КОНЪЮГАТЫ АНТИ-EGFR АНТИТЕЛО-ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО (ADC) И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Конъюгат антитело-лекарственное средство (ADC), содержащий структуру Формулы (X) или ее соли:
где формула (X) содержит анти-EGFR антитело (Ab), конъюгированное с цитотоксической «боеголовкой»,
причем указанное анти-EGFR антитело содержит:
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую последовательность CDRH1, содержащую SEQ ID NO: 3, последовательность CDRH2, содержащую SEQ ID NO: 4, и последовательность CDRH3, содержащую SEQ ID NO: 5;
вариабельную область легкой цепи, содержащую последовательность CDRL1, содержащую SEQ ID NO: 8, последовательность CDRL2, содержащую SEQ ID NO: 9, и последовательность CDRL3, содержащую SEQ ID NO: 10; и
мутацию, содержащую S239C в константной области тяжелой цепи, причем нумерация соответствует системе Кабата (Kabat);
при этом анти-EGFR антитело конъюгировано с цитотоксической «боеголовкой» через мутацию, содержащую S239C, и
при этом n равно 2.
2. ADC по п. 1, отличающийся тем, что вариабельная область тяжелой цепи содержит SEQ ID NO: 2 и вариабельная область легкой цепи содержит SEQ ID NO: 7.
3. ADC по п. 1, содержащий полную тяжелую цепь, содержащую SEQ ID NO: 1, и полную легкую цепь, содержащую SEQ ID NO: 6.
4. ADC по п. 1, отличающийся тем, что анти-EGFR антитело содержит изотип IgG1.
5. ADC по п. 2, отличающийся тем, что анти-EGFR антитело содержит изотип IgG1.
6. ADC по п. 1, отличающийся тем, что константная область тяжелой цепи анти-EGFR антитела либо лишена С-концевого лизина, либо содержит на С-конце константной области тяжелой цепи аминокислоту, отличную от лизина.
7. ADC по п. 2, отличающийся тем, что константная область тяжелой цепи анти-EGFR антитела либо лишена С-концевого лизина, либо содержит на С-конце константной области тяжелой цепи аминокислоту, отличную от лизина.
8. ADC по п. 3, отличающийся тем, что константная область тяжелой цепи анти-EGFR антитела либо лишена С-концевого лизина, либо содержит на С-конце константной области тяжелой цепи аминокислоту, отличную от лизина.
9. ADC по п. 1, отличающийся тем, что анти-EGFR антитело представляет собой гуманизированное антитело.
10. ADC по п. 2, отличающийся тем, что анти-EGFR антитело представляет собой гуманизированное антитело.
11. Фармацевтическая композиция, содержащая ADC по п. 1, в комбинации с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, носителем или разбавителем.
12. Фармацевтическая композиция по п. 11, отличающаяся тем, что соотношение лекарственное средство-антитело фармацевтической композиции составляет примерно 2.
13. Конъюгат антитело-лекарственное средство (ADC), содержащий структуру Формулы (IX), или ее соли,
где D содержит димер пирролобензодиазепина (PBD); Ab представляет собой анти-EGFR антитело, Y представляет собой Val, Z представляет собой Ala, и q равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, и при этом анти-EGFR антитело содержит
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую последовательность CDRH1, содержащую SEQ ID NO: 3, последовательность CDRH2, содержащую SEQ ID NO: 4, и последовательность CDRH3, содержащую SEQ ID NO: 5;
вариабельную область легкой цепи, содержащую последовательность CDRL1, содержащую SEQ ID NO: 8, последовательность CDRL2, содержащую SEQ ID NO: 9, и последовательность CDRL3, содержащую SEQ ID NO: 10;
мутацию, содержащую S239C в константной области тяжелой цепи, причем нумерация соответствует системе Кабата (Kabat);
при этом анти-EGFR антитело Ab конъюгировано со структурой формулы (IX) посредством мутации, содержащей S239C, и
n равно 2.
14. ADC по п. 13, отличающийся тем, что q равно 5.
15. ADC по п. 13, отличающийся тем, что вариабельная область тяжелой цепи содержит SEQ ID NO: 2, и вариабельная область легкой цепи содержит SEQ ID NO: 7.
16. ADC по п. 13, отличающийся тем, что тяжелая цепь содержит SEQ ID NO: 1, и легкая цепь содержит SEQ ID NO: 6.
17. ADC по п. 13, отличающийся тем, что анти-EGFR антитело содержит изотип IgG1.
18. ADC по п. 14, отличающийся тем, что константная область тяжелой цепи анти-EGFR антитела либо лишена С-концевого лизина, либо содержит на С-конце константной области тяжелой цепи аминокислоту, отличную от лизина.
19. Фармацевтическая композиция, содержащая ADC по п. 13, в комбинации с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, носителем или разбавителем.
20. Фармацевтическая композиция по п. 19, отличающаяся тем, что соотношение лекарственное средство-антитело фармацевтической композиции составляет примерно 2.