ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR APPLICATION

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет в соответствии с § 119(e) раздела 35 Свода законов США на основании предварительной заявки на патент США №62/221508, поданной 21 сентября 2015, содержание которой включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Настоящее изобретение относится к бромодоменсодержащим белкам и соединениям, которые модулируют бромодомены, и к их применению. В конкретных вариантах реализации описаны признаки заболеваний, которые поддаются лечению путем модуляции бромодоменов соединениями согласно настоящему изобретению.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
1
1
1
[0003] В настоящем изобретении описана выбранная группа соединений, которые продемонстрировали превосходную фармакокинетику (ФК) по сравнению с соединениями из более ранних исследований. Более конкретно, соединения формул I и II, описанные в настоящей заявке, представляют собой селективное изобретение на основе документа WO 2014/145051. Соединения формул I и II, описанные в настоящей заявке, представляют собой новые соединения, которые являются структурно уникальными относительно конкретных соединений, описанных в документе WO 2014/145051, поскольку соединения в настоящем описании содержат ди(пиридин-2-ил)метиленовый фрагмент, который содержит заместитель R, определенный в настоящем описании. Напротив, конкретные соединения, описанные в документе WO 2014/145051, которые содержат ди(пиридин-2-ил)метиленовый фрагмент, содержат водород в качестве заместителя R, определенного в настоящем описании. Как продемонстрировано в настоящем описании, новые соединения, описанные в настоящей заявке, неожиданно продемонстрировали гораздо более лучшие ФК-свойства по сравнению со структурно подобным соединением, описанным в документе WO 2014/145051, в котором единственным структурным отличием является то, что соединение, описанное в документе WO 2014/145051, не содержит заместителя R, определенного в настоящем описании.
[0004] Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):
или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату, таутомеру, изомеру или дейтерированному аналогу, где:
1
1
3
R представляет собой циано, галоген или (С-С)алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, метила, этила, метокси и этокси; и
X, если присутствует, представляет собой галоген.
[0005] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или носитель.
[0006] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или носитель и другой терапевтический агент.
[0007] Другой вариант реализации относится к способу модуляции бромодомена, где указанный способ включает: введение субъекту соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или носитель.
[0008] Другой вариант реализации относится к способу лечения субъекта, страдающего от или подверженного риску заболевания или состояния, опосредованного бромодоменом, где указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или носитель.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0009] На фиг. 1 представлены результаты измерения объема опухоли во времени, как описано в примере 5. Измерения объема опухоли во времени, показанные верхней линией, относятся к носителю. Измерения объема опухоли во времени, показанные нижней линией, относятся к соединению Р-001 10 мг/кг. Измерения объема опухоли во времени, показанные средней линией, относятся к соединению Z 10 мг/кг.
[0010] На фиг. 2 представлена наблюдаемая токсичность при дозировании соединения Р-001 и соединения Z при 10 мг/кг бестимусным мышам в течение 7 дней. Измерения изменения массы тела во времени, показанные нижней линией, относятся к соединению Z. Измерения изменения массы тела во времени, показанные верхней линией, относятся к соединению Р-001.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
I. Определения
[0011] В настоящей заявке применяются следующие определения, если явно не указано иное:
[0012] Следует отметить, что форма единственного числа, применяемая в настоящем описании и в пунктах прилагаемой формулы изобретения, включает форму множественного числа, если контекст явно не указывает на иное.
[0013] "Стандартная ошибка", применяемая в настоящей заявке, представляет собой стандартное отклонение выборки, деленное на квадратный корень от размера выборки.
[0014] "Галоген" обозначает все галогены, то есть хлор (С1), фтор (F), бром (Br) или йод (I).
[0015] "Циано" относится к группе -CN.
1-6
[0016] Термин "алкил", сам по себе или в качестве части другого заместителя, обозначает, если не указано иное, углеводород с прямой или разветвленной цепью, содержащий указанное количество атомов углерода (т.е. С означает наличие от одного до шести атомов углерода). Типичные алкильные группы включают алкильные группы с прямой и разветвленной цепью, содержащие 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Другие типичные алкильные группы включают алкильные группы с прямой и разветвленной цепью, содержащие 1, 2 или 3 атома углерода.
[0017] "Необязательный" или "необязательно", применяемые во всем объеме описания, означают, что описанное далее событие или обстоятельство может произойти или не произойти, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходит, и случаи, когда не происходит. Например, фраза "ароматическая группа необязательно замещена одним или двумя алкильными заместителями" означает, что алкил может, но не обязательно, присутствовать, и описание включает ситуации, когда ароматическая группа замещена алкильной группой, и ситуации, когда ароматическая группа не замещена алкильной группой.
[0018] Применяемые в настоящей заявке в связи с соединениями согласно настоящему изобретению термин "синтезирование" и подобные термины означают химический синтез из одного или более материалов-предшественников.
2
2
2
[0019] "Защитная группа" относится к группировке атомов, которая при присоединении к реакционноспособной группе в молекуле маскирует, снижает или предотвращает ее реакционную способность. Примеры защитных групп можно найти в T.W. Greene and P.G. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 4th ed. 2006), Beaucage and Iyer, Tetrahedron 48: 2223-2311 (1992), и Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons. 1971-1996). Типичные защитные группы для аминогруппы включают формильную, ацетильную, трифторацетильную, бензильную, бензилоксикарбонильную (CBZ), трет-бутоксикарбонильную (Boc), триметилсилильную (ТМС), 2-триметилсилилэтансульфонильную (SES), тритильную и замещенную тритильную группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (FMOC), нитровератрилоксикарбонил (NVOC), триизопропилсилил (TIPS), фенилсульфонил и т.п. (см. также Boyle, A.L. (Editor), карбаматы, амиды, N-сульфонильные производные, группы формулы -C(O)OR, где R представляет собой, например, метил, этил, трет-бутил, бензил, фенилэтил, СН=СНСН- и т.п., группы формулы -C(O)R', где R' представляет собой, например, метил, фенил, трифторметил и т.п., группы формулы -SOR'', где R'' представляет собой, например, толил, фенил, трифторметил, 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-ил, 2,3,6-триметил-4-метоксифенил и т.п., и силанилсодержащие группы, такие как 2-триметилсилилэтоксиметил, трет-бутилдиметилсилил, триизопропилсилил и т.п., Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry, John Wiley and Sons, New York, Volume 1, 2000).
[0020] "Пролекарство" означает любое соединение, которое высвобождает in vivo исходное активное лекарственное средство формулы (I) при введении такого пролекарства млекопитающему. Пролекарства соединения формулы (I) получают путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединении формулы (I) таким образом, чтобы модифицированные функциональные группы могли расщепляться in vivo с высвобождением исходного соединения. Пролекарства можно получать путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединениях, таким образом, чтобы модифицированные функциональные группы расщеплялись при обычном воздействии или in vivo до исходных соединений. Пролекарства включают соединения формулы (I), где гидроксильная, амино-, карбоксильная или сульфгидрильная группа в соединении формулы (I) связана с любой группой, которая может расщепляться in vivo с восстановлением свободной гидроксильной, амино- или сульфгидрильной группы, соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваясь ими, сложные эфиры (например, ацетатные, формиатные и бензоатные производные), амиды, гуанидины, карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) гидроксильных функциональных групп в соединениях формулы (I) и т.п. Подготовка, выбор и применение пролекарств описаны в Т. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; и в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, каждый из которых включен в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.
[0021] "Таутомер" обозначает соединения, получаемые в результате явления, при котором протон одного атома молекулы смещается к другому атому. См., Jerry March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley & Sons, страницы 69-74 (1992). Таутомеры также относятся к одному из двух или более структурных изомеров, которые существуют в равновесии и легко превращаются из одной изомерной формы в другую. Примеры включают кето-енольные таутомеры, такие как ацетон/пропен-2-ол, имин-енаминные таутомеры и т.п., кольчато-цепные таутомеры, такие как глюкоза/2,3,4,5,6-пентагидроксигексаналь и т.п., таутомерные формы гетероальных групп, содержащих в кольце фрагмент -N=C(H)-NH-, такие как пиразолы, имидазолы, бензимидазолы, триазолы и тетразолы. Если соединение содержит, например, кетогруппу, оксимную группу или ароматический фрагмент, может возникать таутомерный изомеризм ("таутомеризм"). Соединения, описанные в настоящей заявке, могут иметь один или более таутомеров и, следовательно, включать различные изомеры. Специалисту в данной области понятно, что возможны другие таутомерные кольцевые группы. Все такие изомерные формы указанных соединений явно включены в настоящее изобретение.
[0022] "Изомеры" обозначают соединения, имеющие идентичные молекулярные формулы, но отличающиеся природой или последовательностью связывания атомов или расположением атомов в пространстве. Изомеры, которые отличаются расположением атомов в пространстве, называются "стереоизомерами". "Стереоизомер" и "стереоизомеры" относятся к соединениям, которые существуют в разных стереоизомерных формах, если они содержат один или более центров асимметрии или двойную связь с асимметричными заместителями, и, следовательно, их можно получать в виде отдельных стереоизомеров или в виде смесей. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры. Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отражениями друг друга, называют "диастереомерами", а стереоизомеры, которые являются несовпадающими при наложении зеркальными отражениями друг друга, называют "энантиомерами". Если соединение имеет центр асимметрии, например, атом, связанный с четырьмя различными группами, возможна пара энантиомеров. Энантиомер можно характеризовать по абсолютной конфигурации его центра асимметрии и описывать по правилам R- и S-номенклатуры Кана и Прелога, или по направлению, в котором молекула вращает плоскость поляризованного света, с обозначением в качестве правовращающего или левовращающего (т.е. как (+) или (-)-изомеры, соответственно). Хиральное соединение может существовать как в виде отдельного энантиомера, так и в виде смеси энантиомеров. Смесь, содержащая равные пропорции энантиомеров, называется "рацемической смесью". Если не указано иное, описание включает отдельные стереоизомеры, а также смеси. Способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области (см. обсуждение в главе 4 в Advanced Organic Chemistry, 6th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2007). Некоторые молекулы, заявленные в настоящей заявке, могут существовать в различных энантиомерных и диастереомерных формах.
3
125
14
11
18
[0023] Соединения согласно настоящему изобретению также могут содержать неестественные пропорции атомных изотопов одного или более атомов, составляющих указанные соединения. Например, соединения могут являться мечеными радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (Н), йод-125 (I), углерод-14 (С), углерод-11 (С) или фтор-18 (F). Все изотопные вариации соединений согласно настоящему изобретению, независимо от того, являются они радиоактивными или нет, охватываются объемом настоящего изобретения.
[0024] В некоторых молекулах, заявленных в настоящем патенте, один или более атомов водорода могут быть заменены на один или более атомов дейтерия, включая пердейтерированные аналоги, и все такие вариации указанных соединений заявлены в настоящей заявке. Кроме того, следует отметить, что термин "дейтерированный аналог" относится к соединениям, в которых по меньшей мере один атом водорода заменен на атом дейтерия. Термин "дейтерированный", применяемый в настоящей заявке отдельно или в качестве части группы, обозначает замещение атомами дейтерия. Следует понимать, что в случае указания конкретного положения, как содержащего дейтерий (обозначаемого как "D" или "дейтерий"), содержание дейтерия в указанном положении значительно выше природного содержания дейтерия, которое составляет 0,015% (т.е. по меньшей мере 50,1% введение дейтерия).
3
2
3
2
2
3
6
5
3
[0025] Дейтерированный аналог согласно настоящему изобретению может являться полностью или частично замещенным дейтерием производным. Замещенное дейтерием соединение согласно настоящему изобретению может содержать полностью или частично замещенную дейтерием алкильную, арильную или гетероарильную группу. В одном из вариантов реализации замещенное дейтерием соединение согласно настоящему изобретению содержит полностью или частично замещенную дейтерием алкильную группу, например, -CD, -CDCD, -CDCDCD и т.п. В другом варианте реализации замещенное дейтерием соединение согласно настоящему изобретению содержит полностью или частично замещенный дейтерием арил, такой как фенил, например, -CD, или полностью или частично замещенный дейтерием гетероарил, например, пиридил-d и т.п.
2
3
11
13
14
15
18
31
32
35
36
125
3
3
14
3
14
18
2
[0026] Изобретение также охватывает меченые изотопами соединения согласно настоящему изобретению, которые идентичны соединениям, указанным в настоящей заявке, но отличаются тем фактом, что один или более атомов заменены на атом, имеющий атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые можно включать в соединения согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как, но не ограничиваясь ими, Н (дейтерий, D), Н (тритий), С, С, С, N, F, Р, Р, S, Cl и I. Если не указано иное, при конкретном указании положения, как "Н" или "водород" считается, что положение содержит водород в его природной изотопной композиции или содержании его изотопов, таких как дейтерий (D) или тритий (Н). Некоторые меченые изотопами соединения согласно настоящему изобретению (например, соединения, меченые Н и С) подходят для применения в исследованиях распределения соединений и/или субстратов в тканях. Изотопы трития (т.е. Н), углерода-14 (т.е. С) и фтора-18 (F) подходят для применения благодаря простоте получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как (т.е. Н), может обеспечивать определенные терапевтические преимущества в результате большей метаболической стабильности (например, увеличенный период полувыведения in vivo или сниженная требуемая дозировка) и, следовательно, может являться предпочтительным в некоторых случаях. Меченые изотопами соединения согласно настоящему изобретению обычно можно получать способами, аналогичными способам, описанным в схемах и примерах, приведенных ниже в настоящей заявке, путем замены не меченых изотопами реагентов на меченые изотопами реагенты.
[0027] Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. "Гидрат" относится к комплексу, образованному комбинацией молекул воды с молекулами или ионами растворенного вещества. "Сольват" относится к комплексу, образованному комбинацией молекул растворителя с молекулами или ионами растворенного вещества. Растворитель может являться органическим соединением, неорганическим соединением или их смесью. Сольваты включают гидраты. Некоторые примеры растворителей включают, но не ограничиваются ими, метанол, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид и воду. В целом, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и охватываются объемом настоящего изобретения. Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в множестве кристаллических или аморфных форм. В целом, все физические формы эквивалентны для применений, предусматриваемых настоящим изобретением, и включены в объем настоящего изобретения.
[0028] "Твердая форма" относится к твердому препарату (т.е. препарату, который не является газом или жидкостью) фармацевтически активного соединения, который подходит для введения целевому животному в терапевтических целях. Твердая форма включает любой комплекс, такой как соль, сокристалл или аморфный комплекс, а также любой полиморф соединения. Твердая форма может являться по существу кристаллической, полукристаллической или по существу аморфной. Твердую форму можно вводить непосредственно или применять для получения подходящей композиции, имеющей улучшенные фармацевтические свойства. Например, твердую форму можно применять в составе, содержащем по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое носитель или вспомогательное вещество.
[0029] Термин "фармацевтически приемлемый" означает, что указанный материал не обладает свойствами, которые могут приводить к обоснованному заключению благоразумного практикующего врача избегать введения материала пациенту с учетом заболевания или состояния, подлежащего лечению, и соответствующего способа введения. Например, обычно требуется, чтобы такой материал являлся по существу стерильным, например, для инъекций.
[0030] "Фармацевтически приемлемая соль" относится к соли, которая является приемлемой для введения пациенту, такому как млекопитающее (например, соли, имеющие приемлемую безопасность для млекопитающих при выбранном режиме дозирования). Такие соли можно получать из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот в зависимости от конкретных заместителей, содержащихся в соединениях, описанных в настоящей заявке. Если соединения согласно настоящему изобретению содержат относительно кислотные функциональные группы, соли присоединения основания можно получать путем приведения нейтральной формы указанных соединений в контакт с достаточным количеством желаемого основания в чистом виде или в подходящем инертном растворителе. Соли, получаемые из фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (III), железа (II), лития, магния, марганца (III), марганца (II), калия, натрия, цинка и т.п. Соли, получаемые из фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных, третичных и четвертичных аминов, включая замещенные амины, циклические амины, природные амины и т.п., такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, меглумин (N-метилглюкамин) и т.п. Если соединения согласно настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, соли присоединения кислоты можно получать путем приведения нейтральной формы указанных соединений в контакт с достаточным количеством желаемой кислоты в чистом виде или в подходящем инертном растворителе. Соли, получаемые из фармацевтически приемлемых кислот, включают соли уксусной, трифторуксусной, пропионовой, аскорбиновой, бензолсульфоновой, бензойной, камфосульфоновой, лимонной, этансульфоновой, фумаровой, гликолевой, глюконовой, глюкороновой, глутаминовой, гиппуровой, бромистоводородной, хлористоводородной, изэтионовой, молочной, лактобионовой, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, муциновой, нафталинсульфоновой, никотиновой, азотной, памовой, пантотеновой, фосфорной, янтарной, серной, йодистоводородной, карбоновой, винной, n-толуолсульфоновой, пировиноградной, аспарагиновой, бензойной, антраниловой, мезиловой, салициловой, n-гидроксибензойной, фенилуксусной, эмбоновой (памовой), этансульфоновой, бензолсульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, сульфанильной, стеариновой, циклогексиламиносульфоновой, альгиновой, гидроксимасляной, галактаровой и галактуроновой кислот и т.п.
[0031] Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и т.п., и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуроновая кислоты и т.п. (см., например, Berge, S.М. et al, "Pharmaceutical Salts," J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19). Некоторые конкретные соединения согласно настоящему изобретению содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, которые позволяют превращать соединения в соли присоединения основания или кислоты.
[0032] Нейтральные формы соединений можно восстанавливать путем приведения соли в контакт с основанием или кислотой и выделения исходного соединения обычным способом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в остальном соли эквивалентны исходной форме соединения для целей настоящего изобретения.
[0033] Применяемый в настоящей заявке термин "композиция" относится к составу, подходящему для введения целевому животному в терапевтических целях, который содержит по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое носитель или вспомогательное вещество.
[0034] "Стандартная лекарственная форма" относится к композиции, предназначенной для однократного введения, для лечения субъекта, страдающего от заболевания или медицинского состояния. Каждая стандартная лекарственная форма обычно содержит каждый из активных ингредиентов согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Примеры стандартных лекарственных форм представляют собой отдельные таблетки, отдельные капсулы, нерасфасованные порошки, жидкие растворы, мазы, кремы, глазные капли, суппозитории, эмульсии или суспензии. Лечение заболевания или состояния может требовать периодического введения стандартных лекарственных форм, например: одной стандартной лекарственной формы два или более раз в день, одной при каждом приеме пищи, одной каждые четыре часа или через другой интервал или только одной в день. Выражение "пероральная стандартная лекарственная форма" обозначает стандартную лекарственную форму, предназначенную для перорального введения.
[0035] В настоящем контексте термин "терапевтически эффективный" или "эффективное количество" указывает, что соединение или количество соединения при введении является достаточным или эффективным для to предотвращения, облегчения или улучшения одного или более симптомов заболевания, расстройства или медицинского состояния, подлежащего лечению, и/или для продлевания выживаемости субъекта, получающего лечение. Терапевтически эффективное количество варьируется в зависимости от соединения, заболевания, расстройства или состояния и их тяжести, возраста, массы и т.п. характерстик млекопитающего, подлежащего лечению. В целом, удовлетворительные результаты у субъектов наблюдают при получении суточной дозы от примерно 0,1 до примерно 10 г/кг массы тела субъекта. В некоторых вариантах реализации суточная доза составляет от примерно 0,10 до 10,0 мг/кг массы тела, от примерно 1,0 до 3,0 мг/кг массы тела, от примерно 3 до 10 мг/кг массы тела, от примерно 3 до 150 мг/кг массы тела, от примерно 3 до 100 мг/кг массы тела, от примерно 10 до 100 мг/кг массы тела, от примерно 10 до 150 мг/кг массы тела или от примерно 150 до 1000 мг/кг массы тела. Дозировку можно удобно вводить, например, в виде разделенных доз до четырех раз в день или в форме с замедленным высвобождением.
[0036] Бромодомены представляют собой семейство (~110 аминокислот) структурно и эволюционно консервативных модулей взаимодействия белков, которые специфически связывают ацетилированные лизины, присутствующие в белках субстрата, в частности, гистонах. Бромодомены присутствуют, как компоненты больших мультидоменных ядерных белков, которые связаны с ремоделированием хроматина, клеточной сигнализацией и транскрипционным контролем. Всего в 46 человеческих белках содержится 61 человеческий бромодомен. Примеры бромодоменсодержащих белков с известными функциями включают: (i) гистон-ацетилтрансферазы (HAT), включая CREBBP, GCN5, PCAF и TAFII250; (ii) метилтрансферазы, такие как ASH1L и MLL; (iii) компоненты комплексов ремоделирования хроматина, такие как Swi2/Snf2; и (iv) ряд регуляторов транскрипции (Florence et al. Front. Biosci. 2001, 6, D1008-1018).
[0037] Применяемые в настоящей заявке термины "опосредованные бромодоменом", "опосредованные BET", "опосредованные BRD2", "опосредованные BRD3", "опосредованные-BRD4" и/или "опосредованные BRDT" растройства или состояния обозначают заболевание или другое болезнетворное состояние, при котором, как известно, играют роль один или более бромодоменсодержащих белков, таких как белки BET, такие как BRD2, BRD3, BRD4 и/или BRDT, или их мутанты. Соответственно, другой вариант реализации настоящего изобретения относится к лечению или снижению тяжести одного или более заболеваний, при которых, как известно, играют роль один или более бромодоменсодержащих белков, таких как белки BET, такие как BRD2, BRD3, BRD4 и/или BRDT, или их мутанты. Например, заболевания или состояния, при котором биологическая функция бромодомена влияет на развитие и/или течение заболевания или состояния, и/или, при котором модуляция бромодомена изменяет развитие, течение и/или симптомы. Опосредованные бромодоменом заболевания или состояния включают заболевания или состояния, при которых ингибирование бромодомена обеспечивает терапевтическое преимущество, например, при котором лечение ингибиторами бромодоменов, включая соединения, описанные в настоящей заявке, обеспечивает терапевтическое преимущество у субъекта, страдающего страдающего от или подверженного риску заболевания или состояния. Термин "ингибирование бромодомена" или "ингибитор бромодомена" обозначает соединение, которое ингибирует связывание бромодомена с его когнатными ацетилированными белками, например, ингибитор бромодомена представляет собой соединение, которое ингибирует связывание бромодомена с ацетилированными остатками лизина.
[0038] В настоящем контексте термины "синергетически эффективный" или "синергетический эффект" означают, что два или более соединений, которые являются терапевтически эффективными, при применении в комбинации обеспечивают улучшенные терапевтические эффекты, превышающие аддитивный эффект, который можно ожидать, исходя из эффектов каждого из соединений по отдельности.
[0039] Под "исследованием" понимают создание условий эксперимента и сбор данных о конкретном результате воздействия конкретных условий эксперимента. Например, ферменты можно исследовать на основе их способности воздействовать на обнаруживаемый субстрат. Соединение можно исследовать на основе его способности связываться с конкретной молекулой-мишенью или молекулами-мишенями.
[0040] Применяемые в настоящей заявке термины "лиганд" и "модулятор" применяют эквивалентно для обозначения соединения, которое изменяет (т.е. увеличивает или снижает) активность биомолекулы-мишени, например, белка, такого как бромодомен. Обычно лиганд или модулятор представляет собой малую молекулу, где "малая молекула" относится к соединению с молекулярной массой 1500 дальтон или менее, или предпочтительно 1000 дальтон или менее, 800 дальтон или менее или 600 дальтон или менее. Таким образом, "улучшенный лиганд" представляет собой лиганд, который обладает лучшими фармакологическими и/или фармакокинетическими свойствами по сравнению с эталонным соединением, где "лучшие" могут быть определены специалистом в соответствующей области для конкретной биологической системы или терапевтического применения.
D
[0041] Термин "связывается" в отношении взаимодействия мишени и потенциального связывающего соединения указывает, что потенциальное связывающее соединение ассоциируется с минешью в статистически значимой степени по сравнению с ассоциацией с белками, в целом (т.е. неспецифическим связыванием). Таким образом, термин "связывающее соединение" относится к соединению, которое демонстрирует статистически значимую ассоциацию с молекулой-мишенью. Предпочтительно связывающее соединение взаимодействует с указанной мишенью с константой диссоциации (K) 1 мМ или менее, 1 мкМ или менее, 100 нМ или менее, 10 нМ или менее или 1 нМ или менее.
50
50
[0042] Применяемый в настоящей заявке термин "модулирование" или "модулировать" относится к влиянию изменения биологической активности, особенно биологической активности, связанной с конкретной биомолекулой, такой как бромодоменный белок. Например, агонист или антагонист конкретной биомолекулы модулирует активность указанной биомолекулы, например, фермента, путем увеличения (например, агонист, активатор) или снижения (например, антагонист, ингибитор) активности биомолекулы, такой как фермент. Такую активность обычно представляют в виде ингибирующей концентрации (IC) или концентрации возбуждения (ЕС) соединения для ингибитора или активатора, соответственно, в отношении, например, фермента.
[0043] В контексте применения, испытания или скрининга соединений, которые являются или могут являться модуляторами, термин "приведение в контакт" означает, что соединение(я) располагают в достаточной близости к конкретной молекуле, комплексу, клетке, ткани, организму или другому определенному материалу, при которой могут происходить связывающие взаимодействия и/или химическая реакция между соединением и другим определенным материалом.
[0044] Применяемый в настоящей заявке термин "субъект" относится к живому организму, который получает лечение соединениями, как описано в настоящей заявке, включая, но не ограничиваясь ими, любое млекопитающее, такое как человек, других приматов, животных, участвующих в спортивных соревнованиях, животных, представляющих коммерческий интерес, таких как крупный рогатый скот, сельскохозяйственных животных, таких как лошади, или домашних животных, таких как собаки и кошки.
[0045] Термин "введение" относится к пероральному введению, введению в виде суппозитория, местному контакту, внутривенному, внутрибрюшинному, внутримышечному, внутриочаговому, интраназальному или подкожному введению или к имплантации устройства с медленным высвобождением, например, миниосмотического насоса, субъекту. Введение осуществляют любым способом, включая парентеральный и трансмукозальный (например, буккальный, подъязычный, небный, десневой, назальный, вагинальный, ректальный или трансдермальный). Парентеральное введение включает, например, внутривенное, внутримышечное, внутриартериальное, внутрикожное, подкожное, внутрибрюшинное, внутрижелудочковое и внутричерепное. Другие способы доставки включают, но не ограничиваются ими, применение липосомальных составов, внутривенных инфузий, трансдермальных пластырей и т.п.
[0046] Термины "предотвращать", "предотвращение" и их грамматические вариации, применяемые в настоящей заявке, относятся к способу частичной или полной задержки, препятствования началу или повторному проявлению заболевания, расстройства или состояния и/или одного или более сопутствующих симптомов, или защиты субъекта от приобретения или повторного приобретения заболевания или состояния, или снижения у субъекта риска приобретения или повторного приобретения заболевания или состояния, или одного или более сопутствующих симптомов.
[0047] В отношении аминокислотных или нуклеотидных последовательностей термин "очищенный" указывает, что конкретная молекула составляет значительно большую долю биомолекул в композиции по сравнению с долей, наблюдаемой в предшествующей композиции, например, в клеточной культуре. Большая доля может превышать долю, наблюдаемую в предшествующей композиции, в 2 раза, 5 раз, 10 раз или более, чем в 10 раз.
[0048] Кроме того, аббревиатуры, применяемые в настоящей заявке, имеют следующие значения:
II. Основная идея
[0049] Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), (II) и всем субродовым формулах, соединениям, приведенным в пунктах формулы изобретения, и соединениям, описанным в настоящей заявке, которые являются модуляторами бромодоменов, и к применению указанных соединений для лечения заболеваний или состояний. Также в настоящей заявке описаны соединения, подходящие для синтеза соединений формул (I) и (II).
III. Соединения
[0050] В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложены соединения формулы (I) и всех субродовых формул и соединения, описанные в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, таутомер или изомер.
[0051] В одном из вариантов реализации в настоящей заявке предложено соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог, где:
1
1
3
R представляет собой циано, галоген или (С-С)алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, метила, этила, метокси и этокси; и
X, если присутствует, представляет собой галоген.
1
1
2
[0052] В другом варианте реализации формулы (I) R представляет собой (С-С)алкил, циано или фтор.
1
[0053] В другом варианте реализации формулы (I) R представляет собой метил, циано или фтор.
1
1
1
1
1
1
2
[0054] В другом варианте реализации формулы (I) R представляет собой (С-С)алкил. В другом варианте реализации формулы (I) R представляет собой метил. В другом варианте реализации формулы (I) R представляет собой циано. В другом варианте реализации формулы (I) R представляет собой галоген. В другом варианте реализации формулы (I) R представляет собой фтор.
1
1
1
2
[0055] В другом варианте реализации формулы (I) R представляет собой (С-С)алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, метила, этила, метокси и этокси. В другом варианте реализации формулы (I) R представляет собой метил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, метила, этила, метокси и этокси.
[0056] В другом варианте реализации формулы (I) X отсутствует.В другом варианте реализации формулы (I) X представляет собой галоген. В другом варианте реализации формулы (I) X представляет собой фтор. В другом варианте реализации формулы (I) X представляет собой хлор.
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
1
3
1
3
1
3
1
2
1
2
1
2
1
2
[0057] В другом варианте реализации формулы (I) R представляет собой (С-С)алкил, и X отсутствует. В другом варианте реализации формулы (I) R представляет собой (C-С)алкил, и X представляет собой галоген. В другом варианте реализации формулы (I) Rпредставляет собой (С-С)алкил, и X представляет собой фтор. В другом варианте реализации формулы (I) R представляет собой (С-С)алкил, и X представляет собой хлор. В другом варианте реализации формулы (I) R представляет собой (С-С)алкил, и X отсутствует. В другом варианте реализации формулы (I) R представляет собой (C-С)алкил, и X представляет собой галоген. В другом варианте реализации формулы (I) R представляет собой (С-С)алкил, и X представляет собой фтор. В другом варианте реализации формулы (I) R представляет собой (С-С)алкил, и X представляет собой хлор-.
1
1
1
1
1
3
1
3
1
3
1
3
[0058] В другом варианте реализации формулы (I) R представляет собой (С-С)алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, метила, этила, метокси и этокси, и X отсутствует. В другом варианте реализации формулы (I) R представляет собой (С-С)алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, метила, этила, метокси и этокси, и X представляет собой галоген. В другом варианте реализации формулы (I) R представляет собой (С-С)алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, метила, этила, метокси и этокси, и X представляет собой фтор. В другом варианте реализации формулы (I) R представляет собой (С-С)алкил, и X представляет собой хлор.
1
1
2
[0059] В другом варианте реализации формулы (I) R представляет собой (С-С)алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, метила, этила, метокси и этокси, и X отсутствует.
1
1
1
1
2
1
2
1
2
[0060] В другом варианте реализации формулы (I) R представляет собой (С-С)алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, метила, этила, метокси и этокси, и X представляет собой галоген. В другом варианте реализации формулы (I) R представляет собой (С-С)алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, метила, этила, метокси и этокси, и X представляет собой фтор. В другом варианте реализации формулы (I) R представляет собой (С-С)алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, метила, этила, метокси и этокси, и X представляет собой хлор.
1
1
1
1
[0061] В другом варианте реализации формулы (I) R представляет собой метил, и X отсутствует. В другом варианте реализации формулы (I) R представляет собой метил, и X представляет собой галоген. В другом варианте реализации формулы (I) R представляет собой метил, и X представляет собой фтор. В другом варианте реализации формулы (I) R представляет собой метил, и X представляет собой хлор.
1
1
1
1
[0062] В другом варианте реализации формулы (I) R представляет собой метил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, метила, этила, метокси и этокси, и X отсутствует. В другом варианте реализации формулы (I) R представляет собой метил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, метила, этила, метокси и этокси, и X представляет собой галоген. В другом варианте реализации формулы (I) R представляет собой метил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, метила, этила, метокси и этокси, и X представляет собой фтор. В другом варианте реализации формулы (I) R представляет собой метил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, метила, этила, метокси и этокси, и X представляет собой хлор.
[0063] Другой вариант реализации формулы (I) представляет собой соединение формулы (II):
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог, где:
1
1
3
R представляет собой циано, галоген или (C-С)алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, метила, этила, метокси и этокси.
1
1
2
[0064] В другом варианте реализации формулы (II) R представляет собой (С-С)алкил, циано или фтор.
1
[0065] В другом варианте реализации формулы (II) R представляет собой метил, циано или фтор.
1
1
1
1
1
1
1
1
1
2
[0066] В другом варианте реализации формулы (II) R представляет собой циано, галоген или (С-С), необязательно замещенный одним или более галогенами. В другом варианте реализации формулы (II) R представляет собой циано, галоген или метил, необязательно замещенный одним или более. В другом варианте реализации формулы (II) R представляет собой метил. В другом варианте реализации формулы (II) R представляет собой метил, необязательно замещенный 1-3 галогенами. В другом варианте реализации формулы (II) R представляет собой метил, необязательно замещенный 1-3 хлорами. В другом варианте реализации формулы (II) R представляет собой метил, необязательно замещенный 1-3 фторами. В другом варианте реализации формулы (II) R представляет собой циано. Другой вариант реализации формулы (II) R представляет собой фтор.
1
1
1
2
[0067] В другом варианте реализации формулы (II) R представляет собой циано, галоген или (С-С), необязательно замещенный 1 - 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, метила, этила, метокси и этокси. В другом варианте реализации формулы (II) R представляет собой метил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, метила, этила, метокси и этокси.
[0068] Другой вариант реализации соединения формулы I или II представляет собой соединение из таблицы I или фармацевтически приемлемую соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог любого из соединений из таблицы I:
[0069] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединениям, которые являются промежуточными соединениями, подходящими для синтеза соединения формулы (I), формулы (II) или соединений, перечисленных в таблице I, где промежуточное соединение представляет собой соединение одной из следующих формул:
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог.
Способы органического синтеза
[0070] В данной области существует широкий спектр способов органического синтеза для облегчения получения потенциальных модуляторов. Многие из таких способов органического синтеза подробно описаны в стандартных справочных источниках, применяемых специалистами в данной области. Одним из примеров таких справочных источников является March, 1994, Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, New York, McGraw Hill. Таким образом, способы, подходящие для синтеза потенциального модулятора функции бромодомена, легко доступны специалистам в области органического химического синтеза.
Альтернативные формы или производные соединений
[0071] Соединения, предполагаемые настоящей заявкой, описаны со ссылкой как на общие формулы, так и на конкретные соединения. Кроме того, соединения, описанные в настоящей заявке, могут существовать в виде нескольких различных форм или производных, все из которых включены в объем настоящего изобретения. Альтернативные формы и производные, включают, например, (а) пролекарства и активные метаболиты, (b) таутомеры, изомеры (вклчая стереоизомеры и региоизомеры) и рацемические смеси, (с) фармацевтически приемлемые соли и (d) твердые формы, включая различные кристаллические формы, полиморфные или аморфные твердые вещества, включая их гидраты и сольваты, и другие формы.
(а) Пролекарства и метаболиты
[0072] В дополнение к настоящим формулам и соединениям, описанным в настоящей заявке, настоящее изобретение также включает пролекарства (как правило, фармацевтически приемлемые пролекарства), активные метаболические производные (активные метаболиты) и их фармацевтически приемлемые соли.
[0073] Пролекарства представляют собой соединения или их фармацевтически приемлемые соли, которые при метаболизме в физиологических условиях или при превращении путем сольволиза приводят к получению желаемого активного соединения. Пролекарства включают, без ограничений, сложные эфиры, амиды, карбаматы, карбонаты, уреиды, сольваты или гидраты активного соединения. Как правило, пролекарство является неактивным или менее активным по сравнению с активным соединением, но может обеспечивать одно или более преимуществ, относящихся к обработке, введению и/или метаболическим свойствам. Например, некоторые пролекарства представляют собой сложные эфиры активного соединения; и при метаболизме сложноэфирная группа расщепляется с получением активного лекарственного средства. Сложные эфиры включают, например, сложные эфиры карбоксильной группы или S-ацильные или О-ацильные производные тиольной, спиртовой или фенольной групп. В данном контексте общим примером является сложный алкиловый эфир карбоновой кислоты. Пролекарства также могут включать варианты, в которых группу -NH соединения подвергают ацилированию, например, группу в 1 положении 1Н-пирроло[2,3-b]пиридинового кольца или азот сульфонамидной группы соединений, описанных в настоящей заявке, где расщепление ацильной группы обеспечивает получение свободной группы -NH активного лекарственного средства. Некоторые пролекарства активируют ферментативно с получением активного соединения, или соединение можно подвергать дальнейшей химической реакции с получением активного соединения. Пролекарства могут превращаться из формы пролекарства в активную форму за одну стадию или могут иметь одну или более промежуточных форм, которые сами могут иметь активность или могут являться неактивными.
[0074] Как описано в The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001), пролекарства можно концептуально разделить на две неисключающие категории, пролекарства-биопредшественники и пролекарства-носители. Как правило, пролекарства-биопредшественники представляют собой соединения, которые являются неактивными или имеют низкую активность по сравнению с соответствующим активным лекарственным средством, содержат одну или более защитных групп и превращаются в активную форму при метаболизме или сольволизе. Как форма активного лекарственного средства, так и любые высвобождаемые продукты метаболизма должны иметь приемлемо низкую токсичность. Как правило, получение активного лекарственного средства включает метаболический процесс или реакцию одного из следующих типов:
[0075] Окислительные реакции: окислительные реакции представлены, без ограничения, такими реакциями, как окисление спиртовых, карбонильных и кислотных функциональных групп, гидроксилирование алифатических атомов углерода, гидроксилирование алициклических атомов углерода, окисление ароматических атомов углерода, окисление двойных связей углерод-углерод, окисление азотсодержащих функциональных групп, окисление кремния, фосфора, мышьяка и серы, окислительное N-деалкилирование, окислительное О- и S-диалкилирование, окислительное дезаминирование, а также другие окислительные реакции.
[0076] Восстановительные реакции: восстановительные реакции представлены, без ограничения, такими реакциями, как восстановление карбонильных функциональных групп, восстановление спиртовых функциональных групп и двойных связей углерод-углерод, восстановление азотсодержащих функциональных групп и другие восстановительные реакции.
[0077] Реакции без изменения степени окисления: реакции без изменения степени окисления представлены, без ограничения, такими реакциями, как гидролиз сложных эфиров и простых эфиров, гидролитическое расщепление одинарных связей углерод-азот, гидролитическое расщепление неароматических гетероциклов, гидратация и дегидратация при кратных связях, образование новых межатомных связей в результате реакций дегидратации, гидролитическое дегалогенирование, удаление молекулы галогенводорода и другие подобные реакции.
[0078] Пролекарства-носители представляют собой лекарственные средства, которые содержат транспортный фрагмент, например, который улучшает поглощение и/или локализованную доставку к месту(ами) действия. В таком пролекарстве-носителе желательно, чтобы связь между фрагментом лекарственного средства и транспортным фрагментом представляла собой ковалентную связь, пролекарство являлось неактивным или менее активным, чем лекарственное средство, пролекарство и любой высвобождаемый транспортный фрагмент являлись приемлемо токсичными. Как правило, для пролекарств, в которых транспортный фрагмент предназначен для усиления поглощения, высвобождение транспортного фрагмента должно происходить быстро. В других случаях желательно применять фрагмент, который обеспечивает медленное высвобождение, например, определенные полимеры или другие фрагменты, такие как цикл о декстрины (см., например, Cheng et al., опубликованный патент США №20040077595, заявка №10/656,838, включенный в настоящую заявку посредством ссылки). Такие пролекарства-носители часто подходят для лекарственных средств для перорального введения. В некоторых случаях транспортный фрагмент обеспечивает нацеленную доставку лекарственного средства, например, лекарственное средство можно конъюгировать с антителом или фрагментом антитела. Пролекарства-носители можно применять, например, для улучшения одного или более следующих свойств: повышение липофильности, повышение продолжительности фармакологических эффектов, повышение сайт-специфичности, уменьшение токсичности и побочных реакций и/или улучшение характеристик состава лекарственного средства (например, стабильности, растворимости в воде, подавление нежелательного органолептического или физиохимического свойства). Например, липофильность можно увеличивать путем этерификации гидроксильных групп липофильными карбоновыми кислотами или карбоксильными группами со спиртовыми фрагментами, например, алифатическими спиртовыми фрагментами. См. Wermuth выше.
[0079] Метаболиты, например, активные метаболиты, пересекаются с пролекарствами, описанными выше, например, пролекарствами-биопредшественниками. Таким образом, такие метаболиты представляют собой фармакологически активные соединения или соединения, которые в последствии метаболизируются в фармакологически активные соединения, которые являются производными, образующимися в результате метаболических процессов в организме субъекта. Из них активными метаболитами являются такие фармакологически активные производные соединения. В случае пролекарств пролекарство обычно является неактивными или менее активным по сравнению с продуктом метаболизма. В случае активных метаболитов исходное соединение может являться активным соединением или может представлять собой неактивное пролекарство. Например, в некоторых соединениях одну или более алкоксигруппы можно метаболизировать с получением гидроксильных групп при сохранении фармакологической активности и/или карбоксильные группы можно этерифицировать, например, глюкуронидированием. В некоторых случаях может существовать более одного метаболита, где промежуточный(е) метаболит(ы) можно дополнительно метаболизировать с получением активного метаболита. Например, в некоторых случаях производное соединение, являющееся результатом метаболического глюкуронидирования, может являться неактивным или малоактивным, и его можно дополнительно метаболизировать с получением активного метаболита.
[0080] Метаболиты соединения можно идентифицировать с применением обычных способов, известных в данной области, и их активность определяют с применением испытаний, таких как испытания, описанные в настоящей заявке. См., например, Bertolini et al., 1997, J. Med. Chem., 40: 2011-2016; Shan et al., 1997, J Pharm Sci 86(7): 756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34: 220-230; см. Wermuth выше.
(b) Таутомеры, стереоизомеры и региоизомеры
[0081] Понятно, что некоторые соединения могут проявлять таутомеризм. В таких случаях формулы, приведенные в настоящей заявке, явно иллюстрируют только одну из возможных таутомерных форм. Поэтому следует понимать, что формулы, приведенные в настоящей заявке, подразумевают любую таутомерную форму представленных соединений и не ограничиваются конкретной таутомерной формой, проиллюстрированной на чертежах формул.
[0082] Аналогично, некоторые из соединений согласно настоящему изобретению могут существовать в виде стереоизомеров, т.е. форм, имеющих одинаковый порядок ковалентно связанных атомов, но различающихся пространственной ориентацией атомов. Например, соединения могут являться оптическими стереоизомерами, которые содержат один или более хиральных центров и, следовательно, могут существовать в виде двух или более стереоизомерных форм (например, энантиомеров или диастереомеров). Таким образом, указанные соединения могут присутствовать в виде индивидуальных стереоизомеров (т.е. по существу не содержащих других стереоизомеров), рацематов и/или смесей энантиомеров и/или диастереомеров. В качестве другого примера стереоизомеры включают геометрические изомеры, такие как изомеры с цис- или транс-ориентацией заместителей на смежных атомах углерода двойной связи. Все такие индивидуальные стереоизомеры, их рацематы и смеси включены в объем настоящего изобретения. Если не указано иное, все такие стереоизомерные формы включены в формулы, представленные в настоящей заявке.
[0083] В некоторых вариантах реализации хиральное соединение согласно настоящему изобретению находится в форме, которая содержит по меньшей мере 80% одного изомера (60% энантиомерный избыток ("е.е.") или диастереомерный избыток ("d.e.")), по меньшей мере 85% (70% е.е. или d.e.), 90% (80% е.е. или d.e.), 95% (90% е.е. или d.e.), 97,5% (95% е.е. или d.e.) или 99% (98% е.е. или d.e.). Как обычно понятно специалистам в данной области, оптически чистое соединение, имеющее один хиральный центр, представляет собой соединение, которое состоит по существу из одного из двух возможных энантиомеров (т.е. является энантиомерно чистым), и оптически чистое соединение, имеющее более одного хирального центра, представляет собой соединение, которое является как диастереомерно чистым, так и энантиомерно чистым. В некоторых вариантах реализации соединение присутствует в оптически чистой форме, и указанную оптически чистую форму получают и/или выделяют способами, известными в данной области (например, способами рекристализации, способами хирального синтеза (включая синтез из оптически чистых исходных материалов) и путем хроматографического разделения с применением хиральной колонки.
(с) Фармацевтически приемлемые соли
[0084] Если не указано иное, описание соединения в настоящей заявке включает фармацевтически приемлемые соли указанного соединения. Таким образом, соединения, описанные в настоящей заявке и приведенные в любом из пунктов формулы изобретения, могут находиться в форме фармацевтически приемлемых солей, или их можно получать в форме фармацевтически приемлемых солей. Предполагаемые формы фармацевтически приемлемых солей включают, без ограничений, моно-, бис-, трис-, тетракис- и т.п. Фармацевтически приемлемые соли являются нетоксичными в количествах и концентрациях, в которых их вводят. Получение указанных солей может облегчать фармакологическое применение путем изменения физических свойств соединения без препятствующего влияния на его физиологическое действие. Полезные изменения физических свойств включают снижение температуры плавления для облегчения трансмукозального введения и повышение растворимости для облегчения введения более высоких концентраций лекарственного средства. Соединение согласно настоящему изобретению может содержать достаточно кислотную, достаточно основную или обе указанные функциональные группы и, соответственно, может взаимодействовать с любым из ряда неорганических или органических оснований и неорганических или органических кислот с получением фармацевтически приемлемой соли.
[0085] Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислоты, такие как хлорид, бромид, йодид, гидрохлорид, ацетат, фенилацетат, акрилат, аскорбат, аспартат, бензоат, 2-феноксибензоат, 2-ацетоксибензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, бикарбонат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, капроат, каприлат, хлорбензоат, циннамат, цитрат, деканоат, формиат, фумарат, гликолят, глюконат, глюкарат, глюкуронат, глюкозо-6-фосфат, глутамат, гептаноат, гексаноат, изетионат, изобутират, гамма-гидроксибутират, фенилбутират, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, метилмалеат, малонат, манделат, никотинат, нитрат, изоникотинат, октаноат, олеат, оксалат, памоат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, ортофосфат, метафосфат, пирофосфат, 2-фосфоглицерат, 3-фосфоглицерат, фталат, пропионат, фенилпропионат, пропиолат, пируват, хинат, салицилат, 4-аминосалицилат, себацинат, стеарат, суберат, сукцинат, сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, сульфамат, сульфонат, бензолсудьфонат (т.е. безилат), этансульфонат (т.е. эзилат), этан-1,2-дисульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат (т.е. изетионат), метансульфонат (т.е. мезилат), нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат (т.е. напсилат), пропансульфонат, n-толуолсульфонат (т.е. тозилат), ксиленсульфонаты, циклогексилсульфамат, тартрат и трифторацетат. Указанные фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты можно получать с применением соответствующей кислоты.
th
[0086] В случае присутствия кислотных функциональных групп, таких как карбоксильная или фенольная, фармацевтически приемлемые соли также включают соли присоединения основания, такие как соли, содержащие бензатин, хлорпрокаин, холин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трет-бутиламин, дициклогексиламин, этилендиамин, N,N'-дибензилэтилендиамин, меглумин, гидроксиэтилпирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, прокаин, алюминий, кальций, медь, железо, литий, магний, марганец, калий, натрий, цинк, аммоний, моно-, ди- или триалкиламины (например, диэтиламин) или соли, полученные из таких аминокислот, как L-гистидин, L-глицин, L-лизин и L-аргинин. Например, см. Remington's Pharmaceutical Sciences, 19 ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995. Указанные фармацевтически приемлемые соли присоединения основания можно получать с применением соответствующего основания.
[0087] Фармацевтически приемлемые соли можно получать стандартными способами. Например, соединение в форме свободного основания можно растворять в подходящем растворителе, таком как водный или водно-спиртовой раствор, содержащем соответствующую кислоту, с последующим выделением путем выпаривания раствора. В другом примере соль можно получать путем взаимодействия свободного основания и кислоты в органическом растворителе. Если конкретное соединение представляет собой кислоту, желаемую фармацевтически приемлемую соль можно получать любым подходящим способом, например, обработкой свободной кислоты соответствующим неорганическим или органическим основанием.
(d) Другие формы соединений
[0088] В случае агентов, которые являются твердыми веществами, специалистам в данной области понятно, что соединения и соли могут существовать в различных кристаллических или полиморфных формах, в форме сокристаллов, в аморфной форме или в виде комбинации указанных форм (например, частично кристаллической, частично аморфной или смесей полиморфов), все из которых включены в объем настоящего изобретения и указанных формул. Тогда как соли получают путем присоединения кислоты/основания, т.е. представляющее интерес соединение в форме свободного основания или свободной кислоты вступает в кислотную/основную реакцию с соответствующим присоединяемым основанием или присоединяемой кислотой, соответственно, с возникновением ионных взаимодействий, сокристаллы представляют собой новые химические соединения, которые образуются нейтрайльными соединениями, что приводит к наличию соединения и дополнительных молекулярных частиц в одной кристаллической структуре.
[0089] В некоторых случаях соединения согласно настоящему изобретению образуют комплекс с кислотой или основанием, включая соли присоединения основания, такие как соли аммония, диэтиламин, этаноламин, этилендиамин, диэтаноламин, трет-бутиламин, пиперазин, меглумин; соли присоединения кислоты, такие как ацетат, ацетилсалицилат, безилат, камсилат, цитрат, формиат, фумарат, глутарат, гидрохлорат, малеат, мезилат, нитрат, оксалат, фосфат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат и тозилат; и аминокислоты, такие как аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновая кислота, цистеин, глутамин, глутаминовая кислота, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, серии, треонин, триптофан, тирозин или валин. При объединении соединения согласно настоящему изобретению с кислотой или основанием предопчтительно образуется аморфный комплекс, а не кристаллический материал, такой как типичная соль или сокристалл. В некоторых случаях аморфной форме способствует дополнительная обработка, такая как сушка распылением, механохимические способы, такие как вальцевание, или микроволновое облучение исходного соединения, смешанного с кислотой или основанием. Указанные способы также могут включать добавление ионных и/или неионных полимерных систем, включая, но не ограничиваясь ими, сополимер ацетат-сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS) и метакриловой кислоты (например, Eudragit L100-55), для дополнительной стабилизации аморфного комплекса. Такие аморфные комплексы обеспечивают ряд преимуществ. Например, снижение температуры плавления по сравнению со свободным основанием облегчает дополнительную обработку, такую как экструзия горячего расплава, для дополнительного улучшения биофармацевтических свойств соединения. Кроме того, аморфный комплекс легко крошится, что обеспечивает улучшенное спрессовывание при загрузке твердого вещества в капсулу или формовании таблетки.
[0090] Кроме того, формулы охватывают гидратированные или сольватированные, а также негидратированные или несольватированные формы представленных структур. Например, указанные соединения включат как гидратированные, так и негидратированные формы. Другие примеры сольватов включают структуры в комбинации с подходящим растворителем, таким как изопропанол, этанол, метанол, диметилсульфоксид, этилацетат, уксусная кислота или этаноламин.
IV. Составы и введение
[0091] В другом аспекте в настоящей заявке предложены фармацевтические композиции, содержащие/включающие фармацевтически приемлемое носитель, вспомогательное вещество и/или разбавитель и соединение согласно настоящему изобретению, описанное в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. В иллюстративном варианте реализации в настоящей заявке предложен фармацевтический состав, содержащий/включающий соединение, описанное в настоящей заявке. В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложена фармацевтическая композиция, содержащая/включающая соединение формул (I) или (II), фармацевтически приемлемую соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог соединений формул (I) или (II) или любое из соединений из таблицы I и фармацевтически приемлемое носитель, вспомогательное вещество и/или разбавители.
st
[0092] Способы и соединения обычно применяют для терапии людей. Тем не менее, их также можно применять для лечения аналогичных или идентичных признаков у других животных. Соединения, описанные в настоящей заявке, можно вводить различными способами, включая инъекцию (т.е. парентеральную, включая внутривенную, внутрибрюшинную, подкожную и внутримышечную), пероральный, трансдермальный, трансмукозальный, ректальный или ингаляцию. Такие лекарственные формы позволяют соединению достигать клеток-мишеней. Другие факторы хорошо известны в данной области и включают такие аспекты, как токсичность и лекарственные формы, которые препятствуют проявлению соединением или композицией своего действия. Способы и составы, как правило, можно найти в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2005 (который включен в настоящую заявку посредством ссылки).

[0093] В некоторых вариантах реализации композиции содержат фармацевтически приемлемые вещества-носители или вспомогательные вещества, такие как наполнители, связующие вещества, разрыхлители, глиданты, смазывающие вещества, комплексоооразующие агенты, солюбилизаторы и поверхностно-активные вещества, которые можно выбирать с целью облегчения введения соединения конкретным способом. Примеры веществ-носителей включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, такие как лактоза, глюкоза или сахароза, типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, липиды, липосомы, наночастицы и т.п. Вещества-носители также включают физиологически совместимые жидкости в качестве растворителей или для получения суспензий, включая, например, стерильные растворы воды для инъекций (вода д/и), солевой раствор, раствор декстрозы, раствор Хенкса, раствор Рингера, растительные масла, минеральные масла, животные масла, полиэтиленгликоли, жидкий парафин и т.п. Вспомогательные вещества также могут включать, например, коллоидный диоксид кремния, силикагель, тальк, силикат магния, силикат кальция, алюмосиликат натрия, трисиликат магния, порошковую целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, сшитую натрий-карбоксиметилцеллюлозу, бензоат натрия, карбонат кальция, карбонат магния, стеариновую кислоту, стеарат алюминия, стеарат кальция, стеарат магния, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия, силоид, стеаровет С, оксид магния, крахмал, крахмалгликолят натрия, глицерилмоностеарат, глицерилдибегенат, глицерилпальмитостеарат, гидрогенизированное растительное масло, гидрогенизированное хлопковое масло, касторовое масло, минеральное масло, полиэтиленгликоль (например, ПЭГ 400-8000), полиоксиэтиленгликоль, полоксамеры, повидон, кросповидон, кроскармеллозу натрия, альгиновую кислоту, казеин, сополимер метакриловой кислоты и дивинилбензола, докузат натрия, циклодекстрины (например, 2-гидроксипропил-δ-циклодекстрин), полисорбаты (например, полисорбат 80), цетримид, ТПГС (d-альфа-токоферилполиэтиленгликоль 1000 сукцинат), лаурилсульфат магния, лаурилсульфат натрия, простые полиэтиленгликолевые эфиры, сложные полиэтиленгликолевые эфиры дижирных кислот или сложный эфир полиоксиалкиленсорбитана и жирной кислоты (например, сложный эфир полиоксиэтилсорбитана Tween), сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, сложный эфир сорбитана и жирной кислоты, например, сложный эфир сорбитана и жирной кислоты из жирной кислоты, такой как олеиновая, стеариновая или пальмитиновая кислота, маннит, ксилит, сорбит, мальтозу, лактозу, моногидрат лактозы или высушенную распылением лактозу, сахарозу, фруктозу, фосфат кальция, двухосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат кальция, сульфат кальция, декстраты, декстран, декстрин, декстрозу, ацетат целлюлозы, мальтодекстрин, симетикон, полидекстрозу, хитозан, желатин, ГПМЦ (гидроксипропилметилцеллюлозы), ГПЦ (гидроксипропилцеллюлозу), гидроксиэтилцеллюлозу и т.п.
[0094] Фармацевтические составы можно представлять в виде стандартных лекарственных форм, содержащих заранее определенное количество активного ингредиента. Такая форма может содержать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, более предпочтительно от 5 мг до 100 мг соединения согласно настоящему изобретению (в форме свободного основания, сольвата (включая гидрат) или соли в любой форме) в зависимости от состояния, подлежащего лечению, способа введения и возраста, массы и состояния пациента. Предпочтительными стандартными лекарственными составами являются составы, которые содержат суточную дозу, недельную дозу, месячную дозу, часть дозы или подходящую долю активного ингредиента. Кроме того, такие фармацевтические составы можно получать любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики.
[0095] Фармацевтические составы можно адаптировать для введения любым подходящим способом, например, пероральным (включая капсулы, таблетки, капсулы с жидкостью, распадающиеся таблетки, таблетки с немедленным, замедленным или контролируемым высвобождением, пероральные полоски, растворы, сиропы, буккальный и сублингвальный способы), ректальным, назальным, ингаляционным, местным (включая трансдермальный), вагинальным или парентеральным (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или внутрикожный) способом. Такие составы можно получать любым из способов, известных в области фармацевтики, например, путем объединения активного ингредиента с носителем(ями), вспомогательным(и) веществом(ами) или разбавителем. Как правило, носитель, вспомогательное вещество или разбавитель, применяемые в фармацевтическом составе, являются "нетоксичными", что означает, что оно(они) считается(ются) безопасным(и) для употребления в количестве, содержащемся в фармацевтической композиции, и "инертными", что означает, что оно(они) по существу не взаимодействует(ют) с активным ингредиентом и не оказывает(ют) нежелательного влияния на терапевтическую активность активного ингредиента.
[0096] В некоторых вариантах реализации можно применять пероральное введение. Фармацевтические составы для перорального применения можно получать в обычных лекарственных формах для перорального применения, таких как капсулы и таблетки с разделенными дозами и жидкие составы, такие как сиропы, эликсиры и концентрированные капли. Соединения, описанные в настоящей заявке, можно объединять с твердыми вспомогательными веществами, необязательно с измельчением полученной смеси и обработкой смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных веществ, при желании, с получением, например, таблеток, таблеток с покрытием, твердых капсул, мягких капсул, растворов (например, водных, спиртовых или масляных растворов) и т.п. Подходящие вспомогательные вещества представляют собой, в частности, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, глюкозу, сахарозу, маннит или сорбит; составы на основе целлюлозы, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу (Na-КМЦ) и/или поливинилпирролидон (ПВП: повидон); масляные вспомогательные вещества, включая растительные и животные масла, такие как масло подсолнечника, оливковое масло или жир печени трески. Лекарственные формы для перорального применения также могут содержать разрыхлители, такие как сшитый повинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия; смазывающее вещество, такое как тальк или стеарат магния; пластификатор, такой как глицерин или сорбит; подсластитель, такой как сахароза, фруктоза, лактоза или аспартам; натуральный или искусственный ароматизатор, такой как перечная мята, винтергриновое масло или вишневый ароматизатор; или красители или пигменты, которые можно применять для идентификации или характеризации различных доз или комбинаций, таких как стандартные лекарственные формы. Также предложены драже с подходящими покрытиями. С этой целью можно применять концентрированные сахарные растворы, которые необязательно могут содержать, например, гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, гелеобразователь карбопол, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лаковые растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Жидкости для перорального применения, такие как растворы, сиропы и эликсиры, можно получать в виде стандартной лекарственной формы, заданное количество которой содержит заранее определенное количество соединения.
[0097] Фармацевтические составы, которые можно применять перорально, включают твердые капсулы из двух частей, сделанные из желатина ("желатиновые капсулы"), а также мягкие закрытые капсулы, сделанные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые капсулы из двух частей могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и необязательно со стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения можно растворять или суспендировать в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли.
[0098] В некоторых вариантах реализации можно применять инъекцию (парентеральное введение), например, внутримышечную, внутривенную, внутрибрюшинную и/или подкожную. Соединения для инъекций, описанные в настоящей заявке, можно получать в виде стерильных жидких растворов, предпочтительно в физиологически совместимых буферах или растворах, таких как солевой раствор, раствор Хенкса или раствор Рингера. Дисперсии также можно получать в неводных растворах, таких как глицерин, пропиленгликоль, этанол, жидкие полиэтиленгликоли, триацетин и растительные масла. Растворы также могут содержать консервант, такой как метилпарабен, пропилпарабен, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислоту, тимеросал и т.п. Кроме того, соединения можно получать в твердой форме, включая, например, лиофилизированные формы и формы, повторно растворяемые или суспендируемые перед применением. Составы можно вносить в однодозовые или многодозовые емкости, например, запаянные ампулы или флаконы, и можно хранить в высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого вещества-носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед применением.
12
[0099] В некоторых вариантах реализации можно применять трансмукозальное, местное или трансдермальное введение. В таких составах соединений, описанных в настоящей заявке, применяют пенетранты, соответствующие барьеру, через который происходит проникновение. Такие пенетранты известны в данной области и включают, например, для трансмукозального введения, соли желчных кислот и производные фузидовой кислоты. Кроме того, для облегчения проникновения можно применять детергенты. Например, трансмукозальное введение можно осуществлять при помощи назальных спреев или суппозиториев (ректальных или вагинальных). Композиции соединений, описанных в настоящей заявке, для местного введения можно получать в виде масле, кремов, лосьонов, мазей и т.п. путем выбора подходящих веществ-носителей, известных в данной области. Подходящие вещества-носители включают растительные или минеральные масла, белый вазелин (белый мягкий парафин), жиры или масла с разветвленными цепями, животные жиры и высокомолекулярные спирты (более С). В некоторых вариантах реализации носители выбирают таким образом, чтобы активный ингредиент являлся растворимым. При желании, также можно добавлять эмульгаторы, стабилизаторы, увлажнители и антиоксиданты, а также агенты, придающие окраску, или отдушки. Кремы для местного нанесения предпочтительно получают из смеси минерального масла, самоэмульгирующегося пчелиного воска и воды, в которую добавляют активный ингредиент, растворенный в небольшом количестве растворителя (например, масла). Кроме того, трансдермальное введение можно осуществлять при помощи трансдермального пластыря или повязки, такой как повязка, пропитанная активным ингредиентом и необязательно одним или более носителями или разбавителями, известными в данной области. При введении в виде системы трансдермальной доставки введение дозы на протяжении всего процесса является непрерывным, а не прерывистым.
[0100] В некоторых вариантах реализации соединения вводят в форме ингалятов. Соединения, описанные в настоящей заявке, можно получать в виде сухого порошка или подходящего раствора, суспензии или аэрозоля. Порошки и растворы можно получать с применением подходящих добавок, известных в данной области. Например, порошки могут содержать подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал, и растворы могут содержать пропиленгликоль, стерильную воду, этанол, хлорид натрия и другие добавки, такие как кислоты, щелочи и буферные соли. Указанные растворы или суспензии можно вводить путем ингаляции при помощи спрея, помпы, распылителя или небулайзера и т.п. Соединения, описанные в настоящей заявке, также можно применять в комбинации с другими ингаляционными терапевтическими средствами, например, кортикостероидами, такими как флутиказона пропионат, беклометазона дипропионат, триамцинолона ацетонид, будесонид и мометазона фуроат; бета-агонистами, такими как альбутерол, сальметерол и формотерол; антихолинэргическими агентами, такими как ипратропия бромид или тиотропий; сосудорасширяющими средствами, такими как трепростинал или илопрост; ферментами, такими как ДНКаза; терапевтическими белками; антителами к иммуноглобулинам; олигонуклеотидами, такими как одно- или двухцепочечная ДНК или РНК, миРНК; антибиотиками, такими как тобрамицин; антагонистами мускариновых рецепторов; антагонистами лейкотриенов; антагонистами цитокинов; ингибиторами протеаз; кромолин-натрием; недокромилом натрия и кромогликатом натрия.
50
[0101] Количества различных соединений, подлежащие введению, можно определять стандартными способами с учетом таких факторов, как активность соединения (in vitro, например, IC соединения в отношении мишени или активность in vivo в моделях эффективности у животных), фармакокинетические результаты в моделях животных (например, биологический период полувыведения или биодоступность), возраст, размер и масса субъекта и расстройство, наблюдаемое у субъекта. Важность указанных и других факторов хорошо известна специалистам в данной области. Как правило, доза находится в диапазоне от примерно 0,01 до 50 мг/кг, от примерно 0,1 или 20 мг/кг массы субъекта, получающего лечение. Можно применять многократное дозирование.
[0102] Соединения, описанные в настоящей заявке, также можно применять в комбинации с различными терапевтическими средствами для лечения одного и того же заболевания. Такое комбинированное применение включает введение соединений и одного или более других терапевтических средств в разное время или совместное введение соединения и одного или более других терапевтических средств. В некоторых вариантах реализации дозировку можно модифицировать для одного или более соединений согласно настоящему изобретению или других терапевтических средств, применяемых в комбинации, например, путем снижения дозируемого количества по сравнению с соединением или терапевтическим средством, применяемыми отдельно, при помощи способов, хорошо известных специалистам в данной области.
[0103] Понятно, что применение в комбинации включает применение с другими видами терапии, лекарственными средствами, медицинскими процедурами и т.п., где другие терапии или процедуры можно проводить во время, отличное от введения соединения, описанного в настоящей заявке (например, через небольшой промежуток времени, такой как несколько часов (например, 1, 2, 3, 4-24 часов), или через более длительное время (например, 1-2 дня, 2-4 дней, 4-7 дней, 1-4 недели)), или в одно время с введением соединения, описанного в настоящей заявке. Применение в комбинации также включает применение с терапией или медицинской процедурой, которую проводят один раз или с большими перерывами, например, хирургическим вмешательством, при введении соединения, описанного в настоящей заявке, в течение короткого или более длительного промежутка времени до или после проведения другой терапии или процедуры. В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложена доставка соединения, описанного в настоящей заявке, и одного или более других терапевтических средств, доставляемых различными способами введения или одним способом введения. Применение в комбинации для любого из способов введения включает доставку соединения, описанного в настоящей заявке, и одного или более других терапевтических средств, совместно доставляемых одним способом введения в виде любого состава, включая составы, в которых два соединения химически связаны таким образом, что при введении они сохраняют свою терапевтическую активность. В одном из аспектов совместно с соединением, описанным в настоящей заявке, можно вводить другое терапевтическое средства. Применение в комбинации путем совместного введения включает введение совместных составов или составов химически соединенных соединений или введение двух или более соединений в виде отдельных составов с небольшими интервалами (например, в пределах часа, 2 часов, 3 часов, до 24 часов), вводимых одним и тем же или разными способами. Совместное введение отдельных составов включает совместное введение при помощи одного устройства, например, одного и того же ингалятора, одного и того же шприца и т.п., или введение при помощи отдельных устройств с небольшими интервалами. Получение совместных составов соединения, описанного в настоящей заявке, и одного или более дополнительных терапевтических средств, доставляемых одним способом, включает совместную подготовку материалов таким образом, чтобы их можно было вводить при помощи одного устройства, включая отдельные соединения, объединенные в одном составе, или соединения, которые модифицированы таким образом, что они химически соединены, но сохраняют свою биологическую активность. Такие химически соединенные соединения могут иметь связь, которая по существу сохраняется in vivo, или связь может разрушаться in vivo, разделяя два активных компонента. Соединения, описанные в настоящей заявке, можно применять в адъювантной или неоадъювантной терапии в комбинации с другой терапией или терапевтическими агентами, описанными в настоящей заявке.
V. Показания при заболеваниях и модуляция бромодоменов
Примеры заболеваний, связанных с бромодоменами
[0104] Члены семейства BET (бромодомен и экстратерминальный домен) бромодоменных белков (BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT) связаны со множеством заболеваний, включая неврологические заболевания, аутоиммунные и воспалительные заболевания, метаболические заболевания (Muller et al. Expert Rev. Mol. Med. 2011, Sep 13; 13:e29; Prinjha et al. Trends Pharmacol. Sci. 2012, 33, 146-153; Belkina et al. J. Immunol. 2013, 190, 3670-3678; и Belkina et al. Nature Rev. Cancer 2012, 12, 465-477) и раки (Alsarraj et al. International Journal of Breast Cancer 2012, 1-7; Barbieri et al. Briefings in Functional Genomics 2013, 1-12; Blobel et al. Cancer Cell 2011, 20, 287-288; Dang Cell 2012, 149, 22-35). Кроме того, некоторые вирусы используют указанные белки для привязки своих геномов к хроматину клеток-хозяев, как часть процесса вирусной репликации (You et al Cell, 2004 117, 349-60).
[0105] Соединения формул (I) или (II) или любые соединения, описанные в настоящей заявке, подходят для лечения заболеваний, связанных с одним или более белками, участвующими в эпигенетической регуляции, такими как белки, содержащие мотивы распознавания ацетил-лизина, т.е. бромодомены (например, белки BET, такие как BRD2, BRD3, BRD4 или BRDT), и, например, заболеваний, связанных с аномальной экспрессией бромодоменов, включая расстройства клеточной пролиферации, раки, хронические аутоиммунные и воспалительные состояния и т.п.
[0106] Присутствие бромодоменов связано с рядом различных типов рака и других заболеваний и состояний, как описано выше. Ингибиторы бромодоменов, такие как соединения формул (I) или (II); или фармацевтически приемлемая соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог соединений формул (I) или (II); все варианты реализации соединений формул I или II, описанные в настоящей заявке; или любые соединения, описанные в таблице I, подходят для лечения системного воспаления или воспаления тканей, воспалительных реакций на инфекцию или гипоксию, клеточной активации и пролиферации, липидного метаболизма и фиброза и предотвращения или лечения вирусных инфекций.
[0107] Ингибиторы бромодоменов, такие как соединения формул (I) или (II); или фармацевтически приемлемая соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог соединений формул (I) или (II); все варианты реализации соединений формул I или II, описанные в настоящей заявке; или любые соединения, описанные в таблице I, подходят для предотвращения и лечения хронических аутоиммунных и воспалительных состояний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, острая подагра, псориаз, системная красная волчанка, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона и язвенный колит), астма, хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей, пневмонит, миокардит, перикардит, миозит, экзема, дерматит, алопеция, витилиго, буллезные заболевания кожи, нефрит, васкулит, атеросклероз, болезнь Альцгеймера, депрессия, ретинит, увеит, склерит, гепатит, панкреатит, первичный билиарный цирроз, склерозирующий холангит, болезнь Аддисона, гипофизит, тиреоидит, диабет I типа и острое отторжение трансплантированных органов.
[0108] Ингибиторы бромодоменов, такие как соединения формул (I) или (II); или фармацевтически приемлемая соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог соединений формул (I) или (II); все варианты реализации соединений формул I или II, описанные в настоящей заявке; или любые соединения, описанные в таблице I, подходят для предотвращения и лечения острых воспалительных состояний, включая, но не ограничиваясь ими, такие как острая подагра, гигантоклеточный артериит, нефрит, включая волчаночный нефрит, васкулит с поражением органов, такой как гломерулонефрит, васкулит, включающий гигантоклеточный артериит, гранулематоз Вегенера, узелковый полиартериит, болезнь Бехчета, болезнь Кавасаки, артериит Такаясу, васкулит с поражением органов и острым отторжением трансплантированных органов.
[0109] Ингибиторы бромодоменов, такие как соединения формул (I) или (II); или фармацевтически приемлемая соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог соединений формул (I) или (II); все варианты реализации соединений формул I или II, описанные в настоящей заявке; или любые соединения, описанные в таблице I, подходят для предотвращения и лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний или состояний, которые включают воспалительные реакции на инфицирование бактериями, вирусами, такими как вирус герпеса, вирус папилломы человека, аденовирус, поксвирус и другие ДНК-вирусы; грибками, паразитами и их токсинами, таких как сепсис, септический синдром, септический шок, эндотоксемия, синдром системного воспалительного ответа (ССВО), синдром мультиорганной дисфункции, синдром токсического шока, острое повреждение легких, РДСВ (респираторный дистресс-синдром взрослых), острая почечная недостаточность, фульминантный гепатит, ожоги, острый панкреатит, послеоперационные синдромы, саркоидоз, реакции Херксхеймера, энцефалит, миелит, менингит, малярия и ССВО, связанный с вирусными инфекциями, такими как грипп, опоясывающий герпес, простой герпес и коронавирус.
[0110] Ингибиторы бромодоменов, такие как соединения формул (I) или (II); или фармацевтически приемлемая соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог соединений формул (I) или (II); все варианты реализации соединений формул I или II, описанные в настоящей заявке; или любые соединения, описанные в таблице I, подходят для предотвращения и лечения заболеваний или состояний, связанных с ишемически-реперфузионным повреждением, включая, но не ограничиваясь ими, инфаркт миокарда, цереброваскулярную ишемию (удар), острые коронарные синдромы, реперфузионное повреждение почек, трансплантацию органов, аортокоронарное обходное шунтирование, процедуры сердечно-легочного шунтирования, легочную, почечную, печеночную, желудочно-кишечную эмболию или периферическую эмболию конечностей.
[0111] Ингибиторы бромодоменов, такие как соединения формул (I) или (II); или фармацевтически приемлемая соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог соединений формул (I) или (II); все варианты реализации соединений формул I или II, описанные в настоящей заявке; или любые соединения, описанные в таблице I, подходят для предотвращения и лечения гиперхолестеринемии, атеросклероза и болезни Альцгеймера.
[0112] Ингибиторы бромодоменов, такие как соединения формул (I) или (II); или фармацевтически приемлемая соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог соединений формул (I) или (II); все варианты реализации соединений формул I или II, описанные в настоящей заявке; или любые соединения, описанные в таблице I, подходят для предотвращения и лечения раков, включая, но не ограничиваясь ими, гематологическую опухоль, эпителиальную карциному, включая карциномы легкого, молочной железы и толстой кишки, срединные карциномы, мезенхимальные опухоли, опухоли печени и почки, неврологические опухоли, рак надпочечников, ацинозноклеточную карциному, невриному слухового нерва, акральную лентигинозную меланому, акроспирому, острый эозинофильный лейкоз, острый эритроидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый мегакариобластный лейкоз, острый моноцитарный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, аденокарциному, аденокистозную карциному, аденому, аденоматоидную одонтогенную опухоль, аденосквамозную карциному, неоплазму жировой ткани, адренокортикальную карциному, Т-клеточный лейкоз/лимфому взрослых, агрессивный NK-клеточный лейкоз, СПИД-ассоциированную лимфому, альвеолярную рабдомиосаркому, альвеолярную саркому мягких тканей, амелобластическую фиброму, анапластическую крупноклеточную лимфому, анапластический рак щитовидной железы, ангиоиммунобластную Т-клеточную лимфому, ангиомиолипому, ангиосаркому, астроцитому, атипичную тератоидно-рабдоидную опухоль, В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз, В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, В-клеточную лимфому, базальноклеточную карциному, рак желчных протоков, рак мочевого пузыря, бластому, рак костей, опухоль Бреннера, опухоль Брауна, лимфому Беркитта, рак молочной железы, рак головного мозга, карциному, карциному in situ, карциносаркому, хрящевую опухоль, цементому, миелоидную саркому, хондрому, хордому, хориокарциному, папиллому хориоидного сплетения, светлоклеточную саркому почки, краниофарингиому, Т-клеточную лимфому кожи, рак шейки матки, колоректальный рак, синдром Дегоса, десмопластическую мелкокруглоклеточную опухоль, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, дизэмбриопластическую нейроэпителиальную опухоль, дисгерминому, эмбриональную карциному, неоплазму эндокринных желез, опухоль эндодермального синуса, Т-клеточную лимфому энтеропатического типа, рак пищевода, эмбрион в эмбрионе, фиброму, фибросаркому, фолликулярную лимфому, фолликулярный рак щитовидной железы, ганглионеврому, рак желудочно-кишечного тракта, герминогенную опухоль, хориокарциному матки, гигантоклеточную фибробластому, гигантоклеточную опухоль костей, глиальную опухоль, мультиформную глиобластому, глиому, церебральный глиоматоз, глюкагоному, гонадобластому, гранулезоклеточную опухоль, гинандробластому, рак желчного пузыря, рак желудка, лейкоз ворсистых клеток, гемангиобластому, рак шеи и головы, гемангиоперицитому, гематологическую злокачественную опухоль, гепатобластому, печеночно-селезеночную Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, инвазивную дольковую карциному, рак кишечника, рак почки, рак гортани, злокачественное лентиго, смертельную срединную карциному, лейкоз, опухоль из клеток Лейдига, липосаркому, рак легкого, лимфангиому, лимфангиосаркому, лимфоэпителиому, лимфому, острый лимфоцитарный лейкоз, острый миелоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, рак печени, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, лимфому MALT-типа, злокачественную фиброзную гистиоцитому, злокачественную опухоль оболочек периферических нервов, злокачественную тритон-опухоль, лимфому из клеток мантии, В-клеточную лимфому из клеток маргинальной зоны, тучноклеточный лейкоз, медиастинальную герминогенную опухоль, медуллярную карциному молочной железы, медуллярный рак щитовидной железы, медуллобластому, меланому, менингиому, рак из клеток Меркеля, мезотелиому, метастатическую уротелиальную карциному, смешанную опухоль Мюллера, муцинозную опухоль, множественную миелому, неоплазму мышечной ткани, фунгоидный мукоз, миксоидную липосаркому, миксому, миксосаркому, носоглоточную карциному, невриному, нейробластому, нейрофиброму, нейрому, нодулярную меланому, рак глаза, олигоастроцитому, олигодендроглиому, онкоцитому, менингиому оболочки зрительного нерва, опухоль зрительного нерва, рак полости рта, остеосаркому, рак яичников, опухоль Панкоста, папиллярный рак щитовидной железы, параганглиому, пинеалобластому, пинеоцитому, питуицитому, аденому гипофиза, опухоль гипофиза, плазмацитому, полиэмбриому, Т-лимфобластную лимфому из клеток-предшественников, первичную лимфому центральной нервной системы, первичную эффузионную лимфому, первичный перитонеальный рак, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, фарингеальный рак, псевдомиксому брюшной полости, почечно-клеточную карциному, почечную медуллярную карциному, ретинобластому, рабдомиому, рабдомиосаркому, трансформацию Рихтера, рак прямой кишки, саркому, шванноматоз, семиному, опухоль из клеток Сертоли, опухоль стромы полового тяжа яичников, перстневидно-клеточную карциному, рак кожи, синие мелкоклеточные круглоклеточные опухоли, мелкоклеточную карциному, саркому мягких тканей, соматостатиному, рак трубочистов, опухоль спинного мозга, лимфому маргинальной зоны селезенки, плоскоклеточную карциному, синовиальную саркому, синдром Сезари, рак тонкой кишки, сквамозную карциному, рак желудка, Т-клеточную лимфому, рак яичка, текому, рак щитовидной железы, переходноклеточную карциному, рак горла, рак урахуса, урогенитальный рак, уротелиальную карциному, увеальную меланому, рак матки, веррукозную карциному, глиому оптических путей, рак вульвы, рак влагалища, макроглобулинемию Вальденстрема, опухоль Уортина и опухоль Вильмса.
Исследования активности бромодомена
[0113] Для исследования активных модуляторов и/или определения специфичности модулятора в отношении конкретного бромодомена или группы можно применять ряд различных исследований активности бромодомена. В дополнение к исследованию, приведенному ниже в примерах, специалисту в данной области известны другие исследования, которые можно применять, а также способы модифицирования исследования для конкретного применения.
50
[0114] В некоторых вариантах реализации соединения формул (I) или (II) или соединения, приведенные в таблице I, имеют IC менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, определенную в общепринятом исследовании активности бромодомена или исследовании активности бромодомена, описанном в настоящей заявке. В некоторых вариантах реализации исследование для измерения активности бромодомена включает исследование (например, биохимический или клеточный анализ), такое как исследование, описанное в примере 6, или исследование, известное в данной области техники.
Модуляция бромодомена
[0115] В другом аспекте в настоящей заявке предложен способ модуляции или ингибирования бромодоменного белка. Способ включает введение субъекту эффективного количества соединения формул (I) или (II); или фармацевтически приемлемой соли, сольвата, таутомера, изомера или дейтерированного аналога соединений формул (I) или (II) или любого из соединений, описанных в таблице I; или композиции, содержащей соединение любой из формул, описанных в настоящей заявке, с обеспечением таким образом модуляции или ингибирования бромодомена. В некоторых вариантах реализации способ включает приведение клетки in vivo или in vitro в контакт с соединением формул (I) или (II); или фармацевтически приемлемой солью, сольватом, таутомером, изомером или дейтерированным аналогом соединений формул (I) или (II); всеми вариантами реализации соединений формул I или II, описанными в настоящей заявке; или любыми соединениями, описанными в таблице I, или композицией, содержащей соединение любой из формул, описанных в настоящей заявке.
VI. Способы лечения состояний, опосредованных бромодоменом
[0116] В другом аспекте в настоящей заявке предложен способ лечения субъекта, страдающего от или подверженного риску опосредованных бромодоменом заболеваний или состояний, при которых ингибирование бромодомена играет роль или обеспечивает полезный эффект. Способ включает введение субъекту эффективного количества соединения формул (I) или (II); или фармацевтически приемлемой соли, сольвата, таутомера, изомера или дейтерированного аналога соединений формул (I) или (II); или любых соединений, описанных в таблице I, или композиции, содержащей соединение любой из формул, описанных в настоящей заявке. В некоторых вариантах реализации способ включает введение субъекту эффективного количества любого одного или более соединений, описанных в настоящей заявке, в комбинации с одним или более другими терапиями или терапевтическими агентами для лечения заболевания или состояния. В некоторых вариантах реализации способ включает введение субъекту эффективного количества любого одного или более соединений, описанных в настоящей заявке, в комбинации с одним или более другими терапевтическими агентами для лечения заболевания или состояния.
[0117] В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ подавления нежелательной пролиферации опухолевых клеток, опосредованной бромодоменом. Способ включает приведение опухолевых клеток в контакт с эффективным количеством соединения любой из формул (I) или (II) или любым из соединений, приведенных в таблице I, или их фармацевтически приемлемой солью, гидратам, сольватам, таутомером или изомером, или композицией, содержащей соединение, описанное в настоящей заявке. В некоторых случаях опухолевые клетки опосредованы белком BET, белком BRD4 или их мутантами.
[0118] В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ лечения пациента, при котором ингибирование бромодомена (например, белка BET или белка BRD4) обеспечивает полезный эффект. Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения любой из формул (I) или (II) или любого из соединений, приведенных в таблице I, или их фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, таутомера или изомера, или композиции, содержащей соединение, описанное в настоящей заявке.
[0119] В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложены способы лечения субъекта, страдающего от или подверженного риску заболевания или состояния, опосредованного бромодоменом, где указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формул (I) или (II); или фармацевтически приемлемой соли, сольвата, таутомера, изомера или дейтерированного аналога соединений формул (I) или (II); или любого из соединений из таблицы I, или любой из фармацевтических композиций указанных соединений, описанных в настоящей заявке, и заболевание или состояние представляет собой рак, аутоиммунное состояние, воспалительное состояние или их комбинацию.
[0120] В некоторых вариантах реализации заболевания или состояния, поддающиеся лечению соединениями согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, рак, например, гематологическую опухоль, эпителиальную карциному, включая карциномы легкого, молочной железы и толстой кишки, срединные карциномы, мезенхимальные опухоли, опухоли печени и почки, неврологические опухоли, рак надпочечников, ацинозноклеточную карциному, невриному слухового нерва, акральную лентигинозную меланому, акроспирому, острый эозинофильный лейкоз, острый эритроидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый мегакариобластный лейкоз, острый моноцитарный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, аденокарциному, аденокистозную карциному, аденому, аденоматоидную одонтогенную опухоль, аденосквамозную карциному, неоплазму жировой ткани, адренокортикальную карциному, Т-клеточный лейкоз/лимфому взрослых, агрессивный NK-клеточный лейкоз, СПИД-ассоциированную лимфому, альвеолярную рабдомиосаркому, альвеолярную саркому мягких тканей, амелобластическую фиброму, анапластическую крупноклеточную лимфому, анапластический рак щитовидной железы, ангиоиммунобластную Т-клеточную лимфому, ангиомиолипому, ангиосаркому, астроцитому, атипичную тератоидно-рабдоидную опухоль, В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз, В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, В-клеточную лимфому, базальноклеточную карциному, рак желчных протоков, рак мочевого пузыря, бластому, рак костей, опухоль Бреннера, опухоль Брауна, лимфому Беркитта, рак молочной железы, рак головного мозга, карциному, карциному in situ, карциносаркому, хрящевую опухоль, цементому, миелоидную саркому, хондрому, хордому, хориокарциному, папиллому хориоидного сплетения, стеклоклеточную саркому почки, краниофарингиому, Т-клеточную лимфому кожи, рак шейки матки, колоректальный рак, синдром Дегоса, десмопластическую мелкокруглоклеточную опухоль, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, дизэмбриопластическую нейроэпителиальную опухоль, дисгерминому, эмбриональную карциному, неоплазму эндокринных желез, опухоль эндодермального синуса, Т-клеточную лимфому энтеропатического типа, рак пищевода, эмбрион в эмбрионе, фиброму, фибросаркому, фолликулярную лимфому, фолликулярный рак щитовидной железы, ганглионеврому, рак желудочно-кишечного тракта, герминогенную опухоль, хориокарциному матки, гигантоклеточную фибробластому, гигантоклеточную опухоль костей, глиальную опухоль, мультиформную глиобластому, глиому, церебральный глиоматоз, глюкагоному, гонадобластому, гранулезоклеточную опухоль, гинандробластому, рак желчного пузыря, рак желудка, лейкоз ворсистых клеток, гемангиобластому, рак шеи и головы, гемангиоперицитому, гематологическую злокачественную опухоль, гепатобластому, печеночно-селезеночную Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, инвазивную дольковую карциному, рак кишечника, рак почки, рак гортани, злокачественное лентиго, смертельную срединную карциному, лейкоз, опухоль из клеток Лейдига, липосаркому, рак легкого, лимфангиому, лимфангиосаркому, лимфоэпителиому, лимфому, острый лимфоцитарный лейкоз, острый миелоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, рак печени, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, лимфому MALT-типа, злокачественную фиброзную гистиоцитому, злокачественную опухоль оболочек периферических нервов, злокачественную тритон-опухоль, лимфому из клеток мантии, В-клеточную лимфому из клеток маргинальной зоны, тучноклеточный лейкоз, медиастинальную герминогенную опухоль, медуллярную карциному молочной железы, медуллярный рак щитовидной железы, медуллобластому, меланому, менингиому, рак из клеток Меркеля, мезотелиому, метастатическую уротелиальную карциному, смешанную опухоль Мюллера, муцинозную опухоль, множественную миелому, неоплазму мышечной ткани, фунгоидный мукоз, миксоидную липосаркому, миксому, миксосаркому, носоглоточную карциному, невриному, нейробластому, нейрофиброму, нейрому, нодулярную меланому, рак глаза, олигоастроцитому, олигодендроглиому, онкоцитому, менингиому оболочки зрительного нерва, опухоль зрительного нерва, рак полости рта, остеосаркому, рак яичников, опухоль Панкоста, папиллярный рак щитовидной железы, параганглиому, пинеалобластому, пинеоцитому, питуицитому, аденому гипофиза, опухоль гипофиза, плазмацитому, полиэмбриому, Т-лимфобластную лимфому из клеток-предшественников, первичную лимфому центральной нервной системы, первичную эффузионную лимфому, первичный перитонеальный рак, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, фарингеальный рак, псевдомиксому брюшной полости, почечно-клеточную карциному, почечную медуллярную карциному, ретинобластому, рабдомиому, рабдомиосаркому, трансформацию Рихтера, рак прямой кишки, саркому, шванноматоз, семиному, опухоль из клеток Сертоли, опухоль стромы полового тяжа яичников, перстневидно-клеточную карциному, рак кожи, синие мелкоклеточные круглоклеточные опухоли, мелкоклеточную карциному, саркому мягких тканей, соматостатиному, рак трубочистов, опухоль спинного мозга, лимфому маргинальной зоны селезенки, плоскоклеточную карциному, синовиальную саркому, синдром Сезари, рак тонкой кишки, сквамозную карциному, рак желудка, Т-клеточную лимфому, рак яичка, текому, рак щитовидной железы, переходноклеточную карциному, рак горла, рак урахуса, урогенитальный рак, уротелиальную карциному, увеальную меланому, рак матки, веррукозную карциному, глиому оптических путей, рак вульвы, рак влагалища, макроглобулинемию Вальденстрема, опухоль Уортина и опухоль Вильмса. В некоторых вариантах реализации рак, поддающийся лечению соединениями согласно настоящему изобретению, выбран из аденокарциномы, Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых, рака мочевого пузыря, бластомы, рака костей, рака молочной железы, рака головного мозга, карциномы, миелоидной саркомы, рака шейки матки, колоректального рака, рака пищевода, рака желудочно-кишечного тракта, мультиформной глиобластомы, глиомы, рака желчного пузыря, рака желудка, рака шеи и головы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, рака кишечника, рака почки, рака гортани, лейкоза, рака легкого, лимфомы, рака печени, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, мезотелиомы, множественной миеломы, рака глаза, опухоли зрительного нерва, рака полости рта, рака яичников, опухоли гипофиза, первичной лимфомы центральной нервной системы, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, фарингеального рака, почечно-клеточной карциномы, рака прямой кишки, саркомы, рака кожи, опухоли спинного мозга, рака тонкой кишки, рака желудка, Т-клеточной лимфомы, рака яичка, рака щитовидной железы, рака горла, урогенитального рака, уротелиальной карциномы, рака матки, рака влагалища или опухоли Вильмса. В других вариантах реализации рак или опухоли, поддающиеся лечению соединениями согласно настоящему изобретению, включают доброкачественные опухоли мягких тканей, опухоли костей, опухоли головного и спинного мозга, опухоли век и глазниц, гранулемы, липомы, менингиомы, множественные эндокринные неоплазмы, носовые полипы, опухоли гипофиза, пролактиному, ложную опухоль головного мозга, себорейный кератоз, полипы желудка, узловой зоб, кистозные неоплазмы поджелудочной железы, гемангиомы. узелки на голосовых связках, полипы и кисты, болезнь Кастлемана, хроническую пилонидальную болезнь, дерматофиброму, волосяную кисту, пиогенную гранулему и синдром юношеского полипоза. В другом варианте реализации заболевания или состояния, поддающиеся лечению соединениями согласно настоящему изобретению, включают немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак яичников, меланому, срединные карциномы, рак молочной железы, лимфомы, нейробластому или кастрационно-резистентный рак предстательной железы, миелофиброз, миелодиспластические синдромы или острый миелоцитарный лейкоз. В другом варианте реализации заболевания или состояния, поддающиеся лечению соединениями согласно настоящему изобретению, включают немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак яичников, меланому, нейробластому и кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
[0121] В другом варианте реализации настоящего изобретения заболевание или состояние, которое можно лечить соединениями согласно настоящему изобретению, представляет собой расстройство липосомального накопления. Неограничивающие примеры расстройств липосомального накопления включают муколиподоз, алъфа-маннозидоз; аспартилглюкозаминурию; болезнь Баттена; бета-маннозидоз; цистиноз; болезнь Данона; болезнь Фабри; болезнь Фарбера; фукозидоз; галактосиалидоз; болезнь Гоше; ганглиозидоз (например, GM1-ганглиозидоз и GM2-ганглиозидоз вариант АБ); болезнь Краббе; метахроматическую лейкодистрофию; мукополисахаризоды (например, МПС I - синдром Гурлера, МПС II - синдром Хантера, МПС III - болезнь Санфилиппо (A,B,C,D), МПС IVA - болезнь Моркио, МПС IX - недостаточность гиалуронидазы, МПС VI - болезнь Марото-Лами или МПС VII - синдром Слая); муколипидоз I типа (сиалидоз); муколипидоз II типа (I-клеточная болезнь); муколипидоз III типа (псевдополидистрофия Гурлер); муколипидоз IV типа; множественную сульфатазную недостаточность; болезни Ниманна-Пика А, В, С типов; болезнь Помне (болезнь накопления гликогена); пикнодизостоз; болезнь Сандхоффа; болезнь Шиндлера; болезнь Салла/болезнь накопления сиаловой кислоты; болезнь Тея-Сакса и болезнь Вольмана.
[0122] В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложены способы лечения аутоиммунного и воспалительного заболевания или состояния у субъекта путем введения эффективного количества соединения формул (I) или (II); или фармацевтически приемлемой соли, сольвата, таутомера, изомера или дейтерированного аналога соединений формул (I) или (II); или любого из соединений из таблицы I, или любой из фармацевтических композиций указанных соединений, описанных в настоящей заявке. Заболевания или состояния, поддающиеся лечению соединениями согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, воспаление органов таза, уретрит, солнечный ожог кожи, синусит, пневмонит, энцефалит, менингит, миокардит, нефрит, остеомиелит, миозит, гепатит, гастрит, энтерит, дерматит, гингивит, аппендицит, панкреатит, холецистит, агаммаглобулинемию, псориаз, аллергию, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника, язвенный колит, синдром Съегрена, отторжение трансплантата ткани, сверхострое отторжение трансплантированных органов, астму, аллергический ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), аутоиммунное полигландулярное заболевание (также известное, как аутоиммунный полигландулярный синдром), аутоиммунную алопецию, пернициозную анемию, гломерулонефрит, дерматомиозит, рассеянный склероз, склеродерму, васкулит, аутоиммунные гемолитические и тромбоцитопенические состояния, синдром Гудпасчера, атеросклероз, болезнь Аддисона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, диабет I типа, септический шок, системную красную волчанку (СКВ), ревматоидный артрит, псориатический артрит, ювенильный артрит, остеоартрит, хроническую идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, макроглобулинемию Вальденстрема, тяжелую миастению, тиреоидит Хашимото, атопический дерматит, дегенеративное заболевание суставов, витилиго, аутоиммунный гипопитуитаризм, синдром Гийена-Баре, болезнь Бехчета, склеродермию, фунгоидный микоз, острые воспалительные ответы (такие как острый респираторный дистресс-синдром и ишемически-реперфузионное повреждение) и болезнь Грейвса. В некоторых вариантах реализации заболевания или состояния, поддающиеся лечению соединениями согласно настоящему изобретению, включают системное воспаление или воспаление тканей, воспалительные реакции на инфекцию или гипоксию, клеточную активацию и пролиферацию, липидный метаболизм, фиброз и вирусные инфекции.
[0123] В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложены способы лечения субъекта, страдающего от или подверженного риску хронических аутоиммунных или воспалительных состояний, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формул (I) или (II); или фармацевтически приемлемой соли, сольвата, таутомера, изомера или дейтерированного аналога соединений формул (I) или (II); или любого из соединений из таблицы I или любой из фармацевтических композиций указанных соединений, описанных в настоящей заявке. Хронические аутоиммунные и воспалительные состояния, поддающиеся лечению соединениями согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, ревматоидный артрит, остеоартрит, острую подагру, псориаз, системную красную волчанку, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона и язвенный колит), астму, хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей, пневмонит, миокардит, перикардит, миозит, экзему, дерматит, алопецию, витилиго, буллезные заболевания кожи, нефрит, васкулит, атеросклероз, болезнь Альцгеймера, депрессию, ретинит, увеит, склерит, гепатит, панкреатит, первичный билиарный цирроз, склерозирующий холангит, болезнь Аддисона, гипофизит, тиреоидит, диабет I типа и острое отторжение трансплантированных органов. В одном из вариантов реализации заболевание или состояние представляет собой сепсис, ожоги, панкреатит, обширную травму, кровоизлияние или ишемию. В другом варианте реализации заболевание или состояние, поддающееся лечению соединениями согласно настоящему изобретению, включает сепсис, септический синдром, септический шок или эндотоксемию. В другом варианте реализации заболевание или состояние, поддающееся лечению соединениями согласно настоящему изобретению, включает острый или хронический панкреатит. В другом варианте реализации заболевание или состояние, поддающееся лечению соединениями согласно настоящему изобретению, включает ожоги.
[0124] В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложены способы лечения субъекта, страдающего от или подверженного риску острых воспалительных состояний, путем введения, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формул (I) или (II); или фармацевтически приемлемой соли, сольвата, таутомера, изомера или дейтерированного аналога соединений формул (I) или (II); любого из соединений из таблицы I или любой из фармацевтических композиций указанных соединений, описанных в настоящей заявке. Острые воспалительные состояния включают, но не ограничиваются ими, острую подагру, гигантоклеточный артериит, нефрит, включая волчаночный нефрит, васкулит с поражением органов, такой как гломерулонефрит, васкулит, включающий гигантоклеточный артериит, гранулематоз Вегенера, узелковый полиартериит, болезнь Бехчета, болезнь Кавасаки, артериит Такаясу, васкулит с поражением органов и острым отторжением трансплантированных органов.
[0125] В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложены способы лечения субъекта, страдающего от или подверженного риску аутоиммунных или воспалительных заболеваний или состояний, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формул (I) или (II); или фармацевтически приемлемой соли, сольвата, таутомера, изомера или дейтерированного аналога соединений формул (I) или (II); любого из соединений из таблицы I или любой из фармацевтических композиций указанных соединений, описанных в настоящей заявке. Аутоиммунные или воспалительные заболевания или состояния, которые включают воспалительные реакции на инфицирование бактериями, вирусами, такими как вирус герпеса, вирус папилломы человека, аденовирус, поксвирус и другие ДНК-вирусы; грибками, паразитами и их токсинами, включают такие заболевания или состояния, как сепсис, септический синдром, септический шок, эндотоксемию, синдром системного воспалительного ответа (ССВО), синдром мультиорганной дисфункции, синдром токсического шока, острое повреждение легких, РДСВ (респираторный дистресс-синдром взрослых), острую почечную недостаточность, фульминантный гепатит, ожоги, острый панкреатит, послеоперационные синдромы, саркоидоз, реакции Херксхеймера, энцефалит, миелит, менингит, малярию и ССВО, связанный с вирусными инфекциями, такими как грипп, опоясывающий герпес, простой герпес и коронавирус.
[0126] В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложены способы лечения субъекта, страдающего от или подверженного риску ишемически-реперфузионного повреждения, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формул (I) или (II); или фармацевтически приемлемой соли, сольвата, таутомера, изомера или дейтерированного аналога соединений формул (I) или (II); любого из соединений из таблицы I или любой из фармацевтических композиций указанных соединений, описанных в настоящей заявке. Ишемически-реперфузионное повреждение включает, но не ограничивается ими, инфаркт миокарда, цереброваскулярную ишемию (удар), острые коронарные синдромы, реперфузионное повреждение почек, трансплантацию органов, аортокоронарное обходное шунтирование, процедуры сердечно-легочного шунтирования, легочную, почечную, печеночную, желудочно-кишечную эмболию или периферическую эмболию конечностей.
[0127] В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложены способы лечения субъекта, страдающего от или подверженного риску гиперхолестеринемии, атеросклероза и болезни Альцгеймера, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формул (I) или (II); или фармацевтически приемлемой соли, сольвата, таутомера, изомера или дейтерированного аналога соединений формул (I) или (II); любого из соединений из таблицы I или любой из фармацевтических композиций указанных соединений, описанных в настоящей заявке.
[0128] В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложены способы лечения любого опосредованного бромодоменом заболевания или состояния, включая любое опосредованное мутантом бромодомена заболевание или состояние, у животного, нуждающегося в этом, где способы включают введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, описанных в настоящей заявке, или любой из их фармацевтических композиций, описанных в настоящей заявке. В некоторых вариантах реализации способ включает введение субъекту эффективного количества любого одного или более соединений, описанных в настоящей заявке, или любой из их фармацевтических композиций, описанных в настоящей заявке, в комбинации с одним или более другими терапиями или терапевтическими агентами для лечения заболевания или состояния.
50
50
[0129] В некоторых вариантах реализации соединение формул (I) или (II); или фармацевтически приемлемая соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог соединений формул (I) или (II); или любое из соединений из таблицы I представляют собой ингибитор бромодомена и имеют IC менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, определенную в общепринятом исследовании активности бромодомена. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящей заявке, имеет IC менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ в отношении бромодомена, например, белков BET, BRD2, BRD3 или BRD4. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящей заявке, селективно ингибирует один или более бромодоменов по сравнению с одним или более другими белками.
[0130] В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ ингибирования бромодомена или мутанта бромодомена. Способ включает приведение соединения формул (I) или (II); или фармацевтически приемлемой соли, сольвата, таутомера, изомера или дейтерированного аналога соединений формул (I) или (II); любого из соединений из таблицы I или любой из фармацевтических композиций указанных соединений, описанных в настоящей заявке, в контакт с клеткой или бромодоменным белком in vitro или in vivo.
[0131] В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложено применение соединения формул (I) или (II); или фармацевтически приемлемой соли, сольвата, таутомера, изомера или дейтерированного аналога соединений формул (I) или (II); любого из соединений из таблицы I или любой из фармацевтических композиций указанных соединений, описанных в настоящей заявке, для производства лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, описанных в настоящей заявке. В других вариантах реализации в настоящей заявке предложено соединение формул (I) или (II); или фармацевтически приемлемая соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог соединений формул (I) или (II); любое из соединений из таблицы I или любая из фармацевтических композиций указанных соединений, описанных в настоящей заявке, для применения для лечения заболевания состояния, описанных в настоящей заявке.
Комбинированная терапия
[0132] Модуляторы бромодоменов можно эффективно объединять с другим фармакологически активным соединением или с двумя или более другими фармакологически активными соединениями, в частности, при лечении рака и других заболеваний и симптомов, описанных в настоящей заявке. В одном из вариантов реализации композиция содержит любое одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, и одно или более соединений, которые являются терапевтически эффективными при лечении одного и того же симптома заболевания, причем соединения проявляют синергический эффект в отношении симптома заболевания. В одном из вариантов реализации композиция содержит любое одно или более соединений, описанных в настоящей заявке и эффективных при лечении рака, и одно или более других соединений, которые являются эффективными при лечении того же рака, причем соединения являются синергетически эффективными при лечении рака.
[0133] В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложены способы лечения опосредованного бромодоменом или мутантом бромодомена заболевания или состояния, у животного, нуждающегося в этом, где способы включают введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, описанных в настоящей заявке, или одного или более соединений формул (I) или (II); или фармацевтически приемлемой соли, сольвата, таутомера, изомера или дейтерированного аналога соединений формул (I) или (II); любого из соединений из таблицы I или любой из фармацевтических композиций указанных соединений, описанных в настоящей заявке, в комбинации с одним или более терапевтическими агентами, описанными в настоящей заявке. В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложены способы лечения опосредованного бромодоменом или мутантом бромодомена заболевания или состояния, у животного, нуждающегося в этом, где способы включают введение субъекту эффективного количества одного или более соединений формул (I) или (II); или фармацевтически приемлемой соли, сольвата, таутомера, изомера или дейтерированного аналога соединений формул (I) или (II); любого из соединений из таблицы I или любой из фармацевтических композиций указанных соединений, описанных в настоящей заявке, в комбинации с одной или более другими терапиями для лечения заболевания или состояния.
90
[0134] В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложена композиция, например, фармацевтическая композиция, содержащая соединение формул (I) или (II); или фармацевтически приемлемую соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог соединений формул (I) или (II); любое из соединений из таблицы I или любую из фармацевтических композиций указанных соединений, описанных в настоящей заявке, и один или более других терапевтических агентов. В некоторых вариантах реализации один или более другие терапевтические агенты выбраны из алкилирующего агента, включая, но не ограничиваясь ими, адозелезин, алтретамин, бендамустин, бизелезин, бусульфан, карбоплатин, карбоквон, кармофур, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамид, дакарбазин, эстрамустин, этоглуцид, фотемустин, гепсульфам, ифосфамид, импросульфан, ирофулвен, ломустин, манносульфан, мехлорэтамин, мелфалан, митобронитол, недаплатин, нимустин, оксалиплатин, пипосульфан, преднимустин, прокарбазин, ранимустин, сатраплатин, семустин, стрептозоцин, темозоломид, тиотепу, треосульфан, триазикон, триэтиленмеламин, триплатина тетранитрат, трофосфамид и урамустин; антибиотика, включая, но не ограничиваясь ими, акларубицин, амрубицин, блеомицин, диактиномицин, дауномицин, доксорубицин, элсамитруцин, эпирубицин, идарубицин, меногарил, митомицин, неокарциностатин, пентостатин, пирарубицин, пликамицин, валрубицин и зорубицин; антиметаболита, включая, но не ограничиваясь ими, аминоптерин, азацитидин, азатиоприн, капецитабин, кладрибин, клофарабин, цитарабин, децитабин, флоксуридин, флударабин, 5-фторурацил, гемцитабин, гидроксимочевину, меркаптопурин, метотрексат, неларабин, пеметрексед, ралтитрексед, тегафур/урацил, тиогуанин, триметоприм, триметрексат и видарабин; агента иммунотерапии, агента терапии антителами, включая, но не ограничиваясь ими, алемтузумаб, бевацизумаб, цетуксимаб, галиксимаб, гемтузумаб, панитумумаб, пертузумаб, ритуксимаб, брентуксимаб, тозитумомаб, трастузумаб, Y ибритумомаба тиуксетан, ипилимумаб, тремелимумаб и антитела к CTLA-4; гормона или антагониста гормона, включая, но не ограничиваясь ими, анастрозол, андрогены, бусерелин, диэтилстилбестрол, эксеместан, флутамид, фулвестрант, гозерелин, идоксифен, летрозол, лейпролид, мегестрол, ралоксифен, тамоксифен и торемифен; таксана, включая, но не - ограничиваясь ими, DJ-927, доцетаксел, TPI 287, ларотаксел, ортатаксел, паклитаксел, ДГК-паклитаксел и тезетаксел; ретиноида, включая, но не ограничиваясь ими, алитретиноин, бексаротен, фенретинид, изотретиноин и третиноин; алкалоида, включая, но не ограничиваясь ими, демеколцин, гомогаррингтонин, винбластин, винкристин, виндезин, винфлюнин и винорелбин; антиангиогенного средства, включая, но не ограничиваясь ими, АЕ-941 (GW 786034, неовастат), АВТ-510, 2-метоксиэстрадиол, леналидомид и талидомид; ингибитора топоизомеразы, включая, но не ограничиваясь ими, амсакрин, белотекан, эдотекарин, этопозид, фосфат этопозида, эксатекан, иринотекан (также активный метаболит SN-38 (7-этил-10-гидрокси-камптотецин)), лукантон, митоксантрон, пиксантрон, рубитекан, тенипозид, топотекан и 9-аминокамптотецин; ингибитора киназы, включая, но не ограничиваясь ими, акситиниб (AG 013736), дазатиниб (BMS 354825), эрлотиниб, гефитиниб, флавопиридол, мезилат иматиниба, лапатиниб, мотезаниба дифосфат (AMG 706), нилотиниб (AMN107), селициклиб, сорафениб, малат сунитиниба, АЕЕ-788, BMS-599626, UCN-01 (7-гидроксистауроспорин), вемурафениб, дабрафениб, селуметиниб, LGX818, BGB-283, пексидартиниб (PLX3397) и ваталаниб; ингибитора сигнальной трансдукции направленного действия, включая, но не ограничиваясь ими бортезомиб, гелданамицин и рапамицин; модификатора биологического отклика, включая, но не ограничиваясь ими, имиквимод, интерферон-α и интерлейкин-2; и других химиотерапевтических агентов, включая, но не ограничиваясь ими 3-АР (тиосемикарбазон 3-амино-2-карбоксиальдегида), атрасентан, аминоглутетимид, анагрелид, аспарагиназу, бриостатин-1, циленгитид, элескломол, мезилат эрибулина (Е7389), иксабепилон, лонидамин, мазопрокол, митогуаназон, облимерсен, сулиндак, тестолактон, тиазофурин, ингибиторы mTOR (например, сиролимус, темсиролимус, эверолимус, дефоролимус), ингибиторы PI3K (например, BEZ235, GDC-0941, XL147, XL765, ВМК120), ингибиторы Cdk4 (например, PD-332991), ингибиторы Akt, ингибиторы Hsp90 (например, гелданамицин, радицикол, танеспимицин), ингибиторы фарнезилтрансферазы (например, типифарниб) и ингибиторы ароматазы (анастрозол, летрозол, эксеместан). В одном из вариантов реализации способ лечения рак включает введение субъекту эффективного количества композиции, содержащей одно или более соединений формул (I) или (II); или фармацевтически приемлемую соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог соединений формул (I) или (II); или любое из соединений из таблицы I, в комбинации с химиотерапевтическим агентом, выбранным из капецитабина, 5-фторурацила, карбоплатина, дакарбазина, гефитиниба, оксалиплатина, паклитаксела, SN-38, темозоломида, винбластина, бевацизумаба, цетуксимаба, интерферона-α и интерлейкина-2 или эрлотиниба. В другом варианте реализации химиотерапевтический агент представляет собой ингибитор Mek. Типичные ингибиторы Mek включают, но не ограничиваются ими, AS703026, AZD6244 (селуметиниб), AZD8330, BIX 02188, CI-1040 (PD184352), GSK1120212 (JTP-74057), PD0325901, PD318088, PD98059, RDEA119 (BAY 869766), TAK-733 и U0126-EtOH. В другом варианте реализации химиотерапевтический агент представляет собой ингибитор тирозинкиназы. Типичные ингибиторы тирозинкиназы включают, но не ограничиваются ими, АЕЕ788, AG-1478 (тирфостин AG-1478), AG-490, апатиниб (YN968D1), AV-412, AV-951 (тивозаниб), акситиниб, AZD8931, BIBF1120 (варгатеф), BIBW2992 (афатиниб), BMS794833, BMS-599626, бриваниб (BMS-540215), бриваниба аланинат (BMS-582664), цедираниб (AZD2171), хризофановую кислоту (хризофанол), креноланиб (СР-868569), CUDC-101, CYC116, бис-соль молочной кислоты довитиниба (TKI258 ангидрид молочной кислоты), Е7080, эрлотиниба гидрохлорид (тарцева, СР-358774, OSI-774, NSC-718781), форетиниб (GSK1363089, XL880), гефитиниб (ZD-1839 или пресса), иматиниб (гливек), мезилат иматиниба, Ki8751, KRN 633, лапатиниб (тайкерб), линифаниб (АВТ-869), мазитиниб (масивет, АВ1010), MGCD-265, мотезаниб (AMG-706), МР-470, мубритиниб (TAK 165), нератиниб (HKI-272), NVP-BHG712, OSI-420 (десметил-эрлотиниб, СР-473420), OSI-930, пазопаниб HCl, PD-153035 HCl, PD173074, пелитиниб (ЕКВ-569), PF299804, понатиниб (АР24534), РР121, RAF265 (CHIR-265), производное RaFf265, регорафениб (BAY 73-4506), сорафениба тозилат (нексавар), малат сунитиниба (сутент), телатиниб (BAY 57-9352), TSU-68 (SU6668), вандетаниб (зактима), ваталаниба дигидрохлорид (РТК787), WZ3146, WZ4002, WZ8040, квизартиниб, кабозантиниб, XL647, миРНК EGFR, миРНК FLT4, миРНК KDR, противодиабетические агенты, такие как метформин, агонисты PPAR (розиглитазон, пиоглитазон, безафибрат, ципрофибрат, клофибрат, гемфиброзил, фенофибрат, индеглитазар), и ингибиторы DPP4 (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, дутоглиптин, гемиглиптин, алоглиптин). В другом варианте реализации агент представляет собой ингибитор EGFR. Типичные ингибиторы EGFR включают, но не ограничиваются ими, АЕЕ-788, АР-26113, BIBW-2992 (товок), CI-1033, GW-572016, ирессу, LY2874455, RO-5323441, тарцеву (эрлотиниб, OSI-774), CUDC-101 и WZ4002. В другом варианте реализации терапевтический агент для комбинации представляет собой ингибитор c-Fms и/или c-Kit, как описано в опубликованных заявках на патенты США №2009/0076046 и №2011/0112127, содержания которых включены в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки и во всех отношениях. В одном из вариантов реализации способ лечения рака включает введение субъекту эффективного количества композиции, содержащей одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, в комбинации с химиотерапевтическим агентом, выбранным из капецитабина, 5-фторурацила, карбоплатина, дакарбазина, гефитиниба, оксалиплатина, паклитаксела, SN-38, темозоломида, винбластина, бевацизумаба, цетуксимаба, интерферона-α, интерлейкина-2 или эрлотиниба. В некоторых вариантах реализации модулятор бромодомена, в частности соединение любой из формул (I) или (II); или фармацевтически приемлемую соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог соединений формул (I) или (II); или любое из соединений из таблицы I, можно вводить одновременно, последовательно или раздельно в комбинации с одним или более агентами, как описано выше.
90
[0135] В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложена композиция, например, фармацевтическая композиция, содержащая соединение формул (I) или (II); или фармацевтически приемлемую соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог соединений формул (I) или (II); любое из соединений из таблицы I или любую из фармацевтических композиций указанных соединений, описанных в настоящей заявке, и один или более других терапевтических агентов. В некоторых вариантах реализации один или более другие терапевтические агенты выбраны из алкилирующего агента, включая, но не ограничиваясь ими, адозелезин, алтретамин, бендамустин, бизелезин, бусульфан, карбоплатин, карбоквон, кармофур, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамид, дакарбазин, эстрамустин, этоглуцид, фотемустин, гепсульфам, ифосфамид, импросульфан, ирофулвен, ломустин, манносульфан, мехлорэтамин, мелфалан, митобронитол, недаплатин, нимустин, оксалиплатин, пипосульфан, преднимустин, прокарбазин, ранимустин, сатраплатин, семустин, стрептозоцин, темозоломид, тиотепу, треосульфан, триазикон, триэтиленмеламин, триплатина тетранитрат, трофосфамид и урамустин; антибиотика, включая, но не ограничиваясь ими, акларубицин, амрубицин, блеомицин, диактиномицин, дауномицин, доксорубицин, элсамитруцин, эпирубицин, идарубицин, меногарил, митомицин, неокарциностатин, пентостатин, пирарубицин, пликамицин, валрубицин и зорубицин; антиметаболита, включая, но не ограничиваясь ими, аминоптерин, азацитидин, азатиоприн, капецитабин, кладрибин, клофарабин, цитарабин, децитабин, флоксуридин, флударабин, 5-фторурацил, гемцитабин, гидроксимочевину, меркаптопурин, метотрексат, неларабин, пеметрексед, ралтитрексед, тегафур/урацил, тиогуанин, триметоприм, триметрексат и видарабин; агента иммунотерапии, агента терапии антителами, включая, но не ограничиваясь ими, алемтузумаб, бевацизумаб, цетуксимаб, галиксимаб, гемтузумаб, панитумумаб, пертузумаб, ритуксимаб, брентуксимаб, тозитумомаб, трастузумаб, Y ибритумомаба тиуксетан, ипилимумаб, тремелимумаб и антитела к CTLA-4; гормона или антагониста гормона, включая, но не ограничиваясь ими, анастрозол, андрогены, бусерелин, диэтилстилбестрол, эксеместан, флутамид, фулвестрант, гозерелин, идоксифен, летрозол, лейпролид, мегестрол, ралоксифен, тамоксифен и торемифен; таксана, включая, но не ограничиваясь ими, DJ-927, доцетаксел, TPI 287, ларотаксел, ортатаксел, паклитаксел, ДГК-паклитаксел и тезетаксел; ретиноида, включая, но не ограничиваясь ими, алитретиноин, бексаротен, фенретинид, изотретиноин и третиноин; алкалоида, включая, но не ограничиваясь ими, демеколцин, гомогаррингтонин, винбластин, винкристин, виндезин, винфлюнин и винорелбин; антиангиогенного средства, включая, но не ограничиваясь ими, АЕ-941 (GW786034, неовастат), АВТ-510, 2-метоксиэстрадиол, леналидомид и талидомид; ингибитора топоизомеразы, включая, но не ограничиваясь ими, амсакрин, белотекан, эдотекарин, этопозид, фосфат этопозида, эксатекан, иринотекан (также активный метаболит SN-38 (7-этил-10-гидрокси-камптотецин)), лукантон, митоксантрон, пиксантрон, рубитекан, тенипозид, топотекан и 9-аминокамптотецин; ингибитора киназы, включая, но не ограничиваясь ими, акситиниб (AG 013736), дазатиниб (BMS 354825), эрлотиниб, гефитиниб, флавопиридол, мезилат иматиниба, лапатиниб, мотезаниба дифосфат (AMG 706), нилотиниб (AMN107), селициклиб, сорафениб, малат сунитиниба, АЕЕ-788, BMS-599626, UCN-01 (7-гидроксистауроспорин), вемурафениб, дабрафениб, селуметиниб, разрушители парадокса (такие как PLX8394 или PLX7904), LGX818, BGB-283, пексидартиниб (PLX3397) и ваталаниб; ингибитора сигнальной трансдукции направленного действия, включая, но не ограничиваясь ими бортезомиб, гелданамицин и рапамицин; модификатора биологического отклика, включая, но не ограничиваясь ими, имиквимод, интерферон-α и интерлейкин-2; и других химиотерапевтических агентов, включая, но не ограничиваясь ими 3-АР (тиосемикарбазон 3-амино-2-карбоксиальдегида), атрасентан, аминоглутетимид, анагрелид, аспарагиназу, бриостатин-1, циленгитид, элескломол, мезилат эрибулина (Е7389), иксабепилон, лонидамин, мазопрокол, митогуаназон, облимерсен, сулиндак, тестолактон, тиазофурин, ингибиторы mTOR (например, сиролимус, темсиролимус, эверолимус, дефоролимус, INK28, AZD8055), ингибиторы PI3K (например, BEZ235, GDC-0941, XL147, XL765, ВМК120), ингибиторы Cdk4 (например, PD-332991), ингибиторы Akt, ингибиторы Hsp90 (например, гелданамицин, радицикол, танеспимицин), ингибиторы фарнезилтрансферазы (например, типифарниб) и ингибиторы ароматазы (анастрозол, летрозол, эксеместан). В одном из вариантов реализации способ лечения рака включает введение субъекту эффективного количества композиции, содержащей одно или более соединений формул (I) или (II); или фармацевтически приемлемую соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог соединений формул (I) или (II); или любое из соединений из таблицы I, в комбинации с химиотерапевтическим агентом, выбранным из капецитабина, 5-фторурацила, карбоплатина, дакарбазина, гефитиниба, оксалиплатина, паклитаксела, SN-38, темозоломида, винбластина, бевацизумаба, цетуксимаба, интерферона-α и интерлейкина-2 или эрлотиниба. В другом варианте реализации химиотерапевтический агент представляет собой ингибитор Mek. Типичные ингибиторы Mek включают, но не ограничиваются ими, AS703026, AZD6244 (селуметиниб), AZD8330, BIX 02188, CI-1040 (PD184352), GSK1120212 (также известный, как траметиниб или JTP-74057), кобиметиниб, PD0325901, PD318088, PD98059, RDEA119 (BAY 869766), TAK-733 и U0126-EtOH. В другом варианте реализации химиотерапевтический агент представляет собой ингибитор тирозинкиназы. Типичные ингибиторы тирозинкиназы включают, но не ограничиваются ими, АЕЕ788, AG-1478 (тирфостин AG-1478), AG-490, апатиниб (YN968D1), AV-412, AV-951 (тивозаниб), акситиниб, AZD8931, BIBF1120 (варгатеф), BIBW2992 (афатиниб), BMS794833, BMS-599626, бриваниб (BMS-540215), бриваниба аланинат (BMS-582664), цедираниб (AZD2171), хризофановую кислоту (хризофанол), креноланиб (СР-868569), CUDC-101, CYC116, бис-соль молочной кислоты довитиниба (TKI258 ангидрид молочной кислоты), Е7080, эрлотиниба гидрохлорид (тарцева, СР-358774, OSI-774, NSC-718781), форетиниб (GSK1363089, XL880), гефитиниб (ZD-1839 или иресса), иматиниб (гливек), мезилат иматиниба, Ki8751, KRN 633, лапатиниб (тайкерб), линифаниб (АВТ-869), мазитиниб (масивет, АВ1010), MGCD-265, мотезаниб (AMG-706), МР-470, мубритиниб (TAK 165), нератиниб (HKI-272), NVP-BHG712, OSI-420 (десметил-эрлотиниб,СР-473420), OSI-930, пазопаниб HCl, PD-153035 HCl, PD173074, пелитиниб (ЕКВ-569), PF299804, понатиниб (АР24534), РР121, RAF265 (CHIR-265), производное Raf265, регорафениб (BAY 73-4506), сорафениба тозилат (нексавар), малат сунитиниба (сутент), телатиниб (BAY 57-9352), TSU-68 (SU6668), вандетаниб (зактима), ваталаниба дигидрохлорид (РТК787), WZ3146, WZ4002, WZ8040, квизартиниб, кабозантиниб, XL647, миРНК EGFR, миРНК FLT4, миРНК KDR, противодиабетические агенты, такие как метформин, агонисты PPAR (розиглитазон, пиоглитазон, безафибрат, ципрофибрат, клофибрат, гемфиброзил, фенофибрат, индеглитазар), и ингибиторы DPP4 (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, дутоглиптин, гемиглиптин, алоглиптин). В другом варианте реализации агент представляет собой ингибитор EGFR. Типичные ингибиторы EGFR включают, но не ограничиваются ими, АЕЕ-788, АР-26113, BIBW-2992 (товок), CI-1033, GW-572016, ирессу, LY2874455, RO-5323441, тарцеву (эрлотиниб, OSI-774), CUDC-101 WZ4002. Терапевтический агент для комбинации представляет собой ингибитор c-Fms и/или c-Kit, как описано в опубликованных заявках на патенты США №2009/0076046 и №2011/0112127, содержания которых включены в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки и во всех отношениях. В одном из вариантов реализации способ лечения рака включает введение субъекту эффективного количества композиции, содержащей одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, в комбинации с химиотерапевтическим агентом, выбранным из капецитабина, 5-фторурацила, карбоплатина, дакарбазина, гефитиниба, оксалиплатина, паклитаксела, SN-38, темозоломида, винбластина, бевацизумаба, цетуксимаба, интерферона-α, интерлейкина-2 или эрлотиниба. В некоторых вариантах реализации модулятор бромодомена, в частности соединение любой из формул (I) или (II); или фармацевтически приемлемую соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог соединений формул (I) или (II); или любое из соединений из таблицы I, можно вводить одновременно, последовательно или раздельно в комбинации с одним или более агентами, как описано выше.
90
[0136] В другом варианте реализации в настоящей заявке предложена композиция, например, фармацевтическая композиция, содержащая соединение формул (I) или (II); или фармацевтически приемлемую соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог соединений формул (I) или (II); любое из соединений из таблицы I или любую из фармацевтических композиций, описанных в настоящей заявке, и один или более других терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из i) алкилирующего агента, выбранного из адозелезина, алтретамина, бизелезина, бусульфана, карбоплатина, карбоквона, кармустина, хлорамбуцила, цисплатина, циклофосфамида, дакарбазина, эстрамустина, фотемустина, гепсульфама, ифосфамида, импросульфана, ирофулвена, ломустина, мехлорэтамина, мелфалана, оксалиплатина, пипосульфана, семустина, стрептозоцина, темозоломида, тиотепы и треосульфана; ii) антибиотика, выбранного из блеомицина, диактиномицина, дауномицина, доксорубицина, эпирубицина, идарубицина, меногарила, митомицина, митоксантрона, неокарциностатина, пентостатина и пликамицина; iii) антиметаболита, выбранного из группы, состоящей из азацитидина, капецитабина, кладрибина, клофарабина, цитарабина, децитабина, флоксуридина, флударабина, 5-фторурацила, фторафура, гемцитабина, гидроксимочевины, меркаптопурина, метотрексата, неларабина, пеметрекседа, ралтитрекседа, тиогуанина и триметрексата; iv) агента терапии антителами, выбранного из алемтузумаба, бевацизумаба, цетуксимаба, галиксимаба, гемтузумаба, ниволумаба, панитумумаба, пембролизумаба, пертузумаба, ритуксимаба, тозитумомаба, трастузумаба и Y ибритумомаба тиуксетана; v) гормона или антагониста гормона, выбранного из группы, состоящей из анастрозола, андрогенов, бусерелина, диэтилстилбестрола, эксеместана, флутамида, фулвестранта, гозерелина, идоксифена, летрозола, лейпролида, мегестрола, ралоксифена, тамоксифена и торемифена; vi) таксана, выбранного из DJ-927, доцетаксела, TPI 287, паклитаксела и ДГК-паклитаксела; vii) ретиноида, выбранного из алитретиноина, бексаротена, фенретинида, изотретиноина и третиноина; viii) алкалоида, выбранного из этопозида, гомогаррингтонина, тенипозида, винбластина, винкристина, виндезина и винорелбина; ix) антиангиогенного средства, выбранного из АЕ-941 (GW786034, неовастат), АВТ-510, 2-метоксиэстрадиола, леналидомида и талидомида; х) ингибитора топоизомеразы, выбранного из амсакрина, эдотекарина, эксатекана, иринотекана, SN-38 (7-этил-10-гидрокси-камптотецина), рубитекана, топотекана и 9-аминокамптотецина; xi) ингибитора киназы, выбранного из эрлотиниба, гефитиниба, флавопиридола, мезилата иматиниба, лапатиниба, сорафениба, малата сунитиниба, АЕЕ-788, AG-013736, AMG 706, AMN107, BMS-354825, BMS-599626, UCN-01 (7-гидроксистауроспорина), вемурафениба, дабрафениба, траметиниба, кобиметиниба, селуметиниба и ваталаниба; xii) ингибитора сигнальной трансдукции направленного действия, выбранного из бортезомиба, гелданамицина и рапамицина; xiii) модификатора биологического отклика, выбранного из имиквимода, интерферона-α и интерлейкина-2; xiv) IDO-ингибитора; и xv) химиотерапевтического агента, выбранного из 3-АР (тиосемикарбазона 3-амино-2-карбоксиальдегида), атрасентана, аминоглутетимида, анагрелида, аспарагиназы, бриостатина-1, циленгитида, элескломола, мезилата эрибулина (Е7389), иксабепилона, лонидамина, мазопрокола, митогуаназона, облимерсена, сулиндака, тестолактона, тиазофурина, ингибитора mTOR, ингибитора PI3K, ингибитора Cdk4, ингибитора Akt, ингибитора Hsp90, ингибитора фарнезилтрансферазы или ингибитора ароматазы (анастрозола, летрозола, эксеместана); xvi) ингибитора Mek; xvii) ингибитора тирозинкиназы; xviii) ингибитора мутанта c-Kit, xix) ингибитора EGFR или хх) эпигенетического модулятора. В других вариантах реализации модулятор бромодомена, в частности, соединение любой из формул (I) или (II); или фармацевтически приемлемую соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог соединений формул (I) или (II); или любые соединения из таблицы I, можно вводить одновременно, последовательно или раздельно в комбинации с одним или более агентами, как описано выше.
[0137] Эпигенетические модуляторы включают ДНК-метилирующие агенты и агенты, которые модулируют посттрансляционную модификацию гистонов и/или белков посредством активности модификаторов хроматина. Неограничивающие примеры эпигенетических модуляторов включают:
(a) ДНК-метилтрансферазы (например, азацитидин, децитабин или зебуларин);
(b) метилтрансферазы гистонов и белков, включая, но не ограничиваясь ими, ингибиторы DOT1L, такие как EPZ004777 (7-[5-дезокси-5-[[3-[[[[4-(1,1-диметилэтил)фенил]амино]карбонил]амино]пропил](1-метилэтил)амино]-β-D-рибофуранозил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин), ингибиторы EZH1, ингибиторы EZH2 или ЕРХ5687;
(c) гистондеметилазы;
(d) ингибиторы гистондеацетилазы (ингибиторы HDAC), включая, но не ограничиваясь ими, вориностат, ромидепсин, хидамид, панобиностат, белиностат, вальпроевую кислоту, моцетиностат, абексиностат, энтиностат, ресминостат, гивиностат или хисиностат;
(e) ингибиторы гистон-ацетилтрансферазы (также называемые ингибиторами HAT), включая, но не ограничиваясь ими, С-646 (4-[4-[[5-(4,5-диметил-2-нитрофенил)-2-фуранил]метилен]-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил]бензойная кислота), СРТН2 (циклопентилиден-[4-(4'-хлорфенил)тиазол-2-ил]гидразин), СТРВ (N-(4-хлор-3-трифторметил-фенил)-2-этокси-6-пентадецил-бензамид), гарцинол ((1R,5R,7R)-3-(3,4-дигидроксибензоил)-4-гидрокси-8,8-диметил-1,7-бис(3-метил-2-бутен-1-ил)-5-[(2S)-5-метил-2-(1-метилэтенил)-4-гексен-1-ил]бицикло[3.3.1]нон-3-ен-2,9-дион), анакардиновую кислоту, EML 425 (5-[(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)метилен]-1,3-бис(фенилметил)-2,4,6(1Н,3Н,5Н)-пиримидинтрион), ISOX DUAL ([3-[4-[2-[5-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]этил]фенокси]пропил]диметиламин), L002 (4-[О-[(4-метоксифенил)сульфонил]оксим]-2,6-диметил-2,5-циклогексадиен-1,4-дион), NU 9056 (5-(1,2-тиазол-5-илдисульфанил)-1,2-тиазол), SI-2 гидрохлорид (1-(2-пиридинил)этанон 2-(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)гидразона гидрохлорид); или
(f) другие агенты ремоделирования хроматина.
[0138] В другом варианте реализации эпигенетический модулятор представляет собой вориностат, ромидепсин, белиностат или панобиностат.
[0139] В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного бромодоменом, включая его любые мутантные формы, путем введения субъекту эффективного количества композиции, описанной в настоящей заявке, которая содержит одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, в комбинации с одним или более другими терапевтическими агентами, описанными в настоящей заявке. В других вариантах реализации в настоящей заявке предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного бромодоменным белком или мутантом бромодоменного белка, включая их любые мутантные формы, путем введения субъекту эффективного количества композиции, описанной в настоящей заявке, которая содержит одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, в комбинации с одним или более другими подходящими терапевтическими агентами для лечения заболевания или состояния. В одном из вариантов реализации в настоящей заявке предложены способы лечения рака, опосредованного бромодоменом или мутантом бромодомена, путем введения субъекту эффективного количества композиции, которая содержит одно или более соединений, описанных в настоящей заявке. В одном из вариантов реализации в настоящей заявке предложены способы лечения рака, опосредованного бромодоменом, путем введения субъекту эффективного количества композиции, которая содержит одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, в комбинации с одним или более подходящими агентами для противораковой терапии, такими как одно или более химиотерапевтические лекарственные средства или агенты, описанные в настоящей заявке.
[0140] В некоторых вариантах реализации предложены композиции, которые содержат терапевтически эффективное количество любого из одного или более соединений, описанных в настоящей заявке, и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого вещества-носителя, вспомогательного вещества и/или разбавителя, включая комбинации любых двух или более соединений, описанных в настоящей заявке. Композиция может дополнительно содержать множество различных фармакологически активных соединений, которые могут включать множество соединений, описанных в настоящей заявке. В некоторых вариантах реализации композиция может содержать любое одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, и одно или более соединений, которые являются терапевтически эффективными в отношении того же симптома заболевания. В одном из аспектов композиция содержит любое одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, и одно или более соединений, которые являются терапевтически эффективными в отношении того же симптома заболевания, причем соединения проявляют синергический эффект в отношении симптома заболевания. В одном из вариантов реализации композиция содержит любое одно или более соединений, описанных в настоящей заявке и эффективных при лечении рака, и одно или более других соединений, которые являются эффективными при лечении того же рака, причем соединения являются синергетически эффективными при лечении рака. Соединения можно вводить одновременно или последовательно.
[0141] В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложена композиция, например, фармацевтическая композиция, содержащая соединение формул (I) или (II), любое из соединений из таблицы I или фармацевтически приемлемую соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог соединений формул (I) или (II) или любого из соединений из таблицы I в комбинации с ингибитором FMS, таким как квизартиниб или пексидартиниб.
[0142] В одном из вариантов реализации в настоящей заявке предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного бромодоменным белком или мутантом бромодоменного белка, путем введения субъекту эффективного количества соединения формул (I) или (II), любого из соединений из таблицы I или фармацевтически приемлемой соли, сольвата, таутомера, изомера или дейтерированного аналога соединений формул (I) или (II) или любого из соединений из таблицы I в комбинации с квизартинибом для лечения заболевания или состояния.
ой
ой
[0143] В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ лечения субъекта, страдающего от заболевания или состояния, описанного в настоящей заявке, где указанный способ включает введение субъекту эффективного количества соединений формул (I) или (II), любого из соединений из таблицы I или фармацевтически приемлемой соли, сольвата, таутомера, изомера или дейтерированного аналога соединений формул (I) или (II) или любого из соединений из таблицы I в комбинации с ингибитором мутанта протеинкиназы c-Kit. В другом варианте реализации ингибитор мутанта протеинкиназы с-Kit выбран из (2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-(3-пиридил)метанола, (2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-(3-пиридил)метанона, N-(3-карбамоилфенил)-2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид, 2-фенил-N-(1Н-пиразол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамида, 4-бром-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида, этил-3-[(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)карбамоиламино]пропаноата, 3,4-диметил-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида, 4-метил-3-фенил-1H-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида, 3-циклопропил-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида, 5-фтор-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-индазол-3-карбоксамида, N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)пиримидин-4-карбоксамида, 3-фтор-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)пиридин-2-карбоксамида, 3,5-диметил-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)изоксазол-4-карбоксамида, N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)пиридазин-3-карбоксамида, N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2Н-триазол-4-карбоксамида, 3-метил-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)пиридин-2-карбоксамида, 4,5-диметил-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)изоксазол-3-карбоксамида или N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-4-сульфонамида. В другом варианте реализации соединение формул (I) или (II), любое из соединений из таблицы I или фармацевтически приемлемую соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог соединений формул (I) или (II) или любого из соединений из таблицы I объединяют с любым из ингибиторов мутанта c-Kit, описанных в настоящем описании для лечения ГИСО, которое включает, без ограничений, терапию 1 линии, терапию 2 линии и неоадъювантную терапию ГИСО.
[0144] В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложена композиция, например, фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое носитель или вспомогательное вещество и любое из соединений из таблицы II или фармацевтически приемлемую соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог любого из соединений из таблицы II в комбинации с ингибитором FMS, таким как квизартиниб или пексидартиниб. В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложена фармацевтическая композиция, содержащая: любое из соединений из таблицы II или фармацевтически приемлемую соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог любого из соединений из таблицы II; фармацевтически приемлемое носитель и квизартиниб.
[0145] В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложены способы лечения субъекта, страдающего от или подверженного риску заболевания или состояния, опосредованного бромодоменом, где указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества любого из соединений из таблицы II, фармацевтически приемлемой соли, сольвата, таутомера, изомера или дейтерированного аналога любого из соединений из таблицы II или композиции, содержащей любое из соединений из таблицы II или фармацевтически приемлемую соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог любого из соединений из таблицы II и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или носитель в комбинации с квизартинибом.
[0146] В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложены способы лечения субъекта, страдающего от или подверженного риску заболевания или состояния, опосредованного бромодоменом, где указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей: любое из соединений из таблицы II или фармацевтически приемлемую соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог любого из соединений из таблицы II; по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или носитель и квизартиниб.
[0147] Соединения из таблицы II описаны в документе WO 2014/145051, включая способы получения указанных соединений, и содержание документа WO 2014/145051 включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.
[0148] В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ лечения рака, как описано в настоящей заявке, у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или композиции, содержащей любое одно или более соединения, описанные в настоящей заявке, в комбинации с одним или более другими терапиями или медицинскими процедурами, эффективными для лечения рака. Другие терапии или медицинские процедуры включают подходящие противораковые терапии (например, лекарственную терапию, вакцинотерапию, генную терапию, фотодинамическую терапию) или медицинские процедуры (например, хирургию, лучевую терапию, гипертермическую терапию, трансплантацию костного мозга или стволовых клеток). В одном из вариантов реализации одна или более подходящие противораковые терапии или медицинские процедуры выбраны из лечения химиотерапевтическим агентом (например, химиотерапевтическим лекарственным средством), лучевой терапии (например, рентгеновским излучением, γ-излучением или пучком электронов, протонов, нейтронов или α-частиц), гипертермической терапии (например, с применением микроволнового излучения, ультразвука, радиочастотной абляции), вакцинотерапии (например, вакцина, действующая на ген АФП, против печеночноклеточной карциномы, аденовирусная векторная вакцина на основе АФП, AG-858, вакцина на основе аллогенного секрета ГМ-КСФ против рака молочной железы, пептидные вакцины на основе дендритных клеток), генной терапии (например, вектор Ad5CMV-p53, аденовектор, кодирующий MDA7, гибрид аденовируса 5 и фактора некроза опухолей альфа), фотодинамической терапии (например, аминолевулиновая кислота, мотексафин лютеция), онколитической вирусной терапии или бактериотерапии, хирургии или трансплантации костного мозга и стволовых клеток. В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения, описанного в настоящей заявке, и применения лучевой терапии, описанной в настоящей заявке, по отдельности или одновременно. В одном из вариантов реализации в настоящей заявке предложен способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения, описанного в настоящей заявке, с последующим проведением лучевой терапии (например, рентгеновским излучением, γ-излучением или пучком электронов, протонов, нейтронов или α-частиц). В другом варианте реализации в настоящей заявке предложен способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, путем применения к субъекту лучевой терапии (например, рентгеновским излучением, γ-излучением или пучком электронов, протонов, нейтронов или α-частиц) с последующим введением субъекту эффективного количества соединения, описанного в настоящей заявке. В другом варианте реализации в настоящей заявке предложен способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения соединения, описанного в настоящей заявке, и одновременного проведения лучевой терапии (например, рентгеновским излучением, γ-излучением или пучком электронов, протонов, нейтронов или α-частиц).
[0149] В другом аспекте в настоящей заявке предложены наборы или емкости, которые содержат соединение формул (I) или (II); или фармацевтически приемлемую соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог соединений формул (I) или (II); или любое из соединений из таблицы I, или любую из фармацевтических композиций указанных соединений, описанных в настоящей заявке. В некоторых вариантах реализации соединение или композицию упаковывают, например, в ампулу, бутылек, флакон, которые можно дополнительно упаковывать, например, в коробку, конверт или пакет; соединение или композиция одобрены управлением США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств или аналогичным регулирующим органом для введения млекопитающему, например, человеку; соединение или композиция одобрены для введения млекопитающему, например, человеку, при опосредованном бромодоменным белком заболевании или состоянии; набор или емкость, описанные в настоящей заявке, могут включать письменные инструкции по применению и/или другие указания на то, что соединение или композиция подходят или одобрены для введения млекопитающему, например, человеку, при опосредованном бромодоменом заболевании или состоянии; и соединение или композиция может быть упакована в виде стандартной лекарственной формы или формы для одноразового применения, например, пилюль или капсул для одноразового применения и т.п.
VII. Примеры
[0150] Следующие примеры приведены в иллюстративных целях и не ограничивают настоящее изобретение.
[0151] Соединения, входящие в объем настоящего изобретения, можно получать, как описано ниже, с применением различных реакций, известных специалисту в данной области. Специалисту в данной области также понятно, что для получения целевых соединений согласно настоящему изобретению можно применять альтернативные способы, и что подходы, описанные в тексте настоящего документа, не являются исчерпывающими, но обеспечивают широко применимые и практические способы получения целевых соединений. В некоторых примерах результат масс-спектрометрии, указанный для соединения, может иметь более одного значения из-за изотопного распределения атомов в молекуле, например, для соединения, содержащего заместители с атомами брома или хлора.
[0152] Специалистам в данной области также понятно, что при проведении стандартных процедур обработки в органической химии обычно применяют кислоты и основания. Иногда получают соли исходных соединений, если они обладают необходимой характеристической кислотностью или основностью при проведении экспериментальных процедур, описанных в настоящем патенте.
Пример 1А
+
+
[0153] Стадия 1: получение трет-бутил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-йод-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (2): к смеси 4-(3-йод-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола (1, 25,3 г, 74,6 ммоль) и ДМАП (455 мг, 3,73 ммоль) в тетрагидрофуране (250 мл) по каплям добавляли раствор ди-трет-бутилкарбоната (19,54 г, 89,52 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и концентрировали при пониженом давлении. Неочищенный материал очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (0-30% смесями этилацетата в гексане). Фракции, содержащие продукт объединяли, концентрировали при пониженном давлении и сушили под высоким вакуумом в течение ночи с получением трет-бутил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-йод-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (2). МС (ИЭР) [М+Н]=440,1.
2
3
3
2
4
2
2
+
+
[0154] Стадия 2: получение трет-бутил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-(4-(метоксикарбонил)фенил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (3): в емкость высокого давления с трет-бутил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилатом (2, 15,0 г, 34,15 ммоль) и (4-метоксикарбонилфенил)бороновой кислотой (12,3 г, 68,32 ммоль) в толуоле (230 мл) и этаноле (70 мл) добавляли 2 М водный раствор NaCO (51 мл, 102,5 ммоль), а затем [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (1,25 г, 1,7 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 5 минут. Затем емкость герметизировали и грели при 105-110°С в течение 2,5 часов. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном (300 мл) и фильтровали через слой целита. Растворители концентрировали при пониженном давлении и остаток погружали в насыщенный водный раствор NaHCO (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2×200 мл) и солевым раствором (200 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали со смесью EtOAc/EtO/гексан и полученное твердое вещество собирали путем фильтрования. Твердое вещество промывали смесью EtOAc/EtO, а затем сушили под высоким вакуумом с получением трет-бутил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-(4-(метоксикарбонил)фенил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (3). МС (ИЭР) [М+Н]=447,48.
2
2
+
+
[0155] Стадия 3: получение гидрохлорида метил-4-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)бензоата (4): к трет-бутил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-(4-(метоксикарбонил)фенил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилату (3, 39,5 г, 88,3 ммоль) в CHCl/МеОН (2:1, 350 мл) добавляли 4 М раствор HCl в диоксане (220 мл, 88 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 дней. Твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали холодным дихлорметаном (150 мл) и диэтиловым эфиром (3×100 мл), а затем сушили под высоким вакуумом с получением гидрохлорида метил-4-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)бензоата (4). МС (ИЭР) [М+Н]=347,12.
4
+
+
[0156] Стадия 4: получение метил-4-(1-(ди(пиридин-2-ил)метил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)бензоата (5): к гидрохлориду метил-4-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бензоата (4, 1,33 г, 3,47 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли карбонат цезия (3,39 г, 10,4 ммоль) и 2-[бром(2-пиридил)метил]пиридин (1,04 г, 4,16 ммоль). Смесь нагревали и перемешивали при 70°С в течение 24 часов. Результаты ЖХ/МС показывали, что исходный материал (метил-4-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)бензоат) все еще присутствует. Затем в реакционную смесь добавляли дополнительный 2-[бром(2-пиридил)метил]пиридин (500 мг, 2,01 ммоль) и смесь перемешивали при 70°С в течение дополнительных 24 часов. Реакционную смесь погружали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO и фильтровали. Легколетучие вещества удаляли под вакуумом с получением неочищенного материала, который очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (0-80% смесями этилацетата в дихлорметане). Фракции, содержащие продукт, объединяли, концентрировали при пониженном давлении и сушили под высоким вакуумом в течение ночи с получением метил-4-(1-(ди(пиридин-2-ил)метил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)бензоата (5). МС (ИЭР) [М+Н]=515,56.
4
+
+
[0157] Стадия 5: получение метил-4-(1-(1,1-ди(пиридин-2-ил)этил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)бензоата (Р-002): к метил-4-[1-[бис(2-пиридил)метил]-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бензоату (5, 0,36 г, 0,7 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли гидрид натрия (60% раствор в минеральном масле, 0,03 г, 0,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли йодметан (0,5 г, 3,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь погружали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO и фильтровали. Легколетучие вещества удаляли под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% смесями этилацетата в дихлорметане). Фракции, содержащие продукт, объединяли, концентрировали при пониженном давлении и сушили под высоким вакуумом в течение ночи с получением метил-4-(1-(1,1-ди(пиридин-2-ил)этил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)бензоата (Р-002). МС (ИЭР) [М+Н]=529,59.
+
+
[0158] Стадия 6: получение 4-(1-(1,1-ди(пиридин-2-ил)этил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)бензойной кислоты (Р-001): к метил-4-[1-[1,1-бис(2-пиридил)этил]-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил] бензоату (Р-002, 180 мг, 0,34 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли 1 М раствор гидроксида лития (7,5 мл) в воде. Реакционную смесь нагревали и перемешивали при 50°С в течение 20 часов. Реакционную смесь погружали в воду вместе с 5 мл уксусной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4 и фильтровали. После удаления легколетучих веществ остаток растворяли в ацетонитриле после нагревания до температуры обратной конденсации. После охлаждения до комнатной температуры раствор выдерживали в холодильнике в течение ночи. Продукт собирали путем фильтрования с получением 4-(1-(1,1-ди(пиридин-2-ил)этил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)бензойной кислоты (Р-001). МС (ИЭР) [М+Н]=515,56.
[0159] Альтернативно, Р-001 можно получать в соответствии с примером 1В:
[0160] Стадия 1: 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)изоксазол (8): к суспензии 6 (приобретенного в Synnovator. Inc.) (196.5 г. 0,997 моль, 1 экв.), 7 (приобретенного в Oakwood Products, Inc.) (183 г, 1,296 моль, 1,3 экв.) добавляли карбонат калия (413 г, 2,992 моль, 3 экв.) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (34,9 г, 49,9 ммоль, 114 ммоль, 0,05 экв.) в диоксане (2,8 л) и воде (852 мл) и продували азотом в течение 10 минут. Реакционную смесь грели при 90°С в течение ночи, после чего результаты ЖХ/МС свидетельствовали о завершении реакции. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (4 л) и водой (4 л). Слои разделяли и органический слой пропускали через силикагель (0,5 кг), промывая дополнительным количеством этилацетата (2 л). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенный остаток растирали с МТБЭ (~2 л) с получением соединения 3.
[0161] Стадия 2: 4-(3-йод-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (2): N-Йодсукцинимид (198 г, 882 ммоль, 1,1 экв.) добавляли к раствору соединения 3 (171 г, 802 ммоль, 1 экв.) в смеси ацетонитрила (7,3 л) и диметилацетамида (730 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, после чего результаты ЖХ/МС свидетельствовали о завершении реакции. Ацетонитрил удаляли при пониженном давлении и остаток суспендировали в смеси теплой воды (8 л) и насыщенного раствора тиосульфата натрия (2 л). Твердое вещество собирали путем фильтрования и промывали дополнительным количеством воды (2 л). Неочищенное твердое вещество растирали с МТБЭ (~2 л) и сушили в конвекционной сушилке при 50°С в течение двух дней с получением 2.
[0162] Стадия 3: ди(пиридин-2-ил)метанол (10): борогидрид натрия (27,1 г, 716 ммоль, 0,38 экв.) порциями добавляли к раствору 9 (приобретенного в RennoteTech Co., LTD) (350, г, 1900 ммоль, 1 экв.) в метаноле (7 л) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов, после чего результаты ЖХ/МС свидетельствовали о полном расходовании 9. Раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 1 н. растворе хлористоводородной кислоты (2,56 л). рН доводили до ~8 твердым бикарбонатом натрия (344 г). Раствор два раза экстрагировали этилацетатом (2×3 л). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении с получением 10, который затем применяли на следующей стадии.
[0163] Стадия 4: бис-соль бромистоводородной кислоты 2,2'-(бромметилен)дипиридина (11): трифенилфосфиндибромид (322,5 г, 764 ммоль, 2 экв.) порциями добавляли к раствору 9 (71,2 г, 382 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (1,6 л) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Суспензию фильтровали в атмосфере азота и промывали дихлорметаном (2×100 мл). Твердое вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40°С в течении 3 часов с получением 11. Твердое вещество являлось гигроскопичным и не подвергалось воздействию воздуха.
[0164] Стадия 5: 4-(1-(ди(пиридин-2-ил)метил)-3-йод-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (12): 11 (178,4 г, 435 ммоль, 1,58 экв.) суспендировали в насыщенном растворе бикарбоната натрия (2 л) и экстрагировали дихлорметаном (3×1 л). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении с получением свободного основания 11 (108,2 г, 435 ммоль, 1,58 экв.). Свободное основание 11 (108,2 г, 435 ммоль, 1,58 экв.), 2 (93,5 г, 276 ммоль, 1 экв.) и карбонат цезия (208 г, 638 ммоль, 2,3 экв.) растворяли в ТГФ (3 л) и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Раствор разбавляли насыщенным солевым раствором (3 л). Органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток дважды очищали силикагелем (2×700 г), элюируя с градиентом 0 - 100% смесями этилацетата в дихлорметане. Материал растирали с МТБЭ (500 мл) с получением 12.
[0165] Стадия 6: 4-(1-(1,1-ди(пиридин-2-ил)этил)-3-йод-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (13): трет-бутоксид калия (29,4 г, 239 ммоль, 1,2 экв.) порциями добавляли к раствору 12 (101,0 г, 199 ммоль, 1 экв.) и йодметана (37,2 мл, 597 ммоль, 3 экв.) в безводном ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным солевым раствором (2 л). Органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток частично очищали силикагелем (1 кг), элюируя с градиентом 0-40% смесями этилацетата в дихлорметане. Смешанные фракции очищали двумя партиями на одной и той же колонке AnaLogix (220 г), элюируя 0-50% смесями этилацетата в дихлорметане. Чистые фракции объединяли с получением 13.
[0166] Стадия 7: метил-4-(1-(1,1-ди(пиридин-2-ил)этил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)бензоат (Р-002): смесь 13 (73,4 г, 141 ммоль, 1 экв.), 13b (приобретенного в Angene International Limited) (50,7 г, 282 ммоль, 2 экв.) и карбоната калия (58,3 г, 422 ммоль, 3 экв.) в диоксане (730 мл) и воде (245 мл) продували азотом в течение 10 минут. Добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (6,2 г, 8,4 ммоль, 0,06 экв.) и реакционную смесь грели при 80°С в течение 1,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры раствор разбавляли ТГФ (500 мл) и фильтровали через слой целита (95 г), промывая дополнительным количеством ТГФ (600 мл). Слой целита суспендировали в дихлорметане (1 л) и фильтровали. Два фильтрата объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали силикагелем (1 кг), элюируя с градиентом 0-100% смесями этилацетата в гептане. Смешанные фракции объединяли и растирали с МТБЭ (200 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали на колонке AnaLogix (220 г), элюируя с градиентом 0-50% смесями этилацетата в гептане. Все очищенные материалы объединяли с получением Р-002.
[0167] Стадия 8: 4-(1-(1,1-ди(пиридин-2-ил)этил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)бензойная кислота (Р-001): раствор Р-002 (79,2 г, 150 ммоль, 1 экв.) и 2 М гидроксида лития (1,125 л, 2250 ммоль, 15 экв.) в ТГФ (2,2 л) грели при 55°С в течение ночи. Раствор разбавляли насыщенным солевым раствором (2 л). рН доводили до ~5 1 н. раствором хлористоводородной кислоты (1,6 л). Раствор экстрагировали этилацетатом (2,2 л). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (1 л) и фильтровали для удаления нерастворимых частиц. Фильтрат разбавляли ацетонитрилом (1 л) и концентрировали до густой суспензии. Суспензию фильтровали. Фильтрат обрабатывали повторно таким же образом до полного удаления нерастворимого материала. Все твердые вещества объединяли с получением Р-001.
Пример 2
4
+
+
+
+
[0168] Стадия 1 - Получение метил-4-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(фторди(пиридин-2-ил)метил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)бензоата (Р-003) и 4-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(фторди(пиридин-2-ил)метил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)бензойной кислоты (Р-004): в колбу с метил-4-[1-[бис(2-пиридил)метил]-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бензоатом (5, 0,09 г, 0,17 ммоль) и гидроксидом калия (150 мг, 2,68 ммоль) добавляли N,N- диметилформамид (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и добавляли раствор N-фторбензолсульфонимида (100 мг, 0,315,34 ммоль) в 1 мл N,N-диметилформамида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь погружали в воду вместе с 5 мл уксусной кислоты, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO и фильтровали. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции объединяли и сушили на лиофильной сушилке с получением метил-4-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(фторди(пиридин-2-ил)метил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)бензоата (Р-003, 6 мг, 7%), МС (ИЭР) [М+Н]=533,55; и 4-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(фторди(пиридин-2-ил)метил)-1Н-пирроло [3,2-b]пиридин-3-ил)бензойной кислоты (Р-004), МС (ИЭР) [М+Н]=519,52.
Пример 3
4
+
+
[0169] Стадия 1 - Получение метил-4-[1-[циано-бис(2-пиридил)метил]-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бензоата (Р-005): в колбу с метил-4-[1-[бис(2-пиридил)метил]-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бензоатом (5, 0,08 г, 0,16 ммоль) и гидроксидом калия (0,15 г, 2,67 ммоль) добавляли N,N-диметилформамид (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем к реакционной смеси добавляли раствор фенилцианата (20%, 0,4 г, 0,67 ммоль) в дихлорметане и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Результаты ЖХ/МС о неполном протекании реакции, поэтому добавляли дополнительное количество фенилацетата (20%, 0,3 грамма, 0,502 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 2 часов. Реакционную смесь погружали в воду вместе с 5 мл уксусной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO и фильтровали. Неочищенный материал очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (0-80% смесями этилацетата в гексане). Фракции, содержащие продукт, объединяли, концентрировали при пониженном давлении и сушили под высоким вакуумом в течение ночи с получением метил-4-[1-[циано-бис(2-пиридил)метил]-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бензоата (Р-005). МС (ИЭР) [М+Н]=540,57.
+
+
[0170] Стадия 2 - Получение 4-[1-[циано-бис(2-пиридил)метил]-6-(3,5-диметил изоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бензойной кислоты (Р-006): продукт (Р-006, 4-[1-[циано-бис(2-пиридил)метил]-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бензойная кислота) получали, как описано в стадии 6 примера 1, с применением соответствующих исходных материалов. МС (ИЭР) [М+Н]=526,54.
[0171] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению, подходящему для получения соединения по п. 1, имеющему одну из следующих формул:
или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, таутомера, изомера или дейтерированного аналога.
Пример 4: Сравнение ФК у крыс между соединением Р-001 и соединением Z
[0172] Данные ФК у крыс определяли формата дозирования с применением кассет, содержащих 5 соединений, которые вводили каждой из трех крыс IV и трех крыс п/о. IV доза составляла 1 мг/кг для каждого из соединений в смеси, содержащей 8,75 об. % солютола, 8,75 об. % этанола, 12,5 об. % ДМСО и 70 об. % воды. РО доза составляла 2 мг/кг для каждого из соединений в смеси, содержащей 1 об. % раствора метилцеллюлозы в воде, 10 об. % ДМСО. Образцы IV плазмы отбирали через 15 мин, 30 мин, 1 ч, 2 ч, 4 ч, 8 ч и 24 ч. Образцы п/о плазмы отбирали через 30 мин, 1 ч, 2 ч, 4 ч, 8 ч и 24 ч. Концентрации лекарственных средств в плазме определяли путем ЖХ/МС/МС после калибровки градуировочной кривой для каждого исследуемого соединения. Также анализировали содержание исследуемого соединения во вводимых растворах и данные применяли для расчета вводимой дозы. ФК параметры рассчитывали с применением WinNonLin (v 6.3, Phoenix 64, Pharsight) с применением некомпартментной модели.
[0173] В таблицах 1 и 2 приведены сравнительные данные для внутривенного (IV) и перорального (п/о) введения крысам соединения Р-001 согласно настоящему изобретению и структурно схожего соединения, описанного в документе WO 2014/145051, соединения Z. Значения представлены в виде среднего значения со стандартной ошибкой (SE) в круглых скобках. Данные демонстрируют значительное улучшение ФК у крыс для соединения Р-001 по сравнению с ФК у крыс для соединения Z.
Пример 5: Сравнение эффективности для соединения Р-001 и соединения Z с применением модели ксенотрансплантата IPC298
3
[0174] Лечение: лечение начинали на 11-ый день после инокуляции опухоли, когда средний размер опухоли достигал примерно 150 мм. Мышей случайным образом распределяли в 10 исследуемых групп, и каждая из групп состояла из 8 мышей. Исследуемые соединения вводили мышам-опухоленосителям в соответствии с заранее определенным режимом лечения, как показано в таблице 3.
Примечания: * = n равняется количеству животных
** = объем дозирования: объем дозирования регулировали с учетом массы тела (5 мкл/г).
3
2
а
а
d
0
d
0
d
d
0
0
[0175] Измерения опухоли и конечные критерии оценки: основным конечным критерием оценки являлось выяснение возможности замедления или регрессирования роста опухоли. Размер опухоли измеряли два раза в неделю в двух измерениях с применением циркуля и объем выражали в мм с применением формулы: V=0,5×b, где  и b представляют собой большой и малый диаметры опухоли, соответственно. Затем размер опухоли применяли для расчета ингибирования роста опухоли (TGI, в процентах). Значение TGI является показателем противоопухолевой эффективности: TGI=(1-Т/С)×100%. Т и С представляют собой средние относительные объемы опухоли для группы, получающей лечение, и контрольной группы, соответственно. Т и С рассчитывали с применением формулы: Т=T/T×100%, С=C/С×100%, где T и C представляют собой объемы опухоли для животных, получающих лечение, и животных из контрольной группы, соответственно, на 28-ой день после инокуляции опухоли; Т и С представляют собой объемы опухоли для животных, доулучшающих лечение, и животных из контрольной группы, соответственно, в начале лечения.
3
[0176] Объемы опухолей в разных группах в разные моменты времени приведены в таблице 4, таблице 5 и на фигуре 1. Применяемое индивидуально соединение Р-001 демонстрировало сильную противоопухолевую активность со средним размером опухоли 99,2 мм (таблица 4) и TGI=112% (таблица 5), тогда как соединение Z демонстрировало умеренную противоопухолевую активность со средним размером опухоли 141,5 мм (таблица 4) и TGI=92% (таблица 5).
[0177] Таким образом, соединение Z демонстрировало умеренную противоопухолевую активность, тогда как соединение Р-001 демонстрировало сильную терапевтическую эффективность. Исследуемые соединения хорошо переносились животными-опухоленосителями.
Пример 5: Сравнение профилей токсичности соединения Р-001 и соединения Z
[0178] Промоноцитарная клеточная линия, Ba/F3, зависит от добавления ИЛ-3 для роста в культуре клеток. Тем не менее, клетки Ba/F3, спроектированные для экспрессии полноразмерного онкогена, могут придавать клеткам Ba/F3 факторную независимость, но становятся апоптотическими при ингибировании онкогена или нисходящего сигнального пути путем добавления низкомолекулярных ингибиторов. При инъецировании в хвостовые вены бестимусных мышей клетки Ba/F3 с факторной независимостью попадают в селезенку, и их пролиферация вызывает выраженную спленомегалию. Пролиферация in vivo клеток Ba/F3 с факторной независимостью и возникновение спленомегалии непосредственно зависят от активности клеток Ba/F3, и их можно блокировать путем перорального введения соединений, которые являются эффективными ингибиторами роста клеток. Следовательно, указанную модель животного можно применять для определения эффективных доз для ингибирования клеток Ba/F3, оценки ФК и ФД эффектов, а также определения токсичности или МПД.
[0179] В таблице 6 приведено краткое описание эксперимента.
[0180] На фигуре 2 представлена наблюдаемая токсичность при дозировании соединения Р-001 и соединения Z в дозе 10 мг/кг бестимусным мышам в течение 7 дней. В таблице 7 представлены изменения массы тела в течение периода дозирования.
[0181] Таким образом, соединение Р-001 демонстрировало значительно улучшенный профиль токсичности по сравнению с соединением Z. Как можно видеть выше, для соединения Р-001 не наблюдали никакой токсичности в течение периода дозирования, испытанного на указанной фармакологической модели. Соединение Z демонстрировало значительную токсичность со 2-го дня дозирования, и мыши продолжали терять массу на протяжении всей оставшейся части исследования.
Пример 6: Свойства соединений
[0182] Хотя ингибирующая активность соединений в отношении любого из бромодоменов или их мутантов важна для их активности при лечении заболевания, соединения, описанные в настоящей заявке, демонстрируют благоприятные свойства, которые также обеспечивают их преимущества в качестве фармацевтических средств.
[0183] Соединения, описанные в настоящей заявке, подходят для лечения расстройств, связанных с бромодоменными белками и их мутантами.
Исследование связывания Alphascreen
[0184] Связывание соединений формулы (I) с бромодоменом 2, 3 и 4 оценивали при помощи исследования связывания Alphascreen. Ингибирование взаимодействия бромодомена с его ацетилированным белком-мишенью (Filippakopoulos Р et al. 2012) измеряли количественно с применением рекомбинантных белков BRD, ацетилированного пептида гистона 4 и технологии AlphaScreen™. При отсутствии ингибирования белок BRD, связанный с AlphaScreen™ никель-хелатными акцепторными шариками, может взаимодействовать с ацетилированным пептидом гистона 4, который иммобилиризуется AlphaScreen™ шариками, покрытыми стрептавидином. Указанное взаимодействие сближает донорные и акцепторные шарики. Непосредственная близость позволяет синглетному кислороду, получаемому путем лазерного возбуждения донорных шариков, достигать акцепторных шариков и генерировать люминесцентный сигнал. Ингибиторы BRD приводят к снижению сигнала, обеспечиваемого близостью, благодаря ингибированию взаимодействия BRD - ацетилированный пептид.
1-21
Ac
Ac
Ac
Ac
[0185] Рекомбинантные человеческие бромодоменные белки, содержащие N-концевой бромодомен (BRD2-BD1 (71-194), BRD3-BD1 (24444) и BRD4-BD1 (44-164)) или двойные бромодомены (BRD4-BD12 (1-477), BRD4-BD12 (1-472)), получали и очищали, как описано в способе экспрессии и очистки белка. Пептид представлял собой человеческий гистон H4K5K8K12K16-биотин (Anaspec СА, USA).
возб
исп
[0186] Протокол исследования BRD2, BRD3 и BRD4: все компоненты готовили в буфере, состоящем из 50 мМ HEPES рН 7,5, 100 мМ NaCl, 0,01% БСА, 0,01% тритон Х-100, 2 мМ ДТТ. В лунки микропланшета Alphaplate (PerkinElmer GA, USA), содержащие 1 мкл различных концентраций исследуемых соединений формулы (I) или носителя ДМСО, добавляли 7 мкл бромодоменного белка и 7 мкл пептида и инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем добавляли 4 мкл смеси донорных и акцепторных шариков с получением конечных концентраций 7,5 мкг/мл. Через 30 минут после добавления шариков на спектрометре Envision (λ 680 нм, λ 520-620 нм) считывали альфа-сигнал. Конечные концентрации бромодоменных белков и пептида приведены ниже.
[0187] Все данные нормировали к среднему по 16 лункам верхнего контрольного предела и 16 лункам нижнего контрольного предела для каждого планшета. Затем строили четырехпараметрическую кривую путем подстановки данных в следующую формулу:
∧
Y=a+(b-a)/(1+(x/c)d)
50
Где 'а' представляет собой минимум, 'b' представляет собой максимум, 'с' представляет собой pIC, и 'd' представляет собой угловой коэффициент Хилла.
Экспрессия и очистка белка
[0188] Рекомбинантные человеческие бромодоменные белки, содержащие N-концевой бромодомен (BRD2-BD1 (71-194), BRD3-BD1 (24-144) и BRD4-BD1 (44-164)) или двойные бромодомены (BRD4-BD12 (1-477), BRD4-BD12 (1-472)), экспрессировали в клетках Е. coli (в модифицированном векторе рЕТ) с N-концевой меткой 6х-His и очищали с применением комбинации стадий МАХ (Ni-аффинность) и эксклюзионной хроматографии.
2
4
[0189] Рекомбинантные белки BRD экспрессировали с применением штамма BL21-CodonPlus (DE3) клеток Е. coli (Agilent Technologies СА, USA). Клетки выращивали в ТВ среде (бульоне Terrific Broth) до значения OD600, составляющего 1,2, при 37°С, после чего температуру снижали до 25°С, белок индуцировали 1,0 мМ изопропил-β-D-тиогалактопиранозидом ("ИПТГ") в течение 12-18 часов и собирали центрифугированием при 8000 × g в течение 20 минут. Клетки повторно суспендировали в смеси 0,1 М KPO рН 8,0, 250 мМ NaCl, 10% глицерина, 0,75% NP-40, 25 мМ имидазола, 5 мМ бета-меркаптоэтанола ("ВМЕ") с 0,2 мг/мл лизоцима, 2,0 мМ фенилметилсульфонилфторида ("ФМСФ"), 25 мкг/мл ДНКазы I, инкубировали во льду в течение 30 минут и лизировали при помощи клеточного дезинтегратора (MicroFluidics MA, USA). Лизат осветляли центрифугированием при 20000 × g в течение 2 часов. Белок наносили в смолу Ni-NTA (Life Technologies, USA). Загрязняющие белки смывали смесью 25 мМ трис-HCl рН 8,3, 250 мМ NaCl, 12% глицерина и 50 мМ имидазола. После 3-кратного промывания белок элюировали ступенчато с применением 50 мМ HEPES рН 7,5, 500 мМ NaCl и 400 мМ имидазола. Белок дополнительно очищали с применением гельфильтрационной колонки 26/600 Superdex 200 (GE Biosciences NJ, USA) при помощи 50 мМ HEPES рН 7,5, 250 мМ NaCl. Белок разделяли на аликвоты и лиофилизировали в жидком азоте.
Исследование роста онкогенных клеток
[0190] Опубликованные ингибиторы бромодоменов JQ1 и iBET 151 показали активность в различных раковых клетках, таких как лейкозные и лимфомные клетки, клетки множественной миеломы, клетки срединной карциномы NUT и глиобластомы (Dawson MA et al. 2011; Delmore JE 2011; Chen Z et al. 2013; Filippakopoulos P et al. 2010; Mertz JA et al. 2011; Ott CJ et al. 2012). В настоящем исследовании испытывали соединения на разных линиях раковых клеток. MV-4-11 и MOLM-13 представляли собой линии ОМЛ-клеток, несущие транслокации MLL-AF4 и MLL-AF9, соответственно. MM.1S представляла собой линию клеток множественной миеломы. SK-N-AS, IMR-32 и SK-N-BE(2) представляли собой линии клеток нейробластомы. Линии клеток IMR-32 и SK-N-BE(2) несли амплификации гена MYCN.
[0191] MV-4-11, MM.1S, IMR-32, SK-N-AS и SK-N-BE(2) получали из АТСС (IL, USA) и MOLM-13, приобретенных в DSMZ (Braunschweig, German). Клетки выращивали согласно рекомендациям производителя. Для исследования ингибирования роста 3000 клеток высеивали в лунки 96-луночного планшета в 75 мкл культуральной среды. Через несколько часов в лунки добавляли питательную среду, содержащую соединения формулы (I). Соединения в максимальной концентрации 5 мМ последовательно разбавляли в соотношении 1:3 и проводили титрование по 8 точкам с применением ДМСО в качестве контроля. 1 мкл аликвоту для каждой точки разбавления добавляли к 249 мкл питательной среды и 75 мкл добавляли в каждую из лунок, содержащих клетки, обеспечивая концентрацию соединения 10 мкМ в точке максимальной концентрации. Конечная концентрация ДМСО во всех лунках составляла 0,2%. Клетки инкубировали в течение 72 часов и в каждую лунку добавляли 25 мкл реагента CellTiter Glo (Promega GA, USA). Планшеты трясли в течение 10 минут и сигнал хемилюминесценции считывали на ридере для микропланшетов Tecan. Измеренная люминесценция непосредственно коррелировала с количеством клеток.
[0192] Все данные нормировали к среднему по восьми лункам верхнего контрольного предела с ДМСО для каждого планшета. Затем строили четырехпараметрическую кривую путем подстановки данных в следующую формулу:
∧
Y=a+(b-a)/(1+(x/c)d)
50
Где 'а' представляет собой минимум, 'b' представляет собой максимум, 'с' представляет собой pIC, и 'd' представляет собой угловой коэффициент Хилла.
Указанные данные демонстрируют, что ингибиторы бромодоменов, испытанные в приведенных выше исследованиях, ингибируют рост клеток в онкогенных клеточных линиях.
Исследование репортера Мус
[0193] В клетках MV-4-11 BRD2, BRD3 и BRD4 связываются с промоторной областью МУС и регулируют его транскрипцию (Dawson MA et al. 2011). Описанный в литературе ингибитор бромодомена iBET 151 может нарушать BRD4 связывание с промотером МУС с последующей понижающей регуляцией транскрипции c-myc (Dawson MA et al. 2011). Белок Мус представляет собой фактор транскрипции, который гетеродимеризуется с облигатным партнером Мах и регулирует транскрипцию генов, важных для пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток. Указанное исследование репортера Мус применяют для контроля ингибирующего влияния соединения формулы (I) на экспрессию Мус-зависимого гена. Эффективные соединения могут иметь потенциальное терапевтическое влияние на опухоли, вызванные Мус.
[0194] Клеточную линию репортера MV-4-11 Myc получали путем инфицирования MV-4-11 псевдотипированным лентивирусом VSV-g, экспрессирующим ген люциферазы светлячков, под контролем минимального (m) промотора CMV и тандемных повторов транскрипционного ответного элемента (TRE) Е-бокса (Qiagen IL, USA) и отбора клеток в 2,5 мкг/мл пуромицина.
2
возб
исп
[0195] Клеточную линию репортера MV-4-11 Мус поддерживали в среде Дульбекко в модификации Искова, содержащей 10% ФБС, 1% PenStep и 2,5 мкг/мл пуромицина. Клетки инкубировали при 37°С в увлажненной среде с 5% СО. 25000 клеток высеивали в 96-луночный планшет в 50 мкл культуральной среды. Через несколько часов в лунки добавляли питательную среду, содержащую 2Х соединений. Соединение в максимальной концентрации 5 мМ последовательно разбавляли в соотношении 1:3 и проводили титрование по 8 точкам. 1 мкл аликвоту для каждой точки разбавления добавляли к 249 мкл питательной среды и 50 мкл добавляли в каждую из лунок, содержащих клетки, обеспечивая концентрацию соединения 10 мкМ в точке максимальной концентрации. Клетки, обработанные ДМСО, применяли в качестве верхнего контрольного предела и клетки, обработанные 10 мкМ JQ1, применяли в качестве нижнего контрольного предела. Клетки инкубировали в течение дополнительных 24 часов и в каждую лунку добавляли 25 мкл реагента CellTiter-Fluo (Promega GA, USA). Планшеты трясли в течение примерно 2 минут и инкубировали при 37°С в течение 0,5 часа. Сигнал флуоресценции считывали на ридере для микропланшетов Tecan (λ=400 нм, λ=505 нм). Затем в планшеты добавляли 25 мкл реагента One-Glo (Promega GA, USA). Сигнал хемилюминесценции считывали на ридере для микропланшетов Tecan. Значения для лунок без клеток вычитали из всех образцов для коррекции фона. Скорректированная с учетом фона флуоресценция непосредственно коррелировала с количеством клеток, и люминесценция непосредственно коррелировала с активностью репортера Мус.
[0196] Все данные нормировали к среднему по 8 лункам верхнего контрольного предела и 4 лункам нижнего контрольного предела для каждого планшета. Затем строили четырехпараметрическую кривую путем подстановки данных в следующую формулу:
∧
Y=a+(b-a)/(1+(x/c)d)
50
Где 'а' представляет собой минимум, 'b' представляет собой максимум, 'с' представляет собой pIC, и 'd' представляет собой угловой коэффициент Хилла.
[0197] Понятно, что результаты указанных исследований могут варьироваться в зависимости от варьирования условий исследования. Уровни ингибирования, определенные в условиях, описанных в настоящей заявке, представляют собой относительную активность соединений, испытанных в конкретных условиях. Клеточные исследования вероятно будут проявлять изменчивость по причине сложности системы и ее чувствительности к любым изменениям условий исследования. Таким образом, некоторый уровень ингибирования в клеточных исследованиях сведетельствует о соединениях, обладающих некоторой ингибирующей активностью в отношении указанных клеток, тогда как отсутствие ингибирования ниже порогового значения максимальной испытанной концентрации не обязательно указывает на то, что соединение не обладает ингибирующей активностью в отношении клеток, и свидетельствует только о том, что в испытанных условиях не наблюдали ингибирования. В некоторых случаях соединения испытывали не во всех исследованиях, или результаты исследования не являлись валидными.
[0198] Все патенты, заявки на патент и другие ссылки, приведенные в настоящем описании, указывают на уровень квалификации специалистов в области, к которой относится настоящее изобретение, и включены во всей своей полноте посредством ссылки, включая любые таблицы и фигуры, в той же степени, как если бы каждая из ссылок была индивидуально включена во всей своей полноте посредством ссылки. Предоставленная информация предназначена исключительно для лучшего понимания читателем. Никакая из предоставленной информации или приведенных ссылок не является уровнем техники по отношению к заявленному изобретению. Каждая из приведенных ссылок включена в настоящую заявку во всей полноте и во всех отношениях.
[0199] Специалисту в данной области будет очевидно, что настоящее изобретение хорошо адаптировано для достижения упомянутых задач и преимуществ, а также задач и преимуществ, которые являются неотъемлемыми для настоящего изобретения. Способы, вариации и композиции, описанные в настоящей заявке, в настоящее время представляющие предпочтительные варианты реализации, являются иллюстративными и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Их изменения и другие применения, не отступающие от сущности настоящего изобретения, понятны специалистам в данной области и определяются объемом формулы изобретения.
[0200] Хотя настоящее описание представлено со ссылкой на конкретные варианты реализации, понятно, что другие варианты реализации и варианты настоящего изобретения могут разрабатываться другими специалистами в данной области без отступления от сущности и объема настоящего изобретения.
[0201] Кроме того, если отличительные признаки или аспекты настоящего изобретения описаны в терминах групп Маркуша или другой группы альтернатив, специалистам в данной области понятно, что настоящее изобретение также описано в терминах любого отдельного члена или подгруппы членов группы Маркуша или другой группы.
[0202] Кроме того, если не указано иное, при указании в вариантах реализации различных числовых значений дополнительные варианты реализации описываются путем указания любых двух различных значений в качестве предельных значений диапазона. Такие диапазоны также включены в объем настоящего изобретения.