ИСКУССТВЕННЫЙ КРОВЕНОСНЫЙ СОСУД
ARTIFICIAL BLOOD VESSEL

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001] Настоящее изобретение относится к тканевому искусственному кровеносному сосуду, который делает возможным просачивание только малого количества крови и позволяет добиваться как антитромбогенности, так и клеточной аффинности.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Искусственный кровеносный сосуд представляет собой медицинское устройство, которое используют в качестве альтернативы живому кровеносному сосуду, страдающему заболеванием, таким как артериосклероз, или для формирования обходного анастомоза или шунта. Стандартные искусственные кровеносные сосуды грубо можно разделить на 1) искусственные кровеносные сосуды, выполненные из ткани; 2) искусственные кровеносные сосуды, выполненные из политетрафторэтилена; 3) искусственные кровеносные сосуды, выполненные из биоматериала; и 4) искусственные кровеносные сосуды, выполненные из синтетического макромолекулярного материала. Среди этих искусственных кровеносных сосудов тканевые искусственные кровеносные сосуды, выполненные из тканого материала, вязаного материала или нетканого материала из волокон, имеют высокую гибкость, но имеют такой недостаток, что просачивание крови через пропуски между волокнами, вероятно, возникает из-за кровяного давления при фактических условиях использования. Среди тканевых искусственных кровеносных сосудов с помощью простого процесса получения можно получать искусственные кровеносные сосуды, которые выполнены из вязаного материала и обладают гибкостью. Однако они обладают низкой способностью поддерживать свою геометрическую форму и, вероятно, имеют пористую структуру, так что просачивание крови, вероятно, возникает через пропуски между волокнами. Искусственные кровеносные сосуды, выполненные из нетканого материала, имеют неровную структуру и обладают низкой способностью поддерживать свою геометрическую форму, что не является предпочтительными.
[0003] С другой стороны, в тканевых искусственных кровеносных сосудах, состоящих из тканого материала, можно уменьшать пропуски между волокнами и, следовательно, можно снижать количество просачивания крови в отличие от искусственных кровеносных сосудов, выполненных из вязаного материала. Следовательно, тканевые искусственные кровеносные сосуды, состоящие из тканого материала, имеют высокий спрос при хирургических вмешательствах в кровеносные сосуды, такие как аорта. В качестве способа снижения количества просачивания крови широко используют способ снижения размера каждого пропуска между волокнами. Однако в этом способе получаемый искусственный кровеносный сосуд является жестким по причине увеличения плотности волокон. Использование такого жесткого искусственного кровеносного сосуда часто делает хирургическое вмешательство сложным, поскольку оба конца пораженного живого кровеносного сосуда, подлежащего замене, то есть живые кровеносные сосуды, подлежащие созданию анастомоза с использованием искусственного кровеносного сосуда, также поражены артериосклерозом или тому подобное.
[0004] Ввиду этого для случаев, когда тканевый искусственный кровеносный сосуд используют в хирургическом вмешательстве в кровеносные сосуды, описан способ, в котором просачивание крови предотвращают не только посредством снижения размера каждого пропуска между волокнами, но также посредством предоставления биоабсорбируемого геля, такого как коллаген или желатин, в пропусках между волокнами для заполнения пропусков (патентный документ 1).
[0005] Также описаны способы, в которых осуществляют так называемую предварительную коагуляцию (патентные документы 2 и 3). В операции предварительной коагуляции тканевый искусственный кровеносный сосуд приводят в контакт с аутологической кровью непосредственно перед трансплантацией для того, чтобы сделать возможным формирование тромбов, и пропуски между волокнами заполняют получаемыми тромбами для того, чтобы предотвращать просачивание крови.
[0006] Когда трансплантируют искусственный кровеносный сосуд, живой организм распознает его как чужеродное вещество, и реакция свертывания крови протекает на поверхности искусственного кровеносного сосуда, содержащего кровь, то есть на внутренней поверхности, что ведет к формированию тромбов. Следовательно, для искусственных кровеносных сосудов необходима антитромбогенность.
[0007] Стандартно в качестве способа увеличения антитромбогенности медицинского материала используют способ, в котором гепарин или производное гепарина предоставляют на поверхности материала. Однако гепарин и производные гепарина нельзя предоставлять непосредственно на тканевых медицинских материалах, выполненных из полиэфирных волокон и т. п., и медицинских материалах, выполненных из растянутого пористого политетрафторэтилена (далее в настоящем документе обозначаемого как «ePTFE»), которые образуют искусственные кровеносные сосуды. Ввиду этого описаны способы, в которых модифицируют поверхность медицинского материала и гепарин или производное гепарина предоставляют на поверхности материала посредством образования ковалентных связей (патентные документы с 4 до 6) или гепарин или производное гепарина предоставляют на поверхности материала посредством образования ионных связей (патентные документы с 7 до 10).
[0008] В качестве способов придания антитромбогенности тканевому искусственному кровеносному сосуду описаны способы, в которых биоабсорбируемый гель, используемый для предотвращения просачивания крови, например коллаген или желатин, импрегнируют гепарином или производным гепарина и получаемый гель предоставляют на поверхности материала (патентные документы 1 и 11), и способ, в котором сегментированный полиуретан, растворенный в органическом растворителе, импрегнируют гепарином или производным гепарина и получаемый продукт предоставляют на поверхности материала (патентный документ 12).
[0009] В качестве способов увеличения антитромбогенности медицинского материала с использованием соединения, обладающего антитромбогенностью, отличной от гепарина или производных гепарина, описаны способы, в которых соединение(соединения), которое ингибирует множество факторов свертывания крови, участвующих в реакции свертывания крови (например, тромбоциты, которые участвуют на этапе первичного гемостаза), тромбин, который участвует на этапе формирования тромба и/или тому подобное, предоставляют на поверхности медицинского материала (патентные документы с 13 до 15).
[0010] Живые кровеносные сосуды имеют интиму на своих внутренних поверхностях и могут ингибировать формирование тромба за счет наличия эндотелиальных клеток сосудов. С другой стороны, в стандартных искусственных кровеносных сосудах клеточная аффинность низка, и заселение эндотелиальных клеток сосудов происходит с меньшей вероятностью. Кроме того, заселение эндотелиальных клеток сосудов и формирование интимы занимает длительное время. Следовательно, необходима не только антитромбогенность незамедлительно после трансплантации, но также функция создания клеточной аффинности с течением времени.
[0011] Примеры описанных способов придания клеточной аффинности тканевому искусственному кровеносному сосуду включают способы, в которых искусственный кровеносный сосуд выполняют так, что он имеет волокнистую структуру, которая способствует росту и инфильтрации клеток, такие как способ, в котором оптимизируют диаметр волокна, и способ, в котором предоставляют пушистые, мшистые и/или петлистые волокна (патентные документы с 16 до 19).
ДОКУМЕНТЫ ИЗВЕСТНОГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ
[Патентные документы]
[0012] [Патентный документ 1] JP 3799626 B
[Патентный документ 2] JP 5-48132 B
[Патентный документ 3] JP 5-88611 B
[Патентный документ 4] Японская выложенная переведенная патентная заявка PCT № 2009-545333
[Патентный документ 5] JP 4152075 B
[Патентный документ 6] JP 3497612 B
[Патентный документ 7] JP 60-41947 B
[Патентный документ 8] JP 60-47287 B
[Патентный документ 9] JP 4273965 B
[Патентный документ 10] JP 10-151192 A
[Патентный документ 11] JP 8-24686 B
[Патентный документ 12] JP 7-265338 A
[Патентный документ 13] JP 4461217 B
[Патентный документ 14] WO 08/032758
[Патентный документ 15] WO 12/176861
[Патентный документ 16] JP 61-4546 B
[Патентный документ 17] JP 61-58190 B
[Патентный документ 18] JP 63-52898 B
[Патентный документ 19] JP 5-28143 B
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ПРОБЛЕМЫ, РЕШАЕМЫЕ С ПОМОЩЬЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0013] Однако в случаях, когда способ, раскрытый в патентном документе 1, используют для тканевого искусственного кровеносного сосуда, определенный диаметр волокна и микроструктуры, такие как пропуски между волокнами, для содействия клеточному росту, исчезают из-за геля, такого как коллаген или желатин, содержащий гепарин или производное гепарина, предоставленного на поверхности волокон, что ведет к снижению клеточной аффинности. Кроме того, адгезия тромбоцитов к биоабсорбируемому гелю, такому как желатин, скорее способствует формированию тромба, что является проблематичным.
[0014] С другой стороны, в патентном документе 2 и патентном документе 3 раскрыты способы получения искусственного кровеносного сосуда, который имеет высокопористую структуру, то есть тканую структуру с высокой водной проницаемостью, чтобы делать возможным быстрое заселение эндотелиальных клеток сосудов на внутренней поверхности искусственного кровеносного сосуда, тем самым способствуя формированию интимы, или чтобы снижать чужеродные вещества, тем самым увеличивая биосовместимость соответственно. Однако для этих способов необходима предварительная коагуляция и определенный диаметр волокна, и микроструктуры, такие как пропуски между волокнами, исчезают из-за тромбов, образуемых посредством этой операции, что ведет к снижению клеточной аффинности. При хирургическом вмешательстве в кровеносные сосуды широко используют антикоагулянт (например, гепарин или аргатробан) для предотвращения свертывания крови во время хирургического вмешательства, и кровеносный сосуд, следовательно, находится в состоянии, в котором менее вероятно формирование тромба. Таким образом, в некоторых случаях пропуски между волокнами не могут быть достаточно заполнены с помощью предварительной коагуляции. Кроме того, в некоторых случаях тромбы, формируемые посредством предварительной коагуляции, растворяются под действием фибринолитической системы крови после хирургического вмешательства, что ведет к просачиванию крови.
[0015] В патентных документах с 4 до 10 описаны способы, в которых гепарин или производное гепарина предоставляют на поверхности медицинского материала посредством образования ковалентных или ионных связей гепарина или производного гепарина с модификатором поверхности. Однако в отношении использования тканевого искусственного кровеносного сосуда, который имеет определенный диаметр волокна и/или микроструктуру, такую как пропуски между волокнами, для содействия клеточному росту, эти документы не описывают подходящую толщину слоя антитромбогенного материала, состоящего из модификатора поверхности и гепарина или производного гепарина.
[0016] В патентных документах 11 и 12 описаны способы, в которых биоабсорбируемый гель, содержащий гепарин или производное гепарина, или антитромбогенный материал, растворенный в органическом растворителе, физически предоставляют на поверхности медицинского материала. Поскольку в этих способах слой антитромбогенного материала является толстым, определенный диаметр волокна и микроструктуры, такие как пропуски между волокнами, для содействия клеточного роста исчезают.
[0017] Аналогичным образом, в патентных документах с 13 до 15 описаны способы, в которых два соединения, которые обладают как способностью противодействовать адгезии тромбоцитов, так и способностью к активации антитромбина, или соединение, полученное посредством придания как способности противодействовать адгезии тромбоцитов, так и способности к активации антитромбина одной молекуле, иммобилизуют на поверхности медицинского материала. Однако в отношении использования для тканевого искусственного кровеносного сосуда, имеющего определенный диаметр волокна и/или микроструктуру, такую как пропуски между волокнами, для содействия клеточному росту, эти документы не описывают никакую подходящую толщину слоя антитромбогенного материала, состоящего из такого соединения(соединений).
[0018] В патентных документах с 16 до 19 раскрыты искусственные кровеносные сосуды, которые имеют клеточную аффинность, получаемую с использованием волокна более чем 0,5 денье, то есть не более чем 0,56 децитекс, по меньшей мере для части внутренней поверхности. Однако, поскольку антитромбогенность, которая необходима незамедлительно после трансплантации, не предоставляют на этих искусственных кровеносных сосудах, они не подавляют формирование тромба. Несмотря на то, что раскрыт способ увеличения клеточной аффинности посредством предоставления пушистых, мшистых и/или петлистых волокон, такой способ имеет проблему в отношении того, что необходима дополнительная стадия для формирования пушистых, мшистых и/или петлистых волокон и что на этой дополнительной стадии возникают волокнистые отходы, которые могут вымываться в кровь. Кроме того, этот способ имеет проблему в отношении того, что, поскольку возрастает нарушение направлений волокон нитей основной пряжи и нитей уточной пряжи, заселение эндотелиальных клеток сосудов происходит менее вероятно, и, следовательно, происходит снижение клеточной аффинности.
[0019] То есть в настоящее время не существует искусственного кровеносного сосуда, состоящего из цилиндрической тканевой структуры, которая делает возможным просачивание только малого количества крови и позволяет добиваться как антитромбогенности, так и клеточной аффинности. В частности, в случае искусственного кровеносного сосуда малого диаметра, имеющего внутренний диаметр меньше чем 6 мм, тромбы, вероятно, образуются по причине слабого потока крови, и даже маленький тромб может иметь размер, сравнимый с внутренним диаметром кровеносного сосуда. Таким образом, вероятно, возникает сдерживание потока крови. Следовательно, искусственные кровеносные сосуды малого диаметра демонстрируют низкую эффективность в долгосрочной перспективе и ни один из них нельзя использовать в клинике в настоящее время.
[0020] Ввиду этого цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить тканевый искусственный кровеносный сосуд, который делает возможным просачивание только малого количества крови и позволяет добиваться как антитромбогенности, так и клеточной аффинности.
СРЕДСТВО РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМ
[0021] В результате интенсивного исследования для того, чтобы решить проблемы, описанные выше, авторы настоящего изобретения создали изобретения с (1) до (12).
(1) Искусственный кровеносный сосуд, который содержит цилиндрическую тканевую структуру, в которой расположена цилиндрическая ткань, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью,
в котором
цилиндрическая ткань, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, представляет собой ткань, полученную посредством переплетения множества нитей основной пряжи и множества нитей уточной пряжи друг с другом в цилиндрическую форму;
нити основной пряжи и нити уточной пряжи, образующие цилиндрическую ткань, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, содержат нить мультифиламентной пряжи, которая имеет тонину одиночной нити пряжи не более чем 0,50 децитекс, и связаны с антитромбогенным материалом;
антитромбогенный материал образует слой антитромбогенного материала, который имеет толщину от 1 до 600 нм внутри цилиндрической ткани, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью; и
2
водная проницаемость в условиях, где к внутренней поверхности прикладывают давление 16 кПа, составляет меньше чем 300 мл/см/мин.
(2) Искусственный кровеносный сосуд согласно п. (1), в котором цилиндрическая тканевая структура представляет собой мультицилиндрическую тканевую структуру, в которой цилиндрическая ткань внешнего слоя располагают снаружи цилиндрической ткани, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, и цилиндрическая ткань внешнего слоя представляет собой ткань, полученную посредством переплетения множества нитей основной пряжи и нитей уточной пряжи друг с другом в цилиндрическую форму.
(3) Искусственный кровеносный сосуд согласно п. (2), в котором цилиндрическая ткань внешнего слоя содержит, в качестве нити основной пряжи, нить мультифиламентной пряжи, которая имеет тонину одиночной нити пряжи не менее чем 1,0 децитекс.
(4) Искусственный кровеносный сосуд согласно п. (3), в котором процентная доля выставления нити мультифиламентной пряжи, которая имеет тонину одиночной нити пряжи не менее чем 1,0 децитекс, на внутренней поверхности составляет не более чем 20%.
(5) Искусственный кровеносный сосуд согласно любому одному из пп. с (1) до (4), в котором коэффициент заполнения для нитей основной пряжи и нитей уточной пряжи, составляющей цилиндрическую ткань, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, составляет от 1800 до 4000.
(6) Искусственный кровеносный сосуд согласно любому одному из пп. с (2) до (5), в котором цилиндрическая ткань внешнего слоя содержит, в качестве нити уточной пряжи, нить монофиламентной пряжи, которая имеет тонину одиночной нити пряжи не менее чем 15,0 децитекс.
(7) Искусственный кровеносный сосуд согласно любому одному из пп. с (1) до (6), в котором антитромбогенный материал содержит анионное соединение, которое содержит атом серы и обладает антикоагулянтной активностью.
(8) Искусственный кровеносный сосуд согласно п. (7), в котором соотношение относительного содержания атомов серы и относительного содержания всех атомов на внутренней поверхности, как измеряют посредством рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (XPS), составляет от 3,0 до 6,0 атомного процента.
(9) Искусственный кровеносный сосуд согласно любому одному из пп. с (1) до (8), в котором антитромбогенный материал содержит катионный полимер, который содержит, в качестве составляющего мономера, соединение, выбранное из группы, состоящей из алкилениминов, виниламинов, аллиламинов, лизина, протамина и хлорида диаллилдиметиламмония, и катионный полимер ковалентно связывают с нитями основной пряжи и нитями уточной пряжи, образующими цилиндрическую ткань, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью.
(10) Искусственный кровеносный сосуд согласно любому одному из пп. с (1) до (6), в котором антитромбогенный материал представляет собой соединение, которое содержит скелетные структуры следующих трех типов: скелетную структуру, состоящую из гидрофильного полимера, который содержит, в качестве составляющего мономера, соединение, выбранное из группы, состоящей из этиленгликоля, пропиленгликоля, винилпирролидона, винилового спирта, винилкапролактама, винилацетата, стирола, метилметакрилата, гидроксиэтилметакрилата и силоксана; скелетную структуру, состоящую из 4-(аминометил)бензолкарбоксиимидамида или бензоламидина; и скелетную структуру, состоящую из амида метоксибензолсульфоновой кислоты; в котором соединение, которое содержит скелетные структуры трех типов, ковалентно связывают с нитями основной пряжи и нитями уточной пряжи, образующими цилиндрическую ткань, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью.
(11) Искусственный кровеносный сосуд согласно п. (10), в котором соединение, которое содержит скелетные структуры трех типов, представляет собой соединение, представленное любой одной из следующих общих формул с (I) до (IV):
[в которых каждое из m и o представляет целое число от 0 до 4; n представляет целое число от 3 до 1000 и n' представляет целое число от 3 до 1000 при условии, что n>n'; и X представляет функциональную группу, выбранную из группы, состоящей из гидроксила, тиола, амино, карбоксила, альдегида, изоцианата и тиоизоцианата].
(12) Искусственный кровеносный сосуд согласно любому одному из пп. с (1) до (11), в котором антитромбогенный материал содержит: анионный полимер, который содержит, в качестве составляющего мономера, соединение, выбранное из группы, состоящей из акриловой кислоты, метакриловой кислоты, α-глутаминовой кислоты, γ-глутаминовой кислоты и аспарагиновой кислоты; или анионное соединение, выбранное из группы, состоящей из щавелевой кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, глутаровой кислоты, адипиновой кислоты, пимелиновой кислоты, субериновой кислоты, азелаиновой кислоты, себациновой кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты и лимонной кислоты.
(13) Искусственный кровеносный сосуд согласно любому одному из пп. с (1) до (12), в котором нить мультифиламентной пряжи состоит из полиэфира.
[0022] Настоящее изобретение также относится к искусственным кровеносным сосудам в соответствии со следующими пп. с (13) до (24).
(13) Искусственный кровеносный сосуд, который содержит мультицилиндрическую тканевую структуру, в которой цилиндрическая ткань внутреннего слоя расположена внутри цилиндрической ткани внешнего слоя,
в котором
каждое из цилиндрической ткани внешнего слоя и цилиндрической ткани внутреннего слоя представляет собой ткань, полученную посредством переплетения множества нитей основной пряжи и множества нитей уточной пряжи друг с другом в цилиндрическую форму;
нити основной пряжи и нити уточной пряжи, образующие цилиндрическую ткань внутреннего слоя, содержат нить мультифиламентной пряжи, которая имеет тонину одиночной нити пряжи не более чем 0,30 децитекс, и связаны с антитромбогенным материалом;
антитромбогенный материал образует слой антитромбогенного материала, который имеет толщину от 1 до 600 нм внутри цилиндрической ткани внутреннего слоя; и
2
водная проницаемость в условиях, когда к внутренней поверхности прикладывают давление 16 кПа, составляет менее чем 300 мл/см/мин.
(14) Искусственный кровеносный сосуд согласно п. (13), в котором цилиндрическая ткань внешнего слоя содержит, в качестве нити основной пряжи, нить мультифиламентной пряжи, которая имеет тонину одиночной нити пряжи не менее чем 1,0 децитекс.
(15) Искусственный кровеносный сосуд согласно п. (14), в котором процентная доля выставления нити мультифиламентной пряжи, которая имеет тонину одиночной нити пряжи не менее чем 1,0 децитекс, на внутренней поверхности составляет не более чем 20%.
(16) Искусственный кровеносный сосуд согласно любому одному из пп. с (13) до (15), в котором цилиндрическая ткань внешнего слоя содержит, в качестве нити уточной пряжи, нить монофиламентной пряжи, которая имеет тонину одиночной нити пряжи не менее чем 15,0 децитекс.
(17) Искусственный кровеносный сосуд согласно любому одному из пп. с (13) до (16), в котором антитромбогенный материал содержит анионное соединение, которое обладает антикоагулянтной активностью и содержит атом серы.
(18) Искусственный кровеносный сосуд согласно п. (17), в котором соотношение относительного содержания атомов серы и относительного содержания всех атомов на внутренней поверхности, как измеряют посредством рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (XPS), составляет от 3,0 до 6,0 атомного процента.
(19) Искусственный кровеносный сосуд согласно любому одному из пп. с (1) до (18), в котором антитромбогенный материал содержит катионный полимер, который содержит, в качестве составляющего мономера, соединение, выбранное из группы, состоящей из алкилениминов, виниламинов, аллиламинов, лизина, протамина и хлорида диаллилдиметиламмония, и катионный полимер ковалентно связывают с нитями основной пряжи и нитями уточной пряжи, образующими цилиндрическую ткань внутреннего слоя.
(20) Искусственный кровеносный сосуд согласно п. (19), в котором соотношение относительного содержания атомов азота и относительного содержания всех атомов на внутренней поверхности, как измеряют посредством рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (XPS), составляет от 7,0 до 12,0 атомного процента.
(21) Искусственный кровеносный сосуд согласно любому одному из пп. с (13) до (16), в котором антитромбогенный материал представляет собой соединение, которое содержит скелетные структуры следующих трех типов: скелетную структуру, состоящую из гидрофильного полимера, который содержит, в качестве составляющего мономера, соединение, выбранное из группы, состоящей из этиленгликоля, пропиленгликоля, винилпирролидона, винилового спиртв, винилкапролактама, винилацетата, стирола, метилметакрилата, гидроксиэтилметакрилата и силоксана; скелетную структуру, состоящую из 4-(аминометил)бензолкарбоксиимидамида или бензоламидина; и скелетную структуру, состоящую из амида метоксибензолсульфоновой кислоты; в котором соединение, которое содержит скелетные структуры трех типов, ковалентно связывают с нитями основной пряжи и нитями уточной пряжи, образующими цилиндрическую ткань внутреннего слоя.
(22) Искусственный кровеносный сосуд согласно п. (21), в котором соединение, которое содержит скелетные структуры трех типов, представляет собой соединение, представленное любой одной из следующих общих формул с (I) до (IV):
[в которых каждое из m и o представляет целое число от 0 до 4; n представляет целое число от 3 до 1000 и n' представляет целое число от 3 до 1000 при условии, что n>n'; и X представляет функциональную группу, выбранную из группы, состоящей из гидроксила, тиола, амино, карбоксила, альдегида, изоцианата и тиоизоцианата].
(23) Искусственный кровеносный сосуд согласно любому одному из пп. с (13) до (22), в котором антитромбогенный материал содержит: анионный полимер, который содержит, в качестве составляющего мономера, соединение, выбранное из группы, состоящей из акриловой кислоты, метакриловой кислоты, α-глутаминовой кислоты, γ-глутаминовой кислоты и аспарагиновой кислоты; или анионное соединение, выбранное из группы, состоящей из щавелевой кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, глутаровой кислоты, адипиновой кислоты, пимелиновой кислоты, субериновой кислоты, азелаиновой кислоты, себациновой кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты и лимонной кислоты.
(24) Искусственный кровеносный сосуд согласно любому одному из пп. с (13) до (23), в котором нить мультифиламентной пряжи состоит из полиэфира.
ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0023] Тканевый искусственный кровеносный сосуд по настоящему изобретению делает возможным просачивание только малого количества крови и позволяет добиваться как антитромбогенности, так и клеточной аффинности.
ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0024] Искусственный кровеносный сосуд по настоящему изобретению отличается цилиндрической тканевой структурой, в которой расположена цилиндрическая ткань, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью.
Цилиндрическая ткань, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, представляет собой ткань, полученную посредством переплетения множества нитей основной пряжи и множества нитей уточной пряжи друг с другом в цилиндрическую форму;
нити основной пряжи и нити уточной пряжи, образующие цилиндрическую ткань, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, содержат нить мультифиламентной пряжи, которая имеет тонину одиночной нити пряжи не более чем 0,50 децитекс, и связаны с антитромбогенным материалом;
антитромбогенный материал образует слой антитромбогенного материала, который имеет толщину от 1 до 600 нм, внутри цилиндрической ткани, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью; и
2
водная проницаемость в условиях, когда к внутренней поверхности прикладывают давление 16 кПа, составляет меньше чем 300 мл/см/мин.
[0025] Следующие термины, используемые в настоящем описании, определяют как описано ниже, если не указано иное.
[0026] Цилиндрическая ткань в настоящем документе обозначает ткань, полученную посредством переплетения множества нитей основной пряжи и множества нитей уточной пряжи друг с другом в цилиндрическую форму. В искусственном кровеносном сосуде по настоящему изобретению структуру, в которой располагают цилиндрическую ткань, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, определяют как цилиндрическую тканевую структуру. В искусственном кровеносном сосуде по настоящему изобретению цилиндрическую ткань, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, определяют как цилиндрическую ткань внутреннего слоя; цилиндрическую ткань, образующую внешний слой искусственного кровеносного сосуда, определяют как цилиндрическую ткань внешнего слоя; и структуру, в которой цилиндрическую ткань внешнего слоя и цилиндрическую ткань внутреннего слоя ламинируют друг с другом, определяют как мультицилиндрическую тканевую структуру. Мультицилиндрическая тканевая структура, которая образует искусственный кровеносный сосуд по настоящему изобретению, может содержать цилиндрический тканевый слой, отличный от цилиндрической ткани внутреннего слоя и цилиндрической ткани внешнего слоя. Однако в случае, когда число цилиндрических тканевых слоев слишком велико, искусственный кровеносный сосуд является толстым, и, следовательно, разница между толщиной искусственного кровеносного сосуда и толщиной живого кровеносного сосуда велика. Это вызывает сложности с анастомозом при хирургической операции по трансплантации. Ввиду этого число цилиндрических тканевых слоев предпочтительно составляет от 2 до 4, более предпочтительно от 2 до 3. Искусственные кровеносные сосуды двойного переплетения, у которых число цилиндрических тканевых слоев составляет 2, можно ткать как единое целое с помощью общеизвестного способа, такого как закрепление нити основной пряжи внутреннего слоя, закрепление нити уточной пряжи внутреннего слоя или закрепление множества нитей уточной пряжи. В случае, когда осуществляют двойное переплетение, процесс ламинирования двух тканей друг с другом посредством такого способа, как ламинирование или сшивание, не является необходимым, и, поскольку два слоя интегрируют друг с другом через нити основной пряжи или нити уточной пряжи, полученный искусственный кровеносный сосуд может иметь высокую гибкость и высокую механическую прочность.
[0027] Тонина одиночной нити пряжи в настоящем документе обозначает значение, вычисляемое в соответствии со способом JIS L 1013 (2010) 8.3.1, в котором тонину на основании скорректированной массы измеряют при предварительно определяемой нагрузке 0,045 сН/децитекс для того, чтобы определять полную тонину, и затем полную тонину делят на число монофиламентов.
[0028] В настоящем изобретении в случае, когда тонина одиночной нити пряжи у нитей основной пряжи и нитей уточной пряжи, образующих цилиндрическую ткань, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, слишком велика, когда нити пряжи плотно переплетают для того, чтобы снижать количество просачивания крови, получаемый искусственный кровеносный сосуд является жестким, и, кроме того, заселение эндотелиальных клеток сосудов происходит менее вероятно, так что клеточная аффинность низка. С другой стороны, в случае, когда тонина одиночной нити пряжи слишком мала, механическую прочность искусственного кровеносного сосуда сохраняют менее вероятно, и заселение эндотелиальных клеток сосудов происходит менее вероятно. То есть в результате интенсивного исследования авторы настоящего изобретения обнаружили, что на внутренней поверхности искусственного кровеносного сосуда, которая контактирует с кровью, нити основной пряжи и нити уточной пряжи, образующие цилиндрическую ткань, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, предпочтительно содержат нить мультифиламентной пряжи, которая имеет тонину одиночной нити пряжи от 0,05 до 0,50 децитекс, более предпочтительно содержат нить мультифиламентной пряжи, которая имеет тонину одиночной нити пряжи от 0,05 до 0,30 децитекс, еще более предпочтительно содержат нить мультифиламентной пряжи, которая имеет тонину одиночной нити пряжи от 0,06 до 0,28 децитекс, еще более предпочтительно содержат нить мультифиламентной пряжи, которая имеет тонину одиночной нити пряжи от 0,08 до 0,25 децитекс. Внутренняя поверхность в настоящем документе обозначает поверхность внутри искусственного кровеносного сосуда, в том числе внутреннюю часть цилиндрической ткани, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, и слой антитромбогенного материала, сформированный посредством связывания антитромбогенного материала со внутренней частью цилиндрической ткани, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью.
[0029] В качестве нити мультифиламентной пряжи, которая имеет тонину одиночной нити пряжи не более чем 0,50 децитекс, можно использовать так называемый тип прямого кручения, как он есть. Альтернативно, например, тип с разделенными нитями пряжи, такой как композитное волокно «остров в море», можно использовать, как он есть. В случае типа с разделенными нитями пряжи, когда используют волокна, из которых можно получать ультратонкие волокна с помощью химических или физических средств, ультратонкие волокна можно формировать после формирования искусственного кровеносного сосуда. Примеры способа формирования ультратонких волокон из волокон с помощью химических или физических средств включают способы, описанные в US 3531368 B и US 3350488 B, в которых такие средства, как удаление или открепление компонента от многокомпонентных волокон, используют для того, чтобы сделать возможным фибриллообразование волокон или получение ультратонких волокон из волокон. Посредством этого, даже в случае, когда используют нить мультифиламентной пряжи, которая имеет тонину одиночной нити пряжи более чем 0,50 децитекс, из волокон можно получать ультратонкие волокна, которые имеют тонину одиночной нити пряжи не более чем 0,50 децитекс после формирования искусственного кровеносного сосуда. Следовательно, можно минимизировать проблемы при обработке, например обрыв нити пряжи и распушение, связанные с различными средствами обработки нитей пряжи, во время тканья или перед тканьем.
[0030] Связь в настоящем документе обозначает химическую связь, такую как ковалентная связь, водородная связь, ионная связь или координационная связь. Ковалентная связь в настоящем документе обозначает химическую связь, образуемую посредством совместного использования электрона(электронов) атомами. Примеры типа ковалентной связи включают, но не ограничиваясь этим, аминную связь, азидную связь, амидную связь и иминную связь. Среди них с точки зрения легкости формирования ковалентной связи, стабильности после формирования связи и т.п., амидная связь является более предпочтительной. Присутствие ковалентных связей можно подтвердить с помощью наблюдения того факта, что элюирование не происходит при промывании искусственного кровеносного сосуда растворителем, который растворяет антитромбогенный материал.
2
2
2
[0031] В настоящем изобретении, в случае, когда водная проницаемость слишком высока, размеры и количество пропусков между волокнами велики, так что применение геля, такого как коллаген или желатин, предварительная коагуляция непосредственно перед трансплантацией и/или тому подобное может быть необходимо, что не является предпочтительным. То есть в результате интенсивного исследования авторы настоящего изобретения обнаружили, что водная проницаемость в условиях, где к внутренней поверхности прикладывают давление 16 кПа, предпочтительно составляет меньше чем 300 мл/см/мин, более предпочтительно меньше чем 200 мл/см/мин, еще более предпочтительно меньше чем 150 мл/см/мин.
2
2
2
[0032] С другой стороны, в цилиндрической ткани, такой как та, что в настоящем изобретении, низкая водная проницаемость может быть достигнута только посредством контроля пропусков между волокнами, и ее достижение требует операции нанесения биоабсорбируемого геля, такого как коллаген или желатин, как в известных случаях. В таком случае определенный диаметр волокна и микроструктуры, такие как пропуски между волокнами для содействия клеточному росту, исчезают, что ведет к снижению клеточной аффинности. Кроме того, адгезия тромбоцитов к биоабсорбируемому гелю, такому как желатин, несколько способствует формированию тромба, что является проблематичным. То есть в результате интенсивного исследования авторы настоящего изобретения обнаружили, что водная проницаемость в условиях, где к внутренней поверхности прикладывают давление 16 кПа предпочтительно, составляет более чем 0,1 мл/см/мин, более предпочтительно более чем 0,5 мл/см/мин, еще более предпочтительно более чем 1 мл/см/мин.
2
[0033] Водная проницаемость в условиях, где к внутренней поверхности прикладывают давление 16 кПа, в настоящем документе обозначает значение, которое определяют в соответствии с руководством в ISO 7198 посредством приложения давления (гидростатического давления) 16 кПа к внутренней поверхности искусственного кровеносного сосуда, в том числе к внутренней части цилиндрической ткани, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, и слою антитромбогенного материала, и деления количества воды (мл), которая вытекла во внешний слой искусственного кровеносного сосуда, на площадь (см) и время (мин). Таким образом, определяемую водную проницаемость можно использовать в качестве показателя, представляющего размеры и количество пропусков между волокнами искусственного кровеносного сосуда. Водную проницаемость можно корректировать посредством изменения, например, соотношений компонентов для нитей основной пряжи и нитей уточной пряжи, образующих цилиндрическую ткань, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью; диаметра одиночной нити пряжи; плотности укладки; и/или толщины и гидрофильности слоя антитромбогенного материала.
[0034] В настоящем изобретении, в случае, когда доля нитей мультифиламентной пряжи, имеющих тонину одиночной нити пряжи не более чем 0,50 децитекс, в нитях основной пряжи и нитях уточной пряжи, образующих цилиндрическую ткань, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, слишком мала на внутренней поверхности искусственного кровеносного сосуда, которая контактирует с кровью, размеры и количество пропусков между волокнами слишком велики, так что количество просачивания крови велико. Кроме того, заселение эндотелиальных клеток сосудов происходит менее вероятно, и клеточная аффинность, вероятно, будет низкой. Ввиду этого авторы настоящего изобретения проводили интенсивные исследования для того, чтобы обнаружить, что доля нитей мультифиламентной пряжи, имеющих тонину одиночной нити пряжи не более чем 0,50 децитекс, в нитях основной пряжи и нитях уточной пряжи, образующих цилиндрическую ткань, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, предпочтительно составляет не менее чем 50%, более предпочтительно не менее чем 60%, еще более предпочтительно не менее чем 80%.
[0035] В настоящем изобретении, с точки зрения содействия заселению эндотелиальных клеток сосудов и увеличения клеточной аффинности, диаметр одиночной нити пряжи у нитей основной пряжи и нитей уточной пряжи, образующих цилиндрическую ткань, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, предпочтительно составляет от 300 нм до 10 мкм, более предпочтительно от 1 до 5 мкм, еще более предпочтительно 3 мкм. Диаметр одиночной нити пряжи у нитей основной пряжи и нитей уточной пряжи, образующих цилиндрическую ткань, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, измеряли на микрофотографии при увеличении ×400.
[0036] Коэффициент заполнения на внутренней поверхности искусственного кровеносного сосуда в настоящем документе представляет меру пропусков между волокнами цилиндрической ткани, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, то есть плотность укладки. Чем меньше коэффициент заполнения, тем больше пропуски между волокнами. В случае, когда коэффициент заполнения на внутренней поверхности искусственного кровеносного сосуда слишком велик, плотность укладки высока и следовательно, гибкость ниже, чем таковая у живых кровеносных сосудов, что ведет не только к жесткости искусственного кровеносного сосуда, но также нестабильной эффективности тканья. С другой стороны, в случае, когда коэффициент заполнения на внутренней поверхности искусственного кровеносного сосуда слишком мал, размеры и количество пропусков между волокнами велики и, следовательно, высока водная проницаемость и велико количество просачивания крови. Соответственно, коэффициент заполнения на внутренней поверхности искусственного кровеносного сосуда предпочтительно составляет от 1800 до 4000, более предпочтительно от 2000 до 3000. Коэффициент заполнения на внутренней поверхности искусственного кровеносного сосуда представляет собой значение, вычисляемое по полной тонине и базовой плотности ткани из нитей мультифиламентной пряжи, используемых в качестве нитей основной пряжи и нитей уточной пряжи, и вычисляют в соответствии со следующим уравнением 1.
1/2
1/2
[0037] CF=(Dw×0,9)×Nw+(Df×0,9)×Nf, (уравнение 1)
CF: коэффициент заполнения на внутренней поверхности искусственного кровеносного сосуда;
Dw: полная тонина нитей основной пряжи (децитекс);
Nw: базовая плотность ткани из нитей основной пряжи (нитей пряжи/2,54 см);
Df: полная тонина нитей уточной пряжи (децитекс);
Nf: базовая плотность ткани из нитей уточной пряжи (нитей пряжи/2,54 см).
Базовую плотность ткани измеряли, разрезая полученную цилиндрическую ткань в продольном направлении и затем наблюдая внутреннюю поверхность на фотографии с увеличением ×50, сделанной с использованием микроскопа производства Keyence Corporation, VHX-2000.
[0038] В настоящем изобретении нить мультифиламентной пряжи не менее чем 1,0 децитекс предпочтительно содержится в качестве нити основной пряжи, образующей по меньшей мере один слой, отличный от цилиндрической ткани, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью. Здесь, в случае, когда тонина одиночной нити пряжи для нити основной пряжи, образующей по меньшей мере один слой, отличный от цилиндрической ткани, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, слишком мала, механическая прочность искусственного кровеносного сосуда является недостаточной, и, во время долгосрочной трансплантации, может происходит ухудшение прочности из-за гидролиза волокон, образующих искусственный кровеносный сосуд, что не является предпочтительным. С другой стороны, в случае, когда тонина одиночной нити пряжи для нити основной пряжи, образующей по меньшей мере один слой, отличный от цилиндрической ткани, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, слишком велика, создают перекручивание из-за твердости искусственного кровеносного сосуда на изгибе. То есть в качестве нити основной пряжи, образующей по меньшей мере один слой, отличный от цилиндрической ткани, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, предпочтительно содержится нить мультифиламентной пряжи, которая имеет тонину одиночной нити пряжи от 1,0 до 10,0 децитекс. Тонина одиночной нити пряжи более предпочтительно составляет от 2,0 до 5,0 децитекс. По меньшей мере один слой, отличный от цилиндрической ткани, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, предпочтительно представляет собой цилиндрическую ткань внешнего слоя.
[0039] В случае, когда нить мультифиламентной пряжи не менее чем 1,0 децитекс, подлежащую использованию в качестве нити основной пряжи, образующей по меньшей мере один слой, отличный от цилиндрической ткани, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, выставляют на части внутренней поверхности искусственного кровеносного сосуда, которая контактирует с кровью, происходит снижение доли нити мультифиламентной пряжи, которая имеет тонину одиночной нити пряжи не более чем 0,50 децитекс, в качестве нити основной пряжи, образующей цилиндрическую ткань, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, которая способствует заселению эндотелиальных клеток сосудов, и, кроме того, вероятно возникают пропуски между волокнами, так что возрастает количество просачивания крови. Ввиду этого процентная доля выставления нити мультифиламентной пряжи не менее чем 1,0 децитекс на внутренней поверхности предпочтительно составляет не более чем 20%, более предпочтительно не более чем 5%, еще более предпочтительно не более чем 1%. Процентная доля выставления (%) нити мультифиламентной пряжи не менее чем 1,0 децитекс на внутренней поверхности обозначает долю, соответствующую числу выступающих частей, где нить мультифиламентной пряжи не менее чем 1,0 децитекс можно найти среди 100 выступающих частей нитей основной пряжи, которые случайно выбирают посредством визуального наблюдения внутренней поверхности искусственного кровеносного сосуда.
[0040] Кроме того, в настоящем изобретении нить монофиламентной пряжи предпочтительно содержится в качестве нити уточной пряжи, образующей по меньшей мере один слой, отличный от цилиндрической ткани, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью. Здесь, в случае, когда тонина одиночной нити пряжи для нити уточной пряжи, образующей по меньшей мере один слой, отличный от цилиндрической ткани, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, слишком мала, нельзя сохранять геометрическую форму и эластичность искусственного кровеносного сосуда, и нельзя усовершенствовать устойчивость к перекручиванию. С другой стороны, в случае, когда тонина одиночной нити пряжи для нити уточной пряжи, образующей по меньшей мере один слой, отличный от цилиндрической ткани, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, слишком велика, искусственный кровеносный сосуд является жестким, и, кроме того, эффективность тканья нестабильна. Таким образом, в зависимости от типа и эксплуатационных характеристик ткацкого станка, тонина одиночной нити пряжи предпочтительно составляет от 15,0 до 1000,0 децитекс, более предпочтительно от 20,0 до 100,0 децитекс. По меньшей мере один слой, отличный от цилиндрической ткани, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, предпочтительно представляет собой цилиндрическую ткань внешнего слоя.
[0041] Антитромбогенность в настоящем документе обозначает свойство, при котором не происходит свертывание крови на поверхности в контакте с кровью. Например, антитромбогенность обозначает свойство, которое ингибирует свертывание крови, которое происходит из-за агрегации тромбоцитов, активации факторов свертывания крови, представленных тромбином, и/или тому подобного. Клеточная аффинность в настоящем документе обозначает свойство, при котором эндотелиальные клетки сосудов, которые присутствуют на внутренней поверхности живых кровеносных сосудов и способны ингибировать формирование тромба, вероятно, оседают, что ведет к формированию интимы.
[0042] Антитромбогенный материал в настоящем документе обозначает материал, который обладает антитромбогенностью. Более конкретно, в настоящем изобретении
антитромбогенный материал A, который содержит анионное соединение, которое содержит атом серы и обладает антикоагулянтной активностью, и катионный полимер; и
антитромбогенный материал B, который содержит скелетные структуры следующих трех типов: скелетную структуру, состоящую из гидрофильного полимера, скелетную структуру, состоящую из 4-(аминометил)бензолкарбоксиимидамида или бензоламидина, и скелетную структуру, состоящую из амида метоксибензолсульфоновой кислоты;
используют в качестве антитромбогенного материала.
[0043] В искусственном кровеносном сосуде по настоящему изобретению антитромбогенный материал связывают с внутренней частью цилиндрической ткани, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, для того, чтобы формировать слой антитромбогенного материала. В отношении диапазона толщин этого слоя антитромбогенного материала в случае, когда слой слишком толстый, уничтожают микроструктуру, состоящую из нитей основной пряжи и нитей уточной пряжи, образующих цилиндрическую ткань, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, на внутренней поверхности искусственного кровеносного сосуда, которая контактирует с кровью, и, следовательно, заселение эндотелиальных клеток сосудов происходит менее вероятно. С другой стороны, в отношении диапазона толщин, в случае, когда слой слишком тонкий, связываемое количество антитромбогенного материала мало, так что не может быть получена антитромбогенность, представляющая интерес, которая необходима незамедлительно после трансплантации. То есть диапазон толщин слоя антитромбогенного материала, связанного с цилиндрической тканью, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, предпочтительно составляет от 1 до 600 нм, более предпочтительно от 5 до 500 нм, еще более предпочтительно от 10 до 400 нм.
[0044] Толщину слоя антитромбогенного материала в настоящем документе можно определять посредством, например, использования описанного далее сканирующего трансмиссионного электронного микроскопа (далее в настоящем документе обозначаемого как «STEM»). Атомное распределение наблюдают в вертикальном направлении от стороны внутреннего слоя в направлении стороны внешнего слоя с использованием, в качестве начальной точки, внутренней поверхности, как измеряют посредством STEM. Здесь толщина слоя антитромбогенного материала обозначает расстояние от начальной точки до конечной точки диапазона, в котором находят атомы, происходящие из слоя антитромбогенного материала. Толщину слоя антитромбогенного материала измеряют в качестве среднего значения толщины по меньшей мере в трех точках.
[0045] Внутренняя поверхность, как измеряют посредством STEM в настоящем документе, обозначает границу между
акриловой смолой или тому подобным, используемым для встраивания при получении образца перед измерением посредством STEM, и
внутренней поверхностью, содержащей внутреннюю часть цилиндрической ткани, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, и слой антитромбогенного материала.
[0046] Поскольку нужно снижать количество просачивания крови, искусственный кровеносный сосуд по настоящему изобретению предпочтительно состоит из непористых волокон. Кроме того, антитромбогенный материал предпочтительно также присутствует на стороне внешнего слоя, то есть в направлении глубины, цилиндрической ткани, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью. Более конкретно, когда положение, в котором присутствуют атомы, происходящие из нитей основной пряжи и нитей уточной пряжи, образующих цилиндрическую ткань, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, вместо внутренней поверхности, как измеряют посредством STEM, используют в качестве начальной точки, и атомное распределение в цилиндрической ткани, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, наблюдают в направлении стороны внешнего слоя в вертикальном направление, расстояние от начальной точки до конечной точки диапазона, в котором находят атомы, происходящие из слоя антитромбогенного материала, составляет более предпочтительно не менее чем 15 нм, то есть атомы, происходящие из антитромбогенного материала, более предпочтительно присутствуют на расстоянии не менее чем 15 нм в направлении глубины от поверхности цилиндрической ткани, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью. В случае, когда расстояние от начальной точки до конечной точки диапазона, в котором находят атомы, происходящие из слоя антитромбогенного материала, составляет меньше чем 15 нм, связываемое количество антитромбогенного материала мало, так что не может быть достигнута антитромбогенность, представляющая интерес, которая необходима незамедлительно после трансплантации. С другой стороны, расстояние от начальной точки до конечной точки диапазона, в котором находят атомы, происходящие из слоя антитромбогенного материала, может превышать 200 нм. Однако для того, чтобы позволять антитромбогенному материалу присутствовать на стороне внешнего слоя, то есть в направлении глубины, цилиндрической ткани, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, волокна, образующие искусственный кровеносный сосуд, умеренно подвергают гидролитической или окислительной обработки с использованием кислоты или щелочи и окислителя. Это может вызывать ухудшение, ведущее к снижению механических свойств, таких как прочность, при растяжении искусственного кровеносного сосуда. Ввиду этого в настоящем изобретении антитромбогенный материал предпочтительно связывают с нитями основной пряжи и нитями уточной пряжи, образующих цилиндрическую ткань, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, так что конечная точка атомов, происходящих из антитромбогенного материала, присутствует в положении в диапазоне от 15 до 200 нм в направлении глубины.
[0047] Как описано выше, авторы настоящего изобретения проводили интенсивные исследования для того, чтобы обнаружить, что заселению эндотелиальных клеток сосудов и формированию интимы можно способствовать посредством сохранения микроструктуры, состоящей из нитей основной пряжи и нитей уточной пряжи, образующих цилиндрическую ткань, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, на внутренней поверхности искусственного кровеносного сосуда, которая контактирует с кровью, при этом связывая антитромбогенный материал с нитями основной пряжи и нитями уточной пряжи, образующими цилиндрическую ткань, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, так что формируют слой антитромбогенного материала, обладающий подходящей толщиной. Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что, поскольку в настоящем изобретении микроструктуру можно сохранять, при этом достигая достаточного связываемого количества антитромбогенного материала, можно получать антитромбогенность, представляющую интерес, которая необходима незамедлительно после трансплантации, так что можно добиться как антитромбогенности, так и клеточной аффинности.
[0048] Более конкретно, толщину слоя антитромбогенного материала и расстояние от начальной точки до конечной точки диапазона, в котором обнаруживают атомы, происходящие из слоя антитромбогенного материала, когда положение, где присутствуют нити основной пряжи и нити уточной пряжи, образующие цилиндрическую ткань, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, используют в качестве начальной точки, и атомное распределение в цилиндрической ткани, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, наблюдают в направлении стороны внешнего слоя в вертикальном направлении, можно подтвердить посредством комбинации, например, STEM и рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (далее в настоящем документе обозначаемой как «XPS»). STEM имеет такие детекторы, как рентгеновский спектрометр рассеивания энергии (далее в настоящем документе обозначаемый как «EDX») и спектрометр энергетических потерь электронов (далее в настоящем документе обозначаемый как «EELS»). Для STEM использовали следующие условия измерения.
[Условия измерения]
Аппарат: полевой эмиссионный трансмиссионный электронный микроскоп JEM-2100F (производства JEOL Ltd.)
EELS детектор: GIF Tridiem (производства GATAN, Inc.)
EDX детектор: JED-2300T (производства JEOL Ltd.)
Получение изображений: цифровая микрофотография (производства GATAN, Inc.)
Получение образца: изготовление ультратонких срезов (суспензия с использованием медной микрорешетки; использование акриловой смолы в качестве встраиваемой смолы)
Напряжение ускорения: 200 кВ
Диаметр пучка: диаметр 0,7 нм
Разрешение по энергии: приблизительно 1,0 эВ FWHM
[0049] Здесь о присутствии атомов каждого типа судят на основании того, можно ли интенсивность пика, полученного для атомов, найти в спектре, полученном с помощью STEM измерения после вычитания фона.
[0050] Антитромбогенный материал A в настоящем изобретении предпочтительно представляет собой анионное соединение, которое содержит атом серы и обладает антикоагулянтной активностью. Антитромбогенный материал A предпочтительно дополнительно содержит катионный полимер. Более конкретно, антитромбогенный материал A более предпочтительно содержит катионный полимер, который содержит, в качестве составляющего мономера A, соединение, выбранное из группы, состоящей из алкилениминов, виниламинов, аллиламинов, лизина, протамина и хлорида диаллилдиметиламмония.
[0051] Поскольку эти составляющие мономеры A имеют катионный атом азота, полимер является катионным. С другой стороны, соединение, обладающее антикоагулянтной активностью и содержащее атом серы, является анионным. Следовательно, полимер и соединение могут образовывать ионные связи друг с другом. Примеры анионного соединения, которое содержит атом серы и обладает антикоагулянтной активностью, включают гепарин и производные гепарина, сульфат декстрана, поливинилсульфонат и полистиролсульфонат. Гепарин и производные гепарина являются более предпочтительными. Гепарин и производные гепарина могут быть или очищенными или неочищенными и не ограничены до тех пор, пока они могут ингибировать реакцию свертывания крови. Примеры гепарина и производных гепарина включают гепарины, которые в целом и широко используются в клинике, нефракционированные гепарины и низкомолекулярные гепарины, а также гепарины, имеющие высокую аффинность к антитромбину III. Конкретные примеры гепарина включают «гепарин натрия» (производства Organon API Inc.).
[0052] Поскольку катионный полимер обладает катионными свойствами, он может проявлять гемолитическую токсичность и/или тому подобное. Следовательно, элюирование катионного полимера в кровь не является предпочтительным. Ввиду этого катионный полимер предпочтительно связывают, более предпочтительно ковалентно связывают, с нитями основной пряжи и нитями уточной пряжи, образующими цилиндрическую ткань, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью.
[0053] Катионный полимер может представлять собой или гомополимер, или сополимер. В случае, когда катионный полимер представляет собой сополимер, сополимер может представлять собой любое из статистического сополимера, блок-сополимера, привитого сополимера и чередующегося сополимера. Катионный полимер более предпочтительно представляет собой блок-сополимер, поскольку в случае, когда блок-сополимер имеет блок, содержащий последовательно повторяющиеся звенья, содержащие атомы азота, блочная часть взаимодействует с анионным соединением, которое содержит атом серы и обладает антикоагулянтной активностью, для того, чтобы формировать сильные ионные связи.
[0054] Гомополимер в настоящем документе обозначает макромолекулярное соединение, получаемое посредством полимеризации составляющих мономеров одного типа. Сополимер в настоящем документе обозначает макромолекулярное соединение, получаемое посредством сополимеризации двух или более типов мономеров. Блок-сополимер обозначает сополимер, который имеет молекулярную структуру, в которой полимеры по меньшей мере двух типов, имеющие различные повторяющиеся звенья, ковалентно связаны друг с другом для того, чтобы формировать более длинную цепь. Блок обозначает каждый из полимеров по меньшей мере двух типов, имеющих различные повторяющиеся звенья, которые образуют блок-сополимер.
[0055] В настоящем изобретении структура катионного полимера может быть или линейной или разветвленной. В настоящем изобретении, полимер предпочтительно является разветвленным, поскольку разветвленный полимер может формировать более стабильные ионные связи во множестве положений с анионным соединением, которое содержит атом серы и обладает антикоагулянтной активностью.
[0056] В настоящем изобретении катионный полимер имеет по меньшей мере одну функциональную группу, выбранную из первичных, вторичных или третичных аминогрупп и группы четвертичного аммония. В частности, катионный полимер более предпочтительно имеет группу четвертичного аммония вместо первичных, вторичных, третичных аминогрупп, поскольку группа четвертичного аммония имеет более сильное ионное взаимодействие с анионным соединением, которое содержит атом серы и обладает антикоагулянтной активностью, и, таким образом, делает возможным более легкий контроль скорости элюирования анионного соединения, которое содержит атом серы и обладает антикоагулянтной активностью.
[0057] В настоящем изобретении углеродные числа трех алкильных групп, образующих группу четвертичного аммония, не ограничены. Однако в случае, когда углеродные числа слишком велики, происходит повышение гидрофобности и стерических затруднений, так что анионное соединение, которое содержит атом серы и обладает антикоагулянтной активностью, не может быть эффективно связано с группой четвертичного аммония посредством образования ионных связей. Кроме того, в случае, когда углеродное число слишком велико, полимер с большей вероятностью демонстрирует гемолитическую токсичность, так что углеродное число каждой алкильной группы, связанной с атомом азота, образующим группу четвертичного аммония, предпочтительно составляет от 1 до 12, более предпочтительно от 2 до 6. Углеродные числа трех алкильных групп, связанных с атомом азота, образующим группу четвертичного аммония, может быть одинаковыми или отличными друг от друга.
[0058] В настоящем изобретении полиалкиленимин предпочтительно используют в качестве катионного полимера, поскольку велико количество анионного соединения, которое содержит атом серы и обладает антикоагулянтной активностью, адсорбированного на нем посредством ионного взаимодействия. Примеры полиалкиленимина включают полиэтиленимины (далее в настоящем документе обозначаемые как «PEI»), полипропиленимины и полибутиленимины, а также алкоксилированные полиалкиленимины. Среди них PEI является более предпочтительным.
[0059] Конкретные примеры PEI включают «LUPASOL» (зарегистрированный товарный знак) (производства BASF) и «EPOMIN» (зарегистрированный товарный знак) (производства Nippon Shokubai Co., Ltd.). PEI может представлять собой сополимер с другими мономерами или может представлять собой модифицированную основу до тех пор, пока не происходит ухудшение эффекта по настоящему изобретению. Модифицированная основа в настоящем документе обозначает катионный полимер, который имеет те же повторяющиеся звенья мономера A, образующие его, но частично подвергся, например, распаду или рекомбинации радикалов из-за упомянутого далее облучения излучением.
[0060] В катионном полимере в настоящем изобретении составляющие мономеры, используемые для формирования сополимера, отличные от алкилениминов, виниламинов, аллиламинов, лизина, протамина и хлорида диаллилдиметиламмония, не ограничены, и примеры составляющих мономеров включают составляющие мономеры B, такие как этиленгликоль, пропиленгликоль, винилпирролидон, виниловый спирт, винилкапролактам, винилацетат, стирол, метилметакрилат, гидроксиэтилметакрилат и силоксан. В случае, когда масса составляющих мономеров B слишком высока, ионные связи между катионным полимером и анионным соединением, которое содержит атом серы и обладает антикоагулянтной активностью, слабы. Следовательно, масса составляющих мономеров B относительно общей массы катионного полимера предпочтительно составляет не более чем 10% масс.
[0061] В настоящем изобретении в случае, когда средневзвешенная молекулярная масса катионного полимера слишком мала и ниже, чем молекулярная масса анионного соединения, которое содержит атом серы и обладает антикоагулянтной активностью, стабильные ионные связи не могут быть образованы, так что антитромбогенность, представляющую интерес, достигают с меньшей вероятностью. С другой стороны, в случае, когда средневзвешенная молекулярная масса катионного полимера слишком высока, анионное соединение, которое содержит атом серы и обладает антикоагулянтной активностью, включают внутрь катионного полимера, что ведет к встраиванию антитромбогенного материала. Таким образом, средневзвешенная молекулярная масса катионного полимера предпочтительно составляет от 600 до 2000000, более предпочтительно от 1000 до 1500000, еще более предпочтительно от 10000 до 1000000. Средневзвешенную молекулярную массу катионного полимера можно измерять посредством, например, гельпроникающей хроматографии или способа рассеяния света.
[0062] В настоящем изобретении для того, чтобы добиваться как антитромбогенности, так и клеточной аффинности посредством присутствия анионного соединения, которое содержит атом серы и обладает антикоагулянтной активностью, при этом сохраняя микроструктуру, состоящую из нитей основной пряжи и нитей уточной пряжи, образующих цилиндрическую ткань, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, и содержащих нить мультифиламентной пряжи, которая имеет тонину одиночной нити пряжи не более чем 0,50 децитекс, авторы настоящего изобретения проводили интенсивные исследования для того, чтобы обнаружить, что существует предпочтительное значение соотношения относительного содержания атомов серы и относительного содержания всех атомов на внутренней поверхности, как измеряют посредством XPS. Соотношение относительного содержания атомов выражают в виде «атомного процента», и атомный процент обозначает соотношение относительного содержания атомов конкретного типа и относительного содержания всех атомов, которое принимают за 100, в отношении числа атомов.
[0063] То есть в настоящем изобретении соотношение относительного содержания атомов серы и относительного содержания всех атомов на внутренней поверхности, как измеряют посредством XPS, предпочтительно составляет от 3,0 до 6,0 атомного процента, более предпочтительно от 3,2 до 5,5 атомного процента, еще более предпочтительно от 3,5 до 5,0 атомного процента. В случае, когда соотношение относительного содержания атомов серы и относительного содержания всех атомов составляет меньше чем 3,0 атомного процента, связываемое количество анионного соединения, которое содержит атом серы и обладает антикоагулянтной активностью, мало, и, следовательно, антитромбогенность, представляющую интерес, которая необходима незамедлительно после трансплантации искусственного кровеносного сосуда, достигают с меньшей вероятностью. С другой стороны, в случае, когда соотношение относительного содержания атомов серы и относительного содержания всех атомов составляет выше чем 6,0 атомного процента, связываемое количество анионного соединения, которое содержит атом серы и обладает антикоагулянтной активностью, является достаточным, и антитромбогенность, представляющую интерес, следовательно, можно достигать, но количество катионного полимера, ковалентно связанного с нитями основной пряжи и нитями уточной пряжи, образующими цилиндрическую ткань, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, этот катионный полимер используют для предоставления возможности образования ионных связей, должно быть более. Кроме того, поскольку протекает элюирование анионного соединения, которое содержит атом серы и обладает антикоагулянтной активностью, выставленный катионный полимер может демонстрировать гемолитическую токсичность и/или тому подобное, что не является предпочтительным.
[0064] В случае, когда соотношение относительного содержания атомов серы и относительного содержания всех атомов составляет не более чем 6,0 атомного процента, связываемое количество анионного соединения, которое содержит атом серы и обладает антикоагулянтной активностью, является подходящим, так что можно содействовать заселению эндотелиальных клеток сосудов.
[0065] Более конкретно, соотношение относительного содержания атомов серы и относительного содержания всех атомов на внутренней поверхности, как измеряют посредством XPS, можно определять посредством XPS.
[Условия измерения]
Аппарат: ESCALAB 220iXL (производства VG Scientific)
Возбуждающее рентгеновское излучение: монохроматический пучок AlK α1, 2 (1486,6 эВ)
Диаметр рентгеновского пучка: 1 мм
Угол вылета рентгеновского электрона: 90° (угол детектора относительно поверхности антитромбогенного материала)
[0066] Внутренняя поверхность, как измеряют посредством рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (XPS), в настоящем документе обозначает часть от поверхности измерения до глубины 10 нм, как обнаруживают в условиях измерения при XPS, в которых угол вылета рентгеновского электрона, то есть угол детектора относительно внутренней поверхности искусственного кровеносного сосуда, с которым связаны антитромбогенный материал и цилиндрическая ткань, составляет 90°. В настоящем изобретении цилиндрическая ткань может содержать или не содержать атомы серы.
[0067] Излучая рентгеновские лучи на внутреннюю поверхность искусственного кровеносного сосуда и измеряя энергию фотоэлектронов, генерируемые ей, можно получать значения энергии связи для связанных электронов в веществе. По значениям энергии связи можно получать информацию об атомах на внутренней поверхности, как измеряют посредством XPS, и по энергетическому сдвигу пика для каждого значения энергии связи можно получать информацию о валентности и состоянии связи. Кроме того, используя долю площади каждого пика, возможно количественное определение, то есть вычисление соотношений относительных содержаний различных атомов, валентностей и состояний связей.
[0068] Более конкретно, пик S2p, который указывает на присутствие атомов серы, по-видимому, близок к значению энергии связи от 161 эВ до 170 эВ. В настоящем изобретении, обнаружено, что доля площади пика S2p в полной площади пиков предпочтительно составляет от 3,0 до 6,0 атомного процента. При вычислении соотношения относительного содержания атомов серы и относительного содержания всех атомов получаемое значение округляют до одного десятичного разряда.
[0069] Аналогичным образом, обнаружено, что существует предпочтительное значение соотношения относительного содержания атомов азота и относительного содержания всех атомов на внутренней поверхности, как измеряют посредством XPS. То есть соотношение относительного содержания атомов азота и относительного содержания всех атомов на внутренней поверхности, как измеряют посредством XPS, предпочтительно составляет от 6,0 до 12,0 атомного процента, более предпочтительно от 7,0 до 12,0 атомного процента, еще более предпочтительно от 7,5 до 11,0 атомного процента, еще более предпочтительно от 8,0 до 10,0 атомного процента. В случае, когда соотношение относительного содержания атомов азота и относительного содержания всех атомов составляет меньше чем 6,0 атомного процента, количество катионного полимера, связанного с цилиндрической тканью, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, мало, так что можно сохранять микроструктуру, состоящую из нитей основной пряжи и нитей уточной пряжи, содержащих нить мультифиламентной пряжи, которая имеет тонину одиночной нити пряжи не более чем 0,50 децитекс. Однако, поскольку мало количество анионного соединения, содержащего атом серы и обладающего антикоагулянтной активностью, которое имеет ионную связь с катионным полимером, в таких случаях антитромбогенность, представляющую интерес, которая необходима незамедлительно после трансплантации, достигают с меньшей вероятностью. С другой стороны, в случае, когда соотношение относительного содержания атомов азота и относительного содержания всех атомов выше чем 12,0 атомного процента, велико количество катионного полимера, связанного с цилиндрической тканью, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, так что анионное соединение, содержащее атом серы и обладающее антикоагулянтной активностью, которое связано с катионным полимером посредством образования ионных связей, присутствует в достаточном количестве. Однако обнаружено, что, поскольку происходит элюирование анионного соединения, которое содержит атом серы и обладает антикоагулянтной активностью, катионный полимер выставляют в большом количестве, что вызывает гемолитическую токсичность.
[0070] В случае, когда соотношение относительного содержания атомов азота и относительного содержания всех атомов составляет не более чем 12,0 атомного процента, связываемое количество анионного соединения, которое содержит атом серы и обладает антикоагулянтной активностью, является подходящим, так что способствуют заселению эндотелиальных клеток сосудов. Для достижения как антитромбогенности, так и клеточной аффинности соотношение относительного содержания атомов азота и относительного содержания всех атомов предпочтительно составляет от 6,0 до 12,0 атомного процента, более предпочтительно от 6,0 до 9,5 атомного процента, еще более предпочтительно от 8,0 до 9,5 атомного процента.
[0071] Более конкретно, пик N1s, который указывает на присутствие атомов азота, по-видимому, близок к значению энергии связи от 396 эВ до 403 эВ. В настоящем изобретении обнаружено, что доля площади пика N1s в полной площади пиков предпочтительно составляет от 7,0 до 12,0 атомного процента. Пик N1s можно преимущественно разделить на компонент n1 (приблизительно 399 эВ), который свойствен связям углерод-азот (далее в настоящем документе обозначаемым как «C-N»); и компонент n2 (приблизительно от 401 до 402 эВ), который свойствен соли аммония, C-N (структура, отличная от n1) и/или оксиду азота (далее в настоящем документе обозначаемому как «NO»). Соотношение относительных содержаний для каждого компонента расщепленного пика можно вычислять в соответствии со следующим уравнением 2. При этом вычислении соотношение относительного содержания атомов азота и относительного содержания всех атомов и соотношение относительных содержаний для каждого компонента расщепленного пика округляют до одного десятичного разряда.
ratio
ratio
percent
[0072] Split=N1s×(Split/100), (уравнение 2)
Splitratio: соотношение относительных содержаний для каждого компонента расщепленного пика (%);
ratio
N1s: соотношение относительного содержания атомов азота и относительного содержания всех атомов (%);
percent
Split: соотношение относительных содержаний для каждого компонента расщепленного пика в пике N1s (%).
percent
percent
percent
ratio
[0073] Компонент n2, свойственный NO, который получают посредством расщепления пика N1s, указывает на присутствие групп четвертичного аммония в настоящем изобретении. Обнаружено, что соотношение относительных содержаний для компонента n2 в общем компоненте пика N1s, то есть Split (n2), предпочтительно составляет от 20 до 70 атомных процентов, более предпочтительно от 25 до 65 атомных процентов, еще более предпочтительно от 30 до 60 атомных процентов. В случае, когда Split (n2) составляет меньше чем 20 атомных процентов, относительное содержание группы четвертичного аммония является низким. Следовательно, ионное взаимодействие с анионным соединением, которое содержит атом серы и обладает антикоагулянтной активностью, является слабым, и антитромбогенность, представляющую интерес, которая необходима незамедлительно после трансплантации искусственного кровеносного сосуда, достигают с меньшей вероятностью по причине высокой скорости элюирования. С другой стороны, в случае, когда Split (n2) выше чем 70 атомных процентов, ионное взаимодействие с анионным соединением, которое содержит атом серы и обладает антикоагулянтной активностью, является слишком сильным. В таких случаях, по причине снижения степени свободы из-за формирования ионных комплексов, невозможно поддерживать высокую антикоагулянтную активность в течение длительного периода, а скорость элюирования склонна к снижению. В силу изложенных выше причин соотношение относительных содержаний для компонента n2, то есть Split (n2), которое вычисляют в соответствии с уравнением 2, предпочтительно составляет от 1,4 до 8,4 атомного процента, более предпочтительно от 1,8 до 7,2 атомного процента, еще более предпочтительно от 2,4 до 6,0 атомного процента.
[0074] Пик C1s, который указывает на присутствие атомов углерода, по-видимому, близок к значению энергии связи от 282 до 292 эВ. Пик C1s может быть преимущественно расщеплен на компонент c1 (приблизительно 285 эВ), который свойственен связям углерод-водород (далее в настоящем документе обозначаемым как «CH»), что предполагает наличие насыщенного углеводорода(углеводородов) и/или тому подобного, связям углерод-углерод (далее в настоящем документе обозначаемым как «C-C») и/или связям углерод=углерод (далее в настоящем документе обозначаемым как «C=C»); компонент c2 (приблизительно 286 эВ), который свойственен связям углерод-кислород (далее в настоящем документе обозначаемым как «C-O»), что предполагает присутствие простого эфира(эфиров) и/или гидроксильных групп, и/или связям углерод-азот (далее в настоящем документе обозначаемым как «C-N»); компонент c3 (приблизительно от 287 до 288 эВ), который свойственен связям углерод=кислород (далее в настоящем документе обозначаемым как «C=O»), что предполагает наличие карбонильных групп; компонент c4 (приблизительно от 288 до 289 эВ), который свойственен связям кислород=углерод-кислород (далее в настоящем документе обозначаемым как «O=C-O»), что предполагает присутствие сложноэфирных групп и/или карбоксильных групп; и компонент c5 (приблизительно от 290 до 292 эВ), который свойственен π-π* связям сателлитного пика (далее в настоящем документе обозначаемый как «π-π»), что предполагает присутствие сопряженной системы(систем), такой как бензольные кольца. Соотношение относительных содержаний для каждого компонента расщепленного пика можно вычислять в соответствии со следующим уравнением 3. При этом вычислении соотношение относительного содержания атомов углерода и относительного содержания всех атомов и соотношение относительных содержаний для каждого компонента расщепленного пика округляют до одного десятичного разряда.
ratio
ratio
percent
[0075] Split=C1s×(Split/100), (уравнение 3)
ratio
Split: соотношение относительных содержаний для каждого компонента расщепленного пика (%);
ratio
C1s: соотношение относительного содержания атомов углерода и относительного содержания всех атомов (%);
percent
Split: соотношение относительных содержаний для каждого компонента расщепленного пика в пике C1s (%).
[0076] Компонент c3, который свойственен связям C=O, получаемый посредством расщепления пика C1s, указывает на присутствие амидных групп в настоящем изобретении. Обнаружено, что доля относительного содержания компонента c3 в общем компоненте пика C1s в настоящем изобретении, то есть доля относительного содержания амидных групп в настоящем изобретении, предпочтительно составляет не менее чем 2,0 атомного процента, более предпочтительно не менее чем 3,0 атомного процента. В случае, когда доля относительного содержания амидных групп составляет меньше чем 2,0 атомного процента, мало число ковалентных связей из-за амидных связей между катионным полимером и цилиндрической тканью, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, и, следовательно, мало связываемое количество катионного полимера. Кроме того, поскольку состояние ионных связей между катионным полимером и анионным соединением, которое содержит атом серы и обладает антикоагулянтной активностью, является плохим, антитромбогенность, представляющую интерес, достигают с меньшей вероятностью.
[0077] Антитромбогенный материал B в настоящем изобретении предпочтительно содержит скелетные структуры следующих трех типов: скелетную структуру, состоящую из гидрофильного полимера, скелетную структуру, состоящую из 4-(аминометил)бензолкарбоксиимидамида или бензоламидина, и скелетную структуру, состоящую из амида метоксибензолсульфоновой кислоты. Более конкретно, гидрофильный полимер более предпочтительно содержит, в качестве составляющего мономера B, соединение, выбранное из группы, состоящей из этиленгликоля, пропиленгликоля, винилпирролидона, винилового спирта, винилкапролактама, винилацетата, стирола, метилметакрилата, гидроксиэтилметакрилата и силоксана.
[0078] Скелетные структуры каждого из описанных выше трех типов могут содержаться в отдельном соединении или скелетные структуры по меньшей мере двух типов могут быть связаны в соединение посредством образования ковалентных связей или ионных связей. В искусственном кровеносном сосуде по настоящему изобретению, с точки зрения достижения как антитромбогенности, так и клеточной аффинности, более предпочтительно использовать, в качестве антитромбогенного материала B, соединение, которое содержит все из скелетной структуры, состоящей из гидрофильного полимера, скелетной структуры, состоящей из 4-(аминометил)бензолкарбоксиимидамида или бензоламидина, и скелетной структуры, состоящей из амида метоксибензолсульфоновой кислоты.
[0079] Скелетные структуры по меньшей мере одного из трех типов, описанных выше, предпочтительно содержат функциональную группу, выбранную из группы, состоящей, например, из гидроксила, тиола, амино, карбоксила, альдегида, изоцианата и тиоизоцианата, более предпочтительно содержат амино или карбоксил, еще более предпочтительно содержат амино. Функциональная группа предпочтительно содержится в скелетной структуре, состоящей из гидрофильного полимера, более предпочтительно присутствует на конце скелетной структуры, состоящей из гидрофильного полимера. Нити основной пряжи и нити уточной пряжи, образующие цилиндрическую ткань, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, можно ковалентно связывать со скелетными структурами трех типов через дисульфидные связи, амидные связи, сложноэфирные связи, уретановые связи, связи, сформированные посредством реакции конденсации, и/или тому подобное, используя функциональную группу(группы), выбранную из группы, состоящей из гидроксила, тиола, амино, карбоксила, альдегида, изоцианата и тиоизоцианата.
[0080] В настоящем изобретении, реакционноспособную функциональную группу(группы) предоставляют на антитромбогенном материале для того, чтобы делать возможным образование ковалентных связей антитромбогенного материала с нитями основной пряжи и нитями уточной пряжи, образующим цилиндрическую ткань, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью. Следовательно, образование ковалентных связей можно осуществлять без использования способа, такого как облучение излучением. В случае, когда образование ковалентных связей осуществляют посредством облучения излучением или тому подобного, как описано в патентных документах 14 и 15, скелетная структура, состоящая из 4-(аминометил)бензолкарбоксиимидамида или бензоламидина, и скелетная структура, состоящая из амида метоксибензолсульфоновой кислоты, образуют высокореакционноспособные радикалы из-за абсорбции высокой энергии излучения. Реакции радикалов с соединением в произвольных местах вызывает изменения в скелетных структурах, что преимущественно ведет к снижению способности к активации антитромбина.
[0081] Для достижения как антитромбогенности, так и клеточной аффинности в антитромбогенном материале B с использованием соединения, обладающего антитромбогенностью, отличного от гепарина или производных гепарина, в настоящем изобретении, в частности, для того, чтобы дополнительно увеличивать способность противодействовать адгезии тромбоцитов, связанную с антитромбогенностью, авторы настоящего изобретения проводили интенсивные исследования для того, чтобы обнаружить, что важна скелетная структура, состоящая из гидрофильного полимера.
[0082] Скелетная структура, состоящая из гидрофильного полимера, обозначает скелетную структуру, состоящую из полимера, который имеет гидрофильную функциональную группу и обладает растворимостью в воде. Гидрофильный полимер может представлять собой сополимер с другими мономерами или может представлять собой модифицированную основу до тех пор, пока не происходит ухудшение эффекта по настоящему изобретению.
[0083] Скелетная структура, состоящая из гидрофильного полимера, может представлять собой или гомополимер, или сополимер до тех пор, пока используют составляющий мономер B, описанный выше. В случае, когда гидрофильный полимер представляет собой сополимер, сополимер может представлять собой любое из статистического сополимера, блок-сополимера, привитого сополимера и чередующегося сополимера. Скелетная структура, состоящая из гидрофильного полимера, может быть или линейной или разветвленной.
[0084] Для достижения как антитромбогенности, так и клеточной аффинности в антитромбогенном материале B с использованием соединения, обладающего антитромбогенностью, которое отлично от гепарина или производных гепарина, в настоящем изобретении, в частности, для того, чтобы дополнительно увеличивать способность к активации антитромбина, связанную с антитромбогенностью, авторы настоящего изобретения проводили интенсивные исследования для того, чтобы обнаружить, что важны скелетная структура, состоящая из 4-(аминометил)бензолкарбоксиимидамида или бензоламидина, и скелетная структура, состоящая из амида метоксибензолсульфоновой кислоты.
[0085] Скелетная структура, состоящая из 4-(аминометил)бензолкарбоксиимидамида, представляет собой скелетную структуру, представленную в следующей общей формуле (V); скелетная структура, состоящая из бензоламидина, представляет собой скелетную структуру, представленную в следующей общей формуле (VI); и скелетная структура, состоящая из амида метоксибензолсульфоновой кислоты, представляет собой скелетную структуру, представленную в следующей общей формуле (VII).
[в которой R1 представляет фрагмент, связанный с другой скелетной структурой].
[в которой R2 представляет фрагмент, связанный с другой скелетной структурой].
[в которой каждый из R3 и R4 представляет фрагмент, связанный с другой скелетной структурой].
[0086] Соединение, которое содержит все из структур трех типов, то есть скелетную структуру, состоящую из гидрофильного полимера, скелетную структуру, состоящую из 4-(аминометил)бензолкарбоксиимидамида или бензоламидина, и скелетную структуру, состоящую из амида метоксибензолсульфоновой кислоты, в частности, предпочтительно представляет собой любое из соединений, представленных следующими общими формулами с (I) до (IV). В этих общих формулах X предпочтительно представляет собой амино или карбоксил. X более предпочтительно представляет собой амино.
[в которых каждое из m и o представляет целое число от 0 до 4; n представляет целое число от 3 до 1000 и n' представляет целое число от 3 до 1000 при условии, что n>n'; и X представляет функциональную группу, выбранную из группы, состоящей из гидроксила, тиола, амино, карбоксила, альдегида, изоцианата и тиоизоцианата].
[0087] В настоящем изобретении обнаружено, что, несмотря на то, что X в описанных выше формулах может содержаться в скелетных структурах любого из трех типов, высокую и длительную антитромбогенность можно получать в случае, когда скелетная структура, состоящая из гидрофильного полимера, который обладает способностью противодействовать адгезии тромбоцитов, присутствует на стороне в контакте с цилиндрической тканью, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, с которой связано выше соединение, и скелетная структура, состоящая из 4-(аминометил)бензолкарбоксиимидамида или бензоламидина, и скелетная структура, состоящая из амида метоксибензолсульфоновой кислоты, которые обладают способностью к активации антитромбина, присутствуют на стороне в контакте с кровью, поскольку в таких случаях последние скелетные структуры обладают более высокой способностью к захвату тромбина. То есть реакционноспособная функциональная группа (X в описанных выше формулах), подлежащая образованию ковалентной связи с нитями основной пряжи и нитями уточной пряжи, образующими цилиндрическую ткань, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, предпочтительно содержится в скелетной структуре, состоящей из гидрофильного полимера, более предпочтительно присутствует на конце скелетной структуры, состоящей из гидрофильного полимера. Нити основной пряжи и нити уточной пряжи, образующие цилиндрическую ткань, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, можно ковалентно связывать с соединением в антитромбогенном материале через дисульфидные связи, амидные связи, сложноэфирные связи, уретановые связи, связи, образованные посредством реакции конденсации, и/или тому подобное, используя реакционноспособную функциональную группу X в формулах.
[0088] В настоящем изобретении обнаружено, что более предпочтительно для сохранения высокой антитромбогенности в течение более длительного периода антитромбогенный материал B содержит соединение бетаина, и соединение бетаина ковалентно связывают с нитями основной пряжи и нитями уточной пряжи, образующими цилиндрическую ткань, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, или с антитромбогенным материалом B.
[0089] Соединение бетаина обозначает соединение, которое имеет положительный заряд и отрицательный заряд в положениях, которые не являются смежными друг с другом в одной молекуле, в которой диссоциируемый атом водорода не связан с атомом, имеющим положительный заряд, и молекула в целом не имеет заряда; или его соль. В настоящем изобретении соединение не ограничено до тех пор, пока оно содержит соединение бетаина в его части. Соединение бетаина предпочтительно представляет собой карбоксибетаин, сульфобетаин или фосфобетаин, более предпочтительно карбоксибетаин или сульфобетаин, представленные следующими общими формулами (VIII) или (IX). X в общих формулах (VIII) и (IX) предпочтительно представляет собой амино или карбоксил. X более предпочтительно представляет собой амино.
[в которых n представляет любое от 1 до 4; m представляет целое число от 2 до 4; n' представляет целое число от 2 до 4; m' представляет целое число от 2 до 4 и X представляет функциональную группу, выбранную из группы, состоящей из гидроксила, тиола, амино, карбоксила, альдегида, изоцианата и тиоизоцианата].
[0090] В случае искусственного кровеносного сосуда по настоящему изобретению, с которым связан антитромбогенный материал B, использующий соединение, обладающее антитромбогенностью, которое отлично от гепарина или производного гепарина, присутствие скелетной структуры, состоящей из гидрофильного полимера, скелетной структуры, состоящей из 4-(аминометил)бензолкарбоксиимидамида или бензоламидина, и скелетной структуры, состоящей из амида метоксибензолсульфоновой кислоты, на самой внутренней поверхности, как измеряют посредством времяпролетной вторичной ионной масс-спектрометрии (далее в настоящем документе обозначаемой как «TOF-SIMS»), можно определять посредством TOF-SIMS.
[Условия измерения]
Аппарат: TOF.SIMS 5 (производства ION-TOF GmbH)
3
++
Вид первичных ионов: Bi
Полярность вторичных ионов: положительная и отрицательная
Диапазон масс (m/z): от 0 до 1500
Размер растра: 300 мкм×300 мкм
Число пикселей (каждая сторона): 256 пикселей
Послеускорение: 10 кВ
-7
Измеряемая степень вакуума (перед инжекцией образца): 4×10 Мпа
Напряжение ускорения первичных ионов: 25 кВ
Ширина импульса: 10,5 нс
Группировка: да (измерение с высоким разрешением по массе)
Нейтрализация зарядов: да
[0091] «Самая внутренняя поверхность, как измеряют посредством TOF-SIMS» в настоящем документе обозначает часть от поверхности измерения до глубины от 1 до 3 нм при условиях измерения TOF-SIMS.
[0092] Импульсными первичными ионами облучают самую внутреннюю поверхность, помещенную в сверхглубокий вакуум, и затем вторичные ионы, высвобождаемые самой внутренней поверхностью, как измеряют посредством TOF-SIMS, и обладающие определенным количеством кинетической энергии, вводят во времяпролетный масс-спектрометр. Поскольку получают масс-спектр, соответствующий массам вторичных ионов, можно идентифицировать органические вещества и неорганические вещества, присутствующие на самой внутренней поверхности, как измеряют посредством TOF-SIMS, а также можно получать информацию об относительном содержании каждого вещества на основании интенсивности его пика.
45
+
59
+
73
3
5
+
87
+
2
5
3
7
2
4
7
2
[0093] Более конкретно, скелетную структуру, состоящую из этиленгликоля или пропиленгликоля, на самой внутренней поверхности, как измеряют посредством TOF-SIMS, можно подтвердить на основании пика по меньшей мере одного типа, выбранного из группы, состоящей из пика CHO, пика CHO, пика CHO и пика CHO положительных вторичных ионов, обнаруживаемых в TOF-SIMS.
106
+
117
+
134
+
148
+
-
119
-
117
+
64
-
171
-
186
-
212
-
7
8
7
5
2
8
10
2
8
10
3
119
7
7
2
7
7
2
7
7
3
2
7
7
3
7
8
3
9
10
3
[0094] Скелетную структуру, состоящую из 4-(аминометил)бензолкарбоксиимидамида, на самой внутренней поверхности, как измеряют посредством TOF-SIMS, можно подтвердить на основании пика по меньшей мере одного типа, выбранного из группы, состоящей из пика CHN, пика CHN, пика CHN и пика CHN положительных вторичных ионов и пика CHN отрицательных вторичных ионов, обнаруживаемых в TOF-SIMS. Скелетную структуру, состоящую из бензоламидина, можно подтвердить на основании пика CHN отрицательных вторичных ионов, обнаруживаемого в TOF-SIMS. Скелетную структуру, состоящую из амида метоксибензолсульфоновой кислоты, можно подтвердить на основании пика по меньшей мере одного типа, выбранного из группы, состоящей из пика CHSO положительных вторичных ионов и пика SO, пика CHSO, пика CHSNO и пика CHSNO отрицательных вторичных ионов.
94
-
150
-
166
-
2
3
4
8
3
5
12
3
[0095] Присутствие соединения бетаина на самой внутренней поверхности, как измеряют посредством TOF-SIMS, можно подтвердить на основании пика по меньшей мере одного типа, выбранного из группы, состоящей из пика CHSO, пика CHNSO и пика CHNSO отрицательных вторичных ионов, обнаруживаемых в TOF-SIMS.
18
+
28
+
43
+
70
+
26
-
42
-
4
2
3
2
4
8
[0096] Например, в случае, когда позже описанный катионный полимер представляет собой PEI, присутствие PEI на самой внутренней поверхности можно подтвердить на основании пика по меньшей мере одного типа, выбранного из группы, состоящей из пика NH, пика CHN, пика CHN и пика CHN положительных вторичных ионов и пика CN и пика CNO отрицательных вторичных ионов, обнаруживаемых в TOF-SIMS.
71
-
3
3
2
[0097] Например, в случае, когда позже описанный анионный полимер представляет собой полиакриловую кислоту (далее в настоящем документе обозначаемую как «PAA»), присутствие PAA на самой внутренней поверхности можно подтвердить на основании пика CHO отрицательных вторичных ионов, обнаруживаемых в TOF-SIMS.
76
+
104
+
105
+
149
+
76
-
120
-
121
-
147
-
165
-
6
4
7
4
7
5
8
5
3
6
4
7
4
2
7
5
2
9
7
2
8
5
4
[0098] Например, в случае, когда нить мультифиламентной пряжи искусственного кровеносного сосуда представляет собой полиэтилентерефталат, присутствие полиэтилентерефталата можно подтвердить на основании пика по меньшей мере одного типа, выбранного из группы, состоящей из пика CH, пика CHNO, пика CHO и пика CHO положительных вторичных ионов и пика CN, пика CHO, пика CHO, пика CHO и пика CHO отрицательных вторичных ионов, обнаруживаемых в TOF-SIMS.
71
-
119
-
119
-
71
-
71
-
64
-
171
-
186
-
64
-
71
-
171
-
71
-
186
-
71
-
3
3
2
7
7
2
7
7
2
3
3
2
3
3
2
2
7
7
3
7
8
3
2
3
3
2
7
7
3
3
3
2
7
8
3
3
3
2
[0099] В настоящем изобретении, в случае, когда анионный полимер представляет собой PAA, существуют предпочтительные диапазоны соотношений относительного содержания скелетной структуры, состоящей из 4-(аминометил)бензолкарбоксиимидамида или бензоламидина, а также скелетной структуры, состоящей из амида метоксибензолсульфоновой кислоты, и PAA на самой внутренней поверхности. В случае, когда присутствие PAA подтверждают на основании пика CHO отрицательных вторичных ионов, обнаруживаемых в TOF-SIMS, и присутствие скелетной структуры, состоящей из 4-(аминометил)бензолкарбоксиимидамида или бензоламидина, подтверждают на основании пика CHN отрицательных вторичных ионов, обнаруживаемых в TOF-SIMS, соотношение пиков для пика CHN/пика CHO предпочтительно составляет не менее чем 0,05. В случае, когда присутствие PAA подтверждают на основании пика CHO отрицательных вторичных ионов, обнаруживаемых в TOF-SIMS, и присутствие скелетной структуры, состоящей из амида метоксибензолсульфоновой кислоты, подтверждают на основании пика SO, пика CHSO и пика CHSNO отрицательных вторичных ионов, обнаруживаемых в TOF-SIMS, соотношение пиков для пика SO/пика CHO предпочтительно составляет не менее чем 0,6; соотношение пиков для пика CHSO/пика CHO предпочтительно составляет не менее чем 1,1; и соотношение пиков для пика CHSNO/пика CHO предпочтительно составляет не менее чем 0,5.
[0100] Авторы настоящего изобретения проводили интенсивные исследования для того, чтобы достигать как антитромбогенности, так и клеточной аффинности, при этом сдерживая элюирование соединения в случае, когда антитромбогенный материал B используют для искусственного кровеносного сосуда. Как результат, авторы настоящего изобретения обнаружили, что существует предпочтительное значение соотношения относительного содержания компонента c3 расщепленного пика, который свойственен связям C=O и предполагает присутствие карбонильных групп, и пика C1s, который указывает на присутствие атомов углерода, на внутренней поверхности, как измеряют посредством XPS.
[0101] То есть обнаружено, что соотношение относительного содержания компонента c3 расщепленного пика и общего компонента пика C1s на внутренней поверхности, как измеряют посредством XPS, предпочтительно составляет не менее чем 1,0 атомного процента, более предпочтительно не менее чем 2,0 атомного процента, еще более предпочтительно не менее чем 3,0 атомного процента. В случае, когда соотношение относительного содержания компонента c3 расщепленного пика и общего компонента пика C1s на внутренней поверхности, как измеряют посредством XPS, составляет не менее чем 1,0 атомного процента, антитромбогенный материал B, связанный с цилиндрической тканью, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, присутствует в достаточном количестве, так что более высокую и более длительную антитромбогенность можно получать по сравнению со случаями, когда антитромбогенный материал ковалентно связывают посредством облучения излучением, как в патентных документах 14 и 15. В случае, когда соотношение относительного содержания компонента c3 расщепленного пика и общего компонента пика C1s на внутренней поверхности, как измеряют посредством XPS, составляет меньше чем 1,0 атомного процента, число ковалентных связей из-за амидных связей, полученных из карбонилов, между антитромбогенным материалом B и нитями основной пряжи и нитями уточной пряжи, образующим цилиндрическую ткань, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью, мало и, следовательно, связываемое количество антитромбогенного материала B мало, так что антитромбогенность, представляющую интерес, достигают с меньшей вероятностью.
[0102] Обнаружено, что, в случае, когда антитромбогенный материал B используют для искусственного кровеносного сосуда, соотношение относительного содержания атомов азота и относительного содержания всех атомов в соответствии с пиком N1s, который указывает на присутствие атомов азота на внутренней поверхности, как измеряют посредством XPS, предпочтительно составляет от 1,0 до 12,0 атомного процента, более предпочтительно от 2,0 до 11,0 атомного процента, еще более предпочтительно от 3,0 до 10,0 атомного процента.
[0103] В настоящем изобретении в случае, когда среднечисловая молекулярная масса скелетной структуры, состоящей из гидрофильного полимера, в антитромбогенном материале B слишком мала, способность противодействовать адгезии тромбоцитов мала, так что антитромбогенность, представляющую интерес, которая необходима незамедлительно после трансплантации искусственного кровеносного сосуда, достигают с меньшей вероятностью. С другой стороны, в случае, когда среднечисловая молекулярная масса скелетной структуры, состоящей из гидрофильного полимера, слишком высока, способность противодействовать адгезии тромбоцитов высока, но антитромбогенность, представляющую интерес, достигают с меньшей вероятностью, поскольку часть, которая демонстрирует способность к активации антитромбина, содержится во внутренней части. Соответственно, среднечисловая молекулярная масса скелетной структуры, состоящей из гидрофильного полимера, предпочтительно составляет от 1500 до 20000, более предпочтительно от 2000 до 10000.
[0104] В настоящем изобретении антитромбогенный материал B, содержащий скелетные структуры следующих трех типов: скелетную структуру, состоящую из гидрофильного полимера, который содержит, в качестве составляющего мономера, соединение, выбранное из группы, состоящей из этиленгликоля, пропиленгликоля, винилпирролидона, винилового спирта, винилкапролактама, винилацетата, стирола, метилметакрилата, гидроксиэтилметакрилата и силоксана; скелетную структуру, состоящую из 4-(аминометил)бензолкарбоксиимидамида или бензоламидина; и скелетную структуру, состоящую из амида метоксибензолсульфоновой кислоты; дополнительно может содержать катионный полимер, описанный выше.
[0105] Антитромбогенные материалы в настоящем изобретении, то есть антитромбогенный материал A и антитромбогенный материал B, предпочтительно дополнительно содержат: анионный полимер, который содержит, в качестве составляющего мономера, соединение, выбранное из группы, состоящей из акриловой кислоты, метакриловой кислоты, α-глутаминовой кислоты, γ-глутаминовой кислоты и аспарагиновой кислоты; или анионное соединение, выбранное из группы, состоящей из дикарбоновых кислот, таких как щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, глутаровая кислота, адипиновая кислота, пимелиновая кислота, субериновая кислота, азелаиновая кислота, себациновая кислота, яблочная кислота, винная кислота и додекандиоевая кислота; и лимонной кислоты.
[0106] Анионный полимер предпочтительно представляет собой, но не обязательно, PAA, полиметакриловую кислоту, поли(α-глутаминовую кислоту), поли(γ-глутаминовую кислоту) или полиаспарагиновую кислоту, поскольку в случае, когда массовая доля анионных функциональных групп высока, более высокое количество полимера может быть связано с нитями основной пряжи и нитями уточной пряжи, образующими цилиндрическую ткань, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью или с другим антитромбогенным материалом. Анионный полимер более предпочтительно представляет собой PAA.
[0107] Конкретные примеры PAA включают «полиакриловую кислоту» (производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). PAA может представлять собой сополимер с другими мономерами или может представлять собой модифицированную основу до тех пор, пока не происходит ухудшения эффекта настоящего изобретения.
[0108] Анионный полимер может, но не обязательно, формировать сополимер с мономерами, отличными от анионных мономеров. Примеры таких мономеров включают составляющие мономеры B, такие как этиленгликоль, пропиленгликоль, винилпирролидон, виниловый спирт, винилкапролактам, винилацетат, стирол, метилметакрилат, гидроксиэтилметакрилат и силоксан. Количество составляющих мономеров B, образующих сополимер с анионным полимером, отличных от анионных мономеров, предпочтительно составляет не более чем 10% масс., поскольку в случае, когда количество составляющих мономеров B слишком велико, количество сополимеров, связанных с цилиндрической тканью, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью или с другим антитромбогенным материалом, мало.
[0109] С точки зрения безопасности и т.п. элюирование анионного полимера в кровь не является предпочтительным. Следовательно, анионный полимер предпочтительно связывают, более предпочтительно ковалентно связывают, с нитями основной пряжи и нитями уточной пряжи, образующими цилиндрическая ткань, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью.
[0110] Катионный полимер может представлять собой или гомополимер, или сополимер. В случае, когда анионный полимер представляет собой сополимер, сополимер может представлять любое из статистического сополимера, блок-сополимера, привитого сополимера и чередующегося сополимера.
[0111] В анионном полимере в настоящем изобретении составляющие мономеры, используемые для формирования сополимера, отличные от акриловой кислоты, метакриловой кислоты, α-глутаминовой кислоты, γ-глутаминовой кислоты и аспарагиновой кислоты, не ограничены, и примеры составляющих мономеров включают составляющие мономеры B, такие как этиленгликоль, пропиленгликоль, винилпирролидон, виниловый спирт, винилкапролактам, винилацетат, стирол, метилметакрилат, гидроксиэтилметакрилат и силоксан. В случае, когда масса составляющих мономеров B слишком высока, число реакционных центров для связывания с нитями основной пряжи и нитями уточной пряжи, образующими цилиндрическую ткань, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью или с другим антитромбогенным материалом, мало. Соответственно, масса составляющих мономеров B относительно общей массы анионного полимера предпочтительно составляет не более чем 10% масс.
[0112] Анионное соединение предпочтительно представляет собой, но не обязательно, щавелевую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, глутаровую кислоту, адипиновую кислоту, пимелиновую кислоту, субериновую кислоту, азелаиновую кислоту, себациновую кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту или лимонную кислоту, поскольку в случае, когда массовая доля анионных функциональных групп высока, болеее количество соединения может быть связано с цилиндрической тканью, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью или с другим антитромбогенным материалом. Анионное соединение более предпочтительно представляет собой янтарную кислоту.
[0113] В случае, когда средневзвешенная молекулярная масса анионного полимера слишком мала, количество полимера, связанно с цилиндрической тканью, внутренняя часть которой выполнена с возможностью контактирования с кровью или с другим антитромбогенным материалом, мало. Следовательно, сложно достигать высокой и долгосрочной антитромбогенности. С другой стороны, в случае, когда средневзвешенная молекулярная масса анионного полимера слишком высока, антитромбогенный материал содержится во внутренней части. Следовательно, среднечисловая молекулярная масса анионного полимера предпочтительно составляет от 600 до 2000000, более предпочтительно от 10000 до 1000000.
[0114] В настоящем изобретении различные органические волокна можно использовать в качестве волокна, подлежащего использованию для цилиндрической ткани, в частности, в качестве нити мультифиламентной пряжи. С точки зрения способности абсорбировать воду и устойчивости к ухудшению, волокно предпочтительно представляет собой полиэфирное волокно. Примеры полиэфирного волокна включают волокна, состоящие из полиэтилентерефталата, полибутилентерефталата или тому подобного. Волокно может состоять из сополимеризованного полиэфира, полученного посредством сополимеризации полиэтилентерефталата, полибутилентерефталата или тому подобного с алифатической дикарбоновой кислотой, такой как изофталевая кислота, 5-сульфоизофталат натрия или адипиновая кислота, в качестве кислотного компонента. Волокно, образующее нити мультифиламентной пряжи, и волокно, образующее нити основной пряжи и нити уточной пряжи, могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и можно использовать подходящую комбинацию волокон.
[0115] Примеры ткацких станков, которые можно использовать в настоящем документе, включают ткацкие станки с водной струей, ткацкие станки с воздушной струей, рапирные ткацкие станки и челночные ткацкие станки. В частности, предпочтительно используют челночный ткацкий станок, поскольку он обладает превосходной эффективностью тканья для цилиндрических форм и способен создавать однородную цилиндрическую структуру. В качестве переплетения для искусственного кровеносного сосуда двойного переплетения, в котором число слоев волокон равно 2, можно использовать такую ткань, как ткань гладкого переплетения, ткань саржевого переплетения или ткань атласного переплетения, их вариации или многослойную ткань из них. В качестве основных способов переплетения можно использовать известные средства.
[0116] Искусственный кровеносный сосуд по настоящему изобретению отличается тем, что он делает возможным просачивание только малого количества крови и позволяет добиваться как антитромбогенности, так и клеточной аффинности. Следовательно, несмотря на то, что настоящее изобретение в целом можно применять к искусственным кровеносным сосудам, в частности, оно подходит для искусственных кровеносных сосудов, имеющих малый внутренний диаметр, которые демонстрируют низкую эффективность в долгосрочной перспективе и ни один из которых нельзя применять в настоящее время. То есть внутренний диаметр предпочтительно составляет от 1 до 10 мм, более предпочтительно от 1 до 6 мм.
ПРИМЕРЫ
[0117] Настоящее изобретение далее подробно описано в виде примеров и сравнительных примеров. Однако настоящее изобретение не ограничено этим.
[0118] (Пример 1)
В качестве нитей основной пряжи и нитей уточной пряжи, образующих цилиндрическую ткань внутреннего слоя, использовали полиэтилентерефталатные нити мультифиламентной пряжи из 144 филаментов, имеющие тонину одиночной нити пряжи 0,23 децитекс и полную тонину 33 децитекс. В качестве нитей основной пряжи, образующих цилиндрическую ткань внешнего слоя, использовали полиэтилентерефталатные нити мультифиламентной пряжи из 24 филаментов, имеющие тонину одиночной нити пряжи 2,33 децитекс и полную тонину 56 децитекс. В качестве нитей уточной пряжи, образующих цилиндрическую ткань внешнего слоя, использовали полиэтилентерефталатные нити монофиламентной пряжи, имеющие тонину одиночной нити пряжи 33 децитекс. Нити основной пряжи устанавливали в узкий кареточный двухчелночный ткацкий станок, и нити уточной пряжи подбивали для такого переплетения, чтобы достигать внутреннего диаметра 3 мм. Очистку осуществляли при 98°C и термическую усадку осуществляли при 170°C, чтобы получать мультицилиндрическую тканевую структуру 1.
[0119] После этого цилиндрическую ткань 1 погружали в водный раствор перманганата калия 5,0% масс. (производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и серную кислоту 0,6 моль/л (производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и реакцию оставляли протекать при 60°C в течение 3 часов, тем самым гидролизуя и окисляя мультицилиндрическую тканевую структуру 1.
[0120] Впоследствии получаемый продукт погружали в водный раствор DMT-MM 0,5% масс. (производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и PEI 5,0% масс. (LUPASOL (зарегистрированный товарный знак) P, производства BASF) и реакцию оставляли протекать при 30°C в течение 2 часов, тем самым ковалентно связывая PEI с мультицилиндрической тканевой структурой 1 посредством реакции конденсации.
[0121] Впоследствии получаемый продукт погружали в 1% масс. водно-метаноловый раствор этилбромида (производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и реакцию оставляли протекать при 35°C в течение 1 часа и затем при 50°C в течение 4 часов, тем самым делая возможной модификацию PEI, ковалентно связанного с поверхностью мультицилиндрической тканевой структуры 1, с использованием четвертичного аммония.
[0122] Наконец, получаемый продукт погружали в водный раствор (pH 4) гепарина натрия 0,75% масс. (производства Organon API Inc.) и хлорида натрия 0,1 моль/л и реакцию оставляли протекать при 70°C в течение 6 часов, тем самым получая искусственный кровеносный сосуд (образец 1), в котором слой антитромбогенного материала формируют посредством образования ионных связей с PEI, модифицированным четвертичным аммонием.
[0123] Получаемый искусственный кровеносный сосуд (образец 1) подвергали оценке свойства просачивания крови, оценке антитромбогенности и оценке клеточной аффинности посредством тестовых трансплантаций искусственного кровеносного сосуда вместо сонной артерии собаки. Результаты представлены в таблице 1. Как показано в таблице 1, при оценке свойства просачивания крови количество просачивания крови было мало, так что свойство просачивания крови оценивали как «хорошее». При оценке антитромбогенности не обнаруживали полную обструкцию на сутки 28 после трансплантации, так что антитромбогенность оценивали как «хорошую». При оценке клеточной аффинности расстояние миграции эндотелиальных клеток сосудов было большим, так что клеточную аффинность оценивали как «хорошую».
[0124] (Пример 2)
Осуществляли те же операции, что и в примере 1, за исключением того, что нити мультифиламентной пряжи, имеющие тонину одиночной нити пряжи 7,3 децитекс и полную тонину 66 децитекс, которые представляют собой некрученые композитные волокна «остров в море» (соотношение смешения «море/остров» (массовое соотношение)=20/80; число компонентов «остров» 70), использовали в качестве нитей уточной пряжи, образующих цилиндрическую ткань внутреннего слоя, и того, что после очистки осуществляли полное выщелачивание компонента «море» с использованием водного раствора гидроксида натрия 4% масс. (производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) при 98°C, после чего следовало осуществление термической усадки, чтобы получать полиэтилентерефталатные нити мультифиламентной пряжи из 630 филаментов, имеющие тонину одиночной нити пряжи 0,084 децитекс и полную тонину 53 децитекс. Мультицилиндрическую тканевую структуру 2 получали переплетением.
[0125] Здесь в композитном волокне «остров в море» полимер компонента «остров» образуют полиэтилентерефталатные нити мультифиламентной пряжи и полимер компонента «море» образует полиэтилентерефталат, сополимеризованный с 5-сульфоизофталатом натрия.
[0126] Получаемую мультицилиндрическую тканевую структуру 2 подвергали тем же операциям, что и в примере 1, чтобы получать искусственный кровеносный сосуд, в котором формируют слой антитромбогенного материала (образец 2).
[0127] Получаемый искусственный кровеносный сосуд (образец 2) подвергали оценке свойства просачивания крови и оценке антитромбогенности и оценке клеточной аффинности посредством тестовых трансплантаций искусственного кровеносного сосуда вместо сонной артерии собаки. Результаты представлены в таблице 1. Как показано в таблице 1, при оценке свойства просачивания крови количество просачивания крови было мало, так что свойство просачивания крови оценивали как «хорошее». При оценке антитромбогенности не обнаруживали полную обструкцию на сутки 28 после трансплантации, так что антитромбогенность оценивали как «хорошую». При оценке клеточной аффинности расстояние миграции эндотелиальных клеток сосудов было большим, так что клеточную аффинность оценивали как «хорошую».
[0128] (Пример 3)
Осуществляли те же операции, что и в примере 1, за исключением того, что нити мультифиламентной пряжи, которые представляют собой композитные волокна «остров в море», использованные в примере 2, использовали в качестве нитей основной пряжи и нитей уточной пряжи, образующих цилиндрическую ткань внутреннего слоя, и что после очистки осуществляли полное выщелачивание компонента «море» с использованием водного раствора гидроксида натрия 4% масс. (производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) при 98°C, после чего следовало осуществление термической усадки, чтобы получать полиэтилентерефталатные нити мультифиламентной пряжи из 630 филаментов, имеющие тонину одиночной нити пряжи 0,084 децитекс и полную тонину 53 децитекс. Мультицилиндрическую тканевую структуру 3 получали переплетением.
[0129] Получаемую мультицилиндрическую тканевую структуру 3 подвергали тем же операциям, что и в примере 1, чтобы получать искусственный кровеносный сосуд, в котором формируют слой антитромбогенного материала (образец 3).
[0130] Получаемый искусственный кровеносный сосуд (образец 3) подвергали оценке свойства просачивания крови и оценке антитромбогенности и оценке клеточной аффинности посредством тестовых трансплантаций искусственного кровеносного сосуда вместо сонной артерии собаки. Результаты представлены в таблице 1. Как показано в таблице 1, при оценке свойства просачивания крови количество просачивания крови было мало, так что свойство просачивания крови оценивали как «хорошее». При оценке антитромбогенности не обнаруживали полную обструкцию на сутки 28 после трансплантации, так что антитромбогенность оценивали как «хорошую». При оценке клеточной аффинности расстояние миграции эндотелиальных клеток сосудов было большим, так что клеточную аффинность оценивали как «хорошую».
[0131] (Пример 4)
Посредством тех же операций, что и в примере 1, мультицилиндрическую тканевую структуру 1 гидролизовали и окисляли и PEI ковалентно связывали с ней посредством реакции конденсации. Затем получаемый продукт погружали в раствор DMT-MM 0,5% масс. и янтарного ангидрида 40% масс. (производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) в диметилацетамиде, после чего реакцию оставляли протекать при 50°C в течение 17 часов.
[0132] Затем получаемый продукт погружали в водный раствор DMT-MM 0,5% масс. и PEI 5,0% масс. и реакцию оставляли протекать при 30°C в течение 2 часов. Посредством тех же операций, что и в примере 1, PEI модифицировали четвертичным аммонием с использованием этилбромида, а гепарин натрия использовали для того, чтобы формировать слой антитромбогенного материала, тем самым получая искусственный кровеносный сосуд (образец 4).
[0133] Получаемый искусственный кровеносный сосуд (образец 4) подвергали оценке свойства просачивания крови и оценке антитромбогенности и оценке клеточной аффинности посредством тестовых трансплантаций искусственного кровеносного сосуда вместо сонной артерии собаки. Результаты представлены в таблице 1. Как показано в таблице 1, при оценке свойства просачивания крови количество просачивания крови было мало, так что свойство просачивания крови оценивали как «хорошее». При оценке антитромбогенности не обнаруживали полную обструкцию на сутки 28 после трансплантации, так что антитромбогенность оценивали как «хорошую». При оценке клеточной аффинности расстояние миграции эндотелиальных клеток сосудов было большим, так что клеточную аффинность оценивали как «хорошую».
[0134] (Пример 5)
Посредством тех же операций, что и в примере 1, мультицилиндрическую тканевую структуру 1 гидролизовали и окисляли и PEI ковалентно связывали с ней посредством реакции конденсации. Затем получаемый продукт погружали в водный раствор DMT-MM 0,5% масс. и 0,5% масс. PAA (средневзвешенная молекулярная масса 1000000; производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и реакцию оставляли протекать при 30°C в течение 2 часов.
[0135] Затем получаемый продукт погружали в водный раствор DMT-MM 0,5% масс. и PEI 5,0% масс. и реакцию оставляли протекать при 30°C в течение 2 часов. Посредством тех же операций, что и в примере 1, PEI модифицировали четвертичным аммонием с использованием этилбромида, а гепарин натрия использовали для того, чтобы формировать слой антитромбогенного материала, тем самым получая искусственный кровеносный сосуд (образец 5).
[0136] Получаемый искусственный кровеносный сосуд (образец 5) подвергали оценке свойства просачивания крови и оценке антитромбогенности и оценке клеточной аффинности посредством тестовых трансплантаций искусственного кровеносного сосуда вместо сонной артерии собаки. Результаты представлены в таблице 1. Как показано в таблице 1, при оценке свойства просачивания крови количество просачивания крови было мало, так что свойство просачивания крови оценивали как «хорошее». При оценке антитромбогенности не обнаруживали полную обструкцию на сутки 28 после трансплантации, так что антитромбогенность оценивали как «хорошую». При оценке клеточной аффинности расстояние миграции эндотелиальных клеток сосудов было большим, так что клеточную аффинность оценивали как «хорошую».
[0137] (Пример 6)
Искусственные кровеносные сосуды получали посредством тех же операций, что и в примере 5, за исключением того, что полиаллиламин гидрохлорид (далее в настоящем документе обозначаемый как «PAH») (средневзвешенная молекулярная масса 900000; производства Sigma-Aldrich) или поли-L-лизингидробромид (далее в настоящем документе обозначаемый как PLys) (средневзвешенная молекулярная масса от 30000 до 70000; производства Sigma-Aldrich) использовали вместо PEI.
[0138] Здесь искусственный кровеносный сосуд, в котором слой антитромбогенного материала формировали с использованием PAH, предоставлен в качестве образца 6, и искусственный кровеносный сосуд, в котором слой антитромбогенного материала формировали с использованием PLys, предоставлен в качестве образца 7.
[0139] Получаемые искусственные кровеносные сосуды (образцы 6 и 7) подвергали оценке свойства просачивания крови и оценке антитромбогенности и оценке клеточной аффинности посредством тестовых трансплантаций искусственного кровеносного сосуда вместо сонной артерии собаки. Результаты представлены в таблице 1. Как показано в таблице 1, при оценке свойства просачивания крови количество просачивания крови было мало, так что свойство просачивания крови оценивали как «хорошее». При оценке антитромбогенности не обнаруживали полную обструкцию на сутки 28 после трансплантации, так что антитромбогенность оценивали как «хорошую». При оценке клеточной аффинности расстояние миграции эндотелиальных клеток сосудов было большим, так что клеточную аффинность оценивали как «хорошую».
[0140] (Пример 7)
Искусственный кровеносный сосуд, в котором формируют слой антитромбогенного материала (образец 8), получали посредством тех же операций, что и в примере 1, за исключением того, что декстрансульфат натрия (производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) использовали вместо гепарина натрия.
[0141] Получаемый искусственный кровеносный сосуд (образец 8) подвергали оценке свойства просачивания крови и оценке антитромбогенности и оценке клеточной аффинности посредством тестовых трансплантаций искусственного кровеносного сосуда вместо сонной артерии собаки. Результаты представлены в таблице 1. Как показано в таблице 1, при оценке свойства просачивания крови количество просачивания крови было мало, так что свойство просачивания крови оценивали как «хорошее». При оценке антитромбогенности не обнаруживали полную обструкцию на сутки 28 после трансплантации, так что антитромбогенность оценивали как «хорошую». При оценке клеточной аффинности расстояние миграции эндотелиальных клеток сосудов было большим, так что клеточную аффинность оценивали как «хорошую».
[0142] (Пример 8)
Посредством тех же операций, что и в примере 1, мультицилиндрическую тканевую структуру 1 гидролизовали и окисляли. После этого получаемый продукт погружали в водный раствор, в котором растворяли соединение A 1,0% масс. (следующая общая формула (X)), гидроксид натрия в количестве 2 молярных эквивалентов относительно соединения A и DMT-MM в количестве 3 молярных эквивалентов относительно соединения A. Реакцию оставляли протекать при 30°C в течение 2 часов для образования ковалентных связей соединения A с цилиндрической тканью 1 посредством реакции конденсации, тем самым получая искусственный кровеносный сосуд, в котором формируют слой антитромбогенного материала (образец 9).
[0143] Получаемый искусственный кровеносный сосуд (образец 9) подвергали оценке свойства просачивания крови и оценке антитромбогенности и оценке клеточной аффинности посредством тестовых трансплантаций искусственного кровеносного сосуда вместо сонной артерии собаки. Результаты представлены в таблице 1. Как показано в таблице 1, при оценке свойства просачивания крови количество просачивания крови было мало, так что свойство просачивания крови оценивали как «хорошее». При оценке антитромбогенности не обнаруживали полную обструкцию на сутки 28 после трансплантации, так что антитромбогенность оценивали как «хорошую». При оценке клеточной аффинности расстояние миграции эндотелиальных клеток сосудов было большим, так что клеточную аффинность оценивали как «хорошую».
[0144] (Пример 9)
Искусственные кровеносные сосуды получали посредством тех же операций, что и в примере 8, за исключением того, что соединение B (следующая общая формула (XI)), соединение C (следующая общая формула (XII)) или соединение D (следующая общая формула (XIII)) использовали вместо соединения A.
[в которых n=42 и степень омыления (n'/n×100) составляет от 85 до 90%]
[0145] Здесь искусственный кровеносный сосуд, в котором слой антитромбогенного материала формировали с использованием соединения B, предоставлен в качестве образца 10; искусственный кровеносный сосуд, в котором слой антитромбогенного материала формировали с использованием соединения C, предоставлен в качестве образца 11; и искусственный кровеносный сосуд, в котором слой антитромбогенного материала формировали с использованием соединения D, предоставлен в качестве образца 12.
[0146] Получаемые искусственные кровеносные сосуды (образцы с 10 до 12) подвергали оценке свойства просачивания крови и оценке антитромбогенности и оценке клеточной аффинности посредством тестовых трансплантаций искусственного кровеносного сосуда вместо сонной артерии собаки. Результаты представлены в таблице 1. Как показано в таблице 1, при оценке свойства просачивания крови количество просачивания крови было мало, так что свойство просачивания крови оценивали как «хорошее». При оценке антитромбогенности не обнаруживали полную обструкцию на сутки 28 после трансплантации, так что антитромбогенность оценивали как «хорошую». При оценке клеточной аффинности расстояние миграции эндотелиальных клеток сосудов было большим, так что клеточную аффинность оценивали как «хорошую».
[0147] (Пример 10)
Посредством тех же операций, что и в примере 1, мультицилиндрическую тканевую структуру 1 гидролизовали и окисляли и PEI ковалентно связывали с ней посредством реакции конденсации. Затем получаемый продукт погружали в водный раствор DMT-MM 0,5% масс. и 0,5% масс. PAA (средневзвешенная молекулярная масса 1000000; производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и реакцию оставляли протекать при 30°C в течение 2 часов.
[0148] После этого получаемый продукт погружали в водный раствор, в котором растворяли соединение A 1,0% масс., гидроксид натрия в количестве 2 молярных эквивалентов относительно соединения A и DMT-MM в количестве 3 молярных эквивалентов относительно соединения A. Реакцию оставляли протекать при 30°C в течение 2 часов для того, чтобы сделать возможным образование ковалентных связей соединением A посредством реакции конденсации, тем самым получая искусственный кровеносный сосуд, в котором формируют слой антитромбогенного материала (образец 13).
[0149] Получаемый искусственный кровеносный сосуд (образец 13) подвергали оценке свойства просачивания крови и оценке антитромбогенности и оценке клеточной аффинности посредством тестовых трансплантаций искусственного кровеносного сосуда вместо сонной артерии собаки. Результаты представлены в таблице 1. Как показано в таблице 1, при оценке свойства просачивания крови количество просачивания крови было мало, так что свойство просачивания крови оценивали как «хорошее». При оценке антитромбогенности не обнаруживали полную обструкцию на сутки 28 после трансплантации, так что антитромбогенность оценивали как «хорошую». При оценке клеточной аффинности расстояние миграции эндотелиальных клеток сосудов было большим, так что клеточную аффинность оценивали как «хорошую».
[0150] (Пример 11)
Мультицилиндрические тканевые структуры получали посредством тех же операций, что и в примере 1, за исключением того, что полиэтилентерефталатные нити монофиламентной пряжи, имеющие тонину одиночной нити пряжи 13 децитекс, полиэтилентерефталатные нити монофиламентной пряжи, имеющие тонину одиночной нити пряжи 108 децитекс, или полиэтилентерефталатные нити монофиламентной пряжи, имеющие тонину одиночной нити пряжи 333 децитекс, использовали в качестве нитей уточной пряжи, образующих цилиндрическую ткань внешнего слоя.
[0151] Здесь ткань, которую ткали с использованием полиэтилентерефталатных нитей монофиламентной пряжи, имеющих тонину одиночной нити пряжи 13 децитекс, предоставляли в качестве мультицилиндрической тканевой структуры 4; ткань, которую ткали с использованием полиэтилентерефталатных нитей монофиламентной пряжи, имеющих тонину одиночной нити пряжи 108 децитекс, предоставляли в качестве мультицилиндрической тканевой структуры 5; и ткань, которую ткали с использованием полиэтилентерефталатных нитей монофиламентной пряжи, имеющих тонину одиночной нити пряжи 333 децитекс, предоставляли в качестве мультицилиндрической тканевой структуры 6.
[0152] Получаемые мультицилиндрические тканевые структуры от 4 до 6 подвергали тем же операциям, что и в примере 1, чтобы получать искусственные кровеносные сосуды, в которых формируют слой антитромбогенного материала (образцы с 14 до 16).
[0153] Получаемые искусственные кровеносные сосуды (образцы с 14 до 16) подвергали оценке свойства просачивания крови и оценке антитромбогенности и оценке клеточной аффинности посредством тестовых трансплантаций искусственного кровеносного сосуда вместо сонной артерии собаки. Результаты представлены в таблице 1. Как показано в таблице 1, при оценке свойства просачивания крови количество просачивания крови было мало, так что свойство просачивания крови оценивали как «хорошее». При оценке антитромбогенности не обнаруживали полную обструкцию на сутки 28 после трансплантации, так что антитромбогенность оценивали как «хорошую». При оценке клеточной аффинности расстояние миграции эндотелиальных клеток сосудов было большим, так что клеточную аффинность оценивали как «хорошую».
[0154] (Сравнительный пример 1)
Осуществляли те же операции, что и в примере 1, за исключением того, что полиэтилентерефталатные нити мультифиламентной пряжи из 24 филаментов, имеющие тонину одиночной нити пряжи 1,38 децитекс и полную тонину 33 децитекс, использовали в качестве нитей основной пряжи, образующих цилиндрическую ткань внутреннего слоя. Мультицилиндрическую тканевую структуру 7 получали переплетением.
[0155] Получаемую мультицилиндрическую тканевую структуру 7 подвергали тем же операциям, что и в примере 1, чтобы получать искусственный кровеносный сосуд, в котором формируют слой антитромбогенного материала (образец 17), или подвергали тем же операциям, что и в примере 10, чтобы получать искусственный кровеносный сосуд, в котором формируют слой антитромбогенного материала (образец 18).
[0156] Получаемые искусственные кровеносные сосуды (образцы 17 и 18) подвергали оценке свойства просачивания крови и оценке антитромбогенности и оценке клеточной аффинности посредством тестовых трансплантаций искусственного кровеносного сосуда вместо сонной артерии собаки. Результаты представлены в таблице 1. Как показано в таблице 1, при оценке свойства просачивания крови количество просачивания крови было велико, так что свойство просачивания крови оценивали как «плохое». Таким образом, искусственные кровеносные сосуды не были применимы для тестовых трансплантаций искусственного кровеносного сосуда вместо сонной артерии собаки. То есть антитромбогенность и клеточную аффинность оценивали как «-».
[0157] (Сравнительный пример 2)
Осуществляли те же операции, что и в примере 1, за исключением того, что полиэтилентерефталатные нити мультифиламентной пряжи из 24 филаментов, имеющие тонину одиночной нити пряжи 1,38 децитекс и полную тонину 33 децитекс, использовали в качестве нитей уточной пряжи, образующих цилиндрическую ткань внутреннего слоя. Мультицилиндрическую тканевую структуру 8 получали переплетением.
[0158] Получаемую мультицилиндрическую тканевую структуру 8 подвергали тем же операциям, что и в примере 1, чтобы получать искусственный кровеносный сосуд, в котором формируют слой антитромбогенного материала (образец 19), или подвергали тем же операциям, что и в примере 10, чтобы получать искусственный кровеносный сосуд, в котором формируют слой антитромбогенного материала (образец 20).
[0159] Получаемые искусственные кровеносные сосуды (образцы 19 и 20) подвергали оценке свойства просачивания крови и оценке антитромбогенности и оценке клеточной аффинности посредством тестовых трансплантаций искусственного кровеносного сосуда вместо сонной артерии собаки. Результаты представлены в таблице 1. Как показано в таблице 1, при оценке свойства просачивания крови количество просачивания крови было велико, так что свойство просачивания крови оценивали как «плохое». Таким образом, искусственные кровеносные сосуды не были применимы для тестовых трансплантаций искусственного кровеносного сосуда вместо сонной артерии собаки. То есть антитромбогенность и клеточную аффинность оценивали как «-».
[0160] (Сравнительный пример 3)
Осуществляли те же операции, что и в примере 1, за исключением того, что осуществляли переплетение и при этом корректировали базовую плотность ткани так, что коэффициент заполнения составлял 1600, чтобы получать мультицилиндрическую тканевую структуру 9.
[0161] Получаемую мультицилиндрическую тканевую структуру 9 подвергали тем же операциям, что и в примере 1, чтобы получать искусственный кровеносный сосуд, в котором формируют слой антитромбогенного материала (образец 21), или подвергали тем же операциям, что и в примере 10, чтобы получать искусственный кровеносный сосуд, в котором формируют слой антитромбогенного материала (образец 22).
[0162] Получаемые искусственные кровеносные сосуды (образцы 21 и 22) подвергали оценке свойства просачивания крови и оценке антитромбогенности и оценке клеточной аффинности посредством тестовых трансплантаций искусственного кровеносного сосуда вместо сонной артерии собаки. Результаты представлены в таблице 1. Как показано в таблице 1, при оценке свойства просачивания крови количество просачивания крови было велико, так что свойство просачивания крови оценивали как «плохое». Таким образом, искусственные кровеносные сосуды не были применимы для тестовых трансплантаций искусственного кровеносного сосуда вместо сонной артерии собаки. То есть антитромбогенность и клеточную аффинность оценивали как «-».
[0163] (Сравнительный пример 4)
Получали искусственный кровеносный сосуд (образец 23), в котором не формируют слой антитромбогенного материала в мультицилиндрической тканевой структуре 1.
[0164] Получаемый искусственный кровеносный сосуд (образец 23) подвергали оценке свойства просачивания крови и оценке антитромбогенности и оценке клеточной аффинности посредством тестовых трансплантаций искусственного кровеносного сосуда вместо сонной артерии собаки. Результаты представлены в таблице 1. Как показано в таблице 1, при оценке свойства просачивания крови, количество просачивания крови было мало, так что свойство просачивания крови оценивали как «хорошее». Однако при оценке антитромбогенности, полную обструкцию обнаруживали на сутки 28 после трансплантации, так что антитромбогенность оценивали как «плохую». При оценке клеточной аффинности не обнаруживали миграцию эндотелиальных клеток сосудов, так что клеточную аффинность оценивали как «плохую».
[0165] (Сравнительный пример 5)
Мультицилиндрическую тканевую структуру 1 погружали в органические растворители, такие как метанол и тетрагидрофуран, в которых растворяли PEI, этилбромид и гепарин натрия, чтобы получать искусственный кровеносный сосуд, в котором формируют слой антитромбогенного материала (образец 24).
[0166] Получаемый искусственный кровеносный сосуд (образец 24) подвергали оценке свойства просачивания крови и оценке антитромбогенности и оценке клеточной аффинности посредством тестовых трансплантаций искусственного кровеносного сосуда вместо сонной артерии собаки. Результаты представлены в таблице 1. Как показано в таблице 1, при оценке свойства просачивания крови количество просачивания крови было мало, так что свойство просачивания крови оценивали как «хорошее». При оценке антитромбогенности не обнаруживали полную обструкцию на сутки 28 после трансплантации, так что антитромбогенность оценивали как «хорошую». Однако при оценке клеточной аффинности расстояние миграции эндотелиальных клеток сосудов было мало, так что клеточную аффинность оценивали как «плохую».
[0167] (Пример 12)
Осуществляли те же операции, что и в примере 1, за исключением того, что полиэтилентерефталатные нити мультифиламентной пряжи из 144 филаментов, имеющие тонину одиночной нити пряжи 0,30 децитекс и полную тонину 44 децитекс, использовали в качестве нитей основной пряжи и нитей уточной пряжи, образующих цилиндрическую ткань внутреннего слоя. Мультицилиндрическую тканевую структуру 10 получали переплетением.
[0168] Получаемую мультицилиндрическую тканевую структуру 10 подвергали тем же операциям, что и в примере 1, чтобы получать искусственный кровеносный сосуд, в котором формируют слой антитромбогенного материала (образец 25).
[0169] Получаемый искусственный кровеносный сосуд (образец 25) подвергали оценке свойства просачивания крови и оценке антитромбогенности и оценке клеточной аффинности посредством тестовых трансплантаций искусственного кровеносного сосуда вместо сонной артерии собаки. Результаты представлены в таблице 1. Как показано в таблице 1, при оценке свойства просачивания крови количество просачивания крови было мало, так что свойство просачивания крови оценивали как «хорошее». При оценке антитромбогенности не обнаруживали полную обструкцию на сутки 28 после трансплантации, так что антитромбогенность оценивали как «хорошую». При оценке клеточной аффинности расстояние миграции эндотелиальных клеток сосудов было большим, так что клеточную аффинность оценивали как «хорошую».
[0170] (Пример 13)
Осуществляли те же операции, что и в примере 1, за исключением того, что осуществляли переплетение и при этом корректировали базовую плотность ткани так, что коэффициент заполнения составлял 1700, чтобы получать мультицилиндрическую тканевую структуру 11.
[0171] Получаемую мультицилиндрическую тканевую структуру 11 подвергали тем же операциям, что и в примере 1, чтобы получать искусственный кровеносный сосуд, в котором формируют слой антитромбогенного материала (образец 26).
[0172] Получаемый искусственный кровеносный сосуд (образец 26) подвергали оценке свойства просачивания крови и оценке антитромбогенности и оценке клеточной аффинности посредством тестовых трансплантаций искусственного кровеносного сосуда вместо сонной артерии собаки. Результаты представлены в таблице 1. Как показано в таблице 1, при оценке свойства просачивания крови количество просачивания крови было мало, так что свойство просачивания крови оценивали как «хорошее». При оценке антитромбогенности не обнаруживали полную обструкцию на сутки 28 после трансплантации, так что антитромбогенность оценивали как «хорошую». При оценке клеточной аффинности расстояние миграции эндотелиальных клеток сосудов было большим, так что клеточную аффинность оценивали как «хорошую».
[0173] Далее описаны способы оценки свойства просачивания крови, антитромбогенности и клеточной аффинности у искусственных кровеносных сосудов по настоящему изобретению.
[0174] (Оценка 1: свойство просачивания крови)
2
6
2
4
2
2
Аналогично измерению водной проницаемости, которое описано в руководстве ISO 7198, давление (гидростатическое давление) 16 кПа прикладывали к внутренней поверхности искусственного кровеносного сосуда. Через 30 секунд измеряли количество бычьей крови (мл), которая вытекла во внешний слой искусственного кровеносного сосуда за 5 минут, и количество делили на время (мин) и площадь (см), чтобы определять свойство просачивания крови при 16 кПа. Получали такую бычью кровь, чтобы гематокрит составлял от 25 до 30%; число эритроцитов от 5,0 до 6,2×10/мкл; число лейкоцитов от 30 до 110×10/мкл; число тромбоцитов от 6,0 до 20,0×10/мкл; и общий белок 6,5 г/дл. В случае, когда свойство просачивания крови составляло меньше чем 2,0 мл/см/мин, считали, что количество просачивания крови мало, и такую операцию, как предварительная коагуляция, полагали ненужной, так что свойство просачивания крови оценивали как «хорошее». В случае, когда свойство просачивания крови составляло не менее чем 2,0 мл/см/мин, считали, что количество просачивания крови велико, и такую операцию, как предварительная коагуляция, считали необходимой, так что свойство просачивания крови оценивали как «плохое».
[0175] (Оценка 2: оценка антитромбогенности посредством тестовой трансплантации искусственного кровеносного сосуда вместо сонной артерии собаки)
Со ссылкой на документ P. C. Begovac et al. (Eur Vasc Endovasc Surg 25, 432-437 2003) и т. п., искусственный кровеносный сосуд трансплантировали в сонную артерию собаки. Трансплантированный искусственный кровеносный сосуд и живые кровеносные сосуды на обеих его сторонах периодически подвергали ультразвуковому эхо и ангиографии, чтобы судить о присутствии или отсутствии тромба/тромбов и присутствии или отсутствии обструкции. На 28 сутки после трансплантации, в случае, когда не обнаруживали полную обструкцию, антитромбогенность считали высокой и оценивали ее как «хорошую». В случае, когда обнаруживали полную обструкцию, антитромбогенность считали недостаточной и оценивали ее как «плохую».
[0176] (Оценка 3: оценка клеточной аффинности посредством тестовой трансплантации искусственного кровеносного сосуда вместо сонной артерии собаки)
Аналогичным образом, как при оценке 2, искусственный кровеносный сосуд трансплантировали в сонную артерию собаки. Искусственный кровеносный сосуд удаляли на 28 сутки после трансплантации и окрашивали ГЭ для того, чтобы получать образец. Полученный образец наблюдали под микроскопом для того, чтобы измерять длину от места шва между искусственным кровеносным сосудом и живым кровеносным сосудом до части, которую заселяли эндотелиальные клетки сосудов после миграции. В случае, когда расстояние миграции эндотелиальных клеток сосудов составляло не менее чем 4,0 мм, клеточную аффинность считали высокой, так что клеточную аффинность оценивали как «хорошую». В случае, когда расстояние миграции эндотелиальных клеток сосудов составляло меньше чем 4,0 мм, клеточную аффинность считали недостаточной, так что клеточную аффинность оценивали как «плохую».
[0177] [Таблица 1]
Образец
Внутренний слой
Внешний слой
Водная проницаемость(мл/см<sup>2</sup>/мин)
Коэффициент заполнения
Антитромбогенный материал
Толщина (нм)
Доля относительногосодержания атомов азота(атомный процент)
Доля относительного содержания атомов серы (атомный процент)
Свойство просачивания крови (мл/см<sup>2</sup>/мин)
Антитромбогенность
Расстояние миграции (мм)
Нить основной пряжи(децитекс)
Нить уточной пряжи(децитекс)
Нить основной пряжи(децитекс)
Нить уточной пряжи(децитекс)
Пример 1
1
0,23
0,23
2,33
33
34
2550
Гепарин
PEI
-
58
8,2
3,8
0,04
Хорошая
6,5
Пример 2
2
0,23
0,084
2,33
33
130
2400
Гепарин
PEI
-
85
8,3
3,9
0,08
Хорошая
9,8
Пример 3
3
0,084
0,084
2,33
33
208
2100
Гепарин
PEI
-
85
8,3
3,8
1,8
Хорошая
11
Пример 4
4
0,23
0,23
2,33
33
21
2550
Гепарин
PEI
Янтарный ангидрид
510
8,0
3,3
0,10
Хорошая
6,9
Пример 5
5
0,23
0,23
2,33
33
12
2550
Гепарин
PEI
PAA
585
9,8
3,9
0,42
Хорошая
5,3
Пример 6
6
0,23
0,23
2,33
33
14
2550
Гепарин
PAH
PAA
483
9,1
3,2
0,51
Хорошая
5,1
7
0,23
0,23
2,33
33
14
2550
Гепарин
PLys
PAA
495
9,2
3,0
0,48
Хорошая
5,1
Пример 7
8
0,23
0,23
2,33
33
34
2550
Сульфат декстрана
PEI
-
60
8,2
3,6
0,08
Хорошая
4,9
Пример 8
9
0,23
0,23
2,33
33
27
2550
Соединение общей формулы (X)
-
-
45
-
-
0,32
Хорошая
4,9
Пример 9
10
0,23
0,23
2,33
33
23
2550
Соединение общей формулы (XI)
-
-
42
-
-
0,40
Хорошая
4,9
11
0,23
0,23
2,33
33
32
2550
Соединение общей формулы (XII)
-
-
43
-
-
0,40
Хорошая
4,3
12
0,23
0,23
2,33
33
30
2550
Соединение общей формулы (XIII)
-
-
42
-
-
0,41
Хорошая
4,5
Пример 10
13
0,23
0,23
2,33
33
17
2550
Соединение общей формулы (X)
PEI
PAA
470
-
-
0,42
Хорошая
5,2
Пример 11
14
0,23
0,23
2,33
13
26
2550
Гепарин
PEI
-
58
8,2
4,0
0,04
Хорошая
6,4
15
0,23
0,23
2,33
108
62
2550
Гепарин
PEI
-
60
8,1
3,6
0,10
Хорошая
6,3
16
0,23
0,23
2,33
333
83
2550
Гепарин
PEI
-
57
8,4
3,8
0,11
Хорошая
6,5
Сравнительный пример 1
17
1,38
0,23
2,33
33
280
2100
Гепарин
PEI
-
35
8,2
4,1
4,5
-
-
18
1,38
0,23
2,33
33
275
2100
Соединение общей формулы (X)
PEI
PAA
470
-
-
4,2
-
-
Сравнительный пример 2
19
0,23
1,38
2,33
33
281
2150
Гепарин
PEI
-
38
8,2
3,8
4,2
-
-
20
0,23
1,38
2,33
33
273
2150
Соединение общей формулы (X)
PEI
PAA
470
-
-
4,3
-
-
Сравнительный пример 3
21
0,23
0,23
2,33
33
350
1600
Гепарин
PEI
-
60
8,0
3,5
16
-
-
22
0,23
0,23
2,33
33
320
1600
Соединение общей формулы (X)
PEI
PAA
470
-
-
18
-
-
Сравнительный пример 4
23
0,23
0,23
2,33
33
39
2550
-
-
-
0
-
-
0,01
Плохая
0
Сравнительный пример 5
24
0,23
0,23
2,33
33
10
2550
Гепарин
PEI
-
650
12,8
6,3
0,01
Хорошая
1,2
Пример 12
25
0,30
0,30
2,33
33
57
2200
Гепарин
PEI
-
58
8,2
3,8
0,44
Хорошая
4,1
Пример 13
26
0,23
0,23
2,33
33
251
1700
Гепарин
PEI
-
58
8,2
3,8
1,9
Хорошая
4,5
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
[0178] Искусственный кровеносный сосуд по настоящему изобретению можно благоприятно использовать в области медицины в качестве тканевого искусственного кровеносного сосуда, который делает возможным просачивание только малого количества крови и позволяет добиваться как антитромбогенности, так и клеточной аффинности.