ПРОИЗВОДНЫЕ ГИДРОБЕНЗАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Hsp90

1. Кислотно-аддитивная соль соединения формулы (1).
,
которая представляет собой соль, образованную молочной кислотой, например L-молочной кислотой.
2. Кислотно-аддитивная соль, по существу, в кристаллической форме по п.1, где кристаллическую форму выбирают из форм FB3, FB4, FB6, FH3, FL1, FL2, FS3, FS4 и FS7.
3. Кислотно-аддитивная соль, по существу, в кристаллической форме по п.2, где кристаллическую форму выбирают из форм FL1 и FL2, как определено в настоящем описании.
(2)
4. Способ получения соединения формулы :
1
1-4
где R представляет собой C алкил; указанный способ включает:
(3)
или каталитическое гидрирование соединения формулы :
3
2
(2)
где PG представляет собой защитную группу, удаляемую в условиях гидрирования, и A-B представляет собой CH-CH или C=CH, и после этого, когда соединение формулы  получают в виде свободного основания, необязательное преобразование свободного основания в кислотно-аддитивную соль; или
(4)
(5)
(a-i) взаимодействие соединения формулы , или его активированной формы или производного, с соединением формулы :
(3)
в условиях образования амида с получением соединения формулы ;
1
где R, PG, A и B являются такими, как определено выше; и
(3)
(2)
2
(b) подвергание соединения формулы  каталитическому гидрированию для удаления защитных групп PG и, когда A-B представляет собой C=CH, восстановления группы A-B в изопропильную группу, и после этого, когда соединение формулы  получают в виде свободного основания, необязательное преобразование свободного основания в кислотно-аддитивную соль.
(3)
5. Способ получения соединения формулы :
1
где R, PG, A и B являются такими, как определено в п.4; и указанный способ включает: или
(4)
(5)
(a-i) взаимодействие соединения формулы , или его активированной формы или производного, с соединением формулы :
в условиях образования амида; или
(3a)
взаимодействие соединения формулы :
3
2
3
с реагентом Виттига или с другим реагентом, подходящим для преобразования группы -C(=O)-CH в группу C(=CH)-CH.
(6)
6. Способ получения соединения формулы :
2
3
2
3
4
1-4
1-4
1-5
3-4
где R и R являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой C алкил, или NRR образует 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из O, N и S и необязательно замещенный одной или двумя C алкильными группами, и R выбирают из водорода, галогена, C алкильных и C циклоалкильных групп, при этом указанный способ включает:
(7)
(a-ii) взаимодействие соединения формулы :
4'
1-5
2-5
3-4
(8)
где PG представляет собой защитную группу, удаляемую в условиях гидрирования, и R выбирают из водорода, галогена, C алкила, C алкенила и C циклоалкильных групп; с соединением формулы :
(9)
в присутствии катализатора переходного металла с получением соединения формулы ;
и
(9)
(6)
4
4'
2-5
2-5
(b) подвергание соединения формулы  каталитическому гидрированию для удаления защитных групп PG и, когда R представляет собой C алкенил, для восстановления группы R до C алкила; и после этого, когда соединение формулы  получают в виде свободного основания, необязательное преобразование свободного основания в кислотно-аддитивную соль.
(9)
7. Способ получения соединения формулы :
2
3
4'
где R, R, R и PG являются такими, как определено в п.6; при этом указанный способ включает:
(7)
(a-ii) взаимодействие соединения формулы :
4'
1-5
2-5
3-4
где PG представляет собой защитную группу, удаляемую в условиях гидрирования, и R выбирают из водорода, галогена, C алкила, C алкенила и C циклоалкильных групп;
(8)
с соединением формулы :
в присутствии катализатора переходного металла.
8. Соль по любому из пп.1-3 для применения:
i) в медицине, например, для применения в качестве ингибитора Hsp90; или
ii) для лечения заболевания или состояния, включающего или возникающего вследствие аномального роста клеток у млекопитающего; или
iii) в способе ингибирования Hsp90, указанный способ включает контактирование Hsp90 с ингибирующим Hsp90 соединением, кристаллической формой или кислотно-аддитивной солью; или
iv) в лечении пролиферативных нарушений, выбранных из карциномы мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почки, эпидермиса, печени, легкого, пищевода, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы, например, желудка, шеи, щитовидной железы, предстательной железы, пищеварительной системы или кожи; гематопоэтических опухолей лимфатической системы; гематопоэтической опухоли миелоидной системы; фолликулярного рака щитовидной железы; опухоли мезенхимального происхождения; опухоли центральной или периферической нервной системы; меланомы; семиномы; тератокарциномы; остеосаркомы; абортивного пигментного ихтиоза; кератоакантомы; фолликулярного рака щитовидной железы или саркомы Капоши; или
v) для получения лекарственного средства для профилактики или лечения грибкового, протозойного или вызванного паразитами заболевания или болезненного состояния (отличающегося от заболевания или болезненного состояния, вызванного Plasmodium falciparum), например заболевания или болезненного состояния, характеризуемого ответной реакцией антител на Hsp90; или
vi) для получения лекарственного средства для совместного введения с противогрибковым агентом, противопротозойным агентом или агентом против болезней, вызванных паразитами (предпочтительно противогрибковым агентом), для предотвращения, уменьшения или обращения развития резистентности к противогрибковому агенту, противопротозойному агенту или агенту против болезней, вызванных паразитами; или
vii) в способе предотвращения или уменьшения развития резистентности к противогрибковому агенту у пациента (например у пациента человека), при этом указанный способ включает введение пациенту комбинации противогрибкового агента, противопротозойного агента или агента против болезней, вызванных паразитами (предпочтительно противогрибкового агента), и соединения, кристаллической формы или кислотно-аддитивной соли; или
viii) для получения лекарственного средства для применения с целью уменьшения или прекращения боли у пациента (например млекопитающего, такого как человек), испытывающего боль; или
ix) для получения лекарственного средства для лечения любого одного или более из ноцицепции, соматической боли, висцеральной боли, острой боли, хронической боли, гиперальгезии, аллодинии, послеоперационной боли, боли вследствие гиперчувствительности, головной боли, воспалительной боли (ревматической, зубной, менструальной или инфекционной), неврологической боли, мышечно-скелетной боли, связанной с раком боли или сосудистой боли; или
x) в способе предотвращения или уменьшения нейронного повреждения у пациента, страдающего от инсульта, при этом указанный способ включает введение пациенту эффективного нейропротекторного количества соединения, кристаллической формы или кислотно-аддитивной соли; или
xi) для получения лекарственного средства для предотвращения или уменьшения риска инсульта у пациентов с риском инсульта, например пациента, проявляющего любой один или несколько факторов риска, выбранных из сосудистого воспаления, повышенного артериального давления, диабета, гиперлипидемии и фибрилляции предсердия; или
xii) для профилактики или лечения вирусной инфекции (или вирусного заболевания); или
xiii) для блокирования или ингибирования репликации вируса в организме хозяина (например животного, такого как млекопитающее (например человек)); или
xiv) в способе блокирования или ингибирования репликации вируса в организме хозяина (например животного, такого как млекопитающее (например, человек)), при этом указанный способ включает введение в организм хозяина соединения, кристаллической формы или кислотно-аддитивной соли; или
xv) в способе для: (i) повышения чувствительности злокачественных клеток к противораковому лекарственному средству; (ii) снижения или уменьшения частоты распространения резистентности к противораковому лекарственному средству; (iii) реверсирования резистентности к противораковому лекарственному средству; (iv) усиления активности противоракового лекарственного средства; (v) замедления или предотвращения начала возникновения резистентности к противораковому лекарственному средству, при этом указанный способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту соединения, кристаллической формы или кислотно-аддитивной соли; или
xvi) в способе лечения рака, где способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту соединения, кристаллической формы или кислотно-аддитивной соли; или
xvii) в способе профилактики или лечения (или облегчения или уменьшения частоты распространения) заболевания или болезненного состояния, опосредованного Hsp90, у субъекта, подвергающегося лечению терапевтическим агентом (таким как противораковый агент), при этом указанный способ включает введение субъекту соединения, кристаллической формы или кислотно-аддитивной соли, где заболевание или болезненное состояние, опосредованное Hsp90, представляет собой развитие резистентности к указанному терапевтическому агенту; или
xviii) в способе для: (i) повышения чувствительности злокачественных клеток к противораковому агенту; (ii) снижения или уменьшения частоты распространения резистентности к противораковому агенту; (iii) реверсирования резистентности к противораковому агенту; (iv) усиления активности противоракового агента; (v) замедления или предотвращения начала возникновения резистентности к противораковому агенту, при этом указанный способ включает введение субъекту, подвергающемуся лечению с использованием указанного противоракового агента, соединения, кристаллической формы или кислотно-аддитивной соли; или
xix) в способе лечения рака у субъекта, подвергающегося лечению с использованием противоракового агента, при этом указанный способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту соединения, кристаллической формы или кислотно-аддитивной соли, при этом указанный способ отличается отсутствием лекарственной резистентности к противораковому агенту.
9. Применение соли по любому из пп.1-3, для получения лекарственного средства для лечения заболевания, состояния или нарушения, определенного в п.8.
(13)
10. Способ получения соединения формулы :
где указанный способ включает:
(i) взаимодействие соединения формулы (11):
с (a) уксусным ангидридом в присутствии 4-диметиламинопиридина (обычно при нагревании, например, до температуры вплоть до примерно 60°), а затем с (b) трифторметансульфоновой кислотой и необязательно ацетилхлоридом (обычно при комнатной температуре); или
(11)
(ii) взаимодействие соединения формулы  с ацетилхлоридом в присутствии катионообменной смолы, такой как смола Amberlyst™ 15.
(15)
11. Способ получения соединения формулы :
(14)
3
путем взаимодействия соединения формулы  с реактивом Виттига MePPhBr в присутствии трет-бутоксида калия в ТГФ.
(3)
(3а)
(5)
(7)
(9)
(14)
(15)
12. Химическое промежуточное соединение формулы , определенное в пп.4 и 5, , определенное в п.5, , определенное в п.5,, определенное в пп.6 и 7, , определенное в пп.6 и 7, , определенное в п.11, и , определенное в п.11.
(5)
13. Способ получения соединения формулы , как определено по п.4, где указанный способ включает:
(24)
(i) взаимодействие соединения формулы :
1
(22)
где PG представляет собой защитную группу (такую как бензилоксикарбонил), и LG представляет собой уходящую группу (такую как мезилокси), с соединением формулы ; или
(25)
(ii) взаимодействие соединения формулы :
(22)
где PG представляет собой защитную группу (такую как бензилоксикарбонил), с соединением формулы  в условиях восстановительного аминирования (например, в присутствии триацетоксиборгидрида натрия);
и после этого удаление защитной группы PG, например, путем гидрирования, когда PG представляет собой бензилоксикарбонильную группу.