Возможности комбинации азилсартана медоксомила и хлорталидона: можно ли бороться с артериальной гипертонией и ожирением одновременно?

ВОЗМОЖНОСТИ КОМБИНАЦИИ АЗИЛСАРТАНА МЕДОКСОМИЛА И ХЛОРТАЛИДОНА: МОЖНО ЛИ БОРОТЬСЯ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И ОЖИРЕНИЕМ ОДНОВРЕМЕННО?

Васюк Ю. А., Шупенина Е. Ю., Нестерова Е. А., Голубкова Э. И., Несветов В. В.

Артериальная гипертония (АГ) и ожирение являются основными факторами риска развития хронических неинфекционных заболеваний. Жировая ткань является не только хранилищем энергетических запасов, но и активным эндокринным органом, синтезирующим биологически активные соединения, которые способствуют развитию АГ. Пациенты с АГ и ожирением относятся к группе высокого сердечно-сосудистого риска и нуждаются в эффективной комбинированной антигипертензивной терапии. Одним из таких препаратов является фиксированная комбинация азилсартана медоксомила и хлорталидона, чья эффективность и безопасность подтверждена многочисленными исследованиями. В нашем клиническом примере показано положительное действие Эдарби Кло на офисное и суточное артериальное давление (АД), основные параметры жесткости аорты и структурно-функциональное состояние миокарда в покое и при физической нагрузке у пациента с АГ и ожирением.

Российский кардиологический журнал 2017, 8 (148): 102-106

http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2017-8-102-106

Ключевые слова: артериальная гипертония, ожирение, жесткость аорты, диастолическая дисфункция, толерантность к физической нагрузке.

ФГБОУ ВО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А. И. Евдокимова, Москва, Россия.

Васюк Ю. А. — д.м.н., профессор, зав. кафедрой клинической функциональной диагностики, Шупенина Е. Ю.* — к.м.н., доцент кафедры клинической функциональной диагностики, Нестерова Е. А — к.м.н., доцент кафедры клинической функциональной диагностики, Голубкова Э. И. — аспирант кафедры клинической функциональной диагностики, Несветов В. В. — к.м.н., ассистент кафедры клинической функциональной диагностики.

*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): eshupenina@mail.ru

АГ — артериальная гипертония, АД — артериальное давление, ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения, ДАД — диастолическое артериальное давление, ИМТ — индекс массы тела, ЛЖ — левый желудочек, ЛПВП — липо-протеиды высокой плотности, ЛПНП — липопротеиды низкой плотности, ОБ — объем бедер, ОТ — объем талии, САД — систолическое артериальное давление, ХНИЗ — хронические неинфекционные заболевания, ЭхоКГ — эхокардио-графия/эхокардиографический.

Рукопись получена 01.08.2017 Рецензия получена 03.08.2017 Принята к публикации 10.08.2017

COMBINATION OF AZILSARTAN MEDOXOMIL AND CHLORTHALIDONE: IS IT POSSIBLE TO FIGHT SYSTEMIC HYPERTENSION AND OBESITY TOGETHER?

Vasyuk Yu. A., Shupenina E.Yu., Nesterova E. A., Golubkova E. I., Nesvetov V. V.

Arterial hypertension (AH) and obesity are the main risk factors of chronic non-communicable diseases. Adipous tissue is not only a depot for energetic compounds, but is an active endocrine organ synthetizing biologically active substances that facilitate development of AH. Patients with AH and obesity are in the high cardiovascular risk group and demand effective combination antihypertension therapy. One of such drugs is the fixed combination of azilsartan medoxomil and chlorthalidone, which safety and efficacy are confirmed by various trials. Our clinical case demonstrates positive action of Edarbi Clo on office and 24-hour blood pressure (BP), main parameters of aorta stiffness and structural and functional condition of myocardium at rest, as in exertion in patient with AH and obesity.

Russ J Cardiol 2017, 8 (148): 102-106

http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2017-8-102-106

Key words: arterial hypertension, obesity, aortic stiffness, diastolic dysfunction, exercise tolerance.

A. I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry (MSUMD), Moscow, Russia.

Основной вклад в смертность вносят хронические неинфекционные заболевания (ХНИЗ), преобладающую долю среди которых составляют болезни системы кровообращения. В России ХНИЗ являются причиной 75% всех смертей взрослого населения, из них 57% приходится на сердечно-сосудистые заболевания. В настоящее время признано, что широкое распространение ХНИЗ обусловлено особенностями образа жизни и связанными с ним факторами риска, главными из которых считаются артериальная гипертония (АГ) и ожирение [1].

АГ является одним из самых распространенных хронических заболеваний; в странах Евросоюза она выявляется у 35-40%, а в РФ — у 44% взрослого населения с резким возрастанием по мере старения [2].

Взаимосвязь между уровнем артериального давления (АД) и риском сердечно-сосудистых заболеваний непрерывна и не зависит от других факторов риска. По данным проспективных исследований АГ увеличивает риск смерти от ишемической болезни сердца в 3 раза, а от инсульта — в 6 раз. К тому же, ситуация осложняется недостаточным контролем АГ среди населения. Если в США АД адекватно контролируется у 53% населения, то в России уровень АД контролируют около 14,4% женщин и 30,9% мужчин [3].

Ожирение — метаболическое нарушение, приобретающее характер эпидемии. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила ожирение одним из наиболее распространенных среди взрослого населения хронических заболеваний, которое

перестает быть просто проблемой, связанной с неправильным питанием. В 2014г у 1,9 млрд человек старше 18 лет по всему миру была выявлена избыточная масса тела, из них у 600 млн — ожирение. По данным ВОЗ в Европе в 2015г ожирение было выявлено у 21,5% мужчин и 24,5% женщин. Предполагается, что количество людей с ожирением к 2030г составит 1,1 млрд [4].

По данным эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ в России отмечается увеличение распространенности ожирения, диагностированного как по индексу массы тела (ИМТ), так и по окружности талии (ОТ). Установлено, что в возрасте 35-44 лет ожирением страдает 26,6% мужчин и 24,5% женщин в возрасте 45-54 года — 31,7% мужчин и 40,9% женщин, в возрасте 55-64 года — 35,7% мужчин и 52,1% женщин [5].

В настоящее время известно, что жировая ткань не является пассивным хранилищем энергетического материала, а представляет собой активный эндокринный и паракринный орган, который вырабатывает большое количество биологически активных соединений, влияющих на сердечно-сосудистую систему [6]. Увеличение жировой ткани приводит к активации липолиза, высвобождению свободных жирных кислот, которые уменьшают утилизацию глюкозы в печени и повышают секрецию инсулина, что приводит к компенсаторной гиперинсулинемии. Гипер-инсулинемия активизирует симпатическую нервную систему, способствуя развитию сосудистого спазма, пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, гипертрофии сосудистой стенки, задержке натрия, снижению почечного кровотока и активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Также при ожирении увеличивается продукция адипоцитами ангиотензиногена, происходит активация синтеза ангиотензина II — мощного вазоконстриктора, способствующего развитию АГ [7].

Ожирение приводит не только к увеличению жировых отложений в классических местах локализации, но и к значительному накоплению запасов липидов внутри и вокруг других органов и тканей, что расценивается как эктопический жир. Одним из таких мест накопления является эпикардиальная жировая ткань. В нормальных условиях эпикардиаль-ный жир действует как буферная система, абсорбируя жирные кислоты и защищая сердце от их высокой концентрации. При избыточном накоплении эпи-кардиальный жир может оказывать местное воздействие на коронарное кровоснабжение, секретируя адипокины и провоспалительные цитокины в коронарный кровоток, способствуя развитию гипертрофии миокарда и диастолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) [8]

Пациенты с АГ и ожирением относятся к группе высокого сердечно-сосудистого риска и нуждаются

в комбинированной антигипертензивной терапии. Проведенные исследования показали, что назначение комбинированной терапии эффективнее, чем усиление монотерапии [9]. В свою очередь, приверженность пациентов к фиксированным комбинациям препаратов существенно выше, чем к свободным, что объясняет их эффективность [10]. Одним из примеров фиксированной комбинации антагониста рецепторов ангиотензина и тиазидоподобного диуретика является препарат Эдарби Кло. В состав препарата входит азилсартана медоксомил и хлорта-лидон. Оба компонента доказали свою эффективность в многочисленных исследованиях. Так, в исследовании Sica D, et al. [11] было показано, что азилсар-тан в дозе 40 и 80 мг/сут. сильнее снижает суточное систолическое артериальное давление (САД) и диа-столическое артериальное давление (ДАД), чем вал-сартан в максимальной дозе 320 мг. В работе Rakugi H, et al. азилсартана медоксомил более эффективно снижал офисное и суточное АД, по сравнению с кан-десартаном [12], в исследовании Bonner G, et al. [13] целевой уровень АД был достигнут у большего количества пациентов, принимавших азилсартан, чем на фоне длительного приема рамиприла. В некоторых доклинических исследованиях продемонстрированы дополнительные свойства азилсартана [14]. В работе Iwai M, et al. [15] было показано, что азил-сартан более существенно, чем кандесартан, усиливает потребление глюкозы, увеличивает секрецию адипонектина жировой тканью и уменьшает размер и количество адипоцитов у подопытных мышей. Авторы исследования предполагают, что данный препарат может оказаться более эффективным, чем другие представители этого класса у больных с ожирением или метаболическим синдромом. Похожие результаты были получены в работах Zhao M и Hye Khan, et al. [16, 17], в эксперименте с лабораторными крысами, страдавшими ожирением, азилсартан повышал чувствительность тканей к инсулину, улучшал сократительную функцию ЛЖ, обладал кардио-и нефропротективным действием. В исследовании Tarikuz Zaman AK, et al. азилсартан оказывал кардио-протективное действие у лабораторных мышей с моделированным ожирением, инсулинорезистент-ностью и повышенной нагрузкой на ЛЖ [18].

Хлорталидон — тиазидоподобный диуретик, действующий на дистальные канальцы нефрона и обладающий длительным периодом полувыведения (около 45 часов), что обусловливало его высокую эффективность. Как и другие тиазидоподобные диуретики, хлорталидон в меньшей степени, чем гидро-хлортиазид, влияет на углеводный и липидный обмен, являясь метаболически нейтральным препаратом [19]. Эффективность хлорталидона была подтверждена у 7270 пациентов с метаболическим синдромом, участвовавших в исследовании ALLHAT

(Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) [20]. Хлорталидон эффективно снижал офисное АД, не уступая группам сравнения (амлодипин, лизиноприл, доксазозин), не оказывая существенного влияния на углеводный и липидный обмен включенных пациентов. В доклиническом исследовании Jin Ch, et al. хлорталидон оказывал гипотензивное и нефропротективное действие у крыс с АГ и метаболическим синдромом [21]. В ретроспективном исследовании MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) с участием 12866 пациентов с АГ и сроком наблюдения более 10 лет было показано, что длительное применение хлорталидона, по сравнению с гидрохлортиазидом, сопровождается более низким риском сердечно-сосудистых событий [22]. В рандомизированном исследовании Ernst ME, et al. [23] с участием пациентов с АГ 1-2 степени хлорталидон в суточной дозе 12,5-25 мг более эффективно снижал среднее суточное САД, чем гидрохлортиазид 25-50 мг/сут. Преимущество хлорталидона было подтверждено результатами мета-анализа, проведенного Carter BL, et al. [24]. Проанализировав данные 137 исследований, авторы выяснили, что в суточной дозе 12,5-25 мг хлорталидон и гидрохлортиазид снижают офисное САД, в среднем, на 24±6,7 мм рт.ст. и 14±4,1 мм рт.ст., соответственно.

Эффективность фиксированной комбинации азилсартана и хлорталидона показана в трех рандомизированных клинических исследованиях [25-27], в которых суммарно участвовало 3394 пациента с АГ 2 степени. Изучаемая комбинация сравнивалась с монотерапией азилсартаном и хлорталидоном, свободной комбинацией азилсартана и гидрохлор-тиазида, фиксированной комбинацией олмесартана и гидрохлортиазида. В качестве конечных точек рассматривалось снижение офисного или суточного АД за 8-12-недельный период. Во всех трех исследованиях было выявлено достоверно более выраженное снижение офисного и суточного САД и ДАД на фоне приема фиксированной комбинации азилсартана и хлорталидона, чем в группах сравнения, однако в работах Bakris GL, et al. [26] и Cushman WC, et al. [27] указано, что суточные дозы хлорталидона и гидрохлортиазида, возможно, были не вполне сопоставимы. Согласно представленным демографическим данным, во всех трех исследованиях участвовали пациенты с избыточной массой тела и ожирением.

На базе Городской клинической больницы имени братьев Бахрушиных Департамента Здравоохранения г. Москвы нами было проведено клиническое наблюдение пациента А., 40 лет, обратившегося с жалобами на часто возникающую интенсивную головную боль в теменной и затылочной области, сопровождающуюся общей слабостью. Из анамнеза известно, что пациент работает менеджером, условия труда оцени-

вает как хорошие, психоэмоциональные нагрузки испытывает редко. В последние полгода отмечает повышение АД до 180/110 мм рт.ст. преимущественно в вечерние часы. Самостоятельно принимал энала-прил в суточной дозе 5 мг и индапамид 1,5 мг/сут. Со слов пациента, эти препараты принимает его мама, страдающая АГ.

При общем осмотре выявлено абдоминальное

2

ожирение 3 ст., ИМТ 42,9 кг/м , объем талии/объем бедер (ОТ/ОБ) - 1,13, ОТ/рост - 0,79. По данным биохимического анализа крови была выявлена дисли-пидемия: увеличение уровня общего холестерина (5,53 ммоль/л), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) (3,87 ммоль/л), триглицеридов (2,17 ммоль/л), снижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) до 0,9 ммоль/л. Учитывая антропометрические данные, наличие АГ и дислипидемии, у пациента было констатировано наличие метаболически активного ожирения 1 стадии, высокого кардиомета-болического риска. Среднее офисное АД составило 143/101 мм рт.ст.

По результатам суточного мониторирования АД у пациента была зарегистрирована систоло-диасто-лическая АГ в течение суток с недостаточным снижением АД в ночное время (non-dipper) и повышенной вариабельностью САД и ДАД в дневные (16 и 15 мм рт.ст.) и ночные (10, 12 мм рт.ст., соответственно) часы. Также отмечались эпизоды повышения АД до 180/100 мм рт.ст. в дневные и вечерние часы на фоне физической нагрузки (быстрая ходьба на работу и домой). Было зарегистрировано существенное повышение среднего суточного пульсового АД — 62 мм рт.ст. При суточном анализе параметров жесткости аорты выявлено увеличение скорости пульсовой волны до 11,8 м/с, повышение центрального САД до 134 мм рт.ст., при этом средний суточный индекс аугментации в аорте (Alxao) составил 18%, что не превышает норму.

По данным дуплексного сканирования брахиоце-фальных артерий комплекс интима-медиа не был расширен (толщина 0,7 мм), однако его дифференци-ровка на слои была нарушена. Также у пациента была выявлена атеросклеротическая бляшка, стенозирую-щая просвет левой общей сонной артерии на 30%.

При проведении эхокардиографического исследования основные показатели находились в пределах нормы. Обращала на себя внимание толщина межжелудочковой перегородки (1,2 см), однако индексированная масса миокарда ЛЖ была в пределах нормы (91 г/м ). Толщина эпикардиального жира, расположенного за свободной стенкой правого желудочка, составила 1,17 см. Также отмечались начальные признаки диастолической дисфункции ЛЖ: увеличение объема левого предсердия (69 мл), снижение пиковой скорости раннего диастоли-ческого наполнения ЛЖ Е (49 см/с), определенной

при импульсно-волновой допплерографии трансмитрального кровотока и соотношения этого показателя с максимальной скоростью А позднего диасто-лического наполнения ЛЖ Е/А (0,79).

Стандартное эхо- и допплерэхокардиографиче-ское исследование пациента А. было дополнено оценкой глобальной продольной деформации ЛЖ по двухмерному эхокардиографическому (ЭхоКГ) изображению для выявления ранних нарушений его сократимости на фоне АГ. При расчете глобальной продольной деформации ЛЖ ее величина составила -(минус)15,9%, что свидетельствовало о доклиническом снижении систолической функции ЛЖ, хотя ФВ ЛЖ у этого пациента была в пределах нормы (67%).

Для более точной оценки диастолической функции ЛЖ пациенту было проведено кардиопульмо-нальное тестирование и стресс-эхокардиография.

При проведении нагрузочной пробы был выбран ступенчатый протокол с максимальной нагрузкой 300 Вт, продолжительностью каждой ступени по 5 минут и увеличением нагрузки на 25 Вт на каждой ступени. АД во время нагрузки измерялось каждые 3 минуты. ЭхоКГ оценка диастолической функции проводилась в покое, на уровне нагрузки 50 Вт, при достижении субмаксимальной ЧСС и в период восстановления.

У пациента А. было выявлено снижение толерантности к физической нагрузке (5,4 МЕТ). Нагрузочная проба была остановлена из-за высокого АД (240/110 мм рт.ст), выраженной одышки и мышечной усталости (9 баллов по шкале Борга). Максимальная нагрузка, выполненная пациентом, составила 77% от должной (175 Вт), при этом отмечалось снижение пикового потребления кислорода (VO2 <20 мл/мин/кг), кислородного пульса (VO^/ЧСС <16 мл), однако показатели вентиляции (VE, VE/VCO2, BR-дыхательный резерв) остались в пределах нормальных значений. При проведении стресс-ЭхоКГ достоверных признаков нарастания диастолической дисфункции выявлено не было. При достижении максимально переносимой пациентом нагрузки (ЧСС — 146 в мин.) пиковая скорость раннего диа-столического наполнения ЛЖ Е составила 132 см/сек, пиковая систолическая скорость движения фиброзного кольца ЛЖ — e' ., определенная при тканевой допплерографии — 19 см/с, соотношение этих показателей — E/e' составило 7,1, а соот-

ср.

ношение Е и систолической скорости движения септальной стенки ЛЖ — E/e' — 6,9.

септ.

У пациента была диагностирована АГ II стадии, 2 степени, риск ССО высокий. Ему была рекомендована гипокалорийная диета с ограничением поваренной соли, назначен азилсартана медоксомил и хлор-талидон (Эдарби Кло) в суточной дозе 40/12,5 мг однократно утром и аторвастатин в дозе 20 мг/сут.

На фоне регулярного приема препарата самочувствие пациента улучшилось. В течение первой недели пациента изредка беспокоили эпизоды головокружения, проходящие в покое и связанные со снижением АД. В дальнейшем эти эпизоды не повторялись. Через месяц регулярного приема препарата среднее офисное АД составило 113/78 мм рт.ст, через 3 месяца — 111/79 мм рт.ст., через 6 месяцев — 112/81 мм рт.ст.

За 6 месяцев наблюдения пациент похудел на 11 кг,

2

ИМТ составил 39,5 кг/м , что соответствовало 2 ст. ожирения. Соотношение ОТ/ОБ не изменилось и составило — 1,12, ОТ/рост — 0,75.

По результатам повторного биохимического анализа крови, проведенного через 6 мес., отмечалось небольшое снижение уровня общего холестерина (5,36 ммоль/л), ЛПНП (3,24 ммоль/л), триглицери-дов (1,89 ммоль/л), незначительное увеличение уровня ЛПВП (1,18 ммоль/л), однако нормальных значений эти показатели не достигли.

При повторном суточном мониторировании АД, проведенном через 6 месяцев от начала наблюдения, АГ выявлена не была, тип суточной кривой и вариабельность САД и ДАД в течение суток нормализовались (10, 11, 7, 9 для САД и ДАД в дневное и ночное время, соответственно). Также отмечалось снижение среднесуточного пульсового АД до 45 мм рт.ст., центрального САД до 113 мм рт.ст. и незначительное уменьшение скорости пульсовой волны до 11,1 м/с.

При повторном дуплексном сканировании брахиоцефальных артерий толщина комплекса интима-медиа не изменилась, размер атеросклероти-ческой бляшки и степень стеноза левой общей сонной артерии остались прежними.

Повторная ЭхоКГ также не выявила существенной динамики основных показателей: объем левого предсердия не изменился, отмечалось незначительное снижение индексированной массы миокарда ЛЖ 2

до 87,8 г/м , толщины эпикардиального жира до 1,07 см. Признаков диастолической дисфункции в покое выявлено не было. При анализе глобальной продольной деформации ЛЖ отмечалась положительная динамика — сократимость миокарда улучшилась, глобальная продольная деформация ЛЖ возросла с -(минус)15,49% до -(минус)17,5%, однако нормальных значений не достигла.

При повторном кардиопульмональном тестировании было выявлено повышение толерантности к физической нагрузке (7,4 МЕТ). Благодаря эффективной антигипертензивной терапии гипертонической реакции АД на нагрузку выявлено не было. Проба была остановлена при достижении пациентом субмаксимальной ЧСС (153 уд./мин). Максимальная нагрузка, выполненная пациентом, составила 90% от должной (200 Вт). Основные сердечно-сосудистые и вентиляционные показатели находились в пределах нормальных значений (Ю2 — 26 мл/мин/кг, ^2/ЧСС —

16,4 мл, дыхательный резерв BR — 49%). Повторная стресс-ЭхоКГ также не выявила достоверных признаков диастолической дисфункции. Пациенту рекомендовано дальнейшее лечение препаратом Эдарби Кло.

Заключение

Как показывают проведенные многоцентровые рандомизированные и наблюдательные исследования, фиксированная комбинация азилсартана медок-сомила и хлорталидона является эффективным и безопасным препаратом для лечения пациентов с АГ и ожирением. По мнению исследователей, эффективность препарата обусловлена совокупностью преимуществ азилсартана и хлорталидона над другими представителями антагонистов рецепторов ангиотен-зина и диуретиков. Оба компонента обладают дли-

Литература

1. Boytsov SA, Chuchalin AG, Arutyunov GP, et al. Prevention of chronic non-infectious diseases. Guidelines. Moscow 2013; p136. Russian (Бойцов С. А., Чучалин А. Г., Арутюнов Г. П. и соавт. Профилактика хронических неинфекционных заболеваний. Рекомендации. Москва 2013 г., 136 с).

2. Mancia G, Fagard R, Narkieewicz R, et al. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC). 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertens. 2013; 31: 1281-357.

3. Boytsov SA, Balanova YuA, Shalnova SA, et al. Arterial hypertension among individuals of 25-64 years old: prevalence, awareness, treatment and control. By the data from ECCD. Cardiovascular Therapy and Prevention 2014; 13 (4): 4-14. Russian (Бойцов С. А., Баланова Ю.А., Шальнова С. А. и соавт. Артериальная гипертония среди лиц 25-64 лет: распространенность, осведомленность, лечение и контроль. По материалам исследования ЭССЕ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2014; 13 (4): 4-14).

4. Yumuk V, Tsigos C, Fried M, et al. European Guidelines for Obesity Management in Adults. Eur. J. Obes. 2015; 8: 402-24.

5. Balanova YuA, Kontsevaia AV, Shalnova SA, et al. Prevalence of behavioral risk factors for cardiovascular disease in the Russian population: Results of the ESSE-RF epidemiological study. Preventive Medicine 2014; 5: 42-52. Russian (Баланова Ю. А., Концевая А. В., Шальнова С. А. и соавт. Распространенность поведенческих факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции по результатам исследования ЭССЕ-РФ. Профилактическая медицина 2014; 5: 42-52).

6. Balarini C, Braga V. New Translational Insights on Metabolic Syndrome: Obesity, Hypertension, Diabetes and Beyond. Front. Phisiol. 2016; 10 (7): 229.

7. Delarue J, Magnan C. Free fatty acids and insulin resistance. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2007; 10 (2): 142-8.

8. Shirani J, Sarin S, Wenger C, et al. Clinical significance of epicardial fat measured using cardiac multislice computed tomography. Am. J. Cardiol. 2008; 102 (6): 767-71.

9. Wald D, Law M, Morris J, et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure; meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med 2009; 122: 290300.

10. Gupta A, Arshad S, Poulter N. Compliance, safety, and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis. Hypertension 2010; 55: 399407.

11. Sica D, White W, Weber M, et al. Comparison of the novel angiotensin II receptor blocker azilsartan medoxomil vs valsartan by ambulatory blood pressure monitoring. J. Clin. Hypertens. 2011; 13 (7): 467-72.

12. Rakugi H, Enya K, Suqiura K, et al. Comparison of the efficacy and safety of azilsartan with that candesartan cilexetil in Japanese patients with grade I-II essential hypertension: a randomized, double-blind clinical study. Hypertens. Res. 2012; 35 (5): 552-8.

13. Bonner G, Bakris G, Sica D, et.al. Antihypertensive efficacy of the angiotensin receptor blocker azilsartan medoxomil compared with the angiotensin-converting enzyme inhibitor ramipril. J. Hum. Hypertens. 2013; 27 (8): 479-86.

тельным периодом воздействия и рядом дополнительных свойств, позволяющих использовать их в качестве комбинированной антигипертензивной терапии у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска с ожирением и метаболическими нарушениями. В нашем клиническом примере описаны результаты длительного лечения препаратом Эдарби Кло пациента с АГ, ожирением и дислипидемией. На фоне приема препарата отмечалась нормализация офисного АД, показателей суточного мониторирования АД (вариабельности, пульсового АД), суточного центрального САД. Кроме того, регулярный прием Эдарби Кло сопровождался улучшением глобальной продольной деформации ЛЖ, повышением толерантности к физической нагрузке, что подтверждает кар-диопротективное действие препарата.

14. Vasyuk YuA, Shupenina EYu, Nesterova EA. Azilsartan medoxomil capabilities in arterial hypertension and obesity: clinical case. Cardiology 2016; 11 (56): 108-12 (Васюк Ю. А., Шупенина Е. Ю., Нестерова Е. А. и соавт. Возможности азилсартана медоксомила при артериальной гипертонии и ожирении: случай из практики. Кардиология 2016; 11 (56): 108-12).

15. Iwai M, Chen R, Imura Y et al. TAK-536, a new AT1 receptor blocker, improves glucose intolerance and adipocyte differentiation. Am. J. Hypertens. 2007; 20: 579-86.

16. Zhao M, Li Y Wang J, et.al. Azilsartan treatment improves insulin sensitivity in obese spontaneously hypertensive Koletsky rats. Diabetes Obes. Metab. 2011; 13(12): 1123-9.

17. Hye Khan M, Neckar J, Cummens B, et al. Azilsartan decreases renal and cardiovascular injury in the spontaneously hypertensive obese rat. Cardiovasc. Drugs Ther. 2014; 28 (4): 313-22.

18. Tarikuz Zaman A, McLean D, Sobel B. The efficacy and tolerability of azilsartan in obese insulin-resistant mice with left ventricular pressure overload. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2013; 62 (4): 381-7.

19. Akram J, Sheikh U, Mahmood M, et al. Antihypertensive efficacy of indapamide SR in hypertensive patients uncontrolled with a background therapy: the NATIVE study. Curr Med Res Opin 2007; 23: 2929-36.

20. Wright JT, Jr, Harris-Haywood S, Pressel S, et al. Clinical outcomes by race in hypertensive patients with and without the metabolic syndrome: Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Arch Intern Med 2008; 168: 207-17.

21. Jin Ch, Jeon Y, Kleven D, et al. Combined endothelin A blockade and chlorthalidone treatment in a rat model of metabolic syndrome. J. Pharmacol. and Experim. Ther. 2014; 351:467-73.

22. Dorsch M, Gillespie B, Erickson S, et al. Chlorthalidone reduces cardiovascular events compared with hydrochlorothiazide: a retrospective cohort analysis. Hypertension 2011; 57: 689-9421.

23. Ernst M, Carter B, Goerdt C, et al. Comparative antihypertensive effects of hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure. Hypertension 2006; 47: 352-8.

24. Ernst M, Carter B, Zheng S, et al. Meta-analysis of dose-response characteristics of hydrochlorothiazide and chlorthalidone: effects on systolic blood pressure and potassium. Am J Hypertens 2010; 23: 440-6.

25. Sica D, Bakris G, White W, et al. Blood pressure-lowering efficacy of the fixed-dose combination of azilsartan medoxomil and chlorthalidone: a factorial study. J Clin Hypertens (Greenwich) 2012; 14: 284-92.

26. Bakris G, Sica D, White W, et al. Antihypertensive efficacy of hydrochlorothiazide vs chlorthalidone combined with azilsartan medoxomil. Am J Med 2012; 125: 1229.

27. Cushman W, Bakris G, White W, et al. Azilsartan medoxomil plus chlorthalidone reduces blood pressure more effectively than olmesartan plus hydrochlorothiazide in stage 2 systolic hypertension. Hypertension 2012; 60: 310-18.