Сравнение методов ранней и отсроченной чрескожной коронарной ангиопластики у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST: метаанализ рандомизированных контролируемых клинических исследований

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Сравнение методов ранней и отсроченной чрескожной коронарной ангиопластики у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента метаанализ рандомизированных контролируемых клинических исследований

Н. Райпурохит1, Н. Гарг2, Р. Гарг2, А. Чоудхари1, Дж. Фрезен3, С. Борен4, К. К. Делспергер2, 5, Р. Вэбель2, К. Аггарвал2, М. А. Алперт2

1 Кафедра терапии, Университет Миссури, Колумбия, Миссури, США

2 Кафедра сердечно-сосудистой медицины, Университет Миссури, Колумбия, Миссури, США

3 Кафедра статистики, Университет Миссури, Колумбия, Миссури, США

4 Кафедра медицинской информатики и организации здравоохранения, Университет Миссури, Колумбия, Миссури, США

5 Центр оценки качества медицинской помощи, Университет Миссури, Колумбия, Миссури, США

В клинических исследованиях по оценке времени проведения чрескожной коронарной ангиопластики (ЧКА) у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента (ОКС БП ) до настоящего времени не достигнуто консенсуса относительно того, насколько рано следует проводить данное исследование.

Задача исследования: сравнение клинических исходов через 30 дней у пациентов с ОКС БП , которым была выполнена ЧКА в течение 24 ч после поступления в стационар (ранняя ЧКА) и которым вмешательство проведено по истечении 24 ч от момента госпитализации (отсроченная ЧКА).

Источник данных: данные получены в результате поиска по базе данных MEDLINE (1990-2010 гг.) и Google scholar, а также на основании тщательного изучения абстрактов статей основных кардиологических конференций (1990-2010 гг.).

Отбор исследований: изучали рандомизированные клинические исследования, включавшие комплексную конечную точку (смерть и инфаркт миокарда (ИМ) без летального исхода в течение 30 дней после проведения ЧКА).

Извлечение данных: 2 независимых эксперта проводили выборку данных с использованием стандартных форм. Эффекты ранней и отсроченной ЧКА анализировали путем расчета сводных оценок для случаев смерти, ИМ без летального исхода, кровотечений, повторных реваскуляризаций миокарда и комплексной конечной точки, включающей

смерть или ИМ без летального исхода в течение 30 дней от момента проведения вмешательства. Для определения относительного риска (ОР) проводили одномерный анализ каждой из изучаемых переменных.

Синтез данных: критериям включения соответствовали 7 клинических исследований с участием 13 762 пациентов. Значимых различий в частоте развития ИМ без летального исхода и случаев смерти в течение 30 дней от момента проведения вмешательства между больными с ранней и отсроченной ЧКА не обнаружено [ОР 0,83, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,62-1,10]. У пациентов с отсроченным проведением ЧКА наблюдалось 33% снижение риска необходимости проведения повторной реваскуляризации миокарда в течение 30 дней по сравнению с ранним выполнением ЧКА (ОР -1,33, 95% Ди 1,14-1,56, =0,0004). В то же время у больных с ранней ЧКА наблюдался меньший риск развития кровотечений по сравнению с отсро-ченно проведенным вмешательством (ОР -0,76, 95% ДИ 0,63-0,91, =0,0003).

Выводы: у пациентов с ОКС БП раннее выполнение ЧКА не уменьшает риск появления комплексной конечной точки (смерть или ИМ без летального исхода в течение 30 дней). Данная стратегия связана со снижением риска развития кровотечений и увеличением риска необходимости проведения повторной реваскуляризации миокарда в течение 30 дней по сравнению с отсроченным выполнением ЧКА.

Early Versus Delayed Percutaneous Coronary Intervention for Patients With Non-ST Segment Elevation Acute Coronary Syndrome: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Clinical Trials

N. Rajpurohit1, N. Garg2, R. Garg2, A. Choudhary1, J. Fresen3, S. Boren4, K.C. Dellsperger25R. Webel2, K. Aggarwal2, M.A. Alpert2

department of Internal Medicine, University of Missouri, Columbia, Missouri, USA 2Division of Cardiovascular Medicine, University of Missouri, Columbia, Missouri, USA 3Department of Statistics, University of Missouri, Columbia, Missouri, USA 4Department of Health Informatics and Management, University of Missouri, Columbia, Missouri, USA 5Center for Health Care Quality, University of Missouri, Columbia, Missouri, USA

Ключевые слова:

острый

коронарный

синдром,

чрескожная

коронарная

ангиопластика,

время проведения

#

Key words:

acute coronary

syndrome,

percutaneous

coronary

intervention,

timing

Studies assessing the timing of percutaneous coronary interventions (PCI) in patients with Non-ST segment elevation Acute Coronary Syndromes (NSTEACS) have failed to generate a consensus on how early PCI should be performed in such patients.

Purpose: This meta-analysis compares clinical outcomes at 30 days in NSTE-ACS patients undergoing PCI within 24 hours of presentation (early PCI) with those receiving PCI more than 24 hours after presentation (delayed PCI).

Data Sources: Data were extracted from searches of MEDLINE (1990-2010) and Google scholar and from scrutiny of abstract booklets from major cardiology meetings (19902010).

Study selection: Randomized clinical trials (RCTs) that included the composite endpoint of death and non-fatal myocardial infarction (MI) at 30 days after PCI were considered.

Data Extraction: Two independent reviewers extracted data using standard forms. The effects of early and delayed PCI were analyzed by calculating pooled estimates for death, non-fatal MI, bleeding, repeat revascularization and the composite endpoint of death or non-fatal MI at 30 days.

Univariate analysis of each of these variables was used to create odds ratios.

Data Synthesis: Seven studies with a total of 13,762 patients met the inclusion criteria. There was no significant difference in the odds of the composite endpoint of death or non-fatal MI at 30 days between patients undergoing early PCI and those receiving delayed PCI (OR 0,83: 95%CI 0,62-1,10). Patients receiving delayed PCI experienced a 33% reduction in the odds of repeat revascularization at 30 days compared to those undergoing early PCI (OR 1,33: 95%CI 1,14-1,56: p=0, 0004).Conversely, patients undergoing early PCI experienced lower odds of bleeding than those receiving delayed PCI (OR 0,76: 95%CI 0,630,91: p=0.0003).

Conclusions: In NSTE-ACS patients early PCI doesn't reduce the odds of the composite endpoint of death or non-fatal MI at 30 day. This strategy is associated with lower odds of bleeding and higher odds of repeat revascularization at 30 days than a strategy of delayed PCI.

Catheterization and Cardiovascular Interventions. -2013. - Vol. 81 (2). - P. 223-231.

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (ОКС БП ST), определяемый как нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда (ИМ) без подъема сегмента ST, - основная причина сердечно-сосудистых осложнений и случаев летальных исходов как в США, так и во всем мире [1]. На протяжении последнего десятилетия осуществлен ряд важнейших достижений в ведении пациентов с ОКС БП ST, в частности, назначение новых антитромбоцитарных препаратов (тиенопиридины, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa) и проведение чрескожной коронарной ангиопластики (ЧКА), что способствует улучшению результатов лечения данной категории больных [2, 3]. В клиническом исследовании, проведенном с участием 9212 пациентов, результаты рутинной инвазивной стратегии превосходили эффективность селективной инвазивной стратегии по снижению частоты развития ИМ, тяжелых форм стенокардии и случаев повторной госпитализации [4]. Однако в настоящее время существуют разногласия о времени проведения ЧКА у пациентов с ОКС БП ST. Основная задача данного исследования заключалась в сравнении частоты развития ИМ без летального исхода и случаев смерти в течение 30 дней у пациентов, которым проведена ЧКА в течение 24 ч (включительно) от момента поступления в стационар (ранняя ЧКА), и у больных с проведением ЧКА по истечении 24 ч от момента госпитализации (отсроченная ЧКА). Для достижения поставленной цели авторы провели метаанализ рандомизированных контролируемых клинических исследований, в которых сравнивали методы ранней и отсроченной ЧКА у пациентов с ОКС БП ST.

МЕТОДЫ

Поиск источников

Проведен поиск клинических исследований по базе данных MEDLINE (с 1990 г. по июнь 2010 г.) на предмет их отбора по соответствующим критериям. Использовали

комбинацию следующих терминов MeSH: 1) острый коронарный синдром; 2) коронароангиография или чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика; 3) факторы времени или результаты лечения. Авторы также провели поиск в Google Scholar и изучили абстракты/презентации основных кардиологических конференций (ACC/AHA, 19902010 гг.). По литературным данным из вышеупомянутых источников, авторы идентифицировали дополнительные клинические исследования.

Критерии отбора

В метаанализ включали те клинические исследования, в которых приняли участие пациенты с нестабильной стенокардией и (или) ИМ без подъема сегмента ST, при этом проводилась рандомизация для ранней (<24 ч) или отсроченной ЧКА (>24 ч) от момента госпитализации в стационар. Из анализа исключали те исследования, в которых были пациенты со стабильной стенокардией или ИМ с подъемом сегмента ST. Кроме того, в анализ включали исследования с рандомизацией терапии после коронароангиографии.

Конечные точки и извлечение данных

Первичная конечная точка представляла комплексную конечную точку, включающую смерть или ИМ без летального исхода в течение 30 дней после вмешательства. Вторичные конечные точки включали смерть, ИМ, повторную реваску-ляризацию миокарда и кровотечение в течение 30 дней. ИМ определялся как повышение уровня МВ-фракции креатинфос-фокиназы в 3 раза выше верхней границы нормы или повышение тропонина I выше верхней границы нормы. Кровотечение определялось как любое из следующих событий: кровотечение с летальным исходом; сопровождающееся симптоматикой внутричерепное кровоизлияние; ретропе-ритонеальное кровотечение; внутриглазное кровоизлияние, приводящее к значимому снижению зрения; снижение уровня гемоглобина более чем на 2,0 г/дл (при этом каждая

единица трансфузии учитывалась как 1 г/дл гемоглобина); кровотечение, потребовавшее трансфузии >2 единиц эритро-цитарной массы или эквивалентного количества цельной крови; кровотечение, потребовавшее хирургического вмешательства для проведения гемостаза. Следует отметить, что данные явления не классифицировали как возникшие до и после ЧКА. Ни в одном из включенных в метаанализ клинических исследований не были определены повторная реваскуляризация миокарда и повторное вмешательство. В данной статье представлены в виде таблицы исходные сведения о пациентах, в частности демографические характеристики, факторы риска ишемической болезни сердца, изменения на электрокардиограмме и кардиальные биомаркеры. Кроме того, в виде таблицы представлена дополнительная терапия, включая аспирин, клопидогрел и ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa. Также авторы представили в виде таблицы общее количество пациентов, среднее время до вмешательства и его результаты. Два автора провели перекрестную проверку всех переменных на предмет их точности (Н. Райпурохит и Н. Гарг).

Статистические методы

Эффекты ранней и отсроченной ЧКА у пациентов с ОКС БП ST анализировали путем расчета частоты комплексной конечной точки (смерть или ИМ без летального исхода в течение 30 дней). Для статистического анализа данных использовали программное обеспечение RevMan 5.0.25. Отдельный анализ с расчетом относительного риска (ОР) проводился для случаев летального исхода, ИМ, повторной реваскуляризации миокарда и кровотечений в рамках модели со случайными эффектами (метод Мантеля-Хэнзеля). На статистически значимый результат указывало значение p<0,05 или 95% доверительный интервал (ДИ), не включавший 1. Систематическую ошибку публикаций определяли с помощью воронкообразного графика. Гетерогенность исследований оценивали путем расчета индекса I2, представляющего собой показатель несопоставимости данных.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Отбор исследований

В ходе проведенного поиска по базе данных MEDLINE с использованием перечисленных выше терминов MeSH получено 389 статей. В общей сложности 385 статей были исключены на основании их названия и содержания абстрактов, которые не соответствовали критериям отбора. 4 потенциально подходящих статьи были проанализированы и отобраны для проведения метаанализа, поскольку они соответствовали критериям включения. Источники литературы и ссылки из этих 4 статей позволили обнаружить еще 2 исследования, соответствующих критериям включения, которые также были отобраны для проведения метаанализа. В ходе поиска в Google Scholar обнаружено еще одно исследование, соответствующее критериям включения. Таким образом, критериям включения в исследование соответствовало в общей сложности 5 рандомизированных клинических исследований, а также апостериорный анализ двух рандомизированных контролируемых исследований; все

они были включены в метаанализ. Исследования включали: TIMACS (TIMing of intervention in Acute Coronary Syndromes -Время вмешательства при острых коронарных синдромах), ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategY trial - Стратегия очередности при острой катетеризации и неотложной реваскуляризации), PURSUIT (Platelet glycoprotein IIb/IIIa in Unstable angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy trial - Тромбоцитарный гликопро-теин IIb/IIIa при нестабильной стенокардии: исследование супрессии рецепторов на фоне терапии интегрилином), OPTIMA (Immediate versus deferred coronary angioplasty in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes -Немедленная или отсроченная коронарная ангиопластика при острых коронарных синдромах без подъема сегмента ST), ISARCOOL (Intracoronary Stenting with Antithrombotic Regimen COOLing-off trial - Изучение интракоронарного стентирования с антитромботическим режимом терапии), ABOARD (Angioplasty to Blunt the Rise of Troponin in Acute coronary syndromes Randomized for an immediate or Delayed intervention study - Исследование применения коронарной ангиопластики для снижения повышенного уровня тропо-нина при острых коронарных синдромах с рандомизацией для немедленного или отсроченного вмешательства), ELISA (Early or Late Intervention in unStable Angina pilot study -Пилотное исследование раннего или позднего вмешательства при нестабильной стенокардии) [5-11].

Исходная характеристика пациентов

Проанализированы данные 13 762 пациентов 7 клинических исследований. Исходная характеристика больных представлена в табл. 1. Медикаментозная терапия и среднее время до проведения ЧКА приведены в табл. 2 и 3 соответственно. Возраст пациентов во всех исследованиях варьировал от 60 до 70 лет, заболеваемость сахарным диабетом -от 14 до 32%. ИМ в анамнезе идентифицирован у 13-32% больных; 18-39% участников были курильщиками; у 33-87% диагностирована или проводилась терапия по поводу артериальной гипертензии. Депрессия сегмента ST на исходной электрокардиограмме зарегистрирована у 35-81% пациентов. Первичные и вторичные конечные точки в различных исследованиях представлены в табл. 3.

Первичная конечная точка

Первичная конечная точка (смерть или ИМ без летального исхода в течение 30 дней) зафиксирована у 7,9% (607/7710) пациентов в группе ранней ЧКА по сравнению с 13,6% (823/6052) в группе отсроченной ЧКА (ОР 0,83; 95% ДИ 0,62-1,10, p=0,20) (рис. 1). Выявлена значимая гетерогенность между исследованиями (p=0,0008, I2 = 74%) для первичной конечной точки. По результатам оценки с использованием воронкообразного графика систематической ошибки публикаций не обнаружено.

Вторичные конченые точки

Случаи летальных исходов были зарегистрированы у 1% (75/7090) пациентов из группы ранней ЧКА по сравнению с 2,2% (106/4814) из группы отсроченной ЧКА (ОР 0,57; 95% ДИ 0,23-1,38; p=0,21) (рис. 2). Таким образом, при прове-

Таблица 1. Исходная характеристика пациентов

Характеристики ISARCOOL

ранняя отсроченная ранняя отсроченная ранняя отсроченная ранняя отсроченная ранняя отсроченная ранняя отсроченная ранняя отсроченная

Возраст, годы 70 70 65 66 63 62 65 65 63 65 60 60 62 63

Женщины, % 34 32 35 35 30 26 27 29 28 32 32 30 27 27

Сахарный диабет, % 26 31 27 27 19 20 22 32 15 14 21 21 27 29

ИМ в анамнезе, % 22 25 20 21 21 26 17 19 17 13 31 28 29 32

Ишемические изменения 66 65 81 80 52 52 70 77 ДН ДН 38 42 35 37

на ЭКГ при поступлении, %

Повышение уровня биомар- 66 68 77 47 45 76 73 ДН ДН ДН ДН ДН 64 66

керов при поступлении, %

ЧКА в анамнезе, % 21 23 14 14 27 19 25 31 15 14 25 20 ДН ДН

АКШ в анамнезе, % 10 14 7 7 11 1 5 7 11 7 15 14 16 19

Курильщики, % 24 18 ДН ДН 38 39 32 34 37 33 34 32 31 30

Дислипидемия, % ДН ДН ДН ДН 38 32 57 58 ДН ДН 47 46 56 56

Артериальная гипертензия, % 86 87 ДН ДН 53 33 66 61 45 39 59 54 66 65

Примечание. АКШ - аортокоронарное шунтирование; ЭКГ - электрокардиограмма; ИМ - инфаркт миокарда; ДН - данные не представлены; ЧКА - чрескожная коронарная ангиопластика.

Таблица 2. Медикаментозная терапия и стратегия реваскуляризации миокарда

ISARCOOL

ABOARD

ELISA

PURSUIT

Характеристики

Аспирин, %

100 100

ДН ДН

Плавикс: 0 0 81* 86* 100 100 97 99 ДН ДН ДН ДН 5 68

нагрузочная доза 300 мг, %

Плавикс: 100 100 10** 7** 0 0 0 0 ДН ДН ДН ДН 0 0

нагрузочная доза 600 мг, %

Гепарин, % Да Да 97 97 100 100 97 100 ДН ДН 100 100 100 100

Ингибитор гликопротеина Тиро-фибан Тиро-фибан Н ДН Абци-ксимаб Абци-ксимаб Абци-ксимаб Абци-ксимаб Тиро-фибан Тиро-фибан Эптифи-батид Эптифи-батид ДН ДН

Nb/Шa, % 100 100 23 23 96 91 65 58 100 100 50 50 7 66

Ингибитор АПФ/ БРА, % 83 87 74 74 49 48 85 80 ДН ДН 20 19 41 42

р-адренобло- 96 93 87 87 96 96 87 85 ДН ДН 51 48 50 47

катор, %

Нитраты, % ДН ДН НД ДН 79 86 ДН ДН ДН ДН 77 73 ДН ДН

Статины, % 86 85 85 85 97 96 94 96 ДН ДН ДН ДН 7 47

ЧКА, % 70 64 60 55 100 99 65 (80a) 59 (70a) 61 58 100 100 100 100

АКШ, % 8 8 5 14 0 0 9 (11a) 10 (11a) 14 19 0 0 0 0

Примечание. Ингибитор АПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента; БРА - блокатор рецепторов ангиотензина II; АКШ - аортокоронарное шунтирование; ДН - данные не представлены; ЧКА - чрескожная коронарная ангиопластика. Статистически значимые различия межу группами раннего и отсроченного ЧКА: *р<0,001, **р<0,009. а Процент ангиографических очагов, по поводу которых проводилась реваскуляризация миокарда.

Таблица 3. Тип исследования, время до проведения чрескожной коронарной ангиопластики и клинические исходы

Исследование Тип Общее количество участников Среднее время до ранней ЧКА, ч Средне время до отсроченной ЧКА, ч ИМ в группе A Частота летальных исходов в группе A Сводная частота ИМ и летальных исходов в группе A ИМ в группе B Частота летальных исходов в группе B Сводная частота ИМ и летальных исходов в группе B

ISARCOOL (9) РКИ 410 2,4 86 12/203 0/203 12/203 21/207 3/207 24/207

TIMACS (5) РКИ 3031 14 50 57/1593 46/1593 103/1,593 59/1,438 47/1,438 106/1438

OPTIMA (8) РКИ 142 3 27 44/73 0/73 44/73 26/69 0/69 26/69

ACUITY (6) Ретроспективный 7749 12,6 39,2 261/4337 21/4937 282/4937 225/2812 47/2812 272/2812

анализ

PURSUIT (7) Ретроспективный 1858 ДН ДН ДН ДН 155/620 ДН ДН 382/1,238

анализ

ABOARD (10) РКИ 352 1,2 21 16/175 5/175 21/175 8/177 2/177 10/177

ELISA (11) РКИ 220 6 50 7/109 3/109 10/109 5/111 6/111 10/111

Примечание. ДН - данные не представлены; ИМ - инфаркт миокарда; РКИ - рандомизированное контролируемое исследование.

Относительный

Исследование Ранняя ЧКА Отсроченная ЧКА Ста-тис-тиче-ский риск метод Мантеля-Хэнзеля, случайный

или подгруппа События Всего События Всего вес эффект, 95% ДИ

ABOARD (10) 21 175 10 177 8,3% [2,28 1,04; 4,99]

ACUITY (6) 282 4937 273 2812 22,8% 0,56 [0,47; 0,67]

ELISA (11) 10 109 11 111 7,3% 0,92 [0,37; 2,26]

ISARCOOL (9) 12 203 24 207 9,7% 0,48 [0,23; 0,99]

OPTIMA (8) 24 73 17 69 9,5% 1,50 [0,72; 3,12]

PURSUIT (7) 155 620 382 1238 21,8% 0,75 [0,00; 0,93]

TIMACS (5) 103 1593 106 1438 20,1% 0,87 [0,66; 1,15]

Общее количество (95% ДИ) 7710 6052 100% 0,83 [0,62; 1,10]

Относительный риск метод Мантеля-Хэнзеля, случайный эффект, 95% ДИ

Общее количество событий

+

+

607

823

0,05 0,2 В пользу ранней ЧКА

4-

4-

5 20

В пользу отсроченной ЧКА

Гетерогенность: Tau2 = 0,09; Chi2 = 22,88, df2 = 6

Примечание. Согласно полученным результатам, статистически значимого снижения частоты появления первичной конечной точки ни в одной из групп не отмечено. ОР и 95% ДИ определяли с использованием модели случайных эффектов.

Рис. 1. Форест-диаграмма для первичной конечной точки (включает случаи летальных исходов или инфаркта миокарда в течение 30 дней) в группе ранней и отсроченной чрескожной коронарной ангиопластики

1

дении ЧКА в ранние сроки не обнаружено положительного эффекта в отношении снижения частоты летальных исходов по сравнению с отсроченным проведением ЧКА. Выявлена значимая гетерогенность между исследованиями (р=0,0010, 12=78%). По результатам оценки с использованием воронкообразного графика систематической ошибки публикаций не обнаружено.

ИМ был зарегистрирован у 5,3% (377/7090) пациентов из группы ранней ЧКА по сравнению с 7,4% (355/4814) из группы отсроченной ЧКА (ОР 0,93; 95% ДИ 0,64-1,34; р=0,69) (рис. 3). Выявлена значимая гетерогенность между исследованиями (р=0,02, 12=64%). По результатам оценки с использованием воронкообразного графика систематической ошибки публикаций не обнаружено.

Частота проведения повторной реваскуляризации миокарда составила 5,5% (405/7398) пациентов из группы

ранней ЧКА по сравнению с 5,9% (337/5734) из группы отсроченной ЧКА. В группе отсроченного проведения ЧКА отмечено снижение риска повторной реваскуляризации миокарда на 33% по сравнению с группой ранней ЧКА (ОР 1,33; 95% ДИ 1,14-1,56; р=0,0004) (рис. 4). Следует отметить, что по данной конечной точке не отмечено гетерогенности между исследованиями (р=0,52, 12=0%). По результатам оценки с использованием воронкообразного графика систематической ошибки публикаций не обнаружено.

Частота кровотечений составила 5,3% (292/5497) в группе ранней ЧКА, в то время как в группе отсроченной ЧКА отмечена статистически значимо более высокая частота развития данного осложнения - 6,9% (232/3376) (ОР 0,76; 95% ДИ 0,63-0,91; р=0,003) (рис. 5). Следует отметить, что по данной конечной точке не отмечено никакой гетерогенности между исследованиями (р=0,85, I2 = 0%). По резуль-

Ранняя ЧКА Отсроченная ЧКА Ста- Относительный

тис- риск

тиче- метод Мантеля-

Исследование ский Хэнзеля, случайный

или подгруппа События Всего События Всего вес эффект, 95% ДИ

ABOARD (10) 5 175 2 177 15,3% 2,57 (0,49; 13,45]

ACUITY (6) 21 4937 48 2812 29,4% 0,25 [0,15; 0,41]

ELISA (11) 3 109 6 111 17,9% 0,50 [0,12; 2,03]

ISARCOOL (9) 0 203 3 207 7,0% 0,14 [0,01; 2,80]

OPTIMA (8) 0 73 0 69 Не оценивается

PURSUIT (7) 0 0 0 0 Не оценивается

TIMACS (5) 46 1593 47 1438 30,4% 0,88 [0,58; 1,33]

Общее количество

(95% ДИ) 7090 4814 100% 0,57 [0,23; 1,38]

Общее количество 75 106

событий

Относительный риск Мантеля-Хэнзеля, случ эффект, 95% ДИ

+-

4-

0,01 0,1

В пользу ранней ЧКА

4-

4-

10 100

В пользу отсроченной ЧКА

Гетерогенность: Tau2 = 0,63; Chi2 = 18,52, df2 = 4

Примечание. Согласно полученным результатам ни в одной из групп не выявлено преимуществ в отношении снижения частоты летальных исходов. ОР и 95% ДИ определяли с использованием модели случайных эффектов.

Рис. 2. Форест-диаграмма для летальных исходов в группе ранней и отсроченной чрескожной коронарной ангиопластики

Отсроченная Относительный

Ранняя ЧКА ЧКА Ста- риск

тис- метод Мантеля-

тиче- Хэнзеля,

Исследование ский случайный

или подгруппа События Всего События Всего вес эффект, 95% ДИ

ABOARD (10) 16 175 8 177 11,4% 2,13 [0,89; 5,10]

ACUITY (6) 261 4937 225 2812 29,2% 0,64 [0,53; 0,77]

ELISA (11) 7 109 5 111 7 5% 1 45 [0,45; 4,73]

ISARCOOL (9) 12 203 21 207 14,0% 0,56 [0,27; 1,16]

OPTIMA (8) 24 73 17 69 14,1% 1,50 [0,72; 3,12]

PURSUIT (7) 0 0 0 0 Не оценивается

TIMACS (5 57 1593 59 1438 23,9% 0,87 [0,60; 1,26]

Общее количество

(95% ДИ) 7090 4814 100% 0,93 [0,64; 1,34]

Общее количество 377 335

событий

Гетерогенность: Tau2 = 0,11; Chi2 = 13,95, df2 = 5 (p=0,02); I2 = 64%

Относительный риск метод Мантеля-Хэнзеля, случайный эффект, 95% ДИ

+-

4-

0,01 0,1

В пользу ранней ЧКА

4-

4-

10 100

В пользу отсроченной ЧКА

Критерии для общего эффекта: Z = 0,39

Примечание. Согласно полученным результатам ни в одной из групп не выявлено преимуществ в отношении снижения частоты развития ИМ без летального исхода. ОР и 95% ДИ определяли с использованием модели случайных эффектов

Рис. 3. Форест-диаграмма для инфаркта миокарда без летального исхода в группах ранней и отсроченной чрескожной коронарной ангиопластики

1

1

татам оценки с использованием воронкообразного графика систематической ошибки публикаций не обнаружено.

Поскольку исследование PURSUIT завершено до начала широкого применения пероральных тиенопиридинов у пациентов с ОКС БП ST, авторы провели метаанализ после исключения данного исследования. Результаты оценки первичной и вторичной конечных точек не отличались от анализа с включением исследования PURSUIT. Первичная конечная точка (случаи смерти или ИМ без летального исхода в течение 30 дней) зарегистрирована у 6,3% (452/7090) пациентов в группе ранней ЧКА по сравнению с 9,1% (441/4814) больных в группе отсроченной ЧКА (ОР 0,88; 95% ДИ 0,591,32; p=0,54). Частота случаев повторной реваскуляризации

миокарда зарегистрирована у 4,2% (405/7398) пациентов в группе ранней ЧКА по сравнению с 3,4% (337/5734) в группе отсроченного проведения ЧКА (ОР 1,32; 95% ДИ 1,05-1,65; p=0,02). Исключение из анализа результатов исследования PURSUIT не повлияло на результаты случаев смерти, ИМ без летального исхода и кровотечений. Таким образом, данные по этим конечным точкам отдельно не представлены.

ОБСУЖДЕНИЕ

Согласно результатам проведенного метаанализа, выполнение ЧКА у пациентов с ОКС БП ST в течение 24 ч от момента

Ранняя ЧКА Отсроченная ЧКА Относительный

Ста- риск

тис- метод Мантеля-

тиче- Хэнзеля, Относительный риск

Исследование ский случайный метод Мантеля-Хэнзеля, случайный

или подгруппа События Всего События Всего вес эффект, 95% ДИ эффект, 95% ДИ

ABOARD (10) 6 175 10 177 2,4% 0,59 [0,21; 1,67]

ACUITY (6) 185 4937 79 2812 35,1% 1,35 [1,03; 1,76]

ELISA (11) 0 0 0 0 Не оценивается

ISARCOOL (9) 0 0 0 0 Не оценивается

OPTIMA (8) 2 73 3 69 0,8% 0,62 [0,10; 3,83] •

PURSUIT (7) 118 620 185 1238 38,9 1,34 [1,04;1,73]

TIMACS (5 94 1593 60 1438 22,8% 1,44 [1,03; 2,01] 1 | 1 |

Общее количество (95% ДИ) 7398 5734 100% 100% 1,33 [1.14; 1,56] 0,01 0,1 В пользу ранней ЧКА 10 100 В пользу отсроченной ЧКА

Общее 405 337

количество событий

Гетерогенность: Tau2 = 0,00; Chi2 = 3,25, df2 = 4

Примечание. Согласно полученным результатам выявлено статистически значимое снижение частоты повторной реваскуляризации миокарда в группе отсроченной ЧКА. ОР и 95% ДИ определяли с использованием модели случайных эффектов.

Рис. 4. Форест-диаграмма для повторной реваскуляризации миокарда в группах ранней и отсроченной чрескожной коронарной ангиопластики

Ранняя ЧКА Отсроченная ЧКА Относительный

риск

Ста-тис- метод Мантеля-

тиче- Хэнзеля,

Исследование ский случайный

или подгруппа События Всего События Всего вес эффект, 95% ДИ

ABOARD(10) 7 175 12 177 3,5% 0,57 [0,22; 1,49]

ACUITY (6) 267 4937 191 2812 87,8% 0,78 [0,65; 0,95]

ELISA (11) 9 109 15 111 4,2%% 0,58 [0,24; 1,38]

ISARCOOL (9) 6 203 8 207 2,80% 0,76 [0,26; 2,22]

OPTIMA (8) 3 73 6 69 1,6% 0,45 [0,11; 1,87]

PURSUIT (7) 0 0 0 0 Не оценивается

TIMACS (5 0 0 0 0 Не оценивается

Общее

количество

(95% ДИ) 5497 3376 100,0% 0,76 [0,63; 0,91]

Общее 292 232

Относительный риск метод Мантеля-Хэнзеля, случайный эффект, 95% ДИ

#

Ь

+

0,01 0,1

В пользу ранней ЧКА

4-

Ч

10 100

В пользу отсроченной ЧКА

количество событий

Гетерогенность: Tau2 = 0,00; Chi2 = 1,35, df2 = 4

Примечание. Согласно полученным результатам выявлено статистически значимое снижение частоты кровотечений в группе отсроченной ЧКА. ОР и 95% ДИ определяли с использованием модели случайных эффектов

Рис. 5. Форест-диаграмма для кровотечений в группах ранней и отсроченной чрескожной коронарной ангиопластики

1

поступления в стационар не приводило к значимому улучшению комплексной конечной точки, включающей смерть или ИМ без летального исхода в течение 30 дней, по сравнению с проведением ЧКА через 24 ч и более. Данные результаты подтверждают сведения, полученные в ранее опубликованном метаанализе [12]. В отличие от полученных D.G. Ка^^Б и соавт. результатов, у пациентов при раннем проведении ЧКА наблюдалась меньшая частота кровоте-

чений, однако более высокая частота повторной реваскуляризации миокарда по сравнению с отсроченным выполнением ЧКА.

Для включенных в метаанализ исследований была выявлена гетерогенность результатов, которая может быть обусловлена вариабельностью ключевых факторов в отдельных исследованиях (например, размер выборки, дизайн исследования, исходные характеристики пациентов,

время выполнения ЧКА, а также применение антитромбоци-тарной и антитромботической терапии).

По данным апостериорных анализов двух крупных исследований (ACUITY и PURSUIT), включенных в настоящий метаанализ, отмечено улучшение первичной конечной точки (уменьшение случаев смерти или ИМ без летального исхода в течение 30 дней) при раннем проведении ЧКА. В исследовании PURSUIT ранняя ЧКА проводилось преимущественно в Северной Америке, в то время как отсроченная ЧКА в большей степени выполнялось в странах Западной Европы. В группе ранней ЧКА у большего количества больных применяли аспирин, нитраты, и у них в анамнезе отмечались артериальная гипертензия и ЧКА. Исследование PURSUIT проведено до появления клопидогрела в клинической практике. Таким образом, положительный эффект ранней ЧКА, по сравнению с отсроченным методом в исследовании PURSUIT, может быть нивелирован нагрузочной дозой клопидогрела в последующих исследованиях (TIMACS, ABOARD, OPTIMA и ELISA). Для исследования PURSUIT также следует отметить, что в группах как ранней, так и поздней ЧКА не применялся клопидогрел. Авторы провели метаанализ после исключения исследования PURSUIT, и результаты оценки первичной конечной точки и повторной реваскуляризации миокарда не изменились по сравнению с данными, полученные при включении исследования PURSUIT в анализ (см. раздел Результаты).

В исследовании ACUITY у большего количества больных при раннем проведении ЧКА применяли аспирин и ß-адреноблокаторы по сравнению с отсроченным ЧКА. Данные препараты, согласно имеющимся сведениям, снижают смертность у пациентов с ОКС БП ST [13, 14]. Более того, у пациентов с отсроченным выполнением ЧКА наблюдалась более высокая оценка рисков по шкале TIMI, более частое повышение уровня тропонина сыворотки крови, у пациентов чаще регистрировались сахарный диабет и сужение ствола левой коронарной артерии. Все перечисленные факторы способствуют увеличению смертности [15-18] и могли повлиять на формирование более благоприятных исходов в группе ранней ЧКА в изучаемых исследованиях. В двух исследованиях (TIMACS и ACUITY) раннее выполнение ЧКА характеризовалось положительным эффектом в отношении снижения уровня смертности у пациентов с ОКС БП ST высокой группы риска (оценка по шкале TIMI >3, GRACE >140 соответственно) [5, 6]. Таким образом, у пациентов с ишеми-ческой болезнью сердца высокого риска (пожилые больные, женский пол, наличие сахарного диабета) возможен положительный эффект при раннем проведении ЧКА.

С другой стороны, 4 из 5 рандомизированных контролируемых исследований (ISARCOOL, ABOARD, OPTIMA и ELISA), включенных в проведенный метаанализ, были меньше по объему выборки и обладали ограниченной статистической мощностью для оценки первичной конечной точки. Следует отметить, что в исследовании OPTIMA проводили рандомизацию пациентов после катетеризации левого желудочка. Различий в уровне смертности между двумя группами через 30 дней не отмечено.

События первичной конечной точки, включающей случаи смерти и ИМ без летального исхода в течение 30 дней, представляли собой преимущественно ИМ. Более высокая

частота формирования ИМ в группе раннего проведения ЧКА обусловлено использованием нестандартного определения ИМ (см. табл. 3).

Несмотря на то что во всех анализируемых исследованиях сравнивали конечные точки (случаи смерти или ИМ без летального исхода) у пациентов с ранним проведением ЧКА, по сравнению с отсроченной методикой, в каждом клиническом исследовании отмечены значимые различия среднего времени до проведения ЧКА (см. табл. 3). Время от момента госпитализации до катетеризации варьировало от 2,4 до 14 ч в группе раннего проведения ЧКА и от 21 до 86 ч в группе отсроченной ЧКА. В исследовании ISARCOOL в группе раннего ЧКА на очень раннем этапе выполнялась катетеризация сердца (спустя 3 ч от момента поступления в стационар). Можно предположить, что очень раннее проведение ЧКА может обладать положительным эффектом в отношении снижения уровня смертности и случаев развития ИМ. В исследовании ISAR-COOL пациенты получали активную антитромбоцитарную и антитромботическую терапию, что может объяснить снижение частоты неблагоприятных событий в группе раннего проведения ЧКА. Кроме того, существовали различия в антитромботической и анти-тромбоцитарной терапии, а также во времени ее проведения по отношению к выполнению ЧКА.

В исследовании ISARCOOL и ACUITY у большого количества больных в группах ранней и отсроченной ЧКА проводилась терапия с использованием ингибитора гликопро-теина IIb/IIIa (100 и 65% соответственно, см. табл. 1) перед выполнением ЧКА или во время нее. В то же время в других исследованиях применение ингибитора гликопротеина IIb/IIIa варьировало от 0 (ELISA) до 23% (TIMACS). Применение ингибитора гликопротеина IIb/IIIa в момент проведения ЧКА характеризовалось положительным эффектом в отношении снижения уровня смертности в плацебоконтро-лируемых исследованиях [19]. Аналогично разные исследования отличались по режиму антитромбоцитарной терапии. Нагрузочная доза у всех пациентов в исследовании ISARCOOL и у 7-10% пациентов в исследовании TIMACS составила 600 мг, в то время как в других исследованиях использовалась меньшая доза лекарственного препарата. Применение более высокой дозы клопидогрела, согласно имеющимся в настоящее время данным, улучшает комплексную конечную точку у пациентов с ОКС после проведения ЧКА [15, 20]. В исследовании ACUITY 2/3 больных получали препарат бива-лирудин в момент проведения инвазивного вмешательства; при этом его применение в сочетании с ранним выполнением ЧКА уменьшало смертность у пациентов с ОКС БП ST [21]. Таким образом, улучшение результатов лечения у пациентов при раннем проведении ЧКА в исследованиях ISARCOOL, PURSUIT и ACUITY могло быть обусловлено ранним применением антитромботической/антитромбоцитарной терапии в сочетании с ранним выполнением ЧКА.

В проведенном метаанализе отмечено снижение риска повторной реваскуляризации миокарда в группе отсроченного проведения ЧКА по сравнению с группой ранней ЧКА. Причина данного обстоятельства остается неясной. Во всех исследованиях, за исключением TIMACS, рецидивирующая ишемия миокарда стала показанием для прове-

дения повторной реваскуляризации миокарда. Таким образом, рецидивирующая ишемия миокарда - важная причина для выполнения повторной реваскуляризации. Однако в исследовании ПМАСБ отдельно регистрировались случаи рецидивирующей ишемии и повторной реваскуляризации миокарда. В исследовании ПМАСБ зарегистрировано небольшое количество пациентов с рецидивирующей ишемией миокарда, поскольку как эпизоды данной рефрактерной терапии к проводимой терапии ишемии расценивали только те события, при которых требовалось дополнительное вмешательство. Рецидивирующая ишемия миокарда служила одной из многих причин для проведения повторной реваскуляризации миокарда в исследовании ПМАСБ, при этом многие из них не были определены.

Исследование LIPSIANSTEMI представляет собой рандомизированное контролируемое клиническое исследование, результаты которого были опубликованы недавно [22]. Задача данного исследования заключалась в оценке преимуществ немедленного инвазивного вмешательства перед ранним инва-зивным или селективным инвазивным подходом у пациентов с ОКС БП ST при оценке по снижению частоты развития крупноочагового ИМ, диагностируемого на основании изменения уровня МВ-фракции креатинфосфокиназы. Представлены результаты 6-месячного наблюдения пациентов, включенных в данное исследование. Различий в комплексной конечной точке, включающей случаи смерти и ИМ без летального исхода (одна из вторичных конечных точек), между тремя группами больных не отмечено, что подтверждает результаты, полученные авторами настоящего метаанализа. В проведенном метаанализе оценивали конечные точки в течение 30 дней от момента проведения ЧКА. Таким образом, исследование LIPSIANSTEMI не было включено в анализ.

ОГРАНИЧЕНИЯ

Настоящему исследованию свойствен ряд ограничений. Зарегистрирована значимая гетерогенность объединенных

клинических исследований, что было особенно очевидно при сравнении результатов исследований с различными дизайнами. 2 из анализируемых исследований представляли собой апостериорный анализ, который характеризовался относительно большим размером выборки, в то время как размер выборки в рандомизированных контролируемых исследованиях, напротив, был небольшим. Время рандомизации в исследовании OPTIMA отличалось от других исследований, включенных в метаанализ; таким образом, из данного исследования специально исключали пациентов с ОКС БП ST, которым не требовалось проведение ЧКА. Необходимо указать тот факт, что не для всех исследований была представлена полная база данных. Отдельные события (ИМ и случаи летальных исходов) отсутствовали в исследовании PURSUIT. Также отдельный анализ пациентов группы высокого риска проводился только в 2 из 7 клинических исследований (TIMACS и PURSUIT), что ограничивало возможность авторов в проведении анализа данной категории больных.

ВЫВОДЫ

У пациентов с ОКС БП ST выполнение ЧКА в течение 24 ч от момента поступления в стационар не снижает риск смерти или ИМ без летального исхода в течение 30 дней по сравнению с выполнением ЧКА по истечении 24 ч от момента госпитализации. В группе ранней ЧКА наблюдались статистически значимо меньшая частота развития кровотечений и более высокая частота повторной реваскуляризации миокарда по сравнению с группой отсроченного выполнения ЧКА. Необходимо проведение крупных рандомизи-рованых клинических исследований, в которых важно будет уделить особое внимание влиянию раннего и отсроченного методов выполнения ЧКА на смертность, частоту развития ИМ и других ключевых конечных точек, что позволит разрешить проблему оптимального времени проведения ЧКА у пациентов с ОКС БП ST.

СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ

Навин Райпурохит (Мэуееп Ка]'рцгоИи) - доктор медицины, кафедра терапии, Университет Миссури, Колумбия, Миссури, США Е-шаН: Lakshya.naveen@gmaiL.com

ЛИТЕРАТУРА

1. Rosamond W., Flegal K., Friday G. et al. Heart disease and stroke statistics, 2007 update: A report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee // Circulation. - 2007. - Vol. 115. - P. e69-e171.

2. Yusuf S., Zhao F., Mehta S.R. et al. Effects of cLopidogreL in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation // N. EngL.J. Med. - 2001. -VoL. 345. - P. 494-502.

3. Ring B.L., Bhatt D.L., Topol E.J. Glycoprotein inhibitors and fibrinolysis in myocardial infarction // JAMA. - 2000. -VoL. 284. - P. 3124-3125.

4. Mehta S.R., Cannon C.P., Fox K.A. A. et al. Routine vs. selective invasive strategies in patients with acute coronary syndromes: A collaborative meta-analysis of randomized trials // JAMA. - 2005. - Vol. 293. - P. 2908-2917.

5. Mehta S.R., Granger C.B., Boden W.E. et al. Early versus delayed invasive intervention in acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 2165-2175.

6. Sorajja P., Gersh B.J., Cox D.A. et al. Impact of delay to angioplasty in patients with acute coronary syndromes undergoing invasive management: Analysis from the ACUITY

(Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategY) Trial // J.Am. Coll. Cardiol. - 2010. - Vol. 55. - P. 1416-1424.

7. Ronner E., Boersma E., Laarman G.-J. et al. Early angioplasty in acute coronary syndromes without persistent stsegment elevation improves outcome but increases the need for six-month repeat revascularization: An analysis of the pursuit trial // J.Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 39. -P. 1924-1929.

8. Riezebos R.K., Ronner E., ter Bals E. et al. Immediate versus deferred coronary angioplasty in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes // Heart. - 2009. -Vol. 95. - P. 807-812.

9. Neumann F.-J., Kastrati A., Pogatsa-Murray G. et al. Evaluation of prolonged antithrombotic pretreatment («cooling-off» strategy) before intervention in patients with unstable coronary syndromes: A randomized controlled trial // JAMA. - 2003. - Vol. 290. - P. 1593-1599.

10. Montalescot G., Cayla G., Collet J.-P. et al. Immediate vs delayed intervention for acute coronary syndromes: A randomized clinical trial // JAMA. - 2009. - Vol. 302. -P. 947-954.

11. van't Hof A.W. J, de Vries S.T., Dambrink J.-H. E. et al. A comparison of two invasive strategies in patients with non-ST elevation acute coronary syndromes: Results of the Early or Late Intervention in unstable Angina (ELISA) pilot study // Eur. Heart J. - 2003. - Vol. 24. - P. 1401-1405.

12. Katritsis D.G., Siontis G.C., Kastrati A. et al. Optimal timing of coronary angiography and potential intervention in non-ST-elevation acute coronary syndromes // Eur. Heart J. -2011. - Vol. 32. - P. 32-40.

13. Cairns J.A., Gent M., Singer J. et al. Aspirin, sulfinpyrazone, or both in unstable angina // N. Engl.J. Med. -1985. - Vol. 313. - P. 1369-1375.

14. Chen Z.M., Pan H.C., Chen Y.P. et al. Early intravenous then oral metoprolol in 45,852 patients with acute myocardial

infarction: randomised placebocontrolled trial // Lancet. -2005. - Vol. 366. - P. 1622-1632.

15. Patti G., Colonna G., Pasceri V. et al. Randomized trial of high loading dose of clopidogrel for reduction of periprocedural myocardial infarction in patients undergoing coronary intervention: Results from the ARMYDA-2 (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) Study // Circulation. - 2005. - Vol. 111. - P. 2099-2106.

16. Conley M., Ely R., Kisslo J. et al. The prognostic spectrum of left main stenosis // Circulation. - 1978. - Vol. 57. -P. 947-952.

17. Antman E.M., Cohen M., Bernink P.J. L. M. et al. The TIMI Risk score for unstable angina/non-ST elevation MI: A method for prognostication and therapeutic decision making // JAMA. - 2000. - Vol. 284. - P. 835-842.

18. Donahoe S.M., Stewart G.C., McCabe C. H. et al. Diabetes and mortality following acute coronary syndromes // JAMA. -2007. - Vol. 298. - P. 765-775.

19. Inhibition of platelet glycoprotein Ilb/IIIa with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes // N. Engl.J. Med. - 1998. - Vol. 339. - P. 436-443.

20. Mehta S.R., Tanguay J.F., Eikelboom J.W. et al. Doubledose versus standard-dose clopidogrel and highdose versus low-dose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-OASIS 7): A randomised factorial trial // Lancet. - 2010. -Vol. 376. - P. 1233-1243.

21. Stone G.W., Witzenbichler B., Guagliumi G. et al. Bivalirudin during primary PCI in acute myocardial infarction // N. Engl.J. Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 2218-2230.

22. Thiele H., Rach J., Klein N. et al. Optimal timing of invasive angiography in stable non-ST-elevation myocardial infarction: The Leipzig Immediate versus early and late PercutaneouS coronary Intervention triAl in NSTEMI (LIPSIA-NSTEMI Trial) // Eur. Heart. J., in press.