Особенности обеспечения и потребность в аминокислотах в периоде новорожденности

© ШЕЙБАК Л.Н., 2015

ОСОБЕННОСТИ ОБЕСПЕЧЕНИЯ И ПОТРЕБНОСТЬ В АМИНОКИСЛОТАХ В ПЕРИОДЕ НОВОРОЖДЕННОСТИ

ШЕЙБАК Л.Н.

УО «Гродненский государственный медицинский университет», Республика Беларусь

Резюме.

Традиционно считающиеся заменимыми аминокислоты (т.е. глутамин, глутамат, аргинин) выполняют важные функции в экспрессии гена, сигнальных системах, антиоксидантной защите и иммунитете. Кроме того, глутамат, глутамин и аспартат являются основными метаболическими энергетическими субстратами для тонкого кишечника и они, наряду с глицином, регулируют неврологические функции. Среди незаменимых аминокислот особое внимание уделяется лейцину, который активирует mTOR для стимуляции синтеза белка и ингибирует протеолиз, а также триптофану, который модулирует неврологические и иммунологические функции посредством огромного числа метаболитов, включая серотонин и мелатонин. Накопившиеся литературные данные позволяют выдвинуть концепцию функциональных аминокислот, которыми можно считать аминокислоты, которые, помимо участия в биосинтезе белка, регулируют ключевые метаболические пути, направленные на улучшение жизнеспособности, здоровья, роста, развития, лактации и репродукции организмов.

Ключевые слова: аминокислоты, новорожденный, потребность.

Abstract.

Traditionally considered nonessential amino acids (i.e., glutamine, glutamate, arginine) perform important functions in gene expression, signalling systems, antioxidant protection and immunity. Furthermore, glutamate, glutamine and aspartate are major metabolic energy substrates for the small intestine, and they, along with glycine regulate neurological functions. Among the essential amino acids special attention is paid to leucine which activates mTOR for the stimulation of protein synthesis and inhibits proteolysis as well as to tryptophan, which modulates immunological and neurological functions by means of a great number of metabolites, including serotonin and melatonin. Accumulated literature data allow us to put forward a conception of functional amino acids; amino acids that in addition to their participating in protein biosynthesis regulate key metabolic pathways aimed at the improvement of vitality, health, growth, development, lactation and reproduction of organisms can be considered to be amino acids of this kind.

Key words: аmino acids, newborn, need.

Все полипептиды и белки представляют собой полимеры 20 различных аминокислот. Восемь из них, называемые незаменимыми, не синтезируются в организме человека, поэтому их необходимо вводить с пищевыми продуктами. Остальные образуются эндогенно. Несмотря на то, что большая часть содержащихся в организме аминокислот связана в белках, все же внутри клетки содержатся небольшие пулы свободных аминокислот, которые находятся в равновесии с их внеклеточными резервуарами в плазме, спинномозговой жидкости, просветах кишечника и почечных канальцев. С физиологической точки зрения, аминокислоты -

это нечто большее, чем просто «строительные блоки». Одни из них выполняют функцию нейромедиаторов, другие(фенилаланин,тирозин, триптофан, глицин) служат предшественниками гормонов, коферментов, пигментов, пуринов и пиримидинов. Триптофан модулирует неврологические и иммунологические функции через целый ряд метаболитов, включая серотонин, мелатонин и кинуренины [1, 2, 3].

На стадии созревания организма и при некоторых заболеваниях понятие незаменимости аминокислот может различаться [4]. Потребность организма в аминокислотах может влиять на перевод некоторых из них в разряд

незаменимых (например, аргинин, глицин, пролин и таурин), что зависит от стадии онтогенеза [5]. Включение аминокислот в состав белков происходит наиболее интенсивно в фетальный и неонатальный периоды. В первые 2 недели жизни имеет место промежуточный пик интенсивности процесса, который постепенно снижается по мере взросления. Максимальная скорость биосинтеза белка, например, в нервной системе наблюдается в первые 2-3 недели постнатальной жизни.

Нами изучена динамика содержания свободных аминокислот и их производных в сыворотке венозной крови у 24 доношенных новорожденных детей на 5-6 и 10-12 сутки жизни. Обнаружено достоверное снижение их общего содержания к 5-6 суткам жизни за счет уменьшения концентраций основных гликогенных аминокислот (глутамат, аспартат, глицин), а также незаменимых аминокислот (треонин, валин, метионин, лейцин, фенилаланин). В результате чего значительно повышалось соотношение заменимые/незаменимые аминокислоты. Это свидетельствует об интенсификации процессов глюконеогенеза и общей катаболической направленности обмена веществ у доношенных новорожденных детей в ранний неонатальный период [1, 6, 7].

Дефицит аминокислот помимо отрицательных последствий для роста и накопления белка может приводить к таким неблагоприятным последствиям, как снижение в плазме инсулиноподобного фактора роста, нарушениям деятельности клеточных транспортеров глюкозы и, следовательно, гипергликемии, ги-перкалиемии, энергетическому дефициту клетки [8, 9].

В литературе выделены особенности обмена аминокислот у новорожденных:

- повышенная потребность в цистеине и метионине;

- повышенная значимость таурина для развития сетчатки и всасывания жирных кислот с длинной цепью без участия желчных кислот;

- высокая потребность в аминокислотах с разветвленной цепью (лейцин, изолейцин, валин), способствующих созреванию ЦНС и развитию нормальной стрессовой реакции;

- высокая потребность в аргинине для предупреждения развития гипераммониемии.

Появляется все больше доказательств

того, что некоторые заменимые аминокислоты (глутамин, глутамат, аргинин) играют важную роль в сигнальных механизмах, регулируя экспрессию гена, внутриклеточный оборот белков, метаболизм нутриентов, антиоксидантный статус и иммунную функцию [10, 11]. Показано, что новорожденные дети и беременные женщины не всегда могут синтезировать достаточное количество отдельных заменимых аминокислот для поддержания жизнеспособности эмбриона/плода, оптимального роста в неонатальный период, а также сохранения функциональной способности сердечно-сосудистой системы и кишечника [12, 13, 14].

Известно, что добавки аминокислот (глутамина, аргинина, N-ацетилцистеина) улучшают антиоксидантную защиту [8] и иммунную функцию [15] у животных и человека. Исследования зарубежных авторов показали, что глутамин и аргинин повышают жизнеспособность, рост, развитие эмбриона, плода и новорожденного [16, 17], а также регенерацию клеток кишечника и их функцию [18]. Кроме того, добавки аргинина уменьшают ожирение, гипергликемию, дислипидемию, гипертензию, дисфункцию сердечно-сосудистой системы и другие проявления метаболического синдрома, одновременно увеличивая лактогенез, биогенез митохондрий, рост бурой жировой ткани, регенерацию, мышечную силу и гликолиз, а также сперматогенез [13, 16].

Доказано, что считающиеся традиционно заменимыми аминокислотами, глутамин и аргинин играют важную роль в регуляции экспрессии генов как на уровне транскрипции, так и на пост-трансляционном уровне [19, 20], в том числе путем продукции сигнальных молекул (NO, CO и H2S) [21, 22, 23].

Маркером активности биосинтеза белка может служить гипофосфатемия и гипокалие-мия у новорожденных с экстремально и очень низкой массой тела при рождении [24, 25]. У этой группы детей определяется повышенный поток фосфатов и калия во внутриклеточные компартменты для продукции энергии, а также для синтеза гликогена, липидов и белка [26]. Повышенная потребность в аминокислотах у недоношенных детей ассоциируется с высокой эндогенной продукцией инсулина.

Помимо этого, у новорожденных понижена активность фермента фенилаланин-

гидроксилазы, обеспечивающего превращение в печени фенилаланина в тирозин [9]. По этой причине использование у детей аминокислотных препаратов, предназначенных для взрослых, приводит к избытку фенилаланина и дефициту тирозина в организме. Избыток фенилаланина оказывает нейротоксическое действие у недоношенных детей, поэтому концентрация ароматических аминокислот в растворах обычно снижается [27]. Аминокислоты с разветвленной цепью (лейцин, изолейцин, валин) способствуют созреванию ЦНС. Лейцин активирует сигнальный каскад mTOR, что способствует стимуляции синтеза белка и ингибированию протеолиза [28].

Таурин может синтезироваться в небольших количествах в организме новорожденных из цистеина и для раннего возраста является незаменимой аминокислотой [29]. Данная аминокислота участвует в регуляции входящего кальциевого потока, возбудимости нейронов, стабилизации мембран. Потребность ребенка в таурине возмещается как за счет поступления с пищей, так и путем его биосинтеза из метионина и цистеина. Таурин способствует развитию сетчатки глаза и всасыванию жирных кислот с длинной цепью с участием тауриновых солей желчных кислот [29]. Присутствие таурина в грудном молоке и преимущественное содержание тауриновых конъюгатов в кишечнике после рождения указывают, что статус конъюгированных желчных кислот может быть контрольным фактором в абсорбции липидов. Показано, что у новорожденных детей, вскармливаемых грудным молоком, более высокая концентрация внутрикишечных желчных кислот [30].

Несмотря на то, что у новорожденных детей желчные кислоты в основном конъюгируются с таурином, у них быстро развивается способность к конъюгации с глицином. Наиболее активно этот процесс развивается при искусственном вскармливании. Хотя положительное влияние таурина на развитие плода и новорожденного доказано, однако истинная потребность в нем остается пока нерешенной проблемой. Нами показано, что назначение таурина у матерей в период беременности в 3-4 раза повышало содержание данной аминокислоты в сыворотке пуповинной крови. Отмечены и центральные эффекты таурина у новорожденных детей, проявляющиеся улуч-

шением общесоматического статуса в ранний неонатальный период [29].

Следует отметить, что у новорожденных млекопитающих, включая человека, имеет место сниженная способность к реабсорбции в почках свободных аминокислот, что может проявляться аминоацидурией. При этом аминоацидурия не связана с повышенной концентрацией аминокислот в плазме крови. В частности, у новорожденных животных таури-нурия имеет место на фоне гипотауринемии. К концу 1-го месяца жизни выделение таурина с мочой нормализуется. Одновременно с этим у новорожденных детей и животных в значительных количествах теряются с мочой про-лин, оксипролин, глицин, двухосновные аминокислоты [31, 32].

Пища, ее состав и способ поступления в организм новорожденного являются основной движущей силой, влияющей на его рост и состояние здоровья. Одновременно поступление нутриентов в желудочно-кишечный тракт способствует становлению микробиоценоза кишечника и формированию симбиотических отношений с макроорганизмом. Высокое содержание лактозы ведет к индукции белков, отвечающих у E. coli за окислительный стресс. Аналогичным образом лактоза стимулирует созревание клеток кишечника, стимулируя экспрессию соответствующих белков, формируя как ферментативные возможности желудочно-кишечного тракта, так и его барьерную функцию [33]. Аминокислоты выполняют важнейшие регуляторные функции в организме, особенно в кишечнике, помимо своей традиционно известной функции в биосинтезе белка (рис. 1).

При проведении парентерального питания у новорожденных детей рекомендуется использовать специализированные растворы аминокислот, наиболее адаптированные по составу для раннего возраста. В противном случае при использовании аминокислот, предназначенных для взрослых, ребенок не получает в достаточном количестве такие аминокислоты, как глутамин, валин, серин, тирозин, цистеин, таурин, что негативно сказывается на развитии детского организма. Использование аминозолей, в дополнение к парентеральному питанию в первые дни после рождения, адаптированных для недоношенных новорожденных детей, позволяет прогрессивно увели-

Клеточные сигнал l№

состояние

[\'Е1ри(>КЦ11И

!Ьикгл

Л \11Ш0 КИСЛОТЫ

Детоксикация

I Ынуннтст

] !оШ]ДС]||1С

MCXllllH 1МЫ

( C1K4-L-

KlIL- |И11ИМ>и'ЧЙ1Ц1С

ллгтаиня

Лппстнт

Oil I Ell CW !

t норой ь кровотока

Е Ini меч i ;икня

Pun I г ПИ](Н t И L-

PeryitUHH

Ли I HOKUI.IIIHIHD

М-Ll ;!EHj;nrfM.i

jHcpi'CriIKH

кадокпаннын i-t;:]%c

, lurpn. Шинн

(ЯЛ101К1 vhmihh

Рисунок 1 - Регуляторные и специфические функции аминокислот в организме млекопитающих

(Wu G., 2010).

чить потребление азота без индукции опасных уровней некоторых аминокислот в плазме [3].

Аминокислоты являются незаменимыми предшественниками в синтезе большого числа азотсодержащих соединений с широкими биологическими функциями [2]. Некоторые из этих биоактивных соединений являются нейротрансмиттерами (ГАМК, дофамин, серотонин), гормонами (адреналин, норадреналин, трийодтиронин, тироксин), вазодилятаторами, сигнальными молекулами (NO, CO и H2S), антиоксидантами (глутатион, креатинин, мелатонин, меланин и таурин), донорами метиль-ных групп, а также ключевыми регуляторами метаболизма, роста, развития, иммунного ответа и здоровья. Метаболизм аминокислот изменяется при различных физиологических и патологических состояниях, приводя к изменению гомеостаза в целом [34, 35]. Концепция о функциональных аминокислотах позволяет рассматривать аминокислоты как модификаторы гомеостаза, регулирующие ключевые метаболические пути и способствующие улучшению состояния здоровья, оптимальному росту, нервно-психическому развитию, лактации и репродукции [2]. Недостаточность функциональных аминокислот способна нарушать не только синтез белка, но и гомеостаз в целом.

Незрелость ферментативных систем, поражение печени, почек, хронические воспалительные заболевания кишечника являются основными причинами недостаточного эндогенного синтеза функционально значимых заменимых аминокислот. Очевидно, что добавки отдельных аминокислот или аминокислотных композиций, обладающих выраженными регуляторными свойствами, поможет достигнуть максимально адекватного роста и развития, особенно в раннем возрасте [2, 23]. Специфические функции аминокислот должны приниматься во внимание при обосновании потребности. Оптимальная обеспеченность функциональными аминокислотами способствует предупреждению развития ряда патологических состояний (ожирения, сахарного диабета, некротического энтероколита, задержки внутриутробного развития) как у животных, так и у человека [16, 36, 37].

Традиционно считается, что грудное молоко обеспечивает поступление адекватного количества аминокислот для новорожденного. Аминокислоты грудного молока представлены в белках и пептидах, а также, в небольшом количестве, в виде свободных аминокислот и глюкозаминов. Очень много содержится в грудном молоке аминокислот с разветвленной

углеродной цепью, но и их уровень сильно зависит от диеты матери. Результаты последних исследований показали, что в молоке содержится менее 50% аргинина, необходимого для синтеза белка, и, соответственно, пищевая его недостаточность может являться фактором, ограничивающим рост. Известно, что у человека 40% пищевого аргинина катаболизиру-ется тонким кишечником [16, 37]. При этом аргинин является одной из важнейших аминокислот для клеток кишечника. Он, являясь предшественником NO, усиливает кровоток, повышает клеточную миграцию и синтез полиаминов. Аргинин стимулирует биосинтез белка, воздействуя на сигнальные механизмы с участием mTOR, митоген-активируемую протеинкиназу (MAРK) и рибосомальную киназу, оптимизирует структуру и функцию эпителиальных клеток кишечника. [37, 38]. Особенно важен экзогенный аргинин для недоношенных новорожденных и новорожденных, получающих парентеральное питание. Дефицит данной аминокислоты способствует увеличению проницаемости кишечного барьера и повышает частоту развития некротического энтероколита [22].

Показано, что недостаточность аргинина снижает активность ключевого фермента синтеза NO - синтазы оксида азота. Снижение продукции NO ведет к уменьшению кровотока в мезентериальных сосудах кишечника и индуцирует атрофию мукозы. В опытах на по-росятах-сосунках показано, что дополнительное назначение аргинина снижает повреждение мукозы, вызываемое липополисахаридом грамотрицательных бактерий, и увеличивает пролиферацию клеток [39]. Активация mTOR, MAPK и рибосомальной р70Б6-киназы (p70s6k) в энтероцитах приводит к стимуляции синтеза белка в тощей кишке и способствует репарации кишечника у новорожденных поросят [22]. По данным Wang et al. [37, 40], дополнительное введение аргинина в пищевой рацион улучшает развитие кишечника у поросят с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР), снижая индекс апоптоза энтероцитов, увеличивая массу кишечника и оптимизируя его гистологическую структуру. У новорожденных аргинин участвует в дифференцировке B- и T-лимфоцитов [4].

Показано, что количество поступающего с молоком пролина бывает недостаточно

для обеспечения потребностей в синтезе белка. Аналогичная ситуация имеет место в отношении аспартата, аспарагина, глутамата и глутамина. Последнее объясняется интенсивной утилизацией глутамина плазмы энтероцита-ми и другими типами клеток (включая клетки почки и лимфоциты) [15, 41]. Глутамин и глутамат почти полностью окисляются в клетках мукозы кишечника, поставляя энергию для роста и функции этих клеток [23]. В эксперименте на животных показано, что в присутствии глутамина глюкоза и 3-гидроксибутират являются предпочтительными окислительными субстратами для энтероцитов. Окисление субстратов, которые поступают в цикл трикар-боновых кислот (ЦТК) в форме ацетил-СоА, таких как глюкоза и жирные кислоты, снижено в периоде новорожденности. Напротив, глутамин, который поступает в ЦТК в форме а-кетоглутарата, окисляется достаточно активно. Контроль ЦТК осуществляется соотношением внутри митохондрий [NADH]/ [NAD+], высокое в течение периода грудного вскармливания и резко снижающееся после его завершения [16, 21].

Амидный азот глутамина используется в синтезе пуринов и пиримидинов и, соответственно, для синтеза РНК и ДНК. Экзогенный глутамин снижает апоптоз энтероцитов и лимфоидных клеток. В тонком кишечнике экзогенный глутамин улучшает антиоксидантные возможности и пролиферативную способность энтероцитов [40]. Глутамат синтезируется из глутамина и является предшественником глутатиона, пролина и аргинина, выступает в качестве нейротрансмиттера [42]. На его важность в тканях желудочно-кишечного тракта указывает то, что почти 100% глутамата окисляется в кишечной мукозе [43].

Почти весь глутамат и аспартат, а также 67-70% глутамина и 30-40% пролина, поступающего с грудным молоком, катаболизируется в тонком кишечнике новорожденных [30]. При этом только 5% глутамата и аспартата, 30-33% глутамина и 60-65% пролина пищевого рациона обнаруживается в портальной вене. Среди аминокислот пищи наибольшая скорость деградации в тонком кишечнике у глутамата, затем идут глутамин, аспартат и пролин. Тонкий кишечник может потреблять большие количества глутамина из артериальной крови. Вследствие этого общая скорость утилизации

глутамина кишечником может быть выше, чем глутамата. Бактерии в просвете кишечника могут расщеплять заменимые и незаменимые аминокислоты [18, 44], но окисление незаменимых аминокислот в энтероцитах ограничено [45, 46]. Азот глутамата и глутамина включается в орнитин, цитруллин, аргинин, пролин, аспартат и аланин [2].

Метаболизм аминокислот в клетках кишечника оказывает выраженное воздействие на питание и состояние здоровья новорожденных. Катаболизм глутамина, глутамата и аспартата обеспечивает значительное количество АТФ для поддержания функции клеток кишечника [47]. Поскольку повышенное содержание глутамина, глутамата и аспартата в плазме крови оказывает нейротоксический эффект [2], их интенсивный катаболизм тонким кишечником необходим для сохранения гомеостаза в организме, при изменении состава рациона.

Трансформация аминокислот в кишечнике играет важную роль в регуляции эндогенного синтеза заменимых аминокислот (т.е. цитруллина, аргинина, пролина, и аланина) и обеспеченности аминокислотами пищи других тканей [36]. Соотношения большинства аминокислот в рационе заметно отличаются от того спектра аминокислот, который поступает в портальную вену из просвета тонкого кишечника или появляется в плазме крови и белках организма. Различия особенно велики в отношении аргинина, гистидина, метионина, пролина, глутамина, глицина и серина [2, 16].

Незаменимая аминокислота треонин особенно важна для синтеза муцина и сохранения барьерной функции кишечника у новорожденных. Почти 60% поступающего с пищей треонина утилизируется в кишечнике. Высокая потребность в треонине обусловлена активным синтезом богатых треонином муцинов, продуцируемых интестинальными бокаловидными клетками. Муцины представляют собой большие гель-образующие гликопротеины, синтезируемые и секретируемые бокаловидными клетками, среди которых муцин-2 (MUC2) является доминирующим секреторным муцином у человека [48]. Пептидный компонент MUC2 преимущественно представлен треонином, который составляет около 30% от общего количества аминокислот в белке. В эксперименте на животных показано,

что при недоношенности, особенно в случае искусственного вскармливания, уменьшается количество мукозы, синтез белка и синтез муцина MUC2 в дистальных отделах тонкого кишечника, по сравнению с естественным вскармливанием. Продукция муцина важна для функционирования кишечного барьера, поскольку муциновый слой, покрывая эпителий кишечника, защищает его от патогенных молекул и токсических соединений в просвете кишечника. Разрушение муцинового слоя снижает барьерную функцию и может облегчать транслокацию бактерий, способствуя развитию энтероколита, сепсиса и дисфункции кишечника [2, 4].

К функционально важным для новорожденных аминокислотам относятся серин и глицин. При этом 81% серина грудного молока используется для биосинтеза белка [11]. Значительная часть, до 90%, глицина синтезируется из различных предшественников, что обеспечивает высокую скорость его утилизации и поддерживает биосинтез белка, креатинина, метилентетрагидрофолата, нуклеотидов и других азотсодержащих продуктов [2, 34]. Нами выявлена корреляционная зависимость между уровнем гликемии в сыворотке пуповинной крови и содержанием глицина, что является вполне логичным, поскольку глицин у плода является одной из основных гликогенных аминокислот. Наличие достоверных корреляционных связей между уровнем гликемии и содержанием ряда незаменимых аминокислот в сыворотке пуповинной крови - лейцина и фенилаланина указывает на существование метаболических взаимосвязей и активацию процессов глюконеогенеза при рождении ребенка [1, 49].

Заключение

Таким образом, учитывая значимость обеспечения аминокислотами в период максимального напряжения метаболизма, каким является перинатальный период, следует максимально эффективно проводить коррекцию их баланса. При использовании различных вариантов питания у новорожденных необходимо учитывать возрастные особенности потребности в аминокислотах, а для эффективной утилизации использовать наиболее рациональные пути их введения в организм.

При некоторых физиологических и особенно патофизиологических состояниях многие из заменимых аминокислот становятся функционально значимыми у новорожденных, и потребность в них не может быть полностью обеспечена путем эндогенного синтеза.

Литература

1. Шейбак, Л. Н. Особенности метаболизма свободных аминокислот у плода и новорожденного / Л. Н. Шейбак // Журнал Гродненского государственного медицинского университета.

- 2003. - № 2. - С. 14-18.

2. Wu, G. Amino acids: metabolism, functions, and nutrition / G. Wu // Amino Acids. - 2009 May. -Vol. 37, N 1. - P. 1-17.

3. Amino acid composition in parenteral nutrition: what is the evidence? / S. Yarandi [et al.] // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. - 2011 Jan. - Vol. 14, N 1. - P. 75-82.

4. Wu, G. Functional Amino Acids in Growth, Reproduction, and Health / G. Wu // Adv. Nutr. -2010 Nov. - Vol. 1, N 1. - P. 31-37.

5. Gene expression is altered in piglet small intestine by weaning and dietary glutamine supplementation / J. Wang [et al.] // J. Nutr. - 2008 Jun. - Vol. 138, N

6. - P. 1025-1032.

6. Шейбак, Л. Н. Динамика гликемии у новорожденных детей от матерей с ожирением / Л. Н. Шейбак // Медицинская панорама. - 2001. - № 4. - С. 25-26.

7. Novel pathways for implantation and establishment and maintenance of pregnancy in mammals / F. W. Bazer [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 2010 Mar. -Vol. 16, N 3. - P. 135-152.

8. Karau, A. Amino acids in human and animal nutrition / A. Karau, I. Grayson // Adv. Biochem. Eng. Biotechnol. - 2014. - Vol. 143. - P. 189-228.

9. Krzysciak, W. Activity of selected aromatic amino acids in biological systems / W. Krzysciak // Acta. Biochim. Pol. - 2011. - Vol. 58, N 4. - P. 461-466.

10. Brasse-Lagnel, C. Control of mammalian gene expression by amino acids, especially glutamine / C. Brasse-Lagnel, A. Lavoinne, A. Husson // FEBS J.

- 2009 Apr. - Vol. 276, N 7. - P. 1826-1844.

11. Amino acids as regulators of gene expression in mammals: molecular mechanisms / A. Bruhat [et al.] // Biofactors. - 2009 May-Jun. - Vol. 35, N 3.

- P. 249-257.

12. Kim, S. W. Dietary arginine supplementation enhances the growth of milk-fed young pigs / S. W. Kim, G. Wu // J. Nutr. - 2004 Mar. - Vol. 134, N 3. - P. 625-630.

13. Dietary L-arginine supplementation enhances the

reproductive performance of gilts / R. D. Mateo [et al.] // J. Nutr. - 2007 Mar. - Vol. 137, N 3. - P. 652-656.

14. Dietary arginine supplementation during early pregnancy enhances embryonic survival in rats / X. Zeng [et al.] // J. Nutr. - 2008 Aug. - Vol. 138, N 8. - P. 1421-1425.

15. Amino acids and immune function / P. Li [et al.] // Br. J. Nutr. - 2007 Aug. - Vol. 98, N 2. - P. 237-252.

16. Arginine metabolism and nutrition in growth, health and disease / G. Wu [et al.] // Amino. Acids.

- 2009 May. - Vol. 37, N 1. - P. 153-168.

17. Dietary arginine supplementation increases mTOR signaling activity in skeletal muscle of neonatal pigs / K. Yao [et al.] // J. Nutr. - 2008 May. - Vol. 138, N 5. - P. 867-872.

18. Arginine activates intestinal p70(S6k) and protein synthesis in piglet rotavivrus enteritis / B. A. Corl [et al.] // J. Nutr. - 2008 Jan. - Vol. 138, N 1. - P. 24-29.

19. Elango, R. Amino acid requirements in humans: with a special emphasis on the metabolic availability of amino acids / R. Elango, R. O. Ball, P. B. Pencharz // Amino. Acids. - 2009 May. - Vol. 37, N 1. - P. 19-27.

20. L-Glutamine or L-alanyl-L-glutamine prevents oxidant- or endotoxin-induced death of neonatal enterocytes / T. E. Haynes [et al.] // Amino. Acids. -2009 May. - Vol. 37, N 1. - P. 131-142.

21. Kimura, H. Hydrogen sulfide: from brain to gut / H. Kimura // Antioxid. Redox. Signal. - 2010 May.

- Vol. 12, N 9. - P. 1111-1123.

22. Rhoads, M. J. Glutamine, arginine, and leucine signaling in the intestine / M. J. Rhoads, G. Wu // Amino. Acids. - 2009 May. - Vol. 37, N 1. - P. 111-122.

23. Dietary supplementation with L-arginine or N-carbamylglutamate enhances intestinal growth and heat shock protein-70 expression in weanling pigs fed a corn- and soybean meal-based diet / X. Wu [et al.] // Amino. Acids. - 2010 Aug. - Vol. 39, N 3. - P. 831-839.

24. Braissant, O. Current concepts in the pathogenesis of urea cycle disorders / O. Braissant // Mol. Genet. Metab. - 2010. - Vol. 100, Suppl. 1. - P. 3-12.

25. Enhanced feeding and diminished postnatal growth failure in very-low-birth-weight infants / S. J. Moltu [et al.] //J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2014 Mar.

- Vol. 58, N 3. - P. 344-351.

26. Effect of low versus high intravenous amino acid intake on very low birth weight infants in the early neonatal period / P. J. Thureen [et al.] // Pediatr. Res. - 2003 Jan. - Vol. 53, N 1. - P. 24-32.

27. Serum phenylalanine in preterm newborns fed different diets of human milk / D. M. Thomaz [et al.] // J. Pediatr. (Rio J). - 2014 Sep-Oct. - Vol. 90, N 5. - P. 518-522.

28. Шейбак, В. М. Лейцин, изолейцин, валин: биохимические основы разработки новых лекарственных средств / В. М. Шейбак. - Гродно : ГрГМУ, 2014. - 242 с.

29. Шейбак, В. М. Биологическая роль таурина в организме млекопитающих / В. М. Шейбак, Л. Н. Шейбак // Медицинские новости. - 2005. - № 10. - С. 15-18.

30. Шейбак, Л. Н. Грудное молоко, влияние экологии и вопросы естественного вскармливания / Л. Н. Шейбак. - Гродно, 1999. - 141 с.

31. Chesney, R. W. Taurine and the renal system / R. W. Chesney, X. Han, A. B. Patters // J. Biomed. Sci. - 2010. - Vol. 17, Suppl. 1. - P. 4.

32. Dugleby, S. L. Protein, amino acid and nitrogen metabolism during pregnancy: how might the mother meet the needs of her fetus? / S. L. Dugleby, A. A. Jackson // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. - 2002 Sep. - Vol. 5, N 5. - P. 503-509.

33. Rothe, M. Evolution of the gut microbiota and the influence of diet / M. Rothe, M. Blaut // Benef. Microbes. - 2013 Mar. - Vol. 4, N 1. - P. 31-37.

34. Brosnan, J. T. Creatine metabolism and the urea cycle / J. T. Brosnan, M. E. Brosnan // Mol. Genet. Metab. - 2010. - Vol. 100, Suppl. 1. - P. 49-52.

35. Insulin resistance of protein metabolism in type 2 diabetes / S. Pereira [et al.] // Diabetes. - 2008 Jan. -Vol. 57, N 1. - P. 56-63.

36. Bergen, W. G. Intestinal nitrogen recycling and utilization in health and disease / W. G. Bergen, G. Wu // J. Nutr. - 2009 May. - Vol. 139, N 5. - P. 821-825.

37. Dietary L-arginine supplementation improves the intestinal development through increasing mucosal Akt and mammalian target of rapamycin signals in intra-uterine growth retarded piglets / Y. Wang [et al.] // B. J. Nutr. - 2012 Oct. - Vol. 8, N 8. - P. 1371-1381.

38. Dietary L-arginine supplementation reduces white-fat gain and enhances skeletal muscle and brown fat masses in diet-induced obese rats / W. Jobgen [et al.] // J. Nutr. - 2009 Feb. - Vol. 139, N 2. - P. 230-237.

39. Dietary arginine supplementation alleviates intestinal mucosal disruption induced by Escherichia coli lipopolysaccharide in weaned pigs / Y. Liu [et al.] // Br. J. Nutr. - 2008 Sep. - Vol. 100, N 3. - P. 552-560.

40. Wang, W.W. Amino acids and gut function / W.W. Wang, S. Y. Qiao, D. F. Li // Amino. Acids. - 2009 May. - Vol. 37, N 1. - P. 105-110.

41. Bertolo, R. F. Comparative aspects of tissue glutamine and proline metabolism / R. F. Bertolo, D. G. Burrin // J. Nutr. - 2008 Oct. - Vol. 138, N 10. - P. 2032-2039.

42. Burrin, D. G. Emerging aspects of dietary glutamate metabolism in the developing gut / D. G. Burrin, M. J. Janeczko, B. Stoll // Asia. Pac. J. Clin. Nutr. -2008. - Vol. 17, Suppl. 1. - P. 368-371.

43. Burrin, D. G. Metabolic fate and function of dietary glutamate in the gut / D. G. Burrin, B. Stoll // Am. J. Clin. Nutr. - 2009. - Vol. 90. - P. 850-856.

44. Stoll, B. Measuring splanchnic amino acid metabolism in vivo using stable isotopic tracers / B. Stoll, D. G. Burrin // J. Anim. Sci. - 2006 Apr. -Vol. 84, Suppl. - P. 60-72.

45. In vitro oxidation of essential amino acids by intestinal mucosal cells of growing pigs / L. Chen [et al.] // Livest. Sci. - 2007. - Vol. 109. - P. 19-23.

46. Catabolism of essential amino acids in developing porcine enterocytes / L. Chen [et al.] // Amino. Acids. - 2009 May. - Vol. 37, N 1. - P. 143-152.

47. Watford, M. Glutamine metabolism and function in relation to proline synthesis and the safety of glutamine and proline supplementation / M. Watford // J. Nutr. - 2008 Oct. - Vol. 138, N 10. -P. 2003-2007.

48. Biosynthesis of intestinal mucins: MUC1, MUC2, MUC3 and more / B. J. Van Klinken [et al.] // Biochem. Soc. Trans. - 1995 Nov. - Vol. 23, N 4. - P. 814-818.

49. Шейбак, Л. Н. Свободные аминокислоты в сыворотке пуповинной крови маловесных новорожденных детей / Л. Н. Шейбак // Медицинские новости. - 2003. - № 12. - С. 98-100.

Поступила 30.03.2015г. Принята в печать 03.04.2015 г.

Сведения об авторах:

Шейбак Л.Н. - д.м.н., доцент кафедры детских болезней №2 УО «Гродненский государственный медицинский университет».

Адрес для корреспонденции: Республика Беларусь, 230009, г. Гродно, ул. Горького, 80, УО « Гродненский государственный медицинский университет», кафедра детских болезней №2. E-mail: lsheibak@gmail.com -Шейбак Лидия Николаевна.