Способ прогнозирования риска возникновения жизнеугрожающих аритмий у детей с сахарным диабетом 1 типа
METHOD FOR PREDICTION OF RISK OF LIFE-THREATENING ARRHYTHMIAS IN CHILDREN WITH TYPE 1 DIABETES MELLITUS

Изобретение относится к медицине, а именно к детской кардиологии и детской эндокринологии и может быть использовано как способ прогнозирования риска возникновения жизнеугрожающих аритмий у детей с сахарным диабетом 1 типа (СД 1).
Существует способ прогнозирования удлинения интервала QTc (корригированный интервал QT), являющегося фактором риска жизнеугрожающих аритмий, по данным ЭКГ с момента дебюта СД1, основанный на оценке нелинейных параметров микроциркуляции, определяемых с помощью проведения лазерной допплеровской флуометрии (ЛДФ) (Малюжинская Н.В., Кожевникова К.В., Полякова О.В. Факторы, влияющие на продолжительность интервала QT интервала у детей с сахарным диабетом 1 типа и возможность прогнозирования его удлинения // Вестник ВолгГМУ. - 2016. - Т. 58. - №2 - С. 132-135). Была разработана математическая модель прогнозирования времени удлинения интервала QTc с момента дебюта СД 1 (ПВУИ QTc). ПВУИ QTc=434,165+60,966*ПШ-358,4*Do-47,385*Ам-8,69*Ас/Ад, где ПШ - показатель шунтирования в зоне с ABA; Do - фрактальная размеренность Хаусдорфа в зоне без ABA; Ам - амплитуда колебаний в миогенном диапазоне в зоне с ABA; Ас/Ад - отношение кардиальных и дыхательных колебаний в зоне без ABA. Однако показатели ЛДФ у одного и того же человека в разные периоды времени весьма вариабельны и зависят от анатомического положения датчика, положения тела, дневной температуры, сезонной температуры, физической активности, психо-эмоционального напряжения, приема воды и пищи, температуры тела, что может влиять на показатель ПВУИ QTc и достоверность полученных результатов. Кроме того, подсчет по формуле требует времени, что затрудняет использование ее в амбулаторной практике.
Сущность предлагаемого способа заключается в том, что у пациентов с СД 1 проводят суточное мониторирование гликемии, определяют уровень гликемии и при его значении ≥ 2,2 и < 3,0 ммоль/л у пациента прогнозируют риск удлинения интервала QTc, следовательно, риск возникновения жизнеугрожающих аритмий. Способ достаточно информативен, позволяет выделить группу риска среди пациентов с СД 1 по формированию приобретенного синдрома удлинения интервала QTc и, как следствие, риска возникновения жизнеугрожающих аритмий.
Техническим результатом способа является раннее выявление бессимптомного удлинения интервала QTc у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, а также своевременно принятые меры профилактики удлинения QTc у данного контингента, основанные на достижении компенсации углеводного обмена путем профилактики гипогликемий.
Предлагаемый способ осуществляется следующим образом. Проводят суточное мониторирование гликемии на системе CGMS i-Pro 2 «ММТ-7745» (Medtronic MiniMed, USA) с последующим анализом показателей гликемии. CGMS (Continuous Glucose Monitoring System) - система, предназначенная для непрерывного мониторинга уровня глюкозы в интерстициальной жидкости (что соответствует уровню глюкозы в плазме) в диапазоне от 2,2 до 22,2 ммоль/л. CGMS i-Pro 2 «ММТ-7745» состоит из 2х частей: записывающего устройства i-Pro 2 «ММТ-7745» и глюкосенсора. Глюкосенсор - стерильный, гибкий платиновый электрод, который устанавливается подкожно. Принцип работы сенсора заключается в том, что глюкоза под воздействием глюкооксидазы, находящейся на сенсоре, превращается в глюконовую кислоту с выделением двух электронов. Электроны образуют электрический потенциал, который фиксируется электродом и передается на записывающее устройство i-Pro 2. Чем выше содержание глюкозы в интерстициальной жидкости, тем больше выделяется электронов, тем выше электрический потенциал. Для проведения мониторинга глюкосенсор вводится подкожно слева/справа на расстоянии 5 см от пупочного кольца на 4 суток. Он определяет уровень глюкозы 288 раз в сутки каждые 5 минут. По истечению срока ношения глюкосенсор удаляют, а информацию, собранную записывающим устройством I-Pro2, переносят в компьютерную программу CareLink iPro. В программе данные доступны как в виде цифровых показателей (288 измерений глюкозы в сутки с указанием времени, границы колебаний гликемии, средних значений гликемии за день), так и в виде графиков, на которых отмечены колебания гликемии. При выявлении гипогликемии ≥2,2 и <3,0 ммоль/л пациентам проводят холтеровское мониторирование и оценивают длительность интервала QTc. При выявлении QTc>450 мс делают вывод о риске возникновения жизнеугрожающих аритмий, если QTc<450 мс делают вывод об отсутствии риска жизнеугрожающих аритмий. Предлагаемый способ иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Больной М. 15 лет. Болен СД 1 в течение 8 лет, находится на базисно-болюсной инсулинотерапии Новорапидом и Левемиром в дозе 0,8 ЕД/кг/сут. При проведении суточного мониторирования гликемии в ночные часы выявлены периоды гипогликемии в диапазоне ≥ 2,2 и < 3,0 ммоль/л. Учитывая наличие гипогликемии в этом диапазоне, больной отнесен в группу риска по удлинению интервала QTc (>450 мс) (Макаров Л.М., Комолятова В.Н., Куприянова О.О. Национальные российские рекомендации по применению методики холтеровского мониторирования в клинической практике // Российский кардиологический журнал. - 2014. - №2 - С. 6-71), в связи с чем проведено холтеровское мониторирование, по результатам которого диагностировано удлинение интервала QTc (465 мс). Делают вывод: пациент отнесен в группу риска возникновения жизнеугрожающих аритмий и нуждается в проведении мер профилактики гипогликемии.
Пример 2. Больной С., 13 лет. Болен СД 1 в течение 3х лет, находится на заместительной инсулинотерапии Хумалогом и Лантусом в дозе 0,63 ЕД/кг/сут. При проведении суточного мониторирования гликемии в ночные часы гипогликемия была в диапазоне 4,2-12,5 ммоль/л. В связи с отсутствием гипогликемии больной не был отнесен в группу риска по удлинению интервала QTc, холтеровское мониторирование не проводилось. Делается вывод: пациент не отнесен в группу риска возникновения жизнеугрожающих аритмий.
Исследование проведено на группе 100 детей с СД 1 в возрасте 10-17 лет, с длительностью заболевания от 2-10 лет, находящихся на базисно-болюсной инсулинотерапии. Всем обследованным проводилось параллельное мониторирование гликемии и ЭКГ с оценкой ночного периода. Холтеровское мониторирование ЭКГ проводилось аппаратом Philips DigiTrac Plus, USA. В соответствие с международным консенсусом по непрерывному мониторингу гликемии гипогликемия подразделялась по следующим уровням: ≥3,0 и ≤3,9 ммоль/л; ≥2,2 и <3,0 ммоль/л, а также пролонгированная гипогликемия (<3,0 ммоль/л длительностью ≥120 минут) (Danne Т., Nimri R., Battelino Т. International Consensus on Use of Continuous Glucose Monitoring. Diabetes Care. 2017; 40:1631-1640. doi.:10.2337/dc17-1600). Пациенты были распределены на 2 группы: 1-я группа - дети с ночными гипогликемиями в диапазоне ≥2,2 и <3,0 ммоль/л (n=20), 2-я группа- дети без ночных гипогликемий этого уровня (n=40). Пациенты обеих групп были сопоставимы по возрасту, полу, возрасту, уровню гликированного гемоглобина, дозе получаемого инсулина (табл. 1). У пациентов 1-й группы отмечалась большая длительность диабета (р=0,030), а также чаще была диагностирована кардиоваскулярная автономная нейропатия (р=0,010). Средняя длительность интервала ОТс и представленность удлиненного интервала QTc (в %) в течение периода мониторирования была выше у пациентов 1-й группы. При индивидуальном анализе длительность QTc>450 мс также встречалась чаще у пациентов 1-й группы (12(60%) и 8(20%), р=0,005). При проведении корреляционного анализа установлена прямая связь частоты регистрации QTc>450 мс с частотой регистрации гипогликемии ≥2,2 и <3,0 ммоль/л среди обследованных пациентов (τ=+0,74, р=0,001).
Для выявления клинических показателей, независимо ассоциированных с удлинением QTc, для каждого фактора риска были построены многомерные логистические регрессионные модели. По результатам построения данной модели независимыми, статистически значимыми факторами риска, ассоциированными с удлинением QTc, являются: длительность заболевания, наличие кардиоваскулярной автономной нейропатии, женский пол, доза инсулина. Таким образом, по данным многомерной модели шансы удлинения QTc увеличивались более чем в 8 раз при наличии кардиоваскулярной автономной нейропатии, более чем в 9 раз при клинически значимой гипогликемии (≥2,2 и<3,0 ммоль/л) (табл. 2). Учитывая наиболее высокие шансы удлинения QTc при гипогликемии, а также возможность коррекции этого фактора, его следует выделять ведущим прогностическим в удлинении QTc у детей с СД1.
Проведена оценка диагностической значимости гипогликемии диапазона ≥2,2 и <3,0 ммоль/л как фактора риска удлинения QTc. Анализ ROC-кривой показал достаточно высокую точность (76,3%), чувствительность (80%) и специфичность (60%) модели; площадь под кривой (0,7) говорит о хорошем качестве диагностического теста.
Таким образом, данный способ прогнозирования риска возникновения жизнеугрожающих аритмий у детей с сахарным диабетом 1 типа достаточно информативен (76,3%), позволяет выделить группу риска среди пациентов с СД 1 по возникновению жизнеугрожающих аритмий. Данный способ прост в применении, доступен к применению как на амбулаторном, так и госпитальном этапе, легко переносится детьми, интерпретация результатов не требует длительных затрат времени и не зависит от меняющихся условий окружающей среды. Пациентам из группы риска показана коррекция углеводного обмена для достижения оптимальной гликемии, а также проведение холтеровского мониторирования. При выявлении удлинения интервала QTc детям с сахарным диабетом 1 типа показано мониторирование гликемии в режиме реального времени и переход на помповую инсулинотерапию с автоматическим прекращением подачи инсулина при гипогликемии.