Способ профилактики плацентарной дисфункции при остром гестационном пиелонефрите
METHOD FOR PREVENTING PLACENTAL DYSFUNCTION IN ACUTE GESTATIONAL PYELONEPHRITIS

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и может быть использовано для профилактики плацентарной дисфункции и связанных с нею осложнений беременности при развитии острого гестационного пиелонефрита.
Частота пиелонефрита у беременных колеблется от 12,2 до 38,8% (Мельников В.А., Целкович Л.С., Высоцких Т.С., Балтер Р.Б. Нарушения биоценоза влагалища при гестационном пиелонефрите и его восстановление с применением культуры аутолактобацилл // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - №2. - С. 86). К настоящему времени многими учеными отмечен рост заболеваемости пиелонефритом при беременности (Стяжкина С.Н., Воробьева А.В., Макшакова Н.П., Сухих Н.В., Симанова А.А. Гестационый пиелонефрит: этиология, диагностика, лечение // Центральный научный вестник. - 2017. - Т. 2, №8 (25). - С. 50-52). Увеличение частоты гестационного пиелонефрита связывают с возрастающей ролью условно-патогенных возбудителей на фоне изменений иммунного и гормонального статусов при беременности (Руденко Ю.А., Кравцова О.А., Никулина И.Е., Балтер Р.Б. Беременные с бактериальным вагинозом в условиях неблагоприятной экологической среды // Высшее сестринское образование в системе российского здравоохранения. - Ульяновск, 2014. - С. 95-99). При этом известно, что развитие данной патологии негативно отражается на течении и исходах гестации. Невынашивание беременности при пиелонефрите диагностируется в 5 раз чаще, чем у здоровых беременных. Кроме того, инфекция, проникая в плаценту, вызывает ее воспалительную трансформацию, способствуя возникновению нарушений маточно-плацентарного кровотока, преэклампсии, а также задержке развития, гипоксии плода, вплоть до его антенатальной гибели. В работе А.В. Хардикова и соавт. (2016) установлена корреляционная связь плацентарно-плодового кровотока с ядерным индексом интоксикации при неосложненном пиелонефрите у беременных, что трансформируется в осложнения беременности и родов (Хардиков А.В., Петров С.В., Лядвин А.Ю. Связь плацентарно-плодового кровотока с ядерным индексом интоксикации при неосложненном пиелонефрите у беременных // Медицина. - 2016. - Т. 4, №3 (15). - С. 40-44).
Трудности лечения данной патологии при беременности непосредственно отражаются на показателях материнской и перинатальной смертности. По данным литературы, летальность при сочетании беременности с пиелонефритом достигает 10%, а перинатальная смертность - 7,5% (Курбаналиев Х.Р., Чернецова Г.С. Пиелонефрит беременных. Современный взгляд на проблемы урогинекологов (Обзор литературы) // Вестник КРСУ. - 2017. - Том 17, №2. - С. 33-36).
Стандартный объем лечебных мероприятий при выявлении инфекции мочеполовых путей при беременности включает: позиционную терапию, инфузионную, антибактериальную, спазмолитическую и фитотерапию, стентирование почки / микростома и питьевой режим. При осложненных формах пиелонефрита рекомендуется проведение комбинированной внутривенной антибактериальной терапии, оперативного лечения (нефрэктомия, или санация гнойно-некротических очагов с их удалением, декапсуляцией почки и проведением нефростомии, дренированием забрюшинного пространства), плазмафереза в случае полиорганной недостаточности (Приложение №5 к Порядку оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология», утвержденному приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от «01» ноября 2012 г. №572н).
Однако, современные литературные источники доказывают недостаточную эффективность стандартных лечебных мероприятий у беременных с пиелонефритом, с высокой частотой осложнений лекарственной терапии до 10-40% (Козак Ю.В., Киселева Т.В., Пекарев О.Г., Поздняков И.М. Применение экстракорпоральных методов детоксикации при лечении беременных с острыми гестационными пиелонефритами // Медицина и образование в Сибири. - 2012. - №1. - С. 23). В своем исследовании Ю.В. Козак и соавт. (2012) предложили включить в комплекс стандартного лечения гестационного пиелонефрита мембранный плазмаферез в 1-2 сутки с кратностью процедур от 1-й до 3-х и энтеросорбентную терапию углеродминеральным энтеросорбентом СУМС-1. Предложенная методика лечения позволила авторам снизить курсовую дозу антибиотиков, нормализовать общее состояние в течение 3-7 дней и достичь клинического выздоровления у 98% женщин. К сожалению, авторы не изучали влияние предложенного способа на дальнейшее течение и исход беременности, что не позволяет судить о его 100% эффективности в профилактике и снижении осложнений гестации и перинатальных потерях.
В последующих исследованиях было предложено дополнительное использование с традиционной терапией ультрафиолетового облучения (УФО) крови (Козак Ю.В., Киселева Т.В., Макаров К.Ю., Ким В.Л. Оценка эффективности лечения пиелонефрита у беременных с использованием УФО крови// Медицина и образование в Сибири. -2014. - №6. - С. 54). Авторы вновь показали сокращение сроков «купирующей» терапии и уменьшение курсовой дозы антибиотиков при дополнительном применении УФО крови, что позволяет снизить токсическое влияние для матери и плода. Однако, доказательной базы влияния этого метода на состояние маточно-плацентарного комплекса и исходы беременности авторы не представили.
Известен способ коррекции плацентарной дисфункции у беременных с пиелонефритом, основанный на заблаговременной профилактике обострения заболевания при беременности путем назначения фитопрепарата Цунами (Романенко Т.Г. Коррекция плацентарной дисфункции у беременных с пиелонефритом // Здоровье женщины. - 2016. - №1 (107). - С. 86-90.). Проведение профилактических мероприятий позволило автору снизить частоту угрозы прерывания беременности в 1,8 раза, плацентарной дисфункции - в 2,4 раза. При этом в исследовании не рассматривается эффективность препарата при появлении клинических признаков обострения пиелонефрита при беременности.
Надо отметить, что применяемые схемы лечения гестационного пиелонефрита направлены только на купирование симптомов основного заболевания и не учитывают необходимости воздействия на выраженные нарушения гормонального фона при сочетании беременности и пиелонефрита с целью профилактики плацентарной дисфункции и осложнений гестации.
Наиболее близким к предлагаемому способу мы считаем стандартное лечение острого пиелонефрита при беременности, который используется во всех профильных лечебных учреждениях, в соответствии с Приказом №572н.
Задачей изобретения является разработка эффективного способа профилактики плацентарной дисфункции и связанных с нею акушерских осложнений при остром гестационном пиелонефрите, безопасного для беременной женщины и плода.
Нами впервые установлено повышение сывороточной концентрации стрессорных гормонов - пролактина (ПР), кортизола (К) и дегидроэпиандростерона-сульфата (ДЭАС) у беременных с пиелонефритом (табл. 1). При поступлении беременных в стационар, до начала проведения патогенетической терапии острого пиелонефрита, содержание ПР, К и ДЭАС в сыворотке крови достоверно превышало аналогичные показатели при физиологическом течении беременности (Рк<0,05). По нашему мнению, значительное возрастание стрессорных гормонов является защитной реакцией организма женщины в ответ на болевой синдром, гипертермию и стресс, связанных с развитием острой урологической патологии во время беременности. В динамике, на 4-5 сутки проведения лечебных мероприятий по стандартной схеме (группа сравнения), нами было отмечено резкое снижение уровня ПР (в 2 раза) в сравнении с исходными данными, что можно объяснить формированием плацентарной недостаточности на фоне имеющихся проявлений эндотоксикоза при сочетании пиелонефрита и беременности (Стяжкина С.Н., Черненкова М.Л., Абдуллина И.Р., Муллахетова Л.М., Омелина Л.В. Состояние плацент при гестационном пиелонефрите // Современные проблемы науки и образования. 2015. №1-1. С. 1329). В тоже время концентрация общего К и ДЭАС в динамике несколько увеличивалась (Р>0,05) и оставалась достоверно выше контрольных значений.
В экспериментальной работе Ю.Ю. Чеботаревой и соавт.(2017) установлено значение глюкокортикоидной дисрегуляции в развитии гестационного пиелонефрита и плацентарной недостаточности у животных (Чеботарева Ю.Ю., Овсянников В.Г., Хутиева М.Я., Подгорный И.В. Роль глюкокортикоидной дисрегуляции в развитии гестационного пиелонефрита, плацентарной недостаточности в эксперименте//Нефрология. - 2017. - Т. 21, №5. - С. 76-79). Кроме того, известна немаловажная роль возрастающей активности надпочечников плода в инициации родовой деятельности (И.А. Салов. Неразвивающаяся беременность (патогенез, клиника, диагностика, лечение): Автореф. дисс. … докт.мед. наук, М., 1998. - 42 с; Н.Ф. Хворостухина. Взаимосвязь пролактина и стероидных гормонов у женщин с внутриутробной гибелью плода, принципы их медикаментозной коррекции: Автореф. дисс. … канд. мед. наук, Волгоград, 2003. - 25 с. ). Возможно, повышение сывороточной концентрации общего К и ДЭАС обусловлено возрастанием фетальных кортикостероидов в условиях формирования плацентарной дисфункции и гипоксии плода при остром гестационном пиелонефрите.
Учитывая важное значение прогестерона (П) в генезе осложнений гестации, мы также провели параллельное исследование этого гормона в динамике у беременных с острым пиелонефритом (табл. 2).
Исходно, при поступлении, установлено незначительное снижение уровня П у беременных с острым пиелонефритом (Рк>0,05). Достоверное уменьшение концентрации гормона (в 1,5 раза по отношению к контрольным параметрам) констатировано на 4-5 сутки проведения стандартной терапии (группа сравнения, Рк<0,05), что, по нашему мнению, также связано с формированием плацентарной дисфункции при сочетании беременности и пиелонефрита.
При изучении содержания специфического маркера плодовой части плаценты трофобластического бета-1-гликопротеина (ТБГ) выявлено незначительное снижение его уровня до начала лечения гестационного пиелонефрита (табл. 3). В то же время, концентрация специфического маркера материнской части плаценты -плацентоспецифического альфа-1-микроглобулина (ПАМГ-1) при развитии острого пиелонефрита, увеличивалась в 1,5 раза в сравнении с данными контрольной группы (Рк<0,05). В динамике, на 4-5 сутки стандартных лечебных мероприятий, прослежено дальнейшее возрастание ПАМГ-1 на фоне достоверного снижения ТБГ (в 1,3 раза) что свидетельствует о прогрессировании нарушений белковосинтетической функции плодовой составляющей маточно-плацентарного комплекса и может привести к повреждению плода/эмбриона.
Анализ результатов исследования белков «зоны беременности» еще раз доказывает формирование плацентарной недостаточности при развитии острого гестационного пиелонефрита, что сопровождается разнонаправленными изменениями в синтезе специфических протеинов ТБГ и ПАМГ-1.
Необходимо отметить, что, несмотря на выявленные в динамике нарушения гормонального статуса и синтеза гравидарных белков, в группе сравнения только у 29,7% беременных (n=11) на фоне проведения стандартной терапии имели место клинические признаки угрожающего прерывания беременности (тянущие боли в низу живота, повышение тонуса матки при пальпации) и нарушения гемодинамики в маточных артериях, что можно объяснить адекватным применением спазмолитических препаратов в комплексе стандартных мероприятий.
Нами впервые предложен способ профилактики плацентарной дисфункции, который заключается в одновременном использовании, на фоне стандартной терапии острого пиелонефрита, препаратов прогестерона (Утрожестан© в дозе 100 мг или Дюфастон 10 мг каждые 12 часов, внутрь, с 1-х суток лечения пиелонефрита, ежедневно, до срока беременности 37 недель + 1 день) и 2-х сеансов дискретного плазмафереза на 1-е и 3-й сутки лечения гестационного пиелонефрита, позволяющих предотвратить резкое снижение сывороточных концентраций ПР и П, а также прогрессирующее возрастание уровня К и ДЭАС (на 4-5 сутки), стабилизировав тем самым гормональный фон для дальнейшего пролонгирования беременности.
При проведении 2 сеансов дискретного плазмафереза на 1-е и 3-й сутки лечения пиелонефрита у беременных удаляется 30-50% объема циркулирующей плазмы и замещается физиологическим раствором и раствором гидроксиэтилированного крахмала («Волювен 6%», фирмы «Фрезениус Каби»). Раствор крахмала 6% представляет собой плазмозаменитель нового класса, обладающий минимальными побочными эффектами и, наряду с присущим ему гемодинамическими и реологическими свойствами, является идеальной инфузионной средой для коррекции гиповолемии, гемореологических нарушений и коллоидно-осмотической недостаточности (Серов В.Н., Баранов И.И. Растворы гидроксиэтилированного крахмала в акушерско-гинекологической практике // Рус. мед. журнал. 2006. - Т. 14., №1. - С. 3-6). Использование дискретного плазмафереза на 1-е и 3-й сутки лечения пиелонефрита у беременных позволяет предотвратить резкое снижение ПР на 4-5 сутки, за счет выведения продуктов эндотоксикоза и нормализации функции плаценты, а также прогрессирующее повышение К и ДЭАС на 4-5 сутки, за счет стабилизации состояния плода.
Способ дискретного плазмафереза осуществляют следующим образом:
1) Пунктируют две кубитальные вены.
2) Производят введение плазмозамещающего раствора. Количество раствора, вводимого до начала эксфузии крови, зависит от показателей гемодинамики и колеблется от 100 до 200 мл (0,9% физиологический раствор). При необходимости введение плазмозаменителей проводят одномоментно с эксфузией крови.
3) Эксфузию крови (350-450 мл) осуществляют в пластиковые контейнеры типа «Гемакон 500/300».
4) Отделяют форменные элементы крови от плазмы в рефрижераторных центрифугах типа ОС-6М, ЦПР5-01 или CR-412, используя режим 3000 об/мин при температуре +22°С, код ротора 24 в течение 7 минут.
5) Плазму удаляют плазмоэкстрактором, форменные элементы крови реинфузируют пациентке после разведения 100 мл 0,9% натрия хлорида.
6) Повторяют весь цикл в той же последовательности 2 раза (в зависимости от веса пациентки и переносимости процедуры), что позволяет удалить 500-700 мл плазмы (без гемоконсерванта). Объем плазмозамещения за один сеанс составляет 1000-1500 мл, из них физиологического раствора 500-1000 мл и раствора гидроксиэтилированного крахмала 130/04 (Волювен 6%, фирмы «Фрезениус Каби») 500 мл.
Параллельно, с целью коррекции гипопрогестеронемии, беременным с острым пиелонефритом с 1-х суток комплексной терапии к лечению добавляются препараты прогестерона Утрожестан© в дозе 100 мг или Дюфастон 10 мг каждые 12 часов, внутрь, с 1-х суток лечения пиелонефрита, ежедневно, до срока беременности 37 недель + 1 день. При сроке гестации 37 недель + 1 день - 41 неделя (от первого дня последней менструации) беременность считается доношенной, а роды относят к разряду «нормальных». (О.Р. Баев, Л.М. Комиссарова, Т.К. Пучко, О.Н. Васильченко, Е.Т. Мальбахова, О.Л. Полянчикова, Е.М. Шифман. Базовый протокол ведения родов // Акушерство и гинекология. - 2011. - №4. - С. 3-14). Известна эффективность применения препаратов прогестерона для купирования клинических симптомов угрожающего прерывания беременности. Однако, с целью профилактики плацентарной дисфункции, эти препараты до настоящего времени не использовались.
Способ применен у 19 беременных при сроках гестации от 10 до 36 недель (основная группа) с первых суток консервативного лечения пиелонефрита. Определение сывороточной концентрации гормонов у беременных проводилось на 4-5 сутки предлагаемого способа лечения (табл. 4).
Результаты динамического исследования гормонов показали (табл. 4), что после использования плазмафереза на фоне приема препаратов прогестерона у беременных основной группы концентрация ПР и П в сыворотке крови на 4-5 сутки была достоверно выше исследуемого показателя пациенток, получавших стандартное лечение (группа сравнения), при этом отсутствовала достоверная разница содержания П в сравнении с показателями при физиологическом течении беременности аналогичных сроков гестации (Рк>0,05). Кроме того, нами не отмечено дальнейшего возрастания общего К и ДЭАС на 4-5 сутки предложенного лечения в основной группе. Уровень этих гормонов у беременных основной группы был в 1,3-1,4 раза ниже аналогичных значений К и ДЭАС в группе сравнения (Р<0,05).
При изучении в динамике специфического маркера плодовой части плаценты ТБГ у беременных основной группы констатировано восстановление синтеза ТБГ до значений контрольной группы на 4-5-е сутки лечения (табл. 5). А содержание ПАМГ-1 в этой группе достоверно снижалось (в 1,4 раза) по отношению к исходным данным. При этом полученные результаты определения протеинов имели значимые различия с аналогичными параметрамигруппы сравнения при всех сроках гестации (Р<0,05).
Наблюдение беременных осуществлялось на протяжении всего срока гестации. Анализ течения и исходов беременностей в сочетании с острым пиелонефритом показал высокую частоту осложнений гестации при использовании стандартных методов лечения. Угроза прерывания беременности в течение 2-4 недель после выписки беременных из стационара имела место у 83,8% женщин в группе сравнения (п=31). В основной группе проявления угрозы прерывания констатированы лишь у 1 пациентки (5,3%).
Нарушения маточно-плацентарного кровотока (Iа степени) при выполнении УЗИ в течение 1 месяца после лечения констатированы у 29 беременных группы сравнения (78,4%), а у 6 женщин этой группы выявлены нарушения гемодинамики II степени (16,2%). Кроме того, у 16 беременных (43,2%) по результатам УЗИ, спустя 1 месяц после перенесенного гестационного пиелонефрита, было установлено маловодие и преждевременное созревание плаценты. Удельный вес диагностики гестационной артериальной гипертензии и преэклампсии при пролонгировании беременности составил 54,1% и 40,5%, соответственно.
Преждевременными родами закончились 75,7% беременностей у женщин группы сравнения (n=28). При этом у 15 беременных (40,5%) досрочное родоразрешение путем операции кесарева сечения выполнено в связи с развитием преэклампсии. Частота самопроизвольного выкидыша в этой группе составила 10,8% (n=4). Следует отметить, что высокий процент акушерских осложнений в группе сравнения, по всей вероятности, обусловлен патогенетическими особенностями течения пиелонефрита в сочетании с беременностью, неустойчивым гормональным фоном в связи с нарушением взаимодействия в системе «мать-плацента-плод» и отсутствием лечебных мероприятий, направленных на профилактику фетоплацентарной недостаточности. В основной группе дополнительное использование дискретного плазмафереза на 1-е и 3-й сутки стандартного лечения, а также препаратов прогестерона с 1-х суток, способствовало пролонгированию беременности во всех случаях. Благополучный исход беременности и рождение живых детей констатирован в 100% наблюдений у женщин основной группы.
Таким образом, проведение беременным дискретного плазмафереза на 1-е и 3-й сутки консервативного лечения острого пиелонефрита, а также параллельное использование препаратов прогестерона позволяют предотвратить прогрессирующее снижение ПР, П и ТБГ к 4-5 суткам стационарного лечения, а также резкий подъем сывороточной концентрации К, ДЭАС и ПАМГ-1 в ответ на формирование плацентарной недостаточности и гипоксии плода при данной патологии, способствуя стабилизации гормонального фона у беременных женщин и создавая благоприятные условия для дальнейшего пролонгирования беременности.
Пример 1. Пациентка Н., 26 лет.Клинический диагноз: Острый гестационный пиелонефрит. Беременность 17,4 недели.
При поступлении: жалобы на слабость, боль в поясничной области, больше справа, повышение температуры тела до 38°С. Длительность заболевания 4 часа. После проведенного обследования и верификации диагноза начата стандартная терапия пиелонефрита: позиционная терапия, спазмолитики, инфузионная терапия в объеме 15 мл/кг массы тела, антибиотики (цефазолин 1,0 в/м 2 раза в день), канефрон по 2 драже 3 раза в день. На 1-е и 3-й сутки стандартной терапии к лечению добавлен дискретный плазмаферез, с удалением 1500 мл плазмы и замещением физиологическим раствором 1500 мл, 6% «Волювен» 1000 мл за два сеанса плазмафереза. С 1-х суток назначена гормонотерапия (Утрожестан©, по 100 мг внутрь, каждые 12 часов, ежедневно). На фоне проводимой терапии беременная отмечала улучшение общего самочувствия. Результаты обследования: при поступлении концентрация пролактина составила 68,2 нг/мл, кортизола - 210,7 нг/мл, ДЭАС - 1,04 мкг/мл, прогестерона - 54,5 нг/мл, ТБГ - 58,5 мкг/мл, ПАМГ-1 - 80,3 нг/мл; на 4-5-е сутки лечения отмечено снижение пролактина до 59,8 нг/мл, кортизола - 183,4 нг/мл, ДЭАС - 0,81 мкг/мл, ПАМГ-1 - 56,9 нг/мл, и повышение прогестерона - до 74,2 нг/мл и ТБГ - до 67,5 мкг/мл. Заключение УЗИ: Беременность 18,2 недели.
На 6-е сутки беременная выписана из урологического отделения под наблюдение участкового акушера-гинеколога с рекомендацией продолжить прием Утрожестана©, по 100 мг внутрь, каждые 12 часов, ежедневно до срока гестации 37 недель + 1 день. В дальнейшем беременность протекала без осложнений. Родоразрешение в срок через естественные родовые пути. Родился мальчик с оценкой по Апгар 8-9 баллов, вес 3.410 гр., рост 51 см.
Пример 2. Пациентка К., 28 лет. Клинический диагноз: Острый гестационный пиелонефрит. Беременность 31 неделя.
При поступлении жалобы на слабость, боль в поясничной области и в низу живота, повышение температуры тела до 37,8°С. Длительность заболевания 2 дня. После проведенного обследования и верификации диагноза начата комплексная интенсивная терапия. На фоне стандартного лечения пиелонефрита с 1-х суток назначена гормонотерапия (Дюфастон 10 мг каждые 12 часов, внутрь) и дискретный плазмаферез на 1-е и 3-й сутки. Удалено всего 1500 мл плазмы. Плазмозамещение произведено физиологическим раствором 1500 мл, 6% «Волювен» 1000 мл за два сеанса плазмафереза. После всех процедур беременная отмечала удовлетворительное состояние.
Результаты обследования: при поступлении концентрация пролактина составила 184,3 нг/мл, кортизола - 256,5 нг/мл, ДЭАС - 0,90 мкг/мл, прогестерона - 87,6 нг/мл, ТБГ - 145,6 мкг/мл, ПАМГ-1 - 120,5 нг/мл; на 4-5-е сутки лечения отмечено некоторое снижение пролактина до 168,7 нг/мл, кортизола до 191,3 нг/мл, ДЭАС - 0,65 мкг/мл, ПАМГ-1 - 79,2 нг/мл. Содержание прогестерона на 4-5-е сутки увеличилось до 106,4 нг/мл, а ТБГ - до 164,7 мкг/мл. Заключение УЗИ: Беременность 31,5 недель. На 6-е сутки лечения беременная выписана из урологического отделения под наблюдение участкового акушера-гинеколога с рекомендацией продолжить прием Дюфастон 10 мг каждые 12 часов внутрь, до срока гестации 37 недель + 1 день. В дальнейшем беременность протекала без осложнений. Родоразрешение в срок через естественные родовые пути. Родилась девочка с оценкой по Апгар 8-9 баллов, вес 3.630 гр., рост 50 см.
Как видно из описания и приведенных примеров, применение с 1-х суток терапии острого гестационного пиелонефрита препаратов прогестерона Утрожестана© в дозе 100 мг или Дюфастон в дозе 10 мг, каждые 12 часов, внутрь, ежедневно, до срока доношенной беременности (37 недель + 1 день) и дискретного плазмафереза на 1-е и 3-и сутки лечения является надежным способом профилактики плацентарной дисфункции и связанных с нею акушерских осложнений.