Диагностика и лечение наиболее распространенных иммуноопосредованных заболеваний кожи

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НАИБОЛЕЕ РАСПРОСТРАНЕННЫХ ИММУНООПОСРЕДОВАННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ

Ральф С. МЮЛЛЕР,

профессор ветеринарной дерматологии, дипломант Американского колледжа ветеринарной дерматологии, дипломант Европейского колледжа ветеринарной дерматологии, Центр клинической ветеринарной медицины, мюнхенский университет Людвига-максимилиана, мюнхен, германия

Современной медицине известно множество иммуноопосредованных заболеваний кожи с различными симптомами. Как правило, изучая анамнез пациента и клинические проявления болезни, можно найти важные характерные подсказки, которые заставляют врача немедленно заподозрить иммуно-опосредованное заболевание и начать интенсивную диагностику еще на ранних этапах его развития. Возможность наличия у пациента иммуноопосредованно-го заболевания обязательно стоит рассмотреть в следующих случаях:

• острое развитие болезни со стремительным ухудшением состояния пациента;

• поражения слизистых оболочек и кожно-слизистой каймы;

• поражения кожи являются лишь одним из симптомов заболевания, которое, вероятно, захватывает и другие системы организма (суставы, почки и т.д.);

• имеются поражения мочки носа.

Для диагностики пузырчатки и других похожих заболеваний, как правило, используются цитологические исследования. В этом случае наиболее часто применя-

ется техника мазка-отпечатка. Медицинское стекло осторожно прижимается к пораженному, изъязвленному или экссудирующему участку кожи (если на коже нет открытых ран, можно осторожно срезать корку и взять образец пораженных тканей из-под нее), после чего к образцам добавляется краситель DiffOuick(R). Подобная методика позволяет выявить акантолитические кера-тиноциты у большинства пациентов с пузырчаткой. Подобные пораженные клетки окрашиваются в сине-фиолетовый цвет, имеют круглую форму и центральное ядро. Хотя наличие пораженных клеток само по себе не является достаточным критерием для постановки диагноза (в редких случаях их можно обнаружить в образце и при других гнойничковых болезнях кожи), они дают большие основания заподозрить у пациента пузырчатку и однозначно указывают на необходимость в биопсии. Биопсия в обязательном порядке назначается всем пациентам, если в списке дифференциальных диагнозов присутствуют иммуноопосредованные заболевания кожи.

На сегодняшний день медицине известен целый ряд различных иммуноопосредованных заболеваний, большинство из которых, впрочем, являются относительно редкими. Однако кошки и собаки, страдающие от красной волчанки и эксфолиативной пузырчатки, попадают к ветеринарам нечасто, но регулярно, поэтому в этой статье мы сосредоточимся преимущественно на этих двух заболеваниях.

Пузырчатка подразделяется на несколько подвидов, все из которых имеют один общий механизм действия: иммунная система больного по различным и, как правило, неизвестным причинам начинает вырабатывать антитела против части десмосом, которые объ-

единяют близлежащие кератиноциты в группы и позволяют им функционировать в качестве структурных единиц. Подобные аутоиммунные антитела известны как пемфигоидные антитела, или антитела пузырчатки.

Такие антитела, которые имеют несколько подвидов, направлены против различных антигенов десмо-сом, содержащихся в разных слоях эпидермиса. Таким образом, локализация пузырей в эпидермисе и соответствующие клинические симптомы разнятся в зависимости от типа аутоиммунных антител. После того как десмосомы, которые выделяют антиген, связываются антителами, образовавшийся комплекс поглощается иммунными клетками, что вызывает межклеточную реакцию, в ходе которой выделяется активатор плаз-миногена. Это приводит к выработке плазмина - про-теазы, которая уничтожает десмосомы, что влечет за собой акантолиз - процесс, в ходе которого разрушаются межклеточные мосты кератиноцитов, что приводит к их «округлению». Подобные акантолитические кератиноциты превращаются в изолированные клетки, окруженные пузырями, сформировавшимися в процессе деструкции межклеточных связей.

При обыкновенной форме пузырчатки пузыри формируются в надбазальном слое кожи. После разрыва подобные глубинные пузыри очень быстро перерастают в язвы. При эксфолиативной и эритематозной форме пузырчатки шиповатый и подроговой слои эпидермиса начинают расслаиваться, в результате чего пузыри формируются ближе к поверхности кожи. Таким образом, в подобных случаях преобладают эрозия кожи и формирование корок. Развитие пузырчатки может спровоцировать реакции на различные лекарственные препараты, поэтому необходимо внимательно изучить анамнез пациента на предмет недавних курсов медикаментозной терапии. У некоторых животных симптомы пузырчатки также усугубляются под воздействием солнечных лучей.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Поражения при пузырчатке обыкновенной в основном локализируются в ротовой полости (в 80% случаев на момент постановки диагноза у животного наблюдаются язвы или пузыри в ротовой полости), на других слизистых оболочках, в паху и в подмышечных впадинах. Другие симптомы болезни часто включают увеличение лимфатических узлов, отказ от еды, апатию, лихорадку и вторичные гнойные поражения (которые в особо тяжелых случаях перерастают в сепсис). Животные, страдающие от этой болезни, выглядят истощенными, больными и в целом имеют отталкивающий внешний вид. Эксфолиативная пузырчатка - это наиболее распространенное иммуноопосредованное

заболевание кожи. Согласно недавнему крупному исследованию, средний возраст развития болезни 4,2 года. Этому заболеванию наиболее часто подвержены такие породы, как акита-ину, чау-чау и доберманы.

Первыми проявлениями болезни является депигментация мочки носа и/или образование корок в районе задней части головы, глаз и наружного уха. Очаги поражений также часто локализируются на лапах, подушечках лап и в области паха. Генерализация болезни происходит от нескольких недель до нескольких месяцев после появления первых симптомов. В некоторых случаях у животных наблюдается острый зуд, боль и вялое апатичное состояние. У кошек заболевание часто сопровождается воспалением околоногтевых тканей (которое часто проявляется образованием коричневатого налета вокруг ногтевого валика) и сосков. Классическими клиническими симптомами эксфолиативной пузырчатки являются корки на внутренней и центральной части наружного уха, не покрытой шерстью. Эрите-матозная пузырчатка по своим симптомам клинически неотличима от эксфолиативной пузырчатки на ранних этапах развития, за исключением того, что первая часто поражает различные участки кожи на морде.

Диагностика

При подозрениях на пузырчатку животному в обязательном порядке показана диагностическая биопсия. Как правило, ее назначают при выявлении корок или пустул, не заполненных микроорганизмами, в ходе повторного осмотра, после того, как соскобы кожи дали отрицательный результат на паразитов, в цитологической картине не были обнаружены грибковые или бактериальные инфекции, а терапия антибиотиками не привела к видимому улучшению состояния животного.

В таких случаях рекомендуется брать сразу несколько образцов биоптата (предпочтительно 4-5) и тщательно выбирать место для биопсии. В идеале рекомендуется брать образец целой неповрежденной пустулы. Также для лабораторного исследования хорошо подойдет биоптат папулы из очага поражений. В наиболее неблагоприятном случае, когда другие образцы по какой-либо причине не удается взять, можно провести биопсию толстой корки, сформировавшейся на месте очага. При классической картине болезни внутриэпидермальные и подроговые пустулы заполнены нейтрофилами, акантолитическими клетками и, в некоторых случаях, эозинофилами.

дискоидная красная волчанка (дкв) - это одно из наиболее часто встречаемых аутоиммунных заболеваний кожи. Точный патогенез ДКВ у кошек и собак доподлинно неизвестен, однако было доказано, что у ряда животных клинические симптомы значительно

усугубляются под воздействием ультрафиолетового (УФ) излучения, поэтому можно уверенно предположить, что УФ-излучение играет не последнюю роль в развитии болезни как минимум у отдельных пациентов с ДКВ. К заболеванию наиболее предрасположены такие породы, как колли, шелти, немецкие курцхаары, сибирские хаски и бретонские эпаньоли.

клинические проявления

На ранних этапах ДКВ характеризуется депигментацией, покраснением и образованием чешуек на носу животного. Шершавая поверхность мочки носа при заболевании становится гладкой на ощупь. В более редких случаях наблюдается депигментация кожи в районе глаз и губ. Со временем на мочке носа и ноздрях образуются очаги поражения, язвы и струпья, которые могут распространяться на всю заднюю и боковую часть головы, покрытую шерстью. Подобные очаговые изменения также могут наблюдаться в районе глаз и наружного уха.

диагностика

Для диагностики ДКВ, как правило, применяется биопсия неизъязвленных очагов поражения. В идеальном случае берется биоптат посеревших участков кожи, в которых активно происходит депигментация, вследствие чего гистопатологическая картина является наиболее показательной. При подозрениях на ДКВ берется два-три образца биоптата. Как правило, у собак рекомендуется брать образцы поражений мочки носа размером в 6 мм и кожи задней части головы размером 8 мм. У кошек и мелких пород собак рекомендуется брать образцы на 2 мм меньше, то есть 4 мм для носа и 6 мм для задней части головы. Для очагов поражений, локализированных на лапах и корпусе животного, берутся образцы размером 8 мм методом эк-сцизионной биопсии.

Яечение иммуноопосредованных заболеваний кожи

В первую очередь рассмотрим наиболее щадящие способы регуляции работы иммунной системы.

• Витамин E является мощным антиоксидантом, позволяющим эффективно справляться со свободными радикалами, которые, как считается в медицине, играют не последнюю роль в развитии многих видов иммуноопосредованных воспалений. Витамин Е применяется для лечения целого ряда воспалительных процессов и обычно назначается в дозе 400800 единиц в день.

• Согласно исследованию под авторством Скотта и Миллера, добавки с содержанием незаменимых

жирных кислот и жирной кислоты омега-3/омега-6 могут использоваться в качестве альтернативы витамину Е при лечении собак, страдающих ДКВ. Подобные добавки также можно использовать в качестве вспомогательной терапии.

• Согласно многим публикациям, введение комбинации тетрациклина и ниацинамида (витамин В3) в дозировке 250 мг (для животных весом <15 кг) и 500 мг (для собак весом >15 кг) каждые 8 часов позволяет эффективно справляться с целым рядом иммуноопосредованных заболеваний. Умеренный успех от подобного лечения наблюдался примерно у половины пациентов, страдающих от ДКВ и эксфо-лиативной пузырчатки. При положительной реакции на подобную терапию для удобства хозяина рекомендуется заменить тетрациклин и ниацинамид на доксициклин в дозировке 5-10 мг на килограмм веса два раза в сутки. Однако на сегодняшний день, в эпоху полирезистентных бактерий, от данной методики лечения иммуноопосредованных заболеваний пришлось отказаться.

• Стероидные препараты местного применения используются для лечения собак с неизъязвленными очаговыми поражениями. Подобные препараты очень быстро впитываются, и, если животное не слизывает мазь, оптимальная терапевтическая концентрация достигается всего через 5-10 минут после нанесения. Сразу же после нанесения мази собаку рекомендуется покормить или выгулять, чтобы отвлечь ее внимание от обработанного участка. Существенным недостатком большинства местных стероидных препаратов является истончение кожных покровов с внезапными кровотечениями, которое наблюдается при долгосрочном применении препаратов. Подобные побочные эффекты куда менее выражены при использовании гидрокортизона ацепоната, наиболее оптимального стероидного препарата местного применения на сегодняшний день, поскольку он лучше метаболизируется в коже и дает намного меньше системных побочных эффектов, чем другие доступные препараты.

• Такролимус - это относительно новый препарат, который всасывается неповрежденными клетками эпителия. Наиболее часто он применяется для лечения локализированных очагов иммуноопосредо-ванного воспаления, в частности при дискоидной и кожной форме красной волчанки, а также для лечения анальных и околоанальных фистул. Мазь наносится на пораженные участки в очень малых количествах один-два раза в день. В редких случаях в месте нанесения мази могут возникать болевые ощущения.

Теперь рассмотрим более экстремальные способы подавления работы иммунитета. Перед тем как начинать иммуносупрессивную терапию, необходимо быть полностью уверенным в диагнозе. Если животное страдает от инфекционного заболевания (грибковая, бактериальная или паразитарная инфекция), его состояние может резко ухудшиться вплоть до летального исхода. при лечении иммуноопосредованных заболеваний методика пробного лечения в принципе недопустима (!) (за исключением тех случаев, когда единственной альтернативой подобному лечению является эвтаназия).

К тому же, когда речь идет об иммуносупрессивной терапии, не существует универсальных средств, которые подходили бы для всех животных, поскольку разные собаки и кошки по-разному реагируют на нижеперечисленные препараты.

глюкокортикоиды

• Всем пациентам с неосложненной формой пузырчатки в первую очередь рекомендуется назначать преднизолон. Это относительно безопасный, недорогой, быстродействующий и хорошо контролируемый препарат. К тому же, для мониторинга состояния пациентов на преднизолоне зачастую не требуются дорогостоящие лабораторные тесты.

• Начальная доза составляет 1-2 мг/кг 2 раза в день. После 2 недель терапии животное необходимо привести на повторный осмотр. Если за это время не наступила ремиссия, животное, скорее всего, плохо восприимчиво к глюкокортикоидам, и добиться значительного улучшения без добавления других препаратов не удастся.

• Около 30-40% пациентов с пузырчаткой хорошо реагируют на глюкокортикоидную терапию. После достижения ремиссии дозировку препарата можно постепенно снижать (в общей сложности период снижения дозировки должен составлять 10-20 недель) до минимальной поддерживающей дозы. Чем ниже текущая доза препарата, тем медленнее ее нужно снижать.

• Раз в полгода-год рекомендуется проводить обследование на предмет наличия мочеполовых инфекций, которые возникают примерно у 40% собак после длительного курса кортикостероидов независимо от дозировки.

Азатиоприн

• Азатиоприн замещает собой пурин в синтезе нуклеиновых кислот, что приводит к дисфункции нук-леотидных нитей, предотвращая деление проли-ферирующих клеток. Он также ингибирует синтез

Т-лимфоцитзависимых антител и циклооксигеназы (и, как следствие, выработку провоспалительных простагландинов).

• Настоятельно не рекомендуется назначать азатиоприн кошкам.

• Начальная дозировка для собак составляет 50 мг/ м2 или 2 мг/кг один раз в день. После достижения ремиссии препарат дается раз в два дня на протяжении 4-6 недель с последующим снижением дозировки. Как и в случае с другими цитотоксичными препаратами, часто применяемыми в ветеринарной дерматологии, азатиоприн имеет латентный период продолжительностью вплоть до нескольких недель. В связи с этим на первые несколько недель или месяцев его, как правило, назначают вместе с предни-золоном.

• Рвоты и диареи зачастую можно избежать, давая животному препарат во время еды или уменьшая дозу. В отдельных случаях может внезапно развиться острый гепатотоксичный эффект (в первые 10 дней терапии). В целях контроля рекомендуется проводить полное биохимическое исследование перед началом терапии, а также спустя 1, 2 и 4 недели лечения. Препарат легко поддается контролю, однако у некоторых пациентов может развиваться побочный эффект в виде подавления работы костного мозга. Также рекомендуется проводить развернутый анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов для заблаговременного выявления лейкопении, анемии и тромбоцитопении до начала лечения, спустя первые 1, 2, 4, 8, 13 недель, а затем через каждые 3 месяца.

• Еще одним возможным побочным эффектом от приема препарата является повышенная восприимчивость к различным видам инфекций за счет подавления иммунитета. Если пациент в состоянии ремиссии внезапно начинает снова проявлять клинические признаки заболевания, необходимо оценить возможность развития демодекоза, бактериальной либо грибковой инфекции, ведь обострение болезни далеко не всегда бывает обусловлено недостаточной иммуносупрессией!

Хлорамбуцил

• Хлорамбуцил - это алкилирующий препарат, который образует ковалентные связи с нуклеиновыми кислотами, формируя поперечные межмолекулярные связи или разрушая цепочки ДНК. Это подавляет выработку антител в организме.

• Хлорамбуцил может назначаться как отдельно, так и в комбинации с другими препаратами, что куда более распространено в ветеринарной практике. Это

один из наиболее безопасных цитотоксических препаратов, однако его латентный период значительно больше, чем у азатиоприна (до 8 недель).

• Препарат назначается в дозировке 0,1-0,2 мг/кг по одному разу в день до достижения ремиссии. После этого дается раз в два дня с последующим снижением дозировки, как и в случае с азатиоприном.

• Побочные эффекты включают в себя нарушения работы желудочно-кишечного тракта и подавление функций костного мозга. Контроль лечения осуществляется по аналогии с азатиоприном. Гепатотоксич-ный эффект при лечении хлорамбуцилом встречается нечасто и выражен в меньшей степени.

Циклоспорин

• Циклоспорин, как правило, применяется для лечения атопии у собак в дозировке 5 мг/кг один раз в день. Этот препарат также может применяться для борьбы с иммуноопосредованными заболеваниями кожи, однако до сих пор он показывал себя далеко не таким эффективным в лечении пузырчатки у собак, как того хотелось бы врачам. В отличие от собак,

циклоспорин продемонстрировал значительную эффективность в лечении пузырчатки у кошек, потому ветеринарам имеет смысл рассмотреть возможность применения этого препарата для подавления иммуноопосредованных кожных заболеваний у животных этого вида!

• Начальная дозировка составляет 7-10 мг/кг один раз в день. После одного месяца терапии дозировку можно постепенно снижать, как и в случае с другими иммуносупрессорами. Для начала животное можно перевести на прием препарата раз в два дня, а затем постепенно снижать дозировку каждый второй день приема препарата (7 мг/кг на первый день, 5 мг/кг на третий день, снова 7 мг/кг на пятый день, 5 мг/кг на седьмой день и так далее в течение еще 2-4 недель, затем можно повторить тот же курс с дозировкой 7 мг/кг и 2-3 мг/кг), после чего снизить дозу до 7 мг/мг два раза в неделю.

• Зачастую циклоспорин рекомендуется назначать кошкам в комбинации с дексаметазоном, триамци-нолоном или преднизолоном на первый месяц лечения до достижения ремиссии.