РАСКРЫТИЕ ЦИКЛОВ ЛАКТОНОВ И ЛАКТАМОВ
OPENING CYCLES OF LACTONES AND LACTAMS

По настоящей заявке испрашивается приоритет по заявкам US №№61/232880, поданной 11 августа 2009 г., 61/232886, поданной 11 августа 2009 г.
Настоящее изобретение относится к новому способу раскрытия лактонного и/или лактамного цикла. Точнее, настоящее изобретение относится к способу, в котором используется новый катализатор раскрытия лактонного цикла и/или лактамного цикла.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к раскрытию лактонного и/или лактамного цикла с помощью описанного выше нового катализатора или с помощью другого катализатора с последующим проведением удаления любой защитной группы, находящейся в содержащем лактонный цикл и/или в содержащем лактамный цикл соединении или в полученном из него продукте, содержащем раскрытый цикл.
В некоторых методиках синтеза, предназначенных для получения различных ингибиторов ренина или их фармацевтически приемлемых солей, используется стадия раскрытия цикла содержащего лактонный цикл и/или содержащего лактамный цикл соединения.
Поэтому настоящее изобретение также относится к способам получения этих ингибиторов ренина и их фармацевтических солей, а также промежуточных соединений, предназначенных для их получения, путем использования нового катализатора для раскрытия цикла содержащего лактон и/или содержащего лактам соединения, необязательно с последующим проведением превращения любого из указанных промежуточных соединений, ингибиторов ренина или их фармацевтических солей путем использования нового способа с получением искомого ингибитора ренина.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к способам получения этих ингибиторов ренина и их фармацевтических солей, а также промежуточных соединений, предназначенных для их получения, путем использования другого катализатора для раскрытия цикла содержащего лактон и/или содержащего лактам соединения, с последующим удалением защитных групп из любого из указанных промежуточных соединений, ингибиторов ренина или их фармацевтических солей путем использования нового способа с получением искомого ингибитора ренина.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Содержащие лактонный цикл и/или содержащие лактамный цикл соединения находят широкое промышленное и коммерческое применение, например, в качестве лекарственных средств. Желание быстро и эффективно раскрыть цикл содержащих лактонный цикл и/или содержащих лактамный цикл соединений связано с желанием сделать такие соединения с раскрытым циклом для использования в любых случаях, когда необходимо использование таких соединений в качестве желательных компонентов. Кроме того, удаление любых защитных групп, находящихся в содержащем лактонный цикл и/или содержащем лактамный цикл соединении и/или в полученном из него продукте с раскрытым циклом, в некоторых случаях может быть желательным с коммерческой точки зрения.
Применение таких соединений в качестве промежуточных продуктов для получения ингибиторов ренина является важным с коммерческой точки зрения случаем применения.
Ренин поступает из почек в кровь, где он влияет на расщепление ангиотензиногена, высвобождая декапептид ангиотензин I, который затем расщепляется в легких, почках и других органах с образованием октапептида ангиотензина II. Октапептид повышает артериальное давление как непосредственно, путем сужения артерий, так и косвенно, путем высвобождения из надпочечников удерживающего ионы натрия гормона альдостерона, что сопровождается увеличением объема внеклеточной жидкости, и это увеличение можно приписать воздействию ангиотензина II. Ингибиторы ферментативной активности ренина приводят к уменьшению образования ангиотензина I и поэтому образуется меньшее количество ангиотензина II. Снижение концентрации этого активного пептидного гормона является непосредственной причиной гипотензивного эффекта ингибиторов ренина.
Различные соединения - ингибиторы ренина могут оказывать мешающее воздействие на систему ренин-ангиотензин в начале биосинтеза ангиотензина II. Способы получения таких соединений - ингибиторов ренина могут быть длительными и дорогостоящими с коммерческой точки зрения. Постоянно необходимы улучшения способов получения различных соединений - ингибиторов ренина и использующихся для их получения промежуточных продуктов, которые ускоряют, улучшают затраты и увеличивают эффективность получения синтезируемых из них фармацевтических продуктов.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что в содержащих лактонный цикл и/или содержащих лактамный цикл соединениях лактонный цикл и/или лактамный цикл можно быстрым и менее дорогостоящим образом эффективно раскрыть путем использования специальных кислотных катализаторов.
Кроме того, согласно изобретению неожиданно было установлено, что такие новые катализаторы необязательно можно применять в диапазонах содержаний, включающих эквимолярное количество такого катализатора в пересчете на количество содержащего лактонный цикл и/или содержащего лактамный цикл соединения. Некоторые варианты осуществления относятся к способу раскрытия цикла содержащего цикл соединения, который включает реакцию содержащего цикл соединения, содержащего по меньшей мере один лактонный цикл и/или по меньшей мере один лактамный цикл по меньшей мере с одним амином в присутствии по меньшей мере одной карбоновой кислоты при условиях, достаточных для раскрытия по меньшей мере одного цикла, с получением продукта реакции, содержащего раскрытый цикл. Некоторые варианты осуществления относятся к способу раскрытия цикла содержащего цикл соединения, который включает реакцию содержащего цикл соединения, содержащего по меньшей мере один лактонный цикл и/или по меньшей мере один лактамный цикл по меньшей мере с одним амином в присутствии каталитически эффективного количества по меньшей мере одной карбоновой кислоты (например, катализатора - карбоновой кислоты) при условиях, достаточных для раскрытия по меньшей мере одного цикла, с получением продукта реакции, содержащего раскрытый цикл. Каталитически эффективное количество карбоновой кислоты может быть количеством карбоновой кислоты, которое способствует раскрытию лактонного и/или лактамного цикла и при этом в основном не расходуется и/или не расходуется.
Кроме того, согласно изобретению неожиданно было установлено, что из соединений, содержащих защитные группы, таких как, например, содержащие лактонный цикл и/или содержащие лактамный цикл соединения, содержащие защитные группы, полученные из них продукты, содержащие раскрытый цикл, такие как, например, соединения - ингибиторы ренина, или их фармацевтически приемлемые соли, защитные группы можно успешно удалить путем использования водных растворов галогенводородных кислот вместо их твердых и/или газообразных форм, независимо от того, раскрыты ли циклы таких содержащих лактонный цикл и/или содержащих лактамный цикл соединений с использованием нового катализатора или без него, или, кроме того, содержат ли такие соединения, содержащие защитные группы, лактонный и/или лактамный цикл(ы).
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что промежуточные соединения (такие как содержащее лактонный цикл соединение и/или содержащее лактамный цикл соединение и/или полученные из них продукты, содержащие раскрытый цикл), применяющиеся для получения ингибиторов ренина, таких как алискирен (2S,4S,5S,7S)-N-(3-амино-2,2-диметил-3-оксопропил)-2,7-ди(1-метилэтил)-4-гидрокси-5-амино-8-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]октанамидгемифумарат), а также сами ингибиторы ренина или их фармацевтически приемлемые или неприемлемые соли можно получить быстрым и менее дорогостоящим образом путем использования специальных кислотных катализаторов.
Кроме того, такие новые катализаторы необязательно можно применять в диапазонах содержаний, включающих эквимолярное количество такого катализатора в пересчете на количество содержащего лактонный цикл и/или содержащего лактамный цикл соединения. Согласно изобретению также неожиданно было установлено, что из соединений - ингибиторов ренина, промежуточных соединений, предназначенных для их получения (содержащее лактонный цикл соединение и/или содержащее лактамный цикл соединение или их варианты с раскрытым циклом), или их фармацевтически приемлемых солей, любое из которых содержит защитные группы, защитные группы можно успешно удалить путем использования водных растворов галогенводородных кислот вместо их твердых и/или газообразных форм независимо от того, раскрыты ли циклы таких содержащих лактонный цикл и/или содержащих лактамный цикл соединений с использованием нового катализатора или без него.
Настоящее изобретение относится к способу раскрытия лактонного и/или лактамного цикла, включающему реакцию по меньшей мере одного соединения, содержащего по меньшей мере один лактонный цикл и/или по меньшей мере один лактамный цикл по меньшей мере с одним амином в присутствии по меньшей мере одной карбоновой кислоты (например, монокарбоновой кислоты, дикарбоновой кислоты) при обеспечивающих протекание реакции условиях с раскрытием лактонного цикла и/или лактамного цикла.
Настоящее изобретение относится к способу раскрытия лактонного и/или лактамного цикла, включающему реакцию по меньшей мере одного соединения, содержащего по меньшей мере один лактонный цикл и/или по меньшей мере один лактамный цикл по меньшей мере с одним амином в присутствии по меньшей мере одного катализатора (например, карбоновой кислоты, содержащейся в каталитически эффективном количестве) и удаление по меньшей мере одной защитной группы, содержащейся в продукте реакции, содержащем раскрытый цикл, водным раствором галогенводородной кислоты.
Следует понимать, что в настоящем изобретении "удаление по меньшей мере одной защитной группы, содержащейся в продукте реакции, содержащем раскрытый цикл, водным раствором галогенводородной кислоты" может включать удаление по меньшей мере одной защитной группы, содержащейся в соединении, содержащем по меньшей мере один лактонный цикл и/или по меньшей мере один лактамный цикл, до реакции с амином, и/или или удаление по меньшей мере одной защитной группы из продукта реакции, содержащего раскрытый цикл, после реакции с амином.
Настоящее изобретение также относится к способу получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты общей формулы (I):
1
в которой R обозначает водород, гидроксигруппу, низш. алкоксигруппу, циклоалкоксигруппу, низш. алкокси-низш. алкоксигруппу или свободную или образовавшую сложный эфир, или амидированную карбокси-низш. алкоксигруппу,
2
R обозначает водород, низш. алкил, циклоалкил, низш. алкокси-низш. алкил, низш. алкокси-низш. алкокси-низш. алкил, циклоалкокси-низш. алкил, гидроксигруппу, необязательно низш. алканоилированную, галогенированную или сульфонилированную гидрокси-низш. алкоксигруппу; амино-низш. алкил, который является незамещенным или замещен низш. алкилом, низш. алканоилом и/или низш. алкоксикарбонилом; необязательно гидрированный гетероарил-низш. алкил; амино-низш. алкоксигруппу, которая замещена низш. алкилом, низш. алканоилом и/или низш. алкоксикарбонилом; оксо-низш. алкоксигруппу, низш. алкоксигруппу, циклоалкоксигруппу, низш. алкенилоксигруппу, циклоалкокси-низш. алкоксигруппу, низш. алкокси-низш. алкоксигруппу, низш. алкокси-низш. алкенил, низш. алкенилокси-низш. алкоксигруппу, низш. алкокси-низш. алкенилоксигруппу, низш. алкенилокси-низш. алкил, низш. алканоил-низш. алкоксигруппу, необязательно окисленную по атому S низш. алкилтио-низш. алкоксигруппу, низш. алкилтио-(гидрокси)-низш. алкоксигруппу, арил-низш. алкоксигруппу, необязательно гидрированную гетероарил-низш. алкоксигруппу, циано-низш. алкоксигруппу, свободную или образовавшую сложный эфир, или амидированную карбокси-низш. алкоксигруппу или свободный или образовавший сложный эфир, или амидированный карбокси-низш. алкил,
3
4
R обозначает необязательно галогенированный низш. алкил, низш. алкокси-низш. алкил, циклоалкокси-низш. алкил, гидрокси-низш. алкил, необязательно окисленный по атому S низш. алкилтио-низш. алкил, необязательно гидрированный гетероарилтио-низш. алкил, необязательно гидрированный гетероарил-низш. алкил; амино-низш. алкил, который является незамещенным или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированным, N-низш. алканоилированным или N-низш. алкансульфонилированным или НН-дизамещенным низш. алкиленом, незамещенным или N'-низш. алкилированным или N'-низш. алканоилированным аза-низш. алкиленом, окса-низш. алкиленом или необязательно окисленным по атому S тиа-низш. алкиленом; циано-низш. алкил, свободный или образовавший сложный эфир, или амидированный карбокси-низш. алкил, циклоалкил, арил, гидроксигруппу, низш. алкоксигруппу, циклоалкоксигруппу, низш. алкокси-низш. алкоксигруппу, циклоалкокси-низш. алкоксигруппу, гидрокси-низш. алкоксигруппу, арил-низш. алкоксигруппу, необязательно галогенированную низш. алкоксигруппу, необязательно окисленную по атому S низш. алкилтио-низш. алкоксигруппу, необязательно гидрированную гетероарил-низш. алкоксигруппу, необязательно гидрированную гетероарилтио-низш. алкоксигруппу; амино-низш. алкоксигруппу, которая является незамещенной или n-моно- или N,N-ди-низш. алкилированной, N-низш. алканоилированной или N-низш. алкансульфонилированной или замещенной низш. алкиленом, незамещенным или N'-низш. алкилированным или N'-низш. алканоилированным аза-низш. алкиленом, окса-низш. алкиленом или необязательно окисленным по атому S тиа-низш. алкиленом; циано-низш. алкоксигруппу или свободную или образовавшую сложный эфир, или амидированную карбокси-низш алкоксигруппу, или вместе с R обозначает низш. алкилендиоксигруппу или сконденсированное бензольное или циклогексеновое кольцо,
4
3
R вместе с R обозначает низш. алкилендиоксигруппу или сконденсированное бензольное или циклогексеновое кольцо, или обозначает водород, низш. алкил, гидроксигруппу, низш. алкоксигруппу или циклоалкоксигруппу,
Х обозначает метилен или гидроксиметилен,
5
R обозначает низш. алкил или циклоалкил,
6
R обозначает незамещенную или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированную или N-низш. алканоилированную аминогруппу,
7
R обозначает водород, низш. алкил, низш. алкенил, циклоалкил или арил-низш. алкил, и
8
R обозначает низш. алкил, циклоалкил, свободный или образовавший алифатический сложный или простой эфир гидрокси-низш. алкил; амино-низш. алкил, который является незамещенным или N-низш. алканоилированным или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированным или N,N-дизамещенным низш. алкиленом, гидрокси-, низш. алкокси- или низш. алканоилокси-низш. алкиленом, незамещенным или N'-низш. алканоилированным или N'-низш. алкилированным аза-низш. алкиленом, окса-низш. алкиленом или необязательно окисленным по атому S тиа-низш. алкиленом; свободный или образовавший сложный эфир, или амидированный карбокси-низш. алкил, свободный или образовавший сложный эфир, или амидированный дикарбокси-низш. алкил, свободный или образовавший сложный эфир, или амидированный карбокси-(гидрокси)-низш. алкил, свободный или образовавший сложный эфир, или амидированный карбоксициклоалкил-низш. алкил, циано-низш. алкил, низш. алкансульфонил-низш. алкил, незамещенный или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированный тиокарбамоил-низш. алкил, незамещенный или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированный сульфамоил-низш. алкил, или гетероарильный радикал, присоединенный через атом углерода и необязательно гидрированный и/или оксозамещенный, или низш. алкил, замещенный гетероарильным радикалом, присоединенным через атом углерода и необязательно гидрированным и/или оксозамещенным,
и его солей, включающему:
реакцию промежуточного соединения, предназначенного для получения указанного амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, где промежуточное соединение содержит по меньшей мере один лактонный цикл и/или по меньшей мере один лактамный цикл по меньшей мере с одним амином в присутствии по меньшей мере одной карбоновой кислоты при обеспечивающих протекание реакции условиях с раскрытием лактонного цикла и/или лактамного цикла с получением амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, или,
проведение превращения указанного продукта реакции с раскрытым циклом с получением амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты общей формулы (I), который включает:
реакцию промежуточного соединения, предназначенного для получения указанного амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, где промежуточное соединение содержит по меньшей мере один лактонный цикл и/или по меньшей мере один лактамный цикл по меньшей мере с одним амином в присутствии по меньшей мере одного катализатора при обеспечивающих протекание реакции условиях с раскрытием лактонного цикла и/или лактамного цикла; и удаление по меньшей мере одной защитной группы из промежуточного соединения и/или удаление по меньшей мере одной защитной группы из продукта реакции с раскрытым циклом, водным раствором галогенводородной кислоты.
Аналогично указанному выше следует понимать, что в настоящем изобретении "удаление по меньшей мере одной защитной группы, содержащейся в промежуточном соединении, и/или удаление по меньшей мере одной защитной группы, содержащейся в продукте реакции, содержащем раскрытый цикл, водным раствором галогенводородной кислоты" может включать удаление по меньшей мере одной защитной группы, содержащейся в промежуточном соединении, до реакции с амином, и/или или удаление по меньшей мере одной защитной группы из продукта реакции, содержащего раскрытый цикл, после реакции с амином.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения (2S,4S,5S,7S)-N-(3-амино-2,2-диметил-3-оксопропил)-2,7-ди(1-метилэтил)-4-гидрокси-5-амино-8-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил] октанамидгемифумарата, включающему реакцию 1,1-диметилэтил[(1S,3S)-3-[[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]метил-4-метил-1-[(2S,4S)-тетрагидро-4-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фуранил]пентил]карбамата с 3-амино-2,2-диметилпропанамидом в присутствии 2-этилгексановой кислоты или циклогексанкарбоновой кислоты или их смеси с получением (2S,4S,5S,7S)-N-(3-амино-2,2-диметил-3-оксопропил)-2,7-ди(1-метилэтил)-4-гидрокси-5-амино-8-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил] октанамидгемифумарата, или проведение превращения продукта реакции с получением (2S,4S,5S,7S)-N-(3-амино-2,2-диметил-3-оксопропил)-2,7-ди(1-метилэтил)-4-гидрокси-5-амино-8-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]октанамидгемифумарата.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения (2S,4S,5S,7S)-N-(3-амино-2,2-диметил-3-оксопропил)-2,7-ди(1-метилэтил)-4-гидрокси-5-амино-8-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил] октанамидгемифумарата, включающему реакцию 1,1-диметилэтил[(1S,3S)-3-[[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]метил-4-метил-1-[(2S,4S)-тетрагидро-4-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фуранил]пентил]карбамата с 3-амино-2,2-диметилпропанамидом в присутствии катализатора, не являющегося катализатором - карбоновой кислотой; и
удаление по меньшей мере одной защитной группы из 1,1-диметилэтил[(1S,3S)-3-[[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]метил-4-метил-1-[(2S,4S)-тетрагидро-4-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фуранил]пентил]карбамата и/или удаление по меньшей мере одной защитной группы из продукта реакции водным раствором галогенводородной кислоты.
Аналогично указанному выше следует понимать, что в настоящем изобретении "удаление по меньшей мере одной защитной группы из 1,1-диметилэтил[(1S,3S)-3-[[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]метил-4-метил-1-[(2S,4S)-тетрагидро-4-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фуранил]пентил]карбамата и/или удаление по меньшей мере одной защитной группы из продукта реакции водным раствором галогенводородной кислоты" может включать удаление по меньшей мере одной защитной группы, содержащейся в 1,1-диметилэтил[(1S,3S)-3-[[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]метил-4-метил-1-[(2S,4S)-тетрагидро-4-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фуранил]пентил]карбамате, до реакции с 3-амино-2,2-диметилпропанамидом, и/или удаление по меньшей мере одной защитной группы из продукта реакции после реакции с 3-амино-2,2-диметилпропанамидом.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг.1-5 в графической форме (диаграммы 1-5) приведены экспериментальные данные, иллюстрирующие варианты осуществления способа раскрытия цикла, предлагаемого в настоящем изобретении.
На фиг.6-9 в форме столбцовых диаграмм (диаграмма 6) приведены экспериментальные данные, иллюстрирующие варианты осуществления стадии удаления защитной группы способа раскрытия цикла, предлагаемого в настоящем изобретении.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу раскрытия лактонного и/или лактамного цикла в присутствии по меньшей мере одной карбоновой кислоты.
Следует понимать, что в настоящем изобретении любое содержащее лактонный цикл соединение и/или содержащее лактамный цикл соединение, полученные из него продукты, содержащие раскрытый цикл, полученные из него соединения - ингибиторы ренина или фармацевтически приемлемые или неприемлемые соли любого из указанных выше, описанные в настоящем изобретении, можно защитить одной или большим количеством любой из защитных групп, описанных в настоящем изобретении, или любой защитной группой (группами), которая известна специалистам в данной области техники.
Также следует понимать, что любое соединение, описанное в настоящем изобретении, также может описывать любую из его фармацевтически приемлемых солей и/или любую из его фармацевтически неприемлемых солей.
Содержащее лактонный цикл соединение и/или содержащее лактамный цикл соединение может представлять собой любое соединение, содержащее по меньшей мере один лактонный и/или по меньшей мере один лактамный цикл.
Выражение "содержащее лактонный цикл соединение" при использовании в настоящем изобретении следует считать эквивалентным выражению "содержащее лактон соединение".
Выражение "содержащее лактамный цикл соединение" при использовании в настоящем изобретении следует считать эквивалентным выражению "содержащее лактам соединение".
Следует понимать, что способ раскрытия лактонного цикла, описанный в настоящем изобретении и предназначенный для раскрытия лактонного цикла амином (описанным в настоящем изобретении) с получением амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты общей формулы (I), его солей, алискирена и/или любого промежуточного соединения, предназначенного для его получения, можно провести по методике, описанной в настоящем изобретении, независимо от использованного пути синтеза, и любую известную стадию раскрытия лактонного цикла при синтезе алискирена, его солей или амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты общей формулы (I) можно провести по методике, описанной в настоящем изобретении.
Термин "удаление" применительно к защитной группе (группам) следует считать эквивалентным термину "удаление защитной группы" применительно к защитной группе (группам).
Термин "промежуточное соединение" при использовании в настоящем изобретении применительно к амиду δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты может представлять собой промежуточный предшественник амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты или может представлять собой соединение, которое при проведении реакции, описанной в настоящем изобретении, все же должно подвергнуться превращению с получением амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты.
1
8
1
8
Патент US №5559111, содержимое которого во всей его полноте включено в настоящее изобретение в качестве ссылки, и описанные в нем определения R-R следует понимать, как любым образом взаимозаменяемые с определениями R-R, приведенными в патенте US №5559111, как и любые соответствующие определения фрагментов в патенте US №5559111.
Следует понимать, что в настоящем изобретении любой перечень элементов указанной группы в одном неограничивающем варианте осуществления может включать комбинации любых элементов указанной группы. Кроме того, следует понимать, что в настоящем изобретении любой перечень элементов любого одного компонента, указанного в настоящем изобретении, например отдельные перечни элементов содержащего лактонный цикл и/или содержащего лактамный цикл соединения, амина, катализатора, растворителя и т.п. может включать комбинации любых элементов, входящих в отдельные перечни для того же самого одного компонента.
Следует понимать, что в настоящем изобретении любое указание на диапазоны может включать указание на любую комбинацию граничных значений указанных диапазонов и находящихся между ними поддиапазонов.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения амид δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты описывается формулой (II):
7
2
3
1
7
3
8
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
4
1
4
в которой R обозначает водород, С-С-алкил, С-С-циклоалкил или бензил, Rобозначает галоген, гидроксигруппу, C-С-галогеналкил, C-С-алкокси-С-С-алкилоксигруппу или С-С-алкокси-С-С-алкил; R обозначает галоген, гидроксигруппу, С-С-алкил или С-С-алкоксигруппу, или его соль.
Предпочтительно, если соединение формулы (II) обладают следующей стереохимической конфигурацией:
Реакция любого содержащего лактонный цикл и/или содержащего лактамный цикл соединения, промежуточного соединения, 1,1-диметилэтил[(1S,3S)-3-[[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]метил]-4-метил-1-[(2S,4S)-тетрагидро-4-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фуранил]пентил]карбаматаили любых таких соединений, описанных в настоящем изобретении, с амином, описанным в настоящем изобретении, в некоторых неограничивающих вариантах осуществления может протекать при стандартных условиях образования амида из лактона, например в подходящем растворителе или смеси растворителей, например в простом эфире, таком как трет-бутилметиловый эфир, предпочтительно в присутствии бифункционального катализатора, содержащего слабую кислую и слабую основную группу, например 2-гидроксипиридина или пролина, в присутствии подходящего основания, например третичного азотистого основания, такого как триэтиламин, при подходящих температурах, например, в диапазоне от 0°С до температуры кипения реакционной смеси, например от 0 до 85°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения амид δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты описывается формулой (III):
или его соль.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения амидом (III) является алискирен, т.е. амид (IIIa), обладающий стереохимической конфигурацией:
В настоящем изобретении используются указанные ниже термины и выражения и ниже приведены их определения и примеры.
Арил и арил в арил-низш. алкоксигруппе, арил-низш. алкиле и т.п. представляет собой, например, фенил или нафтил, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенный низш. алкилом, низш. алкоксигруппой, гидроксигруппой, низш. алкиламиногруппой, ди-низш. алкиламиногруппой, галогеном и/или трифторметилом.
Циклоалкоксигруппа и циклоалкоксигруппа в циклоалкокси-низш. алкоксигруппе и циклоалкоксигруппа в циклоалкокси-низш. алкиле представляет собой, например, 3-8-членную, предпочтительно 3-, 5- или 6-членную циклоалкоксигруппу, такую как циклопропилоксигруппу, циклопентилоксигруппу, циклогексилоксигруппу, а также циклобутилоксигруппу, циклогептилоксигруппу или циклооктилоксигруппу.
1
4
Циклоалкокси-низш. алкил представляет собой, например, 3-8-членный, предпочтительно 5- или 6-членный циклоалкокси-С-С-низш. алкил, такой как циклопентилокси- или циклогексилоксиметил, 2-циклопентилокси- или 2-циклогексилоксиэтил, 2- или 3-циклопентилокси- или 2- или 3-циклогексилоксипропил, 2-циклопентилокси- или 2-циклогексилокси-2-метилпропил, 2-циклопентилокси- или 2-циклогексилокси-2-этилбутил или 4-циклопентилокси- или 4-циклогексилоксибутил.
Циклоалкил представляет собой, например, 3-8-членный, предпочтительно 3-, 5- или 6-членный, циклоалкил, такой как циклопропил, циклопентил, циклогексил, а также циклобутил, циклогептил или циклооктил.
Свободная или образовавшая сложный эфир, или амидированная карбокси-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, карбокси-низш. алкоксигруппу, низш. алкоксикарбонил-низш. алкоксигруппу, карбамоил-низш. алкоксигруппу или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилкарбамоил-низш. алкоксигруппу.
Необязательно низш. алканоилированная, галогенированная или сульфонилированная гидрокси-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, низш. алканоилокси-низш. алкил, гидрокси-низш. алкоксигруппу, галоген-(гидрокси)-низш. алкоксигруппу или низш. алкансульфонил-(гидрокси)-низш. алкоксигруппу.
Амино-низш. алкил, который является незамещенным или замещенным низш. алкил, низш. алканоилом и/или низш. алкоксикарбонилом, представляет собой, например, амино-низш. алкил, низш. алкиламино-низш. алкил, ди-низш. алкиламино-низш. алкил, низш. алканоиламино-низш. алкил или низш. алкоксикарбониламино-низш. алкил.
Амино-низш. алкоксигруппа, которая является незамещенной или замещенной низш. алкилом, низш. алканоилом и/или низш. алкоксикарбонилом, представляет собой, например, амино-низш. алкоксигруппу, низш. алкиламино-низш. алкоксигруппу, ди-низш. алкиламино-низш. алкоксигруппу, низш. алканоиламино-низш. алкоксигруппу или низш. алкоксикарбониламино-низш. алкоксигруппу.
Необязательно окисленная по атому S низш. алкилтио-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, низш. алкилтио-низш. алкоксигруппу или низш. алкансульфонил-низш. алкоксигруппу.
Необязательно гидрированная гетероарил-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, необязательно частично гидрированную или окисленную по атому N пиридил-низш. алкоксигруппу, тиазолил-низш. алкоксигруппу или, предпочтительно, морфолино-низш. алкоксигруппу.
Необязательно гидрированная гетероарилтио-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, необязательно частично или полностью гидрированную гетероарилтио-низш. алкоксигруппу, такую как тиазолилтио-низш. алкоксигруппу или тиазолинилтио-низш. алкоксигруппу, имидазолилтио-низш. алкоксигруппу, необязательно окисленную по атому N пиридилтио-низш. алкоксигруппу или пиримидинилтио-низш. алкоксигруппу.
Свободный или образовавший сложный эфир, или амидированный карбокси-низш. алкил представляет собой, например, карбокси-низш. алкил, низш. алкоксикарбонил-низш. алкил, карбамоил-низш. Алкил, или N-моно-, или N,N-ди-низш. алкилкарбамоил-низш. алкил.
Необязательно галогенированный низш. алкил представляет собой, например, низш. алкил или полигалоген-низш. алкил.
Необязательно галогенированная низш. алкоксигруппа представляет собой, например, низш. алкоксигруппу или полигалоген-низш. алкоксигруппу.
Необязательно окисленный по атому S низш. алкилтио-низш. алкил представляет собой, например, низш. алкилтио-низш. алкил или низш. алкансульфонил-низш. алкил.
Необязательно окисленная по атому S низш. алкилтио-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, низш. алкилтио-низш. алкоксигруппу или низш. алкансульфонил-низш. алкоксигруппу.
Необязательно гидрированный гетероарил-низш. алкил представляет собой, например, необязательно частично гидрированный или окисленный по атому N пиридил-низш. алкил.
Необязательно гидрированный гетероарилтио-низш. алкил представляет собой, например, тиазолилтио-низш. алкил или тиазолинилтио-низш. алкил, имидазолилтио-низш. алкил, необязательно окисленный по атому N пиридилтио-низш. алкил или пиримидинилтио-низш. алкил.
Амино-низш. алкил, который является незамещенным или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированным, N-низш. алканоилированным или N-низш. алкансульфонилированным или N,N-дизамещенным низш. алкиленом, незамещенным или N'-низш. алкилированным или N'-низш. алканоилированным аза-низш. алкиленом, окса-низш. алкиленом или необязательно окисленным по атому S тиа-низш. алкиленом, представляет собой, например, амино-низш. алкил, низш. алкиламино-низш. алкил, ди-низш. алкиламино-низш. алкил, низш. алканоиламино-низш. алкил, низш. алкансульфониламино-низш. алкил, полигалоген-низш. алкансульфониламино-низш. алкил, пирролидино-низш. алкил, пиперидино-низш. алкил, пиперазино-, N'-низш. алкилпиперазино- или N'-низш. алканоилпиперазино-низш. алкил, морфолино-низш. алкил, тиоморфолино-, S-оксотиоморфолино- или S,S-диоксотиоморфолино-низш. алкил.
Необязательно окисленная по атому S низш. алкилтио-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, низш. алкилтио-низш. алкоксигруппу или низш. алкансульфонил-низш. алкоксигруппу.
Амино-низш. алкоксигруппа, которая является незамещенной или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированной, N-низш. алканоилированной или N-низш. алкансульфонилированной или N,N-дизамещенной низш. алкиленом, незамещенным или N'-низш. алкилированным или N'-низш. алканоилированным аза-низш. алкиленом, окса-низш. алкиленом или необязательно окисленным по атому S тиа-низш. алкиленом, представляет собой, например, амино-низш. алкоксигруппу, низш. алкиламино-низш. алкоксигруппу, ди-низш. алкиламино-низш. алкоксигруппу, низш. алканоиламино-низш. алкоксигруппу, низш. алкансульфониламино-низш. алкоксигруппу, полигалоген-низш. алкансульфониламино-низш. алкоксигруппу, пирролидино-низш. алкоксигруппу, пиперидино-низш. алкоксигруппу, пиперазино-, N'-низш. алкилпиперазино- или N'-низш. алканоилпиперазино-низш. алкоксигруппу, морфолино-низш. алкоксигруппу, тиоморфолино-, S-оксотиоморфолино- или S,S-диоксотиоморфолино-низш. алкоксигруппу.
Незамещенная или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированная или N-низш. алканоилированная аминогруппа представляет собой, например, аминогруппу, низш. алкиламиногруппу, ди-низш. алкиламиногруппу или низш. алканоиламиногруппу.
Свободный или образовавший алифатический сложный или простой эфир гидрокси-низш. алкил представляет собой, например, гидрокси-низш. алкил, низш. алканоилокси-низш. алкил, низш. алкокси-низш. алкил или низш. алкенилокси-низш. алкил.
Амино-низш. алкил, который является незамещенным или N-низш. алканоилированным, N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированным или N,N-дизамещенным низш. алкиленом, гидрокси-, низш. алкокси- или низш. алканоилокси-низш. алкиленом, незамещенным или N'-низш. алканоилированным аза-низш. алкиленом, окса-низш. алкиленом или необязательно окисленным по атому S тиа-низш. алкиленом, представляет собой, например, амино-низш. алкил, низш. алканоиламино-низш. алкил, N-моно- или N,N-ди-низш. алкиламино-низш. алкил, необязательно гидроксилированный или низш. алкоксилированный пиперидино-низш. алкил, такой как пиперидино-низш. алкил, гидроксипиперидино-низш. алкил или низш. алкоксипиперидино-низш. алкил, пиперазино-, N'-низш. алкилпиперазино- или N'-низш. алканоилпиперазино-низш. алкил, незамещенный или низш. алкилированный морфолино-низш. алкил, такой как морфолино-низш. алкил или диметилморфолино-низш. алкил, или необязательно окисленный по атому S тиоморфолино-низш. алкил, такой как тиоморфолино-низш. алкил или S,S-диоксотиоморфолино-низш. алкил.
Свободный или образовавший сложный эфир, или амидированный дикарбокси-низш. алкил представляет собой, например, дикарбокси-низш. алкил, ди-низш. алкоксикарбонил-низш. алкил, дикарбамоил-низш. алкил или ди-(N-моно- или N,N-ди-низш. алкилкарбамоил)-низш. алкил.
Свободный или образовавший сложный эфир, или амидированный карбокси-(гидрокси)-низш. алкил представляет собой, например, карбокси-(гидрокси)-низш. алкил, низш. алкоксикарбонил-(гидрокси)-низш. алкил или карбамоил-(гидрокси)-низш. алкил.
Свободный или образовавший сложный эфир, или амидированный карбоксициклоалкил-низш. алкил представляет собой, например, 5- или 6-членный карбоксициклоалкил-низш. алкил, низш. алкоксикарбонилциклоалкил-низш. алкил, карбамоилциклоалкил-низш. алкил или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилкарбамоилциклоалкил-низш. алкил.
Незамещенный или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированный сульфамоил-низш. алкил представляет собой, например, сульфамоил-низш. алкил, низш. алкилсульфамоил-низш. алкил или ди-низш. алкилсульфамоил-низш. алкил.
Незамещенный или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированный тиокарбамоил-низш. алкил представляет собой, например, тиокарбамоил-низш. алкил, низш. алкилтиокарбамоил-низш. алкил или ди-низш. алкилтиокарбамоил-низш. алкил, такой как N,N-диметилтиокарбамоилметил.
1
7
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
Гетероарил, который необязательно является оксозамещенным, присоединенным через атом углерода и необязательно гидрированным, и такой гетероарил в низш. алкиле, который замещен гетероарильными радикалами, которые необязательно являются оксозамещенными, присоединенными через атом углерода и необязательно гидрированными, содержит в качестве необязательно гидрированного гетероарильного радикала, например, необязательно частично гидрированный и/или сконденсированный с бензольным кольцом 5-членный аза-, диаза-, триаза-, оксадиаза- или тетраазаарильный радикал или 6-членный аза- или диазаарильный радикал, и в качестве низш. алкил радикала, например, С-С-алкил, предпочтительно С-С-алкил, и представляет собой, например, пирролидинил-низш. алкил, например, оксопирролидинил-С-С-алкил, имидазолил-низш. алкил, например, имидазол-4-ил-С-С-алкил, бензимидазолил-низш. алкил, например, бензимидазол-2-ил-C-С-алкил, оксодиазолил-низш. алкил, например, 1,2,4-оксадиазол-5-ил-С-С-алкил, пиридил-низш. алкил, например, пиридин-2-ил-С-С-алкил, оксопиперидинил-С-С-алкил, диоксопиперидинил-С-С-алкил, оксотиазолил-С-С-алкил, оксооксазолинил-C-С-алкил или хинолинил-низш. алкил, например, хинолин-2-ил-С-С-алкил, а также морфолинокарбонил-низш. алкил или незамещенный или N-низш. алканоилированный пиперидил-низш. алкил.
Выше и ниже в настоящем изобретении низш. радикалы и соединения следует понимать, как, например, радикалы, содержащие до 7 включительно, предпочтительно до 4 включительно атомов углерода.
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
5- или 6-членный карбоксициклоалкил-низш. алкил, низш. алкоксикарбонилциклоалкил-низш. алкил, карбамоилциклоалкил-низш. алкил, n-моно- или N,N-ди-низш. алкилкарбамоилциклоалкил-низш. алкил представляет собой, например, ω-(1-карбоксициклоалкил)-C-С-алкил, ω-(1-низш. алкоксикарбонилциклоалкил)-С-С-алкил, ω-(1-карбамоилциклоалкил)-C-С-алкил, ω-(1-низш. алкилкарбамоилциклоалкил)-С-С-алкил или ω-(1-ди-низш. алкилкарбамоилциклоалкил)-С-С-алкил, где циклоалкил представляет собой, например, циклопентил или циклогексил, низш. алкоксикарбонил представляет собой, например, С-С-алкоксикарбонил, такой как метокси- или этоксикарбонил, низш. алкилкарбамоил представляет собой, например, C-Cалкилкарбамоил, такой как метилкарбамоил, ди-низш. алкилкарбамоил представляет собой, например, ди-С-С-алкилкарбамоил, такой как диметилкарбамоил, и низш. алкил представляет собой, например, С-С-алкил, такой как метил, этил, пропил или бутил, предпочтительно (1-карбоксициклопентил)метил.
1
4
5- или 6-членная циклоалкокси-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, циклопентилокси- или циклогексилокси-С-С-алкоксигруппу, такую как циклопентилокси- или циклогексилоксиметоксигруппу, 2-циклопентилокси-или 2-циклогексилоксиэтоксигруппу, 2- или 3-циклопентилокси- или 2- или 3-циклогексилоксипропилоксигруппу или 4-циклопентилокси- или 4-циклогексилоксибутилоксигруппу, предпочтительно циклопентилокси- или циклогексилоксиметоксигруппу.
1
4
5- или 6-членный циклоалкокси-низш. алкил представляет собой, например, циклопентилокси- или циклогексилокси-С-С-алкил, такой как циклопентилокси- или циклогексилоксиметил, 2-циклопентилокси- или 2-циклогексилоксиэтил, 2- или 3-циклопентилокси- или 2- или 3-циклогексилоксипропил, 2-циклопентилокси- или 2-циклогексилокси-2-метилпропил, 2-циклопентилокси- или 2-циклогексилокси-2-этилбутил или 4-циклопентилокси- или 4-циклогексилоксибутил, предпочтительно циклопентилокси- или циклогексилоксиметил.
1
4
Амино-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, амино-С-С-алкоксигруппу, такую как 2-аминоэтоксигруппу или 5-аминопентилоксигруппу, а также 3-аминопропилоксигруппу или 4-аминобутилоксигруппу.
1
4
Амино-низш. алкил представляет собой, например, амино-С-С-алкил, такой как 2-аминоэтил, 3-аминопропил или 4-аминобутил.
1
7
Карбамоил-(гидрокси)-низш. алкил представляет собой, например, карбамоил-С-С-(гидрокси)алкил, такой как 1-карбамоил-2-гидроксиэтил.
1
4
Карбамоил-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, карбамоил-С-С-алкоксигруппу, такую как карбамоилметоксигруппу, 2-карбамоилэтокси, 3-карбамоилпропилоксигруппу или 4-карбамоилбутилоксигруппу, предпочтительно карбамоилметоксигруппу.
1
7
Карбамоил-низш. алкил представляет собой, например, карбамоил-С-С-алкил, такой как карбамоилметил, 2-карбамоилэтил, 3-карбамоилпропил, 2-(3-карбамоил)пропил, 2-карбамоилпропил, 3-(1-карбамоил)пропил, 2-(2-карбамоил)пропил, 2-(карбамоил-2-метил)пропил, 4-карбамоилбутил, 1-карбамоилбутил, 1-(1-карбамоил-2-метил)бутил или 3-(4-карбамоил-2-метил)бутил.
1
7
Карбокси-(гидрокси)-низш. алкил представляет собой, например, карбокси-С-С-(гидрокси)алкил, такой как 1-карбокси-2-гидроксиэтил.
1
4
Карбокси-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, карбокси-С-С-алкоксигруппу, такую как карбоксиметоксигруппу, 2-карбоксиэтоксигруппу, 2- или 3-карбоксипропилоксигруппу или 4-карбоксибутилоксигруппу, предпочтительно карбоксиметоксигруппу.
1
4
Карбокси-низш. алкил представляет собой, например, карбокси-С-С-алкил, такой как карбоксиметил, 2-карбоксиэтил, 2- или 3-карбоксипропил, 2-карбокси-2-метилпропил, 2-карбокси-2-этилбутил или 4-карбоксибутил, предпочтительно карбоксиметил.
1
4
Циано-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, циано-С-С-алкоксигруппу, такую как цианометоксигруппу, 2-цианоэтоксигруппу, 2- или 3-цианопропилоксигруппу или 4-цианобутилоксигруппу, предпочтительно цианометоксигруппу.
1
4
Циано-низш. алкил представляет собой, например, циано-С-С-алкил, такой как цианометил, 2-цианоэтил, 2- или 3-цианопропил, 2-циано-2-метилпропил, 2-циано-2-этилбутил или 4-цианобутил, предпочтительно цианометил.
1
4
1
4
1
4
1
4
Ди-(N-моно- или N,N-ди-низш. алкилкарбамоил)-низш. алкил представляет собой, например, ди-(N-моно- или N,N-ди-С-С-алкилкарбамоил)-С-С-алкил, такой как 1,2-ди-(N-моно- или N,N-ди-С-С-алкилкарбамоил)этил или 1,3-ди-(n-моно- или N,N-ди-С-С-алкилкарбамоил)пропил.
1
4
Дикарбамоил-низш. алкил представляет собой, например, дикарбамоил-СС-алкил, такой как 1,2-дикарбамоилэтил или 1,3-дикарбамоилпропил.
1
4
Дикарбокси-низш. алкил представляет собой, например, дикарбокси-С-С-алкил, такой как 1,2-дикарбоксиэтил или 1,3-дикарбоксипропил.
1
4
Диметилморфолино-низш. алкоксигруппа может быть окислена по атому N и представляет собой, например, 2,6-диметилморфолино- или 3,5-диметилморфолино-С-С-алкоксигруппу, такую как 2,6-диметилморфолино- или 3,5-диметилморфолинометоксигруппу, 2-(2,6-диметилморфолино- или 3,5-диметилморфолино)-этоксигруппу, 3-(2,6-диметилморфолино- или 3,5-диметилморфолино)-пропилоксигруппу, 2-(2,6-диметилморфолино- или 3,5-диметилморфолино-3-метил)пропилоксигруппу, или 1- или 2-[4-(2,6-диметилморфолино- или 3,5-диметилморфолино)]-бутилоксигруппу.
1
4
Диметилморфолино-низш. алкил может быть окислен по атому N и представляет собой, например, 2,6-диметилморфолино- или 3,5-диметилморфолино-С-С-алкил, такой как 2,6-диметилморфолино- или 3,5-диметилморфолинометоксигруппу, 2-(2,6-диметилморфолино- или 3,5-диметилморфолино)-этоксигруппу, 3-(2,6-диметилморфолино- или 3,5-диметилморфолино)-пропил, 2-(2,6-диметилморфолино- или 3,5-диметилморфолино-3-метил)-пропил, или 1- или 2-[4-(2,6-диметилморфолино-или 3,5-диметилморфолино)]-бутил.
1
4
Ди-низш. алкоксикарбонил-низш. алкил представляет собой, например, ди-низш. алкоксикарбонил-С-С-алкил, такой как 1,2-диметоксикарбонилэтил, 1,3-диметоксикарбонилпропил, 1,2-диметоксикарбонилэтил или 1,3-диэтоксикарбонилпропил.
1
4
Ди-низш. алкиламиногруппа представляет собой, например, ди-С-С-алкиламиногруппу, такую как диметиламиногруппу, N-метил-N-этиламиногруппу, диэтиламиногруппу, N-метил-N-пропиламиногруппу или н-бутил-N-метиламиногруппу.
1
4
1
4
Ди-низш. алкиламино-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, N,N-ди-С-С-алкиламино-С-С-алкоксигруппу, такую как 2-диметиламиноэтоксигруппу, 3-диметиламинопропилоксигруппу, 4-диметиламинобутилоксигруппу, 2-диэтиламиноэтоксигруппу, 2-(N-метил-N-этиламино)этоксигруппу или 2-(N-бутил-N-метиламино)этоксигруппу.
1
4
1
4
Ди-низш. алкиламино-низш. алкил представляет собой, например, N,N-ди-С-С-алкиламино-С-С-алкил, такой как 2-диметиламиноэтил, 3-диметиламинопропил, 4-диметиламинобутил, 2-диэтиламиноэтил, 2-(N-метил-N-этиламино)этил или 2-(N-бутил-N-метиламино)этил.
1
4
1
4
1
4
Ди-низш. алкилкарбамоил-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, N,N-ди-С-C-алкилкарбамоил-С-C-алкоксигруппу, такую как метил- или диметилкарбамоил-С-С-алкоксигруппу, такую как N-метил-, н-бутил- или N,N-диметилкарбамоилметоксигруппу, 2-(N-метилкарбамоил)этоксигруппу, 2-(N-бутилкарбамоил)этоксигруппу, 2-(N,N-диметилкарбамоил)этоксигруппу, 3-(N-метилкарбамоил)пропилоксигруппу, 3-(N-бутилкарбамоил)пропилоксигруппу, 3-(N,N-диметилкарбамоил)пропилоксигруппу или 4-(N-метилкарбамоил)бутилоксигруппу, 4-(N-бутилкарбамоил)бутилоксигруппу или 4-(N,N-диметилкарбамоил)бутилоксигруппу, предпочтительно N-метил-, н-бутил- или N,N-диметилкарбамоилметоксигруппу.
1
4
1
4
Ди-низш. алкилкарбамоил-низш. алкил представляет собой, например, N,N-ди-С-С-алкилкарбамоил-СС-алкил, такой как 2-диметилкарбамоилэтил, 3-диметилкарбамоилпропил, 2-диметилкарбамоилпропил, 2-(диметилкарбамоил-2-метил)пропил или 2-(1-диметилкарбамоил-3-метил)бутил.
1
4
1
4
1
4
Ди-низш. алкилсульфамоил-низш. алкил представляет собой, например, N,N-ди-С-С-алкилсульфамоил-C-С-алкил, N,N-диметилсульфамоил-С-C-алкил, такой как N,N-диметилсульфамоилметил, 2-(N,N-диметилкарбамоил)этил, 3-(N,N-диметилкарбамоил)пропил или 4-(N,N-диметилкарбамоил)бутил, предпочтительно N,N-диметилкарбамоилметил.
1
7
1
4
Незамещенный или N-низш. алканоилированный пиперидил-низш. алкил представляет собой, например, 1-С-С-низш. алканоилпиперидин-4-ил-С-С-алкил, такой как 1-ацетилпиперидинилметил или 2-(1-ацетилпиперидинил)этил.
1
4
Необязательно частично гидрированная или окисленная по атому N пиридил-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, необязательно частично гидрированную пиридил- или N-оксидопиридил-С-C-алкоксигруппу, такую как пиридил- или N-оксидопиридилметоксигруппу, 2-пиридилэтоксигруппу, 2- или 3-пиридилпропилоксигруппу или 4-пиридилбутилоксигруппу, предпочтительно 3- или 4-пиридилметоксигруппу.
1
Необязательно частично гидрированный или окисленный по атому N пиридил-низш. алкил представляет собой, например, необязательно частично гидрированный пиридил- или n-оксидопиридил-С-С4-алкил, такой как пиридил- или N-оксидопиридилметил, 2-пиридилэтил, 2- или 3-пиридилпропил или 4-пиридилбутил, предпочтительно 3- или 4-пиридилметил.
2
7
2
4
Галоген-(гидрокси)-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, галоген-С-С-(гидрокси)алкоксигруппу, предпочтительно галоген-С-С-(гидрокси)алкоксигруппу, такую как 3-галоген-, такую как 3-хлор-2-гидроксипропилоксигруппу.
2
7
2
4
Гидрокси-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, гидрокси-С-С-алкоксигруппу, предпочтительно гидрокси-С-С-алкоксигруппу, такую как 2-гидроксибутилоксигруппу, 3-гидроксипропилоксигруппу или 4-гидроксибутилоксигруппу.
2
7
2
4
Гидрокси-низш. алкил представляет собой, например, гидрокси-С-С-алкил, предпочтительно гидрокси-С-С-алкил, такой как 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил или 4-гидроксибутил.
1
4
Гидроксипиперидино-низш. алкил представляет собой, например, 3- или 4-гидроксипиперидино-С-С-алкоксигруппу, такую как 3- или 4-гидроксипиперидинометоксигруппу, 2-(3- или 4-гидроксипиперидино)этоксигруппу, 3-(3- или 4-гидроксипиперидино)пропилоксигруппу или 4-(3- или 4-гидроксипиперидино)бутилоксигруппу.
1
4
Имидазолил-низш. алкил представляет собой, например, имидазолил-С-С-алкил, такой как имидазол-4-илметил, 2-(имидазол-4-ил)этил, 3-(имидазол-4-ил)пропил или 4-(имидазол-4-ил)бутил.
1
4
Имидазолил-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, имидазолил-С-С-алкоксигруппу, такую как имидазол-4-илметоксигруппу, 2-(имидазол-4-ил)этоксигруппу, 3-(имидазол-4-ил)пропилоксигруппу или 4-(имидазол-4-ил)бутилоксигруппу.
1
4
Имидазолил-низш. алкил представляет собой, например, имидазолил-С-С-алкил, такой как имидазол-4-илметил, 2-(имидазол-4-ил)этил, 3-(имидазол-4-ил)пропил или 4-(имидазол-4-ил)бутил.
1
4
Морфолинокарбонил-низш. алкил представляет собой, например, морфолинокарбонил-С-С-алкил, такой как 1-морфолинокарбонилэтил, 3-морфолинокарбонилпропил, или 1-(морфолинокарбонил-2-метил)пропил.
1
4
Морфолино-низш. алкоксигруппа может быть окислена по атому N и представляет собой, например, морфолино-С-С-алкоксигруппу, такую как 1-морфолиноэтоксигруппу, 3-морфолинопропилоксигруппу, или 1-(морфолино-2-метил)пропилоксигруппу.
1
4
Морфолино-низш. алкил может быть окислен по атому N и представляет собой, например, морфолино-С-С-алкил, такой как морфолинометил, 2-морфолиноэтил, 3-морфолинопропил или 1- или 2-(4-морфолино)бутил.
1
7
2
6
Низш. алканоил представляет собой, например, С-С-алканоил, предпочтительно С-С алканоил, такой как ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил или пивалоил.
1
7
Низш. алканоиламиногруппа представляет собой, например, N-C-C-алканоиламиногруппу, такую как ацетиламиногруппу или пивалоиламиногруппу.
1
7
Низш. алканоиламиногруппа представляет собой, например, N-C-C-алканоиламиногруппу, такую как ацетиламиногруппу или пивалоиламиногруппу.
1
4
1
4
Низш. алканоиламино-низш. алкил представляет собой, например, N-C-C-алканоиламино-С-С-алкил, такой как 2-ацетоксиаминоэтил.
1
4
1
4
Низш. алканоиламино-низш. алкил представляет собой, например, N-C-C-алканоиламино-С-С-алкил, такой как 2-ацетоксиаминоэтил.
1
7
1
4
Низш. алканоил-низш. алкоксигруппа (оксо-низш. алкоксигруппа) содержит низш. алканоильную группу в положении выше α-положения и представляет собой, например, С-С-алканоил-С-С-алкоксигруппу, такую как 4-ацетилбутоксигруппу.
1
7
1
4
Низш. алканоилокси-низш. алкил содержит низш. алканоилоксигруппу в положении выше α-положения и представляет собой, например, С-С-алканоилокси-С-С-алкил, такой как 4-ацэтоксибутил.
1
7
1
4
Низш. алкансульфонил-(гидрокси)-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, С-С-алкансульфонил-С-С(гидрокси)алкоксигруппу, такую как 3 -метансульфонил-2-гидроксипропилоксигруппу.
1
7
1
4
Низш. алкансульфонил-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, С-С-алкансульфонил-С-С-алкоксигруппу, такую как метансульфонилметоксигруппу или 3-метансульфонил-2-гидроксипропилоксигруппу.
1
7
1
4
Низш. алкансульфониламино-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, С-С-алкансульфониламино-С-С-алкоксигруппу, такую как этансульфониламинометоксигруппу, 2-этансульфониламиноэтоксигруппу, 3-этансульфониламинопропилоксигруппу или 3-(1,1-диметилэтансульфониламино)пропилоксигруппу.
1
7
1
4
Низш. алкансульфониламино-низш. алкил представляет собой, например, С-С-алкансульфониламино-С-С-алкил, такой как этансульфониламинометил, 2-этансульфониламиноэтил, 3-этансульфониламинпропил или 3-(1,1-диметилэтансульфониламино)пропил.
1
7
1
4
Низш. алкансульфонил-низш. алкил представляет собой, например, C-C-алкансульфонил-С-С-алкил, такой как этансульфонилметил, 2-этансульфонилэтил, 3-этансульфонилпропил или 3-(1,1-диметилэтансульфонил)пропил.
2
7
Низш. алкенил представляет собой, например, С-С-алкенил, такой как винил или аллил.
2
7
Низш. алкенилоксигруппа представляет собой, например, С-С-алкенилоксигруппу, такую как аллилоксигруппу.
2
7
1
4
Низш. алкенилокси-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, С-С-алкенилокси-С-С-алкоксигруппу, такую как алкоксиметоксигруппу.
2
7
1
4
Низш. алкенилокси-низш. алкил представляет собой, например, C-C-алкенилокси-С-С-алкил, такой как аллилоксиметил.
1
7
1
5
Низш. алкоксигруппа представляет собой, например, С-С-алкоксигруппу, предпочтительно С-С-алкоксигруппу, такую как метоксигруппу, этоксигруппу, пропилоксигруппу, изопропилоксигруппу, бутилоксигруппу, изобутилоксигруппу, вторичную бутилоксигруппу,третичную бутилоксигруппу, пентилоксигруппу или гексилоксигруппу или гептилоксигруппу.
1
7
1
5
Низш. алкоксикарбонил представляет собой, например, C-C-алкоксикарбонил, предпочтительно С-С-алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропилоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, вторичный бутоксикарбонил, третичную бутилоксигруппу, пентилоксикарбонильную или гексилоксикарбонильную, или гептилоксикарбонильную группу.
1
4
1
7
Низш. алкоксикарбонил-(гидрокси)-низш. алкил представляет собой, например, С-С-алкоксикарбонил-С-С-(гидрокси)алкил, такой как 1-метоксикарбонил- или 1-этоксикарбонил-2-гидроксиэтил.
1
7
2
7
2
5
2
7
2
7
2
7
2
7
2
7
2
7
2
7
2
7
2
7
2
7
Низш. алкоксикарбониламино-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, С-С-алкоксикарбониламино-С-С-алкоксигруппу, предпочтительно С-С-алкоксикарбониламино-С-С-алкоксигруппу, такую как метоксикарбониламино-С-С-алкоксигруппу, этоксикарбониламино-С-С-алкоксигруппу, пропилоксикарбониламино-С-С-алкоксигруппу, изобутилоксикарбониламино-С-С-алкоксигруппу, бутоксикарбониламино-С-С-алкоксигруппу, изобутилоксикарбониламино-С-С-алкоксигруппу, вторичную бутоксикарбониламино-С-С-алкоксигруппу или третичную бутилоксиамино-С-С-алкоксигруппу, где С-С-алкоксигруппа представляет собой, например, метоксигруппу, этоксигруппу, пропилоксигруппу, бутилоксигруппу, пентилоксигруппу или гексилоксигруппу.
1
7
2
7
2
5
2
7
2
7
2
7
2
7
2
7
2
7
2
7
2
7
2
7
2
7
Низш. алкоксикарбониламино-низш. алкил представляет собой, например, С-С-алкоксикарбониламино-С-С-алкил, предпочтительно C-C-алкоксикарбониламино-С-С-алкил, такой как метоксикарбонил-С-С-алкил, этоксикарбониламино-С-С-алкил, пропилоксикарбониламино-С-С-алкил изопропилоксикарбониламино-С-С-алкил, бутоксикарбониламино-С-С-алкил, изобутилоксикарбониламино-С-С-алкил, вторичный бутоксикарбониламино-С-С-алкил или третичный бутилоксиамино-С-С-алкил, где С-С-алкил представляет собой, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил.
1
4
1
4
Низш. алкоксикарбонил-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, С-С-алкоксикарбонил-С-С-алкоксигруппу, такую как метоксикарбонил- или этоксикарбонилметоксигруппу, 2-метоксикарбонил- или 2-этоксикарбонилэтоксигруппу, 2- или 3-метоксикарбонил- или 2- или 3-этоксикарбонилпропилоксигруппу или 4-метоксикарбонил- или 4-этоксикарбонилбутилоксигруппу, предпочтительно метоксикарбонил- или этоксикарбонилметоксигруппу или 3-метоксикарбонил- или 3-этоксикарбонилпропилоксигруппу.
1
4
1
4
Низш. алкоксикарбонил-низш. алкил представляет собой, например, C-C-алкоксикарбонил-С-С-алкил, такой как метоксикарбонил- или этоксикарбонилметоксигруппу, 2-метоксикарбонил- или 2-этоксикарбонилэтоксигруппу, 3-метоксикарбонил- или 3-этоксикарбонилпропилоксигруппу или 4-этоксикарбонилбутилоксигруппу.
1
4
2
4
Низш. алкокси-низш. алкенил представляет собой, например, С-С-алкокси-С-С-алкенил, такой как 4-метоксибут-2-енил.
1
4
2
4
Низш. алкокси-низш. алкенилоксигруппа представляет собой, например, С-С-алкокси-С-С-алкенилоксигруппу, такую как 4-метоксибут-2-енилоксигруппу.
1
4
2
4
Низш. алкокси-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, C-C-алкокси-С-С-алкоксигруппу, такую как 2-метокси-, 2-этокси- или 2-пропилоксиэтоксигруппу, 3-метокси- или 3-этоксипропилоксигруппу или 4-метоксибутилоксигруппу, предпочтительно 3-метоксипропилоксигруппу или 4-метоксибутилоксигруппу.
1
4
1
4
1
4
Низш. алкокси-низш. алкокси-низш. алкил представляет собой, например, С-С-алкокси-С-С-алкокси-С-С-алкил, такой как 2-метокси-, 2-этокси- или 2-пропилоксиэтоксиметил, 2-(2-метокси-, 2-этокси- или 2-пропилоксиэтокси)этил, 3-(3-метокси- или 3-этоксипропилокси)пропил или 4-(2-метоксибутилокси)бутил, предпочтительно 2-(3-метоксипропилокси)этил или 2-(4-метоксибутилокси)этил.
1
4
1
4
Низш. алкокси-низш. алкил представляет собой, например, С-С-алкокси-С-С-алкил, такой как этоксиметил, пропилоксиметил, бутилоксиметил, 2-метокси-, 2-этокси- или 2-пропилоксиэтил, 3-метокси- или 3-этоксипропил или 4-метоксибутил, предпочтительно 3-метоксипропил или 4-метоксибутил.
1
4
1
4
Низш. алкоксипиперидино-низш. алкил представляет собой, например, пиперидино-, гидроксипиперидино- или низш. алкоксипиперидино-С-С-алкил, такой как пиперидинометил, 4-гидроксипиперидинометил или 4-С-С-алкокси-, такой как 4-метоксипиперидинометил.
1
4
1
4
1
4
Низш. алкоксипиперидино-низш. алкил представляет собой, например, C-С-алкоксипиперидино-С-С-алкил, такой как 4-С-С-алкоксипиперидинометил, предпочтительно 4-метоксипиперидинометил.
1
7
2
7
3
7
3
7
2
3
5
7
8
3
Низш. алкил может обладать линейной или разветвленной цепью и/или являться мостиком и представляет собой, например, соответствующий C-C-алкил, такой как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, вторичная бутильная или третичная бутильная, или пентильная, гексильная или гептильная группа. Низш. алкил R или R предпочтительно представляет собой С-С-алкил, низш. алкил R или R представляет собой предпочтительно разветвленный С-С-алкил и низш. алкил R или Rпредставляет собой, например, обладающий линейной или разветвленной цепью или мостиковый С-С-алкил.
1
4
Низш. алкиламиногруппа представляет собой, например, C-C-алкиламиногруппу, такую как метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, бутиламиногруппу, изобутиламиногруппу, вторичную бутиламиногруппу или третичную бутиламиногруппу.
1
4
1
4
Низш. алкиламино-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, С-С-алкиламино-С-С-алкоксигруппу, такую как пропиламинометоксигруппу, 2-метиламино-, 2-этиламино-, 2-пропиламино- или 2-бутиламиноэтоксигруппу, 3-этиламино- или 3-пропиламинопропилоксигруппу или 4-метиламинобутоксигруппу.
1
4
1
4
Низш. алкиламино-низш. алкил представляет собой, например, C-C-алкиламино-С-С-алкил, такой как пропиламинометил, 2-метиламино-, 2-этиламино-, 2-пропиламино- или 2-бутиламиноэтил, 3-этиламино- или 3-пропиламинопропил или 4-метиламинобутил.
1
7
1
4
1
4
Низш. алкилкарбамоил-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, N-С-С-алкилкарбамоил-С-С-алкоксигруппу, такую как метил- или диметилкарбамоил-С-С-алкоксигруппу, например,
метилкарбамоилметоксигруппу, 2-метилкарбамоилэтоксигруппу или 3-метилкарбамоилпропоксигруппу.
Низш. алкилендиоксигруппа представляет собой, например, метилендиоксигруппу или этилендиоксигруппу, но также может представлять собой 1,3-или 1,2-пропилендиоксигруппу.
1
7
1
4
1
4
Низш. алкилсульфамоил-низш. алкил представляет собой, например, N-C-С-алкилсульфамоил-С-С-алкил, такой как N-метил-, N-этил-, н-пропил- или н-бутилсульфамоил-С-С-алкил, такой как N-метил-, N-этил-, н-пропил- или н-бутилсульфамоилметил, 2-(N-метилсульфамоил)этил, 2-(N-бутилсульфамоил)этил, 3-(1N-метилсульфамоил)пропил, 3-(N-бутилсульфамоил)пропил, или 4-(N-метилсульфамоил)бутил, 4-(N-бутилсульфамоил)бутил или 4-(N,N-диметилсульфамоил)бутил, предпочтительно N-метил-, н-бутил- или N,N-диметилсульфамоилметил.
1
4
1
4
Низш. алкилтио-(гидрокси)-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, N-С-С-алкилтио-С-С-(гидрокси)алкоксигруппу, такую как 2-гидрокси-3-метилтиопропилоксигруппу.
1
4
Оксазолил-низш. алкил представляет собой, например, оксазолил-С-С-алкил, такой как 2-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил, 3-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропил или 4-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)бутил.
1
4
1
4
1
4
Низш. алкилтио-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, N-C-С-алкилтио-С-С-алкоксигруппу, такую как метилтио-С-С-алкоксигруппу, например метилтиометоксигруппу, 2-метилтиоэтоксигруппу или 3-метилтиопропилоксигруппу.
1
4
1
4
1
4
Низш. алкилтио-низш. алкил представляет собой, например, N-C-C-алкилтио-С-С-алкил, такой как метилтио-С-С-алкил, например метилтиометил, 2-метилтиоэтил или 3-метилтиопропил.
1
4
N'-Низш. алканоилпиперазино-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, N'-низш. алканоилпиперазино-С-С-алкоксигруппу, такую как 4-ацетилпиперазинометоксигруппу.
2
7
1
4
N'-Низш. алканоилпиперазино-низш. алкил представляет собой, например, N'-С-С-низш. алканоилпиперазино-С-С-алкил, такой как 4-ацетилпиперазинометил.
1
4
1
4
N'-Низш. алкилпиперазино-низш. алкил представляет собой, например, N'-С-С-алкилпиперазино-С-С-алкил, такой как 4-метилпиперазинометил.
1
4
Оксо-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, оксо-С-С-алкоксигруппу, такую как 3,3-диметил-2-оксобутилоксигруппу.
1
4
Пиперазино-низш. алкил представляет собой, например, пиперазино-С-С-алкил, такой как пиперазинометил, 2-пиперазиноэтил или 3-пиперазинопропил.
1
4
Пиперидино-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, пиперидино-С-С-алкоксигруппу, такую как пиперидинометоксигруппу, 2-пиперидиноэтоксигруппу или 3-пиперидинопропилоксигруппу.
1
4
Пиперидино-низш. алкил представляет собой, например, пиперидино-C-С-алкил, такой как пиперидинометил, 2-пиперидиноэтил или 3-пиперидинопропил.
1
7
1
4
Полигалоген-низш. алкансульфониламино-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, трифтор-С-С-алкансульфонил-С-С-алкоксигруппу, такую как трифторметансульфониламинобутилоксигруппу.
1
7
1
4
Полигалоген-низш. алкансульфониламино-низш. алкил представляет собой, например, трифтор-С-С-алкансульфонил-С-С-алкил, такой как трифторметансульфониламинобутил.
1
4
Пиримидинил-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, пиримидинил-С-С-алкоксигруппу, такую как пиримидинилметоксигруппу, 2-пиримидинилэтоксигруппу или 3-пиримидинилпропоксигруппу.
1
4
Пиримидинил-низш. алкил представляет собой, например, пиримидинил-С-С-алкил, такой как пиримидинилметил, 2-пиримидинилэтил или 3-пиримидинилпропил.
2
4
Пирролидино-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, пирролидино-С-С-алкоксигруппу, такую как 2-пирролидиноэтоксигруппу или 3 -пирролидинопропилоксигруппу.
1
4
Пирролидино-низш. алкил представляет собой, например, пирролидино-С-С-алкил, такой как пирролидинометил, 2-пирролидиноэтил или 3-пирролидинопропил.
1
4
S,S-Диоксотиоморфолино-низш. алкил представляет собой, например, S,S-диоксотиоморфолино-С-С-алкил, такой как S,S-диоксотиоморфолинометил или
2-(S,S-диоксо)тиоморфолиноэтил.
1
4
S-Оксотиоморфолино-низш. алкил представляет собой, например, S-оксотиоморфолино-С-С-алкил, такой как S-оксотиоморфолинометил или 2-(S-оксо)тиоморфолиноэтил.
1
4
1
4
Сульфамоил-низш. алкил представляет собой, например, сульфамоил-C-С-алкил, такой как сульфамоил-С-С-алкил, такой как сульфамоилметил, 2-сульфамоилэтил, 3-сульфамоилпропил или 4-сульфамоилбутил.
1
4
Тетразолил-низш. алкил представляет собой, например, тетразолил-С-С-алкил, такой как тетразол-5-илметил, 2-(тетразол-5-ил)этил, 3-(тетразол-5-ил)пропил или 4-(тетразол-4-ил)бутил.
1
4
Тиазолинил-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, тиазолинил-С-С-алкоксигруппу, такую как тиазолинилметоксигруппу, 2-тиазолинилэтоксигруппу или 3-тиазолинилпропилоксигруппу.
1
4
Тиазолинил-низш. алкил представляет собой, например, тиазолинил-С-С-алкил, такой как тиазолинилметил, 2-тиазолинилэтил или 3-тиазолинилпропил.
1
4
Тиазолил-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, тиазолил-C-С-алкоксигруппу, такую как тиазолилметоксигруппу, 2-тиазолилэтоксигруппу или 3-тиазолилпропилоксигруппу.
1
4
Тиазолил-низш. алкил представляет собой, например, тиазолил-С-С-алкил, такой как тиазолилметил, 2-тиазолилэтил или 3-тиазолилпропил.
1
4
1
4
Тиоморфолино-низш. алкил или S,S-диоксотиоморфолино-низш. алкил представляет собой, например, тиоморфолино-С-С-алкил, такой как -метил или -этил, или S,S-диоксотиоморфолино-С-С-алкил, такой как -метил или -этил.
В зависимости от наличия асимметрических атомов углерода соединения, описанные в настоящем изобретении, могут представлять собой смеси изомеров, предпочтительно рацематы, или чистые изомеры, предпочтительно оптические антиподы.
Соли соединений, содержащих солеобразующие группы, предпочтительно представляют собой соли присоединения с кислотами, соли присоединения с основаниями или, если содержится несколько солеобразующих групп, также могут представлять собой смешанные соли или внутренние соли.
Солями предпочтительно являются фармацевтически приемлемые или нетоксичные соли соединений формулы I.
Такие соли образуются, например, соединениями формулы (I), содержащими кислую группу, например карбоксигруппу или сульфогруппу, и являются, например, их солями с подходящими основаниями, такие как нетоксичные соли металлов, образованные из металлов групп Ia, Ib, IIa и IIb Периодической системы элементов, например соли щелочных металлов, предпочтительно соли лития, натрия или калия, или соли щелочноземельных металлов, например соли магния или кальция, а также соли цинка или аммония, а также соли, образованные с органическими аминами, такими как незамещенные или гидроксизамещенные моно-, ди- или три-алкиламины, предпочтительно моно-, ди- или три-низш. алкиламины, или с четвертичными аммониевыми основаниями, например, с метил-, этил-, диэтил- или триэтиламином, моно-, бис- или трис-(2-гидрокси-низш. алкил)-аминами, такими как этанол-, диэтанол- или триэтаноламин, трис-(гидроксиметил)-метиламин или 2-гидрокси-трет-бутиламинами, N,N-ди-низш. алкил-N-(гидрокси-низш. алкил)-аминами, такими как N,N-диметил-N-(2-гидроксиэтил)-амин, или N-метил-D-глюкамин, или с гидроксидами четвертичного аммония, такими как тетрабутиламмонийгидроксид. Соединения формулы (I), содержащие основную группу, например аминогруппу, могут образовать соли присоединения с кислотами, например с подходящими неорганическими кислотами, например галогенводородными кислотами, такими как хлористоводородная кислота, или бромистоводородная кислота, или серная кислота с заменой одного или обеих протонов, фосфорная кислота с заменой одного или большего количества протонов, например ортофосфорная кислота, или метафосфорная кислота, или пирофосфорная кислота с заменой одного или большего количества протонов, или с органическими карбоновыми, сульфоновыми, сульфо- или фосфоновыми кислотами или N-замещенными сульфаминовыми кислотами, например уксусной кислотой, пропионовой кислотой, гликолевой кислотой, янтарной кислотой, малеиновой кислотой, гидроксималеиновой кислотой, метилмалеиновой кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, глюконовой кислотой, глутаровой кислотой, глюкуроновой кислотой, лимонной кислотой, бензойной кислотой, коричной кислотой, миндальной кислотой, салициловой кислотой, 4-аминосалициловой кислотой, 2-феноксибензойной кислотой, 2-ацетоксибензойной кислотой, эмбоновой (=памоевой) кислотой, никотиновой кислотой или изоникотиновой кислотой, а также с аминокислотами, такими как альфа-аминокислоты, отмеченные выше в настоящем изобретении, и с метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, 2-гидроксиэтансульфоновой кислотой, этан-1,2-дисульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, 4-толоулсульфоновой кислотой, нафталин-2-сульфоновой кислотой, 2- или 3-фосфоглицериновой кислотой, глюкоза-6-фосфорной кислотой или N-циклогексилсульфаминовой кислотой (с образованием цикламатов) или с другими органическими соединениями, такими как аскорбиновая кислота. Соединения формулы I, содержащие кислые и основные группы, также могут образовывать внутренние соли.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения для выделения и очистки также можно использовать фармацевтически неприемлемые соли.
Группы соединений, указанные выше, не следует рассматривать в качестве единственно возможных; напротив, например, для замены общих определений на более конкретные определения часть этих групп соединений в приведенных выше определениях можно переставлять, или заменять, или в соответствующих случаях можно их исключать.
1
Настоящее изобретение предпочтительно относится к получению соединений формулы (I), в которой R обозначает водород, гидроксигруппу, низш. алкоксигруппу, циклоалкоксигруппу, низш. алкокси-низш. алкоксигруппу, карбокси-низш. алкоксигруппу, низш. алкоксикарбонил-низш. алкоксигруппу, карбамоил-низш. алкоксигруппу или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилкарбамоил-низш. алкоксигруппу,
2
3
4
R обозначает водород, низш. алкил, циклоалкил, низш. алкокси-низш. алкил, низш. алкокси-низш. алкокси-низш. алкил, циклоалкокси-низш. алкил, гидроксигруппу, низш. алканоилокси-низш. алкил, гидрокси-низш. алкоксигруппу, галоген-(гидрокси)-низш. алкоксигруппу, низш. алкансульфонил-(гидрокси)-низш. алкоксигруппу, амино-низш. алкил, низш. алкиламино-низш. алкил, ди-низш. алкиламино-низш, алкил, низш. алканоиламино-низш. алкил, низш. алкоксикарбониламино-низш. алкил, амино-низш. алкоксигруппу, низш. алкиламино-низш. алкоксигруппу, ди-низш. алкиламино-низш. алкоксигруппу, низш. алканоиламино-низш. алкоксигруппу, низш. алкоксикарбониламино-низш. алкоксигруппу, оксо-низш. алкоксигруппу, низш. алкоксигруппу, циклоалкоксигруппу, низш. алкенилоксигруппу, циклоалкокси-низш. алкоксигруппу, низш. алкокси-низш. алкоксигруппу, низш. алкокси-низш. алкенил, низш. алкенилокси-низш. алкоксигруппу, низш. алкокси-низш. алкенилоксигруппу, низш. алкенилокси-низш. алкил, низш. алканоил-низш. алкоксигруппу, низш. алкилтио-низш. алкоксигруппу, низш. алкансульфонил-низш. алкоксигруппу, низш. алкилтио-(гидрокси)-низш. алкоксигруппу, арил-низш. алкоксигруппу, тиазолилтио-низш. алкоксигруппу или тиазолинилтио-низш. алкоксигруппу, имидазолилтио-низш. алкоксигруппу, необязательно окисленную по атому N пиридилтио-низш. алкоксигруппу, пиримидинилтио-низш. алкоксигруппу, циано-низш. алкоксигруппу, низш. алкоксикарбонил-низш. алкоксигруппу, карбамоил-низш. алкоксигруппу, N-моно- или N,N-ди-низш. алкилкарбамоил-низш. алкоксигруппу, карбокси-низш. алкил, низш. алкоксикарбонил-низш. алкил, карбамоил-низш. алкил или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилкарбамоил-низш. алкил, R обозначает низш. алкил, полигалоген-низш. алкил, низш. алкокси-низш. алкил, циклоалкокси-низш. алкил, гидрокси-низш. алкил, низш. алкилтио-низш. алкил, низш. алкансульфонил-низш. алкил, необязательно частично гидрированный или окисленный по атому N пиридил-низш. алкил, тиазолилтио-низш. алкил или тиазолинилтио-низш. алкил, имидазолилтио-низш. алкил, необязательно окисленный по атому N пиридилтио-низш. алкил, пиримидинилтио-низш. алкил, амино-низш. алкил, низш. алкиламино-низш. алкил, ди-низш. алкиламино-низш. алкил, низш. алканоиламино-низш. алкил, низш. алкансульфониламино-низш. алкил, полигалоген-низш. алкансульфониламино-низш. алкил, пирролидино-низш. алкил, пиперидино-низш. алкил, пиперазино-, N'-низш. алкилпиперазино- или N'-низш. алканоилпиперазино-низш. алкил, морфолино-низш. алкил, тиоморфолино-, S-оксотиоморфолино- или S,S-диоксотиоморфолино-низш. алкил, циано-низш. алкил, карбокси-низш. алкил, низш. алкоксикарбонил-низш. алкил, карбамоил-низш. алкил, N-моно- или N,N-ди-низш. алкилкарбамоил-низш. алкил, циклоалкил; фенил или нафтил, который является незамещенным или моно-, ди-или тризамещенным низш. алкилом, низш. алкоксигруппой, гидроксигруппой, низш. алкиламиногруппой, ди-низш. алкиламиногруппой, галогеном и/или трифторметилом; гидроксигруппу, низш. алкоксигруппу, циклоалкоксигруппу, низш. алкокси-низш. алкоксигруппу, циклоалкокси-низш. алкоксигруппу, гидрокси-низш. алкоксигруппу; фенил-низш. алкоксигруппу или нафтил-низш. алкоксигруппу, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным низш. алкилом, низш. алкоксигруппой, гидроксигруппой, низш. алкиламиногруппой, ди-низш. алкиламиногруппой, галогеном и/или трифторметилом; низш. алкоксигруппу, полигалоген-низш. алкоксигруппу, низш. алкилтио-низш. алкоксигруппу, низш. алкансульфонил-низш. алкоксигруппу, необязательно гидрированную гетероарил-низш. алкоксигруппу, необязательно частично или полностью гидрированную гетероарилтио-низш. алкоксигруппу, такую как тиазолилтио-низш. алкоксигруппу или тиазолинилтио-низш. алкоксигруппу, имидазолилтио-низш. алкоксигруппу, необязательно окисленную по атому N пиридилтио-низш. алкоксигруппу, пиримидинилтио-низш. алкоксигруппу, амино-низш. алкоксигруппу, низш. алкиламино-низш. алкоксигруппу, ди-низш. алкиламино-низш. алкоксигруппу, низш. алканоиламино-низш. алкоксигруппу, низш. алкансульфониламино-низш. алкоксигруппу, полигалоген-низш. алкансульфониламино-низш. алкоксигруппу, пирролидино-низш. алкоксигруппу, пиперидино-низш. алкоксигруппу, пиперазино-, N'-низш. алкилпиперазино- или N'-низш. алканоилпиперазино-низш. алкоксигруппу, морфолино-низш. алкоксигруппу, тиоморфолино-, S-оксотиоморфолино- или S,S-диоксотиоморфолино-низш. алкоксигруппу, циано-низш. алкоксигруппу, карбокси-низш. алкоксигруппу, низш. алкоксикарбонил-низш. алкоксигруппу, карбамоил-низш. алкоксигруппу или n-моно- или N,N-ди-низш. алкилкарбамоил-низш. алкоксигруппу или вместе с R обозначает низш. алкилендиоксигруппу или сконденсированное бензольное или циклогексеновое кольцо,
4
3
R вместе с R обозначает низш. алкилендиоксигруппу или сконденсированное бензольное или циклогексеновое кольцо, или обозначает водород, низш. алкил, гидроксигруппу, низш. алкоксигруппу или циклоалкоксигруппу,
Х обозначает метилен или гидроксиметилен,
5
R обозначает низш. алкил или циклоалкил,
6
R обозначает аминогруппу, низш. алкиламиногруппу, ди-низш.
алкиламиногруппу или низш. алканоиламиногруппу,
7
R обозначает низш. алкил, низш. алкенил, циклоалкил, или фенил- или нафтил-низш. алкил, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным низш. алкилом, низш. алкоксигруппой, гидроксигруппой, низш. алкиламиногруппой, ди-низш. алкиламиногруппой, галогеном и/или трифторметилом, и
8
R обозначает низш. алкил, циклоалкил, гидрокси-низш. алкил, низш. алканоилокси-низш. алкил, низш. алкокси-низш. алкил или низш. алкенилокси-низш. алкил, амино-низш. алкил, низш. алканоиламино-низш. алкил, N-моно-или N,N-ди-низш. алкиламино-низш. алкил, необязательно гидроксилированный или низш. алкоксилированный пиперидино-низш. алкил, такой как пиперидино-низш. алкил, гидроксипиперидино-низш. алкил или низш. алкоксипиперидино-низш. алкил, пиперазино-, N'-низш. алкилпиперазино- или N'-низш. алканоилпиперазино-низш. алкил, незамещенный или низш. алкилированный морфолино-низш. алкил, такой как морфолино-низш. алкил или диметилморфолино-низш. алкил, или необязательно окисленный по атому S тиоморфолино-низш. алкил, такой как тиоморфолино-низш. алкил, S,S-диоксотиоморфолино-низш. алкил, карбокси-низш. алкил, низш. алкоксикарбонил-низш. алкил, карбамоил-низш. алкил, N-моно- или N,N-ди-низш. алкилкарбамоил-низш. алкил, дикарбокси-низш. алкил, ди-низш. алкоксикарбонил-низш. алкил, дикарбамоил-низш. алкил, ди-(N-моно- или N,N-ди-низш. алкилкарбамоил)-низш. алкил, карбокси-(гидрокси)-низш. алкил, низш. алкоксикарбонил-(гидрокси)-низш. алкил или карбамоил-(гидрокси)-низш. алкил, циано-низш. алкил, низш. алкансульфонил-низш. алкил, сульфамоил-низш. алкил, низш. алкилсульфамоил-низш. алкил, ди-низш. алкилсульфамоил-низш. алкил, тиокарбамоил-низш. алкил, низш. алкилтиокарбамоил-низш. алкил, ди-низш. алкилтиокарбамоил-низш. алкил, пирролидинил, имидазолил, бензимидазолил, оксадиазолил, пиридил, оксопиперидинил, хинолинил, незамещенный или N-низш. алканоилированный пиперидил или пирролидинил, имидазолил-низш. алкил, бензимидазолил-низш. алкил, оксадиазолил-низш. алкил, пиридил-низш. алкил, незамещенный или N-низш. алканоилированный пиперидил-низш. алкил или пирролидинил-низш. алкил, оксопиперидинил-низш. алкил, хинолинил-низш. алкил, морфолинокарбонил-низш. алкил или незамещенный или N-низш. алканоилированный пиперидил-низш. алкил, и их солей.
Настоящее изобретение предпочтительно относится к получению соединений формулы (I), в которой
1
R обозначает водород,
2
R обозначает низш. алкил, низш. алкокси-низш. алкил, низш. алкокси-низш. алкоксигруппу, низш. алкокси-низш. алкокси-низш. алкил; фенил-низш. алкоксигруппу, которая является незамещенной или замещенной низш. алкилом, низш. алкоксигруппой, гидроксигруппой, галогеном, нитрогруппой и/или аминогруппой; необязательно окисленную по атому N пиридил-низш. алкоксигруппу, низш. алкилтио-низш. алкоксигруппу, низш. алкансульфонил-низш. алкоксигруппу, низш. алканоил-низш. алкоксигруппу, необязательно окисленную по атому N пиридил-низш. алкоксигруппу, циано-низш. алкоксигруппу, карбокси-низш. алкоксигруппу, низш. алкоксикарбонил-низш. алкоксигруппу, карбамоил-низш. алкоксигруппу, низш. алкилкарбамоил-низш. алкоксигруппу или ди-низш. алкилкарбамоил-низш. алкоксигруппу,
3
4
R обозначает водород, низш. алкил, гидроксигруппу, низш. алкоксигруппу или полигалоген-низш. алкоксигруппу или вместе с R обозначает низш. алкилендиоксигруппу,
4
3
R обозначает водород или вместе с R обозначает низш.
алкилидендиоксигруппу,
Х обозначает метилен или гидроксиметилен,
5
R обозначает низш. алкил или циклоалкил,
6
R обозначает аминогруппу, низш. алкиламиногруппу, ди-низш.
алкиламиногруппу или низш. алканоиламиногруппу,
7
R обозначает низш. алкил, и
8
1
4
1
7
R обозначает низш. алкил, гидрокси-низш. алкил, низш. алканоил-низш. алкил, низш. алкокси-низш. алкил, низш. алкенилокси-низш. алкил, амино-низш. алкил низш. алканоиламино-низш. алкил, такой как 2-(С-С-алканоиламино)-2-метилпропил, такой как 2-ацетиламино-2-метилпропил или 2-формиламино-2-метилпропил, N-моно- или N,N-ди-низш. алкиламино-низш. алкил, пиперидино-низш. алкил, гидроксипиперидино-низш. алкил, низш. алкоксипиперидино-низш. алкил, морфолино-низш. алкил, диметилморфолино-низш. алкил, тиоморфолино-низш. алкил, S,S-диоксотиоморфолино-низш. алкил, карбокси-низш. алкил, низш. алкоксикарбонил-низш. алкил, карбамоил-низш. алкил, N-моно- или N,N-ди-низш. алкилкарбамоил-низш. алкил, карбокси-(гидрокси)-низш. алкил, низш. алкоксикарбонил-(гидрокси)-низш. алкил, карбамоил-(гидрокси)-низш. алкил, 5- или 6-членный карбоксициклоалкил-низш. алкил, 5- или 6-членный низш. алкоксикарбонилциклоалкил-низш. алкил, 5- или 6-членный карбамоилциклоалкил-низш. алкил, 5- или 6-членный N-моно- или N,N-ди-низш. алкилкарбамоилциклоалкил-низш. алкил, циано-низш. алкил, низш. алкансульфонил-низш. алкил, сульфамоил-низш. алкил, низш. алкилсульфамоил-низш. алкил, или ди-низш. алкилсульфамоил-низш. алкил, имидазолил-низш. алкил, оксопирролидинил-низш. алкил, бензимидазолил-низш. алкил, оксадиазолил-низш. алкил, пиридил-низш. алкил, оксопиперидинил-низш. алкил или хинолинил-низш. алкил, пиперидин-4-ил-низш. алкил или 1-С-С-низш. алканоилпиперидин-4-ил-низш. алкил, и их солей.
Прежде всего, настоящее изобретение относится к получению соединений формулы (I), в которой
1
4
R и R обозначают водород,
2
1
4
1
4
1
4
1
4
R обозначает С-С-алкокси-С-С-алкоксигруппу, такую как 3-метоксипропилоксигруппу, или С-С-алкокси-С-С-алкил, такой как 4-метоксибутил,
3
1
4
1
4
R обозначает С-С-алкил, такой как изопропил или трет-бутил, или С-C-алкоксигруппу, такую как метоксигруппу,
6
R обозначает аминогруппу,
Х обозначает метилен,
5
7
1
4
R и R обозначают разветвленный С-С-алкил, такой как изопропил, и
8
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
R обозначает карбамоил-С-С-алкил, такой как 2- или 3-карбамоилпропил, 2-(3-карбамоил)пропил или 1-(2-карбамоил-2-метил)пропил, N-C-C-алкилкарбамоил-С-С-алкил, такой как 3-(N-метилкарбамоил)пропил, 1-(N-метилкарбамоил)проп-2-ил, 2-(N-метилкарбамоил)проп-1-ил, предпочтительно (2R)-(N-метилкарбамоил)проп-1-ил, N,N-ди-С-С-алкилкарбамоил-С-С-алкил, такой как N,N-диметилкарбамоилметил или 2-(N,N-диметилкарбамоил)этил, 3-(N,N-диметилкарбамоил)пропил, морфолино-С-С-алкил, такой как 2-морфолиноэтил, 3-морфолинопропил или 1-(2-морфолино-2-метил)пропил, тиоморфолино-С-С-алкил, такой как 2-тиоморфолиноэтил, 4-(1-C-C-алканоилпиперидил)-С-С-алкил, такой как 2-[4-(1-ацетил)пиперидинил]этил, 2-оксопирролидинил-С-С-алкил, такой как 2-оксопирролидин-5(S)-илметил или 2-оксопирролидин-5(R)-илметил, и их солей.
Особенно эффективными являются такие соединения формулы (I), в которой по меньшей мере один, например один, два или, предпочтительно, все четыре асимметрических атома углерода основной цепи обладают стереохимической конфигурацией, описывающейся формулой (Ia)
где все переменные являются такими, как определено выше, и их фармацевтически приемлемые соли.
В соответствии с этим настоящее изобретение предпочтительно относится к получению соединений формулы (I), в которой по меньшей мере один, например один, два или, предпочтительно, все четыре асимметрических атома углерода основной цепи обладают стереохимической конфигурацией, описывающейся формулой (Ia).
Настоящее изобретение особенно предпочтительно относится к получению таких из определенных выше соединений формул (I) и (Ia), которые описаны как являющиеся предпочтительными, где Х обозначает метилен.
Настоящее изобретение предпочтительно относится к получению соединений формулы (I), указанных в примерах, и их солей, предпочтительно их фармацевтически приемлемых солей.
Подходящее содержащее лактонный цикл соединение и/или содержащее лактамный цикл соединение может представлять собой соединения, в которых лактонный цикл и/или лактамный цикл раскрывается при реакции с амином и катализатором (катализатором - монокарбоновой кислотой или другим катализатором) при условиях, описанных в настоящем изобретении.
В одном неограничивающем варианте осуществления содержащее лактонный цикл соединение и/или содержащее лактамный цикл соединение может представлять собой содержащее лактонный цикл соединение и/или содержащее лактамный цикл соединение, не являющееся промежуточным соединением, предназначенным для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, описанного в настоящем изобретении.
Некоторые неограничивающие примеры лактонов включают α-лактон, β-лактон, γ-лактон, δ-лактон, ε-лактон и ζ-лактон. В одном варианте осуществления содержащее лактонный цикл соединение представляет собой по меньшей мере одно из следующих: γ-деканолактон, β-бутиролактон, δ-деканолактон, β-пропиолактон, D-глюконо-δ-лактон, ε-капролактон, δ-капролактон, γ-бутиролактон, γ-капролактон, (4R,4aS,7R,7aR)-4-((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-7-метокси-2,2-диметилдигидро-4Н-фуро[3,2-(d][1,3]диоксин-6(4аН)-он, (3aR,6R,6aR)-6-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2,2-диметилдигидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4(3aH)-он и (3aR,4S,5R,6aS)-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-5-((тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)метил)гексагидро-2H-циклопента[b]фуран-2-он,и их комбинации.
В другом варианте осуществления промежуточное соединение, предназначенное для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, описывается общей формулой (IV):
1
2
3
4
5
7
1
в которой R, R, R, R, R, R и Х являются такими, как определено, и Х обозначает защитную группу аминогруппы.
2
2
Предпочтительный вариант этого способа осуществляют по реакции использующегося в качестве активированного сложного эфира внутреннего сложного эфира (γ-лактона), полученного из карбоновой кислоты формулы (I) и описывающегося формулой (IV), в которой Х обозначает метилен, с соединением формулы (V) HN-R*, как это описано ниже, свободные функциональные группы, содержащиеся в реагентах, за исключением групп, участвующих в реакции, при необходимости, как отмечено выше, находящихся в защищенной форме, и любые защитные группы удаляют, как указано выше. Раскрытие лактонного цикла с образованием амидной связи можно провести при условиях, описанных в настоящем изобретении, необязательно в присутствии подходящего катализатора (карбоновой кислоты или катализатора, не являющегося карбоновой кислотой). В частности, γ-лактон (IV) можно ввести в реакцию с первичным амином формулы (V) HN-R*, как это описано ниже, без растворителя или в присутствии полярного растворителя, например низш. спирта, такого как метанол или этанол, простого эфира, такого как тетрагидрофуран или диоксан, нитрила, такого как ацетонитрил, амида, такого как диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон или триамид гексаметилфосфорной кислоты, мочевины, например N,N-диметил-N,N-пропиленмочевины, низш. алкокси-низш. алканола, например монометилового эфира диэтиленгликоля, в диметилсульфоксиде или в смеси указанных растворителей или в смеси одного или большего количества указанных растворителей с водой, при температурах от комнатной температуры до 150°С, предпочтительно примерно от 20 до 100°С, и в присутствии катализатора - карбоновой кислоты или катализатора, не являющегося карбоновой кислотой, такого как 2-гидроксипиридин и/или триэтиламин, замечания, приведенные в настоящем изобретении, относятся к защитным группам.
Настоящее изобретение предпочтительно относится к способам, в которых используются промежуточные соединения формулы (IV), в которой по меньшей мере один, например, например, один, два или, предпочтительно, все асимметрические атомы углерода основной цепи обладают стереохимической конфигурацией, описывающейся формулой (IVa)
где все переменные являются такими, как определено выше, и их соли.
Настоящее изобретение особенно предпочтительно относится к способам, в которых используются промежуточные соединения формулы (IVa), в которой
1
4
R и R обозначают водород,
2
1
4
1
4
1
4
1
4
R обозначает С-С-алкокси-С-С-алкоксигруппу, такую как 3-метоксипропилоксигруппу, или С-С-алкокси-С-С-алкил, такой как 3-метоксибутил,
3
1
4
1
4
R обозначает С-С-алкил, такой как изопропил или трет-бутил, или C-C-алкоксигруппу, такую как метоксигруппу,
Х обозначает метилен,
5
7
1
4
R и R обозначают разветвленный С-С-алкил, такой как изопропил, и
1
1
7
Х обозначает С-С-алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил, и их соли.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к промежуточному соединению, предназначенному для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты общей формулы (VI)
1
2
3
4
5
7
в которой R, R, R, R, R и R являются такими, как определено, и группа -OR обозначает свободную или образовавшую сложный эфир или образовавшую простой эфир гидроксигруппу, где R обозначает защитную группу гидроксигруппы.
В одном варианте осуществления промежуточное соединение, предназначенное для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты предпочтительно может представлять собой 1,1-диметилэтил[(1S,3S)-3-[[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]метил]-4-метил-1-[(2S,4S)-тетрагидро-4-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фуранил]пентил]карбамат.
Некоторые неограничивающие примеры лактамов включают α-лактам, β-лактам, γ-лактам, δ-лактам, ε-лактам и ζ-лактам.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения содержащее лактонный цикл и содержащее лактамный цикл соединение может описываться общей формулой (А)
в которой
3
4
1
7
3
8
1
7
2
7
3
8
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
R обозначает С-С-алкил или С-С-циклоалкеил; и R обозначает С-С-алкил, С-С-алкенил, С-С-циклоалкил, фенил- или нафтил-С-С-алкил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным С-С-алкилом, O-С-С-алкилом, ОН, С-С-алкиламиногруппой, ди-С-С-алкиламиногруппой, галогеном и/или трифторметилом; или его соль. В одном варианте осуществления настоящего изобретения лактонный фрагмент, содержащийся в (А), можно раскрыть сначала по методике, описанной в настоящем изобретении, а затем по такой же или другой методике раскрыть лактам, или в обратном порядке, и затем при необходимости такое соединение можно превратить в алискирен по методике, описанной в настоящем изобретении, или другим образом. Публикация патента US №2008/0262246, которая включена в настоящее изобретение, содержит альтернативные способы получения алискирена и она во всей своей полноте включена в настоящее изобретение и во всей своей полноте считается частью настоящего изобретения.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения содержащее лактонный цикл и содержащее лактамный цикл соединение может описываться общей формулой (В)
в которой
1
1
7
3
8
3
6
каждый R независимо друг от друга обозначает водород; С-С-алкил, С-C-циклоалкил или бензил, предпочтительно, если оба R1 обозначают разветвленный С-С-алкил, такой как изопропил; и
Act обозначает активирующую группу, выбранную из числа защитных групп аминогруппы; или его соль.
Кроме того, любые промежуточные соединения, предназначенные для получения соединений (А) или (В), описанные выше, или соединения, которые из них образуются в качестве промежуточных соединений, предназначенных для получения любого ингибитора ренина, которые содержат лактонный цикл и/или лактамный цикл, можно использовать в настоящем изобретении в качестве содержащего лактонный цикл и/или содержащего лактамный цикл соединения.
Как отмечено выше, любое соединение, описанное в настоящем изобретении, включая содержащее лактонный цикл и/или содержащее лактамный цикл соединение и промежуточное соединение, предназначенное для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, может содержать по меньшей мере одну защитную группу.
Особенностью защитных групп является то, что их можно легко (т.е. без протекания нежелательных вторичных реакций) удалить, например, путем сольволиза, восстановления, фотолиза или, альтернативно, при физиологических условиях (например, путем ферментативного отщепления). Можно выбрать разные защитные группы, так чтобы их можно было селективно удалить на разных стадиях, так чтобы другие защитные группы оставались неизмененными. Специалист в данной области техники легко может выбрать соответствующие альтернативы.
Следует понимать, что в настоящем изобретении защитная группа (группы), описанная в настоящем изобретении, может находиться в содержащем лактонный цикл и/или содержащем лактамный цикл соединении (или в его солях) и в промежуточном соединении, предназначенном для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, до реакции с амином или, альтернативно, ее можно удалить до реакции с амином. В случае, когда такая защитная группа (группы) не удалена до реакции с амином, такую защитную группа (группы) можно удалить после такой реакции с амином, например, как это описано в настоящем изобретении, на стадии превращения (например, стадии удаления защитной группы), что может привести к получению любого одного или большего количества промежуточных соединений, предназначенных для получения ингибитора ренина, ингибитора ренина или его солей. Защитные группы можно удалить по любой методике, которая известна специалистам в данной области техники, которая подробно не описана в настоящем изобретении, поскольку такие методики хорошо известны специалистам в данной области техники и такие защитные группы можно удалить по методике, дополнительно или альтернативно описанной в настоящем изобретении.
Функциональные группы, содержащиеся в исходных веществах, для которых следует исключить вступление в реакции, предпочтительно карбоксигруппу, аминогруппу, гидроксигруппу и меркаптогруппу, можно защитить с помощью подходящих защитных групп (обычных защитных групп), которые обычно используются при синтезе пептидных соединений, и также при синтезе цефалоспоринов и пенициллинов, а также производных нуклеиновых кислот и сахаров. Эти защитные группы могут уже содержаться в предшественниках и предназначены для защиты соответствующих функциональных групп от нежелательных противных реакций, таких как ацилирование, образование простых эфиров, образование сложных эфиров, окисление, сольволиз и т.п. В некоторых случаях защитные группы дополнительно могут приводить к селективному, например, к стереоселективному протеканию реакций. Особенностью защитных групп является то, что их можно легко, т.е. без протекания нежелательных вторичных реакций удалить, например, путем сольволиза, восстановления, фотолиза и также ферментативно, например, при физиологических условиях. Однако защитные группы также могут содержаться в конечных продуктах. Соединения формулы (I), содержащие защищенные функциональные группы, могут обладать более высокой метаболической стабильностью или фармакодинамическими характеристиками, которые в некотором отношении являются лучшими, чем у соответствующих соединений, содержащих свободные функциональные группы.
Защита функциональных групп такими защитными группами, сами защитные группы и реакции их удаления описаны, например, в стандартных справочниках, таких как J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, in Th. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, in "The Peptides", Volume 3 (Е. Gross and J. Meienhofer, eds.). Academic Press, London and New York 1981, in "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th edition. Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" ("Amino acids, peptides, proteins"), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach and Basle 1982, и Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" ("The Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives"), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
1
2
Защитные группы аминогруппы X представляют собой, например, ацильные группы, не являющиеся низш. алканоилом, а также арилметил, низш. алкилтиогруппу, 2-ацил-низш. алк-1-енил или силил. Группа X-N(X) - также может находиться в форме азидной группы.
Ацильные группы, не являющиеся низш. алканоилом, представляют собой, например, галоген-низш. алканоил, например, 2-галогенацетил, такой как 2-хлор-, 2-бром-, 2-йод-, 2,2,2-трифтор- или 2,2,2-трихлорацетил, незамещенный или замещенный, например, галоген-, низш. алкокси- или нитрозамещенный, бензоил, например бензоил, 4-хлорбензоил, 4-метоксибензоил или 4-нитробензоил, или низш. алкоксикарбонил, который разветвлен в положении 1 низш. алкильного радикала или подходящим образом замещен в положении 1 или 2, например, третичный низш. алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил, арилметоксикарбонил, содержащий 1 или 2 арильных радикала, которыми является фенил, который является незамещенным или моно-или полизамещенный, например, низш. алкилом, например, третичным низш. алкилом, таким как третичный бутил, низш. алкоксигруппой, такой как метоксигруппа, гидроксигруппой, галогеном, таким как хлор, и/или нитрогруппой, например, бензилоксикарбонил, незамещенный или замещенный бензилоксикарбонил, такой как 4-нитробензилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, флуоренилметоксикарбонил или замещенный дифенилметоксикарбонил, такой как ди(4-метоксифенил)метоксикарбонил, ароилметоксикарбонил, где ароильной группой предпочтительно является бензоил, который является незамещенным или замещенным, например, галогеном, таким как бром, например фенацилоксикарбонил, 2-галоген-низш. алкоксикарбонил, например 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2-бромэтоксикарбонил или 2-йодэтоксикарбонил, 2-(тризамещенный силил)-низш. алкоксикарбонил, например, 2-три-низш. алкилсилил-низш. алкоксикарбонил, например 2-триметилсилилэтоксикарбонил или 2-(ди-н-бутилметилсилил)-этоксикарбонил, или триарилсилил-низш. алкоксикарбонил, например 2-трифенилсилилэтоксикарбонил.
В 2-ацил-низш. алк-1-енильном радикале, который можно использовать в качестве защитной группы аминогруппы, ацил представляет собой, например, соответствующий радикал низш. алканкарбоновой кислоты, бензойной кислоты, который является незамещенным или замещенным, например, низш. алкилом, таким как метил или третичный бутил, низш. алкоксигруппой, такой как метоксигруппа, галогеном, таким как хлор, и/или нитрогруппой, или предпочтительно полуэфир угольной кислоты, такой как низш. алкиловый полуэфир угольной кислоты. Соответствующими защитными группами предпочтительно являются 1-низш. алканоилпроп-1-ен-2-ил, например, 1-ацетилпроп-1-ен-2-ил, или низш. алкоксикарбонилпроп-1-ен-2-ил, например, 1-этоксикарбонилпроп-1-ен-2-ил.
Силиламиногруппа представляет собой, например, три-низш. алкилсилиламиногруппу, например триметилсилиламиногруппу. Атом кремния силиламиногруппы также может быть замещен только двумя низш. алкильными группами, например метильными группами, и аминогруппой или карбоксигруппой второй молекулы формулы (I). Соединения, содержащие такие защитные группы, можно получить, например, с использованием диметилхлорсилана в качестве силилирующего реагента.
Аминогруппу также можно защитить путем превращения в протонированную форму; соответствующими подходящими анионами предпочтительно являются анионы сильных неорганических кислот, таких как серная кислота, фосфорная кислота или галогенводородных кислот, например анион хлора или брома, или органических сульфоновых кислот, таких как п-толуолсульфоновая кислота.
Предпочтительными защитными группами аминогруппы Х являются ацильные радикалы полуэфиров угольной кислоты, такие как низш. алкоксикарбонил, предпочтительно трет-бутоксикарбонил или флуоренилметоксикарбонил, незамещенный или низш. алкил-, низш. алкокси-, нитро- и/или галогензамещенный а-фенил- или а,а-дифенил-низш. алкоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил или дифенилметоксикарбонил, или 2-галоген-низш. алкоксикарбонил, например 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, а также тритил или формил.
3
3
Защитные группы гидроксигруппы Х представляют собой, например, ацильные группы, например низш. алканоил, который замещен галогеном, таким как хлор, например, 2,2-дихлорацетил, или, предпочтительно, ацильные радикалы полуэфиров угольной кислоты, указанные для защищенных аминогрупп. Предпочтительными защитными группами гидроксигруппы являются, например, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил или тритил. Другой подходящей защитной группой гидроксигруппы Х является три-низш. алкилсилил, например триметилсилил, триизопропилсилил или диметил-трет-бутилсилил, легко удаляющаяся образующая простой эфир группа, например алкильная группа, такая как третичный низш. алкил, например третичный бутил, окса- или тиаалифатический или -циклоалифатический, предпочтительно 2-окса- или 2-тиаалифатический или -циклоалифатический углеводородный радикал, например, 1-низш. алкокси-низш. алкил или 1-низш. алкилтио-низш. алкил, например метоксиметил, 1-метоксиэтил, 1-этоксиэтил, метилтиометил, 1-метилтиоэтил или 1-этилтиоэтил, или 2-окса- или 2-тиа-циклоалкил, содержащий от 5 до 7 кольцевых атомов, например, 2-тетрагидрофурил или 2-тетрагидропиранил, или соответствующий тиааналог, и также 1-фенил-низш. алкил, например бензил, дифенилметил или тритил, где фенильные радикалы могут быть замещены, например, галогеном, например хлором, низш. алкоксигруппой, например метоксигруппой, и/или нитрогруппой.
2
3
Двухвалентные защитные группы, совместно образованные из Х и X, представляют собой, например, метиленовые группы, замещенные одним или двумя алкильными радикалами, и соответственно представляют собой незамещенный или замещенный алкилиден, такой как низш. алкилиден, например, изопропилиден, циклоалкилиден, такой как циклогексилиден, а также карбонил или бензилиден.
4
4
Если Х обозначает реакционноспособную образовавшую простой или сложный эфир гидроксигруппу, то концевая группа -(=O)-Х обозначает реакционноспособную функционально модифицированную карбоксигруппу и находится, например, в форме активированного сложного эфира или ангидрида. Реакционноспособные производные кислот также могут образоваться in situ.
Амидный атом азота любых амидов, описанных в настоящем изобретении, при необходимости также можно защитить и затем удалить защитную группу из соответствующего защищенного соединения или его соли. Эта стадия способа сама по себе также образует вариант осуществления настоящего изобретения.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения следует понимать, что любой амин можно использовать для реакции с содержащим лактонный цикл и/или содержащим лактамный цикл соединением. Подходящие неограничивающие примеры такого амина могут включать любой амин, который может взаимодействовать с содержащим лактонный цикл и/или содержащим лактамный цикл соединением и промежуточным соединением, предназначенным для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, описанного в настоящем изобретении, при реакции аминолиза.
Некоторые подходящие неограничивающие примеры аминов могут включать незамещенные или гидроксизамещенные моно-, ди- или три-алкиламины, предпочтительно моно-, ди- или три-низш. алкиламины или, например, метил-, этил-, диэтил- или триэтиламин, моно-, бис- или трис-(2-гидрокси-низш. алкил)-амины, такие как этанол-, диэтанол- или триэтаноламин, трис-(гидроксиметил)-метиламин или 2-гидрокси-трет-бутиламины, N,N-ди-низш. алкил-N-(гидрокси-низш. алкил)-амины, такие как N,N-диметил-N-(2-гидроксиэтил)-амин, или N-метил-D-глюкамин.
1
7
3
8
1
4
В одном варианте осуществления амин может представлять собой третичные амины, включая N-тризамещенные (С-С-алкил, С-С-циклоалкил, фенил и/или фенил-С-С-алкил)амины, такие как являющиеся неограничивающими примерами триметиламин, ДБУ (1,8-диазабикло[5.4.0]ундец-7-ен), триэтиламин, диизопропилэтиламин, этилдиизопропиламин, пиридин, N-метилморфолин или 4-диметиламинопиридин.
2
8
Предпочтительно, если амин представляет собой по меньшей мере один из следующих: первичный амин и вторичный амин. Более предпочтительно, если амин представляет собой первичный амин общей формулы (V) HN-R*, в которой R* является таким, как определено для R, т.е. низш. алкил, циклоалкил, свободный или образовавший алифатический сложный или простой эфир гидрокси-низш. алкил; амино-низш. алкил, который является незамещенным или N-низш. алканоилированным или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированным или N,N-дизамещенным низш. алкиленом, гидрокси-, низш. алкокси- или низш. алканоилокси-низш. алкиленом, незамещенным или N'-низш. алканоилированным или N'-низш. алкилированным аза-низш. алкиленом, окса-низш. алкиленом или необязательно окисленным по атому S тиа-низш. алкиленом; свободный или образовавший сложный эфир, или амидированный карбокси-низш. алкил, свободный или образовавший сложный эфир, или амидированный дикарбокси-низш. алкил, свободный или образовавший сложный эфир, или амидированный карбокси-(гидрокси)-низш. алкил, свободный или образовавший сложный эфир, или амидированный карбоксициклоалкил-низш. алкил, циано-низш. алкил, низш. алкансульфонил-низш. алкил, незамещенный или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированный тиокарбамоил-низш. алкил, незамещенный или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированный сульфамоил-низш. алкил, или гетероарильный радикал, присоединенный через атом углерода и необязательно гидрированный и/или оксозамещенный, или низш. алкил, замещенный гетероарильным радикалом, присоединенным через атом углерода и необязательно гидрированным и/или оксозамещенным, или его соль.
Выражение "низш. алкилен" в настоящем изобретении может означать алкиленовую группу, содержащую примерно до 8 атомов углерода и предпочтительно примерно до 6 атомов углерода. Низш. алканоилоксигруппа также может содержать от 1 до примерно 8, предпочтительно от 1 до примерно 6 атомов углерода, как и термин "низш." при использовании в настоящем изобретении вместе с "алкилированным тиокарбамоилом" и "алкилированным сульфамоилом".
3
8
1
7
3
8
1
4
1
7
Примеры первичных аминов включают С-С-циклоалкиламины, такие как циклогексиламин, первичные ароматические амины, такие как анилин, арилалкиламины, такие как бензиламин, и включают разветвленные арилалкиламины, такие как фенил- или нафтилэтиламин. Вторичные амины включают N-дизамещенные (С-С-алкил, С-С-циклоалкил, фенил, и/или фенил-С-С-алкил)амины, такие как ди(С-С-алкил)амины или дихлоргексиламин.
Одним предпочтительным примером амина может являться амин формулы (VII):
Карбоновая кислота, которую можно использовать в настоящем изобретении, может представлять собой любую такую кислоту, которая может обеспечить раскрытие лактонного цикла и/или раскрытие лактамного цикла с получением продукта (продуктов), содержащего раскрытый цикл, которые затем взаимодействуют с амином с получением конечного амида (амидов). Предпочтительно, если карбоновая кислота содержит от 6 до примерно 30 атомов углерода, более предпочтительно от примерно 6 до примерно 20 атомов углерода и наиболее предпочтительно от примерно 6 до примерно 18 атомов углерода. Низшие граничные значения указанных диапазонов количеств атомов углерода для карбоновой кислоты также могут составлять 8, 10 и 12 атомов углерода.
Предпочтительно, если карбоновой кислотой является монокарбоновая кислота общей формулы RCOOH, в которой R обозначает органическую, необязательно галогенированную группу; более предпочтительно, в которой органическая группа выбрана из группы, включающей алкил, циклоалкил, алкенил, арил, замещенный арил и арилалкил. Подходящие для R алкильные группы можно выбрать из группы, включающей метил, трихлорметил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил, 2-этилгексил, изогексил, циклогексил, гептил, 3-гептил, 4-гептил, изогептил, циклогептил, неогептил; н-октил; 2-октил; 3-октил; 4-октил; изооктил; неооктил; н-нонил; 2-нонил; 3-нонил; 4-нонил; 5-нонил; изононил; неононил и н-децил, ундецил, додецил, тридецил, эйкозил, генэйкозил, триаконтил и т.п. Предпочтительные для R алкильные группы можно выбрать из группы, включающей разветвленный алкил, содержащий 6-8 атомов углерода. В одном варианте осуществления алкильные группы для R можно выбрать из группы, включающей 2-гексил, 3-гексил, 3-гептил, 4-гептил, 3-октил, 4-октил и 5-октил.
Подходящие монокарбоновые кислоты, в которых R является насыщенным, включают 2-этилгексановую кислоту, 2-пропилпентановую кислоту, октановую кислоту и трихлоруксусную кислоту.
Если группа R монокарбоновой кислоты, описывающейся приведенной выше формулой, обозначает циклоалкил, такой циклоалкил можно выбрать из группы, включающей циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Подходящие циклические монокарбоновые кислоты включают циклопентановую кислоту и циклогексанкарбоновую кислоту (циклогексановую кислоту).
Подходящие монокарбоновые кислоты включают такие, в которых R является ненасыщенным, например, бутенил, изобутенил, пентенил, изопентенил, гексенил, изогексенил и т.п. Подходящие ненасыщенные монокарбоновые кислоты включают тиглиновую кислоту ((Е)-2-метилбут-2-еновую) кислоту) и 5-гексеновую кислоту.
Если группа R монокарбоновой кислоты обозначает арил или замещенный арил, такой группой может быть фенил, метоксифенил, аминозамещенный фенил, галогензамещенный фенил и т.п. Примеры подходящих арил- и замещенных арилкарбоновых кислот включают бензойную кислоту, о-анисовую кислоту (2-метоксибензойную кислоту), триметиламинобензойную кислоту, 2-метоксибензойную кислоту, 3-метоксибензойную кислоту, 2-метилбензойную кислоту, 3-метилбензойную кислоту, 3-йодбензойную кислоту, 3-хлорбензойную кислоту, п-трифторметилбензойную кислоту, п-нитробензойную кислоту и т.п.
Поликарбоновые кислоты также являются подходящими для использования в качестве катализаторов раскрытия цикла в настоящем изобретении. В число подходящих поликарбоновых кислот входят дикарбоновые кислоты, такие как фумаровая кислота, яблочная кислота и винная кислота.
Конденсацию с образованием амидной связи в одном неограничивающем варианте осуществления можно провести по общеизвестной методике, например, описанной в стандартных справочниках, таких как Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", 4th edition. Volume 15/11 (1974), Volume IX (1955), Volume E 11 (1985), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, "The Peptides" (E. Gross and J. Meienhofer, eds.). Volumes 1 and 2, Academic Press, London and New York, 1979/1980, или M. Bodansky, "Principles ofPeptide Synthesis", Springer-Verlag, Berlin 1984, с учетом того, что такие реакции конденсации с образованием амидной связи в другом неограничивающем варианте осуществления также можно провести в присутствии указанного катализатора - карбоновой кислоты.
В одном неограничивающем варианте осуществления конденсацию можно провести по методике, известной как твердофазный синтез, который разработал R. Merrifield и который описан, например, в публикации Angew. Chem. 97, 801-812 (1985), Naturwissenschaften 71, 252-258 (1984) или в публикации R.A. Houghten, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82, 5131-5135 (1985).
В одном неограничивающем варианте осуществления реакцию содержащего лактонный цикл и/или содержащего лактамный цикл соединения или промежуточного соединения, предназначенного для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, и амина можно провести в присутствии катализатора, не являющегося катализатором - карбоновой кислотой. Некоторые примеры таких катализаторов, не являющихся катализаторами - карбоновыми кислотами, включают соли металлов, например 2-этилгексаноат натрия; триэтиламин; 2-гидроксипиридин; органические и неорганические кислоты; и их комбинации. В таком варианте осуществления продукт, содержащий раскрытый цикл, т.е. продукт реакции содержащего лактонный цикл и/или содержащего лактамный цикл соединения или промежуточного соединения, предназначенного для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, и амина в присутствии такого катализатора, можно подвергнуть превращению, описанному в настоящем изобретении, и точнее, можно провести удаление по меньшей мере одной защитной группы, как это описано в настоящем изобретении.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения реакцию между содержащим лактонный цикл и/или содержащим лактамный цикл соединением или промежуточным соединением, предназначенным для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, и амином в присутствии карбоновой кислоты можно провести при обеспечивающих протекание реакции условиях с раскрытием лактонного цикла и/или лактамного цикла. Условия раскрытия цикла могут меняться в зависимости от конкретных выбранных реагентов и катализатора и их можно соответствующим образом регулировать и они являются такими, как описано в настоящем изобретении. Например, такие параметры раскрытия цикла, в частности, могут включать молярные количества, температуры и периоды времени, описанные в настоящем изобретении.
В случае реакции между содержащим лактонный цикл и/или содержащим лактамный цикл соединением или промежуточным соединением, предназначенным для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, и амином в присутствии карбоновой кислоты, такое раскрытие цикла можно провести при отсутствии растворителя, например, в расплавленном состоянии, хотя необязательно можно использовать растворитель, описанный в настоящем изобретении, в количествах, составляющих от примерно 1 М до примерно 2 М, предпочтительно, от 0,5 М до примерно 1,5 М, предпочтительно от примерно 0,9 М до примерно 1,1 М.
Температура, при которой проводят реакцию между содержащим лактонный цикл и/или содержащим лактамный цикл соединением или промежуточным соединением, предназначенным для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, и амином в присутствии карбоновой кислоты может составлять от примерно 20 до примерно 140°С, предпочтительно от примерно 70 до примерно 130°С и наиболее предпочтительно от примерно 100 до примерно 120°С. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения реакцию между содержащим лактонный цикл и/или содержащим лактамный цикл соединением или промежуточным соединением, предназначенным для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, и амином в присутствии карбоновой кислоты можно провести при температуре, равной от примерно 90 до примерно 125°С, предпочтительно от примерно 115 до примерно 125°С и наиболее предпочтительно от примерно 118 до примерно 122°С.
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что при использовании катализатора - карбоновой кислоты, описанной в настоящем изобретении, в количествах, составляющих от примерно 0,5 экв. до примерно 1,5 экв. в пересчете на количество молей использующегося лактона использование молярного избытка катализатора не является обязательным для установления равновесия реакции. Согласно изобретению еще более неожиданно было установлено, что катализатор, не являющийся катализатором - карбоновой кислотой, например, катализатор на основе соли металла, не требуется и реакция содержащего лактонный цикл и/или содержащего лактамный цикл соединения или промежуточного соединения, предназначенного для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, и амина может протекать при отсутствии катализатора на основе соли металла, например при отсутствии 2-этилгексаноата натрия. Предпочтительное количество катализатора - карбоновой кислоты может составлять от примерно 0,6 до примерно 1,4 экв. в пересчете на количество молей использующегося содержащего лактонный цикл и/или содержащего лактамный цикл соединения или промежуточного соединения, предназначенного для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, более предпочтительно от примерно 0,8 до примерно 1,2 экв. в пересчете на количество молей использующегося содержащего лактонный цикл и/или содержащего лактамный цикл соединения или промежуточного соединения, предназначенного для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, и наиболее предпочтительно от примерно 0,9 до примерно 1,1 экв. в пересчете на количество молей использующегося содержащего лактонный цикл и/или содержащего лактамный цикл соединения или промежуточного соединения, предназначенного для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты.
Количество амина, использующегося в реакции между содержащим лактонный цикл и/или содержащим лактамный цикл соединением или промежуточным соединением, предназначенным для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, и амином в присутствии карбоновой кислоты может составлять от примерно 1 до примерно 50, предпочтительно от примерно 2 до примерно 35 и наиболее предпочтительно от примерно 3 до примерно 20 мол. экв. в пересчете на количество использующегося содержащего лактонный цикл и/или содержащего лактамный цикл соединения или промежуточного соединения, предназначенного для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты.
В случае реакции между содержащим лактонный цикл и/или содержащим лактамный цикл соединением или промежуточным соединением, предназначенным для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, и амином в присутствии катализатора, не являющегося карбоновой кислотой, такое раскрытие цикла можно провести при таких же условиях проведения реакции, как указанные в настоящем изобретении для случая использования катализатора - карбоновой кислоты, с тем отличием, что количество катализатора, использующееся в способе, в котором применяется катализатор, не являющийся катализатором - карбоновой кислотой, составляет от примерно 0,5 экв. до примерно 2 экв., предпочтительно от примерно 0,9 до примерно 1,6 и наиболее предпочтительно от примерно 1,1 до примерно 1,4 мол. экв. катализатора в пересчете на эквивалентное количество молей использующегося содержащего лактонный цикл и/или содержащего лактамный цикл соединения или промежуточного соединения, предназначенного для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты.
Реакция между содержащим лактонный цикл и/или содержащим лактамный цикл соединением или промежуточным соединением, предназначенным для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, и амином в присутствии карбоновой кислоты может протекать в течение периода времени, считающегося достаточным для обеспечения необходимой степени превращения в продукт, содержащий раскрытый цикл, которая может меняться в зависимости от условий проведения реакции и конкретных использующихся компонентов. Необходимая степень протекания реакции может включать превращение в продукт, содержащий раскрытый цикл, более чем на 70%, предпочтительно превращение в продукт, содержащий раскрытый цикл, более чем на 80%, и наиболее предпочтительно превращение в продукт, содержащий раскрытый цикл, более чем на 90%, и эти выраженные в процентах значения относятся к молярным количествам реагента, содержащего лактонный цикл и/или содержащего лактамный цикл соединения, или промежуточного соединения, предназначенного для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты.
В одном варианте осуществления неожиданно было установлено, что продолжительность такой реакции между содержащим лактонный цикл и/или содержащим лактамный цикл соединением или промежуточным соединением, предназначенным для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, и амином в присутствии карбоновой кислоты с обеспечением указанных выше степеней превращения в продукт, содержащий раскрытый цикл, может составлять от примерно 5 мин до примерно 12 ч, предпочтительно от примерно 10 мин до примерно 6 ч и наиболее предпочтительно от примерно 20 мин до примерно 1,5 ч. В одном предпочтительном варианте осуществления продолжительность такой реакции между содержащим лактонный цикл и/или содержащим лактамный цикл соединением или промежуточным соединением, предназначенным для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты и амином в присутствии монокарбоновой кислоты с обеспечением указанных выше степеней превращения в продукт, содержащий раскрытый цикл, может составлять от примерно 40 мин до примерно 3 ч.
В другом варианте осуществления продолжительность такой реакции между содержащим лактонный цикл и/или содержащим лактамный цикл соединением или промежуточным соединением, предназначенным для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, и амином в присутствии карбоновой кислоты с обеспечением указанных выше степеней превращения в продукт, содержащий раскрытый цикл, может быть более чем в 10 раз меньшей, чем для эквивалентной реакции, в которой используется катализатор на основе соли металла, предпочтительно более чем в 20 раз меньшей, чем для эквивалентной реакции, в которой используется катализатор на основе соли металла, и наиболее предпочтительно более чем в 50 раз меньшей, чем для эквивалентной реакции, в которой используется катализатор на основе соли металла. Выражение "не являющийся карбоновой кислотой" применительно к катализатору, может быть эквивалентно катализатору на основе соли металла и наоборот, или может означать класс содержащего соль металла катализатора, в частности, такой как, например, катализатор на основе соли металла, описанный в настоящем изобретении, например 2-этилгексаноат натрия.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения условия, достаточные для раскрытия лактонного и/или лактамного цикла, включают проведение реакции при температуре, равной от примерно 80 до примерно 160°С в течение от примерно 5 мин до примерно 5 ч.
Продукт реакции содержащего лактонный цикл и/или содержащего лактамный цикл соединения или промежуточного соединения, предназначенного для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, и амина в присутствии карбоновой кислоты (продукта, содержащего раскрытый цикл), может представлять собой сам амид δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты (или его соли), такой как, например, алискирен, или может представлять собой промежуточное соединение, которое можно превратить в амид δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты (или его соли), такой как, например, алискирен.
До превращения продукта, содержащего раскрытый цикл, в искомый продукт (такой как алискирен или его соль (соли)), т.е. продукт, содержащий раскрытый цикл, из реакционной смеси можно выделить продукт, содержащий раскрытый цикл, по методикам, известным в данной области техники, например путем распределения между подходящими растворителями, например изопропилацетатом или этилацетатом, и водой и разделения слоев. Затем выделенный продукт, содержащий раскрытый цикл, можно закристаллизовать из отделенной органической фазы по методикам, известным в данной области техники.
В одном неограничивающем варианте осуществления превращение продукта, содержащего раскрытый цикл, может включать любую промежуточную стадию (стадии) синтеза, которые известны специалистам в данной области техники, и зависит от продукта, содержащего раскрытый цикл, и искомого продукта, например конкретного ингибитора ренина, такого как алискирен.
Такое превращение продукта, содержащего раскрытый цикл, может, наряду с другими необязательными стадиями, включать удаление любой защитной группы (групп), описанной в настоящем изобретении, на стадии удаления защитной группы после реакции между содержащим лактонный цикл и/или содержащим лактамный цикл соединением, или промежуточным соединением, предназначенным для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, и амином в присутствии карбоновой кислоты (или, альтернативно, в присутствии катализатора, не являющегося катализатором - карбоновой кислотой, например катализатора на основе соли металла).
В дополнение или альтернативно по отношению к стадии удаления защитной группы, превращение продукта, содержащего раскрытый цикл, может включать удаление любой активирующей группы (групп) (Act) и при необходимости превращение продукта, содержащего раскрытый цикл, т.е. полученного свободного соединения или полученной соли в соль или свободное соединение соответственно. Превращение в соль также может включать превращение соли в его другую соль. Кроме того или альтернативно, такое удаление активирующих групп или превращение может происходить до реакции между содержащим лактонный цикл и/или содержащим лактамный цикл соединением или промежуточным соединением, предназначенным для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, и амином.
(Act) при использовании в настоящем изобретении означает активирующую группу, выбранную из числа защитных групп, таких как являющихся неограничивающими примерами защитные группы аминогруппы, в частности карбамат или его соль. Активирующую группу можно ввести по атому азота любого содержащего лактонный цикл и/или содержащего лактамный цикл соединения или промежуточного соединения, предназначенного для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, описанного в настоящем изобретении, или в предшественники любого одного или большего количества из них.
Превращение продукта, содержащего раскрытый цикл, дополнительно или альтернативно может включать (i) высвобождение гидроксиметильной группы из группы -OR, где -OR обозначает свободную или образовавшую сложный эфир или образовавшую простой эфир гидроксигруппу, где R обозначает защитную группу гидроксигруппы, непосредственно связанной с основной цепью продукта реакции, содержащего раскрытый цикл, или восстановительное замещение такой группы -OR водородом; или (ii) восстановление водородом азидной группы, которая связана с основной цепью продукта реакции, содержащего раскрытый цикл, в аминогруппу.
В одном неограничивающем варианте осуществления превращение продукта, содержащего раскрытый цикл, может включать удаление любой защитной группы (групп), таких как являющихся неограничивающими примерами азидной группы, защитных групп аминогруппы и защитных групп гидроксигруппы. Как указано в настоящем изобретении, такое удаление защитной группы дополнительно или альтернативно можно провести до реакции между содержащим лактонный цикл и/или содержащим лактамный цикл соединением или промежуточным соединением, предназначенным для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, и амином (независимо от того, используют ли катализатор - карбоновую кислоту или катализатор, не являющийся катализатором - карбоновой кислотой).
Следует понимать, что в настоящем изобретении, если катализатор, не являющийся катализатором - карбоновой кислотой, используется в реакции между содержащим лактонный цикл и/или содержащим лактамный цикл соединением или промежуточным соединением, предназначенным для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, и амином, то до и/или после такой реакции проводится по меньшей мере одна стадия удаления защитной группы, в которой используется водный раствор галогенводородной кислоты.
Удаление защитной группы, описанное в настоящем изобретении, может представлять собой взаимодействие продукта, содержащего раскрытый цикл (выделенного или в реакционной смеси) и/или содержащего лактонный цикл и/или содержащего лактамный цикл соединения, или промежуточного соединения, предназначенного для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, водным раствором кислоты, предпочтительно, водным раствором галогенводородной кислоты. В одном неограничивающем варианте осуществления водный раствор галогенводородной кислоты может представлять собой водный раствор хлористоводородной кислоты, предпочтительно концентрированный водный раствор хлористоводородной кислоты, водный раствор бромистоводородной кислоты или трифторуксусной кислоты или их комбинации. Водные растворы других кислот могут содержать серные кислоты и представлять собой водный раствор неорганической кислоты. Такое взаимодействие продукта, содержащего раскрытый цикл и/или содержащего лактонный цикл и/или содержащего лактамный цикл соединения, или промежуточного соединения, предназначенного для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, с водным раствором галогенводородной кислоты само по себе может привести к удалению по меньшей мере одной защитной группы (групп).
В одном варианте осуществления продукт, содержащий раскрытый цикл и/или содержащее лактонный цикл соединение и/или содержащее лактамный цикл соединение, или промежуточное соединение, предназначенное для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, вводят во взаимодействие с водным раствором галогенводородной кислоты при отсутствии газообразной галогенводородной кислоты, например, при отсутствии самой газообразной хлористоводородной кислоты или газообразной хлористоводородной кислоты в диизопропиловом эфире.
Как показано выше, продукт, содержащий раскрытый цикл, можно получить с использованием катализатора, не являющегося карбоновой кислотой. В варианте осуществления, в котором продукт, содержащий раскрытый цикл, получают с использованием катализатора, не являющегося карбоновой кислотой, такой продукт, содержащий раскрытый цикл, можно ввести в ту же стадию (стадии) превращения, описанную в настоящем изобретении, например в ту же стадию удаления защитной группы, в которой используется водный раствор галогенводородной кислоты.
Необязательно, галогенводородную кислоту можно суспендировать в растворителе. Растворитель можно выбрать из группы, включающей воду, сложный эфир, спирт, простой эфир, циклический простой эфир, жидкий ароматический углеводород, нитрил, галогенированный углеводород, амид кислоты, гетероциклическое азотистое основание, ангидрид карбоновой кислоты, циклический, линейный или разветвленный углеводород; и их смеси.
Предпочтительный растворитель выбран из группы, включающей этилацетат, изопропилацетат, трет-бутилацетат, ТГФ, ТБМЭ (трет-бутилметиловый эфир), метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, дихлорметан, диэтиловый эфир, диоксан, бензол, толуол, ацетонитрил, хлороформ, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, пиридин, N-метилпирролидин-2-он, уксусный ангидрид, циклогексан, гексан, изопентан, диизопропиловый эфир и их комбинации.
1
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения проводимая после реакции лактона (IV) с амином (V) в присутствии карбоновой кислоты стадия превращения продукта реакции включает удаление защитной группы из продукта реакции, содержащего раскрытый цикл, путем удаления защитной группы Х с получением амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты. Как показано выше, удаление защитной группы из продукта реакции может включать использование водного раствора галогенводородной кислоты в растворителе или при отсутствии растворителя.
В одном другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения проводимая после реакции лактона (VI) с амином (V) в присутствии карбоновой кислоты стадия превращения продукта реакции включает (i) высвобождение гидроксиметильной группы из группы -OR или восстановительное замещение группы -OR водородом; (ii) восстановление водородом азидной группы в аминогруппу; и (iii) удаление любых содержащихся защитных групп с получением амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, где стадии (i) и (ii) можно провести в любом порядке и/или одновременно.
8
При использовании соединения формулы (VI) в реакции (реакциях), описанной в настоящем изобретении, с соединением формулы (V) функциональные группы соединения формулы (VI), которые не участвуют в реакции (реакциях), защищены одной из защитных групп, указанных в настоящем изобретении. Например, если группа -OR обозначает свободную или образовавшую сложный эфир или образовавшую простой эфир гидроксигруппу, то R предпочтительно представляет собой защитную группу гидроксигруппы, предпочтительно такую как изобутирил. В такой реакции (реакциях) соединения формулы (VI) с соединением формулы (V), R* формулы (V) обладает одним из значений, приведенных в формуле (I) для R, и при необходимости такая реакция приводит к высвобождению гидроксиметильной группы из группы -OR или восстановительному замещению группы -OR водородом.
Восстановительными реагентами, подходящими для восстановления азидной группы, являются такие, которые при условиях проведения реакции восстанавливают необязательно содержащую функциональную группу гидроксигруппу или азидную группу селективно или быстрее, чем амидные группы, содержащиеся в соединениях формулы (I).
Восстановление предпочтительно проводят водородом в присутствии подходящих катализаторов на основе переходных металлов, например никеля Ренея или платиновых или палладиевых катализаторов, например платины или палладия на активированном угле.
Наиболее предпочтительным растворителем для галогенводородной кислоты является этилацетат.
В одном предпочтительном неограничивающем варианте осуществления стадию взаимодействия продукта, содержащего раскрытый цикл (выделенного или в реакционной смеси) и/или содержащего лактонный цикл и/или содержащего лактамный цикл соединения или промежуточного соединения, предназначенного для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, с водным раствором галогенводородной кислоты (без какого-либо растворителя) можно провести в течение от примерно 20 с до примерно 1 ч, предпочтительно от примерно 30 с до примерно 30 мин и наиболее предпочтительно от примерно 1 мин до примерно 10 мин.
В другом предпочтительном неограничивающем варианте осуществления стадию взаимодействия продукта, содержащего раскрытый цикл (выделенного или в реакционной смеси) и/или содержащего лактонный цикл и/или содержащего лактамный цикл соединения или промежуточного соединения, предназначенного для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, с водным раствором галогенводородной кислоты (с растворителем) можно провести в течение от примерно 1 мин до примерно 1 ч, предпочтительно от примерно 2 мин до примерно 30 мин и наиболее предпочтительно от примерно 5 мин до примерно 10 мин.
Температура, при которой указанный продукт, содержащий раскрытый цикл (выделенный или в реакционной смеси) и/или содержащее лактонный цикл соединение и/или содержащее лактамный цикл соединение или промежуточное соединение, предназначенное для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, взаимодействует с водным раствором галогенводородной кислоты (в растворителе или без него), может составлять от примерно 0 до примерно 50, предпочтительно от примерно 10 до примерно 40 и наиболее предпочтительно от примерно 20 до примерно 30°С.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения температура, при которой указанный продукт, содержащий раскрытый цикл (выделенный или в реакционной смеси) и/или содержащее лактонный цикл соединение и/или содержащее лактамный цикл соединение, или промежуточное соединение, предназначенное для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, взаимодействует с водным раствором галогенводородной кислоты (в растворителе или без него), может составлять от примерно 0 до примерно 50°С, предпочтительно от примерно 10 до примерно 30°С и наиболее предпочтительно от примерно 20 до примерно 25°С.
Количество водного раствора галогенводородной кислоты, которое может взаимодействовать с продуктом, содержащим раскрытый цикл и/или содержащим лактонный цикл и/или содержащим лактамный цикл соединением или промежуточным соединением, предназначенным для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, может составлять от примерно 1 экв. до примерно 30 экв., предпочтительно от примерно 5 экв. до примерно 20 экв. и наиболее предпочтительно от примерно 8 экв. до примерно 15 экв. В одном неограничивающем варианте осуществления предпочтительное количество водного раствора галогенводородной кислоты, которое может взаимодействовать с продуктом, содержащим раскрытый цикл и/или содержащим лактонный цикл и/или содержащим лактамный цикл соединением или промежуточным соединением, предназначенным для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, может составлять примерно 12 экв.
Взаимодействие указанного продукта, содержащего раскрытый цикл, с галогенводородной кислотой (в растворителе или без него) может привести к получению необходимого продукта (продуктов) реакции (например, алискирена и/или его солей) при степени превращения, составляющей более 95%, предпочтительно более 97% и наиболее предпочтительно более 99%, и эти выраженные в процентах значения приведены в пересчете на количество использующегося продукта, содержащего раскрытый цикл.
Кроме того, после взаимодействия указанного продукта, содержащего раскрытый цикл и/или содержащего лактонный цикл и/или содержащего лактамный цикл соединения, или промежуточного соединения, предназначенного для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, с галогенводородной кислотой (в растворителе или без него), реакционная смесь, содержащая искомый продукт (продукты) реакции, и/или содержащее лактонный цикл соединение и/или содержащее лактамный цикл соединение, или промежуточное соединение, предназначенное для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, может содержать избыток кислоты, который нейтрализуют соответствующим основанием, например, NaOH, и получают продукт, и/или содержащее лактонный цикл соединение и/или содержащее лактамный цикл соединение, или промежуточное соединение, предназначенное для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, который экстрагируют подходящими растворителем, например изопропилацетатом и/или этилацетатом.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения реакцию содержащего лактонный цикл, и/или содержащего лактамный цикл соединения, или промежуточного соединения, предназначенного для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, с амином, которую проводят при отсутствии соли металла (например, в присутствии только катализатора - карбоновой кислоты), можно завершить при такой же степени превращения, как и эквивалентный способ, в котором используется только катализатор на основе соли металла, но в котором продолжительность реакции составляет по меньшей мере половину продолжительности эквивалентной реакции, и, кроме того, в которой карбоновая кислота содержится в количестве, составляющем от примерно 1,50 экв. до примерно 0,50 экв. в пересчете на соединение, содержащее лактонный цикл и/или лактамный цикл или промежуточное соединение, предназначенное для получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты.
Удаление защитных групп, которые не являются компонентами искомого конечного продукта формулы (I), например защитных групп карбокси-, амино-, гидрокси- и/или меркаптогрупп, которое можно провести после осуществления вариантов способа, описанных выше, проводят по общеизвестным методикам, например, путем сольволиза, предпочтительно гидролиза, алкоголиза или ацидолиза, или путем восстановления, предпочтительно гидрогенолиза или химического восстановления, а также фотолиза, если это является целесообразным, то поэтапно или одновременно, также можно использовать ферментативные методики. Удаление защитных групп описано, например, в стандартных справочниках, указанных выше в настоящем изобретении в разделе, посвященном защитным группам.
Например, содержащую защитную группу карбоксигруппу, например, третичный низш. алкоксикарбонил, низш. алкоксикарбонил, замещенный в положении 2 тризамещенной силильной группой или в положении 1 низш. алкоксигруппой или низш. алкилтиогруппой, или незамещенный или замещенный дифенилметоксикарбонил можно превратить в свободную карбоксигруппу путем обработки подходящей кислотой, такой как муравьиная кислота или трифторуксусная кислота, если это целесообразно, то путем добавления нуклеофильного соединения, такого как фенол или анизол. Незамещенный или замещенный бензилоксикарбонил можно высвободить, например, путем гидрогенолиза, т.е. путем обработки водородом в присутствии содержащего металл катализатора гидрирования, такого как палладиевый катализатор. Кроме того, подходящий замещенный бензилоксикарбонил, такой как 4-нитробензилоксикарбонил, можно превратить в свободную карбоксигруппу также и восстановлением, например, путем обработки дитионитом щелочного металла, таким как дитионит натрия, или восстанавливающим металлом, например цинком, или восстанавливающей солью металла, такой как соль хрома(II), например хлорид хрома(II), обычно в присутствии выделяющего водород реагента, который при взаимодействии с металлом может выделять водород, такого как кислота, предпочтительно подходящая карбоновая кислота, такая как незамещенная или замещенная, например гидроксизамещенная, низш. алканкарбоновая кислота, например уксусная кислота, муравьиная кислота, гликолевая кислота, дифенилгликолевая кислота, молочная кислота, миндальная кислота, 4-хромминдальная кислота или винная кислота, или в присутствии спирта или тиола, предпочтительно с добавлением воды. Путем обработки восстанавливающим металлом или солью металла, как это описано выше, 2-галоген-низш. алкоксикарбонил (если это целесообразно, то после превращения 2-бром-низш. алкоксикарбонильной группы в соответствующую 2-йод-низш. алкоксикарбонильную группу) или ароилметоксикарбонил также можно превратить в свободную карбоксигруппу. Ароилметоксикарбонил также можно расщепить путем обработки нуклеофильным, предпочтительно солеобразующим реагентом, таким как тиофенолят натрия или йодид натрия. 2-(Тризамещенный силил)-низш. алкоксикарбонил, такой как 2-три-низш. алкилсилил-низш. алкоксикарбонил, можно превратить в свободную карбоксигруппу также путем обработки солью фтористоводородной кислоты, которая образует фторидный анион, такой как фторид щелочного металла, например фторид натрия или калия, если это целесообразно, то в присутствии макроциклического простого эфира ("краун-эфира"), или фторидом органического четвертичного основания, таким как тетра-низш. алкил-фторид аммония или три-низш. алкиларилфторид аммония, например тетраэтиламмонийфторид или тетрабутиламмонийфторид, в присутствии апротонного полярного растворителя, такого как диметилсульфоксид или N,N-диметилацетамид. Карбоксигруппу, защищенную в виде органического силилоксикарбонила, такого как три-низш. алкилсилилоксикарбонил, например триметилсилилоксикарбонил, можно высвободить по обычной методике путем сольволиза, например, путем обработки водой, спиртом или кислотой, или, кроме того, фторидом, как это описано выше. Этерифицированную карбоксигруппу также можно высвободить ферментативно, например, с помощью эстераз или подходящих пептидаз.
Содержащую защитную группу аминогруппу высвобождают по общеизвестной методике и, в зависимости от природы защитных групп, разными путями, предпочтительно сольволизом или восстановлением. 2-Галоген-низш. алкоксикарбониламиногруппу (если это целесообразно, то после превращения 2-бром-низш. алкоксикарбониламиногруппы в 2-йод-низш. алкоксикарбониламиногруппу), ароилметоксикарбониламиногруппу или 4-нитробензилоксикарбониламиногруппу можно расщепить, например, путем обработки подходящим восстановительным реагентом, таким как цинк, в присутствии подходящей карбоновой кислоты, такой как водный раствор уксусной кислоты. Ароилметоксикарбониламиногруппу также можно расщепить путем обработки нуклеофильным, предпочтительно солеобразующим реагентом, таким как тиофенолят натрия, и 4-нитробензилоксикарбониламиногруппу также путем обработки дитионитом щелочного металла, например дитионитом натрия. Незамещенную или замещенную дифенилметоксикарбониламиногруппу, трет-низш. алкоксикарбониламиногруппу или 2-(тризамещенный силил)-низш. алкоксикарбониламиногруппу, такую как 2-три-низш. алкилсилил-низш. алкоксикарбониламиногруппу, можно расщепить путем обработки подходящей кислотой, например муравьиной или трифторуксусной кислотой; незамещенную или замещенную бензилоксикарбониламиногруппу можно расщепить, например, путем гилрогенолиза, т.е. путем обработки водородом в присутствии подходящего катализатора гидрирования, такого как палладиевый катализатор;
незамещенную или замещенную триарилметиламиногруппу или формиламиногруппу можно расщепить, например, путем обработки кислотой, такой как неорганическая кислота, например хлористоводородная кислота, или органической кислотой, например муравьиной, уксусной или трифторуксусной кислотой, если это целесообразно, то в присутствии воды; и аминогруппу, защищенную в форме силиламиногруппы, можно высвободить, например, путем гидролиза или алкоголиза. Аминогруппу, защищенную 2-галогенацетилом, например 2-хлорацетилом, можно высвободить путем обработки тиомочевиной в присутствии основания, или тиолятом, таким как тиолят щелочного металла, с последующим сольволизом, таким как алкоголиз или гидролиз, полученного продукта конденсации. Аминогруппу, защищенную 2-(тризамещенный силил)-низш. алкоксикарбонилом, таким как 2-три-низш. алкилсилил-низш. алкоксикарбонил, можно превратить в свободную аминогруппу также путем обработки солью фтористоводородной кислоты, которая дает фторидные анионы, как это указано выше в связи с высвобождением соответствующим образом защищенной карбоксигруппы. Аналогичным образом, с помощью фторидных ионов можно удалить силил, такой как триметилсилил, непосредственно связанный с гетероатомом, таким как азот.
Аминогруппу, защищенную в форме азидной группы, превращают в свободную аминогруппу, например, восстановлением, например, каталитическим гидрированием водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как оксид платины, палладий или никель Ренея, восстановлением с использованием меркаптосоединения, такого как дитиотреитол или меркаптоэтанол, или путем обработки цинком в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота. Каталитическое гидрирование предпочтительно проводят в инертном растворителе, таком как галогенированный углеводород, например метиленхлорид, или в воде, или в смеси воды с органическим растворителем, таким как спирт или диоксан, при температуре, равной примерно от 20 до 25°С, или при охлаждении, или при нагревании.
Гидроксигруппу или меркаптогруппу, защищенную подходящей ацильной группой, три-низш. алкилсилильной группой или незамещенным или замещенным 1-фенил-низш. алкилом, высвобождают аналогично высвобождению соответствующей защищенной аминогруппы. Гидроксигруппу или меркаптогруппу, защищенную 2,2-дихлорацетилом, высвобождают, например, щелочным гидролизом, и гидроксигруппу или меркаптогруппу, защищенную третичным низш. алкилом или 2-окса- или 2-тиаалифатическим или -циклоалифатическим углеводородным радикалом, удаляют ацидолизом, например, путем обработки неорганической кислотой или сильной карбоновой кислотой, например трифторуксусной кислотой. Меркаптогруппу, защищенную пиридилдифенилметилом, можно высвободить, например, с помощью солей ртути(II) при рН 2-6 или смесью цинк/уксусная кислота или электролитическим восстановлением; ацетамидометил и изобутириламидометил можно удалить, например, по реакции с солью ртути(II) при рН 2-6; 2-хлорацетамидометил можно удалить, например, с помощью 1-пиперидинотиокарбоксамида; и S-этилтиогруппу, S-трет-бутилтиогруппу и S-сульфогруппу можно расщепить, например, тиолизом тиофенолом, тиогликолевой кислотой, тиофенолятом натрия или 1,4-дитиотреитолом. Две гидроксигруппы или соседние аминогруппу и гидроксигруппу, которые вместе защищены двухвалентной защитной группой, предпочтительно, например, метиленовой группой, моно- или дизамещенной низш. алкилом, таким как низш. алкилиден, например изопропилиден, циклоалкилиден, например циклогексилиден, или бензилиден, можно высвободить сольволизом кислотой, предпочтительно в присутствии неорганической кислоты или сильной органической кислоты. 2-Галоген-низш. алкоксикарбонил также удаляют с использованием описанных выше восстановительных реагентов, например восстанавливающего металла, такого как цинк, восстанавливающих солей металлов, таких как соли хрома(II), или с использованием соединений серы, например дитионита натрия или, предпочтительно, сульфида натрия и дисульфида углерода.
Если содержатся несколько защищенных функциональных групп, то при необходимости защитные группы можно выбрать так, чтобы одновременно можно было бы удалить более одной такой группы, например, ацидолизом, таким как обработка трифторуксусной кислотой, или водородом и катализатором гидрирования, таким как катализатор из палладия на угле. В то же время, группы также можно выбрать так, чтобы они удалялись не все одновременно, а удалялись в необходимой последовательности или удалялись только некоторые из них.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (VIII)
5
7
2
3
можно превратить в соединение формулы (II), в которой R и R являются такими, как определено для соединения формулы (II), R и R являются такими, как определено для соединения формулы (II), или его соль, указанное превращение включает удаление активирующей группы Act;
1
7
и, при необходимости, превращение полученного свободного соединения формулы VIII в соль (что является предпочтительным) или полученной соли в свободное соединение формулы VIII или другую его соль. Например, если Act обозначает (что является предпочтительным) С-С-алкоксикарбонильную группу, такую как трет-бутоксикарбонил, удаление можно провести при обычных условиях, например, в присутствии кислоты, такой как галогенводородная кислота, в подходящем растворителе, таком как диоксан, например, при температурах от 0 до 50°С, например при комнатной температуре. Удаление группы Act проводят по стандартным реакциям удаления защитной группы по методикам, описанным в литературе, цитированной в настоящем изобретении, или по методикам, хорошо известным в данной области техники, см., например, ЕР-А-0678503, в частности пример 130, и необязательно с образованием соли при использовании условий проведения реакции, описанных, например, в патенте US №5559111, см., в частности пример 83.
В каждом из указанных выше способов соединения также можно использовать в виде солей при условии, что это допускают условия проведения реакции.
Соединения формулы (I), полученное этим способом, можно обычным образом превратить в другое соединения формулы I.
Например, в соединении формулы (I), полученном этим способом, гидроксиметил Х можно восстановить в метилен, например, каталитическим гидрированием в присутствии палладия на угле.
Кроме того, в соединении формулы (I), полученном этим способом, карбоксигруппу, находящуюся в свободной или реакционноспособной форме, можно этерифицировать или амидировать или этерифицированную или амидированную карбоксигруппу можно превратить в свободную карбоксигруппу.
Для этерификации или амидирования карбоксигруппы, находящейся в соединении формулы (I), при необходимости можно использовать свободную кислоту или свободную кислоту можно превратить в одно из указанных выше реакционноспособных производных и ввести в реакцию со спиртом, с аммиаком или с первичным или вторичным амином, или, в случае этерификации, свободную кислоту или реакционноспособную соль, например цезиевую соль, ввести в реакцию с реакционноспособным производным спирта. Например, цезиевую соль карбоновой кислоты ввести в реакцию с галогенангидридом или эфиром сульфоновой кислоты с соответствующим спиртом. Этерификацию карбоксигруппы также можно провести с помощью других обычных алкилирующих реагентов, например, диазометаном, солями Меервейна или 1-замещенными 3-арилтриазенами.
Для превращения этерифицированной или амидированной карбоксигруппы в свободную карбоксигруппу можно использовать одну из методик, описанных выше для удаления защитных групп карбоксигруппы, или при необходимости щелочной гидролиз, выполняемый при условиях проведения реакции, указанных в публикации Organikum, 17th edition, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1988.
В соединении формулы (I), полученном этим способом, этерифицированную карбоксигруппу можно превратить в незамещенную или замещенную карбоксамидную группу аминолизом аммиаком или первичным или вторичным амином, необязательно в присутствии подходящего конденсирующего реагента или катализатора. Аминолиз можно провести при условиях проведения реакции, указанных для таких реакций в публикации Organikum, 15th edition, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin (East) 1976.
6
Свободную аминогруппу, содержащуюся в соединении формулы (I), полученном этим способом, можно ацилировать или алкилировать, например, путем введения радикала R, не являющегося первичным амином. Ацилирование и алкилирование можно провести по одной из методик, указанных для защитных групп, или по одной из методик, указанных в публикации Organikum, 17th edition, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin (East) 1988.
8
Кроме того, свободную гидроксигруппу, содержащуюся в соединении формулы (I), полученном этим способом, например, в качестве компонента радикала R, можно ацилировать. Ацилирование можно провести ацилирующими реагентами по одной из методик, указанных для защитных групп, или по одной из методик, указанных в публикации Organikum, 17th edition, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin (East) 1988.
В соединении формулы (I), полученном этим способом, также можно из сульфида получить соответствующий сульфоксид или сульфон, т.е. окислить тиогруппу в сульфинильную или сульфонильную группу или сульфинильную группу в сульфонильную группу, и также окислить тиоморфолиновую группу в S-окси- или S,S-диокситиоморфолиновую группу.
Окисление в сульфон можно провести с помощью большинства обычных окислительных реагентов. Особенно предпочтительно использовать окислительные реагенты, которые селективно окисляют тиогруппу или атом серы сульфида рассматриваемого соединения формулы (I) в присутствии других функциональных групп, например аминогруппы или гидроксигруппы, например ароматические или алифатические пероксикарбоновые кислоты, например пероксибензойную кислоту, моноперфталевую кислоту, м-хлорпербензойную кислоту, надуксусную кислоту, надмуравьиную кислоту или трифторнадуксусную кислоту. Окисление пероксикарбоновыми кислотами проводят в подходящих растворителях, обычно использующихся для этой цели, например в хлорированных углеводородах, например метиленхлориде или хлороформе, в простых эфирах, таких как диэтиловый эфир, в сложных эфирах, таких как этилацетат и т.п., при температурах от -78°С до комнатной температуры, например от -20 до +10°С, предпочтительно примерно при 0°С. Пероксикарбоновую кислоту также можно образовать in situ, например, с помощью пероксида водорода в уксусной кислоте или муравьиной кислоте, которая необязательно содержит уксусный ангидрид, например, с помощью 30% пероксида водорода или 90% пероксида водорода в смеси уксусная кислота/уксусный ангидрид. Также являются подходящими другие пероксосоединения, например, пероксомоносульфат калия в смесях низш. алканол/вода, например метанол/вода или этанол/вода, или в водном растворе уксусной кислоты при температурах от -70 до +30°С, например от -20°С до комнатной температуры, и также метаперйодат натрия в метаноле или в смесях метанол/вода при температурах от 0 до 50°С, например примерно при комнатной температуре. Если используются стехиометрические количества указанных окислительных реагентов, то также можно получить соответствующие сульфоксиды.
При необходимости в полученном соединении формулы (I) можно восстановить сульфонильную группу или сульфоновый радикал и получить соответствующее тиосоединение или соответствующий сульфид, например, с использованием диизобутилалюминийгидрида в эфире или тетрагидрофуране.
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
2
A
A
В соединениях формулы (I) также можно заменить гидроксигруппу R, R, R и/или R на одну из образовавших простой эфир гидроксигрупп, указанных для формулы (I), по реакции соответствующего соединения формулы (I), в которой R, R, R и/или R обозначает гидроксигруппу, проводимой по обычным методикам, например, в присутствии основного конденсирующего реагента, с соединением формулы (формул) R'-Y, R'-Y, R'-Y и/или R'-Y, в которых R' обозначает низш. алкил или свободный или образовавший сложный эфир, или амидированный карбокси-низш. алкил, R' обозначает низш. алкил, низш. алкокси-низш. алкил, низш. алкокси-низш. алкокси-низш. алкил, циклоалкокси-низш. алкил, необязательно низш. алканоилированный, галогенированный или сульфонилированный гидрокси-низш. алкил, оксо-низш. алкил, низш. алкил, низш. алкенил, циклоалкокси-низш. алкил, низш. алкокси-низш. алкил, низш. алкокси-низш. алкенил, низш. алкенилокси-низш. алкил, низш. алкенилокси-низш. алкил, низш. алкенилокси-низш. алкил, низш. алканоил-низш. алкил, необязательно окисленный по атому S низш. алкилтио-низш. алкил, низш. алкилтио-(гидрокси)-низш. алкил, арил-низш. алкил, необязательно гидрированный гетероарил-низш. алкил, необязательно гидрированный гетероарилтио-низш. алкил, циано-низш. алкил или свободный или образовавший сложный эфир, или амидированный карбокси-низш. алкил, R' обозначает низш. алкил, низш. алкокси-низш. алкил, гидрокси-низш. алкил, арил-низш. алкил, галогенированный низш. алкил, циано-низш. алкил или свободный или образовавший сложный эфир, или амидированный карбокси-низш. алкил, и R' обозначает низш. алкил, и Y обозначает реакционноспособную образовавшую сложный эфир гидроксигруппу, предпочтительно гидроксигруппу, этерифицированную неорганической кислотой, серной кислотой или органической сульфоновой кислотой, галоген, предпочтительно хлор, бром или йод, группы формулы O-SO -O-R', или низш. алкансульфонилоксигруппу или незамещенную или замещенную бензолсульфонилоксигруппу, предпочтительно метан-, этан-, бензол-, п-толуол-или п-бромбензолсульфонил. R' определен как любой алкил или арил, содержащий от 1 до примерно 30 атомов углерода, предпочтительно п-нитрофенил. Реакцию, как указано, предпочтительно проводят в присутствии основного конденсирующего реагента, такого как карбонат щелочного металла, например карбонат калия, в инертном растворителе, таком как низш. алканол, такой как метанол, этанол, бутанол, трет-бутанол или, предпочтительно, амиловый спирт, предпочтительно при повышенной температуре, например при температуре в диапазоне примерно от 40 до 140°С, при необходимости с удалением образовавшейся при реакции воды путем отгонки, например, азеотропной отгонки.
Кроме того, соли соединений формулы (I), полученных этим способом, можно превратить в свободные соединения по общеизвестным методикам, например, путем обработки основанием, таким как гидроксид щелочного металла, карбонат металла или гидрокарбонат металла, или аммиаком, или другим солеобразующим основанием, отмеченным в начале, или кислотой, такой как неорганическая кислота, например хлористоводородная кислота, или другой солеобразующей кислотой, отмеченной в начале.
Полученные соли по общеизвестным методикам можно превратить в другие соли: в соли присоединения с кислотами, например, путем обработки подходящей солью металла, такой как соль натрия, бария или серебра, другой кислоты в подходящем растворителе, в котором образующаяся неорганическая соль нерастворима и поэтому выводится из реакции, и в соли с основаниями путем высвобождения свободной кислоты и ее повторного превращения в соль.
Соединения формулы (I), включая их соли, также можно получить в форме гидратов или они могут включать растворитель, использовавшийся при кристаллизации.
Вследствие близкого родства соединений в свободной форме и в форме их солей, выше и ниже в настоящем изобретении любое указание на свободные соединения и их соли следует понимать также и как указание на соответствующие соли и свободные соединения соответственно, если это является подходящими и целесообразным.
Стереоизомерные смеси, т.е. смеси стереоизомеров и/или энантиомеров, такие как, например, рацемические смеси, можно разделить на соответствующие изомеры известным образом по подходящим методикам разделения. Например, смеси диастереоизомеров можно разделить на отдельные диастереоизомеры с помощью фракционной кристаллизации, хроматографии, путем распределения между растворителями и т.п. Рацематы можно отделить друг от друга после превращения оптических антиподов в диастереоизомеры, например, по реакции с оптически активными соединениями, например, оптически активными кислотами или основаниями, с помощью хроматографии на колонках, заполненных оптически активными соединениями, или по ферментативным методикам, например, с помощью селективной реакции только одного из двух энантиомеров. Это разделение можно провести на стадии использования одного из исходных веществ или для самих соединений формулы (I).
В соединении формулы (I) конфигурацию отдельных стереогенных центров можно селективно обратить. Например, конфигурацию асимметрических атомов углерода, которые содержат нуклеофильные заместители, такие как аминогруппу или гидроксигруппу, можно обратить с помощью нуклеофильного замещения второго порядка, необязательно после превращения присоединенного нуклеофильного заместителя в подходящую нуклеофильную отщепляющуюся группу и реакции с реагентом, вводящим исходный заместитель, или конфигурацию атомов углерода, содержащих гидроксигруппы, можно обратить путем окисления и восстановления, аналогично описанию, приведенному в заявке на Европейский патент ЕР-А-0236734.
Также эффективна реакционноспособная функциональная модификация гидроксигруппы и последующая ее замена на гидроксигруппу, конфигурация которой обращена. Для этого аминогруппу и гидроксигруппу, приведенные в формуле (I), соединяют мостиковой двухвалентной группой, предпочтительно карбонилом, и получают соединение формулы (IX):
которое можно повторно расщепить путем обработки тионилхлоридом с обращением конфигурации.
Способ раскрытия цикла, предлагаемый в настоящем изобретении, можно провести в периодическом или непрерывном режиме и при необходимости с рециркуляцией извлеченного катализатора и/или другого компонента (компонентов) реакционной среды.
Вследствие близкого родства соединений в свободной форме и в форме их солей, выше и ниже в настоящем изобретении любое указание на свободные соединения и их соли следует понимать так же и как указание на соответствующие соли и свободные соединения соответственно, если это является подходящими и целесообразным.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I).
Фармакологически приемлемые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать, например, для приготовления фармацевтических композиций, которые содержат эффективное количество активного ингредиента совместно или в смеси со значительным количеством неорганических или органических твердых или жидких фармацевтически приемлемых носителей.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, являются композициями, предназначенными для энтерального, такого как назальное, ректальное или пероральное, или парентерального, такого как внутримышечное или внутривенное, введения теплокровным животным (людям и животным), которые содержат эффективную дозу фармакологически активного ингредиента, одного или вместе со значительным количеством фармацевтически приемлемого носителя. Доза активного ингредиента зависит от вида теплокровного животного, массы тела, возраста и индивидуального состояния, индивидуальных фармакокинетических данных, подвергающегося лечению заболевания и пути введения.
Фармацевтические композиции содержат от примерно 1 до примерно 95%, предпочтительно от примерно 20 до примерно 90% активного ингредиента. Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут представлять собой, например, разовую дозированную форму, такую как ампулы, флаконы, суппозитории, драже, таблетки или капсулы.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, готовят по общеизвестным методикам, например, по обычным методикам растворения, лиофилизации, смешивания, гранулирования или приготовления лекарственных средств.
1
В одном неограничивающем варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I), можно использовать для лечения гипертензии и глаукомы. В одном неограничивающем варианте осуществления настоящего изобретения t-boc содержится в Х и/или Act.
ПРИМЕРЫ 1-32
Улучшенный способ получения алискирена из предлагаемого в настоящем изобретении лактона 1,1-диметилэтил[(1S,3S)-3-[[4-метокси-3-(3-
метоксипропокси)фенил]метил]-4-метил-1-[(2S,4S)-тетрагидро-4-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фуранил]пентил]карбамата описан ниже.
В новом способе нуклеофильный катализатор заменен на менее дорогостоящий катализатор - монокарбоновую кислоту на первой стадии и газообразный HCl заменен на водный раствор HCl на второй стадии удаления защитной группы. Обе новые методики приводят к значительному сокращению времени проведения реакции по сравнению с использующейся в настоящее время методикой получения алискирена.
Лактон, указанный выше, помещают в колбу, содержащую 3-амино-2,2-диметилпропанамид (3-20 экв.). Добавляют кислотный катализатор, 2-этилгексановую кислоту или циклогексилкарбоновую кислоту (0,5-1 экв.) и реакционную смесь нагревают (в течение от 40 мин до 3 ч) при высокой температуре (100-140°С). При этих условиях реакция протекает со степенью превращения, составляющей от 78 до 93%, и получают искомый амид. При температурах от 100 до 125°С не наблюдается образование побочных продуктов в количествах, превышающих 5%. Реакционную смесь подвергают распределению между изопропилацетатом или этилацетатом и водой и слои разделяют.Затем продукт кристаллизуют из органической фазы. В этаноле при комнатной температуре реакция не протекает в сколько-нибудь значительной степени. Низкие степени превращения наблюдаются при использовании тетрагидрофурана, толуола, этанола, диметилформамида, дихлорметана и смесей изопропилацетат/этанол, трет-бутилацетат/этанол, тетрагидрофуран/толуол и этанол/толуол.
Амид суспендируют в этилацетате и добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (12 экв.). Через 5 мин реакция протекает со степенью превращения, превышающей 98%. Избыток кислоты нейтрализуют водным раствором NaOH и продукт экстрагируют изопропилацетатом или этилацетатом. Такой же результат можно получить путем добавления амида непосредственно к 10-12 М хлористоводородной кислоте (8-12 экв.). Чрез 2-15 мин реакция протекает со степенью превращения, превышающей 98%. При обоих условиях не наблюдается образование побочных продуктов в количествах, превышающих 5%.
Новый способ приводит к сокращению времени проведения обеих стадий реакции примерно в 50 раз. В новом способе используется меньшее количество намного менее дорогостоящего катализатора для первого превращения и исключено использование корродирующего газа на второй стадии.
Один эквивалент лактона помещают в колбу, содержащую кислотный катализатор (катализатор - монокарбоновую кислоту) и амин. Добавляют указанный растворитель и колбу герметизируют и нагревают при указанной температуре в течение указанного времени. Продукт и регенерированное исходное вещество выделяют с помощью колоночной хроматографии.
2
2
В представленной ниже таблице 1 приведены результаты проведения серии реакций раскрытия цикла, в которых по отдельности используют растворитель тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид (ДМФ), дихлорметан (CHCl), этанол (EtOH), изопропилацетат (iPrOAc) и трет-бутилацетат (tBuOAc). Реакционные смеси нагревают при указанной температуре в течение указанного времени.
Реакции проводят с использованием 1 экв. лактона, который помещают в колбу вместе с указанным количеством эквивалентов кислотного катализатора (катализатора - монокарбоновой кислоты) и указанным количеством эквивалентов амина. Амином является 3-амино-2,2-диметилпропионамид и кислотой является 2-этилгексановая кислота. Лактоном является 1,1-диметилэтил[(1S,3S)-3-[[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]метил]-4-метил-1-[(2S,4S)-тетрагидро-4-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фуранил]пентил]карбамат.Реакционные смеси нагревают при указанной температуре в течение указанного времени. Выходы приведены в пересчете на лимитирующий реагент, которым для всех реакций раскрытия лактонного цикла является лактон. В некоторых случаях искомый продукт загрязнен побочным продуктом и выходы превышают 100%. Также указано количество извлеченного лактона. Выраженное в % содержание продукта, определенное с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), для всех реакций, проведенных в настоящем изобретении, приведено в пересчете на лимитирующий реагент, т.е., в зависимости от конкретной реакции, лактон или амин, содержащий защитную группу BoC.
Таблица 1:
Исследования начальных растворителей с использованием 2-этилгексановой кислоты (выходы выделенных веществ)
Пример
Растворитель
Экв. кислоты
Экв. амина
t (ч)
Т (°С)
Добавка
Продукт, %
Лактон, %
1
ТГФ
0,5
3
6
100
отсутствует
66
20
2
ТГФ
1
3
6
100
отсутствует
68
30
3
ТГФ
2
3
6
100
отсутствует
66
4
ТГФ
3
3
6
100
отсутствует
56
47
5
ТГФ
5
3
6
100
отсутствует
53
6
ТГФ
1
3
6
115
отсутствует
68
33
7
ТГФ
1
3
6
130
отсутствует
53
44
8
ТГФ
1
5
6
100
отсутствует
82
17
9
ТГФ
1
7
6
100
отсутствует
93
10
10
ТГФ
1
3
6
100
отсутствует
73
30
Пример
Растворитель
Экв. кислоты
Экв. амина
t (ч)
Т (°С)
Добавка
Продукт, %
Лактон, %
11
ДМФ
1
3
6
100
отсутствует
48
45
12
CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>
1
3
6
100
отсутствует
58
42
13
толуол
1
3
6
100
отсутствует
63
38
14
CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>:H<sub>2</sub>O
1
3
6
100
отсутствует
5
87
15
EtOH
1
3
6
100
отсутствует
74
24
16
ТГФ
1
3
6
100
2-ОН-ру
72
28
17
ТГФ
1
3
1
100
отсутствует
57
57
18
ТГФ
1
3
2
100
отсутствует
69
40
19
ТГФ
1
3
4
100
отсутствует
72
27
20
EtOH
1
3
1
100
отсутствует
14
76
21
EtOH
1
3
18
КТ
отсутствует
<10*
90-95
22
EtOH/ТГФ**
1
3
2
100
отсутствует
34
65
23
ТГФ
0
3
2
100
отсутствует
4
95
24
ТГФ
1***
3
2
100
отсутствует
67
30
25
EtOH/ТГФ****
1
3
2
100
отсутствует
53
48
26
EtOH/ТГФ****
1
3
4
100
отсутствует
68
28
27
EtOH/ТГФ****
1
3
6
100
отсутствует
57
21
28
iPrOAc/EtOH****
1
3
4
100
отсутствует
59
30
29
tBuOAc/EtOH****
1
3
4
100
отсутствует
64
29
30
ТГФ
1
3
4
100
iPr<sub>2</sub>EtN
67
32
31
ТГФ
1
3
4
100
Et3N
48
28
32
ТГФ
1
4
4
100
отсутствует
19
73
* по данным тонкослойной хроматографии
** 0,10 мл с 25 мг лактон
*** циклогексилкарбоновая кислота
**** 1:1
Ч = час
Экв. = эквивалент
Т = температура
2-ОН-ру=2-гидроксипиридин
КТ = комнатная температура
ПРИМЕРЫ 33-58
Для проведения реакций, описанных ниже в таблице 2, 50 мг лактона помещают в сосуд и добавляют 1 М раствор амина, т.е. 3-амино-2,2-диметилпропионамида, в указанном растворителе или добавляют амин в виде твердого вещества, а затем указанный растворитель (0,05 мл) и после него 1 экв. 2-этилгексановой кислоты. Добавляют 2-3 капли воды. Степени превращения определяют с помощью ВЭЖХ.
Таблица 2:
Исследования растворителей, продолжение
Пример
Экв. амина
T(°C)
Время (ч)
Продукт, %
Лактон, %
Растворитель
33
5 37
120
1
54
45
ТГФ и немного H2O
34
5 37
120
2
31
69
ТГФ и немного H2O
35
5,37
120
3
85
15
ТГФ и немного H2O
36
5,37
120
1
16
83
ТГФ и немного H2O
37
5,37
120
2
28
72
ТГФ и немного H2O
38
5,37
120
2,5
29
71
ТГФ и немного H2O
39
5,37
120
1
16
83
2-Ме-ТГФ
40
5,37
120
2
33
67
2-Ме-ТГФ
41
5 37
120
2,5
36
64
2-Ме-ТГФ
42
5 37
120
1
ДН
4:1 H2O/ТГФ
43
5 37
120
2
ДН
4:1 H2O/ТГФ
44
5,37
120
2,5
ДН
4:1 H2O/ТГФ
45
5,37
120
1
45
55
толуол/EtOH
46
5,37
120
2
63
37
47
5,37
120
3
68
32
48
5,37
120
4
58
?
49
5,37
120
1
63
37
ТГФ
50
5,37
120
2
80
20
51
5,37
120
3
84
26
52
5,37
120
4
80
20
53
5,37
120
1
60
40
толуол
54
5,37
120
2
58
42
55
5,37
120
3
60
40
56
5,37
120
4
57
43
57
5,37
120
2,5
70
30
ТГФ (200 мкл)
58
5,37
120
2,5
74
25
2-Ме-ТГФ (200 мкл)
*ДН - данных нет
ПРИМЕРЫ 59-67
Для проведения реакций, результаты для которых приведены ниже в таблице 3, 50 мг лактона, использованного в предыдущих примерах, помещают в колбу вместе с амином, 3-амино-2,2-диметилпропионамидом, указанным количеством указанного растворителя и 1 экв. 2-этилгексановой кислоты. Количество эквивалентов при использовании в настоящем изобретении основано на количестве эквивалентов лактона, если не указано иное.
Таблица 3:
Исследования растворителей, продолжение (степени превращения определяют с помощью ВЭЖХ)
Пример
Экв. амина
Т(°С)
Время (ч)
Продукт, %
Лактон, %
Растворитель
Растворитель, мл
59
3
120
2
60
40
толуол
0,19
60
5
120
2
59
41
толуол
0,25
61
7
120
2
63
36
толуол
0,31
62
3
120
2
33
66
EtOAc
0,19
63
5
120
2
10
89
EtOAc
0,25
64
7
120
2
57
42
EtOAc
0,31
65
3
120
2
69
30
ТГФ
0,19
66
5
120
2
80
19
ТГФ
0,25
67
7
120
2
87
13
ТГФ
0,31
ПРИМЕРЫ 68-72
В этих примерах 1 экв. лактона, использованного в предыдущих примерах, и в отдельных реакциях, 3, 5, 7,5, 10 и 20 экв. амина, 3-амино-2,2-диметилпропионамида, нагревают при 120°С с 1 экв. кислотного катализатора. Степени превращения, определенные с помощью ВЭЖХ, приведены на фиг.1 (диаграмма 1: Раскрытие лактонного цикла без использования растворителя при 120°С).
ПРИМЕРЫ 73-75
С использованием в основном таких же методик, что и в приведенных выше примерах 68-72, в указанных примерах натрий карбоксилат 2-этилгексановой кислоты (NA) используют вместо кислотного катализатора и хлористый аммоний 3-амино-2,2-диметилпропионамида (амид. HCl) используют вместо свободного амина. Используют 100 мг лактона. Результаты для этих реакций, полученные с использованием количеств амид. HCl и NaA, указанных на фиг.2 (диаграмма 2: Раскрытие лактонного цикла без использования растворителя при 120°С), приведены в настоящем изобретении.
ПРИМЕРЫ 76-78
В этих примерах 100 мг лактона, использованного в предыдущих примерах, по отдельности вводят в реакцию с 5 экв. 3-амино-2,2-пропионамида с нагреванием при 120°С с использованием 0,5, 1,0 или 1,5 экв. 2-этилгексановой кислоты и результаты приведены на фиг.3 (диаграмма 3: Использование разного количества эквивалентов 2-этилгексановой кислоты).
ПРИМЕРЫ 79-82
Эти примеры иллюстрируют влияние изменения температуры на группу реакций, в которых используют 5 экв. 3-амино-2,2-диметилпропионамида, 100 мг лактона и 2-этилгексановой кислоты. Реакции проводят при температурах, равных 120, 100, 130 и 100°С. Данные для реакций, полученные с помощью ВЭЖХ, приведены на фиг.4 (диаграмма 4: Влияние температуры на реакцию раскрытия лактонного цикла).
ПРИМЕРЫ 83-86
Эти примеры иллюстрируют влияние используемого растворителя и разных количеств амина на реакцию раскрытия лактона. Для проведения реакций 3-амино-2,2-диметилпропионамид, растворенный в этаноле (2 М), и лактон, растворенный в толуоле (0,5 М, 0,40 мл), нагревают при 120°С. Амин добавляют в количествах, равных 3, 5, 7,5 и 10 экв. Используют 1 экв. 2-этилгексановой кислоты. Данные для реакций, полученные с помощью ВЭЖХ, приведены на фиг.5 (диаграмма 5: Влияние растворителя на реакцию раскрытия лактонного цикла).
ПРИМЕРЫ 87-95
Эти примеры иллюстрируют удаление защитной группы из лактона, содержащего раскрытый цикл, в котором аминогруппа защищена трет-бутосикарбонильной группой (Boc) с получением алискирена, как это описано выше.
Для удаления защитной группы, результаты которого приведены на фиг.6 (диаграмма 6: Удаление трет-бутоксикарбонильной группы (Boc)), 100 мг содержащего защитную группу лактона, содержащего раскрытый цикл, суспендируют в 0,45 мл этилацетата и добавляют концентрированную HCl, 6 или 12 экв. Выраженное в процентах содержание продукта с удаленной защитной группой в разные моменты времени определяют с помощью ВЭЖХ.
ПРИМЕРЫ 96-106
Реакции удаления защитной группы проводят после твердофазного раскрытия цикла амина, содержащего защитную группу Boc (100 мг), в колбе с использованием разных количеств водного раствора HCl с последующей нейтрализацией водным раствором NaOH, разбавленным этанолом, проводимой в конце 2-й или 3-й минуты. Выраженное в процентах содержание продукта с удаленной защитной группой определяют с помощью ВЭЖХ.
На фиг.7 и 8 в форме столбцовых диаграмм приведены данные для удаления защитной группы, полученные с использованием 12 экв. концентрированной HCl через 2 мин (пример 96), 12 экв. концентрированной HCl через 3 мин (пример 97), 10 экв. концентрированной HCl через 2 мин (пример 98), 2 экв. концентрированной HCl через 2 мин (пример 99), 12 М концентрированной HCl через 2 мин (пример 100), 9 М HCl через 2 мин (пример 101) и 6 М HCl через 2 мин (пример 102).
На фиг.9 приведены данные для удаления защитной группы, полученные с использованием 10 М HCl для проведения реакции в течение 2, 5, 10 и 15 мин (примеры 103-106), полученные с помощью ВЭЖХ.
ПРИМЕРЫ 107-164
Эти примеры иллюстрируют получение содержащего защитную группу Вос амида (3) с раскрытым лактонным циклом (пример 107) для проведения реакции при различных температурах и с использованием разных количеств эквивалентов амина (примеры 108-126: результаты приведены ниже в таблице 4); с использованием разных алифатических карбоновых кислот (примеры 127-142: результаты приведены ниже в таблице 5); с использованием разных аминов (примеры 143-147: результаты приведены в таблице 5); и с использованием бензойной кислоты и разных замещенных бензойных кислот в качестве катализаторов (примеры 161-177: результаты приведены в таблице 7).
Получение амида (3): В сосуд для микроволновой печи объемом 20 мл, снабженный стержнем для магнитной мешалки, помещают лактон (2) (1,00 г, 1,87 ммоля):
амин (4) (1,08 г, 9,33 ммоля):
g
4
и 2-этилгексановую кислоту (0,30 мл, 1,88 ммоля). Сосуд помещают на масляную баню при 120°С и реакционную смесь перемешивают в течение 50 мин. Сосуд снимают с масляной бани и EtOAc (5 мл) и сразу добавляют воду (5 мл). Раствор перемешивают и ему дают охладиться до комнатной температуры и затем выливают в делительную воронку. Слои разделяют и водную фазу дважды экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат над MSO и концентрируют и получают белое твердое вещество. После флэш-хроматографии (от 1:1 гексаны: EtOAc до 9:1 CH3Cl2:МеОН) выделяют амид (3) с 84% выходом (1,03 г, 1,57 ммоля), извлекают 15% исходного лактона (159 мг, 0,29 ммоля).
Нагревание амида (3) при 120°С в присутствии 1 экв. 2-этилгексановой кислоты через 30 мин дает лактон (2) и амид (3) в соотношении 40:60. После нагревания в течение еще 60 мин соотношение не меняется. Нагревание амида (3) при 120°С в присутствии 4 экв. амина (4) (приближенное количество, оставшееся после протекания прямой реакции в течение 50 мин) и 1 экв. 2-этилгексановой кислоты через 30 мин дает (2) и (3) в соотношении 85:15, соотношение не меняется при длительном нагревании. Это соотношение продуктов является таким же, как и наблюдающееся при использовании в качестве исходных веществ 1 экв. лактона (2) и 5 экв. амина (4) в присутствии 1 экв. этилгексановой кислоты.
Группу реакций, результаты для которых приведены ниже в таблице 4, проводят с использованием 1 экв. лактона (2) (250 мг, 0,47 ммоля) и 1 экв. 2-этилгексановой кислоты. Образование побочного продукта наблюдают через 30 мин. Если реакционную смесь нагревают при 140°С, то образование побочного продукта является значительным.
Таблица 4:
Влияние температуры и количества эквивалентов амина
Пример
T (°C)
Экв. амина (4)
Время (мин)
Степень превращения
108
100
5
50
71
109
110
5
50
80
110
120
5
50
84
111
120
5
120
83
112
130
5
50
80
113
120
3
50
75
114
120
3
120
78
115
120
6
50
87
116
120
7
50
88
117
120
8
50
89
118
120
9
50
90
119
120
10
50
89
120
120
10
120
88
121
120
15
50
90
122
120
20
50
83
123
120
20
120
93
124
120
100
50
64
125
120
100
120
86
126
120
100
240
94
Группу реакций, результаты для которых приведены ниже в таблице 5, проводят с использованием 1 экв. лактона (2) (250 мг, 0,47 ммоля), 5 экв. амина (4) (271 мг, 2,33 ммоля) и 1 экв. указанной кислоты при 120°С в течение 50 мин.
Таблица 5:
Исследование алифатических карбоновых кислот
Пример
Кислота
Внешний вид продукта
Степень превращения
127
уксусная
видно твердое вещество
75
128
пропановая
гомогенный
83
129
масляная
гомогенный
82
130
пентановая
гомогенный
84
131
гексановая
гомогенный
82
132
октановая
гомогенный
82
133
триметилуксусная
гомогенный
85
134
циклопентановая
гомогенный
82
135
циклогексановая
гомогенный
85
136
трихлоруксусная
видно твердое вещество
51
137
перфтороктановая
видно твердое вещество
35
138
камфорная
видно твердое вещество
66
139
камфорная
видно твердое вещество
84 (3 ч)
140
фумаровая
видно твердое вещество
17
141
яблочная
видно твердое вещество
10
142
винная
видно твердое вещество
7
Группу реакций, результаты для которых приведены ниже в таблице 6, проводят в основном при таких же условиях, как в примере 107, при 83°С с использованием указанных аминов. Выходы (%) образовавшихся амидов определяют с помощью ВЭЖХ.
Таблица 6:
Влияние различных аминов на выход амина
Пример
Амин
Выход (%) образовавшегося амида
143
амин (4)
83
144
гексиламин
82
145
бензиламин
79
146
неопентиламин
76
147
циклогексиламин
60
Группу реакций, результаты для которых приведены ниже в таблице 7, проводят с использованием лактона (2) (250 мг, 0,47 ммоля), амина (4) (271 мг, 2,33 ммоля) и 1 экв. бензойной кислоты или замещенной бензойной кислоты с нагреванием при 120°С в течение 50 мин. Все степени превращения определяют с помощью ВЭЖХ.
Таблица 7:
Влияние заместителей бензойной кислоты на скорость реакции
Пример
Заместитель бензойной кислоты
pK<sub>2</sub> (в ДМСО)
α
Относительная скорость(скорость<sub>x</sub>/скорость<sub>H</sub>)
Степень превращения за 50 мин (%)
148
3-(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>N<sup>c</sup>
5,1
-0,211
1,16<sup>b</sup>
70<sup>b</sup>
149
3-Ме
4,24
-0,069
1,14<sup>b</sup>
71<sup>b</sup>
150
Н
4,2
0
1
69<sup>b</sup>
151
2-ОМе
4,09
0,74
59<sup>b</sup>
152
3-ОМе
4,09
0,115
0,94<sup>b</sup>
68<sup>b</sup>
153
2-Ме
3,91
1,12
72<sup>b</sup>
154
3-I
3,86
0,352
0,69<sup>b</sup>
53<sup>b</sup>
155
3-Cl
3,83
0,373
0,65<sup>b</sup>
55<sup>b</sup>
156
3-Br
3,81
0,391
0,60<sup>b</sup>
54<sup>b</sup>
157
3-CF<sub>3</sub>
3,79
0,46
0,61<sup>b</sup>
51<sup>b</sup>
158
3-NO<sub>2</sub>
3,45
0,71
0,53<sup>b</sup>
49<sup>b</sup>
159
4-NO<sub>2</sub>
3,44
0,778
0,45
42b
160
2-С1
2,94
0,49
45
161
2-Br
2,85
0,51
42
162
2-I
2,85
0,47
44
163
никотиновая
2,84
46
164
пиколиновая
1,07
0,27
27
ПРИМЕРЫ 165-190
Эти примеры иллюстрируют влияние разных кислотных катализаторов, входящих и не входящих в объем настоящего изобретения, на реакции лактона (2) с амином (4) с получением амида (3). В группе реакций, результаты для которых приведены ниже в таблице 8, 1 экв. лактона (2) помещают в колбу с 5 экв. амина (4). Затем добавляют указанный кислотный катализатор и реакционную смесь нагревают в течение 45 мин при 20°С. Степени превращения (%) в амид (3) определяют с помощью ВЭЖХ.
Таблица 9:
Исследование алифатических карбоновых кислот
Пример
Кислотный катализатор
Степень превращения (%)
Внешний вид реакционной смеси
165
фумаровая кислота
17,0
очень мутная
166
тиглиновая кислота
85,0
гомогенная
167
валериановая
83,6
гомогенная
168
2-этилгексановая кислота
85,0
гомогенная
169
5-гексеновая кислота
82,5
гомогенная
170
уксусная кислота
75,5
немного осевшего твердого вещества
171
масляная кислота
82,2
образование небольшого количества пены
172
циклогексанкарбоновая кислота
84,9
гомогенная
173
триметилуксусная кислота
84,7
гомогенная
174
пропионовая кислота
82,5
гомогенная
175
винная кислота
8,9
очень мутная
176
яблочная кислота
9,7
немного мутная
177
бензойная кислота
70,5
гомогенная
178
о-анисовая кислота
61,3
гомогенная
179
п-трифторметилбензойная кислота
48,6
мутная
180
п-нитробензойная кислота
43,4
мутная
181
бороновая кислота
9,2
гомогенная
182
трихлоруксусная кислота
21,0
очень мутная
183
Er(Otf)3
21,0
очень мутная
184
Yb(Otf)3
21,0
очень мутная
185
LiBr
7,3
гомогенная
186
LiCl
8,6
гомогенная
187
серная кислота
13,3
осадок
188
фосфорная кислота
10,7
осадок
189
хлористоводородная кислота
5,5
гомогенная
190
п-толуолсульфоновая
32,5
гомогенная
кислота
Хотя приведенное выше описание содержит много конкретных подробностей, эти подробности следует рассматривать не в качестве ограничивающих, а в качестве примеров предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения. Специалисты в данной области техники должны представлять себе многие другие варианты осуществления, входящие в объем и сущность описания и определенные прилагаемой формулой изобретения.