Влияние тромбофилий и повышенного индекса массы тела на риск развития венозных тромбозов

Клиническая медицина. 2017; 95(6) 545

DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-6-545-548_

Оригинальные исследования

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017

УДК 616.14-005.6-02:616.151.511 + 616-056.257

Беленков Ю.Н.1, Голубь А.В.1, Попова Л.В.1, Шелест Е.А.1, Патрушев Л.И.2, Кондратьева Т.Б.1, Аксенова М.Б.1, Хлевчук Т.В.1

ВЛИЯНИЕ ТРОМБОФИЛИЙ И ПОВЫШЕННОГО ИНДЕКСА МАССЫ ТЕЛА НА РИСК РАЗВИТИЯ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЗОВ

'ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Минздрава России, 119991, Москва;

2ФГБОУН «Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова» РАН, 117997, Москва

Факторами риска развития венозных тромбоэмболических осложнений (венозный тромбоэмболизм) являются как приобретённые факторы, такие как ожирение, приём гормональных контрацептивов, длительная иммобилизация и др., так и врождённые тромбофилии. Сочетание нескольких факторов риска приводит к увеличению вероятности развития венозных тромбозов. Целью исследования было изучение влияния повышенного индекса массы тела (ИМТ) на образование венозного тромбоза у пациентов с врождённой тромбофилией. Нами было обследовано 96 пациентов с врождёнными тромбофилиями (42 женщины и 54 мужчины, средний возраст 51,61 года) и 73 пациента без мутаций (17 мужчин и 56 женщин, средний возраст 41,12 года) с различным ИМТ. Предварительные результаты позволяют предположить, что повышенный ИМТ в большей степени влияет на риск развития венозных тромбозов у пациентов с тромбофилиями по сравнению с лицами, имеющими нормальную массу тела.

К л юче вые слова : врождённая тромбофилия; избыточная масса тела; ожирение; тромбоз вен нижних конечностей; тромбоэмболия лёгочной артерии.

Для цитирования: Беленков Ю.Н., Голубь А.В., Попова Л.В., Шелест Е.А., Патрушев Л.И., Кондратьева Т.Б., Аксенова М.Б., Хлевчук Т.В. Влияние тромбофилий и повышенного индекса массы тела на риск развития венозных тромбозов. Клин. мед. 2017; 95 (6): 545—548. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-6-545-548

Для корреспонденции: Голубь Анна Витальевна — аспирант каф. госпитальной терапии № 1; e-mail: lafleur-7777@yandex.ru

Belenkov Y.1, Golub A.1, Popova L.1, Shelest E.1, Patrushev L.2, Kondratieva T.1, Aksenova M.1, Hlevchuk T.1

THE INFLUENCE OF THROMBOPHILIA AND OBESITY ON THE RISK OF VENOUS THROMBOSIS

4.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University ),119991, Moscow;

2M.M. Shemyakin & Yu.A.Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, 117997, Moscow, Russia

Risk factors of venous thromboembolism are acquired factors such as obesity, hormonal contraceptives, immobilization, and thrombophilia. Their combination leads to an increased risk of venous thrombosis.

Objective: The aim of the study was to investigate effect of high BMI on the risk of venous thrombosis in patients with thrombophilia.

Material and methods. We examined 96 patients with thrombophilia (mean age 51.61 years, 42 women and 54 men) and 73 patients without mutations (mean age 41.12 years, 17 men and 56 women) with different BMI. The first group involved 31 patients with venous thromboembolism, the second group included 15 patients.

Results. The combination of BMI > 25 kg/m2 and thrombophilia influences the risk of venous thromboembolism. K e y w o r d s: thrombophilia; overweight; obesity; deep venous thrombosis; pulmonary embolism.

For citation: Belenkov Yu.N., Golub A.V., Popova L.V., Shelest E.A., Patrushev L.I., Kondratieva T.V Aksenova M.B., Hlevchuk T.V. The influence of thrombophilia and obesity on the risk of venous thrombosis. Klin. med. 2017; 95(6): 545—548. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-6-545-548

For correspondence: Anna V. Golub — post-gr. student, Dpt. Hospital Therapy No 1; e-mail: lafleur-7777@yandex.ru

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowlegments. The study had no sponsorship.

Received 10.06.16 Accepted 20.09.16

Венозные тромбоэмболические осложнения — ВТЭО (венозный тромбоэмболизм, тромбоэмболия лёгочной артерии — ТЭЛА, венозный тромбоз) являются одной из ведущих причин заболеваемости, смертности и инвалидизации населения планеты во всех возрастных группах, так как ежегодно венозные тромбозы уносят из жизни около 7 млн человек [1]. Исследование частоты ВТЭО, проведённое А. Коэном в 2007 г., показало, что это патологическое состояние является одной из основных причин летальных исходов в Европе. Смертность от ВТЭО составляла более

500 тыс. случаев в год. Внезапная смерть от ТЭЛА имела место в 34% случаев. При этом диагноз при жизни был установлен только в 7% случаев, а в 60% случаев ТЭЛА обнаружена лишь при аутопсии [2]. Исследование, проведённое Ассоциацией флебологов России, показало, что за 1999 г. в нашей стране было зарегистрировано около 240 тыс. случаев тромбоза глубоких вен (ТГВ) и более 100 тыс. случаев ТЭЛА [3]. В общей популяции ежегодно фиксируют 50—70 новых случаев заболевания на 100 тыс. населения. В пожилом и старческом возрасте частота ТГВ повыша-

ется в несколько раз (до 200 случаев на 100 тыс. населения в год). ТЭЛА регистрируют ежегодно с частотой 35—40 на 100 тыс. человек. Пересчёт этих данных на население Российской Федерации свидетельствует о том, что ежегодно количество «венозных» пациентов в нашей стране увеличивается на 90—100 тыс., что составляет население среднего города РФ [4]. Несмотря на совершенствование медицинской помощи, снижения частоты ВТЭО у мужчин не произошло, у женщин частота даже повысилась (по данным Роче-стерского эпидемиологического проекта) [5].

Одним из первых исторических описаний венозного тромбоза считают упоминания в рукописи Guillaume de Saint-Pathus под названием «Vie et miracles de Saint Louis» в 1271 г., где сообщается, что у 20-летнего нормандца Рауля, сапожника по профессии, возникла отёчность правой лодыжки, которая затем распространилась на всё бедро [6]. Одним из первых описаний ТЭЛА можно считать труды Авиценны (980—1037). Он в своих работах предостерегал об опасности «миграции частиц» после хирургических вмешательств на венах. Это означает, что он знал о риске ТЭЛА при образовании ТГВ, но не описал ни одного случая [6]. Таким образом, венозный тромбоз и ТЭЛА скорее всего встречались довольно часто, но случай Рауля был первым подробным описанием клинической картины. После этого описания число зарегистрированных случаев ТГВ стало быстро возрастать. Это послужило стимулом к появлению гипотез о патогенезе и к первым попыткам лечения. Во время эпохи Возрождения ТГВ, возникающий во время беременности и после родов, встречался чаще всего и был следствием удержания «злых» телесных соков, по мнению врачей того времени. Считалось также, что послеродовой ТГВ мог быть следствием сохранения неиспользованного молока в ногах («молочная нога»). Таким образом, в конце 1700-х годов кормление грудью было рекомендовано в качестве профилактического мероприятия против ТГВ. Конечно, наиболее частым и популярным методом избавления от «злых» телесных соков врачи на протяжении XVII века считали кровопускание. Этот метод использовался для лечения ТГВ и многих других заболеваний до конца XIX века [6].

В настоящее время хорошо известно, что на образование тромба влияют три компонента, выделенные Рудольфом Вирховом. Знаменитая «тромботическая триада» включает в себя замедление кровотока, повреждение сосудистой стенки и повышенную склонность крови к свёртыванию. Также хорошо известны факторы риска, такие как беременность и роды, объёмные хирургические операции, онкологические заболевания, хронические болезни, и другие факторы, приводящие к повышению интенсивности внутрисосу-дистого микросвёртывания крови. Развитие знаний о патогенезе тромбообразования происходило в течение нескольких веков. Возникновение учения о тромбофи-лиях произошло лишь в середине 70-х годов XX века. В

Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(6) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-6-545-548

Original investigations

1965 г. норвежский исследователь Олаф Эгеберг описал семью, члены которой имели склонность к возникновению тромбозов в молодом возрасте. Указанная тенденция передавалась по наследству и проявлялась развитием тромбозов у многих членов семьи. Исследуя кровь страдавших тромбозами, О. Эгеберг обнаружил у этих людей резкое снижение уровня антитромбина III. Тогда впервые было подтверждено гениальное предвидение Р. Вирхова, говорившего о возможности участия в формировании тромбов фактора самой крови, т.е. развития гиперкоагуляции [1]. Указанная повышенная склонность крови к свёртыванию при отсутствии иных заболеваний впоследствии получила название «тром-бофилия». К настоящему времени выявлено около 20 различных врождённых форм тромбофилии, которые могут вносить определённый вклад в развитие тромбоза. Роль многих из них продолжает изучаться, так как их истинное значение в тромбообразовании до конца не выяснено. Голландский учёный Фриц Розендааль выделил 3 основные группы тромбофилий. К сильным тромбофилиям он отнёс дефицит антитромбина III, протеинов C и S; наличие гетерозиготного носитель-ства этих тромбофилий повышает риск образования тромбоза в 10 раз по сравнению с людьми, у которых нет мутаций. Так же к 1-й группе относят пациентов с генетической мутацией Лейден фактора V. У людей с гетерозиготной мутацией риск возрастает в 5 раз, а при гомозиготной мутации — до 80 раз, и чаще всего люди с этой мутацией не жизнеспособны. Мутация в гене протромбина 20210A повышает риск в 20 раз. К умеренным тромбофилиям относят повышение концентрации факторов VIII, IX, XI, протромбина, ги-пергомоцистеинемию, которая повышает в 2 раза риск развития тромбоза, и повышение концентрации фибриногена. Также имеется большое количество возможных тромбофилий, и в последнее время этот список постоянно пополняется [1, 7].

К приобретённым факторам риска развития ВТЭО относят ожирение. Данные ВОЗ свидетельствуют о том, что общая распространённость ожирения с 1980 г. повысилась в 2 раза. В 2008 г. более 1,4 млрд взрослого населения имели избыточную массу тела, а 500 млн страдали ожирением [8]. Если частота ожирения будет повышаться в той же прогрессии, то к 2030 г. 57% взрослого населения нашей планеты будет иметь избыточную массу тела или ожирение. Известно, что ожирение уменьшает общую продолжительность жизни ассоциированно с развитием сердечно-сосудистых заболеваний и повышенной смертностью [9].

Существуют разные мнения о значимости ожирения как фактора риска; большинство исследователей, в том числе и Ф. Розендааль, придерживаются мнения, что ожирение — это фактор риска, приводя данные из исследования MEGA (Multiple Environmental and Genetic Assessment of risk factors for venous thrombosis), которое является крупным исследованием случай—контроль, изучающим вли-

Клиническая медицина. 2017; 95

DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-6-545-548

Оригинальные исследования

яние различных факторов риска и их сочетаний на образование венозного тромбоза. По данным этого исследования, у людей с ИМТ > 25 кг/м2 риск образования тромбоза возрастал в 2 раза, при ИМТ

> 30 кг/м2 риск повышался в 3 раза, а при ИМТ

> 40 кг/м2 — более чем в 3 раза [10].

F.A. Anderson, напротив, основываясь на нескольких исследованиях, утверждает, что люди с избыточной массой тела могут находиться в группе высокого риска, но связь избыточной массы тела с ВТЭО является слабой [11].

Одним из элементов патогенеза повышенной интенсивности внутрисосудистого микросвёртывания крови является образование адипоцитами большого количества свободных жирных кислот, оказывающих проатерогенное действие на клетки эндотелия, макрофаги и клетки гладкой мускулатуры сосудов, и инги-бирование антилиполитической активности инсулина [12]. В патогенезе тромбоза играют роль тромбоци-тарные микрочастицы, выделяющиеся из мембранных пузырьков активированных тромбоцитов, которые способствуют образованию комплекса ферментов свёртывания крови и влияют на выработку тромбина. По данным ряда исследований, количество тромбоци-тарных микрочастиц напрямую коррелирует с ИМТ и окружностью талии и имеет обратную корреляционную связь с уменьшением массы тела [13]. У пациентов с повышенным ИМТ обнаружено повышение уровня ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) и снижение фибринолитической активности особенно при абдоминальной форме ожирения. Выявлена прямая корреляция между уровнем PAI-1, тканевым активатором плазминогена, фибриногеном и ИМТ. Уменьшение массы тела у пациентов с ожирением приводило к нормализации показателей фибринолитической системы [14]. Другим механизмом активации микросвёртывания крови при ожирении является повышение уровня ингибитора фибринолиза, активируемого тромбином [15].

Материал и методы

В исследование случай—контроль были включены 96 пациентов с врождённой тромбофилией (основная группа) и 73 пациента без мутаций (группа контроля). В обеих группах проведено генетическое исследование методом полимеразной цепной реакции (Real-Time PCR) на наличие мутации фактора V G1691A (мутация Лейден), мутации гена протромбина G20210A, полиморфизма в генах метелентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР C677T) и PAI-1. Диагноз врождённой тромбо-филии устанавливали при наличии одной или нескольких мутаций. При отсутствии мутаций или при гетерозиготном носительстве PAI-1 диагноз тромбофилии не ставился.

Основная и контрольная группы были разделены на 2 подгруппы каждая — пациенты с нормальной массой тела (ИМТ < 25 кг/м2) и пациенты с повышенным

ИМТ (избыточная масса тела при ИМТ 25—30 кг/м2, ожирение при ИМТ 30 кг/м2 и более). В каждой подгруппе учитывалось наличие либо отсутствие ТГВ и ТЭЛА. Все эпизоды тромбоза были документально верифицированы при помощи дуплексного сканирования в B-режиме, эхокардиографии, спиральной компьютерной томографии (ангиопульмонографии).

В основную группу вошли 42 женщины и 54 мужчины. Критериями включения больных в исследование были наличие врождённой мутации, возраст старше 18 лет. Средний возраст больных основной группы составил 51,61 года (о 18,19), мужчин — 52,72 года (о 17,1), женщин — 50,19 года (о 19,72).

Для сравнения была сформирована группа контроля из 73 пациентов без врождённой тромбофилии. Среди них было 17 мужчин и 56 женщин. Средний возраст пациентов в группе контроля составил 41,12 года (о 16,34), мужчин — 53,76 года (о 19,53), женщин — 37,29 года (о 13,19). Критериями исключения в обеих группах было наличие у пациентов других значимых факторов риска, таких как сочетанная травма, длительная иммобилизация, обострение хронических заболеваний лёгких, хронические болезни кишечника и суставов, онкологические заболевания, приём гормональных контрацептивов, химиотерапия, оперативные вмешательства, беременность и роды.

Результаты исследований обрабатывали при помощи современных методов медико-биологической статистики с использованием Excel и Statistica7.0.

Результаты

В основной группе относительный риск (ОР) с 95% доверительным интервалом (95% ДИ) составил 2,51, отношение шансов (ОШ) с 95% ДИ — 4,65 (нижняя граница 95% ДИ 1,4, верхняя граница 95% ДИ 4,53). В контрольной группе ОР с 95% ДИ составил 2,02, ОШ с 95% ДИ — 2,87 (нижняя граница 95% ДИ 1,01, верхняя граница 95% ДИ 4,01).

Значение ОР в обеих группах позволяет предположить, что повышенный ИМТ влияет на риск развития ВТЭО. Рассчитанный 95% ДИ свидетельствует о статистической значимости выявленной связи с вероятностью ошибки p < 0,05. Оценка ОШ выявила, что вероятность обнаружить повышенный ИМТ в группе с тромбозом больше.

Тот факт, что в основной группе и ОР (2,51), и ОШ (4,65) выше, чем в контрольной группе (ОР 2,02, ОШ 2,87), позволяет предположить, что сочетание врождённой тромбофилии с ожирением в большей степени повышает риск развития ВТЭО в сравнении с таковым у людей с нормальной массой тела (p < 0,05).

Таким образом, предварительные результаты позволяют предположить, что ИМТ > 25 кг/м2 в большей степени влияет на риск развития венозного тромбоза у пациентов с врождёнными тромбофилиями по сравнению с таковым у пациентов с ИМТ < 25 кг/м2.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бокарев И.Н., Попова Л.В. Что такое тромбофилии сегодня? Клин. мед. 2013; 91(12): 4—9.

2. Cohen A.T., Agnelli G., Anderson F.A. et al. Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb. Haemost. 2007; 98(4): 756—64.

3. Российский Консенсус «Профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений». М.: Ассоциация флебологов России; 2000: 8.

4. Савельев В.С., Чазов Е.И. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Флебология. 2010; 4(2): 2—37.

5. Бокарев И.Н., Попова Л.В. Современные проблемы тромбозов артерий и вен. Практическая медицина. 2014; 6(82): 13—7.

6. Galanaud J.P., Laroche J.P., Righini M. The history and historical treatments of deep vein thrombosis. J. Thromb. Haemosts. 2013; 11(3): 402—11.

7. Rosendaal F.R. Risk factors for venous thrombotic disease. Thromb. Haemost. 1999; 82: 610—9.

8. Blokhin I.O., Lentz S.R. Mechanisms of thrombosis in obesity. Curr. Opin. Hematol. 2013; 20(5): 437—44.

9. Poirier P., Giles T.D., Bray G.A. et al. Obesity and cardiovascular disease: pathophysiology, evaluation, and effect of weight loss. Circulation. 2006; 113: 898—918.

10. Pomp E.R., le Cessie S., Rosendaal F.R., Doggen C.J. Risk of venous thrombosis: obesity and its joint effect with oral contraceptive use and prothromboticmutations. Br. J. Haematol. 2007; 139(2): 289— 96.

11. Anderson F.A. Jr., Spencer F.A. Risk factors for venous thromboembolism. Circulation. 2003; 107(23, Suppl. 1): I9—16.

12. Boden G. Obesity and free fatty acids. Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2008; 37: 635—46.

13. Murakami T., Horigome H., Tanaka K. et al. Impact of weight reduction on production of platelet-derived microparticles and fibrinolytic parameters in obesity. Thromb. Res. 2007; 119: 45—53.

14. Rega G., Kaun C., Weiss T.W. et al. Inflammatory cytokines interleu-kin-6 and oncostatin m induce plasminogen activator inhibitor-1 in human adipose tissue. Circulation. 2005; 111: 1938—45.

15. Aubert H., Frere C., Aillaud M.F. et al. Weak and non-independent association between plasma TAFI antigen levels and the insulin resistance syndrome. J. Thromb. Haemost. 2003; 1: 791—7.

Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(6) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-6-545-548

Original investigations

REFERENCES

1. Bokarev I.N., Popova L.V. What are thrombophilias today? Klin. Med. 2013; 91

2. Cohen A.T., Agnelli G., Anderson F.A. et al. Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb. Haemost. 2007; 98(4): 756—64.

3. Russian Consensus «Prevention of Postoperative Venous Thromboembolic Complications». Moscow: Russian Association of Phlebo-logy; 2000: 8.

4. Savel'ev V.S., Chazov E.I. Russian clinical recommendations for diagnosis, treatment and prophylaxis venous thromboembolic complications. Flebologiya. 2010;4

5. Bokarev I.N., Popova L.V. Modern problems of thrombosis of arteries and veins. Prakticheskaya meditsina. 2014; 6

6. Galanaud J.P., Laroche J.P., Righini M. The history and historical treatments of deep vein thrombosis. J. Thromb. Haemosts. 2013; 11(3): 402—11.

7. Rosendaal F.R. Risk factors for venous thrombotic disease. Thromb. Haemost. 1999; 82: 610—9.

8. Blokhin I.O., Lentz S.R. Mechanisms of thrombosis in obesity. Curr. Opin. Hematol. 2013; 20(5): 437—44.

9. Poirier P., Giles T.D., Bray G.A. et al. Obesity and cardiovascular disease: pathophysiology, evaluation, and effect of weight loss. Circulation. 2006; 113: 898—918.

10. Pomp E.R., le Cessie S., Rosendaal F.R., Doggen C.J. Risk of venous thrombosis: obesity and its joint effect with oral contraceptive use and prothromboticmutations. Br. J. Haematol. 2007; 139(2): 289—96.

11. Anderson F.A. Jr., Spencer F.A. Risk factors for venous thromboembolism. Circulation. 2003; 107(23, Suppl. 1): I9—16.

12. Boden G. Obesity and free fatty acids. Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2008; 37: 635—46.

13. Murakami T., Horigome H., Tanaka K. et al. Impact of weight reduction on production of platelet-derived microparticles and fibrinolytic parameters in obesity. Thromb. Res. 2007; 119: 45—53.

14. Rega G., Kaun C., Weiss T.W. et al. Inflammatory cytokines interleu-kin-6 and oncostatin m induce plasminogen activator inhibitor-1 in human adipose tissue. Circulation. 2005; 111: 1938—45.

15. Aubert H., Frere C., Aillaud M.F. et al. Weak and non-independent association between plasma TAFI antigen levels and the insulin resistance syndrome. J. Thromb. Haemost. 2003; 1: 791—7.

Поступила 10.06.16 Принята в печать 20.09.16