Фотодинамическая терапия у больных с опухолями головы и шеи

Е. Г. Вакуловская, В. В. Шенталь, Ю. П. Кувшинов, Б. К. Поддубный

ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ У БОЛЬНЫХ С ОПУХОЛЯМИ ГОЛОВЫ И ШЕИ

НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Работа посвящена разработке методик и оценке эффективности фотодинамической терапии и флюоресцентной диагностики опухолей головы и шеи (рак кожи,нижней губы, ротоглотки, носоглотки, языка, слизистой оболочки полости рта, гортани) с новым отечественным фотосенсибилизатором (фотосенс). В исследовании с участием 129 пациентов показано, что выполнение флюоресцентной диагностики с фотосенсом позволяет получать диагностически значимую информацию, определять границы распространения процесса, выявлять у больных первично-множественным раком субклинические очага. Отмечена высокая чувствительность и специфичность метода. Фотодина-мическая терапия позволяет достигнуть полной регрессии опухоли у 76,0%, частичной регрессии — у 23,3%, стабилизации — у 0,7% больных. Объективный противоопухолевый эффект составил 99,3%.

Эффективность проводимой фотодинамической терапии зависит от ряда факторов, в том числе от гистологического характера опухоли, ее размеров, предшествующего лечения, подводимой световой дозы и варианта ее подведения. Во всех случаях был получен хороший функциональный и косметический эффект с минимальным повреждением окружающих тканей. Препарат фотосенс нетоксичен в использованных дозах, основным побочным эффектом является длительное повышение чувствительности кожи к прямому солнечному свету, что приводит к необходимости соблюдения ограниченного светового режима. У ряда пациентов введение фотосенса и проведение фотодинамической терапии сопровождается снижением содержания в плазме антиоксидантов. Уменьшение дозы вводимого фотосенса до 0,5 мг/кг и применение комплекса антиоксидантов в течение 1—2 мес после проведения фотодинамической терапии позволяет уменьшить количество осложнений и облегчить адаптацию больных к расширению светового режима.

Ключевые слова: фотодинамическая терапия, флюоресцентная диагностика, фотосенс, опухоли головы и шеи.

The paper considers development of regimens and analysis of efficasy of photodynamic therapy (PDT) and fluorescent diagnosis (FD) of head and neck tumors (carcinoma of skin, lower lip, oropharynx, nasopharynx, tongue, oral mucous membrane, larynx) using a new Russian photosensitizer photosense (PS). FD with PS in 129 patients provided diagnostically significant information about disease advance and allowed identification of subclinical lesions. The FD demonstrated high sensitivity and specificity. PDT resulted in complete tumor response in 76.0%, partial response in 23.3%, stable disease in 0.7% of patients, the total response rate being 99.3%. Response to PDT depended upon several factors including tumor histology, size, previous treatment, light dose and dose delivery technique. Good functional and cosmetic effects with minimal damage to adjacent tissues were achieved in all cases studied. The PS is not toxic at recommended doses, main adverse event is long lasting skin oversensitivity to direct sun light which requires limitation of exposure to light. Some patients receiving PDT and PS presented with decrease in plasma antioxidants. Reduction in PS dose to 0.5 mg/kg bodyweight and administration of antioxidants for 1 or 2 month following PDT led to a considerable decrease in the morbidity and facilitated patient adaptation to less limited exposure to light.

Key words: photodynamic therapy, fluorescent diagnosis, photosense, head and neck tumors.

© Вакуловская E. Г., Шенталь В. В., Кувшинов Ю- П., Поддубный Б. К., 2003 УДК 617.51/.53-006.4-085.831

Фотодинамическая терапия (ФДТ) является принципиально новым методом в лечении злокачественных опухолей, основанным на способности фотосенсибилизаторов селективно накапливаться в ткани опухолей и при локальном воздействии лазерного облучения определенной длины волны генерировать образование синглетного кислорода и других активных радикалов, оказывающих токсический эффект на опухолевые клетки. Эффективность фотодинамического повреждения сенсибилизированной клетки определяется внутриклеточной концентрацией сенсибилизатора, его локализацией в клетке и фотохимической активностью, подводимой световой дозой лазерного облучения [2]. Кроме прямого ци-тотоксического воздействия на опухолевые клетки при ФДТ важную роль в деструкции играют нарушение кровоснабжения за счет повреждения эндотелия кровеносных сосудов опухолевой ткани, цитокиновые реакции, обусловленные стимуляцией продукции фактора некроза опухоли, активацией макрофагов, лейкоцитов и лимфоцитов [3]. Достоинством метода является возможность сочетания в одной процедуре лечения и флюоресцентной диагностики (ФД). Снятие и изучение спектров флюоресценции, а также получение двухмерных флюоресцентных изображений опухоли в видимом диапазоне спектра позволяют определить границы и распространенность опухолевого процесса и способствуют повышению эффективности проводимой ФДТ. Высокая избирательность поражения опухоли при ФДТ позволяет минимально травмировать окружающие здоровые ткани, что обусловливает высокий функциональный и косметический результаты лечения, приводящие к быстрой реабилитации больных.

В настоящее время в мировой клинической практике в качестве фотосенсибилизаторов для ФДТ применяются производные гематопорфирина. Высокая эффективность ФДТ с использованием препаратов первого поколения возможна при лечении образований размером до 5 мм. С 1995 г. по настоящее время в РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН проводились клинические испытания (I—III фазы) препарата фотосенс (ФС) (ФГУП ГНЦ «НИОПИК», РФ, лекарственная форма сульфированного фталоцианина алюминия) для ФДТ и ФД. Фталоцианины вследствие своей химической природы имеют ряд преимуществ. Это относительно простая и дешевая технология производства, химическая стабильность и воспроизводимость состава, высокая фотодинамическая активность в красной области спектра, наличие интенсивного максимума поглощения в длинноволновой части спектра, т. е. в области большей световой проницаемости тканей [4]. Противоопухолевая эффективность ФДТ с ФС доказана при злокачественных новообразованиях различной локализации [1].

Цель настоящего исследования — разработка методик ФДТ и ФД опухолей головы и шеи с фотосенсибилизатором ФС и оценка эффективности ФД и ФДТ в этой группе больных.

Материалы и методы

ФДТ и ФД с ФС были проведены 129 больным с опухолями головы и шеи в рамках I—III фаз клинических испытаний препарата. Среди больных было 67 женщин и 62 мужчины в возрасте от 25 до 78 лет. У 79 больных был базальноклеточный рак кожи (у 21 (26,6%) больного — первично-множественный

процесс, у 41 (51,9%) — рецидивы после хирургического и лучевого лечения, крио- и лазерной деструкции); у 9 больных — плоскоклеточный рак кожи Т2—4И0М0; у 16 — плоскоклеточный рак рак нижней губы Т1—ЗМ)М0; у 15 — рецидив рака ротоглотки, слизистой оболочки полости рта или носоглотки после химиолучевого и комбинированного лечения (плоскоклеточный рак, в 1 случае — низкодифференцированный рак носоглоточного типа); у 9 — рак гортани ТШОМО, рецидив рака гортани после химиолучевого лечения или рецидив папилломатоза гортани и трахеи. У 5 больных с рецидивами рака ротоглотки, носоглотки и языка проводились повторные курсы ФДТ с интервалом 2—4 мес. Длительность наблюдения за больными составила от 6 мес до 9 лет. Общеклиническое обследование больного проводилось с обязательной верификацией процесса, установлением стадии и распространенности заболевания до ФДТ. Использовались клинические, лабораторные, инструментальные и специальные методы исследования.

В начале исследований ФС вводился внутривенно в дозах, рекомендованных ГНЦ РФ «НИОПИК», т. е. 2—2,5 мг/кг (36 чел.). Выявленная в результате этого этапа длительная фототоксичность препарата (до 4 мес) привела к уменьшению дозы вводимого ФСдо 0,5 мг/кги изменению режима облучения.

В качестве источника лазерного излучения были апробированы и использованы следующие установки: диагностическая флюоресцентно-спектроскопическая установка «ЛЭСА-01 Биоспек» для регистрации спектров интенсивности флюоресценции и определения флюоресцентной контрастности на границе «опухоль—норма»; гелиево-неоновый лазер (Х=633 нм); светодиодное видеофлюоресцентное устройство «уфф 630-675-01-Биоспек»; криптоновый лазер (Х=647, 675 нм); квантоскоп (лазер с электронно-лучевой накачкой, Х=670—674 нм, мощность 1,5 Вт); импульсно-периодический лазер на алюминате иттрия с накачкой во вторую гармонику (А,=675 нм, мощность 1,5 Вт); полупроводниковый лазер (А.=675 нм, мощность 1,5 Вт). Волоконно-оптические катетеры, разработанные и использованные для ФДТ и ФД, имели разную конструкцию дистального конца: торцевые, с микролинзой, с цилиндричекими и полуцилиндрическими дифф-фузорами различной длины. ФД у больных проводилась до введения ФС, через 1; 3 и 24 ч после введения ФС, до и после завершения каждого сеанса ФДТ. Средняя мощность лазерного излучения во время ФД 2 мВт, плотность энергии локального лазерного облучения на поверхности тканей в процессе одного обследования не более 1 Дж/см2.

За время исследования были разработаны методики поверхностного, интерстициального лазерного облучения или их комбинации, а также режимы фракционирования световой дозы. Доза лазерного облучения за один сеанс — не менее 50—100 Дж/см2, при плотности мощности 100—300 мВт/см2. При проведении лечения учитывалось накопление препарата в опухоли с помощью ФД. Терапевтическое лазерное облучение производилось через 24 ч (1 сеанс) после введения препарата при достижении оптимального контрастирования опухоли относительно окружающих тканей по данным ФД. Всем больным проводили повторные сеансы облучения с интервалом 24—72ч, количество сеансов 2—5, общая световая доза до 900 Дж/см2. При отсутствии полной регрессии опухоли после

ФДТ, больным раком кожи и раком нижней губы в дальнейшем выполняли хирургические вмешательства и криодеструкции.

Для определения содержания в плазме больных 13-каротина и а-токоферола производили забор крови до введения препарата, после его введения, через 24 ч после первого сеанса ФДТ, через 6 ч, 1,3,7и21 сут после начала приема антиоксидантов. Исследование проводили на оборудовании «НР1090М» (Hewlett-Packard) методом хроматографии. Использовались |3-каротин (Hoffmann-La Roche) в виде 0,2% масляного раствора и витамин Е (капсулы по 400 мг), содержащий 70% а-токоферола и 30% смеси (3-, у- и 8-токоферолов (Klaire Lab., Inc., США). При сочетанном применении этих препаратов назначались 90 мг (3-каротина/сут и 400 мг а-то-коферола/сут в течение 21 сут.

Через 1 и 2 мес после ФДТ оценивали ее эффективность по стандартным критериям (ВОЗ), учитывающим динамику изменения размеров опухоли и данные морфологического контроля. Полная регрессия — полное исчезновение всех проявлений болезни, установленное через 1 мес после лечения и подтвержденное через 2 мес после диагностики эффекта. Частичная регрессия — уменьшение размеров опухоли (или суммы площадей всех метастазов или опухолевых образований) на 50% и более, подтвержденное через 2 мес после установления. Стабилизация — уменьшение размеров опухоли (или суммы площадей всех опухолей) менее чем на 50% или отсутствие изменений. Прогрессирование — увеличение размеров опухоли (хотя бы одного из очагов) на 25% или появление новых.

Тропность препарата к опухолевой ткани оценивалась по соотношению уровней препарата в опухоли и в окружающей ткани по данным спектрометрии. На основании первичных данных произведен статистический анализ показателей с использованием стандартных методов статистической обработки.

Результаты и обсуждение

При спектроскопии с дозой фотосенсибилизатора 0,5— 2 мг/кг у большинства больных было отмечено терапевтическое накопление препарата, превышающее его содержание в коже и слизистой в 2—4,3 раза. При наличии крупных новообразований (более 1 см диаметром) отмечалась существенная неоднородность распределения препарата в опухоли. Выраженное повышение интенсивности флюоресценции отмечалось в зонах эрозий и изъязвленных поверхностей. Флюоресценция у 52 (40,3%) больных совпадала с клинически определяемыми границами опухоли, а у 77 (59,7%) больных зона флюоресценции превышала видимые границы на 0,3—4 см. Чаще всего флюоресценция совпадала с визуальными границами опухоли при экзофитных опухолях (73,1,%), зона флюоресценции превышала видимые границы у больных с рецидивами плоскоклеточного рака и в случаях язвенного или инфильтративного поражения. Дополнительные очаги флюоресценции были выявлены у 9 больных, количество их варьировало от 1 до 4, морфологическая верификация получена в 93,7% случаях. В 1 случае была обнаружена пигментная папиллома.

Во время сеанса ФДТ у большинства больных отмечалось кратковременное усиление интенсивности флюоресценции, сменяющееся в дальнейшем ее существенным снижением (эффект фотобличинга). Выявленное при динамическом

спектрально-флюоресцентном наблюдении за больными длительное сохранение в опухоли терапевтичеких концентраций ФС после первого сеанса лазерного облучения позволило разработать световые режимы с фракционированием световой дозы. Это позволило улучшить эффективность лечения распространенных процессов и уменьшить повреждение окружающих тканей.

При проведении сеансов ФДТ у больных раком кожи и раком нижней губы наблюдались болевые ощущения различной степени выраженности — от чувства жжения до резких болей в зоне облучения, что привело к необходимости использования различных видов анестезии. Болевые ощущения при ФДТ у больных с локализацией процесса на слизистой оболочке полости рта, языка, носоглотки, ротоглотки гораздо менее интенсивны и не требуют дополнительной анестезии. Как видно из табл. 1, полная регрессия опухоли была отмечена у 98 (76,0%), частичная регрессия — у 30 (23,3%), стабилизация — у 1 (0,7%) больного. Объективный противоопухолевый эффект составил 99,3%. Наибольшая эффективность ФДТ была отмечена при лечении базальноклеточного рака кожи: полная регрессия в 86,1% случаев, особенно у больных раком Т1— 2Т''10М0 и ограниченными рецидивами. Эффективность ФДТ у больных плоскоклеточным раком кожи была также высокой (88,9%), однако количество полных регрессий в этой группе больных существенно ниже — 44,4%. Высокая эффективность ФДТ также была отмечена у больных раком нижней губы Т1—3№)М0: полная регрессия — у 75%, частичная — у 25% больных. У всех больных раком кожи и раком нижней губы наблюдался хороший косметический эффект лечения, не было отмечено формирования рубцов и изменения пигментации кожи в зоне ФДТ. В группе больных с распространенными рецидивами па-пилломатоза гортани и трахеи (8 чел.) и больных раком гортани (2 чел.) наблюдалось 90% полных регрессий. У всех больных были сохранены голосовые функции, отсутствовали рубцовые изменения гортани и трахеи после лечения. Следует отметить, что проведение ФДТ у больных с локализацией процесса в гортани представляет наибольшие трудности. Это связано с необходимостью исключить движения гортани у пациента при дыхании и глотании во время сеанса ФДТ и обеспечить адекватные геометрию облучения и подведение световой дозы.

Меньшее количество полных регрессий было отмечено в труппе пациентов с рецидивами рака носоглотки, ротоглотки, рака слизистой оболочки полости рта, языка после химиолуче-вого, комбинированного лечения и лазерных деструкций. В этой группе больных (55—75 лет) ранее были исчерпаны возможности лучевого лечения, отмечалась множественная лекарственная устойчивость к традиционным химиотерапевтическим препаратам, у большинства больных были распространенные рецидивы. Однако при ФДТ даже у этих пациентов в 33,3% случаев была получена полная регрессия, в остальных — частичная. Повторные курсы ФДТ с интервалом 2—4 мес позволяют продлить жизнь, не снижая ее качества.

Результаты лечения могут зависеть не только от гистологического типа опухоли и ее распространенности, но и от используемого лазера и режима светового облучения. Использование фракционирования облучения позволяет подвести более высокие световые дозы к зоне облучения, не вызывая значительного повреждения здоровых тканей, попадающих в поля облучения.

Таблица 1

Результаты ФДТ с ФС при опухолях головы и шеи

Диагноз Результаты ФДТ, абс.

полная регрес- сия частич- ная регрес- сия стабили- зация

Базальноклеточный рак кожи Т1 —4Ы0М0, рецидивы после лучевого и хирургического лечения, криодеструкции(п=79) 68 11 0

Плоскоклеточный рак кожи Т2—4Ы0М0 (п=9) 4 4 1

Рак нижней губы Т1—ЗЫ0М0 (п=16) 12 4 0

Рецидив рака ротоглотки, слизистой оболочки полости рта, языка, носоглотки после химиолучевого или комбинированного лечения (п=15) 5 10 0

Рак гортани Т1 ГЛІОМО, рецидив рака гортани после химиолучевого лечения, рецидив папилломатоза гортани и трахеи (п=10) 9 1 0

Всего 98

п— число больных.

Специфичным побочным действием фотосенсибилизаторов является длительное повышение чувствительности кожи к прямому солнечному свету, приводящее к необходимости соблюдения светового режима. У всех больных при введении ФС в рекомендованных разработчиком дозах (2— 2,5 мг/кг) повышение чувствительности кожи к прямому солнечному свету привело к гиперпигментации открытых участков тела (97,8%). В первые недели после введения ФС при нарушении светового режима наблюдались ожоги (61,7%) и дерматиты (16,7%) открытой поверхности тела разной степени выраженности. Изучая оксидативный статус у наших пациентов, мы обнаружили, что в течение 3—7 сут после введения ФС и ФДТ наблюдается существенное снижение на 50—80% уровней [3-каротина и а-токоферола в плазме по сравнению с исходными данными. Особенно резкое снижение уровня |3-каротина (до 0,07 мкг/мл) наблюдалось в случаях исходно низкого содержания его в плазме. Аналогичные закономерности были выявлены при изучении содержания в плазме а-токоферола. При начальном уровне а-токоферола 11—15 мкг/мл после ФДТ наблюдалось снижение его уровня на 30—40%. При исходно низком уровне определялось 3—4-кратное снижение его в плазме до 2—3 мкг/мл.

В целом наше исследование показало, что введение ФС и последующие световые воздействия вызывают существенное

снижение уровней p-каротина или а-токоферола (р<0,01), зависящее больше от исходного состояния пациента, чем от введенной дозы препарата. Прием высоких доз антиоксидантов по разработанным программам и снижение дозы вводимого ФС до 0,5 мг/кг позволили скорректировать фототокси-ческое действие ФС и существенно уменьшить количество осложнений (ожоги — 10,3%, дерматиты — 6,9%, гиперпигментация кожи — 17,2%) у больных при ФДТ.

Выводы

1. Разработаны методики ФДТ и ФД с новым отечественным фотосенсибилизатором ФС у больных с опухолями головы и шеи различной локализации и морфологической структуры (рак кожи, нижней губы, ротоглотки, носоглотки, языка, слизистой оболочки полости рта, гортани), апробированы и внедрены в клиническую практику различные диагностические и терапевтические лазерные установки.

2. Проведенное исследование показало, что ФД с ФС позволяет получать диагностически значимую информацию у больных опухолями головы и шеи, определять границы распространения процесса, выявлять у больных первично-множественным раком субклинические очаги. Отмечена высокая чувствительность и специфичность ФД.

3. ФДТ приводит к полной регрессии опухоли у 76,0% больных, частичной регрессии — у 23,3%, стабилизации — у

0.7.. Объективный противоопухолевый эффект составил 99,3%. Эффективность ФДТ зависела отряда факторов, в том числе от гистологического характера опухоли, ее размеров, предшествующего лечения, подводимой световой дозы и варианта ее подведения. Во всех случаях был получен хороший функциональный и косметический эффект с минимальным повреждением окружающих тканей.

4. ФС нетоксичен в использованных дозах, основным побочным эффектом ФДТ с ФС является длительное повышение чувствительности кожи к прямому солнечному свету, что приводит к необходимости соблюдения ограниченного светового режима. У ряда пациентов введение ФС и ФДТ сопровождается снижением содержания в плазме антиоксидантов. Уменьшение дозы вводимого ФС до 0,5 мг/кг, применение комплекса антиоксидантов в течение 1—2 мес после ФДТ позволяют существенно уменьшить количество осложнений и облегчить адаптацию больных к расширению светового режима.

ЛИТЕРА ТУРА

1. Вакуловская Е. Г., Шенталъ В. В. Фотодинамическая терапия и флюоресцентная диагностика у больных раком кожи головы и шеи // Матер. 6-й ежегодной Росс, онкол. конф., г. Москва,

2002 г. - С. 44-45.

2. Jori G. Photodynamic Therapy: Basic and Preclinical Aspects //CRC Handbook of Organic Photochemistry and Photobiology. — CRC Press: New York. - 1995. - P. 1379-1383.

3. McCaughan J. S., Jr. Photodynamic Treatment of malignancies: a clinical manual. — RG Landers Company: Austin. — 1992. — 246 p.

4. Van LierJ. Phthalocyanines as sensitizers for PDT of cancer j I Photodynamic Therapy of Neoplastic Disease.— CRS Press. — 1990. —

Vol. 1. - P. 279-291.

Поступила 01.07.03