Вариабельность артериального давления и эпизоды гипотензии у пациентов с артериальной гипертензией

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Вариабельность артериального давления и эпизоды гипотензии у пациентов с артериальной гипертензией

Ермасова С.А., Шварц Ю . Г.

ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России

Статья посвящена обзору литературы по теме возникновения эпизодов гипотензии и артериальной гипотензии в целом у пациентов с артериальной гипертензией. Рассмотрена проблема о допустимой нижней границе артериального давления (АД), о физиологических основах негативного значения его низких показателей у пациентов. Освещены основные клинические проявления и прогностическое значение эпизодов гипотензии. Эпизоды гипотензии рассматриваются как проявление вариабельности АД. Описаны основные виды вариабельности АД, методы оценки, прогностическое значение. Рассмотрены препараты, оказывающие влияние на вариабельность АД.

Кардиология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 6. № 3. С. 65-73.

Сок 10.24411/2309-1908-2018-13006 Статья поступила в редакцию: 24.07.2018. Принята в печать: 20.08.2018.

Blood pressure variability and hypotensoin episodes in patient with arterial hypertension

Ermasova S.A., Shvarts Yu.G.

V.I. Razumovsky Saratov State Medical University

The article presents a review of Literature on the occurrence of episodes of hypotension and arterial hypotension in general in patients with arterial hypertension. Problems of arterial pressure (AP) permissible Lower Limit and physiological basis of low AP negative values are considered. The article is also covering the main clinical manifestations and prognostic significance of hypotension. The occurrence of episodes of hypotension is considered as a manifestation of AP variability, the main types of variability of AP, evaluation methods, prognostic value. The main types of AP variability, evaluation methods, prognostic significance are described. The article also assesses the drugs influencing the variability of arterial pressure.

Cardiology: News, Opinions, Training. 2018; 6 (3): 65-73.

doi: 10.24411/2309-1908-2018-13006 Received: 24.07.2018. Accepted: 20.08.2018.

Ключевые слова:

артериальная

гипертензия,

вариабельность

артериального

давления,

артериальная

гипотензия,

эпизоды

гипотензии

Keywords:

arterial hypertension, blood pressure variability, arterial hypotension, episodes of hypotension

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

ВАД - вариабельность артериального давления

ВЧД - внутричерепное давление

ДАД - диастолическое артериальное давление

САД - систолическое артериальное давление

ЦПП - среднее артериальное давление

ЦВД - центральное венозное давление

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СКАД - самоконтроль артериального давления

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

CV - коэффициент вариации

SD - стандартное отклонение от среднего уровня

VIM - коэффициент вариации, не зависящий от среднего уровня

артериального давления

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ И НОРМАЛЬНОЕ АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ

Согласно современным представлениям, артериальная гипертензия является одним из важнейших модифицируемых факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Уровень артериального давления (АД) коррелирует с риском сердечно-сосудистых событий, смертно-

стью, осложнениями со стороны почек. Крупный метаана-лиз, включавший 61 исследование и около 1 млн больных, подтвердил: систолическое (САД) и диастолическое артериальное давление (ДАД) - это независимые факторы риска инсульта и сердечно-сосудистой смерти [1].

Согласно Рекомендациям по лечению артериальной гипертензии ESH/ESC - 2013, целевыми показателями АД являются следующие значения. Для большинства групп больных целевое значение САД - <140 мм рт.ст. В качестве

целевого уровня ДАД рассматриваются показатели <90 мм рт.ст., за исключением больных сахарным диабетом, для которых целевой уровень ДАД составляет <85 мм рт.ст. [2].

В Рекомендациях Американского общества кардиологов по лечению артериальной гипертензии от 2017 г. представлена обновленная классификация по степеням и предусматривается более агрессивная тактика снижения АД. Нормальным АД считаются значения <120 мм рт.ст. для САД и 80 мм рт.ст. для ДАД, уже I степень артериальной гипертензии предполагает повышение САД 130-139 мм рт.ст. или ДАД 80-89 мм рт.ст. Для пациентов с гипертензией целевые значения АД должны быть <130/80 мм рт.ст. [3-7]. Медикаментозную коррекцию АД рекомендовано назначать уже при уровне АД 130139/80-89 мм рт.ст. при наличии у пациента сердечнососудистого заболевания, обусловленного атеросклерозом, или 10-летнего сердечно-сосудистого риска >10% [8-10].

ПРЕДЕЛЬНО ДОПУСТИМЫЕ НИЖНИЕ ГРАНИЦЫ СИСТОЛИЧЕСКОГО И ДИАСТОЛИЧЕСКОГО АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ

Следует обратить внимание на отсутствие в клинических рекомендациях данных о нижних границах целевых значений АД. В ходе клинических исследований и мета-анализов получены следующие эпидемиологические данные о прогностическом значении низких показателей АД [2].

В исследовании TRANSCEND доказана связь САД >140 мм рт.ст. с повышенной частотой исходов всех типов (инфаркт миокарда, инсульт, госпитализация по причине сердечной недостаточности, смерть в результате сердечно-сосудистой патологии или по другим причинам) в сравнении с величиной САД от 120 до 140 мм рт.ст. В то же время у пациентов с САД <120 мм рт.ст. в период лечения наблюдалось увеличение смерти от сердечнососудистой патологии и любых причин по сравнению с пациентами, у которых САД находилось в пределах 120-140 мм рт.ст. Среднее значение ДАД <70 мм рт.ст. в период лечения сопровождалось увеличением вероятности инфаркта миокарда, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и смерти по любым причинам по сравнению с величиной ДАД 70-80 мм рт.ст. При ДАД на уровне около 75 мм рт.ст. наблюдалась самая низкая вероятность кардиоваскулярных событий [11].

10-летнее наблюдательное исследование проводилось на американской популяции (всего 689 051 человек с артериальной гипертензией и без нее). Было выявлено, что у пациентов с артериальной гипертензией постоянный контроль АД в терапевтическом диапазоне 120140 мм рт.ст. сопровождался значимым снижением смертности от всех причин. При стойком сохранении САД в диапазоне >140 мм рт.ст. или при САД 100-120 мм рт.ст. регистрировалась наиболее высокая смертность [12].

Исследование ONTARGET включало 25 588 пациентов с артериальной гипертензией, атеросклерозом или сахарным диабетом и поражением органов-мишеней. При сни-

жении САД <130 мм рт.ст. регистрировалось прогрессивное увеличение сердечно-сосудистой смертности [13].

Исследование IDNT включало 1590 больных с диабетической нефропатией. Снижение САД <120 мм рт.ст. было сопряжено с увеличением риска возникновения хронической сердечной недостаточности (ХСН) и сердечно-сосудистой смертности, ДАД <85 мм рт.ст. было ассоциировано с увеличением риска развития инфаркта миокарда и смертности от всех причин [14].

В исследованиях G. Güder было показано увеличение риска смерти у больных с ХСН при низком уровне САД. Однако автор подчеркивает, что высокое САД указывает на более раннюю фазу ХСН с сохранной фракцией выброса [15].

Исследования ROADMAP, INVEST, включавшие больных сахарным диабетом типа 2, подтвердили зависимость между низкими показателями САД и коронарными событиями [16, 17].

В исследовании EPESE изучалась взаимосвязь уровня АД со смертностью у пожилых людей. Выявлен отрицательный эффект от агрессивного снижения САД в виде увеличения общей смертности, а также был сделан вывод о том, что общая и сердечно-сосудистая смертность увеличивалась у пациентов с низким диастолическим АД (<75 мм рт.ст.) [18].

Очевидно, тактика контроля АД, «чем ниже, тем лучше», не оправдывает себя.

ФЕНОМЕН J-ОБРАЗНОЙ КРИВОЙ

Эксперты пришли к выводу, что прогностическая польза от снижения АД имеет вид J-образной кривой, т.е. преимущества от снижения САД или ДАД до низких значений будут меньше, чем от их снижения до средних показателей. Однако следует отметить, что такая зависимость не прослеживается в отношении частоты возникновения инсультов. Так, в вышеупомянутом исследовании ONTARGET снижение САД не сопровождалось учащением цереброваскулярных конечных точек. А IDNT показало уменьшение частоты инсультов на фоне ДАД <85 мм рт.ст. [14]. Ряд крупных метаанализов также подтверждает наличие J-кривой в отношении коронарных событий, САД и ДАД, и не выявляет такой зависимости между САД и инсультами [19, 20].

Наличие J-феномена можно объяснить с физиологической точки зрения. Имеется порог как низкого, так и высокого АД, необходимый для ауторегуляции кровообращения внутренних органов. В отношении коронарного кровотока известно, что наполнение коронарных сосудов происходит за счет перфузионного давления, которое определяется как разница между диастолическим давлением в аорте и конечным диастолическим давлением в левом желудочке. В случае падения коронарного перфузионного давления <40-50 мм рт.ст., ток крови в коронарных артериях во время диастолы снижается [21]. P.D. Owens в своей работе выделил ишемию миокарда, индуцированную гипотензией. Ишемия диагностировалась как эпизоды депрессии сегмента ST не менее 1 мин на

фоне снижения АД (по данным СМАД). При этом безболевая и симптомная ишемия возникала преимущественно на фоне снижения ДАД [22].

Церебральное перфузионное давление (ЦПП) определяется по формуле: ЦПП = среднее артериальное давление - ВЧД - ЦВД. Сосуды головного мозга реагируют на изменения ЦПП вазоконстрикцией или вазодилатацией. Мозговой кровоток обладает высокой способностью к ауторегуляции. При колебаниях среднего артериального давления от 60 до 140 мм рт.ст., а при артериальной гипотензии и при более высоких величинах мозговой кровоток остается постоянным [23].

Таким образом, с учетом данных фундаментальной науки и клинических исследований избыточное снижение АД у больных с артериальной гипотензией потенциально опасно. При этом данные клинических исследований показывают неблагоприятное прогностическое значение средних показателей САД и ДАД.

При распространении в клинической практике метода суточного мониторирования артериального давления (СМАД) обнаружено, что у пациентов со стойкой гипертензией нередко имеют место кратковременные эпизоды падения АД, патогенез и причины которых до конца не ясны [24].

Чем является низкое АД: следствием избыточного медикаментозного воздействия или отражением тяжести поражения органов-мишеней, пока не не ясно, как не до конца понятно, может ли быть эпизод гипотензии самостоятельным фактором риска неблагоприятных исходов. Очевидно лишь, что подобные эпизоды бывают весьма опасны.

ПРОЯВЛЕНИЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЭПИЗОДОВ ГИПОТЕНЗИИ У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕЗИЕЙ

Согласно Европейским рекомендациям по артериальной гипертензии, САД <120 мм рт.ст. и ДАД <80 мм рт.ст. расценивается как оптимальное. Вопрос о нижних границах оптимального АД остается открытым [2]. Применяются различные критерии артериальной гипотензии. Как ориентир, можно использовать цифры, полученные P.D. Owens и E.T. O'Brien в популяционном исследовании AIBS на основании СМАД (см. таблицу) [25].

Но, очевидно, что определенного уровня АД недостаточно, чтобы расценить данное состояние как патологическое. Авторы ряда зарубежных публикаций предлагают считать гипотензией состояние с любым уровнем АД, ниже нормального для данного индивидуума [26-28].

Можно предположить, что эпизоды гипотонии, сопровождающиеся соответствующей симптоматикой, являются проявлением более значимого нарушения ауторегуляции кровотока внутренних органов и прогностически неблагоприятны. Уровень снижения АД, сопровождающийся плохим самочувствием пациента, индивидуален и может зависеть от фоновых заболеваний, степени поражения органов-мишеней, состояния сосудистого русла. Среди вариантов краткосрочного снижения АД наиболее изучены ортостатическая и постпрандиальная гипотен-зия. Есть данные о связи данных эпизодов с риском смерти [24, 29, 30].

Преходящая артериальная гипотензия у больных с гипертонической болезнью изучалась в ряде работ. Так, К.В. Протасов и В.Б. Боронова обследовали 260 больных (средний возраст - 73,2+7,3 года). Эпизоды гипотензии анализировались по данным СМАД в сопоставлении с дневниками самочувствия пациентов. Большинство случаев гипотензии возникало во время бодрствования и не сопровождалось никакими симптомами. Среди клинических проявлений отмечены тяжесть в голове, головная боль, головокружение, кардиалгия, одышка, головная боль в сочетании с кардиалгией. Однако, по результатам исследования К.В. Протасова и В.Б. Бороновой, только 9% эпизодов гипотензий возникали при переходе в ортостаз, 5% были связаны с приемом пищи, 19% отмечались во время физической нагрузки. В остальных случаях причина и механизм развития гипотензивного эпизода не выяснены. В группе больных с транзиторными эпизодами гипотензии обращало внимание преобладание следующих признаков: увеличенный объем талии, повышенный уровень холестерина, большая масса миокарда левого желудочка, перенесенный инфаркт миокарда, хроническая болезни почек, скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин [31].

Д.В. Серова изучала клиническое и прогностическое значение транзиторной артериальной гипотензии у больных с ХСН. Определялась частота эпизодов артериальной гипотензии на основании показателей СМАД. Выявлено, что у пациентов с ХСН наблюдается высокая частота транзиторной артериальной гипотензии, у них достоверно чаще имеется хроническая болезнь почек, а также повы-

Нижние границы нормальных средних показателей артериального давления в дневное и ночное время суток

Пол и возраст Нижние границы нормальных средних показателей АД днем

Мужчины моложе 50 лет 108/65 90/48

Мужчины старше 50 лет 108/68 87/50

Женщины моложе 50 лет 100/60 84/45

Женщины старше 50 лет 90/60 84/49

шена сосудистая жесткость. Наличие эпизодов транзи-торной гипотензии ассоциировано с неблагоприятным 2-летним прогнозом в отношении риска развития нефатального инфаркта миокарда [32].

И.Н. Барыкина в своей кандидатской диссертации анализировала соотношение индекса гипотензии, определяемого при СМАД, и качества жизни у больных артериальной гипертензией пожилого возраста. Выявлено, что у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией отмечается увеличение эпизодов артериальной гипотензии в ночные часы на 20,9% (р<0,05) по сравнению с более молодыми пациентами, и это сопровождается ухудшением качества жизни, определяемого на основании стандартных опросников. Назначение амлодипина и продленных форм нифедипина в качестве монотерапии снижает индекс гипотензии по ДАД у этой группы пациентов соответственно на 16,7 и 34,7% (р<0,05), что сопровождается улучшением качества жизни [33].

Наличие эпизодов гипотензии у пациентов с артериальной гипертензией, очевидно, отражают высокую вариабельность АД (ВАД), т.е. отклонения АД от средних значений.

ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ, ВИДЫ, КРИТЕРИИ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ, ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

Вопрос суточной ВАД давно освещается в литературе [34]. Степень ВАД при СМАД выражают стандартным отклонением от среднего (SD) [35]. Усугубление поражения органов-мишеней и частота нежелательных исходов коррелировали с суточной ВАД [36-37]. Прогностическое значение суточной ВАД независимо от средних показателей в отношении риска сердечно-сосудистой смертности было показано в исследовании PAMELA [38]. Дневная вариабельность САД, разница между дневным и ночным САД наряду с возрастом, курением, уровнем глюкозы крови натощак явились значимыми факторами развития каротидного атеросклероза у больных с первичной артериальной гипертензией [39].

В дальнейшем внимание исследователей сосредоточилось на долгосрочной ВАД - отклонениях АД от среднего уровня в течение длительных промежутков времени (visit-to-visit variability). Этот вид ВАД определяется как SD или как коэффициент вариации (Cl/), который высчи-тывается как отношение SD к M, где M - среднее значение АД. Позже для описания ВАД «от визита к визиту» был выведен более точный коэффициент VIM (variation independent of mean), не зависящий от уровня среднего АД [40]. ВАД в разные дни (day-to-day variability) рассчитывается как SD отдельно для утреннего и вечернего периодов [41].

В 2010 г. появились результаты исследования ASCOT, в котором анализировали влияние различных видов ВАД на вероятность развития инсульта и инфаркта миокарда [42]. Межвизитная вариабельность САД оказалась предик-

тором сердечно-сосудистых катастроф и инсульта независимо от среднего уровня САД. Похожие результаты получены и при анализе вариабельности ДАД, хотя их проспективное значение было ниже по сравнению с САД. Показано, что ВАД увеличивалась с возрастом, была выше у больных сахарным диабетом, у женщин, курильщиков, при наличии фибрилляции предсердий, инсульта и тран-зиторной ишемической атаки в анамнезе. Межвизитная ВАД по сравнению с краткосрочной была более сильным предиктором сердечно-сосудистых исходов [43].

Помимо корреляции ВАД с цереброваскулярными и кардиоваскулярными событиями, были выявлены и другие взаимосвязи. Среднесрочная вариабельность, т.е. ВАД в разные дни при СКАД, коррелирует с микроальбуминурией и повышением BNP. Межвизитная вариабельность САД является независимым фактором риска прогресси-рования микроальбуминурии у пациентов с сахарным диабетом [44]. У пациентов с сахарным диабетом и не-фропатией межвизитная ВАД ассоциирована с тяжелыми исходами болезни почек [45]. Межвизитная ВАД является предиктором смерти у пациентов, подвергшихся процедуре коронарного вмешательства с постановкой стента с лекарственным покрытием [46]. Высокая ВАД повышает риск возникновения деменции, в том числе болезни Аль-цгеймера. Авторы проводили 5-летнее наблюдательное исследовании в популяции японцев (всего около 1600 пациентов, средний возраст - 71 год) и выявили более чем 2-кратное повышение вероятности развития болезни Альцгеймера и 3-кратное повышение вероятности возникновения деменции вследствие васкулярных причин у пациентов с высокой ВАД, выявленной в ходе самостоятельного домашнего мониторирования АД. Исследователи подчеркивают преимущества и большую репрезентативность значений АД, полученных при самостоятельном измерении АД пациентом по сравнению с офисными показателями АД [47].

Когда обсуждают границы и целевые уровни АД и ссылаются на показатели и результаты крупных клинических исследований, следует учитывать, что речь идет об усредненных значениях, тогда как индивидуальные значения больных, составляющих подгруппу, где был достигнут успех, отличались от средних, в ряде случаев - значительно.

Так, в исследованиях ACCORD и SPRINT сравнивалась агрессивная тактика снижения АД со стандартной. В этих исследованиях, несмотря на схожие средние значения САД, в группах интенсивной терапии получены разные результаты по конечным точкам. Тактика интенсивной терапии для снижения САД принесла положительный результат в отношении кардиоваскулярных исходов в исследовании SPRINT, чего не было достигнуто в ACCORD. При последующем анализе было показано, что стандартное отклонение достигнутых значений САД как показатель межвизитной вариабельности в группе интенсивного и стандартного лечения составило 8,8 и 8,2 мм рт.ст. соответственно в ACCORD, 6,7 и 5,9 мм рт.ст. в исследовании SPRINT. Таким образом, в группах интенсивного лечения в этих исследованиях было разное количество пациентов с высокой степенью вариабельности - 8,1% в ACCORD,

1,2% в SPRINT. Оба протокола показали, что пациенты с высокой вариабельностью САД имеют более тяжелое нарушение почечной функции, высокий кардиоваскуляр-ный риск, старше по возрасту и большее САД при рандомизации. При оценке тактики агрессивного снижения АД в группах пациентов с одинаковой вариабельностью САД существенных отличий по частоте возникновения конечных точек в обоих исследованиях не выявлено [48].

ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ КАК МИШЕНЬ ТЕРАПИИ

Учитывая имеющиеся данные, возникает вопрос о ВАД как о мишени воздействия гипотензивных препаратов и пути уменьшения риска возникновения сердечно-сосудистых событий и других неблагоприятных явлений. Крупный метаанализ провели A. Webb и соавт., где сравнивали влияние монотерапии различными классами гипотензивных препаратов и плацебо на ВАД. Было показано, что дигидропиридиновые антагонисты кальция и петлевые диуретики достоверно снижали межвизитную вариабельность САД по сравнению с плацебо [49]. В исследовании X-CELLENT, в которое были включены 577 пациентов, сравнивали влияние на суточную вариабельность АД, измеренную с интервалом в 3 мес, амлодипина, индапамида-ретард, кандесартана и плацебо. Все активные препараты вызывали гипотензивный эффект, но только индапамид-ретард и амлоди-пин достоверно снижали суточную вариабельность [50]. Наибольший интерес представляет влияние комбинированной гипотензивной терапии на долгосрочную ВАД. Добавление к уже имеющейся гипотензивной терапии антагонистов кальция достоверно снижало вариабельность САД, другие классы гипотензивных препаратов не

показали такого эффекта [51]. Y. Matsui и соавт. изучали вариабельность, подсчитанную на основании данных АД, самостоятельно измеряемого пациентами. Было выяснено, что добавление антагониста кальция азелниди-пина к лечению олмесартаном приводило к большему снижению ВАД и частоты сердечных сокращений (ЧСС), чем добавление гидрохлортиазида при схожем снижении средних цифр АД. Также была показана взаимосвязь снижения ВАД со снижением скорости пульсовой волны, оцененной прибором SphygmoCor, на фоне лечения азелнидипином [52]. Если рассматривать антагонисты кальция как препараты, снижающие ВАД, возникает вопрос: имеются ли различия в частоте возникновения клинически значимых эпизодов гипотензии у пациентов, принимающих кальциевые антагонисты и не принимающих их.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом транзиторная артериальная гипотен-зия как одна из составляющих ВАД, вероятно, является весьма неблагоприятным фактором. В настоящее время активно анализируются причины, частота возникновения и прогностическое значение эпизодов гипотензии, выявляемых при СМАД. Следует отметить, однако, что более высокой прогностической ценностью обладают показатели межвизитной ВАД. Очевидно, эпизоды гипотензии, отмеченные самим пациентом, также могут иметь большее клиническое и прогностическое значение. В этой связи представляется интересным выявление гипотензивных состояний по данным СКАД пациентами в течение длительного времени, изучение симптомных и асимптомных эпизодов снижения АД, частоты их возникновения, возможных причин, поражения органов-мишеней, а также возможностей для их коррекции.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Ермасова Светлана Александровна - ассистент кафедры факультетской терапии ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России E-mail: sver4@yandex.ru

Шварц Юрий Григорьевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России E-mail: shwartz58@yandex.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Lewington S., Clarke R., Qizilbash N., Peto R., Collins R. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies // Lancet. 2002. Vol. 360. P. 1903-1913.

2. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K., Redon J. et al. 2013 ESH/ ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2013. Vol. 34, N 28. P. 2159-2219.

3. Thomopoulos C., Parati G., Zanchetti A. Effects of blood pressure lowering on outcome incidence in hypertension: 7. Effects of more vs. less intensive blood pressure lowering and different achieved blood pressure levels - updated overview and meta-analyses of randomized trials // J. Hypertens. 2016. Vol. 34. P. 613-622.

4. Xie X., Atkins E., Lv J. et al. Effects of intensive blood pressure lowering on cardiovascular and renal outcomes: updated systematic review and meta-analysis // Lancet. 2015. Vol. 387. P. 435-443.

5. Bundy J.D., Li C., StuchLik P. et al. Systolic blood pressure reduction and risk of cardiovascular disease and mortality: a systematic review and network meta-analysis // JAMA Cardiol. 2017. Vol. 2, N 7. P. 775-781.

6. Bangalore S., Toklu B., Gianos E. et al. Optimal systolic blood pressure target after SPRINT insights from a network meta-analysis of randomized trials // Am. J. Med. 2017. Vol. 130, N 6. P. 707-719.

7. Verdecchia P., Angeli F., Gentile G. et al. More versus less intensive blood pressure-lowering strategy: cumulative evidence and trial sequential analysis // Hypertension. 2016. Vol. 68. P. 642-653.

8. Ettehad D., Emdin C.A., Kiran A. et al. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis // Lancet. 2016. Vol. 387, N 10022). P. 957-967.

9. Sundstrom J., Arima H., Woodward M. et al. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Blood pressure-lowering treatment based on cardiovascular risk: a meta-analysis of individual patient data // Lancet. 2014. Vol. 384, N 9943. P. 591-598.

10. Sundstrom J., Arima H., Jackson R. et al. Effects of blood pressure reduction in mild hypertension: a systematic review and metaanalysis // Ann. Intern. Med. 2015. Vol. 162 P. 184-191.

11. B hm M., Schumacher H., Teo K.K. et al. Achieved blood pressure and cardiovascular outcomes in high-risk patients: results from ONTARGET and TRANSCEND trials // Lancet. 2017. Vol. 389, N 10085. P. 2226-2237.

12. Doumas M., Tsioufis C., Fletcher R., Amdur R. et al. Time in therapeutic range, as a determinant of all cause mortality in patients with hypertension // J. Am. Heart Assoc. 2017. Vol. 6. Article ID e007131.

13. Sleight P., Redon J., Verdecchia P., Mancia G. et al. Prognostic value of blood pressure in patients with high vascular risk in the Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial study // J. Hypertens. 2009. Vol. 27, N 7. P. 1360-1369.

14. Hunsicker L.G., Atkins R.C., Lewis J.B., Braden G. et al. Impact of achieved blood pressure on cardiovascular outcomes in the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial // Kidney Int. Suppl. 2004. Vol. 92. P. 99-101.

15. G der G., Frantz S., Bauersachs J., Allolio B. et al. Reverse epidemiology in systolic and nonsystolic heart failure // Circ. Heart Fail. 2009. Vol. 2. P. 563-571.

16. Haller H., Ito S., Izzo J.L., Januszewicz A. et al.; ROADMAP Trial Investigators. Olmesartan for the delay or prevention of microalbuminuria in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364. P. 907-917.

17. Cooper-DeHoff R.M., Gong Y., Handberg E.M., Bavry A.A. et al. Tight blood pressure control and cardiovascular outcomes among hypertensive patients with diabetes and coronary artery disease // JAMA. 2010. Vol. 304. P. 61-68.

18. Cornoni-Huntley J., Ostfeld A.M., Taylor J.O., Wallace R.B. et al. Established populations for epidemiologic studies of the elderly: study design and methodology // Aging (Milano). 1993. Vol. 5 (1). P. 27-37.

19. Farnett L., Mulrow C.D., Linn W.D., Lucey C.R. et al. The J-curve phenomenon and the treatment of hypertension. Is there a point beyond which pressure reduction is dangerous? // JAMA. 1991. Vol. 265. P. 489-495.

20. Bangalore S., Messerli F.H., Wun C.C., Zuckerman A.L. et al. Treating to New Targets Steering Committee and Investigators.

J-curve revisited: an analysis of blood pressure and cardiovascular events in the Treating to New Targets (TNT) Trial // Eur. Heart J. 2010. Vol. 31. P. 2897-2908.

21. Ivanovic B., Tadic M. When does low normal blood pressure become too low? The J-curve phenomenon // Acta Cardiol. 2014. Vol. 69, N 2. P. 121-129.

22. Owens P., O'Brien E. Hypotension in patients with coronary disease: can profound hypotensive events cause myocardial ischaemic events? // Heart. 1999. Vol. 82, N 4. P. 477-481.

23. Гайтон А.К. Медицинская физиология М. : Логосфера, 2008. 852 с.

24. Хирманов В.Н., Тюрина Т.В. Профиль артериального давления у пациентов с артериальной гипер- и гипотензией и влияние на него физиологических нагрузок // Кардиология.

2002. Т. 42, № 7. С. 44-46.

25. Owens P.E., Lyons S.P., O'Brien E.T. Arterial hypotension: prevalence of low blood pressure in the general population using ambulatory blood pressure monitoring // J. Hum. Hypertens. 2000. Vol. 14, N 4. P. 243-247.

26. Cruickshank J.M., Thorp J.M., Zacharias F.J. Benefits and potential harm of lowering high blood pressure // Lancet. 1987. Vol. 1(8533). P. 581-584.

27. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L. et al. Subgroup and Per-Protocol Analysis of the Randomized European Trial on Isolated Systolic Hypertension in the Elderly // Arch. Intern. Med. 1998. Vol. 158. P. 1681-1691.

28. Wieling W., Ganzeboom K., Krediet C. et al. Initial diagnostic strategy in the case of transient loss of consciousness: the importance of the medical history // Ned. Tijdschr. Geneeskd.

2003. Vol. 147. P. 849-854.

29. Fagard R.H., De Cort P. Orthostatic hypotension is a more robust predictor of cardiovascular events than nighttime reverse dipping in elderly // Hypertension. 2010. Vol. 56, N 1. P. 56-61.

30. Fisher A.A., Davis M.W., Srikusalanukul W. et al. Postprandial hypotension predicts all-cause mortality in older, low-level care residents // J. Am. Geriatr. Soc. 2005. Vol. 53, N 8. P. 1313-1320.

31. Протасов К.В., Воронова В.Б. Преходящая артериальная гипотензия у больных гипертонической болезнью: взаимосвязи с факторами риска и состоянием органов-мишеней // Артериальная гипертензия. 2011. Т. 17, № 6. С. 531-536.

32. Серова Д.В. Клиническое и прогностическое значение тран-зиторной артериальной гипотонии у больных c хронической сердечной недостаточностью : автореф. дис. ... канд. мед. наук. Ульяновск, 2018.

33. Барыкина И.Н. Индекс гипотонии и качество жизни у больных артериальной гипертензией пожилого возраста при терапии антагонистами кальция : автореф. дис. ... канд. мед. наук. Волгоград, 2006.

34. Verdecchia P., Angeli F., Gattobigio R. et al. Impact of blood pressure variability on cardiac and cerebrovascular complications in hypertension // Am. J. Hypertens. 2007. Vol. 20. P. 154-161.

35. Горбунов В. М. Современные представления о вариабельности артериального давления // Рациональная фармакотер. в кардиологии. 2012. Т. 8, № 6. С. 810-818.

36. Frattola A., Parati G., Cuspidi C., Albini F. et al. Prognostic value of 24-hour blood pressure variability // J. Hypertens. 1993. Vol. 11. P 1133-1137.

37. Sander D., Kukla C., Klingelhofer J., Winbeck K. et al. Relationship between circadian blood pressure patterns and progression of early carotid atherosclerosis: a 3-year follow-up study // Circulation. 2000. Vol. 102. P. 1536-1541.

38. Mancia G., Bombelli M., Facchetti R. et al. Long-term prognostic value of blood pressure variability in the general population: results of the PAMELA // Hypertension. 2007. Vol. 49. P. 12651270.

39. Chi X., Li M., Zhan X., Man H. et al. Relationship between carotid artery sclerosis and blood pressure variability in essential hypertension patients // Comput. Biol. Med. 2018. Vol. 92. P. 73-77. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j. compbiomed.2017.03.012.

40. Dolan E., O'Brien E. Blood pressure variability: clarity for clinical practice // Hypertension. 2010. Vol. 56. P. 179- 81.

41. Johansson J.K., Niiranen T.J., Puukka P.J., Jula A.M. Prognostic value of the variability in home-measured blood pressure and heart rate: the Finn-home study // Hypertension. 2012. Vol. 59. P. 212-218.

42. Rothwell P.M., Howard S.C., Dolan E. et al. Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum systolic blood pressure and episodic hypertension // Lancet. 2010. Vol. 375. P. 895-905.

43. Ushigome E., Fukui M., Hamaguchi M., Tanaka T. et al. Factors affecting variability in home blood pressure in patients with type 2 diabetes: post hoc analysis of a cross-sectional multicenter study // J. Hum. Hypertens. 2014 Feb 7.

44. Noshad S., Mousavizadeh M., Mozafari M., Nakhjavani M. et al. Visit-to-visit blood pressure variability is related to albuminuria variability and progression in patients with type 2 diabetes // J. Hum. Hypertens. 2013. Vol. 28, N 1. P. 37-43.

45. McMullan C.J., Lambers Heerspink H.J., Parving H.H., Dwyer J.P. et al. Visit-to-visit variability in blood pressure and kidney and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes

REFERENCES

1. Lewington S., Clarke R, Qizilbash N., Peto R., et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet. 2002; 360: 1903-13.

2. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K., Redon J., et al. 2013 ESH/ ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013; 34 (28): 2159-219.

3. Thomopoulos C., Parati G., Zanchetti A. Effects of blood pressure lowering on outcome incidence in hypertension: 7. Effects of more vs. less intensive blood pressure lowering and different achieved blood pressure levels - updated overview and meta-analyses of randomized trials. J Hypertens. 2016; 34: 613-22.

4. Xie X., Atkins E., Lv J., et al. Effects of intensive blood pressure lowering on cardiovascular and renal outcomes: updated systematic review and meta-analysis Lancet. 2015; 387: 43543.

5. Bundy J.D., Li C., Stuchlik P., et al. Systolic blood pressure reduction and risk of cardiovascular disease and mortality: a systematic review and network meta-analysis. JAMA Cardiol. 2017; 2 (7): 775-81.

and nephropathy: a post hoc analysis from the RENAAL study and the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial // Am. J. Kidney Dis. 2014. Vol. 64 , N 5. P. 714-722.

46. Seo S.M., Chung W.B., Choi I.J., Koh Y.S. et al. Visit-to-visit variability of systolic blood pressure predicts all-cause mortality in patients received percutaneous coronary intervention with drug-eluting stents // Heart Vessels. 2018. Vol. 33, N 5. P. 489-497.

47. Oishi E., Ohara T., Masayo S., Hata J. et al. Day-to-day blood pressure variability and risk of dementia in a general Japanese elderly population // Circulation. 2017. Vol. 136, N 6. P. 516-525.

48. Huang C., Dhruva S., Coppi A., Warner F. et al. Systolic Blood Pressure Response in SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial) and ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes): A Possible Explanation for Discordant Trial Results // J. Am. Heart Assoc. 2017. Vol. 6. Article ID e007509.

49. Webb A.J.S., Fischer U., Mehta Z., Rothwell P.M. Effects of antihypertensive-drug class on interindividual variation in BP and risk of stroke: a systematic review and meta-analysis // Lancet. 2010. Vol. 375. P. 906-915.

50. Zhang Y., Agnoletti D., Safar M.E. et al. Effect of antihypertensive agents on blood pressure variability. The Natrilix SR versus Candesartan and Amlodipine in the Reduction of Systolic Blood Pressure in Hypertensive Patients (X-CELLENT) Study // Hypertension. 2011. Vol. 58. P. 155-160.

51. Rothwell P.M., Webb A.J.S. Effect of dose and combination of antihypertensives on interindividual blood pressure variability: a systematic review // Stroke. 2011. Vol. 42. P. 2860-2865.

52. Matsui Y., O'Rourke M.F., Hoshide S. et al. Combined effect of angiotensin II receptor blocker and either a calcium channel blocker or diuretic on day-by-day variability of home blood pressure // Hypertension. 2012. Vol. 59. P. 1132-1138.

6. Bangalore S., Toklu B., Gianos E., et al. Optimal systolic blood pressure target after SPRINT insights from a network metaanalysis of randomized trials. Am J Med. 2017; 130 (6): 70719.

7. Verdecchia P., Angeli F., Gentile G., et al. More versus less intensive blood pressure-lowering strategy: cumulative evidence and trial sequential analysis. Hypertension. 2016; 68: 642-53.

8. Ettehad D., Emdin C.A., Kiran A., et al. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2016; 387 (10022): 957-67.

9. Sundstrom J., Arima H., Woodward M., et al. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Blood pressure-lowering treatment based on cardiovascular risk: a meta-analysis of individual patient data. Lancet. 2014; 384 (9943): 591-8.

10. Sundstrom J., Arima H., Jackson R., et al. Effects of blood pressure reduction in mild hypertension: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2015; 162: 184-91.

11. B hm M., Schumacher H., Teo K.K., et al. Achieved blood pressure and cardiovascular outcomes in high-risk patients: results from ONTARGET and TRANSCEND trials. Lancet. 2017; 389 (10085): 2226-37.

12. Doumas M., Tsioufis C., Fletcher R., Amdur R., et al. Time in therapeutic range, as a determinant of all cause mortality in patients with hypertension. J Am Heart Assoc. 2017; 6: e007131.

13. Sleight P., Redon J., Verdecchia P., Mancia G., et al. Prognostic value of blood pressure in patients with high vascular risk in the Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial study. J Hypertens. 2009; 27 (7): 1360-9.

14. Hunsicker L.G., Atkins R.C., Lewis J.B., Braden G., et al.; Collaborative Study Group. Impact of achieved blood pressure on cardiovascular outcomes in the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial. Kidney Int Suppl. 2004; 92: 99-101.

15. Güder G., Frantz S., Bauersachs J., Allolio B., et al. Reverse epidemiology in systolic and nonsystolic heart failure. Circ Heart Fail. 2009; 2: 563-71.

16. Haller H., Ito S., Izzo J.L., Januszewicz A., et al.; ROADMAP Trial Investigators. Olmesartan for the delay or prevention of microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2011; Vol. 364: 907-17.

17. Cooper-DeHoff R.M., Gong Y., Handberg E.M., Bavry A.A., et al. Tight blood pressure control and cardiovascular outcomes among hypertensive patients with diabetes and coronary artery disease. JAMA. 2010; 304: 61-8.

18. Cornoni-Huntley J., Ostfeld A.M., Taylor J.O., Wallace R.B., et al. Established populations for epidemiologic studies of the elderly: study design and methodology. Aging (Milano). 1993; 5 (1): 27-37.

19. Farnett L., Mulrow C.D., Linn W.D., Lucey C.R., et al. The J-curve phenomenon and the treatment of hypertension. Is there a point beyond which pressure reduction is dangerous? JAMA. 1991; 265: 489-95.

20. Bangalore S., Messerli F.H., Wun C.C., Zuckerman A.L., et al. Treating to New Targets Steering Committee and Investigators. J-curve revisited: an analysis of blood pressure and cardiovascular events in the Treating to New Targets (TNT) Trial. Eur Heart J. 2010; 31: 2897-908.

21. Ivanovic B., Tadic M. When does low normal blood pressure become too low? The J-curve phenomenon. Acta Cardiol. 2014; 69 (2): 121-9.

22. Owens P., O'Brien E. Hypotension in patients with coronary disease: can profound hypotensive events cause myocardial ischaemic events? Heart. 1999; 82 (4): 477-81.

23. Guyton A. Medical physiology. Moscow: Logosfera, 2008: 852 p.

24. Hirmanov V.N., Tyurina T.V. The profile of blood pressure in patients with arterial hypertension and hypotension and the impact on it of physiological loads. Kardiologiya [Cardiology]. 2002; Vol. 42

25. Owens P.E., Lyons S.P., O'Brien E.T. Arterial hypotension: prevalence of low blood pressure in the general population using ambulatory blood pressure monitoring. J Hum Hypertens. 2000; 14 (4): 243-7.

26. Cruickshank J.M., Thorp J.M., Zacharias F.J. Benefits and potential harm of lowering high blood pressure. Lancet. 1987; 1 (8533): 581-4.

27. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L., et al. Subgroup and Per-Protocol Analysis of the Randomized European Trial on Isolated Systolic Hypertension in the Elderly. Arch Intern Med. 1998; 158: 1681-91.

28. Wieling W., Ganzeboom K., Krediet C., et al. Initial diagnostic strategy in the case of transient loss of consciousness: the importance of the medical history. Ned Tijdschr Geneeskd. 2003; 147:849-54.

29. Fagard R.H., De Cort P. Orthostatic hypotension is a more robust predictor of cardiovascular events than nighttime reverse dipping in elderly. Hypertension. 2010; 56 (1): 56-61.

30. Fisher A.A., Davis M.W., Srikusalanukul W., et al. Postprandial hypotension predicts all-cause mortality in older, low-level care residents. J Am Geriatr Soc. 2005. 53 (8): 1313-20.

31. Protasov K.V., Boronova V.B. Transient arterial hypotension in patients with essential hypertension: the relationship with risk factors and the state of target organs. Arterial'naya gipertenziya [Arterial Hypertension]. 2011; 17

32. Serova D.V. Clinical and prognostic value of transient arterial hypotension in patients with chronic heart failure: Diss. Ul'yanovsk, 2018.

33. Barykina I.N. The index of hypotension and quality of life in patients with arterial hypertension of the elderly with the treatment of calcium antagonists: Diss. Volgograd, 2006.

34. Verdecchia P., Angeli F., Gattobigio R., et al. Impact of blood pressure variability on cardiac and cerebrovascular complications in hypertension. Am J Hypertens. 2007; 20: 154-61.

35. Gorbunov V.M. Modern views on the variability of blood pressure. Ratsional'naya farmakoterapiya v kardiologii [Rational Pharmacotherapy in Cardiology]. 2012; 8

36. Frattola A., Parati G., Cuspidi C., Albini F., et al. Prognostic value of 24-hour blood pressure variability. J Hypertens. 1993; 11: 1133-7.

37. Sander D., Kukla C., Klingelhofer J., Winbeck K., et al. Relationship between circadian blood pressure patterns and progression of early carotid atherosclerosis: a 3-year follow-up study. Circulation. 2000; 102: 1536-41.

38. Mancia G., Bombelli M., Facchetti R., et al. Long-term prognostic value of blood pressure variability in the general population: results of the Pressioni Arteriose Monitorate e Loro Associazioni Study. Hypertension. 2007; 49: 1265-70.

39. Chi X., Li M., Zhan X., Man H., et al. Relationship between carotid artery sclerosis and blood pressure variability in essential hypertension patients. Comput Biol Med. 2018. 92. P. 73-7. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.compbiomed.2017.03.012.

40. Dolan E., O'Brien E. Blood pressure variability: clarity for clinical practice. Hypertension. 2010; 56: 179-81.

41. Johansson J.K., Niiranen T.J., Puukka P.J., Jula A.M. Prognostic value of the variability in home-measured blood pressure and heart rate: the Finn-home study. Hypertension. 2012; 59: 212-8.

42. Rothwell P.M., Howard S.C., Dolan E., et al. Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum systolic blood pressure and episodic hypertension. Lancet. 2010; 375: 895-905.

43. Ushigome E., Fukui M., Hamaguchi M., Tanaka T., et al. Factors affecting variability in home blood pressure in patients with type 2 diabetes: post hoc analysis of a cross-sectional multicenter study. J Hum Hypertens. 2014; Feb 7.

44. Noshad S., Mousavizadeh M., Mozafari M., Nakhjavani M., et al. Visit-to-visit blood pressure variability is related to albuminuria variability and progression in patients with type 2 diabetes. J Hum Hypertens. 2013; 28 (1): 37-43.

45. McMullan C.J., Lambers Heerspink H.J., Parving H.H., Dwyer J.P., et al. Visit-to-visit variability in blood pressure and kidney and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy: a post hoc analysis from the RENAAL study and the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial. Am J Kidney Dis. 2014; 64 (5): 714-22.

46. Seo S.M., Chung W.B., Choi I.J., Koh Y.S., et al. Visit-to-visit variability of systolic blood pressure predicts all-cause mortality in patients received percutaneous coronary intervention with drug-eluting stents. Heart Vessels. 2018; 33 (5): 489-97.

47. Oishi E., Ohara T., Masayo S., Hata J., et al. Day-to-day blood pressure variability and risk of dementia in a general Japanese elderly population. Circulation. 2017; 136 (6): 516-25.

48. Huang C., Dhruva S., Coppi A., Warner F., et al. Systolic Blood Pressure Response in SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial) and ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes): A Possible Explanation for Discordant Trial Results. J Am Heart Assoc. 2017; 6: e007509.

49. Webb A.J.S., Fischer U., Mehta Z., Rothwell P.M. Effects of antihypertensive-drug class on interindividual variation in

BP and risk of stroke: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2010; 375: 906-15.

50. Zhang Y., Agnoletti D., Safar M.E., et al. Effect of antihypertensive agents on blood pressure variability. The Natrilix SR versus Candesartan and Amlodipine in the Reduction of Systolic Blood Pressure in Hypertensive Patients (X-CELLENT) Study. Hypertension. 2011; 58: 155-60.

51. Rothwell P.M., Webb A.J.S. Effect of dose and combination of antihypertensives on interindividual blood pressure variability: a systematic review. Stroke. 2011; 42: 2860-5.

52. Matsui Y., O'Rourke M.F., Hoshide S., et al. Combined effect of angiotensin II receptor blocker and either a calcium channel blocker or diuretic on day-by-day variability of home blood pressure Hypertension. 2012; 59: 1132-8.