Коррекция дефицита витамина d у пациентов с вероятным и верифицированным антифосфолипидным синдромом

ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ

DOI: https://doi. org/10.22263/2312-4156.2018.1.59

КОРРЕКЦИЯ ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА D У ПАЦИЕНТОВ С ВЕРОЯТНЫМ И ВЕРИФИЦИРОВАННЫМ АНТИФОСФОЛИПИДНЫМ СИНДРОМОМ

ТАЛАКО Т.М., СОРОКА Н.Ф.

Белорусский государственный медицинский университет, г. Минск, Республика Беларусь

Вестник ВГМУ. - 2018. - Том 17, №1. - С. 59-67.

CORRECTION OF VITAMIN D DEFICIENCY IN PATIENTS WITH SUSPECTED AND VERIFIED ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME

TALAKO T.M., SOROKA N.F.

Belarusian State Medical University, Minsk, Republic of Belarus Vestnik VGMU. 2018;17(1):59-67.

Резюме.

Цель исследования - изучить влияние дополнительного приема холекальциферола на содержание общего витамина D и уровень антифосфолипидных антител (АФЛА) в крови у АФЛА-позитивных пациентов с вероятным и верифицированным антифосфолипидным синдромом (АФС) с исходным гиповитаминозом D. Материал и методы. Проведено обследование и динамическое наблюдение за 30 пациентами с верифицированным АФС и 11 пациентами с вероятным АФС с исходным гиповитаминозом D. Пациенты случайным образом были разделены на две группы. В группу исследования (n=28) были включены 20 пациентов с верифицированным АФС и 8 пациентов с вероятным АФС, которым дополнительно перорально назначали витамин D3. Группа сравнения (n=13) были представлена 10 пациентами с верифицированным АФС и 3 пациентами с вероятным АФС, у которых был выявлен гиповитаминоз D и лечение холекальциферолом не назначалось. Уровень антител к кардиолипину и Р2-гликопротеину I (анти-Р2-ГП I) в крови определяли иммуноферментным методом, наличие волчаночного антикоагулянта - в коагуляционных тестах, содержание общего витамина D (25(OH)D) -хемилю-минесцентным методом.

Результаты. Выявлено, что назначение холекальциферола в дозе 500-1500 МЕ/сутки в течение 4,0 (3,0-6,5) месяцев приводит к значимому росту среднего уровня общего витамина D (25(OH)D) в крови: до лечения - 15,00 (12,30-17,88) нг/мл, после лечения - 28,60 (23,38-35,79) (Z=4,49; p=0,001) и увеличению доли лиц c содержанием 25(OH)D > 20 нг/мл (x2McN=15,43; р=0,001). После проведения лечения холекальциферолом наблюдалось значимое снижение уровня анти-Р2-ГП I антител класса IgG (Z=2,41; p=0,016). У пациентов группы сравнения значимой динамики уровня 25(OH)D в крови и содержания АФЛА в начале и в конце периода наблюдения отмечено не было. Заключение. Дополнительное назначение холекальциферола приводит к росту содержания 25(OH)D в крови и снижению уровня анти-Р2-ГП I антител класса IgG и является патогенетически обоснованным у АФЛА-позитив-ных пациентов.

Ключевые слова: холекальциферол, антифосфолипидный синдром, антитела к в2-гликопротеину I, витамин D. Abstract.

Objectives. To study the effect of vitamin D supplementation on the content of total vitamin D and the level of antiphospholipid antibodies (APLA) in the blood of APLA-positive patients with probable and verified antiphospholipid syndrome (APS) with initial hypovitaminosis D.

Material and methods. 58 patients with APS were examined. Patients with diagnosed vitamin D hypovitaminosis were selected for further observation and investigation of the effect of cholecalciferol on the level of APLA: 21 patients with verified APS and 9 patients with probable APS. The blood levels of antibodies to cardiolipin and P2-glycoprotein I (anti-

P2-GP I) were determined by ELISA test, the content of total vitamin D (25(OH)D) - by chemiluminescence method. Results. It was found that the addition of cholecalciferol at a dose of 500-1500 IU/day during 6 months leads to a significant increase in the mean level of 25(OH)D in the blood: before treatment - 15,27 (12,56-17,45) ng/ml, after treatment - 28,60 (22,46-36,10) ng/ml (Z=4,66, p=0,001) and an increase in the proportion of patients with the level of 25(OH)D > 20 ng/ml (x2McN=16,41, p=0,001). After vitamin D supplementation a significant reduction in the level of anti-P2-GP I antibodies of IgG°class was revealed (Z=2,39; p=0,017).

Conclusions. The administration of cholecalciferol in addition to the traditional treatment of APS leads to an increase in the level of 25(OH)D in the blood and a decrease in the level of anti-P2-GP I antibodies of IgG class and is pathogenetically justified in APLA-positive patients.

Key words: cholecalciferol, antiphospholipid syndrome, antibodies to /2-glycoprotein I, vitamin D.

За последние три десятилетия значительно возросли научные знания о роли витамина D в организме человека. Его эффекты выходят далеко за рамки регуляции гомеостаза кальция, поддержания состояния костной ткани и включают антипролиферативный, противовоспалительный, иммуномодулирующий, антидепрессивный, гипотензивный, антидиабетический, липолитиче-ский, анаболический и другие эффекты [1].

Активная форма витамина D - кальцитриол (1,25(0Н)2О) связывается с рецепторами на клетках многих тканей, включая иммунную систему, что позволяет ему регулировать транскрипцию до 500 чувствительных генов [2]. Согласно литературным данным, витамин О является ключевым модулятором иммунного ответа и воспаления. Он ингибирует синтез провоспалительных цитокинов, активирует макрофаги и дендридные клетки, воздействует на В- и Т-лимфоциты [3]. Эффекты холекальциферола различаются между различными субпопуляциями С04+ Т-клеток-хелперов [4]. В целом, витамин О ингибирует провоспалительные функции Т-клеток-хелперов, одновременно стимулируя активность Т-клеток-регуляторов [5]. В свою очередь, дисфункция регуляторных Т-клеток может представлять собой один из механизмов развития и поддержания состояния аутоагрессии у пациентов с антифос-фолипидным синдромом (АФС) [6]. Дефицит витамина О у таких пациентов может усиливать механизмы потери толерантности.

К настоящему моменту в литературе имеется не так много исследований, посвященных дополнительному приему витамина О при аутоиммунных заболеваниях. Контролируемые испытания с использованием холекальциферола (витамина ОЗ) для лечения сахарного диабета 1 и 2 типа, рассеянного склероза, раннего ревматоидного артрита и системной красной волчанки

(СКВ) показали противоречивые результаты. В 2013 году был опубликован анализ 219 исследований по применению витамина О в комплексном лечении аутоиммунных заболеваний. Ученые пришли к выводу, что он, по-видимому, обладает эффектом по профилактике аутоиммунных заболеваний, но в этой области все еще недостаточно рандомизированных контролируемых клинических исследований [7].

Обеспеченность витамином О пациентов с АФС играет важную роль, оказывая влияние на иммунно-опосредованный тромбоз. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что витамин О участвует в поддержании баланса в работе системы гемостаза [8]. Низкие уровни общего витамина О у пациентов с АФС ассоциированы с наличием тромбозов в анамнезе, а также легочных, офтальмологических, кожных и неврологических проявлений АФС [9]. В исследовании Agmon-Levin N. и др. [9] показано, что кальцитриол тормозит экспрессию моноцитами тканевого фактора, индуцированную антителами к Р2-гликопротеину I, что является одним из возможных механизмов развития тромбоза, опосредованного действием антифосфолипидных антител (АФЛА) при АФС. Это свидетельствует о наличии антитромботических свойств у витамина О.

Уровень общего витамина О (25(0Н)О) в крови 30 нг/мл и выше не только обеспечивает максимальное воздействие витамина О на метаболизм кальция, костей и мышц. Он может способствовать проявлению дополнительных положительных эффектов витамина О для здоровья человека, выражающихся в снижении риска развития определенных видов рака, аутоиммунных заболеваний, сахарного диабета типа 2, сердечнососудистых и инфекционных заболеваний [10].

В настоящее время лечение АФС направле-

но на профилактику тромбообразования и лечение последствий тромбозов. Не разработаны методы, позволяющие снизить уровни циркулирующих в крови пациентов АФЛА. Учитывая то, что многие пациенты с АФС (вероятным и верифицированным) имеют дефицит витамина D, исследование влияния витамина D3 на содержание АФЛА у таких пациентов с исходным гиповитаминозом D обладает высоким уровнем новизны, имеет высокую практическую и научную ценности.

Цель исследования - изучить влияние дополнительного приема холекальциферола на содержание общего витамина D и уровень антител в крови у АФЛА-позитивных пациентов с вероятным и верифицированным АФС с исходным гиповитаминозом D.

Материал и методы

Исследование проводилось в период 20122016 гг. на базе УЗ «9 городская клиническая больница» и УЗ «Минский консультационно-диагностический центр» г. Минска. Обследовано 79 пациентов с верифицированным АФС (согласно пересмотренным диагностическим критериям, Сидней, 2006) и 37 пациентов с вероятным АФС (наличие клинических проявлений АФС, не включенных в диагностические критерии заболевания, и присутствие АФЛА в крови). Достаточный уровень общего витамина D (содержание 25(ОН^ в крови > 30 нг/мл) был выявлен у 17 пациентов (21,5%) с верифицированным АФС и у 5 пациентов (13,5%) с вероятным АФС, которые не вошли в дальнейшее наблюдение. Наступление беременности в процессе наблюдения у 37 пациенток, наличие острого нарушения мозгового кровообращения на начало исследования у 1 пациента или отсутствие результатов контрольного обследования послужило причиной для исключения указанных пациентов из исследования. Таким образом, нами было проведено обследование и динамическое наблюдение за 30 пациентами с верифицированным АФС и 11 пациентами с вероятным АФС с исходным гиповитаминозом D. Пациенты случайным образом были разделены на две группы. В группу исследования (п=28) вошли 20 пациентов с верифицированным АФС и 8 пациентов с вероятным АФС, которым дополнительно перорально назначался витамин D3. При наличии дефицита витамина D у пациентов (25(ОН^ < 20 нг/мл) доза холекальциферола составляла 1000-1500 МЕ/сутки, при наличии не-

достаточности

- 500 МЕ/сутки. Группа сравнения (п=13) были представлена 10 пациентами с верифицированным АФС и 3 пациентами с вероятным АФС, лечение холекальциферолом которым не назначалось. От всех участников исследования было получено информированное согласие.

Средняя длительность наблюдения пациентов группы исследования составила 4,0 (3,06,5) месяцев, группы сравнения - 6,0 (4,1-7,0) месяцев. В группе исследования было 25 женщин (89,3%), в группе сравнения - 11 женщин (84,6%). Средний возраст пациентов группы исследования составил 34,5 (28,5-44,0) лет, группы сравнения - 28,0 (25,0-47,0). Группы были сопоставимы по половому составу (р=0,645), возрасту пациентов (р=0,370) и длительности наблюдения (р=0,069). Объективный осмотр пациентов, определение содержания АФЛА, количества тромбоцитов и уровня 25(ОН^ в периферической крови проводили на начало исследования и после окончания курса лечения витамином D3 (группа исследования) или периода наблюдения (группа сравнения).

Пациенты с верифицированным АФС и наличием акушерских осложнений в анамнезе и пациенты с вероятным АФС получали лечение антиагрегантами (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты - 75 мг/сутки), пациенты с верифицированным АФС и тромбозами в анамнезе

- антагонистами витамина К - (варфарин в дозе, обеспечивающей поддержание международного нормализованного отношения в рекомендуемых пределах) или новыми пероральными антикоагулянтами - прямой ингибитор фактора Ха (ри-вароксабан - 20 мг/сутки). Пациенты с наличием клинических проявлений АФС и высоких цифр АФЛА дополнительно получали гидроксихло-рохин - 200 мг/сутки, который был назначен не менее, чем за 6 месяцев до начала исследования. Его доза была стабильной в течение не менее 2 месяцев до начала исследования и оставалась без изменений на протяжении всего периода исследования.

В случае наличия сопутствующей СКВ (у 6 пациентов группы исследования и у 3 - группы сравнения) пациенты получали глюкокортико-стероиды (ГКС) - метилпреднизолон в дозе 4-6 мг/сутки. Такая доза ГКС является низкой и не оказывает значимого воздействия на катаболизм витамина D [11].

Общий анализ крови выполняли на авто-

матическом гематологическом анализаторе «Cell Dyn 3700» (Abbott Co., США). Уровень антител к кардиолипину (анти-КЛ) и к Р2-гликопротеину I (анти-Р2-ГП I) определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа (Euroimmun AG, Германия). Верхняя граница референтного диапазона лабораторного набора для определения уровня анти-КЛ антител составляла 12 Ед/ мл, для анти-Р2-ГП I антител - 20 Ед/мл. Наличие волчаночного антикоагулянта (ВА) определяли согласно рекомендациям Международного общества тромбозов и гемостаза (исследовательская группа по ВА/фосфолипидзависимым антителам, 2009). Содержание 25(OH)D в крови определяли хемилюминесцентным методом.

Статистическую обработку данных осуществляли в программе Statistica for Windows 10.0. Нормальность распределения определяли с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Данные представлены в виде медианы и значениями 25-75 квартилей. Различия между двумя независимыми группами по количественному признаку определяли с помощью U-теста Манна-Уитни, по качественному признаку - критерия %2. Различия между двумя зависимыми группами по количественному признаку определяли с помощью Z критерия Вилкоксона, по качественному признаку - с использованием критерия %2 по МакНема-ру. Различия считали значимыми при p<0,05.

Результаты

В группе исследования недостаточность витамина D до начала лечения (уровень 25(ОН) D - 20,0-29,9 нг/мл) была выявлена у 5 пациентов (17,9%), у оставшихся 23 пациентов (82,1%) - дефицит витамина D (25(ОН^ < 20,0 нг/мл), причем у 4 из них - глубокий дефицит (25(ОН^ < 10,0 нг/мл). В группе сравнения недостаточность витамина D имела место у 5 пациентов (38,5%), у 8 пациентов (61,5%) - дефицит витамина D.

После проведения курса лечения холекаль-циферолом ни у одного из пациентов не было выявлено глубокого дефицита витамина D, дефицит сохранился у 4 пациентов (14,3%), недостаточность была отмечена у 12 пациентов (42,9%). В целом, после курса лечения холекальциферолом в группе исследования уровень общего витамина D в крови увеличился у 27 пациентов (96,4%): у 12 пациентов (42,9%) он достиг рекомендуемых значений (25(ОН^ > 30,0 нг/мл), у 15 пациентов (53,6%) отмечен его рост, который, однако, не до-

стиг 30 нг/мл. У 1 пациента содержание общего витамина О в крови незначительно снизилось по сравнению с исходным уровнем.

В группе сравнения после окончания периода наблюдения у 8 пациентов (61,5%) был выявлен дефицит витамина О, из них у 1 пациента - глубокий дефицит, недостаточность - у 3 пациентов (23,1%), достаточный уровень 25(ОН)О в крови был отмечен у 2 пациентов (15,4%).

Содержание витамина О в крови пациентов, участвующих в исследовании, представлено на рисунках 1 и 2.

Исходный средний уровень 25(ОН)О в группах исследования и сравнения значимо не отличался и составил в группе исследования 15,0 (12,3-17,88) нг/мл, в группе сравнения - 16,08 (15,48-22,60) нг/мл (р=0,090).

В группе исследования после лечения холекальциферолом средний уровень 25(ОН)О составил 28,60 (22,46-36,10) нг/мл, что статистически значимо отличалось от исходного (2=4,49; р=0,001). В целом, после проведенного лечения значимо увеличилась доля лиц с уровнем 25(ОН) О>20 нг/мл (х2МсМ=15,43; р=0,001). В группе сравнения среднее содержание витамина О в крови в конце периода наблюдения значимо не отличалось от исходного и составило 18,85 (16,30-23,72) нг/мл (р=0,382).

При объективном осмотре пациентов и анализе медицинской документации на начало исследования и после окончания лечения холе-кальциферолом или периода наблюдения клинические некритериальные проявления АФС (поражения кожи, суставов, неврологические, гематологические и почечные проявления) значимо не изменялись в обеих группах.

Серологическая характеристика пациентов группы исследования до и после лечения витамином О3 и группы сравнения в начале и конце периода наблюдения представлена в таблицах 1 и 2. Наличие ВА значимо не изменялось у пациентов обеих групп.

Согласно таблице 1, после проведения лечения холекальциферолом у пациентов группы исследования наблюдалось значимое снижение уровня анти-Р2-ГП I антител класса IgG. Уменьшение уровня антител к кардиолипину классов IgG и ^М, Р2-гликопротеину I класса ^М не было значимым. В соответствии с таблицей 2, у пациентов группы сравнения с гиповитаминозом О без назначения холекальциферола к концу периода наблюдения значимого изменения содержа-

Рисунок 1 - Уровень витамина D у пациентов группы исследования до и после проведения

лечения холекальциферолом.

100% 80%

ш о

Ь

| 60% 3" го с:

^ 40% 20% 0%

шйР

Й1.6 Й:

¿//////А

Щ

ЩЩ,

ШШ:-

.7,7%.

1

И §1 Г

X

0 30,0 нг/мл и более

н 20,0-29,9 нг/мл

10,0-19,9 нг/мл

менее 10,0 нг/мл

начало наблюдения конец наблюдения Рисунок 2 - Уровень витамина D у пациентов группы сравнения в начале и в конце периода наблюдения.

Таблица 1 - Серологическая характеристика пациентов группы исследования до и после проведения лечения холекальциферолом, Ме

Признак До лечения После лечения Статистическая значимость различий

Анти-КЛ класс IgG, Ед/мл 12,37 (3,47-65,77) 9,77 (3,90-34,20) Z=1,03; р=0,301

Анти-КЛ класс IgM, Ед/мл 8,02 (4,45-80,04) 6,61 (4,80-19,86) Z=1,40; р=0,163

Анти-в2-ГП I класс IgG, Ед/мл 25,47 (12,03-115,11) 19,57 (8,71-54,75) Z=2,41; р=0,016

Анти-в2-ГП I класс IgМ, Ед/мл 37,66 (17,06-109,88) 19,91 (12,31-67,30) Z=1,64; р=0,101

Таблица 2 - Серологическая характеристика пациентов группы сравнения в начале и в конце периода наблюдения, Ме

Признак До лечения После лечения Статистическая значимость различий

Анти-КЛ класс IgG, Ед/мл 8,46 (2,25-34,70) 7,81 (2,26-38,79) Z=0,51; р=0,612

Анти-КЛ класс ^М, Ед/мл 16,76 (5,31-43,80) 11,42 (6,09-45,27) Z=0,01; р=1,000

Анти-в2-ГП I класс IgG, Ед/мл 17,83 (6,39-99,14) 15,4 (6,39-100,2) Z=0,08; р=0,937

Анти-в2-ГП I класс ^М, Ед/мл 35,49 (10,50-81,00) 56,63 (16,00-191,41) Z=1,65; р=0,100

ния антител к кардиолипину и Р2-гликопротеину I рованным и вероятным АФС с гиповитаминозом классов IgG и ^М отмечено не было. D добавление к традиционному лечению холе-

Таким образом, у пациентов с верифици- кальциферола приводило к значимому снижению

уровня анти-Р2-ГП I антител класса IgG. На основании представленных данных получен патент на способ снижения уровня иммуноглобулинов класса G к Р2-гликопротеину I у пациентов с АФС [13].

Часть пациентов с верифицированным АФС получала витамин О3 в течение более длительного периода времени. Динамика АФЛА у отдельных пациентов представлена на рисунках 3-5.

Обсуждение

Несмотря на положительное влияние каль-цитриола в экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, системное его использование в лечении аутоиммунных заболеваний все еще находится на стадии исследований [14]. К настоящему моменту имеется не много исследований по применению витамина О в комплексном лечении аутоиммунных заболеваний, большая часть из них посвящена СКВ, и результаты их противоречивы. В исследовании Karimzadeh

Н. и др. [15] у пациентов с СКВ с гиповитаминозом О, которые дополнительно получали витамин О3 (50000 Ед/неделю в течение 12 недель, затем - 50000 Ед/месяц в течение 3 месяцев), индекс активности заболевания SLEDAI значимо не отличался до и после приема витамина О3. А в работе АЬои-Яауа А. и др. [16] было показано, что пациенты с СКВ с уровнем 25(ОН)О менее 30 нг/мл, которые дополнительно к основному лечению принимали витамин О3 в дозе 2000 МЕ/ сутки в течение 12 месяцев, имели более низкую активность заболевания (SLEDAI), уровень антител к нативной ДНК, Sm-антигену и СОЭ и более высокое содержание С4 компонента комплемента. Также после курса лечения витамином О3 снижались концентрации провоспалительных цитокинов: интерлейкинов 1, 6, 18 и а-фактора некроза опухоли.

В литературе мы не встретили сообщений, посвященных результатам назначения витамина О в комплексном лечении пациентов с АФС,

Рисунок 3 - Пациент 1. Динамика уровня анти-КЛ ^М и анти-Р2-ГП I ^М антител в течение 13 месяцев

приема витамина О3 в дозе 500 МЕ/сутки.

180,00

160,00

140,00

та ш 120,00

с; <и 100,00

X 80,00

л

X 60,00

ш

о. 40,00

л

20,00

0,00

анта-КЛ 1дСЗ

анти-

КЛ 1дМ

9 мес

12 мес

17 мес

Рисунок 4 - Пациент 2. Динамика уровня анти-КЛ 1цМ и 1§С антител в течение 17 месяцев приема

витамина О3 в дозе 1500 МЕ/сутки.

Рисунок 5 - Пациент 2. Динамика уровня анти-Р2-ГП I ^М и IgG антител (Ед/мл) в течение 17 месяцев

приема витамина D3 в дозе 1500 МЕ/сутки.

однако многие исследования указывают на необходимость коррекции статуса обеспеченности витамином D у АФЛА-позитивных пациентов. В нашем исследовании анализ динамики уровня АФЛА до и после приема пациентами холекаль-циферола выявил значимое снижение уровня анти-Р2-ГП I антител класса ^О и отсутствие значимых изменений содержания анти-КЛ антител класса ^О и ^М, анти-Р2-ГП I антител класса ^М и ВА. У части пациентов с верифицированным АФС прием холекальциферола в течение длительного периода (12-17 месяцев) приводил к выраженному снижению уровня анти-КЛ и анти-Р2-ГП I антител классов ^О и ^М.

Полученные данные свидетельствуют о том, что влияние витамина D на содержание АФЛА проявляется как у пациентов с вероятным, так и с верифицированным АФС. Учитывая то, что многие АФЛА-позитивные пациенты имеют недостаточность или дефицит витамина D, наличие у него противотромботических и противовоспалительных свойств, коррекция гиповитаминоза D является патогенетически обоснованной. Назначение холекальциферола АФЛА-позитив-ным лицам с гиповитаминозом D будет способствовать не только нормализации уровня общего витамином D, но и снижению содержания АФЛА в крови пациентов.

Заключение

1. Назначение холекальциферола дополнительно к традиционному лечению пациентам с верифицированным и вероятным АФС и исход-

ным гиповитаминозом D в дозе 500-1500 МЕ/ сутки в течение 4,0 (3,0-6,5) месяцев приводит к значимому росту среднего уровня общего витамина D в крови (Z=4,49; p=0,001) и увеличению доли лиц с содержанием 25(OH)D > 20 нг/мл (x2mcn=15,43; р=0,001).

2. Коррекция гиповитаминоза D у пациентов с вероятным и верифицированным анти-фосфолипидным синдромом патогенетически обоснована, в том числе в связи со значительным снижением уровня анти-Р2-ГП I антител класса IgG (Z=2,41; p=0,016).

Литература

1. Роль витамина D в патогенезе хронических неинфекционных заболеваний / Л. В. Егшатян [и др.] // Остеопороз и остеопатии. - 2014. - № 3. - С. 27-30.

2. Pike, J. W. Fundamentals of vitamin D hormone-regulated gene expression / J. W. Pike, M. B. Meyer // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 2014 Oct. - Vol. 144, р! A. - P. 5-11.

3. Maruotti, N. Vitamin D and the immune system / N. Maruotti, F. P. Cantatore // J. Rheumatol. - 2010 Mar. - Vol. 37, N 3. - P. 491-495.

4. Lineage-specific effects of 1,25-dihydroxyvitamin D(3) on the development of effector CD4 T cells / M. T. Palmer [et al.] // J. Biol. Chem. - 2011 Jan. - Vol. 286, N 2. - P. 9971004.

5. 1,25-dihydroxyvitamin D3 and its analog TX527 promote a stable regulatory T cell phenotype in T cells from type 1 diabetes patients / T. L. Van Belle [et al.] // PLoS One. - 2014 Oct. - Vol. 9, N 10. - P. e109194.

6. Decreased levels of circulating CD4+25+Foxp3+ regulatory T cells in patients with primary antiphospholipid syndrome / E. R. Dal Ben [et al.] // J. Clin. Immunol. - 2013 May. - Vol. 33, N 4. - P.876-879.

7. Can supplementation with vitamin D reduce the risk or modify the course of autoimmune diseases? A systematic

review of the literature / A. Antico [et al.] // Autoimmun. Rev.

- 2012 Dec. - Vol. 12, N 2. - P. 127-136.

8. Norman, P. E. Vitamin D and Cardiovascular Disease / P. E. Norman, J. T. Powell // Circ. Res. - 2014 Jan. - Vol. 114, N 2. - P. 379-393.

9. Vitamin D: an instrumental factor in the anti-phospholipid syndrome by inhibition of tissue factor expression / N. Agmon-Levin [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2011 Jan. - Vol. 70, N 1. - P. 145-150.

10. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an endocrine society clinical practice guideline / M. F. Holick [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2011 Jul. - Vol. 96, N 7. - P. 1911-1930.

11. Glucocorticoids and irreversible damage in patients with systemic lupus erythematosus / I. Ruiz-Arruza [et al.] // Rheumatology (Oxford). - 2014 Aug. - Vol. 53, N 8. - P. 1470-1476.

12. Frequent false-positive results of lupus anticoagulant tests in plasmas of patients receiving the new oral anticoagulants and enoxaparin / M. E. Martinuzzo [et al.] // Int. J. Lab. Hematol.

- 2014 Apr. - Vol. 36, N 2. - P. 144-150.

13. Способ снижения уровня иммуноглобулинов класса G к

References

1. Egshatyan LV, Dudinskaya EN, Tkacheva ON, Kashtanova DA. The role of vitamin D in the pathogenesis of chronic non-infectious diseases. Osteoporoz i osteopatii. 2014;1:27-30.

2. Pike JW, Meyer MB. Fundamentals of vitamin D hormone-regulated gene expression. J Steroid Biochem Mol Biol. 2014 Oct;144(PtA):5-11. doi: 10.1016/j.jsbmb.2013.11.004

3. Maruotti N, Cantatore FP. Vitamin D and the immune system. J Rheumatol. 2010 Mar;37(3):491-5. doi: 10.3899/ jrheum.090797.

4. Palmer MT, Lee YK, Maynard CL, Oliver JR, Bikle DD, Jetten AM, et al. Lineage-specific effects of 1,25-dihydroxyvitamin D(3) on the development of effector CD4 T cells. J Biol Chem. 2011 Jan;286(2):997-1004. doi: 10.1074/jbc.M110.163790.

5. Van Belle TL, Vanherwegen AS, Feyaerts D, De Clercq P, Verstuyf A, Korf H, et al. 1,25-dihydroxyvitamin D3 and its analog TX527 promote a stable regulatory T cell phenotype in T cells from type 1 diabetes patients. PLoS One. 2014 0ct;9(10):e109194. doi: 10.1371/journal.pone.0109194.

6. Dal Ben ER, do Prado CH, Baptista TS, Bauer ME, Staub HL. Decreased levels of circulating CD4+25+Foxp3+ regulatory cells in patients with primary antiphospholipid syndrome. J Clin Immunol. 2013 May;33(4):876-9. doi: 10.1007/s10875-012-9857-y.

7. Antico A, Tampoia M, Tozzoli R, Bizzaro N. Can supplementation with vitamin D reduce the risk or modify the course of autoimmune diseases? A systematic review of the literature. Autoimmun Rev. 2012 Dec;12(2):127-36. doi: 10.1016/j.autrev.2012.07.007.

8. Norman PE, Powell JT. Vitamin D and Cardiovascular Disease. Circ Res. 2014 Jan;114(2):379-93. doi: 10.1161/ CIRCRESAHA. 113.301241.

9. Agmon-Levin N, Blank M, Zandman-Goddard G, Orbach

Р2-гаикопротеину I у пациентов с антифосфолипидным синдромом : пат. 21345 Респ. Беларусь : МПК A 61K 31/593, A 61P 7/02 / Сорока Н. Ф., Талако Т. М. ; заявитель и патентообладатель Сорока Н. Ф., Талако Т. М. - № a20140561 ; заявл. 27.10.14 ; опубл. 30.10.17, Офиц. бюл. Изобретения. Полезные модели. Промышленные образцы. Топологии интегральных микросхем № 5 (118). - С. 75.

14. Vitamin D in autoimmunity: molecular mechanisms and therapeutic potential / W. Dankers [et al.] // Front. Immunol. - 2017 Jan. - Vol. 7. - P. 697.

15. 15.Karimzadeh, H. The effect of Vitamin D supplementation in disease activity of systemic lupus erythematosus patients with Vitamin D deficiency: A randomized clinical trial / H. Karimzadeh, M. Shirzadi, M. Karimfar // J. Res. Med. Sci. -2017 Jan. - Vol. 22. - Р. 4.

16. Abou-Raya, A. The effect of vitamin D supplementation on inflammatory and hemostatic markers and diseaseactivity in patients with systemic lupus erythematosus: a randomized placebo-controlled trial / A. Abou-Raya, S. Abou-Raya, M. Helmii // J. Rheumatol. - 2010 Mar. -Vol. 40, N 3. - P. 265-272.

Поступила 02.11.2017 г.

Принята в печать 31.01.2018 г.

H, Meroni PL, Tincani A, et al. Vitamin D: an instrumental factor in the anti-phospholipid syndrome by inhibition of tissue factor expression. Ann Rheum Dis. 2011 Jan;70(1):145-50. doi: 10.1136/ard.2010.134817.

10. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an endocrine society clinical practice guideline. J. Clin Endocrinol Metab. 2011 Jul;96(7):1911-30. doi: 10.1210/jc.2011-0385.

11. Ruiz-Arruza I, Ugarte A, Cabezas-Rodrigues I, Medina JA, Moran MA, Ruiz-Irastorza G. Glucocorticoids and irreversible damage in patients with systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford). 2014 Aug;53(8):1470-6. doi: 10.1093/rheumatology/keu148.

12. Martinuzzo ME, Barrera LH, D'adamo MA, Otaso JC, Gimenez MI, Oyhamburu J. Frequent false-positive results of lupus anticoagulant tests in plasmas of patients receiving the new oral anticoagulants and enoxaparin. Int J Lab Hematol. 2014 Apr;36(2):144-50. doi: 10.1111/ijlh.12138.

13. Soroka NF, Talako TM. A method of reduction the level of immunoglobulins class G to ß2-glycoprotein I in patients with antiphospholipid syndrome: pat 21345 Resp Belarus': MPK A 61K 31/593, A 61P 7/02 № a20140561; zaiavl 27.10.14; opubl 30.10.17, Ofits Biul Izobreteniia Poleznye modeli Promyshlennye obraztsy Topologii integral'nykh mikroskhem № 5

14. Dankers W, Colin EM, van Hamburg JP, Lubberts E. Vitamin D in autoimmunity: molecular mechanisms and therapeutic potential. Front Immunol. 2017 Jan;7:697. doi: 10.3389/fimmu.2016.00697.

15. Karimzadeh H, Shirzadi M, Karimfar M. The effect of Vitamin D supplementation in disease activity of systemic lupus erythematosus patients with Vitamin D deficiency: A randomized clinical trial. J Res Med Sci. 2017 Jan;22:4. doi: 10.4103/1735-1995.199089.

16. Abou-Raya A, Abou-Raya S, Helmii M. The effect of

vitamin D supplementation on inflammatory and hemostatic erythematosus: a randomized placebo-controlled trial. J

markers and disease activity in patients with systemic lupus Rheumatol. 2010 Mar;40(3):265-72. doi: 10.3899/jrheum.

Submitted 02.11.2017 Accepted 31.01.2018

Сведения об авторах:

Талако Т.М. - аспирант 2-ой кафедры внутренних болезней, Белорусский государственный медицинский университет;

Сорока Н.Ф. - д.м.н., профессор, заведующий 2-ой кафедрой внутренних болезней, Белорусский государственный медицинский университет.

Information about authors:

Talako T.M. - postgraduate of the Chair of Internal Medicine No.2, Belarusian State Medical University;

Soroka N.F. - Doctor of Medical Sciences, professor, head of the Chair of Internal Medicine No.2, Belarusian State

Medical University.

Адрес для корреспонденции: Республика Беларусь, 220116, г. Минск, пр-т Дзержинского, 83, Белорусский государственный медицинский университет, 2-ая кафедра внутренних болезней. E-mail: soroka1949@mail.ru - Сорока Николай Федорович.

Correspondence address: Republic of Belarus, 2220116, Minsk, 83 Dzerzhinskogo ave., Belarusian State Medical University, Chair of Internal Medicine No.2. E-mail: soroka1949@mail.ru - Nikolay F. Soroka.