Современные подходы к лечению высокодифференцированного рака шитовидной железы и осложнения супрессивной терапии левотироксином

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Современные подходы к лечению высокодифферениированного рака щитовидной железы и осложнения супрессивной терапии левотироксином

Т.Ю. Демидова1, И.Н. Дроздова1, Ф.А. Орлов2, Н.П. Потехин2

1 ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва

2 ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко» Минобороны России, Москва

Самой распространенной опухолью эндокринной системы является рак щитовидной железы. Как и любая злокачественная опухоль, карцинома щитовидной железы является опасным для жизни заболеванием, которое потенциально может привести к гибели больного. Однако при правильно выполненном хирургическом лечении и послеоперационном ведении у пациентов с раком щитовидной железы отмечается благоприятный прогноз. Современные подходы к лечению данного заболевания должны учитывать не только стадию опухолевого процесса, но и наличие сопутствующих заболеваний (ишемическая болезнь сердца, тахиаритмии), так как последующая супрессивная терапия левотироксином крайне отрицательно воздействует на сердечно-сосудистую систему.

Ключевые слова:

высокодифферен-цированный рак щитовидной железы,

радиойодтерапия,

супрессивная

терапия

левотироксином

Modern approaches to the treatment of thyroid cancer and complications of suppressive therapy with levothyroxine

T.Yu. Demidova1, I.N. Drozdova1, Ph.A. Orlov2, N.P. Potekhin2

1 Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow

2 Burdenko Main Military Clinical Hospital, Moscow

Among the most common tumors of the endocrine system is thyroid cancer. As any malignant tumor, carcinoma of the thyroid is a dangerous disease and can potentially lead to death of the patient. However, if done correctly, surgical treatment and post-operative management in patients with thyroid cancer favorable prognosis. Modern approaches to the treatment of this disease must consider not only the stage of tumor process, but also the presence of concomitant diseases (ischemic heart disease, tachyarrhythmias), since the subsequent suppressive therapy with levothyroxine has a detrimental effect on the cardiovascular system.

Keywords:

thyroid cancer, radioiodine therapy, suppressive therapy with levothyroxine

Высокодифференцированный рак щитовидной железы (ВДРЩЖ) не является частой опухолью (встречаются не более чем в 1% случаев выявления злокачественных процессов у человека). Однако среди опухолей эндокринной системы он доминирует, составляя 90-95% тиреоидного рака [17]. Термин «высокодифференцированный рак щитовидной железы» объединяет гистологиче-

ские типы папиллярных и фолликулярных карцином. Среди узловых образований щитовидной железы (ЩЖ) рак выявляется в 4,7-5,0% наблюдений [29]. В 2014 г. в России было зарегистрировано 10 358 (1655 мужчин, 8703 женщины) вновь выявленных больных раком щитовидной железы (РЩЖ). Средний возраст больных 53,7 года (мужчины -53,1 года, женщины - 53,9 года). Прирост абсолютного числа

заболевших составил 1,88% у мужчин и 7,73% у женщин. Мужчины болели РЩЖ значительно реже женщин [2].

Отличительные особенности ВДРЩЖ - очень медленный рост и хороший прогноз при своевременном выявлении и правильно проведенном лечении. Согласно результатам исследований F.P. Ruggiero и F.G. Fedok [27], у 20% больных ВДРЩЖ развиваются рецидивы, что в 8% наблюдений приводит к неблагоприятному прогнозу. L. Duntas и соавт. [13] указывают на 30% рецидивов после 30 лет наблюдении за больными ВДРЩЖ. В исследовании J. Albores-Saavedra и соавт. [4] 10-летняя выживаемость больных ВДРЩЖ превышает 90% [4]. Смертность 70% больных обусловлена вы-сокодифференцированным папиллярным и фолликулярным РЩЖ [9]. По данным И.В. Комиссаренко и соавт. [3], летальность, связанная с ВДРЩЖ, у пациентов до 40 лет составляет 3,4%, от 41 до 60 лет - 6,9%, у больных старше 65 лет этот показатель увеличивается до 24,4%. J.D. Lin и соавт. [19] отмечают, что смертность у больных папиллярным РЩЖ T1N0M0 составляет 19%.

По результатам многочисленных исследований, на прогноз у больных ВДРЩЖ влияет множество факторов: возраст и пол пациента, местное распространение опухоли и отдаленные метастазы, стадия опухолевого процесса, объем и методика операции, послеоперационная радиойодтерапия (РЙТ) и супрессивная терапия препаратами левотироксина (L-T4). При этом, согласно разным исследованиям, степень влияния этих факторов на прогноз у больных ВДРЩЖ кардинально отличается. Наибольшие споры вызывают объем оперативного вмешательства и тактика послеоперационного ведения больного.

Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению высокодифферениированного рака шитовидной железы у взрослых

Объем хирургического лечения

Специалистами ФГБУ «Эндокринологического научного центра» Минздрава России разработан проект Российских клинических рекомендаций по диагностике и лечению ВДРЩЖ у взрослых (редакция 2016 г.) [1]. Согласно данным рекомендациям, стандартной операцией при ВДРЩЖ является экстрафасциальная тиреоидэктомия. Вмешательство такого объема снижает риск летального исхода и перси-стенции заболевания и сопряжено с минимальным риском осложнений при выполнении опытным хирургом. Гемитире-оидэктомия может быть выполнена при солитарной опухо-

ли ЩЖ размером <2 см (Т1) в отсутствие достоверных до-, интра- и послеоперационных данных о поражении регионарных лимфатических узлов и отдаленных метастазах. При размере опухоли <2 см, но при наличии данных об экстра-капсулярной инвазии или о предоперационном парезе голосовой связки со стороны поражения необходима тиреоидэктомия. Пациент, которому предлагают выполнить или уже выполнили гемитиреоидэктомию, должен быть предупрежден о вероятности рецидива в контрлатеральной доле и зоне регионарного лимфооттока, сложности послеоперационного стадирования заболевания и, соответственно, планировании дальнейшего наблюдения: проведение сцинтиграфии всего тела (СВТ) и оценка тиреоглобулина (ТГ). Показанием к хирургическому лечению при ВДРЩЖ являются IV-VI категории цитологического заключения по современной Международной цитологической классификации (Bethesda Thyroid Classification, 2009) (табл. 1). При III категории (атипия неясного значения) необходима повторная пункция, по результатам которой уточняется степень риска злокачественности узла. Показания к оперативному лечению при III и IV категориях цитологического заключения могут обсуждаться в индивидуальном порядке с пациентом в рамках дополнительного использования применяемых молекуляр-но-генетических панелей, дающих дополнительную информацию о риске ВДРЩЖ. Однако в связи с крайне ограниченным опытом таких исследований в России группа экспертов на момент публикации клинических рекомендаций не высказывается ни «за», ни «против». Первичный объем оперативного лечения при заключениях, в разной степени подозрительных в отношении ВДРЩЖ (III-V категории), зависит от тактики, принятой в конкретном специализированном учреждении. Основополагающим является определение окончательного объема оперативного лечения по результатам планового гистологического исследования [1].

Удаление лимфатических узлов центральной зоны (VI уровень) показано, если по данным дооперационного обследования есть подозрение на наличие метастазов в этой зоне или они выявлены интраоперационно. Профилактическое удаление лимфатических узлов VI зоны при размере опухоли (опухолей) <2 см увеличивает количество осложнений, не влияя на смертность, однако снижает количество рецидивов и повторных вмешательств (частота микромета-стазирования в центральной клетчатке составляет 25-30%). Большинство экспертов высказываются против этой процедуры. Удаление клетчатки VII зоны показано при наличии данных предоперационой компьютерной томографии (КТ) с контрастированием о метастазировании в этой зоне.

Таблица 1. Современная Международная цитологическая классификация

I категория Неинформативная пункция

II категория Доброкачественное образование

III категория Атипия неопределенного значения

IV категория Фолликулярная неоплазия

V категория Подозрение на злокачественную опухоль

VI категория Злокачественная опухоль

Удаление клетчатки 11-У уровней фасциально-клетчаточ-ного пространства шеи выполняют только при доказанном метастатическом поражении по результатам тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ). Первичное избирательное удаление метастатических лимфоузлов без удаления футлярно-фасциального блока не рекомендовано [1].

Послеоперационное стадирование

Определение стадии заболевания после операции необходимо для оценки индивидуального прогноза и выбора протокола дальнейшего ведения пациента [1]:

группа низкого риска - пациенты с солитарной или первично-множественной опухолью Т^0М0;

группа промежуточного риска - пациенты с солитарной или первично-множественной опухолью Т23N01M0;

группа высокого риска - пациенты с любой опухолью Т4N1М0, любые ТN при М1.

Послеоперационная радиойодтерапия

Терапия 1311 позволяет уничтожить микроскопические остатки опухоли, а в некоторых наблюдениях оказывает полный или частичный лечебный эффект при метастазировании в легких. РЙТ в целом оказывает положительное влияние на смертность и безрецидивную выживаемость в группе промежуточного и высокого риска. РЙТ проводится на фоне безйодной диеты и высокого уровня тиреотропного гормона (ТТГ). Последний может достигаться эндогенной стимуляцией или введением рекомбинантного ТТГ. В настоящий момент не доказаны сравнительные лечебные и диагностические преимущества и недостатки каждого метода при явном преимуществе в комфорте со стороны рекомбинантного ТТГ. В настоящий момент применение рекомбинантного ТТГ определяется его труднодоступностью в Российской Федерации и требует дальнейших исследований. Радиойодтерапия 1311 позволяет на 2-3-и сутки провести СВТ и выявить недиа-гностированные метастазы. Показания для проведения ра-диойодтерапии 1311 определяются послеоперационным ста-дированием. В связи с отсутствием влияния на показатели смертности проведение РЙТ в группе низкого риска не показано. Радиойодтерапия 1311 показана всем больным группы промежуточного и высокого риска, так как она достоверно уменьшает вероятность прогрессирования заболевания и увеличивает выживаемость, но может отличаться режимом дозирования [1].

Супрессивная терапия препаратами тиреоидных гормонов

Заместительная терапия препаратами тиреоидных гормонов направлена на коррекцию послеоперационного гипотиреоза, супрессивная - на подавление ТТГ-зависимого роста остаточных опухолевых клеток. Препаратом выбора является левотироксин ^-Т4). Супрессивная терапия показана пациентам с доказанной опухолевой персистенцией ВДРЩЖ при отсутствии у них ишемической болезни сердца, тахиаритмий, прогрессирующего остеопороза. Целевое значение ТТГ не должно превышать 0,1 мЕд/л при нормальных значениях свободного Т4. Заместительная терапия показана пациентам с ВДРЩЖ после операции без доказанной опухо-

левой персистенции и любым пациентам при наличии у них ишемической болезни сердца, тахиаритмий, прогрессирующем остеопорозе. Целевое значение ТТГ - 0,2-1 мЕд/л [1].

Клинические рекомендации Европейской и Американской тиреоидных ассоциаций

Существующие европейские и американские клинические рекомендации (2006 г.) сходны с рекомендациями российских специалистов по объему хирургического лечения и показаниям к проведению РЙТ [21, 8,5]. При этом подходы к назначению супрессивной терапии различаются. Если, по мнению российских специалистов, при назначении супрессивной терапии в первую очередь необходимо учитывать наличие у пациентов заболеваний сердечно-сосудистой (ишемическая болезнь сердца, тахиаритмии) и костной (остеопороз) систем, то в клинических рекомендациях Европейской (ETA) и Американской (ATA) тиреоидных ассоциаций супрессивная терапия показана всем больным ВДРЩЖ независимо от сопутствующей патологии. Однако между этими рекомендациями существует несколько отличий в подходах к супрессивной терапии левотироксином (табл. 2).

Влияние супрессивной терапии левотироксином на сердечнососудистую систему

Терапевтический потенциал и длительность супрессивной терапии левотироксином до сих пор дискутируются. Супрессивная терапия левотироксином не безопасна для пациентов, потому что в результате ее проведения пациенты находятся в состоянии субклинического тиреотоксикоза.

В ряде исследований было доказано, что хроно-, ино-и лизинотропные (т.е. диастолическое расслабление) эффекты от избытка тиреоидных гормонов на сердце присутствуют и при субклиническом тиреотоксикозе, более того, они могут привести к повышению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. У пациентов с субклиническим тиреотоксикозом при проведении 24-часового холтеров-ского мониторирования отмечено увеличение числа сердечных сокращений за сутки по сравнению с пациентами с эутиреозом и количества преждевременных сокращений предсердий и желудочков [7, 30]. Результаты 2 небольших исследований показали увеличение массы миокарда левого желудочка у пациентов с субклиническим тиреотоксикозом, но это наблюдение не было подтверждено в более крупных исследованиях [11, 23]. Исследования по изучению систолической и диастолической функции различными неинвазив-ными методами имели различные результаты: систолическая функция не была нарушена в большинстве исследований, но не во всех [24, 30, 34]. Некоторые сообщают о нарушении диастолической функции, другие исследователи не видят существенных изменений [24, 26]. Различия в возрасте пациентов, выраженности подавления ТТГ, продолжительности и причине субклинического тиреотоксикоза могут объяснить эти противоречивые результаты. В исследовании G. Leese и соавт. сравнивали обращаемость к врачу по поводу ишеми-

Таблица 2. Сравнение клинических рекомендаций Европейской (ETA) и Американской (ATA) тиреоидных ассоциаций по уровню тиреотропного гормона при супрессивной терапии левотироксином у больных высокодифференцированным раком щитовидной железы

Категория пациентов Уровень ТТГ, мЕ/л

АТА ЕТА

Пациенты с персистенцией заболевания, а также с определяемым (>2 нг/мл) уровнем ТГ <0,1 <0,1

Пациенты высокой и умеренной групп риска без признаков персистенции/рецидива 0,1-0,5 <0,1

опухоли в течение 10 лет в течение 5 лет

Пациенты низкой группы риска при отсутствии признаков персистенции/рецидива опухоли 0,3-2 0,5-1

ческой болезни сердца пациентов, получающих длительную терапию препаратами левотироксина. Оказалось, что пациенты старше 65 лет, получающие препараты левотироксина, обращались по поводу ишемической болезни сердца чаще, чем лица, не получающие подобную терапию (женщины 2,7% vs 0,7%; мужчины 6,4% vs 1,7%; р<0,01) [18].

Субклинический тиреотоксикоз может быть связан и с изменениями показателей свертывания крови [12, 14]. Некоторые подобные изменения клинически не актуальны, но сообщается о случаях тромбоза у пациентов с манифестным тиреотоксикозом, что указывает на необходимость дальнейших исследований [15]. К дополнительным факторам развития риска атеросклероза, выявленным в результате исследований, относят более выраженное увеличение комплекса интима-медиа у пациентов с субклиническим тиреотоксикозом по сравнению с пациентами в эутиреозе или «мягком» гипотиреозе [33]. К тому же при субклиническом тиреотоксикозе повышается частота образования бляшек в каротидных артериях [10].

Мерцательная аритмия при субклиническом тиреотоксикозе

Типичными аритмиями, сопровождающими субклинический тиреотоксикоз, являются мерцательная аритмия и пред-сердная экстрасистолия [20, 28, 32]. Тиреоидные гормоны изменяют частоту сердечных сокращений, увеличивая диасто-лическую деполяризацию синусового узла и облегчая проведение возбуждения через антриовентрикулярный узел. Кроме того, тиреоидные гормоны влияют на предсердные миоциты, укорачивая их рефрактерный период. Это обусловливает электрическую гетерогенность и увеличивает возможность повторной циркуляции возбуждения и предсердной фибрилляции. В условиях укорочения периода рефрактерности атрио-вентрикулярного узла и повышения его чувствительности к адренергической стимуляции регуляция ритма оказывается резистентной к лечению препаратами наперстянки. Желудочковые нарушения ритма встречаются редко и, как правило, у лиц с кардиальной патологией [25]. Несколько крупных исследований были посвящены оценке степени риска развития мерцания предсердия при субклиническом тиреотоксикозе. J. Auer и соавт. обследовали 23 000 человек в возрасте 6570 лет, при этом у многих имелись сердечно-сосудистые заболевания. В результате исследования установлена частота развития фибрилляции предсердий при субклиническом (13%) и манифестном тиреотоксикозе (14%) по сравнению с 2% в контрольной группе пациентов с эутиреоидным состоянием [6, 16]. В последующих исследованиях при изучении 5860 па-

циентов в возрасте 65 лет и старше было установлено наличие мерцательной аритмии у 5-9% пациентов с субклиническим тиреотоксикозом по сравнению с 4-7% в контрольной группе. При этом распространенность мерцательной аритмии была одинаковой как среди пациентов с уровнем ТТГ 0,1-0,4 мЕд/л, так и при ТТГ<0,1 мЕд/л [28,31].

Смертность при субклиническом тиреотоксикозе

J.V. Parle и соавт. опубликовали результаты исследования «Предсказание всех случаев смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний среди пожилых людей только на основании низкого уровня тиреотропина в сыворотке: 10-летнее когортное исследование» [22]. В данном исследовании оценивали влияние длительно существующего субклинического тиреотоксикоза на общую смертность у 1191 человека в возрасте 60 лет и старше, уровень ТТГ<0,5 мЕд/л был определен как низкий. Показано, что у пациентов с низкой концентрацией ТТГ в сыворотке наблюдалась повышенная смертность от любых причин. Причем у лиц с уровнем ТТГ<0,1 мЕд/л и 0,1-0,49 мЕд/л не отмечено разницы в выживаемости. Такая картина в значительной степени объяснялась существенным повышением уровня смертности в связи с сердечно-сосудистыми болезнями. Иными словами, низкий уровень ТТГ (<0,5 мЕд/л) ассоциируется с повышенной смертностью от всех причин, особенно от сердечно-сосудистых заболеваний. Также было отмечено отсутствие значимой взаимосвязи между сывороточными уровнями свободных T4 или T3 и смертностью у лиц с низким уровнем сывороточного ТТГ, «что свидетельствует о высокой специфичности сывороточного ТТГ как маркера функционального состояния щитовидной железы» [22].

Заключение

Согласно статическим данным, заболеваемость ВДРЩЖ неуклонно растет. В настоящее время разработаны Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению ВДРЩЖ у взрослых, клинические рекомендации ETA и ATA. И если эти рекомендации совпадают по объему хирургического лечения в зависимости от распространенности процесса и требованиям к необходимости проведения РЙТ в послеоперационном периоде, то подходы к назначению супрессивной терапии левотироксином различаются. Сама супрессивная терапия неблагоприятно влияет на организм человека и прежде всего на сердечно-сосудистую систему, что требует дальнейшего изучения и проведения дополнительных исследований.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Демидова Татьяна Юльевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры эндокринологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва E-mail: t.y.demidova@gmail.com

Дроздова Ирина Николаевна - аспирант ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва

Орлов Филипп Александрович - доктор медицинских наук, ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко» Минобороны России, Москва

Потехин Николай Павлович - доктор медицинских наук, профессор, ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко» Минобороны России, Москва

ЛИТЕРАТУРА

1. Бельцевич Д.Г., Ванушко В.Э., Мельниченко Г.А., Мудунов А.М. и др. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению дифференцированного рака щитовидной железы у взрослых. Проект. Редакция 2016 г. // Эндокринная хир. 2015. Т. 9, № 3. С. 7-14.

2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2014 году (заболеваемость и смертность) М. : МНИОИ им. П.А. Герцена, филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2016.

3. Комисаренко И.В. и др. Хирургическое лечение рака щитовидной железы в Украине после аварии на Чернобыльской АЭС. Соврем. асп. хир. эндокринол. Материалы XI (XIII) Рос. симп. с меж-дунар. участием по хир. эндокринол., 15-18 июля, 2003. СПб., 2003. С. 66-72.

4. Albores-Saavedra J., Henson D.E., Glazer E. Changing patterns in the incidence and survival of thyroid cancer with follicular phenotype papillary, follicular, and anaplastic: a morphological and epidemiological study // Endocr. Pathol. 2007. Vol. 18, N 1. P. 1-7.

5. Amdur R.J., Mazzaferri E.L. Essentials of thyroid cancer management. New York : Springer, 2005.

6. Auer J.A., Scheibner P., Mische T., Langsteger W. et al. Subclinical hyperthyroidism as a risk factor for atrial fibrillation // Am. Heart J. 2001. Vol. 142. P. 838-842.

7. Biondi B., Palmieri E.A., Fazio S. et al. Endogenous subclinical hyperthyroidism aff ects quality of life and cardiac morphology and function in young and middle-aged patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. Vol. 85. P. 4701-4705.

8. Cooper D.S., Doherty G.M., Haugen B.R. et al. Management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer // Thyroid. 2006. Vol. 16, N 2. P. 109-142.

9. Dаnilа R., Popovici R., Andriescu L. The role of lymphadenectomy in the treatment of differentiated thyroid cancer // Rev. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. 2007. Vol. 111, N 1. P. 129-134.

10. Dorr M., Empen K., Robinson D.M., Wallaschofski H. et al. The association of thyroid function with carotid artery plaque burden and strokes in a population-based sample from a previously iodine-deficient area // Eur. J. Endocrinol. 2008. Vol. 159. P. 145-152.

11. Dorr M., Ittermann T., Aumann N. et al. Subclinical hyperthyroidism is not associated with progression of cardiac mass and development of left ventricular hypertrophy in middle-aged and older subjects: results from a 5-year follow-up // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2010. Vol. 73. P. 821826.

12. Dorr M., Robinson D.M., Wallaschofski H. et al. Low serum thyrotropin is associated with high plasma fibrinogen // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 91. P. 530-534.

13. Duntas L., Grab:Duntas B.M. Risk and prognostic factors for differentiated thyroid cancer // Hell. J. Nucl. Med. 2006. Vol. 9, N 3. P. 156-162.

14. Erem C. Blood coagulation, fibrinolytic activity and lipid profile in subclinical thyroid disease: subclinical hyperthyroidism increases plasma factor X activity // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2006. Vol. 64. P. 323329.

15. Franchini M., Lippi G., Targher G. Hyperthyroidism and venous thrombosis: a casual or causal association? A systematic literature review // Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2011. Vol. 17. P. 387-392.

16. Gammage M.D., Parle J.V., Holder R.L. et al. Association between serum free thyroxine concentration and atrial fibrillation // Arch. Intern. Med. 2007. Vol. 167. P. 928-934.

17. Ito Y., Miyauchi A. Prognostic factors and therapeutic strategies for differentiated carcinomas of the thyroid // Endocr. J. 2009. Vol. 56, N 2. P. 177-192.

18. Leese G.P., Jung R.T., Guthrie C. et al. Morbidity in patients on L-thyroxine: a comparison of those with a normal TSU to those with a suppressed TSH // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 1992. Vol. 37. P. 500503.

19. Lin J.D., Lin K.J., Chao T.C. Therapeutic outcomes of papillary thyroid carcinomas with tumors more advanced than T1N0M0 // Radiother. Oncol. 2008. Vol. 89, N 1. P. 97-104.

20. Machill K., Scholz G.H. Dependence of haemodynamic changes in hypothyroidism on age of patients and etiology hyperthyroidism // Heart and Thyroid / eds E. Braverman, 0. Eber, W. Langsteger. Wien, 1994. P. 203.

21. Pacini F. Why do we need guidelines for differentiated thyroid cancer? // Thyroid. 2006. Vol. 16, N 2. P. 103-104.

22. Parle J.V., Maisonneuve P., Sheppard M.C. et al. // Lancet. 2001. Vol. 358. P. 861-865.

23. Pearce E.N., Yang Q., Benjamin E.J., Aragam J. et al. Thyroid function and left ventricular structure and function in the Framingham Heart Study // Thyroid. 2010. Vol. 20. P. 369-373.

24. Petretta M., Bonaduce D., Spinelli L. et al. Cardiovascular haemodynamics and cardiac autonomic control in patients with subclinical and overt hyperthyroidism // Eur. J. Endocrinol. 2001. Vol. 145. P. 691-696.

25. Policar R., Feld G.K., Dittrich H.C. et al. Effect of thyroid replacement therapy on the frequency of benign atrial and ventricular arrhythmias // J. Am. Coll. Cardiol. 1989. Vol. 14. P. 999-1002.

26. Psaltopoulou T., Ilias I., Toumanidis S. et al. Endogenous subclinical hyperthyroidism: Metabolic and cardiac parameters // Eur. J. Intern. Med. 2007. Vol. 18. P. 423-429.

27. Ruggiero F.P., Fedok F.G. Outcomes in reoperative thyroid cancer // Otolaryngol. Clin. North Am. 2008. Vol. 41, N 6. P. 1261-1268.

28. Sawin C.T., Geller A., Wolf P.A. et al. Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons // N. Engl. J. Med. 1994. Vol. 331. P. 1249-1252.

29. Schlumberger M. Papillary and follicular thyroid carcinoma // Ann. Endocrinol. 2007. Vol. 68, N 2-3. P. 120-128.

30. Sgarbi J.A., Villaca F., Garbeline B., Villar H.E. et al. The effects of early antithyroid therapy for endogenous subclinical hyperthyroidism on clinical and heart abnormalities // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 88. P. 1672-1677.

REFERENCES

1. Beltsevich D.G., Vanushko V.E., Melnichenko G.A., Mudunov A.M. et al. Russian clinical guidelines for diagnosis and treatment of differentiated thyroid carcinoma in adults. Project. Editorial 2016. Endokrinnaya khirurgiya [Endocrine Surgery]. 2015; Vol. 9

2. Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Petrova G.V. Malignant neoplasms in Russia in 2014

3. Komisarenko I.V., et al. Surgical treatment of thyroid cancer in Ukraine after the Chernobyl accident. Modern aspects of surgical endocrinology. Materials from the XI

4. Albores-Saavedra J., Henson D.E., Glazer E. Changing patterns in the incidence and survival of thyroid cancer with follicular phenotype papillary, follicular, and anaplastic: a morphological and epidemiological study. Endocr Pathol. 2007; Vol. 18 (1): 1-7.

5. Amdur R.J., Mazzaferri E.L. Essentials of thyroid cancer management. New York : Springer, 2005.

6. Auer J.A., Scheibner P., Mische T., Langsteger W. et al. Subclinical hyperthyroidism as a risk factor for atrial fibrillation. Am Heart J. 2001; Vol. 142: 838-42.

7. Biondi B., Palmieri E.A., Fazio S. et al. Endogenous subclinical hyperthyroidism aff ects quality of life and cardiac morphology and function in young and middle-aged patients. J Clin Endocrinol Metab. 2000; Vol. 85: 4701-5.

8. Cooper D.S., Doherty G.M., Haugen B.R. et al. Management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid. 2006; Vol. 16 (2): 109-42.

9. Danila R., Popovici R., Andriescu L. The role of lymphadenectomy in the treatment of differentiated thyroid cancer. Rev Chir Soc Med Nat Iasi. 2007; Vol. 111 (1): 129-34.

10. Dorr M., Empen K., Robinson D.M., Wallaschofski H. et al. The association of thyroid function with carotid artery plaque burden and strokes in a population-based sample from a previously iodine-deficient area. Eur J Endocrinol. 2008; Vol. 159: 145-52.

11. Dorr M., Ittermann T., Aumann N., et al. Subclinical hyperthyroidism is not associated with progression of cardiac mass and development of left ventricular hypertrophy in middle-aged and older subjects: results from a 5-year follow-up. Clin Endocrinol. (Oxf.). 2010; Vol. 73: 821-6.

31. Surks M.I., Goswami G., Daniels G.H. The thyrotropin reference range should remain unchanged // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90. P. 5489-5496.

32. Tenerz A, Forberg R, Jansson R. Is a more active attitube warranted in patients with subclinical thyrotoxicosis? // J. Intern. Med. 1990. Vol. 228. P. 229-233.

33. Volzke H., Robinson D.M., Schminke U. et al. Thyroid function and carotid wall thickness // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 89. P. 2145-2149.

34. Yavuz H., Altunbas H., Balci M. Normal systolic time intervals in subclinical hyperthyroidism // J. Endocrinol. Invest. 2000. Vol. 23. P. 38.

12. Dorr M., Robinson D.M., Wallaschofski H. et al. Low serum thyrotropin is associated with high plasma fibrinogen. J Clin Endocrinol Metab. 2006; Vol. 91: 530-4.

13. Duntas L., Grab:Duntas B.M. Risk and prognostic factors for differentiated thyroid cancer. Hell J Nucl Med. 2006; Vol. 9 (3): 156-62.

14. Erem C. Blood coagulation, fibrinolytic activity and lipid profile in subclinical thyroid disease: subclinical hyperthyroidism increases plasma factor X activity. Clin Endocrinol. (Oxf.). 2006; Vol. 64: 323-9.

15. Franchini M., Lippi G., Targher G. Hyperthyroidism and venous thrombosis: a casual or causal association? A systematic literature review. Clin Appl Thromb Hemost. 2011; Vol. 17: 387-92.

16. Gammage M.D., Parle J.V., Holder R.L. et al. Association between serum free thyroxine concentration and atrial fibrillation. Arch Intern Med. 2007; Vol. 167: 928-34.

17. Ito Y., Miyauchi A. Prognostic factors and therapeutic strategies for differentiated carcinomas of the thyroid. Endocr J. 2009; Vol. 56 (2): 177-92.

18. Leese G.P., Jung R.T., Guthrie C., et al. Morbidity in patients on L-thyroxine: a comparison of those with a normal TSU to those with a suppressed TSH. Clin Endocrinol. (Oxf.). 1992; Vol. 37: 500-3.

19. Lin J.D., Lin K.J., Chao T.C. Therapeutic outcomes of papillary thyroid carcinomas with tumors more advanced than T1N0M0. Radiother Oncol. 2008; Vol. 89 (1): 97-104.

20. Machill K., Scholz G.H. Dependence of haemodynamic changes in hypothyroidism on age of patients and etiology hyperthyroidism. Heart and Thyroid / eds E. Braverman, 0. Eber, W. Langsteger. Wien, 1994: 203 p.

21. Pacini F. Why do we need guidelines for differentiated thyroid cancer? Thyroid. 2006; Vol. 16 (2): 103-4.

22. Parle J.V., Maisonneuve P., Sheppard M.C., et al. Lancet. 2001; Vol. 358: 861-5.

23. Pearce E.N., Yang Q., Benjamin E.J., Aragam J., et al. Thyroid function and left ventricular structure and function in the Framingham Heart Study. Thyroid. 2010; Vol. 20: 369-73.

24. Petretta M., Bonaduce D., Spinelli L. et al. Cardiovascular haemodynamics and cardiac autonomic control in patients with subclinical and overt hyperthyroidism. Eur J Endocrinol. 2001; Vol. 145: 691-6.

25. Policar R., Feld G.K., Dittrich H.C., et al. Effect of thyroid replacement therapy on the frequency of benign atrial and ventricular arrhythmias. J Am Coll Cardiol. 1989; Vol. 14: 999-1002.

26. Psaltopoulou T., Ilias I., Toumanidis S., et al. Endogenous subclinical hyperthyroidism: Metabolic and cardiac parameters. Eur J Intern Med. 2007; Vol. 18: 423-9.

27. Ruggiero F.P., Fedok F.G. Outcomes in reoperative thyroid cancer. Otolaryngol Clin North Am. 2008; Vol. 41 (6): 1261-8.

28. Sawin C.T., Geller A., Wolf P.A., et al. Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons. N Engl J Med. 1994; Vol. 331: 1249-52.

29. Schlumberger M. Papillary and follicular thyroid carcinoma. Ann Endocrinol. 2007; Vol. 68 (2-3): 120-8.

30. Sgarbi J.A., Villaca F., Garbeline B., Villar H.E., et al. The effects of early antithyroid therapy for endogenous subclinical hyperthyroidism on clinical and heart abnormalities. J Clin Endocrinol Metab. 2003; Vol. 88: 1672-7.

31. Surks M.I., Goswami G., Daniels G.H. The thyrotropin reference range should remain unchanged. J Clin Endocrinol Metab. 2005; Vol. 90: 5489-96.

32. Tenerz A, Forberg R, Jansson R. Is a more active attitube warranted in patients with subclinical thyrotoxicosis? J Intern Med. 1990; Vol. 228: 229-33.

33. Volzke H., Robinson D.M., Schminke U. et al. Thyroid function and carotid wall thickness. J Clin Endocrinol Metab. 2004; Vol. 89: 2145-9.

34. Yavuz H., Altunbas H., Balci M. Normal systolic time intervals in subclinical hyperthyroidism. J Endocrinol Invest. 2000; Vol. 23: 38.