Становление и развитие органического синтеза природных и родственных им соединений в ТИБОХ ДВО РАН

Вестник ДВО РАН. 2005. № 4

В. Л.НОВИКОВ

Становление и развитие органического синтеза природных и родственных им соединений в ТИБОХ ДВО РАН

Рассмотрены некоторые достижения Тихоокеанского института биоорганической химии ДВО РАН в области органического синтеза природных низкомолекулярных веществ и родственных им соединений, в том числе частичные синтезы гликозидов тритерпеновых спиртов даммаранового ряда (гин-зенозиды, гликозиды женьшеня), вторичных метаболитов высших растений (шиконин, алканнан, изо-криптолепин, трикрозарин, плойарихиноны А и В), грибов (метилспиназарин, нафтгеранин А, нафтер-пин) и морских беспозвоночных (эхинохром А, спиназарин, спинохромы D и Е, момпаин, эхинамины А и

В, поликарпин, доримидазол А, фаскаплизин, веронгиахинол, глабрухиноны А и В), а также аналогов вторичных метаболитов лишайника (дидезоксиисландохинон), уникальных циклопентеновых р,р'-три-кетонов из высших тропических растений (калитрон, корусканоны А и В, луцидон, линдерон) и метаболитов морских беспозвоночных (арноамины А и В).

Establishment and development of organic synthesis of natural and related compounds in the PIBOC,

FEB RAS. V.L.NOVIKOV (Pacific Institute of Bioorganic Chemistry, FEB RAS, Vladivostok).

The paper overviews the major achievements of the Pacific Institute of Bioorganic Chemistry of the Far-Eastern Branch of the Russian Academy of Sciences in organic synthesis of natural low molecular weight substances and the related compounds, including partial syntheses of glycosides of triterpenoid alcohols of dammarane row (ginsenosides, saponins of Panax ginseng), secondary metabolites of higher plants (shikonin, alkannan, isocryptolepin, tricrozarin, ploiariquinones A and B), fungi (methylspinazarin, naphthgeranine A, naphterpine), and marine invertebrates (echinocrome A, spinazarin, spinochromes D and E, mompain, echi-namines A and B, polycarpine, dorimidazole A, fascaplysin, verongiaquinol, glabruquinones A and B) and analogues of the secondary metabolites of lichen (didesoxyislandoquinone), unique cyclopentenoid p,p'-triketones from tropical higher plants (calythrone, coruscanones A and B, lucidone, linderone), metabolites of marine invertebrates (arnoamines A and B).

В становлении и развитии в Тихоокеанском институте биоорганической химии ДВО РАН такой области современной органической и биоорганической химии, как направленный синтез природных низкомолекулярных соединений и их аналогов, выдающуюся роль сыграл директор-организатор Института академик Ге -оргий Борисович Еляков.

В великолепной монографии отечественных профессоров В.А.Смита и А.Ф.Бочкова и американского профессора Р.Кейпла «Органический синтез. Наука и искусство» есть замечательный абзац: «Органический синтез - очень своеобразный вид интеллектуальной деятельности, творческой во всех смыслах: поиск

НОВИКОВ Вячеслав Леонидович - доктор химических наук (Тихоокеанский институт биоорганической химии ДВО РАН, Владивосток).

решений здесь базируется не столько на логических, сколько на эвристических основах и его результатом является создание объектов новой искусственной Природы. Здесь воедино слиты такие разнородные подходы, как строгий научный анализ - основа предвидения - в исследовании природных явлений, реакций органических соединений, так и почти художественный дизайн эстетически привлекательных целей и поиск внутренне красивых решений, лаконичных и целесообразных. Разумеется, огромную роль играет и экспериментальное мастерство, которое в свою очередь предполагает не только владение техническим арсеналом своего дела, но и развитое “чувство вещества” - тонкое, почти интуитивное понимание особенностей его поведения. Недаром органический синтез называли и называют искусством» [7, с. 11].

Природа щедро одарила Г.Б. Елякова многими талантами, и одним из них был талант синтетика. Органический синтез, по словам Г.Б.Елякова, был его первой и постоянной любовью, еще со школьной скамьи. По окончании химфака МГУ и нескольких лет работы в Центральном научно-исследовательском военно-техническом институте его интерес к органическому синтезу все в большей мере стал смещаться в сторону направленного полного синтеза природных соединений - несомненно, самому сложному из всего, что есть в органической химии, своего рода вершине, одоление которой сопряжено с большими трудностями. Приехав 1959 г. во Владивосток, Г.Б.Еляков имел очень мало возможностей для развития исследований по синтезу природных соединений, прежде всего из-за отсутствия таких традиций на Дальнем Востоке, или, иначе, соответствующей «научной школы», и острой нехватки должным образом подготовленных научных кадров. К тому же запланированная руководством Академии наук СССР организация во Владивостоке Института биологически активных веществ, директором-организатором которого назначили Г.Б.Елякова, отнимала у него уйму времени и энергии. И все же он не расставался с мечтой организовать такое направление исследований в Тихоокеанском институте биоорганической химии, как стал впоследствии называться институт. Данные Георгию Борисовичу Богом таланты - химика-синтетика и организатора - сделали ее реальной.

Постепенно Институт укреплялся добротно подготовленными специалистами, прежде всего выпускниками кафедры органической химии Дальневосточного государственного университета, возглавлявшейся тогда известным профессором М.Н.Тиличенко. Большое значение для повышения профессионального уровня сотрудников ТИБОХ имели долгосрочные стажировки в ведущих научно-исследовательских институтах страны, например Институте биоорганической химии им. М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН и Институте органической химии им. Н.Д.Зелинского РАН. Со временем сформировался хорошо подготовленный, способный решать очень сложные задачи современного органического синтеза коллектив лаборатории органического синтеза природных соединений.

Одними из первых достижений дальневосточных синтетиков и в первую очередь самого Елякова были установление структуры и синтез гликозидов женьшеня.

Еще во время выполнения своих исследований по химии действующих начал этого легендарного лекарственного растения народной медицины стран Дальнего Востока и Юго-Восточной Азии, составивших потом основу его докторской диссертации «Химическое исследование гликозидов из корней женьшеня (Panax ginseng C.A.Meyer)», Г.Б.Еляков задумал осуществить синтез этих соединений. Задача, по тем временам, чрезвычайной сложности. Она распадалась на две части: 1) синтез агликонов - тетрациклических тритерпеновых спиртов даммаранового

ряда, 2) привязка к гидроксильным группам в положениях 3, 6 и 12 скелета агли-кона и в положении 20 его боковой цепи необходимого числа соответствующих сахаров, т.е. гликозилирование этих полициклических спиртов.

К решению проблемы синтеза агликонов гинзенозидов ведут два принципиально различающихся подхода: либо полный синтез из сравнительно доступных синтетических веществ, либо частичный синтез на основе подходящих и вполне доступных природных соединений.

О первом из этих подходов будет сказано ниже. Что же касается второго, то оказалось, что агликоны гинзенозидов очень близки по строению к тритерпено-вым спиртам даммаранового ряда из листьев европейских видов берез, структура которых (бетулафолиентриола и бетулафолиентетраола) была установлена немецкими химиками еще в 1959 г., на несколько лет раньше, чем правильная структура основных нативных агликонов гликозидов женьшеня. Поистине уди -вительно наличие структурно очень похожих вторичных метаболитов в таких филогенетически далеких высших растениях, как женьшень и береза. Это яркий пример так называемого случайного биогенетического параллелизма, причем не исключено, что биосинтез даммарановых полиолов в женьшене и березе протекает по разным путям.

Сотрудники лаборатории органического синтеза природных соединений ТИБОХ ДВО РАН под руководством профессора Н.И.Уваровой показали, что некоторые из дальневосточных берез являются весьма перспективными источниками бетулафо-лиентриола [8]. Он отличается от наиболее широко распространенного агликона гликозидов женьшеня лишь конфигурацией гидроксильной группы в положении 3 скелета, и изменить ее конфигурацию (из а в Р) оказалось совсем несложно. Ранее эти же исследователи развили и отработали различные методы гликозилирования даммарановых полиолов, а доступность одного из наиболее распространенных агликонов гинзенозидов позволила осуществить частичные 4-5-стадийные синтезы таких природных гинзенозидов, как Я^, Я^, Р2 и чикусетсусапонин ЬТ8 [8]. Недостижимая, казалось, мечта Г.Б.Елякова начала 1970-х годов была принципиально осуществлена его сотрудниками в течение 10 лет, с 1988 по 1998 г., но, если считать от времени постановки цели, к этому успеху пришлось идти почти четверть века.

Синтез индивидуальных гликозидов женьшеня имеет не только научный, но и практический интерес, поскольку их биологические эффекты отличаются от эффектов суммарных фракций гинзенозидов, выделяемых из различных видов женьшеня, и, следовательно, они могут использоваться как тонкие инструменты в биохимических и фармакологических исследованиях.

Что же касается полного синтеза агликонов гликозидов женьшеня, то эта задача оказалась чересчур сложной для решения ее силами сотрудников лаборатории органического синтеза природных соединений ТИБОХ ДВО РАН. Достаточно сказать, что впервые осуществившим формально полный синтез даммарандиола - одного из агликонов гинзенозидов - японским химикам пришлось потратить на это почти 15 лет, причем участвовало в этом проекте несколько исследовательских групп. Синтез целевого соединения включал почти 50 стадий с суммарным его выходом менее 0,001%.

Однако изучение различных подходов к синтезу столь сложных соединений помогло выйти на весьма интересный класс синтетических низкомолекулярных биорегуляторов типа (1), структурно родственных уникальной группе вторичных метаболитов высших тропических растений: калитрону (2), корусканону В (3), луци-дону (4) и линдерону (5) [4]. Их уникальность определяется как необычной структурой, не имеющей прецедента среди всех природных соединений, так и крайней

малочисленностью. К настоящему времени выделено всего 4 свободных р,р ' -три-кетона (2) - (5) циклопентенового типа и 3 их производных - енольные эфиры ко-русканон А (6), метиллуцидон (7) и метиллиндерон (8).

R'

COMe

O

(1) R1 = H, Me, Cl, OMe, SMe,

S(CH2)2OH, SCH2COOH, Ph, SPh R2 = H, Me, Cl, Br, OMe,

SMe, S(CH,)2OH, SCI-^COOH, Ph, SPh

R

OMe

CH=CHPh

O

(6) R1 = Me, R2 = H

(7) R1 = OMe, R2 = H

(8) R1 = R2 = OMe

Me

Me

O

O

II

CCH2CHMe2

CH=CHPh

(3) R1 = Me, R2 = H

(4) R1 = OMe, R2 = H

(5) R1 = R2 = OMe

R

O

R

2

2

R

R

Лишь в последние годы начались серьезные исследования биологической активности этих соединений. Показано, что метиллиндерон эффективно ингибирует химазу - химотрипсиноподобную серинпротеазу человека [9], которая играет значительную роль в развитии кардиоваскулярных заболеваний и хронических воспалительных процессов с последующим фиброзом. Корусканон А обладает высокой антифунгальной активностью в отношении Candida albicans и Cryptococcus neoformans [14] - основных патогенов ВИЧ-инфицированных больных. Особое значение имеет сильная активность корусканона А в отношении фуканозолрезистентных линий C. albicans, выделенных из пациентов, проходивших курс фуканозольной терапии.

Синтетические аналоги (соединения типа (1)) калитрона, где R1 = R2 = Me, корусканона В, где R1 = Me, R2 = Н, луцидона, где R1 = OMe, R2 = Н, линдерона, где R1 = R2 = OMe, а также другие аналоги этого ряда тоже обладают высоким биологическим потенциалом. Обнаружено, что в очень низких концентрациях они подавляют развитие различных грамположительных бактерий, оказывают цитотоксическое действие на эмбрионы морского ежа Strongylocentrotus inter-medius и противоопухолевое действие на клетки карциномы Эрлиха in vitro и in vivo, эффективно подавляют функции таких ферментов, как Na+, К+-АТФаза и Ca^-фосфатаза [4]; в последние годы выявлены их влияние как фиторегуляторов на рост проростков огурца посевного Cucumis sativus L. и гречихи Fagopirum esculentum Moech. [3, 6] и сильное противовирусное действие в отношении вируса табачной мозаики.

Значимость научных результатов определяется в первую очередь масштабом и перспективностью задачи. Благодаря своей эрудиции, природному уму и удивительному научному чутью Г.Б.Еляков безошибочно выбирал актуальные объекты и направления исследований, в том числе в области органического синтеза природных соединений. Другим выдающимся генератором научных идей был в нашем

Институте один из патриархов химической науки на Дальнем Востоке, заведующий лабораторией химии хиноидных соединений О.Б.Максимов. Именно он утвердил в ТИБОХ ДВО РАН тематику, связанную с изучением структуры и разнообразных свойств природных хиноидных соединений, которую всячески поддерживал Г.Б.Еляков. Эти исследования привели постепенно к появлению в Институте в середине 1980-х годов самостоятельной ветви - синтетической химии хиноидных соединений. С ней связаны весьма значительные научные достижения ТИБОХ ДВО РАН. Это относится прежде всего к двум объектам - шиконину (9) и эхино-хрому А (10).

°1"1 ° 14 OH

OH O

EW Л-.. ^OH

OH O

HO у OH

OH O

Интерес к шиконину определялся в значительной мере его широким спектром биологической активности, в том числе антимикробной и противоопухолевой. Но особо интересные свойства - очень эффективные противоожоговое и ранозаживляющее действия. В этом качестве он в виде сложных эфиров по С-1' -ОН группе широко используется как в традиционной, так и в официальной медицине Китая, Японии и Кореи.

Разработка методов полного синтеза шиконина - вторичного метаболита дальневосточного травянистого растения воробейника краснокорневого (ЫШоБрегтиш епШгогЬу70п) - представлялась в те времена очень увлекательной задачей. К моменту начала наших исследований по полному синтезу шиконина был известен лишь один малоэффективный 12-стадийный синтез (±)-шиконина (суммарный выход ~0,7%), выполненный в 1983 г. японскими химиками. Разработанная нами совместно с сотрудниками лаборатории химии полинепредельных соединений Института органической химии им. Н.Д.Зелинского (Москва) 8-стадийная схема синтеза шиконина из промышленно доступного 5,8-дигидрокси-1,4-нафтохинона (нафта-зарина) оказалась значительно эффективнее (общий выход составил ~3,5%) [4]. Исторически она была второй и до сих пор остается одной из лучших, хотя сейчас известны уже 8 различных схем синтеза этого соединения.

В ходе этих работ нами также были найдены эффективные способы получения таких природных пигментов, как алканнан (11), шикизарин (12), 6-метилхи-низарин (13) и (±)-циклошиконин (14), а кроме того, синтезированы два ранее не известных структурных аналога шиконина - изошиконины I (15) и II (16) [4]. Спектр биологического действия этих соединений так же разнообразен, как и у шиконина.

В начале 1970-х годов Г.Б.Еляков стал, наряду с профессором В.Е.Васьковским, одним из инициаторов утверждения морской тематики в нашем Институте и оказал решающее влияние на ее развитие, на смещение интересов большинства сотрудников в сторону химических исследований низко- и высокомолекулярных вторичных метаболитов морских биообъектов. С середины 1970-х годов вся тяжесть реального воплощения инициатив и замыслов Г.Б.Елякова в этом направлении легла на плечи тогда еще совсем молодого кандидата химических наук, заведующего лабораторией химии морских природных соединений В.А.Стоника, который весь-

R'

.2

(12) R1 = Me, R2 = H

(13) R1 = H, R2 = Me

OH O

OH O R

OH O OH

OH O OH

OH O

OH O

OH O

ма быстро стал самостоятельно определять идеологию этих исследований и по прошествии многих лет, став уже академиком и директором ТИБОХ ДВО РАН, с той же страстью и интересом поддерживает и развивает химию морских природных соединений.

Все эти обстоятельства не могли, разумеется, не сказаться и на тематике синтетических исследований института. Приоритетными в них стали метаболиты морских животных и растений. Например, уже упомянутый выше эхинохром А - пигмент нескольких видов морских ежей.

Эхинохром А является действующим началом разработанного сотрудниками ТИБОХ ДВО РАН, Института экспериментальной кардиологии Российского кардиологического научного центра АМН (Москва) и Владивостокского медицинского государственного университета (Владивосток) высокоэффективного препарата «Гистохром», который включен в «Фармакопею РФ» и разрешен Госфармкомите-том для использования в кардиологии (лечение острого инфаркта миокарда и ишемической болезни сердца) и офтальмологии (лечение гемофтальмов, вызванных механическими, термическими и химическими травмами, а также патологических состояний, например, катаракты, обусловленных нарушением окислительно-восстановительных процессов в тканях глаза).

Эхинохром А - редкий пример морского природного соединения, выделенного еще в конце XIX в. Но лишь 58 лет спустя немецкие химики окончательно установили его структуру, подтвердив ее крайне неэффективным синтезом. Ряд проблем, связанных с выделением эхинохрома из морских ежей, остро поставил задачу разработки нового подхода к его полному синтезу. Сотрудниками лаборатории органического синтеза природных соединений ТИБОХ ДВО РАН было предложено несколько схем полного синтеза эхинохрома А, наиболее эффективные из которых позволяют получать его в 4-5 стадий с общим выходом до 25% [1]. Исходными для синтеза соединениями являются товарные реактивы ацетилгидрохинон и дихлор-малеиновый ангидрид.

В ходе многолетних исследований по химии нафтазарина, составляющего основу скелета эхинохрома А, и родственных соединений были получены также такие пигменты иглокожих, как спиназарин (17), спинохром Б (18), спинохром Е (19) и момпаин (20) [1], а недавно - эхинамины А (21) и В (22) [13]. Практически все они являются активными антиоксидантами и представляют, как и эхинохром А, интерес для биохимических и фармакологических исследований.

OH

OH

HO

OH O

(17) R1 = R2 = H

(18) R1 = OH, R2 = H

(19) R1 = R2 = OH (23) R1 = Me, R2 = H

OH O

OH Et

HO "y" >r 'R OH O

(21) R1 = OH, R2 = NH2

(22) R1 = NH2, R2 = OH

Были осуществлены также эффективные синтезы метилспиназарина (23) и трикрозарина (24) - триметилового эфира спинохрома D [1]. Метилспиназарин был выделен ранее из грибов рода Fusarium. Он используется в Японии для лечения гипертонии и ряда психических заболеваний. Трикрозарин, содержащийся в клубнях растения Tritonia crocosmaeflora, привлекает внимание своим антимикробным действием и очень высокой цитотоксической активностью in vitro в отношении Hela-83-клеток, а также противоопухолевым действием in vivo в отношении мышиной саркомы S-180. Помимо этих соединений впервые были получены интересные вторичные метаболиты грибов рода Streptomyces - нафтгеранин А (25) и нафтерпин (26) [1]. Первый из них обладает высокой антимикробной и цитотоксической активностью in vitro в отношении опухолевых клеток лейкемии мышей и человека и карциномы легкого, а второй - антиоксидантной, которая в 2,5 раза выше, чем у известного природного антиоксиданта а-токоферола.

MeO

OH O

OH O

OMe

OMe

(26) R = Me

Наконец, в ходе развития этого проекта были впервые синтезированы метаболиты высших растений и их аналоги: плойарихиноны А (27) и В (28), выделенные из коры цикадного дерева Ploiarium alternifolium, и дидезоксианалог (30) исландохинона (29), найденного в слоевищах лишайника Cetraria islandica var. polaris [1].

MeO

OH O OH

(27) R =

(28) R :

OH O

OH O

O OH

^R

O OH

(29) R = OH

(30) R = H

R

R

O

R

R

Занимаясь синтезом вторичных метаболитов морских организмов, трудно было пройти мимо такого огромного класса соединений, как азотистые основания, или алкалоиды. Многие алкалоиды, выделенные из растительных объектов, обладают специфическим, зачастую уникальным физиологическим действием и широко используются в медицине (например, хинин, кофеин, морфин, эфедрин, папаверин, кодеин, атропин, эметин и др.). Значительную часть современных лекарственных средств составляют именно растительные алкалоиды наземного происхождения и вещества, полученные в результате синтетических поисков среди их аналогов. Алкалоиды морского происхождения, интенсивное изучение которых началось 15-17 лет назад, пока не нашли практического применения (за редким исключением), тем не менее это очень перспективная для использования в медицине группа соединений. Среди них найдены десятки веществ с уникальной структурой, аналогов которым нет среди алкалоидов наземного происхождения. Большинство из изученных морских алкалоидов проявило помимо антимикробной очень высокие цитотоксическую, противоопухолевую и ферментингибирующую активности, что не типично для наземных алкалоидов.

Синтез природных соединений морского происхождения вообще и морских алкалоидов в частности является в настоящее время «горячей точкой» в химии природных соединений. Первым объектом такого рода, синтез которого был выполнен в ТИБОХ ДВО РАН, оказался по-ликарпин (31) - метаболит тихоокеанской асцидии Polycarpa aurata. Интересно, что этот алкалоид стал первым соединением, выделение, установление строения и синтез которого были выполнены исключительно силами сотрудников ТИБОХ ДВО РАН. Исходя из товарного пара-метоксиацетофенона, была разработана простая и весьма эффективная схема синтеза, позволяющая получать его в 4 стадии с суммарным выходом 57%. Наряду с целевым соединением было синтезировано более десятка его структурных аналогов.

Благодаря содействию наших коллег из Австралийского института морских наук (AIMS, г. Таунсвилл, штат Квинслэнд), в Национальном институте рака (NCI, г. Бетесда, штат Мэрилэнд, США) было изучено цитотоксическое действие in vitro поликарпина и 11 его аналогов на опухолевые клетки различных злокачественных опухолей человека. Как поликарпин, так и особенно ряд его аналогов проявили суперактивность по отношению к большому числу линий опухолевых клеток крови (лейкемии), эпителия (меланомы), легкого, молочной железы, яичника, прямой кишки и нервной ткани (центральной нервной системы). К сожалению, высокая токсичность этих соединений in vivo и, как следствие, низкий терапевтический индекс сильно уменьшили интерес к их продвижению в практику медицины. Однако в последние годы в ТИБОХ ДВО РАН найден подход к значительному снижению токсичности поликарпина и родственных соединений, что открывает хорошие перспективы для их дальнейших фармакологических испытаний.

Решение проблемы синтеза поликарпина позволило получить и структурно близкий к нему доримидазол А (32) - антигельминтный алкалоид из индо-тихоокеанского голожаберного моллюска Notodoris gardineri. Не менее крупным достиже-

OMe

OMe

2 HCl

нием ученых ТИБОХ ДВО РАН явился новый синтез фаскаплизина (33) - цитотоксичного алкалоида из морской губки Fascaplysinopsis sp. В период с 1992 по 1994 г. уже были опубликованы сообщения о трех синтезах фаскаплизина, но разработанная нами новая схема оказалась эффективнее и проще предыдущих. Приятно было обнаружить недавно сообщение швейцарских фармакологов, что для наработки препаративных количеств этого труднодоступного алкалоида они использовали именно наш метод синтеза [12]. Фаскаплизин является сейчас объектом повышенного внимания фармакологов из-за своего широкого спектра антимикробного и ци-тотоксического действия in vitro и in vivo, а также значительной противоопухолевой активности in vitro в отношении примерно того же набора опухолевых клеток человека, что перечислен выше в случае поликарпина [15].

OMe

Синтезированные в ТИБОХ ДВО РАН алкалоиды представлены также индоло-хиноном (34), веронгиахинолом (35) и его дихлороаналогом (36) [4]. Синтез первого из них, выделенного из гастроподы Drupella fragum японскими исследователями, выполнен впервые. Алкалоиды (35) и (36) - цитотоксичные и антимикробные метаболиты губок семейства Verongidae - получали до наших исследований дважды. Как и в случае с фаскаплизином, нам удалось разработать более короткие, простые и эффективные подходы к синтезу (35) и (36), чем известные [4]. Относительно простые по своему строению метаболиты (35) и (36) представляют значительный практический интерес из-за весьма высокой антимикробной активности в отношении дрожжевых грибов Saccharomyces carlsbergensis и грамотрицательных бактерий Escherichia coli, цитотоксической активности в отношении опухолевых клеток HS-5 и KB и ферментингибирующего действия в низкой концетрации на Na+, К+-АТФазу из мозга крыс.

Недавно исследователи из научной школы академика Г.Б.Елякова завершили большую работу, связанную с синтезом пренилированных хинонов из дальневосточной асцидии АрМіит glabrum - глабрухинонов А (37) и В (38). Это второй после поликарпина пример морских природных соединений, когда вся научно-иссле-

MeO

MeO

O

O

довательская триада - выделение, установление строения и полный синтез - была выполнена в стенах ТИБОХ ДВО РАН [16].

Глабрухиноны А и В интересны своей высокой канцерпротективной и противоопухолевой активностью в отношении рака кожи мышей и человека. Биологические испытания глабрухинонов и их синтетических аналогов (12 соединений) в Хормелевском институте университета Миннесоты (США), выполненные сотрудником лаборатории химии морских природных соединений ТИБОХ ДВО РАН

С.Н.Федоровым, выявили среди них несколько веществ, которые могут быть использованы для создания на их основе косметических средств защиты кожи от злокачественных новообразований [11].

В настоящее время синтетики ТИБОХ ДВО РАН работают над завершением полного синтеза арноаминов А (39) и В (40) - метаболитов асцидии Cystodytes sp. с уникальным для природных соединений пиридопирролоакридиновым скелетом. Оба они проявили очень высокую селективную цитотоксичность в отношении клеток рака легкого, прямой кишки и молочной железы in vitro. Известен лишь один синтез соединений (39) и (40), выполненный французскими химиками в 2000 г. Он включает 13 стадий, а суммарный выход арноамина В не превышает 1%. Нами разработан относительно простой и достаточно эффективный подход к синтезу скелета арноаминов А и В, позволяющий получить его в 7 стадий из очень простого исходного вещества [5]. Выход продукта (41) составил при этом более 50%. Конверсия последнего в алкалоиды (39) и (40) - ближайшая цель наших синтетиков.

Помимо этого близится к завершению большой проект, связанный с полным синтезом плакинидина С (42) - цитотоксичного в отношении клеток рака легкого человека алкалоида из морской губки Plakortis sp., одного из первых представителей пирроло[2,3,4-к1]акридиновых алкалоидов.

Развернутые в ТИБОХ ДВО РАН под руководством академика Г.Б.Елякова исследования по синтезу разнообразных природных соединений оказали влияние и на тематику научно-исследовательских работ химического факультета ДВГУ Совместно с сотрудниками кафедры органической химии нами был выполнен полный синтез изокриптолепина (43) - вторичного метаболита высшего тропического растения Cryptolepis sanguinolenta [2]. Несколько ранее сотрудники этой кафедры осу-

(39) R = H

(40) R = Me

ISK

h I

/N^^ss

O NHMe

ществили синтез гомофаскаплизина С, выделенного из губки Fascaplysinopsis reticulata [10], а в настоящее время мы выполняем совместный проект по синтезу трех морских алкалоидов - 3-бром-, 10-бром- и 3,10-дибромфаскаплизинов, выделенных недавно из морских губок [15].

У некоторых из ознакомившихся с изложенным материалом может возникнуть вопрос: «А зачем они нужны, эти синтезы природных соединений? Не проще ли извлекать ценные вещества из природных объектов или получать биотехнологическим путем?» Вопрос закономерен, и эти сомнения частично обоснованны. Действительно, если взять такие проекты, как, например, синтезы хлорофилла и витамина В12, выполненные очень большими группами исследователей под руководством выдающегося американского химика, лауреата Нобелевской премии Р.Б.Вудворда, то они имеют чисто научное значение, демонстрируя мощь методов современной синтетической химии и интеллекта химиков-синтетиков. Эти вещества никто и никогда не будет получать путем полного синтеза. Что же касается большинства природных соединений, подобных представленным в этом обзоре, то здесь ситуация иная. Низкомолекулярные биорегуляторы не всегда доступны для практического использования из-за низкого содержания и сложности их выделения из природных объектов и часто - труднодоступности самих биообъектов, особенно морских. Биотехнологические методы получения природных соединений, основанные на культивировании растительных клеток, широко используются в настоящее время. Однако им свойствен ряд сложностей, преодолевать которые совсем не просто. Культивирование же животных клеток с целью продуцирования полезных вторичных метаболитов составляет сейчас серьезную научную проблему, далекую от эффективного решения. И, наконец, широкое использование в медицине природных антибиотиков привело к появлению у патогенных микроорганизмов множественной лекарственной устойчивости. На современном этапе развития медицины постоянное внедрение в ее практику новых, все более эффективных и направленно действующих препаратов - один из путей решения этой проблемы. Большой вклад в него может внести полный или частичный синтез природных и родственных им веществ, дающий, в отличие от биотехнологических подходов, возможность выхода к широкому кругу аналогов природного соединения, обладающих зачастую лучшими фармакологическими свойствами, чем соединение-прототип. Синтез аналогов (иногда по 10-15) осуществлялся химиками-синтетиками ТИБОХ ДВО РАН в случае практически каждого из упомянутых выше природных соединений, что позволило проводить интересные фармакологические исследования и выявлять корреляции между структурой изучаемых соединений и их активностью.

Ограниченный объем этой статьи не позволил автору цитировать многочисленные оригинальные публикации коллектива синтетиков ТИБОХ ДВО РАН в ведущих отечественных и зарубежных изданиях (за исключением отдельных работ после 2000 г.). Заинтересованный читатель сможет их обнаружить в обобщающих работах [1, 4, 8].

ЛИТЕРАТУРА

1. Ануфриев В.Ф. Гидроксилированные нафтазарины и их [2,3-Ь]пиранопроизводные. Синтез и реакционная способность: дис. ... д-ра хим. наук. Владивосток, 2000. 271 с.

2. Дубовицкий С.В., Радченко О.С., Новиков В.Л. Синтез изокриптолепина - алкалоида из Cryptolepis sanguinolenta // Изв. АН. Сер. хим. 1996. № 11. С. 2797-2798.

3. Новиков В.Л., Шестак О.П., Логачев В.В., Анисимов М.М. Влияние некоторых синтетических аналогов природных (циклопентеновых ) р,р'-трикетонов на рост корня проростков (на примере Cucumis sativus L.) // Раст. ресурсы. 2003. Вып. 4. С. 87-94.

4. Новиков В.Л. Синтез и свойства вторичных метаболитов некоторых высших растений и морских беспозвоночных и родственных им соединений: дис. . д-ра хим. наук. Владивосток, 2000. 149 с.

5. Радченко О.С., Баланева Н.Н., Новиков В.Л. Простой и эффективный подход к синтезу скелета арноаминов А и В - пентациклических пирролоакридиновых алкалоидов из асцидии Cystodytes sp. // Биоактивные вещества из морских макро- и микроорганизмов и наземных растений Дальнего Востока. Владивосток: Дальнаука, 2001. С. 168-169.

6. Реунов А.В., Лапшина Л.А., Анисимов М.М., Логачев В.В., Шестак О.П., Новиков В.Л. Ультраструктура меристематических клеток корневого чехлика проростков Cucumis sativus L. при ингибировании роста корня синтетическим циклопентеновым р,р'-трикетоном // Цитология. 2004. Т. 46, № 6.

С. 514-519.

7. Смит В., Бочков А., Кейпл Р. Органический синтез. Наука и искусство. М.: Мир, 2001. 573 с.

8. Уварова Н.И. Исследования по химии женьшеня на Дальнем Востоке (1960-1998 гг.) // Вестн. ДВО РАН. 1999. № 4. С. 47-55.

9. Aoyama Y, Konoike Т., Kanda A., Naya N., Nakajima M. Total synthesis of human chymase inhibitor methyllinderone and structure-activity relationships of its derivatives // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. Vol. 11, N 13. P. 1695-1697.

10. Dubovitskii S.V Method for synthesis of 12H-pyrido[1,2-a:3,4-b']diindoles. Total synthesis of homofascaplysin C // Tetrahedron Lett. 1996. Vol. 37, N 29. P. 5207-5208.

11. Fedorov S.N., Bode A.M., Dong Z., Radchenko O.S., Balaneva N.N., Shubina L.K., Stonik V.A. Therapeutic quinones // US priority application US 60/612, 472 from 23 Sept., 2004.

12. Fretz H., Ucci-Stoll K., Hug P, Schoepfer J., Lang M. Investigation on the reactivity of fascaplysin. Part 1. Aromatic eleсtrophilic substitutions occur at position 9 // Helv. Chim. Acta. 2000. Vol. 83, N 11. P 3064-3068.

13. Lebedko M.V., Shuvalova M.I., Pokhilo N.D., Mischenko N.P, Fedoreyev S.A., Anufriev V.P Isolation and synthesis of echinamines A and B, aminated hydroxynaphthazarins produced by the sea urchin Scaphechinus mirabilis // Proceed. Intern. Symp. «Chemistry and Biology of Marine Organisms». Kolympari, Crete, Greece, 2003. P. 31.

14. Li X.-C., Ferreira D., Jacob M.R., Zhang Q., Khan S.I., ElSohly H.N., Nagle D.G., Smillie T.J., Khan I.A., Walker L.A., Clark A.M. Antifungal cyclopentenediones from Piper coruscans // J. Am. Chem. Soc. 2004. Vol. 126, N 22. P. 6872-6873.

15. Segraves N.L., Robinson S.J., Garcia D., Said S.A., Fu X., Schmitz F.J., Pietraszkiewicz H., Valeriote F.A., Crews P Comparison of fascaplysin and related alkaloids: a study of structures, cytotoxicities, and sources // J. Nat. Prod. 2004. Vol. 67, N 5. P. 783-792.

16. Shubina L.K., Fedorov S.N., Radchenko O.S., Balaneva N.N., Kolesnikova S.A., Dmitrenok PS., Bode A., Dong Z., Stonik V.A. Desmethylubiquinone Q2 from the far-eastern ascidian Aplidium glabrum: structure and synthesis // Tetrahedron Lett. 2005. Vol. 46, N 2. P. 559-562.