Принципы математического моделирования комбинированных воздействий в биологии и медицине (обзор литературы)

Принципы математического моделирования комбинированных воздействий в биологии и медицине

Жураковская Г.П., Петин В.Г.

МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, Обнинск

Использование комбинированных воздействий факторов разной природы на биологические объекты с различным уровнем организации генома в биологии и медицине в настоящее время широко распространено. Повышенное внимание эта проблема приобрела, когда во многих исследованиях была показана значимость синергического взаимодействия агентов, приводящая к многократному усилению эффекта. Новые знания определили необходимость учитывать как качественный характер взаимодействия, так и количественно оценивать величину синергического эффекта. В связи с этим в литературе появилось большое количество работ, в которых представлены математические модели комбинированных воздействий ионизирующего излучения с факторами другой природы, развитием которых стало математическое моделирование взаимодействия лекарственных препаратов. Использование математических моделей может стать существенным вкладом в разработку новых методов комбинированной терапии химическими препаратами посредством прогнозирования суммарного эффекта. Цель настоящего обзора - представить многовариантность математического моделирования комбинированных воздействий на биообъекты, а также предложить современное видение возможности его применения в практической медицине для успешного прогнозирования результатов применения сочетаний различных лекарственных препаратов.

Ключевые слова: математическое моделирование, комбинированное воздействие, синергизм, антагонизм, оптимизация, прогнозирование, ионизирующее излучение, лекарственные препараты, радиобиология, медицина, сочетание лекарственных препаратов.

Введение

Значимость изучения последствий комбинированного действия различных физических и химических факторов на биологические объекты в настоящее время не вызывает сомнения. Сочетания воздействующих агентов присутствуют в любой области биологии или медицины. При этом результат взаимодействия факторов может носить аддитивный, антагонистический или синергический характер [1]. Синергизму в настоящее время уделяется особое внимание. В 2014 г. в издательстве Elsevier вышел в свет первый номер журнала Synergy. В обзорной статье главного редактора констатируется факт присутствия синергизма в самых различных областях: молекулярной биологии, биохимии, фармакологии и токсикологии, экологии и социологии, при этом степень его проявления может быть очень разной. Но самое главное - эффекты синергизма сложно предопределить заранее. С каждым годом понимание значимости проблем, связанных с неоднозначностью определения конечного результата взаимодействия различных факторов, возрастает. В статье приводится график распределения цитирования термина «синергизм» в научных статьях и книгах начиная с 1860 г., когда они были единичными, и достигшего 104 упоминаний в 2010 г. [1].

Еще одним аргументом в пользу изучения комбинированных воздействий является дополнительная возможность в понимании механизмов отдельно действующих факторов, участвующих в комбинации. Так, например, для эффектов воздействия ионизирующих излучений на

Жураковская Г.П.* - вед. научн. сотр., д.б.н.; Петин В.Г. - зав. лаб., д.б.н., профессор. МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России.

*Контакты: 249036, Калужская обл., Обнинск, ул. Королева, 4. Тел.: (484) 399-70-08; e-mail: zhgalina@mail.ru.

биологические объекты характерно появление скрытых повреждений, которые могут на протяжении длительного времени не обнаруживать себя каким-либо изменением функционального состояния биологических объектов разной степени сложности [2]. Для выявления такого рода повреждений используют дополнительные воздействия, в результате которых данные повреждения проявляются и возможны для регистрации соответствующей тест-системой. Особенно это актуально при выявлении повреждений, вызванных действием малых доз ионизирующего излучения.

Возможность предсказать характер и степень взаимодействия вредных факторов, порождённых техногенными процессами, или лекарственных препаратов, созданных для лечения заболеваний, когда простое экспериментирование невозможно, - цель математического моделирования. Применение математического моделирования имеет несколько направлений. Во-первых, количественное описание имеющихся экспериментальных данных. Во-вторых, предсказание на основе модели тех результатов, которые не были получены экспериментально. В-третьих, поскольку предпосылкой многих математических моделей является некоторый постулированный механизм, моделирование способствует выяснению адекватности соответствия предположений реальной ситуации. И наконец, математическое моделирование в ряде случаев позволяет оптимизировать воздействующие агенты для достижения определённого эффекта.

Основная часть

Математическое моделирование комбинированных воздействий исторически началось с математического описания комбинированного действия ионизирующего излучения с факторами другой природы. При этом основой для него стало моделирование действия одного излучения на клетки, которое известно с тех пор, как были сформулированы принципы (теория) попадания и мишени. На основе этих представлений созданы математические модели, согласно которым регистрируемый эффект, например, инактивация клетки, наступает в том случае, если число попаданий в мишень или в несколько мишеней превышает некоторое пороговое значение. Такие модели позволили объяснить формы кривых выживаемости клеток, регистрируемых в эксперименте. Развитие этих представлений с учётом процессов пострадиационного восстановления привело к широко известным достижениям количественной радиобиологии [3-8].

Большое число концепций и теорий математического моделирования комбинированного действия двух агентов появилось в 70-90 годах прошлого века. Рассмотрим некоторые из них.

Кинетические подходы. Для описания одновременного комбинированного действия ионизирующего излучения и гипертермии предложены полуэмпирические модели, основанные на кинетическом анализе инактивации клеток [9-11]. Эти модели проверены лишь для простейших случаев, когда кривые выживаемости имели экспоненциальный характер. В этих случаях константу скорости инактивации клеток для комбинированного действия авторы представляли в виде суммы скоростей реакций для ионизирующего излучения, гипертермии и некоторой добавочной скорости, зависящей как от температуры, так и от мощности дозы излучения. Вид зависимости последней от температуры и мощности дозы подбирался эмпирически, и представляет собой функцию с тремя параметрами. Несмотря на то, что авторам удалось описать экспериментальные данные по инактивации спор бактерий [9, 11], фага Т4 [10] и даже оптимизировать (в рамках модели) действующие факторы [11], эмпирика определения добавочной скорости

инактивации (именно она определяет синергический эффект) не позволяет сделать какие-либо общие выводы.

Дальнейшее развитие кинетических подходов связано с радиобиологической идентификацией различных состояний клеток. Так, в работе Kappos A., Pohlit W.A. [12] предложена кибернетическая модель радиационной инактивации клеток, послужившая основой для создания некоторых моделей комбинированных воздействий [13-17]. Модели учитывают несколько состояний клеток: жизнеспособные клетки, клетки с сублетальными и потенциально летальными повреждениями, а также необратимо поражённые клетки. Изменение во времени числа клеток в каждом состоянии при облучении клеток ионизирующим излучением описывается системой дифференциальных уравнений. Эта система уравнений была впервые представлена и подробно проанализирована для реакций дрожжевых клеток и клеток млекопитающих на воздействие только ионизирующего излучения в работах [12, 14]. Основные параметры моделей определяют из специально спланированных экспериментов. Показано, что модели количественно описывают кривые выживаемости после однократного или фракционированного облучения, а также после восстановления от потенциально летальных повреждений. На основании полученных математических закономерностей и большого количества экспериментального материала авторами обоснован теоретически и проверен экспериментально на модельных системах новый метод оптимизации лечения рака ионизирующими излучениями [14].

Модель, предложенная Brannen J.P. (1975) [13], описывает зависимость радиочувствительности клеток от мощности дозы и температуры, при которой происходит облучение. Эта модель включает в себя несколько видоизмененную схему развития реакций клеток на лучевое поражение, представленную другими авторами [12]. В соответствии с моделью синергическое повышение радиочувствительности происходит за счёт изменения константы скоростей реакции, каждая из которых характеризуется своей энергией активации. Модель проверена для клеток млекопитающих и спор Bacillus subtilis. Показано удовлетворительное соответствие расчётных и экспериментальных данных. Модель также описывает радиочувствительность клеток и при температурах, не вызывающих тепловой инактивации клеток. Относительным недостатком этой модели может служить наличие в ней большого числа параметров и то, что автор обходит вниманием вопрос о синергизме комбинированного действия.

Молекулярная теория. Одной из наглядных математических схем синергического взаимодействия ионизирующего излучения с другими модифицирующими факторами является молекулярная теория [18, 19]. Согласно модели, основными повреждениями, приводящими к гибели клеток, являются двунитевые разрывы ДНК, а взаимодействие одиночных разрывов увеличивает число летальных двойных разрывов. Кроме того, остается часть одиночных разрывов, не принявших участие в образовании двойных разрывов. Изложенная модель была применена для описания комбинированного действия УФ- и рентгеновского излучений, а также для соче-танного действия химических препаратов и ионизирующего излучения [18]. Несмотря на многие недостатки [20], она привлекла многих исследователей своей наглядностью. Модель интересна тем, что указывает на конкретный молекулярный механизм проявления синергического эффекта. Вместе с тем, следует заметить, что отсутствует возможность применения модели для описания комбинированных воздействий других агентов, механизм летального действия которых может быть иным. Кроме того, и в этой модели не ставится вопрос об оптимизации воздействующих факторов для получения максимального синергизма.

Модель «восстановление - ошибочное восстановление». Для расчёта эффектов различных повреждающих агентов можно использовать относительно простую и радиобиологи-чески обоснованную модель, предложенную Tobias C.A. et al. [21, 22]. В этой модели разделяются процессы, зависящие от дозы и от времени: образование на физико-химическом этапе первичных радиационных повреждений и формирование повреждений, непосредственно определяющих конечные биологические эффекты. Подобное разделение позволяет описать каждый из указанных процессов отдельно. В модели рассматриваются U-состояния (от слова Uncommited), которые являются повреждениями, возникающими от неправильного (ошибочного) восстановления. В целом рассмотренная модель может быть полезна для описания различных комбинированных воздействий с интервалом времени между применением агентов, так как в ней учитывается работа репарационных систем. Заслуживает внимания и положение об остаточных повреждениях, которые могут рассматриваться как субповреждения и играть заметную роль в модификации радиочувствительности клеток. Вместе с тем отсутствует проверка модели на экспериментальном материале. Невозможность описания одновременного действия факторов, а также необходимость определения большого количества параметров снижают ценность модели.

Формализованные модели. По мнению многих авторов [23-25] одной из возможных причин проявления синергизма при комбинированном воздействии ионизирующего излучения и гипертермии является подавление гипертермией способности клеток восстанавливаться от сублетальных и/или потенциально летальных повреждений, вызванных ионизирующим излучением. В работе [26] автор предлагает математическое описание указанного эффекта: подавление гипертермией восстановления клеток от сублетальных повреждений при фракционировании дозы. Эта модель не претендует на описание комбинированного действия гипертермии и ионизирующего излучения, а лишь демонстрирует важность учёта влияния гипертермии на восстановление клеток от сублетальных повреждений и возможность различного механизма комбинированного действия ионизирующего излучения и гипертермии для температуры выше и ниже, в данном случае, 43 оС.

Приведённые математические модели касались рассмотрения реакции гомогенной популяции клеток при одновременном действии ионизирующего излучения и гипертермии. Наряду с этим представляется важным анализ эффектов комбинированных воздействий гетерогенной популяции, например, для повышения эффективности лучевой терапии опухолей. В работе В.К. Иванова [8] рассматривается модель, описывающая реакцию гетерогенной по радиочувствительности популяции клеток на комбинированное воздействие ионизирующего излучения и гипертермии. Предполагается, что популяция клеток состоит из делящихся радиочувствительных клеток и неделящихся радиорезистентных клеток. Синергизм комбинированного воздействия обусловливается взаимодействием повреждений от ионизирующего излучения и гипертермии с образованием летальных повреждений. В модели учитывается взаимный переход клеток между состояниями, их пролиферация, а также диссимиляция нежизнеспособных клеток. Автор приходит к выводу, что с помощью модели и проведения математических экспериментов можно исследовать различные режимы воздействия ионизирующего излучения и гипертермии и выявлять общие закономерности проявления синергических эффектов, которые в полном объёме получить в эксперименте затруднительно.

Чисто формальная теория взаимодействия инактивирующих агентов [27] может применяться для описания как синергических, так и антагонистических эффектов. С помощью этой теории удалось объяснить [27] результаты по неодновременному комбинированному действию рентгеновского излучения и УФ-света [28], когда наклон кривых выживаемости менялся в зависимости от дозы предварительно применявшегося УФ-света, а при обратной последовательности уменьшалось плечо кривых выживаемости.

Модели, учитывающие взаимодействие субповреждений. Предположение о взаимодействии субповреждений как основы для предсказания синергических эффектов при комбинированных воздействиях, использовали во многих математических моделях [8, 18, 29, 30].

В модели Loshek D.D., Orr J.S., Solomonidis E. [29] для описания синергического действия ионизирующего излучения и гипертермии предполагается существование четырёх типов повреждений: двух от ионизирующего излучения (R1 и R2) и двух от гипертермии (Н1 и Н2). Синергизм комбинированного действия ионизирующего излучения и гипертермии обусловлен, согласно модели, взаимодействием повреждений R2 и Н2 с образованием дополнительных летальных повреждений. С помощью данной модели авторам удалось удовлетворительно описать комбинированное действие гипертермии и ионизирующего излучения на клетки китайского хомячка. Вместе с тем, несмотря на относительно большое число применяющихся параметров, в модели не рассматривается изменение выживаемости клеток в области малых доз применяемых агентов. Вопрос о достижении максимального синергизма в модели не затрагивается. Кроме того, применение модели ограничивается и необходимостью проведения относительно большого числа экспериментов для оценки параметров модели.

Для описания комбинированного действия ионизирующих излучений с высокими и низкими ЛПЭ были предложены [30] математические выражения, основанные на теории дуального действия излучений [31]. Интерес к такого рода воздействиям обусловлен возможной перспективностью их применения в лучевой терапии опухолей. В работе Zaider M., Rossi H.H. [30] использованы два основных предположения теории дуального действия. Во-первых, при действии ионизирующего излучения в чувствительной области клетки (сайте) образуются субповреждения; во-вторых, взаимодействие двух субповреждений в пределах сайта приводит к образованию первичного повреждения с некоторой вероятностью. Согласно модели, наибольший синер-гический эффект должен отмечаться для двух видов излучений с низкими ЛПЭ, а наименьший -для излучений с высокими ЛПЭ. Для последнего случая синергизм практически будет отсутствовать.

Резюмируя анализ применимости известных математических моделей при описании эффектов комбинированных воздействий, можно заключить, что разнообразные математические модели, отражающие многие аспекты проявления суммарной реакции клеток на комбинированное воздействие, основаны на различных постулатах и предположениях и в некоторых случаях хорошо описывают экспериментальные данные. Однако ни одна из рассмотренных моделей не предсказывает условий, при которых наблюдается максимальный синергический эффект, его величину, а также зависимость синергизма от интенсивности применяемых агентов. В большинстве описанных моделей для прогнозирования эффектов комбинированного воздействия необходимо идентифицировать множество свободных параметров, для чего требуется проведение большого числа предварительных экспериментов. В связи с этим возникает задача поис-

ка математической модели, более адекватно отражающей реакцию клеток на комбинированное воздействие.

Используя гипотезу о взаимодействии субповреждений как причину синергизма, и предположив, что число субповреждений пропорционально числу летальных повреждений, в работе [32] была предложена математическая модель для описания комбинированного действия ионизирующего излучения и гипертермии на дрожжевые клетки. Более строгая формулировка модели [33] учитывает четыре состояния повреждения клеток: неповреждённые, с субповреждениями, с потенциально летальными и необратимо летальными повреждениями. Модель хорошо описывает синергический эффект комбинированного действия ионизирующего излучения и гипертермии в широком диапазоне изменения величин воздействующих факторов, позволяет определить соотношение действующих агентов для достижения максимального эффекта и его величину. Главными параметрами этой модели являются количества субповреждений р1 и р2, индуцированные действующими факторами и приходящиеся на одно летальное повреждение от ионизирующего излучения и гипертермии соответственно. Предполагается, что одно дополнительное летальное повреждение образуется при взаимодействии одного субповреждения от ионизирующего излучения с одним субповреждением от гипертермии. Предсказания модели хорошо совпадают с результатами экспериментов по одновременному действию ионизирующего излучения и гипертермии на дрожжевые клетки [33]. Поскольку основные постулаты, на которых базируется данная модель, не связаны с конкретным механизмом действия ионизирующего излучения и гипертермии, модель адаптирована для количественных описаний, прогнозирования и оптимизации синергических эффектов при комбинированном действии ионизирующего излучения с агентами различной природы, в том числе и химическими [34].

Опыт, полученный при моделировании комбинированных воздействий ионизирующего излучения и факторов другой природы на клеточные системы, используют в последние годы при моделировании сочетанных эффектов лекарственных препаратов.

Представленные в литературе математические модели комбинированных воздействий лекарственных препаратов можно разделить на два класса: модели, основанные на предположении, что воздействующие агенты, независимо от их природы, воздействуют одновременно и не «мешают» действию друг друга и модели, учитывающие возможные синергические или антагонистические взаимовлияния воздействующих агентов [35]. А так как сочетание препаратов является обычной практикой для повышения эффективности медикаментозного лечения, выбор оптимального сочетания и оптимальных доз остаётся предметом проб и ошибок. Так, например, при лечении онкологических заболеваний, когда применение одного вида терапии имеет ограниченную эффективность, требуется сочетание нескольких препаратов, в том числе и наркотических средств [36]. Моделирование такой терапии должно удовлетворять нескольким требованиям. Во-первых, математическая модель должна предсказывать реакцию клеток для любого сочетания доз лекарственных препаратов на основе экспериментальных данных. При этом реакция на комбинированное действие должна определяться на основании реакций на отдельное действие каждого из препаратов. Во-вторых, результаты моделирования должны соответствовать прогнозу, полученному с помощью экстраполяции в область доз, неисследованных в эксперименте. В-третьих, модель не должна изобиловать большим числом неизвестных параметров, т.е. параметры должны определяться на основании имеющихся экспериментальных дан-

ных. И, конечно, особое значение имеет определение области доз лекарственных препаратов, взаимодействующих синергически.

В основу ряда математических моделей комбинированных воздействий последних лет положен постулат, представленный ранее в работах [33, 34] о возникновении дополнительных повреждений, возникающих de novo в результате взаимодействия повреждений, не являющихся летальными при действии факторов отдельно, которые и обусловливают синергизм одновременного или последовательного действия факторов. Так, в модели, представленной в работе Jones L.B. et al. [37], использующей именно этот постулат, - «дополнительных повреждений», на большом количестве собственных и представленных в литературе экспериментальных данных действия различных препаратов, используемых в адъювантной онкотерапии отдельно (цисплатина, доксорубицина и цисплатина, а также действия паклитоксела и препарата платины), сделана попытка прогнозировать результаты комбинированного действия. Особое внимание в этой работе уделено определению области доз препаратов, взаимодействующих синергически. Сравнительный анализ «комбинированного индекса», определяемого с помощью представленной в работе модели [37] и модели Chou T-C. и Talalay P. [38], показал значительную разницу в интерпретации одних и тех же экспериментальных данных. Так, например, взаимодействие вирусной терапии OBP-301 и гемцитабина по модели «дополнительных повреждений» является антагонистическим, а по модели Chou T-C. и Talalay P. - синергическим. Однако, Jones L.B. et al. [37] на большой совокупности приведённых экспериментальных данных показывают преимущество своей модели «дополнительных повреждений» для оценки результатов комбинированных действий химических противоопухолевых препаратов.

Поиск способов достижения лучшего результата терапии онкологических заболеваний привел к возникновению ряда моделей, основной задачей которых является определение оптимальных сочетаний лекарственных препаратов. В работе Ritz C., Streibig J. C. [35] на раковых клетках лёгких человека H460 показано, что некоторые препараты, применяемые в клинике (доксорубицин) в сочетании с веществами растительного происхождения (кверцетин, куркумин, EGCG), приводят к существенному увеличению клеточной гибели за счёт синергического взаимодействия используемых веществ. Количество сочетаний так велико, что только с помощью математической модели удалось составить смеси из нескольких препаратов, действие которых обеспечивало необходимый эффект. Всего в лабораторных условиях исследовано 10 препаратов и 45 их сочетаний из 1013 возможных. Показателем эффективности смеси был, определяемый в работе, индекс эффекта - величина, характеризующая степень синергического взаимодействия исследованных лекарственных средств. Соответствие результатов модели подтверждены результатами эксперимента. И, конечно, основным параметром при математическом моделировании комбинированной химической терапии является доза каждого из входящих в смесь веществ [35]. В работах [39-41] представлены разнообразные модели, позволяющие оценить дозы препаратов, при которых наблюдается синергизм или антагонизм. Все рассмотренные математические модели полезны при использовании конкретных препаратов, однако при попытке распространения моделей на другие сочетания наблюдаются большие разночтения определяемых величин.

Использование математического моделирования с целью достижения желаемого терапевтического результата в настоящее время касается не только онкологии [42-45]. В работе Tallarida R.J. [46] автор изучал проблему взаимодействия двух препаратов, приводящих к эн-

докринным расстройствам - нонилфенол и монобутиловый фталат - веществ, широко используемых в лакокрасочном производстве, на клетки Сертоли семенников крыс in vitro. Результаты проанализированы с использованием двух математических моделей, в основу одной из которых положена теория аддитивности, другой - теория независимости. Обе модели показали, что результат взаимодействия указанных препаратов зависит от концентрации веществ: наблюдается взаимодействие от антагонистического до синергического. Модели позволяют определить концентрации веществ, при которых эффект синергизма максимален.

Заключение

За последние два десятилетия пришло чёткое понимание присутствия синергических или антагонистических эффектов при одновременном и последовательном применении факторов любой природы на биологические объекты, в том числе и лекарственных препаратов. Богатый опыт математического моделирования комбинированных воздействий позволил продемонстрировать существование универсальных закономерностей проявления синергического взаимодействия вредных факторов окружающей среды на биологические объекты различного происхождения: синергизм максимален при одновременном применении агентов и зависит от соотношения повреждений, индуцированных каждым агентом; существует оптимальное соотношение воздействующих факторов, при котором синергизм максимален; понижение или повышение интенсивности одного из агентов требует пропорционального уменьшения или увеличения интенсивности второго агента для сохранения максимального синергического взаимодействия [34]. Все эти закономерности, несомненно, присутствуют при сочетанном действии лекарственных препаратов. Однако несмотря на большое количество работ, представленных в литературе, и огромный опыт по математическому моделированию комбинированных воздействий, выбор оптимального сочетания и оптимальных доз лекарственных препаратов в практической медицине продолжает быть предметом проб и ошибок. В основу большей части математического моделирования положены конкретные экспериментальные результаты, конкретные препараты, конкретные дозы, конкретные клеточные системы. Возможность модели различить синергические, аддитивные или антагонистические реакции считается хорошим показателем [42, 46]. Величину эффекта и его зависимость от концентрации препаратов или последовательности применения описывают единичные модели и практически всегда лишь для конкретно рассматриваемых препаратов или веществ. Цель моделирования - описать процесс и показать условия для достижения оптимальных соотношений параметров, применяемых компонентов в практической медицине, пока не достигнута.

Литература

1. Sucher N.J. Searching for synergy in silico, in vitro and in vivo //Synergy. 2014. V. 1, N 1. P. 30-43.

2. Виленчик М.М. Радиобиологические эффекты и окружающая среда. М.: Энергоатомиздат, 1991. 160 с.

3. Циммер К.Г. Проблемы количественной радиобиологии. М.: Госатомиздат, 1962. 100 с.

4. Тимофеев-Ресовский Н.В., Иванов В.И., Корогодин В.И. Применение принципа попадания в радиобиологии. М.: Атомиздат, 1968. 228 с.

5. Хуг О., Келлерер А. Стохастическая радиобиология. М.: Атомиздат, 1969. 183 с.

6. Дертингер Г., Юнг Х. Молекулярная радиобиология. М.: Атомиздат, 1973. 248 с.

7. Капульцевич Ю.Г. Количественные закономерности лучевого поражения клеток. М.: Атомиздат, 1978. 230 с.

8. Иванов В.К. Математическое моделирование и оптимизация лучевой терапии опухолей. М.: Энергоатомиздат, 1986. 144 с.

9. Dugan V.L. A kinetic analysis of spore inactivation in a composite heat and gamma radiation environment //Space Life Sciences. 1971. V. 2, N 3. P. 498-505.

10. Trujillo R., Dugan V.L. Synergistic inactivation of viruses by heat and ionizing radiation //Biophysical J. 1972. V. 12, N 2. P. 92-113.

11. Reynolds M.C., Brannen J.F. Thermal enhancement of radiosterilization //Rad. Preservation of Food. Vienna: IAEA, 1973. P. 165-170.

12. Kappos A., Pohlit W.A. A cybernetic model for radiation reaction in living cells. Sparsely-ionising radiation: stationary cells //Int. J. Radiat. Biol. 1972. V. 22, N 1. P. 51-65.

13. Brannen J.P. A temperature- and dose rate-dependent model for the kinetics of cellular response to ionising radiation //Radiat. Res. 1975. V. 62, N 3. P. 379-387.

14. Jain V.K., Pohlit W. Biocybirnetics of Cancer. Optimizing Cancer Treatment with Ionizing Radiations. Banglore: INSDOC, 1986. 207 с.

15. Barendsen G.W. Interaction of the LET dependence of radiation induced lethal and sublethal lesions in mammalian cells //Biophysical Modelling of Radiation Effects /Eds.: Chadwick K.H., Mschini G. аnd Varma M.N. Bristol: Adam Hilger, 1992. P. 13-20.

16. Curtis S.B. Application of the LPL model to mixed radiations cells //Biophysical Modelling of Radiation Effects /Eds.: Chadwick K.H., Mschini G. and Varma M.N. Bristol: Adam Hilger, 1992. P. 21-28.

17. Zaider M., Branner D.J. The application of the principle of «dual radiation action» in biophysical modelling cells //Biophysical Modelling of Radiation Effects /Eds.: Chadwick K.H., Mschini G. and Varma M.N. Bristol: Adam Hilger, 1992. P. 37-46.

18. Leenhouts H.P., Chadwick K.H. An analysis of synergistic sensitization //Brit. J. Cancer. 1978. V. 37, Suppl. III. P. 198-201.

19. Chadwick K.H., Leenhouts H.P. The Molecular Theory of Radiation Biology. Berlin-Heidelberg-New York: Springer Verlag, 1981. 271 p.

20. Обатуров Г.М., Семенов В.П. О молекулярной теории Чадвика и Линхаутса //Радиобиология. 1980. Т. 20, Вып. 2. С. 163-168.

21. Tobias C.A., Blakely E.A., Ngo F.Q.H., Yang T.C.H. The repair-misrepair model of cell survival //Radiation Biology and Cancer Research /Eds. Meyn A., Withers R. 1978. P. 195-230

22. Tobias C.A. The repair-misrepair model in radiobiology: comparison to other model //Radiat. Res. 1985. V. 104, N 2. P. 77-92.

23. Ben-Hur E. Mechanisms of the synergistic interaction between hyperthermia and radiation in cultured mammalian cells //J. Radiat. Res. 1976. V. 17, N 2. P. 92-98.

24. Ben-Hur E., Elkind M.M. DNA damage and repair in hyperthermic mammalian cells: relation to enhanced cell killing //Radiation Research Biomedical, Chemical and Physical Perspectives. Academ. Press, 1975. P. 703-717.

25. Ben-Hur E., Elkind M.M., Sronk B.V. Thermaly enchanced radioresponse of cultured Chinese hamster cells: inhibition of sublethal damage and enchancement of lethal damage //Radiat. Res. 1974. V. 58, N 1. P. 38-51.

26. Dikomey E. Different cytotoxic effects of hyperthermia below and above 43 oC alone or combined with X irradiation //Radiat. Res. 1981. V. 88, N 2. P. 489-501.

27. Ager D.D., Haynes R.H. Mathematical description of the interactions between cellular inactivating agents //Radiat. Res. 1987. V. 110, N 1. P. 129-141.

28. Haynes R.H. Molecular localization of radiation damage relevant to bacterial inactivation //Physical Processes in Radiation Biology. New York: Academic Press, 1964. P. 51-72.

29. Loshek D.D., Orr J.S., Solomonidis E. Interaction of hyperthermia and radiation: a survival model //Cancer Therapy by Hyperthermia and Radiation /Eds.: Streffer C. et al. Baltimore-Munich: Urban&Schwarzenberg, 1978. P. 211-213.

30. Zaider M., Rossi H.H. The Synergistic effects of different radiations //Radiat. Res. 1980. V. 83, N 3. P. 732739.

31. Kellerer A.M., Rossi H.H. A generalized formulation of dual radiation action //Radiation Research. 1978. V. 75. P. 471-488.

32. Комаров В.П., Петин В.Г. Математическая модель одновременного воздействия ионизирующей радиации и гипертермии //Радиобиология. 1983. Т. 23, № 4. С. 484-488.

33. Петин В.Г., Комаров В.П. Количественное описание модификации радиочувствительности. М: Энер-гоатомиздат, 1989. 190 с.

34. Петин В.Г., Жураковская Г.П., Комарова Л.Н. Радиобиологические основы синергических взаимодействий в биосфере. М.: ГЕОС, 2012. 219 с.

35. Ritz C., Streibig J.C. From additivity to synergism - A modelling perspective //Synergy. 2014. V. 1, N 1. P. 22-29.

36. Jonker D.M., Sandra A.G., Visser P.H., van der Graaf R.A., Voskuyl M.D. Towards a mechanism-based analysis of pharmacodynamic drug-drug interactions in vivo //Pharmacology & Therapeutics. 2005. V. 106, N 1. P. 1-18.

37. Jones L.B., Secomb T.W., Dewhirst M.W., El-Kareh A.W. The additive damage model: A mathematical model for cellular responses to drug combinations //Journal of Theoretical Biology. 2014. V. 357. P. 10-20.

38. Chou T-C., Talalay P. Analysis of combined drug effects: a new look at very old problem //Trends Pharmacol. Sci. 1983. V. 4. P. 450-454.

39. Boik J.C., Newman R.A. A classification model to predict synergism/antagonism of cytotoxic mixtures using protein-drug docking scores //BMC Pharmacology. 2008. V. 29. P. 8-13.

40. Boik J.C., Newman R.A., Boik R.J. Quantifying synergism/antagonism using nonlinear mixed-effects modeling: a simulation study //Stat. Med. 2008. V. 27, N 7. P. 1040-1061.

41. Tao Y.S., Guo Q. A mathematical model of combined therapies against cancer using viruses and inhibitors //Science in China. Series A: Mathematics. 2008. V. 51, N 12. P. 2315-2329.

42. Gruvez B., Dauphin A., Tod M. A mathematical model for paroxitin antidepressant effect time and its interaction with pindolol //J. Pharmacokinet. Pharmacodyn. 2005. V. 32, N 5-6. P. 663-683.

43. Kamangira B., Nyamugure P., Magombedze G. A theoretical mathematical assessment of the effectiveness of coartemether in the treatment of Plasmodium falciparum malaria infection //Mathematical Biosciences. 2014. V. 256. P. 28-41.

44. Morel B.F., Burke M.A., Kalagnanam J., McCarthy S. A., Tweardy D.J., Morel P.A. Making sense of the combined effect of interleukin-2 and interleukin-4 on lymphocytes using a mathematical model //Bulletin of Mathematical Biology. 1996. V. 58, N 3. P. 569-594.

45. Hu Y., Li D., Han X. Analysis of combined effects of nonylphenol and Monobutil phthalate on rat Sertoli cells applying two mathematical models //Food and Chemical Toxicology. 2012. V. 50. P. 457-463.

46. Tallarida R.J. Quantitative methods for assessing drug synergism //Genes & Cancer. 2011. V. 2, N 11. P. 1003-1008.

Principles of mathematical modeling of combined effects in biology and medicine.

Review of the literature

Zhurakovskaya G.P., Petin V.G.

A. Tsyb MRRC, Obninsk

Using the combined action of different factors on biological objects with different levels of genome organization in biology and medicine is now widespread. Increased attention to this problem was paid due to publications on importance of synergistic interactions between agents leading to increase in the observed effect. New knowledge identified the need to consider the qualitative nature of the interaction, as well as to quantify the value of synergy. In this regard, a large number of studies including mathematical modeling of combined effects of ionizing radiation and different physical and chemical agents were published in the literature. The continuation of this work was mathematical modeling of interactions between different therapeutic agents. The application of mathematical models may be a significant contribution to the development of new ideas in utilization of combined chemical therapy by means of predicting the overall effect. The purpose of this review is to present a diversity of mathematical models of combined effects produced by various agents on biological objects and propose a modern vision of its application in biology and medicine for prediction of effects from combining different therapeutic agents.

Key words: mathematical modeling, combined effect of synergism, antagonism, optimization, forecasting, ionizing radiation, drugs, radiobiology, medicine, combination of drugs.

References

1. Sucher N.J. Searching for synergy in silico, in vitro and in vivo. Synergy, 2014, vol. 1, no. 1, pp. 30-43.

2. Vilenchik M.M. Radiobiologicheskie effekty i okruzhayushchaya sreda [Radiobiological effects and environment]. Moscow, Energoatomizdat, 1991. 160 p.

3. Tsimmer K.G. Problemy kolichestvennoy radiobiologii [Problems quantitative radiobiology]. Moscow, Gosatomizdat, 1962. 100 p.

4. Timofeev-Resovskiy N.V., Ivanov V.I., Korogodin V.I. Primenenie printsipa popadaniya v radiobiologii [Applying the principle of getting in radiobiology]. Moscow, Atomizdat, 1968. 228 p.

5. Khug O., Kellerer A. Stokhasticheskaya radiobiologiya [Stochastic radiobiology]. Moscow, Atomizdat, 1969. 183 p.

6. Dertinger G., Yung Kh. Molekulyarnaya radiobiologiya [Molecular Radiobiology]. Moscow, Atomizdat, 1973. 248 p.

7. Kapul'tsevich Yu.G. Kolichestvennye zakonomernosti luchevogo porazheniya kletok [Quantitative regularities of radiation damage cells]. Moscow, Atomizdat, 1978. 230 p.

8. Ivanov V.K. Matematicheskoe modelirovanie i optimizatsiya luchevoy terapii opukholey [Mathematical modeling and optimization of radiation therapy of tumors]. Moscow, Energoatomizdat, 1986. 144 p.

9. Dugan V.L. A kinetic analysis of spore inactivation in a composite heat and gamma radiation environment. Space Life Sciences, 1971, vol. 2, no. 3, pp. 498-505.

10. Trujillo R., Dugan V.L. Synergistic inactivation of viruses by heat and ionizing radiation. Biophysical J., 1972, vol. 12, no. 2, pp. 92-113.

11. Reynolds M.C., Brannen J.F. Thermal enhancement of radiosterilization. In: Rad. Preservation of Food. Vienna, IAEA, 1973, pp. 165-170.

12. Kappos A., Pohlit W.A. A cybernetic model for radiation reaction in living cells. Sparsely-ionising radiation: stationary cells. Int. J. Radiat. Biol., 1972, vol. 22, no. 1, pp. 51-65.

13. Brannen J.P. A temperature- and dose rate-dependent model for the kinetics of cellular response to ionising radiation. Radiat. Res., 1975, vol. 62, no. 3, pp. 379-387.

Zhurakovskaya G.P.* - Lead. Researcher, D.Sc., Biol.; Petin V.G. - Head of Lab., D.Sc., Biol., Professor. A. Tsyb MRRC. Contacts: 4 Korolyov str., Obninsk, Kaluga Region, Russia, 249036. Tel. (484) 399-70-08; e-mail: zhgalina@mail.ru.

14. Jain V.K., Pohlit W. Biocybirnetics of Cancer. Optimizing Cancer Treatment with Ionizing Radiations. Banglore, INSDOC, 1986. 207 p.

15. Barendsen G.W. Interaction of the LET dependence of radiation induced lethal and sublethal lesions in mammalian cells. In: Biological Modelling of Radiation Effects. Eds.: Chadwick K.H., Mschini G. and Varma M.N. Bristol, Adam Hilger, 1992, pp. 13-20.

16. Curtis S.B. Application of the LPL model to mixed radiations. Eds.: Chadwick K.H., Mschini G. and Varma M.N. Bristol, Adam Hilger, 1992, pp. 21-28.

17. Zaider M., Branner D.J. The application of the principle of «dual radiation action» in biophysical modeling. Eds.: Chadwick K.H., Mschini G. and Varma M.N. Bristol, Adam Hilger, 1992, pp. 37-46.

18. Leenhouts H.P., Chadwick K.H. An analysis of synergistic sensitization. Brit. J. Cancer, 1978, vol. 37, Suppl. III, pp. 198-201.

19. Chadwick K.H., Leenhouts H.P. The Molecular Theory of Radiation Biology. Berlin-Heidelberg-New York, Springer Verlag, 1981. 271 p.

20. Obaturov G.M., Semenov V.P. O molekulyarnoy teorii Chadvika i Linkhautsa [On the molecular theory Chadwick and Linhautsa]. Radiobiologiya - Radiology, 1980, vol. 20, no. 2, pp 163-168.

21. Tobias C.A., Blakely E.A., Ngo F.Q.H., Yang T.C.H. The repair-misrepair model of cell survival. In: Radiation Biology and Cancer Research. Eds.: Meyn A., Withers R. 1978, pp. 195-230.

22. Tobias C.A. The repair-misrepair model in radiobiology: comparison to other model. Radiat. Res., 1985, vol. 104, no. 2, pp. 77-92.

23. Ben-Hur E. Mechanisms of the synergistic interaction between hyperthermia and radiation in cultured mammalian cells. J. Radiat. Res., 1976, vol. 17, no. 2, pp. 92-98.

24. Ben-Hur E., Elkind M.M. DNA damage and repair in hyperthermic mammalian cells: relation to enhanced cell killing. In: Radiation Research Biomedical, Chemical and Physical Perspectives. Academ. Press, 1975, pp. 703-717.

25. Ben-Hur E., Elkind M.M., Sronk B.V. Thermaly enchanced radioresponse of cultured Chinese hamster cells: inhibition of sublethal damage and enchancement of lethal damage. Radiat. Res., 1974, vol. 58, no. 1, pp. 38-51.

26. Dikomey E. Different cytotoxic effects of hyperthermia below and above 43 oC alone or combined with X irradiation. Radiat. Res., 1981, vol. 88, no. 2, pp. 489-501.

27. Ager D.D., Haynes R.H. Mathematical description of the interactions between cellular inactivating agents. Radiat. Res., 1987, vol. 110, no. 1, pp. 129-141.

28. Haynes R.H. Molecular localization of radiation damage relevant to bacterial inactivation. In: Physical Processes in Radiation Biology. New York, Academic Press, 1964, pp. 51-72.

29. Loshek D.D., Orr J.S., Solomonidis E. Interaction of hyperthermia and radiation: a survival model. In: Cancer Therapy by Hyperthermia and Radiation. Eds.: Streffer C. et al. Baltimore-Munich, Urban&Schwarzenberg, 1978, pp. 211-213.

30. Zaider M., Rossi H.H. The Synergistic effects of different radiations. Radiat. Res., 1980, vol. 83, no. 3, pp. 732-739.

31. Kellerer A.M., Rossi H.H. A generalized formulation of dual radiation action. Radiation Research, 1978, vol. 75, pp. 471-488.

32. Komarov V.P., Petin V.G. Matematicheskaya model' odnovremennogo vozdeystviya ioniziruyushchey radiatsii i gipertermii [A mathematical model of simultaneous exposure to ionizing radiation and hyperthermia]. Radiobiologiya - Radiobiologiya, 1983, vol. 23, no. 4, pp. 484-488.

33. Petin V.G., Komarov V.P. Kolichestvennoe opisanie modifikatsii radiochuvstvitel'nosti [A quantitative description of the modification radiosensitivity]. Moscow, Energoatomizdat, 1989. 190 p.

34. Petin V.G., Zhurakovskaya G.P., Komarova L.N. Radiobiologicheskie osnovy sinergicheskikh vzaimodeystviy v biosfere [Radiobiological synergistic ways in the biosphere]. Moscow, GEOS, 2012. 219 p.

35. Ritz C., Streibig J. C. From additivity to synergism - A modelling perspective. Synergy, 2014, vol. 1, no. 1, pp. 22-29.

36. Jonker D. M., Sandra A.G., Visser P.H., van der Graaf R.A., Voskuyl M.D. Towards a mechanism-based analysis of pharmacodynamic drug-drug interactions in vivo. Pharmacology & Therapeutics, 2005, vol. 106, no. 1, pp. 1-18.

37. Jones L.B., Secomb T.W., Dewhirst M.W., El-Kareh A.W. The additive damage model: A mathematical model for cellular responses to drug combinations. Journal of Theoretical Biology, 2014, vol. 357, pp. 10-20.

38. Chou T-C., Talalay P. Analysis of combined drug effects: a new look at very old problem. Trends Pharmacol. Sci., 1983, vol. 4, pp. 450-454.

39. Boik J.C., Newman R.A. A classification model to predict synergism/antagonism of cytotoxic mixtures using protein-drug docking scores. BMC Pharmacology, 2008, vol. 29, pp. 8-13.

40. Boik J.C., Newman R.A., Boik R.J. Quantifying synergism/antagonism using nonlinear mixed-effects modeling: a simulation study. Stat. Med., 2008, vol. 27, no. 7, pp. 1040-1061.

41. Tao Y.S., Guo Q. A mathematical model of combined therapies against cancer using viruses and inhibitors. Science in China Series A: Mathematics, 2008, vol. 51, no. 12, pp. 2315-2329.

42. Gruvez B., Dauphin A., Tod M. A mathematical model for paroxitin antidepressant effect time and its interaction with pindolol. J. Pharmacokinet. Pharmacodyn., 2005, vol. 32, no. 5-6, pp. 663-683.

43. Kamangira B., Nyamugure P., Magombedze G. A theoretical mathematical assessment of the effectiveness of coartemether in the treatment of Plasmodium falciparum malaria infection. Mathematical Biosciences, 2014, vol. 256, pp. 28-41.

44. Morel B.F., Burke M.A., Kalagnanam J., McCarthy S. A., Tweardy D.J., Morel P.A. Making sense of the combined effect of interleukin-2 and interleukin-4 on lymphocytes using a mathematical model. Bulletin of Mathematical Biology, 1996, vol. 58, no. 3, pp. 569-594.

45. Hu Y., Li D., Han X. Analysis of combined effects of nonylphenol and Monobutil phthalate on rat Sertoli cells applying two mathematical models. Food and Chemical Toxicology, 2012, vol. 50, pp. 457-463.

46. Tallarida R.J. Quantitative methods for assessing drug synergism. Genes & Cancer, 2011, vol. 2, no. 11, pp. 1003-1008.