Способы лечения рака легкого

1. Способ лечения рака легкого с экспрессией рецептора фолиевой кислоты альфа (FRA) у пациента антителом, которое иммуноспецифически связывается с рецептором фолиевой кислоты альфа (FRA), включающий
определение уровня экспрессии FRA пациента в биологическом образце пациента;
сравнение уровня экспрессии FRA у пациента с референсным уровнем экспрессии FRA; и
введение терапевтически эффективного количества указанного антитела указанному пациенту в случае, если уровень экспрессии FRA у указанного пациента равен указанному референсному уровню экспрессии FRA или превосходит его.
2. Способ лечения рака легкого с экспрессией рецептора фолиевой кислоты альфа (FRA) у пациента, включающий введение пациенту антитела, которое иммуноспецифически связывается с рецептором фолиевой кислоты альфа (FRA), где уровень экспрессии FRA у пациента равен или превосходит референсный уровень экспрессии FRA.
3. Способ прогнозирования вероятности возникновения ответной реакции на лечение антителом, которое иммуноспецифически связывается с рецептором фолиевой кислоты альфа (FRA), у пациента, страдающего раком легкого с экспрессией рецептора фолиевой кислоты альфа (FRA), включающий
определение уровня экспрессии FRA пациента в биологическом образце пациента; и
сравнение уровня экспрессии FRA у указанного пациента с референсным уровнем экспрессии FRA,
где у указанного пациента вероятно возникает ответная реакция на лечение указанным антителом, которое иммуноспецифически связывается с FRA, в случае, если уровень экспрессии FRA у указанного пациента равен указанному референсному уровню экспрессии FRA или превосходит его.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где указанный референсный уровень экспрессии FRA соответствует уровню экспрессии FRA, выше которого группа пациентов, пораженных указанным раком легкого с экспрессией FRA, которой вводят указанное антитело, которое иммуноспецифически связывается с FRA, показала статистически значимое улучшение по меньшей мере одного клинического результата по сравнению с группой пациентов, пораженных указанным раком легкого с экспрессией FRA, которой вводят плацебо.
5. Способ по п. 4, где указанным группам пациентов дополнительно вводили химиотерапевтический агент.
6. Способ по п. 5, где указанный химиотерапевтический агент включает таксан, цисплатин, карбоплатин и/или пеметрексед.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где указанный уровень экспрессии FRA измеряют путем количественного определения белка или количественного определения РНК.
8. Способ по любому из пп. 1-7, где указанный уровень экспрессии FRA измеряют путем иммуногистохимического анализа.
9. Способ по любому из пп. 1-8, где указанный уровень экспрессии FRA представляет собой экспрессию цитоплазматического FRA.
10. Способ по любому из пп. 1-8, где указанный уровень экспрессии FRA представляет собой экспрессию мембранного FRA.
11. Способ по любому из пп. 1-10, где указанное антитело, которое иммуноспецифически связывается с FRA, конъюгировано с токсином.
12. Способ по п. 11, где указанный токсин включает ингибитор образования микротрубочек, агент, повреждающий ДНК, ингибитор репарации ДНК или ингибитор передачи сигнала.
13. Способ по п. 11, где указанный агент, повреждающий ДНК, включает радионуклид.
14. Способ по любому из пп. 1-13, где указанное антитело, которое иммуноспецифически связывается с FRA, представляет собой:
антитело, содержащее SEQ ID NO: 1 в качестве CDRH1 (гипервариабельная область 1 тяжелой цепи), SEQ ID NO: 2 в качестве CDRH2, SEQ ID NO: 3 в качестве CDRH3, SEQ ID NO: 4 в качестве CDRL1 (гипервариабельная область 1 легкой цепи), SEQ ID NO: 5 в качестве CDRL2 и SEQ ID NO: 6 в качестве CDRL3;
антитело, содержащее вариабельную область зрелой легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и/или вариабельную область зрелой тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8;
фарлетузумаб;
антитело, которое специфически связывается с рецептором фолиевой кислоты альфа, содержащее вариабельные области зрелых легкой и тяжелой цепей, имеющие по меньшей мере 90%-ную и предпочтительно по меньшей мере 95%-ную или 99%-ную идентичность последовательности с SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 8, соответственно; или
антитело или его производное, которое может конкурентно ингибировать связывание фарлетузумаба с рецептором фолиевой кислоты альфа.
15. Способ по любому из пп. 1-14, дополнительно включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества химиотерапевтического агента.
16. Способ по п. 15, где указанный химиотерапевтический агент включает содержащее платину соединение.
17. Способ по п. 16, где указанное содержащее платину соединение включает цисплатин или карбоплатин.
18. Способ по любому из пп. 1-17, дополнительно включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества таксана.
19. Способ по п. 18, где указанный таксан представляет собой паклитаксел.
20. Способ по п. 15, 16, 17, 18 или 19, дополнительно включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества пеметрекседа.
21. Способ по любому из пп. 1-14, дополнительно включающий введение указанному пациенту карбоплатина и паклитаксела.
22. Способ по п. 21, где карбоплатин вводят указанному пациенту для достижения площади под кривой (AUC), равной приблизительно 6 или меньше.
2
2
23. Способ по п. 21 или 22, где паклитаксел вводят указанному пациенту в дозе от приблизительно 50 мг/мдо приблизительно 250 мг/м.
24. Способ по любому из пп. 1-14, дополнительно включающий введение указанному пациенту карбоплатина и пеметрекседа.
25. Способ по п. 24, где указанный карбоплатин вводят указанному пациенту для достижения площади под кривой, равной приблизительно 5-6 или меньше.
2
26. Способ по п. 24 или 25, где указанный пеметрексед вводят указанному пациенту в дозе от приблизительно 400 до приблизительно 600 мг/м.
27. Способ по любому из пп. 1-14, дополнительно включающий введение указанному пациенту цисплатина и пеметрекседа.
2
2
28. Способ по п. 27, где цисплатин вводят указанному пациенту в дозе от приблизительно 50 мг/м до приблизительно 250 мг/м.
2
2
29. Способ по п. 27 или 28, где пеметрексед вводят в дозе от приблизительно 400 мг/м до приблизительно 600 мг/м.
30. Способ по любому из пп. 1-29, где указанный уровень экспрессии FRA определяют путем иммуноанализа с использованием по меньшей мере одного из следующих антител:
(а) антитело, которое связывается с тем же самым эпитопом, что и фарлетузумаб;
(б) антитело, содержащее SEQ ID NO: 1 (GFTFSGYGLS) в качестве CDRH1, SEQ ID NO: 2 (MISSGGSYTYYADSVKG) в качестве CDRH2, SEQ ID NO: 3 (HGDDPAWFAY) в качестве CDRH3, SEQ ID NO: 4 (SVSSSISSNNLH) в качестве CDRL1, SEQ ID NO: 5 (GTSNLAS) в качестве CDRL2 и SEQ ID NO: 6 (QQWSSYPYMYT) в качестве CDRL3;
(в) антитело, содержащее вариабельную область зрелой легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и вариабельную область зрелой тяжелой цепи, содержащую аминокислоту SEQ ID NO: 8;
(г) фарлетузумаб;
(д) антитело 548908;
(е) антитело, которое связывается с тем же самым эпитопом, что и антитело 548908;
(ж) антитело 6D398;
(з) антитело, которое связывается с тем же самым эпитопом, что и антитело 6D398;
(и) антитело BN3.2;
(к) антитело, которое связывается с тем же самым эпитопом, что и антитело BN3.2;
(л) антитело, которое связывается с тем же самым эпитопом, что и антитело 26 ВЗ;
(м) антитело, содержащее SEQ ID NO: 14 (GYFMN) в качестве CDRH1, SEQ ID NO: 15 (RIFPYNGDTFYNQKFKG) в качестве CDRH2, SEQ ID NO: 16 (GTHYFDY) в качестве CDRH3, SEQ ID NO: 17 (RTSENIFSYLA) в качестве CDRL1, SEQ ID NO: 18 (NAKTLAE) в качестве CDRL2 и SEQ ID NO: 19 (QHHYAFPWT) в качестве CDRL3;
(н) антитело 26 ВЗ;
(о) антитело, которое связывается с тем же самым эпитопом, что и антитело 19D4;
(п) антитело, содержащее SEQ ID NO: 20 (HPYMH) в качестве CDRH1, SEQ ID NO: 21 (RIDPANGNTKYDPKFQG) в качестве CDRH2, SEQ ID NO: 22 (EEVADYTMDY) в качестве CDRH3, SEQ ID NO: 23 (RASESVDTYGNNFIH) в качестве CDRL1, SEQ ID NO: 24 (LASNLES) в качестве CDRL2 и SEQ ID NO: 25 (QQNNGDPWT) в качестве CDRL3;
(p) антитело 19D4;
(с) антитело, которое связывается с тем же самым эпитопом, что и антитело 9F3;
(т) антитело, содержащее SEQ ID NO: 26 (SGYYWN) в качестве CDRH1, SEQ ID NO: 27 (YIKSDGSNNYNPSLKN) в качестве CDRH2, SEQ ID NO: 28 (EWKAMDY) в качестве CDRH3, SEQ ID NO: 29 (RASSTVSYSYLH) в качестве CDRL1, SEQ ID NO: 30 (GTS N LAS) в качестве CDRL2 и SEQ ID NO: 31 (QQYSGYPLT) в качестве CDRL3;
(у) антитело 9F3;
(ф) антитело, которое связывается с тем же самым эпитопом, что и антитело 24F12;
(х) антитело, содержащее SEQ ID NO: 32 (SYAMS) в качестве CDRH1, SEQ ID NO: 33 (EIGSGGSYTYYPDTVTG) в качестве CDRH2, SEQ ID NO: 34 (ETTAGYFDY) в качестве CDRH3, SEQ ID NO: 35 (SASQGINNFLN) в качестве CDRL1, SEQ ID NO: 36 (YTSSLHS) в качестве CDRL2 и SEQ ID NO: 37 (QHFSKLPWT) в качестве CDRL3;
(ц) антитело 24F12;
(ч) антитело, которое содержит вариабельную область легкой цепи, выбранную из группы, состоящей из:
(1) LK26HUVK;
(2) LK26HuVKY;
(3) LK26HUVKPW; и
(4) LK26HuVKPW,Y;
(ш) антитело, которое содержит вариабельную область тяжелой цепи, выбранную из группы, состоящей из:
(1) LK26HuVH;
(2) LK26HuVH FAIS,N;
(3) LK26HuVH SLF;
(4) LK26HuVH I,I;
(5) LK26KOLHuVH;
(щ) антитело, которое содержит вариабельную область тяжелой цепи LK26KOLHuVH (SEQ ID NO: 46) и вариабельную область легкой цепи LK26HuVKPW,Y (SEQ ID NO: 41);
(э) антитело, которое содержит вариабельную область тяжелой цепи LK26HuVH SLF (SEQ ID NO: 44) и вариабельную область легкой цепи LK26HuVKPW,Y (SEQ ID NO: 41);
(aa) антитело, которое содержит вариабельную область тяжелой цепи LK26HuVH FAIS.N (SEQ ID NO: 43) и вариабельную область легкой цепи LK26HuVKPW,Y (SEQ ID NO: 41); и
(бб) мышиное моноклональное антитело LK26.
31. Способ по любому из пп. 1-30, где уровень экспрессии FRA у указанного пациента определяют средствами цифровой визуализации или путем количественного определения патологии вручную.
32. Способ по п. 7, где уровень экспрессии FRA у указанного пациента определяют по показателю FRAMSCOR или HBSCOR.
33. Способ по п. 32, где указанный референсный уровень экспрессии FRA составляет 42%+1 или больше анти-FRA окрашивания.
34. Способ по п. 32, где указанный референсный уровень экспрессии FRA составляет 21%+2 или больше анти-FRA окрашивания.
35. Способ по п. 32, где указанный референсный уровень экспрессии FRA составляет 14%+3 или больше окрашивания.
36. Способ по п. 32, где указанный референсный уровень экспрессии FRA составляет FRAMSCOR, равный 7.
37. Способ по п. 32, где указанный референсный уровень экспрессии FRA составляет HBSCOR, равный 0,25.
38. Способ по любому из пп. 1-37, где указанный биологический образец представляет собой цельную кровь, сыворотку крови, плазму крови, циркулирующие в крови клетки, циркулирующие в крови опухолевые клетки, свободные клетки, ткань, плевральный экссудат, мочу, слюну, мокроту или бронхиальный смыв.
39. Способ по любому из пп. 1-38, где указанный биологический образец содержит плевральную ткань.
40. Способ по любому из пп. 1-39, где указанный биологический образец содержит плевральные клетки, имеющие происхождение из экссудата.
41. Способ по п. 4, где указанный по меньшей мере один клинический результат, представляет собой выживаемость без прогрессирования и/или общую выживаемость.
42. Способ по любому из пп. 1-41, где указанный рак легкого с экспрессией FRA представляет собой немелкоклеточный рак легкого (NSCLC) с экспрессией FRA.
43. Способ по п. 42, где указанный NSCLC представляет собой аденокарциному.