Современные подходы к лечению остеоартроза

54. Nanotechnology in Drug Delivery. / Ed. by Villiers M.M., Aramwit P., Kwon G.S. // AAPS PRESS. -2009. - 662P.

55. Pourgholami MN. Albendazole-cyclodextrin complex: enhanced cytotoxicity in ovarian cancer cells / Pourgholami MN, Wangoo KT, Morris DL. //Anticancer Res. -2008. -V. 28 (5). -P. 2775-2780.

56. Schardinger,F. Uber Thermophile Bakterien aus verschiedenen Speisen und Milch, sowie uber einige Umsetzungsprodukte derselben in kohlenhydrathaltigen Nahrlosungen, darunter krystallisierte Polysaccharide (Dextrine) aus Starke // Z. Untersuch. Nahr. Genussm.- 1903. -V.

6. -P. 865-880.

57. Szejtly J. Cyclodextrin Technology / Kluwer Acad. Publ., Dordrecht. -1988. -321P.

58. Szejtli J. Cyclodextrin properties and applications / Szejtli J. // Drug Invest. -1990. V. 2. P 11-21.

59. Szejtli J. Cyclodextrin Complexed Generic Drugs are Generally not Bio-equivalent with the Reference Products: Therefore the Increase in Number of Marketed Drug/Cyclodextrin Formulations is so Slow / Szejtli J. // J. of Incl. Phen. Macrocyclic Chem. -2005. -V. 52. -P. 1-11.

60. Szente L. Highly soluble cyclodextrin derivatives: chemistry, properties, and trends in development / Szente L., Szejtly J.// Adv. Drug Deliv. Rev.-1999.- V. 36. -P. 17-28.

61. Shukla Jaya. Physiochemical characterization and radiolabeling of tamoxifen-cyclodextrin complex for breast cancer therapy / Shukla Jaya, Sharma Uma, Jaganathan NR. and Bandopadhyaya Gurupad // J Nucl Med. -2009. -V. 50 (Supplement 2). - P. 1574-1581.

62. Thompson DO. Cyclodextrins (CDS) - excipients by definition, drug delivery systems by function (part I: injectable applications) / Thompson DO, Chaubal MV. // Drug Delivery Technology. -2002. -V. 2(7). -P.34-45.

63. Tiwari Gaurav. Cyclodextrins in delivery systems: Applications / Tiwari Gaurav, Tiwari Ruchi, Rai Awani K // J Pharm Bio Sci. -2010. -V. 2(2). -P. 72-79.

64. Uekama Kaneto. Design and Evaluation of Cyclodextrin-Based Drug Formulation / Uekama Kaneto // Chem. Pharm. Bull.- 2004. -V.52(8). -P.900-915

65. Villiers A. Sur la fermentation de la fecule par l'action du ferment butyrique / Villiers A. // Compt. Rend. Acad. Sci. -1891. -V.112. -P.536-538.

66. Vyas Amber. Cyclodextrin based novel drug delivery systems / Vyas Amber, Saraf Shailendra and Saraf Swarnlata // J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem. -2008. -V. 62(1-2). -P. 23-42.

67. Wacheck V. Antisense molecules for targeted cancer therapy / Wacheck V, Zangemeister-Wittke U. // Crit. Rev. Oncol. Hematol. -2006. -V. 59(1). -P. 65-73.

68. Wada Koki. Improvement of gene delivery mediated by mannosylated dendrimer/a-cyclodextrin conjugates / Wada Koki, Hidetoshi Arima, Toshihito Tsutsumi et al. // Journal of Controlled Release.-2005. -V. 104(2). -P. 397-413.

69. Wang, M. Targeting nanoparticles to cancer / Wang, M., Thanou, M. // Pharmacol. Res.-2010.-V. 62(2).-P. 90-99.

70. Xie Z. Therapeutic potential of antisense oligodeoxynucleotides in downregulating p53 oncogenic mutations in cancers / Xie Z., Chng W. J., Tay K. G., Liu S. C. et al. // Biotechnol. Letters. - 2010, Sep 30. -P.1-8.

УДК 616.71/72-018.3-08

© ЛА. Лепилина, A.A. Aхунoв, Т.П. Тырнова, Л.P. Габитова, Л.М. Валишина, 2011

Л.А. Лепилина1, А.А. Ахунов2, Т.П. Тырнова1, Л.Р. Габитова1, Л.М. Валишина2 СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ОСТЕОАРТРОЗА

гГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ, г. Уфа 2ГУЗ Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова МЗ РБ, г. Уфа

В литературном обзоре представлены современные взгляды на патогенез остеоартроза. Освещены современные подходы к терапии этого заболевания, возможности и осложнения лечения нестероидными противовоспалительными препаратами и хондропротекторами.

Ключевые слова: остеоартроз, нестероидные противовоспалительные препараты, хондропротекторы.

L.A. Lepilina, A.A. Akhunov, T.P. Tymova, L.R. Gabitova, L.M. Valishina OSTEOARTHRITIS: MODERN APPROACHES TO TREATMENT

Present-day perspectives on osteoarthritis pathogenesis are presented in the medical literature overview. A number of current approaches to osteoarthritis treatment are discussed, as well as therapy potentials and therapeutic complexities arising out of disease-related specificity in treatment by means of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and chondroprotectors.

Key words: osteoarthritis, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, chondroprotectors.

Лечение остеоартроза (ОА) является очень сложной и, по существу, общетерапевтической проблемой. Это заболевание широко распространено - по данным статистики в США оно встречается в популяции в 1 % случаев [25]. В России распространенность ОА составляет 6,43 %, коррелирует с возрастом и достигает максимальных значений (13,6 %) у лиц старше 45 лет [21].

В развитии патологического процесса при ОА существенная роль отводится метаболическому, анатомическому, травматическому и воспалительному факторам, среди которых на первом месте стоят метаболические

нарушения в хондроцитах и матриксе хряща. Деградации хрящевой ткани способствует ее повреждение протеиназами, гликозидазами, эндогенными металлопротеазами [48], тканевыми пептидазами [7]. По опубликованным данным ТОТ-а и ІЬ-1 стимулируют выработку хондроцитами металлопротеазы ММР8 и активатора плазминогена, что ведет к еще большей деградации протеогликанов и коллагена [38, 57]. Данный процесс поддерживается и усугубляется тем, что при ОА хондроци-ты продуцируют функционально неполноценные протеогликаны, содержащие в своем составе гликозаминогликаны (ГАГ), отличаю-

щиеся от нормальных ГАГ по фракциям и степени сульфатирования [50].

Морфологически измененные и гипертрофированные хондроциты вырабатывают такие протеины, как коллаген Х, коллаген I [32, 56], коллаген II типов [25]. Извращение синтетической активности хряща затрагивает и продукцию гиалуроновой кислоты, что многими авторами расценивается как одна из причин дальнейшей его дегенерации [59].

Патогенетические механизмы деструкции хряща при ОА включают в себя такие важные звенья, как нарушение гидрофильно-сти хрящевой ткани - ее высушивание или, наоборот, оводнение [43], активацию пере-кисного окисления липидов и накопление свободных радикалов [9]. Существенная роль в развитии и прогрессировании ОА отводится расстройству кровообращения в синовиальной оболочке и субхондральной кости, приводящему к капилляротрофической недостаточности [26, 47].

Воспаление часто становится причиной гипоксии суставных тканей, сенсибилизирует нервную ткань, вследствие чего усиливается болевой синдром [68]. При хроническом си-новите нарушается синтез нейропептидов [45], ускоряется клеточный апоптоз [68]. Активность воспалительной реакции при сино-вите коррелирует с уровнем простагландинов, среди которых первостепенное значение придается Pg F2a [49], Pg E [63], лейкотриену В4 [49], цитокинам IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a [41].

В последние годы появились сообщения об иммунологических нарушениях при ОА, которые трудно уложить в схему неспецифических воспалительных реакций, вызванных вторичным синовитом. В синовиальной жидкости обнаруживаются иммунокомпетентные клетки, антитела к антигенам суставных тканей [42] и антитела к протеогликанам и к гли-козаминогликанам [24]. Их наличие объясняют участием в "ремонте" участка, расположенного в месте сближения хряща и кости. Данный феномен имеет непосредственное отношение к формированию остеофитов [24] так же, как и к прогрессированию артроза [47].

Все описанные нарушения в значительной степени генетически детерминированы. Это подтверждается тем, что в семьях, отягощенных заболеваемостью ОА, его встречаемость превышала контрольные цифры почти в 2 раза. Оказалось, что при ОА с увеличением плотности кости выявляется отчетливое перераспределение частей генотипов FFВВ, гена VDR, Hh, Coll 2 al, Rsal гена, Coll a2 [1].

Что касается влияния внешних неблагоприятных факторов на течение ОА, то среди них ведущее место занимают механические нагрузки, получившие название “механический стресс” [52]. Вследствие изменений в хряще и субхондральной кости сустав теряет устойчивость по отношению к ним, так что любая физическая работа провоцирует дальнейшее прогрессирование заболевания [28]. В число факторов риска ОА входят курение, сахарный диабет, лечение сульфаниламидами, тироксином, длительный прием оральных контрацептивов, содержащих эстрогены [55], несбалансированная диета [69]. В качестве патогенного фактора может выступить и стресс. Стрессовые воздействия извращают морфофункциональную организацию соединительной ткани различных органов, поначалу способствуют накоплению свободного коллагена, а в последующем резко снижают его уровень и приводят к распаду биополимеров межклеточного матрикса [5]. При психоэмоциональных нагрузках наряду с изменением содержания ГАГ в слизистых оболочках выявляются и существенные отклонения их содержания в крови [3]. В данном процессе важную роль играют гормоны, биосинтез которых изменяется при нервно-психическом перенапряжении. Интересным представляется тот факт, что на мембранах хондроцитов обнаруживаются рецепторы, чувствительные к серотонину, дофамину, гистамину, и это позволяет обсуждать их участие в неспецифической активации хондроцитов при ОА [36].

Исходя из представлений об основных звеньях патогенеза ОА разработаны и апробированы научно обоснованные методы его терапии, целями которых являются купирование болевого синдрома и воспаления и предотвращение дальнейшей дегенерации хряща.

Препаратом первой линии в США считается парацетамол, аналгетический эффект которого практически эквивалентен некоторым нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП), в частности напроксену [37]. При некупирующемся болевом синдроме можно параллельно НПВП назначать опиоид-ные аналгетики, например оксикодон. Такая комбинация не только повышает обезболивающий эффект, но и улучшает сон и оказывает седативное действие на пациента [66]. Мощным аналгетическим действием обладает трамадол, который, воздействуя на выработку норэпинефрина и серотонина, не только уменьшает боль, но и способствует нормализации психического статуса [51].

В России для борьбы с болью и воспалением в основном применяются НПВП [4,14].

Еще в 1971 г. G.R. Vane обнаружил, что противовоспалительный эффект аспирина и индометацина связан с подавлением биосинтеза простагландинов в очаге воспаления. Позже было установлено, что в основе этого феномена лежит ограничение связывания ара-хидоновой кислоты (субстрата простагланди-нов) с активным участком циклооксигеназы (ЦОГ), являющимся ключевым ферментом метаболизма арахидоновой кислоты. От инги-биции изоформы ЦОГ - ЦОГ-2 зависит главный механизм действия НПВП, а развитие побочных реакций в основном определяется подавлением ЦОГ-1, регулирующей провос-палительные и цитопротективные простаг-ландины [12].

Несмотря на то, что внедрение в широкую практику НПВП явилось настоящим прорывом в ревматологии, уже к середине 80-х годов стало очевидным, что систематическое применение современных НПВП сопровождается частым развитием побочных эффектов. Создалась парадоксальная ситуация - высокий терапевтический эффект неотделим от сопутствующих нежелательных последствий, что и послужило основанием для сравнительного изучения токсичности различных НПВП.

В литературе накопилось немало информации о негативных эффектах препаратов этой группы. В 2000 г. К. Brandt опубликовал ошеломляющие статистические данные: число летальных случаев, связанных с приемом НПВП, в США равняется числу умерших от СПИДа и превышает смертность от лимфо-грануломатоза и миеломной болезни [27]. Даже кратковременный прием НПВП (иногда и в низких дозах) может приводить к развитию осложнений, угрожающих здоровью, в связи с чем их назначение может оказать отрицательное влияние на выживаемость больных. Проблема безопасности применения НПВП особенно актуальна для пациентов ОА, которые часто страдают сопутствующими болезнями и вынуждены принимать другие лекарственные препараты. Большинство НПВП обладает способностью повышать артериальное давление, снижая эффективность ингибиторов АПФ и диуретиков, а также усугублять (или выявлять) застойную сердечную недостаточность. Риск манифестации сердечной недостаточности у пациентов с ее скрытым течением примерно равен риску тяжелых поражений желудочно-кишечного тракта. В масштабном популяционном исследовании,

проведенном в Новой Зеландии, было показано, что применение НПВП в 2,19 раза увеличивает риск развития артериальной гипертензии [13]. По мнению J.H. Gurwitz, применение НПВП повышает вероятность дебюта артериальной гипертензии в 1,66 раза, при этом степень риска почти не зависит от дозировок примененных НПВП. При исследовании больных ОА, длительно леченных НПВП, выяснилось, что препараты этой группы повреждают интерстициальный компонент почек, а значит, обладают серьезным нефротоксиче-ским действием [11, 46].

Наибольшую тревогу вызывает негативное действие НПВП на желудочнокишечный тракт [54]. Угнетая синтез простаг-ландинов, НПВП уменьшают их выработку в слизистой оболочке желудка, тем самым нанося ущерб ее защитной функции и провоцируя клинические осложнения. Е.Л. Насонов сообщает, что гастроэнтерологические побочные эффекты развиваются у 34-46% пациентов, принимающих НПВП, а у 15% приводят к тяжелым, потенциально смертельным осложнениям (перфорации, кровотечения) [14]. Американские ученые установили, что осложненное течение язв желудка, ассоциированных с приемом НПВП, служит причиной более 100 тыс. госпитализаций и 16,5 тыс. смертей в год [44]. Учитывая все это наряду с НПВП следует назначать гастропротекторы -ингибиторы протонной помпы (мизопростол), Н2-блокаторы [8, 46] или ингибитор 5-

липооксигеназы и циклооксидазы - ликофе-лон [61].

Не вызывает сомнения, что НПВП различаются между собой по частоте и спектру нежелательных явлений, что главным образом связано с подавлением конституциональной ЦОГ-1 [65, 67]. Кроме того, в этом процессе принимает участие индуцибельная ЦОГ-2, ответственная за синтез простагландинов, вызывающих боль, лихорадку и воспаление [67].

Согласно гипотезе Vane и Bottinq (1995) противовоспалительное и токсическое действие НПВП (повреждение ЖКТ, почек и др.) связано с обоими изоферментами ЦОГ. ЦОГ-1 постоянно находится в клетках и обладает регулирующей функцией по отношению к синтезу цитопротективных простагландинов, таких как тромбоксан А2, секретируемый тромбоцитами, простациклин, вырабатываемый клетками эндотелия, слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта и почками, про-стациклин Е2. Второй изофермент - ЦОГ-2 - в норме присутствует в тканях в ничтожных количествах, но в очаге воспаления его кон-

центрация резко возрастает, индуцируя образование простациклинов, вовлеченных в воспаление, клеточную пролиферацию и деструкцию. Иными словами, ЦОГ-1 - это защитный (конститутивный) фермент, снижение активности которого сопровождается развитием побочных реакций, а ЦОГ-2, называемый еще индуцибельным, принимает участие в воспалении [64,67].

Эти данные легли в основу разработки новых НПВП, способных селективно ингибировать ЦОГ-2, не затрагивая физиологических функций ЦОГ-1 [62]. Была выдвинута концепция, согласно которой эффективным и безопасным может быть только такой препарат, который будет избирательно подавлять ЦОГ-2, не влияя на естественную активность ЦОГ-1, то есть обладать избирательной (селективной) способностью подавлять преимущественно провоспалительный фермент ЦОГ-2 [14, 15].

В настоящее время самым известными и часто назначаемым селективным ингибитором ЦОГ-2 является мовалис. Продолжается разработка новых препаратов, среди которых перспективными представляются генерации селективных ингибиторов ЦОГ-2 из группы коксибов: целекоксиб, рофекоксиб, эторикок-сиб, парекоксиб, лумиракоксиб, вальдекок-сиб, деракоксиб [12, 64].

Создание селективных и специфических ингибиторов ЦОГ-2, казалось бы, решило проблему профилактики осложнений НПВП, но данные последних лет свидетельствуют о том, что их безопасность оказалась не столь высокой, как предполагалось [6]. Их прием тоже чреват отрицательными последствиями при сердечно-сосудистой недостаточности, и, кроме того, прослежена дозозависимость аналгетического эффекта, то есть увеличение риска побочных реакций при наращивании суточной дозы препарата [4, 35]. В связи с этим становится очевидной актуальность поисков потенциальной альтернативы ингибиторам ЦОГ-2. В частности, предлагается применять селективный ингибитор ЦОГ-3 - парацетамол [12].

С учетом ведущего механизма развития ОА пристальное внимание исследователей привлекают препараты хондропротекторного действия, которые в ревматологии называют базисной терапией структурно-

модифицирующими препаратами [22, 34, 62]. Основой их эффективности считается способность ингибировать ферменты хрящевой ткани. Целесообразность их назначения мотивируется еще и тем, что помимо способности

подавлять активность лизосомальных ферментов, хондропротекторы стимулируют анаболические процессы и повышают продукцию ГАГ [18].

Один из самых старых и известных хондропротекторов румалон экстракт из хряща и кости быков - содержит костные морфогенетические белки, индуцирующий рост хряща фактор С1Б и трансформирующий рост хряща фактор ТОБ-Р [29]. К сожалению, этот препарат оказывает выраженное хондропро-текторное действие лишь на начальных стадиях заболевания [16].

Еще одно средство из группы хондро-протекторов - глюкозамина сульфат (Дона) -обладает свойством подавлять синтез протеаз, простагландина Е1, активность комплемента и интерлейкина, что обеспечивает не только хондропротективный, но и противовоспалительный эффект [2]. Хондроитин сульфат, оказывая влияние на синтез хондроцитов, предотвращает деградацию коллагена и про-теогликанов [30]. Интересно, что его эффективность статистически значимо повышается при проведении комплексной терапии, включающей в себя акупунктуру [60]. В клинической практике широко применяется хондрои-тинсульфат (структум) - средство, которое активирует ферменты энергетического обмена синовиальной жидкости и нормализует ее рН, что благотворно отражается на различных параметрах хрящевого метаболизма [19]. Неплохо зарекомендовал себя хондропротектор гиалуроновая кислота для внутрисуставного введения. В США администрацией по продуктам питания и лекарствам одобрены два препарата - гиалуронат натрия Нуа^ап и Нуіап 0-7-20 (8упуІ8е) [40]. В эксперименте на животных гиалуроновая кислота вызывала достоверное уменьшение боли [31], а при лечении больных ОА обеспечивала длительную ремиссию примерно до года [33]. Это средство часто относят к препаратам с минимальным числом побочных эффектов - у больных, получивших курс терапии, осложнений описано не было [17]. Однако, несмотря на многочисленные положительные отзывы, хонд-ропротекторы нельзя назвать абсолютно безвредной терапией. Имеются данные об их негативном воздействии на водный обмен. Некоторые хондропротекторы, в частности глю-козамин сульфат, так же, как ингибиторы ЦОГ -2, повышают риск развития ишемической болезни сердца [10].

Поэтому внимание врачей-клиницистов продолжают привлекать немедикаментозные методы лечения, и все чаще публикуются ре-

комендации сочетать лекарственные средства Таким образом, на сегодняшний день

с гомеопатическими препаратами [20], мето- существует огромный арсенал медикаментоз-

дами нелекарственной и натуральной терапии ных средств, воздействующих на различные

[23, 25]. Это в первую очередь относится к звенья патогенеза ОА. Но, несмотря на значи-

акупунктуре, позволяющей контролировать тельные успехи, проблема ОА полностью не

болевой синдром без потенцирования токси- решена, что делает оправданным дальнейший

ческих эффектов [58] в отличие от медика- поиск новых медицинских технологий, на-

ментозных средств, и действующей на уровне правленных на лечение ОА.

целостного организма, стимулируя его адаптивные возможности.

Сведения об авторах статьи:

Лепилина Лариса Александровна зав. каф. традиционной медицины ИПО, профессор, E-mail: Lepilina2008@gmail.com. Ахунов Анвар Ангамович - ГУЗ Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова МЗ РБ, г. Уфа, заведующий Межрегиональным консультативно-диагностическим центром, E-mail: ahaa.52@mail.ru.

Тырнова Татьяна Павловна - доцент кафедры традиционной медицины ИПО БГМУ, E-mail: rtpmed@mail.ru.

Габитова Лилия Рамильевна -ассистент кафедры традиционной медицины ИПО БГМУ, E-mail: Gabitova-Lilia@mail.ru. Валишина Лилия Маратовна - ГУЗ Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова МЗ РБ, г. Уфа, врач ревматологического отделения, E-mail: liliv@yandex.ru.

ЛИТЕРАТУРА

1. Алексеева, Л.И. Изучение значимости полиморфизма минеральной плотности костной ткани и генетических маркеров в патогенезе остеоартроза / Л. И. Алексеева, В. А. Мякотин, М.Ю. Крылов // Научно-практическая ревматология: тез. докл. IV съезда ревматологов России. - Казань, 2005. - С. 7.

2. Алексеева, Л.И. Перспективы хондропротективной терапии остеоартроза / Л.И. Алексеева // Научно-практическая ревматология. - 2003. - № 4. - С. 83-86.

3. Афанасьев, С.С. Влияние стрессорных воздействий на показатели обмена гликопротеинов / С.С. Афанасьев, Е.В. Шкляева, П.Н. Шараев // Биохимия соединительной ткани (норма и патология). - Ижевск, 2005. - С. 56-59.

4. Балабанова, Р.М. Патогенетическое обоснование локальной терапии при ревматических заболеваниях / Р.М. Балабанова, М.Е. Запрягаева // Ревматология. - 2002. - № 10. - С. 12-14.

5. Бутолин, Е. Г. Стресс-лимитирующий эффект опиодных пептидов на обмен соединительной ткани при хроническом иммобили-зационном стрессе / Е.Г. Бутолин // Материалы науч.-практич. конф., посвящ. 60-летию ИГМИ. - Ижевск, 1993. - С.10.

6. Ивашкин, В. Т. Влияние аналгетиков на слизистую оболочку желудка и состояние печени / В.Т. Ивашкин, А.А. Шептулин // Клин. фармакол. тep. - 2003. - № 1. - С. 57-60.

7. Камилов, Ф.Х. Биохимия ротовой полости / Ф.Х. Камилов, Т.С. Чемикосова, С.В. Чуйкин. - Уфа, 1998. - 78 с.

8. Квейзер, Р. Как контролировать боль при остеоартрите. Современные варианты лечения / Р. Квейзер, Н. Лейн // Новые мед. технологии. - 2004. - № 3. - С. 36-41.

9. Курылева, К.В. Состояние кислородозависимого метаболизма фагоцитов, антиоксидантной защиты и артроскопические данные у больных деформирующим артрозом коленного сустава / К.В. Курылева, А.Е. Кратнов // Научно-практическая ревматология: тез. докл. IV съезда ревматологов России. - Казань, 2005. - С. 71.

10. Лекарственные препараты в России: справочник ВИДАЛЬ. - М.: АстраФармСервис, Пила, Пальма, 2007. - 1614 с.

11. Марасаев, В.В. Влияние лекарственной терапии остеоартроза на тубулоинтерстициальное поражение почек / В.В. Марасаев, А.В. Запрягаева // Научно-практическая ревматология: тез. докл. IV съезда ревматологов России. - Казань, 2005. - С. 80.

12. Насонов, Е.Л. Анальгетическая терапия в ревматологии: путешествие между Сциллой и Харибдой / ЕЛ. Насонов // Клин. фар-макол. тер. - 2003. - № 1. - С.64-69.

13. Насонов, Е.Л. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2: новые перспективы лечения заболеваний человека / Е.Л. Насонов, Е.С. Цветкова // Тер. архив. - 1998. - № 5. - С. 8-14.

14. Насонов, Е.Л. Специфические ингибиторы ЦОГ-2: решенные и нерешенные проблемы / Е.Л. Насонов // Клин. фармакол. тер. -2000. - № 1. - С.57-64.

15. Hacoнoвa, B.A. Moвaлис (мeлоксикам) - новый пpenapaт из группы нестероидных противовоспалительных в терапевтической практике / В. А. Hacoнoвa, Е.Л. Ш^нов, Е.С. Цвeткoвa // ^п Meдицинa. - № 4. - 1998. - С. 48.

16. Насонова, В.А. Патогенетическая терапия ревматических заболеваний/ В.А. Насонова, Я.А. Сигидин.- М.: Медицина, 1995.287с.

17. Пак, Ю.В. [и др.] Применение препарата гиалуроновой кислоты при коксартрозе / Ю.В. Пак, И.В. Меньшиков, С.А. Сергиенко [и др.] // Научно-практическая ревматология: тез. докл. IV съезда ревматологов России. - Казань, 2005. - С. 95.

18. Цветкова, Е.С. Хондропротективные препараты в терапии остеоартроза / Е.С. Цветкова, Н.А. Богомолова, Э.Р. Агабабова // Тер. архив. - 1992. - № 5. - С. 59-60.

19. Шишкин, В.И. Эффект хондротин-сульфата (структум) на рН-зависимый механизм биотрансформации энергии в синовиальной жидкости при остеоартрозе / В. И. Шишкин, Г. В. Кудрявцева, А. Б. Рябков // Научно-практическая ревматология: тез. докл. IV съезда ревматологов России. - Казань, 2005. - С. 144.

20. Шостак, Н.А. [и др.] Остеоартроз (остеоартрит): новые технологии лечения / Н.А. Шостак, А.А. Клименко, Н.М. Бабадаева [и др.] // Consilium Medicum. - 2007. - Том 9. - № 2. - С. 24-28.

21. Эрдес, Ш.Ф. [и др.] Распространенность суставного синдрома в России / Ш.Ф. Эрдес, Е.А. Галушко, Д.И. Бизоркина [и др.] // Научно-практическая ревматология: тез. докл. IV съезда ревматологов России. - Казань, 2005. - C. 146.

22. A 2 year longitudinal radiographic study examining the effect of a bisphosphonate (risedronate) upon subchondral bone loss in os-teoarthritic knee patients / J.C. Buckland-Wright, E.A. Messent, C.O. Bingham et al. // Rheum. - 2007. - Vol. 46. - P. 257-264.

23. A comparison of Kneip hydrotherapy with conventional physiotherapy in the treatment of osteoarthritis of the hip or knee: protocol of a prospective randomized controlled clinical trial / M. Schencking, A. Otto, T. Deutschet et al. //BMC Muscsloskeletal Disorders. - 2009. -Vol. 10. - P. 104.

24. АИш^ S.A. The synovium - cartilage function of the normal human knee. Implication for joint destruction and repain / S.A. Allard, M.T. Bayliss, R.N. Maini // Art. Rheum. - 1990. - Vol. 33. - P. 1170-1179.

25. Biological Basis for the Use of Botanicals in Osteoarthritis and Rheumatoid Arthritis: A Review / A. Sabahuddin, A. Jeremy, J. Charles et al. // CAM - 2005. - Vol. 2(3). - P. 301-308.

26. Bonnet C.S. Osteoarthritis, angiogenesis and inflammation / C.S. Bonnet, D.A. Walch // Rheum. - 2005. - Vol. 44. - P. 7-16.

27. Brandt K.D. The role of analgesics in management of osteoarthritis pain / K.D. Brandt//Am. J. Therap.- 2000.- Vol. 7.- № 12.- P. 75-90.

28. Cooper C. Occupational activity and the risk of osteoarthritis / C. Cooper // J. Rheum. - 1995. - Vol. 22. - P. 10-12.

29. Dean D.D. Amelioration of lapine osteoarthritis by treatment with glycosaminoglycan peptide association complex (rumalon) / D.D. Dean, O.E. Muniz, I. Rodriques // Art. Rheum. - 1991. - Vol. 34. - P. 304-313.

30. Effect du traitment par le sulfate de galactosaminoglucuronoglycane sur l'estase granulocytaire synovial de patients atteints

d'octeoarthrose / F. De Gennaro, P.D. Piccioni, R. Caporali et al. // Liter. Rhumatologica. - 1992/ - Vol. 14. - P. 53-60.

31. Effects of sodium hyaluronate on the nociceptive responce of rat with experimentally in duced arthritis / S. Aihara, N. Murakami, R. Ishii et al. // Nippon-Yakurigaku-Lasshi. - 1992. - Vol. 100. - № 4. - P. 359-365.

32. Fenwick S.A. Osteoarthritic cartilage loses its ability to remain avascular / S.A Fenwick, P.J. Gregg, P. Rooney // Osteoarthritis Cartilage. - 1999. - Vol. 7. - P.441-452.

33. George E. Intra-articular hyaluronan treatment for osteoarthritis / E. George // Ann. Rheum. Dis.- 1998. - Vol. 57. - № 11. - P. 637-640.

34. Glucosamine sulfate use and delay of progression of knee osteoarthritis: A 3-year, randomized placebo-controlled, double-blind study /

K. Pavelka, J. Gatterova, M. Olejarova et al. // Arch. Intern. Med. - 2002. - Vol. 162. - P. 2113-2123.

35. Goldstein J.L. Reduced risk of upper gastrointestinal ulcer complications with celecoxib, a novel COX-2 inhibitor / J.L. Goldstein, F.E. Sileverstein // Amer. J. Gastroenterology. - 2000. - Vol. 95. - № 7. - P. 1682-1690.

36. Histaminergic H1, serotoninergic, beta adrenergic and dophaminergic receptors in human osteoarthritis cartilage / E. Vignon, P. Bro-quet, P. Matheu et al. // Biochem. Int. - 1990. - Vol. 20. - P. 250-251.

37. Hochberg M.D. What a difference a year makes: reflection on the ACR recommendations for the medical management of osteoarthritis / M.D. Hochberg // Curr. Rheum. Rep. - 2001. - Vol. 6. - № 3. - P.473-478.

38. Induction of neutral proteinase and prostanoid production in bovine nasal chondrocytes by interleukin-1 and tumor necrosis factor alpha: modulation of these cellular responses by interleukin-6 and plateletderived growth factor / Smith R.J., Justen J.M., Ulrich R.G. et al. // Clin. Immunol. Immunopathol. - 1992. - Vol. 64. - P. 135-144.

39. Inhibition interleukin-lbeta-stimulated collagenase and stromelysin expression in human tendon fibroblasts by epigallocatechin gallate ester / A.R. Corps, V.A. Curry, D.J Buttle et al. // Matrix Biol. - 2004. - Vol. 23. - P.163-169.

40. Intra-anticular treatment with hyaluronic acid in osteoarthritis of the knee joint, a controlled clinical trial versus mucopolysaccharide

polysulfuric acid ester / J. Graf, E. Neusel, E. Scheider et al. // Clin. Exp. Rheum. - 1993. - Vol. 11. - № 4. - P. 367-372.

41. Kidd B.L. Mechanisms of inflammatory pain / B.L. Kidd, L.A. Urban // Br. J. Anaesth. - 2001. - Vol. 87. - P. 3-11.

42. Metalloproteinases and cartilage proteoglycan depletion in chronic arthritis. Comparison of antigen-induced and polycation-induced

arthritis / B. Henderson, E.R. Pettipher, C. Murphy et al. // Art. Rheum. - 1990. - Vol. 33. - № 2. - P. 241-246.

43. Mitrovic D.R. Structural and biochemical abnormalities of articular cartilage in rheumatoid arthritis / D.R. Mitrovic, N. Darmon //

Rheum. Int. - 1990. - Vol. 10. - № 1. - P. 31-37.

44. Myerson R.M. NSAID-associated gastroduodenal damage / R.M. Myerson // J. Pharm. Med. - 1992. - Vol. 2. - P. 277-284.

45. Neuropeptides in experimental and degenerative arthritis / S. Niissalo, M. Hukkanen, S. Imai et al. // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2002. -Vol. 966. - P. 384-399.

46. Osteoarthritis: new insights. Part 2: treatment apptoaches / Felson, D.T., Lawrence R.C., Hochberg V.C. et al. // Ann. Intern. Med. -2000. - Vol. 133 (9). - P. 726-729.

47. Pelletier J.P. Osteoarthritis, an inflammatory disease: potential implication for the selection of new therapeutic targets / J.P. Pelletier, J. Martel-Pelletier, S.B. Abramson // Arthritis. Rheum. - 2001. - Vol. 44. - P. 1237-1247.

48. Pelletier J.P. The pathophysiology of osteoarthritis and the implication of the use of hyaluronan and hylan as therapeutic agents in visco-

supplementation / J.P. Pelletier, J. Martel-Pelletier // J. Rheum. - 1993. - Vol. 39. - P. 19-24.

49. Peripheral and spinal neural mechanisms in arthritis, with particular reference to treatment of inflammation and pain / Y.T. Konttinen, P. Kemppinen, M. Segerberg et al. // Arthritis. Rheum. - 1994. - Vol. 37. - P. 965-982.

50. Pinals R.S. Pharmacologic treatment of osteoarthritis / R.S. Pinals // Clin. Ther. - 1992. - Vol. 14. - № 3. - P. 336-346.

51. Porcheret M. Treatment of knee pain in older adults in primary care: development of an evidence-based model of care / M. Porcheret, K.

Jordan, P. Croft // Rheum. - 2006. - Vol. 1. - P. 11.

52. Radiographic osteoarthritis of the hip and bone mineral density. The Study of Osteoporotic Fractures Research Group / M.C. Nevitt,

N.E. Lane, J.C. Scott et al. // Arthritis Rheum. - 1995. - Vol. 18. - P. 907-916.

53. Reliability and validity of clinical outcome measurements of osteoarthritis of the hip and knee - a review of the literature / Y. Sun, T.

Sturmer, K.P. Gunther et al. // Clin. Rheum. - 1997. - Vol. 16. - P. 185-198.

54. Risk factors for serious nonsteroidal-induced gastrointestinal complications: regression analysis of the MUCOSA Trial / L.S. Simon, H.T Hatoun, R.M. Bittman et al. // Fam. Med. - 1996. - Vol. 28. - P. 204-210.

55. Risk factors in carpal tunnel syndrome / J.M. Geoghegan, D.I. Clark, L.C Bainbridge et al. // J. Hand. Surg. Br. - 2004. - Vol. 29 (4). - P.

315-320.

56. Role of the subchondral vascular system in endochondral ossification: endothelial cell-derived proteinases derepress late cartilage diffe-

rentiation in vitro / Babarina A.V., Mollers U., Bittner K et al. // Matrix Biol. - 2001. - Vol. 20. - P. 205-213.

57. Sandy J.D. Proteolytic degradation of normal and osteoarthritic cartlage matrix / In: K.D. Brandt Doherty M. Lohmander LS eds. Osteoarthritis. New York: Oxford University Press. - 2003. - P. 82-91.

58. Selfe T.K. Acupuncture and osteoarthritis of the knee: a review of randomized, controlled trials / T.K. Selfe, A.G. Taylor // Fam Community Health. - 2008. - Vol. 31(3). - P. 247-254.

59. Seven different assays of hyaluronan compared for clinical utility / V. Lindgvist, K. Chichibu, B. Delpech et al. // Clin. Chem. - 1992. -Vol. 38. - № 1. - P. 127-132.

60. Shmerling R. Osteoarthritis. Option for arthritis pain / R. Shmerling, C. Ulbicht, E. Basch//J. Newsweek.- 2002.- Vol. 140.- № 2.- P.53.

61. Skelly M.M. Potential alternatives to COX-2 inhibitors / M.M. Skelly, C.J. Hawkey // BMJ. - 2002. - Vol. 324. - P. 1289-1290.

62. Strander V. Outcome measures in osteoarthritis: randomized controlled trials / V. Strander, A. Kelman // Curr. Rheum. Rep. - 2004. - №

6. - P. 20-30.

63. Taylor D. Effect of staurosponine derivatives on L-I-stimulated prostaglandin E production / D. Taylor // Biochem. Sec. Trans. - 1992. -Vol. 20. - P. 1428.

64. Therapeutic roles of selective COX-2 inhibitors / Ed. By J.R. Vane and R.M. Botting. - William Harvey Press, Cambridge, 2001.- 584p.

65. Tilley S.L. Mixed messages: modulation of inflammation and immune responses by prostaglandins and tromboxanes / S.L Tilley, T.M. Coffman, B.M. Koller // J. Clin. Invest. - 2001. - Vol. 108. - P. 15-23.

66. Treatment of osteoarthritis pain with controlled release oxycodone of fixed combination oxycodone plus acetaminophen added to nonsteroid anti-inflammatory drugs: a double bind, randomized, multicenter, placebo controlled trial / J.R. Calwell, M.E. Hale, R.E. Boyd et al.// J. Rheum. - 1999. - Vol. 26. - P. 862-869.

67. Vane G.R. Cyclooxygenase 1 and 2 / G.R. Vane, Y.S. Bakchie, R.M. Bolting // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., - 1998. - Vol. 38. - P. 97-120.

68. Walsh D.A. Angiogenesis and arthritis / D.A. Walsh // Rheum. - 1999. - Vol. 38. - P. 103-112.

69. Weight loss reduced the risk for symptomatic in women: the Framingnam Study / D.T. Felson, Y. Zhang, J.M. Anthony et al. // Ann. Int. Med. - 1992. - Vol. 116. - № 7. - P. 535-539.