ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ФОРМЕ РАСТВОРА ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ ЭТИЛМЕТИЛГИДРОКСИПИРИДИНА СУКЦИНАТА И ПИРИДОКСИНА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ
PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN FORM OF SOLUTION FOR INJECTIONS OF ETHYLMETHYLHYDROXYPYRIDINE SUCCINATE AND PYRIDOXIN, METHOD OF ITS OBTAINING AND METHOD OF TREATMENT

Изобретение относится к области медицины и фармации, конкретно к комбинации этилметилгидроксипиридина сукцината, пиридоксина и янтарной кислоты для профилактики и лечения заболеваний сердечно-сосудистой и/или нервной системы, артериальной гипертензии, к способу ее получения и к способу лечения.
Из уровня техники (патент РФ №2156087 (опубликован 20.09. 2000)) известна биологически активная добавка, содержащая, г/л: литий 0,005-2,08; калий 0,004-0,38; магний 0,001-0,51; железо 0,001-2,10; цинк 0,001-1,24; медь 0,001-0,35; марганец 0,001-0,41; никель 0,001-0,13; бор 0,001-0,05; кобальт 0,001-0,04; молибден 0,001-0,11; ванадий 0,001-0,13; фтор 0,001-0,10; йод 0,001-0,01; никотинамид 0,02-5,00; никотиновая кислота 0,005-0,1; тиамин 0,004-4,0; рибофлавин 0,003-0,2; кальция пантотенат 0,001-0,5; пиридоксин 0,002-0,5; цианкобаламин 0,001-0,05; кальция пангамат 0,004-5,5; аскорбат натрия 0,006-3,2; токоферол 0,003-0,03; фолиевая кислота 0,005-0,03; ретинол 0,004-0,08; эргокальциферол 0,001-0,02; холекальциферол 0,001-0,02; фитоменадион 0,003-0,05; аденозинтрифосфорная кислота 0,003-0,05; глицин 0,004-0,1; глутаминовая кислота 0,003-0,1; этилметилгидроксипиридина сукцинат 0,001-0,2; воду дистиллированную до 1000,0 мл.
Биологически активная добавка, в соответствии с патентом РФ №2156087, проявляет антигипоксические, гипотермические, антиоксидантные, антибактериальные, противовирусные свойства, снижает интенсивность роста опухолевых клеток, проявляет успокаивающие и антидепрессивные, мочегонные, антитиреотоксические свойства, увеличивает объемную скорость коронарного кровотока, увеличивает объем сосудистых сплетений и микрокапилляров, предотвращает агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, эффективна при обменном полиартрите, подагре и мочекаменной болезни, нормализует обмен липидов, белков и углеводов, оптимизирует обмен этанола и ацетальдегида в организме, предупреждает и ослабляет их токсичность, алкогольную зависимость, последствия алкоголизма, повышает умственную и физическую работоспособность. Данная биологически активная добавка изготавливается в виде водного раствора, содержащего большое число компонентов, и, соответственно, срок ее годности невелик.
Также из уровня техники известен препарат пиридоксин, выпускаемый в форме порошка, таблеток по 0,002, 005 и 0,01 г, а также в форме 1% и 5% раствора в ампулах по 1 мл (М.Д.Машковский, Лекарственные средства, изд. 13, 1997, т.2, с.81). Пиридоксин оказывается полезным при лечении широкого круга заболеваний. Он применяется в терапии заболеваний нервной системы (радикулиты, невриты, невралгии, астения, паркинсонизм, малая хорея, болезнь Литтла, депрессивные состояния, аутизм), уменьшает неприятные проявления при морской и воздушной болезни, токсикозах беременных. Стимулирующее воздействие витамина В6 на процессы кроветворения объясняет целесообразность его использования при различных анемиях и лейкопении. В дерматологии витамин В6 показан при псориазе, опоясывающем лишае, нейродермитах, экссудативных диатезах, себорейных и несеборейных дерматитах, пиодермии, ожогах, экземе и угрях. Он доказал свою эффективность при острых и хронических гепатитах, дискинезии кишечника, циррозе. Пиридоксин является природным диуретиком, поэтому способстввует снижению артериального давления и уменьшению отеков.
Наиболее близким аналогом заявляемого изобретения является фармацевтический состав в форме раствора для инъекций (патент РФ №2205640, опубл. 10.06.2003), содержащий компоненты в следующем соотношении, мас.%:
Мексидол
5,0-6,0
Янтарная кислота
0,5-5,0
Трилон Б
0,0-0,2
Вода для инъекций
до 100
Как следует из описания ближайшего аналога, актуальной является задача создания стабильной фармацевтической композиции, сохраняющей количественный и качественный состав даже после длительного периода хранения. Заявленная по прототипу композиция сохраняет свою стабильность в течение 2 лет, однако в описании отсутствуют определенные сведения о терапевтической эффективности данной фармацевтической композиции.
Авторы настоящего изобретения поставили перед собой задачу создания стабильного при длительном хранении и удобного в применении препарата (в форме раствора для инъекций) для лечения и профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы и/или нервной системы, сочетающего в себе кардио- и нейротропное действие этилметилгидроксипиридина сукцината и пиридоксина, обладающего высокой терапевтической эффективностью.
Кроме того, задачей данного изобретения является расширение арсенала комбинированных лекарственных средств, предназначенных для профилактики и лечения заболеваний сердечно-сосудистой и/или нервной системы, артериальной гипертензии.
Технический результат заявленного изобретения заключается в получении более стабильной (3 года), по сравнению с прототипом(2 года), фармацевтической композиции этилметилгидроксипиридина сукцината, пиридоксина и янтарной кислоты в форме раствора для инъекций, которая обладает высокой терапевтической эффективностью при профилактике и лечении заболеваний сердечно-сосудистой и/или нервной системы, а также артериальной гипертензии.
Поставленная задача решается разработкой заявляемой в соответствии с настоящим изобретением оригинальной композиции в форме раствора для инъекций, содержащей этилметилгидроксипиридина сукцинат в терапевтически эффективном количестве, янтарную кислоту и этилендиаминотетрауксусной кислоты динатриевую соль (трилон Б), отличающейся тем, что она дополнительно содержит пиридоксин или его фармацевтически приемлемую соль и повидон при определенном количественном соотношении компонентов.
Этилметилгидроксипиридина сукцинат (химическое название - 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, оксиметилэтилпиридина сукцинат) является ингибитором свободнорадикальных процессов, мембранопротектором, обладающим антигипоксическим, стресс-протективным, ноотропным, противосудорожным и анксиолитическим действием. Препарат повышает резистентность организма к воздействию различных повреждающих факторов к кислородзависимым патологическим состояниям (шок, гипоксия и ишемия, нарушения мозгового кровообращения, интоксикация алкоголем и антипсихотическими средствами (нейролептиками)). Препарат улучшает мозговой метаболизм и кровоснабжение головного мозга, улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Стабилизирует мембранные структуры клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов) при гемолизе. Обладает гиполипидемическим действием, уменьшает содержание общего холестерина и липопротеидов низкой плотности. Уменьшает ферментативную токсемию и эндогенную интоксикацию при остром панкреатите. Механизм действия этилметилгидроксипиридина сукцината обусловлен его антиоксидантным и мембранопротекторным действием. Он ингибирует перекисное окисление липидов, повышает активность супероксидоксидазы, повышает соотношение липид-белок, уменьшает вязкость мембраны, увеличивает ее текучесть. Модулирует активность мембраносвязанных ферментов (кальций независимой фосфодиэстеразы, аденилатциклазы, ацетилхолинэстеразы), рецепторных комплексов (бензодиазепинового, ГАМК, ацетилхолинового), что усиливает их способность связывания с лигандами, способствует сохранению структурно-функциональной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи. Этилметилгидроксипиридина сукцинат повышает содержание в головном мозге дофамина. Вызывает усиление компенсаторной активации аэробного гликолиза и снижение степени угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии с увеличением содержания АТФ и креатинфосфата, активацию энергосинтезирующих функций митохондрий, стабилизацию клеточных мембран.
Пиридоксин необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. В организме этот витамин: фосфорилируется и входит в состав ферментов, осуществляющих декарбоксилирование и переаминирование аминокислот; участвует в обмене триптофана, метионина, цистеина, глутаминовой кислоты и гистамина. Он улучшает липидный обмен при атеросклерозе. Он ослабляет или полностью блокирует нейротоксическое действие алкоголя и продуктов его деградации (М.Д.Машковский, Лекарственные средства, изд.13, 1997, т.2, с.80).
Янтарная кислота - универсальное биостимулирующее и общеукрепляющее средство, защищающее организм от экстремальных внешних факторов и последствий стрессов на субклеточном уровне. В основе лечебно-профилактического действия янтарной кислоты и ее солей лежит модифицирующее влияние на процессы тканевого метаболизма - клеточное дыхание, ионный транспорт, синтез белков. При этом амплитуда и направленность модификаций зависят от функционального исходного состояния тканей, а ее конечный результат выражается в оптимизации параметров их функционирования. Такие свойства позволяют отнести янтарную кислоту к «умным лекарствам». Абсолютная безвредность янтарной кислоты и ряда ее производных, ее способность оказывать положительный эффект даже при весьма низких дозировках, а также усиливать действие лекарственных препаратов делают ее ценной добавкой, способствующей нормализации состояния организма, саморегуляции его функций, ускорению выздоровления и поддержанию оптимального режима функционирования в живой системе. В медицине препараты янтарной кислоты используются для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, нарушения мозгового кровообращения и в ряде других случаев. Таким образом, янтарная кислота в составе заявляемой инъекционной лекарственной формы этилметилгидроксипиридина сукцината может также способствовать улучшению ее фармакологических свойств.
Подбор компонентов фармацевтической композиции осуществлялся экспериментальным путем. Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением выполнена в форме раствора для инъекций.
Применение фармацевтического препарата в инъекционной форме имеет ряд преимуществ перед другими формами применения, а именно: более быстрое действие фармацевтически активного вещества из-за непосредственного введения препарата в кровь пациента, отсутствие раздражающего воздействия препарата на органы желудочно-кишечного тракта. В ряде случаев применение инъекционной формы фармацевтического препарата оказывается весьма эффективно в случае невозможности его приема внутрь.
Предпочтительно, в соответствии с заявляемым изобретением, фармацевтическая композиция содержит следующие соотношения компонентов, мас.%:
Этилметилгидроксипиридина сукцинат
2,5-10
Пиридоксина гидрохлорид
0,25-5
Кислота янтарная
0,5-3
Повидон (пласдон С-15 или коллидон 17 PF)
0,5-3,5
Этилендиаминотетрауксусной кислоты динатриевая соль
(трилон Б)
0,005-0,2
Вода для инъекций
до 100
Содержание каждого компонента фармацевтической композиции дано в пересчете на 100 мас.% всей композиции.
Фармацетическую композицию в соответствии с изобретением получают следующим образом: в мерную колбу объемом 1000 мл помещают навески предварительно измельченных и просеянных этилметилгидроксипиридина сукцината, пиридоксина гидрохлорида, кислоты янтарной, этилендиаминтетрауксусной кислоты динатриевой соли (трилон Б), повидона (пласдона С-15 или коллидона 17PF, прибавляют 400 мл воды для инъекций, растворяют смесь при комнатной температуре, доводят рН до значения от 3,3 до 4,3 с помощью 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной, доводят объем раствора водой дистиллированной до 1 л, перемешивают.
Также заявляется способ лечения или профилактики заболеваний сердечно-сосудистой и/или нервной системы, артериальной гипертензии.
Фармацевтическая композиция, заявляемая в соответствии с настоящим изобретением, может применяться по следующим показаниям: острое нарушение мозгового кровообращения; дисциркуляторная энцефалопатия; тревожные расстройства при невротических и неврозоподобных состояниях; вегетативно-сосудистая дистония; легкие когнитивные расстройства различного генеза (при психоорганическом синдроме и астенических нарушениях, обусловленных острыми и хроническими нарушениями мозгового кровообращения, черепно-мозговыми травмами, нейроинфекциями и интоксикациями, сенильными и атрофическими процессами); расстройства памяти и интеллектуальная недостаточность у лиц пожилого возраста; тревожные расстройства при невротических и неврозоподобных состояниях; воздействие экстремальных (стрессорных) факторов; абстинентный синдром при алкоголизме с преобладанием неврозоподобных и вегетативно-сосудистых расстройств; острая интоксикация антипсихотическими средствами.
В соответствии с заявляемым изобретением осуществляют введение фармацевтической композиции при остром нарушении кровообращения - внутривенно капельно, по 0,2-0,3 г 1 раз в сутки в первые 2-4 дня, затем внутримышечно, по 0,1 г 3 раза в день.
При дисциркуляторной энцефалопатии - внутривенно струйно или капельно, по 0,1 г 2-3 раза в сутки в течение 14 дней, а затем внутримышечно, по 0,1 г в течение 14 дней. При курсовой профилактике дисциркуляторной энцефалопатии - внутримышечно, по 0,1 г 2 раза в сутки в течение 10-14 дней.
При тревожных расстройствах, невротических и неврозоподобных состояниях введение заявляемой композиции осуществляют внутримышечно, по 0,05-0,4 г/сут в течение 14 дней.
При абстинентном синдроме - внутримышечно, по 100-200 мг 2-3 раза в сутки или внутривенно капельно, 1-2 раза в сутки в течение 5-7 дней.
При легких когнитивных расстройствах - внутримышечно по 0,1-0,3 г/сут в течение 14-30 дней.
При инфаркте миокарда - внутривенно (в первые пять дней) и внутримышечно (последующие 9 дней) по 2-3 мг/кг 3 раза в сутки.
При ишемической болезни сердца - внутрь, по 100 мг 3 раза в день.
Представленные ниже примеры иллюстрируют заявляемое изобретение без ограничения объема притязаний.
Пример 1
В мерную колбу объемом 1000 мл помещают предварительно измельченные и просеянные порошки этилметилгидроксипиридина сукцината (25 г), пиридоксина гидрохлорида (2,5 г), кислоты янтарной (5 г), трилона Б (0,05 г), повидона (пласдона С-15 или коллидона 17PF) (5 г), прибавляют 400 мл воды для инъекций, растворяют смесь при комнатной температуре, доводят рН до значения от 3,3 до 4,3 с помощью 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной, доводят объем раствора до 1 л, перемешивают, фильтруют и разливают по ампулам вместимостью 2 мл, запаивают и стерилизуют. Срок годности получаемой фармацевтической композиции составляет три года.
Пример 2
В мерную колбу объемом 1000 мл помещают предварительно измельченные и просеянные порошки этилметилгидроксипиридина сукцината (50 г), пиридоксина гидрохлорида (5 г), кислоты янтарной (10 г), трилона Б (0,1 г), повидона (пласдона С-15 или коллидона 17PF) (15 г), прибавляют 400 мл воды для инъекций, растворяют смесь при комнатной температуре, доводят рН до значения от 3,3 до 4,3 с помощью 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной, доводят объем раствора до 1 л, перемешивают, фильтруют и разливают по ампулам вместимостью 2 мл, запаивают и стерилизуют. Срок годности получаемой фармацевтической композиции составляет три года.
Пример 3
В мерную колбу объемом 1000 мл помещают предварительно измельченные и просеянные порошки этилметилгидроксипиридина сукцината (100 г), пиридоксина гидрохлорида (50 г), кислоты янтарной (30 г), трилона Б (2 г), повидона (пласдона С-15 или коллидона 17PF) (30 г), прибавляют 400 мл воды для инъекций, растворяют смесь при комнатной температуре, доводят рН до значения от 3,3 до 4,3 с помощью 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной, доводят объем раствора до 1 л, перемешивают, фильтруют и разливают по ампулам вместимостью 2 мл, запаивают и стерилизуют. Срок годности получаемой фармацевтической композиции составляет три года.
Пример 4
В мерную колбу объемом 100 л помещают предварительно измельченные и просеянные порошки этилметилгидроксипиридина сукцината (10 кг), пиридоксина гидрохлорида (5 кг), кислоты янтарной (3 кг), трилона Б (0,2 кг), повидона (пласдона С-15 или коллидона 17PF) (3 кг), прибавляют 40 л воды для инъекций, растворяют смесь при комнатной температуре, доводят рН до значения от 3,3 до 4,3 с помощью 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной, доводят объем раствора до 100 л, перемешивают, фильтруют, разливают по ампулам вместимостью 2 мл, запаивают и стерилизуют. Срок годности получаемой фармацевтической композиции составляет три года.
Неожиданно было обнаружено, что полученная фармацевтическая композиция по изобретению обеспечивает синергетическое кардио- и нейротропное действие этилметилгидроксипиридина сукцината и пиридоксина. За счет достигаемого синергетического эффекта композиция обладает высокой эффективностью и высокой биодоступностью.
В примере 5 приведены данные исследования терапевтической эффективности заявляемой фармацевтической композиции (раствор для инъекций), полученного в соответствии с настоящим изобретением, подтверждающие достижение указанного технического результата.
Пример 5
Оценка терапевтической эффективности заявляемой фармацевтической композиции была проведена в группе из 90 пациентов (45 мужчин и 45 женщин) в возрасте от 30 до 60 лет, страдающих артериальной гипертензией, нарушениями ритма и ишемической болезнью сердца, нарушениями мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатией, абстинентным синдромом. В данной группе отмечались жалобы больных на слабость, раздражительность, плохой сон, головные боли, головокружение, а также приступы учащенного сердцебиения и боли в области сердца.
Было произведено сравнение клинической эффективности заявленной композиции с контрольной группой, пациенты которой не получали заявляемую фармацевтическую композицию, а получали лекарственное средство, полученное в соответствии с RU 2205640.
Больные получали одинаковый 3-недельный курс терапии (дозировки указаны на с.8-9 описания).
В результате у всех без исключения пациентов основной группы, получавших заявленную фармацевтическую композицию, была отмечена положительная динамика клинических симптомов: уменьшились головные боли, головокружение, раздражительность, улучшился сон, уменьшились или исчезли боли в области сердца.
В контрольной группе динамика была менее отчетливой и наступала медленнее.
Таким образом, заявляемая в соответствии с настоящим изобретением композиция в форме раствора для инъекций является высокоэффективной при профилактике и лечении заболеваний сердечно-сосудистой и/или нервной системы, артериальной гипертензии, обладает высокой стабильностью, удобством в применении и сочетает в себе кардио- и нейротропное действие этилметилгидроксипиридина сукцината и пиридоксина.