СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ФЕНИЛ-4-ОКСАСПИРО[2.4]ГЕПТАНА
METHOD FOR PRAPARING 1-PHENYL-4-OXASPIRO[2,4]HEPTANE

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к новому способу получения 1-фенил-4-оксаспиро[2.4]гептана формулы (1):
Спиролактоны входят в состав большого количества природных соединений, таких как стероиды и терпеноиды. Кроме того, являются важными синтонами для создания биологически активных соединений медицинского и сельскохозяйственного назначения. ([1] P.S. Kendrekar, Y. Yamomoto, A. Dhiman, Н. Maekawa, and I. Nishiguchij. Electrochemistry, 2007, 10, 813-818. [2] X.L.Hou, Z. Yang, H.N.C. Wong. Progress in Heterocyclic Chemistry, 2003, 15, 167-205).
2
Известен способ ([3] P. Binger, A. Brinkmann, P. Wedemann. Catalytic [2π+2π] cycloaddition of a methylenecyclopropane to methyl acrylate yielding methyl tetramethylspiro[2.3]hexanecarboxylate. Chem. Ber., 1983, 116, 2920-2930) совместного получения 1,1,2,2-тетраметилспиро[2,3]гексан-5-метилкарбоксилата (2), 1,5-циклооктадиена (3) и 2,3,3-триметил-1,4-пентадиена (4) путем циклоприсоединения 1,1,2,2-тетраметилметиленциклопропана к метилакрилату в присутствии катализатора Ni(cod), с общим выходом 96,5% по схеме:
Известным способом не может быть получен 1-фенил-4-оксаспиро[2.4]гептан формулы (1).
4
Известен способ ([4] Е.М. Ferreira, В.М. Stoltz. Kulinkovich-type cyclopropanation of a vinylogous ester. J. Am. Chem. Soc, 2003, 125, 9578-9584) получения 1-этилспиро[2,5]октан-5-она (5), реакцией 3-метокси-2-циклогексен-1-она с BuMgBr в присутствии Ti(i-PrO) с выходом до 77% по схеме:
Известным способом не может быть получен 1-фенил-4-оксаспиро[2.4]гептан формулы (1).
Известен способ ([5] P.S. Kendrekar, Y. Yamomoto, A. Dhiman, Н. Maekawa, and I. Nishiguchij. Stereoselective synthesis of spiro-lactones possessing cyclopropane rings through electroreductive cross coupling of styrene derivatives with diphenyl succinate or glutarate. Electrochemistry, 2007, 10, 813-818) получения спиролактонов (6) электрохимическим α-алкилированием стиролов дибензиловыми эфирами дикарбоновых кислот в индивидуальных ячейках, оборудованных цинковыми платами, выступающими в роли катода и анода, с выходом 28-72%.
Известным способом не может быть получен 1-фенил-4-оксаспиро[2.4]гептан формулы (1).
2
2
2
Известен способ ([6] L.O. Khafizova, R.R. Gubaidullin, N.R. Popod'ko, E.S. Meshcheryakova, L.M. Khalilov and U.M. Dzhemilev. Zirconium-catalyzed one-pot synthesis of ее ε-spirocyclopropyl-ee ε-caprolactones. Mendeleev Commun., 2014, 24, 226-228) совместного получения 1-фенил-4-оксоспиро[2,6]нонан-5-онов (7) и метил 5-(1-метокси-2-фенилциклопропилпентаноата (8) реакцией стирола с EtAlCl и диметиловым эфиром адипиновой кислоты, катализируемой CpZrCl с общим выходом 80% в соотношении 3:1 по схеме:
Известным способом не может быть получен 1-фенил-4-оксаспиро[2.4]гептан формулы (1).
Предлагается новый способ синтеза 1-фенил-4-оксаспиро[2.4]гептана.
2
2
3
2
2
Сущность способа заключается во взаимодействии стирола с полуторакратным избытком. γ-бутиролактона в присутствии хлорида алюминия, магния (Mg, порошок) и катализатора CpZrCl, взятых в мольном соотношении стирол:γ-бутиролактон:AlCl:Mg:CpZrCl=10:15:(20-30):(10-14):(1.8-2.2), предпочтительно 10:15:25:12:2.0 ммоль. Реакцию проводят в тетрагидрофуране, в атмосфере аргона при температуре 20-22°C и атмосферном давлении. Время реакции 6-10 ч. Целевой продукт 1-фенил-4-оксаспиро[2.4]гептан образуется в виде смеси цис- и транс- изомеров в соотношении 1:1 с общим выходом 78-92%. Реакция протекает по схеме:
4
4
2
4
3
Целевой продукт (1) образуется только лишь с участием стирола, хлорида алюминия, γ-бутиролактона и магния. В присутствии других кислот Льюиса (например, SnCl, ZrCl, ZnCl, TiCl), других непредельных соединений (например, линейные α-олефины, дизамещенные олефины) или других металлов (например, Al, Cu, Fe) целевые продукты (1) не образуются. Изменение соотношения исходных реагентов в сторону увеличения их содержания по отношению к стиролу не приводит к существенному повышению выхода целевого продукта (1). Снижение количества AlCl или Mg по отношению к стиролу уменьшает выход 1-фенил-4-оксаспиро[2.4]гептана (1).
2
2
2
2
Проведение указанной реакции в присутствии катализатора CpZrClбольше 2.2 ммолей приводит к образованию побочных продуктов (димеров стирола) и существенному уменьшению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора CpZrCl менее 1.8 ммолей снижает выход 1-фенил-4-оксаспиро[2.4]гептана (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20-22°C. При более высокой температуре (например, 40°C) увеличиваются энергозатраты на проведение процесса, при меньшей температуре (например, 0°C) снижается скорость реакции.
Существенные отличия предлагаемого способа.
2
2
2
В известном способе в качестве исходных реагентов используются EtAlCl, диметиловый эфир адипиновой кислоты, стирол, катализатор CpZrCl.
3
2
2
Предлагаемый способ базируется на использовании в качестве исходных реагентов стирола, AlCl, γ-бутиролактона, магния (Mg, порошок) и катализатора CpZrCl.
Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами.
2
3
В отличие от известного способа предлагаемый способ опирается на использование вместо EtAlCl более доступного и безопасного AlCl и позволяет получать с высокими выходами 1-фенил-4-оксаспиро[2.4]гептан формулы (1).
Способ поясняется следующими примерами.
3
2
2
2
4
4
ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, при охлаждении до 0°C, в атмосфере аргона помещают 20 мл тетрагидрофурана, 3,32 г (25 ммолей) AlCl, 0,28 г (12 ммоль) магния, 0,5 г (2,0 ммоль) катализатора CpZrCl. Перемешивают при 0°C в течение 20 минут, после чего добавляют (1,05 г) 10 ммоль стирола и 1,29 г (15 ммоль) γ-бутиролактона. Температуру доводят до комнатной 20-22°C и перемешивают в течение 8 часов. В реакционную массу добавляют 15 мл диэтилового эфира и обрабатывают 5М раствором HSO. Продукты реакции экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат над прокаленным MgSO и упаривают растворитель. Целевой продукт выделяют колоночной хроматографией, элюент гексан: этилацетат - 100:1. Получают 1-фенил-4-оксаспиро[2.4]гептан формулы (1) в виде смеси цис- и транс- изомеров в соотношении 1:1 с выходом 87%.
Спектральные характеристики цис-1-фенил-4-оксаспиро[2.4]гептана.
l
а
в
а
в
а
в
3
2
цис
транс
2
2
2
2
2
2
Спектр ЯМР H, CDCl, δ, м.д.: 1.23 дд (1Н, CH, циклопропан, J=8 Гц, J=4 Гц), 1.36 т (1H, CH циклопропан, J=8 Гц), 1.95-1.99 м (1H, CH циклопропан), 1.96-2.0 м (1H, CH), 2.05-2.07 м (2H, CH), 2.15-2.18 м (1H, CH), 3.58 кв (1H, CH, 1=8 Гц), 4,14 кв (1H, CH, J=8 Гц), 7.09-7.32 м (5H, аром.).
13
7
3
6
4
2
5
11
10,12
9,13
8
12
14
Спектр ЯМР C, δ, м.д.: 16.75 (C), 25.69 (C), 28.91 (C), 33.07 (C), 68.35 (C), 68.57 (C), 125.68 (C), 128.04 (C), 128.09 (C), 138.98 (C). Найдено, (%): C 82.72; Н 8.10; CHO. Вычислено, (%): C 81.96; Н 8.15; О 9.01
Спектральные характеристики транс-1-фенил-4-оксаспиро[2.4]гептана.
1
а
б
2
3
а
в
а
в
3
2
2
2
2
2
цис
транс
2
2
Спектр ЯМР H, CDCl, δ, м.д.: 1.10 т (1H, CH, циклопропан, J=8 Гц), 1.45 дд (1H, CH циклопропан, J=12 Гц, J=8 Гц), 1.63-1.70 м (1H, CH), 1.75-1.82 м (1H, CH), 1.89-2.09 м (2H, CH), 2.35 дд (1H, CH циклопропан, J=8 Гц, J=4 Гц), 3.88 м (1H, CH), 3.96 м (1H, CH), 7.09-7.32 м (5H, аром.).
13
7
3
6
4
5
2
11
10,12
9,13
8
Спектр ЯМР C, δ, м.д.: 15.56 (C), 26.34 (C), 26.92 (C), 27.89 (C), 68.12 (C), 68.19 (C), 125.83 (C), 127.76 (C ), 128.41 (C), 139,39 (C).
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.
Реакции проводили при температуре 20-22°C в тетрагидрофуране.