ПРЕГРАВИДАРНАЯ ПОДГОТОВКА ЭНДОМЕТРИЯ ПРИ НЕВЫНАШИВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ (научный обзор)

ПРЕГРАВИДАРНАЯ ПОДГОТОВКА ЭНДОМЕТРИЯ ПРИ НЕВЫНАШИВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ

М.С. Антипов, Н.Э. Засядкина, Н.А. Жаркин

Кафедра акушерства и гинекологии Волгоградский государственный медицинский университет пл. Павших борцов, 1, Волгоград, Россия, 400066

В обзоре освещается проблема прегравидарной подготовки эндометрия у пациенток с привычной потерей беременности. Делается акцент на методах диагностики состояния эндометрия в естественных и индуцированных циклах у женщин с невынашиванием беременности. Обсуждаются перспективы применения физических факторов с целью повышения эффективности прегра-видарной подготовки эндометрия у данного контингента больных.

Регуляция рождаемости и охрана здоровья матери и ребенка являются одними из приоритетных направлений современной медицины. Среди важнейших проблем практического акушерства одно из первых мест занимает проблема невынашивания беременности, являющимся наиболее частым осложнением беременности. Самопроизвольно в РФ прерывается каждая пятая желанная беременность [9]. Невынашивание беременности не имеет тенденции к снижению, и при современной демографической ситуации эта проблема приобретает особое социальное значение [1].

Этиология невынашивания чрезвычайно разнообразна и зависит от многих факторов. В настоящее время ведущими причинами невынашивания или привычной потери беременности признаны генетические, эндокринные, иммунологические (аутоиммунные и аллоиммунные), инфекционные, тромбофилические и причины вследствие патологии матки [3, 15]. Последняя из причин представляет собой наибольший интерес в том плане, что состояние эндометрия и его адекватная прегравидарная трансформация является необходимым условием для нормального развития беременности, особенно в первой ее половине. Условно все патологические изменения в эндометрии можно разделить на 2 большие группы: воспалительные процессы в слизистой и неадекватная секреторная трансформация эндометрия в пролиферативной фазе за счет гормональных нарушений [4].

Мало изученным остается вопрос о дисфункциональных метаболических процессах в эндометрии в процессе его циклической метаморфозы, особенно на фоне воспалительных и гормональных нарушений. Исследования последних лет показали, что у большинства женщин с повторными выкидышами имеется смешанная персистирующая вирусная инфекция (вирусы Коксаки А и В, некоторые другие эн-теровирусы, цитомегаловирус, вирус простого герпеса). К примеру, вирусом простого герпеса (ВПГ) инфицировано свыше 90% населения земного шара [6]. Вирусная инфекция приводит к нарушению систем иммунитета и гемостаза, индуцируя процессы отторжения плодного яйца. При физиологической беременности

клетки цитотрофобласта не экспрессируют антиген главного комплекса гистосов-местимости и являются иммуноиндифферентными. Если же на этих клетках экс-прессируется вирус, то они становятся пусковым механизмом активации иммунных клеток и мишенью для иммунной агрессии [5].

Нельзя недооценивать роль оппортунистической флоры в генезе невынашивания в условиях роста числа пациенток с бактериальным вагинозом и урогени-тальным кандидозом. Характерной особенностью возбудителей генитальных инфекций являются их частые ассоциации. Так, генитальные микоплазмы обнаруживаются вместе с грибами рода Candida, трихомонадами, гонококками; хламидии — с гонококками, вирусом генитального герпеса, стрептококками группы В и др. [6].

Таким образом, для невынашивания беременности характерны:

— хронический эндометрит с персистенцией условно патогенных микроорганизмов и/или вирусов. Среди случаев с самопроизвольными абортами в анамнезе частота бессимптомного морфологически подтвержденного хронического эндометрита достигает 64%, вне зависимости от клинической картины прерывания беременности [7];

— поражение рецепторного аппарата эндометрия, клинически проявляющееся в виде неполноценной лютеиновой фазы;

— дефекты иммунной системы, в том числе и локального иммунитета, вследствие воздействия инфекционного возбудителя, особенно в условиях широкого распространения стертых, атипичных, рецидивирующих форм и большого спектра провоцирующих факторов (нарушение микрофлоры, антибактериальная терапия, частые внутриматочные вмешательства). Следствием таких процессов становится развитие хронического воспаления, внутриматочных синехий, гиперплазии и полипов эндометрия. Нарушается кровоснабжение слизистой, развивается отек и инфильтрация тканей, изменяется соотношение рецепторов, что в последующем приводит к нарушениям нормальной имплантации и развития эмбриона [4].

В настоящее время постулатом является тот факт, что проблемы невынашивания нельзя решить в процессе беременности. Многоуровневое обследование и терапию, значительно снижающую вероятность неблагоприятных исходов беременности, можно отнести к прегравидарной (или преконцептивной) подготовке.

Прегравидарная подготовка включает в себя:

1. Обследование на возможные очаги инфекции, в особенности урогени-тальной.

— рутинные микробиологические посевы из цервикального канала

— «золотой стандарт» — ПЦР-диагностика (качественное исследование) при необходимости с последующим количественным определением титров инфекционных агентов;

— культивирование возбудителей на питательных средах.

При наличии выделенной инфекции требуется подбор индивидуальной программы лечения с учетом чувствительности к выделенным микроорганизмам, антибактериальная, иммунокоррегирующая, иммуномодулирующая терапия с последующим контролем измененных показателей. Это позволяет снизить количество репродуктивных потерь [5, 6].

2. Оценка иммунологического статуса, включая исследование локального иммунитета эндометрия:

— определение субпопуляций В- и Т-клеточного иммунитета, поскольку в эндометрии здоровых женщин вне беременности В-, T-, NK-клетки и макрофаги представлены в незначительном количестве, тогда как при хроническом эндометрите происходит резкая активация клеточных и гуморальных реакций воспаления [3];

— уровень иммуноглобулинов G, M, A-классов;

— характеристика иммунного ответа.

При необходимости проводится оценка интерфероновой реакции лимфоцитов, определение цитокинов. Система цитокинов играет важную роль в регуляции воспалительных реакций и межклеточных взаимодействий в эндометрии, что, в свою очередь, ограничивает инвазию трофобласта. При хроническом воспалительном процессе (в том числе аутоиммунном) провоспалительные цито-кины (П-1в, гамма-интерферон, Il-6, TNF) увеличиваются более чем в 2 раза [9].

3. Обследование гормонального профиля (в том числе иммуноферментный анализ). При выявлении его нарушений проводится подбор гормонотерапии с восстановлением оптимального соотношения рецепторного аппарата урогенитального тракта и организма в целом. С этой целью возможно использование препаратов природного происхождения, в том числе гомеопатических, обладающих гормональной активностью или активно влияющих на функцию гонад. Имеется отечественный опыт применения бальнеологических средств, курортных и преформи-рованных физических факторов [21]. В то же время применение физических лечебных факторов в большей степени воздействует на весь организм в целом, нежели на циклические процессы в эндометрии. В связи с этим просматривается перспектива разработки новых методов лечения, обеспечивающих более целенаправленное и дифференцированное воздействие на различные отделы репродуктивной системы. Кроме того, в использовании физических факторов требуется учитывать цикличность многих биологических процессов (вегетативных, гормональных, морфологических и др.), происходящих в организме женщины в динамике менструального цикла.

4. Диагностика аутоиммунных нарушений (при исключении гормональных, инфекционных, анатомо-морфологических причин невынашивания):

— определение антиспермальных, антинуклеарных, антигистаминовых антител;

— определение в сыворотке антител к ХГЧ [3], титра эмбриотропных антител (ЭТ-АТ) к белкам АСВР 14/18 и МР-65, участвующим в регуляции процессов эмбриогенеза (тест Эли-П) [10];

— определение АФС-маркеров: антикардиолипиновых антител, волчаноч-ного антикоагулянта, анти-в2-гликопротеин l [3, 11, 12]. Среди пациенток с привычным невынашиванием беременности АФС встречается в 27—42% [13], причем без проведения лечения гибель эмбриона (плода) наблюдается у 90—95% женщин, имеющих аутоантитела к фосфолипидам [11];

— исследование совместимости супругов по антигенам системы НLA [3].

Полное несовпадение HLA-генотипов супругов благоприятно для развития беременности [14, 16].

5. Морфологическая оценка состояния эндометрия наиболее информативна только в результате инвазивных вмешательств — выскабливания полости матки или биопсии эндометрия. Выполнение этих операций связано с определенным риском развития осложнений, в том числе достаточно серьезных, и поэтому они должны проводиться по строгим показаниям [8]. Предпочтительнее диагностика состояния эндометрия путем аспират-биопсии, которая в зависимости от преследуемой цели может проводиться в 1-ю или 2-ю фазы менструального цикла [4]. Последующее гистологическое исследование эндометрия позволяет достоверно подтвердить или опровергнуть наличие хронического эндометрита, обсеменения слизистой вирусной инфекцией, развития гиперпластических процессов. Без гистологической верификации ни один из этих диагнозов не является правомочным.

6. Оценка состояния эндометрия при помощи вспомогательных технологий (по показаниям):

— УЗИ органов малого таза (с целью исключения ложных результатов — предпочтительно в 1-ю фазу менструального цикла);

— допплерометрия сосудов для оценки адекватности кровоснабжения слизистой;

— по показаниям гистеросальпингоскопия под контролем УЗИ с введением в полость матки стерильного физиологического раствора для обнаружения дефектов заполнения;

— гистероскопия (диагностическая и лечебная, как правило, рекомендована в 1 фазу м.ц. на 5—7 день). При необходимости проводится хирургическая, медикаментозная и немедикаментозная коррекция.

Вышеперечисленные методы диагностики с целью верификации той или иной патологии, безусловно, не являются обязательными к выполнению во всем указанном объеме, однако в скрининговом аспекте и по показаниям их вспомогательная роль несомненна.

Важно отметить, что в современных условиях внедрение вспомогательных репродуктивных технологий расширило возможные границы для планирования беременности, в том числе у женщин с отягощенным акушерско-гинекологиче-ским анамнезом, бесплодием различного генеза. Об этом неоспоримо свидетельствуют цифры: по данным Российской ассоциации репродукции человека общее количество доступных анализу циклов вспомогательных репродуктивных технологий (базирующихся на ЭКО) составило за 2005 год 17 242, при частоте наступления беременности в расчете на цикл — 31,5—31,6% [17]; с учетом того, что беременности после ЭКО и ПЭ в высоком проценте являются многоплодными, что само по себе повышает риск невынашивания [18]. Имплантация перенесенных в полость матки эмбрионов и нормальное развитие беременности после ЭКО зависят не только от качества и количества эмбрионов, но и от состояния эндометрия. На важность функциональной полноценности эндометрия указывают данные, показавшие, что в естественном менструальном цикле при адекватном развитии

эндометрия беременность наступала у 50% наблюдавшихся женщин, а при его отставании в развитии — лишь у 9% [8].

По данным литературы, воспалительные изменения в эндометрии у больных с трубным бесплодием встречаются с частотой от 13,8% до 73,1% [19]. Среди случаев с самопроизвольными абортами в анамнезе частота бессимптомного морфологически подтвержденного хронического эндометрита достигает 64%, вне зависимости от клинической картины прерывания беременности. В случаях, когда прерывание беременности протекало с явлениями воспаления, бессимптомное персистирование условно-патогенных микроорганизмов наблюдается у 67,7% пациенток [19].

Воспалительные изменения эндометрия зачастую ассоциированы с иммунными факторами. Нарушение иммунного взаимодействия между эмбрионом и эндометрием является одной из основных причин, приводящих к неудачам в программах ЭКО [20]. Вышеуказанное диктует необходимость проведения особенно тщательного обследования и, при необходимости, лечения супружеской пары в прегравидарный период. Комплекс обследования пациентов помимо рутинной оценки качества яйцеклеток, сперматозоидов, эмбрионов, иммунологических исследований (иммунограмма, антифосфолипидные антитела, антитела к ХГ, генетического анализа) должен включать исследование структуры и функциональной адекватности (имплантационного потенциала) эндометрия. С этой целью целесообразно проведение гистероскопии, морфологических, иммуногистохимических исследований рецепторов эндометрия к гормонам, что наиболее полноценно отражает структурно-функциональную готовность эндометрия к успешной имплантации и развитию эмбрионов [20].

Таким образом, после выполнения такой разносторонней прегравидарной подготовки эндометрия в естественных циклах и в программах вспомогательных репродуктивных технологий, включающей в себя многоуровневое обследование и лечение, значительно снижается риск самопроизвольных выкидышей, осложнений во время беременности [4]. Прегравидарная подготовка эндометрия достоверно уменьшает риск прерывания беременности, осложнений во время беременности, врожденных пороков, угрозу плацентарной недостаточности, гестоза и синдрома задержки развития плода. Проведение программы прегравидарной подготовки на своем диагностическом и профилактическом этапах вполне осуществима в амбулаторно-поликлинических условиях, условиях дневного стационара и экономически менее затратна, нежели лечение возможных осложнений текущей или прервавшейся непланируемой беременности.

ЛИТЕРАТУРА

[1] Информационное письмо № 2510/3796-03-32 от 11 апреля 2003 г. «Профилактика, диагностика и лечение невынашивания беременности» / В.И. Кулаков, В.М. Сидельникова,

А.А. Агаджанова.

[2] Сидельникова В.М. Невынашивание беременности. — М.: Медицина, 1986.

[3] Сидельникова В.М. Привычная потеря плода. — М.: Триада-Х, 2005.

[4] Ншанян С.Ю. Подготовка эндометрия к беременности // ОРЖИН. — 2007. — № 1.

[5] Новиков Е.И.,Глуховец Б.И., Осипов А.В., Стожарова С.И. Вирусная инфекция в гене-зе неразвивающейся беременности I триместра. — СПб., 2007.

[6] Кошелева Н.Г., Башмакова М.А., Плужникова Т.А. Урогенитальная инфекция и невынашивание беременности // Мир медицины. — 1999. — № 3—4.

[7] Кулаков В.И., Сидельникова В.М. К вопросу о патогенезе привычного выкидыша // Акуш. и гинек. — 1996. — № 4.

[8] Корсак В.С., Бодюль А.С., Исакова Э.В., Савичева А.М., Чемоданова Е.Б. Морфологическое и микробиологическое исследование эндометрия при обследовании больных с трубно-перитонеальной формой бесплодия на этапе подготовки к ЭКО. — СПб., 1999—2002 http:// www.jowd.sp.ru

[9] Радзинский В.Е., Запертова Е.Ю. Прогестеронобусловленные изменения провоспали-тельных цитокинов при привычном невынашивании беременности // Русский Медицинский Журнал. — 2004. — Т. 12. — № 13.

[10] Серова О.Ф., Федорова М.В., Полетаев А.Б., Милованов А.П. Роль медикаментозной терапии в прегравидарной подготовке женщин с невынашиванием беременности // Международный журнал медицинской практики. — 2000. — № 4.

[11] Агаджанова А.А. Современные подходы к диагностике и лечению антифосфолипидного синдрома при невынашивании беременности // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. — 1999. — № 2.

[12] Макацария А.Д. и соавт. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. — М.: Russo, 2001.

[13] Краснопольский В.И. и соавт. Мониторинг беременных при аутоиммунных нарушениях. Пособие для врачей. — М., 2000.

[14] Ковалевская Т.С., Вассерман Н.Н. и соавт. Генетические аспекты невынашивания беременности // Медицинская генетика. — 2003. — Т. 2. — № 11.

[15] Якутовская С.Л. и соавт. Невынашивание беременности. Учебно-методическое пособие. — Минск, 2005.

[16] Серова Л.Д., Манишкина Т.В. и соавт. Система HLA в медико-генетическом консультировании женщин с привычным невынашиванием и бесплодием неясного генеза. Пособие для врачей. — М., 1997.

[17] Корсак В.С. «ВРТ в России. Отчет за 2005 год». Материалы XVII ежегодной международной конференции РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» Тезисы. ООО «Издательский дом „Свитчайлд-Медиа"», 2007. — С. 3—9.

[18] Азизова Г.Д., Кузьмичев Л.Н., Смольникова В.Ю. «Состояние новорожденных из двоен, родившихся после ЭКО и ПЭ». Материалы XVII ежегодной международной конференции РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» Тезисы. ООО «Издательский дом „Свитчайлд-Медиа"», 2007. — С. 10—12.

[19] Судома И.А., Маслий Ю.В. «Алгоритм обследования и лечения пациентов с многократными неудачными программами вспомогательных репродуктивных технологий». Материалы XVII ежегодной международной конференции РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» Тезисы. ООО «Издательский дом «Свитчайлд-Медиа», 2007. — С. 47—51.

[20] Демидова Е.М. Привычный выкидыш: патогенез, акушерская тактика: Автореф. дисс. ... д-ра. мед. наук. — М., 1993.

[21] Гордон К.В. Современные технологии восстановительного лечения больных с хроническими воспалительными болезнями женских тазовых органов на курорьах Российского Причерноморья: Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. — Томск, 2004.

PRECONCEPTION PREPARATION THE ENDOMETRIUM IN CASE OF MISSCARIAGE

M.S. Antipov, N.E. Zasiadkina, N.A. Zharkin

Department of Obstetrics & Gynecology Volgograd State Medical University Pavshih Bortcov Sq., 1, Volgograd, Russia, 400066

The problem of preconception preparation the endometrium in case of miscarriage is discussed focusing on the diagnostics methods in nature and stimulating cycles. The possibilities of physical factors for the treatment of such patients are revealed.