Проблемы лекарственной безопасности плода

Лекарственные средства и побочные явления

От редакции

Уважаемые коллеги! В этом году мы начинаем публиковать материалы на тему, которая сегодня особенно заботит педиатров. Ведь если границы педиатрии сдвинулись с 0 (момента рождения) на 9 мес (момент зачатия), то становится очевидным — груз ответственности за здоровье будущего ребенка лежит не на акушерах (они все-таки в большей степени стоят на страже здоровья женщины, матери), а на нас, детских врачах! Вот почему мы всерьез думаем о том, что в перспективе всех беременных должны вести целые бригады докторов (акушеры, педиатры, психологи и др.). Но и сегодня мы должны помнить, что здоровье будущего человека формируется, в основном, на этапе пренатальном. А потому именно здесь надо с особой тщательностью относится к применению беременными тех или иных лекарственных средств. Об этом статья докторов А.В. Островской и С.А. Шер.

А.В. Островская, С.А. Шер

Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

Проблемы лекарственной безопасности плода

Контактная информация:

Шер Стелла Абельевна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела социальной педиатрии Научного центра здоровья детей РАМН

Адрес: 119991, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: 8 (495) 967-15-71 Статья поступила: 11.09.2009 г., принята к печати: 23.12.2009 г.

Статья посвящена проблеме лекарственной безопасности плода. Формирование здоровья ребенка зависит как от наследственной информации, так и от факторов окружающей среды. Причиной отклонений в процессе нормального внутриутробного развития могут быть как любые ксенобиотики, физические факторы, так и некоторые лекарственные средства, оказывающие в период беременности патогенный эффект на эмбрион и плод. В связи с этим, большое значение должно придаваться профилактической работе врача, основанной на знаниях процессов эмбриогенеза и критических периодов развития.

Ключевые слова: тератогенное действие, лекарственные средства, пренатальное развитие, врожденные пороки развития, новорожденные, дети.

В настоящее время во всех документах Всемирной организации здравоохранения проблема сохранения жизни и здоровья детей в возрасте до 5 лет определена как важнейшая стратегическая задача. Это обусловлено тем, что в возрастной структуре детского населения именно дети до 5 лет определяют формирование здоровья всех последующих возрастных категорий [1]. Формирование здоровья ребенка зависит как от наследственной информации, так и от факторов окружающей среды. Причиной отклонений в процессе нормального внутриутробного развития могут быть как любые ксенобиотики, так и физические факторы, оказывающие

в период беременности патогенный эффект на эмбрион и плод [2]. Таким образом, охрана здоровья ребенка должна начинаться с пренатального периода. Неблагоприятными факторами, нарушающими правильное развитие плода, могут быть как недостаточное, так и избыточное питание матери, внутриутробные инфекции (токсоплазмоз, цитомегаловирусная инфекция, краснуха, герпес и др.) и соматические болезни матери (инсулинозависимый диабет, патология соединительной ткани, недостаточность щитовидной железы и др.), вредные привычки и аддиктивное поведение матери (табакокурение, употребление алкоголя, наркотики), средовые

A.V. Ostrovskaya, S.A. Sher

Scientific Center of Children's Health of Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Issues of fetus drug safety

The article is focused on the issue of fetus drug safety. Development of a child’s health depends both on hereditary information and environment factors. The reason for deviation from the process of normal prenatal development could be any xenobiotics, physical factors and some medications having a pathogenic effect during pregnancy on the embryo and fetus. Due to that, the physician’s preventive work based on the knowledge of embryogenesis processes and critical development periods.

Key words: teratogenic action, medications, prenatal development, congenital malformation, newborns, children.

Лекарственные средства и побочные явления

и производственные вредности (воздействие химических веществ, тяжелых металлов, неблагоприятная радиологическая обстановка), лекарственное воздействие [2]. Кроме того, достаточно широко используемые в настоящее время вспомогательные репродуктивные технологии, способствуют повышению тератогенного риска и формированию врожденных пороков развития (ВПР) почти в 10% случаев.

Перечисленные неблагоприятные факторы могут вызывать репродуктивную токсичность, т. е. морфологические и функциональные изменения в системах и органах эмбриона. Неблагоприятное воздействие на внутриутробный рост и развитие организма происходит путем нарушения размножения, деления, дифференцировки и миграции клеток.

Здоровье младенца напрямую зависит от неблагоприятных факторов, оказывающих влияние на организм будущей матери. Остановимся на лекарственных средствах (ЛС).

По данным американского врача-тератолога L. Holmes, в настоящее время известно около 30 лекарственных препаратов, тератогенное и эмбриотоксическое действие которых доказано [2].

Вопрос лекарственной безопасности особенно актуален при незапланированной беременности. По данным коллег из Северной Америки, половина всех беременностей — незапланированные. Ежегодно сотни тысяч женщин подвергают свой эмбрион воздействию того или иного медикамента, прежде чем узнают о своей беременности. Часто встречающаяся в аннотациях лекарственных препаратов формулировка — «использование во время беременности не рекомендуется» нередко вынуждает женщину прервать беременность, даже если она желала бы ее сохранить [3, 4].

По данным ВОЗ, за последние десятилетия медикаментозная нагрузка на беременных женщин значительно возросла, что связано как с ухудшением здоровья населения в целом, включая женщин фертильного возраста, так и с повышением среднего возраста материнства. Следствием этого факта является необходимость лекарственного сопровождения предшествующих беременности диагностируемых болезней [3].

Сложность проблемы безопасности применения лекарственных препаратов связана с тем, что медикаменты могут воздействовать как на половые клетки, на процессы их формирования и функционирования, так и на сам многоступенчатый процесс беременности, т. е. на оплодотворение, имплантацию, эмбрио- и фетогенез. Несмотря на то, что все лекарственные средства перед внедрением в клиническую практику проходят оценку на тератогенность в экспериментах на животных, от 3 до 5% всех врожденных пороков развития связаны с приемом фармакологических препаратов. Это обусловлено тем, что тератогенный эффект того или иного лекарства у человека трудно предсказать на основании экспериментальных данных, полученных на животных. Разница метаболических и детоксикационных процессов у млекопитающих различных видов настолько велика, что делает невозможным достоверное моделирование воздействия ЛС на организм человека в экспериментах на грызунах. Так, в конце 50-х — начале 60-х годов ХХ столетия в странах Западной Европы и Северной Америки произошла так называемая «талидомидовая трагедия»: у женщин, которым во время беременности назначали

седативный препарат талидомид, родилось, по разным данным, от 8 до 12 тысяч детей с врожденными пороками развития, несмотря на то, что в эксперименте не было выявлено тератогенности этого препарата. После этой катастрофы мировая медицинская общественность осознала не только жизненную необходимость хорошо спланированных клинических исследований эффективности и безопасности ЛС, но и потенциальный риск использования лекарств для эмбриона и плода в гестационный период. Тем не менее, беременные женщины принимают ЛС, хотя не всегда их назначение оправдано [4].

По данным ряда зарубежных авторов, от 64 до 83% женщин принимают во время беременности хотя бы один лекарственный препарат [5]. По данным ВОЗ, в период беременности женщина, в среднем, принимает 5 фармакологических препаратов. К наиболее часто используемым медикаментозным средствам относятся анальгетики, антигипертензивные, противорвотные, седативные, снотворные, антигистаминные, отхаркивающие препараты, антибиотики, диуретики, антациды. В ряде случаев из-за полипрагмазии трудно оценить, какой из препаратов вызвал порок развития [6].

Однако даже известные лекарственные средства, обладающие тератогенными свойствами, не во всех случаях развивают данный эффект. Так, талидомидный синдром сформировался у 20% детей, матери которых во время беременности на одних и тех же сроках принимали одинаковые дозы талидомида. Другие медикаменты, являющиеся тератогенами, повышают риск развития врожденных мальформаций на 1-3%. Например, женщины, получавшие такой тератогенный препарат, как вальпроевая кислота, в 95% случаев имеют шанс родить здорового ребенка [7]. Что же влияет на возникновение врожденного порока развития?

Во внутриутробном развитии выделяют критические периоды эмбриогенеза, которые отличаются повышенной чувствительностью к тератогенным воздействиям, в том числе к ЛС. Вероятность формирования отклонений от нормы в эти критические периоды, когда эмбрион или плод становится высокореактивным и лабильным по отношению к действию внешних факторов, наиболее высока.

Реализация тератогенного эффекта зависит от ряда факторов, определяющих степень повреждающего действия: природы тератогена, продолжительности его воздействия и пути проникновения; возраста и периода развития эмбриона или плода; генотипа формирующегося организма и генетических особенностей организма матери (от функционирования системы детоксикации ксенобиотиков, нейтрализации свободных радикалов); доз тератоге-на, вызывающих различные последствия, начиная от полного отсутствия влияния до летального исхода [8, 9]. Потенциал любого тератогена определяется специфичностью механизма воздействия. Последствия такого воздействия могут быть различными: от нарушения имплантации зиготы, самопроизвольных выкидышей до задержки внутриутробного развития плода, рождения младенцев с одиночными или сочетанными аномалиями развития [10].

В последние годы в медицинской литературе утвердился термин «функциональный тератогенез», то есть возникновение функциональных нарушений органов и систем без морфологических изменений при воздействии тератогена на фетальном этапе онтогенеза.

По данным ВОЗ, первый, или начальный, критический период внутриутробного развития, приходится на конец

1-й — начало 2-й недели беременности с момента оплодотворения до имплантации бластоцисты. В этом периоде наблюдается максимальный риск эмбриотоксического действия лекарственных средств, проявляющегося чаще всего в гибели зародыша до установления беременности. Возможно возникновение таких морфологических нарушений, как анэмбриония, формирующаяся вследствие ранней гибели и резорбции эмбриобласта, аплазия желточного мешка и др. Обычно зародыши, поврежденные в этот период, элиминируются путем спонтанных абортов, вследствие которых число новорожденных с врожденными дефектами снижается с 12 до 2-3% [8].

Второй критический период эмбриогенеза — с 3-й недели и до конца 8-й недели внутриутробного развития. В это время происходит закладка и формирование всех жизненно важных органов, формируется плацентарное кровообращение. Воздействие неблагоприятных факторов на развивающийся организм во второй критический период приводит к формированию наибольшего количества врожденных пороков развития, включая структуральные и метаболические нарушения.

Так, под действием тератогенных факторов в данный период возможно недостаточное развитие мезодермы каудальной области зародыша, результатом которой может быть сериномелия, т. е. сращение нижних конечностей (синдром русалки). Высокий риск рождения ребенка с сериномелией отмечается у женщин с сахарным диабетом. Результатом каудальной дисгенезии, кроме недоразвития нижних конечностей, являются аномалии позвоночника, почечная агенезия, неперфорированный анус, дефекты гениталий. Результатом тератогенных воздействий может быть анэнцефалия (0,1% всех беременностей), исход которой всегда летальный. Встречается и такая аномалия, как spina bifida — спинномозговая грыжа. Исход и прогноз данного врожденного порока развития зависят от размера несомкнутого участка нервной трубки — величины грыжи: от случайных находок при рентгенографии позвоночника до ситуаций, требующих немедленного хирургического лечения новорожденного и грозящих формированием тяжелых параличей конечностей [8].

Прием в первом триместре беременности некоторых лекарственных средств, в частности вальпроевой кислоты, используемой в терапии разных форм эпилепсии, повышает риск дефектов нервной трубки у 1-2% эмбрионов. Кроме того, возможны пороки сердечно-сосудистой и мочеполовой системы, дефекты лица и костей скелета, расщепление верхней губы. Во время беременности эпилепсия лучше поддается контролю с помощью вальпроевой кислоты, чем при использовании других антиэпилептических препаратов, при которых возможны рецидивы болезни, что крайне отрицательно отражается на течении беременности. Менять тактику терапии во время беременности не рекомендуется. Смена препаратов возможна лишь при планировании беременности за 6 месяцев до ее наступления. В более поздние сроки вальпроевую кислоту назначают в уменьшенных дозах исключительно при неэффективности других противоэпи-лептических средств [4, 11, 12].

Еще одним препаратом, который не рекомендуется назначать беременным женщинам в первом триместре (особенно в период между 6 и 9 неделями) в связи

с выявленным тератогенным действием, является вар-фарин. Внутриутробное воздействие данного препарата обусловливает такие изменения, как точечная хон-дродисплазия осевого скелета, проксимальных отделов бедренных и пяточных костей, гипоплазию носа. При его воздействии возможны различные нарушения со стороны центральной нервной системы — умственная отсталость, судороги, микро- и гидроцефалия, атрофия зрительного нерва, развитие кровотечений у плода и его гибель [4, 13].

В течение фетального периода, который продолжается с 12-й недели до момента рождения, происходит тонкая дифференцировка органов и тканей, сопровождающаяся быстрым ростом. Неблагоприятные факторы, воздействующие на плод во время фетального периода, провоцируют развитие фетопатий, для которых характерны не морфологические пороки, а функциональные нарушения органов и систем плода, поведенческие расстройства. В результате патогенного воздействия непосредственно на плод или повреждения плаценты развиваются инфекционные и неинфекционные фетопатии. Инфекционные фетопатии могут вызываться вирусами (цитомегалови-русом, вирусами группы герпеса, Коксаки), бактериями (листериями, кокками), простейшими (токсоплазмами). К неинфекционным фетопатиям относится фиброэластоз, диабетическая, тиреотоксическая, алкогольная фетопатии и др. [8, 9].

При злоупотреблении на поздних сроках беременности обезболивающими препаратами из группы нестероидных противовоспалительных препаратов возможно развитие синдрома первичной легочной гипертензии, формирующегося вследствие преждевременного закрытия баталова протока. Нередко у детей, рожденных женщинами с плохо корригируемой эпилепсией вне зависимости от принимаемого противосудорожного средства, отмечаются нарушения психоинтеллектуального развития [4, 12].

Врожденные пороки развития являются одной из ведущих причин младенческой смертности. Около 21% всех умерших младенцев — это дети с ВПР. Общее число больших структуральных аномалий развития составляет 4-6% случаев среди всех живорожденных младенцев, из них 2-3% выявляются при рождении и еще

2-3% распознаются только к пятилетнему возрасту [9]. Согласно данным отечественных ученых, около четверти всех случаев смерти на первом году жизни в Российской Федерации обусловлены врожденными аномалиями (2,8 на 1000 живорожденных) [14]. Они занимают второе место в структуре младенческой смертности: 22,9% случаев среди мальчиков и 24,4% среди девочек (на 2003 г.), причем отмечается тенденция к росту пороков развития [15]. По данным Федеральной службы государственной статистики, коэффициент младенческой смертности по причине врожденных аномалий (пороков развития) за 2008 г. составляет 20,6 (число детей, умерших в возрасте до 1 года на 10 000 родившихся живыми) [16]. Врожденные пороки развития являются одной из ведущих причин детской инвалидности. В структуре первичной инвалидности по обусловившему их заболеванию среди детей в возрасте от 0 до 17 лет в РФ врожденные аномалии составляют 20,2% (18,6% среди мальчиков и 22,2% среди девочек) [17].

Большая часть глобального бремени болезней и преждевременной смерти предотвратима, а потому непри-

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2010/ ТОМ 7/ № 1

Лекарственные средства и побочные явления

емлема [18]. В XXI столетии ВПР являются единственной массовой причиной младенческой смертности и относятся к непредотвратимым или мало предотвратимым потерям. В результате прогресса и достижений медицины некоторые болезни, которые прежде считались неизлечимыми, в настоящее время вполне могут поддаваться терапии. Возможно, пройдут годы, и благодаря современным технологиям ВПР попадут в категорию предотвратимых потерь. По крайней мере, в цивилизованном обществе смертность от них расти не должна [19].

К сожалению, достаточно часто у врачей отсутствуют необходимые знания о побочных действиях ряда препаратов в гестационном периоде. В странах Западной Европы, США, Канаде, Израиле существуют тератологические программы и службы. Их специалисты обладают достоверной информацией о безопасности и/или риске применения различных лекарственных средств, действии химических веществ, радиации для организма плода, а также о токсическом воздействии ЛС на младенца, находящегося на грудном вскармливании, если его мать вынуждена получать лекарственную терапию в период лактации. Достаточно высокий удельный вес и рост частоты смертности плодов и новорожденных от ВПР свидетельствуют об их тяжести и несовместимости с жизнью. Однако данная патология может быть выявлена в первом или втором триместре беременности с последующим искусственным прерыванием, что является одним из приоритетных резервов в снижении перинатальной заболеваемости и смертности [19]. В качестве профилактики врожденных пороков используется фолиевая кислота. Прием данного препарата на этапе планирования и в первые месяцы беременности уменьшает риск формирования пороков центральной нервной системы и расщелин твердого

неба у новорожденных. При наступлении беременности у больной эпилепсией, получающей лечение вальпроа-том, назначается высокая доза фолиевой кислоты вплоть до 12-й недели беременности. Большой интерес представляет исследование канадских докторов из Квебека, свидетельствующее а том, что прием фолиевой кислоты в первом триместре беременности способствует снижению частоты возникновения врожденных пороков сердца (ВПС), наиболее распространенных среди всех аномалий развития. После законодательного введения обогащенных фолиевой кислотой продуктов, например, муки и макаронных изделий, отмечалось достоверное ежегодное снижение на 6,2% распространенности различных форм тяжелых врожденных пороков сердца. Однако, механизмы положительного влияния фолиевой кислоты в отношении формирования данных пороков развития выяснены не до конца [20].

Таким образом, проблема лекарственной безопасности плода в нашей стране чрезвычайно актуальна для демографической политики, приоритетным направлением которой является забота о здоровье будущих матерей и новорожденных. В связи с этим, большое значение должно придаваться профилактической работе врача, основанной на знаниях процессов эмбриогенеза, критических периодов развития. Создание в России информационной службы, обеспечивающей будущих матерей и врачей разных специальностей сведениями о лекарственной безопасности плода или, наоборот, о риске развития у него врожденных аномалий в случае невозможности отказа от лекарственной терапии беременной женщины, позволит снизить количество детей с врожденными пороками развития и предупредить постнатальную гибель новорожденных.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Отчет о научно-исследовательской работе. Анализ региональных особенностей материнской, младенческой и детской смертности в субъектах Российской Федерации (заключительный). Лот № 11. М., 2008.

2. Holmes L. B. Principles of Teratology / In the Postgraduated course book: Human Teratogens: Environmental Factors which Cause Birth Defects. April 26-28, 2009. Boston, 2009. P 1-17.

3. Koren G., Pastuszak A., Ito S. Maternal-Fetal Тэхюо^у. 2001. P 37-56.

4. Shaeffer C., Peters P., Miller R. K. Drugs during Pregnancy and Lactation. Treatment options and risk assessment. UK — USA. 2007. 875 p.

5. Matsui D., Knoppert D. Drugs and Chemicals Most Commonly used by Pregnant Women // In the book: Medication safety in Pregnancy and Breast Feeding. Editor Coren G. New York — Torornto. 2007. FI 75-84.

6. Кукес В. Г. Клиническая фармакология. М. 2008. С. 433-447.

7. Nulman I., Izmaylov Y., Staroselsky A., Koren G. Teratogen drugs and chemicals in humans. In the book: Medication Safety in Pregnancy and Breastfeeding. New York — Toronto. 2007. C. 21-30.

8. Данилов Р К., Боровая Т. Г. Учение о критических периодах развития человека. Аномалии развития. В кн.: Общая и медицинская эмбриология. СПб. 2003. С. 17-177.

9. Sadler T. W. Birth Defects and Prenatal Diagnosis // In the book: Langman's Medical Embrуology. USA. 2006. P 11-122.

10. Островская А. В., Шеффер К., Штаккельберг Л. // Педиатрическая фармакология. 2007. T. 4, № 5. С. 32-36.

11. Nulman I., Koren G. Epilepsy and Pregnancy / In the book: Medication Safety in Pregnancy and Breastfeeding. New York — Toronto. 2007. P 31-38.

12. Koren G., Kennedy D. Safe use of Valproic Acid during Pregnancy / In the book: Medication Safety in Pregnancy and Breastfeeding. The Evidence-Based A-to-Z Clinician's Pocket Guide. New York — Toronto, 2007. C. 145-149.

13. Grabowski E. F. Teratogenic Effects of Vitamin K Antagonists / In the Postgraduated course book: Human Teratogens: Environmental Factors which Cause Birth Defects. April 26-28, 2009. Boston, 2009. P. 1-17.

14. Альбицкий В. Ю., Баранов А. А., Землянова Е. В. и др. Атлас «Смертность детского населения в России. М., 2007. (Серия «Социальная педиатрия»; вып. 6).

15. Михайлова Ю. В., Иванова А. Е. Предотвратимая смертность в России и пути ее снижения. М., 2006. С. 10.

16. Естественное движение населения РФ за 2008 год // Статистический бюллетень. Министерство здравоохранения и социального развития РФ, департамент развития медицинской помощи детям и службы родовспоможения Москва, 2009.

17. Барановов А. А., Альбицкий В. Ю., Зелинская Д. И., Терлец-кая Р Н. Инвалидность детского населения России, М., 2008. С. 92-94.

18. Глобальная несправедливость в отношении здоровья: необходимость действий / Из доклада комиссии ВОЗ «Ликвидировать разрыв в течение жизни одного поколения». ВОЗ, 2009. С. 29-34.

19. Альбицкий В. Ю., Баранов А. А. Смертность детского населения России. М., 2007. С. 328.

20. Ionescu-Ittu R., Marelli A. J., Mackie A. S. et al. Prevalence of severe congenital heart disease after folic acid fortification of grain products: time trend analysis in Quebec, Canada // BMJ. 2009. № 338. b1637.