СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕКСАГИДРОФУРО[2,3-b] ФУРАН-3-ОЛА

n
4-n
1. Способ получения соединения формулы (V), который включает в себя реакцию 2,3-дигидрофурана формулы (II) с производным глиоксилата формулы (III) в присутствии соли титана формулы Ti(Hal)(OR), в которой Hal представляет собой радикал галогена, n равно 0, 1, 2 или 3 и R представляет собой алкил или арилалкил, и последующую реакцию образовавшегося продукта реакции со спиртом формулы (IV) с образованием соединения формулы (V):
1
2
где R представляет собой алкил или арилалкил и R представляет собой алкил или арилалкил.
n
4-n
2. Способ по п.1, в котором солью титана является соединение формулы Ti(Hal)(OR), в которой n равно 1, 2 или 3.
1
1-4
3. Способ по п.1, в котором R представляет собой Салкил.
2
1-4
4. Способ по п.1, в котором R представляет собой Салкил.
5. Способ по любому из пп.1-4, в котором 2,3-дигидрофуран формулы (II) подвергают реакции с производным глиоксилата формулы (III) в присутствии соли титана и затем продукт реакции подвергают реакции со спиртом формулы (IV) с образованием соединения формулы (V).
6. Способ по любому из пп.1-4, в котором образовавшуюся реакционную смесь, содержащую соединение формулы (V), обрабатывают сегнетовой солью для осуществления удаления остаточного соединения титана.
7. Способ по п.6, в котором обработку сегнетовой солью проводят в щелочной среде.
8. Соединения формулы (Va)
и их стереоизомерные формы и рацемические смеси,
1
2
2
1
в которой R представляет собой алкил или арилалкил и R представляет собой алкил или арилалкил, при условии, что, когда R представляет собой метил, R не является метилом или этилом.
9. Этилгидрокси-(2-изопропокситетрагидро-3-фуранил)ацетат.
10. Способ получения соединений формулы (VI), который содержит восстановление соединения формулы (V) с образованием соединения формулы (VI):
1
2
в которой R и R имеют значения, указанные в п.1.
11. Способ по п.10, в котором восстановление проводят боргидридным восстанавливающим агентом.
12. Соединения формулы (VI)
2
в которой R имеет значения, указанные в п.1.
13. 1-(2-Изопропокситетрагидро-3-фуранил)-1,2-этандиол.
14. Способ получения соединения формулы (I), который содержит циклизацию соединения формулы (VI) с образованием соединения формулы (I):
15. Способ по п.14, в котором циклизацию соединения формулы (VI) проводят обработкой сильной протонной кислотой.
16. Способ получения гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола формулы (I), который содержит стадии:
n
4-n
а) реакции 2,3-дигидрофурана формулы (II) с производным глиоксилата формулы (III) в присутствии соли титана формулы Ti(Hal)(OR), в которой n равно 0, 1, 2 или 3 и R представляет собой алкил или арилалкил, и последующую реакцию образовавшегося продукта реакции со спиртом формулы (IV) с образованием соединения формулы (V):
1
2
в которой R представляет собой алкил или арилалкил и R представляет собой алкил или арилалкил; и
b) восстановления образовавшегося соединения формулы (V) с образованием соединения формулы (VI):
и
с) циклизации соединения формулы (VI) с образованием соединения формулы (I):
и, при желании, затем (i) хиральное разделение образовавшегося соединения формулы (I) для выделения (3R,3aS,6aR)-гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола формулы (Ia)
и/или
(ii) окисление образовавшегося соединения формулы (I) с образованием соединения формулы (I')
и затем восстановление соединения формулы (I') в соединение формулы (Ia).
17. (3R,3aS,6aR)-Гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-иловый эфир [(1S,2R)-3-[[(4-аминофенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-2-гидрокси-1-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты, всегда синтезированный с применением промежуточного продукта формулы (I) или формулы (Ia), полученного согласно любому из пп. 1-7 и 16.