СПОСОБЫ УВЕЛИЧЕНИЯ ВНУТРИКЛЕТОЧНОЙ АКТИВНОСТИ Hsp70

1. Биоактивное средство, способное увеличивать внутриклеточную концентрацию и/или активность Hsp70, для применения в лечении заболевания, выбранного из группы, состоящей из болезней накопления гликогена, ганглиозидозов, нейрональных цероидных липофусцинозов, церебросухожильного холестероза, болезни Вольмана, болезни накопления эфиров холестерина, нарушений обмена гликозаминогликана, мукополисахаридозов, нарушений обмена гликопротеинов, муколипидозов, аспартилглюкозаминурии, фукозидоза, маннозидозов, и сиалидоза II типа.
2. Биоактивное средство, способное увеличивать внутриклеточную концентрацию и/или активность Hsp70, для применения в лечении лизосомной болезни накопления, где указанная лизосомная болезнь накопления является результатом дефекта в ферменте, активность которого не связана напрямую с присутствием лизосомального BMP в качестве кофактора.
3. Средство по п. 2, где указанная лизосомная болезнь накопления не выбрана из группы, состоящей из болезни Ниманна-Пика, болезни Фарбера, болезни Краббе, сиалидоза I типа, метахроматической лейкодистрофии, болезни Гоше, болезни Фабри и дефицита сапозинов.
4. Средство по любому из пп. 1-3, где указанное биоактивное средство выбрано из группы, состоящей из Hsp70 или его функционального фрагмента или варианта, аримокломола и ироксанадина.
5. Средство по п. 4, где Hsp70 или его функциональный фрагмент или вариант представляет собой Hsp70 человека или его функциональный фрагмент или вариант.
6. Средство по п. 4, где указанный Hsp70, или его функциональный фрагмент, или вариант, по меньшей мере, на 60% идентичен предпочтительно, по меньшей мере, на 70% идентичен, более предпочтительно, по меньшей мере, на 75% идентичен, более предпочтительно, по меньшей мере, на 80% идентичен, более предпочтительно, по меньшей мере, на 85% идентичен, более предпочтительно, по меньшей мере, на 90% идентичен, более предпочтительно, по меньшей мере, на 91% идентичен, более предпочтительно, по меньшей мере, на 92% идентичен, более предпочтительно, по меньшей мере, на 93% идентичен, более предпочтительно, по меньшей мере, на 94% идентичен, более предпочтительно, по меньшей мере, на 95% идентичен, более предпочтительно, по меньшей мере, на 96% идентичен, более предпочтительно, поменьшей мере, на 97% идентичен, более предпочтительно, по меньшей мере, на 98% идентичен, более предпочтительно, по меньшей мере, на 99% идентичен, более предпочтительно, по меньшей мере, на 99,5% идентичен, более предпочтительно, по меньшей мере, на 99,9% идентичен с белком дикого типа человека.
7. Средство по п. 5 или 6, где Hsp70 дикого типа обладает последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID № 1 и 3.
8. Средство по любому из пп. 1-3, 5,6, где указанное биоактивное средство выбрано из группы, состоящей из Hsp70, включая полноразмерный Hsp70; и функционального фрагмента или варианта Hsp70.
9. Средство по любому из пп. 1-3, 5,6, где указанный функциональный фрагмент или вариант Hsp70 обладает общей длиной менее чем 641 аминокислота, такой как менее чем 625 аминокислот, например, менее чем 600 аминокислот, такой как менее чем 575 аминокислот, например, менее чем 550 аминокислот, такой как менее чем 525 аминокислот, например, менее чем 500 аминокислот, такой как менее чем 475 аминокислот, например, менее чем 450 аминокислот, такой как менее чем 425 аминокислот, например, менее чем 400 аминокислот, такой как менее чем 375 аминокислот, например, менее чем 350 аминокислот, такой как менее чем 325 аминокислот, например, менее чем 300 аминокислот, такой как менее чем 275 аминокислот, например, менее чем 250 аминокислот, такой как менее чем 225 аминокислот, например, менее чем 200 аминокислот, такой как менее чем 175 аминокислот, например, менее чем 150 аминокислот, такой как менее чем 125 аминокислот, например, менее чем 100 аминокислот, такой как менее чем 75 аминокислот, например, менее чем 50 аминокислот, такой как менее чем 25 аминокислот.
10. Средство по любому из пп. 1-3, 5,6, где указанный функциональный фрагмент или вариант Hsp70 обладает общей длиной более чем 10 аминокислот, такой как более чем 25 аминокислот, например, более чем 50 аминокислот, такой как более чем 75 аминокислот, например, более чем 100 аминокислот, такой как более чем 125 аминокислот, например, более чем 150 аминокислот, такой как более чем 175 аминокислот, например, более чем 200 аминокислот, такой как более чем 225 аминокислот, например, более чем 250 аминокислот, такой как более чем 275 аминокислот, например, более чем 300 аминокислот, такой как более чем 325 аминокислот, например, более чем 350 аминокислот, такой как более чем 375 аминокислот, например, более чем 400 аминокислот, такой как более чем 425
аминокислот, например, более чем 450 аминокислот, такой как более чем 475 аминокислот, например, более чем 500 аминокислот, такой как более чем 525 аминокислот, например, более чем 550 аминокислот, такой как более чем 575 аминокислот, например, более чем 600 аминокислот, такой как более чем 625 аминокислот.
11. Средство по любому из пп. 1-3, 5,6, где указанный функциональный фрагмент или вариант Hsp70 обладает заменами аминокислот от 0,1 до 1% аминокислотных остатков Hsp70, такими как от 1 до 2% аминокислотных остатков, например, от 2 до 3% аминокислотных остатков, такими как от 3 до 4% аминокислотных остатков, например, от 4 до 5% аминокислотных остатков, такими как от 5 до 10% аминокислотных остатков, например, от 10 до 15% аминокислотных остатков, такими как от 15 до 20% аминокислотных остатков, например, от 20 до 30% аминокислотных остатков, такими как от 30 до 40% аминокислотных остатков, например, от 40 до 50% аминокислотных остатков, такими как от 50 до 60% аминокислотных остатков, например, от 60 до 70% аминокислотных остатков, такими как от 70 до 80% аминокислотных остатков, например, от 80 до 90% аминокислотных остатков, такими как от 90 до 100% аминокислотных остатков.
12. Средство по любому из пп. 1-3, 5,6, где указанный функциональный фрагмент или вариант Hsp70 обладает общей длиной в диапазоне от 5 до 25 аминокислот, такой как от 25 до 50 аминокислот, например, от 50 до 75 аминокислот, такой как от 75 до 100 аминокислот, например, от 100 до 125 аминокислот, такой как от 125 до 150 аминокислот, например, от 150 до 175 аминокислот, такой как от 175 до 200 аминокислот, например, от 200 до 225 аминокислот, такой как от 225 до 250 аминокислот, например, от 250 до 275 аминокислот, такой как от 275 до 300 аминокислот, например, от 300 до 325 аминокислот, такой как от 325 до 350 аминокислот, например, от 350 до 375 аминокислот, такой как от 375 до 400 аминокислот, например, от 400 до 425 аминокислот, такой как от 425 до 450 аминокислот, например, от 450 до 475 аминокислот, такой как от 475 до 500 аминокислот, например, от 500 до 525 аминокислот, такой как от 525 до 550 аминокислот, например, от 550 до 575 аминокислот, такой как от 575 до 600 аминокислот, например, от 600 до 625 аминокислот, такой как от 625 до 640 аминокислот.
13. Средство по любому из пп. 1-3, 5,6, где указанный функциональный фрагмент или вариант Hsp70 содержит весь или часть АТФазного домена Hsp70.
14. Средство по любому из пп. 1-3, 5,6, где указанный функциональный фрагмент или вариант Hsp70 содержит триптофан в положении аминокислоты 90 АТФазного домена Hsp70.
15. Средство по любому из пп. 1-3, 5,6, где указанный Hsp70 или его функциональный фрагмент или вариант является рекомбинантным Hsp70 (rHsp70).
16. Средство по любому из пп. 1-3, 5,6, где указанный Hsp70 получают от млекопитающих, выбранных из группы, состоящей из человека (homo sapiens), мыши (mus musculus), коровы, собаки, крысы, хорька, свиньи, овцы и обезьяны.
17. Средство по любому из пп. 1 или 2, где указанное биоактивное средство является индуктором или коиндуктором Hsp70.
18. Средство по любому из пп. 1 или 2, где указанное биоактивное средство является индуктором Hsp70.
19. Средство по любому из пп. 1 или 2, где указанное биоактивное средство является коиндуктором Hsp70.
20. Средство по п. 19, где указанный коиндуктор Hsp70 является производным гидроксиламина.
21. Средство по п. 20, где указанное производное гидроксиламина выбрано из группы, состоящей из бимокломола (BRLP-42), аримокломола (BRX-220), BRX-345 и BGP-15.
22. Средство по п. 20, где указанное производное гидроксиламина является аримокломолом (BRX-220).
23. Средство по п. 17, где биоактивное средство представляет собой ироксанадин (5-(пиперидин-1-илметил)-3-пиридин-3-ил-5,6-дигидро-2Н-1,2,4оксадиазин).
24. Средство по п. 18, где указанный индуктор Hsp70 является мембранным флюидизатором.
25. Средство по п. 24, где указанный мембранный флюидизатор выбран из группы, состоящей из бензилового спирта, гептанола, AL721, докозагексаеновой кислоты, алифатических спиртов, олеилового спирта, диметиламиноэтанола, АгС, фарнезола, лидокаина, ропивакаина, бупивакаина и мепивакаина.
26. Средство по п. 17, где указанный индуктор или коиндуктор Hsp70 выбран из группы, состоящей из эдельфозина (ЕТ-18-ОСНЗ или 1-октадецил-2-метил-рацглицеро-3-фосфохолина), целекоксиба, рофекоксиба, ацетилсалициловой кислоты, салицилата натрия, индометацина, PGA1, PGj2 2-циклопентен-1-она, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксидазой, винкристина, паклитаксела, пиоглитазона, карбоплатина, доксорубицина, флударабина, ифосфамида, цитарабина, гелданамицина, 17-AAG, 17-DMAG, радицикола, гербимицина-А, арахидоновой кислоты, MG132, лактацистина, DCIC, TLCK, ТРСК, геранилгеранилацетона (GGA), ребамипида, карбеноксолона, полапрецинка (цинк L-карнозина), дексаметазона, кокаина, никотина, спирта, агонистов альфа-адренорецепторов, циклопентеноновых простаноидов, пеонифлорина, глицирризина, целастрола, дигидроцеластрола, дигидроцеластрола диацетата и куркумина.
27. Средство по любому из пп. 1 или 2, где указанное биоактивное средство является сублетальной тепловой терапией.
28. Средство по п. 27, где указанная сублетальная тепловая терапия включает повышение температуры индивидуума до внутренней температуры приблизительно 38°С, такой как приблизительно 39°С, например, приблизительно 40°С, такой как приблизительно 41°С, например, приблизительно 42°С, такой как приблизительно 43°С.
29. Средство по любому из пп. 1 или 2, где указанное биоактивное средство содержит комбинацию Hsp70 или его функционального фрагмента или варианта и индуктора или коиндуктора Hsp70.
30. Средство по любому из пп. 1 или 2, где указанное лечение является профилактическим, излечивающим или смягчающим.
31. Средство по любому из пп. 1 или 2, где указанное биоактивное средство вводят нуждающемуся в этом индивидууму парентерально.
32. Средство по п. 31, где указанное парентеральное введение является внутривенным, подкожным, внутримышечным, внутриартериальным, подкожным или интраперитонеальным введением.
33. Средство по п. 31, где указанное парентеральное введение является внутривенным вливанием.
34. Средство по п. 33, где указанное внутривенное вливание происходит в течение периода времени от 10 до 20 мин, такого как от 20 до 30 мин, например, от 30 до 40 мин, такого как от 40 до 50 мин, например, от 50 до 60 мин, такого как от 60 до 90 мин, например, от 90 до 120 мин, такого как от 2 до 3 ч, например, от 3 до 4 ч, такого как от 4 до 5 ч, например, от 5 до 6 ч, такого как от 6 до 7 ч, например, от 7 до 8 ч.
35. Средство по п. 31, где указанное парентеральное введение является трансмукозальной доставкой.
36. Средство по п. 35, где указанная трансмукозальная доставка является сублингвальной доставкой.
37. Средство по п. 35, где указанная трансмукозальная доставка является буккальной доставкой.
38. Средство по п. 35, где указанная трансмукозальная доставка является инсуффляцией.
39. Средство по п. 35, где указанная трансмукозальная доставка является интраназальной доставкой.
40. Способ лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из болезней накопления гликогена, ганглиозидозов, нейрональных цероидных липофусцинозов, церебросухожильного холестероза, болезни Вольмана, болезни накопления эфиров холестерина, нарушений обмена гликозаминогликана, мукополисахаридозов, нарушений обмена гликопротеинов, муколипидозов, аспартилглюкозаминурии, фукозидоза, маннозидозов и сиалидоза II типа, включающий введение биоактивного средства по любому из пп. 1-39 нуждающемуся в этом индивидууму.
41. Способ лечения лизосомной болезни накопления, являющейся результатом дефекта в ферменте, где активность указанного фермента не связана напрямую с присутствием лизосомального BMP в качестве кофактора, причем указанный способ включает введение биоактивного средства по любому из пп. 1-39 нуждающемуся в этом индивидууму.
42. Способ по п. 41, где указанная лизосомная болезнь накопления не выбрана из группы, состоящей из болезни Ниманна-Пика, болезни Фарбера, болезни Краббе, сиалидоза I типа, метахроматической лейкодистрофии, болезни Гоше, болезни Фабри и дефицита сапозинов.
43. Способ по любому из пп. 41 или 42, где указанное лечение является профилактическим, излечивающим и/или смягчающим.
44. Способ по любому из пп. 41 или 42, где указанное лечение увеличивает продолжительность жизни указанного индивидуума относительно контроля.
45. Способ по п. 44, где указанная продолжительность жизни увеличивается на время от 6 месяцев до 1 года, такое как от 1 года до 2 лет, например, от 2 до 3 лет, такое как от 3 до 4 лет, например, от 4 до 5 лет, такое как от 5 до 6 лет, например, от 6 до 7 лет, такое как от 7 до 8 лет, например, от 8 до 9 лет, такое как от 9 до 10 лет, например, от 10 до 12 лет, такое как от 12 до 14 лет, например, от 14 до 16 лет, такое
как от 16 до 18 лет, например, от 18 до 20 лет, такое как от 20 до 25 лет, например, от 25 до 30 лет, такое как от 30 до 40 лет, например, от 40 до 50 лет, такое как от 50 до 60 лет, например, от 60 до 70 лет, такое как от 70 до 80 лет, например, от 80 до 90 лет, такое как от 90 до 100 лет.
46. Способ по любому из пп. 40 или 41, где указанное биоактивное средство составляют как фармацевтическую композицию.
47. Средство по любому из пп. 1 или 2 или способ по любому из пп. 40 или 41, где указанное заболевание выбрано из группы, состоящей из кардиального гликогеноза, болезни Андерсена, болезни Кори (болезни Форбса), болезни Герса, болезни Мак-Ардла, болезни Помпе, болезни Таури (болезни Таруи) и болезни фон Гирке.
48. Средство по любому из пп. 1 или 2 или способ по любому из пп. 40 или 41, где указанное заболевание выбрано из группы, состоящей из болезни Сандхоффа (или GM2-ганглиозидоза II типа), классической инфантильной болезни Сандхоффа, ювенильной болезни Сандхоффа, болезни Сандхоффа взрослых/с поздним началом, болезни Тея - Сакса (или GM2-ганглиозидоза I типа), инфантильной болезни Тея Сакса, ювенильной болезни Тея - Сакса, болезни Тея - Сакса взрослых/с поздним началом, GM2-ганглиозидоза варианта АВ, GMl-ганглиозидоза, раннего инфантильного GMl-ганглиозидоза, позднего инфантильного GMl-ганглиозидоза, GMl-ганглиозидоза взрослых, GM3-ганглиозидоза и муколипидоза IV.
49. Средство по любому из пп. 1 или 2 или способ по любому из пп. 40 или 41, где указанное заболевание выбрано из группы, состоящей из болезни Баттена (болезни Шпильмейера - Фогта), болезни Бильшовского - Янского, болезни Куфса и болезни Сантавуори-Халтиа.
50. Средство по любому из пп. 1 или 2 или способ по любому из пп. 40 или 41, где указанное заболевание выбрано из группы, состоящей из церебросухожильного холестероза, болезни Вольмана и болезни накопления эфиров холестерина.
51. Средство по любому из пп. 1 или 2 или способ по любому из пп. 40 или 41, где указанное заболевание выбрано из группы, состоящей из мукополисахаридоза I типа, мукополисахаридоза II типа, мукополисахаридоза III типа, мукополисахаридоза IV типа, мукополисахаридоза VI типа, мукополисахаридоза VII типа, мукополисахаридоза VIII типа и мукополисахаридоз IX типа.
52. Средство по любому из пп. 1 или 2 или способ по любому из пп. 40 или 41, где указанное заболевание выбрано из группы, состоящей из синдрома Гурлера,
синдрома Гурлера-Шейе, синдрома Шейе, синдрома Хантера, синдрома Ди Ферранте, синдрома Марото-Лами (легкого или тяжелого), синдрома Моркио (классического или подобного синдрому Моркио) и синдрома Санфилиппо (А, В, С или D типа).
53. Средство по любому из пп. 1 или 2 или способ по любому из пп. 40 или 41, где указанное заболевание выбрано из группы, состоящей из муколипидоза II (болезни "I-клеток") и муколипидоза III (псевдогурлеровской полидистрофии).
54. Средство по любому из пп. 1 или 2 или способ по любому из пп. 40 или 41, где указанное заболевание выбрано из группы, состоящей из аспартилглюкозаминурии, фукозидоза, маннозидоза, альфа-маннозидоза, альфаманнозидоза I типа, альфа-маннозидоза II типа, бета-маннозидоза и сиалидоза II типа (муколипидоза I).
55. Средство по любому из пп. 1 или 2 или способ по любому из пп. 40 или 41, где указанное заболевание является результатом дефекта фермента.
56. Средство по любому из пп. 1 или 2 или способ по любому из пп. 40 или 41, где указанное заболевание является результатом дефекта в посттрансляционной модификации ферментов.
57. Средство по любому из пп. 1 или 2 или способ по любому из пп. 40 или 41, где указанное заболевание является результатом дефекта в не являющемся ферментом белке.
58. Средство по любому из пп. 1 или 2 или способ по любому из пп. 40 или 41, где указанное заболевание является результатом дефекта в мембранном транспортном белке.
59. Средство по любому из пп. 1 или 2 или способ по любому из пп. 40 или 41, где указанное заболевание является результатом дефекта дефектом в защищающем фермент белке.
60. Средство по любому из пп. 1 или 2 или способ по любому из пп. 40 или 41, где указанное заболевание является результатом дефекта в трансмембранном белке.
61. Средство по любому из пп. 1 или 2 или способ по любому из пп. 40 или 41, где указанное заболевание является результатом дефекта в не являющемся трансмембранным белке.
62. Способ лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из болезней накопления гликогена, ганглиозидозов, нейрональных цероидных липофусцинозов, церебросухожильного холестероза, болезни Вольмана, болезни накопления эфиров холестерина, нарушений обмена гликозаминогликана, мукополисахаридозов,
нарушений обмена гликопротеинов, муколипидозов, аспартилглюкозаминурии, фукозидоза, маннозидозов и сиалидоза II типа, включающий введение биоактивного средства по любому из пп. с 1 по 39 в сочетании, по меньшей мере, с одним другим способом терапии.
63. Способ лечения лизосомной болезни накопления, где указанная лизосомная болезнь накопления является результатом дефекта в ферменте, активность которого не связана напрямую с присутствием лизосомального BMP в качестве кофактора, включающий введение биоактивного средства по любому из пп. 1 - 39 в сочетании, по меньшей мере, с одним другим способом терапии.
64. Способ по п. 63, где указанная лизосомная болезнь накопления не выбрана из группы, состоящей из болезни Ниманна-Пика, болезни Фарбера, болезни Краббе, сиалидоза I типа, метахроматической лейкодистрофии, болезни Гоше, болезни Фабри и дефицита сапозинов.
65. Способ по любому из пп. 62 или 63, где указанный, по меньшей мере, один другой способ терапии применяют одновременно или последовательно.
66. Способ по любому из пп. 62 или 63, где указанный, по меньшей мере, один другой способ терапии является заместительной терапией ферментом (ERT).
67. Способ по любому из пп. 62 или 63, где указанный, по меньшей мере, один другой способ терапии является обезболивающими средствами.
68. Способ по любому из пп. 62 или 63, где указанный, по меньшей мере, один другой способ терапии является кортикостероидами.
69. Способ по любому из пп. 62 или 63, где указанный, по меньшей мере, один другой способ терапии является трансплантацией.
70. Способ по любому из пп. 62 или 63, где указанная трансплантация выбрана из группы, состоящей из трансплантации костного мозга, трансплантации пуповинной крови и трансплантации стволовых клеток.
71. Способ по любому из пп. 62 или 63, где указанный, по меньшей мере, один другой способ терапии является терапией снижения субстрата.
72. Способ по любому из пп. 62 или 63, где указанный, по меньшей мере, один другой способ терапии является симптоматической и поддерживающей терапией, такой как физиотерапия.
73. Способ увеличения внутриклеточной концентрации и/или активности Hsp70, причем указанный способ включает введение в клетку терапевтически эффективного количества аримокломола и/или ироксанадина.
74. Способ in vitro увеличения внутриклеточной концентрации и/или активности Hsp70, причем указанный способ включает введение в клетку терапевтически эффективного количества аримокломола и/или ироксанадина.