СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-АЛКИЛ-1-АЗАЦИКЛОАЛКАДИИНОВ
METHOD FOR PRODUCING 1-ALKYL-1-AZACYCLOALKADIENES

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, в частности, к способу получения 1-алкил-1-азациклоалкадиинов общей формулы (1).
Соединения общей формулы (1) могут быть использованы в качестве универсальных прекурсоров для тонкого органического синтеза [Haraburda Е., Lledó A., Roglans A., Pla-Quintana A. Org. Lett, 2015, 17, 2882; Tanaka K., Nishida G., Sagae H., Hirano M. Synlett, 2007, 9, 1426-1430; Shibata Т., Uchiyama Т., Endo K. Org. Lett, 2009, 11, 3906] и биологически активных соединений [Dembitsky V.M., Levitsky D.O. Nat. Prod. Commun. 2006, 1, 405; Chen J.J., Swope D.M., Dashtipour K., Clin. Ther., 2007, 29, 1825].
2
3
Известен способ (Ritter, J.; Gleiter, R. Preparation of 1-azacyclododeca-3,8-diynes and l,6-diazacyclododeca-3,8-diynes. Liebigs Ann. Recueil. 1997, 2113-2118) получения 1-метил-, 1-изо-пропил-1-азациклоалка-3,8-диинов (2a-c) в смеси с макроциклами (3a, b) реакцией азациклизации 1,9-дибромо-2,7-нонадиина или 1,10-дибромо-2,8-декадиина с метил- или изо-пропиламином в присутствии KCO в THF при 40°C в атмосфере аргона:
Известен способ [Epsztein, R.; Goff, N. Le. Synthese de bases de Mannich acetyleniques cycliques. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 3203] получения 1-метил-1-азациклодека-3,8-диина (2a) в смеси с макроциклом (3а) и полимером неустановленного строения с выходами 40 и 12% соответственно реакцией внутримолекулярной циклизации N-(метоксиметил)-N-метил-N-(2,7-октадиинил)амина в диоксане в присутствии Cul и N-метилпиперидина в условиях высокого разбавления по схеме:
Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о селективном получении 1-алкил-1-азациклоалкадиинов общей формулы (1).
Предлагается новый способ селективного получения 1-алкил-1-азациклоалкадиинов общей формулы (1).
2
2
2
2
n
2
2
2
Сущность способа заключается во взаимодействии N-алкил-N,N-бис(этоксиметил)амина общей формулы RN(CHOEt), где R=н-Bu, трет-Bu с α,ω-диацетиленом общей формулы НС≡C-CH-[CH]-CH-С≡СН, где n=1-4, в присутствии катализатора CuBr при мольном соотношении N-алкил-N,N-бис(этоксиметил)амин : α,ω-диацетилен : CuBr = 1 : 1 : (0.03-0.07), предпочтительно 1 : 1 : 0.05, в атмосфере аргона при температуре 80°C и атмосферном давлении в толуоле в качестве растворителя в течение 5-7 ч. Выход 1-алкил-1-азациклоалкадиинов (1) составляет 43-56%. Реакция протекает по схеме:
2
2
2
2
1-Алкил-1-азациклоалкадиины (1) образуются только лишь с участием N-алкил-N,N-бис(этоксиметил)аминов и α,ω-диацетиленов, взятых в мольном соотношении 1:1 (стехиометрические количества), под действием катализатора CuBr (5 мол. %). При другом соотношении исходных реагентов или в присутствии других Cu-содержащих катализаторов (CuCl, CuCl, CuBr) снижается выход целевого продукта (1). Проведение указанной реакции в присутствии катализатора CuBr больше 7 мол. % по отношению к 1-алкил-1-азациклоалкадиинам не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора CuBr менее 3% снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 80°C. При температуре выше 80°C (например, 100°C) увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 80°C (например, 60°C) снижается скорость реакции. Опыты проводили в толуоле, т.к. в нем хорошо растворяются исходные реагенты и целевые продукты.
Существенные отличия предлагаемого способа
В известных способах в качестве исходных реагентов применяются α,ω-дибромоадкадиины (1,9-дибромо-2,7-нонадиин, 1,10-дибромо-2,8-декадиин) или диацетиленовый гем-аминоэфир (N-(метоксиметал)-N-метил-N-(2,7-октадиинил)амин). Известные способы позволяют получать 1-алкил-1-азациклоалкадиины в смеси с диазаалкатетраинами и полимерами в условиях высокого разбавления. В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются коммерчески доступные α,ω-диацетилены. Предлагаемый способ позволяет селективно получать индивидуальные 1-алкил-1-азациклоалкадиины общей формулой (1).
Способ поясняется следующими примерами.
2
2
Пример 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона помещают 0.189 гр (1 ммоль) N,N-бис(этоксиметил)-N-бутиламина, 3 мл толуола и 0.11 гр 1,7-октадиина (1 ммоль), добавляют CuBr (0.01 г, 5 мол. %), перемешивают при температуре 80°C в течение 6 ч, отфильтровывают через слой SiO, промывают хлороформом 3×5 мл, упаривают, целевой продукт очищают методом колоночной хроматографии. Выход 1-бутил-1-аза-3,9-циклоундекадиина (1b) составляет 0.102 г (50%). Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.
*
Физико-химические характеристики соединений 1a-1f:
1-Бутил-1-аза-3,8-циклодекадиин (1а)
f
2
3
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
отн
3
2
3
2
3
2
3
3
2
2
13
19
-1
1
13
+
+
+
+
+
+
H
H
H
H
H
H
H
H
C
H
C
C
C
C
C
Желтое масло, R 0.41 (гексан - EtOAc, 2:1). ИК-спектр: 606 (-C≡C-H), 1076 (-C-N-), 1259 ((-C≡C-H), 1455 (-CH), 1456 (-CH), 2204 (-C≡C-), 2262 (-С≡C-), 2861 (CH), 2930 (CH) см. Спектр ЯМР H (400, δ, м.д.): 0.96 (3H, т, J=7.2 Гц, CH); 1.34-1.49 (4Н, м, CCCHCCHCC, CCH); 1.75-1.81 (2Н, м, CCHCH); 2.36-2.39 (4Н, м, CCCCHCCC); 2.82 (2Н, т, J=6.8 Гц, NCCH); 3.52 (4Н, с, NCCC). Спектр ЯМР C (400, δ, м.д.): 14.1 (CH); 19.9 (CCCHCCHCC); 20.6 (HCH); 25.9 (CCCHCCHCC); 29.8 (HCHCH); 44.8 (N(HCC)); 50.3 (NHCH); 78.3 (NCHC); 87.1 (NCHC). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I, %): 188 [M-H] (8), 174 [М-CH] (8), 160 [М-CHCH] (8), 146 [М-CHCHCH] (100), 117 [M-NH(CH)CH] (34), 91 [NH(CHC≡C)] (57). Найдено, %: C 82.59; H 10.21; N 7.34. CHN. Вычислено, %: C 82.48; Н 10.12; N 7.40.
1 -Бутил-1-аза-3,9-циклоундекадиин (1b)
f
3
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
отн
2
3
2
2
3
2
2
14
21
-1
1
13
+
+
+
+
H
H
H
H
H
H
C
C
C
C
C
C
C
C
Коричневое масло, R 0.56 (гексан - EtOAc, 2:1). ИК-спектр: 613 (-С≡С-Н), 1078, 1142 (-C-N-), 1458 (-CH), 2250 (-C≡C-), 2856 (CH), 2924 (CH) см. Спектр ЯМР H (δ, м.д.): 0.93 (3H, т, J=6.0 Гц, CH); 1.33-1.37 (2Н, м, CCH); 1.44-1.47 (2Н, м, CCHCH); 1.62 (4Н, с, (CCCHC)); 2.23 (4Н, с, (CCCCH)); 2.48 (2Н, т, J=6.0 Гц, NCCH); 3.37 (NCCC). Спектр ЯМР С (δ, м.д.): 14.0 (CH); 18.3 ((CCHCH)); 20.7 (HCH); 27.9 ((CCCHH)); 29.6 (NCHH); 42.6 (NHCC); 52.6 (NHCH); 75.3 (NCHC); 84.5 (NCHC). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I, %): 202 [M-H] (9), 174 [М-CHCH] (9), 160 [М-(CH)CH] (100), 91 [NH(CHC≡C)] (62). Найдено, %: C 82.75; H 10.37; N 6.83. CHN. Вычислено, %: C 82.70; H 10.41; N 6.89.
1-Бутил-1-аза-3,10-циклододекадиин (1c)
f
3
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
отн
2
2
3
2
2
15
23
-1
1
13
+
+
+
H
H
H
H
H
H
H
С
C
H
C
C
C
C
C
C
Желтое масло, R 0. 26 (гексан:EtOAc, 2:1). ИК-спектр: 615 (-C≡C-H), 1080, 1141 (-C-N-), 1455 (-CH), 2250 (-C≡C-), 2858 (CH), 2926 (CH) см; Спектр ЯМР H (δ, м.д.): 0.96 (3H, т, J=6.0 Гц, CH); 1.28 (2Н, с, CCH); 1.35-1.41 (2Н, м, CCHCH); 1.46-1.52 (4Н, м, ((CCCHC)CH); 1.88-1.91 (2Н, пент, (CCCHCH)C); 2.26-2.28 (4Н, м, (CCCCH)); 2.73-2.78 (2Н, т, J=7.2 Гц, NCCH); 3.53 (NCCC). Спектр ЯМР С (δ, м.д.): 14.0 (CH); 17.9 ((ССНСН)CH); 20.6 (HCH); 24.1 ((CCCHC)CH); 24.6 ((CCCHCH)H); 29.7 (NCHH); 44.4 (NHCC); 50.3 (NHCH); 75.5 (NCHC); 84.6 (NCHC). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I, %): 217 [M] (10), 174 [М-(CH)CH] (100), 91 [NH(CHC≡C)] (29). Найдено, %: C 82.94; H 10.63; N 6.39. CHN. Вычислено, %: C 82.89; H 10.67; N 6.44.
1-Бутил-1-аза-3,11-циклотридекадиин (1d)
f
3
3
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
отн
2
2
3
2
2
16
25
-1
1
13
+
+
+
H
H
H
H
H
H
H
H
C
H
H
C
C
C
C
C
Коричневое масло, R 0.47 (гексан:EtOAc, 1:1). ИК-спектр: 609 (-C≡С-H), 1076, 1143 (-C-N-), 1460 (-CH), 2259 (-С≡C-), 2859 (CH), 2932 (CH) см; Спектр ЯМР H (δ, м.д.): 0.94 (3H, т, J=7.2 Гц, CH); 1.35-1.52 (12Н, м, (CCCHCC), CCCH); 2.20 (4Н, с, ((CCCCHCH)); 2.48-2.49 (2Н, м, (NCCH)); 3.38 (NCCC). Спектр ЯМР С (δ, м.д.): 14.0 (CH); 18.7 ((CCCCHCH)); 20.7 (HCH); 28.4 ((CCCCHCH)); 24.8 ((CCCCHCH)); 29.7 (NCHH); 42.6 (NHCC); 52.6 (NHCH); 75.1 (NCHC); 84.9 (NCHC). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I, %): 231 [M] (6), 188 [М-(CH)CH] (100), 91 [NH(CHC≡C)] (29). Найдено, %: C 83.02; H 10.94; N 6.09. CHN. Вычислено, %: C 83.06; H 10.89; N 6.05.
1-(Трет-бутил)-1-аза-3,9-циклоундекадиин (1e)
3
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
3
3
2
2
отн
3
2
2
14
21
-1
1
13
+
+
+
H
H
C
C
C
C
C
C
Темно-желтое масло. ИК-спектр: 628 (-C≡C-H), 1108, 1143 (-C-N-), 1457 (-CH), 2118 (-C≡С-), 2234 (-C≡C-), 2862 (CH), 2928 (CH) см; Спектр ЯМР H (δ, м.д.): 1.19 (9Н, с, CH); 1.61-1.65 (4Н, м, (C≡CCHC)); 2.21-2.22 (4Н, м, (C≡CCCH)); 3.59 (4Н, с, NCHCC). Спектр ЯМР С (δ, м.д.): 18.5 ((CCHCH)); 27.5 (CH); 27.9 ((CCCHH)); 36.7 (NHCC); 54.9 (NC(CH)); 77.8 (NCHC); 84.0 (NHC). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I, %): 203 [M] (11), 188 [М-CH] (100), 91 [NH(CHC≡C)] (31). Найдено, %: C 82.76; H 10.34; N 6.82. CHN. Вычислено, %: C 82.70; H 10.41; N 6.89.
1-(Трет-бутил)-1-аза-3,10-циклододекадиин (1f)
1
13
+
+
+
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
2
отн
3
2
2
15
23
Н
H
H
H
H
C
C
C
C
C
C
Желтое масло. Спектр ЯМР H (δ, м.д.): 1.18 (9Н, с, CH); 1.50-1.51 (4Н, м, (СССНС)CH, (CCCHCH)C); 2.18-2.19 (4Н, м, (CCCHC)CH), 3.58 (4Н, м, NCHCC). Спектр ЯМР С (δ, м.д.): 18.9 ((CCCHC)CH); 27.5 (CH); 28.0 ((CCCHC)H); 28.4 ((CCCHH)CH); 36.7 (NHCC); 54.9 (NC(CH)); 77.6 (NCHC); 84.0 (NHC). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I, %): 217 [М] (11), 202 [М-CH] (100), 91 [NH(CHC≡С)] (26). Найдено, %: C 82.97; H 10.58; N 6.53. CHN. Вычислено, %: C 82.89; H 10.67; N 6.44.