Особенности антибиотикочувствительности важнейших грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Особенности антибиотикочувствительности важнейших грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций

Д.В.Иванов, Н.Д.Бунятян, Д.Б.Утешев, Л.В.Корсун

ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора, Москва

Изучено 900 штаммов микробов, которые были выделены у 770 пациентов с документированной госпитальной инфекцией, вызванной устойчивыми к р-лактамам грамотрицательными аэробными и факультативно-анаэробными бактериями. Важнейшими возбудителями являлись E. coli, K. pneumoniae ss. pneumonia и P. aeruginosa. Самыми активными антимикробными препаратами в отношении клинических штаммов оставались карбапенемы (имипенем и меропенем). Несмотря на это, более половины культур P. aeruginosa (56,4% для имипенема и 58,1% для меропенема) имели промежуточный или высокий уровень устойчивости к карбапенемам. Среди цефалоспоринов III поколения самые низкие значения МПК наблюдались у ингибиторозащищенных препаратов, таких как цефтазидим/клавуланат и цефопера-зон/сульбактам. Активность фторхинолонов, аминогликозидов, хлорамфеникола и ко-тримоксазола крайне низкая, за исключением амикацина, в отношении которого отмечена значимая чувствительность (40-80%). Знание основных тенденций устойчивости наиболее важных грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций необходимо при выборе антибиотика для конкретного больного, а также при разработке программ и формуляров антибактериальной терапии в стационаре.

Ключевые слова: грамотрицательные бактерии, нозокомиальные инфекции, антибиотикорезистентность, карбапенемы, фторхинолоны, р-лактамы

Characteristics of antibiotic sensitivity of the most important gram-negative nosocomial infection agents

D.V.Ivanov, N.D.Bunyatyan, D.B.Uteshev, L.V.Korsun

Federal State Agency «National Research Center for Medical Product Quality Control», Moscow

900 strains of microorganisms, which were substracted from 770 patients with recorded hospital infections, caused by р-lac-tam-resistant gram-negative aerobic and facultative anaerobic bacteria, were studied. The most intense infection agents were E. coli, K. pneumoniae ss. pneumonia, and P. aeruginosa. The highest antimicrobial activity was shown by carbapenems (imipenem and meropenem). However, more than half of P. aeruginosa cultures (56,4% for imipenem and 58,1% for meropen-em) showed intermediate or high carbapenem-resistance level. Among Ill-generation cephalosporins the lowest minimal inhibitory concentration was shown by inhibitory-sheltered medicines such as ceftazidime/clavulanate and cefoperazone/sul-bactam. The activity of fluoroquinolones, aminoglycosides, chloramphenicol and co-trimoxazole was very low, except for amikacin, which showed significant sensitivity (40-80%). Knowledge of basic resistance tendencies of the most important gramnegative nosocomial infection agents is necessary when choosing antibiotic drug for individual patient, and also developing programmes and formulars of antimicrobial therapy.

Key words: gram-negative bacteria, nosocomial infections, antibiotic resistance, carbapenems, fluoroquinolones, р-lactam

В последние годы пристальное внимание отводится проблеме госпитальной, или нозокомиальной, инфекции -«инфекции, связанной с оказанием медицинской помощи», как ее принято обозначать в зарубежной литературе («healthcare-associated infection»). Данная нозологическая форма имеет место у пациентов с инфекцией, развившейся спустя 48 ч и более от момента госпитализации (собственно

Для корреспонденции:

Бунятян Наталья Дмитриевна, доктор фармацевтических наук, профессор, заместитель генерального директора по научной работе ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора Адрес: 103051, Москва, Петровский бульвар, 8 Телефон: (495) 625-4431 E-mail: bunyatyan@regmed.ru

Статья поступила 17.12.2008 г., принята к печати 25.02.2009 г.

нозокомиальная инфекция), и пациентов с инфекцией, которые в предшествующие 90 дней находились в стационаре в течение 2 сут и более, а также у пациентов с инфекцией, находящихся в домах инвалидов и домах престарелых [1, 2]. В развитых странах инфекции, связанные с оказанием медицинской помощи, возникают у 5-10% госпитализированных пациентов. По данным ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнад-зора, ежегодное количество нозокомиальных инфекций в Российской Федерации составляет не менее 2-2,5 млн [3]. Среди возбудителей данной патологии традиционно большое значение отводится грамотрицательным бактериям с множественной резистентностью к антибактериальным средствам, прежде всего к р-лактамным антибиотикам, фторхинолонам и аминогликозидам. Знание основных особенностей устойчивости наиболее важных грамотрицатель-

ных возбудителей нозокомиальных инфекций необходимо при выборе антибиотика для конкретного больного, а также при разработке программ и формуляров антибактериальной терапии в стационаре.

С этой целью нами проведено исследование клинических штаммов бактерий, выделенных при госпитальных инфекциях у 770 больных, находившихся на стационарном лечении в 29 лечебных учреждениях 15 городов Российской Федерации. Учитывались следующие критерии включения штаммов бактерий в исследование: грамотрицательные аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, выделенные из клинического материала у пациентов с нозокомиальными инфекциями. При этом чувствительность к антибиотикам данных штаммов бактерий должна была соответствовать следующим показателям:

• для неферментирующих грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий (хотя бы один из признаков):

• устойчивость (промежуточная или высокая) к цефтази-диму;

• устойчивость (промежуточная или высокая) к карбапе-немам;

• для энтеробактерий (хотя бы один из признаков):

• устойчивость (промежуточная или высокая) хотя бы к одному из цефалоспоринов III поколения;

• устойчивость (промежуточная или высокая) к защищенным пенициллинам;

• устойчивость (промежуточная или высокая) к карбапе-немам;

• положительный тест на продукцию р-лактамаз расширенного спектра (БЛРС).

Из лечебно-профилактических учреждений бактериологический материал передавали в центральную лабораторию (Сектор микробиологии и химиотерапии ФГУП «Государственный научный центр по антибиотикам»), в которой проводили реидентификацию культур стандартными методами на основании морфологических, тинкториальных, культураль-ных свойств и по биохимическим признакам с помощью коммерческих тест-систем «BBL Crystal/NF» («Becton Dickinson», США). Чувствительность к антибиотикам штаммов грамотрицательных бактерий определяли унифицированным методом серийных разведений в микрообъеме, учитывая критерии NCCLS и используя сбалансированный по катионному составу бульон Mueller-Hinton («Becton Dickinson», США) [4].

В центральную микробиологическую лабораторию было направлено 900 штаммов грамотрицательных бактерий, которые являлись этиологическим фактором госпитальных инфекций. Важнейшими грамотрицательными возбудителями нозокомиальных инфекций, устойчивыми к р-лактамам, являлись E. coli, K. pneumoniae ss. pneumonia и P. aeruginosa (суммарно их доля составляет более 50% всех микробов). Результаты оценки антибиотикочувствительности штаммов важнейших грамотрицательных патогенов представлены в табл. 1-3. Самыми активными антимикробными препаратами в отношении клинических штаммов оставались карбапе-немы (имипенем и меропенем). Несмотря на это, более половины культур P. aeruginosa (56,4% для имипенема и 58,1% для меропенема) имели промежуточный или высокий уро-

вень устойчивости к карбапенемам. Среди цефалоспоринов III поколения самые низкие значения МПК наблюдались у ин-гибиторозащищенных препаратов, таких как цефтази-дим/клавуланат и цефоперазон/сульбактам. Уровень чувствительности к цефоперазону, цефотаксиму и цефтазидиму колебался от 0 до 40% штаммов. Половина нозокомиальных штаммов энтеробактерий оставались чувствительными к цефалоспорину IV поколения цефепиму. К цефепиму чувствительными были не более 30% культур P. aeruginosa. Активность фторхинолонов, аминогликозидов, хлорамфенико-ла и ко-тримоксазола крайне низкая, за исключением ами-кацина, в отношении которого отмечена значимая чувствительность (40-80%) важнейших внутрибольничных грамотрицательных возбудителей.

В настоящее время цефалоспориновые антибиотики занимают ведущее место при лечении инфекций различной локализации в стационаре. Широкий спектр антибактериальной активности, хорошие фармакокинетические характеристики, низкая токсичность, хорошая сочетаемость с другими антибактериальными средствами делают цефалоспори-ны средствами выбора при многих инфекциях. Резистентность нозокомиальной грамотрицательной микрофлоры, обусловленная прежде всего продукцией БЛРС, представляет серьезную терапевтическую проблему, ограничивая применение данного класса антимикробных препаратов [5]. Согласно результатам проведенного исследования, антибиоти-кочувствительность нозокомиальных штаммов важнейших грамотрицательных микробов к цефепиму колебалась в пределах 30-50%. В этих условиях его применение при госпитальных инфекциях, вызванных устойчивыми к ß-лактамам грамотрицательными аэробными и факультативно-анаэробными бактериями, было бы нецелесообразным. Кроме того, наиболее широко распространены рекомендации NCCLS, согласно которым штаммы кишечной палочки и клебсиелл, являющиеся важнейшими нозокомиальными возбудителями и продуцирующие БЛРС, необходимо рассматривать как устойчивые к пенициллинам, цефалоспоринам и азтреонаму, независимо от уровня их устойчивости in vitro [4]. Учитывая тенденцию глобального распространения CTX-M ß-лактамаз

Таблица 1. Распределение 150 штаммов E. coli, устойчивых к ß-ла-ктамам, по уровням антибиотикочувствительности и значениям МПК, выделенных у больных с госпитальной инфекцией

Антибиотики % штаммов МПК, мкг/мл

R* I* S* МПК50 МПКм МПКСр

Ампициллин 99,3 0 0,7 1024 1024 886,48

Ампициллин/сульбактам 71,1 22,8 6,0 32 128 38,72

Цефокситин 1 1ргЬПТЯКГММ 17,4 75 8 16,8 14,1 65,8 10,1 8 128 64 512 8,19 90,2

цсши 1 О rVj ИМ Цефоперазон 93,3 4,0 2,7 512 512 283,68

Цефоперазон/сульбактам - - - 8 32 8,0

Цефтазидим 40,3 19,5 40,3 16 128 12,03

Цефтазидим/клавуланат - - - 0,25 1 0,21

Цефепим Мммппипм 30,9 0 0 17,4 0 0 51,7 100 8 < 0 195 256 11.81

имипенем Меропенем ГЪнТЯМШ 1 МП 0 72 5 0 7,4 100 100 20,1 < 0,125 < 0,125 32 0,25 0,25 0,25 512 0,09 0,09 0,08 20,63

1 СП 1 CUVI иц ип Амикацин 1 lljinnnrhnni/^OIIIilU 16,8 4,0 79,2 4 64 64 512 256 256 5,21 19 26

Ципрофлоксацин Хлорамфеникол 77,2 77,2 61,7 0,7 0,7 8,1 22,1 22,1 30,2 128 512 19,26 67,36

Ко-тримоксазол 65,8 0 34,2 32 32 5,5

*Я - резистентные штаммы, I - штаммы с промежуточной чувствительностью, S - чувствительные штаммы.

Д.В.Иванов и др. / Вестник РГМУ, 2009, №2, с. 26-29

Таблица 2. Распределение 172 штаммов K. pneumoniae ss. pneumonia, устойчивых к ß-лактамам, по уровням антибиоти-кочувствительности и значениям МПК, выделенных у больных с госпитальной инфекцией

Антибиотики % штаммов МПК, мкг/мл

R* I* S* МПК5 МПКм МПКСр

Цефокситин 28,5 11,0 60,5 8 256 10,91

Цефотаксим 66,3 16,9 16,9 128 512 82,83

Цефоперазон 84,3 5,2 10,5 512 512 205,19

Цефоперазон/сульбактам - - - 16 64 11,41

Цефтазидим 59,9 10,5 29,7 32 А ОС 512 31,36 Л со

Цефтазидим/клавуланат Цефепим 38,4 12,8 48,8 0,25 16 64 512 0,59 14,93

Имипенем 0,6 0 99,4 0,06 0,5 0,14

Меропенем 1,7 0 98,3 0,06 0,25 0,10

Гентамицин 73,3 8,7 18,0 32 512 29,71

Амикацин 32,6 1,7 65,7 8 512 15,61

Ципрофлоксацин 38,0 8,8 53,2 1 64 1,36

Хлорамфеникол 69,2 7,6 23,3 256 512 85,55

Ко-тримоксазол 82,6 0 17,4 32 32 13,32

* R - резистентные штаммы, I - штаммы с промежуточной чувствительностью, S - чувствительные штаммы.

в Российской Федерации, цефепим и цефалоспорины III поколения не могут рассматриваться в настоящее время как эффективные препараты для лечения инфекций, вызванных продуцентами БЛРС [6]. В подобной ситуации единственными средствами, сохраняющими высокий уровень клинической эффективности, остаются карбапенемы и ингибиторо-защищенные цефалоспорины. Международные и отечественные исследования показали, что для лечения тяжелых госпитальных инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, продуцирующими БЛРС, большую часть из которых занимают интраабдоминальные и инфекции отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), наряду с комбинированной терапией возможна и монотерапия, например, карбапенемами: меропенемом и имипенемом [3, 7]. Их все чаще рассматривают не только как средства глубокого резерва, но и в качестве препаратов для стартовой эмпирической терапии тяжелых грамотрицательных мультирези-стентных инфекций в стационаре. Несомненно, что наряду с карбапенемами цефоперазон/сульбактам является полноценной альтернативой комбинированным режимам антимикробной терапии при нозокомиальных инфекциях, вызванных аэробно-анаэробными возбудителями. При этом, с учетом его более высокой безопасности по сравнению с комбинациями препаратов и меньшей стоимости относительно карба-

Таблица 3. Распределение 186 штаммов P. aeruginosa, устойчивых к ß-лактамам, по уровням антибиотикочувствительности и значениям МПК, выделенных у больных с госпитальной инфекцией

Антибиотики % штаммов МПК, мкг/мл

R* I* S* МПК50 МПКм МПКСр

Цефоперазон 88,7 5,9 5,4 128 512 155,37

Цефоперазон/сульбактам - - - 32 256 46,80

Цефтазидим 1 |ргЬтя-змпмм/кпят/пяыят 64,5 18,3 17,2 32 32 512 256 50,23 32,97

цсш 1 аоидкиу!/ r\j юDyj land I Цефепим 48,4 23,1 28,5 16 512 27,26

Имипенем 44,6 11,8 43,5 8 128 6,87

Меропенем 38,2 19,9 41,9 8 32 7,02

Гентамицин 82,3 1,6 16,1 512 512 122,40

Амикацин Ципрофлоксацин 51,1 76,3 8,1 2,2 40,9 21,5 64 32 256 128 27,87 14,44

1_|VI 1 ILIUUJJ IUIW/СДЦПП Ко-тримоксазол 98,9 0 1,1 32 32 30,14

* R - резистентные штаммы, I - штаммы с промежуточной чувствительностью, S - чувствительные штаммы

пенемов, цефоперазон/сульбактам стал препаратом выбора для стартовой эмпирической терапии тяжелых инфекций [8].

Полученные нами результаты антибиотикочувствительности нозокомиальных штаммов грамотрицательных бактерий, а также данные медицинской литературы свидетельствуют о крайне широком распространении в стационарах лечебно-профилактических учреждений различных регионов России устойчивости к гентамицину [3]. С нашей точки зрения, следует полностью исключить гентамицин из схем эмпирического лечения нозокомиальных инфекций и заменить его амикацином. В последние годы отмечается рост устойчивости госпитальных штаммов грамотрицательных бактерий к фторхинолонам. По уровню антибиотикорезистентно-сти к ним грамотрицательной микрофлоры (в порядке возрастания) фторхинолоны II поколения можно расположить в следующей последовательности: ципрофлоксацин, офлок-сацин, пефлоксацин [5]. Учитывая выявленную в нашем исследовании низкую антимикробную активность ципрофлок-сацина и приведенные выше результаты антибиотикорези-стентности грамотрицательной микрофлоры, важным является строгое обоснование назначения фторхинолонов II поколения в адекватной дозе в каждом конкретном случае.

Таким образом, в настоящее время непросто оценить проблему, связанную с чувствительностью нозокомиальных штаммов грамотрицательных бактерий к антибиотикам, так как до сих пор не создана национальная система мониторинга нозокомиальных инфекций (подобно Центру по контролю над инфекционными заболеваниями и профилактике - CDC; Атланта, США). Это диктует необходимость проведения национальных клинико-эпидемиологических исследований, посвященных особенностям течения и лечения нозокомиальных инфекций.

Литература

1. Руководство по инфекционному контролю в стационаре / Пер. с англ. Под ред. Р. Венцель, Т. Бревер, Ж.-П. Бутцлер. - Смоленск, 2003. - 243 с.

2. Tablan O.C., Anderson L.J., Besser R. et al. Recommendations of CDC and the Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee: guidelines for preventing health-care-associated pneumonia, 2003; Morb Mortal Wkly Rep., 2004. - №53 (RR-3). - P.1-36.

3. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. и др. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. - Смоленск: МАКМАХ, 2007. - 464 с.

4. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. Approved standard M7-A5, 5th ed. - National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne. -2000.

5. Сидоренко С.В., Яковлев С.В. Инфекции в интенсивной терапии. 2-е изд., пе-рераб. и доп. - М.: Изд-во «Бионика», 2003. - 208 с.

6. Эйдельштейн М.В., Страчунский Л.С., Кречикова О.И. и др. Динамика распространенности и чувствительности БЛРС-продуцирующих штаммов энтеробак-терий к различным антимикробным препаратам в ОРИТ России // Клин. мик-робиол. и антимикроб. химиотер. - 2005. - №4. - С.323-336.

7. Vanderstichele R.H., Elseviers M.M., Ferech M. et al. European Surveillance of Antibiotic Consumption (ESAC) Project Group. Hospital consumption of antibiotics in 15 European countries: result of the ESAC Retrospective Data Collection (1997-2002) // J. Antimicrob. Chemother. - 2006. - №58. - P.159-167.

8. Галкин Д.В., Козлов Р.С. Современные возможности терапии тяжелых инфекций: цефоперазон/сульбактам и его роль в преодолении резистентности возбудителей нозокомиальных инфекций // Фарматека. - 2006. - №4 (119). - С.1-9.

Информация об авторах:

Иванов Дмитрий Валерьевич, кандидат медицинских наук,

старший научный сотрудник лаборатории экспертизы

химико-терапевтических и иммунологических лекарственных средств

Института доклинической и клинической экспертизы ФГУ

«Научный центр экспертизы средств

медицинского применения» Росздравнадзора

Адрес: 103051, Москва, Петровский бульвар, 8

Телефон: (495) 234-6104, доб. 30-46

E-mail: dmv1303@yandex.ru

Утешев Даниил Борисович, доктор медицинских наук, профессор, руководитель Учебно-методического сектора научно-аналитического отдела ФГУ

«Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора Адрес: 103051, Москва, Петровский бульвар, 8 Телефон: (495) 234-6104, доб. 32-20 E-mail: uteshev@regmed.ru

Корсун Лилия Владимировна, главный специалист отдела регионального и международного сотрудничества в сфере экспертизы и контроля качества средств медицинского применения ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора Адрес: 103051, Москва, Петровский бульвар, 8 Телефон: (495) 625-4431 E-mail: korsun@regmed.ru

ЮБИЛЕЙ

К 80-летию Юрия Михайловича Панцырева

Исполнилось 80 лет со дня рождения крупного ученого, педагога, хирурга, клинициста, известного в нашей стране и за рубежом, члена-корреспондента РАМН, заслуженного деятеля науки РФ, лауреата Государственной премии СССР, профессора Юрия Михайловича Панцырева.

Ю.М.Панцырев родился 9 мая 1929 года в семье преподавателей средней школы. В 1952 году он с отличием закончил 2-й Московский медицинский институт и был зачислен в клиническую ординатуру на кафедру госпитальной хирургии. Пройдя путь от ассистента до профессора, заведующего этой кафедрой, Юрий Михайлович стал достойным продолжателем замечательных традиций госпитальной хирургии, заложенных его учителями - профессорами В.С.Левитом, В.С.Маятом, И.Н.Рыбушкиным, доцентом З.И.Бесфамильной.

Диссертационные работы Ю.М.Панцырева, его монографии «Последствия гастрэктомии» (1967 г.), «Патологические синдромы после резекции желудка и гастрэк-томии» (1974 г.) актуальны в хирургической практике и в наши дни.

Ю.М.Панцырев явился инициатором и главным исполнителем разработки и внедрения в практику новых методов хирургического лечения язвенной болезни. В руководимой им клинике в числе первых в стране стали применяться ор-ганосохраняющие операции на желудке в сочетании с различными видами ваготомии и было показано их преимущество перед обширными резекциями желудка. В 1967 г. при непосредственном участии Юрия Михайловича была создана лаборатория хирургической гастроэнтерологии, оснащенная современными методами исследования желудка. Цикл работ, опубликованных Ю.М.Панцыревым и его сотрудниками, включал основополагающие монографии «Резекция желудка и гастроэктомия» (1975 г.), «Ваготомия при осложненных дуоденальных язвах» (1979 г.), «Хирургическое лечение язвенного пилородуоденального стеноза» (1985 г.). Эти работы получили заслуженное признание - в 1987 г. в числе группы авторов Ю.М.Панцырев был удостоен Государственной премии СССР, а в 1989 г. на Актовом дне во 2-м МОЛГМИ им была прочитана Актовая речь о хирургическом лечении язвенной болезни и ее осложнениях.

Одновременно Ю.М.Панцырев уделяет внимание разработке и внедрению диагностической и оперативной эндоско-

пии желудочно-кишечного тракта. Итогом этой работы становится монография «Оперативная эндоскопия желудочно-кишечного тракта» (1984 г.).

Организационный талант Юрия Михайловича проявился во время работы проректором института по научной работе в течение 7 лет (с 1970 г.). При нем были созданы научный, редакторский и патентный отделы, а наш вуз стал одним из лидеров в медицинской науке. В течение 10 лет он возглавлял экспертный совет ВАКа.

В настоящее время Ю.М.Панцырев, будучи заведующим ПНИЛ хирургической гастроэнтерологии и эндоскопии, продолжает работу по воспитанию кадров. Под его руководством защищено 8 докторских и 40 кандидатских диссертаций, опубликовано более 300 работ. Он является автором 10 изобретений. Им написаны новые разделы, главы в монографиях «50 лекций по хирургии» (2003 г.), «Хирургические болезни» (2006 г.), «80 лекций по хирургии» (2008 г.), «Национальное руководство по хирургии» (2009 г.), изданных под редакцией академика В.С. Савельева.

Юрий Михайлович является одним из руководителей хирургической службы Городской многопрофильной скоропо-мощной больницы №31, консультантом и наставником молодых специалистов.

Большая научная и практическая деятельность Ю.М. Пан-цырева отмечена четырьмя правительственными наградами.

Сердечно поздравляем Вас, дорогой Юрий Михайлович, с юбилеем и желаем Вам крепкого здоровья и дальнейших творческих успехов.

Сотрудники кафедры госпитальной хирургии №2 и ПНИЛ хирургической гастроэнтерологии и эндоскопии РГМУ