Оценка токсичности кислоты аминокапроновой, раствора для инфузий 5%, в условиях эксперимента

ния более выражены у больных СД 2 типа с ХБП 2 (снижение на 48,5% и 48,2%, соответственно).

На основании полученных данных можно предположить, что фенофибрат оказывает антитромбоцитарное действие, снижая риск тромбообразования.

В основной группе больных СД 2 типа с ХБП 2 установлено статистически значимое снижение БУ на фоне проводимой терапии на 15%. Учитывая, что БУ является одним из маркеров повреждения сосудистой стенки, можно предположить, что данные изменения свидетельствуют о положительном влиянии фенофибрата на эндотелий сосудов (табл. 3).

Итак, фенофибрат является не только гиполипиде-мическим средством, но и обладает антикоагулянтным и нефропротективным эффектами, что может снижать риск прогрессирования микрососудистых и макрососу-

дистых осложнений у пациентов с СД 2 типа.

Препарат особенно показан у больных с СД 2 типа в связи с высоким риском развития осложнений, связанных с повышенной концентрацией ТГ, низким уровнем ЛПВП и нарушениями в системе коагуляционно-тромбоцитарного звена гемостаза. В это же время не вызывает сомнения дальнейшее изучение влияния данного препарата в снижении риска сердечнососудистых событий при СД 2 типа [11,14].

Таким образом, применение фенофибрата у больных с СД 2 типа снижает концентрацию ОХ и ЛПНП, увеличивает уровень ЛПВП, активирует липопротеиновую липазу, что приводит к снижению ТГ, причем эти изменения более выражены в группе больных с СД 2 типа с ХБП 1 (р<0,0001). Снижения уровня ФГ на фоне терапии фе-нофибратом косвенно свидетельствует об улучшении микроциркуляции в сосудах, причем изменения более выражены в группе больных с СД 2 типа с ХБП 2 (р<0,0001). На фоне приема фенофибрата установлено статистически значимое снижение микроальбуминурии (р<0,0001), что замедляет прогрессирование ДН у больных с СД 2 типа. Фенофибрат оказывает анти-тромботическое действие за счет снижения спонтанной агрегации, количества тромбоцитов и улучшения их функции, это может привести к снижению риска сосудистых катастроф.

Таблица 3

Динамика некоторых показателей тромбоцитарного звена гемостаза у больных СД 2 типа с ДН

Анализируемый показатель Группа 1 Группа 2

Группа ХБП1 контрольная

Количество тромбоцитов, тыс./мкл 274,84+6,89 338,00+6,81* 288,99+6,93 242,00+6,88*

Агрегационная активность, % 48,15+3,28 28,04+3,15* 51,72+3,12 35,68+3,20*

Спонтанная агрегация 3,62+0,18 1,93+0,20* 4,23+0,24 2,25+0,22*

Максимальное значение величины тромбоцита, фл 7,61±0,51 4,16+0,68* 8,49+0,73 4,37+0,55*

Время достижения max агрегации, cек 250,03+4,81 148,75+4,79* 271,79+4,84 140,80+4,85*

Фактор Виллебранта, % 107,16+1,70 109,00+1,63 111,24+1,52 94,70+1,43*

Примечание: различия в сравнении: * - p<0,0001.

ЛИТЕРАТУРА

1. Аметов А.С. Соловьева О.Л. Нарушения в системе гемостаза при сахарном диабете и пути их коррекции при назначении комбинированной терапии Диабетоном МВ и мет-формином // Сахарный диабет. - 2007. - №3. - С.33-39.

2. Дедов И.И. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. - М., 2011.

3. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет: острые и хронические осложнения. - М.: МИА, 2011. - С.68-71.

4. Завалихина Т.В. Диагностика, особенности периопера-ционного ведения и отдаленные результаты стентирования коронарных артерий у больных ИБС с сахарным диабетом 2 типа: Дисс. ... канд. мед. наук. - М., 2011. - С.53-57.

5. Кошель Л.В., Романцова Т.И. Роль фенофибрата в лечении микрососудистых осложнений сахарного диабета 2 типа // Сахарный диабет. - 2009. - №4. - С.99-103.

6. Arnaud J., Akbaraly T.N., Hininger-Favier I., et al. Fibrates but not statins increase plasma selenium in dyslipidemic aged patients the EVA study // J Trace Elem Med Biol. - 2009. -№23(1). - P.21-28.

7. Bach L.A. Diabetic nephropathy: do cannabinoids contribute // Endocrinology. - 2012. - №153(3). - Р.1008-1009.

8. Fidan E., Onder Ersoz H., Yilmaz M., et al. The effects of rosiglitazone and metformin on inflammation and endothelial

dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus // Acta Diabetol. - 2011. - №48(4). - P.297-302.

9. Kassab A., Piwowar A. Cell oxidant stress delivery and cell dysfunction onset in type 2 diabetes // Biochimie. - 2012. - №7. - P.23-45.

10. Keating G.M., Croom K.F. Fenofibrate. A Review of its Use in Primary Dyslipidaemia, the Metabolic Syndrome and Type 2 Diabetes mellitus // Drugs. - 2007. - № 67(1). - P.121-153.

11. Keech A.C., Mitchell P., Summanen P.A., еt al. Effect of fenofibrate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy (FIELD study): a randomized controlledtrial // Lancet. - 2007. -№370. - P.1687-1697.

12. McKeage K., Keating G.M. Fenofibrate: a review of its use in dyslipidaemia // Drugs. - 2011. - №71(14). - P1917-1946.

13. Nakag-Icindic E., Valjevac A., Lepara O. Metabolic syndrome and plazma fibrinogen in type 2 diabetic patients // Med Arh. - 2007. - №61(1). - P7-10.

14. Rajamani K., Colman P. G., Best J.D., et al. Effect of fenofibrate on amputation events in people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): a prespecified analysis of randomized controlled trial // Lancet. - 2009. - №373. - P1780-1788.

15. Soares A.L., Kazmi R.S., Borges M.A., et al. Elevated plasma factor VIII and von Willebrand factor in women with type 2 diabetes: inflammatory reaction, endothelial perturbation or else // Blood Coagul Fibrinolysis. - 2011. - №22(7). - P.600-605.

Информация об авторах: Хасанова Юлия Валерьевна - к.м.н., доцент кафедры, e-mail: khasanova76@mail.ru, тел. (3452) 330753; Галкина Анна Борисовна - ординатор, e-mail: me-ann99@mail.ru; Нелаева Алсу Асатовна - главный врач, д.м.н., профессор кафедры, 625000, Тюмень, ул. Широтная, д.99/1, e-mail: nelaeva@inbox.ru, тел/факс (3452) 330753

© ЮШКОВ А.Г., ШУЛЬГИНА Н.А., ГУЩИНА А.А., ЮШКОВ Г.Г., РАСУЛОВ М.М., БЕНЕМАНСКИЙ В.В., БУН М.М. - 2012 УДК 615.273.55-092.9

ОЦЕНКА ТОКСИЧНОСТИ КИСЛОТЫ АМИНОКАПРОНОВОЙ, РАСТВОРА ДЛЯ ИНФУЗИЙ 5%,

В УСЛОВИЯХ ЭКСПЕРИМЕНТА

Антон Геннадьевич Юшков2, Наталья Александровна Шульгина1, Алла Анатольевна Гущина1, Геннадий Георгиевич Юшков1, Максуд Мухамеджанович Расулов3,

Виктор Викторович Бенеманский1, Марк Михайлович Бун1

('Ангарская государственная техническая академия, ректор - к.т.н., доц. А.В. Бадеников, НИИ биофизики, директор - к.х.н. Т.М. Филиппова; 2Научный центр реконструктивно-восстановительной хирургии СО РАМН, директор - член-корр. РАМН Е.Г. Григорьев; 3Московский городской педагогический университет,

ректор - д.ист.н., проф. В.Н. Рябов)

Резюме. Представлены результаты экспериментально-биологического моделирования однократного и подо-строго внутривенного введения кислоты аминокапроновой производства ЗАО «Ист-Фарм» теплокровным животным (кролики, мыши) в сравнении с препаратом-аналогом. Состояние организма животных оценивалось по биохимическим, гематологическим, гемостазиологическим и морфологическим показателям. Введение образцов препарата внутривенное в соответствии с инструкцией по медицинскому применению. Основным результатом проведенных экспериментов является доказательство полного сходства исследуемого лекарственного средства с зарегистрированным аналогом и отсутствие проявления токсических свойств у сравниваемых образцов на уровне терапевтической дозы. Проведенные экспериментальные исследования 0,5% раствора аминокапроновой кислоты производства ЗАО «Ист-Фарм» показали, что препарат по общим показателям токсичности может быть отнесен к практически нетоксичным.

Ключевые слова: аминокапроновая кислота 5%, токсикологическое исследование.

EVALUATION OF TOXICITY OF AMINOCAPRONIC ACID, INJECTION SOLUTION 5% IN EXPERIMENT

A.G. Yushkov2, N.A. Shulgina1, A.A. Guschina1, G.G. Yushkov1, M.M. Rasulov3, V.V. Benemanskiy1, M.M. Boon1

Summary. The article presents the results of experimental and biological modeling of single and subacute intravenous introduction of aminocapronic acid (produced by “East-Pharm”) to warm-blooded animals (rabbits, mice) in comparison with analogous preparation. State of animals’ organism was estimated by biochemical, hematologic, hemostatic и morphological indices. Introduction of preparation samples is intravenous under the instruction of medical use. Main result of the experiments is proof of complete similarity of researched medical preparation with registered analog and also lack of toxic qualities in compared samples at the level of therapeutic dose. Performed experimental researches of 0,5% solution of aminocapronic acid (produced by “East-Pharm”) showed that preparation can be related to practically non-toxic ones.

Key words: aminocapronic acid 5%, toxicity study.

Аминокапроновоая кислота все шире находит применение для остановки фибринолитических кровотечений, возникающих в результате хирургических вмешательств (операции на легких, эндокринных железах, желудочно-кишечном тракте, в акушерстве и гинекологии); при лечении острого панкреатита, септического шока, тяжелых аллергозов, цирроза печени, портальной гипертензии; для профилактики развития вторичной гипофибриногенемии при массивных гемотрансфузиях в составе комплексной терапии; при множестве других патологических состояний [1]. Обнаруженная особенность открыла путь для аминокапроновой кислоты к активному ее медицинскому применению. Оказалось, что аминокапроновая кислота тормозит активирующее действие эндогенных киназ на процесс фибринолиза и нарушает переход плазминогена в плазмин. Кроме этого, она частично инактивирует действие самого плазми-на. В реализации гемостатического эффекта аминокапроновой кислоты участвуют и другие механизмы. Так, она понижает активность гиалуронидазы и уменьшает проницаемость капилляров, повышает адгезивную активность тромбоцитов, синтетическую и детоксикаци-онную функции печени.

Ингибируя активность протеолитических ферментов, в т.ч. калликреина, трипсина, химотрипсина, плаз-мина, аминокапроновая кислота угнетает образование кининов (брадикинина и каллидина), ингибирует образование антител и препятствует активации системы комплемента, что важно для ликвидации или профилактики цитолиза и образования иммунных комплексов [4]. При внутривенном введении эффект проявляется уже через 15-30 мин. Около 10-15% введенной дозы препарата подвергается метаболизму. Аминокапроновая кислота быстро выводится из организма, в основном, в неизменном виде. При нормальной функции почек за 4 часа с мочой выводится около 50-60% активного вещества. В организме аминокапроновая кислота частично окисляется с образованием у-аминомасляной кислоты. Окислительное дезаминирование аминокапроновой кислоты приводит к адилиновой кислоте. Из побочных эффектов отмечают тошноту, рвоту, субфебрильную температуру. При длительном применении (от 6 до 12

мес.) возможны воспалительные процессы во внутренних органах, миалгии.

Основной риск, связанный с аминокапроновой кислотой, - тромбообразование.

Сведений о токсикологическом исследовании аминокапроновой кислоты в условиях эксперимента в литературе не найдено. Обрывочная информация свидетельствует о том, что аминокапроновая кислота не изменяет мозговой кровоток у нормотензивных животных, увеличивает интенсивность мозгового кровотока при экспериментальном ишемическом и геморрагическом инсульте в дозе 800 мг/кг и уменьшает мозговой кровоток в дозе 1240 мг/кг. Аминокапроновая кислота увеличивает индексы сократимости миокарда, уменьшает диастолическое давление, оптимизируя работу сердца при экспериментальном поражении центральной нервной системы [5]. Длительное введение аминокапроновой кислоты не влияло на двигательную и исследовательскую активность, координацию движения у интактных животных. Аминокапроновая кислота обладает антиал-лергическим действием, угнетает образование антител, повышает детоксикационную функцию печени. В литературе указывается на малотоксичность препарата. При нормальной функции почек быстро (через 4 часа) выводится с мочой. Применяют аминокапроновую кислоту при различных патологических состояниях, при которых повышена фибринолитическая активность крови и тканей. Назначают аминокапроновую кислоту внутрь и внутривенно. При умеренно выраженном повышении фибринолитической активности, препарат принимают внутрь по 2-3 г 3-5 раз в день (200 мг/кг). Курс лечения 6-8 дней.

При острой гипофибриногенемии для достижения быстрого эффекта аминокапроновую кислоту вводят внутривенно в виде 5% раствора в физиологическом растворе до 100 мл, при необходимости повторяя вливания с промежутками в 4 часа, вводя по 1 г (86 мг/кг в сутки). При применении аминокапроновой кислоты в отдельных случаях возможны головокружение, тошнота, диарея, катаральное воспаление верхних дыхательных путей. После отмены препарата эти явления обычно исчезают [1]. Естественно, что расширение рынка

подобного рода лекарственных средств и именно капроновой кислоты является желательным, тем более, с минимумом собственных токсических эффектов. Оценка перспективного препарата на фоне зарегистрированного аналога и является целью данного исследования.

Материалы и методы

Кислота аминокапроновая

О

(6-аминогексановая кислота, Н^Ы^СН^СООН, М.м.131,2. Бесцветные гигроскопические кристаллы, хорошо растворимые в воде). Является химическим производным аминокислоты лизин.

Данные источников информации позволяют при планировании эксперимента использовать показатели состояния животных, могущие выявить признаки формирования ответной реакции организма на внутривенное введение аминокапроновой кислоты.

Целесообразным, по-видимому, будет в условиях однократного введения использовать максимальную суточную дозу - 214,3 мг/кг и ударную дозу - 2143 мг/кг.

В качестве модели удобнее использовать кроликов, т.к. другие виды животных крайне неудобны для внутривенного введения - требуют фиксации уже с ее стрессовыми. Для подострого введения целесообразно использовать дозу, принятую для одноразового суточного введения - 214,3 мг/кг и увеличенную в 10 раз, что должно обеспечить получение достаточного цифрового массива данных для сравнения с препаратом - аналогом. В экспериментах использованы кролики породы шиншилла (самцы и самки) собственного разведения в условиях специализированного вивария (ветудостове-рение 238 №0018669). Все животные содержались в отдельных клетках по одному в помещениях с проектными характеристиками температуры окружающей среды (18-21оС), влажности - 60-70% и воздухообмена (12-15 объемов помещения/час), концентрации СО2 - 0,12 объемных %, аммиака - не более 1 мг/м3. Световой режим:

12 часов - свет, 12 часов - темнота. Рацион - полноценный с витаминными добавками.

Критериями включения животных в эксперимент являлось ветеринарное заключение местной службы Госветнадзора, отсутствие видимых проявлений заболеваний. Работы с животными выполняли в соответствии с правилами гуманного обращения с животными, регламентированными «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных», утвержденными Приказом Минздрава СССР №742 от 13.11.1984 г. «Об утверждении правил проведения работ с использованием экспериментальных животных» и №48 от 23.01.1985 г. «О контроле за проведением работ с использованием экспериментальных животных» и с одобрением экспериментальной работы локальным этическим комитетом. Для установления возможных параметров токсичности использованы нелинейные мыши и крысы, которым в различных дозах однократно вводился порошок Аминокапроновой кислоты в насыщенном водном растворе. В качестве показателей состояния организма животных были выбраны те, что соответствовали данным источников информации о характере действия кислоты аминокапроновой при ее клиническом применении в лечебных дозах: масса тела; потребление воды и корма; электрокардиография во II ст. отведении; гематологические показатели (содержание гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, гематокрит, анизоцитоз), автоанализатор Нето1их (Китай); биохимические показатели (мочевина, холестерин, гликоген, общий белок, креатинин, активность трансфераз в сыворотке крови) автоанализатор Б8300

Мт^ау (Китай).

В качестве объекта исследования взят препарат кислота аминокапроновая, раствор для инфузий, 0,5% - 250 мл, производства ЗАО «Ист-Фарм», г. Уссурийск.

Состав препарата: кислота аминокапроновая - 50,0 г; вспомогательные вещества: натрия хлорид - 9,0 г, вода для инъекций - до 1 л.

Препарат сравнения аналогичного состава производства ОАО «Дальхимфарм», г. Хабаровск (рег. №003799/01 от 02.10.2009 г.).

Подлинность препарата установлена по реакции с нингидрином и обесцвечивания - с формальдегидом.

Объективизацию количественных показателей осуществляли с помощью программного комплекса 81аИ811са. 6.0. Статистическую значимость различий оценивалась по критерию Стьюдента при р<0,05.

Результаты и обсуждение

После однократного введения в инструктивной суточной дозе каких-либо признаков, отличающих подопытных животных от контрольных, не обнаружено. При введении в десятикратно увеличенной дозе через 10-15 мин. проявлялась малоподвижность, в первые сутки - снижение потребления воды и корма, уже на вторые сутки после введения внешне животные не отличались от контроля. Динамика массы тела кроликов, как в опыте, так и в контроле существенно не различались. Не было установлено различий и между сравниваемыми препаратами, равно как между самцами и самками. Потребление воды животными в первые сутки после введения образцов препарата заметно сократилось в группе, получавшей аминокапроновую кислоту в дозе 2143 мг/кг. Через семь суток отличий от контроля уже не обнаружено. Температура тела подопытных животных практически не отличалась от контроля, даже при введении препарата в дозе 2143 мг/кг, но с некоторой тенденцией к повышению. Что касается гематологических показателей, то при введении аминокапроновой кислоты в дозе 214,3 мг/кг даже при однократном введении заметно уменьшилось количество эритроцитов и гемоглобина в периферической крови на первые сутки с тенденцией к повышению количества лейкоцитов и тромбоцитов. Через семь суток после введения показатели крови не отличались от контроля. Инструктивная суточная доза, введенная однократно, не вызвала отклонений гематологических показателей от контроля. Различий между сравниваемыми образцами препарата не обнаружено.

Из биохимических показателей обратило на себя внимание повышение активности АЛТ в сыворотке крови на первые сутки после введения образцов препарата в дозе 2143 мг/кг на фоне нормальной активности АСТ. Содержание глюкозы в сыворотке несколько уменьшилось, как и общего белка. Содержание мочевины, креа-тинина и холестерина в сыворотке крови от контроля практически не отличалось. Различий между сравниваемыми образцами препарата не обнаружено. Частота сердечных сокращений существенно не изменялась. В тенденции она снижалась при введении препарата в дозе 2143 мг/кг и только на первые сутки. Препарат, введенный в терапевтической дозе, не вызвал отличий от контроля по данному показателю. Экспериментальные исследования показали, что аминокапроновая кислота, 5% раствор, может вызывать у животных при однократном внутривенном введении в дозе 2143 мг/кг изменения показателей состояния организма, отличающиеся от контроля и могущие иметь клиническое значение при передозировке: снижение содержания эритроцитов и гемоглобина в периферической крови, но при повышении тромбоцитов, лейкоцитов и ретикулоци-тов. По-видимому, в результате индукции значительно повысилась активность АЛТ в сыворотке крови при нормальных величинах АСТ. Следует отметить факт быстрого восстановления изменившихся показателей,

что положительно характеризует препарат, как и факт отсутствия существенных отличий от контроля при введении аминокапроновой кислоты в инструктивной терапевтической дозе. Отличий от препарата - анало-

Динамика гематологических показателей у кроликов в процессе многократного введения АКК в дозе 214,3 мг/кг

Таблица 1

№№ п/п Показатель Фон Срок наблюдения

Самцы Самки 7 14

Самцы Самки Самцы Самки

1. Содержание гемоглобина (г/л) 130,0±2,2 127,3±2,4 119,3±3,8 118,6±4,0 130,1±3,1 119,7±4,0

119,1±4,0 117,4±4,4 119,6±3,5 119,3±4,1

126,2±2,0 124,9±2,8 126,0±4,0 123,3±3,6

128,4±2,8 126,5±3,5 129,2±2,4 130,1±2,2

2. Содержание эритроцитов (10|2/л) 6,0±0,1 5,9±0,2 5,8±0,1 5,7±0,1 5,6±0,1 5,6±0,2

5,7±0,1 5,6±0,1 5,6±0,2 5,6±0,2

6,1±0,2 6,0±0,2 6,0±0,2 5,8±0,2

6,2±0,1 5,9±0,1 6,0±0,1 5,9±0,2

3. Содержание ретикулоцитов (%о) 24,1±2,1 24,5±2,4 24,7±2,0 28,0±2,2 24,5±2,0 27,4±3,1

24,9±2,1 27,7±2,2 24,6±2,0 27,1±3,2

24,3±2,2 25,0±3,2 24,1±2,0 24,6±3,4

24,1±2,0 23,4±2,4 24,3±2,1 24,0±3,0

4. Количество лейкоцитов (109/л) 5,8±0,2 6,0±0,3 6,2±0,3 6,5±0,4 6,1±0,3 6,2±0,3

6,2±0,1 6,7±0,2 6,1±0,3 6,5±0,4

5,8±0,1 6,1±0,2 6,0±0,1 6,0±0,4

5,9±0,1 6,3±0,3 6,0±0,2 6,1±0,4

5. Количество тромбоцитов (109/л) 232±9,8 227±11,2 232±9,9 226±9,8 238±8,4 233±10,0

239±10,0 237±11,0 240±10,0 236±11,1

225±6,1 211±10,0 221± 8,0 208±11,0

228±8,2 219±9,1 231±10,0 210±12,1

Примечание: первая строка - аминокапроновая кислота; вторая строка - препарат - аналог; третья строка - контроль позитивный; четвертая строка - контроль интактный.

га не обнаружено. Учитывая результаты однократного внутривенного введения аминокапроновой кислоты, данные литературы, рекомендации и требования нормативных документов, была составлена программа дальнейших исследований образцов препарата: животные - кролики, как наиболее удобный вид для изучения инфузионных растворов.

Путь введения: внутривенно.

Обследование - фон, от начала введения еженедельно. Доза - 214,3 мг/кг, максимальная суточная, разовая, одинаковая для обоих образцов препарата. Другие дозы принято решение не вводить из-за малотоксичности препарата и проявления некоторых токсических эффектов при однократном введении за пределами 2 г/ кг, что в клинических условиях немыслимо. К тому же целью работы является сравнение двух образцов препарата по отсутствию токсического эффекта. Масса тела подопытных животных в течение всего срока наблюдения от контроля в величине прироста практически не отличалась. Количество потребляемой кроликами воды было несколько снижено. Обследование животных к концу срока наблюдения позволило выявить изменения показателей периферической крови, выражающиеся в тенденции к снижению количества эритроцитов и гемоглобина, другие показатели в величинах от контроля не отличались (табл. 1).

При исследовании биохимических показателей, как и при однократном воздействии в высокой дозе, хотя и в меньшей степени, к концу срока наблюдения было обнаружено повышение активности АЛТ в сыворот-

ке крови. Другие показатели остались без изменений (табл. 2). Исследование влияния исследуемого препарата на показатели гемостаза при многократном введении выявило снижение величины спонтанного фибриноли-

за, хотя и не достигающее статистически значимых отличий.

Таким образом, проведенные экспериментальные исследования 0,5% раствора аминокапроновой кислоты показали, что препарат по общим показателям токсичности может быть отнесен к практически нетоксичным и идентичным зарегистрированному препарату - аналогу. Полученные в ходе экспериментов и представленные в таблицах данные свидетельствуют о практически полном совпадении реакции организма на внутривенное введение исследуемой аминокапроновой кислоты и препарата-аналога, на что указывает и отношение і = X : X, во всех случаях находящееся в интервале 0,91,0. Препарат не обладает кумулятивным действием, о чем свидетельствует динамика показателей состояния организма кроликов при многократном внутривенном

Таблица 2

Динамика АЛТ у кроликов в процессе многократного введения АКК в дозе 214,3 мг/кг

№ п/п Показатель Фон Срок наблюдения

7 14

Самцы Самки Самцы Самки Самцы Самки

1 Активность АЛТ в сыворотке крови (Ед/л) 38,9±2,0 43,1±1,2 55,4±1,4 48,2±1,8 56,0±1,3 49,1±2,0

2 57,1±2,0 51,3±2,2 57,3±1,1 51,8±2,2

3 44,3±1,1 43,2±1,4 44,7±1,3 40,5±2,0

4 44,8±1,2 43,5±2,0 50,0±1,8 46,9±2,2

введении. Обнаруженные отклонения от контроля при однократном введении в крайне высокой дозе представляют исключительно теоретический интерес и дополняют отрывочные сведения об аминокапроновой кислоте, имеющиеся в литературе. Объяснение повышению активности аланинаминотрансферазы в сыворотке крови может быть только одно - индуцирование, поскольку морфологических признаков разрушения клеточных структур печени не обнаружено, не было и повышения активности аспартатаминотрансферазы в сыворотке. Однако влияние препарата в большой дозе на красный росток крови исключить нельзя, поскольку оно может проявиться при длительном применении препарата.

Обнаруженное при многократном введении снижение активности фибринолиза даже при введении препарата в терапевтической дозе - естественное, но его количественная незначительность связана с тем, что экспериментальной моделью были здоровые животные, у которых формирование ответной реакции на воздействие препарата, обладающего тормозящим действием на фибринолиз, будет иным.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бурбелло А.Т., Шабров А.В., Денисенко П.П. Современные лекарственные средства: клинико-фармакологический справочник практического врача. - 3-е изд., перераб. и доп. -СПб.: Нева, 2006. - 896 с.

2. Гланц С. Медико-биологическая статистика. - Пер. с англ. - М.: Практика, 1999. - 459 с.

3. Жукова Н.А., Хнычев С.С. Быстрый способ определения спонтанной фибринолитической активности в крови // Лабораторные методы исследования системы гемостаза. -Томск, 1980. - С.237-238.

4. Лабораторные методы в клинике: Справочник / Под ред. В.В. Меньшикова. - М.: Медицина, 1987. - 368 с.

5. Руководство по экспериментальному

изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Р.У Хабриева. - 2 изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2005. - 832 с.

Информация об авторах: Юшков Антон Геннадьевич - к.м.н., врач-травматолог, 664003, г. Иркутск, ул. Борцов Революции, 1, тел. (3952) 29-03-44, e-mail: aush79@mail.ru; Шульгина Наталья Александровна - заведующий лабораторией; Гущина Алла Анатольевна - заведующий лабораторией; Юшков Геннадий Георгиевич - профессор, к.м.н.;

Расулов Максуд Мухамеджанович - заведующий кафедрой, профессор, д.м.н.;

Бенеманский Виктор Викторович - профессор, д.м.н.; Бун Марк Михайлович - с.н.с., к.б.н.

© ПРОТОПОПОВА Н.В., ОДАРЕЕВА Е.В. - 2012 УДК [616.8+616.43]-02:618.3-008.6

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ НАРУШЕНИЯ У ЖЕНЩИН ПОСЛЕ ПЕРЕНЕСЕННОЙ ПРЕЭКЛАМПСИИ

Наталья Владимировна Протопопова1'2'3, Елена Владимировна Одареева1 ('Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования, ректор - д.м.н., проф.

В.В. Шпрах, кафедра перинатальной и репродуктивной медицины, зав. - д.м.н., проф. Н.В. Протопопова; 2Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека СО РАМН, директор - член-корр. РАМН, д.м.н., проф. Л.И. Колесникова, лаборатория вспомогательных репродуктивных технологий и перинатальной медицины, руководитель - д.м.н., проф. Н.В. Протопопова; 3Иркутская областная клиническая больница, гл. врач — к.м.н. П.Е. Дудин, Областной перинатальный центр, заместитель главного врача по родовспоможению — д.м.н., проф. Н.В. Протопопова)

Резюме. Проведено изучение механизмов и закономерностей развития гормонально-метаболических изменений у пациенток двух групп: 1-я - 75 женщин, у которых течение беременности осложнилось преэклампсией тяжелой степени, 2-я - 28 женщин с неосложнённым течением беременности. Исследования показали, что важнейшими механизмами формирования нейроэндокринных нарушений у женщин после перенесенной преэклампсии являются изменения гормональной регуляции и активация процессов перекисного окисления липидов при одновременном снижении активности системы антиоксидантной защиты. Клинические проявления нейроэндокринных нарушений после перенесенной преэклампсии зависят от длительности течения преэклампсии (ПЭ), метода родо-разрешения и могут сохраняться в течение 3-5 лет после родоразрешения.

Ключевые слова: беременность, преэклампсия, гипоталамо-гипофизарная система, антиоксидантная система, репродуктивное здоровье.

NEUROENDOCRINE DISORDERS IN WOMEN RECOVERING FROM PRE-ECLAMPSIA

N.V. Protopopova1'2'3, E.V. Odareeva1 ('Irkutsk State Medical Academy of Continuing Education; 2Scientific Centre of the Family Health and Human

Reproduction Problems, Siberian Branch, Russian Academy of Medical Sciences; 3Irkutsk Regional Clinical Hospital)

Summary. The study of the mechanisms and patterns of hormonal and metabolic changes was in patients of two groups:

1 - 75 women whose pregnancy was complicated by severe pre-eclampsia, 2 - 28 women with uncomplicated pregnancies. Studies have shown the most important mechanisms for the formation of neuroendocrine disorders in women recovering from pre-eclampsia are changes in hormonal regulation and activation of lipid peroxidation, while reducing the activity of the antioxidant defense system. Clinical manifestations of neuroendocrine disorders after pre-eclampsia depends on the duration of the PE, the method of delivery and may persist for 3-5 years after delivery.

Key words: pregnancy, preeclampsia, hypothalamic-pituitary system, antioxidant system, reproductive health.

Многочисленные данные литературы свидетельствуют о глубоком нарушении обменных процессов при тяжелых формах преэклампсии (ПЭ) [3,7]. Беременность, осложненная преэклампсией, значительно повышает риск развития гипертонической болезни, в 3 раза увеличивает риск инфаркта миокарда [6,8]. Ряд авторов указывает на взаимосвязь перенесенной преэклампсии и развитием в последующем нарушений репродуктивной системы [4,7].

Целью нашего исследования было изучение механизмов и закономерностей развития гормональнометаболических нарушений у женщин после перенесенной преэклампсии тяжелой степени.

Материалы и методы

Нами изучено течение беременности и исходы родов для матери и плода у 103 женщин, родоразрешенных в ОПЦ г. Иркутска. Исследование проводилось в следующих группах: 1-я группа - основная - 75 женщин, у которых течение беременности осложнилось преэкламп-сией тяжелой степени (ПЭ); 2-я группа - контрольная

- 28 женщин с неосложненным течением беременности. Наблюдение и обследование женщин проводилось через 1 месяц после родов и через 3-5 лет.

В зависимости от метода родоразрешения все пациентки основной группы, перенесшие преэклампсию тяжелой степени, были разделены на 2 группы. В первую группу вошли 40 женщин, имевшие роды через естественные родовые пути; 2 группу составили 35 пациенток, родоразрешенных операцией кесарево сечение. Пациентки первой группы подразделялись на 2 подгруппы: 1а (10 пациенток) - после самопроизвольных родов и 1б (30 пациенток) после программированных.

Гормональное обследование включало определение в плазме крови уровня ПРЛ, ЛГ, ФСГ, эстрадиола, прогестерона, кортизола, АКТГ, ТТГ, Т3, Т4 методом имму-ноферментного анализа с использованием анализатора «СоЬоз ЕШ> (Швейцария).

Определение продуктов перекисного окисления липидов: по методу Гаврилова В.Б. и соавт. [1], антиокис-лительной активности сыворотки крови по методике Г.И. Клебанова и соавт. [2]; а-токоферола и ретинола

- флуорометрическим методом (8.Ъ.Тау1ог в модификации Черняускене, 1984 [5]).

Электроэнцефалография проводилась с целью регистрации биоэлектрической активности головного мозга на 16-канальном энцефалографе «Медикор».

Все пациентки дали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.