1-(2-(4-хлорфенил)-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1 н-имидазолы, обладающие антимикотической активностью

в химии и хим. технологии: сборник научных трудов. Т.21 №12(80). -М.: РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2007. с.80-83

2. Lorand T. Reactions of mono- and diarylidenecycloalkanones with thiourea and ammonium thiocyanate. / T. Lorand, D. Szabo, A. Neszmelyi // Acta Chim. Ac. Sc. Hung. (Budapest)-1977.-Vol. 93, N 1.-p.51-65.

3. Lorand T. Reactions of mono- and diarylidenecycloalkanones with thiourea and ammonium thiocyanate, III. Acylation and alkilation of 3,4,5,6,7,8-hexahydro-2(1H)-quinazolinethiones. / T. Lorand, D. Szabo, A. Foldesi // Acta Chim. Ac. Sc. Hung. (Budapest)-1980.-Vol. 104, N2.-p.146-160.

4. Johnson W. Introduction of the Angular Methyl Group. The Preparation of cis- and trans-9-Methyldecalone-1. / W. Johnson // J. Am. Chem. Soc. -1943. -Vol. 65, N 7. - p.1317-24.

5. Методические рекомендации по определению фунгицидной активности новых соединений. - Черкассы, 1984. - 34 с.

УДК: 547.792.1421.5:632.9

В.С. Талисманов, С.В. Попков, А.А. Панасюк

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия;

1-(2-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1,3-ДИОКСОЛАН-4-ИЛ)МЕТИЛ)-1#-ИМИДАЗОЛЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИМИКОТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

A number of 1-(2-(4-chlorophenyl)-1,3-dioxolan-4-yl)methyl)-1№imidazole has been synthesized. In vitro tests antimicotic activity has been investigated. Compounds possessing high antimicotic activity has been founded.

Синтезирован ряд 1-(2-(4-хлорфенил)-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-Ш-имидазолов. В испытаниях in vitro обнаружены соединения, обладающие высокой антимикотической активностью.

Грибковые заболевания (микозы) составляют значительную часть инфекционной патологии кожи. Возбудителями микозов являются антропофильные грибы, паразитирующие на человеке, зоофильные, переносимые животными, а также условно-патогенные организмы, в основном дрожжеподобные грибы рода Candida.

На сегодня известно около 400 болезнетворных грибов - возбудителей зарегистрированных случаев микозов. В последнее время список болезнетворных грибов пополняется, в среднем, на 10 видов в год. В частности, рост заболеваемости кандидозом связан с широким применением современных средств химиотерапии, загрязнением окружающей среды, повышением радиационного фона и другими факторами, ослабляющими защитные силы организма. Зачастую, грибковые заболевания протекают без видимых симптомов и болевых ощущений, поэтому должным образом не подвергаются лечению [1]. Широкому распространению микозов способствует и тот факт, что до настоящего времени не найдено препаратов, способных в умеренных дозах уничтожать патогенные грибы в организме человека. Следует отметить, что более чем в 30% случаев причиной смертности больных ВИЧ является гибель от системных микозов [2]. Поэтому все более важное значение приобретают, антимикотики, без которых невозможно выживание имуноскомпрометированных больных. К сожалению, многие существующие антимикотические препараты способны лишь замедлять развитие патогенных грибов. В связи с этим, поиск новых эффективных антимикотических препаратов является важной задачей для химиков-органиков и биологов.

Среди уже существующих антимикотических препаратов наибольшее распространение получили производные имидазола. По механизму действия они являются ингибиторами биосинтеза стероидов, в частности эргостерина - необходимого компонента клеточной мембраны гриба-патогена. Важной отличительной особенностью азоль-ных антимикотических препаратов является их системность и достаточно низкая токсичность [3].

Из наиболее известных азольных антимикотиков можно назвать: клотрима-зол (I), миконазол (II), флуконазол (III), кетоконазол (IV):

IV

Синтезированные нами ранее 2,2-дизамещенные 4-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксоланы продемонстрировали высокую фунгицидную активность [4-7]. При этом наибольшую активность показали 2-(4-хлорфенил)замещенные производные. В связи с этим, мы синтезировали их имидазольные аналоги, которые исследовали на ан-тимикотическую активность по отношению к такому возбудителю кандидозов человека, как Candida albicans.

Целевые 1-(2-(4-хлорфенил)-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1#-имидазолы VII синтезировали в три стадии: по реакции Фриделя-Крафтса или Гриньяра получали и-хлорзамещенные алкано- и бензофеноны V, конденсация которых с 3-хлор-1,2-пропандиолом (выходы от 68 до 96 %) приводила к 4-хлорметил-1,3-диоксоланам VI, которыми затем алкилировали натриевую соль имидазола (выход от 62 до 89 %) (схема 1).

Cl

R = C2H5, C3H7, C4H9, C5H11, C6H13, cyclo-C6Hu, C7H15, C8H17, Bn, 4Cl-Bn.

Схема 1 (пояснения в тексте).

Целевые соединения были испытаны на антимикотическую активность в Hans-Knoell Institute for Natural Products Research, Germany. Испытания проводили in vitro, на плотной среде диффузионным методом, с применением лунок в сабур-декстрозном агаре, измеряя диаметр зон ингибирования через 48 ч.

- 10 2 -

Ряд соединений продемонстрировал активность выше эталона - амфотерицина В. Результаты испытаний наиболее активных соединений представлены в таблице 1, а их выход и физико-химические характеристики в таблице 2.

Табл. 1. Антимикотическая активность 1-(2-(4-хлорфенил)-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1Н-имидазолов

R С5Н11 4a-Bn Амфотерицин В

Диаметр зоны ингибирования, мм 27 26 17

Табл. 2. Выход и физико-химические свойства замещенных 1-(2-(4-хлорфенил)-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-7Д-имидазолов.

R

Выход, %

Т. пл., оС

Спектр ЯМР ХН

Спектр ИК (ваз. масло, у,см-1):

С5Н11

62

4Cl-Bn

68

148149*

173174*

0.73 (c, 3Н, СН3), 0.96-1.29 (м, 6Н, (СН2)з), 1.53-1.65 (м, 2Н, СН2САГ), 3.49 (д.д, 0.3Н, СН2О, 3J = 7.8, 2J = 8.4); 3.63 (д.д, 0.7Н, СН2О, 3J = 7.8, 2J = 8.4); 3.85 (д.д, 0.7Н, СН2О, 3J = 5.6, 2J = 8.4 ); 3.974.46 (м, 3.3Н, СН2О, СН^ СНО); 7.197.47 (м, 5Н, С6Н4С1+С4Н имидаз.); 7.66 (с, 0.3Н, С5Н имидаз.); 7.68 (с, 0.7Н, С5Н имидаз.); 8.05 (с, 0.3Н, С2Н имидаз.); 8.32 (с, 0.7Н, С2Н имидаз.). 3.14 (д, 2Н, и-С1РЬСН2, 2J=4.4); 3.56 (д.д, 1Н, СН2О, 3J=8.1); 3.73 (д, 1Н, CH2N, 3J=5.9); 4.01 (д.д, 1Н, СН2О, /=8.1); 4.11-4.44 (м, 3Н, CH2N + СНО); 7.00 (с, 1Н, С4Н имидаз.); 7.05 (д, 2Н, С2,6Н, и-С1РЬСН2); 7.15-7.49 (м, 7Н, С3,5Н, п-С1РЬСН2 , С6Н4С1 , С5Н имидаз. ); 8.16 (с, 1Н, С2Н имидаз.); 8.29 (с, 1Н, С2Н имидаз.)^_

1280 (РСНи-мидаз.); 1195, 1145, 1080

(СОСОС).

1282

(РСНими-даз.); 1245, 1220, 1190, 1146, 1076 (СОСОС); 784 (С-С1).

* Т пл. оксалата.

Представленные результаты наглядно демонстрируют перспективность дальнейшего поиска новых антимикотических препаратов в ряду замещенных 1 -(2-(4-хлорфенил)- 1,3-диоксолан-4-ил)метил)- 1#-имидазолов.

Список литературы

1. Бурмистрова, А.Л. Влияние грибов рода Сandida на синтез цитокинов иммунными клетками периферической крови человека in vitro. / А.Л.Бурмистрова, Ю.С.Хомич, Н.Е.Самышкина, Л.И.Бахарева // Успехи совр. ествествознания. - 2006. - № 2. - С. 86

2. Саттон, Д. Определитель патогенных и условно патогенных грибов / Д.Саттон, А. Фатергилл, М. Ринальди: Пер. с англ.. - М.: Мир, 2001. - 486с.

3. Vanden Bossche Н. Biochemica1 targets for antifunga1 azo1e derivatives. In: СшггсП topics in medicina! myco1ogy. eds. M.R. McGinnis. Shpringer Ver1ag, Ber1in, 1985. - P. 313-351.

4. Талисманов, В.С. Синтез и фунгицидная активность 1-[(2,2-диарил-1,3 диоксолан-4-ил)метил]-1Н-азолов. / В. С. Талисманов, С.В.Попков // Изв. АН. Сер. хим. - 2007. - №5. - С. 940-944.

5. Талисманов В.С. Синтез и фунгицидная активность 4-(азол-1-илметил)-2 алкил-2-арил-1,3-диоксоланов. / В.С. Талисманов, С.В. Попков // Агрохимия. - 2007. - №5. -С. 53-57.

6. Талисманов, В.С. Синтез и фунгицидная активность азолилметилдиоксолановых производных арилиденпинаколина - аналогов диниконазола. / В.С. Талисманов, С.В. Попков, О.Н. Архипова // Хим. пром. сегодня. - 2007. - №5. - С. 32-35.

7. Талисманов, В.С. Синтез и фунгицидная активность 2-(1,2,4-триазол-1 илметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]деканов. / В.С. Талисманов, С.В. Попков // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2007. - Т.50, №7 - С. 98-102.

УДК 66.094.3

А.А. Воронин, А.М. Борисов, А.О. Терентьев

Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, Москва, Россия

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ СИСТЕМЫ ИОД-ГИДРОПЕРОКСИД В РЕАКЦИЯХ С НЕПРЕДЕЛЬНЫМИ СОЕДИНЕНИЯМИ

Transformations of alkenes, enol-ethers and alkynes under the action of the systems iodine-hydrogen peroxide and iodine-feri-butylhydroperoxide were investigated.

Изучены превращения алкенов, енол-эфиров и алкинов под действием систем йод-пероксид водорода и йод-третбутилгидропироксид.

В последние двадцать лет органические пероксиды привлекают внимание химиков и специалистов по разработке лекарственных средств вследствие обнаружения у них высокой противомалярийной и противоопуховолевой активности. К настоящему времени получены тетраоксаны, озониды и триоксаны, обладающие активностью сопоставимой с артемизинином - природным пероксидом, используемым для лечения малярии. Органические пероксиды сохраняют ведущее значение в качестве инициаторов радикальной полимеризации в промышленном синтезе таких важных классов высокомолекулярных соединений как: полиакрилаты, полистирол и стиролсодержащие каучу-ки, полиэтилен низкого давления, а также используются как сшивающие реагенты.

В русле данного направления нами исследована реакция пероксидирования енол-эфиров (IV) под действием системы йод - пероксид водорода, в которой йод в зависимости от структуры енол-эфира, является реагентом и катализатором или только катализатором. Также данная работа направлена на создание новых методов синтеза органических пероксидов.

Me

__H W

I .р

M e

O

O

Артемизинин

Me