Способ комбинированного лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря T1-T2 N0+M0
METHOD FOR COMBINED TREATMENT OF NON-MUSCLE-INVASIVE BLADDER CANCER T1-T2 N0+M0

Изобретение относится к медицине, онкологии, урологии, к способам комбинированного лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря Т1-Т2 N0-+M0.
Рак мочевого пузыря составляет от 2 до 5% в структуре онкологической заболеваемости населения России, занимая второе место среди урологических заболеваний и третье - в структуре причин смертности от них [1, 2]. В настоящее время для лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИ РМП) используют различные эндоскопические органосохранные методики. «Золотым» стандартом лечения НМИ РМП во всем мире признана трансуретральная резекция мочевого пузыря. Основными целями, преследуемыми при выполнении указанного вмешательства, является проведение окончательной диагностики с целью уточнение гистологической структуры, степени инвазии опухолевого процесса и первого этапа лечения НМИ РМП. Более чем в 90% случаев поверхностная опухоль мочевого пузыря представлена переходноклеточным раком различной степени дифференцировки [3, 4]. Используя трансуретральную резекцию (ТУР) в монорежиме при лечении НМИ РМП, при этом можно решить только одну задачу - максимально радикально удалить все видимые поверхностные опухоли в пределах здоровых тканей до мышечного слоя. Однако, это не позволяет снизить процент рецидивов заболевания, который в первый год после проведения ТУР в среднем составляет 40-50%. Следует, однако, отметить, что после сочетанного лечения пациентов в виде ТУР в сочетании с введением вакцины БЦЖ и ТУР в сочетании с химиотерапией (XT) в ряде случаев требуется проведение дополнительной интенсивной терапии по поводу возникших осложнений, связанных с токсичностью химиопрепаратов, или выраженных воспалительных процессов, вызванных применением введения вакцины БЦЖ [5]. Большая частота рецидивирования опухоли данной локализации после ТУР и фотодинамическая терапия (ФДТ) связана с особенностями ее клинического течения, к которым относится то, что поверхностный рак мочевого пузыря характеризуется множественностью зачатков опухоли, часть из которых может быть на стадии субклинического развития, т.е. не видна при обычной цистоскопии при осмотре в белом свете.
На сегодняшний день фотодинамическая терапия (ФДТ) поверхностного рака мочевого пузыря в клиниках мира активно изучается как вторая линия терапии при неэффективности лечения различными стандартными внутрипузырными агентами.
Известен способ лечения поверхностного рака мочевого пузыря у больных, который осуществляется следующим образом [6]. Внутривенно за 48 часов до операции вводят фотогем. Затем вводят аласенс за 3 часа до операции перорально или за 2 часа до операции в мочевой пузырь. Во время операции проводят флуоресцентную диагностику (ФД) с аласенсом. При этом определяют границы флуоресценции опухолей, видимых при цистоскопии, и очаги флуоресценции скрытого рака. Выявленные границы флуоресценции всех опухолей маркируют путем коагуляции данных границ по периметру очагов флуоресценции. Затем проводят ФДТ. При этом облучают весь мочевой пузырь. После этого осуществляют трансуретральную резекцию (ТУР) опухолей с удалением всех очагов по проведенной маркировке. Возможна обратная последовательность: ТУР опухолей с удалением всех очагов с последующим проведением ФДТ. Способ позволяет повысить эффективность лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря, снизить число рецидивов за счет воздействия на опухолевые очаги слизистой оболочки и на отдельные клетки в просвете мочевого пузыря, проведения ФДТ перед или сразу после ТУР, определения и маркировки границ флуоресценции видимых и скрытых очагов рака и сократить сроки лечения за счет совмещения в одном сеансе диагностической процедуры, хирургического лечения и ФДТ.
Недостатки способа заключаются в том, что данный способ предполагает использование двух фотосенсибилизаторов. Фотодинамическая активность препарата Фотогем весьма умеренна, препарат недостаточно селективен, а фотосенсибилизация нормальной кожи продолжается в течение нескольких недель. Препарат хуже, чем в других областях спектра, поглощает в красном диапазоне (примерно при 630 нм).
Вместе с тем, известно, что именно в этой части спектра излучение глубже проникает в ткани. Относительно невысокую генерацию синглетного кислорода при облучении лазером с длиной волны излучения 630 нм приходится компенсировать высокими дозами препарата и мощностью источника света.
Новый технический результат - повышение эффективности способа лечения рака мочевого пузыря и его рецидивов за счет снижения травмы тканей и сокращения сроков излечения, сокращение количества рецидивов и улучшение качества жизни пациентов.
Для достижения нового технического результата в способе комбинированного лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря Т1-Т2 N0+M0, включающем проведение флуоресцентной диагностики и маркировки границ флуоресценции опухоли и очагов скрытого рака, сеанс фотодинамической терапии (ФДТ) и последующую трансуретральной резекцию (ТУР), предварительно за 2 часа до сеанса ФДТ вводят фотосенсибилизатор фотодитазин внутривенно капельного из расчета 0,75 мг на 1 кг массы тела, при этом анализ накопления фотосенсибилизатора в опухоли и определение ее границы выполняют при помощи лазерной электронно-спектральной установки ЛЭСА-01 БИОСПЕК, далее проводят сеанс ФДТ с использованием лазерного излучения с длиной волны 662 нм и мощностью 1,3 Вт, с общим количеством используемой энергии 200 Дж, после этого, проводят исследование эффекта фотобличинга при помощи лазерной электронно-спектральной установки ЛЭСА-01 БИОСПЕК, измерение проводят с шагом 1 мм от центра к границам опухоли в четырех точках, далее выполняют ТУР видимой опухоли слизистой мочевого пузыря, доставку лазерного света к опухолевой ткани осуществляют с помощью гибких моноволоконных торцевых световодов с цилиндрическим диффузором во время проведения видеоцистоскопии через рабочий канал аппарата.
В имеющейся литературе не найдено предложенной совокупности отличительных признаков и они явным образом не вытекают для специалиста из уровня техники. Таким образом, предлагаемый способ соответствует критериям изобретения "новизна" и "изобретательский уровень. Данный способ прошел клинические испытания в НИИ онкологии Томского НИМЦ на протяжения пятилетнего срока. Таким образом, способ соответствует критерию "промышленного применения
Новым в способе является то, что предварительно за 2 часа до сеанса ФДТ вводят фотосенсибилизатор фотодитазин внутривенно капельного из расчета 0,75 мг на 1 кг массы тела, анализ накопления фотосенсибилизатора в опухоли и определение ее границы выполняют при помощи лазерной электронно-спектральной установки ЛЭСА-01 БИОСПЕК, далее проводят сеанс ФДТ с использованием лазерного излучения с длиной волны 662 нм и мощностью 1,3 Вт, с общим количеством используемой энергии 200 Дж, после этого, проводят исследование эффекта фотобличинга при помощи лазерной электронно-спектральной установки ЛЭСА-01 БИОСПЕК, измерение проводят с шагом 1 мм от центра к границам опухоли в четырех точках, далее выполняют ТУР видимой опухоли слизистой мочевого пузыря, доставку лазерного света к опухолевой ткани осуществляют с помощью гибких моноволоконных торцевых световодов с цилиндрическим диффузором во время проведения видеоцистоскопии через рабочий канал аппарата.
Способ осуществляют следующим образом: через 2 ч после внутривенного капельного введения раствора фотосенсибилизатора фотодитазина из расчета 0,75 мг на 1 кг массы тела. Первым этапом выполняли исследование уровня флуоресценции слизистой мочевого пузыря при помощи лазерной электронно-спектральной установки ЛЭСА-01 БИОСПЕК, анализируя накопление фотосенсибилизатора в опухоли и определения ее границы. Вторым этапом выполняли сеанс ФДТ с использованием лазерного излучения с длиной волны 662 нм и мощностью 1,3 Вт. Общее количество используемой энергии составляло 200 Дж. Третьим этапом проводили исследование эффекта фотобличинга при помощи лазерной электронно-спектральной установки ЛЭСА-01 БИОСПЕК. Измерение проводили с шагом 1 мм от центра к границам опухоли в четырех точках. Четвертым этапом выполняли ТУР видимой опухоли слизистой мочевого пузыря. Через 3-5 дней после лазерного воздействия во всех случаях отмечалась выраженная резкая гиперемия, отек слизистой оболочки, очаговый некроз опухолевой ткани.
Пример 1
Пациент Я., 67 лет. Диагноз: Рак мочевого пузыря, стадия T1N0M0, состояние после комбинированного лечения (резекция мочевого пузыря в 2017 г. По поводу рецидива 26.07.19 г - ТУР мочевого пузыря + ФДТ; 31.01.20 г - ТУР + ФДТ), эффект - полная регрессия. Сопутствующие заболевания: Хронический бронхит курильщика. Хронический гастродуоденит, ремиссия. Хронический холецистит вне обострения. Диффузные изменения печени. Хроническая ишемия головного мозга. В 2017 г - в стационаре по месту жительства выполнено удаление опухоли мочевого пузыря. Дополнительного специального лечения не проводилось. При очередном обследовании выявлен рецидив рака мочевого пузыря. Обратился для дообследования и лечения.
При MPT ОМТ от 23.04.19 г выявлены множественные образования мочевого пузыря без признаков инвазии мышечного слоя и без признаков вторичного поражения л\узлов. 26.07.19 г выполнен ТУР с последующей ФДТ. При попытке проведения системных курсов химиотерапии по схеме гемзар + цисплатин у пациента выявлено острое нарушение коронарного кровообращения. Химиотерапевтическое лечение прекращено. Гистологическое исследование: неинвазивная уротелиальная карцинома.
При контрольном МРТ ОМТ с вв контр от 12.11.19 г - признаки рецидивного образования в области передней стенке (больше слева) до 13 мм. 31.01.20 г проведено лечение согласно предлагаемому способу. ТУР-опухолей мочевого пузыря + ФДТ. На второй этап проведения ФДТ (через 1,5 мес) в назначенные сроки не явился (в связи с пандемией и тяжелым течением короновирусной инфекции). 07.2021 г. Пациент явился для контрольного обследования и продолжения лечения. 28.07.21 г. выполнена цистоскопия: вход в мочевой пузырь свободный, емкость 250 мл, промывная среда прозрачная, незначительное обеднение сосудистого рисунка. В зоне устья мочеточника слева имеется остаточная опухоль до 2 см. Пациенту повторно выполнен 2-й этап ТУР (опухоли) + ФДТ (диффузно). Перенес с явлениями легкого цистита. При контрольном обследовании рецидива опухоли не обнаружено.
Пример 2
Пациент К., 65 лет. Диагноз: Рак мочевого пузыря, стадия T2N0M0, состояние после ТУР + ФДТ от 17.11.17 г; 06.02.18 г. Рецидив в апреле 2020, состояние после ТУР + ФДТ от 29.04.20 г. Подозрение на рецидив (цистоскопия МРТ) - май 2021 г. Синхронный рак кожи подглазничной области справа. Ст IIc Т2 N0 М0. В присланном на исследование мелком фрагменте определяется неравномерная воспалительная инфильтрация. Имеется очень небольшой фрагмент покровного эпителия, представленный полиморфными клетками с гиперхромными ядрами. На остальном протяжении имеющийся эпителий полиморфный, с увеличение количества слоев 6-8. Заключение: Фокус Cr in situ на фоне дисплазии эпителия. Хронический цистит с неравномерной воспалительной инфильтрацией. Проведено 4 курса системной химиотерапии по схеме гемцис (гемцитабин 2000 мг; цисплатин 140 мг). На фоне проведения системной химиотерапии в условиях ООД по месту жительства - ССС осложнения, ишемические поражение миокарда, подозрение на ОИМ. Получал коррекцию на базе терапевтического отделения. При контрольной цистоскопии 03. 2020 г:- в области границы задней и правой боковой стенок визуализируется участок слизистой с явлениями гиперемии и "разрыхленности". Выполнен забор биопсийного материала. Результаты гистологического исследования: Фокус Cr in situ на фоне дисплазии эпителия. Хронический цистит с неравномерной воспалительной инфильтрацией. Выполнено лечение согласно предлагаемому способу 29.04.20 г (ТУР + ФДТ). Контрольная цистоскопия показала отсутствие признаков опухоли.
Режим предлагаемого способа разработан на основании анализа данных клинических наблюдений. Лечение заявляемым способом проводилось у больных, оперированных по поводу рака мочевого пузыря, при выявлении рецидива опухоли на протяжении пятилетнего периода в НИИ онкологии Томского НИМЦ. Результаты лечения оценивались по данным видеоцистоскопии, МРТ и морфологического исследования. Через 3-5 дней после лазерного воздействия во всех случаях отмечали выраженную резкую гиперемию, отек слизистой оболочки, очаговый некроз опухолевой ткани. Повторные контрольные цистоскопии выполняли через 3, 6 мес. 1, 2 и 3 года после ФДТ. Серьезных осложнений, связанных с введением фотосенсибилизатора, не наблюдалось
Выбор фотосенсибилизатора второго поколения хлоринового ряда фотодитазина (производитель: компания ООО «Вета-Гранд» совместно с МНТК «Микрохирургия глаза») обусловлен тем, что данный препарат обладает рядом преимуществ по сравнению с другими фотосенсибилизаторами: для «Фотодитазина» характерны несколько полос поглощения с максимумами на длинах волн 402 нм и 662 нм, высокая фотоцитотоксичность для различных видов опухолевых клеток; практическое отсутствие темновой цитотоксичности; быстрое (в течение 24-28 часов) выведение из организма, прежде всего, из кожи и слизистых оболочек; высокая тропность (т.е. отношение концентраций препарата в опухоли и нормальной ткани).
Доза и мощность светового потока устанавливается в зависимости от локализации опухоли, объема опухоли, нозологического вида, показана высокая клиническая эффективность способа и возможность улучшения результатов лечения опухолей мочевого пузыря, как основного очага, так и рецидивов именно с данной дозировкой. Данный метод лечения применим повторно при обнаружении нового очага неоплазии мочевого пузыря.
Таким образом, осуществление заявленного способа позволяет совместить в одном сеансе диагностическую процедуру (ФД), лечебный этап (ТУР) и дополнительное лечение (ФДТ), за счет этого сократить сроки проводимого курса лечения, повысить радикальность удаления всех опухолевых очагов, исключить повторную имплантацию резецированных опухолевых клеток на слизистую мочевого пузыря, снизить риск развития рецидива. При наличии вновь возникающей опухоли в других отделах мочевого пузыря ФДТ позволяет повторно провести курс, тем самым, улучшить качество жизни пациентов.
Источники информации
1. Григорьев Е.Г., Фролова И.Г., Усынин Е.А., Величко С.А., Окунев В.В. Рак мочевого пузыря: возможности лучевых методов диагностики (обзор литературы) // Сибирский онкологический журнал. - 2013. - №3 (57). - С. 75-81.
2. Филоненко Е.В., Каприн А.Д., Алексеев Б.Я., Аполихин О.И., Ворожцов Г.Н., Словоходов Е.К., Иванова-Радкевич В.И., Лукьянец Е.А. Интраоперационная фотодинамическая терапия рака мочевого пузыря с препаратом аласенс (результаты многоцетрового клинического исследования // Фотодинамическая терапия и фотодиагностика №4/2014. - с. 24 - 30.
3. Воробьев А.В. Классификация и диагностика рака мочевого пузыря, вопросы дифференциальной диагностики // Практическая онкология. - 2003. - Т. 4, №4. - С. 196-203.
4. Матвеев Б.П. Рак мочевого пузыря. - М.: Вердана, 2003. - 406 с.
5. Русаков И.Г., Быстрое А.А. Хирургическое лечение, химио и иммунотерапия больных поверхностным раком мочевого пузыря // Практ. онкол. - 2003. - №4. - С. 214-24.
6. Теплов А.А.. Русаков И.Г., Филоненко Е.В., Соколов В.В., Чиссов В.И., Сидоров Д.В. Способ лечения поверхностного рака мочевого пузыря //патент РФ №2346657, опубл. 20.02.2009 (прототип).