КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ТВЕРДЫХ ТКАНЕЙ И НАБОР ДЛЯ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ТВЕРДЫХ ТКАНЕЙ
COMPOSITION FOR RECOVERY OF HARD TISSUES AND KIT FOR REPAIR OF HARD TISSUES

Область техники
[0001] Настоящее изобретение относится к композиции для восстановления твердых тканей и набору для восстановления твердых тканей с превосходными различными свойствами, необходимыми для композиции для восстановления твердых тканей, которые включают, например, адгезию к подложке, такой как искусственный сустав и т.д., проницаемость в подложку, такую как губчатая кость и т.д., и уменьшение количества элюированных мономеров.
Предпосылки изобретения
[0002] Различные композиции для восстановления твердых тканей были исследованы в качестве костного цемента для фиксации твердых тканей, таких как кости, хрящи и т.д., к искусственному суставу; костный наполнитель, используемый для лечения остеопороза и т.д.; и искусственный костный материал. Например, такие исследованные таким образом композиции включают композицию, содержащую полиметилметакрилат, метилметакрилат и пероксид бензоила (инициатор полимеризации); а также композицию, содержащую (мет) акрилат, неорганический наполнитель, такой как фосфат кальция и т.д., и органический пероксид (например, Патентный документ 1). Однако такие композиции вызывают большое тепловыделение при отверждении и имеют высокий риск повреждения пораженной ткани.
[0003] В качестве композиции для восстановления твердых тканей, которая улучшила вышеуказанный пункт, например, Патентный документ 2 раскрывает композицию для восстановления твердых тканей, содержащую (мет) акрилат (A), (мет) акрилатный полимер (B) и специфический инициатор (С) полимеризации. Эта композиция выделяет небольшое количество тепла при отверждении, а также имеет превосходную обрабатываемость.
Документы из уровня техники
Патентные документы
[0004] Патентный документ 1: Публикация нерассмотренной заявки на патент Японии (JP-A) No. 8-224294; JP. 08-224294(1996).
Патентный документ 2: Международная публикация WO 2011/062227.
Сущность изобретения
Техническая проблема
[0005] Когда композиция для восстановления твердых тканей используется для фиксации, например, искусственного сустава и кости, композиция для восстановления твердых тканей в форме мягкой массы (теста) до затвердевания имплантируется в костномозговую полость, прессуется и деформируется, а затем полностью затвердевает (полимеризуется).
[0006] Композицию для восстановления твердых тканей обычно готовят путем смешивания множества компонентов непосредственно перед применением на месте применения (например, на участке, который подлежит лечению). Сразу после смешивания компонентов композиция для восстановления твердых тканей образует суспензию, которая становится липкой и обладая тягучестью прилипает к латексным перчаткам пользователя (например, практикующего врача). Затем, по прошествии определенного периода времени после приготовления, композиция для восстановления твердых тканей приобретает форму мягкой массы (теста). В частности, момент времени, когда образуется эта мягкая масса (тесто), качественно идентифицируется как момент времени, когда композиция в форме мягкой массы больше не имеет тягучести и не прилипает к латексной перчатке пользователя. Поскольку композиция для восстановления твердых тканей в виде мягкой массы (теста) имеет подходящую вязкость и текучесть, с такой композицией легко обращаться и она демонстрирует хорошую фиксирующую силу даже после имплантации.
[0007] Композиция для восстановления твердых тканей обычно используется на стадии образования мягкой массы (теста), как описано выше. Явление, когда композиция для восстановления твердых тканей становится мягкой массой (тестом), обычно упоминается как «Kijika», что в переводе с японского означает «формирование теста» или «замешивание», а также время достижения формы мягкой массы (теста) обычно называется «время приготовления теста».
[0008] Композиция для восстановления твердых тканей, имеющая длительное время приготовления теста, имеет худшую эффективность работы. Кроме того, трудно работать с композицией для восстановления твердых тканей до завершения формования теста. Более того, когда композиция для восстановления твердых тканей до завершения формирования теста имплантируется, например, в костномозговую полость, композиция не может сохранять форму, подходящую для фиксации искусственного сустава и кости, и на границе раздела между композицией и искусственным суставом и/или костной тканью образуется промежуток. Как следствие, это может вызвать недостаточную фиксацию искусственного сустава. Считается, что такая недостаточная фиксация легко вызывает расшатывание или износ искусственного сустава, что в дальнейшем вызывает у пациента боль или инфекцию. Более того, когда требуется ревизионная операция на искусственном суставе, на пациента ложится большая физическая нагрузка. Следовательно, плохая адгезия между композицией для восстановления твердых тканей, сформированной в виде теста, и искусственным суставом, а также плохая проницаемость теста в костную ткань нежелательны с точки зрения обеспечения безопасности для пациента и уменьшения нагрузки.
[0009] Кроме того, авторы настоящего изобретения сочли, что существуют возможности для улучшения обычных композиций для восстановления твердых тканей с точки зрения макроскопической адгезии к костной ткани. Например, если костный цемент (как композиция для восстановления твердых тканей) плохо проникает в губчатую кость, на границе с костью возникает разрыв, который вызывает боль из-за остеолиза. Если такой симптом усиливается, необходима повторная операция.
[0010] Кроме того, каждый раз существует вероятность того, что неполимеризованный мономерный компонент, содержащийся в композиции для восстановления твердых тканей, также останется в полимере, который элюируется живым организмом. Например, известно, что когда мономеры, напоминающие композицию для восстановления твердых тканей, элюируются в живое тело, мономеры вредны для тканей и клеток живого организма, что, кроме того, вызывает падение кровяного давления. В частности, когда падение артериального давления из-за элюирования мономера в живом организме происходит в дополнение к падению артериального давления, вызванному другими причинами во время лечения, это может вызвать аритмию и ишемию миокарда. Такое большое количество элюированных мономеров нежелательно с точки зрения обеспечения безопасности пациента во время его использования (во время лечения) и после его использования (после лечения).
[0011] Целью настоящего изобретения является создание композиции для восстановления твердых тканей и набора для восстановления твердых тканей с превосходными различными свойствами, необходимыми для композиции для восстановления твердых тканей, которые включают, например, адгезию к подложке, такой как искусственный сустав и т.д., проницаемость в подложку, такую как губчатая кость и т.д., а также уменьшение количества элюированных мономеров.
РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ
[0012] Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для достижения вышеописанной цели и в результате обнаружили, что было бы очень эффективно использовать полимерный порошок (B), содержащий полимерный порошок, имеющий коэффициент формы в пределах определенного диапазона, и оптимизировать совокупное соотношение относительно коэффициента формы относительно всех частиц, содержащихся в композиции для восстановления твердых тканей. Таким образом, авторы настоящего изобретения завершили настоящее изобретение на основании вышеуказанных поисков, т.е. настоящее изобретение определяется следующими аспектами:
[0013] [1] Композиция для восстановления твердых тканей, содержащая мономер (A), полимерный порошок (B) и инициатор (С) полимеризации, причем
полимерный порошок (B) содержит полимерный порошок (Bx), имеющий коэффициент формы 1,10 или более, и
совокупное соотношение частиц порошка с соотношением сторон коэффициентом формы 1,00 или более и менее 1,10 во всех частицах порошка, содержащихся в композиции для восстановления твердых тканей, составляет 75 совокупных % или менее.
[0014] [2] Композиция для восстановления твердых тканей в соответствии с [1], в которой совокупное соотношение частиц порошка с коэффициентом формы 1,00 или более и менее 1,10 во всех частицах порошка, содержащихся в композиции для восстановления твердых тканей, составляет 2,5 совокупных % или более и 65 совокупных % или менее.
[0015] [3] Композиция для восстановления твердых тканей в соответствии с [1], в которой полимерный порошок (B) содержит полимерный порошок (Bx), имеющий коэффициент формы от 1,10 или более до 1,90 или менее, и коэффициент формы всего полимерного порошка (В) составляет 1,11 или больше и 1,80 или меньше.
[0016] [4] Композиция для восстановления твердых тканей по [1], в которой мономер (A) представляет собой мономер на основе (мет) акрилата.
[0017] [5] Композиция для восстановления твердых тканей по [1], в которой полимерный порошок (B) представляет собой полимерный порошок на основе (мет) акрилата.
[0018] [6] Композиция для восстановления твердых тканей по [1], в которой инициатор (С) полимеризации содержит борорганическое соединение (c1).
[0019] [7] Композиция для восстановления твердых тканей в соответствии с [1], содержащая от 10 до 45 частей по массе мономера (A), от 54,9 до 80 частей по массе порошка полимера (B) и от 0,1 до 10 частей по массе инициатора (С) полимеризации, причем сумма компонентов (A) - (C) принимается за 100 частей по массе.
[0020] [8] Композиция для восстановления твердых тканей по [1], дополнительно содержащая контрастное вещество (X).
[0021] [9] Композиция для восстановления твердых тканей в соответствии с [8], в которой смешиваемое количество контрастного вещества (X) составляет от 0,01 до 70 частей по массе, причем сумма компонентов (A) - (C) принята за 100 частей по массе.
[0022] [10] Композиция для восстановления твердых тканей по [1], дополнительно содержащая частицы антимикробного лекарственного средства (Y).
[0023] [11] Композиция для восстановления твердых тканей согласно [10], в которой смешиваемое количество частиц противомикробного лекарственного средства (Y) составляет от 0,01 до 30 частей по массе, причем сумма компонентов (A) - (C) принимается как 100 частей по массе.
[0024] [12] Набор для восстановления твердых тканей, состоящий из трех или более элементов, в котором каждый из компонентов мономера (A), полимерного порошка (B) и инициатора (С) полимеризации, содержащихся в композиции для восстановления твердых тканей в соответствии с [1] разделены и содержатся в элементах в комбинации по выбору.
ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0025] Согласно настоящему изобретению могут быть предоставлены композиция для восстановления твердых тканей и набор для восстановления твердых тканей, которые обладают превосходными различными свойствами, необходимыми для композиции для восстановления твердых тканей, которые включают, например, адгезию к подложке, такой как искусственный сустав и т.д., проницаемости в подложку, например, губчатую кость и т.д., и уменьшение количества элюированных мономеров.
Описание вариантов осуществления[0026] [Мономер (A)]
Мономер (A), используемый в настоящем изобретении, особо не ограничивается при условии, что мономер может быть полимеризован инициатором (С) полимеризации, описанным ниже. В качестве мономера (A) может использоваться любой из монофункциональных мономеров и полифункциональных мономеров в зависимости от цели использования.
[0027] В качестве мономера (A) можно использовать, например, мономеры на основе (мет)акрилата и другие виниловые соединения. Среди них мономеры на основе (мет)акрилата предпочтительны с точки зрения относительно низкой стимуляции человеческого организма. В настоящем изобретении «(мет)акрилат» является общим термином для акрилата и метакрилата. В общем, мономер, содержащий кислотные группы, обладает превосходной адгезией к твердой ткани. Поскольку мономер, имеющий кислотную группу, действует также как агент разложения комплексов, описанный ниже, реакция полимеризации может быть инициирована с использованием мономера, содержащего кислотную группу, когда в качестве инициатора полимеризации используется комплекс алкилборан-амин (C). Таким образом, например, адгезия также может быть улучшена путем использования подходящего количества мономера, содержащего кислотную группу, в сочетании с мономером на основе (мет)акрилата, не имеющего кислотной группы.
[0028] Конкретные примеры монофункционального мономера на основе (мет)акрилата, не имеющего кислотной группы, включают сложные алкиловые эфиры (мет)акриловой кислоты, такие как метил(мет)акрилат, этил(мет)акрилат, пропил(мет)акрилат, бутил(мет)акрилат, гексил(мет)акрилат, 2-этилгексил(мет)акрилат, додецил(мет)акрилат, лаурил(мет)акрилат, циклогексил(мет)акрилат, бензил(мет)акрилат и изоборнил(мет)акрилат; гидроксиалкиловые эфиры (мет)акриловой кислоты, такие как 2-гидроксиэтил(мет)акрилат, 2-гидроксипропил(мет)акрилат, 3-гидроксипропил(мет)акрилат, 4-гидроксибутил(мет)акрилат, 5-гидроксипентил(мет)акрилат, 6-гидроксигексил(мет)акрилат, 1,2-дигидроксипропилмоно(мет)акрилат, 1,3-дигидроксипропилмоно(мет)акрилат и моно(мет)акрилат эритритола; моно(мет)акрилаты полиалкиленгликоля, такие как моно(мет)акрилат диэтиленгликоля, моно(мет)акрилат триэтиленгликоля, моно(мет)акрилат полиэтиленгликоля и моно(мет)акрилат полипропиленгликоля; (поли)моноалкиловый эфир (мет)акрилатов моноалкилового эфира (поли)алкиленгликоля, таких как монометиловый эфир этиленгликоля (мет)акрилат, моноэтиловый эфир (мет)акрилата этиленгликоля, монометиловый эфир (мет)акрилат диэтиленгликоля, монометиловый эфир (мет)акрилата триэтиленгликоля, монометиловый эфир (мет)акрилата гликоля и моноалкиловый эфир (мет)акрилата полипропиленгликоля; фторалкиловые эфиры (мет)акриловой кислоты, такие как перфтороктил(мет)акрилат и гексафторбутил(мет)акрилат; силановые соединения, содержащие (мет)акрилоксиалкильную группу, такие как г-(мет)акрилоксипропилтриметоксисилан и г-(мет)акрилоксипропилтри (триметилсилокси) силан; и (мет)акрилаты, содержащие гетерокольцо, такие как тетрагидрофурфурил(мет)акрилат.
[0029] Конкретные примеры полифункционального мономера на основе (мет)акрилата, не имеющего кислотной группы, включают поли(мет)акрилаты алканполиолов, такие как ди(мет)акрилат этиленгликоля, ди(мет)акрилат пропиленгликоля, ди(мет)акрилат бутиленгликоля, неопентилгликольди(мет)акрилат, гексиленгликольди(мет)акрилат, триметилолпропантри(мет)акрилат и пентаэритритолтетра(мет)акрилат; полиоксиалканполиол, поли(мет)акрилаты, такие как ди(мет)акрилат диэтиленгликоля, ди(мет)акрилат триэтиленгликоля, ди(мет)акрилат полиэтиленгликоля, ди(мет)акрилат дипропиленгликоля, ди(мет)акрилат полипропиленгликоля, гликольди(мет)акрилат и дипентаэритритол гекса(мет)акрилат; алициклические или ароматические ди(мет)акрилаты, представленные следующей общей формулой (1):
[0030]
1
(в формуле (1) R представляет собой атом водорода или метильную группу, каждый из m и n независимо представляет собой число от 0 до 10, и R представляетсобой любое из
[0031]
.);
[0032] алициклические или ароматические эпокси-ди(мет)акрилаты, представленные следующей общей формулой (2):
[0033]
1
1
(в формуле (2) R, n и R имеют тоже значение, что и R, n и R в описаннойвыше формуле (1)); а также
[0034] полифункциональные (мет)акрилаты, имеющие уретановую связь в молекуле, представленную следующей формулой (3):
[0035]
2
(в формуле (3) R имеет то же значение, что и R в описанной выше формуле (1), а R представляетсобой любой из
[0036]
.).
[0037] В приведенных выше конкретных примерах соединений предпочтительные монофункциональные мономеры на основе (мет)акрилата включают алкил(мет)акрилаты, такие как метил(мет)акрилат и этил(мет)акрилат; гидроксиалкиловые эфиры (мет)акриловой кислоты, такие как 2-гидроксиэтил(мет)акрилат, 1,3-дигидроксипропилмоно(мет)акрилат и моно(мет)акрилат эритритола; и моно(мет)акрилаты полиэтиленгликоля, такие как монометиловый эфир (мет)акрилат триэтиленгликоля и моно(мет)акрилат триэтиленгликоля.
[0038] В приведенных выше конкретных примерах соединений предпочтительные полифункциональные мономеры на основе (мет)акрилата включают ди(мет)акрилаты, имеющие в молекуле цепь этиленгликоля, такие как ди(мет)акрилат триэтиленгликоля и ди(мет)акрилат полиэтиленгликоля; соединения, представленные следующей формулой (1)-a:
[0039]
(в формуле (1)-a, R, m и n имеют то же значение, что и R, m и n в описанной выше формуле (1));
[0040] соединения, представленные следующей формулой (2)-a:
[0041]
(в формуле (2)-a R имеет то же значение, что и R в описанной выше формуле (1)); а также
[0042] соединения, представленные следующей формулой (3)-a:
[0043]
(в формуле (3)-a R такой же, как R в описанной выше формуле (1)).
[0044] Два или более из этих мономеров на основе (мет)акрилата могут использоваться в комбинации.
[0045] Конкретные примеры мономера, имеющего кислотную группу (группы), то есть мономера, содержащего кислотную группу, включают мономеры, имеющие группу (группы) карбоновой кислоты или ее ангидридную группу (группы), такие как (мет)акриловая кислота и ангидрид из них 1,4-ди(мет)акрилоксиэтилпиромеллитовая кислота, 6-(мет)акрилоксиэтилнафталин-1,2,6-трикарбоновая кислота, N-(мет)акрилоил-пара-аминобензойная кислота, N-(мет)акрилоил-о-аминобензойная кислота, N-(мет)акрилоил-м-аминобензойная кислота, N-(мет)акрилоил-5-аминосалициловая кислота, N-(мет)акрилоил-4-аминосалициловая кислота, 4-(мет)акрилоксиэтилтриметеллитовая кислота и их ангидрид, 4-(мет)акрилоксибутилтримеллитовая кислота и ее ангидрид, 4-(мет)акрилоксигексилтримеллитовая кислота и ее ангидрид, 4-(мет)акрилоксидецилтримеллитовая кислота и ее ангидрид, 2-(мет)акрилоилоксибензойная кислота), 3-акрилоилоксибензойная кислота, 4-(мет)акрилоилоксибензойная кислота, в-(мет)акрилоилоксиэтилгидросукцинат, в-(мет)акрилоилоксиэтилгидромалеат, в-(мет)акрилоилокси тилгидрофталат, 11-(мет)акрилоилокси-1,1-ундекандикарбоновая кислота и п-винилбензойная кислота; мономеры, содержащие фосфатную группу, такие как (2-(мет)акрилоксиэтил) фосфорная кислота, (2-(мет)акрилоксиэтилфенил) фосфорная кислота и 10-(мет)акрилоксидецилфосфорная кислота; и мономеры, содержащие сульфонатную группу, такие как п-стиролсульфоновая кислота и 2-акриламид-2-метилпропансульфоновая кислота. В вышеуказанных мономерах предпочтительны 4-метакрилоксиэтилтримеллитовая кислота и ее ангидрид.
[0046] Два или более мономера, содержащих кислотные группы, можно использовать в комбинации. Мономеры, содержащие кислотные группы, также можно использовать в форме кальциевой соли.
[0047] Смешиваемое количество мономера (A) составляет предпочтительно от 10 до 45 частей по массе, более предпочтительно от 20 до 45 частей по массе, более предпочтительно от 25 до 36 частей по массе (берется сумма компонентов от (A) до (C) как 100 частей по массе). Нижнее предельное значение каждого из вышеуказанных диапазонов является значительным с точки зрения выражения таких свойств, как легкость нанесения покрытия, обращение, проницаемость в костную ткань и т.д. Значение верхнего предела важно с точки зрения выражения таких свойств, как адгезионная прочность, механические свойства, ударная вязкость и т.д., и/или с точки зрения способности уменьшать количество остаточных мономеров и/или количество элюированных мономеров. Когда мономер (A) содержит мономер(ы), содержащий(е) кислотную группу, количество мономера(ов), содержащего(их) кислотную группу, предпочтительно составляет от 0,005 до 30% по массе, более предпочтительно от 0,01% до 25% по массе по отношению к 100% по массе от суммы мономера (А). Однако использование мономера(ов), содержащего(их) кислотную группу, является необязательным, и композиция для восстановления твердых тканей по настоящему изобретению может содержать или не содержать мономер(ы), содержащий(е) кислотную группу.
[0048] [Полимерный порошок (B)]
[0049] Хотя тип полимерного порошка (B), используемого в настоящем изобретении, особо не ограничивается, предпочтительно, чтобы часть или все мономерные звенья, образующие полимерный порошок (B), происходили из того же вида мономеров, что и часть или весь мономер (А), как описано выше. В настоящем изобретении «полимер» является общим термином для гомополимеров и сополимеров. В качестве полимерного порошка (B) можно использовать, например, полимеры на основе (мет)акрилата и другие виниловые полимеры. Среди них предпочтительны полимеры на основе (мет)акрилата.
[0050] Конкретные примеры полимера на основе (мет)акрилата включают несшитые полимеры, такие как полиметил(мет)акрилат, полиэтил(мет)акрилат, сополимер метил(мет)акрилат-этил(мет)акрилат, метил(мет)акрилат-бутил(мет)акрилатный сополимер и метил(мет)акрилат-стирольный сополимер; сшитые полимеры, такие как сополимер метил(мет)акрилата и этиленгликольди(мет)акрилата, сополимер метил(мет)акрилата и триэтиленгликольди(мет)акрилата и мономерный сополимер на основе метил(мет)акрилата и бутадиена, и эти полимеры, частично образующие соль кальция. Полимерный порошок может быть органическим/неорганическим композитом, в котором оксид металла или соль металла покрыты несшитым полимером или сшитым полимером.
[0051] В качестве полимерного порошка (B) можно использовать один тип полимерного порошка или можно использовать смесь нескольких видов полимерного порошка.
[0052] В настоящем изобретении полимерный порошок (B) содержит полимерный порошок (Bx), имеющий коэффициент формы 1,10 или более, и совокупное соотношение частиц порошка, имеющих коэффициент формы 1,00 или более и менее 1,10 во всех частицах порошка, содержащихся в композиции для восстановления твердых тканей, составляет 75 кумулятивных % или меньше. Эффекты, относящиеся к различным свойствам (например, адгезии к подложке, такой как искусственный сустав и т.д., проницаемости в подложку, такойую как губчатая кость и т.д., и уменьшению количества элюированных мономеров) настоящего изобретения в основном полученные по указанным выше характеристикам частиц.
[0053] В настоящем изобретении «адгезия» означает адгезионную прочность и/или прочность тесного контакта композиции для восстановления твердых тканей с подложкой, такой как искусственный сустав, костная ткань и т.д. Например, даже когда подложка, такая как искусственный сустав и т.д., изготовлена из металла, композиция для восстановления твердых тканей по настоящему изобретению демонстрирует превосходный тесный контакт, в то время как тип подложки этим не ограничивается. Композиция для восстановления твердых тканей по настоящему изобретению демонстрирует превосходный тесный контакт также при ее использовании, например, в качестве костного цемента для адгезии между частями твердых тканей, заполнения им твердых тканей, адгезии и/или тесного контакта между твердой тканью и металлическим артефактом, адгезии и/или тесного контакта между твердой тканью и другими тканями, такими как мягкая ткань и т.д., и фиксации твердой ткани, такой как кости, хрящи и т.д., на искусственном суставе; наполнителя при костном дефекте; костнозамещающего материала; искусственной кости и др. Причина, по которой могут быть получены эффекты настоящего изобретения, будет описана ниже.
[0054] (Адгезия к подложке, такой как искусственный сустав и т.д.)
Как правило, молекулярная структура полимерного порошка (B) аналогична структуре мономера (A), так что полимерный порошок (B) частично растворяется в мономере (A). Следовательно, смешанный раствор быстро загустевает по сравнению со случаем загустения, сопровождающим только реакцию полимеризации. Кроме того, общеизвестно, что, когда вязкость смешанного раствора становится высокой, становится трудным протекание реакции обрыва между растущими радикалами и, таким образом, скорость полимеризации становится высокой. Это называется эффектом клетки («эффект Троммсдорфа»).
[0055] Поскольку полимерный порошок (B-x), имеющий большой коэффициент формы (коэффициент формы 1,10 или более), используемый в настоящем изобретении, более легко растворяется в мономере (A), чем полимерный порошок (B-y), имеющий небольшой размер (коэффициент формы 1,00 или более и менее 1,10), композиция быстро загустевает, и время приготовления теста имеет тенденцию сокращаться из-за эффекта ускорения скорости полимеризации за счет эффекта клетки.
[0056] Кроме того, в настоящем изобретении совокупное соотношение (%) частиц порошка с коэффициентом формы 1,00 или более и менее 1,10 во всех частицах порошка является соответственно низким. Таким образом, доля частиц порошка, имеющих большой коэффициент формы (размеры) (частицы порошка, имеющие коэффициент формы 1,10 или более), умеренно высока. Среди частиц порошка, имеющих такое большой коэффициент формы, полимерный порошок (B-x), имеющий особенно такой большой  коэффициент формы, проявляет эффект сокращения времени приготовления теста, как описано ранее. Кроме того, хотя частицы порошка, имеющие такой большой коэффициент формы, были изготовлены из материала, нерастворимого в мономере (А), частицы порошка, имеющие такой большой коэффициент формы из-за их формы, имеют тенденцию увеличивать вязкость композиции по сравнению с частицами порошка, имеющими такой малый коэффициент формы. Соответственно, когда доля частиц порошка, имеющих такой большой коэффициент формы, выше, время приготовления теста имеет тенденцию к дальнейшему сокращению.
[0057] Более короткое время приготовления теста означает, что время короче, пока каждый из компонентов не будет однородно смешан с желаемым соотношением компонентов для образования однородной мягкой массы. Существует тенденция к тому, что композиция для восстановления твердых тканей с превосходной однородностью также имеет превосходную работоспособность, и существенное уменьшение площади контакта с подложкой, такой как искусственный сустав и т.д., подавляется по сравнению с композицией с меньшей однородностью. Более того, композиция для восстановления твердых тканей, имеющая превосходную однородность, имеет желаемый состав (оптимальное соотношение смешивания с точки зрения каждого из свойств) в любых положениях. С этих позиций считается, что эффект закрепления, связанный с реакцией полимеризации композиции, проявляется в достаточной степени, и получается эффект улучшения адгезии к подложке, такой как искусственный сустав и т.д., в форме мягкой массы (тесте).
[0058] (Проницаемость в подложку, такую как губчатая кость и т.д.)
Композиция для восстановления твердых тканей представляет собой суспензионную композицию (суспензию, содержащую порошок и жидкость), в которой реакция полимеризации еще не протекла в достаточной степени на стадии непосредственно после приготовления. Свойство текучести этой подобной суспензии композиции оказывает большое влияние на проницаемость в подложку, например, губчатую кость и т.д. Обычно известно, что подобные суспензии текучие среды включают ньютоновские текучие среды, на которые не влияет напряжение сдвига и свойства текучести (вязкость) которых не изменяются; и неньютоновские жидкости, на которые влияет напряжение сдвига и свойства текучести которых изменяются. Кроме того, неньютоновские жидкости включают жидкости, проявляющие дилатансию. Дилатансия - это характеристика того, что вязкость жидкости увеличивается при увеличении напряжения сдвига. Например, когда суспензионной композиции позволяют проникнуть в подложку, такую как губчатая кость и т.д., на поверхности контакта между жидкостью и адгезивом создается напряжение сдвига. Следовательно, жидкость, демонстрирующая значительную дилатансию, не является предпочтительной в качестве композиции для восстановления твердых тканей, поскольку вязкость увеличивается при ее проникновении в подложку.
[0059] Считается, что полимерный порошок (В-х), имеющий такое большой коэффициент формы, используемый в настоящем изобретении, имеет тенденцию создавать меньшие зазоры между частицами даже при приложении внешнего напряжения по сравнению с полимерным порошком, имеющим такой маленький коэффициент формы. Считается, что такая жидкость, которая вряд ли образует промежутки, плохо выражает дилатансию. Кроме того, считается, что любые частицы порошка, имеющие такой большой коэффициент формы, отличный от полимерного порошка (B-x), также вряд ли будут образовывать зазоры между частицами, и жидкость также вряд ли будет проявлять дилатансию. В результате подавляется увеличение вязкости суспензионной композиции и улучшается проницаемость в подложку, такую как губчатая кость.
[0060] (Уменьшение количества элюированного мономера)
Как описано выше, обычно смешанная жидкость полимерного порошка (B) и мономера (A) быстро загустевает по сравнению со случаем загустения, сопровождающим только реакцию полимеризации. Кроме того, эффект клетки также увеличивает скорость полимеризации. В результате количество элюируемых неполимеризованных мономеров на поверхности композиции для восстановления твердых тканей обычно снижается.
[0061] Однако когда вода присутствует в живом организме в избыточном количестве, полимеризационная активность инициатора (С) полимеризации легко снижается. Таким образом, сама по себе полимеризация легко подавляется. Также существует тенденция к тому, что, поскольку растворимость полимерного порошка (B) в мономере (A) снижается из-за влияния воды, которая имеет большое отличие от полимерного порошка (B) по своей молекулярной структуре, эффект клетки недостаточно проявляется. В этом случае количество элюированных мономеров не может быть уменьшено в достаточной степени.
[0062] С другой стороны, в настоящем изобретении, поскольку полимерный порошок (B-x), имеющий такой большой коэффициент формы, легко растворяется в мономере (A), снижение растворимости полимерного порошка (B) в мономере (A) имеет тенденцию подавляться даже при наличии избыточного количества воды в живом организме. В результате считается, что эффект клетки проявляется в достаточной степени, реакция полимеризации ускоряется и количество элюированных мономеров снижается.
[0063] Более того, когда, например, в качестве инициатора (С) полимеризации используется органическое соединение бора (C1), описанное ниже, реакция полимеризации протекает на границе раздела с жидкостью организма или спинномозговой жидкостью, содержащейся в живой ткани, к которой имплантированный состав для восстановления твердых тканей контактирует напрямую. В результате считается, что количество неполимеризованных мономеров дополнительно уменьшается и, таким образом, уменьшается количество элюированных мономеров. Причина, по которой реакция полимеризации протекает на границе раздела, заключается в том, что активность полимеризации увеличивается или поддерживается растворенным кислородом, содержащимся в воде, находящейся на границе раздела с жидкостью тела или спинномозговой жидкостью.
[0064] (Другое свойство 1: Укорачивание времени приготовления теста)
Как описано выше, обычно смешанная жидкость полимерного порошка (B) и мономера (A) быстро загустевает по сравнению со случаем загустения, сопровождающим только реакцию полимеризации. Кроме того, эффект клетки также увеличивает скорость полимеризации. В результате время приготовления теста имеет тенденцию сокращаться, как описано выше.
[0065] (Другое свойство 2: Уменьшение остаточного количества мономера)
Как описано выше, поскольку полимерный порошок (B-x), имеющий такой большой коэффициент формы, легко растворяется в мономере (A), даже если вода присутствует в избыточном количестве в живом организме, снижение растворимости полимерного порошка (B) в мономере (A) имеет тенденцию подавляться. В результате считается, что эффект клетки достаточно выражен, реакция полимеризации ускоряется, а количество остаточного мономера снижается.
[0066] (Другое свойство 3: Производительность выпуска из оборудования для наполнения)
Например, когда жидкая суспензия выпускается из выпускного сопла, на поверхности контакта между жидкостью и подложкой возникает напряжение сдвига. Как результат, происходит потеря давления (потеря энергии). В частности, что касается общего оборудования для наполнения, такого как миксер для ортопедического цемента, инжектор для ортопедического цемента, дозатор ортопедического цемента, цементный пистолет и т.д., внутренний диаметр (площадь поперечного сечения) значительно уменьшен от части шприца (часть большого диаметра) до части нагнетательного сопла (часть малого диаметра). В таком случае, когда композиция для восстановления твердых тканей демонстрирует значительную дилатансию, производительность выпуска снижается из-за увеличения потери давления (потери энергии) на участке с уменьшением площади поперечного сечения. С другой стороны, существует тенденция к тому, что полимерный порошок (Bx), имеющий такой большой коэффициент формы, и другие частицы порошка, имеющие такой большой коэффициент формы, используемые в настоящем изобретении, вряд ли будут образовывать зазоры между частицами. Таким образом, считается, что дилатансию трудно выразить, как описано выше. В результате подавляется увеличение вязкости суспензионной композиции, и производительность выпуска имеет тенденцию к улучшению.
[0067] (Другое свойство 4: Прочность)
Как правило, разрушение затвердевшей композиции для восстановления твердых тканей после отверждения происходит из-за концентрации напряжений, возникающих в дефектах, содержащихся в композиции. Примеры дефектов включают дефекты, вызванные примесями, содержащимися в каждом компоненте мономера (A), полимерном порошке (B), инициаторе (С) полимеризации и т.д.; обусловленные добавочными компонентами, такими как контрастное вещество (X), краситель и т.д.; дефектами, которые возникают из-за неоднородных структур, такими как зазоры, пустоты, линии сварного шва и т.д., которые возникают во время работы смешивания для приготовления композиции для восстановления твердых тканей; и обусловленными однородными структурами более высокого порядка высокомолекулярных компонентов, содержащихся в композиции после отверждения. Значения физических свойств, которые можно использовать в качестве показателя сопротивления началу и прогрессу разрушения композиции, включают «значение вязкости разрушения». Кроме того, в общем, методы улучшения вязкости разрушения полимерного материала включают методы добавления различных компонентов, таких как частицы каучука, термопластичная смола, неорганический наполнитель и т.д. Важно, чтобы поверхность раздела между добавочными компонентами и полимерным материалом была прочно приклеенной и/или находилась в тесном контакте. Когда физические свойства между добавочными компонентами и полимерным материалом значительно различаются, адгезия и/или тесный контакт на их поверхности раздела имеют тенденцию быть недостаточными. Таким образом, существует тенденция к тому, что легко происходит межфазное отслаивание, и, таким образом, его значение вязкости разрушения снижается. С другой стороны, согласно настоящему изобретению легко выбрать тип полимерного порошка (B) на основе типа мономера (A), то есть можно легко выбрать полимерный порошок (B), который такой же или похожий на мономер (A) в своей фундаментальной молекулярной структуре. Когда их фундаментальные молекулярные структуры одинаковы или подобны, однородность поверхности раздела, образованная составом для восстановления твердых тканей, полученным таким образом, является превосходной, и, таким образом, межфазное отслаивание затруднено. Кроме того, когда используется полимерный порошок (B-x), имеющий такой большой коэффициент формы, хотя в композиции возникают трещины, эффекты из-за физического заклинивания и/или образования перемычек становятся легко очевидными по сравнению с композицией, содержащей только используемый полимерный порошок, имеющий такой небольшой коэффициент формы, и, таким образом, развитие трещин имеет тенденцию подавляться. Считается, что такое улучшение эффектов, связанных с ударной вязкостью, выражается в подавлении развития трещины.
[0068] Полимерный порошок (B) может содержать, например, только полимерный порошок (B-x), то есть состоит из полимера (B-x), имеющего коэффициент формы 1,10 или более, и предпочтительно включает, в частности, полимерный порошок (B-x) с коэффициентом формы 1,10 или более и полимерный порошок (B-y), имеющий коэффициент формы от 1,00 или более и менее 1,10 с точки зрения улучшения различных свойств (например, свойств, описанных выше), необходимых для композиции для восстановления твердых тканей. Количество смешиваемого полимерного порошка (B-x) и полимерного порошка (B-y) будет описано ниже.
[0069] Что касается различных свойств, таких как адгезия к подложке (например, искусственному суставу) и т.д., Когда полимерный порошок (B-x) и полимерный порошок (B-y) смешивают для получения 100% по массе полимерного порошка (B), смешиваемое количество полимерного порошка (B-x) составляет предпочтительно 3,0% по массе или более, более предпочтительно от 4,0 до 70% по массе и более предпочтительно от 5,0 до 60% по массе. Смешиваемое количество полимерного порошка (B-y) предпочтительно составляет 97,0% по массе или менее, более предпочтительно от 30 до 96,0% по массе и более предпочтительно от 40 до 95,0% по массе. Предпочтительно использовать полимерный порошок (B-x), имеющий такой большой коэффициент формы, в таком конкретном количестве или более, как описано выше, с точки зрения надлежащего сохранения растворимости полимерного порошка (B) в мономере (A); проявления достаточного загущающего эффекта и эффекта клетки («эффект Троммсдорфа»); сокращения времени приготовления теста; и улучшения различных свойств, таких как работоспособность композиции для восстановления твердых тканей и т.д. Кроме того, предпочтительно использовать полимерный порошок (B-x), имеющий такой большой коэффициент формы, в таком конкретном количестве или меньше, как описано выше, с точки зрения подавления значительного загустения, чтобы можно было приготовить гомогенную композицию для восстановления твердых тканей; подавления снижения анкерного эффекта при значительном уменьшении площади контакта с клеем; и улучшения различных свойств, таких как адгезия с подложкой (например, искусственным суставом) и т.д.
[0070] Кроме того, что касается различных свойств, таких как проницаемость в подложку (например, губчатую кость) и т.д., когда полимерный порошок (B-x) и полимерный порошок (B-y) смешивают для получения 100% по массе полимерного порошка (B) смешиваемое количество полимерного порошка (B-x) предпочтительно составляет от 1,0 до 45% по массе, более предпочтительно от 6,0 до 45% по массе и более предпочтительно от 10 до 45% по массе. Смешиваемое количество полимерного порошка (B-y) составляет предпочтительно от 55 до 99,0% по массе, более предпочтительно от 55 до 94,0% по массе и более предпочтительно от 55 до 90% по массе. Предпочтительно использовать полимерный порошок (B-x), имеющий такой большой коэффициент формы в таком конкретном количестве или более, как описано выше, с точки зрения подавления проявления дилатансии, улучшения различных свойств, таких как проницаемость в подложку (например, губчатую кость) и др. Кроме того, предпочтительно использовать полимерный порошок (B-x), имеющий такой большой коэффициент формы в таком конкретном количестве или меньше, как описано выше, с точки зрения подавления значительного загустения и улучшения различных свойств, таких как проницаемость в подложку (например, губчатую кость) и т.д.
[0071] Кроме того, что касается различных свойств, таких как уменьшение количества элюированных мономеров, когда полимерный порошок (B-x) и полимерный порошок (B-y) смешивают с получением 100% по массе полимерного порошка (B), смешиваемое количество полимерного порошка (Bx) предпочтительно составляет от 1,0 до 70% по массе, более предпочтительно от 5,0 до 60% по массе и более предпочтительно от 10 до 55% по массе. Смешиваемое количество полимерного порошка (B-y) составляет предпочтительно от 30 до 99,0% по массе, более предпочтительно от 40 до 95,0% по массе и более предпочтительно от 45 до 90% по массе. Предпочтительно использовать полимерный порошок (B-x), имеющий такой большой коэффициент формы, в таком конкретном количестве или более, как описано выше, с точки зрения выражения достаточного эффекта клетки («эффект Троммсдорфа») и улучшения различных свойств, таких как уменьшение количества элюированных мономеров и др. Кроме того, предпочтительно использовать полимерный порошок (B-x), имеющий такой большой коэффициент формы, в таком конкретном количестве или меньшем, как описано выше, с точки зрения подавления значительного загустения, чтобы можно было приготовить гомогенную композицию для восстановления твердых тканей; подавления увеличения однородных структур на поверхности и/или внутри отвержденного продукта; и улучшения различных свойств, таких как уменьшение количества элюированных мономеров и т.д.
[0072] В соответствии с композицией для восстановления твердых тканей по настоящему изобретению предпочтительно, чтобы совокупное соотношение частиц с коэффициентом формы 1,00 или более и менее 1,10 во всем полимерном порошке (B) или во всех частицах порошка в ней составляло в конкретно определенном диапазоне с точки зрения улучшения различных свойств (например, различных свойств, как объяснено выше), необходимых для композиции для восстановления твердых тканей. Такое совокупное соотношение будет описано ниже.
[0073] Что касается различных свойств, таких как адгезия к подложке (например, искусственному суставу) и т.д., совокупное соотношение частиц полимерного порошка (B-y), имеющих коэффициент формы 1,00 или более и менее 1,10, в расчете на весь полимерный порошок (B) (как 100 совокупных %) предпочтительно составляет 86 совокупных % или меньше, а более предпочтительно от 3,5 до 80 совокупных %. Предпочтительно определять совокупное соотношение частиц полимерного порошка (B-y), имеющих такой малый коэффициент формы, как такое соотношение или более, как описано выше, с точки зрения подавления заметного загустения, чтобы дать возможность приготовить гомогенную композицию для восстановления твердых тканей; подавления снижения анкерного эффекта при значительном уменьшении площади контакта с клеем; и улучшения различных свойств, таких как адгезия с подложкой (например, искусственным суставом) и т.д. Кроме того, предпочтительно определять совокупное соотношение частиц полимерного порошка (B-y), имеющих такой малый коэффициент формы, как такое конкретное соотношение или меньше, как описано выше, с точки зрения надлежащего сохранения растворимости полимерного порошка (B) в мономере (А); проявления достаточного загущающего и клеточного эффекта («эффект Троммсдорфа»); сокращения времени приготовления теста; и улучшения различных свойств, таких как работоспособность композиции для восстановления твердых тканей и т.д.
[0074] Кроме того, что касается различных свойств, таких как проницаемость в подложку (например, губчатую кость) и т.д., совокупное соотношение частиц полимерного порошка (B-y), имеющих коэффициент формы 1,00 или более, но менее 1,10 в расчете на весь порошок полимера (B) (как 100 совокупных %) предпочтительно составляет от 15 до 55 совокупных % и более предпочтительно от 20 до 50 совокупных %. Предпочтительно определять совокупное соотношение частиц полимерного порошка (B-y), имеющих такой малый коэффициент формы, как такой конкретный кэффициент или более, как описано выше, с точки зрения подавления значительного загустения и улучшения различных свойств, таких как проницаемость в подложку (например, губчатую кость) и т.д. Кроме того, предпочтительно определять совокупное соотношение частиц полимерного порошка (B-y), имеющих такой малый коэффициент формы, как такой конкретный коэффициент или меньше, как описано выше, с точки зрения подавления выражения дилатансии и улучшения различных свойств, таких как проницаемость в подложку (например, губчатую кость) и т.д.
[0075] Кроме того, что касается различных свойств, таких как уменьшение количества элюированных мономеров и т.д., совокупное соотношение частиц порошка полимера (B-y), имеющих коэффициент формы 1,00 или более и менее 1,10, во всем полимерном порошке (B) (как 100 совокупных %) предпочтительно составляет от 15 до 55 совокупных % и более предпочтительно от 20 до 50 совокупных %. Предпочтительно определять совокупное соотношение частиц полимерного порошка полимера (B-y), имеющих такой малый коэффициент формы, как такой конкретный коэффициент или более, как описано выше, с точки зрения подавления значительного загущения, чтобы можно было приготовить гомогенную композицию для восстановления твердых тканей; подавления увеличения однородных структур на поверхности и/или внутри отвержденного продукта; и улучшения различных свойств, таких как уменьшение количества элюированных мономеров и т.д. Кроме того, предпочтительно определять совокупное соотношение частиц полимерного порошка (B-y), имеющих такое малое соотношение размеров, как такое конкретное соотношение или меньше, как описано выше, с точки зрения выражения достаточного эффекта клетки («эффект Троммсдорфа») и улучшение различных свойств, таких как уменьшение количества элюированных мономеров и т.д.
[0076] Композиция для восстановления твердых тканей по настоящему изобретению может содержать частицы порошка, отличные от полимерного порошка (B), в зависимости от условий. В таком случае предпочтительно учитывать совокупное соотношение (%) частиц порошка, имеющих коэффициент формы 1,00 или более и менее 1,10, во всех частицах порошка в композиции для восстановления твердых тканей. Частицы порошка, отличные от порошка полимера (B), включают, например, контрастное вещество (X), частицы противомикробного лекарственного средства (Y) и инициатор (С) полимеризации, как описано ниже. Как описано ниже, инициатор (С) полимеризации может быть либо в жидкой форме, либо в твердой форме (например, в форме порошка). Порошкообразный инициатор полимеризации смешивают с полимерным порошком (B) или наносят на полимерный порошок (B). Следовательно, порошкообразный инициатор полимеризации соответствует частицам порошка, отличным от полимерного порошка (B). Таким образом, приведенный выше термин «все частицы порошка», содержащиеся в композиции для восстановления твердых тканей, может означать, что частицы порошка состоят из всего полимерного порошка (B) и частиц порошка, кроме полимерного порошка (B), как проиллюстрировано в качестве примера выше.
[0077] Что касается различных свойств, таких как адгезия к подложке (например, искусственному суставу) и т.д., совокупное соотношение частиц порошка с коэффициентом формы 1,00 или более и менее 1,10 во всех частицах порошка, содержащихся в композиции для восстановления твердых тканей (сумма порошка полимера (B) и других частиц порошка соответствует 100 совокупных %) составляет 75 совокупных % или меньше, предпочтительно 70 совокупных % или меньше, более предпочтительно от 2,5 до 65 совокупных % и более предпочтительно от 3,0 до 60 совокупных %. Предпочтительно определять кумулятивноесовокупное соотношение частиц порошка, имеющих коэффициент формы от 1,00 или более до менее 1,10, как такое конкретное соотношение или более, как описано выше, с точки зрения подавления значительного загустения, позволяющего приготовить гомогенную композицию для восстановление твердых тканей; подавления снижения эффекта закрепления при значительном уменьшении площади контакта с клеем; и улучшение различных свойств, таких как адгезия к подложке (например, искусственному суставу) и т.д. Кроме того, предпочтительно определять совокупное соотношение частиц порошка, имеющих коэффициент формы от 1,00 или более до менее 1,10, как такой конкретный коэффициент или менее, как описано выше, с точки зрения надлежащего сохранения растворимости полимерного порошка (B) в мономере (А); проявления достаточного загущающего и клеточного эффекта («эффект Троммсдорфа»); сокращения времени приготовления теста; и улучшение различных свойств, таких как работоспособность композиции для восстановления твердых тканей и т.д.
[0078] Кроме того, что касается различных свойств, таких как проницаемость в подложку (например, губчатую кость) и т.д., совокупное отношение частиц порошка с коэффициентом формы 1,00 или более и менее 1,10 ко всем частицам порошка, содержащимся в композиции для восстановление твердых тканей (сумма полимерного порошка (B) и других частиц порошка соответствует 100 совокупным %) составляет 75 совокупных % или менее, предпочтительно от 2,5 до 55 совокупных %, более предпочтительно от 3,0 до 40 совокупных % и более предпочтительно от 3,0 до 35 совокупных %. Предпочтительно определять совокупное соотношение частиц порошка, имеющих коэффициент формы 1,00 или более и менее 1,10, как такое конкретное соотношение или более, как описано выше, с точки зрения подавления значительного загустения и улучшения различных свойств, таких как проницаемость в подложку (например, губчатую кость) и т.д. Кроме того, предпочтительно определять совокупное соотношение частиц порошка, имеющих коэффициент формы 1,00 или более и менее 1,10, как такое конкретное соотношение или менее, как описано выше, с точки зрения подавления выражения дилатансии и улучшения различных свойств, таких как проницаемость в подложку (например, губчатую кость) и т.д.
[0079] Что касается различных свойств, таких как уменьшение количества элюированных мономеров и т.д., совокупное отношение частиц порошка, имеющих коэффициент формы от 1,00 или более до менее 1,10, ко всем частицам порошка, содержащимся в композиции для восстановления твердых тканей (сумма полимерного порошка (B) и других частиц порошка соответствует 100 совокупным %) составляет 75 совокупных % или меньше, предпочтительно 70 совокупных % или меньше, более предпочтительно от 2,5 до 65 совокупных %, более предпочтительно от 2,5 до 55 совокупных %, более предпочтительно 4,0 до 40 совокупных % и более предпочтительно от 4,0 до 35 совокупных %. Предпочтительно определять совокупное соотношение частиц порошка, имеющих коэффициент формы 1,00 или более и менее 1,10, как такое конкретное соотношение или более, как описано выше, с точки зрения подавления значительного загустения, чтобы можно было приготовить гомогенную композицию для восстановления твердых тканей; подавления увеличения однородных структур на поверхности и/или внутри отвержденного продукта; и улучшения различных свойств, таких как уменьшение количества элюированных мономеров и т.д. Кроме того, предпочтительно определять совокупное соотношение частиц полимерного порошка (B-y), имеющих такой малый коэффициент формы, как такое конкретное соотношение или меньше, как описано выше, с точки зрения выражения достаточного эффекта клетки («эффект Троммсдорфа»), а также улучшения различных свойств, таких как уменьшение количества элюированных мономеров и т.д.
[0080] Коэффициент формы полимерного порошка (B-x) составляет 1,10 или более. С точки зрения улучшения различных свойств, необходимых для композиции для восстановления твердых тканей, указанный выше коэффициент формы предпочтительно составляет от 1,10 или более до 1,90 или менее; и более предпочтительно 1,15 или более и 1,80 или менее. Предпочтительно определять коэффициент формы полимерного порошка (B-x) как такой конкретный коэффициент или более, как описано выше, с точки зрения, например, простого выражения желаемой растворимости полимерного порошка (B-x) в мономере (А) и улучшения различных свойств. Кроме того, предпочтительно определять коэффициент формы полимерного порошка (B-x) как такой конкретный коэффициент или меньше, как описано выше, с точки зрения, например, подавления чрезмерного увеличения растворимости полимерного порошка (B-x) в мономере (A) сверх желаемого уровня или подавление чрезмерного увеличения агрегации полимерного порошка (B) или целых частиц порошка; что приводит к улучшению различных свойств, таких как работоспособность композиции для восстановления твердых тканей и т.д.
[0081] Коэффициент формы полимерного порошка (B-y) составляет 1 или больше, но меньше 1,10. С точки зрения улучшения различных свойств, необходимых для композиции для восстановления твердых тканей, указанный выше коэффициент формы предпочтительно составляет от 1,00 или более до 1,05 или менее. Предпочтительно определять коэффициент формы полимерного порошка (B-y) как 1,05 или менее, как описано выше, с точки зрения, например, подавления чрезмерного увеличения растворимости полимерного порошка (B-y) в мономере (A) сверх желаемого уровня или подавления чрезмерного увеличения агрегации полимерного порошка (B) или целых частиц порошка, что приводит к улучшению различных свойств, таких как работоспособность композиции для восстановления твердых тканей и т.д.
[0082] Когда полимерный порошок (B) содержит полимерный порошок (B-x) и полимерный порошок (B-y), коэффициент формы всего полимерного порошка (B) предпочтительно составляет 1,11 или более и 1,80 или менее, более предпочтительно 1,15 или более и 1,80 или менее, и более предпочтительно от 1,15 или более до 1,75 или менее, с точки зрения улучшения различных свойств, необходимых для композиции для восстановления твердых тканей. Предпочтительно определять коэффициент формы всего полимерного порошка (B) в таком конкретном диапазоне, как описано выше, с точки зрения, например, сохранения растворимости полимерного порошка (B) в мономере (A) на соответствующем уровне или поддержание агрегации полимерного порошка (B) или целых частиц порошка на соответствующем уровне, что приводит к улучшению различных свойств, таких как работоспособность композиции для восстановления твердых тканей и т.д.
[0083] Способы измерения коэффициента формы и совокупного отношения (%), описанных выше, описаны в разделе «Примеры», описанном ниже.
[0084] Средневесовая молекулярная масса полимерного порошка (B) (когда используется только один вид полимера в качестве одного компонента, принимается средневесовая молекулярная масса используемого одного полимера, в то время как, когда используется смесь двух или более видов полимеров, принимается средневесовая молекулярная масса всей смеси) предпочтительно составляет от 40 000 до 6 000 000, более предпочтительно от 50 000 до 5 000 000, более предпочтительно от 75 000 до 2000000, более предпочтительно от 75 000 до 880 000 и более предпочтительно от 100 000 до 400000, с точки зрения улучшения различных свойств, необходимых для композиции для восстановления твердых тканей. Предпочтительно определять средневесовую молекулярную массу полимерного порошка (B) в таком конкретном диапазоне, как описано выше, с точки зрения, например, сохранения растворимости полимерного порошка (B) в мономере (A) на соответствующем уровне и подавления эффекта утолщения и эффекта клетки («эффект Троммсдорфа»), что приводит к улучшению работоспособности композиции для восстановления твердых тканей. Более того, когда повышается работоспособность, становится легче получить композицию для восстановления твердых тканей, имеющую превосходную однородность. В результате, как правило, улучшаются различные свойства, в том числе адгезия к подложке, проницаемость в подложку, уменьшение количества элюированных мономеров, а также в отношении композиции для восстановления твердых тканей после отверждения, модуля упругости при изгибе, прочности на растяжение, прочности на сжатие, прочности на изгиб, вязкости (предельноего значения энергии рассеяния поверхности) и т.д.
[0085] Средний по объему диаметр частиц полимерного порошка (B) (когда используется только один вид полимерного порошка в качестве единственного компонента, принимается средний по объему диаметр частиц используемого порошка полимера, в то время как, когда используется смесь двух или более видов полимерных порошков, принимается средний по объему диаметр частиц всей смеси) предпочтительно составляет от 7 до 120 мкм, более предпочтительно от 10 до 118 мкм и более предпочтительно от 15 до 77 мкм, с точки зрения улучшения различных свойств, необходимых для композиции для восстановления твердых тканей. Предпочтительно определять средний по объему диаметр частиц полимерного порошка (B) в таком конкретном диапазоне, как описано выше, с точки зрения, например, сохранения растворимости полимерного порошка (B) в мономере (A) на соответствующем уровне и подавления эффекта утолщения и эффекта клетки («эффект Троммсдорфа»), что приводит к улучшению работоспособности композиции для восстановления твердых тканей. Более того, когда повышается работоспособность, становится легче получить композицию для восстановления твердых тканей, имеющую превосходную однородность. В результате, как правило, улучшаются различные свойства, в том числе адгезия к подложке, проницаемость в подложку, уменьшение количества элюированных мономеров, а также в отношении композиции для восстановления твердых тканей после отверждения, модуля упругости при изгибе, прочность на растяжение, прочность на сжатие, прочность на изгиб, вязкость (предельное значение энергии рассеяния поверхности) и т.д.
[0086] Смешиваемое количество полимерного порошка (B) составляет предпочтительно от 54,9 до 80 частей по массе, более предпочтительно от 56,7 до 73,7 частей по массе и еще более предпочтительно от 59,7 до 70,7 частей по массе (сумма компонентов от (A) до (C) принята за 100 частей по массе), с точки зрения улучшения различных свойств, необходимых для композиции для восстановления твердых тканей. Предпочтительно определять смешиваемое количество полимерного порошка (B) в таком конкретном диапазоне, как описано выше, с точки зрения, например, сохранения растворимости полимерного порошка (B) в мономере (A) на соответствующем уровне и подавления эффекта утолщения и эффекта клетки («эффект Троммсдорфа»), что приводит к улучшению работоспособности композиции для восстановления твердых тканей. Более того, когда повышается работоспособность, становится легче получить композицию для восстановления твердых тканей, имеющую превосходную однородность. В результате, как правило, улучшаются различные свойства, в том числе адгезия к подложке, проницаемость в подложку, уменьшение количества элюированных мономеров, а также в отношении композиции для восстановления твердых тканей после отверждения, модуля упругости при изгибе, прочности на растяжение, прочности на сжатие, прочности на изгиб, вязкости (предельного значения энергии рассеяния поверхности) и т.д.
[0087] [Инициатор (С) полимеризации]
Инициатор (С) полимеризации, используемый в настоящем изобретении, особо не ограничивается, и можно использовать различные известные соединения. Среди них предпочтительны органическое соединение бора (c1) и органический пероксид, но более предпочтительно органическое соединение бора (c1). Органическое соединение бора (c1), вероятно, сокращает время приготовления теста по сравнению с другими инициаторами полимеризации. Причиной этого считается то, что реакция полимеризации протекает на границе раздела с окружающим воздухом, непосредственно контактируя с композицией для восстановления твердых тканей, которая становится мягкой массой (тестом) за счет исчезновения тягучести на ранней стадии. Кроме того, это также рассматривается как причина того, что, даже если композиция для восстановления твердых тканей содержит воду, полимеризационная активность увеличивается или поддерживается растворенным в воде кислородом.
[0088] Органический пероксид включает, например, диацилпероксиды, такие как диацетилпероксид, диизобутилпероксид, дидеканоилпероксид, бензоилпероксид (BPO) и пероксид янтарной кислоты и т.д.; пероксидикарбонаты, такие как диизопропилпероксидикарбонат, ди-2-этилгексилпероксидикарбонат, диаллилпероксидикарбонат и т.д.; пероксиэфиры, такие как трет-бутилпероксиизобутират, трет-бутилперокси неодеканат, перокси неодеканат кумола и т.д.; и пероксисульфонаты, такие как пероксид ацетилциклогексилсульфонила и т.д.
[0089] Органический пероксид можно использовать в качестве окислительно-восстановительного инициатора в сочетании с третичным амином или с третичным амином и либо сульфиновой кислотой, либо ее солью щелочного металла. Среди них предпочтительно использовать пероксид бензоила (ВРО) в сочетании с N, N-диметил-p-толуидином и пероксид бензоила (ВРО) в сочетании с N, N-дигидроксиэтил-p-толуидином.
[0090] Третичный амин и т.д., такой как N, N-диметил-p-толуидин, N, N-дигидроксиэтил-p-толуидин, предпочтительно добавляют к мономеру (A) перед использованием. Его добавляемое количество предпочтительно составляет 5,0 частей по массе или менее, более предпочтительно от 0,1 до 3,0 частей по массе и более предпочтительно от 0,25 до 2,6 частей по массе (сумма мономера (A) и третичного амина принимается как 100 частей по массе). Когда используется третичный амин, реакция полимеризации может быть легко инициирована без нагревания, поскольку радикалы генерируются переносом электрона даже при комнатной температуре.
[0091] В качестве органического соединения бора (c1) можно использовать, например, триалкилбор, алкоксиалкилбор, диалкилборан, частично окисленный триалкилбор и комплекс алкилборан-амин.
[0092] Конкретные примеры триалкилбора включают триалкилборы, включая алкильную группу (группы), имеющую от 2 до 8 атомов углерода, такие как триэтилбор, трипропилбор, триизопропилбор, трибутилбор, три-втор-бутилбор, триизобутилбор, трипентилбор, тригексилборн, тригептилборн, тригептилборн, тригептилборн и т.п. Алкильная группа может быть любой из линейной алкильной группы, разветвленной алкильной группы или циклоалкильной группы, и три алкильные группы, содержащиеся в триалкилборе, могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.
[0093] Конкретные примеры алкоксиалкилбора включают моноалкоксидиалкилбороны, такие как бутоксидибутилбор и т.д.; и диалкоксимоноалкилборы. Алкильная группа алкоксиалкилбора и алкильная часть его алкоксигруппы могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.
[0094] Конкретные примеры диалкилборана включают дициклогексилборан и диизоамилборан. Две алкильные группы диалкилборана могут быть одинаковыми или разными. Две алкильные группы, содержащиеся в диалкилборане, могут быть связаны с образованием моноциклической структуры или бицикло-структуры. Такие соединения включают, например, 9-борабицикло [3.3.1] нонан.
[0095] Частично окисленный триалкилбор представляет собой соединение частичного оксида триалкилбора. Среди них предпочтительным является частично окисленный трибутилбор. Количество кислорода, добавляемого на 1 моль триалкилбора, составляет предпочтительно от 0,3 до 0,9 моль, более предпочтительно от 0,4 до 0,6 моль.
[0096] Конкретные примеры комплексов алкилборан-амин включают триэтилборан-диаминопропан (TEB-DAP), триэтилборан-диэтилентриамин (TEB-DETA), три-n-бутилборан-3-метоксипропиламин (TnBB-MOPA), три-n-бутилботан-диаминопропан ( TnBB-DAP), три-втор-бутилборан-диаминопропан (TsBB-DAP), метиламиноэтоксидиэтилборан (MAEDEB), метиламиноэтоксидициклогексилборан (MAEDCB) и производные от них. Один из этих комплексов алкилборан-амин можно использовать отдельно, или два или более комплексов можно использовать в комбинации.
[0097] Когда комплекс алкилборан-амин используется в качестве инициатора (С) полимеризации, предпочтительно дополнительно использовать вместе с мономером (A) декомплексирующий агент. Термин «декомплексирующий агент», используемый в описании, означает соединение, которое способно высвобождать алкилборан из комплекса алкилборан-амин и позволяет инициировать реакцию полимеризации путем высвобождения алкилборана.
[0098] В качестве подходящего агента разложения комплекса, например, могут быть использованы любые кислоты или мономер(ы), содержащие кислотную группу (упомянутый выше мономер(ы), содержащий кислотную группу, используемый в качестве мономера (A)). Предпочтительные кислоты включают кислоты Льюиса (например, SnCl4, TiCl4) и кислоты Бренстеда (например, карбоновые кислоты, HCl, H2SO4, H3PO4, фосфоновую кислоту, фосфиновую кислоту, кремниевую кислоту). Подходящие карбоновые кислоты включают кислоты, представленные общей формулой R-COOH. В формуле R представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода (предпочтительно, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода), алкенильную группу, содержащую от 2 до 8 атомов углерода (предпочтительно, алкенильную группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода), алкинильную группу, содержащую от 2 до 8 атомов углерода (предпочтительно, алкинильную группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода), или арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода (предпочтительно арильную группу, содержащую от 6 до 8 атомов углерода). Алкильная группа, алкенильная группа и алкинильная группа, представленные R, могут быть линейными или разветвленными. Алифатическая группа в R может быть насыщенной или ненасыщенной. Арильная группа в R может быть замещена заместителем(ями), таким как алкильная группа, алкоксигруппа, атом галогена и т.д., или может быть незамещенной. Конкретные примеры кислоты, такой как карбоновая кислота, представленная описанной выше общей формулой, включают акриловую кислоту, метакриловую кислоту, уксусную кислоту, бензойную кислоту и п-метоксибензойную кислоту. Конкретными примерами мономера(ов), содержащего кислотную группу, являются те, которые описаны в разделе о мономере (A), упомянутом выше, среди них предпочтительны 4-метакрилоксиэтилтриметеллитовая кислота и ее ангидрид.
[0099] Среди органических соединений бора (c1) предпочтительными являются трибутилбор и частично окисленный трибутилбор, а более предпочтительным является частично окисленный трибутилбор. Когда трибутилбор и/или частично окисленный трибутилбор используются в качестве органического соединения бора (c1), не только улучшается работоспособность, но также появляется тенденция обеспечивать соответствующую реактивность живому организму, содержащему воду. Кроме того, когда трибутилбор и/или частично окисленный трибутилбор используются в качестве органического соединения бора (c1), реакция начинается даже в месте с большим количеством воды, таком как живые организмы, и реакция продолжается. В результате мономеры редко остаются на границе раздела между композицией и живым организмом, и вред живому организму в такой ситуации чрезвычайно мал. Одно из этих органических соединений бора (c1) может использоваться отдельно, или два или более органических соединения бора (c1) могут использоваться в комбинации.
[0100] Органическое соединение бора (c1) может дополнительно содержать апротонный растворитель. Когда органическое соединение бора (c1) разбавляется апротонным растворителем, тепловыделение пирофорного органического соединения бора (c1) становится более мягким, и его пирофорность подавляется, и, следовательно, обработка во время транспортировки, хранения и смешивания становится проще. Кроме того, поскольку быстрое выделение тепла может быть подавлено, даже когда используется очень большое количество композиции для восстановления твердых тканей, повреждение ткани, контактирующей с композицией для восстановления твердых тканей, имеет тенденцию уменьшаться. Температура кипения апротонного растворителя при давлении в одну атмосферу (1 атм) обычно составляет от 30 до 150°C, предпочтительно от 50 до 120°C. Предпочтительно определять точку кипения апротонного растворителя как такую конкретную температуру или выше, как описано выше, с точки зрения подавления улетучивания или рассеивания апротонного растворителя из инициатора полимеризации во время транспортировки или хранения; и достаточное подавление тепловыделения и воспламенения органического соединения бора (c1). Кроме того, предпочтительно определять точку кипения апротонного растворителя как такую конкретную температуру или ниже, как описано выше, с точки зрения уменьшения остаточного количества апротонного растворителя в отвержденном продукте, полученном из композиции для восстановления твердых тканей, и улучшение различных свойств отвержденного продукта, таких как прочность сцепления с пораженным участком и модуль упругости при изгибе, а также прочность на разрыв, прочность на сжатие, прочность на изгиб и т.д.
[0101] В качестве апротонных растворителей предпочтительны такие растворители, которые не имеют групп, содержащих активный водород, таких как гидроксильная группа, меркаптогруппа и т.д., реагирующих с органическим соединением бора (c1), и которые могут образовывать гомогенный раствор с борорганическое соединение (c1).
[0102] Примеры апротонного растворителя включают углеводороды, такие как пентан, гексан, циклогексан, гептан, бензол, толуол и т.д.; галогенированные углеводороды, такие как фторбензол, 1,1-дихлорэтан, 1,2-дихлорэтан, так называемый флон, то есть фторуглерод и т.д.; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, тетрагидрофуран и т.д.; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, диэтилкетон и т.д.; и сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат, изопропилацетат и т.д. Среди них предпочтительны насыщенные алифатические углеводороды, такие как пентан, гексан, гептан и т.д., простые и сложные эфиры. Более предпочтительны гексан, диизопропиловый эфир и этилацетат. Один из этих апротонных растворителей можно использовать отдельно, или два или более апротонных растворителя можно использовать в комбинации.
[0103] Содержание апротонного растворителя составляет предпочтительно от 30 до 80 частей по массе на 100 частей по массе органического соединения бора (c1). Предпочтительно определять содержание апротонного растворителя как такую конкретную температуру или выше, как описано выше, с точки зрения достаточного разбавления борорганического соединения (c1) и достаточного подавления тепловыделения и воспламенения органического соединения бора (c1). Кроме того, предпочтительно определять содержание апротонного растворителя при такой конкретной температуре или ниже, как описано выше, с точки зрения подавления снижения способности органического соединения бора (c1) к инициированию полимеризации.
[0104] Органическое соединение бора (c1) может содержать спирт в дополнение к апротонному растворителю или вместо него. При добавлении спирта к органическому соединению бора (c1) существует тенденция к тому, что реакция органического соединения бора (c1) становится еще более мягкой без снижения полимеризационной активности, а горение и воспламенение проще подавляются, даже когда органическое соединение бора (c1) контактирует с таким материалом, как бумага и т.д., находящимся на воздухе.
[0105] Температура кипения спирта при 1 атм обычно составляет от 60 до 180°C, предпочтительно от 60 до 120°C. Предпочтительно определять точку кипения спирта как такую конкретную температуру или выше, как описано выше, с точки зрения подавления улетучивания или рассеивания спирта из инициатора полимеризации во время транспортировки или во время хранения и достаточного подавления тепловыделения и воспламеняемости органического соединения бора (c1). Кроме того, предпочтительно определять точку кипения спирта как такую конкретную температуру или ниже, как описано выше, с точки зрения уменьшения остаточного количества спирта в отвержденном продукте, полученном из композиции для восстановления твердых тканей, и улучшение различных свойств отвержденного продукта, таких как прочность сцепления с пораженным участком и модуль упругости при изгибе, а также прочность на разрыв, прочность на сжатие, прочность на изгиб и т.д.
[0106] Спирт включает, например, метанол, этанол, n-пропанол и его изомеры, n-бутанол и его изомеры, n-пентанол и его изомеры, n-гексанол и его изомеры, а также n-гептанол и его изомеры. Среди них спирты с 4 или менее атомами углерода, т.е. метанол, этанол, n-пропанол и их изомеры, и n-бутанол и их изомеры являются предпочтительными, а этанол и n-пропанол более предпочтительны. Один из этих спиртов можно использовать отдельно, или два или более спирта можно использовать в комбинации.
[0107] Содержание спирта обычно составляет от 0,01 до 40 частей по массе, предпочтительно от 0,1 до 30 частей по массе и более предпочтительно от 0,5 до 20 частей по массе по отношению к 100 частям по массе органического соединения бора (c1).
[0108] Когда спирт и апротонный растворитель используются в комбинации, содержание апротонного растворителя желательно составляет от 5 до 40 частей по массе, предпочтительно от 10 до 30 частей по массе и более предпочтительно от 10 до 25 частей по массе на 100 частей по массе массы органического соединения бора (c1).
[0109] Примешиваемое количество инициатора (С) полимеризации предпочтительно составляет от 0,1 до 10 частей по массе, более предпочтительно от 1,0 до 7,0 частей по массе и более предпочтительно от 2,1 до 4,3 частей по массе по отношению к 100 частям по массе суммы мономера (A), полимерного порошка (B) и инициатора (С) полимеризации. Когда смешиваемое количество инициатора (С) полимеризации является установленным значением или выше, как описано выше, такое смешиваемое количество является предпочтительным с точки зрения того, что безопасность для живой ткани может быть легко обеспечена, поскольку можно уменьшить количество неполимеризованных компонентов в виде мономера (А), остающегося в композиции и/или элюированного из нее, путем выражения желаемой инициирующей способности инициатора полимеризации. Кроме того, когда смешиваемое количество является установленным значением или меньше, как описано выше, такое смешиваемое количество является предпочтительным с точки зрения того, что быстрое образование полимеризованного твердого продукта можно предотвратить путем подавления быстрого развития полимеризации и/или выделения тепла. Кроме того, инициатор (С) полимеризации в жидкой форме является предпочтительным с точки зрения того, что снижение рабочих характеристик при транспортировке из-за чрезмерного снижения вязкости может быть подавлено.
[0110] [Контрастное вещество (X)]
Композиция для восстановления твердых тканей согласно настоящему изобретению может содержать контрастное вещество (X). Средний по объему диаметр частиц контрастного вещества (X) составляет предпочтительно от 0,15 до 25,1 мкм, а более предпочтительно от 0,45 до 18,0 мкм. Предпочтительно, чтобы средний по объему диаметр частицы контрастного вещества (X) находился в таком определенном диапазоне, как описано выше, с точки зрения того, что желаемое свойство композиции для восстановления твердых тканей может быть легко выражено путем сохранения соответствующей агрегации контрастного вещества (X) и/или всей частицы порошка (поскольку сумма полимерного порошка (B) и других частиц порошка составляет 100 совокупных %).
[0111] Тип контрастного вещества (X) особо не ограничивается и включает сульфат бария, диоксид циркония, карбонат висмута, вольфрамат кальция, иттербий и соединения йода. Из них предпочтительны сульфат бария и диоксид циркония, поскольку они доказали свою эффективность в использовании для твердых тканей, в частности, в качестве костного цемента.
[0112] Смешиваемое количество контрастного вещества (X) предпочтительно составляет от 0 до 70 частей по массе, более предпочтительно от 0,01 до 70 частей по массе, более предпочтительно от 0,01 до 45 частей по массе, более предпочтительно от 2,5 до 33,8 частей по массе и более предпочтительно 4,5 до 22,5 частей по массе по отношению к 100 частям по массе суммы мономера (A), полимерного порошка (B) и инициатора (С) полимеризации.
[0113] [Частица противомикробного лекарственного средства (Y)]
Композиция для восстановления твердых тканей по настоящему изобретению может содержать частицы противомикробного лекарственного средства (Y). Конкретные примеры противомикробного лекарственного средства включают в себя антибиотики, элементарный йод, твердый поливинилпирролидон-йод и поливинилпирролидон-йод; фенольные соединения, такие как трибромфенол, трихлорфенол, тетрахлорфенол, нитрофенол, 3-метил-4-хлорфенол, 3,5-диметил-4-хлорфенол, феноксиэтанол, дихлорфен, о-фенилфенол, m-фенилфенол, p-фенилфенол, 2-бензил-4-хлорфенол, 2,4-дихлор-3,5-диметилфенол, 4-хлортимол, хлорфен, триклозан, фентикл, фенол, 2-метилфенол, 3-метилфенол, 4-метилфенол, 4-этилфенол, 2,4-диметилфенол, 2,5-диметилфенол, 3,4-диметилфенол, 2,6-диметилфенол, 4-n-пропилфенол, 4-n-бутилфенол, 4-n-амилфенол, 4-трет-амилфенол, 4-n-гексилфенол, 4-n-гептилфенол, моноалкилгалогенфенолы, полиалкилгалогенфенолы, ароматические галогенфенолы и их соли аммония, соли щелочных металлов и соли щелочноземельных металлов; нитрат серебра; гексахлорофен; и мербромин. Из них предпочтительнее антибиотики.
[0114] Среди веществ, продуцируемых микроорганизмами или синтезируемых химическим путем, антибиотики означают вещества, подавляющие рост других микроорганизмов. Кроме того, определение антибиотиков также включает те, которые получены путем химического превращения микробных продуктов или химического синтеза.
[0115] Конкретные примеры антибиотиков включают гентамицин, сульфат гентамицина, тобрамицин, сульфат тобрамицина, амикацин, сульфат амикацина, дибекацин, дибекацина сульфат, ванкомицин, гидрохлорид ванкомицина, даптомицин, колбекацин, арбекацина сульфат, цефазолинсульфат натрия, цефазомицин цефазолин. , линезолид, гидрохлорид тетрациклина, гидрат тетрациклина, окситетрациклин и эритромицин. Из них предпочтительно содержать, по меньшей мере, один антибиотик, выбранный из группы, состоящей из гентамицина, тобрамицина, амикацина, дибекацина, ванкомицина, даптомицина и их фармакологически приемлемых солей.
[0116] Когда даптомицин или его фармакологически приемлемая соль используются в качестве частиц противомикробного лекарственного средства (Y), особенно желательно использовать его вместе с наполнителем, имеющим свойство замедленного высвобождения кальция среди неорганических наполнителей, описанных ниже. Производное даптомицина, связанное с кальцием в элементе или ионе кальция, проникает в клеточные мембраны бактерий и связывается с ними, и, таким образом, деполяризация клеточных мембран прогрессирует. Такой прогресс заставляет клетки погибать, заставляя клетки терять свой мембранный потенциал. Следовательно, существует тенденция к улучшению его антимикробной активности. Один из наполнителей с замедленным высвобождением кальция можно использовать отдельно, или два или более наполнителей можно использовать в комбинации.
[0117] Средний по объему диаметр частиц противомикробного лкарственного средства (Y) предпочтительно составляет менее 250 мкм, более предпочтительно от 1,0 до 200 мкм и более предпочтительно от 2,5 до 150 мкм.
[0118] Количество смешиваемых частиц (Y) противомикробного лекарственного средства может быть соответствующим образом определено в соответствии с типом. Его количество предпочтительно составляет 30 частей по массе или менее, более предпочтительно от 0,01 до 30 частей по массе, более предпочтительно от 1,0 до 30 частей по массе, более предпочтительно от 1,2 до 25 частей по массе и более предпочтительно от 1,4 до 20 частей по массе по отношению к 100 частей по массе суммы мономера (A), полимерного порошка (B) и инициатора (С) полимеризации.
[0119] [Полисахариды (Z)]
Композиция для восстановления твердых тканей по настоящему изобретению может содержать полисахарид (Z). Конкретные примеры полисахаридов (Z) включают сахарозу, лактозу, мальтозу, трегалозу, туранозу, целлобиозу, раффинозу, мелезитозу, мальтотриозу, акарбозу, стахиозу, крахмал, гликоген, целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, декстрин, глюкан, ксилогитосиллюкан, хлоргидрид, агарозу, каррагинан, гиалуроновую кислоту, пектин, глюкоманнан, хондроитинсульфат, альгиновую кислоту, пуллулан и их производные и/или фармакологически приемлемые соли. Один из этих полисахаридов можно использовать по отдельности или два или более из них можно использовать в комбинации. В частности, когда его используют вместе с вышеупомянутыми частицами противомикробного лекарственного средства (Y) и/или наполнителями, имеющими свойство замедленного высвобождения кальция, описанное ниже, существует тенденция улучшения противомикробных свойств и/или тенденция к уменьшению вреда живому организму.
[0120] Смешиваемое количество полисахарида (Z) может быть соответствующим образом определено в зависимости от его типа. Количество смешивания предпочтительно составляет 40 частей по массе или меньше, и более предпочтительно от 0,1 до 30 частей по массе по отношению к 100 частям по массе суммы мономера (A), полимерного порошка (B) и инициатора (С) полимеризации.
[0121] [Другие компоненты]
Композиция для восстановления твердых тканей по настоящему изобретению может содержать, если необходимо, ингибитор полимеризации. Ингибиторы полимеризации включают соединения гидрохинона, такие как гидрохинон, дибутилгидрохинон и т.д.; фенолы, такие как монометиловый эфир гидрохинона, 2,6-ди-трет-бутилфенол, 2,6-ди-трет-бутил-п-крезол и т.д.; катехол; пирогаллол; бензохинон; 2-гидроксибензохинон; p-метоксифенол; трет-бутилкатехол; бутилированный гидроксианизол; бутилированный гидрокситолуол; трет-бутилгидрохинон и др. Среди них предпочтительна смесь монометилового эфира гидрохинона и 2,6-ди-трет-бутил-p-крезола. Кроме того, в некоторых случаях монометиловый эфир гидрохинона может быть предпочтительным с точки зрения его собственной стабильности. Один из ингибиторов полимеризации можно использовать по отдельности или два или более ингибиторов полимеризации можно использовать в комбинации.
[0122] Количество добавляемого ингибитора полимеризации составляет предпочтительно от 1 до 1500 частей на миллион, более предпочтительно от 5 до 1000 частей на миллион и более предпочтительно от 5 до 500 частей на миллион в расчете на все количество композиции для восстановления твердых тканей. Количество добавляемого ингибитора полимеризации составляет от 10 до 5000 частей на миллион, более предпочтительно от 25 до 1000 частей на миллион и более предпочтительно от 25 до 500 частей на миллион по отношению к мономеру (А).
[0123] При необходимости композиция для восстановления твердых тканей по настоящему изобретению может содержать поглотитель ультрафиолета.
Конкретные примеры поглотителей ультрафиолета включают:
2
2
2
3
2
соединения бензотриазола, такие как 2-(2’-гидрокси-5’-метилфенил)бензотриазол, 2-(3’,5’-ди-трет-бутил-2’-гидроксифенил)бензотриазол, 2-(5’-трет-бутил-2’-гидроксифенил)бензотриазол, 2-(2’-гидрокси-5’-(1,1,3,3-тетраметилбутил) фенил)бензотриазол, 2-(3’,5’-ди-трет-бутил-2’-гидроксифенил)-5-хлорбензотриазол, 2-(3’-трет-бутил-2’-гидрокси-5’-метилфенил)-5-хлорбензотриазол, 2-(3’-втор-бутил-5’-трет-бутил-2’-гидроксифенил)бензотриазол, 2-(2’-гидрокси-4’-октоксифенил)бензотриазол, 2-(3’,5’-ди-трет-амил-2’-гидроксифенил)бензотриазол, 2-(3’,5’-бис(б,б-диметилбензил)-2’-гидроксифенил)бензотриазол, 2-(3’-трет-бутил-2’-гидрокси-5’-(2-октилоксикарбонилэтил)фенил)-5-хлорбензотриазол, 2-(3’-трет-бутил-5’-[2-(2-этилгексилокси)карбонилэтил]-2’-гидроксифенил)-5-хлорбензотриазол, 2-(3’-трет-бутил-2’-гидрокси-5’-(2-метоксикарбонилэтил)фенил)-5-хлорбензотриазол, 2-(3’-трет-бутил-2’-гидрокси-5’-(2-метоксикарбонилэтил)фенил)бензотриазол, 2-(3’-трет-бутил-2’-гидрокси-5’-(2-oцтилоксикарбонилэтил) фенил)бензотриазол, 2-(3’-трет-бутил-5’-[2-(2-этилгексилокси)карбонилэтил]-2’-гидроксифенил)бензотриазол, 2-(3’-додецил-2’-гидрокси-5’-метилфенил)бензотриазол, смесь 2-3’-трет-бутил-2’-гидрокси-5’-(2-изооктилоксикарбонилэтил)фенил)бензотриазола и 2,2’-метилен-бис[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-6-бензотриазол-2-илфенол], продукт реакции переэтерификации 2-[3’-трет-бутил-5’-(2-метоксикарбонилэтил)-2’-гидроксифенил]бензотриазола с полиэтиленгликоль 300, [[R-CHCH-COOCH]]- (где R = 3’-трет-бутил-4’-гидрокси-5’-2H-бензотриазол-2-илфенил) и т.д.;
соединения бензофенона, такие как 2,4-дигидроксибензофенон, 2-гидрокси-4-метоксибензофенон, 2-гидрокси-4-октоксибензофенон, 2-гидрокси-4-децилоксибензофенон, 2-гидрокси-4-додецилоксибензофенон, 2-гидрокси-4-бензилобензилон 2,2’,4,4’-тетрагидроксибензофенон, 2,2’-дигидрокси-4,4’-диметоксибензо-фенон и т.д.;
4-трет-бутилфенилсалицилат, фенилсалицилат, октилфенилсалицилат, дибензоилрезорцин, бис(4-трет-бутилбензоил)резорцин, бензоилрезорцин, 2,4-ди-трет-бутилфенил-3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоат, гексадецил-3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоат, октадецил-3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоат, 2-метил-4,6-ди-трет-бутилфенилбензоат и 3,5- ди-трет-бутил-4-гидроксибензоат;
соединения затрудненного амина, такие как бис(2,2,6,6-тетраметилпиперидил)себацат, бис(2,2,6,6-тетраметилпиперидил)сукцинат, бис(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидил)себацинат, бис(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидил) n-бутил-3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилмалонат, продукт конденсации 1-гидроксиэтил-2,2,6, 6-тетраметил-4-гидроксипиперидин с янтарной кислотой, продукт конденсации N, N’-бис-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)гексаметилендиамина с 4-трет-октиламино-2,6-дихлоро-1,3,5-s-триазин, трис-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)нитрилотриацетат, тетракис-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)-1, 2,3,4-бутантетраоат, 1,1’-(1,2-этандиил)бис(3,3,5,5-тетраметилпиперазинон), 4-бензоил-2,2,6,6-тетраметилпиперидин, 4-стеарилокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин, бис(1,2,2,6,6-пентаметил-4-пиперидил) 2-n-бутил-2-(2-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензил)малонат, 3-n-октил-7,7,9,9-тетраметил-1,3,8-триазаспиро [4.5] декан-2,4-дион, бис (1-октилокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидил) s эбакат, бис(1-октилокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидил)сукцинат, продукт конденсации N, N’-бис(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)гексаметилендиамина с 4-морфолино-2,6-дихлор-1,3,5-триазин, конденсация с образованием 2-хлор-4,6-ди-(4-n-бутиламино-2,2,6,6-тетраметилпиперидил)-1,3, 5-триазин и 1,2-бис(3-аминопропиламино)этан, продукт конденсации 2-хлор-4,6-ди-(4-н-бутиламино-1,2,2,6,6-пентаметилпиперидил)-1,3,5-триазин с 1,2-бис(3-аминопропиламино)этаном, 8-ацетил-3-додецил-7,7,9,9-тетраметил-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-2,4-дион, 3-додецил-1-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)пирролидин-2,5-дион, 3-додецил-1-(1,2,2,6,6-пентаметил-4-пиперидил) пирролидин-2,5-дион и т.д.;
оксаламидные соединения, такие как 4,4’-диоктилоксиоксанилид, 2,2’-диэтоксиоксанилид, 2,2’-диоктилокси-5,5’-ди-трет-бутилоксанилид, 2,2’-дидодецилокси-5,5’-ди-трет-бутилоксанилид, 2-этокси-2’-этилоксанилид, N,N’-бис(3-диметиламинопропил)оксаламид, смесь 2-этокси-5-трет-бутил-2’-этилоксанилида и 2-этокси-2’-этил-5,4’-ди-трет-бутилоксанилид, смеси о- и n-метокси, а также о- и n-этоксидизамещенный оксалинид и т.д.;
2-(2-гидроксифенил)-1,3,5-триазиновые соединения, такие как 2,4,6-трис(2-гидрокси-4-октилоксифенил)-1,3,5-триазин, 2-(2-гидрокси- 4-октилоксифенил)-4,6-бис(2,4-диметилфенил)-1,3,5-триазин, 2-(2,4-дигидроксифенил)-4,6-бис(2,4-диметилфенил)-1, 3,5-триазин, 2,4-бис(2-гидрокси-4-пропилоксифенил)-6-(2,4-диметилфенил)-1,3,5-триазин, 2-(2-гидрокси-4-октилоксифенил)-4,6-бис(4-метилфенил)-1,3,5-триазин, 2-(2-гидрокси-4-додецилоксифенил)-4,6-бис(2,4-диметилфенил)-1,3,5-триазин,2-[2-гидрокси-4-(2-гидрокси-3-бутилоксипропилокси)фенил]-4,6-бис(2,4-диметилфенил)-1,3,5-триазин, 2-[2-гидрокси-4-(2-гидрокси-3-октилоксипропилокси)фенил]-4,6-бис(2,4-диметилфенил)-1,3,5-триазин, 2-[4-додецил/тридецилокси-(2-гидроксипропил)окси-2-гидроксифенил]-4,6-бис(2,4-диметилфенил)-1,3,5-триазин и т.д.;
и
фосфитные соединения или фосфонитные соединения, такие как трифенилфосфит, дифенилалкилфосфит, фенилдиалкилфосфит, трис(нонилфенилфосфит), трилаурилфосфит, триоктадецилфосфит, дистеарилпентаэритритилдифосфит, трис-(2,4-ди-дигенилди-трет-бутил)дифосфит, бис(2,4-ди-трет-бутилфенил)пентаэритритилдифосфит, бис(2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенил)пентаэритритилдифосфит, бис-изодецилоксипентаэритритилдифосфит, бис(2,4-ди-трет-бутил-6-метилфенил) пентаэритритилдифосфит, бис(2,4,6-три-трет-бутилфенил)пентаэритритилдифосфат, тристеарилсорбитилтрифосфат, тетракис (2,4-ди-трет-бутилфенил)4,4’; -бифенилендифосфонит6-изооктилокси-2,4,8,10-тетра-трет-бутил-12H-дибензо[d,g]-1,3,2-диоксафосфоцин, 6-фтор-2,4,8,10-тетра-трет-бутил-12H-метилдибензо[d,g]-1,3,2-диоксафосфоцин, бис(2,4-ди-трет-бутил-6-метилфенил)метилфосфит, бис(2,4-ди-трет-бутил-6-метилфенил)этилфосфит и т.д.
Среди них предпочтительны соединения бензотриазола.
[0124] Количество добавляемого поглотителя ультрафиолета составляет предпочтительно 1000 частей на миллион или меньше, более предпочтительно 800 частей на миллион или меньше и более предпочтительно 500 частей на миллион или меньше по отношению к мономеру (А). Окрашивание жидкости, содержащей мономер, подавляется, а стабильность при хранении самого мономера имеет тенденцию улучшаться за счет добавления поглотителя ультрафиолета в таких количествах.
[0125] Примеры других компонентов дополнительно включают мягчители и пластификаторы.
[0126] Примеры пластификаторов включают каучуки, такие как натуральный каучук, синтетический каучук и т.д. и эластомеры, такие как термопластические эластомеры и т.д. Такие смягчители могут усилить мягкость композиции для восстановления твердых тканей. Примеры синтетического каучука включают EPT (терполимер этилена и пропилена). Примеры термопластичного эластомера включают эластомеры на основе стирола, эластомеры на основе винилхлорида, эластомеры на основе олефинов, эластомеры на основе сложного полиэфира, эластомеры на основе полиамида и эластомеры на основе уретана. Молекулярная масса эластомера обычно составляет от 1000 до 1000000 и предпочтительно от 2000 до 500000. Температура стеклования (Tg) эластомера, описанного выше, обычно составляет 20°C или меньше, а предпочтительно 0°C или меньше.
[0127] Примеры пластификаторов включают сложные эфиры гидроксикарбоновой кислоты, такие как сложные эфиры лимонной кислоты, сложные эфиры изокимонной кислоты, сложные эфиры винной кислоты, сложные эфиры яблочной кислоты, сложные эфиры молочной кислоты, сложные эфиры глицериновой кислоты, сложные эфиры гликолевой кислоты и т.д.; триметилтримеллитат, дибензоат диэтиленгликоля, диэтилмалонат, триэтил-O-ацетилцитрат, бензилбутилфталат, дибензоат дипропиленгликоля, диэтиладипат, трибутил-O-ацетилцитрат, диметилсебацинат и диэфиры алкиленгликоля.
[0128] Количество добавляемого мягчителя и пластификатора может быть соответствующим образом определено в зависимости от их типа. Его количество обычно составляет от 0 до 30% по массе, предпочтительно от 0 до 20% по массе и более предпочтительно от 0 до 10% по массе во всей композиции для восстановления твердых тканей.
[0129] Примеры других компонентов включают дополнительно консервант. Конкретные примеры консерванта включают метилпарабен, метилпарабен натрия, этилпарабен, пропилпарабен, пропилпарабен натрия, бутилпарабен; крезол, хлоркрезол; резорцин, 4-n-гексилрезорцин, 3a, 4,7,7a-тетрагидро-2-[(трихлорметил) тио)]-1Н-изоиндол-1,3(2H)-дион; хлорид бензалкония, хлорид бензалкония натрия, хлорид бензетония; бензойная кислота, бензиловый спирт, хлорид цетилпиридиния, хлорбутанол, дегидроуксусная кислота, о-фенилфенол, фенол, фенилэтиловый спирт, бензоат калия, сорбат калия, бензоат натрия, дегидроацетат натрия, пропионат натрия, сорбиновая кислота, тимеросал, тимерол, фенилмеркурийные соединения, такие как борат, нитрат фенилртути, ацетат фенилртути и т.д. и формальдегид.
[0130] Примеры других компонентов дополнительно включают в себя анальгетики, композицию, содержащую анальгетик, аноректические препараты, противоглистные препараты, противоартритные средства, противоастматические средства, противосудорожные средства, антидепрессанты, антидиуретики, противодиарейные средства, антигистаминные препараты, противовоспалительные препараты, противомигренные препараты, противорвотные средства, противоопухолевые препараты, противопаркинсонические средства, противозудные препараты, нейролептики, жаропонижающие средства, спазмолитики, холинолитики, симпатомиметики, сердечно-сосудистые препараты, антиаритмические препараты, гипотензивные средства, диуретики, вазодилататоры, иммуносупрессивные препараты, мышечно-депрессивные препараты , седативные препараты, транквилизаторы, холинергические средства, химиотерапевтические препараты, радиофармацевтические препараты, препараты для остеогенной индукции, средства нейтрализатора гепарина при остановке мочевого пузыря, прокоагулянты, кровоостанавливающие средства, производные ксантина, гормоны, белки природного происхождения или белки, синтезируемые ge генетическая инженерия, гликопротеины, липопротеины, олигонуклеотиды, антитела, антигены, вазопрессин, аналоги вазопрессина, эпинефрин, селектин, токсиканты прокоагуляции, ингибиторы фактора активации плазминогена, активаторы тромбоцитов, факторы формирования кости, факторы роста костей, синтетические пептиды, обладающие кровоостанавливающим действием другие фармацевтические или терапевтические компоненты. Композиция для восстановления твердых тканей по настоящему изобретению также может быть использована в системах доставки лекарств или в качестве регенеративной медицины за счет содержания вышеуказанного другого компонента(ов).
[0131] Композиция для восстановления твердых тканей может дополнительно содержать костные морфогенетические факторы, факторы роста костей и другие фармацевтические или терапевтические компоненты для стимулирования восстановления тканей.
[0132] Примеры других компонентов, кроме того, включают отдушки и т.д., такие как апельсиновое масло, масло грейпфрута, масло лимона, масло лайма, гвоздичное масло, масло гвоздики, масло мяты перечной, спирт мяты перечной, дистиллят банана, дистиллят огурца, дистиллят меда, розовая вода, ментол, анетол, алкилсалицилат, бензальдегид, глутамат натрия, этилванилин, тимол и ванилин и др.
[0133] Примеры других компонентов могут дополнительно включать неорганические наполнители (за исключением вышеупомянутой рентгеноконтрастной среды), органические наполнители, органические композиционные наполнители и красители для прояснения визуального отличия от окружающей костной ткани, улучшения адгезии, усиления физических свойств, таких как прочность на сжатие и т.д., или уменьшения вреда для окружающей костной ткани за счет дополнения активных радикалов.
[0134] Примеры неорганических наполнителей включают порошок оксида металла, такой как оксид висмута, оксид титана, оксид цинка, частицы оксида алюминия и т.д.; порошки солей металлов, такие как фосфат циркония и т.д.; стеклянные наполнители, такие как кварцевое стекло, алюминийсодержащее стекло, барийсодержащее стекло, стронцийсодержащее стекло, цирконийсиликатное стекло и т.д.; наполнители с пролонгированным высвобождением серебра; наполнители с замедленным высвобождением кальция; и наполнители с замедленным высвобождением фтора. С точки зрения образования прочной связи между неорганическим наполнителем и мономером (А) после отверждения, предпочтительно использовать неорганические наполнители с поверхностной обработкой, такой как обработка силаном, полимерное покрытие и т.д. Один из этих неорганических наполнителей можно использовать отдельно, или два или более неорганических наполнителя можно использовать в комбинации.
[0135] Примеры наполнителя, обладающего свойством замедленного высвобождения кальция, включают дигидрофосфат кальция, моногидрат дигидрофосфата кальция, гидрофосфат кальция, дигидрат гидрофосфата кальция, трикальцийфосфат, октакальцийфосфат, гидроксиапатит, фторапатит, хлорапатит, гидроксиапатит, содержащий угольную кислоту, глюконат кальция, глюкуронат кальция, лактат кальция, ацетат кальция, сорбат кальция, дигидрат сульфата кальция, полугидрат сульфата кальция, б-фосфат трикальция и в-фосфат трикальция. Один из них, обладающий свойством замедленного высвобождения кальция, можно использовать отдельно, или два или более наполнителей можно использовать в комбинации. Когда вышеописанный даптомицин или его фармакологически приемлемая соль используется в качестве частиц противомикробного лекарственного средства (Y) и когда он используется вместе с наполнителем, обладающим свойством замедленного высвобождения кальция, наблюдается тенденция к улучшению его противомикробной активности. Кроме того, когда вышеупомянутый наполнитель используется вместе с вышеупомянутыми частицами противомикробного лекарственного средства (Y) и/или вышеупомянутым полисахаридом (Z), существует тенденция к улучшению противомикробной активности и/или сокращения вреда для живого тела.
[0136] Примеры красителей (номер каждого цвета представлен как индекс по японскому названию цвета), включают красный №. 2 и его алюминиевые лаки, красный No. 3 и его алюминиевые лаки, красный No. 102 и его алюминиевые лаки, красные № 104-(1) и их алюминиевые лаки или бариевые лаки, красные № 105-(1) и их алюминиевые лаки, красный No. 106 и его алюминиевые лаки, желтый № 4 и его алюминиевые лаки, бариевые или циркониевые лаки, желтый № 5 и его алюминиевые лаки, бариевые или циркониевые лаки, зеленый № 3 и его алюминиевые лаки, синий No. 1 и его алюминиевые лаки, бариевые или циркониевые лаки, синий No. 2 и его алюминиевые лаки, красный № 201, красный № 202, красный № 203, красный № 204, красный № 205, красный № 206, красный № 207, красный № 208, красный № 213, красный № 214, красный № 215, красный № 218, красный № 219, красный № 220, красный № 221, красный № 223, красный № 225, красный № 226, красный № 227 и их алюминиевые лаки, красный № 228, красный № 230-(1) и их алюминиевые лаки, красный № 230-(2) и его алюминиевые лаки, красный № 231 и его алюминиевые лаки, красный № 232 и его алюминиевые лаки, оранжевый № 201, оранжевый № 203, оранжевый № 204, оранжевый № 205 и их алюминиевые лаки, бариевые или циркониевые лаки, оранжевый № 206, оранжевый № 207 и их алюминиевые лаки, желтый № 201, желтый № 202-(1) и их алюминиевые лаки, желтый № 202-(2) и его алюминиевые лаки, желтый № 203 и его алюминиевые лаки, бариевые или циркониевые лаки, желтый №. 204, желтый № 205, зеленый № 201 и их алюминиевые лаки, зеленый № 202, зеленый № 204 и их алюминиевых лаки, зеленый № 205 и его алюминиевые лаки или циркониевые лаки, синий № 201, синий № 202 и их бариевые лаки, синий № 203, синий № 204, синий № 205 и их алюминиевые лаки, коричневый № 201 и его алюминиевые лаки, фиолетовый № 201, красный № 401 и их алюминиевые лаки, красный № 404, красный № 405, красный № 501, красный № 502 и их алюминиевые лаки, красный № 503 и его алюминиевые лаки, красный № 504 и его алюминиевые лаки, красный № 505, красный № 506 и их алюминиевые лаки, оранжевый № 401, оранжевый № 402 и их алюминиевые лаки или их бариевые лаки, оранжевый № 403, желтый № 401, желтый № 402 и их алюминиевые лаки, желтый № 403-(1) и его алюминиевые лаки, желтый № 404, желтый № 405, желтый № 406 и их алюминиевые лаки, желтый № 407 и его алюминиевые лаки, зеленый № 401, зеленый № 402 и их алюминиевые лаки или их бариевые лаки, синий № 403, синий № 404, фиолетовый № 401 и их алюминиевые лаки, черный № 401 и его алюминиевые лаки; хлорофилл, хлорофиллин, малахитово зеленый, кристаллический фиолетовый, бриллиантовый зеленый, фталоцианин кобальта, каротин, витамин B12 и производные от них.
Один из этих красителей можно использовать отдельно, или два или более красителя можно использовать в комбинации.
[0137] Добавляемое количество красителя может быть соответствующим образом выбрано в зависимости от его типа, и оно обычно составляет от 0 до 5% по массе, предпочтительно от 0 до 2% по массе и более предпочтительно от 0 до 1% по массе по отношению к 100% по массе массы всей композиции для восстановления твердых тканей, то есть по отношению к 100% по массе суммы мономера (A), полимерного порошка (B), инициатора (С) полимеризации (C) контрастного вещества (X) и/или частицы противомикробного лекарственного средства (Y) и других компонентов, которые должны содержаться при необходимости.
[0138] [Композиция для восстановления твердых тканей]
Композицию для восстановления твердых тканей согласно настоящему изобретению получают путем смешивания мономера (A), полимерного порошка (B), инициатора (С) полимеризации и других компонентов, содержащихся по мере необходимости. Этот состав можно использовать, нанося на пораженный участок. В настоящем изобретении «композиция для восстановления твердых тканей» используется для взаимной адгезии твердых тканей, заполнения твердых тканей, адгезии между твердыми тканями и артефактами, такими как титан, керамика, нержавеющая сталь и т.д., и адгезии между твердыми тканями. и другими тканями, такими как мягкие ткани и т.д., но не включает адгезию между зубами и пломбировочными материалами (например, для стоматологического использования).
[0139] При смешивании этих компонентов порядок смешивания не ограничен, и с точки зрения получения лучшей стабильности композиции для восстановления твердых тканей, которую необходимо получить, предпочтительно, чтобы, во-первых, мономер (A) и инициатор (C) полимеризации смешивались, а затем к ним примешивался полимерный порошок (B), смешанный как с контрастным веществом (X), так и с частицами противомикробного лекарственного средства (Y). Более предпочтительно, чтобы мономер (A), инициатор (С) полимеризации и полимерный порошок (B), смешанные как с контрастным веществом (X), так и с частицами противомикробного лекарственного средства (Y), смешивались одновременно.
[0140] Когда композиция для восстановления твердых тканей по настоящему изобретению содержит ингибитор полимеризации, предпочтительно, чтобы сначала смесь мономера (A) и ингибитора полимеризации смешивалась с инициатором (С) полимеризации, а затем с полимерным порошком (B), смешанным как с контрастным веществом (X), так и с частицами противомикробного лекарственного средства (Y), с той точки зрения, что стабильность получаемой композиции является более высокой. Более предпочтительно смесь мономера (А) и ингибитора полимеризации; инициатор (С) полимеризации; и полимерный порошок (B), смешанный как с контрастным веществом (X), так и с частицами противомикробного лекарственного средства (Y), смешивают одновременно.
[0141] Перед отверждением композиции для восстановления твердых тканей по настоящему изобретению композиция может быть стерилизована обработкой сухим жаром, паром, оксидом этилена (EO), газом, таким как перекись водорода и т.д., или путем фильтрации или обработки с помощью жидкости и др. Перед заполнением композицией для восстановления твердых тканей по настоящему изобретению пораженный участок можно предварительно продезинфицировать дезинфицирующим средством, таким как спирт и т.д. Перед заполнением пораженного участка композицией для восстановления твердых тканей, например, может быть проведена предварительная обработка с целью улучшения адгезии к пораженному участку. В качестве жидкости для предварительной обработки упоминается, например, физиологический раствор.
[0142] [Набор для восстановления твердых тканей]
В случае, когда композиция для восстановления твердых тканей по настоящему изобретению может изменяться по своей форме и характеристикам в течение длительного периода времени, и когда эффекты настоящего изобретения могут ухудшаться, возможно, чтобы все используемые компоненты для восстановления твердых тканей, включая мономер (A), полимерный порошок (B), инициатор (С) полимеризации и компоненты, которые должны содержаться по мере необходимости, были отделены друг от друга как единый компонент; или разделены на комбинацию по выбору и содержатся в трех или более элементах, а затем хранятся в виде набора для восстановления твердых тканей. Хранящиеся компоненты перед использованием смешивают для приготовления композиции для восстановления твердых тканей. Примеры элементов для хранения включают герметичный контейнер из смолы с газовым барьером и стеклянную ампулу для предотвращения улетучивания и рассеивания мономера (A) и инициатора (С) полимеризации. Элементы для хранения полимерного порошка (B) включают емкости из смолы и стекла, имеющие хорошую герметичность для предотвращения поглощения влаги, или нетканые полимерные материалы и стерилизованную бумагу для стерилизации с использованием газа, такого как оксид этилена (EO), перекись водорода, и т.д.
[0143] В качестве способа хранения вышеуказанных компонентов, например, предпочтительный способ включает разделение всех компонентов на три части, то есть смесь мономера (A) и других компонентов, которые должны содержаться по мере необходимости; смесь полимерного порошка (B), смешанного как с контрастным веществом (X), так и с частицами противомикробного лекарственного средства (Y), и другими компонентами, которые должны содержаться по мере необходимости; и смесь инициатора (С) полимеризации и других компонентов, которые должны содержаться по мере необходимости, и затем хранение смесей, разделенных таким образом. Другие возможные способы включают, например, способ, включающий разделение компонентов на пять частей, т.е. смесь мономера (A) и других компонентов, которые должны содержаться по мере необходимости; смесь полимерного порошка (B) и других компонентов, которые должны содержаться по мере необходимости; контрастное вещество (X) и другие компоненты должны содержаться по мере необходимости; частицы противомикробного лекарственного средства (Y) и другие компоненты, которые должны содержаться по мере необходимости; и инициатор (С) полимеризации и другие компоненты, которые должны содержаться по мере необходимости, и хранение разделенных таким образом смесей, а также способ, включающий разделение компонентов на три части, то есть смесь мономера (A), контрастное вещество (X), частицы противомикробного лекарственного средства (Y) и другие компоненты, которые должны содержаться по мере необходимости; смесь полимерного порошка (B) и других компонентов, которые должны содержаться по мере необходимости; и смесь инициатора (С) полимеризации и других компонентов, которые должны содержаться по мере необходимости, и хранение смесей, разделенных таким образом.
[0144] Эти разделенные части могут быть предоставлены как коммерческие продукты, путем заполнения ими элементов, отделенных друг от друга, например, контейнеров и т.д., таких как ампулы и т.д., и помещения их в набор для восстановления твердых тканей.
[0145] Набор для восстановления твердых тканей не имеет особых ограничений по структуре его частей, пока его форма и характеристики не изменяются при хранении и не ухудшается эффект настоящего изобретения. Что касается набора, имеющего предпочтительную структуру частей, мономер (A); смесь полимерного порошка (B), смешанного как с контрастным веществом (X), так и с частицами противомикробного лекарственного средства (Y), с другими компонентами, которые должны содержаться по мере необходимости; и инициатор (С) полимеризации по отдельности заполняются в контейнеры, причем сначала смешиваются мономер (A) и инициатор (С) полимеризации, а затем с ними смешивают смесь полимерного порошка (B), смешанного с обоими из контрастного вещества (X) и частицы противомикробного лекарственного средства (Y) с другими компонентами, которые должны содержаться по мере необходимости. Более предпочтительно, чтобы мономер (А); смесь полимерного порошка (B), смешанного как с контрастным веществом (X), так и с частицами противомикробного лекарственного средства (Y), с другими компонентами, которые должны содержаться по мере необходимости; и инициатор (С) полимеризации смешивались одновременно. В соответствии с такой структурой частей легко получить композицию для восстановления твердых тканей, которая имеет более стабильные характеристики.
[0146] Набор для восстановления твердых тканей включает, например, набор, включающий элементы (например, контейнер для смолы, стеклянную ампулу), отдельно содержащие мономер (A); полимерный порошок (B), смешанный как с контрастным веществом (X), так и с частицами противомикробного лекарственного средства (Y); и инициатор (С) полимеризации друг друга, а также элемент для смешивания компонентов, взятых из элементов (например, миксер для ортопедического цемента, инжектор для ортопедического цемента, дозатор для ортопедического цемента, пистолет для цемента, емкость для смешивания, тарелка для смешивания, цилиндр).
[0147] Набор для восстановления твердых тканей включает, например, набор, состоящий из трех или более камер, разделенных друг от друга перегородкой или разделителем в смесительном контейнере, в котором мономер (A), полимерный порошок (B) смешаны с обоими из контрастное вещество (X) и частицы противомикробного препарата (Y); и инициатор (С) полимеризации содержатся соответственно; и смесительный узел с заранее установленными лопастями для перемешивания, позволяющими перемешивать их с помощью лопастей для перемешивания. В соответствии с указанным выше набором мономер (A) и инициатор (С) полимеризации проходят через заранее спроектированный байпас в смесительном контейнере путем разрушения или перемещения перегородки или удаления прокладки и контакта полимерного порошка (B), смешанного как с контрастным веществом (X) так и частицами противомикробного лекарственного средства (Y) с последующим их смешиванием в смесительном устройстве.
[0148] Набор, состоящий из одного контейнера для смешивания, как указано выше, в котором компоненты отдельно содержатся в трех или более отдельных камерах, может снизить сложность по сравнению со способом, в котором композиция по настоящему изобретению разделена на два или более элемента, обычно разделенных на отдельные сосуды, соответственно, и используются путем их смешивания непосредственно перед использованием. Кроме того, поскольку набор, состоящий из одного контейнера для смешивания, как указано выше, может заполнять композицию непосредственно на пораженный участок с помощью приспособления, такого как цементный пистолет и т.д., что позволяет выливать композицию непосредственно из емкости для смешивания, такой набор является технически и экономически полезным.
[0149] Кроме того, часть или весь компонент инициатора (С) полимеризации можно предварительно удерживать с помощью зажимного приспособления, которое используется для нанесения композиции для восстановления твердых тканей на пораженные участки твердых тканей и т.д., такие как кости и хрящи и др.; мягких тканей; и другие искусственные изделия, такие как титан, керамика, нержавеющая сталь и т.д. В этом случае композиция для восстановления твердых тканей в соответствии с настоящим изобретением может быть приготовлена по месту путем приведения зажимного приспособления в контакт либо с мономером (A), либо со смесью, содержащей мономер (A) и ингибитор полимеризации; полимерный порошок (B) и другие компоненты, которые должны содержаться по мере необходимости, непосредственно перед их использованием, а затем полученной таким образом композицией можно залить пораженную часть, как она есть.
[0150] К приспособлениям для заливки пораженного участка композицией относятся, например, миксер для ортопедического цемента, инжектор для ортопедического цемента, дозатор для ортопедического цемента и пистолет для цемента.
[0151] Набор для восстановления твердых тканей может содержать, например, антисептический раствор, такой как спирт и т.д., описанный выше, или раствор для предварительной обработки для улучшения адгезии и т.д.
[0152] Когда компоненты упакованы для набора для восстановления твердых тканей, компоненты могут быть стерилизованы электромагнитными волнами, такими как видимый свет и т.д., предпочтительно в условиях, когда компоненты не разрушаются (например, мономер не отверждается).
ПРИМЕРЫ
[0153] В дальнейшем настоящее изобретение будет более конкретно описано на основе примеров, но настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.
[0154] (1) Значение коэффициента формы (значение Ap) и совокупный соотношение (%)
Значение Ap и совокупное соотношение (%) были измерены с использованием в качестве растворителя для диспергирования 2-пропанола (производства Daishin Chemical Co., Ltd.), диспергирования образца в течение 60 секунд в ультразвуковой ванне с выходной мощностью 500 Вт, и измерение значения Ap и кумулятивного соотношения (%) образца в соответствии с методом анализа динамического изображения (мокрый метод) с использованием PITA-3 (производства Seishin Enterprise Co., Ltd., инструмент для измерения распределения размера/формы частиц) в условиях расхода жидкости пробы 0,42 мкл/сек, расхода жидкости-носителя 416,67 мкл/сек и 10-кратного увеличения при наблюдении (увеличение линзы). Количество наблюдаемых частиц составляло около 10 000 за одно измерение. Значение Ap рассчитывали по следующей формуле на основе проекционного изображения, полученного этим способом анализа динамического изображения (мокрый метод).
Значение Ap = L / W
L: большая ось (максимальная длина) (мкм)
W: короткая ось (длина в направлении, вертикальном к максимальной длине) (мкм)
[0155] Совокупное соотношение частиц порошка, имеющих значения Ар 1,00 или более и менее 1,10, было определено путем построения графика распределения значений Ар частиц порошка, полученных в результате измерения, как совокупного распределения (полное распределение значений Ар частиц порошка соответствует 100 совокупным %), и вычисления доли распределения, в которой значения Ap соответствуют диапазону от 1,00 или более до менее 1,10.
[0156] (2) Средний по объему диаметр частиц D50
Средний по объему диаметр частиц D50 каждого полимерного порошка был измерен с использованием в качестве диспергирующего растворителя реагента особой чистоты - метанола (показатель преломления растворителя 1,33) (производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) или 0,2%-ного по массе водного раствора гексаметафосфата натрия (показатель преломления растворителя 1,33) (производство Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), диспергирования образца с помощью встроенного в устройство ультразвукового гомогенизатора в течение 5 минут (мощность 25 Вт) и измерения среднего по объему диаметра частиц D50 образец с использованием Microtrac MT3300EXII (производства Microtrac, измеритель гранулометрического состава) при скорости циркуляции 50% (при 100%, 65 мл/сек) в условиях концентрации в соответствующем диапазоне значений индекса загрузки устройства.
[0157] Значение среднего по объему диаметра частиц D50 каждого полимерного порошка (B), используемого в примерах и сравнительных примерах, представляет собой совокупное значение 50% как среднего по объему диаметра частиц во всем полимерном порошке (B), и значение среднего по объему диаметра частицы D50 полимерного порошка (B-x) представляет собой совокупное значение 50% среднего по объему диаметра частиц во всем полимерном порошке (B-x), а также значение среднего по объему диаметра частиц D50 полимерного порошка (B-y) представляет собой совокупное значение 50% как среднего по объему диаметра частиц во всем полимерном порошке (B-y).
[0158] (3) Количество элюированного мономера (мг/г)
2
Количество элюированных мономеров (мг/г) измеряли в условиях, предписанных Американским стандартом ASTM F451-16 (Стандартные технические условия для акрилового костного цемента) в отношении костного цемента. Для операции элюирования каждую композицию для восстановления твердых тканей после приготовления быстро фракционировали в количестве от 0,8 до 0,9 г, и площадь контакта с водой (жидкость для элюирования) контролировали на уровне примерно 0,65 см. Температура элюирования составляла 37°C. Период элюирования составлял 7 дней (168 часов) ± 15 минут с точки через 3 минуты после начала приготовления композиции для восстановления твердых тканей.
[0159] (4) Моделируемая проницаемость кости (мм)
Смоделированная проницаемость кости была измерена как глубина проникновения (мм) путем пропитки модели кости, моделирующей губчатую кость, состоящую из пенополиуретана с открытыми пористыми ячейками (производства Human Body Corp, торговое название: SAW1522-507, пористость: 95%) с физиологическим раствором (производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd., торговое название: 0,01 моль/л физиологического раствора с фосфатным буфером), помещая композицию в качестве образца через 5 минут после того, как композиция стала мягкой и не имела больше тягучести на верхней поверхности пенополиуретана, прикладывая нагрузку к композиции под давлением 75 кПа в течение 30 секунд и измерив глубину проникновения (мм).
[0160] (5) Адгезия к металлу (кПа)
Адгезию к металлическому материалу измеряли как величину сопротивления, помещая композицию в качестве образца в течение 30 секунд после того, как композиция стала мягкой массой и больше не имела тягучести на верхней поверхности зеркально обработанного SUS304, прикладывая нагрузку к композиции при давлении 150 кПа в течение 30 минут, позволяя композиции все еще оставаться в течение 24 ± 3 часов без приложения нагрузки, и измерения значения сопротивления, необходимого для отслаивания отвержденного продукта от поверхности раздела с SUS304. Величина сопротивления представляла собой величину, измеренную, когда один конец отвержденной композиции был прижат (например, сдвиг) в направлении, параллельном границе адгезии с SUS304, при скорости испытания 5 мм/мин.
[0161] В качестве металлической пластины SUS304 использовалась зеркально обработанная пластина SUS304 (номер продукта 304 # 400 полировальная режущая пластина) производства Hakudo, а условия эксплуатации и/или оценки включали 23 ± 2°C и относительную влажность 40% RH или более.
[0162] (6) Время приготовления теста (минуты’, секунды”)
Время приготовления теста измеряли в условиях, предписанных международным стандартом ISO 5833: 2002 (Хирургический имплантат-цемент из акриловой смолы) о костном цементе.
[0163] (7) Количество остаточного мономера (%)
Количество (%) остаточных мономеров было измерено в соответствии с методом измерения, предписанным в JIS T6501: 2012 «Акриловая смола для основы зубного протеза (остаточное количество мономера метилметакрилата)». Время экстракции мономерной жидкости составляло 3 часа ± 10 минут.
[0164] (8) Значение сопротивления (N) при выпуске из шприца.
Величину сопротивления при выпуске из шприца измеряли как значение сопротивления, когда при испытании толкатель шприца Neofeed (зарегистрированная торговая марка) (производства Top Co., стандартный 20 мл), наполненного композицией для восстановления твердых тканей, нажимался со скоростью 100 мм/мин. Испытание было начато через 2 минуты 30 секунд после начала приготовления композиции для восстановления твердых тканей. Значение сопротивления представляло собой среднее значение двух измеренных значений, когда смещение (расстояние перемещения) прижимной лапки составляло примерно 5 ± 3 мм и примерно 50 ± 5 мм.
2
[0165] (9) Предельное значение энергии поверхностного рассеяния (значение GIC)(кДж/м)
Предельное значение энергии поверхностного рассеяния (значение GIC) было измерено с помощью метода SENB (изгиб с одинарным надрезом), предписанного американским стандартом ASTM D5045-24 в отношении пластиковых материалов. Толщина B пластины испытательного образца SENB составляла 4,0 мм, а скорость испытания составляла 10 мм/мин.
[0166] [Примеры с 1 по 6 и сравнительные примеры с 1 по 3]
В примерах 1, 3, 4, 6 и сравнительных примерах 1 и 3 в качестве мономера (A) использовали метилметакрилат, смесь 85% по массе частично окисленного трибутилбора и 15% по массе этанола (производства Mitsui Chemicals. Inc., номер продукта: BC-S1i) был использован в качестве инициатора (С) полимеризации (сумма инициатора (С) полимеризации принята за 100% по массе), и сульфат бария (производства Sakai Chemical Industry Co., Ltd.) был использован, в качестве контрастного вещества (X).
[0167] В примерах 2, 5 и сравнительном примере 2 смесь 99,5% по массе метилметакрилата и 0,5% по массе реагента первого класса N, N-диметил-p-толуидина (производимого Wako Pure Chemical Industries) использовалась в качестве мономер (A) (сумма мономера (A) принята за 100% по массе), пероксид бензоила (BPO) (производство Aldrich Co., Ltd., торговое название: Luperox (зарегистрированная торговая марка) A75) использовали в качестве инициатора (C) полимеризации, а сульфат бария (производства Sakai Chemical Industry Co., Ltd.) использовали в качестве контрастного вещества (X).
[0168] В примере 3 и сравнительном примере 3 сульфат гентамицина (производимый Wako Pure Chemical Industries, Ltd., титр = 654 мкг/мг) использовали в качестве частиц противомикробного лекарственного средства (Y).
[0169] В примерах с 1 по 6 полиметилметакрилат (коэффициент формы = 1,30, средневесовая молекулярная масса Mw = 452000, средний по объему диаметр частиц D50 = 18,7 мкм) или полиметилметакрилат (коэффициент формы = 1,72, средневесовая молекулярная масса Mw = 457000, среднее значение по объему диаметра частиц D50 = 21,7 мкм) в качестве полимерного порошка (B-x).
[0170]  В примерах 1a - 1d, примере 1h, примерах 2a - 2b, примере 4a и сравнительных примерах 1-3, (1) полиметилметакрилат (коэффициент формы = 1,04, средневесовая молекулярная масса Mw = 117000, средний по объему диаметр частиц D50 = 8,2 мкм) и (2) полиметилметакрилат (коэффициент формы = 1,04, средневесовая молекулярная масса Mw = 147000, средний по объему диаметр частиц D50 = 40,5 мкм) были использованы в комбинации (массовое соотношение (1) :( 2) = 38,9 : 61,1), как полимерный порошок (B-y).
[0171] В примерах 1e - 1g, примерах 1i - 1k, примерах 2c - 2e, примере 3, примерах 4b - 4c и примере 5 полиметилметакрилат (коэффициент формы = 1,03, средневесовая молекулярная масса Mw = 139000, средний по объему диаметр частиц D50 = 70,5 мкм) в качестве полимерного порошка (B-y).
[0172] В примере 6(1) полиметилметакрилат (коэффициент формы = 1,04, средневесовая молекулярная масса Mw = 117000, средний по объему диаметр частиц D50 = 8,2 мкм) и (2) полиметилметакрилат (коэффициент формы = 1,04, средневесовая молекулярная масса Mw = 147000, средний по объему диаметр частиц D50 = 40,5 мкм) использовались в комбинации (массовое соотношение (1) :(2) = 22,2 : 77,8), как полимерный порошок (B-y).
[0173] Затем смеси, полученные ранее путем равномерного диспергирования полимерного порошка (B) и контрастного вещества (X), и, если необходимо, частиц противомикробного лекарственного средства (Y) в соотношениях смешивания, показанных в таблицах 1–3, таблицах 11–12, таблицах 18 и 19, таблица 22, таблица 25 и таблица 28, были смешаны с мономером (A) и инициатором (С) полимеризации, предварительно смешанными в стеклянных пробирках для образцов объемом 50 мл при соотношениях смешивания, показанных в таблицах 1–3, таблицах 11–12, таблицах 18-19, таблице 22, таблице 25 и таблице 28, соответственно, с использованием полипропиленового контейнера (производства Shofusha, торговое название: смеситель для смолы в виде лотка) и шпателя из силиконового каучука, и свойства были измерены способами, описанными выше. Время перемешивания составляло 60 секунд. Результаты показаны в таблицах 4–10, таблицах 13–17, таблицах 20–21, таблицах 23–24, таблицах 26–27 и таблицах 29–30 соответственно.
[0174] Соотношение смешивания, указанное в скобках для каждого компонента в таблицах, представляет собой соотношение (массовые части), основанное на 100 массовых частях суммы компонентов (A) - (C). Кроме того, соотношение компонентов (B-x) и (B-y) в смеси представляет собой соотношение (% по массе) на основе 100% по массе полимерного порошка (B).
[0175] Значение Ap полимерного порошка (B) в таблицах представляет собой совокупное значение 50% коэффициента формы для всего полимерного порошка (B), а значение Ap полимерного порошка (B-x) представляет собой совокупное значение 50% коэффициента формы всего полимерного порошка (B-x), а также величина Ap полимерного порошка (B-y) представляет собой совокупное значение 50% коэффициента формы всего полимерного порошка (B-y).
[0176] В столбце «совокупное соотношение (%) частиц порошка, имеющих значения Ap менее 1,10» в таблицах, совокупное соотношение (%) полимерного порошка (B) представляет собой значение совокупного соотношения (%) частиц порошка, имеющих значения Ap менее 1,10 во всем полимерном порошке (B); и совокупное соотношение (%) всех частиц порошка представляет собой значение совокупного соотношения (%) частиц порошка, имеющих значения Ap менее 1,10, во всей смеси полимерного порошка (B) и контрастного вещества (X) (т.е. все частицы, содержащиеся в композиции).
[0177] Таблица 1 (Инициатор (С) полимеризации: Типа органического соединения бора)
Композиция для восстановления твердых тканей(части по массе)
Зна-чение Аp
Совокупноесоотношение (%)частиц порошка,имеющих значенияAp менее 1,10
Полиимерный порошок (B)
Целые части-цы по-рошка
Пример 1а
Мономер (А)
18,8 г(33,2)
--
67,1
58,0
Полимерный порошок(B)
36,0 г(63,6)
1,14
(B-x)
5,6%
1,30
(B-y)
94,4%
1,04
Инициатор(C) полимеризации
1,8 г(3,2)
-
Контрастное вещество(X)
4,0 г (7,1)
-
Пример 1b
Мономер (А)
18,8г (33,2)
-
42,7
26,7
Полимерный порошок(B)
36,0г(63,6)
1,16
(B-x)
11,1%
1,30
(B-y)
88,9%
1,04
Инициатор (C)полимеризации
1,8 г(3,2)
-
Контрастное вещество(X)
4,0 г(7,1)
-
Пример 1c
Мономер (А)
18,8 г(33,2)
-
44,9
27,3
Полимерный порошок(B)
36,0 г(63,6)
1,19
(B-x)
16,7%
1,30
(B-y)
83,3%
1,04
Инициатор (С)полимеризации
1,8 г(3,2)
-
Контрастное вещество(X)
4,0 г(7,1)
-
Пример 1d
Мономер (А)
18,8 г(33,2)
-
44,4
27,2
Полимерный порошок(B)
36,0 г(63,6)
1,21
(B-x)
17,2%
1,30
(B-y)
82,8%
1,04
Инициатор (С)полимеризации
1,8 г(3,2)
-
Контрастное вещество(X)
4,0 г(7,1)
-
Пример 1е
Мономер (А)
18,8 г(33,2)
-
38,8
21,7
Полимерный порошок(B)
36,0 г(63,6)
1,19
(B-x)
18,4%
1,30
(B-y)
81,6%
1,03
Инициатор (C)полимеризации
1,8 г(3,2)
-
Контрастное вещество(X)
4,0 г(7,1)
-
Пример 1f
Мономер (А)
18,8 г(33,2)
-
40,7
24,0
Полимерный порошок(B)
36,0 г(63,6)
1,21
(B-x)
22,2%
1,30
(B-y)
77,8%
1,03
Инициатор (C)полимеризации
1,8 г(3,2)
-
Контрастное вещество(X)
4,0 г(7,1)
-
[0178] Таблица 2 (Инициатор (С) полимеризации: Типа органического соединения бора)
Композиция для восстановления твердых тканей(части по массе)
Значение Ар
Совокупное соотношение (%)частиц порошка, имеющих значения Ap менее 1,10
Полимер-ный порошок (B)
Целые части-цы порош-ка
Пример 1g
Мономер (А)
18,8 г(33,2)
-
28,9
15,5
Полимерный порошок(B)
36,0 г(63,6)
1,29
(B-x)
26,7%
1,30
(B-y)
73,3%
1,03
Инициатор (С)полимеризации
1,8 г(3,2)
-
Контрастное вещество(X)
4,0 г(7,1)
-
Пример 1h
Мономер (А)
18,8 г(33,2)
-
26,0
12,7
Полимерный порошок(B)
36,0 г(63,6)
1,32
(B-x)
27,8%
1,30
(B-y)
72,2%
1,04
Инициатор (С)полимеризации
1,8 г(3,2)
-
Контрастное вещество(X)
4,0 г(7,1)
-
Пример 1i
Мономер (А)
18,8 г(33,2)
-
24,4
9,7
Полимерный порошок(B)
36,0 г(63,6)
1,33
(B-x)
33,3%
1,30
(B-y)
66,7%
1,03
Инициатор (С)полимеризации
1,8 г(3,2)
-
Контраст средний (X)
4,0 г(7,1)
-
Пример 1j
Мономер (А)
18,8 г(33,2)
-
18,7
3,5
Полимерный порошок(B)
36,0 г(63,6)
1,34
(B-x)
38,9%
1,30
(B-y)
61,1%
1,03
Инициатор (С)полимеризации
1,8 г(3,2)
-
Контрастное вещество(X)
4,0 г (7,1)
-
Пример 1k
Мономер (А)
18,8 г(33,2)
-
17,4
3,3
Полимерный порошок(B)
36,0 г(63,6)
1,35
(B-x)
50,0%
1,30
(B-y)
50,0%
1,03
Инициатор (С)полимеризации
1,8 г(3,2)
-
Контрастное вещество(X)
4,0 г(7,1)
-
[0179] Таблица 3 (Инициатор полимеризации (C): Типа органического соединения бора)
Композиция для восстановления твердых тканей(части по массе)
ЗначениеАр
Совокупное соотношение (%)частиц порошка, имеющих значения Ap менее 1,10
Полимерный порошок (B)
Целые части-цы порош-ка
Сравнительный пример 1а
Мономер (А)
18,8 г(33,2)
-
86,3
69,3
Полимерный порошок (B)
36,0 г(63,6)
1,04
(B-x)
0.0%
-
(B-y)
100.0%
1,04
Инициатор (С)полимеризации
1,8 г(3,2)
-
Контрастное вещество(X)
4,0 г(7,1)
-
Сравнительный пример 1b
Мономер (А)
22,6 г(37,2)
-
86,3
69,3
Полимерный порошок(B)
36,0 г(59,2)
1,04
(B-x)
0,0%
-
(B-y)
100.0%
1,04
Инициатор (С)полимеризации
2,2 г(3,6)
-
Контрастное вещество (X)
4,0 г(6,6)
-
Сравнительный пример 1c
Мономер (А)
15,0 г(28,6)
-
86,3
69,3
Полимерный порошок(B)
36,0 г(68,7)
1,04
(B-x)
0.0%
-
(B-y)
100,0%
1,04
Инициатор (С)полимеризации
1,4 г(2,7)
-
Контрастное вещество(X)
4,0 г(7,6)
-
[0180] Таблица 4 (Инициатор полимеризации (C): Типа органического соединения бора)
Количество элюированного мономера (мг/г)
Пример 1а
1,6
Пример 1b
1,51
Пример 1c
1,49
Пример 1d
1,29
Пример 1f
1,11
Пример 1h
0,88
Пример 1i
0,79
Пример 1j
0,75
Пример 1k
0,71
Сравнительный пример 1b
3,46
[0181] Таблица 5 (Инициатор (C) полимеризации: Типа органического соединения бора)
моделируемая проницаемость кости (мм)
Пример 1а
1,31
Пример 1b
1,36
Пример 1c
1,41
Пример 1d
1,81
Пример 1д
5,66
Пример 1f
5,22
Пример 1g
1,88
Example1i
1,29
Example1j
1,04
Сравнительный пример 1а
0,12
[0182] Таблица 6 (Инициатор (C) полимеризации: Типа органического соединения бора)
Адгезия к металлу (кПа)
Пример 1а
127
Пример 1b
150
Пример 1d
135
Пример 1f
109
Пример 1i
96
Пример 1j
71
Сравнительный пример 1а
31
[0183] Таблица 7 (Инициатор (С) полимеризации: Типа органического соединения бора)
Время приготовления теста (минуты’, секунды”)
Пример 1а
4’55”
Пример 1b
4’10”
Пример 1d
3’35”
Пример 1f
3’15”
Пример 1h
3’00”
Пример 1i
2’45”
Пример 1j
2’20”
Пример 1k
1’15”
Сравнительный пример 1а
6’30”
Сравнительный пример 1b
7’15”
[0184] Таблица 8 (Инициатор (C) полимеризации: Типа органического соединения бора)
Количество остаточного мономера (%)
Пример 1b
4,05
Пример 1c
3,65
Пример 1d
3,26
Пример 1f
2,90
Пример 1h
2,81
Пример 1i
2,79
Пример 1j
2,22
Сравнительный пример 1а
5,44
Сравнительный пример 1b
5,77
[0185] Таблица 9 (Инициатор (C) полимеризации: Типa органического соединения бора)
Значение сопротивления (N) при выпуске из шприца
Пример 1a
49,2
Пример 1b
34,4
Пример 1d
42,3
Пример 1f
55,5
Пример 1h
61,0
Пример 1i
61,8
Пример 1j
76,2
Сравнительный пример 1а
86,0
Сравнительный пример 1c
110,2
[0186] Таблица 10 (Инициатор (C) полимеризации: Типа органического соединения бора)
Значение GIC (кДж/м<sup>2</sup>)
Пример 1a
0,70
Пример 1b
0,86
Пример 1d
0,93
Пример 1f
0,97
Пример 1j
1,02
Сравнительный пример 1а
0,59
[0187] Таблица 11 (Инициатор (C) полимеризации: Типа BPO)
Композиция для восстановления твердых тканей(части по массе)
Зна-че-ниеАрА
Совокупное соотношение (%)частиц порошка,имеющих значенияAp менее 1,10
Полимерный порошок (B)
Целые части-цы порош-ка
Пример 2а
Мономер (А)
18,7 г(34,1)
--
67,1
58,0
Полимерный порошок(B)
36,0 г(65,7)
1,14
(B-x)
5.6%
1,30
(B-y)
94.4%
1,04
Инициатор (C)полимеризации
0,10 г(0,2)
-
Контрастное вещество(X)
4,0 г(7,1)
-
Пример 2b
Мономер (А)
18,7 г(34,1)
-
44,4
27,2
Полимерный порошок(B)
36,0 г(65,7)
1,21
(B-x)
17.2%
1,30
(B-y)
82.8%
1,04
Инициатор (C) полимеризации
0,10 г(0,2)
-
Контрастное вещество (X)
4,0 г(7,1)
-
Пример 2c
Мономер (А)
18,7 г(34,1)
-
32,9
19,8
Полимерный порошок(B)
36,0 г(65,7)
1,21
(B-x)
22,2%
1,30
(B-y)
77,8%
1,03
Инициатор (С)полимеризации
0,10 г (0,2)
-
Контрастное вещество (X)
4,0 г (7,1)
--
Пример 2d
Мономер (А)
18,7 г(34,1)
-
18,7
3,5
Полимерный порошок(B)
36,0 г(65,7)
1,34
(B-x)
38,9%
1,30
(B-y)
61,1%
1,03
Инициатор (С)полимеризации
0,10 г (0,2)
-
Контрастное вешество (X)
4,0 г (7,1)
-
Пример 2е
Мономер (А)
18,7 г(34,1)
-
17,4
3,3
Полимерный порошок(B)
36,0 г(65,7)
1,35
(B-x)
50.0%
1,30
(B-y)
50.0%
1,03
Инициатор (С)полимеризации
0,10 г (0,2)
-
Контрастное вещество (X)
4,0 г (7,1)
-
[0188] Таблица 12 (Инициатор (С) полимеризации: Типа BPO)
Композиция для восстановления твердых тканей(части по массе)
ЗЗна-че-ние Ар
Совокупное соотношение (%)частиц порошка,имеющих значенияAp менее 1,10
Полимер-ный порошок (B)
Целые части-цы порош-ка
Сравни-тельный пример 2
Мономер (А)
18,7 г (34,1)
-
89,0
76,6
Полимерный порошок(B)
36,0 г(65,7)
1,04
(B-x)
0,0%
-
(B-y)
100,0%
1,04
Инициатор (C)полимеризации
0,10 г(0,2)
-
Контрастное вещество (X)
4,0 г(7,1)
-
[0189] Таблица 13 (Инициатор (С) полимеризации: Типа BPO)
Количество элюированного мономера (мг/г)
Пример 2а
1,79
Пример 2b
1,94
Пример 2c
1,76
Пример 2d
1,65
Пример 2e
1,14
Сравнительный пример 2
3,10
[0190] Таблица 14 (Инициатор (С) полимеризации: Типа BPO)
Моделированная проницаемость кости (мм)
Адгезия к металлу (кПа)
Пример 2а
1.23
109
Пример 2б
1.40
112
Пример 2c
5.86
99
Пример 2d
1.46
69
Сравнительный пример 2
0.49
20
[0191] Таблица 15 (Инициатор (С) полимеризации): Типа BPO)
Время приготовления теста (минуты’;секунды”)
Пример 2а
4’55”
Пример 2b
3’45”
Пример 2c
3’55”
Пример 2d
2’55”
Пример 2e
1’30”
Сравнительный пример 2
6’50”
[0192] Таблица 16 (Инициатор (C) полимеризации: Типa BPO)
Количество остаточного мономера (%)
Значение сопротивления (N)при выпуске из шприца
Пример 2а
3,91
50,8
Пример 2b
4,20
49,8
Пример 2c
3,77
61,8
Пример 2d
3,06
79,4
Сравнительный пример 2
5.,89
104,6
[0193] Таблица 17 (Инициатор (C) полимеризации: Типa BPO)
Значение GIC<sub></sub>(кДж/м<sup>2</sup>)
Пример 2b
0.61
Пример 2c
0.69
Пример 2d
0.73
Сравнительный пример 2
0.37
[0194] Как показано в таблицах 4-10 и 13-17, композиции для восстановления твердых тканей из примеров 1 и 2 были превосходными по различным свойствам.
[0195] С другой стороны, композиции для восстановления твердых тканей сравнительных примеров 1 и 2 были плохими по некоторым свойствам, потому что полимерный порошок (B-x), имеющий коэффициент формы 1,10 или более, не содержался, а совокупное соотношение частиц порошка, имеющих коэффициент формы 1,00 или более и менее 1,10 во всех частицах порошка было большим.
[0196] Кроме того, пример 1, в котором органическое соединение бора (c1) использовалось в качестве инициатора (С) полимеризации, был лучше по некоторым свойствам, чем пример 2, в котором пероксид бензоила (BPO) использовался в качестве инициатора (С) полимеризации. Например, когда набор из примера 1a и примера 2a и набор из примера 1d и примера 2b, в каждом из которых композиции, отличные от инициатора (С) полимеризации, примерно одинаковы, сравниваются напрямую, примеры 1a и 1d с использованием борорганическое соединение (c1) в качестве инициатора полимеризации (C) было более превосходным по любому из количества элюированных мономеров (таблицы 4 и 13), моделированной проницаемости кости (таблицы 5 и 14) и адгезии к металлу ( Таблицы 6 и 14).
[0197] Таблица 18 (Инициатор (С) полимеризации: Типа органического соединения бора)
Композиция для восстановления твердых тканей(части по массе)
Зна-че-ние Ар
Совокупное соотношение (%)частиц порошка,имеющих значения Ap менее 1,10
Полимер-ный порошок (B)
Целые части-цы по-рошка
Пример 3а
Мономер (А)
18,8 г (33,2)
-
40,7
23,5
Полимерный порошок(B)
36,0 г(63,6)
1,21
(B-x)
22,2%
1,30
(B-y)
77,8%
1,03
Инициатор (C)полимеризации
1,8 г(3,2)
-
Контрастное вещество(X)
4,0 г(7,1)
-
Частицы противомикроб-ного лекарственногосредства (Y)
1,0 г(1,8)
-
Пример 3b
Мономер (А)
18,8 г(33,2)
--
40,7
16,5
Полимерный порошок(B)
36,0 г(63,6)
1,21
(B-x)
22,2%
1,30
(B-y)
77,8%
1,03
Инициатор (C)полимеризации
1,8 г(3,2)
-
Контрастное вещество(X)
4,0 г(7,1)
-
Частицы противомикроб-ного лечебногосредства (Y)
3,0 г(5,3)
-
Пример 3c
Мономер (А)
18,8 г(33,2)
-
40,7
14,3
Полимерный порошок(B)
36,0 г(63,6)
1,21
(B-x)
22,2%
1,30
(B-y)
77,8%
1,03
Инициатор (С)полимеризации
1,8 г(3,2)
-
Контрастное вещество(X)
4,0 г(7,1)
-
Частицы противомикроб-ного лечебногосредства (Y)
6,0 г(10,6)
-
[0198] Таблица 19 (Инициатор (С) полимеризации: Типа органического соединения бора)
Композиция для восстановления твердых тканей(части по массе)
Зна-чение Ар
Совокупное соотношение (%)частиц порошка, имеющих значения Ap менее 1,10
Полимерный по-рошок (B)
Целые части-цы порош-ка
Сравни-тельный пример 3а
Мономер (А)
18,8 г(33,2)
-
86,3
67,1
Полимерный порошок (B)
36,0 г(63,6)
1,04
(B-x)
0,0%
-
(B-y)
100.0%
1,04
Инициатор (C)полимеризации
1,8 г(3,2)
-
Контрастное вещество(X)
4,0 г(7,1)
-
Частицы противомик-робного лекарствен-ного средства (Y)
1,0 г(1,8)
-
Сравни-тельный пример 3b
Мономер (А)
22,6 г(37,2)
-
86,3
67,1
Полимерный порошок (B)
36,0 г(59,2)
1,04
(Bx)
0,0%
-
(B-y)
100,0%
1,04
Инициатор (С)полимеризации
2,2 г(3,6)
-
Контрастное вещество (X)
4,0 г(6,6)
-
Частицы противомик-робного лекарствен-ного средства (Y)
1,0 г(1,6)
-
[0199] Таблица 20 (Инициатор (C) полимеризации: Типа органического соединения бора)
Количество элюированного мономера(мг/г)
Количество остаточного мономера (%)
Пример 3a
1,28
2,64
Пример 3b
1,27
2,62
Пример 3c
1,39
3,23
Сравнительный пример 3b
3,60
5,60
[0200] Таблица 21 (Инициатор (C) полимеризации: Типа органического соединения бора)
Моделированная проницаемость кости (мм)
Пример 3а
3,23
Пример 3b
4,23
Пример 3c
4,78
Сравнительный пример 3а
0,44
[0201] Как показано в Таблицах 20-21, композиция для восстановления твердых тканей из примера 3 была превосходной по различным свойствам.
[0202] С другой стороны, композиция для восстановления твердых тканей сравнительного примера 3 была плохой по некоторым свойствам, потому что полимерный порошок (B-x), имеющий коэффициент формы 1,10 или более, не содержался, и совокупное соотношение частиц порошка, имеющих коэффициент формы 1,00 или более и менее 1,10 во всех частицах порошка было большим.
[0203] Таблица 22 (Инициатор (C) полимеризации: Типа органического соединения бора)
Композиция для восстановления твердых тканей(части по массе)
Зна-че-ние Ар
Совокупное соотношение (%)частиц порошка,имеющих значенияAp менее 1,10
Полимерный поро-шок (B)
Целые части-цы порош-ка
Пример 4а
Мономер (А)
18,8 г(33,2)
-
44,0
30,2
Полимерный порошок (B)
36,0 г(63,6)
1,70
(B-x)
11,1%
1,72
(B-y)
88,9%
1,04
Инициатор (C)полимеризации
1,8 г(3,2)
-
Контрастное вещество (X)
4,0 г(7,1)
-
Пример 4b
Мономер (А)
18,8 г(33,2)
-
30,2
19,1
Полимерный порошок (B)
36,0 г(63,6)
1,69
(B-x)
22,2%
1,72
(B-y)
77,8%
1,03
Инициатор (C)полимеризации
1,8 г(3,2)
-
Контрастное вещество (X)
4,0 г(7,1)
-
Пример 4c
Мономер (А)
18,8 г(33,2)
-
25,7
7,7
Полимерный порошок(B)
36,0 г(63,6)
1,73
(B-x)
33,3%
1,72
(B-y)
66,7%
1,03
Инициатор (C)полимеризации
1,8 г(3,2)
-
Контрастное вещество (X)
4,0 г(7,1)
-
[0204] Таблица 23 (Инициатор (C) полимеризации: Типа органического соединения бора)
Количество элюированного мономера (мг/г)
Модифицированная проницаемость кости (мм)
Пример 4а
1,33
1,94
Пример 4b
0,91
5,07
Пример 4c
0,74
2,22
[0205] Таблица 24 (Инициатор (C) полимеризации: Типа органического соединения бора)
Количество остаточного мономера (%)
Пример 4а
3,50
Пример 4b
2,62
Пример 4c
2,41
[0206] Таблица 25 (Инициатор (C) полимеризации: Типа BPO)
Композиция для восстановления твердых тканей(части по массе)
Значение Ар
Совокупное соотношение (%)частиц порошка,имеющих значения Ap менее 1,10
Полимерный поро-шок (B)
Целые части-цы порош-ка
Пример 5а
Мономер (А)
18,7 г(34,1)
-
34,2
24,1
Полимерный порошок (B)
36,0 г(65,7)
1,72
(B-x)
17.2%
1,72
(B-y)
82.8%
1,03
Инициатор (C)полимеризации
0,10 г(0,2)
-
Контрастное вещество (X)
4,0 г (7,1)
-
Пример 5b
Мономер (А)
18,7 г(34,1)
-
30,2
19,1
Полимерный порошок (B)
36,0 г(65,7)
1,69
(B-x)
22.2%
1,72
(B-y)
77.8%
1,03
Инициатор (C)полимеризации
0,10 г(0,2)
-
Контрастное вещество(X)
4,0 г (7,1)
-
[0207] Таблица 26 (Инициатор (C) полимеризации: Типа BPO)
Количество элюированного мономера (мг/г)
Модифицированная проницаемость кости (мм)
Пример 5а
1,66
3,26
Пример 5b
1,38
4,30
[0208] Таблица 27 (Инициатор (C) полимеризации: Типa BPO)
Количество остаточного мономера (%)
Пример 5а
4,01
Пример 5b
3,48
[0209] Как показано в таблицах 23-24 и 26-27, композиции для восстановления твердых тканей примеров с 4 по 5 обладают превосходными различными свойствами.
[0210] Кроме того, пример 4, в котором органическое соединение бора (c1) использовалось в качестве инициатора (С) полимеризации, был лучше по некоторым свойствам, чем пример 5, в котором пероксид бензоила (BPO) использовался в качестве инициатора (С) полимеризации. Например, при сравнении Примера 4b и Примера 5b, в которых составы, отличные от инициатора (С) полимеризации, приблизительно одинаковы, пример 4b с использованием органического соединения бора (c1) в качестве инициатора (С) полимеризации был более превосходным, в любом из количества элюированных мономеров (таблицы 23 и 26), моделируемой проницаемости кости (таблицы 23 и 26) и количества остаточных мономеров (таблицы 24 и 27).
[0211] Таблица 28 (Инициатор (С) полимеризации: Типа органического соединения бора)
Композиция для восстановления твердых тканей(части по массе)
Зна-че-ние Ар
Совокупное соотношение (%)частиц порошка,имеющих значения Ap менее 1,10
Полимер-ный по-рошок (B)
Целые части-цы порош-ка
Пример 6
Мономер (А)
18,8 г(40,3)
--
39,5
10,4
Полимерный порошок(B)
26,0 г(55,8)
1,22
(B-x)
23,1%
1,30
(B-y)
76,9%
1,04
Инициатор (C)полимеризации
1,8 г(3,9)
--
Контрастное вещество (X)
14,0 г(30,0)
--
[0212] Таблица 29 (Инициатор (C) полимеризации: Типа органического соединения бора)
Количество элюированного мономера (мг/г)
модифицированная проницаемость кости (мм)
Пример 6
1,40
5,15
[0213] Таблица 30 (Инициатор (C) полимеризации: Типа органического соединения бора)
Количество остаточного мономера (%)
Пример 6
3,09
[0214] Как показано в таблицах 29-30, композиция для восстановления твердых тканей из Примера 6 была превосходной по различным свойствам.
Промышленная доступность
[0215] Композиция для восстановления твердых тканей согласно настоящему изобретению полезна, например, в качестве материала для костного цемента, наполнителя костного дефекта, материала для пломбирования кости, искусственной кости и т.д., где используется костный цемент, для взаимной адгезии между твердыми тканями, заполнения твердых тканей, адгезии и/или тесного контакта между твердыми тканями и артефактами, такими как титан, керамика, нержавеющая сталь и т.д., адгезии и/или тесного контакта между твердыми тканями и другими тканями, такими как мягкие ткани и т.д., а также фиксацию твердых тканей, таких как кость, хрящ и т.д., на искусственном суставе и т.д.
[0216] Кроме того, когда композиция для восстановления твердых тканей по настоящему изобретению содержит частицы противомикробного лекарственного средства (Y), ее также можно использовать в качестве материала для формования медицинского цементного спейсера и цементного валика. Например, когда пораженный участок инфицирован после операции на искусственном суставе, бывает, что вставленный искусственный сустав удаляется. Цементный спейсер, содержащий антибиотик, обычно используется для заполнения зазора, образовавшегося при удалении, цементным спейсером. В некоторых случаях проводится только санация (удаление и очистка некротизированной ткани) без удаления искусственного сустава, и заделываются цементные шарики, содержащие противомикробный препарат. Кроме того, имеется отчет об использовании гибкой распорки. Например, цементный разделитель или цементные шарики заданной формы могут быть получены путем отверждения композиции для восстановления твердых тканей по настоящему изобретению в формовочной форме.