Грипп и острые респираторные вирусные инфекции у детей: cтратегия выбора этиотропной терапии

Респираторная инфекция

Грипп и острые респираторные вирусные инфекции у детей: стратегия выбора этиотропной терапии

А.Б. Малахов, А.Ю. Ртищев, Н.Г. Колосова

В статье представлена актуальная информация по этиологии острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), а также по их эпидемиологии и клиническим особенностям в педиатрической практике. Приведена стратегия лечения ОРВИ, имеющая под собой доказательную базу, сделан акцент на этиотропной терапии данных заболеваний.

Ключевые слова: педиатрия, острые респираторные инфекции, вирусы, грипп, противовирусная терапия, Ингавирин.

Широкий диапазон различных микроорганизмов может стать причиной заболеваний дыхательных путей человека, но самыми распространенными инфекционными агентами являются вирусы. В большинстве эпидемиологических, клинических и экспериментальных исследований продемонстрировано, что респираторные вирусы являются основными триггерами обострений и факторами риска тяжелого течения хронических заболеваний дыхательных путей, таких как бронхиальная астма, муковис-цидоз и др.

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) ежегодно ассоциируются с 3,9 млн. смертей в мире; ОРВИ служат причиной 30-50% случаев внебольничных пневмоний, 80% случаев обострений бронхиальной астмы и 20-60%

Александр Борисович Малахов - докт. мед. наук, профессор кафедры детских болезней лечебного факультета ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" МЗ РФ (Сеченовский университет).

Алексей Юрьевич Ртищев - канд. мед. наук, доцент кафедры инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ФГБОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, главный внештатный специалист по инфекционным болезням у детей в ЦАО города Москвы.

Наталья Георгиевна Колосова - канд. мед. наук, доцент кафедры детских болезней лечебного факультета ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" МЗ РФ (Сеченовский университет).

Контактная информация: Малахов Александр Борисович, alexis4591m@mail.ru

случаев обострений хронической обструктивной болезни легких [1]. В РФ количество лиц, ежегодно болеющих ОРВИ и гриппом, достигает

Основные возбудители ОРВИ у детей

Семейство вирусов Типы, подтипы, антигенные варианты Клинические проявления

Ортомиксовирусы:

вирусы гриппа человека А (НШ1, Н3Ш), В, С Грипп, стенозирующий ларинготрахеит

Парамиксовирусы:

вирус парагриппа 1-4 Ларингиты, фарингиты, бронхиты, круп

респираторно- синцитиальный вирус 1-3 Заболевания нижних дыхательных путей

Коронавирусы:

респираторные коронавирусы 1-4 Поражение верхних дыхательных путей, выраженный ринит

Пикорнавирусы:

риновирусы 1-113 Риниты, синуситы, бронхиты, бронхиолиты

вирусы Коксаки В1-6 Поражения верхних дыхательных путей

вирусы ЕСНО 8-13, 16, 21 Острые респираторные заболевания, пневмонии

Реовирусы:

ортореовирусы 1-3 Ринит

Аденовирусы 1-7, 14, 21 Острые респираторные заболевания, поражения нижних дыхательных путей, фарингиты, конъюнктивиты

более 30 млн., а доля ежегодного суммарного экономического ущерба от ОРВИ/гриппа составляет примерно 80% в структуре ущерба от всех инфекционных болезней. В рейтинговой системе оценки инфекционных болезней по величине экономического ущерба у ОРВИ максимальный показатель. В 2016 г. суммарный (грипп + + ОРВИ) расчетный показатель ущерба составил 501 900 528,7 тыс. руб. [2].

Большое количество респираторных вирусов вызывают целый спектр заболеваний, от легких самоограниченных симптомов при вовлечении в процесс верхних дыхательных путей (ринит) до угрожающих жизни синдромов, связанных с поражением нижних дыхательных путей, таких как бронхиолит и пневмония (таблица). Ранее считалось, что отдельные вирусы ассоциируются со специфическим симптомокомплексом, например, риновирусы (ИУ) - с "простудой", респира-торно-синцитиальный вирус - с бронхиолитами, вирусы гриппа - с гриппоподобными заболеваниями. Однако в недавно проведенных исследованиях с использованием усовершенствованной вирусологической диагностики было установлено, что этиологическим фактором ряда клинических синдромов могут быть различные вирусы. Например, большинство эпизодов "гриппоподоб-ной болезни" на самом деле связаны с вирусами, отличными от вирусов гриппа [3, 4].

Этиология ОРВИ

Наиболее часто при инфекциях верхних дыхательных путей выявляются ИУ. Это небольшие однослойные РНК-вирусы, которые входят в семейство Picornaviridae и могут быть обнаружены в 50-82% случаев "простудных" заболеваний [4, 5]. Дети, как правило, болеют ОРВИ от 3 до 8 раз в год, а взрослые - 2-3 раза, и, таким образом, ИУ, вероятно, являются наиболее распространенным инфекционным агентом в человеческой популяции. Риновирусы трудно поддаются выделению в культуре клеток, и поэтому до разработки методов диагностики на основе поли-меразной цепной реакции (ПЦР) их вклад в этиологию респираторных заболеваний недооценивался. С появлением ПЦР стало очевидным, что ИУ ассоциируются с более широким диапазоном тяжести болезней, чем считалось ранее, и могут вызывать серьезные заболевания, включая пневмонию, отит и бронхиолит [6-8]. Риновирусы также являются основными вирусами, обнаруживаемыми при обострениях бронхиальной астмы. При помощи ПЦР был выявлен новый вид ИУ - ИУ-С, который может приводить к более тяжелому течению заболевания по сравнению с ИУ-А и ИУ-В [9, 10].

Вирус гриппа - РНК-содержащий, относится к семейству Orthomyxoviridae. Вирион имеет форму сферы или нитевидную (вирус гриппа С), содержит внутренние и поверхностные антигены. Внутренние антигены являются типоспе-цифическими, на основании которых вирусы гриппа подразделяются на три серотипа - А, В и С. Поверхностные гликопротеидные антигены представлены гемагглютинином (Н) и нейрами-нидазой (М). В настоящее время изучено 16 разновидностей гемагглютинина (Н1-Н16) и 9 разновидностей нейраминидазы (N^N9).

Вирусы гриппа А и В вызывают сезонные эпидемии, тогда как вирус гриппа С не вызывает эпидемий и обычно не приводит к тяжелым последствиям. Клинически грипп, как нозологическая форма, характеризуется острым началом с выраженным синдромом интоксикации (лихорадка, головная боль, миалгия и недомогание), респираторными симптомами: кашлем, ринитом и болью в горле. Доля вирусов гриппа в этиологической структуре ОРВИ у детей составляет в среднем 5-15%, а во время эпидемического повышения заболеваемости возрастает до 25-30%. Особенность респираторных инфекций в настоящее время заключается в одновременном выявлении нескольких патогенов (микст-инфекции), что приводит к значительной вариабельности клинических проявлений при гриппе [1].

Ключевой особенностью вирусов гриппа служит их способность подвергаться антигенным изменениям и ускользать от врожденного и приобретенного противовирусного иммунитета, вызванного предыдущей инфекцией и/или вакцинацией. Незначительные изменения в структуре поверхностных антигенов (гемагглютинина и нейраминидазы) происходят в результате точечных мутаций в генах, которые их кодируют. Как правило, такие изменения происходят каждые 1-3 года (антигенный дрейф). В результате возникают эпидемии, так как иммунный ответ, вызванный вирусной инфекцией прошедшего эпидемического сезона, обеспечивает лишь частичную защиту от вируса следующего сезона. Таким образом, антигенный дрейф поддерживает непрерывность эпидемического процесса.

Другая форма антигенной изменчивости -антигенный шифт - это полная замена гена, которая приводит к появлению нового антигенного варианта вируса. В результате генетической реассортации, т.е. обмена целыми сегментами генома между вирусами человека и животных, попавшими в одну клетку, происходит смена подтипа гемагглютинина или нейраминидазы (а иногда обоих). Появляются новые варианты вирусов с пандемическим потенциалом, которые в

отсутствие популяционного иммунитета к шиф-товым вариантам быстро распространяются во всем мире (пандемия) с увеличением числа тяжелых форм заболевания и количества летальных исходов (частота - каждые 10-20-40 лет) [11]. В прошлом веке было 4 пандемии. В 2009 г. появился вирус гриппа с новыми антигенными свойствами, вызвав первую в XXI веке пандемию. Одновременно в Мексике и Калифорнии в пределах типа А(НШ1) произошел антигенный шифт, в результате чего появился новый вирус гриппа А(НШ1)/Калифорния/09 - тройной ре-ассортант, содержащий гены вирусов свиней, птиц и человека. Этот тип вируса отличался высокой контагиозностью и исходной резистентностью к ремантадину и амантадину [12]. Следует учитывать, что вирусы гриппа обладают эпителиотропностью, пневмотропностью, нейротропностью и выраженной токсичностью. По состоянию на 31 августа 2010 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) сообщила о 18 449 лабораторно подтвержденных случаях смерти от инфекции А(H1N1)pdm09 [13]. Однако, как и в случае всех эпидемий гриппа, истинная смертность вследствие прошедшей пандемии выше, чем приведенные цифры, которые указывают на число смертей, связанных непосредственно с гриппом, в то время как многие смертельные случаи являются результатом вторичных бактериальных инфекций или обострения ранее существовавших хронических состояний на фоне гриппа, но не регистрируются как связанные с гриппозной инфекцией.

В ранний постпандемический период было проведено исследование GLaMOR с применением разработанных методов, позволяющих сделать надежные и сопоставимые оценки смертности при любой пандемии. Было установлено, что в 2009 г. во всем мире произошло не менее 123 000-203 000 смертей, связанных с инфекцией вируса А(H1N1)pdm09 [14]. На территории России в 2009 г. первые заболевшие гриппом А(H1N1)pdm09 появились в мае, а пиковый уровень передачи вируса пришелся на 41-42-ю неделю, когда была зафиксирована наибольшая заболеваемость. По данным Росстата, в РФ в 2009 г. ОРВИ переболели 33,3 млн. человек, гриппом - 600 тыс. [15]. При этом обычным сезонным гриппом в мире ежегодно заболевают примерно 1 млрд. человек, из них умирают 3 млн. [13].

Сезон 2016-2017 годов характеризовался большей в сравнении с предыдущими эпидемическими сезонами длительностью увеличения заболеваемости при меньшей ее интенсивности. С начала эпидемического сезона 2016-2017 го-

дов (40-я неделя 2016 г.) доминирующими являлись вирусы гриппа А (91% положительных результатов), при этом подавляющее большинство (99%) субтипированных вирусов гриппа А были отнесены к гриппу A(H3N2). С 8-й недели 2017 г. в структуре циркулирующих вирусов стал преобладать вирус гриппа типа В. В 2016 г. ОРВИ переболело 21,65% населения страны, зарегистрировано более 31,7 млн. случаев, показатель заболеваемости составил 21 658,3 на 100 тыс. населения. В возрастной структуре заболеваемости продолжали превалировать дети до 17 лет, в 2016 г. их доля составила 72,52%. По данным Росстата, число летальных исходов от гриппа/ОРВИ в 2016 г. составило 1079, включая 623 случая гриппа, из которых 30 случаев приходилось на детей до 17 лет [2, 16].

В преддверии эпидемического повышения заболеваемости гриппом в стране было привито наибольшее за всю историю вакцинопрофилактики гриппа количество населения - 55,9 млн. (38,2% от численности населения), в том числе более 15 млн. детей (54,2% от численности детского населения до 17 лет) и 143,4 тыс. беременных. В целом по стране охват иммунизацией групп риска увеличился на 2-8%. Однако охват вакцинацией лиц пожилого возраста не достиг рекомендуемого ВОЗ уровня 75% и более. Суммарно зарегистрировано 1577 случаев гриппа среди привитых лиц (2,8 случая на 100 тыс. привитых), что свидетельствует об эффективности иммунизации [2, 17].

Второй по значимости этиологический агент ОРВИ - коронавирусы, которые также выявлялись в случаях тяжелых клинических синдромов респираторных заболеваний, хотя и в меньшей степени, чем RV [1]. Однако недавно новый коронавирус был определен как возбудитель тяжелого ближневосточного респираторного синдрома (Middle East respiratory syndrome) [18].

Респираторно-синцитиальный вирус человека является представителем семейства Para-myxoviridae и уже давно ассоциируется с брон-хиолитом у детей 1-го года. При этом он также служит основной причиной респираторной инфекции у пожилых людей, вызывая значительную заболеваемость и даже смертность, а также пневмонию [6, 19].

Внедрение ПЦР-диагностики не только повысило показатели выявления уже известных вирусов, но и привело к обнаружению ранее неизвестных вирусов, поражающих дыхательные пути. Было определено два новых респираторных вируса - метапневмовирус человека (HMPV) и бокавирус человека (HBoV) [20, 21]. Эти вирусы были обнаружены в широком диапазоне инфекционных респираторных синдромов у детей

и взрослых [22, 23]. Таким образом, существует множество вирусов, которые могут инфицировать дыхательные пути, и вполне вероятно, что в будущем будут обнаружены новые вирусы.

Клинические проявления

В результате воздействия вируса изменяется работа инфицированной клетки - клеточные ферменты включаются в синтез вирусных белков, что приводит к образованию новых, дочерних, вирионов. В инфицированной клетке нарушаются физиологические механизмы жизнедеятельности, нарастают метаболические изменения. Процесс первичной вирусной репликации заканчивается высвобождением дочерних вирионов из инфицированной клетки. Образовавшиеся вирионы проникают в еще неповрежденные эпителиоциты слизистой оболочки дыхательных путей, а также попадают в сосудистое русло. Развивающаяся при этом вирусемия клинически проявляется симптомами продромального периода заболевания (недомогание, озноб, головная боль и др.). Вирусемия, как правило, носит кратковременный характер и не приводит к генерализации, но при определенных условиях может способствовать дальнейшему распространению инфекции.

Несмотря на многообразие вирусов, патогенез большинства ОРВИ характеризуется едиными механизмами. Продолжительность инкубационного периода составляет в среднем 2-3 сут (максимально 5 сут). Инфекционный процесс при гриппе реализуется в результате прикрепления вируса к клеточному рецептору, в процессе которого вирусы (особенно вирус гриппа) вызывают дегенерацию, некроз и метаплазию эпителия, влияют на проницаемость кровеносных и лимфатических сосудов, нарушают фагоцитоз и хемотаксис, а также мукоцилиарный клиренс, в результате чего увеличивается бактериальная адгезия и колонизация патогенными микроорганизмами.

Терапевтическая тактика при ОРВИ

Наиболее эффективным методом защиты от инфекции является вакцинация. В арсенале иммунопрофилактики имеются вакцины против ряда возбудителей острых респираторных заболеваний (ХИБ-вакцины (вакцины для профилактики инфекции, вызываемой Haemophilus influenzae типа b), пневмококковая, коклюшная, дифтерийная, гриппозные вакцины), однако против основных возбудителей ОРВИ специфических вакцин нет.

Лечение детей с гриппом проводится в соответствии со стандартами первичной и специализированной медицинской помощи больным

гриппом и с клиническими рекомендациями МЗ РФ "Грипп у детей" [24].

Важное место в лечении отводится режиму и диете. Как правило, назначается постельный режим на 3-5 дней (на острый период болезни). Диета соответствует возрасту ребенка, пища должна быть преимущественно молочно-расти-тельная, механически и химически щадящая, обогащенная витаминами, употребляться в теплом виде.

Противовирусные препараты, рекомендованные ВОЗ, - это препараты этиотропного действия, направленного на определенную вирусспе-цифическую мишень в цикле репродукции вируса. В России для лечения респираторных вирусных инфекций используют несколько групп препаратов: препараты, воздействующие непосредственно на респираторные вирусы и/или на их ферменты и др., а также релиз-активные противовирусные средства, интерфероны и их индукторы, средства клинической гомеопатии.

Врачу в амбулаторных условиях при дефиците времени и отсутствии экспресс-диагностики ОРВИ довольно сложно при первом осмотре на основании клинической симптоматики определить этиологию инфекции, риск развития тяжелых форм заболевания и осложнений у ребенка. При выборе тактики лечения в педиатрической практике предпочтение следует отдавать наиболее эффективным препаратам, имеющим наименьшее количество побочных действий, избегая при этом полипрагмазии.

К противовирусным средствам прямого действия относят ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир, занамивир), ингибитор гемаг-глютинина (умифеновир). В последние годы стало известно, что осельтамивир и ремантадин способны провоцировать селекцию вирусных серо-типов, резистентных к их действию. Эти данные нашли отражение в рекомендациях ВОЗ по лечению вирусных заболеваний, в которых штаммы, резистентные к осельтамивиру, выделены в отдельный раздел [25, 26]. Известно также о штаммах вируса, резистентных в эксперименте к занамивиру [27].

В исследовании Е. ТакаИаэЫ а1. было установлено, что при повторном применении осель-тамивира для лечения гриппа снижается активация факторов врожденного и приобретенного иммунитета [28]. Подтверждением этому служит снижение уровня специфических антител -иммуноглобулина G (IgG), секреторного ^А, Т-лимфоцитов. Данные эпидемиологических исследований подтверждают, что частота повторного инфицирования гриппом детей, получавших противовирусную терапию ингибиторами нейр-

аминидазы в предшествующем эпидемическом сезоне, возрастает в последующие сезоны [29].

Разработка и поиск новых противовирусных средств активно ведутся и в России. Так, российскими учеными был создан принципиально новый лекарственный препарат - имидазолил-этанамид пентандиовой кислоты (ИПК, торговое название Ингавирин).

Ингавирин - противовирусный препарат с дополнительным патогенетическим противовоспалительным действием (код АТХ: J05AX) [30]. Эффективность назначения данного препарата при гриппе и ОРВИ характеризуется высоким уровнем доказательности: уровень убедительности рекомендаций B, уровень достоверности доказательств 2а.

Препарат эффективен в отношении вирусов гриппа типов А и В и других респираторных вирусов негриппозной этиологии (аденовирусной инфекции, вируса парагриппа, респираторно-синцитиального вируса). В эксперименте in vitro и in vivo ИПК активно подавляет репродукцию и цитопатическое действие вирусов гриппа типов А и В, аденовирусов, коронавируса, мета-пневмовируса, энтеровирусов (в том числе вируса Коксаки) и RV. Противовирусный механизм действия ИПК заключается в нейтрализации действия NSl-белка вируса гриппа и активации следующих клеточных факторов противовирусной защиты:

- МхА (myxovirus resistance protein) - ранний фактор противовирусного ответа, блокирует транспорт вирусных компонентов; связывается с вирусными нуклеокапсидами, способствуя их иммобилизации и деградации и препятствуя их внутриклеточному транспорту; ингибирует активность РНК-хеликазы UAP56 - фермента, расплетающего спирали РНК вируса; способствует апоптозу инфицированных клеток;

- 2'-5'-OAS (2'-5'-oligoadenylate synthetase), которая вызывает деградацию мРНК вируса;

- PKR (protein kinase RNA-activated, про-теинкиназа R), которая ингибирует активность РНК-хеликазы фермента UAP56.

Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты увеличивает синтез и повышает чувствительность интерфероновых рецепторов к эндогенному интерферону. Противовоспалительное действие препарата обусловлено подавлением продукции ключевых провоспалительных цитокинов, снижением активности миелопероксидазы [31, 32].

В клинических плацебоконтролируемых исследованиях, включавших 490 детей и подростков, была продемонстрирована хорошая терапевтическая эффективность препарата при гриппе/ОРВИ. При назначении ИПК в 1-е сутки

болезни сокращался период лихорадки, уменьшалась интоксикация (головная боль, слабость, головокружение), нивелировались катаральные явления. Также было зарегистрировано снижение числа осложнений и сокращение продолжительности заболевания в целом. Препарат обладал благоприятным профилем безопасности и не влиял на показатели периферической крови и биохимического анализа крови, параметры гемодинамики [33, 34]. Результаты токсикологического исследования свидетельствуют о низкой токсичности и высоком профиле безопасности препарата. Установлено, что ИПК не оказывает мутагенного и канцерогенного действия, не влияет на репродуктивную функцию, не обладает иммуноток-сическими и аллергизирующими свойствами, не оказывает местно-раздражающего действия [30].

Опыт применения Ингавирина в комплексном лечении ОРВИ/гриппа в амбулаторной практике детских поликлиник Москвы в эпидемическом сезоне 2017-2018 годов свидетельствует о его эффективности: нормализация температуры тела, регресс симптомов интоксикации и катаральных симптомов наблюдается уже в первые 2-3 дня от начала терапии. Препарат хорошо переносится, не вызывает побочных токсических эффектов.

Таким образом, Ингавирин является современным эффективным противовирусным средством, которое компенсирует иммуносупрессор-ное действие патогена на систему зависимых от интерферона генов и белков клетки, изменяя иммунологический ответ на вирусную инвазию. В результате повышается чувствительность клеток к сигналам эндогенного интерферона, активируется выработка антивирусных эффектор-ных белков MxA, PKR, 2'-5'-OAS, обеспечивая противовирусную защиту. Препарат обладает универсальной активностью в отношении различных типов респираторных вирусов, избирательно работает только в инфицированных клетках, что определяет его безопасность, отсутствие побочных эффектов, хорошую переносимость, и может быть рекомендован к более широкому внедрению в клиническую практику, в частности в комплексной терапии детей с ОРВИ.

Список литературы

1. Ritchie AI, Mallia P, Johnston SL. Viral infection. In: Acute exacerbations of pulmonary diseases. Burgel PR, Contoli M, Löpez-Campos JL, editors. ERS Monograph. Sheffield, UK: European Respiratory Society; 2017: 76-96.

2. Государственный доклад "О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2016 году". Доступно по: http://rospotrebnadzor. ru/documents/details.php?ELEMENT_ID=8345 Ссылка активна на 03.10.2018.

3. Taylor S, Lopez P, Weckx L, Borja-Tabora C, Ulloa-Gutier-rez R, Lazcano-Ponce E, Kerdpanich A, Angel Rodriguez We-

ber M, Mascareñas de Los Santos A, Tinoco JC, Safadi MA, Lim FS, Hernandez-de Mezerville M, Faingezicht I, Cruz-Val-dez A, Feng Y, Li P, Durviaux S, Haars G, Roy-Ghanta S, Vaughn DW, Nolan T. Respiratory viruses and influenza-like illness: epidemiology and outcomes in children aged 6 months to 10 years in a multi-country population sample. The Journal of Infection 2017 Jan;74(1):29-41.

4. Schnepf N, Resche-Rigon M, Chaillon A, Scemla A, Gras G, Semoun O, Taboulet P, Molina JM, Simon F, Goudeau A, LeGoff J. High burden of non-influenza viruses in influenza-like illness in the early weeks of H1N1v epidemic in France. PloS One 2011;6(8):e23514.

5. Ruohola A, Waris M, Allander T, Ziegler T, Heikkinen T, Ruuskanen O. Viral etiology of common cold in children, Finland. Emerging Infectious Diseases 2009 Feb;15(2):344-6.

6. Jennings LC, Anderson TP, Beynon KA, Chua A, Laing RT, Werno AM, Young SA, Chambers ST, Murdoch DR. Incidence and characteristics of viral community-acquired pneumonia in adults. Thorax 2008 Jan;63(1):42-8.

7. Ruohola A, Meurman O, Nikkari S, Skottman T, Salmi A, Waris M, Osterback R, Eerola E, Allander T, Niesters H, Heik-kinen T, Ruuskanen O. Microbiology of acute otitis media in children with tympanostomy tubes: prevalences of bacteria and viruses. Clinical Infectious Diseases 2006 Dec;43(11):1417-22.

8. Calvo C, Pozo F, García-García ML, Sanchez M, Lopez-Vale-ro M, Pérez-Breña P, Casas I. Detection of new respiratory viruses in hospitalized infants with bronchiolitis: a three-year prospective study. Acta Paediatrica (Oslo, Norway: 1992) 2010 Jun;99(6):883-7.

9. Simmonds P, McIntyre C, Savolainen-Kopra C, Tapparel C, Mackay IM, Hovi T. Proposals for the classification of human rhinovirus species C into genotypically assigned types. The Journal of General Virology 2010 Oct;91(Pt 10):2409-19.

10. Cox DW, Bizzintino J, Ferrari G, Khoo SK, Zhang G, Whelan S, Lee WM, Bochkov YA, Geelhoed GC, Goldblatt J, Gern JE, Laing IA, Le Souef PN. Human rhinovirus species C infection in young children with acute wheeze is associated with increased acute respiratory hospital admissions. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2013 Dec;188(11):1358-64.

11. Вирусы гриппа и грипп. Под ред. Кильбурн Е.Д. Пер. с англ. М.: Медицина; 1978. 584 с.

12. Киселев О.И., Комиссаров А.Б., Стукова М.А., Бузиц-кая Ж.В., Писарева М.М., Елпаева Е.А., Даниленко Д.М., Коновалова Н.И., Гудкова Т.М., Григорьева В.А., Смирнова Т.С., Слита А.В., Романовская-Романько Е.А., Цыбало-ва Л.М., Соминина А.А., Еропкин М.Ю., Грудинин М.П. Пандемический грипп 2009 г. в России. Диагностика и мо-лекулярно-биологические характеристики вируса. Вопросы вирусологии 2011;56(1):17-21.

13. WHO. Influenza History Report. Available from: http:// www.who.int/influenza/gip-anniversary/en/; http://www. who.int/csr/don/2010_08_06/en/index. html Accessed 2018 Oct 03.

14. Simonsen L, Spreeuwenberg P, Lustig R, Taylor RJ, Fleming DM, Kroneman M, Van Kerkhove MD, Mounts AW, Paget WJ; GLaMOR Collaborating Teams. Global mortality estimates for the 2009 influenza pandemic from the GLaMOR project: a modeling study. PLOS Medicine 2013 Nov;10(11):e1001558.

15. Российский статистический ежегодник 2010 г. Доступно по: http://www.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat_statistics/ publications/catalog/doc_1135087342078. Ссылка активна на 03.10.2018.

16. Сведения о смертности населения по причинам смерти по Российской Федерации за январь-декабрь 2017 года. Доступно по: http://gks.ru/free_doc/2017/demo/t3_3.xls Ссылка активна на 03.10.2018.

17. Попова А.Ю. Об итогах эпидсезона по гриппу и ОРВИ 2016-2017 гг. Доступно по: http://rospotrebnadzor.ru/ Ссылка активна на 03.10.2018.

18. de Groot RJ, Baker SC, Baric RS, Brown CS, Drosten C, En-juanes L, Fouchier RA, Galiano M, Gorbalenya AE, Mem-ish ZA, Perlman S, Poon LL, Snijder EJ, Stephens GM, Woo PC, Zaki AM, Zambon M, Ziebuhr J. Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV): announcement of the Coronavirus Study Group. Journal of Virology 2013 Jul;87(14):7790-2.

19. Thompson WW, Shay DK, Weintraub E, Brammer L, Cox N, Anderson LJ, Fukuda K. Mortality associated with influenza and respiratory syncytial virus in the United States. JAMA 2003 Jan;289(2):179-86.

20. van den Hoogen BG, de Jong JC, Groen J, Kuiken T, de Groot R, Fouchier RA, Osterhaus AD. A newly discovered human pneu-movirus isolated from young children with respiratory tract disease. Nature Medicine 2001 Jun;7(6):719-24.

21. Allander T, Tammi MT, Eriksson M, Bjerkner A, Tivel-jung-Lindell A, Andersson B. Cloning of a human parvovirus by molecular screening of respiratory tract samples. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 2005 Sep;102(36):12891-6.

22. Falsey AR, Criddle MC, Walsh EE. Detection of respiratory syncytial virus and human metapneumovirus by reverse transcription polymerase chain reaction in adults with and without respiratory illness. Journal of Clinical Virology 2006 Jan;35(1):46-50.

23. Principi N, Piralla A, Zampiero A, Bianchini S, Umbrello G, Scala A, Bosis S, Fossali E, Baldanti F, Esposito S. Bocavirus infection in otherwise healthy children with respiratory disease. PLoS One 2015 Aug;10(8):e0135640.

24. Министерство здравоохранения РФ. МКБ 10: J10/ J11. Грипп у детей. Клинические рекомендации. Год утверждения (частота пересмотра): 2017 (пересмотр каждые 3 года). Доступно по: http://cr.rosminzdrav.ru/rubricator.html Ссылка активна на 03.10.2018.

25. Samson M, Pizzorno A, Abed Y, Boivin G. Influenza virus resistance to neuraminidase inhibitors. Antiviral Research 2013 May;98(2):174-85.

26. WHO guidelines for pharmacological management of pandemic influenza A(H1N1) 2009 and other influenza viruses. Revised 2010 Feb. Geneva: World Health Organization; 2010.

27. Little K, Leang SK, Butler J, Baas C, Harrower B, Mosse J, Barr IG, Hurt AC. Zanamivir-resistant influenza viruses with Q136K or Q136R neuraminidase residue mutations can arise during MDCK cell culture creating challenges for antiviral susceptibility monitoring. Euro Surveillance 2015:20(45). doi: 10.2807/1560-7917.ES.2015.20.45.30060.

28. Takahashi E, Kataoka K, Fujii K, Chida J, Mizuno D, Fukui M, Hiro-O Ito, Fujihashi K, Kido H. Attenuation of inducible respiratory immune responses by oseltamivir treatment in mice infected with influenza A virus. Microbes and Infection 2010 Sep;12(10):778-83.

29. Shinahara W, Takahashi E, Sawabuchi T, Arai M, Hirotsu N, Takasaki Y, Shindo S, Shibao K, Yokoyama T, Nishikawa K, Mino M, Iwaya M, Yamashita Y, Suzuki S, Mizuno D, Kido H. Immunomodulator clarithromycin enhances mucosal and systemic immune responses and reduces re-infection rate in pedi-atric patients with influenza treated with antiviral neurami-nidase inhibitors: a retrospective analysis. PLoS One 2013 Jul;8(7):e70060.

30. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Ингавирин. Доступно по: http://grls. rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=1e50f614-f417-451d-ba74-5c8574a26af6&t= Ссылка активна на 03.10.2018.

31. Ашахер Т., Крохин А., Кузнецова И., Ленгл Й., Небольсин В., Егоров А., Бергманн М. Влияние препарата Ингавирин (имидазолилэтанамида пентандиовой кислоты) на интерфероновый статус клеток в условиях вирусной инфекции. Эпидемиология и инфекционные болезни 2016;21(4):196-205.

32. Соколова Т.М., Шувалов А.Н., Полосков В.В., Ершов Ф.И. Стимуляция генов сигнальной трансдукции препаратами "Ридостин", "Циклоферон" и "Ингавирин". Цитокины и воспаление 2015;14(2):26-34.

33. Геппе Н.А., Теплякова Е.Д., Шульдяков А.А., Ляпи-на Е.П., Перминова О.А., Мартынова Г.П., Ситников И.Г., Анохин В.А., Фаткуллина Г.Р., Романенко В.В., Савись-ко А.А., Кондюрина Е.Г., Балыкова Л.А. Инновации в пе-

диатрии: оптимальный клинический эффект при лечении ОРВИ у детей препаратом комплексного действия. Педиатрия. Журнал им. Сперанского Г.Н. 2016;95(2):97-103.

34. Шульдяков А.А., Ляпина Е.П., Кузнецов В.И., Зряч-кин Н.И., Ситников И.Г., Перминова О.А., Анохин В.А., Фаткуллина Г.Р. Новые возможности терапии острых респираторных вирусных инфекций у детей. Вопросы практической педиатрии 2015;10(5):21-8.

Influenza and Upper Respiratory Tract Infections in Children: a Strategy for Choosing Etiotropic Therapy

A.B. Malakhov, A.Yu. Rtischev, and N.G. Kolosova

The article provides current information on etiology of upper respiratory tract infections, as well as on their epidemiology and clinical features in children. The authors provide evidence-based strategy of treatment of upper respiratory tract infections with an emphasis on etiotropic therapy.

Key words: pediatrics, upper respiratory tract infections, viruses, influenza, antiviral therapy, Ingavirin.