СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ОБНАРУЖЕНИЯ СОМАТИЧЕСКОГО ВАРИАНТА

1. Способ идентификации соматических вариантов во множестве вариантов, включающий:
(а) получение множества вариантов, содержащего соматические варианты и варианты зародышевой линии;
(b) применение фильтра базы данных к указанному множеству вариантов, включая:
определение первых вариантов зародышевой линии в указанном множестве вариантов, причем каждый из указанных первых вариантов зародышевой линии имеет количество аллелей в первом референсном наборе вариантов, которое превышает или равно пороговому количеству аллелей;
(c) применение фильтра близости к указанному множеству вариантов, включая:
(i) группировку вариантов из указанного множества вариантов на множество групп, причем варианты, расположенные в одной и той же области генома, группируют в одну и ту же группу,
(ii) определение вариантов из базы данных в указанном множестве вариантов, причем вариант из базы данных присутствует во втором референсном наборе вариантов, и
(iii) определение вторых вариантов зародышевой линии в указанном множестве вариантов, причем каждый из указанных вторых вариантов зародышевой линии имеет частоту аллеля в пределах приближенного диапазона частоты аллеля по меньшей мере одного варианта из базы данных в той же группе, что и указанный второй вариант зародышевой линии; и
(d) определение соматических вариантов в указанном множестве вариантов путем удаления указанных идентифицированных первого и второго вариантов зародышевой линии из указанного множества вариантов.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что (b) и (c) выполняют последовательно.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что (c) выполняют перед (b).
4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанное пороговое количество аллелей составляет 5.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что указанное пороговое количество аллелей составляет 10.
6. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что указанный первый и второй референсный набор вариантов представляет собой один и тот же референсный набор.
7. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что указанный первый или второй референсный набор вариантов содержит базу данных вариантов для множества индивидуумов.
8. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что указанный первый или второй референсный набор вариантов содержит по меньшей мере одну базу данных, выбранную из агрегированной базы данных генома (gnomAD) и базы данных «1000 геномов».
9. Способ по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что указанная одна и та же область генома находится в пределах одной и той же хромосомы.
10. Способ по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что указанная одна и та же область генома находится в пределах одного и того же хромосомного плеча.
11. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что указанная одна и та же область генома находится в пределах одной и той же хромосомной цитополосы.
12. Способ по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что указанная одна и та же область генома находится в пределах области 10 млн. п. о.
13. Способ по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что указанное применение фильтра близости дополнительно включает идентификацию второго варианта зародышевой линии, имеющего частоту аллеля, которая превышает или равна 0,9.
14. Способ по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что указанное применение фильтра близости дополнительно включает идентификацию второго варианта зародышевой линии в указанном множестве вариантов, причем указанный второй вариант зародышевой линии представляет собой вариант из базы данных, присутствующий в указанном втором референсном наборе вариантов.
15. Способ по любому из пп. 1-14, отличающийся тем, что указанный приближенный диапазон представляет собой диапазон, имеющий максимум и минимум, составляющий 0,05 от частоты аллеля второго варианта зародышевой линии.
16. Способ по любому из пп. 1-15, отличающийся тем, что указанный приближенный диапазон представляет собой диапазон, имеющий максимум и минимум, составляющий два стандартных отклонения от биномиального распределения частоты аллеля второго варианта зародышевой линии и центрированный по частоте аллеля второго варианта зародышевой линии.
17. Способ по любому из пп. 1-16, отличающийся тем, что указанные вторые варианты зародышевой линии имеют частоту аллеля в пределах пороговой близости к частоте аллеля по меньшей мере пяти вариантов из базы данных в той же группе, что и указанный второй вариант зародышевой линии.
18. Способ по любому из пп. 1-17, отличающийся тем, что указанные вторые варианты зародышевой линии имеют частоту аллеля в пределах пороговой близости к частоте аллеля по меньшей мере десяти вариантов из базы данных в той же группе, что и указанный второй вариант зародышевой линии.
19. Способ по любому из пп. 1-18, отличающийся тем, что стадия (а) включает получение данных о последовательности из биологического образца, содержащего опухолевую клетку.
20. Способ по п. 19, дополнительно включающий выравнивание данных о последовательности с референсной последовательностью и идентификацию вариантов в указанных данных о последовательности.
21. Способ по п. 19 или 20, отличающийся тем, что указанный биологический образец, содержащий опухолевую клетку, выбран из образца сыворотки, образца кала, образца крови, образца опухоли.
22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что указанный образец опухоли зафиксирован.
23. Способ определения мутационной нагрузки опухоли для опухоли, включающий:
получение данных о последовательности из биологического образца, содержащего опухолевую клетку;
определение множества вариантов на основании указанных данных о последовательности; и
определение количества соматических вариантов в указанном множестве вариантов в соответствии со способом по любому из пп. 1-22, причем указанное количество соматических вариантов представляет собой мутационную нагрузку опухоли для опухоли.
24. Способ лечения опухоли, включающий
определение опухоли, имеющей мутационную нагрузку опухоли, которая превышает или равна 10 соматическим вариантам, в соответствии со способом по п. 23;
лечение указанной опухоли путем введения эффективного количества ингибитора контрольной точки.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что указанная опухоль выбрана из группы, состоящей из колоректальной опухоли, опухоли легких, опухоли эндометрия, опухоли матки, опухоли желудка, меланомы, опухоли молочной железы, опухоли поджелудочной железы, опухоли почек, опухоли мочевого пузыря и опухоли головного мозга.
26. Способ по п. 24 или 25, отличающийся тем, что указанный ингибитор контрольной точки выбран из группы, состоящей из ингибитора CTLA-4, ингибитора PD-1 и ингибитора PD-L1.
27. Способ по любому из пп. 24-26, отличающийся тем, что указанный ингибитор контрольной точки выбран из группы, состоящей из ипилимумаба, ниволумаба, пембролизумаба, спартализумаба, атезолизумаба, авелумаба и дурвалумаба.
28. Электронная система для анализа данных о генетической изменчивости, включающая
модуль электронной обработки данных, работающий на процессоре и адаптированный для идентификации множества вариантов на основании данных о последовательности из биологического образца, содержащего опухолевую клетку, причем указанное множество вариантов содержит соматические варианты и варианты зародышевой линии;
модуль фильтра базы данных, адаптированный для удаления первых вариантов зародышевой линии из указанного множества вариантов, причем каждый из указанных первых вариантов зародышевой линии имеет количество аллелей в первом референсном наборе вариантов, которое превышает или равно пороговому количеству аллелей;
модуль фильтра близости, адаптированный для удаления вторых вариантов зародышевой линии из указанного множества вариантов, причем указанный модуль фильтра близости содержит:
подмодуль группировки, адаптированный для выдачи множества групп, причем каждая группа содержит варианты из указанного множества вариантов, расположенные в одной и той же области генома,
подмодуль идентификации, адаптированный для выдачи вариантов из базы данных в указанном множестве вариантов, причем вариант из базы данных присутствует во втором референсном наборе вариантов, и
подмодуль удаления, адаптированный для удаления вторых вариантов зародышевой линии из указанного множества вариантов, причем каждый из указанных вторых вариантов зародышевой линии имеет частоту аллеля в пределах приближенного диапазона частоты аллеля по меньшей мере одного варианта из базы данных в той же группе, что и указанный второй вариант зародышевой линии; и
модуль отображения, адаптированный для выдачи вариантов, не удаленных из указанного множества вариантов.
29. Система по п. 28, отличающаяся тем, что модуль электронной обработки данных содержит инструмент аннотации вариантов.
30. Система по п. 28 или 29, отличающаяся тем, что указанное пороговое количество аллелей составляет 5.
31. Система по п. 30, отличающаяся тем, что указанное пороговое количество аллелей составляет 10.
32. Система по любому из пп. 28-31, отличающаяся тем, что указанный первый и второй референсный набор вариантов представляет собой один и тот же референсный набор.
33. Система по любому из пп. 28-32, отличающаяся тем, что указанный первый или второй референсный набор вариантов содержит базу данных вариантов для множества индивидуумов.
34. Система по любому из пп. 28-33, отличающаяся тем, что указанный первый или второй референсный набор вариантов содержит по меньшей мере одну базу данных, выбранную из агрегированной базы данных генома (gnomAD) и базы данных «1000 геномов».
35. Система по любому из пп. 28-34, отличающаяся тем, что указанная одна и та же область генома находится в пределах одной и той же хромосомы.
36. Система по любому из пп. 28-35, отличающаяся тем, что указанная одна и та же область генома находится в пределах одного и того же хромосомного плеча.
37. Система по любому из пп. 28-36, отличающаяся тем, что указанная одна и та же область генома находится в пределах одной и той же хромосомной цитополосы.
38. Система по любому из пп. 28-37, отличающаяся тем, что указанная одна и та же область генома находится в пределах области 10 млн. п.о.
39. Система по любому из пп. 28-38, отличающаяся тем, что указанный подмодуль удаления адаптирован для удаления варианта, имеющего частоту аллеля, которая превышает или равна 0,9, из указанного множества вариантов.
40. Система по любому из пп. 28-39, отличающаяся тем, что указанный подмодуль удаления адаптирован для удаления варианта из базы данных, присутствующего в указанном втором референсном наборе вариантов, из указанного множества вариантов.
41. Система по любому из пп. 28-40, отличающаяся тем, что указанный приближенный диапазон представляет собой диапазон, имеющий максимум и минимум, составляющий 0,05 от частоты аллеля второго варианта зародышевой линии.
42. Система по любому из пп. 28-41, отличающаяся тем, что указанный приближенный диапазон представляет собой диапазон, имеющий максимум и минимум, составляющий два стандартных отклонения от биномиального распределения частоты аллеля второго варианта зародышевой линии и центрированный по частоте аллеля второго варианта зародышевой линии.
43. Система по любому из пп. 28-42, отличающаяся тем, что указанные вторые варианты зародышевой линии имеют частоту аллеля в пределах пороговой близости к частоте аллеля по меньшей мере пяти вариантов из базы данных в той же группе, что и указанный второй вариант зародышевой линии.
44. Система по любому из пп. 28-43, отличающаяся тем, что указанные вторые варианты зародышевой линии имеют частоту аллеля в пределах пороговой близости к частоте аллеля по меньшей мере десяти вариантов из базы данных в той же группе, что и указанный второй вариант зародышевой линии.
45. Система по любому из пп. 28-44, отличающаяся тем, что указанный биологический образец, содержащий опухолевую клетку, выбран из образца сыворотки, образца кала, образца крови, образца опухоли.
46. Система по п. 45, отличающаяся тем, что указанный образец опухоли зафиксирован.
47. Компьютеризованный способ идентификации соматических вариантов во множестве вариантов, включающий: выполнение способа по любому из пп. 1-22.
48. Компьютеризованный способ идентификации соматических вариантов во множестве вариантов, включающий:
(а) получение множества вариантов на основании данных о последовательности из биологического образца, содержащего опухолевую клетку, причем указанное множество вариантов содержит соматические варианты и варианты зародышевой линии;
(b) применение фильтра базы данных к указанному множеству вариантов, включающее:
получение индекса документов для указанного множества вариантов,
поиск в первом референсном наборе вариантов с использованием указанного индекса для идентификации первых вариантов зародышевой линии в указанном индексе, причем каждый из указанных первых вариантов зародышевой линии имеет количество аллелей в указанном первом референсном наборе вариантов, которое превышает или равно пороговому количеству аллелей, и
удаление указанных идентифицированных первых вариантов зародышевой линии из указанного индекса с получением индекса первых отфильтрованных вариантов;
(c) применение фильтра близости к указанному индексу первых отфильтрованных вариантов, включающее:
(i) получение множества групп для разных областей генома,
(ii) группировку вариантов указанного индекса первых отфильтрованных вариантов, причем варианты, расположенные в одной и той же области генома, группируют в одну и ту же группу,
(iii) поиск во втором референсном наборе вариантов с использованием указанного индекса первых отфильтрованных вариантов для идентификации вариантов из базы данных в указанном индексе первых отфильтрованных вариантов,
(iii) получение индекса вторых вариантов зародышевой линии из указанного индекса первых отфильтрованных вариантов путем идентификации вторых вариантов зародышевой линии, причем каждый из указанных вторых вариантов зародышевой линии имеет частоту аллеля в пределах приближенного диапазона частоты аллеля по меньшей мере одного варианта из базы данных в той же группе, что и указанный второй вариант зародышевой линии, и
(iv) удаление указанных идентифицированных вторых вариантов зародышевой линии из указанного индекса первых отфильтрованных вариантов с получением индекса соматических вариантов, что приводит к идентификации соматических вариантов в указанном множестве вариантов.
49. Способ по п. 48, отличающийся тем, что указанное пороговое количество аллелей составляет 5.
50. Способ по п. 49, отличающийся тем, что указанное пороговое количество аллелей составляет 10.
51. Способ по любому из пп. 48-50, отличающийся тем, что указанный первый и второй референсный набор вариантов представляет собой один и тот же референсный набор.
52. Способ по любому из пп. 48-51, отличающийся тем, что указанный первый или второй референсный набор вариантов содержит базу данных вариантов для множества индивидуумов.
53. Способ по любому из пп. 48-52, отличающийся тем, что указанный первый или второй референсный набор вариантов содержит по меньшей мере одну базу данных, выбранную из агрегированной базы данных генома (gnomAD) и базы данных «1000 геномов».
54. Способ по любому из пп. 48-53, отличающийся тем, что указанная одна и та же область генома находится в пределах одной и той же хромосомы.
55. Способ по любому из пп. 48-54, отличающийся тем, что указанная одна и та же область генома находится в пределах одного и того же хромосомного плеча.
56. Способ по любому из пп. 48-55, отличающийся тем, что указанная одна и та же область генома находится в пределах одной и той же хромосомной цитополосы.
57. Способ по любому из пп. 48-56, отличающийся тем, что указанная одна и та же область генома находится в пределах области 10 млн. п. о.
58. Способ по любому из пп. 48-57, отличающийся тем, что указанное получение индекса вторых отфильтрованных вариантов также включает идентификацию второго варианта зародышевой линии, имеющего частоту аллеля, которая превышает или равна 0,9.
59. Способ по любому из пп. 48-58, отличающийся тем, что указанное получение индекса вторых отфильтрованных вариантов также включает идентификацию второго варианта зародышевой линии в указанном множестве вариантов, причем указанный второй вариант зародышевой линии представляет собой вариант из базы данных, присутствующий в указанном втором референсном наборе вариантов.
60. Способ по любому из пп. 48-59, отличающийся тем, что указанный приближенный диапазон представляет собой диапазон, имеющий максимум и минимум, составляющий 0,05 от частоты аллеля второго варианта зародышевой линии.
61. Способ по любому из пп. 48-60, отличающийся тем, что указанный приближенный диапазон представляет собой диапазон, имеющий максимум и минимум, составляющий два стандартных отклонения от биномиального распределения частоты аллеля второго варианта зародышевой линии и центрированный по частоте аллеля второго варианта зародышевой линии.
62. Способ по любому из пп. 48-61, отличающийся тем, что указанные вторые варианты зародышевой линии имеют частоту аллеля в пределах пороговой близости к частоте аллеля по меньшей мере пяти вариантов из базы данных в той же группе, что и указанный второй вариант зародышевой линии.
63. Способ по любому из пп. 48-62, отличающийся тем, что указанные вторые варианты зародышевой линии имеют частоту аллеля в пределах пороговой близости к частоте аллеля по меньшей мере десяти вариантов из базы данных в той же группе, что и указанный второй вариант зародышевой линии.
64. Способ по любому из пп. 48-62, отличающийся тем, что указанный биологический образец, содержащий опухолевую клетку, выбран из образца сыворотки, образца кала, образца крови, образца опухоли.
65. Способ по п. 64, отличающийся тем, что указанный образец опухоли зафиксирован.