СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЛИКОПИРРОНИЯ ХЛОРИДА

1. Способ получения гликопиррония хлорида из гликопиррония ацетата, включающий стадию взаимодействия гликопиррония ацетата с хлороводородом с получением гликопиррония хлорида.
2. Способ по п.1, в котором указанный гликопиррония ацетат сначала получают из гликопиррония бромида на стадии взаимодействия гликопиррония бромида с ацетатом серебра с получением указанного гликопиррония ацетата.
3. Способ по п.2, в котором указанную стадию взаимодействия гликопиррония бромида с ацетатом серебра осуществляют в метаноле.
4. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором гликопиррония ацетата растворяют в этилацетате перед добавлением хлороводорода с получением гликопиррония хлорида.
5. Способ получения гликопиррония хлорида из гликопиррония бромида, отличающийся контактированием гликопиррония бромида с ионообменной смолой.
6. Способ по п.5, в котором смола предварительно обработана хлоридом натрия.
7. Способ по п.5 или 6, в котором указанный гликопиррония хлорид элюируют из ионообменной смолы метанолом или смесью этанол/вода.
8. Способ получения гликопиррония хлорида, включающий следующие стадии:
(а) обработку 3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1-метилпирролидина в виде смеси (R,S),(S,R),(S,S),(R,R) изомеров кислотой для кристаллизации требуемого (R,S),(S,R) диастереоизомера в виде приемлемой соли;
(b) перекристаллизацию соли (R,S),(S,R)-3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1-метилпирролидина в растворителе или смеси растворителей;
(с) щелочную обработку соли, полученной на стадии (b), с получением диастереоизомерно чистого свободного основания (R,S),(S,R)-3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1-метилпирролидина;
(d) превращение свободного основания в гликопиррония хлорид реакцией с метилхлоридом.
9. Способ по п.8, в котором подходящая кислота для выделения требуемого (R,S),(S,R) диастереоизомера соли 3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1-метилпирролидина на стадии (а) выбирается из группы бензойной кислоты, 3-хлорбензойной кислоты, 3-нитробензойной кислоты, изофталевой кислоты, 5-нитроизофталевой кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислотой, фумаровой кислоты и малеиновой кислоты.
10. Способ по п.8, в котором реакцию стадии (а) проводят при температуре в диапазоне от 0 до 40°.
11. Способ по п.8, в котором подходящие растворители для кристаллизации требуемой (R,S),(S,R) соли на стадии (b) выбираются из группы, состоящей из метанола, этанола, изопропанола, метилэтилкетона, этилацетат, воды и ацетонитрила.
12. Способ по п.8, в котором на стадии (b) кристаллизационную смесь нагревают при температуре от 20 вплоть до 80°С и затем охлаждают при температуре от 0 до 20°C.
13. Способ получения диастереоизомерно чистого гликопиррония хлорида, включающий стадию растворения гликопиррония хлорида в горячем ацетонитриле и затем охлаждение раствора для кристаллизации диастереоизомерно чистого гликопиррония хлорида.
14. Гликопиррония хлорид, полученный способом по любому из пп.1-13.
15. Диастереоизомерно чистый гликопиррония хлорид.
16. Диастереоизомерно чистый гликопиррония хлорид по п.15, имеющий содержание (R,R)+(S,S) диастереоизомера менее чем 10% мас./мас.
17. Фармацевтическая композиция, содержащая диастереоизомерно чистый гликопиррония хлорид и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
18. Фармацевтическая композиция, содержащая гликопиррония хлорид, полученный способом по любому из пп.1-13, и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
19. Диастереоизомерно чистый гликопиррония хлорид и/или гликопиррония хлорид, полученный способом по любому из пп.1-13, для предотвращения или лечения любого из: COPD (хронический бронхит и эмфизема); астмы; острого повреждения легких (ALI); кистозного фиброза; ринита; респираторного дистресс-синдрома взрослых (ARDS); недержания мочи; синдрома раздраженного кишечника; псориаза; гипергидроза; слюнотечения; и желудочно-кишечные язв.