Острая токсичность и кумулятивные свойства местного анестетика ропивакаина гидрохлорида (наропин®)

2008.- № 9 (76). - С. 21-23. 5. Панцуркин, В.И. Опыт применения лекарственных форм анилокаина в медицинской практике / В.И. Панцуркин, И.В. Алексеева // Фармация и общественное здоровье: материалы конф. - Екатеринбург, 2008. - С. 251-253.

ЛЕЧЕНИЕ ИНФИЦИРОВАННЫХ РАН У СОБАК

Шоркина О.И., Валеева А.Н.

Резюме

Подтверждена терапевтическая эффективность мази «Анилкам» при инфицированных ранах у собак. Установлено, что испытанный препарат обладает полифакторным действием на раневой процесс: обезболивающим, противовоспалительным, антимикробным и является осмотически активным, способствует более раннему формированию зрелой грануляционной ткани и полному закрытию раневого дефекта. Побочных эффектов при применении данной мази не выявлено.

INFECTED INJURIES TREATMENT IN DOGS

Shorkina O.I., Valeyeva A.N.

Summary

Therapeutic effectiveness of " Ankilam" ointment at infected injuries in dogs was proved. It was established that tested preparation possesses poly-factor effect on injury process: anesthetic, anti-inflammatory, antimicrobial. It also has osmotic active properties and contributes to earlier forming of mature granulation and to the healing of injury. There were no side effects in the ointment usage.

УДК 619:615.9+615.211

ОСТРАЯ ТОКСИЧНОСТЬ И КУМУЛЯТИВНЫЕ СВОЙСТВА МЕСТНОГО АНЕСТЕТИКА РОПИВАКАИНА ГИДРОХЛОРИДА

Эль-Окал О.С., Гарипов Т.В.

Казанская государственная академия ветеринарной медицины

Ключевые слова: ропивакаин, острая токсичность, кумулятивные свойства, крыс.

Key words: ropivacaine, acute toxicity, cumulative properties, rat.

Ропивакаин, местный анестетик, представляет собой моногидрат гидрохлорида 1-пропил-2,6 пипеколоксилидида. Ропивакаин относится к той же группе, что и бупивакаин с мепивакаином, однако если последние представляют собой рацемическую смесь S и R-изомеров, то ропивакаин является чистым S-изомером (S. Leone et al., 2008). Ропивакаин гидрохлорид запатентован в 1985 г. и прошел клиническую апробацию в 1996 г. (US FDA). В Российской Федерации препарат зарегистрирован в 1999 г. В медицине человека Наропин, созданный как альтернатива ранее разработанным пипеколоксилидидам, применяют для инфильтрационной анестезии, блокады периферических нервов и сплетений и эпидуральной анестезии и аналгезии (А.М. Овечкин, А.В. Гнездилов, 2000). Однако, возможнсти использования ропивакаина в ветеринарной практике изучены недостаточно.

Целью нашего исследования являлось изучение параметров острой токсичности и кумулятивного действия 1 %-ного Наропина на крысах.

Материалы и методы. Острую токсичность 1 %-ного инъекционного Наропина ("Astra-Zeneca") оценивали на 60 белых беспородных крысах обоего пола живой массой 155-210 г при однократном внутрибрюшином и подкожном применениях. Наблюдение за экспериментальными животными вели ежедневно в течение 14 суток с момента введения препарата. Учитывали время развития интоксикации, симптомы осторой интоксикации, общее состояние и поведение, срок и процент гибели и результаты патологоанатомического вскрытия павших животных. Расчеты параметров острой токсичности проводили по методу Миллера и Тейнтера (1944) (по описанию М.Л. Беленький, 1959). Индекс кумуляции (I кум) при проведении острого опыта рассчитывали по формуле согласно (П.Н. Бабич, 2004).

Изучение кумулятивного действия 1 %-ного Наропина проводили на 22 беспородных белых крысах-самках с исходной массой 140-185 г при подкожном применении в дозе равной десятой части от ранее установленной однократной подкожной ЛД50 с использованием теста субхронической токсичности, предложенного Lim R.K., et al. (1961). Отмечали при этом клиническую картину, потребление корма и воды, поведение и летальность животных. Контрольным животным вводили физиологический раствор. Погибших животных вскрывали для установления характера повреждающего действия испытуемого препарата. Расчет коэффициента кумуляции производили по формуле, предложенной Ю. С.Каганом и В.В.Станкевичем (1964).

Результаты исследований. Токсичность при внутрибрюшинном введении изучали на 36 белых беспородных крысах обоего пола. Препарат вводили белым крысам из расчета 50, 60, 70, 80, 90 мг/кг живой массы. Первые признаки токсического действия отмечались у белых крыс после введения Наропина, через 1-8 мин., которые проявлялись снижением

тонуса мускулатуры конечностей и угнетенным состоянием. Эти признаки были более выраженными у самок. Клинические признаки интоксикации после применения Наронина в дозе 50 мг/кг проявлялись клоническими судорогами (только у самок) и слюноотделением продолжительностью до 30 секунд в течение первых 30 мин. Общее угнетение наблюдали у всех животных в течение 1-1,5 часа. При дозе 60 мг/кг через 8-10 мин после введения отмечались судороги и саливация у 4 животных из 6-ти. Одна самка погибла во время судорог. Угнетение общего состояния и непроизвольное мочеиспускание регистрировали у всех подопытных животных.

Судороги периодически возникали у 4 животных из 6-ти через 5-8 мин после введения им Наропина в дозе 70 мг/кг и продолжались в течение 25-30 мин после чего впадали в коматозное состояние. После введения указанной дозы погибли 2 самки через 2 мин от начала судорог. Коматозное состояние и непроизвольное мочеиспускание отмечали у всех подопытных животных. Через 1-1,5 часа после прекращения судорог крысы начинали двигаться по клетке, приминали воду и корм. Наропин в дозе 80 мг/кг вызывал такие же клинические признаки отравления, что и в дозе 70 мг/кг, но с более высоким уровнем развития. Все самки погибли в течение первых 4-8 мин, а два самец остались живыми. Все 100% крыс погибли в течение 2-3 мин после введения препарата в дозе 90 мг/кг.

При патологоанатомическом вскрытии погибших крыс не выявлено отклонений в внутренних органах. Средне-смертельная доза Наропина (ЛД50) при внутрибрюшинном применении составила 72,0±4,8 мг/кг; ЛД100 - 90,0 мг/кг; ЛД16 - 59,0 мг/кг; ЛД84 - 88,0 мг/кг. Животные, не погибшие в течение первых часов после введения препарата, оставались живыми. Минимальную определенную информацию о кумулятивных свойствах Наропина можно получить путем определения индекса кумуляции (I кум). В данном случае этот показатель - 0. Вариабельность смертельных доз Наропина определенная отношением показателей ЛД84 к ЛД16 равна 1,5. Чем ближе данное соотношение к единице, тем уже зона смертельного действия и соответственно выше опасность исследуемого соединения.

При введении Наропина подкожно белым крысам-самкам параметры острой токсичности составляли: ЛД50 - 75,5±2.8 мг/кг; ЛД100 -85,0 ; ЛД16 - 68,5 мг/кг; ЛД84 - 82,5 мг/кг. Наропин после однократного подкожного применения вызывал у белых крыс-самок внешние признаки отравления, аналогичные таковым при внутрибрюшинном введении. При вскрытии трупов павших животных после подкожного введения препарата не регистрировали макроскопических изменений во внутренних органах.

При изучении кумулятивных свойств Наропина клинические признаки интоксикации отмечали при подкожном введении суммарной дозы 168,8 мг/кг. Симптомы интоксикации характеризовались

незначительным угнетением общего состояния животных. В последующие дни опыта регистрировали продление времени сна, малую подвижность, неохотний прием корма. Судороги отмечали у некоторых животных, когда вводимая доза составляла 57,30 мг/кг, а суммарная - 455,2 мг/кг и регистрировали у всех крыс, когда вводимая доза составлила 85,95 мг/кг. Суммарная доза, вызвавшая гибель всех животных составила 884,8 мг/кг. При этом ЛД50 субхроническая составила 677,7 мг/кг для белых крыс-самок, а коэффициент кумуляции 8,97. Таким образом, согласно классификации химических веществ по степени кумуляции по Л.Н.Медведь (1964) (по описанию М.Н. Аргунова, 2007) Наропин при подкожном введении относится к веществам со слабовыраженной кумуляцией. Данная величина согласуется с результатами, полученными при определении I кум.

При патологоанатомическом вскрытии животных, павших после введения препарата, наблюдали отечность и гиперемию кожи в месте инъекции. У всех подопытных животных отмечали гиперемию легких и петехиальные кровоизлияния на плевральной мембране.

Заключение. Проведенные исследования, свидетельствует о том, что Наропин - препарат узконаправленного типа действия и обладает очень узкой зоной токсического действия и невыраженном кумулятивном эффектом после однократного введения при внутрибрюшинном и подкожном применении. Самки более чувствительны, чем самцы к действию Наропина при внутрибрюшинном применении. Судороги и дыхательная недостаточность являются основными причинами смерти у крыс при острой токсичности. Анализ результатов эксперимента по изучению кумулятивных свойств дает основание утверждать, что Наропин при подкожном введении относится к веществам со слабовыраженной кумуляцией.

ЛИТЕРАТУРА: 1. Аргунов М. Н. Ветеринарная токсикология с основами экологии. // Издательство «Лань», 2007. - С. 160. 2. Бабич П.Н., Чубенко А.В., Лапач С.Н., и Жминько П.Г. Вычисление коэффициента кумуляции с использованием современных информационных технологий. // Современные проблемы токсикологии, 2004. - № 2. 3. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Рига, 1959. - С. 60-71. 4. Каган Ю.С. и Станкевич В.В. Коэффициент кумуляции как количественный критерий. // Сб. научн. Трудов актуальные вопросы гигиены труда, промышленной токсикологии и профессиональной патологии в нефтяной и нефтехимической промышленности. - Уфа, 1964. - С. 48-49. 5. Овечкин А.М. и Гнездилов, А.В. Наропин (ропивакаин) в лечении боли: идеальный выбор? // Вестник интенсивной терапии, 2000. -№ 3. - С. 13-17. 6. Leone S., Di Cianni, S. Casati, A. апё Fanelli, G. Pharmacology, toxicology, and clinical use of new long acting local anesthetics, ropivacaine and levobupivacaine. // Acta biomed. - 2008. - Vol. 79. - P. 92-

105. 7. Lim R.K., Rink K.G., Glass H.G., Soaje-Echague E. Arch. Intern. Phar. Therapie, 1961, 130, 3-4. - P. 336.

ОСТРАЯ ТОКСИЧНОСТЬ И КУМУЛЯТИВНЫЕ СВОЙСТВА МЕСТНОГО АНЕСТЕТИКА РОПИВАКАИНА ГИДРОХЛОРИДА

Эль-Окал О. С., Гарипов Т.В.

Резюме

Наропин - новый амидный местный анестетик длительного действия. Наропин еще не достаточно активно применяется в ветеринарной практике. Целью данного исследования явилось установление точных даннов о параметрах острой токсичности и кумулятивного действия 1 %-ного раствора Наропина. Установлено, что ЛД50 наропина в расчете на активно чистое действующее вещество при внутрибрюшинном применении у крыс составляет 72,0±4.8 мг/кг, против 75,5±2.8 мг/кг при подкожном применении. Индекс кумуляции (I кум) при проведении острого опыта составил 0. Судороги сопровождающися депрессией являются основными признаками острой интоксикации препаратом. ЛД50 субхроническая составила 677,7 мг/кг для белых крыс-самок, а коэффициент кумуляции 8,97. Таким образом, Наропин является препаратом узконаправленного типа действия со слабовыраженной кумуляцией при однократном и длительном применении.

ACUTE TOXICITY AND CUMULATIVE PROPERTIES OF THE LOCAL ANESTHETIC ROPIVACAINE HYDROCHLORIDE

EL-Okal O.S., Garepof T.W.

Summary

Naropin  - a new amide local anesthetic with long duration of action. Naropin  is still not intensively used in veterinary practice, so the purpose of this study is to provide accurate data about the parameters of acute toxicity and cumulative effect of a 1% Naropin  in rats. It was found that the LD50 of the intraperitoneally injected Naropin in rats was 72,0 ± 4.8 mg / kg versus 75,5 ± 2.8 mg / kg in female white rats during subcutaneous administration. Index of cumulation (I cum) during acute experiment was 0. Seizures followed by depression are the main signs of acute intoxication of the drug. Sub-chronic LD50 is 677.7 mg / kg for white female rats, and the coefficient of cumulation is 8,97. Finally, Naropin  has a very narrow zone of toxicity with a mild type of cumulation during the single and long-term use.