ОДНОДОЗОВЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ Т3 И/ИЛИ Т4
SINGLE-DOSE PHARMACEUTICAL PREPARATION OF THYROID HORMONES T3 AND/OR T4

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату тиреоидных гормонов Т3 и Т4. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату тиреоидных гормонов Т3 и Т4 в водно-спиртовом растворе, подходящему для перорального введения и характеризующемуся высокой физической, химической и микробиологической стабильностью. Настоящее изобретение также относится к применению указанного фармацевтического препарата для лечения нарушений, вызванных дефицитом гормона Т3 и/или Т4.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Тиреоидные гормоны трийодтиронин, или лиотиронин, (Т3) и тетрайодтиронин, или тироксин, (Т4) секретируются фолликулярными клетками щитовидной железы под действием гормона гипофиза ТТГ, выработка которого, в свою очередь, регулируется гипоталамическим гормоном ТРГ. Секреция тиреоидных гормонов находится в зависимости от циркадного ритма; Т3 и Т4 достигают наивысших уровней в течение ночи и рано утром.
Т3 и Т4 необходимы для нормального роста детей и развития различных систем организма, в частности скелета, и регулируют метаболическую активность в организме взрослого человека, оказывая влияние на работу каждого органа и ткани. В частности, Т3 и Т4 увеличивают потребление кислорода в состоянии покоя, ускоряя основной обмен веществ, повышая температуру тела и суточную норму калорий. Указанные гормоны регулируют углеводный обмен веществ, стимулируя гликогенолиз и глюконеогенез, и увеличивают активность ферментов, участвующих в окислении глюкозы. Тиреоидные гормоны участвуют в липолизе и липогенезе, регулируют синтез белков, оказывая трофическое действие на мышцы, и влияют на сердечно-сосудистую систему.
Тиреоидные гормоны необходимы для сердечной деятельности: указанные гормоны повышают сократимость миокарда (положительный инотропный эффект), повышают частоту сердечных сокращений (положительный хронотропный эффект) и увеличивают венозный возврат крови к сердцу.
В целом, действие тиреоидных гормонов в низких дозах является, главным образом, анаболическим, тогда как указанные гормоны в высоких дозах обладают катаболическим действием. В ситуациях физиологического дефицита тиреоидных гормонов, как и в случае первичного и вторичного гипотиреоза, требуется лечение на основе Т3 и/или Т4, вводимого в неизмененной форме или в форме солей натрия или гидратов.
Лечение с применением тиреоидных гормонов продолжается в течение всей жизни пациента, а режим дозирования (дозу и частоту введения) устанавливают согласно ответной реакции пациента. Начальная доза Т3 и Т4 обычно является низкой. Затем дозу постепенно увеличивают до тех пор, пока клиническая оценка и лабораторные исследования не свидетельствуют об оптимальной ответной реакции. Выбор дозы является критическим аспектом: недостаточная доза вызывает слабую ответную реакцию, в то время как чрезмерная доза может вызвать токсические симптомы гипертиреоза, такие как тахикардия, потоотделение, потеря веса, повышенная возбудимость, диарея, костная резорбция вследствие активации остеокластов и проблемы с сердцем.
Следовательно, для пациентов важно иметь возможность полагаться на надежность составов с точки зрения точности дозирования.
Лекарственные формы для перорального введения гормонов Т3 и Т4 коммерчески доступны в твердой форме (стандартные таблетки и мягкие желатиновые капсулы) и в жидкой форме для перорального введения в виде капель. Последняя из указанных лекарственных форм обеспечивает немедленное всасывание гормонов в желудочно-кишечном тракте и обычно состоит из раствора в одной многодозовой стеклянной емкости с капельницей. Применение капельницы затрудняет точное измерение объема отмеряемого раствора и, следовательно, вводимой дозы. Например, в случае применения раствора Т4 в концентрации 100 мкг/мл могут быть введены дозы Т4 в диапазоне между 3,5 и 200 мкг. Если исходить из того, что каждая капля (примерно 35 мкл) содержит 3,5 мкг Т4, введение максимальной дозы 200 мкг требует отмеривания не менее 57 капель (2 мл). Более того, объем отмеряемых капель не может быть абсолютно одинаковым. Следовательно, применение капельницы не может обеспечить необходимую точность дозирования, которую обеспечивают другие формы введения, такие как таблетки или мягкие капсулы, доступные с различными дозами для обеспечения оптимальных индивидуальных способов лечения.
Ненадежная точность дозирования представляет чрезвычайно важную проблему в случае лекарственных средств с узким терапевтическим окном, таких как тиреоидные гормоны, в частности для особых групп пациентов (детей и пожилых людей). Следовательно, в случае жидких лекарственных форм Т3 и/или Т4 очевидно, что наличие в продаже фармацевтических упаковок с однократной дозой отвечает явной терапевтической необходимости.
В жидких лекарственных формах (растворы, эмульсии и суспензии) и полутвердых формах (кремы, мази и пасты), как правило, ингредиенты составов для фармацевтического применения с высоким давлением паров, такие как спирты, или инертные газы, такие как азот, могут действовать в качестве растворителей активных ингредиентов, находящихся в конечном продукте, или в качестве консервантов, а также в синергии с другими ингредиентами, присутствующими в лекарственной форме, могут способствовать физической и химической стабильности конечного продукта.
Летучие органические растворители, такие как этанол, применяют для улучшения растворения гормонов Т3 и/или Т4. Достаточное удерживание летучих веществ необходимо для обеспечения физической и химической стабильности продукта. Испарение указанных веществ из состава через первичный упаковочный материал необходимо предотвращать, чтобы избежать постепенного снижения их концентрации со временем.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В заявке на патент W02010/086030, поданной заявителем, предложена однодозовая сжимаемая емкость для растворов гормонов Т3/Т4, которая изготовлена из пластмассы с модулем Юнга в диапазоне между 10 и 80 МПа, в частности из смеси полиэтилена или полипропилена с этиленвинилацетатом. Однако было отмечено, что хотя указанная емкость обладает оптимальными характеристиками сжимаемости, которые гарантируют полное использование раствора, она не может обеспечить сохранение химической и физической стабильности содержащихся в ней водно-спиртовых растворов гормонов Т3/Т4, вызывая потерю спиртового растворителя и увеличивая количество примесей, присутствующих в указанном растворе во время хранения.
Следовательно, задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы устранить недостатки, присущие известным аналогам, в частности химическую и физическую нестабильность водно-спиртовых растворов гормона Т3/Т4, хранящихся в емкостях, описанных в W02010/086030, с сохранением при этом удобства и точности дозирования и введения, обеспечиваемых посредством применения однодозовых сжимаемых емкостей.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату с однократной дозой тиреоидных гормонов Т3 и Т4, подходящему для перорального введения, в готовой к применению упаковке, состоящей из емкости, предварительной заполненной водно-спиртовым раствором гормона Т3 и/или Т4, причем указанная емкость выбрана из
(a) однокомпонентной пластмассовой емкости из ПЭНП, поддающейся сжатию рукой, с модулем Юнга в диапазоне между 10 и 200 МПа, помещенной в герметичное саше, состоящее из пленки, изготовленной из множества слоев материалов, выбранных из следующих материалов: полиэтилена, алюминия, полиэтилентерефталата, иономерных смол, бумаги, сополимерных смол этилена и винилового спирта, полипропилена и фторированных-хлорированных смол;
(b) многокомпонентной емкости из многослойной пластмассы с толщиной в диапазоне между 200 и 700 мкм, поддающейся сжатию рукой, имеющей модуль Юнга в диапазоне между 10 и 200 МПа и характеризующейся множеством слоев пластмасс, подходящим образом выбранных из полиэтилена, сополимерных смол этилена и винилового спирта, поливинилхлорида, поливинилиденхлорида, поливинилацетата, фторированных-хлорированных смол, иономерных смол, циклических олефиновых сополимеров, полиамида, полистирола, поликарбоната, плакированных металлов, в частности алюминия, соединенного с пластмассами.
В одном из вариантов реализации емкости (а) саше состоит из пленки, изготовленной из нескольких слоев материалов согласно следующим комбинациям: полиэтилен, алюминий и полиэфир; полиэтилен, алюминий и бумага; иономерные смолы, алюминий и бумага. Саше также имеет кислородную проницаемость и проницаемость водяного пара предпочтительно в диапазоне между 0,1 и 0,2 см3/м2/сутки.
Водно-спиртовой раствор может содержать от 1 до 20 мкг тиреоидного гормона Т3 и/или от 12,5 до 200 мкг тиреоидного гормона Т4, этиловый спирт в количествах, предпочтительно находящихся в диапазоне между 5 и 30% масс/об., глицерин в количествах, предпочтительно находящихся в диапазоне между 70 и 95%о масс/об., и воду.
По истечении периода стабильности фармацевтический препарат согласно настоящему изобретению содержит не менее 95% от начальной концентрации этанола, содержание Т3 и/или Т4 составляет не менее 95% от начальной концентрации, а общее количество примесей (за исключением примеси Т3 в емкости с однократной дозой Т4) ≤2,5% от начальной концентрации активного ингредиента.
Более того, фармацевтический препарат согласно настоящему изобретению благодаря своим характеристикам обеспечивает отсутствие микробиологического загрязнения со значениями ОКА (общего количества аэробных микроорганизмов) ≤100 КОЕ/г, ОКДПГ (общего количества дрожжевых и плесневых грибов) ≤10 КОЕ/г и отсутствие Е. coli, таким образом, являясь пригодным для практического применения и не подверженным случайному загрязнению.
Фармацевтический препарат согласно настоящему изобретению подходит для применения для лечения нарушений, связанных с дефицитом тиреоидного гормона Т3 и/или Т4.
Следовательно, еще один аспект настоящего изобретения относится к применению водно-спиртового раствора тиреоидного гормона Т3 и/или Т4 в емкости, описанной выше, для получения лекарственного средства для перорального введения при лечении нарушений, связанных с дефицитом тиреоидного гормона Т3 и/или Т4.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В области жидких составов для перорального применения гормонов Т3/T4 выбор упаковочного материала имеет большое значение для обеспечения легкой и точной доставки нужного объема раствора.
Для легкой сжимаемости и обеспечения полного выделения содержимого емкость должна быть мягкой и пластичной. Указанного состояния обычно достигают с применением низкоплотного полиэтилена, полипропилена, а иногда с добавлением подходящих «размягчающих» агентов, таких как ЭВА, которые производят «неплотное» сшивание. Сжимаемые емкости характеризуются пластическим материалом, имеющим достаточно низкое значение модуля Юнга. Наилучшие результаты были получены с применением пластмасс, характеризующихся значением модуля Юнга менее 200 МПа. Было показано, что при применении пластмассовых емкостей с таким значением модуля Юнга содержимое почти полностью выделяется посредством одного ручного сжатия.
Модуль Юнга согласно задачам настоящего изобретения определяют посредством (1) получения кривой зависимости деформации от напряжения путем подвергания образцов с размерами, установленными действующим стандартом UNI EN ISO 527-1, (16,5*1,0 см) напряжению со скоростью 5 мм/мин и (2) определения наклона начального, линейного участка кривой зависимости деформации от напряжения, на котором применим закон Гука Е=σ/е, причем
σ=F/A, где F представляет собой силу, действующую на образец при напряжении, а А представляет собой площадь поперечного сечения, на которой применена сила;
ε=Δl/l, где Δl представляет собой величину, на которую изменяется длина объекта, а l представляет собой первоначальную длину объекта.
Пластмассы с таким модулем Юнга могут быть получены посредством литьевого прессования или выдувки.
Пластмассы подходящей фармацевтической степени чистоты могут представлять собой полиэтилен (ПЭ), сополимерные смолы этилена и винилового спирта (EVOH), поливинилхлорид (ПВХ), поливинилиденхлорид (ПВДХ), поливинилацетат (ПВА), фторированные-хлорированные смолы, иономерные смолы, циклические олефиновые сополимеры (ЦОС), полиамиды (ПА), полистирол (ПС), поликарбонат (ПК), плакированные металлы, такие как алюминий, соединенный с пластмассами, смеси материалов, перечисленных выше, в различных процентных соотношениях или наслоения вышеупомянутых материалов различной толщины. Однако, несмотря на то, что многие из указанных материалов образуют емкости, которые легко сжимаются и имеют низкие значения модуля Юнга, они были признаны непригодными для обеспечения необходимой физической и химической стабильности указанного состава.
Наилучшие результаты были получены с применением емкости из ПЭНП, упакованной в саше, изготовленное из воздухонепроницаемого материала, в качестве вторичной упаковки.
В отношении содержания этанола физическая стабильность водно-спиртового раствора Т4 (100 мкг/мл) в указанной однодозовой емкости оказалась значительно выше, чем стабильность такого же раствора в однодозовой первичной упаковке, состоящей из смеси ЭВА-ПЭ (50%-50%, согласно W02010/086030) - см. Таблицу 1. Эксперимент проводили посредством размещения образцов при 40°С/75% отн. вл. в течение 7 суток. Значения выражены в виде процента от начального содержания этанола.
Лекарственное средство Т4, к которому относится настоящее изобретение, в отношении общего содержания примесей оказалось более стабильным, чем раствор, подвергнутый хранению в однодозовой первичной упаковке, изготовленной из смеси ЭВА-ПЭ (50%-50%) (Таблица 2).
Эксперимент проводили посредством хранения образцов при 50°С в течение десяти суток. Значения выражены в процентах от начального содержания активного ингредиента.
Лекарственное средство Т4 согласно настоящему изобретению в однодозовой упаковке оказалось химически более устойчивым, чем аналогичные составы в многодозовых бутылках из желтого стекла, представленных в продаже.
В Таблице 3 сравниваются значения содержания примесей после хранения в ICH (Международная конференция по гармонизации) условиях при 25°С/60% отн. вл. в течение 6 месяцев. Указанные значения выражены в процентах от содержания активного ингредиента.
Таблица 3
100 мкг/мл раствора Т4, подвергнутого хранению при 25°С/60% отн. вл. в течение 6 месяцев.
Химическая стабильность раствора Т4, подвергаемого хранению в упаковке, согласно настоящему изобретению, оказалась выше, чем стабильность такого же раствора, подвергаемого хранению в многодозовых бутылках из желтого стекла. В Таблице 4 сравниваются значения содержания примесей в образцах, подвергаемых хранению в ICH условиях при 25°С/60% отн. вл. в течение 6 месяцев. Значения выражены в процентах от начального содержания активного ингредиента.
Таблица 4
100 мкг/мл раствора Т4, подвергнутого хранению при 25°С/60% отн. вл. в течение 6 месяцев.
В отношении содержания этанола и общего содержания примесей физическая и химическая стабильность водно-спиртового раствора Т4 (100 мкг/мл) в однодозовой емкости из ПЭНП в герметичном саше оказалась даже выше, чем стабильность раствора, помещенного в однодозовую емкость, изготовленную из смол SURLYN (код 1652), применяемых для упаковки в различных областях, таких как пищевая и косметическая области (Таблица 5).
Аналогичные результаты получали с применением других смол SURLYN, таких как SURLYN код 1802 и SURLYN код 1702.
Полноту извлечения водно-спиртового раствора Т4 из однодозовой емкости из ПЭНП, содержавшей 1,1 мл раствора, оценивали с помощью испытания на сжимаемость, основанного на последовательных сжатиях для демонстрации полного воспроизводимого выделения ожидаемого объема раствора, то есть 1,0 мл. В испытании принимала участие репрезентативная совокупность 60 субъектов, сопоставимых по полу и возрасту, разделенных на три группы, состоящие из 10 мужчин и 10 женщин в возрасте до 30 лет, старше 50 лет или между 30 и 50 годами. Субъектов просили следовать процедуре, описанной ниже: крепко держать более мягкую центральную часть емкости между большим и указательным пальцем. Применяя сильное давление, выдавить жидкость в стакан, затем отпустить емкость. Повторить указанную процедуру 5 раз. Массу объема, выдавленного посредством каждого сжатия, определяли с применением аналитических весов. Массу, затем превращенную в соответствующий объем с применением значения плотности (d) раствора, определяли экспериментально при температуре окружающей среды (d=1,1145 г/мл).
Средние значения выдавленных объемов представлены в Таблице 6 совместно со среднеквадратичным отклонением (СКО), коэффициентом изменчивости (КИ%) и 95% доверительным интервалом (95% ДИ).
Результаты свидетельствуют о том, что объем, представляющий собой 1,0 мл раствора Т4, полностью выделяется из емкостей, если их сжимают 3-4 раза. Это гарантирует введение пациенту точной, воспроизводимой дозы. Выделяющийся объем не превышает номинальную величину, составляющую 1 мл, если емкость подвергают дальнейшему сжатию.
Аналогичные результаты получали с применением водно-спиртовых растворов Т3.
Также выявляли подходящие однодозовые многослойные емкости, которые обеспечивают физическую и химическую стабильность содержащегося в них раствора. Были выбраны следующие однодозовые многослойные емкости, заполненные раствором Т4 (100 мкг/мл), подробно описанным в Примере 1.
1) многослойная емкость из ПЭ-EVOH-ПЭ70/ПП200 ACLAR, толщина 400 мкм, изготовлена с применением технологии выдувки;
2) многослойная емкость из ПЭ, EVOH, ПП и ACLAR, толщина 400 мкм, изготовлена с применением технологии выдувки;
3) 5-слойная емкость из ПЭНП, EVOH, связывающий материал NF408E, толщина 600 мкм, изготовлена с применением технологии выдувки.
Емкости хранили в течение 30 суток при 30°С/65% отн. вл. Результаты испытаний на физическую и химическую стабильность раствора Т4 приведены в Таблице 7.
Как показывают результаты, приведенные в Таблице 7, не все многослойные емкости оказались способны обеспечить химическую стабильность содержащегося в них раствора. В частности, первая многослойная емкость не обеспечивает подходящую стабильность по отношению к этанолу. Получение второго и третьего прототипов будет более подробно описано в примерах ниже.
В качестве примера оценивали экстрагируемость водно-спиртового раствора Т4 из однодозовой 5-слойной емкости, содержавшей 1,1 мл, представленной в Таблице 7 (третья описанная однодозовая емкость).
Примененный способ аналогичен способу, ранее описанному для однодозовой емкости из ПЭНП.
Средние значения выдавленных объемов представлены в Таблице 8 совместно со среднеквадратичным отклонением (CKO), коэффициентом изменчивости (КИ%) и 95% доверительным интервалом (95% ДИ).
Результаты свидетельствуют о том, что объем, представляющий собой 1,0 мл раствора Т4, полностью выделяется из емкостей, если их сжимают 3-4 раза. Это гарантирует введение пациенту точной, воспроизводимой дозы. Выделяющийся объем не превышает номинальную величину, составляющую 1 мл, если емкость подвергают дальнейшему сжатию.
Аналогичные результаты получали с применением водно-спиртовых растворов Т3.
Как более подробно описано в примерах ниже, однокомпонентные емкости из ПЭНП в герметичных саше и подходящие многокомпонентные многослойные емкости оказались способны обеспечивать физическую и химическую стабильность состава Т3 и Т4.
ПРИМЕР 1
Состав и получение водно-спиртового раствора
Указанный состав применяли для получения доз Т4 до 200 мкг, Т3 до 20 мкг и комбинаций обоих активных ингредиентов.
В случае стандартной композиции применяли вспомогательные вещества, такие как этанол и глицерин, концентрации которых могли находиться в диапазоне между 5 и 30% масс/об. в случае первого и от 70 до 95% масс/об. в случае последнего, при необходимости с водой.
Один литр водно-спиртового раствора, содержавшего 100 мкг/мл Т4, получали, как описано далее, с применением качественно/количественного состава, перечисленного ниже:
1) Т4 0,105 г
2) этанол (96%) 243 г
3) глицерин (85%) 861 г.
Т4 растворяли в этаноле в подходящем аппарате для растворения при непрерывном перемешивании при температуре окружающей среды. После получения прозрачного раствора, не содержавшего видимых нерастворенных остаточных частиц, добавляли глицерин и получали однородный, прозрачный, бесцветный раствор при осторожном перемешивании при температуре окружающей среды. Раствор фильтровали (0,8 мкм), после чего указанный раствор был готов для заполнения подходящей первичной емкости.
ПРИМЕР 2
Раствор, полученный, как описано в Примере 1, распределяли между четырьмя различными однокомпонентными однодозовыми емкостями номинальным объемом 1 мл, отличающимися различными материалами:
A) Сжимаемой однодозовой емкостью из ПВХ-076 (соответствующей ПВХ толщиной 60 мкм);
B) Сжимаемой однодозовой емкостью СОРО (сополимерная смола ЭМАК - ПТР составлял 9);
C) Сжимаемой однодозовой емкостью SURLYN 2 (иономерная смола ЭМАК - неполная соль Na и Zn и добавки) - ПТР составлял 5;
D) Сжимаемой однодозовой емкостью из ПЭНП (толщина 600 мкм).
Показатель текучести расплава или показатель расплава (ПТР) представляет собой показатель текучести расплавленного полимера.
Заполнение одноразовых емкостей
Прототипы получали в лабораторном масштабе с применением автоматической пипетки (Gilson Р-1000) для заполнения одноразовых емкостей 1,1 мл ранее описанного глицерин-этанолового раствора (полученного, как описано в Примере 1), после которого емкости герметизировали с применением настольного запечатывающего устройства Pentaseal-lab.
Затем указанные емкости помещали в подходящие камеры для испытаний на воздействие окружающей среды и немедленно осуществляли исследование стабильности в условиях ICH; применяемое оборудование калибровали и для обеспечения правильной работы постоянно контролировали.
В Таблице 9 ниже приведены содержание Т4, получаемое в течение трех месяцев после приготовления, величина Т3 и сумма примесей без учета Т3, обнаруженных в каждой однодозовой емкости в ходе эксперимента. Значения фиксировали при условиях, которые, как считается, действуют на продукт наиболее сильно, то есть при 30°С/65% отн. вл.
Откуда следует, что однодозовая емкость из ПЭНП, сравниваемая в абсолютных величинах с другими выбранными и описанными материалами, согласно рассматриваемым параметрам оказалась способна сохранять химическое качество продукта в достаточной степени.
ПРИМЕР 3
Применение однодозовой емкости номинальным объемом 1 мл, изготовленной из однокомпонентной пластмассы, представлявшей собой ПЭНП, содержащейся в герметичном саше (ПЭТ/А1/ПЭ). Характеристики саше:
- слоистая пленка с высокой газо- и светонепроницаемостью: полиэфир 12 мкм, Al 9 мкм, полиэтилен 50 мкм (значения должны рассматриваться с погрешностью±5-6%);
- кислородная проницаемость: 0,1-0,2 см3/м2/сутки;
2
- проницаемость водяного пара: 0,1-0,2 г/м/сутки.
Кислородную проницаемость измеряли согласно стандарту ASTM (Американского общества специалистов по испытаниям материалов) D-3985.
Водную проницаемость измеряли согласно стандарту ASTM Е-398.
Заполнение одноразовых емкостей
Прототипы получали в лабораторном масштабе с применением автоматической пипетки (Gilson Р-1000) для заполнения одноразовых емкостей 1,1 мл ранее описанного глицерин-этанолового раствора (полученного, как описано в Примере 1), после которого емкости герметизировали с применением настольного запечатывающего устройства Pentaseal-lab. Часть партии помещали в герметичное саше вышеописанного типа.
Затем саше помещали в подходящие камеры для испытаний на воздействие окружающей среды и немедленно осуществляли исследование стабильности в условиях ICH; применяемое оборудование калибровали и для обеспечения правильной работы постоянно контролировали.
Образцы, хранившиеся в защитном саше, продемонстрировали способность лучше удерживать этанол, чем незащищенные образцы.
Промышленное производство продукта осуществляли посредством получения 50 литров указанного состава (описанного в Примере 1). Применяли роторный аппарат для растворения подходящей мощности и полуавтоматическую машину Comas Pentafill SA для заполнения однодозовых емкостей (15 ходов в минуту). Часть партии помещали в герметичное саше вышеописанного типа, тогда как остальную часть хранили в картонных коробках, не защищенных посредством герметизации.
И во втором случае после помещения в подходящие камеры для испытаний на воздействие окружающей среды образцы немедленно подвергали исследованию стабильности в условиях ЮН; применяемое оборудование калибровали и для обеспечения правильной работы постоянно контролировали.
В Таблице 10 ниже приведены значения содержания остатков этанола в каждой однодозовой емкости в герметичном саше и не находящейся в саше. Значения фиксировали при ICH условиях 30°С/65% отн. вл.
Откуда следует, что однодозовая емкость из ПЭНП в герметичном саше обладала большей эффективностью после всего лишь трех месяцев эксперимента. Через год после начала эксперимента разница в процентном содержании этанола в составе составляла примерно 24%.
Примеры 1 и 2 демонстрируют эффективность 1 мл однодозовой емкости из ПЭНП, подвергнутой хранению в герметичном саше (ПЭТ/Al/ПЭ).
Аналогичные результаты получали посредством изготовления промышленных партий Т4, как описано в Примере 1, с применением различных доз (25, 50 и 75 мкг Т4), подвергнутых хранению в ICH условиях при 30°С/65% отн. вл. и 25°С/60% отн. вл. в течение 12-18 месяцев. Препараты демонстрировали превосходные результаты в отношении физической, химической и микробиологической стабильности (см. Таблицы 11, 12, 13 и 14).
ПРИМЕР 4
Образцы, полученные, как описано в Примере 2/D, хранили в герметичных саше, состоявших из
- тройной термосвариваемой многослойной пленки, изготовленной из политена толщиной 36 мкм, Al толщиной 8 мкм, бумаги толщиной 51 мкм (значения толщины отдельных пленок должны рассматриваться с погрешностью ±5-6%).
И в указанном случае после шести месяцев хранения в условиях 30°С/60% отн. вл. содержание этанола в образце (97,7%) совместно с остальными параметрами (содержание Т4 составляло 96,89%; содержание Т3 составляло 1,05%; общая сумма примесей за исключением Т3 составляла 2,06%) оставалось на требуемом уровне.
ПРИМЕР 5
Образцы, полученные, как описано в Примере 2/D, хранили в герметичных саше, состоявших из
- тройной термосвариваемой многослойной пленки, изготовленной из смолы низкой плотности SURLYN толщиной 23,5 мкм, Al толщиной 12 мкм, бумаги толщиной 51 мкм (значения толщины отдельных пленок должны рассматриваться с погрешностью ±5-6%).
И в указанном случае после шести месяцев хранения в условиях 30°С/60% отн. вл. содержание этанола в образце (96,30%) совместно с остальными параметрами (содержание Т4 составляло 97,48%; содержание Т3 составляло 1,06%; общая сумма примесей за исключением Т3 составляла 1,46%) оставалось на требуемом уровне.
Заполнение одноразовых емкостей, изготовленных из многослойного материала, без применения защитного саше.
ПРИМЕР 6
Прототипы получали в лабораторном масштабе с применением автоматической пипетки (Gilson Р-1000) для заполнения 5-слойных одноразовых емкостей 1,1 мл ранее предложенного глицерин-этанолового раствора (полученного, как описано в Примере 1), после которого емкости герметизировали с применением лабораторного запечатывающего устройства с ручным управлением.
Емкость изготавливали в специальной форме посредством технологии выдувки; указанная емкость была прозрачной (но может быть сделана непрозрачной для защиты содержимого от света), имела стенку толщиной примерно 600 мкм и состояла из наложенных друг на друга слоев следующих материалов: ПЭНП, EVOH, связывающего материала NF 408 (ПЭ и малеиновый ангидрид); при этом EVOH выполнял основную функцию барьера для проникновения газа. В частности, ПЭ представлял собой Purell РЕ 1840 Н; EVOH представлял собой EVAL 101 В.
Полученные образцы хранили при температуре 30°С и относительной влажности 65% в течение 30 суток. В одной и той же Таблице сравниваются данные, полученные с применением образцов, подвергнутых хранению в однодозовых многослойных емкостях из ПП, но без EVOH, и в однодозовых емкостях из ПЭНП с применением и без применения защитного саше. Определенные значения выражены в процентах и представлены в Таблице 15.
Откуда следует, что однодозовая многослойная емкость, содержавшая ПЭ-EVOH, сохраняла продукт в состоянии высокого качества, и измеренные значения (содержания примесей и этанола) были аналогичны значениям, полученным с применением однодозовой однокомпонентной емкости из ПЭНП, подвергнутой хранению в герметичном саше.
ПРИМЕР 7
Одноразовые многослойные емкости объемом 1,1 мл заполняли описанным выше глицерин-этаноловым раствором (полученным, как представлено в Примере 1) с применением автоматической пипетки (Gilson Р-1000).
Указанную пустую однодозовую емкость изготавливали в специальной форме. Указанную емкость получали посредством соединения 2 симметричных половинок корпуса, созданных посредством технологии выдувки, аналогичной технологии, применяемой для изготовления блистерных упаковок. После заполнения объема указанную емкость герметизировали посредством лабораторного запечатывающего устройства с ручным управлением.
Стенка однодозовой емкости имела толщину примерно 400 мкм и состояла из слоев следующих материалов: ПЭ, EVOH, ПП, ACLAR.
Полученные образцы хранили при температуре 30°С и относительной влажности 65% в течение 30 суток. В одной и той же Таблице сравниваются данные, полученные с применением образцов, подвергнутых хранению в однодозовых емкостях из ПЭНП с применением и без применения защитного саше. Определенные значения выражены в процентах и представлены в Таблице 16.
Откуда следует, что однодозовая многослойная емкость, содержавшая ПЭ-EVOH-ПП-ACLAR, толщиной всего лишь 400 мкм сохраняла продукт в состоянии высокого качества, и измеренные значения (содержания примесей и этанола) не слишком отличались от значений, полученных с применением однодозовой однокомпонентной емкости из ПЭНП, подвергнутой хранению в герметичном саше.
Образец, подвергаемый воздействию указанных условий в течение 6 месяцев, оказался стабильным в отношении общего качества. Полученные процентные значения приведены ниже.
- Содержание Т4 составляло 97,56%;
- общее содержание примесей составляло: 2,44%;
- содержание этанола составляло 97%.
ПРИМЕР 8
Одноразовые многослойные емкости объемом 1,1 мл заполняли описанным выше глицерин-этаноловым раствором (полученным, как описано в Примере 1) с применением автоматической пипетки (Gilson Р-1000).
Указанную пустую однодозовую емкость изготавливали в специальной форме. Указанную емкость получали посредством соединения 2 симметричных половинок корпуса, созданных посредством технологии выдувки, аналогичной технологии, применяемой для изготовления блистерных упаковок. После заполнения объема указанную емкость герметизировали посредством лабораторного запечатывающего устройства с ручным управлением.
Стенка однодозовой емкости имела толщину примерно 300 мкм и состояла из слоев следующих материалов: ПВХ, ПВДХ, ПЭ.
Полученные образцы хранили при температуре 30°С и относительной влажности 65%) в течение 30 суток. В одной и той же Таблице сравниваются данные, полученные с применением образцов, подвергнутых хранению в однодозовых емкостях из ПЭНП с применением и без применения защитного саше. Определенные значения выражены в процентах и представлены в Таблице 17.
Таблица 17
100 мкг/мл раствора Т4 в однодозовых емкостях, подвергнутых хранению при 30°С/65% отн. вл. в течение 30 суток.
Откуда следует, что однодозовая многослойная емкость, содержавшая ПВХ, ПВДХ, ПЭ, толщиной всего лишь 300 мкм поддерживала продукт в высококачественном состоянии, и измеренные значения (содержания примесей и этанола) не слишком отличались от значений, полученных с применением однодозовой однокомпонентной емкости из ПЭНП, подвергнутой хранению в герметичном саше.
Образец, подвергаемый воздействию указанных условий в течение 6 месяцев, оказался стабильным в отношении общего качества. Полученные процентные значения приведены ниже.
- Содержание Т4 составляло 97,54%;
- общее содержание примесей составляло: 2,46%;
- содержание этанола составляло 98%.