КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ ПРЕПАРАТА ЦЕНИКРИВИРОК ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ФИБРОЗА

1. Способ лечения фиброза или фиброзного заболевания или состояния у субъекта, имеющего для этого показания, включающий совместное введение субъекту терапевтически эффективного количества ценикривирока или его соли или сольвата; и одного или более дополнительных активных агентов.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что дополнительный активный агент выбирают из группы, состоящей из агониста фарнезоидного Х-рецептора (FXR), высокой дозы витамина Е (> 400 МЕ/сут), агониста рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом, альфа- (PPAR-α), гамма- (PPAR-γ) и дельта- (PPAR-δ), а также хемокинового антагониста.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что дополнительный активный агент выбирают из группы, состоящей из обетихолевой кислоты, пиоглитазона, 3-[2-[2-хлор-4-[[3-(2,6-дихлорфенил)-5-(1-метилэтил)-4-изоксазолил]метокси] фенил]этенил] бензойной кислоты (GW4064), 2-метил-2-[[4-[2-[[(циклогексиламино)карбонил] (4-циклогексилбутил)амино]этил]фенил]тио] пропионовой кислоты (GW7647) и 2-[2,6-диметил-4-[3-[4-(метилтио)фенил]-3-оксо-1(Е)-пропенил]фенокси]-2-метилпропановой кислоты (GFT505), а также BX471.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что фиброз или фиброзное заболевание или состояние представляет собой фиброз печени или фиброз почек.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ценикривирок или его соль или сольват представлен в виде фармацевтической композиции, содержащей ценикривирок или его соль или сольват и фумаровую кислоту.
6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что фиброз печени ассоциируется с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ).
7. Способ по п. 4, отличающийся тем, что фиброз печени ассоциируется с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП).
8. Способ по п. 4, отличающийся тем, что фиброз печени ассоциируется с формирующимся циррозом.
9. Способ по п. 4, отличающийся тем, что фиброз печени включает нецирротический фиброз печени.
10. Способ по п. 4, отличающийся тем, что субъект инфицирован вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
11. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что субъект имеет заболевание или патологическое состояние, выбранное из группы, состоящей из алкогольной болезни печени, ВИЧ- и ВГС-коинфекции, вирусного гепатита (например, ВГВ- и ВГС-инфекции), сахарного диабета 2 типа (СД2), метаболического синдрома (МС) и их комбинации.
12. Способ лечения НАСГ у субъекта, имеющего для этого показания, включающий совместное введение субъекту терапевтически эффективного количества ценикривирока или его соли или сольвата; при этом НАСГ ассоциируется с сахарным диабетом 2 типа (СД2); и одного или более дополнительных активных агентов.
13. Способ лечения НАСГ у субъекта, имеющего для этого показания, включающий совместное введение субъекту терапевтически эффективного количества ценикривирока или его соли или сольвата; при этом НАСГ ассоциируется с метаболическим синдромом (МС); и одного или более дополнительных активных агентов.
14. Способ лечения НАСГ у субъекта, имеющего для этого показания, включающий совместное введение субъекту терапевтически эффективного количества ценикривирока или его соли или сольвата; и одного или более дополнительных активных агентов, при этом НАСГ ассоциируется с ВИЧ- и ВГС-коинфекцией.
15. Способ по любому из пп. 12, 13 или 14, отличающийся тем, что дополнительный активный агент выбирают из группы, состоящей из агониста фарнезоидного Х-рецептора (FXR), высокой дозы витамина Е (> 400 МЕ/сут), агониста рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом, альфа- (PPAR-α), PPAR-γ, PPAR-δ, а также хемокинового антагониста.
16. Способ по любому из пп. 12, 13 или 14, отличающийся тем, что дополнительный активный агент выбирают из группы, состоящей из обетихолевой кислоты, пиоглитазона, 3-[2-[2-хлор-4-[[3-(2,6-дихлорфенил)-5-(1-метилэтил)-4-изоксазолил]метокси] фенил]этенил] бензойной кислоты (GW4064), 2-метил-2-[[4-[2-[[(циклогексиламино)карбонил] (4-циклогексилбутил)амино]этил]фенил]тио]пропионовой кислоты (GW7647), 2-[2,6-диметил-4-[3-[4-(метилтио)фенил]-3-оксо-1(Е)-пропенил]фенокси]-2-метилпропановой кислоты (GFT505), а также BX471.
17. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что ценикривирок или его соль или сольват представлен в виде пероральной композиции.
18. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что ценикривирок или его соль или сольват вводят один раз в сутки или два раза в сутки.
19. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что совместное введение включает одновременное введение, последовательное введение, частично совпадающее введение, введение с интервалом, непрерывное введение или их комбинацию.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что совместное введение осуществляют в течение одного или более курсов лечения.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что совместное введение осуществляют в течение от 1 до 24 курсов лечения.
22. Способ по п. 20, отличающийся тем, что каждый курс лечения составляет около 7 или более дней.
23. Способ по п. 20, отличающийся тем, что каждый курс лечения составляет около 28 или более дней.
24. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что совместное введение включает пероральное введение, парентеральное введение или их комбинацию.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что парентеральное введение включает внутривенное введение, внутриартериальное введение, внутримышечное введение, подкожное введение, внутрикостное введение, интратекальное введение или их комбинацию.
26. Способ по п. 24, отличающийся тем, что ценикривирок или его соль или сольват вводят перорально; а дополнительный активный агент вводят перорально или парентерально.
27. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что совместное введение включает один или более курсов лечения, а каждый курс лечения состоит из около 28 дней.
28. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что совместное введение включает одновременное введение.
29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что ценикривирок или его соль или сольват и дополнительный активный агент совместно одновременно вводят в течение около 28 дней или более.
30. Способ по любому из предыдущих пунктов, включающий определение уровня одной или более биологических молекул в организме субъекта, подвергаемого лечению по поводу фиброза или фиброзного заболевания или состояния, и определение схемы лечения на основании повышения или снижения уровня одной или более биологических молекул, при этом биологическую молекулу выбирают из группы, состоящей из липополисахарида (ЛПС), ЛПС-связывающего белка (LBP), 16S рДНК, sCD14, кишечного белка, связывающего жирные кислоты (I-FABP), зонулина-1, коллагена 1a1 и 3a1, ТФР-β, фибронектина-1, вч-СРБ, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-33, фибриногена, МСР-1, MIP-1α и -1β, RANTES, sCD163, ТФР-β, ФНО-α, биомаркера апоптоза гепатоцитов, такого как CK-18 (расщепляемого каспазой и общего) и их комбинации.
31. Способ по любому из предыдущих пунктов, включающий определение уровня одной или более биологических молекул в организме субъекта, подвергаемого лечению по поводу фиброза или фиброзного заболевания или состояния, причем повышение или снижение уровня одной или более биологических молекул по сравнению с заранее определенным стандартным уровнем является прогностическим фактором эффективности лечения фиброза или фиброзного заболевания или состояния, при этом биологическую молекулу выбирают из группы, состоящей из липополисахарида (ЛПС), ЛПС-связывающего белка (LBP), 16S рДНК, sCD14, кишечного белка, связывающего жирные кислоты (I-FABP), зонулина-1, коллагена 1a1 и 3a1, ТФР-β, фибронектина-1, вч-СРБ, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-33, фибриногена, МСР-1, MIP-1α и -1β, RANTES, sCD163, ТФР-β, ФНО-α, биомаркера апоптоза гепатоцитов, такого как CK-18 (расщепляемого каспазой и общего) и их комбинации.
32. Способ по п. 30 или 31, отличающийся тем, что уровень одной или более биологических молекул измеряют в биологическом образце, полученном от субъекта, получающего лечение по поводу фиброза или фиброзного заболевания или состояния.
33. Способ по п. 34, отличающийся тем, что биологический образец выбирают из крови, кожи, волосяных фолликулов, слюны, слизистой оболочки полости рта, слизистой оболочки влагалища, пота, слез, эпителиальных тканей, мочи, спермы, семенной жидкости, семенной плазмы, простатической жидкости, предэякуляторной жидкости (жидкости Купера), экскрементов, биоптата, асцитической жидкости, спинномозговой жидкости, лимфы, мозгового вещества и образца экстракта ткани или образца биопсии.
34. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество ценикривирока или его соли или сольвата; и одного или более дополнительных активных агентов.
35. Фармацевтическая композиция по п. 34, дополнительно содержащая одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
36. Фармацевтическая композиция по п. 35, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество содержит фумаровую кислоту.
37. Комбинированная упаковка, содержащая:
(a) по меньшей мере одну индивидуальную дозу ценикривирока или его соли или сольвата; а также
(b) по меньшей мере одну индивидуальную дозу одного или более дополнительных активных агентов.
38. Комбинированная упаковка по п. 37, дополнительно содержащая руководство, в котором описан протокол совместного введения (а) и (b).
39. Способ введения антифиброзного агента, включающий введение субъекту заранее определенного количества первой фармацевтической композиции, содержащей ценикривирок или его соль или сольват, в комбинации с заранее определенным количеством второй фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один или более активных агентов.
40. Способ введения антифиброзного агента, включающий введение субъекту заранее определенного количества первой фармацевтической композиции, содержащей ценикривирок или его соль или сольват, в комбинации с инструкцией для введения первой фармацевтической композиции с заранее определенным количеством второй фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один или более активных агентов.
41. Применение совместного введения терапевтически эффективного количества ценикривирока или его соли или сольвата; и одного или более дополнительных активных агентов для лечения фиброза или фиброзного заболевания или состояния у субъекта, имеющего для этого показания.
42. Применение совместного введения терапевтически эффективного количества ценикривирока или его соли или сольвата; и одного или более дополнительных активных агентов для лечения НАСГ, ассоциированного с сахарным диабетом 2 типа (СД2), у субъекта, имеющего для этого показания.
43. Применение совместного введения заранее определенного количества первой фармацевтической композиции, содержащей ценикривирок или его соль или сольват, в комбинации с заранее определенным количеством второй фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один или более активных агентов для введения антифиброзного агента в организм субъекта.
44. Применение совместного введения заранее определенного количества первой фармацевтической композиции, содержащей ценикривирок или его соль или сольват, в комбинации с инструкцией для введения первой фармацевтической композиции с заранее определенным количеством второй фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один или более активных агентов для введения антифиброзного агента в организм субъекта.