СОЕДИНЕНИЯ, ГЕТЕРОБИЦИКЛО-ЗАМЕЩЕННЫЕ-[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5c]ХИНАЗОЛИН-5-АМИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ СВОЙСТВАМИ А2А АНТАГОНИСТОВ
HETEROBICYCLO-SUBSTITUTED-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]QUINAZOLIN-5-AMINE COMPOUNDS WITH A2A ANTAGONIST PROPERTIES

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[001] Настоящая заявка заявляет приоритет PCT международных патентных заявок с серийными №№ PCT/CN2012/087865 от 28 декабря 2012 и PCT/CN2013/076853 от 6 июня 2013, настоящим включенных в описание в виде ссылок.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[002] Известно, что аденозин является эндогенным модулятором ряда физиологических функций. На уровне сердечно-сосудистой системы аденозин представляет собой сильное сосудорасширяющее средство и кардиодепрессор. В центральной нервной системе аденозин индуцирует седативный, анксиолитический и антиэпилептический эффекты. В дыхательной системе аденозин индуцирует бронхоконстрикцию. На уровне почек он оказывает двоякое действие, индуцируя сужение сосудов при низких концентрациях и расширение сосудов при высоких дозах. Аденозин действует как ингибитор липолиза на жировых клетках и как антиагрегант на тромбоцитах.
1
2A
2b
3
1
3
2
2b
[003] Действие аденозина опосредовано взаимодействием с различными специфическими рецепторами мембран, которые принадлежат семейству рецепторов, связанных с G-белками. Биохимические и фармакологические исследования вместе с прогрессом в молекулярной биологии позволили идентифицировать, по меньшей мере, четыре подтипа аденозиновых рецепторов: A, A, A и A. A и A являются высокоаффинными, ингибируя активность фермента аденилатциклазы, и AA и A являются низкоаффинными, стимулируя активность того же фермента.
1
2A
2b
3
2A
2A
2A
2A
[004] Также идентифицированы аналоги аденозина, способные взаимодействовать как антагонисты с рецепторами A, A, A и A,. Селективные антагонисты для рецептора A представляют фармакологический интерес, благодаря пониженному уровню побочных эффектов. В центральной нервной системе A-антагонисты могут иметь антидепрессантные свойства и стимулировать когнитивные функции. Кроме того, данные показывают, что рецепторы A присутствуют с высокой плотностью в базальных ганглиях, которые, как известно важны для контроля движения. Следовательно, A-антагонисты могут улучшать двигательное расстройство, вызванное нейродегенеративными заболеваниями, например, болезнью Паркинсона, старческим слабоумием, как при болезни Альцгеймера, и психозами органического происхождения.
1
2A
2A
1
2A
[005] Обнаружено, что некоторые ксантин-связанные соединения являются селективными антагонистами рецептора A, и обнаружено, что ксантиновые и нексантиновые соединения имеют высокую A-аффинность с различными степенями селективности A относительно A. Ранее были раскрыты триазоло-пиримидиновые антагонисты аденозиновых рецепторов A с различным замещением по 7-ому положению, например, в PCT публикациях международных заявок №№ WO 95/01356; US 5565460; WO 97/05138 и WO 98/52568.
2
[006] Болезнь Паркинсона характеризуется прогрессирующей дегенерацией нигростриатального допаминергического пути. Последующее снижение стриарных уровней допамина ответственно за двигательные симптомы, связанные с болезнью Паркинсона, например, потерю контроля за мелкой моторикой или двигательное расстройство, очевидное у людей, страдающих от данной болезни. Современные методологии облегчения двигательных симптомов, связанных с болезнью Паркинсона, пытаются заменить допамин в пределах пресинаптической терминали, например, вводя L-Dopa, непосредственно посредством стимуляции постсинаптических рецепторов D или ингибирования метаболизма, например, вводя моноаминоксидазу типа B (MAO-B) или катехол-O-метилтрансферазу (COMT). Длительное применение такого лечения часто связано с вредными инцидентами. Например, длительное лечение с применением L-Dopa (стандартный уход в настоящее время) часто связано с вредными инцидентами (например, двигательными осложнениями), такими как феномен «истощения эффекта дозы», произвольные переходы «on-off» или дискинезия. Эти двигательные осложнения, являясь результатом лечения, принимаемого, чтобы справиться с болезнью Паркинсона, часто постепенно становятся более тяжелыми при продолжении лечения.
2A
2A
2A
[007] Как упоминается выше, рецепторы A присутствуют с высокой плотностью в базальных ганглиях, и известно, что они являются важными для контроля движений мелкой моторики. Высоко селективные A-антагонисты демонстрируют свою эффективность по снижению двигательных симптомов, связанных с нейродегенеративными заболеваниями. Таким образом, соединения, которые являются антагонистами A рецепторов, считаются пригодными для облегчения двигательных симптомов, связанных с болезнью Паркинсона. Например, в патенте США № 6630475, Neustadt и др. (патент '475), описан препарат соединения формулы PI:
[008] На схемах с 1 по 5 из примеров патента '475 наряду с препаративными схемами 1-4 показаны общие способы получения соединений формулы PI. В патенте '475 описано также, что соединение формулы I можно получить в виде фармацевтически приемлемой соли, которая может быть пригодна для лечения болезни Паркинсона.
2A
2A
[009] Применение антагонистов рецепторов A при возможном лечении заболеваний центральной нервной системы, в частности болезни Паркинсона, и в фармацевтических композициях, содержащих указанные соединения, повысило потребность в эффективных, умеренно липофильных, проникающих в головной мозг ингибиторах рецептора A. Такие соединения обеспечили бы расширение арсенала соединений, которые, как считают, представляют ценность для лечения нарушений центральной нервной системы, в частности лечения или оказания помощи при прогрессировании таких заболеваний, например, но не ограничиваясь этим, болезни Паркинсона.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2A
[010] В одном аспекте изобретение касается одного или нескольких соединений или их фармацевтически приемлемых солей, которые считаются пригодными в качестве антагонистов рецепторов A и имеют структурную формулу GI:
где:
W обозначает атом азота или углерода;
m равно 1, 2, 3 или 4; n равно целому числу от 0 до 4, где сумма n+m равна, по меньшей мере, от 2 до 4 и где, если W обозначает N, то m равно, по меньшей мере, 2;
d1
d4
1-6
группы с G по G независимо обозначают атом водорода или C-алкил, и предпочтительным алкилом является метил;
p равно 1 или 2;
X, Y и Z вместе с W и атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (5-6)-членный ароматический или гетероароматический фрагмент и независимо представляют собой:
G1
G1
(A) -(R)C=, где R обозначает:
i. атом водорода;
1-8
ii. C-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
1-8
iii. -C(O)-C-алкил;
iv. -CN;
1-8
v. -S-C-алкил;
1-6
vi. -O-C-алкил;
2
q1
q2
2
1-6
2
1
2
2
vii. -(CH)-(C=O)-N(R), где "q" и "q" независимо равны 0 или 1, и "R" независимо для каждого случая обозначает: (a) -H; (b) - C-алкил или (c) гетероарил;
1-8
viii. -C(O)O-C-алкил;
ix. атом галогена, где в некоторых вариантах осуществления атом галогена представляет собой F, Br или Cl и предпочтительно F или Cl;
1-6
x. моно- или полициклический гетероциклический фрагмент, содержащий до 10 атомов углерода и один или более гетероатомов, выбранных из N, S или O, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, которые независимо представляют собой: (a) C-алкил; морфолино; (b) фенил (необязательно замещенный атомом галогена); (c) гетероарил или (d) атом галогена, и если заместитель является моноциклическим гетероциклическим фрагментом, он предпочтительно и независимо представляет собой:
1-6
(1) морфолин, необязательно замещенный по любому его атому углерода одним или несколькими C-алкильными фрагментами;
(2) пиперазин, в котором 4-N атом азота связан с заместителем, который представляет собой:
1-6
(ai) H; (aii) C-алкил; (aiii) морфолино; (aiv) фенил, необязательно замещенный атомом галогена; (av) атом галогена или (avi) гетероарил;
1-6
(3) пиперидинил, необязательно замещенный C-алкильным или морфолиновым фрагментом; или
(4) пирролидин, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, и если замещен атомом галогена, то атом галогена предпочтительно представляет собой F;
1-6
G1
xi. арил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, которые независимо представляют собой: (a) атом галогена или (b) C-алкил, который необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, и если "R" выбран из арильного фрагмента, замещенного атомом галогена, то атом галогена предпочтительно представляет собой F;
3
3
1-6
xii. -NH-C(O)-R, где R обозначает C-алкил или гетероарил; или
1-6
xiii. гетероарил, который необязательно замещен C-алкилом, причем алкильный фрагмент необязательно замещен одним или несколькими заместителями, которые независимо представляют собой: (a) атом галогена или (b) амино;
G2
G2
1-8
(B) >NR, где R обозначает: (i) H; (ii) C-алкил или (iii) ароматический фрагмент, содержащий до 10 атомов углерода, предпочтительно арил;
(C) -N=;
(D) -O- или
(E) -S-; и
G3
R представляет собой фрагмент структуры:
где:
t равно 0, 1 или 2;
G5
G6
G5
G6
G5
G6
1-10
R и R независимо для каждого случая обозначают: (a) H; (b) C-алкил, который необязательно замещен одним или несколькими атомами фтора; или (c) R и R, взятые вместе, образуют карбонильный фрагмент (C=O) при условии что, если t=2, то R и R выбраны таким образом, что два карбонильных фрагмента не являются соседними; и
Ga1
G4
G4
1-4
1-8
2
1-6
1-6
R обозначает от 1 до 3 заместителей, замещающих H на кольцевых атомах углерода, которые независимо для каждого случая представляют собой: (a) C-алкокси, где алкильная часть алкоксифрагмента необязательно является замещенной одним или несколькими атомами галогена, и если замещена атомом галогена, то атом галогена предпочтительно представляет собой F; (b) C-алкил, который необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена; (c) атом галогена, предпочтительно представляет собой F или Cl; (d) -N(R), где, по меньшей мере, один из R обозначает C-алкил и остальные обозначают H или C-алкил; или (e) -CN.
G3
i. В некоторых вариантах осуществления предпочтительно R представляет собой фрагмент структуры:
где:
t равно 0, 1 или 2;
G5
G6
G5
G6
G5
G6
1-10
R и R независимо для каждого случая обозначают: (a) H; (b) C-алкил, который необязательно замещен одним или несколькими атомами фтора; или (c) R и R, взятые вместе, образуют карбонильный фрагмент (C=O) при условии что, если t=2, R и R выбраны таким образом, что два карбонильных фрагмента не являются соседними;
Ga
Gb
Gc
G4
G4
Ga
Gb
Gc
Ga
Gb
Gc
1-4
1-8
2
1-6
1-6
R, R и R независимо представляют собой: (a) H; (b) C-алкокси, где алкильная часть алкоксифрагмента необязательно является замещенной одним или несколькими атомами галогена, и если замещена атомом галогена, то атом галогена предпочтительно представляет собой F; (c) C-алкил, который необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена; (d) атом галогена, предпочтительно F или Cl; (e) -N(R), где, по меньшей мере, один из R обозначает C-алкил и остальные обозначают H или C-алкил; или (f) -CN; при условии, что, по меньшей мере, один из R, R или R обозначает H и, по меньшей мере, один из R, R или R не является H.
2A
[011] В другом аспекте изобретение касается фармацевтического препарата, содержащего, по меньшей мере, одно соединение формулы GI или его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте изобретение касается применения соединений и их фармацевтических препаратов для возможного лечения двигательных нарушений, в которые вовлечены рецепторы A.
[012] В некоторых аспектах настоящее изобретение касается обеспечения способа лечения нарушений центральной нервной системы посредством введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтического количества, по меньшей мере, одного соединения формулы GI или его фармацевтически приемлемой соли.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2A
[013] Как упоминается выше, в одном аспекте изобретение касается одного или большего количества соединений, которые, как считают, пригодны в качестве антагонистов рецептора A и имеют структурную формулу GI
Gd1
Gd4
или их фармацевтически приемлемых солей, где p, m, n, W, X, Y, Z, с R по R и R определены выше.
[014] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы GI предпочтительно имеют структурную формулу GII:
или представляют собой их соли, где:
Gaa
Gba
Gca
R, R и R независимо для каждого случая обозначают:
1-6
1-4
2
1-6
G9
G9
Gaa
Gba
Gca
Gaa
Gba
Gca
Gaa
Gba
Gca
(a) H; (b) C-алкил; (c) C-алкокси, который необязательно замещен одним или несколькими атомами фтора; (d) F; (e) Cl; (f) Br; (g) CN или (h) -N(R), где R независимо для каждого случая представляет собой: (i) C-алкил или (ii) H; и где R, R и R выбраны таким образом, что, по меньшей мере, один из R, R и R обозначает H и, по меньшей мере, один из R, R и R не является H;
Gf
2
1-6
2
R обозначает: (a) -CH-; (b) этил, который необязательно замещен C-алкилом (необязательно замещенным одним или несколькими атомами фтора); (c) пропил или (d) -O(О)-CН-; и
Ge
R обозначает гетероарильный бициклический фрагмент, содержащий до 12 кольцевых атомов в структуре:
где
W обозначает атом азота или углерода;
m’ равно 1, 2, 3 или 4;
n' равно целому числу от 0 до 4, где сумма n'+m' равна, по меньшей мере, от 2 до 4, и
где, если W' обозначает N, то m' равно, по меньшей мере, 2;
p' равно 1 или 2;
d1’
d4
1-6
группы с G по G' независимо обозначают H или C-алкил;
X', Y' и Z' вместе с W' и атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (5-6)-членный ароматический или гетероароматический фрагмент и независимо представляют собой:
G1
G1
(a) -(R')C=, где R' обозначает:
i. атом водорода;
1-8
3
ii. C-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена (например, CF);
1-8
iii. -C(O)-C-алкил;
iv. -CN;
1-8
v. -S-C-алкил;
1-6
vi. -O-C-алкил;
2
q
2
1-4
2
2
vii. -(CH)-C(O)-N(R'), где R' независимо для каждого случая обозначает H, C-алкил или пиридил, и где q равно 0 или 1;
1-8
viii. -C(O)O-C-алкил;
ix. атом галогена, где в некоторых вариантах осуществления атом галогена представляет собой F, Br или Cl и предпочтительно F или Cl;
1-6
x. морфолин, необязательно замещенный по любому своему атому углерода одним или несколькими C-алкильными фрагментами;
1-6
xi. пиперазин, в котором 4-N атом азота связан с заместителем, который обозначает: (ai) H; (aii) C-алкил; (aiii) морфолино; (aiv) фенил, необязательно замещенный атомом галогена; (av) атом галогена или (avi) гетероарил;
1-6
xii. пиперидинил, необязательно замещенный C-алкильным или морфолиновым фрагментом; или
xiii. пирролидин, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена и, если замещен атомом галогена, то атом галогена предпочтительно представляет собой F;
1-6
xiv. фенил, который необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена или C-алкилом (который необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена), и если арил замещен атомом галогена, то атом галогена предпочтительно представляет собой F;
3
3
1-4
xv. -NH-C(O)-R', где R' обозначает C-алкил или пиридинил;
3
1-6
xvi. гетероарил, который необязательно замещен CF, C-алкилом или амино; или
4
4
2
1-6
xvii. -N(R'), где R' независимо для каждого случая обозначает H или C-алкил;
G2
G2
1-8
(b) >NR', где R' обозначает: (i) H; (ii) C-алкил или (iii) ароматический фрагмент, содержащий до 10 атомов углерода;
(c) -N=;
(d) -O- или
(e) -S-.
Gaa
Gba
Gca
[015] В некоторых вариантах осуществления R предпочтительно обозначает метокси, и R и R оба обозначают H.
Ge
GeA
[016] В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы GII R предпочтительно обозначает фрагмент формулы R.
1
1
1
где X, Y и Z определены в приведенной ниже в таблице I:
Ge
GeB
[017] В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы GII, R предпочтительно обозначает фрагмент формулы R:
2
2
2
2
где A, X, Y и Z определены в приведенной ниже в таблице II:
Ge
GeC
[018] В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы GII, R предпочтительно обозначает фрагмент формулы R:
3
3
3
3
где X, Y, Z и A определены в приведенной ниже таблице III:
Ge
GeD
[019] В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы GII R предпочтительно обозначает фрагмент формулы R:
4
4
4
где X, Y и Z определены в приведенной ниже таблице IV:
Ge
GeE
[020] В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы GII, R предпочтительно обозначает фрагмент формулы R:
5
5
5
где X, Y и Z определены в приведенной ниже таблице V:
Ge
[021] В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы GII R предпочтительно обозначает следующие фрагменты
Gf
2
[022] В некоторых вариантах осуществления R предпочтительно обозначает -CH-.
Gf
2
2
[023] В некоторых вариантах осуществления R предпочтительно обозначает -(CH).
[024] В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению предпочтительно имеют структуру GIIa:
где:
Gda
R независимо для каждого случая обозначает: (a) H; (b) метил или (c) этил и
Ge
R обозначает:
Gf
3
2
[025] В некоторых вариантах осуществления R предпочтительно обозначает -CH(CH)-CH-.
[026] В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению представляет собой:
7-метокси-2-(2-(3-(метилтио)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-(2-(5-амино-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)этил)-N-трет-бутил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-3-карбоксамид;
2-(2-(3-бром-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
этил 7-(2-(5-амино-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-3-карбоксилат;
2-(2-(2-хлор-5H-пирроло3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(4-бром-5,6-дигидро-1,7-нафтиридин-7(8H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(1-циклопропил-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(3-изопропил-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-(2-(3-(трифторметил)-6,7-дигидроизоксазоло[4,3-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
(7-(2-(5-амино-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-2-ил)(циклопропил)метанон;
7-метокси-2-(2-(2-(трифторметил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-7(8H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(2-циклопропил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-7(8H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(3-этил-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-(2-(2-метил-4H-пирроло[3,4-d]тиазол-5(6H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
6-(2-(5-амино-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)этил)-2-циклопропил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-3-карбонитрил;
7-метокси-2-(2-(2-(трифторметил)-6,7-дигидро-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-(2-(3-(трифторметил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-(2-(2-(трифторметил)-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6(7H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6(7H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(7,8-дигидро-5H-пиридо[2,3-b]азепин-9(6H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(3-этил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-(2-(2-метил-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6(7H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(изоиндолин-2-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-(2-(2-метил-6,7-дигидротиазолo[4,5-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-(2-(2-(трифторметил)-6,7-дигидротиазолo[4,5-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-(2-(2-метил-6,7-дигидрооксазоло[4,5-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-(2-(2-метил-6,7-дигидрооксазоло[5,4-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-(2-(2-метил-6,7-дигидротиазолo[5,4-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(2-циклопропил-6,7-дигидротиазолo[5,4-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(2-циклопропил-6,7-дигидрооксазоло[5,4-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-(2-(1-метил-3-(трифторметил)-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-1-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-(2-(2-фенилпирроло[3,4-d]имидазол-5(1H,4H,6H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(6,7-дигидроизоксазоло[4,5-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-(2-(3-метил-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-(2-(3-(трифторметил)-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(6,7-дигидротиено[3,2-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(3-циклопропил-4,5-дигидро-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-6(7H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-(2-(2-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-(2-(3-(трифторметил)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-6(7H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-(2-(1-метил-3-(трифторметил)-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4(5H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(6-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(5,6-дигидро-1,7-нафтиридин-7(8H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-(2-(5-(трифторметил)изоиндолин-2-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(5-фторизоиндолин-2-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-(2-(3-фенилпирроло[3,4-c]пиразол-5(1H,4H,6H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-(2-(пирроло[3,4-c]пиразол-5(1H,4H,6H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(3-циклопропил-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4(5H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(5,6-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-7(8H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(7,8-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-6(5H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(7,8-дигидропиридо[4,3-b]пиразин-6(5H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(6,7-дигидротиазолo[5,4-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(6,7-дигидротиазолo[4,5-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-(2-(2-(трифторметил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-4(5H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-(2-(2-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,4]диазепин-5(6H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
5-(2-(5-амино-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,4]диазепин-2-карбонитрил;
2-(2-(4,4-диметил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-(2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-(2-(2-морфолино-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-(2-(2-(пирролидин-1-ил)-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(2-(4-этилпиперазин-1-ил)-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(2-(2,2-диметилморфолино)-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(2-(4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил)-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(2-(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-(2-(2-(4-морфолинопиперидин-1-ил)-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)-5,6-дигидро-1,7-нафтиридин-7(8H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(4-(диэтиламино)-5,6-дигидро-1,7-нафтиридин-7(8H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5,6-дигидро-1,7-нафтиридин-7(8H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(5-амино-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)-1-(5H-пирроло[3,4-b] пиридин-6(7H)-ил)этанон;
2-(5-амино-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)-1-(4,5-дигидро-1H-бензо[d]азепин-3(2H)-ил)этанон;
)
2-(5H-пирроло[34-b]пиридин-6(7H)-ил)этил)-7-(фторметокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-хлор-2-(2-(5-фторизоиндолин-2-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-хлор-2-(2-(3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-[2-(5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)этил]-7-фтор[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этил)-7-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-фтор-2-(2-(5-фторизоиндолин-2-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(3-этил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)этил)-7-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)этил)-7-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин;
7-фтор-2-(2-(2-(трифторметил)-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6(7H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-фтор-2-(2-(4-фторизоиндолин-2-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)этил)-7-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
8-фтор-2-(2-(5-фторизоиндолин-2-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)этил)-8-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)этил)-8-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этил)-8-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(3-этил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)этил)-8-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
8-фтор-2-(2-(4-фторизоиндолин-2-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)этил)-7,8-диметокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)этил)-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)этил)-8,9-дифтор-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)этил)-7,9-дифтор-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(3,3-дифтор-2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)пропил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
(R)-2-(3,3-дифтор-2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)пропил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
(S)-2-(3,3-дифтор-2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)пропил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(3-фтор-2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)пропил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)пропил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
(S)-2-(2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)пропил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
(R)-2-(2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)пропил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-(3,3,3-трифтор-2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
(S)-7-метокси-2-(3,3,3-трифтор-2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
(R)-7-метокси-2-(3,3,3-трифтор-2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)бутил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
(R)-2-(2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)бутил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
(S)-2-(2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)бутил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(5-фторизоиндолин-2-ил)пропил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)пентил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-(2-(2-метил-6,7-дигидрооксазоло[5,4-c]пиридин-5(4H)-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((5-фторизоиндолин-2-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((5-амино-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-карбонитрил;
2-((5,6-дигидро-1,7-нафтиридин-7(8H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-((7-метокси-4,5-дигидро-1H-бензо[d]азепин-3(2H)-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-2(1H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-((8-((4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-((5-(трифторметил)изоиндолин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-((2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-1-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-((3-(трифторметил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((6-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((4,5-дигидро-1H-бензо[d]азепин-3(2H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((4,5-дигидро-1H-бензо[c]азепин-2(3H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((3,4-дигидро-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((3,4-дигидро-1,6-нафтиридин-1(2H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((3,4-дигидро-1,7-нафтиридин-1(2H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((7-хлор-4-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[e][1,4]диазепин-1-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((2-хлор-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-((3-(метилтио)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
этил 7-((5-амино-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-3-карбоксилат;
2-((3-бром-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((3-этил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-((5-амино-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)метил)-N-трет-бутил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-3-карбоксамид;
7-метокси-2-((3-метокси-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((5,5-диметил-3-(трифторметил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((8,8-диметил-3-(трифторметил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((4-бром-5,6-дигидро-1,7-нафтиридин-7(8H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((2-изопропил-4H-пирроло[3,4-d]тиазол-5(6H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((7,8-дигидропиридо[4,3-b]пиразин-6(5H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((5,6-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-7(8H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-((2-(трифторметил)-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6(7H)-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-((3-(трифторметил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((5-бром-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-((7-метил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((7,8-дигидро-5H-пиридо[2,3-b]азепин-9(6H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((2-хлор-7,8-дигидро-5H-пиридо[2,3-b]азепин-9(6H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-((2-(пиридин-2-ил)-7,8-дигидро-5H-пиридо[2,3-b]азепин-9(6H)-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((4,4-диметил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)метил)-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-((7-(пиримидин-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
N-(2-((5-амино-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиколинамид;
N-(2-((5-амино-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)ацетамид;
2-((7-(3,4-дифторфенил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-(2-(7-(пиримидин-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-((5-амино-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-N-(пиридин-3-ил)ацетамид;
7-метокси-2-((5-(пиримидин-5-ил)изоиндолин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-((8-(пиримидин-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-((7-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-((7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-((7-(1-метил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-((7-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-((7-(2-(трифторметил)фенил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((7-(2-амино-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-(2-(7-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-бром-2-((5,6-дигидро-1,7-нафтиридин-7(8H)-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)метил)-7-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
5-амино-2-((5,6-дигидро-1,7-нафтиридин-7(8H)-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-7-карбонитрил;
2-((5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)метил)-5-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-7-карбонитрил;
2-((5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)метил)-7-(метоксиметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((5,6-дигидро-1,7-нафтиридин-7(8H)-ил)метил)-7-(метоксиметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)метил)-7-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((5,6-дигидро-1,7-нафтиридин-7(8H)-ил)метил)-7-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((5,6-дигидро-1,7-нафтиридин-7(8H)-ил)метил)-7-(2-фторэтокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)метил)-7-этокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((5,6-дигидро-1,7-нафтиридин-7(8H)-ил)метил)-7-этокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-((5,6-дигидро-1,7-нафтиридин-7(8H)-ил)метил)-7-(фторметокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
(R)-7-метокси-2-(2-(2-метил-6,7-дигидрооксазоло[5,4-c]пиридин-5(4H)-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
(S)-7-метокси-2-(2-(2-метил-6,7-дигидрооксазоло[5,4-c]пиридин-5(4H)-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-(2-(2-метил-6,7-дигидрооксазоло[4,5-c]пиридин-5(4H)-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
(R)-7-метокси-2-(2-(2-метил-6,7-дигидрооксазоло[4,5-c]пиридин-5(4H)-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
(S)-7-метокси-2-(2-(2-метил-6,7-дигидрооксазоло[4,5-c]пиридин-5(4H)-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
(R)-7-метокси-2-(2-(2-метил-6,7-дигидротиазолo[5,4-c]пиридин-5(4H)-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
(S)-7-метокси-2-(2-(2-метил-6,7-дигидротиазолo[5,4-c]пиридин-5(4H)-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
(R)-7-метокси-2-(2-(2-метил-6,7-дигидротиазолo[4,5-c]пиридин-5(4H)-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
(S)-7-метокси-2-(2-(2-метил-6,7-дигидротиазолo[4,5-c]пиридин-5(4H)-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
(R)-7-метокси-2-(2-(2-метил-4H-пирроло[3,4-d]тиазол-5(6H)-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
(R)-7-метокси-2-(2-(2-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
(S)-7-метокси-2-(2-(2-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
(R)-2-(2-(2-(дифторметил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-ил)пропил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
(S)-2-(2-(2-(дифторметил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-ил)пропил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
(R)-2-(2-(2-(дифторметил)-6,7-дигидротиазолo[5,4-c]пиридин-5(4H)-ил)пропил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
(S)-7-метокси-2-(2-(2-(трифторметил)-6,7-дигидротиазолo[4,5-c]пиридин-5(4H)-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(3-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)пропил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(3-(4-фторизоиндолин-2-ил)пропил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(3-(5-фторизоиндолин-2-ил)пропил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-(3-(5-(трифторметил)изоиндолин-2-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-(2-(2,7,7-триметил-6,7-дигидрооксазоло[5,4-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(2,4-диметил-6,7-дигидрооксазоло[5,4-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(2,6-диметил-6,7-дигидрооксазоло[5,4-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-(2-(2,7,7-триметил-6,7-дигидротиазоло[5,4-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(2-циклопропил-4H-пирроло[3,4-d]тиазол-5(6H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(2-изопропил-4H-пирроло[3,4-d]тиазол-5(6H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2, 4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(2-этил-4H-пирроло[3,4-d]тиазол-5(6H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-(2-(2-метил-4H-пирроло[3,4-d]оксазол-5(6H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(2-циклопропил-4H-пирроло[3,4-d]оксазол-5(6H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-(2-(1-метилпирроло[3,4-c]пиразол-5(1H,4H,6H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
(R)-7-метокси-2-(2-(2-метил-4H-пирроло[3,4-d]оксазол-5(6H)-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин,
(R)-7-метокси-2-(2-(2-метил-4H-пирроло[3,4-d]оксазол-5(6H)-ил)бутил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин или соль любого из них.
[027] В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению представляет собой:
2-(2-(2-циклопропил-4H-пирроло[3,4-d]тиазол-5(6H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(2-изопропил-4H-пирроло[3,4-d]тиазол-5(6H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(2-этил-4H-пирроло[3,4-d]тиазол-5(6H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-(2-(2-метил-4H-пирроло[3,4-d]оксазол-5(6H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
2-(2-(2-циклопропил-4H-пирроло[3,4-d]оксазол-5(6H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
7-метокси-2-(2-(1-метилпирроло[3,4-c]пиразол-5(1H,4H,6H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
(R)-7-метокси-2-(2-(2-метил-4H-пирроло[3,4-d]оксазол-5(6H)-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин;
(R)-7-метокси-2-(2-(2-метил-4H-пирроло[3,4-d]оксазол-5(6H)-ил)бутил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин или соль любого из них.
[028] В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению предпочтительно представляет собой соединение 2-(2-(2-циклопропил-4H-пирроло[3,4-d]тиазол-5(6H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин или его соль. В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению предпочтительно представляет собой соединение 2-(2-(2-изопропил-4H-пирроло[3,4-d]тиазол-5(6H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин или его соль. В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению предпочтительно представляет собой соединение 2-(2-(2-этил-4H-пирроло[3,4-d]тиазол-5(6H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин или его соль. В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению предпочтительно представляет собой соединение 7-метокси-2-(2-(2-метил-4H-пирроло[3,4-d]оксазол-5(6H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин или его соль. В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению предпочтительно представляет собой соединение 2-(2-(2-циклопропил-4H-пирроло[3,4-d]оксазол-5(6H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин или его соль. В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению предпочтительно представляет собой соединение 7-метокси-2-(2-(1-метилпирроло[3,4-c]пиразол-5(1H,4H,6H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин или его соль. В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению предпочтительно представляет собой соединение (R)-7-метокси-2-(2-(2-метил-4H-пирроло[3,4-d]оксазол-5(6H)-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин или его соль. В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению предпочтительно представляет собой соединение (R)-7-метокси-2-(2-(2-метил-4H-пирроло[3,4-d]оксазол-5(6H)-ил)бутил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин или его соль.
[029] Как здесь описано, если не указано по-другому, применение соединения для лечения означает, что вводят количество соединения, обычно присутствующего в качестве компонента препарата, который содержит другие наполнители, кратное такому количеству, и с такими временными интервалами, которые обеспечивают и поддерживают в сыворотке, по меньшей мере, терапевтический уровень, по меньшей мере, одной фармацевтически активной формы соединения во временном интервале между введениями доз.
[030] Абсолютную стереохимию иллюстрируют, используя пунктирные и цельные клиновидные изображения связей, как показано на иллюстрации-I и иллюстрации-II. Таким образом, метильная группа на иллюстрации-I выходит вперед из листа бумаги, и этильная группа на иллюстрации-II уходит за лист, где циклогексеновый цикл остается в плоскости бумаги. Считается, что атом водорода на атоме углерода метильной группы на иллюстрации-I опускается вниз под лист бумаги, и атом водорода на атоме углерода этильной группы на иллюстрации-II выходит вверх из листа. Такая же договоренность имеется для случая, когда оба треугольника, пунктирный и цельный, приложены к одному атому углерода, как на иллюстрации-III, метильная группа выходит из плоскости бумаги вперед, и этильная группа уходит за плоскость бумаги, при этом циклогексеновый цикл находится в плоскости бумаги.
[031] Как общепринято, используют изображение одинарных связей "прямыми" или "волнистыми" линиями там, где имеется смесь возможных присутствующих изомеров, в том числе рацемическая смесь возможных изомеров.
[032] Если не указано иное, используемые здесь приведенные далее термины имеют следующие значения.
[033] Выражение "по меньшей мере, один" используют в отношении числа компонентов, содержащихся в композиции, например, "по меньшей мере, один фармацевтический наполнитель" означает, что в композиции, присутствует один член из определенной группы, и более одного могут присутствовать дополнительно. Компоненты композиции обычно представляют аликвоты выделенного чистого материала, добавленного к композиции, где уровень чистоты выделенного материала, добавленного к композиции, составляет общепринятый уровень чистоты вещества, подходящего для фармацевтического применения.
[034] Выражение "по меньшей мере, один", используемое в отношении заместителей на соединении или фрагменте, подвешенном к основной структуре соединения, означает, что присутствует один заместитель из определенной группы заместителей, и более одного заместителя могут быть присоединены к химически доступным точкам связывания ядра.
[035] Выражение "один или более", используется ли оно в отношении заместителя на соединении или компонента фармацевтической композиции, означает то же самое, что и выражение "по меньшей мере, один";
[036] выражения "одновременно" и "в одно время" оба включают значения (1) совместно по времени (например, в одно и то же время) и (2) в разное время, но в рамках курса общей программы лечения;
[037] "непрерывно" означает одно вслед за другим;
[038] термин "последовательно" касается введения серии терапевтических агентов, которые имеются наготове по прошествии периода эффективности между введениями каждого дополнительного агента; следует сказать, что после введения одного компонента, следующий компонент вводят по прошествии эффективного периода времени после первого компонента; эффективный период времени соответствует периоду времени, который дается для реализации преимущества от введения первого компонента;
[039] выражение "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" описывает, как считают, обеспечение количества, по меньшей мере, одного соединения по изобретению или фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, одно соединение по изобретению, которое является эффективным для лечения или ингибирования описанного здесь заболевания, нарушения или состояния, и, таким образом, производит требуемый терапевтический, улучшающий, ингибиторный или профилактический эффект. Например, при лечении двигательных нарушений с применением одного или более описанных здесь соединений "эффективное количество" (или "терапевтически эффективное количество") означает, например, обеспечение количества, по меньшей мере, одного соединения или его фармацевтически приемлемой соли формулы GI, которое дает в результате терапевтическую реакцию у пациента, страдающего от нарушения центральной нервной системы, включая реакцию, подходящую для ухода, облегчения, улучшения или лечения нарушения, или облегчения, улучшения, ослабления или искоренения одного или более симптомов, свойственных нарушению, и/или долгосрочной стабилизации нарушения, которую можно определить, например, посредством анализа фармакодинамических маркеров или клинической оценки пациентов, страдающих от нарушения;
[040] термины "пациент" и "субъект" обозначают животное, такое как млекопитающее (например, человек), и предпочтительно обозначают человека;
[041] "пролекарство" обозначает соединения, которые быстро трансформируются, например, посредством гидролиза в крови in vivo в основное соединение, например, конверсией пролекарства формулы GI в соединение формулы GI или его фармацевтически приемлемую соль; исчерпывающее обсуждение приведено в работах T. Higuchi и V. Stella, Пролекарства как новые системы доставки, т. 14 A.C.S. Symposium Series, и Edward B. Roche, ed., Биообратимые носители в разработке лекарств, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, обе работы включены здесь в виде ссылок; область данного изобретения включает пролекарства новых соединений по данному изобретению;
2
[042] "сольват" обозначает физический ассоциат соединения по данному изобретению с одной или несколькими молекулами растворителя; этот физический ассоциат включает переменные степени ионного и ковалентного связывания, в том числе водородного связывания; в некоторых случаях сольват можно выделить, например, если одна или более молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества; термин "сольват" охватывает оба типа сольватов, сольваты, находящиеся в растворе, и выделяемые; неограничительные примеры подходящих сольватов включают этанолаты, метанолаты и подобные; "гидрат" представляет собой сольват, в котором молекулой растворителя является HO.
[043] Термин "замещенный" означает, что один или более из перечисленных заместителей (или, если список заместителей специально не указан, исключенных заместителей, указанных в данном параграфе "Определения" для конкретного типа субстрата, который содержит варьируемые заместители) может занять одно или более мест связывания на субстрате, обычно занятых "-H", при условии, что такое замещение не превышает обычные правила валентности для атома в связывающей структуре, присутствующей в субстрате, и что замещение полностью обеспечивает стабильное соединение, например, взаимно реактивные заместители не присутствуют в геминальных или вицинальных положениях относительно друг друга, и при котором такое соединение является достаточно крепким, чтобы пережить выделение из реакционной смеси до пригодной степени чистоты; если в тексте указано необязательное замещение фрагмента (например, "необязательно замещенный"), то термин означает "если таковые присутствуют, то один или более из перечисленных заместителей (или исключенных заместителей для определенного субстрата) могут присутствовать на субстрате по месту связывания, обычно занятому атомом водорода", в соответствии с представленным здесь определением термина "замещенный".
[044] Если не указано иное, то используемые здесь следующие термины, применяемые для описания фрагментов, содержащих либо полное определение варьируемой части структурного представления соединения по изобретению, либо заместителя, подвешенного к варьируемой части структурного представления группы соединений по изобретению, имеют приведенные далее значения; и пока не указано иное, определения для каждого термина (т.е. фрагмента или заместителя) применяются, если этот термин используют индивидуально или как компонент другого термина (например, определение арила является одинаковым для арила и для арильной части арилалкильного, алкиларильного, арилалкинильного фрагментов и подобных); фрагменты эквивалентно описаны здесь посредством структуры, печатного представления или химической терминологии, не подразумевая какой-либо дифференциации в значении, например, определяемый ниже химический термин "ацил" эквивалентно описан здесь самим термином, или печатными представлениями "R'-(C=O)-" или "R'-C(O)-", или структурным представлением:
2
[045] "ацил" обозначает R'-C(O)-, где R' представляет собой линейный, разветвленный или циклический алкильный фрагмент, линейный, разветвленный или циклический алкенильный фрагмент или линейный, разветвленный или циклический алкинильный фрагмент, каждый их этих фрагментов может быть замещенным; причем ацильный заместитель связан через карбонильный атом углерода с субстратом, заместителем которого он является; или -NH-SO-R', где -R' определен ранее; неограничительные примеры подходящих ацильных групп включают формил, ацетил, пропаноил, 2-метилпропаноил, бутаноил и циклогексаноил;
2
[046] "алкенил" обозначает алифатический углеводородный фрагмент, который не является ароматическим, но включает в свою структуру, по меньшей мере, один компонент структуры -(R'C=CR')- или -(R'C=CR')-, где R' обозначает определяемый заместитель, например -H или -алкил; алкенильный фрагмент может быть включен в линейную углеводородную цепь или циклическую углеводородную цепь (называемую "циклоалкенилом") и может дополнительно содержать линейные, разветвленные или циклические заместители в зависимости от атомов углерода цепи, предпочтительно цепь содержит примерно от 2 до примерно 15 атомов углерода; более предпочтительно примерно от 2 до примерно 12 атомов углерода; и более предпочтительно цепи содержат примерно от 2 до примерно 6 атомов углерода;
1-10
3-10
1-10
[047] термин "замещенный алкенил", если не указано по-другому, при перечислении конкретных заместителей, определяющих термин, означает, что алкенильная группа замещена одним или несколькими заместителями, которые независимо представляют собой для каждого случая: C алкил, Cциклоалкил и C алкокси;
[048] "-алкокси" обозначает фрагмент структуры: алкил-O- (то есть, связь фрагмента с субстратом осуществляется через эфирный кислород), в котором алкильная часть фрагмента такая, как определено ниже для алкила; неограничительные примеры подходящих алкоксигрупп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси и гептокси;
3
2
y
2
2
x
[049] "алкоксиалкил" обозначает фрагмент структуры: алкокси-алкил- (то есть, связь фрагмента с субстратом осуществляется через алкильный фрагмент, который оканчивается или замещен алкоксизаместителем, который сам не связан с субстратом, неограничительные примеры алкоксиалкильных групп включают HC-(CH)-O-CH-(CH)-, где "y" и "x" независимо равны целым числам от 0 до 6;
[050] "алкоксикарбонил" обозначает фрагмент структуры алкил-O-C(O)-, эквивалентно представленный как [алкил-O-(C=O)-] и также R-O(C=O)-, где "R" обозначает определенный алкильный фрагмент (то есть, связь с основным фрагментом осуществляется через карбонильный атом углерода), в котором алкокси-часть фрагмента определена ранее; неограничительные примеры подходящих алкоксикарбонильных групп включают метоксикарбонил и этоксикарбонил;
1-20
1-10
1-8
1-x
1-X
1-20
2
2
[051] "-алкил" (в том числе алкильные части других фрагментов, таких как трифторметилалкил- и -алкокси) обозначает алифатическую углеводородную цепь, содержащую примерно от 1 до примерно 20 атомов углерода (то есть, "C алкил"), предпочтительно от 1 до примерно 10 атомов углерода (здесь "C алкил"), пока термин не модифицирован указанием, что рассматривают более короткую цепь, например, алкильный фрагмент до 8 атомов углерода (обозначен здесь "C-алкил"); термин "алкил", если специально не ограничен другим термином, например, "линейный", "разветвленный" или "циклический", включает алкильные фрагменты, которые являются линейными (углеводородная цепь без подвешенных к ней алифатических углеводородных "ветвей"); разветвленными (основная углеводородная цепь, содержащая до указанного максимального числа атомов углерода, с меньшими алкильными цепями, подвешенными к одному или нескольким атомам углерода, составляющим, но не оканчивающим, основную углеводородную цепь); и циклическими (основная углеводородная цепь образует циклический алифатический фрагмент, содержащий от 3 атомов углерода, минимальное число, необходимое для образования циклического фрагмента, до указанного максимального числа атомов углерода), таким образом, немодифицированный термин "C алкил" касается линейного, разветвленного или циклического алкила, и обозначение "C" означает: для циклического фрагмента цикл, содержащий минимально 3 атома углерода до "X" атомов углерода; для разветвленного фрагмента, основную цепь, содержащую, по меньшей мере, 3 атома углерода до "X" атомов углерода, по меньшей мере, с одним линейным или разветвленным алкильным фрагментом, связанным с атомом углерода, который не оканчивает цепь; и для линейного алкила фрагмент, содержащий от одного атома углерода (то есть, метил) до "X" атомов углерода; если термин "алкил" модифицирован термином "замещенный" или "необязательно замещенный", это означает, что алкильная группа имеет заместители в соответствии с представленными ниже уместными определениями; где использование терминов "замещенный" или "необязательно замещенный" модифицирует "алкил", и фрагменты-заместители специально не перечисляются, заместители, связанные с алкильным субстратом, независимо для каждого случая обозначают (в соответствии с представленными здесь определениями): C алкил; атом галогена; -алкокси; -OH; -CN; алкилтио-; амино, -NH(алкил), -NH(циклоалкил), -N(алкил), -(C=O)-OH; -C(O)O-алкил; -S(алкил) или -S(O)-алкил; или -арил; альтернативно или в дополнение, циклоалкильные фрагменты могут быть замещены одним или несколькими "заместителями циклической системы", как определяют здесь этот термин. Примеры подходящих алкильных групп включают, но не ограничены этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, гептил, нонил, децил, фторметил, трифторметил и циклопропилметил, где термин "алкил" указывают с двумя дефисами (то есть, "-алкил-" указывает, что алкильный фрагмент связан таким образом, что алкильный фрагмент соединяет субстрат с другим фрагментом, например, "-алкил-OH" указывает алкильный фрагмент, соединяющий гидроксильный фрагмент с субстратом;
1-6
[052] "низший алкил" обозначает группу, содержащую примерно от 1 до примерно 6 атомов углерода в цепи (то есть C); неограничительные примеры подходящих низших алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил и гексил;
[053] "алкиларил" (или алкарил) обозначает группу алкил-арил- (то есть, связь с основным фрагментом осуществляется через арильную группу), в которой алкильная группа является незамещенной или замещенной, как определено выше, и арильная группа является незамещенной или замещенной, как определено ниже; предпочтительные алкиларильные фрагменты включают низшую алкильную группу; неограничительные примеры подходящих алкиларильных групп включают о-толил, п-толил и ксилил;
[054] вообще, как проиллюстрировано на определяемом выше термине "алкил-арил", заместитель, который называют комбинацией терминов, используемых для определения двух других фрагментов-заместителей, указывает, что заместитель, называемый последним используемым термином, связан с субстратом, тогда как предшествующий называемый термин, в свою очередь связан с фрагментом-заместителем, который он предваряет, действуя справа налево, чтобы понять порядок связи различных фрагментов с субстратом;
[055] "алкинил" обозначает алифатическую углеводородную группу (цепь), содержащую, по меньшей мере, один фрагмент структуры:  или структуры: , где R' обозначает определенный заместитель, алкинильный фрагмент может быть включен в линейную или разветвленную углеводородную цепь, или включен в циклическую углеводородную цепь (неароматическую, называемую "циклоалкинилом"); предпочтительно углеводородные цепи алкинильного фрагмента содержат примерно от 2 до примерно 15 атомов углерода; более предпочтительно алкинильные группы содержат примерно от 2 до примерно 12 атомов углерода в цепи; и более предпочтительно примерно от 2 до примерно 4 атомов углерода в цепи;
2
2
3
3
2
[056] "амино" обозначает -NR группу, в которой R выбран независимо для каждого случая из -H или алкила, алкиламино означает -NR', где один R' обозначает -алкил и остальные обозначают -H или -алкил, выбранные независимо для каждого случая; неограничительными примерами алкиламинофрагментов являются -NH-CH (метиламино-) и -N(CH) (диметиламино);
+
3
[057] выражение "ион аммония" обозначает -NR, где R независимо представляет собой -H, алкил, замещенный алкил или катионную часть диссоциированной кислоты, способной продуцировать ион аммония из амина; если здесь в представлениях не показано однозначно, то присутствие иона аммония предполагает, что заряд-компенсирующий анион связан с фрагментом иона аммония, причем анион получают из анионной части кислоты, используемой для обеспечения указанного иона аммония; понятно, что многие из атомов азота, присутствующих в соединениях по изобретению, можно преобразовать в ион аммония, получая при этом соль основного соединения, которая включена в область изобретения;
6-14
6-10
[058] термин "арил" (иногда представляемый аббревиатурой "Ar") обозначает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую примерно от 6 до примерно 14 атомов углерода (также обозначена здесь как "C-арил"), предпочтительно примерно от 6 до примерно 10 атомов углерода ("C-арил"); арильная группа необязательно может быть замещенной одним или несколькими независимо выбранными "заместителями циклической системы" (определяемыми ниже).
Неограничительные примеры подходящих арильных групп включают
нафтил  и фенил , который также представлен здесь для удобства аббревиатурой "Ph", где связывание может осуществляться через любой из атомов углерода в ароматическом цикле, и где любой кольцевой атом углерода, не участвующий в связи с субстратом, может иметь связанный с ним заместитель, отличный от -H, независимо выбранный в каждом случае из определенного здесь списка "заместителей циклической системы", или который определяют в каждом случае, где термин использован вместе со списком перечисленных заместителей;
[059] "арилокси" озбоначает группу арил-O- (то есть, фрагмент связан с субстратом через эфирный кислород), где арильная группа является незамещенной или замещенной, как определено выше; неограничительные примеры подходящих арилоксигрупп включают фенокси и нафтокси;
[060] "арилоксикарбонил" обозначает группу арил-O-C(O)- (то есть, связь с субстратом осуществляется через карбонильный атом углерода), где арильная группа является незамещенной или замещенной, как определено ранее; неограничительные примеры подходящих арилоксикарбонильных групп включают феноксикарбонил и нафтоксикарбонил;
[061] термин "карбокислотный" фрагмент обозначает заместитель, имеющий формулу "-C(O)-OH", где фрагмент связан с субстратом через карбонильный атом углерода;
[062] термин "циклоалкил", определяемый выше при определении "алкила", обозначает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему, содержащую примерно от 3 до примерно 20 атомов углерода, которая может быть замещенной, как здесь определено; термин включает полициклические циклоалкилы, например, 1-декалин, норборнил, адамантил и подобные;
3
[063] "галоген" обозначает фтор, хлор, бром или йод; если при использовании данного термина не указано по-другому, предпочтительными галогенами являются фтор, хлор и бром, заместитель, который представляет собой атом галогена, означает -F, -Cl, -Br или -I, и термин "гало" обозначает заместители атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода, связанный с определяемым фрагментом, например, "галоалкил" обозначает алкил, который определен выше и в котором одно или более обычно занятых атомами водорода мест связывания на алкильном фрагменте вместо этого заняты галогеновой группой, пергалогеналкил означает, что все места связывания не участвующие в связывании алкильного заместителя с субстратом, заняты атомами галогена, например, перфторалкил, в котором алкил является метилом, означает -CF;
[064] термин "гетероарил" обозначает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую примерно от 5 до примерно 14 кольцевых атомов, предпочтительно примерно от 5 до примерно 10 кольцевых атомов, где один или более из кольцевых атомов представляет собой атом элемента, отличного от углерода, например, азота, кислорода или серы, одного или в комбинации; предпочтительные гетероарильные фрагменты содержат 5 кольцевых атомов, например, тиазол, тиадиазол, имидазол, изотиазол, оксазол, оксадиазол или пиразол; "гетероарил" необязательно может быть замещенным по химически доступным кольцевым атомам одним или несколькими независимо выбранными "заместителями циклической системы" (определяемыми ниже); приставка аза, азо, окса, оксо, тиа или тио перед корневым названием гетероарил означает, что, по меньшей мере, атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствует в качестве кольцевого атома, и в некоторых вариантах осуществления в цикле присутствуют 2 или более гетероатомов, например, в пиразольном или тиазольном фрагменте; атом азота гетероарила необязательно может быть окислен до соответствующего N-оксида; неограничительные примеры гетероарильных фрагментов включают:
пиридил-, тиофенил-, фуранил-, триазолил, оксазолил, пиразинил, тиенил, пиримидинил, изоксазолил, изотиазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, пирролил, пиразолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиразинил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, имидазо[2,l-b]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидил, пирролопиридил, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, бензотиазолил, фуропиридин, например:
[065]  и подобные (пока не отмечается иное, связанные с субстратом через любой доступный атом, что дает в результате стабильный порядок связывания);
[066] "гетероциклил" (или гетероциклоалкил) обозначает неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую примерно от 3 до примерно 10 кольцевых атомов, предпочтительно примерно от 5 до примерно 10 кольцевых атомов, где один или более атомов в кольцевой системе представляют собой атомы элементов, отличных от углерода, например, азота, кислорода или серы, одного или в комбинации; в кольцевой системе не присутствуют соседние атомы кислорода и/или серы; предпочтительные гетероциклильные фрагменты содержат примерно от 5 до примерно 6 кольцевых атомов; приставка аза, окса или тиа перед корневым названием гетероциклила означает, что, по меньшей мере, один атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствует в качестве кольцевого атома; гетероциклил необязательно может быть замещенным одним или несколькими независимо выбранными "заместителями циклической системы" (определяемыми ниже); атом азота или серы гетероциклила необязательно может быть окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида; неограничительные примеры подходящих моноциклических гетероциклильных колец включают пиперидил, пирролидинил, пиперазинил,
морфолинил  (где, пока не отмечается иное, фрагмент связан с субстратом через любой из кольцевых атомов углерода C2, C3, C5 или C6), тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,3-диоксоланил, 1,4-диоксанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил и подобные;
[067] фрагмент "тетрагидропиранил" обозначает 6-членный циклический простой эфир формулы:
где линия связи, имеющая открытый конец в центре структуры и заканчивающаяся с другого конца волнистой линией, указывает, что заместитель связан с субстратом, к которому он присоединен, через любой из атомов углерода с 1 по 5, и где любое из мест связывания по атомам углерода с 1 по 5, обычно занятых атомом водорода, то есть, мест связывания по атомам углерода с 1 по 5, которые не заняты связью с субстратом, необязательно может быть занято конкретным или произвольным заместителем;
[068] "пиперидинил" обозначает:
где, линия связи с открытым концом, заканчивающаяся на одном конце волнистой линией, указывает кольцевой атом, через который фрагмент связан с субстратом, то есть, любой из атомов углерода с 2 по 6 (левая структура) или кольцевой атом азота (правая структура), и где любое из мест связывания по атому азота или атомам углерода с 2 по 6, участвующих в связи с субстратом и обычно занятых атомами водорода, может быть связано с конкретным или произвольным заместителем, и где R', если присутствует, представляет собой либо -H, либо другой указанный заместитель;
[069] "пиридинил" обозначает: , где линия связи, заканчивающаяся волнистой линией, указывает, что пиридинильный фрагмент связан с субстратом по любому из атомов углерода с 2 по 6, и где любое из мест связывания по атомам углерода с 2 по 6, обычно занятым атомом водорода, то есть, любое положение на атоме углерода с 2 по 6, которое не связано с субстратом, необязательно может быть занято указанным заместителем;
[070] "хинолин" обозначает: , где линия связи, заканчивающаяся волнистой линией, указывает, что фрагмент связан с субстратом через любой из атомов углерода с 2 по 8, и где любое из мест связывания по атомам углерода с 2 по 8, обычно занятым атомом водорода, то есть, любое из мест связывания по атомам углерода с 2 по 8, которые не связаны с субстратом, необязательно может быть занято одним из списка перечисленных заместителей;
[071] для любого из указанных выше фрагментов кольцевых систем, связывание фрагмента через конкретный кольцевой атом углерода (или гетероатом) иногда для удобства описывают "связан через атомы углерода от C-X до C-Y", где "X" и "Y" - это целые числа, обозначающие атомы углерода, например, которые пронумерованы выше в примерах;
[072] термины "гидроксильный фрагмент" и "гидрокси" обозначают группу HO-, "гидроксиалкил" обозначает заместитель формулы: "HO-алкил-", где алкильная группа связана с субстратом и может быть замещенной или незамещенной, как определено выше; предпочтительные гидроксиалкильные фрагменты содержат низший алкил; неограничительные примеры подходящих гидроксиалкильных групп включают гидроксиметил и 2-гидроксиэтил; и
[073] последовательность связывания указывают дефисами, если фрагменты представлены в тексте, например, -алкил указывает простую связь между субстратом и алкильным фрагментом, -алкил-X, указывает, что алкильная группа связывает заместитель "X" с субстратом, и при структурном представлении последовательность связывания указывают волнистой линией, оканчивающей представление связи, например:
указывает, что метилфенильный фрагмент связан с субстратом через орто-атом углерода относительно метильного заместителя, при этом представление связи, оканчивающееся волнистой линией и входящее в структуру без конкретного указания атома, с которым осуществляется связь, указывает, что фрагмент может быть связан с субстратом через любой из атомов в фрагменте, который доступен для связывания, например:
указывает, что нафталиновый фрагмент может быть связан с субстратом через любой из атомов углерода с 1 по 8.
[074] Если присутствуют заместители, в тексте на месте использования, пока не определено по-другому, порядок связывания указывают при помощи дефисов (обозначая одинарные связи), знаков равенства (обозначая двойные связи), круглых скобок (обозначая связывание с соседним атомом, смотри ниже пример карбонила) и "больше-меньше" (то есть "<" или ">"), обозначая две одинарные связи.
[075] Таким образом, например, карбонильный фрагмент:  можно представить в тексте как >C=O или, по-другому, как -C(O)-; и циано-заместитель можно представить как -C(N) или -CN. В том же отношении, ненасыщенный азотсодержащий фрагмент, например:
3
2
3
3
можно представить в тексте как -N=C(CH); и насыщенный азотсодержащий фрагмент, например, где одним определением "A" в структуре  является метил-замещенный азот, обеспечивающий таким образом структуру , определение азотсодержащего фрагмента "A" здесь в тексте можно представить как >N-CH или, по-другому, как -(N-CH)-. Вышесказанное является иллюстрацией разнообразных текстовых обозначений, применяемых здесь для определения структурных переменных и заместителей с использованием текстового представления.
[076] Считают, что любой углеродный атом или гетероатом с ненасыщенными валентностями здесь в тексте, на схемах, в примерах, структурных формулах и любых таблицах имеет атом или атомы водорода в достаточном количестве для удовлетворения валентностей;
[077] используемое здесь выражение "фармацевтическая композиция" охватывает и сыпучую массу композиции и индивидуальные стандартные дозы, содержащие более одного (например, два) фармацевтически активного агента, например, соединение по настоящему изобретению и дополнительный агент, который здесь описан, вместе с любыми фармацевтически неактивными наполнителями. Как понятно рядовому специалисту в данной области, наполнителем является компонент, который адаптирует композицию к конкретному способу введения или способствует обработке композиции с получением дозированной формы, не вызывая собственного активного фармацевтического эффекта. Сыпучая масса композиции и каждая индивидуальная стандартная доза могут содержать фиксированные количества указанных выше агентов, "более одного фармацевтически активного агента". Сыпучая масса композиции представляет собой материал, из которого еще не получены индивидуальные стандартные дозы.
[078] Данное изобретение также включает соединения по изобретению в виде выделенной и очищенной формы, получаемой по рутинным методикам. Подразумевается, что полиморфные формы соединений формулы GI и их солей, включены в настоящее изобретение. Некоторые соединения по изобретению могут существовать в виде различных изомерных форм (например, энантиомеров, диастереомеров, атропизомеров). В изобретении рассматриваются все такие изомеры, в чистом виде и в виде смесей, в том числе рацемических смесей.
[079] Считают, что все стереоизомеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры и подобные) настоящих соединений (включая пролекарства соединений по изобретению, а также соли и сольваты соединений по изобретению и их пролекарства), такие как соединения, которые могут существовать, благодаря асимметрическим атомам углерода, присутствующим в соединении по изобретению, и, включая энантиомерные формы (которые могут существовать даже в отсутствие асимметрических атомов углерода), ротамерные формы, атропизомеры и диастереомерные формы, входят в область данного изобретения. Индивидуальные стереоизомеры соединений по изобретению можно выделять в чистом виде, например, по существу не содержащем других изомеров, или можно выделять в виде смеси двух или более стереоизомеров или рацемата. Хиральные центры соединений по настоящему изобретению могут иметь S или R конфигурацию, как определяют, следуя рекомендациям IUPAC 1974. Имеется в виду, что использование терминов "соль", "сольват", "пролекарство" и подобных в равной степени применимо к солям, сольватам и пролекарствам выделенных энантиомеров, стереоизомерных пар или групп, ротамеров, таутомеров или рацематов соединений по изобретению.
[080] Где диастереомерные смеси можно разделять на индивидуальные диастереомеры на основании их физико-химических различий, применяют методы, хорошо известные специалистам в данной области, например, метод хиральной хроматографии и/или фракционной кристаллизации. Как известно, энантиомеры также можно разделять, преобразуя энантиомерную смесь в диастереомерную смесь посредством взаимодействия с подходящим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным соединением, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделяя диастереомеры и преобразуя (например, посредством гидролиза) индивидуально выделенные диастереомеры в соответствующие энантиомеры.
Journal of Pharmaceutical Sciences
International J. of Pharmaceutics
The Orange Book
Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use
[081] Если соединения по изобретению образуют соли известными обычными способами, эти соли также входят в область данного изобретения. Здесь подразумевается, что ссылка на соединение по изобретению включает ссылку на его соли, если не указано по-другому. Используемый здесь термин "соль(и)" обозначает кислые соли, образованные неорганическими или органическими кислотами, а также основные соли, образованные неорганическими или органическими основаниями. Кроме того, если соединение по изобретению содержит оба типа фрагментов, основной фрагмент, например, но не ограничиваясь этим, атом азота, например, амин, пиридин или имидазол, и кислотный фрагмент, например, но не ограничиваясь этим, карбоновую кислоту, то могут образовываться цвиттерионы ("внутренние соли"), которые охвачены используемым здесь термином "соль(и)". Фармацевтически приемлемые (то есть, нетоксичные, физиологически приемлемые) соли являются предпочтительными. Соли соединений по изобретению могут образовываться, например, при взаимодействии соединения по изобретению с некоторым количеством кислоты или основания, например, эквивалентным количеством, в среде, где соль выпадает в осадок, или в водной среде, где продукт получают лиофилизацией. Кислоты (и основания), которые обычно считаются подходящими для получения фармацевтически пригодных солей из основных (кислотных) фармацевтических соединений обсуждаются, например, в работах S. Berge и др.,  (1977) 66(1) 1-19; P. Gould,  (1986) 33 201-217; Anderson и др., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; в  (Food & Drug Administration, Washington, D.C. на их веб-сайте); и P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), , (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, pp. 330-331. Эти раскрытия включены здесь в виде ссылок.
[082] Где возможно получить аддитивную соль кислоты и соединения, как правило, аддитивные соли кислоты включают, но не ограничены этим, ацетаты, в том числе соли трифторацетаты, адипаты, альгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, 2-гидроксиэтансульфонаты, лактаты, малеаты, метансульфонаты, метилсульфаты, 2-нафталинсульфонаты, никотинаты, нитраты, оксалаты, памоаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты, сульфонаты (такие как упоминаемые здесь), тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты (также известные как тозилаты), ундеканоаты и подобные.
[083] Типичные основные соли включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли алюминия, соли цинка, соли с органическими основаниями (например, органическими аминами), такими как бензатины, диэтиламин, дициклогексиламины, гидрабамины (образовавшиеся с N,N-бис(дегидроабиетил)этилендиамином), N-метил-D-глюкамины, N-метил-D-глюкамиды, трет-бутиламины, пиперазин, фенилциклогексиламин, холин, трометамин, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и подобные. Основные азотсодержащие группы можно преобразовать в ион аммония или кватернизовать посредством таких агентов как (низший алкил)галогениды (например метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты (например диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты), галогениды с длинной цепью (например децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды), аралкилгалогениды (например бензил- и фенетилбромиды) и другие.
[084] Подразумевается, что все такие соли кислот и оснований являются фармацевтически приемлемыми солями и входят в область изобретения, и для целей изобретения все соли кислот и оснований считают эквивалентными свободным формам соответствующих соединений.
[085] Соединения по изобретению могут существовать в различных таутомерных формах. Все такие формы охвачены и включены в область изобретения. Примеры хорошо известных таутомерных форм включают, но не ограничены этим, кетон/енольные таутомерные формы, имин-енаминные таутомерные формы и, например, гетероароматические формы, такие как следующие фрагменты:
[086] Где соединение по изобретению может существовать в более чем одной форме, изображение или представление одной таутомерной формы таких соединений считают здесь эквивалентным представлению всех таутомерных форм, в которых существует соединение.
[087] Термин "очищенный", "в очищенном виде" или "в виде выделенной и очищенной формы" относительно соединения касается физического состояния указанного соединения после выделения из процесса синтеза, или природного источника, или их комбинации. Таким образом, термин "очищенный", "в очищенном виде" или "в виде выделенной и очищенной формы" относительно соединения касается физического состояния указанного соединения после получения способом очистки, или описанным здесь способом, или способом, хорошо известным специалистам в данной области, и при достаточной чистоте, охарактеризованной стандартными аналитическими методами, описанными здесь или хорошо известными специалистам в данной области.
[088] Функциональная группа в соединении, называемом "защищенным", означает, что группа модифицирована для предотвращения нежелательных побочных взаимодействий по защищенному месту, когда соединение подвергают взаимодействию. Подходящие защитные группы известны специалистам в данной области, а также по ссылкам на стандартные руководства, такие как, например, работа T. W. Greene и др., Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York.
3
[089] Если переменная (например, арил, гетероцикл, R и т.д.) появляется более одного раза в каком-либо фрагменте или соединении по изобретению, то при определении переменной выбор фрагментов, определяющий эту переменную, для каждого случая является независимым от ее определения в каждом следующем случае, если не указано по-другому.
[090] Полагают, что используемый здесь термин "композиция" охватывает продукт, содержащий указанные ингредиенты в указанных количествах, и любой продукт, который получают в результате, непосредственно или опосредованно, из комбинации указанных ингредиентов в указанных количествах.
2
3
11
13
14
13
15
15
17
18
32
35
18
123
125
36
[091] Настоящее изобретение также охватывает изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению, которые структурно идентичны перечисленным здесь соединениям, но имеют измененное содержание встречающегося в природе изотопа, присутствующего в соединении по изобретению, так-как статистически существенный процент одного или более атомов в этой форме соединения замещен атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа наиболее распространенного изотопа, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения по изобретению включают изотопы водорода (такие как H и H), углерода (такие как C, С и С), азота (такие как N и N), кислорода (такие как O, O и O), фосфора (такие как P); серы (такие как S), фтора (такие как F), йода (такие как I и I) и хлора (такие как Cl). Понятно, что также можно включать другие изотопы известными способами.
3
14
3
13
2
[092] Некоторые изотопно-меченые соединения по изобретению (например, соединения, меченые H и C) пригодны для исследований распределения соединения и/или субстрата в ткани. Меченые тритием (то есть, H) и углеродом-14 (то есть, C) соединения особо подходят из-за простоты их получения и детектирования. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (то есть, H), может предоставлять некоторые терапевтические преимущества, являющиеся результатом большей метаболической стабильности (например, увеличенного периода полураспада in vivo или требования пониженной дозировки), и, следовательно, может быть предпочтительным при некоторых обстоятельствах. Изотопно-меченые соединения по изобретению обычно можно получить по следующим методикам, аналогичным методиками, раскрытым здесь ниже на схемах и/или в примерах, посредством замены немеченого изотопом реагента подходящим изотопно-меченым реагентом. Такие соединения также включены в настоящее изобретение.
2С
[093] В одном аспекте, как упоминается выше, настоящее изобретение касается фармацевтических препаратов (фармацевтических композиций) для применения в качестве антагонистов рецепторов A с целью эффективного лечения нарушений центральной нервной системы (CNS), например, болезни Паркинсона и связанных с ней двигательных нарушений, где композиции содержат, по меньшей мере, одно соединение, или его фармацевтически приемлемую соль формулы GI, которая определена здесь.
2a
[094] Как упоминается выше, в одном аспекте изобретение касается фармацевтических препаратов (фармацевтических композиций), подходящих для применения с целью блокады аденозиновых рецепторов A, обнаруживаемых в базальных ганглиях, содержащих, по меньшей мере, одно соединение формулы GI, представленной выше, или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель (описанный ниже). Понятно, что фармацевтические препараты по изобретению могут содержать более одного соединения по изобретению, например, комбинацию двух или трех соединений по изобретению, каждое соединение добавляют к препарату в требуемом количестве и в фармацевтически приемлемом чистом виде. Понятно, что композиции по изобретению могут содержать в дополнение к одному или большему количеству соединений по изобретению одно или более других соединений, которые также обладают фармакологической активностью, например, описанных здесь ниже.
[095] Притом, что препараты по изобретению можно использовать в виде сыпучей массы, понятно, что для большинства приложений препараты по изобретению включены в дозированную форму, подходящую для введения пациенту, причем каждая дозированная форма содержит количество выбранного препарата, которое включает эффективное количество указанного одного или нескольких соединений по изобретению. Примеры подходящих дозированных форм включают, но не ограничены этим: (i) дозированные формы, адаптированные для перорального введения, например, жидкость, гель, порошок, твердую или полутвердую фармацевтическую композицию, которая загружена в капсулу или спрессована в виде таблетки и может дополнительно содержать одно или более покрытий, которые модифицируют свойства высвобождения, например, покрытий, которые придают свойство замедленного высвобождения, или препараты, которые имеют свойства длительного высвобождения; (ii) дозированную форму, адаптированную для внутримышечного введения (IM), например, раствор или суспензию для инъекций, которые могут быть адаптированы для образования депо, имеющего свойства длительного высвобождения; (iii) дозированную форму, адаптированную для внутривенного введения (IV), например, раствор или суспензию, например, IV-раствор или концентрат для введения в IV-пакет для физиологического раствора; (iv) дозированную форму, адаптированную для введения через ткани полости рта, например, быстрорастворимую таблетку, пастилку, раствор, гель, саше или набор игл, подходящих для обеспечения введения в слизистую оболочку; (v) дозированную форму, адаптированную для введение через слизистую оболочку носовой или верхней дыхательной полости, например, раствор, суспензионный или эмульсионный препарат для диспергирования в носу или дыхательных путях; (vi) дозированную форму, адаптированную для трансдермального введения, например, пластырь, крем или гель; (vii) дозированную форму, адаптированную для внутрикожного введения, например, набор микроигл; и (viii) дозированную форму, адаптированную для доставки через ректальную или вагинальную слизистую оболочку, например, суппозиторий.
[096] Для получения фармацевтических композиций из соединений, описанных в данном изобретении, обычно объединяют фармацевтически активные соединения с одним или большим количеством фармацевтически неактивных наполнителей. Эти фармацевтически неактивные наполнители сообщают композиции свойства, которые облегчают обращение с ними или обработку, например, лубриканты или агенты, способствующие прессованию, в порошковых лекарственных препаратах, предназначенных для таблетирования; или адаптируют препарат к требуемому способу введения, например, наполнители, которые обеспечивают препарат для перорального приема, например, через абсорбцию из желудочно-кишечного тракта, трансдермального введения или через слизистую оболочку, например, при помощи адгезионного кожного "пластыря", или буккального введения, или инъекции, например, внутримышечным или внутривенным способом введения. Эти наполнители коллективно называются здесь "носителями".
[097] Фармацевтические композиции могут быть твердыми, полутвердыми или жидкими. Твердые формы препаратов могут быть адаптированы к различным способам введения и включают порошки, диспергируемые гранулы, минитаблетки, шарики и подобные, например, для таблетирования, инкапсулирования или прямого введения. Обычно препараты могут содержать примерно до 95% активного ингредиента, хотя можно приготовить препараты с большим количеством.
[098] Жидкие формы препаратов включают растворы, суспензии и эмульсии. Примеры жидких форм лекарственных препаратов включают, но не ограничены этим, водные препараты или вода/ПАВ смеси, например, раствор вода-пропиленгликоль, который можно использовать для приготовления препаратов, предназначенных, например, для парентеральных инъекций, например, в качестве растворителя или суспендирующей среды для получения суспензий и эмульсий, где лекарственный препарат содержит компоненты, которые не растворяются в воде или смесях вода/ПАВ. Жидкие формы препаратов также могут включать растворы или суспензии для внутриносового введения и также могут содержать, например, модификаторы вязкости для адаптации препарата к применению на конкретных тканях слизистой оболочки, доступных при назальном введении.
[099] Аэрозольные препараты, например, подходящие для введения посредством ингаляции или через слизистую оболочку носа, могут включать растворы и твердые материалы в виде порошка, которые могут находиться в комбинации с фармацевтически приемлемым пропеллентом, например, сжатым инертным газом, например, азотом. Также включены твердые формы препаратов, которые, как подразумевается, незадолго до использования переводят в суспензию или раствор, например, для перорального или парентерального введения. Примеры таких твердых форм включают препараты, высушенные при замораживании, и жидкие препараты, адсорбированные в твердую абсорбирующую среду.
[0100] Соединения по изобретению также можно доставлять трансдермально или через слизистую оболочку, например, из жидкости, суппозитория, крема, пены, геля или быстрорастворимой твердой формы. Понятно, что трансдермальные композиции также могут принимать форму кремов, лосьонов, аэрозолей и/или эмульсий и могут быть получены в виде стандартной дозированной формы, которая включает трансдермальный пластырь любого известного типа, например, пластырь, который включает либо матрицу, содержащую фармацевтически активное соединение, либо резервуар, который содержит твердую или жидкую форму фармацевтически активного соединения.
lh
[0101] Примеры фармацевтически приемлемых носителей и способы производства упоминаемых выше различных композиций можно найти в работе A. Gennaro (ред.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20 Edition, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD.
[0102] Предпочтительно, чтобы фармацевтический препарат находился в стандартной дозированной форме. В такой форме препараты поделены на стандартные дозы подходящего размера, содержащие подходящие количества активного компонента, например, количество, эффективное для достижения желательной цели.
[0103] Фактическую применяемую дозу можно варьировать в зависимости от требований пациента и тяжести подлежащего лечению состояния. Определение подходящей схемы приема для конкретной ситуации входит в компетенцию специалиста в данной области. Для удобства общую дневную дозу можно поделить и принимать частями в течение дня, если необходимо.
2a
[0104] В другом варианте осуществления настоящее изобретение касается применения описанных здесь соединений для потенциального лечения, ухода, облегчения или улучшения состояний или болезненных состояний, которые можно (или считается, что можно) вылечить, оказать помощь, облегчить или улучшить посредством специфической блокады аденозиновых рецепторов A, например, заболеваний или нарушений центральной нервной системы, в том числе, но не ограничиваясь этим, лечения двигательных нарушений (например, тремора, брадикинезии, походки, дистонии, дискинезии, поздней дискинезии, других экстрапирамидных синдромов, болезни Паркинсона и нарушений, связанных с болезнью Паркинсона). Соединения по изобретению также обладают потенциалом для применения с целью профилактики или уменьшения эффекта лекарств, которые вызывают двигательные нарушения.
2a
[0105] Согласно настоящему изобретению, блокаду аденозиновых рецепторов A производят посредством введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества одного или нескольких соединений по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
[0106] В некоторых вариантах осуществления предпочтительно вводить соединение в виде фармацевтической композиции, содержащей соединение по изобретению или его соль и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель (описанный ниже). Понятно, что фармацевтические препараты по изобретению могут содержать более одного соединения по изобретению или его соли, например, комбинацию двух или трех соединений по изобретению, каждое соединение или его соль, которые выделены в фармацевтически приемлемом чистом виде, добавляют к препарату в требуемом количестве.
2a
th
lh
[0107] Как упоминается выше, введение соединения по изобретению для произведения эффекта антагонизма по местам рецепторов A, что, как полагают, является благотворным при лечении заболеваний центральной нервной системы, предпочтительно выполняют, включая соединение в фармацевтический препарат, входящий в дозированную форму, например, одну из описанных выше дозированных форм, содержащих эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения по изобретению (например, 1, 2 или 3 соединения, или 1 или 2 соединения, или 1 соединение, и обычно 1 соединение по изобретению) или его фармацевтически приемлемой соли. Способы определения безопасного и эффективное введения соединений, которые являются фармацевтически активными, например, соединения по изобретению, известны специалистам в данной области, например, они описаны в стандартной литературе, например, в работах "Physicians' Desk Reference" (PDR), например, изд. 1996 (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA), the Physician's Desk Reference, 56 Edition, 2002 (опубликовано Medical Economics company, Inc. Montvale, NJ 07645-1742) или the Physician's Desk Reference, 57 Edition, 2003 (опубликовано Thompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742); раскрытия которых включены здесь в виде ссылок. Количество и частоту введения соединений по изобретению и/или их фармацевтически приемлемых солей регулируют согласно решению лечащего врача, учитывая такие факторы как возраст, состояние и размер пациента, а также тяжесть симптомов, подлежащиз лечению. Соединения по настоящему изобретению можно вводить при общей дневной дозе до 1000 мг, которые можно вводить одной дневной дозой или можно поделить на 2-4 дозы в день.
[0108] Вообще, в какой бы форме ни производили введение, вводимая дозированная форма содержит такое количество, по меньшей мере, одного соединения по изобретению или его соли, которое обеспечивает терапевтически эффективный уровень соединения в сыворотке, для некоторых форм в течение периода, по меньшей мере, 2 час., предпочтительно, по меньшей мере, 4 час. и предпочтительно дольше. Вообще, как известно в данной области, дозировку фармацевтической композиции, обеспечивающую терапевтически эффективный уровень соединения по изобретению в сыворотке, например, соединения формулы GI или GII или его фармацевтически приемлемой соли, можно растянуть во времени, обеспечивая в сыворотке уровень, соответствующий или превышающий минимальный терапевтически эффективный уровень в сыворотке, на непрерывной основе в течение периода, когда вводят лекарство. Понятно, что вводимая дозированная форма также может представлять собой форму, обеспечивающую длительный период высвобождения фармацевтически активного соединения, который обеспечит терапевтический уровень в сыворотке в течение более длительного периода, уменьшая необходимую частоту введения доз. Как упоминается выше, композиция по изобретению может включать дополнительные фармацевтически активные компоненты, или ее можно вводить вместе,
одновременно или последовательно с другими фармацевтически активными композициями, которые могут дополнительно потребоваться в курсе проведения лечения. Такие дополнительные терапевтические агенты могут включать соединения с допаминергической активностью, например, i) L-DOPA; ii) ингибиторы DOPA-декарбоксилазы и iii) ингибиторы COMT.
[0109] Специалистам в данной области понятно, что протоколы лечения, использующие, по меньшей мере, одно соединение по изобретению, например, соединение формулы GI или GII, можно варьировать в соответствии с потребностями субъекта или пациента. Таким образом, соединения по изобретению, используемые в способах по данному изобретению, можно вводить по различным протоколам, описанным выше. Например, соединения по данному изобретению можно вводить скорее дискретно, чем непрерывно в течение лечебного цикла.
[0110] Далее приведены схемы синтеза, по которым можно получить соединения по изобретению, и примеры получения соединений по изобретению.
ПРИМЕРЫ
[0111] В следующих примерах используют для удобства следующие общепринятые аббревиатуры: ДМФА (диметилформамид); ДХМ (дихлорметан); ДМБ (диметоксибензол); EtOAc (этилацетат); Hex (гексан); RT комнатная температура, номинально около 25°C); ТГФ (тетрагидрофуран); BSTA (N,O-бис(триметилсилил)ацетамид); MP (N-метил-2-пирролидон); ТФУ (трифторуксусная кислота). Другие сокращения, используемые в примерах и на схемах, определены ближе к месту их использования.
[0112] Далее приведена общая схема синтеза, которая пригодна здесь для получения промежуточных продуктов и реагентов, используемых для получения 8-этил-9-изопропил-7-метокси-2-замещенного-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин(7, 8 или 9-замещенных) "правосторонних" реагентов-предшественников, из которых можно получить соединения по изобретению.
Общая схема получения 1:
получение реагента гидроксиалкилгидразида
Получение 3-гидроксипропангидразида (соединение-4)
[0113] К перемешиваемому раствору оксетан-2-она (15 г, 167 ммоль) в метаноле (125 мл) добавляют гидразингидрат (20,2 мл, 333 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 60°C в течение 2 час. в закупоренной пробирке и затем охлаждают до RT. Реакционную смесь переносят в роторный испаритель, и растворитель удаляют, используя 95°C водяную баню в течение 30 мин. Остаток охлаждают до комнатной температуры. Добавляют к остатку ДХМ, осаждая кристаллическое белое вещество, которое собирают фильтрованием. Твердое вещество промывают ДХМ и сушат под высоким вакуумом в течение ночи, получая указанный в заголовке продукт.
[0114] Далее приведены примеры получения соединений по изобретению.
ПРИМЕР 1: получение диметоксибензол-защищенных 2-(5-амино-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)этил метансульфонатов (соединение s и получение 7-метокси-2-(2-(3-(метилтио)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амина (Ex-1)
[0115] Стадия A: к суспензии 1 (3 г, 17,95 ммоль) в воде (100 мл) и уксусной кислоте (1,10 мл, 19,20 ммоль) при 55-60°C добавляют водный раствор (7 мл) цианата калия (3,49 г, 43,1 ммоль). Через 5 час. при 55-60°C реакционную смесь охлаждают до RT. Быстро добавляют к реакционной смеси твердый гидроксид натрия (31,6 г, 790 ммоль, 35-44 экв.) одной порцией. Смесь охлаждают до 0°C и затем медленно добавляют концентрированную HCl (около 38 мл), снижая pH до 4-5 при 0°C и осаждая белое твердое вещество. Твердое вещество выделяют фильтрованием, промывают водой (500 мл) и сушат в вакууме, получая требуемый продукт 2. ЖХ-МС: 193 [M+1].
3
[0116] Стадия B: перемешиваемую суспензию 2 (2,0 г, 10,41 ммоль) в POCl (9,70 мл, 104 ммоль) нагревают до 105°C в течение 16 час. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют в вакууме, получая твердое вещество. Этот сырой продукт суспендируют в этилацетате (500 мл) и загружают бикарбонат натрия. Органический слой промывают еще раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют, получая требуемый продукт 3 в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: 230 [M+1].
[0117] Стадия C: к перемешиваемому ТГФ-раствору (664 мл) 3 (15,2 г, 66,4 ммоль) добавляют ДИПЭА (диизопропилэтиламин, 13,9 мл, 80 ммоль) и гидразид 4 (5,98 г, 66,4 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 65°C в течение 16 час. Смесь охлаждают до RT и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в ДХМ и после перемешивания в течение 30 мин. смесь фильтруют, получая бледно-желтый осадок. Его промывают ДХМ и сушат в вакууме, получая требуемый продукт 5. ЖХ-МС: 297 [M+1].
[0118] Стадия D: к перемешиваемой суспензии 5 (14,7 г, 52,0 ммоль) в диоксане (520 мл) добавляют ДИПЭА (22,7 мл, 130 ммоль) и 2,4-диметоксибензиламин (10,2 мл, 67,6 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 100°C в течение 16 час. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют. Осадок промывают диоксаном и гексаном и сушат в вакууме, получая требуемый продукт 6 в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: 428 [M+1].
[0119] Стадия E: в закупориваемую пробирку с 6 (20,3 г, 49,1 ммоль) добавляют BSTA (144 мл, 589 ммоль). Пробирку закупоривают и реакционную смесь нагревают до 130°C в течение 16 час. После охлаждения BSTA удаляют из реакционной смеси с помощью роторного испарителя на 70°C водяной бане в течение 1 час. Сырой материал растворяют в метаноле (170 мл) и загружают концентрированную соляную кислоту (2,5 мл). Через 10 мин. реакционную смесь фильтруют. Осадок промывают водой (5×50 мл), ДХМ (2×50 мл) и водой. Затем его сушат в вакууме, получая требуемый продукт 7 в виде бледно-желтого порошка. ЖХ-МС: 410 [M+1].
[0120] Стадия F: к перемешиваемому раствору 7 (3 г, 7,33 ммоль) в ДХМ (73 мл) добавляют триэтиламин (3,06 мл, 21,98 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,856 мл, 10,99 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при RT в течение 2 час. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и реакционную смесь экстрагируют ДХМ. Органический слой сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают методом колоночной хроматографии (этилацетат/гексан), получая требуемый продукт 8. ЖХ-МС: 488 [M+1].
[0121] Стадия G: в круглодонную колбу с 8 (3,5 г, 7,18 ммоль) добавляют ТФУ (71,8 мл). Реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение 16 час. и охлаждают до RT. ТФУ выпаривают и в остаток загружают ДХМ и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Осадок собирают фильтрованием и водный слой экстрагируют ДХМ (x5). Органические экстракты объединяют с осадком и концентрируют в вакууме. Сырое твердое вещество очищают методом колоночной хроматографии (100% этилацетат до10% MeOH/ДХМ), получая требуемый продукт 9 в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: 338 [M+1].
[0122] Стадия H: к перемешиваемому раствору 9 (100 мг, 0,318 ммоль) в ДМФА (637 мкл) добавляют 3-(метилтио)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин (136 мг, 0,477 ммоль), ДИПЭА (111 мкл, 0,637 ммоль) и йодид калия (106 мг, 0,637 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 60°C в течение 16 час. После охлаждения в реакционную смесь загружают насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют ДХМ. Органический слой сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают методом колоночной хроматографии (1/1 EtOAc/Hex до 10% MeOH/ДХМ), получая соединение Ex-1, ЖХ-МС: 412 [M+1].
[0123] Дополнительные соединения формулы AI:
Z
где R, объясняемый в таблице VI, получают, применяя способы, описанные на схеме I и в примере, представленном выше, и характеризуют ЖХ-МС (данные также представлены в таблице VI). Альтернативную схему синтеза соединения Ex-14 смотри также в примере 16, на схеме 16.
Таблица VI
Соед. №
Структура
ЖХ-МС
Ех-2
<img file="00000050.jpg" he="25" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-(2-(5-амино-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)этил)-N-трет-бутил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-3-карбоксамид
465[M+1]
Ех-3
<img file="00000051.jpg" he="25" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(3-бром-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
445[M+1]
Ех-4
<img file="00000052.jpg" he="26" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />этил 7-(2-(5-амино-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-3-карбоксилат
438[M+1]
Ех-5
<img file="00000053.jpg" he="25" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(2-хлор-5H-пирроло3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
396[M+1]
Ех-6
<img file="00000054.jpg" he="25" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(4-бром-5,6-дигидро-1,7-нафтиридин-7(8H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
455[M+1]
Ех-7
<img file="00000055.jpg" he="25" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(1-циклопропил-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
405[M+1]
Ех-8
<img file="00000056.jpg" he="24" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(3-изопропил-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
407[M+1]
Ех-9
<img file="00000057.jpg" he="26" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-(2-(3-(трифторметил)-6,7-дигидроизоксазоло[4,3-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
434[M+1]
Ех-10
<img file="00000058.jpg" he="31" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />(7-(2-(5-амино-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-2-ил)(циклопропил)метанон
433[M+1]
Ех-11
<img file="00000059.jpg" he="31" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-(2-(2-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-7(8H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
434[M+1]
Ех-12
<img file="00000060.jpg" he="24" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(2-циклопропил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-7(8H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
406[M+1]
Ех-13
<img file="00000061.jpg" he="27" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(3-этил-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
393[M+1]
Ех-14
<img file="00000062.jpg" he="25" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-(2-(2-метил-4H-пирроло[3,4-d]тиазол-5(6H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
382[M+1]
Ех-15
<img file="00000063.jpg" he="25" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />6-(2-(5-амино-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)этил)-2-циклопропил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-3-карбонитрил
446[M+1]
Ех-16
<img file="00000064.jpg" he="24" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-(2-(2-(трифторметил)-6,7-дигидро-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
433[M+1]
Ех-17
<img file="00000065.jpg" he="28" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-(2-(3-(трифторметил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
434[M+1]
Ех-18
<img file="00000066.jpg" he="26" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-(2-(2-(трифторметил)-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6(7H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
431[M+1]
Ех-19
<img file="00000067.jpg" he="26" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6(7H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
363[M+1]
Ех-20
<img file="00000068.jpg" he="25" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(7,8-дигидро-5H-пиридо[2,3-b]азепин-9(6H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
390[M+1]
Ех-21
<img file="00000069.jpg" he="25" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
362[M+1]
Ех-22
<img file="00000070.jpg" he="25" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(3-этил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
394[M+1]
Ех-23
<img file="00000071.jpg" he="25" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-(2-(2-метил-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6(7H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
3377[M+1]
Ех-24
<img file="00000072.jpg" he="28" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(изоиндолин-2-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
361[M+1]
Ех-25
<img file="00000073.jpg" he="26" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-(2-(2-метил-6,7-дигидротиазолo[4,5-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
396[M+1]
Ех-26
<img file="00000074.jpg" he="31" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-(2-(2-(трифторметил)-6,7-дигидротиазолo[4,5-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
450[M+1]
Ех-27
<img file="00000075.jpg" he="26" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-(2-(2-метил-6,7-дигидрооксазоло[4,5-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
380[M+1]
Ех-28
<img file="00000076.jpg" he="26" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-(2-(2-метил-6,7-дигидрооксазоло[5,4-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
380[M+1]
Ех-29
<img file="00000077.jpg" he="26" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-(2-(2-метил-6,7-дигидротиазолo[5,4-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
396[M+1]
Ех-30
<img file="00000078.jpg" he="30" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(2-циклопропил-6,7-дигидротиазолo[5,4-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
422[M+1]
Ех-31
<img file="00000079.jpg" he="30" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(2-циклопропил-6,7-дигидрооксазоло[5,4-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
406[M+1]
Ех-32
<img file="00000080.jpg" he="34" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-(2-(1-метил-3-(трифторметил)-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
447[M+1]
Ех-33
<img file="00000081.jpg" he="28" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-1-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
351[M+1]
Ех-34
<img file="00000082.jpg" he="40" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-(2-(2-фенилпирроло[3,4-d]имидазол-5(1H,4H,6H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
427[M+1]
Ех-35
<img file="00000083.jpg" he="31" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(6,7-дигидроизоксазоло[4,5-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
366[M+1]
Ех-36
<img file="00000084.jpg" he="26" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
365[M+1]
Ех-37
<img file="00000085.jpg" he="30" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-(2-(3-метил-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
379[M+1]
Ех-38
<img file="00000086.jpg" he="35" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-(2-(3-(трифторметил)-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
433[M+1]
Ех-39
<img file="00000087.jpg" he="26" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(6,7-дигидротиено[3,2-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
381[M+1]
Ех-40
<img file="00000088.jpg" he="29" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(3-циклопропил-4,5-дигидро-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-6(7H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
405[M+1]
Ех-41
<img file="00000089.jpg" he="26" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-(2-(2-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
379[M+1]
Ех-42
<img file="00000090.jpg" he="29" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-(2-(3-(трифторметил)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-6(7H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
433[M+1]
Ех-43
<img file="00000091.jpg" he="33" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-(2-(1-метил-3-(трифторметил)-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4(5H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
447[M+1]
Ех-44
<img file="00000092.jpg" he="27" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(6-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
393[M+1]
Ех-45
<img file="00000093.jpg" he="27" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(5,6-дигидро-1,7-нафтиридин-7(8H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
376[M+1]
Ех-46
<img file="00000094.jpg" he="25" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-(2-(5-(трифторметил)изоиндолин-2-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
429[M+1]
Ех-48
<img file="00000095.jpg" he="26" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(5-фторизоиндолин-2-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
379[M+1]
Ех-49
<img file="00000096.jpg" he="26" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
362[M+1]
Ех-50
<img file="00000097.jpg" he="37" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-(2-(3-фенилпирроло[3,4-c]пиразол-5(1H,4H,6H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
427[M+1]
Ех-51
<img file="00000098.jpg" he="33" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-(2-(пирроло[3,4-c]пиразол-5(1H,4H,6H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
351[M+1]
Ех-52
<img file="00000099.jpg" he="36" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(3-циклопропил-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4(5H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
405[M+1]
Ех-53
<img file="00000100.jpg" he="27" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(5,6-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-7(8H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
377[M+1]
Ех-54
<img file="00000101.jpg" he="27" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(7,8-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-6(5H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
377[M+1]
Ех-55
<img file="00000102.jpg" he="27" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(7,8-дигидропиридо[4,3-b]пиразин-6(5H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
377[M+1]
Ех-56
<img file="00000103.jpg" he="26" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(6,7-дигидротиазолo[5,4-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
382[M+1]
Ех-57
<img file="00000104.jpg" he="27" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(6,7-дигидротиазолo[4,5-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
382[M+1]
Ех-58
<img file="00000105.jpg" he="31" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-(2-(2-(трифторметил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
433[M+1]
Ех-59
<img file="00000106.jpg" he="31" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-4(5H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
365[M+1]
Ех-60
<img file="00000107.jpg" he="31" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-(2-(2-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,4]диазепин-5(6H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
393[M+1]
Ех-61
<img file="00000108.jpg" he="36" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-(2-(5-амино-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,4]диазепин-2-карбонитрил
404[M+1]
Ех-62
<img file="00000109.jpg" he="26" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(4,4-диметил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
403[M+1]
Ex-172
<img file="00000110.jpg" he="83" wi="137" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-(2-(7-(пиримидин-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
453[M+1]
Ex-246
<img file="00000111.jpg" he="25" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-(2-(1-метилпирроло[3,4-c]пиразол-5(1H,4H,6H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
365[M+1]
ПРИМЕР 2: получение 7-метокси-2-(2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амина (Ex-63)
[0124] В пробирку для микроволнового облучения добавляют 2-(2-(2-хлор-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин (соединение Ex-5, полученное в примере 1, (30 мг, 0,076 ммоль), 1-метилпиперазин (1,5 мл, 13,53 ммоль) и NMP (500 мкл,). На реакционную смесь воздействуют микроволновым излучением при 200°C в течение 1,5 час. Сырую реакционную смесь очищают на колонке с обращенной фазой (вода+0,1% ТФУ/ACN+0,1% ТФУ), получая требуемый продукт, Ex-63, ЖХ-МС: 474 [M+1].
[0125] Соединения, представленные в таблице VII, получают, применяя способы, описанные на схеме 2 и в примере 2. Эти соединения характеризуют методом ЖХ-МС, данные исследования представлены также в таблице VII.
Таблица VII
Соед. №
Структура
ЖХ-МС
Ex-64
<img file="00000113.jpg" he="25" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-(2-(2-морфолино-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
447[M+1]
Ex-65
<img file="00000114.jpg" he="25" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-(2-(2-(пирролидин-1-ил)-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
431[M+1]
Ex-66
<img file="00000115.jpg" he="28" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(2-(4-этилпиперазин-1-ил)-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
474[M+1]
Ex-68
<img file="00000116.jpg" he="25" wi="75" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(2-(2,2-диметилморфолино)-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
475[M+1]
Ex-69
<img file="00000117.jpg" he="28" wi="76" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
475[M+1]
Ex-70
<img file="00000118.jpg" he="26" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(2-(4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил)-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
500[M+1]
Ex-71
<img file="00000119.jpg" he="31" wi="85" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(2-(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
540[M+1]
Ex-72
<img file="00000120.jpg" he="30" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-(2-(2-(4-морфолинопиперидин-1-ил)-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
530[M+1]
ПРИМЕР 3
: получение диметоксибензол-защищенных 2-(5-амино-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)этил метансульфонатов ("правосторонних" соединений-предшественников) и получение 2-(2-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)-5,6-дигидро-1,7-нафтиридин-7(8H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амина (Ex-73).
4
[0126] Стадия A: к перемешиваемой суспензии диметилбензол(ДМБ)-защищенного соединения Ex-6 (полученного в примере 1, 45 мг, 0,074 ммоль), 1-этилпиперазина (19 мкл, 0,15 ммоль), трет-бутилата калия (21 мг, 0,19 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-ди-изо-пропокси-1,1’-бифенила (7,0 мг, 0,015 ммоль) в диоксане (573 мкл) добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (6,8 мг, 7,4 мкмоль). Реакционную смесь нагревают при 100°C в течение ночи. Растворитель выпаривают и сырой продукт разбавляют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным NaCl (водн.), сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают методом колоночной хроматографии (MeOH:ДХМ=1/1 до 50% MeOH), получая N-(2,4-диметоксибензил)-2-{2-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)-5,8-дигидро-1,7-нафтиридин-7(6H)-ил]этил}-7-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин, ЖХ-МС: 638 [M+1].
3
[0127] Стадия B: в круглодонную колбу с N-(2,4-диметоксибензил)-2- {2-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)-5,8-дигидро-1,7-нафтиридин-7(6H)-ил]этил}-7-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амином (25,1 мг, 0,039 ммоль) добавляют ТФУ (400 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ТФУ выпаривают, разбавляют MeOH, выпаривают снова. Снова разбавляют ДХМ, нейтрализуют 7Ν NH в MeOH и растворитель выпаривают. Сырой продукт очищают методом препаративной ТСХ (10% MeOH в ДХМ), получая соединение Ex-73, которое характеризуют ЖХ-МС: 488 [M+1].
[0128] Соединения, представленные в таблице VIII, получают, применяя способы, описанные на схеме 3 и в примере 3. Эти соединения характеризуют ЖХ-МС, данные исследования представлены также в таблице VIII.
Таблица VIII
Соед. №
Структура
ЖХ-МС
Ex-74
<img file="00000123.jpg" he="31" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(4-(диэтиламино)-5,6-дигидро-1,7-нафтиридин-7(8H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
447[M+1]
Ex-76
<img file="00000124.jpg" he="36" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5,6-дигидро-1,7-нафтиридин-7(8H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
481[M+1]
ПРИМЕР 4: получение 2-(5-амино-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)-1-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ила) (Ex-77).
Стадия A: этил 3-[2-(2-амино-8-метоксихиназолин-4-ил)гидразинил]-3-оксопропаноат
[0129]
3
[0130] 2,4-Дихлор-8-метоксихиназолин обрабатывают последовательно этил 3-гидразино-3-оксопропионатом (ДИПЭА, ТГФ, 60°C, в течение ночи) и NH (2M в изо-PrOH, 100°C, в течение ночи в закупоренной пробирке), получая указанное в заголовке соединение и соответствующий изопропиловый сложный эфир (~3:1).
Стадия B: (5-амино-7-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)уксусная кислота
[0131]
[0132] Последовательно проводят взаимодействие смеси этилового и изопропилового сложных эфиров с BSTA (120°C, 3 час.) и LiOH (ТГФ, вода, комнатная температура, в течение ночи), получая указанное в заголовке соединение, ЖХ-МС (M+H): 274.
[0133] Стадия C: 2-(5-амино-7-метокси [1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)-1-(5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)этанон
[0134] Смесь (5-амино-7-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)уксусной кислоты (0,050 г, 0,161 ммоль), 6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин дигидрохлорида (0,047 г, 0,24 ммоль), ДИПЭА (0,141 мл, 0,807 ммоль) и циклического ангидрида 1-пропанфосфоновой кислоты (0,144 мл, 0,242 ммоль) в ДХМ (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем разбавляют водой и ДХМ. Органический слой фильтруют и концентрируют. Остаток очищают методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюируя 10-95% ацетонитрил/вода+0,1% ТФУ (20 мл/мин.) в течение 10 мин.), получая соединение Ex-77 (светло-желтое твердое вещество), которое характеризуют ЖХ-МС (M+H): 376.
[0135] Соединение Ex-78, представленное в таблице IX, получают, применяя способы, описанные в примере 4 и на схеме 4:
Таблица IX
Соед. №
Структура
ЖХ-МС
Ex-78
<img file="00000126.jpg" he="25" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(5-амино-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)-1-(4,5-дигидро-1H-бензол[d]азепин-3(2H)-ил)этанон
403[М+1]
ПРИМЕР 5: получение 2-(2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)этил)-7-(фторметокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин (Ex-79)
Стадия A: 2-(2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H-ил)этил)-5-амино[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-7-ол
2
4
3
[0136] К раствору соединения Ex-49, полученного выше в примере 1, (185 мг, 0,512 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляют метилтиолат натрия (71,8 мг, 1,024 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в закупоренной пробирке при 100°C в течение 18 час. Реакционную смесь разбавляют ДХМ, промывают HO. Органический слой отделяют, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка методом препаративной ТСХ (ДХМ:MeOH (7N NH) 1:20) дает указанное в заголовке соединение, ЖХ-МС: 348 [M+1].
Стадия B: 2-(2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)этил)-7-(фторметокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
2
3
[0137] К раствору 2-(2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)этил)-5-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-7-ола (20 мг, 0,058 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляют фторметил метансульфонат (17,6 мг, 0,086 ммоль) и CsCO (56,3 мг, 0,173 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в закупоренной пробирке при 40°C в течение 48 час., охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через диатомовую землю, промывая ДХМ и MeOH. Фильтрат концентрируют в вакууме. Очистка методом препаративной ТСХ (ДХМ:MeOH (ДХМ:MeOH) 1:20) дает соединение, Ex-79, которое характеризуют ЖХ-МС: 380 [M+1].
ПРИМЕР 6:
получение 2-(7-хлор-5-(2,4-диметоксибензиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)ацетальдегида как "правостороннего" предшественника и получение из него 7-хлор-2-(2-(5-фторизоиндолин-2-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амина (Ex-80)
Стадия A: 3,3-диметоксипропангидразид
1
6
[0138] Смесь метил 3,3-диметоксипропаноата (6 г, 83,3 ммоль) и 80% гидразингидрата (52 мл, 833 ммоль, 10 экв.) нагревают при 120°C в течение 6 час. Избыток гидразина удаляют на роторном испарителе. Остаток растворяют в ДХМ (30 мл). Оставшийся водный слой экстрагируют ДХМ (30 мл). Органические слои объединяют и концентрируют до объема 30 мл. Указанное в заголовке соединение осаждают, добавляя петролейный эфир и получая белое твердое вещество. Продукт характеризуют протонным ЯМР: H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц) δ 9,02 (с, 1H), 4,70 (т, J=5,2 Гц, 1H), 4,2 (с, 2H), 3,22 (с, 6H), 2,33 (д J= 5,2 Гц, 2H).
Стадия B: 8-хлорхиназолин-2,4-диол
[0139]
[0140] Смесь 2-амино-3-хлорбензойной кислоты (13 г, 75,8 ммоль) и мочевины (27,3 г, 454 ммоль, 6 экв.) перемешивают при 200°C в течение 2 час., охлаждают до 120°C. Добавляют небольшими порциями воду (500 мл). Твердое вещество фильтруют, промывают водой и EtOAc и сушат в печи (100°C), получая требуемое соединение в виде коричневого твердого вещества, которое характеризуют ЖХ-МС: m/z (M+1)=197.
Стадия C: 2,4,8-трихлорхиназолин
[0141]
3
4
[0142] 8-Хлорхиназолин-2,4-диол (стадия B, 15 г, 75,8 ммоль) добавляют небольшими порциями к POCl (70 мл, 763 ммоль, 10 экв.). Добавляют диметиланилин (3,7 г, 30,5 ммоль, 0,4 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 140°C в течение 16 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют по капле к воде со льдом (500 мл). Осадок собирают и промывают водой со льдом. Твердое вещество растворяют в ДХМ (500 мл), сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют, получая сырой продукт, который очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc=7:1), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества, которое характеризуют ЖХ-МС: m/z (M+1)=233.
Стадия D: N-(2,8-дихлорхиназолин-4-ил)-3,3-диметоксипропангидразид
3
[0143] Смесь 2,4,8-трихлорхиназолина (стадия C, 4,0 г, 17,2 ммоль), ДИПЭА (15 мл, 86,1 ммоль) и 3,3-диметоксипропангидразида (стадия A, 3,1 г, 20,7 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) перемешивают при 40°C в течение 2 час. и затем концентрируют. Остаток распределяют между ДХМ (50 мл) и водным раствором NaHCO (50 мл). Органический слой промывают водой и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества, которое характеризуют ЖХ-МС: m/z (M+1)=345.
Стадия E: N'-(8-хлор-2-(2,4-диметоксибензиламино)хиназолин-4-ил)-3,3-диметоксипропангидразид
3
[0144] Смесь N'-(2,8-дихлорхиназолин-4-ил)-3,3-диметоксипропангидразида (стадия D, 5,9 г, 17,2 ммоль), ДИПЭА (6 мл, 34,3 ммоль) и (2,4-диметоксифенил)метанамина (3,1 мл, 20,6 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) перемешивают при 80°C в течение ночи. После концентрирования остаток распределяют между ДХМ (100 мл) и водным раствором NaHCO (100 мл). Органический слой промывают водой и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества, которое характеризуют ЖХ-МС: m/z (M+1)=476.
Стадия F: 7-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-(2,2-диметоксиэтил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
[0145]
1
6
[0146] Раствор N'-(8-хлор-2-(2,4-диметоксибензиламино)хиназолин-4-ил)-3,3-диметоксипропангидразида (стадия E, 7,8 г, 16,4 ммоль) в BSA (30 мл) перемешивают при 140°C в течение ночи. Затем смесь концентрируют на роторном испарителе при 70°C для удаления всего BSA. К остатку добавляют метанол (50 мл) при перемешивании на бане со льдом. Результирующую суспензию фильтруют, сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества, которое характеризуют ЯМР на протонах и ЖХ-МС. H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц) δ 8,49 (д, J=6 Гц, 1Н), 8,10 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,79 (т, J=8 Гц, 1Н), 7,37-7,26 (м, 2Н), 6,54 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 6,25 (т J=8 Гц, 1Н), 4,99 (т, J=12 Гц, 1Н), 4,70 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,70 (с, 3Н), 3,34 (с, 6Н), 3,18 (д, J=6 Гц, 2Н), ЖХ-МС: m/z (M+1)=458.
Стадия G: 2-(7-хлор-5-(2,4-диметоксибензиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)ацетальдегид
[0147]
2
[0148] Смесь 7-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-(2,2-диметоксиэтил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амина (стадия F, 2,5 г, 5,5 ммоль) и TsOH (470 мг, 2,7 ммоль) в смеси ацетон/HO (20 мл/2 мл) перемешивают при 60°C в атмосфере аргона в течение ночи. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре. Остаток сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде сырого продукта, который используют на следующей стадии без очистки, ЖХ-МС: m/z (M+1)=412.
[0149] Стадия H: 7-хлор-5-(2,4-диметоксифенил)-2-(2-(5-фторизоиндолин-2-ил)этил
)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин
'
[0150] К смеси 2-(7-хлор-5-(2,4-диметоксибензиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)ацетальдегида (стадия G, 250 мг, 0,6 ммоль) и 5-фторизоиндолина (167 мг, 1,2 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют тетраэтоксититан (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивают при 20°C в течение 1 час. Затем добавляют цианборгидрид натрия (192 мг, 3,0 ммоль) к реакционной смеси, которую перемешивают при 20°C в течение 16 час. Смесь концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества, которое характеризуют ЖХ-МС: m/z (M+1)=530.
[0151] Стадия I: 7-хлор-2-(2-(5-фторизоиндолин-2-ил)этил-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
2
2
[0152] Раствор 7-хлор-5-(2,4-диметоксифенил)-2-(2-(5-фторизоиндолин-2-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолина (стадия H, 320 мг, 0,6 ммоль) в трифторуксусной кислоте (5 мл) перемешивают при 50°C в течение 16 час. Раствор выпаривают досуха, затем очищают методом хроматографии на силикагеле, используя элюент MeOH/CHCl (1:10) и получая соединение Ex-80 в виде белого твердого вещества, которое характеризуют ЖХ-МС: m/z (M+1)=383.
[0153] Синтез по примеру 6 проводят с подходящими "левосторонними" реагентами для получения соединений, представленных в таблице X. Эти соединения характеризуют методом ЖХ-МС, данные исследования также сообщаются в таблице X.
Таблица X
Соед. №
Структура
ЖХ-МС
Ex-82
<img file="00000129.jpg" he="25" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-хлор-2-(2-(3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
379 [М+1]
[0154] Применяя методику по схеме 6 и примеру 6, получают соединение Ex-83 2-[2-(5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)этил]-7-фтор[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
[0155] посредством замены 2-амино-3-хлорбензойной кислоты на стадии B 2-амино-3-фторбензойной кислотой и 5-фторизоиндолина на стадии H 6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридином. Соединение Ex-83 характеризуют ЖХ-МС: m/z (M+1)=350.
[0156] Дополнительные соединения, полученные с применением такой же методики, представлены ниже в таблице XI вместе с характеристическими данными ЖХ-МС.
Таблица XI
Соед. №
Структура
ЖХ-МС
Ex-84
<img file="00000131.jpg" he="28" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этил)-7-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
363[М+1]
Ex-85
<img file="00000132.jpg" he="24" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-фтор-2-(2-(5-фторизоиндолин-2-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
367[М+1]
Ex-86
<img file="00000133.jpg" he="25" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(3-этил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)этил)-7-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
382[М+1]
Ex-87
<img file="00000134.jpg" he="25" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)этил)-7-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
363[М+1]
Ex-88
<img file="00000135.jpg" he="28" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-фтор-2-(2-(2-(трифторметил)-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6(7H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
419[М+1]
Ex-89
<img file="00000136.jpg" he="27" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-фтор-2-(2-(4-фторизоиндолин-2-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
467[М+1]
[0157] Соединение Ex-90 2-(2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)этил)-7-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин:
М! Внести структурную формулу Ex-90 со стр. 61
[0158] получают, применяя методику по приведенному выше примеру 6, схеме 6, заменяя только 2-амино-3-хлорбензойную кислоту на стадии B 2-амино-3-метилбензойной кислотой и 5-фторизоиндолин на стадии H 1,2,3,4-тетрагидроизохинолином. Соединение Ex-90 характеризуют ЖХ-МС: m/z (M+1)=359.
[0159] Соединение Ex-91 8-фтор-2-[2-(5-фтор-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин:
[0160] получают, применяя методику по приведенному выше примеру 6, схеме 6, заменяя только 2-амино-3-хлорбензойную кислоту на стадии B 2-амино-4-фторбензойной кислотой. Соединение Ex-91 характеризуют ЖХ-МС: m/z (M+1)=367.
[0161] Дополнительные соединения получают, применяя такую же методику при замещении походящими реагентами, представленными ниже в таблице XII вместе с характеристическими данными ЖХ-МС.
Таблица XII
Соед. №
Структура
ЖХ-МС
Ex-92
<img file="00000138.jpg" he="25" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)этил)-8-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
350[М+1]
Ex-93
<img file="00000139.jpg" he="25" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)этил)-8-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
363[М+1]
Ex-94
<img file="00000140.jpg" he="25" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этил)-8-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
363[М+1]
Ex-95
<img file="00000141.jpg" he="25" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(3-этил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)этил)-8-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
382[М+1]
Ex-96
<img file="00000142.jpg" he="25" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />8-фтор-2-(2-(4-фторизоиндолин-2-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
367[М+1]
[0162] Соединения с Ex-97 по Ex-100, представленные вместе с характеристическими данными ЖХ-МС ниже в таблице XIII, получают, применяя методику, подробно описанную выше в примере 6 и при получении соединения Ex-83, заменяя ради этого 2-амино-3-хлорбензойную кислоту на стадии B подходящей аминобензойной кислотой.
Таблица XIII
Соед. №
Структура
ЖХ-МС
Ex-97
<img file="00000143.jpg" he="27" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)этил)-7,8-диметокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
392[М+1]
Ex-98
<img file="00000144.jpg" he="30" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)этил)-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
380[М+1]
Ex-99
<img file="00000145.jpg" he="32" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)этил)-8,9-дифтор-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
368[М+1]
Ex-100
<img file="00000146.jpg" he="32" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)этил)-7,9-дифтор-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
368[М+1]
ПРИМЕР 7: получение рацемического (±)-2-(3,3-дифтор-2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)пропил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амина (Ex-101)
Стадия A: метил 4,4-дифтор-3-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)бутаноат
[0163] К раствору (E)-метил 4,4-дифторбут-2-еноата (600 мг, 4,99 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляют 6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-6]пиридин (1,1 г, 7,49 ммоль), а затем DBU (0,373 мл, 2,497 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. и затем концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.
Стадия B: (±)-4,4-дифтор-3-(5H-пирроло[3,4-6]пиридин-6(7H)-ил)бутангидразид
2
2
2
2
[0164] К раствору метил 4,4-дифтор-3-(5H-пирроло[3,4-6]пиридин-6(7H)-ил)бутаноата (стадия A, 1,35 г, 4,99 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляют гидразингидрат (2,423 мл, 49,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в закупоренной пробирке при 80°C в течение 4 час. и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают методом флэш-хроматографии (от CHCl:MeOH 10:1 до CHCl:MeOH 5:1), получая указанное в заголовке соединение, которое характеризуют ЖХ-МС: 257 [M+1].
Стадия C: (±)-N'-(2-амино-8-метоксихиназолин-4-ил)-4,4-дифтор-3-(5H-пирроло [3,4-b]пиридин- 6(7H)-ил)бутангидразид.
[0165] К суспензии N-(8-метокси-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)хиназолин-2-ил)ацетамида (600 мг, 2,111 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляют (±)-4,4-дифтор-3-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)бутангидразид, полученный на стадии B (595 мг, 2,322 ммоль), и ДИПЭА (0,441 мл, 2,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 60°C в течение 3 час. и затем концентрируют в вакууме. К суспензии остатка в MeOH (50 мл) и воде (50 мл) добавляют карбонат калия (2,2 г, 15,9 ммоль). Смесь перемешивают в закупоренной пробирке при 80°C, пока весь исходный материал не будет израсходован. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и разбавляют дихлорметаном и метанолом. Результирующий осадок отфильтровывают и затем концентрируют фильтрат в вакууме. Результирующий остаток очищают методом флэш-хроматографии (дихлорметан:метанол 10:1), получая указанное в заголовке соединение, которое характеризуют ЖХ-МС: 430 [M+1].
Стадия D: (±)-2-(3,3-дифтор-2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)пропил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин.
[0166]
[0167] К (±)-N'-(2-амино-8-метоксихиназолин-4-ил)-4,4-дифтор-3-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)бутангидразиду (стадия C, 1,1 г, 2,56 ммоль) добавляют BSTA (6,35 мл, 25,6 ммоль). Суспензию перемешивают при 120°C в течение 2 час. Реакционную смесь концентрируют в вакууме при нагревании. Остаток очищают методом флэш-хроматографии (дихлорметан:метанол 20:1), получая соединение Ex-101, которое характеризуют, применяя ЖХ-МС: 412 [M+1].
[0168] Применяя методику по примеру 7 и схеме 7, получают соединения, представленные в таблице XIV, в рацемическом виде. Энантиомерные формы разделяют методом хиральной ВЭЖХ.
Таблица XIV
Соед. №
Структура
ЖХ-МС
Ex-102
<img file="00000148.jpg" he="26" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />(S)-2-(3,3-дифтор-2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)пропил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
412[М+1]
Ex-103
<img file="00000149.jpg" he="26" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />(R)-2-(3,3-дифтор-2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)пропил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
412[М+1]
Ex-104
<img file="00000150.jpg" he="26" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(3-фтор-2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)пропил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
394[М+1]
Ex-105
<img file="00000151.jpg" he="24" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)пропил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
376[М+1]
Ex-106
<img file="00000152.jpg" he="24" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />(S)-2-(2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)пропил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
376[М+1]
Ex-107
<img file="00000153.jpg" he="25" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />(R)-2-(2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)пропил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
376[М+1]
Ex-108
<img file="00000154.jpg" he="24" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-(3,3,3-трифтор-2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
430[М+1]
Ex-109
<img file="00000155.jpg" he="24" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />S)-7-метокси-2-(3,3,3-трифтор-2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
430[М+1]
Ex-110
<img file="00000156.jpg" he="24" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />(R)-7-метокси-2-(3,3,3-трифтор-2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
430[М+1]
Ex-111
<img file="00000157.jpg" he="24" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)бутил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
390[М+1]
Ex-112
<img file="00000158.jpg" he="25" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />(R)-2-(2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)бутил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
390[М+1]
Ex-113
<img file="00000159.jpg" he="25" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />(S)-2-(2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)бутил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
390[М+1]
Ex-114
<img file="00000160.jpg" he="24" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(5-фторизоиндолин-2-ил)пропил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
393[М+1]
Ex-115
<img file="00000161.jpg" he="28" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)пентил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
404[М+1]
Ex-116
<img file="00000162.jpg" he="25" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-(2-(2-метил-6,7-дигидрооксазоло[5,4-c]пиридин-5(4H)-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
394[М+1]
ПРИМЕР 8: получение 2-((5-фторизоиндолин-2-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амина (Ex-117)
Стадия A: получение 2-(хлорметил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]-хиназолин-5-амина
2
2
[0169] (5-Амино-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)метанол (4 г, 15,4 ммоль, полученный согласно примеру 10) суспендируют в ДХМ (50 мл) и SOCl (50 мл). Смесь перемешивают при RT в течение 1 час., концентрируют в вакууме для полного удаления SOCl. Остаток суспендируют в смеси ДХМ/гексан (1:2), охлаждают до 0°C, фильтруют и сушат, получая указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: 264 [M+1].
Стадия B: 2-((5-фторизоиндолин-2-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]-хиназолин-5-амин
2
[0170] "Правосторонний" предшественник 2-(хлорметил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин (150 мг, 0,54 ммоль) и "левосторонний" предшественник 5-фторизоиндолин (92 мг, 1,1 ммоль) помещают в реакционный сосуд с ДИПЭА (105 мг, 0,81 ммоль) и KI (269 мг, 1,62 ммоль) в ДМФА (50 мл) и смесь перемешивают при 80°C в течение 18 час. Смесь охлаждают до RT, разбавляют ДХМ, промывают HO (3x), сушат и концентрируют. Хроматографическая очистка с использованием смеси MeOH/ДХМ (1:30-1:20-1:10) дает соединение Ex-117, которое характеризуют, применяя ЖХ-МС: 365 [M+1].
[0171] Способ по схеме 8 повторяют с подходящим "левосторонним" предшественником, получая соединения из таблицы XV.
Таблица XV
Соед. №
Структура
ЖХ-МС
Ex-118
<img file="00000164.jpg" he="29" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
348[М+1]
Ex-119
<img file="00000165.jpg" he="27" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
361[М+1]
Ex-120
<img file="00000166.jpg" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
363[М+1]
Ex-121
<img file="00000167.jpg" he="31" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
361[М+1]
Ex-122
<img file="00000168.jpg" he="33" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((5-амино-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-карбонитрил
386[М+1]
Ex-123
<img file="00000169.jpg" he="30" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((5,6-дигидро-1,7-нафтиридин-7(8H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
362[М+1]
Ex-124
<img file="00000170.jpg" he="35" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-((7-метокси-4,5-дигидро-1H-бензо[d]азепин-3(2H)-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
405[М+1]
Ex-125
<img file="00000171.jpg" he="33" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-2(1H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
362[М+1]
Ex-126
<img file="00000172.jpg" he="29" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-((8-((4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
537[М+1]
Ex-127
<img file="00000173.jpg" he="31" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-((5-(трифторметил)изоиндолин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
415[М+1]
Ex-128
<img file="00000174.jpg" he="27" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-((2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-1-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
375[М+1]
Ex-129
<img file="00000175.jpg" he="29" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-((3-(трифторметил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
430[М+1]
Ex-130
<img file="00000176.jpg" he="37" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((6-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
379[М+1]
Ex-131
<img file="00000177.jpg" he="34" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((4,5-дигидро-1H-бензо[d]азепин-3(2H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
375[М+1]
Ex-132
<img file="00000178.jpg" he="27" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((4,5-дигидро-1H-бензо[c]азепин-2(3H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
375[М+1]
Ex-133
<img file="00000179.jpg" he="24" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((3,4-дигидро-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
362[М+1]
Ex-134
<img file="00000180.jpg" he="25" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((3,4-дигидро-1,6-нафтиридин-1(2H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
362[М+1]
Ex-135
<img file="00000181.jpg" he="25" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((3,4-дигидро-1,7-нафтиридин-1(2H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
362[М+1]
Ex-136
<img file="00000182.jpg" he="31" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((7-хлор-4-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[e][1,4]диазепин-1-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
425[М+1]
Ex-137
<img file="00000183.jpg" he="32" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((2-хлор-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
382[М+1]
Ex-138
<img file="00000184.jpg" he="31" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-((3-(метилтио)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
398[М+1]
Ex-139
<img file="00000185.jpg" he="39" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />этил 7-((5-амино-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-3-карбоксилат
424[М+1]
Ex-140
<img file="00000186.jpg" he="32" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((3-бром-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
431[М+1]
Ex-141
<img file="00000187.jpg" he="31" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
352[М+1]
Ex-142
<img file="00000188.jpg" he="32" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((3-этил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
380[М+1]
Ex-143
<img file="00000189.jpg" he="40" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-((5-амино-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)метил)-N-трет-бутил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-3-карбоксамид
451[М+1]
Ex-144
<img file="00000190.jpg" he="31" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-((3-метокси-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
382[М+1]
Ex-145
<img file="00000191.jpg" he="39" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((5,5-диметил-3-(трифторметил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
448[М+1]
Ex-146
<img file="00000192.jpg" he="38" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((8,8-диметил-3-(трифторметил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
448[М+1]
Ex-148
<img file="00000193.jpg" he="34" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((4-бром-5,6-дигидро-1,7-нафтиридин-7(8H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
441[М+1]
Ex-149
<img file="00000194.jpg" he="33" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((2-изопропил-4H-пирроло[3,4-d]тиазол-5(6H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
396[М+1]
Ex-150
<img file="00000195.jpg" he="22" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((7,8-дигидропиридо[4,3-b]пиразин-6(5H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
363[М+1]
Ex-151
<img file="00000196.jpg" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((5,6-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-7(8H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
363[М+1]
Ex-152
<img file="00000197.jpg" he="31" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-((2-(трифторметил)-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6(7H)-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
417[М+1]
Ex-153
<img file="00000198.jpg" he="37" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-((3-(трифторметил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
420[М+1]
Ex-154
<img file="00000199.jpg" he="24" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
348[М+1]
Ex-155
<img file="00000200.jpg" he="24" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((5-бром-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
428[М+1]
Ex-156
<img file="00000201.jpg" he="24" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-((7-метил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
376[М+1]
Ex-157
<img file="00000202.jpg" he="27" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((7,8-дигидро-5H-пиридо[2,3-b]азепин-9(6H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
376[М+1]
Ex-158
<img file="00000203.jpg" he="24" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
348[М+1]
Ex-160
<img file="00000204.jpg" he="27" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((2-хлор-7,8-дигидро-5H-пиридо[2,3-b]азепин-9(6H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
410[М+1]
Ex-161
<img file="00000205.jpg" he="25" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
362[М+1]
Ex-162
<img file="00000206.jpg" he="30" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-((2-(пиридин-2-ил)-7,8-дигидро-5H-пиридо[2,3-b]азепин-9(6H)-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
453[М+1]
Ex-163
<img file="00000207.jpg" he="29" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((4,4-диметил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
389[М+1]
Ex-164
<img file="00000208.jpg" he="28" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)метил)-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
366[М+1]
Ex-165
<img file="00000209.jpg" he="35" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-((7-(пиримидин-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
439[М+1]
Ex-166
<img file="00000210.jpg" he="40" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(2-((5-амино-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиколинамид
481[М+1]
Ex-167
<img file="00000211.jpg" he="40" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(2-((5-амино-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)ацетамид
418[М+1]
Ex-168
<img file="00000212.jpg" he="34" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((7-(3,4-дифторфенил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
473[М+1]
Ex-173
<img file="00000213.jpg" he="49" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-((5-амино-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-N-(пиридин-3-ил)ацетамид
495[М+1]
Ex-175
<img file="00000214.jpg" he="46" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-((5-(пиримидин-5-ил)изоиндолин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
425[М+1]
Ex-177
<img file="00000215.jpg" he="34" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-((8-(пиримидин-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
439[М+1]
Ex-179
<img file="00000216.jpg" he="35" wi="83" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-((7-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
507[М+1]
Ex-180
<img file="00000217.jpg" he="34" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-((7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
441[М+1]
Ex-182
<img file="00000218.jpg" he="34" wi="75" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-((7-(1-метил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
509[М+1]
Ex-184
<img file="00000219.jpg" he="38" wi="74" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-((7-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
509[М+1]
Ex-185
<img file="00000220.jpg" he="25" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-((7-(2-(трифторметил)фенил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
505[М+1]
Ex-186
<img file="00000221.jpg" he="30" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((7-(2-амино-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
522[М+1]
Ex-187
<img file="00000222.jpg" he="29" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-(2-(7-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
521[М+1]
ПРИМЕР 9:
получение 7-бром-2-((5,6-дигидро-1,7-нафтиридин-7(8H)ил)метил))-[1,2,4]-триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амина (Ex-194).
4
3
2
2
t
+
[0172] Диизопропилэтиламин (17 мг, 0,13 ммоль) добавляют к раствору янтарного цвета 7-бром-2-(хлорметил)-N-(2,4-диметоксибензил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амина (20 мг, 0,043 ммоль, полученного согласно приведенной выше схеме 1, используя 2-амино-3-бромбензойную кислоту вместо 2-амино-3-метоксибензойной кислоты) и 5,6,7,8-тетрагидро-[1,7]-нафтиридина (20 мг, 0,095 ммоль) в сухом ДМФА (1 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 20 час. при комнатной температуре. После проверки отсутствия трициклического хлорида методом МС реакционную смесь разбавляют EtOAc и промывают водой, насыщенным раствором NHCl и насыщенным солевым раствором. Концентрирование и очистка методом препаративной ТСХ (5% CHOH в CHCl) служат выделению соединения Ex-194-ДМБ (ДМБ-защищенный аналог соединения Ex-194) в виде белого твердого вещества, которое характеризуют, применяя ЖХ-МС: 560 (M); R=2,52.
2
2
2
2
3
3
3
2
2
[0173] ДМБ-защищенный продукт со стадии-1 растворяют в CHCl-ТФУ (0,5 мл каждого), перемешивают и нагревают при 55°C в течение 4 час. После проверки отсутствия SM и присутствия продукта (MH=410/412)) удаляют CHCl и ТФУ на роторном испарителе. Добавляют толуол (2x5 мл) и удаляют в вакууме, а затем 7% NH в CHOH, который также удаляют в вакууме. Результирующий остаток наносят на препаративную пластину и проявляют смесью 7%NH-метанол-CHCl (5:95). УФ-активную полосу средней полярности выделяют и продукт экстрагируют той же системой растворителей. Концентрирование экстракта в вакууме дает соединение Ex-194 в виде белого твердого вещества.
[0174] Способ по схеме 9 повторяют с подходящим "левосторонним" предшественником, получая соединение из таблицы XVI.
Таблица XVI
Соед. №
Структура
M+1 (R<sub>t</sub>)
Ex-195
<img file="00000224.jpg" he="34" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)метил)-7-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
396 (1,81)
ПРИМЕР 10: получение "правосторонних" предшественников, имеющих различные заместители по 7-C, из (7-бром-5-(2,4-диметоксибензиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)метанола и получение из них соединений по изобретению.
[0175] "Правосторонний" предшественник 2-хлорметил-5-(2,4-диметоксибензиламино)-7-циано-[1,2,4]-триазоло[1,5-c]хиназолин (промежуточный продукт-12) получают согласно схеме 10:
2
2
2
2
2
4
2
2
+
[0176] Стадия-1: смесь 7-бром-5-(2,4-диметоксибензиламино)-2-гидроксиметил-[1,2,4]-триазоло[1,5-c]хиназолина (200 мг, 0,45 ммоль, полученного согласно приведенным выше схемам 1 и 7, с использованием исходного материала 2-амино-3-бром-бензойной кислоты вместо 2-амино-3-метокси бензойной кислоты), цианида цинка (31,7 мг, 0,27 ммоль) и PdCl(dppf):CHCl растворяют в ДМФА (1 мл) и воде (0,1 мл). Результирующий прозрачный красный раствор дегазируют азотом, перемешивают и нагревают при 120°C в течение 14 час. МС-анализ реакционной смеси показывает отсутствие исходного бром-трициклического спирта и присутствие продукта нитрила (MH=391). Реакционную смесь гасят водой и органические вещества экстрагируют EtOAc. Органический экстракт дополнительно промывают водой, насыщенным солевым раствором и сушат над твердым безводным NaSO. Сырой продукт очищают методом препаративной ТСХ, проявляя пластину смесью EtOAc/CHCl (1:1). 7-Циано трициклический спирт выделяют в виде бежевого твердого вещества.
2
2
3
3
3
[0177] Стадия-2: раствор соединения (140 мг, 0,36 ммоль) в CHCl (2 мл) и CDCl (2 мл) охлаждают на бане со льдом и последовательно обрабатывают EtN (40 мг, 55 мкл; 0,395 ммоль) и MsCl (49 мг, 0,43 ммоль), заботясь о том, чтобы не использовать даже небольшой избыток EtN, избегая образования четвертичной соли. Через 5 мин. удаляют баню со льдом и реакционную смесь перемешивают при RT в течение 45 мин., последующий анализ (ТСХ, МС) показывает отсутствие спирта. Реакционную смесь разбавляют EtOAc и промывают водой, насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют, получая сырой мезилат.
+
2
2
3
2
2
[0178] Стадия-3: сырой мезилат снова растворяют в ацетоне (3 мл), обрабатывают твердым LiCl (76 мг, 1,79 ммоль) и перемешивают с нагреванием при 58°C в течение 3 час. После подтверждения завершения образования трициклического хлорида (MH=408/410), реакционную смесь охлаждают до RT и удаляют ацетон в вакууме. Остаток растворяют в CHCl:CHCl (4:1), промывают водой, насыщенным солевым раствором и концентрируют, получая 140 мг бежевого твердого вещества. Полученный таким образом сырой продукт очищают методом препаративной ТСХ (30% EtOAc-CHCl) до конечного промежуточного продукта-12 в виде не совсем белого твердого вещества.
[0179] Полученный выше промежуточный продукт-12 используют для получения соединений по изобретению согласно схеме 10a:
2
2.
2
4
3
2
2
+
[0180] Стадия-1: прозрачный раствор янтарного цвета полученного ранее 7-циано трициклического хлорида 12, (110 мг, 0,27 ммоль), 5,6,7, 8-тетрагидро-1,7-нафтиридина (85 мг, 0,37 ммоль) и основания Хюнига (0,14 мл: 104 мг, 0,807 ммоль) в безводном ДМФА (1 мл) перемешивают и нагревают при 80°C в течение 18 час. Реакционную смесь охлаждают до RT, разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органический экстракт промывают водой и насыщенным солевым раствором. Объединенные водные слои обратно экстрагируют CHCl Оба органических экстракта объединяют, сушат над твердым безводным NaSOи концентрируют, получая 140 мг бежевого твердого вещества. Сырой продукт очищают методом препаративной ТСХ (5% CHOH-CHCl) и основную флуоресцентную полосу, которая соответствует 2,4-диметоксибензил-защищенной форме соединения Ex-196, выделяют в виде белого твердого вещества, МС=507 (MH).
2
2
3
2
2
3
t
+
[0181] Стадия-2: полученную выше ДМБ-защищенную форму соединения Ex-196 растворяют в смеси CHCl:ТФУ (1 мл каждого) и перемешивают при 57°C в течение 4 час. Прозрачная реакционная смесь становится глубоко-фиолетовой, и МС показывает полное удаление ДМБ-защитной группы с получением соединения Ex-196 5-амино-2-((5,6-дигидро,7-нафтиридин-7(8H)-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-7-карбонитрила. Растворители удаляют на роторном испарителе и остаточную ТФУ удаляют посредством образования азеотропа с толуолом, получая желтое вязкое полутвердое вещество. Этот материал обрабатывают 7% NH в метаноле, перемешивают в течение 10 мин. и концентрируют, получая бежевое твердое вещество. Сырой продукт очищают методом препаративной ТСХ (CHCl с 7% NH в метаноле, 96:4), получая соединение Ex-196 в виде белого твердого вещества (77 мг, 87%). ЖХ-МС: 357 (MH); R=2,02.
[0182] Как показано в таблице XVII, соединение Ex-197 получают, применяя такую же методику.
Таблица XVII
Соед. №
Структура
M+1 (R<sub>t</sub>)
Ex-197
<img file="00000227.jpg" he="35" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)метил)-5-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-7-карбонитрил
343 (1,72)
[0183] "Правосторонний" предшественник 2-(хлорметил)-7-(метоксиметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин (промежуточный продукт-13) получают согласно схеме 10с:
Стадия A: метил 3-(метоксиметил)-2-нитробензоат
2
3
2
4
3
1
[0184] Смесь метил 3-(бромметил)-2-нитробензоата (2,00 г, 7,30 ммоль) и KCO (1,01 г, 7,30 ммоль) в 100 мл MeOH нагревают при 80°C в течение 2 час. Растворитель удаляют в вакууме. К остатку добавляют 150 мл EtOAc. Смесь промывают 150 мл воды и органическую фазу сушат над безводным NaSO. Затем ее концентрируют. Остаток очищают методом флэш-хроматографии, элюируя смесью 40% EtOAc/Hex и получая указанное в заголовке соединение. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,90-7,92 (м, 1H), 7,76-7,78 (м, 1H), 7,56-7,59 (м, 1H), 4,49 (с, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,39 (с, 3H).
Стадия B: метил 2-амино-3-(метоксиметил)бензоат
2
3
1
[0185] Раствор метил 3-(метоксиметил)-2-нитробензоата (850 мг, 3,77 ммоль), диизопропилэтиламина (0,125 мл, 0,755 ммоль) и Pd/C (402 мг, 0,377 ммоль) в 20 мл MeOH перемешивают при RT в атмосфере баллонного H в течение 50 мин. Раствор фильтруют через целит. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают на колонке, используя смесь 20% EtOAc/Hex, получая указанное в заголовке соединение. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,85-7,87 (м, 1H), 7,18-7,20 (м, 1H), 6,57-6,61 (м, 1H), 6,00-6,55 (ш.с, 2H), 4,49 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,32 (с, 3H).
Стадия C: 2-амино-8-(метоксиметил)хиназолин-4(3H)-он
1
[0186] К раствору метил 2-амино-3-(метоксиметил)бензоата (388 мг, 1,99 ммоль) в 7 мл эфира, добавляют 4N HCl в эфире (1,49 мл, 5,96 ммоль). Раствор перемешивают при RT в течение 5 мин. и затем обрабатывают 10 мл гексана. Результирующее твердое вещество собирают фильтрованием, получая 420 мг его HCl-соли в виде белого твердого вещества. Смесь этого материала (382 мг, 1,649 ммоль) и цианамида (416 мг, 9,89 ммоль) перемешивают в 3 мл эфира в течение 5 мин. Эфир удаляют в вакууме. Остаток перемешивают при 85°C в течение 3 час. Охлаждают его до RT и разбавляют 5 мл эфира. Твердое вещество собирают фильтрованием и промывают водой. Сушат его в вакууме, получая указанное в заголовке соединение. H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,80-11,05 (ш.с, 1H), 7,75-7,80 (м, 1H), 7,53-7,55 (м, 1H), 7,02-7,05 (м, 1H), 6,28-6,42 (ш.с, 2H), 4,62 (с, 2H), 3,30 (с, 3H).
Стадия D: N-(8-(метоксиметил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)ацетамид
2
2
3
1
[0187] Смесь 2-амино-8-(метоксиметил)хиназолин-4(3H)-она (680 мг, 3,31 ммоль) в 7 мл AcO нагревают при 140°C в течение 30 мин. Твердое вещество собирают фильтрованием. Фильтрат концентрируют в вакууме. К остатку добавляют 5 мл толуола. Смесь снова концентрируют в вакууме для удаления остаточного AcO. Твердый остаток объединяют с твердым веществом после фильтрования, получая указанное в заголовке соединение. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,18-8,20 (м, 1H), 7,69-7,75 (м, 1H), 7,36-7,40 (м, 1H), 4,76 (с, 2H), 3,49 (с, 3H), 2,33 (с, 3H).
Стадия E: N-(8-(метоксиметил)-4-(4H-1,2,4-триазол-4-ил)хиназолин-2-ил)ацетамид
[0188] К смеси N-(8-(метоксиметил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)ацетамида (320 мг, 1,29 ммоль) и 4H-1,2,4-триазола (894 мг, 12,94 ммоль) в 11 мл ацетонитрила добавляют диизопропилэтиламин (0,642 мл, 3,88 ммоль), а затем фосфорилтрихлорид (0,354 мл, 3,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при RT в течение 3 час. Твердое вещество собирают фильтрованием и промывают ацетонитрилом и EtOH, получая указанное в заголовке сырое соединение, загрязненное 4H-1,2,4-триазолом. Этот материал используют для дальнейших взаимодействий без дополнительной очистки. МС=299 [M+1].
Стадия F: N-(4-(2-(2-гидроксиацетил)гидразинил)-8-(метоксиметил)хиназолин-2-ил)ацетамид.
2
2
[0189] К смеси сырого N-(8-(метоксиметил)-4-(4H-1,2,4-триазол-4-ил)хиназолин-2-ил)ацетамида (306 мг, 1,026 ммоль), 2-гидроксиацетогидразида (1 10 мг, 1,22 ммоль) в ТГФ, добавляют диизопропилэтиламин (0,203 мл, 1,231 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 60°C в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат концентрируют. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 10% MeOH/CHCl и получая указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: 320 [M+1].
Стадия G: (5-амино-7-(метоксиметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)метанол
2
2
[0190] К раствору N-(4-(2-(2-гидроксиацетил)гидразинил)-8-(метоксиметил)хиназолин-2-ил)ацетамида (1 15 мг, 0,360 ммоль) в MeOH добавляют 2N водный NaOH (0,6 мл, 1,200 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при RT в течение 1 час. Смесь нейтрализуют посредством 2N HCl. Растворитель удаляют в вакууме. К остатку добавляют триметилсилил N-(триметилсилил)ацетимидат (1500 мг, 7,37 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 120°C в течение 1,5 час. Триметилсилил N-(триметилсилил)ацетимидат удаляют в вакууме. К остатку добавляют 2 мл MeOH и 1 каплю 12N HCl. Смесь концентрируют и остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 10% MeOH/CHCl и получая указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: 360 [M+1].
Стадия H: 2-(хлорметил
)-7-(метоксиметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
'
2
2
3
1
[0191] Раствор (5-амино-7-(метоксиметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)метанола (40 мг, 0,15 ммоль) в 3 мл тионилхлорида перемешивают при RT в течение 40 мин. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 8% MeOH/CHCl и получая указанное в заголовке соединение. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,29-8,31 (м, 1H), 7,79-7,81 (м, 1H), 7,42-7,45 (м, 1H), 5,72-5,85 (ш.с, 2H), 4,92 (с, 2H), 4,82 (с, 2H), 3,51 (с, 3H).
[0192] Соединение промежуточный продукт-13 используют для получения соединения Ex-198 согласно схеме 10d:
Получение 2-((5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)метил)-7-(метоксиметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амина (Ex-198)
2
3
2
2
19
19
7
+
[0193] К раствору 2-(хлорметил)-7-(метоксиметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амина (6 мг, 0,022 ммоль) и 6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридина (8,34 мг, 0,043 ммоль) в ДМФА добавляют диизопропилэтиламин (11,17 мг, 0,086 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение ночи. Смесь очищают методом ВЭЖХ Gilson (элюент: HO:CHCN), получая сырой продукт, который дополнительно очищают на препаративной ТСХ-пластине, элюируя смесью 8% MeOH/CHCl и получая указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ-МС t=1,76 мин. (UV 254 нм). Молекулярная масса, рассчитанная для формулы CHNO: 361,4; наблюдаемая: MH (ЖХ-МС) 362,2.
[0194] Аналогичный способ применяют для получения следующего соединения в таблице XVIII.
Таблица XVIII
Соед. №
Структура
ЭС-МС(М+1)
ЖХ-МСВремя удерж.
Ex-199
<img file="00000230.jpg" he="27" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((5,6-дигидро-1,7-нафтиридин-7(8H)-ил)метил)-7-(метоксиметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
376,2
0,81
[0195] Соединение промежуточный продукт-14 используют для синтеза соединения Ex-200 согласно схеме 10e:
Стадия A: N'-(2-хлор-8-метилхиназолин-4-ил)-2-гидроксиацетогидразид
2
2
2
2
1
[0196] К смеси 2,4-дихлор-8-метилхиназолина (640 мг, 3,00 ммоль) и 2-гидроксиацетогидразида (284 мг, 3,15 ммоль) добавляют 10 мл ТГФ, а затем диизопропилэтиламин (0,745 мл, 4,51 ммоль). Далее реакционную смесь нагревают при 65°C в течение 3 час. Смесь охлаждают до RT и разбавляют 10 мл CHCl. Результирующую смесь перемешивают при RT в течение 30 мин. Твердое вещество собирают фильтрованием и промывают CHCl, получая указанное в заголовке соединение. H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,41 (ш.с, 1H), 10,09 (с, 1H), 8,08-8,12 (м, 1H), 7,68-7,72 (м, 1H), 7,41 -7,47 (м, 1H), 5,60-5,66 (м, 1H), 4,02 (д, 2H), 2,50 (с, 3H).
Стадия B: N'-(2-((2,4-диметоксибензил)амино)-8-метилхиназолин-4-ил)-2-гидроксиацетогидразид
1
[0197] К раствору N'-(2-хлор-8-метилхиназолин-4-ил)-2-гидроксиацетогидразида (720 мг, 2,70 ммоль) в 7 мл ДМСО добавляют (2,4-диметоксифенил)метанамин (655 мг, 3,91 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,892 мл, 5,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 45 мин. Смесь охлаждают до RT. К реакционной смеси медленно добавляют 50 мл воды. Твердое вещество собирают фильтрованием и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение. H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,76 (ш.с, 1H), 9,18 (ш.с, 1H), 7,59-7,62 (м, 1H), 7,1 1-7,30 (м, 2H), 6,82-6,88 (м, 2H), 6,38-6,51 (м, 2H), 5,80 (ш.с, 1H), 4,35 (ш.с, 2H), 3,65-3,88 (м, 8H), 2,14 (с, 3H).
Стадия C: 5-((2,4-диметоксибензил)амино)-7-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)метанол
2
2
1
[0198] Смесь N'-(2-((2,4-диметоксибензил)амино)-8-метилхиназолин-4-ил)-2-гидроксиацетогидразида (1,05 г, 2,64 ммоль) в 10 мл триметилсилил N-(триметилсилил)ацетимидата нагревают при 110°C в течение 1,5 час. Триметилсилил N-(триметилсилил)ацетимидат удаляют в вакууме. К остатку добавляют 2 мл MeOH и 1 каплю 12N HCl. Смесь концентрируют и остаток очищают методом флэш-хроматографии, элюируя смесью 10% MeOH/CHCl и получая указанное в заголовке соединение. H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ δ 8,23-8,27 (м, 1H), 7,95-8,02 (м, 1H), 7,52-7,57 (м, 1H), 7,20-7,25 (м, 2H), 6,53 (с, 1H), 6,39-6,41 (м, 1 H), 5,54-5,62 (м, 1 H), 4,57-4,71 (м, 4H), 3,81 (с, 3H), 3,68 (с, 3H), 2,47 (с, 3H).
Стадия D: 2-(хлорметил)-N-(2,4-диметоксибензил)-7-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
2
2
2
2
2
4
2
2
[0199] К раствору (5-((2,4-диметоксибензил)амино)-7-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)метанола (900 мг, 2,372 ммоль) в 50 мл CHCl добавляют триэтиламин (1,091 мл, 7,83 ммоль). Смесь охлаждают до 0°C и затем добавляют метансульфонилхлорид (0,739 мл, 9,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 40 мин. Смесь разбавляют 50 мл CHCl и промывают водой. Органическую фазу сушат над NaSO. Затем смесь фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в 50 мл ацетона. Добавляют хлорид лития (704 мг, 16,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 65°C в течение 2 час. Большую часть растворителя удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл CHCl и 50 мл воды. Органические вещества выделяют и очищают методом флэш-хроматографии, элюируя смесью 70% EtOAc/Hex и получая указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: 398 [M+1].
Стадия E: 2-((5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)метил)-N-(2,4-диметоксибензил)-7-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
2
3
3
1
[0200] К раствору 2-(хлорметил)-N-(2,4-диметоксибензил)-7-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амина (20 мг, 0,050 ммоль) и 6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридина (19,41 мг, 0,101 ммоль) в 1 мл ДМФА добавляют диизопропилэтиламин (26,0 мг, 0,201 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение ночи. Смесь очищают методом ВЭЖХ Gilson (элюент: HO:CHCN), получая указанное в заголовке соединение. H ЯМР (400 МГц, CDCI) δ 8,48 (д, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,20-7,24 (м, 2H), 6,58-6,69 (ш.с, 1H), 6,40-6,47 (м, 2H), 4,94 (с, 4H), 4,72-4,78 (м, 4H), 3,87 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 2,66 (с, 3H).
Стадия F: 2-((5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H-ил)метил)-7-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин (Ex-200)
2
2
3
R
254нм
[0201] Раствор 2-((5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)метил)-N-(2,4-диметоксибензил)-7-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амина (32 мг, 0,066 ммоль) в 1 мл ТФУ перемешивают при 45°C в течение 5 час. в закупоренной пробирке. Растворитель удаляют в вакууме. К остатку добавляют 0,5 мл MeOH. К смеси добавляют 15 мл меси EtO/гексан (1:1). Твердое вещество собирают фильтрованием, получая сырой продукт. Его дополнительно очищают методом ВЭЖХ Gilson (элюент: HO:CHCN), получая указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ-МС t=1,82 мин. (UV).
18
17
7
+
Молекулярная масса, рассчитанная для формулы CHN: 331,2; наблюдаемая MH (ЖХ-МС) 332,2.
[0202] Соединение Ex-201, показанное в таблице XIX, получают из промежуточного продукта-14 и подходящего "левостороннего" предшественника, согласно схеме 10e.
Таблица XIX
Соед. №
Структура
ЭС-МС(М+1)
ЖХ-МСВремя удерж.
Ex-201
<img file="00000232.jpg" he="29" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((5,6-дигидро-1,7-нафтиридин-7(8H)-ил)метил)-7-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
346,2
1,85
ПРИМЕР 11:
2-((5,6-дигидро-1,7-нафтиридин-7(8H)-ил)метил)-7-(2-фторэтокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин (Ex-202)
[0203] Соединение Ex-202 получают из проиллюстрированного ранее соединения Ex-135 (смотри выше).
Стадия A: 5-амино-2-((5,6-дигидро-1,7-нафтиридин-7(8H)-ил)метил-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-7-ол
3
[0204] К суспензии полученного выше соединения Ex-135 2-((5,6-дигидро-1,7-нафтиридин-7(8H)-ил)метил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амина (350 мг, 0,968 ммоль) в DCE (4 мл) добавляют BBr (4,84 мл, 9,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в закупоренной пробирке при 90°C в течение 18 час. Смесь охлаждают и концентрируют в вакууме получая соответствующий 7-спирт. ЖХ-МС: 348 [M+1].
Стадия B: 2-((5,6-дигидро-1,7-нафтиридин-7(8H)-ил)метил)-7-(2-фторэтокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
2
3
2
4
3
[0205] К раствору 5-амино-2-((5,6-дигидро-1,7-нафтиридин-7(8H)-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-7-ола (7-спирт, полученный на стадии A, 30 мг, 0,086 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют CsCO (84 мг, 0,259 ммоль) и 2-фторэтилтозилат (22,62 мг, 0,104 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час., разбавляют ДХМ. Органический слой промывают HO, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка методом препаративной ТСХ (ДХМ:MeOH (7N NH) 1:20) дает соединение Ex-202. ЖХ-МС: 394 [M+1]. ВЭЖХ-время удерживания 1,53 мин.
[0206] Дополнительные соединения по изобретению получаются согласно схеме 11 из соответствующих 7-метоксисоединений и представлены таблице XX.
Таблица XX
Соед. №
Структура
ЖХ-МС(М+1)
ЖХ-МСВремя удерж.
Ex-203
<img file="00000234.jpg" he="30" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)метил)-7-этокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
362[М+1]
.58
Ex-204
<img file="00000235.jpg" he="29" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((5,6-дигидро-1,7-нафтиридин-7(8H)-ил)метил)-7-этокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
376[М+1]
.60
Ex-205
<img file="00000236.jpg" he="29" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-((5,6-дигидро-1,7-нафтиридин-7(8H)-ил)метил)-7-(фторметокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
380[М+1]
.58
ПРИМЕР 12:
получение соединений по изобретению с алкил-замещенным линкер
Стадия 1: (±)-3-гидроксибутангидразид
1
[0207] К перемешиваемому раствору метил (±)-3-гидроксибутирата (13,21 мл, 119 ммоль) в метаноле (74,1 мл) добавляют гидразингидрат (21,60 мл, 356 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. и затем охлаждают, выпаривают MeOH и избыток гидразина на 80°C водяной бане. Сырой материал охлаждают до -20°C, добавляют EtOH и перемешивают в течение 5 мин. Белое твердое вещество отфильтровывают, промывают холодным EtOH и сушат в высоком вакууме в течение 16 час., получая указанное в заголовке соединение, которое характеризуют H-ЯМР.
Стадия 2: (±)-N'-(2-хлор-8-метоксихиназолин-4-ил)-3-гидроксибутангидразид
[0208] К перемешиваемой суспензии 2,4-дихлор-8-метоксихиназолина (25 г, 109 ммоль) в 1,4-диоксане (404 мл) добавляют ДИПЭА (42,9 мл, 246 ммоль) и (±)-3-гидроксибутангидразид (14,18 г, 120 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают до 60°C в течение 16 час. После охлаждения реакционную смесь используют на следующей стадии без водной обработки и очистки. ЖХ-МС: 311 [M+1].
Стадия 3: (±)-N'-(2-((2,4-диметоксибензил)амино)-8-метоксихиназолин-4-ил)-3-гидроксибутангидразид
[0209] В сосуд с реакционной смесью со стадии B (33,9 г, 109 ммоль) добавляют ДИПЭА (32,4 мл, 185 ммоль) и (2,4-диметоксифенил)метанамин (24,58 мл, 164 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают до 100°C в течение 16 час. Охлаждают до комнатной температуры и растворитель выпаривают. Сырой продукт используют на следующей стадии без водной обработки и дополнительной очистки. ЖХ-МС: 442 [M+1].
Стадия 4: (±)-1-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)пропан-2-ол
[0210] К реакционной смеси со стадии C (48,2 г, 109 ммоль) в пробирке для работы под давлением добавляют (E)-триметилсилил N-(триметилсилил)ацетимидат (BSTA, 320 мл, 1310 ммоль) при комнатной температуре. Пробирку для работы под давлением закрывают крышкой и нагревают до 120°C в течение 16 час. После охлаждения реакционную смесь концентрируют в вакууме при нагревании. Остаток растворяют в MeOH (500 мл) и добавляют 4N HCl в диоксане (40,9 мл, 164 ммоль) при 0°C.
3
4
1
[0211] Реакционную смесь перемешивают при RT в течение 40 мин. и добавляют холодный водный насыщенный раствор NaHCO (1 л). Образовавшиеся белые осадки фильтруют, промывают водой. Влажное белое твердое вещество снова растворяют в смеси 10% MeOH/ДХМ (2 л). Органический слой сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение, которое характеризуют, применяя ЖХ-МС: 424 [M+1] и H ЯМР.
Стадия 5: (±)-1-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)пропан-2-ил 4-метилбензолсульфонат
3
4
[0212] К перемешиваемой суспензии (±)-1-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)пропан-2-ола (47,7 г, 113 ммоль) в ДХМ (1 126 мл) добавляют DMAP (20,64 г, 169 ммоль), триэтиламин (39,3 мл, 282 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждают до 0°C и затем медленно добавляют п-толуолсульфонилхлорид (32,2 г, 169 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 час. Реакционную смесь разбавляют ДХМ. Органический слой промывают 1N HCl (водн., 2 л), водой (1 л), насыщенным NaHCO(1 л) и насыщенным солевым раствором (1 л), сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают методом флэш-хроматографии (EtOAc:гексан 5:1), получая указанное в заголовке соединение, которое характеризуют, применяя ЖХ-МС: 578 [M+1].
Стадия 6: (±)-1-(5-амино-7-метокси-[1,2,4]триазоло[[1,5-c]хиназолин-2-ил)пропан-2-ил 4-метилбензолсульфонат
3
4
[0213] К (±)-1-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)пропан-2-ил 4-метилбензолсульфонату (57 г, 99 ммоль) добавляют ТФУ (658 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают до 55°C в течение 4 час. и охлаждают до комнатной температуры. ТФУ выпаривают и добавляют водный насыщенный раствор NaHCO. Получают фиолетовые осадки и разбавляют их смесью 10% MeOH/ДХМ. Гетерогенную смесь перемешивают в течение 4 час. и отфильтровывают нерастворимое фиолетовое твердое вещество. Органический слой сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают методом флэш-хроматографии (из смеси EtOAc:гексан 1:1 до 10% MeOH/ДХМ), получая указанное в заголовке соединение, которое характеризуют, применяя ЖХ-МС: 428 [M+1].
Стадия 7: (±)-7-метокси-2-(2-(2-метил-6,7-дигидрооксазоло[4,5-c]пиридин-5(4H)-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин (Ex-210)
1
[0214] К (±)-1-(5-амино-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)пропан-2-ил 4-метилбензолсульфонату (200 мг, 0,468 ммоль) в 1,4-диоксане (3200 мкл) добавляют ДИПЭА (163 мкл, 0,936 ммоль) и 2-метил-4,5,6,7-тетрагидрооксазоло[4,5-c]пиридин (129 мг, 0,936 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 16 час. После охлаждения растворитель выпаривают и сырой продукт очищают методом флэш-хроматографии (из сммеси EtOAc:гексан 1:1 до 10% MeOH/ДХМ), получая соединение Ex-210, которое характеризуют, применяя ЖХ-МС: 394 [M+1] и H ЯМР.
[0215] Соединения, показанные в таблице XXI, получают, применяя способы, описанные в примере 12. Энантиомерные формы получают из рацемата, разделяя их методом хиральной ВЭЖХ.
Таблица XXI
Соед. №
Структура
ЖХ-МС
Ex-211
<img file="00000238.jpg" he="25" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />(R)-7-метокси-2-(2-(2-метил-6,7-дигидрооксазоло[5,4-c]пиридин-5(4H)-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
394[М+1]
Ex-212
<img file="00000239.jpg" he="25" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />(S)-7-метокси-2-(2-(2-метил-6,7-дигидрооксазоло[5,4-c]пиридин-5(4H)-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
394[М+1]
Ex-214
<img file="00000240.jpg" he="25" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />(R)-7-метокси-2-(2-(2-метил-6,7-дигидрооксазоло[4,5-c]пиридин-5(4H)-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
394[М+1]
Ex-215
<img file="00000241.jpg" he="25" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />(S)-7-метокси-2-(2-(2-метил-6,7-дигидрооксазоло[4,5-c]пиридин-5(4H)-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
394[М+1]
Ex-216
<img file="00000242.jpg" he="25" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />(R)-7-метокси-2-(2-(2-метил-6,7-дигидротиазолo[5,4-c]пиридин-5(4H)-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
410[М+1]
Ex-217
<img file="00000243.jpg" he="25" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />(S)-7-метокси-2-(2-(2-метил-6,7-дигидротиазолo[5,4-c]пиридин-5(4H)-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
410[М+1]
Ex-218
<img file="00000244.jpg" he="24" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />(R)-7-метокси-2-(2-(2-метил-6,7-дигидротиазолo[4,5-c]пиридин-5(4H)-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
410[М+1]
Ex-219
<img file="00000245.jpg" he="25" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />(S)-7-метокси-2-(2-(2-метил-6,7-дигидротиазолo[4,5-c]пиридин-5(4H)-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
410[М+1]
Ex-220
<img file="00000246.jpg" he="24" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />(R)-7-метокси-2-(2-(2-метил-4H-пирроло[3,4-d]тиазол-5(6H)-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
396[М+1]
Ex-221
<img file="00000247.jpg" he="24" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />(R)-7-метокси-2-(2-(2-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
393[М+1]
Ex-222
<img file="00000248.jpg" he="24" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />(S)-7-метокси-2-(2-(2-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
393[М+1]
Ex-223
<img file="00000249.jpg" he="30" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />(R)-2-(2-(2-(дифторметил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-ил)пропил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
429[М+1]
Ex-224
<img file="00000250.jpg" he="30" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />(S)-2-(2-(2-(дифторметил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-ил)пропил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
429[М+1]
Ex-225
<img file="00000251.jpg" he="30" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />(R)-2-(2-(2-(дифторметил)-6,7-дигидротиазолo[5,4-c]пиридин-5(4H)-ил)пропил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
446[М+1]
Ex-226
<img file="00000252.jpg" he="30" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />(S)-7-метокси-2-(2-(2-(трифторметил)-6,7-дигидротиазолo[4,5-c]пиридин-5(4H)-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
464[М+1]
Ex-247
<img file="00000253.jpg" he="24" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />(R)-7-метокси-2-(2-(2-метил-4H-пирроло[3,4-d]оксазол-5(6H)-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
380[М+1]
Ex-248
<img file="00000254.jpg" he="25" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />(R)-7-метокси-2-(2-(2-метил-4H-пирроло[3,4-d]оксазол-5(6H)-ил)бутил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
394[М+1]
ПРИМЕР 13
: получение 2-(3-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)пропил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амина (Ex-227)
Стадия A: получение 2-(3-хлорпропил-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина (промежуточный продукт-15)
2
2
[0216] В SOCl (25 мл) суспендируют 3-(5-амино-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)пропан-1-ол (240 мг, 0,878 ммоль). Смесь перемешивают при RT в течение 1 час. и концентрируют в вакууме, обеспечивая полное удаление SOCl, получая соединение промежуточный продукт-15, ЖХ-МС: 293 [M+1].
Стадия B: получение 2-(3-(5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)пропил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амина (Ex-227)
2
[0217] Перемешивают 2-(3-хлорпропил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин (80 мг, 0,286 ммоль), 6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин (75 мг, 0,86 ммоль) и KI (142 мг, 0,858 ммоль) в ДМФА (2 мл) при 80°C в течение 18 час. Смесь охлаждают до RT, разбавляют ДХМ, промывают HO (3X), сушат и концентрируют. Хроматографическая очистка с использованием смеси MeOH/ДХМ (1:30-1:20-1:10) дает соединение Ex-227, ЖХ-МС: 379 [M+1].
[0218] Дополнительные соединения по изобретению, представленные ниже в таблице XXII, получают, используя промежуточный продукт-15 и подходящий левосторонний промежуточный продукт.
Таблица XXII
Соед. №
Структура
ЖХ-МС
Ex-228
<img file="00000256.jpg" he="35" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(3-(4-фторизоиндолин-2-ил)пропил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
393[М+1]
Ex-229
<img file="00000257.jpg" he="40" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(3-(5-фторизоиндолин-2-ил)пропил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
393[М+1]
Ex-230
<img file="00000258.jpg" he="39" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-метокси-2-(3-(5-(трифторметил)изоиндолин-2-ил)пропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
443[М+1]
ПРИМЕР 14:
получение 7-метокси-2-(2-(2,7,7-триметил-6,7-дигидро-оксазоло[5,4-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин.ТФУ (Ex-235)
Стадия A: бензил 3,3-диметил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат
4
[0219] Бензил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (5 г, 21 ммоль) в ТГФ (50 мл) охлаждают до 0°C. Медленно добавляют гидрид натрия (1,1 г, 43 ммоль), затем йодметан (3,0 мл, 47 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение 2 час., затем медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Добавляют насыщенный водный раствор NHCl и продукт экстрагируют EtOAc. Экстракт промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный таким образом сырой продукт очищают методом колоночной хроматографии на колонке со 100 г силикагеля при градиентном элюировании EtOAc/Hex, получая указанный в заголовке продукт в виде бесцветного масла.
Стадия B: бензил 5-бром-3,3-диметил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат
[0220] Бензил 3,3-диметил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (0,7 г, 2,7 ммоль) в ДХМ (10 мл) смешивают с фенилтриметиламмоний трибромидом (1,1 г, 3,0 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час. Смесь разбавляют ДХМ, промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Сырую смесь концентрируют, добавляют диэтиловый эфир и результирующий осадок отфильтровывают. Раствор концентрируют, получая указанное в заголовке соединение, и используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия C: бензил 2,7,7-триметил-6,7-дигидрооксазоло[5,4-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат.
[0221] Бензил 5-бром-3,3-диметил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (0,85 г, 2,5 ммоль) со стадии B смешивают с ацетамидом (0,74 г, 12,5 ммоль), нагревают до 120°C и перемешивают еще в течение 1,5 час. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют ДХМ, промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и раствор концентрируют. Концентрат очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле при градиентном элюировании (1:2 эфир/ДХМ-гексан). УФ-длину волны для сбора устанавливают 210 нм. Указанный в заголовке продукт получают в виде бесцветного масла.
Стадия D: 2,7,7-триметил-4,5,6,7-тетрагидрооксазоло[5,4-c]пиридин
[0222] Бензил 2,7,7-триметил-6,7-дигидрооксазоло[5,4-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат (0,17 г, 0,57 ммоль) в MeOH (8 мл) смешивают с 10% палладием на угле (0,050 г) и перемешивают в атмосфере баллонного водорода в течение 2 час. Смесь фильтруют и раствор концентрируют, получая указанный в заголовке продукт в виде масла.
Стадия E: 7-метокси-2-(2-(2,7,7-триметил-6,7-дигидрооксазоло[5,4-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин.ТФУ
[0223] 2-(2-Хлорэтил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин (0,12 г, 0,43 ммоль) смешивают с 2,7,7-триметил-4,5,6,7-тетрагидрооксазоло[5,4-c]пиридином (0,072 г, 0,43 ммоль), KI (0,22 г, 1,3 ммоль) и основанием Хюнига (0,075 мл, 0,43 ммоль) в ДМФА (1,5 мл), затем нагревают до 80°C в течение 15 час. Смесь разбавляют ДМФА и фильтруют. Раствор очищают методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой(C-18), элюируя смесью ацетонитрил/вода+0,1% ТФУ, получая соединение Ex-235, которое характеризуют ЖХ-МС: 408 [M+1].
[0224] Схема 14a иллюстрирует вариант получения, показанный на схеме 14.
Стадия A: 3,3-диметил-1-тозилпиперидин-4-он
2
2
[0225] 3,3-Диметилпиперидин-4-он гидрохлорид (4 г, 24,4 ммоль) в ДХМ (50 мл) в атмосфере азота перемешивают и охлаждают до 0°C. Добавляют тозилхлорид (4,7 г, 24,4 ммоль), DMAP (3,0 г, 24,4 ммоль) и TEA (6,82 мл, 49 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 2 час. и затем при непрерывном перемешивании нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Добавляют к реакционной смеси воду (100 мл). Продукт экстрагируют в CHCl (3×50 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, получая указанный в заголовке продукт, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия B: 5-бром-3,3-диметил-1-тозилпиперидин-4-он
[0226] К перемешиваемому раствору 3,3-диметил-1-тозилпиперидин-4-она (4,4 г, 16,0 ммоль) в ТГФ (32 мл) при комнатной температуре и в атмосфере азота добавляют тетрабутиламмоний трибромид (8,3 г, 17,2 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (100 мл) и промывают 1N HCl (47 мл), водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью гексан/этилацетат (0-100%, 30 мин.) и получая указанный в заголовке продукт в виде белого твердого вещества.
Стадия C: 2,7,7-триметил-5-тозил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин
[0227] К перемешиваемому раствору 5-бром-3,3-диметил-1-тозилпиперидин-4-она (2,5 г, 7,0 ммоль) в ДМФА (15 мл) в атмосфере азота добавляют тиоацетамид (0,63 г, 8,3 ммоль). Смесь перемешивают при 70°C в течение 2 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом (100 мл), промывают водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают и сырой продукт хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью гексан/этилацетат (0-100%, 25 мин.) и получая указанный в заголовке продукт в виде белого твердого вещества.
Стадия D: 2,7,7-триметил-4,5,6,7-тетрагидротиазолo[5,4-c]пиридин
2
2
[0228] В круглодонную колбу, содержащую 2,7,7-триметил-5-тозил-4,5,6,7-тетрагидротиазолo[5,4-c]пиридин (1,42 г, 4,22 ммоль), добавляют HBr (25 мл, 244 ммоль) и фенол (0,4 г, 4,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 90°C в течение 1 час. и затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют водой (30 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (2x50 мл). Водный слой подщелачивают (pH 14) гидроксидом натрия и продукт экстрагируют в CHCl/MeOH (10%) (3×100 мл)). После сушки над безводным сульфатом натрия растворитель выпаривают, получая указанный в заголовке продукт, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия E: получение 7-метокси-2-(2-(2,7,7-триметил-6,7-дигидротиазолo[5,4-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амина (Ex-240).
3
4
[0229] К перемешиваемому раствору 2-(5-амино-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)этил метансульфоната (1,39 г, 4,1 ммоль) в смеси диоксан/вода (4:1, 20 мл) добавляют 2,7,7-триметил-4,5,6,7-тетрагидротиазо[5,4-c]пиридин (0,50 г, 2,7 ммоль), KI (0,46 г, 2,7 ммоль) и основание Хюнига (0,50 мл, 2,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 70°C в течение 15 час. Реакционную смесь загружают в 100 г колонку Biotage с C18-обращенной фазой, элюируя смесью вода/ацетонитрил+0,1% ТФУ (0-30%, 30 мин.). Продукт собирают и ацетонитрил выпаривают. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3×30 мл) и промывают этилацетатный слой насыщенным раствором NaHCO (50 мл), водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). После сушки над MgSO смесь фильтруют и растворитель выпаривают, получая Ex-240 в виде белого твердого вещества, которое характеризуют ЖХ-МС: 424 [M+1].
ПРИМЕР 15
: получение 2-(2-(2,4-диметил-6,7-дигидрооксазоло[5,4-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амина (Ex-236) и получение 2-(2-(2,6-диметил-6,7-дигидрооксазоло[5,4-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амина (Ex-237)
Стадия A: 2-метилпиперидин-4-он гидрохлорид
[0230] В круглодонную колбу, содержащую трет-бутил-2-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (5 г, 23 ммоль), в атмосфере азота при 0°C добавляют соляную кислоту в диэтиловом эфире (24 мл, 47 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 2 час. и затем медленно перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, получая белое твердое вещество в виде указанного в заголовке продукта, который дополнительно сушат в высоком вакууме в течение 3 час. перед использованием на следующей стадии.
Стадия B: 2-метил-1-тозилпиперидин-4-он
2
2
[0231] 2-Метилпиперидин-4-он гидрохлорид (3,51 г, 23 ммоль) в ДХМ (50 мл) в атмосфере азота перемешивают и охлаждают до 0°C. Добавляют тозилхлорид (5 г, 26 ммоль) и TEA (11 мл, 77 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 2 час., затем при непрерывном перемешивании нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Добавляют к реакционной смеси 1N HCl (94 мл). Продукт экстрагируют в CHCl (3×50 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью гексан/этилацетат (0-100%) и получая указанный в заголовке продукт.
Стадия C: 3-бром-2-метил-1-тозилпиперидин-4-он и 5-бром-2-метил-1-тозилпиперидин-4-он
[0232] К перемешиваемому раствору 2-метил-1-тозилпиперидин-4-она (6,0 г, 23,0 ммоль) в ТГФ (32 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют тетрабутиламмоний трибромид (10,0 г, 23 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (100 мл) и промывают 1N HCl (47 мл), водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Указанные в заголовке продукты получают в виде смеси региоизомеров, которую используют на следующей стадии без очистки.
Стадия D: 2,4-диметил-5-тозил-4,5,6,7-тетрагидрооксазоло[5,4-c]пиридин и 2,6-диметил-5-тозил-4,5,6,7-тетрагидрооксазоло[5,4-c]пиридин
[0233] В круглодонную колбу, содержащую соединения 3-бром-2-метил-1-тозилпиперидин-4-он и 5-бром-2-метил-1-тозилпиперидин-4-он (3,2 г, 9,2 ммоль), добавляют ацетамид (2,73 г, 46,2 ммоль) и смесь перемешивают при 120°C в течение 2 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом (100 мл), затем промывают водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). После сушки над безводным сульфатом натрия растворитель выпаривают.
Сырой продукт хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью гексан/этилацетат (0-50%) и получая указанные в заголовке продукты в виде белого твердого вещества.
Стадия E: 2,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидрооксазоло[5,4-c]пиридин и 2,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидрооксазоло[5,4-c]пиридин
2
2
[0234] В круглодонную колбу, содержащую соединения 2,4-диметил-5-тозил-4,5,6,7-тетрагидрооксазоло[5,4-c]пиридин и 2,6-диметил-5-тозил-4,5,6,7-тетрагидрооксазоло[5,4-c]пиридин (0,60 г, 2,0 ммоль), добавляют HBr (11,5 мл, 102 ммоль) и фенол (0,2 г, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 90°C в течение 1 час. и затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют водой (30 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (2×50 мл). Водный слой подщелачивают (pH 14) гидроксидом натрия и продукт экстрагируют в смесь CHCl/MeOH (10%) (3x100 мл)). После сушки над безводным сульфатом натрия и фильтрования растворитель выпаривают, получая указанные в заголовке продукты, которые используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия F: получение 2-(2-(2,4-диметил-6,7-дигидрооксазоло[5,4-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амина (Ex-236) и получение 2-(2-(2,6-диметил-6,7-дигидрооксазоло[5,4-c]пиридин-5(4H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амина (Ex-237)
[0235] К перемешиваемому раствору 2-(5-амино-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)этил метансульфоната (0,435 г, 1,05 ммоль) в смеси диоксан/вода (4:1, 15 мл) добавляют смесь 2,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидрооксазоло[5,4-c]пиридина и 2,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидрооксазоло[5,4-c]пиридина (0,16 г, 1,05 ммоль), KI (0,175 г, 1,05 ммоль) и основание Хюнига (0,2 мл, 2,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 70°C в течение 15 час. Реакционную смесь загружают на 100 г колонку Biotage с C18-обращенной фазой, элюируя смесью вода/ацетонитрил+0,1% ТФУ (0-30%, 30 мин.) и получая смесь продуктов. Энантиомерные формы указанных в заголовке продуктов Ex-236 и Ex-237 разделяют методом хиральной ВЭЖХ, используя колонку AD-H, продукты характеризуют ЖХ-МС: 394 [M+1].
ПРИМЕР 16:
получение 7-метокси-2-(2-(2-метил-4H-пирроло[3,4-d]тиазол-5(6H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амина (Ex-14).
Стадия A: 2-метил-5-тозил-4,5,6,6a-тетрагидро-3aH-пирроло[3,4-d]тиазол-3a-ол
[0236] К перемешиваемому раствору 4-бром-1-тозилпирролидин-3-она (1 г, 3,14 ммоль) в ДМФА (12,57 мл) добавляют этантиоамид (0,236 г, 3,14 ммоль) при RT. Реакционную смесь нагревают до 60°C в течение 2 час.
3
3
4
[0237] После охлаждения до комнатной температуры, добавляют насыщенный водный раствор NaHCO. Водный слой экстрагируют EtOAc (250 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором NaHCO и насыщенным солевым раствором, сушат над MgSO, фильтруют и затем концентрируют. Сырое светло-коричневое твердое вещество используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия B: 2-метил-5-тозил-5,6-дигидро-4H-пирроло[3,4-d]тиазол.
2
2
4
[0238] К перемешиваемому раствору 2-метил-5-тозил-4,5,6,6a-тетрагидро-3aH-пирроло[3,4-d]тиазол-3a-ола (982 мг, 3,14 ммоль) в CHCl (13 мл) добавляют триэтиламин (4381 мкл, 31,4 ммоль) и по капле Ms-Cl (490 мкл, 6,29 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 30 мин. и нагревают до RT. После перемешивания при RT в течение 1 час. реакционную смесь разбавляют ДХМ и добавляют воду. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (24 г, 10% EtOAc/ДХМ), получая требуемый продукт.
Стадия C: 2-метил-5,6-дигидро-4H-пирроло[3,4-d]тиазол
2
4
4
[0239] К перемешиваемому раствору 2-метил-5-тозил-5,6-дигидро-4H-пирроло[3,4-d]тиазола (835 мг, 2,84 ммоль) в HBr (17 мл, 148 ммоль) в воде (48%) добавляют фенол (267 мг, 2,84 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при 90°C в течение 1,2 час. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 16 мл воды и экстрагируют EtO (40 мл × 2). Органический слой сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Водный слой подщелачивают твердым NaOH и экстрагируют ДХМ. ДХМ-слой сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют, получая требуемый продукт (масло).
[0240] Сырое масло используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия D: 7-метокси-2-(2-(2-метил-4H-пирроло[3,4-d]тиазол-5(6H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
4
4
[0241] К перемешиваемой суспензии 2-(5-амино-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)этил метансульфоната (9) (500 мг, 1,48 ммоль) в диоксане (9,5 мл) и воде (2,5мл) добавляют 2-метил-5,6-дигидро-4H-пирроло[3,4-d]тиазол (393 мг, 2,223 ммоль), KI (246 мг, 1,482 ммоль) и ДИПЭА (0,518 мл, 2,96 ммоль). Сосуд с реакционной смесью закрывают крышкой и перемешивают смесь при 70°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляют к реакционной смеси насыщенный водный раствор NHCl и экстрагируют ДХМ. Органический слой сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают методом колоночной флэш-хроматогграфии на силикагеле (10% MeOH/ДХМ), получая требуемый продукт.
[0242] Дополнительные соединения по изобретению, представленные ниже в таблице XXIII, получают, применяя способы, описанные на схеме 16, используя на стадии A подходящий амид.
Таблица XXIII
Соед. №
Структура
ЖХ-МС
Ех-241
<img file="00000263.jpg" he="23" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(2-циклопропил-4H-пирроло[3,4-d]тиазол-5(6H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
408[М+1]
Ех-242
<img file="00000264.jpg" he="23" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(2-изопропил-4H-пирроло[3,4-d]тиазол-5(6H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
410[М+1]
Ех-243
<img file="00000265.jpg" he="23" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(2-этил-4H-пирроло[3,4-d]тиазол-5(6H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
396[М+1]
ПРИМЕР 17:
получение 7-метокси-2-(2-(2-метил-4H-пирроло[3,4-d]оксазол-5(6H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амина (Ex-244)
Стадия A: трет-бутил 3-ацетамидо-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат.
3
4
[0243] К перемешиваемому раствору трет-бутил 3-амино-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (5,6 г, 27,7 ммоль) в ДХМ (277 мл) добавляют TEA (3,86 мл, 27,7 ммоль) и ацетилхлорид (1,969 мл, 27,7 ммоль) по капле при -20°C. Реакционную смесь перемешивают при -20°C в течение 1,5 час. Реакционную смесь гасят, добавляя 20 мл MeOH. Реакционную смесь интенсивно перемешивают в течение 10 мин. Добавляют насыщенный раствор NaHCO (водный, 400 мл), экстрагируют смесью 10% MeOH/ДХМ (x3) и органический слой сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют, получая трет-бутил 3-ацетамидо-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат. Сырой продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия B: трет-бутил 3-ацетамидо-4-оксопирролидин-1-карбоксилат
.
3
4
[0244] К перемешиваемому раствору 3-ацетамидо-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (4,5 г, 18,42 ммоль) в ДХМ (184 мл) добавляют периодинан Десс-Мартина (11,72 г, 27,6 ммоль) при RT. Реакционную смесь перемешивают при RT в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют ДХМ и промывают насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (x2), водным раствором NaHCO (x2) и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают методом колоночной флэш-хроматогграфии на силикагеле (100% ДХМ до 50% EtOAc/ДХМ), получая трет-бутил 3-ацетамидо-4-оксопирролидин-1-карбоксилат.
Стадия C: трет-бутил 2-метил-4H-пирроло[3,4-d]оксазол-5(6H)-карбоксилат
.
3
4
[0245] К перемешиваемому раствору гексахлорэтана (2,57 мл, 22,70 ммоль) и трифенилфосфина (7,15 г, 27,2 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляют при комнатной температуре триэтиламин (10,13 мл, 72,6 ммоль). Добавляют по капле раствор трет-бутил 3-ацетамидо-4-оксопирролидин-1-карбоксилата (2,2 г, 9,08 ммоль) в ДХМ (80 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Добавляют насыщенный водный раствор NaHCO. Реакционную смесь экстрагируют ДХМ. Органический слой сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают методом колоночной флэш-хроматогграфии на силикагеле (40 г, 100% гексан до 1/1 EtOAc/Hex до 100% EtOAc), получая трет-бутил 2-метил-4H-пирроло[3,4-d]оксазол-5(6H)-карбоксилат.
Стадия D: 2-метил-5,6-дигидро-4H-пирроло[3,4-d]оксазол
[0246] В круглодонную колбу c трет-бутил 2-метил-4H-пирроло[3,4-d]оксазол-5(6H)-карбоксилатом (675 мг, 3,0 ммоль) добавляют при комнатной температуре 4N HCl (13 мл, 45 ммоль) в диоксане. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают и сырой продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия E: 7-метокси-2-(2-(2-метил-4H-пирроло[3,4-d]оксазол-5(6H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
3
4
[0247] К перемешиваемой суспензии 2-(5-амино-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)этил 4-метилбензолсульфоната (450 мг, 1,1 ммоль), который можно получить, применяя схему синтеза, аналогичную схеме 1, в диоксане (7 мл) и воде (0,8 мл) добавляют при комнатной температуре ДИПЭА (0,57 мл, 3,8 ммоль) и 2-метил-5,6-дигидро-4H-пирроло[3,4-d]оксазол (262 мг, 1,6 ммоль). Сосуд с реакционной смесью закрывают и нагревают до 75°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют ДХМ и промывают насыщенным водным раствором NaHCO. Органический слой сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают методом колоночной флэш-хроматогграфии на силикагеле (40 г, 10% MeOH/ДХМ), получая 7-метокси-2-(2-(2-метил-4H-пирроло[3,4-d]оксазол-5(6H)-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин (Ex-244), который характеризуют ЖХ-МС: 366 [M+1].
[0248] Дополнительные соединения по изобретению, представленные ниже в таблице XXIV, получают, применяя способы, аналогичные способу, описанному на схеме 17.
Таблица XXIV
Соед. №
Структура
ЖХ-МС
Ex-245
<img file="00000267.jpg" he="23" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(2-циклопропил-4H-пирроло[3,4-d]оксазол-5(6H)-ил)этил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин
392[M+1}
A
активность соединений по изобретению
2
a
2a
2a
[0249] Аффинность связывания соединений по изобретению с человеческим рецептором A определяют в конкурентном исследовании связывания, применяя методику близкой сцинтилляции. Таким образом, 0,3 мкг мембран клеток HEK293, экспрессирующих человеческий рецептор A, инкубируют с соединением по изобретению при концентрациях от 3000 нМ до 0,15 нМ в реакционной смеси, содержащей также 0,5 нМ меченой тритием формы 5-амино-7-[2-фенетил]-2-(фуран-2-ил)-7H-пиразоло[4,3-e][1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина (меченое тритием соединение) и 100 мкг SPA гранул силиката иттрия, покрытых агглютинином из проростков пшеницы, в течение 1 час. с перемешиванием при комнатной температуре. Затем гранулам дают осесть на дно ячеек в течение 1 час., после чего определяют связанную с мембранами радиоактивность, подсчитывая сцинтилляции на ридере микропланшетов TopCount. Определяют значения Ki, используя уравнение Ченга-Прусоффа.
2a
Краткое изложение материалов и способов, применяемых для определения A-активности:
Материалы
[0250] Клетки HEK293, экспрессирующие аденозиновые 2a рецепторы человека, крысы, собаки или обезьяны (приобретаемые у Perkin-Elmer #RBHA2AM400UA).
[0251] Меченое тритием соединение получают на месте по MRL Radiochemistry, согласно опубликованным способам.
[0252] SPA гранулы силиката иттрия, покрытые агглютинином из проростков пшеницы (GE Healthcare #RPNQ0023) разводят до 25 мг/мл в исследовательском буфере.
2
[0253] Исследовательский буфер получают: фосфатный солевой буфер в модификации Дюльбекко без кальцияимагния+10 мМ MgCl.
[0254] Аденозиндеаминаза из кишечника теленка, 10 мг/2 мл (Roche #10102105001).
[0255] ДМСО
[0256] Стандартный антагонист A2a (9-хлор-1-(2-фуранил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин от Tocris Bioscience).
Разведение соединений
[0257] Производят восемь 1:3 серийных разведений в 100% ДМСО, исходя из 3 мМ исходного раствора соединения.
[0258] Переносят 50 нл соединения на 384-ячеечный планшет OptiPlate (Perkin Elmer).
[0259] Обычно варьируют конечные концентрации используемого в исследовании соединения от 3000 нМ до 0,152 нМ.
Радиоизотоп
[0260] Разводят раствор меченого тритием соединения до 1,25 нМ в исследовательском буфере. Этот раствор является 2,5X-раствором. Конечная концентрация в исследовании составляет 0,5 нМ. Рассчитывают концентрацию, вычисляя две 5 мкл аликвоты.
Подготовка мембран
[0261] Используют 0,25 мкг мембран/ячейка. Разводят мембраны до 9,7 мкг/мл в исследовательском буфере. Обрабатывают аденозиндеаминазой (ADA), 20 мкг/мл, в течение 15 мин. при комнатной температуре для разрушения эндогенного аденозина.
Смесь мембраны-гранулы
[0262] Используют SPA гранулы силиката иттрия (100 мкг/ячейка), покрытые агглютенином проростков пшеницы.
[0263] Смешивают ADA-обработанные мембраны и SPA гранулы вместе в течение 30 мин. до исследования.
Исследовательский комплект
[0264] На планшет Perkin-Elmer Optiplate-384, содержащий титр соединения, добавляют 20 мкл 2,5X-раствора меченого тритием соединения и 30 мкл смеси мембраны-гранулы. Инкубируют 1 час при комнатной температуре с перемешиванием.
[0265] Включают ячейки с общим связыванием (исследовательский буфер+1% ДМСО) и неспецифическим связыванием (CGS 15943, 1 мкМ).
Подсчет
[0266] Позволяют гранулам осаждаться в течение 1 час.
[0267] Производят подсчет на TopCount.
Вычисления
[0268] Для определения EC50 используют программу аппроксимация кривой (то есть, Prism, Activity Base, Chemcart). Значение Ki рассчитывают, используя уравнение Ченга-Прусоффа:
Ki=EC50/(1+(концентрация радиолиганда/Kd)).
[0269] Применяя описанный выше метод исследования, получают следующие результаты, используя различные описанные здесь соединения по изобретению. Каждый пример исследуемого соединения сообщают в следующем формате: номер примера: A2a EC50 в нМ. Таким образом, применяя описанное выше исследование, определяют, что соединение Ex-1 имеет EC50 4,0 нМ, и это сообщают как "Ex-1: A2a=4,0".