Витаминно-пребиотическое иммуностимулирующее средство
VITAMIN-PREBIOTIC IMMUNOSTIMULATING AGENT

Изобретение относится к области медицины, в частности, фармацевтической промышленности, выпускающей препараты витаминов, применяемых в качестве вспомогательных средств для профилактики и лечения различных заболеваний.
В настоящее время широко применяются таблетированные формы аскорбиновой кислоты в виде биологически активных добавок (БАД) и лекарственных средств. Промышленностью выпускается два класса таблеток аскорбиновой кислоты.
Первый класс - таблетки стандартного состава, которые содержат аскорбиновую кислоту трех различных дозировок следующего состава:
- аскорбиновая кислота - 100 мг, глюкоза - 684 мг, вспомогательные вещества: натрия крахмала гликолят 8,0 мг, кальция стеарат 8,0 мг (РК-ЛС-5№010510) или кислота аскорбиновая 100,0 мг, глюкоза 877,0 мг, стеариновая кислота 10 мг, ароматизатор пищевой 10 мг (РК-ЛС-5№003747/09-180509);
- кислота аскорбиновая - 0,05 г, глюкоза моногидрат- 0,483 г, вспомогательные вещества: крахмал картофельный, тальк, кальция стеарат до массы 0,5 г (РК-ЛС-5№015550);
- кислота аскорбиновая - 0,025 г, глюкоза моногидрат- 0,7 г, вспомогательные вещества: крахмал картофельный 0,15 г, тальк 0,03 г, кальция стеарат 0,03 г, сахар до массы 3,0 г, (РК-ЛС-5№015550);
Известна БАД (Патент РФ №2426454) в виде таблеток массой 0,57-3,2 г, содержащих аскорбиновую кислоту и вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, г на таблетку: кислота аскорбиновая 0,009250-0,0297; крахмал картофельный 0,0285-0,1258; кальция стеарат 0,001-0,0116; стеариновая кислота 0,001-0,0116; аэросил 0,002-0,0233; ароматизатор 0,00114-0,0076; фруктоза или глюкоза, или сахар, или их смеси - остальное.
Второй класс таблеток аскорбиновой кислоты - таблетки, содержащие продукты переработки растительного сырья (нестандартного состава) и вспомогательные вещества (глюкоза, сахар, крахмал, стеарат кальция, аэросил).
Например, известна биологически активная добавка общеукрепляющего действия, включающая аскорбиновую кислоту, стеарат кальция и сахар, которая дополнительно содержит цветочную пыльцу при следующем соотношении компонентов в г на таблетку массой 0,25 г: кислота аскорбиновая 0,0200-0,0350, цветочная пыльца 0,0250-0,1000, стеарат кальция 0,0025, сахар остальное (Патент РФ 2303990).
Известен состав биологически активной добавки, обладающей общеукрепляющим действием, включающей аскорбиновую кислоту, продукты переработки лекарственных растений в виде сухих концентратов экстракта крапивы и настойки мяты перечной и вспомогательные вещества в виде стеарата кальция и сахара при следующем соотношении компонентов, г на таблетку массой 0,25 г: кислота аскорбиновая 0,0200-0,0350, сухой концентрат экстракта крапивы жидкого 0,0001-0,0004, сухой концентрат настойки мяты перечной 0,0001-0,0004, стеарат кальция 0,0025, сахар остальное (Патент РФ 2303991).
Известна биологически активная добавка, обладающая общеукрепляющим действием, включающая аскорбиновую кислоту, продукты переработки растительного сырья в виде сухих концентратов сиропов вишни и малины и вспомогательные вещества в виде крахмала, стеарата кальция и сахара при следующем соотношении компонентов на таблетку массой 0,25 г, в г: сухой концентрат сиропа вишни 0,00011-0,00044, сухой концентрат сиропа малины 0,00011-0,00044, кислота аскорбиновая 0,0200-0,0350, крахмал 0,0250-0,1000, стеарат кальция 0,0025, сахар остальное (Патент РФ 2292748).
Преимуществом данного класса таблеток является то, что они содержат в составе комплекс природных элементов и витаминов, дополнительное поступление в организм которых оказывает общеукрепляющее, профилактическое, иммуностимулирующее действие, что особенно важно в неблагоприятных условиях внешней среды при повышенных физических и эмоциональных нагрузках. Недостатком перечисленных БАД является ограниченная область применения, связанная с высоким содержанием сахара и/или глюкозы, не допустимых при сахарном диабете и нарушениях углеводного обмена.
Известно витаминно-пребиотическое средство - таблетки массой от 0,95 до 3,15 г, получаемые методом прямого прессования, содержащее аскорбиновую кислоту, подсластитель, пребиотик, лубрикант, ароматизатор в виде таблеток, отличающееся тем, что содержит компоненты в следующем соотношении, % мас: аскорбиновая кислота 0,73-11,05, подсластитель 33,30-68,50, пребиотик 17,20-63,93, лубрикант 0,50-2,50, ароматизатор 0,75-1,50, при этом в качестве пребиотика используется изомальт, или инулин, или олигофруктоза, а подсластителя - глюкоза или мальтит [1] (Прототип).
Основными недостатками вариантов таблеток аскорбиновой кислоты (прототип) являются:
- недостаточные органолептические свойства;
- узкий спектр фармакологической эффективности.
Целью настоящего изобретения является получение витаминного препарата в форме таблеток массой от 0,95 до 4,0 г, имеющих прочность более 140 Н, распадаемость до 30 минут, прочность на истирание не менее 97%, обладающих высокими органолептическими характеристиками, отличающихся фармакологической безопасностью, эффективностью, стабильностью при производстве и хранении.
Поставленная цель достигается тем, что разработан состав витаминно-пребиотического иммуностимулирующего средства в виде таблеток массой от 0,95 до 4,0 г, содержащих витамины, пребиотики, иммуностимуляторы, связующие, лубриканты, вкусоароматические добавки, отличающееся тем, что содержит компоненты в следующем соотношении, % масс.:
Витамины
0,58-11,05
Пребиотики
46,11-94,93
Иммуностимуляторы
2,5-12,5
Связующие
0,00-25,26
Лубриканты
0,74-2,00
Вкусоароматические добавки
0,00-8,42
При этом заявленное витаминно-пребиотическое иммуностимулирующее средство содержит в качестве:
- витаминов - аскорбиновую кислоту и/или смеси поливитаминные;
- пребиотиков - изомальт, эритрол (предпочтительно), мальтит, инулин и/или их смеси;
- иммуностимуляторов - экстракты и/или измельченные и высушенные пряности, например, корень имбиря, листья карри, базилика, куркуму и/или их смеси;
- лубриканта - стеариновую кислоту, кальция/ магния стеарат и/или их смеси;
- связующего - полиолы (фруктоза, собит, мальтодекстрин, инулин), крахмальных клейстер и/или концентраты соков лимона, клюквы (предпочтительно) и др.
Сущностью изобретения является то, что в заявленном составе, по сравнению с известным, предлагается:
- использование в составе комбинации веществ, обладающих иммуностимулирующим (экстракты и/или измельченные и высушенные пряности, например, корень имбиря, листья карри, базилика куркума и/или их смеси);
- использование в составе полиолов и веществ с пребиотическим действием (изомальт, мальтит, эритрол, инулин и/или их смеси), разрешенных для применения лицам с нарушением углеводного обмена и имеющим повышенный риск развития кариеса;
- новое соотношение ингредиентов.
Технический результат заключается в получении витаминно-пребиотического иммуностимулирующего средства, отличающегося:
- фармакологической безопасностью (низким гликемическим индексом),
- эффективностью при простудных и иных неосложненных заболеваниях, обусловленную сочетанием иммуностимулирующего действия экстрактов и/или измельченных и высушенных пряностей, например, корень имбиря, листья карри, базилика, куркумы с пребиотическим полиолов (изомальт, мальтит, эритрол, инулин и/или их смеси).
- высокими органолептическими свойствами (менее сладкий вкус, охлаждающее действие сорбита, эритрола во рту, острый вкус имбиря, запах листьев карри, базилика),
- стабильностью при производстве и хранении.
Таким образом, новым в заявленном составе витаминно-пребиотического иммуностимулирующего средства является то, что в качестве наполнителя содержатся пребиотики (изомальт, инулин, олигофруктоза), витамины и пряности, обладающие выраженным иммунитет стимулирующим действием и соотношение ингредиентов. Это позволяет:
- разрешить применение диабетикам, лицам, склонным к заболеванию кариесом, аллергией на сахара,
- рекомендовать разработанное средство для вспомогательной терапии и профилактики простудных и воспалительных заболеваний,
- изменить параметры ведения технологических операций,
- увеличить стабильность действующего вещества при производстве и хранении.
Предлагаемое соотношение действующих и вспомогательных веществ и нормы ведения технологического процесса являются оптимальными и позволяют получать таблетки соответствующие требованиям фармакопеи ГФ XIII и действующей НД [2] с использованием стандартного промышленного оборудования.
Витаминно-пребиотическое иммуностимулирующее средство получают следующим образом. В смеситель загружают 46,11-94,93 кг пребиотика (эритрола предпочтительно) и увлажняют до 25,26 кг 70%-80% раствора связующего (сорбитолового или фруктозного сиропа предпочтительно). Гранулируют влажную массу через сетку с ячейками 2-4 мм. Сушат до влажности 1,0-3,0%. Гранулируют через сито 1-2 мм. Полученный гранулят смешивают с 0,58-11,05 кг витаминов (аскорбиновой кислоты предпочтительно), 0,74-2,00 кг лубрикантов (стеарата магния предпочтительно), до 8,42 кг смеси лимонной кислоты и ароматизатора порошкообразного «Лимон» (предпочтительно). Перемешивают.
Данное соотношение ингредиентов необходимо для обеспечения качества таблеток по требованиям ГФ XIII и [2], прочностью на раздавливание не менее 140Н. содержания действующего вещества (аскорбиновой кислоты) 0,023-0,105 г в одной таблетке массой от 0,95 до 4,0 г соответственно (табл. 1 и 2 опыты №№2-4).
Нижний предел содержания компонентов выбран из расчета прочности таблеток на уровне прототипа более 140 Н. Верхний предел установлен по продолжительности распадаемости таблеток (не более 30 минут) соответственно требованиям [2] (пример 1 табл. 2).
Верхний предел концентрации ингредиентов и массы таблетки так же основан на конструктивной особенности таблеточного пресса РТМ-41, не позволяющей производить таблетки диаметром более 24 мм, соответственно массой более 4,3 г.
Заявленное витаминно-пребиотическое иммуностимулирующее средство предусматривает применение в качестве пребиотиков - веществ, разрешенных для применения в пищевой и медицинской промышленности, сладость которых сравнима со сладостью глюкозы, но калорийность значительно ниже - эритрол, инулин (0 ккал/100 г), сорбит и другие полиолы (240 ккал/100 г).
Научно доказано, что потребление глюкозы увеличивает риск развития диабета, особенно у лиц с повышенным содержанием сахара в крови или имеющих нарушения углеводного обмена (метаболический синдром), способствует развитию кариеса. Поэтому замена глюкозы на полиол позволяет расширить круг потенциальных потребителей таблеток аскорбиновой кислоты, включив в него диабетиков и лиц, страдающих нарушениями углеводного обмена.
По органолептическим свойствам (общий вкус) заявленное соотношение ингредиентов имеет более высокий процент хороших оценок, чем прототип (пример 1, табл. 3, оп. №№2-4). Это объясняется прекрасным добавлением вкуса и аромата пряностей (имбирь, базилик. Карри). Относительно низкая сладость объясняется тем, что в составе разработанного средства содержатся пребиотики, обладающие менее выраженным сладким вкусом. В случае полной замены глюкозы на эритрол или сорбит, сладость которого равна сладости глюкозы (пример 1 табл. 3) изменение вкуса неразличимо. Дополнительно респонденты отметили особо приятный охлаждающий эффект эритрола в сочетании с пряным имбиря таблеток опыт №3 табл. 1 и 3.
Заявленным составом витаминно-пребиотического иммуностимулирующего средства предусмотрено использование веществ с низким гликемическим индексом, обладающих пребиотическими свойствами (инулин, изомальт, эритрол, сорбитол). Показано, что употребление пребиотиков способствует увеличению биодоступности витаминов и микроэлементов [3], приводит к улучшению пищевого и иммунного статуса организма, способствует нормализации микрофлоры ротовой полости, реминерализации тканей зубов [4]. Кроме того введение в состав таблеток пребиотиков позволяет интенсифицировать технологический процесс таблетирования, снизить его стоимость. Например таблетки (пример 1 №№4 и 5 табл. 1) получены методом прямого прессования, который характеризуется снижением энергии прессования [5], увеличением прочности таблеток [6], повышением стабильности при хранении [7] в сравнении с другими.
При разработке состава заявленного средства исследовали возможность применения различных пребиотиков: изомальт, ксилит, инулин, маннит, олигофруктоза, сорбит (пример 2). В результате экспериментов установлено, что только применение эритрола, сорбитола, изомальта, инулина, олигофруктозы позволяет получать таблетки методом прямого прессования, качество которых соответствует требованиям фармакопеи.
Эритрол, ксилит, мальтит требуют дополнительной переработки - влажной грануляции раствором связующего для получения гранул, способных к таблетированию. Заявленным составом установлены связующие полиолы (фруктоза, собит, мальтодекстрин, инулин), крахмальных клейстер и/или концентраты соков лимона, клюквы (предпочтительно) в концентрации до 25,26%. Увеличение выше заявленного предела не целесообразно, т.к. приводит к чрезмерной прочности таблеток и распадаемости более 30 минут (пример 2).
Иммуностимулирующим ингредиентом в составе заявленного витаминно-пребиотического иммуностимулирующего средства (2,5-12,5%) предложены пряности, разрешенные к применению в пищевой промышленности, имеющие клинически доказанные соответствующие свойства.
Имбирь является корневищем растения Zingiber officinale.
Имбирь - пряность, которая обладает характерным ароматом и мягкой остротой, которая содержит летучие ароматические масла, вяжущие вещества (олеорезины), крахмал, белки и другие вещества [8].
Клинически доказано, что имбирь снимает тошноту и рвоту, в том числе, у беременных женщин [9], при укачивании [10], в послеоперационном периоде [11] и при химиотерапии [12].
Установлено, что экстракты корня имбиря повышают моторику желудочно-кишечного тракта [13].
В научной литературе имеются данные об иммуностимулирующем действии препаратов имбиря [14]. Имбирь показан при простуде [15], гриппе [16], (United States Patent 9205122) воспалительных заболеваниях (United States Patent 10245296), при ревматоидном артрите [17], для нормализации микрофлоры кишечника [18], поддержания мышечной массы (United States Patent 8703209), улучшения когнитивных функций (United States Patent 9844521), болезнях бронхолегочной системы (United States Patent 8394423).
Этот эффект, по нашему мнению, многократно будет усиливаться сочетанием в составе заявленного средства витаминов и пребиотических веществ, стимулирующих рост полезной микрофлоры кишечника. Следует отметить, отсутствие негативных фармакологических явлений этой смеси, т.к. установлено, что имбирный порошок не влияет на скорость опорожнения кишечника [19].
Анализ патентной литературы свидетельствует о множестве лекарственных форм биологически-активных веществ имбиря.
Порошок - комплексный препарат, содержащий экстракт имбиря, аминокислот и других БАВ (United States Patent Application 20170360733). Пилюли сахарные на основе сока имбиря (CN 105901731A).
Таблетки, полученные прессованием смеси порошка корня имбиря с другим лекарственным растительным сырьем (CN 106139060A), порошком кава-кавы (CN101041056A), рисовой мукой (CN 107410961А), орехами и корнем солодки (CN 106616614А).
Заявлен состав диспергируемых таблеток и гранул смеси коричневого сахара и порошка имбиря (CN 1736471 А).
Известен способ получения таблеток покрытых оболочкой на основе полиолов без сахара (CN 100417337C), таблеток для лечения простуды (Патент РФ 2246311), иммунитета (Патент РФ 2241478), памяти (Патент РФ 2241479).
Представленные выше данные научной и патентной литературы свидетельствуют о том, что имбирь является ценным фармацевтическим сырьем, введение которого в состав таблеток аскорбиновой кислоты является рациональным для повышения их спектра фармакологического действия, вкусоароматической составляющей и рекламной привлекательности.
Одновременно в составе заявленного средства установлены листья карри, куркума и базилик, обладающие доказанными иммуностимулирующими свойствами для профилактики и лечения вирусных заболеваний гриппа, герпеса, зика, эбола и ковид-19 [20, 21, 22].
Таким образом, сочетание витаминов, пребиотиков, пряностей с доказанными иммуностимулирующими свойствами является главным преимуществом заявленного средства в сравнении с прототипом. Концентрация пряностей (2,5-12,5%) установлена в результате исследования вкусоароматических отзывов респондентов. Уменьшение или увеличение концентрации выше заявленных пределов существенно ухудшает вкус образцов заявленного средства (пример 1 табл. 3 оп. №№2-4 в сравнении с №№1 и 5).
Для придания таблеткам высоких органолептических свойств в заявленном составе предусмотрен вкусоароматический компонент 0,00-8,42% (предпочтительно смесь лимонной кислоты с порошковым ароматизатором «Лимон»). Установлено, что именно такое количество ароматизатора характеризуется наибольшим числом положительных оценок экспертов-дегустаторов (пример 3). Показано, что добавление жидкого ароматизатора в заявленных пределах, практически не влияет на сыпучесть таблеточной массы.
Концентрация лубриканта (кальция/магния стеарата, кислоты стеариновой) 0,74-2,00% является оптимальной и установлена экспериментально. Уменьшение количества лубрикантов менее 0,74% ухудшает скользящие свойства таблеточной массы и прочность таблеток, а увеличение более 2,0% ухудшает органолептические показатели таблеток и приводит к налипанию таблеточной массы на поверхность пресс-инструмента (см. пример 4).
Для более однородного перемешивания таблеточной смеси можно стеариновую кислоту измельчать в смеси с наполнителем с использованием стандартного оборудования. Полученную тритурацию 1/10 добавлять в конец процесса перемешивания. Однако это не является обязательным условием, т.к. однородного смешения можно добиться с помощью эффективной работы сухого смесителя.
Полученную смесь таблетируют на промышленном таблетпрессе РТМ-12 пуансонами диаметром 14 мм (таблетки массой 1,0 г) или 20 мм (таблетки массой 3,0 г) или 24 мм (таблетки массой 4,0 г). Отклонение от средней массы таблетки от 0,95 до 1,05 г, 2,85-3,15 г и 3,8-4,0 г соответственно. Таблетки массой за указанными пределами не удовлетворяют требованиям фармакопеи. Заявленный настоящим изобретением состав витаминного средства обеспечивает устойчивое прессование при высоких скоростях вращения ротора таблеточного пресса (20-40 оборотов в минуту) при сохранении прочности получаемых таблеток не менее 140 Н.
Как видно из вышеизложенного, только предложенные интервалы соотношений ингредиентов являются оптимальными и позволяют получить более эффективное витаминно-пребиотическое иммуностимулирующее средство в виде таблеток, соответствующих требованиям нормативно-технической документации по всем показателям и стабильных при хранении (пример 5).
Пример 1
В лабораторных условиях получали таблетки заявленного витаминно-пребиотического иммуностилирующего средства и прототипа. В смеситель загружали расчетные навески аскорбиновой кислоты (ФС 42-2668-95), порошка корня имбиря (TP ТС 021/2012), лимонной кислоты (ГОСТ 908-2004), ароматизатора «Лимон» (TP ТС 021/2012), стеарата кальция (ТУ 6-22-05800165-722-93), перемешивали. Эритрол увлажняли 70% сиропом сорбита, сушили до влажности 1-3%. Полученный гранулят смешивали в смесителе (опыты №№1-3).
Изомальт (Palatinit DC-100) смешивали с фруктозой в соотношении 70/30. Полученную смесь добавляли к расчетным навескам остальных ингредиентов (опыт №).
Сорбит смешивали с порошком имбиря, аскорбиновой кислотой, ароматизатором лимонной кислотой, стеаратом кальция.
Для получения таблеток прототипа в смеситель последовательно загружали 53,40 г изомальта, 33,6 г глюкозы, 1,0 г стеарата магния, 1,0 г аскорбиновой кислоты, 2,0 г ароматизатора, перемешивали.
Опытные и контрольные таблеточные массы прессовали пуансонами диаметром 14 мм, 20 мм и 24 мм (таблетки массой 0,8-1,0 г и 2,6-3,0 г, 4,0-4,4 г соответственно) таблеточного пресса РТМ-12 со скоростью вращения ротора 22 об/мин.
Составы заявленного средства и прототипа представлены в таблице 1. Опытные составы №№2-4 установлены в пределах, заявленных формулой изобретения. Опыты №№1, 5 находятся за рамками заявленных пределов.
Полученные таблетки подвергали испытаниям на соответствие требованиям ГФ XIII и стандарта качества [2]. Результаты представлены в таблице 2. Распадаемость, прочность на истирание и среднюю массу таблеток определяли в соответствии с методиками ГФ XIII. Сыпучесть определяли по принятой методике [23]. Прочность определяли с помощью тестера Erweka TBN 125D.
В ходе разработки состава витаминного средства оценивали органолептические характеристики полученных таблеток в сравнении с прототипом. В таблице 3 представлены результаты дегустации образцов группой из 10 добровольцев с целью сравнения органолептических показателей заявленного витаминного средства в сравнении с прототипом 1 и образцами за заявленными пределами (табл. 1 прототип и оп. №№1-5 табл. 1).
Представленные данные свидетельствуют о том, что по органолептическим свойствам заявленное средство имеет более высокий процент положительных оценок, чем прототип. Варианты №№2-4 получили существенно больший процент положительных оценок, чем опыты №№1 и 5.
Пример 2.
Таблетки заявленного витаминного средства получали в полном соответствии, как указано в примере 1 (оп. 3 и прототип табл. 1) за исключением того, что вместо изомальта использовали различные пребиотики: ксилит (Xilitol HFG), инулин (Beneo GR), изомальт (Palatinit DC-100), маннит (Mannitol HFG), олигофруктоза (Beneo P95), сорбит (ud-chemie). Полученные смеси прессовали пуансонами таблеточного пресса РТМ-12 диаметром 14 мм. Свойства таблеток определяли по методикам ГФ XIII.
Установлено, что прямое прессование смеси возможно только, если она содержит в качестве перебиотика сорбит, изомальт, инулин или олигофруктозу. Прессование других пребиотиков, сопровождается затиранием таблеточной массы на поверхность пуансонов, недостаточной прочностью таблеток и несоответствию их внешнего вида требованиям фармакопеи (сколы и расслоения).
Поэтому для прессования эритрола, маннита, ксилита предложено ввести в технологический процесс дополнительную стадию влажной грануляции.
В опытах использовали различные связующие вещества для грануляции полиолов. Установлено, что увлажнение эритрола сорбитоловым или фруктозным сиропом 70-80%, или крахмальным клейстером 10%, или раствором желатина 25%, или концентратом брусничного сока 12% св. с последующей сушкой позволяет получать гранулы сыпучестью 6-10 г/сек, достаточными пластическими свойствами для устойчивого прессования таблеток прочностью более 140Н.
В опытах исследовали возможность замены части аскорбиновой кислоты на премикс поливитаминный Н30305 (DSM-group). Эксперименты проводили в условиях примера 1 опыт №3. Грануляцию проводили концентратом лимонного сока (ГОСТ 32102-2013) 72% с.в. которого загружали 1/10 от общей массы смеси.
Установлено, что полученные таблетки полностью удовлетворяют требованиям [2].
В лабораторных условиях получали образцы таблеток заявленного средства методом (табл. 1 опыт №2) с использованием различных количеств ароматизатора жидкого (Союзопторг - Малина 653 966) или порошкообразного (Союзоптторг-Лимон 522).
Установлено, что добавление жидкого ароматизатора в количествах, установленных в заявленных пределах практически не влияет на сыпучесть таблеточной массы. Введение жидкого ароматизатора в количестве, превышающем пределы, приводит к снижению сыпучести ниже прототипа. Исключение ароматизатора ухудшает вкус таблеток. Одновременно исследовали влияние концентрации лимонной кислоты на вкус получаемых таблеток. Было установлено, что оптимальным является введение в состав вкусоароматической компоненты лимонной кислоты, но не более 1% от массы таблетки.
Пример 3.
2
2
В опыте исследовали возможность замены эритрола на объемный подсластитель - сорбит. Таблетки заявленного витаминного средства получали в полном соответствии, как указано в примере 1 (табл. 1, оп. №3) за исключением того, что вместо эритрола использовали сорбит. Полученные смеси прессовали пуансонами таблеточного пресса. Сыпучесть таблеточной массы составила 8,91±0,23 г/сек, коэффициент Хеккеля 0,0086±0,001 см/Кгс, давление начала пластической деформации 116±10 Кгс/см качество получаемых таблеток соответствует требованиям [2], (средняя масса таблеток 2,70±0,02, диаметр 20,0 мм, распадаемость 29 минут, прочность 150,5±2,8 Н, прочность на истирание 99,0%. Результатами дегустации подтверждены отличные органолептические свойства таблеток на уровне прототипа. Установлено устойчивое прессование смеси.
Пример 4.
2
Для определения влияния лубрикантов на давление выталкивания таблеток из матриц готовили таблеточные смеси таким же образом, как описано в примере 1 (табл. 1 оп. №3), добавляли различные количества стеаратов, перемешивали. Навеску порошка 1,0 г загружали в матрицу. Затем прессовали пуансонами диаметром 14 мм гидравлического пресса при 100 кгс/см, время выдержки при давлении 15-25 сек. Снимали верхний пуансон, нагружали нижний пуансон усилием гидравлического пресса, отмечая при этом возникающее давление выталкивания. В качестве контроля использовали таблетки прототипа.
Введение в состав лубрикантов практически в два раза снижает усилие выталкивания таблеток из матриц. Снижение концентрации стеаратов менее 0,74% приводит к увеличению усилия выталкивания таблеток из матриц выше прототипа, затиранию массы на поверхности матриц. Это является причиной быстрого износа пресс инструмента. Превышение более 2% нецелесообразно, т.к. приводит к налипанию таблеточной массы на поверхность пресс-инструмента. Поэтому предложено при прессовании таблеток заявленного витаминного средства использовать в качестве лубриканта стеараты кальция или магния в количестве 0,74-2,0%.
Пример 5.
Для получения таблеток состава (пример 1, табл. 1, оп. №3) в смеситель последовательно загружали 83,63 кг эритрола и увлажняли 10 кг 70% сорбитолового сиропа. Гранулировали влажную массу через сетку с ячейками 2-4 мм. Сушили до влажности 1,0-3,0%. Гранулировали через сито 1-2 мм. Полученный гранулят смешивали с 0,95 кг аскорбиновой кислоты, 1,78 кг стеарата магния, 1,0 кг лимонной кислоты и 1,0 кг ароматизатора «Лимон» порошкообразного. Перемешивали.
Прессовали таблетки диаметром 20 мм масса 2,7±0,2 г. Практический выход составил 98,2% от теоретически возможного. Результат испытания качества таблеток по требованиям [2] представлен в табл. 4.
Как видно из таблицы 4, заявленное витаминно-пребиотическое иммуностимулирующее средство по показателям качества практически не отличается от прототипа и соответствует нормативам, установленным ГФ XIII.
Полученные таблетки расфасовывали в банки оранжевого стекла из стекломассы с треугольным венчиком типа БДС 60-27,5-OC-1 по ТУ 64-2-239-79, укупоренные крышками натягиваемыми типа 1.2-27,5 по ОСТ 64-2-87-81 и исследовали стабильность качественных и количественных свойств при хранении методом «ускоренного старения» [24] при температуре 45 град. С.
Представленные в таблице данные свидетельствуют о том, что заявленное витаминно-пребиотическое иммуностимулирующее средство стабильно при хранении в течение одного года.
Список литературы
1. Витаминно-пребиотическое средство Патент РФ №2567508.
2. Биологически активная добавка к пище «Аскорбинка без сахара» Технические условия ТУ 10.89.19-007-05766117-2020.
3. Cruz Serrano; Jose Antonio METHOD FOR OBTAINING A MIXTURE OF PROBIOTICS, PREBIOTICS NUTRIENTS WITH SYNERGISTIC SYMBIOTIC ACTION United States Patent Application 20110212224 September 1, 2011.
4. Kauko K.  Sugar Alcohols, Caries Incidence, and Remineralization of Caries Lesions: A Literature Review International Journal of Dentistry/Volume 2010 (2010), Article ID 981072.
5.  J,  V. Energy evaluation of the compaction process of directly compressible isomalt. Ceska Slov Farm. 2011 Feb; 60(l):l 1-6.
6. Steven Hathaway, Michael G. Lindley Isomaltulose is of use for direct compression of tablets. US 4572916 A 25 фев. 1986.
7. Mareen Smuda Degradation Pathways of Vitamin С Angewandte Chemie International Edition Volume 52, Issue 18, pages 4887-4891, April 26, 2013.
8. Govindarijan, CRC Crit. Rev. в Food Sci. и Nutr. 17: 1-96, 1982.
9. Fischer-Rasmussen et al., Europ. J Obstetrics & Gynocol and Reprod Biology 38: 19-24, 1990.
10. Grontved et al., ORL 48: 282-286, 1986; Grontved et al., Acta Otolaryngol (Stockh) 105: 45-49, 1988.
11. Phillips et al. Anesthesia 48: 715-717, 1993.
12. Conlin, Диссертация Abstr. Intl. 47: 3297B, 1987.
13. Yamahara et al., Chem Pharm Bull., 38: 430-431, 1990.
14. Mansoor KA, Qadan F, Schmidt M, Qinna NA, Badr M, Matalka KZ. A Functional Food Mixture "Protector" Reinforces the Protective Immune Parameters against Viral Flu Infection in Mice. Nutrients. 2018 Jun 8; 10(6). pii: E743. doi: 10.3390/nu10060743.
15. John LJ, Shantakumari N. Herbal Medicines Use During Pregnancy: A Review from the Middle East. Oman Med J. 2015 Jul; 30(4):229-36
16. Qidwai W, Alim SR, Dhanani RH, Jehangir S, Nasrullah A, Raza A. Use of folk remedies among patients in Karachi Pakistan. J Ayub Med Coll Abbottabad. 2003 Apr-Jun; 15(2):31-3.
17. Aryaeian N, Shahram F, Mahmoudi M, Tavakoli H, Yousefi B, Arablou T, Jafari Karegar S. The effect of ginger supplementation on some immunity and inflammation intermediate genes expression in patients with active Rheumatoid Arthritis. Gene. 2019 May 25; 698:179-185. doi: 10.1016/j.gene.2019.01.048. Epub 2019 Mar 4.
18. 18Teng Y, Ren Y, Sayed M, Hu X, Lei C, Kumar A, Hutchins E, Mu J, Deng Z, Luo C, Sundaram K, Sriwastva MK, Zhang L, Hsieh M, Reiman R, Haribabu B, Yan J, Jala VR, Miller DM, Van Keuren-Jensen K, Merchant ML, McClain CJ, Park JW, Egilmez NK, Zhang HG. Plant-Derived Exosomal MicroRNAs Shape the Gut Microbiota. Cell Host Microbe. 2018 Nov 14; 24(5):637-652.e8. doi: 10.1016/j.chom.2018.10.001. Epub 2018 Oct 25.
19. Phillips et al., Anesthesia 48: 393-395, 1993.
20. J Basic Clin Physiol Pharmacol. 2014 May 1;25(2):211-5. Augmented primary humoral immune response and decreased cell-mediated immunity by Murraya koenigii in rats. Nouri-Vaskeh M, Afshan H, Malek Mahdavi A, Alizadeh L, Fan X, Zarei M.
21. Curcumin ameliorates health-related quality of life in patients with liver cirrhosis: A randomized, double-blind placebo-controlled trial. Complement Ther Med. 2020 Mar; 49:102351. doi: 10.1016/j.ctim.2020.102351. Epub 2020 Feb 19.
22. NSl DNA vaccination protects against Zika infection through Τ cell-mediated immunity in immunocompetent mice.
23. Grubor-Bauk B, Wijesundara DK, Masavuli M, Abbink P, Peterson RL, Prow NA, Larocca RA, Mekonnen ZA, Shrestha A, Eyre NS, Beard MR, Gummow J, Carr J, Robertson SA, Hayball JD, Barouch DH, Gowans EJ. Sci Adv. 2019 Dec 1 l;5(12):eaax2388. doi: 10.1126/sciadv.aax2388. eCollection 2019 Dec.
24. Вальтер М.Б., Тютенков O.JL, Филлипин H.A. Текст./ Постадийный контроль в производстве таблеток. - М.: Медицина, 1982. - С. 114.
25. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков хранения лекарственных средств на основе метода ускоренного старения при повышенной температуре МЗ СССР И-42-2-82. - М.: 1983. - 13 с.