АМИДЫ ХИНОЛИНА И ХИНАЗОЛИНА, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ
AMIDES OF QUINOLINE AND QUINAZOLINE, USEFUL AS A SODIUM CHANNEL MODULATORS

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
По данной заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США № 61/759,300, зарегистрированной 31 января 2013 года, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к соединениям, применимым в качестве ингибиторов натриевых каналов. Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым композициям, содержащим соединения согласно настоящему изобретению, и к способам использования композиций для лечения различных нарушений, включая боль.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Боль представляет собой защитный механизм, который позволяет здоровым животным избежать повреждения тканей и предотвратить дальнейшее повреждение пораженных тканей. Тем не менее, существует множество состояний, при которых боль продолжается, несмотря на отсутствие ее практической ценности, или при которых ингибирование боли могло бы оказать благоприятное воздействие на пациента. Нейропатическая боль представляет собой форму хронической боли, обусловленную повреждением сенсорных нервов (Dieleman, J.P., et al., Incidence rates and treatment of neuropathic pain conditions in the general population. Pain, 2008. 137(3): p. 681-8). Нейропатическая боль может быть разделена на две категории: боль, обусловленную генерализованным метаболическим повреждением нервов, и боль, обусловленную повреждением отдельного нерва. Метаболические нейропатии включают в себя постгерпетическую нейропатию, диабетическую нейропатию и нейропатию, индуцированную лекарствами. Симптомы повреждений отдельных нервов включают в себя боль после ампутации, боль вследствие постхирургического повреждения нервов и повреждения типа ущемления нервов подобно нейропатической боли в спине.
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
+
Потенциалзависимые натриевые каналы (Na) играют ключевую роль в передаче болевого электрического сигнала. Na являются ключевыми биологическими медиаторами передачи электрического сигнала, поскольку они являются основными медиаторами быстрого возрастания потенциала действия во многих типах возбудимых клеток (например, нейронах, скелетных миоцитах, сердечных миоцитах). Доказательство роли этих каналов в нормальной физиологии, патологические состояния, возникающие вследствие мутаций в генах натриевых каналов, доклинические испытания на моделях животных и клиническая фармакология известных средств, модулирующих натриевые каналы, все это указывает на центральную роль Na в восприятии боли (Rush, A.M. and T.R. Cummins, Painful Research: Identification of a Small-Molecule Inhibitor that Selectively Targets Na1.8 Sodium Channels. Mol Interv, 2007. 7(4): p. 192-5); England, S., Voltage-gated sodium channels: the search for subtype-selective analgesics. Expert Opin Investig Drugs 17 (12), p. 1849-64 (2008); Krafte, D. S. and Bannon, A. W., Sodium channels and nociception: recent concepts and therapeutic opportunities. Curr Opin Pharmacol 8 (1), p. 50-56 (2008)). Na являются основными медиаторами быстрого возрастания потенциала действия во многих типах возбудимых клеток (например, нейроны, скелетные миоциты, сердечные миоциты), а потому являются ключевыми для инициации передачи сигнала указанными клетками (Hille, Bertil, Ion Channels of Excitable Membranes, Third ed. (Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA, 2001)). В связи с участием Na в процессе инициации и передачи сигналов нейронами, антагонисты, которые уменьшают токи через Na, могут предотвращать или снижать передачу сигнала нейронами, и, Na каналы уже давно считаются подходящими мишенями для снижения боли при состояниях, когда наблюдается чрезмерная возбудимость (Chahine, M., Chatelier, A., Babich, O., and Krupp, J. J., Voltage-gated sodium channels in neurological disorders. CNS Neurol Disord Drug Targets 7 (2), 144 (2008)). Некоторые клинически используемые анальгетики были идентифицированы как ингибиторы Na каналов. Местные анестетики, такие как лидокаин, блокируют боль путем ингибирования Na каналов, и также сделано предположение, что другие соединения, такие как карбамазепин, ламотригин и трициклические антидепрессанты, доказанные в качестве эффективных с точки зрения снижения боли, действуют посредством ингибирования натриевых каналов (Soderpalm, B., Anticonvulsants: aspects of their mechanisms of action. Eur J Pain 6 Suppl A, p. 3-9 (2002); Wang, G. K., Mitchell, J., and Wang, S. Y., Block of persistent late Na currents by antidepressant sertraline and paroxetine. J Membr Biol 222 (2), p. 79-90 (2008)).
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
Na образуют подсемейство в суперсемействе потенциалзависимых ионных каналов и включают в себя 9 изоформ, обозначаемых Na1.1-Na1.9. Тканевая локализация девяти изоформ очень сильно различается. Na1.4 представляет собой основной натриевый канал скелетной мускулатуры, а Na1.5 представляет собой основной натриевый канал сердечных миоцитов. Na1.7, Na1.8 и Na1.9 локализованы, главным образом, в периферической нервной системе, тогда как Na1.1, Na1.2, Na1.3 и Na1.6 представляют собой нейронные каналы, обнаруживаемые как в центральной, так и в периферической нервной системе. Функциональное поведение этих девяти изоформ сходно, но отличается особенностями их потенциалзависимого и кинетического поведения (Catterall, W. A., Goldin, A. L., and Waxman, S. G., International Union of Pharmacology. XLVII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels. Pharmacol Rev 57 (4), 397 (2005)).
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
+
2+
+
+
+
2+
+
Сразу после их открытия, Na1.8 каналы были идентифицированы как подходящие мишени для анальгезии (Akopian, A.N., L. Sivilotti, and J.N. Wood, A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons. Nature, 1996. 379(6562): p. 257-62). С тех пор было показано, что Na1.8 является наиболее значимым переносчиком натриевого тока, который поддерживает потенциал действия, возникающий в малых DRG нейронах (Blair, N.T. and B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TTX)-sensitive Na+ current, TTX-resistant Na current, and Ca current in the action potentials of nociceptive sensory neurons. J Neurosci., 2002. 22(23): p. 10277-90). Na1.8 необходимы для спонтанного возбуждения в поврежденных нейронах, например, в нейронах, которые обеспечивают нейропатическую боль (Roza, C., et al., The tetrodotoxin-resistant Na channel Na1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice. J. Physiol., 2003. 550(Pt 3): p. 921-6; Jarvis, M.F., et al., A-803467, a potent and selective Na1.8 sodium channel blocker, attenuates neuropathic and inflammatory pain in the rat. Proc Natl Acad Sci. U S A, 2007. 104(20): p. 8520-5; Joshi, S.K., et al., Involvement of the TTX-resistant sodium channel Nav1.8 in inflammatory and neuropathic,but not post-operative, pain states. Pain, 2006. 123(1-2): pp. 75-82; Lai, J., et al., Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, Na1.8. Pain, 2002. 95(1-2): p. 143-52; Dong, X.W., et al., Small interfering RNA-mediated selective knockdown of Na()1.8 tetrodotoxin-resistant sodium channel reverses mechanical allodynia in neuropathic rats. Neuroscience, 2007. 146(2): p. 812-21; Huang, H.L., et al., Proteomic profiling of neuromas reveals alterations in protein composition and local protein synthesis in hyper-excitable nerves. Mol Pain, 2008. 4: p. 33; Black, J.A., et al., Multiple sodium channel isoforms and mitogen-activated protein kinases are present in painful human neuromas. Ann Neurol, 2008. 64(6): p. 644-53; Coward, K., et al., Immunolocalization of SNS/PN3 and NaN/SNS2 sodium channels in human pain states. Pain, 2000. 85(1-2): p. 41-50; Yiangou, Y., et al., SNS/PN3 and SNS2/NaN sodium channel-like immunoreactivity in human adult and neonate injured sensory nerves. FEBS Lett, 2000. 467(2-3): p. 249-52; Ruangsri, S., et al., Relationship of axonal voltage-gated sodium channel 1.8 (Na1.8) mRNA accumulation to sciatic nerve injury-induced painful neuropathy in rats. J Biol Chem. 286(46): p. 39836-47). Малые DRG нейроны, в которых экспрессируется Na1.8, включают в себя ноцицепторы, крайне важные для передачи болевого сигнала. Na1.8 представляет собой первичный канал, который опосредует потенциалы действия с большой амплитудой в малых нейронах дорзальных корешковых ганглиев (Blair, N.T. and B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TTX)-sensitive Na current, TTX-resistant Na current, and Ca current in the action potentials of nociceptive sensory neurons. J Neurosci., 2002. 22(23): p. 10277-90). Na1.8 необходим для быстрых повторяющихся потенциалов действия в ноцицепторах и для спонтанной активности поврежденных нейронов (Choi, J.S. and S.G. Waxman, Physiological interactions between Na1.7 and Na1.8 sodium channels: a computer simulation study. J Neurophysiol. 106(6): p. 3173-84; Renganathan, M., T.R. Cummins, and S.G. Waxman, Contribution of Na()1.8 sodium channels to action potential electrogenesis in DRG neurons. J Neurophysiol., 2001. 86(2): p. 629-40; Roza, C., et al., The tetrodotoxin-resistant Na channel Na1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice. J Physiol., 2003. 550(Pt 3): p. 921-6). В деполяризованных или поврежденных DRG нейронах Na1.8, по-видимому, представляет собой первичный фактор гипервозбудимости (Rush, A.M., et al., A single sodium channel mutation produces hyper-or hypoexcitability in different types of neurons. Proc Natl Acad Sci USA, 2006. 103(21): p. 8245-50). В некоторых моделях боли на животных было показано, что уровни экспрессии мРНК Na1.8 увеличены в DRG (Sun, W., et al., Reduced conduction failure of the main axon of polymodal nociceptive C-fibres contributes to painful diabetic neuropathy in rats. Brain. 135(Pt 2): p. 359-75; Strickland, I.T., et al., Changes in the expression of Na1.7, Na1.8 and Na1.9 in a distinct population of dorsal root ganglia innervating the rat knee joint in a model of chronic inflammatory joint pain. Eur J Pain, 2008. 12(5): p. 564-72; Qiu, F., et al., Increased expression of tetrodotoxin-resistant sodium channels Na1.8 and Na1.9 within dorsal root ganglia in a rat model of bone cancer pain. Neurosci. Lett. 512(2): p. 61-6).
V
V
V
V
V
V
Основным недостатком известных ингибиторов Na является узкое терапевтическое окно, и это, по-видимому, является следствием недостатка селективности их изоформ. Поскольку Na1.8 ограничены, главным образом, нейронами, чувствительными к боли, селективные Na1.8 блокаторы, по-видимому, не индуцируют побочные эффекты, характерные для неселективных блокаторов Na. Соответственно, существует потребность в разработке дополнительных антагонистов Na каналов, предпочтительно антагонистов, которые более селективны в отношении Na1.8 и обладают большей мощностью наряду с повышенной метаболической стабильностью и с меньшим количеством побочных эффектов.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Так, было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли и композиции применимы в качестве ингибиторов потенциалзависимых натриевых каналов.
Такие соединения или их фармацевтически приемлемые соли характеризуются общей формулой I:
I;
или их фармацевтически приемлемая соль.
Указанные соединения и фармацевтически приемлемые соли и композиции применимы для лечения или ослабления тяжести ряда заболеваний, нарушений или состояний, включая без ограничения хроническую боль, кишечную боль, нейропатическую боль, скелетно-мышечную боль, острую боль, воспалительную боль, боль вследствие злокачественной опухоли, идиопатическую боль, рассеянный склероз, синдром Шарко-Мари-Тута, недержание или сердечную аритмию.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно одному аспекту, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:
I;
или их фармацевтически приемлемой соли,
где в каждом случае независимо:
Y представляет собой C или N;
1
1
W
Ar представляет собой 5-6-членное ароматическое моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, где упомянутое кольцо необязательно конденсировано с 5-членным моноциклическим ароматическим кольцом, содержащим 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, где Ar содержит m заместителей, каждый из которых независимо выбирают из -WR;
m представляет собой целое число от 0 до 5 включительно;
1
6
1
6
2
1
6
2
W представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO-;
W
2
2
3
3
1
6
R отсутствует, представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF, OCF или 3-6 членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, R′ представляет собой C-Cалкил;
1
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, и где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
2
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
3
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
4
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
5
X
R представляет собой H, галоген, CN или -X-R;
5′
X
R представляет собой H, галоген, CN или -X-R;
6
X
R представляет собой H, галоген, CN или -X-R;
6′
X
R представляет собой H, галоген, CN или -X-R;
7
X
R представляет собой H, галоген, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-; и
X
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, представляет собой H или C-Cциклоалифатическую группу, где до двух несмежных элементов CH упомянутой C-Cциклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила.
th
th
Применительно к настоящему изобретению, химические элементы определены в соответствии с Периодической Таблицей элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75 Ed. Кроме того, основные принципы органической химии описаны в «Organic Chemistry», Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и «March's Advanced Organic Chemistry», 5 Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.
Описанные в настоящем документе соединения согласно настоящему изобретению могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, такими как в общем смысле представленные выше, или представленные на примере отдельных классов, подклассов и видов согласно настоящему изобретению. Используемые в настоящем документе переменные в формуле I охватывают конкретные группы, например, такие как алкил и арил. Средний специалист в данной области техники должен понимать, что комбинации заместителей, предусмотренные настоящим изобретением, представляют собой такие комбинации, которые приводят к образованию стабильных или химически возможных соединений. Используемый в настоящем документе термин «стабильный» относится к соединениям, которые по существу не изменяются при воздействии условий, предусматривающих их получение, определение и предпочтительно их восстановление, очистку и применение для одной или нескольких из раскрытых в настоящем документе целей. Согласно некоторым вариантам осуществления, стабильное соединение или химически возможное соединение представляет собой соединение, которое по существу не изменяется при хранении при температуре 40°C или менее в отсутствие влаги или в других химически реакционноспособных условиях, по меньшей мере, в течение недели.
Выражение «необязательно замещенный» используют взаимозаменяемо с выражением «замещенный или незамещенный». В общем, термин «замещенный», с предшествующим термином «необязательно» или без него, относится к замещению водородных радикалов в представленной структуре радикалом конкретного заместителя. Конкретные заместители описаны выше в определениях и ниже в описании соединений и их примеров. Если не указано иное, то необязательно замещенная группа может содержать заместитель в каждом способном к замещению положении группы, и если более чем одно положение в представленной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из конкретной группы, то в каждом положении заместитель может быть тем же самым или другим. Циклический заместитель, такой как гетероциклоалкил, может быть связан с другим кольцом, таким как циклоалкил, с образованием спиробициклической кольцевой системы, например, оба кольца имеют один общий атом. Средний специалист в данной области техники должен понимать, что комбинации предусмотренных в настоящем документе заместителей представляют собой такие комбинации, которые приводят к образованию стабильных или химически возможных соединений.
Используемое в настоящем документе выражение «до» относится к нулю или любому целому числу, которое равно или меньше числа в последующем выражении. Например, «до 4» означает любое из 0, 1, 2, 3 и 4.
Используемый в настоящем документе термин «алифатический», «алифатическая группа» или «алкил» означает линейную (т.е., неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной, или которая содержит один или несколько элементов ненасыщенности. Если не указано иное, то алифатическая группа содержит 1-20 алифатических атомов углерода. Согласно некоторым вариантам осуществления, алифатические группы содержат 1-10 алифатических атомов углерода. Согласно другим вариантам осуществления, алифатические группы содержат 1-8 алифатических атомов углерода. Согласно еще одним вариантам осуществления, алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода, и согласно еще одним вариантам осуществления, алифатические группы содержат 1-4 алифатических атомов углерода. Подходящие алифатические группы включают в себя без ограничения неразветвленные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные, алкинильные группы.
Термины «циклоалифатический» или «циклоалкил» означают моноциклическое углеводородное кольцо или полициклическую углеводородную кольцевую систему, которые являются полностью насыщенными или которые содержат один или несколько элементов ненасыщенности, но которые не являются ароматическими и имеют единственную точку присоединения к остатку молекулы. Используемый в настоящем документе термин «полициклическая кольцевая система» включает в себя бициклические и трициклические 4-12-членные структуры, которые образуют, по меньшей мере, два кольца, где два кольца имеют, по меньшей мере, один общий атом (например, 2 общих атома), включая конденсированные, связанные мостиковой связью или спироциклические кольцевые системы.
Используемый в настоящем документе термин «галоген» или «галоген-» означают F, Cl, Br или I. Если не указано иное, то используемый в настоящем документе термин «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклоалифатический», «гетероциклоалкил» или «гетероциклический» означает неароматические, моноциклические, бициклические или трициклические кольцевые системы, в которых один или несколько кольцевых атомов в одном или нескольких кольцах представляют собой независимо выбранный гетероатом. Гетероциклическое кольцо может быть насыщенным или может содержать одну или несколько ненасыщенных связей. Согласно некоторым вариантам осуществления, «гетероцикл», «гетероциклильная», «гетероциклоалифатическая», «гетероциклоалкильная» или «гетероциклическая» группа содержит от трех до четырнадцати кольцевых атомов, где один или несколько кольцевых атомов представляет собой гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы, азота или фосфора, и каждое кольцо в кольцевой системе содержит от 3 до 7 кольцевых атомов.
+
Термин «гетероатом» означает кислород, серу, азот, фосфор или кремний (включая любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния; четвертичную форму любого основного азота; или способный к замещению азот в гетероциклическом кольце, например N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR (как в N-замещенном пирролидиниле)).
Используемый в настоящем документе термин «ненасыщенный» означает, что фрагмент содержит один или несколько элементов ненасыщенности, но не является ароматическим.
Используемый в настоящем документе термин «алкокси» или «тиоалкил» относится к определенной выше алифатической группе, присоединенной к основной углеродной цепи через атом кислорода («алкокси») или серы («тиоалкил»).
Термин «арил», используемый отдельно или как часть большего фрагмента, как в «аралкил», «аралкокси» или «арилоксиалкил», относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам с общим числом кольцевых атомов углерода от пяти до четырнадцати, где, по меньшей мере, одно кольцо в системе является ароматическим, и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 кольцевых атомов углерода. Термин «арил» может использоваться взаимозаменяемо с термином «арильное кольцо».
Термин «гетероарил», используемый отдельно или как часть большего фрагмента, как в «гетероаралкил» или «гетероарилалкокси», относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам с общим числом кольцевых атомов от пяти до четырнадцати, где, по меньшей мере, одно кольцо в системе является ароматическим, по меньшей мере, одно кольцо в системе содержит один или несколько гетероатомов, и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 кольцевых атомов. Термин «гетероарил» может использоваться взаимозаменяемо с термином «гетероарильное кольцо» или термином «гетероароматический».
Если не указано иное, то подразумевается, что изображенные в настоящем документе структуры также включают в себя все изомерные (например, энантиомерные, диастереоизомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R и S конфигурации для каждого центра асимметрии, (Z) и (E) изомеры по двойной связи и конформационные (Z) и (E) изомеры. Таким образом, под объем настоящего изобретения подпадают отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереоизомерные и геометрические (или конформационные) смеси соединений согласно настоящему изобретению. Если не указано иное, то все таутомерные формы соединений согласно настоящему изобретению подпадают под объем настоящего изобретения. Таким образом, таутомеры соединений формулы I подпадают под объем настоящего изобретения. В соответствующих случаях, структуры также включают в себя цвиттерионные формы соединений или солей формулы I. Примеры таутомерных форм включают в себя формы, изображенные ниже:
2
3
13
14
15
18
17
35
18
3
14
2
Кроме того, если не указано иное, то подразумевается, что изображенные в настоящем документе структуры также включают в себя соединения, которые отличаются только наличием одного или нескольких изотопно обогащенных или изотопно меченых атомов. Изотопно меченые атомы могут содержать один или несколько атомов, замененных атомом с атомной массой или массовым числом, обычно встречаемыми в природе. Примеры изотопов, представленных в соединениях формулы I, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как без ограничения H, H, C, C, N, O, O, S и F. Определенные изотопно меченые соединения формулы I, помимо применимости в качестве терапевтических средств, также применимы в методах анализа распределения лекарства и/или субстрата в тканях, в качестве аналитических средств или в качестве зондов в других биологических методах анализа. Согласно одному аспекту настоящего изобретения, изотопы тритий (т.е., H) и углерод-14 (т.е., C) применимы вследствие простоты их обнаружения. Согласно другому аспекту настоящего изобретения, замена одного или нескольких атомов водорода более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е., H), может обеспечивать определенными терапевтическими преимуществами.
W
В формулах и рисунках линия, пересекающая кольцо и связанная с R группой, например, как в , означает, что R группа, т.е. WR, может быть связана с любым способным к замещению кольцевым атомом на любом кольце бициклической кольцевой системы.
X
1
2
3
4
2
2
2
1
8
2
2
2
2
2
Подразумевается, что в рамках определения термина, например, такого как X, R, R, R, R, R или W, если элемент CH или, взаимозаменяемо, метиленовый элемент, может быть заменен, например, -O-, то он включает в себя любой элемент CH, включая CH в составе концевой метильной группы. Например, в рамках определения C-Cалкила находится -CHCHCHOH, где до двух несмежных элементов CH могут быть заменены -O-, поскольку элемент CH концевой метильной группы был заменен -O-.
Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I и родственным определениям, где Y представляет собой C. Согласно другому варианту осуществления, Y представляет собой N.
1
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I и родственным определениям, где Ar выбирают из
1
где кольцо A представляет собой 5-6-членное ароматическое моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или
1
2
A и A образуют вместе 8-9-членное ароматическое бициклическое кольцо, где каждое кольцо содержит 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
1
1
1
1
1
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I и родственным определениям, где Ar представляет собой , и A представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, A представляет собой фенил. Согласно другому варианту осуществления, A представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из азота. Согласно другому варианту осуществления, A представляет собой пиридил, пиримидил, пиразинил или триазинил.
1
1
1
1
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I и родственным определениям, где Ar представляет собой , и A представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, A представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, A представляет собой пирролил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, имидазолил, оксазолил, триазолил или тетразолил.
1
1
2
2
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I и родственным определениям, где Ar представляет собой , A представляет собой фенил, и A представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, A представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, A представляет собой пирролил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, имидазолил, оксазолил или триазолил.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I и родственным определениям, где m равно 0. Согласно другому варианту осуществления, m представляет собой целое число от 1 до 5. Согласно другому варианту осуществления, m равно 1. Согласно другому варианту осуществления, m равно 2. Согласно другому варианту осуществления, m равно 3. Согласно другому варианту осуществления, m равно 4. Согласно другому варианту осуществления, m равно 5.
W
W
W
W
W
W
W
W
2
2
3
3
2
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OCF.
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или O-изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCHOCH, CHOH, OC(CH) или CHCHOCH.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
2
1
2
1
2
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NHR′.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R отсутствует.
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой 3-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой пирролил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, имидазолил, оксазолил, триазолил или тетразолил.
1
1
1
1
1
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F, Cl, CN, CF или OCF.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
3
2
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой трет-бутил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CFCF.
4
4
4
4
4
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
1
2
3
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I и родственным определениям, где R, R, R и R представляют собой H.
5
5
5
5
5
5
X
5
X
X
5
X
X
5
5
X
X
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CHOH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHF.
5′
5′
5′
5′
5′
5′
X
5′
X
X
5′
X
X
5′
5′
X
X
5′
5′
5′
5′
5′
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CHOH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHF.
6
6
6
6
6
6
X
6
X
X
6
X
X
6
6
X
X
6
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH.
6′
6′
6′
6′
6′
6′
X
6′
X
X
6′
X
X
6′
6′
X
X
6′
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH.
7
7
7
7
7
7
X
7
X
X
7
X
X
7
7
7
X
X
7
7
X
X
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где два несмежных элемента CH упомянутого C-Cалкила заменены -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHCHOCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
7
X
X
7
X
X
3
8
3
8
1
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где R представляет собой -X-R, где X представляет собой связь, и R представляет собой C-Cциклоалифатическую группу, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где X представляет собой связь, и R представляет собой циклопропил.
7
X
X
7
X
X
1
6
1
6
2
1
6
3
8
3
8
1
4
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I и родственным определениям, где R представляет собой -X-R, где X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-, и R представляет собой C-Cциклоалифатическую группу, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где X представляет собой OCH, и R представляет собой циклопропил.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
1
1
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I и родственным определениям, где R представляет собой H или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
2
2
1
6
1
6
2
1
6
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I и родственным определениям, где R представляет собой H, галоген или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, и где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F, Cl, CF или OCF.
3
3
1
6
1
6
3
2
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I и родственным определениям, где R представляет собой H, галоген или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой трет-бутил, Cl, CF или CFCF.
4
4
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I и родственным определениям, где R представляет собой H, галоген или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
1
2
3
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I и родственным определениям, где R, R, R и R представляют собой H.
5
7
X
5′
6
6′
5
7
3
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I и родственным определениям, где каждый из R и R независимо представляет собой галоген или -X-R, и каждый из R, R и R представляет собой водород. Согласно другому варианту осуществления, каждый из R и R независимо представляет собой F, Cl, CH, OCF или OCH.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
Согласно другому варианту осуществления, кольцо A выбирают из:
1
W
1
1
6
2
1
6
2
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I и родственным определениям, где Ar представляет собой , A представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, m равно 1, W представляет собой связь или C-Cалкил, где до двух несмежных CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -CO- или -SO-, и R выбирают из H, OH, NH или CN.
1
2
2
2
2
3
2
W
Согласно другому варианту осуществления, A представляет собой фенил или пиридил, m равно 1, и WR выбирают из H, SONH, COH, SOCH, CONH или CN.
1
W
1
2
1
6
2
1
6
2
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I и родственным определениям, где Ar представляет собой , A представляет собой фенил, A представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, m равно 1, W представляет собой связь или C-Cалкил, где до двух несмежных CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -CO- или -SO-, и R выбирают из H, OH, NH или CN.
1
2
2
W
Согласно другому варианту осуществления, A представляет собой фенил, A представляет собой пирролил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, имидазолил, оксазолил или триазолил, m равно 1, и WR выбирают из H или COH.
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в каждом случае независимо:
Y представляет собой C или N;
1
A представляет собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
m представляет собой целое число от 0 до 5 включительно;
1
6
1
6
2
1
6
2
W представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-;
W
2
2
3
3
R отсутствует, представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF, OCF или 3-6 членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
1
6
R′ представляет собой C-Cалкил;
1
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, и где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
2
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
3
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
4
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
5
X
R представляет собой H, галоген, CN или -X-R;
5′
X
R представляет собой H, галоген, CN или -X-R;
6
X
R представляет собой H, галоген, CN или -X-R;
6′
X
R представляет собой H, галоген, CN или -X-R;
7
X
R представляет собой H, галоген, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-; и
X
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, представляет собой H или C-Cциклоалифатическую группу, где до двух несмежных элементов CH упомянутой C-Cциклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила.
Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и родственным определениям, где Y представляет собой C. Согласно другому варианту осуществления, Y представляет собой N.
1
1
1
1
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и родственным определениям, где A представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, A представляет собой фенил. Согласно другому варианту осуществления, A представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из азота. Согласно другому варианту осуществления, A представляет собой пиридил, пиримидил, пиразинил или триазинил.
1
1
1
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и родственным определениям, где A представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, A представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, A представляет собой пирролил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, имидазолил, оксазолил, триазолил или тетразолил.
1
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и родственным определениям, где m равно 0. Согласно другому варианту осуществления, m представляет собой целое число от 1 до 5. Согласно другому варианту осуществления, m равно 1. Согласно другому варианту осуществления, m равно 2. Согласно другому варианту осуществления, m равно 3. Согласно другому варианту осуществления, m равно 4. Согласно другому варианту осуществления, m равно 5.
W
W
W
W
W
W
W
W
2
2
3
3
2
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OCF.
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-,-S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или O-изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCHOCH, CHOH, OC(CH) или CHCHOCH.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
2
1
2
1
2
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NHR′.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R отсутствует.
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой 3-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой пирролил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, имидазолил, оксазолил, триазолил или тетразолил.
1
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
1
1
1
1
1
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F, Cl, CN, CF или OCF.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
3
2
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой трет-бутил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CFCF.
4
4
4
4
4
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
1
2
3
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и родственным определениям, где R, R, R и R представляют собой H.
5
5
5
5
5
5
X
5
X
X
5
X
X
5
5
X
X
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CHOH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHF.
5′
5′
5′
5′
5′
5′
X
5′
X
X
5′
X
X
5′
5′
X
X
5′
5′
5′
5′
5′
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CHOH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHF.
6
6
6
6
6
6
X
6
X
X
6
X
X
6
6
X
X
6
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH.
6′
6′
6′
6′
6′
6′
X
6′
X
X
6′
X
X
6′
6′
X
X
6′
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH.
7
7
7
7
7
7
X
7
X
X
7
X
X
7
7
7
X
X
7
7
X
X
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где два несмежных элемента CH упомянутого C-Cалкила заменены -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHCHOCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
7
X
X
7
X
X
3
8
3
8
1
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A, где R представляет собой -X-R, где X представляет собой связь, и R представляет собой C-Cциклоалифатическую группу, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где X представляет собой связь, и R представляет собой циклопропил.
7
X
X
7
X
X
1
6
1
6
2
1
6
3
8
3
8
1
4
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и родственным определениям, где R представляет собой -X-R, где X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-, и R представляет собой C-Cциклоалифатическую группу, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где X представляет собой OCH, и R представляет собой циклопропил.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
Согласно другому варианту осуществления, кольцо A выбирают из:
1
2
3
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и родственным определениям, где R, R, R и R представляют собой H.
5
7
X
5′
6
6′
5
7
3
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и родственным определениям, где каждый из R и R независимо представляет собой галоген или -X-R, и каждый из R, R и R представляет собой водород. Согласно другому варианту осуществления, каждый из R и R независимо представляет собой F, Cl, CH, OCF или OCH.
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в каждом случае независимо:
Y представляет собой C или N;
m представляет собой целое число от 0 до 5 включительно;
1
6
1
6
2
1
6
2
W представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-;
W
2
2
3
3
R отсутствует, представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF, OCF или 3-6 членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
1
6
R′ представляет собой C-Cалкил;
1
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, и где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
2
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
3
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
4
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
5
X
R представляет собой H, галоген, CN или -X-R;
5′
X
R представляет собой H, галоген, CN или -X-R;
6
X
R представляет собой H, галоген, CN или -X-R;
6′
X
R представляет собой H, галоген, CN или -X-R;
7
X
R представляет собой H, галоген, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-; и
X
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, представляет собой H или C-Cциклоалифатическую группу, где до двух несмежных элементов CH упомянутой C-Cциклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила.
Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и родственным определениям, где Y представляет собой C. Согласно другому варианту осуществления, Y представляет собой N.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и родственным определениям, где m равно 0. Согласно другому варианту осуществления, m представляет собой целое число от 1 до 5. Согласно другому варианту осуществления, m равно 1. Согласно другому варианту осуществления, m равно 2. Согласно другому варианту осуществления, m равно 3. Согласно другому варианту осуществления, m равно 4. Согласно другому варианту осуществления, m равно 5.
W
W
W
W
W
W
W
W
2
2
3
3
2
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OCF.
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или O-изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCHOCH, CHOH, OC(CH) или CHCHOCH.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
2
1
2
1
2
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NHR′.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R отсутствует.
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой 3-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой пирролил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, имидазолил, оксазолил, триазолил или тетразолил.
1
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
1
1
1
1
1
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F, Cl, CN, CF или OCF.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
3
2
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой трет-бутил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CFCF.
4
4
4
4
4
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
1
2
3
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и родственным определениям, где R, R, R и R представляют собой H.
5
5
5
5
5
5
X
5
X
X
5
X
X
5
5
X
X
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CHOH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHF.
5′
5′
5′
5′
5′
5′
X
5′
X
X
5′
X
X
5′
5′
X
X
5′
5′
5′
5′
5′
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CHOH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHF.
6
6
6
6
6
6
X
6
X
X
6
X
X
6
6
X
X
6
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH.
6′
6′
6′
6′
6′
6′
X
6′
X
X
6′
X
X
6′
6′
X
X
6′
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH.
7
7
7
7
7
7
X
7
X
X
7
X
X
7
7
7
X
X
7
7
X
X
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где два несмежных элемента CH упомянутого C-Cалкила заменены -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHCHOCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
7
X
X
7
X
X
3
8
3
8
1
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B, где R представляет собой -X-R, где X представляет собой связь, и R представляет собой C-Cциклоалифатическую группу, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где X представляет собой связь, и R представляет собой циклопропил.
7
X
X
7
X
X
1
6
1
6
2
1
6
3
8
3
8
1
4
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и родственным определениям, где R представляет собой -X-R, где X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-, и R представляет собой C-Cциклоалифатическую группу, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где X представляет собой OCH, и R представляет собой циклопропил.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-1:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в каждом случае независимо:
Y представляет собой C или N;
m представляет собой целое число от 0 до 5 включительно;
1
6
1
6
2
1
6
2
W представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-;
W
2
2
3
3
R отсутствует, представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF, OCF или 3-6 членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
1
6
R′ представляет собой C-Cалкил;
1
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, и где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
2
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
3
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
4
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
5
X
R представляет собой галоген, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-; и
X
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, представляет собой H или C-Cциклоалифатическую группу, где до двух несмежных элементов CH упомянутой C-Cциклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила.
Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-1 и родственным определениям, где Y представляет собой C. Согласно другому варианту осуществления, Y представляет собой N.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-1 и родственным определениям, где m равно 0. Согласно другому варианту осуществления, m представляет собой целое число от 1 до 5. Согласно другому варианту осуществления, m равно 1. Согласно другому варианту осуществления, m равно 2. Согласно другому варианту осуществления, m равно 3. Согласно другому варианту осуществления, m равно 4. Согласно другому варианту осуществления, m равно 5.
W
W
W
W
W
W
W
W
2
2
3
3
2
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-1 и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OCF.
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-1 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или O-изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCHOCH, CHOH, OC(CH) или CHCHOCH.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
2
1
2
1
2
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-1 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NHR′.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-1 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R отсутствует.
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-1 и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой 3-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой пирролил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, имидазолил, оксазолил, триазолил или тетразолил.
1
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-1 и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
1
1
1
1
1
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-1 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-1 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F, Cl, CN, CF или OCF.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
3
2
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-1 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой трет-бутил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CFCF.
4
4
4
4
4
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-1 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
1
2
3
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-1 и родственным определениям, где R, R, R и R представляют собой H.
5
5
5
5
5
X
5
X
X
5
X
X
5
5
X
X
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-1 и родственным определениям, где R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CHOH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHF.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-1 и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-2:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в каждом случае независимо:
Y представляет собой C или N;
m представляет собой целое число от 0 до 5 включительно;
1
6
1
6
2
1
6
2
W представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-;
W
2
2
3
3
R отсутствует, представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF, OCF или 3-6 членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
1
6
R′ представляет собой C-Cалкил;
1
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, и где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
2
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
3
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
4
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
7
X
R представляет собой галоген, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-; и
X
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, представляет собой H или C-Cциклоалифатическую группу, где до двух несмежных элементов CH упомянутой C-Cциклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила.
Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-2 и родственным определениям, где Y представляет собой C. Согласно другому варианту осуществления, Y представляет собой N.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-2 и родственным определениям, где m равно 0. Согласно другому варианту осуществления, m представляет собой целое число от 1 до 5. Согласно другому варианту осуществления, m равно 1. Согласно другому варианту осуществления, m равно 2. Согласно другому варианту осуществления, m равно 3. Согласно другому варианту осуществления, m равно 4. Согласно другому варианту осуществления, m равно 5.
W
W
W
W
W
W
W
W
2
2
3
3
2
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-2 и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OCF.
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-2 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или O-изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCHOCH, CHOH, OC(CH) или CHCHOCH.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
2
1
2
1
2
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-2 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-,-S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NHR′.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-2 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-,-S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O- -CO-,-S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R отсутствует.
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-2 и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой 3-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой пирролил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, имидазолил, оксазолил, триазолил или тетразолил.
1
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-2 и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
1
1
1
1
1
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-2 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-2 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F, Cl, CN, CF или OCF.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
3
2
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-2 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой трет-бутил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CFCF.
4
4
4
4
4
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-2 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
1
2
3
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-2 и родственным определениям, где R, R, R и R представляют собой H.
7
7
7
7
7
X
7
X
X
7
X
X
7
7
7
X
X
7
7
X
X
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-2 и родственным определениям, где R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где два несмежных элемента CH упомянутого C-Cалкила заменены -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHCHOCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
7
X
X
7
X
X
3
8
3
8
1
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-2, где R представляет собой -X-R, где X представляет собой связь, и R представляет собой C-Cциклоалифатическую группу, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где X представляет собой связь, и R представляет собой циклопропил.
7
X
X
7
X
X
1
6
1
6
2
1
6
3
8
3
8
1
4
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-2 и родственным определениям, где R представляет собой -X-R, где X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-, и R представляет собой C-Cциклоалифатическую группу, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где X представляет собой OCH, и R представляет собой циклопропил.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-2 и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-3:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в каждом случае независимо:
Y представляет собой C или N;
m представляет собой целое число от 0 до 5 включительно;
1
6
1
6
2
1
6
2
W представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-;
W
2
2
3
3
R отсутствует, представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF, OCF или 3-6 членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
1
6
R′ представляет собой C-Cалкил;
1
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, и где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
2
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
3
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
4
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
6
X
R представляет собой галоген, CN или -X-R;
7
X
R представляет собой галоген, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-; и
X
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, представляет собой H или C-Cциклоалифатическую группу, где до двух несмежных элементов CH упомянутой C-Cциклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила.
Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-3 и родственным определениям, где Y представляет собой C. Согласно другому варианту осуществления, Y представляет собой N.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-3 и родственным определениям, где m равно 0. Согласно другому варианту осуществления, m представляет собой целое число от 1 до 5. Согласно другому варианту осуществления, m равно 1. Согласно другому варианту осуществления, m равно 2. Согласно другому варианту осуществления, m равно 3. Согласно другому варианту осуществления, m равно 4. Согласно другому варианту осуществления, m равно 5.
W
W
W
W
W
W
W
W
2
2
3
3
2
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-3 и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OCF.
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-3 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или O-изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCHOCH, CHOH, OC(CH) или CHCHOCH.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
2
1
2
1
2
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-3 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NHR′.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-3 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R отсутствует.
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-3 и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой 3-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой пирролил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, имидазолил, оксазолил, триазолил или тетразолил.
1
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-3 и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
1
1
1
1
1
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-3 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-3 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F, Cl, CN, CF или OCF.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
3
2
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-3 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой трет-бутил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CFCF.
4
4
4
4
4
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-3 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
1
2
3
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-3 и родственным определениям, где R, R, R и R представляют собой H.
6
6
6
6
6
X
6
X
X
6
X
X
6
6
X
X
6
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-3 и родственным определениям, где R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH.
7
7
7
7
7
X
7
X
X
7
X
X
7
7
7
X
X
7
7
X
X
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-3 и родственным определениям, где R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где два несмежных элемента CH упомянутого C-Cалкила заменены -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHCHOCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
7
X
X
7
X
X
3
8
3
8
1
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-3, где R представляет собой -X-R, где X представляет собой связь, и R представляет собой C-Cциклоалифатическую группу, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где X представляет собой связь, и R представляет собой циклопропил.
7
X
X
7
X
X
1
6
1
6
2
1
6
3
8
3
8
1
4
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-3 и родственным определениям, где R представляет собой -X-R, где X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-, и R представляет собой C-Cциклоалифатическую группу, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где X представляет собой OCH, и R представляет собой циклопропил.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-3 и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-4:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в каждом случае независимо:
Y представляет собой C или N;
m представляет собой целое число от 0 до 5 включительно;
1
6
1
6
2
1
6
2
W представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-;
W
2
2
3
3
R отсутствует, представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF, OCF или 3-6 членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
1
6
R′ представляет собой C-Cалкил;
1
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, и где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
2
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
3
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
4
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
5
X
R представляет собой галоген, CN или -X-R;
7
X
R представляет собой галоген, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-; и
X
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, представляет собой H или C-Cциклоалифатическую группу, где до двух несмежных элементов CH упомянутой C-Cциклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила.
Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-4 и родственным определениям, где Y представляет собой C. Согласно другому варианту осуществления, Y представляет собой N.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-4 и родственным определениям, где m равно 0. Согласно другому варианту осуществления, m представляет собой целое число от 1 до 5. Согласно другому варианту осуществления, m равно 1. Согласно другому варианту осуществления, m равно 2. Согласно другому варианту осуществления, m равно 3. Согласно другому варианту осуществления, m равно 4. Согласно другому варианту осуществления, m равно 5.
W
W
W
W
W
W
W
W
2
2
3
3
2
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-4 и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OCF.
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-4 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или O-изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCHOCH, CHOH, OC(CH) или CHCHOCH.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
2
1
2
1
2
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-4 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NHR′.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-4 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-,-S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R отсутствует.
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-4 и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой 3-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой пирролил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, имидазолил, оксазолил, триазолил или тетразолил.
1
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-4 и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
1
1
1
1
1
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-4 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-4 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F, Cl, CN, CF или OCF.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
3
2
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-4 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой трет-бутил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CFCF.
4
4
4
4
4
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-4 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
1
2
3
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-4 и родственным определениям, где R, R, R и R представляют собой H.
5
5
5
5
5
X
5
X
X
5
X
X
5
5
X
X
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-4 и родственным определениям, где R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CHOH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHF.
7
7
7
7
7
X
7
X
X
7
X
X
7
7
7
X
X
7
7
X
X
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-4 и родственным определениям, где R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где два несмежных элемента CH упомянутого C-Cалкила заменены -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHCHOCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
7
X
X
7
X
X
3
8
3
8
1
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-4, где R представляет собой -X-R, где X представляет собой связь, и R представляет собой C-Cциклоалифатическую группу, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где X представляет собой связь, и R представляет собой циклопропил.
7
X
X
7
X
X
1
6
1
6
2
1
6
3
8
3
8
1
4
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-4 и родственным определениям, где R представляет собой -X-R, где X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-, и R представляет собой C-Cциклоалифатическую группу, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где X представляет собой OCH, и R представляет собой циклопропил.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B-4 и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в каждом случае независимо:
Y представляет собой C или N;
m представляет собой целое число от 0 до 5 включительно;
1
6
1
6
2
1
6
2
W представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-;
W
2
2
3
3
R отсутствует, представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF, OCF или 3-6 членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
1
6
R′ представляет собой C-Cалкил;
1
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, и где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
2
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
3
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
4
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
5
X
R представляет собой H, галоген, CN или -X-R;
5′
X
R представляет собой H, галоген, CN или -X-R;
6
X
R представляет собой H, галоген, CN или -X-R;
6′
X
R представляет собой H, галоген, CN или -X-R;
7
X
R представляет собой H, галоген, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-; и
X
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, представляет собой H или C-Cциклоалифатическую группу, где до двух несмежных элементов CH упомянутой C-Cциклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила.
Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и родственным определениям, где Y представляет собой C. Согласно другому варианту осуществления, Y представляет собой N.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и родственным определениям, где m равно 0. Согласно другому варианту осуществления, m представляет собой целое число от 1 до 5. Согласно другому варианту осуществления, m равно 1. Согласно другому варианту осуществления, m равно 2. Согласно другому варианту осуществления, m равно 3. Согласно другому варианту осуществления, m равно 4. Согласно другому варианту осуществления, m равно 5.
W
W
W
W
W
W
W
W
2
2
3
3
2
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OCF.
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-,-S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или O-изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCHOCH, CHOH, OC(CH) или CHCHOCH.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
2
1
2
1
2
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NHR′.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R отсутствует.
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой 3-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой пирролил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, имидазолил, оксазолил, триазолил или тетразолил.
1
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
1
1
1
1
1
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F, Cl, CN, CF или OCF.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
3
2
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой трет-бутил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CFCF.
4
4
4
4
4
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
1
2
3
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и родственным определениям, где R, R, R и R представляет собой H.
5
5
5
5
5
5
X
5
X
X
5
X
X
5
5
X
X
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CHOH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHF.
5′
5′
5′
5′
5′
5′
X
5′
X
X
5′
X
X
5′
5′
X
X
5′
5′
5′
5′
5′
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CHOH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHF.
6
6
6
6
6
6
X
6
X
X
6
X
X
6
6
X
X
6
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH.
6′
6′
6′
6′
6′
6′
X
6′
X
X
6′
X
X
6′
6′
X
X
6′
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH.
7
7
7
7
7
7
X
7
X
X
7
X
X
7
7
7
X
X
7
7
X
X
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где два несмежных элемента CH упомянутого C-Cалкила заменены -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHCHOCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
7
X
X
7
X
X
3
8
3
8
1
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C, где R представляет собой -X-R, где X представляет собой связь, и R представляет собой C-Cциклоалифатическую группу, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где X представляет собой связь, и R представляет собой циклопропил.
7
X
X
7
X
X
1
6
1
6
2
1
6
3
8
3
8
1
4
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и родственным определениям, где R представляет собой -X-R, где X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-, и R представляет собой C-Cциклоалифатическую группу, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где X представляет собой OCH, и R представляет собой циклопропил.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-1:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в каждом случае независимо:
Y представляет собой C или N;
m представляет собой целое число от 0 до 5 включительно;
1
6
1
6
2
1
6
2
W представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-;
W
2
2
3
3
R отсутствует, представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF, OCF или 3-6 членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
1
6
R′ представляет собой C-Cалкил;
1
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, и где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
2
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
3
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
4
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
5
X
R представляет собой галоген, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-; и
X
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, представляет собой H или C-Cциклоалифатическую группу, где до двух несмежных элементов CH упомянутой C-Cциклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила.
Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-1 и родственным определениям, где Y представляет собой C. Согласно другому варианту осуществления, Y представляет собой N.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-1 и родственным определениям, где m равно 0. Согласно другому варианту осуществления, m представляет собой целое число от 1 до 5. Согласно другому варианту осуществления, m равно 1. Согласно другому варианту осуществления, m равно 2. Согласно другому варианту осуществления, m равно 3. Согласно другому варианту осуществления, m равно 4. Согласно другому варианту осуществления, m равно 5.
W
W
W
W
W
W
W
W
2
2
3
3
2
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-1 и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OCF.
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-1 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или O-изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCHOCH, CHOH, OC(CH) или CHCHOCH.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
2
1
2
1
2
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-1 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NHR′.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-1 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-,-S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-,-S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R отсутствует.
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-1 и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой 3-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой пирролил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, имидазолил, оксазолил, триазолил или тетразолил.
1
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-1 и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
1
1
1
1
1
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-1 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-1 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F, Cl, CN, CF или OCF.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
3
2
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-1 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой трет-бутил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CFCF.
4
4
4
4
4
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-1 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
1
2
3
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-1 и родственным определениям, где R, R, R и R представляют собой H.
5
5
5
5
5
X
5
X
X
5
X
X
5
5
X
X
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-1 и родственным определениям, где R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CHOH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHF.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-1 и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-2:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в каждом случае независимо:
Y представляет собой C или N;
m представляет собой целое число от 0 до 5 включительно;
1
6
1
6
2
1
6
2
W представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-;
W
2
2
3
3
R отсутствует, представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF, OCF или 3-6 членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
1
6
R′ представляет собой C-Cалкил;
1
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, и где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
2
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
3
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
4
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
7
X
R представляет собой галоген, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-; и
X
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, представляет собой H или C-Cциклоалифатическую группу, где до двух несмежных элементов CH упомянутой C-Cциклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила.
Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-2 и родственным определениям, где Y представляет собой C. Согласно другому варианту осуществления, Y представляет собой N.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-2 и родственным определениям, где m равно 0. Согласно другому варианту осуществления, m представляет собой целое число от 1 до 5. Согласно другому варианту осуществления, m равно 1. Согласно другому варианту осуществления, m равно 2. Согласно другому варианту осуществления, m равно 3. Согласно другому варианту осуществления, m равно 4. Согласно другому варианту осуществления, m равно 5.
W
W
W
W
W
W
W
W
2
2
3
3
2
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-2 и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OCF.
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-2 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или O-изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCHOCH, CHOH, OC(CH) или CHCHOCH.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
2
1
2
1
2
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-2 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NHR′.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-2 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R отсутствует.
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-2 и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой 3-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой пирролил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, имидазолил, оксазолил, триазолил или тетразолил.
1
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-2 и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
1
1
1
1
1
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-2 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-2 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F, Cl, CN, CF или OCF.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
3
2
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-2 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой трет-бутил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CFCF.
4
4
4
4
4
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-2 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
1
2
3
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-2 и родственным определениям, где R, R, R и R представляют собой H.
7
7
7
7
7
X
7
X
X
7
X
X
7
7
7
X
X
7
7
X
X
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-2 и родственным определениям, где R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где два несмежных элемента CH упомянутого C-Cалкила заменены -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHCHOCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
7
X
X
7
X
X
3
8
3
8
1
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-2, где R представляет собой -X-R, где X представляет собой связь, и R представляет собой C-Cциклоалифатическую группу, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где X представляет собой связь, и R представляет собой циклопропил.
7
X
X
7
X
X
1
6
1
6
2
1
6
3
8
3
8
1
4
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-2 и родственным определениям, где R представляет собой -X-R, где X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-, и R представляет собой C-Cциклоалифатическую группу, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где X представляет собой OCH, и R представляет собой циклопропил.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-2 и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-3:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в каждом случае независимо:
Y представляет собой C или N;
m представляет собой целое число от 0 до 5 включительно;
1
6
1
6
2
1
6
2
W представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-;
W
2
2
3
3
R отсутствует, представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF, OCF или 3-6 членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
1
6
R′ представляет собой C-Cалкил;
1
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, и где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
2
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
3
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
4
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
6
X
R представляет собой галоген, CN или -X-R;
7
X
R представляет собой галоген, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-; и
X
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, представляет собой H или C-Cциклоалифатическую группу, где до двух несмежных элементов CH упомянутой C-Cциклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила.
Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-3 и родственным определениям, где Y представляет собой C. Согласно другому варианту осуществления, Y представляет собой N.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-3 и родственным определениям, где m равно 0. Согласно другому варианту осуществления, m представляет собой целое число от 1 до 5. Согласно другому варианту осуществления, m равно 1. Согласно другому варианту осуществления, m равно 2. Согласно другому варианту осуществления, m равно 3. Согласно другому варианту осуществления, m равно 4. Согласно другому варианту осуществления, m равно 5.
W
W
W
W
W
W
W
W
2
2
3
3
2
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-3 и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OCF.
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-3 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или O-изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCHOCH, CHOH, OC(CH) или CHCHOCH.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
2
1
2
1
2
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-3 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NHR′.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-3 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R отсутствует.
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-3 и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой 3-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой пирролил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, имидазолил, оксазолил, триазолил или тетразолил.
1
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-3 и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
1
1
1
1
1
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-3 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-3 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F, Cl, CN, CF или OCF.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
3
2
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-3 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой трет-бутил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CFCF.
4
4
4
4
4
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-3 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
1
2
3
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-3 и родственным определениям, где R, R, R и R представляют собой H.
6
6
6
6
6
X
6
X
X
6
X
X
6
6
X
X
6
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-3 и родственным определениям, где R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH.
7
7
7
7
7
X
7
X
X
7
X
X
7
7
7
X
X
7
7
X
X
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-3 и родственным определениям, где R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где два несмежных элемента CH упомянутого C-Cалкила заменены -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHCHOCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
7
X
X
7
X
X
3
8
3
8
1
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-3, где R представляет собой -X-R, где X представляет собой связь, и R представляет собой C-Cциклоалифатическую группу, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где X представляет собой связь, и R представляет собой циклопропил.
7
X
X
7
X
X
1
6
1
6
2
1
6
3
8
3
8
1
4
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-3 и родственным определениям, где R представляет собой -X-R, где X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-, и R представляет собой C-Cциклоалифатическую группу, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где X представляет собой OCH, и R представляет собой циклопропил.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-3 и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-4:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в каждом случае независимо:
Y представляет собой C или N;
m представляет собой целое число от 0 до 5 включительно;
1
6
1
6
2
1
6
2
W представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-;
W
2
2
3
3
R отсутствует, представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF, OCF или 3-6 членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
1
6
R′ представляет собой C-Cалкил;
1
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, и где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
2
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
3
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
4
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
5
X
R представляет собой галоген, CN или -X-R;
7
X
R представляет собой галоген, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-; и
X
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, представляет собой H или C-Cциклоалифатическую группу, где до двух несмежных элементов CH упомянутой C-Cциклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила.
Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-4 и родственным определениям, где Y представляет собой C. Согласно другому варианту осуществления, Y представляет собой N.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-4 и родственным определениям, где m равно 0. Согласно другому варианту осуществления, m представляет собой целое число от 1 до 5. Согласно другому варианту осуществления, m равно 1. Согласно другому варианту осуществления, m равно 2. Согласно другому варианту осуществления, m равно 3. Согласно другому варианту осуществления, m равно 4. Согласно другому варианту осуществления, m равно 5.
W
W
W
W
W
W
W
W
2
2
3
3
2
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-4 и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OCF.
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-4 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-,-S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или O-изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCHOCH, CHOH, OC(CH) или CHCHOCH.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
2
1
2
1
2
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-4 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NHR′.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-4 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R отсутствует.
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-4 и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой 3-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой пирролил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, имидазолил, оксазолил, триазолил или тетразолил.
1
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-4 и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
1
1
1
1
1
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-4 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-4 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F, Cl, CN, CF или OCF.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
3
2
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-4 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой трет-бутил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CFCF.
4
4
4
4
4
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-4 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
1
2
3
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-4 и родственным определениям, где R, R, R и R представляют собой H.
5
5
5
5
5
X
5
X
X
5
X
X
5
5
X
X
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-4 и родственным определениям, где R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CHOH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHF.
7
7
7
7
7
7
X
7
X
X
7
X
X
7
7
7
X
X
7
7
X
X
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-4 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где два несмежных элемента CH упомянутого C-Cалкила заменены -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHCHOCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
7
X
X
7
X
X
3
8
3
8
1
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-4, где R представляет собой -X-R, где X представляет собой связь, и R представляет собой C-Cциклоалифатическую группу, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где X представляет собой связь, и R представляет собой циклопропил.
7
X
X
7
X
X
1
6
1
6
2
1
6
3
8
3
8
1
4
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-4 и родственным определениям, где R представляет собой -X-R, где X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-, и R представляет собой C-Cциклоалифатическую группу, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где X представляет собой OCH, и R представляет собой циклопропил.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C-4 и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в каждом случае независимо:
Y представляет собой C или N;
m представляет собой целое число от 0 до 5 включительно;
1
6
1
6
2
1
6
2
W представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-;
W
2
2
3
3
R отсутствует, представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF, OCF или 3-6 членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
1
6
R′ представляет собой C-Cалкил;
1
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, и где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
2
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
3
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
4
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
5
X
R представляет собой H, галоген, CN или -X-R;
5′
X
R представляет собой H, галоген, CN или -X-R;
6
X
R представляет собой H, галоген, CN или -X-R;
6′
X
R представляет собой H, галоген, CN или -X-R;
7
X
R представляет собой H, галоген, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-; и
X
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, представляет собой H или C-Cциклоалифатическую группу, где до двух несмежных элементов CH упомянутой C-Cциклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила.
Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и родственным определениям, где Y представляет собой C. Согласно другому варианту осуществления, Y представляет собой N.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и родственным определениям, где m равно 0. Согласно другому варианту осуществления, m представляет собой целое число от 1 до 5. Согласно другому варианту осуществления, m равно 1. Согласно другому варианту осуществления, m равно 2. Согласно другому варианту осуществления, m равно 3. Согласно другому варианту осуществления, m равно 4. Согласно другому варианту осуществления, m равно 5.
W
W
W
W
W
W
W
W
2
2
3
3
2
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OCF.
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или O-изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCHOCH, CHOH, OC(CH) или CHCHOCH.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
2
1
2
1
2
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NHR′.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R отсутствует.
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой 3-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой пирролил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, имидазолил, оксазолил, триазолил или тетразолил.
1
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
1
1
1
1
1
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F, Cl, CN, CF или OCF.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
3
2
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой трет-бутил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CFCF.
4
4
4
4
4
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
1
2
3
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и родственным определениям, где R, R, R и R представляют собой H.
5
5
5
5
5
5
X
5
X
X
5
X
X
5
5
X
X
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CHOH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHF.
5′
5′
5′
5′
5′
5′
X
5′
X
X
5′
X
X
5′
5′
X
X
5′
5′
5′
5′
5′
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CHOH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHF.
6
6
6
6
6
6
X
6
X
X
6
X
X
6
6
X
X
6
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH.
6′
6′
6′
6′
6′
6′
X
6′
X
X
6′
X
X
6′
6′
X
X
6′
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH.
7
7
7
7
7
7
X
7
X
X
7
X
X
7
7
7
X
X
7
7
X
X
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где два несмежных элемента CH упомянутого C-Cалкила заменены -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHCHOCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
7
X
X
7
X
X
3
8
3
8
1
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D, где R представляет собой -X-R, где X представляет собой связь, и R представляет собой C-Cциклоалифатическую группу, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где X представляет собой связь, и R представляет собой циклопропил.
7
X
X
7
X
X
1
6
1
6
2
1
6
3
8
3
8
1
4
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и родственным определениям, где R представляет собой -X-R, где X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-, и R представляет собой C-Cциклоалифатическую группу, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где X представляет собой OCH, и R представляет собой циклопропил.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-1:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в каждом случае независимо:
Y представляет собой C или N;
m представляет собой целое число от 0 до 5 включительно;
1
6
1
6
2
1
6
2
W представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-;
W
2
2
3
3
R отсутствует, представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF, OCF или 3-6 членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
1
6
R′ представляет собой C-Cалкил;
1
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, и где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
2
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
3
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
4
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
5
X
R представляет собой галоген, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-; и
X
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, представляет собой H или C-Cциклоалифатическую группу, где до двух несмежных элементов CH упомянутой C-Cциклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила.
Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-1 и родственным определениям, где Y представляет собой C. Согласно другому варианту осуществления, Y представляет собой N.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-1 и родственным определениям, где m равно 0. Согласно другому варианту осуществления, m представляет собой целое число от 1 до 5. Согласно другому варианту осуществления, m равно 1. Согласно другому варианту осуществления, m равно 2. Согласно другому варианту осуществления, m равно 3. Согласно другому варианту осуществления, m равно 4. Согласно другому варианту осуществления, m равно 5.
W
W
W
W
W
W
W
W
2
2
3
3
2
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-1 и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OCF.
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-1 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или O-изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCHOCH, CHOH, OC(CH) или CHCHOCH.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
2
1
2
1
2
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-1 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NHR′.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-1 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R отсутствует.
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-1 и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой 3-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой пирролил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, имидазолил, оксазолил, триазолил или тетразолил.
1
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-1 и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
1
1
1
1
1
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-1 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-1 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F, Cl, CN, CF или OCF.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
3
2
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-1 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой трет-бутил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CFCF.
4
4
4
4
4
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-1 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
1
2
3
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-1 и родственным определениям, где R, R, R и R представляют собой H.
5
5
5
5
5
X
5
X
X
5
X
X
5
5
X
X
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-1 и родственным определениям, где R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CHOH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHF.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-1 и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-2:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в каждом случае независимо:
Y представляет собой C или N;
m представляет собой целое число от 0 до 5 включительно;
1
6
1
6
2
1
6
2
W представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-;
W
2
2
3
3
R отсутствует, представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF, OCF или 3-6 членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
1
6
R′ представляет собой C-Cалкил;
1
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, и где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
2
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
3
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
4
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
7
X
R представляет собой галоген, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-; и
X
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, представляет собой H или C-Cциклоалифатическую группу, где до двух несмежных элементов CH упомянутой C-Cциклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила.
Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-2 и родственным определениям, где Y представляет собой C. Согласно другому варианту осуществления, Y представляет собой N.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-2 и родственным определениям, где m равно 0. Согласно другому варианту осуществления, m представляет собой целое число от 1 до 5. Согласно другому варианту осуществления, m равно 1. Согласно другому варианту осуществления, m равно 2. Согласно другому варианту осуществления, m равно 3. Согласно другому варианту осуществления, m равно 4. Согласно другому варианту осуществления, m равно 5.
W
W
W
W
W
W
W
W
2
2
3
3
2
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-2 и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OCF.
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-2 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или O-изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCHOCH, CHOH, OC(CH) или CHCHOCH.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
2
1
2
1
2
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-2 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NHR′.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-2 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R отсутствует.
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-2 и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой 3-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой пирролил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, имидазолил, оксазолил, триазолил или тетразолил.
1
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-2 и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
1
1
1
1
1
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-2 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-2 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F, Cl, CN, CF или OCF.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
3
2
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-2 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой трет-бутил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CFCF.
4
4
4
4
4
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-2 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
1
2
3
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-2 и родственным определениям, где R, R, R и R представляют собой H.
7
7
7
7
7
X
7
X
X
7
X
X
7
7
7
X
X
7
7
X
X
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-2 и родственным определениям, где R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где два несмежных элемента CH упомянутого C-Cалкила заменены -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHCHOCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
7
X
X
7
X
X
3
8
3
8
1
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-2, где R представляет собой -X-R, где X представляет собой связь, и R представляет собой C-Cциклоалифатическую группу, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где X представляет собой связь, и R представляет собой циклопропил.
7
X
X
7
X
X
1
6
1
6
2
1
6
3
8
3
8
1
4
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-2 и родственным определениям, где R представляет собой -X-R, где X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-, и R представляет собой C-Cциклоалифатическую группу, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где X представляет собой OCH, и R представляет собой циклопропил.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-2 и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-3:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в каждом случае независимо:
Y представляет собой C или N;
m представляет собой целое число от 0 до 5 включительно;
1
6
1
6
2
1
6
2
W представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-;
W
2
2
3
3
R отсутствует, представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF, OCF или 3-6 членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
1
6
R′ представляет собой C-Cалкил;
1
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, и где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
2
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
3
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
4
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
6
X
R представляет собой галоген, CN или -X-R;
7
X
R представляет собой галоген, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-; и
X
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, представляет собой H или C-Cциклоалифатическую группу, где до двух несмежных элементов CH упомянутой C-Cциклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила.
Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-3 и родственным определениям, где Y представляет собой C. Согласно другому варианту осуществления, Y представляет собой N.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-3 и родственным определениям, где m равно 0. Согласно другому варианту осуществления, m представляет собой целое число от 1 до 5. Согласно другому варианту осуществления, m равно 1. Согласно другому варианту осуществления, m равно 2. Согласно другому варианту осуществления, m равно 3. Согласно другому варианту осуществления, m равно 4. Согласно другому варианту осуществления, m равно 5.
W
W
W
W
W
W
W
W
2
2
3
3
2
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-3 и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OCF.
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-3 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-,-S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или O-изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCHOCH, CHOH, OC(CH) или CHCHOCH.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
2
1
2
1
2
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-3 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NHR′.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-3 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R отсутствует.
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-3 и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой 3-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой пирролил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, имидазолил, оксазолил, триазолил или тетразолил.
1
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-3 и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
1
1
1
1
1
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-3 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-3 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F, Cl, CN, CF или OCF.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
3
2
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-3 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой трет-бутил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CFCF.
4
4
4
4
4
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-3 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
1
2
3
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-3 и родственным определениям, где R, R, R и R представляют собой H.
6
6
6
6
6
X
6
X
X
6
X
X
6
6
X
X
6
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-3 и родственным определениям, где R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH.
7
7
7
7
7
X
7
X
X
7
X
X
7
7
7
X
X
7
7
X
X
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-3 и родственным определениям, где R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где два несмежных элемента CH упомянутого C-Cалкила заменены -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHCHOCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
7
X
X
7
X
X
3
8
3
8
1
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-3, где R представляет собой -X-R, где X представляет собой связь, и R представляет собой C-Cциклоалифатическую группу, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где X представляет собой связь, и R представляет собой циклопропил.
7
X
X
7
X
X
1
6
1
6
2
1
6
3
8
3
8
1
4
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-3 и родственным определениям, где R представляет собой -X-R, где X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-, и R представляет собой C-Cциклоалифатическую группу, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где X представляет собой OCH, и R представляет собой циклопропил.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-3 и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-4:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в каждом случае независимо:
Y представляет собой C или N;
m представляет собой целое число от 0 до 5 включительно;
1
6
1
6
2
1
6
2
W представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-;
W
2
2
3
3
R отсутствует, представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF, OCF или 3-6 членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
1
6
R′ представляет собой C-Cалкил;
1
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, и где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
2
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
3
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
4
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
5
X
R представляет собой галоген, CN или -X-R;
7
X
R представляет собой галоген, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-; и
X
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, представляет собой H или C-Cциклоалифатическую группу, где до двух несмежных элементов CH упомянутой C-Cциклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила.
Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-4 и родственным определениям, где Y представляет собой C. Согласно другому варианту осуществления, Y представляет собой N.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-4 и родственным определениям, где m равно 0. Согласно другому варианту осуществления, m представляет собой целое число от 1 до 5. Согласно другому варианту осуществления, m равно 1. Согласно другому варианту осуществления, m равно 2. Согласно другому варианту осуществления, m равно 3. Согласно другому варианту осуществления, m равно 4. Согласно другому варианту осуществления, m равно 5.
W
W
W
W
W
W
W
W
2
2
3
3
2
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-4 и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OCF.
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-4 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-,-S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или O-изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCHOCH, CHOH, OC(CH) или CHCHOCH.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
2
1
2
1
2
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-4 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NHR′.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-4 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R отсутствует.
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-4 и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой 3-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой пирролил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, имидазолил, оксазолил, триазолил или тетразолил.
1
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-4 и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
1
1
1
1
1
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-4 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-4 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F, Cl, CN, CF или OCF.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
3
2
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-4 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой трет-бутил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CFCF.
4
4
4
4
4
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-4 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
1
2
3
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-4 и родственным определениям, где R, R, R и R представляют собой H.
5
5
5
5
5
X
5
X
X
5
X
X
5
5
X
X
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-4 и родственным определениям, где R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CHOH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHF.
7
7
7
7
7
7
X
7
X
X
7
X
X
7
7
7
X
X
7
7
X
X
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-4 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где два несмежных элемента CH упомянутого C-Cалкила заменены -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHCHOCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
7
X
X
7
X
X
3
8
3
8
1
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-4, где R представляет собой -X-R, где X представляет собой связь, и R представляет собой C-Cциклоалифатическую группу, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где X представляет собой связь, и R представляет собой циклопропил.
7
X
X
7
X
X
1
6
1
6
2
1
6
3
8
3
8
1
4
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-4 и родственным определениям, где R представляет собой -X-R, где X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-, и R представляет собой C-Cциклоалифатическую группу, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где X представляет собой OCH, и R представляет собой циклопропил.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D-4 и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в каждом случае независимо:
Y представляет собой C или N;
1
2
A и A образуют вместе 8-9-членное ароматическое бициклическое кольцо, где каждое кольцо содержит 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
m представляет собой целое число от 0 до 5 включительно;
1
6
1
6
2
1
6
2
W представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-;
W
2
2
3
3
R отсутствует, представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF, OCF или 3-6 членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
1
6
R′ представляет собой C-Cалкил;
1
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, и где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
2
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
3
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
4
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
5
X
R представляет собой H, галоген, CN или -X-R;
5′
X
R представляет собой H, галоген, CN или -X-R;
6
X
R представляет собой H, галоген, CN или -X-R;
6′
X
R представляет собой H, галоген, CN или -X-R;
7
X
R представляет собой H, галоген, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-; и
X
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, представляет собой H или C-Cциклоалифатическую группу, где до двух несмежных элементов CH упомянутой C-Cциклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила.
Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и родственным определениям, где Y представляет собой C. Согласно другому варианту осуществления, Y представляет собой N.
1
2
1
2
1
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и родственным определениям, где A представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и A представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, A представляет собой фенил, и A представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно другому варианту осуществления, A представляет собой фенил, и A представляет собой пирролил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, имидазолил, оксазолил или триазолил.
1
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и родственным определениям, где A и A вместе выбирают из:
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и родственным определениям, где m равно 0. Согласно другому варианту осуществления, m представляет собой целое число от 1 до 5. Согласно другому варианту осуществления, m равно 1. Согласно другому варианту осуществления, m равно 2. Согласно другому варианту осуществления, m равно 3. Согласно другому варианту осуществления, m равно 4. Согласно другому варианту осуществления, m равно 5.
W
W
W
W
W
W
W
W
2
2
3
3
2
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OCF.
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или O-изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCHOCH, CHOH, OC(CH) или CHCHOCH.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
2
1
2
1
2
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NHR′.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R отсутствует.
1
2
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и родственным определениям, A и A вместе с WR выбирают из:
1
1
1
1
1
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F, Cl, CN, CF или OCF.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
3
2
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой трет-бутил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CFCF.
4
4
4
4
4
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
1
2
3
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и родственным определениям, где R, R, R и R представляют собой H.
5
5
5
5
5
5
X
5
X
X
5
X
X
5
5
X
X
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CHOH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHF.
5′
5′
5′
5′
5′
5′
X
5′
X
X
5′
X
X
5′
5′
X
X
5′
5′
5′
5′
5′
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CHOH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHF.
6
6
6
6
6
6
X
6
X
X
6
X
X
6
6
X
X
6
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH.
6′
6′
6′
6′
6′
6′
X
6′
X
X
6′
X
X
6′
6′
X
X
6′
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH.
7
7
7
7
7
7
X
7
X
X
7
X
X
7
7
7
X
X
7
7
X
X
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где два несмежных элемента CH упомянутого C-Cалкила заменены -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHCHOCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
7
X
X
7
X
X
3
8
3
8
1
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E, где R представляет собой -X-R, где X представляет собой связь, и R представляет собой C-Cциклоалифатическую группу, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где X представляет собой связь, и R представляет собой циклопропил.
7
X
X
7
X
X
1
6
1
6
2
1
6
3
8
3
8
1
4
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и родственным определениям, где R представляет собой -X-R, где X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-, и R представляет собой C-Cциклоалифатическую группу, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где X представляет собой OCH, и R представляет собой циклопропил.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
Согласно другому варианту осуществления, кольцо A выбирают из:
1
2
3
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и родственным определениям, где R, R, R и R представляют собой H.
5
7
X
5′
6
6′
5
7
3
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и родственным определениям, где каждый из R и R независимо представляет собой галоген или -X-R, и каждый из R, R и R представляет собой водород. Согласно другому варианту осуществления, каждый из R и R независимо представляет собой F, Cl, CH, OCF или OCH.
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в каждом случае независимо:
Y представляет собой C или N;
m представляет собой целое число от 0 до 5 включительно;
1
6
1
6
2
1
6
2
W представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-;
W
2
2
3
3
R отсутствует, представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF, OCF или 3-6 членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
1
6
R′ представляет собой C-Cалкил;
1
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, и где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
2
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
3
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
4
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
5
X
R представляет собой H, галоген, CN или -X-R;
5′
X
R представляет собой H, галоген, CN или -X-R;
6
X
R представляет собой H, галоген, CN или -X-R;
6′
X
R представляет собой H, галоген, CN или -X-R;
7
X
R представляет собой H, галоген, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-; и
X
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, представляет собой H или C-Cциклоалифатическую группу, где до двух несмежных элементов CH упомянутой C-Cциклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила.
Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F и родственным определениям, где Y представляет собой C. Согласно другому варианту осуществления, Y представляет собой N.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F и родственным определениям, где m равно 0. Согласно другому варианту осуществления, m представляет собой целое число от 1 до 5. Согласно другому варианту осуществления, m равно 1. Согласно другому варианту осуществления, m равно 2. Согласно другому варианту осуществления, m равно 3. Согласно другому варианту осуществления, m равно 4. Согласно другому варианту осуществления, m равно 5.
W
W
W
W
W
W
W
W
2
2
3
3
2
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OCF.
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-,-S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или O-изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCHOCH, CHOH, OC(CH) или CHCHOCH.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
2
1
2
1
2
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NHR′.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R отсутствует.
1
2
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F и родственным определениям, где A и A вместе с WR выбирают из:
1
1
1
1
1
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F, Cl, CN, CF или OCF.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
3
2
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой трет-бутил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CFCF.
4
4
4
4
4
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
1
2
3
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F и родственным определениям, где R, R, R и R представляют собой H.
5
5
5
5
5
5
X
5
X
X
5
X
X
5
5
X
X
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CHOH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHF.
5′
5′
5′
5′
5′
5′
X
5′
X
X
5′
X
X
5′
5′
X
X
5′
5′
5′
5′
5′
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CHOH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHF.
6
6
6
6
6
6
X
6
X
X
6
X
X
6
6
X
X
6
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH.
6′
6′
6′
6′
6′
6′
X
6′
X
X
6′
X
X
6′
6′
X
X
6′
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH.
7
7
7
7
7
7
X
7
X
X
7
X
X
7
7
7
X
X
7
7
X
X
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где два несмежных элемента CH упомянутого C-Cалкила заменены -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHCHOCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
7
X
X
7
X
X
3
8
3
8
1
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F, где R представляет собой -X-R, где X представляет собой связь, и R представляет собой C-Cциклоалифатическую группу, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где X представляет собой связь, и R представляет собой циклопропил.
7
X
X
7
X
X
1
6
1
6
2
1
6
3
8
3
8
1
4
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F и родственным определениям, где R представляет собой -X-R, где X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-, и R представляет собой C-Cциклоалифатическую группу, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где X представляет собой OCH, и R представляет собой циклопропил.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-1:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в каждом случае независимо:
Y представляет собой C или N;
m представляет собой целое число от 0 до 5 включительно;
1
6
1
6
2
1
6
2
W представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-;
W
2
2
3
3
R отсутствует, представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF, OCF или 3-6 членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
1
6
R′ представляет собой C-Cалкил;
1
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, и где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
2
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
3
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
4
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
5
X
R представляет собой галоген, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-; и
X
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, представляет собой H или C-Cциклоалифатическую группу, где до двух несмежных элементов CH упомянутой C-Cциклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила.
Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-1 и родственным определениям, где Y представляет собой C. Согласно другому варианту осуществления, Y представляет собой N.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-1 и родственным определениям, где m равно 0. Согласно другому варианту осуществления, m представляет собой целое число от 1 до 5. Согласно другому варианту осуществления, m равно 1. Согласно другому варианту осуществления, m равно 2. Согласно другому варианту осуществления, m равно 3. Согласно другому варианту осуществления, m равно 4. Согласно другому варианту осуществления, m равно 5.
W
W
W
W
W
W
W
W
2
2
3
3
2
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-1 и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OCF.
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-1 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или O-изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCHOCH, CHOH, OC(CH) или CHCHOCH.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
2
1
2
1
2
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-1 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NHR′.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-1 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R отсутствует.
1
2
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-1 и родственным определениям, где A и A вместе с WR выбирают из:
1
1
1
1
1
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-1 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-1 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F, Cl, CN, CF или OCF.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
3
2
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-1 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой трет-бутил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CFCF.
4
4
4
4
4
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-1 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
1
2
3
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-1 и родственным определениям, где R, R, R и R представляют собой H.
5
5
5
5
5
X
5
X
X
5
X
X
5
5
X
X
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-1 и родственным определениям, где R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CHOH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHF.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-1 и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-2:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в каждом случае независимо:
Y представляет собой C или N;
m представляет собой целое число от 0 до 5 включительно;
1
6
1
6
2
1
6
2
W представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-;
W
2
2
3
3
R отсутствует, представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF, OCF или 3-6 членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
1
6
R′ представляет собой C-Cалкил;
1
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, и где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
2
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
3
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
4
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
7
X
R представляет собой галоген, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-; и
X
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, представляет собой H или C-Cциклоалифатическую группу, где до двух несмежных элементов CH упомянутой C-Cциклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила.
Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-2 и родственным определениям, где Y представляет собой C. Согласно другому варианту осуществления, Y представляет собой N.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-2 и родственным определениям, где m равно 0. Согласно другому варианту осуществления, m представляет собой целое число от 1 до 5. Согласно другому варианту осуществления, m равно 1. Согласно другому варианту осуществления, m равно 2. Согласно другому варианту осуществления, m равно 3. Согласно другому варианту осуществления, m равно 4. Согласно другому варианту осуществления, m равно 5.
W
W
W
W
W
W
W
W
2
2
3
3
2
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-2 и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OCF.
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-2 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или O-изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCHOCH, CHOH, OC(CH) или CHCHOCH.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
2
1
2
1
2
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-2 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NHR′.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-2 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R отсутствует.
1
2
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-2 и родственным определениям, где A и A вместе с WR выбирают из:
1
1
1
1
1
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-2 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-2 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F, Cl, CN, CF или OCF.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
3
2
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-2 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой трет-бутил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CFCF.
4
4
4
4
4
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-2 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
1
2
3
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-2 и родственным определениям, где R, R, R и R представляют собой H.
7
7
7
7
7
X
7
X
X
7
X
X
7
7
7
X
X
7
7
X
X
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-2 и родственным определениям, где R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где два несмежных элемента CH упомянутого C-Cалкила заменены -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHCHOCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
7
X
X
7
X
X
3
8
3
8
1
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-2, где R представляет собой -X-R, где X представляет собой связь, и R представляет собой C-Cциклоалифатическую группу, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где X представляет собой связь, и R представляет собой циклопропил.
7
X
X
7
X
X
1
6
1
6
2
1
6
3
8
3
8
1
4
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-2 и родственным определениям, где R представляет собой -X-R, где X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-, и R представляет собой C-Cциклоалифатическую группу, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где X представляет собой OCH, и R представляет собой циклопропил.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-2 и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-3:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в каждом случае независимо:
Y представляет собой C или N;
m представляет собой целое число от 0 до 5 включительно;
1
6
1
6
2
1
6
2
W представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-;
W
2
2
3
3
R отсутствует, представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF, OCF или 3-6 членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
1
6
R′ представляет собой C-Cалкил;
1
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, и где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
2
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
3
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
4
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
6
X
R представляет собой галоген, CN или -X-R;
7
X
R представляет собой галоген, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-; и
X
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, представляет собой H или C-Cциклоалифатическую группу, где до двух несмежных элементов CH упомянутой C-Cциклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила.
Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-3 и родственным определениям, где Y представляет собой C. Согласно другому варианту осуществления, Y представляет собой N.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-3 и родственным определениям, где m равно 0. Согласно другому варианту осуществления, m представляет собой целое число от 1 до 5. Согласно другому варианту осуществления, m равно 1. Согласно другому варианту осуществления, m равно 2. Согласно другому варианту осуществления, m равно 3. Согласно другому варианту осуществления, m равно 4. Согласно другому варианту осуществления, m равно 5.
W
W
W
W
W
W
W
W
2
2
3
3
2
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-3 и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OCF.
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-3 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или O-изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCHOCH, CHOH, OC(CH) или CHCHOCH.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
2
1
2
1
2
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-3 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NHR′.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-3 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R отсутствует.
1
2
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-3 и родственным определениям, где A и A вместе с WR выбирают из:
1
1
1
1
1
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-3 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-3 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F, Cl, CN, CF или OCF.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
3
2
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-3 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой трет-бутил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CFCF.
4
4
4
4
4
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-3 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
1
2
3
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-3 и родственным определениям, где R, R, R и R представляют собой H.
6
6
6
6
6
X
6
X
X
6
X
X
6
6
X
X
6
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-3 и родственным определениям, где R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH.
7
7
7
7
7
X
7
X
X
7
X
X
7
7
7
X
X
7
7
X
X
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-3 и родственным определениям, где R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где два несмежных элемента CH упомянутого C-Cалкила заменены -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHCHOCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
7
X
X
7
X
X
3
8
3
8
1
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-3, где R представляет собой -X-R, где X представляет собой связь, и R представляет собой C-Cциклоалифатическую группу, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где X представляет собой связь, и R представляет собой циклопропил.
7
X
X
7
X
X
1
6
1
6
2
1
6
3
8
3
8
1
4
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-3 и родственным определениям, где R представляет собой -X-R, где X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-, и R представляет собой C-Cциклоалифатическую группу, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где X представляет собой OCH, и R представляет собой циклопропил.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-3 и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-4:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в каждом случае независимо:
Y представляет собой C или N;
m представляет собой целое число от 0 до 5 включительно;
1
6
1
6
2
1
6
2
W представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-;
W
2
2
3
3
R отсутствует, представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF, OCF или 3-6 членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
1
6
R′ представляет собой C-Cалкил;
1
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, и где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
2
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
3
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
4
1
6
1
6
2
1
6
R представляет собой H, галоген, CN или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-;
5
X
R представляет собой галоген, CN или -X-R;
7
X
R представляет собой галоген, CN или -X-R;
1
6
1
6
2
1
6
X представляет собой связь или C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-; и
X
3
8
2
3
8
3
8
1
4
R отсутствует, представляет собой H или C-Cциклоалифатическую группу, где до двух несмежных элементов CH упомянутой C-Cциклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила.
Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-4 и родственным определениям, где Y представляет собой C. Согласно другому варианту осуществления, Y представляет собой N.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-4 и родственным определениям, где m равно 0. Согласно другому варианту осуществления, m представляет собой целое число от 1 до 5. Согласно другому варианту осуществления, m равно 1. Согласно другому варианту осуществления, m равно 2. Согласно другому варианту осуществления, m равно 3. Согласно другому варианту осуществления, m равно 4. Согласно другому варианту осуществления, m равно 5.
W
W
W
W
W
W
W
W
2
2
3
3
2
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-4 и родственным определениям, где W представляет собой связь, и R представляет собой галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой связь, и R представляет собой OCF.
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-4 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-; и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или O-изопропил. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой OCHCHOCH, CHOH, OC(CH) или CHCHOCH.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
2
3
3
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
2
1
2
1
2
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-4 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R представляет собой H, галоген, OH, NH, NHR′, NO, CN, CF или OCF. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO-, и R представляет собой NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H, OH, NH или NHR′. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой OH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NH. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -SO-, и R представляет собой NHR′.
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
W
W
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-4 и родственным определениям, где W представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных элементов CH упомянутого C-Cалкила могут быть заменены -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила может быть заменен -O-, -CO-, -S-, -SO- или -SO-, и R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, W представляет собой Cалкил, где один элемент CH упомянутого Cалкила заменен -CO- или -SO-, и R отсутствует.
1
2
W
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-4 и родственным определениям, где A и A вместе с WR выбирают из:
1
1
1
1
1
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-4 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
3
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-4 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F, Cl, CN, CF или OCF.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
3
2
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-4 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой трет-бутил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CFCF.
4
4
4
4
4
1
6
1
6
3
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-4 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF.
1
2
3
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-4 и родственным определениям, где R, R, R и R представляют собой H.
5
5
5
5
5
X
5
X
X
5
X
X
5
5
X
X
5
5
5
5
5
1
6
1
6
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-4 и родственным определениям, где R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH или OCH(CH). Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CHOH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHF.
7
7
7
7
7
7
X
7
X
X
7
X
X
7
7
7
X
X
7
7
X
X
7
7
1
6
1
6
3
2
3
2
2
3
3
1
6
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
1
6
2
1
6
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-4 и родственным определениям, где R представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой Cl. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой F. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CN. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CH, CHCH, CHCHCH или изопропил. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой CF. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где два несмежных элемента CH упомянутого C-Cалкила заменены -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCHCHOCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где R отсутствует, и X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCH, OCHCH, OCHCHCH, OC(CH), CHCHOCH. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой OCF, OCHCF, OCHCHCHCF или OCHF.
7
X
X
7
X
X
3
8
3
8
1
4
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-4, где R представляет собой -X-R, где X представляет собой связь, и R представляет собой C-Cциклоалифатическую группу, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где X представляет собой связь, и R представляет собой циклопропил.
7
X
X
7
X
X
1
6
1
6
2
1
6
3
8
3
8
1
4
2
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-4 и родственным определениям, где R представляет собой -X-R, где X представляет собой C-Cалкил, где упомянутый C-Cалкил замещен 0-6 галогенами, где один элемент CH упомянутого C-Cалкила заменен -O-, и R представляет собой C-Cциклоалифатическую группу, и упомянутая C-Cциклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C-Cалкила. Согласно другому варианту осуществления, R представляет собой -X-R, где X представляет собой OCH, и R представляет собой циклопропил.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F-4 и родственным определениям, где кольцо A выбирают из:
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I или I′, где соединение или его фармацевтически приемлемую соль выбирают из таблицы 1. Названия соединений в таблице 1 присваивали с использованием ChemBioDrawUltra, версия 12.0, в составе Cambridge Soft/Chem Office 2010.
<b>Таблица 1</b><b>Номера, структуры и химические названия соединений</b>
1
<img file="00000088.jpg" he="42" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-(4-фторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид
2
<img file="00000089.jpg" he="42" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид
3
<img file="00000090.jpg" he="42" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(3-сульфамоилфенил)-3-(4-(трифторметокси)фенокси)хиноксалин-2-карбоксамид
4
<img file="00000091.jpg" he="42" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-(2-хлор-4-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид
5
<img file="00000092.jpg" he="42" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-(2,4-дифторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид
6
<img file="00000093.jpg" he="40" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид
7
<img file="00000094.jpg" he="42" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид
8
<img file="00000095.jpg" he="42" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-(2,4-диметоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид
9
<img file="00000096.jpg" he="41" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид
10
<img file="00000097.jpg" he="35" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-(2-(дифторметокси)фенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид
11
<img file="00000098.jpg" he="41" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-(4-хлор-2-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид
12
<img file="00000099.jpg" he="42" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-(2-фтор-4-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид
13
<img file="00000100.jpg" he="35" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-фенокси-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид
14
<img file="00000101.jpg" he="42" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид
15
<img file="00000102.jpg" he="43" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(3-сульфамоилфенил)-3-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси)хиноксалин-2-карбоксамид
16
<img file="00000103.jpg" he="41" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(3-(N-метилсульфамоил)фенил)хиноксалин-2-карбоксамид
17
<img file="00000104.jpg" he="49" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />4-(3-(4-(трифторметокси)фенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)бензойная кислота
18
<img file="00000105.jpg" he="48" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-(3-(4-фторфенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновая кислота
19
<img file="00000106.jpg" he="48" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-(3-(4-фтор-2-метилфенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновая кислота
20
<img file="00000107.jpg" he="41" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-(3-феноксихиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновая кислота
21
<img file="00000108.jpg" he="49" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-(3-(2-фтор-4-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновая кислота
22
<img file="00000109.jpg" he="49" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-(3-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновая кислота
23
<img file="00000110.jpg" he="48" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-(3-(4-хлор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновая кислота
24
<img file="00000111.jpg" he="42" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-(3-(2-(дифторметокси)фенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновая кислота
25
<img file="00000112.jpg" he="48" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-(3-(4-хлор-2-метилфенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновая кислота
26
<img file="00000113.jpg" he="49" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-(3-(2,4-диметоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновая кислота
27
<img file="00000114.jpg" he="49" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-(3-(3-фтор-4-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновая кислота
28
<img file="00000115.jpg" he="49" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-(3-(2-хлор-4-фторфенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновая кислота
29
<img file="00000116.jpg" he="48" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-(3-(2,4-дифторфенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновая кислота
30
<img file="00000117.jpg" he="48" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-(3-(2-хлор-4-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновая кислота
31
<img file="00000118.jpg" he="48" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-(3-(4-(трифторметокси)фенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновая кислота
32
<img file="00000119.jpg" he="47" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-(3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновая кислота
33
<img file="00000120.jpg" he="51" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />4-(3-(4-(трифторметокси)фенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновая кислота
34
<img file="00000121.jpg" he="51" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />4-(3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновая кислота
35
<img file="00000122.jpg" he="42" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)хиноксалин-2-карбоксамид
36
<img file="00000123.jpg" he="50" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-(3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)бензойная кислота
37
<img file="00000124.jpg" he="40" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)тиазол-4-карбоновая кислота
38
<img file="00000125.jpg" he="40" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)хиноксалин-2-карбоксамид
39
<img file="00000126.jpg" he="49" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)оксазол-4-карбоновая кислота
40
<img file="00000127.jpg" he="39" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(1H-пиразол-3-ил)хиноксалин-2-карбоксамид
41
<img file="00000128.jpg" he="41" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(1H-тетразол-5-ил)хиноксалин-2-карбоксамид
42
<img file="00000129.jpg" he="44" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамид
43
<img file="00000130.jpg" he="41" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(1H-пиразол-4-ил)хиноксалин-2-карбоксамид
44
<img file="00000131.jpg" he="43" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)хиноксалин-2-карбоксамид
45
<img file="00000132.jpg" he="56" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(3-(1H-тетразол-5-ил)фенил)-3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамид
46
<img file="00000133.jpg" he="53" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(3-(метилсульфонил)фенил)хиноксалин-2-карбоксамид
47
<img file="00000134.jpg" he="41" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(1H-индазол-6-ил)хиноксалин-2-карбоксамид
48
<img file="00000135.jpg" he="44" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(1H-индазол-5-ил)хиноксалин-2-карбоксамид
49
<img file="00000136.jpg" he="48" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамид
50
<img file="00000137.jpg" he="41" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(4-цианпиридин-2-ил)-3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамид
51
<img file="00000138.jpg" he="45" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(6-цианпиридин-3-ил)-3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамид
52
<img file="00000139.jpg" he="45" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(5-цианпиридин-2-ил)-3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамид
53
<img file="00000140.jpg" he="41" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(пиридин-4-ил)хиноксалин-2-карбоксамид
54
<img file="00000141.jpg" he="43" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(пиридин-3-ил)хиноксалин-2-карбоксамид
55
<img file="00000142.jpg" he="46" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(4-цианфенил)-3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамид
56
<img file="00000143.jpg" he="42" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(3-цианфенил)-3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамид
57
<img file="00000144.jpg" he="52" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)хиноксалин-2-карбоксамид
58
<img file="00000145.jpg" he="48" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(4-карбамоилфенил)-3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамид
59
<img file="00000146.jpg" he="51" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(3-карбамоилфенил)-3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамид
60
<img file="00000147.jpg" he="50" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-фторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хинолин-3-карбоксамид
61
<img file="00000148.jpg" he="50" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хинолин-3-карбоксамид
62
<img file="00000149.jpg" he="50" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хинолин-3-карбоксамид
63
<img file="00000150.jpg" he="51" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хинолин-3-карбоксамид
64
<img file="00000151.jpg" he="45" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-фенокси-N-(3-сульфамоилфенил)хинолин-3-карбоксамид
65
<img file="00000152.jpg" he="51" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2,4-дифторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хинолин-3-карбоксамид
66
<img file="00000153.jpg" he="50" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хинолин-3-карбоксамид
67
<img file="00000154.jpg" he="52" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(3-сульфамоилфенил)-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси)хинолин-3-карбоксамид
68
<img file="00000155.jpg" he="51" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(3-сульфамоилфенил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)хинолин-3-карбоксамид
69
<img file="00000156.jpg" he="51" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хинолин-3-карбоксамид
70
<img file="00000157.jpg" he="51" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-фтор-4-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хинолин-3-карбоксамид
71
<img file="00000158.jpg" he="50" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хинолин-3-карбоксамид
72
<img file="00000159.jpg" he="50" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2,4-диметоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хинолин-3-карбоксамид
73
<img file="00000160.jpg" he="50" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(4-хлор-2-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хинолин-3-карбоксамид
74
<img file="00000161.jpg" he="44" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(2-(дифторметокси)фенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хинолин-3-карбоксамид
75
<img file="00000162.jpg" he="48" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />4-(2-(2,4-дифторфенокси)хинолин-3-карбоксамидо)бензойная кислота
76
<img file="00000163.jpg" he="49" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)хинолин-3-карбоксамидо)бензойная кислота
77
<img file="00000164.jpg" he="42" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />4-(2-(2-(дифторметокси)фенокси)хинолин-3-карбоксамидо)бензойная кислота
78
<img file="00000165.jpg" he="49" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />4-(2-(2,4-диметоксифенокси)хинолин-3-карбоксамидо)бензойная кислота
79
<img file="00000166.jpg" he="43" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-(2-(2-хлор-4-фторфенокси)хинолин-3-карбоксамидо)пиколиновая кислота
80
<img file="00000167.jpg" he="43" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-(2-(2,4-дифторфенокси)хинолин-3-карбоксамидо)пиколиновая кислота
Согласно одному варианту осуществления, соединение представляет собой 3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(3-(метилсульфонил)фенил)хиноксалин-2-карбоксамид.
Согласно другому варианту осуществления, соединение представляет собой 3-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид.
Согласно другому варианту осуществления, соединение представляет собой 3-(2-хлор-4-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид.
Согласно другому варианту осуществления, соединение представляет собой 3-(4-хлор-2-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид.
Согласно другому варианту осуществления, соединение представляет собой 4-(3-(4-(трифторметокси)фенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновую кислоту.
Согласно другому варианту осуществления, соединение представляет собой 2-(2,4-дифторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хинолин-3-карбоксамид.
Согласно другому варианту осуществления, соединение представляет собой 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хинолин-3-карбоксамид.
Согласно другому варианту осуществления, соединение представляет собой 3-(2,4-дифторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид.
Согласно другому варианту осуществления, соединение представляет собой N-(3-сульфамоилфенил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)хинолин-3-карбоксамид.
Согласно другому варианту осуществления, соединение представляет собой N-(3-сульфамоилфенил)-3-(4-(трифторметокси)фенокси)хиноксалин-2-карбоксамид.
Согласно другому варианту осуществления, соединение представляет собой 3-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид.
Согласно другому варианту осуществления, соединение представляет собой 5-(3-(4-(трифторметокси)фенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновую кислоту.
Согласно другому варианту осуществления, соединение представляет собой 3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)хиноксалин-2-карбоксамид.
Согласно другому варианту осуществления, соединение представляет собой 3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(пиридин-4-ил)хиноксалин-2-карбоксамид.
Согласно другому варианту осуществления, соединение представляет собой 3-(4-фторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид.
Согласно другому варианту осуществления, соединение представляет собой N-(3-цианфенил)-3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамид.
Согласно другому варианту осуществления, соединение представляет собой N-(4-карбамоилфенил)-3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамид.
Согласно другому варианту осуществления, соединение представляет собой 4-(3-(4-(трифторметокси)фенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)бензойную кислоту.
Согласно другому варианту осуществления, соединение представляет собой N-(4-цианфенил)-3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамид.
Соли, композиции, применения, приготовление рецептур, введение и дополнительные средства
Фармацевтически приемлемые соли и композиции
Как обсуждалось в настоящем документе, настоящее изобретение относится к соединениям, которые представляют собой ингибиторы потенциалзависимых натриевых каналов, а потому соединения согласно настоящему изобретению применимы для лечения заболеваний, нарушений и состояний, включая без ограничения хроническую боль, кишечную боль, нейропатическую боль, скелетно-мышечную боль, острую боль, воспалительную боль, боль вследствие злокачественной опухоли, идиопатическую боль, рассеянный склероз, синдром Шарко-Мари-Тута, недержание или сердечную аритмию. Соответственно, согласно другому аспекту настоящего изобретения, представлены фармацевтически приемлемые композиции, причем указанные композиции содержат любое из соединений, описанных в настоящем документе, и необязательно содержат фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель. Согласно определенным вариантам осуществления, указанные композиции также необязательно содержат одно или несколько дополнительных терапевтических средств.
Также следует принимать во внимание, что определенные соединения согласно настоящему изобретению могут существовать для лечения в свободной форме, или, в соответствующих случаях, в виде их фармацевтически приемлемого производного. Согласно настоящему изобретению, фармацевтически приемлемые производные включают в себя без ограничения фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, соли таких сложных эфиров, или любой другой аддукт или производное, которое после введения нуждающемуся в этом субъекту способно обеспечивать, прямо или опосредованно, описанное в настоящем документе соединение или его метаболит или остаток.
Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые подходят в рамках здравого медицинского суждения для использования в контакте с тканями людей и низших животных без проявления чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., и которые соразмерны с приемлемым соотношением польза/риск. Термин «фармацевтически приемлемая соль» означает любую нетоксичную соль или соль сложного эфира соединения согласно настоящему изобретению, которая после введения реципиенту способна обеспечивать, прямо или опосредованно, соединение согласно настоящему изобретению или его активный в плане ингибирования метаболит или остаток. Используемый в настоящем документе термин «его активный в плане ингибирования метаболит или остаток» означает, что его метаболит или остаток также представляет собой ингибитор потенциалзависимого натриевого канала.
+
1-4
4
Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, фармацевтически приемлемые соли подробно описаны S. M. Berge et al. в документе J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенном в настоящий документ посредством ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений согласно настоящему изобретению включают в себя соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых, нетоксичных кислотно-аддитивных солей являются соли аминогруппы, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или путем использования других способов, применяемых в данной области техники, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают в себя адипаты, альгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензолсульфонанты, бензоаты, бисульфаты, бораты, бутираты, камфораты, камфорсульфонаты, цитраты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, формиаты, фумараты, глюкогептонаты, глицерофосфаты, глюконаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидроиодиды, 2-гидроксиэтансульфонаты, лактобионаты, лактаты, лаураты, лаурилсульфаты, малаты, малеаты, малонаты, метансульфонаты, 2-нафталинсульфонаты, никотинаты, нитраты, олеаты, оксалаты, пальмитаты, памоаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, стеараты, сукцинаты, сульфаты, тартраты, тиоцианаты, паратолуолсульфонаты, ундеканоаты, валераты и т.п. Соли, полученные из подходящих оснований, включают в себя соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, соли аммония и N(Cалкил) соли. Настоящее изобретение также предусматривает кватернизацию любых основных азотсодержащих групп соединения, раскрытого в настоящем документе. Путем такой кватернизации могут быть получены продукты, растворимые в воде или в масле, или диспергируемые продукты. Типичные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают в себя соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т.п. Кроме того, в соответствующих случаях, фармацевтически приемлемые соли включают в себя нетоксичные соли аммония, четвертичного аммония и аминокатионов, образованные с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, сульфонат низшего алкила и арилсульфонат.
Описанные в настоящем документе фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению дополнительно содержат фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель, которые в контексте настоящего документа включают в себя всевозможные растворители, разбавители или другой жидкий наполнитель, способствующие диспергированию и суспендированию вещества, поверхностно-активные вещества, изотонические средства, загустители или эмульгаторы, консерванты, твердые связующие вещества, смазки и т.п., подбираемые в зависимости от конкретной желаемой лекарственной формы. В документе Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) раскрыты различные носители, используемые при составлении фармацевтически приемлемых композиций, и известные методики их приготовления. За исключением случаев, когда любая общепринятая среда-носитель несовместима с соединениями согласно настоящему изобретению, как например при индукции любого нежелательного биологического эффекта или иного другого вредного взаимодействия с любым(и) другим(и) компонентом(ами) фармацевтически приемлемой композиции, ее применение предусмотрено как подпадающее под объем настоящего изобретения. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают в себя без ограничения ионообменные вещества, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота или сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, двузамещенный фосфорнокислый натрий, вторичный кислый фосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидную окись кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилена/полиоксипропилена, ланолин, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетатцеллюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; наполнители, такие как какао-масло и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазки, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, рилизинг-агенты, покровные средства, подсластители, вкусоароматизаторы и ароматизирующие добавки, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композиции, в соответствии с решением разработчика рецептур.
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли соединений формулы I и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей.
Применения соединений и фармацевтически приемлемых солей и композиций
V
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к способу ингибирования потенциалзависимых натриевых каналов у субъекта, включающему в себя введение субъекту соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтической композиции. Согласно другому аспекту, потенциалзависимый натриевый канал представляет собой Na1.8.
Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение относится к способу лечения или облегчения тяжести хронической боли, кишечной боли, нейропатической боли, скелетно-мышечной боли, острой боли, воспалительной боли, боли вследствие злокачественной опухоли, идиопатической боли, рассеянного склероза, синдрома Шарко-Мари-Тута, недержания или сердечной аритмии у субъекта, включающему в себя введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции соединений формулы I.
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к способу лечения или облегчения тяжести хронической боли, кишечной боли, нейропатической боли, скелетно-мышечной боли, острой боли, воспалительной боли, боли вследствие злокачественной опухоли, идиопатической боли, рассеянного склероза, синдрома Шарко-Мари-Тута, недержания или сердечной аритмии у субъекта, включающему в себя введение эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции соединений формулы I.
Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение относится к способу лечения или облегчения тяжести кишечной боли у субъекта, где кишечная боль включает в себя боль вследствие воспалительного заболевания кишечника, боль вследствие болезни Крона или боль вследствие интерстициального цистита.
Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение относится к способу лечения или облегчения тяжести нейропатической боли у субъекта, где нейропатическая боль включает в себя постгерпетическую невралгию, диабетическую невралгию, болезненную HIV-ассоциированную сенсорную нейропатию, тригеминальную невралгию, синдром жжения рта, постампутационную боль, фантомную боль, болезненную неврому; травматическую неврому; неврому Мортона; повреждение по типу ущемления нерва, спинальный стеноз, туннельный синдром запястья, корешковый болевой синдром, ишиас; повреждение по типу разрыва нерва, повреждение по типу разрыва плечевого сплетения; комплексный региональный болевой синдром; невралгию, индуцированную лекарственной терапией; невралгию, индуцированную противораковой химиотерапией; невралгию, индуцированную противоретровирусной терпией; боль вследствие повреждения спинного мозга, идиопатическую нейропатию тонких волокон, идиопатическую сенсорную нейропатию или тригеминальную автономную цефалгию.
Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение относится к способу лечения или облегчения тяжести скелетно-мышечной боли у субъекта, где скелетно-мышечная боль включает в себя боль вследствие остеоартрита, боль в спине, холодовую боль, боль вследствие ожогов или зубную боль.
Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение относится к способу лечения или облегчения тяжести идиопатической боли у субъекта, где идиопатическая боль включает в себя боль вследствие фибромиалгии.
Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение относится к способу лечения или облегчения тяжести хронической боли, кишечной боли, нейропатической боли, скелетно-мышечной боли, острой боли, воспалительной боли, боли вследствие злокачественной опухоли, идиопатической боли, рассеянного склероза, синдрома Шарко-Мари-Тута, недержания или сердечной аритмии у субъекта, включающему в себя введение эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции соединений формулы I, с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, вводимыми одновременно, до или после лечения соединением или фармацевтической композицией.
Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение относится к способу лечения или облегчения тяжести кишечной боли у субъекта, где кишечная боль включает в себя боль вследствие воспалительного заболевания кишечника, боль вследствие болезни Крона или боль вследствие интерстициального цистита, причем упомянутый способ включает в себя введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции соединений формулы I.
Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение относится к способу лечения или облегчения тяжести нейропатической боли у субъекта, где нейропатическая боль включает в себя постгерпетическую невралгию, диабетическую невралгию, болезненную HIV-ассоциированную сенсорную нейропатию, тригеминальную невралгию, синдром жжения рта, постампутационную боль, фантомную боль, болезненную неврому; травматическую неврому; неврому Мортона; повреждение по типу ущемления нерва, спинальный стеноз, туннельный синдром запястья, корешковый болевой синдром, ишиас; повреждение по типу разрыва нерва, повреждение по типу разрыва плечевого сплетения; комплексный региональный болевой синдром; невралгию, индуцированную лекарственной терапией; невралгию, индуцированную противораковой химиотерапией; невралгию, индуцированную противоретровирусной терпией; боль вследствие повреждения спинного мозга, идиопатическую нейропатию тонких волокон, идиопатическую сенсорную нейропатию или тригеминальную автономную цефалгию, причем упомянутый способ включает в себя введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции соединений формулы I.
Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение относится к способу лечения или облегчения тяжести скелетно-мышечной боли у субъекта, где скелетно-мышечная боль включает в себя боль вследствие остеоартрита, боль в спине, холодовую боль, боль вследствие ожогов или зубную боль, причем упомянутый способ включает в себя введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции соединений формулы I.
Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение относится к способу лечения или облегчения тяжести воспалительной боли у субъекта, где воспалительная боль включает в себя боль вследствие ревматоидного артрита или вульводинию, причем упомянутый способ включает в себя введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции соединений формулы I.
Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение относится к способу лечения или облегчения тяжести идиопатической боли у субъекта, где идиопатическая боль включает в себя боль вследствие фибромиалгии, причем упомянутый способ включает в себя введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции соединений формулы I.
Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение относится к способу, при котором субъекта подвергают лечению одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, вводимыми одновременно, до, или после лечения эффективным количеством соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции соединений формулы I.
V
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к способу ингибирования потенциалзависимых натриевых каналов у субъекта, включающему в себя введение субъекту эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции соединений формулы I. Согласно другому аспекту, потенциалзависимый натриевый канал представляет собой Na1.8.
V
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к способу ингибирования потенциалзависимых натриевых каналов в биологическом образце, включающему в себя приведение биологического образца в контакт с эффективным количеством соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции соединений формулы I. Согласно другому аспекту, потенциалзависимый натриевый канал представляет собой Na1.8.
Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение относится к способу лечения или облегчения тяжести острой боли, хронической боли, нейропатической боли, воспалительной боли, артрита, мигрени, кластерных головных болей, тригеминальной невралгии, герпетической невралгии, генерализованных невралгий, эпилепсии, эпилептических состояний, нейродегенеративных нарушений, психиатрических нарушений, тревожности, депрессии, биполярного нарушения, миотонии, аритмии, нарушений движения, нейроэндокринных нарушений, атаксии, рассеянного склероза, синдрома раздраженного кишечника, недержания, висцеральной боли, боли вследствие остеоартрита, постгерпетической невралгии, диабетической нейропатии, корешкового болевого синдрома, ишиаса, боли в спине, головной боли, боли в шее, тяжелой боли, неукротимой боли, ноцицептивной боли, прорыва боли, постхирургической боли, боли вследствие злокачественной опухоли, инсульта, церебральной ишемии, травматического повреждения головного мозга, бокового амиотрофического склероза; стенокардии, индуцированной стрессом; стенокардии, индуцированной физической нагрузкой; сердцебиений, гипертензии или аномальной моторики желудочно-кишечного тракта у субъекта, включающему в себя введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции соединений формулы I.
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к способу лечения или облегчения тяжести боли вследствие злокачественной опухоли бедренной кости; незлокачественной хронической костной боли; ревматоидного артрита; остеоартрита; спинального стеноза; нейропатической поясничной боли; миофасциального болевого синдрома; фибромиалгии; боли в височно-нижнечелюстном суставе; хронической висцеральной боли, абдоминальной боли; боли в поджелудочной железе; боли вследствие IBS; хронической и острой головной боли; мигрени; головной боли напряжения, кластерных головных болей; хронической и острой нейропатической боли, постгерпетической невралгии; диабетической нейропатии; HIV-ассоциированной нейропатии; тригеминальной невралгии; нейропатии Шарко-Мари-Тута; наследственных сенсорных нейропатий; повреждения периферических нервов; болезненных невром; эктопических проксимальных и дистальных разрядов в; радикулопатии; нейропатической боли, индуцированной химиотерапией; нейропатической боли, индуцированной лучевой терапией; постмастэктомической боли; центральной боли; боли вследствие травмы спинного мозга; постинсультной боли; таламической боли; комплексного регионального болевого синдрома; фантомной боли; некупируемой боли; острой боли; острой послеоперационной боли; острой скелетно-мышечной боли; суставной боли; механической поясничной боли; боли в шее; тендинита; боли, вызванной повреждением/физической нагрузкой; острой висцеральной боли; пиелонефрита; аппендицита; холецистита; кишечной непроходимости; грыж и т.п.; боли в груди, сердечной боли; тазовой боли, боли вследствие почечной колики, острой акушерской боли, родовых схваток; боли вследствие кесаревого сечения; острой воспалительной, ожоговой и травматической боли; острой периодической боли, эндометриоза; острой боли вследствие опоясывающего герпеса; серповидно-клеточной анемии; острого панкреатита; прорыва боли; орофациальной боли, включая боль вследствие синусита, зубную боль; боли вследствие рассеянного склероза (MS); боли вследствие депрессии; лепрозной боли; боли вследствие болезни Бехчета; адипозалгии; флебитической боли; боли вследствие синдрома Гийена-Барре; болезненности в ногах и при движении пальцами ног; синдрома Хаглунда; эритромелалгической боли; боли вследствие болезни Фабри; заболеваний мочевого пузыря и урогенитального тракта, включая недержание мочи; гиперактивного мочевого пузыря; синдрома болезненного мочевого пузыря; интерстициального цистита (IC); или простатита; комплексного регионального болевого синдрома (CRPS) I типа и II типа; генерализованной боли, пароксизмальной чрезмерной боли, прурита, шума в ушах или боли, индуцированной стенокардией, у субъекта, включающему в себя введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически приемлемой композиции соединений формулы I.
Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение относится к способу лечения или облегчения тяжести нейропатической боли у субъекта, включающему в себя введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции соединений формулы I. Согласно одному аспекту, нейропатическую боль выбирают из постгерпетической невралгии, диабетической невралгии, болезненной HIV-ассоциированной сенсорной нейропатии, тригеминальной невралгии, синдрома жжения рта, постампутационной боли, фантомной боли, болезненной невромы; травматической невромы; невромы Мортона; повреждения типа ущемления нерва, спинального стеноза, туннельного синдрома запястья, корешкового болевого синдрома, ишиаса; повреждения по типу разрыва нерва, повреждения по типу разрыва плечевого сплетения; комплексного регионального болевого синдрома; невралгии, индуцированной лекарственной терапией; невралгии, индуцированной противораковой химиотерапией; невралгии, индуцированной противоретровирусной терапией; боли вследствие повреждения спинного мозга, идиопатической волоконной нейропатии, идиопатической сенсорной нейропатии или тригеминальной автономной цефалгии.
Производство лекарственных средств
V
Согласно одному аспекту, настоящее изобретение относится к использованию соединения или фармацевтической композиции, описанных в настоящем документе, для производства лекарственного средства для применения при ингибировании потенциалзависимых натриевых каналов. Согласно другому аспекту, потенциалзависимый натриевый канал представляет собой Na1.8.
Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение относится к использованию соединения или фармацевтической композиции, описанных в настоящем документе, для производства лекарственного средства для применения при лечении или облегчении тяжести хронической боли, кишечной боли, нейропатической боли, скелетно-мышечной боли, острой боли, воспалительной боли, боли вследствие злокачественной опухоли, идиопатической боли, рассеянного склероза, синдрома Шарко-Мари-Тута, недержания или сердечной аритмии у субъекта.
Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение относится к использованию соединения или фармацевтической композиции, описанных в настоящем документе, для производства лекарственного средства для применения при лечении или облегчении тяжести кишечной боли у субъекта, где кишечная боль включает в себя боль вследствие воспалительного заболевания кишечника, боль вследствие болезни Крона или боль вследствие интерстициальном цистите.
Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение относится к использованию соединения или фармацевтической композиции, описанных в настоящем документе, для производства лекарственного средства для применения при лечении или облегчении тяжести нейропатической боли у субъекта, где нейропатическая боль включает в себя постгерпетическую невралгию, диабетическую невралгию, болезненную HIV-ассоциированную сенсорную нейропатию, тригеминальную невралгию, синдром жжения рта, постампутационную боль, фантомную боль, болезненную неврому; травматическую неврому; неврому Мортона; повреждение по типу ущемления нерва, спинальный стеноз, туннельный синдром запястья, корешковый болевой синдром, ишиас; повреждение по типу разрыва нерва, повреждение по типу разрыва плечевого сплетения; комплексный региональный болевой синдром; невралгию, индуцированную лекарственной терапией; невралгию, индуцированную противораковой химиотерапией; невралгию, индуцированную противоретровирусной терапией; боль вследствие повреждения спинного мозга, идиопатическую нейропатию тонких волокон, идиопатическую сенсорную нейропатию или тригеминальную автономную цефалгию.
Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение относится к использованию соединения или фармацевтической композиции, описанных в настоящем документе, для производства лекарственного средства для применения при лечении или облегчении тяжести скелетно-мышечной боли у субъекта, где скелетно-мышечная боль включает в себя боль вследствие остеоартрита, боль в спине, холодовую боль, боль вследствие ожога или зубную боль.
Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение относится к использованию соединения или фармацевтической композиции, описанных в настоящем документе, для производства лекарственного средства для применения при лечении или облегчении тяжести воспалительной боли у субъекта, где воспалительная боль включает в себя боль вследствие ревматоидного артрита или вульводинию.
Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение относится к использованию соединения или фармацевтической композиции, описанных в настоящем документе, для производства лекарственного средства для применения при лечении или облегчении тяжести идиопатической боли у субъекта, где идиопатическая боль включает в себя боль вследствие фибромиалгии.
Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение относится к использованию соединения или фармацевтической композиции, описанных в настоящем документе, для производства лекарственного средства в сочетании с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, вводимыми одновременно, до или после лечения соединением или фармацевтической композицией.
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к использованию соединения или фармацевтической композиции, описанных в настоящем документе, для производства лекарственного средства для применения при лечении или облегчении тяжести острой боли, хронической боли, нейропатической боли, воспалительной боли, артрита, мигрени, кластерных головных болей, тригеминальной невралгии, герпетической невралгии, генерализованных невралгий, эпилепсии, эпилептических состояний, нейродегенеративных нарушений, психиатрических нарушений, тревожности, депрессии, биполярного нарушения, миотонии, аритмии, нарушений движения, нейроэндокринных нарушений, атаксии, рассеянного склероза, синдрома раздраженного кишечника, недержания, висцеральной боли, боли вследствие остеоартрита, постгерпетической невралгии, диабетической нейропатии, корешкового болевого синдрома, ишиаса, боли в спине, головной боли, боли в шее, тяжелой боли, неукротимой боли, ноцицептивной боли, прорыва боли, постхирургической боли, боли вследствие злокачественной опухоли, инсульта, церебральной ишемии, травматического повреждения головного мозга, бокового амиотрофического склероза, стенокардии, индуцированной стрессом; стенокардии, индуцированной физической нагрузкой; сердцебиений, гипертензии или аномальной моторики желудочно-кишечного тракта у субъекта.
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к использованию соединения или фармацевтической композиции, описанных в настоящем документе, для производства лекарственного средства для применения при лечении или облегчении тяжести боли вследствие злокачественной опухоли бедренной кости; незлокачественной хронической костной боли; ревматоидного артрита; остеоартрита; спинального стеноза; нейропатической поясничной боли; миофасциального болевого синдрома; фибромиалгии; боли в височно-нижнечелюстном суставе; хронической висцеральной боли, абдоминальной боли; боли в поджелудочной железе; боли вследствие IBS; хронической и острой головной боли; мигрени; головной боли напряжения, кластерных головных болей; хронической и острой нейропатической боли, постгерпетической невралгии; диабетической нейропатии; HIV-ассоциированной нейропатии; тригеминальной невралгии; нейропатии Шарко-Мари-Тута; наследственных сенсорных нейропатий; повреждения периферических нервов; болезненных невром; эктопических проксимальных и дистальных разрядов; радикулопатии; нейропатической боли, индуцированной химиотерапией; нейропатической боли, индуцированной лучевой терапией; постмастэктомической боли; центральной боли; боли вследствие травмы спинного мозга; постинсультной боли; таламической боли; комплексного регионального болевого синдрома; фантомной боли; некупируемой боли; острой боли; острой послеоперационной боли; острой скелетно-мышечной боли; суставной боли; механической поясничной боли; боли в шее; тендинита; боли, вызванной повреждением/физической нагрузкой; острой висцеральной боли; пиелонефрита; аппендицита; холецистита; кишечной непроходимости; грыж и т.п.; боли в груди, сердечной боли; тазовой боли, боли вследствие почечной колики, острой акушерской боли, родовых схваток; боли вследствие кесаревого сечения; острой воспалительной, ожоговой и травматической боли; острой периодической боли, эндометриоза; острой боли вследствие опоясывающего герпеса; серповидно-клеточной анемии; острого панкреатита; прорыва боли; орофациальной боли, включая боль вследствие синусита, зубную боль; боли вследствие рассеянного склероза (MS); боли вследствие депрессии; лепрозной боли; боли вследствие болезни Бехчета; адипозалгии; флебитической боли; боли вследствие синдрома Гийена-Барре; болезненности в ногах и при движении пальцами ног; синдрома Хаглунда; эритромелалгической боли; боли вследствие болезни Фабри; заболеваний мочевого пузыря и урогенитального тракта, включая недержание мочи; гиперактивного мочевого пузыря; синдрома болезненного мочевого пузыря; интерстициального цистита (IC); или простатита; комплексного регионального болевого синдрома (CRPS) I типа и II типа; генерализованной боли, пароксизмальной чрезмерной боли, прурита, шума в ушах или боли, индуцированной стенокардией.
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к использованию соединения или фармацевтической композиции, описанных в настоящем документе, для производства лекарственного средства для применения при лечении или облегчении тяжести нейропатической боли. Согласно одному аспекту, нейропатическую боль выбирают из постгерпетической невралгии, диабетической невралгии, болезненной HIV-ассоциированной сенсорной нейропатии, тригеминальной невралгии, синдрома жжения рта, постампутационной боли, фантомной боли, болезненной невромы; травматической невромы; невромы Мортона; повреждения по типу ущемления нерва, спинального стеноза, туннельного синдрома запястья, корешкового болевого синдрома, ишиаса; повреждения по типу разрыва нерва, повреждения по типу разрыва плечевого сплетения; комплексного регионального болевого синдрома; невралгии, индуцированной лекарственной терапией; невралгии, индуцированной противораковой химиотерапией; невралгии, индуцированной противоретровирусной терапией; боли вследствие повреждения спинного мозга, идиопатической волоконной нейропатии, идиопатической сенсорной нейропатии или тригеминальной автономной цефалгии.
Введение фармацевтически приемлемых солей и композиций
Согласно определенным вариантам осуществления настоящего изобретения, термин «эффективное количество» соединения, фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически приемлемой композиции означает, что такое количество эффективно для лечения или облегчения тяжести одного или нескольких из хронической боли, кишечной боли, нейропатической боли, скелетно-мышечной боли, острой боли, воспалительной боли, боли вследствие злокачественной опухоли, идиопатической боли, рассеянного склероза, синдрома Шарко-Мари-Тута, недержания или сердечной аритмии.
В соответствии со способом согласно настоящему изобретению, соединения и композиции могут быть введены с использованием любого количества и любого пути введения, эффективного для лечения или облегчения тяжести одного или нескольких из заболеваний, связанных или не связанных с болью, перечисленных в настоящем документе. Точное необходимое количество будет варьировать для разных субъектов в зависимости от биологического вида, возраста и общего состояния здоровья субъекта, тяжести инфекции, конкретного средства, способа его введения и т.п. Для простоты введения и однородности дозирования соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно включают в состав стандартной лекарственной формы. Используемое в настоящем документе выражение «стандартная лекарственная форма» относится к физически дискретной единице средства, подходящего для субъекта, подлежащего лечению. Однако следует понимать, что общая суточная дозировка соединений и композиций согласно настоящему изобретению будет определяться лечащим врачом в рамках здравого медицинского суждения. Конкретная величина эффективной дозы для каждого конкретного субъекта или организма будет зависеть от ряда факторов, включая подлежащее лечению нарушение и тяжесть этого нарушения; активность конкретно используемых соединения; конкретно используемые композиции; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и рацион питания субъекта; время введения, путь введения и скорость выведения конкретного используемого соединения; длительность лечения; лекарства, используемые в сочетании или одновременно с конкретно используемым соединением, и подобные факторы, хорошо известные в области медицинской техники. Используемые в настоящем документе термины «субъект» или «пациент» означают животное, предпочтительно млекопитающее, и наиболее предпочтительно человека.
В зависимости от тяжести подлежащей лечению инфекции, фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонеально, местно (как, например, посредством порошков, мазей или капель), буккально, в виде перорального или назального спрея и т.п. Согласно определенным вариантам осуществления, для получения желаемого терапевтического эффекта соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены перорально или парентерально в дозах приблизительно от 0,01 мг/кг приблизительно до 50 мг/кг и предпочтительно приблизительно от 1 мг/кг приблизительно до 25 мг/кг массы тела субъекта в сутки, однократно или несколько раз в сутки.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают в себя без ограничения фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, масло ростков пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана и их смеси. Помимо инертных разбавителей пероральные композиции также могут содержать адъюванты, такие как увлажнители, эмульгаторы и способствующие суспендированию средства, подсластители, вкусоароматизаторы и ароматизирующие средства.
Инъекционные препараты, например, стерильные инъекционные водные или масляные суспензии могут быть составлены в соответствии с известным уровнем техники с использованием подходящих способствующих диспергированию средств или увлажнителей и способствующих суспендированию средств. Стерильный инъецируемый препарат также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, раствор в 1,3-бутандиоле. В число приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут быть использованы, включены вода, раствор Рингера, соответствующий U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или среды для суспендирования традиционно используются стерильные нелетучие масла. Для этой цели может быть использовано любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в приготовлении инъецируемых препаратов используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Инъецируемые лекарственные формы могут быть подвергнуты стерилизации, например, путем фильтрования через задерживающий бактерии фильтр или путем включения в состав стерильных твердых композиций стерилизующих средств, которые перед применением могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной инъецируемой среде.
Для пролонгирования эффекта соединения согласно настоящему изобретению часто является желательным замедлить всасывание соединения при подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть осуществлено посредством применения жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества с низкой растворимостью в воде. В таком случае, скорость всасывания соединения зависит от скорости растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. В качестве альтернативы, замедленного всасывания парентерально введенной формы соединения достигают путем растворения или суспендирования соединения в масляном наполнителе. Инъецируемые депо-формы приготавливают путем формирования микроинкапсулированных матриц соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения соединения и конкретного используемого полимера и его природы, скорость высвобождения соединения можно регулировать. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают в себя поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъецируемые лекарственные депо-формы также приготавливают путем включения соединения в липосомы или микроэмульсии, которые являются совместимыми с тканями тела.
Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут быть приготовлены путем смешивания соединений согласно настоящему изобретению с подходящими не вызывающими раздражения наполнителями или носителями, такими как какао-масло, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела, а потому разжижаются в прямой кишке или влагалище и высвобождают активное соединение.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают в себя капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешано, по меньшей мере, с одним инертным фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, таким как цитрат натрия или дикальция фосфат и/или а) начинками или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и акация, с) увлажнителями, такими как глицерин, d) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, е) замедлителями растворения, такими как парафин, f) усилителями всасывания, такими как соединения четвертичного аммония, g) увлажнителями, такими как, например, цетиловый спирт и глицеролмоностеарат, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и i) смазками, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма также может содержать буферные средства.
Твердые композиции сходного типа также могут быть использованы в качестве содержимого мягких и твердых желатиновых капсул с использованием таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п. Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть снабжены покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области разработки фармацевтических рецептур. Они могут необязательно содержать замутняющие средства, а также могут представлять собой композицию, которая высвобождает активный(ые) ингредиент(ы) исключительно, или предпочтительно, в конкретном отделе желудочно-кишечного тракта, необязательно в процессе замедленного высвобождения. Примеры имплантируемых композиций, которые могут быть использованы, включают в себя полимерные вещества и воски. Твердые композиции сходного типа также могут быть использованы в качестве содержимого мягких и твердых желатиновых капсул с использованием таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.
Активные соединения также могут находиться в микроинкапсулированной форме с одним или несколькими указанными выше наполнителями. Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы могут быть снабжены покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия, покрытия, регулирующие высвобождение, и другие покрытия, хорошо известные в области разработки фармацевтической рецептур. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано, по меньшей мере, с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы также могут содержать (что является обычной практикой) дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, смазки для таблетирования и другие средства для таблетирования, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственные формы также могут содержать буферные средства. Они могут необязательно содержать замутняющие средства, а также могут представлять собой композицию, которая высвобождает активный(ые) ингредиент(ы) исключительно, или предпочтительно, в конкретном отделе желудочно-кишечного тракта, необязательно в процессе замедленного высвобождения. Примеры имплантируемых композиций, которые могут быть использованы, включают в себя полимерные вещества и воски.
Лекарственные формы для местного или чрескожного введения соединения согласно настоящему изобретению включают в себя мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, средства для ингаляции или пластыри. Активные компоненты смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми нужными консервантами или буферами, которые могут быть необходимы. Офтальмическая лекарственная форма, ушные капли и глазные капли также рассматриваются как подпадающие под объем настоящего изобретения. Кроме того, настоящим изобретением предусмотрены чрескожные пластыри, которые обладают дополнительным преимуществом, обеспечивая контролируемую доставку соединения в организм. Такие лекарственные формы приготавливают путем растворения или диспергирования соединения в подходящей среде. Для увеличения поступления соединения через кожу также могут быть использованы усилители всасывания. Скорость можно регулировать как посредством снабжения регулирующей скорость мембраной, так и посредством диспергирования соединения в полимерном матриксе или геле.
V
V
V
V
V
Как в общих чертах описано выше, соединения согласно настоящему изобретению применимы в качестве ингибиторов потенциалзависимых натриевых каналов. Согласно одному варианту осуществления, соединения и композиции согласно настоящему изобретению представляют собой ингибитор Na1.8, а потому, не желая быть связанным какой-либо конкретной теорией, соединения и композиции являются особенно применимы для лечения или облегчения тяжести заболевания, состояния или нарушения, при котором в заболевание, состояние или нарушение вовлечена активация или гиперактивность Na1.8. Если в конкретное заболевание, состояние или нарушение вовлечена активация или гиперактивность Na1.8, то заболевание, состояние или нарушение также может быть отнесено к «заболеванию, состоянию или нарушению, опосредованному Na1.8». Соответственно, согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к способу лечения или облегчения тяжести заболевания, состояния или нарушения, при котором в болезненное состояние вовлечена активация или гиперактивность Na1.8.
V
Активность соединения, используемого в настоящем изобретении в качестве ингибитора Na1.8, может быть оценена в соответствии со способами, описанными в общих чертах в настоящем документе в разделе «Примеры», или в соответствии со способами, доступными специалисту в данной области техники.
Дополнительные терапевтические средства
Также следует принимать во внимание, что соединения и фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению могут быть использованы при комбинированной терапии, а именно, соединения и фармацевтически приемлемые композиции могут быть введены одновременно, до или после одного или нескольких других желаемых терапевтических средств или медицинских процедур. Конкретное сочетание видов терапии (терапевтических средств или процедур), применяемых при комбинированной схеме лечения, будет принимать во внимание совместимость желаемых терапевтических средств и/или процедур и поставленный целью желаемый терапевтический эффект. Например, типичные дополнительные терапевтические средства включают в себя без ограничения: неопиоидные анальгетики (индолы, такие как этодолак, индометацин, сулиндак, толметин; нафтилалканоны, такие как набуметон; оксикамы, такие как пироксикам; производные парааминофенола, такие как ацетаминофен; пропионовые кислоты, такие как фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, напроксен натрий, оксапрозин; салицилаты, такие как аспирин, холин-магний трисалицилат, дифлунизал; фенаматы, такие как меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота; и пиразолы, такие как фенилбутазон); или опиоидные (наркотические) агонисты (такие как кодеин, фентанил, гидроморфон, леворфанол, меперидин, метадон, морфин, оксикодон, оксиморфон, пропоксифен, бупренорфин, буторфанол, дезоцин, налбуфин и пентазоцин). Дополнительно, в сочетании с введением одного или нескольких соединений согласно настоящему изобретению могут быть использованы нелекарственные анальгетические подходы. Например, могут быть использованы анестезиологический (интраспинальная инфузия, блокада нервов), нейрохирургический (невролиз путей ЦНС), нейростимуляторный (чрескожная электрическая стимуляция нервов, стимуляция заднего столба спинного мозга), физиотерапевтический (физиотерапия, ортопедические устройства, диатермия) или психологический (когнитивные способы-гипноз, способы биологической обратной связи или поведенческие способы) подходы. Дополнительные подходящие терапевтические средства или подходы описаны в общих чертах в The Merck Manual, Nineteenth Edition, Ed. Robert S. Porter and Justin L. Kaplan, Merck Sharp &Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc., 2011, и на веб-сайте Food and Drug Administration www.fda.gov, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.
Согласно другому варианту осуществления, подходящие дополнительные терапевтические средства выбирают из следующего:
(1) опиоидного анальгетика, такого как морфин, героин, гидроморфон, оксиморфон, леворфанол, леваллорфан, метадон, меперидин, фентанил, кокаин, кодеин, дигидрокодеин, оксикодон, гидрокодон, пропоксифен, налмефен, налорфин, налоксон, налтрексон, бупренорфин, буторфанол, налбуфин или пентазоцин;
(2) нестероидного противовоспалительного средства (NSAID), такого как аспирин, диклофенак, дифлунизал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен, флуфенизал, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, мелоксикам, набуметон, напроксен, нимесулид, нитрофлурбипрофен, олсалазин, оксапрозин, фенилбутазон, пироксикам, сульфасалазин, сулиндак, толметин или зомепирак;
(3) барбитуратного седативного средства, такого как амобарбитал, апробарбитал, бутабарбитал, бутабитал, мефобарбитал, метарбитал, метогекситал, пентобарбитал, фенобарбитал, секобарбитал, талбутал, тиамилал или тиопентал;
(4) бензодиазепина, обладающего седативным действием, такого как хлордиазепоксид, клоразепат, диазепам, флуразепам, лоразепам, оксазепам, темазепам или триазолам;
1
(5) антагониста гистамина (H), обладающего седативным действием, такого как дифенгидрамин, пириламин, прометазин, хлорфенирамин или хлорциклизин;
(6) седативного средства, такого как глутетимид, мепробамат, метаквалон или дихлоралфеназон;
(7) релаксанта скелетной мускулатуры, такого как балофен, карисопродол, хлорзоксазон, циклобензаприн, метокарбамол или орфренадин;
(8) антагониста NMDA рецептора, такого как декстрометорфан ((+)-3-метокси-N-метилморфинан) или его метаболит декстрорфан ((+)-3-гидрокси-N-метилморфинан), кетамин, мемантин, пирролохинолин хинин, цис-4-(фосфонометил)-2-пиперидинкарбоновая кислота, будипин, EN-3231 (MorphiDex, комбинированная лекарственная форма морфина и декстрометорфана), топирамат, нерамексан или перзинфотел, включая антагонист NR2B, такой как ифенпродил, траксопродил или (-)-(R)-6-{2-[4-(3-фторфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]-1-гидроксиэтил-3,4-дигидро-2(1H)-хинолинон;
(9) α-адреноблокатора, такого как доксазозин, тамсулозин, клонидин, гуанфацин, дексметатомидин, модафинил или 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин;
(10) трициклического антидепрессанта, такого как дезипрамин, имипрамин, амитриптилин или нортриптилин;
(11) антиконвульсанта, такого как карбамазепин (Tegretol), ламотригин, топирамат, лакозаамид (Vimpat) или вальпроат;
(12) антагониста тахикининов (NK), в частности антагониста NK-3, NK-2 или NK-1, такого как (αR,9R)-7-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-8,9,10,11-тетрагидро-9-метил-5-(4-метилфенил)-7H-[1,4]диазоцино[2,1-g][1,7]-нафтиридин-6-13-дион (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-этокси-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он (MK-869), апрепитант, ланепитант, дапитант или 3-[[2-метокси-5-(трифторметокси)фенил]метиламино]-2-фенилпиперидин (2S,3S);
(13) антагониста мускаринового рецептора, такого как оксибутинин, толтеродин, пропиверин, тропсия хлорид, дарифенацин, солифенацин, темиверин и ипратропиум;
(14) селективного ингибитора COX-2, такого как целекоксиб, рофекоксиб, парекоксиб, вальдекоксиб, деракоксиб, эторикоксиб или лумиракоксиб;
(15) анальгетика-производного анилина, в частности парацетамол;
(16) нейролептика, такого как дроперидол, хлорпромазин, галоперидол, перфеназин, тиоридазин, мезоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин, клозапин, оланзапин, рисперидон, зипрасидон, кветиапин, сертиндол, арипипразол, сонепипразол, блонансерин, илоперидон, перспирон, раклоприд, зотепин, бифепрунокс, азенапин, лурасидон, амисульприд, балаперидон, палиндор, эпливансерин, осанетант, римонабант, меклинертант, Miraxion или саризотан;
(17) агониста ванилоидного рецептора (такого как резинфератоксин или цивамид) или его антагониста (такого как капсазепин, GRC-15300);
(18) β-адреноблокатора, такого как пропранолол;
(19) местного анестетика, такого как мексилетин;
(20) кортикостероида, такого как дексаметазон;
1B/1D
(21) агониста или антагониста 5-HT рецептора, в частности агониста 5-HT, такого как элетриптан, суматриптан, наратриптан, золмитриптан или ризатриптан;
2A
(22) антагониста 5-HT рецептора, такого как R(+)-α-(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-фторфенилэтил)]-4-пиперидинметанол (MDL-100907);
(23) холинэргического (никотинового) анальгетика, такого как изпрониклин (TC-1734), (E)-N-метил-4-(3-пиридинил)-3-бутен-1-амин (RJR-2403), (R)-5-(2-азетидинилметокси)-2-хлорпиридин (ABT-594) или никотин;
(24) Трамадола; Трамадола ER (Ultram ER), Тапентадола ER (Nucynta);
(25) ингибитора PDE5, такого как 5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (силденафил), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]-пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион (IC-351 или тадалафил), 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-ил-1-сульфонил)-фенил]-5-метил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он (варденафил), 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-(5-ацетил-2-пропокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-изопропил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазил-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 4-[(3-хлор-4-метоксибензил)амино]-2-[(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(пиримидин-2-илметил)пиримидин-5-карбоксамид, 3-(1-метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил)-N-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-4-пропоксибензолсульфонамид;
(26) α-2-δ лиганда, такого как габапентин (Neurontin), габапентин GR (Gralise), габапентин, энакарбил (Horizant), прегабалин (Lyrica), 3-метилгабапентин, (1α,3α,5α)(3-аминометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусная кислота, (3S,5R)-3-аминометил-5-метилгептановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилгептановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилоктановая кислота, (2S,4S)-4-(3-хлорфенокси)пролин, (2S,4S)-4-(3-фторбензил)пролин, [(1R,5R,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-6-ил]уксусная кислота, 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4H-[1,2,4]оксадиазол-5-он, C-[1-(1H-тетразол-5-илметил)циклогептил]метиламин, (3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусная кислота, (3S,5R)-3-аминометил-5-метилоктановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилнонановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилоктановая кислота, (3R,4R,5R)-3-амино-4,5-диметилгептановая кислота и (3R,4R,5R)-3-амино-4,5-диметилоктановая кислота;
(27) каннабиноида, такого как KHK-6188;
(28) антагониста метаботропного глутаматного рецептора подтипа 1 (mGluR1);
(29) ингибитора обратного захвата серотонина, такого как сертралин, метаболит сертралина десметилсертралин, флуоксетин, норфлуоксетин (метаболит флуоксетиндесметила), флувоксамин, пароксетин, циталопрам, метаболит циталопрама десметилциталопрам, эсциталопрам, d,l-фенфлурамин, фемоксетин, ифоксетин, цианодотиепин, литоксетин, дапоксетин, нефазодон, церикламин и тразодон;
(30) ингибитора обратного захвата норадреналина (норэпинефрина), такого как мапротилин, лофепрамин, миртазепин, оксапротилин, фезоламин, томоксетин, миансерин, бупроприон, метаболит бупроприона гидроксибупроприон, номифензин и вилоксазин (Vivalan), в частности селективного ингибитора обратного захвата норадреналина, такого как ребоксетин, в частности (S,S)-ребоксетин;
(31) ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина, такого как венлафаксин, метаболит венлафаксина O-десметилвенлафаксин, кломипрамин, метаболит кломипрамина десметилкломепрамил, дулоксетин (Cymbalta), милнаципран и имипрамин;
(32) ингибитора индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS), такого как S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-L-гомоцистеин, S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-4,4-диоксо-L-цистеин, S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-2-метил-L-цистеин, (2S,5Z)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновая кислота, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-S-хлор-S-пиридинкарбонитрил; 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-4-хлорбензонитрил, (2S,4R)-2-амино-4-[[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-тио]-5-тиазолбутанол, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-6-(трифторметил)-3-пиридинкарбонитрил, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-5-хлорбензонитрил, N-[4-[2-(3-хлорбензиламино)этил]фенил]тиофен-2-карбоксамидин, NXN-462 или гуанидинэтилдисульфид;
(33) ингибитора ацетилхолинэстеразы, такого как донепезил;
(34) антагониста простагландина E2 подтипа 4 (EP4), такого как N-[({2-[4-(2-этил-4,6-димтеил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]-этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамид или 4-[(15)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;
(35) антагониста лейкотриена B4; такого как 1-(3-бифенил-4-илметил-4-гидроксихроман-7-ил)циклопентанкарбоновая кислота (CP-105696), 5-[2-(2-карбоксиэтил)-3-[6-(4-метоксифенил)-5E-гексенил]оксифенокси]валериановая кислота (ONO-4057) или DPC-11870;
(36) ингибитора 5-липоксигеназы, такого как зилеутон, 6-[(3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран-4-ил])феноксиметил]-1-метил-2-хинолон (ZD-2138) или 2,3,5-триметил-6-(3-пиридилметил)-1,4-бензохинон (CV-6504);
(37) блокатора натриевых каналов, такого как лидокаин, лидокаин плюс тетракаиновый крем (ZRS-201) или эсликарбазепина ацетат;
V
(38) блокатора Na1.7, такого как XEN-402 и блокаторы, раскрытые в WO 2011/140425; WO 2012/106499; WO 2012/112743; WO 2012/125613 или PCT/US2013/21535, причем полное содержание каждой заявки включено в настоящий документ посредством ссылки;
V
(39) блокатора Na1.8, такого как раскрытые в WO 2008/135826 и WO 2006/011050, причем полное содержание каждой заявки включено в настоящий документ посредством ссылки;
V
V
(40) комбинированного блокатора Na1.7 и Na1.8, такого как DSP-2230 или BL-1021;
(41) антагониста 5-HT3, такого как ондансетрон;
(42) агониста рецептора TPRV 1, такого как капсаицин (NeurogesX, Qutenza); и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты;
(43) антагониста никотинового рецептора, такого как варениклин;
(44) антагониста кальциевого канала N-типа, такого как Z-160;
(45) антагониста фактора роста нервов, такого как танезумаб;
(46) стимулятора эндопептидазы, такого как сенреботаза;
(47) антагониста ангиотензина II, такого как EMA-401.
Согласно одному варианту осуществления, дополнительные подходящие терапевтические средства выбирают из V-116517, прегабалина, прегабалина контролируемого высвобождения, эзогабина (Potiga), местного крема с кетамином/амитриптилином (Amiket), AVP-923, перампанела (E-2007), ралфинамида, чрескожного бупивакаина (Eladur), CNV1014802, JNJ-10234094 (карисбамат), BMS-954561 или ARC-4558.
Количество дополнительного терапевтического средства, содержащегося в композициях согласно настоящему изобретению, не должно превышать количество, которое бы обычно вводилось в композиции, содержащей такое терапевтическое средство в качестве единственного активного средства. Количество дополнительного терапевтического средства в композициях, раскрытых в настоящем документе, будет варьировать приблизительно от 10% до 100% от количества, обычно содержащегося в композиции, содержащей такое средство в качестве единственного терапевтически активного средства.
Соединения согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые композиции также могут быть включены в состав композиций для покрытия имплантируемых медицинских изделий, таких как протезы, искусственные клапаны, сосудистые трансплантаты, стенты и катетеры. Соответственно, согласно другому аспекту, настоящее изобретение включает в себя композицию для покрытия имплантируемых изделий, содержащую соединение согласно настоящему изобретению, описанное в общих чертах выше и в классах и подклассах настоящего документа, и носитель, подходящий для покрытия упомянутого имплантируемого изделия. Согласно другому аспекту, настоящее изобретение включает в себя имплантируемое изделие, покрытое композицией, содержащей соединение согласно настоящему изобретению, описанное в общих чертах выше и в классах и подклассах настоящего документа, и носитель, подходящий для покрытия упомянутого имплантируемого изделия. Подходящие покрытия и общий способ изготовления снабженных покрытием имплантируемых изделий описаны в патентах США №№ 6,099,562; 5,886,026 и 5,304,121. Покрытия обычно представляют собой биосовместимые полимерные вещества, такие как полимерные гидрогели, полиметилдисилоксан, поликапролактон, полиэтиленгликоль, полимолочная кислота, этиленвинилацетат и их смеси. В дальнейшем, покрытия могут быть необязательно снабжены подходящим верхним покрытием из фторсиликона, полисахаридов, полиэтиленгликоля, фосфолипидов или их сочетаний для наделения композиции характеристиками регулируемого высвобождения.
V
Другой аспект настоящего изобретения относится к ингибированию активности Na1.8 в биологическом образце или субъекте, причем способ включает в себя введение субъекту соединения формулы I или содержащей упомянутое соединение композиции или приведение упомянутого биологического образца в контакт с ними. Используемый в настоящем документе термин «биологический образец» включает в себя без ограничений клеточные культуры или их экстракты; биопсионный материал, полученный из млекопитающих или его экстракты; и кровь, слюну, мочу, кал, семенную жидкость, слезы и другие физиологические жидкости или их экстракты.
Ингибирование активности Na
1.8 в биологическом образце применимо для ряда целей, известных специалисту в данной области техники. Примеры таких целей включают в себя без ограничения исследование натриевых каналов в биологических и патологических процессах; и сравнительную оценку новых ингибиторов натриевых каналов.
V
СХЕМЫ И ПРИМЕРЫ
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть легко получены с использованием следующих способов. Представленное ниже на схеме 1 представляет собой общий способ получения соединений согласно настоящему изобретению.
Схема 1: Общий способ получения соединений формулы I
Схема 1:
X=N, C; значение кольца A определено в настоящем документе.
2
3,
2
3
3A
1A
3A
1A
(a) Кольцо A-OH, основание (т.е. CsCO KCO), растворитель (т.е. DMF, NMP), ΔT; (b) гидролиз сложного эфира R, R = алкил (т.е. Me, Et) водное основание (т.е. NaOH, LiOH), растворитель (т.е. MeOH, диоксан); R, R=t-Bu, кислота (т.е. трифторуксусная кислота), растворитель (т.е. дихлорметан) (c) агент сочетания (т.е. HATU, EDCI, HOBT), основание (т.е. N-метилморфолин), растворитель (т.е. DMF, дихлорметан).
Схема 2:
X=N, C; значение кольца A определено в настоящем документе.
2
3
2
2
1
(a) Кольцо A-OH, основание (т.е. CsCO), растворитель (т.е. DMF, NMP), ΔT; (b) основание (т.е. NaOH), растворитель (т.е. MeOH, HO); (c) агент сочетания (т.е. HATU, EDCI, HOBT), основание (т.е. N-метилморфолин), растворитель (т.е. DMF, дихлорметан), амин (Ar-NH).
Схема 3:
1
X=N, C; значения кольца A и Ar определены в настоящем документе.
1
2
2
3
2
3
3
(a) Основание (т.е. пиридин), растворитель (т.е. дихлорметан, DMF), амин (Ar-NH); (b) основание (т.е. CsCO, NaCO, NaHCO), растворитель (т.е. DMF, NM), Кольцо A-OH, ΔT.
ПРИМЕРЫ
1
6
2
3
2
3
3
2
2
2
Общие методы. Спектры H-ЯМР (400 МГц) получали в растворах в соответствующем дейтерированном растворителе, таком как диметилсульфоксид-d (DMSO). Масс-спектры (MS) получали с использованием ЖХ/МС системы Applied Biosystems API EX. Чистоту соединений и значения времени удерживания определяли методом HPLC с обращенной фазой с использованием колонки Kinetix C18 (50×2,1 мм, частицы 1,7 мкм) производства Phenomenex (№ 00B-4475-AN)) и двухкомпонентного градиента растворителей с 1-99% подвижной фазы B в течение 3 минут. Подвижная фаза A=HO (0,05% CFCOH). Подвижная фаза B=CHCN (0,05% CFCOH). Скорость потока = 2 мл/мин, вводимый объем = 3 мкл, и температура колонки = 50°C. Хроматографию на силикагеле проводили с использованием силикагеля-60 с размером частиц 230-400 меш. Пиридин, дихлорметан (CHCl), тетрагидрофуран (THF), диметилформамид (DMF), ацетонитрил (ACN), метанол (MeOH) и 1,4-диоксан производства Baker или Aldrich и в некоторых случаях реагенты производства Aldrich находились в бутылях Sure-Seal в атмосфере осушенного азота. Если иное не указано особо, то все реакционные смеси перемешивались на магнитной мешалке.
Пример 1
Получение 5-(3-(2,4-диметоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновой кислоты (26)
1
6
К 3-гидроксихиноксалин-2-карбоновой кислоте (10,94 г, 57,53 ммоль) добавляли тионилхлорид (109,1 мл, 1496 ммоль) и DMF (35 капель), и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником при 80°C в течение 17 часов. Избыток тионилхлорида и N,N-диметилформамида удаляли в условиях вакуума с получением 3-хлорхиноксалин-2-карбонилхлорида (13 г, 99%) в виде коричневого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,27-8,18 (м, 1H), 8,18-8,09 (м, 1H), 8,09-7,93 (м, 2H) м.д.
1
+
6
Раствор 3-хлорхиноксалин-2-карбонилхлорида (3,5 г, 15,45 ммоль) в дихлорметане (32,3 мл) при 0°C по каплям добавляли к смеси метил-5-аминопиридин-2-карбоксилат (2,35 г, 15,45 ммоль), пиридин (3,75 мл, 46,35 ммоль) и дихлорметан (48,38 мл). Смесь перемешивали и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду (40 мл), и продукт выпадал в осадок. Твердое вещество выделяли путем фильтрования, промывали водой (1×40 мл) и гексанами (2×50 мл) с получением метил-5-[(3-хлорхиноксалин-2-карбонил)амино]пиридин-2-карбоксилата (4,31 г, 81%) в виде твердого вещества кремового цвета. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 11,61 (с, 1H), 9,00 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,46 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 8,36-8,26 (м, 1H), 8,24-8,12 (м, 2H), 8,12-7,95 (м, 2H), 3,89 (с, 3H) м.д.. ESI-MS m/z расч. 342,05, обнаружено 343,4 (M+1); Время удерживания: 1,25 минут (прогон 3 минуты).
1
6
К метил-5-[(3-хлорхиноксалин-2-карбонил)амино]пиридин-2-карбоксилату (51,41 мг, 0,15 ммоль) в NMP (1 мл) добавляли 2,4-диметоксифенол (23,12 мг, 0,15 ммоль) и карбонат калия (62,19 мг, 0,45 ммоль), и нагревали реакционную смесь при 100°C в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляли 150 мкл MeOH и 150 мкл 3 M гидроксид натрия, и перемешивали реакционную смесь при 50°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до 25°C, фильтровали и очищали методом препаративной хроматографии с обращенной фазой с использованием градиента 10-99% ацетонитрила в воде, содержащего HCl в качестве модификатора, с получением 5-(3-(2,4-диметоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновой кислоты (26) (26,63 мг, 36%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 11,52 (с, 1H), 9,05 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,45 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 8,18 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1H), 8,14 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,90-7,71 (м, 3H), 7,22 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,76 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,60 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,68 (с, 3H). ESI-MS m/z расч. 346,12, обнаружено 347,2 (M+1)+; Время удерживания: 1,30 минут (прогон 3 минуты).
Следующие соединения получали с использованием методики, сходной с описанной выше, из следующих спиртов.
Соед. №
Название продукта
Спирт
23
5-(3-(4-хлор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновая кислота
4-хлор-2-метоксифенол
28
5-(3-(2-хлор-4-фторфенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновая кислота
2-хлор-4-фторфенол
25
5-(3-(4-хлор-2-метилфенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновая кислота
4-хлор-2-метилфенол
31
5-(3-(4-(трифторметокси)фенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновая кислота
4-(трифторметокси)фенол
30
5-(3-(2-хлор-4-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновая кислота
2-хлор-4-метоксифенол
19
5-(3-(4-фтор-2-метилфенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновая кислота
4-фтор-2-метилфенол
22
5-(3-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновая кислота
2,2,2-трифторэтокси)фенол
29
5-(3-(2,4-дифторфенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновая кислота
2,4-дифторфенол
27
5-(3-(3-фтор-4-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновая кислота
3-фтор-4-метоксифенол
21
5-(3-(2-фтор-4-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновая кислота
2-фтор-4-метоксифенол
18
5-(3-(4-фторфенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновая кислота
4-фторфенол
24
5-(3-(2-(дифторметокси)фенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновая кислота
2-(дифторметокси)фенол
20
5-(3-феноксихиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновая кислота
фенол
Пример 2
Получение 5-(3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновой кислоты (32)
2
3
2
4
+
Смесь этил-3-хлорхиноксалин-2-карбоксилата (300 мг, 1,27 ммоль), 4-фтор-2-метоксифенола (289,0 мкл, 2,54 ммоль) и CsCO (826,3 мг, 2,54 ммоль) в NMP (3,0 мл) перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Реакционную смесь вливали в воду, значение pH корректировали до pH 6 добавлением 1н HCl, и смесь экстрагировали этилацетатом (3×). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над NaSO и упаривали досуха. Путем очистки методом колоночной хроматографии с использованием градиента MeOH в дихлорметане (0-10%) получали 3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоновую кислоту (360 мг, 90%) в виде красного масла. ESI-MS m/z расч. 314,07, обнаружено 315,1 (M+1); Время удерживания: 1,35 минут (прогон 3 минуты).
+
1
Раствор сложного метилового эфира 5-аминопиколиновой кислоты (15,2 мг, 0,1 ммоль), 3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоновой кислоты (34,57 мг, 0,11 ммоль), N-метилморфолина (21,99 мкл, 0,2 ммоль) и HATU (45,6 мг, 0,12 ммоль) в DMF (0,4 мл) перемешивали при 40°C в течение 16 часов. Добавляли 3 M водный раствор NaOH (0,50 ммоль, 166,7 мкл) и метанол (0,2 мл), и перемешивали реакционную смесь при 40°C в течение 1 часа. Смесь разбавляли MeOH, фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с использованием градиента 1-99% ACN в воде и HCl в качестве модификатора с получением 5-(3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновой кислоты (32) (10,75 мг, 23%). ESI-MS m/z расч. 434,10, обнаружено 435,3 (M+1); Время удерживания: 1,33 минут (прогон 3 минуты). H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,12 (с шир., 1H), 11,52 (с, 1H), 9,06 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,45 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 8,20 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,14 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,82 (ддд, J=24,3, 15,6, 6,7 Гц, 3H), 7,36 (дд, J=8,8, 5,8 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=10,6, 2,8 Гц, 1H), 6,88 (ддд, J=8,5, 2,8 Гц, 1H), 3,70 (с, 3H) м.д.
Пример 3
Получение 5-(2-(2-хлор-4-фторфенокси)хинолин-3-карбоксамидо)пиколиновой кислоты (79)
+
1
6
Раствор 2-хлорхинолин-3-карбонилхлорида (2,72 г, 12,04 ммоль) в хлористом метилене (37,7 мл) по каплям добавляли к смеси метил-5-аминопиридин-2-карбоксилата (1,83 г, 12,04 ммоль), пиридина (2,9 мл, 36,12 ммоль) и хлористого метилена (25,1 мл) при 0°C. Смесь перемешивали и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1,5 часов. К реакционной суспензии добавляли воду (30 мл), и формировался осадок. Твердое вещество фильтровали, промывали водой (2×30 мл), гексанами (2×50 мл), и небольшим количеством дихлорметана. Твердое вещество из фильтрата выделяли и промывали водой (1×15 мл) и гексанами (1×20 мл). Это полученное твердое вещество сушили в вакуумной печи с получением метил-5-(2-хлорхинолин-3-карбоксамидо)пиколината (3 г, 73%). ESI-MS m/z расч. 341,06, обнаружено 342,2 (M+1); Время удерживания: 1,18 минут (прогон 3 минуты). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 11,36 (с, 1H), 8,95 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,42 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 8,21-8,12 (м, 2H), 8,07 (дд, J=8,6, 1,1 Гц, 1H), 8,02-7,89 (м, 1H), 7,82-7,72 (м, 1H), 3,89 (с, 3H) м.д.
+
1
6
К метил-5-(2-хлорхинолин-3-карбоксамидо)пиколинату (52,26 мг, 0,15 ммоль) добавляли 2-хлор-4-фторфенол (21,98 мг, 0,15 мг), карбонат калия (62,19 мг, 0,45 ммоль) и 1-метилпирролидин-2-он (1 мл), и перемешивали реакционную смесь при 100°C в течение 1 часа. Добавляли 2 M гидроксид лития (75 мкл, 0,45 ммоль) и метанол (150 мкл), и перемешивали реакционную смесь при 50°C в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали, добавляли 2 M гидроксид лития (75 мкл, 0,45 ммоль), и продолжали перемешивание дополнительно в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали и очищали методом препаративной хроматографии с обращенной фазой с использованием градиента 10-99% ацетонитрила в воде с HCl в качестве модификатора с получением гидрохлорида 5-(2-(2-хлор-4-фторфенокси)хинолин-3-карбоксамидо)пиколиновой кислоты (79) (4,2 мг, 6%). ESI-MS m/z расч. 342,05, обнаружено 343,2 (M+1); Время удерживания: 0,95 минут (прогон 3 минуты). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 11,63 (с, 1H), 8,70 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,51 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,34-8,27 (м, 1H), 8,24-8,16 (м, 1H), 8,13-8,00 (м, 2H), 7,94 (дд, J=5,4, 2,2 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H) м.д.
5-(2-(2,4-Дифторфенокси)хинолин-3-карбоксамидо)пиколиновую кислоту (34) получали, как описано выше, из 2,4-дифторфенола.
Пример 4
Получение 4-(3-(4-(трифторметокси)фенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновой кислоты (33)
+
1
6
Раствор 3-хлорхиноксалин-2-карбонилхлорида (3,14 г, 13,83 ммоль) в дихлорметане (30,19 мл) по каплям добавляли к смеси метил-4-аминопиридин-2-карбоксилата (2,10 г, 13,83 ммоль), пиридина (3,36 мл, 41,49 ммоль) и дихлорметана (43,49 мл) при 0°C. Смесь перемешивали и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду (100 мл), и формировался осадок. Твердое вещество выделяли путем фильтрования, промывали водой (1×40 мл) и гексанами (2×50 мл), а затем 10 мл EtOAc и 10 мл дихлорметана, и сушили с получением метил-4-[(3-хлорхиноксалин-2-карбонил)амино]пиридин-2-карбоксилата (2,64 г, 55%) в виде твердого вещества голубого цвета (1,54 г). ESI-MS m/z расч. 470,08, обнаружено 471,3 (M+1); Время удерживания: 1,51 минут (прогон 3 минуты). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 11,58 (с, 1H), 8,67 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,51 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1H), 7,99 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,93-7,77 (м, 3H), 7,52 (с, 4H) м.д.
2
3
6
+
1
Раствор метил-4-[(3-хлорхиноксалин-2-карбонил)амино]пиридин-2-карбоксилата (2,6 г, 7,59 ммоль), 4-(трифторметокси)фенола (982,5 мкл, 7,59 ммоль) и KCO (3,14 г, 22,76 ммоль) в NMP (52,00 мл) перемешивали при 70°C в течение 2 часов и при комнатной температуре в течение 12 часов. Добавляли 120 мл воды, и нагревали реакционную смесь до 80°C в течение 60 минут. Реакционную смесь охлаждали до 45°C, добавляли водный HCl (1,0н) до формирования осадка. Эту смесь перемешивали в течение 10 минут, а затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали избытком воды до нейтральных значений pH согласно бумажному индикатору, а затем промывали ее избытком гексанов. Остаток диспергировали в 120 мл этилацетата, перемешивали в течение 15 минут, а затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали 10 мл этилацетата, 10 мл дихлорметана и сушили в течение ночи с получением 4-(3-(4-(трифторметокси)фенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновой кислоты (33) (2,2 г, 61%) в виде твердого вещества светло-рыжеватого цвета. ESI-MS m/z расч. 470,08, обнаружено 471,3 (M+1); Время удерживания: 1,51 минут (прогон 3 минуты). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 11,58 (с, 1H), 8,67 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,51 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1H), 7,99 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,93-7,77 (м, 3H), 7,52 (с, 4H) м.д.
Используя аналогичную экспериментальную методику, получали 4-(3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновую кислоту (34).
Пример 5
Получение 4-(3-(4-(трифторметокси)фенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)бензойной кислоты (17)
2
4
6
+
1
Раствор 3-хлорхиноксалин-2-карбонилхлорида (1,0 г, 4,40 ммоль) в дихлорметане (9,2 мл) по каплям добавляли к смеси трет-бутил-4-аминобензоата (851,0 мг, 4,40 ммоль), пиридина (1,07 мл, 13,21 ммоль) и дихлорметана (13,8 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 40 минут. К реакционной смеси добавляли воду (10 мл). Два слоя разделяли. Органический слой промывали водой (2×10 мл), сушили над NaSO, фильтровали, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Продукт суспендировали в гексанах при 40°C, и выделяли твердое вещество путем фильтрования с получением трет-бутил-4-[(3-хлорхиноксалин-2-карбонил)амино]бензоата (1,34 г, 79%) в виде желтого твердого вещества. ESI-MS m/z расч. 383,10, обнаружено 384,4 (M+1); Время удерживания: 1,88 минут (прогон 3 минуты). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 11,28 (с, 1H), 8,27 (дд, J=7,5, 2,1 Гц, 1H), 8,22-8,11 (м, 1H), 8,11-8,01 (м, 2H), 7,97 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,86 (д, J=8,7 Гц, 2H), 1,56 (с, 9H) м.д.
К трет-бутил-4-[(3-хлорхиноксалин-2-карбонил)амино]бензоату (102,4 мг, 0,3 ммоль) добавляли 4-трифторметилфенол (53,43 мг, 0,3 ммоль), карбонат калия (41,46 мг, 0,3 ммоль) и N-метилпирролидинон (2 мл), и перемешивали реакционную смесь при 100°C в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали и использовали в полученном виде на следующей стадии без дополнительной очистки.
+
1
6
К трет-бутил-4-(3-(4-(трифторметокси)фенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)бензоату, полученному на предыдущей стадии, добавляли дихлорметан (1 мл) и 2,2,2-трифторуксусную кислоту (5,98 г, 52,5 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при 40°C в течение 18 часов. Избыток TFA и дихлорметана выпаривали в условиях пониженного давления. Неочищенный продукт фильтровали и очищали методом препаративной хроматографии с обращенной фазой с использованием градиента 30-99% ацетонитрила в воде с HCl в качестве модификатора с получением 4-(3-(4-(трифторметокси)фенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)бензойной кислоты (17) (54,6 мг, 39%). ESI-MS m/z расч. 469,09, обнаружено 470,5 (M+1); Время удерживания: 1,96 минут (прогон 3 минуты). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12,85 (с, 1H), 11,26 (с, 1H), 8,25-8,15 (м, 1H), 8,04-7,96 (м, 2H), 7,95-7,88 (м, 2H), 7,88-7,76 (м, 3H), 7,58-7,44 (м, 4H) м.д.
Пример 6
Получение 4-(2-(2,4-дифторфенокси)хинолин-3-карбоксамидо)бензойной кислоты (75)
К 2-хлорхинолин-3-карбоновой кислоте (5 г, 24,08 ммоль) добавляли тионилхлорид (22,83 мл, 313,0 ммоль) и DMF (12 капель), и нагревали реакционную смесь при 60°C в течение 16 часов. Избыток тионилхлорида и N,N-диметилформамида удаляли в условиях вакуума с получением 2-хлорхинолин-3-карбонилхлорида в виде желтого твердого вещества.
+
1
6
Раствор хлорангидрида (2,72 г, 12,04 ммоль) в хлористом метилене (37,7 мл) по каплям добавляли к смеси метил-4-аминобензоата (1,82 г, 12,04 ммоль), пиридина (2,92 мл, 36,12 ммоль) и хлористого метилена (25,1 мл) при 0°C. Смесь перемешивали и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1,5 часов. К реакционной суспензии добавляли воду (30 мл), и выделяли продукт. Твердое вещество выделяли путем фильтрования, промывали водой (2×30 мл), гексанами (2×50 мл) и небольшим количеством DCM. Продукт сушили в вакуумной печи с получением метил-4-(2-хлорхинолин-3-карбоксамидо)бензоата (3,67 г, 89%). ESI-MS m/z расч. 340,06, обнаружено 341,2 (M+1); Время удерживания: 1,46 минут. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 11,11 (с, 1H), 8,81 (с, 1H), 8,15 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,04-7,98 (м, 2H), 7,97-7,91 (м, 1H), 7,91-7,85 (м, 2H), 7,80-7,74 (м, 1H), 3,85 (с, 3H) м.д.
К метил-4-(2-хлорхинолин-3-карбоксамидо)бензоату (34,21 мг, 0,1 ммоль) добавляли 2,4-дифторфенол (13,01 мг, 0,1 ммоль), карбонат калия (13,82 мг, 0,1 ммоль) и N-метилпирролидинон (1 мл), и нагревали реакционную смесь при 80°C в течение 2,5 часов.
+
1
6
К неочищенному сложному эфиру, полученному на предыдущей стадии, добавляли гидроксид лития (225 мкл, 2 M, 0,45 ммоль) и метанол (150 мкл), и перемешивали реакционную смесь при 50°C в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали, добавляли 3 дополнительных эквивалента LiOH, и перемешивали реакционную смесь при 50°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до 25°C, фильтровали и очищали методом препаративной хроматографии с обращенной фазой с использованием градиента 10-99% ацетонитрила в воде с HCl в качестве модификатора с получением 4-(2-(2,4-дифторфенокси)хинолин-3-карбоксамидо)бензойной кислоты (75) (11,8 мг, 17%). ESI-MS m/z расч. 421,09, обнаружено 422,2 (M+1); Время удерживания: 1,43 минут (прогон 3 минуты). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 11,24 (с, 1H), 9,02 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,84 (с, 1H), 8,41 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 8,17-8,04 (м, 2H), 7,85-7,72 (м, 1H), 7,72-7,63 (м, 1H), 7,63-7,55 (м, 2H), 7,55-7,46 (м, 1H), 7,30-7,14 (м, 1H) м.д.
Следующие соединения получали с использованием методики, сходной с одной из описанных выше, из следующих спиртов.
Соед. №
Название продукта
Спирт
76
4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)хинолин-3-карбоксамидо)бензойная кислота
4-фтор-2-метилфенол
78
4-(2-(2,4-диметоксифенокси)хинолин-3-карбоксамидо)бензойная кислота
2,4-диметоксифенол
77
4-(2-(2-(дифторметокси)фенокси)хинолин-3-карбоксамидо)бензойная кислота
2-(дифторметокси)фенол
Пример 7
Получение 3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамида (2)
2
3
2
4
+
Смесь этил-3-хлорхиноксалин-2-карбоксилата (300 мг, 1,27 ммоль), 4-фтор-2-метоксифенола (289,0 мкл, 2,54 ммоль) и CsCO (826,3 мг, 2,54 ммоль) в NMP (3,0 мл) перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Реакционную смесь вливали в воду, значение pH корректировали до pH 6 добавлением 1н HCl, и экстрагировали смесь этилацетатом (3×). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили с NaSO, фильтровали и упаривали досуха. Путем очистки методом колоночной хроматографии с использованием градиента 0-10% MeOH в дихлорметане с получением 3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоновой кислоты (360 мг, 90%) в виде красного масла. ESI-MS m/z расч. 314,07, обнаружено 315,1 (M+1); Время удерживания: 1,35 минут (прогон 3 минуты).
3
+
1
Раствор 3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоновой кислоты (47,1 мг, 0,15 ммоль), 3-аминобензолсульфонамида (31,0 мг, 0,18 ммоль), HATU (62,7 мг, 0,16 ммоль) и N-метилморфолина (32,98 мкл, 0,30 ммоль) в DMF (0,5 мл) перемешивали при 50°C в течение 30 мин. Проводили очистку методом HPLC с обращенной фазой с использованием градиента 1-99% ACN в воде (HCl в качестве модификатора). Фракции, содержащие продукт, упаривали досуха. Остаток поглощали этилацетатом и водой, и корректировали значение pH раствора до pH~8 добавлением насыщенного раствора NaHCO в воде (~3 капель). Слои разделяли, и экстрагировали водный слой этилацетатом (3×). Все органические слои объединяли, упаривали и проводили очистку методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата в гексанах (5-70%) с получением 3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамида (2) (26,10 мг, 37%) в виде белого твердого вещества. ESI-MS m/z расч. 468,09, обнаружено 469,3 (M+1); Время удерживания: 1,49 минут (прогон 3 минуты). H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,27 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,18 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,97-7,87 (м, 1H), 7,86-7,71 (м, 3H), 7,68-7,56 (м, 2H), 7,44 (с, 2H), 7,34 (дд, J=8,7, 5,9 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=10,8, 2,9 Гц, 1H), 6,88 (ддд, J=8,6, 2,9 Гц, 1H), 3,71 (с, 3H) м.д.
Следующие соединения получали с использованием аналогичной экспериментальной методики из 3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоновой кислоты и следующих аминов.
Соед. №
Название продукта
Амин
46
3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(3-(метилсульфонил)фенил)хиноксалин-2-карбоксамид
3-(метилсульфонил)анилин
57
3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)хиноксалин-2-карбоксамид
5-амино-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
53
3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(пиридин-4-ил)хиноксалин-2-карбоксамид
4-аминопиридин
16
3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(3-(N-метилсульфамоил)фенил)хиноксалин-2-карбоксамид
3-амино-N-метилбензолсульфонамид
56
N-(3-цианфенил)-3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамид
3-аминобензонитрил
58
N-(4-карбамоилфенил)-3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамид
4-аминобензамид
51
N-(6-цианпиридин-3-ил)-3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамид
5-аминопиколинонитрил
55
N-(4-цианфенил)-3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамид
4-аминобензонитрил
54
3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(пиридин-3-ил)хиноксалин-2-карбоксамид
3-аминопиридин
48
3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(1H-индазол-5-ил)хиноксалин-2-карбоксамид
1H-индазол-5-амин
42
N-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамид
1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-амин
47
3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(1H-индазол-6-ил)хиноксалин-2-карбоксамид
1H-индазол-6-амин
59
N-(3-карбамоилфенил)-3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамид
3-аминобензамид
43
3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(1H-пиразол-4-ил)хиноксалин-2-карбоксамид
1H-пиразол-4-амин
44
3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)хиноксалин-2-карбоксамид
(5-амино-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метанол
49
N-(1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамид
1H-бензо[d]имидазол-6-амин
38
3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)хиноксалин-2-карбоксамид
1H-1,2,4-триазол-3-амин
50
N-(4-цианпиридин-2-ил)-3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамид
2-аминоизоникотинонитрил
45
N-(3-(1H-тетразол-5-ил)фенил)-3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамид
3-(1H-тетразол-5-ил)анилин
40
3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(1H-пиразол-3-ил)хиноксалин-2-карбоксамид
1H-пиразол-3-амин
41
3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(1H-тетразол-5-ил)хиноксалин-2-карбоксамид
4-(1H-тетразол-5-ил)анилин
52
N-(5-цианпиридин-2-ил)-3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамид
6-аминоникотинонитрил
39
2-(3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)оксазол-4-карбоновая кислота
2-аминооксазол-4-карбоновая кислота
Пример 8
Получение 3-(4-фторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамида (1)
2
3
+
Этил-3-хлорхиноксалин-2-карбоксилат (473,3 мг, 2,0 ммоль), 4-фторфенол (448,4 мг, 4,0 ммоль) и CsCO (1,30 г, 4,0 ммоль) в NMP (5 мл) перемешивали при 80°C в течение 16 часов. Реакционную смесь вливали в воду, и корректировали значение pH до pH 4 добавлением 1н водного HCl. Полученный осадок отфильтровали, поглощали MeOH (3 мл). Добавляли воду (0,3 мл) и NaOH (320,0 мг, 8,00 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при 40°C в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли 1н HCl. Полученный осадок фильтровали, промывали эфиром и сушили с получением 3-(4-фторфенокси)хиноксалин-2-карбоновой кислоты (120 мг, 21%) в виде белого твердого вещества. ESI-MS m/z расч. 284,06, обнаружено 285,3 (M+1); Время удерживания: 1,29 минут (прогон 3 минуты).
+
Раствор 3-(4-фторфенокси)хиноксалин-2-карбоновой кислоты (28,42 мг, 0,1 ммоль), 3-аминобензолсульфонамида (20,7 мг, 0,12 ммоль), HATU (38,0 мг, 0,10 ммоль) и N-метилморфолина (21,99 мкл, 0,20 ммоль) в NMP (0,5 мл) и DMSO (0,1 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с использованием градиента 1-99% ACN в воде и HCl в качестве модификатора. Получали 3-(4-фторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид (1) (13,9 мг, 32%) в виде белого твердого вещества. ESI-MS m/z расч. 438,08, обнаружено 439,5 (M+1); Время удерживания: 1,49 минут (прогон 3 минуты).
Пример 9
Получение 3-(2,4-дифторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамида (5)
+
1
6
К раствору 3-аминобензолсульфонамида (4,5 г, 26,43 ммоль) и пиридина (12,83 мл, 158,6 ммоль) в дихлорметане (48 мл) при 0°C добавляли 3-хлорхиноксалин-2-карбонилхлорид (6,0 г, 26,43 ммоль) в дихлорметане (60 мл), смесь перемешивали и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. К реакционной суспензии добавляли воду (60 мл). Твердое вещество выделяли путем фильтрования, промывали водой (3×50 мл), гексаном (50 мл) и небольшим количеством дихлорметана. Твердое вещество сушили в условиях вакуума с получением 3-хлор-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамида (7,1 г, 74%) в виде твердого вещества оранжевого-розового цвета. ESI-MS m/z расч. 362,02, обнаружено 363,3 (M+1); Время удерживания: 1,43 минут (прогон 3 минуты). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 11,30 (с, 1H), 8,40-8,33 (м, 1H), 8,31-8,24 (м, 1H), 8,24-8,14 (м, 1H), 8,12-7,98 (м, 2H), 7,90-7,81 (м, 1H), 7,69-7,58 (м, 2H), 7,47 (с, 2H) м.д.
+
1
6
К раствору 3-хлор-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамида (54,4 мг, 0,15 ммоль) в N-метилпирролидиноне (1 мл) добавляли 2,4-дифторфенол (19,5 мг, 0,15 ммоль) и карбонат цезия (146,6 мг, 0,45 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при 100°C в течение 25 минут. Реакционную смесь фильтровали и очищали методом препаративной хроматографии с обращенной фазой с использованием градиента 10-99% ацетонитрила в воде с HCl в качестве модификатора с получением 3-(2,4-дифторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамида (5) (13,2 мг, 19%). ESI-MS m/z расч. 456,07, обнаружено 457,3 (M+1); Время удерживания: 1,76 минут (прогон 3 минуты). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 11,32 (с, 1H), 8,47-8,37 (м, 1H), 8,27-8,15 (м, 1H), 7,97-7,75 (м, 4H), 7,69-7,50 (м, 4H), 7,45 (с, 2H), 7,30-7,17 (м, 1H) м.д.
Следующие соединения получали с использованием экспериментальной методики, аналогичной описанной выше для получения 3-(2,4-дифторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамида (5), из 3-хлор-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамида и следующих спиртов.
Соед. №
Название продукта
Спирт
6
3-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид
2-хлор-4-фторфенол
4
3-(2-хлор-4-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид
2-хлор-4-метоксифенол
11
3-(4-хлор-2-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид
4-хлор-2-метоксифенол
8
3-(2,4-диметоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид
2,4-диметоксифенол
14
3-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид
4-фтор-2-метилфенол
3
N-(3-сульфамоилфенил)-3-(4-(трифторметокси)фенокси)хиноксалин-2-карбоксамид
4-(трифторметокси)фенол
9
3-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид
4-хлор-2-метилфенол
12
3-(2-фтор-4-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид
2-фтор-4-метоксифенол
10
3-(2-(дифторметокси)фенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид
2-(дифторметокси)фенол
7
3-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид
3-фтор-4-метоксифенол
15
N-(3-сульфамоилфенил)-3-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси)хиноксалин-2-карбоксамид
4-(2,2,2-трифторэтокси)фенол
13
3-фенокси-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид
фенол
Пример 11
Получение 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хинолин-3-карбоксамида (61)
+
2-Хлорхинолин-3-карбоновую кислоту (250 мг, 1,20 ммоль), 3-аминобензолсульфонамид (207,3 мг, 1,20 ммоль) и HATU (457,8 мг, 1,20 ммоль) объединяли в DMF (2,5 мл) и обрабатывали 4-метилморфолином (397,1 мкл, 3,61 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60ºC в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до 25°C. Осадок фильтровали с получением N-(3-сульфамоилфенил)-2-(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)хинолин-3-карбоксамида в виде твердого вещества. ESI-MS m/z расч. 461,09, обнаружено 461,3 (M+1); Время удерживания: 1,35 минут (прогон 3 минуты).
2
3
3
6
1
+
4-Фтор-2-метоксифенол (6,17 мкл, 0,05 ммоль), N-(3-сульфамоилфенил)-2-(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)хинолин-3-карбоксамид (25 мг, 0,05 ммоль) и KCO (22,46 мг, 0,16 ммоль) объединяли в DMF (0,5 мл) и нагревали при 90ºC в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли DMF (0,5 мл), фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой (30-99% CHCN/5 мМ водный HCl) с получением 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хинолин-3-карбоксамида (61) (7,95 мг, 30%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 10,86 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,40-8,35 (м, 1H), 8,07 (дд, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 7,88 (тд, J=4,4, 2,1 Гц, 1H), 7,72 (ддд, J=8,4, 6,9, 1,5 Гц, 1H), 7,64-7,52 (м, 4H), 7,42 (с, 2H), 7,38 (дд, J=8,9, 6,0 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=10,8, 2,9 Гц, 1H), 6,87 (тд, J=8,5, 2,9 Гц, 1H), 3,70 (с, 3H), 8,76-8,68 (м, 1H) м.д. ESI-MS m/z расч. 467,09, обнаружено 468,3 (M+1); Время удерживания: 1,78 минут (прогон 3 минуты).
Следующие соединения получали с использованием экспериментальной методики, аналогичной описанной выше для соединения 61, из N-(3-сульфамоилфенил)-2-(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)хинолин-3-карбоксамида и следующих спиртов.
Соед. №
Название продукта
Фенол
66
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хинолин-3-карбоксамид
2-хлор-4-фторфенол
63
2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хинолин-3-карбоксамид
4-фтор-2-метилфенол
65
2-(2,4-дифторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хинолин-3-карбоксамид
2,4-дифторфенол
68
N-(3-сульфамоилфенил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)хинолин-3-карбоксамид
4-(трифторметокси)-фенол
71
2-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хинолин-3-карбоксамид
4-хлор-2-метилфенол
69
2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хинолин-3-карбоксамид
2-хлор-4-метоксифенол
60
2-(4-фторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хинолин-3-карбоксамид
4-фторфенол
74
2-(2-(дифторметокси)фенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хинолин-3-карбоксамид
2-(дифторметокси)фенол
72
2-(2,4-диметоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хинолин-3-карбоксамид
2,4-диметоксифенол
62
2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хинолин-3-карбоксамид
3-фтор-4-метоксифенол
73
2-(4-хлор-2-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хинолин-3-карбоксамид
4-хлор-2-метоксифенол
70
2-(2-фтор-4-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хинолин-3-карбоксамид
2-фтор-4-метоксифенол
67
N-(3-сульфамоилфенил)-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси)хинолин-3-карбоксамид
4-(2,2,2-трифторэтокси)фенол
64
2-фенокси-N-(3-сульфамоилфенил)хинолин-3-карбоксамид
фенол
Пример 12
Получение 3-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)хиноксалин-2-карбоксамида (35)
2
4
+
Раствор 3-(4-фторфенокси)хиноксалин-2-карбоновой кислоты (42,6 мг, 0,15 ммоль), 2-метоксипиридин-4-амина (22,3 мг, 0,18 ммоль), HATU (62,7 мг, 0,16 ммоль) и N-метилморфолина (32,98 мкл, 0,30 ммоль) в NMP (0,5 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 часов. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3×). Органические слои объединяли, промывали водой, солевым раствором, сушили с NaSO, фильтровали через тонкий слой силикагеля и упаривали досуха. Остаток поглощали HBr (0,5 мл 33% масс./об. В уксусной кислоте, 2,04 ммоль) и нагревали при 100°C в течение 4 часов. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3×). Органические слои объединяли, упаривали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с использованием градиента ацетонитрила в воде (1-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 3-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)хиноксалин-2-карбоксамида (35) (5,0 мг, 9%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ESI-MS m/z расч. 376,10, обнаружено 377,3 (M+1); Время удерживания: 1,31 минут (прогон 3 минуты).
Пример 13
Получение 3-(3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)бензойной кислоты (36)
3
6
+
1
К этил-3-аминобензоату (18,9 мг, 0,11 ммоль) в DMF (0,3 мл) добавляли 3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоновую кислоту (30 мг, 0,09 ммоль), HATU (54,4 мг, 0,14 ммоль) и EtN (39,9 мкл, 0,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Добавляли гидроксид лития (45 мкл, 4 M, 0,18 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при 25°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с использованием градиента метанола в воде (1-99%) и формиата аммония в качестве модификатора с получением 3-(3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)бензойной кислоты (36) (16,4 мг, 42%). ESI-MS m/z расч. 433,11, обнаружено 434,0 (M+1); Время удерживания: 1,56 минут (прогон 2,5 минуты). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 11,10 (с, 1H), 8,39 (т, J=1,9 Гц, 1H), 8,18 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,99-7,92 (м, 1H), 7,87-7,68 (м, 4H), 7,48 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=8,8, 5,9 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=10,7, 2,9 Гц, 1H), 6,88 (тд, J=8,5, 2,9 Гц, 1H), 3,71 (с, 3H) м.д.
2-(3-(4-Фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)тиазол-4-карбоновую кислоту (37) получали с использованием экспериментальной методики, аналогичной описанной для соединения (36), из 3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоновой кислоты и этил-2-аминотиазол-4-карбоксилата.
2
3
2
3
3
2
Аналитические данные для соединений согласно настоящему изобретению представлены ниже в таблице 2. Масс-спектры (например, данные M+1 в таблице 2), конечную чистоту и значения времени удерживания определяли методом HPLC с обращенной фазой с использованием колонки Kinetix C18 (50×2,1 мм, частицы 1,7 мкм) производства Phenomenex (№ 00B-4475-AN)) и двухкомпонентного градиента растворителей с 1-99% подвижной фазы B в течение 3 минут. Подвижная фаза A=HO (0,05% CFCOH). Подвижная фаза B=CHCN (0,05% CFCOH). Скорость потока = 2 мл/мин, вводимый объем = 3 мкл, и температура колонки = 50°C.
<b>Таблица 2</b><b>Аналитические данные</b>
Соед. №
Время удерживания в минутах согласно LCMS
M+1
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц)
1
1,49
439,5
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,26 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,21-8,16 (м, 1H), 7,97-7,74 (м, 5H), 7,66-7,60 (м, 2H), 7,45 (с, 2H), 7,37 (ддд, J=17,5, 12,0, 6,9 Гц, 4H) м.д.
2
1,49
469,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,27 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,18 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,97-7,87 (м, 1H), 7,86-7,71 (м, 3H), 7,68-7,56 (м, 2H), 7,44 (с, 2H), 7,34 (дд, J=8,7, 5,9 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=10,8, 2,9 Гц, 1H), 6,88 (ддд, J=8,6, 2,9 Гц, 1H), 3,71 (с, 3H) м.д.
3
1,94
505,5
4
1,79
485,5
5
1,76
457,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,32 (с, 1H), 8,47-8,37 (м, 1H), 8,27-8,15 (м, 1H), 7,97-7,75 (м, 4H), 7,69-7,50 (м, 4H), 7,45 (с, 2H), 7,30-7,17 (м, 1H), [1]. <sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,32 (с, 1H), 8,49-8,39 (м, 1H), 8,28-8,17 (м, 1H), 7,96-7,76 (м, 4H), 7,70-7,52 (м, 4H), 7,45 (с, 2H), 7,32-7,15 (м, 1H) м.д.
6
1,83
473,3
7
1,73
469,5
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,24 (с, 1H), 8,44-8,35 (м, 1H), 8,22-8,13 (м, 1H), 7,94-7,74 (м, 4H), 7,68-7,56 (м, 2H), 7,45 (с, 2H), 7,35 (дд, J=11,9, 2,8 Гц, 1H), 7,28 (т, J=9,3 Гц, 1H), 7,22-7,07 (м, 1H), 3,89 (с, 3H) м.д.
8
1,69
481,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,25 (с, 1H), 8,49-8,36 (м, 1H), 8,16 (дд, J=7,9, 1,7 Гц, 1H), 7,95-7,87 (м, 1H), 7,87-7,70 (м, 3H), 7,67-7,55 (м, 2H), 7,44 (с, 2H), 7,20 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,76 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,59 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,68 (с, 3H) м.д.
9
1,92
469,5
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,29 (с, 1H), 8,47-8,36 (м, 1H), 8,33-8,11 (м, 1H), 7,91-7,76 (м, 4H), 7,72-7,55 (м, 2H), 7,49 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,45 (с, 2H), 7,42-7,32 (м, 2H), 2,15 (с, 3H) м.д.
10
1,77
487,3
11
1,82
485,5
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,27 (с, 1H), 8,46-8,37 (м, 1H), 8,22-8,14 (м, 1H), 7,92-7,88 (м, 1H), 7,86-7,79 (м, 2H), 7,79-7,75 (м, 1H), 7,65-7,60 (м, 2H), 7,44 (с, 2H), 7,35 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,32 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 3,72 (с, 3H) м.д.
12
1,75
469,5
13
1,7
421,3
14
1,81
453,5
15
1,88
519,5
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,25 (с, 1H), 8,44-8,34 (м, 1H), 8,18 (дд, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 7,94-7,72 (м, 4H), 7,66-7,56 (м, 2H), 7,44 (с, 2H), 7,38-7,26 (м, 2H), 7,26-7,12 (м, 2H), 4,82 (кв., J=8,9 Гц, 2H) м.д.
16
1,59
483,2
17
1,96
470,5
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 12,85 (с, 1H), 11,26 (с, 1H), 8,25-8,15 (м, 1H), 8,04-7,96 (м, 2H), 7,95-7,88 (м, 2H), 7,88-7,76 (м, 3H), 7,58-7,44 (м, 4H) м.д.
18
1,33
405,4
19
1,42
419,2
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,55 (с, 1H), 9,04 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,45 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 8,20 (дд, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 8,14 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,90-7,80 (м, 2H), 7,80-7,76 (м, 1H), 7,35 (дд, J=8,9, 5,1 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=9,4, 3,1 Гц, 1H), 7,21-7,12 (м, 1H), 2,15 (с, 3H) м.д.
20
1,28
387,4
21
1,35
435,4
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 13,10 (с, 1H), 11,56 (с, 1H), 9,06 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,45 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 8,14 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,99-7,63 (м, 3H), 7,42 (т, J=9,0 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=12,4, 2,9 Гц, 1H), 6,94-6,84 (м, 1H), 3,83 (с, 3H) м.д.
22
1,51
485,4
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,54 (с, 1H), 9,05 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,45 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 8,19 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 8,14 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,96-7,65 (м, 3H), 7,38-7,27 (м, 2H), 7,27-7,08 (м, 2H), 4,82 (кв., J=8,9 Гц, 2H) м.д.
23
1,45
451,2
24
1,38
453,4
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 13,09 (с, 1H), 11,55 (с, 1H), 9,06 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,46 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 8,23 (дд, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 8,14 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,02-7,67 (м, 3H), 7,61-7,50 (м, 1H), 7,50-7,36 (м, 3H), 7,36-6,88 (м, 1H) м.д.
25
1,54
435,2
26
1,3
447,2
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,52 (с, 1H), 9,05 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,45 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 8,18 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1H), 8,14 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,90-7,71 (м, 3H), 7,22 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,76 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,60 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,68 (с, 3H) м.д.
27
1,32
435,4
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,52 (с, 1H), 9,05 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,45 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 8,23-8,16 (м, 1H), 8,14 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,93-7,76 (м, 3H), 7,37 (дд, J=11,9, 2,8 Гц, 1H), 7,33-7,21 (м, 1H), 7,21-7,10 (м, 1H), 3,89 (с, 3H) м.д.
28
1,43
439,4
29
1,38
423,4
30
1,4
451,2
31
1,56
471,4
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 13,2 9с, шир., 1H, , 11,51 (с, 1H), 9,04 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,45 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 8,28-8,19 (м, 1H), 8,14 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,92-7,79 (м, 3H), 7,52 (с, 4H) м.д.
32
1,32
435,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 13,12 (с шир., 1H), 11,52 (с, 1H), 9,06 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,45 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 8,20 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,14 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,82 (ддд, J=24,3, 15,6, 6,7 Гц, 3H), 7,36 (дд, J=8,8, 5,8 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=10,6, 2,8 Гц, 1H), 6,88 (ддд, J=8,5, 2,8 Гц, 1H), 3,70 (с, 3H) м.д.
33
1,42
471,4
(Ацетон-d<sub>6</sub>) δ 10,97 (с, 1H), 8,69 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,67 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=5,6, 2,2 Гц, 1H), 8,18 (дд, J=8,3, 1,5 Гц, 1H), 7,96-7,88 (м, 1H), 7,87-7,81 (м, 1H), 7,80 (дд, J=8,2, 1,5 Гц, 1H), 7,60-7,46 (м, 4H) м.д.(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,58 (с, 1H), 8,67 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,51 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1H), 7,99 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,93-7,77 (м, 3H), 7,52 (с, 4H) м.д.
34
1,18
435
35
1,31
377,3
36
1,56
434
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,10 (с, 1H), 8,39 (т, J=1,9 Гц, 1H), 8,18 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,99-7,92 (м, 1H), 7,87-7,68 (м, 4H), 7,48 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=8,8, 5,9 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=10,7, 2,9 Гц, 1H), 6,88 (тд, J=8,5, 2,9 Гц, 1H), 3,71 (с, 3H) м.д.
37
1,49
441
38
1,35
381,15
39
1,43
425,12
40
1,55
380,18
41
1,63
458,24
42
1,56
431,22
43
1,43
380,18
44
1,35
460,19
45
1,65
458,24
46
1,73
468,11
47
1,68
430,18
48
1,61
430,18
49
1,32
430,15
50
1,85
416,14
51
1,75
416,14
52
1,85
416,14
53
1,3
391,15
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 12,42 (с, 1H), 8,82 (д, J=6,5 Гц, 2H), 8,33 (д, J=6,5 Гц, 2H), 8,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,96-7,70 (м, 3H), 7,41 (дд, J=8,8, 5,8 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=10,7, 2,8 Гц, 1H), 6,89 (тд, J=8,5, 2,9 Гц, 1H), 3,70 (с, 4H) м.д.
54
1,27
391,15
55
1,86
415,13
56
1,85
415,16
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,33 (с, 1H), 8,28 (дд, J=2,1, 1,1 Гц, 1H), 8,22-8,15 (м, 1H), 8,05 (ддд, J=5,5, 3,4, 2,2 Гц, 1H), 7,90-7,74 (м, 3H), 7,72-7,55 (м, 2H), 7,41-7,26 (м, 1H), 7,16 (дд, J=10,7, 2,9 Гц, 1H), 6,88 (тд, J=8,4, 2,7 Гц, 1H), 3,71 (д, J=0,9 Гц, 3H) м.д.
57
1,44
446,15
58
1,4
433,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,16 (с, 1H), 8,22-8,08 (м, 1H), 8,03-7,67 (м, 8H), 7,41-7,26 (м, 2H), 7,16 (дд, J=10,7, 2,9 Гц, 1H), 6,88 (тд, J=8,5, 2,9 Гц, 1H), 3,71 (с, 3H) м.д.
59
1,6
433,2
60
1,61
438,5
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 10,92 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,38-8,34 (м, 1H), 8,08 (дд, J=8,1, 1,4 Гц, 1H), 7,91-7,84 (м, 1H), 7,74 (ддд, J=8,4, 6,9, 1,5 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,61-7,53 (м, 3H), 7,42 (с, 2H), 7,40-7,35 (м, 2H), 7,34-7,28 (м, 2H) м.д.
61
1,78
468,3
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 10,86 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,40-8,35 (м, 1H), 8,07 (дд, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 7,88 (тд, J=4,4, 2,1 Гц, 1H), 7,72 (ддд, J=8,4, 6,9, 1,5 Гц, 1H), 7,64-7,52 (м, 4H), 7,42 (с, 2H), 7,38 (дд, J=8,9, 6,0 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=10,8, 2,9 Гц, 1H), 6,87 (тд, J=8,5, 2,9 Гц, 1H), 3,70 (с, 3H), 8,76-8,68 (м, 1H) м.д.
62
1,283
468
63
1,36
452,2
64
1,26
420,2
65
1,318
456
66
1,375
472
67
1,419
518
68
1,466
504
69
1,362
484
70
1,309
468
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 10,95 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,42-8,36 (м, 1H), 8,08 (дд, J=8,0, 1,8 Гц, 1H), 7,92-7,85 (м, 1H), 7,74 (ддд, J=8,4, 6,8, 1,5 Гц, 1H), 7,64 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,61-7,53 (м, 3H), 7,45-7,37 (м, 3H), 7,05 (дд, J=12,4, 2,9 Гц, 1H), 6,87 (ддд, J=9,1, 3,0, 1,2 Гц, 1H), 3,82 (с, 3H) м.д.
71
1,456
468
72
1,66
480,3
73
1,425
484
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 10,87 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,37 (т, J=1,4 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,90-7,86 (м, 1H), 7,73 (ддд, J=8,4, 6,9, 1,5 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,60-7,53 (м, 3H), 7,42 (с, 2H), 7,39 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,28 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 3,71 (с, 3H) м.д.
74
1,314
468
75
1,68
452,2
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 12,81 (с, 1H), 10,98 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,09 (дд, J=8,1, 1,4 Гц, 1H), 8,02-7,93 (м, 2H), 7,89 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,82-7,71 (м, 1H), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,64-7,55 (м, 2H), 7,55-7,45 (м, 1H), 7,27-7,13 (м, 1H) м.д.
76
1,72
420,2
77
1,67
456
78
1,67
472
79
1,49
518
80
1,43
504
(ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,24 (с, 1H), 9,02 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,84 (с, 1H), 8,41 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 8,17-8,04 (м, 2H), 7,85-7,72 (м, 1H), 7,72-7,63 (м, 1H), 7,63-7,55 (м, 2H), 7,55-7,46 (м, 1H), 7,30-7,14 (м, 1H) м.д.
V
МЕТОДЫ АНАЛИЗА ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ И ИЗМЕРЕНИЯ ИНГИБИРУЮЩИХ Na СВОЙСТВ СОЕДИНЕНИЯ
Оптический метод анализа мембранного потенциала с электрической стимуляцией E-VIPR
Натриевые каналы представляют собой потенциалзависимые белки, которые могут быть активированы путем индукции изменений мембранного потенциала посредством применения электрических полей. Прибор для электрической стимуляции и способы его применения описаны в разделе «Методы исследования ионных каналов» в документе PCT/US01/21652, включенном в настоящий документ посредством ссылки и называемым E-VIPR. Прибор включает в себя устройство для манипулирования титрационным микропланшетом, оптическую систему для возбуждения кумаринового красителя при одновременной регистрации испускания кумарина и оксонола, синхрогенератор, управляемый током или напряжением усилитель и устройство для введения электродов в лунку. При интегрированном управлении компьютером этот прибор сообщает клеткам, находящимся в лунках титрационного микропланшета, электрические стимулы согласно запрограммированному пользователем протоколу.
V
2
За 24 часа до анализа E-VIPR, клетки HEK, экспрессирующие Nav1.8 человека, высеивали в покрытые полилизином 384-луночные микропланшеты в количестве 15000-20000 клеток на лунку. Клетки HEK выращивали в среде (точный состав специфичен для каждого типа клеток и подтипа Na) с добавлением 10% FBS (пригодная к использованию фетальная бычья сыворотка; GibcoBRL #16140-071) и 1% Pen-Strep (пенициллин/стрептомицин; GibcoBRL #15140-122). Клетки выращивали во флаконах с вентилируемыми крышками при 90% влажности и 5% CO.
Реагенты и растворы:
100 мг/мл Pluronic F-127 (Sigma #P2443) в безводном DMSO
Планшеты для соединения: 384-луночные круглодонные планшеты, например 384-луночные полипропиленовые круглодонные планшеты Corning #3656
Культивационные планшеты: 384-луночные обработанные планшеты для тканевых культур, например, Greiner #781091-1B
6
10 мМ DiSBAC(3) (Aurora #00-100-010) в безводном DMSO
10 мМ CC2-DMPE (Aurora #00-100-008) в безводном DMSO
2
200 мМ ABSC1 в HO
Буфер Bath1: глюкоза 10 мМ (1,8 г/л), хлорид магния (безводный) 1 мМ (0,095 г/л), хлорид кальция 2 мМ (0,222 г/л), HEPES 10 мМ (2,38 г/л), хлорид калия 4,5 мМ (0,335 г/л), хлорид натрия 160 мМ (9,35 г/л).
6
6
6
Раствор гексилового красителя: Буфер Bath1+0,5% β-циклодекстрин (смешивают перед применением, Sigma #C4767), 8 мкМ CC2-DMPE+2,5 мкМ DiSBAC(3). Для приготовления раствора добавляли 10% маточный Pluronic F127 в объеме, равном объему CC2-DMPE+DiSBAC(3). Порядок приготовления: сначала смешивали Pluronic и CC2-DMPE, затем при перемешивании на вортексе добавляли DiSBAC(3), а затем добавляли Bath1+β-циклодекстрин.
Протокол анализа:
1) В планшеты для соединений предварительно вносили соединения (в чистом DMSO). В каждую лунку в 160-кратном относительно желаемой конечной концентрации количестве добавляли контроль с растворителем (чистый DMSO), положительный контроль (20 мМ маточный раствор тетракаина в DMSO, конечная концентрация при анализе 125 мкМ) и тестируемые соединения в чистом DMSO. Конечный объем в планшете для соединений составлял 80 мкл (80-кратное промежуточное разбавление 1 мкл внесенного соединения в DMSO; 160-кратное конечное разбавление после перемещения в клеточный планшет). Конечная концентрация DMSO для всех лунок при анализе составляла 0,625%.
2) Приготавливали раствор гексилового красителя
3) Приготавливали клеточные планшеты. В день анализа среду отбирали путем аспирации, и трижды промывали клетки 100 мкл буфера Bath1, оставляя в каждой лунке остаточный объем 25 мкл.
4) В каждую лунку культивационного планшета раскапывали по 25 мкл раствора гексилового красителя. Инкубировали в течение 20-35 минут при комнатной температуре/в условиях окружающей среды.
V
5) В каждую лунку планшета для соединений раскапывали по 80 мкл Bath1. Добавляли краситель Кислотный Желтый 17 (1 мМ), и в зависимости от подтипа Na и чувствительности анализа содержание хлорида калия могло быть изменено до 4,5-20 мМ.
6) Каждую лунку культивационного планшета трижды промывали 100 мкл Bath1, оставляя в каждой лунке остаточный объем 25 мкл. Затем, из каждой лунки планшетов для соединений переносили 25 мкл в культивационные планшеты. Инкубировали в течение 20-35 минут при комнатной температуре/в условиях окружающей среды.
7) Проводили считывание с планшета на E-VIPR. Для сообщения стимулирующих волновых импульсов продолжительностью 10 секунд и при скорости сканирования в 200 Гц использовали управляемый током усилитель. Для получения базовой линии интенсивностей без стимуляции перед стимуляцией проводили регистрацию в течение 0,5 секунд. Подавали стимулирующий импульс с последующей 0,5 секундной пост-стимуляционной регистрацией для проверки процесса релаксации до состояния покоя.
Анализ данных
Данные анализировали и приводили в виде нормированных соотношений значений интенсивности испускания, измеренных в каналах регистрации при 460 нм и 580 нм. Затем, кривую ответа во времени приводили в виде соотношений, полученных с использованием следующей формулы:
i
f
f
i
Данные дополнительно преобразовывали путем вычисления начального (R) и конечного (R) соотношений. Они представляли собой средние значения соотношений в течение части или всего престимуляционного периода и в каждой точке измерения в течение периода стимуляции. Затем рассчитывали ответ на стимул R = R/R и приводили его в виде функции во времени.
Ответы в контрольных группах получали путем проведения анализа в присутствии соединения с желаемыми свойствами (положительный контроль), такого как тетракаин, и в отсутствие фармакологических средств (отрицательный контроль). Ответы в отрицательном (N) и положительном (Р) контролях рассчитывали, как представлено выше. Активность A соединения-антагониста определяли как:
где R представляет собой ответ на стимул для тестируемого соединения.
V
ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ АНАЛИЗА АКТИВНОСТИ Na И ИНГИБИРОВАНИЯ ТЕСТИРУЕМЫМИ СОЕДИНЕНИЯМИ
50
Для оценки эффективности и селективности блокаторов натриевых каналов в нейронах спинномозговых ганглиев использовали электрофизиологический метод пэтч-кламп. Нейроны крыс выделяли из спинномозговых ганглиев и поддерживали в культуре в течение 2-10 суток в присутствии NGF (50 нг/мл) (культуральная среда представляет собой среду Neurobasal A с добавлением B27, глутамина и антибиотиков). Нейроны с малым диаметром (ноцицепторы, 8-12 мкм в диаметре) визуально идентифицировали и зондировали стеклянными электродами с тонким концом, присоединенными к усилителю (Axon Instruments). Для оценки IC соединения использовали метод «фиксации потенциала» клетки на уровне -60 мВ. Кроме того, для тестирования эффективности блокирования соединениями генерации потенциала действия в ответ на подаваемый ток использовали способ «фиксации тока». Результаты указанных экспериментов способствовали определению профиля эффективности соединений.
V
Типичные соединения, представленные в настоящем документе в таблице 1, активны в отношении натриевых каналов Na1.8, как измерено с использованием методов анализа, описанных в настоящем документе, и как представлено ниже в Таблице 3.
<b>Таблица 3</b><b>IC</b><sub><b>50</b></sub><b> активность Na</b><sub><b>V</b></sub><b>1.8</b>
Соединение №
Na<sub>V</sub>1.8 IC<sub>50</sub> (мкМ)
1
0,027
2
0,006
3
0,014
4
0,004
5
0,013
6
0,003
7
0,042
8
0,006
9
0,014
10
0,036
11
0,005
12
0,022
13
0,092
14
0,007
15
0,066
16
0,022
17
0,044
18
0,25
19
0,086
20
1,08
21
0,235
22
0,18
23
0,019
24
0,34
25
0,056
26
0,046
27
0,185
28
0,051
29
0,185
30
0,069
31
0,015
32
0,083
33
0,007
34
0,016
35
0,074
36
0,46
37
0,45
38
1,215
39
2,6
40
1,7
41
2,2
42
0,096
43
0,22
44
0,425
45
1,65
46
0,001
47
0,13
48
0,086
49
0,585
50
1,25
51
0,037
52
2,4
53
0,022
54
0,08
55
0,046
56
0,03
57
0,019
58
0,031
59
0,18
60
0,017
61
0,011
62
0,03
63
0,008
64
0,081
65
0,011
66
0,002
67
0,061
68
0,013
69
0,015
70
0,034
71
0,014
72
0,026
73
0,031
74
0,024
75
0,275
76
0,315
77
0,975
78
0,55
79
0,096
80
0,255
Метод анализа IonWorks
V
V
Этот метод анализа использовали для определения активности соединений согласно настоящему изобретению в отношении каналов, отличных от Na1.8. Натриевые токи регистрировали с использованием автоматизированной пэтч-кламп системы IonWorks (Molecular Devices Corporation, Inc.). Клетки, экспрессирующие подтипы Na, собирали из тканевой культуры и помещали в суспензию в количестве 0,5-4 миллиона клеток на 1 мл буфера Bath1. Аппарат IonWorks измерял изменения натриевых токов в ответ на «фиксацию напряжения» по аналогии с традиционным методом пэтч-кламп, но в 384-луночном формате. С использованием IonWorks были определены дозовые зависимости ответа при «фиксации напряжения» путем деполяризации клетки от определенного в эксперименте исходного потенциала до тестируемого потенциала, равного приблизительно 0 мВ, до и после добавления тестируемого соединения. Влияние соединения на токи измеряли при тестируемом потенциале.
Многие модификации и вариации вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, могут быть осуществлены в пределах объема настоящего изобретения, что очевидно специалистам в данной области техники. Конкретные варианты осуществления, описанные в настоящем документе, предложены исключительно в качестве примера.