ЛЕЧЕНИЕ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АЦЕТАТА ЭСЛИКАРБАЗЕПИНА ИЛИ ЭСЛИКАРБАЗЕПИНА
TREATMENT USING ESLICARBAZEPINE ACETATE OR ESLICARBAZEPINE

Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому терапевтическому способу с использованием ацетата эсликарбазепина или эсликарбазепина.
Предшествующий уровень техники
Эпилептический припадок определяется как клинический эпизод, связанный с транзиторным гиперсинхронным нейронным разрядом. Эпилептический припадок представляет собой только симптом, возможно, связанный с патологией головного мозга, но не является истинным заболеванием. Эпилепсия, в отличие от эпилептических припадков, представляет собой хроническое расстройство, характеризующееся повторяющимися припадками. Эпилепсией страдают приблизительно 1% населения.
Парциальные эпилептические припадки представляют собой различные эпилептические припадки, которые первоначально генерируются только в части головного мозга. Эти эпилептические припадки часто остаются локализованными, но могут широко распространяться и на другие отделы головного мозга. Парциальные эпилептические припадки обычно подразделяются на простые парциальные эпилептические припадки, сложные парциальные эпилептические припадки и вторичные генерализованные парциальные эпилептические припадки.
В противоположность этому, абсансы, также называемые малыми эпилептическими припадками, представляют собой форму генерализованных эпилептических припадков, которые связываются с патологией всего головного мозга с продуцированием аномальной электрической активности по всем полушариям головного мозга и обычно приводят к потере сознания. Абсансы представляют собой быстрые генерализованные эпилептические припадки, имеющие два характерных признака: (1) потерю сознания (абсанс) и (2) отдельные разряды «пик-медленная волна», определяемые по электроэнцефалограмме (ЭЭГ). Клинические манифестации абсанса могут существенно варьироваться у различных пациентов, и их этиология пока еще не изучена или неясна. Абсансы наблюдаются чаще у детей, чем у взрослых. Другими вариантами генерализованных эпилептических припадков являются тонико-клонические эпилептические припадки (большой эпилептический припадок), например, первичные генерализованные тонико-клонические эпилептические припадки, миоклонические эпилептические припадки, атонические эпилептические припадки, клонические эпилептические припадки и тонические эпилептические припадки.
Ацетат эсликарбазепина ((S)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид) представляет собой сильный блокатор потенциалзависимых натриевых каналов, описанный, например, в WO-A-97/02250, WO-A-2006/121363, WO-A-2007/094694, WO-A-2008/088233, WO-A-2009/054743, WO-A-201 1/014084 и WO-A-2011/031176, содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки. Ацетат эсликарбазепина был разрешен к применению Европейским агентством по стандартизации и контролю лекарственных препаратов (EMA) в качестве вспомогательного терапевтического средства для устранения парциальных эпилептических припадков с вторичной генерализацией или без вторичной генерализации у взрослых, страдающих эпилепсией.
Ацетат эсликарбазепина представляет собой одно из нескольких лекарственных средств, принадлежащих к семейству карбоксамидов дибензазипина. Другими лекарственными средствами, принадлежащими к этому семейству, являются окскарбазепин (10,11-дигидро-10-оксо-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид, OXC) и карбамазепин (5H-дибензо[b,f]азепин-5-карбоксамид, CBZ).
A
A
A
Лекарственные средства, принадлежащие к семейству карбоксамидов дибензазипина, используются для предотвращения парциальных эпилептических припадков. Однако известно, что лекарственные средства этого класса вызывают обострение генерализованных эпилептических припадков, в частности абсансов. Такое обострение абсансов опосредуется повышением активности рецептора гамма-аминомасляной кислоты (GABA). Так, например, в публикации Liu et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 319:790-798) сообщается, что активность карбамазепина, способствующая обострению абсансов, обусловлена активностью лекарственного средства, усиливающего активность рецептора GABA. Аналогичным образом, окскарбазепин также ассоциируется с повышенной активностью рецептора GABA и обострением абсансов (Zheng T. et al., Epilepsia, 50(1): 83-87, 2009).
rd
Учитывая то, что окскарбазепин и карбамазепин вызывают обострение абсансов, было высказано предположение, что другие члены семейства карбоксамида дибензазипина, такие как ацетат эсликарбазепина, не должны быть использованы при лечении пациентов, страдающих абсансами. Объяснение этому приводится, например, в стандартном справочном руководстве для врачей «The Treatment of Epilepsy», 3 edition, eds. Shorvon, Perucca & Engel, Chapter 38 (Almeida, L et al) (2009), в котором на странице 497 указывается, что исходя из того, что ацетат эсликарбазепина является структурно родственным окскарбазепину и карбамазепину, можно предположить, что ацетат эсликарбазепина, вероятно, способствует обострению некоторых первичных эпилептических припадков, в частности миоклонических эпилептических припадков и абсансов.
В публикации Shorvon и др. на странице 485 также указывается, что спектр эффективности ацетата эсликарбазепина ограничен парциальными эпилептическими припадками. Таким образом, до сих пор не было высказано каких-либо предположений о том, что ацетат эсликарбазепина может давать какой-либо эффект с точки зрения предотвращения первичных генерализованных эпилептических припадков, таких как абсансы и первичные генерализованные тонико-клонические эпилептические припадки. Многие животные-модели, которые обычно используются для тестирования антиэпилептогенных свойств соединений, не могут быть использованы для дифференциации эффектов, направленных против первичных генерализованных эпилептических припадков и вторичных генерализованных эпилептических припадков. Кроме того, многие животные-модели могут давать результаты, которые не могут быть непосредственно использованы в медицине для лечения пациентов с первичными генерализованными эпилептическими припадками.
Первичные генерализованные тонико-клонические эпилептические припадки пока еще плохо изучены, и механизмы их развития отличаются от механизмов развития вторичных генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков. Таким образом, хотя в инструкциях по применению данных лекарственных средств, которые были лицензированы исключительно для устранения парциальных эпилептических припадков, указано, что они могут быть использованы для устранения некоторых вторичных генерализованных эпилептических припадков, однако, нигде нет каких-либо указаний, что они не могут быть использованы для устранения первичных генерализованных эпилептических припадков.
Сущность изобретения
in vivo
rd
Ацетат эсликарбазепина подвергается метаболизму  у человека с образованием активного метаболита, эсликарбазепина ((S)-10-гидрокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида), а также R-ликарбазепина и OXC в качестве малых метаболитов. Подробное описание можно найти в публикации «The Treatment of Epilepsy», 3 edition, eds. Shorvon, Perucca & Engel, Chapter 38 (Almeida, L. et al.) (2009), содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.
in vivo
Также известно, что окскарбазепин подвергается метаболизму  у человека с образованием эсликарбазепина и R-ликарбазепина в отношении приблизительно 4:1.
Было неожиданно обнаружено, что вопреки распространенному мнению, ацетат эсликарбазепина и эсликарбазепин фактически не вызывают обострения абсансов. Эти лекарственные средства скорее обладают антиэпилептогенной активностью, направленной на предупреждение абсансов или снижение частоты их возникновения.
A
Таким образом, авторами настоящего изобретения было обнаружено, что в отличие от окскарбазепина и карбамазепина, эсликарбазепин по существу не влияет на токи рецептора GABA. Авторами настоящего изобретения было также обнаружено, что эсликарбазепин, в отличие от R-ликарбазепина, окскарбазепина и карбамазепина, эффективно ингибирует высоко- и низкоаффинные внутренние токи в кальциевых каналах Т-типа. Транскрипционная индукция кальциевых каналов Т-типа представляет собой критическую стадию эпилептогенеза и приобретения чувствительности к нейронам, и на основании этого было продемонстрировано, что эсликарбазепин и ацетат эсликарбазепина обладают антиэпилептогенной активностью и могут оказаться эффективными при предупреждении абсансов или снижении частоты их возникновения.
Следовательно, полученные авторами данные преимущественно указывают на то, что лечение эпилепсии, аффективных расстройств, шизоаффективных расстройств, биполярных расстройств, невропатической боли и расстройств, связанных с невропатической болью, нарушения внимания, тревожных расстройств, сенсорно-двигательных расстройств, вестибулярных расстройств и фибромиалгии может быть осуществлено с использованием эсликарбазепина или ацетата эсликарбазепина у пациентов, восприимчивых к абсансам.
Эпилепсия обычно представляет собой парциальные эпилептические припадки.
В первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к лекарственному средству, выбранному из ацетата эсликарбазепина и эсликарбазепина, где указанное лекарственное средство может быть использовано для лечения или предупреждения расстройства, выбранного из эпилепсии, такой как парциальные эпилептические припадки, аффективные расстройства, шизоаффективные расстройства, биполярные расстройства, невропатические боли и расстройства, ассоциированные с невропатической болью, а также нарушения внимания, тревожных расстройств, сенсорно-двигательных расстройств, вестибулярных расстройств и фибромиалгии у пациентов, страдающих абсансами или восприимчивых к абсансам.
Во втором варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или предупреждения описываемого расстройства у пациента, где указанная фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного вещества указанное в данном описании лекарственное средство.
В третьем варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению описываемого лекарственного средства или описываемой фармацевтической композиции для изготовления лекарственного препарата, используемого для лечения или предупреждения описываемого расстройства у пациента, страдающего таким расстройством.
В четвертом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения описываемого расстройства у пациента, страдающего таким расстройством, где указанный способ включает введение указанному пациенту безопасного и эффективного количества описываемого лекарственного средства или описываемой фармацевтической композиции.
В пятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения описываемого расстройства, где указанный способ включает (a) выбор указанного в данном описании пациента и (b) введение указанному пациенту безопасного и эффективного количества описываемого лекарственного средства или описываемой фармацевтической композиции.
В шестом варианте осуществления настоящее изобретение относится к лекарственному средству, выбранному из ацетата эсликарбазепина и эсликарбазепина, для их применения для устранения или предупреждения абсансов, например, для замедления развития или снижения частоты, тяжести или продолжительности абсансов.
В седьмом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для предупреждения абсансов или снижения частоты возникновения абсансов, где указанная фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного вещества описываемое в данном описании лекарственное средство.
В восьмом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению описываемого лекарственного средства или описываемой фармацевтической композиции для изготовления лекарственного препарата, предназначенного для предупреждения абсансов или снижения частоты возникновения абсансов.
В девятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу предупреждения абсансов или снижения частоты возникновения абсансов у пациента, включающему введение указанному пациенту безопасного и эффективного количества описываемого лекарственного средства или описываемой фармацевтической композиции.
Описание фигур
На фиг. 1 представлены репрезентативные кривые тока, опосредуемого рецепторами α1β2γ2 GABA, для эсликарбазепина, R-ликарбазепина, карбамазепина (CBZ), бикукуллина и мидазолама в клетках Ltk, полученные методом пэтч-кламп в конфигурации «цельная клетка».
v
На фиг. 2 представлены репрезентативные кривые тока для эсликарбазепина, R-ликарбазепина, окскарбазепина (OXC), карбамазепина (CBZ) и мибефрадила в высокоаффинных (вверху) и низкоаффинных (внизу) сайтах связывания с кальциевыми каналами hCa3.2, стабильно экспрессирующихся в клетках HEK, где указанные кривые были получены методом пэтч-кламп в конфигурации «цельная клетка».
v
На фиг. 3 представлены кривые дозозависимого ингибирования блокады токов hCa3.2 под действием эсликарбазепина, R-ликарбазепина, CBZ, OXC и мибефрадила в клетках HEK, где указанные кривые были получены методом пэтч-кламп в конфигурации «цельная клетка».
Подробное описание изобретения
Используемые в данном описании термины «лечение» и «терапия» следует понимать как лечение и/или ослабление, и/или предупреждение симптомов заболевания или состояния или снижение обострения/ухудшения симптомов заболевания или состояния, а также устранение причины заболевания или состояния, и эти термины могут включать ремиссию, ослабление или устранение симптомов, клинических признаков и лежащей в их основе патологии данного состояния, что будет приводить к улучшению или стабилизации данного состояния у индивидуума.
Термины «предупреждение» заболевания и «предупреждать» заболевание охватывают профилактику и/или ингибирование заболевания. Термин «предупреждение» заболевания имеет общеизвестное значение, и если этот термин используется при описании состояния, такого как локальные рецидивы (например, боли), заболевания, такого как рак, симптомокомплекса, такого как эпилепсия, или боль или любого другого патологического состояния, то он хорошо понятен специалистам и включает введение композиции, которая способствует снижению частоты появления симптомов патологического состояния или отсрочки начала развития этих симптомов у индивидуума по сравнению с индивидуумом, которому не вводили указанную композицию. Таким образом, предупреждение эпилепсии включает, например, отсрочку начала развития или уменьшение числа (частоты эпизодов), частоты, тяжести или продолжительности эпилептических припадков, таких как абсансы или парциальные эпилептические припадки у группы пациентов, которые проходили профилактическое лечение эсликарбазепином или ацетатом эсликарбазепина, по сравнению с контрольными индивидуумами, которые не проходили лечение указанными средствами, например, в статистически и/или клинически значимых количествах. Предупреждение боли, такой как фибромиалгия, невропатическая боль или расстройства, связанного с невропатической болью, включает, например, снижение остроты или, альтернативно, ослабление болевых ощущений у индивидуумов, которые проходили лечение эсликарбазепином или ацетатом эсликарбазепина, по сравнению с контрольными индивидуумами, которые не проходили лечения указанными средствами. Предупреждение биполярных расстройств включает, например, снижение числа маниакальных, гипоманиакальных, циклотимических, психотических приступов или приступов депрессии у групп индивидуумов, которые проходили лечение эсликарбазепином или ацетатом эсликарбазепина, по сравнению с контрольными индивидуумами, которые не проходили лечения указанными средствами.
Обычно пациентом является человек.
Аффективные расстройства представляют собой депрессию, предменструальную дисфорию, послеродовую депрессию, постклимактерическую депрессию, нервную анорексию, нервную булимию и симптомы депрессии, связанные с нейродегенерацией.
Шизоаффективные расстройства представляют собой шизодепрессивные синдромы, шизофрению, острые психотические расстройства, синдромы шизомании, дисфорические и агрессивные реакции, эпизодическое неконтролируемое или интермиттирующее эксплозивное расстройство и пограничное шизоидное расстройство личности.
Биполярные расстройства представляют собой биполярное расстройство и нестабильное биполярное расстройство с быстрым колебанием фаз (быстро чередующимися циклами), маниакально-депрессивные расстройства, острые мании, частую смену настроения и эпизоды мании и гипомании.
Нарушения внимания представляют собой расстройства, связанные с дефицитом внимания/гиперактивностью (расстройства, связанные с нарушением внимания), и другие нарушения внимания, такие как аутизм.
Тревожные расстройства представляют собой тревожные расстройства, связанные с жизненными ситуациями, расстройство, вызываемое посттравматическим стрессом, паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, алкоголизм, синдром «отмены лекарственного средства» и патологические пристрастия.
Невропатическая боль и расстройства, связанные с невропатической болью, описаны в WO-A-2007094694 и включают невропатическую боль и связанную с нею гипералгезию, включая невралгию тройничного нерва, герпетическую, постгерпетическую и табетическую невралгию (невралгию сухотки спинного мозга), диабетическую невропатическую боль, мигрень, головные боли, вызываемые мышечным напряжением, каузалгию и синдромы деэфферентации, такие как авульсия плечевого сплетения.
Сенсорно-двигательные расстройства представляют собой синдром «беспокойных ног», мышечную гипертонию (спастичность), односторонний лицевой спазм, ночную пароксизмальную дистонию, сенсорно-двигательное расстройство, связанное с ишемией головного мозга, болезнь Паркинсона и паркинсонизм, нарушение двигательных функций, вызываемое приемом антипсихотических средств, позднюю дискинезию, эпизодический лунатизм и миотонию.
Вестибулярные расстройства представляют собой шум в ушах или другие расстройства, связанные с раздражимостью внутреннего уха/улитки внутреннего уха, такие как утрата нейронных функций, потеря слуха, внезапная глухота, вертиго и болезнь Меньера.
Фибромиалгия представляет собой хорошо известное расстройство и описана, например, в WO-A-2011/014084.
Репрезентативное расстройство представляет собой эпилепсию, в частности парциальные эпилептические припадки. Парциальные эпилептические припадки представляют собой хорошо известное расстройство, которое обычно связано с эпилепсией. Парциальные эпилептические припадки могут также называться фокальными или локализованными эпилептическими припадками. Парциальные эпилептические припадки включают простые парциальные эпилептические припадки и сложные парциальные эпилептические припадки. Парциальные эпилептические припадки могут сопровождаться или не сопровождаться вторичной генерализацией.
Репрезентативным расстройством является парциальный эпилептический припадок, невропатическая боль, расстройство, связанное с невропатической болью, или фибромиалгия.
Репрезентативным лекарственным средством является ацетат эсликарбазепина.
Предпочтительным лекарственным средством является ацетат эсликарбазепина, и предпочтительным расстройством являются парциальные эпилептические припадки.
Абсансы представляют собой эпилептические припадки хорошо известного типа, которые чаще встречаются у женщин. Поэтому пациентами обычно являются женщины. Абсансы обычно подразделяются на типичные и атипичные абсансы.
Типичные абсансы обычно наблюдаются у пациентов, страдающих идиопатическими генерализованными эпилептическими припадками, и ЭЭГ пациентов, страдающих типичными абсансами, указывает на быстрые генерализованные разряды «пик-волна» >2,5 Гц, например, приблизительно более чем 3 Гц. При типичных абсансах редко наблюдается нарушение познавательной способности.
Атипичные абсансы обычно наблюдаются только у детей, страдающих тяжелой симптоматической или криптогенной эпилепсией, и у таких детей также возникают трудности в обучении. Такие пациенты также страдают частыми эпилептическими припадками других типов, таких как атонические, тонические и миоклонические эпилептические припадки. Начало и прекращение атипичных абсансов не бывают такими же внезапными, как типичные абсансы, и изменение их тонуса является более выраженным. ЭЭГ пациентов, страдающих атипичными абсансами, обычно указывает на медленные разряды «пик-медленная волна» <2,5 Гц, например, приблизительно от 1 до 2 Гц. Разряд, наблюдающийся при атипичном эпилептическом припадке, является гетерогенным, часто асимметричным и может включать комплексы «нерегулярный пик и медленная волна», ассоциирующиеся с быстрой и какой-либо другой пароксизмальной активностью. Фоновая межприступная ЭЭГ обычно имеет аномальную картину.
Дети и подростки являются более восприимчивыми к абсансам, чем взрослые. У многих детей, страдающих абсансами, такие эпилептические припадки прекращаются, когда они становятся взрослыми. Поэтому пациентами, восприимчивыми к абсансам, обычно являются дети или подростки. Типичными пациентами являются пациенты в возрасте приблизительно 20 лет, предпочтительно приблизительно 18 лет, более предпочтительно приблизительно 17 лет, еще более предпочтительно приблизительно 16 лет, еще более предпочтительно приблизительно 15 лет и наиболее предпочтительно приблизительно 14 лет, например приблизительно в возрасте от 2 до 13 лет, приблизительно от 9 до 13 лет, приблизительно от 10 до 15 лет, приблизительно от 4 до 8 лет или приблизительно от 5 до 7 лет. Таким образом, типичным пациентом является пациент, еще не достигший половой зрелости.
При диагностике пациенты, восприимчивые к абсансам, обычно рассматриваются как индивидуумы, страдающие абсансами. Более предпочтительными пациентами, восприимчивыми к абсансам, являются пациенты, у которых ранее уже наблюдался по меньшей мере один эпилептический припадок, такой как абсанс, миоклонический эпилептический припадок или тонико-клонический эпилептический припадок, предпочтительно абсанс.
Пациенты, восприимчивые к абсансам, могут иметь в анамнезе эпилепсию и/или у этих пациентов ранее уже могли наблюдаться эпилептические припадки других типов еще до возникновения абсансов, например, генерализованные тонико-клонические эпилептические припадки (которые чаще всего наблюдаются при пробуждении от сна) или миоклонические эпилептические припадки. Таким образом, типичными пациентами являются пациенты, у которых в анамнезе имеется эпилепсия. Следовательно, у пациентов, восприимчивых к абсансам, в частности к атипичным абсансам, может наблюдаться аномальная картина на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), снятой между приступами, и у этих пациентов ранее уже могли наблюдаться эпилептические припадки многих типов, а также нарушение познавательной способности или замедление умственного развития.
A
A
У пациентов, восприимчивых к абсансам, могут наблюдаться конкретные генетические патологии, например мутация 43Q в γ-2-субъединице рецептора γ-аминомасляной кислоты (GABA). Таким образом, эти пациенты обычно имеют мутацию R43Q в γ-2-субъединице рецептора γ-аминомасляной кислоты (GABA). У пациентов, восприимчивых к абсансам, может наблюдаться, а может и не наблюдаться чувствительность к свету.
Идиопатическая генерализованная эпилепсия, при которой наблюдаются абсансы, включает абсансную эпилепсию у подростков (или у детей), ювенильную абсансную эпилепсию, миоклоническую абсансную эпилепсию, ювенильную миоклоническую эпилепсию и синдром Леннокса-Гаштаута. Другими предполагаемыми генерализованными эпилепсиями, ассоциированными с абсансами, являются миоклонии ротовой полости с абсансами, синдромы Дживонса (миоклонии глазного века с абсансами) и идиопатическая генерализованная эпилепсия с фантомными абсансами. Таким образом, типичными пациентами являются пациенты, страдающие подростковой абсансной эпилепсией, ювенильной абсансной эпилепсией, миоклонической абсансной эпилепсией, ювенильной миоклонической эпилепсией, синдромом Леннокса-Гаштаута, миоклонией ротовой полости с абсансами, синдромом Дживонса или идиопатической генерализованной эпилепсией с фантомными абсансами, или пациенты, восприимчивые к указанным расстройствам. Предпочтительным пациентом является пациент, страдающий подростковой абсансной эпилепсией, ювенильной абсансной эпилепсией, миоклонической абсансной эпилепсией, ювенильной миоклонической эпилепсией или синдромом Леннокса-Гаштаута, или пациент, восприимчивый к указанным расстройствам.
Первичные генерализованные тонико-клонические эпилептические припадки представляют собой хорошо известные типы эпилептических припадков, которые, подобно абсансам, негативно влияют на все отделы головного мозга. Первичные генерализованные тонико-клонические эпилептические припадки включают две фазы, тоническую фазу и клоническую фазу. В тонической фазе у пациентов обычно наблюдается ригидная контрактура мышц, включая мышцы дыхательных путей. Тоническая фаза обычно является короткой. В клонической фазе у пациентов обычно наблюдается ритмический тремор. Клоническая фаза обычно длится дольше, чем тоническая фаза. Как правило, генерализованный тонико-клонический эпилептический припадок также называется большим эпилептическим припадком.
Первичные генерализованные тонико-клонические эпилептические припадки являются идиопатическими, то есть они возникают без каких-либо видимых причин, и, обычно, им не предшествует парциальный эпилептический припадок. Первичные генерализованные тонико-клонические эпилептические припадки могут наблюдаться при пробуждении от сна.
Лекарственные средства, используемые в настоящем изобретении, могут быть введены в качестве монотерапии либо они могут быть введены вместе с другим(и) лекарственным(и) средством(ами), как более подробно описано ниже. В случае вспомогательной терапии, лекарственные средства, используемые в настоящем изобретении, могут быть введены одновременно или поочередно с другим(и) лекарственным(и) средством(ами), например, в комбинации фиксированных доз или в отдельных дозах.
Лекарственные средства, используемые в настоящем изобретении, могут быть введены любым способом, подходящим для достижения терапевтического эффекта, направленного против парциальных эпилептических припадков, невропатической боли или фибромиалгии. Таким образом, они могут быть введены перорально, например, в виде таблеток, капсул, небольших капсул, драже, пастилок, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул. Лекарственные средства могут быть также введены парентерально, например, подкожно, внутривенно, внутримышечно, интрастернально, чрезкожно или путем вливания. Лекарственные средства могут быть также введены в виде суппозиториев.
Обычно лекарственные средства вводят перорально.
В одном из вариантов осуществления изобретения лекарственные средства вводят в виде таблетки.
В другом варианте осуществления изобретения лекарственные средства вводят в виде суспензии. Этот вариант подробно описан в WO-A-2011/031176, содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.
В еще одном варианте осуществления изобретения лекарственные средства вводят в виде гранул или мелкозернистого сыпучего препарата. Этот вариант подробно описан в WO-A-2012/091593, содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.
Лекарственные средства, используемые в настоящем изобретении, могут быть введены один раз в день или более, например, два, три или четыре раза в день. Обычно лекарственные средства вводят один раз в день. Этот вариант подробно описан в WO-A-2006/121363, содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.
Дозы могут варьироваться, например, в зависимости от индивидуальных особенностей пациента, способа и частоты введения, а также от природы и тяжести состояния, подвергаемого лечению. Врач-клиницист может самостоятельно определить и назначить требуемое эффективное количество лекарственного средства.
Конкретные дозы для введения пациенту будут составлять в пределах от 1 мг на килограмм до 50 мг на килограмм массы тела в день, предпочтительно от 5 мг на килограмм до 45 мг на килограмм массы тела в день, более предпочтительно от 10 мг на килограмм до 40 мг на килограмм массы тела в день и еще более предпочтительно 5, 10, 15, 20, 25 или 30 мг на килограмм массы тела в день. Конкретная суточная пероральная доза лекарственных средств составляет от 100 до 1200 мг в день, предпочтительно от 200 до 800 мг в день и более предпочтительно от 400 до 600 мг в день. Разрешенные EMA дозы ацетата эсликарбазепина для вспомогательной терапии парциальных эпилептических припадков с вторичной генерализацией или без вторичной генерализации у взрослых, страдающих эпилепсией, составляют 400 мг, 800 мг или 1200 мг в день.
Ацетат эсликарбазепина и эсликарбазепин являются особенно эффективными вспомогательными лекарственными средствами, используемыми вместе с другими лекарственными средствами. Данные, полученные авторами настоящего изобретения, показали, что ацетат эсликарбазепина и эсликарбазепин являются особенно эффективными при лечении или предупреждении расстройства, выбранного из эпилепсии, такой как парциальные эпилептические припадки, аффективных расстройств, шизоаффективных расстройств, биполярных расстройств, невропатической боли и расстройств, связанных с невропатической болью, нарушения внимания, тревожных расстройств, сенсорно-двигательных расстройств, вестибулярных расстройств и фибромиалгии у пациента, восприимчивого к абсансам и прошедшего курс лечения лекарственным средством, которое может вызывать или обострять абсансы. Так, например, в случае эпилепсии (такой как парциальный эпилептический припадок), пациенту может быть назначено лечение вторым противоэпилептическим лекарственным средством, которое может вызвать или обострить абсансы, например, карбамазепином, окскарбазепином, вигабатрином, тиагабином, фенитоином, фенобарбиталом, габапентином или прегабалином. В результате замены одного из этих лекарственных средств ацетатом эсликарбазепина и эсликарбазепином может быть достигнут противоэпилептический эффект без обострения абсансов.
Ацетат эсликарбазепина и эсликарбазепин могут быть также использованы в комбинации с другим лекарственным средством (в качестве вспомогательной терапии), которое является эффективным против эпилепсии, такой как парциальные эпилептические припадки, аффективных расстройств, шизоаффективных расстройств, биполярных расстройств, невропатической боли и расстройств, связанных с невропатической болью, нарушения внимания, тревожных расстройств, сенсорно-двигательных расстройств, вестибулярных расстройств и фибромиалгии. Такие лекарственные средства хорошо известны специалистам в данной области. В случае эпилепсии (такой как парциальный эпилептический припадок), все препараты, такие как клоразепат, клоназепам, этозуксимид, фелбамат, фосфенитоин, лакозамид, ламотригин, леветирацетам, примидон, топирамат, семивальпроат-натрий, вальпроевая кислота и зонизамид были разрешены FDA для лечения эпилепсии, и они не имеют противопоказаний к применению для устранения абсансов. Однако ацетат эсликарбазепина и эсликарбазепин могут быть также введены в качестве монотерапии для лечения данного расстройства.
Во втором варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или предупреждения описываемого расстройства у пациента, определенного выше, где указанная фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель и в качестве действующего вещества описанное в данном описании лекарственное средство.
Указанная фармацевтическая композиция обычно содержит по меньшей мере 50% масс. описываемого лекарственного средства. Более конкретно, она содержит меньшей мере 80% масс. описываемого лекарственного средства. Предпочтительные фармацевтические композиции являются стерильными и апирогенными.
Ацетат эсликарбазепина и эсликарбазепин обычно изготавливают для введения в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Так, например, пероральные твердые формы могут содержать, вместе с активным соединением, разбавители, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; лубриканты, например, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связующие агенты, например, крахмалы, аравийские камеди, желатин, метилцеллюлозу, повидон, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; дезагрегирующие агенты, например, крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты, натрийкроскармеллозу или гликолят натрийкрахмала; шипучие смеси; красители; подсластители; смачивающие агенты, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и, как правило, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических препаратах. Такие фармацевтические препараты могут быть изготовлены известными способами, например, путем смешивания, гранулирования, таблетирования или покрытия сахарной оболочкой или пленкой.
Жидкими дисперсиями для перорального введения могут быть сиропы, эмульсии и суспензии. Сиропы могут содержать в качестве носителей, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннитом, и/или сорбитом.
Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носителей, например, природную камедь, ксантановую камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать, вместе с активным соединением, фармацевтически приемлемый носитель, например, стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, глиголи, например, полиэтиленгликоль, смачивающий агент, например, полиоксиэтиленстеарат, противомикробный агент, такой как метилпарабен или пропилпарабен, и, если это необходимо, подходящее количество гидрохлорида лидокаина.
Растворы для инъекции или вливания могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду либо, предпочтительно, они могут быть изготовлены в форме стерильных водных изотонических физиологических растворов.
Обычно фармацевтическая композиция представлена в форме таблеток, гранул (мелкозернистого сыпучего препарата) (то есть для посыпания на еду) или суспензий. Подходящие суспензии описаны в WO-A-2011/031176.
В третьем варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению описываемого лекарственного средства или описываемой фармацевтической композиции для изготовления лекарственного препарата для лечения или предупреждения описываемого расстройства у указанного в данном описании пациента.
В данном варианте осуществления изобретения лекарственный препарат обычно вводят вместе со вторым лекарственным средством, которое может вызывать или обострять абсансы, например, с карбамазепином, окскарбазепином, вигабатрином, тиагабином, фенитоином, фенобарбиталом, габапентином или прегабалином.
В данном варианте осуществления изобретения указанный лекарственный препарат обычно вводят в комбинации с одним или более дополнительными лекарственными препаратами (в качестве вспомогательной терапии) для лечения эпилепсии, такой как парциальные эпилептические припадки, аффективных расстройств, шизоаффективных расстройств, биполярных расстройств, невропатической боли и расстройств, связанных с невропатической болью, нарушения внимания, тревожных расстройств, сенсорно-двигательных расстройств, вестибулярных расстройств и фибромиалгии. В случае эпилепсии (такой как парциальный эпилептический припадок), дополнительный лекарственный препарат обычно выбирают из клоразепата, клоназепама, этозуксимида, фелбамата, фосфенитоина, лакозамида, ламотригина, леветирацетама, примидона, топирамата, семивальпроата-натрия, вальпроевой кислоты и зонизамида. Однако такой лекарственный препарат может быть также введен в качестве монотерапии для лечения данного расстройства.
В четвертом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения описываемого расстройства у указанного в данном описании пациента, где указанный способ включает введение указанному пациенту безопасного и эффективного количества описываемого лекарственного средства или описываемой фармацевтической композиции.
В данном варианте осуществления изобретения лекарственное средство обычно вводят вместе со вторым лекарственным средством, которое может вызывать или обострять абсансы, например, с карбамазепином, окскарбазепином, вигабатрином, тиагабином, фенитоином, фенобарбиталом, габапентином или прегабалином.
В данном варианте осуществления изобретения указанное лекарственное средство обычно вводят в комбинации с одним или более дополнительными лекарственными препаратами (в качестве вспомогательной терапии) для лечения эпилепсии, такой как парциальные эпилептические припадки, аффективных расстройств, шизоаффективных расстройств, биполярных расстройств, невропатической боли и расстройств, связанных с невропатической болью, нарушения внимания, тревожных расстройств, сенсорно-двигательных расстройств, вестибулярных расстройств и фибромиалгии. В случае эпилепсии (такой как парциальный эпилептический припадок), такой дополнительный лекарственный препарат обычно выбирают из клоразепата, клоназепама, этозуксимида, фелбамата, фосфенитоина, лакозамида, ламотригина, леветирацетама, примидона, топирамата, семивальпроата-натрия, вальпроевой кислоты и зонизамида. Однако такое лекарственное средство может быть также введено в качестве монотерапии для лечения данного расстройства.
В пятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения описываемого расстройства, включающему (а) выбор пациента, определенного выше, и (b) введение указанному пациенту безопасного и эффективного количества описываемого лекарственного средства или описываемой фармацевтической композиции.
В данном варианте осуществления изобретения лекарственное средство обычно вводят вместе со вторым лекарственным средством, которое может вызывать или обострять абсансы, например, с карбамазепином, окскарбазепином, вигабатрином, тиагабином, фенитоином, фенобарбиталом, габапентином или прегабалином.
В данном варианте осуществления изобретения указанное лекарственное средство обычно вводят в комбинации с одним или более дополнительными лекарственными препаратами (в качестве вспомогательной терапии) для лечения эпилепсии, такой как парциальные эпилептические припадки, аффективных расстройств, шизоаффективных расстройств, биполярных расстройств, невропатической боли и расстройств, связанных с невропатической болью, нарушения внимания, тревожных расстройств, сенсорно-двигательных расстройств, вестибулярных расстройств и фибромиалгии. В случае эпилепсии (такой как парциальный эпилептический припадок), дополнительный лекарственный препарат обычно выбирают из клоразепата, клоназепама, этозуксимида, фелбамата, фосфенитоина, лакозамида, ламотригина, леветирацетама, примидона, топирамата, семивальпроата-натрия, вальпроевой кислоты и зонизамида. Однако такое лекарственное средство может быть также введено в качестве монотерапии для лечения данного расстройства.
Как обсуждалось выше, ацетат эсликарбазепина и эсликарбазепин обладают преимущественными антиэпилептогенными свойствами, и поэтому они являются эффективными для предупреждения абсансов или снижения частоты их появления.
Поэтому в шестом варианте осуществления настоящее изобретение относится к лекарственному средству, выбранному из ацетата эсликарбазепина и эсликарбазепина, предназначенных для предупреждения абсансов или снижения частоты их появления. Обычно указанное лекарственное средство способствует предупреждению абсансов, даже если они сопровождаются эпилептическими припадками других типов, например, посредством снижения частоты абсансов и/или ослабления их тяжести.
Репрезентативным лекарственным средством является ацетат эсликарбазепина.
Репрезентативным лекарственным средством является лекарственное средство, используемое для лечения пациента, страдающего описанными в данном описании абсансами или восприимчивого к ним.
Конкретные дозы лекарственного средства определены выше.
В данном варианте осуществления изобретения указанное лекарственное средство обычно вводят в комбинации с одним или более дополнительными лекарственными препаратами (в качестве вспомогательной терапии) для лечения абсансной эпилепсии. Такие препараты хорошо известны специалистам, и ими являются вальпроат-натрий, вальпроевая кислота, этозуксимид и ламотригин. Однако такое лекарственное средство может быть также введено в качестве монотерапии для лечения данного расстройства.
В седьмом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для предупреждения абсансов или снижения частоты их появления, где указанная фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель и в качестве действующего вещества описанное в данном описании лекарственное средство.
Конкретные фармацевтические композиции и фармацевтически приемлемые носители определены в настоящем описании.
В восьмом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению описываемого лекарственного средства или описываемой фармацевтической композиции для изготовления лекарственного препарата для предупреждения абсансов или снижения частоты их появления.
Указанный лекарственный препарат обычно используется для предупреждения абсансов или снижения частоты их появления у пациента, страдающего абсансами или восприимчивого к абсансам, описанным в настоящем описании.
В данном варианте осуществления изобретения указанный лекарственный препарат обычно вводят в комбинации с одним или более дополнительными лекарственными препаратами (в качестве вспомогательной терапии) для устранения описанных в данном описании абсансов. Однако такой лекарственный препарат может быть также введен в качестве монотерапии для лечения данного расстройства.
В девятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу предупреждения абсансов или снижения частоты их появления у пациента, включающему введение указанному пациенту безопасного и эффективного количества описываемого лекарственного средства или описываемой фармацевтической композиции.
Обычно пациентом является пациент, страдающий абсансами или восприимчивый к абсансам, описанным в настоящем описании.
В данном варианте осуществления изобретения указанное лекарственное средство обычно вводят в комбинации с одним или более дополнительными лекарственными препаратами (в качестве вспомогательной терапии) для устранения описанных в данном описании абсансов. Однако такое лекарственное средство может быть также введено в качестве монотерапии для лечения данного расстройства.
Ацетат эсликарбазепина и эсликарбазепин благодаря своим антиэпилептогенным свойствам являются эффективными для предупреждения первичных генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков или снижения частоты их появления.
В десятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к лекарственному средству, выбранному из ацетата эсликарбазепина и эсликарбазепина, предназначенных для предупреждения первичных генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков или снижения частоты их появления.
Обычно указанное лекарственное средство способствует предупреждению первичных генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков, даже если они сопровождаются эпилептическими припадками других типов, например, посредством снижения частоты первичных генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков и/или ослабления их тяжести.
Репрезентативным лекарственным средством является ацетат эсликарбазепина.
Репрезентативным лекарственным средством является лекарственное средство, используемое для лечения пациента, страдающего описанными в данном описании первичными генерализованными тонико-клоническими эпилептическими припадками или восприимчивого к этим припадкам.
Конкретные дозы лекарственного средства определены выше.
В данном варианте осуществления изобретения указанное лекарственное средство обычно вводят в комбинации с одним или более дополнительными лекарственными препаратами (в качестве вспомогательной терапии) для лечения эпилепсии, характеризующейся первичными генерализованными тонико-клоническими эпилептическими припадками. Такие препараты хорошо известны специалистам, и ими являются вальпроат-натрий, вальпроевая кислота, этозуксимид, ламотригин, топирамат, зонизамид, леветирацетам и руфинамид. Предпочтительными агентами для совместного введения являются вальпроат-натрий, вальпроевая кислота, этозуксимид и ламотригин. Однако такое лекарственное средство может быть также введено в качестве монотерапии для лечения данного расстройства.
В одиннадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для предупреждения первичных генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков или снижения частоты их появления, где указанная фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель и в качестве действующего вещества описанное в данном описании лекарственное средство.
Конкретные фармацевтические композиции и фармацевтически приемлемые носители определены в настоящем описании.
В двенадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению описываемого лекарственного средства или описываемой фармацевтической композиции для изготовления лекарственного препарата для предупреждения первичных генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков или снижения частоты их появления.
Указанный лекарственный препарат обычно используется для предупреждения первичных генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков или снижения частоты их появления у пациента, страдающего первичными генерализованными тонико-клоническими эпилептическими припадками или восприимчивого к указанным припадкам, описанным в настоящем описании.
В данном варианте осуществления изобретения указанный лекарственный препарат обычно вводят в комбинации с одним или более дополнительными лекарственными препаратами (в качестве вспомогательной терапии) для лечения описываемой эпилепсии, характеризующейся первичными генерализованными тонико-клоническими эпилептическими припадками. Однако такой лекарственный препарат может быть также введен в качестве монотерапии для лечения данного расстройства.
В тринадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу предупреждения первичных генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков или снижения частоты их появления у пациента, включающему введение указанному пациенту безопасного и эффективного количества описываемого лекарственного средства или описываемой фармацевтической композиции.
Репрезентативным пациентом является пациент, страдающий первичными генерализованными тонико-клоническими эпилептическими припадками или восприимчивый к указанным припадкам, описанным в настоящем описании.
В данном варианте осуществления изобретения указанное лекарственное средство обычно вводят в комбинации с одним или более дополнительными лекарственными препаратами (в качестве вспомогательной терапии) для лечения описываемой эпилепсии, характеризующейся первичными генерализованными тонико-клоническими эпилептическими припадками. Однако такое лекарственное средство может быть также введено в качестве монотерапии для лечения данного расстройства.
Описанное в данном описании лечение может быть также эффективным для пациентов, страдающих абсансами и первичными генерализованными тонико-клоническими эпилептическими припадками.
В четырнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к лекарственному средству, выбранному из ацетата эсликарбазепина и эсликарбазепина, предназначенных для предупреждения абсансов и первичных генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков или снижения частоты их появления.
Обычно указанное лекарственное средство способствует предупреждению абсансов и первичных генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков, даже если они сопровождаются эпилептическими припадками других типов, например, посредством снижения частоты абсансов и/или первичных генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков и/или ослабления их тяжести.
Репрезентативным лекарственным средством является ацетат эсликарбазепина.
Репрезентативным лекарственным средством является лекарственное средство, предназначенное для лечения пациента, страдающего описанными в данном описании абсансами и/или первичными генерализованными тонико-клоническими эпилептическими припадками или восприимчивого к этим припадкам.
Конкретные дозы лекарственного средства определены выше.
В данном варианте осуществления изобретения указанное лекарственное средство обычно вводят в комбинации с одним или более дополнительными лекарственными препаратами (в качестве вспомогательной терапии) для устранения абсансов и/или первичных генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков. Такие препараты хорошо известны специалистам, и ими являются вальпроат-натрий, вальпроевая кислота, этозуксимид, ламотригин, топирамат, зонизамид, леветирацетам и руфинамид. Предпочтительными агентами для совместного введения являются вальпроат-натрий, вальпроевая кислота, этозуксимид и ламотригин. Однако такое лекарственное средство может быть также введено в качестве монотерапии для лечения данного расстройства.
В пятнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для предупреждения абсансов и первичных генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков или снижения частоты их появления, где указанная фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель и в качестве действующего вещества описанное в данном описании лекарственное средство.
Конкретные фармацевтические композиции и фармацевтически приемлемые носители определены в настоящем описании.
В шестнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению описываемого лекарственного средства или описываемой фармацевтической композиции для изготовления лекарственного препарата для предупреждения абсансов и первичных генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков или снижения частоты их появления.
Указанный лекарственный препарат обычно используется для предупреждения абсансов и/или первичных генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков или снижения частоты их появления у пациента, страдающего абсансами и/или первичными генерализованными тонико-клоническими эпилептическими припадками или восприимчивого к указанным припадкам, описанным в настоящем описании.
В данном варианте осуществления изобретения указанный лекарственный препарат обычно вводят в комбинации с одним или более дополнительными лекарственными препаратами (в качестве вспомогательной терапии) для устранения описанных в данном описании абсансов и/или первичных генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков. Однако такой лекарственный препарат может быть также введен в качестве монотерапии для лечения данного расстройства.
В семнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу предупреждения абсансов и первичных генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков или снижения частоты их появления у пациента, включающему введение указанному пациенту безопасного и эффективного количества описываемого лекарственного средства или описываемой фармацевтической композиции.
Репрезентативным пациентом является пациент, страдающий абсансами и/или первичными генерализованными тонико-клоническими эпилептическими припадками или восприимчивый к указанным припадкам, описанным в настоящем описании.
В данном варианте осуществления изобретения указанное лекарственное средство обычно вводят в комбинации с одним или более дополнительными лекарственными препаратами (в качестве вспомогательной терапии) для устранения описанных в данном описании абсансов и/или первичных генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков. Однако такое лекарственное средство может быть также введено в качестве монотерапии для лечения данного расстройства.
Следующие неограничивающие примеры приведены для иллюстрации настоящего изобретения.
Примеры
Пример 1
A
A
A
Карбамазепин (CBZ) вызывает обострение абсансов у крыс с генерализованной абсансной эпилепсией, поставляемых из Страсбурга. Одним из предполагаемых механизмов такого обострения является сообщаемое им усиление GABA-токов. Было проведено исследование для определения влияния эсликарбазепина, R-ликарбазепина и карбамазепина на субмаксимальную силу GABA-токов в клетках Ltk, стабильно экспрессирующих α1β2γ2, α2β2γ2, α3β2γ2 или α5β2γ2 GABA-рецепторы. В исследовании воздействия тестируемых соединений на рецепторы GABA был применен метод пэтч-кламп в конфигурации «цельная клетка».
A
2
Используемые клетки Ltk стабильно трансфицировали рекомбинантными кДНК GABA: α1β2γ2, α2β2γ2, α3β2γ2 или α5β2γ2 (B'SYS GmbH, Switzerland). Клетки выдерживали в атмосфере повышенной влажности (относительная влажность 95%) с 5% CО и культивировали в среде D-MEM/F-12 (1×жидкость с GlutaMax 1), в которую добавляли 9%-ную фетальную телячью сыворотку и 0,9%-ный раствор пенициллина/стрептомицина (Gibco BRL). Для проведения электрофизиологических экспериментов клетки культивировали при плотности, позволяющей определять размер моноклеточных культур, в среде, не содержащей антибиотиков или противогрибковых средств. Клетки тестировали через 24-48 часов после индуцирования экспрессии трансгена дексаметазоном.
2
2
A
A
Клетки подвергали непрерывной перфузии раствором (NaCl 137 мМ, KCl 4 мМ, CaCl 1,8 мМ, MgCl 1 мМ, D-глюкоза, 10 мМ, HEPES 10 мМ, pH 7,4) в ванночке. Регистрацию трасфицированных клеток Ltk осуществляли методом пэтч-кламп в конфигурации «цельная клетка» (фиксированное напряжение при потенциале задержки составляет ~80 мВ) с использованием усилителя EPC-7, HEKA Electronics. Внутренние GABA-токи измеряли после подачи импульсов 1 или 2 мкΜ GABA на клетки, используемые в методе «пэтч-кламп» (при EC5). Эсликарбазепин, R-ликарбазепин, карбамазепин, мидазолам (позитивный аллостерический модулятор рецептора GABA) или бикукуллин (негативный аллостерический модулятор рецептора GABA) наносили путем GABA-перфузии.
Программу SigmaPlot 8.02 использовали для вычисления средней величины±ст.ош.ср. для оценки блокады относительного максимального тока каждым тестируемым соединением. Дисперсионный анализ (ANOVA) с использованием апостериорного критерия многовыборочных сравнений (Dunnett) проводили с использованием компьютерной программы GraphPad Prism 4.
Данные влияния эсликарбазепина и R-ликарбазепина на стимуляцию внутренних GABA-токов, измеренных для клеток Ltk, стабильно трансфицированных α1β2γ2, α2β2γ2, α3β2γ2 или α5β2γ2 GABA-рецепторами, представлены в приведенной ниже таблице.
Таблица 1
Стимуляция тока (%)
Соединение
(мкМ)
α1β2γ2Среднее±ст.ош.ср.
n
α2β2γ2Среднее±ст.ош.ср.
n
α3β2γ2Среднее±ст.ош.ср.
n
α5β2γ2Среднее±ст.ош.ср.
n
Носитель
108,11±3,40
3
96,95±1,27
5
101,25±1,92
5
95,40±0,53
5
Эсликарбазепин
50
103,3±1,96
3
91,58±2,69
5
95,61±4,75
5
95,18±2,18
5
100
95,92±0,83
3
97,04±2,65
5
97,93±4,22
5
93,89±0,60
5
250
97,82±1,13
3
88,56±3,24**
5
96,44±2,16
5
93,52±1,75
5
500
99,39±0,80
3
89,80±4,01
5
91,63±5,56
5
89,65±3,44
5
50
99,85±1,18
3
96,48±2,11
5
99,53±2,65
5
96,13±0,57
5
R-ликарбазепин
100
92,53±4,53
3
97,03±2,27
5
100,38±1,56
5
94,09±1,27
5
250
91,73±4,69
3
93,79±3,09
5
102,94±3,34
5
97,24±1,58
5
500
95,83±6,63
3
87,75±1,94*
5
97,35±2,91
5
92,25±1,29
5
Мидазолам
3
184,81±32,93*
3
na
na
na
Бикукуллин
1
na
27,85±3,21
5
34,16±3,99
5
39,65±4,34
5
Носитель представляет собой 0,2% ДМСО для α1β2γ2 и 0,4% ДМСО для всех остальных рецепторов GABA. * Значимое отличие от носителя (P<0,01). ** Значимое отличие от носителя (P<0,05).Na – не анализировали
Данные влияния карбамазепина и бикукуллина на стимуляцию внутренних GABA-токов, измеренных для клеток Ltk, стабильно трансфицированных α1β2γ2, α2β2γ2, α3β2γ2 или α5β2γ2 GABA-рецепторами, представлены в приведенной ниже таблице.
Таблица 2
Стимуляция тока (%)
Соединение
(мкМ)
α1β2γ2Среднее±ст.ош.ср.
n
α2β2γ2Среднее±ст.ош.ср.
n
α3β2γ2Среднее±ст.ош.ср.
n
α5β2γ2Среднее±ст.ош.ср.
n
Носитель
96,19±3,71
11
97,58±13,59
10
100,29±5,92
6
95,25±4,61
6
Карбамазепин
50
104,30±5,02
6
97,94±3,34
5
93,32±4,07
6
103,82±1,50
6
100
117,38±4,94
6
111,36±2,65
5
112,76±5,40
6
103,83±4,53
6
250
115,68±5,31
6
109,03±7,61
5
131,06±9,39
6
93,59±4,30
6
500
132,42±15,31*
6
103,60±7,61
5
120,27±11,81
6
80,65±5,86
6
1000
150,26±15,48*
6
104,18±2,66
5
166,66±21,00*
6
63,01±4,50*
6
Бикукуллин
0,1
70,48±3,19**
5
62,71±2,57*
5
66,06±3,05
5
60,16±3,45*
5
1
24,28±1,70*
5
16,40±2,24*
5
25,82±5,11*
5
10,26±1,77*
5
3
8,23±1,01*
5
2,15±1,09*
5
10,45±1,39*
5
5,87±2,47*
5
30
0,35±0,49*
5
1,87±1,40*
5
3,07±1,42*
5
1,68±0,73*
5
Носитель представляет собой 0,4% ДМСО. * Значимое отличие от носителя (P<0,01).** Значимое отличие от носителя (P<0,05).
Репрезентативные электронограммы тока в рецепторах α1β2γ2 GABA для эсликарбазепина, R-ликарбазепина, карбамазепина (CBZ), бикукуллина и мидазолама представлены на фиг. 1.
Можно отметить, что эсликарбазепин и R-ликарбазепин, в отличие от карбамазепина, не влияют на субмаксимальные GABA-токи.
Пример 2
2+
v
Каналы T-типа играют исключительно важную роль в регуляции возбуждения компартмента постсинаптических нейронов у нормальных индивидуумов и у индивидуумов с эпилепсией (Huguenard JR. (1996) Annu Rev. Physiol. 58, 329-348). Аберрантная вспышка активности, наблюдаемая в нейронах гиппокампа CA1 у животных с эпилепсией, опосредуется повышенной экспрессией Ca каналов Т-типа (Sanabria ERG, Su H, Yaari Y. (2001) J. Physiol. 532, 205-216). Транскрипционное индуцирование кальциевых каналов Т-типа (Ca3.2) является критической стадией в эпилептогенезе и нейронной чувствительности (Su H, Sochivko D, Becker A, Chen J, Jiang Y Yaari Y, Beck H. (2002) J. Neurosci., 22, 3645-3655).
Было проведено исследование для определения влияния эсликарбазепина, R-ликарбазепина, окскарбазепина (OXC) и карбамазепина (CBZ) на токи человеческих кальциевых каналов Т-типа hCav3.2, регистрируемые на стабильно трасфицированных клетках HEK 293. Метод пэтч-кламп в конфигурации «цельная клетка» был применен для исследования влияния эсликарбазепина, R-ликарбазепина, окскарбазепина и карбамазепина на кальциевые каналы hCav3.2, стабильно экспрессируемые в клетках HEK.
2
v
Клетки HEK 293, полученные из Европейской коллекции клеточных культур животных, выдерживали в атмосфере повышенной влажности (относительная влажность 95%) с 5% CО и культивировали в среде D-MEM/F-12 (1× жидкость с GlutaMax 1, Gibco BRL), в которую добавляли 9%-ную фетальную телячью сыворотку (Gibco BRL), 0,9%-ный раствор пенициллина/стрептомицина (Gibco BRL) и 100 мкг/мл генетицина. Клетки стабильно трасфицировали кДНК hCa3.2.
2
2
v
Клетки подвергали непрерывной перфузии раствором (NaCl 137 мМ, KCl, 4 мМ, CaCl 1,8 мМ, MgCl 1 мМ, D-глюкоза, 10 мМ, HEPES, 10 мМ, pH 7,4) в ванночке. Кальциевые внутренние токи измеряли после деполяризации клеточной мембраны до ~25 мВ в течение 50 мс, начиная с потенциала задержки ~80 мВ. Эту схему подачи напряжения проводили с интервалами в 10 сек до стабилизации индуцированных токов hCa3.2. После контрольной регистрации, клетки подвергали перфузии раствором в ванночке, содержащим эсликарбазепин, R-ликарбазепин, окскарбазепин или карбамазепин (0,3-1000 мкМ), или эталонные соединения, такие как вальпроевая кислота (1 мМ) или мибефрадил (0,01-10 мкΜ). В качестве носителя использовали раствор в ванночке или 0,2% ДМСО.
50
Программу SigmaPlot 8.02 использовали для вычисления среднего±ст.ош.ср. блокады относительного максимального тока для каждого соединения. Дисперсионный анализ (ANOVA) с использованием апостериорного критерия многовыборочных сравнений (Dunnett) проводили с использованием компьютерной программы GraphPad Prism 4. IC вычисляли по уравнению
где 1 обозначает кривую с высокой аффинностью, и 2 - кривую с низкой аффинностью, X обозначает концентрацию соединения, y1/y2 обозначает максимальную амплитуду остаточного тока, IC50(1)/IC50(2) обозначает концентрацию лекарственного средства при ингибировании, составляющем половину от максимального ингибирования, и H1/H2 представляет собой коэффициент Хилла для кривой.
Данные влияния эсликарбазепина, R-ликарбазепина карбамазепина (CBZ), окскарбазепина (OXC) и мибефрадила на максимальные кальциевые токи на клетках HEК 293, экспрессирующих hCav3.2-каналы, представлены в приведенной ниже таблице.
Таблица 3
Относительная амплитуда тока (%)
Концентрация(мкМ)
ЭсликарбазепинСреднее±ст.ош.ср.
n
R-ликарбазепинСреднее±ст.ош.ср.
n
CBZСреднее±ст.ош.ср.
n
OXC
n
Мибефрадил
n
0,01
84,72±3,20
5
0,1
57,32±3,97*
5
0,3
86,99±1,56*
5
98,42±1,33
5
99,10±0,57
5
1
81,61±1,31*
5
92,43±1,41
5
98,04±0,63
5
19,11±2,58*
5
3
76,21±1,61*
9
88,21±1,03*
9
94,82±0,93
5
10
71,22±2,40*
9
82,92±1,29*
9
92,83±2,76
5
9,13±2,31*
5
25
87,58±2,94
5
30
73,04±1,64*
5
78,21±2,14*
5
90,14±1,98
5
50
61,44±4,96*
4
73,86±3,78*
4
76,53±5,48
5
100
54,68±6,35*
4
71,61±1,68*
4
69,98±4,47
5
250
46,92±6,64*
4
64,52±3,05*
4
59,47±6,06*
5
500
51,83*4,77*
8
58,10±2,74*
7
45,66±7,45*
5
1000
45,48±4,94*
4
39,37±5,33*
3
Контрольные величины, полученные с использованием носителя, составляют 97,35±1,28 (n=8). Остаточный ток, полученный с использованием 10 мМ вальпроевой кислоты, составляет 65,15±2,05 (n=8). * Значимое отличие от контроля (P<0,01).
Репрезентативные кривые токов для эсликарбазепина, R-ликарбазепина, окскарбазепина и карбамазепина и мибефрадила в связывающих сайтах высокой аффинности (вверху) и низкой аффинности (внизу) представлены на фиг. 2.
Дозозависимые кривые ингибирования, построенные по данным блокирования hCav3.2-токов эсликарбазепином, R-ликарбазепином, CBZ, OXC и мибефрадилом, представлены на фиг. 3.
50
Величины IC были определены исходя из кривых ингибирования для эсликарбазепина, R-ликарбазепина, карбамазепина (CBZ), окскарбазепина (OXC) и мибефрадила.
Таблица 4
Соединения
hCav3.2,IC<sub>50</sub> (мкМ)Высокая аффинность
Низкая аффинность
Эсликарбазепин
0,43
62,61
R-ликарбазепин
6,54
883,10
CBZ
27,10
711,20
OXC
nc
nc
Мибефрадил
0,14
nc
nc - не вычисляли
50
50
50
50
50
Как видно из представленных выше данных, эсликарбазепин, R-ликарбазепин и карбамазепин ингибируют максимальные кальциевые hCav3.2-токи в зависимости от дозы (таблица 3 и фиг. 2). Кривые ингибирования лучше всего соответствуют двухсайтовой модели связывания и амплитуде постоянного остаточного тока. Блокирование токов при высокой аффинности наблюдается при IC 0,43 мкΜ, 6,54 или 27,10 мкΜ для эсликарбазепина, R-ликарбазепина и карбамазепина, соответственно (величины IC представлены выше в таблице и на фиг. 3). Блокирование также наблюдалось при более высоких концентрациях тестируемых соединений, то есть при IC=62,61 мкΜ для эсликарбазепина, 883,10 мкΜ для R-ликарбазепина и 711,20 мкМ для карбамазепина (величины IC представлены выше в таблице и на фиг. 3). Окскарбазепин в концентрации до 30 мкΜ не оказывал влияния на hCav3.2-токи (что касается эталонных соединений, то вальпроевая кислота в концентрации 1 мМ блокировала максимальные кальциевые токи до 66,15±2,05 (n=8 клеток), и мибефрадил, в зависимости от дозы, ингибировал максимальные кальциевые hCav3.2-токи с IC=143,7 нM).
Полученные данные продемонстрировали, что эсликарбазепин, в отличие от R-ликарбазепина, карбамазепина и окскарбазепина, эффективно ингибирует внутренние hCav3.2-токи при высокой и низкой аффинности.
Пример 3
После перорального введения крысам окскарбазепина, ацетата эсликарбазепина, эсликарбазепина и R-ликарбазепина все соединения давали такой же результат как окскарбазепин. Поэтому для анализа эффектов перорального введения ацетата эсликарбазепина использовали мышиные модели.
Эффекты введения эсликарбазепина и ацетата эсликарбазепина оценивали на следующих моделях, ниже.
(a) Абсансы, индуцированные γ-бутиролактоном
2+
Абсансы возникают в результате поражения зрительного бугра коры головного мозга. Колебательные импульсы нейронов зрительного бугра коры головного мозга индуцировали разряды «пик-волна» (SWD), и в результате такого индуцирования наблюдался поток Ca в нейроны зрительного бугра коры головного мозга посредством кальциевых каналов на низком пороговом уровне. Сообщалось, что γ-гидроксимасляная кислота (GHB), а также различные агонисты рецептора GABA γ-аминомасляной кислоты индуцируют абсансы. В качестве нейротрансмиттера/нейромодулятора была предложена GHB, которая действует посредством своего собственного рецептора. Системная инъекция GHB мышам вызывала периодические разряды SWD в 3 Гц, что, согласно ЭЭГ, указывало на абсансы, и такая модель представляет собой хорошо изученную и широко применяемую фармакологическую модель бессудорожной эпилепсии. Ryu et al. (2007) Journal of Neurochemistry, 102:646-656.
(b) Дефицит фермента, такого как янтарный полуальдегид-дегидрогеназа
/
Мыши с отсутствием фермента, такого как янтарный полуальдегид-дегидрогеназа (SSADH), представляют собой животные-модели с дефицитом человеческого SSADH, где указанные модели характеризуются в значительной степени повышенными уровнями GHB и GABA в головном мозге, в крови и в моче. GHB, как известно, индуцирует эпилептические припадки типа абсансов, и такие абсансы, как уже сообщалось, наблюдаются у детей с дефицитом SSADH. Последующая электрокортикография (ECoG) и длительное видеонаблюдение при ECoG-регистрации от жестко имплантированных электродов были проведены на SSADH, SSADH+/ и SSADH+/+-мышах в дни после их рождения (P) 10-(P) 21. Спонтанные эпилептические припадки, подобные рекуррентным абсансам, появляются у SSADH/-мышей на второй неделе жизни, и на третью неделю жизни они переходят в генерализованные судорожные эпилептические припадки, которые ассоциируются с эксплозивным развитием эпилептического статуса, приводящего к летальному исходу. Эпилептические припадки у SSADH-дефицитных мышей соответствуют типичным абсансам у грызунов с разрядом «пик-волна» в 7 Гц (SWD), который был зарегистрирован в таламической области коры головного мозга. Cortez et al. (2004) Pharmacology, Biochemistry & Behaviour 79:547-553.
(c) Мыши-модели Stargazer
Мутантные мыши Stargazer (stg) имеют транспозонную вставку во втором интроне локуса субъединицы γ2 кальциевого канала (cacng2), где указанная вставка вызывает прерывание транскрипции гена. Было подтверждено, что stg-мышь представляет собой исключительно информативный мутант, у которого наблюдается несколько расстройств, включая спонтанные абсансы, атаксию мозжечка и головокружение. Ryu et al. (2008) Journal of Neurochemistry 104: 1260-1270.
(d) Мышиная модель C3H/He
У инбредной мыши C3H/He наблюдаются спонтанные абсансы, характеризующиеся разрядами «пик-волна» (SWD) на электроэнцефалограмме, сопровождающимися прекращением поведенческой реакции. Tokuda et al. (2009) Genes, Brain & Behaviour 8:283-289.
Полученные результаты показали, что ацетат эсликарбазепина и эсликарбазепин являются эффективными для устранения эпилептических припадков у этих моделей.
Пример 4
Протокол клинического испытания: В рандомизированном плацебо-контролируемом испытании двойным слепым методом оценивают эффективность и безопасность вспомогательной терапии, проводимой у пациентов, страдающих первичными генерализованными тонико-клоническими эпилептическими припадками (PGTCS), путем введения указанным пациентам ацетата эсликарбазепина с применением хорошо известных методов.
Методы: Для участия в испытаниях отбирали мужчин и женщин в соответствии со стандартными критериями включения, используемыми специалистами в данной области, где указанными критериями являются следующие.
- Индивидуумом является мужчина или женщина в возрасте 6-65 лет.
- У индивидуума наблюдались ≥3 PGTCS в течение двух месяцев до его отбора для участия в испытании, и в течение 8-недельного базового периода у него наблюдался по меньшей мере один эпилептический припадок раз в месяц. Припадки PGTCS должны возникать на фоне идиопатической генерализованной эпилепсии (IGE) и могут сопровождаться другими первичными генерализованными припадками, при условии, что они также соответствуют диагнозу IGE.
- Индивидуум проходил лечение в соответствии с установленной схемой приема одного или двух других противоэллиптических лекарственных средств против эпилепсии (AED) по меньшей мере за две недели до визита 1 (начало периода).
- У индивидуума была клинически диагностирована идиопатическая генеральзованная эпилепсия любого типа, при которой наблюдаются PGTCS (и которая может сопровождаться генерализованными эпилептическими припадками других типов), в соответствии с классификацией эпилептических припадков, установленной специалистами Международной Лиги борьбы с эпилепсией (ILAE) (1981), и классификацией эпилепсии и эпилептических синдромов по ILAE (1989). Диагноз должен быть установлен по истории болезни, по электроэнцефалограмме (ЭЭГ) и компьютерной томографии/магнитно-резонансной томографии (КТ/МРТ) головного мозга, соответствующих симптомам идиопатической генерализованной эпилепсии. КТ/МРТ-сканирование должно проводиться в течение пяти лет в период скрининга или, если такое сканирование не проводилось в этот период времени, то оно должно быть проведено в базовый период.
- Электроэнцефалография (ЭЭГ) должна проводиться в течение одного года в период скрининга или, если такая электроэнцеллография не проводилась в этот период времени, то она должна быть проведена в базовый период.
- Индивидуум имеет массу тела ≥20 кг.
Пациенты могут быть исключены из программы испытаний в соответствии с известными критериями исключения, применяемыми специалистами в данной области.
Пациентов, отобранных для участия в испытании, произвольно распределяли по лечебным группам, включающим группу, которой вводили эффективную дозу ацетата эсликарбазепина, и группу, которой вводили плацебо, стандартными методами.
Конечными точками испытания/оцениваемыми клиническим критериями являются:
- время до прекращения приема лекарственного средства после рандомизации;
- время до появления первого, второго или последующего эпилептического припадка после рандомизации (время до первого эпилептического припадка после рандомизации позволяет определить число пациентов в различные моменты времени, у которых отсутствовали эпилептические припадки);
- время до наступления ремиссии (например, шесть месяцев, один год или два года);
- изменение тяжести эпилептических припадков;
- изменение частоты эпилептических припадков;
- ответ пациента в процентах на лечение (ответ определяли как снижение частоты эпилептических припадков на 50% или более);
- изменение интервала времени без эпилептических припадков;
- изменение продолжительности эпилептических припадков;
- изменение характера эпилептических припадков;
- изменение функциональной активности; и
- качество жизни пациента.
Выводы: Лечение пациентов, страдающих первичными генерализованными тонико-клоническими эпилептическими припадками (PGTCS) или восприимчивых к таким PGTCS, ацетатом эсликарбазепина приводит к улучшению клинических показателей, что указывает на эффективность ацетата эсликарбазепина, используемого в качестве вспомогательного средства или в качестве монотерапии PGTCS.