СОЛИ [4-(6-ФТОР-7-МЕТИЛАМИНО-2, 4-ДИОКСО-1, 4-ДИГИДРО-2Н-ХИНОАЗОЛИН-3-ИЛ)ФЕНИЛ]-5-ХЛОРТИОФЕН-2-ИЛСУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ, ИХ ФОРМЫ И СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ

1. Соль, включающая соединение формулы I
и ион, выбранный из группы, состоящей из натрия, калия, кальция, L-лизина, аммония, магния, L-аргинина, трометамина, N-этилглюкамина и N-метилглюкамина.
2. Соль по п.1, в которой ион представляет собой кальций.
3. Соль по п.1, в которой ион представляет собой L-лизин.
4. Соль по п.1, в которой ион представляет собой аммоний.
5. Соль по п.1, в которой ион представляет собой магний.
6. Соль по п.1, в которой ион представляет собой L-аргинин.
7. Соль по п.1, в которой ион представляет собой трометамин.
8. Соль по п.1, в которой ион представляет собой N-этилглюкамин.
9. Соль по п.1, в которой ион представляет собой N-метилглюкамин.
10. Соль формулы:
в кристаллической твердой форме С, характеризующаяся по крайней мере одним из признаков:
(i) образец порошковой рентгеновской дифракции по существу в соответствии с фиг.15; и
(ii) образец DSC по существу в соответствии с фиг.20.
11. Соль по п.10 в кристаллической твердой форме С, характеризующаяся образцом порошковой рентгеновской дифракции по существу в соответствии с фиг.15. 12.
12. Соль по п.10 в кристаллической твердой форме C, характеризующаяся началом эндотермы DSC при температуре около 56°C.
13. Соль формулы:
в кристаллической твердой форме D, характеризующаяся по крайней мере одним из признаков:
(i) образец порошковой рентгеновской дифракции по существу в соответствии с фиг.21; и
(ii) образец DSC по существу в соответствии с фиг.24.
14. Соль по п.13 в кристаллической твердой форме D, характеризующаяся образцом порошковой рентгеновской дифракции по существу в соответствии с фиг.21.
15. Соль по п.13 в кристаллической твердой форме D, характеризующаяся эндотермами DSC с началом при температуре около 25°С и концом около 132°С.
16. Соль формулы:
в кристаллической твердой форме А, характеризующаяся по крайней мере одним из признаков:
(i) образец порошковой рентгеновской дифракции по существу в соответствии с фиг.25; и
(ii) образец DSC по существу в соответствии с фиг.29.
17. Соль по п.16 в кристаллической твердой форме А, характеризующаяся образцом порошковой рентгеновской дифракции по существу в соответствии с фиг.25.
18. Соль по п.16 в кристаллической твердой форме А, характеризующаяся эндотермами DSC при температуре около 33°С, 97°С и 162°С.
19. Соль формулы
в кристаллической твердой форме В, обладающая по крайней мере одним из признаков:
(i) образец порошковой рентгеновской дифракции по существу в соответствии с фиг.30; и
(ii) образец TGA по существу в соответствии с фиг.31.
20. Соль по п.19 в кристаллической твердой форме В, характеризующаяся образцом порошковой рентгеновской дифракции по существу в соответствии с фиг.30.
21. Соль формулы:
в кристаллической твердой форме С, обладающая по крайней мере одним из признаков:
(i) образец порошковой рентгеновской дифракции по существу в соответствии с фиг.32; и
(ii) образец DSC по существу в соответствии с фиг.34.
22. Соль по п.21 кристаллической формы А, которая имеет образец порошковой рентгеновской дифракции по существу в соответствии с фиг.32.
23. Соль по п.21 в кристаллической твердой форме С, характеризующаяся началом эндотермы DSC при температуре около 80°С.
24. Соль формулы:
в кристаллической твердой форме А, обладающая по крайней мере одним из признаков:
(i) образец порошковой рентгеновской дифракции по существу в соответствии с фиг.37; и
(ii) образец DSC по существу в соответствии с фиг.43.
25. Соль по п.24 кристаллической формы, которая имеет образец порошковой рентгеновской дифракции по существу в соответствии с фиг.37.
26. Соль по п.24 в кристаллической твердой форме А, характеризующаяся началом эндотермы DSC при температуре около 125°С.
27. Соль формулы
в кристаллической твердой форме А, обладающая по крайней мере одним из признаков:
(i) образец порошковой рентгеновской дифракции по существу в соответствии с фиг.44; и
(ii) образец DSC по существу в соответствии с фиг.48.
28. Соль по п.24 кристаллической формы А, которая имеет образец порошковой рентгеновской дифракции по существу в соответствии с фиг.44.
29. Соль по п.27 в кристаллической твердой форме А, характеризующаяся началом эндотермы DSC при температуре около 16°С.
30. Соль по любому из предшествующих пунктов, которая находится в выделенной и очищенной форме.
31. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый адъювант или носитель.
32. Фармацевтическая композиция по п.31, в которой соединение в композиции находится по крайней мере в одной из твердых форм.
33. Фармацевтическая композиция по п.32, в которой композиция выбрана из группы, состоящей из твердой пероральной композиции, таблетки, капсулы, таблетки для рассасывания и сухого порошка для ингаляции.
34. Фармацевтическая композиция по п.33, в которой твердая пероральная композиция представляет собой таблетку, капсулу или таблетки для рассасывания.
35. Фармацевтическая композиция по п.31, в которой указанное терапевтически эффективное количество представляет собой количество, эффективное для ингибирования агрегации тромбоцитов у млекопитающего.
36. Фармацевтическая композиция по п.35, в которой указанная агрегация тромбоцитов представляет собой ADP-зависимую агрегацию тромбоцитов.
37. Фармацевтическая композиция по п.36, в которой указанным млекопитающим является человек.
3
38. Фармацевтическая композиция по п.31, в которой указанное соединение представляет собой эффективный ингибитор связывания [H]2-MeS-ADP с рецептором ADP тромбоцитов.
39. Фармацевтическая композиция по п.31, которая представляет собой твердую пероральную композицию.
40. Фармацевтическая композиция по п.31, которая представляет собой таблетку, капсулу или таблетки для рассасывания.
41. Фармацевтическая композиция по п.31, которая представляет собой аэрозоль или сухой порошок для ингаляции.
42. Фармацевтическая композиция по п.31, которая представляет собой форму, подходящую для инфузии, инъекции или трансдермальной доставки.
43. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 в терапевтически эффективном количестве и дополнительный терапевтический агент.
44. Фармацевтическая композиция по п.43, в которой дополнительный терапевтический агент используется для лечения состояния или нарушения, выбранного из группы, состоящей из тромбоза, острого инфаркта миокарды, нестабильной стенокардии, хронической стабильной стенокардии, кратковременных ишемических приступов, инсульта, периферийного васкулярного заболевания, преэклампсии/эклампсии, тромбоза глубоких вен, эмболии, рассредоточенной интраваскулярной коагуляции и тромбоцитопенической тромбогемолитической пурпуры, тромботических и рестенозных осложнений после инвазивных процедур после ангиопластики, эндартерэктомии сонной артерии, после CABG хирургии (шунтирования коронарной артерии), хирургии с трансплантатом сосуда, установки стента и встраивания эндоваскулярных устройств и протезов, и гиперкоагуляционных состояний, связанных с генетической предрасположенностью или раком.
45. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения состояния у млекопитающего, характеризующегося нежелательным тромбозом, включающая фармацевтически приемлемый носитель и соль по п.1 в терапевтически эффективном количестве.
46. Способ получения соли формулы I
включающий контактирование основания с соединением формулы II
или его солью в условиях получения формы соли формулы I.
47. Способ по п.46, в котором условия включают осуществление способа при температуре менее 10°С.
48. Способ по п.46, в котором соль формулы I получают с выходом по крайней мере 50%.
49. Способ по п.46, в котором соль формулы I получают с выходом по крайней мере 65%.
50. Способ по п.46, в котором соль формулы I получают с выходом по крайней мере 75%.
51. Способ по п.46, в котором соль формулы I получают в масштабе граммов или в масштабе килограммов.
52. Способ профилактики или лечения тромбоза и состояний, связанных с тромбозом, у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему соли по п.1 в терапевтически эффективном количестве.
53. Способ профилактики или лечения состояния или нарушения, опосредованного по крайней мере частично ADP-индуцированной агрегацией тромбоцитов у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, композиции по п.1 или фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.
54. Способ ингибирования коагуляции образца крови, включающий стадию контактирования указанного образца с указанной солью соли по п.1.
55. Способ по п.53, в котором указанное млекопитающее предрасположено или страдает сердечно-сосудистым заболеванием.
56. Способ по п.55, в котором указанное сердечно-сосудистое заболевание представляет собой заболевание, выбранное из группы, состоящей из острого инфаркта миокарды, нестабильной стенокардии, хронической стабильной стенокардии, кратковременных ишемических приступов, инсульта, периферийного васкулярного заболевания, преэклампсии/эклампсии, тромбоза глубоких вен, эмболии, рассредоточенной интраваскулярной коагуляции и тромбоцитопенической тромбогемолитической пурпуры, тромботических и рестенозных осложнений после инвазивных процедур после ангиопластики, эндартерэктомии сонной артерии, после CABG хирургии (шунтирования коронарной артерии), хирургии с трансплантатом сосуда, установки стента и встраивания эндоваскулярных устройств и протезов, и гиперкоагуляционных состояний, связанных с генетической предрасположенностью или раком.
57. Способ по п.52, в котором соединение вводят перорально, парентерально или местно.
58. Способ по п.52, в котором соединение вводят в комбинации со вторым терапевтическим агентом.
59. Способ по п.58, в котором пациентом является человек.
60. Способ по п.58, в котором второй терапевтический агент используется для лечения состояния или нарушения, выбранного из группы, состоящей из острого инфаркта миокарды, нестабильной стенокардии, хронической стабильной стенокардии, кратковременных ишемических приступов, инсульта, периферийного васкулярного заболевания, преэклампсии/эклампсии, тромбоза глубоких вен, эмболии, рассредоточенной интраваскулярной коагуляции и тромбоцитопенической тромбогемолитической пурпуры, тромботических и рестенозных осложнений после инвазивных процедур после ангиопластики, эндартерэктомии сонной артерии, после CABG хирургии (шунтирования коронарной артерии), хирургии с трансплантатом сосуда, установки стента и встраивания эндоваскулярных устройств и протезов, и гиперкоагуляционных состояний, связанных с генетической предрасположенностью или раком.
61. Способ по п.58, в котором указанное соединение вводят в комбинации со вторым терапевтическим агентом, выбранным группы, состоящей из антитромбоцитарных соединений, антикоагулянтов, фибринолитиков, противовоспалительных соединений, агентов, понижающих уровень холестерина, ингибиторов протонного насоса, агентов, понижающих кровяное давление, блокаторов серотонина и нитратов (например, нитроглицерин).
62. Способ по п.61, в котором указанный второй терапевтический агент представляет собой антитромбоцитарное соединение, выбранное из группы, состоящей из антагонистов GPIIB-IIIa, аспирина, ингибиторов фосфодиэстеразы III и антагонистов рецептора тромбоксана А2.
63. Способ по п.61, в котором указанный второй терапевтический агент представляет собой антикоагулянт, выбранный из группы, состоящей из ингибиторов тромбина, кумадина, гепарина и Lovenox, и ингибиторов fXa.
64. Способ по п.61, в котором указанный второй терапевтический агент представляет собой противовоспалительное соединение, выбранное из группы, состоящей из нестероидных противовоспалительных агентов, ингибиторов циклооксигеназы-2 и агентов против ревматоидного артрита.
65. Способ профилактики возникновения вторичной ишемической атаки, включающий введение пациенту с первичной ишемической атакой соли по п.1 в терапевтически эффективном количестве, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
66. Способ по п.65, в котором указанная первичная и/или вторичная ишемическая атака выбрана из группы, состоящей из инфаркта миокарды, стабильной или нестабильной стенокардии, острой реокклюзии после чрескожного коронарного вмешательства и/или установки стента, рестеноза, ангиопластики зондирования периферийных сосудов и/или установки стента, тромботического инсульта, преходящей ишемической атаки, обратимого ишемического неврологического дефицита и перемежающейся хромоты.
67. Способ по п.65, в котором указанная первичная и/или вторичная ишемическая атака выбрана из группы, состоящей из чрескожного коронарного вмешательства (PCI), включающего ангиопластику и/или установку стента, острого инфаркта миокарды (AMI), нестабильной стенокардии (USA), заболевания коронарной артерии (CAD), преходящей ишемической атаки (TIA), инсульта, периферийного васкулярного заболевания (PVD), хирургического коронарного байпаса, каротидной эндаректомии.
68. Способ получения фармацевтической композиции, включающий смешение соли по п.1 в терапевтически эффективном количестве с фармацевтически приемлемым адъювантом или носитель.