Применение комбинированной терапии «Виферон и Гепон» при хроническом гепатите с у детей

Вопросы терапии

Применение комбинированной терапии

«Виферон и Гепон»

при хроническом гепатите С у детей

Т. В. Чередниченко, Г. В. Чаплыгина, Г. М. Курбанова, В. Ф. Учайкин

ГОУ ВПО РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ РОСЗДРАВА, МОСКВА

Под наблюдением находились две группы (по 10 больных): в возрасте от 1 г. 3 мес. до 15 лет с ХГС. В основной группе пациенты получали лечение Вифероном и Гепоном по схеме: в течение 1 месяца — Виферон по 3 млн ME на кв. м тела в сутки 3 раза в неделю, на 2-м месяце добавляли Гепон по 2 мг per os, с 3 по 6 месяцы — только Виферон. Больные группы сравнения не получали противовирусную или иммуномодулирующую терапию.

Применение Виферона с Гепоном у больных с ХГС способствовало нормализации размеров печени, достоверному снижению уровней АлАТ и АсАТ, подавлению репликативной активности HCV.

Ключевые слова: хронический гепатит С, противовирусная и иммуномодулирующая терапия, Виферон, Гепон, дети

Хронический гепатит С (ХГС) является наиболее частым вариантом инфекционного процесса, обусловленного вирусом гепатита С. Он возникает как первично хроническое заболевание, так и в исходе остро манифестировавшего гепатита С (ГС).

Согласно статистике М3 Рф хронические вирусные В и С гепатиты (ХВГ) широко распространены, таковые у детей выявляются с частотой: в 1999 г. — 2,65, в 2000 г. — 7,35, в 2001 г. — 6,92, 2002 г. — 7,03, в 2003 г. — 5,71 и в 2004 г. — 5,5 случаев на 105 детского населения страны. При этом необходимо учесть, что 2/3 от числа регистрируемых ХВГ приходится на ХГС [1].

По данным НИИ детских инфекций М3 Рф, в этиологической структуре хронических гепатитов у детей на ХГС приходится 50%, еще он «участвует» в микст хронических гепатитах в 35,7% случаев [2].

По нашим данным, в общей сумме хронических гепатитов у детей ХГС как моноинфекция представлен в 40,8%, где у 5% больных ХГС протекает в сочетании с хроническим гепатитом В, у 1% — совместно с хроническим гепатитом С и примерно в 1% случаев — в сочетании с хроническими гепатитами В и О.

Ввиду широкой распространенности ХГС в детском возрасте терапия его относится к числу наиболее актуальных вопросов инфекционной патологии.

Главным препаратом во всем мире для лечения больных ХГС принят интерферон альфа (ИфНа), который входит в протоколы в качестве моно- и комбинированной терапии.

Однако возможности интерферонотерапии ограничены. По данным различных групп клиницистов, частота стабильной полной ремиссии при лечении ХГС препаратами ИфНа колеблется от 8 до 31% [3—6].

Применение у детей с ХГС неинвазивной (ректальной) формы ИфНа — Виферона способствует наступлению стабильной и длительной ремиссии в 21—25% случаев [7, 8].

Повышение эффективности интерферонотерапии осуществляется путем сочетания ИфНа с другими противовирусными препаратами (рибавирин, ремантадин и др.), однако в педиатрии подобный опыт комбинированной терапии при ХВГ в связи с токсичностью

указанных противовирусных препаратов практически не имеет места.

Мы полагаем, что мало изучены возможности сочетание ИфНа с иммуномодулирующими препаратами. В частности, серьезным основанием для применения иммуномодулятора последнего поколения Гепона при ХГС послужили данные экспериментальных исследований, в которых было показано, что Гепон подавляет репликацию вируса гепатита С (HCV) в клетках человека in vitro [9].

В предварительной клинической апробации Гепона в качестве монотерапии мы наблюдали достоверное ингибирующее влияние данного препарата на репликацию возбудителя у больных с ХГС [10].

С учетом выше указанного целью данной работы была оценка эффективности комбинированной терапии «Виферон и Гепон» у детей с ХГС.

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находилось 20 детей в возрасте от 1 года 3 месяцев до 15 лет (в основном, в возрасте 10—14 лет) с ХГС. Ориентировочная длительность заболевания составляла от 8 месяцев до 14 лет. Парентеральный анамнез, с которым можно было связать инфицирование вирусом гепатита С, был отчетливо установлен в 18 из 20 случаев: 6 детей получали трансфузии крови и плазмы, 7 имели оперативные вмешательства, 3 получали внутривенно лекарственные препараты, 2 детей родились от женщин с НСЬ-инфекцией.

Этиологическая верификация гепатита С осуществлялась по обнаружению в сыворотке крови у детей антител к вирусу гепатита (анти-HCV методом ИфА) и РНК HCV (методом полимеразной цепной реакций — ПЦР) при отрицательных результатах на маркеры вирусов гепатитов А, В и D. Согласно современной классификации, ХГС был у 7 больных минимальной активности, у 5 больных — низкой активности, у 5 — умеренной активности и у 3 — выраженной активности. Стадия процесса (фиброз) оценивалась по результатам У3 сканирования печени, при этом у 7 больных констатирован слабовыраженный фиброз, у остальных 13 — отсутствие фиброза.

Т. В. Черелниченко и ар. Применение комбинированной терапии «Виферон и Гепон» при хроническом гепатите С V аетей

Сопутствующая патология имелась у большинства больных: гипомоторная дискинезия желчного пузыря — у 14, холецистит — у 3 (в том числе у 1 ребенка калькулезный), реактивный панкреатит — у 5 детей.

Больные были разделены на 2 группы: в 1 (основную) вошли 10 детей, которые получали лечение Вифе-роном и Гепоном; другие 10 детей составили 2 группу (сравнения), они не получали никаких противовирусных и иммуномодулирующих препаратов.

Схема лечения комплексом «Виферон и Гепон»: в течение первого месяца назначался только Виферон, на втором месяце лечения к нему добавляли Гепон, а далее с 3 по 6 месяц сохранялся в терапии только Виферон. Суточная доза Виферона составляла 3 млн МЕ на 1 кв. м тела ребенка и колебалась от 1 до 4 млн МЕ; Виферон вводился 3 раза в неделю. Гепон дети получали рег об в дозе 2 мг каждый день в течение одного месяца. Норма активности АлАТ и АсАТ составляла до 40 ЕД/л.

Точки контрольного клинико-лабораторного обследования: до начала лечения (I), через 1 месяц лечения Вифероном (II), через месяц лечения Вифероном с Гепоном (III), через 2 месяца после окончания лечения Гепоном с Вифероном (IV) и через 6 месяцев от начала терапии (V).

Результаты и их обсуждение

Дети хорошо переносили назначенную терапию «Виферон и Гепон». На 2 месяце от начала лечения самочувствие больных значительно улучшилось, и практически исчезли жалобы астено-диспепсического характера.

Обращало внимание, что тенденция к нормализации размеров печени отчетливо проявилась через месяц лечения Вифероном с Гепоном, к завершению терапии печень отмечалась увеличенной только у больных группы сравнения (р < 0,05) (рис. 1).

Происходило существенное снижение активности аминотрансфераз в процессе терапии: при исходном уровне АлАТ, равном 123,9 + 24,7 ЕД/л, таковой уменьшился до 75,5 + 10 ЕД/л через 1 месяц лечения, и далее через 1 месяц комбинированной терапии (Виферон и Гепон) сниженный уровень АлАТ сохранялся, составив 77,7 + 14,9 ЕД/л. Через месяц после лечения Вифероном с Гепоном активность АлАТ продолжала падать и по завершении курсового лечения уровень АлАТ снизился вдвое, составив 59,9 + 9,7 ЕД/л (р < 0,01) (рис 2). В группе сравнения за весь период наблюдения активность АлАТ колебалась от 146,8 + + 40 ЕД/л вначале до 127 + 21,6 ЕД/л — в конце, т. е. оставалась практически на одном и том же повышенном уровне. Как видно из данных рисунка 3, под влиянием Виферона и Гепона неуклонно снижался и уровень АсАТ. Так, до начала терапии активность АсАТ равнялась 70,3 + 8,6 ЕД/л, а к концу терапии таковая снизилась почти до нормы, составив 42 + + 4,9 ЕД/л (р < 0,05). В то же время в группе сравнения активность АсАТ сохранялась практически неизменной, составив в начале наблюдения 92 + 24 ЕД/л, через 6 месяцев — 88,7 + 15,5 ЕД/л.

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 см

До начала лечения

Через 1 месяц лечения Вифероном

Через 1 месяц лечения Вифероном и Гепоном

Через 2 месяца окончания лечения Вифероном и Гепоном

Через 6 месяцев от начала лечения

Контроль

Опыт

р< 0,05

Рисунок 1. Динамика размеров печени у больных с ХГС на фоне терапии «Виферон и Гепон»

Ед/л

160

До Через начала 1 месяц лечения лечения Вифе-роном

О Контроль 2

Через Через Через

1 месяц 2 месяца 6 месяцев

лечения окон- от

Гепоном чания начала

лечения лечения Гепоном

Опыт

Рисунок 2. Динамика уровня АлАТ у больных ХГС на фоне терапии «Виферон и Гепон»

Ед/л 120

До Через Через Через Через

начала 1 месяц 1 месяц 2 месяца 6 месяцев

лечения лечения лечения окон- от

Вифе- Гепоном чания начала

роном лечения лечения Гепоном

О Контроль " Опыт

Рисунок 3. Динамика уровня АсАТ у больных ХГС на фоне терапии «Виферон и Гепон»

Существенным оказалось воздействие терапии «Ви-ферон и Гепон» на репликацию возбудителя. До начала наблюдения титры РНК НСЬ у больных обеих групп колебались от 102 до 105. Далее у детей, леченных Вифероном с Гепоном, через 1 месяц от начала тера-

Т. В. Черелниченко и ар. Применение комбинированной терапии =Виферон и Гепон» при хроническом гепатите С v летей

Через Через Через Через начала 1 месяц 1 месяц 2 месяца 6 месяцев

лечения лечения Вифе- Гепоном роном

Контроль  Оп

окон- от начала чания лечения лечения Гепоном

Рйсунок 4. Динамика титров (Ig) РНК HCV у больных ХГС на фоне терапии «Виферон и Гепон»

пии lg титров РНК HCV с 3,1 + 0,3 снизился до 2,8 + + 0,3, а после совместного месячного лечения Вифе-роном с Гепоном lg титров еще уменьшился — до 2,4 + + 0,1 (в 10 раз) против исходного и сохранился сниженным до 2,6 + 0,3 по завершении терапии (р < 0,001) (рис. 4).

У больных группы сравнения за весь период наблюдения титры РНК HCV не снижались, оставались на одном и том же уровне, составив вначале 3,6 + 0,2 и в конце наблюдения — 3,8 + 0,1.

В итоге титры РНК HCV по окончании наблюдения у больных 1 и 2 групп резко отличались, равняясь 2,6 + ± 0,3 и 3,8 ± 0,1 соответственно (р < 0,001) (рис. 4).

При этом мы отмечали не только снижение титров РНК HCV в группе леченных больных, но и исчезновение РНК HCV у 2 (20%) из 10 больных. Констатирована первичная ремиссия у 2 (20%) из 10 больных. В группе сравнения ремиссии не было.

Таким образом, сочетанное применение Виферона с Гепоном у больных с ХГС способствовало положительному клиническому и вирусологическому ответу. Включение Гепона на один месяц в курсовое 6-месячное лечение Вифероном привело к усилению влияния Виферона на клинико-лабораторные показатели болезни: нормализовались размеры печени, достоверно снизились уровни АлАТ и АсАТ, а также подавлялась репликативная активность НСЬ.

Обращает внимание, что после сочетанного месячного применения Виферона с Гепоном титры РНК HCV снизились в 10 раз против исходных.

В конечном итоге через 6 месяцев лечения титры РНК HCV были достоверно значительно ниже таковых у больных группы сравнения.

Наши ранее проведенные исследования [10] показали, что под влиянием гепона как монотерапии у больных с ХГС происходило угнетение репликации возбудителя, однако оно было недлительным и через 3—6 месяцев у большинства больных титры РНК HCV вновь повышались.

В литературе есть указания на позитивный результат сочетанного применения интерферона альфа (ре-аферона) с Гепоном при ХГС. Так, И. П. Горбарец и другие [11] взрослых больных лечили реафероном с Гепоном в течение 3 месяцев. Авторы отметили, что применение Гепона отчетливо способствовало минимизации побочных явлений от парентерального интерферона альфа, а также привело к достоверному снижению концентрации вируса гепатита С в крови пролеченных больных.

Таким образом, имеется перспектива усиления противовирусного действия интерферона альфа (Виферона) путем подключения к курсу интерферона имму-номодулятора Гепона. Необходимы дальнейшие исследования для уточнения места и длительности назначения Гепона в процессе интерферонотерапии.

Литература:

1. Шахгильдян И. В. / Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) // И. В. Шахгильдян, М. И. Михайлов, Г. Г. Онищенко. — М., 2003. — С. 171—236.

2. Клиническая картина и исходы вирусного гепатита С у детей / Л. Г. Горячева, Н. В. Ступникова, В. А. Тихонова, Л. М. Тена // Актуальные вопросы клиники, лечения и профилактики инфекционных заболеваний у детей. — СПб., 1996. — С. 89—92.

3. Учайкин В. ф. Вирусные гепатиты от А до TTV у детей /

B. ф. Учайкин, Н. И. Нисевич, Т. В. Чередниченко. — ООО «Издательство» Новая волна». — М., 2003. — 432 с.

4. Randomised trial of interferon aIfa-2b plus ribavcrin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alfa-2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis С virus / Т. Poynard et al. // Lancet. — 1998. — V. 352. — P. 1426—1436.

5. Плюснин С. В. Эффективность лечения хронического гепатита С отечественным реафероном в течение 6 месяцев /

C. В. Плюснин, В. И. Васенко, А. И. Хазанов // Росс. ж. гастроэнтер., гепатол., колопроктол. — 2001. — Т. 11, № 5 (приложение № 15). — С. 86.

6. Игнатова Т. М. Хронический гепатит С: клинико-морфологи-ческая характеристика, течение, лечение: Автореф. дисс. ... д.м.н. — М., 2000. — С. 46.

7. Эффективность виферона при хроническом гепатите С у детей / В. ф. Учайкин и др. // Врач. — 2004. — № 12. — С. 47—48.

8. НС-вирусная инфекция у детей и подростков / Л. Г. Горячева и др. // Учебное пособие. — СПб., 2002. — 44 с.

9. Иммуномодулятор гепон подавляет репликацию вируса гепатита С в клетках человека in vitro / Р. И. Атауллаханов и др.// Антибиотики и химиотерапия. — 2002. — Т. 47, № 8. — С. 9—11.

10. Чередниченко Т. В. Применение препарата «Гепон» при острых и хронических вирусных гепатитах у детей / Т. В. Чередниченко, Г. В. Чаплыгина, В. ф. Учайкин // Детские инфекции. — 2003. — № 10. — С. 44—47.

11. Сочетанное применение препарата «Гепон» и рекомби-натного интерферона-альфа у больных хроническим гепатитом С повышает эффективность противовирусного лечения и уменьшает побочные эффекты терапии / И. П. Горбарец и др. // Гепатология. — 2003. — № 4. — С. 2—7.