Сравнительный фармакоэкономический анализ применения генно-инженерных биологических препаратов у пациентов с анкилозирующим спондилоартритом

Клинико-экономический анализ

Сравнительный фармакоэкономический анализ применения генно-инженерных биологических препаратов у пациентов с анкилозирующим спондилоартритом

И. С. Крысанов1, Е. А. Пядушкина1, Е. В. Деркач1,П. М. Хайлов1, Е. И. Кожухарь2

1 НИИ клинико-экономической экспертизы и фармакоэкономики (НИИ КЭЭФ) Российского национального исследовательского медицинского университета (РНИМУ) имени Н. И. Пирогова Министерства здравоохранения и социального развития российской Федерации, г. Москва, Россия

2 Медико-биологический факультет Российского национального исследовательского медицинского университета (РНИМУ) имени Н. И. Пирогова Министерства здравоохранения и социального развития российской Федерации, г. Москва, Россия

В статье проанализированы клинические исследования по эффективности и безопасности применения генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) у пациентов с анкилозирующим спондилоартритом (АС), рассчитаны затраты на медикаментозную терапию АС с применением ГИБП (адалимумаба, инфликсимаба, этанерцепта), проведен фармакоэкономический анализ с использованием метода «минимизации затрат», выполнен анализ чувствительности полученных результатов к колебаниям цены адалимумаба. Показано, что адалимумаб, инфликсимаб и этанерцепт сравнимы по эффективности и безопасности, но при этом терапия АС с применением адалимумаба с экономической точки зрения в среднем является менее затратной, чем с применением инфликсимаба или этанерцепта. Анализ чувствительности показал, что экономическое преимущество адалимумаба сохраняется при изменении стоимости его упаковки в переделах ±35—55 % от исходного значения в сравнении с инфликсимабом (в зависимости от схемы терапии), ±25 % в сравнении с этанерцептом в дозе 50 мг 1 раз в неделю, ±3 % в сравнении с этанерцептом в дозе 25 мг 2 раза в неделю (при сохранении остальных параметров модели неизменными).

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: анкилозирующий спондилоартрит (АС); адалимумаб; инфликсимаб; этанерцепт; анализ «минимизации затрат».

Анкилозирующий спондилоартрит (АС) — хроническое воспалительное заболевание сакроилеаль-ных суставов и мелких суставов позвоночника, приводящее в процессе прогрессирования к анкилозиро-ванию суставов, обызвествлению спинальных связок, ограничению подвижности позвоночного столба и изменению осанки больного [1].

По данным официальных форм государственной статистической отчетности (форма № 12), в 2009 г. в РФ количество зарегистрированных больных АС среди взрослого населения (18 лет и старше) составило 39 445 человек, в том числе с диагнозом, установленным впервые в жизни, — 4 345. Наибольшее число впервые выявленных больных отмечается в Приволжском, Южном и Центральном федеральных округах (1 095, 16 и 671 человек соответственно).

Показано, что в целом распространенность АС коррелирует с популяционной частотой гена гистосовместимости НЬЛ-Б27, хотя эта закономерность в некоторых этнических группах не прослеживается, что позволяет предположить генетическую гетерогенность данного заболевания [2].

АС чаще возникает в молодом возрасте (14—20, реже 21—30 лет) [2]. Средний возраст, при котором отмечается клиническая манифестация АС, составля-

ет 26,3 ± 0,5 лет. Мужчин среди заболевших в 3—5 раз больше, чем женщин [3].

Социальная значимость АС обусловлена, главным образом, высоким уровнем ранней инвалидизации и стойким снижением качества жизни больных. Так, большинство страдающих АС (от 54 до 85 %) являются инвалидами, причем основную их часть составляют мужчины трудоспособного возраста. В основном потеря трудоспособности происходит спустя 10 лет и более от начала заболевания [3]. Инвалидность обусловливается как поражением периферических суставов, так и ограничением подвижности позвоночника.

Симптоматическая терапия АС предусматривает в первую очередь применение нестероидных противовоспалительных препаратов. В качестве симптом-модифицирующей терапии используются также и глюкокортикостероиды (ГКС), однако клинические данные свидетельствуют о том, что системная ГКС-терапия при этом заболевании менее эффективна, чем при лечении больных ревматоидным артритом [4].

Новым направлением в терапии АС является применение биологических агентов — противовоспалительных препаратов, представляющих собой антитела к фактору некроза опухоли а (ФНО-а). При АС наблюдается экспрессия ФНО-а и его РНК в крестцово-

ИССЛЕДОВАНИЯ.АНАЛИЗ.ЭКСПЕРТИЗА

<

о

s

н

о.

ш

с

о

*

о

«

S

ц,

<

X

<

X

<

со

о

ч

ш

ц,

о

о

18

CL

о

L0

-О

ш

I

ш

о

0

1

X

ш

0

1

подвздошных суставах. Повышенный уровень этого цитокина обнаруживается и в плазме больных, причем его значения коррелируют с индексом активности АС (BASDAI) [5]. Эти факты послужили основанием к проведению антицитокиновой терапии при АС. На сегодняшний день на фармацевтическом рынке имеется ряд генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) — инфликсимаб (Ремикейд), этанерцепт (Энбрел) и адалимумаб (Хумира), которые проявляют свойства ингибиторов ФНО-а, различаясь по режимам дозирования, формам выпуска и стоимости упаковки. Необходимость выбора ГИБП из нескольких имеющихся альтернатив явилась основанием для проведения данного исследования.

Цель исследования: оценить затраты и эффективность медикаментозной терапии АС при применении ГИБП, зарегистрированных на территории Российской Федерации.

В задачи исследования входило:

1. Проведение обзора по оценке сведений о клинической эффективности и безопасности адалимумаба, инфликсимаба и этанерцепта при лечении АС с позиции доказательной медицины.

2. Построение фармакоэкономической модели терапии АС с применением указанных ГИБП.

3. Оценка затрат на медикаментозную терапию АС при применении адалимумаба, инфликсимаба и эта-нерцепта.

4. Проведение фармакоэкономического анализа с использованием метода «минимизации затрат».

5. Проведение анализа чувствительности полученных результатов к колебаниям исходных параметров.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Аналитический обзор сведений об эффективности и безопасности ГИБП при АС

Поиск клинических исследований и систематических обзоров осуществлялся в электронной базе данных Medline (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) и в регистре контролируемых испытаний и систематических обзоров Кокрановской библиотеки (http://www. thecochranelibrary.com).

Таблица 1. Уровень доказательности исследований, включенных в аналитический обзор

№ Первый автор, ссылка Уровень доказательности

1. van der Heijde D., et al [10] II

2. van der Heijde D., et al [11] II

З. Rudwaleit M., et al [12] VI

4. Sieper J., et al [13] VI

5. Rudwaleit M., et al [14] VI

6. van der Heijde D., et al [6] II

7. van der Heijde D., et al [7] II

а. Braun J., et al [15] II

9. Braun J., et al [16] VI

1O. Calin A., et al [5] II

11. Davis J.C. Jr., et al [8] II

12. Dijkmans B., et al [17] VI

1З. McLeod C., et al [18] I

14. Guignard S., et al [19] VI

Методика отбора исследований

В результате поиска было найдено 95 работ в Кокрановской библиотеке и 1 008 работ в базе данных Medline. Дальнейший отбор работ происходил (рисунок):

• по типам публикаций: предпочтение отдавалось метаанализам, обзорам и рандомизированным клиническим испытаниям (РКИ), затем — клиническим исследованиям (КИ) без рандомизации;

• по содержанию: в ходе анализа были исключены одинаковые исследования, найденные в разных базах данных; работы, в которых сравниваемые препараты использовались не в монотерапии, а в комбинации с другими препаратами; литературные обзоры; описания отдельных клинических случаев.

Оценка качества методологии исследований, включенных в дальнейший анализ эффективности и безопасности с последующим отнесением их к определенным уровням доказательности и убедительности, проводилась в соответствии с методикой, разработанной НИИ КЭЭФ РНИМУ (форма итоговой таблицы оценки достоверности и убедительности представлена в приложении). Уровень доказательности исследований, включенных в анализ, приведен в табл. 1.

Фармакоэкономический анализ

Аналитический обзор показал, что адалимумаб, инфликсимаб и этанерцепт обладают сходными эффективностью и безопасностью. В связи с этим при проведении клинико-экономического анализа был применен метод «минимизации затрат», который является частным случаем анализа «затраты—эффективность» [9]. Расчет разницы в затратах производится по формуле:

CMD = DC1 - DC2,

где CMD — показатель разницы затрат; DC1 — прямые затраты на применение адалимумаба; DC2 —

Таблица 2. Эффективность ГИБП у пациентов с АС

Препарат, суточная доза Иссле- дова- ние Дизайн исследова- ния Уровень убедительно-сти доказательств Сроки оценки Частота достижения критерия, %

ASAS 20 ASAS 40 ASAS 5/6 BASDAI 50 Частичная ремиссия

Адалиму-маб 40 мг [10]* РКИ В 12 недель 58,2 45,2 — — 22,1

[12] Неконтролируемое проспективное открытое КИ С 12 недель I—III стадия: 71,0 IV стадия: 61,0 V стадия: 63,0 I—III стадия: 54,0 IV стадия: 48.0 V стадия: 54.0 — I—III стадия: 57,0 IV стадия: 58.0 V стадия: 66.0 I—III стадия: 30,0 IV стадия: 26,0 V стадия: 7,0

[13] Неконтролируемое проспективное открытое КИ С 12 недель — 54,0 — 57,0 —

[6]* РКИ В 24 недели 65,2 46,1 56,6 42,9 24,2

2 года 64,5 50,6 5а,9 58,7 33,5

Инфликси-маб 5 мг/кг [7]* РКИ В 24 недели 61,2 47,0 а,0 — 22,4

[15]* РКИ В 12 недель — — — 53,0 —

[16] Проспективное несравнительное КИ (после завершения РКИ) В 54 недели — — — 54,5 —

102 недели — — — 49,0 25,0

Этанер-цепт 25 мг [8]* РКИ В 12 недель 59,0 — — — —

24 недели 57,0 — — — —

*Исследования, вошедшие в метаанализ [18]. Примечание. BASDAI — Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, индекс активности заболевания.

прямые затраты на применение препарата сравнения (инфликсимаба или этанерцепта).

Были рассчитаны затраты на фармакотерапию АС адалимумабом (Хумира), инфликсимабом (Ремикейд) и этанерцептом (Энбрел) в течение года. В основу расчетов были положены данные о режиме дозирования ГИБП из трех сравнимых по дизайну РКИ [6—8]:

• адалимумаб — по 40 мг 1 раз в 2 недели;

• инфликсимаб — 5 мг/кг первое введение, затем через 2 нед. и 6 нед. после первого введения по 5 мг/кг и далее — каждые 6 или 8 недель в той же дозе (всего 9 или 10 введений в год);

• этанерцепт — по 25 мг 2 раза в неделю (или 50 мг 1 раз в неделю).

Разовая доза и режим дозирования препаратов в течение моделируемого периода оставался постоянным. Для расчета разовой дозы средняя масса пациента была принята равной 70 кг.

Цены на лекарственные препараты рассчитывались на основе базы данных «Курсор» (ООО «Форсайт») о государственных закупках на 09.03.2011. Учитывалась средневзвешенная цена за период с 1 января 2011 г. до указанной даты. На заключительном этапе был выполнен односторонний анализ чувствительности модели к колебаниям цены упаковки адалимумаба, при этом цены на этанерцепт и инфликсимаб оста-

вались неизменными. Повторно рассчитывали затраты в модели для определения точки безубыточности Хумиры, т. е. той стоимости упаковки, при которой препарат будет оставаться доминирующей, иными словами — наиболее предпочтительной альтернативой.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Анализ эффективности и безопасности применения ГИБП у пациентов с АС

Эффективность и безопасность адалимумаба, ин-фликсимаба и этанерцепта по сравнению с плацебо была оценена на основе 14 публикаций, отобранных для экспертного анализа [5—8, 10—19], в том числе одного метаанализа, обобщившего результаты 5 исследований [6—8, 10, 15]. В проанализированных исследованиях было показано статистически значимое улучшение по критериям ASAS1 у всех пациентов, принимавших адалимумаб, этанерцепт и инфликси-маб по сравнению с плацебо (табл. 2).

Прямых сравнительных исследований ГИБП при АС не проводилось, однако равная эффективность адалимумаба, инфликсимаба и этанерцепта у больных

19

1 ASAS (Assessments in Ankylosing Spondylitis) — Международная рабочая группа по оценке анкилозирующего спондилита.

ИССЛЕДОВАНИЯ.АНАЛИЗ.ЭКСПЕРТИЗА

А

З

И

Т

Р

Е

П

С

К

Э

З.

И

Л

А

Н

А

Н

А

В

О

Д

Е

Л

С

С

20

CL

О

LO

-О

Ш

I

ш

О

0

1 X

ш

0

1

q

ш

с АС была показана в метаанализе результатов КИ 2007 г. [18] (уровень убедительности доказательств А). Результаты непрямого сравнения ГИБП представлены в табл. 3: статистически значимой разницы в эффективности этих препаратов не выявлено.

Уже после завершения и публикации метаанализа [18] вышло в свет еще несколько работ разного дизайна, в которых изучалась эффективность адали-мумаба на большой когорте больных АС различной степени тяжести, чье состояние осложнялось увеи-тами, периферическими артритами и энтезитами [11—13, 19]. Больные с такими осложнениями не включались ранее в РКИ, обобщенные в метаанализе. Так, эффективность адалимумаба при АС изучалась в когортном исследовании RAPSODY, материалы которого были опубликованы в двух статьях [12, 13]. Это единственное на сегодняшний день масштабное когортное исследование применения ГИБП у больных АС. В когорту из 1 250 больных входили пациенты с IV—V стадией заболевания (27 %), а также больные с периферическим артритом (22 %) и энтезитом (55 %). В работе М. Rudwaleit с соавт. [12] было показано, что через 12 недель наблюдения улучшение по критерию ASAS 20 отмечено у 71 % пациентов с I—III стадией АС, у 61 % — с IV стадией АС и у 63 % — с V стадией АС. Улучшение по критерию ASAS 40 было достигнуто у

49 % пациентов с периферическим артритом и у 53 % больных с энтезитом [13].

Интересные данные были получены в ретроспективном исследовании S. Guignard с соавт. [19]. Оказалось, что антитела к ФНО-а (адалимумаб и ин-фликсимаб) существенно уменьшают частоту увеитов у больных со спондилоартропатией по сравнению с растворимым рецептором к ФНО-а (этанерцепт).

Следует отметить, что исходная тяжесть состояния больных АС в работах, вошедших в метаанализ [18],

Таблица 3. Непрямое сравнение эффективности адалимумаба, инфликсимаба и этанерцепта по критериям ASAS

Сравниваемые препараты Относительный риск 95 % ДИ

ASAS 20

Адалимумаб и этанерцепт 1,08 0,67—1,71

Адалимумаб и инфликсимаб 0,64 0,24—1,70

Этанерцепт и инфликсимаб 0,60 0,24—1,48

ASAS 40

Адалимумаб и этанерцепт 0,91 0,50—1,64

Адалимумаб и инфликсимаб 0,З9 0,09—1,69

Этанерцепт и инфликсимаб 0,43 0,10—1,79

ASAS 20

Этанерцепт и инфликсимаб 0,а0 0,44—1,42

Примечание. ДИ — доверительный интервал; ASAS 20 и ASAS 40 — 20 и 40 % улучшение по критериям ASAS.

была различной. В частности, в него входило исследование ATLAS [10] — единственная работа, в протокол которой были включены пациенты с тотальным анкилозом (11 человек). Однако результаты этого фрагмента протокола по изучению больных с более тяжелой патологией были опубликованы годом позже в работе D. van der Heijde с соавт. (2008). Показано, что у 50 % больных с полным анкилозом наблюдалось достижение критерия ASAS 20 (уровень доказательности II) [11].

Исходя из этих данных можно предположить, что адалимумаб оказывает лечебный эффект в более тяжелых случаях АС, однако данная гипотеза может быть проверена только в исследовании с прямым сравнением препаратов на одинаковом контингенте больных.

Профиль безопасности ингибиторов ФНО-а был схожим. Так, в одном из исследований [10] было показано, что частота нежелательных явлений (НЯ) у пациентов, получавших адалимумаб, составила 75,0 %, а у пациентов, принимавших плацебо, — 59,8 %. В РКИ, проведенном D. van der Heijde с соавт. [11], НЯ при приеме адалимумаба не были тяжелыми и не требовали прекращения приема препарата. Еще в одном исследовании НЯ отмечались у 82,2 % пациентов, принимавших инфликсимаб, и у 72,0 %, принимавших плацебо [7]. Большинство выявленных НЯ были легкой и умеренной степени тяжести. Наиболее частыми из них были инфекции. В исследованиях эта-нерцепта [5, 17] отмечено, что из наблюдавшихся НЯ основными были реакции в месте введения препарата и инфекции верхних дыхательных путей. В целом авторы всех проведенных исследований отмечают хорошую переносимость каждого из препаратов.

Важным вопросом эффективности и безопасности терапии ГИБП является их иммуногенность. Образование антител к ингибиторам ФНО-а было зафиксировано при терапии ревматоидного артрита, болезни Крона и других заболеваний, что отмечается производителями в инструкциях к препарату. Однако сравнить иммуногенность препаратов при терапии АС не представляется возможным, так как исследований, в которых бы приводились надежные данные по образованию антител к адалимумабу, этанерцепту и инфликсимабу, нами найдено не было.

Таким образом, судя по имеющимся данным, адалимумаб, инфликсимаб и этанерцепт обладают сходными эффективностью и безопасностью при лечении АС, что позволяет сравнивать их в клиникоэкономическом анализе с использованием метода «минимизации затрат».

Результаты фармакоэкономического анализа

Анализ стандартных схем лечения с применением исследуемых ГИБП позволил определить количество

Таблица 4. Расчет стоимости терапии АС ингибиторами ФНО-а в течение года

Препарат Форма выпуска Цена упаковки*, руб. Режим дозирования Расход препарата за год Стоимость годового курса*, руб.

Хумира (адалимумаб) Одноразовые шприцы по 40 мг № 2 79 540,00 40 мг 1 раз в 2 недели 1 шприц на введение, 26 введений в год, 13 упаковок 1 034 020,00

Ремикейд (инфликсимаб) Лиофилизат для приготовления р-ра для инфузий 100 мг, 1 флакон в упаковке 46 300,00 Инфузии на 0, 2-й, 6-й неделях, далее каждые 8 недель в дозе 5 мг/кг 28 флаконов 1 296 400,00

Инфузии на 0, 2-й, 6-й неделях, далее каждые 6 недель в дозе 5 мг/кг 32 флакона 1 481 600,00

Энбрел (этанерцепт) Лиофилизат для приготовления р-ра для п/к введения в шприце с р-лем, 25 мг № 4 41 000,00 По 25 мг 2 раза в неделю 96 шприцев в год, 26 упаковок 1 066 000,00

Лиофилизат для приготовления р-ра для п/к введения в шприце с р-лем, 50 мг № 4 100 000,00 По 50 мг 1 раз в неделю 48 шприцев в год, 13 упаковок 1 300 000,00

* Данные о цене препаратов получены на основе базы данных «Курсор» (ООО «Форсайт») о государственных закупках на 09.03.2011. Учитывается средневзвешенная цена за период с 01.01.2011 до указанной даты.

упаковок препарата, необходимых для проведения терапии одного больного АС в течение года, и рассчитать затраты на лекарственное лечение (табл. 4).

Расход препаратов в год и, соответственно, затраты на их применение определяются ценой упаковки и режимом дозирования. Поскольку инфликсимаб после введений на 0, 2-й и 6-й неделях может назначаться или каждые 6, или каждые 8 недель, то затраты были рассчитаны для двух вариантов дозирования. Аналогично, этанерцепт (Энбрел) представлен формами выпуска по 25 и 50 мг лиофилизата в шприце с растворителем, имеющими разную цену, и режим дозирования предполагает введение как 25 мг 2 раза в неделю, так и 50 мг 1 раз в неделю. Поэтому затраты на годовой курс терапии рассчитаны отдельно для двух вариантов кратности введения и используемых упаковок.

Как видно из табл. 4, затраты на одного пролеченного больного АС в год при использовании адалимумаба в среднем меньше, чем при применении других ГИБП. Разница с инфликсимабом составляет 262 380 руб. (если вводить инфликсимаб каждые 8 недель после введений на 0, 2-й и 6-й неделях) и 447 580 руб. (если инфузии проводить каждые 6 недель). По сравнению с этанерцептом в шприцах, содержащих 25 и 50 мг (режимы дозирования по 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю), расходы на адалимумаб ниже на 31 980,00 руб. и 265 980,00 руб., соответственно.

Анализ чувствительности полученных результатов расчетов к вариабельности затрат на адалимумаб показал, что выявленная закономерность сохраняется при колебании цены упаковки адалимумаба в следующих пределах:

• ± 55% от исходного значения (до цены упаковки адалимумаба в 123 466 руб.) в сравнении с ин-фликсимабом при режиме дозирования 5 мг/кг на

0. 2-й, 6-й неделях, далее каждые 6 недель (расход препарата — 32 флакона в год);

• ± 35% от исходного значения (до цены упаковки адалимумаба в 108 033 руб.) в сравнении с инфлик-симабом при режиме дозирования 5 мг/кг на 0, 2-й, 6-й неделях, далее каждые 8 недель (28 флаконов в год);

• ± 25% (до 82 000 руб. за упаковку адалимумаба) в сравнении с этанерцептом в шприцах, содержащих 50 мг активного вещества, и режиме дозирования

50 мг 1 раз в неделю;

• ± 3% (до 100 000 руб. за упаковку адалимумаба) в сравнении с этанерцептом в шприцах, содержащих 25 мг активного вещества, и режиме дозирования 25 мг 2 раза в неделю.

Принимая во внимание тот факт, что адалимумаб снижал частоту увеитов у пациентов с АС и был эффективен у больных с тяжелой степенью этого заболевания (в том числе с полным анкилозом), можно предположить, что он будет иметь дополнительное преимущество по сравнению с инфликсимабом и эта-нерцептом. Эта гипотеза может быть проверена в последующих исследованиях.

ВЫВОДЫ

1. Адалимумаб, инфликсимаб и этанерцепт не различаются по клинической эффективности и безопасности в лечении АС: 58,0; 61,0 и 59,0 % пациентов, получающих соответствующие ГИБП, достигают 20 %-ного улучшения по критериям ASAS на 12-й неделе наблюдения; в целом все препараты хорошо переносятся, основными нежелательными побочными реакциями являются инфекции.

2. Применение адалимумаба в среднем требует меньше расходов, чем применение инфликсимаба и

ИССЛЕДОВАНИЯ.АНАЛИЗ.ЭКСПЕРТИЗА

А

З

И

Т

Р

Е

П

С

К

Э

З.

И

Л

А

Н

А

Н

А

В

О

Д

Е

Л

С

С

22

этанерцепта: экономия на одного пролеченного больного АС в год составляет 262 380—447 580 руб. по сравнению с инфликсимабом (при режиме дозирования 5 мг/кг каждые 8 или 6 недель, соответственно, после введений на 0, 2-й и 6-й неделях) и 31 980— 265 980 руб. по сравнению с этанерцептом (в шприцах 25 и 50 мг для режимов дозирования 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю, соответственно).

3. Экономическое преимущество адалимумаба сохраняется при колебании цены его упаковки в пределах ± 35—55% от исходного значения в сравнении с инфликсимабом и ± 3—25% в сравнении с этанер-цептом.

ЛИТЕРАТУРА

1. Агабабова Э. Р. Анкилозирующий спондилоартрит. Российский медицинский журнал. 1999; б: З8—42.

2. Осипок Н. В., Горяев Ю. А. Распространенность, клиника и социальная значимость анкилозирующего спондилоартрита. Сибирский медицинский журнал. 2007; 74 (7): 17—22.

3. Эрдес Ш., Гусева И. А., Беневоленская Л. И. Взаимосвязь анки-лозирующего спондилоартрита и HLA-B27 в некоторых этнических группах России. Терапевтический aрхив. 2001; 1: 27—З0.

4. Бадокин В. В. Медикаментозная терапия анкилозирующего спондилоартрита (болезни Бехтерева). Русский медицинский журнал. 2004; 20: 1128—11З2.

5. Calin A., Dijkmans B. A., Emery P. et al. Outcomes of a multicentre randomised clinical trial of etanercept to treat ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2004; бЗ (12): 1594—1б00.

6. Van der Heijde D., Schiff M. H., Sieper J. et al. Adalimumab effectiveness for the treatment of ankylosing spondylitis is maintained for up to 2 years: long-term results from the ATLAS trial. Ann Rheum Dis. 2009; б8 (б): 922—929.

7. Van der Heijde D., Dijkmans B., Geusens P. et al. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis. Results of a randomized, placebo-controlled trial (ASSERT). Arthritis Rheum. 2005; 52 (2): 582—591.

8. Davis J. C. Jr., van der Heijde D., Braun J. et al. Recombinant human tumor necrosis factor receptor (etanercept) for treating anky-

losing spondylitis: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum. 2003; 48 (11): 3230—3236.

9. Клинико-экономический анализ / Под ред. П. А. Воробьева. М.:

«Ньюдиамед», 2008 г.: 707 с.

10. Van der Heijde D., Kivitz A., Schiff M. H. et al. Efficacy and safety of adalimumab in patients with ankylosing spondylitis. Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2006; 54 (7): 2136—2146.

11. Van der Heijde D., Pangan A. L., Schiff M. H. et al. Adalimumab effectively reduces the signs and symptoms of active ankylosing spondylitis in patients with total spinal ankylosis. Ann Rheum. Dis; 67 (9): 1218—1221.

12. Rudwaleit M., Olivieri I., Kyriaki A. et al. Adalimumab is effective and well tolerated in treating patients with ankylosing spondylitis who have advanced spinal fusion. Rheumatology (Oxford). 2009; 48 (5): 551—557.

13. Sieper J., Griep E. N., Zamani O. et al. Adalimumab therapy reduces peripheral arthritis and enthesitis in patients with active ankylosing spondylitis in the RHAPSODY study. 9 th annual European League Against Rheumatism. 2008, abs. SAT0267.

14. Rudwaleit M., Van den Bosch F., Kron M. et al. Effectiveness and safety of adalimumab in patients with ankylosing spondylitis or psoriatic arthritis and history of anti-tumor necrosis factor therapy Arthritis Res Ther. 2010; 12: R117.

15. Braun J., Brandt J., Listing J. et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial. Lancet. 2002; 359: 1187—1193.

16. Braun J., Brandt J., Listing J. et al. Two year maintenance of efficacy and safety of infliximab in the treatment of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2005; 64: 229—234.

17. Dijkmans B., Emery P., Hakala M. et al. Etanercept in the longterm treatment of patients with ankylosing spondylitis. J. Rheumatol. 2009; 36 (6): 1256—1264.

18. McLeod C., Bagust A., Boland A. et al. Adalimumab, etanercept and infliximab for the treatment of ankylosing spondylitis: a systematic review and economic evaluation. Health Techn. Assess. 2007; 11 (28): 1—158.

19. Guignard S., Gossec L., Salliot C., Ruyssen-Witrand A., Luc M., Duclos M., Dougados M. Efficacy of tumour necrosis factor blockers in reducing uveitis flares in patients with spondylar-thropathy: a retrospective study. Ann Rheum Dis. 2006; 65: 1631—1634.

Q_

О

LQ

_0

CO

I

Ш

о

0

1 X Ш

0

1

Ш

Приложение. Соответствие между уровнем убедительности доказательств и уровнем доказательности эффективности лекарственных препаратов

Вид исследования Уровень доказательности Уровень убедительности доказательств

Систематический обзор РКИ, несколько больших РКИ с однозначными результатами и низкой вероятностью ошибок I, II А Доказательства убедительны: есть веские доказательства предлагаемому утверждению

Небольшие РКИ с неоднозначными результатами, низкой или средней вероятностью ошибок Квази-экспериментальное исследование с хорошо подобранными группами сравнения Когортные исследования или исследования «случай— контроль» с однозначными результатами и низкой вероятностью ошибок II, III, IV, V В Относительная убедительность доказательств: есть достаточно доказательств в пользу того, чтобы рекомендовать данное предложение

Описание случаев, серий случаев; мнение экспертов Исследования любого дизайна низкого методического качества VI, VII С Достаточных доказательств нет: имеющихся доказательств недостаточно для вынесения рекомендации, но рекомендации могут быть даны с учетом иных обстоятельств

Сведения об авторах:

Крысанов Иван Сергеевич

заведующий лабораторией клинико-экономического анализа НИИ КЭЭФ РНИМУ им. Н. И. Пирогова, г. Москва, Россия, канд. фарм. наук

Пядушкина Елена Александровна

научный сотрудник лаборатории клинико-экономического анализа НИИ КЭЭФ РНИМУ им. Н. И. Пирогова, г. Москва, Россия

Деркач Елена Владимировна

старший научный сотрудник лаборатории клинико-экономического анализа НИИ КЭЭФ РНИМУ им. Н. И. Пирогова, г. Москва, Россия, канд. мед. наук

Хайлов Павел Михайлович

научный сотрудник лаборатории доказательной медицины НИИ КЭЭФ РНИМУ им. Н. И. Пирогова, г. Москва, Россия, канд. биолог. наук

Кожухарь Евгения Игоревна

студентка VI курса медико-биологического факультета Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н. И. Пирогова, г. Москва, Россия

Адрес для переписки:

119435, Россия, Москва, ул. Россолимо, д. 14 Телефон: +7 (499) 245-38-07 E-mail: niikeef@yandex.ru

RESEARCH. ANALYSIS. EXPERTISE

Clinical and Economic Analysis

Comparative Pharmacoeconomic Analysis of Genetically Engineered Biological Drugs for the Treatment of Patients with Ankylosing Spondylitis

I. S. Krysanov, E. A. Pyadushkina, E. V. Derkach, P. M. Hailov, E. I. Kozhuhar

We analyzed clinical studies of the efficacy and safety of the genetically engineered biological drugs for the treatment of patients with ankylosing spondylitis (AS). We calculated costs associated with AS medication therapy with biological drugs (adalimumab, infliximab, and etanercept), performed pharmacoeconomic analysis using cost-minimization method and conducted sensitivity analysis to evaluate sensitivity of the results to adalimumab price. We demonstrated that adalimumab, infliximab and etanercept had similar efficacy and safety profiles, however AS therapy with adalimumab was on average less costly than therapy with infliximab or etanercept. Sensitivity analysis demonstrated the robustness of the economic benefit of adalimumab to changes in the package price within ±35—55 % from the initial price in comparison with infliximab (dependent on the therapy scheme), ±25 % in comparison with etanercept in a dosage of 50 mg once a week, ±3 % in comparison with etanercept in a dosage of 25 mg twice a week (when the other model’s parameters remained unchanged).

23

KEYWORDS: ankylosing spondylitis, adalimumab, infliximab, etanercept, cost-minimization analysis.

ИССЛЕДОВАНИЯ.АНАЛИЗ.ЭКСПЕРТИЗА