Изучение генетической предрасположенности к сахарному диабету 2 типа в якутской популяции

РЕЦЕНЗИЯ

на статью А.А.Муратова, З.А.Туйбаева,

Ж.Ж.Токтосунова «ОЦЕНКА КАЧЕСТВА МЕДИКО-ХИРУРГИЧЕСКОЙ ПОМОЩИ НА ПРИМЕРЕ ТЯЖЕЛЫХ СОЧЕТАННЫХ РАНЕНИЙ»

В данной статье проанализированы результаты хирургического лечения 46 пострадавших с тяжелыми сочетанными ранениями, как оценивают авторы, в ситуации риска, крайней необходимости и эксперимента. В стационарах пострадавшим проведен комплекс лечебно-диагностических процедур, оперативных вмешательств, который считался необходимым.

Авторы проанализировали эти ситуации на базе расчленения и группировки свойств, признаков и отношений их по признакам сходства и различия, объединив сходные свойства в условные группы: «диагностика», «тактика», «техника».

При оценке качества диагностических и тактико-технических решений, сопоставляли результаты, традиционного подхода и результаты оптимизированного подхода, а также непосредственный

эффект соблюдения стандартов обследования, лечения и качества.

Показатели оценивались экспертным путем, сравнивая осуществленные мероприятий с традиционным набором и сравнивая клинические данные у пациентов с принятым стандартом качества.

Таким образом, результатам лечения исследуемых больных дана критическая оценка и авторы подчеркивают, что эти данные являются информацией к размышлению, как организаторов здравоохранения, так и всех специалистов хирургического профиля, сталкивающимися с проблемой оказания медико-хирургической помощи при тяжелых сочетанных ранениях.

Данная статья вызывает большой научно-практический интерес, посвящена актуальной проблеме практической медицины - лечению и диагностике пострадавших с тяжелыми сочетанными ранениями и рекомендуется к публикации.

Рецензент, доктор медицинских наук: О.Р.Райымбеков

ИЗУЧЕНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К _САХАРНОМУ ДИАБЕТУ 2 ТИПА В ЯКУТСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ_

Осокина Ирина Владимировна1,

доктор медицинских наук, главный научный сотрудник.

Платонов Федор Алексеевич,2

доктор медицинских наук, директор института.

1Федеральный исследовательский центр «Красноярский научный центр» СО РАН Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера, г. Красноярск, Россия;

2Научно-исследовательский институт здоровья Северо-Восточного федерального университета

им. М.К. Аммосова, Якутск, Россия.

АННОТАЦИЯ.

Обоснование. Генетическая предрасположенность играет важную роль в развитии сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа). В якутской популяции генетические исследования СД 2 типа на современном уровне выполнены впервые.

Цель. Изучить генетические факторы, влияющие на риск развития сахарного диабета 2 типа в якутской популяции.

Методы. Генотипирование проведено у 204 больных СД 2 типа и 348 здоровых представителей якутской национальности без отягощенной по диабету наследственности. Исследован 41 полиморфный вариант в 20 генах-кандидатах, отобранных на основании их предполагаемого участия в патогенезе СД 2 типа. Генетические исследования выполнены в отделе генетики Института нервных болезней и инсультов Национального института здоровья, г. Бетезда, США. Для выделения ДНК использовалась венозная кровь. ДНК экстрагировалась из лейкоцитов с помощью системы очистки Wizard Genomic DNA Purification System (Promega, Madison, WI). Статистический анализ данных проведен с использованием пакета Statistica 8.0 и SAS 7.0.

Результаты. В якутской популяции достоверную ассоциацию с развитием сахарного диабета 2 типа показали 4 гена: ABCC8 (вариант rs1799859); CDKN2A/B (вариант rs10811661); LPL (варианты Int6/PvuII G>A и Int8/Hind3) и RSTN (варианты rs34861192 и rs32119177). Вариабельность их сочетаний определяет разнообразие клинических проявлений и поздних осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа в якутской популяции.

Заключение. В результате проведенного исследования в якутской популяции установлено, что предрасполагающим эффектом к развитию СД 2 типа обладают полиморфные варианты генов секреции инсулина и жирового метаболизма. Полученные данные могут быть использованы при медико-генетическом консультировании для оценки риска развития заболевания, ранней диагностики и эффективной индивидуальной терапии сахарного диабета 2 типа.

Ключевые слова. Сахарный диабет 2 типа, якуты, полиморфизм генов.

STUDY OF GENETIC SUSCEPTIBILITY TO TYPE 2 DIABETES MELLITUS IN _THE YAKUT POPULATION_

Irina V. Osokina1, Fedor A. Platonov2

institute of Medical Problems of the North FRC KSC SB RSA, Krasnoyarsk, Russia;

2Institute of Health, North-Eastern Federal University named M.K. Ammosov, Yakutsk, Russia.

Backgraund: Type 2 diabetes mellitus (type 2 diabetes) is considered as disease with the essential genetic component, which is confirmed by a family aggregation and studies on the hybrid populations with the high frequency of disease. The achievements of world molecular genetics in recent years it led to the discovery of the numerous genes of receptivity to type 2 diabetes, which feeds large hopes for the improvement of early diagnostics, and also effective therapy on the basis of the determination of individual genetic profile.

Aims: To study the genetic factors, which influence on the risk of the development of type 2 diabetes in the Yakut population

Materials and methods: We carried out genotyping in 204 patients with type 2 diabetes and 348 controls without the diabetes heredity. Gene research was carried out in Genetic Department, National Institute of Neurological Disorders and Stroke, National Institute of Health, (NINDS/NIH), Bethesda, USA. For the isolation of DNA the venous blood was used. DNA was extracted from the leukocytes with the system of cleaning Wizard Genomic DNA Purification System (Promega, Madison, WI). Gene-candidates were selected on the basis their assumed functional participation in the T2DM pathogenesis. 41 polymorphic variants of the 20 genes were studied. Statistical analysis was performed using Statistica 8.0 and SAS 7.0.

Results: The conducted genetic investigations showed that the most significant genetic factors, which influence on the risk of DM2 in the Yakut population, are the genes ABCC8 (version of rs1799859); CDKN2A/B (version of rs10811661); LPL (versions of int6/PvuII G> A Int8/Hind3) and RSTN (versions of rs34861192 and rs32119177).

Conclusions: This study point to the role of genes of insulin secretion and lipid metabolism in pathogenesis of type 2 diabetes in the Yakut population. These data can be used for medico-genetic consultation for evaluating the individual risk, early diagnostics and effective therapy of type 2 diabetes.

Keywords. Type 2 diabetes mellitus, Yakut population, polymorphism of genes.

ВВЕДЕНИЕ. Сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа) является многофакторным заболеванием с существенным генетическим компонентом. Данные, свидетельствующие о его наследственной природе, включают различие в распространенности СД 2 типа в разных этнических группах (от 5 - 10% в европейских популяциях до 50% среди индейцев племени Пима); факты накопления в семьях (риск развития болезни составляет 70% для монозиготных и 20-30% для дизиготных близнецов; индивидуальный риск - 38%, если болен один из родителей; до 70%, если оба родителя страдают СД 2 типа). Хотя агрегация случаев СД 2 типа в семьях указывает на несомненный вклад генетической предрасположенности, быстрый рост заболеваемости и распространенности СД 2 типа показывает, что условия внешней среды и образа жизни играют не меньшую роль, чем наследование [1].

СД 2 типа - это конгломерат гетерогенных патологических процессов, общим итогом которых является гипергликемия. В настоящее время предполагается, что около 10% человеческих генов участвуют в метаболизме глюкозы. Каждый из них является кандидатом в гены, вызывающие СД 2 типа. В литературе отмечается, что наиболее успешные этногенетические исследования возможны в изолированных человеческих популяциях, характеризуемых определенной моногенностью. К ним можно отнести и якутскую популяцию [2, 3].

До 2006 г. основные подходы, используемые для идентификации генов, влияющих на развитие СД 2 типа, строились на гипотезе о физиологиче-

ском назначении какого-то белка либо на генетическом анализе больших семей путем генетического картирования и позиционного клонирования. Вариант Рго12А1а гена PPARG и вариант Glu23Lys гена KCNJ11 были признаны ассоциированными с риском развития СД 2 типа. Известно, что редкие мутации в КСШ11 и РРЛ£Д, вызывают неонаталь-ный диабет и липодистрофию [4].

С 2007 года стало возможным проводить «ассоциативное тестирование всего генома» (GWAS). Первый успех GWAS был связан с открытием гена TCF7L2, имеющего достоверно большее влияние на риск сахарного диабета 2 типа, чем PPARG или КСШ11. Исследования физиологической роли TCF7L2 показали, что он нарушает функцию в -клеток, что приводит к уменьшению секреции инсулина. В 2007 г. были открыты ассоциации СД 2 типа с 7 новыми генами, в 2008 г. - с 8 генами, в 2009-2010 гг. - с 10 генами. Эти результаты были воспроизведены в больших исследованиях европейских и азиатских популяций. В настоящее время открыто около 200 генов, ассоциированных с развитием СД 2 типа. Большинство из открытых генов оказывают влияние на продукцию и секрецию инсулина, инсулинорезистентность и липидный обмен [2-4].

Выживание в чрезвычайно холодном климате Якутии привело к отбору специфических генов, которые содействовали адаптации к низким температурам. Исследования метаболизма липидов у аборигенов Крайнего Севера показали, что в результате экспозиции к хроническому холоду

улучшается использование жира, повышается чувствительность к инсулину и уменьшается концентрация циркулирующего инсулина. [6].

В последние годы наблюдается рост заболеваемости и распространенности сахарного диабета 2 типа среди коренного населения Якутии. Повышенный риск СД 2 типа у якутов может рассматриваться как следствие эволюционной адаптации к холодному климату. Это делалоактуальным изучение данной патологии современными методами молекулярной генетики.

ЦЕЛЬ. Изучить генетические факторы, влияющие на риск развития сахарного диабета 2 типа в якутской популяции.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. В ходе экспедиций обследованы якуты в трех поколениях, жители Центральной Якутии: 204 больных сахарным диабетом 2 типа и 348 человек, не состоящих в родстве с больными и не страдающих диабетом (контрольная группа). Работа проводилась в амбулаторных условиях. Программа обследования включала анкетирование, физикальное обследование, взятие венозной крови (утром натощак) для генотипирования, оценки состояния углеводного обмена. От всех обследованных было получено согласие на участие в исследовании.

Генотипирование полиморфных вариантов генов выполнено в отделе генетики (руководитель -профессор Гольдфарб Л.Г.) Института нервных болезней и инсультов Национального института здоровья (Бетезда, США). Для выделения ДНК использовалась венозная кровь. ДНК экстрагировалась из лейкоцитов с помощью системы очистки Wizard Genomic DNA Purification System (Promega, Madison, WI).

В работе изучена ассоциация с СД 2 типа полиморфных вариантов генов, предположительно участвующих в метаболизме липидов и углеводов, окислительном стрессе и воспалительных процессах, в секреции инсулина:

- ионного канальца калия, ассоциированного с секрецией инсулина Kir6.2 (KCNJ11), варианты Rs5219, Rs5215; KCNQ1, вариант Rs2237897, Sur1(ABCC8), всего 8 вариантов;

- участвующих в метаболизме липидов и углеводов: LIPC (варианты Pr-514 и Ser193Asn), LPL (варианты Int8, Int6, и Ser447Tyr), ADIPOQ (вариант rs266729), PPARg (варианты rs1801282 и rs3856806; ADRB2 (вариант rs1042714), TCF7L2 (вариант rs7903146), CDKN2A/B (rs1081166), CDKAL1 (rs7754840), HHEX/IDE (rs7923837 и rsll 11875), SCL30A8 (rs13266634);

- воспалительного действия: TNF-alfa (варианты rs1799964 и rs1800629), IL6 (вариант rs1800796), RSTN (варианты -639, -420, 156 и 298);

- участвующих в окислительном стрессе: ген UCP2 (варианты -862, ala55val, 3'UTR).

Аллели rs1799859, rs1799854 гена ABCC8, rs266729, rs1501299,rs17366743 гена ADIPOQ, ге1800796б, rs2234683 гена IL6, rs5219 гена KCNJ11, rs320 гена LPL, rs1801282, rs3856806 гена PPRARg, rs914458 гена PTPN1, rs7903146 гена

TCF6L2, rs1800629 гена TNFa, rs659366 гена UCP2 и rs1042714 гена ADRB2 тестированы с помощью аллельной дифференциации TagMan универсальной средой ПЦР (no AmpErase UNG), rs13266634 гена SLC20AS, rs660339, rs285 гена LPL, rs2241766 гена UCP2 в master mix TagMan. Все исследования проводились на системе АВ17300 с использованием программы SDS 1.2. Варианты rs1799857 гена ABCC8 и rs5219 гена KCNJ11 идентифицировались с помощью системы dHPLC. ПЦР проводили с AmpliTag ДНК полимеразой. Продукты ПЦР денатурировали при температуре 95°C в течении 5 минут с последующей ренатурацией при температуре 25°C на протяжении 45 минут. Идентификация аллелей выполнена с использованием системы Wave Nuclear Acid Fragment Analysis System (Transgenomic, Omaha, NE).

Статистический анализ проведен с использованием пакета Statistica 8.0 и SAS 7.0. При сравнении качественных данных использован критерий Пирсона х2 и точный критерий Фишера.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Проанализирован 41 полиморфный вариант в 20 генах-кандидатах в образцах 204 больных СД 2 типа и 348 здоровых представителей якутской национальности без отягощенной по диабету наследственности. В группе больных было 63 мужчины и 141 женщина, в группе контроля - 136 мужчин и 212 женщин. Средний возраст в группе больных составил: среди мужчин 58 ± 11,7 лет, среди женщин 60 ± 12,5 лет, в группе контроля - 68 ± 10,7 и 62 ± 14,5 лет соответственно [5, 6, 7, 8, 9].

Генетическое исследование показало, что наиболее значимые варианты, достоверно участвующие в развитии СД 2 типа в якутской популяции, выявлены по 4 генам (табл. 1). К ним относятся Int8 (rs320) гена LPL, exon 31 (rs1799859) гена ABCC8, -572 (rs1800796) и -172 (rs2234683) гена IL6, -639 (rs34861192) и 156 (rs32119177) гена RSTN.

ABCC8 кодирует SUR1 протеин, который вместе с более известным Kir6.2 является составной частью АТФ-зависимого калиевого канала КАТР SUR1/Kir6.2 в в - клетках поджелудочной железы. В монгольской популяции два других ABCC8 варианта (rs1799857 и rs1799858) были ассоциированы с СД 2 типа. Вариант rs1799859 гена ABCC8 был ранее известен как фактор, повышающий уровень инсулина в крови в ответ на увеличение глюкозы. Белковая субъединица этого гена участвует в контроле электрической активности мембраны бета-клеток, являющейся важным фактором регуляции секреции инсулина. Деполяризация мембраны повышает концентрацию иона Са+2 в цитоплазме клетки, что активирует процесс экзоцитоза инсулина. Этот вариант гена является одним из факторов, отвечающих за контроль секреции инсулина.

CDKN2A/B и CDKAL1 кодируют факторы роста, регуляторы клеточного роста и деления. Пока неясно какую в точности роль эти белки играют в поддержании и росте в-клеток. GWAS испытания, проведенные в Китае выявили значительно более сильную ассоциацию с вариантами CDKN2A/B и

CDKAL1, чем это наблюдалось в европейских популяциях. LPL кодирует липопротеинлипазу, фермент, ответственный за транспортировку жирных кислот в ткани. Активность этого фермента контро-

лируется инсулином. Даже умеренное снижение активности липопротеинлипазы ведет к инсулиноре-зистентности, прежде всего в жировой ткани. Структурный дефект

Таблица 1. Результаты генетического исследования СД 2 типа в якутской популяции

Предполагаемый ген Хромосома Вариант Аллель риска Частота аллели риска в популяции Отношение частоты аллели риска у больных СД 2 типа к частоте в популяции Уровень досто-вер но-сти различия

1 2 3 4 5 6 7

ABCC8 11 Rs1799857 G 0,60 1,10 0,609

ABCC8 11 Rs1799854 G 0,54 1,024 0,80

ABCC8 11 Rs1799859 G 0,70 1,339 0,03

ABCC8 11 Rs1048099 G 0,31 1,05 0,91

ABCC8 11 Rs1799857 G 0,6 1,10 0,56

ABCC8 11 Rs1799858 С 0,74 1,04 0,51

ABCC8 11 Rs757110 С 0,31 1,20 0,16

ABCC8 11 Rs2237982 С 0,85 1,12 0,30

ADIPOQ1 3 Rs266729 G 0,410 1,153 0,28

ADIPOQ1 3 Rs2241766 Т 0,839 1,11 0,66

ADIPOQ1 3 Rs1501299 Т 0,242 1,08 0,86

ADIPOQ1 3 Rs17366743 н 0,099 1,19 0,18

ADRB2 5 Rs1042714 G 0,12 1,039 0,701

CDKN2A/B Rs10811661 Т 0,76 1,38 0,04

CDKAL1 Rs7754840 G 0,67 1,0 0,29

HHEX/IDE 10 Rs7923837 А 0,67 1,07 0,56

HHEX 10 Rs1111875 С 0,37 1,08 0,68

Ш 7 Rs1800796 С 0,51 1,069 0,608

ксШП 11 Rs5219 Т 0,33 1,099 0,467

КСШ11 11 Rs5215 С 0,33 1,123 0,289

KCNQ1 Rs2237897 С 0,62 1,199 0,16

Ш1РК -514С>Т С 0,401 0,34

Ш1РК Ser193Asn S 0,83 0,49

ШРШ Ш6/Р™П G>A А 0,261 0,03

ШРШ Int8/Hind3 (ге320) Т 0,153 4,36 < 0,0005

ШРШ Ser477Ter X 0,037 0,47

ШЕРТ -2549А>С С 0,265 0,18

ШОС Rs7480010 G 0,20 1,07 0,68

PPARg 3 Rs1801282 G 0,15 1,063 0,875

PPARg 3 Rs3856806 Т 0,14 1,236 0,143

PTPN1 20 Rs914458 С 0,12 1,039 0,701

RSTN -639/G>A (rs34861192) А 0,029 2,80 0,02

RSTN -420/C>G G 0,202 0,71

RSTN +156/С>Т (rs32119177) Т 0,876 2,0 0,01

RSTN +298/G>A А 0,241 0,93

SCL30A8 8 Rs13266634 С 0,66 1,118 0,368

ТСЕ7Ш2 10 Rs7903146 Т 0,05 1,652 0,133

Т^ а1рНа 6 Rs1799964 Т 0,78 1,124 0,854

Т^ а1рНа 6 Rs1800629 G 0,86 1,319 0,5

ПСР2 1 Rs660339 А 0,65 1,079 0.561

ПСР2 1 Rs659366 Т 0,49 1,050 0,708

в риск аллели и непосредственная причина не- адипокинов, ответственных за резистентность жи-достаточности Int6/PvuП G>A варианта пока не- ровой ткани к инсулину. ясны. Резистин (кодируемый RSTN) - это один из

Таким образом, результаты генетического исследования в якутской популяции указывают на определяющую роль полиморфных вариантов генов секреции инсулина и жирового метаболизма в развитии СД 2 типа.

По результатам генотипирования в якутской популяции не обнаружено статистически значимых различий в группах контроля и больных сахарным диабетом 2 типа в отношении полиморфных вариантов генов TCF7L2 и KCNJll, которые неизменно показывает ассоциацию с СД 2 типа в европейских популяциях, и гена KCNQl, который связан с риском СД 2 типа во многих азиатских популяциях [5, 6, 7, 8, 9].

ВЫВОДЫ

1. Наиболее значимые ассоциации с развитием сахарного диабета 2 типа в якутской популяции выявлены с генами ABCC8 (вариант rs1799859); CDKN2A/B (вариант rs10811661); LPL (варианты Int6/PvuII G>A и Int8/Hind3) и RSTN (варианты rs34861192 и rs32119177).

2. Определяющую роль в развитии сахарного диабета 2 типа в якутской популяции играют гены секреции инсулина и жирового метаболизма.

3. Полученные молекулярно-генетические данные могут быть использованы для оценки риска развития, ранней диагностики и эффективной индивидуальной терапии сахарного диабета 2 типа в якутской популяции.

Список литературы

1. Grant SF, Thorleifsson G, Reynisdottir I, Ben-ediktsson R, Manolescu A, Sainz J, Helgason A, Stef-ansson H, Emilsson V, Helgadottir A, Styrkarsdottir U, Magnusson KP, Walters GB, Palsdottir E, Jonsdottir T, Gudmundsdottir T, Gylfason A. Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes. Nat. Genet. 2GG6; (38): 32G-323.

2. Gaulton KJ, Ferreira T, Lee Y, Raimondo A, MAgi R, Reschen ME, Mahajan A, Locke A, William RN, Robertson N, Scott R, Prokopenko I, Scott LJ, Green T, Sparso T, Thuillier D, Yengo L, Grallert H,

Wahl S, Frenberg M. Genetic fine mapping and genomic annotation defines causal mechanisms at type 2 diabetes susceptibility loci. Nat Genet. 2015; 47(12): 1415-1425.

3. The genetic architecture of type 2 diabetes. C. Fuchsberger, J. Flannick, TM Teslovich, A. Mahajan, V. Agarwala, KJ Gaulton, C. Ma, P. Fontanillas, L. Moutsianas, DJ McCarthy, MA Rivas, JRB Perry, X. Sim, TW Blackwell, NR Robertson. Nature. 2016; 536(7614): 41-47.

4. Horikoshi M, Pasquali L, Wiltshire S, Huyghe JR, Mahajan A, Asimit JL, Ferreira T, Locke AE. Transancestral fine-mapping of four type 2 diabetes susceptibility loci highlights potential causal regulatory mechanisms. Human Molecular Genetics, 2016; (2): 267-283.

5. Болдырева М.Н., Грудакова Е.Г., Букина

A.М., Гуськова И.А., Кабдулова Д. Д., Евсеева И.В., Осокина И.В., Зилов А.В., Хаитов Р.М., Алексеев Л.П. Распределение аллелей гена DRB1*04 среди здоровых представителей 7 популяционных групп, проживающих в России. Иммунология. 2000. Т. 21. № 6. С. 12-15.

6. Осокина И.В. Иммуногенетические и гормонально-метаболические особен-ности инсулинза-висимого сахарного диабета в раннем детском возрасте. Дисс. канд. мед. наук. Москва, 1992.

7. Осокина И.В. Эпидемиологические и иммуногенетические особенности йоддефицитных заболеваний и сахарного диабета у коренного и пришлого населения средней Сибири. Дисс. докт. мед. наук. Москва, 2002.

8. Осокина И.В., Болдырева М.Н., Ширшина Р.К., Гуськова И.А., Богатова О.В., Грудакова Е.Г., Кабдулова Д.О., Алексеев Л.П. HLA-маркеры сахарного диабета 1 типа в тувинской популяции. Сахарный диабет. 2001. № 4. С. 8-9.

9. Игнатьев ПМ, Алексеева Л.Л., Кривошапкин

B.Г., Осокина И.В., Платонов Ф.А. Проблемы поздней диагностики сахарного диабета 2 типа у якутов. Якутский медицинский журнал. 2009; (1): 79 - 82.

ПОРАЖЕНИЕ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ С _ПЕРИНАТАЛЬНЫМИ ИНФЕКЦИЯМИ._

Рагимова Наиля Джалил кызы

доцент, доктор философии по медицине Мурсалова Зенфира Шукур кызы

доктор философии по медицине. Научно-Исследовательский Институт Педиатрии,

Баку, Азербайджан

АННОТАЦИЯ:

Одно из первых мест в структуре заболеваемости новорожденных занимают болезни системы органов дыхания. Обследование новорожденных с перинатальными инфекции выявило поражение дыхательной системы у 189(62,8±2,8%) доношенных и у 307(70,9±2,2%) недоношенных. Согласно проведенным исследованиям, патологические изменения со стороны органов дыхания, обусловленные такими заболеваниями как, респираторный дистресс синдром, внутриутробные пневмонии, острая дыхательная недостаточность, у новорожденных со смешанной инфекцией и сепсисом встречались чаще, чем с цитомегаловирусной инфекцией. У наблюдавшихся недоношенных, респираторные нарушения регистрировались достоверно чаще, чем у доношенных новорожденных. Это связано с незрелостью органов и систем и применением высокотехнологичных методов выхаживания.