Нпвп-гастропатия и роль простагландинов в ее возникновении, профилактике и лечении

Я 2008

НПВП-ГАСТРОПАТИЯ И РОЛЬ ПРОСТАГЛАНДИНОВ В ЕЕ ВОЗНИКНОВЕНИИ, ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ

Ким В. А.

Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва

РЕЗЮМЕ

Ключевую роль в патогенезе НПВП-гастропатии играют простагландины. Однако аналог простаглан-дина Е (мизопростол) не нашел широкого применения в терапии и профилактике НПВП-гастропатии ввиду побочных эффектов. В настоящее время с целью гастропротекции используются антисекретор-ные препараты. В эксперименте на крысах аналоги простагландинов и ИПП ускоряли процесс заживления не только благодаря антисекреторному действию, но и усилению экспрессии и активности ЦОГ-2, синтеза ПГ в области язвы. Однако до сих пор остается малоизученным влияние антисекретор-ных препаратов на уровень ЦОГ и ПГ у больных НПВП-гастропатией. Японские ученые продемонстрировали гастропротективный эффект ИПП и Н2-блокаторов, опосредованный через ЦОГ-2 и ПГ Е2. Вышеизложенное позволяет по-новому оценить проблему НПВП-гастропатии.

Ключевые слова: НПВП, НПВП-гастропатия, ЦОГ-1, — 2, простагландины, Н2-блокаторы, ингибиторы протонной помпы.

SUMMARY

Key role in pathogenesis of NSAID-induced gastropathy belongs to prostaglandins. However the analogue of prostaglandin Е (misoprostol) has not been widely adopted in therapy and prevention of NSAID-induced gastropathy because of side effects. At present H2-blockers and PPI are basic medicines used for gastropro-tection. In experiment on rats the analogue of prostaglandin and PPI accelerated process of ulcer healing not only by acid suppression, but also enhancing an expression and activity of COX-2, synthesis of prostaglandins in ulcer. However the influence of H2-blockers and PPI on COX and PG level in patients with NSAID-induced damages of mucosa hasn't been completely studied yet. The Japanese scientists have shown gastroprotective effect of PPI and H2-blockers, mediated through COX 2 and PG Е2. The above-stated allows to look at the problem of NSAID-induced gastropathy in a new way.

Keywords: NSAID (non-steroidal anti-inflammatory drug), NSAID-induced gastropathy, COX (cyclooxygen-ase)-1, — 2, prostaglandins, of PPI (proton pump inhibitor) and H2-blockers.

НПВП-гастропатия — одно из самых распространенных и серьезных осложнений терапии НПВП. Она представляет собой повреждение слизистой, сопровождающееся развитием эрозий, язв и угрожающих жизни осложнений (кровотечения, перфорация).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) сохраняют свое значение как важнейший компонент комплексной терапии. При этом они используются в средневысоких и высоких терапевтических дозах, часто очень длительно [4]. Применение более мягких анальгетиков, таких как парацетамол, не может являться реальной альтернативой НПВП, поскольку последние,

несомненно, существенно эффективнее, в связи с чем и предпочитаются больными [5].

Практически в 100% случаев прием НПВП приводит к развитию острого гастрита через неделю после начала лечения [20]. У большинства больных НПВП-гастропатия развивается в течение первых 3 месяцев с начала приема этих препаратов. Нет существенной разницы, каким способом НПВП поступил в организм пациента, так как ульцеро-генное действие их определяется системным влиянием на ПГ.

Наиболее важный механизм, определяющий как эффективность, так и токсичность НПВП, свя-

зан с подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) — фермента, регулирующего биотрансформацию арахидоновой кислоты в простагландины (ПГ), простациклин, тромбоксан. Особенно большое значение имеет характер влияния НПВП на изоформы ЦОГ — ЦОГ-1 и ЦОГ-2 [6]. ЦОГ-1 является «конститутивной» («структурной») изоформой, которая экспрессируется в интактной слизистой желудка, обеспечивая продукцию простагландинов. Последние в свою очередь регулируют тонус сосудов и интенсивность микроциркуляции, секрецию слизи и бикарбонатов. Напротив, синтез ЦОГ-2 (индуцибельной изоформы) существенно увеличивается при воспалении или язвообразовании. ЦОГ-2 обеспечивает синтез простагландинов, влияющих на пролиферацию эпителия и адгезию лейкоцитов [7 -10]. Ингибиция ЦОГ-2 рассматривается как один из важных механизмов противовоспалительной активности НПВП, с ингибированием ЦОГ-1 и ослаблением физиологической роли простагландинов в основном связаны побочные эффекты НПВП, прежде всего со стороны желудочно-кишечного тракта. Они обусловлены устранением гастропро-тективной функции простагландина Е, снижением пролиферативной способности клеток слизистой оболочки пищеварительного тракта, ухудшением микроциркуляции в ней. Поэтому эффективность и токсичность «стандартных» НПВП связывают с их низкой селективностью. Все эти факты доказывают, что ключевая роль в патогенезе НПВП-ассо-циированных повреждений слизистой гастродуоденальной зоны принадлежит простагландинам.

ПГ — вещества, обладающие высокой биологической активностью, оказывающие действие в местах их образования. Они представляют собой циклические оксигенированные жирные кислоты. Синтез ПГ осуществляется с помощью ферментной системы, фиксированной в микросомальных мембранах [11]. В экспериментах на животных хорошо изучено влияние экзогенных ПГ, ингибиторов протонной помпы (ИПП), НПВП, глюкокортикоидов, факторов роста на синтез эндогенных ПГ, экспрессию ЦОГ-1 и ЦОГ-2, а следовательно, и на процессы заживления язвы. В экспериментах на крысах показано, что экзогенные простагландины, нанесенные на гастродуоденальные язвы, в малых дозах не влияют на их заживление, однако при аппликации более высоких доз, ингибирующих желудочную секрецию, происходит усиление экспрессии ЦОГ-2 и ПГЕ2 в области язвы, что приводит к ускорению заживления. Ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 замедляют рубцевание язвы, в особенности когда угнетены обе изоформы (например, индометацином). ИПП и аналоги простагландинов ускоряют процесс заживления благодаря антисекреторному действию, а также усилению экспрессии и активности ЦОГ-2 в области язвы. Эндогенные простагландины, синтезируемые в крае язвы под действием факторов роста

и гастроинтестинальных гормонов (гастрина, холецистокинина, мелатонина), также ускоряют процесс заживления. Их действие опосредовано через индукцию ЦОГ-2. Экспериментальные данные указывают на то, что ПГ, производные ЦОГ-2, имеют важное значение в заживлении язв желудка, однако в мировой литературе встречается мало данных о том, как эти наблюдения могут быть перенесены на людей [12].

До сих пор остается малоизученным влияние антисекреторных препаратов (ИПП, Н2-блокаторов) на уровень ПГ у больных с язвой желудка. В одном из последних таких исследований японские ученые оценивали уровень ПГ Е2, лейкотриена (ЛТ) В4, уровень экспрессии ЦОГ-1, ЦОГ-2 в слизистой оболочке у больных с язвой желудка на фоне терапии ИПП рабепразолом и Н2-блокатором ранитидином в течение 8 недель по сравнению с контрольной группой. Содержание ПГЕ2 и уровень экспрессии ЦОГ-2 был достоверно ниже, а уровень ЛТ В4 выше у больных с язвой желудка до терапии по сравнению с контролем. Но фоне терапии как ИПП, так и Н2-блокатором содержание ПГ Е2 в слизистой оболочке повышалось, а ЛТ В4 понижалось. Однако в группе больных, получавших ИПП, отмечался достоверно более высокий уровень ПГЕ2 и экспрессии ЦОГ-2 в процессе заживления язвы по сравнению с группой, получавшей Н2-блокатор. Таким образом, был продемонстрирован гастропротективный эффект антисекреторных препаратов, а также преимущества ИПП при заживлении язвы, опосредованные через ЦОГ-2 и ПГ Е2. [13]. Обнаружение ПГЕ2-подобных веществ вблизи париетальных клеток указывает на возможность участия ПГ в секреции кислоты у человека. Однако S. M. M. Karim и соавт. при оральном введении ПГЕ2 семи здоровым добровольцам не выявили его влияния на базальную секрецию [14]. Противоязвенный эффект ПГ впервые в эксперименте на крысах показал А. Robert в 1968 г. [15], а W. P. Fung, S. M. Karim сообщили в 1974 г. о применении ПГ при лечении язвенной болезни и их высокой эффективности [16]. C. Johansson и соавт. изучили протективное действие ПГЕ2 на слизистую ЖКТ у страдающих ревматическими заболеваниями, получавших индомета-цин, по сравнению с контрольной группой. У получавших индометацин в сочетании с ПГЕ2 частота кровопотерь была достоверно ниже по сравнению с контрольной группой. Таким образом, протек-тивное действие препарата на слизистую не всегда ассоциируется с ингибированием секреции соляной кислоты [17]. Хотя на популяционном уровне все НПВП в эквивалентных дозах обладают сходной эффективностью и токсичностью, клинический опыт свидетельствует о существенных различиях

обзоры

reviews

в «ответе» на НПВП у отдельно взятых пациентов. У некоторых из них один НПВП значительно более эффективно подавляет боль или воспаление или, напротив, чаще вызывает токсические реакции, чем другой.

Обсуждается значение индивидуальных особенностей абсорбции, распределения и метаболизма препаратов, относительное преобладание зависимых и независимых от ингибиции ЦОГ механизмов действия. По данным Е. В. Коломиец, В. Н. Дроздова, на возникновение НПВП-гастропатии влияет исходно низкий уровень ПГ Е2 и ПГ F2a в слизистой оболочке желудка. Было показано, что у больных с развившейся НПВП-гастропатией отмечался низкий уровень синтеза простагландинов еще до приема НПВП, а на фоне терапии как неселективными, так и селективными ЦОГ-2 ингибиторами у этих больных отмечалось дальнейшее снижение уровня простагландинов в слизистой оболочке желудка. При пониженном синтезе ПГ вероятность возникновения гастропатии была гораздо выше. Селективность НПВП по отношению к ЦОГ-1, — 2 была менее значима [18].

Немецкий ученый Н. Ш. Ваепк1ег разработал функциональный эйкозаноид — тест, выявляющий степень устойчивости к ацетилсалициловой кислоте. В тесте исследовались уровень проста-гландинов и лейкотриенов в периферической крови и их изменение в ответ на добавление стимуляторов или ингибиторов их продукции и метаболизма. У пациентов с низкой устойчивостью к ацетилсалициловой кислоте и гастродуоденальными язвами добавление последней увеличивало содержание лейкотриенов и уменьшало содержание простагландинов в крови. Чувствительность метода составляла 80%, специфичность — 70%. Тест был предложен для использования в качестве диагностики заболеваний, в патогенезе которых играет ключевую роль уровень ПГ [19].

Встречаются данные о развитии эрозивно-язвенных поражений верхних отделов ЖКТ при парентеральном или ректальном введении препарата [21]. Все отделы желудочно-кишечного тракта подвержены риску развития эрозивно-язвенных изменений в результате применения НПВП, но преимущественно страдает антральный отдел желудка [22, 23]. Соотношение язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных с НПВП-гастропатией составляет 1,5/2,0:1, а сочетанные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки составляют около 5% общего числа НПВП-индуцированных язв. Около 20% больных имеют размер язв более 10 мм. По данным некоторых авторов, эрозивно-язвенные поражения верхних отделов ЖКТ отмечаются у 20-40% пациентов, регулярно принимающих НПВП. Однократный или длительный прием НПВП в 12-30% случаев приводит к развитию язвы желудка и в 2-19% случаев — язвы ДПК [24, 25]. В. А. Насонова и А. Е. Каратеев показа-

ли высокую частоту выявления эрозивно-язвенных изменений у больных, наблюдавшихся в клинике Института ревматологии РАМН и принимавших НПВП на момент проведения ЭГДС, которая составила 33,8% [26]. Абсолютная частота серьезных осложнений (перфорация, кровотечение) на фоне приема НПВП составляет 0,1 -4% на пациента / год, что представляет серьезную медико-социальную проблему из-за широкого применения НПВП в клинической практике.

Механизмы возникновения повреждения слизистой ЖКТ могут быть разделены на две категории: зависящие от ингибирования ЦОГ и независимые от этого действия. Последняя категория представляет собой результат непосредственного воздействия препарата на слизистую оболочку. Основной механизм развития язв связан с блокированием синтеза простагландинов. Снижение синтеза ПГ приводит к уменьшению синтеза слизи и бикарбонатов, являющихся основным защитным барьером слизистой от агрессивных факторов желудочного сока [20]. Прямое «контактное» повреждающее действие НПВП на клетки эпителия обусловлено их способностью непосредственно проникать в клетки в кислой среде, нарушая слизисто-бикарбонатный барьер, вызывая обратную диффузию ионов водорода. Одним из основных моментов в патогенезе контактного действия НПВП может являться блокирование ферментных систем митохондрий, вызывающее разобщение процессов окислительного фосфорилирования и приводящее к развитию каскада некробиотических процессов в клетках. Это проявляется снижением устойчивости к повреждающему действию кислотно-пептического фактора и уменьшению регенераторного потенциала [27].

Следует особо подчеркнуть дисбаланс между симптоматикой и выраженностью эндоскопической картины. Примерно у 30-40% больных, получающих длительную (более 6 недель) терапию НПВП, отмечаются симптомы диспепсии, которые не коррелируют с данными, полученными при эндоскопическом обследовании: до 40% больных с эрозивно-язвенными изменениями слизистой верхних отделов ЖКТ не предъявляют жалоб и, наоборот, до 50% пациентов с диспепсией имеют нормальную слизистую оболочку. Однако у пациентов, предъявляющих жалобы на неприятные ощущения со стороны ЖКТ, серьезные осложнения выявляются чаще, чем у тех, кто не испытывает неприятных ощущений. Поэтому необходимо обращать внимание на факторы риска осложнений, чем на субъективные жалобы пациентов.

Наличие факторов риска значительно повышает частоту развития серьезных явлений НПВП-гаст-ропатии. Важнейшими факторами риска являются язвенный анамнез, пожилой возраст (старше 65 лет), прием высоких доз НПВП, двух или более препаратов этой группы (включая низкие дозы

ацетилсалициловой кислоты), сопутствующий прием антикоагулянтов и глюкокортикоидов. Доза и продолжительность приема НПВП являются одним из определяющих факторов риска развития язв и их осложнений. Доза принимаемого препарата также играет не последнюю роль в развитии гастропатии. Так, при превышении обычной суточной дозы риск развития осложнений возрастает в 4 раза. Высокий риск возникновения язвы отмечается при продолжительной терапии, но максимальный — в первый месяц приема препарата. Снижение риска в дальнейшем объясняется, по-видимому, адаптационными механизмами, которые в настоящее время не до конца изучены. Возможно, они связаны с увеличением скорости выработки слизи и появлением популяции молодых клеток [28].

До настоящего времени не совсем ясно значение Helicobacter pylori в патогенезе НПВП-гастропатии. Отрицательное влияние Н. pylori и НПВП на слизистую не может рассматриваться как синергическое. Этот микроорганизм выявляется у 40-80% больных ревматоидными заболеваниями в зависимости от исследуемой популяции. По всей видимости, инфицирование Н. pylori повышает вероятность развития НПВП-индуцированных язв, эрозий и ЖКК. НПВП-гастропатия может возникать и у пациентов, не инфицированных Н. pylori. По данным рандомизированных клинических исследований, эрадикация Н. pylori перед началом приема НПВП существенно снижает риск развития язв и эрозий, но не влияет на частоту рецидивов НПВП-индуци-рованных язв и ЖКК. В то же время эрадикацион-ное лечение менее эффективно у больных с НПВП-гастропатиями по сравнению с поддерживающей терапией ингибиторами протонной помпы. По данным ряда исследователей, Нр-инфекция уменьшает ульцерогенный эффект НПВП в экспериментальной модели на крысах [29]. Вопрос о необходимости проведения эрадикации в настоящее время остается не до конца решенным.

Единый подход к лечению и профилактике НПВП-гастропатии до настоящего времени полностью не определен. Сложность проблемы заключается в том, что во многих случаях приходится проводить противоязвенную терапию на фоне приема НПВП, отмена их даже на короткий срок может вызвать обострение основного заболевания [30]. Рецидивирующий характер НПВП-гастропатии определяет необходимость профилактики данной патологии в течение всего периода приема НПВП независимо от его длительности [31].

В настоящее время имеются данные, что полная отмена НПВП не приводит к самопроизвольному заживлению язв у 60% пациентов. Частота заживления эрозий и язв не превышает частоту заживления язв у больных язвенной болезнью, получающих плацебо (около 40%) [32].

Спектр лекарственных средств, используемых для лечения и профилактики НПВП-гастропатии, широк и включает в себя антациды, препараты висмута, аналоги про-стагландина, антисекреторные препараты (Н2-блокаторы, ингибиторы протонной помпы). Однако эффективность каждого из них различна и зависит от многих факторов.

Антациды ввиду кратковременного и нестойкого эффекта, неудобства многократного применения и возможного побочного эффекта — запора нецелесообразно использовать в виде монотерапии [33]. W. Sievert получил в своем исследовании при использовании антацидов отрицательный результат:

50 здоровых добровольцев в течение 3 недель получали НПВП на фоне приема алюминийсодержащего антацида 4 раза в день или плацебо, в итоге частота изменений слизистой оболочки у получавших антацид оказалась выше, чем в контроле [34].

Препараты висмута обладают вяжущими и пленкообразующими свойствами, а также эффективны в отношении Н. pylori. Теоретически использование данных препаратов, обладающих гастропротективными свойствами, способно ускорить заживление НПВП-индуцированных язв. Однако в доступной литературе работы по этому вопросу, соответствующие жестким критериям «доказательной медицины», отсутствуют. Тем не менее в России проведены два небольших открытых исследования (одно из них предусматривало сравнение с ранитидином), показавшие возможную целесообразность использования препаратов висмута в комплексной терапии НПВП-гастропатии [35, 36]. На практике применение солей висмута ограничено ввиду ряда недостатков (высокая стоимость, необходимость длительного приема).

Синтетический аналог ПГ Е1 мизопростол был создан специально для профилактики НПВП-гас-тропатии. Он может использоваться для лечения этой патологии, однако большинство исследований мизопростола связано с оценкой его профилактического действия и лишь единичные посвящены оценке лечебного эффекта. По данным многочисленных исследований, мизопростол показал значительную эффективность в отношении терапии и профилактики НПВП-гастропатии — 80% [37-40]. Основным доказательством профилактического действия мизопростола при НПВП-гастропатии стало исследование MUCOSA, самое крупное на сегодняшний день рандомизированное исследование гастропротекторов при этой патологии. Частота серьезных ЖКТ-осложнений в группе больных, получавших НПВП в сочетании с 800 мкг мизопростола, составила 0,76% по сравнению с группой, получавшей плацебо, — 1,5%, причем наиболее

обзоры

reviews

опасная патология — перфорация язвы — возникала на фоне приема мизопростола в 10 раз реже, чем в контроле [41].

Наиболее крупным из исследований, посвященным оценке лечебного эффекта, стал OMNIUM, в котором мизопростол приводил к заживлению (рубцеванию язвы или наличию менее пяти эрозий) через 4 недели терапии у 62% больных с язвой желудка, 61% — с язвой двенадцатиперстной кишки и 75% — с множественными язвами, а через 8 недель — у 72, 77 и 87% больных соответственно [42]. Однако S. Yilmaz, K. Bayan, M. Dursun и соавт. показали в 2008 г., что добавление 600 мкг мизопростола к стандартной терапии омепразолом не сократило частоту рецидивов кровотечения или уровень смертности у больных с кровотечениями, ассоциированными с приемом НПВП или аспирина [43]. По мнению C. S. Wu, S. H. Wang, P. C. Chen и соавт. (1998), эффективность мизопростола была сопоставима с эффективностью фамотидина в отношении терапии НПВП-гастропатии [44]. И хотя большинство исследований демонстрирует высокую эффективность мизопростола у больных с высоким риском рецидива НПВП-гастропатии, сопоставимую с ИПП (лансопра-золом, омепразолом) [45], аналоги простагландина Е не нашли широкого применения ввиду таких побочных эффектов, как диарея, диспепсия, системная вазоплегия (гипотензия, гиперемия лица, головные боли), частота которых достигает 25% [46].

В настоящее время антисекреторные препараты занимают центральное место в лечении и профилактике НПВП-индуцированных гастропатий. Препараты данной группы повышают интрагастраль-ный рН до 4 и выше, снижают активность пепсина, что приводит к снижению агрессивного действия желудочного сока. При высоком внутрижелудочном рН резко уменьшается диффузия НПВП в слизистую оболочку, а следовательно, и их повреждающее действие. Таким образом, длительная супрессия кислотной продукции желудка с поддержанием интрагастрального рН выше 4 и особенно на уровне 6 является одной из главных задач при лечении НПВП-индуцированных гастропатий. Установлено, что подавление кислотной продукции приводит к рубцеванию язв и эпителизации эрозий даже при продолжающемся приеме НПВП, что особенно важно для больных с ревматическими заболеваниями, которые вынуждены принимать их годами.

Данные исследований G. Tildesley и соавт., M. Lancaster-Smith показали, что ранитидин в дозе 300 мг / сут является эффективным средством лечения НПВП-индуцированных язв двенадцатиперстной кишки, но не желудка [47, 48]. В исследованиях с использованием фамотидина показано, что препарат в дозе 40 мг 2 раза в день предупреждает возникновение язв в желудке и двенадцатиперстной кишке на фоне приема НПВП, а в дозе 20 мг 2 раза в день предупреждает только возникновение дуо-

денальных, но не желудочных язв [49, 50]. Следует отметить, что блокаторы Н2-рецепторов в отличие от ингибиторов протонной помпы (ИПП) не предупреждают развитие эрозий, хотя и уменьшают степень микрокровотечений из них [51]. Еще одним важным недостатком этой группы препаратов является феномен привыкания к ним, который обусловлен феноменом усталости рецепторов и низкой эффективностью у курящих пациентов.

Многочисленные мультицентровые исследования показали преимущества терапии ИПП над всеми другими имеющимися в арсенале лекарственными средствами как в лечении, так и профилактике язв желудка и двенадцатиперстной кишки, возникающих на фоне приема НПВП. Прием оме-празола в дозе 20 мг/сут в течение 6 месяцев был эффективен в качестве первичной профилактики возникновения язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, непрерывно получающих НПВП [52]. По данным исследований OMNIUM, ASTRONAUT, SCUR, OPPULENT, омепразол в дозе 20 мг/сут оказался более эффективным, чем ми-зопростол в дозе 200 мкг 2 раза в день, ранитидин 150 мг 2 раза в день в профилактике рецидивов язв на фоне приема НПВП. Лечение омепразолом в дозе 20 мг, 40 мг/сут язв и эрозий на фоне приема НПВП было столь же эффективно, как и лечение мизопрос-толом, но превосходило по эффективности терапию ранитидином.

Единичные исследования с использованием других представителей ИПП (лансопразола, пан-топразола, рабепразола, эзомепразола) позволяют полагать, что они также могут быть использованы для лечения подобных повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Однако этих данных недостаточно для установления дозы препаратов при различных видах профилактики и лечения НПВП-гастропатии, в связи с чем необходимы более масштабные исследования.

Таким образом, для лечения язв и эрозий, ассоциированных с приемом НПВП, блокаторы Н2-ре-цепторов в стандартных или удвоенных дозах малоэффективны. В случае если больной вынужден принимать НПВП, препаратами выбора должны быть ИПП. Хотя в последнее время в мировой литературе можно встретить противоположную точку зрения. Интересные результаты были получены в исследовании 2007 г. учеными L. Goldstein, J. F. Johanson, C. J. Hawkey, L. J. Suchower, K. A. Brown, которые сравнили эффективность эзомепразола в дозах 20, 40 мг и ранитидина 300 мг и показали отсутствие достоверных различий в заживлении язв желудка на фоне продолжающегося приема НПВП к концу 8-й недели лечения. Результаты исследования могут послужить началом нового подхода к терапии заболевания. Профилактическая терапия может проводиться как ИПП, так и мизопростолом или блокаторами Н2-рецепторов в удвоенных дозах [53].

о

00

Общепризнанная концепция развития НПВП-индуцированных гастропатий, согласно которой центральным звеном патогенеза является существенное снижение защитного потенциала слизистой ЖКТ как следствие блокады ЦОГ-1, стала основой для разработки принципиально новой группы НПВП — селективных (специфических) ингибиторов ЦОГ-2. К ним относятся семейство «коксибов» (целекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб и др.), ме-локсикам, нимесулид и др. Внедрение в клиническую практику этих препаратов, по мнению многих исследователей, позволит в значительной степени решить проблему профилактики НПВП-индуциро-ванных гастропатий на популяционном уровне. Ряд крупных исследований, таких как MELISSA, CLASS, VIGOR, TARGET и др., подтвердил, что на фоне приема этих препаратов серьезные ЖКТ-осложнения (ЖКК и перфорации язв) возникают значительно реже, чем при использовании традиционных (неселективных) НПВП. Последним из крупных рандомизированных контролируемых исследований, посвященных изучению безопасности целекоксиба, стал SUCCESS-1. Результаты показали существенно меньшее количество опасных ЖКТ-осложнений на фоне приема целекоксиба: два случая (0,1 на 100 пациенто-лет) против семи (0,8 на 100 пациенто-лет) на фоне препаратов сравнения напроксена, дикло-фенака [54]. Однако в последнее время накапливается все больше данных о том, что селективные НПВП не являются совершенно безопасными в отношении ЖКТ-осложнений. Важные результаты получены при оценке частоты рецидивов ЖКК у пациентов, имевших в анамнезе это осложнение и получавших целекоксиб 400 мг или диклофенак 150 мг в комбинации с омепразолом 20 мг/сут. Частота ЖКК через 6 месяцев составила 4,9 и 6,4% соответственно (различие недостоверно) [55].

По данным А. Е Каратеева и соавт., наличие факторов риска существенно увеличивает риск развития серьезной патологии ЖКТ при приеме селективных НПВП. Авторы показали, что у больных, имевших язвенный анамнез и принимавших селективные НПВП, патология ЖКТ выявлялась в 4 раза чаще, чем у пациентов, не имевших этого фактора риска. Если риск ЖКТ-осложнений достаточно высок (наличие в анамнезе ЖКК или перфорации язвы; рецидивы НПВП-индуцированных язв; сочетание факторов риска, например пожилого возраста и язвенного анамнеза, и др.), использование селективных НПВП само по себе не может считаться достаточной мерой профилактики, и в этой ситуации их следует назначать в сочетании с гастропротекторами [56]. Поэтому считать селективные НПВП полностью безопасными нельзя. Решив избежать НПВП-индуцированных гастропатий, ученые разработали высокоселективные ЦОГ-2 и таким образом минимизировали влияние на физиологическую ЦОГ-1. Но этот путь привел к другим

более значимым осложнениям — возросла частота возникновения тромбоэмболических осложнений. И в последние годы особое внимание привлекают именно кардиоваскулярные эффекты НПВП. Эти осложнения объясняют несколькими обстоятельствами. Во-первых, в норме продукты арахидоновой кислоты — Р012 и ТхА2 — играют важную роль в регуляции сосудистого гомеостаза. Во-вторых, воспалительный процесс, в том числе связанный с нарушением баланса между ЦОГ-зависимым синтезом ТхА2 и РС12, может иметь существенное значение в развитии атеротромбоза. Согласно одной из популярных гипотетических моделей, сосудистые эффекты ингибиторов ЦОГ-2 как бы противоположны действию ацетилсалициловой кислоты в низких дозах. Было доказано, что ингибиторы ЦОГ-2 усиливают тромбо-образование на модели экспериментального повреждения коронарной артерии у собак. Вопрос о том, способствует ли лечение ингибиторами ЦОГ-2 увеличению риска развития сосудистых осложнений, остается открытым.

Таким образом, селективные НПВП также до конца не решили проблему профилактики НПВП-ассоциированных поражений ЖКТ.

В последние годы проводятся попытки синтеза новых лекарственных средств, обладающих противовоспалительной активностью и минимально влияющих на слизистую ЖКТ, на основе природных компонентов. В мировой литературе встречаются данные о морских натуральных продуктах, содержащих целый ряд новых микроорганизмов, мишенью которых являются ЦОГ-1 и ЦОГ-2 [57]. Проведен ряд исследований препаратов, содержащих экстракт имбиря, обладающего противовоспалительным и обезболивающим эффектом, в котором продемонстрирована способность имбиря селективно ингибировать ЦОГ-2, синтез лейкотриенов. Данные препараты практически лишены отрицательного воздействия на желудочнокишечный тракт, а их анальгетическая активность сопоставима с НПВП [58, 59].

Перспективным является изучение НПВП, комбинированных с высвобождающимися молекулами N0, которые в опытах на крысах продемонстрировали меньшее повреждающее действие на слизистую оболочку желудка и тонкой кишки по сравнению с обычными НПВП. Это может служить предпосылкой для создания принципиально нового класса лекарственных средств [60].

Таким образом, в мировой литературе накопилось большое количество материала, посвященного патогенезу, различным методам профилактики и лечения НПВП-гастропатии, однако до сих пор остается много нерешенных проблем, требующих более глубокого изучения.

обзоры

reviews

Я 2008

О

о

ЛИТЕРАТУРА

1. Алексеева, Э.Р. Структум (хондроитинсульфат) — новое средство для лечения остеоартроза/Э. Р. Алексеева, Л. И. Беневоленская, Е. Л. Насонов и др.//Тер. арх. — М., 1999. — № 5. — С. 51-53.

2. Мартынов, А.И. Внутренниеболезни / А.И. Мартынов,Н.А. Мухин, В. С. Моисеев. — М.: Гэотар-Мед, 2002.— Т. 2. — С. 814-821.

3. Справочник по диагностике и лечению заболеваний у пожилых. Под ред. Л. И. Дворецкого, Л. Б. Лазебника. — М.: Новая волна Оникс, 2000. — С. 234-248.

4. Насонов, Е. Л. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов/Е. Л. Насонов,

А. Е. Каратеев//Клиническая медицина. — 2000. — № 3. — С. 4-10 (часть 1); № 4. — С. 4-9 (часть 2).

5. Pincus, T. Patient preference for placebo, acetaminophen (paracetamol) or celecoxib efficacy studies (PACES): two randomised, double blind, placebo controlled, crossover clinical trials in patients with knee or hip osteoarthritis/T. Pincus, G. Koch, H. Lei et al.//Ann. Rheum. Dis. — 2004. — Vol. 63. — Р. 931-940.

6. Hawkey, C. J. COX-2 inhibitors/ C.J. Hawkey//Lancet. — 1999. —Vol. 353. — Р. 307-314.

7. Brzozowski, T. Classic NSAID and selective COX-1 and COX 2 inhibition in healing chronic gastric ulcers/T. Brzozowski, P. C. Konturek, S. J. Konturek et al.//Microsc. Res. Tech. — 2001. — Vol. 53. — Р. 343 - 353.

8. Mizuno, H. Induction of COX2 in gastric mucosal lesions and its inhibition by the specific antagonist delays healing in mice/H. Mizuno, C. Sakamoto, K. Matsuda et al.//Gastroenterology. — 1997. — Vol. 112. — Р. 387-397.

9. Takahashi, S. Localization of COX-2 and regulation of its m RNA expression in gastric ulcers in rats/S. Takahashi, J. Shigeta, H. Inoue et al.//Am. J. Pharmacol. Gastrointest. Liver Physiol. — 1998. — Vol. 275. — G. 1137-1145.

10. Tatsuguchi, A. Localization of COX — 1 and COX-2 H. pylori related gastritis and gastric ulcer tissues in humans/A. Tatsuguchi, C. Sakamoto, K. Wada et al.//Gut. — 2000. — Vol. 46. — Р. 782-789.

11. Alican, I. A critical role of nitric oxide in intestinal barrier function and dysfunction/I. Alican, P. Kubes//Am. J. Physiol. — 1996. — Vol. 270. — Р. 225-237.

12. Brzozowski, T. Prostaglandins and ulcer healing/T. Brzozowski,

P. C. Konturek, S. J. Konturek//J. Physiol. and Pharmacol. — 2005. — Vol.

56, Suppl. 5. — Р. 5-31.

13. Okazaki, M. Gastric mucosal levels of prostaglandins and leukotrienes in patients with gastric ulcer after treatment with rabeprazole in comparison to treatment with ranitidine/M. Okazaki, I. Shimizu, M. Ishikawa et al.//J. Med. Invest. — 2007. — Vol. 54, № 1-2. — Р. 83-90.

14. Karim, S. M. The effect of orally and intravenously administered prostaglandin 16,16 dimethyl PG methylesier on human gastric secretion / S.M. Karim, D. C. Carter, D. Bhana //Prostaglaindins. — 1973. — Vol. 4. — Р. 71-83.

15. Robert, A. Marked inhibition of gastric secretion by two prostaglandin analogs given orally to man/A. Robert, B. Nylander, S. Andersson//Life Sciences. — 1974. — Vol. 14. — Р. 533-538.

16. Fung, W.P. Effect of 16R15methyl prostaglandin PG methyl ester on healing of gastric ulcers/W. P. Fung, S. M. Karim//Lancet. — 1974. — Vol.

2. — Р. 10-12.

17. Johansson, C. Prostaglandin E2 analogues — acid inhibitory and mucosal protective properties/ C. Johansson, B.Kollbery//Scand.

J. Gastroenterol. — 1979. — Vol. 14, Suppl. 55. — Р. 126-128.

18. Коломиец, Е.В. Особенности патогенеза и факторы риска осложнений при лечении НПВП у больных остеоартрозом (клиникоэкспериментальное исследование): дис.... канд. мед. наук/Е. В. Ко-ломиец. — М., 2005.

19. Baenkler, H. W. Functional-eicosanoid-test (FET) and

disease / H. W. Baenkler // Physwlogy and Pharmacology. — 2006. —Vol.

57, Suppl. 12. — Р. 65-72.

20. Лазебник, Л. Б. Заболевания органов пищеварения у пожилых/Л. Б. Лазебник, В. Н. Дроздов. — М.: Анахарсис, 2003. —

С. 85 - 87.

21. Насонов, Е. Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней/Е. Л. Насонов. — М.: М-сити, 1996. — С. 345.

22. Roth, S. H. NSAID gastropathy / S.H. Roth//Arch. Intern. Med. — 1996. — Vol. 156. — Р. 1623-1637.

23. Gracham, D. Y. Nonsteroidal anti-inflammatory effect of sulindac sulfoxide and sulfide on gastric mucosa/D. Y. Gracham, J. L. Smith,

G. I. Holmes et al.//Clin. Pharmacol. Ther. — 1985. — Vol. 38. —

Р. 65-70.

24. Ивашкин, В. Т. Патогенез гастропатий, обусловленных приемом НПВП / В.Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерол. и гепатол. — М., 1994. — № 1. — С. 11-14.

25. Лапина, Т. Л. Гастропатии, индуцированные НПВП: клиническое значение, лечение и профилактика / Т. Л. Лапина // Consilium Medicum. — 2001. — Т. 3, № 9. — С. 24-28.

26. Каратеев, А. Е. Эффективность антисекреторных противоязвенных препаратов при НПВП-индуцированных гастропатиях

у больных ревматическими заболеваниями: автореф. дис.. канд. мед. наук/А. Е. Каратеев. — М., 1998.

27. Gurtis, W. D. NSAID-inducedgastro-duodenalinjury/W.D. Gurtis, J. W. Griffin//Ther. Recommendation. Aliment Pharmacol. — 1991. — Vol.

5, Suppl. 1. — Р. 99-109.

28. Eastwood, G. L. Effect of chronic aspirin ingestion on epithelial proliferation in rat fundus, antru and duodenum/G. L. Eastwood,

G. E. Quimby//Gastroenterology. — 1982. — Vol. 82. — Р. 852-856.

29. Konturek, S. J. Prostaglandins and ulcer healing/S. J. Konturek,

P. C. Konturek, T. Brzozowski//J. Physiol. and Pharmacol. — 2005. — Vol.

56, Suppl. 5. — Р. 5-31.

30. Муравьев, Ю. В. Опыт применения препарата маалокс при гастропатиях у больных ревматическими заболеваниями/Ю. В., Муравьев А. Е. Каратеев, Л. Г. Муравьева//Рос. ревматол. — М., 1996. — № 3. — С. 22-24.

31. Каратеев, А. Е. Рецидивирование гастропатий, связанных с приемом НПВП/А. Е. Каратеев//Тер. арх. — 2003, № 5. — С. 74-78.

32. Peltier, A. P. Practical management of NSAID gastropathy in rheumatic patients/ A.P. Peltier //Scand.J.Rheumatology. — 1989. —Vol. 18, Suppl. 78. — Р. 12-17.

33. Цодиков, Г. В. Клинико-морфологические аспекты поражения желудка при лечении аспирином/Г. В. Цодиков//Рос. журн. гастро-энтерол. и гепатол. — М., 1994. — № 1. — С. 19-22.

34. Sievert, W. Low-dose antacids and nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastropathy in humans/W., Sievert A. Stern, J. Lambert et al.//J. Clin. Gastroenterol. — 1991. — Vol. 13. — Р. 145-148.

35. Каратеев, А. Н. Эффективность коллоидного субцитрата висмута при гастропатиях, индуцированных НПВП/А. Н. Каратеев, Е. Л. Насонов, С. Г. Раденска-Лоповок//Тер. арх. — 2005. — № 2. — С. 46 - 49.

36. Маев, И. В. Сравнительная оценка различных схем терапии НПВП-гастропатии / И. В., Маев Е.С. Вьючнова, И. В. Стасева //Рос. журн. гастроэнтерол. и гепатол. — 2003. — № 3. — С. 73.

37. Laine, L. NSAID-gastropathy/ L. Laine //Gastrointest. Clin. N.Am. — 1996. — Vol. 6, Suppl. 3. — Р. 489-504.

38. Matteson, E. L. Trends in hospitalization for gastrointestinal bleeding in RA /E. L. Matteson, J. Yachyshyn //Drugs.— 1989. — Vol. 38, Suppl.

3. — Р. 451-461.

39. Oddson, E. Protective effect of omeprazole or ranitidine against naproxen induced damage to the human gastroduodenal mucosa/E. Oddson,

H. Gudjonsson, B. Thjodleifsson//Scandi. J. Gastroenterol. — 1990. — Vol. 25. — Р. 13.

40. Graham, D. Y. Duodenal and gastric ulcer prevention with misoprostol in arthritic patients taking NSAIDs/D. Y. Graham, R. H. White,

L. W. Moreland//Am. Intern. Med. — 1993. — Vol. 119. — Р. 257-262.

41. Silverstein, F. New strategies for the prevention of serious upper GI complication from NSAIDs: lessons from the MUCOSA trial/F. Silverstein/ /New Stand. Arth. Care. — 1996. — Vol. 5. — Р. 2-6.

42. Hawkey, C. J. Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs/C. J. Hawkey, J. A. Karrascch, L. Szczepanski et al.//N. Engl. J. Med. — 1998. — Vol. 338. — Р. 727-734.

43. Yilmaz, S. Does adding misoprostol to standard intravenous proton pump inhibitor protocol improve the outcome of aspirin/NSAIDinduced upper gastrointestinal bleeding? A randomized prospective study/S. Yilmaz, K. Bayan, M. Dursun et al.//Dig. Dis. Sci. — 2007. — Vol.

52, № 1. — Р. 110-118.

44. Wu, C. S. Does famotidine have similar efficacy to misoprostol in the treatment of non-steroidal anti-inflammatory drug-induced

gastropathy? / C. S. Wu, S. H. Wang, P. C. Chen et al. //Int. J. Clin. Pract. — 1998. — Vol. 52, № 7. — Р. 472-474.

45. Goldstein, J. L. Ulcer recurrence in high-risk patients receiving NSAID plus low-dose aspirin: results of a post HOC subanalysis/J. L. Goldstein,

B. Huang, F. Amer et al.//Clint. Her. — 2004. — Vol. 26. — Р. 1637 - 1643.

46. Robinson, D. R. Eicosanoid, inflammation and anti inflammation drug/D. R. Robinson//Clin Ex. Rheumatol. — 1987. — Vol. 7, Suppl.

3. — Р. 155-161.

о

47. Tildesley, G. Ranitidine in the treatment of gastric and duodenal ulcers associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs / G. Tildesley, R. S. B. Ensanullah, J. R. Wood//Br. J. Rheumatol. — 1993. — Vol. 32. — Р. 474 - 478.

48. Lancaster-Smith, M. J. Ranitidine in the treatment of nonsteroidal anti-inflammatory drug associated gastric and duodenal ulcers / M. J. Lancaster-Smith, M.E. Jaderberg, D.A. Jackson //Gut. — 1991. — Vol. — Р. 252-255.

49. Hudson, N. Famotidine for healing and maintenance in NSAID-associated gastroduodenal ulceration/N. Hudson, A. S. Taha, R. I. Russel et al.//Gastroenterology. — 1997. — Vol. 112, № 6. — Р. 1817-1822.

50. Hudson, N. Famotidine for the prevention of gastric and duodenal ulcers caused by NSAID/N. Hudson, A. S. Taha, C. J. Hawkey et al.//N. Engl. J. Med. — 1996. — Vol. 334, № 22. — Р. 1435-1439.

51. Cole, A. T. Ranitidine: differential effects on gastric bleeding and mucosal damage induced by aspirin/A. T. Cole, S. Brundell, N. Hudson et al. //Aliment. Pharmacol. Ther. — 1992. — Vol. 6, № 6. — Р. 707-715.

52. Cullen, D. Primary gastroduodenal prophylaxis with omeprazole for non-steroidal anti-inflammatory drug asers/D. Cullen, K. D. Bardhan, M. Eisner et al.//Aliment. Pharmacol. Ther. — 1998. — Vol. 12. — Р. 135 - 140.

53. Рекомендации по профилактике и лечению поражений слизистой оболочки желудка, обусловленных приемом нестероидных противовоспалительных средств. — М.: РГА, 1999. — 7 с.

54. Singh, G. Celecoxib versus naproxen and diclofenac in osteoarthritis patients: SUCCESS-1 study/G. Singh, J. Fort, J. Goldstein et al.//Am. J. Med. — 2006. — Vol. 119. —

P. 255 - 266.

55. Chan, F. Celecoxib versus diclofenac and omeprasole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis / F. Chan, L. Hung, B. Suen//N. Engl. J. Med. — 2002. — Vol. 947. — P. 2104-2110.

56. Karateev, A.E. Gastrointestinal safety of selective COX-2 inhibitors in clinical practice/A. E. Karateev//Annuals

European Congress EULAR. — 2005. — Vol. 64, Suppl. 3. — SAT0117.

57. Terracciano, S. Chemistry and biology of anti-inflammatory marine natural products: molecules interfering with cyclooxygenase, NF-kappaB and other unidentified

targets / S. Terracciano,M.Aquino,M.Rodriquezetal. //Current Med. Chem. — 2006. — Vol. 13, № 16. — P. 1947-1969.

58. Altman, R. D./R. D. Altman, K. C. Marcussen// Arthritis and Rheumatism. — 2001. — Vol. 44, № 11. — P. 2531-2538.

59. Williams, G. W./G. W. Williams // Clin. Therapeutics. — 2001. — Vol. 23. — P. 213-227.

60. Wallace, J.L. Nitric oxide-releasing non-steroidal antiinflammatory drugs: a novel approach for reducing gastrointestinal toxicity/J. L. Wallace, B. K. Reuter, G. Cirino//J. Gastroenterol. and Hepatol. — 1994. — Vol. 9, Suppl. 1. — S. 40-44.

обзоры

reviews