Внутривенное железо и эпоэтин альфа при лечении послеоперационной анемии в ортопедии

ВНУТРИВЕННОЕ ЖЕЛЕЗО И ЭПОЭТИН АЛЬФА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ АНЕМИИ В ОРТОПЕДИИ

Борисов Д.Б., Шевелев А.В., Выльюров И.В., Пальшин А.Н., Истомина Н.А. УДК: 616.155.194.8-089.168.1:617.3

ФГБУЗ Северный медицинский клинический центр имени Н.А. Семашко Федерального медико-биологического агентства, г. Архангельск

Резюме

Авторы исследования оценили эффективность лечения анемии после эндо-протезирования коленного или тазобедренного суставов препаратом внутривенного железа изолированно или в комбинации с эпоэтином альфа. Послеоперационное лечение анемии внутривенным железом ведет к статистически значимому повышению концентрации гемоглобина крови. Сочетание железа с однократной инъекцией эпоэтина обеспечивает наибольший рост уровня гемоглобина к десятым послеоперационным суткам.

Ключевые слова: послеоперационная анемия, внутривенное железо, эпоэтин альфа, тотальное эндопротезирование коленного сустава, тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава.

INTRAVENOUS IRON AND EPOETIN ALFA FOR THE TREATMENT OF POSTOPERATIVE ANEMIA AFTER ORTHOPAEDIC SURGERY

Borisov D.B., Shevelev A.V., Vylurov I.V., Palshin A.N., Istomina N.A.

The authors studied the effect of intravenous iron alone or in combination with epoetin alfa in total knee or hip replacement, on postoperative anemia. Postoperative treatment with intravenous iron significantly increased the concentration of hemoglobin. The combination of iron with a single dose of epoetin resulted in the greatest level of hemoglobin in the tenth postoperative day.

Keywords: postoperative anemia, intravenous iron, epoetin alfa, total knee replacement, total hip replacement.

Введение

Результаты большого количества исследований, посвященных проблеме анемии при операциях на бедре, тазобедренном и коленном суставах, были объединены в недавнем систематическом обзоре литературы, который показал связь между периоперационной анемией и ухудшением исходов [9]. Также было выявлено, что послеоперационная анемия при эндопротезировании тазобедренного и коленного суставов возникает в 51% случаев. При этом низкий послеоперационный уровень гемоглобина оказывает большее негативное влияние на длительность госпитализации, чем предоперационная анемия [10]. Назначение препаратов внутривенного железа позволяет уменьшить потребность в гемотрансфу-зионной терапии [8]. Кроме того, в нескольких исследованиях было показано, что сочетание препаратов железа с однократной инъекцией эпоэтина в дозе 500 МЕ/кг или 40 000 МЕ также эффективно сокращает частоту трансфузии донорской крови [3, 11]. В подавляющем большинстве работ оценивалось предоперационное начало лечения эпоэтином и/или внутривенным железом у пациентов с исходной анемией [6]. В клинической практике нередки ситуации, когда решение о необходимости стимуляции эритропоэза принимается в послеоперационном периоде. Результаты исследовательских работ с послеоперационным началом лечения анемии эпоэтином и/или препаратами железа имеют неоднозначные результаты и эффективность такого подхода требует дальнейшего изучения [5, 6, 7].

При назначении стимуляторов эритропоэза всегда возникает вопрос о величине предполагаемого роста уровня гемоглобина. Перенесение результатов исследований предоперационной стимуляции эритропоэза на послеоперационный период может быть не кор-

ректным, так как хорошо известен феномен угнетения эритропоэза после получения пациентом обширной операционной травмы [4, 11]. В большинстве исследований эффект стимуляции эритропоэза измеряется изменением частоты аллогенной гемотрансфузии [9], но применение препаратов донорской крови не дает возможности оценить величину естественного прироста гемоглобина крови. Учитывая вышесказанное, нами было решено провести исследование с целью оценить эффективность послеоперационной медикаментозной стимуляции эритропоэза и определить среднюю величину изменения уровня гемоглобина крови при лечении анемии препаратами внутривенного железа и эпоэтина после эндопротезирования крупных суставов нижних конечностей.

Материалы и методы

Для решения поставленных задач мы провели два рандомизированных контролируемых исследования среди пациентов, которым в нашем Центре выполнили эндо-протезирование тазобедренного или коленного суставов. Общими критериями включения были возраст старше 18 лет, устойчивый гемостаз и уровень гемоглобина крови в пределах 90-109 г/л через 18 часов после операции, отсутствие противопоказаний к назначению применяемых в исследовании препаратов. Критериями исключения были гемотрансфузия, выполненная в течение первых 10-и суток после операции, «незапланированная» кро-вопотеря в период исследования (например, повторное оперативное вмешательство), несоблюдение протокола исследования. Всем пациентам в периоперационном периоде проводилась стандартная инфузионная и антико-агулянтная терапия, обезболивание и антибактериальная профилактика.

В зависимости от уровня гемоглобина крови через 18 часов после операции пациентов включали в одно из исследований, после чего методом конвертов проводили рандомизацию участников на группы. В первое исследование вошли 40 человек с уровнем гемоглобина в пределах 100-109 г/л. В контрольной группе пациенты в течение всего послеоперационного периода получали только энтеральную форму препаратов железа - 200 мг/сутки по-лимальтозата железа (Феррум Лек, «Sandoz»). В основной группе пациенты получали внутривенное вливание 200 мг сахарата железа (Венофер, «Vifor») на 2, 4 и 6-е сутки послеоперационного периода. Из контрольной группы были исключены 4 человека вследствие несоблюдения протокола исследования - в связи с устойчивой анемией лечащим врачом назначались парентеральные стимуляторы эритро-поэза. Из основной группы были исключены 3 пациента в связи с выпиской из стационара раньше срока окончания исследования - 10-х послеоперационных суток.

Во второе исследование включили 20 человек с уровнем гемоглобина в пределах 90-99 г/л. Все пациенты получали внутривенное железо по представленной выше схеме. У пациентов контрольной группы другие стимуляторы эритропоэза не применялись, а пациентам основной группы на 2-е сутки послеоперационного периода делали подкожную инъекцию 40 000 МЕ эпоэтина альфа (Эпокрин, «Сотекс»). Из контрольной группы был исключен один пациент, поскольку на 6-е сутки послеоперационного периода ему была выполнена трансфузии донорской эритроцитарной массы.

Основным контролируемым показателем в ходе исследования был уровень гемоглобина крови на 3-е и 10-е сутки после операции. На основании этих данных рассчитывался показатель прироста гемоглобина, равный разнице в уровне гемоглобина крови между 10-ми и 3-ми послеоперационными сутками. Другими контролируемыми критериями оценки были частота возникновения послеоперационных осложнений и количество тромбоцитов крови в динамике (одновременно с оценкой уровня гемоглобина).

Полученные значения выразили в виде доли или среднего арифметического ± стандартное отклонение и обработали, соответственно, с помощью х2 теста или oneway ANOVA (post hoc тест с критерием Тьюки). Во всех группах провели оценку изменения уровня гемоглобина крови на 10-е сутки относительно третьих послеоперационных суток тестом общей линейной модели (GLM) для повторных измерений. За уровень статистической значимости приняли величину p < 0,05.

Результаты

Основные показатели, характеризующие вошедших в первое исследование пациентов, а также вид и продолжительность оперативного вмешательства, длительность послеоперационной госпитализации представлены в табл. 1. Статистически значимых различий между группами не выявлено.

В табл. 2 представлена оценка уровня гемоглобина крови в периоперационном периоде у пациентов, получавших энтеральную или внутривенную формы препаратов железа. Выявлено, что при использовании внутривенного железа произошел статистически значимый рост уровня гемоглобина с 3-их по 10-е сутки на 8 г/л, в то время как в контрольной группе среднее значение показателя осталось на прежнем уровне.

Во втором исследовании, направленном на оценку эффективности эпоэтина при лечении послеоперационной анемии, сравнение групп также не выявило статистически значимых различий в основных показателях, характеризующих вошедших в исследование пациентов, за исключением длительности послеоперационной госпитализации (табл. 3).

Анализ изменений в уровне гемоглобина крови показал, что применение внутривенного железа изолированно или в сочетании с эпоэтином ведет к улучшению показателя красной крови с 3-их по 10-е сутки послеоперацион-

Табл. 1. Характеристика пациентов, продолжительность операции и госпитализации

Показатель Энтеральное железо (n = 16) Внутривенное железо (n = 17) р

Возраст, лет 65 ± 8 61 ± 11 0,29

Мужчины / женщины 3/13 0 / 17 0,06

Вес, кг 79 ± 19 77 ± 9 0,65

Тазобедренный / коленный сустав 7/9 8/9 0,85

Операция, мин 88 ± 24 91 ± 27 0,68

Послеоперационная госпитализация, сутки 11 ± 2 12 ± 3 0,38

Табл. 2. Уровень гемоглобина крови в динамике

Гемоглобин (г/л) Энтеральное Внутривенное р

железо

Перед операцией 130 ± 9 133 ± 6 0,29

18 ч после операции 106 ± 3 106 ± 3 0,82

3 суток после операции 96 ± 7 94 ± 8 0,57

10 суток после операции 96 ± 9 103 ± 8 * 0,05

Прирост гемоглобина 0 ± 10 8 ± 7 0,02

Примечание: * - р < 0,05 между 10-ми и 3-ми сутками.

Табл. 3. Характеристика пациентов, продолжительность операции и госпитализации

Показатель Эпоэтин (n = 10) Внутривенное железо (n = 9) р

Возраст, лет 65 ± 9 63 ± 13 0,79

Мужчины / женщины 2/9 0/8 0,20

Вес, кг 77 ± 13 75 ± 12 0,67

Тазобедренный / коленный сустав 3/8 3/5 0,64

Операция, мин 94 ± 18 86 ± 13 0,31

Послеоперационная госпитализация, сутки 12 ± 1 11 ± 1 0,04

ного периода (табл. 4). Сочетанное назначение препаратов сопровождается более значимым увеличением уровня гемоглобина (на 7 г/л) по сравнению с изолированным применением внутривенного железа.

Во втором исследовании содержание тромбоцитов крови (109/л) составило 199 ± 55 и 234 ± 46 на 3-е сутки и 313 ± 122 и 364 ± 45 на 10-е сутки в группах эпоэтина и внутривенного железа соответственно, межгрупповые различия статистически не значимы. Клинических признаков тромбозов, тромбоэмболических и других значимых осложнений у пациентов во всех исследуемых группах зафиксировано не было.

Табл. 4. Уровень гемоглобина крови в динамике

Гемоглобин (г/л) Эпоэтин Внутривенное р

Перед операцией 123 ± 8 118 ± 8 0,20

18 ч после операции 97 ± 3 95 ± 4 0,15

3 суток после операции 90 ± 9 91 ± 7 0,79

10 суток после операции 102± 12 * 96 ± 4 * 0,14

Прирост гемоглобина 12 ± 9 5 ± 6 0,05

Примечание: * - р < 0,05 между 10-ми и 3-ми сутками.

Обсуждение

Полученные результаты свидетельствуют о неэффективности приема энтерального железа для быстрой коррекции послеоперационной анемии. Проведение курса лечения внутривенным железом сопровождается ростом уровня гемоглобина с 3-х по 10-е сутки послеоперационного периода на 5-8 г/л, а сочетание внутривенного железа с однократной инъекцией эпоэтина увеличивает среднее значение гемоглобина на 12 г/л. Изменение уровня гемоглобина оценивалось по отношению к 3-им послеоперационным суткам, поскольку к этому времени послеоперационная кровопотеря прекращается и уровень гемоглобина стабилизируется. Средняя длительность послеоперационной госпитализации, равная в нашем Центре 11-12 дням, обусловила ограничение периода исследования 10-ю послеоперационными сутками. Примененные в исследовании дозы препаратов соответствуют наиболее распространенным режимам введения, представленным в обзорных статьях [6, 9].

Выявленная неэффективность приема энтеральных форм железа в раннем послеоперационном периоде подтверждается данными других авторов и объясняется нарушением усвоения и метаболизма железа в условиях воспалительной реакции на перенесенную операционную травму [2, 6]. Внутривенное введение препаратов железа позволяет преодолеть эти препятствия и добиться повышения уровня гемоглобина. Эффект сочетанного применения внутривенного железа и эпоэтина к 10-м суткам можно сопоставить с трансфузией не менее одной единицы эритроцитарной массы [1]. В исследуемые группы было включено небольшое количество пациентов, но объективность полученных данных подтверждает ранее

проведенный нами ретроспективный анализ, показавший увеличение уровня гемоглобина со 2-х по 10-е сутки послеоперационного периода на 5 г/л при назначении внутривенного железа и 10 г/л при сочетании эпоэтина и внутривенного железа.

Необходимость применения препаратов железа для лечения постгеморрагической анемии не вызывает сомнений. Отношение к назначению эпоэтина более сдержанное. При лечении предоперационной анемии его использование рекомендуется только в случае недостаточной эффективности терапии препаратами железа [4]. При организации исследования мы исходили из того, что в клинической практике достаточно часто возникают ситуации, когда у пациента с послеоперационной анемией отсутствуют абсолютные показания для аллогенной гемотрансфузии, но анемия может задерживать активизацию и реабилитацию пациента. Мы считаем, что в этих условиях целесообразно раннее начало комплексной терапии послеоперационной анемии, времени на пробный курс лечения препаратами железа нет. Сообщения об увеличении частоты возникновения серьезных осложнений при лечении эпоэтином относятся к пациентам с хронической болезнью почек или онкологическими заболеваниями, длительно получавшим большие дозы препарата [8]. При послеоперационном назначении эпоэтина в плановой хирургии может быть достаточно однократной инъекции препарата в недельной дозе. Это объясняется тем, что угнетение эритропоэза вследствие воспалительной реакции на травму продолжается около одной недели [11]. Кроме того, за этот период времени пациент может быть выписан из стационара.

Тромбоцитоз обычно считается одной из причин возникновения тромботических осложнений при лечении эпоэтином. Проведенное нами исследование не выявило тенденции к увеличению количества тромбоцитов крови при однократной инъекции эпоэтина. Такие же результаты были получены в проведенном ранее ретроспективном анализе, что позволяет нам предполагать тромбогенную безопасность описанного режима дозирования препарата.

Проведенное исследование показало эффективность применения стимуляции эритропоэза в раннем послеоперационном периоде при лечении анемии после ортопедических вмешательств, а полученные данные позволяют прогнозировать величину эффекта от проводимого лечения.

Вывод

Лечение анемии после эндопротезирования крупных суставов позволяет к 10-м суткам (в сравнении с 3-ми послеоперационными сутками) добиться увеличения уровня гемоглобина крови на 5-8 г/л при внутривенном назначении 600 мг сахарата железа и на 12 г/л при сочетании внутривенного железа с 40 000 МЕ эпоэтина альфа. Использование энтеральной формы железа в раннем послеоперационном периоде не оказывает значимого влияния на уровень гемоглобина крови.

Литература

1. Приказ Минздрава РФ от 25.11.2002 № 363 Об утверждении инструкции по применению компонентов крови.

2. Beris P. Perioperative anaemia management: consensus statement on the role of intravenous iron / P.Beris, M.Munoz, J.A.Garcia-Erce et al. // Br. J. Anaesth. - 2008.

- Vol. 100. - P. 599-604.

3. Garcia-Erce J.A. Efficacy of preoperative recombinant human erythropoietin administration for reducing transfusion requirements in patients undergoing surgery for hip fracture repair. An observational cohort study / J.A.Garcia-Erce, J.Cuenca, S.Haman-Alcober et al. // Vox Sang. - 2009. - Vol. 97, N 3. - P. 260-267.

4. Goodnough L.T. Detection, evaluation, and management of preoperative anaemia in the elective orthopaedic surgical patient: NATA guidelines / L.T.Goodnough, A.Maniatis, P.Earnshaw at al. // Br. J. Anaesth. - 2011.

- Vol. 106, N 1. - P. 13-22.

5. Karkouti K. Intravenous iron and recombinant erythropoietin for the treatment of postoperative anemia / K.Karkouti, S.A.McCluskey, M.Ghannam et al. // Can. J. Anaesth. - 2006. - Vol. 53, N 1. - P. 11-19.

6. Munoz1 M. On the role of iron therapy for reducing allogeneic blood transfusion in orthopaedic surgery / M.Munoz1, J.A.Garcia-Erce, J.Cuenca et al. // Blood Transfus.

- 2012. - Vol. 10. - P. 8-22.

7. Na H.S. Effects of intravenous iron combined with low-dose recombinant human erythropoietin on transfusion requirements in iron-deficient patients undergoing bilateral total knee replacement arthroplasty / H.S.Na, S.Y.Shin, J.Y.Hwang et al. // Transfusion. - 2011. - Vol. 51, N 1. - P. 118-124.

8. Shander A. Can intravenous iron therapy meet the unmet needs created by the new restrictions on erythropoietic stimulating agents? / A.Shander, R.K.Spence, M.Auerbach // Transfusion. - 2010. - Vol. 50. - P. 719-732.

9. Spahn D.R. Anemia and patient blood management in hip and knee surgery / D.R.Spahn // Anesthesiology. - 2010. - Vol. 113. - P. 482-495.

10. Willems J.M. Haemoglobin predicts length of hospital stay after hip fracture surgery in older patients / J.M.Willems, A.J.de Craen, R.G.Nelissen et al. // Maturitas.

- 2012. - Vol. 72, N 3. -P. 225-228.

11. Yoo Y. Effect of single recombinant human erythropoietin injection on transfusion requirements in preoperatively anemic patients undergoing valvular heart surgery / Y.Yoo, J.Shim, J.Kim et al. // Anesthesiology. - 2011. - Vol. 115. - P. 929-937.

КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Борисов Дмитрий Борисович

Северный медицинский клинический центр имени Н. А. Семашко 163000, г. Архангельск, пр. Троицкий, 115 тел.: +7 (960) 005-25-76 e-mail: bor_d@mail.ru