Диспергирование фармацевтических, полимерных материалов с использованием сверхкритических флюидных сред

И. В. Кузнецова, И. М. Гильмутдинов, В. Ф. Хайрутдинов,

А. А. Мухамадиев, Ф. М. Гумеров, А. Н. Сабирзянов

ДИСПЕРГИРОВАНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ, ПОЛИМЕРНЫХ МАТЕРИАЛОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СВЕРХКРИТИЧЕСКИХ ФЛЮИДНЫХ СРЕД

Ключевые слова: RESS, нанотехнология, фармпрепараты, полимеры, флюидные среды.

RESS, nanotechnology, pharmaceuticals, polymers, fluid agents.

Описан экспериментальный стенд, позволяющий реализовывать процесс RESS (Rapid Expansion of Supercritical Solutions). Реализовано диспергирование ацетилсалициловой кислоты, нипагина методом RESS, полистирола - методом SAS. Установлена возможность управлять размером частиц, варьируя давлением в системе, температурой в насытителе и устройстве расширения.

Describe experimental stand allowing to realize the RESS process (Rapid Expansion of Supercritical Solutions). Implemented dispersion of acetylsalicylic acid, nipagin by RESS, polystyrene - by method SAS. The possibility to control of the particles size by varying the pressure in the system, the temperature in extraction and device expansion.

Введение

Получение фармацевтических субстанций в виде частиц с микронными и субмик-ронными размерами является одним из перспективных направлений создания новых высокоэффективных лекарственных форм. Размер частиц определяет размеры поверхности, которые в свою очередь контролируют скорость растворения и действие лекарства. Микро - и наноформы фармпрепаратов обладают уникальными свойствами и преимуществами, открывающими новые перспективные подходы к терапии самых различных заболеваний. Прежде всего, микронизация позволяет существенно повысить скорость растворения гидрофобных фармпрепаратов в водных средах. Часто этот эффект неточно определяют как повышение растворимости. Очевидно, что для достижения терапевтического эффекта малорастворимые в водной среде лекарственные препараты должны применяться в высоких дозах, что обусловливает их нежелательное побочное действие, представляющее серьезную проблему в случае сильнодействующих противоопухолевых, гормональных, противовоспалительных, противогрибковых препаратов и антибиотиков. Тонкое измельчение до частиц, размеры которых не превышают нескольких микрон, позволяет значительно повысить скорость растворения в водных средах, всасывание и биодоступность. Разработка новых технологий микронизации фармацевтических субстанций представляет чрезвычайный интерес также для создания специальных высокоэффективных лекарственных форм, контролирующих концентрации фармпрепаратов в организме и обеспечивающих постепенное высвобождение действующего начала. Кроме того, микронизация является важнейшим условием создания лекарственных форм, пригодных для аэрозольного применения. Привлекательность ингаляционной терапии обусловлена быстрой абсорбцией препарата, минимизацией системных побочных эффектов. Размер частиц ингаляционной лекарственной формы определяется целями терапии. Например, для респираторного введения требуется размер частиц более 4-6 мкм при предпочтительном трахеобронхиальном введении — 6-8 мкм, а для достижения альвеолярной сорбции размер частиц должен составлять 2-4 мкм. Таким образом, разработка технологий получения нано- и микроформ фармацевтических субстанций представляет важную и актуальную задачу современной фарминдустрии [1-3].

Сверхкритические флюидные (СКФ) технологии открывают большие возможности для создания новых материалов медицинского назначения и лекарственных форм нового поколения, причем наиболее интенсивно исследуется возможность их использования для микронизации фармацевтических субстанций. Технологии микрониза-ции лекарственных препаратов на основе сверхкритических (СК) флюидов обладают рядом преимуществ перед традиционными методами измельчения, в частности, позволяют получать однородные частицы с определенными физико-химическими свойствами[4-5]. Одним из самых перспективных методов для производства микро и наночастиц является процесс быстрого расширения сверхкритических растворов. В данной статье было рассмотрено диспергирование фармацевтических препаратов методом RESS, а именно ацетилсалициловой кислоты, нипагина (метилпарагидроксибензоата) до микроразмеров. Выбор обусловливается растворимостью препаратов в диоксиде углерода, а также интересом крупной фармацевтической компании «ТАТХИМФАРМПРЕПАРАТЫ» к измельчению нипагина до микро-и наноразмеров. В качестве несущей подложки в композиционных нанопрепаратах предполагается использовать полистирол, полиэтиленгликоли. В статье показаны результаты измельчения полистирола до наноразмеров методом SAS.

Экспериментальная часть

Для проведения опытов с высоким значением расхода в настоящей работе использована модернизированная установка RESS-100 (рис. 1) фирмы Thar Technologies Inc. [6]. Установка RESS100 включает в себя: насос высокого давления, теплообменник охлаждения СО2, электронагреватель, насытитель со смотровым окном и мешалкой, устройство расширения, сборник частиц, систему контроля и защиты. Установка обладает следующими техническими характеристиками: рабочее давление 60 - 600 бар (с мешалкой до 400 бар); номинальный массовый расход сверхкритического растворителя 50 г/мин (пиковое значение расхода может достигать 100 г/мин); рабочая температура от комнатной до 120 °С._

Рис. 1 - Экспериментальная установка Thar RESS-100: 1 - насытитель; 2 - мешалка; 3 -термостат; 4, 7, 8 - вентиль; 5 - расходомер; 6 - насос высокого давления; 9 - устройство расширения; 10 - теплообменник на нагрев

Перед началом эксперимента производится загрузка в насытитель (1) исследуемого вещества. Для получения микронных размеров частиц расширение производят в атмосферную среду. Часть экспериментов проводилось в водную среду. Что позволяет с одной стороны уменьшит средний размер получаемых частиц, так как уменьшается процесс аг-

ломерации. С другой стороны позволяет получать нанокомпозитные материалы. В таких случаях камера расширения наполняется 100 мл дистиллированной воды или раствором ^О+ЫаО! для модификации наночастиц, после чего включается термостат (3). Термостат требуется для охлаждения головок насоса (6) и теплообменника (12). Процесс термостати-рования продолжается до тех пор, пока температура охлаждающей жидкости не понизится до -5 0С.

Режимные параметры процесса (давление системы, температура электронагревателя, внутренняя и внешняя температура реактора, температура устройства расширения) задаются и поддерживаются с помощью ПК (13). Далее открывается вентиль (4) в баллоне и диоксид углерода с первоначальным давлением 50-60 бар поступает в охлаждающий теплообменник (12). После перехода в жидкую фазу СО2 через расходомер (5) поступает в насос (6), где сжимается до заданного давления. После прохождения электроподогревае-мого теплообменника (10) СО2 переходит в сверхкритическое состояние и поступает в на-сытитель (1), где сверхкритический флюид растворяет исследуемое вещество. Встроенная в реактор мешалка (2) увеличивает скорость процесса растворения. После насыщения сверхкритического раствора исследуемым веществом (порядка 15 мин) открывается вентиль (8). Из реактора сверхкритический раствор (диоксид углерода - исследуемое вещество) поступает в расширительное устройство (9), в котором происходит падение давления. В результате сверхкритический растворитель утрачивает растворяющую способность. Расширение происходит в камеру расширения (11) в течение 2 мин, после чего производится отбор пробы.

Для получения наночастиц полистирола был использован метод антирастворителя с жидкостным уловителем. Принципиальная схема установки приведена на рис. 2.____________

Рис. 2 - Схема экспериментальной установки метода антирастворителя: 1 — баллон с СО2; 2 — фильтр-осушитель; 3 — холодильник; 4 — система насосов хроматографа фирмы Thar; 5 — электронагреватель; 6 — емкость для раствора полимера; 7 — поршневой насос; 8 — электронагреватель; 9 — коаксиальное сопло; 10 — ячейка осаждения; 11 — нагревательная рубашка; 12 — металлическая фильтр-сетка; 13 — ячейка-уловитель; 14 — вентиль; 15 — регулятор обратного давления

Способ осуществляется следующим образом. Для подачи раствора полистирола и СО2 используются поршневой (7) и плунжерный (4) насосы, соответственно. Цилиндрическая ячейка из нержавеющей стали (10) используется в качестве ячейки осаждения. Давление в ячейки измеряется с помощью манометра и регулируется регулятором обратного давления (РОД). Впрыскивание жидкого раствора и подача сверхкритического СО2 проис-

ходит одновременно через коаксиальное сопло. При этом раствор полимера подается по внутреннему отверстию, а СО2 по внешнему кольцевому отверстию. Перед тем, как подать в осадитель, раствор полимера и СО2 нагреваются до заданной температуры с помощью электронагревателей (8) и (5), соответственно. Для сбора диспергированных частиц на дне устанавливается металлическая сетка-фильтр (12), а после этой сетки поток выходящий из ячейки осаждения попадает в ячейку-уловитель (13). При прохождении потока через уловитель частицы полистирола удерживаются жидкостью, а за счет разности плотностей улавливающей жидкости (воды) и органического растворителя, происходит расслоение. При этом органический растворитель скапливается на поверхности жидкости, так как органический растворитель имеет меньшую плотность.

Микроные частицы проанализированы на оптическом микроскопе МИНИМЕД-501 и обработаны в пакете программ AxioVision Rel. 4.8. Полученные субмикронные и наночастицы проанализированы по аттестованной методике на СЗМ модели Multi Mode V фирмы Veeco.

Материалы

В настоящей работе в качестве осаждаемых веществ используются ацетилсалициловая кислота, нипагин (метилпарагидроксибензоат), полистирол.

Ацетилсалициловая кислота с чистотой 99% хорошо растворяется в сверхкритическом диоксиде углерода. Белые мелкие игольчатые кристаллы или легкий кристаллический порошок, мало растворим в воде при комнатной температуре, растворим в горячей воде, легко растворим в спирте, растворах едких и углекислых щелочей.

Нипагин (метилпарагидроксибензоат)- белый кристаллический порошок без запаха. Растворим в спирте 95 %, эфире, ацетоне, очень мало растворим в воде. Химическое название: метиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты. Эмпирическая формула: СвНзОз- Температура плавления от 126 до 130 0С. Температура вспышки 174 0С, температура воспламенения 175 0С, температура самовоспламенения 559 0С, аэровзвесь взрывоопасна: нижний предел воспламенения 40 г/м3 (дисперсность менее 100 мкм).

Структурная формула:

О

В качестве исходного полимера в процессе SAS использовали полистирол, разрешенный для использования в биомедицинских исследованиях. В качестве органического растворителя использовали толуол.

В качестве растворителя и антирастворителя в процессе SAS используется диоксид углерода с чистотой 99% (ГОСТ 8050-85).

Результаты и обсуждение.

В настоящей работе на установке RESS-100 была проведена серия экспериментов по получению частиц ацетилсалициловой кислоты. В опытах изменялся один из параметров (Р,Тн,Ту.р), а остальные оставались постоянными, что позволило определить влияния конкретного параметра на размер и дисперсность частиц.

Размер частиц (рис. 3) меняется значительнее при изменении температуры устройства расширения. При этом увеличении температуры сопла приводит к уменьшению размера частиц, при увеличении температуры насытителя размер частиц также уменьшаются, но изменения более плавные.

Рис. 3 - Зависимость среднего размера частиц аспирина от температуры устройства расширения; температуры насытителя

В таблице 1 представлены параметры процесса RESS диспергирования нипагина, диаметр расширительного устройства 0,1524 мкм. Средний размер частиц находится в диапазоне от 1,9867 до 3,208 мкм. Первоначальный средний размер частиц 6,774 мкм.

Таблица 1 - Параметры процесса RESS и средний размер полученных частиц нипагина

№ эксперимента Температура 0/-1 насытителя, С Температура устройства 0/-1 расширения, С Давление в системе, бар Средний размер частиц, мкм

1 40 70 250 2,44

2 45 70 250 2,451

3 50 70 250 2,474

4 55 70 250 2,34

5 60 70 250 1,958

6 70 70 250 1,987

7 80 70 250 2,06

8 90 70 250 2,074

9 50 70 150 3,208

10 50 70 200 2,988

11 50 70 300 2,403

12 50 70 350 2,399

13 50 60 250 2,877

14 50 80 250 2,455

15 50 90 250 2,378

16 50 100 250 2,231

17 50 110 250 2,14

На рис. 4 показано влияние режимных параметров на средний размер частиц. Уве-

личение температуры устройства расширения привело к уменьшению размера частиц. На графике влияния температуры насытителя имеется минимум на температуре 60 0C. Эта температура является наиболее предпочтительной для задач получения частиц минимальных размеров при давлении 250 бар. Это объясняется поведением растворимости в СКФ. Увеличение давления в системе привело к уменьшению размера частиц до давления 250 бар. Дальнейшее увеличения давления не приводит к значительному изменению размера частиц, что можно объяснить постоянным значением растворимости при давлении выше 250 бар.

Рис. 4 - Зависимость среднего размера частиц нипагина от температуры устройства расширения при давлении 250 бар и температуре насытителя 50оС; температуры насытителя при давлении 250 бар; давления в системе при температуре насытителя 50оС

Были проведены эксперименты по получение наноразмерных частиц полистирола методом SAS [б]. Полистирол разрешён для исследования в биомедецинских исследованиях. Диспергирование полистирола с использованием метода антирастворителя в рамках термодинамической системы «толуол - полистирол - сверхкритический диоксид углерода» обусловлено с одной стороны необходимостью отработки методики на уже исследованной системе, а с другой желанием повысить степень дисперсности пудры по сравнению с той, что ранее была достигнута [7]. В дальнейшем на основе полученных результатов планируется получать нанокомпазиты полистирол-нипагин.

В настоящей работе использование сопел с меньшим внутренним диаметром (7G^m и 1GG^m) дополнено применением жидкостного улавливающего устройства, которые в конечном итоге и позволили получить предпочтительно наноразмерные частицы.

С уменьшением диаметра отверстия сопла увеличивается скорость потока, а увеличение скорости потока вызывает более сильную турбулентность. В процессе диспергирования именно турбулентность определяет качество смешения потоков сверхкритического

диоксида углерода и жидкого органического растворителя. При интенсивном перемешивании сред увеличивается число центров зародышеобразования, что в итоге приводит к осаждению более мелких частиц.

В результате реализации процесса диспергирования полистирола при температуре 310 К в диапазоне давлений осаждения 4-15 МПа получены частицы следующих размеров (рис. 5): при Р = 4 МПа (область «жидкость-пар») дисперсная фаза состоит из частиц со

• .*

у. #

- •

» я* І

І •

1. * * ь

V

_ і 8.0і.іт > * І 1 Ті і  У 1

#

Рис. 5 - Фотография и распределение по размерам частиц в опытах диспергирования полистирола по методу антирастворителя

средним размером в 50 нм; при Р = 8 МПа (область «жидкость-жидкость») получены частицы со средним размером 70 нм); при Р = 10 МПа (граница областей «жидкость-жидкость» и «жидкость») получены частицы со средним размером 400 нм; при Р = 15 МПа

получены более крупные частицы, со средним размером 2500 нм . В области «жидкость-пар» при P = 4 МПа и температуре 370 К получены частицы со средним размером в 50-55 нм.

Таким образом, наиболее благоприятными для диспергирования областями фазовой диаграммы явились области «жидкость - пар» и «жидкость-жидкость».

Заключение

Сверхкритические флюидные (СКФ) технологии открывают большие возможности для создания новых материалов медицинского назначения и лекарственных форм нового поколения, причем наиболее интенсивно исследуется возможность их использования для микронизации фармацевтических субстанций.

Осуществлена экспериментальная реализация метода RESS применительно к задаче диспергирования фармацевтических препаратов. Установлена возможность управлять размером частиц, варьируя давлением в системе и температурой в насытителе, устройстве расширения. В дальнейшем планируется проводить эксперименты по диспергированию нипагина в водный раствор и получения нанокомпозитных материалов полимер-фармацевтическое вещество. В связи с этим продемонстрированны результаты по получению наночастиц полимерного вещества, полученного методом SAS.

Авторы выражают благодарность Федеральному агентству по науке и инновациям за поддержку настоящей работы, выполненную в рамках Госконтракта № 02.552.11.7070.

Литература

1. Гумеров, Ф.М. Суб- и сверхкритические флюиды в процессах переработки полимеров/ Ф.М. Гумеров, А.Н. Сабирзянов, Г.И. Гумерова. - Казань: ФЭН, 2000. - 320 с.

2. Reverchon, E. Nanomaterials and supercritical fluids / E. Reverchon, R. Adami // J. Supercritical Fluids. - 2006. - № 37. - P. 1-22.

3. Kwak, H. Preparation of Anthracene Fine Particles by Rapid Expansion of a Supercritical Solution Process Utilizing Supercritical CO2 / H. Kwak, J.W. Jung, S.Y. Bae // Korean J. Chem. Eng. - 2004. -№6. - P.1245.

4. Гильмутдинов, И.М. Влияние плотности растворителя и геометрии канала на морфологию и размер получаемых микрочастиц в процессе быстрого расширения сверхкритического раствора / И.М Гильмутдинов, А.Н. Сабирзянов, Ф.М. Гумеров // Сверхкритические флюиды: теория и практика. - 2008. - . №1. - С. 43-49.

5. Cansell, F. Supercritical fluid processing: a new route for materials synthesis/ F. Cansell, B. Chevalier, A. Demourgues // J. Mater.Chem. - 1999. - № 9. - P. 67-75.

6. Гильмутдинов, И.М. Нанодиспергирование полимерных материалов с помощью сверхкритиче-ских флюидных сред / И.М. Гильмутдинов [и др.] // Вестник Казан. гос. технол. ун-та. - 2008. -№6. - С.172-178

7. Dixon, D.J. Polymeric materials formed by precipitation with a compressed fluid antisolvent / D.J. Dixon, K.P. Johnston, R.A. Bodmeier // AIChE Journal. - 1993. -Vol. 39. - Р.127-139.

© И. В. Кузнецова - асп. каф. теоретических основ теплотехники КГТУ, Irina301086@rambler.ru; И. М. Гильмутдинов - программист 2 категории, соиск. той же кафедры, gilmutdinov@kstu.ru; В. Ф. Хайрутдинов - асп. той же кафедры, Kvener@yandex.ru; А. А. Мухамадиев - канд. техн. наук, доц. той же кафедры, muhamadiev@kstu.ru; Ф. М. Гумеров - д-р техн. наук, проф., зав. каф. теоретических основ теплотехники КГТУ, gum@kstu.ru; А. Н. Сабирзянов - д-р техн. наук, проф. той же кафедры, sabirz@kstu.ru.