СПОСОБ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ЭКСТРАПИРАМИДНЫХ РАССТРОЙСТВ
METHOD OF DIFFERENTIAL DIAGNOSTICS OF EXTRAPYRAMIDAL DISORDERS

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для дифференциальной диагностики экстрапирамидных расстройств в лечебно-профилактических учреждениях неврологического профиля.
На начальном этапе многие заболевания, сопровождающиеся поражением экстрапирамидной системы, имеют схожие клинические симптомы. В частности, синдром паркинсонизма наблюдается при болезни Паркинсона, вторичном паркинсонизме и группе заболеваний, относящихся к нейродегенеративным расстройствам с синдромом паркинсонизма. Во всех трех группах отмечается тремор, ригидность и гипокинезия. Причем заболевание на начальном этапе может дебютировать одним симптомом - гипокинезией, и/или тремором, и/или ригидностью. К тому же заболевания, сопровождающиеся с синдромом паркинсонизма, часто путают с так называемым эссенциальным тремором, особенно на начальном этапе, что часто является причиной ошибочного диагноза болезни Паркинсона и ведет к длительному, абсолютно неоправданному, назначению противопаркинсонических лекарственных средств.
Известен способ дифференциальной диагностики экстрапирамидных расстройств (Тесленко Е.Л. Функциональная организация координированных движений глаз и руки в норме и их нарушения на ранних стадиях болезни Паркинсона. / Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2007. с.26), при котором проводят электрофизиологические исследования с регистрацией саккадических движений глаз и движений руки, при неподвижном положении головы пациента с фиксацией взора пациента на зрительных стимулах, переключаемых случайным образом через различные промежутки времени, с регистрацией электроокулографических сигналов, с последующим определением латентных периодов и длительности движений.
Недостатками этой методики является то, что она сложная и трудоемкая, так как для получения значимых отличий исследуется два параметра - движения глаз и руки; этот способ предусматривает использование программно-аппаратного комплекса «Взор», устройство которого не является общепринятым стандартом электофизиологического оборудования. Данная методика предусматривает последовательное предъявление стимулов только по горизонтали; стимулы предъявляются сначала все вправо, а затем все влево, что не позволяет выявить достоверных отличий параметров движений глаз на ранних стадиях заболевания. Кроме того, стимулы подаются оператором вручную. Данную методику невозможно сочетать с регистрацией электроэнцефалограммы и вызванных потенциалов головного мозга пациента ввиду того, что на голове располагаются датчики движения.
Наиболее близким является способ дифференциальной диагностики экстрапирамидных расстройств, включающий клинические исследования, регистрацию горизонтальных движений глаз методом электроокулографии в темноте, при неподвижном положении головы пациента, с последовательной фиксацией взора пациента на центральном и периферических зрительных стимулах, при случайном предъявлении периферических стимулов через 200 мс после выключения центрального, с последующим определением средних значений латентных периодов горизонтальных движений глаз у пациентов (Rivaud-Pechoux S., Vidailhet М., Brandel J.P., Gaymard В. Mixing pro- and antisaccades in patients with parkinsonian syndromes. // Brain. 2007. V.130. P.256-264).
Недостатками известного способа является то, что он предусматривает предъявление стимулов только по горизонтали, а исследование вертикальных движений глаз является ключевым для дифференциальной диагностики прогрессирующего надъядерного паралича. В данной методике оценивают латентные периоды и количество движений глаз, совершенных в ошибочном направлении. Известный способ предусматривает анализ движений глаз только больших амплитуд (25°), что не позволило авторам выявить изменения латентных периодов при болезни Паркинсона. Эта методика не применялась для дифференциальной диагностики эссенциального тремора. Известный способ более сложный, трудоемкий и длительный, так как для уточнения диагноза проводили три теста.
Задачей предлагаемого изобретения является устранение указанных недостатков при проведении дифференциальной диагностики экстрапирамидных расстройств, повышение точности диагностики при одновременном уменьшении времени и количества необходимых обследований пациента за счет того, что учитываются параметры, которые наиболее изменены при данных заболеваниях и по их величине возможно дифференцировать отдельные нозологические формы.
Для решения поставленной задачи в способе, включающем клинические исследования, регистрацию горизонтальных движений глаз методом электроокулографии в темноте, при неподвижном положении головы пациента, с последовательной фиксацией взора пациента на центральном и периферических зрительных стимулах, при случайном предъявлении периферических стимулов через 200 мс после выключения центрального, с последующим определением средних значений латентных периодов, предложено периферические зрительные стимулы размещать под углом 7° относительно центрального. При этом дополнительно регистрируют вертикальные движения глаз, для которых определяют средние значения латентных периодов, определяют средние значения длительности одиночных горизонтальных и вертикальных движений глаз, общее количество горизонтальных и вертикальных одиночных движений глаз и мультисаккад, по соотношению которых определяют долю мультисаккад по горизонтали и вертикали соответственно. Сравнивают количество зарегистрированных вертикальных движений глаз с числом предъявленных зрительных стимулов и при количестве вертикальных движений, равном и более 40% от числа предъявленных зрительных стимулов, выявлении значений латентных периодов и доли мультисаккад, статистически значимо превышающих значения возрастной нормы, при одновременном соответствии длительности одиночных движений возрастной норме диагностируют болезнь Паркинсона. При количестве вертикальных движений менее 40% от общего числа предъявленных зрительных стимулов, значении латентных периодов и доли горизонтальных мультисаккад, статистически значимо превышающих значения возрастной нормы, при одновременном увеличении длительности одиночных вертикальных движений до значений, статистически значимо превышающих значения возрастной нормы, диагностируют прогрессирующий надъядерный паралич. При количестве вертикальных движений глаз, равном и более 40% от числа предъявленных зрительных стимулов, значениях латентных периодов, доли мультисаккад, длительности одиночных движений глаз по горизонтали и вертикали, соответствующих значениям возрастной нормы, при одновременном выявлении по клиническим данным экстрапирамидного расстройства диагностируют эссенциальный тремор.
В отличии от известной методики (прототип) предъявление стимулов происходит как по горизонтали, так и по вертикали. Как показали результаты, анализ вертикальных движений глаз является ключевым для дифференциальной диагностики прогрессирующего надъядерного паралича. Анализируются не только латентные периоды, но и доля мультисаккад, и длительность одиночных движений глаз. Показано, что количество мультисаккад является параметром, в большей степени отражающим нейродегенеративные изменения при экстрапирамидных расстройствах, по сравнению со средними значениями латентных периодов саккад. В предлагаемой нами методике периферические стимулы расположены на расстоянии 7° относительно центрального. Это расстояние подобрано в результате специальных экспериментов с учетом того, что при болезни Паркинсона движение глаз малых амплитуд нарушаются в первую очередь (Терещенко Л.В., Юдин А.Г., Кузнецов Ю.Б., Латанов А.В., Шульговский В.В. Нарушения саккадических движений глаз при развитии МФТП-индуцированного синдрома у обезьян. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2002. Т.133. №2. С.215-218).
Предлагаемая нами методика реализуется с использованием стандартного электрофизиологического оборудования с незначительными добавлениями (светодиодная панель), с предъявлением стимулов в случайном порядке в четырех направлениях, в условиях автоматизированного обследования, с достаточным для статистической достоверности количеством предъявляемых стимулов. Это позволяет получить достоверные различия при проведении только одного теста (со зрительно-вызванными движениями глаз) и существенно сокращает время проведения обследования, снижает утомление пациента и уменьшает объем обрабатываемых данных.
На фиг.1 представлена запись движений глаз, выполненная с применением электроокулографической методики. ЛП - латентный период; Т - длительность одиночного движения глаза. На фиг.2 представлены записи движений глаз при болезни Паркинсона (пример 1), выполненные с применением электроокулографической методики. А - движение глаза вправо; Б - движение глаза влево; В - движение глаза вверх; Г - движение глаза вниз. Появление периферического стимула отмечено вертикальной стрелкой; на фиг.3 - записи движений глаз при прогрессирующем надъядерном параличе (пример 2), выполненные с применением электроокулографической методики. А - движение глаза вправо (мультисаккада); Б - движение глаза влево; В - движение глаза вверх; Г - движение глаза вниз. Появление периферического стимула отмечено вертикальной стрелкой; Т - длительность движений глаз; на фиг.4 - записи движений глаз при эссенциальном треморе (пример 3), выполненная с применением электроокулографической методики. А - движение глаза вправо; Б - движение глаза влево; В - движение глаза вверх; Г - движение глаза вниз. Появление периферического стимула отмечено вертикальной стрелкой.
Способ осуществляется следующим образом.
Во время обследования пациент находится в затемненной, звукоизолированной, экранированной камере в положении сидя. Кресло оборудовано подголовником, исключающим движения головы. Движения глаз регистрируют согласно монокулярной электроокулографической методике. Для регистрации горизонтальных движений глаз чашечковые электроды диаметром 10 мм накладывают у наружного (височного) и внутреннего (у переносицы) краев правого и левого глаз. Для регистрации вертикальных движений глаз чашечковые электроды накладывают у верхнего (над бровью) и нижнего краев правого и левого глаз. Нулевой электрод размещают в точке Fz. При регистрации электроокулограммы используют постоянную времени 1.5 с. Аналого-цифровое преобразование производят с частотой 512 Гц.
Для автоматизированного предъявления стимулов и регистрации электроокулограммы используют комплексную экспериментальную установку под контролем интегрированной системы «CONAN-m». Регистрирующий блок установки включает 17-канальный электроэнцефалограф «Nihon Kohden» МЕ-175Е (Япония), аналого-цифровой преобразователь и персональный компьютер. В качестве стимулирующего блока используется светодиодная панель.
Для зрительной стимуляции используют известную функциональную схему (Диссертация на соискание степени кандидата технических наук 1999 г. Кузнецов Ю.Б. Стр. 69-78), в которой 5 красных светодиодов (АЛ 307 AM с диаметром 3 мм, составляющие 18' зрительного поля; сила света 0,1-0,15 мкд при I=10 мА; длина волны 0,62-0,7 мкм) расположены в плоскости светодиодной панели.
Один из светодиодов используют в качестве центрального фиксационного стимула, другие - в качестве периферических стимулов. Центральный фиксационный стимул размещают на расстоянии 57 см от глаз пациента, предложено периферические стимулы располагать справа и слева, сверху и снизу под углом 7° относительно центрального фиксационного стимула. Длительность экспозиции центрального фиксационного стимула варьирует от 700 до 1000 мс, а периферических стимулов - от 1000 до 1300 мс (с шагом 10 мс). Периферический стимул предъявляется после выключения центрального фиксационного стимула с интервалом 200 мс.
Стимулы предъявляют бинокулярно, положение периферических стимулов меняется в случайном порядке. Пациента инструктируют фиксировать взор на центральном фиксационном стимуле, а при появлении периферического стимула - как можно быстрее и точнее переместить взор в его направлении, затем дождаться выключения периферического стимула и вернуть взор в центр. Временной интервал между сменой стимулов (выключением периферического и включением центрального фиксационного стимула) изменяется случайным образом от 1000 до 1300 мс, препятствуя образованию рефлекса на время. Сначала пациенту предлагают пройти тренировочную серию с 20-ю периферическими стимулами. Затем зрительные стимулы предъявляют двумя блоками, по 100 периферических стимулов в каждом. В паузе между блоками пациенту предлагают отдохнуть.
Обработку электроокулограммы проводят с использованием интегрированной системы «CONAN-m». В отобранных безартефактных реализациях определяют латентные периоды и длительность движений глаз, выполненных к периферическим стимулам. Латентным периодом считают период времени от момента включения периферического стимула до начала движения глаз. Длительность движений глаз определяют как период времени между началом движения глазного яблока и ее завершением. Подсчитывают общее количество горизонтальных и вертикальных одиночных движений во всей записи. В том случае, когда для достижения зрительной цели выполняется не одно, а несколько, следующих друг за другом движений меньшей амплитуды (мультисаккадность), определяют латентный период первого движения и подсчитывают общее количество горизонтальных и вертикальных мультисаккад во всей записи (фиг.1). Далее сравнивают количество зарегистрированных вертикальных движений глаз с общим количеством предъявленных зрительных стимулов (всего в ходе обследования предъявляют 100 периферических стимулов по вертикали). Рассчитывают средние значения латентных периодов и ошибку среднего для горизонтальных и вертикальных движений глаз, рассчитывают средние значения длительности и ошибку среднего для одиночных горизонтальных и вертикальных движений глаз. По соотношению общего количества одиночных движений и мультисаккад определяют долю горизонтальных и вертикальных мультисаккад.
В зависимости от выраженности глазодвигательных нарушений диагностируют прогрессирующий надъядерный паралич, болезнь Паркинсона или эссенциальный тремор. Для оценки различий между выборками используют критерий Манна-Уитни и z-критерий сравнения долей.
Эссенциальный тремор диагностируют при выявлении по клиническим данным экстрапирамидного расстройства и соответствии параметров движений глаз возрастной норме (табл.3, фиг.4).
Болезнь Паркинсона диагностируют при выявлении по клиническим данным экстрапирамидного расстройства, статистически значимо больших значениях латентных периодов и доли мультисаккад (по сравнению с возрастной нормой) и при соответствии общего количества вертикальных движений и длительности одиночных движений нормативным показателям (табл.1, фиг.2).
Прогрессирующий надъядерный паралич диагностируют при выявлении по клиническим данным экстрапирамидного расстройства, уменьшении общего количества вертикальных движений (по сравнению с возрастной нормой), статистически значимо больших значениях латентных периодов, длительности одиночных вертикальных движений и доли горизонтальных мультисаккад (по сравнению с нормативными показателями) (табл.2, фиг.3).
Дифференцировать эссенциальный тремор от болезни Паркинсона и прогрессирующего надъядерного паралича позволяет сравнение параметров движений глаз с возрастной нормой. Так, латентные периоды и доля мультисаккад у пациентов, страдающих болезнью Паркинсона и прогрессирующим надъядерным параличом достоверно больше, чем соответствующие показатели у возрастной нормы и пациентов с эссенциальным тремором. В то время как эти же параметры при эссенциальном треморе статистически значимо не отличаются от возрастной нормы (Ратманова П.О., Напалков Д.А., Богданов P.P., Латанов А.В., Турбина Л.Г., Шульговский В.В. Влияние дефицита дофамина на процесс подготовки зрительно-вызванных саккадических движений глаз. // Журн. высш. нервн. деят. 2006. Т.56. №5. С.590-596.; Goldring J., Fischer В. Reaction times of vertical prosaccades and antisaccades in gap and overlap tasks // Exp. Brain Res. 1997. V.113. N 1. P.88-103; Yang Q., Kapoula Z. The control of vertical saccades in aged subjects // Exp. Brain Res. 2006. V.171. N 1. P.67-77.; Yang Q., Le T.T., Debay E., Orssaud C, Magnier G., Kapoula Z. Rare express saccades in elderly fallers // Clin. Interv. Aging. 2008. V.3. N 4. P.691-698).
Дифференцировать болезнь Паркинсона и прогрессирующий надъядерный паралич позволяет сравнение параметров вертикальных движений глаз. По сравнению с возрастной нормой и пациентами, страдающими болезнью Паркинсона, при прогрессирующем надъядерном параличе наблюдается уменьшение общего количества вертикальных движений, которое составляет менее 40% от общего количества предъявленных зрительных стимулов. При этом латентные периоды и длительность вертикальных движений достоверно больше, чем соответствующие показатели у пациентов с болезнью Паркинсона. При болезни Паркинсона общее количество и длительность вертикальных движений находятся в пределах возрастной нормы. Кроме того, у пациентов с болезнью Паркинсона и прогрессирующим надъядерным параличом различаются параметры горизонтальных движений. Так, при прогрессирующем надъядерном параличе латентные периоды горизонтальных движений и доля горизонтальных мультисаккад достоверно больше, чем у пациентов с болезнью Паркинсона.
Таким образом, исследование параметров движений глаз может быть применено в клинической практике для дифференциальной диагностики экстрапирамидных расстройств. Предложенный метод существенно облегчает диагностику и позволяет на более раннем этапе прогнозировать тактику терапевтического вмешательства с проведением адекватного лечения.
Пример 1
Пациент С.В., возраст 64 года. По клиническим данным выявлены признаки экстрапирамидного расстройства.
По предлагаемому способу проведено обследование пациента. Параметры движений глаз (табл.1): Количество вертикальных движений составляет 49% от количества предъявленных стимулов, что находится в пределах возрастной нормы. Средние значения латентных периодов горизонтальных и вертикальных движений, а также доля мультисаккад достоверно больше нормативных значений. Средние значения длительности одиночных горизонтальных и вертикальных движений находятся в пределах возрастной нормы. Примеры электроокулограмм, отражающих горизонтальные и вертикальные движения глаз, приведены на фиг 2.
Таблица 1
Параметры движений глаз у пациента с болезнью Паркинсона с указанием значений, характерных для возрастной нормы
Параметры движений глаз
Пациент С.В.
Нормативные значения
Количество вертикальных движений (%)
49
40-80
Латентность (мс)
ЛП<sub>Г</sub>
197±10***
140-170
ЛП<sub>В</sub>
238±10***
160-190
Длительность (мс)
Т<sub>Г</sub>
52±1
50-65
Т<sub>В</sub>
57±2
50-65
Мультисаккадность (%)
Мг
26***
0-10
Мв
20**
0-10
ЛП<sub>Г</sub> и ЛП<sub>В</sub> - средние значения латентных периодов для горизонтальных и вертикальных движений; Т<sub>Г</sub> и Т<sub>В</sub> - средние значения длительности для горизонтальных и вертикальных движений; М<sub>Г</sub> и М<sub>В</sub> - доля мультисаккад по горизонтали и вертикали.
* - p<0.05, ** - p<0.01, *** - p<0.001 - достоверные различия по сравнению с нормативными значениями (по критерию Манна-Уитни и z-критерию сравнения долей).
По полученным данным поставлен диагноз: болезнь Паркинсона, смешанная форма с преимущественным вовлечением правых конечностей I стадия по шкале Хен-Яр, который в дальнейшем подтвердился катамнестически.
Пример 2
Пациент Б.И., возраст 66 лет. По клиническим данным выявлены признаки экстрапирамидного расстройства.
По предлагаемому способу проведено обследование пациента.
Параметры движений глаз (табл.2): количество вертикальных движений составляет менее 40% от количества предъявленных стимулов, что ниже нормативных значений. Средние значения латентных периодов горизонтальных и вертикальных движений, а также доля мультисаккад по горизонтали достоверно больше нормативных значений. Средние значения длительности одиночных горизонтальных движений находятся в пределах возрастной нормы, тогда как средние значения длительности одиночных вертикальных движений достоверно больше нормативных значений. Примеры электроокулограмм, отражающих горизонтальные и вертикальные движения глаз, приведены на фиг.3.
Таблица 2
Параметры движений глаз у пациента с прогрессирующим надъядерным параличом с указанием значений, характерных для возрастной нормы.
Параметры движений глаз
Пациент Б.И.
Нормативные значения
Количество вертикальных движений (%)
30
40-80
Латентность (мс)
ЛП<sub>Г</sub>
224±7***
140-170
ЛП<sub>В</sub>
267±14***
160-190
Длительность (мс)
Т<sub>Г</sub>
57±1
50-65
Т<sub>В</sub>
196±21***
50-65
Мультисаккадность (%)
Мг
52***
0-10
Мв
-
0-10
ЛП<sub>Г</sub> и ЛП<sub>В</sub> - средние значения латентных периодов для горизонтальных и вертикальных движений; Т<sub>Г</sub> и Т<sub>В</sub> - средние значения длительности для горизонтальных и вертикальных движений; М<sub>Г</sub> и М<sub>В</sub> - доля мультисаккад по горизонтали и вертикали.
* - p<0.05, ** - p<0.01, *** - p<0.001 - достоверные различия по сравнению с нормативными значениями (по критерию Манна-Уитни и z-критерию сравнения долей).
Поставлен диагноз: прогрессирующий надъядерный паралич, синдром паркинсонизма с преимущественным вовлечением правых конечностей. Диагноз был подтвержден при дальнейшем наблюдении.
Пример 3
Пациент Л.В., возраст 63 года, экстрапирамидное расстройство.
Обследование показало: параметры движений глаз (табл.3): количество вертикальных движений составляет 57% от количества предъявленных стимулов, что находится в пределах возрастной нормы. Средние значения латентных периодов и длительности горизонтальных и вертикальных движений, а также доля мультисаккад соответствуют нормативным значениям. Примеры электроокулограмм, отражающих горизонтальные и вертикальные движения глаз, приведены на Фиг.4.
Поставлен диагноз: эссенциальный тремор, диагноз подтвердился при обследовании через 1 год.
Таблица 3
Параметры движений глаз у пациента с эссенциальным тремором с указанием значений, характерных для возрастной нормы
Параметры движений глаз
Пациент ЭТ
Нормативные значения
Количество вертикальных движений (%)
57
40-80
Латентность (мс)
ЛП<sub>Г</sub>
164±6
140-170
ЛП<sub>В</sub>
177±7
160-190
Длительность (мс)
Т<sub>Г</sub>
51±2
50-65
Т<sub>В</sub>
52±1
50-65
Мультисаккадность (%)
Мг
5
0-10
Мв
5
0-10
ЛП<sub>Г</sub> и ЛП<sub>В</sub> - средние значения латентных периодов для горизонтальных и вертикальных движений; Т<sub>Г </sub>и Т<sub>В</sub> - средние значения длительности для горизонтальных и вертикальных движений; М<sub>Г</sub> и М<sub>В</sub> - доля мультисаккад по горизонтали и вертикали.
Результатом данного изобретения является возможность проведения дифференциальной диагностики экстрапирамидных расстройств с помощью объективных методов исследования, исключив субъективный фактор. В результате данная методика позволяет адекватно назначать лекарственную терапию, исходя из нозологической формы заболевания, и тем самым, предупреждая развитие неизбежных с течением времени осложнений.
Описанные способ дифференциальной диагностики экстрапирамидных расстройств и устройство для его реализации апробованы авторами при обследовании пациентов с болезнью Паркинсона, прогрессирующим надъядерным параличом и эссенциальным тремором, что позволило уточнить диагноз и назначить адекватную терапию, а в некоторых случаях пересмотреть ранее выставленный диагноз с последующим изменением терапии.
Описанный способ дифференциальной диагностики экстрапирамидных расстройств опробован у 60 больных, диагноз у пациентов с болезнью Паркинсона, прогрессирующим надъядерным параличом и эссенциальным тремором подтвердился в 100% случаев, что позволило назначить адекватную терапию, а в некоторых случаях пересмотреть ранее выставленный диагноз с последующим изменением терапии.
Результатом данного изобретения является возможность проведения дифференциальной диагностики экстрапирамидных расстройств с помощью объективных методов исследования, исключив субъективный фактор. В результате данная методика позволяет адекватно назначать лекарственную терапию, исходя из нозологической формы заболевания, и тем самым, предупреждая развитие неизбежных с течением времени осложнений.