СПОСОБ ИНДИВИДУАЛЬНОГО ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ДЕСЯТИЛЕТНЕГО РИСКА ФАТАЛЬНОГО СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО СОБЫТИЯ У МУЖЧИН СРЕДНЕГО ВОЗРАСТА
METHOD FOR INDIVIDUAL PREDICTION OF TEN-YEAR RISK OF FATAL CARDIOVASCULAR EVENT IN MIDDLE-AGED MALES

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для прогнозирования фатального сердечно-сосудистого события при сроке наблюдения 10 лет. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний занимает в России одно из первых мест, причем социальная значимость данной патологии особенно высока у мужчин среднего возраста (40-60 лет).
Обычно для прогноза сердечно-сосудистой смертности используют данные о факторах риска, среди которых наиболее часто учитывают величину артериального давления (АД), концентрацию липидов в крови, курение, прогностические модели различаются для мужчин и женщин [Шальнова С.А. и соавт., 2004].
Многие способы прогноза оперируют относительно грубыми оценками риска («низкий», «средний», «высокий» и т.п.) [Диагностика и лечение артериальной гипертензии, 2008]. Факторы риска, как правило, характеризуются порядковыми переменными, например, систолическое артериальное давление (САД) менее 120 мм рт.ст., 120-139, 140-159, 160-179, 180 и более мм рт.ст. [Шальнова С.А. и соавт., 2004].
Известна шкала оценки индивидуального сердечно-сосудистого риска SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation), которая учитывает пол, возраст, статусы курения и образования, величину САД и концентрацию общего холестерина в крови. Шкала предназначена для расчета абсолютной вероятности развития фатального сердечно-сосудистого события в ближайшие 10 лет, имеется адаптированный к российской популяции вариант [Шальнова С.А. и соавт., 2004]. Риск выражен в % со следующими градациями: менее 2%, 2-3%, 4-5%, 6-7%, 8-11%, 12-19%, 20-29%, 30% и более. Недостатки описанного способа связаны с тем, что все использованные в шкале SCORE показатели регистрируются в состоянии относительного покоя, что не позволяет выявить ранние и скрытые нарушения.
Известен способ индивидуального прогнозирования двадцатилетнего риска фатального сердечно-сосудистого события у мужчин среднего возраста [Вилков В.Г. и соавт., 2012]. Этот способ использует для прогнозирования риска исходные величины систолического артериального давления (САД), частоты сердечных сокращений (ЧСС), холестерина и триглицеридов в плазме крови, а также максимальные величины диастолического артериального давления (ДАД) и ЧСС во время нагрузочной пробы и величины САД в восстановительном периоде. Известный способ не учитывает все гемодинамические показатели в динамике при нагрузке и изменения ЧСС после ее прекращения. Кроме того, большая длительность прогнозирования снижает точность метода.
Задачей изобретения является получение уточненного критерия индивидуального прогноза вероятности фатального сердечно-сосудистого события в течение 10-летнего периода времени у лиц мужского пола в среднем возрасте - 40-60 лет, возможность исключить ложноположительные и ложноотрицательные результаты прогноза.
В заявляемом способе используется расширенный набор показателей, включая величины ДАД в покое и его минимальную величину при физической нагрузке, продолжительность пробы с физической нагрузкой, позволяющие учесть вклад в прогноз гемодинамических факторов, не учитываемых в известных способах. Кроме того, использован ряд показателей, отражающих динамику ЧСС после прекращения нагрузки. Восстановление ЧСС после нагрузочного тестирования тесно связано с активностью блуждающего нерва. В то же время, известно, что низкая вагусная активность является фактором риска развития смертельных осложнений [Cole C.R. et al., 1999], что позволяет считать замедленное снижение ЧСС после нагрузочного тестирования важным прогностическим маркером смерти.
Для оценки изменений ЧСС после физической нагрузки в заявляемом способе используются три показателя. Два из них характеризуют динамику восстановления ЧСС после физической нагрузки, опираясь на количественно и качественно более совершенный подход в сравнении с известными [Shelter К. et. al., 2001; Lauer M.S. et al., 1998] - нами используются параметры кривой восстановления ЧСС после физической нагрузки вместо разности двух значений ЧСС на высоте нагрузки и через фиксированный промежуток времени после ее окончания. Таким образом, у нас не просто учтена динамика ЧСС после физической нагрузки с помощью оригинальной формулы, но существенно отличаются исходные данные, поскольку измерение ЧСС производится в 5 точках (вместо двух точек в [Shelter К. et. al., 2001; Lauer M.S. et al., 1998]), зависимость аппроксимируется нелинейной степенной функцией (вместо разности двух значений, по существу линейной аппроксимации). Третий показатель позволяет отразить отсутствие или наличие аномально замедленного восстановления ЧСС после нагрузки, опираясь на полуколичественные критерии.
В заявляемом способе учтена также аномальная реакция САД на физическую нагрузку. Неадекватно малое увеличение САД при физической нагрузке или его снижение при росте мощности нагрузки свидетельствуют о наличии желудочковой дисфункции и, возможно, тяжелой ишемии миокарда [Tavel М., 2001]. Подобная аномальная реакция САД на физическую нагрузку ассоциируется с повышенным сердечно-сосудистым риском. Для выявления аномальной реакции САД на нагрузку в заявляемом способе используется интегральный показатель, опирающийся на сочетание функциональных и клинических признаков.
Техническим результатом разработанного нами способа является возможность учета индивидуальной реакции организма пациента на субмаксимальную физическую нагрузку, которая создает значительное напряжение механизмов, ответственных за регуляцию деятельности сердечно-сосудистой системы и, в частности, АД и ЧСС. Нарушения регуляции АД лежат в основе патогенеза артериальной гипертензии, которая является одним из наиболее социально значимых хронических неинфекционных заболеваний и одновременно важнейшим фактором сердечно-сосудистого риска. Уточнение индивидуального прогноза достигается за счет учета максимальных и минимальных величин ДАД и максимальной величины ЧСС во время субмаксимальной физической нагрузки, продолжительности пробы с нагрузкой, динамики ЧСС после прекращения нагрузки, а также признаков аномальных изменений САД при нагрузке и ЧСС в восстановительном периоде после нагрузки, в дополнение к общепринятым факторам риска (таким, как возраст, пол, величина АД в покое, концентрации общего холестерина и триглицеридов в крови).
Способ выполняется следующим образом.
У мужчин 40-60-летнего возраста определяют концентрации общего холестерина и триглицеридов в крови, измеряют САД, ДАД и ЧСС в покое (исходном состоянии), затем проводят пробу со ступенчато возрастающей субмаксимальной физической нагрузкой на бегущей дорожке по стандартному протоколу [Bruce R.A., 1971]. Регистрируют максимальные и минимальные величины ДАД, САД, максимальное ЧСС на каждой ступени пробы, а также величины САД, ДАД и ЧСС через 30 с, 2, 4 и 6 мин после ее окончания. Выявляют аномальную реакцию САД на нагрузку при приросте САД менее 30 мм рт.ст. в сравнении с исходным САД, либо снижении САД на последующей ступени в сравнении с предыдущими ступенями более чем на 10 мм рт.ст., начиная с третьей ступени нагрузки, учитывают продолжительность пробы. Учитывают наличие аномального замедленного восстановления ЧСС после нагрузки, при этом замедленным считают снижение ЧСС менее чем на 8 уд./мин в течение первой минуты или менее чем на 12 уд./мин в течение первых двух минут после окончания нагрузки.
Риск возникновения фатального сердечно-сосудистого события в течение десятилетнего периода (Р) прогнозируют по формуле
<mrow><mi>P</mi><mo>=</mo><msup><mi>e</mi><mi>h</mi></msup><mo>/</mo><mrow><mo>(</mo><mrow><mn>1</mn><mo>+</mo><msup><mi>e</mi><mi>h</mi></msup></mrow><mo>)</mo></mrow><mo>,</mo><mtext> </mtext><mrow><mo>(</mo><mn>1</mn><mo>)</mo></mrow></mrow>
где е - натуральное основание,
h - величина, рассчитываемая по приведенной ниже формуле (2).
Величина Р может находиться в диапазоне от 0 до 1, чем она больше, тем выше уровень 10-летнего сердечно-сосудистого риска, при величине Р более 0,50 риск расценивают как высокий.
Формула (2) имеет вид:
<mtable columnalign="left"><mtr><mtd><mi>h</mi><mo>=</mo><mo>−</mo><mn>5.573</mn><mo>+</mo><mn>0.029</mn><mo>⋅</mo><mi>A</mi><mo>+</mo><mn>0.367</mn><mo>⋅</mo><mi>B</mi><mo>+</mo><mn>0.1234</mn><mo>⋅</mo><mi>C</mi><mo>+</mo><mn>0.0265</mn><mo>⋅</mo><mi>D</mi><mo>−</mo><mn>0.0396</mn><mo>⋅</mo><mi>E</mi><mo>+</mo></mtd></mtr><mtr><mtd><mo>+</mo><mn>0.0404</mn><mo>⋅</mo><mi>F</mi><mo>−</mo><mn>5.5371</mn><mo>⋅</mo><mi>G</mi><mo>−</mo><mn>0.0531</mn><mo>⋅</mo><mi>J</mi><mo>+</mo><mn>0.0058</mn><mo>⋅</mo><mi>K</mi><mo>+</mo><mn>0.055</mn><mo>⋅</mo><mi>L</mi><mo>−</mo><mn>0.0176</mn><mo>⋅</mo><mi>M</mi><mo>−</mo></mtd></mtr><mtr><mtd><mo>−</mo><mn>0.0483</mn><mo>⋅</mo><mi>N</mi><mo>+</mo><mn>0,607</mn><mo>⋅</mo><mi>R</mi><mo>+</mo><mn>0,872</mn><mo>⋅</mo><mi>S</mi><mo>,</mo><mtext> </mtext><mrow><mo>(</mo><mn>2</mn><mo>)</mo></mrow></mtd></mtr></mtable>
причем
А - возраст, лет,
В - концентрация общего холестерина в крови, ммоль/л,
С - концентрация триглицеридов в крови, ммоль/л,
D - величина САД в исходном состоянии, мм рт.ст.,
Е - величина ДАД в исходном состоянии, мм рт.ст.,
F - величина ЧСС в исходном состоянии, уд./мин,
G - коэффициент, вычисляемый по формуле
i
i
i
i
i
i
2
2
(∑lnx·∑lny-4·∑lnx·lny)/[(∑lnx)-4∑(lnx)],
i
где i - порядковый номер измерения ЧСС после пробы с физической нагрузкой, x - время, прошедшее с момента прекращения пробы с физической нагрузкой до i-го измерения ЧСС, мин,
i
y - величина ЧСС при i-м измерении, уд./мин,
∑ - знак суммирования по измерениям от i=1 до i=4,
z
J - коэффициент, вычисляемый по формуле e,
где е - натуральное основание,
i
i
z=[0,25·(∑lny-F·∑lnx)],
К - максимальная величина САД при нагрузке, мм рт.ст.,
L - максимальная величина ДАД при нагрузке, мм рт.ст.,
М - минимальная величина ДАД при нагрузке, мм рт.ст.,
N - продолжительность пробы с нагрузкой, мин,
R - интегральный показатель, характеризующий отсутствие (R=0) или наличие (R=1) аномальной реакции САД на нагрузку,
S - интегральный показатель, характеризующий отсутствие (S=0) или наличие (S=1) аномального замедленного восстановления ЧСС после нагрузки.
Проба с физической нагрузкой проводится с соблюдением общепринятых мер безопасности [Михайлов В.М., 2005]. САД, ДАД, ЧСС и электрокардиограмму регистрируют в покое (исходном состоянии), в конце каждой ступени нагрузки и через 30 с, 2, 4 и 6 мин после ее окончания из соображений безопасности, а также для определения максимальных величин САД, ДАД и ЧСС, а также минимальной величины ДАД при нагрузке. При возможности стремятся к достижению субмаксимальной ЧСС.
Прогностические формулы (1) и (2) разрабатывали, используя модели линейной логистической регрессии для двоичного ответа. В качестве обучающей выборки использовали когорту, включающую 1447 мужчин в возрасте от 40 лет до 60 лет (средний возраст 48,4±5,2 лет, М±SD), первое обследование в 1975-77 гг., продолжительность проспективного наблюдения до настоящего времени. Наличием наблюдаемого события считали смерть индивида от сердечно-сосудистого заболевания в течение 10 лет после первого обследования, у остальных лиц констатировали отсутствие наблюдаемого события. Затем методом наибольшего правдоподобия строили модели логистической регрессии для различных сочетаний изученных показателей с целью поиска модели, позволяющей наиболее эффективно предсказывать наличие или отсутствие события. Это предсказание основывалось на величине предсказанной вероятности Р, рассчитанной по формуле (1). Если величина Р меньше критического уровня вероятности, принятого равным 0,50, вероятность предсказанного события считали невысокой, в противном случае констатировали высокий риск фатального сердечно-сосудистого события в течение 10 лет.
В процессе поиска наиболее информативных моделей выяснилось, что поставленная задача не может быть эффективно решена в рамках одномерного подхода. Потребовалась также разработка показателей, позволяющих получать обобщенные оценки индивидуальной реакции ЧСС в восстановительном периоде после физической нагрузки. Например, используемые в формуле (2) величины G и J представляют собой коэффициенты построенной методом наименьших квадратов степенной функции, отражающей динамику ЧСС в течение 6 мин после прекращения физической нагрузки у данного индивида. Учитывая перспективу внедрения, особое внимание обращали на наиболее доступные в клинической практике показатели.
Всего заявленным способом обследовано 1447 мужчин в возрасте 40-60 лет. Прогноз оказался правильным в 76% случаев.
Способ иллюстрируется на следующих конкретных клинических примерах.
Пример 1. Мужчина 42 лет, образование ниже среднего, курит более 20 сигарет в день. Обследован в Государственном научно-исследовательском центре профилактической медицины, идентификационный №4601/2.
При обследовании: концентрация в крови общего холестерина и триглицеридов 5,09 и 1,58 ммоль/л. Величины САД (мм рт.ст.), ДАД (мм рт.ст.) и ЧСС (уд./мин) в исходном состоянии - 160, 106 и 62; максимальные при физической нагрузке - 190, 100 и 170; минимальное ДАД при физической нагрузке 90; аномальная реакция САД на нагрузку и аномальное замедленное восстановление ЧСС после нагрузки отсутствуют (R=0 и S=0); продолжительность пробы с физической нагрузкой 16 мин; САД, ДАД и ЧСС после прекращения физической нагрузки через 30 с - 200, 90 и 170; через 2 мин - 160, 96 и 84; через 4 мин - 124, 98 и 76; через 6 мин - 124, 100 и 80 соответственно. При оценке по шкале SCORE 10-летний сердечно-сосудистый риск около 5%, что соответствует высокому риску. Величина Р, рассчитанная по формулам (1) и (2), равна 0,42, что ниже рекомендуемой пороговой величины и указывает на относительно невысокий риск фатального сердечно-сосудистого события в течение 10 лет. В данном примере при использовании общеизвестных факторов риска величина последнего оценивается как высокая. Однако в течение 12 лет наблюдения за данным пациентом фатального события не зафиксировано. Следовательно, в описанном случае предлагаемый нами способ обеспечил лучший прогноз в сравнении со шкалой SCORE, результат использования которой можно охарактеризовать как ложноположительный.
Пример 2. Мужчина 49 лет, образование ниже среднего, курит более 20 сигарет в день. Обследован в Государственном научно-исследовательском центре профилактической медицины, идентификационный №2736/2.
При обследовании: концентрации в крови общего холестерина и триглицеридов 8,17 и 2,07 ммоль/л. Величины САД (мм рт.ст.), ДАД (мм рт.ст.) и ЧСС (уд./мин) в исходном состоянии - 150, 100 и 82; максимальные при физической нагрузке - 180, 100 и 168; минимальное ДАД при физической нагрузке 90; аномальная реакция САД на нагрузку и аномальное замедленное восстановление ЧСС после нагрузки отсутствуют (R=0 и S=0); продолжительность пробы с физической нагрузкой 17,5 мин; после прекращения физической нагрузки через 30 с - 180, 80 и 168; через 2 мин - 150, 100 и 102; через 4 мин - 144, 100 и 100; через 6 мин - 138, 100 и 92 соответственно. При оценке по шкале SCORE 10-летний сердечно-сосудистый риск высокий (примерно 13%). Величина Р, рассчитанная по формулам (1) и (2), равна 0,66, что также указывает на высокий риск фатального сердечно-сосудистого события в течение 10 лет. В данном примере высокий риск очевиден, поскольку имеется сочетание нескольких общеизвестных факторов риска, включая артериальную гипертензию, выраженную гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию, интенсивное курение, низкий уровень образования. Фактический исход в данном случае совпал с прогнозируемым как по предлагаемому способу, так и по шкале SCORE - через 4,5 года зафиксирована смерть от сердечно-сосудистого заболевания.
Пример 3. Мужчина 60 лет, образование среднее, не курит. Обследован в Государственном научно-исследовательском центре профилактической медицины, идентификационный №1571/2.
При обследовании: концентрации в крови общего холестерина и триглицеридов 7,9 и 2,2 ммоль/л. Величины САД (мм рт.ст.), ДАД (мм рт.ст.) и ЧСС (уд./мин) в исходном состоянии - 160, 90 и 69; максимальные при физической нагрузке - 150, 90 и 128; минимальное ДАД при физической нагрузке 90; имеется аномальная реакция САД на нагрузку (R=1); аномальное замедленное восстановление ЧСС после нагрузки отсутствует (S=0); продолжительность пробы с физической нагрузкой 5 мин; величины САД, ДАД и ЧСС после прекращения физической нагрузки через 30 с - 180, 80 и 126; через 2 мин - 145, 90 и 72; через 4 мин - 130, 90 и 82; через 6 мин - 150, 90 и 74 соответственно. При оценке по шкале SCORE 10-летний сердечно-сосудистый риск высокий (примерно 12%). Величина Р, рассчитанная по формулам (1) и (2), равна 0,93.
В данном примере высокий риск не столь очевиден, как в предыдущем: с одной стороны, имеется сочетание таких общеизвестных факторов риска, как артериальная гипертензия, выраженная гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия, с другой стороны, отсутствует курение, имеется более высокий статус образования. Рассчитанный по шкале SCORE 10-летний сердечно-сосудистый риск такой же, как в предыдущем примере (12 и 13% соответственно), однако по нашему способу риск заметно выше - величина Р=0,93, что указывает на чрезвычайно высокий риск фатального сердечно-сосудистого события в течение 10 лет.
В данном случае наш способ лучше предсказал фактический исход в сравнении со шкалой SCORE - зафиксирована смерть от сердечно-сосудистого заболевания через 1,2 года.
Несмотря на то что проба с физической нагрузкой давно применяется в клинических и эпидемиологических исследованиях, до настоящего времени использование различных сопоставлений величин факторов риска, АД и ЧСС, измеряемых в покое, при физической нагрузке и после нее, было недостаточно эффективным для отдаленного прогноза фатальных сердечно-сосудистых событий. Получение ценной прогностической информации в этих случаях оказывалось затрудненным в силу большой вариабельности показателей и недостоверности получаемых результатов. Предложенный способ представляется явно неочевидным для специалистов, непосредственно связанных с оценкой риска сердечно-сосудистых заболеваний, и стал в принципе возможен вследствие оригинального подхода, выразившегося в использовании оригинального комплекса показателей и применении многомерного моделирования, позволяющих адекватно прогнозировать фатальные сердечно-сосудистые события в течение 10-летнего периода времени. Именно такое изучение связей факторов риска и совокупности показателей гемодинамики при физической нагрузке и в восстановительном периоде после нее позволило разработать количественный показатель, который адекватно отражает 10-летний сердечно-сосудистый риск и оказался высокодостоверным при статистической проверке на большом популяционном материале при верификации прогноза посредством проспективного наблюдения.
В сравнении с разработанным нами ранее способом прогноза 20-летнего сердечно-сосудистого риска [Вилков В.Г. и соавт., 2012] данный способ позволяет более эффективно прогнозировать вероятность возникновения фатального сердечно-сосудистого события в течение 10-летнего периода времени - точность прогноза составляет 76% против 68% для упомянутого способа 20-летнего прогноза.
По сравнению со шкалой SCORE заявленный способ позволяет исключить ложноположительные и ложноотрицательные результаты прогнозирования.
Таким образом, предлагаемый способ может быть использован для уточнения 10-летнего индивидуального прогноза смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на основе простых и надежно определяемых показателей - концентраций общего холестерина и триглицеридов в крови, САД, ДАД и ЧСС при пробе с физической нагрузкой, а также продолжительности последней. Предложенный способ учитывает все гемодинамические показатели в динамике при нагрузке и изменения ЧСС после ее прекращения, учитывает аномальную реакцию САД на нагрузку и аномальное восстановление ЧСС после нагрузки, дает критериальные величины аномальных реакций, позволяет исключить ложноположительные и ложноотрицательные результаты.
Источники информации
1. Шальнова С.А., Оганов Р.Г., Деев А.Д. Оценка и управление суммарным риском сердечно-сосудистых заболеваний у населения России // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004. - Т.3. - №4. - С.4-11.
2. Диагностика и лечение артериальной гипертензии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - Т.7. - №6 (Приложение 2).
3. Вилков В.Г., Марцевич С.Ю., Муромцева Г.А. Способ индивидуального прогнозирования двадцатилетнего риска фатального сердечно-сосудистого события у мужчин среднего возраста. - Патент на изобретение RU N 2456600, 2012 (номер заявки 2011104305 от 08.02.2011).
4. Cole C.R.; Blackstone E.N.; Pashkow M.; Snader C.; Lauer M. Heart-Rate Recovery Immediately after Exercise as a Predictor of Mortality // N. Engl. J. Med. - 1999. - V.341. - N 18. - P.1351-1357.
5. Tavel M. Stress Testing in Cardiac Evaluation. Current Concepts With Emphasis on the ECG // Chest. - 2001. - V.119. - P.907-925.
6. Shelter К. et. al. Heart rate recovery: Validation and methodologic issues // Am. J. Cardiol. - 2001. - V.38. - P.1980-1987.
7. Lauer M.S. et al. Association of chronotropic incompetence with echocardiographic ishemia and prognosis // J. Am. Coll. Cardiol. - 1998. - V.32. - P.1280-1286.
8. Bruce R.A. Exercise testing of patients with coronary heart disease, principles and normal standards for evaluation // Ann. Clin. Res. - 1971. - V.3. - N 6. - P.323.
9. Михайлов В.М. Нагрузочное тестирование под контролем ЭКГ: велоэргометрия, тредмиллтест, степ-тест, ходьба. - Иванове: ООО ИИТ "А-Гриф", 2005. - 440 с.