Группы риска тяжелого течения респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у детей: современные возможности профилактики

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Группы риска тяжелого течения рЕспирАТОрно-синцитидльной вирусной инфекции у детей: современные возможности профилактики

Д. Ю. Овсянников, Е. А. Дегтярева, Л. Г. Кузьменко

ГОУ ВПО Российский УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ, МОСКВА

Респираторно-синцитиальный вирус (RSV) — основной возбудитель бронхиолита и пневмонии у грудных детей. В обзоре представлена информация о факторах риска тяжелого течения RSV-инфекции у детей, а также современные сведения о профилактике данной инфекции. Описан инновационный высокоэффективный метод профилактики RSV-инфекции у недоношенных детей, младенцев с бронхолегочной дисплазией (БЛД) и врожденными пороками сердца (ВПС) с помощью препарата монокло-нальных антител — паливизумаба (Синагис).

Ключевые слова: респираторно-синцитиальная вирусная инфекция, недоношенные дети, бронхолегочная дислазия, врожденные пороки сердца, паливизумаб

Groups of Risk for Severe Course of Respiratory SyncynaL Virus InfectioN in Children: Contemporary Opportunities of Prevention

D. Yu. Ovsyannikov, E. A. DegtyarevA, L. G. Kuzmenko

Russian PeopLes' Friendship University, Moscow

Respiratory syncytial virus (RSV) is the main causative agent of bronchiolitis and pneumonia in infants. The survey presents information on risk factors for severe course of RSV-infection in children, as well as the current data about prevention of the infection. There is a description of an innovative and highly effective method of prevention of RSV-infection in premature infants, infants with bronchopulmonary dysplasia (BPD) and congenital heart disease (CHD) with the help of monoclonal antibody drug — palivizumab (Sinagis).

Key words: respiratory syncytial virus infection, premature infants, bronchopulmonary dislaziya, congenital heart disease, palivizumab

Контактная информация: Овсянников Дмитрий Юрьевич — д.м.н., доц. каф. детских болезней Российского университета дружбы народов; 1171 98, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6, РУДН; т. (499)154-44-59; mdovsyannikov@yahoo.com УДК 616.921.5-053.2

Респираторно-синцитиальный вирус (RSV) вызывает острые поражения дыхательных путей у представителей всех возрастных групп. Опубликованные в начале 2009 г. результаты пролонгированного популяционного исследования, проведенного в США в 2000—2004 гг. и включавшего более 5000 детей в возрасте до 5 лет, показывают, что RSV-инфекция остается серьезной педиатрической проблемой. В этом исследовании RSV-эти-ология методом полимеразной цепной реакции была подтверждена у 1 8% детей с симптомами острой респираторной инфекции. Респираторно-синцитиальной вирусной инфекцией было обусловлено 20% госпитализаций в этой группе пациентов ежегодно, 1 8% визитов в отделения скорой медицинской помощи и 15% амбулаторных визитов к врачу [1]. Вместе с тем, значимость RSV-инфекции определяется не столько частотой, сколько тяжестью ее течения. Показано, что RSV является причиной более 40% пневмоний в педиатрической практике, а также 75% всех брон-хиолитов у детей (в зимние месяцы этот показатель достигает 80— 100%) [2]. Бронхиолит по тяжести предлагается классифицировать следующим образом: при легком бронхиолите отсутствует необходимость в госпитализации; при среднетяжелом необходима госпитализация, но нет показаний к проведению искусственной вентиляции легких (ИВЛ); при тяжелом бронхиолите необходимо проводить вспомогательную вентиляцию или ИВЛ [3].

В настоящее время в педиатрии сложилась концепция о модифицирующих факторах, оказывающих неблагоприятное влияние на течение и исход инфекционных заболеваний. Их наличие обуславливает необходимость госпитализации. Инфекция, вызываемая RSV, не является в этом отношении исключением. К детям групп высокого риска развития тяжелой RSV-инфекции нижних дыхательных путей, которая требует госпитализации, назначения дополнительного кислорода, проведения ИВЛ и может привести к смерти, относятся недоношенные дети с или без бронхолегочной дисплазии (БЛД) и дети с врожденны-

ми пороками сердца (ВПС) (табл. 1). Другие факторы риска, которые доказано повышают риск тяжелого течения кБУ-инфек-ции, включают мужской пол, рождение в апреле-сентябре, низкий для данного гестационного возраста вес, искусственное вскармливание, воздействие табачного дыма, посещение организованных детских коллективов, перенаселенность жилища, низкий социально-экономический статус семьи, контакт с детьми младшего возраста, врожденный или приобретенный иммунодефицит, муковисцидоз, нейромышечные заболевания, синдром Дауна и анатомические дефекты, нарушающие нормальный мукоцилиарный клиренс [5—7]. Вероятные механизмы, модифицирующие течение кБУ-инфекции в тяжелую сторону, представлены в табл. 2.

У недоношенных детей существует обратно пропорциональная зависимость между сроком гестации и количеством неблагоприятных факторов, повышающих потребление ресур-

Таблица 1. Потребность в реанимации и ИВЛ у детей с тяжелым течением RSV-бронхиолита [4]

Группы детей в зависимости от степени риска Частота госпитализации в отделение реанимации Потребность в ИВЛ

Исходно здоровые дети 4-15% 1-5%

Недоношенные дети < 36 недель гестации 10-40% 8-27%

Недоношенные дети 32—35 недель гестации 20% 7%

Бронхолегочная дисплазия, < 32 недель гестации 27% 100%

Врожденные пороки сердца 33% 19%

Таблица 2. Факторы повышенного риска тяжелого течения RSV-ин-фекции

сов здравоохранения у госпитализированных недоношенных детей, рожденных на 32—35 нед. гестации, с кБУ-инфекцией. Результаты многоцентрового проспективного исследования в Германии, проведенного в 1 999—2005 гг., показали, что из 1658 младенцев с тяжелыми формами кБУ-инфекции 26% были недоношенными, а в их числе особенно часто дети с хроническим заболеванием легких (БЛД), требующими дополнительного лечения. При этом длительность пребывания в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и госпитализации в целом у недоношенных детей достоверно больше, они также достоверно чаще (р < 0,001) нуждались в проведении ИВЛ. Недоношенность, БЛД и нозокомиальные инфекции достоверно повышали риск развития таких осложнений кБУ-инфекции как пневмония, приступы апноэ с брадикардией, увеличивали риск госпитализации в ОРИТ. Смертность составила 8,6% среди новорожденных с БЛД, 1,2% среди недоношенных и 0,2% среди доношенных детей [8]. Некоторые исследователи оценивают уровень смертности недоношенных детей, госпитализированных по поводу кБУ-инфекции, выше — в 5% [9].

Респираторно-синтициальный вирус является ведущим этиологическим фактором бронхиолитов у детей с БЛД, рассматриваемых в связи с хроническим характером болезни и персистен-цией воспаления респираторного тракта в качестве обострений заболевания. Этому получены эпидемиологические и клинические подтверждения. В раннем исследовании J. к. Groothuis с коллегами (1988) в течение 4 мес. наблюдали 30 детей в возрасте до 2 лет с БЛД. За период исследования у 27 были зарегистрированы ОРЗ, из них у 1 6 возбудителем был кБУ 1 1 детей из 1 6 потребовали госпитализации: у 5 в анамнезе были кБУ-ин-фекции, 2 детей потребовали ИВЛ. Таким образом, инфекция, вызванная кБУ, была обнаружена у 59% младенцев с БЛД в возрасте до двух лет, 60% из них потребовали госпитализации

[10]. T. G. Boyce с коллегами в рамках продленного (1989— 1 993 гг.) исследования, включавшего детей в возрасте до 3 лет, проанализировали сравнительную частоту госпитализаций по поводу RSV-инфекции у детей с БЛД и детей с отсутствием факторов риска тяжелого течения RSV-инфекции, к которым также относили недоношенность и ВПС (данные пациенты составляли отдельные группы) [1 1]. Частота госпитализаций на 100 детей с БЛД и доношенных без БЛД и ВПС в зависимости от возраста представлена в табл. 3. Как можно видеть, частота госпитализаций детей с БЛД по поводу RSV-инфекции значительно превышала таковую по сравнению с группой детей низкого риска, оставаясь высокой первые два года жизни. L. Navas с коллегами в рамках ретроспективного мультицентрового исследования проанализировали течение и исходы RSV-бронхиолитов у 200 детей с БЛД, госпитализированных в период с 1 988 по 1 991 гг. в Канаде. Среди детей с БЛД 80% нуждались в респираторной поддержке и требовали оксигенации, 32% госпитализировались в отделения интенсивной терапии, 17% детей проводилась ИВЛ. Летальность в группе детей с БЛД составила 3,5% [12].

Дети с гемодинамически значимыми ВПС также находятся в группе высокого риска по развитию тяжелой RSV-инфекции. Треть детей с ВПС, госпитализированных с RSV-бронхиолитами, нуждаются в проведении интенсивной терапии [4, 1 2], 1 9% — в ИВЛ [4], а уровни смертности среди них, согласно различным сообщениям, колеблются от 2,5—3,4 до 37% [13, 14]. У детей грудного возраста с ВПС, которые были госпитализированы по поводу RSV-инфекции, был обнаружен в четыре раза больший риск в отношении потребности в интенсивной терапии и на 66% большая смертность в сравнении с детьми без ВПС [14].

Респираторно-синцитиальный вирус может вызывать тяжелое острое заболевание и хроническое остаточное нарушение функции легких у больных муковисцидозом (МВ). S. H. Abman с колл. (1988) наблюдали 48 больных МВ грудного возраста с RSV-инфекцией. Семи из них (14,6%) потребовалась длительная госпитализация, из них трем — ИВЛ. При длительном наблюдении у данных пациентов отмечались остаточные явления, низкая оценка по рентгенологической шкале МВ Брасфилда, по сравнению с 41 ребенком, лечившимся амбулаторно [15]. P. W. Hiatt с колл. (1999) наблюдали за больными МВ грудного возраста и сранивали их со здоровыми детьми того же возраста. У 7 из 30 детей с МВ развилась RSV-инфекция, из них 3 были госпитализированы, в контрольной группе госпитализация не требовалась. Через 3,2 мес. после перенесенной инфекции у детей, больных МВ, сохранялось снижение функции легких [16]. Возможно наличие у одного ребенка нескольких факторов риска тяжелого течения RSV-инфекции. Так, у детей с БЛД одновременно может быть диагностирован МВ. При анализе частоты назначения паливизумаба 19 548 детей групп высокого риска RSV-инфекции в 2000—2004 гг. 91 ребенок с МВ получил данный препарат (при этом ни один из них не был госпитализирован в связи с RSV-бронхиолитом). Среди детей данной группы у 32 (35,2%) детей с МВ была также БЛД [17].

К сожалению, для детей с RSV-бронхиолитами отсутствуют эффективные этиопатогенетические методы лечения. Применение бронхолитических средств, стероидов и рибавирина не оказывает существенного эффекта, поэтому лечение ограничивается симптоматическими средствами, включающими введение жидкости, кислород для коррекции гипоксемии, тщательный мониторинг дыхания и ИВЛ, если необходимо [18]. Акценты смещаются в сторону профилактики тяжелых форм RSV-инфекции. К мерам профилактики распространения RSV-инфекции в лечебных учреждениях относятся лабораторное подтверждение инфекции с помощью экспресс-методов, изоляция больных, мытье рук, ношение масок, осмотр посетителей на наличие симптомов респираторной инфекции. Попытки создать вакцину против RSV предпринимались с 1960-х годов. Первоначальные

Таблица 3. Частота госпитализаций детей по поводу кБУ-инфек-ции в зависимости от возраста [11]

Возраст, мес. Доношенные дети без БЛД и ВПС, % Дети с БЛД, %

0—6 4,4 56,2

6—12 1,5 21,4

12—24 0,4 7,3

24—36 0,1 1,3

Заболевания/ состояния Патофизиология

Недоношенность (менее 35 нед. гестации) Низкий уровень материнских антител Низкая функция легких у недоношенных

Бронхолегочная дисплазия Сниженный легочный резерв Бронхиальная гиперреактивность Необратимая бронхиальная обструкция

Врожденный порок сердца Легочная гипертензия

Нейромышечные заболевания Слабость дыхательной мускулатуры

Иммунодефициты Снижение иммунных реакций

Муковисцидоз Вязкий секрет

Синдром Дауна Интерстициальное поражение легких Гипогаммаглобулинемия

исследования с применением вакцины, содержащей кБУ, инактивированного формалином, показали, что в группе вакцинированных развивались более тяжелые заболевания, связанные с кБУ, во время последующей сезонной вспышки данной инфекции [19]. Несмотря на то, что подходы к разработке вакцин с использованием рекомбинантных методов выглядят многообещающими, эффективной и безопасной вакцины против кБУ в настоящее время нет.

Сегодня в профилактике тяжелых форм кБУ-инфекции сделан новый шаг, создан принципиально новый класс препаратов — моноклональные антитела против кБУ (паливизумаб), зарегистрированный в Российской Федерации для пассивной иммунопрофилактики кБУ-инфекции у детей с БЛД. Паливизумаб (торговое название Синагис, Эбботт Лэбораториз) эффективно используется у пациентов групп риска много лет, фактически являясь средством сезонной пассивной иммунизации для этих детей. Паливизумаб (Синагис) зарегистрирован более, чем в 60 странах мира, и включен в рекомендации и стандарты медицинской помощи недоношенным детям, рожденным до 35 недель геста-ции, детям с БЛД и ВПС [20, 21]. Паливизумаб представляет собой гуманизированные моноклональные антитела IgG1, взаимодействующие с эпитопом А антигена белка слияния (белок F) кБУ. Белок F — поверхностный вирусный гликопротеид кБУ, отличающийся высокой консервативностью у различных штаммов вируса. Не являясь человеческим иммуноглобулином, паливизумаб не несет риска заражения другими инфекциями. В исследованиях на взрослых добровольцах паливизумаб имел фармако-кинетический профиль, аналогичный профилю человеческих антител IgG]. Кроме того, паливизумаб не вызывает развитие толерантности. Показанием к применению паливизумаба является профилактика тяжелой инфекции нижних дыхательных путей, вызванной кБУ, у детей с высоким риском заражения данным вирусом, к которым относятся:

дети в возрасте до 6 месяцев, рожденные на 35 неделе беременности или ранее;

дети в возрасте до 2 лет, которым требовалось лечение по поводу БЛД в течение последних 6 месяцев (данная терапия может включать в себя дополнительный кислород, системные и/ или ингаляционные кортикостероиды, системные и ингаляционные бронходилятаторы, диуретики);

дети в возрасте до 2 лет с гемодинамически значимыми ВПС [22].

Паливизумаб вводится ежемесячно из расчета 1 5 мг/ кг в течение сезона повышенной заболеваемости кБУ-инфекцией с учетом региональных данных об эпидемиологии (с октября-декабря до марта-мая).

Паливизумаб — единственный на сегодняшний день специфический препарат для профилактики кБУ-инфекции, который доказал свою эффективность в многоцентровых рандомизированных контролируемых исследованиях. В исследовании ¡трас^БУ, котрое проводилось в 139 центрах США, Канады и Великобритании в сезон кБУ-инфекции 1 996—1 997 гг., и в котором приняли участие 1502 ребенка, было показано, что применение паливизумаба ассоциировалось с 55% снижением числа случаев госпитализации, связанной с кБУ-инфекцией среди недоношенных детей и детей с БЛД [23]. Похожие результаты были получены в другом международном исследовании (СЬЮ), целью которого было установить безопасность и эффективность паливизумаба в профилактике тяжелой кБУ-ин-фекции у 1287 детей с ВПС. Исследование проводилось в 76 центрах США, Канады и Европы в 1 998—2002 гг. В исследовании было показано, что препарат снижал частоту госпитализаций по поводу кБУ-инфекции на 45% [24]. Побочные реакции паливизумаба, о которых сообщалось в исследованиях с участием детей, были одинаковыми в группах плацебо и паливизумаба.

Большинство побочных реакций были преходящими, и выраженность их варьировала от легкой до умеренной степени.

Литература:

1. The burden of respirtory syncytial virus infection in young children / С. Hall et al. // N. Engl. J. Med. - 2009. - V. 360 (6). - P. 588-598.

2. Hall C.B. Bronchiolitis. // Mandell G.L., Benett J.E., Dolin R., eds. / Principles and practice of infectious diseases. 5th ed. — New York: Churchill Livingstone, 2000. - P. 710-715.

3. Лозано Х.М., Уанг Э. Бронхиолит. Доказательная медицина. Ежегодный международный справочник: Вып. 2: Пер. с англ. / Ч. 3. Детские болезни. - М.: Медиа Сфера, 2003. - C. 1028-1 042.

4. Greenough A. Role of ventilation in RSV disease: CPAP, ventilation, HFO, ECMO // Ped. Resp. Rev. - 2009. - V. 1 (10). - P. 26-28.

5. Risk of respirtory syncytial virus infection for infants from low-income families in relationship to age, sex, ethnic group and maternal antibody level / W.P. Glezen et al. // J. Pediatr. - 1981. - V. 98. - P. 708-715.

6. Moylett E.H. Бронхиолит, грипп, вирусная пневмония. / Е.Н. Moylett, D.J. O'Donovan // Клейн Дж., Заутис Т.Е. Секреты лечения детских инфекций. Пер. с англ. - М.: БИНОМ, 2007. - C. 111-122.

7. Down syndrome: a novel risk factor for respiratory syncytial virus bronchiolitis - a prospective birth-cohort study / B.L.P. Bloemers et al. // Pediatrics. -2007. - V. 120. - e1076-e1081.

8. Respiratory syncytial virus infection in 406 hospitalised premature infants: results from a prospective German multicentre database / А. Simon et al. // Eur. J. Pediatr. - 2007. - V. 1 66. - P. 1273-1283.

9. Immunoprophilaxis with palivizumab, a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody, for prevention of respiratory syncytial virus infection in high risk infants: a consensus opinion // Pediatr. Infect. Dis. J. -1999. - V. 18. - P. 223-231.

10. Groothuis J.R. Respiratory syncytial virus infection in children with bronchopulmo-nary dysplasia / J.R. Groothuis, К.М. Gutierres, В.А. Lauer // Pediatrics. -1988. - V. 82 (2). - P. 199-203.

11. Rates of hospitalization for respiratory syncytial virus infection among children in medicaid. / T.G. Boyce et al. // J. Pediatr. - 2000. - V. 137 (6). - P 865-870.

12. Improved outcome of respiratory syncytial virus infection in a high-risk population of Canadian children / L. Navas et al. // J. Pediatr. - 1992. - V. 121.

- P. 348-353.

13. Respiratory syncytial virus morbidity and mortality estimates in congenital heart disease patients: a recent experience / F.W. Moler et al. // Crit. Care. Med. - 1992. - V. 20. - P. 1406-1413.

14. Respiratory syncytial viral infection in infants with congenital heart disease / N.E. Mac Donald et al. // N. Engl. Med. J. - 1982. - V. 307. - P. 397-400.

1 5. Role of respiratory syncytial virus in early hospitalization for respiratory distress of young infants with cystic fibrosis / C.H. Abman et al. // J. Pediatr. - 1988.

- V. 113. - P. 826-830.

16. Effects of viral lower respiratory tract infection on lung function in infants with cystic fibrosis / P.W. Hiatt et al. // Pediatr. - 1999. - V. 103. - P. 619-626.

17. Use of palivizumab for prevention of hospitalization as a result of respiratory syncytial virus in infants with cystic fibrosis / M.E. Speer et al. // Pediatr. Inf. Dis. J. - 2008. - V. 27 (6). - P. 559-561.

1 8. Faber T.E. Respiratory syncytial virus bronchiolitis: prevention and treatment. / T.E. Faber, J.L.L. Kimpen, L. Bont // Expert Opin. Pharmacother. - 2008. -V. 9 (14). - P. 2451-2458.

19. An epidemiologic study of altered clinical reactivity to respiratory syncytial (RS) virus infection in children previously vaccinated with an inactivated RS virus vaccine / A.Z. Kapikian et al. // Am. J. Epidemiol. - 1969. - V. 89. -P. 405-421.

20. American Academy of Pediatrics, Policy Statement Modified Recommendations for Use of Palivizumab for Prevention of Respiratory Syncytial Virus Infections // Pediatrics. - 2009. - V. 124 (6). - P. 1-73.

21. Nakazawa M. Guidelines for the use of the palivizumab in infant and yang children with congenital heart disesease // Pediatrics international. -2006. - V. 48. - P. 190-193.

22. Инструкция по применению СИНАГИС (утверждена главным санитарным врачом РФ Г.Г. Онищенко 19.11.2009).

23. Impact-RSV Study Group. Palivizumab, a Humanized Respiratory Syncytial Virus Monoclonal Antibody, Reduces Hospitalization from Respiratory Syn-cytial Virus Infection in High-risk Infants // Pediatrics. - 1998. - V. 102. -P. 531-537.

24. Palivizumab prophilaxis reduces hospitalization due to respiratory syncytial virus in young children with hemodynamiccaly significant congenital heart disease. / T.F. Feltes et al. // J. Pediatr. - 2003. - V. 143. - P. 532-540.