КОМПОЗИЦИЯ СИРОПА, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ДЕКСИБУПРОПЕН В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
SYRUP COMPOSITION INCLUDING DEXIBUPROFEN AS ACTIVE INGREDIENT, AND METHOD OF OBTAINING IT

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к не содержащей глицерин композиции сиропа дексибупропена с повышенной стабильностью, которая включает дексибупропен ((S)-ибупропен) со средним размером частиц от 10 до 300 мкм в качестве активного ингредиента, при этом указанная композиция имеет вязкость от 500 до 3000 сП и pH от 3,0 до 6,0; и к способу ее получения.
Уровень техники
Ибупропен является представителем нестероидного противовоспалительного лекарственного средства на основе пропионовой кислоты, который действует как мощный антифлогистик и анальгетик за счет ингибирования активности циклооксигеназы в биосинтезе простагландина, и поэтому он широко используется для терапии таких заболеваний, как ревматоидный артрит, артралгия, тендинит, подагра и анкилозирующий спондилит, а также для облегчения боли и воспаления после хирургической операции.
Ибупропен существует в форме рацемата, состоящего из равных количеств двух оптических изомеров, (S)- и (R)-, но фармацевтически активным изомером является (S)-ибупропен (дексибупропен). Поэтому лекарственное средство, включающее только фармацевтически активный (S)-ибупропен, проявляет ожидаемый фармацевтический эффект при более малой дозе и исключает возможные побочные эффекты, вызываемые фармацевтически неактивным (R)-ибупропеном.
До настоящего времени были получены различные сиропы, включающие дексибупропен. Например, в публикации Патента Кореи 2004-51826 раскрывается способ получения сиропа дексибупропена путем солюбилизации дексибупропена с использованием пластификатора, состоящего из концентрированного глицерина и отвержденного с помощью полиоксил 40 касторового масла, и маскирования жгучего вкуса лекарственного средства путем добавления вкусовой добавки. Однако имеется постоянная необходимость в разработке улучшенного сиропа дексибупропена для введения детям, который имел бы лучший вкус и хорошую стабильность при хранении без расслоения фаз или образования осадка.
Сущность изобретения
Соответственно, целью настоящего изобретения является разработка композиции сиропа дексибупропена с улучшенной безопасностью, стабильностью, постоянством фармацевтического эффекта, текстурой и вкусом; и способа ее получения.
В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение относится к не содержащей глицерин композиции сиропа дексибупропена, включающей дексибупропен ((S)-ибупропен) со средним размером частиц от 10 до 300 мкм в качестве активного ингредиента, причем указанная композиция имеет вязкость от 500 до 3000 сП и pH от 3,0 до 6,0.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к композиции сиропа, включающей конкретную форму дексибупропена в качестве активного ингредиента и необязательно эксципиент, такой как вещество для регулирования вязкости, подсластитель, суспендирующее вещество, эмульгатор, регулятор РН, консервант, окрашивающее вещество, вкусовая добавка и растворитель.
Активный ингредиент
(1)
Активный ингредиент композиции по изобретению, дексибупропен, используют в количестве от 0,01 до 10,0 мас./об.%, предпочтительно от 0,7 до 5,0 мас./об.% от суммарного объема композиции сиропа, в форме частиц со средним размером от 10 до 300 мкм для предотвращения осаждения дексибупропена и сведения к минимуму песчанистой консистенции частиц во рту.
Вещество для регулирования вязкости
(2)
В настоящем изобретении вещество для регулирования вязкости может быть использовано для регулирования вязкости композиции в интервале от 500 до 3000 сП, и его выбирают из группы, состоящей из агара, альгината натрия, повидона, полиэтиленгликоля, гидроксиэтиленцеллюлозы, раствора D-сорбита и их смеси. Вещество для регулирования вязкости предотвращает расслоение композиции сиропа дексибупропена и обеспечивает соответствующую текучесть при пероральном введении детям. Это вещество может быть использовано в количестве от 0,01 до 40,0 мас./об.%, предпочтительно от 0,1 до 30,0 мас./об.% от суммарного объема композиция сиропа.
Подсластитель
(3)
В настоящем изобретении подсластитель может быть использован в качестве необязательного компонента, и его выбирают из группы, состоящей из сахара, высокофруктозного сиропа, стевиозида, глицирризината дикалия и их смеси, подходящей для введения детям. Подсластитель может быть использован в количестве от 0,1 до 80,0 мас./об.%, предпочтительно от 0,1 до 70,0 мас./об.% от суммарного объема композиция сиропа.
Суспендирующее вещество
(4)
В настоящем изобретении суспендирующее вещество может быть использовано для равномерного суспендирования вышеупомянутых частиц дексибупропена в композиции сиропа, и его выбирают из группы, состоящей из каолина, ксантановой смолы, агара и их смеси. Суспендирующее вещество может быть использовано в количестве от 0,01 до 10,0 мас./об.%, предпочтительно от 0,2 до 5,0 мас./об.% от суммарного объема композиции сиропа.
Эмульгатор
(5)
В настоящем изобретении эмульгатор может быть использован для эмульгирования суспензии активного ингредиента, и он может быть любым одним из полисорбатов или их смеси. Эмульгатор может быть использован в количестве от 0,01 до 5,0 мас./об.%, предпочтительно от 0,05 до 3,0 мас./об.% от суммарного объема композиции сиропа.
Регулятор рН
(6)
В настоящем изобретении регулятор рН может быть использован для удаления горького и вяжущего вкуса композиции сиропа дексибупропена путем регулирования pH композиции в интервале от 3 до 6, и он может быть выбран из группы, состоящей из лимонной кислоты, цитрата натрия и их смеси. Регулятор рН может быть использован в количестве от 0,01 до 5,0 мас./об.%, предпочтительно от 0,1 до 1,0 мас./об.% от суммарного объема композиции сиропа.
Кроме того, композиция сиропа согласно настоящему изобретению может дополнительно включать фармацевтически приемлемую добавку, такую как консервант, которую выбирают из группы, состоящей из метилпарагидроксибензоата, пропилпарагидроксибензоата и бензоата натрия; окрашивающее вещество; вкусовую добавку; или растворитель.
Фармацевтическая композиция по изобретению, содержащая дексибупропен в качестве активного ингредиента, может быть получена способом, включающим стадии:
(a) диспергирования вещества для регулирования вязкости и части заданного количества подсластителя в дистиллированной воде, перемешивания образующейся смеси при температуре от 80 до 90°C в течение от 1 до 6 часов с получением гомогенного раствора, добавления к нему консерванта и перемешивания образующегося раствора;
(b) растворения оставшейся части заданных количеств подсластителя в растворе, полученном прозрачным на стадии (a), при поддержании температуры раствора от 75 до 85°C, добавления к нему вещества для регулирования вязкости и регулятора рН и полного растворения образующегося раствора;
(c) охлаждения раствора, полученного на стадии (b), до температуры от 25 до 29°C путем добавления холодной воды;
(d) добавления дисперсии дексибупропена, полученной путем диспергирования активного ингредиента и суспендирующего вещества к водной эмульсии, содержащей окрашивающее вещество и эмульгатор, и перемешивания образующейся смеси в течение от 0,5 до 6 часов с получением суспензии; и
(e) диспергирования раствора, полученного на стадии (c), в суспензии, полученной на стадии (d), добавления вкусовой добавки и смешения до однородного состояния полученной смеси.
Каждый компонент и его количество, используемые в способе получения, заявлены выше.
Композиция сиропа по изобретению, включающая дексибупропен в качестве активного ингредиента, может быть введена перорально в типичном количестве, приведенном в таблице 1 в виде разовой дозы или разделенной на 3 или 4 дозы.
Таблица 1
Возраст
Разовая доза (мг)
11- 4
120-150
7-10
90-120
3-6
60-90
1-2
30-60
Композиция по изобретению, в которой используется дексибупропен, соответствующий (S)-изомеру, а не ибупропен, состоящий из (R)- и (S)-изомеров, может быть введена в уменьшенной дозе без побочных эффектов и имеет улучшенную безопасность, стабильность, постоянство фармацевтического эффекта, текстуру и вкус. Поэтому она может широко использоваться для терапии таких заболеваний, как ревматоидный артрит, артралгия, тендинит, подагра и анкилозирующий спондилит, а также для облегчения боли и воспаления после хирургической операции.
Следующие примеры предназначены для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения без ограничения его объема.
Пример получения: общая методика получения композиции сиропа
1) Дистиллированную воду выливали в емкость для получения композиции, часть заданного количества сахара (соответствующую содержанию сахара 27,5 мас./об.% в конечной композиции) и агара диспергировали в ней и дисперсию перемешивали при температуре от 85 до 90°C в течение около 3 часов с получением прозрачного раствора;
2) смесь консерванта, состоящую из метилпарагидроксибензоата, пропилпарагидроксибензоата и бензоата натрия, добавляли к раствору, полученному на стадии 1), и растворяли при перемешивании;
3) оставшуюся часть заданного количества сахара добавляли к раствору, полученному на стадии 2), температуру которого поддерживали при 75-85°C, и перемешивали до тех пор, пока смесь не становилась прозрачной;
4) определенные количества высокофруктозного сиропа (выпускаемого в Корее продукта Doosan corn), раствора D-сорбита (70%, Roqquette), лимонной кислоты и цитрата натрия добавляли к раствору, полученному на стадии 3), температуру которого поддерживали при 70°C;
5) смолу (Bolak) и полисорбат 80 (Uniquma LAB) добавляли к дистиллированной воде и эмульгировали при перемешивании;
6) смесь дисперсии дексибупропена и каолина суспендировали в растворе, полученном на стадии 5), в течение около 3 часов;
7) раствор, полученный на стадии 4), охлаждали до температуры 25-29°C путем добавления к нему небольшого количества (около 1,0 мас./об.%) холодной воды, которую добавляли к суспензии, полученной на стадии 6), с последующим добавлением к ней эссенции лайма (Hanmi Perfumery & Chemical Co., Ltd.); и
8) дистиллированную воду добавляли к смеси, полученной на стадии 7), для корректировки конечного суммарного объема и однородно смешивали.
Пример 1 и сравнительные примеры 1-3
Композицию сиропа дексибупропена, содержащего компоненты, приведенные в таблице 2, получали в соответствии с методикой примера получения (пример 1). Эта композиция не содержала снижающего стабильность глицерина.
Кроме того, три сравнительных композиции сиропов дексибупропена, содержащие компоненты, приведенные в таблице 2, получали повторением методики примера 1, за исключением того, что добавляли 5,0, 10,0 и 20,0 г глицерина в качестве вещества для регулирования вязкости соответственно на стадии 4) примера получения вместе с высокофруктозным сиропом и раствором D-сорбита (сравнительные примеры 1-3).
<b>Таблица 2</b><b>Композиция сиропа дексибупропена (100 мл)</b>
Ингредиент
Пример 1
Сравнитель-ный пример 1
Сравнитель-ный пример 2
Сравнитель-ный пример 3
рН
3,7
3,8
3,7
3,7
Активный ингредиент (средний размер частиц)
Дексибупропен(50 мкм)
1,2 г
1,2 г
1,2 г
1,2 г
Подсластитель
Сахар
45,0 г
45,0 г
45,0 г
45,0 г
Высокофруктозныйсироп
30,0 г
30,0 г
30,0 г
30,0 г
Вещество для регулирования вязкости
Агар
0,3 г
0,3 г
0,3 г
0,3 г
РастворD-сорбита
21,0 г
21,0 г
21,0 г
21,0 г
Глицерин
-
5,0 г
10,0 г
20,0 г
Суспендирующее вещество
Легкий каолин
1,1 г
1,1 г
1,1 г
1,1 г
Эмульгатор
Полисорбат 80
0,12 г
0,12 г
0,12 г
0,12 г
Консервант
Метилпарагидроксибензоат
0,03 г
0,03 г
0,03 г
0,03 г
Пропилпарагидроксибензоат
0,02 г
0,02 г
0,02 г
0,02 г
Бензоат натрия
0,05 г
0,05 г
0,05 г
0,05 г
Окрашивающее вещество
Смола (KFDA Notification NO.2000-66)
0,01 г
0,01 г
0,01 г
0,01 г
Вкусовая добавка
Эссенция лайма
0,09 г
0,09 г
0,09 г
0,09 г
Регулятор рН
Лимонная кислота
0,24 г
0,24 г
0,24 г
0,24 г
Цитрат натрия
0,10 г
0,10 г
0,10 г
0,10 г
Растворитель
Дистиллированная вода
До 100 мл
До 100 мл
До 100 мл
До 100 мл
Тестовый пример 1: стабильность композиции сиропа дексибупропена и содержание в ней глицерина
Для сравнения стабильности композиций сиропов дексибупропена, полученных в примере 1 и сравнительных примерах 1-3, композиции хранили в условии ускоренного старения (40°C и относительная влажность 75%) в соответствии с KFDA (Korea Food and Drug Administration) Notification No. 2000-7 и анализировали количества продуктов разложения дексибупропена в зависимости от времени при следующих условиях:
метод анализа: жидкостная хроматография,
колонка - колонка из нержавеющей стали, заполненная октадецил-силилированным силикагелем (150 мм × 4,6 мм, 5 мкм, Inertsil ODS-2, GL Science Inc, Japan),
подвижная фаза - ацетонитрил:вода:фосфорная кислота = 600:400:0,5 (об./об./об.),
вводимый объем - 10 мкл,
скорость потока - 1,2 мл/мин и
детектирование - УФ-спектрофотометр (длина волны: 214 нм, L-7400, Hitachi, Japan).
В норме KFDA заявлено, что количество метилового эфира 2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоты, образующегося при разложении дексибупропена, должно составлять 0,3 мас.% и менее, причем его относительное время удерживания пика при вышеприведенных условиях жидкостной хроматографии составляет 2,65 мин, и что суммарное количество неизвестных продуктов разложения должно составлять 0,3 мас.% и менее.
Результаты приведены в таблице 3.
<b>Таблица 3</b><b>Скорость образования (%) неизвестного продукта разложения (относительное время удерживания пика: 0,64 мин)</b>
Пример 1
Сравнительный пример 1
Сравнительный пример 2
Сравнительный пример 3
Глицерин(г/100 мл)
0
5
10
20
Исходный
0,00
0,00
0,00
0,00
После 3 месяцев
0,00
0,21
0,29
0,37
После 6 месяцев
0,00
0,45
0,54
0,68
Как видно из таблицы 3, композиция сиропа дексибупропена примера 1, не содержащая глицерин, не приводила к образованию какого-либо неизвестного продукта разложения, в то время как композиции сравнительных примеров 1-3, содержащие изменяющиеся количества глицерина, приводили к образованию неизвестного продукта разложения через некоторое время в зависимости от содержания глицерина. Следовательно, композиция сиропа дексибупропена по изобретению является значительно более стабильной и безопасной, чем традиционные композиции дексибупропена, содержащие глицерин.
Примеры 2-5 и сравнительные примеры 4-5
Дополнительные композиции сиропов дексибупропена были получены повторением методики примера 1, за исключением того, что использовали частицы дексибупропена со средним размером частиц 10, 50, 100 и 300 мкм соответственно (примеры 2-5).
Кроме того, две сравнительных композиции сиропов дексибупропена были получены повторением методики примера 1, за исключением того, что использовали частицы дексибупропена со средним размером частиц 400 и 500 мкм соответственно (сравнительные примеры 4 и 5).
Тестовый пример 2: влияние среднего размера частиц дексибупропена композиции сиропа дексибупропена на стабильность
Композиции сиропов дексибупропена, полученные в примерах 2-5 и сравнительных примерах 4-5, каждую центрифугировали (2000 об/мин, 20 минут) и исследовали на присутствие какого-либо осадка. Результаты приведены в таблице 4.
Кроме того, композиции сиропов дексибупропена, полученные в примерах 2-5 и сравнительных примерах 4-5, каждую вводили перорально в группе случайно выбранных 10 мужчин и 10 женщин и каждому члену группы задавали вопрос, ощущал ли субъект шероховатость во рту. Результаты приведены в таблице 4 согласно следующим критериям:
-: не чувствует шероховатости во рту, вызванной возможно какой-либо частицей,
+: чувствует легкую шероховатость во рту, вызванную частицами, но это переносимо,
++: чувствует некоторую шероховатость во рту и
+++: чувствует сильную шероховатость во рту.
<b>Таблица 4</b>
Пример 2
Пример 3
Пример 4
Пример 5
Сравнительный пример 4
Сравнительный пример 5
Средний размер частиц (мкм)
10
50
100
300
400
500
Осадок(толщина)
Х
Х
Х
О(0,1 см)
О(0,4 см)
О(0,7 см)
Шероховатость после введения
-
-
+
+
+++
+++
Как видно из таблицы 4, композиции сиропов дексибупропена со средним размером частиц более 400 мкм приводят к образованию больших количеств осадков, которые вызывают проблемы гомогенности и шероховатости, ощущаемой во рту пациента, которому ввели композицию дексибупропена.
Сравнительные примеры 6-8
Три композиции сиропов дексибупропена получали повторением методики примера 1, за исключением того, что использовали 0,15, 0,45 и 0,60 г агара в качестве вещества для регулирования вязкости соответственно.
Тестовый пример 3: влияние вязкости композиции сиропа дексибупропена на стабильность и текучесть
Вязкости композиций сиропов дексибупропена, полученных в примере 1 и сравнительных примерах 6-8, каждую измеряли с помощью вискозиметра (вискозиметр Брукфилда, модель USA/LV, шпиндель No. 2, 12 об/мин). Исследовали также подверженность каждой композиции расслоению путем центрифугирования композиции (2000 об/мин, 20 минут, центрифуга MF 550, Hanil Science Industrial) и измеряли количество надосадочной жидкости. Относительную текучесть сравнивали, помещая 1 мл образца композиции на 45° наклонную плоскость в точке на 10 см выше нижнего конца наклонной плоскости и измеряя время на достижение образцом композиции нижнего конца наклонной плоскости. Результаты представлены в таблице 5.
<b>Таблица 5</b><b>Влияние вязкости композиции сиропа дексибупропена на стабильность и текучесть</b>
Пример 1
Сравнительный пример 6
Сравнительный пример 7
Сравнительный пример 8
Агар(г/100 мл)
0,30
0,15
0,45
0,60
Вязкость (сП)
1540
370
3510
4250
Расслоение (мл)
0,1
≥0,4
<0,1
0,0
Текучесть
Хорошая
Хорошая
Плохая
Не жидкость
Как видно из таблицы 5, избыточно низкая вязкость композиции вызывает расслоение, в то время как чрезмерно высокая вязкость вызывает трудности при введении композиции сиропа детям.
Пример 6
Композиция сиропа дексибупропена была получена повторением методики примера 1, за исключением того, что добавляли 0,03 мас./об.% лимонной кислоты для доведения pH до величины 3,0.
Примеры 7-9 и сравнительные примеры 9-11
Три композиции сиропов дексибупропена были получены повторением методики примера 1, за исключением того, что добавляли 0,1N раствор NaOH для доведения pH до значений 4,0, 5,0 и 6,0 соответственно (примеры 7-9).
Кроме того, три сравнительных композиции сиропов дексибупропена были получены повторением методики примера 1, за исключением того, что добавляли 0,1N раствор NaOH для доведения pH до значений 7,0, 8,0 и 9,0 соответственно (сравнительные примеры 9-11).
Тестовый пример 4: влияние pH композиции сиропа дексибупропена на вкус
Композиции сиропов дексибупропена, полученные в примерах 6-9 и сравнительных примерах 9-11, каждую вводили в группе из 10 мужчин и 10 женщин (20-30-летним) и вкус оценивали по следующим критериям. Результаты представлены в таблице 6:
A: сладкий и приемлемый,
B: сладкий, но вяжущий привкус,
C: немного горький или вяжущий привкус и
D: очень горький или сильно вяжущий.
<b>Таблица 6</b><b>Влияние pH на вкус композиции сиропа дексибупропена</b>
Пример 6
Пример 7
Пример 8
Пример 9
Сравнительный пример 9
Сравнительный пример 10
Сравнительный пример 11
рН
3,0
4,0
5,0
6,0
7,0
8,0
9,0
А (субъекты)
16
18
15
10
3
0
0
В (субъекты)
3
1
3
7
6
3
4
С (субъекты)
1
1
2
2
8
10
2
D (субъекты)
0
0
0
1
3
7
14
Как видно из таблицы 6, более 85% субъектов оценили, что композиции сиропов дексибупропена с pH от 3 до 6 было легко принимать (A и B), в то время как композиции с pH выше 7,0 были по вкусу горькими или вяжущими.
Примеры 10-21
Композиции сиропов дексибупропена, содержащие компоненты, приведенные в таблицах 7-9, были получены повторением методики примера 1.
<b>Таблица 7</b>
Ингредиент (г)
Пример 10
Пример11
Пример12
Пример13
Подсластитель
Сахар
40,0
40,0
40,0
43,0
Высокофруктозныйсироп
30,0
30,0
30,0
30,0
Вещество для регулирования вязкости
Агар
0,36
0,39
0,3
0,2
Гидроксиэтиленцеллюлоза
-
-
0,1
0,2
РастворD-сорбита
26,0
23,0
26,0
23,0
<b>Таблица 8</b>
Ингредиент (г)
Пример 14
Пример 15
Пример 16
Пример 17
Подсластитель
Сахар
40,0
43,0
50,0
45,0
Высокофруктозныйсироп
40,0
30,0
30,0
30,0
Вещество для регулирования вязкости
Агар
0,3
0,3
0,4
-
Повидон К-30
-
-
-
0,4
РастворD-сорбита
21,0
23,0
10,0
21,0
<b>Таблица 9</b>
Ингредиент (г)
Пример18
Пример19
Пример20
Пример21
Подсластитель
Сахар
50,0
40,0
40,0
30,0
Высокофруктозныйсироп
10,0
20,0
30,0
30,0
Стевиозид
0,5
0,5
0,1
0,1
Вещество для регулирования вязкости
Агар
0,3
-
-
0,3
Гидроксиэтиленцеллюлоза
-
1,0
0,8
-
Повидон К-30
-
0,5
0,5
0,5
Раствор D-сорбита
21,0
21,0
30,0
21,0
Тестовый пример 5: влияние компонентов композиции сиропа дексибупропена на стабильность и текучесть
Измеряли и сравнивали вязкость, предрасположенность к расслаиванию и текучесть каждой из композиций сиропов дексибупропена, полученных в примерах 10-21. Результаты приведены в таблице 10.
<b>Таблица 10</b>
Пр. 10
Пр. 11
Пр. 12
Пр. 13
Пр. 14
Пр. 15
Пр. 16
Пр. 17
Пр. 18
Пр. 19
Пр. 20
Пр. 21
рН
Вязкость (сП)
1980
2000
1880
1780
1910
1850
1830
1790
1760
2010
1970
1890
Расслое-ние
х
х
х
х
х
х
х
х
х
х
х
х
Теку-честь
хор.
хор.
хор.
хор.
хор.
хор.
хор.
хор.
хор.
хор.
хор.
хор.
Как видно их таблицы 10, отличные композиции сиропов, показывающие хорошую текучесть и стабильность против расслоения и подходящую вязкость, могут быть получены в соответствии с настоящим изобретением.
Несмотря на то что изобретение было описано со ссылкой на вышеприведенные конкретные варианты осуществления, следует осознавать, что различные модификации и изменения могут быть сделаны и они также подпадают под объем изобретения, определяемого следующей далее формулой изобретения.