КОНЪЮГАТ ПОЛИЭТИЛЕНГЛИКОЛЯ-Г-КСФ

1. Конъюгат трехветвистого ПЭГ-Г-КСФ следующей общей формулы (1):
в котором отношение связывания трехветвистого полиэтиленгликоля (ПЭГ) и Г-КСФ составляет 1:1 (моль/моль) и ПЭГ имеет среднюю молекулярную массу от 200 до 45000 Дальтон,
где n представляет собой целое число от 1 до 1000;
m представляет собой целое число от 10 до 1000;
2
S
2
S
2
S
Z представляет собой (CH) или (CH)NHCO(CH) в качестве линкера Г-КСФ и ПЭГ, где S представляет собой целое число от 1 до 6;
2
Y представляет собой амидную связь, образованную объединением NH-функциональной группы в Г-КСФ и функциональной группы производного ПЭГ.
2. Конъюгат по п.1, где ПЭГ имеет среднюю молекулярную массу от 20000 до 45000 Дальтон.
3. Конъюгат по п.1, где ПЭГ имеет среднюю молекулярную массу от 23000 до 43000 Дальтон.
4. Способ получения конъюгата трехветвистого ПЭГ-Г-КСФ общей формулы (1) по п.1, включающий формирование ковалентной связи производного трехветвистого ПЭГ следующей общей формулы (2) и Г-КСФ, где ПЭГ (полиэтиленгликоль) имеет среднюю молекулярную массу от 200 до 45000 Дальтон:
где n представляет собой целое число от 1 до 1000;
m представляет собой целое число от 10 до 1000;
2
S
2
S
2
S
Z представляет собой (CH) или (CH)NHCO(CH) в качестве линкера Г-КСФ и ПЭГ, где S представляет собой целое число от 1 до 6; и
функциональная группа, которая может химически реагировать с белками и пептидами, содержащими Г-КСФ, представляет собой N-гидроксисукцинимид.
5. Способ по п.4, где ПЭГ имеет среднюю молекулярную массу от 20000 до 45000 Дальтон.
6. Способ по п.4, где ПЭГ имеет среднюю молекулярную массу от 23000 до 43000 Дальтон.
7. Способ по п.4, где молярное отношение Г-КСФ к производному трехветвистого ПЭГ составляет от 1:0,5 до 1:50.
8. Способ по п.7, где молярное отношение Г-КСФ к производному трехветвистого ПЭГ в реакции составляет от 1:0,5 до 1:5.
9. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения симптомов, вызванных пониженной гематопоэтической функцией и пониженной иммунологической функцией, включающая конъюгат по любому из пп.1, 2 или 3 в качестве эффективного ингредиента.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, где симптомы, вызванные пониженной гематопоэтической функцией и пониженной иммунологической функцией, представляют собой солидный рак, нейтропению, вызванную противораковой химиотерапией опухоли кроветворной ткани, нейтропению, вызванную миелодиспластическим синдромом, нейтропению, вызванную апластической анемией, конгенитальную идиопатическую нейтропению и нейтропению, вызванную лечением вируса иммунодефицита человека.
11. Способ лечения нейтропении, предотвращения нейтропении или содействия увеличению числа нейтрофилов во время мобилизации гематопоэтических стволовых клеток в периферическую кровь и трансплантации гематопоэтических стволовых клеток, включающий введение конъюгата по любому из пп.1, 2 или 3 в качестве эффективного ингредиента.