НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
NEW COMPOUNDS AND THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES

Область техники изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые могут быть полезны при профилактике и/или лечении аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, связанных с нарушением обновления хряща, врожденных пороков развития хряща и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23. В частности, соединение по изобретению ингибирует JAK, семейство тирозинкиназ и, в частности, TYK2. Настоящее изобретение также относится к способам получения соединения по изобретению, фармацевтическим композициям, включающим соединение по изобретению, способам профилактики и/или лечения аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, связанных с нарушением обновления хряща, врожденных пороков развития хряща и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23 путем введения соединения по изобретению.
Уровень техники изобретения
Янус-киназы (JAK) представляют собой цитоплазматические тирозинкиназы, которые трансдуцируют передачу сигналов цитокинов от мембранных рецепторов к факторам транскрипции STAT. Описаны четыре члена семейства JAK, JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. После связывания цитокина с его рецептором представители семейства JAK ауто- и/или трансфосфорилируют друг друга с последующим фосфорилированием STAT, которые затем мигрируют в ядро, модулируя транскрипцию. Во внутриклеточной сигнальной трансдукции JAK-STAT задействованы интерфероны, большинство интерлейкинов, а также ряд цитокинов и эндокринных факторов, таких как EPO, TPO, GH, OSM, LIF, CNTF, GM-CSF и PRL. (Vainchenker et al., 2008)
Исследование комбинации генетических моделей и низкомолекулярных ингибиторов JAK выявило терапевтический потенциал ингибиторов JAK (JAKinibs) (Babon et al., 2014). В последнее десятилетие были разработаны JAKinib с различными степенями селективности по сравнению с членами семейства JAK. В частности, в то время как нацеливание на множество JAK не может быть вредным (Broekman et al., 2011), разработка селективных JAKinib была бы очень желательной для разработки курса лечения, адаптированного к потребностям пациента, несмотря на трудности, которые он представляет (Fabian et al., 2005). Например, в то время как ингибирование JAK2 оказалось полезным для лечения полицитемии и миелофиброза, наблюдался нежелательный эффект, связанный с ингибированием JAK2 (O’Shea and Plenge, 2012), что делает соединения с компонентами ингибирования JAK2 непригодными для лечения заболевания не опосредованного JAK2.
При использовании TYK2 нокаутированных мышей, было показано, что передача сигналов IL-6, IL-10, IL-11, IL12, IL-13, IL-19, IL-20, IL-22, IL-23, IL-27, IL-28, IL-29, IL-31, IL-35 и/или типа 1 интерферонов зависит от TYK2 (Schwartz et al., 2016). Однако недавно было показано, что, хотя JAK1 является ключевым фактором в передаче сигналов IFNα, IL6, IL10 и IL22, TYK2 участвует в передаче сигналов интерферонов типа I (включая IFNα, INFβ), IL23 и IL12 (Gillooly et al., 2016; Sohn et al., 2013). Поскольку активность IL12 и IL23 особенно повышена у пациентов с аутоиммунными заболеваниями (O’Shea and Plenge, 2012), такими как псориаз и/или воспалительные заболевания кишечника, селективное ингибирование TYK2 может быть особенно полезным при лечении этих заболеваний, избегая JAK2-зависимой передачи сигнала эритропоэтина (EPO) и тромбопоэтина (TPO) (Neubauer et al., 1998; Parganas et al., 1998).
Кроме того, TYK2, как сообщается, является мишенью для множества аутоиммунных расстройств, обеспечивая защиту от воспалительных заболеваний, а также диабета 2 типа с ограниченным воздействием на иммунную систему. (Dendrou et al., 2016)
Соответственно, остается потребность в новых соединениях, которые могли бы эффективно и селективно ингибировать ферменты JAK, в частности, TYK2, что позволило бы разработать конкретные методы лечения и дозы, адаптированные к патологии.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, полезным для профилактики и/или лечения аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, связанных с нарушением обновления хряща, врожденных пороков развития хряща и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23. В частности, соединение по изобретению ингибирует JAK, семейство тирозинкиназ и, в частности, TYK2. Настоящее изобретение также относится к способам получения соединения по изобретению, фармацевтическим композициям, включающим соединение по изобретению, способам профилактики и/или лечения аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, связанных с нарушением обновления хряща, врожденных пороков развития хряща и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23 путем введения соединения по изобретению.
Соответственно, в первом аспекте изобретения предоставлены соединения по изобретению, имеющие формулу (I):
где
Cy представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий один, два или три атома N;
1
2
2
2
6a
6b
6c
6d
L представляет собой простую связь, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S(O)-, -NR-, -C(=O)NR-, -S(O)NR- или -C(=O)NRS(O)-;
1
R представляет собой:
- H,
1-6
- C алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными
OH,
галогеном,
1-4
C алкокси,
7a
7b
-NRR,
-C(=O)OH-,
7c
7d
-C(=O)NRR,
1-4
-C(=O)OC алкилом или
4-8-членным моноциклическим гетероциклоалкилом, содержащим один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O;
3-7
1-4
- C циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими OH, C алкокси, или
11
- 4-9-членный моноциклический или спиробициклический или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил необязательно замещен одной или несколькими независимо выбранными группами R;
11
каждый R независимо представляет собой:
- OH,
- CN,
- галоген,
- оксо,
8a
8b
- -NRR,
3-7
- C циклоалкил,
1-4
1-4
9a
9b
- C алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными галогеном, OH, C алкокси, -NRR,
1-4
1-4
- C алкокси, необязательно замещенный одним C алкокси,
- 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O,
1-4
- -C(=O)OCалкил или
8c
1-4
- -NRC(=O)OCалкил;
2
R представляет собой
- галоген,
- CN, или
1-4
- C алкил;
индекс n равен 0 или 1;
2
4
L представляет собой O или -NR-,
3
R представляет собой
1-6
- C алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными
галогеном, или
3-7
C циклоалкилом,
5a
5b
- Фенил, замещенный одной группой R и одной или двумя независимо выбранными группами R,
5a
5b
- 6-членный гетероарил, содержащий один или два атома N, замещенный одной группой R и одной или двумя независимо выбранными группами R,
5a
5b
- 4-10-членный моноциклический или конденсированный, мостиковый или спиробициклический гетероциклоалкил, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S и O, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R и R, или
5a
5b
- 4-10-членный моноциклический или конденсированный, мостиковый или спиробициклический циклоалкил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R и R;
4
R представляет собой
- H,
1-4
1-4
- C алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными OH или C алкокси, или
3-7
- C циклоалкил;
5a
2
1-4
3
R представляет собой -CN, -SO-C алкил или -CF;
5b
1-4
3-7
каждый R независимо выбран из галогена, C алкила и C циклоалкила;
7a
7b
каждый R и R независимо выбран из
- H, и
1-4
10a
10b
- C алкила, необязательно замещенного одним -NRR; и
6a
6b
6c
6d
7c
7d
8a
8b
8c
9a
9b
10a
10b
каждый R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, и R независимо выбран из
1-4
H и C алкила.
В конкретном аспекте соединения по изобретению предусмотрены для применения в профилактике и/или лечении аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, связанных с нарушением обновления хряща, врожденных пороков развития хряща и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23.
Кроме того, также было неожиданно продемонстрировано, что соединения по изобретению проявляют улучшенную селективность по отношению к TYK2 по сравнению с другими членами семейства JAK, что может быть полезным при лечении заболеваний, связанных с IFNα, IL12 и/или IL23, в частности, аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз и/или воспалительные заболевания кишечника.
Кроме того, соединения по изобретению и их селективность в отношении TYK2 могут быть полезны для разработки специфических для пациента способов лечения и индивидуальных дозировок для пациента.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению и фармацевтический носитель, эксципиент или разбавитель. В конкретном аспекте фармацевтическая композиция может дополнительно содержать дополнительные терапевтически активные ингредиенты, подходящие для применения в комбинации с соединениями по изобретению. В более конкретном аспекте дополнительным терапевтически активным ингредиентом является средство для профилактики и/или лечения аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, связанных с нарушением обновления хряща, врожденных пороков развития хряща и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23.
Кроме того, соединения по изобретению, используемые в фармацевтических композициях и способах лечения, раскрытых в настоящем описании, являются фармацевтически приемлемыми в том виде, как они получены и использованы.
В дополнительном аспекте изобретения настоящее изобретение относится к способу лечения млекопитающего, в частности, человека, страдающего от состояния, выбранного из числа перечисленных в настоящем документе, и в частности, аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, связанных с нарушением обновления хряща, врожденных пороков развития хряща и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23, который включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или соединений изобретения, как описано в настоящем документе.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению и подходящий фармацевтический носитель, эксципиент или разбавитель для применения в медицине. В конкретном аспекте фармацевтическая композиция предназначена для применения в профилактике и/или лечении аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, связанных с нарушением обновления хряща, врожденных пороков развития хряща и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23.
В дополнительных аспектах настоящее изобретение относится к способам синтеза соединений по изобретению с репрезентативными протоколами и путями синтеза, раскрытыми ниже в настоящем документе.
Другие цели и преимущества станут очевидными для специалистов в данной области техники из рассмотрения нижеследующего подробного описания.
Понятно, что соединения по изобретению могут метаболизироваться с образованием биологически активных метаболитов.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 показан эффект тестируемого соединения по изобретению в день 1-5 на мышиной модели псориазоподобной эпидермальной гиперплазии по сравнению с носителем (закрашенные ромбы) и контрольной группой (закрашенные квадраты) при введении дозы q.d. (один раз в день) в дозе 3 мг/кг (крестики), 10 мг/кг (звездочки) и 30 мг/кг (закрашенные кружки).
Подробное описание изобретения
Определения
Следующие термины имеют значения, представленные ниже, и являются полезными для понимания описания и предполагаемого объема настоящего изобретения.
При описании изобретения, которое может включать соединения, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы использования таких соединений и композиций, нижеследующие термины, если они присутствуют, имеют следующие значения, если не указано иное. Следует также понимать, что при описании в настощем документе, любой из фрагментов, определенных ниже, может быть замещен различными заместителями, и что соответствующие определения предназначены для включения таких замещенных фрагментов в пределах их объема, как представлено ниже. Если не указано иное, термин «замещенный» должен быть определен, как изложено ниже. Кроме того, следует понимать, что термины «группы» и «радикалы» могут считаться взаимозаменяемыми при использовании в настоящем описании.
Формы единственного числа могут использоваться в настоящем описании для обозначения одного или более чем одного (то есть, по меньшей мере, одного) грамматических объектов предмета. В качестве примера, «аналог» означает один аналог или более чем один аналог.
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
2
3
2
3
3
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
3
3
2
2
3
«Алкил» означает линейный или разветвленный алифатический углеводород, имеющий указанное количество атомов углерода. Конкретные алкильные группы имеют от 1 до 6 атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода. Разветвленный означает, что одна или несколько алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к линейной алкильной цепи. Характерные алкильные группы представляют собой метил (-CH), этил (-CH-CH), н-пропил (-CH-CH-CH), изопропил (-CH(CH)), н-бутил (-CH-CH-CH-CH), трет-бутил (-CH-C(CH)), втор-бутил (-CH-CH(CH)), н-пентил (-CH-CH-CH-CH-CH), н-гексил (-CH-CH-CH-CH-CH-CH), и 1,2-диметилбутил (-CHCH)-C(CH)H-CH-CH). Характерные алкильные группы имеют от 1 до 4 атомов углерода.
2
2
2
3
2
«Алкенил» относится к одновалентным олефиновым (ненасыщенным) углеводородным группам с указанным числом атомов углерода. Характерный алкенил имеет от 2 до 8 атомов углерода, и более конкретно, от 2 до 6 атомов углерода, которые могут быть линейными или разветвленными и иметь по меньшей мере 1 и особенно от 1 до 2 центров олефиновой ненасыщенности. Характерные алкенильные группы включают этенил (-CH=CH), н-пропенил (-CHCH=CH), изопропенил (-C(CH)=CH) и тому подобное.
2
2
2
3
«Алкилен» относится к двухвалентным алкеновым радикальным группам, имеющим указанное число атомов углерода, в частности, имеющим от 1 до 6 атомов углерода и, более конкретно, от 1 до 4 атомов углерода, которые могут быть неразветвленными или разветвленными. Этот термин иллюстрируется такими группами, как метилен (-CH-), этилен (-CH-CH-) или -CH(CH)- и тому подобное.
2
3
«Алкинилен» относится к двухвалентным алкинильным радикальным группам, имеющим указанное число атомов углерода и число тройных связей, в частности, от 2 до 6 атомов углерода и более конкретно от 2 до 4 атомов углерода, которые могут быть неразветвленными или разветвленными. Этот термин иллюстрируется такими группами, как -C≡C-, -CH-C≡C- и -C(CH)H-C≡CH-.
1-6
«Алкокси» относится к группе О-алкил, где алкильная группа имеет указанное число атомов углерода. В частности, термин относится к группе -O-C алкил. Характерными алкоксигруппами являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексокси и 1,2-диметилбутокси. Характерными алкоксигруппами являются низший алкокси, т.е. с 1-6 атомами углерода. Другие характерные алкоксигруппы имеют от 1 до 4 атомов углерода.
2
«Амино» относится к радикалу -NH.
«Арил» относится к одновалентной ароматической углеводородной группе, получаемой путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. В частности, арил относится к ароматической кольцевой структуре, моноциклической или конденсированной полициклической, с указанным числом кольцевых атомов. В частности, термин включает группы, которые включают от 6 до 10 членов кольца. Характерные арильные группы включают фенил и нафтил.
«Циклоалкил» относится к неароматической углеводородной кольцевой структуре, моноциклической, конденсированной полициклической, мостиковой полициклической или спироциклической, с указанным числом кольцевых атомов. Циклоалкил может иметь от 3 до 12 атомов углерода, в частности, от 3 до 10 и более конкретно от 3 до 7 атомов углерода. Такие циклоалкильные группы включают, в качестве примера, одноцепочечные структуры, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
«Циано» относится к радикалу -CN.
«Гало» или «галоген» относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) и йоду (I). Характерные группы галогенов представляют собой фтор или хлор.
«Гетеро» при использовании для описания соединения или группы, присутствующей в соединении, означает, что один или несколько атомов углерода в соединении или группе были заменены гетероатомом азота, кислорода или серы. Гетеро может быть применен к любой из гидрокарбильных групп, описанных выше, таких как алкил, например, гетероалкил, циклоалкил, например, гетероциклоалкил, арил, например, гетероарил и тому подобное, имеющей от 1 до 4 и особенно от 1 до 3 гетероатомов, более типично 1 или 2 гетероатома, например, один гетероатом.
«Гетероарил» означает ароматическую кольцевую структуру, моноциклическую или конденсированную полициклическую, которая включает один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из О, N и S, и указанное число кольцевых атомов. В частности, ароматическая кольцевая структура может иметь от 5 до 9 членов кольца. Гетероарильная группа может представлять собой, например, пятичленное или шестичленное моноциклическое кольцо или конденсированную бициклическую структуру, образованную из конденсированных пяти и шестичленных колец или двух конденсированных шестичленных колец или, в качестве дополнительного примера, двух конденсированных пятичленных колец. Каждое кольцо может содержать до около четырех гетероатомов, типично выбранных из азота, серы и кислорода. Типично, гетероарильное кольцо содержит до 4 гетероатомов, более типично, до 3 гетероатомов, в основном, до 2, например, один гетероатом. В одном варианте осуществления гетероарильное кольцо содержит, по меньшей мере, один кольцевой атом азота. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или по существу неосновными, как в случае азота индола или пиррола. Как правило, количество основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые заместители аминогруппы кольца, должно быть меньше пяти.
Примеры пятичленных моноциклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, группы пирролила, фуранила, тиофенила, имидазолила, фуразанила, оксазолила, оксадиазолила, оксатриазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиразолила, триазолила и тетразолила.
Примеры шестичленных моноциклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил и триазинил.
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих пятичленное кольцо, конденсированное с другим пятичленным кольцом, включают, но не ограничиваются ими, имидазотиазолил и имидазоимидазолил.
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих шестичленное кольцо, конденсированное с пятичленным кольцом, включают, но не ограничиваются ими, бензофуранил, бензотиофенил, бензоимидазолил, бензоксазолил, изобензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, изобензофуранил, индолил, изоиндолил, индолизинил, пуринил (например, аденин, гуанин), индазолил, пиразолопиримидинил, триазолопиримидинил и пиразолопиридинил.
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два конденсированных шестичленных кольца, включают, но не ограничиваются ими, хинолинил, изохинолинил, пиридопиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил и птеридинил. Конкретные гетероарильные группы представляют собой группы, полученные из тиофенила, пирролила, бензотиофенила, бензофуранила, индолила, пиридинила, хинолинила, имидазолила, оксазолила и пиразинила.
Примеры типичных гетероарилов включают следующие:
где каждый Y выбран из >C=O, NH, O и S.
«Гетероциклоалкил» означает неароматическую полностью насыщенную кольцевую структуру, моноциклическую, конденсированную полициклическую, спироциклическую или мостиковую полициклическую, которая включает один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из О, N и S, и указанное число кольцевых атомов. Гетероциклоалкильная кольцевая структура может иметь от 4 до 12 членов кольца, в частности, от 4 до 10 членов кольца и более конкретно от 4 до 7 членов кольца. Каждое кольцо может содержать до четырех гетероатомов, обычно выбранных из азота, серы и кислорода. Обычно гетероциклоалкильное кольцо будет содержать до 4 гетероатомов, более типично до 3 гетероатомов, более обычно до 2, например, один гетероатом. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются ими, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), тетрагидрофуранил (например, 1-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидрофуранил и 3-тетрагидрофуранил), тетрагидротиофенил (например, 1-тетрагидротиофенил, 2-тетрагидротиофенил и 3-тетрагидротиофенил), пиперидинил (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), тетрагидропиранил (например, 4-тетрагидропиранил), тетрагидротиопиранил (например, 4-тетрагидротиопиранил), морфолинил, тиоморфолинил, диоксанил или пиперазинил.
Как используется в настоящем документе, термин «гетероциклоалкенил» означает «гетероциклоалкил», который содержит по меньшей мере одну двойную связь. Конкретные примеры гетероциклоалкенильных групп показаны в следующих иллюстративных примерах:
2
2
где каждый W выбран из CH, NH, O и S; each Y выбран из NH, O, C(=O), SO и S; и каждый Z выбран из N и CH.
Конкретные примеры моноциклических колец показаны в следующих иллюстративных примерах:
2
где каждый W и Y независимо выбран из -CH-, -NH-, -O- и -S-.
Конкретные примеры конденсированных бициклических колец показаны в следующих иллюстративных примерах:
2
где каждый W и Y независимо выбран из -CH-, -NH-, -O- и -S-.
Конкретные примеры мостиковых бициклических колец показаны в следующих иллюстративных примерах:
2
где каждый W и Y независимо выбран из -CH-, -NH-, -O- и -S- и каждый Z выбран из N и CH.
Конкретные примеры спироциклических колец показаны в следующих иллюстративных примерах:
2
где каждый Y выбран из -CH-, -NH-, -O- и -S-.
«Гидроксил» относится к радикалу -OH.
«Оксо» относится к радикалу =O.
«Замещенный» относится к группе, в которой один или несколько атомов водорода каждый независимо замещен одинаковыми или различными заместителем(ями).
3
«Сульфо» или «сульфоновая кислота» относится к радикалу, такому как -SOH.
«Тиол» относится к группе -SH.
Как используется в настоящем документе, термин «замещенный одним или несколькими» относится к одному-четырем заместителям. В одном варианте осуществления это относится к одному-трем заместителям. В дополнительных вариантах осуществления это относится к одному или двум заместителям. В еще одном варианте осуществления это относится к одному заместителю.
1-6
«Тиоалкокси» относится к группе -S-алкил, где алкильная группа имеет указанное число атомов углерода. В частности, термин относится к группе -S-C алкил. Конкретными тиоалкоксигруппами являются тиометокси, тиоэтокси, н-тиопропокси, изотиопропокси, н-тиобутокси, трет-тиобутокси, втор-тиобутокси, н-тиопентокси, н-тиогексокси и 1,2-диметилтиобутокси. Конкретными тиоалкоксигруппами являются низшие тиоалкокси, т.е. с 1-6 атомами углерода. Другие конкретные алкоксигруппы имеют от 1 до 4 атомов углерода.
Специалисту в области органического синтеза понятно, что максимальное количество гетероатомов в стабильном, химически реальном гетероциклическом кольце, будь оно ароматическим или неароматическим, определяется размером кольца, степенью ненасыщенности и валентностью гетероатомов. Вообще, гетероциклическое кольцо может иметь от одного до четырех гетероатомов при условии, что гетероароматическое кольцо является химически реальным и стабильным.
«Фармацевтически приемлемый» означает одобренный или одобряемый регулирующим органом Федерального правительства или правительства штата или соответствующим органом в странах, отличных от Соединенных Штатов, или указанный в Фармакопее США или другой общепризнанной фармакопее для использования на животных, и в частности, на людях.
«Фармацевтически приемлемая соль» относится к соли соединения по изобретению, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает требуемой фармакологической активностью исходного соединения. В частности, такие соли нетоксичны, могут представлять собой аддитивные соли неорганических или органических кислот и аддитивные соли оснований. В частности, такие соли включают: (1) аддитивные соли кислот, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводродная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2,2,2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и подобные; или (2) соли, образующиеся, когда кислотный протон присутствует в исходном соединении, либо замещен ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; либо координирован с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтиноламин, N-метилглюкамин и подобные. Кроме того, соли включают, только для примера, натрий, калий, кальций, магний, аммоний, тетраалкиламмоний и подобные и, если соединение содержит основную функциональность, соли нетоксических органических или неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат и подобные. Термин "фармацевтически приемлемый катион" относится к приемлемому катионному противоиону кислотной функциональной группы. Примерами таких катионов являются катионы натрия, калия, кальция, магния, аммония, тетраалкиламмония и подобные.
«Фармацевтически приемлемый носитель» относится к разбавителю, адъюванту, эксципиенту или носителю, с которым вводят соединение по изобретению.
in vivo
«Пролекарства» относится к соединениям, включающим производные соединений по изобретению, которые имеют отщепляемые группы и при сольволизе или в физиологических условиях становятся соединениями по изобретению, которые являются фармацевтически активными . Такие примеры включают, но не ограничиваются ими, производные холинового эфира и тому подобное, сложные эфиры N-алкилморфолина и тому подобное.
Термин «сольват» относится к формам соединения, связанного с растворителем, обычно получаемым по реакции сольволиза. Это физическое взаимодействие включает водородное связывание. Обычные растворители включают воду, EtOH, уксусную кислоту и тому подобное. Соединения по изобретению могут быть получены, например, в кристаллическом виде и могут быть сольватированы или гидратированы. Подходящие сольваты включают фармацевтически приемлемые сольваты, такие как гидраты, и дополнительно включают стехиометрические сольваты и нестехиометрические сольваты. В некоторых случаях сольват можно выделить, например, когда в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества включена одна или более молекул растворителя. «Сольват» включает и жидкую фазу, и выделяемые сольваты. Типичные сольваты включают гидраты, этанолаты и метанолаты.
«Субъект» включает людей. Термины «человек», «пациент» и «субъект» используются в настоящем документе взаимозаменяемо.
«Эффективное количество» означает количество соединения по изобретению, которое при введении субъекту для лечения заболевания является достаточным для осуществления такого лечения заболевания. «Эффективное количество» может варьироваться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, и возраста, массы и т.д. субъекта, подлежащего лечению.
«Предотвращение» или «предупреждение» относится к снижению риска возникновения или развития заболевания или нарушения (т.е. созданию причин неразвития, по меньшей мере, одного из клинических симптомов заболевания у субъекта, который подвержен воздействию агента, вызывающего заболевание, или предрасположен к заболеванию, до начала заболевания.
Термин «профилактика» связан с термином «предупреждение» и относится к мере или процедуре, целью которой является скорее предупреждение, чем лечение заболевания или исцеление. Неограничивающие примеры профилактических мер могут включать введение вакцин; введение гепарина с низкой молекулярной массой пациентам клиники при риске тромбоза вследствие, например, иммобилизации; и введение противомалярийного средства, такого как хлорохин, перед посещением географического региона, где малярия является эпидемическим заболеванием или велик риск заражения малярией.
Термин «терапия» или «лечение» любого заболевания или расстройства в одном варианте осуществления касается улучшения заболевания или расстройства (т.е. задержки заболевания или снижения проявления, степени или тяжести, по меньшей мере, одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления «терапия» или «лечение» относится к улучшению, по меньшей мере, одного физического параметра, который может быть не заметен субъекту. Еще в одном варианте осуществления «терапия» или «лечение» касается модулирования заболевания или расстройства, физического (например, стабилизации заметного симптома), физиологического (например, стабилизации физического параметра) или обоих. В другом варианте осуществления «терапия» или «лечение» относится к замедлению прогрессирования заболевания.
Как используется в настоящем документе, термин «аллергическое заболевание(я)» относится к группе состояний, характеризующихся нарушением гиперчувствительности иммунной системы, включая аллергическое заболевание дыхательных путей (например, астма, ринит), синусит, экзема и крапивница, а также пищевые аллергии или аллергия на яд насекомых.
Как используется в настоящем документе, термин «астма», используемый в настоящем документе, относится к любому заболеванию легких, характеризующемуся изменениями потока газа в легких, связанными с сужением дыхательных путей по любой причине (внутренняя, внешняя или обе; аллергическая или неаллергическая). Термин астма может использоваться с одним или несколькими прилагательными для указания причины.
Как используется в настоящем документе, термин «воспалительное заболевание(я)» относится к группе состояний, включая ревматоидный артрит, остеоартрит, ювенильный идиопатический артрит, псориаз, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, аллергическое заболевание дыхательных путей (например, астму, ринит), хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), воспалительные заболевания печени (например, первичный билиарный холангит (ПБХ) и/или первичный склерозирующий холангит (ПСХ)), воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит), обусловленные эндотоксином болезненные состояния (например, осложнения после операции шунтирования или хронические эндотоксиновые состояния, способствующие, например, хронической сердечной недостаточности), и родственные заболевания, затрагивающие хрящ, такие как болезнь суставов. Конкретно, термин относится к ревматоидному артриту, остеоартриту, аллергическому заболеванию дыхательных путей (например, астма), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и воспалительным заболеваниям кишечника. Более конкретно, термин относится к ревматоидному артриту, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), первичному билиарному холангиту (ПБХ), первичному склерозирующему холангиту (ПСХ) и воспалительным заболеваниям кишечника. Еще более конкретно термин относится к ревматоидному артриту, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и воспалительным заболеваниям кишечника.
Как используется в настоящем документе, термин «метаболическое заболевание(я)» относится к группе состояний, связанных со способностью организма перерабатывать определенные питательные вещества и витамины. Нарушения обмена веществ включают фенилкетонурию (ФКУ), диабет II типа, гиперлипидемию, подагру и рахит. Конкретным примером нарушений обмена веществ является диабет II типа и/или ожирение.
Как используется в настоящем документе, термин «аутовоспалительное заболевание(я)» относится к группе заболеваний, включающей криопирин-ассоциированные периодические синдромы (КАПС), семейную средиземноморскую лихорадку (ССЛ) и периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS), болезнь Бехчета, ювенильный идиопатический артрит с системным началом (SJIA) или болезнь Стилла.
например,
Как используется в настоящем документе, термин «аутоиммунное заболевание(я)» относится к группе заболеваний, включая обструктивное заболевание дыхательных путей, включая такие состояния, как ХОБЛ, астма (например, наследственная бронхиальная астма, приобретенная бронхиальная астма, индуцированная пылью астма, инфантильная астма), в частности, хроническая или запущенная астма (например, поздняя астма и гиперреактивность дыхательных путей), бронхит, включая бронхиальную астму, системная красная волчанка (СКВ), кожная красная волчанка, волчаночный нефрит, дерматомиозит, синдром Шегрена, рассеянный склероз, псориаз, синдром сухого глаза, сахарный диабет I типа и связанные с ним осложнения, атопическая экзема (атопический дерматит), тироидит (тиреоидит Хашимото и аутоиммунный тиреоидит), контактный дерматит и кроме того зудящий дерматит, воспалительное заболевание кишечника ( болезнь Крона и язвенный колит), интерферонопатия, атеросклероз и боковой амиотрофический склероз. В частности, термин относится к ХОБЛ, астме, системной красной волчанке, сахарному диабету I типа, интерферонопатии и воспалительному заболеванию кишечника.
Как используется в настоящем документе, термин «пролиферативное заболевание(я)» относится к таким состояниям, как рак (например, лейомиосаркома матки или рак предстательной железы), миелопролиферативные нарушения (например, полицитемия, эссенциальный тромбоцитоз и миелофиброз), лейкоз (например, острый миелоидный лейкоз, острый и хронический лимфобластный лейкоз), множественная миелома, псориаз, рестеноз, склеродермия или фиброз. В частности, термин относится к раку, лейкозу, множественной миеломе и псориазу.
Как используется в настоящем документе, термин «рак» относится к злокачественному или доброкачественному росту клеток кожи или в органах тела, например, но не ограничиваясь этим, в молочной железе, простате, легких, почке, поджелудочной железе, желудке или кишечнике. Рак имеет тенденцию проникать в смежную ткань и распространяться (давать метастазы) в отдаленных органах, например, костях, печени, легких или головном мозге. Как используется в настоящем документе, термин “рак” включает как типы клеток метастатических опухолей (таких как, но не ограничиваясь ими, меланома, лимфома, лейкоз, фибросаркома, рабдомиосаркома и мастоцитома) так и такие типы карциномы тканей (такие как, но не ограничиваясь ими, колоректальный рак, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, рак почек, рак желудка, глиобластома, первичный рак печени, рак яичников, рак простаты и лейомиосаркома матки). В частности, термин «рак» относится к острому лимфобластному лейкозу, острой миелоидной лейкемии, адренокортикальной карциноме, раку анального канала, раку аппендикса, астроцитомам, атипичной тератоидной/рабдоидной опухоли, базальноклеточной карциноме, раку желчных протоков, раку мочевого пузыря, раку костей (остеосаркома и злокачественная фиброзная гистиоцитома), глиоме ствола головного мозга, опухолям головного мозга, опухолям головного и спинного мозга, раку молочной железы, бронхиальным опухолям, лимфоме Беркитта, раку шейки матки, хроническому лимфолейкозу, хроническому миелоидному лейкозу, раку толстой кишки, колоректальному раку, краниофарингиоме, кожной Т-клеточной лимфоме, эмбриональной опухоли, раку эндометрия, эпендимобластоме, эпендимоме, раку пищевода, опухолям семейства саркомы Юинга, раку глаз, ретинобластоме, раку желчного пузыря, раку желудочно-кишечного тракта (желудка), желудочно-кишечной карциноидной опухоли, гастроинтестинальной стромальной опухоли (GIST), гастроинтестинальной опухоли стромальной клетки, эмбрионально-клеточной опухоли, глиоме, волосатоклеточному лейкозу, раку головы и шеи, гепатоцеллюлярному раку (рак печени), лимфоме Ходжкина, гипофарингиальному раку, интраокулярной меланоме, инсулиномам (эндокринные опухоли поджелудочной железы), саркоме Капоши, раку почки, гистиоцитозу из клеток Лангерганса, раку гортани, лейкозу, острому лимфобластному лейкозу, острому миелоидному лейкозу, хроническому лимфолейкозу, хроническому миелоидному лейкозу, волосатоклеточному лейкозу, раку печени, немелкоклеточному раку легкого, мелкоклеточному раку легкого, лимфоме Беркитта, кожной Т-клеточной лимфоме, лимфоме Ходжкина, неходжкинской лимфоме, лимфоме, макроглобулинемии Вальденстрема, медуллобластоме, медуллоэпителиоме, меланоме, мезотелиоме, раку ротовой полости, хроническому миелоидному лейкозу, миелоидному лейкозу, множественной миеломе, раку носоглотки, нейробластоме, неходжкинской лимфоме, немелкоклеточному раку легкого, раку ротовой полости, раку ротоглотки, остеосаркоме, злокачественной фиброзной гистиоцитоме кости, раку яичников, эпителиальному раку яичников, эмбрионально-клеточной опухоли яичников, злокачественной опухоли яичника с низким потенциалом, раку поджелудочной железы, папилломатозу, раку паращитовидных желез, раку полового члена, фарингеальному раку, опухоли паренхимы шишковидной железы средней степени дифференцировки, пинеобластоме и супратенториальным примитивным нейроэктодермальным опухолям, опухоли гипофиза, плазмоклеточной опухоли/множественной миеломе, плевролегочной бластоме, первичной лимфоме центральной нервной системы, раку предстательной железы, раку прямой кишки, почечно-клеточному раку (почки), ретинобластоме, рабдомиосаркоме, раку слюнных желез, саркоме, опухоли семейства саркомы Юинга, саркоме, Капоши, синдрому Сезари, раку кожи, мелкоклеточному раку легкого, раку тонкой кишки, саркоме мягких тканей, плоскоклеточному раку, раку желудка (желудочно-кишечного тракта), супратенториальным примитивным нейроэктодермальным опухолям, Т-клеточной лимфоме, раку яичка, раку горла, тимоме и раку вилочковой железы, раку щитовидной железы, раку уретры, раку матки, саркоме матки, раку влагалища, раку вульвы, макроглобулинемии Вальденстрема, и опухоли Вильмса
Как используется в настоящем документе, термин «лейкоз» относится к неопластическим заболеваниям крови и кроветворных органов. Такие заболевания могут вызвать нарушение функции костного мозга и иммунной системы, что делает хозяина очень восприимчивым к инфекции и кровотечению. В частности, термин «лейкоз» относится к острому миелоидному лейкозу (AML), острому лимфобластному лейкозу (ALL) и хроническому лимфобластному лейкозу (CLL).
Как используется в настоящем документе, термин «отторжение при трансплантации» относится к острому или хроническому отторжению алло- или ксенотрансплантатов клеток, тканей или твердых органов, например, островков Лангерганса, стволовых клеток, костного мозга, кожи, мышцы, корнеальной ткани, нейронной ткани, сердца, легкого, комбинированного сердца-легкого, почки, печени, кишечника, поджелудочной железы, трахеи или пищевода или реакциям "трансплантант против хозяина".
Как используется в настоящем документе, термин «заболевания, связанные с нарушением обновления хряща» включает такие состояния, как остеоартрит, псориатический артрит, ювенильный ревматоидный артрит, подагрический артрит, септический или инфекционный артрит, реактивный артрит, симпатическая рефлекторная дистрофия, альдодистрофия, синдром Тиондзе или стоимость синдром Титце или реберный хондрит, фибромиалгия, остеохондрит, нейрогенный или нейропатический артрит, артропатия, эндемические формы артрита, подобные деформирующему эндемическому остеоартриту, болезнь Mseleni и болезнь Handigodu; дегенерацию, являющуюся результатом фибромиалгии, системную красную волчанку, склеродермию и анкилозирующий спондилит. В конкретном варианте осуществления термин относится к анкилозирующему спондилиту.
Как используется в настоящем документе, термин «врожденный порок(и) развития хряща» включает такие состояния, как наследственный хондролиз, хондродисплазия и псевдохондродисплазия, в частности, но без ограничения, микротию, анотию, метафизарную хондродисплазию и родственные нарушения.
Как используется в настоящем документе, термин «заболевание(я), связанное с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23, включает состояния, такие как системная и кожная красная волчанка, волчаночный нефрит, дерматомиозит, синдром Шегрена, псориаз, ревматоидный артрит, псориатический артрит, рассеянный склероз, трисомия 21 и/или болезнь Крона.
«Соединение(я) по настоящему изобретению» и эквивалентные выражения предназначены для охвата соединений формулы(формул), как описано в настоящем документе, причем это выражение включает фармацевтически приемлемые соли и сольваты, например, гидраты и сольваты фармацевтически приемлемых солей, где контекст это допускает. Аналогично, ссылка на промежуточные соединения, независимо от того, заявлены они сами или нет, предназначена для охвата их солей и сольватов, где контекст это допускает.
1
8
Когда в настоящем описании указаны диапазоны, например (но без ограничения) C- алкил, то при упоминании диапазона должно быть обосновано представление каждого члена указанного диапазона.
1
8
2
8
6
10
6
10
1-4
Другие производные соединений по настоящему изобретению обладают активностью в обеих формах, в виде кислоты и производных кислоты, но кислоточувствительная форма часто предлагает преимущества растворимости, тканевой совместимости или замедленного высвобождения в организме млекопитающего (Bundgard, H, 1985). Пролекарства включают производные кислот, хорошо известные специалистам в данной области, такие как, например, сложные эфиры, получаемые взаимодействием исходной кислоты с подходящим спиртом, или амиды, получаемые взаимодействием исходного кислотного соединения с замещенным или незамещенным амином, или ангидриды кислот, или смешанные ангидриды. Особо полезными пролекарствами являются простые алифатические или ароматические сложные эфиры, амиды и ангидриды, производные кислотных групп, подвешенных на соединениях по изобретению. В некоторых случаях желательно получить пролекарства типа двойного сложного эфира, такие как (ацилокси)алкиловые сложные эфиры или ((алкоксикарбонил)окси)алкиловые сложные эфиры. Конкретными такими пролекарствами являются сложные эфиры C- алкила, C- алкенила, C- необязательно замещенного арила, и (C-арил)-(C алкил) соединений по изобретению.
Настоящее изобретение включает все изотопные формы соединений по изобретению, представленных в настоящем документе, будь то в форме (i) где все атомы с данным атомным номером имеют массовое число (или смесь массовых чисел), которое преобладает в природе (упомянутое в настоящем документе как «природная изотопная форма»), или (ii) где один или несколько атомов заменены атомами, имеющими то же атомное число, но массовое число, отличающееся от массового числа атомов, которое преобладает в природе (называемое в настоящем документе «неприродный вариант изотопной формы»). Понятно, что атом может встречаться в природе как смесь массовых чисел. Термин «неприродный вариант изотопной формы» также включает варианты осуществления, в которых пропорция атома данного атомного номера, имеющего массовое число, встречающееся в природе реже (называемое в настоящем документе «необычным изотопом»), была увеличена относительно той, которая встречается в природе, например, до уровня >20%, >50%, >75%, >90%, >95% или >99% по количеству атомов этого атомного номера (последний вариант осуществления называется «изотопно-обогащенной вариантной формой»). Термин «неприродный вариант изотопной формы» также включает варианты осуществления, в которых пропорция необычного изотопа была уменьшена относительно той, которая встречается в природе. Изотопные формы могут включать радиоактивные формы (то есть они включают радиоизотопы) и нерадиоактивные формы. Радиоактивные формы, как правило, представляют собой изотопно-обогащенные вариантные формы.
2
11
13
14
13
15
15
17
18
32
35
36
37
18
123
125
Таким образом, неприродный вариант изотопной формы соединения может содержать один или несколько искусственных или необычных изотопов, таких как дейтерий (H или D), углерод-11 (C), углерод-13 (C), углерод-14 (C), азот-13 (N), азот-15 (N), кислород-15 (O), кислород-17 (O), кислород-18 (O), фосфор-32 (P), сера-35 (S), хлор-36 (Cl), хлор-37 (Cl), фтор-18 (F) йод-123 (I), йод-125 (I), в одном или нескольких атомах или может включать увеличенную пропорцию указанных изотопов по сравнению с пропорцией, которая преобладает в природе в одном или нескольких атомах.
3
14
2
11
18
15
13
in vivo
Неприродные варианты изотопных форм, содержащие радиоизотопы, могут, например, использоваться для исследований распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы тритий, т.е. H, и углерод-14, т.е. C, особенно полезны для этой цели с точки зрения простоты их включения и легкости детектирования. Неприродные варианты изотопных форм, которые включают дейтерий, т.е. H или D, могут давать определенные терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например, увеличенным периодом полувыведения  или сниженными требованиями к дозировке, и, следовательно, могут быть предпочтительными в некоторых обстоятельствах. Кроме того, могут быть получены неприродные варианты изотопных форм, которые включают позитрон-испускающие изотопы, такие как C, F, О и N, и будут полезны при исследованиях методом позитронно-эмиссионной топографии (PET) с целью исследования степени занятости рецепторов субстратом.
Понятно также, что соединения, которые имеют одинаковые молекулярные формулы, но различаются по природе или последовательностью связывания своих атомов или расположением своих атомов в пространстве, называются «изомерами». Изомеры, которые различаются расположением своих атомов в пространстве, называются «стереоизомерами».
Стереоизомеры, которые не являются зеркальными изображениями друг друга, называются «диастереомерами», и те стереомеры, которые являются зеркальными изображениями, не совмещаемыми при наложении друг на друга, называются «энантиомерами». Если соединение имеет асимметрический центр, например, связанный с четырьмя различными группами, то возможна пара энантиомеров. Энантиомер может характеризоваться абсолютной конфигурацией его асимметрического центра, и его описывают по правилам R- и S-последовательности Кана и Прелога или способом, при котором молекула вращает плоскость поляризованного света, и означают как правовращающий или левовращающий (т.е. как (+) или (-)-изомеры, соответственно). Хиральное соединение может существовать в виде индивидуального энантиомера или или в виде их смеси. Смесь, содержащая равные пропорции энантиомеров, называется «рацемической смесью».
«Таутомеры» относится к соединениям, которые являются взаимозаменяемыми формами специфической структуры соединения и которые отличаются смещением атомов водорода и электронов. Таким образом, две структуры могут находиться в равновесии при движении π электронов и атома (обычно H). Например, енолы и кетоны являются таутомерами, так как они быстро взаимопревращаются при обработке кислотой или основанием. Другим примером таутомерии являются аци- и нитро-формы фенилнитрометана, которые также образуются при обработке кислотой или основанием.
Таутомерные формы могут быть существенными для достижения оптимальной химической реактивности и биологической активности представляющего интерес соединения.
Соединения по изобретению могут иметь один или несколько асимметричных центров; поэтому такие соединения могут быть получены в виде отдельных (R)- или (S)- стереоизомеров или в виде их смесей.
Если не указано иное, подразумевается, что описание или наименование конкретного соединения в описании и формуле изобретения включает как отдельные энантиомеры, так и их смеси, рацемические или иных. Методы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области.
Понятно, что соединения по изобретению могут метаболизироваться с образованием биологически активных метаболитов.
Изобретение
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые могут быть полезны при профилактике и/или лечении аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, связанных с нарушением обновления хряща, врожденных пороков развития хряща и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23. В частности, соединение по изобретению ингибирует JAK, семейство тирозинкиназ и, в частности, TYK2. Настоящее изобретение также относится к способам получения соединения по изобретению, фармацевтическим композициям, включающим соединение по изобретению, способам профилактики и/или лечения аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, связанных с нарушением обновления хряща, врожденных пороков развития хряща и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23, путем введения соединения по изобретению.
Соответственно, в первом аспекте изобретения предоставлены соединения по изобретению, имеющие формулу (I):
где
Cy представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий один, два или три атома N;
1
2
2
2
6a
6b
6c
6d
L представляет собой простую связь, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S(O)-, -NR-, -C(=O)NR-, -S(O)NR- или -C(=O)NRS(O)-;
1
R представляет собой:
- H,
1-6
- C алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными
OH,
галогеном,
1-4
C алкокси,
7a
7b
-NRR,
-C(=O)OH-,
7c
7d
-C(=O)NRR,
1-4
-C(=O)OC алкилом, или
4-8-членным моноциклическим гетероциклоалкилом, содержащим один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O;
3-7
1-4
- C циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими OH, C алкокси, или
11
- 4-9-членный моноциклический или спиробициклический или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил необязательно замещен одной или несколькими независимо выбранными группами R;
11
каждый R независимо представляет собой:
- OH,
- CN,
- галоген,
- оксо,
8a
8b
- -NRR,
3-7
- C циклоалкил,
1-4
1-4
9a
9b
- C алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными галогеном, OH, C алкокси, -NRR,
1-4
1-4
- C алкокси, необязательно замещенный одним C алкокси,
- 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O,
1-4
- -C(=O)OCалкилом или
8c
1-4
- -NRC(=O)OCалкил;
2
R представляет собой
- галоген,
- CN, или
1-4
- C алкил;
индекс n равен 0 или 1;
2
4
L представляет собой O или -NR-,
3
R представляет собой
1-6
- C алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными
галогеном, или
3-7
C циклоалкилом,
5a
5b
- Фенил, замещенный одной группой R и одной или двумя независимо выбранными группами R,
5a
5b
- 6-членный гетероарил, содержащий один или два атома N, замещенный одной группой R и одной или двумя независимо выбранными группами R,
5a
5b
- 4-10-членный моноциклический или конденсированный, мостиковый или спиробициклический гетероциклоалкил, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S и O, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R и R, или
5a
5b
- 4-10-членный моноциклический или конденсированный, мостиковый или спиробициклический циклоалкил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R и R;
4
R представляет собой
- H,
1-4
1-4
- C алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными OH или C алкокси, или
3-7
- C циклоалкил;
5a
2
1-4
3
R представляет собой -CN, -SO-C алкил или -CF;
5b
1-4
3-7
каждый R независимо выбран из галогена, C алкила и C циклоалкила;
7a
7b
каждый R и R независимо выбран из
- H, и
1-4
10a
10b
- C алкила, необязательно замещенного одним -NRR; и
6a
6b
6c
6d
7c
7d
8a
8b
8c
9a
9b
10a
10b
каждый R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, и R независимо выбран из
1-4
H и C алкила.
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
4
4
4
4
В другом варианте осуществления соединение по изобретению соответствует формуле I, где L представляет собой -NR, где R имеет значения как описано ранее. В конкретном варианте осуществления R представляет собой H. В другом конкретном варианте осуществления R представляет собой -CH, -CH-CH-CH-OH, -CH-CHOH-CH, -CH-CH-CH-OCH или циклопропил.
2
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует формуле I, где L представляет собой O.
3
3
1-6
3
2
3
3
3
2
3
3
3
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует формуле I, где R представляет собой C алкил. В конкретном варианте осуществления R представляет собой -CH, -CHCH, -CH(CH)CH(CH) или -CH(CH)C(CH).
3
3
3
3
1-6
3-7
3
2
3
3
3
2
3
3
3
3-7
1-6
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует формуле I, где R представляет собой C алкил, замещенный одним или несколькими независимо выбранными галогеном или C циклоалкилом. В конкретном варианте осуществления R представляет собой -CH, -CHCH, -CH(CH)CH(CH), -CH(CH)C(CH), каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими независимо выбранными галогеном или C циклоалкилом. В другом конкретном варианте осуществления R представляет собой C алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо F, циклопропилом, или циклобутилом. В более конкретном варианте осуществления R выбран из:
и  .
3
5a
5b
3
5a
5b
В другом варианте осуществления соединение по изобретению соответствует формуле I, где R представляет собой фенил, замещенный одной группой R и одной или двумя независимо выбранными группами R. В конкретном варианте осуществления R представляет собой фенил, замещенный одной группой R и двумя независимо выбранными группами R.
3
5a
5b
3
5a
5b
В другом варианте осуществления соединение по изобретению соответствует формуле I, где R представляет собой 6-членный гетероарил, замещенный одной группой R и одной или двумя независимо выбранными группами R. В одном варианте осуществления R представляет собой пиридинил или пиридазинил, каждый из которых замещен одной группой R и одной группой R.
3
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует формуле I, где R представляет собой
или
5a
5b
где R и R имеют значения, как описано выше.
3
5a
5a
5a
2
1-4
3
2
3
3
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует формуле I, где R имеет значение, как описано выше, и R представляет собой -CN, -SO-C алкил или -CF. В конкретном варианте осуществления R представляет собой -CN, -SOCH или -CF. В более конкретном варианте осуществления R представляет собой -CN.
3
5b
5b
1-4
3-7
3
2
3
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует формуле I, где R имеет значения как описано выше, и каждый R независимо выбран из галогена, C алкила и C циклоалкила. В конкретном варианте осуществления, каждый R независимо выбран из F, -CH, -CHCH и циклопропила.
3
3
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует формуле I, где R представляет собой 4-10-членный моноциклический или конденсированный, мостиковый или спиробициклический гетероциклоалкил, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S и O. В конкретном варианте осуществления R представляет собой тетрагидропиранил или окса-спиро[3.5]нонан.
3
5a
5b
3
5a
5b
3
5a
5b
5a
5b
2
3
3
3
2
3
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует формуле I, где R представляет собой 4-10-членный моноциклический или конденсированный, мостиковый или спиробициклический гетероциклоалкил, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S и O, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R и R. В конкретном варианте осуществления R представляет собой тетрагидропиранил или окса-спиро[3.5]нонан, каждый из которых необязательно замещен одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R и R. В другом конкретном варианте осуществления R представляет собой 4-10-членный моноциклический или конденсированный, мостиковый или спиробициклический гетероциклоалкил, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S и O, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R и R, где R представляет собой -CN, -SOCH, или -CF, и R выбран из F, -CH, -CHCH и циклопропила.
3
3
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует формуле I, где R представляет собой 4-10-членный моноциклический или конденсированный, мостиковый или спиробициклический циклоалкил. В конкретном варианте осуществления R представляет собой циклогексил или бицикло[1.1.1]пентан.
3
5a
5b
3
5a
5b
3
5a
5b
5a
5b
2
3
3
3
2
3
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует формуле I, где R представляет собой 4-10-членный моноциклический или конденсированный, мостиковый или спиробициклический циклоалкил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R и R. В конкретном варианте осуществления R представляет собой циклогексил или бицикло[1.1.1]пентан, каждый из которых необязательно замещен одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R и R. В другом конкретном варианте осуществления R представляет собой 4-10-членный моноциклический или конденсированный, мостиковый или спиробициклический гетероциклоалкил, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S и O, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R и R, где R представляет собой -CN, -SOCH или -CF, и R выбран из F, -CH, -CHCH и циклопропила.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул II:
1
2
1
где R, L, R, Cy и нижний индекс n имеет значения, как описано ранее.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует формуле I, или II, где Cy представляет собой фенил.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует формуле I, или II, где Cy представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий один, два или три атома N. В конкретном варианте осуществления Cy представляет собой пиразолил, пиридинил, пиримидинил или пиридазинил. В более конкретном варианте осуществления Cy представляет собой пиридинил, пиримидинил или пиридазинил. В наиболее конкретном варианте осуществления Cy представляет собой пиридазинил.
2
2
3
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует формуле I или II, где индекс n равен 1, и R имеет значения, как описано ранее. В конкретном варианте осуществления R представляет собой F, CN или -CH.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует формуле I, или II, где индекс n равен 0.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует формуле IIIa, IIIb, IIIc или IIId:
1
1
где L и R имеют значения, как описано ранее.
1
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где L представляет собой простую связь.
1
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где L представляет собой -O-
1
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где L представляет собой -C(=O)-.
1
2
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где L представляет собой -S(O)-.
1
1-4
3
6a
6a
6a
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где L представляет собой -NR-, и R выбран из H и C алкила. В конкретном варианте осуществления R выбран из H и -CH.
1
1-4
3
6b
6b
6b
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где L представляет собой -C(=O)NR-, и R выбран из H и C алкила. В конкретном варианте осуществления R выбран из H и -CH.
1
2
1-4
3
6c
6c
6c
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где L представляет собой -S(O)NR-, и R выбран из H, и C алкила. В конкретном варианте осуществления R выбран из H и -CH.
1
2
1-4
3
6d
6d
6d
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где L представляет собой -C(=O)NRS(O)-, и R выбран из H и C алкила. В конкретном варианте осуществления R выбран из H и -CH.
1
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где R представляет собой H.
1
1
1-6
3
2
3
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где R представляет собой C алкил. В конкретном варианте осуществления R представляет собой -CH или -CHCH.
1
7a
7b
7c
7d
7a
7b
7c
7d
1
7a
7b
7c
7d
7a
7b
7c
7d
7a
7b
10a
10b
10a
10b
7a
7b
10a
10b
10a
10b
7c
7d
1-6
1-4
1-4
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
2
1-4
1-4
1-4
3
2
3
3
2
3
3
2
3
3
2
3
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где R представляет собой C алкил, замещенный одним или несколькими независимо выбранными OH, галогеном, C алкокси, -NRR, -C(=O)OH-, -C(=O)NRR, -C(=O)OC алкилом или 4-8-членным моноциклическим гетероциклоалкилом, содержащим один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O, и где каждый R, R, R и R имеют значения как описано ранее. В конкретном варианте осуществления R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CHCH(CH),-CHCHCHCH или -CHCHCH(CH), каждый из которых замещен одним или несколькими независимо выбранными ОН, галогеном, C алкокси, -NRR, -C(=O)OH-, -C(=O)NRR, -C(=O)OC алкилом, 4-8-членным моноциклическим гетероциклоалкилом, содержащим один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O, и где каждый R, R, R и R имеют значения как описано ранее. В конкретном варианте осуществления, каждый R и R независимо представляет собой H, или C алкил, необязательно замещенный одним -NRR, где каждый R и R независимо выбран из H, -CH или -CHCH. В более конкретном варианте осуществления, каждый R и R независимо представляет собой H, или -CH, или -CHCH, каждый из которых необязательно замещен одним -NRR, где каждый R и R независимо выбран из H, -CH или -CHCH. В другом конкретном варианте осуществления, каждый R и R независимо представляет собой H, -CH или -CHCH.
1
1
1-6
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
3
2
3
3
2
1-4
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
3
2
3
3
2
1-4
В другом конкретном варианте осуществления R представляет собой C алкил, замещенный одним или несколькими OH, F, -OCH, -OCHCH, -NH, -NHCH, -NHCHCH-N(CH), -NHCHCH, -C(=O)OH-, -C(=O)NH, -C(=O)NHCH, -C(=O)NHCHCH, -C(=O)N(CH), -C(=O)OC алкилом, диоксанилом, морфолинилом. В более конкретном варианте осуществления R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CHCH(CH),-CHCHCHCH или -CHCHCH(CH), каждый из которых замещен одним или несколькими OH, F, -OCH, -OCHCH, -NH, -NHCH, -NHCHCH-N(CH), -NHCHCH, -C(=O)OH-, -C(=O)NH, -C(=O)NHCH, -C(=O)NHCHCH, -C(=O)N(CH), -C(=O)OC алкилом, диоксанилом, морфолинилом.
1
3
2
3
2
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
2
3
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
2
3
2
В наиболее конкретном варианте осуществления R представляет собой -CH, -CHCH, -CHNH, -CHCH(OH)CH, -CH-CHOCH, -CHCHCHOH, -CHCHCHOCH, -CHCHCH(CH)OCH, -CHCHC(CH)OH, -CH-C(=O)NHCHCH, -CH-морфолинил, -CH-диоксанил или -CHN(CH)CHCHN(CH).
1
1
3-7
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где R представляет собой C циклоалкил. В конкретном варианте осуществления R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
1
1
1
1
3-7
1-4
3-7
1-4
1-4
3-7
3
2
3
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где R представляет собой C циклоалкил, замещенный одним или несколькими независимо выбранными OH или C алкокси. В конкретном варианте осуществления R представляет собой C циклоалкил, замещенный одной, двумя или тремя независимо выбранными OH, C алкокси. В более конкретном варианте осуществления R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых замещен одной, двумя или тремя независимо выбранными OH, C алкокси. В другом более конкретном варианте осуществления R представляет собой C циклоалкил, замещенный одной, двумя или тремя независимо выбранными OH, -OCH или -OCHCH.
1
1
1
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где R представляет собой 4-9-членный моноциклический или спиробициклический или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O. В конкретном варианте осуществления R представляет собой азетидинил, оксетанил, пирролидинил, морфолинил, октадейтериоморфолин-4-ил, тетрагидропиранил, пиперазинил, диоксанил, [1,4]оксазепанил, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептанил, 1-окса-6-аза-спиро[3.3]гептанил, октагидропирроло[3,4-b]пирролил, 2-окса-6-аза-спиро[3.4]октанил, 2-окса-7-аза-спиро[4.4]нонанил, 2,6-диаза-спиро[3.3]гептанил или 2,5-диаза-бицикло[2.2.1]гептанил. В более конкретном варианте осуществления R представляет собой азетидинил, оксетанил, пирролидинил, морфолинил, октадейтериоморфолин-4-ил, тетрагидропиранил, пиперазинил или диоксанил.
1
11
1
11
1
11
1
11
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где R представляет собой 4-9-членный моноциклический или спиробициклический, или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил замещен одной или несколькими независимо выбранными группами R. В конкретном варианте осуществления R представляет собой 4-9-членный моноциклический или спиробициклический или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил замещен одной, двумя или тремя независимо выбранными группами R. В более конкретном варианте осуществления R представляет собой азетидинил, оксетанил, пирролидинил, морфолинил, октадейтериоморфолин-4-ил, пиперидинил, тетрагидропиранил, пиперазинил, диоксанил, [1,4]оксазепанил, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептанил, 1-окса-6-аза-спиро[3.3]гептанил, октагидропирроло[3,4-b]пирролил, 2-окса-6-аза-спиро[3.4]октанил, 2-окса-7-аза-спиро[4.4]нонанил, 2,6-диаза-спиро[3.3]гептанил или 2,5-диаза-бицикло[2.2.1]гептанил, каждый из которых замещен одной, двумя или тремя независимо выбранными группами R. В наиболее конкретном варианте осуществления R представляет собой азетидинил, оксетанил, пирролидинил, морфолинил, октадейтериоморфолин-4-ил, тетрагидропиранил, пиперазинил или диоксанил, каждый из которых замещен одной, двумя или тремя независимо выбранными группами R.
1
11
11
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где R представляет собой 4-9-членный моноциклический или спиробициклический или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил замещен одной или несколькими независимо выбранными группами R, где одна или несколько групп R представляет собой OH.
1
11
11
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где R представляет собой 4-9-членный моноциклический или спиробициклический или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил замещен одной или несколькими независимо выбранными группами R, где одна или несколько групп R представляет собой -CN.
1
11
11
11
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где R представляет собой 4-9-членный моноциклический или спиробициклический или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил замещен одной или несколькими независимо выбранными группами R, где одна или несколько групп R представляет собой галоген. В конкретном варианте осуществления R представляет собой F или Cl
1
11
11
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где R представляет собой 4-9-членный моноциклический или спиробициклический или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил замещен одной или несколькими независимо выбранными группами R, где одна или несколько групп R представляет собой оксо.
1
11
11
8a
8b
8a
8b
8a
8b
8a
8b
1-4
3
2
3
, В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где R представляет собой 4-9-членный моноциклический или спиробициклический или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил замещен одной или несколькими независимо выбранными группами R, где одна или несколько групп R представляет собой -NRR, и каждый R и R имеет значение, как определено ранее. В конкретном варианте осуществления, каждый R и R независимо представляет собой H или C алкил. В более конкретном варианте осуществления, каждый R и R независимо представляет собой H, -CH или -CHCH.
1
11
11
11
3-7
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где R представляет собой 4-9-членный моноциклический или спиробициклический или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил замещен одной или несколькими независимо выбранными группами R, где одна или несколько групп R представляет собой C циклоалкил. В конкретном варианте осуществления R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
1
11
11
9a
9b
9a
9b
11
9a
9b
9a
9b
11
11
1-4
1-4
3
2
3
2
2
3
1-4
1-4
3
2
3
2
3
3
2
3
2
3
3
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где R представляет собой 4-9-членный моноциклический или спиробициклический или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил замещен одной или несколькими независимо выбранными группами R. где одна или несколько групп R представляет собой C алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными галогеном, OH, C алкокси, -NRR, где каждый R и R имеет значение, как определено ранее. В конкретном варианте осуществления R представляет собой -CH, -CHCH или -CHCHCH, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими независимо выбранными галогеном, OH, C алкокси, -NRR, где каждый R и R имеет значение, как определено ранее. В другом конкретном варианте осуществления R представляет собой C алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными F, -OCH, -OCHCH, -NH, -NHCH или -N(CH). В более конкретном варианте осуществления R представляет собой -CH, -CHCH, -CH(CH) или -CHCHCH, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими независимо выбранными F, -OCH, -OCHCH, -NH, -NHCH или -N(CH).
1
11
11
11
11
11
1-4
1-4
3
2
3
2
2
3
1-4
1-4
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
3
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где R представляет собой 4-9-членный моноциклический или спиробициклический или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил замещен одной или несколькими независимо выбранными группами R, где одна или несколько групп R представляет собой C алкокси, необязательно замещенный одним C алкокси. В конкретном варианте осуществления R представляет собой -OCH, -OCHCH или -OCHCHCH, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими независимо выбранными C алкокси. В другом конкретном варианте осуществления R представляет собой C алкокси, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными -OCH, -OCHCH или -OCHCHCH. В более конкретном варианте осуществления R представляет собой -OCH, -OCHCH или -OCHCHCH, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими независимо выбранными -OCH, -OCHCH или -OCHCHCH.
1
11
11
11
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где R представляет собой 4-9-членный моноциклический или спиробициклический или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил замещен одной или несколькими независимо выбранными группами R. где одна или несколько групп R представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O. В конкретном варианте осуществления R представляет собой азетидинил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, диоксанил или морфолинил.
1
11
11
11
1-4
3
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где R представляет собой 4-9-членный моноциклический или спиробициклический или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил замещен одной или несколькими независимо выбранными группами R, где одна или несколько групп R представляет собой -C(=O)OCалкил. В конкретном варианте осуществления R представляет собой -C(=O)OCH.
1
11
11
8c
8c
11
1-4
3
3
3
2
3
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где R представляет собой 4-9-членный моноциклический или спиробициклический или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил замещен одной или несколькими независимо выбранными группами R, где одна или несколько групп R представляет собой -NRC(=O)OCалкил, где R имеет значение, как определено ранее. В конкретном варианте осуществления R представляет собой -NHC(=O)OCH, -NCHC(=O)OCH или -NHC(=O)OCHCH.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению выбрано из:
4-{[7-(6-аминопиримидин-4-иламино)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-метил-амино}-3-этил-5-фтор-бензонитрила,
5-{[7-(6-аминопиримидин-4-иламино)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-метил-амино}-4-метил-пиридин-2-карбонитрила
4-{[7-(6-аминопиримидин-4-иламино)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-метил-амино}-циклогексанкарбонитрила,
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-N5-(3,3-диметил-тетрагидропиран-4-ил)-3,N5-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамина,
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-N5,3-диметил-N5-[(1S)-1,2,2-триметилпропил]имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамина,
(±)-(1R,3R)-3-{[7-(6-аминопиримидин-4-иламино)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-метил-амино}-циклогексанкарбонитрила,
4-{[7-(6-аминопиримидин-4-иламино)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-метил-амино}-3-циклопропил-5-фтор-бензонитрила,
5-{[7-(6-аминопиримидин-4-иламино)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-метил-амино}-4-этил-пиридин-2-карбонитрила,
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-N5-[(1R)-1-циклопропилэтил]-N5,3-диметил-имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамина,
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-3,N5-диметил-N5-((3R,4S)-3-метил-тетрагидропиран-4-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамина,
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-N5-бицикло[1.1.1]пент-1-ил-3,N5-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамина,
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-3,N5-диметил-N5-(3-метил-тетрагидропиран-4-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамина,
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-N5-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-3,N5-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамина,
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-3,N5-диметил-N5-(5-окса-спиро[3.5]нон-8-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамина,
5-(1-циклопропил-2,2,2-трифтор-этокси)-3-метил-N-(5-метилсульфонил-2-пиридил)имидазо[4,5-b]пиридин-7-амина,
6-[5-(6-Циано-4-метил-пиридин-3-илокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-иламино]-пиридазин-3-карбоновая кислота этиламида,
6-[5-(6-Циано-4-метил-пиридин-3-илокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-иламино]-N-(2-гидрокси-пропил)-никотинамида,
6-[5-(6-Циано-4-метил-пиридин-3-илокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-иламино]-пиридазин-3-карбоновая кислота (2-гидрокси-пропил)-амида,
5-[5-(6-Циано-4-метил-пиридин-3-илокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-иламино]-пиридин-2-карбоновая кислота этиламида,
2-{4-[5-(6-Циано-4-метил-пиридин-3-илокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-иламино]-фенил}-N-этил-ацетамида,
4-метил-5-{3-метил-7-[6-(морфолин-4-карбонил)-пиридин-3-иламино]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-пиридин-2-карбонитрила,
5-[5-(6-Циано-4-метил-пиридин-3-илокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-иламино]-пиридин-2-карбоновая кислота метиламида,
5-[5-(6-Циано-4-метил-пиридин-3-илокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-иламино]-пиридин-2-карбоновая кислота (2-гидрокси-пропил)-амида,
5-{7-[6-(2-Метокси-этиламино)-пиримидин-4-иламино]-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
5-{7-[6-(3-Метокси-пропиламино)-пиримидин-4-иламино]-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
5-{7-[6-(3-гидрокси-3-метил-бутиламино)-пиримидин-4-иламино]-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
5-{7-[6-(3-гидрокси-пропиламино)-пиримидин-4-иламино]-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
5-(7-{6-[([1,4]Диоксан-2-илметил)-амино]-пиримидин-4-иламино}-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси)-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
5-{7-[6-(3-Метокси-циклобутиламино)-пиримидин-4-иламино]-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
5-{7-[6-(3-Метокси-бутиламино)-пиримидин-4-иламино]-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-(6-морфолин-4-ил-пиридазин-3-иламино)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси]-пиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-{3-метил-7-[6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиридазин-3-иламино]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-пиридин-2-карбонитрила,
5-{7-[6-(3-Диметиламинометил-азетидин-1-ил)-пиридазин-3-иламино]-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
(±)-4-метил-5-{3-метил-7-[6-((3R,5S)-3,4,5-триметил-пиперазин-1-ил)-пиридазин-3-иламино]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-пиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-(3-метил-7-{6-[4-(2,2,2-трифторэтил)-пиперазин-1--ил]-пиридазин-3-иламино}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси)-пиридин-2-карбонитрила,
(±)-5-{7-[6-((2R,6S)-2,6-диметил-морфолин-4-ил)-пиридазин-3-иламино]-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-{3-метил-7-[6-((S)-2-метил-морфолин-4-ил)-пиридазин-3-иламино]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-пиридин-2-карбонитрила,
5-{7-[6-(4-Циано-пиперидин-1-ил)-пиридазин-3-иламино]-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(4-пропан-2-илпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[[5-(4-циклобутилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[[5-(4-циклопропилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[(5-морфолин-4-илпиридин-2-ил)амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[7-[[5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил]амино]-3-(тридейтериометил)имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[(6-аминопиримидин-4-ил)амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
4-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)окси]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N-этил-бензолсульфонамида,
N4-[5-(1-циклопропил-2,2,2-трифтор-этокси)-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]пиримидин-4,6-диамина,
5-[[7-[(6-аминопиримидин-4-ил)амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[4-(аминометил)анилино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрил формиатной соли,
4-метил-5-[3-метил-7-[(5-метилсульфонил-2-пиридил)амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(трифторметил)-2-пиридил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-(4-метилсульфониланилино)имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрила,
4-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)окси]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N, N-диметил-бензамида,
4-метил-5-[3-метил-7-(4-морфолиносульфониланилино)имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрила,
6-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)окси]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N-этил-4-метил-пиридин-3-карбоксамида,
3-метил-N7-(5-метилсульфонил-2-пиридил)-N5-[2-метил-1-(трифторметил)пропил]имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамина,
4-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N, N-диметил-бензамида,
6-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N, N-диметил-пиридин-3-карбоксамида,
5-[7-[4-(дифторметилсульфонил)анилино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
5-[7-(4-циклопропилсульфониланилино)-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[(1,1-диметил-3-оксо-изоиндолин-5-ил)амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[4-(3-метоксипропилсульфонил)анилино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
N4-[5-(1-циклопропилэтокси)-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]пиримидин-4,6-диамина,
6-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)окси]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N, N-диметил-пиридазин-3-карбоксамида,
6-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)окси]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N, N-диметил-пиридин-3-карбоксамида,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(морфолин-4-карбонил)-2-пиридил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрила,
6-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N, N-диметил-пиридазин-3-карбоксамида,
6-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)окси]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N, N,2-триметил-пиридин-3-карбоксамида,
6-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)окси]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N-этил-2-метил-пиридин-3-карбоксамида,
5-[7-[[5-[(диметиламино)метил]пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрил формиатная соль,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил формиатная соль,
5-[7-[[5-[[2-(диметиламино)этил-метиламино]метил]пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрил формиатная соль,
5-[7-[(5-метоксипиридин-2-ил)амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(1-метилпиперидин-4-ил)оксипиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(оксан-4-ил)пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,
5-[[7-[(6-аминопиримидин-4-ил)амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-циклопропил-амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)анилино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[[6-(1-метилазетидин-3-ил)оксипиридазин-3-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,
5-[[5-[(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N-этил-пиридин-2-карбоксамида,
N5-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-3-метил-N7-(5-метилсульфонил-2-пиридил)имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамина,
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-3-метил-N5-[2-метил-1-(трифторметил)пропил]имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамина,
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-N5-(1-циклобутилэтил)-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамина,
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-N5-(циклопропилметил)-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамина,
5-[7-[[5-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
N, N-диметил-6-[[3-метил-5-[[(1R)-2-метил-1-(трифторметил)пропил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]пиридин-3-карбоксамида,
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-3-метил-N5-[(1R)-2-метил-1-(трифторметил)пропил]имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамина,
6-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)окси]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N-(2-диметиламиноэтил)пиридин-3-карбоксамида,
6-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)окси]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N-(3-метоксипропил)пиридин-3-карбоксамида,
6-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)окси]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N-(3-гидроксипропил)пиридин-3-карбоксамида,
5-[7-[[5-[3-(1-гидрокси-1-метил-этил)азетидин-1-карбонил]-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[[5-(3-метоксиазетидин-1-карбонил)-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[[5-[3-(метоксиметил)азетидин-1-карбонил]-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-2-пиридил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[[5-[3-(диметиламино)азетидин-1-карбонил]-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[[5-[(3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[[6-(морфолин-4-карбонил)пиридазин-3-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-(4-морфолиноанилино)имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[[6-[3-(1-гидрокси-1-метил-этил)азетидин-1-карбонил]пиридазин-3-ил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[[5-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[[5-(3-циклопропил-3-гидрокси-азетидин-1-карбонил)-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(8-окса-3-азаспиро[4.4]нонан-3-карбонил)-2-пиридил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[[6-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)пиридазин-3-ил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[[6-(3-метоксиазетидин-1-карбонил)пиридазин-3-ил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[[6-[3-(метоксиметил)азетидин-1-карбонил]пиридазин-3-ил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[[5-[3-(гидроксиметил)азетидин-1-карбонил]-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[[5-(3-гидрокси-3-метил-азетидин-1-карбонил)-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(3-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбонил)-2-пиридил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[[5-(3-Метокси-3-метил-азетидин-1-карбонил)-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
трет-бутил 1-[6-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)окси]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]пиридин-3-карбонил]азетидин-3-карбоксилата,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)-2-пиридил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[[5-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[[5-(4-метоксипиперидин-1-карбонил)пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[[5-[4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил]пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[[5-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,
4-{6-[5-(6-Циано-4-метил-пиридин-3-илокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-иламино]-пиридин-3-карбонил}-пиперазин-1-карбоновая кислота трет-бутиловый эфир,
5-[7-[[5-[(3R)-3-(2-метоксиэтокси)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,
(1-{6-[5-(6-Циано-4-метил-пиридин-3-илокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-иламино]-пиридин-3-карбонил}-пирролидин-3-ил)-метил-карбаминовая кислота трет-бутилового эфира,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(2-окса-7-азаспиро[3.4]октан-7-карбонил)пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[[5-[3-[(диметиламино)метил]азетидин-1-карбонил]пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[[5-[(3S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбонил)пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[[5-[3,3-бис(гидроксиметил)азетидин-1-карбонил]пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,
6-[[5-(6-Циано-4-метилпиридин-3-ил)окси-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилпиридин-3-карбоксамида,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(3-пропан-2-илоксиазетидин-1-карбонил)пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[[5-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбонил)пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,
6-[[5-(6-Циано-4-метилпиридин-3-ил)окси-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N-[рац-(1R,3R)-3-гидроксициклопентил]пиридин-3-карбоксамида,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[рац-(3R,4R)-3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-карбонил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[рац-(3R,4R)-3,4-дигидроксипиперидин-1-карбонил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[рац-(3R,4R)-3-фтор-4-метоксипирролидин-1-карбонил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[[6-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]пиридазин-3-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[(2S)-2-метилморфолин-4-карбонил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[(2R)-2-метилморфолин-4-карбонил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[(3R)-3-метилморфолин-4-карбонил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[(3S)-3-метилморфолин-4-карбонил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[рац-(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-карбонил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[рац-(2R,6R)-2,6-диметилморфолин-4-карбонил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[[6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиридазин-3-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,
3,5-дифтор-4-[3-метил-7-[[5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксибензонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[[6-[(1R,4R)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]пиридазин-3-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,
5-{7-[5-((3R,4R)-3-Диметиламино-4-гидрокси-пирролидин-1-карбонил)-пиридин-2-иламино]-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
5-{7-[5-((3S,4S)-3-гидрокси-4-морфолин-4-ил-пирролидин-1-карбонил)-пиридин-2-иламино]-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[2-(трифторметил)морфолин-4-карбонил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[[5-(2-циклопропилморфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[(3R)-3-пропан-2-илморфолин-4-карбонил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-карбонил)пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[[5-(3-циклопропилморфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,
4-[6-[[5-(6-циано-4-метилпиридин-3-ил)окси-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]пиридин-3-карбонил]морфолин-2-карбонитрила,
4-метил-5-{3-метил-7-[5-((3aS,6aS)-1-метил-гексагидро-пирроло[3,4-b]пиррол-5-карбонил)-пиридин-2-иламино]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-пиридин-2-карбонитрила,
4-[6-[[5-(6-циано-4-метилпиридин-3-ил)окси-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]пиридин-3-карбонил]морфолин-3-карбонитрила,
5-[7-[[6-[(2R)-2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]пиридазин-3-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[[6-(2,2,3,3,5,5,6,6-октадейтериоморфолин-4-ил)пиридазин-3-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[[6-[(2S)-2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]пиридазин-3-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[[6-[(2S,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиридазин-3-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[[6-(1,4-оксазепан-4-ил)пиридазин-3-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[[6-[(2R,6R)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиридазин-3-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[[6-[2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]пиридазин-3-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[[6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридазин-3-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,
4-[6-[[5-(6-циано-4-метилпиридин-3-ил)окси-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]пиридазин-3-ил]морфолин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[[6-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиридазин-3-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[[6-[(2R)-2-пропан-2-илморфолин-4-ил]пиридазин-3-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[[6-[(1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиридазин-3-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[[6-(2,2-диметилморфолин-4-ил)пиридазин-3-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[[6-[рац-(2R,6R)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиридазин-3-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[[6-[(2S)-2-пропан-2-илморфолин-4-ил]пиридазин-3-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-N5-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-3-метил-имидазо[4,5-b] пиридин-5,7-диамина,
4-метил-5-[3-метил-7-[(5-пиперазин-1-ил-2-пиридил)амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[[5-[4-(диметиламино)-1-пиперидил]-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[[5-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[[5-[2-метоксиэтил(метил)амино]-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[[5-[4-(гидроксиметил)-1-пиперидил]-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
5-[7-[[5-(диметиламино)-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[[1-(2-морфолиноэтил)пиразол-4-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрила,
5-[[7-[(6-аминопиримидин-4-ил)амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-(2-гидроксипропил)амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(2,2,3,3,5,5,6,6-октадейтерио-4-метил-пиперазин-1-карбонил)-2-пиридил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрила,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(2,2,6,6-тетрадейтерио-4-метил-пиперазин-1-карбонил)-2-пиридил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрила, и
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[2,2,3,3,5,5,6,6-октадейтерио-4-(тридейтериометил)пиперазин-1-карбонил]-2-пиридил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрила.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению представляет собой 4-этил-5-{3-метил-7-[5-(морфолин-4-карбонил)-пиридин-2-иламино]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-пиридин-2-карбонитрил.
В другом варианте осуществления соединение по изобретению не представляет собой 4-этил-5-{3-метил-7-[5-(морфолин-4-карбонил)-пиридин-2-иламино]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-пиридин-2-карбонитрил.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению представляет собой 4-метил-5-[3-метил-7-(6-морфолин-4-ил-пиридазин-3-иламино)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси]-пиридин-2-карбонитрил.
В другом варианте осуществления соединение по изобретению не представляет собой 4-метил-5-[3-метил-7-(6-морфолин-4-ил-пиридазин-3-иламино)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси]-пиридин-2-карбонитрил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению для получения соединений формулы A:
где
5a
2
1-4
3
R представляет собой -CN, -SOC алкилом или -CF;
5b
1-4
3-7
R выбран из галогена, C алкила и C циклоалкила.
5a
5a
2
3
3
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению для получения соединений формулы A, где R представляет собой -CN, -SOCH или -CF. В конкретном варианте осуществления R представляет собой -CN.
5b
5b
5b
1-4
3-7
3
2
3
3
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению для получения соединений формулы A, где R выбран из галогена, C алкила и C циклоалкила. В конкретном варианте осуществления R представляет собой F, -CH, -CHCH или циклопропил. В более конкретном варианте осуществления R представляет собой -CH.
5a
5b
3
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению для получения соединений формулы A, где R представляет собой -CN и R представляет собой -CH.
В одном варианте осуществления соединения по изобретению представлены в природной изотопной форме.
2
В одном варианте осуществления соединения по изобретению представлены в неприродном варианте изотопной формы. В конкретном варианте осуществления неприродный вариант изотопной формы представляет собой форму, в которую включен дейтерий (т.е. H или D), где водород определен в химической структуре в одном или нескольких атомах соединения по изобретению. В одном варианте осуществления атомы соединений по изобретению находятся в изотопной форме, которая не радиоактивна. В одном варианте осуществления один или несколько атомов соединений по изобретению находятся в изотопной форме, которая является радиоактивной. Подходящие радиоактивные изотопы являются стабильными изотопами. Соответственно неприродный вариант изотопной формы представляет собой фармацевтически приемлемую форму.
В одном варианте осуществления предоставлено соединение по изобретению, в котором один атом соединения находится в неприродном варианте изотопной формы. В другом варианте осуществления предоставлено соединение по изобретению, в котором два или более атомов находятся в неприродном варианте изотопной формы.
Неприродные варианты изотопных форм, как правило, могут быть получены обычными способами, известными специалистам в данной области техники, или способами, описанными здесь, например, способами, аналогичными описанным в прилагаемых примерах, для получения природных изотопных форм. Таким образом, неприродные варианты изотопных форм могут быть получены с использованием подходящих изотопно-вариантных (или меченых) реагентов вместо обычных реагентов, используемых в примерах.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению не является изотопным вариантом.
В одном аспекте соединение по изобретению в соответствии с любым из описанных в настоящем документе вариантов осуществления присутствует в виде свободного основания.
В одном аспекте соединение по изобретению в соответствии с любым из описанных в настоящем документе вариантов осуществления представляет собой фармацевтически приемлемую соль.
В одном аспекте соединение по изобретению в соответствии с любым из описанных в настоящем документе вариантов осуществления представляет собой сольват соединения.
В одном аспекте соединение по изобретению в соответствии с любым из описанных в настоящем документе вариантов осуществления представляет собой сольват фармацевтически приемлемой соли соединения.
Несмотря на то, что указанные для каждого варианта осуществления группы в основном отдельно перечислены выше, соединение по изобретению включает соединение, в котором несколько или каждый вариант в приведенной выше формуле, а также других присутствующих здесь формулах выбран из одного или большего количества специфических членов или групп, соответственно указанных, для каждой переменной. Таким образом, предполагается, что настоящее изобретение включает в свой объем все комбинации таких вариантов осуществления.
Несмотря на то, что указанные для каждого варианта осуществления группы в основном отдельно перечислены выше, соединение по изобретению может представлять собой соединение, для которого одна или несколько переменных (например, группы R) выбраны из одного или нескольких вариантов осуществления в соответствии с любой формулой(ами), указанной выше. Таким образом, предполагается, что настоящее изобретение включает в свой объем все комбинации переменных любого из раскрытых вариантов осуществления.
Альтернативно, исключение одной или нескольких указанных переменных из группы или варианта осуществления или их комбинаций также предусмотрено настоящим изобретением.
in vivo.
В определенных аспектах настоящее изобретение предоставляет пролекарства и производные соединений в соответствии с формулами выше. Пролекарства представляют собой производные соединений по изобретению, которые имеют метаболически расщепляемые группы и превращаются при сольволизе или в физиологических условиях в соединения по изобретению, которые являются фармацевтически активными,  Такие примеры включают, но не ограничиваются ими, производные холинового эфира и тому подобное, сложные эфиры N-алкилморфолина и тому подобное.
1
8
2
8
7
12
7
12
Другие производные соединений по настоящему изобретению обладают активностью в обеих формах, в виде кислоты и производных кислоты, но кислоточувствительная форма часто предлагает преимущества растворимости, тканевой совместимости или замедленного высвобождения в организме млекопитающего (Bundgard, H, 1985). Пролекарства включают производные кислот, хорошо известные специалистам в данной области, такие как, например, сложные эфиры, получаемые взаимодействием исходной кислоты с подходящим спиртом, или амиды, получаемые взаимодействием исходного кислотного соединения с замещенным или незамещенным амином, или ангидриды кислот, или смешанные ангидриды. Простые алифатические или ароматические сложные эфиры, амиды и ангидриды, полученные из кислотных групп, которые могут быть включены в соединения по данному изобретению, являются предпочтительными пролекарствами. В некоторых случаях желательно получить пролекарства типа двойного сложного эфира, такие как (ацилокси)алкиловые сложные эфиры или ((алкоксикарбонил)окси)алкиловые сложные эфиры. Особенно полезными являются сложные эфиры C-Cалкила, C-C алкенила, арила, C-C замещенного арила, и C-C арилалкила соединений по изобретению.
Заявлено:
1). Соединение по формуле (I):
где
Cy представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий один, два или три атома N;
1
2
2
2
6a
6b
6c
6d
L представляет собой простую связь, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S(O)-, -NR-, -C(=O)NR-, -S(O)NR- или -C(=O)NRS(O)-;
1
R представляет собой:
- H,
1-6
- C алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными
OH,
галогеном,
1-4
C алкокси,
7a
7b
-NRR,
-C(=O)OH-,
7c
7d
-C(=O)NRR,
1-4
-C(=O)OC алкилом или
4-8-членным моноциклическим гетероциклоалкилом, содержащим один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O;
3-7
1-4
- C циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими OH, C алкокси, или
11
- 4-9-членный моноциклический или спиробициклический или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил необязательно замещен одной или несколькими независимо выбранными группами R;
11
каждый R независимо представляет собой:
- OH,
- CN,
- галоген,
- оксо,
8a
8b
- -NRR,
3-7
- C циклоалкил,
1-4
1-4
9a
9b
- C алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными галогеноми, OH, C алкокси, -NRR,
1-4
1-4
- C алкокси, необязательно замещенный одним C алкокси,
- 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O,
1-4
- -C(=O)OCалкил или
8c
1-4
- -NRC(=O)OCалкил;
2
R представляет собой
- галоген,
- CN, или
1-4
- C алкил;
индекс n равен 0 или 1;
2
4
L представляет собой O или -NR-,
3
R представляет собой
1-6
- C алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными
галогеном, или
3-7
C циклоалкилом,
5a
5b
- Фенил, замещенный одной группой R и одной или двумя независимо выбранными группами R,
5a
5b
- 6-членный гетероарил, содержащий один или два атома N, замещенный одной группой R и одной или двумя независимо выбранными группами R,
5a
5b
- 4-10-членный моноциклический или конденсированный, мостиковый или спиробициклический гетероциклоалкил, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S и O, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R и R, или
5a
5b
- 4-10-членный моноциклический или конденсированный, мостиковый или спиробициклический циклоалкил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R и R;
4
R представляет собой
- H,
1-4
1-4
- C алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными OH или C алкокси, или
3-7
- C циклоалкил;
5a
2
1-4
3
R представляет собой -CN, -SO-C алкил или -CF;
5b
1-4
3-7
каждый R независимо выбран из галогена, C алкила и C циклоалкила;
7a
7b
каждый R и R независимо выбран из
- H, и
1-4
10a
10b
- C алкила, необязательно замещенного одним -NRR; и
6a
6b
6c
6d
7c
7d
8a
8b
8c
9a
9b
10a
10b
каждый R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, и R независимо выбран из
1-4
H и C алкила;
или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват или сольват его фармацевтически приемлемой соли.
2
4
2). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где L представляет собой -NR.
4
3). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 2, где R представляет собой H.
4
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
4). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 2, где R представляет собой -CH, -CH-CH-CH-OH, -CH-CHOH-CH, -CH-CH-CH-OCH или циклопропил.
2
5). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где L представляет собой O.
3
16
3-7
6). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где R представляет собой C алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными галогеном или C циклоалкилом.
3
3
2
3
3
3
2
3
3
3
3-7
7). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где R представляет собой -CH, -CHCH, -CH(CH)CH(CH), -CH(CH)C(CH), каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими независимо выбранными галогеном или C циклоалкилом.
3
1-6
8). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где R представляет собой C алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо F, циклопропилом или циклобутилом.
3
9). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где R выбран из:
и
3
5a
5b
10). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где R представляет собой фенил, замещенный одной группой R и одной или двумя независимо выбранными группами R.
3
5a
5b
11). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где R представляет собой фенил, замещенный одной группой R и двумя независимо выбранными группами R.
3
5a
5b
12). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где R представляет собой 6-членный гетероарил, замещенный одной группой R и одной или двумя независимо выбранными группами R.
3
5a
5b
13). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где R представляет собой пиридинил или пиридазинил, каждый из которых замещен одной группой R и одной группой R.
3
14). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где R представляет собой
или  .
5a
2
1-4
3
15). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-14, где R представляет собой -CN, -SO-C алкил или -CF.
5a
2
3
3
16). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-14, где R представляет собой -CN, -SOCH, или -CF.
5a
17). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-14, где R представляет собой -CN.
5b
1-4
3-7
18). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-17, где R независимо выбран из галогена, C алкила и C циклоалкила.
5b
3
2
3
19). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-17, где R независимо выбран из F, -CH, -CHCH и циклопропила.
3
5a
5b
20). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где R представляет собой 4-10-членный моноциклический или конденсированный, мостиковый или спиробициклический гетероциклоалкил, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S и O, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R и R.
3
5a
5b
21). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где R представляет собой тетрагидропиранил или окса-спиро[3.5]нонан, каждый из которых необязательно замещен одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R и R.
5a
2
3
3
22). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1-9, 20 или 21, где R представляет собой -CN, -SOCH или -CF.
5b
3
2
3
23). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1-9, 20, 21 или 22, где R выбран из F, -CH, -CHCH и циклопропила.
3
5a
5b
24). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 20, где R представляет собой 4-10-членный моноциклический или конденсированный, мостиковый или спиробициклический циклоалкил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R и R.
3
5a
5b
25). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 24, где R представляет собой циклогексил или бицикло[1.1.1]пентан, каждый из которых необязательно замещен одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R и R.
5a
2
3
3
26). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1-9, 24 или 25, где где R представляет собой -CN, -SOCH или -CF.
5b
3
2
3
27). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1-9 или 24-26, где где R выбран из F, -CH, -CHCH и циклопропила.
28). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где соединение соответствует формуле II:
29). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-28, где Cy представляет собой фенил.
30). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-28, где Cy представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий один, два или три атома N.
31). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-28, где Cy представляет собой пиразолил, пиридинил, пиримидинил или пиридазинил.
32). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-28, где Cy представляет собой пиридинил, пиримидинил или пиридазинил.
33). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-28, где Cy представляет собой пиридазинил.
34). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-33, где индекс n равен 1.
2
3
35). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-34, где R представляет собой F, CN или -CH.
36). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-33, где индекс n равен 0.
37). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где соединение соответствует формуле IIIa, IIIb, IIIc, или IIId:
1
38). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где L представляет собой простую связь.
1
39). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где L представляет собой -O-
1
40). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где L представляет собой -C(=O)-.
1
2
41). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где L представляет собой -S(O)-.
1
6a
42). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где L представляет собой -NR-.
6a
1-4
43). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 42, где R представляет собой H или C алкил.
6a
3
44). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 42, где R представляет собой H или -CH.
1
6b
45). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где L представляет собой -C(=O)NR-.
6b
1-4
46). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 45, где R представляет собой H или C алкил.
6b
3
47). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 45, где R представляет собой H или -CH.
1
2
6c
48). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где L представляет собой -S(O)NR-.
6c
1-4
49). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 48, где R представляет собой H или C алкил.
6c
3
50). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 48, где R представляет собой H или -CH.
1
2
6d
51). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где L представляет собой -C(=O)NRS(O)-.
6d
1-4
52). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 51, где R представляет собой H или C алкил.
6d
3
53). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 51, где R представляет собой H или -CH.
1
54). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-53, где R представляет собой H.
1
1-6
55). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где R представляет собой C алкил.
1
3
2
3
56). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 55, где R представляет собой -CH или -CHCH.
1
7a
7b
7c
7d
1-6
1-4
1-4
57). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где R представляет собой C алкил, замещенный одним или несколькими независимо выбранными OH, галогеном, C алкокси, -NRR, -C(=O)OH-, -C(=O)NRR, -C(=O)OC алкилом или 4-8-членным моноциклическим гетероциклоалкилом, содержащим один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O,
1
7a
7b
7c
7d
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
3
2
1-4
1-4
58). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 57, где R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CHCH(CH)2,-CHCHCHCH или -CHCHCH(CH), каждый из которых замещен одним или несколькими независимо выбранными OH, галогеном, C алкокси,-NRR, -C(=O)OH-, -C(=O)NRR, -C(=O)OC алкилом, 4-8-членным моноциклическим гетероциклоалкилом, содержащим один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O.
7a
10a
10b
1-4
59). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 57 или 58, где R представляет собой H, или C алкил, необязательно замещенный одним -NRR.
7a
60). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 57 или 58, где R представляет собой H.
7a
10a
10b
3
2
3
61). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 59, где R представляет собой -CH или -CHCH, каждый из которых необязательно замещен одним -NRR.
10a
10b
3
2
3
62). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 61, где каждый R и R независимо выбран из H, -CH или -CHCH.
7b
10a
10b
1-4
63). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 57 или 58, где R представляет собой H или C алкил, необязательно замещенный одним -NRR.
7b
64). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 57 или 58, где R представляет собой H.
7b
10a
10b
3
2
3
65). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 63, где R представляет собой -CH или -CHCH, каждый из которых необязательно замещен одним -NRR.
10a
10b
3
2
3
66). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 65, где каждый R и R независимо выбран из H, -CH или -CHCH.
7c
67). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 57 или 58, где R представляет собой H.
7c
3
2
3
68). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 57 или 58, где R представляет собой -CH или -CHCH.
7d
69). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 57 или 58, где R представляет собой H.
7d
3
2
3
70). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 57 или 58, где R представляет собой -CH, или -CHCH.
1
1-6
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
3
2
3
3
2
1-4
71). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где R представляет собой C алкил, замещенный одним или несколькими OH, F, -OCH, -OCHCH, -NH, -NHCH, -NHCHCH-N(CH), -NHCHCH, -C(=O)OH-, -C(=O)NH, -C(=O)NHCH, -C(=O)NHCHCH, -C(=O)N(CH), -C(=O)OC алкилом, диоксанилом или морфолинилом.
1
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
3
2
3
3
2
1-4
72). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CHCH(CH),-CHCHCHCH или -CHCHCH(CH), каждый из которых замещен одним или несколькими OH, F, -OCH, -OCHCH, -NH, -NHCH, -NHCHCH-N(CH), -NHCHCH, -C(=O)OH-, -C(=O)NH, -C(=O)NHCH, -C(=O)NHCHCH, -C(=O)N(CH), -C(=O)OC алкилом, диоксанилом, морфолинилом.
1
3-7
73). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где R представляет собой C циклоалкил.
74). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где R1 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
1
3-7
1-4
75). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где R представляет собой C циклоалкил, замещенный одним или несколькими независимо выбранными OH или C алкокси.
1
3-7
1-4
76). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где R представляет собой C циклоалкил, замещенный одной, двумя или тремя независимо выбранными OH или C алкокси.
1
1-4
77). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых замещен одной, двумя или тремя независимо выбранными OH или C алкокси.
1
3-7
3
2
3
78). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где R представляет собой C циклоалкил, замещенный одной, двумя или тремя независимо выбранными OH, -OCH или -OCHCH.
1
79). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где R представляет собой 4-9-членный моноциклический или спиробициклический или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O.
1
80). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где R представляет собой азетидинил, оксетанил, пирролидинил, морфолинил, октадейтериоморфолин-4-ил, пиперидинил, тетрагидропиранил, пиперазинил, диоксанил, [1,4]оксазепанил, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептанил, 1-окса-6-аза-спиро[3.3]гептанил, октагидропирроло[3,4-b]пирролил, 2-окса-6-аза-спиро[3.4]октанил, 2-окса-7-аза-спиро[4.4]нонанил, 2,6-диаза-спиро[3.3]гептанил или 2,5-диаза-бицикло[2.2.1]гептанил.
1
11
81). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где R представляет собой 4-9-членный моноциклический или спиробициклический или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил замещен одной или несколькими независимо выбранными группами R.
1
11
82). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где R представляет собой 4-9-членный моноциклический или спиробициклический или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил замещен одной, двумя или тремя независимо выбранными группами R.
1
11
83). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где R представляет собой азетидинил, оксетанил, пирролидинил, морфолинил, октадейтериоморфолин-4-ил, пиперидинил, тетрагидропиранил, пиперазинил, диоксанил, [1,4]оксазепанил, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептанил, 1-окса-6-аза-спиро[3.3]гептанил, октагидропирроло[3,4-b]пирролил, 2-окса-6-аза-спиро[3.4]октанил, 2-окса-7-аза-спиро[4.4]нонанил, 2,6-диаза-спиро[3.3]гептанил или 2,5-диаза-бицикло[2.2.1]гептанил, каждый из которых замещен одной, двумя или тремя независимо выбранными группами R.
11
84). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R представляет собой OH.
11
85). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R представляет собой CN.
11
86). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R представляет собой галоген.
11
87). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R представляет собой F или Cl
11
88). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R представляет собой оксо.
11
8a
8b
8a
8b
1-4
89). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R представляет собой -NRR, и каждый R и R независимо представляет собой H или C алкил.
11
8a
8b
8a
8b
3
2
3
90). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R представляет собой -NRR, и каждый R и R H, -CH или -CHCH.
11
3-7
91). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R представляет собой C циклоалкил.
11
92). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
11
9a
9b
9a
9b
1-4
1-4
1-4
93). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R представляет собой C алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными галогеном, OH, C алкокси, или -NRR, где каждый R и R независимо представляет собой H, или C алкил.
11
9a
9b
9a
9b
3
2
3
3
2
2
2
3
1-4
1-4
94). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R представляет собой -CH, -CHCH, -CH(CH) или -CHCHCH, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими независимо выбранными галогеном, OH, C алкокси, -NRR, где каждый R и R независимо представляет собой H или C алкил.
11
1-4
3
2
3
2
3
3
2
95). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R представляет собой C алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными F, -OCH, OCHCH, -NH, -NHCH или -N(CH).
11
3
2
3
3
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
96). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R представляет собой -CH, -CHCH, -CH(CH) или -CHCHCH, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими независимо F, -OCH, -OCHCH, -NH, -NHCH или -N(CH).
11
1-4
1-4
97). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R представляет собой C алкокси, необязательно замещенный одним C алкокси.
11
3
2
3
2
2
3
1-4
98). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R представляет собой -OCH, -OCHCH, или -OCHCHCH, необязательно замещенный одним C алкокси.
11
1-4
3
2
3
2
2
3
99). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R представляет собой C алкокси, необязательно замещенный одним -OCH, -OCHCH или -OCHCHCH.
11
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
3
100). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R представляет собой -OCH, -OCHCH, или -OCHCHCH, необязательно замещенный одним -OCH, -OCHCH или -OCHCHCH.
11
3
2
2
3
101). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R представляет собой -OCH или -OCHCHOCH.
11
102). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O.
11
103). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R представляет собой азетидинил, оксетанил, пиролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, диоксанил или морфолинил.
11
1-4
104). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R представляет собой -C(=O)OC алкил.
11
3
105). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R представляет собой -C(=O)OCH.
11
8c
1-4
106). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R представляет собой -NRC(=O)OC алкил.
11
3
3
3
2
3
107). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R представляет собой -NHC(=O)OCH, -NCHC(=O)OCH или -NHC(=O)OCHCH.
108). Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и фармацевтически эффективное количество соединения по любому из пунктов 1-107.
109). Фармацевтическая композиция по п.108, включающая дополнительное терапевтическое средство.
110). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-107 или фармацевтическая композиция по любому из пунктов 108-109 для применения в медицине.
111). Соединение по любому из пунктов 1-107 или фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов 108-109 для применения в лечении или профилактике аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, связанных с нарушением обновления хряща, врожденных пороков развития хряща и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23.
112). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-107, или фармацевтическую композицию по любому из пунктов 108-109 вводят в сочетании с дополнительным терапевтическим средством.
113). Фармацевтическая композиция по пункту 109 или способ по пункту 112, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой средство для лечения или профилактики аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, связанных с нарушением обновления хряща, врожденных пороков развития хряща и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23.
114). Соединение для получения соединений или его фармацевтически приемлемой соли по пункту 1, где соединение для получения соответствует формуле A:
где
5a
2
1-4
3
R представляет собой -CN, -SOC алкил или -CF;
5b
1-4
3-7
R выбран из галогена, C алкила и C циклоалкила.
5a
2
3
3
115). Соединение для получения по пункту 114, где R представляет собой -CN, -SOCH или -CF.
5a
116). Соединение для получения по пункту 114, где R представляет собой -CN.
5b
3
2
3
117). Соединение для получения по любому из пунктов 114-116, где R представляет собой F, -CH, -CHCH или циклопропил.
5b
3
118). Соединение для получения по любому из пунктов 114-116, где R представляет собой -CH.
Фармацевтические композиции
Лекарственная форма 1 - Таблетки
Соединение по изобретению формулы I в виде сухого порошка можно смешать с сухим связующим желатином при массовом соотношении примерно 1:2. Можно добавить в качестве лубриканта небольшое количество стеарата магния. Смесь формуют в виде 240-270 мг таблеток (80-90 мг активного соединения по изобретению формулы I на таблетку) на прессе для получения таблеток.
Лекарственная форма 2 - Капсулы
Соединение по изобретению формулы I в виде сухого порошка можно смешать с разбавителем крахмалом при массовом соотношении примерно 1:1. Смесью можно заполнить 250 мг капсулы (125 мг активного соединения по изобретению формулы I на капсулу).
Лекарственная форма 3 - Жидкость
Соединение по изобретению формулы I (125 мг) можно смешать с сахарозой (1,75 г) и ксантановой смолой (4 мг), и полученную смесь можно перемешать, пропустить через сито No.10 меш США и затем смешать с приготовленным заранее раствором микрокристаллической целлюлозы и натрийкарбоксиметилцеллюлозы (11:89, 50 мг) в воде. Бензоат натрия (10 мг), ароматизатор и краситель разбавляют водой и добавляют при перемешивании. Затем добавляют при перемешивании достаточное количество воды. Затем добавляют воду в количестве, достаточном для получения общего объема 5 мл.
Лекарственная форма 4 - Таблетки
Соединение по изобретению формулы I в виде сухого порошка можно смешать с сухим связующим желатином при массовом соотношении примерно 1:2. Добавляют в качестве лубриканта небольшое количество стеарата магния. Смесь формуют в виде 450-900 мг таблеток (150-300 мг активного соединения по изобретению формулы I) на прессе для получения таблеток.
Лекарственная форма 5 - для инъекций
Соединение по изобретению формулы I можно растворить или суспендировать в водной среде для инъекций - стерильном физиологическом растворе с буфером - до концентрации примерно 5 мг/мл.
Лекарственная форма 6 - для локального применения
Стеариловый спирт (250 г) и медицинский вазелин (250 г) можно расплавить примерно при 75°C, и затем можно добавить смесь А соединения по изобретению формулы I (50 г), метилпарабена (0,25 г), пропилпарабена (0,15 г), лаурилсульфата натрия (10 г) и пропиленгликоля (120 г), растворенных в воде (примерно 370 г), и результирующую смесь перемешивают до затвердевания.
Способы лечения
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в медицине. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в профилактике и/или лечении аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, связанных с нарушением обновления хряща, врожденных пороков развития хряща и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, связанных с нарушением обновления хряща, врожденных пороков развития хряща и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23.
В дополнительных аспектах способа лечения настоящее изобретение предоставляет способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего аллергическими заболеваниями, воспалительными заболеваниями, метаболическими заболеваниями, аутовоспалительными заболеваниями, аутоиммунными заболеваниями, пролиферативными заболеваниями, отторжением при трансплантации, заболеваниями, связанными с нарушением обновления хряща, врожденными пороками развития хряща и/или заболеваниями, связанными с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23, включающие введение эффективного количества соединения по изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, для лечения или профилактика указанного состояния.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению и другое терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, связанных с нарушением обновления хряща, врожденных пороков развития хряща и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в медицине. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в профилактике и/или лечении аллергических заболеваний. В конкретном варианте осуществления аллергическое заболевание представляет собой астму.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения аллергических заболеваний. В конкретном варианте осуществления аллергическое заболевание представляет собой астму.
В дополнительных аспектах способа лечения настоящее изобретение предоставляет способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего аллергическими заболеваниями, включающие введение эффективного количества соединения по изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, для лечения или профилактика указанного состояния. В конкретном варианте осуществления аллергическое заболевание представляет собой астму.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению и другое терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения аллергических заболеваний. В конкретном варианте осуществления аллергическое заболевание представляет собой астму.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в медицине. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в профилактике и/или лечении воспалительных заболеваний. В конкретном варианте осуществления воспалительное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), первичный билиарный холангит (ПБХ), первичный склерозирующий холангит (ПСХ) и воспалительные заболевания кишечника. В более конкретном варианте осуществления воспалительное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) и воспалительные заболевания кишечника.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний. В конкретном варианте осуществления воспалительное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), первичный билиарный холангит (ПБХ), первичный склерозирующий холангит (ПСХ) и воспалительные заболевания кишечника. В более конкретном варианте осуществления воспалительное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) и воспалительные заболевания кишечника.
В дополнительных аспектах способа лечения настоящее изобретение предоставляет способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего воспалительными заболеваниями, включающие введение эффективного количества соединения по изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, для лечения или профилактика указанного состояния. В конкретном варианте осуществления воспалительное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), первичный билиарный холангит (ПБХ), первичный склерозирующий холангит (ПСХ) и воспалительные заболевания кишечника. В более конкретном варианте осуществления воспалительное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) и воспалительные заболевания кишечника.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению и другое терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения воспалительных заболеваний. В конкретном варианте осуществления воспалительное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), первичный билиарный холангит (ПБХ), первичный склерозирующий холангит (ПСХ) и воспалительные заболевания кишечника. В более конкретном варианте осуществления воспалительное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) и воспалительные заболевания кишечника.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в медицине. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в профилактике и/или лечении метаболических заболеваний. В конкретном варианте осуществления метаболическое заболевание представляет собой диабет II типа и/или ожирение.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения метаболических заболеваний. В конкретном варианте осуществления метаболическое заболевание представляет собой диабет II типа и/или ожирение.
В дополнительных аспектах способа лечения настоящее изобретение предоставляет способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего метаболическими заболеваниями, включающие введение эффективного количества соединения по изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, для лечения или профилактика указанного состояния. В конкретном варианте осуществления, метаболическое заболевание представляет собой диабет II типа и/или ожирение.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению и другое терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения метаболических заболеваний. В конкретном варианте осуществления метаболическое заболевание представляет собой диабет II типа и/или ожирение.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в медицине. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в профилактике и/или лечении аутоиммунных заболеваний. В конкретном варианте осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой ХОБЛ, астму, системную красную волчанку, сахарный диабет I типа, интерферонопатию и воспалительное заболевание кишечника.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения аутоиммунных заболеваний. В конкретном варианте осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой ХОБЛ, астму, системную красную волчанку, сахарный диабет I типа, интерферонопатию и воспалительное заболевание кишечника.
В дополнительных аспектах способа лечения настоящее изобретение предоставляет способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего аутоиммунными заболеваниями, включающие введение эффективного количества соединения по изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, для лечения или профилактика указанного состояния. В конкретном варианте осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой ХОБЛ, астму, системную красную волчанку, сахарный диабет I типа, интерферонопатию и воспалительное заболевание кишечника.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению и другое терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения аутоиммунных заболеваний. В конкретном варианте осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой ХОБЛ, астму, системную красную волчанку, сахарный диабет I типа, интерферонопатию и воспалительное заболевание кишечника.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в медицине. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в профилактике и/или лечении аутовоспалительных заболеваний. В конкретном варианте осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой криопирин-ассоциированные периодические синдромы (КАПС), семейную средиземноморскую лихорадку (ССЛ) и периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS), болезнь Бехчета, ювенильный идиопатический артрит с системным началом (SJIA) или болезнь Стилла.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения аутовоспалительных заболеваний. В конкретном варианте осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой криопирин-ассоциированные периодические синдромы (КАПС), семейную средиземноморскую лихорадку (ССЛ) и периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS), болезнь Бехчета, ювенильный идиопатический артрит с системным началом (SJIA) или болезнь Стилла.
В дополнительных аспектах способа лечения настоящее изобретение предоставляет способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего аутовоспалительными заболеваниями, включающие введение эффективного количества соединения по изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, для лечения или профилактика указанного состояния. В конкретном варианте осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой криопирин-ассоциированные периодические синдромы (КАПС), семейную средиземноморскую лихорадку (ССЛ) и периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS), болезнь Бехчета, ювенильный идиопатический артрит с системным началом (SJIA) или болезнь Стилла.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению и другое терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения аутовоспалительных заболеваний. В конкретном варианте осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой криопирин-ассоциированные периодические синдромы (КАПС), семейную средиземноморскую лихорадку (ССЛ) и периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS), болезнь Бехчета, ювенильный идиопатический артрит с системным началом (SJIA) или болезнь Стилла.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в медицине. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в профилактике и/или лечении пролиферативных заболеваний. В конкретном варианте осуществления пролиферативное заболевание представляет собой рак, лейкоз, множественную миелому и псориаз.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения пролиферативных заболеваний. В конкретном варианте осуществления пролиферативное заболевание представляет собой рак, лейкоз, множественную миелому и псориаз.
В дополнительных аспектах способа лечения настоящее изобретение предоставляет способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего пролиферативными заболеваниями, включающие введение эффективного количества соединения по изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, для лечения или профилактика указанного состояния. В конкретном варианте осуществления пролиферативное заболевание представляет собой рак, лейкоз, множественную миелому и псориаз.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению и другое терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения пролиферативных заболеваний. В конкретном варианте осуществления пролиферативное заболевание представляет собой рак, лейкоз, множественная миелома и псориаз.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в медицине. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в профилактике и/или лечении отторжения при трансплантации. В конкретном варианте осуществления отторжение при трансплантации представляет собой реакцию трансплантат против хозяина.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения отторжения при трансплантации. В конкретном варианте осуществления отторжение при трансплантации представляет собой реакцию трансплантат против хозяина.
В дополнительных аспектах способа лечения настоящее изобретение предоставляет способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего отторжением при трансплантации, включающие введение эффективного количества соединения по изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, для лечения или профилактика указанного состояния. В конкретном варианте осуществления отторжение при трансплантации представляет собой реакцию трансплантат против хозяина.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению и другое терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения отторжения при трансплантации. В конкретном варианте осуществления отторжение при трансплантации представляет собой реакцию трансплантат против хозяина.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в медицине. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в профилактике и/или лечении заболеваний, связанных с нарушением обновления хряща. В конкретном варианте осуществления заболевание, связанное с нарушением обновления хряща, представляет собой анкилозирующий спондилит.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с нарушением обновления хряща. В конкретном варианте осуществления заболевание, связанное с нарушением обновления хряща, представляет собой анкилозирующий спондилит.
В дополнительных аспектах способа лечения настоящее изобретение предоставляет способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего заболеванием, связанным с нарушением обновления хряща, включающие введение эффективного количества соединения по изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, для лечения или профилактика указанного состояния. В конкретном варианте осуществления заболевание, связанное с нарушением обновления хряща, представляет собой анкилозирующий спондилит.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению и другое терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения заболевания, связанного с нарушением обновления хряща. В конкретном варианте осуществления заболевание, связанное с нарушением обновления хряща, представляет собой анкилозирующий спондилит.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в медицине. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в профилактике и/или лечении врожденных пороков развития хряща. В конкретном варианте осуществления врожденные пороки развития хряща выбраны из микротии, анотии и/или метафизарной хондродисплазии.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения врожденных пороков развития хряща. В конкретном варианте осуществления врожденные пороки развития хряща пороки развития хряща выбраны из микротии, анотии и/или метафизарной хондродисплазии.
В дополнительных аспектах способа лечения настоящее изобретение предоставляет способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего врожденными пороками развития хряща, включающие введение эффективного количества соединения по изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, для лечения или профилактика указанного состояния. В конкретном варианте осуществления врожденные пороки развития хряща пороки развития хряща выбраны из микротии, анотии и/или метафизарной хондродисплазии.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению и другое терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения врожденных пороков развития хряща. В конкретном варианте осуществления врожденные пороки развития хряща пороки развития хряща выбраны из микротии, анотии и/или метафизарной хондродисплазии.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в медицине. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в профилактике и/или лечении заболеваний, связанных с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23. В конкретном варианте осуществления заболевание, связанное с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23, представляет собой системную и кожную красную волчанку, волчаночный нефрит, дерматомиозит, синдром Шегрена, псориаз, ревматоидный артрит, псориатический артрит, трисомию 21 и/или болезнь Крона.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23. В конкретном варианте осуществления заболевание, связанное с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23, представляет собой системную и кожную красную волчанку, волчаночный нефрит, дерматомиозит, синдром Шегрена, псориаз, ревматоидный артрит, псориатический артрит, трисомию 21 и/или болезнь Крона.
В дополнительных аспектах способа лечения настоящее изобретение предоставляет способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего заболеваниями, связанными с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23, включающие введение эффективного количества соединения по изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, для лечения или профилактика указанного состояния. В конкретном варианте осуществления заболевание, связанное с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23, представляет собой системную и кожную красную волчанку, волчаночный нефрит, дерматомиозит, синдром Шегрена, псориаз, ревматоидный артрит, псориатический артрит, трисомию 21 и/или болезнь Крона.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению и другое терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения заболеваний, связанных с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23. В конкретном варианте осуществления заболевание, связанное с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23, представляет собой системную и кожную красную волчанку, волчаночный нефрит, дерматомиозит, синдром Шегрена, псориаз, ревматоидный артрит, псориатический артрит, трисомию 21 и/или болезнь Крона.
Уровни дозы для инъекций варьируются от примерно 0,1 мг/кг/ч до по меньшей мере 10 мг/кг/ч, все в течение примерно от 1 до примерно 120 ч, особенно от 24 до 96 ч. Для достижения адекватных уровней устойчивого состояния можно также вводить болюс предварительной нагрузки от примерно 0,1 мг/кг до примерно 10 мг/кг или более. Ожидается, что максимальная общая доза не превысит 1 г/день для пациента человека от 40 до 80 кг.
Для профилактики и/или лечения длительных состояний, таких как дегенеративные заболевания, режим лечения обычно растягивается на многие месяцы или годы, поэтому пероральное дозирование является предпочтительным для удобства и переносимости пациента. При пероральном приеме от одной до четырех (1-4) регулярных доз в день, особенно от одной до трех (1-3) регулярных доз в день, обычно от одной до двух (1-2) регулярных доз в день и наиболее типично одна (1) регулярная доза ежедневно являются репрезентативными схемами лечения. Альтернативно для лекарств длительного действия, с пероральным введением, один раз в две недели, один раз в неделю и один раз в день, являются репрезентативными схемами лечения. В частности, режим дозирования может составлять каждые 1-14 дней, более конкретно 1-10 дней, еще более конкретно 1-7 дней и наиболее конкретно 1-3 дня.
При используовании этих схем дозирования, каждая доза обеспечивает от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг соединения по изобретению, причем конкретные дозы каждая обеспечивают от приблизительно 10 до приблизительно 500 мг и особенно от приблизительно 30 до приблизительно 250 мг.
Трансдермальные дозы обычно выбирают так, чтобы обеспечить аналогичные или более низкие уровни в крови, чем достигаемые с использованием доз для инъекций.
При использовании для предотвращения возникновения состояния соединение по изобретению будет вводиться пациенту с риском развития заболевания, обычно по рекомендации и под наблюдением врача, при уровнях дозировки, описанных выше. Пациенты с риском развития определенного состояния, как правило, включают тех, кто имеет семейную историю заболевания, или тех, кто был идентифицирован генетическим тестированием или скринингом, как особенно восприимчивый к развитию состояния.
Соединение по изобретению можно вводить в качестве единственного активного средства или его можно вводить в комбинации с другими терапевтическими средствами, включая другие соединения изобретений, которые демонстрирует такую же или аналогичную терапевтическую активность и для которых определено, что они являются безопасными и эффективными при таком комбинированном введении. В конкретном варианте осуществления совместное введение двух (или более) средств позволяет использовать значительно более низкие дозы каждого, тем самым уменьшая наблюдаемые побочные эффекты.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению или фармацевтическую композицию, содержащую соединение по изобретению, вводят в качестве лекарственного средства. В конкретном варианте осуществления указанная фармацевтическая композиция дополнительно содержит дополнительный активный ингредиент.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики заболевания, включающего воспаление, конкретные средства включают, но не ограничиваются ими, иммунорегуляторные средства, такие как азатиоприн, кортикостероиды (например, преднизолон или дексаметазон), циклофосфамид, циклоспорин А, такролимус, микофенолат, мофетил, муромонаб-CD3 (OKT3, например, Orthocolone), ATG, аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, напроксен и пироксикам.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики артрита (например, ревматоидный артрит), конкретные средства включают, но не ограничиваются ими, анальгетики, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), стероиды, синтетические DMARD (например, но без ограничения, метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, ауранофин, ауротиомалат натрия, пеницилламин, хлорохин, гидроксихлорохин, азатиоприн, тофацитиниб, барицитиниб, фостаматиниб и циклоспорин) и биологические DMARD (например, но без ограничения, инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, ритуксимаб и абатацепт).
TM
В одном варианте осуществления соединение по изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики пролиферативных нарушений, конкретные средства включают, но не ограничиваются ими: метотрексат, лейковорин, адриамицин, преднизон, блеомицин, циклофосфамид, 5-фторурацил, паклитаксел, доцетаксел, винкристин, винбластин, винорелбин, доксорубицин, тамоксифен, торемифен, мегестрол ацетат, анастрозол, гозерелин, моноклональное антитело против HER2 (например, герцептин), капецитабин, ралоксифена гидрохлорид, ингибиторы EGFR (например, lressa, тарцева™, эрбитукс™), ингибиторы VEGF (например, авастин™), ингибиторы протеасом (например, Velcade™), гливек и hsp90 ингибиторы (например, 17-AAG). Кроме того, соединение по изобретению в соответствии с формулой I можно вводить в сочетании с другими видами терапии, включая, но не ограничиваясь ими, лучевую терапию или хирургическое вмешательство. В конкретном варианте осуществления пролиферативное расстройство выбрано из рака, миелопролиферативного заболевания или лейкоза.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики аутоиммунных заболеваний, конкретные средства включают, но не ограничиваются ими: глюкокортикоиды, цитостатические средства (например, аналоги пурина), алкилирующие средства (например, азотистые иприты) (циклофосфамид), нитрозомочевины, соединения платины по настоящему изобретению и другие), антиметаболиты (например, метотрексат, азатиоприн и меркаптопурин), цитотоксические антибиотики (например, дактиномицин антрациклины, митомицин С, блеомицин и митрамицин), антитела (например, анти-CD20, анти-CD25 или анти-CD3 (OTK3) моноклональные антитела, Atgam и Thymoglobuline), циклоспорин, такролимус, рапамицин (сиролимус), интерфероны (например, IFN-β), TNF-связывающие белки (например, инфликсимаб, этанерцепт или адалимумаб), микофенолат, финголимод и мириоцин.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики отторжения трансплантата, конкретные средства включают, но не ограничиваются ими: ингибиторы кальциневрина (например, циклоспорин или такролимус (FK506)), ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус), антипролиферативные средства (например, азатиоприн, микофеноловая кислота), кортикостероиды (например, преднизолон, гидрокортизон), антитела (например, моноклональные антитела против рецептора IL-2Rα, базиликсимаб, даклизумаб), поликлональные антитела против Т-клеток (например, антитимоцитарный глобулин (ATG), антилимфоцитарный глобулин (ALG)).
В одном варианте осуществления соединение по изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики астмы и/или ринита и/или ХОБЛ, конкретные средства включают, но не ограничиваются ими: агонисты бета2-адренорецептора (например, сальбутамол, левальбутерол, тербуталин и битолтерол), эпинефрин (ингалируемый или таблетки), антихолинергические средства (например, ипратропия бромид), глюкокортикоиды (пероральные или ингалируемые). Β2-агонисты длительного действия (например, сальметерол, формотерол, бамбутерол и пероральный альбутерол с пролонгированным высвобождением), комбинации ингаляционных стероидов и бронходилататоров длительного действия (например, флутиказон/сальметерол, будесонид/формотерол), антагонисты и ингибиторы синтеза лейкотриена (например, монтелукаст, зафирлукаст и зилеутон), ингибиторы высвобождения медиаторов (например, кромогликат и кетотифен), биологические регуляторы реакции IgE (например, омализумаб), антигистаминные препараты (например, цетеризин, циннаризин, фексофенадин) и сосудосуживающие (например, оксиметазолин, ксилометазолин, нафазолин и трамазолин).
Кроме того, соединение по изобретению можно вводить в сочетании с неотложной терапией по поводу астмы и/или ХОБЛ, такие способы лечения включают введение кислорода или гелиокса, небулизированного сальбутамола или тербуталина (необязательно в сочетании с антихолинергическими средствами (например, ипратропиум), системными стероидами (оральные или внутривенно, например, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон или гидрокортизон), внутривенного сальбутамола, неспецифических бета-агонистов, инъекционный или ингаляционный (например, эпинефрин, изоэтарин, изопротеренол, метапротеренол), антихолинергическими средствами (в/в или небулайзеры, например, гликопирролат, атропин, ипратропий), метилксантинами (теофиллин, аминофиллин, бамифиллин), ингаляционными анестетиками, которые оказывают бронхолитическое действие (например, изофлуран, галотан, энфлуран), кетамин и внутривенно сульфат магния.
В одном варианте соединение по изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики воспалительного заболевания кишечника (IBD), конкретные средства включают, но не ограничиваются ими: глюкокортикоиды (например, преднизон, будесонид), синтетические болезнь-модифицирующие, иммуномодулирующие средства (например, метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, месалазин, азатиоприн, 6-меркаптопурин и циклоспорин) и биологические болезнь-модифицирующие, иммуномодулирующие средства (инфликсимаб, адалимумаб, ритуксимаб и абатацепт).
В одном варианте осуществления соединение по изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики SLE, конкретные средства включают, но не ограничиваются ими: человеческие моноклональные антитела (белимумаб (Benlysta)), болезнь-модифицирующие противоревматические лекарственные средства (DMARD), такие как противомалярийные средства (например, плаквенил, гидроксихлорохин), иммунодепрессанты (например, метотрексат и азатиоприн), циклофосфамид и микофеноловую кислоту, иммунодепрессивные препараты и анальгетики, такие как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, опиаты (например, декстропропоксифен и ко-кодамол), опиоиды (например, гидрокодон, оксикодон, MS Contin или метадон) и дюрогезик-трансдермальный пластырь с фентанилом.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики псориаза, конкретные средства включают, но не ограничиваются ими: препараты для местного действия, такие как растворы для ванн, увлажнители, лечебные кремы и мази, содержащие деготь, дитранол (антралин), кортикостероиды, такие как дезоксиметазон (Topicort™), флуоцинонид, аналоги витамина D3 (например, кальципотриол), аргановое масло и ретиноиды (этретинат, ацитретин, тазаротен), системные препараты, такие как метотрексат, циклоспорин, ретиноиды, тиогуанин, гидроксимочевина, сульфасалазин, мофетила микофенолат, азатиоприн, такролимус, сложные эфиры фумаровой кислоты или биопрепараты, такие как Amevive™, Enbrel™, Humira™, Remicade™, Raptiva™ и устекинумаб (блокатор IL-12 и IL-12). Кроме того, соединение по изобретению можно вводить в сочетании с другими видами терапии, включая, помимо прочего, фототерапию или фотохимиотерапию (например, фототерапию псораленом и ультрафиолетом А (PUVA)).
В одном варианте осуществления соединение по изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики аллергической реакции, конкретные средства включают, но не ограничиваются ими: антигистамины (например, цетиризин, дифенгидрамин, фексофенадин, левоцетиризин), глюкокортикоиды (например, преднизон, бетаметазон, беклометазон, дексаметазон), эпинефрин, теофиллин или антилейкотриены (например, монтелукаст или зафирлукаст), антихолинергические средства и противоотечные средства.
Как очевидно специалисту, при совместном введении можно использовать любые средства доставки пациенту двух или более терапевтических средств как часть упоминаемой выше схемы лечения. Пока два или несколько средств могут вводиться одновременно в одной лекарственной форме, то есть в виде одной фармацевтической композиции, это не существенно. Средства можно вводить в виде разных лекарственных форм и в разное время.
ХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ СИНТЕЗА
Общие сведения
Соединения по изобретению можно получить из легкодоступных исходных веществ с использованием следующих общих способов и процедур. Понятно, что если даны типичные или предпочтительные условия способа (т.е. температуры реакции, времена, мольные соотношения реагирующих веществ, растворители, давления и т.д.), другие условия способа также могут использоваться, если не указано иное. Оптимальные условия реакции можно варьировать в зависимости от используемых конкретных реагирующих веществ или растворителя, но специалист в данной области может определить такие условия посредством рутинных методов оптимизации.
Кроме того, как будет очевидно специалистам в данной области техники, могут потребоваться обычные защитные группы для предотвращения нежелательных взаимодействий определенных функциональных групп. Выбор подходящей защитной группы для конкретной функциональной группы, а также подходящих условий для защиты и удаления защиты хорошо известны в данной области (Greene, T W; Wuts, P G M;, 1991).
Нижеследующие способы подробно представляют способы получения соединения по изобретению, как определено выше, и сравнительных примеров. Соединение по изобретению может быть получено из известных или коммерчески доступных исходных веществ и реагентов специалистом в области органического синтеза.
1
1
3
2
2
3
2
2
Все реагенты представляют собой продукты коммерческого качества и их использовали в том виде, в котором они были получены, без дополнительной очистки, если не указано иное. Коммерчески доступные безводные растворители использовали для реакций, проводимых в инертной атмосфере. Во всех других случаях использовали растворители реактвной чистоты, если не указано иное. Колоночную хроматографию осуществляли на силикагеле 60 (35-70 мкм). Тонкослойную хроматографию осуществляли с использованием пластин, предварительно покрытых силикагелем F-254 (толщина 0,25 мм). H ЯМР спектры регистрировали на ЯМР-спектрометре Bruker Advance 300 (300 МГц). Химические сдвиги (δ) для H-ЯМР-спектров выражают в миллионных долях (м.д.) относительно тетраметилсилана (δ 0,00) или соответствующего пика остаточных протонов растворителя, т.е. CHCl (δ 7,27), как внутреннего стандарта. Мультиплетность выражают как синглет (с), дублет (д), триплет (т), квартет (кв), квинтуплет (квин), мультиплет (м) и широкий сигнал (шир.). Масс-спектры электрораспыления получали на LC/MS-спектрометре на платформе Waters или с помощью UPLC Waters Acquity H-Class, соединенного со спектрометром Waters Mass Detector 3100. Используемые колонки: Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 мкм, 2,1 мм в.д. x 50 мм длина, Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 мкм, 2,1 мм в.д. x 30 мм длина, или Waters Xterra MS 5 мкм C18, 100×4,6 мм. В способах использовали или градиенты MeCN/HO (HO содержит 0,1% TFA, или 0,1% NH), либо градиенты MeOH /HO (HO содержит 0,05% TFA). Микроволновое нагревание осуществляли с помощью Biotage Initiator.
i
t
i
t
Рацемические смеси разделяли на системе Agilent HP1100 с УФ-детектированием. Используемые колонки: Chiralpak 1A (10×250 мм, 5 мкм). Используемые растворители: PrOH и BME. Энантиомерную чистоту определяли на системе Agilent HP1100 с УФ-детектированием. Используемые колонки: Chiralpak IA (4,6×250 мм, 5 мкм). Используемые растворители: PrOH и BME.
Таблица I. Список сокращений, используемых в экспериментальном разделе:
Сокращение
Определение
DCM
дихлорметан
MeCN
Ацетонитрил
DMF
N, N-диметилформамид
Кат.
Каталитическое количество
TFA
Трифторуксусная кислота
THF
тетрагидрофуран
ЯМР
ядерный магнитный резонанс
DMSO
Диметилсульфоксид
LC-MS
жидкостная хроматография в сочетании с масс-спектрометрией
EtOAc
этилацетат
APCI
химическая ионизация при атмосферном давлении
Rt
время удерживания
с
синглет
шир. с
широкий синглет
д
дуплет
дд
двойной дуплет
м
мультиплет
мин
минута
мл
миллилитр
мкл
микролитр
г
грамм
мг
миллиграмм
TEA
триэтиламин
ммоль
миллимоль
ВЭЖХ
высокоэффективная жидкостная хроматография
NMP
N-метилпирролидон
AcCl
ацетилхлорид
ppm
частей на миллион
Pd<sub>2</sub>(dba)<sub>3</sub>
Трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)
Pd(OAc)<sub>2</sub>
Палладий(II) ацетат
XPhos
2-Дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропилбифенил
Соед.
Соединение
Сп.
Способ
Пр.с.
Промежуточное соединение
ММ
Молекулярная масса
Изм.ММ
Измеренная молекулярная масса
NA
не задействован
Pd(dppf)CL<sub>2.</sub>DCM
1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий (II) дихлорид дихлорметан
мкм
микрометр
<i>t</i>BME
трет-бутилметиловый эфир
<i>i</i>PrOH
изопропанол
DMA
диметилацетамид
TFA
Трифторуксусная кислота
DBU
1,8-Диазабициклоундец-7-ен
DiPPF
1,1'-Бис(ди-изопропилфосфино)ферроцен
HATU
1-[Бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат
NIS
N-йодсукцинимид
XantPhos
4,5-Бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен
XantPhos Pd G3
[(4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен)-2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладий(II) метансульфонат
MorDALPhos
Ди(1-адамантил)-2-морфолинофенилфосфин
MorDALPhos Pd G3
(2-(Ди-1-адамантилфосфино)морфолинобензол)[2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладий(II) метансульфонат
BrettPhos
2-(Дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил
BrettPhos Pd G3
[(2-Ди-циклогексилфосфино-3,6-диметокси-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил)-2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладий(II) метан сульфонат метансульфонат
SPhos
2-Дициклогексилфосфино-2′,6′-диметоксибифенил
SPhos Pd G2
Хлор(2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диметокси-1,1′-бифенил)[2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладий (II)
RuPhos
2-Дициклогексилфосфино-2′,6′-диизопропоксибифенил
RuPhos Pd G3
(2-Дициклогексилфосфино-2′,6′-диизопропокси-1,1′-бифенил)[2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладий(II) метансульфонат
tBuBrettPhos Pd G3
[(2-Ди-трет-бутилфосфино-3,6-диметокси-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил)-2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладий(II) метансульфонат
TMHD
2,2,6,6-Тетраметил гептанедион
T3P
Пропилфосфоновый ангидрид
Получение с помощью синтеза соединения по изобретению
Общие методы синтеза
Соединения изобретения и сравнительные примеры могут быть получены в соответствии со следующими схемами.
Схема 1
Схема 2
Схема 3
Схема 4
Общие методы, используемые для синтеза соединений и промежуточных соединений
Способ A1-a
3
Раствор кислоты (1 экв.), HATU (1,3 экв.) и EtN (2,5 экв.) в NMP перемешивают в течение 1 мин, после чего добавляют амин (1 экв.). После завершения смесь фильтруют и фильтрат очищают с помощью препаративной хроматографии с получением требуемого продукта.
Способ A1-b
3
К суспензии кислоты (1 экв.), EtN (5 экв.) и амина (1-3 экв.) в DMF медленно добавляют при комнатной температуре 50% раствор T3P в AcOEt (2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до завершения процесса. Реакционную смесь выливают на лед/воду и экстрагируюти DCM. Органический слой концентрируют досуха с получением требуемого продукта.
Способ A2:
Стадия 1:
3
К раствору кислоты (1 экв.) и EDCI.HCl (1,5 экв.) в сухом DCM при комнатной температуре добавляют амин (1,1 экв.), затем DIPEA (2,0 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем гасят водным NaHCO с последующей экстракцией DCM. Органический слой концентрировали досуха и сырое вещество или использовали как таковое, или очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием EtOAc/DCM или MeOH/DCM в качестве элюента с получением требуемого амида.
Стадия 2:
3
Раствор Boc-защищенного амида (1,0 экв.) в DCM/TFA (1:1) нагревают при 45°C в течение 18 ч. Затем концентрируют досуха для удаления избытка TFA. Соединение очищают через колонку SCX, используя MeOH, затем 2н NH в MeOH в качестве элюента для получения требуемого продукта в виде свободного основания.
Способ A3:
Стадия 1:
К раствору кислоты (1 экв.) и HATU (1,1 экв.) в сухом DMF при комнатной температуре добавляют амин (1,5 экв.), затем DIPEA (1,5 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем разбавляют водой с последующей экстракцией EtAOc. Органический слой концентрируют досуха и сырое вещество или используют как таковое, или очищают с помощью колоночной хроматографии с использованием EtOAc/DCM или MeOH/DCM в качестве элюента с получением требуемого амида.
Способ B1
2
2
2
2
3
2
Арилгалогенид (1,0 экв.), амин или анилин (1,0 экв.), PdCL(аллил) (0,02 экв.), MorDALPhos (0,04 экв.) и CsCO (1,2 экв.) смешивают в атмосфере N при комнатной температуре, после чего добавляют 1,4-диоксан. Полученную смесь перемешивают при 110°C. Далее смеси дают остыть до комнатной температуры, затем разбавляют в DMSO и фильтруют. Фильтрат очищают препаративной ВЭЖХ с получением требуемого продукта.
Способ B2-a
2
3
Анилин (1,0 экв.), арилгалогенид (1,2 экв.), XantPhos Pd G3 (0,04 экв.) и CsCO (1,2 экв.) смешивают в атмосфере N2 при комнатной температуре, после чего добавляют 1,4-диоксан. Полученную смесь перемешивают при 80°C. Далее смеси дают остыть до комнатной температуры, затем разбавляют в DMSO и фильтруют. Фильтрат очищают препаративной ВЭЖХ с получением требуемого продукта. Альтернативно, смесь выливают в воду и затем фильтруют. Полученное твердое вещество промывают водой и сушат с получением требуемого продукта.
Способ B2-b
3
4
2
3
3
Суспензию анилина (1,0 экв.), арилгалогенида (1,1 экв.) и KPO (3,0 экв.) в дегазированном диоксане нагревали с обратным холодильником. К этому раствору по каплям (в течение 7 часов) добавляли раствор Pd(OAc) (0,14 экв.) и Xantphos (0,28 экв.) в дегазированном диоксане. После завершения реакционную смесь фильтровали в горячем состоянии на подушке из дикалита (Carlo Erba, ref P8880014), и фильтрующий агент промывали THF и CHCl. Растворитель выпаривали и твердое вещество растирали в ацетонитриле. Твердое вещество отфильтровывали, промывали ацетонитрилом. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, используя CHCl/MeOH: 98/2 в качестве элюента с получением требуемого продукта.
Способ B3
2
3
2
Промежуточное соединение 1 (1,0 экв.), анилин или амин (2,0 экв.), XantPhos Pd G3 (0,03 экв.), XantPhos (0,03 экв.) и CsCO (1,3 экв.) смешивают в атмосфере N при комнатной температуре, после чего добавляют 1,4-диоксан. Полученную смесь перемешивают при 110°C. По завершении смесь охлаждают до комнатной температуры и наносят на диоксид кремния. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией, используя EtOAc/петролейный эфир или MeOH/DCM в качестве элюента.
Способ C1
Стадия 1:
2
3
К раствору сухого THF, содержащего анилин (1 экв.) добавляют NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 2,2 экв.) в атмосфере N. Смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре перед добавлением йодметана (2 экв.). Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Конверсия реакции контролируется с помощью LCMS. Реакцию гасят с помощью MeOH, затем концентрировали досуха. Сырой остаток очищают колоночной хроматографией, используя MeOH/DCM, 7N NH в MeOH/DCM или EtOAc/петролейный эфир в качестве элюента.
Стадия 2:
2
3
К раствору дибенил-защищенного амина (1 экв.) в сухом DCM (0,25M) при 0°C добавляют по каплям TfO (8 экв.). Смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Конверсия реакции контролируется с помощью LCMS. Реакцию гасят с помощью NaHCO и смесь экстрагируют DCM. Органический слой концентрировали досуха с получением требуемого сырого вещества, которое используют как таковое или очищают с помощи хроматографии.
Стадия 3:
2
3
2
2
4
Анилин (1 экв.), 2-хлор-4-аминопиримидин (2,0 экв.), BrettPhos Pd G3 (0,1 экв.), BrettPhos (0,1 экв.), CsCO (2,0 экв.) смешивают в инертной атмосфере. Добавляют растворитель, обычно 1,4-диоксан и смесь перемешивают при 110°C в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и гасят водой HO и соединение экстрагировали DCM. Органический слой сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии с получением требуемого соединения.
Способ C2
Стадия 1:
2
3
4
К раствору анилина (1,0 экв.) в сухом THF в атмосфере N при 0°C добавляют NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 1,5 экв.). Через 10 минут добавляют йодметан (2,0 экв.) и смесь перемешивают при 40°C. По завершении реакции (отслеживается с помощью LCMS) смеси дают остыть до комнатной температуры и гасят насыщенным водным раствором NaHCO. Затем, смесь экстрагируют DCM, сушат над MgSO, фильтруют и концентрировали досуха. Сырой вещество очищают с помощью колоночной хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир или MeOH/DCM в качестве элюента с получением требуемого продукта.
Стадия 2:
2
3
2
Арил хлорид (1,0 экв.), анилин (2,0 экв.), MorDALPhos Pd G3 (0,03 экв.), MorDALPhos (0,03 экв.) и CsCO (1,3 экв.) смешивают в атмосфере N при комнатной температуре, после чего добавляют 1,4-диоксан и смесь перемешивают при 110°C. По завершении смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют в DMSO. После фильтрации фильтрат очищают препаративной ВЭЖХ с получением требуемого продукта.
Способ D1
2
3
Вос-защищенный амин (1,0 экв.) растворяют в безводном 1,4-диоксане в атмосфере N. HCl (4,0 M в диоксане, 10 экв.) добавляют по каплям и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 2 часа все летучие вещества выпаривают в вакууме. Сырой продукт растворяют в DCM, промывают насыщенным водным раствором NaHCO, сушат и выпаривают в вакууме. Сырое вещество или использовали как таковое, или очищали с помощью колоночной хроматографии с получением требуемого продукта.
Способ P1
2
2
3
4
К раствору 4-амино-6-хлорпиримидина (CAS [5305-59-9], 1,0 экв.) и амина (1,2 экв.) в сухом NMP в атмосфере N добавляют TEA (1,3 экв.). Смесь перемешивают при 160°C в течение ночи. Затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют HO. Реакцию подщелачивают, используя насыщенный водный раствор NaHCO. Эту смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором (3x), сушат над MgSO, фильтруют и концентрировали досуха, получая сырой продукт. Сырое вещество используется как таковое, либо очищенное с помощью хроматографии.
Способ P2
3
4
6-Иодопиридазин-3-амин (CAS [187973-60-0], 1,0 экв.), амин (2,0 экв.), CuI (0,1 экв.), L-гидроксипролин (CAS [51-35-4], 0,2 экв.) и KPO (3,0 экв.) смешивают вместе в атмосфере N2. Добавляют DMSO и смесь перемешивают при 60°C. После двух ночей смесь охлаждают до комнатной температуры и удаляют DMSO при пониженном давлении. Остаток разбавляют в MeOH и фильтруют. Фильтрат очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 7н NH3 в MeOH/DCM в качестве элюента с получением требуемого продукта.
Способ P3
К раствору амина (1 экв.) в безводный диоксане (10 мл) добавляют DIPEA (4 экв.) и 3,6-дихлорпиридазин (CAS [141-30-0], 1,0 экв.) и смесь перемешивают в течение 24 ч при 100°C. Далее смесь разбавляют DCM и промывают насыщенным солевым раствором. Реакционную смесь экстрагируют DCM. Объединенные органические экстракты сушат и выпаривают в вакууме, получая сырое вещество, который используют как таковое или очищают хроматографией.
Синтез промежуточных соединений
Промежуточное соединение 1: 7-хлор-5-йод-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин
2
2
2
3
3
3
4
Стадия 1: 2,4-дихлор-6-йод-пиридин-3-иламин: К раствору 2,4-дихлор-3-аминопиридина (250 г, 1,54 ммоль, 1 экв.) в сухом MeCN (1,2 л) в атмосфере N при комнатной температуре добавляли NIS (382 г, 1,70 ммоль, 1,1 экв.) и TFA (35,45 мл, 0,46 ммоль, 0,3 экв.). Смесь перемешивали при 40°C в течение 18 часов в 3 л круглодонной колбе. Реакционную смесь затем гасили насыщенным NaSO(500 мл) и NaHCO (700 мл). Органический слой промывали насыщенным NaHCO и водные слои дважды промывали EtOAc (2×700 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали досуха с получением сырого продукта. Его очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием циклогексана и EtOAc (10%) с получением требуемого продукта LCMS: m/z=289 [M+H].
Стадия 2: 4-хлор-6-йод-N2-метил-пиридин-2,3-диамин
2
2,4-дихлор-6-йод-пиридин-3-амин (20 г, 0,07 ммоль, 1 экв.) растворяли в н-бутаноле (300 мл) в автоклаве (600 мл). Добавляли метиламин (33% в EtOH, 28,72 мл, 0,28 ммоль, 4 экв.) в атмосфере N при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 180°C в течение 18 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Эту стадию повторяли дважды, и в конце все реакционные смеси объединяли и концентрировали, получая 60 г указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии как таковое. LCMS: m/z=284 [M+H].
3
2
6
1
Стадия 3: 7-хлор-5-йод-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин К раствору 4-хлор-6-йод-N-2-метил-пиридин-2,3-диамина (60 г, 021 ммоль, 1 экв.) в муравьиной кислоте (30 мл) добавляли триметилортоформиат (69,5 мл, 0,64 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха, после чего остаток разбавляли DCM и гасили насыщенным водным раствором NaHCO. После экстракции DCM, органический слой сушили над NaSO4, фильтровали и концентрировали досуха с получением сырого вещества. Его очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием элюента циклогексан/EtOAc от 10 до 60% EtOAc с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=294 [M+H]. H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ ppm: 8,46 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 3,81 (с, 3H).
Промежуточное соединение 2: 5-(7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси)-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
2
3
2
+
Промежуточное соединение 1 (68,51 г, 233,83 ммоль, 1,0 экв.), промежуточное соединение 21 (47,00 г, 350,75 ммоль, 1,5 экв.), CuI (8,89 г, 46,77 ммоль, 0,2 экв.), TMHD (97,45 мл, 467,66 ммоль, 2 экв.) и CsCO (152 г, 467,66 ммоль, 2 экв.) смешивали вместе под воздухом, добавляли, DMF (234 мл) и смесь перемешивали при 85°C в течение 2 ночей. Если полная конверсия не была достигнута, добавляли дополнительное количество CuI (0,1 экв.) и TMHD (1 экв.), после чего смесь дополнительно перемешивали при 85°C в течение еще одной ночи. Затем, смесь охлаждали до 0°C. Полученную густую пасту затем фильтровали и фильтровальную лепешку (кек) промывали охлажденным льдом DMF (2×20 мл). Затем его промывали охлажденным льдом MTBE (3×150 мл). После сушки осадка, его суспендировали в 500 мл 10% водного раствора TMEDA. Перемешивали 2 часа, фильтровали и фильтровальную лепешку промывали HO с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=300 [M+H].
3:
Промежуточное соединение5-(7-Амино-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси)-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
2
2
2
2
3
2
3
4
+
К смеси промежуточного соединения 2(5,0 г, 16,72 ммоль, 1,0 экв.), бензофенон имина (CAS [1013-88-3], 2,81 мл, 16,72 ммоль, 1,0 экв.), PdCL(аллил) (122 мг, 0,33 ммоль, 0,02 экв.), XantPhos (387 мг, 0,67 ммоль, 0,04 экв.) и CsCO (6,54 г, 20,07 ммоль, 1,2 экв.) в атмосфере N, добавляли 1,4-диоксан (100 мл) и смесь перемешивали при 110°C в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через целит. Фильтровальную лепешку промывали EtOAc (100 мл) и фильтрат выливали в 2 н. водный раствор HCl (200 мл), перемешивая его в течение 10 мин. После экстракции EtOAc, водную фазу нейтрализовали до pH=7 с использованием NaHCO. За этим следовала экстракция EtOAc (5x 100 мл), после чего объединенные органические слои сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали досуха с получением сырого вещества, которое растирали с DCM с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=281 [M+H].
Альтернативный синтез промежуточного соединения 3: 5-(7-Амино-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси)-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
2
3
4
2
2
4
2
4
2
4
Стадия 1: 2,6-дихлор-4-амино-5-нитропиридин (520 г, 2,5 моль, 1,0 экв.), добавляли к ацетонитрилу (5,2 л) при комнатной температуре. К смеси добавляли при перемешивании при комнатной температуре, BocO (710 г, 3,25 моль, 1,3 экв.) и KPO (1000 г, 4,71 моль, 1,9 экв.). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1-2 часов. Затем добавляли раствор BocO (110 г, 0,5 моль, 0,2 экв.) в ацетонитриле (100 мл) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение еще одного часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через подушку NaSO. NaSO промывали ацетонитрилом (2 л). Фильтрат упаривали при пониженном давлении и снова растворяли в DCM (5 л). Слой DCM промывали водой. Органический слой экстрагировали DCM (5 л) и объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали и выпаривали с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=306/308 [M+H].
Стадия 2: 2,6-дихлор-4 Boc-амино-5-нитропиридин (770 г, 2,5 моль, 1,0 экв.) добавляли в изопропанол (11 л) при комнатной температуре. К смеси добавляли при перемешивании при комнатной температуре, метиламин 33% в EtOH (800 мл, 3,0 экв.) в течение 1 ч 30. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч 30 мин. Суспензию фильтровали, промывали изопропанолом (1 л), затем водой (4 л). После сушки получали требуемый продукт. LCMS: m/z=302,9/304,8 [M+H].
2
3
6
1
d
Стадия 3: трет-бутил N-[6-хлор-2-(метиламино )-3-нитро-4-пиридил]карбамат (788 г, 2,6 моль, 1,0 экв.), добавляли к ацетонитрилу (5,5 л) при комнатной температуре. К смеси добавляли при перемешивании при комнатной температуре, 5-гидрокси-4-метил-пиридин-2-карбонитрил (384 г, 2,86 моль 1,1 экв.) и NaCO (414 г, 3,9 моль, 1,5 экв.). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 48 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нерастворимое отфильтровывали и промывали ацетонитрилом (2 л). Объединенные органические слои выпаривали. Сырое вещество промывали водой (5 л), собирали и сушили с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=401,1 [M+H] ; m/z=399,2 [M-H]. H ЯМР (400 МГц, DMSO-) δ 10,70 (с, 1H), 9,05 (кв, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,23 (с, 1H), 2,59 (д, 3H), 2,24 (с, 3H), 1,50 (с, 9H).
1
d
6
Стадия 4: трет-бутил N-[6-[(6-циано-4-метил-3-пиридил)окси]-2-(метиламино )-3-нитро-4-пиридил]карбамат (150 г, 375ммоль, 1,0 экв.) добавляли смесь уксусной кислоты (750 мл, 35экв.) и триметилортоформиата (750 мл, 18 экв.) при комнатной температуре. К смеси добавляли порциями при интенсивном перемешивании при 20-21°С, Zn пыль <10 мкм (всего 120 г, 4,9 экв., добавляли порциями 15 г). Каждое добавление проводили после того, как реакционная смесь остывала до 20-21°C. Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа после последнего добавления. Суспензию фильтровали на Dicalite 4158 (Carlo Erba, ref P8880014), промывали THF (1 л) и объединенные органические слои выпаривали. Остаток медленно выливали в холодную смесь 20% раствора аммиака (100 мл) и воды (2 л). Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой (2 л) и сушили с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=381,0 [M+H]; m/z=379,2 [M-H]. H ЯМР (400 МГц, DMSO-) δ 9,32 (шир.с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 3,60 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 1,49 (с, 9H).
1
6
Стадия 5: трет-бутил N-[6-[(6-циано-4-метил-3-пиридил)окси]-2-(метиламино)-3-нитро-4-пиридил]карбамат (197 г, 0,518 моль, 1,0 экв.) суспендировали в смеси соляной кислоты, 4 н. раствора в воде (1 л) и THF (1 л). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и твердое вещество отфильтровывали, промывали THF (1 л) и сушили с получением требуемого продукта в виде гидрохлоридной соли. LCMS: m/z=281,4 [M+H]. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ ppm: 9,28 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,57 (шир.с, 2-3H), 6,33 (с, 1H), 3,67 (с, 3H), 2,25 (с, 3H).
Промежуточное соединение 4: 5-(7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-иламино)-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
3
4
2
2
4
+
7-хлор-5-йод-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (промежуточное соеднение 1, 50 мг, 0,171 ммоль, 1,0 экв.), 5-амино-4-метилпиридин-2-карбонитрил (промежуточное соеднение 17, 24 мг, 0,205 ммоль, 1,2 экв.), XantPhos Pd G3 (5 мг, 0,005 ммоль, 0,03 экв.), XantPhos (3 мг, 0,005 ммоль, 0,03 экв.) и KPO (72 мг, 0,342 ммоль, 2,0 экв.) смешивали в атмосфере N при комнатной температуре. Добавляли диглим (1 мл) и смесь перемешивали при 80°C. После одной ночи смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой и смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали досуха. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (EtOAc/петролейный эфир, 7:3-1:0) с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=299 [M+H].
Промежуточное соединение 5: 5-[(7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)-метил-амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
3
4
2
2
4
+
7-хлор-5-йод-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (промежуточное соединение 1, 50 мг, 0,171 ммоль, 1,0 экв.), 5-амино-4-метилпиридин-2-карбонитрил (промежуточное соединение 18, 30 мг, 0,205 ммоль, 1,2 экв.), RuPhos Pd G3 (4 мг, 0,005 ммоль, 0,03 экв.), RuPhos (2 мг, 0,005 ммоль, 0,03 экв.) и KPO (72 мг, 0,342, 2,0 экв.) смешивали в атмосфере N при комнатной температуре. Добавляли диглим (1 мл) и смесь перемешивали при 80°C. После одной ночи, смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой и соединение экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали досуха. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (EtOAc/петролейный эфир, 1:1-1:0) с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=313 [M+H].
Промежуточное соединение8: (7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)-метил-((S)-1,2,2-триметил-пропил)-амин
2
+
К раствору промежуточного соединения 67 (130 мг, 0,49 ммоль, 1 экв.) в сухом THF (2 мл) добавляли гидрид натрия (60% в масле, 39 мг, 0,98 ммоль, 2,0 экв.) в атмосфере N. Через 5 минут добавляли метилйодид (46 мкл, 0,73 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь нагревали при 40°C в течение 18 часов. Затем, реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным солевым раствором. Объединенные органические экстракты сушили и выпаривали в вакууме. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (градиентное элюирование PE/EtOAc от 20 до 80% EtOAc) с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=281 [M+H].
Промежуточное соединение12: (7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)-((R)-1-циклопропил-этил)-метил-амин
2
+
К раствору промежуточного соединения 65 (220 мг, 0,88 ммоль, 1 экв.) в сухом THF (2 мл) добавляли гидрид натрия (60% в масле, 71 мг, 1,76 ммоль, 2 экв.) в атмосфере N. Через 5 минут добавляли метилйодид (82 мкл, 1,32 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь нагревали при 40°C в течение 18 ч. Затем, реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным солевым раствором. Объединенные органические экстракты сушили и выпаривали в вакууме. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (градиентное элюирование PE/EtOAc от 20% до 80% EtOAc) с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=265 [M+H].
Промежуточное соединение14: Дибензил-(5-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-амин
Стадия 1: 2,6-дихлор-3-нитро-пиридин-4-иламин
2
4
2
4
3
+
К 25 мл конц. HSO в круглодонной колбе при -5°C добавляли 2,6-дихлор-пиридин-4-иламин (3,0 г, 18,5 ммоль). Смесь перемешивали при -5°C пока не будет получен гомогенный раствор. Медленно добавляли 1,4 мл (22,5 ммоль, 1,2 экв.) раствора азотной кислоты в 5 мл HSO, поддерживая внутреннюю температуру Т ниже 10°C. смесь перемешивали при 0-10°C в течение 30 мин. смесь затем нагревали до 80°C в течение 30 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и смесь выливали на лед. Полученную желтую суспензию нейтрализовали медленным добавлением водного NH до pH ~4. Продукт фильтровали и промывали ледяной водой с получением требуемого продукта. LCMS:m/z=209 [M+H].
Стадия 2: Дибензил-(2,6-дихлор-3-нитро-пиридин-4-ил)-амин
2
3
3
2
4
+
К раствору 2,6-дихлор-3-нитро-пиридин-4-иламина (5,0 г, 24,1 ммоль) в сухом DMF (200 мл) добавляли бензилбромид (8,6 мл, 72,5 ммоль, 3,0 экв.) и KCO (16,6g, 120,5 ммоль, 5,0 экв.) и смесь перемешивали при 80°C. Через 1 ч, полную конверсию наблюдали с помощью LCMS. Смесь разбавляли EtOAc и гасили водой. Соединение экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщ. NaHCO, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc: 100/0-80/20) с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=388 [M+H].
Стадия 3: N4,N4-Дибензил-6-хлор-N2-метил-3-нитро-пиридин-2,4-диамин
2
3
2
2
4
+
К смеси дибензил-(2,6-дихлор-3-нитро-пиридин-4-ил)-амина (6,9 г, 17,8 ммоль) и CsCO (5,8 г, 17,8 ммоль, 1,0 экв.) в THF (100 мл) добавляли MeNH (2н в THF, 8,9 мл, 17,8 ммоль, 1 экв.) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Полную конверсию наблюдали с помощью LCMS. Летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток растворяли в DCM и дважды промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением требуемого продукта, который использовали как таковой на следующей стадии. LCMS: m/z=383 [M+H]
Стадия 4: N4,N4-Дибензил-6-хлор-N2-метил-пиридин-2,3,4-триамин
4
3
2
4
+
К раствору N4,N4-дибензил-6-хлор-N2-метил-3-нитро-пиридин-2,4-диамина (сырая смесь, 15,5 ммоль) в MeOH/THF (1:1) (100 мл) добавляли цинк (5,0 г, 77,5 ммоль 5 экв.) и NHCl (170 мг, 3,0 ммоль, 0,2 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через одну ночь реакционную смесь нагревали до 50°С до тех пор, пока по LCMS не показал завершение реакции. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем фильтровали через целит. Фильтрат выпаривали. Остаток растворяли в DCM и промывали насыщ. NaHCO. Органический слой сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта, который использовали как таковой на следующей стадии. LCMS: m/z=353[M+H].
Стадия 5: Дибензил-(5-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-амин (промежуточное соединение 14)
3
2
4
+
К суспензии N4,N4-дибензил-6-хлор-N2-метил-пиридин-2,3,4-триамина (сырое вещество, 15,5 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) добавляли триэтилортоформиат (5,1 мл, 31 ммоль, 2 экв.) и смесь перемешивали при 80°C. Через 18 ч LCMS показала полное превращение в требуемый продукт. Ацетонитрил удаляли в вакууме. Остаток растворяли в DCM и промывали насыщ. NaHCO, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Сырое вещество очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc: 100/0-70/30) с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=363 [M+H].
Промежуточное соединение 15: 4-Амино-3-этил-5-фторбензонитрил
+
Начиная с коммерчески доступного 4-амино3-фторбензонитрила [63069-50-1], 4-амино-3-этил-5-фторбензонитрил получали в 2 стадии в соответствии с WO2017012647 (промежуточное соединение 13, стр. 61). LCMS: m/z=165 [M+H].
Промежуточное соединение 16: 4-(7-Дибензиламино-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-иламино)-3-этил-5-фтор-бензонитрил
Стадия 3: 4-(7-Дибензиламино-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-иламино)-3-этил-5-фтор-бензонитрил
2
3
2
2
2
4
+
Дибензил-(5-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-амин (промежуточное соединение 14, 200 мг, 0,552 ммоль, 1,0 экв.), 4-амино-3-этил-5-фторбензонитрил (промежуточное соединение 15, 181 мг, 1,104 ммоль, 2,0 экв.), XantPhos Pd G3 (52 мг, 0,055 ммоль, 0,1 экв.), XantPhos (30 мг, 0,055 ммоль, 0,1 экв.), CsCO (360 мг, 1,104 ммоль, 2,0 экв.), смешивали вместе в атмосфере N. Добавляли сухой 1,4-диоксан (3 мл) и смесь перемешивали при 110°C в течение 18 ч. Реакционуую смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили HO. Экстракцию осуществляли с помощью DCM. Органический слой сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали досуха с получением требуемого продукта, который использовали как таковой на следующей стадии. LCMS: m/z=491 [M+H].
Промежуточное соединение 17: 5-Амино-4-метилпиридин-2-карбонитрил
2
3
4
2
3
2
4
2
+
5-Амино-2-бром-4-метил-пиридин (1,0 г, 5 ммоль, 1 экв.), Zn(CN) (640 мг, 5,5 ммоль, 1,1 экв.) и Pd(PPh) (580 мг, 0,5 ммоль, 0,1 экв.) смешивали в сухом DMF (10 мл) в атмосфере N и нагревали в закрытой пробирке для микроволнового излучения при 150°С в течение 5 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в водный насыщ. NaHCO. Экстракцию осуществляли с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали досуха. Полученный сырой остаток растирали с EtO с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=134 [M+H].
Промежуточное соединение 18: 3-метил-4-метиламино-бензонитрил
2
+
Раствор 5-амино-4-метилпиридин-2-карбонитрила (промежуточное соединение 17, 1,0 г, 7,52 ммоль, 1,0 экв.) в сухом THF (25 мл) в атмосфере N охлаждали до -78°C. Затем, медленно добавляли LiHMDS (1M в THF, 7,52 мл, 7,52 ммоль, 1,0 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего по каплям добавляли йодметан (940 мкл, 15,04 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем гасили 1 мл воды и концентрировали досуха. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (ацетон/петролейный эфир, 1:3) с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=148 [M+H].
Промежуточное соединение 19: 4-Амино-3-циклопропил-5-фтор-бензонитрил
Стадия 1: 4-Амино-3-фтор-5-йод-бензонитрил
3
2
4
+
К раствору 4-амино-3-фтор-бензонитрила (4,00 г, 29,4 ммоль, 1,0 экв.) и NIS (6,64 г, 29,4 ммоль, 1,0 экв.) в сухом THF (90 мл) добавляли TFA (680 мкл, 8,84 ммоль, 0,3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем гасили насыщенным раствором NaHCO с последующей экстракцией DCM. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над NaSO и концентрировали досуха с получением требуемого продукта. Использовали как таковое на следующей стадии. LCMS: m/z=263 [M+H].
Стадия 2: 4-Амино-3-циклопропил-5-фтор-бензонитрил
2
+
4-Амино-3-фтор-5-йод-бензонитрил (2,00 г, 7,64 ммоль, 1,0 экв.) и SPhos Pd G2 (165 мг, 0,24 ммоль, 0,03 экв.) растворяли в сухом THF (30 мл) в атмосфере N при комнатной температуре и медленно добавляли циклопропил цинк бромид (0,5M в THF, 24,45 мл, 12,23 ммоль, 1,6 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем гасили MeOH, концентрировали досуха, растворяли в DCM, наносили на силикагель и очищали с помощью колоночной хроматографии (EtOAc/петролейный эфир, градиентное элюирование от 15% EtOAc до 30% EtOAC) с получением требуемого продукта LCMS: m/z=177 [M+H].
Промежуточное соединение 20: 5-Амино-4-этил-пиридин-2-карбонитрил
+
5-Амино-4-метилпиридин-2-карбонитрил получали из 6-бром-4-этил-пиридин-3-иламина (CAS [929617-29-8]), как описано в патенте WO2017012647 (стр. 55). LCMS: m/z=148 [M+H].
Промежуточное соединение 21: 5-гидрокси-4-метилпиридин-2-карбонитрил
2
2
2
2
Смесь 5-бром-2-циано-4-метилпиридина (CAS [886364-86-9], 26,8 г мг, 136 ммоль, 1 экв.), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (CAS [73183-34-3], 48,4 г, 190 ммоль, 1,4 экв.), Pd(dppf)CL.CHCL (5,55 г, 6,80 ммоль, 0,05 экв.), ацетат калия (40 г, 408 ммоль, 3 экв.) перемешивали в атмосфере N в 1,4-диоксане (500 мл) в течение 2 часов при 110°C. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°C перед добавлением по каплям перекиси водорода (30% водный раствор, 83 мл, 816 ммоль, 6,0 экв.). Через 2 часа, реакционную смесь разбавляли DCM и промывали водой. Водную фазу подкисляли до рН 4-5 и трижды экстрагировали DCM. Объединенные органические экстракты сушили и выпаривали в вакууме. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (PE/EtOAc градиентное элюирование 30% до 50% EtOAc). Полученное вещество растирали с пентаном и диэтиловым эфиром с получением требуемого продукта.
Промежуточное соединение 22: 5-Амино-пиридин-2-карбоновая кислота (2-гидрокси-пропил)-амид
Стадия 1: 5-нитро-пиридин-2-карбоновая кислота (2-гидрокси-пропил)-амид
2
+
Раствор 5-нитро-пиридин-2-карбоновая кислота метилового эфира (CAS [29682-14-2], 1,0 г, 5,49 ммоль, 1,0 экв.) и 1-амино-пропан-2-ола (CAS [78-96-6], 472 мкл, 6,04 ммоль, 1,1 экв.) в сухом EtOH (15 мл) в атмосфере N перемешивали при 110°C in a в герметичной пробирке. После одной ночи смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха и сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (EtOAc/петролейный эфир, градиент от 50% до 80% EtOAc) с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=226 [M+H].
Стадия 2: 5-Амино-пиридин-2-карбоновая кислота (2-гидрокси-пропил)-амид
2
2
2
+
Суспензию 5-нитро-пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидрокси-пропил)-амида и Pd/C в MeOH в атмосфере N помещали в атмосферу H. Затем перемешивали при комнатной температуре. Через 3 часа реакцию останавливали и фильтровали через плотную фильтровальную бумагу Палл-Зейца. Полученную фильтровальную лепешку промывали MeOH и фильтрат концентрировали досуха с получением 1,08 г бесцветного масла. Суспендировали в HO и лиофилизировали с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=196 [M+H].
Промежуточное соединение 23: 2-фтор-6-метил-4-метилсульфонил-фенол
Стадия 1: 2-бром-6-фтор-4-метилсульфонил-фенол
2
Смесь 2-фтор-4-метилсульфонил-фенола (CAS [398456-87-6], 3 г, 15,7 ммоль, 1 экв.) и KOAc (1,55 г, 15,7 ммоль, 1 экв.) в AcOH (40 мл) перемешивали при комнатной температуре. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли по каплям BR (0,812 мл, 15,7 ммоль, 1 экв.). Смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C, затем концентрировали и осадок отфильтровывали, получая требуемый продукт. LCMS: m/z=269,18 [M+H].
Стадия 2: 1-фтор-2-(метоксиметокси)-3-бром-5-метилсульфонил-бензол.
1
6
1
2
Хлорметилметиловый эфир (107-30-2, 0,87 мл, 11,45 ммоль, 1,1 экв.) по каплям добавляли к раствору 2-бром-6-фтор-4-метилсульфонил-фенола (2,8 г, 10,41 ммоль, 1 экв.) и DIPEA в DCM (20 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем, реакционную смесь промывали водой и выделенный органический слой сушили и упаривали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией, используя градиентное элюирование в диапазоне от 0% до 100% EtOac в циклогексане. Выпаривание растворителя дало требуемый продукт. H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ ppm 8,02-7,98 (м, 1H), 7,91 (дд, J=10,7 Гц, J=2,1 Гц, 1H), 5,31 (с, 2H), 3,52 (с, 3H), 3,30 (с, 3H).
Стадия 3: 1-фтор-2-(метоксиметокси)-3-метил-5-метилсульфонил-бензол
2
3
2
Реакцию проводили в масштабе 2х1,4 г в сосудах для микроволновой обработки, параллельно. 1-фтор-2-(метоксиметокси)-3-бром-5-метилсульфонил-бензол (2,8 г, 8,9 ммоль, 1 экв.) и CsCO (8,74 г, 26,8 ммоль, 3 экв.) суспендировали в диоксане (34 мл) и реакционную смесь продували аргоном в течение 10 минут в сосуде для микроволновой обработки. Катализатор Pd(dppf)CL.DCM (1,638 г, 1,8 ммоль, 0,2 экв.) и метилбороновую кислоту (CAS [13061-96-6], 803 мг, 13,4 ммоль, 1,5 экв.) добавляли к реакционной смеси и реакционную смесь укупоривали. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Через 2 часа, реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и фильтровали. Фильтрат упаривали до получения 5,8 г сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией, используя градиент MeOH в DCM (0% до 5% MeOOH) с получением требуемого продукта. LC-MS: m/z=249 [M+H].
Стадия 4: 2-фтор-6-метил-4-метилсульфонил-фенол
1
3
J
1-фтор-2-(метоксиметокси)-3-метил-5-метилсульфонил-бензол (1,9 г, 7,65 ммоль, 1 экв.) растворяли в DCM (12 мл) и добавляли TFA (12 мл) и воду (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем, реакционную смесь выпаривали досуха с получением сырого продукта. Сырой продукт растворяли в EtOAc и осаждали циклогексаном. Осадок фильтровали и сушили с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=205,33 [M+H]. H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ ppm 7,55-7,50 (м, 2H), 5,74 (д, =5,4 Гц, 1H), 3,01 (с, 3H), 2,33 (с, 3H).
Промежуточное соединение 28: (7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-амин
+
Промежуточное соединение 1 (450 мг, 1,53 ммоль, 1,0 экв.), CuI (29 мг, 0,15 ммоль, 0,1 экв.), 3,4,7,8-тетраметил-1,10-фенантролин (72 мг, 0,3 ммоль, 0,2 экв.), карбонат цезия (72 мг, 0,3 ммоль, 0,2 экв.) смешивали вместе в диметилформамиде (2 мл), затем добавляли 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтан-1-ол (CAS [1993-77-7], 858 мг, 6,13 ммоль, 4,0 экв.) и смесь нагревали при 80°C. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным солевым раствором. Объединенные органические экстракты сушили и выпаривали в вакууме. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (градиентное элюирование PE/EtOAc от 20% до 80% EtOAc) с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=306 [M+H].
Промежуточное соединение 32: Амино-пиридин-2-карбоновая кислота этиламид
2
2
+
Суспензию 5-нитро-пиридин-2-карбоновой кислоты этиламида (CAS [1437794-42-7], 3,0 г, 15,38 ммоль, 1,0 экв.) и Pd/C (10% загрузка, 163 мг, 1,54 ммоль, 0,1 экв.) перемешивали в MeOH (15 мл) в атмосфере N. Смесь помещали в атмосферу H. Затем перемешивали при комнатной температуре. Через 3 ч, смесь фильтровали. Полученный осадок промывали MeOH и фильтрат концентрировали досуха с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=166 [M+H].
Промежуточное соединение 48: 7-хлор-5-(1-циклопропил-этокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин
+
Охлажденный льдом раствор промежуточного соединения 57 (225 мг, 1,23 ммоль, 1,0 экв.), три-н-бутилфосфина (460 мкл, 1,84 ммоль, 1,5 экв.) и 1-циклопропилэтанола (CAS [765-42-4], 225 мг, 1,23 ммоль, 1,0 экв.) в THF (10 мл) был в течение 10 минут. Затем, добавляли азодикарбоновый диморфолид (CAS [10465-82-4], 472 мг, 1,84 ммоль, 1,5 экв.) при 0°C. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Смесь разбавляли EtOAC и промывали насыщенным солевым раствором. Объединенные органические экстракты сушили и выпаривали в вакууме. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (градиентное элюирование PE/EtOAc от 20% до 80% EtOAc) с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=252 [M+H].
Промежуточное соединение 50: N-этил-4-метил-пиридин-3-карбоксамид
3
3
+
2-Амино-4-метил-5-пиридинкарбоновая кислота (CAS 179555-11-4, 250 мг, 1,64 ммоль, 1,0 экв.) смешивали с HATU (686 мг, 1,80 ммоль, 1,1 экв.), DIPEA (857 мкл, 4,92 ммоль, 3,0 экв.) и DMF (1,0 M). Смесь перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре, добавляли EtNHCl (201 мг, 2,5 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивание продолжали в течение ночи. Затем, реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), насыщенным водным раствором NaHCO (10 мл) и снова насыщенным солевым раствором (10 мл). Затем, органический слой сушили и выпаривали в вакууме с получением требуемого продукта, который использовали как таковой на следующей стадии. LCMS: m/z=180 [M+H].
Промежуточное соединение 52: 6-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)окси]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-2-метил-пиридин-3-карбоновая кислота
2
2
3
+
Промежуточное соединение 51 (550 мг, 1,1 ммоль, 1,0 экв.) и LiI (573 мг, 4,3 ммоль, 4,0 экв.) суспендировали в безводном пиридине (5 мл) в атмосфере N и нагревали до 115°C в течение 48 часов. Затем, реакционную смесь выпаривали в вакууме и остаток суспендировали в насыщенном водном растворе NaCO и EtOAc. EtOAc-фазу отбрасывали и рН водной фазы доводили до 5-6. Полученный осадок фильтровали и сушили в течение ночи в вакууме при 50°C с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=416 [M+H].
Промежуточное соединение 53: 5-((S)-3-метил-4-морфолинил)-2-пиридинамин
2
+
Реакционный флакон загружали 2-амино-5-бромпиридином (CAS [1072-97-5], 250 мг, 1,45 ммоль, 1,0 экв.), (S)-3-метилморфолином (CAS [350595-57-2], 246 мкл, 2,17 ммоль, 1,5 экв.) и RuPhos Pd G3 (61 мг, 0,073 ммоль, 0,05 экв.). Смесь продували N и добавляли по каплям LiHMDS (3,5 мл, 3,48 ммоль, 2,4 экв., 1,0 M в THF). После перемешивания в течение 20 минут при 60°C смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и гасили несколькими каплями MeOH. Затем, сырое вещество очищали с помощью хроматографии (изократическое элюирование) с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=194 [M+H].
Промежуточное соединение 54: 5-((S)-3-метил-4-морфолинил)-2-пиридинамин
2
3
2
6
2H
+
NiCL.dme (21 мг, 0,09 ммоль, 0,12 экв.) и dtbbpy (24 мг, 0,09 ммоль, 0,12 экв.) смешали в DMA (3 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота и перемешивали в течение 5 минут. Затем, 2-(Boc-амино)-5-бромпиридин (CAS [159451-66-8], 204 мг, 0,75 ммоль, 1,0 экв.), калий (тетрагидро--пиран-4-ил)трифторборат (CAS [1279123-50-0], 152 мг, 0,79 ммоль, 1,05 экв.), 2,6-лутидин (140 мкл, 1,2 ммоль, 1,6 экв.) и [Ir{dFCFppy}(bpy)]PF (24 мг, 0,023 ммоль, 0,03 экв.) добавляли последовательно. Смесь перемешивали до растворения всех твердых веществ, после чего добавляли безводный 1,4-диоксан (12 мл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре при облучении синим светом (Kessil KSH150B LED Grow Light 150, Blue, 34W). Примечания: флакон помещали в кристаллизатор, содержащий воду. Поток воздуха подавали для поддержания реакции ниже 20°C. Расстояние между флаконом и лампой составляло прибл. 5 см. Расстояние между воронкой (потоком воздуха) и флаконом составляло прибл. 5 см. Смесь концентрировали и разделяли между DCM и водой. Водный слой отбрасывали. Органическую фазу сушили и выпаривали в вакууме. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/EtOAc 8/2-1/1) с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=279 [M+H].
Промежуточное соединение 56: 3-хлор-6-(1-метилазетидин-3-ил)оксипиридазин
3
+
К раствору 1-метилазетидин-3-ола (CAS [111043-48-2], 250 мг, 1,68 ммоль, 1,0 экв.) в безводном THF (4 мл) добавляли NaH (101 мг, 2,52 ммоль, 4,5 экв., 60% в минеральном масле). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем нагревали до 50°С в течение еще 10 мин. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, после чего добавляли 3,6-дихлорпиридазин (CAS [141-30-0], 161 мг, 1,85 ммоль, 1,1 экв.) и смесь перемешивали в течение 2h при комнатной температуре. Затем, смесь добавляли по каплям к перемешиваемому раствору NaHCO (10 мл насыщенного раствора+10 мл воды) и экстрагировали DCM (3×10 мл). Объединенные органические экстракты сушили и выпаривали в вакууме с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=200 [M+H].
Промежуточное соединение 57: 7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ол
2
2
4
+
Промежуточное соединение 1 (6,0 г, 20,48 ммоль, 1 экв.), tBuBrettPhos Pd G3 (348 мг, 0,410 ммоль, 0,02 экв.) и CsOH моногидрат (10,08 г, 61,44 ммоль, 3 экв.) смешивали в 1,4-диоксане (40 мл), после чего добавляли HO (3,68 мл, 204,80 ммоль, 10 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре. После одной ночи, реакционную смесь гасили HO и примеси экстрагировали EtOAc. Водный слой подкисляли до pH=5 и соединение экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали досуха с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=184 [M+H].
Промежуточное соединение 61: 6-[5-(6-Циано-4-метил-пиридин-3-илокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-иламино]-никотиновая кислота
2
2
3
+
Промежуточное соединение 60 (1,24 г, 3,0 ммоль, 1,0 экв.) и LiI (1,20 г, 9,0 ммоль, 3,0 экв.) суспендировали в безводном пиридине (10 мл, 0,3 M) в атмосфере N и нагревали до 115°C в течение 2 дней. Затем, реакционную смесь выпаривали в вакууме и остаток суспендировали в насыщенном водном растворе NaCO и EtOAc. EtOAc-фазу отбрасывали и рН водной фазы доводили до 5-6. Полученный осадок фильтровали и сушили в течение ночи в вакууме при 50°C с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=402 [M+H].
Промежуточное соединение 63: 6-[5-(6-Циано-4-метил-пиридин-3-илокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-иламино]-пиридазин-3-карбоновая кислота
2
2
3
+
Промежуточное соединение 62 (1,24 г, 3,0 ммоль, 1,0 экв.) и LiI (1,20 г, 9,0 ммоль, 3,0 экв.) суспендировали в безводном пиридине (10 мл) в атмосфере N и нагревали до 115°C в течение 48 часов. Затем, реакционную смесь выпаривали в вакууме и остаток суспендировали в насыщенном водном растворе NaCO и EtOAc. EtOAc-фазу отбрасывали и рН водной фазы доводили до значения рН 5-6. Полученный осадок фильтровали и сушили в течение ночи в вакууме при 50°C с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=403 [M+H].
Промежуточное соединение 83: 2-(4-Амино-фенил)-N-этил-ацетамид
+
К раствору 4-аминофенилуксусной кислоты (CAS [1197-55-3], 1,0 г, 6,61 ммоль, 1,0 экв.), EDCI (1,52 г, 7,94 ммоль, 1,2 экв.) и HOBt (1,21 г, 7,94 ммоль, 1,2 экв.) в дихлорметане (30 мл) добавляли этиламин (CAS [75-04-7], 3,63 мл, 7,27 ммоль, 1,0 экв.) и DIPEA (2,30 мл, 13,2 ммоль, 2,0 экв.) Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем, реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным солевым раствором. Объединенные органические экстракты сушили и выпаривали в вакууме с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=179 [M+H].
Промежуточное соединение 84: 6-амино-пиридин-3-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанон
3
+
6-Амино-никотиновую кислоту (CAS [3167-49-5], 19,6 г, 142 ммоль, 1,0 экв.), N-метил-пиперазин (CAS [109-01-3], 19 мл, 170 ммоль, 1,2 экв.) и DIPEA (54 мл, 313 ммоль, 2,2 экв.) перемешивали в сухом EtOH (250 мл) до добавления HATU (81 г, 213 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем концентрировали. Появившееся твердое вещество отфильтровывали и отбрасывали. Фильтрат очищали колоночной хроматографией, используя DCM/EtOH/25% водный NH (в соотношении 7/1/0,1) в качестве элюента с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=221 [M+H].
Промежуточное соединение 85: 7-хлор-5-йод-3-(тридейтериометил)имидазо[4,5-b]пиридин
Стадия 1 и Стадия 2 были аналогичны как для промежуточного соединения 1.
Стадия 3: 4-хлор-6-йод-N2-(тридейтериометил)пиридин-2,3-диамин
2
2,4-дихлор-6-йод-пиридин-3-амин (10 г, 0,03 ммоль, 1 экв.) растворяли в н-бутаноле (150 мл) в автоклаве (300 мл). Метил-d3-амин гидрохлорид (CAS [74326-22-8], 5 г, 0,07 ммоль, 2,3 экв.) и TEA (9,69 мл, 0,07 ммоль, 1 экв.) добавляли в атмосфере N при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 180°C в течение 48 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали с получением требуемого продукта, который использовали на следующей стадии как таковой. LCMS: m/z=287 [M+H].
Стадия 4: 7-хлор-5-йод-3-(тридейтериометил)имидазо[4,5-b]пиридин
3
2
4
К раствору 4-хлор-6-йод-N2-(тридейтериометил)пиридин-2,3-диамина(10 г, 0,03 ммоль, 1 экв.) в муравьиной кислоте (5 мл) добавляли триметилортоформиат (10 мл, 0,09 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха, остаток разбавляли DCM и гасили насыщенным водным раствором NaHCO. После экстракции DCM, органический слой сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали досуха с получением сырого вещества. Его очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием элюента циклогексан/EtOAc, градиент от 0 до 70% EtOAc с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=297 [M+H].
Промежуточное соединение 86: 5-[(7-хлор-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)-циклопропил-амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
2
3
2
4
Промежуточное соединение 4 (150 мг, 0,50 ммоль, 1 экв.), циклопропилбороновую кислоту (CAS [411235-57-9], 86,26 мг мл, 1,0 ммоль, 2 экв.) и CsCO (106,44 мг, 1,0 ммоль, 2 экв.) суспендировали в DMF (5 мл) в круглодонной колбе, снабженной сушильной трубой и молекулярными ситами 4Å. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре. В отдельной колбе, 2,2’-бипиридин (78,42 мг, 0,05 ммоль, 0,1 экв.) и ацетат меди(II) (91,20 мг, 1,00 ммоль, 2 экв.) суспендировали в ацетонитриле (2,5 мл) и смесь нагревали при 80°C в течение 10 минут. Через 10 минут горячий раствор добавляли к суспензии соединения в DMF. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, температуру реакционной смеси повышали до 55°C, Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 55°C. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и полученную суспензию экстрагировали DCM. Органические слои объединяли, сушили над NaSO, фильтровали и выпаривали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографическим разделением с использованием 0-25% (10% MeOH/DCM) в системе DCM с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=340 [M+H].
Промежуточное соединение 87: 4-этил-5-гидрокси-пиридин-2-карбонитрил
Стадия 1: 4-этил-5-йод-пиридин-2-карбонитрил
К охлажденной льдом суспензии промежуточного соединения 20 (1 г, 6,8 ммоль, 1 экв.) в воде (20 мл) добавляли хлористоводродную кислоту (3,5 мл, 7,5 ммоль, 1,1 экв.) и водный раствор (3 мл) нитрита натрия (0,518 г, 7,5 ммоль, 1,1 экв.). Реакционная смесь оставляли перемешиваться при 0°C в течение 15 мин после чего добавляли водный раствор (5 мл) йодида калия (1,24 г, 7,5 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь продолжали перемешивать при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем, реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл). Органическую фазу выделяли, а оставшуюся водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении и полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (циклогексан в качестве растворителя А и циклогексан:этилацетат =5:1 в качестве растворителя B, градиент 0-100% растворителя B). Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=259 [M+H].
Стадия 2: 4-этил-5-гидрокси-пиридин-2-карбонитрил
Реакцию проводили в 2 сосудах для микроволновой обработки. К раствору 4-этил-5-йод-пиридин-2-карбонитрила (1,38 г, 5,35 ммоль, 1 экв.) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли бис(пинаколато)диборон (1,9 г, 7,49 ммоль, 1,4 экв.) и [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), комплекс с дихлорметаном (0,441 г, 0,54 ммоль, 0,1 экв.) и ацетатом калия (1,58 г, 16,1 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь продували аргоном и затем нагревали в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 150°C. Реакционные смеси охлаждали до 0°С, после чего медленно добавляли раствор пероксида водорода (30% масс./масс. 3,28 мл, 32,1 ммоль, 6 экв.). Реакционную смесь продолжали перемешивать при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Объединенные смеси фильтровали и остаток промывали этилацетатом (100 мл). Маточный раствор промывали водой (50 мл) и упаривали при пониженном давлении с получением сырого вещества. Очистку осуществляли с помощью колоночной хроматографии с использованием циклогексана в качестве растворителя A и циклогексан:этилацетат=1:1 в качестве растворителя B (градиент от 0 до 100% растворителя B) с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=149,05 [M+H].
Промежуточное соединение 89: 5-[7-хлор-3-(тридейтериометил)имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
2
3
+
Промежуточное соединение 85 (2,1 г, 7,1 ммоль, 1,0 экв.), промежуточное соединение 21 (1,43 г, 10,6 ммоль, 1,5 экв.), CuI (270 мг, 1,42 ммоль, 0,2 экв.), TMHD (3,0 мл, 14,2 ммоль, 2 экв.) и CsCO (4,61 г, 14,2 ммоль, 2 экв.) смешивали вместе под воздухом, добавляли DMF (12 мл) и смесь перемешивали при 85°C в течение 72 ч. Затем, смесь охлаждали до 0°C. Полученную густую пасту затем фильтровали и фильтровальную лепешку промывали охлажденным льдом DMF. Затем промывали охлажденным льдом MTBE. После сушки фильтровальной лепешки, ее суспендировали в 25 мл 10% водного раствора TMEDA. Перемешивали 2 часа, фильтровали и фильтровальную лепешку промывали водой с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=303 [M+H].
Промежуточное соединение 92: 4-(7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси)-3,5-дифтор-бензонитрил
2
3
+
Смесь промежуточного соединения 57 (300 мг, 1,63 ммоль, 1 экв.), 3,4,5-трифторбензонитрила ([134227-45-5], 300 мг, 1,63 ммоль, 1 экв.), KCO (452 мг, 3,26 ммоль, 2 экв.) в NMP (3 мл) нагревали в течение 18 ч при 100°C. Затем, реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным солевым раствором. Объединенные органические экстракты сушили и выпаривали в вакууме. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (PE/EtOAc 50/50 to 0/100) с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=321 [M+H].
Промежуточное соединение 93: (6-бром-3-пиридил)-[2,2,3,3,5,5,6,6-октадейтерио-4-(тридейтериометил)пиперазин-1-ил]метанон
Стадия 1: трет-бутил-4-(6-бромпиридин-3-карбонил)-2,2,3,3,5,5,6,6-октадейтерио-пиперазин-1-карбоксилат
3
4
Смесь 6-бромникотиновой кислоты ([6311-35-9], 745 мг, 3,69 ммоль, 1,1 экв.), пиперазин-d8-N-T-Boc ([1126621-86-0], 650 мг, 3,35 ммоль, 1 экв.), HATU (1,4 г, 3,69 ммоль, 1,1 ммоль) и EtN (0,93 мл, 6,7 ммоль, 2 экв.) в DCM (15 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем, смесь разбавляли DCM и дважды экстрагировали насыщенным водным раствором NHCl. Полученный органический слой упаривали, получая масло. Полученное масло очищали с помощью колоночной хроматографии (DCM/MeOH 100/0 till 98/2) с получением требуемого продукта.
Стадия 2: (6-бром-3-пиридил)-(2,2,3,3,5,5,6,6-октадейтериопиперазин-1-ил)метанон
Трет-бутил-4-(6-бромпиридин-3-карбонил)-2,2,3,3,5,5,6,6-октадейтерио-пиперазин-1-карбоксилат (1,1 г, 2,9 ммоль, 1 экв.) смешивали с 4 М HCl в растворе диоксана (7 мл, 29 ммоль, 10 экв.) в диоксане (20 мл). Небольшое количество воды было добавляли для улучшения общей растворимости. После завершения реакции, смесь концентрировали досуха с получением соли HCl требуемого продукта.
Стадия 3: (6-бром-3-пиридил)-[2,2,3,3,5,5,6,6-октадейтерио-4-(тридейтериометил)пиперазин-1-ил]метанон
3
Соль HCl (6-бром-3-пиридил)-(2,2,3,3,5,5,6,6-октадейтериопиперазин-1-ил)метанона (300 мг, 0,96 ммоль, 1 экв.) смешавали с NaH (115 мг, 2,88 ммоль, 3 экв.) в THF (6 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем, иодметан-d (60 мкл, 0,96 ммоль, 1 экв.) добавляли по каплям к смеси. Смесь перемешивали при 40°C. После охлаждения до 0°C, смесь разбавляли водой и экстрагировали DCM. Органический слой концентрировали с получением сырого требуемого продукта, который использовали как таковой.
Таблица II. Промежуточные соединения по отношению к иллюстративным соединениям по изобретению
Пр.с.
Структура
Название
SM
Способ
ММ
Изм.ММ
1
<img file="00000077.jpg" he="23" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-хлор-5-йод-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин
CAS [2587-02-2]
в качестве примера
293
294
2
<img file="00000078.jpg" he="26" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси)-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 1
в качестве примера
300
300
3
<img file="00000079.jpg" he="22" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(7-Амино-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси)-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с.2
в качестве примера
280
281
4
<img file="00000080.jpg" he="23" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-иламино)-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 1, Пр.с. 17
в качестве примера
299
299
5
<img file="00000081.jpg" he="21" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[(7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)-метил-амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 1, Пр.с. 18
в качестве примера
313
313
6
<img file="00000082.jpg" he="20" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(±)-4-[(7-хлор-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)амино]циклогексанкарбонитрил
Пр.с. 1, [873537-33-8]
B3
290
290
7
<img file="00000083.jpg" he="22" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-хлор-N-(3,3-диметилтетрагидропиран-4-ил)-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-амин
Пр.с. 1, [1400580-54-2]
B3
295
295
8
<img file="00000084.jpg" he="24" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)-метил-((S)-1,2,2-триметил-пропил)-амин
Пр.с. 67
в качестве примера
280
281
9
<img file="00000085.jpg" he="21" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(±)-(1R,3R)-3-[(7-хлор-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)амино]циклогексанкарбонитрил
Пр.с. 1, [920966-30-9]
B3
290
290
10
<img file="00000086.jpg" he="23" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[(7-хлор-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)амино]-3-циклопропил-5-фтор-бензонитрил
Пр.с. 1, Пр.с. 19
B3
342
342
11
<img file="00000087.jpg" he="24" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[(7-хлор-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)амино]-4-этил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 1, Пр.с. 20
B3
313
313
12
<img file="00000088.jpg" he="24" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)-((R)-1-циклопропил-этил)-метил-амин
Пр.с. 65, [6240-96-6]
в качестве примера
264
265
13
<img file="00000089.jpg" he="24" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(±)-7-хлор-3-метил-N-[(3R,4S)-3-метилтетрагидропиран-4-ил]имидазо[4,5-b]пиридин-5-амин
Пр.с. 1, [1682655-57-7]
B3
281
281
14
<img file="00000090.jpg" he="26" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Дибензил-(5-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-амин
[2587-02-2]
в качестве примера
362
363
15
<img file="00000091.jpg" he="22" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-Амино-3-этил-5-фторбензонитрил
[63069-50-1]
В качестве примера
164
165
16
<img file="00000092.jpg" he="29" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(7-Дибензиламино-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-иламино)-3-этил-5-фтор-бензонитрил
Пр.с. 15, Пр.с. 16
В качестве примера
490
491
17
<img file="00000093.jpg" he="20" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-Амино-4-метилпиридин-2-карбонитрил
[156118-16-0]
В качестве примера
133
134
18
<img file="00000094.jpg" he="19" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-метил-4-метиламино-бензонитрил
Пр.с. 17
В качестве примера
147
148
19
<img file="00000095.jpg" he="24" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-Амино-3-циклопропил-5-фтор-бензонитрил
[63069-50-1]
В качестве примера
176
177
20
<img file="00000096.jpg" he="22" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-Амино-4-этил-пиридин-2-карбонитрил
[929617-29-8]
В качестве примера
147
148
21
<img file="00000097.jpg" he="21" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-гидрокси-4-метилпиридин-2-карбонитрил
[886364-86-9]
В качестве примера
134
135
22
<img file="00000098.jpg" he="18" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-Амино-пиридин-2-карбоновая кислота (2-гидрокси-пропил)-амид
[29682-14-2], [78-96-6]
В качестве примера
195
226
23
<img file="00000099.jpg" he="24" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-фтор-6-метил-4-метилсульфонил-фенол
[398456-87-6]
В качестве примера
204
205
24
<img file="00000100.jpg" he="24" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(3-бицикло[1.1.1]пентанил)-7-хлор-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-амин
Пр.с.1, [2287-35-0]
B3
249
249
25
<img file="00000101.jpg" he="25" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-хлор-3-метил-N-(3-метилтетрагидропиран-4-ил)имидазо[4,5-b]пиридин-5-амин
Пр.с.1, [1787906-12-0]
B3
281
281
26
<img file="00000102.jpg" he="26" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-амин
Пр.с.1, [75702-99-7]
B3
305
305
27
<img file="00000103.jpg" he="23" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-хлор-3-метил-N-(5-оксаспиро[3.5]нонан-8-ил)имидазо[4,5-b]пиридин-5-амин
Пр.с. 1, [1309434-30-7]
B3
307
307
28
<img file="00000104.jpg" he="28" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-хлор-5-(1-циклопропил-2,2,2-трифтор-этокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин
Пр.с. 1, [1993-77-7]
В качестве примера
305
306
29
<img file="00000105.jpg" he="21" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-Амино-пиридазин-3-карбоновая кислота этиламид
[301548-08-3] и [75-04-7]
A2
166
167
30
<img file="00000106.jpg" he="19" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-Амино-N-(2-гидрокси-пропил)-никотинамид
[231958-14-8] и [78-96-6]
A2
195
196
31
<img file="00000107.jpg" he="18" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-Амино-пиридазин-3-карбоновая кислота (2-гидрокси-пропил)-амид
[301548-08-3] и [78-96-6]
A2
167
168
32
<img file="00000108.jpg" he="20" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-Амино-пиридин-2-карбоновая кислота этиламид
[1437794-42-7]
В качестве примера
165
166
33
<img file="00000109.jpg" he="17" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(2-Метокси-этил)-пиримидин-4,6-диамин
[5305-59-9] и [109-85-3]
P1
168
169
34
<img file="00000110.jpg" he="22" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(3-Метокси-пропил)-пиримидин-4,6-диамин
[5305-59-9] и [5332-73-0]
P1
182
183
35
<img file="00000111.jpg" he="21" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(6-аминопиримидин-4-иламино)-2-метил-бутан-2-ол
[5305-59-9] и [26734-08-7]
P1
196
197
36
<img file="00000112.jpg" he="16" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(6-аминопиримидин-4-иламино)-пропан-1-ол
[5305-59-9] и [156-87-6]
P1
168
169
37
<img file="00000113.jpg" he="23" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-[1,4]Диоксан-2-илметил-пиримидин-4,6-диамин
[5305-59-9] и [88277-83-2]
P1
210
211
38
<img file="00000114.jpg" he="21" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(3-Метокси-циклобутил)-пиримидин-4,6-диамин
[5305-59-9] и [1234615-98-5]
P1
194
195
39
<img file="00000115.jpg" he="22" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(6-аминопиримидин-4-иламино)-бутан-2-ол
[5305-59-9] и [39884-48-5]
P1
182
183
40
<img file="00000116.jpg" he="20" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-(3-Диметиламинометил-азетидин-1-ил)-пиридазин-3-иламин
[187973-60-0] и [321890-22-6]
P2
207
208
41
<img file="00000117.jpg" he="27" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(±)-6-((3R,5S)-3,4,5-триметил-пиперазин-1-ил)-пиридазин-3-иламин
[187973-60-0] и [147539-61-5]
P2
221
222
42
<img file="00000118.jpg" he="22" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-[4-(2,2,2-Трифторэтил)-пиперазин-1-ил]-пиридазин-3-иламин
[187973-60-0] и [13349-90-1]
P2
261
262
43
<img file="00000119.jpg" he="27" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(±)-6-((2R,6S)-2,6-диметил-морфолин-4-ил)-пиридазин-3-иламин
[187973-60-0] и [6485-55-8]
P2
208
209
44
<img file="00000120.jpg" he="28" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-((S)-2-метил-морфолин-4-ил)-пиридазин-3-иламин
[187973-60-0] и [74572-13-7]
P2
194
195
45
<img file="00000121.jpg" he="24" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(6-Амино-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонитрил
[187973-60-0] и [4395-98-6]
P2
203
204
46
<img file="00000122.jpg" he="28" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)-(2-метил-1-трифторметил-пропил)-амин
Пр.с. 1, [1582-18-9]
B3
307
307
47
<img file="00000123.jpg" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[4-(N-Boc-аминометил)анилино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 1, [94838-55-8]
B1
485
486
48
<img file="00000124.jpg" he="24" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-хлор-5-(1-циклопропил-этокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин
Пр.с. 57
В качестве примера
251
252
49
<img file="00000125.jpg" he="28" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-этил)-2-пиридил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 3, [1188477-81-7]
B3
455
456
50
<img file="00000126.jpg" he="21" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-этил-4-метил-пиридин-3-карбоксамид
[179555-11-4]
В качестве примера
179
180
51
<img file="00000127.jpg" he="34" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метил 6-[[5-[(6-циано-4-метил-3-пиридил)окси]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-2-метил-пиридин-3-карбоксилат
Пр.с.2, [872355-52-7]
B1
429
430
52
<img file="00000128.jpg" he="33" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-[[5-[(6-циано-4-метил-3-пиридил)окси]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-2-метил-пиридин-3-карбоновая кислота
Пр.с. 51
В качестве примера
415
416
53
<img file="00000129.jpg" he="22" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-((<i>S</i>)-3-метил-4-морфолинил)-2-пиридинамин
[1072-97-5], [350595-57-2]
В качестве примера
193
194
54
<img file="00000130.jpg" he="22" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-Boc-5-(тетрагидро-<i>2H</i>-пиран-4-ил)пиридин-2-амин
[159451-66-8], [1279123-50-0]
В качестве примера
278
279
55
<img file="00000131.jpg" he="23" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(тетрагидро-<i>2H</i>-пиран-4-ил)пиридин-2-амин
Пр.с. 54
D1
178
179
56
<img file="00000132.jpg" he="17" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-хлор-6-(1-метилазетидин-3-ил)оксипиридазин
[111043-48-2], [141-30-0]
В качестве примера
200
200
57
<img file="00000133.jpg" he="23" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ол
Пр.с. 1
В качестве примера
184
184
58
<img file="00000134.jpg" he="25" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)-(1-циклобутил-этил)-амин
Пр.с. 1, [60637-96-9]
B3
264
265
59
<img file="00000135.jpg" he="23" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)-циклопропилметил-амин
Пр.с. 1, [13375-29-6]
B3
276
277
60
<img file="00000136.jpg" he="35" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-[5-(6-Циано-4-метил-пиридин-3-илокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-иламино]-никотиновая кислота метиловый эфир
Пр.с. 2, [36052-24-1]
B1
415
416
61
<img file="00000137.jpg" he="32" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-[5-(6-Циано-4-метил-пиридин-3-илокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-иламино]-никотиновая кислота
Пр.с. 60
В качестве примера
401
402
62
<img file="00000138.jpg" he="34" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-[5-(6-Циано-4-метил-пиридин-3-илокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-иламино]-пиридазин-3-карбоновая кислота метиловый эфир
Пр.с. 2, [98140-96-6]
B1
416
417
63
<img file="00000139.jpg" he="32" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-[5-(6-Циано-4-метил-пиридин-3-илокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-иламино]-пиридазин-3-карбоновая кислота
Пр.с. 62
В качестве примера
402
403
64
<img file="00000140.jpg" he="25" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)-((R)-2-метил-1-трифторметил-пропил)-амин
Пр.с. 1, [1032181-63-7]
B3
306
307
65
<img file="00000141.jpg" he="24" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)-((R)-1-циклопропил-этил)-амин
Пр.с. 1, [6240-96-6]
B3
251
251
66
<img file="00000142.jpg" he="19" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(6-аминопиридазин-3-ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон
[301548-08-3] и [109-01-3]
A3
221
222
67
<img file="00000143.jpg" he="25" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)-((S)-1,2,2-триметил-пропил)-амин
Пр.с. 1, [22526-47-2]
B1
267
267
68
<img file="00000144.jpg" he="23" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(R)-4-(6-хлор-пиридазин-3-ил)-морфолин-2-ил]-метанол
[141-30-0], [1436436-17-7]
P3
229
230
69
<img file="00000145.jpg" he="27" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(6- хлорпиридазин-3-ил)-2,2,3,3,5,5,6,6-октадейтерио-морфолин
[141-30-0], [342611-02-3]
P3
207
208
70
<img file="00000146.jpg" he="22" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(S)-4-(6-хлор-пиридазин-3-ил)-морфолин-2-ил]-метанол
[141-30-0], [1313584-92-7]
P3
229
230
71
<img file="00000147.jpg" he="26" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,6S)-4-(6-хлор-пиридазин-3-ил)-2,6-диметил-морфолин
[141-30-0], [276252-76-4]
P3
227
228
72
<img file="00000148.jpg" he="23" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(6-хлор-пиридазин-3-ил)-[1,4]оксазепан
[141-30-0], [5638-60-8]
P3
213
214
73
<img file="00000149.jpg" he="27" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R,6R)-4-(6-хлор-пиридазин-3-ил)-2,6-диметил-морфолин
[141-30-0], [171753-74-5]
P3
227
228
74
<img file="00000150.jpg" he="19" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[4-(6-хлор-пиридазин-3-ил)-морфолин-2-ил]-метанол
[141-30-0], [103003-01-6]
P3
229
230
75
<img file="00000151.jpg" he="24" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(6-хлор-пиридазин-3-ил)-8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]октан
[141-30-0], [54745-74-3]
P3
225
226
76
<img file="00000152.jpg" he="22" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(6-хлор-пиридазин-3-ил)-морфолин-2-карбонитрил
[141-30-0], [1205751-07-0]
P3
224
225
77
<img file="00000153.jpg" he="22" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)-4-(6-хлор-пиридазин-3-ил)-2-метил-морфолин
[141-30-0], [168038-14-0]
P3
213
214
78
<img file="00000154.jpg" he="29" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)-4-(6-хлор-пиридазин-3-ил)-2-изопропил-морфолин
[141-30-0], [792886-64-7]
P3
241
242
79
<img file="00000155.jpg" he="24" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1S,4S)-5-(6-хлор-пиридазин-3-ил)-2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептан
[141-30-0], [547716-11-0 ]
P3
211
212
80
<img file="00000156.jpg" he="22" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(6-хлор-пиридазин-3-ил)-2,2-диметил-морфолин
[141-30-0], [147688-58-2]
P3
227
228
81
<img file="00000157.jpg" he="21" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>rel</i>)-(2S,6S)-4-(6-хлор-пиридазин-3-ил)-2,6-диметил-морфолин
[141-30-0], [6485-45-6]
P3
227
228
82
<img file="00000158.jpg" he="20" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)-4-(6-хлор-пиридазин-3-ил)-2-изопропил-морфолин
[141-30-0], [1286768-31-7]
P3
241
242
83
<img file="00000159.jpg" he="18" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(4-Амино-фенил)-N-этил-ацетамид
[1197-55-3], [75-04-7]
В качестве примера
178
179
84
<img file="00000160.jpg" he="18" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-Амино-пиридин-3-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанон
[3167-49-5], [109-01-3]
В качестве примера
220
221
85
<img file="00000161.jpg" he="29" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-хлор-5-йод-3-(тридейтериометил)имидазо[4,5-b]пиридин
[2587-02-2]
В качестве примера
297
297
86
<img file="00000162.jpg" he="27" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[(7-хлор-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)-циклопропил-амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 4, [411235-57-9]
В качестве примера
339
340
87
<img file="00000163.jpg" he="24" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-этил-5-гидрокси-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 20
В качестве примера
148
149
88
<img file="00000164.jpg" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
трет-бутил 4-[6-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)окси]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-3-пиридил]пиперазин-1-карбоксилат
Пр.с. 2, [571188-59-5]
B1
542
543
89
<img file="00000165.jpg" he="26" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-хлор-3-(тридейтериометил)имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 85, Пр.с. 21
В качестве примера
303
303
90
<img file="00000166.jpg" he="25" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(6-хлорпиридазин-3-ил)-N, N-диметил-азетидин-3-амин
[141-30-0], [935670-07-8]
P3
213
213
91
<img file="00000167.jpg" he="21" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1R,4R)-2-(6-хлор-пиридазин-3-ил)-5-метил-2,5-диаза-бицикло[2.2.1]гептан
[141-30-0], [125224-64-8]
P3
224
225
92
<img file="00000168.jpg" he="24" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси)-3,5-дифтор-бензонитрил
Пр.с. 57, [134227-45-5]
В качестве примера
321
321
93
<img file="00000169.jpg" he="25" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(6-бром-3-пиридил)-[2,2,3,3,5,5,6,6-октадейтерио-4-(тридейтериометил)пиперазин-1-ил]метанон
[1126621-86-0], [6311-35-9] и [865-50-9]
в качестве примера
295
295-297
Иллюстративные примеры
Соединение 1: N-[3-метил-5-(4-метил-6-трифторметил-пиридин-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]-пиримидин-4,6-диамин
Стадия 1: 7-хлор-3-метил-5-(4-метил-6-трифторметил-пиридин-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин
2
3
2
4
+
Промежуточное соединение 1 (110 мг, 0,377 ммоль, 1,0 экв.), 4-метил-6-трифторметил-пиридин-3-ол (CAS [1253790-72-5], 100 мг, 0,565 ммоль, 1,5 экв.), CuI (7 мг, 0,038 ммоль, 0,1 экв.), TMHD [1118-71-4] (78 мкл, 0,377, 1,0 экв.) и CsCO (246 мг, 0,754 ммоль, 2,0 экв.) смешивали вместе под воздухом, добавляли сухой DMF (1 мл) и смесь перемешивали при 85°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь фильтровали через толстую фильтровальную бумагу pall-seitz. Полученный осадок промывали EtOAc. Полученный фильтрат промывали HO. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали досуха. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (EtOAc/DCM, градиент 20% - 60% EtOAc) с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=343 [M+H].
Стадия 2: N-[3-метил-5-(4-метил-6-трифторметил-пиридин-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]-пиримидин-4,6-диамин
7-хлор-3-метил-5-(4-метил-6-трифторметил-пиридин-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин
2
3
2
(40 мг, 0,117 ммоль, 1,0 экв.), пиримидин-4,6-диамин (CAS [79364-63-9], 26 мг, 0,234 ммоль, 2,0 экв.), MorDALPhos Pd G3 (2 мг, 0,002 ммоль, 0,02 экв.), MorDALPhos (1 мг, 0,002 ммоль, 0,02 экв.), CsCO (46 мг, 0,140 ммоль, 1,2 экв.) смешивали вместе в атмосфере N, после чего добавляли 1,4-диоксан (1 мл). Полученную смесь перемешивали при 110°C. После одной ночи смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли 2 мл DMSO и очищали препаративной-ВЭЖХ с получением требуемого продукта.
+
LCMS: m/z=417 [M+H].
Соединение 2: N-[5-(2-фтор-4-метансульфонил-6-метил-фенокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]-пиримидин-4,6-диамин
Стадия 1: 7-хлор-5-(2-фтор-4-метансульфонил-6-метил-фенокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин
2
3
2
4
Промежуточное соединение 1 (957 мг, 3,27 ммоль, 1,0 экв.), промежуточное соединение 23 (1,0 г, 4,90 ммоль, 1,5 экв.), CuI (62 мг, 0,327 ммоль, 0,1 экв.), TMHD (CAS [1118-71-4], 681 мкл, 3,27, 1,0 экв.) и CsCO (2,13 г, 6,54 ммоль, 2,0 экв.) смешивали вместе под воздухом, добавляли сухой DMF (10 мл) и смесь перемешивали при 85°C. После одной недели, смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через толстую фильтровальную бумагу pall-seitz. Полученный осадок промывали EtOAc. Полученный фильтрат промывали HO. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали досуха. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (EtOAc//DCM, 10% till 100% EtOAc) с получением требуемого продукта.
Стадия 2: N-[5-(2-фтор-4-метансульфонил-6-метил-фенокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]-пиримидин-4,6-диамин
2
3
+
7-хлор-5-(2-фтор-4-метансульфонил-6-метил-фенокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (50 мг, 0,136 ммоль, 1,0 экв.), пиримидин-4,6-диамин (CAS [79364-63-9], 30 мг, 0,271 ммоль, 2,0 экв.), MorDALPhos Pd G3 (2 мг, 0,002 ммоль, 0,02 экв.), MorDALPhos (1 мг, 0,002 ммоль, 0,02 экв.) и CsCO (53 мг, 0,163 ммоль, 1,2 экв.) смешивали вместе в атмосфере N2, добавляли 1,4-диоксан (1 мл). Полученную смесь перемешивали при 110°C. После одной ночи смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли 2 мл DMSO и очищали препаративной-ВЭЖХ с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=444 [M+H].
Соединение 3: 6-[7-(6-аминопиримидин-4-иламино)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси]-5-метил-пиридазин-3-карбонитрил
Стадия 1: 7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ол
2
2
4
+
Промежуточное соединение 1 (6,0 г, 20,48 ммоль, 1,0 экв.), tBuBrettPhos Pd G3 (348 мг, 0,410 ммоль, 0,02 экв.) и CsOH моногидрат (10,08 г, 61,44 ммоль, 3,0 экв.) смешивали в 1,4-диоксане (40 мл) и добавляли HO (3,68 мл, 204,80 ммоль, 10 экв.). Смесь перемешивали механически при комнатной температуре. После одной ночи, реакционную смесь гасили HO и примеси экстрагировали EtOAc. Водный слой подкисляли до pH=5 и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали досуха с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=184 [M+H].
Стадия 2: 6-(7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси)-5-метил-пиридазин-3-карбонитрил
2
3
2
2
2
+
7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ол (500 мг, 2,73 ммоль, 1,0 экв.), 6-хлор-5-метил-пиридазин-3-карбонитрил (627 мг, 4,10 ммоль, 1,5 экв.) и KCO (566 мг, 4,10 ммоль, 1,5 экв.) смешивали вместе в атмосфере N. Затем, добавляли сухой DMF (8 мл) и смесь перемешивали при 100°C. Через 3 ч, смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили HO с получением суспензии. Фильтрация давало твердое вещество, которое промывали HO, затем сушили в вакуумной печи с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=301 [M+H].
Стадия 3: 6-[7-(6-аминопиримидин-4-иламино)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси]-5-метил-пиридазин-3-карбонитрил
2
3
2
3
2
+
6-(7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси)-5-метил-пиридазин-3-карбонитрил (50 мг, 0,167 ммоль, 1,0 экв.), пиримидин-4,6-диамин [79364-63-9] (37 мг, 0,333 ммоль, 2,0 экв.), Pd(dba) (3 мг, 0,003 ммоль, 0,02 экв.), MorDALPhos (3 мг, 0,006 ммоль, 0,04 экв.) и CsCO (65 мг, 0,200 ммоль, 1,2 экв.) смешивали вместе в атмосфере N, добавляли диоксан (1 мл) и смесь перемешивали при 110°C. После одной ночи смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли 2 мл DMSO и очищали препаративной-ВЭЖХ с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=375 [M+H].
Соединение 4: 5-[[7-(6-аминопиримидин-4-иламино)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-(3-метокси-пропил)-амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Стадия 1: 5-[(7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)-(3-метокси-пропил)-амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
2
3
2
2
4
+
К раствору промежуточного соединения 4 (150 мг, 0,48 ммоль, 1,0 экв.) и CsCO (186 мг, 0,57 ммоль, 1,2 экв.) в сухом DMF (3 мл) в атмосфере N добавляли 1-бром-3-метоксипропан (CAS [36865-41-5], 147 мг, 0,96 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при 50°C в течение 3 ч. Затем охлаждали до комнатной температуры и гасили HO. Соединение экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали досуха. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (MeOH/DCM, 2% MeOH) с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=371 [M+H].
Стадия 2: 5-[[7-(6-аминопиримидин-4-иламино)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-(3-метокси-пропил)-амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
2
3
2
3
2
+
5-[(7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)-(3-метокси-пропил)-амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрил (113 мг, 0,30 ммоль, 1,0 экв.), пиримидин-4,6-диамин (CAS [79364-63-9], 66 мг, 0,60 ммоль, 2,0 экв.), Pd(dba) (5 мг, 0,006 ммоль, 0,02 экв.), MorDALPhos (5 мг, 0,012 ммоль, 0,04 экв.) и CsCO (117 мг, 0,36 ммоль, 1,2 экв.) смешивали вместе в атмосфере N после чего добавляли 1,4-диоксан (2 мл) и смесь перемешивали при 110°C. После одной ночи смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли DMSO (1 мл). Смесь фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=445 [M+H].
Соединение 5: 5-[[7-(6-аминопиримидин-4-иламино)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-(3-гидрокси-пропил)-амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Стадия 1: 5-[[3-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-пропил]-(7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)-амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
2
2
4
+
К раствору промежуточного соединения 4 (100 мг, 0,33 ммоль, 1,0 экв.) в сухом DMF (1 мл) в атмосфере N добавляли LHMDS (1M в THF, 390 мкл, 0,39 ммоль, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, затем добавляли 3-бромпропокси-трет-бутил-диметил-силан (CAS [89031-84-5], 98 мг, 0,39 ммоль, 1,2 экв.) и смесь перемешивали при 50°C в течение 3 ч. Затем охлаждали до комнатной температуры и гасили HO. Смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали досуха. Сырое вещество очищали колоночной хроматографией (EtOAc/петролейный эфир, 6:4) с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=471 [M+H].
Стадия 2: 5-[[7-(6-аминопиримидин-4-иламино)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-(3-гидрокси-пропил)-амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
2
3
2
3
2
+
5-[[3-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-пропил]-(7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)-амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрил (102 мг, 0,217 ммоль, 1,0 экв.), пиримидин-4,6-диамин (CAS [79364-63-9], 48 мг, 0,434 ммоль, 2,0 экв.), Pd(dba) (4 мг, 0,046 ммоль, 0,02 экв.), MorDALPhos (4 мг, 0,08 ммоль, 0,04 экв.) и CsCO (85 мг, 0,26 ммоль, 1,2 экв.) смешивали вместе в атмосфере N,после чего добавляли 1,4-диоксан (2 мл). Затем, смесь перемешивали при 110°C в течение ночи. После того, как смесь остыла до комнатной температуры, добавляли DMSO (1 мл) и TBAF (1M в THF, 0,6 мл, 0,6 ммоль, 2,8 экв.). Смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь затем фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=431 [M+H].
Соединение 6: 4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[4-(тридейтериометил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил
Стадия 1: (6-Амино-пиридин-3-ил)-(4-тридейтериометил-пиперазин-1-ил)-метанон
6-Амино-никотиновую кислоту (CAS [3167-49-5], 447 мг, 3,236 ммоль, 1,0 экв.), N-метил-D3-пиперазин (CAS [1093380-08-5], 444 мкл, 3,883, 1,2 экв.) и DIPEA (1,24 мл, 7,119 ммоль, 2,2 экв.) перемешивали в сухом EtOH (5 мл), после чего добавляли HATU (1,844 г, 4,854 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем концентрировали досуха и снова растворяли в DCM. Образовавшийся осадок отфильтровали. Фильтрат очищали с помощью колоночной хроматографии, используя DCM/EtOH/25% водный NH3 (7/1/0,1) в качестве элюента с получением требуемого продукта.
Стадия 2: 4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[4-(тридейтериометил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил
2
2
2
2
3
+
Промежуточное соединение 2 (201 мг, 0,673 ммоль, 1,0 экв.), (6-амино-пиридин-3-ил)-(4-тридейтериометил-пиперазин-1-ил)-метанон (150 мг, 0,673 ммоль, 1,0 экв.), PdCl(аллил) (5 мг, 0,013 ммоль, 0,02 экв.), MorDALPhos (12 мг, 0,026 ммоль, 0,04 экв.) и CsCO (263 мг, 0,808 ммоль, 1,2 экв.) смешивали вместе под N, после чего добавляли 1,4-диоксан (3 мл). Смесь перемешивали при 110°C. После одной ночи смесь охлаждали до комнатной температуры с последующим добавлением 0,5 мл DMSO. Смесь фильтровали и фильтрат очищали препаративной ВЭЖХ с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=487 [M+H].
Соединение 7: 4-этил-5-{3-метил-7-[5-(морфолин-4-карбонил)-пиридин-2-иламино]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-пиридин-2-карбонитрил
Стадия 1: 5-(7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси)-4-этил-пиридин-2-карбонитрил
2
3
4
Промежуточное соединение 1 (215 мг, 0,733 ммоль, 1,0 экв.), 4-этил-5-гидрокси-пиридин-2-карбонитрил (промежуточное соединение 87, 141 мг, 0,953 ммоль, 1,3 экв.), CuI (28 мг, 0,147 ммоль, 0,2 экв.), TMHD (CAS [1118-71-4], 305 мкл, 1,466 ммоль, 2,0 экв.) и CsCO (478 г, 1,466 ммоль, 2,0 экв.) смешивали вместе под воздухом, добавляли растворитель и смесь перемешивали при 85°C. Через 48 ч, смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили 10% водн. раствором TMEDA и соединение экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали досуха. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (EtOAc/DCM, 7:3) с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=314 [M+H]+.
Стадия 2: 4-этил-5-{3-метил-7-[5-(морфолин-4-карбонил)-пиридин-2-иламино]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-пиридин-2-карбонитрил
2
3
5-(7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси)-4-этил-пиридин-2-карбонитрил (82 мг, 0,263 ммоль, 1,0 экв.), 5-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиридин-2-амин (CAS [827587-90-6], 55 мг, 0,263 ммоль, 1,0 экв.), MorDALPhos Pd G3 (CAS [6035-47-8], 5 мг, 0,005 ммоль, 0,02 экв.), MorDALPhos (CAS [1237588-12-3] (2 мг, 0,005 ммоль, 0,02 экв.) и CsCO (103 мг, 0,316 ммоль, 1,2 экв.) смешивали вместе в атмосфере N2, после чего добавляли 1,4-диоксан (1 мл) и смесь перемешивали при 110°C. После одной ночи, смеси давали остыть до комнатной температуры и затем разбавляли 2 мл DMSO. Полученную смесь фильтровали и фильтрат очищали препаративной ВЭЖХ с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=485 [M+H]+.
Соединение 79 и 80: 5-[7-[[5-[1-(диметиламино)-2,2,2-трифторэтил]пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрил и 5-[7-[[5-[1-(этиламино)-2,2,2-трифторэтил]пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрил
Стадия 1:
3
2
3
Раствор промежуточного соединения 49 (75 мг, 0,16 ммоль, 1,0 экв.) и EtN (46 мкл, 0,33 ммоль, 2,0 экв.) в безводном DCM (1 мл, 0,2 M) охлаждали до 0°C в атмосфере N. Добавляли по каплям MsCl (CAS [124-63-0], 25 мкл, 0,33 ммоль, 2,0 экв.) в 0,1 мл безводного DCM и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Через 1 ч, реакционную смесь разбавляли DCM (5 мл) и гасили насыщенным водным NaHCO(5 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили и выпаривали в вакууме с получением требуемого продукта, который использовали как таковой. MS m/z 474/476 (75/25%).
2
2
2
3
2
79
80
+
+
Стадия 2: 5-[7-[[5-(1-хлор-2,2,2-трифторэтил)-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрил (31 мг, 0,066 ммоль, 1,0 экв.), MeNHCl (53 мг, 0,66 ммоль, 10 экв.) и KCO (182 мг, 1,32 ммоль, 20 экв.) смешивали вместе в безводном DMF (0,3 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 80°C в атмосфере N. Затем, реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc (2×5 мл). Объединенные органические экстракты сушили и выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в MeOH, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением требуемого продукта. LCMS : m/z=483 [M+H] ; LCMS : m/z=483 [M+H].
Соединение 187: 5-[[7-[(6-аминопиримидин-4-ил)амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-(2-гидроксипропил)амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Стадия 1: 5-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксипропиламино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
2
3
2
4
+
В 5 мл флакон, 2-[трет-бутил(диметил)силил]оксипропиламин (CAS [1789680-15-4], 380 мг, 2 ммоль, 2,0 экв.), 2-циано-4-метил-5-бромпиридин (CAS [886364-86-9], 200 мг, 1 ммоль, 1,0 экв.), XantPhosPd G3 (CAS [1445085-97-1], 29 мг, 0,03 ммоль, 0,03 экв.), XantPhos (CAS [161265-03-8], 17,5 мг, 0,03 ммоль, 0,03 экв.), и CsCO (975 мг, 3,0 ммоль, 3,0 экв.) добавляли. Добавляли сухой 1,4-диоксан (3 мл) и смесь помещали в атмосферу N и дегазировали. Смесь перемешивали в течение ночи при 70°C. Добавляли воду и этилацетат, после встряхивания, водный слой отделяли. Органический слой еще раз промыли водой. Осадок в органическом слое отфильтровывали. Органический слой сушили над MgSO, фильтровали и выпаривали. Очистка колоночной хроматографией 5-25% EtOAc в РЕ дает требуемый продукт (200 мг, выход 33%). LCMS: m/z=306 [M+H].
Стадия 2: 5-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксипропил-(7-хлор-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
3
4
2
4
+
В 5 мл флакон, 5-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксипропиламино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрил (50 мг, 0,16 ммоль, 1,0 экв.), Пр.с. 1 (48 мг, 0,16 ммоль, 1,0 экв.), Pd2dba3 (15 мг, 0,016 ммоль, 0,1 экв.), P(tBu).HBF (9,3 мг, 0,032 ммоль, 0,2 экв.) и NaOtBu (16 мг, 0,192 ммоль, 1,2 экв.) добавляли. Добавляли сухой толуол и смесь помещали в атмосферу N. Дегазировали и перемешивали в течение 5 часов при 110°C. Добавляли воду и этилацетат, смесь фильтровали через целит. Слои разделяли и органический слой сушили над MgSO, фильтровали и выпаривали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией с использованием элюентов от 5% EtOAc до 70% EtOAc в PE с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=471 [M+H].
Стадия 3: 5-[[7-[(6-аминопиримидин-4-ил)амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксипропил]амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
2
3
2
В 5 мл флакон, 5-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксипропил-(7-хлор-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрил (50 мг, 0,22 ммоль, 1 экв.), 4,6-диаминопиримидин (49 мг, 0,44 ммоль, 2 экв.), MorDalPhos Pd G3 (18 мг, 0,022 ммоль, 0,1 экв.), MorDalPhos (10 мг, 0,022 ммоль, 0,1 экв.) и CsCO (143 мг, 0,44 ммоль, 2 экв.) добавляли. Добавляли безводный 1,4-диоксан, и смесь помещали в атмосферу N и дегазировали. Затем перемешивали при 110°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и этилацетат, слои разделяли и водный слой промывали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением желаемого продукта, который использовали как таковой. LCMS (M+1): 545,3
Стадия 4: 5-[[7-[(6-аминопиримидин-4-ил)амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-(2-гидроксипропил)амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
+
1 М раствор TBAF в THF (0,2 мл, 0,2 ммоль, 2 экв.) добавляли к раствору 5-[[7-[(6-аминопиримидин-4-ил)амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксипропил]амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрила (50 мг, 0,1 ммоль, 1 экв.) в безводном THF (10 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение ночи. Летучие вещества выпаривали и смесь очищали с помощью препаративной хроматографии с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=431 [M+H].
Соединение 38: 4-метил-5-[3-метил-7-(6-морфолин-4-ил-пиридазин-3-иламино)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси]-пиридин-2-карбонитрил
Путь 1
2
2
2
2
2
3
3
Промежуточное соединение 3 (1,0 экв., 409 г, 1,459 моль) и 4-(6-бромпиридазин-3-ил)морфолин (CAS [66346-91-6], 1,1 экв., 392 г) добавляли к ксилол смеси изомеров (8 л) при комнатной температуре. К смеси добавляли при перемешивании при комнатной температуре трехосновный фосфат калия (3,0 экв., 929 г). Реакционную смесь нагревали от комнатной температуры до 135°С в течение 2 ч 30 мин. Затем к горячей смеси добавляли суспензию Pd(OAc) (2 моль%, 6,6 г) и Xantphos (4 моль%, 33,8 г) в ксилоле (50 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч 30. Затем добавляли суспензию Pd(OAc) (2 моль%, 6,6 г) и Xantphos (4 моль%, 33,8 г) в ксилоле (50 мл) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение дополнительного 1 ч 30. Затем суспензию Pd(OAc) (2 моль%, 6,6 г) и Xantphos (4 моль%, 33,8 г) в ксилоле (50 мл) добавляли в последний раз. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение еще 1 ч 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Суспензию фильтровали, промывали ацетонитрилом (5 л). Твердое вещество промывали водой (15 л) до получения нейтрального рН, сушили под вакуумом, затем суспендировали в ацетонитриле (6,5 л) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Суспензию фильтровали, промывали ацетонитрилом (2 л) и сушили. Хроматография на SiO (1 г SiO на 1 г сырого) с использованием элюента CHCl/ацетон (70/30) и затем CHCl/MeOH (96/4) дает желаемый продукт.
Путь 2
3
2
Промежуточное соединение 3 (280 мг, 1 ммоль, 1,0 экв.), 4-(6-бромпиридазин-3-ил)морфолин (268 мг, 1,1 ммоль, 1,1 экв.) и CsCO (977 мг, 3 ммоль, 3 экв.) смешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре и добавляют дегазированный трет-амиловый спирт или DMF (5 мл). [Pd(циннамил)Cl] (5,18 мг, 0,010 ммоль, 0,01 экв.) и JosiPhos (CAS[1702311-34-9]) (13 мг, 0,024 ммоль, 0,024 экв.) добавляют в атмосфере аргона в виде твердого вещества или в виде предварительно смешанного раствора в 1 мл дегазированного трет-амилового спирта или DMF. Смесь нагревают до 100°C не менее 2 часов.
Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и добавляют цетонитрил. Суспензию фильтруют, твердое вещество растирают сначала с водой, затем с ацетонитрилом и сушат с получением требуемого продукта.
Таблица III. Иллюстративные соединения изобретения
Соед.#
Структура
Название
SM
Спос.
ММ
Рассч.ММ
8
<img file="00000180.jpg" he="40" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-{[7-(6-аминопиримидин-4-иламино)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-метил-амино}-3-этил-5-фтор-бензонитрил
Пр.с. 16
C1
417
418
9
<img file="00000181.jpg" he="37" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-{[7-(6-аминопиримидин-4-иламино)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-метил-амино}-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 4
C2
386
387
10
<img file="00000182.jpg" he="38" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-{[7-(6-аминопиримидин-4-иламино)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-метил-амино}-циклогексанкарбонитрил
Пр.с. 6
C2
378
378
11
<img file="00000183.jpg" he="40" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-N5-(3,3-диметил-тетрагидропиран-4-ил)-3,N5-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамин
Пр.с. 7
C2
383
383
12
<img file="00000184.jpg" he="41" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-N5,3-диметил-N5-[(1S)-1,2,2-триметилпропил]имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамин
Пр.с. 33, [79364-63-9]
B1
355
355
13
<img file="00000185.jpg" he="41" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(±)-(1R,3R)-3-{[7-(6-аминопиримидин-4-иламино)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-метил-амино}-циклогексанкарбонитрил
Пр.с. 9
C2
378
378
14
<img file="00000186.jpg" he="44" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-{[7-(6-аминопиримидин-4-иламино)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-метил-амино}-3-циклопропил-5-фтор-бензонитрил
Пр.с. 10
C2
430
430
15
<img file="00000187.jpg" he="41" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-{[7-(6-аминопиримидин-4-иламино)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-метил-амино}-4-этил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 11
C2
400
401
16
<img file="00000188.jpg" he="39" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-N5-[(1R)-1-циклопропилэтил]-N5,3-диметил-имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамин
Пр.с. 34, [79364-63-9]
B1
338
339
17
<img file="00000189.jpg" he="39" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-3,N5-диметил-N5-((3R,4S)-3-метил-тетрагидропиран-4-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамин
Пр.с. 13
C2
368
369
18
<img file="00000190.jpg" he="40" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-N5-бицикло[1.1.1]пент-1-ил-3,N5-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамин
Пр.с. 24
C2
336
337
19
<img file="00000191.jpg" he="39" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-3,N5-диметил-N5-(3-метил-тетрагидропиран-4-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамин
Пр.с. 25
C2
368
369
20
<img file="00000192.jpg" he="39" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-N5-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-3,N5-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамин
Пр.с. 26
C2
392
393
21
<img file="00000193.jpg" he="41" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-3,N5-диметил-N5-(5-окса-спиро[3.5]нон-8-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамин
Пр.с. 27
C2
395
395
22
<img file="00000194.jpg" he="40" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(1-циклопропил-2,2,2-трифтор-этокси)-3-метил-N-(5-метилсульфонил-2-пиридил)имидазо[4,5-b]пиридин-7-амин
Пр.с. 28, [35196-11-3]
B1
441
442
23
<img file="00000195.jpg" he="39" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-[5-(6-циано-4-метил-пиридин-3-илокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-иламино]-пиридазин-3-карбоновая кислота этиламид
Пр.с. 2, Пр.с. 29
B1
429
430
24
<img file="00000196.jpg" he="40" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-[5-(6-циано-4-метил-пиридин-3-илокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-иламино]-N-(2-гидрокси-пропил)-никотинамид
Пр.с. 2, Пр.с. 30
B1
459
459
25
<img file="00000197.jpg" he="39" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-[5-(6-Циано-4-метил-пиридин-3-илокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-иламино]-пиридазин-3-карбоновая кислота (2-гидрокси-пропил)-амид
Пр.с. 2, Пр.с. 31
B1
460
460
26
<img file="00000198.jpg" he="43" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[5-(6-Циано-4-метил-пиридин-3-илокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-иламино]-пиридин-2-карбоновая кислота этиламид
Пр.с. 2, Пр.с. 32
B1
429
429
27
<img file="00000199.jpg" he="45" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-{4-[5-(6-Циано-4-метил-пиридин-3-илокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-иламино]-фенил}-N-этил-ацетамид
Пр.с.3, Пр.с. 83
B1
442
442
28
<img file="00000200.jpg" he="46" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-{3-метил-7-[6-(морфолин-4-карбонил)-пиридин-3-иламино]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, [1180131-89-8]
B1
471
471
29
<img file="00000201.jpg" he="40" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[5-(6-Циано-4-метил-пиридин-3-илокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-иламино]-пиридин-2-карбоновая кислота метиламид
Пр.с. 2, [941284-74-8]
B1
414
415
30
<img file="00000202.jpg" he="48" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[5-(6-Циано-4-метил-пиридин-3-илокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-иламино]-пиридин-2-карбоновая кислота (2-гидрокси-пропил)-амид
Пр.с. 2, Пр.с. 22
B1
459
459
31
<img file="00000203.jpg" he="39" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-{7-[6-(2- метоксиэтиламино)-пиримидин-4-иламино]-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, Пр.с. 33
B1
431
432
32
<img file="00000204.jpg" he="37" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-{7-[6-(3-Метокси-пропиламино)-пиримидин-4-иламино]-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, Пр.с. 34
B1
445
446
33
<img file="00000205.jpg" he="47" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-{7-[6-(3-гидрокси-3-метил-бутиламино)-пиримидин-4-иламино]-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, Пр.с. 35
B1
459
460
34
<img file="00000206.jpg" he="40" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-{7-[6-(3-гидрокси-пропиламино)-пиримидин-4-иламино]-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, Пр.с. 36
B1
431
432
35
<img file="00000207.jpg" he="40" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(7-{6-[([1,4]Диоксан-2-илметил)-амино]-пиримидин-4-иламино}-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси)-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, Пр.с. 37
B1
473
474
36
<img file="00000208.jpg" he="45" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-{7-[6-(3- Метокси-циклобутиламино)-пиримидин-4-иламино]-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, Пр.с. 38
B1
457
458
37
<img file="00000209.jpg" he="43" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-{7-[6-(3-Метокси-бутиламино)-пиримидин-4-иламино]-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, Пр.с. 39
B1
459
460
38
<img file="00000210.jpg" he="41" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-(6-морфолин-4-ил-пиридазин-3-иламино)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси]-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, [66346-91-6] или Пр.с. 3, [66346-91-6]
B1или см. выше
443
444
39
<img file="00000211.jpg" he="40" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-{3-метил-7-[6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиридазин-3-иламино]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, [66346-94-9]
B1
456
457
40
<img file="00000212.jpg" he="36" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-{7-[6-(3-Диметиламинометил-азетидин-1-ил)-пиридазин-3-иламино]-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, Пр.с. 40
B1
470
471
41
<img file="00000213.jpg" he="43" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(±)-4-метил-5-{3-метил-7-[6-((3R,5S)-3,4,5-триметил-пиперазин-1-ил)-пиридазин-3-иламино]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, Пр.с. 41
B1
484
485
42
<img file="00000214.jpg" he="35" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-(3-метил-7-{6-[4-(2,2,2-трифторэтил)-пиперазин-1-ил]-пиридазин-3-иламино}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси)-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, Пр.с. 42
B1
524
525
43
<img file="00000215.jpg" he="44" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(±)-5-{7-[6-((2R,6S)-2,6-диметил-морфолин-4-ил)-пиридазин-3-иламино]-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, Пр.с. 43
B1
471
472
44
<img file="00000216.jpg" he="45" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-{3-метил-7-[6-((S)-2-метил-морфолин-4-ил)-пиридазин-3-иламино]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, Пр.с. 44
B1
457
458
45
<img file="00000217.jpg" he="40" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-{7-[6-(4-Циано-пиперидин-1-ил)-пиридазин-3-иламино]-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, Пр.с. 45
B1
466
467
46
<img file="00000218.jpg" he="35" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(4-пропан-2-илпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [4318-42-7]
A1-a
512
513
47
<img file="00000219.jpg" he="36" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[5-(4-циклобутилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [799557-65-6]
A1-a
524
525
48
<img file="00000220.jpg" he="35" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[5-(4-циклопропилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [20327-23-5]
A1-a
510
511
49
<img file="00000221.jpg" he="39" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[(5-морфолин-4-илпиридин-2-ил)амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, [571189-78-1]
B1
442
443
50
<img file="00000222.jpg" he="40" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, [571189-49-6]
B1
456
457
51
<img file="00000223.jpg" he="40" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[7-[[5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил]амино]-3-(тридейтериометил)имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 84, Пр.с. 89
B1
487
487
52
<img file="00000224.jpg" he="38" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[(6-аминопиримидин-4-ил)амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, [79364-63-9]
B1
373
374
53
<img file="00000225.jpg" he="39" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)окси]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N-этил-бензолсульфонамид
Пр.с. 2, [1709-53-1]
B1
464
464
54
<img file="00000226.jpg" he="40" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N4-[5-(1-циклопропил-2,2,2-трифтор-этокси)-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]пиримидин-4,6-диамин
Пр.с. 28, [79364-63-9]
B1
379
380
55
<img file="00000227.jpg" he="38" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[[7-[(6-аминопиримидин-4-ил)амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 4, [79364-63-9]
B1
372
373
57
<img file="00000228.jpg" he="42" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[4-(аминометил)анилино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрил формиатная соль
Пр.с.47
D1
385
369 (M-NH<sub>2</sub>-)
58
<img file="00000229.jpg" he="39" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[(5-метилсульфонил-2-пиридил)амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, [35196-11-3]
B1
436
436
59
<img file="00000230.jpg" he="35" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(трифторметил)-2-пиридил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, [74784-70-6]
B1
425
426
60
<img file="00000231.jpg" he="37" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-(4-метилсульфониланилино)имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, [5470-49-5]
B1
435
435
61
<img file="00000232.jpg" he="33" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, [69843-13-6]
B1
360
361
62
<img file="00000233.jpg" he="37" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)окси]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N, N-диметил-бензамид
Пр.с. 2, [6331-71-1]
B1
428
428
63
<img file="00000234.jpg" he="48" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-(4-морфолиносульфониланилино)имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, [21626-70-0]
B1
506
506
64
<img file="00000235.jpg" he="37" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)окси]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N-этил-4-метил-пиридин-3-карбоксамид
Пр.с. 2, Пр.с. 50
B1
443
443
65
<img file="00000236.jpg" he="38" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-метил-N7-(5-метилсульфонил-2-пиридил)-N5-[2-метил-1-(трифторметил)пропил]имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамин
Пр.с. 46, [35196-11-3]
B1
443
443
66
<img file="00000237.jpg" he="39" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N, N-диметил-бензамид
Пр.с. 4, [6331-71-1]
B1
427
427
67
<img file="00000238.jpg" he="38" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N, N-диметил-пиридин-3-карбоксамид
Пр.с. 4, [827588-33-0]
B1
428
428
68
<img file="00000239.jpg" he="38" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[4-(дифторметилсульфонил)анилино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, [24906-77-2]
B1
471
471
69
<img file="00000240.jpg" he="38" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-(4-циклопропилсульфониланилино)-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, [1147558-13-1]
B1
461
461
71
<img file="00000241.jpg" he="36" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[4-(3-метоксипропилсульфонил)анилино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, [1247164-58-4]
B1
493
493
72
<img file="00000242.jpg" he="39" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N4-[5-(1-циклопропилэтокси)-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]пиримидин-4,6-диамин
Пр.с. 48, [79364-63-9]
B1
325
326
73
<img file="00000243.jpg" he="39" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)окси]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N, N-диметил-пиридазин-3-карбоксамид
Пр.с. 2, [1250216-83-1]
B1
429
429
74
<img file="00000244.jpg" he="40" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)окси]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N, N-диметил-пиридин-3-карбоксамид
Пр.с. 2, [827588-33-0]
B1
429
429
75
<img file="00000245.jpg" he="38" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(морфолин-4-карбонил)-2-пиридил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, [827587-90-6]
B1
471
471
76
<img file="00000246.jpg" he="40" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N, N-диметил-пиридазин-3-карбоксамид
Пр.с. 4, [1250216-83-1]
B1
429
429
77
<img file="00000247.jpg" he="37" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)окси]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N, N,2-триметил-пиридин-3-карбоксамид
Пр.с. 52, [506-59-2]
A1
443
443
78
<img file="00000248.jpg" he="39" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)окси]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N-этил-2-метил-пиридин-3-карбоксамид
Пр.с. 52, [557-66-4]
A1
443
443
81
<img file="00000249.jpg" he="36" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[5-[(диметиламино)метил]пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрил формиатная соль
Пр.с. 2, [1384429-17-7]
B1
415
415
82
<img file="00000250.jpg" he="33" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил формиатная соль
Пр.с. 2, [400775-78-2]
B1
457
457
83
<img file="00000251.jpg" he="37" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[5-[[2-(диметиламино)этил-метиламино ]метил]пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрил формиатная соль
Пр.с. 2, [1197332-20-9]
B1
472
472
84
<img file="00000252.jpg" he="34" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[(5-метоксипиридин-2-ил)амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, [10167-97-2]
B1
387
388
85
<img file="00000253.jpg" he="40" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, Пр.с. 53
B1
457
457
86
<img file="00000254.jpg" he="35" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(1-метилпиперидин-4-ил)оксипиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, [1249322-37-9]
B1
471
471
87
<img file="00000255.jpg" he="39" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(оксан-4-ил)пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, Пр.с. 55
B1
442
442
88
<img file="00000256.jpg" he="36" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[[7-[(6-аминопиримидин-4-ил)амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-циклопропил-амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 86, [156-81-0]
B1
413
414
89
<img file="00000257.jpg" he="41" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)анилино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, [1111735-05-7]
B1
429
429
90
<img file="00000258.jpg" he="33" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[6-(1-метилазетидин-3-ил)оксипиридазин-3-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 3, Пр.с. 56
B2-a
444
444
91
<img file="00000259.jpg" he="42" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[[5-[(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N-этил-пиридин-2-карбоксамид
Пр.с. 26, Пр.с. 32
B1
433
434
92
<img file="00000260.jpg" he="38" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N5-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-3-метил-N7-(5-метилсульфонил-2-пиридил)имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамин
Пр.с. 26, [35196-11-3]
B1
440
441
93
<img file="00000261.jpg" he="36" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-3-метил-N5-[2-метил-1-(трифторметил)пропил]имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамин
Пр.с. 46, [79364-63-9]
B1
380
381
94
<img file="00000262.jpg" he="40" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-N5-(1-циклобутилэтил)-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамин
Пр.с. 58, [79364-63-9]
B1
338
339
95
<img file="00000263.jpg" he="40" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-N5-(циклопропилметил)-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамин
Пр.с. 59, [79364-63-9]
B1
350
351
96
<img file="00000264.jpg" he="37" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[5-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, [45347-82-8]
A1-a
457
457
97
<img file="00000265.jpg" he="49" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N, N-диметил-6-[[3-метил-5-[[(1R)-2-метил-1-(трифторметил)пропил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]пиридин-3-карбоксамид
Пр.с. 64, [827588-33-0]
B1
436
436
98
<img file="00000266.jpg" he="42" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-3-метил-N5-[(1R)-2-метил-1-(трифторметил)пропил]имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамин
Пр.с. 64, [79364-63-9]
B1
380
381
99
<img file="00000267.jpg" he="35" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)окси]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N-(2-диметиламиноэтил)пиридин-3-карбоксамид
Пр.с. 61, [108-00-9]
A1-a
472
472
100
<img file="00000268.jpg" he="33" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)окси]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N-(3-метоксипропил)пиридин-3-карбоксамид
Пр.с. 61, [5332-73-0]
A1-a
473
473
101
<img file="00000269.jpg" he="33" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)окси]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N-(3-гидроксипропил)пиридин-3-карбоксамид
Пр.с. 61, [156-87-6]
A1-a
459
459
102
<img file="00000270.jpg" he="36" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[5-[3-(1-гидрокси-1-метил-этил)азетидин-1-карбонил]-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [1357923-33-1]
A1-a
499
499
103
<img file="00000271.jpg" he="38" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[5-(3-метоксиазетидин-1-карбонил)-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [110925-17-2]
A1-a
471
471
104
<img file="00000272.jpg" he="40" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[5-[3-(метоксиметил)азетидин-1-карбонил]-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [942308-06-7]
A1-a
485
485
105
<img file="00000273.jpg" he="36" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-2-пиридил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [5332-73-0]
A1-a
484
484
106
<img file="00000274.jpg" he="36" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[5-[3-(диметиламино)азетидин-1-карбонил]-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [124668-49-1]
A1-a
484
484
107
<img file="00000275.jpg" he="36" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[5-[(3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [132958-72-6]
A1-a
498
498
108
<img file="00000276.jpg" he="38" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[6-(морфолин-4-карбонил)пиридазин-3-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 63, [110-91-8]
A1-a
472
472
109
<img file="00000277.jpg" he="38" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-(4-морфолиноанилино)имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, [2524-67-6]
B1
442
442
110
<img file="00000278.jpg" he="41" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, [16153-81-4]
B1
455
455
111
<img file="00000279.jpg" he="39" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[6-[3-(1-гидрокси-1-метил-этил)азетидин-1-карбонил]пиридазин-3-ил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 63, [1357923-33-1]
A1-a
500
500
112
<img file="00000280.jpg" he="36" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[5-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [100243-39-8]
A1-a
471
471
113
<img file="00000281.jpg" he="35" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[5-(3-циклопропил-3-гидрокси-азетидин-1-карбонил)-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [848192-93-8]
A1-a
497
497
114
<img file="00000282.jpg" he="36" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(8-окса-3-азаспиро[4.4]нонан-3-карбонил)-2-пиридил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [175-97-3]
A1-a
511
511
115
<img file="00000283.jpg" he="39" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[6-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)пиридазин-3-ил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 63, [45347-82-8]
A1-a
458
458
116
<img file="00000284.jpg" he="38" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[6-(3-метоксиазетидин-1-карбонил)пиридазин-3-ил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 63, [45347-82-8]
A1-a
472
472
117
<img file="00000285.jpg" he="36" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[6-[3-(метоксиметил)азетидин-1-карбонил]пиридазин-3-ил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 63, [942308-06-7]
A1-a
486
486
118
<img file="00000286.jpg" he="39" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[5-[3-(гидроксиметил)азетидин-1-карбонил]-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [928038-44-2]
A1-a
471
471
119
<img file="00000287.jpg" he="37" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[5-(3-гидрокси-3-метил-азетидин-1-карбонил)-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [124668-46-8]
A1-a
471
471
120
<img file="00000288.jpg" he="36" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(3-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбонил)-2-пиридил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [936947-34-1]
A1-a
483
483
121
<img file="00000289.jpg" he="37" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[5-(3-Метокси-3-метил-азетидин-1-карбонил)-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [905843-93-8]
A1-a
485
485
122
<img file="00000290.jpg" he="33" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
трет-бутил 1-[6-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)окси]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]пиридин-3-карбонил]азетидин-3-карбоксилат
Пр.с. 61, [53871-08-2]
A1-a
541
541
123
<img file="00000291.jpg" he="37" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)-2-пиридил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [1203567-11-6]
A1-a
496
496
124
<img file="00000292.jpg" he="38" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[5-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [5382-16-1]
A1-a
485
485
125
<img file="00000293.jpg" he="39" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[5-(4-метоксипиперидин-1-карбонил)пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [4045-24-3]
A1-a
499
499
126
<img file="00000294.jpg" he="38" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[5-[4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил]пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [50533-97-6]
A1-a
512
512
127
<img file="00000295.jpg" he="36" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[5-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [2799-21-5]
A1-a
471
471
128
<img file="00000296.jpg" he="35" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-{6-[5-(6-Циано-4-метил-пиридин-3-илокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-иламино]-пиридин-3-карбонил}-пиперазин-1-карбоновая кислота трет-бутиловый эфир
Пр.с. 61, [57260-71-6]
A1-a
570
570
129
<img file="00000297.jpg" he="50" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[5-[(3R)-3-(2-метоксиэтокси)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [942618-26-0]
A1-a
529
529
130
<img file="00000298.jpg" he="41" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1-{6-[5-(6-Циано-4-метил-пиридин-3-илокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-иламино]-пиридин-3-карбонил}-пирролидин-3-ил)-метил-карбаминовая кислота трет-бутиловый эфир
Пр.с. 61, [172478-00-1]
A1-a
584
584
131
<img file="00000299.jpg" he="36" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(2-окса-7-азаспиро[3.4]октан-7-карбонил)пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [39640-71-6]
A1-a
497
497
132
<img file="00000300.jpg" he="38" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[5-[3-[(диметиламино)метил]азетидин-1-карбонил]пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [321890-22-6]
A1-a
498
498
133
<img file="00000301.jpg" he="4" wi="4" img-content="undefined" img-format="jpg" /><img file="00000302.jpg" he="41" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[5-[(3S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [132883-44-4]
A1-a
498
498
134
<img file="00000303.jpg" he="40" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбонил)пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [1045709-32-7]
A1-a
483
483
135
<img file="00000304.jpg" he="47" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[5-[3,3-бис(гидроксиметил)азетидин-1-карбонил]пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [1016232-92-0]
A1-a
501
501
136
<img file="00000305.jpg" he="37" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-[[5-(6-Циано-4-метилпиридин-3-ил)окси-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилпиридин-3-карбоксамид
Пр.с. 61, [109-83-1]
A1-a
459
459
137
<img file="00000306.jpg" he="33" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(3-пропан-2-илоксиазетидин-1-карбонил)пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [871657-49-7]
A1-a
499
499
138
<img file="00000307.jpg" he="50" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[5-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбонил)пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [3970-68-1]
A1-a
499
499
139
<img file="00000308.jpg" he="37" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-[[5-(6-Циано-4-метилпиридин-3-ил)окси-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N-[рац-(1R,3R)-3-гидроксициклопентил]пиридин-3-карбоксамид
Пр.с. 61, [124555-33-5]
A1-a
485
485
140
<img file="00000309.jpg" he="50" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[рац-(3R,4R)-3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-карбонил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [1334320-82-9]
A1-a
489
489
141
<img file="00000310.jpg" he="55" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[рац-(3R,4R)-3,4-дигидроксипиперидин-1-карбонил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [39640-71-6]
A1-a
501
501
142
<img file="00000311.jpg" he="52" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[рац-(3R,4R)-3-фтор-4-метоксипирролидин-1-карбонил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [1203566-98-6]
A1-a
503
503
143
<img file="00000312.jpg" he="42" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[6-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]пиридазин-3-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, Пр.с. 90
B1
457
457
144
<img file="00000313.jpg" he="51" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[(2S)-2-метилморфолин-4-карбонил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [74572-13-7]
A1-a
485
485
145
<img file="00000314.jpg" he="49" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[(2R)-2-метилморфолин-4-карбонил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [168038-14-0]
A1-a
485
485
146
<img file="00000315.jpg" he="49" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[(3R)-3-метилморфолин-4-карбонил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [74572-04-6 ]
A1-a
485
485
147
<img file="00000316.jpg" he="49" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[(3S)-3-метилморфолин-4-карбонил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [350595-57-2]
A1-a
485
485
148
<img file="00000317.jpg" he="48" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[рац-(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-карбонил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [6485-55-8]
A1-a
499
499
149
<img file="00000318.jpg" he="48" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[рац-(2R,6R)-2,6-диметилморфолин-4-карбонил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [6485-45-6]
A1-a
499
499
150
<img file="00000319.jpg" he="36" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиридазин-3-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 66Пр.с. 2
B1
485
485
151
<img file="00000320.jpg" he="34" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,5-дифтор-4-[3-метил-7-[[5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксибензонитрил
Пр.с. 92, Пр.с. 84
B1
505
505
152
<img file="00000321.jpg" he="47" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[6-[(1R,4R)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]пиридазин-3-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 3, Пр.с. 91
B2-a
469
469
153
<img file="00000322.jpg" he="52" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-{7-[5-((3R,4R)-3-Диметиламино-4-гидрокси-пирролидин-1-карбонил)-пиридин-2-иламино]-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [960289-61-6]
A1-a
514
514
154
<img file="00000323.jpg" he="58" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-{7-[5-((3S,4S)-3-гидрокси-4-морфолин-4-ил-пирролидин-1-карбонил)-пиридин-2-иламино]-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [1187339-81-6]
A1-a
556
556
155
<img file="00000324.jpg" he="51" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[2-(трифторметил)морфолин-4-карбонил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [1196152-51-8]
A1-a
539
539
156
<img file="00000325.jpg" he="50" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[5-(2-циклопропилморфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [1063734-79-1]
A1-a
511
511
157
<img file="00000326.jpg" he="48" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[(3R)-3-пропан-2-илморфолин-4-карбонил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [74572-01-3]
A1-a
513
513
158
<img file="00000327.jpg" he="51" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-карбонил)пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [31560-06-2]
A1-a
483
483
159
<img file="00000328.jpg" he="48" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[5-(3-циклопропилморфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [260667-05-7]
A1-a
511
511
160
<img file="00000329.jpg" he="47" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[6-[[5-(6-Циано-4-метилпиридин-3-ил)окси-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]пиридин-3-карбонил]морфолин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [1205751-07-0]
A1-a
496
496
161
<img file="00000330.jpg" he="54" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-{3-метил-7-[5-((3aS,6aS)-1-метил-гексагидро-пирроло[3,4-b]пиррол-5-карбонил)-пиридин-2-иламино]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [877212-98-1]
A1-a
510
510
162
<img file="00000331.jpg" he="47" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[6-[[5-(6-Циано-4-метилпиридин-3-ил)окси-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]пиридин-3-карбонил]морфолин-3-карбонитрил
Пр.с. 61, [97039-63-9]
A1-a
496
496
163
<img file="00000332.jpg" he="38" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[6-[(2R)-2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]пиридазин-3-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 3, Пр.с. 68
B2-a
474
474
164
<img file="00000333.jpg" he="44" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[6-(2,2,3,3,5,5,6,6-октадейтериоморфолин-4-ил)пиридазин-3-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 3, Пр.с. 69
B2-a
452
452
165
<img file="00000334.jpg" he="40" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[6-[(2S)-2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]пиридазин-3-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 3, Пр.с. 70
B2-a
474
474
166
<img file="00000335.jpg" he="46" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[6-[(2S,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиридазин-3-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 3, Пр.с. 71
B2-a
472
472
167
<img file="00000336.jpg" he="45" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[6-(1,4-оксазепан-4-ил)пиридазин-3-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 3, Пр.с. 72
B2-a
458
458
168
<img file="00000337.jpg" he="44" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[6-[(2R,6R)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиридазин-3-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 3, Пр.с. 73
B2-a
472
472
169
<img file="00000338.jpg" he="40" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[6-[2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]пиридазин-3-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 3, Пр.с. 74
B2-a
474
474
170
<img file="00000339.jpg" he="42" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридазин-3-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 3, Пр.с. 75
B2-a
470
470
171
<img file="00000340.jpg" he="38" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[6-[[5-(6-Циано-4-метилпиридин-3-ил)окси-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]пиридазин-3-ил]морфолин-2-карбонитрил
Пр.с. 3, Пр.с. 76
B2-a
468
469
172
<img file="00000341.jpg" he="42" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[6-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиридазин-3-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 3, Пр.с. 77
B2-a
458
458
173
<img file="00000342.jpg" he="38" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[6-[(2R)-2-пропан-2-илморфолин-4-ил]пиридазин-3-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 3, Пр.с. 78
B2-a
486
486
174
<img file="00000343.jpg" he="40" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[6-[(1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиридазин-3-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 3, Пр.с. 79
B2-a
455
456
175
<img file="00000344.jpg" he="41" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[6-(2,2-диметилморфолин-4-ил)пиридазин-3-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 3, Пр.с. 80
B2-a
472
472
176
<img file="00000345.jpg" he="44" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[6-[рац-(2R,6R)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиридазин-3-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 3, Пр.с. 81
B2-a
472
472
177
<img file="00000346.jpg" he="36" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[6-[(2S)-2-пропан-2-илморфолин-4-ил]пиридазин-3-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 3, Пр.с. 82
B2-a
486
486
178
<img file="00000347.jpg" he="38" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил
Соед. 128
D1
470
470
179
<img file="00000348.jpg" he="38" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-N5-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-3-метил-имидазо[4,5-b] пиридин-5,7-диамин
Пр.с. 26, [156-81-0]
B1
378
380
180
<img file="00000349.jpg" he="39" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[(5-пиперазин-1-ил-2-пиридил)амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 88
D1
442
443
181
<img file="00000350.jpg" he="42" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[5-[4-(диметиламино)-1-пиперидил]-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, [1002317-13-6]
B1
484
485
182
<img file="00000351.jpg" he="37" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[5-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, [748183-23-5]
B1
470
471
183
<img file="00000352.jpg" he="38" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[5-[2-метоксиэтил(метил)амино]-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, [866620-42-0]
B1
445
446
184
<img file="00000353.jpg" he="40" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[5-[4-(гидроксиметил)-1-пиперидил]-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, [1152501-47-7]
B1
471
472
185
<img file="00000354.jpg" he="36" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[7-[[5-(диметиламино)-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, [39856-52-5]
B1
400
402
186
<img file="00000355.jpg" he="36" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[1-(2-морфолиноэтил)пиразол-4-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 2, [1152961-27-7]
B1
460
461
187
<img file="00000356.jpg" he="45" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[[7-[(6-аминопиримидин-4-ил)амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-(2-гидроксипропил)амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрил
Examplified
Examplified
430
431
188
<img file="00000357.jpg" he="53" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(2,2,3,3,5,5,6,6-октадейтерио-4-метил-пиперазин-1-карбонил)-2-пиридил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [917358-65-7 ]
A1-a
492
492
189
<img file="00000358.jpg" he="52" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(2,2,6,6-тетрадейтерио-4-метил-пиперазин-1-карбонил)-2-пиридил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 61, [343864-02-8]
A1-a
488
488
190
<img file="00000359.jpg" he="57" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[2,2,3,3,5,5,6,6-октадейтерио-4-(тридейтериометил)пиперазин-1-карбонил]-2-пиридил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрил
Пр.с. 3, Пр.с. 93
B2-a
495
495
Таблица IV. 1H ЯМР конечных соединений
Соед.#
<sup>1</sup>H ЯМР
1
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 9,74 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,21 (д, <i>J</i>=0,9 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 6,63 (с, 2H), 6,34 (д, <i>J</i>=1,1 Гц, 1H), 3,59 (с, 3H), 2,32 (с, 3H).
2
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 9,71 (с, 1H), 8,22 (д, <i>J</i>=0,9 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,80 (д, <i>J</i>=7,4 Гц, 2H), 6,63 (с, 2H), 6,34 (д,<i> J=</i>1,0 Гц, 1H), 3,54 (с, 3H), 3,32 (с, 3H), 2,30 (с, 3H).
3
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 9,83 (с, 1H), 8,37 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,16 (д, J=1,0 Гц, 1H), 6,64 (с, 2H), 6,35 (д, J=1,0 Гц, 1H), 3,70 (с, 3H), 2,42 (д, J=1,0 Гц, 3H).
4
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 9,36 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,93 (д, <i>J</i>=0,9 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 6,52 (с, 2H), 6,22 (д, <i>J</i>=1,1 Гц, 1H), 4,08 (дд, <i>J</i>=8,2, 6,4 Гц, 2H), 3,72 (с, 3H), 3,47 (д, J=12,2 Гц, 2H), 3,26 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 1,98 (п, <i>J</i>=6,3 Гц, 2H).
5
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 9,31 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,88 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 6,48 (с, 2H), 6,17 (д, J=1,0 Гц, 1H), 4,62 (с, 1H), 4,08-4,02 (м, 2H), 3,67 (с, 3H), 3,51 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,16 (с, 3H), 1,82 (кв, J=6,8, 6,3 Гц, 2H).
6
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 10,20 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,39 (дд, <i>J</i>=2,3, 0,7 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,77 (дд, <i>J</i>=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,51 (дд, <i>J=</i>8,7, 0,8 Гц, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,52 (с, 4H), 2,34 (с, 4H), 2,29 (д, <i>J</i>=0,7 Гц, 3H).
7
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 10,21 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,42 (дд, <i>J</i>=2,4, 0,7 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,80 (дд, <i>J</i>=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,52 (дд, <i>J</i>=8,6, 0,8 Гц, 1H), 3,67-3,61 (м, 4H), 3,61 (с, 3H), 3,55 (с, 4H), 2,68 (кв, <i>J</i>=7,5 Гц, 2H), 1,19 (т, <i>J</i>=7,5 Гц, 3H).
8
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 9,23 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,87-7,81 (м, J=15,66, 9,85, 7,33 Гц, 3H), 7,36 (с, 1H), 6,45 (с, 2H), 6,16 (с, 1H), 3,68 (с, 3H), 3,35 (с, 3H), 2,59 (кв, J=7,45 Гц, 2H), 1,14 (т, J=7,58 Гц, 3H).
9
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 9,3 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,08 (т, J=0,7 Гц, 1H), 8,0 (с, 1H), 7,92 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 6,48 (с, 2H), 6,18 (д, J=1,0 Гц, 1H), 3,67 (с, 3H), 3,48 (с, 3H), 2,18 (с, 3H).
10
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 9,01 (с, 1H), 8,15 (д, J=0,73 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 6,46 (с, 2H), 6,21 (д, J=0,78 Гц, 1H), 4,42-4,36 (м, J=0,0 Гц, 1H), 3,67 (с, 3H), 2,73-2,66 (м, J=0,0 Гц, 1H), 2,15 (тд, J=3,03, 2,52 Гц, 2H), 1,73-1,58 (м, J=0,0 Гц, 6H).
11
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 9,01 (с, 1H), 8,14 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 6,45 (с, 2H), 6,22 (д, J=0,9 Гц, 1H), 4,8 (дд, J=12,63, 3,79 Гц, 1H), 4,01 (дд, J=11,12, 4,55 Гц, 1H), 3,67 (с, 3H), 3,46-3,4 (м, J=11,37, 11,37 Гц, 2H), 3,23 (д, J=11,12 Гц, 1H), 2,92 (с, 3H), 2,22 (дт, J=25,01, 7,58 Гц, 1H), 1,39-1,32 (м, J=7,71 Гц, 1H), 1,08 (с, 3H), 0,79 (с, 3H).
12
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 8,97 (с, 1H), 8,14 (д, J=0,72 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 6,45 (с, 2H), 6,22 (д, J=0,81 Гц, 1H), 4,87 (кв, J=7,07 Гц, 1H), 3,67 (с, 3H), 2,89 (с, 3H), 1,16 (д, J=7,07 Гц, 3H), 0,95 (с, 9H).
13
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 9,04 (с, 1H), 8,15 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 6,45 (с, 1H), 6,22 (д, J=1,0 Гц, 1H), 3,68 (с, 3H), 3,35 (с, 1H), 2,87 (с, 3H), 2,01-1,44 (м, J=0,0 Гц, 8H).
15
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 9,29 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,89 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 6,47 (с, 2H), 6,18 (д, J=1,0 Гц, 1H), 3,67 (с, 3H), 3,47 (с, 3H), 2,53 (с, 2H), 1,14 (т, J=7,5 Гц, 3H).
16
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 8,95 (с, 1H), 8,13 (д, J=0,73 Гц, 1H), 7,84 p (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 6,45 (с, 2H), 6,21 (д, J=0,95 Гц, 1H), 4,15-4,08 (м, J=5,3 Гц, 1H), 3,65 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 1,19 ppm (д, J=6,79 Гц, 3H), 1,1-1,04 (м, 1H), 0,58-0,51 (м, 1H), 0,4-0,29 (м, 2H), 0,27-0,21 (м, 1H).
17
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 9,02 (с, 1H), 8,16 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 6,46 (с, 2H), 6,23 (д, J=1,0 Гц, 1H), 4,39 (тд, J=11,2, 3,8 Гц, 1H), 3,98 (дд, J=11,3, 4,5 Гц, 1H), 3,89 (дд, J=11,2, 4,4 Гц, 1H), 3,68 (с, 3H), 3,52-3,41 (м, 1H), 3,08 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,88 (с, 3H), 2,02-1,88 (м, 1H), 1,78 (квд, J=12,3, 4,7 Гц, 1H), 1,56 (д, J=9,0 Гц, 1H), 0,69 (д, J=6,6 Гц, 3H).
18
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 9,14 (с, 1H), 8,14 (д, J=0,76 Гц, 1H), 8,0 (с, 1H), 7,9 (с, 1H), 6,47 (с, 2H), 6,23 (д, J=0,76 Гц, 1H), 3,68 (с, 3H), 3,0 (с, 3H), 2,49 (с, 1H), 2,23 (с, 6H).
20
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 9,17 (с, 1H), 8,16 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 6,49 (с, 2H), 6,25 (д, J=1,0 Гц, 1H), 4,99 (кв, J=9,0 Гц, 1H), 3,64 (с, 3H), 3,06 (с, 3H), 1,48-1,35 (м, 1H), 0,87-0,69 (м, 1H), 0,64 (дт, J=9,7, 4,7 Гц, 1H), 0,57 (дт, J=9,6, 4,8 Гц, 1H), 0,20 (дд, J=4,7, 1,3 Гц, 1H).
21
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 9,05 (с, 1H), 8,10 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 6,46 (с, 2H), 6,23 (д, J=1,0 Гц, 1H), 4,60 (т, J=12,3 Гц, 1H), 3,77 (дд, J=11,8, 3,8 Гц, 1H), 3,67 (с, 3H), 3,50 (дд, J=12,4, 10,2 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,36-2,21 (м, 2H), 2,11-1,47 (м, 9H).
22
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 10,4 (д, J=7,32 Гц, 1H), 8,82 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,2 (с, 1H), 8,13 (дд, J=8,85, 2,53 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,6 (д, J=8,85 Гц, 1H), 5,46 (ддд, J=24,49, 2,8, 2,02 Гц, 1H), 3,76 (д, J=8,1 Гц, 3H), 3,27 (дд, J=2,53, 1,52 Гц, 3H), 1,34-1,25 (м, 1H), 0,77-0,59 ppm (м, 4H).
23
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 10,53 (с, 1H), 9,12 (т, J=6,0 Гц, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,09 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,89 (д, J=9,2 Гц, 1H), 3,64 (с, 3H), 3,33 (м, J=7,3 Гц, 2H), 2,31 (с, 3H), 1,16 (т, J=7,2 Гц, 3H).
24
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 10,23 (с, 1H), 8,82 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,51 (дд, J=9,8, 4,1 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,19-8,04 (м, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,96-4,73 (м, 1H), 3,80 (дт, J=12,3, 6,0 Гц, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,28-3,08 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 1,07 (с, 3H).
25
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 10,48 (с, 1H), 8,88 (т, J=5,9 Гц, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,10 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,89 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,89 (с, 1H), 3,91-3,77 (м, 1H), 3,64 (с, 3H), 3,33-3,21 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 1,09 (д, J=6,2 Гц, 3H).
26
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 9,76 (с, 1H), 8,68 (дд, J=2,6, 0,8 Гц, 1H), 8,64 (т, J=6,1 Гц, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,11 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,00 (дд, J=8,6, 0,8 Гц, 1H), 7,95 (дд, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 6,70 (с, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,38-3,27 (м, 2H), 2,28 (д, J=0,7 Гц, 3H), 1,13 (тд, J=7,2, 3,5 Гц, 3H).
27
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 9,21 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,07 (д, J=0,7 Гц, 1H), 8,01 (т, J=5,4 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,26 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,45 (с, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,37 (с, 2H), 3,14-3,02 (м, 2H), 2,25 (д, J=0,7 Гц, 3H), 1,03 (т, J=7,2 Гц, 3H).
28
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 9,69 (с, 1H), 8,64 (дд, J=2,7, 0,7 Гц, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,10 (т, J=0,8 Гц, 1H), 7,93 (дд, J=8,5, 2,7 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=8,5, 0,7 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 3,63 (м, J=22,7 Гц, 11H), 2,28 (с, 3H).
29
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 9,68 (с, 1H), 8,67 (дд, J=2,6, 0,8 Гц, 1H), 8,61 (кв, J=4,9 Гц, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,04-7,97 (м, 1H), 7,95 (дд, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 6,70 (с, 1H), 3,60 (с, 3H), 2,83 (д, J=4,7 Гц, 3H), 2,28 (с, 3H).
30
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 9,78 (с, 1H), 8,69 (дд, J=2,6, 0,8 Гц, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,47 (т, J=6,0 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,10 (д, J=0,7 Гц, 1H), 8,01 (дд, J=8,5, 0,7 Гц, 1H), 7,95 (дд, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 6,70 (с, 1H), 4,85 (с, 1H), 3,86-3,74 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,41-3,29 (м, 1H), 3,24-3,14 (м, 1H), 2,28 (д, J=0,7 Гц, 3H), 1,07 (с, 3H).
32
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 9,73 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,18 (с, 2H), 8,11 (с, 1H), 7,17 (с, 1H), 6,41 (с, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,41-3,38 (м, J=6,39, 6,23 Гц, 4H), 3,25 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 1,8-1,73 (м, J=6,59 Гц, 2H),
33
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 9,72 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,38 (с, 1H), 4,35 (с, 1H), 3,31-3,22 (м, 4H), 2,28 (с, 3H), 1,65 (дд, J=7,87, 5,86 Гц, 2H), 1,15 (с, 6H).
35
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 9,75 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,19 (с, 2H), 8,18 (с, 2H), 8,12 (т, J=0,7 Гц, 1H), 7,28 (с, 1H), 6,44 (с, 1H), 3,76 (д, J=11,3 Гц, 2H), 3,72-3,46 (м, 7H), 3,44 (с, 1H), 3,25 (дд, J=11,4, 9,8 Гц, 2H), 2,29 (д, J=0,7 Гц, 3H).
36
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 9,77 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,19 (с, 2H), 8,11 (с, 1H), 7,44 (д, J=6,7 Гц, 1H), 6,37 (с, 1H), 3,59 (с, 4H), 3,29 (д, J=1,7 Гц, 1H), 3,16 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,73-2,63 (м, 2H), 2,29 (д, J=0,7 Гц, 3H), 1,80 (дт, J=11,6, 8,8 Гц, 2H).
37
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 9,72 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,15-8,08 (м, 1H), 7,12 (с, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,40 (с, 1H), 4,55 (д, J=4,8 Гц, 1H), 3,70 (с, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,30 (д, J=16,8 Гц, 2H), 2,29 (д, J=0,7 Гц, 3H), 1,58 (дкв, J=13,7, 7,0, 6,6 Гц, 2H), 1,11 (с, 3H).
38
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 9,86 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,15-8,08 (м, 1H), 7,64 (д, J=9,7 Гц, 1H), 7,43 (д, J=9,7 Гц, 1H), 3,75 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,61 (с, 3H), 3,50-3,42 (м, 4H), 2,31 (д, J=0,7 Гц, 3H).
39
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 9,83 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,11 (д, J=0,7 Гц, 1H), 7,60 (д, J=9,7 Гц, 1H), 7,42 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,50 (т, J=5,0 Гц, 4H), 2,44 (т, J=4,9 Гц, 4H), 2,31 (д, J=0,7 Гц, 3H), 2,24 (с, 3H),
41
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 9,81 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,60 (д, J=9,7 Гц, 1H), 7,44 (д, J=9,8 Гц, 1H), 4,14-4,03 (м, 2H), 3,61 (с, 3H), 2,65-2,54 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,26-2,14 (м, 5H), 1,09 (д, J=6,1 Гц, 6H).
42
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 9,84 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,11 (д, J=0,7 Гц, 1H), 7,62 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,43 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,52 (т, J=5,0 Гц, 4H), 3,26 (кв, J=10,2 Гц, 2H), 2,76 (т, J=5,0 Гц, 4H), 2,31 (д, J=0,7 Гц, 3H).
43
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 9,83 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,11 (т, J=0,7 Гц, 1H), 7,62 (д, J=9,7 Гц, 1H), 7,42 (д, J=9,8 Гц, 1H), 4,21-3,97 (м, 2H), 3,67 (ддд, J=10,5, 6,3, 2,4 Гц, 2H), 3,62 (с, 3H), 2,49-2,40 (м, 2H), 2,31 (д, J=0,7 Гц, 3H), 1,17 (д, J=6,2 Гц, 6H).
44
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 9,84 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,12 (т, J=0,7 Гц, 1H), 7,63 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,43 (д, J=9,8 Гц, 1H), 4,10 (д, J=12,4 Гц, 1H), 3,99 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,94 (ддд, J=11,5, 3,7, 1,2 Гц, 1H), 3,71-3,53 (м, 4H), 2,87 (тд, J=12,4, 3,5 Гц, 1H), 2,60-2,52 (м, 2H), 2,31 (д, J=0,7 Гц, 3H), 1,17 (д, J=6,2 Гц, 3H).
45
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 9,84 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,19 (д, J=0,9 Гц, 2H), 8,12 (с, 1H), 7,62 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,45 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,81 (ддд, J=13,3, 6,5, 3,6 Гц, 2H), 3,61 (с, 3H), 3,40 (дд, J=9,0, 3,5 Гц, 2H), 3,20-3,09 (м, 1H), 2,37-2,25 (м, 3H), 2,06-1,89 (м, 2H), 1,78 (дтд, J=12,5, 8,6, 3,5 Гц, 2H).
49
1H ЯМР (400 МГц, (DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 9,69 (с, 1H), 8,5 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,1 (с, 1H), 8,01 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=9,1, 3,0 Гц, 1H), 7,37 (д, J=9,1 Гц, 1H), 3,75 (м, 4H), 3,58 (с, 3H), 3,09 (м, 4H), 2,28 (с, 3H).
50
1H ЯМР (400 МГц, (DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 9,66 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,1 (с, 2H), 7,99 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=9,1, 3,0 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,9 Гц, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,11 (м, 4H), 2,47 (м, 4H), 2,27 (с, 3H), 2,22 (с, 3H).
51
1H ЯМР (400 МГц, (DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 10,19 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,38 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,20 (с, 2H), 8,10 (с, 1H), 7,76 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 3,53 (с шир., 3H), 2,35 (с, 4H), 2,28 (с, 3H), 2,2 (с, 3H).
52
<sup>1</sup>H ЯМР 400 МГц, (DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm): 9,71 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,2 (д, J=0,6 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,1 (с, 1H), 6,6 (с, 2H), 6,34 (д, J=0,6 Гц, 1H), 3,58 (с, 3H), 2,28 (с, 3H).
53
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 8,49 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,90 (дд, J=6,8, 2,0 Гц, 2H), 7,86 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,46 (дд, J=6,8, 2,0 Гц, 2H), 6,83 (с, 1H), 4,68 (т, J=6,1 Гц, 1H), 3,69 (с, 3H), 3,06 (дкв, J=7,3, 6,8 Гц, 2H), 2,33 (с, 3H), 1,15 (т, J=7,3 Гц, 3H).
54
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 9,55 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,12 (д, J=5,11 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 6,60 (м, 2H), 6,3 (д, J=0,94 Гц, 1H), 5,43 (дт, J=15,42, 6,82 Гц, 1H), 3,72 ppm (с, 3H), 1,32-1,23 ppm (м, 1H), 0,75-0,69 ppm (м, 1H), 0,67-0,57 ppm (м, 3H).
55
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 9,45 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,21 p (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 6,57 (с, 2H), 6,28 (д, J=0,8 Гц, 1H), 3,72 (с, 3H), 2,37 (с, 3H).
56
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 9,61 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,63 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,58 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 6,7 (с, 1H), 4,36 (с, 2H), 3,58 ppm (с, 3H), 2,25 ppm (с, 3H).
57
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 9,34 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,43 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,48 (с, 1H), 4,32 (с, 3H), 3,90 (с, 2H), 3,57 (с, 3H), 2,24 (с, 3H).
58
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 10,55 (с, 1H), 8,79 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,15 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,64 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,62 (с, 3H), 3,26 (с, 3H), 2,30 (с, 3H).
59
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 10,43 (с, 1H), 8,72 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,07 (дд, J=9,0, 2,0 Гц, 1H), 7,64 (д, J=9,0 Гц, 1H), 3,62 (с, 3H), 2,29 (с, 3H).
60
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 9,85 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,92 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,83 (с, 1H), 3,65 (с, 3H), 3,37 (с, 3H), 2,33 (с, 3H).
61
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 8,81 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,0 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,43 (с, 1H), 6,17 (с, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,49 (с, 3H), 2,18 (с, 3H).
62
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 9,46 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,45 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,63 (с, 1H), 3,58 (с, 3H), 2,98 (с, 6H), 2,26 (с, 3H).
63
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 9,81 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,1 (с, 1H), 7,69 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,9 Гц, 2H), 6,81 (с, 1H), 3,65 (т, J=4,7 Гц, 4H), 3,60 (с, 3H), 2,88 (т, J=4,7 Гц, 4H), 2,28 (с, 3H).
64
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 9,94 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,30 (т, J=5,4 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,32 (с, 1H), 3,6 (с, 3H), 3,25 (квд, J=7,2, 5,4 Гц, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 1,12 (т, J=7,2 Гц, 3H).
65
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 10,0 (с, 1H), 8,71 (д, J=2,31 Гц, 1H), 8,08 (дд, J=8,97, 2,54 Гц, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,8 (с, 1H), 7,5 (д, J=8,85 Гц, 1H), 6,98 (д, J=9,83 Гц, 1H), 5,01 (тд, J=9,1, 5,81 Гц, 1H), 3,72-3,69 (с, 3H), 3,25 (с, 3H), 2,17 (тд, J=12,63, 6,81 Гц, 1H), 1,01 (т, J=7,7 Гц, 6H).
66
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 9,62 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,45 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,42 (д, J=9,1 Гц, 2H), 6,92 (с, 1H), 3,72 (с, 3H), 2,99 (с, 6H), 2,33 (с, 3H).
67
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 9,82 (с, 1H), 9,47 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,39 (дд, J=2,4, 0,5 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,77 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=8,6, 0,5 Гц, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,0 (с, 6H), 2,37 (с, 3H).
68
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 10,09 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,86 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,67 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,24 (т, JHF=52,4 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 3,60 (с, 3H), 2,27 (с, 3H).
69
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 9,83 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,82 (дт, J=9,5, 2,4 Гц, 2H), 7,6 (дт, J=9,5, 2,4 Гц, 2H), 6,78 (с, 1H), 3,59 (с, 3H), 2,85-2,79 (м, 1H), 2,27 (с, 3H), 1,13-1,09 (м, 2H), 1,07-1,01 (м, 2H).
70
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 10,33 (с, 1H), 9,29 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,26 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=8,1, 2,0 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,52 (с, 1H), 3,57 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 1,25 (с, 6H).
71
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 9,85 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,82 (дт, J=9,5, 2,6 Гц, 2H), 7,61 (дт, J=9,5, 2,6 Гц, 2H), 6,79 (с, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,34 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,28-3,24 (м, 2H), 3,17 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 1,81-1,74 (м, 2H).
73
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 10,43 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,85 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,78 (д, J=9,2 Гц, 1H), 3,62 (с, 3H), 3,08 (с, 3H), 3,06 (с, 3H), 2,30 (с, 3H).
74
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 10,19 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,42 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,79 (дд, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 7,5 (дд, J=8,6, 0,5 Гц, 1H), 3,6 (с, 3H), 3,0 (с, 6H), 2,28 (с, 3H),
75
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 10,21 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,42 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,79 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,6, 0,5 Гц, 1H), 3,64-3,61 (м, 4H), 3,6 (с, 3H), 3,55-3,52 (м, 4H), 2,28 (с, 3H).
76
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 10,08 (с, 1H), 9,48 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,81(д, J=9,2 Гц, 1H), 7,74 (д, J=9,2 Гц, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,10 (с, 3H), 3,06 (с, 3H), 2,37 (с, 3H).
77
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 10,04 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,3 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,65 (с, 3H), 3,0 (с, 3H), 2,82 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,27 (с, 3H).
78
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 10,04 (с, 1H, NH), 8,60 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,25 (т, J=5,4 Гц, 1H, NH), 8,21 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,66 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,65 (с, 3H), 3,25 (м, 2H), 2,43 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 1,11 (т, J=7,2 Гц, 3H).
79
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 10,09 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,33 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,74 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,51 (кв, JHF=9,7 Гц, 1H), 3,60 (с, 3H) 2,29 (с, 3H), 2,25 (с, 6H).
80
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 10,01 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,40 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,83 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,47-4,35 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 2,53-2,46 (м, 2H), 2,83-2,73 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 1,01 (т, J=7,1 Гц, 3H).
81
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 9,93 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,23 (с, 2H), 8,17 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,66 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,81 (с, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,53 (с, 2H), 2,27 (с, 3H), 2,25 (с, 6H).
82
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 9,89 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,24 (с, 2H), 8,21 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,63 (дд, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,51 (с, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,56 (т, J=4,4 Гц, 4H), 3,42 (с, 2H), 2,35 (т, J=4,0 Гц, 4H), 2,28 (с, 3H).
83
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 9,89 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,25 (с, 2H), 8,22 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,1 (с, 1H), 7,65 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,27-4,15 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,48 (с, 2H), 2,67 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,52 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,35 (с, 6H), 2,28 (с, 3H), 2,14 (с, 3H).
84
¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 9,76 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,06 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,58 (с, 3H), 2,28 (с, 3H).
85
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 9,70 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,98 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=9,0, 2,8 Гц, 1H), 7,38 (д, J=9,0 Гц, 1H), 3,88-3,61 (м, 5H), 3,58 (с, 3H), 3,12-3,00 (м, 2H), 2,28 (с, 3H), 0,95 (д, J=6,3 Гц, 3H).
86
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 9,77 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,06 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,9, 2,8 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,33 (септуплет, J=4,0 Гц, 1H), 3,58 (с, 3H), 2,69-2,61 (м, J=3,8 Гц, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,95-1,91 (м, 2H), 1,65-1,62 (м, 2H), 1,67-1,59 (м, 2H).
87
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 9,84 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,22 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,65 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,7 Гц, 1H), 3,95 (тд, J=5,8, 3,0 Гц, 2H), 3,59 (с, 3H), 3,47-3,40 (м, 2H), 2,81-2,74 (м, J=5,2 Гц, 1H), 2,28 (с, 3H), 1,72-1,66 (м, 4H).
88
1H ЯМР (300МГц, DMSO- d6,) δ ppm 9,34 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 6,51 (шир.с., 2H), 6,25 (с, 1H), 3,46 (с, 3H), 3,22-3,12 (м, 1H), 2,09 (с, 3H), 1,05-0,95 (м, 2H), 0,57-0,48 (м, 2H).
89
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 9,31 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,59 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,50 (с, 1H), 6,33 (с, 1H), 4,77 (д, J=6,6 Гц, 2H), 4,71 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,57 (с, 3H), 2,24 (с, 3H).
90
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 10,05 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,2 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,79 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,25 (д, J=9,5 Гц, 1H), 5,2 (квинтуплет, J=5,7 Гц, 1H), 3,76-3,72 (м, 2H), 3,60 (с, 3H), 3,06-3,02 ppm (м, 2H), 2,30 ppm (с, 6H).
94
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 8,89 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,31 (с, 1H), 6,47 (с, 2H), 6,17 (д, J=0,79 Гц, 1H), 6,15 (д, J=8,34 Гц, 1H), 4,03-3,98 (м, 1H), 3,65 (с, 3H), 2,41-2,33 (м, 1H), 1,98-1,9 (м, 2H), 1,86-1,69 (м, 4H), 1,02 (д, J=6,34 Гц, 3H).
96
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 10,29 (с, 1H), 8,6 (д, J=2,03 Гц, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,95 (дд, J=8,77, 2,45 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,82 Гц, 1H), 5,8 (д, J=5,81 Гц, 1H), 4,58-4,5 (м, 2H), 4,28-4,24 (м, 1H), 4,15-4,12 (м, 1H), 3,82-3,78 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 2,29 (с, 3H).
97
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 9,54 (с, 1H), 8,37 (д, J=2,27 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,77 (д, J=2,73 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,39 (д, J=8,61 Гц, 1H), 6,95 (д, J=9,83 Гц, 1H), 5,07-4,96 (м, 1H), 3,69 (с, 3H), 2,99 (с, 6H), 2,21-2,13 (м, 1H), 1,02 (дд, J=16,67, 9,61 Гц, 6H).
98
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 9,05 ppm (с, 1H), 8,17 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 6,92 (д, J=9,61 Гц, 1H), 6,5 (с, 2H), 6,21 (д, J=0,74 Гц, 1H), 5,02-4,95 (м, 1H), 3,66 (с, 3H), 2,16 (дкв, J=19,47, 6,59 Гц, 1H), 1,0 (т, J=6,83 Гц, 6H).
100
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 10,26 (с, 1H), 8,79 (д, J=2,28 Гц, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,46 (т, J=5,56 Гц, 1H), 8,27 (д, J=10,39 Гц, 2H), 8,14 (д, J=2,27 Гц, 1H), 8,1 (дд, J=8,8, 2,48 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,61 Гц, 1H), 3,62 (с, 3H), 3,41-3,29 (м, 4H), 3,25 (с, 3H), 3,31 (с, 3H), 1,80-1,73 (м, 2H).
101
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 10,27-10,2 (м, 1H), 8,79 (д, J=2,04 Гц, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,44 (т, J=5,56 Гц, 1H), 8,3 (д, J=3,45 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,1 (дд, J=8,8, 2,48 Гц, 1H), 7,5 (д, J=8,83 Гц, 1H), 4,55-4,47 (м, 1H), 3,6 (с, 3H), 3,49-3,33 ppm (м, 4H), 2,3 ppm (с, 3H), 1,72-1,66 (м, 2H),
102
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 10,29 (с, 1H), 8,62 (д, J=2,28 Гц, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,96 (дд, J=8,78, 2,45 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,82 Гц, 1H), 4,37-4,32 (м, 1H), 4,27-4,23 (м, 1H), 4,0-3,91 (м, 2H), 3,61 (с, 3H), 2,65-2,57 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 1,05 (д, J=4,3 Гц, 6H).
103
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 10,31 (с, 1H), 8,63 (д, J=2,49 Гц, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,3 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,97 (дд, J=8,76, 2,45 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,61 Гц, 1H), 4,60-4,54 ppm (м, 1H), 4,30-4,24 (м, 3H), 3,84-382 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,25 (с, 3H), 2,29 ppm (с, 3H).
105
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 10,19 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,38 (д, J=2,27 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,2 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,76 (дд, J=8,59, 2,33 Гц, 1H), 7,51-7,49 (м, 1H), 3,6 (с, 3H), 3,52 (с, 4H), 2,34 (с, 4H), 2,28 (с, 3H), 2,2 (с, 3H)
107
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 10,23 (с, 1H), 8,55 (с, 2H), 8,31 (д, J=3,29 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,14 (д, J=5,5 Гц, 2H), 7,92-7,89 (м, 1H), 7,51 (д, J=8,64 Гц, 1H), 3,85-3,52 (м, 6H), 2,96-2,66 (м, 2H), 2,3 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,15-2,02 (м, 1H), 1,84-1,7 (м, 1H).
108
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 8,58 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,86 (дд, J=16,05, 9,2 Гц, 2H), 3,71 (с, 4H), 3,63 (с, 8H), 2,31 (с, 3H).
113
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 8,37 (д, J=2,06 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,15-8,06 (м, 2H), 7,98 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,72 (дд, J=8,66, 2,34 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,78 Гц, 1H), 3,99-3,84 (м,2H), 3,66-3,53 (м, 2H), 3,36 ppm (с, 3H), 2,03 (с, 3H), 0,96 (дкв, J=13,73, 5,35 Гц, 1H), 0,19-0,05 (м, 4H).
125
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 10,34 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,43 (д, J=2,19 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,83 (дд, J=8,44, 2,21 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,00-3,77 (м, 2H), 3,67 (с, 3H), 3,51-3,33 (с, 1H), 3,33-3,24 (м, 5H), 2,28 (с, 3H), 1,94-1,82 (м, 2H), 1,53-1,45 (м, 2H).
126
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 10,22 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,43 (д, J=2,19 Гц, 1H), 8,3 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,79 ppm (дд, J=8,6, 2,37 Гц, 0H), 7,53 (д, J=8,6 Гц, 0H), 4,61-3,78 (м, 2H), 3,60 (с, 3H), 3,33-2,79 (м, 3H), 2,69 (с, 6H), 2,32 (с, 3H), 2,08-1,81 (м, 2H), 1,69-1,5 (м, 2H).
134
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 10,28 (с, 1H), 8,59 (д, J=2,37 Гц, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,93 (дд, J=8,77, 2,37 Гц, 1H), 7,5 (д, J=8,61 Гц, 1H), 4,73-4,66 (м, 4H), 4,57 (с, 2H), 4,22 (с, 2H), 3,61 (с, 3H), 2,29 (с, 3H).
137
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 10,32 (с, 1H), 8,62 (д, J=2,37 Гц, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,97 (дд, J=8,77, 2,38 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,78 Гц, 1H), 4,62-4,53 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,35-4,21 (м, 2H), 3,88-3,77 (м, 1H), 3,65-3,45 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 1,1 (д, J=6,04 Гц, 6H).
138
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 10,32 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,42 (д, J=2,19 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,82 (дд, J=8,59, 2,37 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,67 (с, 3H), 3,55-3,17 (м, 4H), 2,28 (с, 3H), 1,59-1,42 (м, 4H), 1,17 (с, 3H).
142
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 10,36 (с, 1H), 8,61-8,56 (м, 3H), 8,14 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,98 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,35-5,18 (м, 1H), 4,17-3,56 (м, 8H), 3,34 (д, J=36,77 Гц, 3H), 2,29 (с, 3H).
143
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 9,79 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,6 (д, J=9,54 Гц, 1H), 6,94 (д, J=9,43 Гц, 1H), 4,07-4,03 (м, 2H), 3,8-3,77 (м, 2H), 3,64 (с, 3H), 3,28-3,17 (м, 1H), 2,3 (д, J=4,54 Гц, 3H), 2,13 (с, 6H).
144
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 10,24 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,42-8,4 (м, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,81-7,78 (м, 1H), 7,5 (д, J=8,81 Гц, 1H), 4,4-3,97 (м, , 2H), 3,61 (с, 3H), 3,69-3,38 ppm (м, 4H), 3,3-2,74 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 1,19-1,0 (м, 3H).
145
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 10,24 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,42-8,4 (м, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,81-7,78 (м, 1H), 7,5 (д, J=8,81 Гц, 1H), 4,4-3,97 (м, , 2H), 3,61 (с, 3H), 3,69-3,38 ppm (м, 4H), 3,3-2,74 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 1,19-1,0 (м, 3H).
146
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 10,21 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,4 (д, J=2,04 Гц, 1H), 8,3 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,78 (дд, J=8,59, 2,33 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,6, 0,46 Гц, 1H), 4,24-4,09 (м, 1H), 3,87-3,56 (м, 2H), 3,64-3,56 (м, 5H), 3,46-3,33 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 1,26 (с, 3H).
147
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 10,21 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,4 (д, J=2,04 Гц, 1H), 8,3 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,78 (дд, J=8,59, 2,33 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,6, 0,46 Гц, 1H), 4,24-4,09 (м, 1H), 3,87-3,56 (м, 2H), 3,64-3,56 (м, 5H), 3,46-3,33 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 1,26 (с, 3H).
148
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 10,24 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,41 (д, J=0,46 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,8 (дд, J=8,6, 2,33 Гц, 1H), 7,5 (д, J=8,36 Гц, 1H), 4,47-3,45 (м, 8H), 3,0-2,71 (м, 1H), 2,28 (с,, 3H), 1,26-0,92 (м, 6H).
149
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 10,2 (с, 1H), 8,54 (д, J=5,32 Гц, 1H), 8,4 (д, J=2,73 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,2 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,77 (дд, J=8,6, 2,33 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,34 Гц, 1H), 4,0-3,9 (м, 2H), 3,66-3,53 (м, 5H), 3,32-3,15 (м, 2H), 2,28 (с, 3H), 1,18-1,04 (м, 6H).
151
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 10,23 (с, 1H), 8,42 (д, J=2,27 Гц, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,06 (тд, J=8,32, 3,0 Гц, 2H), 7,78 (дд, J=8,59, 2,44 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,65-3,44 (м, 7H), 2,39-2,3 (м, 4H), 2,21 (с, 3H).
152
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 9,73 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,11 (д, J=0,48 Гц, 1H), 7,57 (д, J=9,62 Гц, 1H), 7,09 (д, 1H), 4,61 (с, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,54-3,48 (м, 2H), 3,39-3,31 (м, 2H), 2,83 (дд, J=9,6, 2,01 Гц, 1H), 2,31 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 1,92 (д, J=9,34 Гц, 1H), 1,79 (д, J=9,35 Гц, 1H).
153
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 10,21 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,3 (д, J=3,54 Гц, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,89 (д, J=8,34 Гц, 1H), 7,5 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,26-5,15 (м, 1H), 4,25-4,12 (м, 1H), 3,78-3,65 (м, 2H), 3,6 (с, 3H), 3,5-3,33 (м, 2H), 2,66-2,57 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,15 (с, 3H).
154
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 10,2 ppm (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,3 (д, J=2,28 Гц, 1H), 8,2 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,88 (д, J=4,55 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,28-5,18 (м, 1H), 4,29-4,15 (м, 1H), 3,8-3,68 (м, 2H), 3,64-3,48 (м, 7H), 2,78-2,53 (, 4H), 3,48-3,3 (м, 2H), 2,28 (с, 3H).
155
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 10,26 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,47 (д, J=2,26 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,83 (дд, J=8,6, 2,29 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=8,61, 0,45 Гц, 1H), 4,49-3,65 (м, 5H), 3,61 (с, 3H), 3,38-3,02 (м, 2H), 2,29 (с, 3H).
156
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 10,21 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,41 (д, J=2,27 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,79 (дд, J=8,6, 2,31 Гц, 1H), 7,5 (д, J=8,35 Гц, 1H), 4,47-3,67 (м, 3H), 3,62 ppm (с, 3H), 3,4-2,72 ppm (м, 4H), 2,28 (с, 3H), 0,93-0,79 (м, 1H), 0,53-0,14 (м, 4H).
157
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 10,2 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,38 (д, J=1,52 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,76 (дд, J=8,34, 1,76 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,35 Гц, 1H), 4,15-3,64 (м, 3H), 3,6 (с, 3H), 3,55-2,95 (м, 4H), 2,34-2,24 (м, 4H), 1,08-0,63 (м, 6H).
158
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 10,24 (с, 1H), 8,58-8,49 (м, 2H), 8,31-8,24 (м, 2H), 8,13 (д, J=4,5 Гц, 1H), 7,94-7,84 (м, 1H), 7,54-7,47 (м, J=4,3 Гц, 1H), 4,83-4,54 (м, 2H), 3,99-3,65 (м, 2H), 3,61 ppm (с, 3H), 3,59-3,25 ppm (м, 2H), 2,28 (с, 3H), 1,94-1,75 (м, 2H),
159
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 10,22 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,38 (д, J=2,05 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,76 (дд, J=8,59, 2,33 Гц, 1H), 7,52-7,5 (м, J=2,51 Гц, 1H), 3,9-3,57 (м, 7H), 3,56-3,27 (м, 3H), 2,28 (с, 3H), 1,57-1,48 (м, 1H), 0,55-0,43 (м, 2H), 0,32-0,25 (м, 1H), 0,15-0,06 (м, 1H),
160
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 10,28 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,45-8,45 (м, J=1,83, 0,44 Гц, 1H), 8,45 (дд, J=2,28, 0,44 Гц, 1H), 8,27 (с, 2H), 8,12 (с, 1H), 7,81 (дд, J=8,61, 2,33 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=8,6, 0,45 Гц, 1H), 5,09-4,99 (м, 1H), 4,09-3,57 (м, 8H), 3,43-3,32 (м, 1H), 2,27 (с, 3H).
161
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 10,19 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,2 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,86 (дд, J=8,6, 2,28 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,59 Гц, 1H), 3,77-3,4 (м, 6H), 3,04-2,96 (м, 1H), 2,83-2,69 (м, 3H), 2,31-2,09 (м, 7H), 2,06-1,85 (м, 1H), 1,59-1,45 (м, 1H).
163
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 9,84 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,19 (д, J=1,59 Гц, 2H), 8,1 (с, 1H), 7,63 (д, J=9,66 Гц, 1H), 7,41 (д, J=9,67 Гц, 1H), 4,83-4,81 (м, 1H), 4,16 (д, J=12,59 Гц, 1H), 3,97 (д, J=10,88 Гц, 2H), 3,64-3,58 (м, 0,61 Гц, 4H), 3,56-3,49 (м, 2H), 3,48-3,43 (м, 1H), 2,9 (тд, J=12,23, 3,06 Гц, 1H), 2,64 (дд, J=12,59, 10,39 Гц, 1H), 2,31 (с, 3H)
164
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 9,83 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,1 (с, 1H), 7,62 (д, J=9,78 Гц, 1H), 7,4 (д, J=9,77 Гц, 1H), 3,6 (с, 3H), 2,29 (с, 3H)
165
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 9,82 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,62 (д, J=9,66 Гц, 1H), 7,4 (д, J=9,78 Гц, 1H), 4,81 (с, 1H), 4,14 (д, J=12,47 Гц, 1H), 3,96 (д, J=10,88 Гц, 2H), 3,63-3,57 (м, 4H), 3,52 (ддд, J=20,17, 5,26, 2,81 Гц, 2H), 3,43 (тд, J=11,0, 5,5 Гц, 1H), 2,89 (тд, J=12,35, 3,06 Гц, 1H), 2,66-2,6 (м, 1H), 2,29 (с, 3H)
166
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 9,79 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,59 (д, J=9,66 Гц, 1H), 7,39 (д, J=9,66 Гц, 1H), 4,07-4,03 (м, 2H), 3,62-3,58 (м, 5H), 3,21 (дд, J=12,72, 6,23 Гц, 2H), 2,29 (с, 3H), 1,17 (д, J=6,48 Гц, 6H)
167
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 9,72 (с, 1H), 8,5 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,57 (д, J=9,78 Гц, 1H), 7,27 (д, J=9,78 Гц, 1H), 3,81-3,78 (м, 2H), 3,76-3,72 (м, 4H), 3,61-3,58 (м, 5H), 2,3 (с, 3H), 1,9-1,87 (м, 2H)
168
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 9,79 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,6 (д, J=9,78 Гц, 1H), 7,39 (д, J=9,78 Гц, 1H), 4,07-4,03 (м, 2H), 3,62-3,57 (м, 5H), 3,21 (дд, J=12,72, 6,24 Гц, 2H), 2,29 (с, 3H), 1,17 (д, J=6,36 Гц, 6H)
169
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 9,83 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,1 (с, 1H), 7,62 (д, J=9,77 Гц, 1H), 7,4 (д, J=9,78 Гц, 1H), 4,8 (т, J=5,38 Гц, 1H), 4,15 (д, J=12,47 Гц, 1H), 3,98-3,95 (м, 2H), 3,64-3,57 (м, 4H), 3,55-3,48 (м, 2H), 3,47-3,42 (м, 1H), 2,93-2,86 (м, 1H), 2,63 (дд, J=12,48, 10,27 Гц, 1H), 2,3 (с, 3H)
170
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 9,78 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,1 (с, 1H), 7,59 (д, J=9,77 Гц, 1H), 7,3 (д, J=9,78 Гц, 1H), 4,45 (с, 2H), 3,79 (д, J=11,98 Гц, 2H), 3,6 (с, 3H), 3,0 (дд, J=12,23, 2,21 Гц, 2H), 2,3 (с, 3H), 1,86-1,78 (м, 4H)
171
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm:9,9 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,1 (с, 1H), 7,67 (д, J=9,77 Гц, 1H), 7,5 (д, J=9,58 Гц, 1H), 5,17 (т, J=3,55 Гц, 1H), 4,09 (дд, J=13,46, 3,42 Гц, 1H), 3,94-3,9 (м, 2H), 3,87-3,84 (м, 1H), 3,6 (с, 3H), 3,49 (дд, J=13,47, 3,43 Гц, 1H), 3,28-3,21 (м, 1H), 2,3 (с, 3H)
172
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 9,82 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,1 (с, 1H), 7,62 (д, J=9,78 Гц, 1H), 7,41 (д, J=9,78 Гц, 1H), 4,11-4,07 (м, 1H), 4,01-3,96 (м, 1H), 3,95-3,91 (м, 1H), 3,67-3,55 (м, 5H), 2,9-2,82 (м, 1H), 2,57-2,52 (м, 1H), 2,3 (с, 3H), 1,16 (д, J=6,12 Гц, 3H)
173
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 9,82 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,1 (с, 1H), 7,63 (д, J=9,78 Гц, 1H), 7,45 (д, J=9,78 Гц, 1H), 4,16-4,1 (м, 1H), 4,0-3,94 (м, 2H), 3,6 (с, 3H), 3,58-3,55 (м, 1H), 3,24-3,17 (м, 1H), 2,9-2,82 (м, 1H), 2,66-2,58 (м, 1H), 2,3 (с, 3H), 1,79-1,69 (м, 1H), 0,98-0,95 (м, 6H)
174
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 9,74 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,17 (с, 2H), 8,17 (с, 3H), 8,17 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,1 (с, 1H), 7,59 (д, J=9,65 Гц, 1H), 7,13 (д, J=9,54 Гц, 1H), 4,85 (с, 1H), 4,67 (с, 1H), 3,79-3,78 (м, 1H), 3,68 (д, J=7,46 Гц, 1H), 3,6 (с, 3H), 3,53-3,5 (м, 1H), 3,32-3,32 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 1,96-1,93 (м, 1H), 1,89-1,87 (м, 1H)
175
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 9,8 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,1 (с, 1H), 7,6 (д, J=9,78 Гц, 1H), 7,4 (д, J=9,67 Гц, 1H), 3,76-3,74 (м, 2H), 3,6 (с, 3H), 3,46-3,44 (м, 2H), 3,35 (с, 2H), 2,3 (с, 3H), 1,21 (с, 6H)
176
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 9,79 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,6 (д, J=9,67 Гц, 1H), 7,39 (д, J=9,78 Гц, 1H), 4,05 (тд, J=6,24, 3,3 Гц, 2H), 3,62-3,58 (м, 5H), 3,21 (дд, J=12,72, 6,24 Гц, 2H), 2,3 (с, 3H), 1,17 (д, J=6,36 Гц, 6H)
177
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm : 9,82 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,18 (с, 2H), 8,09 (с, 1H), 7,62 (д, J=9,78 Гц, 1H), 7,44 (д, J=9,78 Гц, 1H), 4,13 (д, J=12,59 Гц, 1H), 3,97 (тд, J=3,18, 2,69 Гц, 2H), 3,6 (с, 3H), 3,58-3,54 (м, 1H), 3,2 (ддд, J=10,27, 6,6, 2,2 Гц, 1H), 2,91-2,81 (м, 1H), 2,65-2,57 (м, 1H), 2,3 (с, 3H), 1,79-1,68 (м, 1H), 0,97-0,94 (м, 6H)
179
1H ЯМР (300 МГц, DMSO- d6) δ ppm 9,03 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 6,99 (д, J=9,00 Гц, 1H), 6,47 (с, 2H), 6,19 (с, 1H), 4,64-4,53 (м, 1H), 3,62 (с, 3H), 1,19-1,09 (м, 1H), 0,63-0,55 (м, 1H), 0,50-0,37 (м, 3H).
180
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 9,67 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,11 (с, 2H), 8,01 (шир.с., 1H), 7,45 (шир.с., 1H), 7,33-7,41 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,11 (шир.с., 3H), 2,96 (шир.с., 4H), 2,29 (с, 4H).
181
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 9,62 (шир.с., 1H), 8,49 (шир.с., 1H), 8,08 (шир.с., 3H), 7,99 (шир.с., 1H), 7,24-7,55 (м, 2H), 3,50-3,68 (шир.с., 6H), 2,24-2,29 (шир.с., 2H), 2,11-2,22 (м, 6H), 1,81 (шир.с., 2H), 1,50 (шир.с., 2H), 1,23 (шир.с., 2H), 0,84 (шир.с., 1H)
182
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 9,46 (шир.с., 1H), 8,48 (с, 1H), 8,09 (д, J=4,01 Гц, 2H), 7,95 (с, 1H), 7,68 (шир.с., 1H), 7,30 (д, J=8,71 Гц, 1H), 7,04 (д, J=6,62 Гц, 1H), 3,57 (шир.с., 3H), 2,95-3,10 (м, J=7,50 Гц, 2H), 2,79 (шир.с., 2H), 2,27 (шир.с., 3H), 2,19 (шир.с., 6H), 1,70-1,90 (м, J=9,80 Гц, 1H), 1,23 (шир.с., 1H), 0,84 (шир.с., 1H).
183
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 9,49 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,09 (д, J=5,40 Гц, 2H), 7,99 (с, 1H), 7,82 (д, J=2,61 Гц, 1H), 7,13-7,35 (м, 2H), 3,57 (с, 3H), 3,47 (с, 3H), 3,24 (с, 3H), 2,90 (с, 3H), 2,27 (с, 4H).
184
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) : δ ppm 9,61 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,08 (д, J=3,83 Гц, 2H), 7,99 (шир.с., 1H), 7,37-7,51 (м, 1H), 7,23-7,36 (м, 1H), 4,35-4,56 (м, 1H), 3,64 (шир.с., 2H), 3,57 (с, 3H), 2,55-2,79 (м, 2H), 2,27 (с, 3H), 1,74 (д, J=12,37 Гц, 2H), 1,48 (шир.с., 1H), 1,26 (шир.с., 2H), 0,72-0,93 (м, 2H).
185
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 9,52 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,09 (д, J=6,62 Гц, 2H), 8,01 (с, 1H), 7,85 (д, J=2,61 Гц, 1H), 7,19-7,39 (м, 2H), 3,57 (с, 3H), 2,86 (с, 6H), 2,27 (с, 3H).
186
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 8,88 (шир.с., 1H), 8,44 (с, 1H), 8,05 (шир.с., 2H), 7,92 (шир.с., 1H), 7,47 (с, 1H), 6,23 (с, 1H), 4,20 (шир.с., 2H), 3,54 (шир.с., 7H), 2,68 (шир.с., 2H), 2,40 (шир.с., 4H), 2,24 (шир.с., 3H).
187
<sup>1</sup>H ЯМР (400МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 9,18 (шир.с., 1H), 8,57 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 6,34 (шир.с., 2H), 5,97 (д, 1H), 4,66 (д, 1H), 3,97-3,90 (м, 2H), 3,54-3,46 (м, 1H), 3,48 (с, 3H), 1,99 (с, 3H), 0,96 (д, 3H).
Биологические примеры
Пример 1. Анализы in vitro
1.1. Анализ ингибирования JAK1
2
Рекомбинантный человеческий JAK1 (каталитический домен, аминокислоты 866-1154; номер по каталогу PV4774) приобретали у Invitrogen. 1 нг JAK1 (или 2 нг JAK1 в зависимости от количества партии фермента) инкубируют с 20 нМ Ulight-JAK1(tyr1023) пептидом (Perkin Elmer номер по каталогу TRF0121) в киназном реакционном буфере (15 мМ MOPS pH 6,8, 0,01% Brij-35, 5 мМ MgCl, 2 мМ DTT, 20 мкМ ATP) с или без 4 мкл, содержащими тестируемое соединение или носитель (DMSO, 1% конечная концентрация), в общем объеме 20 мкл, в белом планшете 384 Optiplate (Perkin Elmer, номер по каталогу 6007290). Через 60 мин при комнатной температуре, реакции останавливают добавлением 20 мкл/лунку детектирующей смеси (1хбуфер для детекции (Perkin Elmer, номер по каталогу CR97-100), 0,5 нМ европий-анти-фосфотирозин (PT66) (Perkin Elmer, номер по каталогу AD0068/AD0069), 10 мM EDTA). Считывание данных проводят после 60 мин инкубации при комнатной температуре с использованием Envision с возбуждением при 320 нм и измерением излучения при 615 нм и 665 нм (Perkin Elmer). Отношение относительных единиц флуоресценции (RFU) при 665 нм и 615 нм (RFU 665/RFU 615, умноженное на множитель 1000) используется для дальнейших расчетов. Киназную активность рассчитывают путем вычитания отношения, полученного в присутствии ингибитора положительного контроля (1 мкМ стауроспорина), из отношения, полученного в присутствии носителя. Способность тестируемого соединения ингибировать эту активность (или процентное ингибирование) определяют как:
(1-(Отношение флуоресценции тестируемого соединения- отношение флуоресценции контроля)/(Отношение флуоресценции носителя- отношение флуоресценции контроля))*100
Где
Отношение флуоресценции тестируемого соединения=отношение RFU 665/RFU 615 * 1000, определенное для образца с испытуемым тестируемым соединением
Отношение флуоресценции контроля=отношение RFU 665/RFU 615 * 1000, определенное для образца с ингибитором положительного контроля
Отношение флуоресценции носителя=отношение RFU 665/RFU 615 * 1000, определенное для образца с носителем
50
50
Получили серии дозовых разведений для соединений, что позволило исследовать эффекты доза-ответ в анализе JAK1 и вычислить IC для соединения. Каждое соединение обычно тестируют при концентрации 20 мкМ с последующим серийным разведением 1/5, 10 точек при конечной концентрации 1% DMSO. Когда активность ряда соединений увеличивается, получают больше разведений и/или снижают верхнюю концентрацию (например, 5 мкМ, 1 мкМ). Полученные данные выражаются в виде среднего значения IC по результатам анализов.
Таблица V. Активность иллюстративных соединений по изобретению в отношении JAK1
Соединение
IC<sub>50</sub> (нM)
1
153,4
2
70,3
3
110,3
4
92,3
5
23,4
6
49,7
7
8,5
8
23,1
9
47,2
10
83,9
11
27,2
12
26,9
13
24,4
14
91,4
15
12,2
16
71,0
17
64,6
18
293,9
19
80,9
20
8,6
21
208,2
22
23,0
23
234,2
24
61,8
25
243,1
26
338,4
27
347,6
28
348,7
29
505,0
30
398,8
31
186,5
32
117,0
33
67,6
34
100,7
35
52,4
36
40,5
37
84,3
38
40,9
39
101,6
40
269,4
41
268,2
42
145,9
43
53,8
44
54,1
45
80,6
46
66,8
47
77,5
48
35,5
49
34,9
50
85,6
51
29,2
52
37,9
53
68,0
54
11,2
55
100,1
56
99,2
57
780,9
58
97,8
59
460,7
60
85,5
61
60,3
62
86,7
63
102,4
64
343,3
65
69,4
66
146,4
67
51,4
68
112,6
69
61,3
70
115,7
71
103,2
72
8,9
73
60,2
74
23,6
75
32,7
76
199,5
77
43,8
78
60,2
79
18,5
80
19,9
81
150,0
82
103,2
83
277,7
84
57,1
85
30,4
86
197,5
87
73,1
88
5,3
89
71,5
90
199,7
91
156,8
92
9,6
93
57,1
94
217,2
95
249,8
96
21,8
97
21,8
98
28,2
99
110,7
100
63,5
101
48,9
102
52,0
103
46,2
104
54,0
105
54,1
106
38,9
107
132,9
108
91,7
109
215,8
110
314,9
111
310,4
112
55,9
113
44,0
114
78,8
115
107,3
116
151,2
117
204,8
118
29,1
119
26,8
120
30,2
121
25,2
122
48,3
123
124,4
124
36,4
125
47,8
126
121,9
127
43,6
128
176,8
129
105,6
130
123,8
131
52,7
132
139,7
133
178,2
134
55,4
135
28,2
136
43,0
137
54,6
138
37,8
139
33,8
140
51,5
141
52,6
142
85,1
143
92,1
144
44,4
145
43,9
146
22,3
147
40,6
148
52,2
149
79,3
150
136,9
151
97,0
152
205,4
153
54,4
154
62,0
155
41,4
156
34,8
157
19,8
158
23,6
159
34,6
160
37,3
161
137,1
162
34,3
163
51,5
164
53,6
165
39,1
166
76,2
167
52,4
168
50,0
169
62,8
170
59,0
171
27,2
172
45,2
173
53,4
174
37,2
175
73,6
176
37,8
177
74,5
178
85,3
179
14,5
180
81,7
181
151,0
182
164,7
183
95,4
184
59,0
185
93,6
186
77,2
187
126,9
188
41,8
189
43,3
190
41,6
1.2. Анализ ингибирования JAK2
2
Рекомбинантный человеческий JAK2 (каталитический домен, аминокислоты 808-1132; номер по каталогу PV4210) приобретали у Invitrogen. 0,83 нг JAK2 инкубируют с 25 нМ Ulight-JAK1(tyr1023) петидом (Perkin Elmer номер по каталогу TRF0121) в киназном реакционном буфере 25 мM MOPS pH7,0, 0,01% Triton X-100, 7,5 мM MgCl, 2 мM DTT, 0,7 мкM ATP) с или без 4 мкл, содержащими тестируемое соединение или носитель (DMSO, 1% конечная концентрация), в общем объеме 20 мкл, в белом планшете 384 Optiplate (Perkin Elmer, номер по каталогу 6007290). Через 60 мин при комнатной температуре, реакции останавливают добавлением 20 мкл/лунку детектирующей смеси (1 x буфер для детекции (Perkin Elmer, номер по каталогу CR97-100) с 0,5 нM европий-анти-фосфотирозином (PT66) (Perkin Elmer, номер по каталогу AD0068/AD0069) и 10 мM EDTA). Считывание данных проводят после 60 мин инкубации при комнатной температуре с использованием Envision с возбуждением при 320 нм и измерением излучения при 615 нм и 665 нм (Perkin Elmer). Отношение относительных единиц флуоресценции (RFU) при 665 нм и 615 нм (RFU 665/RFU 615, умноженное на множитель 1000) используется для дальнейших расчетов. Киназную активность рассчитывают путем вычитания отношения, полученного в присутствии ингибитора положительного контроля (1 мкМ стауроспорина), из отношения, полученного в присутствии носителя. Способность тестируемого соединения ингибировать эту активность (или процентное ингибирование) определяют как:
(1-(Отношение флуоресценции тестируемого соединения- отношение флуоресценции контроля)/(Отношение флуоресценции носителя- отношение флуоресценции контроля))*100
где
Отношение флуоресценции тестируемого соединения=отношение RFU 665/RFU 615 * 1000, определенное для образца с испытуемым тестируемым соединением
Отношение флуоресценции контроля=отношение RFU 665/RFU 615 * 1000, определенное для образца с ингибитором положительного контроля
Отношение флуоресценции носителя=отношение RFU 665/RFU 615 * 1000, определенное для образца с носителем
50
50
Получили серии дозовых разведений для соединений, что позволило исследовать эффекты доза-ответ в анализе JAK2 и вычислить IC для соединения. Каждое соединение обычно тестируют при концентрации 20 мкМ с последующим серийным разведением 1/5, 10 точек при конечной концентрации 1% DMSO. Когда активность ряда соединений увеличивается, получают больше разведений и/или снижают верхнюю концентрацию (например, 5 мкM, 1 мкM). Полученные данные выражаются в виде среднего значения IC по результатам анализов.
Таблица VI. Активность иллюстративных соединений по изобретению в отношении JAK2
Соед.
IC<sub>50</sub> (нM)
1
67,3
2
19,36
3
77,99
4
16,45
5
6,96
6
8,46
7
3,17
8
2,39
9
16,52
10
8,35
11
4,75
12
3,04
13
3,16
14
17,02
15
2,4
16
24,97
17
14,6
18
31,48
19
11,19
20
1,3
21
18,29
22
3,35
23
66,66
24
43,9
25
78,31
26
872,85
27
280,15
28
207,65
29
906,75
30
777,1
31
43,8
32
26,18
33
23,09
34
23,38
35
20,44
36
9,17
37
20,13
38
7,72
39
10,65
40
27,09
41
21,96
42
14,37
43
7,42
44
10,98
45
11,11
46
7,29
47
18,25
48
9,7
49
14,59
50
25,91
51
7,16
52
21,41
53
72,66
54
2,03
55
45,5
56
179,5
57
229,07
58
35,5
59
133,2
60
98,89
61
58,44
62
139,05
63
69,95
64
213,6
65
12,42
66
198,73
67
28,23
68
175,1
69
69,97
70
81,29
71
86,15
72
1,91
73
13,13
74
13,84
75
8,56
76
19,85
77
16,65
78
31,62
79
5,58
80
5,2
81
10,44
82
17,69
83
27,06
84
45,46
85
10,48
86
22,86
87
38,82
88
1,42
89
110,41
90
15,04
91
42,03
92
1,17
93
16,4
94
39,68
95
37,97
96
15,74
97
6,29
98
6,31
99
51,07
100
39,44
101
37,76
102
13,28
103
19,42
104
17,11
105
10,15
106
14,48
107
27,12
108
9,66
109
197,43
110
237,47
111
29,72
112
21,58
113
15,07
114
19,96
115
29,13
116
28,32
117
32,26
118
17,27
119
13,18
120
13,28
121
18,85
122
23,67
123
40,24
124
7,71
125
13,27
126
16,76
127
18,26
128
16,85
129
32
130
21,82
131
14,8
132
36,48
133
25,8
134
14,46
135
12,64
136
19,62
137
12,88
138
8,22
139
23,7
140
14,55
141
10,45
142
21,26
143
22,89
144
15,85
145
14,64
146
6,95
147
11,78
148
15,81
149
21,23
150
10,84
151
9,32
152
26,59
153
16,7
154
22,18
155
17,83
156
12,3
157
5,95
158
11,74
159
7,25
160
11,23
161
17,48
162
11,33
163
5,77
164
5,99
165
4,43
166
11,47
167
6,22
168
5,94
169
6,61
170
5,27
171
5,97
172
6,99
173
5,22
174
3,01
175
8,77
176
4,86
177
6,91
178
11,58
179
2,23
180
18,23
181
36,91
182
76,4
183
41,22
184
22,11
185
41,39
186
22,22
187
42,33
188
7,53
189
9,7
190
7,98
1.3.Анализ ингибирования JAK3
2
Каталитический домен рекомбинантной человеческой JAK1 (аминокислоты 781-1124; номер по каталогу PV3855) приобретали у Invitrogen. 0,5 нг белка JAK3 инкубируют с 2,5 мкг polyGT субстрата (Sigma номер по каталогу P0275) в киназном реакционном буфере (25 мM Tris pH 7,5, 0,5 мM EGTA, 10 мM MgCL, 2,5 мM DTT, 0,5 мM Na3VO4, 5 мM b-глицерофосфат, 0,01% Triton X-100, 1 мкM нерадиоактивной ATP, 0,25 мкКи 33P-гамма-ATP (Perkin Elmer, номер по каталогу NEG602K001MC) конечные концентрации) с или без 5 мкл, содержащими тестируемое соединение или носитель (DMSO, 1% конечная концентрация), в общем объеме 25 мкл, в полипропиленовом 96-луночном планшете (Greiner, номер по каталогу 651201). Через 45 мин при 30°C, реакции останавливают добавлением 25 мкл/лунку 150 мM фосфорной кислоты. Все завершенные киназные реакции переносят в предварительно промытые (75 мМ фосфорная кислота) 96-луночные фильтрационные планшеты (Perkin Elmer номер по каталогу 6005177) с использованием харвестера клеток (Perkin Elmer). Планшеты промывают 6 раз по 300 мкл на лунку 75 мМ раствора фосфорной кислоты, и дно планшетов герметизируют. Добавляют 40 мкл/лунку Microscint-20 (Perkin Elmer, номер по каталогу 6013621), верхнюю часть планшетов герметизируют и считывание осуществляют с использованием Topcount (Perkin Elmer). Киназную активность вычисляют путем вычитания количества импульсов в минуту (cpm), полученного в присутствии ингибитора положительного контроля (10 мкМ стауроспорина), из cpm, полученного в присутствии носителя. Способность тестируемого соединения ингибировать эту активность (или процентное ингибирование) определяют как:
(1-(cpm тестируемого соединения - cpm контроля)/(cpm носителя - cpm контроля))*100
cpm тестируемого соединения=cpm, определенное для образца с испытуемым тестируемым соединением
cpm контроля=cpm, определенное для образца с ингибитором положительного контроля
cpm носителя=cpm, определенное для образца с носителем
50
Получили серии дозовых разведений для соединений, что позволило исследовать эффекты доза-ответ в анализе JAK3 и вычислить IC для соединения. Каждое соединение обычно тестируют при концентрации 20 мкМ с последующим серийным разведением 1/5, 10 точек при конечной концентрации 1% DMSO. Когда активность ряда соединений увеличивается, получают больше разведений и/или понижают верхнюю концентрацию (например, 5 мкМ, 1 мкМ).
50
Следующие соединения были протестированы на их активность в отношении JAK3, и средние значения IC, определенные с помощью анализов, описанных в настоящем документе, приведены в таблице ниже.
50
Таблица VII. Значения IC JAK3 иллюстративных соединений по изобретению
Cpd
IC<sub>50</sub> (нM)
1
1493,67
2
130,7
3
2159,67
4
783,97
5
329,15
6
210,47
7
65,73
8
47,51
9
499,78
10
459,3
11
142,9
12
36,68
13
9,66
14
278,75
15
73,98
16
220,8
17
237,1
18
187,25
19
231,4
20
13,05
21
437,43
22
97,93
23
2925,5
24
919,2
25
2295,5
26
4000
27
1855
28
3152
29
4000
30
4000
31
1046,45
32
601,35
33
503,4
34
1109
35
452,47
36
417,27
37
439,15
38
395,91
39
363,16
40
759,45
41
389,13
42
912,57
43
254,1
44
475,95
45
486,05
46
205
47
200,05
48
266,05
49
495,4
50
476,47
51
188,55
52
516,88
53
495,05
54
36,32
55
481,33
56
2868,33
57
3041
58
1102,67
59
3782
60
2061
61
1111,93
62
2374
63
583,9
64
3221,5
65
69,69
66
972,07
67
258,2
68
2762,5
69
1314,5
70
1262
71
1083
72
24,34
73
1065
74
466,45
75
283,94
76
579,03
77
591,63
78
736,7
79
573,07
80
391,53
81
386,3
82
207,8
83
368,03
84
907,8
85
478,55
86
445,7
87
979,35
88
188,5
89
1989,5
90
1128,75
91
207,85
92
13,01
93
77,4
94
87,08
95
177,25
96
457,97
97
36,36
98
48,23
99
915,97
100
911,73
101
909,57
102
334,13
103
560,2
104
449,67
105
258,76
106
270,4
107
364,98
108
666,17
109
2810,67
110
1968
111
1050,37
112
541,83
113
495,03
114
392,6
115
2113,5
116
1201
117
2030
118
432,35
119
481,15
120
536,2
121
781,45
122
586,6
123
657
124
203,5
125
225
126
316,7
127
587,15
128
258,6
129
730,7
130
416,5
131
256,55
132
463,35
133
314,55
134
370,5
135
402,65
136
526,85
137
491,35
138
272,85
139
672,95
140
500
141
334,15
142
639,95
143
579,87
144
391,23
145
372,33
146
215,5
147
385,33
148
301,2
149
567,33
151
136,62
152
539,9
153
229,25
154
300,8
155
238,55
156
194,4
157
90,07
158
186,45
159
255,85
160
514,15
161
455,15
162
452,97
178
291,77
179
25,36
180
408,6
181
396,5
182
721,4
183
561,03
184
487,33
185
871,13
186
256,87
187
659,7
1.4. Анализ ингибирования TYK2
1.4.1. TYK2 радиоактивный анализ субстрата polyGT
2
2
33
Каталитический домен рекомбинантной человеческой TYK2 (аминокислоты 871-1187; номер по каталогу 08-147) приобретали у Carna Biosciences. 6 нг TYK2 инкубировали с 0,05 мг/мл субстрата polyGT (Sigma номер по каталогу P0275) в киназном реакционном буфере (25 мM MOPS pH 7,2, 50 мM NaCl, 0,5 мM EDTA, 1 мM DTT, 5 мM MnCl, 10 мM MgCl, 0,01% Brij-35, 0,1 мкM нерадиоактивной ATP, 0,125 мкКи P-гамма-ATP (Perkin Elmer, номер по каталогу NEG602K001MC) конечные концентрации) с или без 5 мкл, содержащими тестируемое соединение или носитель (DMSO, 1% конечная концентрация), в общем объеме 25 мкл, в полипропиленовом 96-луночном планшете (Greiner, номер по каталогу 651201). Через 120 мин при 30°С реакции останавливали, добавляя 25 мкл/лунку 150 мМ фосфорной кислоты. Все завершенные киназные реакции переносили в предварительно промытые (75 мМ фосфорная кислота) 96-луночные фильтрационные планшеты (Perkin Elmer номер по каталогу 6005177) с использованием харвестера клеток (Perkin Elmer). Планшеты промывают 6 раз по 300 мкл на лунку 75 мМ раствора фосфорной кислоты и дно планшетов герметизируют. Добавляют 40 мкл/лунку Microscint-20 (Perkin Elmer, номер по каталогу 6013621), верхнюю часть планшетов герметизируют и считывание осуществляют с использованием Topcount (Perkin Elmer). Киназную активность вычисляют путем вычитания количества импульсов в минуту (cpm), полученного в присутствии ингибитора положительного контроля (10 мкМ стауроспорина), из cpm, полученного в присутствии носителя. Способность тестируемого соединения ингибировать эту активность (или процентное ингибирование) определяют как:
(1-(cpm тестируемого соединения - cpm контроля)/(cpm носителя - cpm контроля))*100
где
cpm тестируемого соединения=cpm, определенное для образца с испытуемым тестируемым соединением
cpm контроля=cpm, определенное для образца с ингибитором положительного контроля
cpm носителя=cpm, определенное для образца с носителем
50
Получили серии дозовых разведений для соединений, что позволило исследовать эффекты доза-ответ в анализе TYK2 и вычислить IC для каждого соединения. Каждое соединение обычно тестируют при концентрации 20 мкМ с последующим серийным разведением 1/5, 10 точек при конечной концентрации 1% DMSO. Когда активность ряда соединений увеличивается, получают больше разведений и/или понижают верхнюю концентрацию (например, 5 мкМ, 1 мкМ).
50
Следующие соединения были протестированы на их активность в отношении TYK2; и средние значения IC, определенные с помощью анализов, описанных в настоящем документе, приведены в таблице ниже.
50
Таблица VIII. Значения ICTYK2 иллюстративных соединений по изобретению
Соединение
IC<sub>50</sub> (нM)
1
10,05
2
4,65
3
12,66
4
4,37
5
0,95
6
1,46
7
0,59
8
0,68
9
1,02
10
6,18
11
1,81
12
1,42
13
1,92
14
3,83
15
0,42
16
13,39
17
10,18
18
30,48
19
10,69
20
0,96
21
7,62
22
3,07
23
18,32
24
9,01
25
19,2
26
74,02
27
38,9
28
27,14
29
97,37
30
55,71
31
8,01
32
6,08
33
2,93
34
5,49
35
2,3
36
1,41
37
3,62
38
2,51
39
2,43
40
9,69
41
3,37
42
2,74
43
1,58
44
1,97
45
2,17
46
1,47
47
2,02
48
0,84
49
3,6
50
5,54
51
1,19
52
2,87
53
9,22
54
1,18
55
5,27
56
14,43
57
45,35
58
7,42
59
69,16
60
9,72
61
10,27
62
12,68
63
7,58
64
51,59
65
7,84
66
11,72
67
3,38
68
15,65
69
6,07
70
12,05
71
13,56
72
1,41
73
3,44
74
3,66
75
1,96
76
6,71
77
2,98
78
9,69
79
3,57
80
2,22
81
6,83
82
8,15
83
16,26
84
10,98
85
4,81
86
9,06
87
8,81
88
0,52
89
10,97
90
12,38
91
24,09
92
1
93
4,99
94
30,74
95
26,3
96
2,51
97
3,08
98
3,04
99
17,81
100
8,06
101
9,36
102
1,98
103
2,73
104
2,88
105
1,87
106
1,43
107
5,44
108
2,63
109
24,38
110
26,68
111
5,53
112
4,29
113
2,05
114
3
115
8,88
116
5,41
117
8,47
118
2,81
119
2,56
120
1,57
121
1,9
122
3,03
123
9,38
124
2,51
125
2,26
126
5,54
127
3,36
128
5,87
129
5,84
130
4,67
131
2,87
132
8,93
133
6,67
134
2,1
135
2,08
136
2,76
137
2,32
138
1,66
139
5,64
140
2,87
141
3,34
142
4,53
143
4,55
144
2,15
145
2
146
1,15
147
1,66
148
2,08
149
3,66
152
12,47
153
1,83
154
3,36
155
2,05
156
1,75
157
0,97
158
1,21
159
1,02
160
1,39
161
2,14
162
2,06
178
3,39
179
1,1
180
6,61
181
7,08
182
17,16
183
12,9
184
6,42
185
16,96
186
6,27
187
6,54
TM
1.4.2.Анализ киназы TYK2 ADPglo
2
Каталитический домен рекомбинантной человеческой TYK2 (аминокислоты 871-1187; номер по каталогу 08-147) приобретали у Carna biosciences. 10 нг TYK2 инкубировали в киназном реакционном буфере (25 мM MOPS pH7,2, 50 мM NaCl, 0,01% Brij-35, 0,5 мM EDTA, 10 мM MgCl, 1 мM DTT, 12 мкM ультра чистый ATP (Promega, номер по каталогу V915B) конечные концентрации) с или без 1 мкл, содержащими тестируемое соединение или носитель (DMSO, 1% конечная концентрация), в общем объеме 5 мкл, в белом планшете 384 Optiplate (Perkin Elmer, номер по каталогу 6007290). Через 120 мин при комнатной температуре, реакции останавливали и оставшийся АТФ истощали, добавляя 5 мкл/лунку реагента ADP Glo (Promega, номер по каталогу V912B). Через 40 мин при комнатной температуре добавляют 10 мкл реагента для обнаружения киназы (субстрат для обнаружения киназы (Promega, номер по каталогу V914B), растворенного в буфере для обнаружения киназы (Promega, номер по каталогу V913B)) для преобразования ADP в ATP и измерения этого вновь синтезированного ATP в реакции люциферазы/люциферина. Считывание данных производится через 30 мин инкубации при комнатной температуре с использованием Envision. Киназную активность вычисляют путем вычитания относительных световых единиц (RLU), полученных в присутствии ингибитора положительного контроля (10 мкМ стауроспорина), из RLU, полученного в присутствии носителя. Способность тестируемого соединения ингибировать эту активность (или процентное ингибирование) определяют как:
(1-((RLU тестируемого соединения-RLU контроля)/(RLU носителя-RLU контроля))*100
где
RLU тестируемого соединения=RLU, определенное для образца с испытуемым тестируемым соединением
RLU контроля=RLU, определенное для образца с ингибитором положительного контроля
RLU носителя=RLU, определенное для образца с носителем
50
50
Получили серии дозовых разведений для соединений, что позволило исследовать эффекты доза-ответ в анализе TYK2 и вычислить IC для соединения. Каждое соединение обычно тестируют при концентрации 20 мкМ с последующим серийным разведением 1/5, 10 точек при конечной концентрации 1% DMSO. Когда активность ряда соединений увеличивается, получают больше разведений и/или снижают верхнюю концентрацию (например, 5 мкМ, 1 мкМ). Полученные данные выражаются в виде среднего значения IC по результатам анализов.
50
Таблица IX. Значения IC TYK2 иллюстративных соединений по изобретению
Соединение
IC<sub>50</sub> (нM)
8
0,32
38
1,1
48
0,48
88
0,11
92
0,58
105
0,68
150
1,1
163
1,06
164
1,84
165
1,09
166
2,28
167
2,55
168
2,39
169
1,47
170
1,46
171
0,88
172
0,92
173
1,3
174
1,03
175
2,64
176
0,93
177
1,2
188
0,79
189
0,67
190
0,75
1.5. Заключения
in vitro
Описанный выше анализ  показывает селективность иллюстративных соединений изобретения по отношению к TYK2 по сравнению с остальными членами семейства JAK.
Пример 2. Анализы селективности
Для определения селективности иллюстративных соединений по изобретению, измеряют специфическое ингибирование путей.
В частности, в то время как передачи сигналов IFNα и IL-12 являются TYK2-зависимыми, IFN, также может быть ингибирован JAK1-селективным ингибитором. Однако активация STAT1 с помощью IL-6 строго зависит от JAK1.
2.1. Клеточные анализы
2.1.1. IFNα активация STAT1 в РВМС
2.1.1.1. Протокол
4
3
2
Мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) выделяют из лейкоцитарной пленки в стерильных условиях центрифугированием в градиенте плотности с использованием среды LymphoPrepTM (Axis-Shield catalogue number 1114545), с последующими 2 последовательными стадиями промывки в PBS (Sigma catalogue number P4417-100TAB). После этих двух стадий промывки осадок клеток растворяют в аммоний-хлоридном буфере (1,5 M NHCl, 100 мM NaHCO и 10 мM Na.EDTA) для лизиса эритроцитов. Затем клетки центрифугируют и РВМС ресуспендируют в простой среде RPMI 1640 (Lonza catalogue number BE12-115F/U1), содержащей 10% (об./об.) FBS, инактивированной нагреванием (Sigma Aldrich catalogue number F7524).
Сразу после выделения РВМС высевают в 96-луночные планшеты при 1,0E06 клеток/лунку в объеме 180 мкл RPMI 1640, содержащей 10% (об./об.) FBS.
2
2
РВМС обрабатывают тестируемым соединением в течение 30 мин при 37°C 5% CO. 0,6 мкл 333x концентрированного разбавления соединения добавляют в лунки с помощью Mosquito. После 30 мин предварительной обработки тестируемым соединением/носителем PBMC стимулируют в течение 30 мин при 37°C 5% CO рекомбинантным человеческим IFNα (PeproTech, номер по каталогу 300-02A) в конечной концентрации 5 нг/мл путем добавление 20 мкл (10x концентрированного) цитокинового триггера для получения конечного объема 200 мкл на лунку.
Все соединения тестируют в однократно, начиная с 30 мкМ с последующим серийным разведением 1/3, всего 10 доз (30 мкМ, 10 мкМ, 3,3 мкМ, 1,11 мкМ, 0,370 мкМ, 0,123 мкМ, 0,0412 мкМ, 0,0137 мкМ, 0,0046 мкМ и 0,0015 мкМ) в конечной концентрации 0,3% DMSO.
После 30 мин стимуляции цитокинами 200 мкл клеточной суспензии переносят в 96-луночный планшет с V-образным дном, центрифугируют в течение 5 мин при 1000 об/мин до осадка клеток с последующим удалением супернатанта. Клеточный осадок восстанавливают в 100 мкл 1х буфера для лизиса, дополненного смесью ингибиторов протеаз, не содержащим EDTA (Roche Applied Sciences, Product Number 11836170001), с последующим замораживанием и хранением образца при -80°C. 1x буфер для лизиса поставляется с набором Phospho-STAT1 Elisa и содержит ингибиторы фосфатазы. Эндогенные уровни фосфорилированного STAT1 количественно оценивают с использованием комплекта PathScan Phospho-STAT1 (Tyr701) для сэндвич-ELISA анализа 96-луночного (Cell Signaling, Product Number #7234) в соответствии с инструкцией производителя.
Активность HRP (HRP конъюгируют со вторичным антителом) измеряют путем добавления 100 мкл свежеприготовленного субстрата люминола (BM Chemiluminescence ELISA Substrate (POD), Roche, Product Number 11582950001), инкубации в течение 5 мин при комнатной температуре в темноте и измерено в Envision (Perkin Elmer) (время интеграции 100 мсек).
2.1.1.2. Результаты
Положительный контроль (CAS#[1187594-09-7], 10 мкM в носителе)] и отрицательный контроль (носитель, 0% ингибирования) используют для значений «процента ингибирования (PIN)».
Процент ингибирования рассчитывается как:
(1-((RCLU(тестируемое соединение)-RCLU(положительный контроль))/((RCLU (контрольный носитель)-RCLU(положительный контроль)))*100
где
RCLU (контрольный носитель): относительный хемилюминесцентный сигнал, определенный в присутствии носителя и триггера
RCLU (тестируемое соединение): относительный хемилюминесцентный сигнал, определенный в присутствии тестируемых соединений и триггера
RCLU (положительный контроль): относительный хемилюминесцентный сигнал, определенный в присутствии положительного контроля и триггера
50
Значения PIN наносят на график для соединений, протестированных в зависимости от дозы, и средние значения IC определяют с использованием программного обеспечения GraphPad Prism с применением подбора кривой с помощью нелинейной регрессии (сигмоидальной).
Таблица Х. Ингибирующая активность в отношении передачи сигналов IFNα иллюстративных соединений по изобретению
Соединение
IC<sub>50</sub> (нM)
1
85,5
2
87
3
119
4
91
6
84,33
7
49
9
30
12
25
22
50
23
160
24
151
25
198
31
94
33
72
36
79
38
81,25
39
77,3
40
114,6
41
80,62
43
70
44
79
46
76
47
52
48
63
49
109
50
95
51
107,5
52
42,75
53
119
54
35
55
76
57
405
58
88
59
407
60
73
61
112
62
116
63
128
65
96
66
138,5
67
51
68
128
69
90
71
111
72
124,5
73
81
74
62
75
65
80
93
81
56
82
126
83
137
84
178
85
114,97
86
121,16
87
158,47
88
14
89
266
90
288
92
67
93
65
96
73
98
38
102
75
103
68
104
65
105
73,89
106
102,5
107
110
108
52
111
123
112
130
115
144
116
113
117
148
118
110
119
81
133
121
137
62
138
91
144
119
145
134
146
122
147
121
148
142
149
218
150
278
153
234
154
351
158
87
161
96
166
84
167
129
168
82
169
147
170
83
171
45
172
66
173
114
174
72
175
94
176
66,5
177
71
178
189
179
51
180
84
186
229
2.1.2. Активация IL-12 STAT4 в клетках NK-92 с использованием технологии AphaLISA SureFire
2.1.2.1. Протокол
Клетки NK-92 (злокачественная неходжкинская лимфома человека, зависимая от интерлейкина-2 (IL-2) линия клеток-естественных киллеров, ATCC #CRL-2407).
2
Клетки NK-92 содержатся в минимальной поддерживающей среде (MEM) альфа-среде без рибонуклеозидов и дезоксирибонуклеозидов, 2 мМ L-глутамина, 2,2 г/л бикарбоната натрия (Invitrogen, Product Number 22561-021), содержащей 0,2 мМ мио-инозитол, 0,1 мМ 2-меркапто-EtOH, 0,02 мМ фолиевая кислота, 12,5% инактивированной теплом сыворотки лошади (Invitrogen, Catalogue Number 26050-088), 12,5% FBS, инактивированной нагреванием (Sigma, catalogue number F7524), 1% Pen-Strep (100 ед./мл пеницилина и 100 мкг/мл стрептомицина) и 10 нг/мл рекомбинантного человеческого IL-2 (R&D Systems, Catalogue Number 202-IL). IL-2 добавляют в среду только после каждого этапа обновления среды. Клетки культивируют в увлажненном инкубаторе при 37°C 5% CO.
Субкультивированную фракцию клеток NK-92 промывают один раз в культуральной среде без rhIL-2 за день до эксперимента и инкубируют в течение ночи в колбе для культур. В день эксперимента клетки собирали центрифугированием, ресуспендировали в сбалансированном солевом растворе Хэнка (-Ca, -Mg) (Invitrogen, Catalogue Number 14170088) и высевали в 384-луночные планшеты при 60000 клеток/лунку в объеме 30 мкл.
2
2
Клетки NK-92 обрабатывают тестируемыми соединениями в течение 30 мин до стимуляции rhIL-12 путем добавления 180 нл 333x разбавления концентрированного соединения и инкубации при 37°C 5% CO. Через 30 минут предварительной обработки соединением/носителем клетки стимулируют рекомбинантным человеческим IL-12 (R&D Systems, Product Number 219-IL) при конечной концентрации 25 нг/мл путем добавления 30 мкл (2х концентрированного) трицинового триггера с получением конечного объема 60 мкл на лунку. Клетки NK-92 стимулируют rhIL-12 в течение 30 мин при 37°C 5% CO.
После 30 мин стимуляции цитокинами клетки лизируют путем добавления 15 мкл 5x буфера для лизиса (дополненного набором AlphaLISA). Через 10 минут планшеты замораживают при -80°C в течение ночи, и на следующий день количественно определяют уровни фосфо-STAT4 с использованием AlphaLISA SureFire ULTRA p-STAT4 (Tyr693) (Perkin Elmer, Catalogue number ALSU-PST4-A10K) в соответствии с инструкциями производителя. Сигнал AlphaLISA (относительные световые единицы) измеряют с использованием Envision (Perkin Elmer).
Все соединения тестируют в двух экземплярах, начиная с 30 мкМ с последующим серийным разведением 1/3, всего 10 доз (30 мкМ, 10 мкМ, 3,3 мкМ, 1,11 мкМ, 0,370 мкМ, 0,123 мкМ, 0,0412 мкМ, 0,0137 мкМ, 0,0046 мкМ и 0,0015 мкМ) в конечной концентрации 0,3% DMSO.
2.1.2.2. Результаты
Положительный контроль (CAS#[1187594-09-7], 10 мкM в носителе)] и отрицательный контроль (носитель, 0% ингибирования) используют для значений «процента ингибирования (PIN)».
Процент ингибирования рассчитывают как:
(1-((RLU(тестируемое соединение)-RLU(пол. контроль))/(RLU (триггер/носит.)-RLU(пол. контроль)))*100
где
RLU (триггер/носит.): относительный люминесцентный сигнал, определенный в присутствии носителя и триггера
RLU(тестируемое соединение): относительный люминесцентный сигнал, определенный в присутствии тестируемых соединений и триггера
RLU(пол. контроль): относительный люминесцентный сигнал, определенный в присутствии 10 мкМ CAS#[1187594-09-7] и триггера
50
50
Значения PIN наносят на график для соединений, протестированных в зависимости от дозы, и средние значения IC определяют с использованием программного обеспечения GraphPad Prism с применением подбора кривой с помощью нелинейной регрессии (сигмоидальной). Данные выражены как среднее значение IC из разных экспериментов.
Таблица XI. Ингибирующая активность в отношении передачи сигналов IL12 иллюстративных соединений по изобретению
Соединение
IL12 pSTAT4 IC<sub>50</sub> (нM)
1
110,84
2
73,54
3
273,5
4
197,5
6
207,33
7
133
9
41
19
72
22
22
31
110
33
129
36
50
38
82
39
256
40
3528
41
314
43
49
44
50
46
210
47
84
48
56
49
150
50
248
51
274,5
52
50
54
16
55
77,75
61
221
62
100
65
80
66
205,35
67
54,14
68
122
69
42,77
71
127,5
72
57,23
73
158,05
74
62,94
75
159
80
83
81
224
82
195
83
987
84
87
85
153,5
86
505,5
87
265,5
88
22
89
476
90
1519
93
25,36
96
358
98
18,9
102
302
103
63,5
104
108
105
147,33
106
150,5
107
622
108
94
111
393
112
1103
113
190
115
968
116
79
117
181
118
299
119
261
133
981
137
89
138
332
144
211
145
238
146
215
147
213
148
160
149
347
150
1021
153
7577
154
8720
158
204
161
864
166
97
167
88
168
87
169
665
170
73
171
127
172
58
173
33
174
61
175
137
176
40,5
177
24
178
2573
179
13
180
769
186
241
2.1.3. Активация IL-12 STAT4 в клетках NK-92 с использованием MSD в качестве показаний
Клетки NK-92 (злокачественная неходжкинская лимфома человека, зависимая от интерлейкина-2 (IL-2) линия клеток-естественных киллеров, ATCC #CRL-2407).
2
Клетки NK-92 содержатся в минимальной поддерживающей среде (MEM) альфа-среде без рибонуклеозидов и дезоксирибонуклеозидов, 2 мМ L-глутамина, 2,2 г/л бикарбоната натрия (Invitrogen, Product Number 22561-021), содержащей 0,2 мМ мио-инозитол, 0,1 мМ 2-меркапто-EtOH, 0,02 мМ фолиевая кислота, 12,5% инактивированной теплом сыворотки лошади (Invitrogen, Catalogue Number 26050-088), 12,5% FBS, инактивированной нагреванием (Hyclone, catalogue number SV30160,03), 1% Pen-Strep (100 ед./мл пеницилина и 100 мкг/мл стрептомицина) и 10 нг/мл рекомбинантного человеческого IL-2 (R&D Systems, Catalogue Number 202-IL). IL-2 добавляют в среду только после каждого этапа обновления среды. Клетки культивируют в увлажненном инкубаторе при 37°C 5% CO.
Субкультивированную фракцию клеток NK-92 собирают центрифугированием, осадок клеток ресуспендируют в культуральной среде без rhIL-2 и 200000 клеток в 160 мкл высевают в 96-луночный планшет (Greiner, catalogue number 651201), уже содержащий разбавленные 20 мкл тестируемое соединение или носитель.
2
2
Клетки NK-92 предварительно инкубируют с тестируемыми соединениями или носителем в течение 30 мин при 37°C 5% CO. Затем клетки стимулируют рекомбинантным человеческим IL-12 (R&D Systems, Product Number 219-IL) в конечной концентрации 25 нг/мл путем добавления 20 мкл (10x концентрированного) трицинового триггера для получения конечного объема 200 мкл на лунку. Клетки NK-92 стимулируют rhIL-12 в течение 45 мин при 37°C 5% CO.
После 45 мин стимуляции цитокинами клетки лизируют путем добавления 50 мкл ледяного буфера для лизиса (дополненного набором MSD). Планшеты замораживают при -80°С в течение как минимум 1 часа, чтобы полностью лизировать клетки. После размораживания уровни фосфо-STAT4 количественно определяют с использованием набора Phospho-STAT4 (Tyr693) (MSD, Catalogue number K150PAD-2) в соответствии с инструкциями производителя. Электролюминесцентный сигнал измеряют на MSD ридере.
Все соединения тестируют в двух экземплярах, начиная с 30 мкМ с последующим серийным разведением 1/3, всего 10 доз (30 мкМ, 10 мкМ, 3,3 мкМ, 1,11 мкМ, 0,370 мкМ, 0,123 мкМ, 0,0412 мкМ, 0,0137 мкМ, 0,0046 мкМ и 0,0015 мкМ) в конечной концентрации 0,3% DMSO.
2.1.4. Результаты
Положительный контроль (CAS#[1187594-09-7], 10 мкM в носителе)] и отрицательный контроль (носитель, 0% ингибирования) используют для значений «процента ингибирования (PIN)».
Процент ингибирования рассчитывают как:
(1-((RLU(тест. соединение)-RLU(пол. контроль))/(RLU (триггер/носит.)-RLU(пол. контроль)))*100
где
RLU (триггер/носит.): относительный люминесцентный сигнал, определенный в присутствии носителя и триггера
RLU(тест. соединение): относительный люминесцентный сигнал, определенный в присутствии тестируемых соединений)
RLU(пол. контроль): относительный люминесцентный сигнал, определенный в присутствии 10 мкМ CAS#[1187594-09-7] и триггера
50
50
Значения PIN наносят на график для соединений, протестированных в зависимости от дозы, и средние значения IC определяют с использованием программного обеспечения GraphPad Prism с применением подбора кривой с помощью нелинейной регрессии (сигмоидальной). Данные выражены как среднее значение IC из разных экспериментов.
Таблица XII. Ингибирующая активность в отношении передачи сигналов IL12 иллюстративных соединений по изобретению
Соединение
IL12 pSTAT4 IC<sub>50</sub> (нM)
1
538,8
2
259,3
8
416,2
9
252,0
10
529,8
11
377,3
12
540,0
14
1501,0
15
185,7
17
905,3
18
4683,0
19
805,9
20
377,8
21
1050,0
23
247,7
24
3371,0
25
1117,0
26
1527,0
52
400,9
53
409,3
54
290,9
55
264,6
57
7459,0
58
595,3
59
4724,0
60
1150,0
62
809,2
63
1144,0
66
1654,0
67
232,8
68
1444,0
69
203,5
72
27,7
73
199,0
74
88,6
88
90,1
91
3150,0
92
281,5
93
200,6
2.2. Анализ цельной крови человека (hWBA)
2.2.1. Протокол стимуляции IL-6 и IFNα
ex vivo
Анализ проточной цитометрии проводят для определения эффективности соединений в отношении JAK1 и TYK2  с использованием цельной крови человека. Поэтому кровь берут у людей-добровольцев, которые дали информированное согласие, затем уравновешивают в течение 30 мин при 37°С при легком покачивании и разделяют на аликвоты в пробирках Эппендорфа. Соединение добавляют в различных концентрациях и инкубируют при 37°С в течение 30 мин при легком покачивании и затем стимулируют в течение 20 мин при 37°С при легком покачивании интерлейкином 6 (IL-6) для стимуляции JAK1-зависимого пути или IFNα для стимуляции TYK2-зависимого пути. Фосфо-STAT1 затем оценивают с использованием анализа FACS.
2.2.1.1. Получение реагентов
Буфер 5X Lyse/Fix (BD PhosFlow, Cat. no 558049) разбавляют в 5 раз дистиллированной водой и предварительно нагревают до 37°C. Оставшийся разбавленный буфер Lyse/Fix отбрасывают.
10 мкг rhIL-6 (R&D Systems, Cat no 206-IL) растворяют в 1 мл PBS 0,1% BSA с получением 10 мкг/мл исходного раствора. Исходный раствор универсального типа I IFN (R&D Systems, Cat no 11200-2) разделяют на аликвоты и хранят при -80°C.
3-кратную серию разведений соединения получают в DMSO (10 мМ исходный раствор). Контрольные обработанные образцы получали DMSO вместо соединения. Все образцы инкубируют с конечной концентрацией DMSO 1%.
2.2.1.2. Инкубация крови соединением и стимуляция IL-6 или IFNα
Кровь человека собирают в пробирках, обработанных гепарином. Кровь делят на аликвоты по 148,5 мкл. Затем, 1,5 мкл разведения тестируемого соединения добавляют к каждой аликвоте крови, и образцы крови инкубируют в течение 30 мин при 37°С при осторожном покачивании. Полтора микролитра 10-кратно разведенного исходного раствора IL-6 или универсального IFN типа 1 добавляют к образцам крови (конечная концентрация 10 нг/мл и 1000 ед/мл, соответственно) и образцы инкубируют при 37°С в течение 20 мин при легком покачивании.
2.2.1.3. Препарат белых кровяных клеток
В конце периода стимуляции 3 мл 1X предварительно нагретого буфера Lyse/Fix немедленно добавляют к образцам крови, кратковременно встряхивают и инкубируют в течение 15 мин при 37°C на водяной бане для лизирования эритроцитов и фиксации лейкоцитов.
Пробирки центрифугируют в течение 5 мин при 400xg при 4°C. Клеточный осадок промывают 3 мл холодного 1X PBS, и после центрифугирования клеточный осадок ресуспендируют в 100 мкл ледяного 1X PBS и добавляют 900 мкл ледяного 100% MeOH. Затем клетки инкубируют при 4°C в течение 30 мин для пермеабилизации.
Затем клетка с нарушенной проницаемостью мембраны промывают 1X PBS, содержащим 3% BSA, и, наконец, ресуспендируют в 80 мл 1X PBX, содержащего 3% BSA.
2.2.1.4. Мечение клеток анти-фосфо-STAT1 и анти-CD4 антителами
Добавляют 20 мкл PE мышиного анти-STAT1 (pY701) или PE мышиного контрольного антитела изотипа IgG2aκ (BD Biosciences, Cat. no 612564 и 559319, соответственно) и FITC-конъюгированного анти-CD4-антитела или контрольного FITC-конъюгированного изотипного антитела и перемешивают, затем инкубируют в течение 30 мин при 4°C в темнота.
Затем клетки один раз промывают 1X PBS и анализируют на проточном цитометре FACSCanto II (BD Biosciences).
2.2.1.5. Флуоресцентный анализ на FACSCanto II
50000 суммарных событий считывают и измеряют фосфо-STAT1-положительные клетки после клеточной сортировки на клетках CD4+ в лимфоцитарном окне. Данные анализируют с использованием программного обеспечения FACSDiva и рассчитывают процентное ингибирование IL-6 или IFNα стимуляции, исходя из процента положительных клеток для фосфо-STAT1 относительно клеток CD4+.
2.2.1.6. Результаты
Используя вышеуказанный протокол, получают следующие результаты.
Соединение#
IFN α IC<sub>50</sub> (нM)
IL6 IC<sub>50</sub> (нM)
38
622,41
8010,63
52
355,9
3589,22
75
476,43
3467,37
102
175,12
ND
105
137,54
2519,61
106
532,8
ND
112
446,68
ND
150
269,15
6812,92
166
1445,44
ND
168
1071,52
ND
176
756,83
ND
ND: не определено
2.3. Заключения
Принимая во внимание, что JAK1 является ключевым фактором в передаче сигналов IFNα, IL6, IL10 и IL22, TYK2 участвует в передаче сигналов интерферонов типа I (включая IFNα, INFβ), IL23 и IL12 (Gillooly et al., 2016; Sohn et al., 2013). Хотя в клеточном анализе наблюдается сходная ингибирующая активность в отношении передачи сигналов IFNα и IL12, измеряется активность по меньшей мере в 7 раз выше по отношению к передаче сигналов IFNα, чем в отношении передачи сигналов IL-6 для иллюстративных соединений по изобретению, что подтверждает TYK2-селективность по сравнению с JAK1.
Пример 3. Анализ In vivo
3.1. Мышиная модель псориазоподобной эпидермальной гиперплазии, индуцированной внутрикожными инъекциями IL22 или IL23
3.1.1. Материалы
Мышиный рекомбинантный IL22 (582-ML-CF), свободный от носителя, предоставлен R&D systems. Мышиный рекомбинантный IL23, без носителя (14-8231, CF) предоставлен e-Bioscience.
3.1.2. Животные
Мышей Balb/c (самка, масса тела 18-20 г) получали от CERJ (France). Мышей выдерживали в 12-часовом цикле свет/темнота (07:00-19:00). Температура поддерживали при 22°C, пищу и воду предоставляли по желанию.
3.1.3. План исследования
План исследования адаптирован из Rizzo et al, 2011.
В первый день (D1) мышей бреют вокруг двух ушей.
В течение 4 дней подряд (от D1 до D4) мыши получали ежедневную внутрикожную дозу мышиного рекомбинантного IL22 или IL23 (1 мкг/20 мкл в PBS/0,1% BSA) в правую ушную раковину и 20 мкл PBS/0,1% BSA в ухе левой ушной раковины под наркозом, путем ингаляции изофлурана.
С D1 до D5 мышам вводят тестируемое соединение (3, 10, 30 или 100 мг/кг, перорально, раз в день в MC 0,5%) за 1 ч до инъекции IL23/IL22 или носителя.
3.1.4. Оценка заболевания
Толщина обоих ушей измеряли ежедневно с помощью автоматического штангенциркуля. Массу тела оценивали при инициации и при умерщвлении. На пятый день, через 2 часа после последнего дозирования, мышей умерщвляли. Ушные раковины вырезаны, исключая хрящ. Взвешивали ушные раковины и затем помещали во флакон, содержащий 1 мл раствора RNAlater или в формальдегид.
На D4 образцы крови также собирали из ретро-орбитальной пазухи для профиля PK непосредственно перед дозированием (T0) и через 1 ч, 3 ч, 6 ч после введения дозы.
sem
В каждой группе было по 10 мышей. Результаты выражены в виде среднего значения±, и статистический анализ проводят с использованием однофакторного дисперсионного анализа с последующим апостериорным критерием Даннетта в сравнении с группами носителей IL22 или IL23.
3.1.5. Гистология
sem
После умерщвления уши собирают и фиксируют в 3,7% формальдегиде перед погружением в парафин. Делают срезы толщиной 2 мкм и окрашивают гематоксилином и эозином. Толщину эпидермиса уха измеряют с помощью анализа изображений (программное обеспечение Sis’Ncom) с 6 изображениями на ухо, полученными при увеличении х20. Данные выражены в виде среднего значения ± , и статистический анализ проводят с использованием однофакторного дисперсионного анализа с последующим апостериорным критерием Даннетта в сравнении с группами носителей IL22 или IL23.
3.1.6. Экстракция РНК, ОТ-ПЦР и ПЦР в реальном времени
Уровни IL-17a, IL-22, IL-1β, LCN2 и S100A9 транскриптов в ткани уха определяют с помощью количественной ПЦР в реальном времени.
3.1.7. Результаты
Используя вышеупомянутый протокол с использованием инъекции IL-23, были получены измерения толщины уха, приведенные ниже, показывающие, например, что при дозе 3, 10 и 30 мг/кг в день иллюстративное соединение 38 значительно предотвращало утолщение уха, индуцированное IL-23.
Таблица XIII. Индуцированное IL23 утолщение уха (мм)
<b>День1</b>
<b>День2</b>
<b>День3</b>
<b>День4</b>
<b>День5</b>
PBS+носитель
<b>0,213</b>
<b>0,216</b>
<b>0,220</b>
<b>0,220</b>
<b>0,216</b>
<i>sem</i>
<i>0,002</i>
<i>0,002</i>
<i>0,002</i>
<i>0,002</i>
<i>0,002</i>
IL23+носитель
<b>0,210</b>
<b>0,223</b>
<b>0,248</b>
<b>0,267</b>
<b>0,312</b>
<i>sem</i>
<i>0,002</i>
<i>0,002</i>
<i>0,003</i>
<i>0,003</i>
<i>0,004</i>
<i>p-значение vs носитель в тот же день </i>
<i>ns</i>
<i>ns</i>
***
***
***
IL23+Соед. 38 3 мг/кг раз в день
<b>0,210</b>
<b>0,220</b>
<b>0,236</b>
<b>0,258</b>
<b>0,260</b>
<i>sem</i>
<i>0,001</i>
<i>0,002</i>
<i>0,003</i>
<i>0,002</i>
<i>0,002</i>
<i>p-значение vs носитель в тот же день</i>
<i>ns</i>
<i>ns</i>
**
<i>ns</i>
***
IL23+Соед. 38 10 мг/кг раз в день.
<b>0,213</b>
<b>0,218</b>
<b>0,241</b>
<b>0,251</b>
<b>0,258</b>
<i>sem</i>
<i>0,002</i>
<i>0,002</i>
<i>0,002</i>
<i>0,003</i>
<i>0,005</i>
<i>p-значение vs носитель в тот же день</i>
<i>ns</i>
<i>ns</i>
<i>ns</i>
**
***
IL23+Соед. 38 30 мг/кг раз в день
<b>0,212</b>
<b>0,219</b>
<b>0,236</b>
<b>0,243</b>
<b>0,255</b>
<i>sem</i>
<i>0,001</i>
<i>0,002</i>
<i>0,003</i>
<i>0,003</i>
<i>0,004</i>
<i>p-значение vs носитель в тот же день</i>
<i>ns</i>
<i>ns</i>
**
***
***
Sem: стандартная ошибка среднего
10 мышей/группа
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 суточная значимость vs IL23-носитель группой с использованием дисперсионного анализа и теста Даннетта
Заключительные замечания
Специалистам в данной области будет понятно, что приведенные выше описания являются примерными и пояснительными по своей природе и предназначены для иллюстрации изобретения и его предпочтительных вариантов осуществления. Посредством рутинных экспериментов специалист распознает очевидные модификации и изменения, которые могут быть сделаны без отклонения от сущности изобретения. Все такие модификации, входящие в объем прилагаемой формулы изобретения, предназначены для включения в нее. В связи с этим подразумевается, что данное изобретение определяется не только вышеприведенным описанием, но и нижеследующей формулой изобретения и эквивалентами вариантов осуществления изобретения.
Все публикации, включая, но не ограничиваясь ими, патенты и патентные заявки, процитированные в настоящем описании, включены сюда посредством ссылки, как если бы каждая отдельная публикация была бы специально и индивидуально указана, что она включена здесь в качестве ссылки во всей своей полноте.
in vitro
Следует понимать, что такие факторы, как дифференциальная способность различных соединений к проникновению в клетки, могут вносить вклад в расхождения между активностью соединений в  биохимических и клеточных анализах.
По меньшей мере, некоторые из химических названий соединений по изобретению, которые приведены и определены в этой заявке, можно получить автоматически, используя коммерчески доступное программное обеспечение по присваиванию химических названий, и нельзя независимо подтвердить. Типичные программы, выполняющие эту функцию, включают программу значений Lexichem, поставляемую Open Eye Software, Inc., и программу Autonom Software, поставляемую MDL, Inc. В случае когда указанное химическое название и изображенная структура отличаются, преимущество имеет изображенная структуру.
Ссылки
Babon, J.J., Lucet, I.S., Murphy, J.M., Nicola, N.A., Varghese, L.N., 2014. The molecular regulation of Janus kinase (JAK) activation. Biochem. J. 462, 1-13. https://doi.org/10.1042/BJ20140712
Broekman, F., Giovannetti, E., Peters, G.J., 2011. Tyrosine kinase inhibitors: Multi-targeted or single-targeted? World J. Clin. Oncol. 2, 80-93. https://doi.org/10.5306/wjco.v2.i2.80
Dendrou, C.A., Cortes, A., Shipman, L., Evans, H.G., Attfield, K.E., Jostins, L., Barber, T., Kaur, G., Kuttikkatte, S.B., Leach, O.A., Desel, C., Faergeman, S.L., Cheeseman, J., Neville, M.J., Sawcer, S., Compston, A., Johnson, A.R., Everett, C., Bell, J.I., Karpe, F., Ultsch, M., Eigenbrot, C., McVean, G., Fugger, L., 2016. Resolving TYK2 locus genotype-to-phenotype differences in autoimmunity. Sci. Transl. Med. 8, 363ra149. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aag1974
Fabian, M.A., Biggs, W.H., Treiber, D.K., Atteridge, C.E., Azimioara, M.D., Benedetti, M.G., Carter, T.A., Ciceri, P., Edeen, P.T., Floyd, M., Ford, J.M., Galvin, M., Gerlach, J.L., Grotzfeld, R.M., Herrgard, S., Insko, D.E., Insko, M.A., Lai, A.G., Lélias, J.-M., Mehta, S.A., Milanov, Z.V., Velasco, A.M., Wodicka, L.M., Patel, H.K., Zarrinkar, P.P., Lockhart, D.J., 2005. A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors. Nat. Biotechnol. 23, 329-336. https://doi.org/10.1038/nbt1068
Gillooly, K., Zhang, Y., Yang, X., Zupa-Fernandez, A., Cheng, L., Strnad, J., Cunningham, M., Heimrich, E., Zhou, X., Chen, J., Chaudhry, C., Li, S., McIntyre, K., Carman, J., Moslin, R., Wrobleski, S., Weinstein, D., Burke, J., 2016. BMS-986165 Is a Highly Potent and Selective Allosteric Inhibitor of Tyk2, Blocks IL-12, IL-23 and Type I Interferon Signaling and Provides for Robust Efficacy in Preclinical Models of Systemic Lupus Erythematosus and Inflammatory Bowel Disease. ACR Meet. Abstr.
Neubauer, H., Cumano, A., Müller, M., Wu, H., Huffstadt, U., Pfeffer, K., 1998. Jak2 Deficiency Defines an EssentialDevelopmental Checkpoint in DefinitiveHematopoiesis. Cell 93, 397-409. https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81168-X
O’Shea, J.J., Plenge, R., 2012. JAKs and STATs in Immunoregulation and Immune-Mediated Disease. Immunity 36, 542-550. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2012.03.014
Parganas, E., Wang, D., Stravopodis, D., Topham, D.J., Marine, J.-C., Teglund, S., Vanin, E.F., Bodner, S., Colamonici, O.R., van Deursen, J.M., Grosveld, G., Ihle, J.N., 1998. Jak2 Is Essential for Signaling through a Variety of Cytokine Receptors. Cell 93, 385-395. https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81167-8
Schwartz, D.M., Bonelli, M., Gadina, M., O’Shea, J.J., 2016. Type I/II cytokines, JAKs, and new strategies for treating autoimmune diseases. Nat. Rev. Rheumatol. 12, 25-36. https://doi.org/10.1038/nrrheum.2015.167
Sohn, S.J., Barrett, K., Abbema, A.V., Chang, C., Kohli, P.B., Kanda, H., Smith, J., Lai, Y., Zhou, A., Zhang, B., Yang, W., Williams, K., Macleod, C., Hurley, C.A., Kulagowski, J.J., Lewin-Koh, N., Dengler, H.S., Johnson, A.R., Ghilardi, N., Zak, M., Liang, J., Blair, W.S., Magnuson, S., Wu, L.C., 2013. A Restricted Role for TYK2 Catalytic Activity in Human Cytokine Responses Revealed by Novel TYK2-Selective Inhibitors. J. Immunol. 191, 2205-2216. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1202859
Vainchenker, W., Dusa, A., Constantinescu, S.N., 2008. JAKs in pathology: Role of Janus kinases in hematopoietic malignancies and immunodeficiencies. Semin. Cell Dev. Biol. 19, 385-393. https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2008.07.002