СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ХОЛЕСТАЗА

1. Способ лечения холестатического заболевания печени у субъекта, предусматривающий введение субъекту ингибитора апикального натрий-зависимого транспортера желчных кислот (ASBTI), причем ASBTI вводят в количестве от приблизительно 10 мкг/кг/день до приблизительно 1400 мкг/кг/день.
2. Способ по п. 1, при котором ASBTI является таковым ASBTI, который представляет собой
(GSK2330672)
или их фармацевтически приемлемую соль.
3. Способ по п. 1, при котором ASBTI представляет собой мараликсибат или его альтернативную фармацевтически приемлемую соль.
4. Способ по п. 1, при котором ASBTI представляет собой воликсибат или его фармацевтически приемлемую соль.
5. Способ по п. 1, при котором ASBTI представляет собой одевиксибат или его фармацевтически приемлемую соль.
6. Способ по п. 1, при котором ASBTI представляет собой элобиксибат или его фармацевтически приемлемую соль.
7. Способ по п. 1, при котором ASBTI представляет собой GSK2330672 или его фармацевтически приемлемую соль.
8. Способ по любому из пп. 1-7, при котором холестатическое заболевание печени представляет собой холестатическое заболевание печени у детей, которое приводит к ниже нормальному росту или массе.
9. Способ по любому из пп. 1-8, при котором холестатическое заболевание печени выбрано из прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза (PFIC), синдрома Алажиля (ALGS), первичного склерозирующего холангита (PSC), атрезии желчевыводящих путей, внутрипеченочного холестаза беременных (ICP) или первичного билиарного холангита (РВС).
10. Способ по любому из пп. 1-9, при котором холестатическое заболевание печени представляет собой атрезию желчевыводящих путей.
11. Способ по любому из пп. 1-9, при котором холестатическое заболевание печени представляет собой ICP.
12. Способ по любому из пп. 1-9, при котором холестатическое заболевание печени представляет собой PFIC.
13. Способ по п. 12, при котором ASBTI представляет собой одевиксибат.
14. Способ по п. 12, при котором ASBTI представляет собой мараликсибат.
15. Способ по любому из пп. 12-14, при котором PFIC выбран из PFIC типа 1, PFIC типа 2 и PFIC типа 3.
16. Способ по любому из пп. 12-15, при котором PFIC представляет собой PFIC типа 2.
17. Способ по п. 16, при котором у субъекта имеется неусекающая мутация в гене АВСВ11.
18. Способ по любому из пп. 1-17, при котором субъект представляет собой субъекта детского возраста.
19. Способ по любому из пп. 1-18, при котором ASBTI вводят один раз в день (QD).
20. Способ по любому из пп. 1-18, при котором ASBTI вводят два раза в день (BID).
21. Способ по любому из пп. 1-20, при котором ASBTI вводят в количестве от приблизительно 140 мкг/кг/день до приблизительно 1400 мкг/кг/день.
22. Способ по любому из пп. 1-21, при котором ASBTI вводят в количестве от приблизительно 280 мкг/кг/день до приблизительно 1400 мкг/кг/день.
23. Способ по любому из пп. 12-22, при котором введение ASBTI приводит к уменьшению симптома или изменению относящегося к заболеванию лабораторного показателя холестатического заболевания печени, которое сохраняется в течение по меньшей мере одного года.
24. Способ по п. 23, при котором уменьшение симптома или изменение относящегося к заболеванию лабораторного показателя включает в себя снижение концентрации sBA. увеличение концентрации 7α-гидрокси-4-холестен-3-она (7αС4) в сыворотке, увеличение отношения концентрации 7αС4 в сыворотке к концентрации желчных кислот в сыворотке (sBA) (7αC4:sBA), уменьшение зуда, повышение показателя качества жизни, повышение связанного с утомляемостью показателя качества жизни, увеличение роста или их комбинацию.
25. Способ по п. 24, при котором уменьшение симптома или изменение относящегося к заболеванию лабораторного показателя определяют относительно исходного уровня.
26. Способ по любому из пп. 23-25, при котором уменьшение симптома или изменение относящегося к заболеванию лабораторного показателя включает в себя увеличение роста.
27. Способ по п. 26, при котором увеличение роста субъекта детского возраста измеряют как увеличение Z-показателя роста или Z-показателя массы.
28. Способ по любому из пп. 1-27, при котором введение ASBTI приводит к увеличению концентрации 7αС4 в сыворотке.
29. Способ по п. 28, при котором концентрация 7αС4 в сыворотке увеличивается от приблизительно 1,5 раз до приблизительно 40 раз относительно исходного уровня.
30. Способ по п. 28, при котором концентрация 7αС4 в сыворотке увеличивается по меньшей мере на 100% относительно исходного уровня.
31. Способ по любому из пп. 1-30, при котором введение ASBTI приводит к увеличению отношения концентрации 7αС4 в сыворотке к концентрации sBA (7αC4:sBA).
32. Способ по п. 31, при котором 7αC4:sBA увеличивается от приблизительно 2 раз до приблизительно 5000 раз относительно исходного уровня.
33. Способ по п. 31 или 32, дополнительно предусматривающий введение второй дозы ASBTI, причем вторая доза больше, чем первая доза, если после введения первой дозы ASBTI 7αC4:sBA не поддерживается на уровне приблизительно >2 раза выше, чем исходное соотношение.
34. Способ по п. 33 или 34, дополнительно предусматривающий введение второй дозы ASBTI, причем вторая доза больше, чем первая доза, если 7αC4:sBA первоначально увеличивается по меньшей мере >2 раза по сравнению с исходным соотношением, а затем начинает уменьшаться до исходного соотношения.
35. Способ по любому из пп. 1-34, при котором введение ASBTI приводит к снижению концентрации sBA по меньшей мере приблизительно на 70% относительно исходного уровня.
36. Способ по любому из пп. 1-35, при котором введение ASBTI приводит к уменьшению тяжести зуда.
37. Способ по п. 36, при котором уменьшение тяжести зуда измеряют как уменьшение по меньшей мере на 1,0 балл показателя сообщаемого наблюдателем результата оценки зуда (ITCHRO(OBS)).
38. Способ по любому из пп. 36 или 37, при котором введение ASBTI приводит к показателю ITCHRO(OBS)<1.
39. Способ по любому из пп. 1-38, при котором введение ASBTI приводит к увеличению показателя качества жизни или показателя качества жизни, связанного с утомляемостью.
40. Способ по п. 39, при котором показатель качества жизни представляет собой показатель качества жизни, связанный со здоровьем (HRQoL), связанный с утомляемостью.
41. Способ по пп. 39 или 40, при котором показатель качества жизни представляет собой показатель Опросника оценки качества жизни у детей (PedsQL), и показатель PedsQL увеличивается по меньшей мере на 10% относительно исходного уровня.
42. Способ по любому из пп. 1-41, при котором концентрация билирубина в сыворотке находится приблизительно на исходном уровне до введения приблизительно через 4 месяца после первого введения ASBTI.
43. Способ по любому из пп. 1-42, при котором концентрация аланинаминотрансферазы (ALT) в сыворотке находится приблизительно на исходном уровне до введения приблизительно через 4 месяца после первого введения ASBTI.
44. Способ по любому из пп. 1-43, при котором концентрация аспартатаминотрансферазы (AST) в сыворотке и концентрация билирубина в сыворотке находятся в пределах нормы приблизительно через 4 месяца после первого введения ASBTI.
45. Способ по любому из пп. 1-44, при котором введение ASBTI приводит к снижению концентрации ALT в сыворотке по меньшей мере приблизительно на 10% относительно исходного уровня.
46. Способ по любому из пп. 1-9, при котором холестатическое заболевание печени представляет собой ALGS.
47. Способ по любому из пп. 46, при котором субъект представляет собой субъекта детского возраста.
48. Способ по любому из пп. 1 и 46,47, при котором ASBTI вводят один раз в день (QD).
49. Способ по любому из пп. 1 и 46,47, при котором ASBTI вводят два раза в день (BID).
50. Способ по любому из пп. 1 и 46-49, при котором ASBTI вводят в количестве от приблизительно 140 мкг/кг/день до приблизительно 1400 мкг/кг/день.
51. Способ по любому из пп. 1 и 46-50, при котором ASBTI вводят в количестве от приблизительно 280 мкг/кг/день до приблизительно 1400 мкг/кг/день.
52. Способ по любому из пп. 46-51, при котором введение ASBTI приводит к уменьшению симптома или изменению относящегося к заболеванию лабораторного показателя холестатического заболевания печени, который сохраняется в течение по меньшей мере 6 месяцев.
53. Способ по п. 52, при котором уменьшение симптома или изменение относящегося к заболеванию лабораторного показателя включает в себя снижение концентрации sBA, повышение концентрации 7αС4 в сыворотке, уменьшение зуда, повышение показателя качества жизни, повышение показателя качества жизни, связанного с утомляемостью, снижение оценки ксантомы, увеличение роста или их комбинацию.
54. Способ по п. 53, при котором уменьшение симптома или изменение относящегося к заболеванию лабораторного показателя определяют относительно исходного уровня.
55. Способ по любому из пп. 52-54, при котором уменьшение симптома или изменение относящегося к заболеванию лабораторного показателя включает в себя увеличение роста.
56. Способ по п. 55, при котором увеличение роста субъекта детского возраста измеряют как увеличение Z-показателя роста или Z-показателя массы.
57. Способ по любому из пп. 52-55, при котором уменьшение симптома или изменение относящегося к заболеванию лабораторного показателя сохраняется в течение по меньшей мере 2 лет.
58. Способ по любому из пп. 46-57, при котором введение ASBTI приводит к уменьшению интенсивности зуда.
59. Способ по п. 58, при котором показатель ITCHRO(OBS) субъекта снижается по меньшей мере на 40% относительно исходного уровня.
60. Способ по любому из пп. 58 или 59, при котором показатель CSS субъекта снижается по меньшей мере на 50% относительно исходного уровня.
61. Способ по любому из пп. 58-60, при котором субъект характеризуется показателем ITCHRO(OBS) ≤1 по меньшей мере 50% дней через 6 месяцев.
62. Способ по любому из пп. 58-61, при котором введение ASBTI приводит к постоянному и прогрессивному снижению тяжести и частоты зуда с течением времени.
63. Способ по любому из пп. 46-62, при котором введение ASBTI приводит к снижению концентрации sBA по меньшей мере на 30% к 18 неделям.
64. Способ по п. 63, при котором введение ASBTI приводит к снижению концентрации sBA по меньшей мере на 50%.
65. Способ по любому из пп. 46-64, при котором введение ASBTI совпадает с положительной корреляцией между снижением концентрации sBA и уменьшением тяжести зуда.
66. Способ по любому из пп. 46-65, при котором введение приводит к снижению оценки ксантомы у субъекта по меньшей мере на 25%.
67. Способ по любому из пп. 46-66, при котором введение ASBTI приводит к увеличению показателя качества жизни.
68. Способ по п. 67, при котором показатель качества жизни представляет собой показатель качества жизни, связанный со здоровьем (HRQoL).
69. Способ по пп. 67 или 68, при котором показатель качества жизни представляет собой показатель Опросника оценки качества жизни у детей (PedsQL), и показатель PedsQL увеличивается по меньшей мере на 10% относительно исходного уровня.
70. Способ по любому из пп. 46-69, при котором введение ASBTI приводит к снижению концентрации холестерина в сыворотке по меньшей мере на 15% к 18 неделям.
71. Способ по любому из пп. 46-70, при котором введение ASBTI приводит к увеличению концентрации 7αС4 в сыворотке по меньшей мере на 50% приблизительно к 18 неделям.
72. Способ по любому из пп. 46-71, при котором ASBTI вводят в течение срока до 3 лет.
73. Способ по любому из пп. 46-72, при котором ASBTI вводят в течение срока до 4 лет.
74. Способ по любому из пп. 1-9, при котором холестатическое заболевание печени представляет собой PSC, a ASBTI представляет собой воликсибат или его фармацевтически приемлемую соль.
75. Способ по п. 1 или 74, при котором субъект является взрослым.
76. Способ по любому из пп. 1 и 74,75, при котором ASBTI вводят один раз в день (QD).
77. Способ по любому из пп. 1 и 74,75, при котором ASBTI вводят два раза в день (BID).
78. Способ по любому из пп. 1 и 74-77, при котором ASBTI вводят в количестве от приблизительно 0,5 мг/день до приблизительно 100 мг/день.
79. Способ по любому из пп. 74-78, при котором введение ASBTI приводит к уменьшению симптома или изменению относящегося к заболеванию лабораторного показателя холестатического заболевания печени, который сохраняется в течение по меньшей мере четырех недель.
80. Способ по п. 79, при котором уменьшение симптома или изменение относящегося к заболеванию лабораторного показателя включает в себя снижение концентрации sBA. повышение концентрации 7αС4 в сыворотке, снижение концентрации аутотаксина в сыворотке, уменьшение зуда, увеличение показателя качества жизни, увеличение показателя качества жизни, связанного с утомляемостью, или их комбинацию.
81. Способ по п. 80, при котором уменьшение симптома или изменение относящегося к заболеванию лабораторного показателя определяют относительно исходного уровня.
82. Способ по любому из пп. 79-81, при котором степень уменьшения симптома или изменение относящегося к заболеванию лабораторного показателя демонстрирует положительную корреляцию с исходным показателем ITCHRO субъекта.
83. Способ по п. 82, при котором степень уменьшения симптома или изменения относящегося к заболеванию лабораторного показателя выше, если у субъекта исходный показатель ITCHRO по меньшей мере 4, чем если у субъекта исходный показатель ITCHRO менее чем 4.
84. Способ по любому из пп. 74-83, при котором введение ASBTI приводит к уменьшению тяжести зуда.
85. Способ по п. 84, при котором показатель ITCHRO субъекта снижается по меньшей мере на 40% относительно исходного уровня к 14 неделе.
86. Способ по п. 85, при котором показатель ITCHRO субъекта снижается по меньшей мере на 60% относительно исходного показателя ITCHRO, равного 4 или выше.
87. Способ по любому из пп. 74-86, при котором введение ASBTI приводит к снижению концентрации sBA по меньшей мере на 30% относительно исходного уровня.
88. Способ по п. 87, при котором концентрация sBA снижается по меньшей мере на 45% относительно исходного уровня, если у субъекта исходный показатель ITCHRO составляет по меньшей мере 4.
89. Способ по любому из пп. 74-88, при котором введение ASBTI приводит к снижению концентрации общего холестерина в сыворотке по меньшей мере на 10 мг/дл.
90. Способ по п. 89, при котором снижение концентрации общего холестерина в сыворотке составляет по меньшей мере 12,5 мг/дл, если у субъекта исходный показатель ITCHRO составляет по меньшей мере 4.
91. Способ по любому из пп. 74-90, при котором введение ASBTI приводит к снижению концентрации холестерина LDL в сыворотке по меньшей мере на 5%.
92. Способ по любому из пп. 74-91, при котором введение ASBTI приводит к снижению концентрации холестерина LDL в сыворотке по меньшей мере на 10 мг/дл.
93. Способ по любому из пп. 74-92, при котором введение ASBTI приводит к увеличению концентрации 7αС4 в сыворотке по меньшей мере на 30% относительно исходного уровня.
94. Способ по любому из пп. 74-93, при котором введение ASBTI приводит к снижению концентрации аутотаксина в сыворотке по меньшей мере на 50%, если у субъекта исходный показатель ITCHRO составляет по меньшей мере 4.
95. Способ по любому из пп. 74-94, при котором введение ASBTI приводит к снижению концентрации аутотаксина в сыворотке по меньшей мере на 10% к неделе 6 и на 20% к неделе 14.
96. Способ по любому из пп. 74-95, при котором введение ASBTI не приводит к значительному изменению по сравнению с исходным уровнем концентрации конъюгированного билирубина в сыворотке крови, если у субъекта исходный показатель ITCHRO составляет по меньшей мере 4.
97. Способ по любому из пп. 74-96, при котором введение ASBTI не приводит к значительному изменению по сравнению с исходным уровнем концентрации билирубина в сыворотке, концентрации AST в сыворотке, концентрации ALT в сыворотке, концентрации щелочной фосфатазы в сыворотке или некоторой их комбинации.
98. Способ по любому из пп. 1-97, при котором к 28 дню введения экскреция фекальных желчных кислот (fBA) субъекта увеличивается по меньшей мере на 250 мкмоль.
99. Способ по любому из пп. 1-98, при котором на 7 день введения экскреция fBA у субъекта увеличивается по меньшей мере на 1000 мкмоль.
100. Способ по любому из пп. 1-99, при котором на 7 день введения ASBTI экскреция fBA у субъекта увеличивается по меньшей мере в 1,5 раза относительно исходного уровня.
101. Способ по любому из пп. 1-100, при котором введение ASBTI приводит по меньшей мере к 4-кратному увеличению экскреции fBA относительно исходного уровня.
102. Способ по любому из пп. 1-101, при котором введение ASBTI приводит к дозозависимому увеличению экскреции fBA.