Некоторые подходы в синтезе p,N-хиральных лигандов на основе камфоры

И. З. Илалдинов, Д. А. Фаткулина, Ю. Н. Олудина,

Р. З. Мусин, С. В. Бухаров, Р. Кадыров

НЕКОТОРЫЕ ПОДХОДЫ В СИНТЕЗЕ Р,М-ХИРАЛЬНЫХ ЛИГАНДОВ

НА ОСНОВЕ КАМФОРЫ

Ключевые слова: камфара, хиральные Р,Ы-лиганды, асимметрический катализ.

Предложена новая структура Р,Ы-хиральных лигандов на основе камфоры, разработана схема синтеза и сделана попытка его осуществить. Найдены ограничения, препятствующие синтезу лиганда, когда в качестве исходного соединения использовали 2,4-диметиланилин. Попутно получено новое диазосоединение.

Keywords: сamphor, P,N-chiral ligands, asymmetric catalysis.

New structure P,N-chiral ligands on the basis of camphor is offered, the scheme of synthesis is developed and attempt it is made to carry out. Restrictions on the synthesis of ligand when it was used 2,4-dimethilanilin as a initial compound are found. It is in passing received new diazo compound.

Впервые в работе [1] был предложен и реализован при синтезе дифосфиновых лигандов новый структурный тип хиральных лигандов на основе камфоры, в которых центральная хиральность камфоры сочетается с аксиальной хиральностью. Аксиальная хиральность возникает за счет присоединения арильного фрагмента к циклоолефиновой части камфоры и затрудненности его вращения по оси присоединения, в результате которого молекула лиганда будет существовать в виде двух оптических изомеров.

Структура хирального дифосфинового лиганда имеет следующий вид:

R

1 M

где в качестве гетероциклического (арильного) фрагмента была взята молекула тиофена с двумя метильными группами, а в качестве фосфиновых заместителей фенильные и кси-лильные группы (К1=К2=РИ; К1=РИ, К2=Ху!; Р-| = Ху1, К2= РИ).

В катализируемых КИ и Кы реакциях асимметрического гидрирования некоторых стандартных субстратов использование этих дифосфиновых лигандов показало величину энантиомерного избытка близкую к значению - 99,8% [2]. И этот показатель по своему

значению может сравниться с показателями, которые демонстрируют в этих реакциях небольшая группа хорошо известных хиральных лигандов.

В продолжение этих исследований в настоящей работе была сделана попытка синтеза Р,Ы-хиральных лигандов следующего вида:

Для построения циклической системы пиразола предполагалось использовать классический способ присоединения замещенного гидразина к 1,3-дикарбонильному соединению. Для этого были синтезированы (1К)-3-гидроксиметиленкамфора (Кз=Н) [3], (Ш)-3-бензоилкамфора (К = РИ) и (Ш)-3-ацетилкамфора (К = СН3) [4]. Синтез (Ш)-3-бензоилкамфоры был проведен по аналогии с синтезом(1Я)-3-гидроксиметиленкамфоры, методика синтеза которого была взята из работ [3]. При синтезе (Ш)-3-ацетилкамфоры (1 б) для повышения выхода целевого продукта вместо гидрида натрия согласно методике синтеза, предложенного в работе [4], был использован гидрид калия.

В качестве гидразиновой компоненты мы выбрали 2-бром-4,6-диметилфенил гидразин (К4=К5=СНз), полученный по следующей схеме [5]:

.ЫН,

Вг2

АсОН

Вг

.ЫН2

1. ЫаЫО2

2. БпС!2

Вг

.ЫНЫН,

2

3

На первой стадии была проведена реакция присоединения гидроксиметиленкамфоры (1а) и гидразина (3) с образованием гидрозона (4).

н91\к

'N4

К сожалению, последующие попытки провести циклизацию промежуточного гидра-зона (4) до желаемого продукта не привели к успеху.

Вг

Вг

Даже использование более жестких условий - кипячение в ледяной уксусной кислоте в течение 48 часов в присутствии более сильной трифторуксусной кислоты и 2п0Ь в качестве водоотнимающего средства приводило лишь к образованию интенсивно окрашенного азосоединения (5) при окислении гидразона (4).

Вг

N.

Строение продукта было подтверждено методами спектроскопии ЯМР 1Н, 13С, хромато-масс-спектроскопии, ИК-спектроскопии. В частности, молекулярные пики в масс-спектре показали получение продукта с т/2 374 (100%) и 376 (97,6%). И в масс-спектре отсутствовали молекулярные пики 357 и 359 желаемого продукта.

Попытка провести реакцию гидразина (3) с другими производными камфоры также не увенчались успехом. Более того, в случае (Ш)-3-бензоилкамфоры (Рз = РИ) не наблю-

далось даже образование гидразона. Предполагаемой причиной, которая препятствует циклизации, является стерически затрудненный подход атома азота к карбонильному атому углерода в молекуле камфоры. Для более успешного завершения этой стадии синтеза Р,Ы-хиральных лигандов следует взять в качестве исходных соединений другие вещества, меняя функциональные группы R2, R3, R4. Так замена R2, R3 может изменить зарядовое состояние на атоме азота. Замена R3 на менее объемную и в то же время на более отрицательно зарядово-насыщенную функциональную группу может изменить возможность электрофильной атаки по углероду карбонильного фрагмента камфоры в более благоприятном для циклизации направлении.

Экспериментальная часть

Растворители и реагенты перед применением очищали по хорошо известным методикам. Чистоту веществ контролировали методом ТСХ на пластинках «Silufol UV 254» с использованием ультрафиолетовой лампы.

Хромато-масс-спектральное исследование проводили на приборе «Perkin Elmer» с квадру-польным масс-анализатором, системой обработки информации «TurboMassGold 4.4», метод ионизации - электронный удар, использовали капиллярную колонку с привитой фазой «Elite Ms», длина-30 м, диаметр - 0.25 мм, газ-носитель - гелий. Масс-спектры электронного удара получены на приборе TRACE MS «Finnigan MAT» при энергии ионизирующих электронов 70 эВ, температура источника ионов 200 0С. Прогрев ампулы - испарителя системы прямого ввода осуществляли в программированном режиме от 35 0С до 190 0С с шагом 35 0С/минуту. Обработку масс-спектральных данных проводили с использованием программы «Xcalibur».

Спектры ЯМР 1Н и 13C записывали на приборах Bruker AVANCE-600 с рабочими частотами 600 МГц (1Н) и 150.9 МГц (13C), а также Bruker MSL-400 с рабочими частотами 400МГц (1Н) и 100МГц (13C). В качестве стандартов использовали сигналы остаточных протонов дейтерирован-ных растворителей.

ИК спектры сняты на Фурье спектрометре Vector 22 фирмы Bruker с разрешением 1 см-1 для суспензий веществ в вазелиновом масле или в таблетках KBr.

К раствору 2,4 г (0,11ммоль) 2-бром-4,6-диметилфенил гидразина (3) в 10 мл этанола был добавлен раствор 2 г (0,11 ммоль) (1R)-3- гидроксиметилен камфары (1) в 5 мл этанола, в ходе экзотермической реакции сразу же выпал осадок продукта (4). Реакционная масса была оставлена охлаждаться, до комнатной температуры в течение двух часов и дополнительно охлаждена в ледяной бане, затем осадок был отфильтрован, промыт 95% этанолом и высушен на воздухе, что дало 3,3 г (78%) бесцветного кристаллического соединения (4), не устойчивого на воздухе при комнатной температуре.

К суспензии 2,7 г (7,1 ммоль) (^,4Б)-3-(2-(2-бром-4,6-диметилфенил)-гидразо)-метилен камфары (4) в 25 мл уксусной кислоты было добавлено 0,82 мл (7 ммоль) 47% HBr и затем реакционная масса нагревалась до растворения исходных веществ (температура 60-80 0С). Образовавшийся красный раствор охладили, и затем уменьшили объем реакционной смеси, используя роторный испаритель. Полученный, в ходе реакции, продукт (5) представляет собой темно-бордовые маслянистые кристаллы, очистку которых проводили с помощью колоночной хроматографии.

Выход составил 1,48 г (55%).

Спектр ЯМР 1H (CDCl3), 5м.д.: 0,941с (3H), 1,067с (3H), 1,084c (3H), 1,605м (2H), 1,832м (1H), 2,205 м (1H), 2,311c (3H), 2,342c (3H), 3,577 д (H), 7,016 c (1H), 7,394c (1H), 7,709c (1H).

Спектр ЯМР 13С (CDCI3), 5 м.д.: 9,246; 18,295; 19,973; 20,903; 21,121; 26,625; 30,349;

46,374; 48,851; 58,467; 119,600; 131,8066; 131,9698; 132,2644; 140,5906; 140,8653; 148,041; 150,785;

208,480.

М.с.: 374 (100%), 376 (97,6%).

Литература

1. Kadyrov, R. Cycloolefin phosphine ligands and their use in catalysis. / R. Kadyrov, P.J. Almena, A. Monsees, T. Riermeier, I.Z. Ilaldinov // WO 2005/108407 A1, PCT/EP2005/003932 (11/05/2004).

2. Kadyrov, R. Chiral diphosphine ligands based on camphor: synthesis and applications in asymmetric hydrogenations / R. Kadyrov, I. Z. Ilaldinov, J. Almena, A. Monsees, T.H. Riermeier // Tetrahedron Letters. - 2005. - Vol. 46. - P. 7397-7400.

3. Le Cloux, D. D. Optically Active and a-Symmetric Tris(pyrazolyl)hydroborate and Tris(pyrazolyl)phosphine. Oxide Ligands: Synthesis and Structural Characterization / D. D. Le Cloux, C.J. Tokar, M. Osawa, R.P. Houser, M.C. Keyes, W.B. Tolman // Organometallics. - 1994.- Vol. 13. -Р. 2855-2866.

4. Tamiaki, H. Induced circular dichroism by complexation of gadolinium(III) porphyrinates with chiral amino acids and dipeptides: effects of axial b-diketonate ligands on chirality sensing and recognition / H. Tamiaki // Tetrhedron. - 2003. - Vol. 59. - P. 10477-10483.

5. Weler, A. S. 4-amino-5-bromo-1,3-dimethylbenzene / A. S. Weler // J. Am. Chem. Soc. - 1928. - Vol. 50. - Р. 2286-2287.

© И. З. Илалдинов - канд. хим. наук, доц. каф. технологии основного органического и нефтехимического синтеза КГТУ, ilaldinov@mail.ru; Д. А. Фаткулина - асп. той же кафедры; Ю. Н. Олу-дина - магистр той же кафедры; Р. З. Мусин - канд. хим. наук, ст. науч. сотр. ИОФХ, КНЦ АН РФ; С. В. Бухаров - д-р хим. наук, проф. каф. технологии основного органического и нефтехимического синтеза КГТУ; Р. Кадыров - канд. хим. наук, рук. группы в Evonik Degussa GmbH.