ФЕРМЕНТНАЯ ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ С УВЕЛИЧЕНИЕМ ДОЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕДОСТАТОЧНОСТИ КИСЛОЙ СФИНГОМИЕЛИНАЗЫ

1. Способ лечения субъекта-человека, имеющего недостаточность кислой сфингомиелиназы, включающий
(a) схему для сокращения массы накопленного субстрата сфингомиелина у субъекта-человека, включающую:
(i) введение начальной низкой нетоксичной дозы кислой сфингомиелиназы (ASM) субъекту-человеку;
(ii) введение последовательно более высоких доз ASM субъекту-человеку и мониторинг субъекта в отношении одного или нескольких нежелательных побочных эффектов после каждой последующей дозы, на которые указывают повышенный билирубин или связанное нежелательное явление; и
(b) поддерживающую схему, включающую введение дозы, равной или меньше, чем самая высокая доза, переносимая субъектом, в качестве поддерживающей дозы субъекту.
2. Кислая сфингомиелиназа (ASM) для применения в лечении недостаточности кислой сфингомиелиназы у субъекта-человека, подготовленная для введения:
(a) в схеме для сокращения массы накопленного субстрата сфингомиелина, включающей
(i) введение начальной низкой нетоксичной дозы кислой сфингомиелиназы (ASM);
(ii) введение последовательно более высоких доз ASM и мониторинг субъекта в отношении одного или нескольких нежелательных побочных эффектов после каждой последующей дозы, на которые указывают повышенный билирубин или связанное нежелательное явление; и
(b) в поддерживающей схеме, включающей введение дозы, равной или меньшей, чем самая высокая доза, переносимая субъектом, в качестве поддерживающей дозы для субъекта.
3. Способ по п.1, в котором ASM является рекомбинантной ASM человека (rhASM).
4. Способ по п.3, в котором диапазоны начальной дозы составляют от 0,1 мг/кг до 1 мг/кг rhASM.
5. Способ по п.3, в котором начальная доза составляет от 0,1 мг/кг до 0,5 мг/кг rhASM.
6. Способ по п.3, в котором начальная доза составляет 0,1 мг/кг rhASM.
7. Способ по любому из пп.1 или 3-6, в котором последовательно более высокие дозы вводят через одну, две, три или четыре недели после предыдущей дозы.
8. Способ по п.7, в котором последовательно более высокую дозу вводят через одну неделю после предыдущей дозы.
9. Способ по п.7, в котором последовательно более высокую дозу вводят через две недели после предыдущей дозы.
10. Способ по любому из пп.7, 8 и 9, в котором последовательно более высокая доза примерно на 0,1-1,0 мг/кг выше предыдущей дозы.
11. Способ по любому из пп.7, 8 и 9, в котором последовательно более высокая доза примерно на 0,1-0,5 мг/кг выше предыдущей дозы.
12. Способ по любому из пп.1 и 3-10, в котором самая высокая доза, переносимая субъектом-человеком, составляет от 1 мг/кг до 3 мг/кг.
13. Способ по любому из пп.1-11, в котором самую высокую переносимую дозу вводят субъекту-человеку в качестве поддерживающей дозы.
14. Способ по любому из пп.1-11, в котором поддерживающая доза представляет собой терапевтически эффективную дозу, которая меньше, чем самая высокая переносимая доза.
15. Способ по любому из пп.1-13, который дополнительно включает мониторинг субъекта во время поддерживающей схемы в отношении одного или нескольких нежелательных побочных эффектов, на которые указывают повышенный билирубин или связанное нежелательное явление; и корректировку поддерживающей дозы.
16. Способ по любому из пп.13-15, в котором поддерживающую дозу вводят субъекту каждые две-четыре недели.
17. ASM по п.2, которая является rhASM.
18. rhASM по п.17, где диапазоны начальной дозы составляют от 0,1 мг/кг до 1 мг/кг rhASM.
19. rhASM по п.17, где начальная доза составляет от 0,1 мг/кг до 0,5 мг/кг rhASM.
20. rhASM по п.17, где начальная доза составляет 0,1 мг/кг rhASM.
21. ASM по любому из пп.2 и 17-20, где последовательно более высокие дозы вводят через одну, две, три или четыре недели после предыдущей дозы.
22. ASM по п.21, где последовательно более высокую дозу вводят через одну неделю после предыдущей дозы.
23. ASM по п.21, где последовательно более высокую дозу вводят через две недели после предыдущей дозы.
24. ASM по любому из пп.21, 22 и 23, где последовательно более высокая доза примерно на 0,1-1,0 мг/кг выше, чем предыдущая доза.
25. ASM по любому из пп.21, 22 и 23, где последовательно более высокая доза примерно на 0,1-0,5 мг/кг выше, чем предыдущая доза.
26. ASM по любому из пп.2 и 17-26, где самая высокая доза, переносимая субъектом-человеком, составляет от 1 мг/кг до 3 мг/кг.
27. АSM по любому из пп.2 и 17-26, где самую высокую переносимую дозу вводят субъекту-человеку в качестве поддерживающей дозы.
28. ASM по п.27, где поддерживающая доза является терапевтически эффективной дозой, которая меньше, чем самая высокая переносимая доза.
29. ASM по п.27, где поддерживающую дозу вводят субъекту каждые две-четыре недели.
30. Способ лечения субъекта-человека, имеющего недостаточность кислой сфингомиелиназы, включающий введение rhASM по схеме с увеличением дозы при следующих последовательных дозах:
(a) 0,1 мг/кг,
(b) 0,3 мг/кг и
(c) 0,6 мг/кг;
где каждую дозу rhASM вводят по меньшей мере дважды, и каждую дозу вводят с двухнедельными интервалами, и где субъекта подвергают мониторингу в отношении токсических побочных эффектов перед повышением дозы до следующего уровня.
31. Способ по п.30, дополнительно включающий последующую дозу 1 мг/кг в схеме с увеличением дозы.
32. Способ по п.31, дополнительно включающий последующую дозу 2 мг/кг в схеме с увеличением дозы.
33. Способ по п.32, дополнительно включающий последующую дозу 3 мг/кг в схеме с увеличением дозы.
34. rhASM для применения в лечении недостаточности кислой сфингомиелиназы у субъекта-человека, подготовленная для введения по схеме с увеличением дозы при следующих последовательных дозах:
(a) 0,1 мг/кг,
(b) 0,3 мг/кг и
(c) 0,6 мг/кг;
где каждую дозу вводят по меньшей мере дважды, и каждую дозу вводят с двухнедельными интервалами, и где субъекта подвергают мониторингу в отношении токсических побочных эффектов перед повышением дозы до следующего уровня.
35. rhASM по п.34, дополнительно включающая последующую дозу 1 мг/кг в схеме с увеличением дозы.
36. rhASM по п.35, дополнительно включающая последующую дозу 2 мг/кг в схеме с увеличением дозы.
37. rhASM по п.36, дополнительно включающая последующую дозу 3 мг/кг в схеме с увеличением дозы.
38. Способ по любому из пп.1, 3-16 и 30-33, в котором дозы вводят внутривенно.
39. Способ по любому из пп.1, 3-16 и 30-33, в котором дозы вводят внутрикожно, подкожно или внутримышечно.
40. Способ по любому из пп.1, 3-16 и 30-33, в котором недостаточностью кислой сфингомиелиназы является болезнь Ниманна-Пика (NPD) типа A.
41. Способ по любому из пп.1, 3-16 и 30-33, в котором недостаточностью кислой сфингомиелиназы является NPD типа B.
42. Способ по любому из пп.1, 3-16 и 30-33, в котором субъект-человек имеет миссенс-мутацию в гене, кодирующем кислую сфингомиелиназу.
43. Способ по любому из пп.1, 3-16 и 30-33, в котором мутация представляет собой L302P, H421Y или R496L.
44. Способ по любому из пп.1, 3-16 и 30-33, в котором субъект-человек имеет мутацию в гене, кодирующем кислую сфингомиелиназу, и мутация представляет собой ΔR608.
45. ASM по любому из пп.2, 17-29 и 34-37, где дозы вводят внутривенно.
46. ASM по любому из пп.2, 17-29 и 34-37, где дозы вводят подкожно или внутримышечно.
47. ASM по любому из пп.2, 17-29 и 34-37, где недостаточностью кислой сфингомиелиназы является болезнь Ниманна-Пика (NPD) типа A.
48. ASM по любому из пп.2, 17-29 и 34-37, где недостаточностью кислой сфингомиелиназы является NPD типа B.
49. ASM по любому из пп.2, 17-29 и 34-37, где субъект-человек имеет миссенс-мутацию в гене, кодирующем кислую сфингомиелиназу.
50. ASM по любому из пп.2, 17-29 и 34-37, где мутация представляет собой L302P, H421Y или R496L.
51. ASM по любому из пп.2, 17-29 и 34-37, где субъект-человек имеет мутацию в гене, кодирующем кислую сфингомиелиназу, и мутация представляет собой ΔR608.