КОМПОЗИЦИИ АМОРФНОГО КАРБОНАТА КАЛЬЦИЯ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИИ, ПОДЪЯЗЫЧНОГО ИЛИ ТРАНСБУККАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ
AMORPHOUS CALCIUM CARBONATE COMPOSITIONS FOR INHALATION, SUBLINGUAL OR TRANSBUCKAL ADMINISTRATION

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001] В настоящем изобретении предложены композиции, содержащие аморфный карбонат кальция (АСС), стабилизированный по меньшей мере одним стабилизатором, подходящие для введения путем ингаляции, трансбуккального или подъязычного введения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Кальций считается одним из наиболее важных минералов в организме человека. Он требуется для поддержания минеральной плотности кости, необходим для экзоцитоза нейротрансмиттеров, принимает участие в сокращении клеток мускулатуры, заменяет натрий в качестве деполяризующего минерала в сердце и задействован во многих других физиологических функциях.
[0003] Кальций, используемый в добавках в настоящее время, который может быть получен из природных источников или синтетических осадков, может содержать органические и неорганические соли кальция. Карбонат кальция - неорганическая соль кальция - является основным соединением, используемым в коммерческих целях, на рынке питательных добавок. Карбонат кальция имеет шесть известных полиморфов, три из которых являются безводными кристаллическими (т.е. кальцит, арагонит и ватерит), два являются гидратированными (т.е. кристаллический моногидрокальцит и икаит), и один является гидратированным аморфным, а именно аморфный карбонат кальция (АСС). Наиболее термодинамически стабильной из этих фаз является кальцит, при этом АСС является наименее стабильным. АСС представляет собой форму, которая осаждается из сверхнасыщенного раствора; в отсутствие стабилизации каким-либо элементом или соединением АСС быстро и полностью кристаллизуется в один из пяти более стабильных полиморфов в течение нескольких секунд. Исследования растворимости позволяют предположить значительные различия между полиморфами карбоната кальция. Несмотря на то, что кристаллические фазы считаются малорастворимыми, аморфная форма является значительно более растворимой.
[0004] В природе АСС используется множеством организмов, главным образом, ракообразными и другими беспозвоночными, у которых развилась способность стабилизации АСС в участках временного отложения минералов. Указанным организмам требуется исключительно эффективный источник минералов для периодической мобилизации, всасывания и осаждения кальция. У некоторых ракообразных, таких как речные раки, большие количества АСС хранятся в специальных органах временного хранения, называемых гастролитами.
[0005] Описаны различные составы для перорального введения, содержащие аморфный карбонат кальция. Например, международная заявка на патент, опубликованная как WO 2005/115414, относится к применению органов-гастролитов, измельченных до мелкодисперсного порошка, в фармацевтических и нутрицевтических композициях кальция. Кроме того, было описано, что ежедневное пероральное употребление композиций, содержащих компоненты гастролита, приводит к значительному улучшению различных состояний, таких как нарушения кости, переломы кости и раковое заболевание (WO 2008/041236). Фармацевтические и нутрицевтические композиции, содержащие АСС и фосфорилированные пептиды или аминокислоты, для лечения различных нарушений и состояний описаны в WO 2009/053967. Пероральное введение, тем не менее, не всегда является целесообразным или достаточным. Существует необходимость в дополнительных способах введения АСС.
РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0006] В настоящем изобретении предложены композиции, содержащие аморфный карбонат кальция (АСС) в качестве активного агента, подходящие для введения путем ингаляции, контейнеры, содержащие отмеренные стандартные дозы указанных композиций, ингаляторы, содержащие указанные контейнеры, и их применение для лечения заболеваний и состояний, восприимчивых к АСС, включая раковое заболевание. Также предложены композиции, содержащие АСС, подходящие для трансбуккального и/или подъязычного введения и введения в десну. Композиции, предназначенные для ингаляции, и композиции, предназначенные для трансбуккального и/или подъязычного введения и/или введения в десну, можно вводить по отдельности или в комбинации друг с другом.
[0007] Согласно одному из аспектов в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая аморфный карбонат кальция (АСС) в качестве активного агента, стабилизированный по меньшей мере одним стабилизатором, где АСС имеет форму частиц, и композиция предназначена для режима введения, выбранного из группы, состоящей из ингаляции, трансбуккального, подъязычного введения и введения в десну.
[0008] Согласно некоторым вариантам реализации АСС представляет собой природный АСС. Согласно другому варианту реализации АСС представляет собой синтетический АСС, стабилизированный по меньшей мере одним стабилизатором. Согласно некоторым вариантам реализации стабилизатор выбран из группы, состоящей из полифосфата, бисфосфоната, фосфорилированной аминокислоты, лимонной кислоты и любой их комбинации.
[0009] Согласно некоторым вариантам реализации композиция является твердой. Согласно одному из вариантов реализации композиция имеет форму сухого порошка. Указанный сухой порошок согласно определенным вариантам реализации содержит менее 30 масс. % воды.
[0010] Согласно одному из вариантов реализации композиция получена в виде твердой дисперсии. Указанная дисперсия согласно другому варианту реализации дополнительно содержит агент-наполнитель.
[0011] Согласно другому варианту реализации композиция получена в виде суспензии АСС в жидком носителе. Согласно некоторым вариантам реализации жидкий носитель представляет собой воду, воду для инъекции или солевой раствор. Согласно дополнительным вариантам реализации АСС сохраняет стабильность в указанной суспензии в течение по меньшей мере 1 часа, 1 дня, 7 дней, 14 дней, 1 месяца или по меньшей мере 3 месяца.
[0012] Любые композиции согласно настоящему изобретению могут содержать по меньшей мере один дополнительный активный агент.
[0013] Композиция согласно настоящему изобретению в некоторых вариантах реализации предназначена для введения путем ингаляции. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере 90% частиц АСС, стабилизированного по меньшей мере одним стабилизатором, в указанной композиции имеют размер 20 мкм или менее. В других вариантах реализации по меньшей мере 90% частиц имеют размер 5 мкм или менее. Согласно некоторым вариантам реализации композиция, предназначенная для введения путем ингаляции, имеет форму сухого порошка, подходящего для ингаляции сухого порошка.
[0014] Согласно другому аспекту композиция согласно настоящему изобретению представляет собой фармацевтическую композицию.
[0015] Согласно дополнительному аспекту в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая композицию согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, для применения для лечения заболевания или состояния, восприимчивого к лечению карбонатом кальция, где указанная фармацевтическая композиция предназначена для режима введения, выбранного из группы, состоящей из ингаляции, трансбуккального введения, введения в десну и подъязычного введения. Согласно некоторым вариантам реализации заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из боли, гиперпролиферативных заболеваний, поражений кожи, неврологических расстройств, иммунологических нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний, легочных заболеваний, нарушений питания, нарушений репродуктивной системы, скелетно-мышечных нарушений, инфекционных заболеваний и заболеваний зубов.
[0016] В определенных вариантах реализации фармацевтическая композиция предназначена для лечения боли путем ингаляции. В определенных вариантах реализации фармацевтическую композицию применяют для лечения ракового заболевания или по меньшей мере одного его симптома путем ингаляции. В определенных вариантах реализации фармацевтическая композиция предназначена для применения для лечения сарком, карцином, лимфом и меланом. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант реализации изобретения. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция предназначена для применения для лечения карциномы. В некоторых вариантах реализации указанная карцинома представляет собой карциному легкого. В некоторых вариантах реализации указанная карцинома представляет собой карциному молочной железы. В дополнительных вариантах реализации указанная карцинома молочной железы имеет метастазы в других органах, включая, но не ограничиваясь ими, легкие. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция предназначена для применения в комбинации с вводимым перорально АСС.
[0017] Согласно некоторым вариантам реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению предназначена для введения путем ингаляции. Согласно некоторым вариантам реализации фармацевтическая композиция получена в виде суспензии.
[0018] Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен контейнер, содержащий по меньшей мере одну отмеренную дозу фармацевтической композиции, описанной выше, упакованную в упаковку, подходящую для применения в ингаляторе сухих порошков.
[0019] Согласно определенному аспекту в настоящем изобретении предложен ингалятор, содержащий контейнер согласно настоящему изобретению, подходящий для введения путем ингаляции по меньшей мере одной отмеренной дозы фармацевтической композиции из контейнера, содержащего по меньшей мере одну отмеренную дозу фармацевтической композиции, описанной выше, упакованную в упаковку, подходящую для применения в ингаляторе сухих порошков.
[0020] Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен способ лечения заболевания или состояния, восприимчивого к лечению карбонатом кальция, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту АСС, стабилизированного по меньшей мере одним стабилизатором, при помощи способа введения, выбранного из введения путем ингаляции, трансбуккального введения, подъязычного введения, введения в десну и любой их комбинации. Согласно некоторым вариантам реализации способ включает введение субъекту композиции или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. Согласно некоторым вариантам реализации заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из боли, гиперпролиферативных заболеваний, поражений кожи, неврологических расстройств, иммунологических нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний, легочных заболеваний, нарушений питания, нарушений репродуктивной системы, скелетно-мышечных нарушений, инфекционных заболеваний и проблем с зубами.
[0021] Согласно некоторым вариантам реализации способ включает введение путем ингаляции композиции, содержащей от 0,1 до 5% АСС, стабилизированного по меньшей мере одним стабилизатором, в дозе примерно 8 мл.
[0022] Согласно другому варианту реализации доза вводимого трансбуккально и/или подъязычно АСС составляет до 2000 мг/день.
[0023] Согласно дополнительному аспекту в настоящем изобретении предложено применение композиции согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для способа введения, выбранного из ингаляции, трансбуккального, подъязычного введения и введения в десну, для лечения заболевания или состояния, восприимчивого к лечению карбонатом кальция.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0024] Согласно одному из аспектов в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая аморфный карбонат кальция (АСС) в качестве активного агента, стабилизированный по меньшей мере одним стабилизатором, где АСС имеет форму частиц, и композиция предназначена для способа введения, выбранного из группы, состоящей из ингаляции, трансбуккального, подъязычного введения и введения в десну.
[0025] Термины «аморфный карбонат кальция» и «АСС», которые используют в настоящем описании взаимозаменяемо, относятся к аморфному и наименее стабильному полиморфу карбоната кальция.
[0026] Термин «активный агент» при использовании в настоящем описании относится к любому соединению или смеси соединений, которые обеспечивают физиологический результат, например, благоприятный или полезный результат, при приведении в контакт с живым организмом, например, с млекопитающим, таким как человек. Активные агенты отличаются от других компонентов доставляемых композиций, таких как носители, разбавители, смазывающие агенты, связывающие агенты, красители и т.д. В некоторых вариантах реализации активный агент представляет собой АСС. В некоторых вариантах реализации композиция или фармацевтическая композиция включает комбинацию АСС с дополнительным активным агентом. В определенных вариантах реализации указанный дополнительный активный агент представляет собой бисфосфонат. В некоторых вариантах реализации активный агент также может исполнять функцию другого компонента доставляемых композиций, такого как носители, разбавители, смазывающие агенты, связывающие агенты, красители и т.д.
[0027] Термин «частицы» при использовании в настоящем описании относится к дискретной микрочастице или наночастице АСС, стабилизированного стабилизатором, такого как определено выше в настоящем описании, а также к их агрегатам или агломератам. Согласно некоторым вариантам реализации частицы представляют собой первичные частицы стабилизированного АСС. Исходные наночастицы имеют размер в диапазоне от 5 до 500 нм или от 10 до 300 нм или от 20 до 100 нм. Во многих случаях наночастицы немедленно агломерируют и агрегируют с образованием значительно более крупных вторичных частиц. Указанные агрегаты и агломераты затем можно разрушать способами измельчения и растворения с образованием более мелких частиц. Согласно другим вариантам реализации частицы представляют собой агломераты или агрегаты первичных частиц, т.е. вторичные частицы.
[0028] Термин «размер частиц» при использовании в настоящем описании относится к измеренному характерному диаметру частицы, такой как агрегат, по меньшей мере в одном измерении.
[0029] Согласно одному из вариантов реализации способ введения выбран из группы, состоящей из ингаляции, трансбуккального, подъязычного введения и введения в десну.
[0030] Термины «предназначенный для ингаляции» и «состав для ингаляции», которые используют в настоящем описании взаимозаменяемо, относятся к любому составу, который может всасываться в организм при введении в дыхательные пути субъекта.
[0031] Согласно некоторым вариантам реализации АСС представляет собой природный АСС. Согласно другому варианту реализации АСС представляет собой синтетический АСС.
[0032] Термин «природный АСС» при использовании в настоящем описании относится к любому АСС, выделенному или полученному из природного источника. Неограничивающие примеры природных источников АСС включают гастролиты пресноводных ракообразных.
[0033] В определенных вариантах реализации АСС получен из природного источника АСС. В определенных вариантах реализации природный источник АСС включает органы-гастролиты или их фрагменты, измельченные до мелкодисперсного порошка по существу согласно описанию WO 2005/115414, содержание которой включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки. АСС необязательно содержит комбинацию природного и синтезированного АСС.
[0034] Термин «синтетический АСС» при использовании в настоящем описании в целом относится к любому АСС, полученному человеком ex vivo.
[0035] В определенных вариантах реализации АСС получают синтетическими методами. Согласно любому из приведенных выше вариантов реализации АСС стабилизируют по меньшей мере одним стабилизатором.
[0036] Термин «стабилизатор» при использовании в настоящем описании относится к любым веществам, которые способствуют сохранению карбоната кальция в аморфном состоянии при получении, введении в состав и/или хранении АСС. В определенных вариантах реализации стабилизатор может представлять собой отдельный агент. В других вариантах реализации включено применение нескольких стабилизаторов.
[0037] Стабилизаторы АСС
[0038] Стабилизатор может содержать молекулу, включающую одну или более функциональных групп, выбранных из гидроксила, карбоксила, сложного эфира, амина, фосфино, фосфоно, фосфата, сульфонила, сульфато или сульфиногрупп, но не ограничиваясь ими. Гидроксисодержащие соединения совместно с гидроксидом также необязательно содержат другие функциональные группы, такие как карбоксил и т.д., при этом гидроксил не должен быть этерифицированным.
[0039] Согласно некоторым вариантам реализации стабилизатор имеет низкую токсичность или не имеет токсичность в отношении клеток млекопитающих или организмов и в частности человека. Согласно некоторым вариантам реализации стабилизатор имеет степень чистоты для применения в пищевых, нутрицевтических или фармацевтических продуктах.
[0040] В определенных вариантах реализации агент, стабилизирующий АСС, независимо в каждом случае представляет собой органическую кислоту; фосфорилированное, фосфонированное, сульфатированное или сульфонированное органическое соединение; сложный эфир фосфорной или серной кислоты и гидроксикарбоновой кислоты; аминоорганическое соединение; органическое соединение, содержащее гидроксил; фосфорорганическое соединение или его соль; фосфорилированные аминокислоты и их производные, бисфосфонатное соединение; фосфаторганическое соединение; фосфонаторганическое соединение; неорганическую фосфорную кислоту, органическое соединение, содержащее несколько функциональных групп, таких как определено выше; неорганическое фосфатное и полифосфатное соединение; органическое соединение, имеющее полифосфатную цепь; органическое поверхностно-активное вещество; биологически незаменимый неорганический ион; или любую их комбинацию.
[0041] Согласно некоторым вариантам реализации полифосфат представляет собой физиологически совместимую водорастворимую полифосфатную соль, выбранную из группы, состоящей из полифосфата, содержащего катион натрия, калия и другой значимый катион. Неограничивающие примеры полифосфатов включают пирофосфат, трифосфат, гексаметафосфат и их комбинации. В одном из вариантов реализации полифосфат представляет собой органический или неорганический полифосфат.
[0042] Неограничивающие примеры подходящих бисфосфонатов включают этидроновую кислоту, золедроновую кислоту, медроновую кислоту и их комбинации.
[0043] Органические кислоты могут быть выбраны из аскорбиновой, лимонной, молочной или уксусной кислоты, щавелевой кислоты, малоновой кислоты, глютаконовой кислоты, янтарной кислоты, малеиновой кислоты, молочной кислоты, аконитовой кислоты и необязательно включают соединения, содержащие по меньшей мере две карбоксильные группы и имеющие молекулярную массу не более 250 г/моль, такие как лимонная кислота, винная кислота, яблочная кислота и т.д.
[0044] В другом варианте реализации сложный эфир фосфорной кислоты и гидроксикарбоновых кислот представляет собой фосфоенолпируват. В другом варианте реализации сложные эфиры фосфорной или серной кислоты и гидроксикарбоновых кислот содержат аминокислоты. Примерами указанных сложных эфиров являются фосфосерин, фосфотреонин, сульфосерин, сульфотреонин и фосфокреатин.
[0045] Гидроксилсодержащие соединения, объединенные с гидроксидом, могут содержать, например, моно-, ди- три-, олиго- и полисахариды, такие как сахароза, или другие полиолы, такие как глицерин. Гидроксилсодержащие соединения могут дополнительно содержать гидроксикислоты, такие как лимонная кислота, винная кислота, яблочная кислота и т.д., или гидроксисодержащие аминокислоты, такие как серии или треонин. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант реализации настоящего изобретения.
[0046] Некоторые конкретные неограниченные примеры указанных стабилизаторов АСС, одобренные для употребления с пищей, присутствующие в натуральных пищевых продуктах или у человека, включают фитиновую кислоту, лимонную кислоту, двухосновный пирофосфат натрия, натриевую соль аденозин-5'-монофосфата (АМФ), натриевую соль аденозин-5'-дифосфата (АДФ) и гидрат динатриевой соли аденозин-5'-трифосфата (АТФ), фосфосерин, фосфорилированные аминокислоты, поверхностно-активные вещества для пищевых продуктов, стеароиллактилат натрия и их комбинации.
[0047] Согласно некоторым вариантам реализации стабилизатор содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из сложных эфиров фосфорной или серной кислоты и гидроксилкарбоновых кислот, таких как фосфоенолпируват, фосфосерин, фосфотреонин, сульфосерин или сульфотреонин, и гидроксилсодержащих органических соединений, выбранных из моно-, ди-, три-, олиго- и полисахаридов, например, сахарозы, маннозы, глюкозы. Гидроксилсодержащее соединение может дополнительно содержать по меньшей мере один гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д. Фосфорилированные кислоты могут содержаться в олигопептидах и полипептидах. В других вариантах реализации изобретения стабилизатор представляет собой органическую кислоту, выбранную из монокарбоновой кислоты или поликарбоновой кислоты, например, дикарбоновой кислоты или трикарбоновой кислоты. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант реализации изобретения. Органическая кислота может быть такой, как определено выше.
[0048] В некоторых вариантах реализации изобретения стабилизатор АСС выбран из фосфорилированных аминокислот, полиолов и их комбинаций. В некоторых вариантах реализации стабильный АСС содержит фосфорилированное соединение в качестве стабилизатора, где фосфорилирование проведено по гидроксильной группе органического соединения. В некоторых вариантах реализации стабильный АСС содержит стабилизатор, выбранный из группы, состоящей из лимонной кислоты, фосфосерина, фосфотреонина и их комбинаций. Неограничивающие примеры стабилизаторов, содержащих фосфатные, фосфитные, фосфонатные группы, и их солей или сложных эфиров, включают фитиновую кислоту, диметилфосфат, триметилфосфат, пирофосфат натрия, тетраэтилпирофосфат, рибулозы дифосфат, этидроновую кислоту и другие медицинские бисфосфонаты, соль 3-фосфоглицериновой кислоты, глицеральдегида 3-фосфат, натриевую соль 1-деокси-D-ксилулоза-5-фосфата, диэтилентриамин-пентакис(метилфосфоновую кислоту), нитрило-три(метилфосфоновую кислоту), пентанатриевую соль 5-фосфо-D-рибоза-1-дифосфата, натриевую соль аденозин5'-дифосфата, гидрат динатриевой соли аденозин-5'-трифосфата, α-D-галактозамина 1-фосфат, тринатриевую соль 2-фосфо-L-аскорбиновой кислоты, пентагидрат дикалиевой соли α-D-галактозы 1-фосфата, α-D-галактозамина 1-фосфат, гидрат динатриевой соли О-фосфорилэтаноламина, пентанатриевую соль 2,3-дифосфо-D-глицериновой кислоты, гидрат мононатриевой соли фосфо(енол)виноградной кислоты, D-глицеральдегида 3-фосфат, литиевую соль sn-глицерина 3-фосфата, динатриевую соль D-(-)-3-фосфоглицериновой кислоты, натриевую соль D-глюкозы 6-фосфата, фосфатидиновую кислоту, ибандронат натрия, фосфоноуксусную кислоту, DL-2-амино-3-фосфонопропановую кислоту или их комбинации. Биологически важные неорганические ионы могут включать помимо прочих Na, K, Mg, Zn, Fe, Р, S, N; Р и S в виде оксидов; или N в составе аммония или нитрогрупп.
[0049] Необязательно АСС стабилизирован комбинацией фосфосерина и лимонной кислоты.
[0050] Стабилизированный АСС может быть стабилизирован более чем одним стабилизатором, например, двумя стабилизаторами. В некоторых вариантах реализации первый стабилизатор и второй стабилизатор являются схожими. В других вариантах реализации первый стабилизатор и второй стабилизатор представляют собой различные стабилизаторы. Каждый из первого и второго стабилизатора независимо могут быть такими, как определено выше в настоящем описании. Стабильный АСС может содержать более двух стабилизаторов, где стабилизаторы могут быть одинаковыми или различными. Стабильный АСС может содержать более двух стабилизаторов, где один или более стабилизаторов добавляют к АСС во время получения и осаждения АСС.
[0051] Согласно некоторым вариантам реализации АСС представляет собой синтетический АСС и стабилизирован по меньшей мере одним стабилизатором, таким как определено выше в настоящем описании.
[0052] Согласно некоторым вариантам реализации по меньшей мере один стабилизатор выбран из группы, состоящей из полифосфата, бисфосфоната, фосфорилированной аминокислоты, лимонной кислоты и любой их комбинации. В некоторых вариантах реализации добавляют более одного стабилизатора, например, 2, 3 или 4 стабилизатора.
4
[0053] Согласно некоторым вариантам реализации стабилизатор представляет собой полифосфат или его фармацевтически приемлемые соли. Неограничивающие примеры термина «полифосфат», используемого в настоящем описании, относятся к полимерным сложным эфирам PO. Согласно некоторым вариантам реализации полифосфат представляет собой физиологически совместимую водорастворимую полифосфатную соль, выбранную из группы, состоящей из полифосфата натрия и калия. В некоторых вариантах реализации полифосфат представляет собой неорганический полифосфат или его фармацевтически приемлемые соли. Неограничивающими примерами указанных солей являются соли Na, K, Mg, Mn и Zn. Согласно некоторым вариантам реализации неорганический фосфат содержит от 2 до 10 фосфатных групп, например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 фосфатных групп. Согласно некоторым вариантам реализации полифосфат выбран из пирофосфата, трифосфата и гексаметафосфата. Согласно одному из вариантов реализации стабилизатор представляет собой пирофосфат или его фармацевтически приемлемые соли, такие как пирофосфат натрия. Согласно другому варианту реализации стабилизатор представляет собой трифосфат или его фармацевтически приемлемые соли, такие как трифосфат натрия. Термин «трифосфат» и «триполифосфат» используют в настоящем описании взаимозаменяемо. Согласно дополнительному варианту реализации стабилизатор представляет собой гексаметафосфат или его фармацевтически приемлемую соль, такую как гексаметафосфат натрия.
[0054] Согласно некоторым вариантам реализации стабилизатор представляет собой бисфосфонат или его фармацевтически приемлемые соли. Неограничивающими примерами солей являются соли Na, K, Mg, Mn и Zn.
2
3
3
[0055] Термин «бисфосфонат» при использовании в настоящем описании относится к органическим соединениям, содержащим две фосфонатные (РО(ОН)) группы. Термин дополнительно относится к соединениям, содержащим остов РО-органический фрагмент-РО. Наиболее типичной является группа бисфосфонатов, которые используют в качестве фармацевтических средств для лечения остеопороза. Согласно некоторым вариантам реализации бисфосфонат выбран из группы, состоящей из этидроновой кислоты, золедроновой кислоты, медроновой кислоты, алендроновой кислоты и их фармацевтически приемлемых солей. Согласно некоторым вариантам реализации стабилизатор представляет собой этидроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации стабилизатор представляет собой золедроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль. Согласно дополнительному варианту реализации стабилизатор представляет собой медроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль. Согласно определенным вариантам реализации стабилизатор представляет собой адендроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
[0056] Согласно определенным вариантам реализации стабилизатор представляет собой фосфорилированную аминокислоту. Согласно одному из вариантов реализации фосфорилированная аминокислота представляет собой фосфосерин. Согласно другому варианту реализации фосфорилированная аминокислота представляет собой фосфотреонин.
[0057] Согласно некоторым вариантам реализации стабилизатор представляет собой органическую кислоту. Согласно определенным вариантам реализации органическая кислота выбрана из аскорбиновой кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, малоновой кислоты, глютаконовой кислоты, янтарной кислоты, малеиновой кислоты, молочной кислоты, аконитовой кислоты и необязательно включает соединения, содержащие по меньшей мере две карбоксильные группы и имеющие молекулярную массу не более 250 г/моль, такие как лимонная кислота, винная кислота, яблочная кислота и т.д. Согласно одному конкретному варианту реализации стабилизатор представляет собой лимонную кислоту.
[0058] Согласно некоторым вариантам реализации композиция АСС содержит комбинацию стабилизаторов, описанных выше.
[0059] Согласно некоторым вариантам реализации стабилизатор представляет собой полифосфат или бисфосфонат, такой как определено выше в настоящем описании, и мольное отношение атомов Р в стабилизаторе к атомам Са в АСС (мольное отношение Р:Са) составляет от примерно 1:90 до 1:1. В одном из вариантов реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:40 до примерно 1:1. В дополнительном варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:35 до примерно 1:2. В определенных вариантах реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:30 до примерно 1:3. В определенных вариантах реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:28 до примерно 1:3. В другом варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:25 до примерно 1:4. В дополнительном варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:20 до примерно 1:5. В другом варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:20 до примерно 1:6. В конкретном варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1.15 до примерно 1:5. В другом конкретном варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:25 до примерно 1:5. Согласно некоторым вариантам реализации указанный полифосфат представляет собой пирофосфат, трифосфат, гексаметафосфат или их фармацевтически приемлемые соли. Согласно другим вариантам реализации бисфосфонат представляет собой алендроновую кислоту, этидроновую кислоту, золедроновую кислоту или медроновую кислоту, и мольное отношение Р:Са такое, как определено выше в настоящем описании.
[0060] Согласно некоторым вариантам реализации содержание кальция (содержание Са) в указанных композициях, содержащих полифосфат или бисфосфонат в качестве стабилизатора, составляет от примерно 1 масс. % до примерно 39 масс. %, от примерно 5 масс. % до примерно 39 масс. %, от примерно 10% до примерно 39 масс. %, от примерно 15% до примерно 39 масс. %, от примерно 20 масс. % до примерно 38 масс. %, от примерно 25 масс. % до примерно 38 масс. % или от примерно 30% до примерно 38 масс. %. Термины «содержание Са» и «содержание кальция», которые используют в настоящем описании взаимозаменяемо, относятся к содержанию кальция, входящего в состав АСС, в конечной композиции.
[0061] В определенных вариантах реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:40 до примерно 1:1, и содержание Са составляет от примерно 20 масс. % до примерно 39 масс. %. В некоторых вариантах реализации мольное отношение составляет от 1:28 до примерно 1:3, и содержание Са составляет от примерно 30 масс. % до примерно 38 масс. %. В другом варианте реализации мольное отношение составляет от 1:25 до примерно 1:5, и содержание Са составляет от примерно 30 масс. % до примерно 36 масс. %.
[0062] Согласно некоторым вариантам реализации АСС представляет собой природный АСС.
[0063] Согласно любому из приведенных выше вариантов реализации композиция является твердой. Согласно другому варианту реализации указанная композиция имеет форму сухого порошка.
[0064] Согласно одному из вариантов реализации композиция согласно настоящему изобретению имеет форму сухого порошка, предназначенного для введения путем ингаляции, трансбуккального, подъязычного введения или введения в десну, и содержит стабилизатор, выбранный из группы, состоящей из полифосфата, такого как пирофосфат, трифосфат и гексаметафосфат; бисфосфоната, такого как алендроновая кислота, этидроновая кислота, золедроновая кислота и медроновая кислота; фосфосерина; фосфотреонина; лимонной кислоты; и любой их комбинации. В одном из вариантов реализации композиция содержит полифосфат или бисфосфонат, такой как определено в настоящем описании, в качестве стабилизатора и имеет мольное отношение Р:Са от примерно 1:40 до примерно 1:1. В дополнительном варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:35 до примерно 1:2. В определенных вариантах реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:30 до примерно 1:3. В другом варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:25 до примерно 1:4. в другом конкретном варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:25 до примерно 1:5. В дополнительных вариантах реализации содержание Са в указанных композициях составляет от примерно 20 масс. % до 39 масс. %, от примерно 30% до примерно 38%, от примерно 32 масс. % до примерно 38 масс. % или от примерно 30 масс. % до примерно 36 масс. %. В определенных вариантах реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:40 до примерно 1:1, и содержание Са составляет от примерно 20 масс. % до примерно 38 масс. %. В некоторых вариантах реализации мольное отношение составляет от примерно 1:28 до примерно 1:3, и содержание Са составляет от примерно 30 масс. % до примерно 38 масс. %.
[0065] Согласно одному из вариантов реализации композиция согласно настоящему изобретению имеет форму сухого порошка, и АСС представляет собой природный АСС.
[0066] Согласно некоторым вариантам реализации содержание воды в сухом порошке не превышает 30%. Таким образом, в некоторых вариантах реализации содержание воды в сухом порошке составляет менее 20% (масс./масс.), менее 15% (масс./масс.) или менее 10% (масс./масс.). В некоторых вариантах реализации сухая порошковая композиция содержит менее 5% воды. В других вариантах реализации сухая порошковая композиция содержит от примерно 5 масс. % до примерно 30 масс. % или от примерно 5% до примерно 25 масс. % воды. Согласно другому варианту реализации композиция содержит от примерно 10 масс. % до примерно 20 масс. % воды. Согласно дополнительным вариантам реализации композиция содержит от примерно 10 масс. % до примерно 25 масс. % воды. В определенных вариантах реализации композиция, описанная выше, представляет собой сухой порошок, содержащий от 1 до 99% АСС по массе.
[0067] Согласно любому из приведенных выше вариантов реализации композиция является стабильной.
[0068] Термин «стабильный» используют в настоящем описании для указания на то, что карбонат кальция сохраняет аморфное состояние в течение периода времени, например, в течение по меньшей мере 7 дней сохраняет твердую форму, содержащую примерно 30% кристаллического карбоната кальция или менее. В некоторых вариантах реализации АСС не кристаллизуется вообще. Согласно другим вариантам реализации некоторая часть АСС превращается в кристаллический карбонат кальция. В некоторых вариантах реализации не более 30% АСС превращаются в кристаллическую форму, и, таким образом, композиция содержит менее 30% кристаллического карбоната кальция (ССС) от общего количества карбоната кальция. В определенных вариантах реализации композиция содержит менее 25%, менее 20%, менее 15%, менее 10% или менее 5% ССС от общего количества карбоната кальция. Согласно некоторым вариантам реализации композиция сохраняет стабильность в течение по меньшей мере 1 месяца. Согласно другим вариантам реализации композиция сохраняет стабильность в течение по меньшей мере 3 месяцев. Согласно дополнительному варианту реализации композиция сохраняет стабильность в течение 6 месяцев. Согласно определенному варианту реализации композиция сохраняет стабильность в течение по меньшей мере 1 года. Согласно конкретному варианту реализации композиция сохраняет стабильность в течение по меньшей мере 2 лет.
[0069] Согласно некоторым вариантам реализации композиция согласно любому из приведенных выше вариантов реализации имеет форму твердой дисперсии или суспензии.
[0070] Термин «твердая дисперсия» при использовании в настоящем описании относится к твердой композиции согласно настоящему изобретению в инертном носителе или матрице, имеющем(-ей) твердое состояние, и включает системы смесей твердых веществ.
[0071] Термин «суспензия» при использовании в настоящем описании относится к композиции твердых частиц, распределенных в жидком носителе.
[0072] Термины «жидкий носитель» и «водный носитель», которые используют в настоящем описании взаимозаменяемо, относятся к водному наполнителю, в котором суспендирован активный агент, например, АСС, который необходимо вводить. Неограничивающие примеры водных носителей включают воду и растворы на водной основе (например, солевой раствор).
[0073] В одном из вариантов реализации композиция имеет форму твердой дисперсии. Указанная композиция содержит твердую композицию согласно настоящему изобретению, например, композицию в виде порошка, и дополнительно содержит агент-наполнитель.
[0074] Термин «агент-наполнитель» при использовании в настоящем описании относится к одному или более ингредиентам, которые можно объединять с одним или более активными агентами, описанными в настоящей заявке (т.е. с АСС) для упрощения обработки, измерения количества и/или введения активного агента. Необязательно агент-наполнитель имеет частицы, имеющие схожие размерные и массовые характеристики с активным агентом или композицией АСС. В одном из вариантов реализации агент-наполнитель представляет собой инертный ингалируемый агент.
[0075] Согласно некоторым вариантам реализации твердая дисперсия содержит от примерно 1 масс. % до примерно 99 масс. % АСС, стабилизированного по меньшей мере одним стабилизатором, таким как определено выше в настоящем описании. Согласно другим вариантам реализации твердая дисперсия содержит от примерно 5 масс. % до примерно 95 масс. % АСС. Согласно другим вариантам реализации твердая дисперсия содержит от примерно 10 масс. % до примерно 90 масс. % АСС. Согласно другим вариантам реализации твердая дисперсия содержит от примерно 15 масс. % до примерно 85 масс. % АСС. Согласно другим вариантам реализации твердая дисперсия содержит от примерно 20 масс. % до примерно 80 масс. % АСС. Согласно другим вариантам реализации твердая дисперсия содержит от примерно 25 масс. % до примерно 75 масс. % АСС. Согласно другим вариантам реализации твердая дисперсия содержит от примерно 30 масс. % до примерно 70 масс. % АСС. Согласно другим вариантам реализации твердая дисперсия содержит от примерно 35 масс. % до примерно 65 масс. % АСС. Согласно другим вариантам реализации твердая дисперсия содержит от примерно 40 масс. % до примерно 60 масс. % АСС. Согласно другим вариантам реализации твердая дисперсия содержит от примерно 45 масс. % до примерно 55 масс. % АСС.
[0076] Согласно одному из вариантов реализации композиция имеет форму суспензии АСС в жидком носителе.
[0077] Согласно некоторым вариантам реализации жидкий носитель содержит по меньшей мере 80 масс. % воды. В определенных вариантах реализации жидкий носитель содержит по меньшей мере 85% воды по массе. В определенных вариантах реализации жидкий носитель содержит по меньшей мере 90% воды по массе. В определенных вариантах реализации жидкий носитель содержит по меньшей мере 95% воды по массе или даже до 99,9% воды по массе. Необязательно жидкий носитель представляет собой физиологический солевой раствор или любую другую приемлемую фармацевтическую композицию для ингаляции.
[0078] Согласно одному из вариантов реализации АСС в составе композиции в виде суспензии сохраняет стабильность в течение по меньшей мере 1 часа. Согласно другим вариантам реализации АСС в составе композиции в виде суспензии сохраняет стабильность в течение по меньшей мере 1, 7, 14 дней, 1, 3 или 6 месяцев. Согласно одному из вариантов реализации АСС в составе композиции в виде суспензии сохраняет стабильность в течение по меньшей мере 1 дня. Согласно другому варианту реализации композиция сохраняет стабильность в течение по меньшей мере 2 или 3 дней. Согласно дополнительному варианту реализации АСС в составе композиции в виде суспензии сохраняет стабильность в течение по меньшей мере 7 дней. Согласно определенным вариантам реализации АСС в составе композиции в виде суспензии сохраняет стабильность в течение по меньшей мере 14 дней. Согласно другому варианту реализации АСС в составе композиции в виде суспензии сохраняет стабильность в течение по меньшей мере 1 месяца. Согласно некоторым вариантам реализации АСС в составе композиции в виде суспензии сохраняет стабильность в течение по меньшей мере 3 месяцев.
[0079] Согласно некоторым вариантам реализации композиция в виде суспензии, такой как определено выше в настоящем описании, содержит от примерно 0,01 масс. % до примерно 40 масс. % АСС, стабилизированного по меньшей мере одним стабилизатором. В дополнительных вариантах реализации композиция в виде суспензии содержит от примерно 0,1 масс. % до примерно 30 масс. % АСС. Согласно другому варианту реализации композиция в виде суспензии содержит от примерно 1 масс. % до примерно 15 масс. %, от примерно 2 масс. % до примерно 10 масс. % или от примерно 1 масс. % до примерно 5 масс. % АСС. В определенных вариантах реализации суспензия содержит примерно 1% АСС. Согласно некоторым другим вариантам реализации композиция в виде суспензии содержит пот меньшей мере 0,1 масс. %, по меньшей мере 1 масс. %, по меньшей мере 5 масс. % или по меньшей мере 10 масс. % АСС.
[0080] Согласно любому из приведенных выше вариантов реализации композиция может содержать по меньшей мере один дополнительный активный агент.
[0081] Согласно любому из приведенных выше вариантов реализации композиция предназначена для введения путем ингаляции.
[0082] Примерами указанных составов являются твердые формы, суспензия, твердая дисперсия, сухой порошок или распыляемая суспензия.
[0083] Согласно некоторым вариантам реализации композиция предназначена для введения путем ингаляции, и АСС представляет собой природный АСС.
[0084] Согласно некоторым вариантам реализации композиция предназначена для введения путем ингаляции, и АСС представляет собой синтетический АСС.
[0085] Таким образом, согласно одному из вариантов реализации композиция согласно настоящему изобретению, содержащая АСС, стабилизированный по меньшей мере один стабилизатор, выбранный из группы, состоящей из полифосфата, такого как пирофосфат, трифосфат и гексаметафосфат; бисфосфоната, такого как алендроновая кислота, этидроновая кислота, золедроновая кислота и медроновая кислота; фосфосерина; фосфотреонина; органической кислоты, содержащей несколько функциональных групп, такой как лимонная кислота; и любой из комбинации, предназначена для введения путем ингаляции. Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция, предназначенная для введения путем ингаляции, содержит в качестве стабилизатора полифосфат. В одном из вариантов реализации полифосфат представляет собой неорганический полифосфат, такой как пирофосфат, трифосфат или гексаметафосфат. Согласно некоторым вариантам реализации АСС стабилизирован любой комбинацией указанных стабилизаторов.
[0086] Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция, предназначенная для введения путем ингаляции, содержит в качестве стабилизатора бисфосфонат. В других вариантах реализации бисфосфонат выбран из алендроновой кислоты, этидроновой кислоты, золедроновой кислоты и медроновой кислоты.
[0087] В одном из вариантов реализации композиция, предназначенная для введения путем ингаляции, содержит полифосфат или бисфосфонат, такой как определено выше, в качестве стабилизатора, и мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:40 до примерно 1:1. В дополнительном варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:35 до примерно 1:2. В определенных вариантах реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:30 до примерно 1:3. В другом варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:28 до примерно 1:4. В другом конкретном варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:25 до примерно 1:5.
[0088] В дополнительных вариантах реализации содержание Са в композиции, предназначенной для введения путем ингаляции, составляет от примерно 20 масс. % до 39 масс. %, от примерно 30% до примерно 38%, от примерно 32 масс. % до примерно 38 масс. % или от примерно 30 масс. % до примерно 36 масс. %. В определенных вариантах реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:40 до примерно 1:1, и содержание Са составляет от примерно 20 масс. % до примерно 38 масс. %. В некоторых вариантах реализации мольное отношение составляет от 1:28 до примерно 1:3, и содержание Са составляет от примерно 30 масс. % до примерно 38 масс. %. В другом варианте реализации мольное отношение составляет от 1:25 до примерно 1:5, и содержание Са составляет от примерно 30 масс. % до примерно 36 масс. %.
[0089] Согласно некоторым вариантам реализации, композиция, предназначенная для введения путем ингаляции, содержит АСС, стабилизированный фосфорилированной аминокислотой. Согласно дополнительному варианту реализации стабилизатор представляет собой фосфосерин. Согласно дополнительному варианту реализации стабилизатор представляет собой фосфотреонин.
[0090] Согласно другому варианту реализации, композиция, предназначенная для введения путем ингаляции, содержит АСС, стабилизированный органической кислотой, содержащей несколько связывающих функциональных групп. Согласно одному из вариантов реализации композиция содержит АСС, стабилизированный лимонной кислотой.
[0091] Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция, предназначенная для введения путем ингаляции, является твердой, что определено выше в настоящем описании. В конкретном варианте реализации композиция имеет форму сухого порошка. Согласно некоторым вариантам реализации содержание воды в сухом порошке не превышает 30%. В некоторых вариантах реализации содержание воды в сухом порошке составляет менее 20% (масс./масс.), менее 15% (масс./масс.) или менее 10% (масс./масс.). В некоторых вариантах реализации сухая порошковая композиция содержит от примерно 5 масс. % до примерно 30 масс. % или от примерно 5% до примерно 25 масс. % воды. Согласно другому варианту реализации композиция содержит от примерно 10 масс. % до примерно 20 масс. % воды. Согласно дополнительным вариантам реализации композиция содержит от примерно 10 масс. % до примерно 25 масс. % воды.
[0092] Согласно некоторым вариантам реализации композиция и в частности твердая композиция, предназначенная для введения путем ингаляции, сохраняет стабильность в течение по меньшей мере 1 месяца. Согласно другим вариантам реализации композиция сохраняет стабильность в течение по меньшей мере 3 месяцев. Согласно дополнительному варианту реализации композиция сохраняет стабильность в течение 6 месяцев. Согласно определенному варианту реализации композиция сохраняет стабильность в течение по меньшей мере 1 года. Согласно конкретному варианту реализации композиция сохраняет стабильность в течение по меньшей мере 2 лет.
[0093] Согласно некоторым вариантам реализации композиция, предназначенная для введения путем ингаляции, содержит менее 30% кристаллического карбоната кальция (ССС) от общего количества карбоната кальция. В определенных вариантах реализации композиция содержит менее 25%, менее 20%, менее 15%, менее 10% или менее 5% ССС от общего количества карбоната кальция.
[0094] Согласно некоторым вариантам реализации композиция, предназначенная для введения путем ингаляции, имеет форму твердой дисперсии или суспензии, такой как определено выше в настоящем описании. В одном из вариантов реализации композиция имеет форму твердой дисперсии. Указанная композиция содержит твердую композицию согласно настоящему изобретению, например, композицию в виде порошка, и дополнительно содержит агент-наполнитель.
[0095] В другом варианте реализации композиция, предназначенная для введения путем ингаляции, имеет форму суспензии твердой композиции согласно настоящему изобретению в жидком носителе, таком как определено выше в настоящем описании. Согласно некоторым вариантам реализации АСС в составе композиции в виде суспензии сохраняет стабильность в течение по меньшей мере 1 часа, по меньшей мере 1, 7, 14 дней, 1, 3 или 6 месяцев.
[0096] Согласно некоторым вариантам реализации композиция для введения путем ингаляции содержит по меньшей мере один дополнительный активный агент.
[0097] Как определено выше в настоящем описании, АСС, стабилизированный по меньшей мере одним стабилизатором в композиции, предназначенной для введения путем ингаляции, имеет форму частиц. Согласно некоторым вариантам реализации частицы представляют собой первичные частицы.
[0098] В определенных вариантах реализации по меньшей мере 70% частиц в композиции имеют размер 20 мкм или менее. В определенных вариантах реализации по меньшей мере 80% частиц имеют размер 20 мкм или менее. В определенных вариантах реализации по меньшей мере 90% частиц имеют размер 20 мкм или менее. В определенных вариантах реализации по меньшей мере 95% частиц имеют размер 20 мкм или менее.
[0099] В определенных вариантах реализации по меньшей мере 70% частиц имеют размер 15 мкм или менее. В определенных вариантах реализации по меньшей мере 80% частиц имеют размер 15 мкм или менее. В определенных вариантах реализации по меньшей мере 90% частиц имеют размер 15 мкм или менее. В определенных вариантах реализации по меньшей мере 95% частиц имеют размер 15 мкм или менее.
[0100] В определенных вариантах реализации по меньшей мере 70% частиц имеют размер 10 мкм или менее. В определенных вариантах реализации по меньшей мере 80% частиц имеют размер 10 мкм или менее. В определенных вариантах реализации по меньшей мере 90% частиц имеют размер 10 мкм или менее. В определенных вариантах реализации по меньшей мере 95% частиц имеют размер 10 мкм или менее.
[0101] В определенных вариантах реализации по меньшей мере 70% частиц имеют размер 5 мкм или менее. В определенных вариантах реализации по меньшей мере 80% частиц имеют размер 5 мкм или менее. В определенных вариантах реализации по меньшей мере 90% частиц имеют размер 5 мкм или менее. В определенных вариантах реализации по меньшей мере 95% частиц имеют размер 5 мкм или менее.
[0102] В определенных вариантах реализации по меньшей мере 80% частиц имеют размер 10-20 мкм или менее. В определенных вариантах реализации по меньшей мере 90% частиц имеют размер 10-20 мкм или менее. В определенных вариантах реализации по меньшей мере 80% частиц имеют размер 5-10 мкм или менее. В определенных вариантах реализации по меньшей мере 90% частиц имеют размер 5-10 мкм или менее.
[0103] Согласно некоторым вариантам реализации композиция, предназначенная для введения путем ингаляции, имеет форму сухого порошка, подходящего для ингаляции сухого порошка.
[0104] АСС для ингаляции сухого порошка представляет сухой порошок, содержащий АСС, по меньшей мере 90% частиц которого имеют размер менее 10 мкм или даже менее 5 мкм.
[0105] АСС для ингаляции сухого порошка можно получать путем сушки отвердевшего вещества, полученного согласно приведенному ниже описанию, и измельчения до достижения целевого размера частиц. Также можно применять другие известные способы получения составов АСС. Необязательно АСС получают путем сушки и измельчения природного АСС (например, гастролитов ракообразных).
[0106] Согласно основным принципам настоящего изобретения порошок содержит 1-99 масс. % АСС. В некоторых вариантах реализации порошок обеспечен в виде совокупности упакованных по отдельности однократных доз (например, 100-500 мг АСС на дозу или 200-300 мг АСС/доза), изолированных от внешней влаги. Например, дозы могут быть обеспечены в виде капсул, которые необходимо открывать (например, разрезать или разламывать) для извлечения порошка для применения. Необязательно порошок содержит агент-наполнитель (например, лактозу), и его хранят в закрытом контейнере. Необязательно порошок содержит добавки для предотвращения образования агломератов. Необязательно порошок содержит смазывающий агент для облегчения доставки порошка во время ингаляции. Необязательно все компоненты порошка доступны для ингаляции, и по меньшей мере 90% частиц имеют размер менее 20 мкм или даже менее 10 мкм.
[0107] Согласно некоторым вариантам реализации композиция в виде суспензии, такой как определено выше в настоящем описании, предназначена для ингаляции. Указанная композиция представляет собой суспензию на водной основе, содержащую частицы АСС, стабилизированного по меньшей мере одним стабилизатором, где по меньшей мере 90% частиц имеют размер менее 10 мкм или даже менее 5 мкм. Необязательно суспензия имеет отношение АСС/вода (масс./масс.) от 0,01% до 20%.
[0108] АСС для ингаляции суспензии можно получать путем суспендирования одного или более вышеуказанных порошков АСС в объеме воды, воды для инъекции или солевого раствора.
[0109] Необязательно частицы АСС можно собирать в любой момент времени после образования АСС, но перед сушкой, и суспендировать без сушки. В указанном случае проводят измельчение суспензии или отвердевшего АСС.
[0110] Необязательно АСС обеспечен в сухой форме, и его суспендируют в воде перед применением.
[0111] Согласно любому из приведенных выше вариантов реализации композиция дополнительно содержит один или более вторичных стабилизаторов помимо стабилизатора, такого как определено выше. Указанные дополнительные стабилизаторы могут представлять собой известные органические соединения, применяемые в качестве стабилизаторов АСС, например, органические соединения, содержащие карбоксильные, амино-, фосфатные, фосфонатные и другие функциональные группы, которые имеют тенденцию к образованию связей, хелатов или комплексов с ионами Са, такие как лимонная кислота, лактат, фосфосерин, глюконат и т.д. Согласно некоторым вариантам реализации вторичный стабилизатор является таким же, что и первый стабилизатор.
[0112] Согласно определенным вариантам реализации композиция согласно настоящему изобретению, содержащая АСС, стабилизированный по меньшей мере одним стабилизатором, выбранным из группы, состоящей из полифосфата, такого как пирофосфат, трифосфат и гексаметафосфат; бисфосфоната, такого как алендроновая кислота, этидроновая кислота, золедроновая кислота и медроновая кислота; фосфосерина; фосфотреонина; лимонной кислоты; и любой их комбинации, где указанный АСС имеет форму частиц, по меньшей мере 90% которых имеют размер 10 мкм или менее, предназначена для введения путем ингаляции. Согласно некоторым вариантам реализации частицы имеют размер 5 мкм или менее. Согласно некоторым вариантам реализации содержание воды в сухом порошке не превышает 30%. В некоторых вариантах реализации содержание воды в сухом порошке составляет менее 20% (масс./масс.), менее 15% (масс./масс.) или менее 10% (масс./масс.). В некоторых вариантах реализации сухая порошковая композиция содержит от примерно 5 масс. % до примерно 30 масс. % или от примерно 5% до примерно 25 масс. % воды. Согласно другому варианту реализации композиция содержит от примерно 10 масс. % до примерно 20 масс. % воды. Согласно дополнительным вариантам реализации композиция содержит от примерно 10 масс. % до примерно 25 масс. % воды. Согласно одному из вариантов реализации указанная композиция имеет форму суспензии в водном носителе, предназначенной для введения путем ингаляции, или форму твердой дисперсии, содержащей агент-наполнитель. Согласно одному из вариантов реализации указанная композиция имеет форму суспензию в водном носителе, предназначенную для введения путем ингаляции, или форму твердой дисперсии, содержащей агент-наполнитель.
[0113] Согласно определенным вариантам реализации композиция согласно настоящему изобретению представляет собой твердую композицию в виде сухого порошка, содержащего АСС, стабилизированный пирофосфатом, трифосфатом или гексаметафосфатом, где указанный АСС имеет форму частиц, по меньшей мере 90% которых имеют размер 10 мкм или менее, и композиция предназначена для введения путем ингаляции и имеет мольное отношение Р:Са от примерно 1:25 до примерно 1:3. Согласно некоторым вариантам реализации частицы имеют размер 5 мкм или менее. В другом варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:25 до примерно 1:4. В дополнительном варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:20 до примерно 1:5. В другом конкретном варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:25 до примерно 1:5. В дополнительных вариантах реализации содержание Са в указанных композициях составляет от примерно 20 масс. % до 38 масс. % или от примерно 30 масс. % до примерно 38 масс. %. В определенных вариантах реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:25 до примерно 1:3, и содержание Са составляет от примерно 30 масс. % до примерно 38 масс. %. В некоторых вариантах реализации мольное отношение составляет от 1:28 до примерно 1:3, и содержание Са составляет от примерно 30 масс. % до примерно 38 масс. %. В некоторых вариантах реализации содержание воды в сухом порошке составляет менее 20% (масс./масс.), менее 15% (масс./масс.) или менее 10% (масс./масс.). В некоторых вариантах реализации сухая порошковая композиция содержит от примерно 5 масс. % до примерно 30 масс. % или от примерно 5% до примерно 25 масс. % воды. Согласно другому варианту реализации композиция содержит от примерно 10 масс. % до примерно 20 масс. % воды. Согласно дополнительным вариантам реализации композиция содержит от примерно 10 масс. % до примерно 20 масс. % воды. Согласно одному из вариантов реализации указанная композиция имеет форму суспензии в водном носителе, предназначенной для введения путем ингаляции, или форму твердой дисперсии, содержащей агент-наполнитель.
[0114] Согласно определенным вариантам реализации композиция согласно настоящему изобретению представляет собой твердую композицию в виде сухого порошка, содержащего АСС, стабилизированный фосфосерином; где указанный АСС имеет форму частиц, по меньшей мере 90% которых имеют размер 10 мкм или менее, и композиция предназначена для введения путем ингаляции. Согласно некоторым вариантам реализации частицы имеют размер 5 мкм или менее. В некоторых вариантах реализации содержание воды в сухом порошке составляет менее 20% (масс./масс.), менее 15% (масс./масс.) или менее 10% (масс./масс.). В некоторых вариантах реализации сухая порошковая композиция содержит от примерно 5 масс. % до примерно 30 масс. % или от примерно 5% до примерно 25 масс. % воды. Согласно другому варианту реализации композиция содержит от примерно 10 масс. % до примерно 20 масс. % воды. Согласно дополнительным вариантам реализации композиция содержит от примерно 10 масс. % до примерно 20 масс. % воды. Согласно одному из вариантов реализации указанная композиция имеет форму суспензии в водном носителе, предназначенной для введения путем ингаляции, или форму твердой дисперсии, содержащей агент-наполнитель.
[0115] Согласно определенным вариантам реализации композиция согласно настоящему изобретению представляет собой твердую композицию в виде сухого порошка, содержащего АСС, стабилизированный этидроновой кислотой, золедроновой кислотой или медроновой кислотой; где указанный АСС имеет форму частиц, по меньшей мере 90% которых имеют размер 10 мкм или менее, и композиция предназначена для введения путем ингаляции и имеет мольное отношение Р:Са от примерно 1:25 до примерно 1:3. Согласно некоторым вариантам реализации частицы имеют размер 5 мкм или менее. В другом варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:25 до примерно 1:4. В дополнительном варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:20 до примерно 1:5. В другом конкретном варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:25 до примерно 1:5. В дополнительных вариантах реализации содержание Са в указанных композициях составляет от примерно 20 масс. % до 39 масс. % или от примерно 30 масс. % до примерно 38 масс. %. В определенных вариантах реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:30 до примерно 1:3, и содержание Са составляет от примерно 30 масс. % до примерно 38 масс. %. В некоторых вариантах реализации мольное отношение составляет от 1:28 до примерно 1:3, и содержание Са составляет от примерно 30 масс. % до примерно 38 масс. %. В некоторых вариантах реализации содержание воды в сухом порошке составляет менее 20% (масс./масс.), менее 15% (масс./масс.) или менее 10% (масс./масс.). В некоторых вариантах реализации сухая порошковая композиция содержит от примерно 5 масс. % до примерно 30 масс. % или от примерно 5% до примерно 25 масс. % воды. Согласно другому варианту реализации композиция содержит от примерно 10 масс. % до примерно 20 масс. % воды. Согласно дополнительным вариантам реализации композиция содержит от примерно 10 масс. % до примерно 25 масс. % воды. Согласно одному из вариантов реализации указанная композиция имеет форму суспензии в водном носителе, предназначенной для введения путем ингаляции, или форму твердой дисперсии, содержащей агент-наполнитель.
[0116] Согласно определенным вариантам реализации композиция согласно настоящему изобретению представляет собой твердую композицию в виде сухого порошка, содержащую АСС, стабилизированный фосфосерином, где указанный АСС имеет форму частиц, по меньшей мере 90% которых имеют размер 5 мкм или менее, композиция предназначена для введения путем ингаляции, и содержание воды в сухом порошке составляет менее 20% (масс./масс.). В некоторых вариантах реализации содержание воды в сухом порошке составляет менее 15% (масс./масс.) или менее 10% (масс./масс.). В некоторых вариантах реализации сухая порошковая композиция содержит от примерно 5 масс. % до примерно 20 масс. % или от примерно 5% до примерно 15 масс. % воды. Согласно другому варианту реализации композиция содержит от примерно 10 масс. % до примерно 20 масс. % воды. Согласно одному из вариантов реализации указанная композиция имеет форму суспензии в водном носителе, предназначенной для введения путем ингаляции, или форму твердой дисперсии, содержащей агент-наполнитель.
[0117] Согласно определенным вариантам реализации композиция согласно настоящему изобретению представляет собой твердую композицию в виде сухого порошка, содержащую АСС, стабилизированный трифосфатом, где указанный АСС имеет форму частиц, по меньшей мере 90% которых имеют размер 5 мкм или менее, содержание воды в сухом порошке составляет менее 20% (масс./масс.), мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:25 до примерно 1:3, и композиция предназначена для введения путем ингаляции. В другом варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:25 до примерно 1:4. Согласно определенным вариантам реализации композиция согласно настоящему изобретению представляет собой твердую композицию в виде сухого порошка, содержащую АСС, стабилизированный гексаметафосфатом, где указанный АСС имеет форму частиц, по меньшей мере 90% которых имеют размер 5 мкм или менее, содержание воды в сухом порошке составляет менее 20% (масс./масс.), мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:25 до примерно 1:3, и композиция предназначена для введения путем ингаляции. Согласно определенным вариантам реализации композиция согласно настоящему изобретению представляет собой твердую композицию в виде сухого порошка, содержащую АСС, стабилизированный пирофосфатом, где указанный АСС имеет форму частиц, по меньшей мере 90% которых имеют размер 5 мкм или менее, содержание воды в сухом порошке составляет менее 20% (масс./масс.), мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:25 до примерно 1:3, и композиция предназначена для введения путем ингаляции. В другом варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:25 до примерно 1:4. В дополнительном варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:20 до примерно 1:5. В другом конкретном варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:25 до примерно 1:5. В дополнительных вариантах реализации содержание Са в указанных композиция составляет от примерно 30 масс. % до примерно 38 масс. %. В определенных вариантах реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:30 до примерно 1:3, и содержание Са составляет от примерно 30 масс. % до примерно 38 масс. %. В некоторых вариантах реализации мольное отношение составляет от 1:28 до примерно 1:3, и содержание Са составляет от примерно 30 масс. % до примерно 38 масс. %. В некоторых вариантах реализации сухая порошковая композиция содержит от примерно 5 масс. % до примерно 20% или от примерно 5% до примерно 15 масс. % воды. Согласно другому варианту реализации композиция содержит от примерно 10 масс. % до примерно 20 масс. % воды. Согласно одному из вариантов реализации указанная композиция имеет форму суспензии в водном носителе, предназначенной для введения путем ингаляции, или форму твердой дисперсии, содержащей агент-наполнитель.
[0118] Согласно любому из приведенных выше вариантов реализации композиция, предназначенная для введения путем ингаляции, имеет форму сухого порошка, подходящего для ингаляции сухого порошка.
[0119] Согласно любому из приведенных выше вариантов реализации композиция предназначена для трансбуккального, подъязычного введения или введения в десну.
[0120] Согласно любому из приведенных выше вариантов реализации композиция предназначена для трансбуккального введения.
[0121] При использовании в настоящем описании термины «трансбуккальная доставка» или «трансбуккальное введение» обозначают доставку композиции потребителю путем ее введения в рот и удерживание композиции в щечном кармане в течение периода времени, который является достаточно продолжительным для обеспечения всасывания по меньшей мере некоторой части композиции тканью щеки. Примеры включают размещение композиции в виде порошка или геля или жидкости или полутвердого вещества или твердой формы в щечном кармане. Необязательно по прошествии периода времени (например, 30 секунд - 10 минут, например, примерно 3-6 минут), какие-либо оставшиеся материалы во рту можно удалять, или потребитель может проглатывать их, запивая, например, жидкостью (например, водой), или не используя жидкость.
[0122] Примерами композиций, предназначенных для трансбуккального введения, являются адгезивные таблетки, пластыри, пастилки, гели, диски, облатки и пластинки.
[0123] Согласно некоторым вариантам реализации композиция предназначена для трансбуккального введения, и АСС представляет собой природный АСС.
[0124] Согласно некоторым вариантам реализации композиция предназначена для трансбуккального введения, и АСС представляет собой синтетический АСС.
[0125] При использовании в настоящем описании термин «подъязычный» обозначает буквально «под языком» и относится к способу введения веществ через рот таким образом, что вещества быстро всасываются под языком, а не через пищеварительный тракт.
[0126] Согласно некоторым вариантам реализации композиция для подъязычного введения может быть получена в виде таблеток, полосок, капель, распыляемого состава или пастилок.
[0127] Согласно любому из приведенных выше вариантов реализации композиция предназначена для подъязычного введения.
[0128] Согласно некоторым вариантам реализации композиция предназначена для подъязычного введения, и АСС представляет собой природный АСС.
[0129] Согласно некоторым вариантам реализации композиция предназначена для подъязычного введения, и АСС представляет собой синтетический АСС.
[0130] Таким образом, согласно одному из вариантов реализации композиция согласно настоящему изобретению, содержащая АСС, стабилизированный по меньшей мере одним стабилизатором, выбранным из группы, состоящей из полифосфата, такого как трифосфат, пирофосфат и гексаметафосфат; бисфосфоната, такого как алендроновая кислота, этидроновая кислота, золедроновая кислота и медроновая кислота; фосфосерина; фосфотреонина; лимонной кислоты; и любой их комбинации, предназначена для трансбуккального, подъязычного введения или введения в десну. Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция, предназначенная для трансбуккального, подъязычного введения или введения в десну, содержит в качестве стабилизатора полифосфат. В одном из вариантов реализации полифосфат представляет собой неорганический полифосфат, такой как пирофосфат, трифосфат или гексаметафосфат.
[0131] Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция, предназначенная для трансбуккального, подъязычного введения или введения в десну, содержит в качестве стабилизатора бисфосфонат. В других вариантах реализации бисфосфонат выбран из алендроновой кислоты, этидроновой кислоты, золедроновой кислоты и медроновой кислоты.
[0132] В одном из вариантов реализации композиция, предназначенная для трансбуккального, подъязычного введения или введения в десну, содержит полифосфат или бисфосфонат, такой как определено в настоящем описании, в качестве стабилизатора, и мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:40 до примерно 1:1. В дополнительном варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:35 до примерно 1:2. В определенных вариантах реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:30 до примерно 1:3. В другом варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:28 до примерно 1:4. В дополнительном варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:20 до примерно 1:5. В другом варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:20 до примерно 1:6. В конкретном варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:15 до примерно 1:5. В определенных вариантах реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:25 до примерно 1:1. В другом конкретном варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:25 до примерно 1:5.
[0133] В дополнительных вариантах реализации содержание Са в композиции, предназначенной для трансбуккального, подъязычного введения или введения в десну, составляет от примерно 20 масс. % до 38 масс. %, от примерно 30 масс. % до примерно 38 масс. %, от примерно 32 масс. % до примерно 38 масс. % или от примерно 30 масс. % до примерно 36 масс. %. В определенных вариантах реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:40 до примерно 1:1, и содержание Са составляет от примерно 20 масс. % до примерно 38 масс. %. В некоторых вариантах реализации мольное отношение составляет от 1:28 до примерно 1:3, и содержание Са составляет от примерно 30 масс. % до примерно 38 масс. %. В другом варианте реализации мольное отношение составляет от 1:25 до примерно 1:5, и содержание Са составляет от примерно 30 масс. % до примерно 36 масс. %.
[0134] Согласно некоторым вариантам реализации композиция, предназначенная для трансбуккального, подъязычного введения или введения в десну, содержит АСС, стабилизированный фосфорилированной аминокислотой. Согласно дополнительному варианту реализации стабилизатор представляет собой фосфосерин. Согласно дополнительному варианту реализации стабилизатор представляет собой фосфотреонин.
[0135] Согласно другому варианту реализации композиция, предназначенная для трансбуккального, подъязычного введения или введения в десну, содержит АСС, стабилизированный лимонной кислотой.
[0136] Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция, предназначенная для трансбуккального, подъязычного введения или введения в десну, представляет собой твердую форму, такую как определено выше в настоящем описании. В конкретном варианте реализации твердая композиция имеет форму сухого порошка. Согласно некоторым вариантам реализации содержание воды в сухом порошке не превышает 30%. В некоторых вариантах реализации содержание воды в сухом порошке составляет менее 20% (масс./масс.), менее 15% (масс./масс.) или менее 10% (масс./масс.). В некоторых вариантах реализации сухая порошковая композиция содержит от примерно 5 масс. % до примерно 30 масс. % или от примерно 5% до примерно 25 масс. % воды. Согласно другому варианту реализации композиция содержит от примерно 10 масс. % до примерно 20 масс. % воды. Согласно дополнительным вариантам реализации композиция содержит от примерно 10 масс. % до примерно 25 масс. % воды.
[0137] Согласно некоторым вариантам реализации композиция и в частности твердая композиция, предназначенная для трансбуккального, подъязычного введения или введения в десну, сохраняет стабильность в течение по меньшей мере 1 месяца. Согласно другим вариантам реализации композиция сохраняет стабильность в течение по меньшей мере 3 месяцев. Согласно дополнительному варианту реализации композиция сохраняет стабильность в течение 6 месяцев. Согласно определенному варианту реализации композиция сохраняет стабильность в течение по меньшей мере 1 года. Согласно конкретному варианту реализации композиция сохраняет стабильность в течение по меньшей мере 2 лет.
[0138] Согласно некоторым вариантам реализации композиция, предназначенная для трансбуккального, подъязычного введения или введения в десну, содержит менее 30% кристаллического карбоната кальция (ССС) от общего количества карбоната кальция. В определенных вариантах реализации композиция содержит менее 25%, менее 20%, менее 15%, менее 10% или менее 5% ССС от общего количества карбоната кальция.
[0139] Согласно некоторым вариантам реализации композиция, предназначенная для трансбуккального, подъязычного введения или введения в десну, имеет форму твердой дисперсии или суспензии, такой как определено выше в настоящем описании. В одном из вариантов реализации композиция имеет форму твердой дисперсии. Указанная композиция содержит твердую композицию согласно настоящему изобретению, например, композицию в виде порошка, и дополнительно содержит агент-наполнитель.
[0140] В другом варианте реализации композиция, предназначенная для трансбуккального, подъязычного введения или введения в десну, имеет форму суспензии твердой композиции согласно настоящему изобретению в жидком носителе, таком как определено выше в настоящем описании. Согласно некоторым вариантам реализации АСС в составе композиции в виде суспензии сохраняет стабильность в течение по меньшей мере 1 часа по меньшей мере 1, 7, 14 дней, 1, 3 или 6 месяцев.
[0141] Согласно некоторым вариантам реализации композиция для введения путем ингаляции содержит по меньшей мере один дополнительный активный агент.
[0142] Согласно определенным вариантам реализации композиция согласно настоящему изобретению представляет собой твердую композицию в виде сухого порошка, содержащую АСС, стабилизированный фосфосерином, где указанный АСС имеет форму частиц, по меньшей мере 90% которых имеют размер 10 мкм или менее, композиция предназначена для трансбуккального или подъязычного введения, и содержание воды в сухом порошке составляет менее 20% (масс./масс.). В некоторых вариантах реализации содержание воды в сухом порошке составляет менее 15% (масс./масс.) или менее 10% (масс./масс.). В некоторых вариантах реализации сухая порошковая композиция содержит от примерно 5 масс. % до примерно 20 масс. % или от примерно 5% до примерно 15 масс. % воды. Согласно другому варианту реализации композиция содержит от примерно 10 масс. % до примерно 20 масс. % воды. Согласно другому варианту реализации по меньшей мере 90% частиц имеют размер 5 мкм или менее. Согласно одному из вариантов реализации указанная композиция имеет форму суспензии в водном носителе, предназначенной для введения путем ингаляции, или форму твердой дисперсии, содержащей агент-наполнитель.
[0143] Согласно определенным вариантам реализации композиция согласно настоящему изобретению представляет собой твердую композицию в виде сухого порошка, содержащего АСС, стабилизированный трифосфатом, где указанный АСС имеет форму частиц, по меньшей мере 90% которых имеют размер 10 мкм или менее, содержание воды в сухом порошке составляет менее 20% (масс./масс.), мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:25 до примерно 1:3, и композиция предназначена для трансбуккального или подъязычного введения. Согласно некоторым вариантам реализации частицы имеют размер 5 мкм или менее. В другом варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:25 до примерно 1:4. В дополнительном варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:20 до примерно 1:5. В другом конкретном варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:25 до примерно 1:5. В дополнительных вариантах реализации содержание Са в указанных композициях составляет от примерно 20 масс. % до примерно 38 масс. % или от примерно 30 масс. % до примерно 38 масс. %. В определенных вариантах реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:25 до примерно 1:3, и содержание Са составляет от примерно 30 масс. % до примерно 38 масс. %. В некоторых вариантах реализации мольное отношение составляет от 1:28 до примерно 1:3, и содержание Са составляет от примерно 30 масс. % до примерно 38 масс. %. В некоторых вариантах реализации сухая порошковая композиция содержит от примерно 5 масс. % до примерно 20% или от примерно 5% до примерно 15 масс. % воды. Согласно другому варианту реализации композиция содержит от примерно 10 масс. % до примерно 20 масс. % воды. Согласно одному из вариантов реализации указанная композиция имеет форму суспензии в водном носителе, предназначенной для введения путем ингаляции, или форму твердой дисперсии, содержащей агент-наполнитель.
[0144] Согласно любому из приведенных выше вариантов реализации композиция предназначена для введения в десну.
[0145] Согласно любому из приведенных выше вариантов реализации композиция представляет собой фармацевтическую композицию. Таким образом, согласно основным принципам настоящего изобретения подразумевается, что композиция согласно настоящему изобретению представляет собой фармацевтическую композицию и/или получена в виде фармацевтической композиции.
[0146] Согласно некоторым вариантам реализации композиция согласно настоящему изобретению представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую фармацевтически приемлемый носитель, для применения для лечения заболевания или состояния, восприимчивого к лечению карбонатом кальция, где указанная фармацевтическая композиция предназначена для способа введения, выбранного из группы, состоящей из введения путем ингаляции, трансбуккального введения, введения в десну и подъязычного введения.
[0147] Термин «фармацевтическая композиция» при использовании в настоящем описании относится к любой композиции, содержащей по меньшей мере один фармацевтически активный агент и необязательно по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый носитель, стабилизатор и/или агент-наполнитель.
[0148] Термин «фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» при использовании в настоящем описании относится к любым и всем растворителям, диспергирующим средам, консервантам, антиоксидантам, покрытиям, изотоническим агентам и агентам, отсрочивающим всасывание, поверхностно-активным веществам и т.д., которые являются совместимыми с введением фармацевтического средства. Применение указанных сред и агентов в отношении фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области техники. Композиции могут содержать другие активные соединения, обеспечивающие вспомогательные, дополнительные или улучшенные терапевтические функции.
[0149] Термины «фармацевтически приемлемый» и «фармакологически приемлемый» включают молекулярные частицы и композиции, которые не вызывают нежелательные, аллергические или другие неблагоприятные реакции при введении животному или человеку соответствующим образом.
[0150] Согласно некоторым вариантам реализации в изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая АСС, стабилизированный по меньшей мере одним стабилизатором, таким как определено выше в настоящем описании, где АСС имеет форму частиц, и композиция предназначена для способа введения, выбранного из группы, состоящей из введения путем ингаляции, трансбуккального, подъязычного введения и введения в десну, как определено выше в настоящем описании. Согласно некоторым вариантам реализации АСС представляет собой природный АСС. Согласно другому варианту реализации АСС представляет собой синтетический АСС, стабилизированный по меньшей мере одним стабилизатором.
[0151] Таким образом, согласно одному из вариантов реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению, содержащая АСС, стабилизированный по меньшей мере одним стабилизатором, выбранным из группы, состоящей из полифосфата, такого как пирофосфат, трифосфат и гексаметафосфат; бисфосфоната, такого как алендроновая кислота, этидроновая кислота, золедроновая кислота и медроновая кислота; фосфосерина; фосфотреонина; лимонной кислоты; и любой их комбинации, предназначена для введения путем ингаляции.
[0152] Согласно некоторым вариантам реализации фармацевтическая композиция содержит в качестве стабилизатора полифосфат. В одном из вариантов реализации полифосфат представляет собой неорганический полифосфат, такой как пирофосфат, трифосфат или гексаметафосфат.
[0153] Согласно некоторым вариантам реализации фармацевтическая композиция содержит в качестве стабилизатора бисфосфонат. В других вариантах реализации бисфосфонат выбран из алендроновой кислоты, этидроновой кислоты, золедроновой кислоты и медроновой кислоты.
[0154] В одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция, предназначенная для введения путем ингаляции, трансбуккального или подъязычного введения, содержит полифосфат или бисфосфонат, такой как определено в настоящем описании, в качестве стабилизатора, и мольное отношение Р:Са такое, как определено выше в настоящем описании, например, составляет от примерно 1:40 до примерно 1:1. В дополнительном варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:35 до примерно 1:2. В определенных вариантах реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:30 до примерно 1:3. В другом варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:28 до примерно 1:4. В дополнительном варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:20 до примерно 1:5. В другом варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:20 до примерно 1:6. В конкретном варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:15 до примерно 1:5. В определенных вариантах реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:25 до примерно 1:1. В другом конкретном варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:25 до примерно 1:5.
[0155] В дополнительных вариантах реализации содержание Са в фармацевтической композиции составляет от примерно 20 масс. % до 39 масс. %, от примерно 30 масс. % до примерно 38 масс. %, от примерно 32 масс. % до примерно 38 масс. % или от примерно 30 масс. % до примерно 36 масс. %. В определенных вариантах реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:40 до примерно 1:1, и содержание Са составляет от примерно 20 масс. % до примерно 38 масс. %. В некоторых вариантах реализации мольное отношение составляет от 1:28 до примерно 1:3, и содержание Са составляет от примерно 30 масс. % до примерно 38 масс. %. В другом варианте реализации мольное отношение составляет от 1:25 до примерно 1:5, и содержание Са составляет от примерно 30 масс. % до примерно 36 масс. %.
[0156] Согласно некоторым вариантам реализации фармацевтическая композиция содержит АСС, стабилизированный фосфорилированной аминокислотой. Согласно дополнительному варианту реализации стабилизатор представляет собой фосфосерин. Согласно дополнительному варианту реализации стабилизатор представляет собой фосфотреонин.
[0157] Согласно другому варианту реализации фармацевтическая композиция содержит АСС, стабилизированный лимонной кислотой.
[0158] Согласно некоторым вариантам реализации фармацевтическая композиция представляет собой твердую форму, такую как определено выше в настоящем описании. В конкретном варианте реализации твердая фармацевтическая композиция имеет форму сухого порошка. Согласно некоторым вариантам реализации содержание воды в сухом порошке не превышает 30%. В некоторых вариантах реализации содержание воды в сухом порошке составляет менее 20% (масс./масс.), менее 15% (масс./масс.) или менее 10% (масс./масс.). В некоторых вариантах реализации сухая порошковая фармацевтическая композиция содержит от примерно 5 масс. % до примерно 30 масс. % или от примерно 5% до примерно 25 масс. % воды. Согласно другому варианту реализации фармацевтическая композиция содержит от примерно 10 масс. % до примерно 20 масс. % воды. Согласно дополнительным вариантам реализации фармацевтическая композиция содержит от примерно 10 масс. % до примерно 25 масс. % воды.
[0159] Согласно некоторым вариантам реализации АСС в составе фармацевтической композиции сохраняет стабильность в течение по меньшей мере 1 месяца. Согласно другим вариантам реализации АСС в составе фармацевтической композиции сохраняет стабильность в течение по меньшей мере 3 месяцев. Согласно дополнительному варианту реализации АСС в составе фармацевтической композиции сохраняет стабильность в течение 6 месяцев. Согласно определенному варианту реализации АСС в составе фармацевтической композиции сохраняет стабильность в течение по меньшей мере 1 года. Согласно конкретному варианту реализации АСС в составе фармацевтической композиции сохраняет стабильность в течение по меньшей мере 2 лет.
[0160] Согласно некоторым вариантам реализации фармацевтическая композиция содержит менее 30% кристаллического карбоната кальция (ССС) от общего количества карбоната кальция. В определенных вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит менее 25%, менее 20%, менее 15%, менее 10% или менее 5% ССС от общего количества карбоната кальция.
[0161] Согласно некоторым вариантам реализации фармацевтическая композиция имеет форму твердой дисперсии или суспензии, такой как определено выше в настоящем описании. В одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция имеет форму твердой дисперсии. Указанная фармацевтическая композиция содержит твердую фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, например, фармацевтическую композицию в виде порошка, и дополнительно содержит агент-наполнитель.
[0162] В другом варианте реализации фармацевтическая композиция имеет форму суспензии твердой фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению в жидком носителе, таком как определено выше в настоящем описании. Согласно некоторым вариантам реализации АСС в составе фармацевтической композиции в виде суспензии сохраняет стабильность в течение по меньшей мере 1 часа, по меньшей мере 1, 7, 14 дней, 1, 3 или 6 месяцев.
[0163] Согласно некоторым вариантам реализации фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере один дополнительный активный агент.
[0164] Согласно одному из вариантов реализации фармацевтическая композиция предназначена для подъязычного введения. Согласно другому варианту реализации фармацевтическая композиция предназначена для трансбуккального введения. Согласно другому варианту реализации фармацевтическая композиция предназначена для введения путем ингаляции.
[0165] АСС, стабилизированный по меньшей мере одним стабилизатором, в составе фармацевтической композиции, предназначенной для введения путем ингаляции, имеет форму частиц. В определенных вариантах реализации по меньшей мере 70% или по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95% частиц имеют размер 20 мкм или менее. В определенных вариантах реализации по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95% частиц имеют размер 15 мкм или менее. В определенных вариантах реализации по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95% частиц имеют размер 10 мкм или менее.
[0166] В определенных вариантах реализации по меньшей мере 70% частиц имеют размер 5 мкм или менее. В определенных вариантах реализации по меньшей мере 80% частиц имеют размер 5 мкм или менее. В определенных вариантах реализации по меньшей мере 90% частиц имеют размер 5 мкм или менее. В определенных вариантах реализации по меньшей мере 95% частиц имеют размер 5 мкм или менее.
[0167] В определенных вариантах реализации по меньшей мере 80% или по меньшей мере 90% частиц имеют размер 10-20 мкм или менее. В определенных вариантах реализации по меньшей мере 80% или по меньшей мере 90% частиц имеют размер 5-10 мкм или менее.
[0168] Согласно некоторым вариантам реализации фармацевтическая композиция, предназначенная для введения путем ингаляции, имеет форму сухого порошка, подходящего для ингаляции сухого порошка.
[0169] Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен контейнер, содержащий по меньшей мере одну отмеренную дозу фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, предназначенной для введения путем ингаляции, упакованную в упаковку, подходящую для применения в ингаляторе сухих порошков.
[0170] Согласно определенному аспекту в настоящем изобретении предложен ингалятор, содержащий контейнер согласно настоящему изобретению, подходящий для введения путем ингаляции по меньшей мере одной отмеренной дозы фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
[0171] Согласно некоторым другим вариантам реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, такая как определено выше в настоящем описании, для применения для лечения заболевания или состояния, восприимчивого к лечению карбонатом кальция, где указанная фармацевтическая композиция предназначена для способа введения, выбранного из группы, состоящей из введения путем ингаляции, трансбуккального введения, введения в десну и подъязычного введения.
[0172] Согласно определенным вариантам реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая композицию согласно любому из приведенных выше вариантов реализации и фармацевтически приемлемый носитель, для применения для лечения заболевания или состояния, восприимчивого к лечению карбонатом кальция, где указанная фармацевтическая композиция предназначена для способа введения, выбранного из группы, состоящей из введения путем ингаляции, трансбуккального введения, введения в десну и подъязычного введения. Согласно некоторым вариантам реализации указанное применение дополнительно включает пероральное введение стабилизированного АСС.
[0173] Согласно некоторым вариантам реализации заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из боли, гиперпролиферативных заболеваний, поражений кожи, неврологических расстройств, иммунологических нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний, легочных заболеваний, нарушений питания, нарушений репродуктивной системы, скелетно-мышечных нарушений, инфекционных заболеваний и заболеваний зубов. В одном конкретном варианте реализации заболевание представляет собой раковое заболевание. Таким образом, в одном из вариантов реализации композиция согласно настоящему изобретению, полученная в виде фармацевтической композиции, или фармацевтическая композиция, содержащая композицию согласно настоящему изобретению, предназначена для применения для лечения раковое заболевание. Согласно одному конкретному варианту реализации заболевание или состояние представляет собой боль. Согласно другому варианту реализации заболевание или состояние представляет собой раковое заболевание. Согласно некоторым вариантам реализации раковое заболевание выбрано из группы, состоящей из рака легкого, молочной железы и кости. Согласно другому конкретному варианту реализации заболевание представляет собой инфекционное заболевание.
[0174] Согласно некоторым вариантам реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению предназначена для введения путем ингаляции. Согласно другим вариантам реализации фармацевтическая композиция предназначена для трансбуккального введения. Согласно определенным вариантам реализации фармацевтическая композиция предназначена для подъязычного введения.
[0175] Согласно некоторым вариантам реализации применение включает введение АСС путем ингаляции 8 мл дозы, содержащей от примерно 0,1 до 5% АСС.
[0176] Согласно другому варианту реализации применение включает трансбуккальное и/или подъязычное введение АСС в дозе АСС до 2000 мг/день АСС. Согласно другому варианту реализации доза АСС составляет до 1200 мг/день.
[0177] Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен контейнер, содержащий по меньшей мере одну отмеренную дозу фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, предназначенной для введения путем ингаляции, упакованную в упаковку, подходящую для применения в ингаляторе сухих порошков.
[0178] Согласно определенному аспекту в настоящем изобретении предложен ингалятор, содержащий контейнер согласно настоящему изобретению, подходящий для введения путем ингаляции по меньшей мере одной отмеренной дозы фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
[0179] Термин «контейнер» при использовании в настоящем описании относится к изделию для хранения, предназначенному для хранения одного или более предметов.
[0180] Термин «отмеренная доза» при использовании в настоящем описании относится к конкретному количеству фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
[0181] Согласно дополнительному аспекту в настоящем изобретении предложен способ лечения заболевания или состояния, восприимчивого к лечению карбонатом кальция, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту АСС, стабилизированного по меньшей мере одним стабилизатором, при помощи способа введения, выбранного из введения путем ингаляции, трансбуккального введения, подъязычного введения, введения в десну и любой их комбинации.
[0182] Согласно одному из вариантов реализации способ включает введение композиции согласно настоящему изобретению. Согласно другому варианту реализации способ включает введение композиции согласно любому из приведенных выше вариантов реализации.
[0183] Согласно определенным вариантам реализации способ включает введение композиции, содержащей АСС в качестве активного агента, стабилизированный по меньшей мере одним стабилизатором, где АСС имеет форму частиц, и композиция предназначена для способа введения, выбранного из группы, состоящей из введения путем ингаляции, трансбуккального, подъязычного введения и введения в десну.
[0184] Согласно одному из вариантов реализации способ введения представляет собой введение путем ингаляции. Согласно другому варианту реализации способ введения представляет собой трансбуккальное введение. Согласно дополнительному варианту реализации способ введения представляет собой подъязычное введение. Согласно другому варианту реализации способ введения представляет собой введение в десну. Согласно некоторым вариантам реализации введение проводят путем ингаляции и трансбуккального способа. В некоторых вариантах реализации трансбуккальное введение включает сублабиальное введение.
[0185] Согласно некоторым вариантам реализации введение дополнительно включает пероральное введение стабилизированного АСС. Согласно некоторым вариантам реализации доза вводимого перорально АСС составляет до 1200 мг/день. Следует понимать, что в настоящее изобретение включены способы введения композиций, содержащих АСС, путем ингаляции, где указанные композиции можно вводить в комбинации с АСС, который вводят другими путями доставки, такими как трансбуккальная, подъязычная и/или пероральная доставка, но не ограничиваясь ими.
[0186] Согласно некоторым вариантам реализации АСС представляет собой природный или синтетический АСС, такой как определено выше в настоящем описании. Согласно одному из вариантов реализации АСС представляет собой природный АСС.
[0187] Согласно другому варианту реализации АСС представляет собой синтетический АСС. Согласно некоторым вариантам реализации АСС стабилизирован по меньшей мере одним стабилизатором, таким как определено выше в настоящем описании. Согласно некоторым вариантам реализации стабилизатор выбран из группы, состоящей из полифосфата, бисфосфоната, фосфорилированной аминокислоты, лимонной кислоты и любой их комбинации.
[0188] Согласно некоторым вариантам реализации стабилизатор представляет собой полифосфат или его фармацевтически приемлемые соли. Согласно определенным вариантам реализации полифосфат выбран из пирофосфата, трифосфата и гексаметафосфата.
[0189] Согласно некоторым вариантам реализации стабилизатор представляет собой бисфосфонат или его фармацевтически приемлемые соли.
[0190] Согласно некоторым вариантам реализации композиция содержит более одного стабилизатора, такого как определено выше в настоящем описании.
[0191] Согласно некоторым вариантам реализации стабилизатор представляет собой полифосфат или бисфосфонат, такой как определено выше в настоящем описании, и мольное отношение атомов Р в стабилизаторе к атомам Са в АСС (мольное отношение Р:Са) составляет от примерно 1:90 до 1:1. В одном из вариантов реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:40 до примерно 1:1. В дополнительном варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:35 до примерно 1:2. В определенных вариантах реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:30 до примерно 1:3. В определенных вариантах реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:28 до примерно 1:3. В другом варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:25 до примерно 1:4. В дополнительном варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:20 до примерно 1:5. В другом варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:20 до примерно 1:6. В конкретном варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:15 до примерно 1:5. В другом конкретном варианте реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:25 до примерно 1:5.
[0192] Согласно некоторым вариантам реализации содержание кальция во вводимых композициях такое, как определено выше в настоящем описании, например, составляет от примерно 20 масс. % до примерно 39 масс. %. В дополнительных вариантах реализации содержание Са составляет от примерно 25 масс. % до 39 масс. %, от примерно 25% до примерно 38%, от примерно 30 масс. % до примерно 38 масс. %, от примерно 32 масс. % до примерно 38 масс. % или от примерно 30 масс. % до примерно 36 масс. %. В определенных вариантах реализации мольное отношение Р:Са составляет от примерно 1:40 до примерно 1:1, и содержание Са составляет от примерно 20 масс. % до примерно 38 масс. %. В некоторых вариантах реализации мольное отношение составляет от 1:28 до примерно 1:3, и содержание Са составляет от примерно 30 масс. % до примерно 38 масс. %. В другом варианте реализации мольное отношение составляет от 1:25 до примерно 1:5, и содержание Са составляет от примерно 30 масс. % до примерно 36 масс. %.
[0193] Согласно определенным вариантам реализации стабилизатор представляет собой фосфорилированную аминокислоту. Согласно одному из вариантов реализации фосфорилированная аминокислота представляет собой фосфосерин. Согласно другому варианту реализации фосфорилированная аминокислота представляет собой фосфотреонин.
[0194] Согласно некоторым вариантам реализации стабилизатор представляет собой органическую кислоту. Согласно определенным вариантам реализации органическая кислота выбрана из аскорбиновой, лимонной, молочной или уксусной кислоты, щавелевой кислоты, малоновой кислоты, глютаконовой кислоты, янтарной кислоты, малеиновой кислоты, молочной кислоты, аконитовой кислоты и необязательно включает соединения, содержащие по меньшей мере две карбоксильные группы и имеющие молекулярную массу не более 250 г/моль, такие как лимонная кислота, винная кислота, яблочная кислота и т.д. Согласно одному конкретному варианту реализации стабилизатор представляет собой лимонную кислоту.
[0195] Согласно любому из приведенных выше вариантов реализации композиция является твердой. Согласно другому варианту реализации указанная композиция имеет форму сухого порошка.
[0196] Согласно некоторым вариантам реализации содержание воды в сухом порошке не превышает 30%. Таким образом, в некоторых вариантах реализации содержание воды в сухом порошке составляет менее 20% (масс./масс.), менее 15% (масс./масс.) или менее 10% (масс./масс.). В некоторых вариантах реализации сухая порошковая композиция содержит менее 5% воды. В других вариантах реализации сухая порошковая композиция содержит от примерно 5 масс. % до примерно 30 масс. % или от примерно 5% до примерно 25 масс. % воды. Согласно другому варианту реализации композиция содержит от примерно 10 масс. % до примерно 20 масс. % воды. Согласно дополнительным вариантам реализации композиция содержит от примерно 10 масс. % до примерно 20 масс. % воды. В определенных вариантах реализации композиция, описанная выше, представляет собой сухой порошок, содержащий от 1 до 99% АСС по массе.
[0197] Согласно некоторым вариантам реализации композиция содержит менее 30% кристаллического карбоната кальция (ССС) от общего количества карбоната кальция. В определенных вариантах реализации композиция содержит менее 25%, менее 20%, менее 15%, менее 10% или менее 5% ССС от общего количества карбоната кальция. Согласно некоторым вариантам реализации композиция сохраняет стабильность в течение по меньшей мере 1 месяца. Согласно другим вариантам реализации композиция сохраняет стабильность в течение по меньшей мере 3 месяцев. Согласно дополнительному варианту реализации композиция сохраняет стабильность в течение 6 месяцев. Согласно определенному варианту реализации композиция сохраняет стабильность в течение по меньшей мере 1 года. Согласно конкретному варианту реализации композиция сохраняет стабильность в течение по меньшей мере 2 лет.
[0198] Согласно некоторым вариантам реализации композиция согласно любому из приведенных выше вариантов реализации имеет форму твердой дисперсии или суспензии.
[0199] В одном из вариантов реализации композиция имеет форму твердой дисперсии. Указанная композиция содержит твердую композицию согласно настоящему изобретению, например, композицию в виде порошка, и дополнительно содержит агент-наполнитель.
[0200] В определенных вариантах реализации композиция имеет форму суспензии АСС в жидком носителе. Согласно некоторым вариантам реализации жидкий носитель содержит по меньшей мере 80 масс. % воды. В определенных вариантах реализации жидкий носитель содержит по меньшей мере 85% воды по массе. В определенных вариантах реализации жидкий носитель содержит по меньшей мере 90% воды по массе. В определенных вариантах реализации жидкий носитель содержит по меньшей мере 95% воды по массе или даже до 99,9% воды по массе. Необязательно жидкий носитель представляет собой физиологический солевой раствор или любую другую приемлемую фармацевтическую композицию для ингаляции.
[0201] Согласно одному из вариантов реализации АСС в составе композиции в виде суспензии сохраняет стабильность в течение по меньшей мере 1 часа. Согласно другим вариантам реализации композиция сохраняет стабильность в течение по меньшей мере 1, 7, 14 дней, 1, 3 или 6 месяцев.
[0202] Согласно некоторым вариантам реализации композиция в виде суспензии, такой как определено выше в настоящем описании, содержит от примерно 0,01% до 30% (масс./масс.) АСС. В дополнительных вариантах реализации композиция в виде суспензии содержит от примерно 0,1 масс. % до примерно 5 масс. % АСС. В определенных вариантах реализации суспензия содержит примерно 1% АСС.
[0203] Согласно любому из приведенных выше вариантов реализации композиция может содержать по меньшей мере один дополнительный активный агент.
[0204] Как определено выше в настоящем описании, стабилизированный АСС в составе композиции, предназначенной для введения путем ингаляции, имеет форму частиц. В определенных вариантах реализации по меньшей мере 70% или по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95% частиц имеют размер 20 мкм или менее. В определенных вариантах реализации по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95% частиц имеют размер 15 мкм или менее. В определенных вариантах реализации по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95% частиц имеют размер 10 мкм или менее.
[0205] В определенных вариантах реализации по меньшей мере 70% частиц имеют размер 5 мкм или менее. В определенных вариантах реализации по меньшей мере 80% частиц имеют размер 5 мкм или менее. В определенных вариантах реализации по меньшей мере 90% частиц имеют размер 5 мкм или менее. В определенных вариантах реализации по меньшей мере 95% частиц имеют размер 5 мкм или менее.
[0206] В определенных вариантах реализации по меньшей мере 80% или по меньшей мере 90% частиц имеют размер 10-20 мкм или менее. В определенных вариантах реализации по меньшей мере 80% или по меньшей мере 90% частиц имеют размер 5-10 мкм или менее.
[0207] Согласно некоторым вариантам реализации композиция, предназначенная для введения путем ингаляции, имеет форму сухого порошка, подходящего для ингаляции сухого порошка.
[0208] Согласно некоторым вариантам реализации композиция предназначена для трансбуккального введения. Согласно другому варианту реализации композиция представляет собой состав для подъязычного введения.
[0209] Термин «восприимчивый к лечению карбонатом кальция» относится к любому заболеванию, которое можно излечивать карбонатом кальция. Согласно одному из вариантов реализации заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из боли, пролиферативных заболеваний, поражений кожи, неврологических расстройств, иммунологических нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний, легочных заболеваний, нарушений питания, нарушений репродуктивной системы, скелетно-мышечных нарушений, инфекционных заболеваний и заболеваний зубов. Согласно одному конкретному варианту реализации заболевание или состояние представляет собой боль. Согласно другому варианту реализации заболевание или состояние представляет собой раковое заболевание. Согласно некоторым вариантам реализации раковое заболевание выбрано из группы, состоящей из рака легкого, молочной железы и кости. Согласно другому конкретному варианту реализации заболевание представляет собой инфекционное заболевание.
[0210] Раковая боль характерна для людей, страдающих от ракового заболевания. В определенных других вариантах реализации композиция согласно настоящему изобретению улучшает состояние пациентов с раком легкого. В определенных других вариантах реализации композиция согласно настоящему изобретению ослабляет боль в кости, связанную с пролиферативными заболеваниями. В определенных вариантах реализации композиция согласно настоящему изобретению улучшает самочувствие пациентов, страдающих от злокачественных заболеваний. В некоторых вариантах реализации композиция вызывает уменьшение размеров опухоли и/или облегчение по меньшей мере одного симптома ракового заболевания при введении дневной дозы суспензии АСС для ингаляции по меньшей мере один раз в день и/или необязательно при ингаляции сухого порошка и/или введении АСС для трансбуккальной доставки и/или пероральной лекарственной формы АСС. В определенных вариантах реализации композиция согласно настоящему изобретению вызывает уменьшение размеров опухоли и/или ослабление по меньшей мере одного симптома ракового заболевания при введении дневной дозы из двух частей 8 мл 1% суспензии АСС для ингаляции и/или сухого порошка для ингаляции и необязательно доз от 600 до 2000 мг АСС для трансбуккальной доставки и/или твердой пероральной лекарственной формы АСС.
[0211] В определенных вариантах реализации композиция согласно настоящему изобретению улучшает состояние пациентов с раком молочной железы, метастазировавшим в другие органы, где улучшение выбрано из группы, состоящей из уменьшения размеров опухоли, увеличения костной массы, возобновления роста ногтей после лучевой терапии, и улучшения лабораторных показателей крови. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант реализации изобретения.
[0212] Лечение ракового заболевания может включать один или более вариантов: снижение скорости роста по меньшей мере одной опухоли; снижение размера по меньшей мере одной опухоли или даже ее уничтожение; предотвращение метастазов или снижение их уровня или тяжести; и предотвращение, снижение или устранение по меньшей мере одного симптома, связанного с заболеванием (например, боли).
[0213] Согласно другому варианту реализации заболевание представляет собой инфекционное заболевание.
[0214] Согласно другому варианту реализации лечение включает трансбуккальное введение композиции, содержащей АСС, такой как определено выше в настоящем описании. Согласно определенному варианту реализации лечение включает подъязычное введение композиции, содержащей АСС, такой как определено выше в настоящем описании. Согласно дополнительному варианту реализации лечение включает введение в десну композиции, содержащей АСС, такой как определено выше в настоящем описании. Согласно некоторым вариантам реализации лечение включает трансбуккальное введение АСС и введение АСС путем ингаляции.
[0215] Согласно некоторым вариантам реализации АСС вводят путем ингаляции 8 мл дозы, содержащей от примерно 0,1 до 5% АСС.
[0216] Согласно другому варианту реализации доза вводимого трансбуккально и/или подъязычно АСС составляет до 2000 мг/день АСС.
[0217] Согласно определенным вариантам реализации способ дополнительно включает пероральное введение АСС, стабилизированного по меньшей мере одним стабилизатором. Согласно некоторым вариантам реализации АСС для перорального введения представляет собой природный или синтетический АСС.
[0218] Согласно дополнительному аспекту в настоящем изобретении предложено применение композиции согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для способа введения, выбранного из введения путем ингаляции, трансбуккального, подъязычного введения и введения в десну, для лечения заболевания или состояния, восприимчивого к лечению карбонатом кальция. Согласно одному из вариантов реализации заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из боли, пролиферативных заболеваний, поражений кожи, неврологических расстройств, иммунологических нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний, легочных заболеваний, нарушений питания, нарушений репродуктивной системы, скелетно-мышечных нарушений, инфекционных заболеваний и заболеваний зубов. Согласно одному конкретному варианту реализации заболевание или состояние представляет собой боль. Согласно другому варианту реализации заболевание или состояние представляет собой раковое заболевание. Согласно некоторым вариантам реализации раковое заболевание выбрано из группы, состоящей из рака легкого, молочной железы и кости.
[0219] Согласно одному из вариантов реализации способ введения представляет собой введение путем ингаляции. Согласно другому варианту реализации способ введения представляет собой трансбуккальное введение. Согласно дополнительному варианту реализации способ введения представляет собой подъязычное введение. Согласно другому варианту реализации способ введения представляет собой введение в десну. Согласно некоторым вариантам реализации введение проводят путем ингаляции и трансбуккального способа.
[0220] Согласно некоторым вариантам реализации лекарственное средство вводят совместно с пероральным составом стабилизированного АСС.
[0221] Согласно некоторым вариантам реализации лечение включает введение АСС путем ингаляции 8 мл дозы, содержащей от примерно 0,1 до 5% АСС.
[0222] При использовании в настоящем описании термин «примерно», если он относится к измеряемой величине, такой как количество, продолжительность во времени и т.д., включает погрешность +/-10% или +/-5%, +/-1% или даже +/-0,1% относительно указанного значения. В одном из вариантов реализации термин «содержащий» включает «состоящий».
[0223] Следующие примеры приведены для более полной иллюстрации некоторых вариантов реализации изобретения. Тем не менее, их ни в коем случае не следует рассматривать как ограничивающие широкий объем изобретения.
ПРИМЕРЫ
Материалы и способы
[0224] В экспериментах использовали следующие материалы: хлорид кальция (78%); карбонат натрия; лимонную кислоту; фосфосерин (PS); трифосфат натрия (90%); гексаметафосфат (НМР) натрия (90%); этанол (95%); пирофосфат (Pyr) натрия (90%); одноосновный фосфат натрия (безводный), этидроновую кислоту (ЕТ) (60% водный раствор); золедроновую кислоту (ZA); медроновую кислоту (МА) и хлороводородную кислоту.
Определение концентрации стабилизатора
[0225] Концентрацию стабилизатора во всех примерах, приведенных ниже, определяли следующим образом:
% стабилизатора = (количество добавляемого изначально стабилизатора (в г) / количество добавляемого изначально CaCl2 (в г)) × 100
[0226] Взаимосвязь между различными концентрациями стабилизаторов и мольным отношением Р:Са приведена в таблице 2.
Оценка стабильности
[0227] Стабильность АСС в суспензии или в виде порошка исследовали путем отбора проб с различными интервалами и оценки количества кристаллического карбоната кальция, выраженного в процентах от начального количества. Количество кристаллической фазы карбоната кальция в образце оценивали способом рентгеновской дифракции (XRD).
[0228] Сбор данных XRD - экспериментальная часть
α
[0229] Данные рентгеновской дифракции собирали на порошковом дифрактометре Panalytical (Philips 1050/70 или Empyrean), оборудованному графитовым монохроматором отраженного луча, обеспечивающим облучение Cu-K, и эксплуатируемому при V=40 кВ, I=30 мА. Сканирование проводили в диапазоне 15-50° или 24-36° 2θ с шагом ~0,03°. Указанный интервал содержит основные пики кальцита (отражение (104) при 29,3°±0,2° 2-тета) и ватерита (отражения (100), (101) и (102) при 24,8°, 27,0° и 32,7°±0,2° 2-тета, соответственно).
[0230] Данные рентгеновской дифракции собирали на порошковом дифрактометре Rigaku (MiniFlex 600 Benchtop), оборудованном графитовым монохроматором отраженного луча, обеспечивающем облучение Cu-Kα, и эксплуатируемому при V=40 кВ, I=15 мА. Сканирование проводили в диапазоне 26-34° 2θ с шагом ~0,02°. Указанный интервал содержит основные пики кальцита (отражение (104) при 29,3°±0,2° 2-тета) и ватерита (отражения (101) и (102) при 24,8°, 27,0° и 32,7°±0,2° 2-тета, соответственно).
[0231] Проводили сравнение образцов с калибровочным графиком, построенным с использованием стандартных образцов, содержащих известные количества и отношения аморфного и кристаллического (такого как кальцит или ватерит) карбоната кальция.
Пример 1. Стабильность порошковых композиций АСС, стабилизированного полифосфатами, одноосновным фосфатом или лимонной кислотой
[0232] Получали порошковые композиции АСС, стабилизированного различными стабилизаторами (трифосфатом (TP), гексаметафосфатом (НМР), пирофосфатом (Pyr), одноосновным фосфатом (РМ) или лимонной кислотой (СА)). В типовом способе растворы кальция (300 мл воды, 24 г хлорида кальция и стабилизатор) и раствор карбоната (200 мл воды и 17,3 г карбоната натрия) смешивали для осаждения АСС. В суспензию АСС добавляли раствор стабилизатора (100 мл воды и стабилизатор; содержание стабилизаторов в растворах кальция и стабилизатора приведено в таблице 1; взаимосвязь между различными концентрациями стабилизаторов и мольным отношением Р:Са приведена в таблице 2) с получением суспензии стабилизированного АСС. Затем отфильтровывали АСС через воронку Бюхнера, промывали осадок водой. Получали порошок путем сушки осадка. Стабильность АСС в порошке исследовали путем XRD согласно описанию раздела материалов и способов.
[0233] Было показано, что АСС, стабилизированный более чем 1% трифосфата, сохранял стабильность по меньшей мере один месяц (при более высоких концентрациях, таких как 4% и более, АСС сохранял стабильность более 3 месяцев).
* концентрация PS составляет 6,8%
Пример 2. Стабильность суспендированного повторно АСС, стабилизированного комбинацией лимонной кислоты с НМР, TP или PS
[0234] Две порошковые композиции (называемые 6%НМР-1%СА и 10%НМР-1%СА) АСС, стабилизированного лимонной кислотой и НМР, получали следующим образом: смешивали растворы кальция (100 мл воды, 11,76 г хлорида кальция, 0,12 г лимонной кислоты и 0,35 г или 0,59 г НМР) и раствор карбоната (100 мл воды и 8,48 г карбоната натрия) для осаждения АСС. В суспензии АСС добавляли раствор стабилизатора (20 мл воды и 0,35 г или 0,59 г НМР) с получением суспензии стабилизированного АСС (суспензии 6%НМР-1%СА и 10%НМР-1%СА содержали 0,7 и 1,18 г НМР, соответственно). Затем отфильтровывали АСС через воронку Бюхнера, промывали осадок водой.
[0235] Две порошковые композиции (называемые 6,8%PS-6%CA-Et-OH и 5%PS-6%CA-Et-ОН) АСС, стабилизированного лимонной кислотой и фосфосерином, получали следующим образом: смешивали растворы кальция (100 мл воды, 11,76 г хлорида кальция, 0,12 г лимонной кислоты и 0,8 г или 0,59 г фосфосерина (для композиций 6,8%PS-6%CA и 6%PS-6%СА, соответственно)) и раствор карбоната (100 мл воды и 8,48 г карбоната натрия) для осаждения АСС. В суспензию АСС добавляли раствор стабилизатора (20 мл воды и 0,59 г лимонной кислоты) и 50 мл этанола с получением суспензии стабилизированного АСС. Затем отфильтровывали АСС через воронку Бюхнера, промывали осадок этанолом.
[0236] Полученный порошок диспергировали в 1100 мл воды с получением суспензии и исследовали стабильность АСС согласно описанию, приведенному в разделе материалов и способов.
[0237] Порошковые композиции (10%ТР-1%СА) АСС, стабилизированного лимонной кислотой, и фосфосерином, получали следующим образом: смешивали растворы кальция (300 мл воды, 24 г хлорида кальция, 0,24 г лимонной кислоты и 1,2 г трифосфата) и раствор карбоната (200 мл воды и 17,3 г карбоната натрия) для осаждения АСС. В суспензию АСС добавляли раствор стабилизатора (100 мл воды и 1,2 г трифосфата) с получением суспензии стабилизированного АСС. Затем отфильтровывали АСС через воронку Бюхнера, промывали осадок водой. Полученный порошок диспергировали в 792 мл воды с получением суспензии и исследовали стабильность АСС согласно описанию, приведенному в разделе материалов и способов.
[0238] Порошковые композиции (5%PS-5%CA) АСС, стабилизированного лимонной кислотой и фосфосерином, получали следующим образом: смешивали растворы кальция (100 мл воды, 11,76 г хлорида кальция, 0,12 г лимонной кислоты и 0,6 г фосфосерина) и раствор карбоната (100 мл воды и 8,48 г карбоната натрия) для осаждения АСС. В суспензию АСС добавляли раствор стабилизатора (20 мл воды и 0,48 г лимонной кислоты) и 50 мл этанола с получением суспензии стабилизированного АСС. Затем отфильтровывали АСС через воронку Бюхнера, промывали осадок этанолом. Получали порошок путем сушки осадка. 8 г порошка АСС повторно суспендировали в 792 г воды.
[0239] Было показано, что все композиции эффективно стабилизировали АСС в течение по меньшей мере недели. НМР-10%-1%СА и 5%PS-5%CA-Et-OH могли стабилизировать композицию более чем на месяц, при этом происходила только незначительная кристаллизация (не более 5%).
Пример 3. Влияние различных полифосфатов на стабильность суспендированного повторно АСС
[0240] Три порошковые композиции (называемые 10%НМР, 10%Pyr и 10%ТР) получали в соответствии с принципами, описанными в примере 1. Полученный порошок диспергировали в 1100 мл воды с получением суспензии и исследовали стабильность. Все композиции сохраняли стабильность АСС по меньшей мере 2 недели, при этом кристаллизация происходила только на 15-20%.
Пример 4. Стабильность АСС, стабилизированного бисфосфонатами
[0241] Получали несколько суспензий стабилизированного АСС с различным содержанием стабилизаторов. В типовом способе смешивали растворы кальция (100 мл или 200 мл воды, 12 г хлорида кальция и стабилизатор) и раствор карбоната (100 мл воды и 8,65 г карбоната натрия) для осаждения АСС. В суспензию АСС добавляли раствор стабилизатора (300 мл воды и стабилизатор; содержание стабилизаторов в растворах кальция и стабилизатора приведено в таблице 3) с получением суспензии стабилизированного АСС. Затем отфильтровывали АСС через воронку Бюхнера, промывали осадок водой. Получали суспензию путем диспергирования осадка в воде. Полученный порошок диспергировали в 1100 мл воды, исследовали стабильность АСС в суспензии. Было показано, что все композиции сохраняли АСС в аморфном состоянии более 2 недель в отсутствие каких-либо признаков кристаллизации.
Пример 5. Стабильность повторно суспендированного АСС, стабилизированного лимонной и этидроновой кислотами
[0242] В типовом способе раствор кальция содержал 100 мл воды, 11,76 г хлорида кальция, 0,12 г лимонной кислоты и 0,59 г этидроновой кислоты. Раствор карбоната содержал 100 мл воды и 8,48 г карбоната натрия. Раствор стабилизатора содержал 20 мл воды и 0,59 г лимонной кислоты. 50 мл этанола использовали в качестве органического растворителя. Смешивали растворы кальция и карбоната для осаждения АСС, в суспензию АСС добавляли раствор стабилизатора и этанол с получением суспензии стабилизированного АСС. Затем отфильтровывали АСС через воронку Бюхнера, промывали осадок этанолом. Получали суспензию путем диспергирования осадка в воде. Исследовали стабильность АСС. Было показано, что композиция сохраняла АСС в аморфном состоянии более одного месяца в отсутствие каких-либо признаков кристаллизации.
Пример 6. Состав высушенного порошка АСС
[0243] Содержание различных соединений, таких как атомы фосфора в фосфатах и кальция, в порошковом препарате АСС, стабилизированного различными стабилизаторами, полученном согласно описанию примера 1, исследовали способом с использованием индуктивно-связанной плазмы (ИСП). Результаты приведены в таблице 4.
[0244] Можно увидеть, что содержание Са в твердой порошковой композиции АСС, стабилизированного различными стабилизаторами, составляет примерно 30-40 масс. %.
Пример 7. Получение увеличенной партии порошка АСС-ТР10%
[0245] В типовом способе раствор кальция содержал 11 л воды, 1,2 кг хлорида кальция и 60 г трифосфата. Раствор карбоната содержал 10 л воды и 864 г карбоната натрия. Раствор стабилизатора содержал 1 л воды и 60 г трифосфата. Смешивали растворы кальция и карбоната для осаждения АСС, в суспензию АСС добавляли раствор стабилизатора с получением суспензии стабилизированного АСС. Затем отфильтровывали АСС через воронку с нутч-фильтром, промывали осадок водой. Получали порошок путем сушки осадка. Стабильность полученного порошка приведена в таблице 5.
Пример 8. Содержание воды в твердом АСС, стабилизированном различными стабилизаторами
2
[0246] Для определения содержания воды в твердых препаратах АСС, стабилизированного различными стабилизаторами, использовали термогравиметрический анализ. Использовали оборудование ТГА Q500 V20.13 / Universal V4.5A ТА со следующей программой нагрева: КТ-1000°С, скорость нагрева: 10°С/мин. Расход N: 80 мл/мин, масса образца: ~10-15 мг, один повтор.
[0247] На кривых ТГА явно наблюдали два процесса с потерей массы: первый можно соотнести с высвобождением воды в диапазоне от КТ до примерно 300°С, и второй в диапазоне температур примерно 500-800°С - с разложением карбоната кальция. По оценкам содержание воды в образцах АСС-ТР могло составлять примерно 17-18%. Результаты приведены в таблице 6.
Пример 9. Получение порошковой композиции, предназначенной для введения путем ингаляции
[0248] АСС для ингаляции сухого порошка представляет собой сухой порошок, содержащий АСС, по меньшей мере 90% частиц которого имеют размер менее 10 мкм или даже менее 5 мкм.
[0249] Получение сухого порошка АСС проводили путем сушки осажденного вещества, полученного любым из способов, обсуждаемых выше, например, в примере 1, и измельчения, чтобы по меньшей мере 90% частиц имели размер 5 мкм или менее. Также можно применять другие известные способы получения АСС. Необязательно АСС получают путем сушки и измельчения природного АСС (например, гастролитов ракообразных).
Пример 10. Исследование токсичности при ингаляции
[0250] АСС имеет высокую растворимость и состоит из наночастиц с размером в диапазоне 40-100 нм. Указанные уникальные свойства АСС позволяют проводить введение путем ингаляции, что обеспечивает местное действие в легких и/или системное действие и, таким образом, может быть эффективным способом для введения АСС в кровоток. Указанное введение может подходить для лечения различных заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, раковое заболевание.
[0251] Основной задачей исследования являлось исследование токсичности при долгосрочном введении АСС путем ингаляции здоровым мышам, которых ранее не использовали в исследованиях. Мышам проводили ингаляцию АСС два раза в день 5 дней в неделю в течение 4 недель. Такой режим является традиционным и достаточным для оценки токсичности. В исследовании изучали самцов и самок мышей (всего по 12 мышей на группу). Исследовали три различные концентрации АСС (0,5%, 1% и 2%) в трех различных группах мышей. В контрольной группе проводили ингаляцию только солевого раствора, который являлся наполнителем суспензии АСС.
[0252] Материалы и способы
[0253] 25, 50 или 100 мг АСС смешивали с солевым раствором для получения суспензий для ингаляции с концентрацией АСС 0,5%, 1%, 2% (масс./масс.), соответственно. Аэрозоли АСС получали с использованием струйного распылителя (PariBoy) и доставляли, поддерживая указанную концентрацию аэрозоля, в закрытые пластиковые клетки, в которых содержали мышей из исследуемых групп. При пневматическом распылении аэрозоли получали с использованием стоячих волн. Они образовывались в результате пропускания потока воздуха через растворы лекарственных средств. Аэрозоли разбавляли путем подачи воздуха до достижения целевых концентраций аэрозоля в камере. В частности, 5 мл суспензии АСС помещали в небулайзер, эксплуатируемый с расходом воздуха 4 л/мин. Максимальное время работы устанавливали на 20 мин. Температуру отслеживали непрерывно, чтобы она не выходила из приемлемого диапазона 18-22°С.
[0254] Конечные результаты исследования определяли на основании различий в индексах клинических признаков, смертности мышей, массе тела мышей, клиническом анализе крови мышей (общем и биохимическом), макропатологии органов и гистопатологии легких.
[0255] Результаты
[0256] Значительные изменения размера частиц агломератов АСС, т.е. масс-медианного аэродинамического диаметра (ММАД), во время сессии ингаляции не наблюдали. Было показано, что медианный ММАД 1% аэрозоля АСС составлял <1 мкм, при этом медианный ММАД 2% аэрозоля АСС составлял <3 мкм в начале и после завершения сессии ингаляции (таблицы 7 и 8).
[0257] Физические изменения или изменения поведения и гибель мышей в какой-либо из групп на всем протяжении исследования не наблюдали. Кроме того, во всех группах наблюдали прирост массы во время исследования и схожий баланс массы тела.
[0258] Было показано, что все результаты клинической химии (глюкоза, азот мочевины, креатинин, общий белок, альбумин, щелочная фосфатаза (АР), аспартат-трансаминаза (ASP), аланин-трансаминаза (ALT), кальций, натрий, калий, фосфор, магний и холинэстераза) были в пределах нормы. Кроме того, при сравнении каждой группы с контрольной группой значительные различия в статистическом Т-анализе обнаружены не были, все значения Р составляли >0,05.
[0259] Признаки патологий при оценке макропатологий обнаружены не были. Кроме того, статистически значимые различия (значения Р>0,05) при сравнении влажной массы внутренних органов мышей (сердце, легкие, печень, селезенка и почки) с контрольной группой обнаружены не были.
[0260] Поражения, предположительно связанные с лечением, не наблюдали ни в одном из органов, который исследовали путем гистопатологии. Случайные поражения наблюдали в печени и почках, известно, что все они могут самопроизвольно возникать у мышей, которым не проводят лечение. Нехарактерные участки внутриальвеолярного кровотечения были обнаружены в легких мышей, но были связаны с умерщвлением животного (в результате скручивания шеи). Их не рассматривали как связанные с введением исследуемого соединения. Кроме того, другие признаки диффузного альвеолярного повреждения (ДАП), такие как отек легких, разрушение гиалиновых мембран и стенок альвеол, не наблюдали.
Вывод
[0261] На основании всех приведенных выше фактов можно сделать вывод о том, что ингалируемые аэрозоли АСС не вызывают поддающейся наблюдению токсичности, и их можно применять для введения АСС.
Пример 11. Трансбуккальное введение АСС пациенту с раковым заболеванием
[0262] У женщины, имеющей кисту в основании языка, было диагностировано злокачественное новообразование в основании языка. Кисту удаляли для биопсии, была диагностирована аденоидная кистозная карцинома. В качестве лечения была рекомендована хирургия.
[0263] Женщина начала принимать АСС путем трансбуккального и/или перорального введения. Она принимала 200 мг два раза в день (всего 400 мг в день). Доставка АСС происходила в виде таблетки (Density™, Amorphical Ltd., Israel), которую необходимо было разжевывать примерно 5 минут. Какой-либо оставшийся материал необходимо было проглатывать (необязательно вместе с напитками или пищей). В указанный период другое лечение не проводили.
[0264] После введения АСС в течение 2 месяцев при подготовке к хирургии было обнаружено и подтверждено путем биопсии, что опухоль исчезла.
Пример 12. Введение АСС путем ингаляции в комбинации с пероральным введением пациентам с раковым заболеванием
[0265] Проводили неконтролируемое открытое исследование испытательной клинической поддерживающей терапии для оценки улучшения качества жизни у неизлечимых пациентов с солидным распространенным раком в поздней стадии (с поражением легких или без него) при лечении путем перорального введения аморфного карбоната кальция (АСС) совместно с ингаляцией.
Популяция исследования:
[0266] Участвуют 20 субъектов с солидными злокачественными образованиями, имеющими или не имеющими метастазы в легких, у которых способ лечения ракового заболевания оказался неэффективным.
[0267] Режим дозирования
[0268] Пероральная лекарственная форма
[0269] DENSITY получен в виде капсуловидной таблетки, содержащей АСС, а также микрокристаллическую целлюлозу, Plasdone K-25, стеариновую кислоту и стеарат магния в качестве неактивных вспомогательных веществ.
3
3
[0270] Каждая капсуловидная таблетка DENSITY содержит 666 мг АСС в качестве АФИ (т.е. аморфный СаСО + Aerosil + стабилизаторы лекарственного вещества), что соответствует 500 мг СаСО, и эквивалентно 200 мг элементного кальция (далее доза относится к количеству элементного кальция). Вводят до девяти таблеток DENSITY в день, максимальная доза кальция составляет 1800 мг/день.
[0271] Ингалируемая лекарственная форма
[0272] Состав для ингаляции получен из 1% АСС (т.е. 0,3% кальция) + воды для инъекции в виде стерильной суспензии (8 мл два раза в день).
[0273] Начальная доза DENSITY у всех субъектов составляет 600 мг в день, общую дневную дозу повышают до 1800 мг, и проводят ингаляцию 1% АСС в 8 мл воды два раза в день.
Процедура исследования
[0274] Участвуют двадцать (20) субъектов, у которых была диагностирована поздняя стадия солидного рака (с поражением легких или без него) и другой способ лечения ракового заболевания был неэффективным, вводят перорально АСС в дозе до 1800 мг в виде DENSITY совместно с ингалируемым 1% раствором АСС, стабилизированного полифосфатом.
[0275] Начальная доза: 600 мг АСС перорально (3 таблетки, по одной таблетки три раза в день), повышают по 200 мг через день до достижения максимальной дозы 1800 мг. Ингалируемый АСС; 1% АСС в 8 мл солевого раствора один раз в день, повышают через 3 дня до максимальной дозы ингалируемого 1% АСС в 8 мл солевого раствора два раза в день.
[0276] Проводят оценку уровня кальция в исследованиях значений уровня кальция в сыворотке, скорректированного на уровень альбумина (СА), перед каждым повышением дозы.
Конечные результаты
[0277] Программа испытательной поддерживающей клинической терапии для оценки улучшения качества жизни субъекта, включающей определение:
снижения боли на основании индекса ВАШ
отказа от приема опиатов, определяемого по дозе и/или количеству обезболивающих продуктов
функционального улучшения на основании ECOG PS
выживаемости по сравнению с оценкой лечащего врача или историческими данными хосписа
изменения насыщения артериальной крови кислородом при измерении пульсоксиметром
Конечные результаты оценки (безопасности):
доля субъектов в процентах с DLT, вызывающей гиперкальцемию, для каждой дозы
доля субъектов с любой DLT для каждой дозы
[0278] Основные показатели жизнедеятельности
Рост и вес измеряют согласно протоколу. (Указывают положение и время проведения указанного измерения - например, X минут после отдыха).
Для всех фаз исследования основные показатели жизнедеятельности (температуру, периферическое артериальное давление, пульс и частоту дыхания) определяют у субъекта после отдыха в течение 5 минут.
Температуру измеряют термометром на всех фазах исследования.
Периферическое артериальное давление (систолическое, диастолическое) измеряют путем сфигмоманометрии на всех фазах исследования.
Пульс измеряют с использованием калиброванных стандартных измерительных устройств. Частоту дыхания измеряют путем наблюдения экскурсии грудной клетки в течение как минимум 30 секунд.
Проводят медицинский осмотр всех основных систем органов, включая исследование прямой кишки и таза. Вес и рост измеряют и записывают согласно протоколу.
Исследователь планирует использовать экспертное суждение при определении клинической значимости какого-либо факта, обнаруженного при медицинском осмотре.
[0279] Медицинский осмотр
[0280] Медицинский осмотр проводится и регистрируется исследователем или квалифицированным сотрудником. Любые аномальные данные, отнесенные исследователем к клинически значимым, должны быть отмечены в соответствующих модулях ИРК (например, нежелательное явление, медицинская история).
[0281] При отслеживании положительных и отрицательных результатов у пациента за улучшение принимают один или более следующих показателей:
- функциональное улучшение на основании ECOG PS;
- продление выживаемости по сравнению по меньшей мере с оценкой лечащего врача или историческими данными хосписа
- увеличение насыщения артериальной крови кислородом при определении пульсоксиметром
- снижение боли (шкала ВАШ), включающее по меньшей мере один из показателей: снижение интенсивности, частоты и продолжительности.
[0282] При выборе режима дозирования АСС измеренные значения уровня кальция в крови или его изменения можно использовать как важный фактор, в соответствии с которым регулируют дозировку для данного пациента. Например, усиление или даже развитие гиперкальцемии могут являться причинами снижения дневной дозировки и/или разделения дозы АСС на более мелкие дозы, которые необходимо принимать чаще.
Пример 13. Введение АСС путем ингаляции пациенту с раковым заболеванием
[0283] У 43-летней женщины был диагностирован распространенный рак молочной железы с метастазами, который по оценкам существовал примерно 3-4 года до постановки диагноза.
[0284] Через три с половиной года после постановки диагноза, несмотря на проводившееся лечение, в одном из ее легких были обнаружены три опухоли, и в другом легком присутствовала группа более мелких опухолей. Женщина страдала от переломов таза, перелома локтя, распространенной опухоли в легких и голове. Лечение опухоли головы проводили путем лучевой терапии.
[0285] Кроме того, женщина испытывала сильную боль в легких, сильные затруднения основных функций организма, ограниченную дыхательную способность, пониженную речевую активность и сложности при передвижении.
[0286] Затем ее госпитализировали по причине сильной боли и в конечном итоге выписали из больницы, не планируя проводить дальнейшее лечение, ожидаемая продолжительность жизни была ограничена сроком от двух до шести недель. В указанный период уровень насыщения крови кислородом составлял примерно 80%, она постоянно пользовалась кислородной маской, имела затруднения с дыханием, пониженную речевую активность и подвижность и страдала от сильной боли.
3
3
[0287] Для снижения боли женщине начали проводить пероральную терапию с использованием 2 пилюль 3 раза в день, что давало всего 1200 мг АСС, коммерчески доступного АСС (Density™, Amorphical Ltd. Israel). Каждая капсуловидная таблетка DENSITY содержала 666 мг (аморфный СаСО + Aerosil + стабилизаторы лекарственного вещества), что соответствовало 500 мг СаСО и было эквивалентно 200 мг элементного кальция.
[0288] После проведения указанной пероральной терапии в течение нескольких дней пациентка также начала проводить ингаляции суспензии АСС. Ингаляцию проводили два раза в день по 8 мл 1% АСС, полученного с использованием полифосфата, суспендированного в стерильной воде. Во время введения АСС другие способы лечения ракового заболевания не проводили.
[0289] Через несколько дней после начала ингаляции АСС происходило значительное облегчение боли. Через несколько недель после начала ингаляции (максимальная ожидаемая продолжительность жизни, которую предсказывали для данной пациентки) уровень насыщения крови кислородом практически достигал нормы (95%) без использования кислородной маски, речевая активность была значительно увеличена. Пациентке также стало намного легче менять положение с сидячего на полулежачее, с сидячего на стоячее и т.д. В это же время боль в груди исчезла полностью.
[0290] Через два месяца после начала введения АСС к пациентке вернулась способность ходить. При визуализации 2 из 3 крупных опухолей в одном легком не поддавались обнаружению, и одна уменьшилась. В другом легком все опухоли значительно уменьшились.
[0291] Несмотря на то, что настоящее изобретение было описано при помощи определенных вариантов реализации и примеров, специалисты в данной области должны понимать, что можно проводить различные изменения и замену на эквиваленты, не выходя за рамки объема настоящего изобретения. Кроме того, можно проводить множество модификаций для адаптации конкретных условий или материалов к основным принципам настоящего изобретения, не выходя за рамки его объема. Таким образом, предполагается, что настоящее изобретение не ограничено конкретным описанным вариантом реализации, но настоящее изобретение должно включать все варианты реализации, включенные в объем прилагаемой формулы изобретения.