Рецидивирующая инфекция мочевыводящих путей у женщин: трехмесячный курс нитрофуранов для профилактики рецидива

ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ Ч) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Рецидивирующая инфекция мочевыводящих путей у женщин: трехмесячный курс нитрофуранов для профилактики рецидива

Вощула В.И., Вилюха А.И.

Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск

Vashchula V.I., Viliukha A.I.

Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk

Recurrent urinary tract infections in women: three-months nitrofurantoin for recurrent prevention

Резюме. Пациентки с рецидивирующей инфекцией нижних мочевых путей после купирования обострения получали Фурамаг в дозе 50 мг по 1 капсуле 1 раз в день (на ночь) в течение 3 мес. (исследуемая группа - 50 женщин). Контрольная группа (40 пациенток) профилактического лечения не получала. Продолжительность наблюдения - 48 недель (1 год). За время проведения исследования случаев непереносимости Фурамага или побочных эффектов не отмечено. Полученные результаты свидетельствуют о снижении случаев лейкоцитурии, степени бактериурии и дизурии у пациенток экспериментальной группы по сравнению с контрольной с 8-й недели и до окончания наблюдения. Показано, что прием капсул Фурамага демонстрирует преимущества по предупреждению рецидива на всем протяжении периода наблюдения. Статистически значимые изменения в исследуемой группе за год наблюдений демонстрируют хороший результат по снижению Relative Risk: RR = 0,4000[95% CI:0,2788-0,5740, Z = 4,973], p < 0,0001.

Ключевые слова: неосложненная инфекция мочевыводящих путей, цистит, профилактика, риск рецидивирования, фурамаг. Медицинские новости. — 2013. — № 8. — С. 29—33.

Summary. The efficacy of Furamag for prophylaxis was assessed in 50 women with a history of uncomplicated recurrent urinary tract infections for a period of 48 weeks (1 year). Furamag was administered in 50 mg daily(in the evening) for 3 months. Control group without any treatment in 40 women with a history of recurrent UTIs. Furamag has been shown to be safe and well-tolerated in 3 months prophylaxis regimens and showed a decrease in leucocyturia, bacteriuria and disuria. In the Furamag group from week 8 to week 48 risk of recurrence was significantly lower - Relative Risk (RR) = 0.4000[95% CI:0.2788-0.5740, Z = 4.973], p < 0.0001.

Keywords: uncomplicated recurrent urinary tract infections, cystitis, prophylaxis, Relative Risk, Furamag. Meditsinskie novosti. - 2013. - N 8. - P. 29-33.

Современная концепция диагностики и лечения инфекции мочевыводящих путей (ИМП) основана на определении клинических критериев и возможных факторов риска, детекции патогена и его чувствительности к противомикробным препаратам, а также оценке факторов внешней среды [1, 4]. Исходя из новых взглядов на классификацию ИМП выделяют осложненную и неосложненную инфекцию мочевыводя-щих путей, согласно которой рецидивирующий цистит (CY-1) относится к минимальной степени тяжести. Экспертами также предложена новая современная формулировка диагноза: CY-1R: E. coli (а). Эта аббревиатура обозначает рецидивирующий (R) цистит (CY), степень тяжести 1, вызванный E. coli, чувствительной к большинству антибактериальных препаратов (а), доступных в стране проживания [3, 4, 7]. К рецидивирующей не-осложненной инфекции нижних мочевых путей относятся случаи рецидивирующего цистита с двумя или более эпизодами ИМП в течение последних 6 месяцев,

либо >3 эпизодов в течение последнего года.

Помимо изменений в классификации претерпели изменения и подходы к профилактике мочевой инфекции, которая особенно актуальна при неосложненной рецидивирующей ИМП. Основные направления профилактики ИМП в настоящее время следующие:

1. Применение противомикробных препаратов.

2. Применение фитопрепаратов.

3. Употребление экстракта клюквы (проантоцианидин А).

4. Иммунотерапия.

5. Применение пробиотиков в постме-нопаузальном периоде [7].

Применение противомикробных препаратов с целью профилактики реци-дивирования ИМП у взрослых женщин имеет несколько стратегий. Основные рекомендации подразделяются на длительную, посткоитальную профилактику и интермиттирующее самолечение, которое неоднозначно оценивается многими специалистами-урологами.

Длительная профилактика имеет эффективность до 95% и основана на снижении микробной нагрузки в мочевых путях, за время которой происходит восстановление защитных механизмов слизистой урогенитального тракта.

Посткоитальная профилактика основана на применении противомикробных препаратов до или после полового акта, который является фактором риска реци-дивирования. При установленном факте, что половой акт запускает обострение цистита, данная методика также достаточно эффективна.

Интермиттирующее самолечение предполагает использование препаратов самим пациентом и требует специального обучения больных по выбору схем лечения и адекватных доз [7].

Необходимость длительной противо-микробной защиты мочевыводящих путей привела нас к выбору препарата нитрофуранового ряда исходя из полученных данных о высокой чувствительности к ним штаммов, вызывающих ИМП, и наличия устойчивых к нитрофуранам

№8^ 2013

медицинские новости |29

Рисунок 1

Микроорганизмы, выделенные из мочи в исследуемой группе

Рисунок 2

Микроорганизмы, выделенные из мочи в контрольной группе

штаммов Оха!оЬас^вг Огт1двпвз (СС13) в кишечнике человека [2, 5].

В работе представлены результаты открытого проспективного исследования эффективности капсул фуразиди-на (Фурамаг 50 мг, АО «Олайнфарм», Латвия) для антимикробной профилактики рецидивирующих неосложненных инфекций нижних мочевых путей у женщин.

Цель исследования - изучение эффективности капсул фуразидина (Фурамаг 50 мг АО «Олайнфарм», Латвия) для антимикробной профилактики рецидивирующих неосложненных инфекций нижних мочевых путей (N30.2) у женщин.

Материалы и методы

В открытое проспективное исследование были включены пациентки согласно следующим критериям:

- женщины в возрасте 18-65 лет, обратившиеся к врачу с жалобами на болезненное учащенное мочеиспускание (с обострением неосложненной инфекции нижних мочевых путей);

- обязательное наличие в анамнезе рецидивирующей неосложненной инфекции нижних мочевых путей (>2 эпизодов инфекции нижних мочевых путей в течение последних 6 месяцев, либо >3 эпизодов в течение последнего года);

- положительный тест мочи, определяемый как > 103 КОЕ/мл в средней порции (или положительный нитритный тест + лейкоцитурия);

- отсутствие профилактического лечения рецидивирующей неосложненной инфекции нижних мочевых путей в течение последнего года.

Критерии исключения:

- клинические признаки инфекции верхних мочевых путей (боль в поясничной области, тошнота и рвота, лихорадка >38 °С, положительный симптом покола-чивания);

- использование катетера;

- беременность, кормление грудью;

- интерстициальный цистит;

- постлучевой цистит;

- туберкулез органов мочеполовой системы;

- мочекаменная болезнь;

- сахарный диабет;

- иммунодефицитные состояния;

- опухоли мочеполовых органов;

- почечная недостаточность;

- аномалии мочевых путей;

- операции на мочеполовых органах;

- непереносимость нитрофуранов в анамнезе;

- сопутствующая антибактериальная терапия;

- нарушение биоценоза влагалища.

В исследуемую группу вошли 50 пациенток, а в контрольную группу - 40 женщин с рецидивирующей неосложнен-ной ИМП. Пациентки распределены по двум группам методом адаптивной рандомизации.

После купирования обострения пациентки получали профилактическое лечение - Фурамаг 50 мг по 1 капсуле 1 раз в день (на ночь) в течение 3 мес. Контрольная группа профилактического лечения не получала. Контрольное наблюдение проводилось в сроки 4, 8, 12, 24 и 48 недель после включения в исследование.

При статистической обработке была проведена проверка нормальности распределения экспериментальной и контрольной группы по возрасту и результатам бактериологического исследования мочи с использованием критерия Колмогорова-Смирнова. Сравнение достоверности различия относительных величин проводили с определением доверительных границ относительных величин со степенью вероятности безошибочного прогноза (р = 95%). При сравнении числа рецидивов в исследуемой и контроль-

ной группе рассчитывали показатель RR (Relative Risk), являющийся отношением пропорций случаев с положительным исходом в двух группах.

В простом сравнении между экспериментальной и контрольной группами:

- RR = 1 означает, что нет разницы в риске между двумя группами;

- RR <1 означает, что в экспериментальной группе событие развивается реже, чем в контрольной;

- RR >1 означает, что в экспериментальной группе событие развивается чаще, чем в контрольной [6].

Результаты и обсуждение

В исследуемой группе оказались 50 пациенток в возрасте от 19 до 65 лет, средний возраст 34 ± 9,5. Контрольную группу составили 40 женщин в возрасте 20-65 лет, средний возраст 33 ± 8,8.

Спектр микроорганизмов, выделенных при исследовании мочи на бактериологическом анализаторе «ABTexpression» («BioMeriux», Франция) в исследуемой группе представлен на рис. 1, в контрольной группе - на рис. 2.

Чувствительность выделенных изо-лятов Escherichia coli к нитрофуранам по двум группам в исследовании составила 100%, а чувствительность к нитрофуранам выделенных изолятов Enterococcus faecalis - 88%.

При проверке однородности сравниваемых групп по возрасту X = 0,21 < 1,358 = Ха, по спектру выделенных микроорганизмов -X = 0,094 < 1,358 = X , что позволяет

' ' а'

утверждать, что исследуемая и контрольная группы не отличаются по возрасту и спектру выделенных микроорганизмов (р < 0,05).

При проведении статистического анализа по этапам проведения исследования были использованы данные по численности групп и числу рецидивов за указанные выше временные промежутки.

Таблица 1 Анализ случаев рецидивирования по временным промежуткам в ходе проведения исследования

Исследуемая группа Н0-Н4 Н4-Н8 Н8-Н12 Н12-Н24 Н24-Н48

Рецидив 4 0 2 5 8

Здоров 46 46 44 39 31

RI 0,021 0 0,042 0,05 0,063

Контрольная группа

Рецидив 8 4 6 15 5

Здоров 32 28 22 7 2

RI 0,01 0,021 0,014 0,017 0,1

P (RI) 0,87 0,99 0,76 0,76 0,74

Relative Risk (RR) 0,40 0,078 0,2029 0,1667 0,2872

P (RR) 0,1107 0,0834 0,041 0,0001 0,0016

Таблица 2 Анализ случаев рецидивирования от начала исследования до контрольных визитов в ходе проведения исследования

Исследуемая группа Н0-Н4 Н0-Н8 Н0-Н12 Н0-Н24 Н0-Н48

Рецидив 4 4 6 11 19

Здоров 46 46 44 39 31

RI 0,021 0,041 0,042 0,045 0,052

Контрольная группа

Рецидив 8 12 18 33 38

Здоров 32 28 22 7 2

RI 0,01 0,014 0,0014 0,015 0,026

P (RI) 0,87 0,88 0,89 0,89 0,89

Relative Risk (RR) 0,40 0,2667 0,2667 0,2667 0,4

P (RR) 0,1107 0,0138 0,0017 < 0,0001 < 0,0001

П р и м е ч а н и е: Н - неделя.

П р и м е ч а н и е: Н - неделя.

Полученные результаты представлены в табл. 1.

Для анализа показателей с нарастающим итогом использовали данные, изменяющиеся от начала исследования (табл. 2).

На фоне приема Фурамага у пациенток исследуемой группы существенным образом изменялись жалобы (рис. 3).

Прогрессивное уменьшение дизурии происходило на фоне постепенного увеличения числа пациенток без клинической симптоматики. Динамика роста числа женщин с поллакиурией объясняется тем, что при наличии дизурии вначале исчезала боль, а затем происходила нормализация числа мочеиспусканий.

Аналогичные изменения в контрольной группе следует рассматривать лишь до 24-й недели наблюдения, так как в периоде наблюдения Н24-Н48 в этой группе осталось всего 2 пациентки (рис. 4).

Таким образом, можно отметить разницу по снижению процента лиц с дизурией в исследуемой группе по сравнению с контрольной начиная с 8-й недели наблюдения (17 пациенток (37%) в исследуемой группе, в контрольной -16 (57,1%)) и до 24-й недели (7 женщин (17,9%) в исследуемой группе, в контрольной - 13 (59,1%)).

Изменения мочи имели различия по лейкоцитурии на 12-й неделе наблюдения с преимуществом в исследуемой группе (рис. 5) по сравнению с контрольной (рис. 6).

К моменту окончания приема Фурамага (Н12) в исследуемой группе лейкоцитурия наблюдалась у 8 (18,2%) пациенток, в то время как в контрольной группе - у 20 (90,9%). Эта тенденция наблюдаема и до 24-й недели, где в исследуемой группе лейкоцитурия имела место у 6 (15,4%), а в контроле - у 5 (71,4%) женщин. На 48-й неделе объективная

оценка невозможна из-за малого числа наблюдений в контрольной группе.

Динамика степени снижения микробной нагрузки также имела место на протяжении лечения и периода наблюдения с преимуществом у пациенток исследуемой группы (рис. 7 и 8).

Как видно из рис. 7 и 8, в исследуемой группе к 12-й неделе степень бакте-риурии менее 104 КОЕ/мл имели 35 (80%) пациенток, в то время как в контроле -лишь 2 (9%). Микроорганизмы не выделены в моче у 19 (43%) пациенток на 12-й неделе, у 15 (38%) - на 24-й неделе и у 4 (13%) женщин - на 48-й неделе в группе приема Фурамага. Аналогичных наблюдений в контрольной группе нет вообще.

За время проведения исследования пациентки не предъявляли жалоб на непереносимость препарата и не прекращали прием Фурамага из-за побочных эффектов.

Как видно из представленных данных, проблема рецидивирующей ИМП актуальна для женщин всех возрастных групп, но преимущественно - в молодом и среднем возрасте.

Полученные нами результаты наглядно демонстрируют высокую роль Escherichia coli в этиологии ИМП у женщин. В исследовании она выделена в 51% случаев в исследуемой группе и в 50% в контрольной. При рецидивирующей инфекции (а в исследование были отобраны пациентки именно с рецидивирующей инфекцией) достаточно велика этиологическая роль Enterococcus faecalis - 29% в исследуемой и 35% в контрольной группе. На протяжении длительного времени сохраняется высокая чувствительность возбудителей ИМП к нитрофуранам. По представленным данным чувствительность выделенных изо-лятов Escherichia coli к нитрофуранам по двум группам в исследовании составила 100%, а чувствительность к нитрофура-нам выделенных изолятов Enterococcus faecalis - 88%.

Для снижения числа рецидивов ИМП и стойкой ремиссии требуется снижение микробной нагрузки и восстановление защитных механизмов мо-чевыводящих путей. Длительный прием противомикробных препаратов является необходимым лечебным мероприятием. Выбор противомикробного агента для длительного применения должен строиться с позиции минимального риска и максимального эффекта для пациента. С учетом выдвинутых требований препараты нитрофуранового ряда являются приоритетными из-за наличия устойчи-

№8^ 2013

медицинские новости |з1

Рисунок 4

Динамика симптомов в контрольной групп е

вых штаммов Оха1оЬаМег Ошдепев в кишечнике человека и, соответственно, низком риске кишечной гипероксалу-рии, при которой увеличивается всасывание оксалата, что приводит, в конечном итоге, к мочекаменной болезни.

Прием капсул фуразидина (Фу-рамаг АО «Олайнфарм», Латвия) по 50 мг (1 капсула 1 раз в день (на ночь) в течении 3 мес.) демонстрирует преимущества пациенток в до-

стижении поставленной выше цели предупреждения рецидива вследствие реинфицирования или релапса ИМП на всем протяжении периода наблюдения от начала исследования до 48 недели (1 год). Статистические данные подтверждают этот вывод начиная с 8-й недели наблюдения, а изменения в исследуемой группе за год наблюдений демонстрируют превосходный результат по снижению RR: RR = 0,4000

[95% С1:0,2 7 88-0,5740, Z = 4,973], р < 0,0001.

У пациенток, принимавших Фурамаг происходило уменьшение дизурии на фоне постепенного увеличения числа женщин без клинической симптоматики. Динамика роста числа пациенток с пол-лакиурией объясняется тем, что при наличии дизурии вначале исчезала боль, а затем происходила нормализация числа мочеиспусканий.

В исследовании заметна разница по снижению процента больных с дизурией в исследуемой группе по сравнению с контрольной начиная с 8-й недели наблюдения (17 (37%) пациенток в исследуемой группе, в контрольной - 16 (57,1%)) и до 24-й недели (7 (17,9%) женщин в исследуемой группе, в контрольной - 13 (59,1%)).

На 12-й неделе наблюдения имеются также различия по лейкоцитурии с преимуществом в исследуемой группе по сравнению с контрольной. К моменту окончания приема Фурамага в исследуемой группе лейкоцитурия наблюдалась у 8 (18,2%) пациенток, в то время как в контрольной - у 20 (90,9%). Эта тенденция наблюдалась и до 24-й недели, где в исследуемой группе лейкоцитурия имела место у 6 (15,4%) пациенток, а в контроле - у 5 (71,4%).

Заметно различие в изучаемых группах по степени бактериурии. Менее 104 КОЕ/мл в моче имели 35 (80%) женщин в исследуемой группе, в то время как в контроле - лишь 2 (9%) пациентки. Микроорганизмы не выделены в моче у 19 (43%) женщин на 12-й неделе, у 15 (38%) - на 24-й неделе и у 4 (13%) -на 48-й неделе в группе приема Фура-мага, при этом в контрольной группе аналогичных наблюдений нет вообще.

Таким образом, данные, полученные в результате проведенного исследования позволяют утверждать, что прием капсул фуразидина (Фурамаг АО «Олайнфарм», Латвия) по 50 мг (1 капсула 1 раз в день (на ночь) в течение 3 мес.) эффективно снижает риск реци-дивирования ИМП начиная со 2-го месяца наблюдения и в течение 12 месяцев, улучшает симптоматику заболевания, снижает число случаев лейкоцитурии и степень микробной нагрузки у женщин с рецидивирующей ИМП.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Перепанова Т.С., Козлов Р.С., Дехнич А.В. и др. // Эксперим. и клин. урология. - 2012. -№ 2. - C. 78-83.

2. Перепанова Т.С, ХазанП.Л. // Эффект. фармако-тер. в урол. - 2007. - № 4. - С. 20-29.

3. Синякова Л.А., Косова И.В. // Фарматека. -2008. - № 1. Спецвып.: Урология. - С. 17-21.

4. European Association of Urology: Guidelines, 2011 -Urological infections.

5. Lange J.N, Wood K.D., Wong H. et al. // Urology. -2012. - Vol. 79, N 6. - P. 1286-1289.

6. Sheskin D.J. Handbook of parametric and nonparametric statistical procedures. - 3rd ed. - Boca Raton: Chapman & Hall/CRC, 2004. - 320 p.

7. Urogenital Infections / Kurt G. Naber et al., EAU, 2010. - 1182 c.

Поступила 09.08.2013 г.

Статья размещена на сайте www.mednovosti.by (Архив МН) и может быть скопирована в формате Word.