Опыт применения медостатина у больных ревматоидным артритом

УДК 616.72-002.77 © В.В. Силуянов, 2009

В.В. Силуянов ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ МЕДОСТАТИНА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

Гомельский государственный медицинский университет, Республика Беларусь

Целью исследования являлось изучение липидемической активности медостатина у больных с ревматоидным артритом. Проведено лечение медостатином в суточной дозе 20 мг в течение 3 месяцев у 18 больных с ревматоидным артритом. Показана высокая гиполипидемическая активность, хорошая переносимость и безопасность медостатина у данной категории больных.

Ключевые слова: медостатин, ревматоидный артрит, дислипидемия.

V.V. Siluyanov

THE USE OF MEDOSTATIN IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS

The aim of given study was investigation hypolipidemic activity of medostatin in patients with rheumatoid arthritis. 18 patients with rheumatoid arthritis received medostatin 20 mg/day for 3 months. High hypolipidemic efficiency, safety was noted in given groupe of patients.

Key words: medostatin, rheumatoid arthritis, dyslipidemia.

Ревматоидный артрит (РА) является заболеванием с высокой медико-социальной значимостью, которая обусловлена его значительной распространенностью, прогрессирующим характером течения, что приводит к ранней инвалидизации больных в трудоспособном возрасте [1]. Данная патология рассматривается как воспалительное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующаяся симметричным хроническим эрозивным артритом (синовитом) периферических суставов и системным иммуно-воспалительным поражением внутренних органов [2]. РА приводит не только к ранней инвалидизации, но и к сокращению продолжительности жизни больных [3]. Сердечнососудистые заболевания при РА встречаются в 2-4 раза чаще, чем в общей популяции и являются основной причиной смерти у больных с РА, снижая продолжительность жизни в среднем на 7-10 лет [4-5].

Основная причина высокой сердечнососудистой летальности при РА - ускоренное развитие атеросклероза [6], что по некоторым данным фактически является внесуставным (системным) проявлением РА [7]. Возникновение раннего атеросклероза при РА обусловлено не только классическими факторами риска, но и иммуновоспалительными патогенетическими механизмами этих заболеваний

[8] и сопровождается нарушением вазорегулирующих функций сосудистого эндотелия

[9], а сердечная недостаточность проявляется чаще ухудшением диастолической функции левого желудочка [10]. Субклинические признаки атеросклероза - увеличение толщины комплекса интима-медиа, кальцификация коронарных артерий - выявляется чаще при РА,

чем в общей популяции [11]. Основной причиной преждевременной смертности больных РА (летальность около 40%) являются сердечно-сосудистые осложнения, связанные с атеросклеротическим поражением сосудов -инфаркт миокарда, инсульт, застойная сердечная недостаточность, внезапная коронарная смерть [12,13].

Нарушение липидного обмена при РА характеризуется снижением уровня общего холестерина (ОХ), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и повышенным содержанием триглицеридов (ТГ) [6]. Кроме того, повышается уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) за счет фракции мелких плотных частиц [14].

В настоящее время препаратами, которые рассматриваются в качестве долговременной стратегии первичной и вторичной профилактики атеросклероза и связанных с ним заболеваний, являются статины. Они ингибируют ключевой фермент синтеза холестерина - 3-гидрокси-3-метилглютарил-

коэнзим-А (ГМГ-КаА) редуктазу на уровне мевалоновой кислоты, что приводит к нарушению биосинтеза холестерина в печени. Основной фармакологический эффект статинов -гиполипидемический, который проявляется в снижении уровня ОХ, ЛПНП, ТГ и увеличение содержания ЛПВП [14]. Но помимо липид- корригирующего действия статины оказывают и липиднезависимые (плеотропные) эффекты. Наибольшее значение имеют противовоспалительные, иммуномодулирующие,

антиоксидантные эффекты, а также способность статинов предотвращать остеопороз и переломы костей. И именно эти эффекты в дополнение к основному липидснижающему

являются предпосылками для применения статинов при РА. Некоторые исследования эффективности статинов при РА [15,16,17] позволяют констатировать, что эта группа препаратов может быть рекомендована больным РА для предупреждения сердечнососудистых осложнений.

Целью настоящего исследования было изучение гиполипидемической активности, переносимости и безопасности применения ловастатина-медостатина (компания Медоке-ми, Кипр-Голландия) у больных РА.

Материал и методы

В исследование было включено 18 пациентов с достоверным диагнозом РА [18] в возрасте от 29 до 58 лет (средний возраст 36,5±8,6 лет). Большинство больных составляли женщины -15 человек (83,3%). Серопозитивный вариант РА имело 13 человек (72,2%). Клинические данные проявлялись стойким симметричным полиартритом (77,4%) с преимущественным поражением проксимальных межфаланговых, пястно- и плюснефаланговых суставов кистей и стоп. Медленно прогрессирующее течение наблюдалось у 17 больных (94,4%). Длительность заболевания составила от 1 года до 22 лет (в среднем 8,2±4,3 года). Рентгенологические изменения и выраженность функциональной недостаточности суставов соответствовали клиническим данным и продолжительности заболевания.

В течение 3 месяцев больным к базисной терапии (нестероидные противовоспалительные препараты, метотрексат, небольшие дозы глюкокортикостероидных гормонов) добавлялся медостатин в суточной дозе 20мг. Контроль липидного спектра и некоторых других биохимических показателей (аспарта-таминотранаминазы-АСТ, аланинаминотран-саминазы - АЛТ, креатинфосфокиназы - КФК, креатинина, мочевой кислоты) проводился исходно, через 1 и 3 месяца.

Контрольную группу составили 30 больных РА (средний возраст 38,6+7,4 года) получавших обычную терапию нестероидными противовоспалительными препаратами в сочетании с преднизолоном и метотрексатом. Контрольная и экспериментальная группы пациентов были идентичны по половому составу, степени выраженности РА, проводимой базисной терапии.

Для исследования показателей липидного спектра кровь брали натощак утром из локтевой вены. Уровень ОХ, ТГ, ЛПВП определяли на аппарате Solar наборами реактивов отечественного производства. Уровень ЛПНП

определяли по формуле W.Friedwald (1972): ЛПНП=ОХ - (ЛПВП+ТГ/2,2) ммоль/л. Липо-протеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) рассчитывали по формуле: ЛПОНП=ТГ: 2,2 ммоль/л. Коэффициент атерогенности (КА) вычисляли по формуле А.М.Климова:

КА=(ОХ-ЛПВП)/ЛПВП. Целевыми уровнями липидов в сыворотке крови в ммоль/л считались следующие ОХ менее 4,5; ЛПНП менее 2,6: ЛПОНП менее 0,8; ТГ менее 1,7; ЛПВП более 1,2.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием стандартных методов статистики. Различия считались достоверными значимыми при Р менее

0,05.

Результаты и обсуждение

Исследования показали, что уже через месяц после приема медостатина отмечается достоверное снижение уровня ОХ, ЛПНП, ЛПОНП и КА, увеличение содержания ЛПВП (табл. 1).

Таблица 1.

Влияние медостатина в суточной дозе 20 мг на показатели липидного спектра у больных с РА.______________________________

Показатели ммоль/л Исходно 1 месяц 3 месяца

ОХ 5,76±0,98 4,46±0,86* 4,22±0,04*

ЛПНП 3,76±0,08 2,55±0,05* 2,17±0,03*

ЛПОНП 1,1±0,05 0,9±0,02* 0,79±0,01*

ЛПВП 0,90±0,02 1,01±0,01* 1,15±0,06*

ТГ 2,44±0,05 2,03±0,04* 1,75±0,02*

КА 5,4±0,06 3,90±0,02* 2,63±0,09*

Примечание. * - Р < 0,05 по сравнению с исходными показателями.

К концу 3 месяца концентрация ОХ уменьшилась на 26%, ЛПНП на - 40%, ЛПОНП - на 28%, ТГ - на 24%. КА снизился на 50%, а уровень ЛПВП возрос на 27,7%. Полученные нами результаты превосходят данные других исследователей [11].

Одним из важных факторов нарушения липидного обмена у лиц РА является гипер-триглицеридемия. При повышенном уровне ТГ возрастает прогностическое отношение атерогенных и антиатерогенных липопротеи-дов. Хельсинкское исследование показало, что риск сердечно-сосудистой летальности был в 3,8 раз выше у больных с содержанием ТГ более 2,3 ммоль/л и при КА больше 5 [19]. Сравнительный анализ полученных данных показал, что прием медостатина в суточной дозе 20 мг за 3 месяца снизил уровень ТГ на 24%, а соотношение ОХ/ЛПВП на 50%. Такое значительное снижение КА отчасти объясняется не столь низким содержанием исходного уровня ЛПВП.

При лечении липидснижающими препаратами мы добивались целевых значений уровней липидов, что позволяет получить

максимальное снижение риска атеросклеротических сосудистых осложнений. Лечение медостатином больных РА привело к уменьшению содержания ЛПНП и ТГ (табл. 2).

Таблица 2

Количество больных достигших целевых уровней липидов

при применении медостатина в суточной дозе 20 мг.

Показатель ммоль/л Число %

ОХ<4,5 11 61,1

ЛПНП<2,6 10 55,5

ЛПОНП<0,8 11 61,1

ЛПВП>1,2 9 50

ТГ<1,7 8 44,4

Через 3 месяца применения медостатина по 20 мг в сутки у лиц с РА привело к достижению целевого уровня ЛПНП в 55,5%, ОХ в 61,6%, ТГ - в 44,4%, ЛПВП в 50%.

Лечение медостатином больных РА не вызывало изменений активности ферментов АСТ, АЛТ, КФК, содержания мочевины и креатинина. Динамика этих показателей была проанализирована у каждого больного. Бессимптомное повышение АСТ в 2,5 раза и АЛТ в 2 раза выше верхнего предела нормального значения имело место лишь у 2 больных, а повышение уровня КФК на 20% была выявлена всего у 1 больного. Данные изменения активности активности ферментов не потребовали отмены препарата (табл. 3).

В контрольной группе пациентов получавших только обычную адекватную базисную терапию, изменений в содержании липидов в динамике не получено (табл. 4).

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что применение медо-

статина в комплексной терапии у больных с РА в течение 3 месяцев оказывает позитивное влияние на нарушения липидного обмена у данной категории больных и приводит к достоверному снижению содержания ОХ, ЛПНП, ЛПОНП, ТГ, КА и увеличению ЛПВП.

Таблица 4

Динамика содержания липидов у лиц контрольной группы

Показатели Исходно 1 месяц 3 месяца

ОХ 5,90+-0,32 5,61+-0,34 5,78+-0,36

ЛПНП 4,01+-0,31 3,98+-0,40 3,93+-0,39

ЛПОНП 1,13+-0,13 0,96+-0,12 1,12+-0,15

ЛПВП 0,98+-0,06 0,93+-0,07 0,96+-0,08

ТГ 2,50+-0,30 2,12+-0,28 2,48+-0,34

КА 5,02+-0,10 5,03+-0,09 5,02+-0,11

Переносимость препарата была хорошей. В течение 3 месяцев лечения наблюдались: головная боль у 1 больного, тошнота у 2 больных, мышечные боли без повышения уровня КФК, имели место у 1 больного. Данные побочные явления не требовали отмены препарата. Отсутствие серьезных побочных эффектов у больных РА на фоне лечения ме-достатином является особенно важным преимуществом медостатина. Литературные данные свидетельствуют, что при лечении другими статинами возможно развитие волча-ночноподобных синдромов аутоиммунного гепатита и поражение суставов [20].

Выводы

1. Установлено, что у пациентов с РА имеют место нарушения липидного обмена с повышением содержания ОХ, ЛПНП, ТГ и снижение уровня ЛПВП.

2. Применение медостатина в комплексной терапии больных РА в суточной дозе 20 мг в течение 3-х месяцев оказывает отчетливое гиполипидемическое действие и приводит к коррекции липидного обмена у данной категории больных.

3. При применении у больных РА ме-достатин обладает хорошей переносимостью, безопасностью и отсутствием побочных явлений.

Таблица 3

Динамика биохимических показателей у лиц с РА при лечении медостатином в суточной дозе 20мг_________

Показатели Исходно 1 месяц 3 месяца

АСТ мккат/л 0,21±0,04 0,19±0,01 0,24±0,02

АЛТ мккат/л 0,19±0,02 0,17±0,06 0,20±0,01

КФК ед/л 98,0±14,4 96,8±15,4 110,0±12,4

Мочевина ммоль/л 6,2±1,5 6,8±1,4 6,0±1,2

Креатинин ммоль/л 0,091±0,01 0,092±0,03 0,098±0,003

Контактная информация

Силуянов Владимир Владимирович

Аасистент кафедры поликлинической терапии Гомельского государственного медицинского университета 246012 Беларусь, г.Гомель-12.а/я 51, e-mail: Viadvlad52@mail.ru.

ЛИТЕРАТУРА

1. Насонова В.А. Ревматические болезни лиц при РА / В.А. Насонова, Н.В. Бунчук // Руководство для врачей . М., -1997.- 520с.

2. Насонова В.А. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний / В.А. Насонова, Е.Л. Насонов // Руководство для практических врачей М.Изд-во «Литера» -2003

3. Goodson N. Coronary artery disease and rheumatoid arthritis / N.Goodson// Arthr and Rheum.-2001.- V.44.- P.1234-1236

4. Насонов Е.Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии/ Е.Л. Насонов// Вестник РАМНю-200Зю-№ 7.-С.6-10

5. del Rincon I Atherosclerotic cardiovascular disease in rheumatoid arthritis / I del Rincon, A. Es-calante// Curr. Reumatol Rep.-2003.-V 5(4).-P.278-286

6. Sattar N. Explaning how “high-grade” systemic inflammation accelerates vascular risk in rheumatoid arthritis/ N. Sattor, D.W. McCarey, H. Capell, I.B. Mclnnes. Circulation.-2003.-V.108(24).-P.-2957-2959.

7. Карпов Ю.А. Статины в клинической практике: новые исследования, новые цели, новые возможности / Ю.А. Карпов, Е.В. Сорокин// Атмосфера (кардиология).-2005.-№2.-с.17-20.

8. Попкова Т.В. Опыт применения ловастатина (медостатина) у пациентов с системной красной волчанкой и ревматоидным артритом/ Т.В. Попкова, З.С. Алекберова, Е.Н. Александрова, Е.Л. Насонов// Русский медицинский журнал.-2005.-Т.1З.-№7(2З1).-С.400-402.

9. Запрягаева М.Е. Функциональное состояние эндотелия и его роль в патогенезе некоторых ревматических заболеваний/ М.Е. Запрягаева, Э.С. Мач// Научно-практическая ревматология.-200З.-№З.-С.60-62.

10. Corrao S. Cardiac involment of silent heart disease/ S. Corrao, L. Salli, S. Arnone et al// Eur. Heart S.-1995-V.16(2).-P.253-256.

11. Попкова Т.В. Сердечно-сосудистые заболевания при ревматоидном артрите/ Т.В. Попкова, А.Н. Хелковская, Э.С. Мач и др.// Терапевтический архив.-2007.-№5.-С.9-14.

12. Van Dorum, S. Accelerated atherosclerosis an extraticular feature of rheumatoid arthritis/ S. Van Dorum, G. Maccoll, J. P. Wicks// Arthr. And Rheum.- 2002.-V.46.-P.862-875.

13. Kitas G.D. Tackling ischemic heart disease en rheumatoid arthritis/ G. D. Kitas, N. Erb// Rheu-matology.-2003.-№42 .-P.607-613.

14. Boers M. Influence of glucocorticoids and disease activity on total and high density lipoproteins cholesterol in patients with rheumatoid arthritis/ M. Boris, M.T. Nurmohamed, C.S. Doelman et al// Ann Reum Dis.-2003.-V.62(9).-P.842-845.

15. Kanda H. Anti-inflammatory effect of simvastatin in patient with rheumatoid arthritis/ H. Kanda, K. Hamasaki, K. Kubo et al// S Reumatol.-2002.-V.29(9).-P.2024-2026.

16. McCarey D.W. Trial of Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis (TARA): double-blind, randomized placebo-controlled trial// D.W. McCarey, I.B. Mclnnes, K. Madhok et al.-Lancet.-2004.-V.363.-P.2015-2021.

17. Van Doormun S. Atorvastatin reduces arterial stiffness in patients with rheumatoid arthritis/ S. Van Doormun, G. McColl, I.P. Wiclcs.-Ann Reum. Dis.-2004.-V.62 (12).-P.1571-1575.

18. Arnrett F.C. The American Rheumatism association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis/ F.C. Arnett, S.M. Edworth, D.A. Bloch// Arthritis Rheum.-1987.-V.31.-P.315-324.

19. Ивлева А.Д. Эффективность липидокорригирующей терапии при использовании розува-статина/ А.Д. Ивлева// Кардиология.-2006.-№6.-С.71-80.

20. Kiani A.N. Statin toxicity in the lupus atherosclerosis prevention study/ A.N. Kiani, M. Petry// Arthritis Rheum.-2003.-№48.-Suppl.-P.370.