КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ МОДУЛИРОВАНИЯ ЭКСПРЕССИИ АПОЛИПОПРОТЕИНА (А)

1. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид и конъюгирующую группу, при этом модифицированный олигонуклеотид состоит из 12-30 связанных нуклеозидов, нацеленных на аро(а), и причем конъюгирующая группа содержит:
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид имеет последовательность азотистых оснований, содержащую по меньшей мере 8 смежных азотистых оснований, комплементарных равной по длине части любой из SEQ ID NO: 1-4.
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит последовательность азотистых оснований, содержащую часть из по меньшей мере 8 смежных азотистых оснований, комплементарных равной по длине части азотистых оснований 3901-3920 SEQ ID NO: 1, причем указанная последовательность азотистых оснований модифицированного олигонуклеотида по меньшей мере на 80% комплементарна к SEQ ID NO: 1.
4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид имеет последовательность азотистых оснований, содержащую по меньшей мере 8 смежных азотистых оснований последовательности азотистых оснований, выбранной из любой из SEQ ID NO: 11-130,133 и 134.
5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид имеет последовательность азотистых оснований, содержащую по меньшей мере 8 смежных азотистых оснований последовательности азотистых оснований SEQ ID NO: 58.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид является одноцепочечным или двухцепочечным.
7. Соединение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную межнуклеозидную связь.
8. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
9. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
10. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида выбрана из фосфодиэфирной межнуклеозидной связи и тиофосфатной межнуклеозидной связи.
11. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
12. Соединение по любому из пп. 1-5 и 8-11, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный сахар.
13. Соединение по п. 12, отличающееся тем, что по меньшей мере один модифицированный сахар представляет собой бициклический сахар.
2
n
14. Соединение по п. 12, отличающееся тем, что по меньшей мере один модифицированный сахар содержит 2'-O-метоксиэтиловый, стерически затрудненный этиловый, 3'-фтор-ГНК (hexitol nucleic acid (HNA)) или 4'- (CH)-O-2' мостик, где n равен 1 или 2.
15. Соединение по любому из пп. 1-5 и 8-11, отличающееся тем, что по меньшей мере один нуклеозид содержит модифицированное азотистое основание.
16. Соединение по п. 15, отличающееся тем, что модифицированное азотистое основание представляет собой 5-метилцитозин.
17. Соединение по любому из пп. 1-5 и 8-11, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит:
сегмент гэп, состоящий из связанных дезоксинуклеозидов;
сегмент крыла 5', состоящий из связанных нуклеозидов;
сегмент крыла 3', состоящий из связанных нуклеозидов;
причем сегмент гэп расположен между сегментом крыла 5' и сегментом крыла 3', и при этом каждый нуклеозид каждого сегмента крыла содержит модифицированный сахар.
18. Соединение по любому из пп. 1-5 и 8-11, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 15-30, 18-24, 19-22, 13-25, 14-25, 15-25, 16 или 20 связанных нуклеозидов.
19. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 20 связанных нуклеозидов и имеет последовательность азотистых оснований, содержащую по меньшей мере 8 смежных азотистых оснований, комплементарных равной по длине части любой из SEQ ID NO: 58, при этом модифицированный олигонуклеотид содержит:
сегмент гэп, состоящий из десяти связанных дезоксинуклеозидов;
сегмент крыла 5', состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
сегмент крыла 3', состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
при этом сегмент гэп расположен между сегментом крыла 5' и сегментом крыла 3', и каждый нуклеозид каждого сегмента крыла содержит 2'-O-метоксиэтиловый сахар, и по меньшей мере одна межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную связь, и каждый цитозиновый остаток представляет собой 5-метилцитозин.
20. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 20 связанных нуклеозидов с последовательностью азотистых оснований SEQ ID NO: 58 и содержит:
сегмент гэп, состоящий из десяти связанных дезоксинуклеозидов;
сегмент крыла 5', состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
сегмент крыла 3', состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
при этом сегмент гэп расположен между сегментом крыла 5' и сегментом крыла 3', и каждый нуклеозид каждого сегмента крыла содержит 2'-O-метоксиэтиловый сахар, и по меньшей мере одна межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную связь, и каждый цитозиновый остаток представляет собой 5-метилцитозин.
21. Соединение по любому из пп. 1-5, 8-11, 19 и 20, отличающееся тем, что конъюгирующая группа связана с модифицированным олигонуклеотидом на 5'-конце модифицированного олигонуклеотида.
22. Соединение по любому из пп. 1-5, 8-11, 19 и 20, отличающееся тем, что конъюгирующая группа связана с модифицированным олигонуклеотидом на 3'-конце модифицированного олигонуклеотида.
23. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что соединение содержит конъюгированный модифицированный олигонуклеотид ISIS 681257 или состоит из него.
24. Соединение, имеющее следующую формулу:
25. Соединение по любому из пп. 1-5, 8-11,19,20,23 и 24, отличающееся тем, что соединение представлено в форме соли, необязательно при этом соединение представлено в форме соли натрия.
26. Композиция, содержащая соединение по п. 1 или его соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
27. Способ, включающий введение животному соединения по любому из пп. 1-25 и или композиции по п. 26.
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что животным является человек.
29. Способ по п. 27, отличающийся тем, что введение соединения или композиции предупреждает, лечит, улучшает или замедляет прогрессирование заболевания, связанного с повышенным аро(а) и/или повышенным Lp(a).
30. Способ по п.29, отличающийся тем, что заболевание представляет собой воспалительное, сердечно-сосудистое или метаболическое заболевание, расстройство или состояние.
31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что сердечно-сосудистое заболевание, расстройство или состояние представляет собой стенокардию или стеноз аортального отверстия.
32. Способ по п. 29, включающий совместное введение указанного соединения или композиции и второго агента.
33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что указанное соединение или композицию и второй агент вводят совместно.
34. Способ по п. 27, отличающийся тем, что введение является парентеральным.
35. Способ по п. 27, отличающийся тем, что введение является подкожным.
36. Композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-25 для применения в терапии.
37. Композиция по п. 36 для применения для лечения, предупреждения или замедления прогрессирования заболевания, связанного с повышенным аро(а) и/или повышенным Lp(a).
38. Композиция по п. 37, отличающаяся тем, что заболевание представляет собой сердечно-сосудистое и/или метаболическое заболевание, расстройство или состояние.
39. Композиция по п. 38, отличающаяся тем, что сердечно-сосудистое заболевание, расстройство или состояние представляет собой стенокардию или стеноз аортального отверстия.