ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ ПОРФИРИНОВОГО ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРА КОПРОПОРФИРИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА КОЖИ МЕТОДОМ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
DRUG BASED ON PORPHYRINIC PHOTOSENSITIZER OF COPROPORPHYRIN FOR TREATMENT OF SKIN CANCER BY PHOTODYNAMIC THERAPY METHOD

Изобретение относится к медицине, а именно, к созданию нового лекарственного средства для лечения рака кожи методом фотодинамической терапии. Согласно описанию предлагается композиция лекарственного средства на основе порфиринового фотосенсибилизатора, представляющая собой мазь, в которой в качестве фотосенсибилизатора используется субстанция тетраметилового эфира копропорфирина. В состав мази входят также, трансдермальный проводник - диметилсульфоксид (ДМСО) и мазевая основа: -моноглицерид, касторовое масло, полиэтиленоксид, ланолин и эмульгатор.
Заявляемое лекарственное средство при его накожном нанесении приводит к селективному накоплению копропорфирина в злокачественных клетках и их разрушению после облучения лазером с заданной длиной волны.
Фотодинамическая терапия (ФДТ) является одним из наиболее многообещающих новых способов для использования в медицинских целях и известна как общепризнанное лечение, направленное на деструкцию опухолей [1]. Принцип действия ФДТ заключается в необратимом повреждении раковых клеток синглетным кислородом выделяющимся после активации аккумулированных в опухоли фотосенсибилизирующих молекул. Фотосенсибилизаторы доставляют в опухоль различными путями, посредством системного введения, трансдермально и т.п.. Использование ФДТ для лечения различных типов заболевания ограничивается из-за собственных характеристик фотосенсибилизаторов. Указанные характеристики включают высокую стоимость, длительное удерживание в организме хозяина, существенную кожную фототоксичность, фоновую токсичность, низкую растворимость в физиологических растворах (которые снижают их пригодность для внутрисосудистого введения, поскольку они могут вызывать тромбоэмболии) и низкий таргетирующий эффект. Указанные неблагоприятные свойства вынуждают вводить очень высокие дозы фотосенсибилизатора, которые значительно повышают вероятность накопления фотосенсибилизатора в неповрежденных тканях и связанный с этим риск воздействия на неповрежденные участки. Ввиду того, что применение ФДТ быстро увеличивается, существует большая потребность в новых композициях фотосенсибилизаторов. Такой новой препаративной формой является заявляемое лекарственное средство на основе копропорфирина. Копропорфирин обладает практически всеми свойствами оптимального фотосенсибилизатора - отсутствие токсичности, высокая селективность накопления в раковых клетках, возможность стандартизации вещества, т.к. предлагаемый фотосенсибилизатор является индивидуальным химическим соединением с высокой степенью чистоты, быстрое выведение препарата из плазмы крови, высокий выход синглетного кислорода.
~
~
Прямых аналогов заявленного средства - мазей на основе фотосенсибилизатора копропорфирина не существует. В качестве наиболее близкого косвенного аналога может быть указана мазевая форма фотосенсибилизатора на основе метилового эфира δ- аминолевулиновой кислоты (торговое наименование «Metvix», и ряд других ее модифицированных производных, например, «Hexvix»). Данные препараты используются для лечения базальноклеточного рака кожи, кератозов и акне при активации красным светом (используются лампы на светоизлучающих диодах - LED). Недостатком данных препаратов является непрямое действия δ- аминолевулиновой кислоты, которая, сама не являясь фотосенсибилизатором, должна быть преобразована собственными ферментами организма пациента в фотосенсибилизатор протопорфирин IX, что накладывает ограничения на эффективность такого преобразования в виде индивидуальных особенностей метаболизма каждого отдельного пациента [2]. Препараты обладают высокой стоимостью и низкой степенью накопления в коже, так согласно инструкции, через 24 часа после нанесения в коже формируется депо метиламинолевулината, содержащее всего 4.9% дозы.
Заявленное лекарственное средство обладает высокой эффективностью при лечении рака кожи в силу оптимальных физико-химических свойств копропорфирина позволяющих использовать лазер обладающий максимальной глубиной проникновения (635 нм), возможностью достигать высоких концентраций копропорфирина в опухоли за счет его низкой токсичности (IV класс мало токсичных соединений), а также за счет высокой трансдермальной активности ДМСО и возможности наносить мазь несколько раз в силу ее хорошей впитываемости и отсутствия пленки на поверхности кожи при высыхании. Поскольку заявитель владеет штаммом продуцентом копропорфирина и является правообладателем экономически доступной технологии выделения и очистки копропорфирина предлагаемое к патентованию лекарственное средство будет обладать гораздо меньшей стоимостью, чем аналоги [3, 4].
Пример:
Препарат: мазь для наружного применения Копропорфирин 5%. Животные: мыши-самки SHR весом 25-30 г (ФГУП ПЛЖ «Рапполово»), в количестве 60 голов.
Моделирование опухолей кожи: индукцию плоскоклеточного рака кожи проводили путем аппликации 0,1% раствора бензо(а)пирена в ацетоне (100 мкл) на депилированный участок кожи спины 2 раза в неделю. Данное воздействие приводило к образованию опухолей кожи, которые представляли собой папилломы с последующей прогрессией в плоскоклеточный рак кожи.
2
2
Обработка: Животным в течение одного часа двукратно с интервалом 30 минут наносили 5% мазь копропорфирина на область кожи с опухолью (в случае множественных опухолей обрабатывали все опухоли) с захватом здоровой кожи, после чего проводили облучение участка кожи светом с длиной волны 635 нм, набираемая доза облучения 300 Дж/см. Оптимальная дозировка мази подбиралась предварительно, на основе изучения интенсивности флуоресценции опухолевой ткани после нанесения нескольких различных доз ГЛФ и составила 0,4 мл/см (что соответствует 13 мл/кг или 650 мг/кг по действующему веществу). В качестве контрольных групп использовали группы с нанесением мазевой основы композиции и мазевой композиции с фотосенсибилизатором без облучения, а также группы животных без обработки опухолей, подвергающихся и не подвергающихся облучению лазером.
Результаты: Фотодинамическое воздействие с мазевым препаратом на основе копропорфирина обладало выраженной противоопухолевой активностью (специфической активностью). Торможение роста опухоли составляло 58-71% по сравнению с животными без воздействий. Средний еженедельный прирост опухоли в группе с фотодинамическим воздействием был меньше на 61-91% по сравнению с контрольной группой. Было выявлено увеличение продолжительности жизни у подопытных животных на 35% по сравнению с контролем. Воздействие лазерным облучением без обработки кожи препаратами не приводило к изменению параметров роста опухоли.
Источники информации
1. Mody T.D. Pharmaceutical and medical applications of porphyrin-type macrocycles / T.D. Mody // J. Porphyrins Phthalocyanines. - 2000. - №4. - p. 362-367.
2. Pharmacokinetics of 5-aminolevulinic acid-induced protoporphyrin IX in skin and blood / Rick K [и др.] // J Photochem Photobiol B. - 1997. № Oct; 40(3) - p. 313-319.
3. Пат. 2078138 Российская Федерация, C12P 1/04, C12P 17/16, C12P 1/04, C12R 1:06. Штамм бактерий Arthrobacter globiformis - продуцент копропорфирина III и способ получения копропорфирина III / Полатовская О.Г., Барабанщикова Г.В., Малков М.А., Быховский В.Я., Лукина О.А.; заявитель и патентообладатель Товарищество с ограниченной ответственностью "Элест". - №93053635/13; заявл. 22.11.1993; опубл. 27.04.1997.
4. Пат. 2334511 Российская Федерация, A61K 31/409 C07D 487/22. Способ выделения и очистки копропорфирина III / Момот Н.Н., Малков М.А., Мишуткин С.Н.; заявитель и патентообладатель Общество с ограниченной ответственностью "ЭЛЕСТ". - №2006140761/15; заявл. 17.11.2006; опубл. 27.09.2008 Бюл. №27.