СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-МЕТИЛ-1-НИТРОПЕНТЕНА-1
METHOD OF PREPARING 4-METHYL-1-NITROPENTENE-1

Изобретение относится к способу получения 4-метил-1-нитропентена-1 формулы I
путем взаимодействия нитрометана II с изовалериановым альдегидом III в присутствии карбоната натрия и катализатора межфазного переноса с последующей обработкой продукта реакции уксусным ангидридом и дальнейшим нагреванием полученного производного в присутствии карбоната натрия, отличающемуся тем, что в качестве катализатора реакции нитрометана с изовалериановым альдегидом используют карбонат натрия в количестве 10 мол. % в сочетании с 15-краун-5 в количестве 2 мол. % и реакцию проводят с использованием эквимолярных количеств нитрометана и изовалерианового альдегида:
4-Метил-1-нитропентен-1 является синтетическим предшественником (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты, используемой в терапии ряда нейропатических заболеваний и расстройств, в том числе невропатических болей, эпилепсии, фибромиалгии, мигрени, синдрома беспокойных ног, нарушений сна и др.
(Silverman R.B., Andraszkiewicz R. Pat. US 6359169(B1) GABA and Z-glutamic acid analogs for antiseizure treatment (дата публикации 19.03.2002); Forster E.R., Koppiker N.P. Pat. MY 138266 (A) Treatment of neuropathy (дата публикации 29.05.2009); Meergans D., Paetz J. Pat. WO 2012016683 (A2) Oral dosage form of pregabalin (дата публикации 09.02.2012); Kusuki N., Hiroshi O. Pat. KR 20120067783 (A) Pharmaceutical composition for treatment of fibromyalgia (дата публикации 26.06.2012)).
Данным изобретением решена задача простого в технологическом отношении, экономически эффективного и экологически безопасного метода синтеза 4-метил-1-нитропентена-1.
Существующие методы синтеза 4-метил-1-нитропентена-1 основаны на взаимодействии нитрометана с изовалериановым альдегидом в различных условиях с последующей дегидратацией полученного нитроспирта.
Взаимодействие нитрометана с изовалериановым альдегидом осуществляют в присутствии различных органических и неорганических оснований, а дегидратацию полученного таким образом нитроспирта - действием ангидридов кислот (уксусной, трифторуксусной) или метансульфохлорида в присутствии третичных аминов. В качестве оснований используют триэтиламин (Eur. J. Org. Chem. 2009. N 9. P. 1340-1351), трет-бутилат калия (Adv. Synth. Cat., 2016, V. 358, N 10, P. 1561-1565), метилат натрия (Pat. WO 2009/147434 A1), гидрогель хитозана (Green Chemistry, 2012, V. 14, N 2, P. 378-392).
Последующую дегидратацию нитроспирта осуществляют в присутствии трифторуксусного ангидрида и триэтиламина (Eur. J. Org. Chem. 2009. N 9. P. 1340-1351; J. Am. Chem. Soc., 2011, V. 133, N 27, P. 10402-10405; J. Am. Chem. Soc., 2013, V. 135, N 23, P. 8504-8507). В патенте US 2009/312560 A1 (дата публикации 17.12.2009), дегидратацию нитроспирта осуществляют путем обработки последнего метансульфохлоридом в присутствии триэтиламина.
Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является способ получения 4-метил-1-нитропентена-1, приведенный в патенте WO 2008/117305 А2 (A novel process for preparing pregabalin and its acid addition salts, дата публикации 02.10.2008), в соответствии с которым изовалериановый альдегид (200 г) и нитрометан (89 г) растворяют в 1600 мл метанола и реакционную смесь охлаждают до 0°С. К полученному раствору в течение 1 ч добавляют раствор гидроксида натрия (120 г) в 240 мл воды. Продолжают перемешивание в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляют 1.5 л соляной кислоты и продукт экстрагируют 1 л хлористого метилена. Хлористый метилен упаривают и получают продукт с выходом 300 г.
Данный способ обладает рядом существенных недостатков:
1) использование избытка нитрометана, больших количеств гидроксида натрия и соляной кислоты, что экономически невыгодно и приводит к большому количеству токсичных жидких отходов;
2) использование очень больших объемов токсичных растворителей: метанола и хлористого метилена.
Технический результат - экономически выгодный и экологически безопасный однореакторный процесс получения 4-метил-1-нитропентена-1 с выходом 80 - 85%.
Технический результат достигается тем, что 4-метил-1-нитропентен-1 формулы I получают путем взаимодействия нитрометана II с изовалериановым альдегидом III в присутствии карбоната натрия и катализатора межфазного переноса с последующей обработкой продукта реакции уксусным ангидридом и дальнейшим нагреванием полученного производного в присутствии карбоната натрия в соответствии со схемой 1.
Отличительные признаки:
В качестве катализатора реакции нитрометана с изовалериановым альдегидом используется карбонат натрия в количестве 10 мол. % в сочетании с 15-краун-5 в количестве 2 мол. %;
реакция проводится с использованием эквимолярных количеств нитрометана и изовалерианового альдегида;
взаимодействие нитрометана с изовалериановым альдегидом, ацилирование образующегося нитроспирта уксусным ангидридом и элиминирование уксусной кислоты с образованием 4-метил-1-нитропентена-1 проводится как однореакторный синтез.
Заявляемое изобретение имеет следующие преимущества:
проведение реакции нитрометана с изовалериановым альдегидом в эквимолярных количествах в присутствии каталитических количеств карбоната натрия и 15-краун-5, что обеспечивает экономичность предлагаемого способа;
обеспечение экологической безопасности процесса за счет отказа от использования высокотоксичных растворителей - метанола и хлористого метилена, избытка нитрометана и больших объемов гидроксида натрия и соляной кислоты и использования в качестве растворителя менее токсичного этилацетата в небольших количествах;
реализация всего процесса как однореакторного синтеза, что существенно упрощает технологическую реализацию процесса.
Примеры выполнения способа
Спектры ЯМР регистрировали на приборе Jeol JNM-ECX400 [399.78 (1Н) и 100.53 МГц (13С)]. Масс-спектры синтезированных соединений получены на хромато-масс-спектрометре FinniganTrace DCQ с использованием капиллярной колонки ВРХ-5 30×0.32 компании SGE при энергии ионизирующих электронов 70 эВ.
Пример 1
отн
3
2
+
1
3
3
13
К смеси 14.7 г (171 ммоль) изовалерианового альдегида и 10.4 г (171 ммоль) нитрометана добавляют 1.81 г (17.1 ммоль, 10 мол. %) безводного карбоната натрия и 752 мг (3.41 ммоль, 2 мол. %) 15-краун-5 и реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 12 ч. Затем к реакционной смеси добавляют 150 мл этилацетата, 17.4 г (171 ммоль) уксусного ангидрида и, затем, в течение 1 ч 36.2 г (342 ммоль) безводного карбоната натрия, поддерживая температуру 20-25°С. После добавления всего необходимого количества карбоната натрия реакционную смесь кипятят в течение 8 ч. Осадок отфильтровывают и промывают 70 мл этилацетата. Из фильтрата отгоняют этилацетат при атмосферном давлении. Остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с температурой кипения 80-85°С (10 мм рт.ст.). Выход: 19.0 г (86%). Масс-спектр, m/z (I, %): 129 (1) [М], 112 (2), 86 (100), 69 (50), 43 (86). Спектр ЯМР Н, δ, м.д.: 0.97 д (6Н, СН, J 6.8 Гц), 1.80-1.90 м (1Н, СН), 2.15 - 2.19 м (2Н, СН), 6.95 д (1Н, СН=, J 13.2 Гц), 7.23-7.30 м ((1H, СН=). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 22.5, 27.9, 37.5, 140.4, 141.9
Пример 2
К смеси 73.5 г (853 ммоль) изовалерианового альдегида и 52.1 г (853 ммоль) нитрометана добавляют 9.04 г (85.3 ммоль, 10 мол. %) безводного карбоната натрия и 3.76 г (17.1 ммоль, 2 мол. %) 15-краун-5 и реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 12 ч. Затем к реакционной смеси добавляют 750 мл этилацетата, 87.1 г (853 ммоль) уксусного ангидрида и, затем, в течение 1 ч 181 г (1.71 моль) безводного карбоната натрия, поддерживая температуру 20-25°С. После добавления всего необходимого количества карбоната натрия реакционную смесь кипятят в течение 8 ч. Осадок отфильтровывают и промывают 70 мл этилацетата. Из фильтрата этилацетат отгоняют при атмосферном давлении. Остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с температурой кипения 80-85°С (10 мм рт.ст.). Выход: 98.1 г (89%).
Пример 3
К смеси 169 г (1.96 моль) изовалерианового альдегида и 120 г (1.96 моль) нитрометана добавляют 20.8 г (196 ммоль, 10 мол. %) безводного карбоната натрия и 8.63 г (39.2 ммоль, 2 мол. %) 15-краун-5 и реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 12 ч. Затем к реакционной смеси добавляют 1.5 л этилацетата, 200 г (1.96 моль) уксусного ангидрида и, затем, в течение 1 ч 415 г (3.92 моль) безводного карбоната натрия, поддерживая температуру 20-25°С. После добавления всего необходимого количества карбоната натрия реакционную смесь кипятят в течение 8 ч. Осадок отфильтровывают и промывают 0.5 л этилацетата. Из фильтрата этилацетат отгоняют при атмосферном давлении. Остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с температурой кипения 80-85°С (10 мм рт.ст.). Выход: 233 г (92%).