Биологически активный состав в форме таблетки для рассасывания
BIOLOGICALLY ACTIVE COMPOSITION IN FORM OF LOZENGE

Изобретение относится к области медицины и пищевой промышленности и касается биологически активных составов, улучшающих состояния при физической астении различного происхождения.
По мнению многих авторов в основе астении лежит перенапряжение и истощение высшей нервной деятельности. Непосредственной причиной возникновения астении может стать недостаточное поступление питательных веществ, чрезмерное расходование энергии или расстройство обменных процессов. Потенцировать развитие астении могут любые факторы, приводящие к истощению организма: острые и хронические заболевания, интоксикации, плохое питание, психические расстройства, умственная и физическая чрезмерная нагрузка, хронический стресс и т.п.
Общие рекомендации при астении сводятся к подбору оптимального режима труда и отдыха; отказу от контакта с различными вредными воздействиями, в том числе от употребления алкоголя; введению в режим дня оздоравливающих физических нагрузок; соблюдению витаминизированной и соответствующей основному заболеванию диеты.
Медикаментозное лечение астении в общемедицинской практике сводится к назначению адаптогенов: женьшеня, родиолы розовой, китайского лимонника, элеутерококка, пантокрина.
В частности, в заявке CN 102188628 (A) - 2011-09-21 описаны таблетки, которые готовят путем таблетирования традиционного китайского лекарственного сырья, такого как дикий женьшень, лимонник, кизил, моринда, эукоммия, корень астрагала, продукты переработки морских животных, с помощью подходящих вспомогательных материалов, и предназначенные для повышения физической силы, укрепления половой функции, против импотенции, проспермии, люмбаго, астении, преждевременного одряхления и тому подобного.
В ряде стран принята практика лечения астении большими дозами витаминов группы B (см. например, Sem Med Prof Med Soc. 1958 Dec 30; 34(45): 1336-7 passim., Intensive vitamin B1-B12 therapy in pains & asthenia, ROYE PE, PMID: 13624788 [PubMed - indexed for MEDLINE]. Однако этот метод терапии ограничен в применении высоким процентом побочных аллергических реакций.
Некоторые авторы считают, что оптимальными являются комплексные составы, включающие не только витамины группы B, но и C, PP, а также участвующие в их метаболизме микроэлементы (цинк, магний, кальций). Например, такой комплекс описан в патенте US 7998500 B2. В патенте раскрывается композиция для женщин, пищевые добавки и способ введения композиции, предназначенной для применения в пищевых добавках, где такая композиция содержит витамин A, витамин B1, витамин B2, витамин В6, витамин В12, фолиевая кислота, витамин D3, витамин C, витамин E, ниацин, меди, магния, цинка и железа.
Зачастую при астении применяются ноотропы и нейропротекторы (гинкго билоба, ноотропил, аминалон, фезам, пикамелон, пантогам), антидепрессанты - ингибиторы обратного захвата серотонина и дофамина, нейролептики (антипсихотики), препараты прохолинергического действия (энерион). Однако их эффективность окончательно не доказана по причине отсутствия крупных исследований в этой области.
В качестве ближайшего аналога может быть выбрана композиция для улучшения концентрации внимания, способности к обучению и памяти, содержащая комплекс теанина и ферментированного экстракта рисовых отрубей, содержащих ГАМК (WO 2005122798 (A1) - 2005-12-29).
Задача изобретения заключается в разработке биологически активного состава с широкой областью применения и высокой биодоступностью.
Задача решается биологически активным составом в форме таблетки, пригодной для рассасывания орально, содержащим комбинацию L-теанина и диосгенина в эффективных количествах и вспомогательные компоненты.
Источником диосгенина может быть сухой экстракт дикого ямса (корневищ диоскореи мохнатой (Dioscorea villosa)).
Эффективными количествами теанина и диосгенина (или его сухого экстракта в пересчете на диосгенин) могут являться 25-200 мг и 5-100 мг соответственно.
Таблетки для рассасывания включают, как правило, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, выбранные из носителей типа сахаров, сахарных спиртов, производных целлюлозы, камедей, пав, стабилизаторов типа поливинилпирролидона, консервантов, подсластителей, ароматизаторов, пищевых кислот, скользящих, смазывающих и т.п.
Предпочтительная форма действующего состава - сублингвальные таблетки, содержащие маннит Е421 (носитель), поливинилполипирролидон (стабилизатор), диосгенин в форме экстракта дикого ямса (корневищ диоскореи мохнатой (Dioscorea villosa)), L-теанин, сорбит (подсластитель), ароматизатор натуральный - смесь тропических фруктов, мальтит (подсластитель), полиэтиленгликоль (стабилизатор), диоксид кремния (агент антислеживающий), поливинилпирролидон (стабилизатор), лимонная кислота (регулятор кислотности) при следующем содержании компонентов в масс. %:
Поливинилполипирролидон
0.5-1.0
Диосгенин в форме экстракта дикого ямса
5.0-10.0
L-теанин
20.0-30.0
сорбит
15.0-20.0
ароматизатор натуральный
1.0-5.0
мальтит
15.0-20.0
полиэтиленгликоль
1.0-2.0
диоксид кремния
0.5-1.0
поливинилпирролидон
0.5-1.0
лимонная кислота
0.5-3.0
Маннит
остальное
Рекомендации по применению: взрослым по 1 таблетке в день в первой половине дня сразу после еды, таблетку до полного рассасывания желательно держать под языком. Продолжительность приема - 30 дней, при необходимости прием можно повторить.
L-теанин или этил-L-глютамин - это аминокислота, которая является составляющей чайных листочков и нераспустившихся почек. Она была открыта и описана учеными в 1949 году, присутствует в черном, зеленом и белом чае, приготовленном из Camellia Sinensis.
В экспериментах на животных было показано, что теанин увеличивает содержание серотонина, допамина и ГАМК, имеет высокое сродство к структурам глютаминергической системы - АМРА, NMDA рецепторам, а также блокирует глютаматные метаботропные рецепторы 1 типа (1). Подобным рецепторным профилем обладают многие лекарственные средства для лечения тревожно-депрессивных расстройств.
Это нейрохимическое воздействие теанина делает его прямым нейропротектором, защищая нейроны от действия нейротоксических агентов, включая ишемию (2). Он оказывает не только лечебное, но и профилактическое действие.
Теанин имеет анксиолитические свойства и способен повышать настроение (3), а также снижать последствия психологических и физиологических стрессов посредством снижения тяжести нейрональной эксайтотоксичности (4).
В исследовании (5, 6) было показано, что теанин влияет на иммунитет, стимулируя функцию лимфоцитов, вследствие чего снижается вероятность возникновения простудных заболеваний а также что этот механизм может служить элементом профилактики раковых заболеваний.
В исследовании Foxe с коллегами (7) было продемонстрировано, что добровольцы, принимающие теанин, делали меньше ошибок при выполнении теста на устойчивость внимания при монотонной деятельности, так как улучшалась способность испытуемых не реагировать на отвлекающие факторы. В другом исследовании Park с коллегами (8) были продемонстрированы положительные эффекты теанина на память и внимание у лиц с умеренным когнитивным снижением, причем эти эффекты были зафиксированы не только при выполнении тестов, но и по результатам электрофизиологического обследования. Электрофизиологические исследования показали, что на фоне приема теанина отмечается усиление альфа-ритма мозга, что отражает состояние спокойствия без признаков сонливости.
Диосгенин, стероид растительного происхождения, является основным действующим компонентом экстракта дикого ямса. Его получают из корневищ/клубней растения диоскрея мохнатая (Dioscorea villosa), из Trigonella foenum (пажитник сенной, пажитник греческий) и соевых бобов. Диосгенин структурно близок к прогормону ДГЕА (дегидроэпиандростерона), который вырабатывается в организме человека надпочечниками, однако для превращения диосгенина в ДГЕА необходим фермент, которого нет в человеческом организме. Однако было обнаружено, что диосгенин прямо активирует мембранные стероидные рецепторы 1,25D3-MARRS в нейронах, обеспечивая усиление клинического эффекта собственного ДГЕА человеческого организма (9). Этот важный механизм объясняет, почему диосгенин имеет ряд сходных с ДГЕА эффектов. Диосгенин, также как и ДГЕА, показал свою эффективность при нарушениях, связанных с климактерием (сухость влагалища, приливы, снижение либидо), а также при предменструальном синдроме и дисменорее. ДГЕА, являясь нейрогормоном, регулирует многие нейрональные процессы в мозге. Диосгенин, усиливая чувствительность рецепторов к эндогенному ДГЕА, способен формировать ДГЕА-подобные эффекты без увеличения концентрации эндогенного ДГЕА.
Было показано, что как ДГЕА, так и диосгенин способны положительно влиять на процесс восстановления скелетных мышц после длительной физической нагрузки, способствовать росту жизненной энергии, усиливать стрессоустойчивость.
В эксперименте Salimeh с коллегами (10) было обнаружено, что диосгенин способен предохранять сердечную мышцу от повреждения при больших физических нагрузках.
В эксперименте на питуитарных клетках было показано, что диосцин (сапониновая форма диосгенина) увеличивает секрецию гормона роста. Повышение синтеза гормона роста у человека приводит к увеличению мышечной массы, стимулированию регенерации тканей, укреплению иммунитета, то есть обладает общим антиэйдженговым эффектом (эффектом против старения). Это отражается на качестве кожи и волос, повседневной активности, преодолении волевых нарушений.
У диосгенина было выявлено множество дополнительных полезных свойств:
- было обнаружено, что диосгенин, также как ДГЕА, способен усиливать утилизацию глюкозы мышцами, что приводит к снижению уровня глюкозы в крови;
- было показано, что диосгенин может быть полезен при пищевой аллергии;
- было показано, что диосгенин облегчает проявления диабетической нейропатии;
- было показано, что диосгенин замедляет темп аксональной дегенерации при болезни Альцгеймера, а также уменьшает выраженность когнитивных нарушений, связанных со старением;
- известно регулирующее действие диосгенина на ткань желочных протоков и положительное влияние на синтез желчи;
- диосгенин используется как средство борьбы с гиперпигментацией за счет ингибирования меланогенеза.
Во многих экспериментах было показано, что:
- диосгенин обладает выраженным антиоксидантным действием, а также широко известен как гиполипидемический агент в том числе и за счет того, что он является блокатором ключевого фермента липогенеза синтетазы жирных кислот, а также снижает уровень холестерина;
- диосгенин увеличивает плотность костной ткани у самок крыс после оваректомии.
Неожиданно авторами изобретения было обнаружено, что эффекты L-теанина и диосгенина синергичны клинически.
Предлагаемая комбинация в основном предназначена для улучшения состояния при физической астении различного происхождения. Указанное назначение предпочтительно, но область применения только им не ограничивается.
При использовании комбинации L-теанина и диосгенина происходит повышение уровня жизненной энергии и либидо в значительно большей степени, чем при приеме каждого ингредиента по отдельности. Это становится заметно уже через несколько недель приема препарата.
Было показано, что при раздражительности, связанной с физическим истощением (дисфории), и вялости оптимальные эффекты достигаются при сочетанном использовании теанина и диосгенина. При совместном использовании диосгенина и теанина более комфортное психологическое состояние проявляется ярче и гармоничнее.
Оба агента способны повышать активность и стрессоустойчивость, улучшать когнитивное функционирование, эмоциональное состояние, положительно влиять на иммунитет
Комбинация диосгенина и L-теанина более гармонично влияет на вегетативную нервную систему, в частности артериальное давление, регулируя синтез окиси азота - одного из важнейших элементов контроля артериального давления в организме человека.
Было установлено, что в рекомендованных дозировках комбинация L-теанина и диосгенина эффективна и безопасна. Дозировки обоих компонентов комбинации являются оптимальными с точки зрения регуляторных органов (более высокие дозировки не рекомендуются).
Диосгенин способен повышать связывание эстрадиола с эстроген-зависимыми рецепторами у женщин, но не вызывает эстрогеноподобных эффектов у мужчин, так как не участвует в синтезе эстрогенов и не способен превращаться в эстрогены в организме человека.
Таким образом, комбинация диосгенина и L-теанина может быть важным компонентом в комбинированной терапии при различных состояниях, сопровождающихся астенией, нарушениями нормального метаболизма, иммунитета. Она может быть использована как биологически активная добавка к пище с целью профилактики таких нарушений и улучшения общего состояния пациентов.
В то же время диосгенин недостаточно всасывается из желудочно-кишечного тракта, поэтому, как правило, пероральные формы диосгенина малоэффективны. Согласно изобретению комбинация выполнена в форме рассасывающихся в оральной полости таблеток, что позволяет устранить указанный недостаток.
Когда ингредиенты предлагаемой комбинации в ротовой полости контактируют со слизистой, начинается процесс их диффузии в подъязычные капилляры и вены. В отличие от интрагастральных таблеток при приеме таблеток для рассасывания удается увеличить его биодоступность. Более прямое попадание диосгенина в кровяное русло обеспечивает более быстрый и более полный эффект, так как на него действуют только ферменты слюны, а не все ферменты желудочно-кишечного тракта, что происходит при интрагастральном применении.
Помимо этого предложенные таблетки для рассасывания имеют еще ряд существенных преимуществ:
- их не нужно запивать водой, следовательно, можно принимать в любых ситуациях потребления;
- их прием мало зависит от приема пищи или особенностей всасывания ЖКТ конкретного человека;
- содержание в организме веществ, доставленных таким путем, не меняется в присутствии лекарств и других биологически активных добавок.
Технология процесса изготовления твердых таблеток - метод прямого прессования. Форма таблетки обеспечивается формой пресс-инструмента таблеточного пресса «IMA Kilian».
Пример 1. Таблетки для рассасывания.
L-Теанин
30%
Диосгенин
20%
манит
19%
сорбит
30%
магния стеарат
1%
Пример 2. Таблетки сублингвальные.
Диосгенин в форме экстракта дикого ямса
7%
L-теанин
28%
сорбит
20%
ароматизатор натуральный - смесь тропических
фруктов
1,5%
мальтит
18%
полиэтиленгликоль
1,5%
диоксид кремния
0,5%
поливинилпирролидон
0,5%
лимонная кислота
2,5%
маннит
20%
поливинилполипирролидон
0,5%
Пример 3. Изучение биологических свойств.
Влияние L-теанина на деятельность человека оценивали с помощью тестов. Воздействие L-теанина на психику было протестировано на небольшой группе добровольцев, разделенных на подгруппы «повышенной тревожности» и «пониженной тревожности». Добровольцами были пациенты в возрасте от 20 до 25 лет. Уровень их тревожности оценивали по шкале Тейлора. Испытуемые получали либо просто воду, либо 200 мг L-теанина в виде питья, либо таблетки для рассасывания (150 мг L-теанина плюс 50 мг диосгенина) раз в день. Через 60 минут после приема у них регистрировали энцефалограмму. Доза L-теанина 200 мг (растворенная в 100 мл воды) или таблетка приводили к значительно более высокому уровню генерации альфа-волн, чем у субъектов, получавших воду. (Повышение альфаволновой активности мозга - признак растущей релаксации.) Неблагоприятных реакций выявлено не было.
Также в дополнительном исследовании проводилось изучение эффектов однократного приема теанина (150 и 200 мг) и диосгенина (50-100 мг) у условно здоровых испытуемых с жалобами на усталость, нарушения памяти, стрессы, в течение 2-х месячного курса. Контролем служила группа, принимающая таблетки теанина без диосгенина также сублингвально. В данном исследовании действие препаратов оценивали по нескольким субъективным и объективным показателям, оценивающим настроение, скорость реакций, внимание, психомоторную функцию и память.
После двухнедельного приема препарата улучшение настроения было значительно у испытуемых в обеих группах, тревожность испытуемых достоверно уменьшилась на 39,4% у основной группы по сравнению с контролем. Через месяц от начала приема препарата у добровольцев достоверно улучшилась кратковременная (на 72%) и долговременная (на 81,7%) память, объем (на 44,9%) и концентрация внимания в сравнении с исходными значениями.
Пример 4. Изучение биодоступности.
В работе использовали крыс самцов линии Вистар (всего 60 животных).
Животные получали сбалансированный стандартный корм НИИ питания РАМН (общевиварный рацион, ОВР), стандартный полусинтетический рацион (по МУ 1.2.2520-09). Животные были разделены на 3 группы. Первой группе (контроль) вводили диосгенин в форме сухого разведенного экстракта через пищевод. Второй группе - диосгенин сублингвально, третьей сублингвально комбинацию диосгенина с теанином.
Результаты исследования плазмы крови:
Т max: 10 ч у 3 группы, 8 ч - 2-ой, 6 часов - у контрольной.
CLtot: 0,5 - у контрольной, 0,3 - у второй, 0,2 - у третьей.
F (показатель биодоступности): 0,2% у контрольной группы, 0,45% - у второй и 0,6% - у третьей группы.
Т1/2: 8 ч у третьей, 6 ч - у контрольной, 7 ч - у второй.
Кроме того, C max теанина увеличивается в среднем в 2.5-3 раза.
Таким образом, предложенные таблетки позволяют улучшить биодоступность диосгенина и, соответственно, повысить эффективность профилактики при комбинировании с теанином.
Список литературы
1. Nathan PJ, Lu К, Gray M, Oliver C. The neuropharmacology of L-theanine (N-ethyl-L-glutamine): a possible neuroprotective and cognitive enhancing agent. J Herb Pharmacother. 2006; 6(2): 21-30.
2. Cho HS1, Kim S, Lee SY, Park JA, Kim SJ, Chun HS. Protective effect of the green tea component, L-theanine on environmental toxins-induced neuronal cell death. Neurotoxicology. 2008 Jul; 29(4): 656-62.
3. Ritsner MS, Miodownik C, Ratner Y, Shleifer T, Mar M, Pintov L, Lerner V. L-theanine relieves positive, activation, and anxiety symptoms in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder: an 8-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, 2-center study J Clin Psychiatry. 2011 Jan; 72(1): 34-42.
4. Kimura K, Ozeki M, Juneja LR, Ohira H.L-Theanine reduces psychological and physiological stress responses. Biol Psychol. 2007 Jan; 74(1): 39-45.
5. Bukowski JF, Percival SS. L-theanine intervention enhances human gammadelta T lymphocyte function. Nutr Rev. 2008 Feb; 66(2): 96-102.
6. Percival SS, Bukowski JF, Milner J. Bioactive food components that enhance gammadelta T cell function may play a role in cancer prevention. J Nutr. 2008 Jan; 138(1): 1-4.
7. Foxe JJ, Morie KP, Laud PJ, Rowson MJ, de Bruin EA, Kelly SP. Assessing the effects of caffeine and theanine on the maintenance of vigilance during a sustained attention task. Neuropharmacology. 2012 Jun; 62(7): 2320-7.
8. Park SK, Jung IC, Lee WK, Lee YS, Park HK, Go HJ, Kim K, Lim NK, Hong JT, Ly SY, Rho SS. A combination of green tea extract and l-theanine improves memory and attention in subjects with mild cognitive impairment: a double-blind placebo-controlled study. J Med Food. 2011 Apr; 14(4): 334-43.
9. Chihiro Tohda, Young-A Lee, Yukiori Goto & Ilka Nemere Diosgenin-induced cognitive enhancement in normal mice is mediated by 1,25D3-MARRS.
http://www.nature.com/srep/2013/131202/srep03395/full/srep03395.html
10. Salimeh A, Mohammadi M, Rashidi B. Preconditioning with diosgenin and treadmill exercise preserves the cardiac toxicity of isoproterenol in rats. J Physiol Biochem. 2013 Jun; 69(2): 255-65. doi: 10.1007/s13105-012-0208-5. Epub 2012 Sep 6.