Молекулярные механизмы действия препаратов платины

y#K 615.277.3:577.24

A.A. Vartanian, M. V. Ogorodnikova

THE MOLECULAR MECHANISMS OF PLATINUM DRUGS REACTIVITY

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS

ABSTRACT

This review summarizes the molecular mechanism of platinum compounds for DNA damage, DNA repair and induction of apoptosis. This is mediated by activation of signal transduction leading to the death receptor mechanisms as well as mitochondrial pathways of apoptosis induction. The review also explores the basis of platinum drugs resistance at the molecular level.

Key words: molecular mechanism, cisplatin, apoptosis, drugs resistance

А.А. Вартанян, М.В. Огородникова

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ПРЕПАРАТОВ ПЛАТИНЫ

ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

РЕЗЮМЕ

В данном обзоре обсуждаются молекулярные механизмы индукции повреждений ДНК, соединениями платины, репарации ДНК и гибели клеток по типу апоптоза. Соединения платины вызывают гибель клетки-мишени как по механизму рецептор-индуцированного апоптоза, так и по пути апоптоза, индуцированного митохондриями. Рассматриваются возможные пути становления лекарственной резистетности к соединениям платины.

Ключевые слова: молекулярные механизмы, цисплатин, апоптоз

ВВЕДЕНИЕ

Цисплатин или цис-диамминодихлор-платина(И), синтезированный в 1847 г М.Пейроне, был вновь открыт Барнет Розенбергом в 1960-х гг. как соединение, обладающее противоопухолевой активностью. Первые клинические исследования, проведенные Хиллом, выявили высокую противоопухолевую активность цисплатина для лечения различных форм лимфом, включая лимфому Ходжкина [12]. Как показывают исследования последних лет, терапия соединениями платины ведет к уменьшению количества опухолевых клеток и направлена на индукцию клеточной гибели по типу апоптоза [7; 24]. Усиление апоптогенного влияния на клетки опухоли препаратами платины часто сопровождается общей и тканевой токсичностью [5; 6]. При длительном применении соединений платины особую проблему представляет защита кроветворной и иммунной системы, разных видов эпителия желудочно-кишечного тракта.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЦИСПЛАТИНА С ДНК

Несмотря на более чем 30-летний период использования цисплатина в клинике, взаимодействие его с ДНК не понятно в деталях и на сегодняшний день,. Предполагается, что в результате взаимодействия цисплатина с молекулой воды при физиологических условиях атом хлора замещается гидроксигруппой с образованием нейтральной молекулы цисплатина, которая, являясь высокореактивным соединением, «пришивается» к ДНК. Цисплатин связывается предпочтительно с пуриновыми основаниями двойной спирали, вызывая как сшивки двух цепей, так и фиксируя одну цепочку ДНК. Вследствие высокой нуклеофильности N-7 сайта пуриновых оснований предпочтительно взаимодействие с N-7 атомом гуанина и аденина ДНК. Около 60 % повреждений ДНК, вызванных цисплатином, характеризуются образованием d(GpG)-диaмминoплaтины, 30 % -d(ApG)-пpoдyктa, 10 % - d(GpXpG)-пpoдyктa, и

только 2 % составляют сшивки обеих цепей ДНК [9]. Цисплатин связывается с ДНК в линкерной области нуклеосомы [8], несмотря на то, что эта область ДНК сильно «зачехлена» гистонами. Карбоплатин и другие платиносодержащие препараты также связываются с этой областью. Возможно также взаимодействие одной валентной связи платины с ДНК, а другой - с активными гидрокси- или аминогруппами белка .

Цисплатин очень активно взаимодействует также с тиоловыми группами металлотионинов и три-пептидом - глутатионом (GSH)[14]. Высокий уровень GSH в опухолевой клетке, являясь одним из компонентов системы детоксикации препарата, служит маркером резистетности к цисплатину: связывание платины тиоловыми группами GSH предотвращает связывание цисплатина с ДНК. Мембра-ноассоцированный белок гамма-глутамилтранспеп-тидаза (ГГТ) также активно участвует в катаболизме цисплатина, предохраняя клетку от его аккумуляции [23]. Существует прямая зависимость между количеством образовавшихся аддуктов ДНК-плати-на и гибелью клетки. Хотя в некоторых клеточных линиях (например, лимфома Беркитта) наблюдается лизис клеток раньше, чем цисплатин успевает связываться с ДНК, это говорит о том, что в клетке могут существовать и другие мишени цитотоксичес-кого действия цисплатина.

Цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин вызывают одни и те же повреждения в структуре ДНК с той лишь разницей, что карбоплатину и оксалипла-тину требуется больше времени для накопления критического количества повреждений, чем цисплатину [27]. Принципиальные различия выявляются при последующей репарации ДНК. И здесь уже играет роль “carrier”-rpynna (группа-носитель). Повреждения, внесенные оксалиплатином, хуже узнаются репарирующей системой клетки и - как результат -медленно устраняются.

Исследования соединений платины на ряде экспериментальных моделей указывают на наличие 4 химических характеристик молекулы платиносодержащего препарата, необходимых для проявления ци-тотоксического эффекта (рис. 1):

• cis-изомер более активен, чем trans-изомер;

• соединения Pt(II) более активны, чем Pt(IV);

• “leaving”-группа (токсическая группа) влияет на способность препарата вносить сшивки в молекулу ДНК;

• “carrier”-rpynna имеет значение для узнавания повреждений репарирующей системой клетки.

РЕПАРАЦИЯ ПОВРЕЖДЕНИЙ ДНК, ВЫЗВАННЫХ ЦИСПЛАТИНОМ

Критическим в противоопухолевой активности платиносодержащих препаратов является их способность образовывать ковалентную связь с молекулой ДНК с изменением ее конформационных параметров. Несмотря на то, что подобная трехмерная структура значительно отличается от нативной ДНК, она узнается репликативно-репарационным аппаратом клетки.

“carrier”-rpyima

"leaving”-rpynna Рис. 1. Структура платиносодержащего препарата

Повреждения в ДНК, вызванные цисплатином, распознаются 2 группами белков. Первая регистрирует повреждения в ДНК с передачей сигнала репарационной системе клетки. При эксцизионной репарации сшивки платина-ДНК узнаются гетеродимером XPA-hHR23B [25]. Это - так называемый индикатор повреждений ДНК. Присоединение гетеродимера к ДНК служит знаком для активации TFIIH-комплекса из 9 белков, содержащих хелика-зы, рестриктазы и другие белки, стабилизирующие разрыв на ДНК [31]. После разрезания повреждения с сайтом «открытой» ДНК связывается реплицирующий комплекс, который и достраивает пробел. Следует отметить, что удаление с ДНК сайта ДНК-аддукт при эксцизионной репарации открывает возможность потенциально опасных хромосомных транслокаций. Если повреждения возникают при репликации ДНК и ДНК-полимеразная система не регистрирует эти ошибки, то начинают работать «mismatch repair» белки (MMR). Это прежде всего hMSffi, который узнает нерепарабельную сшивку двух нитей ДНК и передает сигнал на включение апоптоза [21]. Дефекты, возникающие в результате мутаций в генах hMSH2, hMLHl или hPMS2, или «молчащие» гены приводят к увеличению цитотоксичности соединений платины [28].

Вторая группа белков стабилизирует ДНК-бе-лок комплекс после удаления сшивки с ДНК. Эту группу составляют негистоновые белки семейства HMG (high-mobility-group). HMG-1 - это белок ядер-ного матрикса, взаимодействующий с однонитевой ДНК, он конкурирует с гистоновыми белками за связывание с нуклеосомой. Если в клетках доминирует связывание HMG-1 с d(GpG), то будет приостановлена репарация ДНК [13]. Роль стабилизирующих структуру ДНК белков в цисплатин-индуци-рованной гибели клетки была показана на нескольких линиях клеток с использованием ингибиторов протеасом, которые, как известно, снижают расщепление белков. Чувствительность клеток к цисплатину в присутствии ингибитора повышалась, что объяснялось блокадой сайтов ДНК-платина белками и затруднением подхода к ДНК репарирующих ферментов [30].

СОЕДИНЕНИЯ ПЛАТИНЫ И АПОПТОЗ

Как следует из анализа накопленных экспериментальных данных, причиной быстрой гибели кле-

ток при химиотерапии с применением ДНК-повреж-дающих агентов является в основном апоптоз, а нарушение апоптической программы ведет к снижению лекарственной чувствительности опухолей. Основные компоненты апоптической системы в норме конститутивно присутствуют в клетке и предназначены исключительно для исполнения программы клеточной гибели. Эти компоненты находятся в латентном состоянии и могут быть приведены в действие в результате смещения баланса про- и анти-апоптических сигналов. Испытав потенциально опасное для жизни воздействие - генотоксический стресс, клетка отвечает на него активацией адаптационных систем выживания, направленных на преодоление возможных последствий вызвавшего его опасного воздействия. Первой реакцией клетки на возникшие повреждения ДНК является попытка их репарации. При безуспешности этого процесса активируется каскад сигнальных реакций, приводящих к апоптозу. Белок р53 традиционно считается опухолевым супрессором. Активация р53 происходит в ответ на различные типы стресса, включая повреждения ДНК химическими агентами [15]. Активация р53 приводит либо к остановке клеточного цикла в одной из «сверочных точек», либо к индукции апоп-тоза. Выбор между этими возможностями зависит от характера стресс-сигнала и типа клеток. Противоопухолевая активность р53 включает несколько независимых сценариев:

• Индукция гена \¥а!'-1/р21, который, являясь ингибитором циклинзависимых киназ, вызывает арест клеточного цикла в 01/8. Даун-регуляция гена \¥а!'-1 увеличивает чувствительность клеток к цисплатин-индуцированному апоптозу. Кроме того, р53 инактивирует белок РСЫА, входящий в состав ДНК полимеразы. Отсутствие этого белка в ДНК-полимеразном комплексе приводит к аресту ДНК-синтеза в репликативной вилке.

• Индукция генов семейства Вс 1-2 - Вах, приводящая к элиминированию клеток, трансформированных онкогеном, через апоптоз, индуцированный митохондриями.

• Связывание р53 непосредственно с точкой инициации репликации ДНК, останавливающее синтез ДНК.

• р53 останавливает 02/М арест путем активации Вас!.

• р53 специфическое взаимодействие с вирусными белками Т антигена 8У40 или Е6 папиломави-руса ингибирует функцию р53.

Инактивация р53, наблюдаемая в большинстве

опухолей, рассматривается как нежелательное и опасное событие. Потеря клетками функционально активного р53 повышает чувствительность к апоптозу. Роль р53 в регуляции ответа клетки на повреждающие ДНК воздействия настолько важна, что клетки с дефектным р53 становятся чувствительными даже к трансплатину, препарату со значительно меньшей цитотоксичностью, чем цисплатин [4].

Пристальное исследование апоптического действия цисплатина позволило выявить и р53-незави-

симый путь клеточной гибели. Р53-независимый путь индукции апоптоза реализуется в клетках с нерепарабельными повреждениями ДНК: апопти-ческий сигнал исходит от белков, осуществляющих контроль репликационной стабильности, в частности, от ИМЬН1, который узнает двухнитевую сшивку ДНК-платина. В этом случае апоптоз включается через активацию с-АЫ и р73 [10]. Таким образом, ММЛ-белки являются «детекторами» чувствительности к нерепарабельным повреждениям ДНК: клетки с инактивированными ЬМЬН1 ЬМБНЗ генами, как правило, резистентны к цисплатину.

Некоторые авторы связывают цисплатин-инду-цированный апоптоз с аутокринной активацией рецепторно-лигандного сигнального пути: применение цисплатина вызывает транскрипционную активацию гена, кодирующего СБ95, и экспрессию на поверхности клетки-мишени соответствующего белкового продукта. Экспрессия CD95 в ответ на цисплатин не удивительна, поскольку С095 - одно из проявлений адаптационного синдрома. Существует прямая корреляция между уровнем экспрессии опухолевыми клетками СБ95 и эффективностью противоопухолевой химиотерапии. Наблюдаемый синергизм в действии цисплатина и агонистических анти-Раэ антител в индукции апоптоза был продемонстрирован на нескольких линиях клеток [20].

Гиперэкспрессия антиапоптического белка Вс1-2, вовлекающегося в митохондриальный путь индукции апоптоза, является одной из реальных причин становления резистентности опухолевых клеток к химиотерапии. Поэтому несколько неожиданными оказались результаты по трансфекции эпителиальных клеток Вс1-2. Вместо ожидаемого ингибирования апоптоза повышенный уровень Вс1-2 увеличивает чувствительность клеток к цисплатин-индуцированному апоптозу. Параллельно имела место даун-регуляция другого антиапоптического белка -Вс1-Х1 [1]. Возможно, вклад Вс1-Х1 в преодоление возможных последствий, вызванных цисплатином, более весом, чем гиперэкспрессия Вс1-2. Апоптоз, как известно, протекает по одному из двух путей - кас-паз-зависимому и каспаз-независимому. Скрупулезные исследования вопроса, какой из двух возможных сценариев индукции апоптоза реализуется в клетке в ответ на воздействие цисплатина, привели к заключению, что принятие клеткой решения на самоликвидацию лимитируется тем, является ли клетка цисплатинчувствительной или цисплатинре-зистентной. Анализ данных, полученных на нескольких линиях клеток, указывает на включение каспаз-3-независимого апоптоза в цисплатинчувствитель-ных клетках, в то время как цисплатинрезистентные клетки уходят в апоптоз по каспаз-3-зависимому пути индукции апоптоза [11]. В опухолевых клетках некоторых типов цисплатин активирует и митохондриальный путь включения апоптоза, и рецеп-тор-индуцированный апоптоз. В этом случае оба пути передачи сигнала смерти пересекаются на стадии активации каспаз. Ингибиторы каспаз, как и следовало ожидать, предохраняют более 80 % клеток от цисплатининдуцированной гибели. [18].

В передачу сигнала смерти дисплатином вовлекаются и ряд внутриклеточных сенсоров, инициирующих активацию каспаз от стимулов, происходящих внутри самой клетки. Протеинкиназа С (РКС), или Са2+, фосфолипидзависимая протеинкиназа, занимает ключевое место в системе внутриклеточной коммуникации. РКС модулирует многие клеточные функции, в том числе апоптоз. В последнее время РКС становится объектом исследований и в области противоопухолевой химиотерапии из-за возможного участия в реализации цитотоксическо-го эффекта противоопухолевых препаратов. Как обсуждалось ранее, комплексные соединения платины, кроме ДНК, имеют также цитоплазматические и мембранные мишени и прежде всего среди белков, утилизирующих ионы Са2+ в клетке. Недавно было показано, что цисплатин вызывает временное и дозозависимое увеличение экспрессии каталитической субъединицы протеинкиназы С дельта [2]. Протеинкиназа С делта (РКСг) контролирует целостность цитоскелета клетки, а также активно вовлекается в апоптоз. Являясь одним из первых субстратов активированной каспазы-3, молекула протеинкиназы разрезается на 2 фрагмента. С-концевой (47 кДа) сохраняет киназную активность и является сильным апоптогеном. Наблюдаемый синергизм в действии цисплатина и активаторов РКС в увеличении активности каспазы-3 указывает на существование в клетке нескольких путей включения программы самоликвидации, активируемых цисплатином.

Исследование механизмов запуска апоптоза цисплатином позволило предположить возможность индукции клеточной гибели без дополнительной активации транскрипции генов апоптической системы (ядернонезависимый путь включения апоптоза) [19]. Показана индукция цисплатином апоптоза в цитопластах - клетках, где нет ядра. Инициация апоптоза связывается с цисплатининдуцированными повреждениями эндоплазматического ретикулума (ER), которые, с одной стороны, активируют каспазу-12, ответственную за целостность ER, с другой - включают кальпаинзависимую активацию каспазы-3.

Как отмечалось выше, цисплатин как вносит потенциально опасные повреждения в одну из цепей ДНК, так и сшивает обе цепи ДНК, исключая репарацию. В ответ на генотоксический стресс, вызванный цисплатином, в клетках активируется SAPK или c-Jun N-terminal kinase (JNK) - стресс активируемая протеинкиназа, принадлежащая к семейству митоген активируемых киназ (МАР) [3; 17; 22]. МАР - эволюционно-консервативные белки, связывающие рецептор фактора роста на клеточной поверхности с мишенью в клетке. Активация МАР киназ в ответ на цисплатин была показана для клеток меланомы и мелкоклеточного рака легкого. SAPK активируется немедленно в ответ на любой стресс, будь то УФ-об-лучение, генотоксический стресс, оксидативный стресс, аккумуляция онкобелков или отравление тяжелыми металлами. Киназа активируется на пост-трансляционном уровне через фосфорилирование киназой МАР киназы. Активированная SAPK ингибирует апоптоз путем включения антиапоптических

путей. Фосфорилирование серина-70 Вс1-2, абсолютно необходимое для стабилизации белка и проявления антиапоптического действия, приводит к супрессии апоптоза. Кроме Bcl-2, SAPK фосфорилирует серин-треонин и тирозиновые киназы, которые проводят сигнал на выживание. Ингибирование этой киназы в клетках мелкоклеточного рака легкого приводит к повышению чувствительности клеток к цис-платининдуцированному апоптозу.

ERK1/2 - extracellular signal regulating protein kinase - также относится к МАР киназам. Активация этой киназы может привести как к гибели клеток, так и к их выживанию. В клетках остеосаркомы Saos-2 цисплатининдуцированная активация ERK1/2 осуществляется посредством Ras [29]. Ингибиторы киназы предотвращают гибель клеток в ответ на цисплатин. Активированная киназа в клетках как остеосаркомы, так и нейробластомы вызывает апоптоз в ответ на цисплатин по р53-незави-симому механизму. Аналогичные выводы, подтверждающие важность активации ERK1/2, приводятся и в литературе [16]. Обработка клеток HeLa ингибиторами киназы при комбинировании с цисплатином значительно увеличивает цитотоксичность цисплатина. Вовлечение цисплатина в индукцию апоптоза и пути, контролирующие этот процесс, представлены на рис. 2.

Цисплатин также инициирует оксидативный стресс. Считают, что это может быть одной из причин нефротоксичности цисплатина, наблюдаемой при химиотерапии [26].

ВЫВОДЫ

За прошедшие 30 лет использования соединений платины в клинике были выявлены такие их качества, как высокая циторедуктивная активность и для лечения рака не только легкого, яичников, мочевого пузыря, тестикулярного рака, рака головы и шеи, опухолей желудочно-кишечного тракта, но и рака

Рис. 2. Схема регуляции апоптоза цисплатином

молочной железы, меланомы, простаты, мезентели-омы и ряда метастазов. На сегодняшний день Институт Национального Здоровья в Америке (National Institute of Health, USA) утвердил циспла-тин и другие соединения платины как обязательный компонент при комбинированной терапии различных солидных опухолей. В настоящее время на клинических испытаниях находится ряд новых платиносодержащих препаратов, и в ближайшее десятилетие мы должны стать свидетелями появления препаратов платины нового поколения. Для чего нужны соединения платины и что мы ждем от этих препаратов? В первую очередь, мы не теряем надежды на появление препарата с повышенной непосредственной противоопухолевой активностью. Желательно, чтобы к новому препарату было чувствительно как можно больше опухолей, т.е. он обладал бы более широким спектром действия. Безусловно, высокодозная химиотерапия соединениями платины высокоэффективна, но она одновременно высокотоксична. Важно, чтобы препарат обладал меньшей токсичностью, хотя трудно представить, что в новом препарате это будет достигнуто. Но мы можем улучшить результаты лечения, используя данные молекулярно-биологических и онкоиммуноло-гических исследований. Своевременное выявление генетических изменений в конкретной опухоли у конкретного больного позволит более правильно выбрать потенциальную мишень для противоопухолевой химиотерапии. Именно характер молекулярно-биологических нарушений в скором времени будет определять выбор лекарственных средств в онкологической клинике. Экспериментальные исследования многочисленных комбинаций биологических и химиотерапевтических агентов дали многообещающие результаты. Актуальным должен стать поиск биологических агентов, усиливающих противоопухолевые эффекты известных химиопрепаратов. К ним относятся вещества, которые усиливают индукцию апоптоза, а также цитокиновая терапия, стимулирующая иммунный ответ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Arriolla E.L., Rodriguez-Lopez A.M., Hickman J.A. et al. Bcl-2 overexpression results in reciprocal downregulation of Bcl-X(L) and sensitizes human testicular germ cell tumors to chemotherapy-induced apoptosis // Oncogene. - 1999. - Vol 18. - P. - 1457-1464.

2. Basu A., Akkaraju G.R. Regulation of caspase activation and cis-diamminedichloroplatinum(II) induced cell death by protein kinase С // Biochemistry. - 1999. - Vol. 38. - P. 4245-4251.

3. Benhar M., Engelberg D., Levitzki A. ROS, stress-activated kinases and stress signaling in cancer // EMBO Rep. -2002. Vol. 3. - P. 420-425.

4. Boulikas T. DNA lesion-recognizing proteins and the p53 connection. - 1996. - Vol. 16. - P. 225-242.

5. Caglar K., Kinalp C., A rpaci F et al. Cumulative prior dose of cisplatin as a cause of the nephrotoxicity of high-dose chemotherapy followed by analogous stem-cell transplantation // Nephrol. Dial. Transplant. - 2002. -Vol. 17. — P .1931—1935.

6. Caraceni A., Martini C., Spatti G. et al. Recovering optic neuritis during systemic cisplatin and carboplatin

chemotherapy // Acta Neurol. Scand. - 1997. - Vol. 96. -P. 260-261.

7. Eastman A., Schulte N., Sheibani N. et al. Mechanism of resistance to platinum drugs // In: Nicolini M ed. Platinum and other metal coordination compounds in cancer

chemotherapy. Boston . - 1988. - P. 178-196.

8. Galea A.M., Murray V. The interaction of cisplatin and analogues with DNA in reconstituted chromatin // Biochim Biophys Acta. - 2002. - Vol. - 1579. - P. 142-152.

9. Gelasco A., Lippard S.J. NMR solution structure of a DNA dodecamer duplex containing a cis-ammineplatinum(II) d(GpG) intrastand cross-link, the major adduct of the anticancer drug cisplatin // Biochemistry. - 1998. - Vol. 37. - P. 9230-9239.

10. Gong J.G., Costanzo A., Yang H.Q. et al. The tyrosine kinase c-Abl regulates p73 in apoptotic response to cisplatin-induced DNA damage // Nature. - 1999. - Vol. 399. - P. 708-12.

/l.Henkels K.M., Turchi J.J. Cisplatin-induced apoptosis proceeds de caspase-3-dependent and -independent pathways in cisplatin-resistant and -sensitive human ovarian cancer // Cancer Res. - 1999. - Vol. 59. - P. 3077-3083.

12. Hill J.M., Speer R.J. Organo-platinum complexes as antitumor agents // Anticancer Res. - 1982. - Vol. 2. -P.173-186.

13. Jamieson E.R., Jacobson M.P., Barnes C.M. et al. Structural and kinetic studies of cisplatin-modified DNA icosamer binding to HMGG1 domain B // 1999. - Vol. 274.-P. 12346-12354.

14. Jansen B.A., Brower J., Reedijk J. et al. Glutation induces cellular resistance against cationic dinuclear platinum anticancer drugs // J Inorg Biochem. - 2002. - Vol. 89. -P. 197-202.

15. Kigawa J., Sato S., Shimada M. et al. p53 gene status and chemosensitivity in ovarian cancer // Hum Cell. - 2002. -Vol. 14. - P. 165—171.

16. Lee E.K., Regenold W.T., Shapiro P. Ras-mediated activation of ERK by cisplatin induces cell death independently of p53 in osteocarcoma and neuroblastoma cell lines // Anticancer Drugs. - 2002. -Vol. 13. - P. 859-968.

J7.Levresse V., Marek L., Blumberg D. et al. Regulation of platinum-compounds cytotoxicity by the c-Jun N-Terminal kinase and c-Jun signaling pathway in small-cell lung cancer cells // Mol Pharmacol. - 2002. - Vol. 62. - P. 689-697.

18. Liu W., St.aec.ker H., Stupak H et al. Caspase inhibitors prevent cisplatin-induced apoptosis of auditory sensory cells // Neuroreport. - 1998. - Vol. 9. - P. 2609-2614.

19.Mandic A. Cisplatin induces endoplasmatic reticulum stress and nucleus-independent apoptotic pathway // J Biol Chem. - 2003. - Vol. 278. - P. 9100-9196.

20. Mizutani Y., We X.X., Yoshida O. Chemoimmunosensitization of the T24 human bladder cancer line to Fas-mediated cytotoxicity and apoptosis by cisplatin and 5-fluorouracil // Oncol Rep. - 1999. -Vol. 6. - P. 979-982.

21. Mu D., Tursum M., Duckett D.R. et al. Recognition and repair of compound DNA lesions (base damage and mismatch) by human mismatch repair and exicision repair systems // Mol Cell Biol. - 1997. - Vol. 17. - P. 760-769.

22. Nehme A., Baskaran R., Nabel S. et al. Induction of JNK and c-Abl signaling by cisplatin and oxaliplatin in mismatch repair-proficient and -deficient cells // Br J Cancer. - 1999. - Vol. -79. -P. 1104-1110.

23. Paolicchi A., Lorencini E„ Per ego P. et al. Extra-cellular thiol metabolism in clones of human metastatic melanoma with different gamma-glutamyl transpeptidase expression: implications for cell response to platinum-based drugs // Int J Cancer. - 2002. - Vol. 97. - P. 740-745.

24. Reed E. Cisplatin. // Cancer Chemother Biol Response

Modif. - 1999. - Vol. 18. - P. 145-152.

25. Reed E. Platinum-DNA adduct< nucleotide excision repair, and platinum based anti-cancer chemotherapy // Cancer Treat Rev. - 1998. - Vol. 24. - P. 331-344.

26. Schaaf G.J., Maas R.F., de Groene E.M et al. Management of oxidative stress by heme oxygenase-1 in cisplatin-induced toxicity in renal tubular cells II Free Radic Res. -2002. - Vol. 36. - P. 835-843.

27.ScheeffE.D., Briggs J.M., HowellS.B. Molecular modeling of the intrastand guanine-guanine DNA adducts produced by cisplatin and oxaliplatin // Mol Pharmacol. - 1999. -Vol. 56. - P. 633-643.

28. Vaisman A., Varchenko M., Umar A et al. The role of hMLHl, hMSH3 and hMSH6 defects in cisplatin and oxaliplatin resistance: correlation with replicative bypass

of platinum-DNA adducts // Cancer Res. - 1998. - Vol 58. - P. 3579-3585.

29. Woessman W., Chen X., Borkhardt A. Ras-mediated activation of ERK by cisplatin induces cell death independently of p53 in osteocarcoma and neuroblastoma cell lines // Cancer Chemother Pharmacol. - 2002. - Vol. 50.-P. 397-404.

30. Yunmbam M.K., Li Q.Q., Mimnaugh E.G. et al. Effects of the proteasome inhibitor ALLnL on cisplatin sensitivity in human ovarian tumor cells // Int J Oncol. - 2001. - Vol.

19.-P. 741-748.

31. Zhen W., Link C.J., O’3onnor P.M. et al. Increased gene-specific repair of cisplatin interstand crosslinks in cisplatin resistant human ovarian cancer cells // Mol Cell Biol. -1992. - Vol. 12. - P. 3689-3698.