СТАБИЛИЗАЦИЯ ДОЗИРОВАННОЙ ФОРМЫ НА ОСНОВЕ ТВЕРДОГО ИЛИ ПОЛУЖИДКОГО ЛИПИДА ПУТЕМ ОТВЕРЖДЕНИЯ И ДОБАВЛЕНИЯ ПОВЕРХНОСТНО-АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА (ВЕЩЕСТВ), ОБЛАДАЮЩЕГО НИЗКИМ ЗНАЧЕНИЕМ ПОКАЗАТЕЛЯ ГЛБ

1. Способ стабилизации профиля высвобождения дозированной формы, включающий
включение поверхностно-активного вещества и по меньшей мере одного твердого или полутвердого липида в дозированную форму; и
отверждение дозированной формы, содержащей активный фармацевтический ингредиент,
где профиль высвобождения активного фармацевтического ингредиента после проведения ускоренного исследования стабильности имеет коэффициент подобия (f2) не менее 50, если сравнивать с профилем высвобождения активного фармацевтического ингредиента до проведения ускоренного исследования стабильности, где ускоренное исследование стабильности проводят при температуре примерно 40°С и при влажности примерно 75% в течение по меньшей мере 1 месяца.
2. Способ по п. 1, в котором поверхностно-активное вещество имеет значение показателя ГЛБ менее примерно 10.
3. Способ по п. 2, в котором поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из сополимеров этиленоксида/пропиленоксида (ЕО/РО), глицеринмонокаприлата, глицеринмонокаприната, каприлата/каприната глицерина, глицеринмоноолеата, глицеринмоностеарата, глицеринлаурата, глицеринмонолинолеата, глицеринбегената, глицеринпальмитостеарата, вазелинового масла и ланолиновых спиртов, простых алкиловых эфиров полиоксиэтилена, сложных эфиров сорбитана и жирной кислоты, сложных эфиров сахарозы, блок-сополимеров (этиленгликоль)-(пропиленгликоль)-(этиленгликоль) (сополимеры Pluronic), лецитина, фосфолипидов, стеарет-2, олет-2, цетет-2, ПЭГ-30-диполигидроксистеарата, пропиленгликольмонокаприлата, пропиленгликольдилаурата, пропиленгликольмонолаурата, пропиленгликольмоностеарата, пропиленгликольизостеарата, альфа-токоферола, смешанных токоферолов, трикаприлина, неионогенных эмульгирующих восков, анионогенных эмульгирующих восков, сорбитанмоноолеата, сорбитанмоностеарата, сорбитанмонопальмитата, сорбитантристеарата, сорбитантриолеата и их комбинаций.
4. Способ по п. 3, в котором поверхностно-активное вещество включает простые алкиловые эфиры полиоксиэтилена, выбранные из группы, состоящей из полиоксил-4-лаурилового эфира, полиоксил-2-цетилового эфира, полиоксил-2-стеарилового эфира, полиоксил-2-олеилового эфира и их комбинаций.
5. Способ по п. 3, в котором поверхностно-активное вещество включает сложные эфиры сорбитана и жирной кислоты, выбранных из группы, состоящей из сорбитанмоноизостеарата, сорбитанмонолаурата, сорбитанмонопальмитата, сорбитанмоностеарата, сорбитансесквиизостеарата, сорбитансесквиолеата, сорбитансесквистеарата, сорбитандиизостеарата, сорбитандиолеата, сорбитантриизостеарата, сорбитантриолеата, сорбитантристеарата и их комбинаций.
6. Способ по пп. 1-5, в котором активный фармацевтический ингредиент имеет период полувыведения менее примерно 8 часов.
7. Способ по любому из пп. 1-6, в котором активный фармацевтический ингредиент выбран из группы, состоящей из дабигатрана, дронедарона, тикагрелора, илоперидона, ивакафтора, мидостаурина, азимадолина, беклометазона, апремиласта, сапацитабина, линситиниба, абиратерона, аналогов витамина D, ингибиторов СОХ-2, такролимуса, тестостерона, лубипростона, их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
8. Способ по п. 7, в котором активный фармацевтический ингредиент включает аналоги витамина D, выбранные из группы, состоящей из кальцифедиола, кальцитриола, парикальцитола, доксеркальциферола, их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
9. Способ по п. 7, в котором активный фармацевтический ингредиент включает ингибиторы СОХ-2, выбранные из группы, состоящей из целекоксиба, валдекоксиба, рофекоксиба, их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
10. Способ по любому из пп. 1-9, в котором включение включает получение однородной смеси поверхностно-активного вещества и по меньшей мере одного твердого или полутвердого липида, где эта однородная смесь образует матрицу.
11. Способ по п. 10, дополнительно включающий растворение или суспендирование активного фармацевтического ингредиента в матрице.
12. Способ по п. 11, дополнительно включающий дозирование активного фармацевтического ингредиента, растворенного или суспендированного в матрице, в заранее подготовленные углубления блистера с использованием ротационной таблеточной машины.
13. Способ по п. 12, дополнительно включающий охлаждение блистера с содержащими дозы углублениями и герметизацию углублений блистера.
14. Способ по п. 11, дополнительно включающий помещение активного фармацевтического ингредиента, растворенного или суспендированного в матрице, в капсулу с мягкой оболочкой или в капсулу с твердой оболочкой.
15. Способ по п. 11, дополнительно включающий отверждение активного фармацевтического ингредиента, растворенного или суспендированного в матрице, и прессование отвержденного активного фармацевтического ингредиента, содержащегося в матрице, в таблетку.
16. Способ по п. 15, в котором отверждение включает сушку в сушильных камерах, сушку вымораживанием или охлаждение активного фармацевтического ингредиента, растворенного или суспендированного в матрице.
17. Способ по п. 11, дополнительно включающий экструдирование активного фармацевтического ингредиента, растворенного или суспендированного в матрице.
18. Способ по любому из пп. 1-17, в котором дозированная форма содержит примерно 20% мас./мас. или менее, примерно 15% мас./мас. или менее, примерно 10% мас./мас. или менее, примерно 5% мас./мас. или менее, примерно 4% мас./мае, или менее, примерно 3% мас./мас. или менее, примерно 2% мас./мас. или менее, примерно 1% мас./мас. или менее, примерно 0,5% мас./мас. или менее, примерно 0,1% мас./мас. или менее, или 0% мас./мас. наполнителей в пересчете на полную массу дозированной формы.
19. Способ по п. 18, в котором наполнители выбраны из группы, состоящей из лактозы, микрокристаллической целлюлозы и их комбинаций.
20. Способ по любому из пп. 1-19, в котором дозированная форма дополнительно содержит инертные наполнители, выбранные из группы, состоящей из жиров с высокой температурой плавления, восков, масел с низкой температурой плавления, поверхностно-активных веществ со значением показателя ГЛБ более 10, растворителей, сорастворителей, твердых полиэтиленгликолей с высокой молекулярной массой, жидких полиэтиленгликолей, смазывающих веществ, порообразователей, диспергирующих агентов, желатина, камеди, водорастворимых полимеров, глицерина, сорбита, циклодекстринов, вкусовых агентов, разрыхлителей и их комбинаций
21. Способ по п. 20, в котором инертные наполнители включают растворители и сорастворители, выбранные из группы, состоящей из этанола, полипропиленгликоля, глицерина, полиэтиленгликоля и их комбинаций.
22. Способ по п. 20, в котором инертные наполнители включают твердый полиэтиленгликоль с высокой молекулярной массой, выбранный из группы, состоящей из ПЭГ 3350, ПЭГ 4000, ПЭГ 4600, ПЭГ 5000, ПЭГ 6000, ПЭГ 7000, ПЭГ 8000, ПЭГ до 10000, и их комбинаций.
23. Способ по п. 20, в котором инертные наполнители включают водорастворимые полимеры, выбранные из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), гидроксипропилцеллюлозы (НРС), гидроксиэтилцеллюлозы (НЕС), камеди и их комбинаций.
24. Способ по п. 20, в котором инертные наполнители включают разрыхлители, выбранные из группы, состоящей из кроскармеллозы, предварительно желатинизированного крахмала, крахмала, стеарилфумаратов натрия и их комбинаций.
25. Способ по любому из пп. 1-24, в котором дозированная форма является подходящей для введения пероральным путем, сублингвальным путем, трансбуккальным путем, вагинальным путем или ректальным путем.
26. Способ по п. 25, в котором дозированная форма является подходящей для введения пероральным путем и является жевательной.
27. Способ по любому из пп. 1-26, в котором дозированная форма имеет профиль пролонгированного высвобождения.
28. Способ по любому из пп. 1-26, в котором дозированная форма имеет профиль немедленного высвобождения.
29. Способ по любому из пп. 1-28, в котором ускоренное исследование стабильности проводят в течение примерно 1 месяца, примерно 2 месяцев или примерно 3 месяцев.
30. Способ по любому из пп. 1-29, в котором отверждение проводят при температуре в диапазоне от примерно 30°С до примерно 60°С в течение от примерно 3 часов до примерно 7 дней.
31. Способ приготовления дозированной формы, включающий
смешивание активного фармацевтического ингредиента, по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества со значением показателя ГЛБ менее 10 и меньшей мере одного твердого или полутвердого липида с получением смеси;
нагревание этой смеси до расплавления по меньшей мере одного твердого или полутвердого липида с получением расплавленной смеси;
формование этой расплавленной смеси в дозированную форму; и
отверждение дозированной формы,
где профиль высвобождения активного фармацевтического ингредиента после проведения ускоренного исследования стабильности имеет коэффициент подобия (f2) не менее 50, если сравнивать с профилем высвобождения активного фармацевтического ингредиента до проведения ускоренного исследования стабильности, где ускоренное исследование стабильности проводят при температуре примерно 40°С и при влажности примерно 75% в течение по меньшей мере 1 месяца.
32. Способ по п. 31, в котором формование расплавленной смеси в дозированную форму включает дозирование расплавленной смеси в заранее подготовленное углубление блистера.
33. Способ по п. 31, в котором формование расплавленной смеси в дозированную форму включает капсулирование расплавленной смеси в капсулу с твердой оболочкой или в капсулу с мягкой оболочкой.
34. Способ приготовления дозированной формы, включающий:
смешивание активного фармацевтического ингредиента, поверхностно-активного вещества со значением показателя ГЛБ менее 10 и по меньшей мере одного твердого или полутвердого липида в экструдере;
экструдирование активного фармацевтического ингредиента, поверхностно-активного вещества со значением показателя ГЛБ менее 10 и по меньшей мере одного твердого или полутвердого липида с получением дозированной формы; и
отверждение дозированной формы,
где профиль высвобождения активного фармацевтического ингредиента после проведения ускоренного исследования стабильности имеет коэффициент подобия (f2) не менее 50, если сравнивать с профилем высвобождения активного фармацевтического ингредиента до проведения ускоренного исследования стабильности, где ускоренное исследование стабильности проводят при температуре примерно 40°С и при влажности примерно 75% в течение по меньшей мере 1 месяца.
35. Способ приготовления дозированной формы, включающий
растворение активного фармацевтического ингредиента, поверхностно-активного вещества с значением показателя ГЛБ менее 10 и по меньшей мере одного твердого или полутвердого липида в растворителе;
распылительную сушку или распылительное вымораживание растворенного активного фармацевтического ингредиента, поверхностно-активного вещества с значением показателя ГЛБ менее 10 и по меньшей мере одного твердого или полутвердого липида с получением порошка; и
отверждение порошка,
где профиль высвобождения активного фармацевтического ингредиента после проведения ускоренного исследования стабильности имеет коэффициент подобия (f2) не менее 50, если сравнивать с профилем высвобождения активного фармацевтического ингредиента до проведения ускоренного исследования стабильности, где ускоренное исследование стабильности проводят при температуре примерно 40°С и при влажности примерно 75% в течение по меньшей мере 1 месяца.
36. Дозированная форма, приготовленная любым способом по пп. 1-35.
37. Отвержденная дозированная форма, содержащая
активный фармацевтический ингредиент;
поверхностно-активное вещество с значением показателя ГЛБ менее 10; и
по меньшей мере один твердый или полутвердый липид, и
где профиль высвобождения активного фармацевтического ингредиента после проведения ускоренного исследования стабильности имеет коэффициент подобия (f2) не менее 50, если сравнивать с профилем высвобождения активного фармацевтического ингредиента до проведения ускоренного исследования стабильности, где ускоренное исследование стабильности проводят при температуре примерно 40°С и при влажности примерно 75% в течение по меньшей мере 1 месяца.
38. Отвержденная дозированная форма, содержащая
активный фармацевтический ингредиент;
поверхностно-активное вещество со значением показателя ГЛБ менее 10; и
по меньшей мере один твердый или полутвердый липид.