ХИРАЛЬНОЕ РАЗДЕЛЕНИЕ СМЕСИ ЭНАНТИОМЕРОВ НИКОТИНА
CHIRAL SEPARATION OF MIXTURE OF NICOTINE ENANTIOMERS

Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относится к способу разделения никотина формулы I-а как смеси (R)- и (S)-энантиомеров на энантиомерно чистые вещества, представленные формулой I-b и формулой I-c.
Настоящее изобретение также относится к способу получения энантиомерно чистого (R)-никотина и энантиомерно чистого (S)-никотина, в котором энантиомеры обычно сложно разделяются.
Предпосылки настоящего изобретения
Никотин является природным алкалоидом, используемым в различных применениях. В частности, (S)-никотин используют в качестве активного фармацевтического ингредиента для лечения злоупотребления никотином и никотиновой зависимости. Также сообщалось об успехе при лечении синдрома Туретта, болезни Альцгеймера, шизофрении и других заболеваний, связанных с расстройствами нервной системы. Обычными путями введения являются жевательные резинки, крема, трансдермальные пластыри, таблетки, назальные спреи и электронные сигареты.
Значительные количества никотина также используются в сельском хозяйстве в качестве защитного средства для растений или пестицида против тли.
Натуральный никотин экстрагируют из растений табака способом, который требует эффективных стадий очистки для удаления нежелательных, вредных примесей. Повышение спроса на никотин создает необходимость в предложении экологичных и рентабельных путей для получения синтетического никотина в, особенно химически и стереохимически, очень чистом виде.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
Никотин ((S)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)пиридин) и его энантиомеры получали многие годы различными, неудовлетворительными способами. Известные синтезы обычно являются дорогостоящими и используют средства, которые вредят окружающей среде.
В 1904 г. Pictet А. уже сообщал о синтезе никотина, предусматривающем использование виннокаменной кислоты для разделения энантиомеров (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, vol. 37, 1904, pages 1225-1235). После этого виннокаменную кислоту затем использовали десятилетиями (см., например: Aceto М.D., et al. (J. Med. Chem., 1979, vol. 22, 17 4-177)).
Позднее Chavdarian С.G. и соавт. раскрыли более новые идеи для синтеза оптически активных никотиноидов (J. Org. Chem.,1982, vol. 41, 1069-1073).
Katsuyama А. и соавт. сообщали о пути синтеза никотина при помощи трет-бутанолата калия для рацемизации никотина с получением исходного материала для дальнейшего разделения энантиомеров (Bull. Spec. CORESTA Symposium, Winston-Salem, 1982, p. 15, S05, ISSN 0525-6240).
Кроме того, в документе ЕР 4487172 описан путь синтеза из 5 различных стадий, предлагающий чистый выход 37,7%.
В документе US 2016/0326134 описан синтез, предусматривающий конденсацию 1-метилпирролидин-2-она и метилникотината в присутствии сильного основания (такого как трет-бутоксид K) при нагревании с обратным холодильником с получением промежуточного 1-метил-3-никотиноил-4,5-дигидро-1Н-пиррол-2-олата калия, который затем можно превращать в рацемическую смесь R/S-никотина. Ди-пара-толуоил-L-виннокаменная кислота служит в качестве средства расщепления.
В основе документа ЕР 2484673 (US 8378111) лежат хорошо известные пути синтеза, и он раскрывает D-DBTA (D-дибензоиловый сложный эфир виннокаменной кислоты) в качестве средства разделения энантиомеров.
Документ WO 2016/065209 (ЕР 3209653, US 9556142) раскрывает препаративный путь, предусматривающий 3 стадии до промежуточного миосмина, включая конденсацию N-винилпирролидинона и сложного эфира никотината в присутствии гидрида металла.
Bowman E.R. и соавт. описывают получение d-никотина ди-(п-толуоил)-L-тартрата из D,L-никотина с использованием моногидрата ди-(п-толуоил)-L-виннокаменной кислоты в качестве разделяющего средства, обеспечивая выход 50% (Synthetic Comm., 1982, vol. 22, 11, 871-879).
Aceto M.D. и соавт. описывают многостадийный процесс расщепления с получением оптически высокочистых солей никотина, причем на каждой стадии используют или чистый ди-п-толуоил-D-тартрат или чистый ди-п-толуоил-L-тартрат в растворителях, выбранных из метанола, ацетона или их смесей (J. Med. Chem, 1979, vol. 2, 22, 174-177).
Glassco W. и соавт. описывают синтез и оптическое расщепление (+)- и (-)-цис-2,3,3а,4,5,9b-гексагидро-1-метил-1-Н-пирроло-[3,2-b]изохинолина (J. Med. Chem. 1993, 36, 22, 3381-3385).
В последние годы исследования главным образом направлены на очистку и оптимизацию стадии расщепления оптически активных энантиомеров. Но все еще остается потребность в дальнейшем усовершенствовании этой стадии, особенно в отношении более эффективного, более экологичного синтеза энантиомерно обогащенного, по существу чистого или даже чистого (R)- или (S)-никотина и применения экологичных средств и растворителей.
Краткое раскрытие настоящего изобретения
Настоящее изобретение предлагает новый способ получения по существу энантиомерно чистого (R)- или (S)-никотина, предусматривающий специфичный процесс для разделения энантиомеров. В то же время обнаружили увеличенный выход и высокую чистоту готового продукта. В общем, новый способ экономически и экологически лучше по сравнению со способами, известными в данной области. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что рацемический никотин можно разделять при помощи способа настоящего изобретения, используя рентабельные и экологичные предпочтительные средства. Кроме того, они обнаружили, что разделение рацемической смеси также эффективно при использовании разделяющих средств, которые не являются энантиомерно чистыми.
В первом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединения формулы I-b, предусматривающий
обеспечение никотина формулы I-а в виде смеси (R)- и (S)-энантиомеров
разделение энантиомеров соединения формулы I-а путем добавления хиральной O,O'-дизамещенной виннокаменной кислоты, причем хиральная O,O'-дизамещенная виннокаменная кислота содержит L-энантиомер; и
получение соединения формулы I-b, причем O,O'-дизамещенная виннокаменная кислота представляет собой смесь L-энантиомера и D-энантиомера, причем мольное отношение L-энантиомера к D-энантиомеру предпочтительно составляет 80:20 или более, более предпочтительно 90:10 или более, еще более предпочтительно 95:5 или более.
Кроме того, раскрыт способ получения соединения формулы I-c, предусматривающий
обеспечение никотина формулы I-а в виде смеси (R)- и (S)-энантиомеров
разделение энантиомеров соединения формулы I-а путем добавления хиральной O,O'-дизамещенной виннокаменной кислоты, причем хиральная O,O'-дизамещенная виннокаменная кислота представляет собой D-энантиомер; и
получение соединения формулы I-c, причем O,O'-дизамещенная виннокаменная кислота представляет собой O,O'-дибензоил-D-виннокаменную кислоту.
Дополнительно описан способ получения соединения формулы I-b, предусматривающий
обеспечение никотина формулы I-а в виде смеси (R)- и (S)-энантиомеров
разделение энантиомеров соединения формулы I-а путем добавления, по меньшей мере, смеси двух энантиомерных разделяющих средств, причем одно энантиомерное разделяющее средство предпочтительно используют в мольном отношении 50:50 или более, более предпочтительно 80:20 или более, еще более предпочтительно 90:10 или более, еще более предпочтительно 95:5 или более, по сравнению с другим энантиомерным разделяющим средством; и
получение соединения формулы I-b.
Дополнительные варианты осуществления раскрыты в зависимых пунктах формулы изобретения и могут быть взяты из следующего описания и примеров, но не ограничиваются ими.
Подробное раскрытие настоящего изобретения
Если не определено иное, технические и научные термины имеют такое же значение, как обычно понимается специалистом в области настоящего изобретения.
Все диапазоны, раскрытые в настоящем документе, следует рассматривать как дополненные термином «приблизительно», если явно не определено обратное или иным образом не ясно из контекста.
Все численные значения или проценты, относящиеся к количествам вещества в настоящей заявке, даны в масс. %, если явно не определено обратное или иным образом не ясно из контекста.
Описан способ получения соединения формулы I-b, т.е. (S)-никотина, предусматривающий
обеспечение никотина формулы I-а в виде смеси (R)- и (S)-энантиомеров
разделение энантиомеров соединения формулы I-а путем добавления хиральной O,O'-дизамещенной виннокаменной кислоты, причем хиральная O,O'-дизамещенная виннокаменная кислота содержит L-энантиомер; и
получение соединения формулы I-b. В этом способе O,O'-дизамещенная виннокаменная кислота может состоять из L-энантиомера. В этом способе хиральная O,O'-дизамещенная виннокаменная кислота также может быть выбрана из O,O'-дибензоилвиннокаменной кислоты (DBTA) и O,O'-дитолуоилвиннокаменной кислоты (DTTA), и, например, хиральная O,O'-дизамещенная виннокаменная кислота может быть O,O'-дибензоил-L-виннокаменной кислотой.
В первом аспекте раскрыт способ получения соединения формулы I-b, т.е. (S)-никотина, предусматривающий
обеспечение никотина формулы I-а в виде смеси (R)- и (S)-энантиомеров
разделение энантиомеров соединения формулы I-а путем добавления хиральной O,O'-дизамещенной виннокаменной кислоты, причем хиральная O,O'-дизамещенная виннокаменная кислота содержит L-энантиомер; и
получение соединения формулы I-b, причем O,O'-дизамещенная виннокаменная кислота представляет собой смесь L-энантиомера и D-энантиомера, причем мольное отношение L-энантиомера к D-энантиомеру предпочтительно составляет 80:20 или более, более предпочтительно 90:10 или более, еще более предпочтительно 95:5 или более.
Никотин формулы I-а конкретно не ограничен и может быть получен любым подходящим способом, например, экстракцией из натурального продукта или синтетическим способом. Он представляет собой смесь (R)- и (S)-энантиомеров никотина, которая конкретно не ограничена и которая может содержать два энантиомера в любом отношении при условии, что оба энантиомера присутствуют. Она может быть рацемической смесью, т.е. смесью с мольным отношением 50:50, но она также может быть смесью с отношением (S)-энантиомера к (R)-энантиомеру 6 диапазоне, например, от 1:99 до 99:1, например, от 10:90 до 90:10, например, от 20:80 до 80:20, например, от 30:70 до 70:30, например, от 40:60 до 60:40, например, от 45:55 до 55:45, или любым другим отношением между этими отношениями. Способ первого аспекта настоящего изобретения позволяет выделять (S)-энантиомер из этой смеси.
Типичный синтез никотина формулы I-а в виде рацемата ((рац-)никотин) происходит согласно схеме, представленной ниже, на стадиях 1a, 1b, 1с и 1d, что также можно найти в литературе:
Смесь (R)- и (S)-никотина, например, рацемический никотин, может быть, например, синтезирована, например, в однореакторном синтезе с телескопическим процессом и обычно при помощи способа, начинающегося с конденсации этилникотината и 1-винил-2-пирролидона в присутствии основания. В присутствии сильной кислоты с азота амида снимают защитные группы, и происходит декарбоксидирование и замыкание кольца в миосмин. Проводят восстановление пиррольного кольца до пирролидинового кольца с последующим метилированием в никотин. Смесь никотина можно расщеплять при помощи средства расщепления/разделяющего средства в способе первого аспекта, например, L-DBTA, с получением целевого продукта (S)-никотина, как показано на стадии 2. Полученный обогащенный (R)-никотином боковой поток можно затем рециркулировать при помощи рацемизации, как показано на стадии 3, и подвергать дополнительной стадии разделения/расщепления согласно способу первого аспекта.
В способе первого аспекта хиральная O,O'-дизамещенная виннокаменная кислота конкретно не ограничена, при условии, что она является хиральной, т.е. оптически активной. Два заместителя на кислороде гидроксигрупп конкретно не ограничены и могут быть одинаковыми или различными. Согласно некоторым вариантам осуществления их выбирают из алкильных групп с 1-20 С-атомами, алкенильных и/или алкинильных групп с 2-20 С-атомами, арильных групп с 6-20 С-атомами и/или алкиларильных и/или арилалкильных групп с 7-20 С-атомами, все из которых могут быть замещенными или незамещенными функциональными группами, такими как галогене о держащие группы, нитрогруппы, аминогруппы, сложноэфирные группы, амидные группы и пр., и все из которых предпочтительно являются незамещенными. Предпочтительные заместители в хиральной O,O'-дизамещенной виннокаменной кислоте представляют собой арильные группы с 6-20 С-атомами и/или алкиларильные и/или арилалкильные группы с 7-20 С-атомами, которые являются незамещенными.
Согласно некоторым вариантам осуществления хиральную O,O'-дизамещенную виннокаменную кислоту выбирают из O,O'-дибензоилвиннокаменной кислоты (DBTA) и O,O'-дитолуоилвиннокаменной кислоты, например, O,O'-ди-о-толуоилвиннокаменной кислоты, O,O'-ди-м-толуоилвиннокаменной кислоты и/или O,O'-ди-п-толуоилвиннокаменной кислоты (DTTA), и/или их смесей, предпочтительно O,O'-дибензоилвиннокаменной кислоты. Согласно некоторым вариантам осуществления ее добавляют в этанол как растворитель.
В способе настоящего изобретения хиральная O,O'-дизамещенная виннокаменная кислота содержит L-энантиомер. O,O'-дизамещенная виннокаменная кислота содержит L-энантиомер и D-энантиомер в виде смеси. Предпочтительно, чтобы L-энантиомер содержался в избытке относительно D-энантиомера, т.е. в мольном отношении более 50:50, например, в мольном отношении L-энантиомера к D-энантиомеру по меньшей мере 80:20, предпочтительно по меньшей мере 90:10, более предпочтительно 95:5 или более, причем это отношение можно также описать как энантиомерный избыток (ее) по меньшей мере 60%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90%.
Описано, что хиральная O,O'-дизамещенная виннокаменная кислота представляет собой O,O'-дибензоил-L-виннокаменную кислоту, т.е. имеет ее 100%.
Согласно некоторым вариантам осуществления O,O'-дизамещенную виннокаменную кислоту добавляют в этанол как растворитель.
Хотя обнаружили, что разделение (R)- и (S)-никотина можно обеспечивать при помощи разделяющего средства, которое является чистым энантиомером, т.е. L-энантиомером хиральной O,O'-дизамещеннной виннокаменной кислоты, если (S)-никотин необходимо получить, также неожиданно обнаружили, что то же самое также достигается, если используют не чистое разделяющее средство, также называемое средством расщепления, а также когда используют смесь энантиомеров хиральной O,O'-дизамещеннной виннокаменной кислоты, что неожиданно обеспечивало эффект разделения. Хотя доступны чистые разделяющие средства/средства расщепления, преимуществом является использование экономически и экологически более легкодоступных средств в виде смесей с избытком одного энантиомера, например, L-энантиомера, если необходимо получить (S)-никотин (соединение формулы I-b).
O,O'-дизамещеннная виннокаменная кислота представляет собой смесь L-энантиомера и D-энантиомера, причем L-энантиомер содержится в избытке относительно D-энантиомера, причем предпочтительно мольное отношение L-энантиомера к D-энантиомеру составляет 80:20 или более, предпочтительно 90:10 или более, более предпочтительно 95:5 или более. Согласно некоторым вариантам осуществления ее добавляют в этанол как растворитель.
Согласно некоторым вариантам осуществления O,O'-дизамещеннная виннокаменная кислота представляет собой смесь O,O'-дибеизоил-L-виннокаменной кислоты (L-DBTA) и O,O'-дибензоил-D-виннокаменной кислоты (D-DBTA) с мольным отношением L-DBTA к D-DBTA более 50:50, предпочтительно 80:20 или более, более предпочтительно 90:10 или более, еще более предпочтительно 95%5 или более. Согласно некоторым вариантам осуществления ее добавляют в этанол как растворитель.
В способе настоящего изобретения растворитель, используемый для добавления O,O'-дизамещеннной виннокаменной кислоты, конкретно не ограничен и может быть любым подходящим растворителем, в котором O,O'-дизамещеннная виннокаменная кислота может быть растворена. Согласно некоторым вариантам осуществления растворителем является этанол. Для разделения смесь, полученную добавлением O,O'-дизамещенной виннокаменной кислоты к соединению формулы I-а, можно, например, нагревать с обратным холодильником в течение некоторого периода времени для реакции смеси и/или можно перемешивать при нагревании, например, до температуры по меньшей мере 40°С, предпочтительно 50°С или более, более предпочтительно 60°С или более, предпочтительно в течение по меньшей мере 15 минут, более предпочтительно 30 минут или более. После такого нагревания может происходить охлаждение, например, до температуры ниже 20°С, предпочтительно ниже 10°С, более предпочтительно ниже 5°С, предпочтительно в течение по меньшей мере 8 часов, предпочтительно по меньшей мере 10 часов, например, 12 часов или более. Также две или более стадии нагревания с обратным холодильником и/или нагревания и необязательно охлаждения можно проводить, причем между каждыми стадиями также может происходить внесение затравки соли S-никотина и L-O,O'-дизамещенной виннокаменной кислоты.
Получение соединения формулы I-b конкретно не ограничено и может проводиться подходящими способами, например, гидролизом полученной соли (S)-никотина с разделяющим средством с водой в щелочной среде, экстракцией органическим растворителем, таким как толуол, и дистилляцией растворителя. Для получения соли (S)-никотина с разделяющим средством ее можно предварительно осаждать, отфильтровывать и необязательно промывать, например, этанолом. Стадии осаждения, фильтрации и промывки здесь можно проводить повторно, например, два, три, четыре или более раз.
Во втором аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I-c, предусматривающему
обеспечение никотина формулы I-а в виде смеси (R)- и (S)-энантиомеров
разделение энантиомеров соединения формулы I-а путем добавления хиральной O,O'-дизамещенной виннокаменной кислоты, причем хиральная O,O'-дизамещенная виннокаменная кислота представляет собой D-энантиомер; и
получение соединения формулы I-c, причем O,O'-дизамещенная виннокаменная кислота представляет собой O,O'-дибензоил-D-виннокаменную кислоту.
Снова никотин формулы I-а конкретно не ограничен и может быть получен любым подходящим способом, например, экстракцией из натурального продукта или синтетическим способом, как, например, показано выше. Он представляет собой смесь (R)- и (S)-энантиомеров никотина, которая конкретно не ограничена и которая может содержать два энантиомера в любом отношении при условии, что оба энантиомера присутствуют. Она может быть рацемической смесью, т.е. смесью с мольным отношением 50:50, но она также может быть смесью с отношением (S)-энантиомера к (R)-энантиомеру в диапазоне, например, от 1:99 до 99:1, например, от 10:90 до 90:10, например, от 20:80 до 80:20, например, от 30:70 до 70:30, например, от 40:60 до 60:40, например, от 45:55 до 55:45, или любым другим отношением между этими отношениями. Способ второго аспекта настоящего изобретения позволяет выделять (R)-энантиомер из этой смеси.
Описано, что O,O'-дизамещенная виннокаменная кислота является хиральной, т.е. оптически активной, и содержит D-энантиомер. Два заместителя на кислороде гидроксигрупп могут быть одинаковыми или различными. Их можно выбирать из алкильных групп с 1-20 С-атомами, алкенильных и/или алкинильных групп с 2-20 С-атомами, арильных групп с 6-20 С-атомами и/или алкиларильных и/или арилалкильных групп с 7-20 С-атомами, все из которых могут быть замещенными или незамещенными функциональными группами, такими как галогенсодержащие группы, нитрогруппы, аминогруппы, сложноэфирные группы, амидные группы и пр., и все из которых предпочтительно являются незамещенными. Предпочтительные заместители в хиральной O,O'-дизамещенной виннокаменной кислоте представляют собой арильные группы с 6-20 С-атомами и/или алкиларильные и/или арилалкильные группы с 7-20 С-атомами, которые являются незамещенными.
Описано, что хиральную O,O'-дизамещенную виннокаменную кислоту можно выбирать из O,O'-дибензоил-D-виннокаменной кислоты и O,O'-дитолуоил-D-виннокаменной кислоты, например, O,O'-ди-о-толуоил-D-виннокаменной кислоты, O,O'-ди-м-толуоил-D-виннокаменной кислоты и/или O,O'-ди-п-толуоил-D-виннокаменной кислоты, и/или их смесей, предпочтительно O,O'-дибензоил-D-виннокаменной кислоты.
Хиральную O,O'-дизамещенную виннокаменную кислоту можно добавлять в этанол как растворитель.
Во втором аспекте хиральная O,O'-дизамещенная виннокаменная кислота представляет собой O,O'-дибензоил-D-виннокаменную кислоту, т.е. имеет ее 100%. Согласно некоторым вариантам осуществления ее добавляют в этанол как растворитель.
Обнаружили, что разделение (R)- и (S)-никотина можно обеспечивать при помощи разделяющего средства, которое является чистым энантиомером, т.е. D-энантиомером хиральной O,O'-дизамещенной виннокаменной кислоты, если необходимо получить (R)-никотин.
В способе настоящего изобретения растворитель, используемый для добавления O,O'-дизамещеннной D-виннокаменной кислоты, конкретно не ограничен и может быть любым подходящим растворителем, в котором O,O'-дизамещеинная D-виннокаменная кислота может быть растворена. Согласно некоторым вариантам осуществления растворителем является этанол. Для разделения смесь, полученную добавлением O,O'-дизамещенной виннокаменной кислоты к соединению формулы I-а, можно, например, нагревать с обратным холодильником в течение некоторого периода времени до получения прозрачного раствора и/или можно перемешивать при нагревании, например, до температуры по меньшей мере 40°С, предпочтительно 50°С или более, более предпочтительно 60°С или более, предпочтительно в течение по меньшей мере 15 минут, более предпочтительно 30 минут или более. После такого нагревания может происходить охлаждение, например, до температуры ниже 20°С, предпочтительно ниже 10°С, более предпочтительно ниже 5°С, предпочтительно в течение по меньшей мере 8 часов, предпочтительно по меньшей мере 10 часов, например, 12 часов или более. Также две или более стадии нагревания с обратным холодильником и/или нагревания и необязательно охлаждения можно проводить, причем между каждыми стадиями также может происходить внесение затравки соли R-никотина и D-O,O'-дизамещенной виннокаменной кислоты, т.е. O,O'-дибензоил-D-виннокаменной кислоты.
Получение соединения формулы I-c конкретно не ограничено и может проводиться подходящими способами, например, гидролизом полученной соли (R)-никотина с разделяющим средством с водой в щелочной среде, экстракцией органическим растворителем, таким как толуол, и дистилляцией растворителя. Для получения соли (R)-никотина с разделяющим средством ее можно предварительно осаждать, отфильтровывать и необязательно промывать, например, этанолом. Стадии осаждения, фильтрации и промывки здесь можно проводить повторно, например, два, три, четыре или более раз.
Согласно некоторым вариантам осуществления второго аспекта проводят внесение затравки с чистым энантиомером, т.е. (R)-энантиомером, и/или его солью с O,O'-дизамещенной виннокаменной кислотой, предпочтительно при повышенной температуре, более предпочтительно от 30 до 50°С, особенно предпочтительно при приблизительно 40°С, с получением увеличенного выхода и чистоты.
Дополнительно описан способ получения соединения формулы I-b, предусматривающий
обеспечение никотина формулы I-а в виде смеси (R)- и (S)-энантиомеров
разделение энантиомеров соединения формулы I-а путем добавления, по меньшей мере, смеси двух энантиомерных разделяющих средств, причем одно энантиомерное разделяющее средство используют в мольном отношении 50:50 или более, предпочтительно более 50:50; более предпочтительно 80:20 или более, еще более предпочтительно 90:10 или более, еще более предпочтительно 95:5 или более, по сравнению с другим энантиомерным разделяющим средством; и
получение соединения формулы I-b.
Снова никотин формулы I-а конкретно не ограничен и может быть получен любым подходящим способом, например, экстракцией из натурального продукта или синтетическим способом, как, например, показано выше. Он представляет собой смесь (R)- и (S)-энантиомеров никотина, которая конкретно не ограничена и которая может содержать два энантиомера в любом отношении при условии, что оба энантиомера присутствуют. Она может быть рацемической смесью, т.е. смесью с мольным отношением 50:50, но она также может быть смесью с отношением (S)-энантиомера к (R)-энантиомеру в диапазоне, например, от 1:99 до 99:1, например, от 10:90 до 90:10, например, от 20:80 до 80:20, например, от 30:70 до 70:30, например, от 40:60 до 60:40, например, от 45:55 до 55:45, или любым другим отношением между этими отношениями. Способ третьего аспекта настоящего изобретения позволяет выделять (S)-энантиомер из этой смеси.
Добавление, по меньшей мере, смеси двух энантиомерных разделяющих средств можно проводить с этанолом как растворителем. Для разделения, по меньшей мере, смесь двух энантиомерных разделяющих средств и соединение формулы I-а можно, например, нагревать с обратным холодильником в течение некоторого периода времени для реакции смеси и/или можно перемешивать при нагревании, например, до температуры по меньшей мере 40°С, предпочтительно 50°С или более, более предпочтительно 60°С или более, предпочтительно в течение по меньшей мере 15 минут, более предпочтительно 30 минут или более. После такого нагревания может происходить охлаждение, например, до температуры ниже 20°С, предпочтительно ниже 10°С, более предпочтительно ниже 5°С, предпочтительно в течение по меньшей мере 8 часов, предпочтительно по меньшей мере 10 часов, например, 12 часов или более. Также две или более стадии нагревания с обратным холодильником и/или нагревания и необязательно охлаждения можно проводить, причем между каждыми стадиями также может происходить внесение затравки соли энантиомера никотина, который необходимо получить, и соответствующей O,O'-дизамещеиной виннокаменной кислоты для расщепления.
По меньшей мере, смесь двух энантиомерных разделяющих средств конкретно не ограничена при условии, что она содержит по меньшей мере два энантиомера, и одно энантиомерное разделяющее средство используют в мольном отношении 50:50 или более, например, более 50:50, предпочтительно 80:20 или более, более предпочтительно 90:10 или более, еще более предпочтительно 95:5 или более, по сравнению с другим энантиомерным разделяющим средством. Предпочтительно два энантиомерных разделяющих средства в, по меньшей мере, смеси двух энантиомерных разделяющих средств являются оптическими антиподами, т.е. двумя энантиомерами, т.е. двумя стереоизомерами, которые являются зеркальными отражениями друг друга и которые являются не совмещаемыми в пространстве. Смесь также может содержать более одной пары энантиомерных разделяющих средств, например, смесь двух энантиомеров каждого из двух энантиомерных разделяющих средств (например, DBTA и DTTA), смесь двух энантиомеров каждого из трех энантиомерных разделяющих средств и пр., с мольными отношениями по меньшей мере для одной пары, например, по меньшей мере двух пар, например, по меньшей мере трех пар и пр., 50:50 или более, например, более 50:50, предпочтительно 80:20 или более, более предпочтительно 90:10 или более, еще более предпочтительно 95:5 или более. Если содержатся две пары энантиомерных разделяющих средств, они могут содержаться в любом подходящем отношении, например, в мольном отношении от 1:4 до 4:1, например, от 1:2 до 2:1, например, 1:1. Следовательно, смеси с тремя парами энантиомерных разделяющих средств или более могут содержаться в любом подходяще отношении, например, в мольном отношении 4:1:1, 1:4:1 и 1:1:4, например, 2:1:1, 1:2:1 и 1:1:2, например, 1:1:1 для трех пар, и пр. Любую смесь подходящих энантиомерных разделяющих средств можно применять, например, хиральные O,O'-дизамещенные виннокаменные кислоты, как описано в отношении первого и второго аспекта настоящего изобретения, например, хиральные O,O'-дизамещенные виннокаменные кислоты с двумя ацильными заместителями, двумя бензоильными заместителями, двумя толуоильными заместителями, с двумя разными заместителями и пр., а также другие, например, D- и L-виннокаменную кислоту, а также их смеси, как указано выше. Предпочтительно энантиомерные разделяющие средства являются энантиомерными разделяющими средствами с D- и L-конфигурацией, причем предпочтительно L-конфигурация используется в избытке, т.е. в мольном отношении более 50:50, предпочтительно 80:20 или более, более предпочтительно 90:10 или более, еще более предпочтительно 95:5 или более, по сравнению с другим энантиомерным разделяющим средством в D-конфигурации.
Неожиданно обнаружили, что выделение (S)-никотина осуществляется, если используют не чистое разделяющее средство, также называемое средством расщепления, а также когда используют смесь разделяющих средств с ее, как дано выше, в частности в этаноле как растворителе, что неожиданно обеспечивает эффект разделения. Хотя доступны чистые разделяющие средства/средства расщепления, преимуществом является использование экономически и экологически более легкодоступных средств в виде смесей с избытком одного энантиомера, например, L-энантиомера, если необходимо получить (S)-никотин (соединение формулы I-b).
Получение соединения формулы I-b конкретно не ограничено и может проводиться подходящими способами, например, гидролизом полученной соли (S)-никотина с разделяющим средством с водой в щелочной среде, экстракцией органическим растворителем, таким как толуол, и дистилляцией растворителя. Для получения соли (S)-никотина с разделяющим средством ее можно предварительно осаждать, отфильтровывать и необязательно промывать, например, этанолом. Стадии осаждения, фильтрации и промывки здесь можно проводить повторно, например, два, три, четыре или более раз.
В этом способе можно проводить внесение затравки с чистым энантиомером и/или его солью с энантиомерным разделяющим средством(ами), предпочтительно при повышенной температуре, более предпочтительно от 30 до 50°С, особенно предпочтительно при приблизительно 40°С, с получением увеличенного выхода и чистоты.
Вышеуказанные варианты осуществления можно произвольно объединять при необходимости. Дополнительные варианты осуществления и реализации настоящего изобретения включают также явно не указанные комбинации признаков, упомянутых выше или ниже в отношении примеров настоящего изобретения. В частности, специалист в данной области также добавит отдельные аспекты в качестве усовершенствований или дополнений к соответствующей основной форме настоящего изобретения.
Примеры
Настоящее изобретение будет теперь описано более подробно со ссылкой на несколько его примеров. Однако эти примеры являются иллюстративными и не ограничивают объем настоящего изобретения.
Справочный пример: Общая процедура для получения рацемического никотина
2
4
n
1,0 экв. этилникотината, толуол, 1,6 экв. этоксида натрия и 1,2 экв. 1-винил-2-пирролидина (NVP) загружали в колбу при комнатной температуре приблизительно 20°С в безводных условиях. Затем реакция протекала при 100°С в течение 3 часов. Реакция завершалась, и после охлаждения смеси до 30°С, 695,0 г HCl (36 масс. % в воде) добавляли по каплям. Низкокипящие компоненты, такие как ацетальдегид, этанол и газообразный СО, удаляли дистилляцией, вместе с частями толуола и воды. Когда температура реакции достигала 105°С, дистилляцию останавливали и реакционную смесь перемешивали при температуре от 100°С до 105°С в течение ночи. После завершения реакции рН доводили до значения от 9,5 до 10,5 при помощи NaOH (30 масс. % в воде). 360,0 г изопропанола и 1,0 экв. NaBH (относительно этилникотината) загружали в реакционную емкость. Реакция протекала при комнатной температуре (приблизительно 20°С) в течение более чем 3 часов (в этот момент содержание миосмина составляло менее 3,0 масс. %). 2,0 экв. муравьиной кислоты (НСООН, относительно этилникотината) и 1,2 экв. параформальдегида ((НСНО), относительно этилникотината) добавляли и смесь перемешивали при 65°С в течение по меньшей мере 3 часов. После завершения реакции (в этот момент содержание миосмина было ниже 0,5 масс. %) рН смеси доводили до значения 13-14 при помощи NaOH (30 масс. % в воде). Воду добавляли, пока все неорганические твердые вещества не растворялись. Смесь экстрагировали дважды толуолом. Объединенные органические фазы концентрировали с получением неочищенного продукта. Дистилляцией неочищенного продукта получали рацемический никотин в виде бесцветного масла с чистотой 98,9% (выход составлял 66,0%), как образец 1.
Дополнительные процедуры согласно вышеуказанному с различными количествами реагентов и растворителей, которые обеспечивают подобные результаты, показаны в таблице 1 ниже.
Во всех случаях использовали точно 1,2 экв. NVP относительно этилникотината, точно 1,6 экв. EtONa относительно этилникотината и 60,0 г толуола на 11,4 г этилникотината.
Пример 1: Стадия разделения
1,0 г рацемического никотина, полученного в предыдущем справочном примере, образец 1, смешивали при комнатной температуре с 10 г этанола (1) и 2,2 г дибензоил-L-виннокаменной кислоты (L-DBTA) (1 эквивалент). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение нескольких минут и охлаждали до комнатной температуры (приблизительно 20°С). Начиналось осаждение, и смесь перемешивали в течение ночи (10-12 часов) при 20°С. Осадок, который образовался, отфильтровывали, промывали 2,5 г этанола (2). Неочищенный продукт растворяли в 5,0 г этанола (3). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение нескольких минут и охлаждали до комнатной температуры. Начиналось осаждение, и смесь перемешивали в течение ночи (10-12 часов) при 20°С. Осадок отфильтровывали и промывали 2,5 г этанола (4). Продукт сушили и чистый продукт получали. Используя различные количества, указанные в таблице 2 (образцы 2-5), проводили подобные эксперименты по расщеплению/разделению. Кроме того, обнаружили, что увеличенный выход и чистоту можно получать с введением затравки при 40°С.
Пример 2
3,2 г никотин-L-DBTA, полученной в примере 1, образец 1, суспендировали в 7,2 г воды и 7,2 г толуола. Водный аммиак (25 масс. %) добавляли, пока рН не становился от 9,8 до 10,4. Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали дважды при помощи 2,4 г толуола. Толуоловые фазы объединяли, и толуол удаляли дистилляцией. Осадок дистиллировали под вакуумом, получая 0,93 г чистого (S)-никотина. Энантиочистоту определяли хиральной ВЭЖХ. Такие же эксперименты проводили с образцами 2-5 примера 1, и результаты представлены в таблице 2.
Использовали мольные эквиваленты средства расщепления и рацемического никотина. Количество этанола выбирали как кратное массе рацемического никотина.
Пример 3: Альтернативная стадия расщепления
1 г рацемического никотина, полученного в образце 1 справочного примера, смешивали при комнатной температуре с 10,0 г этанола (1) и 2,2 г дибензоил-L-виннокаменной кислоты (L-DBTA) (1 эквивалент). Смесь нагревали в течение нескольких минут до 70°С и перемешивали в течение не менее чем 0,5 часа при 60°С, вносили затравку соли (S)-никотина и L-DBTA, медленно охлаждали до 2-3°С и перемешивали в течение ночи. Образовавшийся осадок фильтровали, и неочищенный продукт растворяли в этаноле (2). Смесь нагревали до 75°С в течение нескольких минут с получением прозрачного раствора, охлаждали до 60°С, вводили затравку соли (S)-никотина и L-DBTA и перемешивали в течение 0,5 часа. Полученную суспензию медленно охлаждали до 2-3°С и перемешивали в течение ночи. Осадок отфильтровывали, промывали предварительно охлажденным этанолом (3) и сушили под вакуумом. (S)-никотин получали как в примере 2. Результаты для различных образцов 6-8 с различными количествами этанола показаны в таблице 3 ниже.
Пример 4
Эквивалентные количества дибензоил-D-виннокаменной кислоты (23,2 г) и рацемического никотина (10 г) растворяли в этаноле и перемешивали в течение 1 часа, нагревали с обратным холодильником в течение 15 минут, охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще одного часа. Получали дибензоил-D-тартрат (R)-никотина. (R)-никотин получали как в примере 2. После повторной кристаллизации в смеси изопропанола-метанола (1,0:0,3) получали (R)-никотин. Результаты даны в следующей таблице 4.