Петлевые диуретики: какой эффект мы ожидаем от разных доз и разных форм высвобождения?

Фармакологический практикум

Фармаколопчний практикум

ПЕТЛЕВЫЕ ДИУРЕТИКИ: какой эффект мы ожидаем от разных доз и разных форм высвобождения?

Диуретики давно являются неотъемлемой составляющей лечения пациентов с болезнями почек, сердца и некоторыми другими заболеваниями. Традиционно наиболее назначаемые группы диуретиков — тиазидные (тиазидоподобные) и петлевые — рассматривались как мочегонные, а в последнее десятилетие они являются составляющей антигипертензивной терапии. Таким образом, в клинической практике сформировались основные показания для назначения диуретиков:

— отечный синдром (острый гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, асцит, сердечная недостаточность);

— состояния, характеризующиеся наличием ги-пертензии и/или кардиоваскулярных рисков.

Следует подчеркнуть, что при острой почечной недостаточности (остром повреждении почек) в настоящее время диуретики для восстановления диуреза не рекомендованы, так как не улучшают ни прогноз, ни выживаемость больных [1]. То есть показанием для их назначения при остром повреждении почек фактически является только гипергидратация пациента с ограниченной водовыдели-тельной функцией почек.

Диуретики являются достаточно гетерогенной группой препаратов, различаясь по механизму действия:

1) проксимальные диуретики (ингибиторы кар-боангидразы): ацетазоламид, диакарб; в настоящее время их применение достаточно ограничено;

2) петлевые диуретики (№+-К+-2С1-ин-гибиторы): фуросемид, торасемид;

3) диуретики дистального извитого канальца (№+-С1-ингибиторы): гидрохлортиазид;

4) диуретики собирательной трубки (блока-торы №+-каналов): амилорид, триамтерен и антагонисты альдостерона: спиронолактон, эпле-ренон.

По фармакологическим группам диуретики классифицируют следующим образом:

— тиазиды (гидрохлортиазид) и тиазидоподоб-ные (хлорталидон, индапамид, ксипамид);

— петлевые (фуросемид, торасемид, этакрино-вая кислота, буметанид);

— калийсохраняющие (амилорид, триамтерен, спиронолактон, эплернон);

— осмодиуретики (спирты: маннитол, сорби-тол, изосорбид, ксилит; декстраны: полиглюкин, реополиглюкин; ГЭК: волювен, рефортан, ста-бизол);

— комбинированные (триампур композитум (25 мг триамтерена + 12,5 мг гидрохлортиазида), модуретик (5 мг амилорида + 50 мг гидрохлорти-азида)).

Какие из петлевых диуретиков наиболее часто применяются в клинической практике, в том числе при заболеваниях почек? Это прежде всего торасемид и фуросемид. Как правило, быстрые диуретики (торасемид, фуросемид) применялись для интенсивной терапии отеков и гипертонических кризов либо 1—3 раза в неделю — для плановой терапии при задержке жидкости. В последнее время низкодозовые формы торасемида (5—10 мг) используются для ежедневной терапии с целью контроля баланса жидкости и уровня АД. В этом их основное клиническое отличие от тиазидных диуретиков, в основном используемых в лечении гипертензии. Тем не менее для обеих групп характерны как диуретические, так и вазодилатирующие свойства (рис. 1).

Петлевые диуретики ингибируют реабсорбцию №С1 в петле Генле, начинают проявлять свое действие через 30—60 минут, имеют мочегонный эффект на протяжении 2—6 (фуросемид) или 12 часов (торасемид) и считаются препаратами с наиболее выраженным диуретическим эффектом. К наиболее частым побочным реакциям следует отнести развитие гипокалиемии (редко наблюдается при одновременном приеме пациентом ИАПФ или БРА), нарушение сердечного ритма и гипотензию (при быстрой потере жидкости), редко — развитие интерстициального нефрита (чаще ятрогенного).

В настоящее время торасемид все шире используется вместо фуросемида. Торасемид характеризуется высокой биодоступностью (80—90 %), не снижающейся, подобно фуросемиду, при сердечной недостаточности, большей диуретической активностью, меньшим калийуретическим действием и

Гипотиазид Индапамид Ксипамид Низкие дозы торасемида

Вазодилатирующий эффект

Диуретический эффект при длительной терапии

Рисунок 1

пролонгированным эффектом (10—12 часов) [2]. Основной доказательной базой, свидетельствующей о преимуществе торасемида, явилось исследование TORIC, продемонстрировавшее снижение внезапной, кардиальной и общей смертности при использовании торасемида в прямом сравнении с фуросемидом [3].

Торасемид назначается в четырех терапевтических режимах для лечения отеков различной степени выраженности:

— дозы 5—10 мг/сутки обладают преимущественно вазодилатирующим эффектом, не ухудшают показатели липидограммы и применяются ежедневно однократно в комбинированной анти-гипертензивной терапии;

— дозы 20—40 (60) мг используются в терапии пастозности для контроля гипергидратации в режиме 2—3 раза в неделю длительно; в лечении умеренного отечного синдрома: ежедневно 5—6 дней

прием, один — перерыв. Дозировка 60 мг, как правило, используется у пациентов с диабетическим поражением почек;

— дозы 80—100 мг используются в лечении выраженного отечного синдрома в режиме 5—6 дней прием, один — перерыв;

— доза 200 мг назначается при резистентном к диуретикам отечном синдроме (как правило, при сниженной скорости клубочковой фильтрации и диабетической нефропатии) в режиме 2 дня прием — 2 дня перерыв.

Клинически отеки проявляются при наличии 3—7 л избыточного количества жидкости в организме, и их появление зависит от массы тела и количества жировой ткани пациента. Для оценки наличия лишней жидкости в интерстициальной ткани проводится внутрикожная проба Мак-Клюра с физиологическим раствором. Наличие внутрисосудистой гипергидратации оценивается по гематокриту либо величине центрального венозного давления. Однако наиболее используемым методом оценки выраженности отеков является взвешивание пациента (для пациентов с ожирением — желательно с одновременной оценкой жировых отложений) с одновременным измерением импеданса для оценки количества жидкости, жировой и мышечной ткани.

В зависимости от генеза формирования отеков используют и различную тактику инфузионной терапии (табл. 1).

При диуретической терапии целесообразно помнить о вариантах гиперволемии/гиповолемии, что существенно влияет на индивидуализацию тактики диуретической терапии (табл. 2). Немало дискуссий вызывает сравнительная эффективность обычной и пролонгированной (SR) форм торасе-мида. Основная доказательная база торасемида медленного высвобождения использует результаты исследования ТогяГю, в котором дозы торасемида были в 2 раза выше, чем при обычной форме вы-

асемид осемид

Таблица 1

Вид отечного синдрома Последовательность инфузионного раствора

Гипопротеинемический Сорбилакт

Электролитный Торасемид 20 мг, кристаллоид либо реосорбилакт 5 мл/кг (или ксилат при диабете) — два введения в сутки

Таблица 2. Варианты гиперволемии/гиповолемии

Сухая — сухая Влажная — сухая

Настоящая дегидратация: сниженный ОЦК, повышенный гематокрит (передозировка мочегонных, крайнее ограничение потребления жидкости) Повышенный ОЦК, повышенный/нормальный гематокрит: сердечная недостаточность, дегидратированная диуретиками, сердечная недостаточность с почечной гипоперфузией (атеросклероз, стеноз артерий почек) — отеки тканей

Сухая — влажная Влажная — влажная

Сниженный ОЦК, сниженный/нормальный гематокрит: периферические отеки Повышенный ОЦК, сниженный гематокрит: ограничение функции почек: диабетическая нефропатия, ХПН — генерализованные отеки

№2 • 2012

www.mif-ua.com

51

свобождения торасемида. Следует также обратить внимание на особенности дизайна и интерпретации результатов исследования. Первоначально в исследование ТогяГю включали больных 2—4-го функционального класса ХСН, а для окончательного анализа отобрали только пациентов 2-го класса. Для каждого пациента исследование длилось 8 месяцев, однако всю группу больных набрали в течение 9 лет. Первоначально оно планировалось в разных странах и закончилось только страной-производителем — Испанией. Первоначально конечной точкой ТогяГю была кардиоваскулярная смертность, 5 лет назад она была исключена из протокола, вторичная точка — признаки и симптомы сердечной недостаточности — также не была представлена в окончательном отчете по исследованию (обо всех изменениях протокола смотри на сайтах http://clinicaltrials.gov и Ы1р://сИшсяипя15. gov/ягchive/NCT00409942/2007_05_29/chяnges). В итоге положительные результаты влияния то-расемида немедленного высвобождения на мио-кардиальный фиброз и ХСН не подтверждены для торасемида-SR [3], не получены также достоверные отличия при прямом сравнении с фуросеми-дом. Очевидно, поэтому в стране — производителе бренда торасемид-SR имеется только одно показание — артериальная гипертензия.

Ввиду отсутствия доказательных данных об эффективности пролонгированной формы высвобождения торасемида у нефрологических больных в настоящее время нет объективных оснований рекомендовать торасемид-SR как приоритетный препарат и для пациентов с отечным синдромом. Тора-семид как молекула сам по себе является петлевым диуретиком длительного действия. Отсутствие пиковых концентраций препарата в крови было призвано обеспечить более выраженный антигипер-тензивный эффект, что не было документировано при прямом сравнении препаратов [4]. Вместе с тем 24-часовой контроль АД имел небольшие преимущества при назначении торасемида-SR.

Резюмируя доказательную базу, накопленную к настоящему времени, можно сформулировать следующие практические выводы:

1. Торасемид-SR не имеет преимуществ перед торасемидом в формировании диуретического эффекта. Высокодозовые режимы торасемида-SR для терапии выраженного отечного синдрома отсутствуют.

2. Торасемид-SR не демонстрирует преимуществ перед фуросемидом и не оказывает в отличие от торасемида положительного влияния на миокардиальный фиброз и ХСН.

3. Торасемид-SR обеспечивает одинаковый с то-расемидом антигипертензивный эффект, имея некоторое преимущество в 24-часовом контроле АД.

4. Очевидно, требуются дальнейшие исследования, которые позволят продемонстрировать не худшие результаты в использовании торасемида-SR в сравнении с торасемидом у пациентов с кардиоваскулярной патологией и отечным синдромом.

Список литературы

1. http://www.kdigo.org/clinical_practice_guidelines/AKI.php; переклад на стортщ http://nephrology.kiev.ua

2. Трифас — новый петлевой диуретик в Украине//Медицина сегодня. — 2006. — № 5. — С. 8.

3. Effects of Prolonged-Release Torase-mide Versus Furose-mide on Myocardial Fibrosis in Hypertensive Patients with Chronic Heart Failure: A Randomized, Blinded-End Point, Active-Controlled Study /The TORAFIC Investigators Group Clinical Therapeutics. — 2011. Sept. — Vol. 33, Is. 9. — P. 1204-1213.e3.

4. Roca-Cusachs A., Aracil-Vilar J., Calvo-Gomez C. et al. and the Torasemide-PR in Hypertension Clinical Trial Investigators Group. Clinical Effects of Torasemide Prolonged Release in Mild-to-Moderate Hypertension: A Randomized Noninferiority Trial Versus Torasemide Immediate Release // Cardiovascular Therapeutics. — 2008. — 26. — 91-100.

Подготовил ИВАНОВ Д.Д., кафедра нефрологии и почечно-заместительной терапии НМАПО имени П.Л. Шупика, г. Киев Получено 06.11.12