ИНЪЕКЦИОННОЕ УСТРОЙСТВО
INJECTION DEVICE

Настоящее изобретение относится к инъекционному устройству, в частности, к устройству подачи лекарственных средств типа авторучки. Механизм содержит корпус, элемент установки дозы, который во время установки дозы вращается относительно корпуса в первом направлении и который во время подачи дозы вращается относительно корпуса во втором противоположном направлении, и ограничительный элемент для ограничения вращательного движения элемента установки дозы между положением нулевой дозы и положением максимальной дозы.
Устройства подачи лекарственных средств типа авторучки применяются там, где регулярные инъекции проводятся лицами, не имеющими официального медицинского образования. Это может быть широко распространено среди диабетиков, где самостоятельное лечение позволяет таким пациентам эффективно управлять своей болезнью. На практике такое устройство подачи лекарственных средств позволяет пользователю индивидуально выбирать и дозировать множество изменяемых пользователем доз лекарственного средства. Настоящее изобретение не относится к так называемым устройствам с фиксированной дозой, которое позволяет подавать только заранее заданную дозу без возможности увеличения или уменьшения установленной дозы.
Существуют, в основном, два типа устройств подачи лекарственных средств: устройство с возможностью переустановки (то есть, повторного использования) и устройства без возможности переустановки (то есть, одноразовые). Например, одноразовые устройства подачи типа авторучки предоставляются как независимые устройства. Такие независимые устройства не имеют съемных, заранее наполняемых картриджей. Более того, заранее наполняемые картриджи в этих устройствах не могут сниматься и заменяться без разрушения самого устройства. Поэтому такие одноразовые устройства не требуют механизма установки для повторной установки дозы. Настоящее изобретение, в целом, может применяться для обоих типов устройств, то есть, для одноразовых устройств, а также для устройств повторного использования.
Эти типы устройств подачи типа авторучки (называемых таким образом, поскольку они часто похожи на увеличенную перьевую авторучку) обычно содержат три первичных элемента: секция картриджа, содержащая картридж, часто помещенный внутрь корпуса или держателя: узел иглы, соединенный с одним концом секции картриджа; и секция дозирования, соединенная с другим концом секции картриджа. Картридж (часто упоминаемый как ампула) обычно содержит резервуар, заполненный лекарственным средством (например, инсулином), подвижную пробку резинового типа или стопор, расположенный на одном конце резервуара картриджа, и крышку, имеющую прокалываемое резиновое уплотнение, расположенное на другом, часто суженном конце. Для удержания резинового уплотнения на месте обычно используется гофрированная кольцеобразная металлическая полоска. Хотя корпус картриджа может обычно изготавливаться из пластмассы, резервуары картриджа исторически изготавливались из стекла.
Узел иглы обычно является сменным двухсторонним узлом иглы. Перед инъекцией сменный двухсторонний узел иглы присоединяется к одному концу узла картриджа, устанавливается доза и затем установленная доза вводится. Такие съемные узлы иглы могут присоединяться резьбовым соединением или посредством нажатия (то есть, защелкивания) к концу прокалываемого уплотнения узла картриджа.
Секция дозирования или механизм установки дозы обычно является частью устройства типа авторучки, которая используется для установки (выбора) дозы. Во время инъекции шпиндель или поршневой шток, расположенный внутри механизма установки дозы, нажимает на пробку или стопор картриджа. Это усилие заставляет лекарственное средство, содержащееся внутри картриджа, инжектироваться через прикрепленный узел иглы. После инъекции, как обычно рекомендуется производителями устройства подачи лекарственных средств и/или узла иглы, узел иглы снимается и выбрасывается.
Одноразовое устройство подачи лекарственных средств для выбора и дозирования множества изменяемых пользователем доз лекарственного средства, соответствующее настоящему изобретению, обычно содержит корпус, держатель картриджа для установки в него картриджа, ходовой винт или поршневой шток и средство привода поршневого штока во время дозирования. Такое одноразовое устройство подачи лекарственных средств известно из документа WO 2004/078241 A1, в котором держатель картриджа жестко прикреплен к корпусу устройства. Поршневой шток, который воздействует на пробку картриджа, продвигается приводом во время дозирования. Это известное устройство является устройством с ручным приводом, где детали компонент, в целом, располагаются концентрически вокруг общей продольной оси. Во время установки дозы некоторые компонентные детали вывинчиваются из корпуса и нажатием возвращаются обратно в корпус во время подачи.
Здесь далее дистальный конец инъекционного устройства или механизм привода упоминается как конец, на котором располагается картридж и, например, игла, тогда как противоположный конец упоминается как проксимальный конец. Кнопка дозирования может обеспечиваться на проксимальном конце.
Дополнительная дифференциация типов устройств подачи лекарственных средств относится к механизму привода: Существуют устройства, приводимые в действие вручную, например, прикладывая пользователем силы к инъекционной кнопке, такие как описаны в документе WO 2004/078241 A1, устройства, приводимые в действие пружиной или т. п., и устройства, объединяющие обе эти концепции, то есть устройства, действующие с помощью пружины, которые все же требуют участия пользователя для приложения силы при инъекции. Устройства пружинного типа содержат пружины, которые предварительно нагружены, и пружины, которые нагружаются пользователем во время выбора дозы. Некоторые устройства с хранением энергии используют объединение предварительной нагрузки пружины и дополнительной энергии, обеспечиваемой пользователем, например, во время установки дозы.
Документ EP 2198903 A1 раскрывает механизм двигателя для устройства подачи лекарственных средств с помощью пружины в форме полоски из листа пружинного металла, прикрепленной к двум катушкам.
Задача настоящего изобретения заключается в обеспечении улучшенной альтернативы описанным выше решениям. Дополнительной задачей является создание компактного устройства подачи лекарственных средств, предпочтительно, без компонентов, выступающих из корпуса во время движения при установке дозы.
Эта задача решается устройством с признаками, соответствующими п. 1 формулы изобретения. В соответствии с первым вариантом осуществления настоящего изобретения, переносное инъекционное устройство содержит корпус, поршневой шток, расположенный внутри корпуса, элемент привода, предпочтительно постоянно связанный с поршневым штоком, и источник энергии для приведения в действие элемента привода. Элемент привода может перемещаться вдоль оси между положением установки дозы, в котором элемент привода является вращаемым вместе с корпусом, и положением подачи дозы, в котором элемент привода вращательно разъединен от корпуса. Источник энергии содержит обратно намотанную плоскую спиральную пружину, имеющую первый конец, прикрепленный к первой катушке, и второй конец, прикрепленный ко второй катушке, аксиально перемещаемой и вращаемой с элементом привода. Другими словами, пружина может перемещаться вместе с элементом привода между положением установки дозы, которое может быть проксимальным положением, и положением подачи дозы, которое может быть, например, дистальным положением. Вторая катушка предпочтительно является неотъемлемой частью элемента привода.
Элемент привода может содержать одну или более составляющих частей. Если элемент привода образуют более одной составляющих частей, вращение этих частей может быть связано друг с другом, предпочтительно, посредством зубчатых шестерней, по меньшей мере, во время подачи дозы, но, предпочтительно, постоянно. Определение элемента привода, способного перемещаться по оси, содержит варианты осуществления, в которых только одна из нескольких составляющих частей элемента привода может двигаться по оси, тогда как одна или более дополнительных составляющих частей элемента привода могут ограничиваться в аксиальном движении.
Источник энергии может содержать катушку хранения (первая катушка) и выходную катушку крутящего момента (вторая катушка), расположенные вблизи друг друга, и полоску пружинного листового металла, имеющую два конца, каждый из которых крепится к одной из катушек. Полоска пружинного листового металла накручивается на катушку хранения в ненапряженном состоянии. Пружина предпочтительно нагружается во время изготовления устройства, вращая выходную катушку крутящего момента, тем самым накручивая полоску пружинного листового металла на выходную катушку крутящего момента и изгибая полоску пружинного листового металла в обратную сторону от ненагруженного состояния, приводя ее, таким образом, в нагруженное состояние, причем полоска пружинного листового металла стремится раскручиваться на катушке хранения, создавая, тем самым, крутящий момент.
Одной из характеристик такой пружины является то, что крутящий момент остается относительно постоянным на протяжении всего перехода пружины с выходной катушки крутящего момента на катушку хранения. По этой причине пружинный механизм может называться двигателем с постоянным крутящим моментом. Эта характеристика особенно полезна для использования при дозировании многочисленных доз лекарственных средств, поскольку это означает, что первая доза (с максимальной хранящейся в пружине энергией) и последняя доза (с почти израсходованной энергией пружины) будут подаваться с очень похожими характеристиками, такими как скорость инъекции и сила прорыва (то есть, сила, требующаяся для преодоления статического трения пробки в картридже с лекарственным средством). Это означает, что пружина может проектироваться с учетом одного рабочего параметра, то есть, крутящего момента, требующегося для преодоления статического трения и подачи затем лекарственного средства в соответствующее время инъекции. В предпочтительном варианте осуществления полоска пружинного листового металла выполнена из нержавеющей стали или пружинной стали.
В предпочтительном варианте осуществления второй конец пружины содержит участок с уменьшенной шириной и участок свободного конца, имеющий увеличенную ширину по сравнению с участком уменьшенной ширины. Дополнительно, элемент привода может содержать цилиндрический участок катушки, имеющий осевую щель и соседнее узкое углубление, приспособленные к размеру пружины для анкерного крепления пружины внутри или на элементе привода. Предпочтительно, осевая длина осевой щели больше, чем ширина участка свободного конца пружины, и осевая длина узкого углубления больше, чем ширина участка пружины с уменьшенной шириной, но меньше, чем ширина участка свободного конца пружины. Это приводит в результате к надежному анкерному креплению пружины на элементе привода и позволяет легко вставлять пружину в элемент привода, несмотря на значительные производственные допуски пружины.
Обычно, инъекционное устройство дополнительно содержит элемент установки дозы, который может быть объединенным элементом установки дозы и отображения дозы, то есть индикатором дозы. Чтобы обеспечить визуальную индикацию установленной дозы на компонент индикатора дозы могут быть нанесены числа или маркировки, которые видны снаружи корпуса. Предпочтительно, индикатор дозы аксиально перемещаем с корпусом и индикатор дозы вращается относительно корпуса в первом направлении или во втором противоположном направлении во время установки дозы (и коррекции дозы, соответственно) и вращается относительно корпуса во втором противоположном направлении во время подачи дозы.
Чтобы дополнительно улучшить отображение фактически введенной дозы, может обеспечиваться элемент измерителя, который, по меньшей мере, частично виден по меньшей мере через одно отверстие или окно корпуса. Элемент измерителя может направляться по оси внутри корпуса и может резьбовым соединением быть связан с индикатором дозы, так что вращение индикатора дозы вызывает аксиальное перемещение направляющего элемента. Направляющий элемент может располагаться, по меньшей мере, частично, между корпусом и индикатором дозы. Другими словами, элемент измерителя может быть элементом в виде экрана или представлять другой элемент, например, часть корпуса или часть индикатора дозы по мере того, как элемент измерителя проходит вдоль осевой линии внутри корпуса. Это обеспечивает пользователю аналоговую оптическую обратную связь по установке и подаче дозы.
В соответствии с дополнительным вариантом осуществления, устройство должно содержать два отверстия или окна на противоположных сторонах корпуса и элемент измерителя должен быть видим через оба отверстия или окна. Таким образом, эта визуальная обратная связь является видимой, независимо от ориентации (пользователь-правша или пользователь-левша) устройства, которое держат во время подачи дозы.
Этот признак визуальной обратной связи, который предпочтительно обеспечивается в дополнение к числовому отображению (например, с помощью индикатора дозы), дает пользователю четкую обратную связь в отношении приблизительного размера установленной дозы. Скорость подачи механизма инъектора, приводимого в действие пружиной, может быть выше, чем у ручного устройства инъектора, так что во время подачи дозы может быть невозможно считывать обычное числовое отображение дозы. Элемент измерителя обеспечивает пользователю обратную связь во время подачи в отношении хода проведения подачи без необходимости считывать само числовое значение дозы. Кроме того, это отображение измерителя моделирует действие шприца во время установки и подачи дозы.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, устройство подачи лекарственных средств содержит механизм ограничителя, определяющий максимальную устанавливаемую дозу и минимальную устанавливаемую дозу. Обычно минимальная устанавливаемая доза является нулевой (0 IU по формуле инсулина), так что ограничитель останавливает устройство в конце подачи дозы. Максимальная устанавливаемая доза, например, 60, 80 или 120 IU по формуле инсулина, может ограничиваться, чтобы избежать передозировки. Предпочтительно, пределы для минимальной дозы и максимальной дозы обеспечиваются элементами твердых стопоров. Механизм ограничителя может содержать первый вращающийся стопор на индикаторе дозы и первый контрстопор на элементе измерителя, в который упирается стопор в положении минимальной (нулевой) дозы, и второй вращающийся стопор на индикаторе дозы и второй контрстопор на элементе измерителя, в который упирается стопор в положении максимальной дозы.
Корпус может иметь отверстие или окно и элемент измерителя может иметь дополнительное отверстие или окно, расположенное относительно отверстия или окна на корпусе таким образом, что, по меньшей мере, часть индикатора дозы видна через отверстие или окно. Индикатор дозы может быть маркирован последовательностью чисел или символами. Расположение индикатора дозы (втулки с числовыми делениями) по радиусу внутрь элемента измерителя позволяет видеть через отверстия или окна по меньшей мере одно из чисел или символов на индикаторе дозы.
Другими словами, элемент измерителя может использоваться для экранирования или закрывания участка индикатора дозы и позволять видеть только ограниченный участок индикатора дозы. Эта функция точной индикации дозы может быть дополнением к самому элементу измерителя, пригодным для идентификации или индикации фактически установленной и/или поданной дозы, как упомянуто выше. По мере того, как элемент измерителя перемещается по оси во время установки дозы и подачи дозы, обеспечивается отображение скользящего окна.
Установка дозы может осуществляться вращением зажима с делениями шкалы, которое в осевом направлении может ограничиваться корпусом. Дополнительно, подача дозы может требовать нажатия перемещающейся по оси кнопки подачи. Как альтернатива, могут обеспечиваться объединенные зажим с делениями шкалы и кнопка, которая может перемещаться по оси.
Кроме того или как альтернатива отображению установленной дозы посредством индикатора дозы и/или элемента измерителя, во время установки дозы и/или во время подачи дозы может формироваться осязательная и/или звуковая обратная связь. Например, инъекционное устройство может дополнительно содержать втулку храпового механизма, которая содержит зубья, входящие в зацепление с возможностью расцепления с соответствующими зубьями дополнительного элемента, который вращается вместе с зажимом с делениями шкалы во время установки дозы. Предпочтительно, вращение втулки храпового механизма ограничивается корпусом и она может перемещаться по оси относительно корпуса между проксимальным положением установки дозы и дистальным положением подачи дозы. Втулка храпового механизма может двигаться по оси в обоих направлениях по мере того, как проходит по соответствующим зубьям вращающегося элемента, создавая, таким образом, невидимый сигнал обратной связи.
Дополнительно, предпочтительно указывать пользователю конец подачи дозы. Обратная связь для окончания подачи дозы может указывать, что устройство возвращается в свое положение нулевой дозы, то есть, когда установленная доза, по меньшей мере, по существу, полностью введена. Таким образом, подача дозы может все еще быть продолжена, например, дополнительным расслаблением пробки картриджа. Обратная связь, предпочтительно, является осязательной и/или звуковой, такой как формирование сигнала щелчка предварительно напряженным гибким рычагом храпового механизма, проходящим по краю. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, индикатор дозы содержит гибкий рычаг храпового механизма, который может перемещаться втулкой храпового механизма в первом направлении и только во время подачи дозы, когда устройство достигает своего положения минимальной (нулевой) дозы, во втором противоположном направлении посредством выступающей секции элемента измерителя.
Для предотвращения передозировки или ошибки, устройство подачи лекарственных средств может содержать механизм защиты по максимальной дозе для предотвращения установки дозы, превышающей количество жидкости, остающейся в картридже. Механизм защиты по последней дозе может содержать элемент гайки, вставленный между втулкой храпового механизма и втулкой с делениями шкалы, вращение которой может ограничиваться зажимом с делениями шкалы. В предпочтительном варианте осуществления втулка с делениями шкалы вращается во время установки дозы и остается неподвижной во время подачи дозы, тогда как вращение втулки храпового механизма постоянно остается ограниченным корпусом. Таким образом, в этом варианте осуществления элемент гайки будет перемещаться только во время установки дозы и будет оставаться неподвижным относительно этих компонент во время подачи дозы. Предпочтительно, элемент гайки соединяется с втулкой с делениями шкалы резьбовым соединением и со втулкой храпового механизма шлицевым соединением. Как альтернатива, элемент гайки может соединяться со втулкой с делениями шкалы резьбовым соединением и со втулкой храпового механизма шлицевым соединением. Элемент гайки может быть полной гайкой или ее частью, например, полугайкой.
Предпочтительно, первая катушка располагается концентрически, с поршневым штоком, расположенным по первой продольной оси, и вторая катушка располагается по второй продольной оси, причем первая продольная ось параллельна и пространственно разнесена со второй продольной осью. Это уменьшает общую длину устройства. Дополнительно, элемент привода может содержать трубку привода, которая может вращаться вокруг первой продольной оси, и втулку привода, которая может вращаться вокруг второй продольной оси. В предпочтительном варианте осуществления втулка привода может перемещаться вдоль оси между положением установки дозы, в котором втулка привода является вращаемой с корпусом, и положением подачи дозы, в котором втулка привода вращательно разъединена с корпусом. Предпочтительно, втулка привода и трубка привода постоянно связаны по вращению, например, через зубчатые колеса. Как альтернатива, трубка привода может вращательно быть связана с втулкой привода, только если втулка привода находится в положении подачи дозы.
Посредством вставки между индикатором дозы и элементом привода может обеспечиваться муфта, причем муфта позволяет относительное вращательное движение между индикатором дозы и элементом привода во время установки дозы и предотвращает относительное вращательное движение между индикатором дозы и элементом привода во время подачи дозы.
Инъекционное устройство может содержать картридж с лекарственным средством. Предпочтительно, пружина является предварительно напряженной, чтобы хранить энергию, требующуюся для подачи всего содержимого картриджа.
Термин "лекарственное средство", как он используется здесь, означает фармацевтический состав, содержащий по меньшей мере один фармацевтически активный компонент,
в котором в одном из вариантов осуществления фармацевтически активный компонент имеет молекулярный вес до 1500 Da и/или является пептидом, протеином, полисахаридом, вакциной, DNA, RNA, энзимом, антителом или его фрагментом, гормоном или олигонуклеотидом или смесью упомянутых выше фармацевтически активных соединений,
в котором в дополнительном варианте осуществления фармацевтически активное соединение полезно для лечения и/или профилактики сахарного диабета или осложнений, связанных с сахарным диабетом, таких как диапатическая ретинопатия, тромбоэмболийные заболевания, такие как глубокий венозный или легочный тромбоэмболизм, острый сердечный синдром (ACS), ангина, инфаркт миокарда, рак, макулярная дегенерация, воспаление, сенная лихорадка, атеросклероз и/или ревматоидный артрит,
в котором в дополнительном варианте осуществления фармацевтически активное соединение содержит по меньшей мере один пептид для лечения и/или профилактики сахарного диабета или осложнений, связанных с сахарным диабетом, таких как диабетическая ретинопатия,
в котором в дополнительном варианте осуществления фармацевтически активное соединение содержит по меньшей мере один человеческий инсулин или аналог или производную человеческого инсулина, пептид, подобный гликагону (GLP-1), или его аналог или производную, или exendin-3 или exendin-4 или аналог или производную exendin-3 или exendin-4.
Аналогами инсулина являются, например, человеческий инсулин Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32); человеческий инсулин Lys(B3), Glu(B29); человеческий инсулин Lys(B28), Pro(B29); человеческий инсулин Asp(B28); человеческий инсулин, в котором пролин в позиции B28 заменяется на Asp, Lys, Leu, Val или Ala и в котором в позиции B29 Lys может заменяться на Pro; человеческий инсулин Ala(B26); человеческий инсулин Des(B28-B30); человеческий инсулин Des(B27) и человеческий инсулин Des(B30).
Производными инсулина являются, например, человеческий инсулин B29-N-myristoyl-des(B30); человеческий инсулин B29-N-palmitoyl-des(B30); человеческий инсулин B29-N-myristoyl; человеческий инсулин B29-N-palmitoyl; человеческий инсулин B28-N-myristoyl LysB28ProB29; человеческий инсулин B28-N-palmitoyl-LysB28ProB29; человеческий инсулин B30-N-myristoyl-ThrB29LysB30; человеческий инсулин B30-N-palmitoyl-ThrB29LysB30; человеческий инсулин B29-N-(N-palmitoyl-Y-glutamyl)-des(B30); человеческий инсулин B29-N-(N-lithocholyl-Y-glutamyl)-des(B30); человеческий инсулин B29-N-(oo-carboxyheptadecanoyl)-des(B30) и человеческий инсулин B29-N-(oo-carboxyheptadecanoyl).
Exendin-4, например, означает Exendin-4(1-39), пептид последовательности H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-lle-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
Производные Exendin-4 выбираются, например, из следующего списка соединений:
H-(Lys)4-des Pro36, des Pro37 Exendin-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)5-des Pro36, des Pro37 Exendin-4(1-39)-NH2,
des Pro36 Exendin-4(1-39),
des Pro36 [Asp28] Exendin-4(1-39),
des Pro36 [lsoAsp28] Exendin-4(1-39),
des Pro36 [Met(0)14, Asp28] Exendin-4(1-39),
des Pro36 [Met(0)14, lsoAsp28] Exendin-4(1-39),
des Pro36 [Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39),
des Pro36 [Trp(02)25, lsoAsp28] Exendin-4(1-39),
des Pro36 [Met(0)14 Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39),
des Pro36 [Met(0)14 Trp(02)25, lsoAsp28] Exendin-4(1-39); или
des Pro36 [Asp28] Exendin-4(1-39),
des Pro36 [lsoAsp28] Exendin-4(1-39),
des Pro36 [Met(0)14, Asp28] Exendin-4(1-39),
des Pro36 [Met(0)14, lsoAsp28] Exendin-4(1-39),
des Pro36 [Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39),
des Pro36 [Trp(02)25, lsoAsp28] Exendin-4(1-39),
des Pro36 [Met(0)14 Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39),
des Pro36 [Met(0)14 Trp(02)25, lsoAsp28] Exendin-4(1-39),
где группа -Lys6-NH2 может связываться с C-границей производной Exendin-4;
или производная Exendin-4 последовательности
des Pro36 Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010),
H-(Lys)6-des Pro36 [Asp28] Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2,
des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38Exendin-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro38 [Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36 [Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25] Exendin-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2, des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1 -39)-(Lys)6-NH2, H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1 -39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6-des Pro36 [Met(0)14, Asp28] Exendin-4(1 -39)-Lys6-NH2,
des Met(0)14 Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 Exendin-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5 des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-Lys6-des Pro36 [Met(0)14, Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Trp(02)25] Exendin-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2, des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(S1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2;
или фармацевтически доступные соль или сальват любой из упомянутых выше производных Exendin-4.
Гормоны, например, являются гормонами гипофиза или гормонами гипоталамуса или регулирующими активными пептидами и их антагонистами, как перечислено в документе Rote Liste, издание 2008, глава 50, такими как Gonadotropine (Follitropin, Lutropin, Choriongonadotropin, Menotropin), Somatropine (So-matropin), Desmopressin, Terlipressin, Gonadorelin, Triptorelin, Leuprorelin, Buserelin, Nafarelin, Goserelin.
Полисахаридами являются, например, глюкозааминогликан, a гиауроновая кислота, гепарин, гепарин с низким молекулярным весом или гепарин с ультранизким молекулярным весом или их производные, или сульфатированная, например, полисульфатированная форма упомянутых выше полисахаридов, и/или их фармацевтически доступные соли. Примером фармацевтически доступной соли полисульфатированного гепарина с низким молекулярным весом является эноксапарин натрия.
Антитела являются глобулярными плазменными протеинами(-150 kDa), которые также известны как иммуноглобулины, совместно использующие основную структуру. Поскольку они имеют сахарные цепи, добавленные к остаткам аминокислот, они являются гликопротеинами. Основным функциональным блоком каждого антитела является мономер имуноглобулина (Ig) (содержащий только один блок Ig); секретированные антитела могут быть также диметрическими с двумя блоками Ig, такими как IgA, тетраметрическими с четырьмя блоками Ig, подобными рыбе Teleost IgM, или пентаметрическими с пятью блоками Ig, подобными млекопитающим IgM.
Мономер Ig является "Y"-образной молекулой, состоящей из четырех полипептидных цепей; две идентичные тяжелые цепи и две идентичные легкие цепи, соединенные дисульфидными связями между цистеиновыми остатками. Каждая тяжелая цепь имеет длину 440 аминокислот; каждая легкая цепь имеет длину 220 аминокислот. Тяжелая и легкая цепи каждая содержат межцепочечные дисульфидные связи, которые стабилизируют их укладку. Каждая цепь состоит из структурных доменов, называемых доменами Ig.
Эти домены содержат примерно 70-110 аминокислот и классифицируются по различным категориям (например, переменные или V и постоянные или C) в соответствии с их размером и функцией. Они имеют характерную складку иммуноглобулина, в которой два листка β создают форму "сэндвича", удерживаемые вместе за счет взаимодействия между консервированными цистеинами и другими заряженными аминокислотами.
Существуют пять типов тяжелой цепи Ig млекопитающих, обозначенных α, δ, ε, ϒ и μ. Представленный тип тяжелой цепи определяет изотип антитела; эти цепи находят в антителах IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, соответственно.
Тяжелые цепи различаются по размеру и составу; α и ϒ содержат приблизительно 450 аминокислот, а δ – приблизительно 500 аминокислот, тогда как μ и ε имеют приблизительно 550 аминокислот. Каждая тяжелая цепь имеет две области, постоянная область (СН) и переменная область (VH). У одних видов постоянная область, по существу, идентична по всем антителам одного и того же изотипа, но различается по антителам других изотипов. Тяжелые цепи ϒ, α и δ имеют постоянную область, состоящую из трех тандемных областей Ig, и шарнирную область для добавленной гибкости; тяжелые цепи μ и ε имеют постоянную область, состоящую из четырех доменов иммуноглобулина. Переменная область тяжелой цепи отличается антителами, вырабатываемыми различными клетками В, но является той же самой для всех антител, вырабатываемых одиночной клеткой В или клоном клеток В. Переменная область каждой тяжелой цепи имеет длину приблизительно 110 аминокислот и образуется одним доменом Ig.
У млекопитающих существуют два типа легкой цепи иммуноглобулина, обозначенных λ и κ. Легкая цепь имеет две последовательные области: один постоянный домен (CL) и один переменный домен (VL). Приблизительная длина легкой цепи составляет 211-217 аминокислот. Каждое антитело содержит легкие цепи, которые всегда идентичны; всего один тип легкой цепи, κ или λ,присутствует для каждого антитела у млекопитающих.
Хотя общая структура всех антител очень похожа, уникальное свойство конкретного антитела определяется переменными областями (V), как подробно описано выше. Более конкретно, переменные контура, три из которых содержатся на легкой (VL) цепи и три на тяжелой (VH) цепи, ответственны за связь с антигеном, то есть, за его специфичность антигена. Эти контура упоминаются как области, определяющие комплементарность, Complementarity Determining Regions (CDR). Поскольку CDR из обоих доменов, VH и VL, вносят вклад в место связывания антигена, она является объединением тяжелой и легкой цепей, и не является одиночной, которая определяет окончательную специфичность антигена.
"Фрагмент антитела" содержит по меньшей мере один фрагмент связывания антигена, как определено выше, и демонстрирует, по существу, ту же самую функцию и специфичность, что и у полного антитела, из которого производится фрагмент. Ограниченное протеолитическое переваривание с помощью папаина раскалывает прототип Ig на три фрагмента. Два идентичных фрагмента аминоокончания, каждое содержит полную цепь L и примерно половинную цепь Н, являются фрагментами связывания антигена(Fab). Третий фрагмент, аналогичный по размеру, но содержащий половинное карбоксильное окончание обеих тяжелых цепей с их межцепочечной дисульфидной связью, является кристаллизуемым фрагментом (Fc). Fc содержит карбогидраты, комплемент-связь и места FcR-связывания. Ограниченное пепсинное переваривание дает в результате одиночный фрагмент F(ab')2, содержащий оба куска Fab и шарнирную область, содержащую межцепочечную дисульфидную связь H-H. F(ab')2 является дивалентной для связывания антигена. Дисульфидная связь F(ab')2 может быть расщеплена, чтобы получить Fab'. Более того, переменные области тяжелой и легкой цепей могут сливаться вместе, чтобы формировать единый переменный фрагмент цепи (scFv).
Фармацевтически приемлемые соли являются, например, солями кислотной добавки и основными солями. Солями кислотной добавки являются, например, соли HCl или HBr. Основными солями являются, например, соли, имеющие катион, выбранный из щелочи или щелочной среды, например, Na+ или K+ или Ca2+ или ион аммония N+(R1)(R2)(R3)(R4), где R1-R4 независимо друг от друга означают: водород, как вариант, замещенная группа C1-C6-алкил, как вариант, замещенная группа C2-C6-алкенил, как вариант, замещенная группа C6-C10-арил или, как вариант, замещенная группа C6-C10-гетероарил. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в документе "Remington's Pharmaceutical Sciences" 17 ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, Pa., U.S.A., 1985 и в Энциклопедии фармацевтической технологии.
Фармацевтически приемлемыми сольватами являются, например, гидраты.
Не создающие ограничений, примерные варианты осуществления изобретения будут далее описаны со ссылкой на сопроводительные чертежи, на которых:
Фиг. 1 – вид в перспективе с пространственным разделением деталей инъекционного устройства, соответствующего варианту осуществления изобретения.
Фиг. 2 – вид в частичном разрезе механизма ограничителя, показанного на фиг. 1.
Фиг. 3 - вид в разрезе механизма, показанного на фиг. 1, в положении установки дозы.
Фиг. 4 - вид в перспективе с пространственным разделением деталей индикатора дозы и скользящего измерителя.
Фиг. 5а-5с – виды в частичном разрезе во время различных этапов установки дозы.
Фиг. 6а-6с – виды в частичном разрезе во время различных этапов установки дозы.
Фиг. 7 - вид в перспективе устройства, показанного на фиг. 1.
Фиг. 8а, b – виды в разрезе устройства, показанного на фиг. 1, в положении установки дозы и в положении подачи дозы.
Фиг. 9а – пружина устройства, показанного на фиг. 1, соответствующего первому варианту осуществления.
Фиг. 9b – пружина устройства, показанного на фиг. 1, соответствующего второму варианту осуществления.
Фиг. 10 - деталь устройства, показанного на фиг. 1.
Фиг. 11 - деталь устройства, показанного на фиг. 1.
Фиг. 12 - деталь устройства, показанного на фиг. 1.
Фиг. 13а, b – виды сбоку деталей устройства, показанного на фиг. 1, в положении установки дозы и в положении подачи дозы.
Фиг. 14 - деталь устройства, показанного на фиг. 1, на виде в перспективе с пространственным разделением деталей.
Фиг. 15а-f – храповой механизм устройства, показанного на фиг. 1, во время набора дозы и во время подачи дозы.
Фиг. 16 - деталь устройства, показанного на фиг. 1, и
Фиг. 17 - вид в разрезе детали устройства, показанного на фиг. 1.
Инъекционное устройство 1, соответствующее настоящему изобретению, показано на фиг. 1 в перспективе с пространственным разделением деталей. Инъекционное устройство содержит 19 компонентов, исключая картридж с жидким лекарственным средством. Более подробно, устройство содержит корпус 10, содержащий основной корпус 11, проксимальную крышку 12 и держатель 13 картриджа, зажим 20 с делениями шкалы, кнопку 30 подачи дозы, трубку 40 с делениями шкалы (двойная втулка), гайку 50 последней дозы, храповой механизм 60, подобный втулке, пружину 70 подачи дозы, индикатор 80 дозы, скользящий измеритель 90, элемент 100 привода, содержащий втулку 101 привода и трубку 102 привода, двигательную пружину 110, катушку 120 хранения, поршневой шток (ходовой винт) 130 с опорой 131, линзу (не показана) и крышку (не показана). Большинство компонентов располагаются концентрически вокруг одной из двух основных осей I и II механизма, как показано на фиг. 2.
Работа устройства осуществляется следующим образом: В состоянии "покоя", как показано на фиг. 3, кнопка 30 подачи дозы не нажата, то есть, устройство находится в своем положении/состоянии установки дозы, которое позволяет установку дозы и коррекцию дозы. В этом состоянии зажим 20 с делениями шкалы соединяется шлицевым соединением с кнопкой 30 подачи дозы и его движение вдоль оси ограничивается корпусом 10 (посредством проксимальной крышки 12), кнопка 30 подачи дозы жестко связана с трубкой 40 с делениями шкалы, трубка 40 с делениями шкалы шлицевым соединением соединяется с индикатором 80 дозы, скользящий измеритель 90 резьбовым соединением соединяется с индикатором 80 дозы и шлицевым соединением с корпусом 10 и втулка 101 привода шлицевым соединением также соединяется с корпусом 10. Как можно видеть на фиг. 1, втулка 101 привода имеет кольцо из дистальных зубьев 105 и кольцо из проксимальных зубьев 106. Проксимальные зубья 106 входят во взаимодействие с соответствующими внутренними зубьями 14 проксимальной крышки 12 во время установки дозы. Дистальные зубья 105 формируют расцепляемую муфту с соответствующими внутренними шлицами 83 индикатора 80 дозы. Эта муфта расцепляется во время установки дозы.
Установка дозы требует вращения зажима 20 с делениями шкалы, которое заставляет вращаться индикатор 80 дозы по мере того, как компоненты функционально соединяются во время набора дозы через последовательность шлицевых соединений между зажимом 20 с делениями шкалы, кнопкой 30 подачи дозы, трубкой 40 с делениями шкалы и индикатором 80 дозы. Существует профилированная аксиальная поверхность границы между храповым механизмом 60 и трубкой 40 с делениями шкалы, которые принудительно вводятся в контакт пружиной 70 подачи дозы, которая создает фиксированные положения подачи дозы зажима 20 с делениями шкалы и индикатора 80 дозы и обеспечивает пользователю осязательную и звуковую обратную связь. Скользящий измеритель 90, который резьбовым соединением соединяется с индикатором 80 дозы, по мере вращения индикатора 80 дозы движется поперечно оси внутри корпуса 10. Скользящий измеритель 90 способен двигаться поперечно между упорами вращения, которые находятся между скользящим измерителем 90 и индикатором 80 дозы и которые соответствуют положениям нуля единиц дозы и максимальной дозы устройства. Вращение втулки 101 привода во время набора дозы ограничивается через шлицевую поверхность взаимодействия корпусом (проксимальной крышкой 12), так что через трубку 102 привода поршневой шток является вращаемым и аксиально перемещаемым с корпусом 10. Шлицевая поверхность границы между втулкой 101 привода и проксимальной крышкой 12 предотвращает вращение втулки 101 привода во время установки дозы под действием постоянно приложенного крутящего момента от движущей пружины 110.
Вращение индикатора 80 дозы формирует аксиальное перемещение скользящего измерителя 90 относительно корпуса 10 посредством его резьбового соединения с индикатором 80 дозы и ограничения вращения посредством шлицов на основном корпусе 11. АксиальноеАксиальное перемещение скользящего измерителя 90 в обоих, проксимальном и дистальном, направлениях ограничивается упорами торцевой поверхности резьбы на скользящем измерителе 90 с поверхностями упоров в углубленном резьбовидном углублении на индикаторе 80 дозы.
Существуют стопоры нулевой и максимальной дозы, которыми являются упоры между скользящим измерителем 90 и индикатором 80 дозы. Секция спирально сформированной резьбы на скользящем измерителе 90 стыкуется с углубленной резьбовидной поверхностью на внешней цилиндрической поверхности индикатора 80 дозы. Эта углубленная резьбовидная поверхность ограничивается с обоих концов поверхностью упоров. На фиг. 4 показана поверхность 81 упора для нуля единиц дозы и соответствующие поверхности стопоров 91 (нулевая доза) и 92 (максимальная доза) на скользящем измерителе 90. Поверхность стопора для максимальной дозы на противоположном конце резьбовидной поверхности на индикаторе 80 дозы не видна на фиг. 4. В положении нуля единиц дозы скользящий измеритель 90 находится в его крайнем дистальном положении. Скользящий измеритель 90 перемещается в проксимальном направлении по мере того, как пользователем набирается доза по делениям, пока не дойдет до того упора, который соответствует положению максимальной дозы устройства.
В любое время в течение установки дозы и подачи дозы положение дозы в устройстве отображается пользователю через отверстие в скользящем измерителе 90. Маркировки положения дозы применяются к индикатору 80 дозы в спиральной структуре, шаг спиральной структуры чисел совпадает с шагом спирали для резьбовой поверхности взаимодействия между индикатором 80 дозы и скользящим измерителем 90. Для каждого положения дозы через отверстие в скользящем измерителе виден конкретный участок спиральной структуры, как показано на фиг. 5a-5c. Отверстие в скользящем измерителе 90 выравнивается с большим отверстием в основном корпусе 11. Скользящий измеритель 90 проходит в проксимальном и дистальном направлениях с любой стороны отверстия на достаточную длину, так что скользящий измеритель 90 закрывает спиральную структуру чисел на индикаторе 80 дозы, которая в противном случае была бы видна через большое отверстие в корпусе. Ход скользящего окна 90 определяется шагом резьбовой поверхности на границе с индикатором 80 дозы. Большая апертура в основном корпусе 11 поэтому делает видимой пользователю поверхность скользящего измерителя 90 и отверстие скользящего измерителя 90, через которое виден участок спиральной структуры чисел. Большое отверстие в корпусе может закрываться элементом прозрачной линзы, которая может увеличивать отображение чисел.
В варианте осуществления, показанном на чертежах, аксиальное перемещение скользящего измерителя 90 используется для предоставления пользователю дополнительной обратной связи по положению дозы устройства, которая считается особенно предпочтительной во время подачи дозы. Как показано на фиг. 6a-6c и 7, в основном корпусе 11 обеспечиваются дополнительные отверстия измерителя (щели), через которые видна поверхность скользящего измерителя. По мере того, как скользящий измеритель 90 перемещается в проксимальном направлении в соответствии с набранной дозой, дистальный конец скользящего измерителя 90 передвигается внутри отверстий измерителя, открывая дополнительную поверхность устройства. Эта дополнительная поверхность может быть стационарным элементом устройства, который жестко ограничивается корпусом 10. В альтернативном варианте осуществления эта дополнительная поверхность может быть движущимся элементом устройства, таким как цилиндрическая поверхность индикатора 80 дозы. Дополнительная поверхность может быть окрашена, чтобы указывать конкретный тип лекарства, она может иметь маркировки или графику, чтобы улучшить предоставление пользователю информации о наборе или подаче дозы.
Длина дополнительной поверхности, которая не покрыта и, следовательно, видна при проксимальном перемещении скользящего измерителя 90, пропорциональна положению дозы в устройстве и поэтому размеру дозы набранной в настоящий момент. Видимая поверхность дополнительно обеспечивает аналоговую индикацию или аналоговый измеритель размера набранной дозы. Длина аналогового измерителя определяется шагом резьбовой поверхности взаимодействия между индикатором 80 дозы и скользящим измерителем 90 и поэтому не зависит от поверхностей взаимодействия механизма внутри устройства, связанного с подачей дозы. Аналоговый измеритель может поэтому показывать большее аксиальное перемещение для каждого приращения дозы, чем требуемое аксиальное перемещение поршневого штока. Отверстия измерителя в корпусе могут располагаться независимо от отверстия для отображения чисел.
В частности, отверстия могут быть расположены на основном корпусе 11 в месте, которое видно пользователю во время подачи дозы. Оно может быть близко к дистальному концу устройства. В частности, это может быть место, в котором отображение чисел индикатора 80 дозы расположить нелегко. Это может быть также множество отверстий измерителя. В частности, могут существовать два отверстия измерителя, расположенные на противоположных сторонах устройства, как показано на фиг. 6a-6c и 7. Это увеличивает видимость аналогового элемента измерителя для пользователей с предпочтением левосторонней операции или тех пользователей, которые предпочитают держать устройство с альтернативным зажимом.
Аналоговый измеритель особенно предпочтителен в качестве индикатора положения дозы устройства во время подачи дозы. Во время подачи дозы цифровое отображение чисел может изменяться слишком быстро для индивидуальных маркировок положения дозы, чтобы четко восприниматься. Для пользователя поэтому может быть трудно понимать скорость, с которой подается доза, и какое-то количество лекарственного средства может все еще подаваться. Аксиальное перемещение аналогового измерителя, который все больше и больше закрывает дополнительную поверхность по мере подачи дозы, дает простой визуальный индикатор скорости подачи и количества лекарственного средства, которое все еще должно выдаваться во время события подачи.
Обратная связь во время установки дозы обеспечивается посредством взаимодействием между трубкой 40 с делениями шкалы и храповым механизмом 60. Храповой механизм 60 шлицевым соединением крепится к корпусу 10 и пружина 70 подачи толкает храповой механизм 60 в аксиальное зацепление с трубкой 40 с делениями шкалы. Как показано на фиг. 11, существует аксиальная зубчатая поверхность взаимодействия между компонентами, и храповой механизм 60 движется в аксиальном направлении по мере того, как трубка 40 с делениями шкалы вращается, обеспечивая фиксированные ориентации. Трубка 40 с делениями шкалы жестко связывается с кнопкой 30 подачи, которая шлицевым соединением крепится к зажиму 20 с делениями шкалы.
При дозе, установленной как описано выше, можно уменьшить (отменить) установленную дозу без ее подачи, вращая зажим 20 с делениями шкалы в противоположном направлении. Уменьшенная доза указывается посредством отображения, описанного выше. Дополнительно, при установленной дозе подача дозы может быть начата нажатием пользователем кнопки 30 подачи, что перемещает кнопку в дистальном направлении. На фиг. 8a и 8b показан проксимальный конец устройства с отпущенной кнопкой 30, то есть, в положении установки дозы (фиг. 8a) и с нажатой кнопкой 30, то есть, в положении подачи дозы, (фиг. 8b). Во время подачи следующие компоненты перемещаются в аксиальном направлении: кнопка 30 подачи, трубка 40 с делениями шкалы, гайка 50 последней дозы, храповой механизм 60, втулка 101 привода, движущая пружина 110 и катушка 120 хранения.
В альтернативном варианте осуществления, зажим с делениями шкалы и кнопка подачи могут быть объединены таким образом, что во время подачи зажим с делениями шкалы также перемещается по оси.
Шлицевые зубья на кнопке 30 подачи находятся в зацеплении с соответствующими шлицевыми зубьями на проксимальной крышке 12, которая является частью основного корпуса 11, ограничивая вращение кнопки 30 подачи во время распределения. Трубка 40 с делениями шкалы, которая жестко связана с кнопкой 30 подачи, перемещается аксиально таким образом, что она выводит из зацепления свою шлицевую поверхность границы с индикатором 80 дозы. Храповой механизм 60 также перемещается в осевом направлении, что приводит к сжатию пружины 70 подачи. Осевой силе, приложенной пользователем, противодействуют пружина 70 подачи и осевой упор между кнопкой 30 подачи и проксимальной крышкой 12. Зажим 20 с делениями шкалы остается соединенным шлицами с кнопкой 30 подачи и поэтому ограничен во вращении. Поскольку зажим 20 с делениями шкалы ограничен во вращении и разъединен с индикатором 80 дозы во время подачи, пользователь не может ввести неправильные крутящие моменты в механизм подачи или ошибочно отрегулировать дозу.
При нажатии кнопки 30, втулка 101 привода, которая располагается аксиально, кнопкой 30 подачи и трубкой 40 с делениями шкалы перемещается по оси, так что она сначала вводит в шлицевое зацепление признаки элементов 105, 83 с индикатором 80 дозы, то есть, вводит в зацепление муфту 105, 83, затем выводит из зацепления его шлицевую поверхность 106, 14 взаимодействия с корпусом 10. Движущая пружина 110, накрученная вокруг цилиндрической поверхности втулки 101 привода, также перемещается в осевом направлении. В варианте осуществления, показанном на фиг. 9b, радиальный фланец на катушке 120 хранения входит в зацепление с круговым пазом на втулке 101 привода, так что при этом относительное аксиальное перемещение ограничивается. В альтернативном варианте осуществления, показанном на фиг. 9а, материал движущей пружины 110 передает аксиальное движение катушке 120 хранения, так чтобы не было никакого прямого осевого взаимодействия между втулкой 101 привода и катушкой 120 хранения. Когда втулка 101 привода перемещается по оси, она не может более ограничиваться во вращении и может вращаться под действием движущей пружины 110.
Посредством взаимодействия с использованием зубчатых колес между втулкой 101 привода и трубкой 102 привода, трубка 102 привода вращается, чтобы затем осуществить движение поршневого штока 130 через корпус в картридж и нажать на расположенную в нем пробку, высвобождая жидкое лекарство из картриджа. Во время подачи шлицевое зацепление между втулкой 101 привода и индикатором 80 дозы, созданное аксиальным перемещением втулки 101 привода, заставляет индикатор 80 дозы вращаться назад к положению нуля единиц.
Ключевыми взаимодействиями во время подачи являются: кнопка 30 подачи перемещается по оси пользователем, создавая шлицевое соединение с корпусом 10, трубка 40 с делениями шкалы выходит из ее шлицевого зацепления с индикатором 80 дозы, втулка 101 привода перемещается по оси, создавая шлицевое соединение с индикатором 80 дозы и выходя из своего шлицевого соединения с корпусом, зубья, взаимодействующие между втулкой 101 привода и трубкой 102 привода, остаются в зацеплении (однако, объем перекрытия между зубьями увеличивается, поскольку трубка 102 привода остается неподвижной), шлицевое соединение между трубкой 102 привода и поршневым штоком 130 остается в зацеплении и резьбовое соединение между поршневым штоком 130 и корпусом остается в зацеплении.
Подача дозы продолжается до тех пор, пока отображение числа на индикаторе 80 дозы и аналоговом измерителе не вернется к их нулевым положениям единиц дозы, когда упор 81, 91, соответствующей нулю единиц, приходит в зацепление между индикатором 80 дозы и скользящим измерителем 90, или пока пользователь не отпустит кнопку 30 подачи. Когда упор, соответствующий нулю единиц дозы находится в зацеплении, крутящий момент движущей пружины 110 воздействует через индикатор 80 дозы и скользящий измеритель 90 на корпус 10. Когда пользователь отпускает кнопку 30 подачи, пружина 70 подачи действует так, чтобы возвратить перемещенные по оси компоненты в их проксимальные положения, что повторно приводит в зацепление шлицевое соединение между втулкой 101 привода и корпусом, и восстанавливает соединение между зажимом 20 с делениями шкалы и индикатором 80 дозы, так чтобы пользователь по мере необходимости мог модифицировать установленную дозу.
В качестве предпочтительного варианта, устройство содержит ограничитель последней дозы, содержащий гайку 50 последней дозы, которая резьбой соединяется с трубкой 40 с делениями шкалы и вращение которой ограничивается храповым механизмом 60 через шлицевую поверхность взаимодействия. По мере того, как трубка 40 с делениями шкалы вращается, чтобы установить дозу, гайка 50 последней дозы продвигается вперед по резьбовой траектории на трубке 40 с делениями шкалы в направлении упора вращения с поверхностями 41 и 51 стопоров (фиг. 10), действующих на проксимальном конце резьбовой траектории. Когда гайка 50 последней дозы достигает проксимального конца резьбовой траектории, упор для вращения создается контактом поверхностей 41 и 51, которые при вращении связывают трубку 40 с делениями шкалы с храповым механизмом 60. Когда храповой механизм 60 шлицевым соединением связывается с корпусом 10, вращение трубки 40 с делениями шкалы становится ограниченным и пользователь не может увеличить установленную дозу. Длина резьбовой траектории на трубке 40 с делениями шкалы соответствует максимальному количеству доз, которые могут быть поданы из устройства. Во время подачи вращение трубки 40 с делениями шкалы ограничивается корпусом через шлицевое соединение между кнопкой 30 подачи и проксимальной крышкой 12, что происходит, когда кнопка 30 подачи перемещается по оси. Гайка 50 последней дозы, трубка 40 с делениями шкалы и храповой механизм 60 поэтому во время события подачи удерживаются неподвижными относительно корпуса 10.
Во время подачи дозы, звуковая обратная связь создается взаимодействием трубки 102 привода и корпуса 10. Как показано на фиг. 12, соответствующий рычаг 103 храпового механизма интегрируется в трубку 102 привода, которая изгибается по мере того, как трубка 102 привода вращается внутри профилированной поверхности в основном корпусе 11. Рычаг 103 храпового механизма располагается в трубке 102 привода, выровненной с элементами шлицов на внутреннем отверстии, которые находятся в зацеплении с поршневым штоком 130. Элементы шлицов на поршневом штоке 130 создают зазор, позволяя рычагу 103 храпового механизма изгибаться.
Профилированная поверхность в корпусе может иметь периодически повторяющиеся элементы, соответствующие каждой поданной единице, которые формируют "щелчки" при подаче для каждой поданной единицы. В альтернативном варианте осуществления профилированная поверхность может иметь периодически повторяющиеся элементы, соответствующие множеству поданных единиц, которые формируют "щелчки" при подаче, когда было подано множество единиц дозы. Например, это может быть каждая вторая единица или в другом примере это может быть каждая шестая единица. Увеличение количества доз между последовательными "щелчками" подачи может быть предпочтительным в устройстве с высокой скоростью подачи.
При завершении подачи дозы, поскольку индикатор 80 дозы возвращается в его ориентацию с нулем единиц подачи и скользящий измеритель 90 возвращается к его положению нуля единиц подачи, дополнительная звуковая обратная связь создается за счет взаимодействия индикатора 80 дозы, скользящего измерителя 90 и храпового механизма 60. Это взаимодействие зависит от осевого положения храпового механизма 60 и происходит только во время подачи, когда храповой механизм 60 находится в его дистальном положении и когда кнопка 30 подачи нажата пользователем. Используя аксиальное положение кнопки 30 подачи для создания такого взаимодействия, пользователю нет необходимости перестраивать конец признака дозы во время набора дозы.
В варианте осуществления, показанном на фиг. 13a-14, соответствующий конец рычага 82 храпового механизма дозы вводится в индикатор 80 дозы, в области индикатора 80 дозы, которая содержит резьбовидную траекторию, который входит в зацепление с резьбой на скользящем измерителе 90. Во время набирания дозы этот соответствующий конец рычага 82 храпового механизма дозы находится в своем естественном (ненапряженном) состоянии, как показано на фиг. 13a, и на нем не сказывается движение скользящего измерителя 90 по мере того, как он продвигается от него, или в направлении его упора, соответствующего нулю единиц. Когда пользователь нажимает кнопку 30 пуска, храповой механизм 60 перемещается в дистальном направлении. Перемещение храпового механизма 60, который расположен внутри индикатора 80 дозы, создает упор между дистальной поверхностью храпового механизма 60 и выступом на конце рычага 82 храпового механизма дозы, так что конец рычага 82 храпового механизма дозы изгибается в дистальном направлении, как показано на фиг. 13b. Изгиб конца рычага 82 храпового механизма дозы не зависит от ориентации индикатора 80 дозы.
Когда кнопка 30 подачи нажата, устройство подает лекарственное средство. Индикатор 80 дозы будет вращаться против часовой стрелки (если смотреть от проксимального конца устройства) и скользящий измеритель 90 будет двигаться в дистальном направлении. При нажатой кнопке 30 подачи перемещение индикатора 80 дозы и скользящего измерителя 90 в противоположных направлениях невозможно. По мере того, как скользящий измеритель 90 достигает своего упора, соответствующего нулю единиц, с индикатором 80 дозы, спиральная резьба на скользящем измерителе 90 входит в зацепление с изогнутым концом рычага 82 храпового механизма дозы. Наконечник конца рычага 82 храпового механизма дозы деформируется в проксимальном направлении скользящим измерителем 90. Это создает повышенную силу осевого контакта между храповым механизмом 60 и концом рычага 82 храпового механизма дозы, которая через прямой путь прохождения нагрузки к кнопке 30 пуска воспринимается пользователем. Наконечник конца рычага 82 храпового механизма дозы продолжает деформироваться в проксимальном направлении до тех пор, пока не будет достигнуто положение упора, соответствующего нулю единиц дозы, когда элемент 93 углубления (фиг. 14) внутри спиральной резьбы на скользящем измерителе 90 освобождает наконечник конца рычага 82 храпового механизма дозы, который возвращается в свое изогнутое состояние. Освобождение наконечника конца рычага 82 храпового механизма дозы создает воздействие на элемент 93 углубления, который создает звуковой "щелчок". Поскольку наконечник конца рычага 82 храпового механизма дозы отпускается, осевая контактная сила между храповым механизмом 60 и концом рычага 82 храпового механизма дозы резко снижается, что через прямой путь прохождения нагрузки к кнопке 30 пуска воспринимается пользователем.
Пользователь, таким образом, обеспечивается звуковой и осязательной обратной связью, указывающей, что подача дозы завершена и что устройство возвратилось к положению нуля единиц.
В альтернативном варианте осуществления, показанном на фиг. 15a-15f, соответствующий конец рычага 82 храпового механизма дозы вводится в индикатор 80 дозы, который изгибается радиально за счет перемещения храпового механизма 60 во время подачи. Выступ на скользящем измерителе 90 деформирует изогнутый конец рычага 82 храпового механизма дозы в радиальном направлении по мере того, как скользящий измеритель 90 подходит к упору, соответствующему нулю единиц. Когда положение нуля единиц достигнуто, выступ на скользящем измерителе 90 освобождает изогнутый конец рычага 82 храпового механизма дозы, который может контактировать с дополнительной поверхностью на скользящем измерителе 90 или на корпусе 10. В его естественном состоянии (фиг. 15a-15c) во время набора дозы конец рычага 82 храпового механизма дозы имеет общий диаметр, подобный основной цилиндрической поверхности индикатора 80 дозы. Конец рычага 82 храпового механизма дозы поэтому может вращаться свободно, не контактируя с выступом на дистальном конце скользящего измерителя 90. Это позволяет пользователю делать набор дозы, начиная с положения нуля единиц, не перестраивая конец рычага 82 храпового механизма дозы.
Во время подачи, когда кнопка 30 подачи нажата, храповой механизм 60 перемещается в дистальном направлении. Его внешняя цилиндрическая поверхность входит в контакт с выступом на внутренней поверхности конца рычага 82 храпового механизма дозы, заставляя конец рычага 82 храпового механизма дозы отклоняться в радиальном направлении (фиг. 15d). Это радиальное отклонение увеличивает эффективный диаметр наконечника конца рычага 82 храпового механизма дозы. Индикатор 80 дозы свободен вращаться без какого-либо дополнительного взаимодействия с концом рычага 82 храпового механизма дозы, пока скользящий измеритель 90 перемещается в проксимальном направлении (то есть, в положении дозы больше 5 единиц). По мере того, как скользящий измеритель 90 приближается к его положению нуля единиц и индикатор 80 дозы приближается к его ориентации, соответствующей нулю единиц, выступ на скользящем измерителе 90 входит в зацепление с изогнутым концом рычага 82 храпового механизма дозы. Наконечник конца рычага 82 храпового механизма дозы деформируется в радиальном направлении за счет контакта с выступом на скользящем измерителе 90 (фиг. 15e). По мере того, как индикатор 80 дозы вращается в положение нуля единиц, наконечник конца рычага 82 храпового механизма дозы 82 вращается после выступа, так что конец рычага 82 храпового механизма дозы освобождается и возвращается в его изогнутое состояние (фиг. 15f). Наконечник конца рычага 82 храпового механизма дозы может контактировать с дополнительной поверхностью на скользящем измерителе 90 или корпусе, чтобы формировать "щелчок". Этот вариант осуществления минимизирует нарушение резьбовидной поверхности индикатора 80 дозы, который может использоваться в качестве визуального элемента признака аналогового измерителя устройства.
Движущая пружина 110 состоит из длинной полоски материала, который скручен таким образом, чтобы его естественным состоянием было образование сильно скрученной спирали с малым внутренним диаметром. Движущая пружина 110 вставляется в катушку 120 хранения, которая состоит из цилиндрической поверхности с внешним диаметром, немного большим, чем естественный внутренний диаметр движущей пружины 110. На внутреннем конце движущей пружины 110 отсутствует какое-либо анкерное крепление к катушке 120 хранения. Катушка 120 хранения может быть простой трубкой из ткани. Альтернативно, катушка хранения может иметь фланец на одном конце или может иметь фланцы на обоих концах. Фланцы действуют так, чтобы ограничивать и направлять полоску материала движущей пружины 110.
Внешний конец полоски материала движущей пружины 110 может не скручиваться, так что конец полоски остается плоским и не накручивается сам на катушку 120 хранения. Конец полоски материала движущей пружины 110 может иметь профилированную форму, чтобы облегчить анкерное крепление полоски к элементам на катушке 101 привода. Как показано на фиг. 16, в иллюстрации 16 форма конца может состоять из участка 111 широкой полоски на самом конце полоски с последующим участком 112 суженной полоски, прежде чем возвратиться к стандартной ширине полоски. Может иметься существенный производственный допуск, связанный с длиной плоского сечения ленты на конце материала движущей пружины 110, который должен помочь во время процесса сборки.
Втулка 101 привода состоит из внешней цилиндрической поверхности, которая формирует поверхность катушки привода, на которую наматывается материал движущей пружины 110 по мере того, как двигательная пружина 110 нагружается. В поверхности катушки привода обеспечиваются элементы анкерного крепления, которые входят в зацепление с концом полоски материала движущей пружины 110. Элементы анкерного крепления могут содержать осевую щель 107 в поверхности катушки привода, которая значительно шире, чем толщина ленты. Осевая щель 107, которая значительно шире, чем толщина полоски, предпочтительна во время сборки движущей пружины 110 с втулкой 101 привода, поскольку она может использовать большие разбросы и допуски в положении и выравнивании компонент.
Катушка 120 хранения с движущей пружиной 110, накрученной на нее, перемещается в направлении втулки 101 привода, так что конец полоски материала проходит через осевую щель во втулке 101 привода. Прохождение полоски материала через щель 107 в этой ориентации позволяет иметь больший допуск по длине плоского конца полоски, поскольку последующие этапы сборки нечувствительны к величине, на которую конец полоски выступает во внутренний канал втулки 101 привода.
Чтобы привести в зацепление конец полоски материала с элементами анкерного крепления во втулке 101 привода, втулка 101 вращается. Смысл вращения, приложенного к втулке 101 привода, чтобы привести в зацепление элемент анкерного крепления, является тем же самым, что и смысл вращения, требующегося для напряжения движущей пружины 110. По мере того, как втулка 101 привода вращается, полоска материала входит в контакт с радиальными поверхностями осевой щели 107 во втулке 101 привода. Это заставляет полоску материала изгибаться и катушку 120 хранения вращаться. Вращение втулки 101 привода продолжается до тех пор, пока полоска материала не становится по касательной выровненной с цилиндрической поверхностью катушки привода, как показано на фиг. 17. Как только материал полоски касателен к цилиндрической поверхности, конец материала полоски становится полностью сцепленным с элементом анкерного крепления на втулке 101 привода.
Элемент анкерного крепления на втулке 101 привода состоит из узкого углубления 104, который соответствует ширине суженной полоски 112 на конце материала движущей пружины 110. Независимо от стороны этой узкого углубления 104, цилиндрическая поверхность катушки привода формирует поверхность упора с длиной 111 широкой части полоски на самом конце полоски, созданной из области углубления на внутренней цилиндрической поверхности втулки 101 привода. После полного сцепления самый конец 111 полоски материала движущей пружины 110 занимает эту область углубления, так чтобы явный цилиндрический канал втулки 101 привода сохранялся. Сохранение этого явного цилиндрического канала предпочтительно, поскольку он обеспечивает свободную движущуюся опорную поверхность с трубкой 40 с делениями шкалы.
Когда конец движущей пружины 110 полностью вошел в зацепление с втулкой 101 привода, втулка 101 привода может вращаться на много оборотов, чтобы натянуть движущую пружину 110. Когда пружина натянута, большая часть материала движущей пружины 110 накручена вокруг втулки 101 привода. Во время подачи дозы материал ленты возвращается обратно на катушку 120 хранения. Когда последняя доза от устройства была подана, большинство материала движущей пружины 110 будет возвращено обратно на катушку 120 хранения.