ИНГИБИТОРЫ JAK
JAK INHIBITORS

Настоящее изобретение относится к применению новых соединений, которые являются ингибиторами JAK и селективно ингибируют JAK3, и применимы для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний.
Протеинкиназы представляют собой одну из самых больших групп ферментов человека и регулируют многие различные процессы передачи сигналов путем присоединения фосфатных групп к белкам; в частности, тирозинкиназы фосфорилируют белки по гидроксильному фрагменту тирозиновых остатков. Семейство тирозинкиназ включает представителей, которые регулируют рост, миграцию и дифференциацию клеток. Аномальная активация киназ участвует во многих заболеваниях человека, включая различные типы рака, аутоиммунные и воспалительные заболевания. Поскольку Протеинкиназы входят в число основных регуляторов клеточной сигнализации, они предоставляют средства для модулирования клеточных функций с помощью малых молекул - ингибиторов активности киназы и, таким образом, являются хорошими объектами для разработки лекарственных препаратов. В дополнение к лечению опосредуемых киназой заболеваний, селективные и эффективные ингибиторы активности киназы также полезны для исследования процессов передачи сигналов в клетках и выявления других клеточных мишеней, представляющих интерес для терапии.
JAK (киназы Janus) представляют собой семейство цитоплазматических протеинтирозинкиназ, включающее JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. Каждая из JAK избирательно связана с внутрицитоплазматической частью дискретных цитокиновых рецепторов (Аппи. Rev. Immunol. 16 (1998), pp.293-322). JAK активируются после связывания лигандов и инициируют передачу сигналов путем фосфорилирования цитокиновых рецепторов, которые сами по себе не обладают присущей киназе активностью. С помощью этого фосфорилирования на рецепторах создаются сайты связывания других молекул, известных под названием белки STAT (передающие сигналы и активирующие транскрипцию), и фосфорилированные JAK связывают различные белки STAT. Белки STAT являются связывающими ДНК белками, которые активируются путем фосфорилирования тирозиновых остатков, и действуют и как передающие сигналы молекулы, и как факторы транскрипции, и, в конечном счете, связываются со специфическими последовательностями ДНК, которые содержатся в стимуляторах генов, ответственных за синтез цитокинов (Leonard et al., (2000), J. Allergy Clin. Immunol. 105:877-888).
Передача сигналов JAK/STAT участвует в опосредовании многих аномальных иммунных ответов, таких как аллергии, астма, аутоиммунные заболевания, такие как отторжение трансплантата (аллотрансплантата), ревматоидный артрит, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, а также в солидных злокачественных заболеваниях и злокачественных заболеваниях крови, таких как лейкозы и лимфомы.
Таким образом, JAK и STAT являются компонентами обладающих сложной структурой потенциально связанных путей передачи сигналов (Oncogene 19 (2000), pp.5662-5679) и это свидетельствует о том, что сложно направленно воздействовать на один из элементов пути JAK-STAT, не оказывая воздействия на другие пути передачи сигналов.
Киназы JAK, включая JAK3, в большом количестве экспрессируются в первичных лейкозных клетках детей, страдающих острым лимфобластным лейкозом, наиболее часто встречающейся формой рака детей, и в исследованиях установлена взаимосвязь активации STAT в некоторых клетках с сигналами, регулирующими апоптоз (Demoulin el al., (1996), Моля. Cell. Biol. 16:4710-6; Jurlander et al., (1997), Blood. 89:4146-52; Kaneko et al„ (1997), Clin. Exp.Immun. 109:185-193; и Nakamura et al., (1996), J. Biol. Chem. 271: 19483-8). Также известно, что они являются важными для дифференциации, функционирования и жизнеспособности лимфоцитов. В частности, JAK3 играет важную роль в функционировании лимфоцитов, макрофагов или мастоцитов. С учетом важности этой киназы JAK соединения, которые модулируют путь JAK, включая селективные по отношению к JAK3, могут быть полезны для лечения заболеваний и патологических состояний, в которых участвуют лимфоциты, макрофаги или мастоциты (Kudlacz et al., (2004) Am. J. Transplant 4:51-57; Changelian (2003) Science 302:875-878). Патологические состояния, при которых ожидается, что воздействие на путь JAK или модуляция киназ JAK, в особенности JAK3, являются терапевтически полезными, включают лейкоз, лимфому, отторжение трансплантата (например, отторжение трансплантата островковых клеток поджелудочной железы, отторжение трансплантата костного мозга (например, реакция "трансплантант против хозяина")), аутоиммунные заболевания (например, диабет) и воспаление (например, астма, аллергические реакции). Патологические состояния, при которых полезно ингибирование JAK3, более подробно описаны ниже.
Однако по сравнению с JAK1, JAK2 и Tyk2, которые экспрессируются повсеместно, JAK3 характеризуется более ограниченной и регулируемой экспрессией. В то время как некоторые JAK (JAK1, JAK2, Tyk2) используются множеством цитокиновых рецепторов, JAK3 используется только цитокинами, которые в своем рецепторе содержат у-цепь. Поэтому JAK3 играет роль в передаче сигналов цитокинов, для которых в настоящее время показано, что их рецепторы используют общую гамма-цепь; IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21. JAK1 взаимодействует, в частности, с цитокиновыми рецепторами IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 и IL-21, в то время как JAK2 взаимодействует, в частности, с рецепторами IL-9 и TNF-альфа. После связывания определенных цитокинов со своими рецепторами (например, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21) происходит олигомеризация рецепторов и это приводит к тому, что сближаются цитоплазматические концевые сегменты взаимодействующих киназ JAK и облегчается транс-фосфорилирование тирозиновых остатков киназы JAK. Это транс-фосфорилирование приводит к активации киназы JAK.
Исследования на животных показали, что JAK3 не только играет критически важную роль в созревании В- и Т-лимфоцитов, но JAK3 также является составляющей, необходимой для поддержания функции Т-клеток. Модуляция иммунной активности по этому новому механизму может оказаться полезной для лечения Т-клеточных пролиферативных нарушений, таких как отторжение трансплантата и аутоиммунные заболевания.
В частности, JAK3 участвует во множестве биологических процессов. Например, показано, что пролиферация и жизнеспособность мастоцитов мышей, индуцированная с помощью IL-4 и IL-9, зависит от передачи сигналов JAK3 и гамма-цепи (Suzuki et al., (2000), Blood 96:2172-2180). JAK3 также играет критически важную роль в опосредуемых рецептором IgE реакциях дегрануляции мастоцитов (Malaviya et al., (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813) и показано, что ингибирование киназы JAK3 предупреждает реакции гиперчувствительности типа I, включая анафилаксию {Malaviya et al., (1999), J. Biol. Chem. 274:27028-27038). Также показано, что ингибирование киназы JAK3 приводит к подавлению иммунитета при отторжении аллотрансплантата (Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33:3268-3270). JAK3 киназы также участвуют в механизме, характерном для ранних и поздних стадий ревматоидного артрита {Muller-Ladner et al., (2000), J. Immunal. 164:3894-3901); семейного бокового амиотрофического склероза {Trieu et al., (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267:22-25)-, лейкоза (Sudbeck et al., (1999), din. Cancer Res. 5:1569-1582); грибовидного микоза, формы Т-клеточной лимфомы (Nielsen et al., (1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769); и аномального роста клеток (Yu et al., (1997), J. Immunol. 159:5206-5210; Catlett-Falcone et al., (1999), Immunity 10:105-115).
Ингибиторы JAK3 применимы в качестве иммуносупрессивных средств при установке трансплантатов органа, ксенотрансплантатов, при лечении волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, диабета типа I и осложнений при диабете, рака, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных нарушений щитовидной железы, язвенного колита, болезни Крона, болезни Альцгеймера, лейкоза и при других показаниях, при которых целесообразно подавление иммунитета.
Также описана негематопоэтическая экспрессия JAK3, хотя ее функциональную значимость еще необходимо прояснить (J. Immunol. 168 (2002), pp.2475-2482). Поскольку трансплантаты костного мозга являются лечебными при тяжелом комбинированном иммунодефиците SCID (Blood 103 (2004), pp.2009-2018), маловероятно, что JAK3 обладает существенными неизбыточными функциями в других тканях или органах. Следовательно, в отличие от других мишеней иммуносупрессивных лекарственных средств, представляет интерес ограниченное распределение JAK3. Средства, которые воздействуют на молекулярные мишени с экспрессией, ограничивающейся иммунной системой, вероятно обладают оптимальным соотношением эффективность:токсичность. Поэтому воздействие на JAK3 теоретически может обеспечить подавление иммунитета там, где это необходимо (т.е. в клетках, принимающих активное участие в иммунном ответе), не приводя к какому-либо воздействию за пределами этих клеточных популяций. Несмотря на то, что описаны нарушенные иммунные ответы в различных штаммах STAT (J. Investig. Med. 44 (1996), pp.304-311; Curr. Opin. Cell Biol. 9 (1997), pp.233-239), повсеместное распределение STAT и тот факт, что такие молекулы обладают недостаточной ферментативной активностью, на которую можно воздействовать малыми молекулами - ингибиторами в, способствовали тому, что их не выбрали в качестве ключевых мишеней для подавления иммунитета.
Поскольку ожидается, что при многих патологических состояниях лечение, включающее модулирование путей JAK, является полезным, то совершенно очевидно, что новые соединения, которые модулируют пути JAK, и способы применения этих соединений могут предоставлять существенные терапевтические преимущества для широкого круга пациентов. Настоящее изобретение относится к новым соединениям, предназначенным для применения для лечения патологических состояний, в которых необходимо воздействие на пути JAK или ингибирование киназ JAK, предпочтительно JAK3, и они являются терапевтически полезными для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний.
Новые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, селективно ингибируют JAK3 и применимы для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, модулируют пути JAK и являются новыми соединениями, применимыми для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний, и предпочтительные соединения селективно ингибируют JAK3. Например, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут ингибировать JAK3, и предпочтительные соединения являются селективными по отношению к JAK3 семейства киназ JAK, и они являются новыми соединениями, применимыми для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут ингибировать JAK3 и JAK2, и предпочтительные соединения являются селективными по отношению к JAK3 семейства киназ JAK, и они являются новыми соединениями, применимыми для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Аналогичным образом, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут ингибировать JAK3 и JAK1, где предпочтительные соединения являются селективными по отношению к JAK3 семейства киназ JAK, и они являются новыми соединениями, применимыми для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I'
в которой:
R обозначает низший алкил;
n равно 0 или 1;
1
Z обозначает СН, NH или S;
2
Z обозначает СН или N;
3
1
2
Z обозначает CR, N или NR;
1
R обозначает Н, низший алкил или галоген;
2
R обозначает Н или низший алкил;
Х обозначает СН, CR' или N;
X' обозначает СН, CR' или N;
r равно 0 или 1;
Y обозначает СН, CR' или N;
R' обозначает галоген, низший алкил, OR", SR" или NR"R";
m равно 0 или 1;
R" обозначает Н или низший алкил;
2
1
2
3
4
Q обозначает Н, S(=O)O, C(=O)Q, C(=O)OQ или О;
1
1
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
1'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил, цианогруппу или низшую алкоксигруппу;
2
2'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
2'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
3
3'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
3'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
4
4'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
4'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
р равно 0, 1 или 2;
q равно 1 или 2;
каждый  означает ординарную связь или двойную связь; и
1
2
2
3
при условии, что связи между Z и Z, и Z и Z не обе являются двойными связями и не обе являются ординарными связями; или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного или аутоиммунного патологического состояния, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения любой из формул I-V, описанных в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение любой из формул I-V, описанных в настоящем изобретении, в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, инертным наполнителем или разбавителем.
Настоящее изобретение относится к применению соединения любой из формул I-V, описанных в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительного нарушения.
Настоящее изобретение относится к применению соединения любой из формул I-V, описанных в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения метаболического нарушения.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I
в которой:
R обозначает низший алкил, низший галогеналкил, низшую алкоксигруппу, гидрокси-низший алкил, гидроксигруппу или галоген;
n равно 0 или 1;
1
Z обозначает CH, NH или S;
2
Z обозначает CH или N;
3
2
Z обозначает CR', N или NR;
1
R обозначает Н, низший алкил, циклоалкил, цианогруппу, циано-низший алкил или галоген;
2
R обозначает Н или низший алкил;
Х обозначает CH, CR' или N;
X' обозначает CH, CR' или N;
r равно 0 или 1;
Y обозначает CH, CR' или N;
a
b
R' обозначает R' или R';
a
R' обозначает галоген или цианогруппу;
b
c
2
R' обозначает низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, OR", SR", S(=O)R" или NR"R", необязательно замещенный одним или более R';
c
R' обозначает гидроксигруппу, галоген, оксогруппу, цианогруппу, низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, карбокси-низший алкил, аминокарбонил-низшую алкиламиногруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу, низший галогеналкил или низшую алкоксигруппу;
m равно 0 или 1;
R" обозначает Н, низший алкил, гидрокси-низший алкил, гетероциклоалкил, циклоалкил, гетероарил или низшую алкоксигруппу;
2
1
2
3
4
Q обозначает Н, S(=O)Q, C(=O)Q, C(=O)OQ или Q;
1
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
1'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил, цианогруппу или низшую алкоксигруппу;
2
2'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
2'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил, цианогруппу или низшую алкоксигруппу;
3
3'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
3'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
4
4
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил, гетероциклоалкил (т.е. оксетанил) или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q';
4'
каждый Q независимо обозначает галоген, цианогруппу, циано-низший алкил, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
р равно 0, 1 или 2;
q равно 1 или 2;
каждый  означает ординарную связь или двойную связь; и
1
2
2
3
при условии, что связи между Z и Z, и Z и Z не обе являются двойными связями и не обе являются ординарными связями; или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I
в которой:
R обозначает низший алкил, низший галогеналкил, низшую алкоксигруппу, гидрокси-низший алкил, гидроксигруппу или галоген;
n равно 0 или 1;
1
Z обозначает СН, NH или S;
2
Z обозначает СН или N;
3
1
2
Z обозначает CR, N или NR;
1
R обозначает Н, низший алкил, циклоалкил, цианогруппу, циано-низшии алкил или галоген;
2
R обозначает И или низший алкил;
Х обозначает СН, CR' или N;
X' обозначает СН, CR' или N;
r равно 0 или 1;
Y обозначает СН, CR' или N;
a
b
R' обозначает R' или R';
a
R' обозначает галоген или цианогруппу;
b
c
R' обозначает низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, OR", SR" или NR"R", необязательно замещенный одним или более R';
с
R  обозначает гидроксигруппу, галоген, оксогруппу, цианогруппу, низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, карбокси-низший алкил, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу, низший галогеналкил или низшую алкоксигруппу;
m равно 0 или 1;
R" обозначает Н, низший алкил, гидрокси-низший алкил, гетероарил или низшую алкоксигруппу;
2
1
2
3
4
Q обозначает Н, S(=O)Q, C(=O)Q, C(=O)OQ или О;
1
1'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
1'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил, цианогруппу или низшую алкоксигруппу;
2
2'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
2'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
3
3'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
3'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
4
4'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
4'
каждый Q независимо обозначает галоген, цианогруппу, циано-низший алкил, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
р равно 0, 1 или 2;
q равно 1 или 2;
1
2
2
3
каждый  означает ординарную связь или двойную связь; и при условии, что связи между Z и Z, и Z и Z не обе являются двойными
связями и не обе являются ординарными связями; или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления указанное выше соединение описывается формулой II
в которой:
R обозначает низший алкил;
n равно 0 или 1;
3
1
2
Z обозначает CR, N или NR;
1
R обозначает Н, низший алкил или галоген;
2
R обозначает Н или низший алкил;
Х обозначает СН, CR' или N;
r равно 0 или 1;
Y обозначает СН, CR' или N;
a
b
R' обозначает R' или R';
a
R' обозначает галоген или цианогруппу;
b
c
2
R' обозначает низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, OR", SR", S(=O)R" или NR"R", необязательно замещенный одним или более R';
c
R' обозначает гидроксигруппу, галоген, оксогруппу, цианогруппу, низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, карбокси-низший алкил, аминокарбонил-низший алкил, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу, низший галогеналкил или низшую алкоксигруппу;
m равно 0 или 1;
R" обозначает Н, низший алкил, гидрокси-низший алкил, гетероциклоалкил, циклоалкил, гетероарил или низшую алкоксигруппу;
2
1
2
3
4
Q обозначает Н, S(=O)Q, C(=O)Q, C(=O)OQ или Q;
1
1'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
1'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил, цианогруппу или низшую алкоксигруппу;
2
2'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил, цианогруппу или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
2'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
3
3'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
3'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
4
4'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил, гетероциклоалкил (т.е. оксетанил) или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
4'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
р равно 0, 1 или 2;
q равно 1 или 2; и
или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном варианте осуществления указанное выше соединение описывается формулой II
в которой:
R обозначает низший алкил;
n равно 0 или 1;
3
1
2
Z обозначает CR, N или NR;
1
R обозначает Н, низший алкил или галоген;
2
R обозначает H или низший алкил;
Х обозначает СН, CR' или N;
r равно 0 или 1;
Y обозначает СН, CR' или N;
a
b
R' обозначает R' или R';
a
R' обозначает галоген или цианогруппу;
b
c
R' обозначает низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, OR", SR" или NR"R", необязательно замещенный одним или более R';
c
R' обозначает гидроксигруппу, галоген, оксогруппу, цианогруппу, низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, карбокси-низший алкил, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу, низший галогеналкил или низшую алкоксигруппу;
m равно 0 или 1;
2
1
2
3
4
Q обозначает Н, S(=O)Q, C(=O)Q, C(=O)OQ или О;
1'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
1
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил, цианогруппу или низшую алкоксигруппу;
2
2'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
2'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
3
3'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
3'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
4
4'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
4'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
р равно 0, 1 или 2;
q равно 1 или 2; и
или его фармацевтически приемлемая соль.
3
В одном варианте формулы II, Z обозначает СН.
3
В одном варианте формулы II, Z обозначает СН.
В одном варианте формулы II, Х обозначает СН и Y обозначает СН.
3
В одном варианте формулы II, Z обозначает СН, Х обозначает СН и Y обозначает СН.
В одном варианте формулы II, m равно 0 и n равно 0.
В одном варианте формулы II, m равно 0, n равно 0, Х обозначает СН и Y обозначает СН.
3
В одном варианте формулы II, m равно 0, n равно 0 и Z обозначает СН.
3
В одном варианте формулы II, m равно 0, n равно 0, Z обозначает СН, Х обозначает СН и Y обозначает СН.
В одном варианте формулы II, р равно 1 и q равно 1.
3
В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1 и Z обозначает СН.
В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, X обозначает СН и Y обозначает СН.
3
В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Z обозначает СН, Х
обозначает СН и Y обозначает СН.
В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, m равно 0 и n равно 0.
3
В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, m равно 0, n равно 0 и Z обозначает СН.
В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, m равно 0, n равно 0, Х обозначает СН и Y обозначает СН.
В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, m равно 0, n равно 0, Z обозначает СН, Х обозначает СН и Y обозначает СН.
2
1
В одном варианте формулы II, Q обозначает S(=O)Q.
2
1
В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1 и Q обозначает S(=O)Q.
2
1
В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Х обозначает СН и Y обозначает СН.
2
1
В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q и Z обозначает СН.
2
1
В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Х обозначает СН, и Y обозначает СН и Z обозначает СН.
2
1
1
В одном варианте формулы II, Q обозначает S(=O)Q и Q обозначает низший алкил.
2
1
В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Qи Q обозначает низший алкил.
2
1
1
В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Х обозначает СН, Y обозначает СН и Q обозначает низший алкил.
2
1
В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Z обозначает СН и Q обозначает низший алкил.
2
1
3
1
В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН и Q обозначает низший алкил.
2
1
В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q,
3
1
Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН, Q обозначает низший алкил, m равно 0 и n равно 0.
2
1
В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН, Q обозначает низший алкил, m равно 1, n равно 0 и R' обозначает низший алкил.
2
1
В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН, Q обозначает низший алкил, m равно 0, n равно 1 и R" обозначает низший алкил.
2
1
В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН, Q обозначает низший алкил, m равно 1, n равно 1 и R" обозначает низший алкил.
2
1
В одном варианте формулы II, Q обозначает S(=O)Q и Q обозначает циклоалкил-низший алкил.
2
1
В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q и Q обозначает циклоалкил-низший алкил.
2
1
В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Х обозначает СН, Y обозначает СН и Q обозначает циклоалкил-низший алкил.
2
1
В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Z обозначает СН и Q обозначает циклоалкил-низший алкил.
1
3
1
В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)з0, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН и Q обозначает циклоалкил-низший алкил.
2
1
3
В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН, О' обозначает циклоалкил-низший алкил, m равно 0 и n равно 0.
2
1
3
1
В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, X обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН, Q обозначает циклоалкил-низший алкил, m равно 1, n равно 0 и R' обозначает низший алкил.
2
1
3
1
"
В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН, Q обозначает циклоалкил-низший алкил, m равно 0, n равно 1 и R обозначает низший алкил.
2
1
3
В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН, Q обозначает циклоалкил-низший алкил, m равно 1, n равно 1 и R" обозначает низший алкил.
2
2
В одном варианте формулы II, Q обозначает C(=O)Q и Q обозначает низший алкил.
2
2
3
В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает C(=O)Q, Q обозначает низший алкил, Х обозначает СН, Y обозначает СН и Z обозначает СН.
2
2
3
В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает C(=O)Q, Q обозначает низший алкил, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН, m равно 1, n равно 0 и R' обозначает низший алкил.
2
2
3
В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает C(=O)Q, Q обозначает низший алкил, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН, m равно 0, n равно 1 и R" обозначает низший алкил.
2
3
В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает C(=O)Q, Q обозначает низший алкил, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН, m равно 0 и n равно 0.
3
3
В одном варианте формулы II, Q обозначает C(=O)OQ и Q обозначает низший алкил.
3
3
3
В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает C(=O)OQ, Q обозначает низший алкил, Х обозначает СН, Y обозначает СН и Zобозначает СН.
3
3
3
В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает C(=O)OQ, Q обозначает низший алкил, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Zобозначает СН, m равно 0 и n равно 0.
3
3
3
В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает C(=O)OQ, Q обозначает низший алкил, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН, m равно 1, n равно 0 и R' обозначает низший алкил.
3
3
3
В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает C(=O)OQ, Q обозначает низший алкил, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН, m равно 0, n равно 1 и R" обозначает низший алкил.
В одном варианте формулы II, р равно 0 и q равно 1.
3
В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1 и Z обозначает СН.
В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, Х обозначает СН и Y обозначает СН.
3
В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, Z обозначает СН, Х обозначает СН и Y обозначает СН.
В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, m равно 0 и n равно 0.
3
В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно I, m равно 0, n равно 0 и Z обозначает СН.
В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, m равно 0, n равно 0, Х обозначает СН и Y обозначает СН.
3
В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, m равно 0, n равно 0, Z обозначает СН, Х обозначает СН и Y обозначает СН.
2
1
В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1 и Q обозначает S(=O)Q.
2
1
В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Х обозначает СН и Y обозначает СН.
2
1
В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q и Z обозначает СН.
2
1
3
В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Х обозначает СН, и Y обозначает СН и Z обозначает СН.
2
1
В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q и Q обозначает низший алкил.
2
1
1
В одном варианте формулы II. р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Х обозначает СН, Y обозначает СН и Q обозначает низший алкил.
2
3
В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Z обозначает СН и Q обозначает низший алкил.
2
3
В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН и Q обозначает низший алкил.
2
В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q и Q обозначает циклоалкил-низший алкил.
2
1
В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Х обозначает СН, Y обозначает СН и Q обозначает циклоалкил-низший алкил.
2
В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)O, Z обозначает СН и Q обозначает циклоалкил-низший алкил.
2
3
1
В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)O, 1 X обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН и Q обозначает циклоалкил-низший алкил.
2
2
3
В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, Q обозначает C(=O)Q, Q обозначает низший алкил, Х обозначает СН, Y обозначает СН и Z обозначает СН.
3
3
В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, Q обозначает C(=O)Q, Q обозначает низший алкил, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН, m равно 0 и n равно 0.
3
3
3
В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, Q обозначает C(=O)OQ, Q обозначает низший алкил, Х обозначает СН, Y обозначает СН и Zобозначает СН.
3
3
3
В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, Q обозначает C(=O)OQ, Q обозначает низший алкил, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Zобозначает СН, m равно 0 и n равно 0.
2
1
3
1
В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН, Q обозначает низший алкил, m равно 1, n равно 0 и R' обозначает низший алкил.
2
1
3
В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН, Q обозначает низший алкил, m равно 0, n равно 1 и R" обозначает низший алкил.
2
1
3
В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН, Q* обозначает низший алкил, m равно 1, n равно 1 и R" обозначает низший алкил.
a
b
В одном варианте формулы I или II, R' обозначает R' или R';
a
R' обозначает галоген или цианогруппу;
b
2
R' обозначает низший алкил, гетероциклоалкил, OR", SR", S(=O)R" или NR"R", необязательно замещенный одним или более R';
c
R' обозначает гидроксигруппу, цианогруппу, низший алкил, гетероарил, карбокси-низший алкил, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу, низший галогеналкил или низшую алкоксигруппу;
m равно 0;
R" обозначает Н, низший алкил, гидрокси-низший алкил, гетероциклоалкил, циклоалкил, гетероарил или низшую алкоксигруппу.
1
1
2
3
4
В одном варианте формулы I или II, Q обозначает Н, S(=O)Q, C(=O)Q, C(=O)OQ или Q;
1
1
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу или необязательно замещенный одним или более Q;
1'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил, цианогруппу или низшую алкоксигруппу;
2
2'
Q обозначает низший алкил, необязательно замещенный одним или более Q;
2'
Q обозначает цианогруппу;
3
Q обозначает низший алкил;
4
4'
Q обозначает низший алкил или оксетанил, необязательно замещенный одним или более Q;
4
каждый Q независимо обозначает галоген, цианогруппу или циано-низший алкил;
В одном варианте формулы I или II, R обозначает низший алкил, низший галогеналкил или гидроксигруппу.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы III
в которой:
R обозначает низший алкил;
n равно 0 или 1;
3
R обозначает Н или низший алкил;
Х обозначает СН, CR' или N;
r равно 0 или 1;
Y обозначает СН, CR' или N;
a
b
R' обозначает R' или R';
a
R' обозначает галоген или цианогруппу;
b
c
R' обозначает низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, OR", SR" или NR"R", необязательно замещенный одним или более R';
'c
R обозначает гидроксигруппу, галоген, оксогруппу, цианогруппу, низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, карбокси-низший алкил, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу, низший галогеналкил или низшую алкоксигруппу;
m равно 0 или 1;
2
1
2
3
4
Q обозначает Н, S(=O)Q, C(=O)Q, C(=O)OQ или Q;
1
1
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
1'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил, цианогруппу или низшую алкоксигруппу;
2
2'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
2'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
3
3'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
3'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
4
4'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
4'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
р равно 0, 1 или 2;
q равно 1 или 2; и
или его фармацевтически приемлемой соли.
3
В одном варианте формулы III, R обозначает Н.
В одном варианте формулы III, Х обозначает СН и Y обозначает СН.
3
В одном варианте формулы III, R обозначает Н, Х обозначает СН и Y обозначает СН.
В одном варианте формулы III, m равно 0 и n равно 0.
3
В одном варианте формулы III, m равно 0, n равно 0 и R обозначает Н.
3
В одном варианте формулы III, m равно 0, n равно 0, Х обозначает СН, Y обозначает СН и R обозначает Н.
В одном варианте формулы III, р равно 1 и q равно 1.
В одном варианте формулы III, m равно 0, n равно 0, Х обозначает СН, Y обозначает СН, R обозначает Н, р равно 1 и q равно 1.
2
1
В одном варианте формулы III, Q обозначает S(=O)Q.
В одном варианте формулы III, Q обозначает низший алкил.
В одном варианте формулы III, Q обозначает циклоалкил-низший алкил.
2
1
1
В одном варианте формулы III, Q обозначает S(=O)Q и Q обозначает низший алкил.
3
1
1
2
В одном варианте формулы III, m равно 0, n равно 0, Х обозначает СН, Y обозначает СН, R обозначает Н, р равно 1 и q равно 1, Q обозначает S(=O)Q и Q обозначает низший алкил.
2
1
1
В одном варианте формулы III, Q обозначает S(=O)Q и Q обозначает циклоалкил-низший алкил.
3
В одном варианте формулы III, m равно 0, n равно 0, Х обозначает СН, Y обозначает СН, R обозначает Н, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)zQ и Q обозначает циклоалкил-низший алкил.
В одном варианте формулы III, р равно 0 и q равно 1.
В одном варианте формулы III, m равно 0, n равно 0, Х обозначает СН, Y обозначает СН, R обозначает Н, р равно 0 и q равно 1.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы IV
в которой:
R обозначает низший алкил;
n равно 0 или 1;
Х обозначает СН, CR' или N;
r равно 0 или 1;
Y обозначает СН, CR' или N;
a
b
R' обозначает R' или R';
a
R' обозначает галоген или цианогруппу;
b
c
R' обозначает низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, OR", SR' или NR"R", необязательно замещенный одним или более R';
'c
R обозначает гидроксигруппу, галоген, оксогруппу, цианогруппу, низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, карбокси-низший алкил, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу, низший галогеналкил или низшую алкоксигруппу;
m равно 0 или 1;
2
1
2
3
4
Q обозначает Н, S(=O)Q, C(=O)Q, C(=O)OQ или Q;
1
1'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
1'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил, цианогруппу или низшую алкоксигруппу;
2
2'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
2
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
3
3'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
3'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
4
4'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
4'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
р равно 0, 1 или 2;
q равно 1 или 2; и
или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте формулы IV, Х обозначает СН и Y обозначает СН.
В одном варианте формулы IV, m равно 0 и n равно 0.
В одном варианте формулы IV, Х обозначает СН, Y обозначает СН, m равно 0 и n равно 0.
В одном варианте формулы IV, р равно 1 и q равно 1.
В одном варианте формулы IV, р равно 1, q равно 1, X обозначает СН, Y обозначает СН, m равно 0 и n равно 0.
В одном варианте формулы IV, р равно 0 и q равно 1.
В одном варианте формулы IV, р равно 0 и q равно 1, Х обозначает СН, Y обозначает СН, m равно 0 и n равно 0.
2
В одном варианте формулы IV, Q обозначает S(=O)Q.
В одном варианте формулы IV, Q обозначает низший алкил.
2
1
1
В одном варианте формулы IV, Q обозначает S(=O)Q и Q обозначает низший алкил.
2
1
1
В одном варианте формулы IV, Q обозначает S(=O)Q, Q обозначает низший алкил, р равно 0, q равно 1, Х обозначает СН, Y обозначает СН, m равно О и n равно 0.
В одном варианте формулы IV, Q обозначает циклоалкил-низший алкил.
2
1
1
В одном варианте формулы IV, Q обозначает S(=O)Q и Q обозначает циклоалкил-низший алкил.
2
1
1
В одном варианте формулы IV, Q обозначает S(=O)Q, Q обозначает циклоалкил-низший алкил, р равно 0, q равно 1, Х обозначает СН, Y обозначает СН, m равно 0 и n равно 0.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы V
в которой:
R обозначает низший алкил;
n равно 0 или 1;
Х обозначает СН, CR' или N;
r равно 0 или 1;
Y обозначает СН, CR' или N;
a
b
R' обозначает R' или R';
a
R' обозначает галоген или цианогруппу;
b
c
R' обозначает низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, OR", SR" или NR"R", необязательно замещенный одним или более R';
c
R' обозначает гидроксигруппу, галоген, оксогруппу, цианогруппу, низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, карбокси-низший алкил, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу, низший галогеналкил или низшую алкоксигруппу;
m равно 0 или 1;
2
1
2
3
4
Q обозначает Н, S(=O)Q, C(=O)Q, C(=O)OQ или Q;
1
1'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, р необязательно замещенный одним или более Q;
1'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил, цианогруппу или низшую алкоксигруппу;
2
2'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
2'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
3
3'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
3'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
4
4'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
4'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
р равно 0, 1 или 2;
q равно 1 или 2; и
или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте формулы V, Х обозначает СН и Y обозначает СН.
В одном варианте формулы V, m равно 0 и n равно 0.
В одном варианте формулы V, m равно 0, n равно 0, Х обозначает СН и Y
обозначает СH.
В одном варианте формулы V, р равно 1 и q равно 1.
В одном варианте формулы V, m равно 0, n равно 0, Х обозначает СИ, Y обозначает СН, р равно 1 и q равно 1.
В одном варианте формулы V, р равно 0 и q равно 1.
В одном варианте формулы V, m равно 0, n равно 0, Х обозначает СИ, Y обозначает СН, р равно 0 и q равно 1.
2
1
В одном варианте формулы V, Q обозначает S(=O)Q.
1
В одном варианте формулы V, Q обозначает низший алкил.
2
1
1
В одном варианте формулы V, Q обозначает S(=O)Q и Q обозначает низший алкил.
2
1
В одном варианте формулы V, m равно 0, n равно 0, Х обозначает СН, Y обозначает СН, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q и Q обозначает низший алкил.
В одном варианте формулы V, Q обозначает циклоалкил-низший алкил.
2
1
1
В одном варианте формулы V, Q обозначает S(=O)Q и Q обозначает циклоалкил-низший алкил.
2
1
1
В одном варианте формулы V, m равно 0, n равно 0, Х обозначает СН, Y обозначает СН, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q и Q обозначает циклоалкил-низший алкил.
Настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы, включающей:
((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
((R)-1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
1-{(R)-3-[3-(5Н-Пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пирролидин-1-ил}-этанон;
Метиловый эфир (R)-3-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
((R)-1-Метансульфонилпирролидин-3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
1-{(R)-3-[3-(5Н-Пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пиперидин-1-ил}-этанон;
Метиловый эфир 4-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
1-{4-[3-(5Н-Пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пиперидин-1-ил}-этанон;
1-{(S)-3-[3-(5Н-Пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пирролидин-1-ил}-этанон;
Метиловый эфир (8)-3-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
((S)-1-Метансульфонилпирролидин-3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
1-{3-[3-(5Н-Пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-азепан-1-ил}-этанон;
Метиловый эфир 3-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-азепан-1-карбоновой кислоты;
(1-Метансульфонилазепан-3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
[(R)-1-(Пропан-2-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
((R)-1-Этансульфонилпирролидин-3-ил)-[3-(5Н-пирроло|2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
[(R)-l-(Пропан-1-сульфонил)пирролидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
[(R)-1-(Пропан-2-сульфонил)пирролидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
[(R)-1-(2-Метилпропан-1-сульфонил)пирролидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
1-{(R)-3-[3-(5Н-Пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пирролидин-1-ил}-пропан-1-он;
1-{(R)-3-[3-(5Н-Пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-
пирролидин-1-ил}-бутан-1-он;
2-Метил-1-{(R)-3-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пирролидин-1-ил}-пропан-1-он;
3-Метил-1-{(R)-3-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пирролидин-1-ил}-бутан-1-он;
((3S,5S)-1-Метансульфонил-5-метилпиперидин-3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
[(3S,5S)-5-Метил-1-(пропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
[(3S,5S)-5-Метил-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
[(R)-1-(3-Метилбутан-1-сульфонил)пирролидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
[(3S,5S)-5-Метил-1-(пропан-2-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
[(8)-1-(2-Метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
1-{3-[6-Метил-3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пиперидин-1-ил}-этанон;
(1-Метан сульфонилпиперидин-3-ил)-[6-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
[(S)-1-(2,2-Диметилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
[3-(5Н-Пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]-[(S)-1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-3-ил]амин;
(1-Этансульфонилпиперидин-3-ил)-[6-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
(1-Циклопропилметансульфонилпиперидин-3-ил)-[6-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
[1-(2,2-Диметилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[6-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
(1-Метансульфонилазепан-4-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
((S)-1-Циклопропилметансульфонилпиперидин-3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
1-{3-[3-(7-Хлор-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)-6-метилпиридин-2-иламино]-пиперидин-1-ил}-этанон;
[3-(7-Хлор-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)-6-метилпиридин-2-ил]-(1-циклопропилметансульфонилпиперидин-3-ил)амин;
((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)-пиразин-2-ил]амин;
{(S)-3-[3-(5Н-Пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пиперидин-1-сульфонил}-ацетонитрил;
((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-[3-(5-метил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)пиридин-2-ил]амин;
[3-(1Н-Имидазо[4,5-Ь]пиразин-5-ил)пиридин-2-ил]-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)амин;
((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-[3-(1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил)пиридин-2-ил]амин;
[(S)-l-(Пропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[3-(1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил)пиридин-2-ил]амин;
[(S)-1-(2-Метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[3-(1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил)пиридин-2-ил]амин;
[(S)-l-(Пропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)пиридин-2-ил]амин;
[3-(5-Метил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)пиридин-2-ил]-[(8)-1-(пропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]амин;
[(S)-1-(2-Метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[3-(5-метил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)пиридин-2-ил]амин;
[3-(1Н-Имидазо[4,5-Ь]пиразин-5-ил)пиридин-2-ил]-[(S)-1-(пропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]амин;
[3-(1Н-Имидазо[4,5-Ь]пиразин-5-ил)пиридин-2-ил]-[(S)-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]амин;
1-{(S)-3-[3-(1Н-Пиразоло[ЗЛ-Ь]пиразин-5-ил)пиридин-2-иламино]-пиперидин-1-ил}-этанон;
((8)-1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)пиридин-2-ил]амин;
1-{(S)-3-[3-(5-Метил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)пиридин-2-иламино]-пиперидин-1-ил}-этанон;
[(8)-1-(2-Метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)-пиразин-2-ил]амин;
[(8)-1-(2-Метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)пиридин-2-ил]амин;
1-{(S)-3-[3-(5Н-Пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)пиридин-2-иламино]-пиперидин-1-ил}-этанон;
1-{3-[3-(1Н-Имидазо[4,5-b]пиразин-5-ил)пиридин-2-иламино]-пиперидин-1-ил}-этанон;
2-[2-((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-иламино)пиридин-3-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбонитрил;
((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-[3-(7-метил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
[3-(7-Циклопропил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)амин;
[3-(7-Хлор-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)амин;
(3R,4R)-1-(2-Метилпропан-1-сульфонил)-3-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пиперидин-4-ол;
(3R,4R)-1-Метансульфонил-3-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пиперидин-4-ол;
Диметиламид (S)-3-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пиперидин-1-сульфоновой кислоты;
Трет-бутиламид(S)-3-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пиперидин-1-сульфоновой кислоты;
((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-[5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин;
[(S)-1-(2-Метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин;
N4-[(S)-1-(2-Метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2,N2-Диметил-N4-[(8)-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-Диамин;
[2-Метансульфонил-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]-[(S)-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]амин;
[(S)-1-(2-Метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[2-метилсульфанил-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин;
[(S)-1-(2-Метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[2-морфолин-4-ил-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин;
((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-[2-метилсульфанил-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин;
N4-((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-N2,N2-диметил-5-(5H-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-5-(5H-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-[2-Диметиламино-4-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбонитрил;
[(S)-1-(3,3-Диметилбутан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[2-метилсульфанил-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин;
((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-[2-метокси-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин;
[2-Хлор-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)амин;
((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин;
4-((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-ол;
[2-Этокси-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)амин;
2-[4-((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-иламино]-этанол;
N4-((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-N2-(2-метоксиэтил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин;
((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-[2-морфолин-4-ил-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин;
3-{(S)-3-[2-Метилсульфанил-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-иламино]-пиперидин-1-ил}-3-оксопропионитрил;
1-[4-((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-иламино]-2-метилпропан-2-ол;
[2-(1,1-Диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)амин;
((8)-1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-[2-(4-метоксипиперидин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин;
N2-(2-Аминоэтил)-М4-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-{1-[4-((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-ил]-пиперидин-4-ил}-ацетамид;
(S)-2-[4-((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-иламино]-бутан-1-ол;
(R)-2-[4-((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-иламино]-бутан-1-ол;
Н4-((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-М2-(1-метилпиперидин-4-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин;
[(8)-1-(3,3-Диметилбутан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин;
[2-(4-Диметиламинопиперидин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]-((5)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)амин;
4-((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-карбонитрил;
(S)-1-[4-((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-ил]-пирролидин-3-ол;
(R)-1-[4-((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-ил]-пирролидин-3-ол;
1-[4-((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-ил]-азетидин-3-карбонитрил;
4-[4-((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-иламино]-циклогексанкарбонитрил;
((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-[2-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин;
{1-[4-((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-ил]-пиперидин-4-ил}-уксусная кислота;
N4-((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-N2-пиридин-4-ил-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(2-Диметиламиноэтил)-N4-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин;
[2-(4-Этилпиперазин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)амин;
[2-((R)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)амин;
[2-(4-Метилпиперазин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]-[(8)-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]амин;
[(3S,5S)-5-Метил-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин;
{(38,58)-3-Метил-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-иламино]-пиперидин-1-сульфонил}-ацетонитрил;
((3S,5S)-1-Метансульфонил-5-метилпиперидин-3-ил)-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин;
((3S,5S)-1-Метансульфонил-5-трифторметилпиперидин-3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
[(3S,5S)-1-(2-Метилпропан-1-сульфонил)-5-трифторметилпиперидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
(3-{(5)-3-[3-(5Н-Пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пиперидин-1-ил}-оксетан-3-ил)-ацетонитрил;
(3-{(3S,5S)-3-Метил-5-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пиперидин-1-ил}-оксетан-3-ил)-ацетонитрил;
{(3S,5S)-3-Метил-5-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пиперидин-1-сульфонил}-ацетонитрил; и
4,4,4-Трифтор-3-{(S)-3-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пиперидин-1-ил}-бутиронитрил.
Настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного или аутоиммунного патологического состояния, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения любой из формул I-V в терапевтически эффективном количестве.
Настоящее изобретение относится к указанному выше способу, дополнительно включающему введение дополнительного терапевтического средства, выбранного из группы, включающей химиотерапевтическое или антипролиферативное средство, противовоспалительное средство, иммуномодулирующее или иммуносупрессивное средство, нейротрофический фактор роста, средство, предназначенное для лечения сердечно-сосудистого заболевания, средство, предназначенное для лечения диабета, или средство, предназначенное для лечения иммунодефицитных нарушений.
Настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного патологического состояния, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения любой из формул I-V в терапевтически эффективном количестве.
Настоящее изобретение относится к способу подавления Т-клеточного пролиферативного нарушения, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения любой из формул I-V в терапевтически эффективном количестве.
Настоящее изобретение относится к указанному выше способу, в котором пролиферативным нарушением является рак.
Настоящее изобретение относится к способу лечения В-клеточного пролиферативного нарушения, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения любой из формул I-V в терапевтически эффективном количестве.
Настоящее изобретение относится к способу лечения иммунного нарушения, включая волчанку, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориаз, диабет типа I, осложнения вызванные трансплантацией органов, ксенотрансплантацию, диабет, рак, астму, атопический дерматит, аутоиммунные нарушения щитовидной железы, язвенный колит, болезнь Крона, болезнь Альцгеймера и лейкоз, включающему введение нуждающемуся в нем пациенту соединения любой из формул I-V в терапевтически эффективном количестве.
Настоящее изобретение относится к способу предупреждения или лечения всех форм отторжения органа, включая острое отторжение аллотрансплантата или ксенотрансплантата и хроническое отторжение аллотрансплантата или ксенотрансплантата, васкуляризованных или неваскуляризованных трансплантатов, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения любой из формул I-V в терапевтически эффективном количестве.
50
Настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности JAK3, включающему введение соединения любой из формул I-V, в котором по данным биохимического исследования in vitro активности JAK3 соединение обладает значением IС, равным 50 мкМ или менее.
50
Настоящее изобретение относится к указанному выше способу, в котором по данным биохимического исследования in vitro активности JAK3 соединение обладает значением IС? равным 100 нМ или менее.
50
Настоящее изобретение относится к указанному выше способу, в котором по данным биохимического исследования in vitro активности JAK3 соединение обладает значением IС, равным 10 нМ или менее.
Настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного патологического состояния, включающему совместное введение нуждающемуся в этом пациенту противовоспалительного соединения в терапевтически эффективном количестве в комбинации с соединением любой из формул I-V.
Настоящее изобретение относится к способу лечения иммунного нарушения, включающему совместное введение нуждающемуся в этом пациенту иммуносупрессивного соединения в терапевтически эффективном количестве в комбинации с соединением любой из формул I-V.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение любой из формул I-V в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, инертным наполнителем или разбавителем.
Настоящее изобретение относится к указанной выше фармацевтической композиции, дополнительно включающей дополнительное терапевтическое средство, выбранное из группы, включающей химиотерапевтическое или антипролиферативное средство, противовоспалительное средство, иммуномодулирующее или иммуносупрессивное средство, нейротрофический фактор роста, средство, предназначенное для лечения сердечно-сосудистого заболевания, средство, предназначенное для лечения диабета, или средство, предназначенное для лечения иммунодефицитных нарушений.
Настоящее изобретение относится к применению соединения любой из формул I-V для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительного нарушения.
Настоящее изобретение относится к применению соединения любой из формул I-V для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения аутоиммунного нарушения.
Настоящее изобретение относится к способу лечения ревматоидного артрита, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения любой из формул I-V в терапевтически эффективном количестве.
Настоящее изобретение относится к способу лечения астмы, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения любой из формул I-V в терапевтически эффективном количестве.
Настоящее изобретение относится к соединению или способу, описанному в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I'
в которой:
R обозначает низший алкил;
n равно 0 или 1;
1
Z обозначает СН, NH или S;
2
Z обозначает СН или N;
3
1
2
Z обозначает CR, N или NR;
1
R обозначает Н, низший алкил или галоген;
2
R обозначает Н или низший алкил;
Х обозначает СН, CR' или N;
X' обозначает СН, CR' или N;
r равно 0 или 1;
Y обозначает СН, CR' или N;
R' обозначает галоген, низший алкил, OR", SR" или NR"R";
m равно 0 или 1;
R" обозначает Н или низший алкил;
2
1
2
3
4
Q обозначает Н, S(=O)Q, C(=O)Q, C(=O)OQ или О;
1
1'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
1'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил, цианогруппу или низшую алкоксигруппу;
2
2'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
2'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
3
3'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
3'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
4
4'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
4'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
р равно 0, 1 или 2;
q равно 1 или 2;
каждый  означает ординарную связь или двойную связь; и
1
2
2
3
при условии, что связи между Z и Z, и Z и Z не обе являются двойными связями и не обе являются ординарными связями;
или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение относится к соединению формулы II'
в которой:
R обозначает низший алкил;
n равно 0 или 1;
3
1
2
Z обозначает CR, N или NR;
1
R обозначает Н, низший алкил или галоген;
2
R обозначает И или низший алкил;
Х обозначает СН, CR' или N;
X' обозначает СН, CR' или N;
r равно 0 или 1;
Y обозначает СН, CR' или N;
R' обозначает галоген, низший алкил, OR", SR" или NR"R";
m равно 0 или 1;
R" обозначает Н или низший алкил;
2
1
2
3
4
Q обозначает Н, S(=O)Q, C(=O)Q, C(=O)OQ или Q;
1
1'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
1'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил, цианогруппу или низшую алкоксигруппу;
2
2'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
2'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
3
3'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
3'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
4
4'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
4'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
р равно 0, 1 или 2;
q равно 1 или 2; и
или его фармацевтически приемлемой соли.
3
В одном варианте формулы II', Z обозначает СН.
3
В одном варианте формулы II', Z обозначает СН.
В одном варианте формулы II', Х обозначает СН и Y обозначает СН.
3
В одном варианте формулы II', Z обозначает СН, Х обозначает СН и Y обозначает СН.
В одном варианте формулы II', m равно 0 и n равно 0.
В одном варианте формулы II', m равно 0, n равно 0, Х обозначает СН и Y обозначает СН.
3
В одном варианте формулы II', m равно 0, n равно 0 и Z обозначает СН.
3
В одном варианте формулы II', m равно 0, n равно 0, Z обозначает СН, Х обозначает СН и Y обозначает СН.
В одном варианте формулы II', р равно 1 и q равно 1.
В одном варианте формулы II', р равно 1, q равно 1 и Z обозначает СИ. В одном варианте формулы II', р равно 1, q равно 1, Х обозначает СН и Y обозначает СН.
В одном варианте формулы II', р равно 1, q равно 1, Z обозначает СН, Х обозначает СН и Y обозначает СН.
В одном варианте формулы II', р равно 1, q равно 1, m равно 0 и n равно 0.
В одном варианте формулы II', р равно 1, q равно 1, m равно 0, n равно 0 и Z обозначает СН.
В одном варианте формулы II', р равно 1, q равно 1, m равно 0, n равно 0, Х обозначает СН и Y обозначает СН.
В одном варианте формулы II', р равно 1, q равно 1, m равно 0, n равно О, Z обозначает СН, Х обозначает СН и Y обозначает СН.
2
1
В одном варианте формулы II', Q обозначает S(=O)Q.
2
1
В одном варианте формулы II', р равно 1, q равно 1 и Q обозначает S(=O)Q.
2
1
В одном варианте формулы II', р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Х обозначает СН и Y обозначает СН.
2
1
В одном варианте формулы II', р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q и Z обозначает СН.
2
1
В одном варианте формулы II', р равно 1, q равно I, Q обозначает S(=O)Q, X обозначает СН, и Y обозначает СН и Z обозначает СН.
2
1
1
В одном варианте формулы II', Q обозначает S(=O)Q и Q обозначает низший алкил.
2
1
1
В одном варианте формулы II', р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Qи Q обозначает низший алкил.
2
1
1
В одном варианте формулы II', р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Х обозначает СН, Y обозначает СН и Q обозначает низший алкил.
2
1
1
В одном варианте формулы II', р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Z обозначает СН и Q обозначает низший алкил.
2
1
3
В одном варианте формулы II', р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, X обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН и Q обозначает низший алкил.
2
1
3
1
В одном варианте формулы II', р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН, Q обозначает низший алкил, m равно 0 и n равно 0.
2
1
3
1
В одном варианте формулы II', р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН, О обозначает низший алкил, m равно 1, n равно 0 и R' обозначает низший алкил.
2
1
В одном варианте формулы II', р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН, Q обозначает низший алкил, m равно 0, n равно 1 и R" обозначает низший алкил.
2
1
В одном варианте формулы II', р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН, Q обозначает низший алкил, m равно 1, n равно 1 и R" обозначает низший алкил.
В одном варианте формулы II', Q обозначает S(=O)2Q nQ обозначает циклоалкил-низший алкил.
2
1
В одном варианте формулы II', р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q и Q обозначает циклоалкил-низший алкил.
2
1
В одном варианте формулы II', р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Х обозначает СН, Y обозначает СН и Q обозначает циклоалкил-низший алкил.
2
1
В одном варианте формулы II', р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Z обозначает СН и Q обозначает циклоалкил-низший алкил.
2
1
3
В одном варианте формулы II', р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН и Q' обозначает циклоалкил-низший алкил.
2
1
3
1
В одном варианте формулы II', р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН, Q обозначает циклоалкил-низший алкил, m равно 0 и n равно 0.
2
1
3
В одном варианте формулы II', р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, X обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН, Q обозначает циклоалкил-низший алкил, m равно 1, n равно 0 и R' обозначает низший алкил.
2
1
3
В одном варианте формулы II', р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН, Q обозначает циклоалкил-низший алкил, m равно 0, n равно 1 и R" обозначает низший алкил.
2
1
3
В одном варианте формулы II', р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН, Q' обозначает циклоалкил-низший алкил, m равно 1, n равно 1 и R" обозначает низший алкил.
2
2
В одном варианте формулы II', Q обозначает C(=O)Q и Q обозначает низший алкил.
2
2
В одном варианте формулы II', р равно 1, q равно 1, Q обозначает C(=O)Q, Q обозначает низший алкил, Х обозначает СН, Y обозначает СН и Z обозначает СН.
2
2
В одном варианте формулы II', р равно 1, q равно 1, Q обозначает C(=O)Q, Q обозначает низший алкил, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН, m равно 1, n равно 0 и R' обозначает низший алкил.
2
2
п В одном варианте формулы II', р равно 1, q равно 1, Q обозначает C(=O)Q, Q обозначает низший алкил, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН, m равно 0, n равно 1 и R" обозначает низший алкил.
2
2
В одном варианте формулы II', р равно 1, q равно 1, Q обозначает C(=O)Q,
3
Q обозначает низший алкил, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН, m равно 0 и n равно 0.
3
3
В одном варианте формулы II', Q обозначает C(=O)OQ и Q обозначает низший алкил.
3
3
3
В одном варианте формулы II', р равно 1, q равно 1, Q обозначает C(=O)OQ, Q обозначает низший алкил, Х обозначает СН, Y обозначает СН и Zобозначает СН.
3
3
3
В одном варианте формулы II', р равно 1, q равно 1, Q обозначает C(=O)OQ, Q обозначает низший алкил, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Zобозначает СН, m равно 0 и n равно 0.
3
3
В одном варианте формулы II', р равно 1, q равно 1, Q обозначает C(=O)OQ, Q обозначает низший алкил, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН, m равно 1, n равно 0 и R' обозначает низший алкил.
3
3
В одном варианте формулы II', р равно 1, q равно 1, Q обозначает C(=O)OQ, Q обозначает низший алкил, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН, m равно 0, n равно 1 и R" обозначает низший алкил.
В одном варианте формулы II', р равно 0 и q равно 1.
В одном варианте формулы II', р равно 0, q равно 1 и Z обозначает СН.
В одном варианте формулы II', р равно 0, q равно 1, Х обозначает СН и Y обозначает СН.
В одном варианте формулы II', р равно 0, q равно 1, Z обозначает СН, Х обозначает СН и Y обозначает СН.
В одном варианте формулы II', р равно 0, q равно 1, m равно 0 и n равно 0.
В одном варианте формулы II', р равно 0, q равно 1, m равно 0, n равно 0 и Z обозначает СН.
В одном варианте формулы II', р равно 0, q равно 1, m равно 0, n равно 0, Х обозначает СН и Y обозначает СН.
В одном варианте формулы II', р равно 0, q равно 1, m равно 0, n равно О, Z обозначает СН, Х обозначает СН и Y обозначает СН.
2
1
В одном варианте формулы II', р равно 0, q равно 1 и Q обозначает S(=O)Q.
2
1
В одном варианте формулы II', р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Х обозначает СН и Y обозначает СН.
2
1
В одном варианте формулы II', р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)Qи Z обозначает СН.
2
1
3
В одном варианте формулы II', р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Х обозначает СН, и Y обозначает СН и Z обозначает СН.
2
1
В одном варианте формулы II', р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q и Q обозначает низший алкил.
2
1
1
В одном варианте формулы II', р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Х обозначает СН, Y обозначает СН и Q обозначает низший алкил.
2
1
3
1
В одном варианте формулы II', р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Z обозначает СИ и Q обозначает низший алкил.
2
1
3
В одном варианте формулы II', р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН и Q обозначает низший алкил.
2
1
В одном варианте формулы II', р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q и Q обозначает циклоалкил-низший алкил.
2
1
В одном варианте формулы II', р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q Х обозначает СН, Y обозначает СН и Q обозначает циклоалкил-низший алкил.
2
1
В одном варианте формулы II', р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Z обозначает СН и Q обозначает циклоалкил-низший алкил.
2
1
В одном варианте формулы II', р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН и Q обозначает циклоалкил-низший алкил.
2
1
1
В одном варианте формулы II', р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Q обозначает низший алкил, Х обозначает СН, Y обозначает СН и Z обозначает СН.
2
2
В одном варианте формулы II', р равно 0, q равно 1, Q обозначает C(=O)Q, Q обозначает низший алкил, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН, m равно 0 и n равно 0.
3
3
3
В одном варианте формулы II', р равно 0, q равно 1, Q обозначает С(=O)0Q, Q обозначает низший алкил, Х обозначает СН, Y обозначает СН и Zобозначает СН.
3
3
3
В одном варианте формулы II', р равно 0, q равно 1, Q обозначает C(=O)OQ, Q обозначает низший алкил, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Zобозначает СН, m равно 0 и n равно 0.
2
1
3
1
В одном варианте формулы II', р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН, Q обозначает низший алкил, m равно 1, n равно 0 и R' обозначает низший алкил.
2
1
3
В одном варианте формулы II', р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН, Q обозначает низший алкил, m равно 0, n равно 1 и R" обозначает низший алкил.
2
1
3
В одном варианте формулы II', р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН, Q обозначает низший алкил, m равно 1, n равно 1 и R" обозначает низший алкил.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы III'
в которой:
R обозначает низший алкил;
n равно 0 или 1;
R обозначает Н или низший алкил;
Х обозначает СН, CR' или N;
X' обозначает СН, CR' или N;
r равно 0 или 1;
Y обозначает СН, CR' или N;
R' обозначает галоген, низший алкил, OR", SR" или NR"R";
m равно 0 или 1;
R" обозначает Н или низший алкил;
2
1
2
3
4
Q обозначает Н, S(O)Q, С(-O)O, С(=O)OQ или Q;
1
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил, цианогруппу или низшую алкоксигруппу;
2
2'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
2
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
3
3'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
3'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
4
4'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
4'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
р равно 0, 1 или 2;
q равно 1 или 2; и
или его фармацевтически приемлемой соли.
3
В одном варианте формулы III', R обозначает Н.
В одном варианте формулы III', Х обозначает СН и Y обозначает СН.
3
В одном варианте формулы III', R обозначает Н, Х обозначает СН и Y обозначает СН.
В одном варианте формулы III', m равно 0 и n равно 0.
В одном варианте формулы III', m равно 0, n равно 0 и R обозначает Н.
В одном варианте формулы III', m равно 0, n равно 0, Х обозначает СН, Y обозначает СН и R обозначает Н.
В одном варианте формулы III', р равно 1 и q равно 1.
В одном варианте формулы III', m равно 0, n равно 0, Х обозначает СН, Y обозначает СН, R обозначает Н, р равно 1 и q равно 1.
2
1
В одном варианте формулы III', Q обозначает S(=O)Q.
В одном варианте формулы III', Q обозначает низший алкил.
В одном варианте формулы III', Q обозначает циклоалкил-низший алкил.
2
1
1
В одном варианте формулы III', Q обозначает S(=O)Q и О обозначает низший алкил.
3
1
2
В одном варианте формулы III', m равно 0, n равно 0, Х обозначает СН, Y обозначает СН, R обозначает Н, р равно 1 и q равно 1, Q обозначает S(=O)Q и Q обозначает низший алкил.
В одном варианте формулы III', Q обозначает S(=O)2Q и Q обозначает циклоалкил-низший алкил.
2
1
1
В одном варианте формулы III', m равно 0, n равно 0, Х обозначает СН, Y обозначает СН, R обозначает Н, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q и Q обозначает циклоалкил-низший алкил.
В одном варианте формулы III', р равно 0 и q равно 1.
В одном варианте формулы III', m равно 0, n равно 0, Х обозначает СН, Y обозначает СН, R обозначает Н, р равно 0 и q равно 1.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы IV
в которой:
R обозначает низший алкил;
n равно 0 или 1;
Х обозначает СН, CR' или N;
X' обозначает СН, CR' или N;
r равно 0 или 1;
Y обозначает СН, CR' или N;
R' обозначает галоген, низший алкил, OR", SR" или NR"R";
m равно 0 или 1;
R" обозначает Н или низший алкил;
2
1
2
3
4
Q обозначает Н, S(=O)Q, C(=O)Q, C(=O)OQ или Q;
1
1'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
1'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил, цианогруппу или низшую алкоксигруппу;
2
2'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
2'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
3
3'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
3'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
4
4'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
4'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
р равно 0, 1 или 2;
q равно 1 или 2; и
или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте формулы IV, Х обозначает СН и Y обозначает СИ.
В одном варианте формулы IV, m равно 0 и n равно 0.
В одном варианте формулы IV, Х обозначает СН, Y обозначает СН, m равно 0 и n равно 0.
В одном варианте формулы IV, р равно 1 и q равно 1.
В одном варианте формулы IV, р равно 1, q равно 1, Х обозначает СН, Y обозначает СН, m равно 0 и n равно 0.
В одном варианте формулы IV, р равно 0 и q равно 1.
В одном варианте формулы IV, р равно 0 и q равно 1, Х обозначает СН, Y обозначает СН, m равно 0 и n равно 0.
2
1
1
В одном варианте формулы IV, Q обозначает S(=O)Q. В одном варианте формулы IV, Q обозначает низший алкил.
2
1
1
В одном варианте формулы IV, О обозначает S(=O)Q и Q обозначает низший алкил.
2
1
В одном варианте формулы IV, Q обозначает S(=O)Q, Q обозначает низший алкил, р равно 0, q равно 1, Х обозначает СН, Y обозначает СН, m равно 0 и n равно 0.
1
В одном варианте формулы IV, Q обозначает циклоалкил-низший алкил.
2
1
В одном варианте формулы IV, Q обозначает S(=O)Q и Q обозначает циклоалкил-низший алкил.
2
1
В одном варианте формулы IV, Q обозначает S(=O)Q, Q обозначает циклоалкил-низший алкил, р равно 0, q равно 1, Х обозначает СН, Y обозначает СН, m равно 0 и n равно 0.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы V
V в которой:
R обозначает низший алкил;
n равно 0 или 1;
Х обозначает СН, CR' или N;
X' обозначает СН, CR' или N;
r равно 0 или 1;
Y обозначает СН, CR' или N;
R' обозначает галоген, низший алкил, OR", SR" или NR"R";
m равно 0 или 1;
R" обозначает Н или низший алкил;
2
1
2
3
4
Q обозначает Н, S(=O)Q, C(=O)Q, C(=O)OQ или Q;
1
1'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
1'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил, цианогруппу или низшую алкоксигруппу;
2
2'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
2'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
3
3'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
3'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
4
4'
Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;
4'
каждый Q независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
р равно 0, 1 или 2;
q равно 1 или 2; и
или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте формулы V, Х обозначает СН и Y обозначает СН.
В одном варианте формулы V, m равно 0 и n равно 0.
В одном варианте формулы V, m равно 0, n равно 0, Х обозначает СН и Y обозначает СН.
В одном варианте формулы V\ р равно 1 и q равно 1.
В одном варианте формулы V, m равно 0, n равно 0, Х обозначает СН, Y обозначает СН, р равно 1 и q равно 1.
В одном варианте формулы V, р равно 0 и q равно 1.
В одном варианте формулы V, m равно 0, n равно 0, Х обозначает СН, Y обозначает СН, р равно 0 и q равно 1.
2
1
В одном варианте формулы V, Q обозначает S(=O)Q.
1
В одном варианте формулы V, Q обозначает низший алкил.
2
1
1
В одном варианте формулы V', Q обозначает S(=O)Q и Q обозначает низший алкил.
2
1
1
В одном варианте формулы V, m равно 0, n равно 0, Х обозначает СН, Y обозначает СН, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q и Q обозначает низший алкил.
1
В одном варианте формулы V, Q обозначает циклоалкил-низший алкил.
2
1
1
В одном варианте формулы V, Q обозначает S(=O)Q и Q обозначает циклоалкил-низший алкил.
2
1
1
В одном варианте формулы V', m равно 0, n равно 0, Х обозначает СН, Y обозначает СН, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)Q и Q обозначает циклоалкил-низший алкил.
Настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы, включающей:
((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
((R)-1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
1-{(R)-3-[3-(5Н-Пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пирролидин-1-ил}этанон;
Метиловый эфир (R)-3-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты;
((R)-1-Метансульфонилпирролидин-3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
1-{(R)-3-[3-(5Н-Пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пиперидин-1-ил}этанон;
Метиловый эфир 4-[3-(5Н-Пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
1-{4-[3-(5Н-Пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пиперидин-1-ил}этанон;
1-{(S)-3-[3-(5Н-Пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пирролидин-1-ил}этанон;
Метиловый эфир (S)-3-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
((8)-1-Метансульфонилпирролидин-3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
1-{3-[3-(5Н-Пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-азепан-1-ил}-этанон;
Метиловый эфир 3-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-азепан-1-карбоновой кислоты;
(1-Метансульфонилазепан-3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
[(R)-1-(Пропан-2-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
((R)-1-Этансульфонилпирролидин-3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
[(R)-l-(Пропан-1-сульфонил)пирролидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
[(R)-1-(Пропан-2-сульфонил)пирролидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
[(R)-1-(2-Метилпропан-1-сульфонил)пирролидин-3-ил]-|3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
1-{(R)-3-[3-(5Н-Пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пирролидин-1-ил} -пропан-1-он;
1-{(R)-3-[3-(5Н-Пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пирролидин-1-ил}-бутан-1-он;
2-Метил-1-{(R)-3-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пирролидин-1-ил}-пропан-1-он;
3-Метил-1-{(R)-3-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пирролидин-1-ил}-бутан-1-он;
((3S,5S)-1-Метансульфонил-5-метилпиперидин-3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
[(3S,5S)-5-Метил-1-(пропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
[(3S,5S)-5-Метил-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
[(R)-1-(3-Метилбутан-1-сульфонил)пирролидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
[(3S,5S)-5-Метил-1-(пропан-2-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
[(S)-1-(2-Метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
1-{3-[6-Метил-3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пиперидин-1-ил}-этанон;
(1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-[6-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
[(S)-1-(2,2-Диметилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
[3-(5Н-Пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]-[(8)-1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-3-ил]амин;
(1-Этансульфонилпиперидин-3-ил)-[6-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
(1-Циклопропилметансульфонилпиперидин-3-ил)-[6-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
[1-(2,2-Диметилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[6-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
(1-Метансульфонилазепан-4-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
((8)-1-Циклопропилметансульфонилпиперидин-3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;
1-{3-[3-(7-Хлор-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)-6-метилпиридин-2-иламино]пиперидин-1-ил}-этанон;
[3-(7-Хлор-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)-6-метилпиридин-2-ил]-(1-циклопропилметансульфонилпиперидин-3-ил)амин;
((8)-1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиразин-2-ил]амин; и
{(S)-3-[3-(5Н-Пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пиперидин-1-сульфонил}-ацетонитрил.
Настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного или аутоиммунного патологического состояния, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения любой из формул I'-V в терапевтически эффективном количестве.
Настоящее изобретение относится к указанному выше способу, дополнительно включающему введение дополнительного терапевтического средства, выбранного из группы, включающей химиотерапевтическое или антипролиферативное средство, противовоспалительное средство, иммуномодулирующее или иммуносупрессивное средство, нейротрофический фактор роста, средство, предназначенное для лечения сердечно-сосудистого заболевания, средство, предназначенное для лечения диабета, или средство, предназначенное для лечения иммунодефицитных нарушений.
Настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного патологического состояния, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения любой из формул I'-V в терапевтически эффективном количестве.
Настоящее изобретение относится к способу подавления Т-клеточного пролиферативного нарушения, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения любой из формул I'-V в терапевтически эффективном количестве.
Настоящее изобретение относится к указанному выше способу, в котором пролиферативным нарушением является рак.
Настоящее изобретение относится к способу лечения В-клеточного пролиферативного нарушения, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения любой из формул I'-V в терапевтически эффективном количестве.
Настоящее изобретение относится к способу лечения иммунного нарушения, включая волчанку, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориаз, диабет типа I, осложнения вызванные трансплантацией органов, кеенотрансплантацию, диабет, рак, астму, атопический дерматит, аутоиммунные нарушения щитовидной железы, язвенный колит, болезнь Крона, болезнь Альцгеймера и лейкоз, включающему введение нуждающемуся в нем пациенту соединения любой из формул I'-V в терапевтически эффективном количестве.
Настоящее изобретение относится к способу предупреждения или лечения всех форм отторжения органа, включая острое отторжение аллотрансплантата или ксенотрансплантата и хроническое отторжение аллотрансплантата или ксенотрансплантата, васкуляризованных или неваскуляризованных трансплантатов, включающему введение нуждающемуся в нем пациенту соединения любой из формул I'-V в терапевтически эффективном количестве.
50
Настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности JAK3, включающему введение соединения любой из формул I'-V, в котором по данным биохимического исследования in vitro активности JAK3 соединение обладает значением IC, равным 50 мкМ или менее.
Настоящее изобретение относится к указанному выше способу, в котором по данным биохимического исследования in vitro активности JAK3 соединение обладает значением 1Сзо, равным 100 нМ или менее.
50
Настоящее изобретение относится к указанному выше способу, в котором по данным биохимического исследования in vitro активности JAK3 соединение обладает значением IС, равным 10 нМ или менее.
Настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного патологического состояния, включающему совместное введение нуждающемуся в нем пациенту противовоспалительного соединения в терапевтически эффективном количестве в комбинации с соединением любой из формул I'-V.
Настоящее изобретение относится к способу лечения иммунного нарушения, включающему совместное введение нуждающемуся в нем пациенту иммуносупрессивного соединения в терапевтически эффективном количестве в комбинации с соединением любой из формул I'-V.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение любой из формул I'-V в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, инертным наполнителем или разбавителем.
Настоящее изобретение относится к указанной выше фармацевтической композиции, дополнительно включающей дополнительное терапевтическое средство, выбранное из группы, включающей химиотерапевтическое или антипролиферативное средство, противовоспалительное средство, иммуномодулирующее или иммуносупрессивное средство, нейротрофический фактор роста, средство, предназначенное для лечения сердечно-сосудистого заболевания, средство, предназначенное для лечения диабета, или средство, предназначенное для лечения иммунодефицитных нарушений.
Настоящее изобретение относится к применению соединения любой из формул P-V для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительного нарушения.
Настоящее изобретение относится к применению соединения любой из формул Г-V для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения аутоиммунного нарушения.
Настоящее изобретение относится к способу лечения ревматоидного артрита, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения любой из формул P-V в терапевтически эффективном количестве.
Настоящее изобретение относится к способу лечения астмы, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения любой из формул P-V в терапевтически эффективном количестве.
Определения
При использовании в настоящем изобретении объект в форме единственного числа относится к одному или большему количеству объектов; например, "соединение" означает одно или большее количество соединений или не менее одного соединения. Форма единственного числа и выражения "один или большее количество" и "не менее, чем один" в настоящем изобретении можно использовать, как взаимозаменяемые.
Выражение "определенная выше в настоящем изобретении" относится к самому широкому определению каждой группы, приведенному в Кратком изложении сущности изобретения или самом широком пункте формулы изобретения. Для всех остальных вариантов осуществления, приведенных ниже, заместители, которые могут использоваться в каждом варианте осуществления и которые не определены явно, соответствуют самому широкому определению, приведенному в Кратком изложении сущности изобретения.
При использовании в настоящем описании, в промежуточной фразе или в содержании пункта формулы изобретения термины "включает" и "включающий" следует интерпретировать, как допускающее изменения значения. Таким образом, термины следует интерпретировать, как синонимичные с выражениями "содержащий по меньшей мере" или "включающий по меньшей мере". При использовании в контексте способа термин "включающий" означает, что способ включает по меньшей мере указанные стадии, но может включать дополнительные стадии. При использовании в контексте соединения или композиции термин "включающий" означает, что соединение или композиция включает по меньшей мере указанные характеристики или компоненты, но также может включать дополнительные характеристики или компоненты.
При использовании в настоящем изобретении, если специально не указано иное, слово "или" используется во включающем значении оборота "и/или", а не в исключающем значении оборота "или/или".
Термин "независимо" при использовании в настоящем изобретении означает, что переменную используют в любом случае независимо от присутствия или отсутствия в том же соединении переменной, обладающей таким же или другим определением. Таким образом, в соединении, в котором R" содержится дважды и определен как "независимо обозначает углерод или азот", оба R" могут обозначать углерод, оба R" могут обозначать азот или один R" может обозначать углерод и другой может обозначать азот.
Если любая переменная (например, R, R' или Q) содержится более одного раза в любом фрагменте или формуле, изображающей и описывающей соединения, использованные или заявленные в настоящем изобретении, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных допустимы только если такие соединения приводят к стабильным соединениям.
Значок "*" в конце связи или " ----- ", проведенный через связь, означают положение присоединения функциональной группы или другого химического фрагмента к остальной части молекулы, частью которой она является. Так, например:
4
МеС(=O)OR, где  или .
Связь, направленная внутрь кольцевой системы (в противоположность к присоединенной к определенному положению), означает, что связь может быть присоединена к любому подходящему атому кольца.
Термин "необязательный" или "необязательно" при использовании в настоящем изобретении означает, что последующее описанное событие или обстоятельство может, но не должно осуществиться и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство осуществляется, и случаи, когда оно не осуществляется. Например, "необязательно замещенный" означает, что необязательно замещенный фрагмент может включать водород или заместитель.
Термин "примерно" при использовании в настоящем изобретении означает:
приблизительно, в области, ориентировочно или около. Если термин "примерно" используется в связи с числовым диапазоном, то он изменяет этот диапазон путем расширения границ за пределы верхней и нижней границы указанного числового диапазона. Обычно термин "примерно" при использовании в настоящем изобретении изменяет числовое значение выше и ниже указанного значения с отклонением на 20%.
Термины, определенные в настоящем изобретении, можно объединять с образованием химически возможных комбинаций, например "гетероалкиларил," "галогеналкилгетероарил," "арилалкилгетероциклил," "алкилкарбонил," "алкоксиалкил," "циклоалкилалкил" и т.п. Если термин "алкил" используется в качестве суффикса после другого термина, как в терминах "фенилалкил" или "гидроксиалкил", это означает, что алкильная группа, определенная выше, содержит один или два заместителя, выбранных из числа других конкретных названных групп.Так, например, "фенилалкил" означает алкильную группу, содержащую 1 или 2 фенильных заместителя, и таким образом включает бензил, фенилэтил и бифенил. "Алкиламиноалкил" означает алкильную группу, содержащую 1 или 2 алкиламиновых заместителя. "Гидроксиалкил" включает 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-(гидроксиметил), 3-гидроксипропил и т.п.Соответственно, при использовании в настоящем изобретении термин "гидроксиалкил" используют для определения подмножества гетероалкильных групп, определенных ниже. Термин -(арил)алкил означает незамещенный алкил или арилалкильную группу. Термин (гетеро)арил или (гет)арил означает арильную или гетероарильную группу.
Соединения формулы I могут обладать таутомерией. Таутомерные соединения могут существовать в виде двух или большего количества взаимопревращающихся форм. Прототропные таутомеры образуются вследствие переноса ковалентно связанного атома водорода между двумя атомами. Таутомеры обычно находятся в виде равновесной смеси и попытки выделить индивидуальные таутомеры обычно приводят к смеси, химические и физические характеристики которой соответствуют характеристиками смеси соединений. Положение равновесия зависит от химического строения молекулы. Например, для многих алифатических альдегидов и кетонов, таких как ацетальдегид, преобладает кетоформа, тогда как для фенолов преобладает енольная форма. Обычно Прототропные таутомеры включают таутомеры кетон/енол (-С(=O)-СН-↔-С(-ОН)=СН-), амид/имидиновая кислота (-C(=O)-NH-↔-C(-OH)=N-) и амидины (-C(=NR)-NH-↔-C(-NHR)=N-). Два последних являются особенно распространенными для гетероарильных и гетероциклических колец и в объем настоящего изобретения входят все таутомерные формы соединений.
th
Если не приведено другое определение, то технические и научные термины, использованные в настоящем изобретении, обладают такими же значениями, которые обычно подразумевает специалист в области техники, к которой относится настоящее изобретение. В настоящем изобретении приведены ссылки на различные методологии и материалы, известные специалистам в данной области техники. Стандартные справочники, в которых изложены общие положения фармакологии, включают публикацию Goodman and Oilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10 Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). При осуществлении настоящего изобретения можно использовать любые подходящие материалы и/или методики, известные специалистам в данной области техники. Однако описаны предпочтительные материалы и методики. Материалы, реагенты и т.п., на которые приведены ссылки в последующем описании и примерах, можно получить из коммерческих источников, если не указано иное.
1
2
2
3
В формуле I,  и  указывают на то, что связи между Z и Z, а также между Z и Z могут быть ординарными или двойными, но обе связи не могут быть ординарными и обе связи не могут быть двойными. Таким образом, подразумевающиеся конфигурации связей включают:
и
В формуле I,  указывает на то, что связь между Х и атомом углерода является ординарной связью или двойной связью. Таким образом, подразумевающиеся конфигурации связей включают:
и
1
10
Термин "алкил" при использовании в настоящем изобретении означает обладающий неразветвленной или разветвленной цепью насыщенный одновалентный углеводородный остаток, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Термин "низший алкил" означает обладающий неразветвленной или разветвленной цепью углеводородный остаток, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. "С-С-алкил" при использовании в настоящем изобретении означает алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются только ими, низшие алкильные группы, включая метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил или пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил и октил.
Если термин "алкил" используется в качестве суффикса после другого термина, как в терминах "фенилалкил" или "гидроксиалкил", это означает, что алкильная группа, определенная выше, содержит от 1 до 2 заместителей, выбранных из числа других конкретных названных групп. Так, например, "фенилалкил" означает радикал R'R"-, в котором R' обозначает фенильный радикал и R" обозначает алкиленовый радикал, определенный в настоящем изобретении, с учетом того, что положение присоединения фенилалкильного фрагмента находится в алкиленовом радикале. Примеры арилалкильных радикалов включают, но не ограничиваются только ими, бензил, фенилэтил, 3-фенилпропил. Термины "арилалкил" и "аралкил" следует понимать так же, за исключением того, что R' обозначает арильный радикал. Термин "гетероарилалкил" следует понимать так же, за исключением того, что R' необязательно обозначает арил или гетероарильный радикал.
Термин "галогеналкил" при использовании в настоящем изобретении означает обладающую неразветвленной или разветвленной цепью алкильную группу, определенную выше, в которой 1, 2, 3 или большее количество атомов водорода замещены на галоген. Термин "низший галогеналкил" означает обладающий неразветвленной или разветвленной цепью углеводородный остаток, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, в котором 1, 2, 3 или большее количество атомов водорода замещены на галоген. Примерами являются 1-фторметил, 1-хлорметил, 1-бромметил, 1-йодметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, трибромметил, трийодметил, 1 -фторэтил, 1 -хлорэтил, 1-бромэтил, 1-йодэтил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил, 2-йодэтил, 2,2-дихлорэтил, 3-бромпропил или 2,2,2-трифторэтил.
1
10
1
10
Термин "алкоксигруппа" при использовании в настоящем изобретении означает группу -O-алкил, в которой алкил является таким, как определено выше, такую как метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропилоксигруппу, изопропилоксигруппу, н-бутилоксигруппу, изобутилоксигруппу, трет-бутилоксигруппу, пентилоксигруппу, гексилоксигруппу, включая их изомеры. "Низш. алкоксигруппа" при использовании в настоящем изобретении означает алкоксигруппу, содержащую "низший алкильную" группу, определенную выше. "C-С-Алкоксигруппа" при использовании в настоящем изобретении означает O-алкил, в котором алкил представляет собой C-C).
Термин "гидроксиалкил" при использовании в настоящем изобретении означает алкильный радикал, определенный в настоящем изобретении, в котором от 1 до 3 атомов водорода у различных атомов углерода замещены на гидроксигруппы.
3
7
Термин "циклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает насыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода, т.е. циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. "С-С-Циклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает циклоалкил, содержащий в карбоциклическом кольце от 3 до 7 атомов углерода.
Термин "галоген" при использовании в настоящем изобретении означает фтор, хлор, бром или йод.
Термин "гетероарил" или "гетероароматическая группа" при использовании в настоящем изобретении означает моноциклический или бициклический радикал, содержащий в кольце от 5 до 12 атомов, включающий по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащее от 4 до 8 атомов в одном цикле, включающее один или большее количество гетероатомов N, О или S, так что остальными кольцевыми атомами являются атомы углерода, с учетом того, что участком присоединения гетероарильного радикала является ароматическое кольцо. Как хорошо известно специалистам в данной области техники, гетероарильные кольца обладают меньшим ароматическим характером, чем их аналоги, содержащие только атомы углерода. Таким образом, для задач настоящего изобретения гетероарильные группы должны обладать ароматическим характером лишь до некоторой степени. Примеры гетероарильных фрагментов включают моноциклические ароматические гетероциклы, содержащие от 5 до 6 кольцевых атомов и от 1 до 3 гетероатомов, и включают, но не ограничиваются только ими, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, триазолин, тиадиазол и оксадиаксолин, которые необязательно могут содержать один или большее количество, предпочтительно 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, цианогруппу, алкил, алкоксигруппу, тиогруппу, низш. галогеналкоксигруппу, алкилтиогруппу, галоген, галогеналкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, галоген, аминогруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, аминоалкил, алкиламиноалкил и диалкиламиноалкил, нитрогруппу, алкоксикарбонил и карбамоил, алкилкарбамоил,диалкилкарбамоил,арилкарбамоил, алкилкарбониламиногруппу и арилкарбониламиногруппу. Примеры бициклических фрагментов включают, но не ограничиваются только ими, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол и бензизотиазол. Бициклические фрагменты необязательно могут быть замещены по любому кольцу; однако положение присоединения находится в кольце, содержащем гетероатом.
0-2
Термин "гетероциклоалкил", "гетероциклил" или "гетероцикл" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентный насыщенный циклический радикал, содержащий одно или большее количество колец, предпочтительно от 1 до 2 колец, по 3-8 атомов в кольце, включающих один или большее количество кольцевых гетероатомов (выбранных из группы, включающей N, О или S(O)), в которых положением присоединения может быть атом углерода или гетероатом, и которые необязательно могут независимо содержать один или большее количество, предпочтительно 1 или 2, или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, оксогруппу, цианогруппу, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низш. галогеналкоксигруппу, алкилтиогруппу, галоген, галогеналкил, гидроксиалкил, нитрогруппу, алкоксикарбонил, аминогруппу, алкиламиногруппу, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, если не указано иное. Примеры гетероциклических радикалов включают, но не ограничиваются только ими, азетидинил, пирролидинил, гексагидроазепинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, оксазолидинил, тиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, хинуклидинил и имидазолинил.
Выражение "отторжение органа" включает острое отторжение аллотрансплантата или ксенотрансплантата и хроническое отторжение аллотрансплантата или ксенотрансплантата при установке васкуляризованных и/или неваскуляризованных (например, костного мозга, островковых клеток поджелудочной железы) трансплантатов.
2
3
3
2
3
6
4
2
Общепринятые аббревиатуры включают: ацетил (Ас), азо-бисизобутиронитрил (АИБН), атмосфера (атм.), 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-ББН или ББН), трет-бутоксикарбонил (Вое), ди-трет-бутилпирокарбонат или Bос-ангидрид (ВОСO), бензил (Вn), бутил (Bu), регистрационный № в журнале Chemical Abstracts (CASRN), бензилоксикарбонил (CBZ или Z), карбонилдиимидазол (КДИ), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (ДАБЦО), диэтиламинотрифторид серы (ДАТС), дибензилиденацетон (dba), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (ДБН), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ), НН'-дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), 1,2-дихлорэтан (ДХЭ), дихлорметан (ДХМ), диэтилазодикарбоксилат (ДЭАД), диизопропилазодикарбоксилат (ДИАД), диизобутилалюминийгидрид (ДИБАЛ или ДИБАЛ-Н), диизопропилэтиламин (ДИПЭА), N.N-диметилацетамид (ДМА), 4-N.N-диметиламинопиридин (ДМАП), N.N-диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)этан (ДФФЭ), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (ДФФФ), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (EDCI), этил (Et), этилацетат (EtOAc), этанол (ЕЮН), этиловый эфир 2-этокси-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (EEDQ), диэтиловый эфир (EtzO), 0-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н^,Н^'-тетраметилуронийгексафторфосфат (ГАТУ), уксусная кислота (НОАс), 1 -N-гидроксибензотриазол (HOBt), высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), изопропанол (ИПС), гексаметилдисилазан лития (LiHMDS), метанол (МеОН), температура плавления (1пд.), MeSOz- (мезил или Ms), метил (Me), ацетонитрил (MeCN), м-хлорпербензойная кислота (МХПБК), масс-спектр (МС), метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ), N-бромсукцинимид (NBS), N-карбоксиангидрид (NCA), N-хлорсукцинимид (NCS), N-метилморфолин (NMM), N-метилпирролидон (NMP), пиридинийхлорхромат (ПХХ), пиридинийдихромат (ПДХ), фенил (Ph), пропил (Pr), изопропил (i-Pr), пиридин (руг), комнатная температура (КТ), триметилсиланилэтоксиметил (SEM), трет-бутилдиметилсилил или t-BuMezSi (ТБДМС), триэтиламин (ТЭА или EtN), 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (TEMPO), трифлат или CFSO-(Tf), трифторуксусная кислота (ТФК), 1,1'-бис-2,2,6,6-тетраметилгептан-2,6-дион (ТМГД), O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторборат (TBTU), тонкослойная хроматография (ТСХ), тетрагидрофуран (ТГФ), триметилсилил или MeSi (TMC), моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (TsOH или pTsOH), 4-Ме-СНSO- или тозил (Ts), N-уретан-N-карбоксиангидрид (UNCA). При использовании для алкильного фрагмента общепринятая номенклатура, включая приставки нормальный (н), изо-, вторичный (втор-), третичный (трет-) и нео-, обладает обычными значениями (J. Rigaudy and D.P.Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).
СОЕДИНЕНИЯ И МЕТОДИКИ ПОЛУЧЕНИЯ
Примеры типичных соединений, входящих в объем настоящего изобретения, приведены в представленной ниже таблице I. Эти примеры и методики синтеза приведены для того, чтобы специалисты в данной области техники смогли лучше понять и осуществить настоящее изобретение. Их следует рассматривать не в качестве ограничивающих объем настоящего изобретения, а только в качестве его иллюстративных и репрезентативных примеров.
Обычно номенклатура, использованная в настоящей заявке, основана на AUTONOM™ v.4.0, компьютерной системе института Beilstein для генерации систематической номенклатуры ИЮПАК (Международный союз теоретической и прикладной химии). Если имеется расхождение между изображенной структурой и названием, присвоенным этой структуре, более точной является изображенная структура. Кроме того, если стереохимическая конфигурация структуры или части структуры не указана, например, жирными или штриховыми линиями, то структуру или часть структуры следует интерпретировать, как включающую все ее стереоизомеры.
В ТАБЛИЦЕ I приведены примеры соединений формулы I.
ТАБЛИЦА I.
Соединение
Название по систематической номенклатуре
Структура
Мс (М+Н)
t<sub>пл.</sub>
1-1
((S)-1-Метансульфонил-пиперидин-3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин
<img file="00000020.tif" he="45" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
373
174,0-177,0
Соединение
Название по систематической номенклатуре
Структура
МС (М+Н)
t<sub>пл.</sub>
1-2
((R)-1-Метансульфонил-пиперидин-3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин
<img file="00000021.tif" he="45" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
373
1-3
1-{(R)-3-[3-(5H-Пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пирролидин-1-ил}этанон
<img file="00000022.tif" he="43" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
323
105,0-110,0
1-4
Метиловый эфир (R)-3-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пирролидин-1-карбоновой кислоты
<img file="00000023.tif" he="44" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
339
221,0-224,0
1-5
((R)-1-Метансульфонилпиррол идин-3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин
<img file="00000024.tif" he="43" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
359
224,0-226,0
1-6
1-{(R)-3-[3-(5H-Пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пиперидин-1-ил}этанон
<img file="00000025.tif" he="45" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
337
Соединение
Название по систематической номенклатуре
Структура
MC (M+H)
t<sub>пл.</sub>
1-7
Метиловый эфир 4-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
<img file="00000026.tif" he="45" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
353
1-8
1-{4-[3-(5Н-Пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пиперидин-1-ил}этанон
<img file="00000027.tif" he="45" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
337
1-9
1-{(S)-3-[3-(5H-Пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пирролидин-1-ил}этанон
<img file="00000028.tif" he="42" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
323
115,0-120,0
1-10
Метиловый эфир (S)-3-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пирролидин-1-карбоновой кислоты
<img file="00000029.tif" he="42" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
339
222,0-225,0
1-11
((S)-1-Метансульфонилпиррол идин-3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин
<img file="00000030.tif" he="42" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
359
222,0-224,0
Соединение
Название по систематической номенклатуре
Структура
MC (M+H)
t<sub>пл</sub>.
1-12
1-{3-[3-(5Н-Пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]азепан-1-ил}-этанон
<img file="00000031.tif" he="46" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
351
100,0-110,0
1-13
Метиловый эфир 3-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-азепан-1-карбоновой кислоты
<img file="00000032.tif" he="46" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
367
90,0-100,0
1-14
(1-Метансульфонилазепан-3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин
<img file="00000033.tif" he="48" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
387
213,0-216,0
1-15
[(R)-1-(Пропан-2-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин
<img file="00000034.tif" he="45" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
401
1-16
((R)-1-Этансульфонилпирролидин-3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин
<img file="00000035.tif" he="42" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
373
230,0-232,0
Соединение
Название по систематической номенклатуре
Структура
MC (M+H)
t<sub>пл.</sub>
1-17
[(R)-1-(Пропан-1-сульфонил)пирролидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин
<img file="00000036.tif" he="32" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
387
198,0-200,0
1-18
[(R)-1-(Пропан-2-сульфонил)пирролидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин
<img file="00000037.tif" he="30" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
387
187,0-189,0
1-19
[(R)-1-(2-Метилпропан-1-сульфонил)-пирролидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин
<img file="00000038.tif" he="28" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
401
134,0-137,0
1-20
1-{(R)-3-[3-(5H-Пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пирролидин-1-ил}-пропан-1-он
<img file="00000039.tif" he="31" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
337
105,0-110,0
1-21
1-{(R)-3-[3-(5H-Пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пирролидин-1-ил}-бутан-1-он
<img file="00000040.tif" he="27" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
351
115,0-120,0
1-22
2-Метил-1-{(Р)-3-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пирролидин-1-ил}-пропан-1-он
<img file="00000041.tif" he="32" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
351
100,0-105,0
Соединение
Название по систематической номенклатуре
Структура
MC (M+H)
t<sub>пл.</sub>
1-23
3-Метил-1-{(R)-3-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пирролидин-1-ил}-бутан-1-он
<img file="00000042.tif" he="29" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
365
100,0-105,0
1-24
((3S,5S)-1-Метансульфонил-5-метилпиперидин-3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин
<img file="00000043.tif" he="34" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
387
1-25
[(3S,5S)-5-Метил-1-(пропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин
<img file="00000044.tif" he="33" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
415
178,0-180,0
1-26
[(3S,5S)-5-Метил-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин
<img file="00000045.tif" he="32" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
429
215,0-218,0
1-27
[(R)-1-(3-Метилбутан-1-сульфонил)пирролидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин
<img file="00000046.tif" he="27" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
415
160,0-162,0
1-28
[(3S,5S)-5-Метил-1-(пропан-2-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин
<img file="00000047.tif" he="29" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
415
Соединение
Название по систематической номенклатуре
Структура
МС (М+Н)
t<sub>пл.</sub>
1-29
[(S)-1-(2-Метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин
<img file="00000048.tif" he="32" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
415
150,0-152,0
1-30
1-{3-[6-Метил-3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]пиперидин-1-ил}этанон
<img file="00000049.tif" he="35" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
351
213,0-215,0
1-31
(1-Метансульфонил-пиперидин-3-ил)-[6-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин
<img file="00000050.tif" he="36" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
387
253,0-255,0
1-32
[(S)-l-(2,2-Диметилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин
<img file="00000051.tif" he="35" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
429
120,0-125,0
1-33
[3-(5Н-Пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]-[(8)-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиперидин-3-ил]амин
<img file="00000052.tif" he="33" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
377
207,0-209,0
Соединение
Название по систематической номенклатуре
Структура
MC (M+H)
1пл.
1-34
(1-Этансульфонил-пиперидин-3-ил)-[6-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин
<img file="00000053.tif" he="36" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
401
204,0-207,0
1-35
(1-Циклопропил-метансульфонил-пиперидин-3-ил)-[6-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин
<img file="00000054.tif" he="36" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
427
112,0-116,0
1-36
[1-(2,2-Диметилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[6-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин
<img file="00000055.tif" he="36" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
443
218,0-220,0
1-37
(1-Метансульфонил-азепан-4-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин
<img file="00000056.tif" he="30" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
387
215,0-217,0
1-38
((S)-1-Циклопропил-метансульфонил-пиперидин-3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин
<img file="00000057.tif" he="33" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
413
209,0-212,0
Соединение
Название по систематической номенклатуре
Структура
MC (M+H)
t<sub>пл.</sub>
1-39
1-{3-[3-(7-Хлор-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)-6-метилпиридин-2-иламино]пиперидин-1-ил}этанон
<img file="00000058.tif" he="35" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
385
254,0-259,0
1-40
[3-(7-Хлор-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)-6-метилпиридин-2-ил]-(1-циклопропил-метансульфонил-пиперидин-3-ил)амин
<img file="00000059.tif" he="36" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
461
255,0-258,0
1-41
((S)-1-Метансульфонил-пиперидин-3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)-пиразин-2-ил]амин
<img file="00000060.tif" he="33" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
374
1-42
{(S)-3-[3-(5H-Пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]пиперидин-1-сульфонил}-ацетонитрил
<img file="00000061.tif" he="42" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
398
Соединение
Название по систематической номенклатуре
Структура
MC(M+H)
t<sub>пл.</sub>
1-43
((S)-1-Метансульфонил-пиперидин-3-ил)-[3-(5-метил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)пиридин-2-ил]амин
<img file="00000062.tif" he="36" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
387
1-44
[3-(1Н-Имидазо[4,5-Ь]пиразин-5-ил)пиридин-2-ил]-((5)-1-метансульфонил-пиперидин-3-ил)амин
<img file="00000063.tif" he="35" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
374
1-45
((S)-1-Метансульфонил-пиперидин-3-ил)-[3-(1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил)пиридин-2-ил]амин
<img file="00000063.tif" he="35" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
374
1-46
[(S)-1-(Пропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[3-(1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил)пиридин-2-ил]амин
<img file="00000064.tif" he="43" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
402
Соединение
Название по систематической номенклатуре
Структура
MC (M+H)
t<sub>пл.</sub>
1-47
[(S)-1-(2-Метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[3-(1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил)пиридин-2-ил]амин
<img file="00000065.tif" he="43" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
416
1-48
[(8)-1-(Пропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)пиридин-2-ил]амин
<img file="00000066.tif" he="43" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
401
1-49
[3-(5-Метил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)пиридин-2-ил]-[(8)-1-(пропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]амин
<img file="00000067.tif" he="43" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
415
1-50
[(S)-1-(2-Метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[3-(5-метил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)пиридин-2-ил]амин
<img file="00000068.tif" he="44" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
429
Соединение
Название по систематической номенклатуре
Структура
MC (M+H)
t<sub>пл.</sub>
1-51
[3-(1Н-Имидазо[4,5-Ь]пиразин-5-ил)пиридин-2-ил]-[(5)-1-(пропан-1-сульфонил)-пиперидин-3-ил]амин
<img file="00000069.tif" he="43" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
402
1-52
[3-(1Н-Имидазо[4,5-b]пиразин-5-ил)пиридин-2-ил]-[(S)-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]амин
<img file="00000070.tif" he="43" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
416
1-53
1-{(S)-3-[3-(1H-Пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил)пиридин-2-иламино]пиперидин-1-ил}этанон
<img file="00000071.tif" he="33" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
338
1-54
((S)-1-Метансульфонил-пиперидин-3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)пиридин-2-ил]амин
<img file="00000072.tif" he="35" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
373
Соединение
Название по систематической номенклатуре
Структура
MC (M+H)
T<sub>пл.</sub>
1-55
1-{(S)-3-[3-(5-Метил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)пиридин-2-иламино]-пиперидин-1-ил}этанон
<img file="00000073.tif" he="33" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
351
1-56
[(S)-1-(2-Метилпропан-1-сульфонил)-пиперидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиразин-2-ил]амин
<img file="00000074.tif" he="40" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
416
1-57
[(S)-1-(2-Метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)пиридин-2-ил]амин
<img file="00000075.tif" he="43" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
415
1-58
1-{(S)-3-[3-(5H-Пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)пиридин-2-иламино]-пиперидин-1-ил}-этанон
<img file="00000076.tif" he="33" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
337
Соединение
Название по систематической номенклатуре
Структура
МС (М+Н)
T<sub>пл.</sub>
1-59
1-{3-[3-(1Н-Имидазо[4,5-Ь]пиразин-5-ил)пиридин-2-иламино]пиперидин-1-ил}этанон
<img file="00000071.tif" he="33" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
338
1-60
2-[2-((S)-1-Метансульфонил-пиперидин-3-иламино)-пиридин-3-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбонитрил
<img file="00000077.tif" he="39" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
398
1-61
((S)-1-Метансульфонил-пиперидин-3-ил)-[3-(7-метил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)-пиридин-2-ил]амин
<img file="00000078.tif" he="39" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
387
1-62
[3-(7-Циклопропил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]-((S)-1-метансульфонил-пиперидин-3-ил)амин
<img file="00000079.tif" he="39" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
413
Соединение
Название по систематической номенклатуре
Структура
MC (M+H)
t<sub>пл.</sub>
1-63
[3-(7-Хлор-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]-((5)-1-метансульфонил-пиперидин-3-ил)амин
<img file="00000080.tif" he="39" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
407
1-64
(3R,4R)-1-(2-Метилпропан-1-сульфонил)-3-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]пиперидин-4-ол
<img file="00000081.tif" he="40" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
431
1-65
(3R,4R)-1-Метансульфонил-3-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пиперидин-4-ол
<img file="00000082.tif" he="35" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
389
1-66
Диметиламид (S)-3-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пиперидин-1-сульфоновой кислоты
<img file="00000083.tif" he="38" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
402
Соединение
Название по систематической номенклатуре
Структура
МС (М+Н)
t<sub>пл.</sub>
1-67
трет-Бутиламид (S)-3-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пиперидин-1-сульфоновой кислоты
<img file="00000084.tif" he="40" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
430
1-68
((S)-1-Метансульфонил-пиперидин-3-ил)-[5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин
<img file="00000085.tif" he="39" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
374
1-69
[(S)-1-(2-Метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин
<img file="00000086.tif" he="30" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
416
1-70
N4-[(S)-1-(2-Метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин
<img file="00000087.tif" he="42" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
431
83-
Соединение
Название по систематической номенклатуре
Структура
MC (M+H)
t<sub>пл.</sub>
1-71
N2,N2-Диметил-N4-[(S)-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)-пиримидин-2,4-диамин
<img file="00000088.tif" he="43" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
459
1-72
[2-Метансульфонил-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)-пиримидин-4-ил]-[(S)-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]амин
<img file="00000089.tif" he="46" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
494
1-73
[(S)-1-(2-Метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[2-метил-сульфанил-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин
<img file="00000090.tif" he="48" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
462
Соединение
Название по систематической номенклатуре
Структура
MC (M+H)
t<sub>пл.</sub>
1-74
[(S)-1-(2-Метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[2-морфолин-4-ил-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин
<img file="00000091.tif" he="48" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
501
1-75
((S)-1-Метансульфонил-пиперидин-3-ил)-[2-метилсульфанил-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин
<img file="00000092.tif" he="39" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
420
1-76
N4-((S)-1-Метансульфонил-пиперидин-3-ил)-N2,N2-диметил-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин
<img file="00000093.tif" he="39" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
417
1-77
N4-((S)-1-Метансульфонил-пиперидин-3-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин
<img file="00000094.tif" he="35" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
389
Соединение
Название по систематической номенклатуре
Структура
MC (M+H)
t<sub>пл.</sub>
1-78
2-[2-Диметиламино-4-((S)-1-метансульфонил-пиперидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбонитрил
<img file="00000095.tif" he="35" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
442
1-79
[(S)-l-(3,3-Диметилбутан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[2-метилсульфанил-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин
<img file="00000096.tif" he="47" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
490
1-80
((S)-1-Метансульфонил-пиперидин-3-ил)-[2-метокси-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин
<img file="00000097.tif" he="39" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
404
1-81
[2-Хлор-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]-((S)-1-метансульфонил-пиперидин-3-ил)амин
<img file="00000098.tif" he="35" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
408
Соединение
Название по систематической номенклатуре
Структура
MC (M+H)
trui.
1-82
((S)-1-Метансульфонил-пиперидин-3-ил)-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин
<img file="00000099.tif" he="45" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
472
1-83
4-((S)-1-Метансульфонил-пиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-ол
<img file="00000100.tif" he="35" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
390
1-84
[2-Этокси-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]-((S)-1-метансульфонил-пиперидин-3-ил)амин
<img file="00000101.tif" he="42" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
418
1-85
2-[4-((S)-1-Метансульфонил-пиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-иламино]этанол
<img file="00000102.tif" he="38" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
433
Соединение
Название по систематической номенклатуре
Структура
MC (M+H)
t<sub>пл.</sub>
1-86
N4-((S)-1-Метансульфонил-пиперидин-3-ил)-М2-(2-метоксиэтил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин
<img file="00000103.tif" he="38" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
447
1-87
((S)-1-Метансульфонил-пиперидин-3-ил)-[2-морфолин-4-ил-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин
<img file="00000104.tif" he="43" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
459
1-88
3-{(S)-3-[2-Метилсульфанил-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-иламино]пиперидин-1-ил}-3-оксопропионитрил
<img file="00000105.tif" he="46" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
409
Соединение
Название по систематической номенклатуре
Структура
MC (M+H)
t<sub>пл.</sub>
1-89
1-[4-((S)-1-Метансульфонял-пиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-иламино]-2-метилпропан-2-ол
<img file="00000106.tif" he="49" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
461
1-90
[2-(1,1-Диоксо-1^6-тиоморфолин-4-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]-((S)-1-метансульфонил-пиперидин-3-ил)амин
<img file="00000107.tif" he="47" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
507
1-91
((S)-1-Метансульфонил-пиперидин-3-ил)-[2-(4-метоксипиперидин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин
<img file="00000108.tif" he="49" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
487
Соединение
Название по систематической номенклатуре
Структура
MC (M+H)
t<sub>пл.</sub>
1-92
N2-(2-Аминоэтил)-Н4-((S)-1-метансульфонил-пиперидин-3-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин
<img file="00000109.tif" he="49" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
432
1-93
2-{1-[4-((S)-1-Метансульфонил-пиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-ил]-пиперидин-4-ил}-ацетамид
<img file="00000110.tif" he="54" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
514
1-94
(S)-2-[4-((S)-1-Метансульфонил-пиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-иламино]бутан-1-ол
<img file="00000111.tif" he="46" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
461
Соединение
Название по систематической номенклатуре
Структура
MC (M+H)
t<sub>пл.</sub>
1-95
(R)-2-[4-((S)-1-Метансульфонил-пиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-иламино]бутан-1-ол
<img file="00000112.tif" he="47" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
461
1-96
N4-((S)-1-Метансульфонил-пиперидин-3 -ил)-М2-(1 -метилпиперидин-4-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин
<img file="00000113.tif" he="53" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
486
1-97
[(S)-l-(3,3-Диметилбутан-1-сульфонил)-пиперидин-3-ил]-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин
<img file="00000114.tif" he="42" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
542
Соединение
Название по систематической номенклатуре
Структура
МС (М+Н)
t<sub>пл.</sub>
1-98
[2-(4-Диметиламино-пиперидин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]-((S)-l-метансульфонилпиперид ин-3-ил)амин
<img file="00000115.tif" he="48" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
500
1-99
4-((S)-1-Метансульфонил-пиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-карбонитрил
<img file="00000116.tif" he="42" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
399
1-100
(S)-1-[4-((S)-1-Метансульфонил-пиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-ил]-пирролидин-3-ол
<img file="00000117.tif" he="45" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
459
Соединение
Название по систематической номенклатуре
Структура
МС (М+Н)
t<sub>пл.</sub>
1-101
(R)-1-[4-((S)-1-Метансульфонил-пиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-ил]-пирролидин-3-ол
<img file="00000118.tif" he="45" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
459
1-102
1-[4-((S)-1-Метансульфонил-пиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-ил]-азетидин-3-карбонитрил
<img file="00000119.tif" he="45" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
454
1-103
4-[4-((S)-1-Метансульфонил-пиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-иламино]циклогексан-карбонитрил
<img file="00000120.tif" he="51" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
496
Соединение
Название по систематической номенклатуре
Структура
MC (M+H)
t<sub>пл.</sub>
1-104
((S)-1-Метансульфонил-пиперидин-3-ил)-[2-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин
<img file="00000121.tif" he="51" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
535
1-105
{1-[4-((S)-1-Метансульфонил-пиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-ил]-пиперидин-4-ил}-уксусная кислота
<img file="00000122.tif" he="51" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
515
1-106
N4-((S)-1-Метансульфонил-пиперидин-3-ил)-М2-пиридин-4-ил-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин
<img file="00000123.tif" he="46" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
466
Соединение
Название по систематической номенклатуре
Структура
MC (M+H)
t<sub>пл.</sub>
1-107
N2-(2-Диметиламиноэтил)-N4-((S)-l-метансульфонилпиперид ин-3-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин
<img file="00000121.tif" he="51" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
460
1-108
[2-(4-Этилпиперазин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]-((S)-1-метансульфонил-пиперидин-3-ил)амин
<img file="00000122.tif" he="51" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
486
1-109
[2-((R)-3-Диметиламино-пирролидин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]-((S)-1-метансульфонил-пиперидин-3-ил)амин
<img file="00000123.tif" he="46" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
486
Соединение
Название по систематической номенклатуре
Структура
MC (M+H)
t<sub>пл.</sub>
1-110
[2-(4-Метилпиперазин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]-[(S)-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]амин
<img file="00000124.tif" he="47" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
514
1-111
[(3S,5S)-5-Memn-l-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3 -ил]-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин
<img file="00000125.tif" he="47" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
418
1-112
{(3S,5S)-3-MeTnn-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-иламино]-пиперидин-1-сульфонил}-ацетонитрил
<img file="00000126.tif" he="46" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
511
Соединение
Название по систематической номенклатуре
Структура
МС (М+Н)
t<sub>пл.</sub>
1-113
((3S,5S)-1-Метансульфонил-5-метилпиперидин-3-ил)-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин
<img file="00000127.tif" he="42" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
486
1-114
((3S,5S)-1-Метансульфонил-5-трифторметилпиперидин -3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин
<img file="00000128.tif" he="30" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
441
1-115
[(3S,5S)-1-(2-Метилпропан-1-сульфонил)-5-трифторметилпиперидин -3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин
<img file="00000129.tif" he="34" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
483
1-116
(3-{(S)-3-[3-(5H-Пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пиперидин-1-ил}-оксетан-3-ил)-ацетонитрил
<img file="00000130.tif" he="32" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
390
1-117
(3-{(3S,5S)-3-Метил-5-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]пиперидин-1-ил}оксетан-3-ил)ацетонитрил
<img file="00000131.tif" he="30" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
404
Соединение
Название по систематической номенклатуре
Структура
МС (М+Н)
t<sub>пл.</sub>
1-118
{(3S,5S)-3-метил-5-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пиперидин-1-сульфонил}ацетонитрил
<img file="00000132.tif" he="32" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
412
1-119
4,4,4-Трифтор-3-{(S)-3-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]пиперидин-1-ил}бутиронитрил
<img file="00000133.tif" he="35" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
416
ДОЗИРОВКА И ВВЕДЕНИЕ
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить в виде самых различных дозированных форм, предназначенных для перорального введения, и с использованием различных носителей. Пероральное введение можно осуществлять с помощью таблеток, таблеток с покрытием, драже, капсул из мягкого и твердого желатина, растворов, эмульсий, сиропов или суспензий. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективны при введении другими путями, включая, наряду с другими путями введения, непрерывное (внутривенное капельное), местное, парентеральное, внутримышечное, внутривенное, подкожное, чрескожное (которое может включать агент, увеличивающий проницаемость) трансбуккальное, назальное, ингаляционное и проводимое с помощью суппозиториев введение. Предпочтительным путем введения обычно является пероральный с использованием обычного суточного дозировочного режима, который можно подобрать в соответствии с тяжестью заболевания и реакцией пациента на активный ингредиент.
Соединение или соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, а также их фармацевтически применимые соли, совместно с одним или более обычных инертных наполнителей, носителей или разбавителей можно приготовить в виде фармацевтических композиций и разовых дозированных форм. Фармацевтические композиции и разовые дозированные формы могут включать обычные ингредиенты в обычных количествах с добавлением или без добавления дополнительных активных соединений или действующих веществ и разовые дозированные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соответствующего применяемому суточному дозировочному диапазону. Фармацевтические композиции можно использовать в виде твердых веществ, таких как таблетки или заполненные капсулы, полужидких веществ, порошков, композиций пролонгированного действия, или в виде жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или заполненные капсулы для перорального введения; или в виде суппозиториев для ректального или вагинального введения; или в виде стерильных растворов для инъекций, предназначенных для парентерального введения. Типичный препарат будет содержать от примерно 5 до примерно 95% (мас./мас.) активного соединения или соединений. Подразумевается, что термин "препарат" или "дозированная форма" включает и твердые, и жидкие композиции активного соединения, и специалист в данной области техники должен понимать, что активный ингредиент может находиться в разных препаратах в зависимости от органа-мишени или ткани-мишени, от требуемой дозы и фармакокинетических параметров.
Термин "инертный наполнитель" при использовании в настоящем изобретении означает соединение, которое является пригодным для приготовления фармацевтической композиции, обычно безопасное, нетоксичное и биологически и в других отношениях не являющееся нежелательным, и включает инертные наполнители, которые приемлемы для применения в ветеринарии, а также для фармацевтического применения для людей. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить по отдельности, но обычно их вводят в смеси с одним или более фармацевтических инертных наполнителей, разбавителей или носителей, выбранных в соответствии с предполагаемым режимом введения и стандартной фармацевтической практикой.
"Фармацевтически приемлемое" означает применимое для приготовления фармацевтический композиции, обычно безопасное, нетоксичное и биологически и в других отношениях не являющееся нежелательным, и включает приемлемое для применения в ветеринарии, а также для применения в фармацевтических средствах, предназначенных для людей.
"Фармацевтически приемлемой соли" активного ингредиента может быть изначально придана желательная фармакокинетическая характеристика активного ингредиента, которая отсутствует у несолевой формы, и она даже может благоприятно влиять на фармакодинамику активного ингредиента с точки зрения его терапевтической активности в организме. Выражение "фармацевтически приемлемая соль" соединения означает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают:
(1) соли присоединения с кислотами, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.; или (2) соли, образованные с кислым протоном, содержащимся в исходном соединении, замещенным ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или координацией с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п.
Твердые формы препаратов включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и диспергирующиеся гранулы. Твердым носителем может быть одно или большее количество веществ, которые также могут выступать в качестве разбавителей, вкусовых веществ, солюбилизаторов, смазывающих веществ, суспендирующих веществ, связующих, консервантов, веществ, обеспечивающих распадаемость таблеток, или капсулирующего материала. В порошках носитель обычно представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество, которое образует смесь с тонкоизмельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент обычно в подходящих соотношениях смешан с носителем, обладающим необходимой связывающей способностью, и спрессован с приданием необходимой формы и размера. Подходящие носители включают, но не ограничиваются только ими, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, легкоплавкий воск, масло какао и т.п.Твердые формы препаратов в дополнение к активному компоненту могут содержать красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферные вещества, искусственные и натуральные подсластители, диспергирующие вещества, загустители, солюбилизирующие агенты и т.п.
Жидкие препараты, также пригодные для перорального введения, включают жидкий препарат, включая эмульсии, сиропы, эликсиры, водные растворы, водные суспензии. Они включают твердые формы препаратов, которые предназначены для проводимого незадолго до введения превращения в жидкие формы препаратов. Эмульсии можно приготовить в растворах, например, в водных растворах пропиленгликоля, или они могут содержать эмульгирующие вещества, например, такие как лецитин, сорбитанмоноолеат или камедь акации. Водные растворы можно приготовить путем растворения активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и загущающих веществ. Водные суспензии можно приготовить путем диспергирования тонкоизмельченного активного компонента в воде, содержащей вязкое вещество, такое как натуральные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и другие хорошо известные суспендирующие вещества.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить для парентерального введения (например, путем инъекции, например инъекции ударной дозы вещества или непрерывного вливания) и можно приготовить в виде разовой дозированной формы в ампулах, предварительно заполненных шприцах, предназначенных для вливания контейнерах небольшого объема или содержащих множество доз контейнерах с добавленным консервантом. Композиции могут находиться в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных разбавителях, например, в виде растворов в водном растворе полиэтиленгликоля. Примеры масляных и неводных носителей, разбавителей, растворителей и наполнителей включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла (например, оливковое масло) и пригодные для инъекции органические сложные эфиры (например, этилолеат) и они могут содержать образующие композиции вещества, такие как консервирующие, смачивающие, эмульгирующие или суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие вещества. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в порошкообразном виде, полученном асептическим выделением стерильного твердого вещества или лиофилизацией из раствора для проводимого перед применением восстановления с помощью подходящего разбавителя, например, стерильной апирогенной воды.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить для местного введения в эпидермис в виде мазей, кремов или лосьонов или в виде чрескожного пластыря. Мази и кремы можно, например, приготовить на водной или масляной основе путем добавления подходящих загущающих и/или желирующих агентов. Лосьоны можно приготовить на водной или масляной основе и они также обычно содержат один или большее количество эмульгирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загущающих агентов или окрашивающих агентов. Препараты, применимые для местного введения в полость рта, включают лепешки, содержащие активные средства в придающей вкус основе, обычно сахарозе, камеди акации или трагакантовой камеди; пастилки содержат активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и камедь акации; и средства для полоскания рта содержат активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить для введения в виде суппозиториев. Сначала расплавляют низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот, или масло какао, и активный компонент равномерно диспергируют, например, путем перемешивания. Затем расплавленную однородную смесь выливают в формы соответствующего размера, дают ей охладиться и затвердеть.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить для вагинального введения. Подходящими являются пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пены и аэрозольные препараты, содержащие в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые известны в данной области техники.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить для назального введения. Растворы или суспензии вводят непосредственно в полость носа с помощью обычных средств, например, капельницы, пипетки или путем распыления. Препараты можно приготовить в виде разовой дозы или в многодозовой форме. В последнем случае использования капельницы или пипетки это можно выполнить путем введения пациенту подходящего заранее заданного объема раствора или суспензии. В случае распыления его можно выполнить, например, с помощью дозирующего распыляющего насоса.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить для введения в виде аэрозоля, в особенности в дыхательные пути и включая внутриназальное введение. Соединение обычно обладает частицами небольшого размера, например, порядка пяти (5) мкм или менее. Частицы такого размера можно получить по методикам, известным в данной области техники, например, путем микронизации. Активный ингредиент поставляется в упаковке под давлением с подходящим пропеллентом, таким как хлорфторуглерод (ХФУ), например, дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, или диоксид углерода, или другой подходящий газ. Аэрозоль обычно также может содержать поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Дозу лекарственного средства можно регулировать с помощью дозирующего клапана.
Альтернативно, активные ингредиенты могут поставляться в виде сухого порошка, например, порошкообразной смеси соединения с подходящей порошкообразной основой, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон (ПВП). Порошкообразный носитель будет образовывать гель в полости носа. Порошкообразная композиция может поставляться в виде разовой дозы, например в капсулах или картриджах, например, желатиновых, или в блистерных упаковках, из которых порошок можно вводить с помощью ингалятора.
При необходимости препараты можно приготовить с энтеросолюбильным покрытием, приспособленным для пролонгированного или регулируемого введения активного ингредиента. Например, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно поместить в устройства для чрескожной или подкожной доставки лекарственных препаратов. Такие устройства доставки являются предпочтительными, когда необходимо пролонгированное действие соединения и когда принципиально важным является соблюдение пациентом режима лечения. Системы чрескожной доставки, содержащие соединения, часто прикрепляют к приклеивающейся к коже твердой подложке. Необходимое соединение также можно объединять со средством, увеличивающим проницаемость, например, азоном (1-додецилазациклогептан-2-оном). Системы доставки пролонгированного действия вводят подкожно в субдермальный слой оперативным путем или путем инъекции. Подкожный имплантат содержит соединение, капсулированное в растворимой в липидах мембране, например, силиконовом каучуке, или в биологически разрушающемся полимере, например, полимолочной кислоте.
Подходящие препараты, а также фармацевтические носители, разбавители и инертные наполнители описаны в публикации Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania. После изучения настоящего изобретения специалист по составлению композиций может внести в композиции изменения и получить многочисленные композиции, предназначенные для конкретного пути введения, не делая композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, нестабильными и не ухудшая их терапевтическую активность.
Модификацию соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, например, для того, чтобы сделать их лучше растворимыми в воде или другом разбавителе, можно без труда осуществить путем внесения небольших изменений (состава соли, этерификации и т.п.), которые входят в компетенцию специалиста с общей подготовкой в данной области техники. В компетенцию специалиста с общей подготовкой в данной области техники также входит изменение пути введения и дозировочного режима введения конкретного соединения, так чтобы управлять фармакокинетикой соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для обеспечения максимального благоприятного воздействия на пациента.
Термин "терапевтически эффективное количество" при использовании в настоящем изобретении означает количество, необходимое для ослабления симптомов заболевания у индивидуума. Дозу следует подбирать в каждом конкретном случае в соответствии с индивидуальными потребностями. Эта дозировка может меняться в широких пределах в зависимости от множества факторов, таких как тяжесть подвергающегося лечению заболевания, возраст и общее состояние здоровья пациента, другие лекарственные средства, которыми лечится пациент, путь и форма введения и предпочтения и опыт практикующего врача. При пероральном введении суточная доза, составляющая от примерно 0,01 до примерно 1000 мг/(кг массы тела) в сутки, должна являться подходящей для монотерапии и/или комбинированной терапии. Предпочтительная суточная доза составляет от примерно 0,1 до примерно 500 мг/(кг массы тела), более предпочтительная - от 0,1 до примерно 100 мг/(кг массы тела) и наиболее предпочтительная - от 1,0 до примерно 10 мг/(кг массы тела) в сутки. Таким образом, для введения лицу массой 70 кг дозировочный диапазон должен составлять от примерно 7 мг до 0,7 г в сутки. Суточную дозу можно вводить в виде одной дозы или разделенных доз, обычно от 1 до 5 доз в сутки. Обычно лечение начинают с меньших доз, которые меньше оптимальной дозы соединения. Затем дозу увеличивают небольшими шагами, пока не будет достигнут оптимальный для данного конкретного пациента эффект. Специалист с общей подготовкой в данной области техники при лечении заболеваний, описанных в настоящем изобретении, без чрезмерного экспериментирования и на основании личной подготовки, опыта и раскрытия настоящей заявки должен быть способен определить терапевтически эффективное количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, необходимое для лечения данного заболевания и пациента.
Предпочтительно, чтобы фармацевтические препараты представляли собой разовые дозированные формы. В такой форме препарат разделяется на разовые дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Разовая дозированная форма может представлять собой упакованный препарат, и упаковка содержит отдельные количества препарата, такие как упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Разовая дозированная форма также может представлять собой капсулу, таблетку, облатку или пастилку или она может представлять собой соответствующее количество любой из них в упакованном виде.
Представленные ниже примеры иллюстрируют получение и исследование биологических характеристик соединений, входящих в объем настоящего изобретения. Эти примеры и методики получения, приведенные ниже, предоставлены для того, чтобы специалист в данной области техники мог яснее понять и осуществить настоящее изобретение. Их следует считать не ограничивающими объем настоящего изобретения, а просто иллюстративными и типичными.
Общие методики
Схема 1.
a
b
a
b
c
'c
1
1
2
В соответствии со схемой 1, R может обозначать низший алкил, n может быть рано 0 или 1, R' может обозначать R' или R', R' может обозначать галоген или цианогруппу, R' может обозначать низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, OR", SR" или NR"R", необязательно замещенный одним или более R', R может обозначать гидроксигруппу, галоген, оксогруппу, цианогруппу, низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, карбокси-низший алкил, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу, низший галогеналкил или низшую алкоксигруппу, m может быть рано 0 или 1, и R" может обозначать Н, низший алкил, гидрокси-низший алкил, гетероарил или низшую алкоксигруппу, Q может обозначать S(=O)Q, Q может обозначать низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q, и каждый Q может независимо обозначать галоген, низший алкил, цианогруппу, или низшую алкоксигруппу.
Получение промежуточного фторпиридина 2.
4
2-Бром-5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин (9,26 ммоля, 3,04 г, 1,0 экв.), 2-фтор-3-пиридинбороновую кислоту (13,8 ммоля, 1,94 г, 1,5 экв.) и карбонат натрия (27,6 ммоля, 2,925 г, 3,0 экв.) в атмосфере аргона растворяли в смеси толуол/вода/этанол состава 4:2:1. Реакционную смесь дегазировали азотом в течение 20 мин, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,93 ммоля, 1,075 г, 10 мол.%). Реакционный сосуд герметизировали и смесь перемешивали при 120°С в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и этилацетатом. Двухфазную смесь дважды экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (0→35% EtOAc в гексанах за 25 мин). Искомый продукт выделяли в виде желтого масла, 1,8764 г, выход 59%. МС (Э/У (ионизация электронным ударом)): 345 (М+Н).
Общая методика получения сульфонамидов - компонентов реакции сочетания - стандартная методика А
4
К раствору трет-бутилового эфира (З)пиперидин-3-илкарбаминовой кислоты (3,746 ммоля, 0,75 г) в 40 мл дихлорметана добавляли триэтиламин (0,626 мл, 0,454 г, 4,49 ммоля, 1,2 экв.). Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли изобутенсульфонилхлорид (0,587 мл, 0,704 г, 4,49 ммоля, 1,2 экв.). Реакционную смесь медленно нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли смесью вода/дихлорметан и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические вещества сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт выделяли в виде желтого масла, 1,11 г, выход 93%, и использовали без дополнительной очистки.
трет-Бутиловый эфир [(S)-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-карбаминовой кислоты (1,11 г, 3,46 ммоля) растворяли в 5 мл гексафторизопропанола и переносили в сосуд для микроволновой печи такого объема, чтобы над смесью оставалось достаточное свободное пространство. Реакционную смесь перемешивали при нагревании с помощью микроволнового излучения (МИ) при 150°С в течение 90 мин, затем концентрировали в вакууме. Продукт выделяли в виде оранжеватого твердого вещества с количественным выходом.
Синтез 1-((3R,5R)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)этанонгидрохлорида:
Стадия 1
2
К трет-бутиловому эфиру ((3R,5R)-1-бензил-5-метилпиперидин-3-ил)-карбаминовой кислоты (получали, как описано в WO 2004014893) (0,6 г, 1,971 ммоля) добавляли Pd(OH)2 на угле (0,1 г) и EtOH (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ при давлении Н, равном 1 атм. Через 2 ч палладий отфильтровывали и растворитель выпаривали и получали 0,45 г трет-бутилового эфира ((3R,5R)-5-метилпиперидин-3-ил)-карбаминовой кислоты в виде бесцветного масла (выход>95%).
Стадия 2
2
4
трет-Бутиловый эфир ((3R,5R)-5-метилпиперидин-3-ил)-карбаминовой кислоты (0,422 г, 1,971 ммоля) растворяли в ДХМ. Добавляли пиридин (0,2 мл, 2,56 ммоля), затем уксусный ангидрид (0,24 мл, 2,56 ммоля). Полученный бесцветный раствор перемешивали при КТ в течение ночи. Добавляли 1 мл МеОН и смесь перемешивали в течение примерно 30 мин, затем выпаривали. Остаток подвергали распределению между EtOAc и 1М водным раствором НС1. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (NaSO), фильтровали и выпаривали. Оставшееся масло сушили в высоком вакууме и получали 0,51 г трет-бутилового эфира ((3R,5R)-1-ацетил-5-метилпиперидин-3-ил)-карбаминовой кислоты в виде почти белого твердого вещества (выход>95%).
Стадия 3
трет-Бутиловый эфир ((3R,5R)-1-ацетил-5-метилпиперидин-3-ил)-карбаминовой кислоты (0,5 г, 1,971 ммоля) растворяли в ДХМ (15 мл) и добавляли 4М раствор НС1 в диоксане (2,5 мл, 10 ммолей). Полученный бесцветный раствор перемешивали при КТ до тех пор, пока не наблюдали осаждение твердого вещества. Растворитель выпаривали и остаток сушили в высоком вакууме. Получали 0,45 г 1-((3R,5R)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)-этанонгидрохлорида в виде почти белого твердого вещества (выход>95%).
Синтез гидрохлорида бензилового эфира (38,58)-3-амино-5-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты:
Стадия 1
К трет-бутиловому эфиру ((3R,5R)-1-бензил-5-метилпиперидин-3-ил)-карбаминовой кислоты (получали, как описано в WO 2004014893) (4,6 г, 15,11 ммоля) добавляли Pd(OH)2 на угле (0,46 г) и EtOH (80 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ при давлении Нз, равном 1 атм. Через 3 ч палладий отфильтровывали и растворитель выпаривали. Оставшееся масло сушили в высоком вакууме и получали 2,9 г трет-бутилового эфира ((3R,5R)-5- метилпиперидин-3-ил)-карбаминовой кислоты в виде почти белого кристаллического твердого вещества (выход 89%).
Стадия 2
2
3
3
2
4
2
2
трет-Бутиловый эфир ((3R,5R)-5-метилпиперидин-3-ил)-карбаминовой кислоты (2,9 г, 13,53 ммоля) растворяли в 70 мл смеси диоксана и НО состава 1:1 и добавляли NaHCO (4,55 г, 54,13 ммоля). К полученной суспензии медленно добавляли бензилхлорформиат (2,2 мл, 14,2 ммоля). Через 2 ч реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO, сушили (NaSO), фильтровали и выпаривали. Оставшееся масло очищали с помощью хроматографии на SiO (150 г SiO, гексаны/EtOAc, 0-20% EtOAc) и получали 3,6 г бензилового эфира (3R,5R)-3-трет-бутоксикарбониламино-5-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла (выход 76%).
Стадия 3
Бензиловый эфир (3R,5R)-3-трет-бутоксикарбониламино-5-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты (3,25 г, 9,327 ммоля) растворяли в ДХМ (50 мл) и добавляли 4М раствор НС1 в диоксане (20 мл, 80 ммолей). Полученный бесцветный раствор перемешивали при КТ в течение 4 ч, затем выпаривали. Остаток сушили в высоком вакууме в течение ночи и получали 2,89 г гидрохлорида бензилового эфира (3R,5R)-3-амино-5-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (выход>95%).
Общая методика сочетания фторпиридина 2 с аминами - стандартная методика В
К раствору 2-бром-5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразина (2,96 ммоля, 1,02 г, 1,0 экв.) и амина (10,5 ммоля, 3,0 г, 3,6 экв.) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли триэтиламин (23,6 ммоля, 2,4 г, 3,3 мл, 8 экв.). Реакционный сосуд герметизировали и смесь перемешивали при 140°С в течение 4 дней. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (0→60% EtOAc в гексанах за 25 мин). Искомый продукт выделяли в виде желтого масла, 0,4812 г, выход 28%. МС (Э/У): 573 (М+Н).
Общая методика удаления защитных групп CBz - стандартная методика С
К раствору соединения 3 (0,2153 г, 0,385 ммоля) в 5 мл этанола добавляли 0,25 г палладия на активированном угле. Затем сосуд для проведения реакции откачивали (×3) и заполняли водородом (из баллона). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 5 ч, затем разбавляли этилацетатом и фильтровали через Solka Flok. Искомый продукт выделяли в виде желтого масла, 0,1321 г, выход 81%, и использовали без дополнительной очистки. МС (Э/У): 425 (М+Н).
Общая методика получения сульфонамидов и амидов - стандартная методика
D
R=SO;R' или ООСН,
4
К раствору амина (4) (0,107 ммоля, 0,0453 г) в дихлорметане (1 мл) в атмосфере аргона добавляли триэтиламин (0,128 ммоля, 0,0130 г, 0,018 мл, 1,2 экв.). Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и шприцем добавляли метансульфонилхлорид (0,128 ммоля, 0,0147 г, 0,010 мл, 1,2 экв.) (или различные другие сульфонилхлориды или уксусный ангидрид). Реакционную смесь медленно нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи, затем разбавляли смесью вода/дихлорметан и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ТСХ (60% EtOAc/гексаны). Искомый продукт выделяли в виде желтого масла, 0,0227 г, выход 37%. МС (Э/У): 517 (М+Н).
Общая методика удаления защитной группы SEM - стандартная методика Е
К раствору содержащего защитную группу SEM пирролопиразина 1 (0,0146 г, 0,029 ммоля) в дихлорметане (1 мл) добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение примерно 3 ч, затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток дважды подвергали азеотропной перегонки с хлороформом для обеспечения полного удаления трифторуксусной кислоты. Затем остаток растворяли в смеси метанола/вода/триэтиламин состава 4:1:1 соответственно (общий объем 3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрирование в вакууме и очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (30% т.наз "магическое основание" в дихлорметане). Искомый продукт выделяли в виде почти белого твердого вещества, 0,0068 г, выход 63%.
ПРИМЕРЫ
Пример 1-Получение ((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амина
1
С использованием стандартных методик А, В, Е продукт выделяли в виде почти белого твердого вещества, 0,0068 г, 63% выход (конечная стадия). Н ЯМР (ядерный магнитный резонанс) (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) (част./млн 1,63-2,03 (m, 4Н) 2,80 (s, 3Н) 2,99-3,22 (m, 1 Н) 3,45 (d, J=3,78 Гц, 2Н) 3,50 (m, 1Н) 4,44-4,62 (m, 1Н) 6,67 (dd, J=7,55, 4,91 Гц, 1Н) 6,89 (d, J=3,40 Гц, 1Н) 7,63 (d, J=3,78 Гц, 1Н) 7,96 (dd, J=7,55, 1,89 Гц, 1Н) 8,19 (dd, J=4,91, 1,51 Гц, 1Н) 8,71 (s, 1Н) 9,39 (br s, 1Н) 9,41 (br. s, 1Н). МС (Э/У): 373 (M+H).
Пример 2 -Получение ((R)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амина
1
С использованием стандартных методик В, С, D, E продукт выделяли в виде желтого твердого вещества, 0,0067 г, выход 69% (конечная стадия). Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) (част./млн 1,66 - 2,06 (m, 4Н) 2,80 (s, 3Н) 3,03-3,17 (m, 1Н) 3,45 (d, J=4,15 Гц, 2Н) 3,47-3,59 (m, 1Н) 4,44-4,62 (m, I H) 6,67 (dd, J-7,74, 4,72 Гц, 1H) 6,90 (dd, J=3,59, 2,08 Гц, 1 H) 7,57 - 7,69 (m, I H) 7,96 (dd, J=7,55, 1,89 Гц, 1 H) 8,19 (dd, J=4,91, 1,89 Гц, 1 H) 8,71 (s, 1H) 8,99 (br. s., 1H) 9,40 (d, J-7,18 Гц, 1Н). МС (Э/У): 373 (M+H).
Пример 3 - Получение 1-{(R)-3-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино1-пиперидин-1-ил}-этанона
1
С использованием стандартных методик В, С, D, E продукт выделяли в виде желтого твердого вещества, 0,0092 г, выход 84% (конечная стадия). H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) (част./млн 1,74 (s, 4Н) 2,05 (s, 3H) 3,31-3,51 (m, 1H) 3,75 (d, J-3,02 Гц, 2H) 3,96 (ddd, J-12,65, 4,72, 4,53 Гц, 1 H) 4,30-4,50 (m, I H) 6,69 (dd, J=7,55, 4,91 Гц, 1 H) 6,78 (dd, J-3,78, 1,89 Гц, 1H) 7,55-7,65 (m, 1H) 7,96 (dd, J=7,74, 1,70 Гц, 1 H) 8,19 (dd, J=4,72, 1,70 Гц, 1H) 8,70 (s, 1H) 9,24 (d, J=7,55 Гц, 1H) 9,63 (br. s., I H). MC (Э/У): 337 (M+H).
Пример 4 - Получение метилового эфира 4-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пиперидин-1 -карбоновой кислоты
1
-1
С использованием стандартных методик В, С, D, E продукт выделяли в виде желтого твердого вещества, 0,019 г, выход 79% (конечная стадия). Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) (част./млн 1,57 (d, J=9,44 Гц, 2Н) 2,03-2,23 (m, 2H) 3,22 (ddd, J=13,50, 10,29, 3,40 Гц, 2H) 3,72 (s, 3H) 4,00 (br. s., 2H) 4,25-4,44 (m, 1H) 6,67 (dd, 3=7,55, 4,91 Гц, 1H) 6,71 (dd, J=3,40, 1,89 Гц, 1H) 7,63-7,69 (m, 1H) 7,91 (dd, J=7,55, 1,51 Гц, 1H) 8,19 (dd, J=4,91, 1,89 Гц, 1H) 8,69 (s, 1H) 8,86 (d, J=7,18 Гц, 1Н) 9,82 (br. s., 1H). ИК (инфракрасная спектроскопия) (KBr): 3426, 3215, 2924, 2855, 1700, 1593, 1516, 1480, 1448, 1411,1384,1298, 1273, 1221, 1148, 1089, 1030, 882, 766, 734 см МС (Э/У): 353 (М+Н).
Пример 5 - Получение 1-{4-[3-(5Н-пирроло[2.3-Ь1пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино1-пиперидин-1-ил}-этанона
С использованием стандартных методик В, С, D, Е продукт выделяли в виде желтого твердого вещества, 0,0141 г, выход 66% (конечная стадия). Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) 8 част./млн 1,48-1,68 (m, 2Н) 2,11-2,16 (m, 3H) 2,17-2,32 (m, 2H) 3,08-3,25 (m, 1H) 3,29-3,43 (m, 1 H) 3,72-3,83 (m, 1H) 4,25-4,48 (m, 2H) 6,68 (dd, J=7,55, 4,91 Гц, 1H) 6,70-6,72 (m, 1H) 7,62-7,68 (m, 1H) 7,92 (dd, J=7,55, 1,89 Гц, 1H) 8,19 (dd, J=4,91, 1,89 Гц, 1 H) 8,69 (s, 1H) 8,87 (d, J-7,18 Гц, 1H) 9,60 (br. s., 1Н). МС (Э/У): 337 (М+Н).
Пример 6 - Получение [-1-(пропан-2-сульфонил')пиперидин-3-ил1-Г3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил1амин
1
-1
С использованием стандартных методик В, С, D, E продукт выделяли в виде желтого твердого вещества, 0,0184 г, выход 85% (конечная стадия). Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ част./млн 1,18-1,39 (m, 6H) 1,63-2,02 (m, 4H) 3,17 (dt, J=13,60, 6,80 Гц, 1H) 3,26-3,55 (m, 3H) 3,68 (dd, J=12,09, 3,02 Гц, 1H) 4,45 (ddd, J=6,61, 3,21, 3,02 Гц, 1H) 6,67 (dd, J=7,55, 4,91 Гц, 1H) 6,86 (dd, J-3,59, 1,70 Гц, 1H) 7,57-7,70 (m, 1H) 7,93 (dd, J=7,55, 1,51 Гц, 1H) 8,18 (dd, J=4,91, 1,51 Гц, 1H) 8,69 (s, 1H) 9,13 (d, J=7,55 Гц, 1H) 9,67 (br. s., 1Н). ИК (KBr): 3420, 2927, 2852, 1593, 1576, 1559, 1507, 1479, 1437, 1385, 1321, 1267, 1221, 1164, 1135, 1053, 1005, 952, 886, 737 см. МС (Э/У): 401 (М+Н).
Пример 7 - Получение ((38,58)-1-метансульфонил-5-метилпиперидин-3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амина
1
С использованием стандартных методик В, С, D, E продукт выделяли в виде светло-желтого твердого вещества, 0,0046 г, выход 27% (конечная стадия). Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ част./млн 0,94 (d, J-6,42 Гц, 3Н) 1,29 (td, J=12,46, 3,40 Гц, 2 Н) 2,01-2,27 (m, 1H) 2,28-2,43 (m, 1H) 2,78 (s, 3H) 2,96 (dd, J=11,71, 2,64 Гц, 1H) 3,76-3,99 (m, 2H) 4,65 (dt, J=7,55, 3,02 Гц, 1H) 6,66 (dd, J=7,55, 4,91 Гц, 1H) 6,96 (dd, J=3,78, 1,89 Гц, 1H) 7,56-7,64 (m, 1H) 7,98 (dd, J=7,55, 1,89 Гц, 1Н) 8,17 (dd, J=4,91, 1,89 Гц, 1Н) 8,71 (s, 1H) 9,34 (br. s., 1H) 9,75 (d, J=7,93 Гц, 1Н). МС (Э/У): 387 (М+Н).
Пример 8 - Получение [(3S,5S)-5-метил-1-(пропан-1-сульФонил)пиперидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амина
1
-1
пл
С использованием стандартных методик В, С, D, Е продукт выделяли в виде желтого твердого вещества, 0,0186 г. Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ част./млн 0,86-1,00 (m, 6 H) 1.22-1,39 (m, 1H) 1,73-1,92 (m, 2H) 2,02-2,30 (m, 2H) 2,43 (t, J=11,14 Гц, 1H) 2,75-2,92 (m, 2H) 3,04 (dd, J=12,09, 2,27 Гц, 1 H) 3,77-4,03 (m, 2H) 4,55-4,72 (m, 1 H) 6,66 (dd, J=7,55, 4,91 Гц, 1 H) 6,96 (d, J=3,40 Гц, 1 H) 7,61 (d, J=3,40 Гц, 1H) 7,98 (dd, J=7,74, 1,70 Гц, 1H) 8,18 (dd, J=4,91, 1,51 Гц, 1 H) 8,72 (s, 1 H) 9,25 (br. s., 1H) 9,69 (d, J=7,55 Гц, 1Н). ИК (KBr): 3421, 2925, 1594, 1576, 1509, 1480, 1439, 1384, 1330, 1294, 1220, 1169, 1142, 1045, 996, 923, 886, 761, 735, 644 см. МС (Э/У): 415 (М+Н). t.=178-180°С.
Пример 9 - Получение [(3S,5S)-5-метил-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амина
1
-1
пл.
С использованием стандартных методик В, С, D, E продукт выделяли в виде желтого твердого вещества, 0,0281 г, выход 74% (конечная стадия). Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ част./млн 0,93 (d, J=6,42 Гц, 3Н) 1,03 (dd, J=6,20 Гц, 6Н) 1,19-1,37 (m, 1H) 2,02-2,34 (m, 3H) 2,39 (t, J=11,14 Гц, 1H) 2,72 (dd, J=6,61, 1,70 Гц, 2H) 3,00 (dd, J=11,90, 2,45 Гц, 1H) 3,75-4,02 (m, 2H) 4,55-4,72 (m, 1H) 6,65 (dd, J=7,74, 4,72 Гц, 1 H) 6,96 (d, J=3,78 Гц, 1 H) 7,61 (d, J=3,40 Гц, 1 H) 7,98 (dd, J=7,74, 1,70 Гц, 1 H) 8,18 (dd, J=4,91, 1,51 Гц, 1H) 8,72 (s, 1H) 9,73 (d, J=7,93 Гц, 2 Н). ИК (KBr): 3420, 2959, 1594, 1576, 1512, 1481, 1439, 1385, 1329, 1221, 1169, 1144, 1046, 1030, 997, 924, 885, 764, 681, 643 см. МС (Э/У): 429 (М+Н). t=215-218°С.
Пример 10 - Получение [(3S,5S)-5-метил-1-(пропан-2-сульфонил)-пиперидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил1амина
1
С использованием стандартных методик В, С, D, E продукт выделяли в виде желтого твердого вещества, 0,0082 г, выход 80% (конечная стадия). H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ част./млн 0,93 (d, 3=6,57 Гц, 3Н) 1,29 (d, J=6,57 Гц, 3 Н) 1,25 (d, J=7,07 Гц, 3H) 1,32-1,42 (m, 1H) 1,99-2,24 (m, 2H) 2,49-2,61 (m, 1H) 3,07-3,22 (m, 2H) 3,80-4,01 (m, 2H) 4,61 (dd, J=6,82, 3,79 Гц, 1 H) 6,65 (dd, J=7,58, 5,05 Гц, 1H) 6,97 (d, J=3,54 Гц, 1H) 7,60 (d, J=3,54 Гц, 1 H) 7,96 (dd, J-7,83, 1,77 Гц, 1H) 8,18 (dd, J=4,80, 1,77 Гц, 1H) 8,70 (s, 1H) 9,17 (br. s., 1H) 9,50 (d, J=7,58 Гц, 1 H). MC (Э/У): 415 (М+Н).
Пример 11 - Получение [(S)-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил1амина
пл.
С использованием стандартных методик А, В, Е продукт выделяли в виде желтого твердого вещества, 0,0169 г, выход 57% (конечная стадия). Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ част./млн 1,07 (d, J=3,78 Гц, 3Н) 1,05 (d, J=4,15 Гц, 3Н) 1,63-1,81 (m, 1 H) 1,81-2,06 (m, 3H) 2,29 (dt, J=13,22, 6,61 Гц, 1H) 2,76 (d, J=6,42 Гц, 2Н) 3,17 (d, J=8,69 Гц, 1 Н) 3,36-3,59 (m, 3H) 4,44-4,64 (m, 1H) 6,67 (dd, J=7,74, 5,10 Гц, 1H) 6,89 (dd, J=3,40, 1.89 Гц, 1 H) 7,57-7,68 (m, 1H) 7,96 (dd, J=7,74, 1,70 Гц, 1H) 8,18 (dd, J=4,91, 1,89 Гц, 1H) 8,70 (s, 1H) 9,42 (br. s., 1H) 9,75 (br. s., 1H). MC (Э/У): 415 (М+Н). t=150-152°С.
+
Метил-3-амино-2-пиразинкарбоксилат (5 г, 32,65 ммоля) при 45°С растворяли в АсОН (25 мл). К этому раствору добавляли раствор брома (5,74 г, 35,91 ммоля) в АсОН (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. За протекание реакции следили с помощью ТСХ, которая указывала на присутствие исходного вещества. Затем добавляли раствор брома (2 г, 13,05 ммоля) в АсОН (5 мл). После перемешивания при КТ в течение 2 ч реакционную смесь обрабатывали водой. Осадок собирали фильтрованием и промывали водой. Неочищенный продукт растирали с гексаном, декантировали и сушили при пониженном давлении и получали 6,5 г (85%) коричневого твердого вещества. MC m/z (ЭР (ионизация электрораспылением)): 231 (М+Н).
2
3
+
46% Водный раствор НВг (30 мл) при 0°С добавляли к раствору пиразина (5 г, 21,55 ммоля) в АсОН (20 мл). После перемешивания при 0°С в течение 45 мин, раствор NaNO (5,2 г, 75,42 ммоля) в воде (10 мл) медленно добавляли. После перемешивания при 0°С в течение 15 мин ТСХ указывала на израсходование исходного вещества. Реакцию останавливали путем проводимого при 0°С добавления водного раствора NaHSO (108 ммолей) и получали осадок. Осадок собирали фильтрованием и сушили и получали 2,6 г (41%) коричневого твердого вещества. МС m/z (ЭР): 294 (М+Н).
2
4
+
Раствор LiOH (121 мг, 5,07 ммоля) в воде (1 мл) при 0°С медленно добавляли к раствору сложного эфира пиразина (500 мг, 1,67 ммоля) в смеси ТГФ/вода состава 1:1 (8 мл). После перемешивания при 0°С в течение 45 мин растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси ДХМ и 1 н. водного раствора НСl. Органический слой отделяли и водный слой дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические экстракты сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали и получали 350 мг (74%) кремового твердого вещества. МС m/z (ЭР): 282 (М+Н).
2
4
2
Дифенилфосфорилазид (488 мг, 1,77 ммоля) и триэтиламин (180 мг, 1,77 ммоля) добавляли к раствору кислоты (500 мг, 1,77 ммоля) в трет-бутаноле (12 мл). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч и затем реакцию останавливали водой. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси ТФК/ДХМ (5 мл) состава 4:1 и перемешивали при КТ в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДХМ и промывали 1 н. водным раствором NaOH. Объединенные органические экстракты сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на SiO при элюировании смесью EtOAc/гексан в градиентном режиме и получали 120 мг (27%) броманизола в виде бесцветного масла. МС m/z (ЭР): 253 (М+Н).
3
2
2
4
Бромпиразин (3 г, 11,87 ммоля) растворяли в ТГФ (60 мл) и полученный раствор продували аргоном. Добавляли триэтиламин (1,44 г, 14,24 ммоля), Cul (180 мг) и PdCl(PPh) (83 мг, 0,118 ммоля). Реакционную смесь охлаждали до 0°С. Медленно добавляли триметилсилилацетилен (1,28 г, 13,05 ммоля) и реакционной смеси в течение 2 ч давали нагреться до КТ. Реакционную смесь разбавляли водой и фильтровали через целит. Неочищенную смесь трижды экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на 8Юз при элюировании смесью EtOAc/гексан в градиентном режиме и получали 3,3 г (51%) алкина в виде желтого твердого вещества.
2
4
2
+
Раствор трет-бутоксида калия (2,65 г, 23,7 ммоля) в ТГФ (30 мл) при КТ добавляли к раствору алкина (3,2 г, 11,85 ммоля) в ТГФ. После перемешивания при 0°С в течение 4 ч реакционную смесь концентрировали, разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой. Объединенные органические экстракты сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на SiO при элюировании смесью ДХМ/гексан состава 1:1 и получали 1,2 г (51%) броманизола в виде бесцветного масла. МС m/z (ЭР): 199 (М+Н).
2
Круглодонную колбу, содержащую NaH (181 мг, 60% в минеральном масле), промывали гексанами. Гексаны удаляли и добавляли ДМФ (8 мл). При 0°С медленно добавляли раствор пирролопиразина (990 мг, 5,05 ммоля) в ДМФ (7 мл). После перемешивания при 0°С в течение 10 мин медленно добавляли метилйодид (716 мг, 5,05 ммоля). Реакционной смеси в течение ночи давали нагреться до КТ. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на SiO при элюировании смесью EtOAc/гексан в градиентном режиме и получали 0,68 г (71%) пирролопиразина в виде бледно-желтого твердого вещества. МС m/z (ЭР):
2
3
2
3
4
2
4
+
В круглодонную колбу помещали пирролопиразин (60 мг, 0,282 ммоля), 2-фторпиридин-3-бороновую кислоту (48 мг, 0,339 ммоля) и NaCO (90 мг, 0,85 ммоля) и твердые вещества суспендировали/растворяли в смеси 1,5 мл толуола, 1 мл НО и 0,5 мл этанола и полученную смесь продували аргоном в течение 20 мин. В реакционный сосуд добавляли Pd(PPh) (98 мг, 0,084 ммоля) и систему повторно продували в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и фильтровали через слой целита. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой выделяли и водный слой подвергали обратной экстракции с помощью EtOAc. Объединенные органические вещества отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали и получали искомый продукт реакции сочетания, 150 мг. МС m/z (ЭР): 229 (М+Н).
2
3
4
3
4
2
+
н-Бутиллитий (2,5М раствор в гексанах, 1,05 мл, 2,58 ммоля) при -78°С добавляли к раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (462 мкл, 2,73 ммоля) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. При -78°С добавляли раствор 2-фторпиразина (224 мг, 2,28 ммоля) в ТГФ. После перемешивания при -78°С в течение 5 мин добавляли ZnCl (0,5 М раствор в ТГФ, 11 мл, 5,32 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем при 0°С в течение 1 ч. Затем добавляли раствор бромида (500 мг, 1,52 ммоля) и Pd(PPh) (352 мг, 0,304 ммоля) в ТГФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 дней. Добавляли насыщенный водный раствор ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота). После перемешивания при КТ в течение 15 мин добавляли насыщенный водный раствор NaHCO. Реакционную смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические вещества отделяли, сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на SiO при элюировании смесью EtOAc/гексан состава 20:80 и получали 200 мг (38%) пиразина в виде желтого масла. МС m/z (ЭР): 346 (М+Н).
4
2
+
В сосуд для микроволновой печи добавляли 1 (200 мг, 0,58 ммоля), 2 (200 мг, 0,85 ммоля), основание Хюнига (1 мл, 5,74 ммоля) и NMP (0,5 мл). Реакционный сосуд продували аргоном и герметизировали. Суспензию нагревали с помощью микроволнового излучения при 230°С в течение 3 ч. К светло-зеленой двухфазной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества отделяли, сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на SiO при элюировании смесью EtOAc/гексан в градиентном режиме и получали 330 мг (99%) пиразина в виде желтого масла. МС m/z (ЭР): 560 (М+Н).
В круглодонную колбу, содержащую карбамат (330 мг, 0,58 ммоля) и Pd(OH) (100 мг), добавляли этанол (50 мл). Затем сосуд для проведения реакции откачивали (х3) и заполняли водородом (из баллона). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 5 ч, затем разбавляли этилацетатом и фильтровали через Solka Flok. Фильтрат концентрировали и получали 210 мг (81%) пиперидина в виде желтого масла. МС m/z (ЭР): 426 (М+Н).
Пример 12.
4
2
3
Метансульфонилхлорид (30 мкл, 0,368 ммоля) при 0°С добавляли к раствору амина (120 мг, 0,28 ммоля) и диизопропилэтиламина (150 мкл, 0,86 ммоля) в ДХМ (2 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи, затем разбавляли смесью вода/дихлорметан и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в 5 мл 1М раствора НСl в НОАс перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали толуолом и концентрировали досуха. Эту процедуру повторяли трижды и остаток выдерживали в высоком вакууме в течение 1 ч. Остаток переносили в 5 мл смеси MeOH/HO/EtN состава 8:1:1, содержащей этилендиамин (0,150 мл, 2,31 ммоля), и перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной ТСХ при элюировании смесью ДХМ/МеОН состава 95:5 и получали 10 мг (9,5%) искомого продукта в виде желтого твердого вещества. МС m/z (ЭР): 374 (М+Н).
3
4
4
2
+
В пробирку для микроволновой печи объемом 25 мл добавляли 2-бром-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин (0,5 г, 2,52 ммоля), 2-фторпиридин-3-илбороновую кислоту (600 мг, 4,26 ммоля) и карбонат натрия (803 мг, 7,57 ммоля) в диоксане (10,0 мл), воде (5,00 мл) и ЕЮН (2,5 мл). Реакционную смесь продували аргоном в течение 10 мин. Добавляли Pd(PPh) (292 мг, 0,252 ммоля). Реакционную смесь продували аргоном в течение 5 мин. Сосуд закрывали и нагревали в микроволновой печи при 140°С в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и водой. Объединенные органические вещества отделяли, сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток растворяли в ДХМ и обрабатывали диоксидом углерода. Растворитель выпаривали и неочищенное вещество, абсорбированное на диоксиде кремния, очищали с помощью хроматографии на SiO при элюировании смесью EtOAc/гексан в градиентном режиме (от 0 до 60%) и получали 410 мг (76%) пирролопиридина в виде светло-желтого твердого вещества. МС m/z (ЭР): 215 (М+Н).
2
4
+
В пробирку для микроволновой печи объемом 2 мл добавляли 2-(2-фторпиридин-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин (395 мг, 1,84 ммоля), (8)-бензил-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (670 мг, 2,86 ммоля), ДИПЭА (237 мг, 1,83 ммоля) и NMP (1,0 мл). Сосуд закрывали и нагревали с помощью микроволнового излучения при 230°С в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом. Объединенные органические вещества отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на 8Юз при элюировании смесью EtOAc/гексан в градиентном режиме и получали 347 мг (44%) аминопиридина в виде желтого прозрачного масла. МС m/z (ЭР): 429 (М+Н).
Пример 13.
2
+
В круглодонную колбу, содержащую (8)-бензил-3-(3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоксилат (140 мг, 0,327 ммоля) и Pd(OH) (24 мг), добавляли этанол (5 мл). Затем сосуд для проведения реакции откачивали и заполняли водородом (из баллона). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 6 ч. Добавляли еще одну порцию Pd(OH) (30 мг). После перемешивания при давлении Н, равном 1 атм., при КТ в течение 2 ч реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и получали 95 мг пиперидина. МС m/z (ЭР): 295 (М+Н).
Пример 14.
Цианометансульфонилхлорид (50 мг, 0,510 ммоля) при -78°С добавляли к раствору амина (100 мг, 0,34 ммоля) и диизопропилэтиламина (360 мкл, 2,07 ммоля) в ДХМ (5 мл). Реакционную смесь в течение 2 ч медленно нагревали до температуры окружающей среды. Неочищенную реакционную смесь помещали на пластины для препаративной ТСХ, которые элюировали смесью EtOAc/гексан состава 80:20, и получали 15 мг (11%) искомого продукта в виде желтого твердого вещества. МС m/z (ЭР): 398 (М+Н).
Бензиловый эфир (R)-3-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-иламино}-пирролидин-1-карбоновой кислоты получали из 2-(2-фторпиридин-3-ил)-5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразина и бензилового эфира (R)-3-аминопирролидин-1-карбоновой кислоты, используя 3 экв. последнего и проводя реакцию в течение 72 ч.
Бензиловый эфир (8)-3-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-иламино}-пирролидин-1-карбоновой кислоты получали из 2-(2-фторпиридин-3-ил)-5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразина и бензилового эфира (S)-3-аминопирролидин-1-карбоновой кислоты, используя 3 экв. последнего и проводя реакцию в течение 72 ч.
Бензиловый эфир 3-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-иламино}-азепан-1-карбоновой кислоты получали из 2-(2-фторпиридин-3-ил)-5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н- пирроло[2,3-b]пиразина и бензилового эфира 3-аминоазепан-1-карбоновой кислоты, проводя реакцию в течение 96 ч.
Бензиловый эфир 3-{6-метил-3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]пиридин-2-иламино}пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из 2-(2-фтор-6-метилпиридин-3-ил)-5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразина и бензилового эфира 3-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты, используя 2,5 экв. последнего и проводя реакцию в течение 72 ч.
3
4
В сосуд для микроволновой печи добавляли соединение 1 (1,916 г, 5,6 ммоля), соединение 2 (1,955 г, 8,3 ммоля), основание Хюнига (10 мл, 57,4 ммоля) и NMP (2 мл). Реакционный сосуд продували аргоном и герметизировали. Суспензию нагревали с помощью микроволнового излучения при 225°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь нагревали с помощью микроволнового излучения при 230°С в течение 2 ч. К светло-зеленой двухфазной смеси добавляли воду (25 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3х25 мл). Объединенные органические слои промывали водой, затем рассолом, сушили над NaSO и концентрировали. Вязкое масло очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния (от 0 до 50% этилацетата в гексанах) и получали желтое стеклообразное твердое вещество (2,851 г, 92%).
Пример 15.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, 1-{(R)-3-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пирролидин-1-ил}-этанон получали из 1-((R)-3-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-иламино}-пирролидин-1-ил)-этанона.
Пример 16.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, метиловый эфир (R)-3-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пирролидин-1-карбоновой кислоты получали из метилового эфира (R)-3-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-иламино}-пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Пример 17.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, ((R)-1-метансульфонилпирролидин-3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин получали из ((R)-1-метансульфонилпирролидин-3-ил)-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амина.
Пример 18.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, 1-{(8)-343-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пирролидин-1-ил}-этанон получали из 1-((S)-3-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-иламино}-пирролидин-1-ил)-этанона.
Пример 19.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, метиловый эфир (8)-3-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пирролидин-1-карбоновой кислоты получали из метилового эфира (S)-3-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-иламино}-пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Пример 20.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, ((S)-1-метансульфонилпирролидин-3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин получали из ((S)-1-метансульфонилпирролидин-3-ил)-{3- [5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]пиридин-2-ил}амина.
Пример 21.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, 1-{3-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-азепан-1-ил}-этанон получали из 1-(3-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]пиридин-2-иламино}азепан-1-ил)этанона.
Пример 22.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, метиловый эфир 3-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-азепан-1-карбоновой кислоты получали из метилового эфира 3-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-1]-пиридин-2-иламино} азепан-1 -карбоновой кислоты.
Пример 23.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, (1-метансульфонилазепан-3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2- ил]амин получали из (1-метансульфонилазепан-3-ил)-{3-[5-(2-
триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-
амина.
Пример 24.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, ((R)-1-этансульфонилпирролидин-3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин получали из ((R)-1-этансульфонилпирролидин-3-ил)-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}амина.
Пример 25.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, [(R)-1-(пропан-1-сульфонил)пирролидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин получали из [(R)-1-(пропан-1-сульфонил)пирролидин-3-ил]-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амина.
Пример 26.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, [(R)-1-(пропан-2-сульфонил)пирролидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин получали из [(R)-1-(пропан-2-сульфонил)пирролидин-3-ил]-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амина.
Пример 27.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, [(R)-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пирролидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин получали из [(R)-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пирролидин-3-ил]-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амина.
Пример 28.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, 1-{(R)-3-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]пирролидин-1-ил}пропан-1-он получали из 1-((R)-3-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]пиридин-2-иламино}пирролидин-1-ил)пропан-1-она.
Пример 29.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, 1-{(R)-3-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]пирролидин-1-ил}бутан-1-он получали из 1-((R)-3-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-иламино}пирролидин-1-ил)бутан-1-она.
Пример 30.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, 2-метил-1-{(R)-3-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пирролидин-1-ил}пропан-1-он получали из 2-метил-1-((R)-3-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]пиридин-2-иламино} пирролидин-1-ил)бутан-1-она.
Пример 31.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, 3-метил-1-{(R)-3-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пирролидин-1-ил}-пропан-1-он получали из 3-метил-1-((R)-3-{3-[5-(2- триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]пиридин-2-иламино}пирролидин-1-ил)бутан-1-она.
Пример 32.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, [(R)-1-(3-метилбутан-1-сульфонил)пирролидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин получали из [(R)-1-(3-метилбутан-1-сульфонил)пирролидин-3-ил]-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амина.
Пример 33.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, 1-{3-[6-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пиперидин-1-ил}этанон получали из 1-(3-{6-метил-3-[5-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]пиридин-2-иламино}пиперидин-1-ил)этанона.
Пример 34.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, (1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-[6-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин получали из (1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-{6-метил-3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амина.
Пример 35.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, (1-этансульфонилпиперидин-3-ил)-[6-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин получали из (1-этансульфонилпиперидин-3-ил)-{6-метил-3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амина.
Пример 36.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, [1-(2,2-диметилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[6-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин получали из [1-(2,2-диметилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-{6-метил-3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амина.
Пример 37.
(1 -Циклопропилметансульфонилпиперидин-3-ил)-[6-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин получали из(1-циклопропилметансульфонилпиперидин-3-ил)-{6-метил-3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амина с использованием 20 экв. тетрабутилфторида аммония, 1 М раствор в ТГФ, и 20 экв. этилендиамина, и нагревая реакционную смесь при 70°С в течение 5 ч.
Пример 38.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, [3-(7-хлор-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)-6-метилпиридин-2-ил]-(1-циклопропилметансульфонилпиперидин-3-ил)амин получали из {3-[7-хлор-5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-6-метилпиридин-2-ил}-(1-циклопропилметансульфонилпиперидин-3-ил)амина.
2
Бензиловый эфир (R)-3-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-иламино}-пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,535 г, 0,98 ммоля) растворяли в 20 мл EtOH и колбу продували аргоном. Добавляли 20% Pd(OH)/C (0,105 г) и систему повторно продували аргоном и в заключение продували водородом. К колбе с помощью иглы присоединяли баллон с водородом таким образом, чтобы газ попадал непосредственно в раствор при атмосферном давлении, и реакционную смесь выдерживали в течение 2 ч. Катализатор удаляли фильтрованием и раствор концентрировали досуха и получали 0,330 г (81%) (R)пирролидин-3-ил-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]пиридин-2-ил}-амина, который использовали на следующих стадиях без обработки.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, (8)пирролидин-3-ил-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]пиридин-2-ил}амин получали из бензилового эфира (S)-3-{3-[5- (2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]пиридин-2-иламино}пирролидин-1-карбоновой кислоты.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, азепан-3-ил-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амин получали из бензилового эфира 3-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]пиридин-2-иламино} азепан-1 -карбоновой кислоты.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, {6-метил-3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-пиперидин-3-иламин получали из бензилового эфира 3-{6-метил-3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-иламино}пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Уксусный ангидрид (0,04 мл, 0,38 ммоля) добавляли к раствору
4
2
(R)пирролидин-3-ил-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амина (0,110 г, 0,27 ммоля) в 1,5 мл ДХМ и 0,090 мл пиридина. Полученную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, затем реакцию останавливали с помощью 1 мл МеОН. После перемешивания в течение 10 мин растворитель удаляли в вакууме и остаток подвергали распределению между ДХМ и 1М водном раствором НС1. Водный слой дважды подвергали обратной экстракции с помощью ДХМ и объединенные органические вещества сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на SiO с использованием от ДХМ до 15% раствора "магического основания" (ДХМ:МеОН:НН40Н; 60:10:1) в ДХМ и получали 0,102 г (84%) 1-((R)-3-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-иламино}-пирролидин-1-ил)-этанона.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, метиловый эфир (R)-3-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b] пиразин-2-ил] -пиридин-2-иламино} -пирролидин-1 -карбоновой кислоты получали из (R)пирролидин-З -ил- {3 - [5 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5 Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амина и метилхлорформиата с использованием ДИПЭА в качестве основания.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, ((R)-1-метансульфонилпирролидин-3-ил)-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амин получали из (R)пирролидин-3-ил-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-аминаи метансульфонилхлорида с использованием ДИПЭА в качестве основания.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, 1-((S)-3-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-иламино}-пирролидин-1-ил)-этанон получали из (8)пирролидин-3-ил-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амина и уксусного ангидрида.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, метиловый эфир (8)-3-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-иламино}-пирролидин-1-карбоновой кислоты получали из (8)пирролидин-3-ил-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амина и метилхлорформиата с использованием ДИПЭА в качестве основания.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, ((S)-1-метансульфонилпирролидин-3-ил)-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амин получали из (8)пирролидин-3-ил-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)- 5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-аминаи метансульфонилхлорида с использованием ДИПЭА в качестве основания.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, 1-(3-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-иламино}-азепан-1-ил)-этанон получали из азепан-3-ил-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амина и уксусного ангидрида.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, метиловый эфир 3-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-1]-пиридин-2-иламино}-азепан-1-карбоновой кислоты получали из азепан-3-ил-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амина и метилхлорформиата с использованием 4 экв. ДИПЭА в качестве основания.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, (1-метансульфонилазепан-3-ил)-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н- пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амин получали из азепан-3-ил-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амина и метансульфонилхлорида с использованием 4 экв. ДИПЭА в качестве основания.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, ((R)-1-этансульфонилпирролидин-3-ил)-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амин получали из (R)пирролидин-3-ил-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амина и этансульфонилхлорида.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, [(R)-1-(пропан-1-сульфонил)пирролидин-3-ил]-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амин получали из (R)пирролидин-3-ил-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амина и пропан-1-сульфонилхлорида.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, [(R)-1-(пропан-2-сульфонил)пирролидин-3-ил]-{3-[5-(2- триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амин получали из (R)пирролидин-3-ил-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амина и пропан-2-сульфонилхлорида.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, [(R)-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пирролидин-3-ил]-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амин получали из (R)пирролидин-3-ил-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амина и 2-метилпропан-1-сульфонилхлорида.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, 1-((R)-3-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-иламино}-пирролидин-1-ил)-пропан-1-он получали из (R)пирролидин-3-ил-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амина и пропионилхлорида.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, 1-((R)-3-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-иламино}-пирролидин-1-ил)-бутан-1-он получали из (R)пирролидин-3-ил-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амина и бутирилхлорида.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, 2-метил-1-((R)-3-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-иламино}-пирролидин-1-ил)-пропан-1-он получали из (R)пирролидин-3-ил-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло [2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амина и изобутирилхлорида.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах,3-метил-1-((R)-3-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-иламино}-пирролидин-1-ил)-бутан-1-он получали из (R)пирролидин-3-ил-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амина и изовалерилхлорида.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, [(R)-1-(3-метилбутан-1-сульфонил)пирролидин-3-ил]-{3-[5-(2- триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амин получали из (R)пирролидин-3-ил-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-аминаи 3-метилбутан-1-сульфонилхлорида.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, 1-(3-{6-метил-3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-иламино}-пиперидин-1-ил)-этанон получали из {6-метил-3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-пиперидин-3-иламина и уксусного ангидрида.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, (1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-{6-метил-3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амин получали из {6-метил-3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-пиперидин-3-иламина и метансульфонилхлорида с использованием 4 экв. ДИПЭА в качестве основания.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, (1-этансульфонилпиперидин-3-ил)-{6-метил-3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амин получали из {6-метил-3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-пиперидин-3-иламина и этансульфонилхлорида с использованием 3 экв. ДИПЭА в качестве основания.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, [1-(2,2-диметилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-{6-метил-3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амин получали из {6-метил-3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-пиперидин-3-иламина и 2,2-диметилпропан-1-сульфонилхлорида с использованием 3 экв. ДИПЭА в качестве основания.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, (1-циклопропилметансульфонилпиперидин-3-ил)-{6-метил-3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амин получали из {6-метил-3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-пиперидин-3-иламинаи циклопропил метансульфонилхлорида с использованием 3 экв. ДИПЭА в качестве основания.
Пример 39.
4
2
К раствору 1-{(R)-3-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пирролидин-1-ил}-бутан-1-она (0,070 г, 0,2 ммоля) в 1,5 мл ДМФ и 1,5 мл ДХМ добавляли NCS (0,032 г, 0,24 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. ЖХМС (жидкостная хроматография-масс-спектрометрия) показывала только неполное превращение в продукт, поэтому добавляли еще 0,015 г (0,12 ммоля) NCS и реакционную смесь выдерживали в течение еще 24 ч. Реакцию останавливали путем разбавления с помощью ДХМ и добавления рассола. Органический слой сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на SiO с использованием от ДХМ до 30% раствора "магического основания" (ДХМ:МеОН:МН40Н; 60:10:1) в ДХМ и получали 0,015 мг (19,5%) 1-{3-[3-(7-хлор-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)-6-метилпиридин-2-иламино]пиперидин-1-ил}этанона в виде желтого порошкообразного вещества.
Пример 40.
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, {3-[7-хлор-5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-6-метилпиридин-2-ил}-(1-циклопропилметансульфонилпиперидин-3-ил)амин получали из (1-циклопропилметансульфонилпиперидин-3-ил)-{6-метил-3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амина.
2
4
В сосуд для микроволновой печи добавляли соединение 1 (1,916 г, 5,6 ммоля), соединение 2 (1,955 г, 8,3 ммоля), основание Хюнига (10 мл, 57,4 ммоля) и NMP (2 мл). Реакционный сосуд продували аргоном и герметизировали. Суспензию нагревали с помощью микроволнового излучения при 225°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь нагревали с помощью микроволнового излучения при 230°С в течение 2 ч. К светло-зеленой двухфазной смеси добавляли воду (25 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенные органические слои промывали водой, затем рассолом, сушили над NaSO и концентрировали. Вязкое масло очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния (от 0 до 50% этилацетата в гексанах) и получали желтое стеклообразное твердое вещество (2,851 г, 92%).
Удаление защитной группы CBZ:
В колбу Парра помещали бензиловый эфир (S)-3-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]пиридин-2-иламино} пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,134 г, 5,61 ммоля) и катализатор Перлмана (0,301 г, 20 мас.%). Твердые вещества суспендировали в этаноле (20 мл) в атмосфере азота. Систему откачивали и помещали в атмосферу водорода (3 атм.). Реакционную смесь встряхивали в аппарате Парра в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой Solka Floe. Слой промывали этанолом. Фильтрат концентрировали и получали неочищенное твердое вещество (1,895 г, 80%). Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без очистки.
трет-Бутилметилсульфонамид с защитной группой SEM:
В реакционную пробирку помещали (5)пиперидин-3-ил-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амин (3,20 мл, 0,704 ммоля, 0,22 М раствор в дихлорметане) и диизопропилэтиламин (0,18 мл, 1,05 ммоля). Реакционную смесь помещали в атмосферу Ar и сосуд герметизировали. Раствор охлаждали в бане со льдом (0°С). К охлажденному раствору по каплям добавляли 2,2-диметилбутилсульфонилхлорид (0,121 г, 0,70 ммоля). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли воду и ее экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические вещества сушили над сульфатом натрия и концентрировали и получали неочищенное твердое вещество. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, от 0 до 5% метанола в дихлорметане) и получали продукт в виде желтого стеклообразного твердого вещества (0,102 г, 30%).
Пример 41.
Удаление защитной группы у трет-бутильной системы:
В сосуд для микроволновой печи помещали [(8)-1-(2,2-диметилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амин (0,101 г, 0,181 ммоля), тетрабутиламмонийфторид (0,9 мл, 1М раствор в ТГФ, 0,9 ммоля) и этилендиамин (0,06 мл, 0,90 ммоля), растворенный в ТГФ (1 мл). Реакционную смесь помещали в атмосферу Аг и сосуд герметизировали. Реакционную смесь нагревали с помощью микроволнового излучения при 180°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь концентрировали и получали неочищенное желтое масло. Добавляли воду и получали суспензию. Неочищенное твердое вещество выделяли фильтрованием и неочищенное твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, от 0 до 5% МеОН (с добавлением 0,5% NI-LtOH) в CHzClz) и получали продукт в виде желтого твердого вещества (61,3 мг, 79%).
Циклопропилметилсульфонамид с защитной группой SEM:
В реакционную пробирку помещали (8)пиперидин-3-ил-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амин (3,20 мл, 0,704 ммоля, 0,22 М раствор в дихлорметане) и диизопропилэтиламин (0,18 мл, 1,05 ммоля). Реакционную смесь помещали в атмосферу Ar и сосуд герметизировали. Раствор охлаждали в бане со льдом (0°С). К охлажденному раствору по каплям добавляли циклопропилметилсульфонилхлорид (0,110 г, 0,70 ммоля). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли воду и ее экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические вещества сушили над сульфатом натрия и концентрировали и получали неочищенное твердое вещество. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, от 0 до 5% метанола (с добавлением 0,5% NH40H) в дихлорметане) и получали продукт в виде желтого стеклообразного твердого вещества (0,253 г, 66%).
Пример 42.
Удаление защитной группы у циклопропилметильной системы
2
2
В круглодонную колбу помещали ((S)-l-циклопропилметансульфонилпиперидин-3-ил-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)амин (0,147 г, 0,271 ммоля), тетрабутиламмонийфторид (1,3 мл, 1М раствор в ТГФ, 1,3 ммоля) и этилендиамин (0,09 мл, 1,34 ммоля), растворенный в ТГФ (1 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение 24 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, от 0 до 5% МеОН (с добавлением 0,5% NI-LtOH) в CHCl) и получали желтое твердое вещество. Твердое вещество перекристаллизовали (из метанола) и получали продукт в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества (36,9 мг, 33%).
Трифторэтил с защитной группой SEM:
2
4
В круглодонную колбу помещали [(S)-1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-3-ил]-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b1пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амин (3,0 мл, 0,22 М раствор в ТГФ, 0,66 ммоля) и охлаждали в бане при 0°С.К охлажденному раствору добавляли диизопропилэтиламин (0,17 мл, 2,54 ммоля). Затем к охлажденному раствору по каплям добавляли 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (0,170 г, 0,732 ммоля). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение 20 ч. Добавляли дополнительное количество диизопропилэтиламина (0,17 мл, 2,54 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 20 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, от 0 до 100% этилацетата в гексанах) и получали продукт в виде желтого вязкого масла (0,171 г, 79%).
Пример 43.
Удаление защитной группы у трифторэтильной системы:
2
4
4
2
2
В сосуд для микроволновой печи помещали [(S)-1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-3-ил]-{3-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-амин (0,135 г, 0,266 ммоля), тетрабутиламмонийфторид (1,3 мл, 1М раствор в ТГФ, 1,3 ммоля) и этилендиамин (0,09 мл, 1,34 ммоля), растворенный в ТГФ (1 мл). Реакционную смесь помещали в атмосферу Ar и сосуд герметизировали. Реакционную смесь нагревали с помощью микроволнового излучения при 180°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли воду и ее экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, от 0 до 5% МеОН (с добавлением 0,5% NHOH) в CHCl) и получали продукт в виде желтого твердого вещества (88,2 мг, 88%).
Пример 44.
Стадия 1
2
4
+
Тетрабутиламмонийфторид (1М раствор в ТГФ) (10,7 мл, 10,7 ммоля) добавляли к (8)-бензил-3-(3-(5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиразин-2-иламино)пиперидин-1-карбоксилату (1 г, 1,79 ммоля). Реакционную смесь нагревали до 40°С и перемешивали в течение 70 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью НО. Водный слой подвергали обратной экстракции с помощью EtOAc (2×50 мл). Органическую фазу промывали водой. Органические слои сушили над MgSO и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 80 г, от 10 до 40% EtOAc в гексанах) и получали 700 мг продукта (91%) в виде светло-желтого масла. МС m/z (ЭР): 430 (М+Н).
Стадия 2
2
+
Раствор (8)-бензил-3-(3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиразин-2-иламино)пиперидин-1-карбоксилат (850 мг, 1,98 ммоля) в МеОН (20 мл) помещали в круглодонную колбу объемом 200 мл, содержащую Pd(OH) (500 мг, 1,98 ммоля). Реакционную колбу продували водородом (из баллона). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме и получали 300 мг (51%) продукта в виде желтого вспененного вещества. МС m/z (ЭР): 296 (М+Н).
Стадия 3
2
4
+
2-Метилпропан-1-сульфонилхлорид (119 мг, 99,4 мкл, 762 мкмоля) при 0°С добавляли к раствору (S)-N-(пиперидин-3-ил)-3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиразин-2-амина (150 мг, 508 мкмолей) и М-этил-Н-изопропилпропан-2-амина (197 мг, 265 мкл, 1,52 ммоля) в ДХМ (20 мл). Реакционной смеси давали нагреться до КТ и ее перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью НО. Водный слой подвергали обратной экстракции с помощью EtOAc (2×25 мл). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную смесь очищали с помощью препаративной ТСХ с использованием 10% МеОН в ДХМ и получали 11 мг (5%) продукта в виде желтого полужидкого вещества. МС m/z (ЭР): 416 (М+Н).
Пример 45.
Стадия 1
4
+
В круглодонной колбе объемом 250 мл (3R,4R)-бензил-3-азидо-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (900 мг, 3,26 ммоля) и трифенилфосфин (1,71 г, 6,51 ммоля) объединяли с водой (2,5 мл) и ТГФ (25 мл) и получали светло-желтый раствор. Реакционную смесь нагревали до 70°С и перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь выливали в 75 мл EtOAc и экстрагировали 1 М раствором НСl (2×20 мл). Водный слой подщелачивали до рН 10 водным раствором NaOH и затем подвергали обратной экстракции с помощью EtOAc (3×50 мл). Органические слои сушили над MgSO и концентрировали в вакууме и получали 500 мг (61%) искомого аминоспирта в виде белого твердого вещества. МС m/z (ЭР): 251 (М+Н).
Стадия 2
2
4
+
В пробирку для микроволновой печи объемом 5 мл добавляли 2-(2-фторпиридин-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин (342 мг, 1,6 ммоля) в NMP. Сосуд закрывали и нагревали в микроволновой печи при 190°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в 50 мл НО и экстрагировали с помощью EtOAc (2×100 мл). Органические слои сушили над MgSO фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 80 г, от 0 до 10% МеОН в ДХМ) и получали 200 мг (22%) искомого аминопиридина в виде почти белого твердого вещества. МС m/z (ЭР): 445 (М+Н).
Стадия 3
+
В круглодонной колбе объемом 500 мл гидроксид палладия (63,2 мг, 450 мкмолей) и (3R,4R)-бензил-3-(3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (200 мг, 0,45 ммоля) объединяли с этанолом и получали черную суспензию. Реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали в атмосфере подаваемого из баллона водорода в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме и получали 120 мг (86%) искомого пиперидина в виде желтого твердого вещества. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без обработки. МС m/z (ЭР): 311 (М+Н).
Стадия 4
+
В круглодонной колбе объемом 25 мл (3R,4R)-3-(3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино)пиперидин-4-ол (60 мг, 193 мкмоля) объединяли с пиридином и получали светло-желтый раствор. При 0°С добавляли метансульфонилхлорид (26,6 мг, 18,0 мкл, 232 мкмоля). Реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь обрабатывали каплей аммиака и диоксидом кремния. Неочищенное вещество предварительно абсорбировали на диоксиде кремния и загружали в колонку, содержащую 25 г диоксида кремния. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, от 0 до 10% МеОН в ДХМ) и получали 10 мг (13%) продукта в виде желтого твердого вещества. МС m/z (ЭР): 389 (М+Н).
Пример 46.
+
В круглодонной колбе объемом 25 мл (3R,4R)-3-(3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино)пиперидин-4-ол (60 мг, 193 мкмоля) объединяли с пиридином (5 мл) и получали светло-желтый раствор. При 0°С добавляли 2-метилпропан-1-сульфонилхлорид (36,3 мг, 30,3 мкл, 232 мкмоля). Реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь обрабатывали каплей аммиака и диоксидом кремния. Неочищенное вещество предварительно абсорбировали на диоксиде кремния и загружали в колонку, содержащую 25 г диоксида кремния. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, от 0 до 10% МеОН в ДХМ) и получали 30 мг (36%) продукта в виде желтого твердого вещества. МС m/z (ЭР): 431 (М+Н).
Пример 47.
+
В круглодонной колбе объемом 10 мл диизопропилэтиламин (94,8 мг, 128 мкл, 734 мкмоля) и (S)-N-(пиперидин-3-ил)-3-(5Н-пирроло[3,2-b]пиразин-2- ил)пиридин-2-амин (108 мг, 367 мкмолей) объединяли с ТГФ (5 мл) и получали светло-желтый раствор. Добавляли трет-бутилсульфамоилхлорид (75,6 мг, 440 мкмолей). Реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь обрабатывали каплей аммиака и диоксидом кремния. Неочищенное вещество предварительно абсорбировали на диоксиде кремния и загружали в колонку, содержащую 25 г диоксида кремния. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, от 0 до 10% МеОН в ДХМ) и получали 30 мг (19%) продукта в виде желтого твердого вещества. МС m/z (ЭР): 430 (М+Н).
Пример 48.
Стадии 1 и 2
2
4
4
+
В круглодонной колбе объемом 100 мл (8)-трет-бутилпиперидин-3-илкарбамат (400 мг, 2,00 ммоля) и 1^-этил-М-изопропилпропан-2-амин (516 мг, 696 мкл, 3,99 ммоля) объединяли с ДХМ и получали бесцветный раствор. При 0°С добавляли диметилсульфамоилхлорид (344 мг, 257 мкл, 2,4 ммоля). Реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в 100 мл НО и экстрагировали с помощью EtOAc (2×100 мл). Органические слои сушили над MgSO и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество использовали без обработки. В пробирку для микроволновой печи объемом 20 мл добавляли неочищенный (S)-трет-бутил 1-(N,N-диметилсульфамоил)пиперидин-3-илкарбамат, полученный в предыдущей реакции, и трифторизопропанол (10 мл). Сосуд закрывали и нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме. Реакционную смесь выливали в 50 мл EtOAc и экстрагировали 1 М раствором НС1 (2х25 мл). Водный слой подщелачивали подвергали обратной экстракции с помощью EtOAc (2×50 мл). Органические слои сушили над MgSO и концентрировали в вакууме и получали 65 мг (18%) продукта в виде желтого масла. МС m/z (ЭР): 208 (М+Н).
Стадия 3
2
4
+
В пробирку для микроволновой печи объемом 2 мл добавляли 2-(2-фторпиридин-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин (100 мг, 467 мкмолей), (S)-3-амино-Н,Н-диметилпиперидин-1-сульфонамид (65 мг, 314 мкмолей) в NMP. Сосуд закрывали и нагревали в микроволновой печи при 190°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в 20 мл НО и экстрагировали с помощью EtOAc (2×50 мл).Органические слои сушили над MgSO и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 80 г, от 0 до 10% МеОН в ДХМ) и получали 35 мг (28%) продукта в виде желтого твердого вещества. МС m/z (ЭР): 402 (М+Н).
Пример 49.
Стадия 1
+
При перемешивании к раствору соединения 4 (1,5 г, 4,36 ммоля) в ацетоне (20 мл) добавляли N-йодсукцинимид (1,47 г, 6,54 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Ацетон выпаривали при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 меш) при элюировании с помощью 10% этилацетата в гексане и получали чистое соединение 5 (1,4 г, 68%). МС m/z (ЭР): 471 (М+Н).
Стадия 2
+
В герметизированной пробирке к раствору соединения 5 (200 мг, 0,425 ммоля) в ДИПЭА (2 мл) и NMP (0,7 мл) при перемешивании добавляли соединение С (473 мг, 1,702 ммоля) и нагревали при 140°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 меш) при элюировании с помощью 20% этилацетата в гексане и получали чистое соединение 6 (140 мг, 52%). МС m/z (ЭР): 629 (M+H).
Стадия 3
2
+
К раствору соединения 6 (200 мг, 0,31 ммоля) в 1% растворе воды в ДМФ (10 мл) при перемешивании добавляли цианид цинка (36,4 мг, 0,31 ммоля). Реакционную смесь дегазировали, затем сосуд в течение 15 мин заполняли аргоном и затем смесь продували аргоном в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли ДФФФ (1,6 мг, 0,003 ммоля) и Pd(dba)3 (13,7 мг, 0,015 ммоля) и ее нагревали при 120°С в течение 1,5 ч. ДМФ выпаривали при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием силикагеля (100-200 меш) и при элюировании с помощью 30% этилацетата в гексане и получали 7 (100 мг, 61%). МС m/z (ЭР): 528 (М+Н).
Стадия 4
+
Раствор соединения 7 (90 мг, 0,17 ммоля) в 1М растворе НСl в уксусной кислоте (2,5 мл) при перемешивании нагревали при 45°С в течение 3 ч. Уксусную кислоту выпаривали при пониженном давлении и неочищенное вещество растворяли в смеси растворителей метанол:вода:ТЭА (8:1:1) (3 мл). К реакционной смеси добавляли этилендиамин (0,058 мл, 0,854 ммоля) и ее перемешивали при 25°С в течение 16 ч. После полного израсходования исходного вещества (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ и ЖХМС) растворитель выпаривали при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием силикагеля (100-200 меш) и при элюировании с помощью 2% метанола в метилендихлориде и получали соединение С014-01 (30,9 мг, 45%). МС m/z (ЭР): 398 (М+Н).
Пример 50.
Стадия 1
3
4
2
2
4
+
К раствору соединения 6 (200 мг, 0,318 ммоля) в смеси толуол:вода (25:1) (8 мл) при перемешивании добавляли циклопропилбороновую кислоту (86 мг, 0,6369 ммоля), КРO (130 мг, 0,955 ммоля) и трициклогексилфосфин (17,86 мг, 0,0637 ммоля,). Реакционную смесь дегазировали, затем сосуд в течение 15 мин заполняли аргоном и затем смесь продували аргоном в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли Pd(OAc) (14,3 мг, 0,0637 ммоля) и ее нагревали в атмосфере аргона при 90°С в течение 4 ч. После полного израсходования исходного вещества (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ и ЖХМС) реакционную смесь фильтровали через воронку с фильтром из пористого стекла с использованием слоя целита и промывали этилацетатом. Органический слой экстрагировали этилацетатом, промывали водой, сушили над NaSO и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 меш) при элюировании с помощью 20% этилацетата в гексане и получали чистое соединение 8 (80 мг, 46%). МС m/z (ЭР): 543 (М+Н).
Стадия 2
Раствор соединения 8 (120,6 мг, 0,22 ммоля) в 1М растворе НСl в уксусной кислоте (3,5 мл) при перемешивании нагревали при 45°С в течение 3 ч. Уксусную кислоту выпаривали при пониженном давлении и неочищенное вещество растворяли в смеси растворителей метанол:вода:ТЭА (8:1:1) (4 мл). К реакционной смеси добавляли этилендиамин (0,065 мл, 1,107 ммоля) и ее перемешивали при 25°С в течение 16 ч. После полного израсходования исходного вещества (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ и ЖХМС) растворитель выпаривали при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием силикагеля (100-200 меш) и при элюировании с помощью 2% метанола в метилендихлориде и получали продукт (25,5 мг, 28%). МС m/z (ЭР): 413 (М+Н).
Пример 51.
Стадия 1
2
3
2
3
+
В герметизированной пробирке к раствору соединения 6 (200 мг, 0,318 ммоля) в 1,4-диоксане (8 мл) при перемешивании добавляли метилбороновую кислоту (28,66 мг, 0,477 ммоля), CsCO (310 мг, 0,956 ммоля) и ДФФФ (35,28 мг, 0,064 ммоля). Реакционную смесь продували аргоном в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли Pd(dba) (43,7 мг, 0,048 ммоля) и ее нагревали в атмосфере аргона при 120°С в течение 5 ч. После полного израсходования исходного вещества (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ и ЖХМС) реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Органический слой экстрагировали этилацетатом, промывали водой, сушили над безводным NazSO^ и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 меш) при элюировании с помощью 15% этилацетата в гексане и получали чистое соединение 9 (105 мг, 64%). МС m/z (ЭР): 629 (М+Н).
Стадия 2
+
Раствор соединения 9 (100 мг, 0,194 ммоля) в 1М растворе НС1 в уксусной кислоте (4 мл) при перемешивании нагревали при 45°С в течение 3 ч. Уксусную кислоту выпаривали при пониженном давлении и неочищенное вещество растворяли в смеси растворителей метанол:вода:ТЭА (8:1:1) (3 мл). К реакционной смеси добавляли этилендиамин (0,062 мл, 0,97 ммоля) и ее перемешивали при 25°С в течение 16 ч. После полного израсходования исходного вещества (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ и ЖХМС), растворитель выпаривали при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием силикагеля (100-200 меш) и при элюировании с помощью 2% метанола в метилендихлориде и получали соединение С014-03 (24,8 мг, 33%). МС m/z (ЭР): 387 (М+Н).
Пример 52.
Стадия 1
+
К раствору соединения 4 (500 мг, 0,726 ммоля) в сухом ацетоне (8 мл), при перемешивании добавляли N-хлорсукцинимид (145,5 мг, 1,09 ммоля). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Ацетон выпаривали при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 меш) при элюировании с помощью 10% этилацетата в гексане и получали чистое соединение 10 (400 мг, 72%). МС m/z (ЭР): 379 (М+Н).
Стадия 2
+
В герметизированной пробирке к раствору соединения 10 (300 мг, 0,396 ммоля) в ДИПЭА (2,5 мл) и NMP (0,7 мл) при перемешивании добавляли соединение С (440 мг, 1,58 ммоля) и нагревали при 140°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 меш) при элюировании с помощью 20% этилацетата в гексане и получали чистое соединение 11 (170 мг, 40%). МС m/z (ЭР): 538 (М+Н).
Стадия 3
+
Раствор соединения 11 (160 мг, 0,298 ммоля) в 1М растворе НС1 в уксусной кислоте (5 мл) при перемешивании нагревали при 45°С в течение 3 ч. Уксусную кислоту выпаривали при пониженном давлении и неочищенное вещество растворяли в смеси растворителей метанол:вода:ТЭА (8:1:1) (5 мл). К реакционной смеси добавляли этилендиамин (0,1 мл, 1,49 ммоля) и ее перемешивали при 25°С в течение 16 ч. После полного израсходования исходного вещества (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ и ЖХМС), растворитель выпаривали при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием силикагеля (100-200 меш) и при элюировании с помощью 2% метанола в метилендихлориде и получали продукт (59,2 мг, 49%). МС m/z (ЭР): 407 (М+Н)
Пример 53.
2
+
К раствору соединения 13 (90 мг, 0,242 ммоля) в абсолютном этаноле (15 мл) при перемешивании добавляли Ni Ренея (350 мг). Реакционную смесь подвергали гидрированию в автоклаве Парра при 95°С при давлении, равном 75 фунт-сила/дюйм, в течение 20 ч. После полного израсходования исходного вещества (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ и ЖХМС), реакционную смесь фильтровали через воронку с пористым фильтром с использованием слоя целита и слой промывали этанолом. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ТСХ и получали продукт (19,3 мг, 21%). МС m/z (ЭР): 375 (М+Н).
Пример 54.
Схема 1
Стадия 1
4
+
В герметизированной пробирке суспензию соединения 1 (3 г, 11,64 ммоля) в 25% водном растворе NHОH (15 мл) нагревали при 110°С в течение 16 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакционную смесь подвергали распределению между этилацетатом и водой (3×50 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным рассолом, сушили и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью 15% этилацетата-гексан и получали соединение 2 в виде желтого твердого вещества (2,1 г, 93%). МС m/z (ЭР): 189 (М+Н).
Стадия 2
Раствор соединения 2 (1,05 г, 5,52 ммоля) в диэтоксиметиловом эфире уксусной кислоты (5 мл) нагревали при 130°С в течение 3 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакционную смесь охлаждали до 25°С и разбавляли гексаном. Слой, содержащий гексан, декантировали и неочищенную реакционную смесь промывали гексаном (3х20 мл) и получали соединение 3 в виде неочищенного желтого твердого вещества (900 мг, 81%), которое сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС m/z (ЭР): 198 (М+Н).
Стадия 3
+
К суспензии NaH (542 мг, 13,56 ммоля) в безводном ДМФ (15 мл) при перемешивании при -5-0°С добавляли раствор соединения 3 (1,8 г, 9,04 ммоля) в безводном ДМФ (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до -5-0°С и медленно добавляли SEM-C1 (1,92 мл, 10,85 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) ДМФ отгоняли и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью 7% этилацетата-гексан и получали чистое соединение 4 (1,8 г, 60%). МС m/z (ЭР): 329 (М+Н).
Стадия 4
3
4
+
Суспензию соединения 7 (1,7 г, 5,16 ммоля), 2-фторпиридин-3-бороновой кислоты 5 (873 мг, 6,2 ммоля), карбоната натрия (1,64 г, 15,5 ммоля) в толуоле (12 мл), воде (6 мл) и этаноле (3 мл) тщательно дегазировали, затем сосуд заполняли аргоном и смесь продували аргоном в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли Pd(PPh) (1,79 г, 1,55 ммоля, 0,3 экв.) и ее повторно продували аргоном. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 4 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 18% этилацетата в гексане и получали чистое соединение 6 (1,2 г, 67%). МС m/z (ЭР): 346 (М+Н).
Стадия 5
+
Соединение 6 (200 мг, 0,579 ммоля) и соединение 10-02 (704,92 мг, 2,32 ммоля) помещали в герметизированную пробирку и добавляли ДИПЭА (1,5 мл), NMP (0,15 мл). Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 140°С в течение 16 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом, сушили и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 40% этилацетата в гексане и получали чистое соединение 11-02А (85 мг, 69%) и извлекали 120 мг соединения 6. МС m/z (ЭР): 532 (М+Н).
Стадия 6
+
Раствор соединения 11-02А (80 мг, 0,15 ммоля) в 1М растворе НС1 в уксусной кислоте (10,0 экв.) нагревали при 60°С в течение 2 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакционную смесь нейтрализовывали 1 М раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом (3х15 мл). Органическую фазу сушили и выпаривали. Полученное неочищенное вещество растворяли в смеси метанол:вода:ТЭА (8:1:1) (3 мл). Добавляли этилендиамин (5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС) растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием колонки Biotage и 50% этилацетата в гексане и получали продукт.(18,7 мг, 31%). МС m/z (ЭР): 402 (М+Н).
Пример 55.
+
Соединение 6 (200 мг, 0,579 ммоля) и амин (524 мг, 2,32 ммоля) помещали в герметизированную пробирку. Добавляли ДИПЭА (2,0 мл) и NMP (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 160°С в течение 16 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием колонки Biotage и 50% этилацетата в гексане и получали продукт.(45 мг, 21%). МС m/z (ЭР): 374 (М+Н).
Пример 56.
2
4
+
Соединение 6 (150 мг, 3,0 ммоля) и амин (556,5 мг, 1,74 ммоля) помещали в герметизированную пробирку и добавляли ДИПЭА (2,5 мл), NMP (0,15 мл) и реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 140°С в течение 16 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали зтилацетатом, сушили над NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 40% этилацетата в гексане и получали продукт (7,8 мг, 19%). МС m/z (ЭР): 416 (М+Н).
Пример 57.
Стадия 1
+
Соединение 6 (500 мг, 1,45 ммоля) и соединение 12 (1,16 г, 5,80 ммоля, 4,0 экв.) помещали в герметизированную пробирку. Добавляли ТЭА (0,75 мл, 5,80 ммоля) и 1,4-диоксан (5 мл). Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 150°С в течение 48 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом, сушили и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 20% этилацетата в гексане и получали чистое соединение 13 (380 мг, 83%) и извлекали 200 мг соединения 6. МС m/z (ЭР): 526 (М+Н).
Стадия 2
К раствору соединения 13 (200 мг, 0,47 ммоля) в ДХМ при 0°С добавляли ТФК (20 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч.
+
После полного израсходования исходного вещества (ИВ) (за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС) растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС m/z (ЭР): 426 (М+Н).
Стадия 3
+
К раствору соединения 14 (неочищенное, полученное на предыдущей стадии) в ДХМ (6 мл) добавляли пиридин (148,52 мг, 1,88 ммоля, 4,0 экв.) и затем перемешивали при 25°С в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С.Добавляли уксусный ангидрид (62,4 мг, 0,612 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ и промывали водой. Объединенные органические слои сушили и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 20% этилацетата в гексане и получали чистое соединение 15 (70 мг, 31%). МС m/z (ЭР): 468 (М+Н).
Стадия 4
+
Раствор соединения 15 в 1М растворе НС1 в уксусной кислоте (10,0 экв.) нагревали при 60°С в течение 2 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакционную смесь нейтрализовывали 1 М раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Органическую фазу сушили и выпаривали. Полученное неочищенное вещество растворяли в смеси метанол:вода:ТЭА (8:1:1). Добавляли этилендиамин (5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС), растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 20% этилацетата в гексане и получали продукт (12,6 мг). МС m/z (ЭР): 438 (М+Н).
Пример 58.
Стадия 1
+
Раствор брома (10 мл, 190 ммолей) в уксусной кислоте (10 мл) при 45°С по каплям добавляли к раствору соединения 1 (20 г, 130 ммолей) в ледяной уксусной кислоте (100 мл). Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) раствор разбавляли водой (600 мл) и затем перемешивали при КТ в течение еще 30 мин. Осаждалось желтое твердое вещество, которое фильтровали, промывали водой и сушили и получали соединение 2 в виде желтого твердого вещества (28,5 г, 93%). МС m/z (ЭР): 232 (М+Н).
Стадия 2
2
+
Суспензию соединения 2 (28,5 г, 120 ммолей) в 48% водном растворе HBr (120 мл) и уксусной кислоте (30 мл) охлаждали до 0°С и затем в течение 45 мин обрабатывали раствором брома (18 мл, 336 ммолей) в уксусной кислоте (18 мл). Добавляли раствор NaNO (8,28 г, 420 ммолей) в воде (15 мл), поддерживая температуру равной 0°С, перемешивание продолжали в течение еще 30 мин. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) избыток брома удаляли путем проводимого по каплям добавления 30% водного раствора NaHSOs (180 мл). Полученный осадок отфильтровывали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 10% этилацетата в гексане и получали соединение 3 в виде белого кристаллического твердого вещества (18 г, 49%). МС m/z (ЭР): 294 (М+Н).
Стадия 3
2
4
+
При -78°С ДИБАЛ-Н (12,65 мл, 12,65 ммоля) при перемешивании по каплям добавляли к раствору соединения 3 (1,5 г, 5,06 ммоля) в дихлорметане (60 мл). Реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 20 мин. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакцию останавливали при -78°С ледяной уксусной кислотой (1,5 мл). Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и летучие вещества удаляли выпариванием. Остаток растворяли в 3 н. растворе НСl (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом и сушили над NaSO. Растворитель удаляли при пониженном давлении и смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью 15% этилацетата-гексан и получали соединение 4 в виде белого твердого вещества (700 мг, 51%). МС m/z (ЭР): 266 (М+Н).
Стадия 4
3
+
При перемешивании к раствору соединения 4 (1,0 г, 3,73 ммоля) в дихлорметане (40 мл) добавляли активированный МnО (1,94 г, 22,38 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ГХМС (газовая хроматография-масс-спектрометрия)) реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали горячим дихлорметаном. Дихлорметан выпаривали и получали соединение 5 в виде белого твердого вещества (900 мг). Это неочищенное соединение 5 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС m/z (ЭР): 264 (М+Н).
Стадия 5
К раствору соединения 5 (1,7 г, 3,75 ммоля) в ТГФ (40 мл) при перемешивании добавляли гидразин (1М раствор в ТГФ) (37,5 мл, 37,5 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 6 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ГХМС) ТГФ выпаривали и неочищенное вещество разбавляли водой, перемешивали 30 мин при 25°С и фильтровали и получали соединение 6 в виде желтого твердого вещества (1,0 г). Это неочищенное соединение 5 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС m/z (ЭР): 198 (М+Н).
Стадия 6
2
4
+
К суспензии NaH (110,5 мг, 2,76 ммоля) в безводном ДМФ (10 мл) при перемешивании при -5-0°С добавляли раствор соединения 6 (500 мг, 2,51 ммоля) в безводном ДМФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до -5-0°С и медленно добавляли SEM-C1 (0,48 мл, 2,76 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакционную смесь выливали в холодную воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным рассолом, сушили над NaSO, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси 7% этилацетата-гексан и получали чистое соединение 7 (300 мг, 36%). МС m/z (ЭР): 329 (М+Н).
Стадия 7
3
4
2
4
+
Соединение 7 (600 мг,1,81 ммоля), 2-фторпиридин-3-бороновую кислоту 8 (307 мг, 2,18 ммоля) и карбонат натрия (575 мг, 5,43 ммоля) суспендировали в смеси 24 мл толуола, 12 мл воды и 6 мл этанола. Полученную смесь тщательно дегазировали, затем сосуд заполняли аргоном, затем смесь продували аргоном в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли Pd(PPh) (627 мг, 0,54 ммоля) и ее повторно продували аргоном. Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 3 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над NaSO, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 18% этилацетата в гексане и получали чистое соединение 9 (450 мг, 71%). МС m/z (ЭР): 346 (М+Н).
Стадия 8
2
4
+
Соединение 9 (170 мг, 0,49 ммоля) и соединение 13-03 (545 мг, 1,96 ммоля) помещали в герметизированную пробирку и добавляли ДИПЭА (1,5 мл) и NMP (0,15 мл). Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 140°С в течение 16 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом, сушили над NaSO, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 40% этилацетата в гексане и получали чистое соединение 10. (200 мг, 80%). МС m/z (ЭР): 504 (М+Н).
Стадия 9
+
Раствор соединения 10 в 1М растворе НС1 в уксусной кислоте (10,0 экв.) нагревали при 60°С в течение 2 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакционную смесь нейтрализовывали 1 М раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом (2×5 мл). Органическую фазу сушили и выпаривали. Полученную неочищенную смесь растворяли в смеси метанол:вода:триэтиламин (8:1:1), затем добавляли этилендиамин (5 экв.) и перемешивали при 25°С в течение 16 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС) растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали путем промывки метанолом. (31%). МС m/z (ЭР): 374 (M+H).
Пример 59.
Стадия 1
2
4
+
Соединение 9 (120 мг, 0,34 ммоля) и амин (1,39 ммоля) помещали в герметизированную пробирку. Добавляли ДИПЭА (1,5 мл) и NMP (0,15 мл). Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 140°С в течение 16 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом, сушили над NaSO, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 40% этилацетата в гексане и получали чистое соединение 10 (160 мг, 86%). МС m/z (ЭР): 532 (M+H).
Стадия 2
+
Раствор соединения 10 в 1М растворе НС1 в уксусной кислоте (10,0 экв.) нагревали при 60°С в течение 2 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакционную смесь нейтрализовывали 1 М раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Органическую фазу сушили и выпаривали. Полученное неочищенное вещество растворяли в смеси метанол:вода:триэтиламин (8:1:1), затем добавляли этилендиамин (5 экв.) и перемешивали при 25°С в течение 16 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС) растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали путем промывки метанолом (40%). МС m/z (ЭР): 402 (М+Н).
Пример 60.
Стадия 1
2
4
+
Соединение 9 (120 мг, 0,34 ммоля) и амин (1,39 ммоля) помещали в герметизированную пробирку. Добавляли ДИПЭА (1,5 мл) и NMP (0,15 мл). Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 140°С в течение 16 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над NaSO, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 40% этилацетата в гексане и получали чистое соединение 10. (170 мг, 89%). МС m/z (ЭР): 546 (М+Н)
Стадия 2
2
4
Раствор соединения 10 в 1М растворе НС1 в уксусной кислоте (10,0 экв.) нагревали при 60°С в течение 2 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакционную смесь нейтрализовывали 1 М водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х25 мл). Органическую фазу сушили над NaSO и выпаривали. Полученное неочищенное вещество растворяли в смеси метанол:вода:триэтиламин (8:1:1). Добавляли
этилендиамин (5 экв.) и смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС) растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали путем промывки метанолом (12%). МС m/z (ЭР): 416 (М+Н).
Пример 61.
Стадия 1
2
4
+
Соединение 9 (120 мг, 0,34 ммоля) и амин (1,39 ммоля) помещали в герметизированную пробирку. Добавляли ДИПЭА (1,5 мл) и NMP (0,15 мл). Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 140°С в течение 16 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над NaSO, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 40% этилацетата в гексане и получали чистое соединение 10. (140 мг, 86%). МС m/z (ЭР): 468 (М+Н)
Стадия 2
Раствор соединения 10 в 1М растворе НСl в уксусной кислоте (10,0 экв.) нагревали при 60°С в течение 2 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакционную смесь нейтрализовывали 1 М раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х25 мл). Органическую фазу сушили и выпаривали. Полученное неочищенное вещество растворяли в смеси метанол:вода:триэтиламин (8:1:1). Добавляли этилендиамин (5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС) растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали путем промывки метанолом (41%). МС m/z (ЭР): 338 (М+Н).
Пример 62.
Стадия 1
+
При кипячении с обратным холодильником к раствору соединения 1 (10,0 г, 77,19 ммоля) в СНС1з (300 мл) порциями медленно добавляли N-бромсукцинимид (13,73 г, 77,19 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 ч. ТСХ (100% ДХМ) указывала на полное израсходование ИВ. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, промывали водой (3×200 мл), сушили над Маз804 и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное соединение 2. Это вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) при элюировании с помощью ДХМ и получали соединение 2 в виде кремового твердого вещества (5,0 г, 31%). МС m/z (ЭР): 207 (М+Н).
Стадия 2
3
2
2
+
Раствор соединения 2 (10,0 г, 47,97 ммоля) в безводном ТГФ (150 мл) дегазировали и продували аргоном в течение 20 мин. При 0°С добавляли триэтиламин (13,47 мл, 95,94 ммоля), Cul (910 мг, 4,79 ммоля) и Pd(PPh)Сl (1,01 г, 1,43 ммоля). Очень медленно добавляли этинилтриметилсилан (5,18 г, 52,77 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1,5 ч. ТСХ (20% ЭА (этилацетат)/гексан) указывала на полное израсходование исходного вещества. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, фильтрат разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3х100 мл). Объединенные органические слои сушили и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное соединение 3. Это вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием смеси EtOAc/гексан (20-30%) в качестве элюирующего растворителя и получали соединение 3 в виде бледно-желтого твердого вещества (6,0 г, 55%). МС m/z (ЭР): 226 (М+Н).
Стадия 3
+
Раствор соединения 3 (6,0 г, 26,57 ммоля) в безводном ТГФ (130 мл) охлаждали до 0°С, tBuOK (5,96 г, 53,15 ммоля) суспендировали в ТГФ (30 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. ТСХ (30% ЭА/гексан) указывала на полное израсходование исходного вещества. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, фильтровали через слой целита. Фильтрат собирали и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное соединение 4. Это соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) при элюировании смесью EtOAc/гексан (25-60%) и получали соединение 4 в виде коричневого твердого вещества (2,51 г, 61%). МС m/z (ЭР): (М+Н).
Стадия 4
+
Суспензию NaH (370 мг, 15,62 ммоля) в ДМФ (15 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали соединением 4 (1,6 г, 10,41 ммоля), растворенным в ДМФ (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 20 мин. Реакционную смесь повторно охлаждали до 0°С, медленно добавляли SEM-C1 (2,2 мл, 12,50 ммоля) и перемешивали при 25°С в течение 2 ч. ТСХ (20% ЭА/гексан) указывала на полное израсходование исходного вещества. Растворитель отгоняли и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) при элюировании смесью EtOAc/гексан (5-10%) и получали соединение 5 в виде коричневой маслообразной жидкости (2,0 г, 67%). МС m/z (ЭР): 284 (М+Н).
Стадия 5
2
3
3
4
+
К раствору соединения 5 (2,0 г, 7,05 ммоля) в смеси растворителей толуол:этанол:вода (4:1:2) добавляли NaСО (2,24 г, 21,15 ммоля) и бороновую кислоту 6 (1,19 г, 8,46 ммоля). Реакционную смесь тщательно дегазировали и колбу в течение 15 мин заполняли аргоном и затем продували аргоном в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли Pd(PPh) (2,44 г, 2,11 ммоля) и нагревали при 90°С в течение 2 ч. ТСХ (20% ЭА/гексан) указывала на полное израсходование исходного вещества. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои сушили и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное соединение 7. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) при элюировании смесью EtOAc/гексан (15-25%) и получали соединение 7 в виде желтого твердого вещества (1,1 г, 45%). МС m/z (ЭР): 345 (М+Н).
Стадия 6
+
В герметизированной пробирке соединение 7 (150 мг) растворяли в смеси ДИПЭА (0,75 мл, 10,0 экв.) и N-метилпирролидона (5 капель), добавляли соединение 11-03 (310 мг, 4,0 экв.). Герметизированную пробирку нагревали при 170°С в течение 16 ч. ТСХ (40% ЭА/гексан) указывала на полное израсходование исходного вещества. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Органические слои промывали рассолом (30 мл) и сушили и концентрировали в вакууме и получали неочищенное соединение 8. Это соединение очищали на колонке Biotage с использованием смеси EtOAc/гексан (15-30%) в качестве элюирующего растворителя и получали чистое соединение 8 (150 мг, 71%) в виде бледно-желтой маслообразной жидкости. МС m/z (ЭР): 503 (М+Н).
Стадия 7
2
+
Раствор соединения 8 (170 мг, 0,338 ммоля) в 1М растворе НС1 в АсОН (10 мл) нагревали при 60°С в течение 3 ч, ТСХ (40% ЭА/гексан) указывала на полное израсходование ИВ. Реакционную смесь охлаждали до КТ и выпаривали. Остаток растворяли в смеси МеОН:ТЭА:EtOH:НО (8:1:1). Добавляли этилендиамин (5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. За протеканием реакции следили с помощью ЖХМС и ТСХ (5% МеОН/ДХМ). После полного израсходования исходного вещества растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали на колонке Biotage с использованием смеси МеОН/ДХМ (1-3%) в качестве элюирующего растворителя и получали чистый продукт в виде бледно-желтого твердого вещества (21,9 мг, 17%). МС m/z (ЭР): 373 (М+Н).
Пример 63.
Стадия 1
2
4
+
В герметизированной пробирке соединение 7 (150 мг) растворяли в смеси ДИПЭА (0,75 мл, 10,0 экв.) и N-метилпирролидона (5 капель). Добавляли амин (350 мг, 4,0 экв.) и герметизированную пробирку нагревали при 170°С в течение 16 ч. ТСХ (40% ЭА/гексан) указывала на полное израсходование исходного вещества. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Органические слои промывали рассолом (30 мл) и сушили над NaSO и концентрировали в вакууме и получали неочищенное соединение 12-02. Это вещество очищали на колонке Biotage при элюировании смесью EtOAc/гексан (15-30%) и получали чистое соединение 8 (110 мг, 47%) в виде бледно-желтой маслообразной жидкости. МС m/z (ЭР): 531 (М+Н).
Стадия 2
2
+
Раствор соединения 8 (110 мг, 0,207 ммоля) в 1 М растворе НСl в АсОН (10 мл) нагревали при 60°С в течение 3 ч, ТСХ (40% ЭА/гексан) указывала на полное израсходование ИВ. Реакционную смесь охлаждали до КТ. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в смеси МеОН:ТЭА:EtOH:НО (8:1:1). Добавляли этилендиамин (5 экв.) и перемешивали при 25°С в течение 16 ч. За протеканием реакции следили с помощью ЖХМС и ТСХ (5% МеОН/ДХМ). После полного израсходования исходного вещества растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали на колонке Biotage при элюировании смесью МеОН/ДХМ (1-3%) и получали чистый продукт в виде бледно-желтого твердого вещества (24,8 мг, 30%). МС m/z (ЭР): 401 (М+Н).
Пример 64.
Стадия 1
2
4
В герметизированной пробирке соединение 7 (150 мг) растворяли в смеси ДИПЭА (0,75 мл) и N-метилпирролидона (5 капель). Добавляли амин (380 мг) и герметизированную пробирку нагревали при 170°С в течение 16 ч. ТСХ (40% ЭА/гексан) указывала на полное израсходование исходного вещества. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл) и сушили над NaSO и выпаривали и получали неочищенное соединение 12-04. Это соединение очищали на колонке Biotage при элюировании смесью EtOAc/гексан (15-30%) и получали чистое соединение 8 (200 мг, 86%) в виде бледно-желтой маслообразной жидкости. МС m/z (ЭР): 545 (М+Н).
Стадия 2
+
Раствор соединения 8 (200 мг, 0,367 ммоля) в 1 М растворе НСl в АсОН (10 мл) нагревали при 60°С в течение 3 ч, ТСХ (40% ЭА/гексан) указывала на полное израсходование ИВ. Реакционную смесь охлаждали до КТ. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в смеси МеОН:ТЭА:ЕЮН:Н20 (8:1:1). Добавляли этилендиамин (5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. За протеканием реакции следили с помощью ЖХМС и ТСХ (5% МеОН/ДХМ). После полного израсходования исходного вещества растворитель выпаривали и остаток очищали на колонке Biotage при элюировании смесью МеОН/ДХМ (1-3%) и получали чистый продукт в виде бледно-желтого твердого вещества (25,2 мг, 16%). МС m/z (ЭР): 415 (М+Н).
Пример 65.
Стадия 1
+
В герметизированной пробирке соединение 7 (150 мг) растворяли в смеси ДИПЭА (0,75 мл, 10,0 экв.) и N-метилпирролидона (5 капель). Добавляли амин (240 мг) и герметизированную пробирку нагревали при 170°С в течение 16 ч. ТСХ (40% ЭА/гексан) указывала на полное израсходование исходного вещества. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл) и сушили над Маз804 и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное соединение 12-05. Это вещество очищали на колонке Biotage при элюировании смесью EtOAc/гексан (15-30%) и получали чистое соединение 8(110 мг, 55%) в виде бледно-желтого липкого твердого вещества. МС m/z (ЭР): 467 (M+H).
Стадия 2
+
Раствор соединения 8 (140 мг, 0,299 ммоля) в 1 М растворе НСl в АсОН (10 мл) нагревали при 60°С в течение 3 ч, ТСХ (40% ЭА/гексан) указывала на полное израсходование ИВ. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси МеОН:ТЭА:ЕЮН:Н20 (8:1:1). Добавляли этилендиамин (5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. За протеканием реакции следили с помощью ЖХМС и ТСХ (5% МеОН/ДХМ). После полного израсходования исходного вещества растворитель выпаривали и остаток очищали на колонке Biotage при элюировании смесью МеОН/ДХМ (1-3%) и получали чистый продукт в виде бледно-желтого твердого вещества (17,4 мг, 53%). МС m/z (ЭР): 367 (М+Н).
Пример 66.
Стадия 1
+
Суспензию NaH (180 мг, 7,57 ммоля) в ДМФ (8 мл) охлаждали до 0°С. Очень медленно добавляли соединение 4 (900 мг, 5,04 ммоля), растворенное ДМФ (7 мл), и затем реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 20 мин. При 0°С медленно добавляли МеI (0,31 мл, 5,04 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. ТСХ (20% ЭА/гексан) указывала на полное израсходование исходного вещества. Растворитель выпаривали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) при элюировании смесью EtOAc/гексан (5-7%) и получали соединение 13 (680 мг, 70%) в виде бледно-желтого твердого вещества. МС m/z (ЭР): 168 (М+Н).
Стадия 2
2
3
3
4
+
Бороновую кислоту 6 (390 мг, 2,82 ммоля) добавляли к раствору соединения 13 (500 мг, 2,35 ммоля) в смеси растворителей толуол:этанол:вода (4:1:2). Также добавляли NaCO (750 мг, 7,07 ммоля). Реакционную смесь тщательно дегазированный и продували аргоном в течение 20 мин. Добавляли Pd (PPh) (810 мг, 0,70 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. ТСХ (50% ЭА/гексан) указывала на полное израсходование исходного вещества. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное соединение 14. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) при элюировании смесью EtOAc/гексан (10-25%) и получали соединение 14 в виде бледно-желтого твердого вещества (300 мг, 50%). МС m/z (ЭР): 228 (М+Н).
Стадия 3
+
Соединение 14 (50 мг, 0,22 ммоля) и соединение 11-03 (150 мг, 0,84 ммоля) помещали в герметизированную пробирку. Добавляли ДИПЭА (0,37 мл) и NMP (5 капель). Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 170°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), сушили над Маз804 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием колонки Biotage при элюировании с помощью 40% этилацетата в гексане и получали продукт (37,6 мг, 44%) в виде желтого твердого вещества. МС m/z (ЭР): 387 (М+Н).
Пример 67.
2
4
+
Соединение 14 (50 мг, 0,22 ммоля) и амин (180 мг, 0,87 ммоля) помещали в герметизированную пробирку. Добавляли ДИПЭА (0,37 мл) и NMP (5 капель). Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 170°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3х20 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (30 мл), сушили над NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием колонки Biotage при элюировании с помощью 40% этилацетата в гексане и получали продукт (7,3 мг, 8%) в виде желтого твердого вещества. МС m/z (ЭР): 414 (М+Н).
Пример 68.
2
4
+
Соединение 14 (65 мг, 0,28 ммоля) и амин (250 мг, 1,13 ммоля) помещали в герметизированную пробирку. Добавляли ДИПЭА (0,49 мл) и NMP (5 капель). Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 170°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (30 мл), сушили над NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием колонки Biotage при элюировании с помощью 40% этилацетата в гексане и получали продукт (27,8 мг, 23%) в виде желтого твердого вещества. МС m/z (ЭР): 428 (М+Н).
Пример 69.
2
4
+
Соединение 14 (60 мг, 0,26 ммоля) и амин (150 мг, 1,05) помещали в герметизированную пробирку. Добавляли ДИПЭА (0,45 мл) и NMP (5 капель). Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 170°С в течение 16 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (30 мл), сушили над NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием колонки Biotage при элюировании с помощью 40% этилацетата в гексане и получали продукт (22,4 мг, 24%) в виде желтого твердого вещества. МС m/z (ЭР): 351 (М+Н).
Пример 70.
Стадия 1
4
3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин (9,1 г, 50 ммолей) растворяли в ДМФ (45 мл), медленно добавляли NaH (2,40 г, 60%) и фенилметанол (5 мл). Смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Затем растворитель выпаривали в вакууме и смесь разбавляли хлороформом, промывали насыщенным раствором МаНСОз и рассолом. Затем органический слой сушили над MgSO, полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат=от 10:1 до 4:1) и получали соединение 1 (11,7 г, 94%).
Стадия 2
2
Соединение 1 (19,5 г, 77 ммолей) растворяли в 100 мл метанола и гидрировали над Pd/C (5%, 975 мг) при давлении Н, равном 1 атм., в течение 16 ч. Катализатор удаляли фильтрованием и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле и получали соединение 2 (11,4 г, 92%).
Стадия 3
2
2
2
К раствору 5-(трифторметил) пиридин-3-ола (16,3 г, 0,1 моля) в МеОН (120 мл) в атмосфере N добавляли 2 н. раствор НСl (12 мл) и PtO (2,25 г, 10 ммолей). Затем раствор помещали в устройство для встряхивание Парра, продували и встряхивали при давлении Н, равном 60 фунт-сила/дюйм, в течение 2 ч. Полученную смесь разбавляли с помощью 5 мл воды и катализатор отфильтровывали через слой целита. Растворители удаляли и продукт выпаривали вместе с ацетонитрилом и получали продукт (6,8 г, 40%).
Стадия 4
2
3
2
4
К раствору цис-5-(трифторметил)пиперидин-3-ола (3,4 г, 20 ммолей) в 30 мл диоксана в атмосфере N3 при КТ добавляли раствор КСО (5,5 г, 40 ммолей) в воде (40 мл). Затем смесь охлаждали до 5°С и по каплям добавляли CbzCl (3,2 мл, 22,6 ммоля) в 35 мл диоксана. Реакционную смесь выдерживали при КТ в течение 2,5 ч. Диоксан выпаривали и водную смесь экстрагировали метиленхлоридом. Экстракты промывали водой и сушили над NaSO, после выпаривания досуха остаток очищали с помощью колоночной хроматографии и получали соединение 4 (3,7 г, 61%).
Стадия 5
3
2
4
Метансульфонилхлорид (6 мл, 73 ммоля) при перемешивании при 0°С в течение 10 мин по каплям добавляли к раствору соединения 4 (20 г, 66 ммолей) и EtN (18 мл, 132 ммоля) в дихлорметане (30 мл). После перемешивания при КТ в течение 3 ч реакцию останавливали путем добавления воды. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над NaSO, фильтровали и выпаривали в вакууме и получали продукт (15,5 г, 62%).
Стадия 6
3
2
4
Смесь соединения 5 (2,5 г, 6,5 ммоля) и NaN (1,3 г, 20 ммолей) в ДМФ (50 мл) нагревали при 105°С в течение 20 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали с помощью ЭА. Объединенные органические экстракты промывали рассолом и сушили над NaSO и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат=5:1) и получали соединение 6 (1,7 г, 79%).
Стадия 7
3
2
4
К раствору соединения 6 (30 г, 93 ммоля) в смеси ТГФ (70 мл)-Н20 (7 мл) при перемешивании добавляли PhР (36 г, 137 ммолей), смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч, добавляли NaSO, фильтровали и выпаривали. Неочищенную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат=5:1) и получали 5,0 г транс-бензил-3-амино-5-(трифторметил)пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого масла (18%).
Анализ:
1
3
Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ: 7,31-7,38 (5Н, m), 5,10-5,16 (2Н, br), 4,05-4,17 (1H, m), 3,77-3,81 (1H, m), 3,25-3,35 (1H, m), 2,85-3,30 (2Н, m), 2,69-2,71 (1H, m), 1,77-1,83 (2H,m).
+
ЖХ-МС:303 [M+1].
Стадия 8
2
4
2
+
В пробирку для микроволновой печи объемом 10 мл добавляли 2-(2-фторпиридин-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин (433 мг, 2,02 ммоля), бензиловый эфир (3S,5S)-3-амино-5-трифторметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (650 мг, 2,15 ммоля), ДИПЭА (784 мг, 6,07 ммоля) и NMP (4,0 мл). Сосуд закрывали и нагревали с помощью микроволнового излучения при 230°С в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом. Объединенные органические вещества отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на SiO при элюировании смесью EtOAc/гексан в градиентном режиме и получали 147 мг (15%) аминопиридина в виде желтого прозрачного масла. МС m/z (ЭР): 497 (М+Н).
Стадия 9
2
+
В круглодонную колбу, содержащую бензиловый эфир (3S,5S)-3-[3-(5H-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-5-трифторметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (147 мг, 0,296 ммоля) и Pd(OH) (75 мг), добавляли этанол (16 мл). Затем сосуд для проведения реакции откачивали и заполняли водородом (из баллона). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через целит.Фильтрат концентрировали и получали 106 мг (98%) пиперидина. МС m/z (ЭР): 363 (М+Н).
Стадия 10
2
3
2
4
+
Раствор метан сульфонилхлорида (1 мл, 1М раствор в ДХМ, 0,124 ммоля) при 0°С добавляли к раствору амина (52 мг, 0,118 ммоля) и триэтиламина (17 мкл, 0,124 ммоля) в ДХМ (5 мл). Реакционную смесь в течение 2 ч медленно нагревали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный остаток растворяли в МеОН (4 мл). К раствору добавляли большой избыток КСО и реакционную смесь нагревали с помощью микроволнового излучения при 140°С в течение 5 мин. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом. Объединенные органические вещества отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали, остаток элюировали смесью EtOAc/гексан состава 80:20 и получали 20,4 мг (39%) искомого продукта в виде желтого твердого вещества. МС m/z (ЭР): 441 (М+Н).
Пример 71.
+
По общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах, [(3S,5S)-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)-5-трифторметилпиперидин-3-ил]-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амин получали из [3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]-((38,58)-5-трифторметилпиперидин-3-ил)амина и изобутилсульфонилхлорида. МС m/z (ЭР): 483 (М+Н).
Пример 72.
2-(0ксетан-3-илиден)ацетонитрил (20,0 мг, 0,21 ммоля) при температуре окружающей среды объединяли с амином (30,9 мг, 0,10 ммоля) в воде (0,60 мл). Реакционную смесь энергично перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органические вещества объединяли и концентрировали и получали неочищенное твердое вещество. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, от 0 до 100% этилацетата в гексанах) и получали 20,5 мг (50%) искомого продукта в виде желтого твердого вещества. МС m/z (ЭР): 390 (М+Н)
Пример 73.
{(38,58)-3-Метил-5-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пиперидин-1-ил}-оксетан-3-илацетонитрил получали из ((3S,5S)-5-метилпиперидин-3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амина и 2-(оксетан-3-илиден)ацетонитрила по общим методикам синтеза, описанным в приведенных выше примерах получения (3-{(8)-3-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пиперидин-1 -ил} -оксетан-3-ил)-ацетонитрила (I-117). МС m/z (ЭР): 404 (М+Н)
Пример 74.
+
3,3,3-Трифтор-2-{(38,58)-3-метил-5-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пиперидин-1-ил}-пропионитрил получали из ((3S,5S)-5-метилпиперидин-3-ил)-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]амина и (Е)-4,4,4-трифторбут-2-еннитрила по общим методикам синтеза, описанным в приведенном выше примере получения (3-{(8)-3-[3-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-пиперидин-1-ил}-оксетан-3-ил)-ацетонитрила. Неочищенную реакционную смесь помещали на пластины для препаративной ТСХ, которые элюировали смесью EtOAc/гексан состава 50:50, и получали 4,6 мг (9%) искомого продукта в виде желтого твердого вещества. МС m/z (ЭР): 416 (М+Н).
Пример 75.
+
Цианометансульфонилхлорид (0,1 М раствор в ТГФ, 24 мг, 0,211 ммоля) при -10°С по каплям добавляли к суспензии амина (65 мг, 0,211 ммоля) и 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (ТМП) (215 мкл, 1,26 ммоля) в ТГФ (0,10 мл), ДХМ (5 мл) и NMP (5 капель). Реакционную смесь в течение 2 ч медленно нагревали до температуры окружающей среды. Добавляли дополнительное количество 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (72 мкл, 0,42 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали водой (2×2 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество помещали на пластины для препаративной ТСХ, которые элюировали смесью EtOAc/гексан состава 20:10, и получали 3 мг (4%) искомого продукта в виде желтого твердого вещества. МС m/z (ЭР): 412 (М+Н).
Пример 76.
((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-[5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин
Общая методика соответствует методике, представленной на приведенной выше схеме
Стадия 1
4
4
Раствор 5-бром-4-хлор-2-(метилтио)пиримидина (4,8 г, 20 ммолей), (S)-трет-бутил-3-аминопиперидин-1-карбоксилата (4,8 г, 240 ммолей) и диизопропилэтиламина (6,2 г, 480 ммолей) в дихлорэтане (120 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч и затем при 70°С в течение 16 ч. Добавляли еще по 1 экв. (S)-трет-бутил-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и диизопропилэтиламина и нагревание продолжали при 80°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали, промывали водным раствором хлорида аммония, сушили (MgSO) и выпаривали и получали масло, которое очищали с помощью флэш-хроматографии (0-50% этилацетата/дихлорметан) и получали трет-бутиловый эфир (S)-3-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты в виде масла. Это масло разбавляли дихлорметаном (100 мл), охлажденным до 5°С, и обрабатывали трифторуксусной кислотой (40 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 ч весь растворитель выпаривали. Остаток растворяли в дихлорметане (150 мл) и промывали холодным разбавленным водным раствором гидроксида натрия. Органические вещества сушили (MgSO) и выпаривали и получали масло, которое затвердевало при выдерживании в смеси эфир/гексан, и получали (5-бром-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-(S)пиперидин-3-иламин. МС (ЭР+): 304
Стадия 2
4
Раствор (5-бром-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-(S)пиперидин-3-иламина (2,9 г, 9,6 ммоля) и диизопропилэтиламина (3,7 г, 28 ммолей) в дихлорметане (50 мл) охлаждали до 5°С и обрабатывали раствором метансульфонилхлорида (1,21 г, 10,5 ммоля) в дихлорметане (20 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч, промывали водой, сушили (MgSO) и выпаривали и получали (5-бром-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)амин в виде белого твердого вещества. МС (ЭР+): 382 (2602-33).
Стадия 3
Дегазированный раствор 2-бром-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразина (200 мг, 0,61 ммоля) и 1,1,1,2,2,2-гексаматилдистаннана (220 мг, 0,67 ммоля) в толуоле обрабатывали тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (35 мг, 0,03 ммоля) и нагревали при 95-100°С в течение 2 ч. После того, как ЖХМС указывала на превращение в оловосодержащий продукт, 5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-2-триметилстаннанил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин, (МС (ЭР+): 412), реакционную смесь обрабатывали (5-бром-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-((S)-1 -метансульфонилпиперидин-3-ил)амином (80 мг, 0,21 ммоля) и дополнительным количеством тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (35 мг, 0,03 ммоля) и нагревали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через целит, выпаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (60% этилацетата/гексан+2% триэтиламина) и получали 60 мг ((5)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-{2-метилсульфанил-5-[5-(2- триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амина. МС (ЭР+): 550.
Стадия 4
((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-{2-метилсульфанил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амин (400 мг, 0,728 ммоля) растворяли в диоксане (10 мл), этаноле (2 мл) и воде (2 мл) и обрабатывали с помощью 2 г никеля Ренея (2000). Эту смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, выпаривали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5% метанола/метиленхлорид) и получали ((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-{5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амин (-80 мг). МС (ЭР+): 504.
Стадия 5
4
((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-{5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амин (40 мг) при 5°С растворяли в смеси 50% трифторуксусной кислоты/дихлорметан и перемешивали при 15°С в течение 2 ч. Весь растворитель выпаривали и остаток обрабатывали раствором метанола (5 мл), метиленхлорида (15 мл) и триэтиламина (3 мл). Эту смесь перемешивали в течение 4 ч. Растворитель выпаривали и остаток растирали с этилацетатом. Соли отфильтровывали и раствор промывали смесью вода/рассол, сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с эфиром и получали 20 мг (65%) твердого вещества, ((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-[5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амина. МС (ЭР+): 374.
Пример 77
[(S)-1-(2-Метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин
Стадия 1
4
Раствор (5-бром-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-(S)пиперидин-3-иламина (1,0 г, 3,3 ммоля), полученного по схеме 1, стадия 1 примера 76, и диизопропилэтиламина (1,6 мл, 6,6 ммоля) в дихлорметане (15 мл) охлаждали до 5°С и обрабатывали раствором 2-метилпропан-1-сульфонилхлорида (0,52 г, 3,3 ммоля) в дихлорметане (2 мл) аналогично проведению стадии 2. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, промывали водой, сушили (MgSO) и выпаривали и получали масло. Это масло очищали с помощью хроматографии на силикагеле (50-80% этилацетата/гексан) и получали 1,0 г (65%) (5-бром-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-[(8)-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]амина. МС (ЭР+): 424
Стадия 2
Из полученного выше (5-бром-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-[(8)-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]амина и 5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-2-триметилстаннанил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразина, полученного на стадии 3 примера 76, и с использованием методик синтеза, сходных с описанными в настоящем изобретении в примере 76, стадии 4-5, получали [(8)-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин. МС (ЭР+): 416.
Пример 78
М*4*-[(8)-1-(2-Метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин. Стадия 1
4
Раствор [(S)-1-(2-метилпропан-1 -сульфонил)пиперидин-3-ил]-{2-метилсульфанил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амина (650 мг, 1,1 ммоля), полученного выше на стадии 2 примера 77, в тетрагидрофуране (5 мл) и метаноле (8 мл) при 5°С обрабатывали раствором пероксимоносульфата калия в воде (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном (2х). Органические слои сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме. Очистку проводили с помощью хроматографии (силикагель, 40 г, 5% метанола/дихлорметан) и получали {2-метансульфонил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-[(S)-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]амин в виде вспененного вещества ~450 мг. МС (ЭР+): 623.
Стадия 2
4
В герметизированной пробирке объемом 10 мл {2-метансульфонил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-[(8)-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]амин (38 мг, 60,9 мкмоля) и гидроксид аммония (450 мг, 0,5 мл, 12,8 ммоля) объединяли с 1,4-диоксаном (2 мл) и получали светло-желтый раствор. Реакционную смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 6 ч. Смесь концентрировали и разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Органические слои сушили (MgSO) и концентрировали и получали N*4*-[(8)-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-2,4-диамин в виде желтого вспененного твердого вещества. МС (ЭР+): 561.
Стадия 3
У N*4*-[(8)-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-2,4-диамина удаляли защитную группу по методике, сходной с описанной на стадии 5 примера 1, и получали N*4*-[(8)-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин. МС (ЭР+): 431.
Пример 79.
N*2*,N*2*-Диметил-N*4*-[(S)-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин, RO5514181-000-001.
Из {2-метансульфонил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-[(8)-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]амина, полученного на стадии 1 примера 3, с использованием диметиламина для замещения метилсульфона по методикам, сходным с описанными в приведенных выше примерах, и с проведением стадии удаления защитной группы аналогично стадии 5 примера 76 получали N*2*,N*2*-диметил-N*4*-[(S)-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин. МС (ЭР+): 459.
Пример 80.
[2-Метансульфонил-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]-[(S)-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]амин
Из {2-метансульфонил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-[(S)-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]амина, полученного на стадии 1 примера 3, и с проведением стадии удаления защитной группы аналогично стадии 5 примера 76 получали [2-метансульфонил-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]-[(8)-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]амин. МС (ЭР+): 494.
Пример 81.
[(S)-1-(2-Метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[2-метилсульфанил-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин
У [(S)-1-(2-метилпропан-1 -сульфонил)пиперидин-3-ил]- {2-метилсульфанил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амина (650 мг, 1,1 ммоля), полученного на стадии 2 примера 2, удаляли защитную группу по методике, сходной со описанной на стадии 5 примера 76, и получали [(S)-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[2-метилсульфанил-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин. МС (ЭР+): 462.
Пример 82.
[(S)-1-(2-Метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[2-морфолин-4-ил-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин
Из раствора {2-метансульфонил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-[(S)-1-(2-метилпропан-1- сульфонил)пиперидин-3-ил]амина, полученного на стадии 1 примера 3, в диоксане с использованием морфолина для замещения метилсульфона по методикам, сходным с описанными в приведенных выше примерах, и с проведением стадии удаления защитной группы аналогично стадии 5 примера 76 получали [(8)-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[2-морфолин-4-ил-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин. МС (ЭР+): 501.
Пример 83.
((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-[2-метилсульфанил-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин
У продукта, полученного на стадии 3 примера 76, ((S)-l-метансульфонилпиперидин-3-ил)-{2-метилсульфанил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амина, удаляли защитную группу по методике, сходной со описанной на стадии 5 примера 76, и получали ((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-[2-метилсульфанил-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин. МС (ЭР+): 420.
Пример 84.
N*4*-((S)-l-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-N*2*,N*2*-диметил-5-(5H-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин
Стадия 1
Раствор ((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-{2-метилсульфанил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амина, полученного на стадии 3 примера 76 (180 мг, 0,33 ммоля), в метиленхлориде (25 мл) охлаждали до 10°С и обрабатывали м-хлорпербензойной кислотой (113 мг, 0,66 ммоля) при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали водным раствором тиосульфата натрия, сушили и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (0-40% этилацетата/дихлорметан) и получали ((S)-l-метансульфонилпиперидин-3-ил)-{2-метансульфонил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амин в виде желтого твердого вещества (190 мг, 84%) МС (ЭР+): 581. Это соединение использовали на следующей стадии.
Стадия 2
Диметиламин использовали для замещения полученного выше метилсульфона по методикам, сходным с описанными в приведенных выше примерах, и стадию удаления защитной группы проводили аналогично стадии 5 примера 76 и получали N*4*-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-N*2*,N*2*-диметил-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин. МС (ЭР+): 417.
Пример 85.
N*4*-((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин
4
Суспензию ((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-{2-метансульфонил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амина, полученного на стадии 1 примера 84, в гидроксиде аммония в диоксане нагревали при 90°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc (2×20 мл). Органические слои сушили над MgSO и концентрировали в вакууме и получали желтое вспененное твердое веществ. МС (ЭР+): 561. Стадию удаления защитной группы проводили аналогично стадии 5 примера 76 и получали N*4*-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин. МС (ЭР+): 389.
Пример 86.
2-[2-Диметиламино-4-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбонитрил Стадия 1
Раствор ((S)-l-метансульфонилпиперидин-3-ил)-{2-метансульфонил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амина, полученного на стадии 1 примера 84 (70 мг, 0,12 ммоля) в ацетоне (0,5 мл) обрабатывали N-йодсукцинимидом (41 мг, 0,18 ммоля) и перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 40% этилацетата/дихлорметан) и получали 67 мг (79%) {5-[7-йод-5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-2-метансульфонилпиримидин-4-ил}-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)амина.
2
3
МС (ЭР+): 708. Стадия 2 Раствор {5-[7-йод-5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-2-метансульфонилпиримидин-4-ил}-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)амина (65 мг, 0,091 ммоля) и дицианоцинка (11 мг, 0,092 ммоля) объединяли с диметилформамидом (0,5 мл) (1% воды) и раствор тщательно дегазировали. К этому раствору добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (ДФФФ) (1,0 мг, 1,84 мкмоля) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (Pd(dba)) (4,2 мг, 4,6 мкмоля) и смесь нагревали при 120°С в течение 1,5 ч. Эту смесь охлаждали, разбавляли рассолом и водой, экстрагировали этилацетатом, сушили и очищали с помощью флэш-хроматографии(силикагель, от 0 до 50% этилацетата/дихлорметан) и получали 2-[2-метансульфонил-4-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбонитрил (35 мг, 63%). МС: (ЭР+): 607.
Стадия 3
Из раствора 2-[2-метансульфонил-4-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбонитрила, полученного выше на стадии 2, в диоксане с использованием диметиламина для замещения метилсульфона по методикам, сходным с описанными в приведенных выше примерах, и с проведением стадии удаления защитной группы аналогично стадии 5, приведенной на схеме 1, получали 2-[2-диметиламино-4-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-иламино)пиримидин-5-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбонитрил. МС: (ЭР+): 442.
Пример 87.
[(S)-1-(3,3-Диметилбутан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[2-метилсульфанил-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин
Из (5-бром-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)амина, пример 76, стадия 2, с использованием 3,3-диметил-1-бутансульфонилхлорида (получали в соответствии с публикацией Journal of Organic Chemistry (1956), 21 385-7) получали (5-бром-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-[(S)-1-(3,3-диметилбутан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]амин и последующее проведение стадий 3-5 так, как описано в примере 76, давало [(8)-1-(3,3-диметилбутан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[2-метилсульфанил-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин. МС (ЭР+): 490.
Пример 88.
((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-[2-метокси-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин
Из раствора ((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-{2-метансульфонил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амина, полученного на стадии 1 примера 84, в диоксане с использованием смеси метоксид натрия/тетрагидрофуран для замещения метилсульфона по методикам, сходным с описанными в приведенных выше примерах, и с проведением стадии удаления защитной группы аналогично стадии 5 получали ((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-[2-метокси-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин. МС (ЭР+): 404.
Пример 89.
[2-Хлор-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)амин
Стадия 1
4
4
1
Раствор 5-бром-2,4-дихлорпиримидина (4 г, 17,6 ммоля), (8)-трет-бутил-3-аминопиперидин-1-карбоксилата (3,6 г, 17,6 ммоля) и диизопропилэтиламина (3,1 мл, 18 ммолей) в дихлорэтане (200 мл) нагревали при 40-50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и промывали водой, сушили (MgSO) и фильтровали. Масло очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10-25% этилацетата/гексан) и получали трет-бутиловый эфир (S)-3-(5-бром-2-хлорпиримидин-4-иламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде масла, которое использовали на следующей стадии. Масло разбавляли дихлорметаном (100 мл), охлаждали до 5°С и обрабатывали трифторуксусной кислотой (40 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 ч весь растворитель выпаривали. Остаток растворяли в хлороформе (150 мл) и промывали холодным разбавленным водным раствором карбоната натрия. Органические вещества сушили (MgSO) и выпаривали и получали масло, которое затвердевало при выдерживании в смеси эфир/гексан, и получали 3,5 г (68%) (5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)-(8)пиперидин-3-иламина в виде твердого вещества. Н ЯМР (300 МГц), ДМСО-d) δ част./млн, 8,23 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 3,99 (m, 1H).
Стадия 2
Раствор (5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)-(8)пиперидин-3-иламина (3,5 г, 12,2 ммоля) и диизопропиламина (6 г, 46 ммолей) в дихлорметане охлаждали до 5°С и обрабатывали метансульфонилхлоридом (2,1 г, 18 ммолей). После перемешивания при 20°С в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали 3,1 г (43% от выхода, полученного на стадии 1) (5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)-((S)-3-метансульфонилциклогексил)амина.
Стадия 3
(5-Бром-2-хлорпиримидин-4-ил)-((S)-3-метансульфонилциклогексил)амин, полученный выше, вводили в реакцию сочетания с оловосодержащим реагентом, полученным на стадии 3 примера 76, затем проводили стадии 4-5 примера 76 и получали [2-хлор-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)амин. МС (ЭР+): 408.
Пример 90.
((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин
Из раствора ((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-{2-метансульфонил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амина, полученного на стадии 1 примера 84, в диоксане с использованием N-метилпиперазина для замещения метилсульфона по методикам, сходным с описанными в приведенных выше примерах, и с проведением стадии удаления защитной группы аналогично стадии 5 примера 76
получали ((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин. МС (ЭР+): 472.
Пример 91.
4-((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-
Ь]пиразин-2-ил)пиримидин-2-ол
Раствор ((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-[2-метокси-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амина (18 мг, 0,044 ммоля), полученного на стадии 1 примера 84, в смеси вода/диоксан нагревали при 105°С в течение 16 ч. Растворитель выпаривали и продукт очищали с помощью надкритической жидкостной хроматографии (НЖХ) и получали 4-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-ол. МС (ЭР+): 390.
Пример 92.
[2-Этокси-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)амин
Из раствора ((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-{2-метансульфонил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амина, полученного на стадии 1 примера 84, в тетрагидрофуране с использованием смеси этоксид натрия/тетрагидрофуран для замещения метилсульфона по методике, сходной с описанной в указанном выше примере, и с проведением стадии удаления защитной группы аналогично стадии 5 примера 76 получали [2-этокси-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)амин. МС (ЭР+): 418.
Пример 93.
2-[4-((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-иламино]-этанол
Из раствора ((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-{2-метансульфонил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амина, полученного на стадии 1 примера 84, в диоксане с использованием этаноламина для замещения метилсульфона по методикам, сходным с описанными в приведенных выше примерах, и с проведением стадии удаления защитной группы аналогично стадии 5 примера 76 получали 2-[4-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-иламино]-этанол. МС (ЭР+): 433.
Пример 94.
N*4*-((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-N*2*-(2-метоксиэтил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин
Пример 95.
Из раствора ((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-{2-метансульфонил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амина, полученного на стадии 1 примера 84, в диоксане с использованием 2-метоксиэтиламина для замещения метилсульфона по методикам, сходным с описанными в приведенных выше примерах, и с проведением стадии удаления защитной группы аналогично стадии 5 получали М*4*-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-М*2*-(2-метоксиэтил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин. МС (ЭР+): 447.
((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-[2-морфолин-4-ил-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин
Из раствора ((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-{2-метансульфонил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амина, полученного на стадии 1 примера 84, в диоксане с использованием морфолина для замещения метилсульфона по методикам, сходным с описанными в приведенных выше примерах, и с проведением стадии удаления защитной группы аналогично стадии 5 примера 76 получали ((S)-l-метансульфонилпиперидин-3-ил)-[2-морфолин-4-ил-5-(5Н-пирроло [2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин. МС (ЭР+): 459.
Пример 96.
3-{(S)-3-[2-Метилсульфанил-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-иламино]-пиперидин-1-ил}-3-оксопропионитрил
Раствор (5-бром-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-(8)пиперидин-3-иламина (полученный выше на стадии 1 примера 76) (300 мг, 0,99 ммоля), диазабициклоундекана (530 мг, 3,5 ммоля) и этил-2-цианоацетата в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2х). Органические вещества сушили и выпаривали и получали 3-[(8)-3-(5-бром-2-метилсульфанилпиримидин-4-иламино)пиперидин-1 -ил]-3-оксопропионитрил в
виде масла. МС (ЭР+): 371.
Полученный выше 3-[(8)-3-(5-бром-2-метилсульфанилпиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил]-3-оксопропионитрил (226 мг, 609 мкмолей) вводили в реакцию перекрестного сочетания с 5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-2-триметилстаннанил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразином, полученным из 2-бром-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразина (200 мг, 0,61 ммоля) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (35 мг, 0,03 ммоля), по методике, сходной с описанной на стадии 3 примера 76, и получали 3-((S)-3-{2-метилсульфанил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-иламино}-пиперидин-1-ил)-3-оксопропионитрил (-40 мг). МС (ЭР+): 539.
Стадию удаления защитной группы проводили аналогично стадии 5 примера 76 и получали 3-{(8)-3-[2-метилсульфанил-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-иламино]-пиперидин-1-ил}-3-оксопропионитрил. МС (ЭР+): 409.
Пример 97.
1-[4-((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2.3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-иламино]-2-метилпропан-2-ол
Из раствора ((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-{2-метансульфонил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амина, полученного на стадии 1 примера 84, в диоксане с использованием 1-амино-2-метилпропан-2-ола для замещения метилсульфона по методикам, сходным с описанными в приведенных выше примерах, и с проведением стадии удаления защитной группы аналогично стадии 5 примера 76 получали 1-[4-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-иламино]-2-метилпропан-2-ол. МС (ЭР+): 461.
Пример 98.
[2-(1,1 -Диоксо-1-лямбда*6*-тиоморфолин-4-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)амин
Из раствора ((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-{2-метансульфонил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амина, полученного на стадии 1 примера 84, в диоксане с использованием тиоморфолин-1,1-диоксида для замещения метилсульфона по методикам, сходным с описанными в приведенных выше примерах, и с проведением стадии удаления защитной группы аналогично стадии 5 примера 76 получали [2-(1,1-диоксо-1-лямбда*6*-тиоморфолин-4-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)амин. МС (ЭР+): 507.
Пример 99.
((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-[2-(4-метоксипиперидин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин
Из раствора ((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-{2-метансульфонил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амина, полученного на стадии 1 примера 84, в диоксане с использованием 4-метоксипиперидина для замещения метилсульфона по методикам, сходным с описанными в приведенных выше примерах, и с проведением стадии удаления защитной группы аналогично стадии 5 примера 76 получали ((S)-1 -метансульфонилпиперидин-3-ил)-[2-морфолин-4-ил-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин. МС (ЭР+): 487.
Пример 100.
N*2*-Аминоэтил)-N*4*-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин
Из раствора ((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-{2-метансульфонил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амина, полученного на стадии 1 примера 84, в диоксане с использованием этилендиамина для замещения метилсульфона по методикам, сходным с описанными в приведенных выше примерах, и с проведением стадии удаления защитной группы аналогично стадии 5 примера 76 получали N*2*-(2-аминоэтил)-N*4*-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин. МС: (ЭР+): 432.
Пример 101.
2-{1-[4-((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-ил]-пиперидин-4-ил}-ацетамид
Из раствора ((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-{2-метансульфонил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амина, полученного на стадии 1 примера 84, в диоксане с использованием 2-пиперидин-4-илацетамида для замещения метилсульфона по методикам, сходным с описанными в приведенных выше примерах, и с проведением стадии удаления защитной группы аналогично стадии 5 примера 76 получали 2-{1-[4-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-ил]-пиперидин-4-ил}-ацетамид. МС:
(ЭР+):514.
Пример 102.
(S)-2-[4-((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-иламино]-бутан-1-ол
Из раствора ((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-{2-метансульфонил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амина, полученного на стадии 1 примера 84, в диоксане с использованием (8)-2-аминобутан-1-ола для замещения метилсульфона по методикам, сходным с описанными в приведенных выше примерах, и с проведением стадии удаления защитной группы аналогично стадии 5 примера 76 получали (8)-2-[4-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-иламино]-бутан-1-ол. МС: (ЭР+) 461.
Пример 103.
(R)-2-[4-((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-иламино]-бутан-1-ол
Из раствора ((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-{2-метансульфонил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амина, полученного на стадии 1 примера 84, в диоксане с использованием (К)-2-аминобутан-1-ола для замещения метилсульфона по методикам, сходным с описанными в приведенных выше примерах, и с проведением стадии удаления защитной группы аналогично стадии 5 примера 76 получали (R)-2-[4-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-иламино]-бутан-1-ол. МС: (ЭР+) 461.
Пример 104.
N*4*-((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-N*2*-(1-метилпиперидин-4-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин
Из раствора ((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-{2-метансульфонил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амина, полученного на стадии 1 примера 84, в диоксане с использованием 1-метилпиперидин-4-амина для замещения метилсульфона по методикам, сходным с описанными в приведенных выше примерах, и с проведением стадии удаления защитной группы аналогично стадии 5 примера 76 получали N*4*-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-N*2*-(1-метилпиперидин-4-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин. МС: (ЭР+) 486.
Пример 105.
[(8)-1-(3,3-Диметилбутан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин
Из промежуточного продукта, полученного по методике, сходной с описанной в примере 3, стадия 1 (R=3,3-диметилбутил, 3,3-диметил-!-бутансульфонилхлорид, получали в соответствии с публикацией Journal of Organic Chemistry (1956), 21 385-7), в диоксане с использованием 1-метилпиперазина для замещения метилсульфона по методикам, сходным с описанными в приведенных выше примерах, и с проведением стадии удаления защитной группы аналогично стадии 5 примера 76 получали [(S)-1-(3,3-диметилбутан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин. МС: (ЭР+): 542.
Пример 106.
[2-(4-Диметиламинопиперидин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)амин
Из раствора ((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-{2-метансульфонил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амина, полученного на стадии 1 примера 84, в диоксане с использованием диметилпиперидин-4-иламина для замещения метилсульфона по методикам, сходным с описанными в приведенных выше примерах, и с проведением стадии удаления защитной группы аналогично стадии 5 примера 76 получали [2-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)амин. МС: (ЭР+): 500.
Пример 107.
4-((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-карбонитрил
Раствор ((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-{2-метансульфонил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амина, полученного на стадии 1 примера 84, обрабатывали тетра-н-бутиламмонийциаиидом в ацетонитриле при 100°С в течение 4 ч. Растворитель выпаривали досуха и остаток очищали с помощью хроматографии и получали промежуточный продукт с защитной группой, которую удаляли по методике, сходной со стадией 5 примера 76, и получали 4-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-
ил)пиримидин-2-карбонитрил. МС: ЭР+: 399
Пример 108.
(8)-1-[4-((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-ил]-пирролидин-3-ол.
Из раствора ((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-{2-метансульфонил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амина, полученного на стадии 1 примера 84, в диоксане с использованием (8)пирролидин-3-ола для замещения метилсульфона по методикам, сходным с описанными в приведенных выше примерах, и с проведением стадии удаления защитной группы аналогично стадии 5 примера 76 получали (R)-1-[4-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-ил]-пирролидин-3-ол. МС: (ЭР+): 459
Пример 109.
(R)-1-[4-((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-ил]-пирролидин-3-ол
Из раствора ((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-{2-метансульфонил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амина, полученного на стадии 1 примера 84, в диоксане с использованием (R)пирролидин-3-ола для замещения метилсульфона по методикам, сходным с описанными в приведенных выше примерах, и с проведением стадии удаления защитной группы аналогично стадии 5 примера 76 получали (R)-1-[4-((R)-1-метансульфонилпиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-ил]-пирролидин-3-ол. МС: (ЭР+): 459
Пример 110.
1-[4-((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-ил]-азетидин-3-карбонитрил
Из раствора ((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-{2-метансульфонил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амина, полученного на стадии 1 примера 84, в диоксане с использованием азетидин-3-карбонитрила для замещения метилсульфона по методикам, сходным с описанными в приведенных выше примерах, и с проведением стадии удаления защитной группы аналогично стадии 5 примера 76 получали 1-[4-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-ил]-азетидин-3-карбонитрил. МС: (ЭР+): 454
Пример 111.
4-[4-((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-иламино]-циклогексанкарбонитрил
Из раствора ((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-{2-метансульфонил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амина, полученного на стадии 1 примера 84, в диоксане с использованием 4-аминоциклогексанкарбонитрила для замещения метилсульфона по методикам, сходным с описанными в приведенных выше примерах, и с проведением стадии удаления защитной группы аналогично стадии 5 примера 76 получали 4-[4-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-иламино]-циклогексанкарбонитрил. МС: (ЭР+): 496.
Пример 112.
((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-[2-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин
Из раствора ((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-{2-метансульфонил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]- пиримидин-4-ил}-амина, полученного на стадии 1 примера 84, в диоксане с использованием 1-пиридин-2-илпиперазина для замещения метилсульфона по методикам, сходным с описанными в приведенных выше примерах, и с проведением стадии удаления защитной группы аналогично стадии 5 примера 76 получали ((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-[2-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин. МС: (ЭР+): 535
Пример 113.
{1-[4-((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-ил]-пиперидин-4-ил} -уксусная кислота.
Из раствора ((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-{2-метансульфонил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амина, полученного на стадии 1 примера 84, в диоксане с использованием пиперидин-4-илуксусной кислоты для замещения метилсульфона по методикам, сходным с описанными в приведенных выше примерах, и с проведением стадии удаления защитной группы аналогично стадии 5 примера 76 получали {1-[4-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-иламино)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2-ил]-пиперидин-4-ил}-уксусную кислоту. МС: (ЭР+): 515
Пример 114.
'М*4*-((S)-1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-N*2*-пиридин-4-ил-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин
Из раствора ((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-{2-метансульфонил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амина, полученного на стадии 1 примера 84, в диоксане с использованием пиридин-4-иламина для замещения метилсульфона по методикам, сходным с описанными в приведенных выше примерах, и с проведением стадии удаления защитной группы аналогично стадии 5 примера 76 получали N*4*-((S)-1 -метансульфонилпиперидин-3-ил)-М*2*-пиридин-4-ил-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин. МС (ЭР+): 466.
Пример 115.
N*2*-(2-Диметиламиноэтил)-N*4*-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин
Из раствора ((S)-l-метансульфонилпиперидин-3-ил)-{2-метансульфонил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амина, полученного на стадии 1 примера 84, в диоксане с использованием N*1*,N*1*-диметилэтан-1,2-диаминадля замещения метилсульфона по методикам, сходным с описанными в приведенных выше примерах, и с проведением стадии удаления защитной группы аналогично стадии 5 примера 76 получали N*2*-(2-диметиламиноэтил)-N*4*-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин. МС (ЭР+): 460.
Пример 116.
[2-(4-Этилпиперазин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)амин
Из раствора ((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-{2-метансульфонил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амина, полученного на стадии 1 примера 84, в диоксане с использованием 1-этилпиперазина для замещения метилсульфона по методикам, сходным с описанными в приведенных выше примерах, и с проведением стадии удаления защитной группы аналогично стадии 5 примера 76 получали [2-(4-этилпиперазин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)амин. МС (ЭР+): 486.
Пример 117.
[2-((К)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)амин
Из раствора ((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-{2-метансульфонил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амина, полученного на стадии 1 примера 84, с использованием диметил-(К)пирролидин-3-иламина для замещения метилсульфона по методикам, сходным с описанными в приведенных выше примерах, и с проведением стадии удаления защитной группы аналогично стадии 5 примера 76 получали [2-((К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]-((S)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил)амин. МС (ЭР+): 486.
Пример 118.
[2-(4-Метилпиперазин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]-[(S)-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]амин
Из раствора соединения, полученного в примере 3, стадия 1 (R=изобутил), в диоксане с использованием 1-метилпиперазина для замещения метилсульфона по методикам, сходным с описанными в приведенных выше примерах, и с проведением стадии удаления защитной группы аналогично стадии 5 примера 76 получали [2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]-[(8)-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]амин. МС (ЭР+): 514.
Схема 3
Пример 119.
[(3S,5S)-5-Метил-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4 ил]амин
Стадия 1
Раствор 5-бром-4-хлор-2-(метилтио)пиримидина (1,0 г, 4,2 ммоля), (3S,5S)-бензил-3-амино-5-метилпиперидин-1-карбоксилата (2,7 г, 8,35 ммоля) и триэтиламина (1,3 г, 12,5 ммоля) в диоксане (50 мл) перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в метиленхлориде (50 мл) и промывали водой. Органический слой сушили и концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с использованием в качестве растворителя смеси 10-20% этилацетата/дихлорметан и получали бензиловый эфир (3S,5S)-3-(5-бром-2-метилсульфанилпиримидин-4-иламино)-5 -метилпиперидин-1 -карбоновой кислоты в виде вязкого масла. МС (ЭР+): 452.
Стадия 2
Дегазированный раствор 2-бром-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразина (1,0 г, 3,0 ммоля), 1,1,1,2,2,2-гексаматилдистаннана (1,0 г, 3,1 ммоля) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (176 мг, 0,15 ммоля) в толуоле (15 мл) обрабатывали по методике, сходной с описанной в примере 76, стадия 3. К этому раствору добавляли (38,58)-бензил-3-(5-бром-2-(метилтио)пиримидин-4-иламино)-5-метилпиперидин-1-карбоксилат (1,37 г, 3,0 ммоля) и еще 176 мг паладиевого катализатора и следовали методике, описанной в примере 76, стадия 3. Бензиловый эфир (38,58)-3-метил-5-{2-метилсульфанил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-иламино}-пиперидин-1-карбоновой кислоты (660 мг, 35%) выделяли в виде масла и использовали на следующей стадии. (0227-160)
Стадия 3
В колбе грушевидной формы объемом 20 мл бензиловый эфир (3S,5S)-3-метил-5-{2-метилсульфанил-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-иламино}-пиперидин-1-карбоновой кислоты (200 мг, 323 мкмоля) объединяли дихлорметаном (10 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли м-хлорпербензойную кислоту (111 мг, 645 мкмолей) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при 20°С в течение 40 мин. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл) и промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия, сушили и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-40% этилацетата/метиленхлорид) и получали бензиловый эфир (38,58)-3-{2-метансульфонил-5-[5-(2- триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-иламино}-5-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (120 мг, 57%). МС (ЭР+): 652.
Стадия 4
Из раствора промежуточного продукта, полученного в примере 40, стадия 3, в диоксане с использованием N-метилпиперидина для замещения метилсульфона по методикам, сходным с описанными в приведенных выше примерах, получали бензиловый эфир (38,58)-3-метил-5-{2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-иламино}-пиперидин-1-карбоновой кислоты. МС (ЭР+): 672.
Стадия 5
2
3
Суспензию бензилового эфира (3S,5S)-3-метил-5-{2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-иламино}-пиперидин-1-карбоновой кислоты, полученного выше на стадии 4 (120 мг, 179 мкмолей), КСО (45,7 мг, 330 мкмолей) в этаноле (2 мл) обрабатывали гидроксидом палладия (62,7 мг, 446 мкмолей) и гидрировали при давлении, равном 1 атм., при 20°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали этанолом и концентрировали в вакууме и получали {2-(4-2-метилпиперазин-1-ил)-5-[5-(триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-((38,58)-5-метилпиперидин-3-ил)амин в виде твердого вещества (65 мг, 67%). МС (ЭР+): 538.
Стадия 6
Раствор {2-(4-2-метилпиперазин-1 -ил)-5-[5-(триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-((3S,5S)-5-метилпиперидин-3-ил)амина (65 мг, 121 мкмоль) в метиленхлориде (10 мл) обрабатывали изобутилхлоридом по методике, сходной с описанной на схеме 1, стадия 2. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли метиленхлоридом и промывали водой. Органический слой сушили, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-10% метанола/метиленхлорид) и получали [(3S,5S)-5-метил-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-{2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амин (68 мг, 81%). МС (ЭР+): 658.
Стадия 7
У [(3S,5S)-5-метил-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-{2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амина удаляли защитную группу по методике, сходной с описанной на схеме 1, стадия 5, и получали [(3S,5S)-5-метил-1-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин (46 мг, 84%). МС (ЭР+): 528.
Пример 120.
{(38,58)-3-Метил-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-иламино]-пиперидин-1-сульфонил}-ацетонитрил
Промежуточный продукт, полученный по схеме 3, стадия 5, {2-(4-2-метилпиперазин-1-ил)-5-[5-(триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-((38,58)-5-метилпиперидин-3-ил)амин (80 мг, 149 мкмолей), обрабатывали 2-нитрилоэтансульфонилхлоридом (104 мг, 744 мкмоля) по методике, сходной с описанной на стадии 2 примера 76, и получали ((38,58)-3-метил-5-{2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b] пиразин-2-ил]-пиримидин-4-иламино} -пиперидин- 1-сульфонил)-ацетонитрил (65 мг, 68%). МС (ЭР+): 641.
У ((38,58)-3-метил-5-{2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b^пиразин-2-ил]-пиримидин-4-иламино}-пиперидин-1-сульфонил)-ацетонитрила (-25 мг) удаляли защитную группу по методике, сходной с описанной на схеме 1, стадия 5, и получали
{(38,58)-3-метил-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-иламино]-пиперидин-1-сульфонил}-ацетонитрил (12 мг, 57%). МС (ЭР+): 511.
Пример 121.
((38,58)-1-Метансульфонил-5-метилпиперидин-3-ил)-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин
Промежуточный продукт, полученный по схеме 3, стадия 5, {2-(4-2-метилпиперазин-1-ил)-5-[5-(триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-((38,58)-5-метилпиперидин-3-ил)амин (56 мг, 104 мкмоля) обрабатывали метансульфонилхлоридом (60 мг, 520 мкмолей) по методике, сходной с описанной на стадии 2 примера 76, и получали ((3S,5S)-1-метансульфонил-5-метилпиперидин-3-ил)- {2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амин (36 мг, 56%). МС (ЭР+): 617.
У ((38,58)-1-метансульфонил-5-метилпиперидин-3-ил)-{2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-[5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-амина (34 мг) удаляли защитную группу по методике, сходной с описанной на схеме 1, стадия 5, и получали ((3S,5S)-1-метансульфонил-5-метилпиперидин-3-ил)-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил]амин (20 мг, 68%. МС (ЭР+): 486.
Данные исследования JAK
Определение 1С5о для ингибирования киназы Janus (JAK):
Использованные ферменты и пептидный субстрат описаны ниже:
JAK1: Домен рекомбинантной киназы человека (866-1154), выпускающийся фирмой Invitrogen (Cat # PV4774)
JAK3: Домен рекомбинантной киназы человека (810-1124) собственного производства фирмы Roche Palo Alto
JAK2: Домен рекомбинантной киназы человека (808-1132), выпускающийся фирмой Millipore (Cat # 14-640)
Субстрат: Биотинилированный по концевому атому N 14-мерный пептид, полученный из активационной петли JAK1, со следующей последовательностью пептидного субстрата: биотин-KAIETDKEYYTVKD
Использованные условия проведения исследования описаны ниже:
2
Буфер для анализа: буфер киназы JAK: 50 мМ Hepes (N-2-гидроксиэтилпиперазин-М-2-этансульфоновая кислота) [рН 7,2], 10 мМ MgCl, I мМ ДТТ (дитиотреитол), 1 мг/мл БСА (бычий сывороточный альбумин). Исследование проводили в этом буфере.
Методика анализа: Активность киназы для всех трех киназ JAK определяли с помощью исследования радиоактивности после воздействия и с использованием следовых количеств Р-АТФ (аденозинтрифосфат). Исследования проводили 96-луночных полипропиленовых планшетах.
Экспериментальная методика:
Все концентрации в реакционной смеси являются конечными и все инкубирования проводили при комнатной температуре. Стадии исследования описаны ниже:
Соединения серийно разводили в 100% ДМСО обычно при концентрации, равной Юхначальная концентрация, равная 1 мМ. Конечная концентрация ДМСО в реакционной смеси составляла 10%.
Соединения предварительно инкубировали с ферментом (0,1 нМ JAK3, 1 нМ JAK2, 5 нМ JAK1) в течение 10 мин.
Реакции инициировали путем добавления смеси двух субстратов (АТФ и пептид, предварительно смешанные в буфере киназы JAK). В исследованиях JAK1/JAK2/JAK3 АТФ и пептид использовали при концентрациях, равных 1,5 мкМ и 50 мкМ соответственно. Продолжительность исследования для JAK2 и JAK3 составляла 20 мин. Исследование для JAK1 проводили в течение 45 мин. В случае всех трех ферментов реакции останавливали путем добавления 0,5М ЭДТК до конечной концентрации, равной 100 мМ.
2
2
25 мкл Смесей, в которых остановлены реакции, переносили в 150 мкл 7,5% (об./об.) взвеси гранул сефарозы с покрытием из стрептавидина в не содержащем MgCl и СаСl 1хзабуференном фосфатом физиологическом растворе, содержащем 50 мМ ЭДТК, в 96-луночных фильтрующих планшетах с порами размером 1,2 мкм, MultiScreen-BV.
После инкубирования в течение 30 гранулы промывали в вакууме следующими буферами:
а. 3-4 промывки с помощью 200 мкл 2М NaCl.
b. 3-4 промывки с помощью 200 мкл 2М NaCl с добавлением 1% (об./об.) фосфорной кислоты.
с.1 промывка водой.
Промытые планшеты сушили в сушильном шкафу при 60°С в течение 1-2 ч.
В каждую лунку фильтрующих планшетов добавляли 70 мкл сцинтилляционной жидкости Microscint 20 и после инкубирования в течение не менее 30 мин количество отсчетов радиоактивного излучения подсчитывали в сцинтилляционном счетчике для микропланшетов, выпускающемся фирмой Perkin Elmer.
50
Типичные значения IC приведены ниже в таблице II:
ТАБЛИЦА II.
Соединение
IC<sub>50</sub> h-jak3(810-1124, pm7-93)-бакуловирус-с: без добавки
IC<sub>50</sub> h-jak2-sf21-c: без добавки
Kih-jak3(810-1124,pln7-93)-бакуловирус-с: без добавки
1-1
0,03082
0,0822
0,015529
1-2
0,00837
0,0292
0,004294
1-3
0,048945
0,0926
0,025109
1-4
0,335955
0,0986
0,172341
1-5
0,010465
0,0296
0,005369
1-6
0,01281
0,0228
0,006572
1-7
0,312765
0,047
0,160445
1-8
0,604935
0,0765
0,310324
1-9
0,063455
0,0397
0,032552
1-10
0,219795
0,0276
0,112752
1-11
0,01794
0,0108
0,009203
1-12
0,10739
0,0191
0,05509
1-13
0,049305
0,0106
0,025293
1-14
0,09868
0,0209
0,050622
1-15
0,779215
0,7285
0,399728
1-16
0,19188
0,2469
0,098432
1-17
0,542035
0,3428
0,278057
1-18
0,805155
0,5728
0,413034
1-19
1,1565
0,662
0,593269
1-20
0,194845
0,0847
0,099953
1-21
0,7003
0,1214
0,359245
1-22
0,21995
0,1684
0,176251
1-23
10
0,1532
1-24
0,03714
0,1401
0,019053
Соединение
IC<sub>50</sub> h-jak3(810-1124, pln7-93)-бакуловирус-с: без добавки
IC<sub>50</sub> h-jak2-sf21-c: без добавки
Kih-jak3(810-1124,pln7-93)-бакуловирус-с: без добавки
1-25
0,00776
0,0676
0,003981
1-26
0,006695
0,07
0,003435
1-27
0,546745
0,8108
0,280473
1-28
0,02957
0,2226
0,015169
1-29
0,02038
0,1079
0,010455
1-30
0,060745
0,0876
0,030373
1-31
0,019375
0,0464
0,009688
1-32
0,0024
0,0245
0,0012
1-33
0,20579
0,035
0,102895
1-34
0,050985
0,1612
0,025493
1-35
0,039765
0,1669
0,019883
1-36
0,016765
0,1338
0,008383
1-37
0,03938
0,0089
0,01969
1-38
0,00747
0,0413
0,00373
1-39
0,06878
0,1466
0,03528
1-40
0,03508
0,1543
0,01754
1-41
0,04936
0,0359
0,02468
1-42
0,00149
0,088
0,000748
1-43
3,254865
1,9595
1,62743
1-44
2,37006
1,18503
1-45
0,248435
0,8586
0,12585
1-46
0,126905
0,8331
0,0651
1-47
0,290615
1
0,14908
1-48
1,031735
0,3102
0,52926
1-49
1,28077
1
1,02631
1-50
0,75233
0,5802
0,38593
1-51
3
1
1-52
1
3
1-53
10
10
1-54
3
1,2305
1-55
10
10
1-56
0,02299
0,0797
0,01179
1-57
1,102595
0,1915
0,56561
1-58
10
10
1-59
4,678085
2,33904
1-60
0,01735
0,1236
0,00867
1-61
0,011745
0,0367
0,00587
1-62
0,021495
0,0384
0,01074
1-63
0,00773
0,0398
0,00386
1-64
0,004205
0,09
0,0021
1-65
0,007615
0,0201
0,0038
1-66
0,04782
0,1115
0,02391
1-67
0,0647
0,2215
0,03235
Соединение
IC<sub>50</sub> h-jak3(810-1124,pln7-93)-бакуловирус-с: без добавки
IC<sub>50</sub> h-jak2-sf21-c: без добавки
Kih-jak3(810-1124,pln7-93)-бакуловирус-с: без добавки
1-68
0,03661
0,1806
0,01878
1-69
0,00196
0,0581
0,00098
1-70
0,001155
0,0196
0,000578
1-71
0,004965
0,0549
0,00248
1-72
0,00188
0,0646
0,00094
1-73
0,00897
0,0764
0,00448
1-74
0,010505
0,049
0,00525
1-75
0,04737
0,139
0,02368
1-76
0,05674
0,1373
0,02837
1-77
0,017875
0,0713
0,00893
1-78
0,44839
0,3889
0,22419
1-79
0,00242
0,0293
0,00121
1-80
0,02712
0,0717
0,01356
1-81
0,05241
0,1314
0,0262
1-82
0,015593
0,0603
0,01055
1-83
0,01721
0,1294
0,0086
1-84
0,032625
0,1413
0,01631
1-85
0,008045
0,0668
0,00402
1-86
0,01071
0,0763
0,00535
1-87
0,01863
0,1026
0,00931
1-88
0,84448
0,223
0,42224
1-89
0,03959
0,1769
0,01979
1-90
0,049835
0,2551
0,02491
1-91
0,030085
0,1067
0,01504
1-92
0,050375
0,1665
0,02518
1-93
0,0053
0,0221
0,00265
1-94
0,01096
0,0432
0,00548
1-95
0,00858
0,054
0,00429
1-96
0,025065
0,1084
0,01253
1-97
0,002185
0,0172
0,00109
1-98
0,02582
0,1373
0,01291
1-99
0,1607
0,6186
0,08035
1-100
0,04262
0,1694
0,02131
1-101
0,01512
0,1804
0,00756
1-102
0,012505
0,0485
0,00625
1-103
0,013595
0,1455
0,00679
1-104
0,064865
0,1751
0,03243
1-105
0,023355
0,1131
0,01167
1-106
0,153085
0,6379
0,07654
1-107
0,032685
0,1921
0,01634
1-108
0,048555
0,2125
0,02427
1-109
0,021635
0,0708
0,01081
11-1101
1 0,006755
0,0585
0,00337
Соединение
IC<sub>50</sub> h-jak3(810-1124, pln7-93)-бакуловирус-с: без добавки
IC<sub>50</sub> h-jak2-sf21-c: без добавки
Kih-jak3(810-1124, pln7-93)-бакуловирус-с: без добавки
1-111
0,005185
0,0838
0,01631
1-112
0,00415
0,0782
0,00207
1-113
0,02678
0,2168
0,01339
1-114
0,39098
0,5559
0,19549
1-115
0,134655
0,4635
0,06732
1-116
0,09996
0,2185
0,04998
1-117
0,18972
0,5116
0,09486
1-118
0,005205
0,0332
0,0026
1-119
0,3222
0,2305
0,1611
Приведенное выше изобретение описано довольно подробно для иллюстрации и примера с целью обеспечения ясности и понимания. Для специалиста в данной области техники должно быть очевидно, что в объеме прилагаемой формулы изобретения возможны изменения и модификации. Поэтому следует понимать, что приведенное выше описание является иллюстративным, а не ограничивающим. Поэтому объем настоящего изобретения следует определять не с учетом приведенного выше описания, а по прилагаемой формуле изобретения вместе со всем объемом эквивалентов, на которые распространяется такая формула изобретения.
Все патенты, заявки на патенты и публикации, цитированные в настоящей заявке, включены в нее в качестве ссылки во всей своей полноте для всех целей в такой степени, как если бы так по отдельности был отмечен каждый отдельный патент, заявка на патент или публикация.