Опыт клинического применения лираглутида (Виктоза) - первого аналога человеческого глюкагоноподобного пептида-1 у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа - расширение границ возможного

Опыт клинического применения лираглутида (Виктоза) — первого аналога человеческого глюкагоноподобного пептида-1 у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа — расширение границ возможного

К.м.н. Е.Н. ОСТРОУХОВА1*, к.м.н. О.К. ХМЕЛЬНИЦКИЙ1, проф. Е.И. КРАСИЛЬНИКОВА2, К.С. ДАВИДЕНКО2

The experience with the clinical application of liralgutide (victosa), the first analog of human glucagon-like peptide-1 in the patients with type 2 diabetes mellitus - expanding the range of possibilities

E.N. OSTROUKHOVA, O.K. KHMEL'NITSKY, E.I. KRASIL'NIKOVA, K.S. DAVIDENKO

'Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова; 2Санкт-Петербургский государственный университет

Представлены результаты 6-месячной терапии 71 пациента с сахарным диабетом 2-го типа длительно действующим аналогом глюкагоноподобного пептида-1 — лираглутидом (Виктозой). Практически у всех больных удалось достигнуть улучшения/нормализации показателей углеводного обмена на фоне значительного снижения массы тела и артериального давления. Эпизоды тяжелой гипогликемии и другие неблагоприятные эффекты терапии не зарегистрированы. Рекомендуется более широкое использование Виктозы в лечении больных сахарным диабетом 2-го типа.

Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, ожирение, Виктоза.

This paper reports the results of the treatment of 71 patients presenting with type 2 diabetes mellitus using liraglutide, a long-acting analog of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) marketed under the brand name Victoza. Practically all the patients experienced either improvement or normalization of the parameters of carbohydrate metabolism in conjunction with a reduction of their body weight and arterial pressure. There were no severe hypoglycemic episodes and other adverse reactions to the therapy. It is recommended that Victoza should be more widely used for the treatment of the patients with type 2 diabetes mellitus.

Key words: type 2 diabetes mellitus, obesity, Victoza

Неуклонный рост числа больных сахарным диабетом 2-го типа (СД2), особенно значимый в последние годы, заставляет постоянно пересматривать прогнозы [1]. Многие причины этой эпидемии к настоящему времени хорошо изучены. Показано, что старение населения приводит к закономерному росту заболеваемости СД2. Проведенные исследования свидетельствуют о том, что имеются возрастные механизмы повышения уровня глюкозы в плазме, особенно после еды. Считается, что каждые 10 лет после 50-летнего возраста содержание глюкозы натощак незначительно повышается, а постпранди-альная концентрация увеличивается на 0,5 ммоль/л [2]. В связи с этим старение населения можно отнести к некорригируемому фактору риска возникновения СД, особенно в экономически развитых странах. Однако гораздо больший удельный вес в патогенезе СД2 имеет избыток массы тела. Ожирение распространено как среди пожилых, так и среди людей среднего возраста, составляющих 40% населения [3]. Именно ожирение, развивающееся,

как правило, после 35—40 лет и носящее название андроидного, висцеро-абдоминального ожирения, является основой развития метаболического синдрома — синдрома инсулинорезистентности [4]. Вместе с тем снижение чувствительности тканей к инсулину — не единственный фактор, приводящий к развитию СД2. Без нарушения секреторной способности р-клеток и уменьшения их количества СД2 не манифестирует. Хронологически первым звеном развития СД2 является свойственная больным висцеро-абдоминальным ожирением инсули-норезистентность. В случае сохранной секреторной способности р-клеток избыточная секреция инсулина какое-то время компенсирует инсули-норезистентность и позволяет в течение довольно длительного периода (до 10 лет) поддерживать нормогликемию. С течением времени наблюдается постепенное истощение секреторной способности р-клеток, а также значительное уменьшение их количества. Гипергликемия и дислипидемия, свойственные этому периоду заболевания, усугубляют

© Коллектив авторов, 2012 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 3, 2012

*e-mail: elenikos@gmail.com

дисфункцию р-клеток, значительно затрудняя лечение таких больных. Необходимо учитывать, что за счет длительной предшествующей гиперинсули-немии большинство больных ожирением к моменту постановки диагноза СД уже имеют целый ряд сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, артериальную гипертензию и различные клинические проявления атеросклероза коронарных, мозговых и периферических артерий. Поэтому для замедления прогрессирования этих заболеваний при развитии СД следует как можно быстрее устранить гипергликемию.

В то же время интенсивный контроль гликемии сопряжен с риском гипогликемических состояний, чрезвычайно опасных у больных с высоким сердечно-сосудистым риском. Учитывая тот факт, что у более половины больных СД2 имеются сердечно-сосудистые заболевания или множественные факторы их риска, разработанные Российской ассоциацией эндокринологов алгоритмы лечения больных СД2 (2011) в качестве препаратов первого ряда, как для старта, так и для интенсификации терапии, рекомендуют средства, обладающие минимальной способностью индуцировать гипогликемии [5].

К этим препаратам относятся производные би-гуанидов, ингибиторы дипептидил-пептидазы-4 (ДПП-4) и агонисты глюкагоноподобного пепти-да-1 (ГПП-1). Если производные бигуанидов относятся к хорошо проверенным средствам, то ингибиторы ДПП-4 и агонисты ГПП-1 являются новым классом препаратов инкретинового ряда и опыт их применения в клинической практике невелик. Эти препараты обладают уникальным действием инкре-тинов, которые регулируют гомеостаз глюкозы в глюкозозависимом режиме [6], положительно влияя на все этапы биосинтеза и секреции инсулина, а также препятствуя истощению пула инсулина в секреторных гранулах. Эндогенный инкретин, ГПП-1, обеспечивает до 70% постпрандиальной секреции инсулина р-клетками, одновременно подавляя продукцию глюкагона а-клетками островков Лангер-ганса [7]. При снижении уровня глюкозы в крови до 4,5 ммоль/л стимулирующее влияние ГПП-1 на инсулиновый ответ прекращается, а при гипогликемии ГПП-1 начинает стимулировать деятельность а-клеток поджелудочной железы. В результате повышается уровень глюкагона, усиливается физиологическая продукция глюкозы печенью, что способствует восстановлению нормального уровня гликемии. Таким образом, риск развития гипогликемии на фоне инкретиновой терапии практически отсутствует. Кроме того, как показано в экспериментальных исследованиях, что ГПП-1 стимулирует пролиферацию р-клеток и подавляет их апоптоз [8]. Инкретины обладают и дополнительными сахар-снижающими эффектами, способствуя утилизации глюкозы жировыми и мышечными клетками и по-

давляя продукцию глюкозы печенью. Иными словами, они снижают инсулинорезистентность.

Терапия инкретинами не вызывает увеличения массы тела, не оказывает отрицательного влияния на артериальное давление (АД) и показатели липид-ного спектра крови [9]. Согласно рекомендуемым алгоритмам лечения больных СД2 (2011), в качестве препаратов первого ряда в дебюте заболевания при наличии ожирения и артериальной гипертензии предпочтительны агонисты ГПП-1, эффективно снижающие массу тела и систолическое АД.

В последние годы выявлен целый ряд плейо-тропных эффектов инкретинов, опосредованных G-белками. Рецепторы ГПП-1 имеются не только в поджелудочной железе, но и в клетках кишечника, желудка, почек, сердца, легких, а также в клетках периферической и центральной нервной системы. Стимуляция рецепторов ГПП-1 в подвздошной кишке приводит к усилению вагусного эффекта, снижению моторики желудочно-кишечного тракта, замедлению опорожнения желудка. Вероятно, этот эффект объясняет более быстрое насыщение и способствует снижению аппетита [10]. В ядрах гипоталамуса, регулирующих пищевое поведение, также обнаружены рецепторы ГПП-1, стимуляция которых также приводит к снижению аппетита и массы тела [11]. Введение агонистов ГПП-1 животным с сердечной недостаточностью повышает сердечный выброс, а при наличии ишемии миокарда — уменьшает площадь инфаркта [12].

Чрезвычайно важными представляются данные о существовании метаболита ГПП-1, способного стимулировать NO-зависимую вазодилатацию коронарных артерий, что позволяет предположить наличие у ГПП-1 кардиопротективного эффекта [13].

Влияние ГПП-1 на почки связано с усилением натрийуреза и диуреза предположительно за счет его прямого влияния на №+/Н+-транспорт в проксимальных канальцах почек. Кроме того, инкрети-ны, не оказывая прямого влияния на клубочковую фильтрацию у здоровых людей, снижают гиперфильтрацию у инсулинрезистентных пациентов с повышенной массой тела [14]. Имеются экспериментальные данные о влиянии ГПП-1 на костную ткань. Предполагается, что их протективное действие осуществляется, по-видимому, через кальцио-тонинзависимые механизмы.

У больных СД2 и даже у лиц с преддиабетом инкретиновые эффекты снижаются, что нарушает выделение инсулина в ответ на прием углеводов [15]. Для коррекции этих нарушений предложено использовать две группы препаратов: ингибиторы ДПП-4 и аналоги ГПП-1. Применение препаратов, блокирующих фермент ДПП-4 (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин), приводит к поддержанию физиологического уровня ГПП-1 и увеличению периода полураспада эндогенного ГПП-1. Од-

нако у больных СД2 чувствительность к ГПП-1 значительно снижена и для восстановления его эффектов требуется концентрация ГПП-1, в несколько раз превышающая физиологическую, что и объясняет отсутствие значимого сахарснижающего эффекта при лечении ингибиторами ДПП-4 у ряда больных. В то же время использование агонистов ГПП-1, не подверженных действию ДПП-4, представляется весьма перспективным.

Одним из таких препаратов является аналог человеческого ГПП-1 длительного действия — ли-раглутид (Виктоза), зарегистрированный в России в мае 2010 г. В отличие от других препаратов этого ряда, применяемых сегодня в клинической практике, Виктоза обладает высоким сродством к рецепторам эндогенного человеческого ГПП-1 и устойчива к протеолитической деградации ДПП-4. Период полужизни препарата достигает 13 ч, а длительность действия — до 24 ч, это позволяет вводить препарат всего один раз в день [16].

В данной работе представлен опыт применения препарата Виктоза в лечении пациентов с СД2.

Препарат назначался как в условиях стационара, так и амбулаторно. Основными показаниями для назначения препарата Виктоза были: подтвержденный СД2, отсутствие контроля гликемии на фоне приема средних или максимальных терапевтических доз одного или двух пероральных сахарснижающих препаратов (ПССП), а также наличие ожирения или избыточной массы тела. Обязательным условием назначения препарата Виктоза было сохранение функциональной активности р-клеток, подтвержденное нормальным или повышенным уровнем С-пептида. У большинства пациентов имелись сопутствующая патология сердечно-сосудистой системы, артериальная гипертензия и атерогенная дислипидемия. В связи с этим практически все наблюдаемые больные получали антигипертензивные, гиполипидемические препараты и дезагреганты, поэтому оценить дополнительные плейотропные

эффекты аналога ГПП-1 было весьма сложно. По-липрагмазия, свойственная лечению больных СД2, как правило, вызвана стремлением достичь не только контроля гликемии, но и целевых уровней АД, липидного профиля крови, а также необходимостью лечения сопутствующих заболеваний (табл. 1).

Тем не менее при исходном обследовании перед назначением препарата Виктоза практически у всех пациентов большинство показателей контроля превышали целевые значения. Группу наблюдения составили пациенты с исходным уровнем гликирован-ного гемоглобина (НЬА1с) выше 8%.

При назначении препарата Виктоза неукоснительно соблюдалась инструкция по использованию этого лекарственного средства. Так, ни один из пациентов не получал инсулин, не были использованы нерациональные комбинации ПССП (например, ингибиторы ДПП-4 и агонист ГПП-1). Среди пациентов не было лиц, страдающих онкологическими заболеваниями, органическими заболеваниями центральной нервной системы, тяжелой сердечной, легочной, почечной или печеночной недостаточностью.

Препарат Виктоза назначался подкожно в начальной дозе 0,6 мг один раз в день в одно и то же время независимо от приема пищи с последующим увеличением дозы до 1,2 мг/сут.

Представлены данные 6-месячного лечения 71 больного СД2, среди которых было 45 мужчин и 26 женщин; средний возраст составил 51,1±5,2 года при длительности заболевания 6,4±4,2 года. В большинстве случаев это были больные с выраженным ожирением (средний ИМТ составил 35,8±2,3 кг/м2). У всех пациентов отмечался плохой контроль гликемии. Уровень НЬА1с составлял в среднем 8,9±1,2%. До начала терапии препаратом Виктоза 14 больных получали монотерапию препаратами сульфонил-мочевины (ПСМ), 17 — монотерапию метформи-ном, 23 — комбинированную терапию двумя ПССП (ПСМ + метформин) и 19 — не получали медикаментозную терапию по поводу СД.

Таблица 1. Показатели компенсации сахарного диабета

Показатель Целевое значение

Индекс массы тела, кг/м2 20—25

АД, мм рт.ст.

общая популяция больных АГ <140/90

АГ + СД + протеинурия <1 г/сут <130/85

АГ + СД + протеинурия >1 г/сут <125/75

АГ+ХПН <125/75

Глюкоза крови натощак, ммоль/л <6,5

Глюкоза крови постпрандиальная, ммоль/л <8,0

Гликированный гемоглобин, % <7,0

Общий холестерин, ммоль/л <4,5

Липопротеины низкой плотности, ммоль/л <2,0 ^ — 1,8 ммоль/л)

Липопротеины высокой плотности, ммоль/л мужчины >1,0

женщины >1,2

Триглицериды, ммоль/л <1,7

Таблица 2. Результаты лечения больных СД2 препаратом Виктоза

Показатель Исходно Через 3 мес Через 6 мес

НЬА1с, % 8.9±1,2 7,2±1,2* 6,6±0,9*

ГПН, ммоль/л 9,8±0,8 6,3±1,1* 5,8±0,6*

ГПП, ммоль/л 12,1±0,8 8,2±1,4* 7,9±0,8*

Снижение массы тела, кг — —5,1±1,3* —6,4±1,1*

Холестерин, ммоль/л 6,7±0,7 5,4±0,6* 5,1±0,5*

Триглицериды, ммоль/л 2,3±1,1 1.6±0,3* 1,5±0,3*

Примечание. *р<0,05 от исходного уровня; ГПН — глюкоза плазмы натощак; ГПП — глюкоза плазмы постпрандиальная.

В анализируемой группе все показатели гликемии были достаточно высокими: глюкоза в плазме натощак — 9,8±0,8 ммоль/л, постпрандиальная гликемия — 12,1±1,8 ммоль/л. У большинства пациентов была артериальная гипертензия (42 человека, 59%), у всех обследованных была выявлена атеро-генная дислипидемия.

Результаты лечения препаратом Виктоза оценивались через 3 и 6 мес после начала его применения (табл. 2).

Уже через 3 мес уровень НЬА1с практически достиг целевого уровня. Через 6 мес лечения препаратом Виктоза уровень НЬА1с нормализовался и составил 6,6%. Концентрация глюкозы в плазме натощак и постпрандиальная гликемия через 6 мес также достигли целевых значений. При этом ни у одного пациента в течение 6 мес не отмечено ни одного случая тяжелой гипогликемии. Легкие гипогликемические состояния наблюдались редко у пациентов, получавших препарат Виктоза в комбинации с другими ПССП: у 8 из 31 больного, получавшего препарат Виктоза в сочетании с ПСМ. У пациентов, исходно не получавших сахарснижающих препаратов, уровень НЬА1с достиг целевых значений уже через 3 мес лечения и составил 6,9±1,1%, а через 6 мес — 6,5±0,9%.

Представленные данные подтверждают, что препарат Виктоза обладает выраженной гипогли-кемизирующей способностью, сопоставимой с таковой наиболее активных неинсулиновых препаратов, используемых в лечении СД2. Через полгода применения препарата Виктоза у пациентов с СД2 и плохим контролем гликемии, в том числе на фоне предшествующей терапии ПССП, удалось достичь идеального контроля в отсутствие выраженных ги-погликемических состояний.

Следует подчеркнуть, что назначение препарата Виктоза привело не только к значительному улучшению гликемического контроля у всех представленных пациентов; у пациентов, ранее получавших терапию ПССП и не достигших оптимального контроля, добавление Виктоза позволило снизить дозу ПССП (у 11 из 14 пациентов, находящихся на терапии ПСМ, и у 11 из 23 пациентов, ранее получавших ПСМ в сочетании с метформином) или полностью

отменить секретогоги (у 3 больных, ранее получавших ПСМ, и у 9 — ранее получавших ПСМ + мет-формин).

Чрезвычайно важным представляется снижение массы тела у всех больных, получавших препарат Виктоза. Снижение веса составило от 1,3 до 16,5 кг. В среднем через 3 мес после начала лечения масса тела снижалась на 5,1 кг, а через 6 мес — на 6,4 кг. Наибольшее снижение массы тела наблюдалось у пациентов с исходно более выраженной степенью ожирения. Так, в группе пациентов с ИМТ 30—35 кг/м2 снижение массы тела через 3 мес составило 3,3 кг, через 6 мес — 3,9 кг. В группе больных с ИМТ 35—40 кг/м2 масса тела снизилась на 4,6 и 5,9 кг через 3 и 6 мес соответственно. У пациентов с морбидным ожирением (ИМТ выше 40 кг/м2) наблюдалось самое выраженное похудание: на 7,6 кг через 3 мес и на 10,1 кг за полгода. Какой-либо связи между динамикой снижения уровня гликемии и НЬА1с и ИМТ выявить не удалось. Следует отметить, что все пациенты соблюдали умеренно ограничительную диету (1700—1800 ккал в сутки), но на фоне лечения препаратом Виктоза им удавалось гораздо легче, чем ранее, соблюдать рекомендации по питанию. Вместе с тем динамика массы тела не зависела от наличия и выраженности диспепсических явлений.

Кроме перечисленных клинических эффектов, терапия препаратом Виктоза у пациентов с СД2 сопровождалась достоверным снижением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке. Общий холестерин снизился за 6 мес с 6,7 до 5,1 ммоль/л, а уровень триглицеридов — с 2,3 до 1,5 ммоль/л. Следует отметить, что большинство пациентов по показаниям получали те или иные гиполипидемические препараты (статины или фибраты), однако их дозы были стабильными в течение всего периода наблюдения. Уменьшение выраженности дислипидемии можно объяснить, с одной стороны, улучшением контроля гликемии и снижением массы тела, с другой — уменьшением дозировки ПСМ.

Из 71 пациента с СД2 52 получали постоянную гипотензивную терапию, включающую ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II, а 29 больным дополнительно были назначены блока-

торы кальциевых каналов. Коррекция гипотензивной терапии проводилась до включения больных в исследование. За время наблюдения ни у одного из пациентов не отмечалось гипертонических кризов или значимых повышений АД. В течение всего наблюдения у большинства пациентов удалось поддерживать целевые значения АД; отчасти этому способствовала достаточно высокая комплаентность больных. Вместе с тем не исключено и собственное гипотензивное влияние препарата Виктоза, так как известно натрийуретическое действие инкретинов. У 9 больных потребовалось снизить дозу гипотензивных препаратов из-за тенденции к гипотонии, что, возможно, было связано со снижением массы тела.

Терапия препаратом Виктоза хорошо переносилась. Никто из больных не предъявлял жалобы на тошноту или иные диспепсические расстройства. Наиболее частыми ощущениями на фоне начала применения препарата Виктоза были чувство более

быстрого, чем раньше, насыщения обычным количеством пищи. При этом аппетит и удовольствие от приема пищи были сохранены. Двое больных отметили склонность к запорам в начале терапии; регулярный стул восстановился в течение следующих 3—4 дней. Применение слабительных средств не требовалось ни в одном случае.

Таким образом, проведенное исследование показало, что у пациентов с СД2 Виктоза является весьма эффективным и безопасным препаратом как для достижения хорошего контроля гликемии, так и в плане контроля диабета в целом. Неоспоримыми дополнительными преимуществами терапии препаратом Виктоза являются возможность эффективно снижать избыточную массу тела, улучшать профиль АД и показатели липидного спектра крови. Полученные данные позволяют рекомендовать более широкое использование препарата Виктоза как в виде монотерапии на ранних этапах заболевания, так и в комплексном лечении СД2.

ЛИТЕРАТУРА

1. IDF diabetes atlas, 5th edition, 2011.

2. Шестакова М.В. Сахарный диабет в пожилом возрасте: особенности клиники, диагностики и лечения. Consilium Medi-cum 2002; Том 04, № 10. http://old.consilium-medicum.com/ media/consilium/02_10/544.shtml

3. Obesity and Overweight for Professionals: Data and Statistics: U.S. Obesity Trends. Centers for Disease Control and Prevention. 2011-07-21. http://www.cdc.gov/obesity/data/trends.html. Retrieved 2012-10-25

4. James P.T., Rigby N, Leach R. "The obesity epidemic, metabolic syndrome and future prevention strategies". Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2004; 11 (1): 3—8.

5. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом (5-й выпуск). Сахарный диабет 2011; №3 (Приложение).

6. Nauck M.A., Meier J.J. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) and its derivatives in the treatment of diabetes. Regul Pept 2005; 124 (suppl): 135—148.

7. Toft-Nielsen M.B., Madsbad S, Holst J.J. Determinants of the effectiveness of glucagonlike peptide-1 in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3853—3860.

8. Farilla L., Bulotta A., Hirshberg B., Calzi S.L., Khoury N., Noush-mehr H., Bertolotto C., Di Mario U., Harlan D.M., Perfetti R. Glu-cagon-like peptide 1 inhibits cell apoptosis and improves glucose responsiveness of freshly isolated human islets. Endocrinology 2003;144(12):5149—5158.

9. Carnea S. The role of incretin therapy at different stages of diabetes. Rev Diabet Stud 2011; 8:323—338.

10. Flint A., Raben A., Ersb0ll A.K., Holst J.J., Astrup A. The effect of physiological levels of glucagon-like peptide-1 on appetite, gastric

emptying, energy and substrate metabolism in obesity. Int J Obes 2001; 25 (6): 781—792.

11. HayesM.R., Leichner T.M., Zhao S., Lee G.S., Chowansky A., Zimmer D., De Jonghe B.C., Kanoski S.E., Grill H.J., Bence K.K. Intracellular signals mediating the food intake-suppressive effects of hindbrain glucagon-like peptide-1 receptor activation. Cell Metab 2011; 13(3):320—330.

12. Bose A.K., Mocanu M.M., Carr R.D., Brand C.L., Yellon D.M. Glucagon-like peptide-1 can directly protect the heart against ischemia/reperfusion injury. Diabetes 2005;54 (1):146—151.

13. Ban K., Noyan-Ashraf M.H., Hoefer J., Bolz S.S., Drucker D.J., Husain M. Cardioprotective and vasodilatory actions of glucagon-like peptide-1 receptor are mediated through both glucagon-like peptide-1 receptor-dependent and —independent pathways. Circulation 2008; 117: 2340—2350.

14. Gutzwiller J.P., Tschopp S., Bock A., Zehnder C.E., Huber A.R., Kreyenbuehl M., Gutmann H., Drewe J., Henzen C., Goeke B., Be-glinger C. Glucagon-like Peptide-1 induces natriuresis in healthy subjects and in insulin-resistant obese men. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89(6):3055—3061.

15. Knudsen L.B., Nielsen P.F., Huusfeldt P.O., Johansen N.L., Mad-sen K., Pedersen F.Z., Th0gersen H., Wilken M., Agers0 H. Potent derivatives of glucagon-like peptide-1with pharmacokinetic properties suitable for once daily administration. J Med Chem 2000; 43(9):1664—1669.

16. Elbr0nd B., Jakobsen G., Larsen S., Agers0 H., Jensen L.B., Rolan P., Sturis J., Hatorp V., Zdravkovic M. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and tolerability of a single-dose of NN2211, a long-acting glucagon-like peptide 1 derivative, in healthy male subjects. Diabetes Care 2002; 25 (8):1398—1404.