Применение экстрактов лабазника (Filipendula) для лечения и профилактики хронической боли
USE OF MEADOWSWEET (FILIPENDULA) EXTRACTS FOR TREATING AND PREVENTING CHRONIC PAIN

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к применению экстрактов лабазника (Filipendula) для лечения или профилактики хронической боли без распознаваемых органических причин.
Уровень техники
Хроническая боль представляет собой более или менее сильную боль, которая может затрагивать один или более участков тела, и которая продолжается в течение более трех месяцев. Различные процессы могут вызывать хроническую боль (например, травма, повреждение нервов, предшествующие заболевания или психологические факторы), и по этой причине симптомы хронической боли распределены по различным областям проявления (например, F45 «Соматоформные расстройства», G43 «Мигрень», G44 «Другие синдромы головной боли», R51 «Головная боль», R52 «Боль, не классифицированная в других рубриках», М79.7 «Фибромиалгия», R20.2 «Парестезия кожи», К58 «Синдром раздраженного кишечника», N94.3 «Синдром предменструального напряжения» Международной классификации болезней 10-го пересмотра (ICD-10)). Хроническая боль, под воздействием которой находится данный пациент, представляет собой только такую боль, острые органические причины которой не могут быть выявлены.
Хроническая боль имеет четкое отличие от острой боли, так как острая боль имеет четко определенную физиологическую функцию, а именно предотвращение дальнейшего негативного воздействия на соответствующую ткань или весь организм в целом. Острая боль вызвана острыми стимулами (например, температурой, давлением, травмой, инфекцией), как правило, локально ограничена пораженной областью, ощущается как «острая» и вызывает защитную и предупреждающую реакции, которые должны предотвратить дальнейшее негативное воздействие. Сразу же после того, как нарушение прекращается, боль также исчезает.
Эта физиологическая функция не присутствует в хронической боли. Боль не связана с острой опасностью физиологического нарушения. Часто хроническая боль также менее четко локализована и ощущается скорее как «глухая», и локализована более глубоко в ткани. Хроническая боль не исчезает. Гипералгезия является типичным симптомом хронической боли, когда боль, вызванная сходными стимулами, ощущается гораздо сильнее, чем это происходит в нормальном состоянии. Другим примером является аллодиния, при которой стимул ощущается как болезненный, который в нормальном состоянии не вызывает боли.
Кроме того, острая и хроническая боль могут различаться по механизму развития. Острая боль вызвана раздражением ноцицептивных нервных окончаний (непосредственно или через рецепторы) и передается как потенциал действия через спинной мозг и головной мозг. Это вызывает полную активацию нервов, которые впоследствии возвращаются в исходное состояние. При предотвращении включения периферического стимула боль также может быть предотвращена. Кроме того, вещества в центральной нервной системе могут влиять на обработку боли и вызывать, таким образом, ощущения облегчения боли.
При хронической боли возникают различные стимулы, воздействующие на нервную систему. В настоящее время предполагается, что нарушение функций нервной системы, например, утрата ингибирования NMDA-рецептора и нарушенная обработка болевых процессов в головном мозге вовлечены в хроническую боль (Villman and Becker 2007; Neuroscientist; 13 (6); 594-615 / Woolf and Salter 2000, Science; 288; 1765-1768). К тому же, познавательные и психосоциальные процессы вовлечены в перцепцию боли. Эта сложная и мультифакториальная система приводит к непрерывной перцепции боли, физическая причина которой во многих случаях не выявлена. Поскольку вовлечены не только «типичные» процессы обработки боли, ни анальгезирующие вещества, которые препятствуют передаче стимулов с периферии (например, лидокаин), ни некоторые анальгезирующие вещества центрального действия не имеют продолжительного терапевтического эффекта (Mello and Dickenson 2008; British Journal of Anaesthesia; 101 (1); 8-16 / Hucho and Levine 2007; Neuron; 55; 365-376). К тому же, такие вещества (например, опиоиды) часто имеют неясный спектр побочных эффектов.
В противоположность этому, во многих хронических болевых расстройствах в отдельных случаях применяются психотропные препараты, такие как, например, прегабалин, кетамин или милнаципран, однако их действие является ограниченным (Lawson 2008; Drug Discovery Today; 13 (7-8); 333-340 /  et al 2009; JAMA; 301 (2); 198-209 / Sud et al. 2008; European Journal of Pharmacology; 588; 217-231). Таким образом, в целом эффективных стандартных терапий хронической боли не существует. К тому же, описанные психотропные вещества часто противопоказаны по причине их неврологических побочных эффектов.
Во многих заболеваниях с хронической болью без органических причин стресс описывается как важный индуцирующий или сопутствующий параметр. Известно, что длительный стресс часто сопровождается симптомами хронической боли и является ее причиной, что было также показано в экспериментах на животных (Dina et al. 2009; Neuroscience; 160; 501-507 / Imbe et al 2006; Frontiers in Bioscience; 11; 2179-2192 / Vidal and Jacob 1986; Annals New York academy of sciences; 73-81).
Раскрытие изобретения
Таким образом, целью настоящего изобретения является обеспечение средств, которые могут эффективно применяться для лечения хронической боли без распознаваемых органических причин и которые по существу не имеют побочных эффектов.
В соответствии с изобретением эта цель достигается за счет использования экстрактов из разновидностей лабазника (Filipendula), предпочтительно лабазника вязолистного (Filipendula ulmaria), для лечения и профилактики хронической боли без распознаваемых органических причин, в особенности хронической боли, которая вызвана соматоформными расстройствами, и вульводинии, а также боли в животе, височно-нижнечелюстном суставе, ином суставе, конечностях, шее, плече, спине, поясничном отделе, тазу или позвоночнике, которая не имеет ревматического происхождения, а также хронической боли, которая вызвана синдромом раздраженного кишечника или синдромом предменструального напряжения, фибромиалгией или парестезией кожи, или мигренью, кластерной головной болью, хронической пароксизмальной гемикранией, вазомоторной головной болью, тензионной головной болью или хронической посттравматической головной болью. Предпочтительно использовать надземные части растений (травянистое растение).
Лабазник (Filipendula) относится к семейству Розоцветные (Rosaceae) и включает в соответствии с изобретением следующие разновидности: лабазник вязолистный (F. ulmaria), лабазник узколопастный (F. angustiloba), лабазник пальчатый (F. digitata), лабазник прекрасный (F. formosa), лабазник гладчайший (F. glaberrima), лабазник камчатский (F. kamtschatica), лабазник кирайсийский (F. kiraishiensis), лабазник многопарный (F. multijuga), лабазник западный (F. occidentalis), лабазник дланевидный (F. palmate), лабазник пурпурный (F. purpurea), лабазник красножилковый (F. rufinervis), лабазник красный (F. rubra), лабазник одетый (F. vestita) и лабазник обыкновенный (F. vulgaris) (синоним лабазник шестилепестный (F. hexapetala)). Предпочтительным видом лабазника (Filipendula) является лабазник вязолистный (Filipendula ulmaria). Еще одним предпочтительным видом является лабазник обыкновенный (Filipendula vulgaris). Еще одним предпочтительным видом является лабазник пурпурный (Filipendula purpurea). Регионы распространения предпочтительного растения лабазника вязолистного (Filipendula ulmaria) включают северные регионы Европы, Америку и Азию. В традиционной медицине применяется для лечения простуды и ревматоидных заболеваний (заболеваний, сопровождающихся воспалительными процессами), при этом в качестве лекарственного сырья используют цветки, а также высушенные надземные части цветущего растения (травянистое растение). Лабазник вязолистный (Filipendula ulmaria) содержит производные салициловой кислоты, и связан с разработкой аспирина. Аспирин в качестве производного салициловой кислоты принадлежит к группе нестероидных противоревматических средств (NSAID), общим принципом действия которых является ингибирование циклооксигеназы-1 и циклооксигеназы-2 (СОХ-1 и СОХ-2). Путем ингибирования ферментов СОХ блокируется воспалительный каскад, так как циклооксигеназы вырабатывают опосредующие воспалительные процессы простагландины из арахидоновой кислоты. Простагландины, наряду с текущим воспалением, также вовлечены в опосредование боли, вызванной воспалением, и по этой причине NSAID также применяют при острой опосредованной воспалением боли (Brune 2004; Rheumatology; 43 (Suppl. 1; i16-i20) / Wallace 2007; British Journal of Pharmacology; 152; 421-428).
Неожиданно было обнаружено, что экстракты из лабазника (Filipendula) являются эффективными в животных моделях в отношении невоспалительной хронической боли, что свидетельствует об их терапевтической эффективности в отношении хронической боли без распознаваемых органических причин. Такой эффект еще не был описан для экстрактов лабазника (Filipendula) и не предполагался фармакологическими и клиническими эффектами, которые были до настоящего времени известны для лабазника.
Для приготовления экстрактов из лабазника (Filipendula), которые применяются в соответствии с настоящим изобретением, высушенный и измельченный растительный материал экстрагируют органическим растворителем или водой, или смесью одного или более органических растворителей и/или воды при температуре между 10°С и 100°С. Экстрагированный растительный материал отделяют от экстрагирующего раствора, например, путем фильтрации и, при необходимости, снова экстрагируют растворителем согласно первой стадии, и снова отделяют от экстрагирующего раствора. Полученные, таким образом, экстрагирующие растворы объединяют, выпаривают и сушат.
Предпочтительными органическими растворителями для экстракции являются спирты или кетоны, предпочтительно этанол или ацетон и их смеси с водой. Особенно предпочтительными являются смеси этанола и воды в массовом соотношении от 20/80 до 80/20 (от 20 масс. % до 80 масс. %), предпочтительно от 50/50 до 70/30 (от 50 масс. % до 70 масс. %), а также вода. Полезными способами экстракции являются, например, мацерация или перколяция (см. Европейскую фармакопею, Издание 6.0). Сушка может быть проведена известными способами, такими как, например, лиофилизация или сушка в вакууме при комнатной температуре или повышенной температуре. Для повышения концентрации выбранных компонентов могут быть выполнены дополнительные стадии концентрирования, такие как, например, жидкость-жидкостное распределение с применением, например, смесей 1-бутанол/вода или этилацетат/вода, адсорбция-десорбция на ионообенниках, Sephadex LH20, Diaion НР20 и других смолах, или хроматографическое разделение на хроматографической колонке RP 18, силикогеле и т.п.
В предпочтительном варианте осуществления измельченные травянистые растения (надземные части) лабазника желательных видов (Filipendula) перемешивают с этанолом, взятым в количестве от 5 до 10 частей с концентрацией от 50 масс. % до 70 масс. %, в течение от 1/2 часа до 3 часов при температуре от 50°С до 60°С. Экстрагированный растительный материал отделяют от экстрагирующего раствора путем фильтрации и снова перемешивают с этанолом, взятым в количестве от пяти до десяти частей с концентрацией от 50 масс. % до 70 масс. %, в течение от 1/2 часа до 3 часов при температуре от 50°С до 60°С и фильтруют. Из объединенных фильтратов, полученных на обеих стадиях экстрагирования, удаляют этанол в вакууме при температуре от 40°С до 60°С, и лиофилизируют и/или сушат в вакууме при температуре от 40°С до 60°С в сушильном шкафу.
Экстракты предпочтительно вводят перорально в виде капель, порошков, гранул, таблеток, покрытых таблеток или капсул. Однако также возможно парентеральное введение в форме раствора для инъекции или местное применение в форме кремов, мазей, суппозиториев, пластырей или аналогичных лекарственных форм.
Для изготовления таблеток экстракт смешивают со вспомогательными веществами, которые являются фармацевтически приемлемыми и пригодными в соответствии с продовольственным правом, такими как, например, лактоза, целлюлоза, диоксид кремния, кроскармеллоза и стеарат магния, и прессуют в таблетки, которые необязательно могут быть снабжены пригодным покрытием, состоящим, например, из гидроксиметилпропилцеллюлозы, полиэтиленгликоля, красителей (например, диоксида титана, оксида железа) и талька.
Кроме того, экстракты могут быть необязательно заполнены в капсулы с добавлением вспомогательных веществ, которые являются фармацевтически приемлемыми и пригодными в соответствии с продовольственным правом, таких как, например, стабилизаторы, наполнители и тому подобное.
Дозирование осуществляют таким образом, чтобы обеспечить введение от 5 до 2000 мг, предпочтительно от 10 до 1000 мг, особенно предпочтительно от 60 до 600 мг экстракта в сутки.
Экстракты, а также продукты на их основе, могут применяться в качестве лекарственных средств и в качестве пищевых продуктов. Пищевые продукты в настоящем документе понимаются как, главным образом, диетические пищевые продукты, пищевые добавки, такие как «продукты лечебного питания» и «диетические добавки».
Эффективность экстрактов из лабазника (Filipendula) продемонстрирована с помощью экспериментов, описанных ниже.
Осуществление изобретения
Фармакологические исследования
Гипералгезия, вызванная стрессом купания
Болевую чувствительность у крыс тестируют на горячей пластинке. Облизывание стоп или подпрыгивание рассматривается как реакция на боль. Время до возникновения этой реакции измеряют и используют в качестве показателя болевой чувствительности. Стресс купания в течение трех последовательных дней (30 мин каждое) вызывает заметное снижение порога болевой чувствительности (гипералгезию). Этот эффект может быть изменен на обратный путем обработки экстрактом лабазника вязолистного (Filipendula ulmaria) в соответствии с Примером 1 или кетамином 5 мг/кг (препарат сравнения).
На Фигуре 1 показано влияние экстракта лабазника вязолистного (Filipendula ulmaria) в соответствии с Примером 1 на гипералгезию, индуцированную стрессом купания. Показаны основные величины времен реакции на горячей пластинке в разные дни (1 и 4), а также времена реакции через 30 и 60 минут после перорального введения контрольного растворителя, экстракта или препарата сравнения на день 4 (стрелка).
Гипералгезия, индуцированная глюкокортикоидами
Стресс-реакции физиологически в значительной степени опосредованы высвобождением глюкокортикоидов (Kolber et al. 2008; Stress; 11(5); 321-338). Путем введения кортикостерона посредством питьевой воды в течение 14 дней у крыс стимулируют хроническую стрессовую ситуацию, которая вызывает гипералгезию. Данную гипералгезию измеряют с помощью устройства, которое определяет порог болевой чувствительности при оказании увеличивающегося давления на заднюю лапу. Измеряют время до отдергивания лапы как реакцию на боль. На день 15 выполняют 6 измерений в течение периода 8 часов (0, 1/2, 1, 2, 4, 8 часов) и на их основе рассчитывают «Площадь под кривой зависимости концентрации от времени» (AUC). Как видно из Фигуры 2, экстракт лабазника вязолистного (Filipendula ulmaria) в соответствии с Примером 1 ингибирует во всех оцениваемых дозах гипералгезию, индуцированную кортикостероном.
На Фигуре 2 показано влияние экстракта лабазника вязолистного (Filipendula ulmaria) на гипералгезию, индуцированную кортикостероном. Указана «Площадь под кривой» кривых измерения зависимости концентрации от времени. *: вероятность ошибки р≤0.05
Пример 1: Экстракт из лабазника вязолистного (Filipendula ulmaria)
2
5
600 г тонкоизмельченных травянистых растений (надземные части) лабазника вязолистного (Filipendula ulmaria) тщательно перемешивают с 4200 г 60 масс. % этанола в течение 1 часа при 60°С, затем суспензию отсасывают через фритту (Fritte Р4), из объединенных фильтратов удаляют этанол в вакууме при 60°С, оставшийся водный остаток замораживают и лиофилизируют. Полученное твердое вещество сушат в вакууме при 40°С над РО и KOH: выход сухого экстракта 146,2 г (24.4%).
Пример 2: Таблетки
Сухой экстракт из лабазника вязолистного (Filipendula ulmaria) (экстракт в соответствии с Примером 1) смешивают со вспомогательными веществами и прессуют в таблетки (сердцевина таблетки = позиции 1-6). На таблетки наносят покрытие из гидроксипропилметилцеллюлозы (позиции 7-10).