Модулирующая роль простагландина е 2 в холинергической регуляции сердечной деятельности у нормотензивных животных

МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ

Модулирующая роль простагландина Е2 в холинергической регуляции сердечной деятельности у нормотензивных животных

А.Ю.Рунихин1, Г.В.Порядин2, В.И.Савчук3

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова, кафедра эндокринологии и диабетологии факультета усовершенствования врачей, Москва (зав. кафедрой — проф. И.Ю.Демидова);

2Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова, кафедра патофизиологии и клинической патофизиологии лечебного факультета, Москва (зав. кафедрой — акад. РАМН, проф. Г.В.Порядин);

3Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова,

НИИ фундаментальных и прикладных биомедицинских исследований, Москва

~\ Цель исследования — оценить влияние простагландина Ег (ПГЕг) на холинергическую регуляцию сердца. На 88 здоровых кошках установлено, что ПГЕг обладает кардиодепрессорным эффектом, в реализации которого участвуют блуждающие нервы. Под влиянием ПГЕг возрастает активность немиелинизированных С-афферентных волокон вагуса, что приводит к ваготонии. Ваготонический эффект ПГЕг является одним из механизмов его кардиодепрессорного и антигипертензивного действия. Модулирующее влияние ПГЕг на холинергическую иннервацию может повысить эффективность контроля артериального давления и улучшить морфофункциональное состояние жизненно важных органов.

_1 Ключевые слова: простагландин Е2, блуждающий нерв, С-афферентные волокна, антигипертензивный эффект

Prostaglandin Е2 Modulating Cholinergic Regulation of Cardiovascular System in Normotensive Animals

A.Yu.Runikhin1, G.V.Poryadin2, V.I.Savchyuk3

1Pirogov Russian National Research Medical University,

Department of Endocrinology and Diabetology of Doctors Improvement Faculty, Moscow (Head of the Department — Prof. I.Yu.Demidova);

2Pirogov Russian National Research Medical University,

Department of Pathophysiology and Clinical Pathophysiology of Medical Faculty, Moscow (Head of the Department — Acad, of RAMS, Prof. G.V.Poryadin);

3Pirogov Russian National Research Medical University,

Institute for Fundamental and Applied Biomedical Research, Moscow

~\ The aim of the study was the evaluation of prostaglandin E2 (PGE2) influence on cholinergic cardiac innervation. Our experimental investigation established that PGE2 induced cardiodepressor effect in normotensive cats (n = 88) due to vagus nerves activation. PGE2 stimulated vagal C-afferent fibers thus leading to vagotonia. Vagotonic effect of PGE2 is one of the mechanisms for myocardium contractility and antihypertensive action. PGE2 modulating cholinergic influence may improve blood pressure control and morphology and function of vital organs.

_l Key words: prostaglandin E2, vagus nerve, C-afferent fibers, antihypertensive effect

Для корреспонденции:

Савчук Вера Игоревна, доктор медицинских наук, профессор, главный

научный сотрудник НИИ фундаментальных и прикладных биомедицинских

исследований Российского национального исследовательского медицинского

университета им. Н.И.Пирогова

Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1

Телефоны: (495) 434-4400

E-mail: runikhinau@mail.ru

Статья поступила 02.09.2013, принята к печати 20.02.2014

52

В настоящее время установлено, что простагландин Е2 (ПГЕ2) является эндогенным регулятором сократительной функции сердца [1,2], мощным артериальным вазодилататором [2, 3], улучшает кровоснабжение миокарда, почек, головного мозга [2, 4]. Физиологические эффекты действия ПГЕ2 на кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов обусловлены его влиянием на аденилатциклазную систему клеток посредством

Модулирующая роль простагландина Ег в холинергической регуляции сердечной деятельности у нормотензивных животных

стимуляции ПГЕ2-рецепторов и модуляции активности Р2-адренорецепторов [2, 5, 6]. В экспериментальных исследованиях было показано, что ПГЕ2 оказывает не только прямое воздействие на клетки-мишени внутренних органов, но и модулирует их вегетативную регуляцию, уменьшая чрезмерную симпатотонию [1, 4, 7-9]. В меньшей степени изучено воздействие ПГЕ2 на парасимпатическую регуляцию функций внутренних органов.

Наше исследование посвящено изучению влияния простагландина Е2 на холинергическую (вагусную) регуляцию органов кровообращения.

Материалы и методы

Опыты проведены на 88 нормотензивных здоровых кошках (с массой тела 2,5-3 кг), наркотизированных нем-буталом (40 мг/кг), в условиях управляемого дыхания с контролем за pH, р02 и рС02. ПГЕ2(50 мкг/кг) вводили бо-люсно в ушко левого предсердия. Такой способ введения предотвращал быструю инактивацию ПГЕ2 в легких.

Уровень АД измеряли датчиком, введенным в бедренную артерию. Среднее динамическое АД (АДср) определяли как сумму величин диастолического и 1/3 пульсового АД. Для оценки влияния ПГЕ2на кардиогемодинамику при помощи введенного через сонную артерию зонда-электрода регистрировали конечное систолическое давление в левом желудочке (КСДЛЖ), скорость его нарастания в ЛЖ (dp/dt-c) как показатель уровня сократительной активности ЛЖ и скорость снижения давления в ЛЖ (dp/dt-p), которая характеризовала расслабление миокарда в диастоле. Все показатели регистрировались в автоматическом режиме на мингографе.

Выполнено 4 серии исследований. В 1-й серии изучали влияние ПГЕ2 на показатели системной и внутрисердечной гемодинамики у 28 кошек с сохранной (интактной) вегетативной иннервацией. Во 2-й серии у 10 кошек исследовали влияние ПГЕ2 на системную и внутрисердечную гемодинамику после двусторонней ваготомии. В 3-й серии у 20 кошек изучали модулирующее влияние ПГЕ2 на гемодинамические параметры в условиях электрической стимуляции вагуса. В 4-й серии у 30 кошек изучали роль мие-линизированных (А) и немиелинизированных (С) волокон вагуса в реализации кардиотропного эффекта ПГЕ2, для чего проводили селективную или тотальную термоблокаду кардиальных афферентных волокон вагуса. С этой целью после пересечения левого блуждающего нерва расщепляли правый блуждающий нерв на тонкие филаменты и из них выделяли афферентные кардиальные волокна, синхронно регистрируя биоэлектрические импульсы, соответствующие различным фазам сердечного цикла. Для достижения селективной термоблокады миелинизирован-ных А-афферентных нервных проводников афферентные волокна охлаждали до +8 °С с помощью специального термодиода. При охлаждении афферентных волокон до +2 °С вызывали тотальную блокаду А- и С-афферентных волокон вагуса.

Для статистической обработки данных использовали пакет программ «Statistica v. 6.0», применяли /-критерий Стьюдента.

На проведение экспериментов получено разрешение Этического комитета РНИМУ им. Н.И.Пирогова (протокол № 85 от 15.12.2008).

Результаты исследования и их обсуждение

Все животные, включенные в исследование, были нор-мотензивными — систолическое и диастолическое АД колебалось в пределах 117-124 и 70-77 мм рт.ст. соответственно.

В 1-й серии опытов у кошек с интактной бульбарной иннервацией до применения ПГЕ2 гемодинамические показатели были следующими: АД — 118 ± 2,3/70 ± 1,5 мм рт.ст. (АДср = 86 ± 1,8 мм рт.ст.), КСДЛЖ = 127 ± 2,2 мм рт.ст., dp/dt-c = 5506 ± 351 мм рт.ст./с, dp/dt-p = 5145 ± ± 501 мм рт.ст./с. После введения в ушко левого предсердия ПГЕ2 в дозе 50 мкг/кг через 5-15 с развивался гипотензивный эффект, который достигал максимума через 60-70 с, когда снижение АДср составляло 40 ±3,1 мм рт.ст. (46,5%; р <0,01). Под влиянием ПГЕ2 также снизились КСДЛЖ на 56 ± 3,9 мм рт.ст. (44,1%; р <0,01), сократительная способность ЛЖ (dp/dt-c) на 3056 ± 325 мм рт.ст./с (55,5%; р <0,01) и скорость расслабления миокарда ЛЖ (dp/dt-p) на 2933 ± 756 мм рт.ст./с (57%; р <0,05) (рис. 1).

Ранее механизм гипотензивного действия ПГЕ2 связывали только с расширением резистивных сосудов [2]. Полученные нами данные свидетельствуют, что отчасти гипотензивный эффект ПГЕ2 может быть связан со снижением сократительной способности миокарда. Индуцированное ПГЕ2 снижение скорости расслабления миокарда может усиливать кардиодепрессорный эффект за счет уменьшения диастолического наполнения ЛЖ.

Во 2-й серии опытов у кошек, подвергнутых двусторонней ваготомии, до введения ПГЕ2 гемодинамические показатели были следующими: АД —122 ± 3,8/74 ± 2,4 мм рт.ст. (АДср = 90 ± 3,6 мм рт.ст.), КСДЛЖ = 133 ± 4,0 мм рт.ст.,

Рис. 1. Влияние ПГЕ2 (50 мкг/кг внутрисердечно) на гемодинамику у кошек с интактной иннервацией (группа 1) и после двусторонней ваготомии (группа 2).

Здесь и на рис. 2 и 3: АДср — среднее динамическое АД; КСДЛЖ — конечное систолическое давление в левом желудочке сердца; dp/dt-c — скорость нарастания давления в левом желудочке; dp/dt-p — скорость расслабления миокарда левого желудочка.

S3

А.Ю.Рунихин и др. / Вестник РГМУ, 2014, №1,с. 52-56

dp/dt-c = 5874 ± 410 мм рт.ст./с, dp/dt-p = 5303 ± 441 мм рт.ст./с. В ответ на введение ПГЕ2 общая направленность изменения всех показателей у них была такой же, как у животных с интактными блуждающими нервами, а именно: АДср снизилось на 25 ± 2,9 мм рт.ст. (27,8%; р <0,01), КСДЛЖ — на 37 ± 2,0 мм рт.ст. (27,8%; р <0,001), dp/dt-c — на 2526 ± 346 мм рт.ст./с (43,0%; р <0,001), dp/dt-p — на 2651 ± 273 мм рт.ст./с (50%; р <0,001) (см. рис. 1). Вместе с тем обращает внимание, что после парасимпатической денервации (по сравнению с кошками с сохранной иннервацией) ПГЕ2 снижал АДср в 1,7 раза меньше (р <0,01), КСДЛЖ— в 1,6 раза меньше (р <0,01), сократимость миокарда ЛЖ — в1,3 раза меньше (р <0,05).

Сопоставление данных, полученных в 1-й и 2-й сериях опытов, свидетельствует, что частичная парасимпатическая денервация ослабляет гипотензивный и кардиогемодинамические эффекты ПГЕ2. Это позволило сформулировать принципиальное положение о том, что гипотензивный эффект ПГЕ2 является результатом не только прямого ва-зодилатирующего действия, но также связан с его модулирующим воздействием на парасимпатическую регуляцию системы кровообращения.

В 3-й серии опытов исследовали гемодинамический эффект ПГЕ2 на фоне экспериментального усиления холинергических влияний путем электрической стимуляции правого блуждающего нерва. Для электрической стимуляции выделенных афферентных волокон вагуса использовали платиновые биполярные электроды с межполюсным расстоянием 2 мм, нанося раздражение величиной 5 В с длительностью каждого импульса 1 мс и общей продолжительностью стимуляции 5 с.

Проведено сравнение интенсивности рефлекторных реакций на стимуляцию вагуса в контрольной группе животных, которым не вводили ПГЕ2 (подгруппа ЗА; п = 10), с интенсивностью реакций у животных, которым стимуляцию вагуса проводили после введения 50 мкг/кг ПГЕ2 в ушко левого предсердия (подгруппа ЗБ; п = 10). Исходные значения гемодинамических показателей у кошек в подгруппе ЗА были следующими: АД — 120 ± 3,5/73 ± 2,2 мм рт.ст.

Подгруппа ЗА Подгруппа ЗБ

-70

АДср  КСДЛЖ  dp/dt-c  dp/dt-p

Рис. 2. Гемодинамические эффекты электрической стимуляции блуждающего нерва у кошек и их изменение под влиянием ПГЕ2 (50 мкг/кг внутрисердечно). Подгруппа ЗА — стимуляция n.vagus без применения ПГЕг; подгруппа ЗБ — стимуляция n.vagus после введения ПГЕг.

54

(АДср = 89 ± 2,8 мм рт.ст.), КСДЛЖ = 127 ± 3,8 мм рт.ст., dp/dt-c = 5573 ± 546 мм рт.ст./с, dp/dt-p = 5337 ± ±451 мм рт.ст./с. В подгруппе ЗБ эти показатели составляли: АД — 117 ± 3,6/71 ± 1,9 мм рт.ст. (АДср = 86 ± 2,5 мм рт.ст.), КСДЛЖ = 123 ± 3,1 мм рт.ст., dp/dt-c = 5607 ± 599 мм рт.ст./с, dp/dt-p = 5086 ± 531 мм рт.ст./с. У кошек подгруппы ЗА, которым не вводили ПГЕ2, электростимуляция вагуса вызвала снижение АДср на 13 ± 2,1 мм рт.ст. (14,6%; р <0,05), КСДЛЖ — на 14 ± 3,0 мм рт.ст. (11%; р <0,05), dp/dt-c — на 758 ± 384 мм рт.ст./с (13,6%; р >0,05), dp/ dt-p — на 576 ± 377 мм рт.ст. (10,8%; р >0,05) (рис. 2). У кошек подгруппы ЗБ, которым вагус раздражали после предварительного введения ПГЕ2, АДср снизилось на 45 ± ±2,2ммрт.ст. (52,3%; р <0,01), КСДЛЖ—на66±3,1 мм рт.ст. (53,7%; р <0,01), dp/dt-c — на 3280 ± 313 мм рт.ст./с (58,5%; р <0,01), dp/dt-p — на 2858 ± 277 мм рт.ст./с (56,2%; р <0,01) (см. рис. 2).

Таким образом, под влиянием ПГЕ2 способность вагуса снижать АДср возросла в 3,6 раза (р <0,01), снижать КСДЛЖ — в 4,9 раза (р <0,01), снижать dp/dt-c — в 4,3 раза (р <0,01), снижать dp/dt-p — в 5,2 раза (р <0,01). Выявленная нами способность ПГЕ2 потенцировать снижение АД, индуцированное ваготонией, согласуется с данными, полученными другими исследователями [1, 7]. В наших опытах показано, что ПГЕ2 модулирует (усиливает) влияние вагуса не только на уровень АД, но и на показатели внутрисердечной гемодинамики.

Модулирующее влияние ПГЕ2 на парасимпатическую регуляцию сердечной деятельности предположительно является результатом изменения рефлекторной регуляции сердечно-сосудистой системы. Теоретически такое влияние может быть следствием стимулирующего действия ПГЕ2 на хеморецепторы и хемочувствительные окончания сердца и сосудов, которые связаны с бульбарными С-афферентными кардиоваскулярными волокнами. Для проверки этой гипотезы проведена 4-я серия опытов. У 10 кошек исследовали эффекты ПГЕ2 после левосторонней ваготомии, но без термоблокады правого вагуса (подгруппа 4А). У других 10 кошек исследовали влияние ПГЕ2 на гемодинамику в условиях левосторонней ваготомии в сочетании с селективной термоблокадой миели-низированных А-волокон правого вагуса (подгруппа 4Б). Еще у 10 кошек гемодинамические эффекты ПГЕ2 оценивали в условиях левосторонней ваготомии в сочетании с тотальной термоблокадой А-волокон и немиелинизиро-ванных С-волокон правого вагуса (подгруппа 4В). Такой методический прием позволил провести дифференцированную оценку роли различных бульбарных афферентных структур в реализации нейрогенного влияния ПГЕ2 на сердечно-сосудистую систему.

У кошек подгруппы 4А исходные показатели были следующими: АД — 121 ± 3,0/75 ± 2,6 мм рт.ст.

(АДср = 90 ± 2,5 мм рт.ст.), КСДЛЖ = 129 ± 3,4 мм рт. ст., dp/dt-c = 5719 ± 507 мм рт.ст ./с, dp/dt-p = 5057 ± 351 мм рт.ст./с. У них ПГЕ2 снизил АДср на 32 ± 2,1 мм рт.ст. (35,6%; р <0,01), КСДЛЖ — на 37 ± 4,5 мм рт.ст. (28,7%; р <0,01), dp/dt-c — на 1836 ± 246 мм рт.ст./с (32,1%; р <0,01), dp/dt-p — на 2028 ± 235 мм рт.ст./с (40,1%; р <0,001) (рис. 3).

Модулирующая роль простагландина Ег в холинергической регуляции сердечной деятельности у нормотензивных животных

Рис. 3. Участие А-афферентных и С-афферентных волокон блуждающего нерва в реализации эффекта действия ПГЕ2 (50 мкг/кг внутрисердечно) на гемодинамику. Подгруппа 4А — эффект ПГЕг на фоне левосторонней ваготомии без проведения термоблокады правого n.vagus; подгруппа 4Б — эффект ПГЕг на фоне левосторонней ваготомии и правосторонней термоблокады А-волокон n.vagus; подгруппа 4В — эффект ПГЕг на фоне левосторонней ваготомии и правосторонней термоблокады А-волокон и С-волокон n.vagus.

Селективная термоблокада А-афферентных волокон, осуществленная у кошек подгруппы 4Б, не повлияла на эффекты действия ПГЕ2. До введения ПГЕ2 у них АД составило 122 ± 3,4/76 ± 2,2 мм рт.ст. (АДср = 91 ± 3,2 мм рт.ст.), КСДЛЖ—132 ±3,9 мм рт.ст., dp/dt-c — 5778 ±564 мм рт.ст./с, dp/dt-p—5177 ±413 мм рт.ст./с. На фоне селективной блокады А-волокон вагуса ПГЕ2 снизил АДср на 31 ± 3,1 мм рт.ст. (34,1%; р <0,01), КСДЛЖ — на 36 ± 4,2 мм рт.ст. (27,3%; р <0,01), сократительную способность миокарда — на 1687 ± 420 мм рт.ст./с (29,2%; р <0,01), скорость расслабления миокарда — на 1802 ± 290 мм рт.ст./с (34,8%; р <0,01) (см. рис. 3). Достоверное различие эффектов ПГЕ2 у животных без термоблокады (подгруппа 4А) и у животных с селективной термоблокадой А-афферентных волокон (подгруппа 4Б) отсутствовало. Это позволяет считать, что миелинизированные кардиоваскулярные волокна вагуса не имеют существенного значения в реализации эффекта действия ПГЕ2 на сердечную деятельность.

У кошек с тотальной термоблокадой А- и С-афферентных волокон вагуса (подгруппа 4В) до применения ПГЕ2 гемодинамические параметры были следующими: АД — 124 ± 2,1/77 ± 2,0 мм рт.ст. (АДср = 93 ±3,1 мм рт.ст.), КСДЛЖ = 135 ± 3,8 мм рт.ст., dp/dt-c = 5900 ± 533 мм рт.ст./с, dp/dt-p = 5214 ± 407 мм рт.ст./с. Введение этим животным ПГЕ2 вызвало снижение АДср на 25 ± 2,9 мм рт.ст. (26,9%; р <0,01), КСДЛЖ — на 33 ± 4,1 мм рт.ст. (24,4%; р <0,01), dp/dt-c — на 1369 ± 153 мм рт.ст./с (23,2%; р <0,01), dp/dt-p — на 1350 ± 356 мм рт.ст./с (25,9%; р <0,05) (см. рис. 3). У животных с тотальной термоблокадой блуждающего нерва (подгруппа 4В) степень снижения АДср, подавление сократительной способности миокарда и угнетение расслабления миокарда под влиянием ПГЕ2 были достоверно менее выраженными, чем у животных без термоблокады вагуса (подгруппа 4А). Учитывая отсутствие влияния блокады миелинизированных волокон вагуса на

эффекты ПГЕ2, можно считать, что в реализации эффектов действия ПГЕ2 на уровень АД и кардиогемодинамику участвуют чувствительные немиелинизированные волокна блуждающего нерва. Следует полагать, что тотальная термоблокада вагуса ослабила гемодинамические эффекты ПГЕ2 именно за счет нарушения проведения по немиели-низированным С-волокнам. Выраженность гипотензивного эффекта ПГЕ2 после сочетанной блокады А- и С-волокон была близка к выраженности этого эффекта у кошек, подвергнутых хирургической перерезке обоих блуждающих нервов.

Совокупность полученных данных позволяет считать, что простагландин Е2 реализует свое воздействие на кардиоваскулярную систему как за счет прямой вазодилатации, так и за счет модулирующего влияния на вегетативную иннервацию сердца. Изложенные выше факты свидетельствуют в пользу того, что ПГЕ2 опосредует свое ваготоническое влияние на гемодинамику через С-афферентные волокна вагуса, связанные с хеморецепторами и хемочувствительными окончаниями, в отличие от А-афферентных волокон, иннервирующих механорецепторы. Можно предполагать, что вводимый внутрисердечно ПГЕ2 стимулирует хемочувствительные элементы, что приводит к усилению потока импульсов по немиели-низированным С-афферентным бульбарным волокнам в ЦНС и возбуждению ядер блуждающих нервов. Таким образом, в формировании конечного, результирующего, влияния ПГЕ2 на систему кровообращения имеют значение изменения функционального состояния центральных и периферических нервных механизмов. Следовательно, гипотензивный и кардиодепрессорный эффекты ПГЕ2 частично опосредуются нейрогенными механизмами.

Полученные нами данные об усилении С-афферентной холинергической активности под влиянием ПГЕ2 согласуются с результатами других исследований. Было по-

55

А.Ю.Рунихин и др. / Вестник РГМУ, 2014, №1,с. 52-56

казано, что ПГЕ2 стимулирует С-афферентные волокна некоторых сосудов [1, 7, 8], легких [10], модулирует нейрогенные реакции желудочно-кишечного тракта [11], почек [8, 12], мочевого пузыря [13]. Влияние ПГЕ2 на афферентную холинергическую иннервацию сердца ранее не исследовали.

Выявленное нами модулирующее влияние ПГЕ2 на парасимпатическую регуляцию сердечно-сосудистой системы имеет важное значение. Постоянно образующийся в организме ПГЕ2, регулируя вегетативную иннервацию органов кровообращения, может способствовать повышению эффективности контроля АД и улучшать морфофункциональное состояние жизненно важных органов [2, 4, 9].

Выводы

1. Простагландин Е2 при внутрисердечном введении нормотензивным кошкам оказывает кардиодепрессорное и гипотензивное действие — достоверно снижает скорость сокращения и расслабления миокарда левого желудочка, конечное систолическое давление в левом желудочке и системное АД.

2. Парасимпатическая нервная система участвует в реализации кардиодепрессорного и гипотензивного эффектов простагландина Е2.

3. Простагландин Е2 усиливает развивающиеся при электрической стимуляции блуждающего нерва холинергические влияния на миокард и уровень АД у нормотен-зивных кошек.

4. Модулирующее влияние простагландина Е2 на вегетативную иннервацию сердца осуществляется путем активации немиелинизированных С-афферентных кардиоваскулярных волокон блуждающего нерва.

Литература

1. Wang Y.P., Mizoguchi К., Tsuruhara Y. et al. Effects of prostaglandins on baroreflex during reperfusion of the ischeamic myocardium II Clin Exp Pharmacol Physiol. 2000. V.27 (5-6). P.406-411.

2. Yuhki K., Kojima F., Kashiwagi H. et al. Roles of prostanoids in the pathogenesis of cardiovascular diseases: Novel insights from knockout mouse studies II Pharmacol Ther. 2011. V.129 (2). P.195-205.

3. Guyton A.C., Hall J.E. Textbook of medical physiology. 12th ed. Philadelphia: International Edition, 2011.1041 p.

4. Рунихин А.Ю., Савчук В.И. Экспериментальное изменение баланса депрессорных и прессорных простагландинов и его роль в развитии злокачественной артериальной гипертонии II Вестн. РГМУ. 2009. №2. С.57-61.

5. St-Jacques В., Ма W. Prostaglandin Е2/Е4 signaling facilitates ЕР4 receptor externalization in primary sensory neurons in vitro and in vivo II Pain. 2013. V.154 (2). P.313-323.

6. Goncharova E.A., Goncharov D.A., Zhac H. et al. p2-adrenergic receptor agonists modulate human smooth muscle cell via vasodilator-stimulated phosphoprotein //Am J Respir Cell Mol Biol. 2012. V.46 (1). P.48-54.

7. Yang T., Du Y. Distinct roles of central and peripheral prostaglandin E2 and EP subtypes in blood pressure regulation II Am J Hypertens. 2012. V.25 (10). P.1042-1049.

8. Zhang Z.H., Wei S.G., Francis J., Felder R.B. Cardiovascular and renal sympathetic activation by blood-borne TNF-alpha in rat: the role of central prostaglandins II Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003. V.284 (4). P.R916-R927.

9. Sellers R.S., Radi Z.A., Khan N.K. Pathophysiology of cyclooxygenases in cardiovascular homeostasis//Vet Pathol. 2010. V.47 (4). P.601-613.

10. Maher S.A., Birrell M.A., Belvisi M.G. Prostaglandin E2 mediates cough via EP3 receptor: implications for future disease therapy II Am J Respir Crit Care Med. 2009.V.180 (10). P.923-928.

11. Hoang D., Macarthur H., Gardner A. et al. Prostanoid-induced modulation of neuropeptide Y and noradrenaline release from the rat mesenteric bed II Auton Autacoid Pharmacol. 2003. V.23 (2). P.141-147.

12. Kopp U.C., Cicha M.Z., Nakamura K. et al. Activation of EP4 receptors contributes to prostaglandin E2-mediated stimulation of renal sensory nerves II Am J Physiol Renal Physiol. 2004. V.287 (6). P.F1269-F1282.

13. Aizawa N.. Igawa Y., Nishizawa 0., Wyndaele J.J. Effects of CL316.243, a beta 3-adrenoceptor agonist, and intravesical prostaglandin E2 on the primary bladder afferent activity of the rat II Neurourol Urodyn. 2010. V.29 (5). P.771-776.

Информация об авторах:

Рунихин Александр Юрьевич, доктор медицинских наук, профессор кафедры эндокринологии и диабетологии факультета усовершенствования врачей Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова

Адрес: 117997, Москва.ул. Островитянова, 1 Телефон: (495) 483-9444 E-mail: runikhinau@mail.ru

Порядин Геннадий Васильевич, академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой патофизиологии и клинической патофизиологии лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинскогоуниверситета им. Н.И.Пирогова Адрес: 117997, Москва.ул. Островитянова, 1 Телефон: (495) 434-4574 E-mail: gen@rsmu.ru

56