ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛОПИРИДИНА
PYRAZOLEPYRIDINE DERIVATIVES

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I
где
1
2
3-6
2
2
O
2
2
R представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкил, замещенный атомом галогена, бензил, -C(O)-низший алкил, -С(O)-СН-низший алкокси, -C(O)-С-циклоалкил, -(CH)O-C(O)-NR,R', -(CH)S(O)-низший алкил или -S(O)-NR,R'; о равно 0 или 1;
R, R' представляют собой независимо друг от друга атом водорода или низший алкил, либо могут образовать вместе с атомом N, к которому они присоединены, 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;
2
R представляет собой атом водорода или низший алкил;
3
R представляет собой атом галогена, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, или низший алкокси, замещенный атомом галогена; и они могут быть одинаковыми или разными в случае, когда n равно 2;
n равно 1 или 2;
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из низшего алкила, атома галогена, низшего алкокси, низшего алкила, замещенного гидрокси или циано, или представляет собой пяти- или шестичленную гетероарильную группу, выбранную из тиофенила или пиридинила, которая необязательно замещена низшим алкилом или атомом галогена;
или к его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.
Соединения формулы I могут содержать некоторые асимметрические атомы углерода. Соответственно, настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы I, включая каждый из индивидуальных энантиомеров и их смеси.
Соединения формулы I и их соли характеризуются ценными терапевтическими свойствами. Неожиданно обнаружено, что соединения формулы I проявляют высокое сродство одновременно к обоим рецепторам NK1 и NK3 (двойные антагонисты рецепторов NK1/NK3), полезное при лечении шизофрении.
Шизофрения является одним из основных нейропсихиатрических расстройств, характеризующимся тяжелым и хроническим психическим расстройством. Это изнуряющее заболевание поражает примерно 1% населения во всем мире. Симптомы появляются в раннем взрослом возрасте, и за ними следует период межличностной и социальной дисфункции. Шизофрения проявляется слуховыми и зрительными галлюцинациями, паранойей, бредовыми состояниями (позитивные симптомы), аффективной тупостью, депрессией, ангедонией, бедностью речи, нарушениями памяти и внимания, а также социальным отчуждением (негативные симптомы).
В течение десятилетий ученые и клиницисты прилагали усилия с целью открытия идеального средства для фармакологического лечения шизофрении. Однако сложность этих расстройств вследствие широкого разнообразия симптомов затормаживала эти усилия. Не существует конкретных фокальных характеристик для диагноза шизофрении, и не существует единственного симптома, который постоянно присутствует у всех пациентов. Следовательно, диагноз шизофрении как единого расстройства или как ряда различных расстройств является дискуссионным, но еще не разрешенным вопросом. Основная трудность при разработке нового лекарственного средства для шизофрении состоит в недостатке знаний о причине и природе этого заболевания. Некоторые нейрохимические гипотезы предложены на основании фармакологических исследований, чтобы рационализировать разработку соответствующей терапии: дофаминовая, серотониновая и глутаматная гипотеза. Но, принимая во внимание сложность шизофрении, может потребоваться мультирецепторный профиль сродства для эффективности против позитивных и негативных признаков и симптомов. Кроме того, идеальное лекарственное средство против шизофрении предпочтительно должно иметь низкую дозировку, дающую возможность дозирования один раз в сутки, вследствие низкого соблюдения предписанного режима терапии пациентами с шизофренией.
В последние годы в литературе появились клинические исследования с селективными антагонистами рецепторов NK1 и NK2, показывающие результаты лечения рвоты, депрессии, тревоги, боли и мигрени (NK1) и астмы (NK2 и NK1). Наиболее впечатляющие данные были получены при лечении индуцированных химиотерапией рвоты, тошноты и депрессии антагонистами рецептора NK1 и при лечении астмы антагонистами рецептора NK2. Напротив, никаких клинических данных об антагонистах рецептора NK3 не появлялось в литературе до 2000 года. Осанетан (Osanetant) (SR 142801) от фирмы Sanofi-Synthelabo был первым идентифицированным эффективным и селективным непептидным антагонистом, описанным для рецептора тахикинина NK3 для потенциального лечения шизофрении, который был описан в литературе (Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 и Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts). Предложенное лекарственное средство SR 142801 было показано в клиническом испытании фазы II как активное в отношении позитивных симптомов шизофрении, таких как измененное поведение, бред, галлюцинации, крайние эмоции, возбужденная двигательная активность и разорванность речи, но неактивное при лечении негативных симптомов, которыми является депрессия, ангедония, социальная изоляция или нарушения памяти и внимания.
Антагонисты рецептора нейрокинина-3 описаны как полезные как при боли или воспалении, так и при шизофрении (Exp. Opinion.Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960 и Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 и Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts).
Кроме того, в ЕР 1192952 описана фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию антагониста рецептора NK3 и ЦНС-пенетрантного антагониста рецептора NK1 для лечения депрессии и тревоги.
Теперь обнаружено, что комбинация антидепрессантных, улучшающих настроение свойств антагонизма рецептора NK1 и антипсихотических эффектов антагонизма рецептора NK3, пригодна для лечения как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении. Данное преимущество может быть реализовано при введении идеального лекарственного средства против шизофрении.
Антагонисты рецептора NK1 могут быть полезны как для лечения заболеваний, таких как воспалительные состояния, включающие мигрень, ревматоидный артрит, астму и воспалительное кишечное заболевание, так и для опосредования рвотного рефлекса и модулирования расстройств центральной нервной системы (ЦНС), таких как болезнь Паркинсона, тревога, боль, головная боль, в частности мигрень, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, облегчения отмены морфина, сердечно-сосудистых изменений, отека, такого как отек, вызванный термическим повреждением, хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, астма/гиперреактивность бронхов и другие респираторные заболевания, включая аллергический ринит, воспалительных заболеваний кишечника, включая неспецифический язвенный колит и болезнь Крона, глазного повреждения и глазных воспалительных заболеваний. Антагонисты рецептора нейрокина-1, кроме того, полезны для лечения локомоционной болезни, для лечения индуцированной рвоты или для лечения психоиммунологических или психосоматических расстройств, см. Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214, Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621, Science, 1998, 281, 1640-1645, Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993, WO 95/16679, WO 95/18124 и WO 95/23798, The New England Journal of Medicine, Vol.340, No. 3 190-195, 1999, US 5972938.
Объектами настоящего изобретения являются новые соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, лечение позитивных и негативных симптомов при шизофрении, их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, все стереоизомерные формы соединений формулы I, включая каждый из индивидуальных энантиомеров и их смеси, получение вышеупомянутых новых соединений, содержащие их лекарственные средства и их получение, а также применение вышеупомянутых соединений при контроле или предупреждении заболеваний, в частности заболеваний и расстройств вида, на который ссылаются выше, или при получении соответствующих лекарственных средств.
3
n
3
Одной формой осуществления изобретения являются соединения формулы I, где Ar представляет собой необязательно замещенный фенил и (R) представляет собой 3,5-ди-CF, например нижеследующие соединения
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-(1-этил-4-орто-толуил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-изобутирамид
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[1-этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-фенил)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(3,4-дихлор-фенил)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[1-(2,2-дифтор-этил)-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
N-[1-бензил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-метил-изобутирамид
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[1-этил-4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2,3-дихлор-фенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-5-гидроксиметил-фенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
N-[1-ацетил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-метил-изобутирамид
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1-(2-метокси-ацетил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[1-циклопропанкарбонил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1-метансульфонил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[1-диметилсульфамоил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид или
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1-метансульфонилметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид.
3
n
3
Следующей формой осуществления изобретения являются соединения формулы I, где Ar представляет собой необязательно замещенную пяти- или шестичленную гетероарильную группу и (R) представляет собой 3,5-ди-CF, например нижеследующие соединения:
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[1-этил-4-(4-метил-тиофен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид или
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-тиофен-3-ил)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид.
3
Следующей формой осуществления изобретения являются соединения формулы I, где Аr представляет собой необязательно замещенный фенил и (R)n представляет собой атом галогена и низший алкил, например нижеследующие соединения:
2-(3-фтор-5-трифторметил-фенил)-N-[1-этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид или
2-(3,5-дихлор-фенил)-N-[1-этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид.
Приведенные ниже определения общих терминов, используемых в настоящем описании, применяют независимо от того, встречаются ли обсуждаемые термины отдельно или в сочетании.
Как используют в данной заявке, термин "низший алкил" обозначает прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-7 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил и тому подобное,
Термин "атом галогена" обозначает атом хлора, йода, фтора и брома.
"5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо" включает, например, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолинил и тому подобное.
"5- или 6-членная гетероарильная группа" включает, например, тиофенил, фуранил, пирролил, пиридинил и тому подобное.
Термин "фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты" включает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и тому подобное.
Настоящие соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными в данной области техники, описанными в схемах 1-3 и в конкретных примерах 1-38 и, например, способом, описанным ниже, который включает описанные ниже варианты
а) взаимодействие соединения формулы
с соединением формулы
с получением соединения формулы
1
2
3
где R, R, R, Ar и n имеют приведенные выше значения, при условии, что R1 отличается от атома водорода, или
b) взаимодействие соединения формулы
с соединением формулы
Ar - бороновая кислота
с получением соединения формулы
1
2
3
где R, R, R, Ar и n имеют приведенные выше значения, при условии, что R1 отличается от атома водорода, или
с) дебензилирование соединения формулы
при высоком давлении водорода и в присутствии Pd/C с получением соединения формулы
2
3
где R, R, Ar и n имеют приведенные выше значения, или d) взаимодействие соединения формулы
с соединением формулы
1
R-X
с получением соединения формулы
1
2
3
1
где R, R, R, Ar и n имеют приведенные выше значения, при условии, что R отличается от атома водорода, и,
если желательно, преобразование полученного соединения в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.
На приведенных ниже схемах 1-3 более подробно описаны способы получения соединений формулы I. Исходные вещества являются известными соединениями, либо они могут быть получены согласно способам, известным в данной области техники. Кроме того, получение промежуточных соединений описано более подробно в экспериментальном разделе.
Сокращения:
2
2
CHCl: дихлорметан;
DMAP: диметиламинопиридин;
3
EtN: триэтиламин;
EtOAc: этил ацетат;
H: гексан;
mCPBA: мета-Хлорпербензойная кислота
КТ: комнатная температура
Как правило, соединения формулы I могут быть получены, как описано ниже:
Общая схема I
1
Получение производных общей формулы I-А, где R представляет собой не атом водорода, а другие определения являются такими, как описано выше, можно осуществить, используя нижеописанную общую схему синтеза:
3
3
4
2
В результате присоединения Михаэля между аминопиразолом II и 2-этоксиметилен-малоновой кислоты диэтиловым эфиром при 120°C получают промежуточное соединение III, которое легко претерпевает внутримолекулярное замыкание кольца с POCl при 130°C с получением IV. В результате сочетания Сузуки с арилбороновой кислотой, катализируемого палладием, в частности Pd(PPh), получают соединение формулы V. Гидролиз сложного эфира в основных условиях, например NaOH, с последующей перегруппировкой Курциуса с DPPA в присутствии tBuOH приводит к соединению VI. В результате алкилирования R-X и NaH с последующим удалением защиты boc ТФУ получают соединение формулы VII, которое, наконец, подвергают сочетанию с хлорангидридом VIII с получением соединения формулы I-A.
Общая схема II
1
2
2
Альтернативно производные типа I-A, где R представляет собой не атом водорода, а другие определения являются такими, как описано выше, могут быть получены нижеописанным путем: После гидролиза промежуточного соединения IV в основных условиях, например NaOH, проводят перегруппировку Курциуса с DPPA и tBuOH с образованием соединения IX. Депротонирование предпочтительно NaH и алкилирование R-X с последующим удалением защиты ТФУ приводит к соединению формулы X. Затем амин X подвергают сочетанию с хлорангидридом формулы VIII в присутствии основания, такого как iPrNet, с получением амида формулы XI. Наконец, в результате сочетания Сузуки с арилбороновой кислотой получают конечные производные формулы I-А.
Общая схема III
1
Наконец, третий путь используют для получения производных формулы I-B, где R представляет собой атом водорода, а другие определения являются такими, как описано выше. Кроме того, соединения типа I-В можно преобразовать в конечные соединения общей формулы I.
1
1
Соединения I-A-1, где R представляет собой бензил, а другие определения являются такими, как описано выше, дебензилируют при высоком давлении водорода (предпочтительно 10 бар) и в присутствии Pd/C с получением соединения формулы I-В. В результате депротонирования соединений формулы I-В NaH с последующим присоединением R-X получают производные формулы I.
Как упомянуто выше, соединения формулы I и их фармацевтически применимые соли присоединения кислоты обладают ценными фармакологическими свойствами. Обнаружено, что соединения по настоящему изобретению являются антагонистами рецепторов нейрокинина 3 (NK-3) и нейрокинина 1 (NK-1). Эти соединения были исследованы в соответствии с тестами, описанными в данной заявке ниже.
NK1
3
3
2
Сродство тестируемых соединений к рецептору NK1 оценивали на рецепторах NK1 человека в клетках СНО, инфицированных рецептором NK1 человека (с использованием экспрессионной системы вируса Semliki), и радиоактивно меченных [H]веществом Р (конечная концентрация 0,6 нМ). Анализы связывания проводили в буфере ГЭПЭС (50 мМ, pH 7,4), содержащем БСА (0,04%), лейпептин (16,8 мкг/мл), MnCl (3 мМ) и фосфорамидон (2 мкМ). Анализы связывания состояли из 250 мкл суспензии мембран (примерно 1,5 мкг/лунка в 96-луночном планшете), 0,125 мкл буфера вытесняющего агента и 125 мкл [H]вещества P. Кривые вытеснения определяли по меньшей мере с семью концентрациями соединения. Аналитические пробирки инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре и после этого периода содержимое пробирок быстро фильтровали в вакууме через фильтры GF/C, предварительно замоченные на 60 мин PEI (0,3%), с 3x отмывкой по 1 мл буфера ГЭПЭС (50 мМ, pH 7,4). Радиоактивность, удержанную на фильтрах, измеряли путем сцинтилляционного счета. Все анализы проводили в двух повторах по меньшей мере в двух отдельных экспериментах.
NK3
3
2
3
Сродство к рекомбинантному рецептору NK (hNK3) человека определяли в анализе в 96-луночном планшете, используя [H]SR142801 (конечная концентрация 0,3 нМ) для радиоактивного мечения рецептора hNK3 в присутствии 10 концентраций конкурирующего соединения или буфера. Неспецифичное связывание определяли, используя 10 мкМ SB222200. Аналитический буфер состоял из Трис-HCl (50 мМ, pH 7,4), БСА (0,1%), MnCl (4 мМ) и фосфорамидона (1 мкМ). Мембранные препараты рецепторов hNK3 (примерно 2,5 мкг/лунка в 96-луночном планшете) использовали для инициации инкубации в течение 90 мин при комнатной температуре. Этот анализ останавливали быстрым фильтрованием в вакууме через фильтры GF/C, предварительно замоченные на 90 мин PEI (0,3%), с 3х отмывками по 0,5 мл охлажденного во льду Трис буфера (50 мМ, pH 7,4), содержащего 0,1% БСА. Радиоактивность, удержанную на фильтрах, измеряли путем сцинтилляционного счета. Все анализы проводили в двух повторах по меньшей мере в двух отдельных экспериментах.
Активность настоящих соединений описана в таблице ниже:
Пример №
Ki NK1 мкМ
Ki NK3 мкМ
Пример №
Ki NK1 мкМ
Ki NK3 мкМ
1
0,0012
0,0327
20
0,0016
0,2094
2
0,0011
0,0257
21
0,092
0,0012
3
0,0006
0,0229
22
0,0025
0,0048
4
0,0004
0,0868
23
0,0049
0,9793
5
0,006
0,1996
24
0,036
0,0007
6
0,0009
0,0068
25
0,522
7
0,0008
0,0189
26
0,0042
0,0942
8
0,0017
0,4834
27
0,0026
0,0351
9
0,0102
0,779
28
0,0016
0,0273
10
0,0025
0,532
29
0,0345
0,308
11
0,0013
0,077
30
0,0124
0,8752
12
0,0007
0,0414
31
0,0012
0,0129
13
0,0079
0,1602
32
0,0019
0,0284
14
0,0016
0,0387
33
0,0016
0,0099
15
0,0007
0,2084
34
0,0395
16
0,0086
0,3727
35
0,0939
17
0,0042
0,3553
36
0,0006
0,0151
18
0,0000
0,0453
37
0,0075
0,0785
19
0,0003
0,0138
38
0,0011
0,008
Соединения формулы I, а также их фармацевтически применимые соли присоединения кислоты можно применять в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов. Эти фармацевтические препараты можно вводить перорально, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение можно также осуществлять ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме инъекционных растворов.
Соединения формулы I и их фармацевтически применимые соли присоединения кислоты можно обрабатывать фармацевтически инертными, неорганическими или органическими эксципиентами для получения таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.д. можно использовать, например, в качестве таких эксципиентов для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул.
Подходящими эксципиентами для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.д.
Подходящими эксципиентами для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.д.
Подходящими эксципиентами для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.
Подходящими эксципиентами для суппозиториев являются, например, натуральные или отвержденные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.д.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для варьирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они могут также содержать еще другие терапевтически ценные вещества.
Дозировка может варьировать в широких пределах и будет, конечно, подобрана в соответствии с индивидуальными потребностями в каждом конкретном случае. Как правило, в случае перорального введения суточная дозировка примерно от 10 до 1000 мг на человека соединения общей формулы I будет целесообразной, приведенный выше верхний предел может быть также превышен при необходимости.
Пример А
Таблетки нижеследующей композиции получают обычным способом:
мг/таблетка
Активное вещество
5
Лактоза
45
Кукурузный крахмал
15
Микрокристаллическая целлюлоза
34
Стеарат магния
1
Масса таблетки
100
Пример В
Получают капсулы нижеследующей композиции:
мг/капсул а
Активное вещество
10
Лактоза
155
Кукурузный крахмал
30
Тальк
5
Масса заполненной капсулы
200
Сначала активное вещество, лактозу и кукурузный крахмал смешивают в смесителе, а затем в измельчителе. Смесь возвращают в смеситель, к ней добавляют тальк и тщательно перемешивают. Смесь заполняют с помощью машины в твердые желатиновые капсулы.
Пример С
Получают суппозитории нижеследующей композиции:
мг/супп.
Активное вещество
15
Основа суппозитория
1285
Всего
1300
Основу суппозитория плавят в стеклянном или стальном сосуде, тщательно перемешивают и охлаждают до 45°С. Затем в нее добавляют тонкоизмельченный порошок активного вещества и перемешивают до полного его диспергирования. Смесь заливают в формы для суппозиториев подходящего размера, оставляют для охлаждения, затем суппозитории извлекают из форм и индивидуально упаковывают в вощеную бумагу или металлическую фольгу.
Приведенные ниже Примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Все температуры приведены в градусах Цельсия.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ
Общий метод I:
Сочетание Сузуки между промежуточным соединением XI-1 и арилбороновой кислотой
3
4
3
2
4
К перемешанному раствору 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-(4-хлор-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-изобутирамида (промежуточное соединение ХМ, 0,1 ммоль) в EtOH (2 мл) и толуоле (4 мл) добавляли арилбороновую кислоту (0,15 ммоль), Pd(PPh) (0,01 ммоль) и водный раствор NaHCO (1 М, 0,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С до завершения реакции (оценивали с помощью ЖХМС или ТСХ). Затем смесь наливали на EtOAc (10 мл) и промывали водным NaOH (0,1 М, 10 мл). Органическую фазу высушивали над NaSO, концентрировали в вакууме, а затем в результате очистки препаративной ВЭЖХ получали желаемое соединение.
Общий метод II:
Образование амида между промежуточным соединением VII-1 и хлорангидридом VIII
2
2
3
2
2
4
К перемешанному раствору [1-этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-метил-амина (промежуточное соединение VII-1, 0,1 ммоль) в CHCl (5 мл) добавляли EtN (0,2 ммоль) и хлорангидрид формулы VIII. Реакционную смесь нагревали при 35°C до завершения реакции (оценивали с помощью ЖХМС или ТСХ), а затем промывали HO. Органическую фазу высушивали над NaSО, концентрировали в вакууме, а затем в результате очистки препаративной ВЭЖХ получали желаемое соединение.
Общий метод III:
Взаимодействие промежуточного соединения I-B-1 с различными электрофилами (алкилгалогенидами, хлорангидридом, сульфонилхлоридом или сульфамоилхлоридом)
1
2
2
4
К раствору 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамида (0,1 ммоль) в ДМФ (4 мл) при 0°C добавляли NaH (0,12 ммоль). Через 30 минут добавляли алкилгалогенид, хлорангидрид, сульфонилхлорид или сульфамоилхлорид формулы R-X (0,11 ммоль) и температуру повышали до КТ до завершения реакции (оценивали с помощью ЖХМС или ТСХ). Реакционную смесь наливали в EtOAc (30 мл), а затем промывали HO (25 мл). Органическую фазу высушивали над NaSO, концентрировали в вакууме, а затем в результате очистки препаративной ВЭЖХ получали желаемое соединение.
Промежуточные соединения формулы VII
VII-1
[1-Этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-метил-амин
а) 2-[(2-Этил-2Н-пиразоло-3-иламино)-метилен]-малоновой кислоты диэтиловый эфир
2
+
К 2-этил-2Н-пиразоло-3-иламину (5,6 г, 0,050 моль) добавляли 2-этоксиметилен-малоновой кислоты диэтиловый эфир (10,1 мл, 0,050 моль) и смесь нагревали при 120°C в течение 4 часов. После охлаждения до КТ сырую смесь очищали колоночной хроматографией (SiO, EtOAc/гептан 1/1) с получением 12,25 г (86%) соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла. ЭР-МС m/e: 282,4 (М+Н).
b) 4-Хлор-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир
3
3
2
2
2
4
2
Раствор 2-[(2-этил-2Н-пиразоло-3-иламино)-метилен]-малоновой кислоты диэтилового эфира (11,75 г, 0,041 моль) в POCl (70 мл) нагревали с обратным холодильником (135°C) в течение 8 часов. Избыток POCl отгоняли и реакционную смесь охлаждали до 0°C, после чего осторожно добавляли воду (100 мл), а затем водный NaOH (3 н.) до достижения pH 7. Продукт экстрагировали CHCl несколько раз, и объединенную органическую фазу высушивали над NaSO и концентрировали в вакууме. В результате колоночной хроматографии (SiO, EtOAc/гептан 1/5) получили 7,22 г (69%) продукта, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества. ЭР-МС m/e: 254,2 (М+Н+).
с) 1-Этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир
3
4
2
3
2
4
2
+
Раствор 4-хлор-1 -этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты этилового эфира (3,6 г, 0,014 моль) в толуоле (80 мл) и ЕtOH (40 мл) дегазировали 3 раза, после чего добавляли Pd(PPh) (0,49 г, 0,425 ммоль), 4-фтор-2-метилфенилбороновую кислоту (2,62 г, 0,017 моль) и водный раствор NaCO (2 н., 14,2 мл, 0,028 моль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 15 часов, охлаждали до КТ, фильтровали и летучие вещества выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc и промывали водным NaOH (1 н.). Органическую фазу высушивали над NaSO, концентрировали в вакууме, после чего в результате очистки на колоночной хроматографии (SiO, EtOAc/гептан, 1/3) получили 3,6 г (77%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла. ЭР-МС m/e: 328,2 (М+Н).
d) [1-Этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
2
4
3
2
2
4
2
+
К раствору 1-этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты этилового эфира (3,6 г, 0,011 моль) в ЕtOH (20 мл) и ТГФ (20 мл) добавляли водный раствор NaOH (1 н., 16,5 мл, 0,016 моль) и смесь нагревали при 50°С в течение 3 часов. После охлаждения до КТ смесь подкисляли водным HCl (1 н.), пока значение pH не достигло 3, и продукт экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы высушивали над NaSO и концентрировали с получением сырой кислоты, которую использовали непосредственно в следующей стадии без дополнительной очистки. Остаток растворяли в ТГФ (90 мл), после чего добавляли EtN (1,49 мл, 0,0107 моль), DPPA (дифенилфосфоразидат, 2,94 г, 0,0107 моль) и tBuOH (4,0 мл, 0,0428 моль). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 7 часов, затем летучие вещества частично выпаривали и концентрированный раствор наливали на EtOAc (200 мл) и промывали HO. Органический слой высушивали над NaSO и в результате очистки колоночной хроматографией (SiO, EtOAc/гептан 1/4) получили 2,6 г (65%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества. ЭР-МС m/e: 371,2 (М+Н).
е) [1-Этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-метил-амин
2
2
4
2
2
2
2
2
4
+
К раствору [1-этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (2,6 г, 7,02 ммоль) в ДМФ (50 мл) при 0°C добавляли NaH (0,44 г, 50% чистоты, 9,12 ммоль). Через 20 минут добавляли йодометан (1,49 г, 10,5 ммоль), и температура поднималась до КТ. Реакционную смесь гасили добавлением HO и продукт экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы высушивали над NaSO и концентрировали в вакууме с получением сырого промежуточного соединения, которое использовали непосредственно в следующей стадии без дополнительной очистки. Этот остаток растворяли в CHCl (30 мл) и добавляли ТФУ (8 мл). Реакционную смесь нагревали при 40°C в течение 2 часов, разбавляли CHCl (100 мл) и добавляли водный NaOH (1 н.), пока значение pH не достигало 8. Органическую фазу высушивали над NaSO, концентрировали в вакууме с получением продукта, указанного в заголовке, 1,95 г с высокой чистотой (дополнительная очистка не требовалась) (99%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЭР-МС m/e: 285,1 (М+Н).
Промежуточные соединения формулы XI
XI-1
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-(4-хлор-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-изобутирамид
а) (4-Хлор-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
2
4
3
2
2
4
2
К раствору 4-хлор-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты этилового эфира (описан в данной заявке выше, 3,5 г, 0,0138 моль) в EtOH (20 мл) и ТГФ (20 мл) добавляли водный раствор NaOH (1 н., 20,7 мл, 0,0207 моль) и смесь нагревали при 35°C в течение 2 часов. После охлаждения до КТ смесь подкисляли водным HCl (1 н.) до достижения значения pH 4 и продукт экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы высушивали над NaSO и концентрировали с получением сырой кислоты, которую использовали непосредственно в следующей стадии без дополнительной очистки. Остаток растворяли в ТГФ (90 мл), после чего добавляли EtN (1,85 мл, 0,0133 моль), DPPA (дифенилфосфороазидат, 3,66 г, 0,0133 моль) и tBuOH (5,0 мл, 0,0532 моль). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 6 часов, затем летучие вещества частично выпаривали и концентрированный раствор наливали на EtOAc (200 мл) и промывали HO (2 раза по 150 мл). Органический слой высушивали над NaSO и в результате очистки колоночной хроматографией (SiO, EtOAc/гептан 1/4) получили 3,3 г (84%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого воскового твердого вещества. ЭР-МС m/e: 297,2 (М+Н+).
р) (4-Хлор-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-метил-амин
2
2
4
2
2
2
2
2
4
+
К раствору (4-хлор-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (3,3 г, 11,1 ммоль) в ДМФ (50 мл) при 0°C добавляли NaH (0,694 г, 50% чистоты, 14,5 ммоль). Через 20 минут добавляли йодометан (2,37 г, 16,7 ммоль), и температура поднималась до КТ. Реакционную смесь гасили добавлением HO и продукт экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы высушивали над NaSO и концентрировали в вакууме с получением сырого промежуточного соединения, которое использовали непосредственно в следующей стадии без дополнительной очистки. Этот остаток растворяли в CHCl (50 мл) и добавляли ТФУ (10 мл). Реакционную смесь нагревали при 30°С в течение 3 часов, разбавляли CHCl (100 мл) и добавляли водный NaOH (1 н.), пока значение pH не достигло 8. Органическую фазу высушивали над NaSO, концентрировали в вакууме с получением продукта, указанного в заголовке, 2,24 г с высокой чистотой (дополнительная очистка не требовалась) (96%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЭР-МС m/е: 211,2 (M+H).
с) 2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-(4-хлор-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-изобутирамид
2
2
2
2
2
2
2
4
2
К раствору (4-хлор-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-метил-амина (2,24 г, 10,63 ммоль) в CHCl (50 мл) добавляли iPrNEt (3,69 мл, 21,20 ммоль) и 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-2-метил-пропионилхлорид (описан в J. Org. Chem, 2006, 71, 2000-2008, 4,38 г, 13,70 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 40°C в течение 2 часов, разбавляли CHCl (100 мл) и промывали HO. Органическую фазу высушивали над NaSO, концентрировали в вакууме и в результате колоночной хроматографии (SiO, EtOAc/гептан 1/4) получили 4,96 г (95%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества. ЭР-МС m/e: 493,2 (М+Н+).
Промежуточные соединения формулы I-B
I-B-1
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
a) 2-[(2-Бензил-2Н-пиразоло-3-иламино)-метилен1-малоновой кислоты диэтиловый эфир
2
К 2-бензил-2Н-пиразоло-3-иламину (5,0 г, 0,0289 моль) добавляли 2-этоксиметилен-малоновой кислоты диэтиловый эфир (5,78 мл, 0,0289 моль) и смесь нагревали при 120°С в течение 4 часов. После охлаждения до КТ сырую смесь очищали колоночной хроматографией (SiO, EtOAc/гептан 1/1) с получением 7,44 г (75%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого масла.
b) 1-Бензил-4-хлор-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир
3
3
2
2
2
4
2
Раствор 2-[(2-бензил-2Н-пиразоло-3-иламино)-метилен]-малоновой кислоты диэтилового эфира (7,0 г, 0,020 моль) в POCl (50 мл) нагревали с обратным холодильником (130°C) в течение 8 часов. Избыток POCl отгоняли, и реакционную смесь охлаждали до 0°C, после чего осторожно добавляли воду (100 мл), а затем водный NaOH (3 н.) до достижения значения pH 7. Продукт экстрагировали CHCl несколько раз, объединенную органическую фазу высушивали над NaSO и концентрировали в вакууме. В результате колоночной хроматографии (SiO, EtOAc/гептан 1/6) получали 4,10 г (65%) продукта, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.
с) 1-Бензил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир
3
2
3
2
4
2
Раствор 1-бензил-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты этилового эфира (4,56 г, 0,0144 моль) в толуоле (80 мл) и EtOH (40 мл) дегазировали 3 раза, после чего добавляли Pd(PPh)4 (0,834 г, 0,722 ммоль), 4-фтор-2-метилфенилбороновую кислоту (2,67 г, 0,0173 моль) и водный раствор NaCO (2 н., 14,4 мл, 0,0288 моль). Реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 15 часов, охлаждали до КТ, фильтровали и летучие вещества выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc и промывали водным NaOH (1 н.). Органическую фазу высушивали над NaSO, концентрировали в вакууме, после чего в результате очистки колоночной хроматографией (SiO, EtOAc/гептан, 1/4) получили 4,74 г (84%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла.
d) [1-Бензил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
2
4
3
2
2
4
2
К раствору 1-бензил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты этилового эфира (4,0 г, 10,3 ммоль) в EtOH (20 мл) и ТГФ (20 мл) добавляли водный раствор NaOH (1 н., 20 мл, 20,0 ммоль) и смесь нагревали при 50°C в течение 3 часов. После охлаждения до КТ смесь подкисляли водным HCl (1 н.) до достижения значения pH 3 и продукт экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы высушивали над NaSO и концентрировали с получением сырой кислоты, которую использовали непосредственно в следующей стадии без дополнительной очистки. Остаток растворяли в ТГФ (20 мл), после чего добавляли EtN (1,42 мл, 10,3 ммоль), DPPA (дифенилфосфороазидат, 2,83 г, 10,3 ммоль) и tBuOH (3,85 мл, 41,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 7 часов, затем летучие вещества частично выпаривали, концентрированный раствор наливали на EtOAc (200 мл) и промывали HO. Органический слой высушивали над NaSO и в результате очистки колоночной хроматографией (SiO, EtOAc/гептан 1/5) получили 2,6 г (58%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.
e) [1-Бензил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]иридин-5-ил]-метил-амин
2
2
4
2
2
2
2
2
4
+
К раствору [1-бензил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (2,6 г, 6,01 ммоль) в ДМФ (50 мл) при 0°C добавляли NaH (0,462 г, 50% чистоты, 9,62 ммоль). Через 20 минут добавляли йодометан (1,54 г, 10,8 ммоль), и температура поднималась до КТ. Реакционную смесь гасили добавлением HO и продукт экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы высушивали над NaSO и концентрировали в вакууме с получением сырого промежуточного соединения, которое использовали непосредственно в следующей стадии без дополнительной очистки. Этот остаток растворяли в CHCl (50 мл) и добавляли ТФУ (15 мл). Реакционную смесь нагревали при 30°C в течение 2 часов, разбавляли CHCl (100 мл) и добавляли водный NaOH (1 н.), пока значение pH не достигло 8. Органическую фазу высушивали над NaSО, концентрировали в вакууме с получением продукта, указанного в заголовке, 2,24 г (97%) с высокой чистотой (дополнительная очистка не требовалась) в виде светло-желтого твердого вещества. ЭР-МС m/е: 347,3 (М+Н).
f) N-[1-Бензил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-метил-изобутирамид
2
2
2
2
2
2О
2
4
2
+
К раствору [1-бензил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-метил-амина (2,125 г, 6,13 ммоль) в CHCl (30 мл) добавляли iPrNEt (2,14 мл, 12,30 ммоль) и 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-2-метил-пропионилхлорид (описан в J. Org. Сhem, 2006, 71, 2000-2008, 2,93 г, 9,20 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 40°C в течение 2 часов, разбавляли CHCl (100 мл) и промывали Н. Органическую фазу высушивали над NaSO, концентрировали в вакууме и в результате колоночной хроматографии (SiO, EtOAc/гептан 1/4) получили 3,2 г (83%) соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены. ЭР-МС m/e: 629,2 (М+Н).
е) 2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
2
2
4
2
+
К раствору N-[1-бензил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-метил-изобутирамида (0,40 г, 0,636 ммоль) в МеОН (12 мл) добавляли Pd/C (120 мг) и водную HCl (0,078 мл, 37% в HO) и помещали под давление водорода при 10 бар. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 20 часов, после чего летучие вещества удаляли, pH доводили до 8 водным NaOH и продукт экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы высушивали над NaSO и в результате очистки колоночной хроматографией (SiO, EtOAc/гептан 1/1) получили 141 мг (41%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка. ЭР-МС m/e: 539,2 (М+Н).
Пример 1
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-(1-этил-4-орто-толуил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-изобутирамид
Сочетание Сузуки согласно общему методу I:
- Пиразоло-пиримидиновое промежуточное соединение: 2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-(4-хлор-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-изобутирамид (XI-1)
+
- Бороновая кислота: орто-толуилбороновая кислота (имеется в продаже) ЭР-МС m/e: 549,3 (M+H).
Пример 2
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[1-этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Амидное сочетание согласно общему методу II:
- Пиразоло-пиримидиновое промежуточное соединение: [1-Этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-метил-амин (VII-1)
+
- Хлорангидрид: 2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-2-метил-пропионилхлорид (получение описано J. Org. Chem, 2006, 71, 2000-2008) ЭР-МС m/e: 567,3 (М+Н).
Пример 3
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-фенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Сочетание Сузуки согласно общему методу I:
- Пиразоло-пиримидиновое промежуточное соединение: 2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-изобутирамид (ХМ)
+
- Бороновая кислота: 2-Хлорфенилбороновая кислота (имеется в продаже) ЭР-МС m/e: 569,2 (М+Н).
Пример 4
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(3,4-дихлор-фенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Сочетание Сузуки согласно общему методу I:
Пиразоло-пиримидиновое промежуточное соединение: 2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-(4-хлор-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-изобутирамид (XI-1)
- Бороновая кислота: 3,4-Дихлорфенилбороновая кислота (имеется в продаже)
+
ЭР-МС m/e: 603,1 (М+Н).
Пример 5
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[1-этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-изобутирамид
2
2
[1-Этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (получение описано выше в ходе синтеза VII-1) подвергали удалению защиты bос обработкой ТФУ при КТ в CHCl с получением свободного первичного амина, который непосредственно подвергали сочетанию с хлорангидридом 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-2-метил-пропионилхлоридом, используя общий метод I, с получением продукта, указанного в заголовке. ЭР-МС m/е: 553,3 (М+Н+).
Пример 6
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[1-(2,2-дифтор-этил)-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Сочетание согласно общему методу III между:
- Пиразоло-пиримидиновым промежуточным соединением: 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамидом (I-B-1)
и 2,2-дифторэтилтрифлатом (имеется в продаже)
+
ЭР-МС m/e: 603,2 (М+Н).
Пример 7
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Сочетание согласно общему методу III между:
- Пиразоло-пиримидиновым промежуточным соединением: 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамидом (I-B-1)
и йодометаном (имеется в продаже)
+
ЭР-МС m/e: 553,3 (М+Н).
Пример 8
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2,4-дифтор-фенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Сочетание Сузуки согласно общему методу I:
Пиразоло-пиримидиновое промежуточное соединение: 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-(4-хлор-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-изобутирамид (XI-1)
- Бороновая кислота: 2,4-дифторфенилбороновая кислота (имеется в продаже)
+
ЭР-МС m/e: 571,3 (М+Н).
Пример 9
2 2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2,3-дифтор-фенил)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Сочетание Сузуки согласно общему методу I:
Пиразоло-пиримидиновое промежуточное соединение: 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-(4-хлор-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-изобутирамид (XI-1)
- Бороновая кислота: 2,3-дифторфенилбороновая кислота (имеется в продаже)
+
ЭР-МС m/e: 571,3 (М+Н).
Пример 10
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-(1-этил-4-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-изобутирамид
Сочетание Сузуки согласно общему методу I:
Пиразоло-пиримидиновое промежуточное соединение: 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-(4-хлор-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-изобутирамид (XI-1)
- Бороновая кислота: фенилбороновая кислота (имеется в продаже)
+
ЭР-МС m/e: 535,1 (М+Н).
Пример 11
N-[1-Бензил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-метил-изобутирамид
+
Данное соединение является предшественником промежуточного соединения I-B-1, и его полный синтез описан в данной заявке. ЭР-МС m/e: 627,7 (M+H).
Пример 12
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[1-этил-4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Сочетание Сузуки согласно общему методу I:
Пиразоло-пиримидиновое промежуточное соединение: 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-(4-хлор-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-изобутирамид (XI-1)
- Бороновая кислота: 4-фтор-2-метоксифенилбороновая кислота (имеется в продаже)
+
ЭР-МС m/e: 583,2 (М+Н).
Пример 13
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[1-этил-4-(5-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Сочетание Сузуки согласно общему методу I:
- Пиразоло-пиримидиновое промежуточное соединение: 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-(4-хлор-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-изобутирамид (XI-1)
- Бороновая кислота: (5-фтор-2-метилфенил)бороновая кислота (имеется в продаже)
+
ЭР-МС m/e: 567,2 (М+Н).
Пример 14
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Сочетание Сузуки согласно общему методу I:
- Пиразоло-пиримидиновое промежуточное соединение: 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-(4-хлор-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-изобутирамид (XI-1)
- Бороновая кислота: (2-хлор-3-фторфенил)бороновая кислота (имеется в продаже)
+
ЭР-МС m/e: 587,1 (М+Н).
Пример 15
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[1-этил-4-(2-метокси-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Сочетание Сузуки согласно общему методу I:
- Пиразоло-пиримидиновое промежуточное соединение: 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-(4-хлор-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-изобутирамид (XI-1)
- Бороновая кислота: 2-метоксифенилбороновая кислота (имеется в продаже)
ЭР-МС m/e: 565,2 (М+Н+).
Пример 16
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[1-этил-4-(4-метокси-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Сочетание Сузуки согласно общему методу I:
Пиразоло-пиримидиновое промежуточное соединение: 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-(4-хлор-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-изобутирамид (XI-1)
- Бороновая кислота: 4-метокси-2-метилфенилбороновая кислота (имеется в продаже)
+
ЭР-МС m/e: 579,2 (М+Н).
Пример 17
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(3-хлор-фенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Сочетание Сузуки согласно общему методу I:
- Пиразоло-пиримидиновое промежуточное соединение: 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-изобутирамид (XI-1)
+
- Бороновая кислота: 3-хлорфенил бороновая кислота (имеется в продаже) ЭР-МС m/e: 569,2 (М+Н).
Пример 18
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2,3-дихлор-фенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Сочетание Сузуки согласно общему методу I:
Пиразоло-пиримидиновое промежуточное соединение: 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-(4-хлор-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-М-метил-изобутирамид (XI-1)
- Бороновая кислота: 2,3-дихлорфенилбороновая кислота (имеется в продаже)
+
ЭР-МС m/e: 603,1 (М+Н).
Пример 19
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Сочетание Сузуки согласно общему методу I:
- Пиразоло-пиримидиновое промежуточное соединение: 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-(4-хлор-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-изобутирамид (XI-1)
- Бороновая кислота: 2-хлор-4-фторфенилбороновая кислота (имеется в продаже)
+
ЭР-МС m/e: 587,1 (М+Н).
Пример 20
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[1-этил-4-(2-гидроксиметил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Сочетание Сузуки согласно общему методу I:
- Пиразоло-пиримидиновое промежуточное соединение: 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-(4-хлор-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-изобутирамид (XI-1)
- Бороновая кислота: (2-гидроксиметилфенил)бороновая кислота (имеется в продаже)
+
ЭР-МС m/e: 565,2 (М+Н).
Пример 21
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[1-этил-4-(4-метил-тиофен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Сочетание Сузуки согласно общему методу I:
Пиразоло-пиримидиновое промежуточное соединение: 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-(4-хлор-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-изобутирамид (XI-1)
- Бороновая кислота: 4-метил-3-тиофенбороновая кислота (имеется в продаже)
+
ЭР-МС m/e: 555,2 (М+Н).
Пример 22
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-5-гидроксиметил-фенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Сочетание Сузуки согласно общему методу I:
- Пиразоло-пиримидиновое промежуточное соединение: 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-(4-хлор-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-изобутирамид (XI-1)
- Бороновая кислота: 2-хлор-5-гидроксиметилфенилбороновая кислота (имеется в продаже)
+
ЭР-МС m/e: 599,1 (М+Н).
Пример 23
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-циано-фенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Сочетание Сузуки согласно общему методу I:
- Пиразоло-пиримидиновое промежуточное соединение: 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-(4-хлор-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-изобутирамид (XI-1)
- Бороновая кислота: (4-цианофенил)бороновая кислота (имеется в продаже)
ЭР-МС m/e: 560,2 (М+Н+).
Пример 24
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-тиофен-3-ил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Сочетание Сузуки согласно общему методу I:
- Пиразоло-пиримидиновое промежуточное соединение: 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-(4-хлор-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-изобутирамид (XI-1)
- Бороновая кислота: 2-хлортиофен-3-бороновая кислота (имеется в продаже)
+
ЭР-МС m/e: 575,1 (М+Н).
Пример 25
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[1-этил-4-(2-метил-пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Сочетание Сузуки согласно общему методу I:
- Пиразоло-пиримидиновое промежуточное соединение: 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-(4-хлор-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-изобутирамид (XI-1)
- Бороновая кислота: 2-метилпиридин-3-бороновая кислота (имеется в продаже)
ЭР-МС m/e: 550,3 (М+Н+).
Пример 26
2-(3-фтор-5-трифторметил-фенил)-N-[1-этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Амидное сочетание согласно общему методу II:
- Пиразоло-пиримидиновое промежуточное соединение: [1-этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-метил-амин (VII-1)
Хлорангидрид: 2-(3-фтор-5-трифторметил-фенил)-2-метил-
пропионилхлорид (получение описано в WO 2005002577)
+
ЭР-МС m/e: 517,4 (М+Н).
Пример 27
2-(3,5-Дихлор-фенил)-N-[1-этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Амидное сочетание согласно общему методу II:
- Пиразоло-пиримидиновое промежуточное соединение: [1-этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-метил-амин (VII-1)
- Хлорангидрид: 2-(3,5-дихлор-фенил)-2-метил-пропионилхлорид (получение описано в WO 2005002577)
+
ЭР-МС m/e: 499,3 (М+Н).
Пример 28
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
+
Данное соединение было уже описано как промежуточное соединение I-B-1 (см. выше). ЭР-МС m/e: 539,3 (М+Н).
Пример 29
2-(3-Хлор-фенил)-N-[1-этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Амидное сочетание согласно общему методу II:
- Пиразоло-пиримидиновое промежуточное соединение: [1-этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-метил-амин (VII-1)
- Хлорангидрид: 2-(3-хлор-фенил)-2-метил-пропионилхлорид (получение описано в WO 2005002577)
+
ЭР-МС m/e: 465,1 (М+Н).
Пример 30
N-[1-Этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-2-(3-трифторметил-фенил)-изобутирамид
Амидное сочетание согласно общему методу II:
- Пиразоло-пиримидиновое промежуточное соединение: [1-этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-метил-амин (VII-1)
Хлорангидрид: 2-метил-2-(3-трифторметил-фенил)-пропионилхлорид (получение описано в WO 2005002577)
+
ЭР-МС m/e: 499,3 (М+Н).
Пример 31
N-[1-Ацетил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-метил-изобутирамид
Сочетание согласно общему методу III между:
- Пиразоло-пиримидиновым промежуточным соединением: 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамидом (I-B-1)
и ацетилхлоридом (имеется в продаже)
+
ЭР-МС m/e: 581,2 (М+Н).
Пример 32
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1-(2-метокси-ацетил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Сочетание согласно общему методу III между:
- Пиразоло-пиримидиновым промежуточным соединением: 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамидом (I-B-1)
и метокси-ацетилхлоридом (имеется в продаже)
+
ЭР-МС m/e: 611.2 (М+Н).
Пример 33
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[1-циклопропанкарбонил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Сочетание согласно общему методу III между:
- Пиразоло-пиримидиновым промежуточным соединением: 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамидом (I-B-1)
и циклопропанкарбонилхлоридом (имеется в продаже)
+
ЭР-МС m/e: 607,2 (М+Н).
Пример 34
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1-(2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Сочетание согласно общему методу III между:
- Пиразоло-пиримидиновым промежуточным соединением: 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамидом (I-B-1)
и 2-бром-1-(1-пирролидинил)-1-этаноном (имеется в продаже)
+
ЭР-МС m/e: 650,4 (М+Н).
Пример 35
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[1-диметилкарбамоилметил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Сочетание согласно общему методу III между:
- Пиразоло-пиримидиновым промежуточным соединением: 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамидом (I-B-1)
и 2-хлор-N,N-диметилацетамидом (имеется в продаже)
+
ЭР-МС m/e: 624,3 (М+Н).
Пример 36
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1-метансульфонил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Сочетание согласно общему методу III между:
- Пиразоло-пиримидиновым промежуточным соединением: 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамидом (I-B-1)
и метансульфонилхлоридом (имеется в продаже)
+
ЭР-МС m/e: 617,2 (М+Н).
Пример 37
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[1-диметилсульфамоил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
Сочетание согласно общему методу III между:
- Пиразоло-пиримидиновым промежуточным соединением: 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамидом (I-B-1)
и диметилсульфамоилхлоридом (имеется в продаже)
+
ЭР-МС m/e: 646,2 (М+Н).
Пример 38
2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1-метансульфонилметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
я
1 стадия: Получение промежуточного соединения 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1-метилсульфанилметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1H-метил-изобутирамида:
Сочетание согласно общему методу III между:
- Пиразоло-пиримидиновым промежуточным соединением: 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамидом (I-B-1)
и хлор-метилсульфанил-метаном (имеется в продаже).
Данное соединение использовали непосредственно в следующей стадии.
я
2 стадия:
2
2
2
2
3
2
4
+
Вышеуказанное промежуточное соединение растворяли в CHCl и добавляли mCPBA (2 экв.). После одного часа при КТ реакционную смесь разбавляли в CHCl, промывали водным раствором NaHCO. Органическую фазу высушивали над NaSO, концентрировали в вакууме, очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (33%). ЭР-МС m/e: 631,1 (М+Н).