ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА ДЛЯ ТОРМОЖЕНИЯ РОСТА РАКОВЫХ КЛЕТОК И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
QUINAZOLINE DERIVATIVES FOR SLOWING DOWN GROWTH OF CANCER CELLS AND METHOD OF OBTAINING THEM

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новому производному хиназолина и к его фармацевтически приемлемой соли, предназначенных для торможения роста раковых клеток, к способу их получения и к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения в качестве активного ингредиента.
Предыдущий уровень техники в данной области
Большая часть традиционных лекарственных средств, применяемых для лечения рака, например, таксаны, такие как паклитаксел и доксетаксел; алкалоид барвинка, такой как винкристин, винбластин и винорельбин; антрациклины, такие как дауномицин и доксорубицин; камптотецины, такие как топотекан, иринотекан; актиномицин; и этопозид, основана на избирательной цитотоксичности, но такая избирательность по отношению к раковым клеткам оказывается неудовлетворительной, поскольку вызывает многие побочные эффекты.
Для решения данной проблемы новейшие исследования были направлены на специфические мишени в клетке молекулярного уровня с целью достижения максимального терапевтического эффекта противоракового средства без появления неблагоприятных побочных воздействий.
В клетках существует много систем передачи сигнала, которые функционально связаны друг с другом с целью контролирования пролиферации, роста, метастазирования и апоптоза клеток. Разрушение внутриклеточной регулирующей системы под влиянием генетических факторов или факторов окружающей среды может вызвать аномальное усиление или уничтожение системы передачи сигнала, что может привести к образованию опухоли.
Тирозинспецифические протеинкиназы играют важные роли в такой клеточной регуляции и их аномальную экспрессию или мутацию можно наблюдать в раковых клетках. Тирозиновая протеинкиназа является ферментом, который катализирует перенос фосфатных групп от АТР к остаткам тирозина в белковом субстрате. Многие белки-рецепторы факторов роста функционируют как тирозинкиназы для передачи клеточных сигналов. С помощью взаимодействия между факторами роста и их рецепторами обычно осуществляется контроль роста клеток, но аномальная передача сигнала, вызванная мутацией или повышенной экспрессией любого из рецепторов, может привести к образованию раковых клеток или злокачественных опухолей.
Тирозиновые протеинкиназы были разделены на многие семейства с учетом факторов роста, и рецепторная тирозинкиназа (EGFR), связанная с факторами роста эпителиальных клеток (EGF), была интенсивно исследована. EGFR-тирозинкиназа состоит из рецептора и тирозинкиназы и передает сигналы внутрь клетки к ядру клетки через клеточную мембрану. EGFR-тирозинкиназы разделены исходя из их структурных различий на EGFR (Erb-B1), Erb-B2, Erb-B3, Erb-B4, и все из указанных членов могут образовывать гомодимер- или гетеродимер-комплекс, осуществляющий передачу сигнала. Кроме того, повышенную экспрессию более одного члена из вышеуказанных гомодимеров часто наблюдали в злокачественных клетках.
Поэтому полагают, что ингибирование мутировавших EGFR-тирозинкиназ или EGFR-тирозинкиназ с повышенной экспрессией является приемлемым подходом к лечению опухолей, на основе которого было разработано много лекарственных средств, например, гефитиниб, эрлотиниб, карнертиниб, лапатиниб.
rd
Международные патентные публикации WO 96/033981, WO 96/033979, WO 97/038994 и WO 96/033980, каждая, раскрывают производное хиназолина, замещенное алкоксиалкиламиногруппой или алкиламиноалкоксигруппой, международные патентные публикации WO 97/030034 и WO 96/016960, каждая, раскрывают хиназолин, замещенный арилом или гетероарилом, и международные патентные публикации WO 2003/040109 и WO 2003/040108 раскрывают соединения, имеющие аминоалкокси-заместители у положения 5 хиназолина (номенклатура хиназолина согласно ссылке [J.A. Joule, Chapman & Hall, Hetorocyclic chemistry, 3 Ed., 189]).
Международная патентная публикация WO 95/019970 и патенты США 5654307 и 5679683, каждый, раскрывают различные трициклические гетероарильные соединения, международные патентные публикации WO 99/006396, WO 99/006378, WO 97/038983, WO 2000/031048, WO 98/050038, WO 99/024037 и WO 2000/006555 и европейский патент 787722, каждый, раскрывает хиназолиновые соединения, которые необратимо ингибируют тирозинкиназу, патент США 6225318, европейские патенты 0387063 и 01292591 и международные патентные публикации WO 2001/098277, WO 2003/045939 и WO 2003/049740, каждая, раскрывают соединения, имеющие различные алкенильные и алкинильные заместители у положения 6 хиназолина.
Также, международные патентные публикации WO 98/043960, WO 2000/018761, WO 2001/047892, WO 2001/072711, WO 2003/050090, WO 99/09016, WO 2000/018740 и WO 2000/66583 раскрывают 3-цианохинолиновые соединения, международные патентные публикации WO 98/002434, WO 98/002437, WO 99/035132, WO 99/035146, WO 2001/004111 и WO 2002/002552, каждая, раскрывают различные хиназолиновые соединения, замещенные фураном, имеющим различные сульфоналкиламинозаместители, и международные патентные публикации WO 2003/053466 и WO 2001/094353 раскрывают специфические тиенопиримидиновые соединения.
Кроме того, международные патентные публикации WO 2001/012227, WO 2004/014386, WO 2004/035057 и WO 2001/076586 раскрывают различные методы лечения опухолей, которые включают в себя использование специфических лекарственных средств, взаимодействующих с EGFR-тирозинкиназой, в комбинации с рентгенотерапией.
Однако указанные выше обычные хиназолиновые производные должны быть применены в большой дозе для предназначенного лечения, что вызывает такие побочные эффекты, как диарея и кожная сыпь. Таким образом, до сих пор сохраняется потребность в развитии эффективного лекарственного средства, которое не вызывает неблагоприятного побочного эффекта.
Сущность изобретения
Таким образом, целью настоящего изобретения является предоставление нового хиназолинового производного, которое избирательно тормозит рост раковых клеток, вызванный эпителиальным фактором роста, без каких-либо побочных эффектов, и способа его получения.
Другой целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции для торможения роста раковых клеток, содержащей хиназолиновое производное в качестве активного ингредиента.
В соответствии с одним аспектом изобретения, имеется готовое хиназолиновое производное формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:
где
1
1-6
3-7
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R означает водород, Cалкил, Cциклоалкил, Cалкенил, Cалкинил, Салкокси, Cалкиламино, Cдиалкиламино, Cалкилтио, арил или гетероарил, который необязательно замещен заместителем X;
2
3
1-6
3-7
1-5
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R и R, каждый независимо, означают водород, гидрокси, Cалкил, Cциклоалкил, гидроксиCалкил, CалкоксиСалкил, аминоСалкил, СалкиламиноCалкил или СдиалкиламиноCалкил;
11
12
11
12
11
12
2
3
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
Y означает -(CRR)-, арил или гетероарил, R и R, каждый независимо, означает водород, галоген, гидрокси, амино, нитро, циано, тиол, карбоновую кислоту, карбамоил; Салкил, Салкиламино, Cдиалкиламино, Cалкокси, Cалкилтио, Cалкилсульфинил, Cалкилсульфонил, Cалкилoксисульфонил, Cалкиламиносульфонил, Cдиaлкиламиносульфонил, Cалканоил, Салкоксикарбонил, Cалкилкарбамоил, Cдиалкилкарбамоил, Салкилтиокарбонил, Cалканоилокси, Cалкилоксикарбонилокси, Cалкиламинокарбонилокси, Cдиалкиламинокарбонилокси, Cалкилтиокарбонилокси, Cалканоиламино, Cалкоксикарбониламино, Cалкил или Сдиалкилуреидо, Салкил, Cдиалкилгуанидино, арил, или гетероарил, который является необязательно замещенным заместителем Z; или, необязательно, являются конденсированными друг с другом с образованием 3-8-членного неароматического кольца, или R или R может быть конденсированным с R или R с образованием вместе с углеродом и азотом, к которым они присоединены, 4-8-членного неароматического кольца;
4
13
13
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-5
R означает водород, галоген, гидрокси, амино или Cалкил, Cалкокси или Cалкиламино, необязательно замещенный посредством R, R означает галоген, циано, трифторметил, трифторметокси, Cалкокси, Cалкиламино, Cдиалкиламино, арил или гетероарил;
5
1-3
R означает водород или Cалкил;
6
14
15
14
15
16
16
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R означает R, арил или гетероарил, необязательно замещенный заместителем R, R и R, каждый независимо, означает водород, галоген, трифторметил, трифторметокси, нитро, Cалкил, Cалкокси, Cалкиламино, Cдиалкиламино, или арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, арилалкокси, гетероарилалкокси, арилокси, гетероарилокси, арилоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, арилкарбамоил, гетероарилкарбамоил, арилсульфонил или гетероарилсульфонил, необязательно замещенный заместителем R, где R означает галоген, нитро, Cалкил, Cалкокси, Cалкиламино или Cдиалкиламино;
n равно целому числу в диапазоне от 1 до 6;
p равно 0 или 1;
1-6
3-7
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
X и Z, каждый независимо, означают водород, галоген, нитро, гидрокси, амино, циано, тиол, карбоновую кислоту, карбамоил, трифторметил, трифторметокси, Cалкил, Cциклоалкил, Cалкенил, Cалкинил, Cалкокси, Cалкиламино, Cдиалкиламино, Cалкилтио, Cалкилсульфинил, Cалкилсульфонил, Cалкилсульфониламино, Cалкилкарбонил, Cалкилтиокарбонил, Cалкилоксикарбонил, Cалкилкарбамоил, Cдиалкилкарбамоил, Cалканоил, Cалканоилокси, Cалкоксикарбонилокси, Cалкиламинокарбонилокси, Cдиалкиламинокарбонилокси, Cалкилтиокарбонилокси, Cалканоиламино, Cалкоксикарбониламино, Cалкилуреидо, Cдиалкилуреидо, Cалкилгуанидино, Cдиалкилгуанидино, Cалкоксисульфонил, Cалкиламиносульфонил, Cдиалкиламиносульфонил, Cалкилсульфамоил, Cалкиламиносульфамоил, Cдиалкиламиносульфамоил, арил или гетероарил; где
5-12
арил означает C моноциклический или бициклический арил;
2
гетероарил означает 5-13-членную гетероароматическую или неароматическую группу, содержащую один или более элементов, выбранных из группы, состоящей из N, O, S, SO и SO; и
1-6
1-6
1-6
1-6
необязательно, замещенный арил и гетероарил, каждый, имеет один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена гидрокси, амино, нитро, циано, Cалкила, Cалкокси, Cалкиламино и Cдиалкиламино.
Подробное описание изобретения
1
В производном хиназолина формулы (I) согласно настоящему изобретению, R предпочтительно означает метил, циклопропил, трифторметил, цианометил, хлорметил, фенил, метокси, фенокси, бензилокси, метоксиметил, ацетоксиметил, диметиламиноэтоксиметил, метоксиэтоксиметил, метилтиометил, метансульфинилметил, метансульфонилметил, диметиламинометил, морфолинометил, 4-метилпиперазинилметил, метансульфонилэтиламинометил, метоксиэтиламинометил, этоксикарбонил, этиламино, фуран-3-ил, фуран-2-илметиламино, бензамино, бензиламино, трет-бутокси, 3-метилизоксазол-5-ил, 5-метилизоксазол-4-ил, 1Н-пиразол-4-ил, винил, пента-1,3-диенил, циклопентенил, 2-фенилвинил, 2-метилвинил, 2,2-диметилвинил, 1-метилвинил, 2-фенилэтинил, 2-метилэтинил, 2-(бромметил)винил, 2-(диметиламинометил)винил, 2-(морфолинометил)винил, 2-(4-метилпиперазинилметил)винил, 2-((N-метил-(2-гидроксиэтил)амино)метил)винил или 2-(метансульфонилэтиламинометил)винил;
2
3
R и R предпочтительно, каждый независимо, означают водород, метил, этил или 3-(N,N-диметиламино)пропил;
4
R предпочтительно означает водород, амино, гидрокси, фтор, хлор, метокси, этокси, метоксиэтокси, метоксипропокси, этилсульфанил, циклопропилметокси, циклопентилокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2-фторэтокси, N,N-диметиламино, морфолинопропокси или 4-метилпиперадинилметокси;
5
R предпочтительно является водородом;
6
R предпочтительно означает 1-фенилэтил, 3-этинилфенил, бифенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фенил, 3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фенил, 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил]фенил, N-фенилбензамид-4-ил, 3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фенил, 3-хлор-4-(пиридин-3-илметокси)фенил, 3-хлор-4-(6-метилпиридин-2-илметокси)фенил, 3-хлор-4-(пиридин-4-илметокси)фенил, 3-метил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил, 1-пиридин-2-илметил-1Н-индазол-5-ил, 1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-5-ил, 1-пента-2,4-диенил-1Н-индазол-5-ил, 3-хлор-4-(2-фторэтокси)фенил, 2-метил-1Н-индол-5-ил или 1-бензил-1Н-индазол-5-ил;
11
12
11
12
11
12
2
3
1-6
1-3
1-6
1-6
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-6
1-6
1-3
Y предпочтительно означает -(CRR)-, арил или гетероарил, R и R, каждый независимо, означает водород, амино, гидрокси, галоген, Cалкил, Cалкенил, CалкилCалкил, гидроксиCалкил, диCалкиламиноCалкил, CалкоксиCалкил, CалкилсульфонилCалкил, CалкилсульфинилCалкил, CалкилсульфанилCалкил, карбоксиCалкил, CалкоксикарбонилCалкил, диСалкиламино, Cалкокси, Cалканоилокси, Cалкилкарбамоил, арил, гетероарил или Cалкилзамещенный арил или гетероарил, арилом или гетероарилом является фенил, нафтил, фуран, тиофен, имидазол, триазол, пиридин, оксазол, изоксазол, тиазол, индол, хинолин, изохинолин, хиназолин, азиридин, азетидин, пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, тиоморфолин или 4-пиридон, или являются необязательно конденсированными друг с другом с образованием 3-8-членного неароматического кольца, или R или R может быть конденсированным с R или R с образованием вместе с углеродом и азотом, к которым они присоединены, 4-8-членного неароматического кольца; и
предпочтительно, n равно целому числу в диапазоне от 1 до 4.
В настоящем изобретении термин “галоген” относится к фтору, хлору, брому или йоду, если не указано особо.
В настоящем изобретении термин “алкил” относится к моновалентному насыщенному углеводородному соединению, имеющему линейный, кольцевой или разветвленный остаток, “алкенил” и “алкинил” относятся к указанному алкильному соединению, имеющему углерод-углеродную двойную связь и тройную связь, соответственно, когда алкил состоит из 2 или более атомов углерода.
В настоящем изобретении термин “алкокси” относится к кислородному производному указанного алкила, если не указано особо.
В настоящем изобретении термин “арил” относится к ароматическому углеводороду, такому как фенил или нафтил, если не указано особо.
Примерами более предпочтительных соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению являются
1) трет-бутиловый эфир ({4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}метил)карбаминовой кислоты;
2) N-({4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}метил)-2-метоксиацетамид;
3) N-({4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}метил)-2-метансульфонилацетамид;
4) N-({4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}метил)акриламид;
5) (2S)-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-2-(2-метоксиацетиламино)-3-фенилпропионамид;
6) трет-бутиловый эфир (1S)-(1-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}-3-метансульфанилпропил)карбаминовой кислоты;
7) (2S)-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-2-(2-метоксиацетиламино)-4-метансульфанилбутирамид;
8) (2S)-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-2-(2-метансульфонилацетамино)-4-метансульфанилбутирамид;
9) (2S)-2-акрилоиламино-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-4-метансульфанилбутирамид;
10) трет-бутиловый эфир (1-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}циклопропил)карбаминовой кислоты;
11) (2S)-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-2-(2-метоксиацетиламино)-2-фенилацетамид;
12) метиловый эфир (4S)-4-трет-бутоксикарбониламино-4-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}масляной кислоты;
13) метиловый эфир 4-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}-4-(2-метоксиацетиламино)масляной кислоты;
14) 4-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}-4-(2-метоксиацетиламино)масляная кислота;
15) трет-бутиловый эфир 2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}пирролидин-1-карбоновой кислоты;
16) {4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амид 1-(2-метоксиацетил)пирролидин-2-карбоновой кислоты;
17) {4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амид 1-(2-метансульфонилацетил)пирролидин-2-карбоновой кислоты;
18) {4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амид 1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
19) трет-бутиловый эфир (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)карбаминовой кислоты;
20) N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(2-метоксиацетиламино)пропионамид;
21) N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(2-метансульфонилацетиламино)пропионамид;
22) N-(2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)акриламид;
23) (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)амид 3-фенилпропиониловой кислоты;
24) (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)амид гекса-2,4-диенониловой кислоты;
25) (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)амид циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
26) N-(2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)-3-фенилакриламид;
27) (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)амид бут-2-иноиловой кислоты;
28) (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)амид бут-2-енониловой кислоты;
29) (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)амид 3-метилбут-2-енониловой кислоты;
30) N-(2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)-2-метилакриламид;
31) N-(2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)-2-цианоацетамид;
32) (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)амид 3-метилизоксазол-5-карбоновой кислоты;
33) (2-{4-[3-хлор-4-(3- фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)амид фуран-3-карбоновой кислоты;
34) (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)амид 1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
35) N-(2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)бензамид;
36) этиловый эфир N-(2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)оксаламовой кислоты;
37) (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)амид циклопропилкарбоновой кислоты;
38) 2-трет-бутоксикарбониламино-1-{4-[3-хлор-4-(3- фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этиловый эфир уксусной кислоты;
39) 1-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}-2-(2-метоксиацетиламино)этиловый эфир уксусной кислоты;
40) N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-2-гидрокси-3-(2-метоксиацетиламино)пропионамид;
41) трет-бутиловый эфир (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}пропил)карбаминовой кислоты;
42) N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(2-метоксиацетиламино)-2-метилпропионамид;
43) N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил} -3-(2-метансульфонилацетиламино)-2-метилпропионамид;
44) N-(2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}пропил)акриламид;
45) трет-бутиловый эфир (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}-1-фенилэтил)карбаминовой кислоты;
46) N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(2-метоксиацетиламино)-3-фенилпропионамид;
47) N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(2-метансульфонилацетиламино)-3-фенилпропионамид;
48) {4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амид 3-(2-метоксиацетиламино)тиофен-2-карбоновой кислоты;
49) трет-бутиловый эфир (2-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)карбаминовой кислоты;
50) 3-(2-метансульфонилацетиламино)-N-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}пропионамид;
51) N-(2-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)акриламид;
52) трет-бутиловый эфир {2-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)хиназолин-6-илкарбамоил]этил}карбаминовой кислоты;
53) N-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)хиназолин-6-ил]-3-(2-метансульфонилацетиламино)пропионамид;
54) N-{2-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)хиназолин-6-илкарбамоил]этил}акриламид;
55) (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)амид 4-бромбут-2-енониловой кислоты;
56) (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)амид 4-диметиламинобут-2-енониловой кислоты;
57) (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)амид 4-морфолин-4-илбут-2-енониловой кислоты;
58) (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)амид 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бут-2-енониловой кислоты;
59) (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)амид 4-[(2-гидроксилэтил)метиламино]бут-2-енониловой кислоты;
60) (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)амид 4-(2-метансульфонилэтиламино)бут-2-енониловой кислоты;
61) 3-(2-хлорацетиламид)-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}пропионамид;
62) N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(2-морфолин-4-илацетиламино)пропионамид;
63) N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(2-диметиламиноацетиламино)пропионамид;
64) N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетиламино]пропионамид;
65) N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-[2-(2-метоксиэтиламино)ацетиламино]пропионамид;
66) N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-[2-(2-метансульфонилэтиламино)ацетиламино]пропионамид;
67) 3-(2-хлорацетиламино)-N-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}пропионамид;
68) N-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(2-морфолин-4-илацетиламино)пропионамид;
69) 3-(2-диметиламиноацетиламино)-N-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}пропионамид;
70) N-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетиламино]пропионамид;
71) 3-[2-(2-метоксиэтиламино)ацетиламино]-N-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)метиламино]хиназолин-6-ил}пропионамид;
72) 3-[2-(2-метансульлфонилэтиламино)ацетиламино]-N-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}пропионамид;
73) N-{2-[4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)хиназолин-6-илкарбамоил]этил}акриламид;
74) 3-(2-метансульфонилацетиламино)-N-[4-(1-фенилэтиламино)хиназолин-6-ил]пропионамид;
75) N-{2-[4-(1-фенилэтиламино)хиназолин-6-илкарбамоил]этил}акриламид;
76) N-[2-(4-{4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил]фениламино}хиназолин-6-илкарбамоил)этил]акриламид;
77) трет-бутиловый эфир {2-[4-(1-бензил-1Н-индазол-5-иламино)хиназолин-6-илкарбамоил]этил}карбаминовой кислоты;
78) N-[4-(1-бензил-1H-индазол-5-иламино)хиназолин-6-ил]-3-(2-метансульфонилацетиламино)пропионамид;
79) N-{2-[4-(1-бензил-1H-имидазол-5-иламино)хиназолин-6-илкарбамоил]этил}акриламид;
80) трет-бутиловый эфир {2-[4-(4-фенилкарбамоилфениламино)хиназолин-6-илкарбамоил]этил}карбаминовой кислоты;
81) 4-{6-[3-(2-метансульфонилацетиламино)пропиониламино]хиназолин-4-иламино}-N-фенилбензамид;
82) 4-[6-(3-акрилоиламинопропиониламино)хиназолин-4-иламино]-N-фенилбензамид;
83) N-[4-(бифенил-4-иламино)хиназолин-6-ил]-3-(2-метансульфонилацетиламино)пропионамид;
84) N-{2-[4-(бифенил-4-иламино)хиназолин-6-илкарбамоил]этил}акриламид;
85) N-{2-[4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-6-илкарбамоил]этил}акриламид;
86) трет-бутиловый эфир (3-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}пропил)карбаминовой кислоты;
87) N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-4-(2-метоксиацетиламино)бутирамид;
88) N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-4-(2-метансульфонилацетиламино)бутирамид;
89) 4-акрилоиламино-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}бутирамид;
90) N-(3-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}пропил)бензамид;
91) этиловый эфир N-(3-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}пропил)оксаламовой кислоты;
92) (3-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}пропил)амид циклопропилкарбоновой кислоты;
93) N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-4-(2-цианоацетиламино)бутирамид;
94) (3-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}пропил)амид фуран-3-карбоновой кислоты;
95) (3-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}пропил)амид 1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
96) трет-бутиловый эфир {3-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)хиназолин-6-илкарбамоил]пропил}карбаминовой кислоты;
97) N-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)хиназолин-6-ил]-4-(2-метансульфонилацетиламино)бутирамид;
98) 4-акрилоиламино-N-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)хиназолин-6-ил]бутирамид;
99) трет-бутиловый эфир (3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбонил}пропил)карбаминовой кислоты;
100) 4-(2-метансульфонилацетиламино)-N-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}бутирамид;
101) 4-акрилоиламино-N-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}бутирамид;
102) 4-(2-хлорацетиламино)-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}бутирамид;
103) N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-4-(2-морфолин-4-илацетиламино)бутирамид;
104) N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-4-(2-диметиламиноацетиламино)бутирамид;
105) N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетиламино]бутирамид;
106) N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-4-[2-(2-метоксиэтиламино)ацетиламино]бутирамид;
107) N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-4-[2-(2-метансульфонилэтиламино)ацетиламино]бутирамид;
108) 4-(2-хлорацетиламино)-N-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}бутирамид;
109) N-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-4-(2-морфолин-4-илацетиламино)бутирамид;
110) 4-(2-диметиламиноацетиламино)-N-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}бутирамид;
111) N-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетиламино]бутирамид;
112) 4-[2-(2-метансульфонилэтиламино)ацетиламино]-N-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}бутирамид;
113) 4-[2-(2-метоксиэтиламино)ацетиламино]-N-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}бутирамид;
114) трет-бутиловый эфир (4-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}бутил)карбаминовой кислоты;
115) {4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амид 5-(2-метоксиацетиламино)пентановой кислоты;
116) {4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)пентиламино]хиназолин-6-ил}амид 5-(2-метансульфонилацетиламино)пентановой кислоты;
117) N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(2-метансульфанилацетиламино)пропионамид;
118) N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(2-метансульфинилацетиламино)пропионамид;
119) N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(2,2,2-трифторацетиламино)пропионамид;
120) 3-ацетиламино-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}пропионамид;
121) (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этилкарбамоил)метиловый эфир уксусной кислоты;
122) N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-[2-(2-диметиламиноэтокси)ацетиламино]пропионамид;
123) N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(3-этилуреидо)пропионамид;
124) N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(3-фенилуреидо)пропионамид;
125) N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(3-фуран-2-илметилуреидо)пропионамид;
126) метиловый эфир (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)карбаминовой кислоты;
127) фениловый эфир (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)карбаминовой кислоты;
128) бензиловый эфир (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)карбаминовой кислоты;
129) N-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(2-метоксиацетиламино)пропионамид;
130) N-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(2-метансульфонилацетиламино)пропионамид;
131) N-(2-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)акриламид;
132) N-{4-[3-хлор-4-(пиридин-3-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(2-метоксиацетиламино)пропионамид;
133) N-{4-[3-хлор-4-(пиридин-3-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(2-метансульфонилацетиламино)пропионамид;
134) N-(2-{4-[3-хлор-4-(пиридин-3-илметокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)акриламид;
135) N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-[2-(2-метоксиэтокси)ацетиламино]пропионамид;
136) (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)амид 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты;
137) N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-4-(2-метансульфанилацетиламино)бутирамид;
138) N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-4-(2-метансульфинилацетиламино)бутирамид;
139) N-[2-({4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}метилкарбамоил)этил]акриламид;
140) N-[2-({4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}этилкарбамоил)этил]акриламид;
141) N-{2-[{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-(3-диметиламинопропил)карбамоил]этил}акриламид;
142) N-(2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)-N-метилакриламид;
143) N-(2-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)-N-метилакриламид;
144) N-(2-{4-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)акриламид;
145) {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амид (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
146) {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}амид (2S)-1-(1-оксобутин-2-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты;
147) {4-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амид (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
148) 1-акрилоил-5-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}пирролидин-3-иловый эфир (3R,5S)уксусной кислоты;
149) {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амид (2S,4R)-1-акрилоил-4-гидроксилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
150) {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амид (2S,4R)-1-акрилоил-4-этилсульфанилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
151) {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амид (2S,4R)-1-акрилоил-4-диметиламинопирролидин-2-карбоновой кислоты;
152) {4-[3-хлор-4-(пиридин-3-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амид (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
153) {4-[3-хлор-4-(пиридин-4-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амид (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
154) 2-(1-акрилоилпирролидин-2-ил)-N-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-илацетамид;
155) {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амид 1-акрилоилпирролидин-3-карбоновой кислоты;
156) {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амид 1-акрилоилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
157) {4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амид (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
158) [4-(3-этинилфениламино)хиназолин-6-ил]амид (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
159) [4-(3-хлор-4-фторфениламино)хиназолин-6-ил]амид (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
160) {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амид (2S,4R)-1-акрилоил-4-этансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
161) {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметоки)фениламино]хиназолин-6-ил}амид (2S,4R)-1-акрилоил-4-метоксипирролидин-2-карбоновой кислоты;
162) {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амид 1-акрилоилпиперидин-3-карбоновой кислоты;
163) {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амид 1-акрилоилазетидин-3-карбоновой кислоты;
164) {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амид 1-акрилоилпиперидин-2-карбоновой кислоты;
165) {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-фторхиназолин-6-ил}амид (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
166) {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}амид (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
167) N-(2-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-илкарбамоил}этил)акриламид;
168) {7-метокси-4-[3-метил-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амид (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
169) 2-(1-акрилоилпирролидин-2-ил)-N-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}ацетамид;
170) {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-этоксихиназолин-6-ил}амид (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
171) {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-этилсульфанилхиназолин-6-ил}амид (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
172) {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-циклопропилметоксихиназолин-6-ил}амид (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
173) {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-циклопентилоксихиназолин-6-ил}амид (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
174) N-(2-{4-[3-хлор-4-(пиридин-4-илметокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)акриламид;
175) {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}амид (2S)-1-(4-диметиламинобутен-2-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты;
176) 7-хлор-4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амид (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
177) {7-фтор-4-[3-метил-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амид (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
178) N-(2-{7-фтор-4-[3-метил-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)акриламид;
179) {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}амид (2S)-1-акрилоил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
180) {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}амид (4R)-3-акрилоилтиазолидин-4-карбоновой кислоты;
181) {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амид 1-акрилоилазетидин-2-карбоновой кислоты;
182) {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}амид 1-акрилоилазетидин-2-карбоновой кислоты;
183) [4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-(2,2,2-трифторэтокси)хиназолин-6-ил]амид (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
184) {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-диметиламинохиназолин-6-ил}амид (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
185) [7-метокси-4-(1-пиридин-2-илметил-1Н-индазол-5-иламино)хиназолин-6-ил]амид (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
186) {4-[3-метил-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-этоксихиназолин-6-ил}амид (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
187) [4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-(2-фторэтокси)хиназолин-6-ил]амид (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
188) {4-[1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-5-иламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}амид (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
189) (1R)-N-(1-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-илкарбамоил}этил)акриламид;
190) (1S)-N-(1-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-илкарбамоил}этил)акриламид;
191) (1S)-N-(1-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-илкарбамоил}этил)-N-метилакриламид;
192) N-(2-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-фторхиназолин-6-илкарбамоил}этил)акриламид;
193) [7-метокси-4-(1-пента-2,4-диенил-1Н-индазол-5-иламино)хиназолин-6-ил]амид (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
194) {4-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}амид (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
195) {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-фторхиназолин-6-ил}амид 1-акрилоилазетидин-2-карбоновой кислоты;
196) {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}амид 1-акрилоилпиперидин-2-карбоновой кислоты;
197) {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}амид 1-акрилоилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
198) {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}амид 1-акрилоилпирролидин-3-карбоновой кислоты;
199) {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-этоксихиназолин-6-ил}амид 1-акрилоилазетидин-2-карбоновой кислоты;
200) {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}амид 1-акрилоилазетидин-3-карбоновой кислоты;
201) {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}амид (3S)-1-акрилоилпиперидин-3-карбоновой кислоты;
202) N-((1S)-1-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-илкарбамоил}этил)-N-этилактиламид;
203) {4-[3-хлор-4-(2-фторэтокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}амид (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
204) {4-[3-хлор-4-(пиридин-3-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}амид (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
205) (2S)-2-акрилоиламино-N-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}бутирамид;
206) N-(2-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-илкарбамоил}-2-фторэтил)акриламид;
207) {4-[3-хлор-4-(пиридин-3-илметокси)фениламино]-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин-6-ил}амид (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
208) (1R)-N-(1-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-6-илкарбамоил}этил)акриламид;
209) {4-[3-хлор-4-(пиридин-3-илметокси)фениламино]-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-6-ил}амид (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
210) N-({4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-илкарбамоил}метил)акриламид;
211) N-({4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-илкарбамоил}метил)акриламид;
212) (3S)-3-акрилоиламино-N-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}бутирамид;
213) [4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-6-ил]амид (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
214) (1S)-N-{1-[4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-6-илкарбамоил]этил}акриламид;
215) [4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-6-ил]амид (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
216) (1S)-N-(1-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-илкарбамоил}этил)акриламид;
217) N-{[4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-6-илкарбамоил]метил}акриламид;
218) N-({4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-6-илкарбамоил}метил)акриламид;
219) (1S)-N-(1-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-6-илкарбамоил}этил)акриламид;
220) (1S)-N-(1-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-(3-метоксипропокси)хиназолин-6-илкарбамоил}этил)акриламид;
221) (2S)-2-акрилоиламино-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}-4-метилсульфанилбутирамид;
222) (2S)-2-акрилоиламино-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-6-ил}-4-метилсульфанилбутирамид;
223) (2S)-2-акрилоиламино-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}-4-метилсульфинилбутирамид;
224) (2S)-2-акрилоиламино-N-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-метилбутирамид; и
225) {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амид (2S)-2-акрилоиламино-4-метилпентановой кислоты.
Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению могут быть получены посредством процедуры, представленной на реакционной схеме (I):
Реакционная схема (I)
где
1
2
3
4
5
6
R, R, R, R, R, R, Y, n и p имеют такие же значения, как определено ранее;
1-6
R' и W, каждый независимо, означают Cалкил;
1-6
G, G' и G", каждый независимо, означают галоген, гидрокси или Cалканоилокси;
1-6
L означает галоген, Cалкилсульфонилокси или арилсульфонилокси;
Q является галогеном;
1-6
G'" означает галоген, гидрокси или три(Салкил)силилокси;
P означает трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонилат-аминозащитную группу; и
M является целым числом в диапазоне от 1 до 5.
В особенности, соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению могут быть получены процедурой, представленной на реакционных схемах (II)-(VI):
Реакционная схема (II)
где
1
2
3
4
5
6
R, R, R, R, R, R, Y, n, p, R′ И G′ имеют такие же значения, как определено выше.
1-6
На реакционной схеме (II) соединение формулы (IV), препаративное получение которого подробно объяснено с помощью реакционной схемы (VII), подвергают реакции конденсации с соединением формулы (V) с получением соединения формулы (I). Конденсирующим средством, которое может быть использовано в данной реакции, является 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, N,N-дициклогексилдиимид, Салкилхлорформиат, карбонилдиимидазол или тетрафторборат О-(1Н-бензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурония, и данное средство может быть использовано в количестве от 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 5 эквивалентов, если исходить из соединения формулы (IV). Соединение формулы (V) может быть использовано в количестве от 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 4 эквивалентов, если исходить из соединения формулы (IV).
N,N-диметиламинопиридин, N,N-гидроксисукцинимид или N-гидроксибензотриазол могут быть добавлены в качестве катализатора в количестве от 0,05 до 1 эквивалента, если исходить из соединения формулы (IV). Также, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин или N-метилморфолин могут быть добавлены в качестве основания в количестве от 1 до 5 эквивалентов, если исходить из соединения формулы (IV).
Растворителем, используемым в данной реакции, может быть метиленхлорид, хлороформ, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан или ацетонитрил, и реакцию можно осуществлять при температуре, колеблющейся от -20ºС до точки кипения используемого растворителя, предпочтительно от 0 до 40ºС.
Соединение формулы (V) является коммерчески доступным и оно может быть получено путем гидролиза соединения формулы (VI). На данной стадии гидролиза гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид бария может быть использован в количестве от 1 до 20 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 10 эквивалентов, если исходить из соединения формулы (VI). Гидролиз может быть осуществлен при температуре, колеблющейся от -20ºС до 100ºС, предпочтительно от 0 до 30ºС в растворителе, выбранном из группы, состоящей из воды, спирта, простого эфира и их смеси.
1-6
Соединение формулы (VII) подвергают реакции конденсации с соединением формулы (IX) с получением соединения формулы (VI), и соединение формулы (IX) может быть использовано в количестве от 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов, если исходить из соединения формулы (VII). В случае, когда G′ является галогеном или алканоилокси, соединение формулы (VI) может быть получено путем добавления только основания без конденсирующего средства, и в случае, когда G′ означает гидрокси, соединение формулы (VI) может быть получено при использовании конденсирующего средства, выбранного из группы, состоящей из 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, N,N-дициклогексилдиимида, Салкилхлорформиата и тетрафторбората О-(1Н-бензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурония в количестве от 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 5 эквивалентов, если исходить из соединения формулы (VII).
В данной реакции растворитель, такой как N,N-диметиламинопиридин, N,N-гидроксисукцинимид и N-гидроксибензотриазол, может быть, необязательно, использован в количестве от 0,05 до 1 эквивалента, если исходить из соединения формулы (VII). Кроме того, основание, такое как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и N-метилморфолин, может быть, необязательно, использовано в количестве от 1 до 5 эквивалентов. Растворитель, используемый в данной реакции, может быть выбран из группы, состоящей из метиленхлорида, хлороформа, N,N-диметилформамида, ТГФ, 1,4-диоксана, ацетонитрила и их смеси, и реакция может быть осуществлена при температуре, колеблющейся от -20ºС до точки кипения используемого растворителя, предпочтительно от 10 до 40ºС.
Соединение формулы (VII) является коммерчески доступным, и оно может быть получено способом, описанным в публикации Dieter Seebach et al. [Helvetica Chimica Acta, 2003, 86: 1852].
Соединение формулы (IX) является коммерчески доступным, и оно может быть получено способом, описанным в публикации Hwei-Ru Tsou et al. [Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 44: 2719].
Реакционная схема (III)
где
1
2
3
4
5
6
R, R, R, R, R, R, Y, n, p, G, G′ и Р имеют такие же значения, как определено выше.
1-6
На реакционной схеме (III) соединение формулы (II) подвергают реакции конденсации с соединением формулы (IX) с получением соединения формулы (I). Соединение формулы (IX) может быть использовано в количестве от 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 5 эквивалентов, если исходить из соединения формулы (II). В случае, когда G′ означает галоген или алканоилокси, соединение формулы (I) может быть получено путем добавления только основания без конденсирующего средства, и в случае, когда G′ означает гидрокси, соединение формулы (I) может быть получено при использовании конденсирующего средства, выбранного из группы, состоящей из 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, N,N-дициклогексилдиимида, Салкилхлорформиата и тетрафторбората О-(1Н-бензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурония в количестве от 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 5 эквивалентов, если исходить из соединения формулы (II).
В данной реакции растворитель, такой как N,N-диметиламинопиридин, N,N-гидроксисукцинимид и N-гидроксибензотриазол, может быть, необязательно, использован в количестве от 0,05 до 1 эквивалента, если исходить из соединения формулы (II). Кроме того, основание, такое как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и N-метилморфолин, может быть, необязательно, использовано в количестве от 1 до 5 эквивалентов. Растворитель, используемый в данной реакции, может быть выбран из группы, состоящей из метиленхлорида, хлороформа, N,N-диметилформамида, ТГФ, 1,4-диоксана, ацетонитрила и их смеси, и реакция может быть осуществлена при температуре, колеблющейся от -20ºС до точки кипения используемого растворителя, предпочтительно от 10 до 40ºС.
Соединение формулы (IV), препаративное получение которого подробно объяснено с помощью реакционной схемы (VII), подвергают реакции конденсации с соединением формулы (VIII) с получением соединения формулы (III). Затем соединение формулы (III) подвергают реакции снятия защиты (удаление защитной группы “P”) с получением соединения формулы (II).
Соединение формулы (VIII) является коммерчески доступным, и оно может быть получено способом, описанным в публикации Dieter Seebach et al. [Helvetica Chimica Acta, 2003, 86: 1852].
1-6
Конденсирующими средствами, используемыми в данной реакции, являются 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, N,N-дициклогексилдиимид, Салкилхлорформиат, карбонилдиимидазол или тетрафторбората О-(1Н-бензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилуроний. Соединение формулы (VIII) может быть использовано в количестве от 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов, если исходить из соединения формулы (IV). В случае, когда G′ означает галоген или алканоилокси, соединение формулы (VI) может быть получено путем добавления только основания без конденсирующего средства, и в случае, когда G′ означает гидрокси, соединение формулы (VI) может быть получено при использовании указанного выше конденсирующего средства. В данной реакции растворитель, такой как N,N-диметиламинопиридин, N,N-гидроксисукцинимид и N-гидроксибензотриазол, может быть, необязательно, использован в количестве от 0,05 до 1 эквивалента, если исходить из соединения формулы (IV). Кроме того, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и N-метилморфолин, может быть, необязательно, добавлен в качестве основания в количестве от 1 до 5 эквивалентов, если исходить из соединения формулы (IV). Растворитель, используемый в данной реакции, может быть выбран из группы, состоящей из метиленхлорида, хлороформа, N,N-диметилформамида, ТГФ, 1,4-диоксана, ацетонитрила и их смеси, и реакция может быть осуществлена при температуре, колеблющейся от -20ºС до точки кипения используемого растворителя, предпочтительно от 0 до 40ºС.
rd
Когда соединение формулы (III) подвергают реакции удаления защитной группы с получением соединения формулы (II), хлористоводородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту или трифторуксусную кислоту можно добавить в качестве средства для снятия защиты или использовать в качестве растворителя. Кроме того, соединение формулы (II) может быть получено при использовании металла (например, палладия, платины или никеля) или оксида металла, осуществлении реакции в атмосфере газа водорода или добавлении циклогексена или циклодигексена. Удаление защитной группы можно осуществлять при температуре, колеблющейся от 0ºС до 10ºС, предпочтительно от комнатной температуры до 50ºС согласно способу, описанному в публикации Greene Wuts [Protective Groups in Organic Synthesis, 3 Ed., Wiley-Interscience].
Реакционная схема (IV)
где
1
2
3
4
5
6
R, R, R, R, R, R, Y, n, p, L, G′′ и m имеют такие же значения, как определено выше.
1
1
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
На реакционной схеме (IV), где R означает СалкиламиноСалкил, СдиалкиламиноСалкил, СалкоксиСалкил или СалкилтиоСалкил, соединение формулы (Х) может быть получено посредством реакции конденсации, которой подвергают соединения формулы (II) и (XI), и затем соединение формулы (I) может быть получено путем добавления амина, спирта или тиола соответственно к R.
Реакцию конденсации с получением соединения (II) осуществляют в условиях, подобных условиям реакции, с помощью которой получают соединение формулы (III), или путем выполнения реакции. Соединение формулы (XI) является коммерчески доступным, и оно может быть получено обычными способами.
Амин, спирт или тиол, добавленный к соединению формулы (X), является коммерчески доступным, и он может быть получен обычными способами, и соединения могут быть использованы в количестве от 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов, исходя из соединения формулы (X). Затем неорганическое или органическое основание, такое как карбонат калия, карбонат натрия, гидрид натрия, триэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) и N,N-диизопропилэтиламин, может быть использовано в количестве от 1 до 5 эквивалентов, исходя из соединения формулы (X). Растворитель, используемый в указанной реакции, может быть выбран из группы, состоящей из ТГФ, 1,4-диоксана, толуола, N,N-диметилформамида, диметоксиэтана и их смеси, и реакцию можно проводить при температуре, варьирующей от 0ºС до 150ºС, предпочтительно от 0ºС до 100ºС.
Реакционная схема (V)
где
1
2
3
4
5
6
R, R, R, R, R, R, Y, n, p, W, G′ и m имеют такие же значения, как определено выше.
1
1-6
1-6
На реакционной схеме (V), когда R означает Салкилсульфинил или Салкилсульфонил, соединение формулы (XIV) может быть получено реакцией конденсации соединений формулы (II) и (XV), и затем соединение формулы (I) может быть получено путем окисления соединения формулы (XIV) в присутствии окислителя, такого как м-хлорпероксибензойная кислота (СРВА) или OXONE (Koichiro Matsumoto), в количестве от 1 до 5 эквивалентов, если исходить из соединения формулы (XIV), и в случае необходимости, неорганическое основание, такое как карбонат натрия или его водный раствор, может быть использовано. Реакцию осуществляют при температуре, колеблющейся от -20ºС до 50ºС.
Реакционная схема (VI)
где
1
2
3
4
5
6
R, R, R, R, R, R, Y, n, p, Q, G′′′ и m имеют такие же значения, как определено выше.
1
1
1-6
На реакционной схеме (VI), где R означает Салкенил, соединение формулы (XII) может быть получено путем реакции конденсации, которой подвергают соединения формулы (II) и (XIII), и затем соединение формулы (I) может быть получено при добавлении амина, спирта или тиола соответственно к R.
Соединение формулы (XIII) является коммерчески доступным, и оно может быть получено обычным способом [Synthesis, 1983, 745]. В случае, когда G″′ является галогеном, соединение формулы (VI) может быть получено путем добавления только основания, и в случае, когда G″′ является гидрокси или триалкилсилилокси, соединение формулы (VI) может быть получено при использовании основания после замещения G″′ на галоген, используя тионилхлорид, оксалилхлорид или хлороксид фосфора, при температуре, колеблющейся от 0ºС до комнатной температуры. Затем в процессе замещения N,N-диметилформамид может быть добавлен в каталитическом количестве, и соединение формулы (XIII) может быть использовано в количестве, варьирующем от 1 до 3 эквивалентов, если исходить из соединения формулы (II). В данной реакции, основание, такое как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин или N-метилморфолин, может быть использовано в количестве, варьирующем от 1 до 5 эквивалентов. Растворитель, используемый в указанной реакции, может быть выбран из группы, состоящей из метиленхлорида, хлороформа, N,N-диметилформамида, ТГФ, 1,4-диоксана, ацетонитрила и их смеси, и реакцию можно проводить при температуре, колеблющейся от -20ºС до 50ºС, предпочтительно от 0 до комнатной температуры.
Амин, спирт или тиол, добавленный к соединению формулы (XII), является коммерчески доступным, и он может быть получен обычными способами, и соединения могут быть использованы в количестве от 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов, исходя из соединения формулы (XII). Затем неорганическое или органическое основание, такое как карбонат калия, карбонат натрия, гидрид натрия, триэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) и N,N-диизопропилэтиламин, может быть использовано в количестве от 1 до 5 эквивалентов, исходя из соединения формулы (XII). Растворитель, используемый в указанной реакции, может быть выбран из группы, состоящей из ТГФ, 1,4-диоксана, толуола, N,N-диметилформамида, диметоксиэтана и их смеси, и реакцию можно проводить при температуре, варьирующей от 0ºС до 150ºС, предпочтительно от 0ºС до 60ºС.
Соединение формулы (IV), упомянутое в реакционных схемах (II) и (III), может быть получено путем восстановления соединения формулы (XVI), полученного в результате взаимодействия соединений формулы (XVII) и (XVIII).
Реакционная схема (VII)
где
3
4
5
6
R, R, R, R и p имеют такие же значения, как определено выше.
На реакционной схеме (VII) соединение формулы (XVI) может быть получено путем взаимодействия соединений формулы (XVII) и (XVIII) с целью замещения хлорида соединения формулы (XVII) соединением формулы (XX). В данной реакции основание, такое как N,N-диметиланилин, может быть добавлено, и реакцию можно проводить в растворителе, таком как изопропанол и ацетонитрил, при температуре, варьирующей от 0ºС до 150ºС, предпочтительно от комнатной температуры до 100ºС.
1-6
Восстановитель, который используют в указанной реакции, может быть выбран из группы, состоящей из индия, палладия, платины, железа, винного камня и их оксида или хлорида, и использован в количестве от 1 до 5 эквивалентов, исходя из соединения формулы (XVI). Реакцию восстановления можно осуществлять в присутствии газообразного водорода, и циклогексен или циклогексадиен, или неорганическая или органическая кислота, такая как уксусная кислота, хлористоводородная кислота, могут быть добавлены. Растворитель, используемый в данной реакции, может быть выбран из группы, состоящей из ТГФ, 1,4-диоксана, этилацетата, Сспирта, метиленхлорида, хлороформа, воды, гексана, толуола и их смеси.
Соединение формулы (XX) является коммерчески доступным, и оно может быть получено подобным способом или идентичным способу получения соединения формулы (IV) из соединения формулы (XXI).
Соединение формулы (XXI) является коммерчески доступным и может быть получено способом, описанным в публикации Yue-Mei Zhang et al. [Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14: 111].
Соединение формулы (XVII) может быть получено из соединения формулы (XIX) через соединение формулы (XVIII) ([Alexander J. Bridges et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 39: 267]).
Соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению также может быть использовано в виде фармацевтически приемлемой соли, образованной из неорганической или органической кислоты, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, уксусная кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, пальмитиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, бензойная кислота, гидроксибензойная кислота, фенилуксусная кислота, коричная кислота, салициловая кислота, метансульфокислота, бензолсульфокислота и толуолсульфокислота.
Соединение согласно изобретению или его фармацевтически приемлемая соль избирательно ингибирует рост раковых клеток, индуцируемый эпителиальными факторами роста, и способствует усилению противораковых эффектов при комбинировании его с другими противораковыми средствами. А именно, соединение согласно изобретению или его фармацевтически приемлемая соль является пригодным для усиления действия противораковых средств, выбранных из группы, состоящей из ингибиторов передачи сигнала в клетке, ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ингибиторов клеточного цикла, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологических реакций, противогормональных средств и антиандрогена.
Следовательно, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для торможения роста раковых клеток, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
В случае млекопитающих, включая человека, соединение согласно изобретению или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить перорально или парентерально в качестве активного ингредиента в эффективном количестве, варьирующем приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,2 до 50 мг/кг веса тела в день, в виде разовой дозы или в виде разделенных доз. Однако вышеупомянутую дозировку следует контролировать и изменять, принимая во внимание повышенную чувствительность и вес больного, характер и серьезность заболевания, характеристики лекарственного средства и кратность введения и продолжительность действия лекарственного средства.
Фармацевтическая композиция согласно изобретению может быть приготовлена для перорального и парентерального введения, включающего внутривенный, внутрибрюшинный, подкожный, ректальный и местный способы введения в соответствии со стандартными способами. Композиция для введения может быть представлена в различных видах, таких как таблетки, порошок, мягкие и твердые желатиновые капсулы, водные растворы, суспензии, эмульсии, сиропы, гранулы, аэрозольные эликсиры, стерилизованный водный раствор, стерилизованный порошок, неводный раствор и лиофилизированный агент, и дополнительно включает в себя обычные добавки, такие как разбавитель, смазывающее средство, наполнитель, материал, добавляемый к основному для его удешевления, смачиватель, абсорбент, краситель, ароматизирующее вещество, подсластитель, консервант, эмульгатор и тому подобное.
Фармацевтическая композиция согласно изобретению для перорального введения может быть приготовлена путем смешивания активного ингредиента с носителем, разбавителем или наполнителем. Примерами носителя, наполнителя и разбавителя являются дезинтегрирующее средство (например, крахмал, сахар и маннит); наполнитель и материал, добавляемый к основному для его удешевления (например, фосфат кальция и производные силиката); связующее средство (например, карбоксиметилцеллюлоза и ее производные, желатин, и поливинилпирролидон); и смазывающее средство (например, тальк, стеарат кальция и стеарат магния, и полиэтиленгликоль(и)).
Примерами носителя, применяемого в инъецируемой композиции согласно настоящему изобретению, являются вода, физиологический раствор, раствор глюкозы, спирт, гликоль, простой эфир (например, полиэтиленгликоль 400), масло, жирная кислота, сложный эфир жирной кислоты, глицерид, поверхностно-активное вещество, суспензия или эмульгатор.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают его объем.
Принятые обозначения данных спектрального анализа:
m, d, c, q, t, br=м, д, с, кв., т, уширенный
NMR=ЯМР, MS=МС
Пример 1: Получение трет-бутилового эфира ({4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}метил)карбаминовой кислоты
(1-1) Получение 6-нитро-3Н-хиназолин-4-она
К 200 мл формамида добавляли 150 г 2-амино-5-нитробензойной кислоты, образовавшийся раствор нагревали до 170ºС в течение 4 часов и охлаждали до 100ºС. К раствору добавляли 500 мл ледяной воды, перемешивали в течение 1 часа и образовавшуюся смесь фильтровали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток промывали водой с получением твердого вещества, которое сушили при 40ºС в течение 15 часов с получением указанного в заголовке соединения (140 г, 90%).
1
3
Н-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,77 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 8,55 (дд, J=6,9 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,84 (д, J=9 Гц, 1Н).
(1-2) Получение гидрохлорида 4-хлор-6-нитрохиназолина
К 80 г соединения, получение которого описано в пункте (1-1), добавляли 415 мл тионилхлорида и 123 мл хлорокиси фосфора, и после добавления 3 мл N,N-диметилформамида смесь перемешивали при 120ºС в течение 10 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении, добавляли 240 мл толуола и образовавшийся раствор вновь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (72 г, 69%).
1
6
Н-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 8,80 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 8,57 (дд, J=3,9 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,89 (д, J=9 Гц, 1Н).
(1-3) Получение гидрохлорида [3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фенил]-(6-нитрохиназолин-4-ил)амина
К 1000 мл изопропанола добавляли 72 г соединения, получение которого описано в пункте (1-2), и 74 г 3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламина, и раствор перемешивали при 100ºС в течение 17 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат промывали ацетоном и сушили при 40ºС в течение 15 часов с получением указанного в заголовке соединения (118 г, 91%).
1
6
Н-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 9,82 (д, J=2 Гц, 1Н), 8,97 (д, J=3 Гц, 1Н), 8,75 (дд, J=6,9 Гц, 1Н), 8,14 (д, J=9 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=3 Гц, 1Н), 7,70 (дд, J=2,6, 9 Гц, 1Н), 7,45-7,48 (м, 1Н), 7,29-7,36 (м, 3Н), 7,18 (т, J=6 Гц, 1Н), 5,29 (с, 2Н).
4
(1-4) Получение N-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фенил]хиназолин-4,6-диамина
К 118 г соединения, получение которого описано в пункте (1-3), добавляли 700 мл ТГФ и 1400 мл воды и последовательно добавляли 92 г индия и 192 мл HCl. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов, перегоняли при пониженном давлении для удаления ТГФ и оставляли при 0ºС в течение 30 мин. Образовавшееся твердое вещество фильтровали и перемешивали в течение 30 мин в 1000 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Образовавшуюся смесь фильтровали при пониженном давлении и остаток промывали водой и сушили при 40ºС с получением указанного в заголовке соединения (80 г, 83%).
1
6
Н-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 9,42 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,03 (д, J=2 Гц, 1Н), 7,73 (дд, J=2,4, 9 Гц, 1Н), 7,43-7,53 (м, 2Н), 7,29-7,33 (м, 3Н), 7,18-7,25 (м, 3Н), 5,61 (с, 2Н), 5,24 (с, 2Н).
(1-5) Получение трет-бутилового эфира ({4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}метил)карбаминовой кислоты
К 664 мг трет-бутоксикарбонилуксусной кислоты, растворенным в 10 мл ТГФ, добавляли 297 мг 1-гидроксибензотриазола и 959 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, и после добавления 1 г соединения, получение которого описано в пункте (1-4), реакцию проводили при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор промывали дистиллированной водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и перегоняли при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (колонка - силикагель 60 (Merck, 107719); элюент - метиленхлорид:метанол=20:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,35 г, 97%).
1
3
Н-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,40 (ушир.с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,34 (ушир.с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,73 (м, 3Н), 7,48 (м, 2Н), 7,35 (м, 2Н), 7,15 (т, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 5,63 (т, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 4,16 (д, 2Н), 1,59 (с, 9Н).
Пример 2: Получение N-({4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}метил)-2-метоксиацетамида
(2-1) Получение этилового эфира (2-метоксиацетиламино)уксусной кислоты
К 500 мг гидрохлорида этилового эфира аминоуксусной кислоты, растворенным в 5 мл хлороформа, добавляли 1,5 мл триэтиламина, и раствор охлаждали до -78ºС. К данному раствору медленно добавляли 0,34 мл метоксиацетилхлорида, разбавленного 3 мл хлороформа, и полученный раствор медленно нагревали до комнатной температуры, и реакцию проводили в течение 6 часов. Реакционный раствор промывали дистиллированной водой, рН раствора доводили до рН от 8 до 9 путем добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия, экстрагировали органическим растворителем, сушили над сульфатом магния и фильтровали и перегоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (595 мг, 75%).
1
3
Н-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 7,15 (ушир.с, 1Н), 4,26 (кв., 2Н), 4,11 (д, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 3,48 (с, 3Н), 1,33 (т, 3Н).
(2-2) Получение (2-метоксиацетиламино)уксусной кислоты
К 595 мг соединения, получение которого описано в пункте (2-1), растворенного в 6 мл 50% водного раствора ТГФ, добавляли 229 мг гидроксида лития, и реакцию проводили в течение 4 часов. Реакционный раствор промывали дистиллированной водой, рН раствора доводили до рН 2 путем добавления 1 N раствора HCl, экстрагировали органическим растворителем несколько раз, сушили над сульфатом магния и фильтровали и перегоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 21%).
1
3
Н-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 4,09 (с, 2Н), 3,50 (с, 3Н), 3,45 (д, 2Н).
(2-3) Получение 2-амино-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}ацетамида
К 1,3 г соединения, получение которого описано в пункте (1-5) примера 1, растворенного в 25 мл метиленхлорида, добавляли 25 мл трифторуксусной кислоты, и реакцию проводили при комнатной температуре в течение 2 часов. Остаток, полученный в результате дистилляции реакционного раствора при пониженном давлении, растворяли в дистиллированной воде, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния и фильтровали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (394 мг, 36%).
1
3
Н-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,96 (с, 1Н), 8,93 (д, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 7,99 (м, 2Н), 7,66 (дд, 1Н), 7,60 (дд, 1Н), 7,44 (м, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 7,08 (м, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 3,67 (с, 2Н).
(2-4) Получение N-({4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}метил)-2-метоксиацетамида
Соединение, получение которого описано в пункте (2-2), в количестве 110 мг и 0,4 мл триэтиламина растворяли в 5 мл ТГФ и раствор охлаждали до 0ºС. К раствору добавляли 0,18 мл изобутилового эфира хлоругольной кислоты и образовавшийся раствор перемешивали в течение 20 мин. К раствору добавляли 134 мг соединения, полученного согласно пункту (1-4) примера 1, разбавленного 2 мл ТГФ, и реакцию проводили при -20ºС в течение 8 часов. Реакционный раствор доводили до рН 9 путем добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель отгоняли при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 6%).
1
3
Н-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,73 (м, 2Н), 8,52 (с, 1Н), 7,87 (м, 2Н), 7,62 (с, 1Н), 7,51 (тд, 2Н), 7,35 (м, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 7,00 (м, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 3,56 (с, 3Н), 3,50 (м, 2Н).
Пример 3: Получение N-({4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}метил)-2-метансульфонилацетамида
К 18 мг метансульфонилуксусной кислоты, растворенным в 3 мл ТГФ, добавляли 16 мг 1-гидроксибензотриазола и 53 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и реакцию проводили при комнатной температуре в течение 2 часов после добавления 50 мг соединения, полученного согласно пункту (2-1) примера 2. Реакционный раствор экстрагировали дистиллированной водой и образовавшийся остаток фильтровали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (44 мг, 70%).
1
3
Н-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,60 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,69 (м, 2Н), 7,54 (дд, 1Н), 7,31 (м, 2Н), 7,21 (т, 2Н), 6,97 (м, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 4,12 (с, 2Н), 4,03 (с, 2Н), 3,14 (с, 3Н).
Пример 4: Получение N-({4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}метил)акриламида
Акриловую кислоту в количестве 22 мкл, растворенных в 2 мл ТГФ, охлаждали до 0ºС и 30 мкл пиридина добавляли. К раствору добавляли 70 мг соединения, полученного согласно пункту (2-1) примера 2, и 59 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, и реакцию проводили при 0ºС в течение 7,5 часов. Реакционный раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель отгоняли при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (14,8 мг, 19%).
1
3
Н-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,51 (д, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,64 (м, 2Н), 7,48 (м, 1Н), 7,29 (м, 2Н), 7,18 (м, 2Н), 7,04 (д, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 6,27 (д, 1Н), 6,20 (дд, 1Н), 5,64 (дд, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 4,07 (с, 2Н).
Пример 5: Получение (2S)-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-2-(2-метоксиацетиламино)-3-фенилпропионамида
(5-1) Получение метилового эфира (2S)-2-(2-метоксиацетиламино)-3-фенилпропионовой кислоты
Гидрохлорид метилового эфира 2-амино-3-фенилпропионовой кислоты в количестве 500 мг, растворенных в 10 мл хлороформа, охлаждали до -78ºС, добавляли 0,96 мл триэтиламина и 0,23 мл метоксиацетилхлорида и реакцию проводили при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор, разбавленный дистиллированной водой, доводили до рН 9 путем добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия, экстрагировали органическмим ратворителем, сушили над сульфатом магния, и фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (427 мг, 73%).
1
3
Н-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 7,27 (м, 5Н), 7,13 (д, 2Н), 6,92 (д, 1Н), 4,92 (м, 1Н), 3,88 (с, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 3,14 (м, 2Н).
(5-2) Получение (2S)-(2-метоксиацетиламино)-3-фенилпропионовой кислоты
К 427 мг соединения, полученного согласно пункту (5-1), растворенных в 10 мл 50% водного раствора ТГФ, добавляли 122 мг гидроксида лития и реакцию проводили в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляли дистиллированной водой, доводили до рН от 3 до 4 путем добавления 1N раствора HCl, экстрагировали органическим растворителем, сушили над сульфатом магния и фильтровали, и отгоняли растворитель при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 100%).
1
3
Н-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 7,28 (м, 3Н), 7,19 (д, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 4,91 (кв., 1Н), 3,89 (с, 2Н), 3,34 (с, 3Н), 3,25 (дд, 1Н), 3,15 (дд, 1Н).
(5-3) Получение (2S)-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-2-(2-метоксиацетиламино)-3-фенилпропионамида
К 120 мг соединения, получение которого описано в пункте (5-2), растворенных в 8 мл ТГФ, добавляли 76 мг 1-гидроксибензотриазола, 244 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 200 мг соединения, полученного согласно пункту (1-4) примера 1, и реакцию проводили при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор промывали дистиллированной водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (94 мг, 30%).
1
3
Н-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,30 (ушир.с, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,86 (м, 2Н), 7,63 (м, 2Н), 7,48 (м, 1Н), 7,29 (м, 7Н), 7,00 (м, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 4,93 (м, 1Н), 3,93 (м, 2Н), 3,37 (с, 3Н), 3,30 (м, 1Н), 3,16 (м, 1Н).
Пример 6: Получение трет-бутилового эфира (1S)-(1-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}-3-метансульфанилпропил)карбаминовой кислоты
Процедуру, описанную в пункте (5-3) примера 5, повторяли за исключением того, что 126 мг 2-трет-бутоксикарбониламино-4-метансульфанилмасляной кислоты использовали вместо соединения, синтез которого описан в пункте (5-2) примера 5, с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 25%).
1
3
Н-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,64 (ушир.с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,79 (м, 2Н), 7,60 (дд, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,34 (м, 3Н), 7,18 (д, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 4,40 (м, 1Н), 2,67 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 2,08 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н); МС (ESI): [M+H+] 626.
Пример 7: Получение (2S)-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-2-(2-метоксиацетиламино)-4-метансульфанилбутирамида
(7-1) Получение (2S)-2-амино-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-4-метансульфанилбутирамида
К 527 мг соединения, полученного согласно примеру 6, растворенных в 10 мл метиленхлорида, добавляли 10 мл трифторуксусной кислоты и реакцию проводили при комнатной температуре в течение 3 часов. Остаток, образовавшийся в результате дистилляции реакционного раствора при пониженном давлении, доводили до рН 9 путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния и фильтровали, и отгоняли растворитель при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (370 мг, 84%).
1
3
Н-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,97 (ушир.с, 1Н), 8,82 (д, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 7,85 (м, 2Н), 7,51 (м, 2Н), 7,37 (м, 1Н), 7,23 (м, 2Н), 7,00 (м, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 3,74 (м, 1Н), 2,70 (м, 2Н), 2,35 (м, 1Н), 2,15 (с, 3Н), 1,88 (м, 1Н).
(7-2) Получение (2S)-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-2-(2-метоксиацетиламино)-4-метансульфанилбутирамида
Соединение, получение которого описано в пункте (7-1), в количестве 108 мг, растворенных в 3 мл хлороформа, охлаждали до -78ºС после добавления 70 мкл триэтиламина и добавляли 70 мкл метоксиацетилхлорида, растворенных в 2 мл хлороформа. Реакционный раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали клоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (16 мг, 16%).
1
3
Н-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,27 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,32 (м, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 7,75 (м, 2Н), 7,60 (м, 2Н), 7,34 (м, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 6,89 (м, 3Н), 5,16 (с, 2Н), 4,85 (м, 1Н), 3,98 (м, 2Н), 3,47 (с, 2Н), 3,45 (с, 3Н), 2,65 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н); МС (ESI): [M+H+] 598.
Пример 8: Получение (2S)-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-2-(2-метансульфонилацетамино)-4-метансульфанилбутирамида
К 47,2 мг метансульфонилуксусной кислоты, растворенным в 6 мл метиленхлорида, добавляли 43 мг 1-гидроксибензотриазола, 103 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 150 мг соединения, получение которого описано в пункте (7-1) примера 7, и реакцию проводили при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционный раствор промывали дистиллированной водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель отгоняли при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 22%).
1
3
Н-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,31 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,52 (м, 3Н), 7,33 (м, 1Н), 7,18 (т, 2Н), 7,00 (т, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 5,03 (с, 2Н), 4,85 (м, 1Н), 4,18 (м, 2Н), 3,15 (с, 3Н), 2,61 (т, 2Н), 2,18 (м, 2Н), 2,03 (с, 3Н); МС (ESI): [M+H+] 647.
Пример 9: Получение (2S)-2-акрилоиламино-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-4-метансульфанилбутирамида
Акриловую кислоту в количестве 5 мкл, растворенных в 5 мл метиленхлорида, охлаждали до 0ºС, к раствору добавляли 20 мкл N,N′-диизопропилэтиламина, 27 мг тетрафторбората О-(1Н-бензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурония и 30 мг соединения, синтезированного согласно пункту (7-1) примера 7, и реакцию проводили в течение 2 часов. Реакционный раствор промывали дистиллированной водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (6 мг, 19%).
1
3
Н-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 10,13 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,79 (д, 2Н), 7,69 (д, 1Н), 7,54 (м, 3Н), 7,34 (м, 1Н), 7,20 (м, 2Н), 7,01 (т, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 6,30 (дд, 2Н), 5,71 (дд, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 5,02 (м, 1Н), 2,72 (т, 2Н), 2,02 (м, 2Н), 2,13 (с, 3Н).
Пример 10: Получение трет-бутилового эфира (1-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}циклопропил)карбаминовой кислоты
К 180 мг 1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропилкарбоновой кислоты, растворенным в 15 мл метиленхлорида, добавляли 76 мг 1-гидроксибензотриазола, 244 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 200 мг соединения, синтезированного согласно пункту (1-4) примера 1, и реакцию проводили при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционный раствор промывали дистиллированной водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 55%).
1
3
Н-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,92 (ушир.с, 1Н), 8,66 (м, 2Н), 7,83 (м, 2Н), 7,54 (дд, 1Н), 7,39 (м, 2Н), 7,22 (м, 2Н), 6,98 (м, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 1,70 (м, 2Н), 1,50 (с, 9Н), 1,18 (м, 2Н).
Пример 11: Получение (2S)-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-2-(2-метоксиацетиламино)-2-фенилацетамида
К 68 мг (2-метоксиацетиламино)фенилуксусной кислоты, растворенным в 5 мл метиленхлорида, добавляли 38 мг 1-гидроксибензотриазола и 121 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, и после добавления 100 мг соединения, получение которого описано в пункте (1-4) примера 1, реакцию проводили при комнатной температуре в течение 28 часов. Реакционный раствор промывали дистиллированной водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, 15%).
1
3
Н-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,52 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 7,74 (м, 2Н), 7,54 (м, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,30 (м, 3Н), 7,13 (м, 3Н), 6,94 (м, 2Н), 6,81 (м, 1Н), 5,03 (с, 2Н), 3,91 (с, 1Н), 3,83 (с, 2Н), 3,34 (с, 3Н); МС (ESI): [M+H+] 602.
Пример 12: Получение метилового эфира (4S)-4-трет-бутоксикарбониламино-4-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}масляной кислоты
К 230 мг 5-метилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламинопентандионовой кислоты, растворенным в 10 мл метиленхлорида, добавляли 109 мг 1-гидроксибензотриазола и 350 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, и после добавления 289 мг соединения, получение которого описано в пункте (1-4) примера 1, реакцию проводили при комнатной температуре в течение 13 часов. Реакционный раствор промывали дистиллированной водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (87 мг, 19%).
1
3
Н-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,57 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,56 (м, 1Н), 7,46 (м, 2Н), 7,26 (м, 2Н), 7,12 (м, 1Н), 6,92 (м, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 4,27 (м, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 2,18 (м, 2Н), 1,98 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н).
Пример 13: Получение метилового эфира 4-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}-4-(2-метоксиацетиламино)масляной кислоты
(13-1) Получение метилового эфира (4S)-4-амино-4-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}масляной кислоты
К 80 мг соединения, полученного согласно примеру 12, растворенным в 4,6 мл метиленхлорида, добавляли 4,6 мл трифторуксусной кислоты, и реакцию проводили при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор перегоняли при пониженном давлении с получением остатка и остаток промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (76 мг, 99%).
1
3
Н-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,83 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,89 (м, 2Н), 7,59 (м, 2Н), 7,37 (м, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 6,98 (м, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 2,60 (т, 1Н), 2,32 (м, 2Н), 2,06 (м, 2Н).
(13-2) Получение метилового эфира 4-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}-4-(2-метоксиацетиламино)масляной кислоты
К 20 мкл метоксиуксусной кислоты, растворенным в 5 мл метиленхлорида, добавляли 17 мг 1-гидроксибензотриазола и 53 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, и после добавления 60 мг соединения, получение которого описано в пункте (13-1), реакцию проводили при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакционный раствор промывали дистиллированной водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель отгоняли при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол = 15:1) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 29%).
1
3
Н-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,67 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,57 (д, 3Н), 7,43 (д, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,16 (т, 2Н), 6,88 (м, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 4,56 (м, 1Н), 3,92 (д, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 3,40 (с, 3Н), 2,50 (м, 2Н), 2,25 (м, 2Н).
Пример 14: Получение 4-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}-4-(2-метоксиацетиламино)масляной кислоты
К 8 мг соединения, получение которого описано в пункте (13-2) примера 13, растворенным в 2,4 мл 50% водного раствора ТГФ, добавляли 1 мг гидроксида лития и взаимодействие осуществляли в течение 13 часов. Реакционный раствор промывали дистиллированной водой, доводили до рН 4,8 путем добавления 1 N водного раствора HCl и фильтровали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (6,2 мг, 80%).
1
3
Н-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,53 (д, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,19 (м, 2Н), 7,07 (д, 1Н), 6,96 (т, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 4,52 (м, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 3,37 (с, 3Н), 2,34 (т, 2Н), 2,14 (м, 2Н); МС (ESI): [M+H+] 596.
Пример 15: Получение трет-бутилового эфира 2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}пирролидин-1-карбоновой кислоты
К 299 мг 1-трет-бутилового эфира пролин-1,2-дикарбоновой кислоты, растворенным в 5 мл ТГФ, добавляли 187 мг 1-гидроксибензотриазола и 604 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, и после добавления 500 мг соединения, получение которого описано в пункте (1-4) примера 1, реакцию проводили при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор промывали дистиллированной водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (459 мг, 61%).
1
3
Н-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 10,24 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,73 (м, 4Н), 7,35 (м, 2Н), 7,24 (м, 1Н), 7,00 (м, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 4,66 (м, 1Н), 3,68 (м, 1Н), 3,53 (м, 1Н), 2,25 (м, 4Н), 1,46 (с, 9Н).
Пример 16: Получение {4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амида 1-(2-метоксиацетил)пирролидин-2-карбоновой кислоты
(16-1) Получение {4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амида пирролидин-2-карбоновой кислоты
Процедуру, описанную в пункте (13-1) примера 13, повторяли за исключением того, что использовали 448 мг соединения, полученного согласно примеру 15, вместо соединения, синтезированного согласно примеру 12, и получали указанное в заголовке соединение (297 мг, 82%).
1
3
Н-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 10,39 (ушир.с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,69 (м, 2Н), 7,54 (м, 1Н), 7,40 (м, 2Н), 7,18 (м, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 4,20 (м, 1Н), 3,31 (м, 2Н), 2,46 (м, 1Н), 2,28 (м, 1Н), 2,02 (м, 2Н).
(16-2) Получение {4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амида 1-(2-метоксиацетил)пирролидин-2-карбоновой кислоты
К 19 мг метоксиуксусной кислоты, растворенным в 5 мл ТГФ, добавляли 21 мг 1-гидроксибензотриазола и 68 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, и после добавления 70 мг соединения, получение которого описано в пункте (16-1), реакцию проводили при комнатной температуре в течение 9 часов. Реакционный раствор промывали дистиллированной водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (73 мг, 91%).
1
3
Н-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,51 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,67 (м, 2Н), 7,56 (д, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 7,17 (м, 1Н), 6,93 (м, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 4,84 (м, 1Н), 4,11 (д, 2Н), 3,68 (м, 2Н), 3,51 (м, 2Н), 3,40 (с, 3Н), 2,19 (м, 2Н).
Пример 17: Получение {4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амида 1-(2-метансульфонилацетил)пирролидин-2-карбоновой кислоты
К 30 мг метансульфонилуксусной кислоты, растворенным в 5 мл ТГФ, добавляли 21 мг 1-гидроксибензотриазола и 67 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и после добавления 70 мг соединения, получение которого описано в пункте (16-1) примера 16, реакцию проводили при комнатной температуре в течение 9 часов. Реакционный раствор промывали дистиллированной водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (66 мг, 76%).
1
3
Н-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,59 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,54 (м, 2Н), 7,29 (м, 1Н), 7,19 (м, 2Н), 6,91 (м, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 4,79 (м, 1Н), 4,10 (дд, 2Н), 3,92 (м, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 3,13 (с, 3Н), 2,41 (м, 1Н), 2,12 (м, 3Н).
Пример 18: Получение {4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амида 1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты
К 30 мкл акриловой кислоты, растворенным в 1 мл ТГФ при 0ºС, добавляли 40 мкл пиридина и 100 мг соединения, получение которого описано в пункте (16-1) примера 16, растворенных в 4 мл ТГФ, и взаимодействие проводили с 82 мг соединения, синтезированного согласно пункту (16-1) примера 16, в течение 6 часов. Реакционный раствор промывали дистиллированной водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 27%).
1
3
Н-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 10,56 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,75 (м, 3Н), 7,44 (д, 1Н), 7,37 (м, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 7,05 (т, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 6,60 (дд, 1Н), 6,45 (дд, 1Н), 5,81 (дд, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 5,00 (м, 1Н), 3,93 (м, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 2,26 (м, 4Н).
Пример 19: Получение трет-бутилового эфира (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)карбаминовой кислоты
3-трет-Бутоксикарбониламинопропионовую кислоту в количестве 0,29 г, 0,6 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 0,2 г гидроксибензотриазола, растворенных в 20 мл метиленхлорида, перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов после добавления 0,5 г соединения, полученного согласно пункту (1-4) примера 1. После добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия реакционный раствор экстрагировали метиленхлоридом 2 раза, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,3 г, 42%).
1
6
Н-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,20 (с, 1Н), 9,73 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,74 (м, 2Н), 7,45 (д, 2Н), 7,18 (м, 4Н), 6,84 (т, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 2,42 (т, 2Н), 1,33 (с, 9Н); МС (ESI): [M+H+] 566.
Пример 20: Получение N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(2-метоксиацетиламино)пропионамида
(20-1) Получение 3-амино-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}пропионамида
Полученное в примере 19 соединение в количестве 0,42 г, растворенных в 13 мл метиленхлорида, и 13 мл трифторуксусной кислоты перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Остаток, образовавшийся в результате дистилляции реакционного раствора при пониженном давлении, растворяли в 10 мл метиленхлорида, медленно добавляли 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и фильтровали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (0,34 г, 98%).
1
3
Н-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,67 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,76 (м, 2Н), 7,60 (дд, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,30 (м, 2Н), 7,16 (д, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 3,08 (м, 2Н), 2,68 (т, 2Н).
(20-2) Получение N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(2-метоксиацетиламино)пропионамида
К 0,08 г соединения, полученного согласно пункту (20-1), растворенным в 3 мл метиленхлорида, добавляли 0,07 мл триэтиламина, и взаимодействие с 0,03 мл метоксиацетилхлорида проводили при -70ºС в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 4 часов. После добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия реакционный раствор экстрагировали метиленхлоридом 2 раза, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,04 г, 44%).
1
3
Н-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,64 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,73 (с, 2Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,30 (м, 2Н), 7,13 (д, 1Н), 7,04 (т, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 3,66 (т, 2Н), 3,42 (с, 3Н), 2,72 (т, 2Н).
Пример 21: Получение N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(2-метансульфонилацетиламино)пропионамида
Метансульфонилуксусную кислоту в количестве 0,12 г, 0,34 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 0,12 г метиленхлорида, растворенных в 2 мл метиленхлорида, перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов после добавления 0,2 г соединения, получение которого описано в пункте (20-1) примера 20. После добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия реакционный раствор фильтровали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (0,2 г, 80%).
1
6
Н-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,35 (с, 1Н), 9,83 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,50 (м, 2Н), 7,95 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,65 (м, 2Н), 7,48 (м, 1Н), 7,32 (м, 2Н), 7,18 (м, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 4,08 (с, 2Н), 3,44 (м, 2Н), 3,11 (с, 3Н), 2,58 (т, 2Н).
Пример 22: Получение N-(2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)акриламида
Акриловую кислоту в количестве 0,03 мл, 0,1 мл диизопропилэтиламина и 0,15 г тетрафторбората О-(1Н-бензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурония, растворенных в 10 мл метиленхлорида при 0ºС, подвергали взаимодействию с 0,14 г соединения, получение которого описано в пункте (20-1) примера 20, в течение 10 мин и при комнатной температуре в течение 15 часов. После добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия реакционный раствор экстрагировали метиленхлоридом 2 раза, промывали дистиллированным насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,05 г, 37%).
1
3
Н-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,59 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 7,37 (м, 1Н), 7,21 (м, 2Н), 7,04 (м, 2Н), 6,23 (д, 2Н), 5,65 (т, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 3,66 (т, 2Н), 2,72 (т, 2Н); МС (ESI): [M+H+] 520,2.
Пример 23: Получение (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)амида 3-фенилпропиониловой кислоты
Фенилпропагиловую кислоту в количестве 32,2 мг, растворенных в 1 мл ТГФ, охлаждали до 0ºС и подвергали взаимодействию с 22 мкл пиридина, 50 мг соединения, получение которого описано в пункте (20-1) примера 20, и 41 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида в течение 15 часов. Реакционный раствор разбавляли дистиллированной водой, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (16,9 мг, 26%).
1
3
Н-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,46 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,53 (с, 2Н), 7,34 (дд, 1Н), 7,30 (м, 2Н), 7,20 (м, 4Н), 7,05 (м, 2Н), 6,94 (д, 1Н), 6,83 (т, 1Н), 5,00 (с, 2Н), 3,45 (т, 2Н), 2,52 (т, 2Н); МС (ESI): [M+H+] 594.
Пример 24: Получение (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)амида гекса-2,4-диенониловой кислоты
Процедуру примера 23 повторяли за исключением того, что вместо фенилпропагиловой кислоты использовали 25 мг 2,4-гексадиенониловой кислоты. После добавления 4 капель насыщенного раствора бикарбоната натрия реакционный раствор выливали в ледяную воду с получением твердого вещества. Твердое вещество растворяли в смеси метиленхлорида и метанола и вещество перекристаллизовывали с помощью гексана с получением указанного в заголовке соединения (36,1 мг, 58,2%).
1
3
Н-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,77 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,87 (д, 2Н), 7,72 (дд, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,43 (м, 2Н), 7,26 (м, 2Н), 7,18 (м, 1Н), 6,25 (м, 3Н), 6,01 (д, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 3,77 (т, 2Н), 2,83 (т, 2Н), 1,94 (д, 3Н); МС (ESI): [M+H+] 560.
Пример 25: Получение (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)амида циклопент-1-енкарбоновой кислоты
Процедуру примера 23 повторяли за исключением того, что вместо фенилпропагиловой кислоты использовали 25 мг 1-циклопентенкарбоновой кислоты. К образованному раствору добавляли 2 мл дистиллированной воды с получением твердого вещества. Твердое вещество растворяли в смеси метиленхлорида и метанола, и вещество перекристаллизовывали с помощью гексана с получением указанного в заголовке соединения (29,3 мг, 47,3%).
1
3
Н-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,55 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,66 (с, 2Н), 7,51 (дд, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,19 (м, 2Н), 7,08 (д, 1Н), 6,96 (м, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 3,55 (т, 2Н), 2,63 (т, 2Н), 2,41 (м, 4Н), 1,87 (т, 2Н); МС (ESI): [M+H+] 560.
Пример 26: Получение N-(2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)-3-фенилакриламида
Процедуру примера 23 повторяли за исключением того, что использовали 32,3 мг коричной кислоты вместо фенилпропагиловой кислоты. Образовавшийся раствор выливали в ледяную воду после добавления 4 капель насыщенного раствора бикарбоната натрия с получением твердого вещества. Твердое вещество растворяли в смеси метиленхлорида и метанола и вещество перекристаллизовывали с помощью гексана с получением указанного в заголовке соединения (35,6 мг, 56%).
1
3
Н-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,87 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,94 (м, 2Н), 7,77 (м, 4Н), 7,56 (м, 5Н), 7,37 (д, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 6,82 (д, 2Н), 5,43 (с, 2Н), 3,91 (т, 2Н), 2,96 (т, 2Н); МС (ESI): [M+H+] 596.
Пример 27: Получение (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)амида бут-2-иноиловой кислоты
Процедуру примера 23 повторяли за исключением того, что вместо фенилпропагиловой кислоты использовали 19 мг 2-бутеноиловой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (11,8 мг, 20%).
1
3
Н-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,54 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,62 (с, 2Н), 7,46 (дд, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,17 (м, 2Н), 7,04 (д, 1Н), 6,93 (т, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 3,47 (т, 2Н), 2,57 (т, 2Н), 1,82 (с, 3Н); МС (ESI): [M+H+] 532.
Пример 28: Получение (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)амида бут-2-енониловой кислоты
К 50 мг соединения, получение которого описано в пункте (20-1) примера 20, охлажденного до 0ºС, добавляли 0,64 мл пиридина и проводили реакцию с 12,5 мкл кротонилхлорида, растворенных в 0,26 мл диэтилового эфира, в течение 4 часов. Остаток, образовавшийся в результате дистилляции реакционного раствора при пониженном давлении, растворяли в дистиллированной воде, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, осушили над сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (12,6 мг, 22%).
1
3
Н-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,56 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,65 (д, 2Н), 7,51 (дд, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,21 (м, 2Н), 7,07 (д, 1Н), 6,96 (тд, 1Н), 6,70 (дд, 1Н), 5,84 (дд, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 3,54 (т, 2Н), 2,61 (т, 2Н), 1,74 (дд, 2Н); МС (ESI): [M+H+] 534.
Пример 29: Получение (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)амида 3-метилбут-2-енониловой кислоты
Процедуру примера 28 повторяли за исключением того, что вместо кротонилхлорида использовали 14,3 мкл 3,3-диметилакрилоилхлорида. Остаток, образовавшийся в результате дистилляции реакционного раствора при пониженном давлении, перемешивали после добавления дистиллированной воды и фильтровали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (47,9 мг, 81,2%).
1
3
Н-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,87 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,95 (дд, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,69 (дд, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,36 (м, 2Н), 7,29 (д, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 5,77 (с, 1Н), 5,34 (д, 2Н), 3,69 (т, 2Н), 2,79 (т, 2Н), 2,19 (д, 3Н), 1,92 (д, 3Н); МС (ESI): [M+H+] 548.
Пример 30: Получение N-(2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)-2-метилакриламида
Процедуру примера 28 повторяли за исключением того, что вместо кротонилхлорида использовали 13 мкл метакрилоилхлорида с получением указанного в заголовке соединения (14,6 мг, 25,5%).
1
3
Н-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,86 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,95 (с, 2Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,37 (д, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 5,57 (с, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 3,84 (т, 2Н), 2,92 (т, 2Н), 2,14 (с, 3Н); МС (ESI): [M+H+] 534.
Пример 31: Получение N-(2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)-2-цианоацетамида
Процедуру примера 21 повторяли за исключением использования вместо метансульфонилуксусной кислоты цианоуксусной кислоты и 0,09 г соединения, синтез которого описан в пункте (20-1) примера 20, с получением указанного в заголовке соединения (0,09 г, 88%).
1
6
Н-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,28 (с, 1Н), 9,76 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,35 (т, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,68 (дд, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,29 (м, 2Н), 7,23 (д, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 3,61 (с, 2Н), 3,41 (кв., 2Н), 2,59 (т, 2Н).
Пример 32: Получение (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)амида 3-метилизоксазол-5-карбоновой кислоты
Процедуру примера 21 повторяли за исключением того, что вместо метансульфонилуксусной кислоты использовали 3-метилизоксазол-5-карбоновую кислоту и 0,09 г соединения, синтез которого описан в пункте (20-1) примера 20, с получением указанного в заголовке соединения (0,04 г, 58%).
1
3
Н-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,67 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,40 (д, 2Н), 7,60 (дд, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,29 (м, 2Н), 7,17 (д, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 3,77 (т, 2Н), 2,80 (т, 2Н), 2,32 (с, 3Н).
Пример 33: Получение (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)амида фуран-3-карбоновой кислоты
Процедуру примера 21 повторяли за исключением использования вместо метансульфонилуксусной кислоты фуран-3-карбоновой кислоты и 0,09 г соединения, синтез которого описан в пункте (20-1) примера 20, с получением указанного в заголовке соединения (0,06 г, 56%).
1
6
Н-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,30 (с, 1Н), 9,77 (с, 1Н), 8,67 (д, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,33 (т, 1Н), 8,17 (т, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,72 (м, 3Н), 7,47 (м, 1Н), 7,31 (м, 2Н), 7,24 (д, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 6,85 (т, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 3,55 (кв., 2Н), 2,68 (т, 2Н).
Пример 34: Получение (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)амида 1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Процедуру примера 21 повторяли за исключением того, что вместо метансульфонилуксусной кислоты использовали 1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и 0,09 г соединения, синтез которого описан в пункте (20-1) примера 20, с получением указанного в заголовке соединения (0,07 г, 65%).
1
3
Н-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,89 (д, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,03 (м, 3Н), 7,86 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,60 (дд, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 7,17 (д, 1Н), 7,04 (т, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 3,76 (т, 2Н), 2,81 (т, 2Н).
Пример 35: Получение N-(2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)бензамида
Процедуру пункта (20-2) примера 20 повторяли за исключением того, что вместо метоксиуксусной кислоты использовали бензойную кислоту и 0,05 г соединения, синтез которого описан в пункте (20-1) примера 20, с получением указанного в заголовке соединения (0,03 г, 49%).
1
3
Н-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,82 (д, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 7,88 (дд, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,68 (м, 3Н), 7,48 (дд, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,30 (м, 3Н), 7,13 (м, 3Н), 6,95 (т, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 3,70 (т, 2Н), 2,73 (т, 2Н); МС (ESI): [M+H+] 569.
Пример 36: Получение этилового эфира N-(2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)оксаламовой кислоты
Процедуру пункта (20-2) примера 20 повторяли за исключением того, что вместо метоксиуксусной кислоты использовали сложный моноэтиловый эфир щавелевой кислоты и 0,09 г соединения, синтез которого описан в пункте (20-1) примера 20, и далее проводили очистку с помощью колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,04 г, 37%).
1
3
Н-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,93 (с, 1Н), 8,47 (д, 1Н), 7,88 (м, 2Н), 7,38 (д, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,13 (м, 3Н), 7,06 (д, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,19 (кв., 2Н), 3,53 (т, 2Н), 2,61 (т, 2Н), 1,22 (т, 3Н).
Пример 37: Получение (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)амида циклопропилкарбоновой кислоты
Процедуру пункта (20-2) примера 20 повторяли за исключением того, что вместо метоксиуксусной кислоты использовали циклопропилкарбоновую кислоту и 0,09 г соединения, синтез которого описан в пункте (20-1) примера 20, и далее проводили очистку с помощью колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,05 г, 49%).
1
3
Н-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,59 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,68 (с, 2Н), 7,53 (дд, 1Н), 7,33 (м, 1Н), 7,23 (м, 2Н), 7,10 (д, 1Н), 6,99 (т, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 3,52 (т, 2Н), 2,61 (т, 2Н), 1,49 (м, 1Н), 0,77 (м, 2Н), 0,68 (м, 2Н).
Пример 38: Получение 2-трет-бутоксикарбониламино-1-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этилового эфира уксусной кислоты
2-Ацетокси-3-трет-бутоксикарбониламинопропионовую кислоту в количестве 1,83 г, 2,83 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 1 г 1-гидроксибензотриазола, растворенных в 30 мл метиленхлорида, подвергали реакции с 1,46 г соединения, получение которого описано в пункте (1-4) примера 1, при комнатной температуре в течение 22 часов. После добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия реакционный раствор экстрагировали метиленхлоридом 2 раза, промывали дистиллированным насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент: хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,08 г, 47%).
1
3
Н-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,37 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,15 (с, 2Н), 7,76 (д, 1Н), 7,50 (м, 3Н), 7,32 (м, 1Н), 7,22 (м, 2Н), 6,99 (т, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 5,53 (т, 1Н), 5,29 (т, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 3,72 (м, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 1,40 (с, 9Н).
Пример 39: Получение 1-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}-2-(2-метоксиацетиламино)этилового эфира уксусной кислоты
(39-1) Получение 2-амино-1-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этилового эфира уксусной кислоты
Соединение, полученное согласно примеру 38, в количестве 0,12 г, растворенных в 3 мл метиленхлорида, и 3 мл трифторуксусной кислоты перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Остаток, образованный в результате дистилляции реакционного раствора при пониженном давлении, перемешивали с 3 мл метиленхлорида при медленном добавлении 10 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и фильтровали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,08 г, 84%).
1
3
Н-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,53 (м, 2Н), 7,81 (д, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,63 (дд, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,15 (м, 2Н), 6,96 (м, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 4,28 (м, 1Н), 3,65 (м, 2Н), 2,02 (с, 3Н).
(39-2) Получение 1-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}-2-(2-метоксиацетиламино)этилового эфира уксусной кислоты
Метонимуксусную кислоту в количестве 0,4 г, 1,69 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 0,6 г 1-гидроксибензотриазола, растворенных в 20 мл метиленхлорида, подвергали реакции с 1,14 г соединения, получение которого описано в пункте (39-1), при комнатной температуре в течение 6,5 часов. После добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия реакционный раствор фильтровали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (0,7 г, 54%).
1
6
Н-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,62 (с, 1Н), 9,93 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,17 (т, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,77 (м, 2Н), 7,52 (м, 1Н), 7,40 (м, 2Н), 7,31 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 4,26 (м, 2Н), 3,72 (м, 2Н), 3,56 (м, 1Н), 3,42 (с, 3Н), 1,90 (с, 3Н).
Пример 40: Получение N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-2-гидрокси-3-(2-метоксиацетиламино)пропионамида
Аммиачную воду в количестве 0,5 мл добавляли к 0,1 г соединения, получение которого описано в пункте (39-2) примера 39, растворенного в 10 мл метанола, и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. После добавления дистиллированной воды реакционный раствор фильтровали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (0,08 г, 86%).
1
6
Н-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,00 (с, 1Н), 9,80 (с, 1Н), 8,72 (д, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,14 (дд, 1Н), 8,05 (м, 2Н), 7,79 (м, 2Н), 7,54 (м, 1Н), 7,39 (м, 2Н), 7,34 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,22 (д, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 4,26 (м, 1Н), 3,61 (м, 1Н), 3,36 (с, 3Н), 3,28 (м, 1Н), 1,90 (с, 2Н).
Пример 41: Получение трет-бутилового эфира (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}пропил)карбаминовой кислоты
3-трет-Бутоксикарбониламино-2-метилпропионовую кислоту в количестве 0,44 г, 0,83 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 0,29 г 1-гидроксибензотриазола, растворенных в 20 мл метиленхлорида, подвергали реакции с 0,43 г соединения, получение которого описано в пункте (1-4) примера 1, при комнатной температуре в течение 18 часов. После добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия реакционный раствор экстрагировали метиленхлоридом 3 раза, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент: хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,32 г, 52%).
1
6
Н-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,17 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,73 (т, 1Н), 7,59 (м, 2Н), 7,38 (м, 1Н), 7,24 (м, 2Н), 7,17 (д, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 6,83 (т, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 2,93 (м, 1Н), 1,30 (с, 9Н), 1,04 (д, 2Н), 0,95 (д, 2Н).
Пример 42: Получение N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(2-метоксиацетиламино)-2-метилпропионамида
(42-1) Получение 3-амино-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-2-метилпропионамида
Соединение, полученное согласно примеру 41, в количестве 0,24 г, растворенных в 7 мл метиленхлорида и 7 мл трифторуксусной кислоты, перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Остаток, образовавшийся в результате дистилляции реакционного раствора при пониженном давлении, перемешивали с 4 мл метиленхлорида при постепенном добавлении 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и фильтровали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (0,19 г, 96%).
1
3
Н-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 9,84 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,88 (дд, 1Н), 7,72 (м, 2Н), 7,46 (м, 1Н), 7,32 (м, 2Н), 7,26 (д, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 2,40 (м, 1Н), 1,12 (д, 3Н); МС (ESI): [M+H+] 480,2.
(42-2) Получение N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(2-метоксиацетиламино)-2-метилпропионамида
Метоксиуксусную кислоту в количестве 0,02 г, 0,08 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 0,03 г 1-гидроксибензотриазола, растворенные в 3 мл метиленхлорида, подвергали реакции с 0,05 г соединения, получение которого описано в пункте (42-1), при комнатной температуре в течение 46 часов. После добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия реакционный раствор фильтровали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (0,4 г, 70%).
1
6
Н-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,29 (с, 1Н), 9,82 (с, 1Н), 8,74 (д, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,84 (м, 2Н), 7,75 (м, 2Н), 7,50 (м, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 7,27 (д, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 3,40 (м, 2Н), 3,31 (с, 3Н), 2,85 (м, 1Н), 1,17 (д, 3Н).
Пример 43: Получение N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(2-метансульфонилацетиламино)-2-метилпропионамида
Метансульфонилуксусную кислоту в количестве 0,03 г, 0,08 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 0,03 г 1-гидроксибензотриазола, растворенные в 3 мл метиленхлорида, подвергали реакции с 0,05 г соединения, синтезированного согласно пункту (42-1) примера 42, при комнатной температуре в течение 46 часов. После добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия реакционный раствор фильтровали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (0,4 г, 64%).
1
6
Н-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,29 (с, 1Н), 9,79 (с, 1Н), 8,71 (д, 1Н), 8,49 (м, 2Н), 7,98 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,73 (м, 2Н), 7,46 (м, 1Н), 7,25 (м, 4Н), 5,25 (с, 1Н), 4,10 (с, 2Н), 3,11 (с, 3Н), 2,75 (м, 2Н), 2,20 (м, 1Н), 1,18 (д, 3Н).
Пример 44: Получение N-(2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}пропил)акриламида
Акриловую кислоту в количестве 0,02 г, 0,1 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 0,04 г 1-гидроксибензотриазола, растворенные в 5 мл метиленхлорида, подвергали реакции с соединением, получение которого описано в пункте (42-1) примера 42, в количестве 0,06 г при комнатной температуре в течение 24 часов. После добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия реакционный раствор экстрагировали метиленхлоридом 2 раза, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,01 г, 15%).
1
3
Н-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,50 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,60 (м, 2Н), 7,44 (дд, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 7,15 (м, 2Н), 7,01 (д, 1Н), 6,90 (т, 1Н), 6,09 (м, 2Н), 5,49 (м, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 3,50 (м, 2Н), 2,75 (м, 1Н), 1,13 (д, 3Н).
Пример 45: Получение трет-бутилового эфира (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}-1-фенилэтил)карбаминовой кислоты
3-трет-Бутоксикарбониламино-3-фенилпропионовую кислоту в количестве 1,35 г, 1,95 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 0,69 г 1-гидроксибензотриазола, растворенные в 30 мл метиленхлорида, подвергали реакции с соединением, получение которого описано в пункте (1-4) примера 1, в количестве 1 г при комнатной температуре в течение 12 часов. После добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия реакционный раствор экстрагировали метиленхлоридом 2 раза, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,7 г, 43%).
1
6
Н-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 9,18 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 6,70 (м, 3Н), 6,40 (м, 2Н), 6,25 (м, 8Н), 4,22 (с, 2Н), 4,04 (м, 1Н), 1,79 (д, 2Н), 0,30 (с, 9Н).
Пример 46: Получение N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(2-метоксиацетиламино)-3-фенилпропионамида
(46-1) Получение 3-амино-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-фенилпропионамида
Соединение, полученное согласно примеру 45, в количестве 0,64 г, растворенных в 20 мл, и 20 мл трифторуксусной кислоты перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Остаток, образовавшийся в результате дистилляции реакционного раствора при пониженном давлении, перемешивали с 5 мл метиленхлорида при постепенном добавлении 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и фильтровали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (0,53 г, 98%).
1
6
Н-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,46 (с, 1Н), 9,77 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,10 (ушир.с, 2Н), 7,95 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,70 (дд, 1Н), 7,53 (д, 2Н), 7,40 (м, 3Н), 7,31 (м, 2Н), 7,26 (д, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 4,73 (т, 1Н), 3,08 (д, 2Н).
(46-2) Получение N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(2-метоксиацетиламино)-3-фенилпропионамида
Метоксиуксусную кислоту в количестве 0,03 г, 0,14 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 0,05 г 1-гидроксибензотриазола, растворенные в 5 мл метиленхлорида, подвергали реакции с соединением, получение которого описано в пункте (46-1), в количестве 0,1 г при комнатной температуре в течение 23 часов. После добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия реакционный раствор экстрагировали метиленхлоридом 2 раза, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,05 г, 45%).
1
6
Н-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,25 (с, 1Н), 9,78 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,70 (м, 3Н), 7,43 (м, 3Н), 7,29 (м, 3Н), 7,20 (м, 2Н), 5,40 (м, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 3,28 (с, 3Н), 2,94 (м, 2Н).
Пример 47: Получение N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(2-метансульфонилацетиламино)-3-фенилпропионамида
Метансульфонилуксусную кислоту в количестве 0,08 г, 0,21 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 0,08 г 1-гидроксибензотриазола, растворенные в 10 мл метиленхлорида, подвергали реакции с соединением, получение которого описано в пункте (46-1) примера 46, в количестве 0,15 г при комнатной температуре в течение 24 часов. После добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия реакционный раствор экстрагировали метиленхлоридом 2 раза, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,1 г, 55%).
1
6
Н-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,29 (с, 1Н), 9,76 (с, 1Н), 8,94 (д, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,71 (м, 3Н), 7,30 (м, 8Н), 5,36 (м, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 4,10 (м, 2Н), 3,36 (м, 2Н), 3,04 (с, 3Н); МС (ESI): [M+H+] 662,17.
Пример 48: Получение {4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амида 3-(2-метоксиацетиламино)тиофен-2-карбоновой кислоты
3-(2-Метоксиацетиламино)тиофен-2-карбоновую кислоту в количестве 0,11 г, 0,19 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 0,1 г 1-гидроксибензотриазола, растворенные в 10 мл метиленхлорида, подвергали реакции с соединением, получение которого описано в пункте (1-4) примера 1, в количестве 0,1 г при комнатной температуре в течение 3 часов. После добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия реакционный раствор экстрагировали метиленхлоридом 2 раза, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,02 г, 14%).
1
3
Н-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,58 (д, 1Н), 8,46 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 7,83 (м, 2Н), 7,73 (м, 2Н), 7,57 (д, 1Н), 7,33 (м, 1Н), 7,22 (м, 2Н), 7,01 (м, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 3,53 (с, 3Н).
Пример 49: Получение трет-бутилового эфира (2-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)карбаминовой кислоты
4
(49-1) Получение N-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фенил]хиназолин-4,6-диамина
Процедуры пунктов от (1-1) до (1-4) примера 1 повторяли за исключением того, что вместо 3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламина использовали 3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламин с получением указанного в заголовке соединения (0,38 г, 56%).
1
3
Н-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,62 (с, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,53 (дд, 1Н), 7,24 (дд, 1Н), 7,12 (м, 3Н), 6,94 (м, 2Н), 4,06 (ушир.с, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н).
(49-2) Получение трет-бутилового эфира (2-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)карбаминовой кислоты
Процедуру примера 19 повторяли за исключением использования 0,36 г соединения, синтезированного согласно пункту (49-1), вместо соединения, получение которого описано в пункте (1-4) примера 1, с получением указанного в заголовке соединения (0,28 г, 53%).
1
3
Н-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,92 (ушир.с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,53 (м, 2Н), 7,12 (м, 2Н), 6,90 (д, 1Н), 5,23 (м, 1Н), 3,57 (м, 2Н), 2,70 (м, 2Н), 2,51 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 1,37 (с, 9Н).
Пример 50: Получение 3-(2-метансульфонилацетиламино)-N-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}пропионамида
(50-1) Получение 3-амино-N-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}пропионамида
Процедуру, описанную в пункте (20-1) примера 20, повторяли за исключением использования 1 г соединения, синтезированного согласно примеру 49, вместо соединения, синтез которого описан в пункте (1-4) примера 1, с получением указанного в заголовке соединения (0,79 г, 98%).
1
6
Н-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,63 (с, 2Н), 8,81 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,82 (м, 3Н), 7,70 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,29 (с, 2Н), 6,98 (д, 1Н), 3,14 (м, 2Н), 2,81 (т, 2Н), 2,46 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н).
(50-2) Получение 3-(2-метансульфонилацетиламино)-N-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}пропионамида
Процедуру примера 21 повторяли за исключением использования 0,03 г соединения, синтезированного согласно пункту (50-1), вместо соединения, синтез которого описан в пункте (1-4) примера 1, с получением указанного в заголовке соединения (0,02 г, 52%).
1
6
Н-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,20 (с, 1Н), 9,73 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,15 (ушир.т, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,72 (м, 4Н), 7,20 (м, 2Н), 6,90 (д, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 3,20 (м, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 1,98 (м, 2Н); МС (ESI): [M+H+] 549,25.
Пример 51: Получение N-(2-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)акриламида
Процедуру примера 22 повторяли за исключением того, что вместо соединения, синтезированного в пункте (1-4) примера 1, использовали соединение, получение которого описано в пункте (50-1) примера 50, в количестве 0,08 г с получением указанного в заголовке соединения (0,03 г, 34%).
1
6
Н-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 8,74 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,82 (м, 1Н), 7,60 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,09 (м, 2Н), 6,91 (д, 1Н), 6,30 (м, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 2,27 (м, 5Н), 1,80 (м, 2Н); МС (ESI): [M+H+] 483,22.
Пример 52: Получение трет-бутилового эфира {2-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)хиназолин-6-илкарбамоил]этил}карбаминовой кислоты
4
(52-1) Получение N-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фенил]хиназолин-4,6-диамина
Процедуры пунктов от (1-1) до (1-4) примера 1 повторяли за исключением того, что вместо 3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламина использовали 3-хлор-4-фторфениламин с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 48%).
1
6
Н-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 9,49 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,21 (дд, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,41 (т, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,25 (дд, 1Н), 5,65 (ушир.с, 2Н).
(52-2) Получение трет-бутилового эфира {2-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)хиназолин-6-илкарбамоил]этил}карбаминовой кислоты
Процедуру примера 19 повторяли за исключением использования 1 г соединения, синтезированного согласно пункту (52-1), вместо соединения, получение которого описано в пункте (1-4) примера 1, с получением указанного в заголовке соединения (0,7 г, 44%).
1
6
Н-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,27 (с, 1Н), 9,90 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,10 (дд, 1Н), 7,78 (м, 3Н), 7,44 (т, 1Н), 6,87 (ушир.т, 1Н), 3,24 (м, 2Н), 2,54 (т, 2Н), 1,36 (с, 9Н); МС (ESI): [M+H+] 460,02.
Пример 53: Получение N-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)хиназолин-6-ил]-3-(2-метансульфонилацетиламино)пропионамида
(53-1) Получение 3-амино-N-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)хиназолин-6-ил}попионамида
Процедуру пункта (20-1) примера 20 повторяли за исключением использования 0,55 г соединения, синтезированного согласно примеру 52, вместо соединения, синтез которого описан в пункте (1-4) примера 1, с получением указанного в заголовке соединения (0,4 г, 93%).
1
6
Н-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 8,69 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,79 (м, 3Н), 7,40 (т, 1Н), 2,88 (м, 2Н), 2,55 (м, 2Н).
(53-2) Получение N-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)хиназолин-6-ил]-3-(2-метансульфонилацетиламино)пропионамида
Процедуру примера 21 повторяли за исключением того, что вместо соединения, получение которого описано в пункте (20-1) примера 20, использовали соединение, синтез которого описан в пункте (53-1), в количестве 0,08 г с получением указанного в заголовке соединения (0,06 г, 57%).
1
6
Н-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,36 (с, 1Н), 9,92 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,47 (ушир.т, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,80 (м, 3Н), 7,40 (т, 1Н), 4,05 (с, 2Н), 3,41 (м, 2Н), 3,09 (с, 3Н), 2,53 (м, 2Н); МС (ESI): [M+H+] 480,04.
Пример 54: Получение N-{2-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)хиназолин-6-илкарбамоил]этил}акриламида
Процедуру примера 22 повторяли за исключением использования 0,1 г соединения, синтезированного согласно пункту (53-1) примера 53, вместо соединения, получение которого описано в пункте (20-1) примера 20, с получением указанного в заголовке соединения (0,09 г, 79%).
1
6
Н-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,96 (с, 1Н), 10,19 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,34 (м, 2Н), 8,05 (м, 3Н), 7,39 (т, 1Н), 6,03 (м, 1Н), 6,04 (м, 1Н), 5,52 (дд, 1Н), 3,19 (м, 2Н), 2,60 (т, 2Н); МС (ESI): [M+H+] 414,05.
Пример 55: Получение (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)амида 4-бромбут-2-енониловой кислоты
К 293 мг триметилсилилового эфира 4-бром-2-бутеноиловой кислоты, растворенным в 3 мл метиленхлорида, добавляли 0,12 мл оксалилхлорида и 1 каплю N,N-диметилформамида, при перешивании в течение 2 часов, и раствор перегоняли при пониженном давлении. Образовавшийся остаток, растворенный в 5 мл ТГФ, подвергали реакции с 500 мг соединения, получение которого описано в пункте (20-1) примера 20, и 0,21 мл N,N′-диизопропилэтиламина, растворенных в 10 мл ТГФ, при 0ºС в течение 4 часов. Остаток, образованный в результате дистилляции реакционного раствора при пониженном давлении, растворяли в дистиллированной воде, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол =15:1) с получением указанного в заголовке соединения (393 мг, 60%).
1
3
Н-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,57 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,66 (с, 2Н), 7,51 (дд, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,19 (м, 2Н), 7,08 (д, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 6,74 (м, 1Н), 6,12 (д, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 4,13 (дд, 1Н), 3,56 (т, 2Н), 2,63 (т, 2Н).
Пример 56: Получение (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)амида 4-диметиламинобут-2-енониловой кислоты
2 М диметиламин в количестве 1,6 мл, растворенные в 1 мл ТГФ, охлаждали до 0ºС и подвергали реакции в течение 19 часов после добавления 100 мг соединения, полученного согласно примеру 55, растворенных в 3 мл ТГФ. Реакционный раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (20,5 мг, 22%).
1
3
Н-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,67 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,77 (с, 2Н), 7,62 (дд, 1Н), 7,43 (м, 1Н), 7,31 (м, 2Н), 7,19 (д, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 6,76 (м, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 3,67 (т, 2Н), 3,11 (д, 2Н), 2,74 (т, 2Н), 2,28 (с, 6Н).
Пример 57: Получение (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)амида 4-морфолин-4-илбут-2-енониловой кислоты
Соединение, полученное согласно примеру 55, в количестве 100 мг, растворенных в 3 мл ТГФ, охлаждали до 0ºС и после добавления 0,3 мл морфолина подвергали реакции при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (41 мг, 41%).
1
3
Н-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,55 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,64 (с, 2Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,18 (м, 2Н), 7,06 (д, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 6,01 (д, 1Н), 3,55 (м, 6Н), 2,99 (д, 2Н), 2,61 (т, 2Н), 2,34 (ушир.с, 4Н).
Пример 58: Получение (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)амида 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бут-2-енониловой кислоты
Процедуру примера 57 повторяли за исключением использования 0,18 мл 1-метилпиперазина вместо морфолина с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 38%).
1
3
Н-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,55 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,65 (с, 2Н), 7,51 (дд, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,19 (м, 2Н), 7,08 (д, 1Н), 6,96 (т, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 6,01 (д, 1Н), 3,56 (т, 2Н), 3,04 (д, 2Н), 2,62 (т, 2Н), 2,39 (ушир.с, 4Н), 2,17 (с, 3Н).
Пример 59: Получение (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)амида 4-[(2-гидроксиэтил)метиламино]бут-2-енониловой кислоты
Процедуру примера 57 повторяли за исключением использования 0,13 мл 2-(метиламино)этанола вместо морфолина с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 20%).
1
3
Н-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,56 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,66 (с, 2Н), 7,51 (дд, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,19 (м, 2Н), 7,08 (д, 1Н), 6,96 (т, 1Н), 6,67 (м, 1Н), 6,01 (д, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 3,50 (м, 4Н), 3,13 (д, 2Н), 2,62 (т, 2Н), 2,46 (т, 2Н), 2,18 (с, 3Н).
Пример 60: Получение (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)амида 4-(2-метансульфонилэтиламино)бут-2-енониловой кислоты
Процедуру примера 57 повторяли за исключением использования 12 мг 2-метансульфонилэтиламина вместо морфолина с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 21%).
1
3
Н-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,82 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,77 (с, 2Н), 7,60 (дд, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,33 (м, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 7,07 (м, 1Н), 6,79 (м, 1Н), 6,11 (д, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 3,67 (т, 2Н), 3,39 (м, 2Н), 3,32 (м, 2Н), 3,07 (д, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 2,73 (т, 2Н).
Пример 61: Получение 3-(2-хлорацетиламид)-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}пропионамида
Соединение, полученное согласно пункту (20-1) примера 20, в количестве 0,7 г, растворенных в 10 мл ТГФ, охлаждали до 0ºС, и после добавления 0,25 мл пиридина и 0,18 мл хлорацетилхлорида реакцию проводили при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, удаляли растворитель при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,68 г, 84%).
1
3
Н-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,64 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,73 (с, 2Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,15 (д, 1Н), 7,04 (т, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 3,62 (т, 2Н), 2,70 (т, 2Н).
Пример 62: Получение N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(2-морфолин-4-илацетиламино)пропионамида
Соединение, полученное согласно примеру 61, в количестве 0,07 г, растворенных в 5 мл N,N′-диметилформамида, подвергали взаимодействию с 0,04 мл морфолина и 0,04 г карбоната калия в течение 2 часов при нагревании до 100ºС. Реакционный раствор разбавляли дистиллированной водой, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,07 мг, 92%).
1
3
Н-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,51 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,63 (с, 2Н), 7,49 (дд, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,17 (м, 2Н), 7,03 (д, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 3,55 (м, 6Н), 2,92 (с, 2Н), 2,61 (т, 2Н), 2,38 (м, 4Н).
Пример 63: Получение N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(2-диметиламиноацетиламино)пропионамида
Процедуру примера 62 повторяли за исключением того, что вместо морфолина использовали диметиламин в количестве 0,25 мл, растворенных в 2 М растворе ТГФ, с получением указанного в заголовке соединения (0,08 г, 88%).
1
3
Н-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,49 (с, 1Н), 8,47 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,53 (м, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 7,12 (м, 2Н), 6,87 (м, 2Н), 5,06 (с, 2Н), 3,53 (т, 2Н), 2,85 (с, 2Н), 2,58 (т, 2Н), 2,15 (с, 6Н).
Пример 64: Получение N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетиламино]пропионамида
Процедуру примера 62 повторяли за исключением того, что вместо морфолина использовали 1-метилпиперазин в количестве 0,06 мл с получением указанного в заголовке соединения (0,07 г, 70%).
1
3
Н-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,48 (д, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,59 (м, 2Н), 7,47 (дд, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,13 (м, 2Н), 6,94 (м, 2Н), 5,04 (с, 2Н), 3,55 (т, 2Н), 2,92 (с, 2Н), 2,60 (т, 2Н), 2,38 (ушир.д, 8Н), 2,06 (с, 3Н).
Пример 65: Получение N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-[2-(2-метоксиэтиламино)ацетиламино]пропионамида
Процедуру примера 62 повторяли за исключением того, что вместо морфолина использовали 2-метоксиэтиламин в количестве 0,07 мл с получением указанного в заголовке соединения (0,08 г, 83%).
1
3
Н-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,57 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,66 (с, 2Н), 7,54 (дд, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,23 (м, 2Н), 7,07 (д, 1Н), 7,03 (т, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 3,59 (т, 2Н), 3,38 (т, 2Н), 3,24 (с, 3Н), 3,21 (с, 2Н), 2,66 (м, 4Н).
Пример 66: Получение N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-[2-(2-метансульфонилэтиламино)ацетиламино]пропионамида
Процедуру примера 62 повторяли за исключением того, что вместо морфолина использовали 2-метансульфонилэтиламин в количестве 0,1 г с получением указанного в заголовке соединения (0,1 г, 96%).
1
3
Н-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,56 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,65 (с, 2Н), 7,49 (дд, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,18 (м, 2Н), 7,07 (д, 1Н), 6,96 (т, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 3,54 (т, 2Н), 3,25 (м, 5Н), 2,96 (т, 2Н), 2,86 (с, 2Н), 2,62 (т, 2Н); МС (ESI): [M+H+] 629,11
Пример 67: Получение 3-(2-хлорацетиламино)-N-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}пропионамида
Процедуру примера 61 повторяли за исключением того, что вместо соединения, получение которого описано в пункте (20-1) примера 20, использовали 0,88 г соединения, синтез которого описан в пункте (50-1) примера 50, и 0,3 мл хлорацетилхлорида с получением указанного в заголовке соединения (0,6 г, 58%).
1
3
Н-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,71 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,58 (м, 3Н), 7,14 (м, 2Н), 6,92 (д, 1Н), 4,08 (с, 2Н), 3,74 (кв., 2Н), 2,80 (т, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,17 (с, 2Н).
Пример 68: Получение N-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(2-морфолин-4-илацетиламино)пропионамида
Процедуру примера 62 повторяли за исключением использования 0,09 г соединения, синтезированного согласно примеру 67, вместо соединения, полученного согласно примеру 61, и 0,05 мл морфолина с получением указанного в заголовке соединения (0,08 г, 81%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,94 (с, 1Н), 8,60 (м, 2H), 8,38 (ушир.с, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,78 (т, 1H), 7,67 (м, 2H), 7,57 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,08 (м, 2H), 6,82 (д, 1Н), 3,63 (м, 6H), 2,98 (с, 2H), 2,68 (т, 2H), 2,49 (с, 3H), 2,44 (м, 4H), 2,20 (с, 3H); МС (ESI): [M+H+] 556,24.
Пример 69: Получение 3-(2-диметиламиноацетиламино)-N-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}пропионамида
Процедуру примера 62 повторяли за исключением того, что вместо соединения, полученного согласно примеру 61, использовали 0,08 г соединения, синтезированного согласно примеру 67, и 0,24 мл диметиламина, растворенные в 2 М ТГФ, с получением указанного в заголовке соединения (0,04 г, 50%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,85 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 7,80 (т, 1Н), 7,70 (м, 2H), 7,61 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,12 (м, 2H), 6,86 (д, 1Н), 3,68 (м, 2H), 2,99 (с, 2H), 2,72 (т, 2H), 2,44 (с, 3H), 2,26 (с, 6H), 2,23 (с, 3H).
Пример 70: Получение N-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетиламино]пропионамида
Процедуру примера 62 повторяли за исключением того, что вместо соединения, полученного согласно примеру 61, использовали 0,07 г соединения, синтезированного согласно примеру 67, и 0,05 мл 1-метилпиперазина с получением указанного в заголовке соединения (0,04 г, 51%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,83 (с, 1Н), 8,64 (с, 2H), 8,21 (с, 1Н), 7,75 (м, 2H), 7,58 (м, 3H), 7,10 (м, 2H), 6,87 (д, 1Н), 3,66 (м, 2H), 3,01 (с, 2H), 2,72 (м, 2H), 2,51 (ушир.с, 8H), 2,38 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,18 (с, 3H).
Пример 71: Получение 3-[2-(2-метоксиэтиламино)ацетиламино]-N-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)метиламино]хиназолин-6-ил}пропионамида
Процедуру примера 62 повторяли за исключением того, что вместо соединения, полученного согласно примеру 61, использовали 0,07 г соединения, синтезированного согласно примеру 67, и 0,06 мл 2-метоксиэтиламина с получением указанного в заголовке соединения (0,04 г, 54%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,87 (с, 1Н), 8,61 (с, 2H), 8,21 (д, 1Н), 8,01 (т, 1Н), 7,71 (с, 2H), 7,61 (м, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,12 (м, 2H), 6,86 (д, 1Н), 3,66 (кв., 2H), 3,40 (м, 2H), 3,37 (с, 2H), 3,30 (с, 3H), 2,72 (м, 4H), 2,52 (с, 3H), 2,20 (с, 3H); МС (ESI): [M+H+] 544,23.
Пример 72: Получение 3-[2-(2-метансульфонилэтиламино)ацетиламино]-N-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}пропионамида
Процедуру примера 62 повторяли за исключением того, что вместо соединения, полученного согласно примеру 61, использовали 0,09 г соединения, синтезированного согласно примеру 67, и 0,11 г 2-метансульфонилэтиламина с получением указанного в заголовке соединения (0,03 г, 29%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,50 (м, 2H), 8,10 (м, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,05 (м, 2H), 6,76 (м, 1Н), 3,56 (м, 2H), 3,10 (м, 2H), 2,98 (м, 2H), 2,91 (с, 3H), 2,84 (с, 3H), 2,59 (м, 2H), 2,45 (с, 3H), 2,12 (с, 2H).
Пример 73: Получение N-{2-[4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)хиназолин-6-илкарбамоил]этил}акриламида
(73-1) Получение 3-амино-N-[4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)хиназолин-6-ил]пропионамида
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)хиназолин-6-илкарбамоил]этилкарбаминовой кислоты в количестве 150 мг, растворенных в 5 мл метиленхлорида, подвергали взаимодействию с 5 мл трифторуксусной кислоты при комнатной температуре в течение 4 часов. Остаток, образованный в результате дистилляции реакционного раствора при пониженном давлении, перемешивали в 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия в течение 30 мин, фильтровали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 82%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,66 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,82 (дд, J=2,9 Гц, 1Н), 7,79(д, J=9 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,34 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,21 (дд, J=2,9 Гц, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 3,32 (м, 2H), 2,72 (м, 2H), 2,44 (с, 3H).
(73-2) Получение N-{2-[4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)хиназолин-6-илкарбамоил]этил}акриламида
К 40 мкл акриловой кислоты, растворенным в 3 мл ТГФ, добавляли 106 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 58 мкл пиридина при 0ºС, и подвергали взаимодействию с 50 мг соединения, получение которого описано в пункте (73-1), в течение 30 мин при нагревании до комнатной температуры, и образовавшийся раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления 4 мл воды реакционный раствор экстрагировали 9 мл этилацетата 3 раза, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,2 мг, 9%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,66 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,81 (дд, J=2,9 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=9 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,34 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,21 (дд, J=2,9 Гц, 1Н), 6,24-6,60 (м, 2H), 6,16 (с, 1Н), 5,64-5,68 (м, 1Н), 3,69 (т, J=7 Гц, 2H), 2,75 (т, J=7 Гц, 2H), 2,44 (с, 3H).
Пример 74: Получение 3-(2-метансульфонилацетиламино)-N-[4-(1-фенилэтиламино)хиназолин-6-ил]пропионамида
(74-1) Получение 3-амино-N-[4-(1-фенилэтиламино)хиназолин-6-ил]пропионамида
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(1-фенилэтиламино)хиназолин-6-илкарбамоил]этилкарбаминовой кислоты в количестве 250 мг, растворенных в 5 мл метиленхлорида, подвергали взаимодействию с 5 мл трифторуксусной кислоты при комнатной температуре в течение 4 часов. Остаток, образовавшийся в результате дистилляции реакционного раствора при пониженном давлении, перемешивали с 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия в течение 30 мин, фильтровали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 52%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,54 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,79 (дд, J=2,9 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=9 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=7 Гц, 2H), 7,35 (т, J=7 Гц, 2H), 7,25 (т, J=7 Гц, 1Н), 3,26 (м, 3H), 2,90 (т, J=6 Гц, 2H), 1,7 (д, J=7 Гц, 3H).
(74-2) Получение 3-(2-метансульфонилацетиламино)-N-[4-(1-фенилэтиламино)хиназолин-6-ил]пропионамида
К 41 мг метансульфонилуксусной кислоты, растворенному в 2 мл ТГФ, добавляли 40 мг 1-гидроксибензотриазола и 114 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, и реакцию проводили с 50 мг соединения, получение которого описано в пункте (74-1), при комнатной температуре в течение 12 часов. После добавления к реакционному раствору 4 мл воды реакционный раствор экстрагировали 6 мл этилацетата 3 раза, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и отгоняли растворитель при пониженном давлении. К образовавшемуся остатку, растворенному в 0,5 мл метанола, добавляли 5 мл диэтилового эфира с получением твердого вещества, и твердое вещество фильтровали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (3 мг, 6%).
1
3
H-ЯМР(CDOD, 300 МГц): δ 8,59 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,79-7,68 (м, 2Н), 7,22-7,46 (м, 5H), 4,04 (с, 2H), 3,65 (м, 3H), 2,73 (т, J=6 Гц, 2H), 1,70 (д, J=7 Гц, 3H).
Пример 75: Получение N-{2-[4-(1-фенилэтиламино)хиназолин-6-илкарбамоил]этил}акриламида
К 41 мкл акриловой кислоты, растворенному в 3 мл ТГФ при 0ºС, добавляли 62 мкл пиридина и 114 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, и реакцию проводили с 50 мг соединения, полученного согласно пункту (74-2) примера 74, в течение 30 мин, нагревая до комнатной температуры в течение 2 часов. После добавления 4 мл воды реакционный раствор экстрагировали 9 мл этилацетата 3 раза, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,8 мг, 10%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,54 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,69 (с, 2H), 7,47 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,32 (т, J=7 Гц, 2H), 7,23 (т, J=7 Гц, 1Н), 6,29 (м, 2H), 5,67 (м, 1Н), 3,66 (м, 2H), 2,66-2,76 (м, 3H), 1,7 (д, J=7 Гц, 3H).
Пример 76: Получение N-[2-(4-{4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил]фениламино}хиназолин-6-илкарбамоил)этил]акриламида
(76-1) Получение 3-амино-N-(4-{4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил]фениламино}хиназолин-6-ил)пропионамида
трет-Бутиловый эфир [2-(4-{4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил]фениламино}хиназолин-6-илкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты в количестве 800 мг, растворенных в 16 мл метиленхлорида, подвергали взаимодействию с 16 мл трифторуксусной кислоты при комнатной температуре в течение 4 часов. Остаток, образовавшийся в результате дистилляции реакционного раствора при пониженном давлении, перемешивали с 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия в течение 30 мин, фильтровали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (310 мг, 46%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,64 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 7,8 (д, J=9 Гц, 1Н), 7,69-7,75 (м, 3H), 7,33 (д, J=7,5 Гц, 2H), 6,71 (д, J=9 Гц, 2H), 3,8 (с, 2H), 3,67 (с, 2H), 3,37 (м, 2H), 2,72-2,92 (м, 10H).
(76-2) Получение N-[2-(4-{4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил]фениламино}хиназолин-6-илкарбамоил)этил]акриламида
К 39 мкл акриловой кислоты, растворенным в 3 мл ТГФ, добавляли 59 мкл пиридина и 109 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и реакцию проводили со 150 мг соединения, получение которого описано в пункте (76-1), при 0ºС в течение 30 мин и в течение 2 часов при нагревании до комнатной температуры. После добавления 4 мл воды реакционный раствор экстрагировали 6 мл этилацетата 3 раза, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол =15:1) с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, 20%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,66 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,74 (с, 2H), 7,68 (д, J=9 Гц, 2H), 7,33 (д, J=9 Гц, 2H), 6,70 (д, J=9 Гц, 2H), 6,71 (д, J=9 Гц, 2H), 6,22-6,24 (м, 2H), 5,67 (м, 1Н), 3,79 (с, 6H), 3,78 (с, 2H), 3,67 (т, J=7 Гц, 2H), 2,81-2,93 (м, 8H), 2,71 (т, J=7 Гц, 2H).
Пример 77: Получение трет-бутилового эфира {2-[4-(1-бензил-1Н-индазол-5-иламино)хиназолин-6-илкарбамоил]этил}карбаминовой кислоты
трет-Бутиловый эфир 2-[3-циано-4-(диметиламинометиленамино)фенилкарбамоил]этилкарбаминовой кислоты (см. Journal of Medicinal Chemistry 2004, 44: 2719) в количестве 1,1 г, растворенных в 6 мл уксусной кислоты, подвергали взаимодействию с 1,05 г 1-бензил-1Н-индазол-5-иламина при 60ºС в течение 3 часов, и образовавшийся остаток перемешивали со 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия при комнатной температуре в течение 30 мин. После добавления к реакционному раствору 4 мл воды реакционный раствор экстрагировали 30 мл этилацетата 3 раза, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и остаток отгоняли при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (810 мг, 66%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,70 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,07-8,11 (м, 2H), 7,73 (с, 2H), 7,55-7,64 (м, 2H), 7,21-7,32 (м, 5H), 5,66 (с, 2H), 3,47 (т, J=7 Гц, 2H), 2,67 (т, J=7 Гц, 2H), 1,4 (с, 9H).
Пример 78: Получение N-[4-(1-бензил-1Н-индазол-5-иламино)хиназолин-6-ил]-3-(2-метансульфонилацетиламино)пропионамида
(78-1) Получение 3-амино-N-[4-(1-бензил-1Н-индазол-5-иламино)хиназолин-6-ил]пропионамида
Соединение, полученное согласно примеру 77, в количестве 815 мг, растворенных в 16 мл метиленхлорида, подвергали взаимодействию с 16 мл трифторуксусной кислоты при комнатной температуре в течение 4 часов. Остаток, образовавшийся в результате дистилляции реакционного раствора при пониженном давлении, перемешивали со 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия в течение 30 мин, фильтровали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (490 мг, 53%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,70 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,11 (д, J=8 Гц, 2H), 7,76-7,79 (м, 2H), 7,56-7,63 (м, 2H), 7,22-7,33 (м, 5H), 5,67 (с, 2H), 3,32 (м, 2H), 2,73 (м, 2H).
(78-2) Получение N-[4-(1-бензил-1Н-индазол-5-иламино)хиназолин-6-ил]-3-(2-метансульфонилацетиламино)пропионамида
К 63 мг метансульфонилуксусной кислоты, растворенным в 3 мл ТГФ при 0ºС, добавляли 50 мкл пиридина и 87 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, и реакцию проводили с 50 мг соединения, получение которого описано в пункте (78-1), в течение 30 мин, нагревая до комнатной температуры, и образовавшийся раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления к реакционному раствору 4 мл воды реакционный раствор экстрагировали 6 мл этилацетата 3 раза, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и отгоняли растворитель при пониженном давлении. К образовавшемуся остатку, растворенному в 0,5 мл метанола, добавляли 5 мл диэтилового эфира с получением твердого вещества, и твердое вещество фильтровали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 17%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,76 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,09-8,12 (м, 3H), 7,76-7,79 (м, 2H), 7,59-7,65 (м, 2H), 7,25-7,32 (м, 5H), 5,69 (с, 2H), 4,05 (с, 2H), 3,58 (м, 2H), 3,24 (с, 3H), 2,90 (м, 2H).
Пример 79: Получение N-{2-[4-(1-бензил-1Н-имидазол-5-иламино)хиназолин-6-илкарбамоил]этил}акриламида
К 47 мкл акриловой кислоты, растворенным в 3 мл ТГФ при 0ºС, добавляли 71 мкл пиридина и 132 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и реакцию проводили со 150 мг соединения, получение которого описано в пункте (78-1) примера 78, в течение 30 мин, нагревая до комнатной температуры, и образовавшийся раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления к реакционному раствору 4 мл воды реакционный раствор экстрагировали 6 мл этилацетата 3 раза, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, 8%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,63 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,99-8,02 (м, 3H), 7,68-7,70 (м, 2H), 7,56-7,52 (м, 2H), 7,14-7,123 (м, 5H), 6,08-6,18 (м, 2H), 5,56-5,60 (м, 3H), 3,61 (т, J=7 Гц, 2H), 2,68 (т, J=7 Гц, 2H).
Пример 80: Получение трет-бутилового эфира {2-[4-(4-фенилкарбамоилфениламино)хиназолин-6-илкарбамоил]этил}карбаминовой кислоты
трет-Бутиловый эфир 2-[3-циано-4-(диметиламинометиленамино)фенилкарбамоил]этилкарбаминовой кислоты (см. Journal of Medicinal Chemistry 2004, 44: 2719) в количестве 1 г, растворенного в 6 мл уксусной кислоты, подвергали взаимодействию с 650 мг 4-амино-N-фенилбензамида при 60ºС в течение 3 часов, и образовавшийся остаток перемешивали со 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционный раствор экстрагировали 30 мл этилацетата 3 раза, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и остаток отгоняли при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (350 мг, 25%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,64 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,92-8,01 (м, 3H), 7,87 (с, 1Н), 7,67-7,69 (м, 4H), 7,36 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,14 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 3,47 (т, J=4 Гц, 2H), 2,65 (т, J=7 Гц, 2H), 1,4 (с, 9H).
Пример 81: Получение 4-{6-[3-(2-метансульфонилацетиламино)пропиониламино]хиназолин-4-иламино}-N-фенилбензамида
(81-1) Получение 4-[6-(3-аминопропиониламино)хиназолин-4-иламино]-N-фенилбензамида
Соединение, полученное согласно примеру 80, в количестве 350 мг, растворенных в 7 мл метиленхлорида, подвергали взаимодействию с 7 мл трифторуксусной кислоты при комнатной температуре в течение 4 часов. Остаток, образовавшийся в результате дистилляции реакционного раствора при пониженном давлении, перемешивали с 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия в течение 30 мин, фильтровали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 89%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,75 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,00-8,07 (м, 4H), 7,80 (с, 2H), 7,73 (д, J=9 Гц, 2H), 7,40 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,18 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 3,31 (м, 2H), 2,71 (т, J=7 Гц, 2H).
(81-2) Получение 4-{6-[3-(2-метансульфонилацетиламино)пропиониламино]хиназолин-4-иламино}-N-фенилбензамида
К 32 мг метансульфонилуксусной кислоты, растворенным в 2 мл ТГФ, добавляли 32 мг гидроксибензотриазола и 90 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, и реакцию проводили с 50 мг соединения, получение которого описано в пункте (81-1), при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления к реакционному раствору 4 мл воды реакционный раствор экстрагировали 6 мл этилацетата 3 раза, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли рпстворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 16%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,77 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,00-8,07 (м, 4H), 7,82 (с, 2H), 7,73 (д, J=9 Гц, 2H), 7,41 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,17 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 4,08 (с, 2H), 3,67 (т, J=7 Гц, 2H), 3,14 (с, 3H), 2,77 (т, J=7 Гц, 2H).
Пример 82: Получение 4-[6-(3-акрилоиламинопропиониламино)хиназолин-4-иламино}-N-фенилбензамида
К 82 мкл акриловой кислоты, растворенным в 6 мл ТГФ при 0ºС, добавляли 124 мкл пиридина и 228 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, и реакцию проводили со 127 мг соединения, получение которого описано в пункте (81-1) примера 81, в течение 30 мин, нагревая до комнатной температуры, и образовавшийся раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления к реакционному раствору 5 мл воды реакционный раствор экстрагировали 6 мл этилацетата 3 раза, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и отгоняли растворитель при пониженном давлении. К образовавшемуся остатку, растворенному в 0,5 мл метанола, добавляли 10 мл диэтилового эфира с получением твердого вещества, и твердое вещество фильтровали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 10%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,74 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,00-8,07 (м, 4H), 7,82 (с, 2H), 7,72 (д, J=9 Гц, 2H), 7,40 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,16 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 6,25-6,27 (м, 2H), 5,61-5,69 (м, 1Н), 3,68 (т, J=7 Гц, 2H), 2,73 (т, J=7 Гц, 2H).
Пример 83: Получение N-[4-(бифенил-4-иламино)хиназолин-6-ил]-3-(2-метансульфонилацетиламино)пропионамида
(83-1) Получение 3-амино-N-[4-(бифенил-4-иламино)хиназолин-6-ил]пропионамида
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(бифенил-4-иламино)хиназолин-6-илкарбамоил]этилкарбаминовой кислоты (полученный способом примера 80) в количестве 480 мг, растворенных в 10 мл метиленхлорида, подвергали реакции с 10 мл трифторуксусной кислоты при комнатной температуре в течение 4 часов. Остаток, образовавшийся в результате дистилляции реакционного раствора при пониженном давлении, перемешивали с 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия в течение 30 мин, фильтровали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (400 мг, 99%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,71 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,89 (д, J=9 Гц, 2H), 7,78-7,80 (м, 2H), 7,65-7,75 (м, 4H), 7,43 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,34 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 3,32 (т, J=7 Гц, 2H), 2,71 (т, J=7 Гц, 2H).
(83-2) Получение N-[4-(бифенил-4-иламино)хиназолин-6-ил]-3-(2-метансульфонилацетиламино)пропионамида
К 58 мг метансульфонилуксусной кислоты, растворенным в 5 мл ТГФ, добавляли 56 мг гидроксибензотриазола и 160 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и реакцию проводили с 80 мг соединения, получение которого описано в пункте (83-1), при комнатной температуре в течение 12 часов. После добавления к реакционному раствору 5 мл воды реакционный раствор экстрагировали 10 мл этилацетата 3 раза, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении. К образовавшемуся остатку, растворенному в 0,5 мл метанола, добавляли 5 мл диэтилового эфира с получением твердого вещества, и твердое вещество фильтровали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 76%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,76 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,84-7,89 (м, 3H), 7,63-7,73 (м, 5H), 7,42 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,34 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 4,1 (с, 2H), 3,68 (т, J=7 Гц, 2H), 3,16 (с, 3H), 2,77 (т, J=7 Гц, 2H).
Пример 84: Получение N-{2-[4-(бифенил-4-иламино)хиназолин-6-илкарбамоил]этил}акриламида
К 36 мкл акриловой кислоты, растворенным в 3 мл ТГФ при 0ºС, добавляли 54 мкл пиридина и 100 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, и реакцию проводили со 100 мг соединения, получение которого описано в пункте (83-1) примера 83, в течение 30 мин, нагревая до комнатной температуры, и образовавшийся раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления к реакционному раствору 4 мл воды реакционный раствор экстрагировали 6 мл этилацетата 3 раза, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 10%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,64 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,78 (д, J=8 Гц, 2H), 7,69-7,71 (м, 2H), 7,57-7,62 (м, 4H), 7,39 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,25 (т J=7,5 Гц, 1Н), 6,16-6,18 (м, 2H), 5,66-5,71 (м, 1Н), 3,60 (т, J=7 Гц, 2H), 2,69 (т, J=7 Гц, 2H).
Пример 85: Получение N-{2-[4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-6-илкарбамоил]этил}акриламида
4
(85-1) Получение N-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фенил]-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-4,6-диамина
Железо в количестве 353 мг, растворенных в 5% водном растворе уксусной кислоты, активировали при 100ºС. К нему добавляли по каплям раствор 450 мг [3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фенил]-[7-(3-морфолин-4-илпропокси)-6-нитрохиназолин-4-ил]амина (см. Journal of Medicinal Chemistry 2000, 43, 1380) в смеси этилацетата и уксусной кислоты (1:1) и кипятили с обратным холодильником. Горячий реакционный раствор фильтровали при пониженном давлении через слой целита, и целит промывали этилацетатом. Смывной растворитель промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия несколько раз. Органический слой сушили над сульфатом магния и фильтровали, и отгоняли растворитель при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (353 мг, 83%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 9,22 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,71 (дд, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,32 (м, 2H), 7,19 (м, 2H), 7,06 (с, 1Н), 5,28 (ушир.с, 2H), 5,23 (с, 2H), 4,19 (т, 2H), 3,59 (т, 4H), 2,50 (т, 2H), 2,40 (ушир.с, 4H), 1,99 (м, 2H); МС (ESI): [M+H+] 537.
(85-2) Получение N-{2-[4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-6-илкарбамоил]этил}акриламида
Процедуру примера 4 повторяли за исключением того, что вместо соединения, получение которого описано в пункте (2-3) примера 2, использовали 250 мг соединения, синтез которого описан в пункте (85-1), и 60 мкл акриловой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 4%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,73 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,53 (дд, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,29 (м, 2H), 7,09 (м, 3H), 6,25 (м, 2H), 5,66 (дд, 1Н), 5,19 (с, 2H), 4,24 (т, 2H), 3,71 (т, 4H), 3,67 (т, 2H), 2,80 (т, 2H), 2,60 (т, 2Н), 2,53 (ушир.с, 4H), 2,12 (м, 2H); МС (ESI): [M+H+] 662.
Пример 86: Получение трет-бутилового эфира (3-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}пропил)карбаминовой кислоты
4-трет-Бутоксикарбониламиномасляную кислоту в количестве 1,54 г, 2,9 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 1,03 г 1-гидроксибензотриазола, растворенные в 25 мл метиленхлорида, подвергали взаимодействию с 1,5 г соединения, синтез которого описан в пункте (1-4) примера 1, при комнатной температуре в течение 14 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и полученный раствор фильтровали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (0,9 г, 41%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,20 (с, 1Н), 9,76 (с, 1Н), 8,68 (д, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,70 (м, 3H), 7,45 (м, 1Н), 7,31 (м, 4H), 6,86 (м, 1Н), 5,24 (с, 2H), 2,99 (кв., 2H), 2,37 (т, 2H), 1,73 (м, 2H), 1,37 (с, 9H).
Пример 87: Получение N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-4-(2-метоксиацетиламино)бутирамида
(87-1) Получение 4-амино-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}бутирамида
Соединение, полученное согласно примеру 86, в количестве 0,76 г, растворенных в 22 мл метиленхлорида, и 22 мл трифторуксусной кислоты перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Остаток, образовавшийся в результате дистилляции реакционного раствора при пониженном давлении, перемешивали с 5 мл метиленхлорида при добавлении 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и фильтровали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (0,62 г, 99%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 8,58 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,62 (м, 2H), 7,35 (м, 1Н), 7,20 (м, 2H), 7,15 (д, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 5,15 (с, 2H), 2,56 (м, 2H), 2,33 (т, 2H), 1,65 (м, 2H).
(87-2) Получение N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-4-(2-метоксиацетиламино)бутирамида
Процедуру пункта (20-2) примера 20 повторяли за исключением того, что вместо 4-амино-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}пропионамида использовали 0,1 г соединения, синтез которого описан в пункте (87-1), и полученное вещество фильтровали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (0,06 г, 53%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,28 (с, 1Н), 9,78 (ушир.с, 1Н), 8,67 (д, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,84 (м, 2H), 7,67 (м, 2H), 7,43 (м, 1Н), 7,26 (м, 2H), 7,20 (д, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 5,21 (с, 2H), 3,76 (с, 2H), 3,26 (с, 3H), 3,15 (кв., 2H), 2,38 (т, 2H), 1,77 (м, 2H).
Пример 88: Получение N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-4-(2-метансульфонилацетиламино)бутирамида
Процедуру примера 21 повторяли за исключением того, что вместо 4-амино-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}пропионамида использовали 0,1 г соединения, синтез которого описан в пункте (87-1), и полученное вещество фильтровали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (0,05 г, 40%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,41 (с, 1Н), 9,85 (ушир.с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,48 (м, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,68 (м, 2H), 7,46 (м, 1Н), 7,33 (м, 2H), 7,24 (д, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 5,23 (с, 2H), 4,06 (с, 2H), 3,18 (м, 2H), 3,11 (с, 3H), 2,43 (т, 2H), 1,79 (м, 2H).
Пример 89: Получение 4-акрилоиламино-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}бутирамида
К 30 мкл акриловой кислоты, растворенным в 2 мл ТГФ, добавляли 36 мкл пиридина, 100 мг соединения, получение которого описано в пункте (87-1) примера 87, и 80 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, и реакцию осуществляли при 0ºС в течение 5 часов. Реакционный раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получениеам указанного в заголовке соединения (14 мг, 13%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,61 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,73 (м, 2H), 7,58 (дд, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,28 (м, 2H), 7,11 (м, 2H), 6,22 (м, 2H), 5,65 (дд, 1Н), 5,19 (с, 2H), 3,39 (т, 2H), 2,50 (т, 2H), 1,94 (м, 2H).
Пример 90: Получение N-3-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}пропил)бензамида
Процедуру примера 35 повторяли за исключением того, что вместо 4-амино-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}пропионамида использовали 0,06 г соединения, синтез которого описан в пункте (87-1) примера 87, с получением указанного в заголовке соединения (0,05 г, 69%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,95 (д, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,12 (дд, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,98 (дд, 2H), 7,93 (д, 1Н), 7,78 (дд, 1Н), 7,58 (м, 4H), 7,42 (м, 2H), 7,34 (д, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 5,37 (с, 2H), 3,72 (т, 2H), 2,75 (т, 2H), 2,26 (м, 2H); МС (ESI): [M+H+] 583.
Пример 91: Получение этилового эфира N-(3-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}пропил)оксаламовой кислоты
Процедуру примера 36 повторяли за исключением того, что вместо 4-амино-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}пропионамида использовали 0,09 г соединения, синтез которого описан в пункте (87-1) примера 87, и продукт реакции подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,07 г, 65%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,21 (с, 1Н), 9,76 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,69 (м, 3H), 7,45 (м, 2H), 7,30 (м, 2H), 7,22 (д, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 5,23 (с, 2H), 4,20 (кв., 2H), 3,20 (кв., 2H), 2,37 (т, 2H), 1,82 (м, 2H), 1,24 (т, 3H).
Пример 92: Получение 3-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}пропил)амида циклопропилкарбоновой кислоты
Процедуру примера 37 повторяли за исключением того, что вместо 4-амино-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}пропионамида использовали 0,09 г соединения, синтез которого описан в пункте (87-1) примера 87, и продукт реакции подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,03 г, 30%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,22 (с, 1Н), 9,76 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,73 (м, 3H), 7,46 (м, 2H), 7,28 (м, 2H), 7,21 (д, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 5,23 (с, 2H), 3,13 (кв., 2H), 2,39 (т, 2H), 1,76 (м, 2H), 1,50 (м, 1Н), 0,76 (м, 2H), 0,62 (м, 2H).
Пример 93: Получение N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-4-(2-цианоацетиламино)бутирамида
Процедуру примера 31 повторяли за исключением того, что вместо 4-амино-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}пропионамида использовали 0,06 г соединения, синтез которого описан в пункте (87-1) примера 87, и продукт реакции подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,03 г, 44%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,48 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,59 (с, 2H), 7,46 (дд, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,17 (м, 2H), 6,99 (д, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 5,06 (с, 2H), 3,22 (м, 4H), 2,40 (т, 2H), 1,84 (м, 2H).
Пример 94: Получение 3-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}пропил)амида фуран-3-карбоновой кислоты
Процедуру примера 33 повторяли за исключением того, что вместо 4-амино-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}пропионамида использовали 0,06 г соединения, синтез которого описан в пункте (87-1) примера 87, и продукт реакции подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,04 г, 56%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,57 (д, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,05 (дд, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,71 (м, 2H), 7,57 (дд, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,27 (м, 2H), 7,10 (д, 1Н), 7,04 (т, 1Н), 6,79 (т, 1Н), 5,17 (с, 2H), 3,48 (т, 2H), 2,54 (т, 2H), 2,04 (м, 2H).
Пример 95: Получение 3-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}пропил)амида 1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Процедуру примера 34 повторяли за исключением того, что вместо 4-амино-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}пропионамида использовали 0,09 г соединения, синтез которого описан в пункте (87-1) примера 87, и продукт реакции подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,04 г, 37%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,80 (д, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,01 (с, 2H), 7,96 (дд, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,26 (м, 2H), 7,17 (д, 1Н), 7,03 (т, 1Н), 5,20 (с, 2H), 3,45 (т, 2H), 2,55 (т, 2H), 2,03 (м, 2H).
Пример 96: Получение трет-бутилового эфира {3-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)хиназолин-6-илкарбамоил]пропил}карбаминовой кислоты
4
Процедуру примера 86 повторяли за исключением того, что вместо соединения, синтез которого описан в пункте (1-4) примера 1, использовали 0,5 г N-(3-хлор-4-фторфенил)хиназолин-4,6-диамина и продукт реакции подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,39 г, 57%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,21 (с, 1Н), 9,89 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,10 (дд, 1Н), 7,78 (м, 3H), 7,40 (т, 1Н), 6,84 (ушир.т, 1Н), 2,98 (кв., 2H), 2,36 (т, 2H), 1,72 (м, 2H), 1,35 (с, 9H).
Пример 97: Получение N-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)хиназолин-6-ил]-4-(2-метансульфонилацетиламино)бутирамида
(97-1) Получение 4-амино-N-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)хиназолин-6-ил]бутирамида
Процедуру, описанную в пункте (87-1) примера 87, повторяли за исключением использования 0,08 г соединения, полученного согласно примеру 96, вместо соединения, синтезированного согласно примеру 86, с получением указанного в заголовке соединения (0,06 г, 96%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 8,75 (д, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,12 (ушир.т, 1Н), 7,82 (м, 3H), 7,40 (т, 1Н), 2,80 (м, 2H), 2,43 (м, 2H), 1,72 (м, 2H).
(97-2) Получение N-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)хиназолин-6-ил]-4-(2-метансульфонилацетиламино)бутирамида
Процедуру примера 21 повторяли за исключением использования 0,05 г соединения, синтез которого описан в пункте (97-1), вместо 4-амино-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}пропионамида, и продукт реакции подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,03 г, 44%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,69 (с, 2H), 7,98 (дд, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,61 (м, 2H), 7,16 (т, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 3,48 (м, 2H), 3,15 (с, 2H), 2,52 (т, 2H), 2,17 (с, 3H), 1,60 (м, 2H); МС (ESI): [M+H+] 494,09.
Пример 98: Получение 4-акрилоиламино-N-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)хиназолин-6-ил]бутирамида
Процедуру примера 22 повторяли за исключением использования 0,1 г соединения, синтез которого описан в пункте (97-1) примера 97, вместо 4-амино-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}пропионамида с получением указанного в заголовке соединения (0,04 г, 35%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,26 (с, 1Н), 9,90 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,11 (м, 2H), 7,78 (м, 3H), 7,40 (т, 1Н), 6,20 (м, 1Н), 6,04 (м, 1Н), 5,55 (дд, 1Н), 3,19 (кв., 2H), 2,40 (т, 2H), 1,79 (м, 2H); МС (ESI): [M+H+] 428,07.
Пример 99: Получение трет-бутилового эфира (3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбонил}пропил)карбаминовой кислоты
4
Процедуру примера 86 повторяли за исключением того, что вместо соединения, синтез которого описан в пункте (1-4) примера 1, использовали 1,2 г N-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фенил]хиназолин-4,6-диамина, и продукт реакции подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,58 г, 87%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,17 (с, 1Н), 9,74 (с, 1Н), 8,67 (д, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 7,78 (дд, 1Н), 7,70 (м, 2H), 7,63 (дд, 1Н), 7,18 (м, 2H), 6,92 (д, 1Н), 6,84 (ушир.т, 1Н), 2,98 (кв., 2H), 2,41 (с, 3H), 2,36 (т, 2H), 2,18 (с, 3H), 1,72 (м, 2H), 1,35 (с, 9H).
Пример 100: Получение 4-(2-метансульфонилацетиламино)-N-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}бутирамида
(100-1) Получение 4-амино-N-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}бутирамида
Процедуру, описанную в пункте (87-1) примера 87, повторяли за исключением использования 1,51 г соединения, полученного согласно примеру 99, вместо соединения, синтезированного согласно примеру 86, с получением указанного в заголовке соединения (1,21 г, 98%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 12,60 (ушир.с, 1Н), 10,64 (с, 1Н), 9,55 (с, 1Н), 8,61 (д, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,26 (м, 2H), 8,17 (д, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,20 (м, 2H), 6,92 (д, 2H), 3,12 (м, 2H), 2,40 (м, 5H), 2,17 (с, 3H), 1,75 (м, 2H).
(100-2) Получение 4-(2-метансульфонилацетиламино)-N-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}бутирамида
Процедуру примера 88 повторяли за исключением использования 0,1 г соединения, получение которого описано в пункте (100-1), вместо соединения, синтезированного согласно процедуре пункта (87-1) примера 87, с получением указанного в заголовке соединения (0,04 г, 32%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,22 (с, 1Н), 9,75 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,39 (ушир.т, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 7,70 (м, 4H), 7,17 (м, 2H), 6,91 (д, 1Н), 4,03 (с, 2H), 3,19 (кв., 2H), 3,09 (с, 3H), 2,39 (м, 5H), 2,18 (с, 3H), 1,78 (м, 2H); МС (ESI): [M+H+] 563,19.
Пример 101: Получение 4-акрилоиламино-N-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}бутирамида
Процедуру примера 89 повторяли за исключением использования 0,15 г соединения, получение которого описано в пункте (100-1) примера 100, вместо соединения, синтезированного согласно процедуре пункта (87-1) примера 87, с получением указанного в заголовке соединения (0,03 г, 18%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,64 (д, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,75 (м, 2H), 7,66 (д, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,28 (м, 2H), 6,97 (д, 1Н), 6,23 (д, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 5,63 (дд, 1Н), 3,38 (т, 2H), 2,52 (м, 5H), 2,24 (с, 3H), 1,96 (м, 2H); МС (ESI): [M+H+] 497,19.
Пример 102: Получение 4-(2-хлорацетиламино)-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}бутирамида
Процедуру примера 61 повторяли за исключением использования 0,3 г соединения, получение которого описано в пункте (87-1) примера 87, вместо соединения, синтезированного согласно пункту (20-1) примера 20, с получением указанного в заголовке соединения (0,33 г, 95%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,63 (д, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,74 (м, 2H), 7,58 (дд, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,27 (м, 2H), 7,14 (д, 1Н), 7,04 (т, 1Н), 5,20 (с, 2H), 4,05 (с, 2H), 3,36 (т, 2H), 2,50 (т, 2H), 1,98 (м, 2H).
Пример 103: Получение N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-4-(2-морфолин-4-илацетиламино)бутирамида
Процедуру примера 62 повторяли за исключением использования 0,04 г соединения, полученного согласно примеру 102, вместо соединения, синтезированного согласно примеру 61, с получением указанного в заголовке соединения (0,02 г, 42%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,61 (д, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,75 (м, 2H), 7,58 (дд, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,27 (м, 2H), 7,14 (д, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 5,20 (с, 2H), 3,68 (м, 4H), 3,35 (т, 2H), 3,00 (с, 2H), 2,50 (м, 6H), 1,95 (м, 2H).
Пример 104: Получение N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-4-(2-диметиламиноацетиламино)бутирамида
Процедуру примера 63 повторяли за исключением использования 0,04 г соединения, полученного согласно примеру 102, вместо соединения, синтезированного согласно примеру 61, с получением указанного в заголовке соединения (0,02 г, 45%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,63 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,76 (м, 2H), 7,60 (дд, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,28 (м, 2H), 7,15 (д, 1Н), 7,07 (т, 1Н), 5,22 (с, 2H), 3,37 (т, 2H), 3,02 (с, 2H), 2,51 (т, 2H), 2,32 (с, 6H), 1,97 (м, 2H).
Пример 105: Получение N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетиламино]бутирамида
Процедуру примера 64 повторяли за исключением использования 0,02 г соединения, полученного согласно примеру 102, вместо соединения, синтезированного согласно примеру 61, с получением указанного в заголовке соединения (0,01 г, 10%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,57 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,80 (м, 2H), 7,66 (дд, 1Н), 7,37 (м, 1Н), 7,24 (м, 2H), 7,04 (м, 2H), 5,18 (с, 2H), 3,41 (т, 2H), 3,07 (с, 2H), 2,63 (ушир.с, 4H), 2,46 (т, 2H), 2,03 (м, 6H), 1,43 (с, 3H).
Пример 106: Получение N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-4-[2-(2-метоксиэтиламино)ацетиламино]бутирамида
Процедуру примера 65 повторяли за исключением использования 0,07 г соединения, полученного согласно примеру 102, вместо соединения, синтезированного согласно примеру 61, с получением указанного в заголовке соединения (0,02 г, 28%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,61 (д, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,73 (м, 2H), 7,58 (дд, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,28 (м, 2H), 7,13 (д, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 5,19 (с, 2H), 3,47 (т, 2H), 3,35 (т, 2H), 3,30 (с, 3H), 3,28 (с, 2H), 2,75 (т, 2H), 2,50 (т, 2H), 1,98 (м, 2H).
Пример 107: Получение N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-4-[2-(2-метансульфонилэтиламино)ацетиламино]бутирамида
Процедуру примера 66 повторяли за исключением использования 0,09 г соединения, полученного согласно примеру 102, вместо соединения, синтезированного согласно примеру 61, с получением указанного в заголовке соединения (0,02 г, 20%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,60 (д, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,75 (м, 2H), 7,58 (дд, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,27 (м, 2H), 7,14 (д, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 5,20 (с, 2H), 3,37 (м, 4H), 3,27 (с, 2H), 3,05 (м, 5H), 2,50 (т, 2H), 1,98 (м, 2H).
Пример 108: Получение 4-(2-хлорацетиламино)-N-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}бутирамида
Соединение, получение которого описано в пункте (100-1) примера 100, в количестве 1 г, растворенного в 20 мл ТГФ, охлаждали до 0ºС и подвергали реакции с 0,4 мл пиридина и 0,3 мл хлорацетилхлорида при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали хлороформом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Образовавшийся остаток сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,4 г, 35%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 9,89 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,14 (м, 2H), 7,75 (м, 4H), 7,21 (м, 2H), 6,92 (д, 1Н), 4,04 (с, 2H), 3,18 (м, 2H), 2,42 (м, 5H), 2,18 (с, 3H), 1,75 (м, 2H); МС (ESI): [M+H+] 519,08.
Пример 109: Получение N-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-4-(2-морфолин-4-илацетиламино)бутирамида
Соединение, полученное согласно примеру 108, в количестве 0,07 г, растворенных в 5 мл N,N′-диметилформамида, подвергали взаимодействию с 0,02 мл морфолина и 0,04 г карбоната калия в течение 10 часов при нагревании до 100ºС. Реакционный раствор разбавляли дистиллированной водой, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,03 г, 38%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,62 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,72 (м, 2H), 7,63 (д, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,24 (м, 2H), 6,94 (д, 1Н), 3,67 (м, 4H), 3,35 (т, 2H), 2,99 (с, 2H), 2,48 (м, 9H), 2,22 (с, 3H), 1,94 (м, 2H); МС (ESI): [M+H+] 570,28.
Пример 110: Получение 4-(2-диметиламиноацетиламино)-N-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}бутирамида
Процедуру примера 109 повторяли за исключением использования диметиламина в 2 М ТГФ вместо морфолина с получением указанного в заголовке соединения (0,03 г, 37%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 10,27 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,12 (ушир.с, 1Н), 7,80 (с, 2H), 7,58 (м, 3H), 7,11 (м, 2H), 6,87 (д, 1Н), 3,44 (кв., 2H), 2,88 (с, 2H), 2,52 (с, 3H), 2,40 (м, 2H), 2,32 (с, 6H), 2,24 (с, 3H), 1,94 (м, 2H).
Пример 111: Получение N-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетиламино]бутирамида
Процедуру примера 109 повторяли за исключением использования 1-метилпиперазина вместо морфолина с получением указанного в заголовке соединения (0,05 г, 56%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 10,22 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,24 (с, 2H), 7,79 (с, 2H), 7,53 (м, 3H), 7,10 (м, 2H), 6,87 (д, 1Н), 3,44 (м, 2H), 3,07 (с, 2H), 2,57 (ушир.с, 4H), 2,51 (с, 3H), 2,40 (м, 6H), 2,29 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 1,92 (м, 2H).
Пример 112: Получение 4-[2-(2-метансульфонилэтиламино)ацетиламино]-N-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}бутирамида
Процедуру примера 109 повторяли за исключением использования 2-метансульфонилэтиламина вместо морфолина с получением указанного в заголовке соединения (0,04 г, 33%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,83 (с, 1Н), 8,64 (с, 2H), 8,23 (д, 1Н), 7,80 (м, 3H), 7,64 (с, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,12 (м, 2H), 6,88 (д, 1Н), 3,42 (м, 2H), 3,34 (с, 2H), 3,20 (м, 4H), 3,02 (с, 3H), 2,52 (с, 3H), 2,42 (м, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,96 (м, 2H).
Пример 113: Получение 4-[2-(2-метоксиэтиламино)ацетиламино]-N-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}бутирамида
Процедуру примера 109 повторяли за исключением использования 2-метоксиэтиламина вместо морфолина с получением указанного в заголовке соединения (0,05 г, 60%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 10,27 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 7,82 (м, 3H), 7,61 (д, 1Н), 7,53 (дд, 1Н), 7,08 (м, 2H), 6,86 (д, 1Н), 3,44 (м, 4H), 3,35 (с, 5H), 2,78 (м, 2H), 2,51 (с, 3H), 2,39 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 1,91 (м, 2H).
Пример 114: Получение трет-бутилового эфира (4-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}бутил)карбаминовой кислоты
Процедуру примера 19 повторяли за исключением использования 0,4 г 5-трет-бутоксикарбониламинопентановой кислоты вместо 3-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (0,6 г, 40%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,19 (с, 1Н), 9,77 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,71 (м, 2H), 7,45 (м, 1Н), 7,33 (м, 2H), 7,24 (д, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 5,25 (с, 2H), 2,94 (м, 2H), 2,38 (т, 2H), 1,61 (м, 2H), 1,44 (м, 2H), 1,36 (с, 9H).
Пример 115: Получение {4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амида 5-(2-метоксиацетиламино)пентановой кислоты
(115-1) Получение {4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амида 5-аминопентановой кислоты
Процедуру пункта (20-1) примера 20 повторяли за исключением использования 0,42 г соединения, полученного согласно примеру 114, вместо соединения, синтезированного согласно примеру 19, с получением указанного в заголовке соединения (0,34 г, 98%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,25 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 7,68 (м, 2H), 7,44 (м, 1Н), 7,25 (м, 4H), 5,24 (с, 2H), 3,35 (м, 2H), 2,37 (т, 2H), 1,65 (м, 2H), 1,42 (м, 2H).
(115-2) Получение {4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амида 5-(2-метоксиацетиламино)пентановой кислоты
Процедуру пункта (20-2) примера 20 повторяли за исключением использования 0,09 г соединения, полученного согласно пункту (115-1), вместо соединения, синтезированного согласно пункту (20-1) примера 20, с получением указанного в заголовке соединения (0,06 г, 59%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,20 (с, 1Н), 9,77 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,71 (м, 4H), 7,46 (м, 1Н), 7,32 (м, 2H), 7,24 (д, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 5,25 (с, 2H), 3,77 (с, 2H), 3,29 (с, 3H), 3,13 (кв., 2H), 2,39 (т, 2H), 1,62 (м, 2H), 1,50 (м, 2H).
Пример 116: Получение {4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амида 5-(2-метансульфонилацетиламино)пентановой кислоты
Процедуру примера 21 повторяли за исключением использования 0,09 г соединения, полученного согласно пункту (115-1) примера 115, вместо соединения, синтезированного согласно пункту (20-1) примера 20, с получением указанного в заголовке соединения (0,05 г, 45%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,19 (с, 1Н), 9,76 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,70 (м, 3H), 7,45 (м, 1Н), 7,25 (м, 4H), 5,24 (с, 2H), 4,02 (с, 2H), 3,13 (м, 2H), 3,05 (с, 3H), 2,40 (м, 2H), 1,65 (м, 2H), 1,39 (м, 2H).
Пример 117: Получение N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(2-метансульфанилацетиламино)пропионамида
Процедуру примера 21 повторяли за исключением использования 0,19 мл метилтиоуксусной кислоты вместо метансульфонилуксусной кислоты с получением указанного в заголовке соединения (520 мг, 87%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,31 (с, 1Н), 9,80 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,13 (т, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,72 (м, 2H), 7,47 (м, 1Н), 7,31 (м, 2H), 7,26 (д, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 5,26 (с, 2H), 3,42 (кв., 2H), 3,33 (с, 3H), 3,08 (с, 2H), 2,61 (т, 2H).
Пример 118: Получение N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(2-метансульфинилацетиламино)пропионамида
Соединение, синтезированное согласно пункту (20-1) примера 20, в количестве 100 мг, растворенных в 5 мл ТГФ и 5 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, подвергали взаимодействию с 40 мг m-СРВА при комнатной температуре в течение 27 часов, и реакционный раствор разбавляли водой и хлороформом и фильтровали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (80 мг, 78%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,23 (с, 1Н), 9,75 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,34 (т, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,65 (м, 2H), 7,43 (м, 1Н), 7,29 (м, 2H), 7,19 (м, 2H), 5,21 (с, 2H), 3,60 (дд, 2H), 3,39 (кв., 2H), 2,56 (с, 3H), 2,52 (т, 2H); МС (ESI) [M+H+] 569,99.
Пример 119: Получение N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(2,2,2-трифторацетиламино)пропионамида
Соединение, синтезированное согласно пункту (20-1) примера 20, в количестве 80 мг, растворенных в 3 мл ТГФ при 0ºС, подвергали взаимодействию с 0,03 мг пиридина и 0,03 мл безводной трифторуксусной кислоты в течение 4 часов, нагревая до комнатной температуры. Реакционный раствор разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 42%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,58 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,66 (м, 2H), 7,54 (дд, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,21 (м, 2H), 7,05 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 3,67 (т, 2H), 2,74 (т, 2H).
Пример 120: Получение 3-ацетиламино-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}пропионамида
Процедуру примера 119 повторяли за исключением использования 0,03 мл безводной уксусной кислоты вместо трифторуксусной кислоты с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 69%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,25 (с, 1Н), 9,76 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 7,94 (м, 2H), 7,79 (дд, 1Н), 7,66 (м, 2H), 7,43 (м, 1Н), 7,30 (м, 2H), 7,21 (д, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 5,22 (с, 2H), 3,38 (т, 2H), 2,52 (т, 2H), 1,77 (с, 3H).
Пример 121: Получение (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этилкарбамоил)метилового эфира уксусной кислоты
Процедуру примера 119 повторяли за исключением использования 0,03 мл ацетоксиацетилхлорида вместо трифторуксусной кислоты с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 74%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,35 (с, 1Н), 9,81 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,16 (т, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,74 (м, 2H), 7,46 (м, 1Н), 7,32 (м, 2H), 7,25 (д, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 5,25 (с, 2H), 4,44 (с, 2H), 3,43 (т, 2H), 2,60 (т, 2H), 2,10 (с, 3H).
Пример 122: Получение N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-[2-(2-диметиламиноэтокси)ацетиламино]пропионамида
Гидрид натрия (60%, масляная суспензия) в количестве 44 мг, растворенных в 2 мл ТГФ, подвергали взаимодействию с 0,03 мл диметилэтанола в течение 30 мин, затем добавляли при 0ºС 100 мг соединения, полученного согласно пункту (20-1) примера 20, растворенного в 5 мл ТГФ, и реакцию проводили в течение 3 часов, нагревая до комнатной температуры. Реакционный раствор разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали хлороформом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 64%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,53 (д, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,67 (м, 2H), 7,51 (дд, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,21 (м, 2H), 7,02 (м, 2H), 5,09 (с, 2H), 3,91 (с, 2H), 3,62 (т, 2H), 3,56 (т, 2H), 2,66 (т, 2H), 2,48 (т, 2H), 2,20 (с, 6H).
Пример 123: Получение N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(3-этилуреидо)пропионамида
Соединение, полученное согласно пункту (20-1) примера 20, в количестве 80 мг, растворенных в 5 мл хлороформа, подвергали взаимодействию с 0,02 мл этилизоцианата при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 77%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,26 (с, 1Н), 9,77 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,68 (дд, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,30 (м, 2H), 7,22 (д, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 5,88 (кв., 2H), 5,23 (с, 2H), 2,97 (м, 2H), 2,51 (м, 2H), 0,94 (т, 3H).
Пример 124: Получение N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(3-фенилуреидо)пропионамида
Процедуру примера 123 повторяли за исключением использования 0,02 мл фенилизоцианата вместо этилизоцианата с получением указанного в заголовке соединения (73 мг, 73%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,40 (с, 1Н), 9,82 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,89 (дд, 1Н), 7,72 (м, 2H), 7,30 (м, 8H), 6,92 (м, 2H), 6,39 (т, 1Н), 5,23 (с, 2H), 3,42 (кв., 2H), 2,60 (т, 2H).
Пример 125: Получение N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(3-фуран-2-илметилуреидо)пропионамида
Процедуру примера 123 повторяли за исключением использования 0,02 мл фурфурилизоцианата вместо этилизоцианата с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 80%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,34 (с, 1Н), 9,80 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,69 (м, 2H), 7,51 (с, 1Н), 7,44 (м, 1Н), 7,30 (м, 2H), 7,22 (д, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 6,38 (т, 1Н), 6,16 (д, 1Н), 6,05 (т, 1Н), 5,23 (с, 2H), 4,16 (д, 2H), 3,38 (м, 2H), 2,56 (м, 2H).
Пример 126: Получение метилового эфира (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)карбаминовой кислоты
Процедуру примера 119 повторяли за исключением использования 0,02 мл метилового эфира хлоругольной кислоты вместо этилизоцианата с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 67%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,64 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,81 (с, 2H), 7,57 (дд, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,29 (м, 2H), 7,12 (д, 1Н), 7,04 (т, 1Н), 5,20 (с, 2H), 3,64 (с, 3H), 3,51 (т, 2H), 2,66 (т, 2H).
Пример 127: Получение сложного фенилового эфира (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)карбаминовой кислоты
Процедуру примера 119 повторяли за исключением использования 0,03 мл фенилового эфира хлоругольной кислоты вместо этилизоцианата с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 20%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,54 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,57 (м, 2H), 7,30 (м, 3H), 7,13 (м, 2H), 6,98 (м, 5H), 5,08 (с, 2H), 3,56 (т, 2H), 2,68 (т, 2H).
Пример 128: Получение бензилового эфира (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)карбаминовой кислоты
Процедуру примера 119 повторяли за исключением использования 0,04 мл бензилового эфира хлоругольной кислоты вместо этилизоцианата с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 49%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,27 (с, 1Н), 9,77 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,70 (дд, 1Н), 7,49 (м, 1Н), 7,37 (м, 6H), 7,28 (д, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 5,14 (с, 2H), 5,00 (с, 2H), 3,38 (кв., 2H), 2,60 (т, 2H).
Пример 129: Получение N-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(2-метоксиацетиламино)пропионамида
(129-1) Получение 3-амино-N-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}пропионамида
трет-Бутиловый эфир 2-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)карбаминовой кислоты в количестве 350 мг, растворенных в 7 мл метиленхлорида, подвергали взаимодействию с 7 мл трифторуксусной кислоты при комнатной температуре в течение 4 часов. Остаток, образовавшийся в результате дистилляции реакционного раствора при пониженном давлении, перемешивали с 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия в течение 30 мин, фильтровали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (280 мг, 97%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,65 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,92-7,94 (м, 2H), 7,72-7,78 (м, 3H), 7,59-7,62 (м, 1Н), 7,40 (т, J=5 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=9 Гц, 1Н), 5,29 (с, 2H), 3,53 (ушир.с, 2H), 2,65 (ушир.с, 2H).
(129-2) Получение N-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(2-метоксиацетиламино)пропионамида
К 17 мкл метоксиуксусной кислоты, растворенным в 3 мл ТГФ, добавляли 30 мг 1-гидроксибензотриазола и 85 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, и после добавления 50 мг соединения, синтезированного согласно пункту (129-1) примера 129, реакцию проводили при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом 3 раза после добавления 5 мл воды, сушили над безводным сульфатом магния, отгоняли растворитель при пониженном давлении и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 26%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,90 (с, 1Н), 8,71-8,75 (м, 2H), 8,08-8,11 (м, 2H), 7,92-7,95 (м, 3H), 7,79 (м, 1Н), 7,63 (т, J=5 Гц, 1Н), 7,39 (д, J=9 Гц, 1Н), 5,47 (с, 2H), 4,08 (с, 2H), 3,85 (т, J=6 Гц, 2H), 3,53 (с, 3H), 2,93 (ушир.с, 2H).
Пример 130: Получение N-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(2-метансульфонилацетиламино)пропионамида
К 31 мг метансульфонилуксусной кислоты, растворенному в 2 мл ТГФ, добавляли 56 мг 1-гидроксибензотриазола и 85 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, и после добавления 50 мг соединения, синтезированного согласно пункту (129-1) примера 129, реакцию проводили при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор экстрагировали 10 мл этилацетата 3 раза после добавления 5 мл воды, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,2 мг, 8%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,66 (с, 1Н), 8,54 (ушир.с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,93 (м, 2H), 7,70-7,75 (м, 3H), 7,58 (м, 1Н), 7,39 (т, J=5 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=9 Гц, 1Н), 5,29 (с, 2H), 4,03 (с, 2H), 3,64 (т, J=6 Гц, 2H), 3,29 (с, 3H), 2,72 (т, J=6 Гц, 2H).
Пример 131: Получение N-(2-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)акриламида
К 31 мкл акриловой кислоты, растворенному в 3 мл ТГФ, добавляли 85 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 46 мкл пиридина, и реакцию проводили со 100 мг соединения, синтезированного согласно пункту (129-1) примера 129, в течение 30 мин при 0ºС. После добавления к реакционному раствору 4 мл воды реакционный раствор экстрагировали 6 мл этилацетата 3 раза, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (7 мг, 6%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,67 (с, 1Н), 8,56 (ушир.с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,89-7,94 (м, 2H), 7,72-7,76 (м, 3H), 7,64 (дд, J=6,9 Гц, 1Н), 7,42 (т, J=5 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=9 Гц, 1Н), 6,24-6,26 (м, 2H), 5,66-5,68 (м, 1Н), 5,29 (с, 2H), 3,69 (т, J=6 Гц, 2H), 2,76 (т, J=6 Гц, 2H).
Пример 132: Получение N-{4-[3-хлор-4-(пиридин-3-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(2-метоксиацетиламино)пропионамида
(132-1) Получение 3-амино-N-{4-[3-хлор-4-(пиридин-3-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}пропионамида
трет-Бутиловый эфир 2-{4-[3-хлор-4-(пиридин-3-илметокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)карбаминовой кислоты в количестве 280 мг, растворенных в 6 мл метиленхлорида, подвергали взаимодействию с 6 мл трифторуксусной кислоты при комнатной температуре в течение 4 часов. Остаток, образовавшийся в результате дистилляции реакционного раствора при пониженном давлении, перемешивали с 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия в течение 30 мин, фильтровали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 96%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,69 (ушир.с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,50 (ушир.с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,00 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,90 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,72-7,77 (м, 2H), 7,63 (дд, J=9, 2,5 Гц, 1Н), 7,46-7,50 (м, 1Н), 7,19 (д, J=9 Гц, 1Н), 5,24 (с, 2H), 3,30 (ушир.с, 2H), 2,63 (ушир.с, 2H).
(132-2) Получение N-{4-[3-хлор-4-(пиридин-3-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(2-метоксиацетиламино)пропионамида
К 17 мкл метоксиуксусной кислоты, растворенным в 3 мл ТГФ, добавляли 30 мг 1-гидроксибензотриазола и 85 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, и после добавления 50 мг соединения, синтезированного согласно пункту (132-1) примера 132, реакцию проводили при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор экстрагировали 10 мл этилацетата 3 раза после добавления 5 мл воды, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (5 мг, 9%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,69 (ушир.с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,50 (ушир.с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,00 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,90 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,72-7,77 (м, 2H), 7,63 (дд, J=9, 2,5 Гц, 1Н), 7,46-7,50 (м, 1Н), 7,19 (д, J=9 Гц, 1Н), 5,24 (с, 2H), 3,30 (ушир.с, 2H), 2,63 (ушир.с, 2H).
Пример 133: Получение N-{4-[3-хлор-4-(пиридин-3-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-(2-метансульфонилацетиламино)пропионамида
К 31 мг метансульфонилуксусной кислоты, растворенному в 2 мл ТГФ, добавляли 56 мг 1-гидроксибензотриазола и 85 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и после добавления 50 мг соединения, синтезированного согласно пункту (132-1) примера 132, реакцию проводили при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор экстрагировали 10 мл этилацетата 3 раза после добавления 5 мл воды, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (16 мг, 25%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 8,74 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,66 (д, J=2 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,21 (д, J=8 Гц, 1Н), 8,11 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,93-7,98 (м, 2H), 7,85 (дд, J=9, 2,5 Гц, 1Н), 7,69 (ушир.с, 1Н), 7,43 (д, J=9 Гц, 1Н), 5,29 (с, 2H), 4,11 (с, 2H), 3,71 (т, J=6 Гц, 2H), 3,16 (с, 3H), 2,79 (т, J=6 Гц, 2H).
Пример 134: Получение N-(2-{4-[3-хлор-4-(пиридин-3-илметокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)акриламида
К 31 мкл акриловой кислоты, растворенному в 3 мл ТГФ при 0ºС, добавляли 46 мкл пиридина и 85 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, и смесь подвергали реакции со 100 мг соединения, синтезированного согласно пункту (132-1) примера 132, в течение 30 мин, и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, нагревая до комнатной температуры. Реакционный раствор экстрагировали 6 мл этилацетата 3 раза после добавления 4 мл воды, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 18%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,86 (ушир.с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,73 (ушир.с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,21 (д, J=8 Гц, 1Н), 8,11 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,93-7,98 (м, 2H), 7,85 (дд, J=9, 2,5 Гц, 1Н), 7,69 (ушир.с, 1Н), 7,43 (д, J=9 Гц, 1Н), 6,37-6,44 (м, 2H), 5,82-5,86 (м, 1Н), 5,46 (с, 2H), 3,87 (т, J=6 Гц, 2H), 2,94 (т, J=6 Гц, 2H).
Пример 135: Получение N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-[2-(2-метоксиэтокси)ацетиламино]пропионамида
2-(2-Метоксиэтокси)уксусную кислоту в количестве 0,04 мл, 0,05 г 1-гидроксибензотриазола и 0,13 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, растворенных в 5 мл дихлорметана, после добавления 0,08 г соединения, полученного согласно пункту (20-1) примера 20, подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 21 часа. Реакционный раствор экстрагировали хлороформом 2 раза после добавления насыщенного раствора бикарбоната, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,07 г, 71%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,50 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,59 (д, 2H), 7,48 (дд, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,15 (м, 2H), 6,94 (м, 2H), 5,07 (с, 2H), 3,90 (с, 2H), 3,53 (м, 4H), 3,42 (м, 2H), 3,20 (с, 3H), 2,62 (т, 2H).
Пример 136: Получение (2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)амида 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты
Процедуру примера 140 повторяли за исключением использования 0,05 г 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты вместо 2-(2-метоксиэтокси)уксусной кислоты с получением указанного в заголовке соединения (0,05 г, 51%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,56 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,65 (м, 2H), 7,50 (дд, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,19 (м, 2H), 7,07 (д, 1Н), 6,98 (т, 1Н), 5,13 (с, 2H), 3,65 (т, 2H), 2,70 (т, 2H), 2,57 (с, 3H).
Пример 137: Получение N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-4-(2-метансульфанилацетиламино)бутирамида
Процедуру примера 135 повторяли за исключением использования 0,3 г соединения, синтезированного согласно пункту (20-1) примера 20, и 0,11 мл метилтиоуксусной кислоты с получением указанного в заголовке соединения (0,3 г, 85%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,65 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,73 (м, 2H), 7,59 (дд, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,27 (м, 2H), 7,17 (д, 1Н), 7,02 (т, 1Н), 5,23 (с, 2H), 3,15 (с, 2H), 2,51 (т, 2H), 2,15 (с, 3H), 1,96 (т, 2H).
Пример 138: Получение N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-4-(2-метансульфинилацетиламино)бутирамида
Процедуру примера 118 повторяли за исключением использования 0,11 г соединения, синтезированного согласно примеру 137, вместо соединения, синтезированного согласно примеру 117, с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 61%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,57 (д, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,69 (м, 2H), 7,57 (дд, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,25 (м, 2H), 7,08 (д, 1Н), 7,02 (т, 1Н), 5,16 (с, 2H), 3,82 (д, 1Н), 3,63 (д, 1Н), 3,38 (м, 2H), 2,75 (с, 3H), 2,51 (т, 2H), 1,95 (м, 2H).
Пример 139: Получение N-[2-({4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}метилкарбамоил)этил]акриламида
(139-1) Получение N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}формамида
Соединение, синтезированное согласно пункту (1-4) примера 1, в количестве 2 г и 0,78 мл муравьиной кислоты, растворенных в 20 мл дихлорметана, подвергали взаимодействию с 1,64 мл пиридина и 3,88 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида при комнатной температуре в течение 3 часов. После добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия реакционный раствор фильтровали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (1,8 г, 84%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,64 (д, 1Н), 8,46 (д, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,27 (м, 2H), 7,12 (д, 1Н), 7,03 (т, 1Н), 5,21 (с, 2H).
4
6
(139-2) Получение N-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фенил]-N- метилхиназолин-4,6-диамина
Соединение, полученное согласно пункту (139-1), в количестве 1 г, растворенного в 20 мл ТГФ, добавляли к 0,45 г литийалюминийгидрида, растворенных в 5 мл ТГФ при 0ºС, и реакцию проводили в течение 4 часов, постепенно нагревая раствор до 60ºС. После последовательного добавления 0,5 мл дистиллированной воды, 2,8 мл 1 N водного раствора гидроксида натрия и 1 мл дистиллированной воды реакционный раствор сушили над сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,6 г, 62%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,57 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,52 (дд, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,15 (м, 3H), 6,98 (м, 3H), 6,52 (с, 1Н), 5,14 (с, 2H), 2,96 (с, 3H).
(139-3) Получение трет-бутилового эфира [2-({4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}метилкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты
Соединение, синтезированное согласно пункту (139-2), в количестве 0,55 г и 1,02 г 3-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты, растворенных в 15 мл пиридина, подвергали взаимодействию с 1,29 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор перегоняли при пониженном давлении для удаления растворителя, и затем добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия. Продукт экстрагировали хлороформом 2 раза, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали, и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,62 г, 80%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,78 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,91 (м, 2H), 7,70 (д, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,23 (м, 2H), 6,97 (м, 2H), 5,17 (с, 2H), 3,42 (м, 2H), 3,35 (с, 3H), 2,55 (м, 2H), 1,25 (с, 9H).
(139-4) Получение 3-амино-N-{4-3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-N-метилпропионамида
Соединение, синтезированное согласно пункту (139-3), в количестве 0,58 г, растворенных в 10 мл дихлорметана, и 10 мл трифторуксусной кислоты перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Остаток, образовавшийся в результате дистилляции реакционного раствора при пониженном давлении, растворяли в небольшом количестве дихлорметана и перемешивали, добавляя насыщенный раствор бикарбоната натрия. Полученный раствор экстрагировали хлороформом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и фильтровали, и отгоняли растворитель при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,4 г, 83%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,75 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,97 (м, 3H), 7,59 (м, 2H), 7,33 (м, 1Н), 7,20 (м, 2H), 6,98 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 3,36 (с, 3H), 2,98 (м, 2H), 2,37 (м, 2H); МС (ESI): [M+H+] 480.
(139-5) Получение N-[2-({4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}метилкарбамоил)этил]акриламида
Процедуру примера 22 повторяли за исключением использования 0,5 г соединения, синтезированного согласно пункту (139-4), вместо соединения, синтезированного согласно пункту (20-1) примера 20, с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г, 45%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,30 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,93 (м, 2H), 7,71 (д, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,23 (м, 2H), 6,98 (м, 3H), 6,15 (м, 2H), 5,63( дд, 1Н), 5,15 (с, 2H), 3,55 (м, 2H), 3,34 (с, 3H), 2,55 (т, 2H).
Пример 140: Получение N-[2-({4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}этилкарбамоил)этил]акриламида
Процедуру пункта (139-5) примера 139 повторяли за исключением использования 3-амино-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-N-этилпропионамида вместо соединения, синтезированного согласно пункту (139-4) примера 139, с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 5%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,21 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 7,95 (с, 2H), 7,88 (д, 1Н), 7,72 (дд, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,33 (м, 1Н), 7,22 (м, 2H), 7,00 (м, 2H), 6,71 (ушир.т, 1Н), 6,18 (м, 2H), 5,67 (дд, 1Н), 5,17 (с, 2H), 3,84 (м, 2H), 3,57 (м, 2H), 2,50 (м, 2H), 1,09 (т, 3H).
Пример 141: Получение N-{2-[{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-(3-диметиламинопропил)карбамоил]этил}акриламида
(141-1) Получение N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}акриламида
Процедуру примера 22 повторяли за исключением использования 8,8 г соединения, синтезированного согласно пункту (1-4) примера 1, вместо соединения, синтезированного согласно пункту (139-4) примера 139, с получением указанного в заголовке соединения (5 г, 50%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,77 (с, 1Н), 10,01 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,86-7,92 (м, 2H), 7,58-7,63 (м, 1Н), 7,32-7,46 (м, 4H), 6,61-6,65 (м, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 5,99 (д, 1Н), 5,39 (с, 2H).
(141-2) Получение N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-диметиламинопропионамида
К 534 мг соединения, синтезированного согласно пункту (141-1), и 113 мг п-толуолсульфокислоты, растворенным в 15 мл ТГФ, добавляли 6 мл 2 М раствора диметиламина в ТГФ, и взаимодействие осуществляли в течение 5 часов, постепенно нагревая раствор до 50ºС. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, после добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия экстрагировали этилацетатом 3 раза, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали, и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,4 г, 68%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,50 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,63 (с, 2H), 7,52 (дд, 1Н), 7,3 (м, 1Н), 7,19 (м, 2H), 6,97 (м, 2H), 5,08 (с, 2H), 2,76 (т, 2H), 2,61 (т, 2H), 2,33 (с, 6H).
4
6
(141-3) Получение N-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фенил]-N-(3-диметиламинопропил)хиназолин-4,6-диамина
Процедуру пункта (139-2) примера 139 повторяли за исключением использования 0,13 г соединения, синтезированного согласно пункту (141-2), вместо соединения, синтезированного согласно пункту (139-1) примера 139, с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г, 93%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,22 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,48 (м, 3H), 7,31 (м, 1Н), 7,22 (м, 3H), 7,04 (м, 2H), 5,06 (с, 2H), 3,19 (ушир.т, 2H), 2,41 (т, 2H), 2,25 (с, 6H), 1,83 (м, 2H).
(141-4) Получение N-{2-[{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-(3-диметиламинопропил)карбамоил]этил}акриламида
Процедуру пункта (139-2) примера 139 повторяли за исключением использования 335 мг соединения, синтезированного согласно пункту (141-3), вместо соединения, синтезированного согласно пункту (139-2) примера 139, с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 23%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,55 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,37 (м, 1Н), 7,25 (м, 2H), 7,14 (д, 1Н), 7,03 (т, 1Н), 6,14 (м, 2H), 5,57 (м, 1Н), 5,19 (с, 2H), 3,84 (т, 2H), 3,46 (т, 2H), 2,37 (м, 4H), 2,24 (с, 6H), 1,77 (м, 2H).
Пример 142: Получение N-(2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)-N-метилакриламида
(142-1) Получение N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-метиламинопропионамида
Процедуру пункта (141-2) примера 141 повторяли за исключением использования метиламина вместо диметиламина с получением указанного в заголовке соединения (0,41 г, 96%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,56 (д, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,66 (м, 2H), 7,49 (дд, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,16 (м, 2H), 7,08 (д, 1Н), 6,96 (т, 1Н), 5,13 (с, 2H), 2,85 (т, 2H), 2,57 (т, 2H), 2,34 (с, 3H).
(142-2) Получение N-(2-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)-N-метилакриламида
Процедуру примера 22 повторяли за исключением использования 0,38 г соединения, синтезированного согласно пункту (142-1), вместо соединения, синтезированного согласно пункту (20-1) примера 20, с получением указанного в заголовке соединения (0,04 г, 10%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 10,06 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,08 (ушир.с, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,71 (м, 2H), 7,53 (дд, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,22 (м, 2H), 7,02 (т, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 6,59 (м, 1Н), 6,36 (д, 1Н), 5,77 (д, 1Н), 5,12 (с, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,12 (с, 3H), 2,79 (т, 2H).
Пример 143: Получение N-(2-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)-N-метилакриламида
Процедуру примера 22 повторяли за исключением использования N-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-метиламинопропионамида вместо соединения, синтезированного согласно пункту (20-1) примера 20, с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 14%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,80 (с, 1Н), 8,38 (м, 3H), 7,64 (д, 1Н), 7,52 (м, 3H), 7,43 (д, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,02 (т, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 6,39 (м, 1Н), 6,18 (д, 1Н), 5,57 (д, 1Н), 5,06 (с, 2H), 3,66 (т, 2H), 2,96 (с, 3H), 2,61 (т, 2H).
Пример 144: Получение N-(2-{4-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)акриламида
Процедуру примера 22 повторяли за исключением использования 3-амино-N-{4-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}пропионамида вместо соединения, синтезированного согласно пункту (20-1) примера 20, с получением указанного в заголовке соединения (47 мг, 12%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,61 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,70 (м, 3H), 7,55 (дд, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 6,19 (м, 2H), 5,62 (дд, 1Н), 5,18 (с, 2H), 3,60 (т, 2H), 2,70 (т, 2H), 2,51 (с, 3H).
Пример 145: Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амида (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты
(145-1) Получение хлористоводородной соли [3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]-(6-нитрохиназолин-4-ил)амина
Процедуру пункта (1-3) примера 1 повторяли за исключением использования 3,13 г соединения, синтезированного согласно пункту (1-2) примера 1, и 2,99 г 3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламина вместо 3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламина с получением указанного в заголовке соединения (5 г, 88%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 9,80 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,75 (дд, 1Н), 8,69 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 8,05 (т, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,72 (м, 2H), 7,68 (т, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 5,41 (с, 2H).
4
(145-2) Получение N-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]хиназолин-4,6-диамина
Процедуру пункта (1-4) примера 1 повторяли за исключением использования 4,5 г соединения, синтезированного согласно пункту (145-1), вместо соединения, синтезированного согласно пункту (1-3) примера 3, с получением указанного в заголовке соединения (2 г, 47%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 9,33 (с, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 7,88 (т, 1Н), 7,74 (дд, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,38 (м, 2H), 7,22 (д, 2H), 5,41 (с, 2H), 5,56 (ушир.с, 2H), 5,27 (с, 2H).
(145-3) Получение трет-бутилового эфира (2S)-2-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}пирролидин-1-карбоновой кислоты
Процедуру пункта (1-5) примера 1 повторяли за исключением использования 414 мг 1-трет-бутилового эфира (2S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты вместо 2-трет-бутоксикарбониламиноэтановой кислоты, и 368 мг соединения, синтезированного согласно пункту (145-2), с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 35%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,69 (с, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,90-7,93 (м, 2H), 7,72-7,79 (м, 2H), 7,63 (дд, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 5,29 (с, 2H), 4,35 (м, 1Н), 3,59 (м, 2H), 2,04 (м, 4H), 1,43 (м, 9H).
(145-4) Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амида (2S)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Процедуру пункта (2-3) примера 2 повторяли за исключением использования 200 мг соединения, синтезированного согласно пункту (145-3), вместо соединения, синтезированного согласно пункту (1-5) примера 1, с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 79%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,57 (с, 2H), 8,49 (с, 1Н), 7,93 (м, 3H), 7,75 (т, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 5,26 (с, 2H), 4,85 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 1,80-2,20 (м, 4H).
(145-5) Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амида (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты
Процедуру примера 18 повторяли за исключением использования соединения, синтезированного согласно пункту (145-4), вместо соединения, синтезированного согласно пункту (16-1) примера 16, с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 22%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,65 (д, 1Н), 8,65 (д, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 7,88-7,93 (м, 3H), 7,70-7,80 (м, 2H), 7,65 (т, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 6,55-6,79 (м, 1Н), 6,30 (дд, 1Н), 5,80 (дд, 1Н), 5,27 (с, 2H), 4,60-4,70 (м, 1Н), 3,80 (м, 2H), 2,26 (м, 4H).
Пример 146: Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}амида (2S)-1-(1-оксобутин-2-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты
Процедуру примера 18 повторяли за исключением использования 2-бутиновой кислоты вместо акриловой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, 13%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,70 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,61 (с, 2H), 7,85 (с, 1Н), 7,75 (т, 1Н), 7,67 (д, 2H), 7,51 (дд, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 7,26 (м, 2H), 5,77 (т, 1Н), 5,29 (с, 2H), 4,82 (д, 1Н), 4,05 (с, 3H), 3,77 (м, 2H), 2,60 (м, 1Н), 1,92-2,13 (м, 3H), 2,02 (с, 3H).
Пример 147: Получение {4-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амида (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты
4
Процедуру примера 145 повторяли за исключением использования N-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-2-илметокси)фенил]хиназолин-4,6-диамина в качестве исходного материала с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 66%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 10,59 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,15 (ушир.с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,79 (м, 2H), 7,62 (т, 1Н), 7,51 (ушир.с, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,60 (м, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 5,78 (дд, 1Н), 5,26 (с, 2H), 5,02 (м, 1Н), 3,93 (м, 1Н), 3,74 (м, 1Н), 2,58 (с, 3H), 2,39 (м, 2H), 2,28 (м, 1Н), 2,15 (м, 1Н).
Пример 148: Получение 1-акрилоил-5-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}пирролидин-3-илового эфира (3R,5S)уксусной кислоты
Процедуру примера 145 повторяли за исключением использования 1-трет-бутилового эфира (2S,4R)-4-ацетоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты вместо 1-трет-бутилового эфира (2S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 46%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 10,50 (с, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,18 (ушир.с, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,75 (м, 4H), 7,50 (с, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 6,53 (м, 1Н), 6,40 (м, 1Н), 5,81 (д, 1Н), 5,57 (м, 1Н), 5,29 (с, 2H), 5,08 (т, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 3,89 (д, 1Н), 2,67 (м, 1Н), 2,52 (м, 1Н), 2,12 (с, 3H).
Пример 149: Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амида (2S,4R)-1-акрилоил-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты
К 130 мг соединения, полученного согласно примеру 148, разбавленного 10 мл метанола, добавляли 0,32 мл аммиачной воды, и раствор кипятили с обратным холодильником при перемешивании при 80ºС в течение 26 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 66%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 10,48 (с, 1Н), 8,59 (д, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,97 (м, 1Н), 7,88 (м, 2H), 7,76 (м, 2H), 7,66 (м, 2H), 7,45 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,52 (м, 1Н), 6,40 (д, 1Н), 5,79 (д, 1Н), 5,29 (с, 2H), 5,12 (т, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 3,92 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 2,17 (м, 1Н).
Пример 150: Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амида (2S,4R)-1-акрилоил-4-этилсульфанилпирролидин-2-карбоновой кислоты
Процедуру примера 145 повторяли за исключением использования 1-трет-бутилового эфира (2S,4R)-4-этилсульфанилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты вместо 1-трет-бутилового эфира (2S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 36%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 10,35 (с, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,04 (ушир.с, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,70 (м, 5H), 7,42 (д, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,68 (м, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 5,82 (дд, 1Н), 5,30 (с, 2H), 4,92 (т, 1Н), 4,18 (м, 1Н), 3,70 (т, 1Н), 3,47 (м, 1Н), 2,73 (м, 1Н), 2,68 (м, 2H), 2,43 (м, 1Н), 1,33 (т, 3H).
Пример 151: Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амида (2S,4R)-1-акрилоил-4-диметиламинопирролидин-2-карбоновой кислоты
Процедуру примера 145 повторяли за исключением использования 1-трет-бутилового эфира (2S,4R)-4-диметиламинопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты вместо 1-трет-бутилового эфира (2S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 25%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 10,28 (с, 1Н), 8,64 (д, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,76 (м, 6H), 7,56 (д, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,55 (м, 2H), 5,89 (дд, 1Н), 5,40 (м, 1Н), 5,34 (с, 2H), 5,10 (м, 1Н), 4,14 (м, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 2,95 (с, 3H), 2,87 (с, 3H), 2,80 (м, 1Н), 2,58 (м, 1Н).
Пример 152: Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-3-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амида (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты
4
Процедуру примера 145 повторяли за исключением использования N-[3-хлор-4-(пиридин-3-илметокси)фенил]хиназолин-4,6-диамина вместо соединения, синтезированного согласно пункту (145-2) примера 145, с получением указанного в заголовке соединения (19 мг, 14%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,72 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,55 (м, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,93 (т, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,60 (дд, 1Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 6,35 (дд, 1Н), 5,84 (д, 1Н), 5,45 (д, 1Н), 5,29 (с, 2H), 4,70 (м, 1Н), 3,70 (м, 2H), 2,00-2,20 (м, 4H).
Пример 153: Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-4-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амида (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты
4
Процедуру примера 145 повторяли за исключением использования N-[3-хлор-4-(пиридин-4-илметокси)фенил]хиназолин-4,6-диамина вместо соединения, синтезированного согласно пункту (145-2) примера 145, с получением указанного в заголовке соединения (8,3 мг, 10%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,77 (с, 1Н), 8,60 (м, 3H), 7,94 (дд, 2H), 7,80 (д, 1Н), 7,60 (м, 3H), 7,20 (д, 1Н), 6,70 (дд, 1Н), 6,30 (д, 1Н), 5,80 (д, 1Н), 5,20 (с, 2H), 4,80 (м, 1Н), 3,80 (м, 2H), 2,20 (м, 4H).
Пример 154: Получение 2-(1-акрилоилпирролидин-2-ил)-N-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}ацетамида
Процедуру примера 145 повторяли за исключением использования трет-бутилового эфира 2-карбоксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты (см. J. Med. Chem. 1991, 34(2): 717) вместо 1-трет-бутилового эфира (2S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 13%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 10,23 (ушир.с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,60 (ушир.с, 2H), 7,89 (д, 1Н), 7,65-7,83 (м, 3H), 7,56 (м, 2H), 7,24 (т, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,48 (м, 2H), 5,79 (м, 1Н), 5,30 (с, 2H), 4,50 (м, 1Н), 3,68 (м, 1Н), 3,59 (м, 1Н), 2,92 (дд, 1Н), 2,60 (дд, 1Н), 2,11 (м, 4H).
Пример 155: Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амида 1-акрилоилпирролидин-3-карбоновой кислоты
Процедуру примера 145 повторяли за исключением использования 1-трет-бутилового эфира пирролидин-1,3-дикарбоновой кислоты вместо 1-трет-бутилового эфира (2S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (29 мг, 10%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,59 (м, 3H), 7,61-7,76 (м, 5H), 7,45 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 6,32 (м, 2H), 5,68 (м, 1Н), 5,24 (с, 2H), 4,88 (ушир.с, 1Н), 3,80 (м, 2H), 3,58 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н).
Пример 156: Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амида 1-акрилоилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Процедуру примера 145 повторяли за исключением использования 1-трет-бутилового эфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты вместо 1-трет-бутилового эфира (2S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 11%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,76 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 7,85 (м, 2H), 7,75 (м, 1Н), 7,66 (м, 1Н), 7,50 (м, 2H), 7,42 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,58 (дд, 1Н), 6,30 (дд, 1Н), 5,73 (дд, 1Н), 5,29 (с, 2H), 4,70 (ушир.с, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 2,80 (м, 2H), 2,50 (м, 1Н), 1,82 (м, 4H).
Пример 157: Получение {4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амида (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты
4
Процедуру примера 145 повторяли за исключением использования N-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илметокси)фенил]хиназолин-4,6-диамина вместо соединения, синтезированного согласно пункту (145-2) примера 145, с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 29%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 9,79 (с, 1Н), 8,70 (д, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,74 (м, 2H), 7,65 (дд, 1Н), 7,22 (м, 2H), 6,95 (д, 1Н), 6,60 (дд, 1Н), 6,18 (д, 1Н), 5,69 (д, 1Н), 4,50 (м, 1Н), 3,60 (м, 2H), 2,44 (с, 3H), 2,21 (м, 1Н), 2,20 (с, 3H), 2,01 (м, 3H).
Пример 158: Получение [4-[3-этинилфениламино)хиназолин-6-ил]амида (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты
4
Процедуру примера 145 повторяли за исключением использования N-(3-этинилфенил)хиназолин-4,6-диамина вместо соединения, синтезированного согласно пункту (145-2) примера 145, с получением указанного в заголовке соединения (69 мг, 10%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,32 (ушир.с, 1Н), 9,81 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,79 (м, 2H), 7,73 (м, 2H), 7,31 (т, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 6,61 (м, 1Н), 6,08 (дд, 1Н), 5,66 (дд, 1Н), 4,53 (т, 1Н), 4,11 (с, 1Н), 3,63 (м, 2H), 1,96 (м, 4H).
Пример 159: Получение [4-(3-хлор-4-фторфениламино)хиназолин-6-ил]амида (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты
4
Процедуру примера 145 повторяли за исключением использования N-(3-хлор-4-фторфенил)хиназолин-4,6-диамина вместо соединения, синтезированного согласно пункту (145-2) примера 145, с получением указанного в заголовке соединения (109 мг, 19%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,38 (ушир.с, 1Н), 9,92 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,31 (м, 1Н), 7,81 (м, 3H), 6,66 (м, 1Н), 6,16 (дд, 1Н), 5,70 (дд, 1Н), 4,60 (т, 1Н), 3,69 (м, 2H), 2,09 (м, 2H), 1,98 (м, 2H).
Пример 160: Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амида (2S,4R)-1-акрилоил-4-этансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты
Процедуру примера 145 повторяли за исключением использования 1-трет-бутилового эфира (2S,4R)-4-этансульфонилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты вместо 1-трет-бутилового эфира (2S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 9%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,42 (м, 3H), 7,79 (д, 1Н), 7,65 (м, 3H), 7,46 (м, 2H), 7,16 (т, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,32 (м, 1Н), 5,98 (м, 1Н), 5,68 (м, 1Н), 5,15 (с, 2H), 4,69 (м, 1Н), 4,28 (т, 1Н), 4,05 (м, 2H), 3,75 (м, 1Н), 2,72 (м, 1Н), 2,53 (м, 2H), 1,32 (т, 3H).
Пример 161: Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амида (2S,4R)-1-акрилоил-4-метоксипирролидин-2-карбоновой кислоты
Процедуру примера 145 повторяли за исключением использования 1-трет-бутилового эфира (2S,4R)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты вместо 1-трет-бутилового эфира (2S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 42%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,96 (с, 1Н), 8,61 (д, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,91 (дд, 1Н), 7,76 (м, 2H), 7,69 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,50 (м, 2H), 5,82 (м, 1Н), 5,30 (с, 2H), 5,01 (т, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,43 (с, 3H), 2,75 (м, 1Н), 2,48 (м, 1Н).
Пример 162: Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амида 1-акрилоилпиперидин-3-карбоновой кислоты
Процедуру примера 145 повторяли за исключением использования 1-трет-бутилового эфира пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты вместо 1-трет-бутилового эфира (2S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 43%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,63 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 7,84 (м, 2H), 7,76 (м, 2H), 7,66 (д, 1Н), 7,55 (м, 2H), 7,02 (д, 1Н), 6,59 (дд, 1Н), 6,39 (д, 1Н), 5,81 (д, 1Н), 5,30 (с, 2H), 4,43 (д, 1Н), 6,39 (д, 1Н), 5,81 (д, 1Н), 5,30 (с, 2H), 4,43 (д, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,64 (м, 1Н), 3,49 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 2,48 (м, 1Н), 1,70 (м, 3H).
Пример 163: Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амида 1-акрилоилазетидин-3-карбоновой кислоты
Процедуру примера 145 повторяли за исключением использования 1-трет-бутилового эфира азетидин-1,3-дикарбоновой кислоты вместо 1-трет-бутилового эфира (2S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (85 мг, 34%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,76 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,63 (д, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,8 (м, 3H), 7,67 (д, 1Н), 7,49 (т, 2H), 6,99 (д, 1Н), 6,31 (д, 1Н), 6,23 (дд, 1Н), 5,73 (д, 1Н), 5,29 (с, 2H), 4,60 (м, 1Н), 4,29 (м, 3H), 3,49 (м, 1Н).
Пример 164: Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амида 1-акрилоилпиперидин-2-карбоновой кислоты
Процедуру примера 145 повторяли за исключением использования 1-трет-бутилового эфира пиперидин-1,2-дикарбоновой кислоты вместо 1-трет-бутилового эфира (2S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (67 мг, 19%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,27 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,76 (т, 2H), 7,67 (д, 1Н), 7,54 (м, 3H), 7,30 (д, 1Н), 6,65 (дд, 1Н), 6,44 (дд, 1Н), 5,85 (дд, 1Н), 4,00 (д, 1Н), 3,25 (т, 1Н), 2,30 (д, 1Н), 1,58-2,03 (м, 6H).
Пример 165: Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-фторхиназолин-6-ил}амида (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты
(165-1) Получение 4-хлор-7-фтор-6-нитрохиназолина
Получение соединения осуществляли в соответствии с примерами международной патентной публикации WO 00/031048.
(165-2) Получение хлористоводородной соли [3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]-(7-фтор-6-нитрохиназолин-4-ил)амина
Соединение, синтезированное согласно пункту (165-1), в количестве 72 г и 74 г 3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламина перемешивали при 100ºС в течение 17 часов после добавления 1000 мл изопропанола. Реакционный раствор охлаждали, фильтровали при пониженном давлении, промывали ацетоном и сушили при 40ºС в течение 15 часов с получением указанного в заголовке соединения (118 г, 91%).
4
(165-3) Получение N-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]-7-фторхиназолин-4,6-диамина
Процедуру пункта (1-4) примера 1 повторяли за исключением использования 1,5 г соединения, синтезированного согласно пункту (165-2), вместо соединения, синтезированного согласно пункту (1-3) примера 1, с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, 91%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 9,23 (с, 1Н), 8,59 (д, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,35 (м, 2H), 7,22 (т, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 5,32 (с, 2H), 5,25 (с, 2H).
(165-4) Получение трет-бутилового эфира (2S)-2-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-фторхиназолин-6-илкарбамоил}пирролидин-1-карбоновой кислоты
Процедуру пункта (145-3) примера 145 повторяли за исключением использования 1,74 г 1-трет-бутилового эфира (2S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты и 0,8 г соединения, синтезированного согласно пункту (165-3), вместо соединения, синтезированного согласно пункту (145-2) примера 145, с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 89%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 9,71 (с, 1Н), 9,49 (д, 1Н), 8,90 (д, 1Н), 8,65 (д, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,88 (т, 1Н), 7,67 (дд, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,21 (м, 2H), 5,25 (с, 2H), 4,50 (м, 1Н), 1,80-2,18 (м, 6H).
(165-5) Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-фторхиназолин-6-ил}амида (2S)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Процедуру пункта (145-4) примера 145 повторяли за исключением использования 1,1 г соединения, синтезированного согласно пункту (165-4), вместо соединения, синтезированного согласно пункту (145-3) примера 145, с получением указанного в заголовке соединения (0,8 г, 90%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,40 (с, 1Н), 9,75 (с, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,88 (т, 1Н), 7,65 (дд, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,21 (м, 2H), 5,28 (с, 2H), 4,01 (с, 3H), 2,99 (м, 1Н), 2,84 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 1,72 (м, 1Н), 1,61 (м, 2H).
(165-6) Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-фторхиназолин-6-ил}амида (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты
Процедуру пункта (145-5) примера 145 повторяли за исключением использования 474 мг соединения, синтезированного согласно пункту (165-5), вместо соединения, синтезированного согласно пункту (145-5) примера 145, с получением указанного в заголовке соединения (260 мг, 49%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,70 (с, 1Н), 8,51 (д, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,88 (м, 2H), 7,71 (д, 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,12 (м, 2H), 6,71 (дд, 1Н), 6,35 (д, 1Н), 5,81 (д, 1Н), 5,21 (с, 2H), 4,80 (м, 1Н), 3,80 (м, 2H), 2,03-2,30 (м, 4H).
Пример 166: Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}амида (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты
(166-1) Получение [3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]-(7-метокси-6-нитрохиназолин-4-ил)амина
К 5 г соединения, синтезированного согласно пункту (165-2) примера 165, добавляли 100 мл диметилсульфоксида и 5,84 г метилата натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. После добавления воды полученный продукт перемешивали в течение 30 мин, фильтровали при пониженном давлении и сушили при 40ºС с получением указанного в заголовке соединения (4,7 г, 99%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 9,13 (с, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,49 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,81 (т, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,23 (м, 2H), 7,07 (м, 1H), 5,24 (с, 2H), 3,99 (с, 3H).
4
(166-2) Получение N-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]-7-метоксихиназолин-4,6-диамина
К 3 г железа добавляли 100 мл 50% водного раствора этанола и 0,358 мл HCl и смесь кипятили с обратным холодильником с перемешиванием при 100ºС в течение 1 часа, затем добавляли 4,7 г соединения, синтезированного согласно пункту (166-1), и смесь кипятили с обратным холодильником с перемешиванием в течение 1 часа. Продукт фильтровали при пониженном давлении через слой целита и слой промывали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и отгоняли растворитель при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,4 г, 79%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 9,23 (с, 1Н), 8,59 (д, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,70 (т, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,36 (м, 2H), 7,22 (т, 1Н), 7,07 (м, 1Н), 5,31 (с, 2H), 5,28 (с, 2H), 3,95 (с, 3H).
(166-3) Получение трет-бутилового эфира (2S)-2-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-илкарбамоил}пирролидин-1-карбоновой кислоты
К 3,4 г соединения, синтезированного согласно пункту (166-2), добавляли 3,75 г 1-трет-бутилового эфира (2S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты и 30 мл пиридина, и после добавления 3,53 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида смесь перемешивали в течение 5 часов. После добавления воды реакционный раствор экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол = 15:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,4 г, 68%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 9,71 (с, 1Н), 9,49 (д, 1Н), 8,95 (д, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,88 (т, 1Н), 7,67 (дд, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,21 (м, 2H), 5,28 (с, 2H), 4,51 (м, 1Н), 4,03 (с, 3H), 1,80-2,18 (м, 6H).
(166-4) Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}амида (2S)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
К 3,3 г соединения, синтезированного согласно пункту (166-3), добавляли 60 мл диметиленхлорида и 60 мл трифторуксусной кислоты. Через 4 часа реакционный раствор перегоняли при пониженном давлении, перегоняли с небольшим количеством воды и нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Раствор фильтровали при пониженном давлении и сушили при 40ºС в течение 15 часов с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, 99%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,46 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,88 (т, 1Н), 7,67 (дд, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,21 (м, 2H), 5,28 (с, 2H), 4,03 (с, 3H), 3,81 (с, 1Н), 2,99 (м, 1Н), 2,84 (м, 1Н), 1,89 (м, 1Н), 1,69 (м, 1Н), 1,64 (м, 2H).
(166-5) Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}амида (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты
Акриловую кислоту в количестве 0,489 мл, растворенных в 50 мл ТГФ, подвергали взаимодействию с 1,77 мл пиридина, 1,37 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 1,8 г соединения, полученного согласно пункту (166-4), в течение 4 часов. Реакционный раствор разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (743 мг, 37%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,76 (с, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,88 (м, 2H), 7,71 (д, 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,12 (м, 2H), 6,71 (дд, 1Н), 6,36 (д, 1Н), 5,82 (д, 1Н), 5,23 (с, 2H), 4,85 (м, 1Н), 4,02 (с, 3H), 3,81 (м, 2H), 2,03-2,27 (м, 4H).
Пример 167: Получение N-(2-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-илкарбамоил}этил)акриламида
Процедуру примера 166 повторяли за исключением использования 3-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты вместо 1-трет-бутилового эфира (2S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 21%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,85 (с, 1Н), 8,57 (т, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,93 (м, 2H), 7,75 (д, 1Н), 7,60 (дд, 1Н), 7,41 (т, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 6,26 (м, 2H), 5,69 (дд, 1Н), 5,29 (с, 2H), 4,07 (с, 3H), 3,69 (т, 2H), 2,01 (т, 2H).
Пример 168: Получение {7-метокси-4-[3-метил-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амида (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты
4
Процедуру примера 166 повторяли за исключением использования N-[3-метил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]-7-метоксихиназолин-4,6-диамина вместо соединения, синтезированного согласно пункту (166-2) примера 166, с получением указанного в заголовке соединения (230 мг, 23%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,85 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,67 (м, 2H), 7,79 (м, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,50 (м, 2H), 7,41 (с, 1Н), 7,28 (м, 2H), 6,96 (д, 1Н), 6,60 (м, 2H), 5,89 (м, 1Н), 5,31 (с, 2H), 4,98 (м, 1Н), 4,09 (с, 3H), 3,80 (м, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 2,44 (с, 3H), 2,20 (м, 3H).
Пример 169: Получение 2-(1-акрилоилпирролидин-2-ил)-N-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}ацетамида
Процедуру примера 166 повторяли за исключением использования трет-бутилового эфира 2-карбоксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты вместо 1-трет-бутилового эфира (2S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (72 мг, 14%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,56 (с, 2H), 8,00 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,43 (м, 2H), 5,69 (дд, 1Н), 5,23 (с, 2H), 4,42 (ушир.с, 1Н), 3,95 (с, 3H), 3,55 (м, 2H), 3,05 (м, 1Н), 2,59 (м, 1Н), 2,02 (м, 4H).
Пример 170: Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-этоксихиназолин-6-ил}амида (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты
4
Процедуру примера 166 повторяли за исключением использования N-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]-7-этоксихиназолин-4,6-диамина вместо соединения, синтезированного согласно пункту (166-2) примера 166, с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 28%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,81 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,57 (м, 2H), 8,08 (с, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,73 (тд, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,52 (дд, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,48 (м, 2H), 5,78 (дд, 1Н), 5,25 (с, 2H), 4,98 (д, 1Н), 3,96 (м, 2H), 3,73 (м, 1Н), 3,62 (м, 1Н), 2,52 (м, 1Н), 2,07 (м, 3H), 1,44 (т, 3H).
Пример 171: Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-этилсульфанилхиназолин-6-ил}амида (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты
4
Процедуру примера 166 повторяли за исключением использования N-[3-метил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]-7-этилсульфанилхиназолин-4,6-диамина вместо соединения, синтезированного согласно пункту (166-2) примера 166, с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 32%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,95 (с, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,74 (м, 2H), 7,63 (м, 2H), 7,35 (с, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,54 (м, 1Н), 6,37 (дд, 1Н), 5,74 (дд, 1Н), 5,27 (с, 2H), 5,12 (м, 1Н), 3,88 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 2,71 (м, 2H), 2,60 (м, 1Н), 2,25 (м, 3H), 1,29 (т, 3H).
Пример 172: Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-циклопропилметоксихиназолин-6-ил}амида (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты
4
Процедуру примера 166 повторяли за исключением использования N-[3-метил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]-7-этилсульфанилхиназолин-4,6-диамина вместо соединения, синтезированного согласно пункту (166-2) примера 166, с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 32%).
4
Процедуру примера 166 повторяли за исключением использования N-[3-метил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]-7-циклопропилметоксихиназолин-4,6-диамина вместо соединения, синтезированного согласно пункту (166-2) примера 166, с получением указанного в заголовке соединения (19 мг, 5%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,61 (м, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,77 (м, 2H), 7,69 (д, 2H), 7,20-7,40 (м, 3H), 7,01 (м, 1Н), 6,43 (д, 1Н), 6,19 (дд, 1Н), 5,92 (д, 1Н), 5,25 (с, 2H), 4,45 (м, 1Н), 4,02 (м, 2H), 3,74 (м, 1Н), 2,77 (м, 1Н), 2,00 (м, 5H), 0,89 (т, 2H), 0,63 (д, 2H), 0,40 (кв., 2H).
Пример 173: Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-циклопентилоксихиназолин-6-ил}амида (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты
4
Процедуру примера 166 повторяли за исключением использования N-[3-метил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]-7-циклопентилоксихиназолин-4,6-диамина вместо соединения, синтезированного согласно пункту (166-2) примера 166, с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 61%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,86 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,52 (с, 2H), 7,76 (с, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,57 (д, 2H), 7,41 (дд, 1Н), 7,21 (м, 3H), 6,92 (д, 1Н), 6,89 (м, 2H), 5,77 (т, 1Н), 5,21 (с, 2H), 4,90 (м, 2H), 3,55 (м, 2H), 2,55 (м, 1Н), 1,60-2,10 (м, 10H).
Пример 174: Получение N-(2-{4-[3-хлор-4-(пиридин-4-илметокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)акриламида
4
Процедуру примера 22 повторяли за исключением использования N-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]хиназолин-4,6-диамина вместо соединения, синтезированного согласно пункту (1-4) примера 1, с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 13%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,77 (с, 1Н), 8,60 (м, 3H), 7,94 (дд, 2H), 7,80 (д, 1Н), 7,60 (м, 3H), 7,20 (д, 1Н), 6,90 (м, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 6,20 (м, 1Н), 5,30 (с, 2H), 3,60 (т, 2H), 2,80 (т, 2H).
Пример 175: Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}амида (2S)-1-(4-диметиламинобутен-2-оил)пирролидин-2-карбоновой кислоты
Процедуру примера 166 повторяли за исключением использования 4-диметиламинобутен-2-овой кислоты вместо акриловой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 22%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,84 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,59 (с, 2H), 7,83 (с, 1Н), 7,77 (т, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,06 (м, 2H), 6,36 (д, 1Н), 5,28 (с, 2H), 4,92 (д, 2H), 3,95 (с, 3H), 3,73 (м, 2H), 3,13 (д, 2H), 2,52 (м, 1Н), 2,27 (с, 6H), 1,92-2,13 (м, 3H).
Пример 176: Получение {7-хлор-4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амида (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты
4
Процедуру примера 166 повторяли за исключением использования N-[3-метил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]-7-хлорхиназолин-4,6-диамина вместо соединения, синтезированного согласно пункту (166-2) примера 166, с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 31%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,71 (с, 1Н), 8,60 (м, 2H), 8,20 (с, 1Н), 7,74 (м, 2H), 7,68 (м, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,49 (м, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,27 (м, 1Н), 6,00 (м, 1Н), 5,72 (м, 1Н), 5,31 (с, 2H), 4,90 (м, 1Н), 4,16 (м, 2H), 4,00 (м, 1Н), 3,33 (м, 1Н), 3,07 (м, 1Н), 2,65 (м, 1Н).
Пример 177: Получение {7-фтор-4-[3-метил-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амида (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты
4
Процедуру примера 166 повторяли за исключением использования N-[3-метил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]-7-фторхиназолин-4,6-диамина вместо соединения, синтезированного согласно пункту (166-2) примера 166, с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 36%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 10,35 (с, 1Н), 8,90 (д, 1Н), 8,65 (м, 2H), 7,77 (м, 1Н), 7,61 (м, 2H), 7,53 (д, 1Н), 7,46 (м, 2H), 7,26 (м, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 6,57 (м, 2H), 5,88 (м, 1Н), 5,28 (с, 2H), 5,02 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,66 (м, 1Н), 2,68 (м, 1Н), 2,41 (с, 3H), 2,20 (м, 1Н), 2,02 (м, 2H).
Пример 178: Получение N-(2-{7-фтор-4-[3-метил-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-илкарбамоил}этил)акриламида
4
Процедуру примера 22 повторяли за исключением использования N-[3-метил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]-7-фторхиназолин-4,6-диамина вместо соединения, синтезированного согласно пункту (20-1) примера 20, с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 19%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,98 (ушир.д, 1Н), 8,82 (ушир.с, 1Н), 8,60 (м, 2H), 7,74 (м, 2H), 7,67 (ушир.с, 1Н), 7,54 (м, 2H), 7,41 (м, 2H), 7,26 (м, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 6,61 (м, 1Н), 6,30 (м, 1Н), 5,72 (м, 1Н), 5,23 (с, 2H), 3,80 (м, 2H), 2,82 (м, 2H), 2,36 (с, 3H).
Пример 179: Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}амида (2S)-1-акрилоил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты
Процедуру примера 166 повторяли за исключением использования 1-трет-бутилового эфира (2S)-дигидро-1Н-пиррол-1,2-дикарбоновой кислоты вместо 1-трет-бутилового эфира (2S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 3%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,43 (ушир.с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,60 (м, 2H), 7,85 (д, 1Н), 7,74 (м, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,48 (м, 2H), 7,19 (м, 2H), 6,98 (д, 1Н), 6,52 (д, 2H), 6,07 (м, 2H), 5,85 (т, 1Н), 5,54 (м, 1Н), 5,28 (с, 2H), 4,52 (м, 2H), 4,00 (с, 3H).
Пример 180: Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}амида (4R)-3-акрилоилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Процедуру примера 166 повторяли за исключением использования 3-трет-бутилового эфира (4R)-тиазолидин-3,4-дикарбоновой кислоты вместо 1-трет-бутилового эфира (2S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 19%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,48 (ушир.с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,60 (м, 2H), 7,83 (д, 1Н), 7,74 (т, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,56 (ушир.с, 1Н), 7,48 (дд, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,55 (м, 2H), 5,89 (м, 1Н), 5,33 (м, 1Н), 5,28 (с, 2H), 4,81 (м, 1Н), 4,68 (м, 1Н), 4,00 (с, 3H), 3,67 (м, 1Н), 3,23 (м, 1Н).
Пример 181: Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амида 1-акрилоилазетидин-2-карбоновой кислоты
Процедуру примера 145 повторяли за исключением использования 1-трет-бутилового эфира азетидин-1,2-дикарбоновой кислоты вместо 1-трет-бутилового эфира (2S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (153 мг, 33%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 10,81 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,73 (тд, 1Н), 7,68 (м, 2H), 7,55 (м, 2H), 7,02 (д, 1Н), 6,51 (д, 1Н), 6,26 (дд, 1Н), 5,87 (дд, 1Н), 5,30 (с, 2H), 5,22 (м, 1Н), 4,27 (т, 2H), 2,90 (м, 1Н), 2,59 (м, 1Н).
Пример 182: Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}амида 1-акрилоилазетидин-2-карбоновой кислоты
Процедуру примера 181 повторяли за исключением использования соединения, синтезированного согласно пункту (166-2) примера 166, вместо соединения, синтезированного согласно пункту (145-2) примера 145, с получением указанного в заголовке соединения (106 мг, 17%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 10,34 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,76 (тд, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,51 (дд, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,51 (дд, 1Н), 6,26 (дд, 1Н), 5,83 (дд, 1Н), 5,30 (с, 2H), 5,16 (м, 1Н), 4,25 (т, 2H), 4,04 (с, 3H), 2,87 (м, 1Н), 2,62 (м, 1Н).
Пример 183: Получение [4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-(2,2,2-трифторэтокси)хиназолин-6-ил]амида (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты
4
Процедуру примера 166 повторяли за исключением использования N-[3-метил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]-7-(2,2,2-трифторэтокси)хиназолин-4,6-диамина вместо соединения, синтезированного согласно пункту (166-2) примера 166, с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 15%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,96 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,60 (м, 2H), 7,86 (д, 1Н), 7,76 (м, 2H), 7,66 (д, 1Н), 7,53 (дд, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 6,52 (м, 2H), 5,82 (т, 1Н), 5,30 (с, 2H), 4,98 (м, 1Н), 4,43 (м, 2H), 3,77 (м, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 2,53 (м, 1Н), 2,09 (м, 1Н).
Пример 184: Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-диметиламинохиназолин-6-ил}амида (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты
4
Процедуру примера 166 повторяли за исключением использования N-[3-метил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]-7-диметиламинохиназолин-4,6-диамина вместо соединения, синтезированного согласно пункту (166-2) примера 166, с получением указанного в заголовке соединения (190 мг, 44%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,61 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,53 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,68 (тд, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,52 (м, 3H), 7,17 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,45 (м, 2H), 5,76 (дд, 1Н), 5,23 (с, 2H), 4,86 (м, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 3,60 (м, 1Н), 2,70 (с, 6H), 2,47 (м, 1Н), 2,06 (м, 3H).
Пример 185: Получение [7-метокси-4-(1-пиридин-2-илметил-1Н-индазол-5-иламино)хиназолин-6-ил]амида (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты
4
Процедуру примера 166 повторяли за исключением использования 7-метокси-N-(1-пиридин-2-илметил-1Н-индазол-5-ил)хиназолин-4,6-диамина вместо соединения, синтезированного согласно пункту (166-2) примера 166, с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 29%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,74 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,05 (м, 2H), 7,88 (ушир.с, 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,27 (м, 2H), 7,23 (с, 1Н), 6,99 (м, 2H), 6,88 (м, 1Н), 6,51 (м, 2H), 5,80 (м, 1Н), 5,57 (с, 2H), 4,92 (м, 1Н), 3,98 (с, 3H), 3,74 (м, 1Н), 3,60 (м, 1Н), 3,22 (м, 2H), 2,53 (м, 1Н), 2,12 (м, 1Н).
Пример 186: Получение {4-[3-метил-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-этоксихиназолин-6-ил}амида (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты
4
Процедуру примера 166 повторяли за исключением использования N-[3-метил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]-7-этоксихиназолин-4,6-диамина вместо соединения, синтезированного согласно пункту (166-2) примера 166, с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 15%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,81 (с, 1Н), 9,45 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,57 (м, 2H), 7,66 (м, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,18 (д, 2H), 6,75 (д, 1Н), 6,54 (м, 2H), 5,84 (м, 1Н), 5,18 (с, 2H), 4,95 (д, 1Н), 4,24 (м, 2H), 3,76 (м, 1Н), 3,64 (м, 1Н), 2,39 (с, 1Н), 2,28 (с, 3H), 2,04 (м, 3H), 1,27 (т, 3H).
Пример 187: Получение [4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-(2-фторэтокси)хиназолин-6-ил]амида (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты
4
Процедуру примера 166 повторяли за исключением использования N-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]-7-(2-фторэтокси)хиназолин-4,6-диамина вместо соединения, синтезированного согласно пункту (166-2) примера 166, с получением указанного в заголовке соединения (155 мг, 33%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 10,05 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,52 (м, 2H), 7,77 (д, 1Н), 7,68 (тд, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 7,44 (дд, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,48 (д, 2H), 5,76 (т, 1Н), 5,22 (с, 2H), 4,92 (м, 2H), 4,80 (м, 1Н), 4,34 (м, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,56 (кв., 1Н), 2,55 (м, 1Н), 2,05 (м, 3H).
Пример 188: Получение {4-[1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-5-иламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}амида (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты
4
Процедуру примера 166 повторяли за исключением использования N-[1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-5-ил]-7-метоксихиназолин-4,6-диамина вместо соединения, синтезированного согласно пункту (166-2) примера 166, с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 25%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,71 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,98 (м, 2H), 7,73 (ушир.с, 1Н), 7,48 (дд, 1Н), 7,19 (м, 3H), 6,91 (м, 2H), 6,82 (м, 1Н), 6,46 (м, 2H), 5,74 (м, 1Н), 5,51 (с, 2H), 4,84 (м, 1Н), 4,01 (с, 3H), 3,73 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 2,98 (м, 2H), 2,47 (м, 1Н), 2,05 (м, 1Н).
Пример 189: Получение (1R)-N-(1-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-илкарбамоил}этил)акриламида
Процедуру примера 166 повторяли за исключением использования (2S)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты вместо 1-трет-бутилового эфира (2S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (49 мг, 6%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,69 (с, 1Н), 8,49 (д, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,81 (м, 2H), 7,64 (д, 1Н), 7,51 (дд, 1Н), 7,33 (м, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 6,30 (д, 1Н), 6,26 (д, 1Н), 5,68 (дд, 2H), 5,20 (с, 2H), 4,67 (кв., 1Н), 4,01 (с, 3H), 1,44 (д, 3H).
Пример 190: Получение (1S)-N-(1-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-илкарбамоил}этил)акриламида
Процедуру примера 166 повторяли за исключением использования (2R)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты вместо 1-трет-бутилового эфира (2S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 7%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,72 (с, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,80 (тд, 2H), 7,78 (д, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,47 (дд, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,25 (д, 2H), 6,23 (д, 1Н), 5,66 (дд, 1Н), 5,17 (с, 2H), 4,64 (м, 1Н), 3,95 (с, 3H), 1,39 (д, 3H).
Пример 191: Получение (1S)-N-(1-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-илкарбамоил}этил)-N-метилакриламида
Процедуру примера 166 повторяли за исключением использования (2R)-2-(трет-бутоксикарбонилметиламино)пропионовой кислоты вместо 1-трет-бутилового эфира (2S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (24 мг, 6%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,56 (с, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,79 (тд, 2H), 7,72 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,94 (дд, 1Н), 6,68 (д, 1Н), 5,73 (д, 1Н), 5,24 (м, 1Н), 5,22 (с, 3H), 4,45 (ушир.с, 1Н), 3,87 (с, 3H), 3,20 (с, 3H), 1,41 (д, 3H).
Пример 192: Получение N-(2-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-фторхиназолин-6-илкарбамоил}этил)акриламида
Процедуру примера 165 повторяли за исключением использования 3-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты вместо 1-трет-бутилового эфира (2S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 19%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,79 (м, 1Н), 8,55 (м, 2H), 7,86 (с, 1Н), 7,76 (т, 1Н), 7,66 (м, 2H), 7,52 (м, 3H), 7,22 (м, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,30 (м, 1Н), 6,10 (м, 1Н), 5,65 (м, 1Н), 5,26 (с, 2H), 3,65 (м, 2H), 2,74 (м, 2H); МС (ESI): [M+Na]+ 543.
Пример 193: Получение [7-метокси-4-(1-пента-2,4-диенил-1Н-индазол-5-иламино)хиназолин-6-ил]амида (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты
4
Процедуру примера 166 повторяли за исключением использования N-(1-бензил-1Н-индазол-5-ил)-7-метоксихиназолин-4,6-диамина вместо соединения, синтезированного согласно пункту (166-2) примера 166, с получением указанного в заголовке соединения (52 мг, 22%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,81 (с, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,00 (с, 2H), 7,72-7,69 (м, 2H), 7,55-7,51 (м, 2H), 7,37 (м, 5H), 6,54 (дд, 2H), 5,84 (д, 1Н), 5,60 (с, 2H), 4,23 (м, 1Н), 4,04 (с, 3H), 3,75-3,63 (м, 2H), 2,54 (м, 1Н), 1,98 (м, 3H).
Пример 194: Получение {4-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}амида (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты
4
Процедуру примера 166 повторяли за исключением использования N-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-2-илметокси)фенил]-7-метоксихиназолин-4,6-диамина вместо соединения, синтезированного согласно пункту (166-2) примера 166, с получением указанного в заголовке соединения (113 мг, 21%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,76 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,50 (т, 1H), 7,49 (дд, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,19 (с, 1Н), 7,09 (д, 1H), 6,95 (д, 1H), 6,51 (м, 2H), 5,83 (дд, 1H), 5,78 (с, 2H), 4,92 (д, 1Н), 3,99 (с, 3H), 3,75-3,62 (м, 2H), 2,57 (с, 3H), 2,55 (м, 1H), 2,08 (м, 3H).
Пример 195: Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-фторхиназолин-6-ил}амида 1-акрилоилазетидин-2-карбоновой кислоты
Процедуру примера 165 повторяли за исключением использования 1-трет-бутилового эфира азетидин-1,2-дикарбоновой кислоты вместо 1-трет-бутилового эфира (2S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (82 мг, 20%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,97 (д, 1Н), 8,57 (д, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,92 (м, 2H), 7,73 (д, 1Н), 7,60 (дд, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 6,39 (м, 2H), 5,84 (дд, 1Н), 5,29 (с, 2H), 5,20 (м, 1Н), 4,35 (т, 2H), 2,66 (м, 2H).
Пример 196: Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}амида 1-акрилоилпиперидин-2-карбоновой кислоты
Процедуру примера 166 повторяли за исключением использования 1-трет-бутилового эфира пиперидин-1,2-дикарбоновой кислоты вместо 1-трет-бутилового эфира (2S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 9%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,07 (ушир.с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,60 (м, 2H), 7,86 (д, 1Н), 7,76 (м, 2H), 7,67 (д, 1Н), 7,52 (дд, 1Н), 7,23 (м, 2H), 6,99 (д, 1Н), 6,70 (м, 1Н), 6,41 (м, 1Н), 5,82 (м, 1Н), 5,48 (м, 1Н), 5,29 (с, 2H), 4,00 (м, 1Н), 3,97 (с, 3H), 3,20 (м, 1Н), 2,39 (м, 1Н), 1,70 (м, 5H).
Пример 197: Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}амида 1-акрилоилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Процедуру примера 166 повторяли за исключением использования 1-трет-бутилового эфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты вместо 1-трет-бутилового эфира (2S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (210 мг, 17%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,96 (с, 1Н), 8,58 (м, 2H), 8,15 (с, 1Н), 7,93 (ушир.с, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,75 (м, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,47 (дд, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,59 (м, 1Н), 6,29 (м, 1Н), 5,71 (м, 1Н), 5,27 (с, 2H), 4,70 (м, 1Н), 4,04 (с, 3H), 3,24 (м, 1Н), 2,85 (м, 1Н), 2,34 (м, 4H), 1,82 (м, 2H).
Пример 198: Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}амида 1-акрилоилпиперидин-3-карбоновой кислоты
Процедуру примера 166 повторяли за исключением использования 1-трет-бутилового эфира пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты вместо 1-трет-бутилового эфира (2S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 27%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,86 (с, 1Н), 8,53 (м, 2H), 8,15 (д, 1Н), 7,86 (ушир.с, 1Н), 7,75 (м, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,17 (м, 2H), 6,88 (д, 1Н), 6,35 (м, 2H), 5,64 (м, 1Н), 5,19 (с, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,81 (м, 3H), 3,55 (м, 1Н), 3,14 (м, 1Н), 2,27 (м, 2H).
Пример 199: Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-этоксихиназолин-6-ил}амида 1-акрилоилазетидин-2-карбоновой кислоты
Процедуру примера 170 повторяли за исключением использования 1-трет-бутилового эфира азетидин-1,2-дикарбоновой кислоты вместо 1-трет-бутилового эфира (2S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (85 мг, 25%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 9,10 (д, 1Н), 8,74 (д, 1Н), 8,64 (д, 1Н), 8,09 (м, 2H), 7,90 (д, 1Н), 7,77 (м, 2H), 7,57 (м, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 6,53 (м, 2H), 6,02 (дд, 1Н), 5,46 (с, 2H), 5,36 (м, 1Н), 4,51 (м, 2H), 2,84 (м, 2H).
Пример 200: Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}амида 1-акрилоилазетидин-3-карбоновой кислоты
Процедуру примера 166 повторяли за исключением использования 1-трет-бутилового эфира азетидин-1,3-дикарбоновой кислоты вместо 1-трет-бутилового эфира (2S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 26%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,04 (с, 1Н), 8,64 (м, 2H), 8,20 (с, 1Н), 7,98 (ушир.с, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,54 (дд, 1Н), 7,27 (м, 2H), 7,02 (д, 1Н), 6,43 (м, 1Н), 6,26 (м, 1Н), 5,76 (м, 1Н), 5,32 (с, 2H), 4,61 (м, 1H), 4,40 (м, 3H), 4,07 (с, 3H), 3,61 (м, 1Н).
Пример 201: Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}амида (3S)-1-акрилоилпиперидин-3-карбоновой кислоты
Процедуру примера 166 повторяли за исключением использования 1-трет-бутилового эфира (3S)-пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты вместо 1-трет-бутилового эфира (2S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 30%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,95 (ушир.с, 1Н), 8,60 (м, 3H), 8,29 (ушир.с, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,75 (м, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,24 (м, 2H), 6,98 (д, 1Н), 6,57 (м, 1Н), 6,31 (м, 1Н), 5,73 (м, 1Н), 5,28 (с, 2H), 4,78 (м, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,97 (с, 3H), 3,20 (м, 1Н), 2,57 (м, 1Н), 2,18 (м, 3H), 1,90 (м, 1Н), 1,57 (м, 1Н).
Пример 202: Получение N-((1S)-1-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-илкарбамоил}этил)-N-этилакриламида
Процедуру примера 166 повторяли за исключением использования (2S)-2-(трет-бутоксикарбонилэтиламино)пропионовой кислоты вместо 1-трет-бутилового эфира (2S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (7 мг, 7%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,17 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,53 (м, 2H), 7,78 (м, 1Н), 7,70 (тд, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,45 (дд, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 6,53 (м, 1Н), 5,75 (дд, 1Н), 5,21 (с, 2H), 4,08 (м, 1Н), 3,95 (с, 3H), 3,48 (кв., 2H), 1,45 (д, 3H), 1,19 (т, 3H).
Пример 203: Получение {4-[3-хлор-4-(2-фторэтокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}амида (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты
4
Процедуру примера 166 повторяли за исключением использования N-[3-хлор-4-(2-фторэтокси)фенил]-7-метоксихиназолин-4,6-диамина вместо соединения, синтезированного согласно пункту (166-2) примера 166, с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 34%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,99 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 6,51 (м, 2H), 5,83 (дд, 1Н), 4,88 (т, 1Н), 4,73 (т, 1Н), 4,50 (м, 1Н), 4,35 (т, 1Н), 4,26 (т, 1Н), 3,98 (с, 3H), 3,48 (м, 2H), 2,20 (м, 1Н), 1,98 (м, 1H), 1,89 (м, 2H).
Пример 204: Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-3-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}амида (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты
4
Процедуру примера 166 повторяли за исключением использования N-[3-хлор-4-(пиридин-3-илметокси)фенил]-7-метоксихиназолин-4,6-диамина вместо соединения, синтезированного согласно пункту (166-2) примера 166, с получением указанного в заголовке соединения (19 мг, 11%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,86 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,93-7,98 (м, 2H), 7,85 (дд, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 6,37-6,44 (м, 2H), 5,82-5,86 (м, 1Н), 5,46 (с, 2H), 4,80 (м, 1Н), 3,96 (с, 3H), 3,51 (м, 2H), 2,24 (м, 1Н), 1,78-1,99 (м, 3H).
Пример 205: Получение (2S)-2-акрилоиламино-N-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}бутирамида
Процедуру примера 166 повторяли за исключением использования (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)масляной кислоты вместо 1-трет-бутилового эфира (2S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, 32%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,86 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,59 (м, 2H), 7,76 (м, 3H), 7,65 (д, 1Н), 7,49 (м, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,39 (м, 1Н), 6,23 (м, 1Н), 5,75 (м, 1Н), 5,27 (с, 2H), 4,66 (м, 1Н), 4,00 (с, 3H), 2,04 (м, 2H), 1,05 (т, 3H).
Пример 206: Получение N-(2-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-илкарбамоил}-2-фторэтил)акриламида
Процедуру примера 166 повторяли за исключением использования 3-трет-бутоксикарбониламино-2-фторпропионовой кислоты вместо 1-трет-бутилового эфира (2S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (59 мг, 17%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,65 (с, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,70 (тд, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,37 (дд, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,03 (м, 2H), 5,45 (дд, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 5,06 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,75 (м, 1Н), 3,66 (м, 1Н).
Пример 207: Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-3-илметокси)фениламино]-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин-6-ил}амида (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты
[4-[3-Хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин-6-ил]амид (2S)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, в качестве исходного материала, в количестве 385 г растворяли в 10 мл ТГФ и охлаждали до 0ºС. К раствору добавляли 0,09 мл акриловой кислоты и 0,1 мл пиридина и смесь подвергали реакции с 0,37 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида при 0ºС в течение 30 мин и затем перемешивали в течение 2 часов, нагревая до комнатной температуры. Реакционный раствор экстрагировали смесью хлороформа и изопропанола после добавления воды, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (68 мг, 16%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,71 (с, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,89 (м, 2H), 7,70 (д, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,13 (м, 2H), 6,72 (м, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 5,83 (м, 1Н), 5,24 (с, 2H), 3,99 (д, 2H), 2,91 (м, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,15 (м, 3H), 1,94 (м, 2H), 1,48 (м, 2H).
Пример 208: Получение (1R)-N-(1-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-6-илкарбамоил}этил)акриламида
Акриловую кислоту в количестве 75 мкл растворяли в 4 мл ТГФ и охлаждали до 0ºС. К раствору добавляли 180 мкл пиридина и 520 мл гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, и смесь подвергали реакции с 284 мг 2-амино-N-[4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-6-ил]пропионамида, в качестве исходного материала, растворенного в 4 мл ТГФ, в течение 30 мин, и затем перемешивали в течение 3 часов, нагревая до комнатной температуры. Реакционный раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали смесью хлороформа и метанола, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (87 мг, 28%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 9,71 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,61 (м, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,88 (тд, 1Н), 7,67 (дд, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 6,38 (м, 1Н), 6,17 (м, 1Н), 5,69 (м, 1Н), 5,29 (с, 1Н), 4,70 (м, 1Н), 4,32 (т, 2H), 3,77 (т, 2H), 3,35 (с, 3H), 1,41 (д, 3H).
Пример 209: Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-3-илметокси)фениламино]-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-6-ил}амида (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты
[4-[3-Хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-6-ил]амид (2S)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, в качестве исходного материала, в количестве 230 г растворяли в 10 мл ТГФ и охлаждали до 0ºС. Указанное соединение подвергали реакции с 0,05 мл акриловой кислоты, 0,06 мл пиридина и 0,21 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида при 0ºС в течение 30 мин, и при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор экстрагировали смесью изопропанола и хлороформа (1:3) после добавления воды, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 48%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,98 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,59 (м, 2H), 7,95 (ушир.с, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,76 (м, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,52 (дд, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,53 (м, 2H), 5,81 (м, 1Н), 5,27 (с, 2H), 4,95 (м, 1Н), 4,18 (т, 2H), 3,73 (м, 5H), 3,61 (м, 1Н), 2,65 (м, 4H), 2,52 (м, 4H), 2,15 (м, 2H), 2,04 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н).
Пример 210: Получение N-({4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-илкарбамоил}метил)акриламида
Процедуру примера 145 повторяли за исключением использования трет-бутоксикарбониламиноуксусной кислоты вместо 1-трет-бутилового эфира (2S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (36 мг, 10%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,78 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,78 (тд, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,42 (дд, 1Н), 6,26 (дд, 1Н), 5,79 (дд, 1Н), 5,30 (с, 2H), 4,22 (с, 2H), 4,05 (с, 3H).
Пример 211: Получение N-({4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-илкарбамоил}метил)акриламида
2-Амино-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}ацетамид, в качестве исходного материала, в количестве 170 мг растворяли в 5 мл ТГФ и охлаждали до 0ºС. Указанное соединение подвергали реакции с 0,04 мл акриловой кислоты, 0,06 мл пиридина и 134 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида при 0ºС в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор экстрагировали хлороформом после добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - этилацетат:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (51 мг, 27%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,75 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,24 (д, 2H), 7,19 (с, 1Н), 6,99 (т, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,27 (дд, 1Н), 5,79 (дд, 1Н), 5,15 (с, 2H), 4,22 (с, 2H), 4,01 (с, 3H).
Пример 212: Получение (3S)-3-акрилоиламино-N-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}бутирамида
(3S)-Амино-N-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}бутирамид, в качестве исходного материала, в количестве 36 мг растворяли в 3 мл ТГФ и охлаждали до 0ºС. Указанное соединение подвергали реакции с 0,01 мл акриловой кислоты, 0,01 мл пиридина и 0,042 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида при 0ºС в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор экстрагировали смесью хлороформа и изопропанола после добавления воды, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - этилацетат:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (6 мг, 15%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,09 (с, 1Н), 8,61 (м, 2H), 7,89 (д, 1Н), 7,76 (м, 1Н), 7,66 (м, 1Н), 7,51 (дд, 1Н), 7,24 (м, 2H), 7,01 (д, 1Н), 6,42 (м, 1Н), 6,36 (м, 1Н), 5,87 (дд, 1Н), 5,30 (с, 2H), 4,05 (с, 3H), 4,03 (м, 1Н), 2,03 (д, 2H), 1,25 (д, 3H).
Пример 213: Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-6-ил}амида (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты
{4-[3-Хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-6-ил}амид (2S)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, в качестве исходного материала, в количестве 302 мг растворяли в 10 мл ТГФ и охлаждали до 0ºС. Указанное соединение подвергали реакции с 0,15 мл акриловой кислоты, 0,18 мл пиридина и 0,53 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида при 0ºС в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор экстрагировали смесью хлороформа и изопропанола после добавления воды, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - этилацетат:метанол=30:1) с получением указанного в заголовке соединения (31 мг, 9%).
1
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 9,71 (с, 1Н), 8,79 (д, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,13 (м, 2H), 7,95 (д, 1Н), 7,81 (дд, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 6,93 (м, 1Н), 6,61 (м, 1Н), 6,07 (м, 1Н), 5,50 (с, 2H), 4,58 (т, 2H), 4,12 (т, 2H), 4,02 (м, 1Н), 2,49 (м, 2H), 2,32 (м, 2H).
Пример 214: Получение (1S)-N-(1-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-6-илкарбамоил}этил)акриламида
(2S)-Амино-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-6-ил}пропионамид, в качестве исходного материала, в количестве 205 мг растворяли в 10 мл смеси ТГФ и воды (3:1), и после добавления 97 мг бикарбоната натрия подвергали реакции с 0,047 мл акрилоилхлорида при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор экстрагировали смесью хлороформа и изопропанола после добавления воды, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - этилацетат:метанол=30:1) с получением указанного в заголовке соединения (55 мг, 24%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 9,71 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,61 (д, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,66 (дд, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,25 (м, 5H), 6,34 (м, 1Н), 6,21 (м, 1Н), 5,68 (м, 1Н), 5,24 (с, 2H), 4,70 (м, 1Н), 4,32 (т, 2H), 3,78 (т, 2H), 1,41 (д, 3H).
Пример 215: Получение {4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-6-ил}амида (2S)-1-акрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты
{4-[3-Хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-6-ил}амид (2S)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, в качестве исходного материала, в количестве 288 мг растворяли в 10 мл ТГФ и охлаждали до 0ºС. Указанное соединение подвергали реакции с 0,07 мл акриловой кислоты, 0,17 мл пиридина и 0,29 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида при 0ºС в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор экстрагировали смесью хлороформа и изопропанола после добавления воды, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - этилацетат:метанол=30:1) с получением указанного в заголовке соединения (52 мг, 17%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 9,78 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,47 (д, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,43 (м, 1Н), 7,26 (м, 5H), 6,69 (м, 1Н), 6,23 (м, 1Н), 5,78 (м, 1Н), 5,24 (с, 2H), 4,76 (м, 1Н), 4,35 (т, 2H), 3,78 (т, 2H), 3,64 (м, 2H), 2,11 (м, 2H), 2,01 (м, 2H).
Пример 216: Получение (1S)-N-(1-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-илкарбамоил}этил)акриламида
(2S)-Амино-N-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-этоксихиназолин-6-ил}пропионамид, в качестве исходного материала, в количестве 300 мг растворяли в 9 мл ТГФ и 3 мл воды, и после добавления 153 мг бикарбоната натрия подвергали реакции с 0,06 мл акрилоилхлорида при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор экстрагировали смесью хлороформа и изопропанола после добавления воды, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - этилацетат:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 3%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,05 (ушир.с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,60 (м, 2H), 7,84 (д, 1Н), 7,76 (м, 1Н), 7,66 (м, 1Н), 7,49 (м, 2H), 7,23 (м, 2H), 6,98 (д, 1Н), 6,41 (м, 1Н), 6,19 (м, 2H), 5,77 (м, 1Н), 5,29 (с, 2H), 4,84 (м, 1Н), 4,23 (м, 2H), 2,02 (д, 3H), 1,55 (т, 3H).
Пример 217: Получение N-({4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-6-илкарбамоил}метил)акриламида
2-Амино-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-6-ил}ацетамид, в качестве исходного материала, в количестве 320 мг растворяли в 10 мл ТГФ и охлаждали до 0ºС. Указанный раствор подвергали реакции с 0,06 мл акриловой кислоты, 0,1 мл пиридина и 234 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида при 0ºС в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор экстрагировали смесью хлороформа и изопропанола после добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - этилацетат:метанол=30:1) с получением указанного в заголовке соединения (96 мг, 27%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,78 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,23 (м, 2H), 7,15 (с, 1Н), 7,02 (т, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,30 (дд, 1Н), 5,76 (дд, 1Н), 5,15 (с, 2H), 4,31 (м, 2H), 4,24 (с, 2H), 3,87 (м, 2H), 3,50 (с, 3H).
Пример 218: Получение N-({4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-6-илкарбамоил}метил)акриламида
2-Амино-N-{4-[3-хлор-4-(3-пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-6-ил}ацетамид, в качестве исходного материала, в количестве 320 мг растворяли в 10 мл ТГФ и охлаждали до 0ºС. Указанное соединение подвергали реакции с 0,07 мл акриловой кислоты, 0,11 мл пиридина и 257 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида при 0ºС в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 5,5 часов. Реакционный раствор экстрагировали смесью хлороформа и изопропанола после добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - этилацетат:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 12%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,80 (с, 1Н), 8,57 (д, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,79 (тд, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,42 (дд, 1Н), 6,29 (дд, 1Н), 5,77 (дд, 1Н), 5,29 (с, 2H), 4,32 (м, 2H), 4,25 (с, 2H), 3,87 (м, 2H), 3,50 (с, 3H).
Пример 219: Получение (1S)-N-(1-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-6-илкарбамоил}этил)акриламида
(2S)-2-Амино-N-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-6-ил}пропионамид, в качестве исходного материала, в количестве 500 мг растворяли в 12 мл ТГФ и 4 мл воды, и после добавления 213 мг бикарбоната натрия подвергали реакции с 0,08 мл акрилоилхлорида при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционный раствор экстрагировали смесью хлороформа и изопропанола после добавления воды, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - этилацетат:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, 33%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,12 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,75 (м, 2H), 7,64 (д, 1Н), 7,45 (дд, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,37 (м, 1Н), 6,20 (м, 1Н), 5,72 (м, 1Н), 5,23 (с, 2H), 4,80 (м, 1Н), 4,14 (т, 2H), 3,71 (м, 4H), 2,56 (т, 2H), 2,47 (м, 4H), 2,06 (м, 2H), 1,50 (д, 3H).
Пример 220: Получение (1S)-N-(1-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-(3-метоксипропокси)хиназолин-6-илкарбамоил}этил)акриламида
(2S)-2-Амино-N-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-(3-метоксипропокси)хиназолин-6-ил}пропионамид, в качестве исходного материала, в количестве 400 мг растворяли в 10 мл ТГФ и 3 мл воды, и после добавления 188 мг бикарбоната натрия подвергали реакции с 0,07 мл акрилоилхлорида при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционный раствор экстрагировали смесью хлороформа и изопропанола после добавления воды, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - этилацетат:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 25%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9,12 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,58 (м, 2H), 7,75 (м, 2H), 7,64 (м, 2H), 7,45 (дд, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 6,39 (м, 1H), 6,20 (м, 1Н), 5,75 (м, 1Н), 5,26 (с, 2H), 4,82 (м, 1Н), 4,22 (т, 2H), 3,63 (т, 2H), 3,37 (с, 3H), 2,17 (м, 2H), 1,52 (д, 3H); [M+H]+: 591,3.
Пример 221: Получение (2S)-2-акрилоиламино-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}-4-метилсульфанилбутирамида
(2S)-2-Амино-N-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}-4-метилсульфанилбутирамид, в качестве исходного материала, в количестве 297 мг растворяли в 9 мл ТГФ и 3 мл воды, и после добавления 139 мг бикарбоната натрия подвергали реакции с 0,05 мл акрилоилхлорида при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционный раствор экстрагировали смесью хлороформа и изопропанола после добавления воды, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - этилацетат:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (81 мг, 25%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,90 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,59 (м, 2H), 7,75 (м, 2H), 7,65 (м, 2H), 7,48 (дд, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 6,38 (м, 1Н), 6,20 (м, 1Н), 5,75 (м, 1Н), 5,27 (с, 2H), 4,95 (м, 1Н), 3,96 (с, 3H), 2,66 (м, 2H), 2,22 (м, 2H), 2,14 (с, 3H); [M+H]+: 593,2.
Пример 222: Получение (2S)-2-акрилоиламино-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-6-ил}-4-метилсульфанилбутирамида
(2S)-2-Амино-N-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-6-ил}-4-метилсульфанилбутирамид, в качестве исходного материала, в количестве 300 мг растворяли в 9 мл ТГФ и 3 мл воды, и после добавления 130 мг бикарбоната натрия подвергали реакции с 0,05 мл акрилоилхлорида при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционный раствор экстрагировали смесью хлороформа и изопропанола после добавления воды, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - этилацетат:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 25%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,79 (с, 1Н), 8,56 (м, 2H), 7,88 (д, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,50 (м, 1Н), 6,28 (м, 1Н), 5,76 (дд, 1Н), 5,28 (с, 2H), 4,92 (м, 1Н), 4,32 (м, 2H), 3,88 (м, 2H), 3,06 (с, 3H), 2,65 (м, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,14 (с, 3H); [M+H]+: 637,3.
Пример 223: Получение (2S)-2-акрилоиламино-N-{4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}-4-метансульфинилбутирамида
2-Амино-N-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-7-метоксихиназолин-6-ил}-4-метилсульфанилбутирамид, в качестве исходного материала, в количестве 81 мг растворяли в 3 мл ТГФ и 1 мл воды, и после добавления 37 мг бикарбоната натрия подвергали реакции с 0,05 мл акрилоилхлорида при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор экстрагировали смесью хлороформа и изопропанола после добавления воды, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - этилацетат:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (62 мг, 70%).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,73 (с, 1Н), 8,56 (м, 2H), 7,84 (д, 1Н), 7,76 (м, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,35 (м, 2H), 5,78 (дд, 1Н), 5,27 (с, 2H), 4,87 (м, 1Н), 3,97 (с, 3H), 2,96 (м, 2H), 2,65 (с, 3H), 2,48 (м, 2H); [M+H]+: 609,3.
Пример 224: Получение (2S)-2-акрилоиламино-N-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-метилбутирамида
(2S)-2-Амино-N-{4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-3-метилбутирамид, в качестве исходного материала, в количестве 474 мг растворяли в 10 мл ТГФ и охлаждали до 0ºС. Указанное соединение подвергали реакции с 0,11 мл акриловой кислоты, 0,16 мл пиридина и 380 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида при 0ºС в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционный раствор экстрагировали хлороформом после добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении, и образовавшийся остаток перемешивали в этилацетате и фильтровали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (178 мг, 34%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,42 (с, 1Н), 9,76 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,82 (м, 2H), 7,69 (д, 1Н), 7,61 (дд, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,09 (дд, 1Н), 5,58 (дд, 1Н), 5,23 (с, 2H), 4,38 (т, 1Н), 2,05 (м, 1Н), 0,91 (м, 6H).
Пример 225: Получение {4-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амида (2S)-2-акрилоиламино-4-метилпентановой кислоты
{4-[3-Хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-ил}амид (2S)-2-амино-4-метилпентановой кислоты в количестве 480 мг растворяли в 10 мл ТГФ и охлаждали до 0ºС, и указанное соединение подвергали реакции с 0,1 мл акриловой кислоты, 0,16 мл пиридина и 376 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида при 0ºС в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали хлороформом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент - этилацетат:метанол=30:1) с получением указанного в заголовке соединения (162 мг, 31%).
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 10,43 (с, 1Н), 9,76 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,53 (д, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,82 (тд, 2H), 7,70 (д, 1Н), 7,60 (дд, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 6,30 (дд, 1Н), 6,08 (дд, 1Н), 5,57 (дд, 1Н), 5,22 (с, 2H), 4,57 (м, 1Н), 1,50 (м, 3H), 0,87 (м, 6H).
Соединения согласно изобретению, синтез которых описан в примерах, были составлены в композиции следующим образом:
Пример препарата 1
Таблетки для перорального введения, содержащие любое из соединений формулы (I), синтезированных согласно примерам от 1 до 225, в качестве активного ингредиента, были приготовлены на основании прописей, приведенных в таблице 1.
Таблица 1
Ингредиент
Количество в композиции
Активное соединение
100 мг
Кукурузный крахмал
80 мг
Лактоза
80 мг
Стеарат магния
5 мг
Пример препарата 2
Желатиновые капсулы для перорального введения, содержащие любое из соединений формулы (I), синтезированных согласно примерам от 1 до 225, в качестве активного ингредиента, были приготовлены на основании прописей, приведенных в таблице 2.
Таблица 2
Ингредиент
Количество в композиции
Активное соединение
100 мг
Кукурузный крахмал
40 мг
Лактоза
80 мг
Кристаллическая целлюлоза
80 мг
Стеарат магния
5 мг
Пример препарата 3
Композиции для инъекций, содержащие любое из соединений формулы (I), синтезированных согласно примерам от 1 до 225, в качестве активного ингредиента, были приготовлены на основании прописей, приведенных в таблице 3, где в случае использования соли соединения формулы (I) величины рН не регулировали.
Таблица 3
Ингредиент
Количество в композиции
Активное соединение
20 мг
5% раствор глюкозы
10 мл
HCl (1 N)
Для доведения до рН 4
Пример препарата 4
Композиции для инъекций, содержащие любое из соединений формулы (I), синтезированных согласно примерам от 1 до 225, в качестве активного ингредиента, были приготовлены на основании прописей, приведенных в таблице 4.
Таблица 4
Ингредиент
Количество в композиции
Активное соединение
20 мг
Полиэтиленгликоль 400
2 мл
Стерилизованная вода
8 мл
Пример испытаний 1: Ингибирование EGFR-фермента
50
50
К каждой лунке 96-луночного микропланшета добавляли 10 мкл EGFR (EGFR типа 1 киназа). В качестве ингибитора EGFR, 10 мкл раствора с последовательными разведениями любого из соединений, синтезированных согласно примерам от 1 до 225, стандартных ингибиторов Iressa (astrazeneca) или Tarceba (Roche) добавляли к каждой лунке и планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем к лункам последовательно добавляли 10 мкл поли(Glu, Tyr) 4:1 и 10 мкл АТФ (АТР) для инициирования киназной реакции и полученную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 1 часа. К каждой лунке добавляли 10 мкл 100 мМ ЭДТА (EDTA) и перемешивали в течение 5 мин для завершения киназной реакции. К реакционному раствору добавляли 10 мкл 10 Х антитела к фосфотирозину (Pan Vera), 10 мкл 10 Х PTK (тирозиновая протеинкиназа) зеленого флуоресцентного индикатора для тирозиновой протеинкиназы (Pan Vera) и 30 мкл разбавленного буфера для FP (поляризация флуоресценции) и смесь инкубировали в темноте при комнатной температуре в течение 30 мин. Величины поляризованного сигнала FP каждой лунки определяли, используя прибор для измерения флуоресценции VICTORIII (Perkin Elmer) при 488 нм, и IC, концентрацию, при которой наблюдается 50% ингибирования, определяли, где максимальной величиной была величина поляризованного света, измеренная для лунки, не обработанной ингибитором EGFR, и минимальная величина соответствовали 100% ингибирования. Расчет и анализ значений IC осуществляли с помощью программы Microsoft Excel и результаты представлены в таблице 5.
Пример испытаний 2: Исследование торможения роста раковых клеток
Для исследования степени торможения роста раковых клеток авторы использовали линию раковых клеток кожи, А431 (АТСС: CRL-1555), линию раковых клеток кожи, SK-Br3 (ATCC: HTB-30) и линию раковых клеток ободочной кишки и прямой кишки, SW-620 (ATCC: CCL-227), используя культуральную среду DEME (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла), содержащую 4,5 г/л глюкозы и 1,5 г/л бикарбоната натрия и снабженную 10% FBS (сыворотка эмбрионов крупного рогатого скота).
2
2
Линии раковых клеток, хранившиеся в резервуаре с жидким азотом, каждую, подвергали быстрому размораживанию при 37ºС и центрифугировали с целью удаления среды. Полученный клеточный осадок смешивали с культуральной средой, инкубировали в колбе для культур при 37ºС в атмосфере 5% СО в течение 2-3 дней и среду удаляли. Оставшиеся клетки промывали DPBS (забуференный фосфатом физиологический раствор Дульбекко) и удаляли из колбы с помощью трипсина-ЭДТА, и отделенные клетки разбавляли культуральной средой до концентрации 100000 А431 клеток/мл или в случае SK-Br3, 200000 клеток/мл. К каждой лунке 96-луночного планшета добавляли 100 мкл разбавленного клеточного раствора, планшет инкубировали при 37ºС в атмосфере 5% СО в течение 1 дня.
-6
Соединения, синтезированные согласно примерам от 1 до 225, а также стандартные ингибиторы EGFR, Iressa и Tarceva, каждый, растворяли в 99,5% ДМСО (DMSO) до концентрации 25 мМ. В случае, если тестируемое соединение не растворялось в ДМСО, добавляли небольшое количество 1% HCl и обрабатывали на водяной бане при 40ºС в течение 30 мин до достижения полного растворения. Раствор тестируемого соединения разбавляли культуральной средой до конечной концентрации 100 мкМ, затем разбавляли 10 раз последовательно до 10 (конечная концентрация ДМСО была менее 1%).
2
50
50
Среду удаляли из каждой лунки 96-луночного микропланшета, к каждой лунке, содержащей культивируемые клетки, добавляли 100 мкл разбавленного раствора тестируемого соединения, и микропланшет инкубировали при 37ºС в атмосфере 5% СО в течение 72 часов. После удаления среды из планшета к каждой лунке добавляли 50 мкл 10% трихлоруксусной кислоты и планшет оставляли при 37ºС в течение 1 часа, чтобы клетки осели на дно планшета. Из каждой лунки удаляли 10% трихлоруксусную кислоту, планшет сушили, добавляли 100 мкл раствора красителя SRB (сульфородамин-В) и подвергали реакции в течение 10 мин. Раствор красителя SRB приготовляли путем растворения SRB в 1% уксусной кислоте до концентрации 0,4%. После удаления раствора красителя планшет промывали водой и сушили. В случае, когда раствор красителя не удаляли из планшета и не промывали водой, использовали 1% уксусную кислоту. К каждой лунке добавляли 150 мкл 10 мМ раствора основания трисма (trisma) и определяли абсорбцию при 570 нм с помощью аппарата для чтения микропланшетов. IC, концентрацию, при которой наблюдается 50% торможения, оценивали, считая разницу между конечной концентрацией клеток и начальной концентрацией клеток, инкубированных в лунке, необработанной тестируемым соединением, как 100%. Расчет IC осуществляли с помощью программы Microsoft Excel, и результаты представляли в таблице 5.
Таблица 5
Пример
IC<sub>50</sub>(мкМ)
EGFR
A431
SK-Br-3
SW-620
1-5
-
0,408
0,359
-
2-4
-
0,206
0,245
>10
4
-
0,179
0,010
>10
5-3
-
0,315
0,106
>10
7-2
-
0,740
0,261
-
8
-
0,308
0,190
-
9
-
0,060
0,007
>10
11
-
0,252
0,113
-
17
-
0,713
0,182
-
18
-
0,157
0,29
>10
19
-
0,335
0,427
-
20-2
0,030
0,948
0,151
-
21
-
0,455
0,016
>10
22
0,003
0,058
0,003
>10
23
-
0,316
0,359
-
24
-
0,232
0,105
>10
25
-
0,138
0,133
>10
26
-
0,801
0,872
-
27
-
0,085
0,010
>10
28
-
0,197
0,065
>10
29
-
0,310
0,054
>10
30
-
0,119
0,038
>10
32
-
0,312
0,163
-
33
-
0,348
0,131
-
34
-
0,896
0,141
-
37
-
0,137
0,160
-
39-2
-
0,482
0,045
>10
40
-
0,327
0,084
>10
41
-
0,936
0,172
-
42-2
-
0,340
0,102
>10
43
-
0,390
0,115
-
44
-
0,043
0,006
>10
48
-
0,828
0,131
-
50-2
-
0,845
0,099
-
53-2
-
0,124
0,258
-
54
-
0,321
0,046
>10
56
-
0,613
0,051
-
57
-
0,625
0,043
-
61
-
0,168
0,098
>10
64
-
0,698
0,212
-
77
-
0,208
0,086
>10
79
-
0,065
0,003
>10
85-2
-
0,012
0,003
>10
87-2
-
0,095
0,035
>10
88
-
0,732
0,062
-
89
-
0,173
0,019
>10
90
-
0,423
0,628
-
91
-
0,603
0,445
-
92
-
0,293
0,080
-
93
-
0,324
0,033
>10
94
-
0,245
0,070
-
95
-
0,994
0,331
-
98
-
0,079
0,184
-
101
-
0,786
0,021
>10
102
-
0,345
0,080
>10
103
-
0,227
0,042
>10
104
-
0,254
0,022
>10
106
-
0,359
0,048
-
107
-
0,641
0,051
-
114
-
0,136
0,216
-
115-2
-
0,117
0,038
>10
117
-
0,336
0,040
>10
118
0,735
0,161
-
119
-
0,161
0,069
-
121
0,616
0,069
-
122
-
0,617
0,085
-
123
-
0,240
0,036
>10
124
-
0,584
0,107
-
125
-
0,272
0,083
-
126
-
0,099
0,091
-
128
-
0,489
0,585
-
129-2
-
0,490
0,345
-
131
0,004
0,037
0,003
-
132-2
-
0,880
0,662
-
133
-
7,261
1,110
-
134
-
0,193
0,004
-
135
-
0,123
0,092
-
136
-
0,828
1,713
-
137
-
0,100
0,044
-
138
-
0,102
0,054
-
139-5
0,005
0,069
0,047
-
140
-
0,102
0,102
-
141-4
-
1,327
0,804
-
142-2
0,002
0,019
0,004
-
143
0,001
0,010
0,002
-
144
-
0,073
0,008
-
145
0,004
0,032
0,025
-
146
0,004
0,032
0,040
-
147
0,002
0,021
0,019
-
148
-
0,034
0,004
-
149
-
0,054
0,002
-
150
-
0,036
0,006
-
151
-
0,105
0,003
-
152
-
0,166
0,004
-
153
-
0,394
0,029
-
154
-
0,086
0,005
-
155
-
0,350
0,012
-
156
-
0,513
0,019
-
157
-
5,592
0,123
-
158
-
0,583
0,048
-
159
-
0,462
0,223
-
160
-
6,934
0,437
-
161
-
0,680
0,019
-
162
0,286
0,028
-
163
-
1,400
0,060
-
164
-
0,105
0,012
-
165
-
0,215
0,005
-
166
0,003
0,027
0,003
-
167
0,002
0,017
0,004
-
168
-
0,068
0,006
-
169
-
0,079
0,024
-
170
-
0,199
0,002
-
171
-
0,306
0,031
-
172
-
10
4,519
-
173
-
0,552
0,029
-
174
-
0,956
0,035
-
175
-
0,048
0,026
-
176
-
0,517
0,034
-
177
-
0,078
0,009
-
178
0,004
0,050
0,003
-
179
-
0,121
0,017
-
180
-
0,438
0,063
-
181
-
0,218
0,013
-
182
-
0,128
0,009
-
183
0,002
0,013
0,003
-
184
-
1,425
0,114
-
185
-
0,022
0,003
-
186
-
0,026
0,008
-
187
-
0,022
0,003
-
188
-
0,024
0,006
-
189
0,001
0,009
0,002
-
190
0,002
0,013
0,006
-
191
-
0,056
0,003
-
192
-
0,036
0,006
-
193
-
0,075
0,022
-
194
-
0,093
0,056
-
195
-
0,119
0,044
-
196
-
0,088
0,025
-
197
-
0,259
0,196
-
198
-
0,047
0,024
-
199
-
0,145
0,096
-
200
-
0,332
0,008
-
201
-
0,148
0,025
-
202
0,105
0,006
-
203
-
0,269
0,034
-
204
-
0,085
0,030
-
205
0,002
0,017
0,019
-
206
-
0,017
0,010
-
208
0,002
0,011
0,003
-
209
-
0,044
0,003
-
211
0,002
0,016
0,006
-
212
-
0,098
0,009
-
213
-
0,034
0,004
-
214
-
0,022
0,006
-
215
-
0,059
0,011
-
216
0,002
0,013
0,008
-
217
0,002
0,014
0,003
-
218
0,002
0,016
0,004
-
219
0,002
0,017
0,007
-
220
-
0,022
0,021
-
221
-
0,028
0,023
-
222
-
0,025
0,009
-
223
-
0,054
0,032
-
224
-
0,049
0,012
-
225
-
0,042
0,021
-
Iressa
1,147
0,028
0,206
>10
Tarceva
>1,7
0,059
0,891
>10
Как показано в таблице 5, каждое из соединений согласно изобретению проявило превосходную противораковую активность, которая выражалась в эффективном ингибировании EGFR-киназы, при этом подавлялся рост клеток А431, имеющих повышенную экспрессию EGFR, и клеток SK-Br3, имеющих повышенную экспрессию Erb-B2, при низкой концентрации лекарственного средства, в то время как соединения согласно изобретению не подавляли рост клеток SW-620, которые не имели повышенную экспрессию EGFR и Erb-B2.
Следовательно, соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению могут избирательно тормозить рост сцецифических раковых клеток, индуцируемый эпителиальным фактором роста, с уменьшением побочных эффектов.
Хотя изобретение описано с учетом отдельных вариантов осуществления изобретения, следует признать, что различные модификации и изменения могут быть сделаны и также подпадают под объем изобретения, как определено формулой изобретения, которая приведена далее.