3,4-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОБУТЕН-1,2-ДИОНЫ КАК ЛИГАНДЫ СХС-ХЕМОКИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений формулы:
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
и
или их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и сольваты.
2. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль.
3. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой сольват.
4. Соединение по п.1, где указанное соединение является сольватом, при этом указанный сольват представляет собой гидрат.
5. Соединение по п.4, где указанный гидрат представляет собой моногидрат.
6. Фармацевтическая композиция, содержащая, по меньшей мере, одно соединение по п.1 или ее фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или сольват и фармацевтически приемлемый носитель.
7. Применение, по меньшей мере, одного соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или сольвата для производства лекарственного средства для лечения или ингибирования развития хемокин-опосредованного заболевания.
8. Применение по п.7, в котором указанное хемокин-опосредованное заболевание выбирают из группы, состоящей из: рака, ангиогенного заболевания глаз, гингивита, респираторных вирусов, вирусов герпеса, вирусов гепатита, ВИЧ, вируса, ассоциированного с саркомой Капоши, атеросклероза, острой воспалительной боли, хронической воспалительной боли, острой невропатической боли, хронической невропатической боли, астмы, тяжелой формы астмы, острого воспаления, хронического воспаления, ревматоидного артрита, атопического дерматита, респираторного заболевания взрослых, артрита, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, септического шока, эндотоксического шока, грам-негативного сепсиса, токсического шока, инсульта, сердечного и почечного реперфузионного повреждения, гломерулонефрита, тромбоза, болезни Альцгеймера, реакции трансплантат против хозяина, отторжения аллотрансплантата, малярии, острого респираторного дистресс-синдрома, реакции гиперчувствительности замедленного типа, атеросклероза, церебральной и кардиальной ишемии, остеоартрита, рассеянного склероза, рестеноза, остеопороза, менингита, кистозного фиброза, преждевременных родов, кашля, зуда, множественной органной дисфункции, травм, повреждений мышц и сухожилий, растяжений связок и сухожилий, закрытых травм, псориатического артрита, герпеса, энцефалита, васкулита ЦНС, черепно-мозговой травмы, опухоли ЦНС, субарахноидального кровоизлияния, послеоперационной травмы, интерстициального пневмонита, повышенной чувствительности, кристалл-индуцированного артрита, острого и хронического панкреатита, острого алкогольного гепатита, некротического энтероколита, хронического синусита, ангиогенного заболевания глаз, воспаления глаз, ретинопатии недоношенных, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна предпочтительно влажного типа и неоваскуляризации роговицы, полимиозита, васкулита, угревой сыпи, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, глютеновой болезни, эзофагита, глоссита, нарушения функции дыхания, гиперчувствительности дыхательных путей, бронхоэктаза, бронхиолита, облитерирующего бронхиолита, хронического бронхита, "легочного" сердца, кашля, одышки, эмфиземы, гиперкапнии, перераздувания легких, гипоксемии, гипероксия-индуцированных воспалений, гипоксии, хирургического уменьшения объема легких, фиброза легких, легочной гипертензии, гипертрофии правого желудочка, перитонита, обусловленного постоянным амбулаторным перитонеальным диализом (ПАПД), гранулоцитарного эрлихиоза, саркоидоза, заболевания нижних отделов дыхательных путей, заболевания, характеризуемого неравномерностью вентиляционно-перфузионного отношения, стридора, простуды, подагры, алкогольной болезни печени, волчанки, ожогов, периодонтита, реперфузионного повреждения трансплантата и раннего отторжения трансплантата и хронических обструктивных заболеваний легких (ХОЗЛ).
9. Применение по п.8, в котором указанным хемокин-опосредованным заболеванием является рак, и указанное лекарственное средство применяют одновременно или последовательно с (а) противоопухолевым средством, или (b) антиангиогенным агентом или (с) ингибитором киназы рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) или (d) антителами против рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), или (е) интерфероном и/или (f) лучевой терапией.
10. Применение, по меньшей мере, одного соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров и сольватов для производства лекарственного средства для лечения или ингибирования развития хемокин-опосредованного заболевания, в котором
указанное лекарственное средство применяют в комбинации с:
одним или более лекарственными средствами, агентами или терапевтическими средствами, пригодными для лечения хемокин-опосредованных заболеваний.
11. Применение по п.10, в котором указанные лекарственное средство, агент или терапевтическое средство выбирают из группы, состоящей из: а) противоревматического средства, модифицирующего течение заболевания; (b) нестероидного противовоспалительного средства; (с) селективного ингибитора СОХ-2; (d) ингибитора СОХ-1; (е) иммунодепрессанта; (f) стероида; (g) модификатора биологического ответа и (h) других противовоспалительных средств или терапевтических средств, пригодные для лечения хемокин-опосредованных заболеваний.
12. Применение по п.11, в котором указанное противоревматическое средство, модифицирующее течение заболевания, выбирают из группы, состоящей из метотрексата, азатиоприна лефлуномида, пеницилламина, солей золота, микофенолата, мофетила и циклофосфамид.
13. Применение по п.11, в котором указанное нестероидное противовоспалительное средство выбирают из группы, состоящей из пироксикама, кетопрофена, напроксена, индометацина и ибупрофена.
14. Применение по п.11, в котором указанный селективный ингибитор СОХ-2 выбирают из группы, состоящей из рофекоксиба и целекоксиба.
15. Применение по п.11, в котором указанный ингибитор СОХ-1 является пироксикамом.
16. Применение по п.11, в котором указанный иммунодепрессант выбирают из группы, включающей метотрексат, циклоспорин, лефлунимид, такролимус, рапамицин и сульфасазалин.
17. Применение по п.11, в котором в котором указанный стероид выбирают из группы, включающей бетаметазон, преднизон, кортизон, преднизолон и дексаметазон.
18. Применение по п.11, в котором указанный модификатор биологического ответа выбирают из группы, состоящей из анти-ФНО-антагонистов, антагонистов IL-1, анти-СD40, анти-СD28, IL-10 и антител против молекул клеточной адгезии.
19. Применение по п.11, в котором указанные другие противовоспалительные средства или терапевтические средства выбирают из группы, состоящей из ингибиторов р38-киназы, ингибиторов PDE4, ингибиторов ТАСЕ, антагонистов хемокиновых рецепторов, талидомида, ингибиторов лейкотриенов и других малых молекул - ингибиторов синтеза провоспалительных цитокинов.
20. Применение по п.11, в котором указанное хемокин-опосредованное заболевание выбирают из группы, состоящей из: псориаза, атопического дерматита, астмы, хронических обструктивных заболеваний легких (ХОЗЛ), респираторного заболевания взрослых, артрита, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, септического шока, эндотоксического шока, грам-негативного сепсиса, токсического шока, инсульта, сердечного и почечного реперфузионного повреждения, гломерулонефрита, тромбоза, болезни Альцгеймера, реакции трансплантат против хозяина, отторжения аллотрансплантата, малярии, острого респираторного дистресс-синдрома, реакции гиперчувствительности замедленного типа, атеросклероза, церебральной и кардиальной ишемии, остеоартрита, рассеянного склероза, рестеноза, ангиогенеза, остеопороза, гингивита, респираторных вирусов, вирусов герпеса, вирусов гепатита, ВИЧ, вируса, ассоциированного с саркомой Капоши, менингита, кистозного фиброза, преждевременных родов, кашля, зуда, множественной органной дисфункции, травм, повреждений мышц и сухожилий, растяжений связок и сухожилий, закрытых травм, псориатического артрита, герпеса, энцефалита, васкулита ЦНС, черепно-мозговой травмы, опухоли ЦНС, субарахноидального кровоизлияния, послеоперационной травмы, интерстициального пневмонита, повышенной чувствительности, кристалл-индуцированного артрита, острого и хронического панкреатита, острого алкогольного гепатита, некротического энтероколита, хронического синусита, ангиогенного заболевания глаз, воспаления глаз, ретинопатии недоношенных, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна предпочтительно влажного типа и неоваскуляризации роговицы, полимиозита, васкулита, угревой сыпи, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, глютеновой болезни, эзофагита, глоссита, нарушения функции дыхания, гиперчувствительности дыхательных путей, бронхоэктаза, бронхиолита, облитерирующего бронхиолита, хронического бронхита, "легочного" сердца, кашля, одышки, эмфиземы, гиперкапнии, перераздувания легких, гипоксемии, гипероксия-индуцированных воспалений, гипоксии, хирургического уменьшения объема легких, фиброза легких, легочной гипертензии, гипертрофии правого желудочка, перитонита, обусловленного постоянным амбулаторным перитонеальным диализом (ПАПД), гранулоцитарного эрлихиоза, саркоидоза, заболевания нижних отделов дыхательных путей, заболевания, характеризуемого неравномерностью вентиляционно-перфузионного отношения, стридора, простуды, подагры, алкогольной болезни печени, волчанки, ожогов, периодонтита и раннего отторжения трансплантата.
21. Применение по п.11, в котором указанным хемокин-опосредованным заболеванием является легочное заболевание, и указанные одно или более лекарственные средства, агенты или терапевтические средства выбирают из группы, состоящей из: глюкокортикоидов, ингибиторов 5-липоксигеназы, агонистов β2-адренорецепторов, антагонистов мускариновых М1- и М3-рецепторов, агонистов мускариновых М2-рецепторов, антагонистов NК3-рецепторов, антагонистов LТВ4-рецепторов, антагонистов цистеинил-лейкотриенов, бронходилататоров, ингибиторов PDE4, ингибиторов PDE, ингибиторов эластазы, ингибиторов ММР, ингибиторов фосфолипазы А2, ингибиторов фосфолипазы D, антагонистов гистаминовых Н1-рецепторов, антагонистов гистаминовых Н3-рецепторов, допаминовых агонистов, агонистов аденозина А2, антагонистов NK1 и NК2-рецепторов, агонистов GABA-b рецепторов, агонистов рецептора ноцицептина, отхаркивающих средств, муколитических средств, деконгестантов, антиоксидантов, анти-IL-8 антител, анти-IL-5 антител, анти-lgE антител, анти-ФНО-антител, IL10, ингибиторов молекул клеточной адгезии, и гормонов роста.
22. Применение по п.11, в котором указанным легочным заболеванием является ХОЗЛ, астма или кистозный фиброз.
23. Применение по п.11, в котором указанным хемокин-опосредованным заболеванием является рассеянный склероз, и указанные одно или более лекарственные средства, агенты или терапевтические средства выбирают из группы, состоящей из метотрексата, циклоспорина, лефлуномида, сульфасалазина, β-метазона, β-интерферона, глатирамера ацетата, преднизона, этонерцепта и инфликсимаба.
24. Применение по п.11, в котором указанным хемокин-опосредованным заболеванием является ревматоидный артрит, и указанные одно или более лекарственные средства, агенты или терапевтические средства выбирают из группы, состоящей из ингибитора СОХ-2, ингибитора СОХ, иммунодепрессанта, стероида, ингибитора PDE IV, соединения с анти-ФНО-α активностью, ингибиторов ММР, глюкокортикоидов, ингибиторов рецепторов хемокинов, селективных ингибиторов СВ2, и других классов соединений, показанных для лечения ревматоидного артрита.
25. Применение по п.11, в котором указанным хемокин-опосредованным заболеванием является инсульт и сердечное реперфузионное повреждение, и указанные одно или более лекарственные средства, агенты или терапевтические средства выбирают из группы, состоящей из тромболитиков, антитромбоцитарных средств, антагонистов gpIIb/IIIa, антикоагулянтов и других соединений, показанных для лечения ревматоидного артрита и их композиций.
26. Применение по п.11, в котором указанным хемокин-опосредованным заболеванием является инсульт и сердечное реперфузионное повреждение, и указанные одно или более лекарственные средства, агенты или терапевтические средства выбирают из группы, состоящей из тенектеплазы, ТРА, альтеплазы, абциксимаба, эптифибатида, гепарина и их композиций.