СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИНОПИМАРОВОЙ КИСЛОТЫ
METHOD PRODUCING QUINOPIMARIC ACID

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения хинопимаровой кислоты (ХПК) (7-карбокси-7,10а-диметил-13-изопропил-4,
4а,5,6,6а,7,8,9,10,10а,10б,11,12,12а-тетрадекагидро-1H-4б,
12-этенохризен-1,4-диона формулы (I)).
Хинопимаровая кислота обладает противовоспалительной активностью, сравнимой с таким применяемым в медицине препаратом, как ортофен, что позволяет применять ее в медицине [О.Б.Флехтер, Е.В.Третьякова, Ф.З.Галин, Л.Т.Карачурина, Л.В.Спирихин, Ф.С.Зарудий, Г.А.Толстиков. Противовоспалительная активность хинопимаровых кислот и синтез амидов этих кислот. // Хим.-фарм. Ж. 2002. Т.36 №8 С.30-31]. ХПК является синтетическим предшественником большого количества дитерпеноидов, среди которых в последнее время идет интенсивный поиск веществ, обладающих ценными фармакологическими свойствами [Ф.З.Галин, О.Б.Флехтер, Е.В.Третьякова. Синтез и превращение диеновых аддуктов смоляных кислот. // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2004. Т.5 №2 С.1-21].
Результаты изобретения могут быть использованы в химии, медицине.
Известные способы получения ХПК делятся на две группы.
Первая - это взаимодействие чистой левопимаровой кислоты с 1,4-бензохиноном в среде бензола при комнатной температуре в течение 12 ч. По окончании реакции растворитель удаляли на роторном испарителе, сырой продукт кристаллизовали из смеси метанол или ацетон : петролейный эфир, с выходом ХПК 73% [W.Herz, R.C.Blackstone, M.G.Nair. Resin Acids. XI. Configuration and Transformations of the Levopimaric Acid-p-Benzoquinone Adduct. // J. Org. Chem. 1967 V.32 P.2992-2998.]. При этом чистую левопимаровую кислоту получали выделением из сосновой живицы дробной кристаллизацией аминных солей смоляных кислот в два этапа. На первом этапе сумму смоляных кислот отделяли от нейтральной части сосновой живицы, на втором этапе из суммы смоляных кислот выделяли левопимаровую кислоту [G.C.Harris, T.F.Sanderson. Resin Asids. I. An Improved Method of Isolation of Resin Asids; The Isolation of a New Abietic-Type Asid, Neoabietic Acid. // J. Am. Chem. Soc. 1948. V.70 P.334-339.].
Другая группа методов заключается во взаимодействии сосновой живицы и 1,4-бензохинона в различных системах растворителей в течение 7 дней. Использовались системы растворителей - хлороформ : ацетонитрил (1:10, v/v) [Г.А.Толстиков, Э.Э.Шульц, Т.Ш.Мухаметзянова, И.П.Байкова, Л.В.Спирихин. Ретродиеновое расщепление диеновых аддуктов левопимаровой кислоты как путь синтеза производных нафто- и антрахинонов терпеноидного типа. // Ж. орган, химии. 1993. Т.29 №4 С.698-716], хлороформ:ацетонитрил (25:5÷10, v/v) [О.Б.Флехтер, Е.В.Третьякова, Ф.З.Галин, Л.Т.Карачурина, Л.В.Спирихин, Ф.С.Зарудий, Г.А.Толстиков. Противовоспалительная активность хинопимаровых кислот и синтез амидов этих кислот. // Хим.-фарм. Ж. 2002. Т.36 №8 С.30-31]. Во всех случаях выход не превышал 90%.
Основными недостатками рассмотренных способов являются - длительность реакции (12-168 ч), в случае использования чистой левопимаровой кислоты - многостадийность и дороговизна ее получения, во всех приведенных способах выход ХПК не превышает 90%.
Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ получения хинопимаровой кислоты путем взаимодействия 1,4-бензохинона с сосновой живицей (содержание левопимаровой кислоты (ЛПК) приблизительно 20%) в среде хлороформ:ацетонитрил (25:5, v/v) при комнатной температуре в отсутствие света в течение 168 ч. По окончании реакции растворитель удаляли на роторном испарителе, сырой продукт кристаллизовали из смеси метанол:петролейный эфир, с выходом ХПК 90%, дополнительную очистку проводили повторной кристаллизацией [Третьякова Е.В. Синтез азотсодержащих производных хинопимаровых кислот. - Дисс.… канд. хим. наук. - Уфа, 2003 г.].
Задача, на решение которой направлено заявленное техническое решение, заключается в повышении выхода реакции и существенном сокращении времени реакции.
6
В заявленном способе получения ХПК из 1,4-безохинона и сосновой живицы (с содержанием ЛПК приблизительно 30%) в качестве растворителя используется смесь бензол: гексан (10:1, v/v) и добавляется катализатор 1-бутил-3-метилимидазолий гексафторфосфат (BMIM-PF), а последующая перекристаллизация сырого продукта реакции проводится из петролейного эфира (ПЭ). Результатом изобретения является получение ХПК за 1 ч с количественным выходом и с чистотой 95%.
6
Сущность изобретения состоит в следующем. Сосновую живицу (с содержанием ЛПК приблизительно 30%), 1,4-бензохинон и каталитическое количество BMIM-PF перемешивают в смеси бензолгексан (10:1, v/v) 1 ч при комнатной температуре в отсутствии света, затем из реакционной массы на роторном испарителе отгоняют смесь растворителей. Сырой продукт кристаллизуют растиранием с ПЭ, выход ХПК количественный с чистотой 95%.
6
Таким образом, предлагаемый способ получения ХПК из сосновой живицы (с содержанием ЛПК приблизительно 30%) и 1,4-бензохинона с использованием катализатора BMIM-PF позволяет получать ХПК с чистотой 95% за короткое время и с высоким выходом.
Сущность изобретения подтверждается следующим примером.
6
f
3
a,e
а,е
а,е
a
а,е
а,е
е
3
26
34
4
1
-1
1
13
Пример. К смеси 10.0 г сосновой живицы (с содержанием ЛПК приблизительно 30%) и 1.1 г 1,4-бензохинона в смеси 50 мл бензола и 5 мл гексана добавляют 0.5 г BMIM-PF и перемешивают на магнитной мешалке при температуре 20-22°С и отсутствии света 1 ч. По окончании реакции отгоняют смесь растворителей, подсушивают маслообразную реакционную массу на воздухе в течение 5-6 ч. Затем к реакционной массе добавляют 100-150 мл петролейного эфира и растирают маслообразный продукт до выделения светлого осадка. Выпавший осадок отделяют фильтрованием, промывают свежей порцией петролейного эфира. После сушки получают 4.2 г (99.9%) хинопимаровой кислоты чистотой 95%. Чистоту хинопимаровой кислоты определяли по спектру ЯМР Н. Конверсия 1,4-бензохинона - 100%. R 0.46. Т.пл. 157-160°С. (Литератур. [W.Herz, R.C.Blackstone, M.G.Nair. Resin Acids. XI. Configuration and Transformations of the Levopimaric Acid-p-Benzoquinone Adduct. // J. Org. Chem. 1967 V.32 P.2992-2998.]: Т.пл. 192°С). ИК спектр (ν, см): 3169 (ОН), 1693 (COOH), 1674 (С=О), 1610 (-СН=СН-), 1512, 1462, 1377, 1313, 1274, 1255, 1170, 1151, 1105, 1028, 956, 844, 719. Спектр ЯМР H (CDCl), δ, м.д.: 0.65 с (3Н, Me), 0.65-0.86 м (3Н, Н-10, Н-10,), 0.90 д и 0.95 д (6Н, J=6.9 Гц, 2Ме), 1.15 с (3Н, Me), 1.18-1.32 м (5Н, Н-6, Н-9, H-11), 1.35-1.65 М (6Н, Н-8, Н-5, Н-6а, Н-11), 2.08 септ (1Н, J=6.9 Гц, Н-15), 2.65 м (1Н, Н-12), 2.75 д (1Н, J=2.6 Гц, Н-4а), 2.93 дд (1Н, J=9.0 Гц, J=2.6 Гц, Н-1а), 5.65 уш.с (1Н, Н-14), 6.50 дд (2Н, J=6.8 Гц, Н-2, Н-3). Спектр ЯМР С (CDCl), δ, м.д.: 15.8 (Me при С-7), 16.3 (Me при С-10а), 16.9 (С-9), 19.7 (Me при С-15), 20.6 (Me при С-15), 22.0 (С-6), 28.1 (С-11), 32.8 (С-15), 35.0 (С-5), 36.6 (С-8), 37.7 (С-10а), 37.9 (C-10), 41.0 (C-12), 42.3 (C-4б), 46.8 (С-7), 48.9 (C-6a), 50.9 (C-10б), 56.0 (С-4а), 58.1 (C-la), 125.1 (C-14), 141.6 (C-2), 143.8 (C-3), 147.6 (C-13), 185.1 (COOH), 198.5 (C-4), 199.8 (C-1). Найдено, %: С 76.25; Н 8.57. СНO. Вычислено, %: С 76.07; Н 8.32.
Для реакций использована сосновая живица Pinus Silvestris с содержанием ЛПК приблизительно 30% (весна 2006 г., Нижний Новгород). Содержание ЛПК в сосновой живице определяли методом ГЖХ по соотношению метиловых эфиров суммы смоляных кислот, полученных метилированием сосновой живицы избытком диазометана [Э.Н.Шмидт, Н.К.Каштанова, Л.Н.Вольский, М.А.Чиркова, В.А.Пентегова. Дитерпеновые кислоты живиц некоторых видов хвойных. // Изв. СО АН СССР. Сер. хим. наук. 1970. Т.12 №5 С.118-121].