ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ В ВИДЕ РАСТВОРА И СТАБИЛИЗАТОР ДЛЯ ЕГО ПРИГОТОВЛЕНИЯ
DOSAGE FORM FOR INJECTION IN FORM OF SOLUTION AND STABILIZER FOR ITS PREPARATION

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине. Изобретение может быть использовано в качестве лекарственного средства в виде раствора для инъекций, содержащего 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат с целью лечения и профилактики различных заболеваний и патологических состояний организма человека.
Известно, что 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат (этилметилгидроксипиридина сукцинат, торговое название - Мексидол и др.) широко применяется в медицине в качестве антиоксидантного и антигипоксического средства, характеризующегося широким спектром фармакологического действия и высокой эффективностью. Предложено использование 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в качестве ноотропного и транквилизирующего средства (RU 2065299), противоишемического и антиатеросклеротического средства (RU 2144822), антиангинального (RU 2168993), гепатопротекторного (RU 2189817), антибактериального (RU 2157686) средств и др. 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат применяют при лечении следующих заболеваний или состояний человека:
- сердечной недостаточности;
- ишемической болезни сердца в составе комплексной терапии;
- острых нарушений мозгового кровообращения;
- последствий острых нарушений мозгового кровообращения, в т.ч. после транзиторных ишемических атак, в фазе субкомпенсации в качестве профилактических курсов;
- легких черепно-мозговых травм, последствий черепно-мозговых травм;
- энцефалопатии различного генеза (дисциркуляторные, дисметаболические, посттравматические, смешанные);
- синдрома вегетативной дистонии;
- легких когнитивных расстройств атеросклеротического генеза;
- тревожных расстройств при невротических и неврозоподобных состояниях;
- купирования абстинентного синдрома при алкоголизме с преобладанием неврозоподобных и вегетативно-сосудистых расстройств, постабстинентных расстройств;
- состояний после острой интоксикации антипсихотическими средствами;
- астенических состояний, а также для профилактики развития соматических заболеваний под воздействием экстремальных факторов и нагрузок;
- воздействия экстремальных (стрессорных) факторов; и профилактики:
- обострений сердечной недостаточности;
- обострений ишемической болезни сердца.
Известны композиции на основе 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в виде различных лекарственных форм: раствора для парентерального введения, таблеток, капсул (RU 2419432, RU 2144822, RU 2145855), перевязочного материала (RU 2149648) и др.
Многогранное применение 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината требует создание лекарственных форм с различной скоростью всасывания, попадания активного вещества в кровь и поддержания его активной концентрации в крови (от максимально быстрого при экстренных ситуациях до продолжительного при длительном лечении).
Как следствие относительно низкой биодоступности препаратов при пероральном применении, лекарственные средства для инъекционного введения представляют особый интерес, в частности, для интенсивной терапии пациентов. Для обеспечения максимальной биодоступности действующего вещества, точной дозировки, а также интенсивной терапии пациентов в случаях необходимости быстрого создания в крови высоких концентраций лекарственного средства наиболее предпочтительны лекарственные формы для инъекционного введения.
Лекарственные препараты для инъекций для применения в клиниках составляют около 40%. По сравнению с другими лекарственными средствами инъекционные препараты имеют ряд преимуществ:
- быстрота действия, особенно при внутривенном введении;
- возможность введения лекарственного вещества больному, находящемуся в бессознательном состоянии;
- точность дозирования лекарственного вещества.
Количество препаратов для парентерального введения в последние годы постоянно растет, данный способ обеспечивает очень быстрое, почти немедленное действие лекарственных веществ.
Таким образом, раствор 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината для инъекций представляет особый интерес. Вместе с тем известен ряд недостатков, присущих действующему веществу, а именно: высокая реакционная способность, связанная с выраженными восстанавливающими свойствами. Данное обстоятельство обусловливает нестабильное качество готовой лекарственной формы в связи с возможностью протекания окислительно-восстановительных реакций с параллельным увеличением содержания посторонних примесей и цветности раствора.
Стабилизация раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината достигается несколькими путями - технологическими, химическими и др. Общеизвестно, что при промышленном производстве инъекционных форм для исключения контакта лабильных лекарственных средств с кислородом воздуха используется розлив в атмосфере инертного газа, например, азота или углерода оксида (IV). Данный метод является общепринятым в производстве растворов 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината и позволяет увеличить стабильность готовой лекарственной формы.
Известен метод стабилизации раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината путем добавления стабилизаторов, обладающих антиоксидантными свойствами, в качестве которых используют соль, выбранную из группы сульфитных стабилизаторов-антиоксидантов: натрия или калия дисульфит (метабисульфит), натрия или калия сульфит, натрия или калия гидросульфит, натрия или калия тиосульфат (см. RU 2635759).
Наиболее близким аналогом выбрана фармацевтическая композиция, описанная в RU 2419432, которая имеет следующий состав, мас. %:
2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат
4,0-6,0
натрия метабисульфит
0,015-,045
вода для инъекций
до 100,0
Использованный в известном решении натрия метабисульфит широко применяется в различных отраслях, а также в химико-фармацевтической промышленности с целью стабилизации легкоокисляющихся веществ благодаря выраженным восстанавливающим свойствам. Однако, хотя в описании к данному решению и указано, что полученный раствор является стабильным и имеет низкую токсичность, она является недостаточной. Так, из уровня техники известно, что данному вспомогательному веществу при введении в организм присущи определенные недостатки, а именно способность вызывать аллергические реакции вплоть до анафилаксии, крапивницу, бронхоспазм, диспепсические явления и др. (М. Н. Lessof, Adverse Reactions to Food Additives).
В связи с этим является актуальным вопрос выбора стабилизатора в лекарственном средстве, позволяющего достичь химической стабильности системы в течение всего предполагаемого срока хранения, но в то же время характеризующегося низким риском отрицательного влияния на организм человека.
Задачей изобретения является разработка новой инъекционной формы на основе 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината с низкой токсичностью.
Задача решается составом лекарственной формы для инъекций в виде раствора, включающим 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, стабилизатор, представляющий собой 2-гидрокси-2-пропансульфоновой кислоты мононатриевую соль и воду для инъекций при следующем содержании компонентов в мас. %:
2-этил-6-метил-3 -гидроксипиридина сукцинат
2,0-15,0
2-гидрокси-2-пропансульфоновой кислоты мононатриевая соль
0,01-0,4
вода для инъекций
остальное
В качестве подходящего стабилизатора-антиоксиданта был выбран 2-гидрокси-2-пропансульфоновой кислоты мононатриевая соль (Натрия ацетон дисульфит, CAS 540-92-1), имеющий следующую структурную формулу:
Неожиданно было обнаружено, что в случае использования в качестве антиоксиданта натрия ацетон дисульфита, вместо используемого в прототипе натрия метабильфита, удается улучшить антиоксидантные свойства, а также антимикробные и вместе с тем значительно снизить токсичность. Результаты испытаний различных антиоксидантов в качестве стабилизаторов для парентеральных растворов представлены в Таблице 1.
Натрия ацетон дисульфит можно использовать в количестве до 4 мг на единицу лекарственной формы в виде 1 мл раствора.
Предпочтительно натрия ацетон дисульфит содержится в растворе для инъекций в количестве 0,01-0,4 мас. %, наиболее предпочтительно 0,04 до 0,4 мас. %.
2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат содержится в растворе для инъекций в количестве 2-15 мас. %, наиболее предпочтительно 5 мас. %.
Изобретение позволяет расширить арсенал лекарственных средств с улучшенными показателями качества. Технический результат: высокая стабильность и более низкая токсичность.
Возможность осуществления изобретения может быть продемонстрирована ниже представленными примерами. Примеры составов растворов для инъекций приведены в Таблицах 2-12.
Растворы для инъекций могут быть получены следующими способами.
При перемешивании воды для инъекций в нее вносят 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, натрия ацетон дисульфит. После полного растворения, раствор барботируют азотом в течение 60 мин. Далее раствор фасуют в предварительно простерилизованные ампулы и стерилизуют раствор в ампулах автоклавированием (стерилизация насыщенным паром под давлением) при температуре 120-122°С под давлением 120 кПа в течение 45 мин или при температуре 130-132°С под давлением 200 кПа в течение 20 мин.
В Таблице 13 представлены исследуемые составы с различным содержанием натрия ацетон дисульфита и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината. Экспериментальные данные изучения их стабильности представлены в Таблицах 14-20.
Проведенные исследования стабильности и качества полученных растворов позволяют сделать вывод о стабильности растворов в течение всего срока годности с сохранением необходимых качественных характеристик. При этом используемый стабилизатор обладает не только сниженными токсическими свойствами, но и антимикробным действием.
Таким образом, было установлено, что 2-гидрокси-2-пропансульфоновая кислота мононатриевая соль (Натрия ацетон дисульфит) может быть эффективно использован в качестве стабилизатора растворов для инъекций, содержащих 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат.