Биологически активная добавка к пище капсулированной формы
ENCAPSULATED FORM FOOD BAA

Группа изобретений относится к медицине, фармацевтике, фитотерапии и пищевой промышленности. Главным образом изобретение относится к комплексу биологически активных веществ (БАВ), содержащему сухой экстракт следующего состава: цветки бессмертника песчаного, столбики с рыльцами кукурузы, цветки ромашки, корень одуванчика, листья мяты перечной, трава пустырника, корни дягиля, цветки ноготков, трава горца птичьего при следующем соотношении частей 1,5:1,5:1:1:1:1:1:1:1. Также описана готовая форма биологически активной добавки (БАД), представляющая собой капсулированную форму, включающей в свой состав вышеназванный комплекс БАВ и комплекс вспомогательных веществ. Кроме того, описана технология получения комплекса БАВ и готовой формы БАД. Дополнительно предложен режим дозирования БАД в капсулированной форме с учетом потребности организма человека в флавоноидах и дубильных веществах. Группа изобретений позволяет получить БАД в капсулированной форме, которая при заявленном способе получения, количественном и качественном соотношении ингредиентов состава обеспечивает потребность организма человека в необходимом количестве флавоноидов и дубильных веществ без выраженных аллергических и нежелательных реакций, и которая обладает очищающим, антиоксидантным, восстанавливающим, противоотечным, кардиопротекторным, сосудорасширяющим, венотонизирующим, антиканцерогенным, противовоспалительным действием. В особенности заявленный состав БАД в капсулированной форме будет оказывать существенное положительное влияние на ЖКТ, почки, и, в особенности, печень.
В настоящее время существует довольно широкая потребность в поддержке питательными веществами организма как в целом, так и определенных органов и систем человека, из вне. На этом фоне в последние десятилетия пристальное внимание исследователей привлекают такие продукты, которые способны оказывать профилактическое и терапевтическое действие на организм человека, и в то же время сводить к минимуму аллергические и нежелательные реакции. К таким, например, относится продукт вторичного метаболизма растений - флавоноиды, в связи с широким спектром действия.
Флавоноиды - это растительные фенольные соединения, структурную основу которых составляют 2 бензильных кольца (А и В), соединенных друг с другом гетероциклическим пираном или пироном (кольцо С). Экспериментальные и клинические исследования выявили их антиоксидантные, цитопротекторные, гепатозащитные, антигипоксические и многие другие эффекты. Не меньший интерес направлен на исследование дубильных веществ (ДВ). ДВ или танины предоставляют собой соединения полифенольной структуры, подразделяющиеся на гидролизуемые и конденсированные. Для конденсированных, характерны гастропротекоторная, антиоксидантная, антимутагенная, противоопухолевая, антибактериальная, противовирусная активность. Гидролизуемые танины оказывают противокандидозное, антифиброзное действия, ингибируют ВИЧ-индуцированный цитопатический эффект. ДВ проявляют активность в отношении метициллин-резистентного золотистого стафилококка и вируса Эпштейна-Барра.
Флавоноиды, дубильные вещества и их аналоги являются эссенциальными для человека, т.е. требующими постоянного поступления в организм с пищей или в виде лекарств и пищевых добавок.
При неконтролируемом или чрезмерном потреблении продуктов или пищевых добавок, являющихся источниками ДВ и/или флавоноидов, могут возникать нежелательные эффекты, такие как аллергические реакции, замедление перистальтики кишечника, запоры, ухудшение усвоения витаминов. При нарушении режима дозирования в большинстве случаев не достигаются профилактический и терапевтический эффекты.
Довольно распространенным явлением становится низкий уровень медицинского комплаенса при выполнении оздоровительных и профилактических процедур. В первую очередь этому способствует форма и подача источника питательных и оздоровительных веществ. К таким формам относятся настойки, бальзамы, чаи, когда речь идет о пищевой добавке или диеты, содержащие определенный перечень продуктов, насыщенных необходимыми питательными и/или оздоровительными веществами.
Некоторые из готовых форм, например настойки, часто вызывают привыкание, особенно седативные - человек без успокоительного начинает чувствовать повышенную тревожность. Кроме того, настойки и бальзамы содержат в составе спирт, а это значит, что они противопоказаны детям, беременным, при грудном вскармливании и при алкоголизме. Они также противопоказаны людям тех профессий, где требуется высокая концентрация внимания и при употреблении некоторых лекарственных препаратов. Нельзя забывать и про аллергические реакции.
Эффективность использования композиций из сборов сухих трав не всегда максимальна ввиду неполного извлечения экстрактивных веществ или потери активности этих веществ при приготовлении чаев в домашних условиях. Кроме того, такие композиции слабозащищены от воздействий окружающей среды при хранении, транспортировке, эксплуатации. Композиции, требующие заваривания часто используются с нарушением режима приема или дозирования: перезавариваются, используют несоответствующие тары и режимы приготовления и т.д.
Таким образом, задачей изобретения является разработка готовой формы БАД, являющейся источником флавоноидов и ДВ с таким количественным и качественным составом, который бы оказывал максимально полезное действие на указанные органы и системы жизнедеятельности, в частности проявлял высокую эффективность в отношении ЖКТ, почек и печени, и одновременно практически не имел бы аллергических и нежелательных реакций. Кроме того, еще одной задачей изобретения является разработка такой готовой формы, которая бы способствовала повышению медицинского комплаенса при выполнении оздоровительных и профилактических процедур. Дополнительной задачей изобретения является способ получения готовой формы, при котором было бы задействовано оптимальное качественное и количественное соотношение ингредиентов БАВ и вспомогательных веществ.
Поставленная задача решается путем создания БАД капсулированной формы, содержащей комплекс БАВ в качестве активного компонента, включающего в себя цветки бессмертника песчаного, столбики с рыльцами кукурузы, цветки ромашки, корень одуванчика, листья мяты перечной, траву пустырника, корни дягиля, цветки ноготков, траву горца птичьего в соотношении 1,5:1,5:1:1:1:1:1:1:1 и где сумма флавоноидов в пересчете на рутин составляет 2-2,5 мг, а сумма дубильных веществ в пересчете на танин 7,45-9,15 мг на капсулу, и комплекс вспомогательных веществ, включающий в себя наполнитель, связующее, дезинтегрант, противоприлипающее, скользящее. Дополнительно, поставленная задача решается путем получения БАД капсулированной формы, где в предпочтительном варианте изобретения в качестве наполнителя выступает микрокристаллическая целлюлоза 101 (МКЦ), в качестве связующего выступает альфа-поливинилпирролидон (альфа-ПВП) К25, а качестве скользящего - кремния диоксид коллоидный (аэросил) и/или стеарат магния. Дополнительно поставленная задача решается путем оптимального подбора дозы, которая способствует достижению наилучшего эффекта с практически полным отсутствием аллергических и нежелательных явлений и составляет при заявленном качественном и количественном составе комплекса БАВ 2 капсулы 3 раза в день. Кроме того, поставленная задача решается тем, что экспериментальным путем разработан способ получения капсулированной формы, решающей поставленные задачи.
Техническим результатом заявленной группы изобретений является получение БАД, которая при заявленном способе получения, количественном и качественном соотношении ингредиентов состава обеспечивает организму необходимое количество дубильных веществ и флавоноидов для профилактического и терапевтического воздействия на органы и системы жизнедеятельности человека, в частности в отношении ЖКТ, почек и печени. Заявленные состав и способ позволяют получить такую композицию БАД, которая обладает выраженным синергетическим эффектом, а заявленные форма и режим дозирования позволяют добиться удобства приема пищевой добавки и поддержания высокого уровня медицинского комплаенса. Благодаря подобранному составу БАВ, выступающему в качестве активного компонента, комплексу вспомогательных веществ и готовой форме БАД обладает улучшенной стабильностью, биодоступность и пролонгированным действием.
Существует состав (RU 2419449, 30.12.2009), который применяется для лечения больных лекарственным гепатитом, представляющий собой травяной сбор, имеющий следующий состав: одуванчик лекарственный, ромашка безъязычковая (соцветия), крапива двудомная (лист), пижма обыкновенная, соцветия, календула лекарственная (соцветия), можжевельник обыкновенный (плоды), мята перечная (лист), зверобой продырявленный (трава), липа (цветки), фиалка трехцветная (трава), золототысячник (трава), семя льна, семя укропа, лопух (корень), цикорий обыкновенный (трава), горец птичий (трава), хмель обыкновенный (соплодия), василек синий (трава), брусника (лист), толокнянка (лист), рыльца кукурузные, бессмертник (трава), аир (корни и корневища), вахта трехлистная (трава), дягиль (корень), донник лекарственный (трава), девясил (корень), хвощ полевой (трава).
Состав имеет большое число компонентов, среди которых довольно агрессивные травы, например, аир, зверобой, вахта, липа, которые сами по себе имеют выраженные аллергические реакции и побочные эффекты, а в комплексе могут неожиданным образом усилить не только положительные, но отрицательные качества друг друга. Многокомпонентность состава довольно сильно влияет на взаимодействие ингредиентов между собой, порой ослабляя и блокируя эффект друг друга, что можно отнести к минусам состава. Исходя из описания к патенту состав представляет собой травяной сбор и представлен довольно сложной системой приготовления, что, как ранее упоминалось, является существенным недостатком. Автор изобретения позиционирует травяной сбор как средство для лечения больных лекарственным гепатитом, что прямым образом говорит об узкой направленности состава.
Известна БАД к пище (RU 2435450, 09.06.2010), содержащая листья мяты и цветы календулы, отличающаяся тем, что дополнительно содержит листья березы, листья крапивы, цветки ромашки, кукурузные столбики с рыльцами, траву череды, траву тысячелистника, траву зверобоя, траву спорыша и зерна овса.
Недостатком данного сбора является низкая эффективность при использовании больших доз, а также узкий спектр активности (витаминный чай) при наличии эффективных и разнообразных растений в его составе. Дополнительным недостатком является форма выпуска, так как довольно часто индивидуум не соблюдает комплаенс приема препарата - оставляет чай недопитым, забывает про него, перезаваривает, заливает водой, температура которой не соответствует требованиям, кроме того, чайные пакетики подвержены быстрому износу, потому при транспортировке возникают дополнительные неудобства.
Так же из уровня техники известен БАД (RU 2175869, 10.08.2000) представляющий собой средство для лечения хронического холестатического гепатита. Сбор лекарственных растений, включает в себя цветки бессмертника песчаного, корень одуванчика, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит траву фиалки трехцветной, кукурузные рыльца, цветки календулы, почки сосны обыкновенной, цветки ромашки лекарственной, траву тысячелистника, траву зверобоя продырявленного, цветки пижмы, цветки липы, донник лекарственный, корневище с корнями аира, листья барбариса обыкновенного, корень девясила высокого и листья брусники.
К недостаткам можно отнести форму выпуска препарата. Часть ингредиентов является выраженными аллергенами, например, липа, донник. У больных с повышенной секрецией желудочного сока иногда появляется тошнота и изжога из-за относительного высокого содержания пижмы.
Существует средство для комплексной терапии заболеваний печени и желчевыводящих путей (RU 2606838, 22.09.2015), содержащее цветки бессмертника, траву горца птичьего, душицы, плоды расторопши, шиповника, семена льна, отличающееся тем, что дополнительно включает следующие растения: листья березы, брусники, цветки ромашки, календулы, траву зверобоя, мелиссы, плоды кориандра, корни одуванчика, солодки.
К недостаткам можно отнести многокомпонентность состава с моноспецифичным спектром действия нескольких ингредиентов, которые значительно способствуют ограниченному приему сбора, например при калькулезном холецистите в силу ярко выраженного желчегонного действия, которое может вызывать печеночную колику. При таком многокомпонентном составе выявляется недостаточно высокая гепатопротекторная активность.
Дополнительно существует средство для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки с эрадикацией Helicobacter pylori, протекающей на фоне хронических заболеваний печени (RU 2274467, 19.07.2004), представляющее собой сбор лекарственных растений, включающий траву золототысячника зонтичного, траву тысячелистника обыкновенного, траву зверобоя продырявленного, корни одуванчика лекарственного, корневище с корнями аира, корневище кровохлебки, листья эвкалипта, цветки пижмы, траву полыни горькую, рыльца кукурузные, цветки бессмертника песчаного, траву тимьяна ползучего, листья брусники, цветки бузины черной, семя льна, отличающееся тем, что дополнительно содержит цветки ромашки лекарственной, донник лекарственный, корневище лапчатки прямостоячей, цветки календулы лекарственной, листья мяты перечной, шалфей лекарственный, крапиву двудомную, цветки липы, толокнянку обыкновенную.
К недостаткам относится многокомпонентность состава, при этом некоторые из ингредиентов могут стимулировать выделение желудочного сока, что далеко не способствует заживлению язвы желудка. Состав направлен на узкую область применения, что значительно сужает спектр его использования.
Из уровня техники известна композиция ингредиентов для бальзама (RU 2031107, 16.07.1992), содержащая корневище аира болотного, траву душицы, лист или почки березы, траву зверобоя, кору дуба, листья мяты перечной, траву пустырника, траву полыни горькой, цветки пижмы, траву тысячелистника, яблоки свежие, плоды шиповника и рябины черноплодной, колер, лимонную кислоту и водно-спиртовую жидкость, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит околоплодник гречихи, корневище калгана, поды укропа, листья земляники, корень девясила, кукурузные рыльца, траву череды, листья крапивы, траву полыни обыкновенной (чернобыльника), траву спорыша, цветки бессмертника песчаного, цветки бузины, листья подорожника, плоды рябины обыкновенной, анисовое или фенхелевое масло и сахар.
Недостатком является форма выпуска, содержащая спирт, сложность дозирования, опасность привыкания, ограниченность потребления из-за состава, сам состав многокомпонентный и имеет выраженные аллергены.
Существует средство для лечения мочекаменной болезни (RU 2281781, 14.02.2005), представляющее собой травяной сбор, включающий плоды можжевельника обыкновенного, шишки хмеля обыкновенного, листья брусники, траву полевого хвощя, траву донника лекарственного, траву пастушьей сумки, цветки василька синего, семена льна, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит траву петрушки, корни марены красильной, цветки липы, траву горца птичьего, траву зверобоя продырявленного, корни стальника полевого, траву почечного чая, корневища и корни дягеля лекарственного, плоды аниса лекарственного, березовые почки, траву фиалки трехцветной, плоды фенхеля, кукурузные рыльца, цветки бессмертника песчаного, корни и корневища аира, корень солодки, корни одуванчика лекарственного, траву толокнянки обыкновенной, траву полыни горькой.
БАД заявлен с узким спектром применения, что по мнению заявителя является недостатком. Кроме того, сбор может вызвать побочное действия в виде усиления холереза, в дальнейшем приводящее к приступам холецистита из-за относительно высокого содержания плодов аниса обыкновенного. У некоторых больных настоящий сбор может вызвать движение конкрементов, что приводит к болевому синдрому и иногда неотложному хирургическому вмешательству.
Среди патентных документов представлено средство для лечения хронического вирусного гепатита В (RU 2180228, 02.10.2000), включающее цветки пижмы обыкновенной, цветки ромашки лекарственной, корень девясила высокого, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит корни элеутерококка колючего, листья мелиссы лекарственной, траву чистотела большого, траву душицы лекарственной, корни лапчатки прямостоячей, траву золототысячника зонтичного, траву тимьяна обыкновенного, корни барбариса обыкновенного, цветки календулы, цветки бессмертника песчаного, кукурузные рыльца, донник лекарственный, корневище с корнями аира, корень одуванчика, листья брусники, листья толокнянки, листья эвкалипта, плоды можжевельника, траву полыни, траву барвинка розового, почки сосны обыкновенной, цветки липы
Недостатком данного средства является недостаточно выраженное лечебное действие и не всегда происходит улучшение функции печени, выражающееся в нормализации ее биохимических показателей. Кроме того, содержание пижмы обыкновенной цветков в сборе говорит о том, что препарат имеет ограничения в потреблении - пижма противопоказана при лечении беременных и кормящим матерям, так как это может приводить к токсическим реакциям, а в ряде случаев сбор не всегда обеспечивает нормализацию оттока желчи из печеночных протоков и желчного пузыря.
Средство для лечения гепатита неинфекционной этиологии (RU 2122418, 29.04.1996), содержащее бессмертник, фенхель, мяту, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит календулу, рыльца кукурузные, череду, донник желтый, ромашку, брусничник, корень валерианы, корень аира, пижму.
Содержит нежелательные ингредиенты, которые могут вызывать сильные побочные эффекты: пижма, аир.
В качестве ближайшего аналога выбран состав, описанный в патенте RU 2419449.
Таким образом существует необходимость в создании такой БАД, которая будет обладать широким практическим и терапевтическим профилем, в частных случаях, оказывать благотворное влияние на ЖКТ, почки и печень, будет являться оптимальным источником флавоноидов и ДВ, и при приеме не проявлять выраженных аллергических и нежелательных реакций.
Согласно поставленной задаче заявителем предложена БАД капсулированной формы. При разработке состава БАД с высокими показателями качества, обладающей терапевтическим эффектом, были использованы те же технологические подходы и требования, как и при разработке лекарственных средств.
При разработке заявитель ориентировался на оптимальные для профилактики и оздоровления суммы флавоноидов и дубильных веществ, которые человек может получать при приеме БАД, чтобы одновременно достигался максимальный положительный эффект без проявления нежелательных реакций.
Было установлено, что оптимальной суммой флавоноидов в пересчете на рутин и дубильных веществ в пересчете на танин для выбранной формы должно присутствовать в количествах 4-5 мг и 14,9-18,3 соответственно. Такой объем бы соответствовал 1 фильтр-пакету массой 1,5 г. В результате разработки БАД капсулированной формы было установлено, что БАВ в 1 фильтр-пакете массой 1,5 г соответствует количеству БАВ в 2 капсулах, таким образом при рекомендуемом приеме 3 фильтр-пакета в сутки оптимальный режим приема капсул составляет 2 капсулы 3 раза в день. При этом на каждую капсулу приходится 2-2,5 мг флавоноидов в пересчете на рутин и 7,45-9,15 мг дубильных веществ в пересчете на танин.
Для достижения синергетического эффекта и максимальной ликвидации нежелательных реакций или доведение последних до статуса минимально возможных, экспериментальным путем был подобран качественный и количественный состав, включающий цветы бессмертника песчаного, столбики с рыльцами кукурузы, цветы ромашки, корень одуванчика, листья мяты перечной, трава пустырника, корни дягиля, цветы ноготков, трава горца птичьего в соотношении 1,5:1,5:1:1:1:1:1:1:1.
Все структурные и физико-химические характеристики БАВ и вспомогательных веществ (ВВ) были изучены, полученная информация использовалась для разработки состава и технологии получения БАД.
Соцветия бессмертника песчанного содержат флавоноиды, гликозиды, аскорбиновую кислоту, эфирное масло, смолистые и горькие вещества, витамин K, кумарин, скополетин, красящие вещества, микроэлементы (железо, алюминий, медь, марганец, хром).
Соцветия бессмертника способствуют улучшению желчеотделения, повышению содержания билирубина и холатов в желчи, уменьшению концентрации желчных кислот, оказывает спазмолитическое действие на гладкие мышцы кишечника, желчного пузыря, желчных путей, а также на кровеносные сосуды.
Кукурузные рыльца содержат дубильные вещества, сапонины, каротиноиды, витамин K, пантотеновую кислоту, камеди, горькие гликозиды, витамин C, жирные и эфирные масла, сахара, смолы, ситостерол и стигмастерол, алкалоиды, микроэлементы.
Кукурузные рыльца обладают желчегонным, диуретическим, кровоостанавливающим, гипогликемическим (сахароснижающим) свойствами. Кукурузные рыльца стимулируют выработку желчи, а также улучшают ее отток, уменьшают вязкость желчи, и количество билирубина. Благодаря этому мелкие камни в желчном пузыре и желчных протоках постепенно растворяются. Содержащиеся в рыльцах витамин K влияет на синтез протромбина в печени и увеличивает количество тромбоцитов. Таким образом обусловлено кровоостанавливающее свойство кукурузных рыльцев.
Цветки ромашки используются также для производства травяных чаев (чайных напитков) для детей раннего возраста (включены в перечень растительного сырья для использования при производстве биологически активных добавок к пище для детей от 3 до 14 лет и детских травяных чаев (чайных напитков) для детей раннего возраста).
Ромашка аптечная содержит эфирное масло (в его состав входят хамазулен и а-базаболол), флавоноиды, кумарины, полисахариды, минеральные соли, органические кислоты, аскорбиновую кислоту.
Ромашка аптечная (лекарственная) проявляет широкий диапазон терапевтических свойств. Она обладает противовоспалительным, антимикробным, обезболивающим, потогонным свойствами. Снимает спазмы органов брюшной полости, стимулирует секреторную деятельность пищеварительных желез и желчевыделение, улучшают аппетит.
Корень одуванчика содержит тараксацин, тараксацерин, флавоноиды, инсулин, тритерпеновые соедиения (траксерол, андростерол, тараксастерол), жирное масло, слизь, каучук, витамины C, A, B2, E, PP соли железа, марганца, кальция, фосфора.
Сырье одуванчика лекарственного обладает желчегонным диуретическим, спазмолитическим, отхаркивающим свойствами. БАВ одуванчика снижают уровень холестерина в крови, нормализуют обмен веществ и применяют для лечения анацидных гастритов, которые осложнены патологией гепатобилиарной системы и хроническими запорами, также применяют в составе комплексной терапии холециститов и гепатохолециститов.
Листья мяты используются также для производства травяных чаев (чайных напитков) для детей раннего возраста (включены в перечень растительного сырья для использования при производстве биологически активных добавок к пище для детей от 3 до 14 лет и детских травяных чаев (чайных напитков) для детей раннего возраста).
Листья мяты перечной содержат эфирное масло до 2.75% (в его состав входит ментол), дубильные вещества, флавоноиды, урсоловую, и олеоноловую кислоты, бетаин, каротин, гесперидин, микроэлементы.
Мята перечная обладает спазмолитическим, успокаивающим, желчегонным, антисептическим, болеутоляющим, слабым гипотензивным свойствами. Она улучшает аппетит, усиливает секрецию пищеварительных желез и желчеотделение, снижает тонус гладкой мускулатуры кишечника, а также желчевыводящих и мочевыводящих путей.
Трава пустырника обыкновенного (сердечного) содержит алкалоиды леонурин и леонуридин, флавоноиды (рутин, кверцетин, квинквелозид и др.), эфирное масло, сапонины, дубильные вещества, органические кислоты (винная, яблочная, P-кумариновая, урсоловая, ванилиновая, лимонная), витамины A, E, C, горькие вещества, минеральные соли.
Сырье пустырника обыкновенного проявляет седативное, гипотензивное, спазмолитическое, слабое диуретическое свойство, замедляет сердечный ритм, увеличивает силу сердечных сокращений.
Дягиль содержит углеводы (умбеллифероза); моно- и сесквитерпеноиды (альфа-туйен, альфа-туйон, бета-туйон, камфора, альфа-пинен, бета-пинен), стероиды (арахинат и пальмитат бета-ситостерина, в плодах - бета-ситостерин, стигмастерин; фенолкарбоновые кислоты (кофейная, хлорогеновая, прокатеховая).
Оказывает спазмолитическое действие благодаря комплексному содержанию различных групп БАВ.
Цветки календулы используются также для производства травяных чаев (чайных напитков) для детей раннего возраста (включены в перечень растительного сырья для использования при производстве биологически активных добавок к пище для детей от 3 до 14 лет и детских травяных чаев (чайных напитков) для детей раннего возраста).
Цветки ноготков (календулы лекарственной) содержат до 3% каротиноидов (каротин, рубиксантин, флавоксантин, цитоксантин, флавохром, и др.), которые придают им оранжевый цвет. Также содержат эфирное масло, сапонины, инулин, дубильные вещества, органические кислоты, смолы, слизь и горькие вещества.
Календула лекарственная обладает бактерицидным, противовоспалительным, ранозаживляющим, желчегонным, спазмолитическим, седативным, кардиотоническим свойствами. Ее сырье повышает повышает секреторную активность желудка и печени, усиливает желчеобразование, улучшает желчеотделение, уменьшает содержание холестерина и билирубина в желчи. Для улучшения желчевыделения, устранения застоя желчи в желчном пузыре, обычно, календулу применяют в сочетании с тысячелистником обыкновенной и ромашкой аптечной.
Трава горца птичьего содержит флавоноиды (кверцетин, авикулярин, изорамнетин), дубильные вещества, кумарины, сапонины, витамин С, соединения кремневой кислоты, пектин, полисахаридный комплекс, каротин, железо, органические кислоты.
Трава горца птичьего препятствует образованию мочевых камней (действие соединений кремниевой кислоты), которые в значительных концентрациях выводятся с мочой. Дубильные вещества, обладающие антимикробными, противовоспалительными и вяжущими свойствами, положительно влияют на функцию ЖКТ.
При подборе оптимального состава для капсулированной формы БАД, являющегося полноценным источником флавоноидов и дубильных веществ неожиданно было установлено, что все вышеперечисленные ингредиенты в определенном количественном соотношении обладают синергетическим эффектом. Особенно стоит отметить пустырник, добавление которого в состав нивелирует часть нежелательных эффектов остальных частей БАД, в то же время усиливая практическое и терапевтическое действие пищевой добавки в целом. Остальные ингредиенты также влияют непосредственно на пустырник практически сводя на нет такие негативные явления как снижение сердечного ритма и гипертонию, и допуская их возможность только при крайне длительном приеме пищевой добавки без перерыва. Таким образом экспериментально подобранный состав в заданных пропорциях показал, что комплекс БАВ представляет высокую практическую ценностью для ЖКТ, почек и, в особенности, печени.
Указанный качественный и количественный состав может считаться готовым к применению в случае изготовления из него сухого экстракта переноса экстракта в любую из известных из уровня техники готовых форм. Предпочтительной готовой формой для заявленного состава сухого экстракта считается травяной сбор рассыпной, травяной сбор в фильтр-пакете, настойка, бальзам, гранулированная, таблетированная, капсульная формы. Наиболее предпочтительной является капсульная форма, установленная для указанного состава экспериментальным путем.
Были оценены и рассчитаны показатели качества растительного сырья на соответствие показателям, необходимым для решения поставленной задачи, которые отражены в таблице №1.
Таблица 1 - Показатели качества растительного сырья
Показатели качества
Требования
Результаты испытаний
Внешние признаки
Смесь неоднородных частиц растительного сырья темно-коричневого цвета со светло-зелеными, серовато-желтыми и оранжевыми вкраплениями
Соответствует
Вкус водного настоя
Пряно-горьковатый, слегка вяжущий
Соответствует
Запах водного настоя
Слабый, свойственный пропаренным растениям
Соответствует
Наличие посторонних примесей
Не допускается
Не обнаружено
Массовая доля влаги, % не более
13,00
9,20
Массовая доля экстрактивных веществ, извлекаемых водой, % не менее
32,50
33,30
Дубильные вещества в пересчете на танин, %, не менее
3,20
3,60
Флавоноиды в пересчете на рутин, %, не менее
1,00
1,40
Частиц, не проходящих сквозь сито с отверстиями размером 3 мм, %, не более
10,00
2,60
Частиц, проходящих сквозь сито с отверстиями размером 0,2 мм, %, не более
15,00
5,00
Микробиологическая чистота
В соответствии с требованиями
Соответствует
Масса содержимого упаковки, кг
15,00± 5%
15,05
В настоящее время наиболее распространенной лекарственной формой для БАД является таблетированная. Технология таблетированных БАД широко используется производителями. Однако следует учитывать ее особенности, которые заявитель относит к недостаткам: многостадийность, большое количество технологических вспомогательных веществ в рецептурах, воздействие на БАВ стрессовых технологических условий, таких как увлажнение, высокие температуры, прессование, способных привести к их разрушению, что негативно отразится на стабильности и эффективности БАВ.
В соответствии с поставленной задачей заявитель установил, что именно капсулы позволяют обеспечить высокую точность дозирования, при производстве самих капсул БАВ не подвергается агрессивному технологическому воздействию, что положительно сказывается на стабильности и эффективности БАД и позволяет сохранить синергетический эффект. Дополнительно стоит отметить привлекательный внешний вид, маскировку неприятного вкуса и запаха БАВ.
Биофармацевтические возможности модификации высвобождения БАВ из капсул позволяют варьировать его в широком диапазоне - от быстрого до фазного и пролонгированного.
Для заявленной капсульной формы справедливы все виды капсул известные из уровня техники. Тем не менее определить наиболее предпочтительный специалисту среднего уровня без предварительных апробаций будет невозможно. Предпочтительным вариантом капсульной формы в настоящем изобретении являются капсулы из желатина - натурального продукта гидролиза коллаген содержащего сырья, являющегося отходами предприятий пищевой промышленности.
Желатин представляет собой полипептид, молекула которого состоит из аминокислот, в числе которых имеются: глицин (около 30 %), пролин, оксипролин, аланин, глутаминовую и аспарагиновые кислоты. Аминокислоты желатина обладают действием на организм: улучшают обмен веществ, повышают умственную работоспособность и укрепляют сердечную мышцу, благоприятно воздействуют на ткани опорно-двигательного аппарата, слизистую желудочно-кишечного тракта при эрозиях и язвенной болезни и являются одним из основных источников энергии центральной нервной системы, мышц и головного мозга. Выбранный вид капсулы легко усваивается и не дает побочных реакций, кроме того, выбранный состав капсулы усиливает синергетический эффект комплекса БАВ.
Дополнительно следует отметить, что желатин являясь природным продуктом, легко усваивается организмом, быстро растворяется в кислой среде желудка (чему способствует наличие желудочной протеазы пепсина) и высвобождает содержимое капсул, способствуя тем самым быстрому поступлению БАВ в организм.
Капсулы из гипромеллозы получают синтетической модификацией целлюлозы и считают безопасной для потребления человеком. Она практически не растворима в горячей воде, в ацетоне, в безводном этиловом спирте и в хлороформе, но растворяется в холодной воде с образованием коллоидного раствора, и демонстрирует обратимое температурное гелирование.
Модификация молекулы ГПМЦ метокси- и гидрокси- пропокси- группами позволяет получить продукты с вариациями многих свойств, например, температуры гелирования, вязкости, эластичности, гидратации.
Это дает возможность создания продуктов с модифицированным высвобождением и с повышенной устойчивостью к условиям хранения и механической обработки.
ГПМЦ хорошо совместима с известными вспомогательными веществами и имеет подобные желатину свойства. ГПМЦ соответствует диетическим и культурным потребностям всех пациентов. Отвечает запросам производства - капсулы могут быть произведены и заполнены на существующем оборудовании. Характеризуется доказанными сведениями о безопасности и разрешена к фармацевтическому применению. Кроме того, обеспечивает улучшение характеристик капсул, их прочности, защиты от влажности от микробной контаминации, высокую совместимость с продуктами.
Гипромеллозные капсулы более стабильны к влаге, по сравнению с желатиновыми. Влажность самих капсул составляет 6-7 %, что ниже влажности желатиновых капсул, которая составляет 12-13 %. Это крайне важно для гигроскопических БАВ и для условий наполнения, транспортировки, хранения как пустых капсул.
Тем не менее, существует задержка времени распадаемости гипромеллозной капсулы примерно на 5 минуте в смоделированной желудочной среде и на 10 минуте в смоделированной кишечной жидкости. Вследствие этого желатиновые капсулы остаются лидирующими при выборе капсулированной формы для не лимитированного и не модифицированного высвобождения БАВ.
Ввиду отсутствия необходимости в модифицировании высвобождения БАД, для дальнейшей фармацевтической разработки были выбраны капсулы из желатина, вследствие физико-химических свойств, а также предполагаемых параметров высвобождения, растворения и всасывания БАВ. Тем не менее основываясь на описанных ваше видах и свойствах капсул справедливы различные варианты компоновки БАВ, включающие варианты касающиеся модифицированного и/или пролонгированного действия, которые возможно воспроизвести методами известными из уровня техники для специалиста среднего уровня.
Заявитель рассматривал все виды экстрактов, тем не менее для поставленной задачи наиболее предпочтительным является сухой экстракт из растительного сырья.
Сухие экстракты - это концентрированные извлечения из растительного сырья, представляющие собой сыпучие массы с содержанием влаги не более 5 %. Сухие экстракты получают высушиванием густых экстрактов или непосредственно из очищенной вытяжки методами, обеспечивающими максимальное сохранение БАВ: методом конвекционной или лиофильной сушки.
Наиболее предпочтительным вариантом формы действующего вещества, помещаемого в твердые капсулы, является вещество, выполненное в форме гранул или порошка. В случае малой дозировки действующего вещества, для обеспечения точности дозирования капсулонаполняющим автоматом в рецептуры вводят наполнители (разбавители): маннитол, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал и др. традиционные ВВ, одобренные для фармацевтического применения.
Выбор вспомогательных веществ тесно связан с технологией подготовки капсулируемой смеси к наполнению, соответственно для выбора и обоснования технологии подготовки были изучены технологические свойства БАВ.
Пример 1. Определение сыпучести БАВ для последующего производства капсулированной формы.
Порошкообразное содержимое должно в первую очередь обладать хорошей сыпучестью. Сыпучесть, в свою очередь, зависит от многих характеристик порошка: от фракционного состава, аморфности и влажности субстанции. Поскольку сыпучесть - сложная характеристика, ее принято определять двумя способами: по скорости истечения из стандартной воронки и по величине угла естественного откоса. Угол естественного откоса - угол между образующей конуса из сыпучего материала и горизонтальной плоскостью. Угол откоса характеризует влияние трения между частицами и влияние гравитации на порошковую массу, дает оценку влияния размера частиц, формы и электростатического взаимодействия между частицами во время высыпания порошка из бункера капсулонаполняющей машины. Величина угла естественного откоса зависит от формы, размеров и когезионных свойств частиц, она варьирует в широких пределах: от 25° до 30° для хорошо сыпучих, от 60° до 70° для плохо сыпучих материалов.
Как и другие характеристики сыпучих масс, насыпная плотность - комплексный показатель, который зависит от многих других: гранулометрического состава, влажности, плотности укладки в слое. Важно, что это - не постоянная величина, она может меняться под влиянием вибрации и даже при хранении на складе. Поэтому различают минимальную насыпную плотность свободно насыпанного порошка и максимальную - насыпную плотность после уплотнения - для порошка, свободно насыпанного, но подвергшегося уплотнению путем встряхивания. Насыпная плотность тесно связана с объемом капсулы, номер которой подбирается в зависимости от массы содержимого капсулы.
Методики проведения представлены в Государственной фармакопее Российской Федерации (ГФ РФ). Качественную оценку сыпучести порошка определяют по величинам индексов Карра и Хауснера, которые рассчитываются по шкале, приведенной в USP 31 (таблица 2).
Таблица 2 - Оценка индексов Хауснера и Карра
Индекс Карра
Оценка прессуемости
Индекс Хауснера
10
очень хорошая
1,00-1,11
11-15
хорошая
1,12-1,18
16-20
средняя
1,19-1,25
21-25
удовлетворительная
1,26-1,34
26-31
плохая
1,35-1,45
32-37
очень плохая
1,46-1,59
Больше 38
очень, очень плохая
Больше 1,60
Определение фракционного состава проводили в соответствии с ОФС.1.1.0015.15 «Ситовой анализ» на любом подходящем для этого электромагнитном ситовом анализаторе. Точную навеску материала разделяли на фракции путем просеивания через набор последовательно собранных сит с размерами отверстий: 2 мм, 1,25 мм, 710 мкм и 315 мкм.
Навеску помещали на верхнее самое крупное сито и весь комплект встряхивали вручную в течение 5 минут. Затем сита снимали одно за другим, материал, оставшийся на каждом сите, раздельно взвешивали. Затем находили процентное содержание каждой фракции от общей массы навески. Просеивание окончено, если при дополнительном встряхивании количество материала, проходящего сквозь сито в течение 1 минуты, составит по массе менее 1 % материала, оставшегося на сите.
Определение насыпной плотностипроводили в соответствии с ОФС.1.4.2.0016.15 «Степень сыпучести порошков» на любом подходящем для этого тестере для определения насыпной плотности. При проведении анализа взвешивали навеску материала с точностью 0,001 г и засыпали ее в стеклянный мерный цилиндр вместимостью 50 мл. Устанавливали амплитуду колебаний 3 мм и частоту 150 колебаний в минуту. Через 5 минут прибор выключали.
Насыпную плотность рассчитывали по формуле: ρ = m / v
3
3
где ρ - насыпная плотность до или после утряски (уплотнения), г/ см; m - масса материала, г; v - объем порошка в цилиндре до или после утряски (уплотнения), см.
Определение угла естественного откоса осуществляли в соответствии с ОФС.1.4.2.0016.15 «Степень сыпучести порошков» на любом подходящем для этого тестере сыпучести. Точную навеску порошка, около 100 г, насыпали в воронку прибора, диаметр сопла 10 мм. Угол естественного откоса устанавливается в приборе с помощью лазерного сенсора.
Индексы Хауснера и Карра
Хауснера
Карра
На основании значений насыпной плотности рассчитывают индекс  и индекс , по величинам которых оценивают сыпучесть и сжимаемость.
Формулы расчета индексов:
Хауснера
у
индекс  (Н) Н = Р / р;
Карра
у
у
индекс (J) J = 100⋅(Р  - р) / Р;
y
где P - насыпная плотность после уплотнения;
p - насыпная плотность.
Результаты, полученные после измерений 6 образцов, приведены в таблице 3.
Таблица 3
Показатель, ед. изм.
Величина
1
2
3
4
5
6
Среднее
Размеры частиц
≥100 мкм
≥100 мкм
≥100 мкм
≥100 мкм
≥100 мкм
≥100 мкм
≥100 мкм
Насыпная плотность до уплотнения, г/мл
0,40
0,40
0,41
0,39
0,40
0,40
0,40±0,03
Насыпная плотность после уплотнения, г/мл
0,57
0,58
0,57
0,58
0,57
0,57
0,57±0,02
Угол естественного откоса, град
29
28
29
30
31
28
30±2
Влажность, %
0,19
0,22
0,22
0,25
0,21
0,19
0,22±0,3
Индекс Карра
11,70
12,20
12,10
13,90
12,10
12,50
12,50±1,3
Индекс Хауснера
1,11
1,12
1,10
1,11
1,12
1,13
1,12±0,3
Угол естественного откоса соответствует 28-31 градусам, порошок не пылил и свободно высыпался из воронки. Насыпная плотность до уплотнения составляет 0,40, а после уплотнения - 0,57, что подтверждает использование экстракта в виде капсулированной формы. На основании рассчитанных величин индексов Карра и Хауснера сыпучесть экстракта оценена как «хорошая».
Неожиданно было обнаружено, что при добавлении вспомогательных веществ, учитывая дозировку БАВ, кроме улучшения технологических характеристик, увеличивались биодоступность самого активного ингредиента.
Пример 2. Разработка состава капсулированной формы биологически активной добавки.
Экспериментальным путем был подобран оптимальный состав БАД капсулированной формы, содержащей в качестве БАВ ранее указанный состав, включающий цветы бессмертника песчаного, столбики с рыльцами кукурузы, цветы ромашки, корень одуванчика, листья мяты перечной, трава пустырника, корни дягиля, цветы ноготков, трава горца птичьего в соотношении 1,5:1,5:1:1:1:1:1:1:1 (таблица 4).
Таблица 4 - Наименование наиболее предпочтительных вспомогательных веществ и их назначение.
Наименование вспомогательных веществ
Назначение
Микрокристаллическая целлюлоза 101 (МКЦ)
Наполнитель
α-поливинилпирролидон (α-ПВП)ПВП К25
Связующее, дезинтегрант
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
Противоприлипающее, скользящее
Стеарат магния
Скользящее
Желатин
Материал капсул
Титана диоксид (Е171)
краситель
Триацетин
пластификатор
Полисорбат 80
пластификатор
Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ)
получаемая модификацией хлопковой целлюлозы, используется как структурирующий агент, загуститель, эмульгатор и стабилизатор. Они лучше растворяются и быстрее усваиваются организмом. При этом, использование МКЦ позволяет высвобождать БАВ постепенно, с контролируемой скоростью, в течение длительного времени. Сама же микрокристаллическая целлюлоза не переваривается и не усваивается в организме.
α-поливинилпирролидон (α-ПВП)
- представляет собой полимер N-винилпирролидона, легко сыпучий порошок со сферической морфологией частиц. При использовании достигается оптимальный баланс между силой адгезии и простотой применения за счет низкой вязкости. Обладают стабильным значением pH.
Кремния диоксид коллоидный (Аэросил)
. Используется как глидант, для увеличения скольжение частиц. Мелкий размер его частиц и большая удельная площадь поверхности обеспечивают необходимые свойства, улучшающие реологические свойства во время прессования, предотвращает слеживаемость порошкообразных материалов, способствует перераспределению влаги в капсуле.
Коллоидный кремния диоксид (Аэросил), представляющий собой легкий белый высокодисперсный микронизированный, с большой удельной поверхностью порошок, обладающий выраженными адсорбционными свойствами. В воде аэросил в концентрации 1-4% образует студнеобразные системы с глицерином, маслом вазелиновым.
Аэросил широко применяется в качестве скользящего вспомогательных веществ для повышения сыпучести порошковой смеси, улучшает процессы покрытия таблеток оболочкой, обеспечивает распадаемость и скорость растворения таблеток и хороший внешний вид. Аэросил используют для стабилизации суспензий, сухих экстрактов и пилюль. Он обеспечивает равномерное распределение БАВ.
Стеарат магния
- тонко измельченный белый порошок, слегка мыльный на ощупь. Представляет собой магниевую соль стеариновой кислоты или смесь солей стеариновой кислоты и синтетических жирных кислот. Растворяется в теплом спирте, размешивается в маслах, практически не растворяется в воде. Стеарат магния плавится при температуре около 88°С. Плотность: 1,02 г/см³.
Капсулы желатиновые
. Капсулы №1 выбраны как наиболее подходящие по объему для наполнения массой сухого экстракта, обеспечивающей дозировку БАВ.
Для определения и разработки качественного и количественного состава капсул были использованы результаты количественного содержания БАВ в сухой смеси растительного сырья, которые приведены в таблице 5. Необходимое количество БАВ при употреблении в рекомендованных дозах представлено в таблице 6.
Таблица 5
Показатели
Содержание согласно НД
Содержание в образце
Флавоноиды в пересчете на рутин, %
Не менее 1,0
1,16±0,12
Дубильные вещества в пересчете на танины, %
Не менее 3,2
3,48±0,35
Таблица 6
Показатель
мг
Адекватный уровень потребления*Верхний допустимый уровень потребления**, мг
%от адекватного уровня потребления в сутки
Флавоноиды в пересчете на рутин
13,35
30*-100**
44,5
Дубильные вещества в пересчете на танины
49,8
300*-900**
16,6
,
* ** согласно «Единым санитарно-эпидемиологическим и гигиеническим требованиям к товарам, подлежащим санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю)» Глава II, раздел 1, приложение № 5.
В качестве основных БАВ растительное сырье содержит различные группы флавоноидов в пересчете на рутин и дубильные вещества в пересчете на танин.
Флавоноиды - группа БАВ с фиксированной температурой плавления, горького вкуса, бесцветные или окрашенные в желтый, красный или синий цвет с зависимости от рН среды. Они хорошо растворимы в полярных растворителях, в метаноле, бутаноле и растворах щелочей.
Флавоноидные гликозиды растворимы в воде, но агликоны в воде растворяются плохо. Большинство агликонов флавоноидов растворимы в ацетоне, этилацетате, хлороформе и других гидрофобных растворителях.
Наличие фенольных гидроксильных групп обусловливает кислые свойства флавоноидов и их способность к образованию фенолятов в щелочной среде. Благодаря наличию фенольных гидроксилов флавоноиды легко окисляются. Легкая окисляемость флавоноидов способствует восстановлению других веществ в реакционной смеси или препятствует их окислению. Такое свойство флавоноидов называется антиокислительным или антиоксидантным. В процессе экспериментального подбора вспомогательных веществ, было обнаружено, что флавоноидные антиоксиданты способны даже в незначительных количествах сильно угнетать процессы окисления, что оказывает существенное влияние на стабильность капсульной формы.
Рутин, является биоактивным полифенолом группы витаминов Р, широко применяется в медицине благодаря ангиопротекторному, гастропротекторному, диуретическому, спазмолитическому, антисклеротическому, противовоспалительному, противовирусному действиям.
Крайне низкая растворимость рутина в водных средах и жидкостях организма создает определенные трудности при создании препаратов и проведения процесса экстракции, так как именно растворимость является одной из основных биофармацевтических характеристик, во многом определяющей биодоступность БАВ.
Экспериментальным путем было установлено, что растворимость рутина существенно возрастает в водных растворах поливинилпирролидона с молекулярной массой 8000 и более, сывороточного альбумина человека и мицеллярных средах катионных поверхностно-активных веществ (ПАВ) за счет образования супрамолекулярных комплексов.
ПАВ находят широкое применение в фармацевтической технологии как солюбилизаторы, эмульгаторы и стабилизаторы. Поливинилпирролидон является катионным ПАВ, благодаря сочетанию его поверхностно-активных и бактерицидных свойств это позволило повысить стабильность и высвобождение БАВ в составе капсульной формы в процессе поиска оптимального состава. Для повышения биодоступности рутина и стабильности БАД в качестве вспомогательного вещества был выбран Альфа ПВП К25 в виде связующего компонента, который позволил улучшить растворимость и всасываемость флавоноидов.
Дубильными веществами называются высокомолекулярные, генетически связанные между собой природные фенольные соединения, обладающие дубящими свойствами. Они являются производными пирогаллола, пирокатехина, флороглюцина и имеют молекулярную массу от 1000 до 20000.
Дубильные вещества аморфные амфолиты; многие хорошо растворяются в воде и спирте, имеют вяжущий вкус. В растворе дают нейтральную/слабокислую реакцию среды. В кристаллическом состоянии известны только катехины, они плохо растворимы в холодной воде, лучше в горячей. Большинство таннидов сильно гигроскопичны. В лекарственных смесях их нельзя смешивать с солями тяжелых металлов, белковыми веществами и алкалоидами, так как образуются осадки. Вызывая частичное свертывание белков, они образуют на слизистых оболочках и раневых поверхностях защитную пленку. При соприкосновении с воздухом дубильные вещества легко окисляются, превращаясь во флобафены, которые обусловливают темно-бурую окраску экстрактов.
В результате экспериментального подбора качественного и количественного соотношения БАВ и вспомогательных веществ для БАД, содержащей ранее указанный комплекс БАВ, был установлен оптимальный диапазон и соотношение БАВ и вспомогательных веществ, учитывающий все заявленные требования авторами при решении поставленных задач и выраженный в мас.%: сухой экстракт 40-45%, наполнитель 47-53%, связующее, дезинтегрант 3-5%, противоприлипающее 0.8-2,2%, скользящее 1,2-3,8%.
При этом в процессе установки предпочтительного состава было зафиксировано, что при выходе за диапазон в меньшую сторону сухого экстракта и увеличении диапазона для вспомогательных веществ, наблюдались уменьшение биодоступности и снижение пролонгированности, а также падение качества капсулированной формы. Аналогичная ситуация наблюдалась и при обратном выходе за пределы диапазонов. Таким образом, не соблюдение соответствующих диапазонов не позволяло достичь заявленных технических результатов. Состав, указанный в таблице 7, следует считать наиболее предпочтительным вариантом изобретения.
Таблица 7
Рецептура
Спецификация
Содержание
на капсулу, мг
%
Содержимое капсулы
Биологически активные вещества
Сухой экстракт
114,00
42,22
Вспомогательные вещества
МКЦ 101
135,00
50,00
Альфа-ПВП К25
10,00
3,70
Аэросил
4,00
1,48
Магния стеарат
7,00
2,60
Итого
270,00
100,00
Капсулы CAPSUGEL, США
Масса наполненной капсулы
340,00-350,00
Для выбора размера капсулы были определены технологические характеристики смеси для инкапсулирования, содержащей экстракт, полученный из растительного сырья, которые представлены в таблице 8.
Таблица 8
Показатель, ед. изм.
Величина
1
2
3
4
5
6
Среднее
Размеры частиц
≥100 мкм
≥100 мкм
≥100 мкм
≥100 мкм
≥100 мкм
≥100 мкм
≥100 мкм
Насыпная плотность до уплотнения, г/мл
0,34
0,32
0,31
0,30
0,30
0,31
0,33±0,02
Насыпная плотность после уплотнения, г/мл
0,55
0,56
0,57
0,55
0,55
0,55
0,56±0,02
Угол естественного откоса, град
28
27
29
28
28
27
29±2
Влажность, %
0,20
0,22
0,25
0,25
0,21
0,19
0,23±0,3
Индекс Карра
10,00
10,20
10,30
10,15
10,10
9,95
10,20±0,3
Индекс Хауснера
1,05
1,08
1,09
1,08
1,07
1,10
1,08±0,2
Угол естественного откоса соответствует 28-29 градусам, порошок не пылил и свободно высыпался из воронки. Насыпная плотность до уплотнения составляет 0,33, а после уплотнения - 0,55. На основании рассчитанных величин индексов Карра и Хауснера сыпучесть экстракта оценена как «очень хорошая».
Таким образом, полученные показатели качества позволяют сделать вывод о повышении показателей «сыпучести» смеси для инкапсулирования в результате смешивания сухого экстракта с выбранными вспомогательными веществами. Наиболее предпочтительным размером капсул выбран размер 1.
Пример 3. Разработка технологии получения сухого экстракта.
Для получения сухого экстракта была проведена водная экстракция растительного сырья путем получения жидкого экстракта, с последующим фильтрованием, выпариванием, водно-спиртовой очисткой и сушкой.
Описание технологического процесса.
1. Получение жидкого экстракта.
На лабораторных весах отвешивают 700,0 г растительного сырья, помещают в ультразвуковой экстрактор, предпочтительно НО-538 и заливают 7500 мл экстрагента, предпочтительно это вода очищенная 70-80°С, время экстракции приблизительно 30 мин. Температура водного контура около 60-70°С. После окончания процесса экстракции сырье отжимают, жидкий экстракт фильтруют через сито с диаметром ячеек предпочтительно 355 мкм, а затем предпочтительно 250 мкм. Коэффициент водопоглощения растительного сырья был рассчитан экспериментально и составил 3,2. Объем полученного жидкого экстракта составил приблизительно - 6100 мл.
2. Выпаривание жидкого экстракта.
Колбу на 1000 мл заполняют экстрактом на 2/3 объема и упаривают на любом ротационном испарителе, предпочтительно, BUCHI R-300 при температуре водяной бани 60°С. Скорость вращения колбы составляет 80 оборотов/мин. Начальный вакуум составляет 180 мбар, с постепенным уменьшением, с шагом в 5 мбар, до 30 мбар в течение 20 минут, избегая точки кипения. Общая продолжительность процесса отгонки экстрагента составляет 45 мин. Полученные объемы густых экстрактов объединяют. Общий объем густого экстракта составляет 1000 мл.
3. Очистка
Полученный объем густого экстракта переносят в колбу объемом на 2000 мл. К густому экстракту добавляют спирт этиловый 96% в объеме 200 мл и перемешивают. Затем фильтруют, предпочтительно проводить фильтрование в колбе Бунзена через шестислойный марлевый фильтр. Объем очищенного густого экстракта составляет 1100 мл.
4. Получение сухого экстракта
Очищенный густой экстракт разливают по поддонам для сушки по 550 мл и сушат в сушильном шкафу при температуре 70°С в течение 26 часов. По истечении 26 часов проверяют остаточную влажность сухого экстракта, ее значение должно составлять менее 5%. При значении остаточной влажности более 5 %, экстракт досушивают приблизительно в течение 4 часов при температуре 70°С. Полученный сухой экстракт измельчают при помощи мельницы для сухого перемалывания твердых и хрупких веществ в течение, примерно, 30 - 40 секунд, скорость вращения 6000 оборотов/мин до размеров частиц, проходящих сквозь сито с диаметром ячеек 250 мкм. Масса сухого экстракта составляет 100,00 г.
Пример 4. Инкапсуляция сухого экстракта.
Для получения смеси для инкапсулирования на аналитических весах отвешивают точные навески компонентов капсулы (таблица 7). Смесь перемешивают, предпочтительный вариант перемешивания будет в стеклянном стакане с помощью верхнеприводной мешалки в течение 10 минут.
Наполнение капсул проводят с помощью любой подходящей для этой процедуры капсулонаполняющей машины, предпочтительно ручной капсулонаполняющей машины Optima Aluminum (Farmalabor Tech, Italy), а наиболее предпочтительным вариантом капсул являются твердые желатиновые капсулы №1, производства Сapsugel.
Дозирование в капсулы осуществляют с помощью любого известного из уровня техники устройства, подходящего для этой операции, однако предпочтительным вариантом является ручная капсулонаполняющая машина, более предпочтительным Optima Aluminum. С помощью нее осуществляют дозирование в четыре последовательных стадии: установка пустых капсул, разделение, наполнение и повторная сборка.
Предварительно отвешенная на весах с точностью до 0,0001 г в количестве 220,00 мг смесь дозируют в каждую капсулу, затем проводят установку крышечек и фиксацию запирающего устройства.
Пример 5. Определение показателей качества биологически активной добавки.
Тонкослойная хроматография. Определение подлинности флавоноидов.
Норма:
На хроматограмме испытуемого раствора должны обнаруживаться: зона адсорбции с флуоресценцией желто-оранжевого цвета примерно на уровне зоны адсорбции СО (стандартного образца) рутина, зона адсорбции с флуоресценцией ярко-желтого цвета ниже зоны адсорбции СО рутина; допускается обнаружение дополнительных 3-4 зон адсорбции, в том числе зоны адсорбции с желтой флуоресценцией выше зоны адсорбции СО рутина.
Качественная реакция на дубильные вещества.
К 1,00 г образца прибавляют 10 мл спирта (30 %) и нагревают на водяной бане с обратным холодильником в течение 30 мин. Охлаждают и фильтруют. К 1 мл фильтрата прибавляют 2 мл 10 % раствора ванилина в кислоте хлористоводородной. Появляется красное окрашивание.
Однородность массы капсул
определяли в соответствии с ОФС 1.4.2.0009.15 «Однородность массы дозированных лекарственных форм» с использованием электронных весов. Определяли среднюю массу взвешиванием 20 единиц дозированной лекарственной формы (невскрытых капсул). Взвешивали каждую единицу в отдельности c точностью до 0,001 г и рассчитывали среднюю массу.
Вскрывали капсулы и удаляли как можно полнее ее содержимое. Взвешивали оболочку. Массу содержимого каждой капсулы рассчитывали, как разность между взвешиваниями. Повторяли определение на 19 оставшихся капсулах.
Норма
х
-
: Не более 2 индивидуальных масс могут отклоняться от средней массы не более 10,0%для капсул с содержимым, массой менее 340 мг.
Распадаемость капсул
. (ОФС.1.4.1.0005.15 «Капсулы»). Терапевтический эффект БАД зависит не только от дозировки действующего вещества, но и от скорости и полноты их высвобождения из капсулы. В жидкой среде капсулы сначала распадаются на отдельные фрагменты, из которых затем начинается высвобождение действующего вещества. В соответствии современными требованиями, капсулы должны сочетать достаточную механическую прочность, необходимую для автоматического наполнения, упаковки и транспортировки, и распадаемость в водной среде, удовлетворяющую требованиям ГФ РФ.
Определение распадаемости проводили на приборе типа «качающаяся корзинка» ED-2 SAPOx фирмы Electrolab, Индия. Объем среды - 800 мл. Использовали три среды: 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты с рН 1,2; ацетатный буфер с рН 4.5; и фосфатный буфер с рН 6,8. Температура среды (37±0,5)°С, объем - 800 мл, опыт проводили без использования крышечек.
Среды растворения готовили в соответствии ОФС.1.3.0003.15 «Буферные растворы».
Для приготовления 1 литра 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты с рН 1,2 использовали стандарт-титр (ЗАО «Уралхиминвест»). Содержимое фиксанала доводили водой очищенной до объема 1000 мл, при перемешивании на магнитной мешалке (RO5, IKA, Германия) в течение часа при нагревании до температуры 40°С.
Для приготовления 1 литра ацетатного буфера с рН 4.5 63,0 г натрия ацетата безводного растворяют в воде, добавляют 90 мл уксусной кислоты разведенной (30 %), доводят значение рН до 4,5 потенциометрически уксусной кислотой 30 %, доводят объем водой очищенной до 1000 мл. Затем при перемешивании на магнитной мешалке (RO5, IKA, Германия) в течение часа при нагревании до температуры 40°С.
Для приготовления 1 л калий-фосфатного буфера с рН 6,8 51,0 мл 27,2 г/л раствора калия дигидрофосфата смешивают с 49,0 мл 71,6 г/л раствора динатрия гидрофосфата. Если необходимо, доводят рН до 6,8 потенциометрически исходным раствором калия дигидрофосфата или динатрия гидрофосфата. Затем при перемешивании на магнитной мешалке (RO5, IKA, Германия) в течение часа при нагревании до температуры 40°С.
Норма:
если не указано иначе в фармакопейной статье или нормативной документации, капсулы должны распадаться в воде не более, чем за 30 мин.
Тест Растворение
.
Тест «Растворение» проводили по ОФС.1.4.2.0014.15, ГФ XIV на аппарате типа «Лопастная мешалка» (EDT-08Lx, Electrolab, Индия) при скорости вращения мешалки 50 об/мин, непосредственно в каждый из шести сосудов со средой растворения до начала вращения мешалки помещали по одной капсуле.
В соответствии с современными требованиями изучение сравнительной кинетики растворения проводили в трех средах: с рН 1,2 (0,1 М раствор хлористоводородной кислоты); с рН 4,5 (ацетатный буфер) и с рН 6,8 (фосфатный буфер). Объем среды растворения 500 мл (рН = 1,2) и 800 мл (рН = 4,5 и рН = 6,8), температура среды растворения (37±0,5)°С. Среды растворения готовили в соответствии ОФС.1.3.0003.15 «Буферные растворы», по методике, описанной выше в разделе «Распадаемость капсул».
Профили растворения должны состоять не менее чем из трех точек, исключая нулевую, поэтому пробы отбирали через 5, 10, 15, 30 и 45 минут порциями по 10 мл. Такой же объем соответствующего буферного раствора добавлялся в среду растворения для сохранения объема. Отбор пробосуществляли из зоны сосуда для растворения, находящейся между поверхностью среды растворения и верхней частью лопасти мешалки и на расстоянии не менее 1 см от стенок сосуда для растворения.
Требования:
Q
если не указано иначе в нормативной документации, количество действующих веществ, высвободившегося в среду растворения, в течение 45 минут должно составлять не менее 75 % () от заявленного содержания.
Определение БАВ.
Определение суммы флавоноидов в пересчете на рутин.
В основе количественного определения флавоноидов лежит спектрофотометрический метод при длине волны 415 нм продуктов их взаимодействия с раствором хлорида алюминия и спектрофотометрия при длине волны 495 нм продуктов их взаимодействия с 2,4-динитрофенилгидразином.
Принцип колориметрического метода, основанного на взаимодействии с алюминий хлоридом, заключается в том, что реагент образует кислотоустойчивые комплексы с С-4 кето-группой и с С-3 или С-5 гидроксильной группой флавонов и флавонолов, имеющие максимумы поглощения в диапазоне длин волн 415-440 нм.
Принцип взаимодействия с 2,4-динитрофенилгидразином основан на его реакции с кетонами и альдегидами с образованием 2,4-динитрофенилгидразонов. Следовательно, флавоны, флавонолы и изофлавоны с С2-С3 двойной связью не способны реагировать с 2,4-динитрофенилгидразином в то время, как гидразоны и флавононы образуют соединения, имеющие максимум поглощения при 495 нм. Результаты проведенного анализа представлены в таблице 9.
Таблица 9
Образец
Содержание, мг/г
Флавонолы и их гликозиды
Флавоны и их гликозиды
Халконы и их гликозиды
Флаваноны иих гликозиды
Сумма флавоноидов
1
8,97
1,66
2,03
6,83
19,49
2
9,90
1,66
2,10
6,80
20,46
3
8,50
1,62
2,00
6,20
18,32
4
8,70
1,58
1,99
6,28
18,55
5
8,65
1,59
1,98
6,34
18,56
6
8,74
1,60
2,01
6,77
19,12
Определение суммы дубильных веществ в пересчете на танин.
В основе количественного определения дубильных веществ лежит метод титрования раствором перманганата до золотисто-желтого окрашивания. Результаты проведенного анализа представлены в таблице 10.
Таблица 10
Образец
1
2
3
4
5
6
Содержание дубильныхвеществ, мг/г
146,14
145,05
145,12
143,63
144,75
142,99
Микробиологическая чистота
.
По микробиологическим показателям БАД должна соответствовать требованиям п. 10.10 Главы II раздела 1 «Единых санитарно-эпидемиологических и гигиенических требований к товарам, подлежащим санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю)».
Результаты определения показателей по качеству биологически активной добавки приведены в таблице 11.
Таблица 11
Показатели
Результаты
1
2
3
4
5
6
Описание
соотв.
соотв.
соотв.
соотв.
соотв.
соотв.
Подлинность
соотв.
соотв.
соотв.
соотв.
соотв.
соотв.
Количественное определение, мг
2,55±0,45;10,60±0,70
2,65±0,45; 10,75±1,70
2,53±0,45;10,96±0,70
2,54±0,45;10,50±0,70
2,48±0,45; 11,80±0,70
2,49±0,45;9,69±0,70
Однородность массы, мг
342,00
340,00
343,00
342,00
341,00
343,00
В результате, разработанный БАД капсулированной формы соответствует всем вышеперечисленным показателям. В ходе разработки с учетом дозировки каждой капсулы было определено, что рекомендуемый режим дозирования составляет 2 капсулы 3 раза в день. Капсульная форма и режим дозирования позволяют поддерживать высокий медицинский комплаенс и получать оптимальное количество флавоноидов и дубильных веществ, а также оказывать терапевтическое и профилактическое действие на ЖКТ, почки и, в особенности, печень.