КОМПОЗИЦИИ КЛЕТОК, СОДЕРЖАЩИЕ АНТИГЕНСПЕЦИФИЧЕСКИЕ Т-КЛЕТКИ, ДЛЯ АДОПТИВНОЙ ТЕРАПИИ

6
1. Композиция выделенных клеток, подходящая для адоптивной иммунотерапии, причем композиция содержит в фармацевтически приемлемом носителе: по меньшей мере 10 CD8+ T-клеток, специфических в отношении одного или более целевых пептидных антигенов, при этом по меньшей мере 20% T-клеток в композиции проявляют фенотип центральной памяти или эффекторной памяти..
2. Композиция выделенных клеток по п. 1, в которой CD8+ T-клетки являются специфическими в отношении от 1 до 100 целевых пептидных антигенов.
3. Композиция выделенных клеток по п. 1, в которой специфичность Т-клеток в отношении целевого пептидного антигена в композиции определяют окрашиванием мультимерами главного комплекса гистосовместимости (ГКГС).
4. Композиция выделенных клеток по любому из пп. 1-3, в которой целевые пептидные антигены представляют собой опухолеассоциированные антигены.
5. Композиция выделенных клеток по любому из пп. 1-4, в которой один или более целевых пептидных антигенов представляют собой полученные из опухоли или опухолеспецифические неоантигены.
6. Композиция выделенных клеток по любому из пп. 1-3, в которой один или более целевых пептидных антигенов представляют собой бактериальные, вирусные, грибковые или паразитарные антигены.
7. Композиция выделенных клеток по любому из пп. 1-6, содержащая CD8+ Т-клетки, специфические в отношении по меньшей мере одного, двух, трех, четырех или пяти целевых пептидных антигенов.
8. Композиция выделенных клеток по п. 7, в которой по меньшей мере один из целевых пептидных антигенов распознается редко встречающимся предшественником Т-клетки.
9. Композиция выделенных клеток по любому из пп. 1-8, причем указанная композиция клеток содержит по меньшей мере 90% Т-клеток.
10. Композиция выделенных клеток по п. 9, причем указанная композиция клеток содержит по меньшей мере 98% Т-клеток.
11. Композиция выделенных клеток по любому из пп. 1-9, причем указанная композиция клеток содержит по меньшей мере 5% CD8+ Т-клеток, специфических в отношении целевых пептидных антигенов.
12. Композиция выделенных клеток по п. 11, причем указанная композиция клеток содержит по меньшей мере 10% CD8+ Т-клеток, специфических в отношении целевых пептидных антигенов.
13. Композиция выделенных клеток по п. 12, причем указанная композиция клеток содержит по меньшей мере 15% CD8+ Т-клеток, специфических в отношении целевых пептидных антигенов.
14. Композиция выделенных клеток по любому из пп. 4 или 5, причем указанная композиция клеток дополнительно содержит CD8+ Т-клетки, специфические в отношении бактериальных, вирусных и/или грибковых патогенов.
15. Композиция выделенных клеток по п. 14, в которой CD8+ Т-клетки, специфические в отношении бактериальных, вирусных или грибковых патогенов, включают Т-клетки, специфические в отношении антигенов гриппа, цитомегаловируса (ЦМВ), вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) и/или аденовируса.
16. Композиция выделенных клеток по любому из пп. 1-15, в которой Т-клетки включают по меньшей мере 30% Т-клеток центральной и эффекторной памяти.
17. Композиция выделенных клеток по п. 16, в которой Т-клетки включают по меньшей мере 50% Т-клеток центральной и эффекторной памяти.
18. Композиция выделенных клеток по п. 16, в которой Т-клетки включают по меньшей мере 70% Т-клеток центральной и эффекторной памяти.
19. Композиция выделенных клеток по п. 16, в которой Т-клетки включают по меньшей мере 80% Т-клеток центральной и эффекторной памяти.
20. Композиция выделенных клеток по любому из пп. 16-19, в которой Т-клетки, специфические в отношении одного или более целевых антигенов, включают по меньшей мере 50% Т-клеток центральной и эффекторной памяти.
21. Композиция выделенных клеток по п. 20, в которой Т-клетки, специфические в отношении одного или более целевых антигенов, включают по меньшей мере 60% Т-клеток центральной и эффекторной памяти.
22. Композиция выделенных клеток по п. 20, в которой Т-клетки, специфические в отношении одного или более целевых антигенов, включают по меньшей мере 70% Т-клеток центральной и эффекторной памяти.
23. Композиция выделенных клеток по п. 20, в которой Т-клетки, специфические в отношении одного или более целевых антигенов, включают по меньшей мере 80% Т-клеток центральной и эффекторной памяти.
24. Композиция выделенных клеток по любому из пп. 1-23, в которой Т-клетки центральной и эффекторной памяти имеют соотношение от 10:90 до 90:10 клеток центральной памяти к клеткам эффекторной памяти.
25. Композиция выделенных клеток по п. 24, в которой Т-клетки центральной и эффекторной памяти имеют соотношение от 25:75 до 75:25 клеток центральной памяти к клеткам эффекторной памяти.
26. Композиция выделенных клеток по п. 24, в которой клетки центральной и эффекторной памяти имеют соотношение от 40:60 до 60:40 Т-клеток центральной памяти к Т-клеткам эффекторной памяти.
27. Композиция выделенных клеток по любому из пп. 1-26, в которой Т-клетки включают менее 20% терминально дифференцированных клеток.
28. Выделенная композиция клеток по п. 27, в которой Т-клетки включают менее 10% терминально дифференцированных клеток.
29. Выделенная композиция клеток по п. 27, в которой Т-клетки включают менее 10% терминально дифференцированных клеток.
30. Композиция выделенных клеток по любому из пп. 1-29, причем указанная композиция содержит менее 20% наивных клеток.
31. Композиция выделенных клеток по п. 30, причем указанная композиция содержит менее 10% наивных клеток.
32. Композиция выделенных клеток по п. 30, причем указанная композиция содержит менее 5% наивных клеток.
33. Композиция выделенных клеток по п. 30, причем указанная композиция содержит менее 1,5% наивных клеток.
34. Композиция выделенных клеток по любому из пп. 1-33, дополнительно содержащая Т-стволовые клетки памяти.
35. Композиция выделенных клеток по п. 34, содержащая от около 5% до около 25% Т-стволовых клеток памяти.
36. Композиция выделенных клеток по любому из пп. 1-35, в которой CD8+ Т-клетки при активации проявляют полифункциональный фенотип.
37. Композиция выделенных клеток по любому из пп. 1-36, причем указанная композиция клеток содержит менее 10% CD4+ Т-клеток.
38. Композиция выделенных клеток по п. 37, причем указанная композиция клеток содержит менее 5% CD4+ Т-клеток.
39. Композиция выделенных клеток по п. 37, причем указанная композиция клеток содержит менее 2% CD4+ Т-клеток.
40. Композиция выделенных клеток по п. 37, причем указанная композиция клеток содержит менее 1,5% CD4+ Т-клеток.
41. Композиция выделенных клеток по п. 37, причем указанная композиция клеток содержит менее 1% CD4+ Т-клеток.
42. Композиция клеток по любому из пп. 1-41, причем указанная композиция не содержит Т-клеток, экспрессирующих химерный антигенный рецептор или рекомбинантный Т-клеточный рецептор (ТКР).
43. Композиция клеток по любому из пп. 1-42, причем указанная композицию получают путем обогащения CD8+ Т-клеток, специфических в отношении целевых пептидных антигенов, из исходных клеток; и/или путем размножения CD8+ Т-клеток, специфических в отношении целевых пептидных антигенов, из исходных клеток.
44. Композиция клеток по п. 43, в которой исходные клетки получают от пациента или HLA-совместимого донора.
45. Композиция клеток по п. 43, в которой донорские клетки выделяют при помощи лейкафереза.
46. Композиция клеток по п. 43, в которой исходные клетки выделяют из опухоли пациента.
47. Композиция клеток по п. 43, в которой исходные клетки представляют собой фракцию лейкоцитарной пленки.
48. Композиция выделенных клеток по любому из пп. 43-47, в которой источник клеток истощают в отношении CD4+ Т-клеток до обогащения или размножения.
49. Композиция выделенных клеток по любому из пп. 43-48, в которой исходные клетки обогащены CD8+.
50. Композиция выделенных клеток по любому из пп. 43-49, в которой источник клеток истощен в отношении NK-клеток.
51. Композиция выделенных клеток по любому из пп. 43-50, в которой антигенспецифические Т-клетки обогащены искусственными антигенпредставляющими клетками (иАПК), имеющими лиганд ГКГС класса I и, необязательно, костимуляторный лиганд.
52. Композиция выделенных клеток по п. 51, в которой иАПК содержат костимуляторный лиганд, который представляет собой лиганд, который связывает CD28.
53. Композиция выделенных клеток по п. 52, в которой костимуляторный лиганд представляет собой моноклональное антитело или его часть, которое является агонистом для CD28.
54. Композиция выделенных клеток по любому из пп. 1-53, в которой обогащение представляет собой магнитное обогащение парамагнитными иАПК, и при этом клетки и иАПК необязательно инкубируют в присутствии магнитного поля в течение по меньшей мере одной минуты.
55. Композиция выделенных клеток по любому из пп. 1-53, в которой обогащение представляет собой магнитное обогащение парамагнитными иАПК, и при этом клетки и иАПК необязательно инкубируют в присутствии магнитного поля в течение по меньшей мере пяти часов или на протяжении всего культивирования.
56. Композиция выделенных клеток по любому из пп. 1-55, в которой клетки и иАПК инкубируют в присутствии магнитного поля в течение не более около пяти часов.
57. Композиция выделенных клеток по любому из пп. 1-53, в которой антигенспецифические Т-клетки обогащают и/или размножают без применения магнитного поля.
58. Композиция выделенных клеток по любому из пп. 43-53, в которой обогащенные клетки размножают в культуре в течение 1-4 недель.
59. Композиция выделенных клеток по п. 58, в которой клетки размножают в культуре в присутствии одного или более из MIP-1β, ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-15, ИЛ-21 и ИФН-γ, и необязательно ИЛ-10.
60. Композиция выделенных клеток по п. 58, в которой клетки размножают в культуре в присутствии двух или трех из MIP-1β, ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-15, ИЛ-21 и ИФН-γ, и необязательно ИЛ-10.
61. Композиция выделенных клеток по п. 60, в которой клетки размножают в культуре в присутствии одного, двух, трех, четырех или пяти из MIP-1β, ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-21 и ИФН-γ, и необязательно ИЛ-10.
62. Композиция выделенных клеток по п. 60, в которой клетки размножают в культуре в присутствии по меньшей мере одного цитокина, выбранного из MIP-1β, ИЛ-1β и ИЛ-6, и необязательно ИЛ-10.
63. Композиция выделенных клеток по п. 60, в которой клетки размножают в присутствии ИЛ-4.
64. Композиция выделенных клеток по п. 60, в которой клетки размножают в присутствии ИЛ-4 и ИЛ-6.
65. Композиция выделенных клеток по п. 60, в которой клетки размножают в присутствии ИЛ-4 и ИЛ-1β.
66. Композиция выделенных клеток по п. 60, в которой клетки размножают в присутствии ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-1β.
67. Композиция выделенных клеток по п. 60, в которой клетки размножают в присутствии ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-6.
68. Композиция выделенных клеток по п. 60, в которой клетки размножают в культуре в присутствии ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИФН-γ и ИЛ-1β, и необязательно ИЛ-10.
69. Композиция выделенных клеток по любому из пп. 1-68, в которой функциональные иАПК не обнаруживаются в композиции, или композиция содержит менее 1% материала иАПК.
70. Композиция выделенных клеток по любому из пп. 1-69, в которой один или более целевых пептидных антигенов выбирают из пептидных эпитопов сурвивина, WT-1, PRAME, циклина A1 и PR3.
71. Композиция выделенных клеток, подходящая для адоптивной иммунотерапии, содержащая в фармацевтически приемлемом носителе:
по меньшей мере 90% CD8+ Т-клеток и менее 5% CD4+ Т-клеток;
6
CD8+ клетки, содержащие по меньшей мере 10 CD8+ T-клеток, специфических в отношении 1-10 целевых пептидных антигенов, и CD8+ T-клетки, специфические в отношении бактериальных, вирусных, грибковых и/или паразитарных патогенов,
причем по меньшей мере 30% CD8+ Т-клеток включают Т-клетки центральной памяти и эффекторной памяти с соотношением от 25:75 до 75:25, при этом менее 10% CD8+ Т-клеток представляют собой терминально дифференцированные Т-клетки и менее 10% CD8+ клеток представляют собой наивные клетки; и
при этом по меньшей мере 50% CD8+ Т-клеток, специфических в отношении целевых пептидных антигенов, представляют собой Т-клетки центральной памяти и эффекторной памяти с соотношением от 25:75 до 75:25, представляют собой менее 10% терминально дифференцированных Т-клеток и менее 10% наивных клеток.
72. Композиция выделенных клеток по п. 71, содержащая по меньшей мере 95% CD8+ T-клеток и менее 2% CD4+ T-клеток.
7
8
73. Композиция выделенных клеток по п. 71 или 72, содержащая по меньшей мере 10 или 10 CD8+ Т-клеток, специфических в отношении целевых пептидных антигенов.
74. Композиция выделенных клеток по любому из пп. 71-73, содержащая менее 5% терминально дифференцированных Т-клеток и/или менее 5% наивных клеток.
75. Композиция по любому из пп. 71-73, дополнительно содержащая от 5% до 20% Т-стволовых клеток памяти.
76. Композиция выделенных клеток по любому из пп. 71-75, в которой целевые пептидные антигены представляют собой опухолеассоциированные антигены, и необязательно связаны с гематологической злокачественной опухолью.
77. Композиция выделенных клеток по любому из пп. 71-76, в которой один или более целевых пептидных антигенов выбирают из пептидных эпитопов сурвивина, WT-1, PRAME, циклина A1 и PR3.
78. Способ лечения пациента со злокачественным новообразованием, включающий введение нуждающемуся пациенту композиции клеток по любому из пп. 1-77.
79. Способ по п. 78, в котором у пациента имеется гематологическая злокачественная опухоль.
80. Способ по п. 79, в котором гематологическая злокачественная опухоль рецидивировала после аллогенной трансплантации стволовых клеток.
81. Способ по п. 79 или п. 80, в котором у пациента имеется острый миелогенный лейкоз (ОМЛ) или миелодиспластический синдром.
82. Способ по любому из пп. 78-81, в котором пациенту перед применением клеточной терапии также была проведена лимфодеплеционная терапия, или циторедуктивная терапия, или иммуномодулирующая терапия.
83. Способ по любому из пп. 78-82, в котором клеточная терапия может быть дополнительно обеспечена или не обеспечена цитокиновой поддержкой после лечения.