Мультицентрический рак молочной железы: особенности течения, результаты терапии, прогноз

ЛЕКЦИЯ МАММОЛОГИЯ 2 ’2006

МУЛЬТИЦЕНТРИЧЕСКИЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ, РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕРАПИИ, ПРОГНОЗ

Р.А. Керимов

ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

MULTICENTRAL BREAST CANCER: COURSE, RESULTS OF THERAPY, PROGNOSIS

R.A. Kerimov

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

The author made an attempt to objectify criteria for staging a process in multicentral breast cancer, by developing a mathematical model of breast tumor spread, which reflects the ratio of the total volume of all breast tumor nodules to the volume of the affected breast.

Three hundred and eighty-three patients with multicentral breast cancer were treated at the N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, in 1960 to 1995. The rate of multicentricity was 1.86%.

Analysis of the treatment received by this category of patients indicated the high prognostic value of the following signs: the stage of a process, determined by the TNM system and the K index; the site of breast tumor nodules, the status and number of metastases in the regional lymph nodes, the type of treatment, the type of an operation, and the receptor status of a tumor.___________________________

Термин «мультицентричность» используется для описания случаев, когда в молочной железе имеются два и более опухолевых узла, выявляемых клинически, рентгенологически, морфологически. А.П. Баженова и соавт. [1] выделили основные критерии мультицентрического рака: наличие в одной молочной железе нескольких узлов рака, расположенных на расстоянии 2—3 см друг от друга, наличие в зоне опухолей пролиферативной мастопатии, отсутствие регионарных и отдаленных метастазов, отсутствие диссеминации рака в ткани молочной железы между узлами опухоли, различная морфологическая структура узлов опухоли. Авторы предложили стадировать эту форму опухоли только по узлу, имеющему наибольшую категорию «Т». Эта классификация не лишена существенных недостатков: во-первых, опухолевые узлы могут иметь идентичное морфологическое строение, во-вторых, следует учитывать локализацию опухолевых узлов в различных квадрантах молочной железы, имеющих разные пути лимфатического дренирования (вероятность эмболизации лимфатических сосудов опухолевыми клетками повышается в два и более раза [2—5]). В.П. Летягин и соавт. [6] отметили прямую связь количества метастазов в регионарные лимфатические узлы с количеством опухолевых узлов в молочной железе при мультицентрическом раке.

Проблема лечения мультицентрического рака молочной железы (РМЖ) порождает множество дискуссий, особенно в свете все расширяющихся показаний к выполнению органосберегающих операций. Активными сторонниками «консервативной» хирургии при начальных стадиях РМЖ являются C. Nos и соавт. [7].

При сравнении двух групп больных мультицен-трическим РМЖ, которым была выполнена органосохраняющая операция (1-я группа, п = 56) и мастэктомия (2-я группа, п = 132), были получены следующие данные: общая 5-летняя выживаемость в 1-й группе составила 94%, во 2-й — 90%, частота рецидивов в обеих группах была одинаковой и составила 11%. Авторы считают, что в случаях, когда технически возможно полностью удалить все узлы опухоли при выполнении лампэктомии, последняя является полноценной альтернативой мастэктомии. Б. Haga и соавт. [8] получили аналогичные данные. Однако большинство исследователей считают муль-тицентричность опухоли абсолютным противопоказанием к выполнению органосберегающих операций. Нами была предпринята попытка объективизации критериев стадирования процесса при мультицентрическом РМЖ на основе создания математической модели распространения опухоли в молочной железе, отражающего соотношение общего объема всех опухолевых узлов в молочной железе к объему пораженной молочной железы.

В ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 1960 по 1995 г. получили лечение 383 больные мультицентрическим РМЖ. Частота мульти-центричности составила 1,86%, что оказалось ниже, чем приводимые в литературе данные — от 3,76 до 60% [3, 6, 9].

Возраст больных составлял от 24 до 80 лет (48,1±1,5 года). Наибольшее количество больных (27,4%) приходится на возрастную группу от 40 до 50 лет. Овариально-менструальная функция была сохранена у 218 (56,9%) больных, менопауза до 10 лет имела место у 87 (22,7%) боль-

ных, менопауза более 10 лет — у 78 (20,4%). Мультицентрический рак на фоне беременности развился у 7 (1,8%) больных.

Распределение больных по стадиям по системе TNM (V редакция) было следующим: T1-2N0M0 - 146 (38,1%), T1-2N1M0 - 108 (28,2%), T1-2N2M0 - 11 (2,9%), T3-4N0M0 - 6 (1,6%), T3-4N1M0 - 73 (19,1%) и T3-4N2M0 - 39 (10,2%) больных.

У 283 (73,9%) больных опухоли располагались в пределах одного квадранта молочной железы, у 78 (20,4%) - в двух квадрантах и лишь у 22 (5,7%) больных были поражены 3 и более квадрантов молочной железы. Как и при уни-центрическом РМЖ, наиболее часто поражались наружные квадранты: в случае двух опухолевых узлов - у 105 (39,0%) больных изолированно и у 88 (32,7%) - в сочетании с поражением других квадрантов, в случае трех и более опухолевых узлов - у 22 (37,3%) больных изолированно и у 16 (27,1%) - в сочетании с поражением других. Два опухолевых узла выявлено у 269 (70,2%) больных, три - у 42 (10,9%), четыре - у 14 (3,6%) и более четырех узлов опухоли выявлено лишь у 3 (0,8%) больных. У 55 (14,3%) больных имелась сочетанная форма солитарного опухолевого узла с множественными очагами неинвазивной карциномы in situ.

Для оценки распространенности опухолевого процесса нами применялся индекс, условно названный индекс «К», рассчитываемый по формуле:

2х

К =------------------x 100%,

D

где di, d% dn - диаметры опухолевых узлов в молочной железе, а D - диаметр основания молочной железы. Были определены пороговые значения индекса «К» для идентификации со значениями категории «T» по системе TNM: К1 - до 0,1%, К2 - до 1%, КЗ - до 10% и К4 -более 10%.

Результаты и обсуждение

Индекс «К» был определен нами у 120 пациенток. Распределение больных по его значениям оказалось следующим: К1 - 13 (10,8%) больных, К2 - 53 (44,2%), КЗ - 46 (38,3%) и К4 - 8 (6,7%) больных. Метастазы в регионарных лимфатических узлах выявлены у 237 (61,9%) из общего числа больных. С увеличением числа опухолевых узлов в молочной железе и их размеров частота регионарного метастазирования увеличивалась.

Местные рецидивы возникли у 36 (9,4%) больных в среднем через 29,2 ± 1,3 мес. Местный рецидив как единственный признак возврата заболевания был отмечен лишь у 7 (1,8%) пациен-

ток, у оставшихся больных он выступал как манифестация генерализации процесса. Следует подчеркнуть, что ни у одной из 10 больных, которым были выполнены органосберегающие операции, не было отмечено возникновения местных рецидивов. Отдаленные метастазы возникли у 192 (50,1%) больных в среднем через 31,3 + 1,1 мес. Чаще метастазы были множественными — 70,8%. После 10 лет наблюдения метастазы возникли лишь у 0,4% больных.

Особенности мультицентрического рака молочной железы

Анализ клинических симптомов при муль-тицентрическом раке позволил выявить те, которые не встречаются при солитарном РМЖ: пальпаторно определяемые две и более опухоли в молочной железе, с возможным наличием кожных симптомов над одним и более узлами опухоли, наличие кожного симптома и выбухания кожи вдали от него при пальпируемых двух опухолевых узлах, втяжение соска и кожные симптомы вдали от соска при пальпируемых множественных опухолевых узлах. Выявление этих симптомов связано с комбинированным синхронным поражением системы куперовых связок и главного млечного протока путем их инфильтративного прорастания двумя и более опухолями в разных местах. Явление такого рода прогнозируемо при наличии в молочной железе двух и более опухолевых узлов с инфильт-ративным ростом каждого из них, что является одним из основных признаков мультицентри-ческого РМЖ.

Важным вопросом, определяющим прогноз при мультицентрическом РМЖ, является метастазирование в регионарные лимфатические узлы. Частота метастазов в регионарные лимфатические узлы при мультицентрическом раке ощутимо превосходит таковую при соли-тарной опухоли. Это связано с тем, что каждый из опухолевых узлов (а не только наибольший) способен метастазировать с равной вероятностью. Локализация опухолей в квадрантах, дренируемых разными лимфатическими коллекторами, предполагает расширение диапазона ме-тастазирования. С увеличением количества узлов опухоли в молочной железе увеличивалась и частота метастазирования: если из 269 больных с двумя опухолевыми узлами метастазы в лимфатических узлах отмечены у 159 (59,1%), то из 17 больных с более чем тремя опухолями метастазы в лимфатических узлах выявлены у 13 (76,5%). Частота регионарного метастазирова-ния закономерно увеличивалась и с увеличением размеров опухоли: при Т1 частота метастази-рования составила 41,2%, при Т2 — 48,5%, при Т3 — 93,3% и при любой Т + отек — 96,5%. 5-лет-

ЛЕКЦИЯ МАММОЛОГИЯ 2 ’2006

ЛЕКЦИЯ МАММОЛОГИЯ 2 ’2006

няя общая выживаемость в зависимости от стадии оказалась следующей: при T1-2N0 -94,8±1-8%, T1-2N1 - 78,0±2,9%, T1-2N2 -54,8±11-3%, T3-4N0 - 77,0±16,3%, T3-4N1 -66,2±2,5%, T3-4N2 - 39,7±3,6% (р < 0,05). Без-рецидивная 5-летняя выживаемость при этих стадиях составила 90,1 ±2,8; 69,3±3,4; 42,9±13,2; 67,2± 17,2; 53,4±3,9 и 30,8±4,1 соответственно (р < 0,05).

Анализ частоты регионарного метастази-рования в зависимости от индекса К показал: при К1 ни у одной из 13 больных не было выявлено метастазов в лимфатических узлах, т.е. опухолевый процесс был действительно ограниченным. При К2 частота метастазов составила 37,7%, при КЗ - 80,4% и при К4у всех 8 больных регионарные лимфатические узлы были поражены метастазами. 5-летняя общая выживаемость составила: при К1 - 100%, К2 -87,6±5,5%, КЗ - 46,8±5,6% и при К4- 30,2±9,3% (р < 0,001). Безрецидивная 5-летняя выживаемость составила 96,5±3,8; 82,3±4,8; 38,8±5,9 и 21,7±9,1% соответственно (р < 0,001). Таким образом, стадирование мультицентрического РМЖ с использованием индекса К, на наш взгляд, является более предпочтительным по сравнению с принятой в настоящее время классификацией по системе TNM.

Для подтверждения мультицентрической природы опухолевого процесса в молочной железе важное значение имеет морфологическое исследование. В нашем материале у 328 (85,6%) больных был выявлен инфильтративный рак в каждом из опухолевых узлов, у 55 (14,4%) - со-литарный узел инфильтративного рака с множественными очагами карциномы in situ. У 267 (81,4%) больных с инфильтративным ростом каждого из узлов все опухоли имели одинаковую гистологическую форму, у 61 (18,6%) больной -различную. При одинаковой гистологической форме опухолей наиболее часто встречался ин-фильтративный протоковый рак. При разной гистологической форме опухолей доминирует сочетание инфильтративного протокового и ин-фильтративного долькового рака (50,8%), однако обращает на себя внимание большое количество больных (27,9%) с сочетанием инфильтра-тивного долькового рака и редких гистологических форм.

Весьма интересной представляется группа (55 больных) с сочетанной формой солитарного инфильтративного рака и множественных очагов карциномы in situ. В подавляющем большинстве случаев - 41 (74,5%) - очаги неинвазивной карциномы локализовались за пределами квадранта, пораженного инфильтративным раком. Лишь у 14 (25,5%) больных инфильтративный

рак соседствовал в одном квадранте с неинвазивными очагами. Наиболее часто (45,5%) встречались случаи сочетания дольковой карциномы in situ и инфильтративного долькового рака. Сочетание протокового неинвазивного рака с различными формами инфильтративных опухолей имели место лишь у 6 (10,9%) больных. С инфильтративным раком редких форм сочетались только очаги дольковой карциномы in situ, ни у одной из этих больных не было обнаружено очагов протоковой карциномы in situ. При исследовании окружающей ткани молочной железы фиброзно-кистозная болезнь (ФКБ) выявлена у 138 (48,1%), ее пролиферативная форма - у 111 (38,7%), доброкачественные новообразования - у 12 (4,2%), нормальная ткань молочной железы - у 26 (9,1%) больных.

Таким образом, анализ морфологического строения опухолевых очагов при мультицентри-ческом раке выявил следующие особенности: дольковая карцинома in situ превалирует как начальная фаза процесса, по мере прогрессирования опухолевого роста она реализуется в ин-фильтративные формы рака. Сочетание очагов неинвазивной карциномы in situ с солитарным узлом опухоли скорее всего является первым этапом в формировании двух и более узлов ин-фильтративного рака.

Интересные данные были получены при исследовании рецепторного статуса опухолевых узлов у 45 пациенток, у которых уровни рецепторов стероидных гормонов были определены в каждом из узлов опухоли: у 5 (11,1%) больных обе опухоли оказались рецепторположительны-ми, у 8 (17,7%) - рецепторотрицательными. У 32 (71,1%) пациенток один из узлов опухоли содержал высокие уровни рецепторов стероидных гормонов, в то время как второй опухолевый узел содержал низкие их уровни либо был рецеп-торотрицательным. Всем больным этой группы была назначена гормонотерапия. Очевидно, что если бы в назначении эндокринной терапии клиницист ориентировался на отрицательные значения рецепторного статуса одного из опухолевых узлов, эти пациентки были бы лишены весьма важного компонента комбинированного и комплексного лечения. Поэтому для выработки адекватной лечебной тактики при мультицен-трическом РМЖ необходимо определение рецепторного статуса всех опухолевых узлов, найденных в молочной железе при морфологическом исследовании.

Резюмируя вышеизложенное, можно заключить, что клинические и морфологические проявления мультицентрического РМЖ весьма многообразны, а течение отличается, в ряде случаев значительно, от солитарного РМЖ. Это связано с ге-

Выживаемость (в %) больных со стадией Т1 — 2Н0Ы0 без местных рецидивов в зависимости от вида операции

Вид операции Число больных Выживаемость

5-летняя 10-летняя

РМЭ по Холстеду б9 100 98,б±0,9

РМЭ по Пейти 35 98,0±1,8 98,0±1,8

РМЭ по Маддену 32 100 100

Органосохраняю- 10 100 100

щие операции

Примечание. Все p > 0,05.

теротопическим поражением одного органа, что приводит к расширению диапазона мета-стазирования и, как следствие, к ухудшению прогноза.

Результаты лечения и прогноз

Основным вопросом в лечении мультицентрического РМЖ, порождающим многочисленные дискуссии, является вопрос о возможности выполнения при этой патологии органосберегающих операций, особенно в свете отчетливо прослеживаемой в мире тенденции к уменьшению объема хирургических вмешательств при РМЖ.

Нами рассмотрены основные терапевтические методы и их сочетания с точки зрения влияния их на прогноз появления рецидивов и метастазов, а также на прогноз жизни. Поскольку лечение проводится с учетом распространенности процесса, исследование выживаемости в зависимости от видов лечения мы проводили стра-тифицированно по стадиям. 5-летняя общая выживаемость при Т1—2К0 после хирургического лечения составила 93,3±2,1%, после комбинированного — 88,6±2,9%; при Т1—2Ш после хирургического лечения — 0, комбинированного — 75,3±4,2%, комплексного — 77,8±6,7%, при Т3—4К0—1 — 0; 68,2±5,1 и 68,9±8,5% соответственно; при Т3—4К2 после комбинированного лечения 40,8±8,4%, комплексного — 49,2±6,5%. В целом по группе различия достоверны. 5-летняя безрецидивная выживаемость при Т1—2К0 после хирургического лечения составила 89,6±2,6%, после комбинированного — 90,7±9,8%; при Т1—2Ш после хирургического лечения — 0, комбинированного — 70,4±5,5%, комплексного — 71,9±6,8%; при Т3—4К0—1 — 0; 64,1 ±5,2; 63,2±8,9 % соответственно и при Т3—4К2 после комбинированного — 34,7±7,5% и комплексного — 40,5±8,2%. В целом по группе различия достоверны.

При исследовании влияния на прогноз вида операции мы не стратифицировали группы по стадиям, учитывая тот факт, что частота радикальных мастэктомий в различных модификациях при всех стадиях была примерно одинаковой. Лишь в группе больных, которым были выполнены органосохраняющие операции, мы рассмотрели группу с ранними стадиями (Т1—2К0М0) отдельно. Следует отметить, что все больные с органосохраняющими операциями имели распространенность процесса по индексу К менее 0,1%. 5-летняя общая выживаемость в зависимости от вида операции составила: после радикальной мастэктомии (РМЭ) по

Холстеду б7,0±4,7%, РМЭ с сохранением большой грудной мышцы (Patey) — 79,9±4,б%, РМЭ с сохранением грудных мышц (Madden) — 78,9±5,0%, после органосохраняющих операций — 100% (p < 0,05). Безрецидивная выживаемость после этих операций составила б0,4±4,7; 74,8±4,2; 74,б±4,9 и 90,9±9,0% соответственно (p > 0,05). Поскольку все органосохраняющие операции были выполнены больным с начальными стадиями процесса, мы исследовали выживаемость в зависимости от вида операции в группе с T1—2N0M0. 5-летняя выживаемость после РМЭ по Холстеду составила 90,З± 1,4%, после РМЭ по Пейти — 9б,5±2,5%, РМЭ по Маддену — 9З,8±З,8% и после органосохраняющих операций — 100% (p < 0,05). 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 82,3±3,1; 8б,7±2,9; 84,б±3,б и 90,9±9,0 соответственно (p > 0,05). Таким образом, достоверных различий в безреци-дивной выживаемости по группам в зависимости от вида хирургического вмешательства не было. Следует отметить, что под безрецидивной выживаемостью мы подразумевали выживаемость без возврата заболевания.

Мы также провели анализ выживаемости больных стадии T1—2N0M0 без местных рецидивов в зависимости от вида операции. Полученные данные представлены в таблице.

Выживаемость без местного рецидива при распространенности процесса T1—2N0M0 не зависит от вида хирургического вмешательства. Следовательно, можно сделать вывод о том, что при мультицентрическом РМЖ возможно выполнение органосохраняющих операций при строгом соблюдении показаний к ним: локализация опухолей в пределах одного квадранта молочной железы, начальная стадия процесса (T1—2N0M0), значение индекса К до 0,1%. Органосохраняющая операция в обязательном порядке должна дополняться адъювантной лучевой терапией.

Весьма интересными оказались результаты анализа влияния на прогноз эндокринной терапии с учетом рецепторного статуса опухоли.

ЛЕКЦИЯ МАММОЛОГИЯ 2 ’2006

ЛЕКЦИЯ МАММОЛОГИЯ 2 ’2006

И общая, и безрецидивная выживаемость выше в группе больных с рецепторположительными опухолями. Однако показатели выживаемости в подгруппах, не получавших эндокринной терапии, ниже, чем у получавших ее. Показатели выживаемости в группе больных с рецепторотрица-тельными опухолями, получавшими гормональное лечение, практически совпадают с показателями выживаемости в группе с рецепторположи-тельными опухолями, не получавшими гормо-

нотерапии. В целом по группам различия достоверны.

Таким образом, проведенный анализ показал высокую прогностическую значимость следующих признаков: стадия процесса, определенная по системе TNM и по индексу К, локализация опухолевых узлов в молочной железе, статус и количество метастазов в регионарных лимфатических узлах, вид лечения, вид операции, рецепторный статус опухоли.

ЛИТЕРАТУРА

1. Баженова А.П., Агамова К.А., Бар-витенко М.И. и др. Первично-множественный рак молочных желез. Методические рекомендации. М., 1984.

2. Bonnier P., Body G., Bessenay F. et al. Prognostic factors in ductal carcinoma in situ of the breast: results of a retrospective study of 575 cases. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1999; 84(1):27—35.

3. Egan R.L. Multicentric breast carcinomas: clinical-radiographic-pathologic whole organ studies and 10-year survival. Cancer 1982;49(9):1123 — 30.

4. Fish E.B., Chapman J.A., Link M.A. Assessment of tumor size for multifocal primary breast cancer. Ann Surg Oncol 1998; 5(5): 442-6.

5. Fu L., Tsuchiya S.I., Matsuyama I. et al. Clinicopathologic features and incidence of invasive lobular carcinoma in Japanese women. Path Int 1998; 48(5): 348-54.

6. Летягин В.П., Подвязников С.О. О мультицентрическом раке молочной железы. Вопр онкол 1987;8:55-8.

7. Nos C., Bourgeois D., Darles C. et al.

Conservative treatment of multifocal breast cancer: a comparative study. Bulletin du cancer 1999;8б(2): 184-8.

8. Haga S., Makita M., Shimizu T. et al. Histopathological study of local residual carcinoma after simulated lumpectomy. Surg Today 1995;25(4): 329-33.

9. Winchester D.J., Chang H.R., Graves T.A. et al. A comparative analysis of lobular and ductal carcinoma of the breast: presentation, treatment and outcomes. J Am Coll Surg 1998;18б (4): 41б—22.

ПРАВИЛА ДЛЯ АВТОРОВ

1. Статьи, направленные в журнал «Маммология», должны быть представлены на дискете или CD-носителях с распечаткой на бумаге (в 2 экз., через

2 интервала, шрифт - Times New Roman, 14 пунктов).

К статьям должны быть приложены резюме на русском и желательно на английском языках объемом не более 1/3 машинописной страницы.

2. В выходных данных следует указать: название статьи, инициалы и фамилии всех авторов, название учреждения, город. Необходимо также приложить рекомендацию руководителя учреждения. В конце статьи обязательно следует дать контактные телефоны авторов для связи.

3. Объем лекции и обзора не должен превышать 10—12 стр., оригинальной статьи — 8 стр. машинописного текста. Список литературы соответственно

не должен превышать 10 и 15 источников.

4. Если статья сопровождается рисунками и таблицами, ссылки на них в тексте обязательны.

5. Все рисунки должны быть пронумерованы и снабжены подрисуночными подписями. На рисунке указываются «верх» и «низ»; фрагменты рисунка обозначаются строчными буквами русского алфавита -

а, б и т.д. Все сокращения и обозначения, использованные на рисунке, расшифровываются в подрисуночной подписи. Электронный вариант рисунков должен быть выполнен в формате TIFF, JPG, CMYK, 300 dpi. Векторные иллюстрации - в формате EPS Adobe Illustrator 7.0 — 10.0.

6. Все таблицы должны быть пронумерованы и иметь заголовки. Все сокращения рас-

шифровываются в примечании к таблице.

7. Список литературы приводится в порядке цитирования. Для каждого источника необходимо указать: Ф.И.О. авторов (если авторов не более четырех перечислить все их фамилии. Если более четырех следует указать фамилии и инициалы трех первых авторов, а вместо перечисления остальных ставится

«и др.» или «е! а1.»). Также следует дать название книги или статьи, название журнала, год, том и номер выпуска (для книги — место издания, название издательства, год), страницы.

8. Буквенные сокращения

в тексте статьи допускаются только после полной расшифровки понятия.

9. Редакция оставляет за собой право сокращать и редактировать статьи.