ОСОБЕННОСТИ НАРУШЕНИЙ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА ПРИ COVID-19 У ДЕТЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

ПЕДИАТРИЯ PEDIATRICS

ОСОБЕННОСТИ НАРУШЕНИЙ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА ПРИ СОУЮ-19 У ДЕТЕЙ

резюме

Гомелля м.В. 1, Татаринова А.В. 1, Крупская ТС.1, Рычкова Л.В. 2

1 ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет»

2 ФГБНУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека»

(664003, г. Иркутск,

ул. Тимирязева, 16, Россия)

Пандемия новой коронавирусной инфекции COVID-19 в 2020 году стала ведущей проблемой здравоохранения всего мира. Особым свойством вируса SARS-CoV-2 является тропность к эндотелию сосудов с развитием эндотелиита, что влечет за собой ряд характерных нарушений свертывающей системы крови: коагулопатии с повышенным образованием тромбина, D-димера, сниженным фибринолизом и удлиненным протром-биновым временем. Нарушение коагуляции при COVID-19 получило название тромбовоспаления. В патогенезе гиперкоагуляции при COVID-19 играют роль гипервоспаление, повышенное содержание в крови фактора Виллебранда, фактора VIII, нейтрофильных внеклеточных ловушек, активация тромбоцитов, микровезикулы. На сегодняшний день известно, что случаи COVID-19 у детей и подростков составляют небольшую часть от общего числа пациентов с диагностированными клиническими случаями COVID-19, а нарушения системы гемостаза сходны с таковыми у взрослых. Степень гиперкоагуляционного синдрома и риск тромбоза зависят от тяжести COVID-19, и у детей наиболее выражены при развитии гипервоспалительного иммунного ответа, получившего название муль-тисистемный воспалительный синдром. При этом продолжается изучение механизмов патогенеза COVID-19 у взрослых и детей, в том числе нарушений системы гемостаза, и поиск оптимальных методов терапии тромбовоспаления, лежащего в основе патогенеза COVID-19.

Ключевые слова:

антикоагулянты.

COVID-19, дети, гемостаз, коагулопатия,

Автор, ответственный за переписку: Татаринова Александра Валерьевна,

e-mail: alexandra.tatarinova@gmail.com

Для цитирования: Гомелля М. В., Татаринова А. В., Крупская Т. С., Рычкова Л. В. Особенности нарушений системы гемостаза при COVID-19 у детей (обзор литературы). Acta biomedicascientifica. 2021; 6 (3): 142-153. doi: 10.29413/ABS. 2021-6.3.15

Статья поступила: 25.03.2021 Статья принята: 09.06.2021 Статья опубликована: 13.08.2021

COVID-19-ASSOCIATED COAGULOPATHY IN CHILDREN AND ADOLESCENTS

ABSTRACT

Gomellya M. V. 1, Tatarinova A. V. 1, Krupskaya T. S. 1, rychkova L.V. 2

1 Irkutsk State Medical University, Irkutsk, Russia

2 Federal State Public Scientific Institution Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems

The pandemic of the new coronavirus infection COVID-19 in 2020 has become the main health problem across the globe. A special characteristic of the SARS-CoV-2 virus is tropism to the vascular endothelium with the development of endotheliitis, which entails a number of typical disorders of the blood coagulation system: coagulopathy with increased thrombin generation, D-dimer, decreased fibrinolysis and prolonged prothrombin time. The coagulation disorder in COVID-19 is called thromboinflammation. Hyperinflammation, increased blood levels of von Willebrand factor, coagulation factor VIII, neutrophil extracellular traps, platelet activation, microvesicles play a significant role in the pathogenesis of hypercoagulation in COVID-19. To date, it is known that cases of COVID-19 in children and adolescents constitute a small part of the total number of patients with diagnosed COVID-19, and disorders of the blood coagulation system are similar to those in adults. The degree of hypercoagulable syndrome and the risk of thrombosis depend on the severity of COVID-19. And for children they are most expressed with the development of a hyperinflammatory immune response, called multisystem inflammatory syndrome. At the same time, clinical studies of the pathogenesis of COVID-19 in adults and children and the search for optimal methods of therapy for thrombus inflammation, which underlies the pathogenesis of COVID-19, continue.

Key words: COVID-19, children, hemostasis, coagulopathy, anticoagulants.

Corresponding author: Alexandra V. Tatarinova,

e-mail: alexandra.tatarinova@gmail.com

For citation: Gomellya M.V., Tatarinova A.V., Krupskaya T.S., Rychkova L.V. COVID-19-associated coagulopathy in children and adolescents (literature review). Acta biomedica scientifica. 2021; 6(3): 142-153 . doi: 10.29413/ABS.2021-6.3.15

Received: 25.03.2021 Accepted: 09.06.2021 Published: 13.08.2021

введение

COVID-19 - инфекционное заболевание, вызываемое новым коронавирусом SARS-CoV-2. ВОЗ впервые узнала о новом вирусе 31 декабря 2019 года, получив сообщение о группе случаев заболевания «вирусной пневмонией» в городе Ухань Китайской Народной Республики [1]. 30 января 2020 г. вспышка новой ко-ронавирусной инфекции была объявлена чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения международного значения («a public health emergency of international concern») [2]. С тех пор, новый коронавирус быстро распространяется, вызывая глобальную пандемию, которая ложится тяжелым бременем на мировую систему здравоохранения и экономику. В марте 2020 г. ВОЗ объявила о пандемии COVID-19 [3]. На 10 мая 2021 года с момента начала пандемии совокупное число зарегистрированных случаев заболевания во всем мире составляет более 158 миллионов человек, а случаев смерти - более 3,3 миллионов, в России - более 4,8 миллионов и более 113 тысячи соответственно [4].

Согласно данным Национальной статистики из стран Азии, Европы и Северной Америки педиатрические случаи составляют 2,1-7,8% от подтвержденных случаев COVID-19 [5]. Большинство случаев COVID-19 у детей зарегистрировано в возрасте 10-17 лет и имеет в основном бессимптомное или легкое течение [6]. Во второй половине апреля 2020 г. по всему миру стали появляться публикации о развитии при COVID-19 у детей гипервоспалительного синдрома, при котором имеются серьезные нарушения гемостаза, практически аналогичные таковым у взрослых с тяжелым течением COVID-19 [7-11]. Данные нарушения необходимо знать педиатрам, быстро диагностировать и лечить.

особенности нарушений системы гемостаза

при covid-19 у взрослых

С марта-апреля 2020 г. во всем мире стало появляться всё больше сообщений о том, что при COVID-19 страдает свертывающая система крови [12-16].

При тяжелых формах COVID-19 развивается гипервоспаление, возникает гиперкоагуляция, тромботическая микроангиопатия, тромбоз и ДВС-синдром [13, 14, 16]. В настоящее время установлено, что под влиянием вируса SARS-CoV-2 отмечается активация системы комплемента по лектиновому пути, который наиболее короток и приводит к очень быстрому возникновению мембраноатакующего комплекса [17]. Многие исследователи указывают на особое свойство вируса SARS-CoV-2 - тропность к эндотелию сосудов с развитием эндотелиита с последующим развитием тромбоза сосудов легких и других органов [12, 13]. Вирус SARS-CoV-2 имеет рецептор ангиотензин-пре-вращающего фермента 2 типа (ACE2) - рецептор для входа коронавируса. ACE2 содержится в клетках легочного альвеолярного эпителия, энтероцитах тонкой кишки, в эндотелиальных клетках артерий и вен [18]. В результате рецептор-опосредованного эндоцитоза

и последующей репликации SARS-CoV-2 происходит деструкция эндотелиальных и эпителиальных клеток, что приводит к высвобождению цитокинов, фактора Виллебранда, ингибитора активации плазминогена 1-го типа, что в свою очередь усиливает и воспаление, и тромбообразование [14, 17, 19]. Связывание SARS-CoV-2 с ACE2 сопровождается активацией, экспрессией тканевого фактора (TF), что усиливает процессы гемокоагуляции [19]. При активации системы комплемента образуются молекулы С3а, С5а, активирующие тромбоциты и экспрессию тканевого фактора на эндо-телиоцитах и моноцитах [17]. А продукты расщепления С3а и С5а участвуют в образовании мембраноатакующего комплекса и ускоряют образование фибринового сгустка, способствуют гиперкоагуляции и в конечном итоге приводят к развитию тромбозов, как в микро-циркуляторном русле, так и в крупных сосудах [17]. SARS-CoV-2 непосредственно воздействует на макрофаги, а также, разрушая ткани, приводит к появлению продуктов разрушения тканей (DAMPs), которые воспринимаются макрофагами. В результате активации макрофагов усиливается выработка хемокинов, про-воспалительных цитокинов, в меньшей мере противовоспалительных цитокинов, и возникает цитокиновый шторм, который сопровождается резким увеличением уровня интерлейкинов (IL-1G, IL-6, IL-8, IL-18, IFN-y, TNF-a и других) [20, 21]. Кроме того, повышается продукция белков острой фазы воспаления, в частности фибриногена [19]. Цитокиновый шторм способствует усилению коагуляции, так как все провоспалительные цитокины способствуют увеличению экспрессии тканевого фактора активированными эндотелиальными клетками, моноцитами, макрофагами, возможно и нейтрофилами [14, 17, 19]. При этом повышается агрегация тромбоцитов [14, 19, 22], что, в конечном итоге, одновременно с экспрессией тканевого фактора, вызывает инициацию с последующим усилением и распространением коагуляционного процесса. Этот каскад событий приводит к развитию гипоксии, микро- и макроангиопа-тии, полиорганной недостаточности и в ряде случаев летальному исходу [17].

Необходимо отметить, что разрушение ткани, в том числе эндотелиальная дисфункция, приводит к появлению громадного числа микровезикул, несущих тканевой фактор, а также к увеличению числа лейкоцитарных, в том числе нейтрофильных, внеклеточных ловушек (NETs -neutrophil extracellular traps). На эти нейтрофильные ловушки действуют активированные тромбоциты, что приводит к еще большему усилению процесса гиперкоагуляции [14]. В настоящее время исследование роли нейтрофилов и NETs в тромбообра-зовании является одним из приоритетных научных направлений, которое разрабатывается во всем мире [14, 19, 23]. По данным многочисленных исследований в мире нейтрофилы и NETs играют огромную роль в тромбовоспалении (иммунотромбозах). NETs - это продукт программируемой клеточной гибели нейтро-филов - нетоза, представляющий смесь нитей из ДНК, белков гистонов и нуклеосом, как результат привле-

чения активированными тромбоцитами нейтрофилов в очаг тромбовоспаления [19]. В образцах сыворотки пациентов с COVID-19 обнаруживается бесклеточная ДНК, что свидетельствует об образовании NETs [23]. NETs повреждают эндотелий и ингибируют фибри-нолиз, улавливая ингибитор пути тканевого фактора (TFPI), что делает их очень тромбогенными [14]. Кроме того, NETs через электростатическое взаимодействие активируют свертывание крови. Наличие NETs открывает возможность использовать их или отдельные компоненты в качестве потенциальных маркеров. Исследования нейтрофилов и NETs перспективны для разработки новых подходов к диагностике и лечению воспалительных и тромботических состояний. NETs и их компоненты могут быть привлекательны в качестве терапевтических мишеней [20].

Макрофаги в фибриновом сгустке генерируют плазмин [14], который расщепляет фибрин с образованием D-димеров. Макрофаги также являются альтернативным источником D-димера за счет поглощения и деградации фибрина через рецепторы CD11b/CD18 (Mac-1). Данные функции макрофагов, вероятно, способствуют необычно сильному повышению уровня D-димеров, что является особенностью COVID-19 [14].

На основании многочисленных исследований установлен ряд нарушений свертывающей системы крови, характерных для COVID-19: коагулопатия с повышенным образованием тромбина, D-димера, сниженным фибринолизом и удлиненным протромбиновым временем [14-16, 22, 24-27]. Есть данные, что удлинение протромбинового времени (ПВ), ассоциировано с высоким риском смерти с преимущественным развитием тромбоза легких [16, 19, 22].

Наряду с определением фибриногена, D-димера и клоттинговыми тестами для диагностики нарушений гемостаза у пациентов с COVID-19 также применяются интегральные тесты: тромбоэластография (ТЭГ), ротационная тромбоэластометрия (РОТЭМ), тромбодина-мика (ТД) [22, 26, 27, 28].

Так, итальянские авторы Rannucci et al. сопоставили результаты тромбоэластографии (ТЭГ) и лабораторные показатели гемостаза у взрослых пациентов отделения интенсивной терапии с COVID-19, продемонстрировав увеличение плотности сгустка с высокими значениями вкладов тромбоцитов и фибриногена наряду с повышением уровней фибриногена и D-димера со значительным снижением этих параметров в динамике при усилении тромбопрофилактики [22].

Другие исследователи, Spieza et al., использовали ротационную тромбоэластометрию (ROTEM), также показавшую гиперкоагуляционный профиль у пациентов с тяжелым течением COVID-19 [27]. Было выявлено укорочение времени образования сгустка (CFT) в тестах INTEM и EXTEM, а также более высокая максимальная плотность сгустка (MCF) по всем параметрам ROTEM у пациентов с COVID-19 по сравнению с контролем [27].

Заслуживает внимания еще одно проспективное одноцентровое обсервационное исследование, про-

веденное в Германии, с включением 27 взрослых пациентов с COVID-19 отделения интенсивной терапии [26]. Результаты тромбоэластометрии (РОТЭМ) свидетельствовали о состоянии гиперкоагуляции с выраженной резистентностью к фибринолизу. Выявлено увеличение максимальной плотности сгустка (MCF), а тест ак-! тивации фибринолиза тканевым активатором плазми-! ногена (tPA) показал увеличение времени лизиса (LT) в сравнении с контрольной группой здоровых добро! вольцев [26]. Оценка факторов свертывания и стандартных параметров коагулограммы показала повышенное содержание антигена фактора Виллебранда, фактора VIII и IX, снижение протеина S, а также повышение D-димера, типичное для COVID-19 [26]. У части пациентов наблюдался тромбоцитоз (определяемый как абсолютное число тромбоцитов > 350 тыс/мкл), вероятно реактивный, в отличие от данных других исследований, описывающих тромбоцитопению при тяжелой инфекции COVID-19 [29, 30]. Методом импедансной агре-гатометрии было показано отсутствие повышенной 1 агрегации тромбоцитов [26]. Продемонстрированные авторами результаты исследования функциональной активности тромбоцитов противоречат данным других исследований [14, 19, 22]. Однако, на основании приведенных данных нельзя сделать окончательные выводы о характере нарушений функции тромбоцитов у пациентов, страдающих COVID-19, поскольку динамические исследования агрегатограммы не проводились [26]. Нарушение регуляции фибринолиза, часто наблюдаемое при критических состояниях у пациентов с COVID-19, может привести к так называемому «отключению фибринолиза» (fibrinolysis shutdown) [26]. Гипофибринолиз ассоциирован с повышенной частотой тромбозов. При этом повышенный D-димер может быть неверно истолкован как признак гиперфибри-нолиза. Повышение D-димера происходит совместно с повышением фибриногена плазмы, образованием тромбина и является отражением повышенного отложения фибрина (микротромбоз), а не распада фибрина. Комбинация увеличенного отложения фибрина и гипо-фибринолиза вплоть до полной остановки фибриноли-1 за приводят к тромбозу микроциркуляции с последующей легочной и почечной недостаточностью, а также с неврологическими нарушениями [26].

Группой исследователей НМИЦ ДГОИ им. Дм. Рогачева, МГУ им. М. В. Ломоносова, ЦТПФХ фармакологии РАН (Москва, Россия) в 2020 г. было проведено проспективное нерандомизированное многоцентровое исследование системы гемостаза у 1210 пациентов в возрасте от 36 до 80 лет с COVID-19, госпитализированных в клиники г. Москвы [28]. Оценку гемостаза проводили с определением клоттинговых показателей и D-димера, ТЭГ и тромбодинамики (ТД). У 75% больных при поступлении в стационар наблюдалась выраженная гиперкоагуляция по всем тестам, 1 максимально у больных с субтотальным (КТ-3) и тотальным (КТ-4) поражением легких и/или реанимационных ! больных с тромбоэмболией легочной артерии и неблагоприятным исходом. Назначение НМГ в стандартной

дозировке привело к подавлению исходного гиперко-агуляционного синдрома более, чем у половины больных. Показано, что параметры классической коагуло-граммы (АЧТВ, ПВ и МНО) недостоверны для оценки изменений гемостаза на фоне терапии НМГ. Уровень й-димера эффективен для оценки тяжести и исхода СОУЮ-19, но непригоден для контроля гепаринотера-пии, что обусловлено эффектом лизиса существующих тромбов и отсутствием ответа на снижение коагуляци-онной активности больных. Определение же скорости роста фибринового сгустка методом ТД продемонстрировало высокую чувствительность в оценке гепари-нотерапии. В целом, исследование показало, что тест ТД позволяет оценить недостаточность или передозировку дозы НМГ и может использоваться для контроля состояния больных СОУЮ-19 и коррекции антикоагу-лянтной терапии [28].

особенности нарушений свертывающей

системы крови при covld-19 у детей

и подростков

На сегодняшний день известно, что случаи СОУЮ-19 у детей и подростков составляют небольшую часть от общего числа пациентов с диагностированными клиническими случаями СОУЮ-19.

Имеющиеся сегодня мировые данные позволяют утверждать, что более 90% детей с СОУЮ-19 имеют бессимптомное, легкой или умеренной степени тяжести течение заболевания, а также значительно более низкий уровень летальности, чем взрослые [6, 25, 3133]. Однако отмечается, что младенцы могут иметь более высокий риск тяжелого течения СОУЮ-19, чем дети более старшего возраста [34].

Данные по изучению COVID-19 у взрослых следует с осторожностью экстраполировать на педиатрическую популяцию [14].

Лабораторные изменения у детей с COVID-19 противоречивы и сильно варьируют в зависимости от тяжести заболевания. При легком и умеренном течении заболевания в большинстве случаев отмечаются нормальное количество лейкоцитов, тромбоцитов, нормальный уровень или транзиторное увеличение СОЭ, СРБ, Д-димера [33, 35-37].

Так, в педиатрическом отделении детской больницы в г. Ухань (Китай) провели один из первых сравнительных анализов лабораторных показателей 148 детей с COVID-19 легкой и умеренной степени тяжести в период с 25 января по 18 апреля 2020 г. (табл. 1) [37].

Причины менее тяжелого течения инфекции SARS CoV-2 у детей по сравнению со взрослыми до сих пор не ясны. Это благоприятное отличие у детей может быть связано с различиями в распределении, созревании и функционировании вирусных рецепторов, таких как ACE2, а также более высокими уровнями циркулирующих ACE2 [7, 38, 39]. Кроме этого, предполагается, что имеют значение особенности базовых иммунологических механизмов у детей, таких как более активный врожденный иммунитет, высокий уровень общего числа лимфоцитов, Т- и В-клеток, а также естественных клеток-киллеров, менее выраженный провоспали-тельный цитокиновый ответ [6]. Напротив, зрелость иммунитета может объяснить неблагоприятный тип запускаемого иммунного ответа, с которым связано развитие острого респираторного дистресс-синдрома у взрослых пациентов [18]. Одновременное присутствие других вирусов в слизистой оболочке лег-

ТАБЛИЦА 1 TABLE 1

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СКРИНИНГОВЫХ ПА- DIFFERENCE OF LABORATORY FINDINGS RELATED

раметров коагулограммы по данным педиатриче- to coagulation of pediatric patients with

СКОГО ОТДЕЛЕНИЯ ДЕТСКОЙ БОЛЬНИЦЫ УХАНЯ (КИТАЙ) CORONAVIRUS DISEASE 2019 ON ADMISSION TO HOSpiTAL

IN wUHAN, CHINA

Показатели Всего (n=148) Легкая степень Умеренная Значение p

коагулограммы

Протромбиновое время (ПВ), с 10,9 (10,5-11,3) 10,9 (10,6-11,4) 10,8 (10,5-11,1) 0,240

Фибриноген, г/л 2,07 (1,77-2,52) 1,99 (1,76-2,31) 2,14 (1,78-2,67) 0,260

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), с 30,8 (28,7-33,8) 30,3 (27,8-33,5) 30,9 (28,8-34,2) 0,280

Тромбиновое время, с 18,4 (17,7-19,4) 18,6 (18,0-19,2) 18,4 (17,5-19,6) 0,840

й-димер, мкг/мл 0,20 (0,14-0,35) 0,16 (0,13-0,26) 0,24 (0,15-0,36) 0,020

ких и дыхательных путей, которые часто встречаются у детей раннего возраста, может ограничить рост SARS CoV-2 путем прямого вирусно-вирусного взаимодействия и конкуренции [40].

Исследователи из Германии - W. Schramm et al. -выдвинули гипотезу о протективном эффекте высокого уровня плазменного ингибитора протеаз а2-макрогло-булина у детей [25]. Хотя антитромбин-III (AT-III) является основным ингибитором тромбина и, несомненно, более активным, чем а2-макроглобулин, последний составляет до 25% антитромбиновой активности плазмы [25]. Уровень а2-макроглобулина особенно высок в детстве и составляет более 200% по сравнению со взрослыми. Гипотеза исследователей заключается в том, что во время инфекции SARS-CoV-2 более высокий уровень а2-макроглобулина в детском возрасте может способствовать более благоприятному течению COVID-19. А2-макроглобулин был идентифицирован на люминальной поверхности эндотелия, что предполагает его особое защитное значение при эндотелиите COVID-19 [25].

В публикациях все чаще упоминаются кожные проявления, напоминающие обморожение акральных частей («ковидные пальцы»), которые в настоящее время рассматриваются как патогномоничный симптом COVID-19 у детей. Это может быть связано с вирусным поражением эндотелия, васкулитом или микротромбозом. Данные изменения возникают чаще в стадии выздоровления, при легком течении COVID-19, и не всегда сопровождаются повышением D-димера. Как правило, нет достоверных признаков вазоокклюзии. Кожные изменения исчезают в течение нескольких дней без лечения [41].

Несмотря на признаваемый всеми экспертами факт, что у детей с инфекцией SARS-CoV-2 по сравнению со взрослыми клинико-лабораторные и рентгенологические симптомы менее выражены, особого внимания заслуживает патология, определяемая как «мультисистемный воспалительный синдром у детей» (multisystem inflammatory syndrome in children -MIS-C) [42] или «педиатрический воспалительный муль-тисистемный синдром, ассоциированный с острой коронавирусной инфекцией» (pediatric inflammatory multisystem syndrome associated with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 - PIMS) [43].

Во второй половине апреля 2020 г. по всему миру стали появляться сообщения о возможной связи новой коронавирусной инфекции с гипервоспалительным состоянием у детей, напоминающим типичную/атипичную болезнь Кавасаки, шоковый синдром Кавасаки, синдром токсического шока и синдром активации макрофагов/гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз [7-11]. Случаи заболевания чаще возникали в странах Европы и США [44].

До установления связи гипервоспалительного состояния с COVID-19 с начала пандемии детям выставлялся диагноз полной/неполной, типичной/атипичной болезни Кавасаки. Значительное увеличение числа

детей с болезнью Кавасаки по сравнению с предыдущими годами, серологические исследования, эпидемиологическая обстановка в различных регионах позволили связать гипервоспалительный синдром у детей с SARS-CoV2. Так, в Бергамо - итальянском эпицентре COVID-19 - за месяц обнаружили 30-кратное увеличение заболеваемости болезнью Кавасаки [30].

Одни из первых публикаций, касающихся детей с MIS-C, указывали, что у данной категории пациентов нарушения гемостаза были практически аналогичны таковым у взрослых с тяжелым течением COVID-19. Так, в исследовании пациентов педиатрического отделения с диагнозом болезнь Кавасаки в больнице города Бергамо

- 19 пациентов (заболеваемость 0,3 в месяц); группа 2 - с 18.02.2020 г. по 20.04.2020 г. - 10 пациентов (заболеваемость 10,0 в месяц). Исследователи обнаружили 30-кратное увеличение заболеваемости болезнью Кавасаки в период с начала эпидемии COVID-19. Во 2-ой группе фибриноген и D-димер были высокими у 8090% пациентов, тромбоцитопения выявлена у 80% пациентов, и значимо отличались при сравнении с 1-ой группой. Всем пациентам внутривенно вводили иммуноглобулин в дозировке 2 г/кг. Согласно исследованию RAISE, основанному на стратификации риска, пациенты также получали аспирин в дозе 50-80 мг/кг в день в течение 5 дней (оценка Kobayashi <5) или аспирин в дозе 30 мг/кг в день с метилпреднизолоном 2 мг/кг/сут в течение 5 дней (оценка Kobayashi >5) с последующим снижением дозы метилпреднизолона в течение 2 недель [45]. Терапия аспирином в полной дозе проводилась в течение еще 48 часов после нормализации температуры тела, а затем продолжена в антиагрегантной дозе 3-5 мг/кг в день в течение 8 недель. Все пациенты в обеих группах имели благоприятный исход [30].

Чтобы определить, подвержены ли дети такому же риску тромбоза как взрослые, в детском медицинском центре Коэна Нью-Йорка в апреле 2020 г. к проведенным исследованиям гемостаза у восьми детей, поступивших с SARS-CoV-2, добавили ротационную тромбоэластометрию (ROTEM) [46]. У всех детей, поступивших в отделение интенсивной терапии, наблюдались увеличение D-димера в 3-10 раз, фибриногена

- в 2 раза, СРБ, лимфопения и удлинение ПВ, то есть изменения, аналогичные у взрослых с тяжелым течением COVID-19. ROTEM показал гиперкоагуляцию с высокой максимальной плотностью сгустка (MCF) в тестах INTEM, EXTEM, FIBTEM (у 50% пациентов), повышением FIBTEM A10 и А20 и FIBTEM MCF (у 75% пациентов). Кроме этого, было выявлено повышение параметров FIBTEM, характеризующих концентрацию фибриногена и процесс полимеризации фибрина, у 80% детей [46].

Профилактическое применение эноксапарина было назначено пациентам на основании установленных в данном лечебном учреждении рекомендаций для взрослых по потребности в кислороде и при повы-

шенных уровнях D-димера. У 63% пациентов из-за клинического ухудшения дозу эноксапарина увеличили до терапевтической. В исследуемой детской когорте не развились тромбоэмболические события, не отмечалась повышенная смертность, несмотря на наличие гиперкоагуляции, сопоставимой с гиперкоагуляцией у взрослых. Небольшой размер выборки не позволяет сделать выводы о прогностической ценности ротационной тромбоэластометрии при определении риска тромбоза у детей. Но исследователи показали, что использование этого метода возможно и требует дальнейшего изучения [46].

В патогенезе MIS-C у детей, по данным ряда авторов, наряду с инфекционным эндотелиитом имеет

ТАБЛИЦА 2

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ШКАЛЫ ДЛЯ ОЦЕНКИ РИСКА РАЗВИТИЯ РЕАКТИВНОГО ГЕМОФАГОЦИТАРНОГО СИНДРОМА

значение неконтролируемый гипервоспалительный иммунный ответ с поражением сосудистой стенки, о чем свидетельствует отсроченное развитие MIS-C через 2-4 недели после заражения SARS-CoV-2 [44, 47]. Не исключается и наличие генетической предрасположенности к гипериммунным реакциям, в частности, мутации гена MEFV [48].

Как упоминалось выше, помимо цитокинового шторма, еще одной отличительной особенностью, отмеченной в тяжелых случаях COVID-19 у детей и взрослых, является развитие COVID-19-связанной ко-агулопатии (CAC) [32]. На основании диагностических критериев ДВС-синдрома Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH) в отличие от явного

TABLE 2

SCORING SYSTEMS FOR COVID-19-ASSOCIATED HLH AND COAGULOPATHY

^соге ISTH DIC score SIC score

Температура тела, °С: < 38,4 °С: 0 38,4-39,4 °С: 33 > 39,4 °С: 49 Общая оценка по педиатр. шкале SOFA 1: 1 > 2: 2

Органомегалии нет: 0 Гепатомегалия/спленомегалия: 23 Оба: 38 - -

Количество цитопений (гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты) 1 росток: 0 2 ростка: 24 3 ростка: 34 Количество тромбоцитов > 100,0 х 109/л: 0 50,0-100,0 х 109/л: 1 < 50,0 х 109/л: 2 Количество тромбоцитов > 150,0 х 109/л: 0 100,0-150,0 х109/л: 1 < 100,0 х 109/л: 2

Триглицериды (ммоль/л) < 1,5:0 1,5-4,0: 44 > 4,0: 64 Удлинение ПВ от нормы (сек) < 3 3-6 > 6 МНО (INR) 1,2-1,4: 1 > 1,4: 2

Фибриноген (г/л) > 2,5: 0 < 2,5: 30 Фибриноген (г/л) < 1,0:1 -> 1,0:0

Ферритин (нг/мл) < 2000: 0 2000-6000: 35 > 6000: 50 й-димер Не повышен: 0 Умеренно повышен: 2 Значительно повышен: 3

Аспартатаминотрансфераза (МЕ/л) < 30: 0 > 30: 19 - -

Гемофагоцитоз (пункция костного мозга) Нет: 0 Да: 35 Не является обязательным показателем - -

Известная иммуносупрессия Нет: 0 Да: 18 - -

HScore > 120 был 100% чувствительным и 80% специфичным для обнаружения ГЛГ у детей при первичном обращении [56]. Оценка по шкале ISTH DIC > 5 обладает 88% чувствительностью и 96% специфичностью для явного ДВС-синдрома. Оценка по шкале SIC > 4 является диагностической для сепсис-индуцированной коагулопатии.

ДВС-синдрома (overt DIC), при котором имеются про-фузные кровотечения, COVID-19-связанная коагуло-патия напоминает состояние гиперкоагуляции при неявном ДВС (non-overt DIC) [49]. Механизмы нарушений гемостаза при CAC отличаются от тех, которые наблюдаются при ДВС-синдроме [19]. Для САС характерна выраженная гиперкоагуляция, но не коагулопатия потребления [19].

Лабораторно при MIS-C у детей отмечается повышение биологических маркеров воспаления СРБ, СОЭ, ферритина, трансаминаз, ЛДГ, Д-димера, лимфоцито-пения, тромбоцитопения, повышение мозгового на-трийуретического пептида [7, 30, 32, 36, 38, 47, 50-53].

Низкое количество фибриногена с его высокой специфичностью для диагностики гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (ГЛГ) помогает отличить варианты ГЛГ от критических больных с сепсисом [49]. При гипервоспалительном состоянии повышается продукция фибриногена, как реагента острой фазы. Таким образом, уровень фибриногена может оставаться нормальным, несмотря на повышенное потребление циркулирующими микротромбами в ранней фазе гиперкоагуляции при тяжелой форме COVID-19 [49]. Следовательно, по данным многочисленных исследований, увеличение D-димера вместо выявления низкого количества фибриногена с большей вероятностью обнаружит гипервоспалительное состояние при COVID-19 на ранней стадии его развития [16, 22, 26, 28, 30, 32, 33, 35-38, 46, 49-54]. Однако, регулярный мониторинг фибриногена показан для диагностики риска кровотечения. Высокий риск кровотечения возникает при снижении фибриногена ниже 1,5 г/л [49]. Кроме того, D-димер и ферритин, по-видимому, не являются достоверными маркерами, позволяющими дифференцировать MIS-C и инфекционные патологии, протекающие параллельно с COVID-19, хотя они могут быть полезны для определения степени тяжести воспаления [55].

В таблице 2 представлены диагностические шкалы для оценки риска развития реактивного гемофагоцитарного синдрома, ДВС-синдрома и сепсис-индуциро-ванной коагулопатии.

Также стоит отметить, что тромбозы у детей, так же как у взрослых, могут развиваться из-за венозного катетера, анатомических особенностей и дополнительных тромбогенных факторов [14, 46].

заключение

Публикации по исследованиям системы гемостаза при COVID-19 у детей не так многочисленны, как у взрослых. На сегодняшний день можно сделать предварительные выводы об особенностях нарушений гемостаза у детей при COVID-19.

В большинстве случаев COVID-19 у детей протекает в легкой форме и не сопровождается выраженными патологическими изменениями гемостаза.

При тяжелых формах COVID-19 у детей, как и у взрослых, наблюдаются аналогичные патогенети-

ческие нарушения: гипервоспаление, эндотелиит, гиперкоагуляция. Наряду с высоким уровнем биологических маркеров воспаления, характерны значительные изменения параметров гемостаза - высокий уровень фибриногена и D-димера. Кроме того, при мультиси-стемном воспалительном синдроме у детей отмечается тромбоцитопения, а при ассоциированном с ним гемофагоцитарном синдроме - нарастание D-димера, снижение фибриногена, развитие коагулопатии.

По мере регистрации новых случаев мультисистем-ного воспалительного синдрома, вызванного новой коронавирусной инфекцией, увеличивается количество публикаций с результатами исследований нарушений гемостаза, ассоциированных с COVID-19, у детей и подростков.

В настоящее время продолжается изучение механизмов патогенеза COVID-19, в том числе нарушений системы гемостаза, у взрослых и детей, а также поиски оптимальных методов терапии лежащего в его основе тромбовоспаления.

Конфликт интересов: все авторы в равной степени внесли вклад в разработку концепции статьи и в написание рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Все авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование: все авторы заявили об отсутствии финансовой поддержки при подготовке данной рукописи.

ЛИТЕРАТУРА

1. ProMED International Society for Infectious Diseases. Undiagnosed pneumonia - China (Hubei): Request For Information. Available from: https://promedmail. org/promed-post/?id=6864153%20#COVID19 [Date of access: 30th December

2019]

2. WHO. Director-General's statement on IHR Emergency Committee on Novel Coronavirus (2019-nCoV). Available from: https://www.who.int /director-general/ speeches /detail / who-director-general-s-statement-on-ihr-emergency-committee-on-novel-coronavirus-(2019-ncov) [Date of access: 30th January

2020]

3. WHO. Director-General's opening remarks at the media briefing on COVID-19-11 March 2020. Available from: https:// www. who. int/director-general/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19-11-march-2020 [Date of access: 11th March 2020]

4. WHO. Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard. Available from: https://covid19. who. int [Date of access: 01th March 2021]

5. Jiang L, Tang K, Levin M, Irfan O, Morris SK, Wilson K, et al. COVID-19 and multisystem inflammatory syndrome in children and adolescents. Lancet Infect Dis. 2020;20: е276-88. Available from: https://doi.org/10.1016/S1473-3099 (20) 30651-4 [Date of access: 17th August 2020]

6. Zimmermann P, Curtis N. COVID-19 in Children, Pregnancy and Neonates: A Review of Epidemiologic and Clinical Features. Pediatr Infect Dis J. 2020; 39 (6): 469-477. doi.org/10.1097/INF. 0000000000002700

7. Nakra NA, Blumberg DA, Herrera-Guerra A, Lakshminrusimha S. Multi-System Inflammatory Syndrome

in Children (MIS-C) Following SARS-CoV-2 Infection: Review of Clinical Presentation, Hypothetical Pathogenesis, and Proposed Management. Children. 2020; 7 (7),69. doi.org/10.3390/children7070069

8. Moreno-Galarraga L, Urretavizcaya-Martínez M, Alegría Echauri J, García Howard M, Ruperez García E, Aguilera-Albesa S, et al. SARS-CoV-2 infection in children requiring hospitalization: the experience of Navarra, Spain. World J Pediatr. 2020; 16 (6): 614-622. doi.org/10.1007/s12519-020-00393-x

9. Radia T, Williams N, Agrawal P, Harman K, Weale J, Cook J, et al. Multi-system inflammatory syndrome in children & adolescents (MIS-C): A systematic review of clinical features and presentation. Paediatr Respir Rev. 2020. doi.org/10.1016/j.prrv. 2020.08.001

10. Ramcharan T, Nolan O, Lai CY, Prabhu N, Krishnamurthy R, Richter AG, et al. Paediatric Inflammatory Multisystem Syndrome: Temporally Associated with SARS-CoV-2 (PIMS-TS): Cardiac Features, Management and Short-Term Outcomes at a UK Tertiary Paediatric Hospital. Pediatr Cardiol. 2020; 41 (7): 13911401. doi.org/10.1007/s00246-020-02391 -2

11. Riollano-Cruz M, Akkoyun E, Briceno-Brito E, Kowalsky S, Reed J, Posada R, et al. Multisystem inflammatory syndrome in children related to COVID-19: A New York City experience. J Med Virol. 2021;93:424-433. doi.org/10.1002/jmv. 26224

12. Коган Е. А., Березовский Ю. С., Проценко Д. Д., Багдасарян Т. Р., Грецов Е. М., Демура С. А., и др. Патологическая анатомия инфекции, вызванной SARS-COV-2. Судебная медицина. 2020;6 (2):8-30. doi.org/10.19048/2411 -8729-2020-6-2-8-30

13. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, Haverich A, Welte T, Laenger F, et al. Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in Covid-19. N Engl J Med. 2020;383:120-128. doi.org/10.1056/NEJMoa2015432

14. Mitchell WB. Thromboinflammation in COVID-19 acute lung injury. Paediatr Respir Rev. 2020;35:20-24. doi.org/10.1016/ j.prrv. 2020.06.004

15. Tang N, Bai H, Chen X, Gong J, Li D, Sun Z. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost. 2020;18:1094-1099. doi.org/10.1111 /jth. 14817

16. Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020; 18 (4): 844-7. doi.org/10.1111/jth. 14768

17. Кузник Б. И., Хавинсон В. Х., Линькова Н. С. COVID-19: влияние на иммунитет, систему гемостаза и возможные пути коррекции. Успехи физиологических наук. 2020; 51 (4): 51-63. doi.org/10.31857/S0301179820040037

18. Намазова-Баранова Л. С., Баранов А. А. COVID-19

и дети. Пульмонология. 2020; 30 (5): 609-628. doi.org/10.18093 , /0869-0189-2020-30-5-609-628

19. Галстян Г. М. Коагулопатия при COVID-19. Пульмонология. 2020;30 (5):645-657. doi.org/10.18093/0869-0 189-2020-30-5-645-657

20. Макацария А. Д., Григорьева К. Н., Мингалимов М. А., Бицадзе В. О., Хизроева Д. Х., Третьякова М. В., и др. Коронавирусная инфекция (COVID-19) и синдром дис-семинированного внутрисосудистого свертывания. Акушерство, гинекология и репродукция. 2020;14 (2):123-131. doi.org/10.17749/2313-7347.132

21. Алексеева Е. И., Тепаев Р. Ф., Шилькрот И. Ю., Дворяковская Т. М., Сурков А. Г., Криулин И. А. COVID-19индуцированный «цитокиновый шторм» - особая форма синдрома активации макрофагов. Вестник РАМН. 2021; 76 (1): 51-66.doi.org/10.15690/vramn1410

22. Rannucci M, Ballotta A, Di Dedda U, Bayshnikova E. The procoagulant pattern of patients with COVID-19 acute respiratory

distress syndrome. J Thromb Hemost. 2020;18:1747-1751. doi.org/10.1111/jth. 14854

23. Zuo Y, Yalavarthi S, Shi H, Gockman K, Zuo M, Madison JA, et al. Neutrophil extracellular traps in COVID-19. JCI Insight. 2020; 5 (11). doi.org/10.1172/jci. insight. 138999

24. Jackson SP, Darbousset R, Schoenwaelder SM. Thromboinflammation: challenges of therapeutically targeting coagulation and other host defense mechanisms. Blood. 2019;133 (9):906-918. doi.org/10.1182/blood-2018-11 -882993

25. Schramm W, Seitz R, Gürtler L. COVID-19-associated coagulopathy - Hypothesis: Are Children protected due to enhanced thrombin inhibition by higher a2-Macroglobulin (a2-M)? J Thromb Haemost. 2020;18 (9):2416-2418. doi.org/10.1111/JTH. 15013

26. Heinz C, Miesbach W, Herrmann E, Sonntagbauer M, Raimann F, Zacharowski K, et al. Greater Fibrinolysis Resistance but No Greater Platelet Aggregation in Critically Ill COVID-19 Patients. Anesthesiology. 2021;134 (3):457-467. doi.org/10.1097/ALN. 0000000000003685

27. Spieza L, Boscolo A, Poletto F, Cerutti L, Tiberio I, Campello E, et al. COVID-19-related severe hypercoagulability in patients admitted to intensive care unit for acute respiratoryfailure. Thromb Haemost. 2020;120:998-1000. doi.org/10.1055/s-0040-1710018

28. Бовт Е. А., Бражник В. А., Буланов А. Ю., Васильева Е. Ю., Вуймо Т. А, Затейщиков Е. Р., и др. Результаты многоцентрового мониторинга показателей гемостаза у больных COVID-19. Педиатрия. 2020;99 (6):62-72. doi.org/10.24110/0031-403X-2020-99-6-62-73

29. Xu P, Zhou Q, Xu J. Mechanism of thrombocytopenia in COVID-19 patients. Ann Hematol. 2020; 99:1205-8. doi.org/10.1007/s00277-020-04019-0

30. Verdoni L, Mazza A, Gervasoni A, Martelli L, Ruggeri M, Ciuffreda M, et al. An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicentre of the SARS-CoV-2 epidemic: an observational cohort study. Lancet. 2020; 395 (10239):1771-1778. doi.org/10.1016/S0140-6736 (20) 31103-X

31. Ebmeier S, Cunnington AJ. What do differences in case fatality ratios between children and adults tell us about COVID-19? Eur Respir J. 2020;56:2001601. doi.org/10.1183/13993003.01601-2020

32. Sun D, Li H, Lu X-X, Xiao H, Ren J, Zhang F-R, et al. Clinical features of severe pediatric patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan: a single center's observational study. World J Pediatr. 2020; 16 (3):251-259. doi.org/10.1007/s12519-020-00354-4

33. Brisca G, Ferretti M, Sartoris G, Damasio MB, Buffoni I, Pirlo D, et al. The early experiences of a single tertiary Italian emergency department treating COVID-19 in children. Acta paediatrica. 2020;109 (10):2155-2156. doi.org/10.1111/apa. 15451

34. Yasuhara J, Kuno T, Takagi H, Sumitomo N. Clinical characteristics of COVID-19 in children: A systematic review. PediatrPulmonol. 2020;55 (10):2565-2575. doi.org/10.1002/ppul. 24991

35. Vakili S, Savardashtaki A, Jamalnia S, Tabrizi R, Nematollahi MH, Jafarinia M, et. al. Laboratory Findings of COVID-19 Infection are Conflicting in Different Age Groups and Pregnant Women: A Literature Review. Arch Med Res. 2020;51 (7):603-607. doi.org/10.1016/j. arcmed. 2020.06.007

36. Bourkhissi L, Fakiri KE, Nassih H, Qadiry RE, Bourrahouat A, Ait Sab I, et al. Laboratory abnormalities in children with novel Coronavirus Disease 2019. Clin Med Insights Pediatr. 2020;14: 1-4. doi.org/10.1177/1179556520955177

37. Wu H, Zhu H, Yuan C, Yao C, Luo W, Shen X, et al. Clinical and Immune Features of Hospitalized Pediatric Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Wuhan, China. JAMA

Network Open. 2020;3 (6):e2010895. doi.org/10.1001/jamanetw orkopen. 2020.10895

38. Rathore V, Galhotra A, Pal R, Sahu KK. COVID-19 Pandemic and Children: A Review. J Pediatr Pharmacol Ther. 2020;25 (7):574-585. doi.org/10.5863/1551 -6776-25.7.574

39. Lee P-I, Hu Y-L, Chen P-Y, Huang Y-Ch, Hsueh P-R, et al. Are children less susceptible to COVID-19? J. Microb. Immunol. Infect. 2020;53 (3):371-372. doi.org/10.1016/j. jmii. 2020.02.011

40. Nickbakhsh S, Mair C, Matthews L, Reeve R, Johnson PCD, Thorburn F, et al. Virus-virus interactions impact the population dynamics of influenza and the common cold. P. Natl Acad Sci Usa. 2019; 116 (52):27142-50. doi.org/10.1073/pnas. 1911083116

41. Rahimi H, Tehranchinia ZA Comprehensive Review of Cutaneous Manifestations Associated with COVID-19. Biomed Res Int. 2020; 2020: 8 doi.org/10.1155/2020/1236520

42. WHO. Multisystem inflammatory syndrome in children and adolescents with COVID-19. Available from: https://www. who.int / publications / i/ item/ multisystem-inflammatory-syndrome-in-children-and-adolescents-with-covid-19 [Date of access: 15th May 2020]

43. The Royal College of Paediatrics and Child Health. Guidancepaediatric multisystem inflammatory syndrome temporally associated with COVID-19 (PIMS). Available from: https://www. rcpch. ac. uk/resources/guidance-paediatric-multisystem-inflammatory-syndrome-temporally-associated-covid-19-pims [Date of access: 01th May 2020]

44. Kone-Paut I, Cimaz R. Is it Kawasaki shock syndrome, Kawasaki-like disease or pediatric inflammatory multisystem disease? The importance of semantic in the era of COVID-19 pandemic. RMD Open. 2020;6 (2):e001333. doi.org/10.1136/rmd open-2020-001333

45. Rigante D, Andreozzi L, Fastiggi M, Bracci B, Natale MF, Esposito S. Critical Overview of the Risk Scoring Systems to Predict Non-Responsiveness to Intravenous Immunoglobulin in Kawasaki Syndrome. Int J Mol Sci. 2016;17 (3): 278. doi.org/10.3390/ijms17030278

46. Al-Ghafry M, Aygun B, Appiah-Kubi A, Vlachos A, Ostovar G, Capone C, et al. Are children with SARS-CoV-2 infection at high risk for thrombosis? Viscoelastic testing and coagulation profiles in a case series of pediatric patients. Pediatr Blood Cancer. 2020;67 (12):e28737. doi.org/10.1002/pbc. 28737

47. Брегель Л. В., Костик М. М., Фелль Л. З., Ефремова О. С., Соболева М. К., Крупская Т. С., и др. Болезнь Кавасаки и муль-тисистемный воспалительный синдром при инфекции COVID-19 у детей. Педиатрия им. Г. Н. Сперанского. 2020; 99 (6): 209-219. doi.org/10.24110/0031-403X-2020-99-6-209-219

48. Akca UK, Kesici S, Ozsurekci Y, Aykan HH, Batu ED, Atalay E, et al. Kawasaki-like disease in children with COVID-19. Rheumatol Int. 2020;40 (12):2105-2115. doi.org/10.1007/s00296-020-04701-6

49. Bhattacharjee S, Banerjee M, Pal R. COVID-19 Associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis and Coagulopathy: Targeting the Duumvirate. Indian Pediatr. 2020;57 (9): 827-833. doi.org/10.1007/s13312-020-1962-z

50. Prata-Barbosa A, Lima-Setta F, Santos GR dos, Lanziotti VS, Castro RE de, Souza DC de, et al. Pediatric patients with COVID-19 admitted to intensive care units in Brazil: a prospective multicenter study. J Pediatr (Rio J). 2020;96:582-92. doi.org/10.1016/j. jped. 2020.07.002

51. Qiu H, Wu J, Hong L, Luo Y, Song Q, Chen D. Clinical and epidemiological features of 36 children with coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Zhejiang, China: an observational cohort study. Lancet Infect Dis. 2020;20 (6): 689-696. doi.org/10.1016/S1473-3099 (20) 30198-5

52. Waltuch T, Gill P, Zinns LE, Whitney R, Tokarski J, Tsung JW, et al. Features of COVID-19 post-infectious cytokine

• release syndrome in children presenting to the emergency department. Am J Emerg Med. 2020; 38 (10):P2246. E3-2246. E6. doi.org/10.1016/j. ajem. 2020.05.058

53. Dufort EM, Koumans EH, Chow EJ, Rosenthal EM, Muse A, Rowlands J, et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children in New York State. N Engl J Med. 2020; 383: 347-358. doi.org/10.1056/NEJMoa2021756

54. Toubiana J, Poirault C, Corsia A, Bajolle F, Fourgeaud ' J, Angoulvant F, et al. Kawasaki-like multisystem inflammatory

syndrome in children during the covid-19 pandemic in Paris, France: prospective observational study. BMJ. 2020; 369: m2094. ' doi.org/10.1136/bmj.m2094

' 55. Harwood R, Partridge R, Minford J, Almond S. Paediatric

abdominal pain in the time of COVID-19: a new diagnostic dilemma. J Surg Case Rep. 2020; 2020 (9):rjaa337. doi.org/10.1093/jscr/rjaa337

56. Debaugnies F, Mahadeb B, Ferster A, Meuleman N, Rozen L, Demulder A, et al. Performances of the H-Score for diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis in adult and pediatric patients. Am J Clin Pathol. 2016;145:862-70. i doi.org/10.1093/ajcp/aqw076

REFERENCES

1. ProMED International Society for Infectious Diseases. Undiagnosed pneumonia - China (Hubei): Request For Information. Available from: https://promedmail. org/promed-

1 post/?id=6864153%20#C0VID19 [Date of access: 30th December 1 2019]

2. WHO. Director-General's statement on IHR Emergency Committee on Novel Coronavirus (2019-nCoV). Available from: https://www. who. int/director-general/speeches/detail/who-director-general-s-statement-on-ihr-emergency-committee-on-novel-coronavirus- (2019-ncov) [Date of access: 30th January 2020]

3. WHO. Director-General's opening remarks at the media ' briefing on COVID-19-11 March 2020. Available from: https://

www. who. int/director-general/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19-11-march-2020 [Date of access: 11th March 2020]

4. WHO. Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard. Available from: https://covid19. who. int [Date of access: 01th March 2021]

5. Jiang L, Tang K, Levin M, Irfan O, Morris SK, Wilson K, 1 et al. COVID-19 and multisystem inflammatory syndrome in

children and adolescents. Lancet Infect Dis. 2020;20: e276-88. doi.org/10.1016/S1473-3099 (20) 30651-4

6. Zimmermann P, Curtis N. COVID-19 in Children, Pregnancy and Neonates: A Review of Epidemiologic and Clinical Features. Pediatr Infect Dis J. 2020; 39 (6):469-477. doi. org/10.1097/INF. 0000000000002700

7. Nakra NA, Blumberg DA, Herrera-Guerra A, Lakshminrusimha S. Multi-System Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) Following SARS-CoV-2 Infection: Review of Clinical Presentation, Hypothetical Pathogenesis, and Proposed Management. Children. 2020;7 (7),69. doi.org/10.3390/children7070069

8. Moreno-Galarraga L, Urretavizcaya-Martínez M, Alegría Echauri J, García Howard M, Ruperez García E, Aguilera-Albesa S, et al. SARS-CoV-2 infection in children requiring hospitalization:

' the experience of Navarra, Spain. World J Pediatr. 2020; 16 (6): 614-622. doi.org/10.1007/s12519-020-00393-x

9. Radia T, Williams N, Agrawal P, Harman K, Weale J, Cook J, et al. Multi-system inflammatory syndrome in children &

adolescents (MIS-C): A systematic review of clinical features and presentation. Paediatr Respir Rev. 2020. doi.org/10.1016/j. prrv. 2020.08.001

10. Ramcharan T, Nolan O, Lai CY, Prabhu N, Krishnamurthy R, Richter AG, et al. Paediatric Inflammatory Multisystem Syndrome: Temporally Associated with SARS-CoV-2 (PIMS-TS): Cardiac Features, Management and Short-Term Outcomes at a UK Tertiary Paediatric Hospital. Pediatr Cardiol. 2020; 41 (7): 1391-1401. doi.org/10.1007/s00246-020-02391 -2

11. Riollano-Cruz M, Akkoyun E, Briceno-Brito E, Kowalsky S, Reed J, Posada R, et al. Multisystem inflammatory syndrome in children related to COVID-19: A New York City experience. J Med Virol. 2021;93:424-433. doi.org/10.1002/jmv. 26224

12. Kogan EA, Berezovsky YS, Protsenko DD, Bagdasaryan TR, Gretsov EM, Demura SA, et al. Pathological anatomy of infection caused by SARS-COV-2. Russian Journal of Forensic Medicine. 2020;6

13. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, Haverich A, Welte T, Laenger F, et al. Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in Covid-19. N Engl J Med. 2020;383:120-128. doi.org/10.1056/NEJMoa2015432

14. Mitchell WB. Thromboinflammation in COVID-19 acute lung injury. Paediatr Respir Rev. 2020;35:20-24. doi.org/10.1016/ j.prrv. 2020.06.004

15. Tang N, Bai H, Chen X, Gong J, Li D, Sun Z. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost. 2020; 18:1094-1099. doi.org/10.1111 /jth. 14817

16. Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020; 18 (4): 844-7. doi.org/10.1111/jth. 14768

17. Kuznik BI, Khavinson VK, Linkova NS. COVID-19: impact on immunity, hemostasis and possible methods of correction. Uspekhi fiziologicheskih nauk. 2020; 51 (4): 51-63 (in Russian). doi.org/10.31857/S0301179820040037

18. Namazova-Baranova LS, Baranov AA. COVID-19 and children. Pulmonologiya. 2020; 30

19. Galstyan GM. Coagulopathy in COVID-19. Pulmonologiya. 2020;30 (5):645-657 (in Russian). doi.org/10.180 93/0869-0189-2020-30-5-645-657

20. Makatsariya AD, Grigoreva KN, Mingalimov MA, Bitsadze VO, Khizroeva JK, Tretyakova MV, et al. Coronavirus disease

21. Alexeeva EI, Tepaev RF, Shilkrot IY, Dvoryakovskaya TM, Surkov AG, Kriulin IA. COVID-19-Induced "Cytokine Storm" - a Unique Form of Macrophage Activation Syndrome. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2021; 76 (1): 51-66. doi.org/10.15690/vramn1410

22. Rannucci M, Ballotta A, Di Dedda U, Bayshnikova E. The procoagulant pattern of patients with COVID-19 acute respiratory distress syndrome. J Thromb Hemost. 2020;18:1747-1751. doi.org/10.1111/jth. 14854

23. Zuo Y, Yalavarthi S, Shi H, Gockman K, Zuo M, Madison JA, et al. Neutrophil extracellular traps in COVID-19. JCI Insight. 2020; 5 (11). doi.org/10.1172/jci. insight. 138999

24. Jackson SP, Darbousset R, Schoenwaelder SM. Thromboinflammation: challenges of therapeutically targeting coagulation and other host defense mechanisms. Blood. 2019;133 (9):906-918. doi.org/10.1182/blood-2018-11 -882993

25. Schramm W, Seitz R, Gürtler L. COVID-19-associated coagulopathy - Hypothesis: Are Children protected due to enhanced thrombin inhibition by higher a2-Macroglobulin

(a2-M)? J Thromb Haemost. 2020;18 (9):2416-2418. doi.org/10.1111/JTH. 15013

26. Heinz C, Miesbach W, Herrmann E, Sonntagbauer M, Raimann F, Zacharowski K, et al. Greater Fibrinolysis Resistance but No Greater Platelet Aggregation in Critically Ill COVID-19 Patients. Anesthesiology. 2021 ;134 (3):457-467. doi.org/10.1097/ALN. 0000000000003685

27. Spieza L, Boscolo A, Poletto F, Cerutti L, Tiberio I, Campello E, et al. COVID-19-related severe hypercoagulability in patients admitted to intensive care unit for acute respiratoryfailure. Thromb Haemost. 2020;120:998-1000. doi.org/10.1055/s-0040-1710018

28. Bovt EA, Brazhnik VA, Bulanov AY, Vasilyeva EY, Vuimo TA, Zateyshchikov EN, et al. Results of multicenter monitoring of hemostasis parameters in patients with COVID-19. Pediatriya. 2020; 99

29. Xu P, Zhou Q, Xu J. Mechanism of thrombocytopenia in COVID-19 patients. Ann Hematol. 2020; 99: 1205-8. doi.org/10.1007/s00277-020-04019-0

30. Verdoni L, Mazza A, Gervasoni A, Martelli L, Ruggeri M, Ciuffreda M, et al. An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicentre of the SARS-CoV-2 epidemic: an observational cohort study. Lancet. 2020; 395 (10239): 17711778. doi.org/10.1016/S0140-6736 (20) 31103-X

31. Ebmeier S, Cunnington AJ. What do differences in case fatality ratios between children and adults tell us about COVID-19? Eur Respir J. 2020; 56:2001601. doi.org/10.1183/13993003.01601-2020

32. Sun D, Li H, Lu X-X, Xiao H, Ren J, Zhang F-R, et al. Clinical features of severe pediatric patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan: a single center's observational study. World J Pediatr. 2020; 16(3): 251-259. doi.org/10.1007/s12519-020-00354-4

33. Brisca G, Ferretti M, Sartoris G, Damasio MB, Buffoni I, Pirlo D, et al. The early experiences of a single tertiary Italian emergency department treating COVID-19 in children. Acta paediatrica. 2020; 109 (10): 2155-2156. doi.org/10.1111/apa. 15451

34. Yasuhara J, Kuno T, Takagi H, Sumitomo N. Clinical characteristics of COVID-19 in children: A systematic review. PediatrPulmonol. 2020;55 (10):2565-2575. doi.org/10.1002/ppul. 24991

35. Vakili S, Savardashtaki A, Jamalnia S, Tabrizi R, Nematollahi MH, Jafarinia M, et. al. Laboratory Findings of COVID-19 Infection are Conflicting in Different Age Groups and Pregnant Women: A Literature Review. Arch Med Res. 2020; 51 (7):603-607. doi.org/10.1016/j. arcmed. 2020.06.007

Bourkhissi L, Fakiri KE, Nassih H, Qadiry RE, Bourrahouat A, Ait Sab I, et al. Laboratory abnormalities in children with novel Coronavirus Disease 2019. Clin Med Insights Pediatr. 2020; 14: 1-4. doi.org/10.1177/1179556520955177

37. Wu H, Zhu H, Yuan C, Yao C, Luo W, Shen X, et al. Clinical and Immune Features of Hospitalized Pediatric Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Wuhan, China. JAMA Network Open. 2020; 3 (6):e2010895. doi.org/10.1001/jamanetw orkopen. 2020.10895

38. Rathore V, Galhotra A, Pal R, Sahu KK. COVID-19 Pandemic and Children: A Review. J Pediatr Pharmacol Ther. 2020;25 (7):574-585. doi.org/10.5863/1551-6776-25.7.574

39. Lee P-I, Hu Y-L, Chen P-Y, Huang Y-Ch, Hsueh P-R, et al. Are children less susceptible to COVID-19? J. Microb. Immunol. Infect. 2020;53 (3):371-372. doi.org/10.1016/j. jmii. 2020.02.011

40. Nickbakhsh S, Mair C, Matthews L, Reeve R, Johnson PCD, Thorburn F, et al. Virus-virus interactions impact the population dynamics of influenza and the common cold. P. Natl Acad Sci Usa. 2019;116 (52):27142-50. doi.org/10.1073/pnas.

1911083116

41. Rahimi H, Tehranchinia Z. A Comprehensive Review of Cutaneous Manifestations Associated with COVID-19. Biomed Res Int. 2020; 2020: 8 doi.org/10.1155/2020/1236520

42. WHO. Multisystem inflammatory syndrome in children and adolescents with COVID-19. Available from: https://www. who.int / publications / i/ item/ multisystem-inflammatory-syndrome-in-children-and-adolescents-with-covid-19 [Date of access: 15th May 2020]

43. The Royal College of Paediatrics and Child Health. Guidancepaediatric multisystem inflammatory syndrome temporally associated with COVID-19 (PIMS). Available from: https://www.rcpch.ac.uk / resources / guidance-paediatric-multisystem-inflammatory-syndrome-temporally-associated-covid-19-pims [Date of access: 01th May 2020]

44. Kone-Paut I, Cimaz R. Is it Kawasaki shock syndrome, Kawasaki-like disease or pediatric inflammatory multisystem disease? The importance of semantic in the era of COVID-19 pandemic. RMD Open. 2020;6 (2):e001333. doi.org/10.1136/rmd open-2020-001333

45. Rigante D, Andreozzi L, Fastiggi M, Bracci B, Natale MF, Esposito S. Critical Overview of the Risk Scoring Systems to Predict Non-Responsiveness to Intravenous Immunoglobulin in Kawasaki Syndrome. Int J Mol Sci. 2016; 17 (3): 278. doi.org/10.3390/ijms17030278

46. Al-Ghafry M, Aygun B, Appiah-Kubi A, Vlachos A, Ostovar G, Capone C, et al. Are children with SARS-CoV-2 infection at high risk for thrombosis? Viscoelastic testing and coagulation profiles in a case series of pediatric patients. Pediatr Blood Cancer. 2020;67 (12):e28737. doi.org/10.1002/pbc. 28737

47. Bregel LV, Kostik MM, Fell LZ, Efremova OS, Soboleva MK, Krupskaya TS, et al. Kawasaki disease and multisystem inflammatory syndrome in children with COVID-19 infection. Pediatria n. a. G. N. Speransky. 2020; 99

48. Akca UK, Kesici S, Ozsurekci Y, Aykan HH, Batu ED, Atalay E, et al. Kawasaki-like disease in children with COVID-19. Rheumatol Int. 2020; 40 (12): 2105-2115.

doi.org/10.1007/s00296-020-04701 -6

49. Bhattacharjee S, Banerjee M, Pal R. COVID-19 Associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis and Coagulopathy: Targeting the Duumvirate. Indian Pediatr. 2020; 57 (9): 827-833. doi.org/10.1007/s13312-020-1962-z

50. Prata-Barbosa A, Lima-Setta F, Santos GR dos, Lanziotti VS, Castro RE de, Souza DC de, et al. Pediatric patients with COVID-19 admitted to intensive care units in Brazil: a prospective multicenter study. J Pediatr (Rio J). 2020;96:582-92. doi.org/10.1016/j. jped. 2020.07.002

51. Qiu H, Wu J, Hong L, Luo Y, Song Q, Chen D. Clinical and epidemiological features of 36 children with coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Zhejiang, China: an observational cohort study. Lancet Infect Dis. 2020;20 (6):689-696. doi.org/10.1016/S1473-3099 (20) 30198-5

52. Waltuch T, Gill P, Zinns LE, Whitney R, Tokarski J, Tsung JW, et al. Features of COVID-19 post-infectious cytokine release syndrome in children presenting to the emergency department. Am J Emerg Med. 2020; 38 (10):P2246. E3-2246. E6. doi.org/10.1016/j. ajem. 2020.05.058

53. Dufort EM, Koumans EH, Chow EJ, Rosenthal EM, Muse A, Rowlands J, et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children in New York State. N Engl J Med. 2020;383:347-358. doi.org/10.1056/NEJMoa2021756

54. Toubiana J, Poirault C, Corsia A, Bajolle F, Fourgeaud J, Angoulvant F, et al. Kawasaki-like multisystem inflammatory syndrome in children during the covid-19 pandemic in Paris, France: prospective observational study. BMJ. 2020;369: m2094. doi.org/10.1136/bmj. m2094

55. Harwood R, Partridge R, Minford J, Almond S. Paediatric abdominal pain in the time of COVID-19: a new diagnostic dilemma. J Surg Case Rep. 2020; 2020 (9):rjaa337. doi.org/10.1093/jscr/rjaa337

56. Debaugnies F, Mahadeb B, Ferster A, Meuleman N, Rozen L, Demulder A, et al. Performances of the H-Score for diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis in adult and pediatric patients. Am J Clin Pathol. 2016;145:862-70. doi.org/10.1093/ajcp/aqw076

Сведения об авторах

Гомелля М. В. - ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России, доктор медицинских наук, профессор кафедры детских болезней и детских инфекций, 664003, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, 1, Россия; e-mail: marina_gomellya@mail.ru.

Татаринова А. В. - ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России, ассистент кафедры детских болезней и детских инфекций, 664003, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, 1, Россия; e-mail: alexandra.tatarinova@gmail.com, тел. 8 (914) 9460571

Крупская Т. С. - ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России, кандидат медицинских наук, заведующая кафедрой детских болезней и детских инфекций, 664003, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, 1, Россия; e-mail: t.krupskaya@ismu.baikal.ru

Рычкова Л. В. - ФГБНУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека», доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, директор ФГБНУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека», 664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16, Россия; e-mail: iphr@sbamsr.irk.ru

Information about authors

Marina V. Gomellya - MD, Professor at the Department of Children's Diseases and Children's Infections, Irkutsk State Medical University, Irkutsk, Russia, Address: 664003, Russian Federation, Irkutsk, Krasnogo Vosstaniya, 1; e-mail: marina_gomellya@mail.ru

Alexandra V. Tatarinova - Pediatrician, Assistant of the Department of Children's Diseases and Children's Infections, Irkutsk State Medical University, Irkutsk, Russia. Address: 664003, Russian Federation, Irkutsk, Krasnogo Vosstaniya, 1; e-mail: alexandra.tatarinova@gmail.com, тел.: 8 (914) 9460571

Tamara S. Krupskaya - MD, Head of the Department of Children's Diseases and Children's Infections, Irkutsk State Medical University, Irkutsk, Russia. Address: 664003, Russian Federation, Irkutsk, Krasnogo Vosstaniya, 1; e-mail: t.krupskaya@ismu.baikal.ru

Lyubov V. Rychkova - MD, RAS professor, Director of the Federal State Public Scientific Institution Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems, Irkutsk, Russia Address: 664003, Russian Federation, Irkutsk, Timiryazeva, 16; e-mail: iphr@sbamsr.irk.ru