СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ СОЛИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ

1. Способ лечения солидной опухоли, включающий введение субъекту с солидной опухолью эффективного количества композиции, содержащей частицы химиотерапевтического агента, для лечения опухоли, где композицию вводят напрямую в опухоль, такую как злокачественная опухоль, путем инъекции.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная композиция состоит из частиц химиотерапевтического агента и фармацевтически приемлемого носителя, такого как жидкий носитель.
3. Способ по любому из пп. 1-2, отличающийся тем, что указанное введение приводит к перемещению химиотерапевтического агента в лимфатическую систему субъекта.
4. Способ подавления метастазов опухоли, включающий введение субъекту со злокачественной опухолью эффективного количества композиции, содержащей частицы химиотерапевтического агента, для подавления метастазов опухоли.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что указанную композицию вводят в опухоль напрямую путем инъекции или путем перитуморальной инъекции.
6. Способ по любому из пп. 4, 5, отличающийся тем, что указанная композиция состоит из частиц химиотерапевтического агента и носителя (такого как жидкий, полутвердый или твердый носитель).
7. Способ по любому из пп. 1-3 и 6, отличающийся тем, что указанный носитель представляет собой жидкий носитель на водной основе.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что указанный жидкий носитель на водной основе представляет собой солевой раствор, такой как физиологический раствор.
9. Способ по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что указанная композиция представляет собой суспензию.
10. Способ по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что указанные частицы (i) не содержат покрытие; (ii) не включены, не содержатся, не заключены или не инкапсулированы в твердое вспомогательное вещество; и (iii) не являются микросферами, липосомами или микрокапсулами, содержащими химиотерапевтический агент и вспомогательное вещество.
11. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что указанный химиотерапевтический агент выбран из группы, состоящей из паклитаксела; производных паклитаксела, доцетаксела, кабазитаксела, таксанов; эпотилонов, алкалоидов винка, таких как винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин; аналогов камптотецина; эпиподофиллотоксинов, таких как цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, этопозид и тенипозид; доксорубицина, антрациклинов, 5-фторурацила, топотекана, гемцитабина, лигандов рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR), и антиангиогенных средств или их фармацевтически приемлемых солей.
12. Способ по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что указанный химиотерапевтический агент представляет собой таксан или его фармацевтически приемлемую соль.
13. Способ по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что указанный химиотерапевтический агент представляет собой паклитаксел или его фармацевтически приемлемую соль.
14. Способ по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что указанная опухоль выбрана из группы, состоящей из сарком, карцином и лимфом, опухолей груди, опухолей простаты, опухолей головы и шеи, глиобластом, опухолей мочевого пузыря, опухолей поджелудочной железы, опухолей печени, опухолей яичников, колоректальных опухолей, кожных, лимфоидных опухолей и опухолей желудочно-кишечного тракта.
15. Способ по п. 13, отличающийся тем, что указанная опухоль выбрана из группы, состоящей из опухолей яичников, мочевого пузыря, груди, простаты, легкого, поджелудочной железы, кожных, лимфоидных опухолей и опухолей желудочно-кишечного тракта.
16. Способ по п. 13, отличающийся тем, что указанная опухоль выбрана из группы, состоящей из опухолей яичников и мочевого пузыря.
17. Способ по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что указанный химиотерапевтический агент представляет собой доцетаксел или его фармацевтически приемлемую соль.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что указанная опухоль выбрана из группы, состоящей из опухолей яичников, мочевого пузыря, груди и простаты.
19. Способ по п. 17, отличающийся тем, что указанная опухоль выбрана из группы, состоящей из опухолей груди и простаты.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
20. Способ по любому из пп. 1-19, отличающийся тем, что указанные частицы химиотерапевтического агента содержат по меньшей мере 95% химиотерапевтического агента, и частицы имеют удельную площадь поверхности (УПП) по меньшей мере 10 м/г или по меньшей мере 12 м/г, 14 м/г, 16 м/г, 18 м/г, 20 м/г, 25 м/г, 30 м/г, 32 м/г, 34 м/г или 35 м/г.
2
2
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что указанные частицы химиотерапевтического агента имеют УПП от примерно 10 м/г до примерно 50 м/г.
22. Способ по любому из пп. 20-21, отличающийся тем, что указанные частицы химиотерапевтического агента имеют УПП:
2
2
2
2
(a) от 16 м/г до 31 м/г или от 32 м/г до 50 м/г;
2
2
2
2
(b) от 16 м/г до 30 м/г или от 32 м/г до 50 м/г;
2
2
2
2
(c) от 16 м/г до 29 м/г или от 32 м/г до 50 м/г;
2
2
2
2
(d) от 17 м/г до 31 м/г или от 32 м/г до 50 м/г;
2
2
2
2
(e) от 17 м/г до 30 м/г или от 32 м/г до 50 м/г;
2
2
2
2
(f) от 17 м/г до 29 м/г или от 32 м/г до 50 м/г;
2
2
2
2
(g) от 16 м/г до 31 м/г или от 33 м/г до 50 м/г;
2
2
2
2
(h) от 16 м/г до 30 м/г или от 33 м/г до 50 м/г;
2
2
2
2
(i) от 16 м/г до 29 м/г или от 33 м/г до 50 м/г;
2
2
2
2
(j) от 17 м/г до 31 м/г или от 33 м/г до 50 м/г;
2
2
2
2
(k) от 17 м/г до 30 м/г или от 33 м/г до 50 м/г;
2
2
2
2
(l) от 17 м/г до 29 м/г или от 33 м/г до 50 м/г;
2
2
2
(m) от 16 м/г до 31 м/г или ≥32 м/г;
2
2
2
(h) от 17 м/г до 31 м/г или ≥32 м/г;
2
2
2
(i) от 16 м/г до 30 м/г или ≥32 м/г;
2
2
2
(j) от 17 м/г до 30 м/г или ≥32 м/г;
2
2
2
(k) от 16 м/г до 29 м/г или ≥32 м/г;
2
2
2
(l) от 17 м/г до 29 м/г или ≥32 м/г;
2
2
2
(m) от 16 м/г до 31 м/г или ≥33 м/г;
2
2
2
(n) от 17 м/г до 31 м/г или ≥33 м/г;
2
2
2
(о) от 16 м/г до 30 м/г или ≥33 м/г;
2
2
2
(р) от 17 м/г до 30 м/г или ≥33 м/г;
2
2
2
(q) от 16 м/г до 29 м/г или ≥33 м/г; или
2
2
2
(r) от 17 м/г до 29 м/г или ≥33 м/г.
23. Способ по любому из пп. 20-22, отличающийся тем, что указанный химиотерапевтический агент представляет собой паклитаксел или его фармацевтически приемлемую соль.
24. Способ по любому из пп. 20-22, отличающийся тем, что указанный химиотерапевтический агент представляет собой доцетаксел или его фармацевтически приемлемую соль.
25. Способ по любому из пп. 1-24, отличающийся тем, что указанные частицы химиотерапевтического агента включают по меньшей мере 95% по массе таксана или его фармацевтически приемлемой соли, где частицы имеют одну или обе из следующих характеристик:
3
3
(i) среднюю насыпную плотность от примерно 0,050 г/см до примерно 0,15 г/см, и/или
2
2
2
2
2
2
2
(ii) удельную площадь поверхности (УПП) по меньшей мере 18 м/г, 20 м/г, 25 м/г, 30 м/г, 32 м/г, 34 м/г или 35 м/г.
26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что указанный таксан выбран из группы, состоящей из паклитаксела, доцетаксела, кабазитаксела, таксадиена, баккатина III, таксхинина А, бревифолиола и таксуспина D или их фармацевтически приемлемых солей.
27. Способ по п. 25, отличающийся тем, что указанный таксан выбран из группы, состоящей из паклитаксела, доцетаксела и кабазитаксела или их фармацевтически приемлемых солей.
3
3
3
3
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что указанный таксан представляет собой паклитаксел или его фармацевтически приемлемую соль, и частицы имеют среднюю насыпную плотность от примерно 0,050 г/см до примерно 0,12 г/см или от примерно 0,060 г/см до примерно 0,11 г/см.
2
2
2
2
2
2
2
29. Способ по п. 27 или 28, отличающийся тем, что указанный таксан представляет собой паклитаксел или его фармацевтически приемлемую соль, и частицы паклитаксела имеют удельную площадь поверхности (УПП) по меньшей мере 18 м/г, 20 м/г, 25 м/г, 30 м/г, 32 м/г, 34 м/г или 35 м/г.
2
2
2
2
2
2
2
2
30. Способ по любому из пп. 27-29, отличающийся тем, что указанный таксан представляет собой паклитаксел или его фармацевтически приемлемую соль, и частицы паклитаксела имеют УПП от примерно 22 м/г до примерно 40 м/г, от 25 м/г до примерно 40 м/г, от 30 м/г до примерно 40 м/г или от примерно 35 м/г до примерно 40 м/г.
3
3
2
2
31. Способ по любому из пп. 28-30, отличающийся тем, что указанные частицы паклитаксела имеют насыпную плотность от примерно 0,060 г/см до примерно 0,11 г/см и УПП от примерно 22 м/г до примерно 40 м/г.
32. Способ по любому из пп. 28-31, отличающийся тем, что по меньшей мере 40% (масс./масс.) паклитаксела растворяется в течение 30 минут или менее в растворе 50% метанола/50% воды (об./об.) при 37°С и рН 7,0 в аппарате с лопастной мешалкой USP II, работающем при 75 об./мин.
3
3
3
3
33. Способ по п. 27, отличающийся тем, что указанный таксан представляет собой доцетаксел или его фармацевтически приемлемую соль, и частицы имеют среднюю насыпную плотность от примерно 0,050 г/см до примерно 0,12 г/см или от примерно 0,06 г/см до примерно 0,1 г/см.
2
2
2
2
2
2
2
34. Способ по п. 27 или 33, отличающийся тем, что указанный таксан представляет собой доцетаксел или его фармацевтически приемлемую соль, и частицы доцетаксела имеют УПП по меньшей мере 18 м/г, 20 м/г, 25 м/г, 30 м/г, 35 м/г, 40 м/г или 42 м/г.
2
2
2
2
35. Способ по п. 27 или 33-34, отличающийся тем, что указанный таксан представляет собой доцетаксел или его фармацевтически приемлемую соль, и частицы доцетаксела имеют УПП от примерно 40 м/г до примерно 50 м/г или от примерно 43 м/г до примерно 46 м/г.
3
3
2
2
36. Способ по любому из пп. 33-35, отличающийся тем, что указанные частицы доцетаксела имеют насыпную плотность от примерно 0,06 г/см до примерно 0,1 г/см и УПП от примерно 40 м/г до примерно 50 м/г.
37. Способ по любому из пп. 33-36, отличающийся тем, что по меньшей мере 20% (масс./масс.) доцетаксела растворяется в течение 30 минут или менее в растворе 15% метанола/85% воды (об./об.) при 37°С и рН 7,0 в аппарате с лопастной мешалкой USP II, работающем при 75 об./мин.
2
38. Способ по любому из пп. 1-22, отличающийся тем, что указанные частицы химиотерапевтического агента включают по меньшей мере 95% по массе паклитаксела или его фармацевтически приемлемой соли, где частицы имеют удельную площадь поверхности (УПП) по меньшей мере 12 м/г.
2
2
2
2
2
2
2
2
39. Способ по п. 38, отличающийся тем, что указанные частицы паклитаксела имеют УПП по меньшей мере 12 м/г, 15 м/г, 20 м/г, 25 м/г, 30 м/г, 32 м/г, 34 м/г или 35 м/г.
40. Способ по любому из пп. 38-39, отличающийся тем, что по меньшей мере 40% (масс./масс.) паклитаксела растворяется в течение 30 минут или менее в растворе 50% метанола/50% воды (об./об.) при 37°С и рН 7,0 в аппарате с лопастной мешалкой USP II, работающем при 75 об./мин.
41. Способ по любому из пп. 1-22, отличающийся тем, что указанные частицы химиотерапевтического агента включают по меньшей мере 95% по массе паклитаксела, где по меньшей мере 40% (масс./масс.) паклитаксела растворяется в течение 30 минут или менее в растворе 50% метанола/50% воды (об./об.) при 37°С и рН 7,0 в аппарате с лопастной мешалкой USP II, работающем при 75 об./мин.
42. Способ по любому из пп. 1-22, отличающийся тем, что указанные частицы химиотерапевтического агента включают по меньшей мере 95% по массе доцетаксела, где по меньшей мере 20% (масс./масс.) доцетаксела растворяется в течение 30 минут или менее в растворе 15% метанола/85% воды (об./об.) при 37°С и рН 7,0 в аппарате с лопастной мешалкой USP II, работающем при 75 об./мин.
43. Способ по любому из пп. 1-42, отличающийся тем, что указанные частицы имеют среднечисловой размер от примерно 0,4 мкм до примерно 1,2 мкм или от примерно 0,6 мкм до примерно 1,0 мкм.
44. Способ по любому из пп. 1-43, отличающийся тем, что указанные частицы не содержат покрытие, и композиция не включает полимеры, белки, полиэтоксилированное касторовое масло и/или глицериды полиэтиленгликоля, содержащие моно-, ди- и триглицериды и сложные моно- и диэфиры полиэтиленгликоля.
45. Способ по любому из пп. 1-42, отличающийся тем, что указанные химиотерапевтические частицы содержатся в суспензии, дополнительно содержащей фармацевтически приемлемый водный носитель.
46. Способ по любому из пп. 1-45, отличающийся тем, что указанные частицы содержат по меньшей мере 96%, 97%, 98%, 99% или 100% соединения.
47. Способ по любому из пп. 1-46, отличающийся тем, что указанные частицы химиотерапевтического агента содержатся в суспензии, дополнительно содержащей полисорбат, такой как полисорбат 80, где полисорбат содержится в суспензии в концентрации от примерно 0,01% (об./об.) до примерно 1,5% (об./об.) или от примерно 0,01% (об./об.) до примерно 1% (об./об.), от примерно 0,01% (об./об.) до примерно 0,5% (об./об.), от примерно 0,01% (об./об.) до примерно 0,4% (об./об.), от примерно 0,01% (об./об.) до примерно 0,25% (об./об.), от примерно 0,05% (об./об.) до примерно 0,5% (об./об.), от примерно 0,05% (об./об.) до примерно 0,25% (об./об.), от примерно 0,1% (об./об.) до примерно 0,5% (об./об.), от примерно 0,1% (об./об.) до примерно 0,25% (об./об.), примерно 0,1% (об./об.), примерно 0,16% (об./об.) или примерно 0,25% (об./об.).
48. Способ по п. 47, отличающийся тем, что указанный химиотерапевтический агент содержится в суспензии в концентрации от примерно 1 мг/мл до примерно 40 мг/мл или от примерно 6 мг/мл до примерно 20 мг/мл.
49. Способ по п. 48, отличающийся тем, что указанные частицы химиотерапевтического агента содержат паклитаксел или его фармацевтически приемлемую соль, где паклитаксел содержится в суспензии в концентрации от примерно 1 мг/мл до примерно 40 мг/мл или от примерно 6 мг/мл до примерно 20 мг/мл.
50. Способ по п. 48, отличающийся тем, что указанные частицы химиотерапевтического агента содержат доцетаксел или его фармацевтически приемлемую соль, где доцетаксел содержится в суспензии в концентрации от примерно 1 мг/мл до примерно 40 мг/мл или от примерно 6 мг/мл до примерно 20 мг/мл.