Способ комбинированного лечения местнораспространенных форм рака полости носа и придаточных пазух с применением локальной гипертермии
METHOD OF COMBINED TREATMENT OF LOCALLY ADVANCED FORMS OF CANCER OF NASAL CAVITY AND PARANASAL SINUSES WITH USE OF LOCAL HYPERTHERMIA

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при комбинированном лечении местнораспространенных форм рака полости носа и придаточных пазух.
В структуре онкологической заболеваемости злокачественные новообразования полости носа и околоносовых пазух составляют 0,2-0.8% [1]. Несмотря на кажущуюся редкость этой патологии абсолютное число таких больных велико и имеет тенденцию к росту. Вопреки успехам ранней диагностики распространенные процессы (III-IV ст.) выявляются более чем у 90% больных [4]. Современная стратегия лечения больных местнораспространенными злокачественными опухолями синоназальной области основана на междисциплинарном подходе, который включает в различной последовательности лучевую терапию (ЛТ) в сочетании или без применения различных радиомодификаторов и расширенно-комбинированное хирургическое вмешательство. Применение различных режимов химиотерапии не привело к увеличению показателей результатов лечения [5]. Большинство крупных многолетних рандомизированных исследований последних десятилетий демонстрируют наибольшую эффективность при сочетании лучевой терапии и радикального оперативного вмешательства [12, 13]. Тем не менее, общепринятой методики комбинированного лечения местнораспространенных форм рака синоназальной области нет в связи с тем, что остается дискутабельным вопрос о времени проведения лучевой терапии. Показатели общей и безрецидивной выживаемости в различных исследованиях при этом колеблются как в пользу большей эффективности предоперационного курса лучевой терапии, так и послеоперационного облучения «ложа» опухоли. Обращает на себя внимание тот факт, что в исследуемых группах пациентов, получивших предоперационный курс лучевой терапии, суммарная очаговая доза была ограниченна 50 Гр. Применение ДГТ в предоперационном периоде в сочетании с интраоперационной лучевой терапией (ИОЛТ) на ложе опухоли позволяет достигнуть курсовой дозы лучевой терапии на ложе опухоли 65-70 Гр. Анализ локализации рецидивов после комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ показал, что дополнительное облучение зон риска в операционной полости позволяет снизить частоту рецидивов в этих зонах и существенно повлиять на показатели выживаемости больных [10].
С целью усиления радиационного повреждения ведется поиск дополнительных методов воздействия на опухоль в сочетании с лучевой терапией, применяются различные радиомодификаторы. В качестве эффективного, безопасного, минимально агрессивного подхода для улучшения результатов лечения без усиления ранней и поздней токсичности, свойственной химиотерапии, применяется локальная гипертермия. Анализ литературы показал, что исследования по изучению эффективности локальной гипертермии в лечении больных злокачественными новообразованиями синоназальной области не проводились. Но есть данные об успешном применении локальной гипертермии при других локализациях (гортань, рото-, гортаноглотка) злокачественных опухолей в области головы и шеи [3, 11].
Наиболее близким к заявляемому является способ, включающий проведение предоперационного курса фотонной терапии по ускоренной методике разовой дозой 3,0 Гр, 5 фракциями в неделю до суммарной очаговой дозы 30-36 Гр. Перед операцией в зависимости от величины дозы предоперационного курса и длительности (5-10 дней) перерыва до операции определяют оптимальную величину однократной дозы в пределах 10-20 Гр интраоперационной лучевой терапии быстрыми электронами 6 МэВ малогабаритного бетатрона. Общая курсовая доза смешанного облучения не превышает 65-75 Гр [Патент РФ №2153906, опубл].
Недостатком данного способа является проведение лучевой терапии без использования локальной гипертермии в качестве радиосенсибилизатора. Основная цель их использования - снижение радиорезистентности гипоксических опухолевых клеток и, как следствие, повышение эффективности проводимой лучевой терапии.
Новый технический результат - улучшение показателей выживаемости больных раком полости носа и придаточных пазух за счет снижения частоты местных рецидивов и увеличения продолжительности жизни больных без увеличения количества лучевых реакций и послеоперационных осложнений.
Для достижения нового технического результата в способе комбинированного лечения местнораспространенных форм рака полости носа и придаточных пазух с применением локальной гипертермии, включающем предоперационную дистанционную гамма-терапию, хирургическое лечение и интраоперационную лучевую терапию (ИОЛТ) на ложе удаленной опухоли, дистанционную гамма-терапию осуществляют на фоне радиомодификации локальной гипертермией, которую проводят 3 раза в неделю перед сеансом облучения с интервалом между воздействиями 15 минут при температуре 42°C в течение 60 мин, всего 8 сеансов, через 2 недели после окончания термолучевой терапии (ТЛТ) оценивают ее эффективность и выполняют хирургический этап лечения.
Предлагаемый способ соответствует критерию "новизна", так как в отличие от прототипа обладает следующим существенным отличительным признаком: предоперационный курс лучевой терапии проводится на фоне использования эффективного и безопасного радиомодификатора - локальной гипертермии, которую проводят 3 раза в неделю перед сеансом облучения (с интервалом между воздействиями 15 минут) при температуре 42°C в течение 60 мин, всего 8 сеансов. Анализ российской и зарубежной литературы показал, что гипертермия ранее не использовалась в лечении злокачественных новообразований полости носа и придаточных пазух.
Изобретение соответствует критерию "промышленно применимо", т.к. оно апробировано в клинической практике для лечения больных раком синоназальной области.
Способ осуществляют следующим образом. Предоперационный курс дистанционной гамма-терапии проводят на аппарате Theratron Equinox 1,25 МэВ (Канада) в режиме гипофракционирования дозы РОД=3 Гр 1 раз в день, 5 фракций в неделю до суммарной очаговой дозы 36 Гр (что соответствует 44 изоГр) на фоне локальной гипертермии, которую проводят на аппарате Celsius TCS (Германия) по схеме: 3 раза в неделю при температуре 42°C в течение 60 мин, всего 8 сеансов. Облучение опухоли осуществляют после сеанса локальной гипертермии с интервалами между воздействиями 15 минут. Через 2 недели после завершения ТЛТ (после предварительной оценки эффективности ТЛТ посредством компьютерной томографии) выполняется хирургическое вмешательство в объеме различных модификаций резекции верхней челюсти (в зависимости от распространенности опухолевого процесса) с интраоперационной лучевой терапией быстрыми электронами на ложе удаленной опухоли, которая будет проводиться на малогабаритном бетатроне МИБ-6Э. Расчет дозы ИОЛТ проводит медицинский физик по формуле ВДФ с учетом толерантности нормальных тканей по разработанной в нашем учреждении методике [патент РФ №2153906]. Величина курсовой дозы на ложе опухоли при использовании предоперационного курса ДГТ и ИОЛТ составляет 65-70 изоГр.
Обоснование способа: карциномы полости носа и придаточных пазух относятся к опухолям с быстрым темпом роста и умеренной радиочувствительностью. Клиническими исследованиями доказана эффективность подведения укрупненных разовых доз при проведении дистанционной лучевой терапии [9, 10] по сравнению со стандартными режимами фракционирования. Локальная гипертермия обладает как прямым повреждающим эффектом на клетки и ткани, так и сенсибилизирующим (модифицирующим), проявляющимся в повышении чувствительности к облучению. Главный механизм гибели клеток при гипертермии - денатурация белка при температурах выше 40°C, которая ведет к изменению структуры молекул цитоскелета и мембраны, повреждению ферментов, участвующих в синтезе и репарации ДНК, истощению энергетических запасов клетки [2, 8]. Под действием гипертермии увеличивается перфузия опухоли, в результате чего улучшается оксигенация опухолевых клеток и восприимчивость к последующей лучевой терапии [7, 8]. Воздействие гипертермии способствует синтезу белков теплового шока, которые индуцируют апоптоз, стимулируют провоспалительную продукцию цитокинов, а также обладают центральной ролью в иммунном ответе, в результате которого может формироваться опухоль-специфический иммунитет [6].
Способ иллюстрируется клиническим примером.
Пример 1. Пациент Н. 1955 г.р. наблюдается в НИИ онкологии Томского НИМЦ с мая 2016 года с диагнозом рак левой верхнечелюстной пазухи IVA стадии T4aN0M0; Гистологическое исследование (биопсийный материал): плоскоклеточный рак умеренной степени дифференцировки без ороговения с неравномерной воспалительной инфильтрацией стромы.
По данным компьютерной томографии лицевого скелета с внутривенным болюсным констрастированием перед началом лечения (от 20.06.2016): Латеральная стенка левой верхнечелюстной пазухи полностью разрушена, частично разрушена медиальная, верхняя и передняя стенка пазухи. В полости верхнечелюстного синуса визуализируется опухоль мягкотканой плотности с полостью распада в центральных отделах, открывающаяся в передние отделы полости носа и в полость рта. При контрастном усилении опухоль умерено и неоднородно накапливает контрастное вещество. Альвеолярный отросток верхней челюсти разрушен на протяжении 29 мм, опухоль выстоит в полость рта на 13 мм, ширина свищевого хода 11 мм; создается впечатление о распространении опухолевой инфильтрации на слизистую щеки, вероятно на слизистую альвеолярного отростка нижней челюсти, участки костной деструкции не определяются. Признаки деструкции латеральной пластины крыловидного отростка, инфильтрирована медиальная и латеральная крыловидная мышца. Отмечается инфильтрация содержимого левой крылонебной ямки. Опухоль выстоит в подвисочную ямку, плотно прилежит к височной мышце, местами контуры ее нечеткие. На 1/2 разрушено тело скуловой кости, отмечается инфильтрация переднего края жевательной мышцы, подкожно-жировой клетчатки щеки. Опухоль выстоит в полость носа, инфильтрирует носовые раковины. Создается впечатление о распространении опухолевой инфильтрации на левую боковую стенку носоглотки. Определяется пролабирование опухоли из верхнечелюстного синуса в орбиту на 2 мм. Заключение: КТ-картина опухоли левого верхнечелюстного синуса с обширным распространением.
Первым этапом комбинированного лечения 27.06.16-12.07.2016 проведен предоперационный курс дистанционной гамма-терапии в режиме гипофракционирования дозы РОД=3 Гр 1 раз в день, 5 фракций в неделю до суммарной очаговой дозы 36 Гр (что соответствует 44 изоГр) на фоне локальной гипертермии, которую проводили по схеме: 3 раза в неделю при температуре 42°C в течение 60 мин, всего 8 сеансов. Пациент перенес термолучевую терапию удовлетворительно с явлениями лучевого эпителиита 1 степени по шкале RTOG/EORTC (1995 г).
Эффективность проведенного лечения оценивали через 2 недели после окончания курса ТЛТ. Распространенность первичной опухоли верхнечелюстного синуса у данного пациента изменилась следующим образом: по данным компьютерной томографии лицевого скелета с внутривенным болюсным констрастированием от 25.07.2016 отмечается уменьшение размеров/толщины опухоли, расположенной пристеночно в левом верхнечелюстном синусе с 26 мм до 16 мм, полость синуса более свободна. Участки жидкостной плотности в области опухоли не определяются, сохраняется свищевой ход с полостью рта. Контуры мышц подвисочной ямки более четкие. Заключение: Состояние после лучевой терапии по поводу опухоли левого верхнечелюстного синуса, положительная динамика.
Завершающим этапом комбинированного лечения 26 июля 2016 года выполнена операция в объеме: резекция левой верхней челюсти, ИОЛТ 12 Гр (расчет дозы ИОЛТ проводился медицинским физиком по формуле ВДФ с учетом толерантности нормальных тканей). Послеоперационный период протекал без осложнений. Гистология (операционный материал): Умереннодифференцированный неороговевающий плоскоклеточный рак IV степени патоморфоза. В настоящее время пациент находится на этапах динамического наблюдения, данных за рецидив опухолевого процесса нет.
Лечение разработанным способом проведено у 8 больных раком синоназальной области. По данным обследования больных после проведенного неоадъювантного термолучевого лечения положительного эффекта в виде уменьшения распространенности первичной опухоли удалось добиться во всех случаях. Послеоперационный период протекал без осложнений. В настоящее время пациенты находятся на этапах динамического наблюдения
Таким образом, предлагаемый способ позволяет достичь нового технического результата, а именно улучшения показателей выживаемости больных раком полости носа и придаточных пазух за счет снижения частоты местных рецидивов и увеличения продолжительности жизни больных без увеличения количества лучевых реакций и послеоперационных осложнений.
Источники информации
1. Forman D, Bray F, Brewster DH, Gombe Mbalawa C, Kohler B,  M, SteliarovaFoucher E, Swaminathan R, Ferlay J, editors (2014). Cancer Incidence in Five Continents, Vol. X. IARC  Publication lo. 164. Lyon: International Agency for Research on Cancer.
2. Улащик B.C. Локальная гипертермия в онкологии: использование магнитного поля, лазерного излучения, ультразвука // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. 2014. Т. 91. №2. С. 48-57.
3. Margarethus М Paulides, Gerda М Verduijn et al. Status quo and directions in deep head and neck hyperthermia // Article in Radiation Oncology, June 2016; DOI: 10.1186/s13014-016-0588-8.
4. B.M. Мерабишвили, В.И. Соловьев и др. // Сибирский онкологический журнал. 2016. ТОМ 15, №4. С. 5-13.
5. Hye Sung Won, Sang Hoon Chun, Bum-soo Kim et al. Treatment outcome of maxillary sinus cancer // Article in Rare Tumors 2009; volume 1: e36. DOI: 10.4081/rt.2009.e36.
6. Takeshi Kobayashi, Kazuhiro Kakimi, Eiichi Nakayama, Kowichi Jimbow. Antitumor Immunity by Magnetic Nanoparticle-Mediated Hyperthermia // Article in Nanomedicine August 2014, Vol. 9, No. 11. DOI: 10.2217/nnm.l4.106.
7. Zhaleh Behrouzkia, Zahra Joveini, Behnaz Keshavarzi, Nazila Eyvazzadeh, and Reza Zohdi Aghdam. Hyperthermia: How Can It Be Used? // Article in Oman Medical Journal [2016], Vol. 31, No. 3. DOI: 10.5001/omj.2016.19.
8. Cabuy E. Hyperthermia in cancer treatment // Reliable Cancer Therapies. Energy-based therapies. 2011; 1 (2): 1-48.
9. Supriya Mallick,, Rony Benson, Pramod K. Julka, Goura K. Rath. Altered fractionation radiotherapy in head and neck squamous cell carcinoma // Article in Journal of the Egyptian National Cancer Institute Volume 28, Issue 2, June 2016. DOI: 10.1016/j.jnci.2016.02.004.
10. Завьялов А.А., Мусабаева Л.И., Лисин В.А. и др. Пятнадцатилетний опыт применения интраоперационной лучевой терапии // Сибирский онкологический журнал. 2004. №2-3. URL: http://cyberleninka.ru/article/n/pyatnadtsatiletniy-opyt-primeneniya-intraoperatsionnoy-luchevoy-terapii.
11. Чойнзонов Е.Л., Спивакова И.О., Мухамедов М.Р., Старцева Ж.А., Черемисина О.В., Фролова И.Г., Кульбакин Д.Е., Суркова П.В. Эффективность применения лучевой терапии на фоне локальной гипертермии в лечении рака гортани и гортаноглотки. Опухоли головы и шеи. 2015; 5 (2): 8-13. DOI: 10.17650/2222-1468-2015-5-2-8-13.
12. Hayashi, Т., Nonaka, S., Bandoh, N., Kobayashi, Y., Imada, M. and Harabuchi, Y. Treatment outcome of maxillary sinus squamous cell carcinoma. // Article in Cancer Volume 92, Issue 6, September 2001, 92: 1495-1503. DOI: 10.1002/1097-0142(20010915)92:6<1495:: AID-CNCR1474>3.0.CO;2-P.
13. M. Ashraf, J. Biswas, A. Dam, A Bhowmick, Jk. Jha, V. Singh, S Nayak. Results of Treatment of Squamous Cell Carcinoma of Maxillary Sinus: A 26-Year Experience // Article in World Journal of Oncology, North America, 1, feb. 2010. DOI: 10.4021/wjon2010.02.191w.