Современные методы оценки гипоксическиишемических поражений головного мозга плода и новорожденного

обзоры Журнал фундаментальной медицины и биологии

УДК 618.2+618.29+618.33+618.43

В.А. Кулакова, А.В. Орлов, М.Г. Некрасова

СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ОЦЕНКИ ГИПОКСИЧЕСКИ-ИШЕМИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПЛОДА

И НОВОРОЖДЕННОГО

Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии,

Родильное отделение

Реальный путь снижения гипоксических поражений ЦНС у новорожденных — это диагностика прогрессирующей гипоксии у плода и своевременный выбор тактики родоразрешения. Эффективных методов профилактики, ранней диагностики и терапии данной патологии до сих пор не существует. В конечном счете, критерием для оценки эффективности методов перинатальной диагностики является состояние новорожденного. Весьма перспективным современным инструментальным методом изучения процессов тканевого дыхания головного мозга и церебральной гипоксии у новорожденного представляется метод церебральной оксиметрии. Для выявления корреляционной зависимости допплерометрических показателей в мозговых сосудах плода накануне родов и характеристик гемодинамики новорожденного с помощью транскраниальной церебральной оксиметрии проводятся соответствующие исследования, которые позволят по новому взглянуть на данную проблему и послужат основой для их использования в практике акушера-гинеколога.

Ключевые слова: поражение мозга плода, оценка состояния плода; допплерометрические показатели; гемодинамика новорожденного; транскраниальная церебральная оксиметрия.

V.A. Kulakova, A.V. Orlov, M.G. Nekrasova

MODERN METHODS OF EVALUATING HYPOXIC-ISCHEMIC BRAIN LESIONS OF THE FETUS AND NEWBORN

Rostov Research Institute of Obstetrics and Pediatrics, Maternity hospital

The real way to reduce hypoxic CNS lesions in newborns is a diagnosis of progressive hypoxia in the fetus and timely choice of right tactic. Effective methods of prevention, early diagnosis and treatment of this disease still not exists. In the final, the criterion for evaluating the effectiveness of methods of prenatal diagnosis is the condition of the newborn. Modern instrumental methods of studying the processes of tissue respiration of the brain and cerebral hypoxia in the newborn is the method of cerebral oximetry. To identify correlation Doppler indices in the cerebral vessels of the fetus before delivery and hemodynamic characteristics of the newborn with transcranial cerebral oximetry there are appropriate studies to allow a fresh look at the issue and provide the basis for their use in practice of obstetrician-gynecologist.

Keywords: fetal brain damage,fetal evaluation; doppler parameters; hemodynamic of newborn; transcranial cerebral oximetry.

Журнал фундаментальной медицины и биологии

обзоры

Одной из приоритетных задач политики Российской Федерации до 2025 года остается снижение уровня материнской, перинатальной и младенческой смертности, укрепление репродуктивного здоровья населения. Однако по настоящее время процент перинатальной заболеваемости и смертности остается на высоком уровне. Ведущей причиной данной патологии являются гипоксические состояния плода и новорожденного[1,2,3].

На ряд вопросов патогенеза гипоксических поражений мозга плода и новорождённого, особенно их последствий, всё ещё не найдено окончательного ответа. Одной из причин перинатальной заболеваемости и смертности является фето-плацентарная недостаточность, которая сопровождается гипоксией и задержкой роста плода, при этом частота гипоксически-ишемических поражений ЦНС в 4,8 раза выше, чем при неосложнённой беременности [4].

Перинатальное постгипоксическое поражение мозга обусловливает прогрессирование роста частоты церебральных нарушений у новорожденных, которое влияет на дальнейшее нервно-психическое и соматическое развитие детей, формирование инвалидности с детства. Частота регистрируемых неврологических нарушений у детей первого года жизни неуклонно растет, составляя 10-15% от всех родившихся, и не имеет тенденции к снижению несмотря на внедрение новых технологий. По данным Комитета экспертов ВОЗ, у 10% детей можно диагностировать нервно-психические заболевания. Большинство из них связаны с перинатальными поражениями мозга и этиологически зависят от анте- и перинатальных периодов жизни.

Реальный путь снижения гипоксических поражений ЦНС у новорожденных - это диагностика прогрессирующей гипоксии у плода и своевременный выбор тактики родоразрешения.

Эффективных методов профилактики, ранней диагностики и терапии данной патологии до сих пор не существует. Нет единого подхода к оценке факторов риска поражения ЦНС плода и новорожденного. Не всегда представляется возможным оценить степень угрозы для нервной системы плода и новорожденного. Гемодинамические нарушения, формирующиеся под влиянием различных факторов, действующих в перинатальном периоде, могут стать ведущей причиной необратимых структурных повреждений мозга и оказать влияние на последующее развитие нервной системы.

В данном обзоре производится анализ данных литературы при оценке гипоксически-ишемиче-ских поражений мозга плода и новорожденного. В настоящее время ведущими методами диагностики гипоксических состояний плода являются инструментальные, а именно ультразвуковые.

Допплерометрия позволяет неинвазивно, объективно и экономически доступно оценить состояние кровообращения в сосудах плаценты и плода.

Однако до сегодняшнего дня недостаточно изучена физиология развития плацентарного кровообращения и гемодинамики плода, отсутствуют нормативные параметры для сосудов, имеющих большое практическое значение в оценке состояния

фето-плацентарной системы. Недостаточно исследованы особенности мозгового кровообращения при физиологическом развитии плода и нарушении его функционального состояния. Малочисленны и крайне противоречивы сведения о характере кровоснабжения почек плода. Требуется расширенное исследование состояния венозной гемодинамики плода и ее связи с внутрисердечным и артериальным кровообращением при физиологическом и осложненном течении беременности. До настоящего времени остается мало изученным внутри-сердечное кровообращение плода. В отечественной и зарубежной литературе отсутствуют сведения о комплексной оценке гемодинамики плода (артериальной, венозной и внутрисердечной) как при физиологическом его развитии, так и при нарушении его функционального состояния. Не изучен патогенез и не определена диагностическая значимость нарушения фетального кровообращения в оценке перинатального прогноза [5].

В связи с этим изучение диагностических возможностей допплерометрии в оценке функционального состояния плода является актуальной проблемой не только медицинской, но и социальной.

Доказано, если адаптационно-компенсаторные резервы плода перед родами достаточны, исход родов и их последствия носят физиологический характер, но если имеет место ограничение этих резервов, то потери в здоровье плода непредсказуемы [6]. Актуальность такого подхода, находит подтверждение в монографии И.С. Сидоровой (2010 г.) «Физиология и патология родовой деятельности». На сегодняшний день общепризнано, что в конце беременности и в родах ведущим механизмом, защищающим плод от гипоксического поражения, является централизация кровообращения — элективное кровоснабжение жизненно важных органов плода, в том числе мозга.

Выявлены различия кровотока в артериях головного мозга плода при разных степенях нарушения гемодинамики. Так, при централизации гемодинамики пульсационные индексы (ПИ) во всех артериях головного мозга плода значительно снижаются. Однако, при реверсивном кровотоке в артерии пуповины, а также нулевом или реверсивном кровотоке в венозном протоке, ПИ в передней и задней мозговых артериях не изменяются, в то время как в средней мозговой артерии и артерии мозолистого тела слегка увеличиваются. Усредненная максимальная скорость в вышеуказанных сосудах при централизации плодового кровотока, как показали исследования, значительно увеличивается. При реверсивном кровотоке в артерии пуповины и нулевом или реверсном кровотоке в венозном протоке усредненная максимальная скорость в передней мозговой артерии и в артерии мозолистого тела не изменяется, в то время как в средней мозговой артерии незначительно уменьшается [7]. Обнаружена также значимая прямая корреляционная связь между ПИ в поперечном синусе головного мозга и ПИ в венозном протоке.

Немалую прогностическую значимость ишеми-ческого поражения мозга плода несет в себе функциональная проба с задержкой дыхания матери, при которой кровоток в средней мозговой артерии

обзоры

Журнал фундаментальной медицины и биологии

плода изменяется в зависимости от его резервных возможностей [8].

Если при задержке дыхания матери в течение 1 минуты имеет место дилатация средней мозговой артерии плода - последний располагает достаточными резервами и способен удовлетворительно перенести родовой акт (проба адекватная). При отсутствии ответной реакции со стороны СМА плода имеет место истощение собственных резервов и опасность для его здоровья при пролонгированной беременности и родах через естественные родовые пути (реакция неадекватная).

Промежуточное положение занимают те случаи, когда ответная реакция представлена спазмом средней мозговой артерии и требует мониторного контроля в родах во избежание неблагоприятного исхода.

Оценка адаптационно-компенсаторных возможностей плода с учетом реакции фетального мозгового кровотока на пробу с задержкой дыхания имеет ряд преимуществ: возможность скрининга (продолжительность исследования 3-5 мин.) высокая диагностическая точность, простота интерпретации, возможность выбора метода и срока родо-разрешения [9].

Подтверждением этому является корреляция между характером ответной реакции мозговых сосудов плода при проведении пробы и его состоянием при рождении, а также имеет отражение в показателях газового состава крови и неврологической симптоматике новорожденного [10].

Все больше внимания привлекает лабораторная диагностика, включающая определение ней-роспецифических белков - биологически активных молекул, специфичных для нервных тканей и выполняющих функции, характерные для нервной системы. За последние 30 лет охарактеризовано более 60 различных нейроспецифических белков мозга. Определение уровня нейроспецифических белков способствует ранней диагностике церебральных нарушений, т.к. значимые изменения их концентрации часто происходят раньше, чем те повреждения, которые можно выявить методами инструментального обследования.

Наибольший интерес вызывают уже известные и используемые в практике белок S-100p и нейрон-специфическая енолаза(NSE).

Белок S-100p является одним из самых ранних нейроспецифических белков в формирующемся мозге. Он обнаруживается уже на 3 месяце пре-натального периода в мосте, среднем мозге, мозжечке и затылочной доле, а к 6 месяцу наблюдается синтез белка во фронтальной коре. Функции ЦНС, в которых участвует белок S-100p, начинают появляться на 12-15 неделе эмбриогенеза, и к моменту рождения они уже хорошо сформированы. Нейронспецифическая енолаза является нейроспецифическим маркером. Она относится к внутриклеточным ферментам ЦНС, что позволяет использовать NSE для определения постише-мических повреждений мозга. Однако NSE может повышаться и при некоторых других неврологических процессах (эпилепсия, субарахноидальное кровоизлияние). Белок S 100р присутствует в высоких концентрациях в глиальных и Шванновских клетках, нейронспецифическая енолаза - в цито-

плазме нейронов и в клетках нейроэндокринной дифференцировки. При ишемии мозга происходит разрушение астроглиальных клеток в зоне ишеми-зации и выброс нейропептидов из некротических глиальных клеток. Мозговые белки проходят через ослабленный, вследствие ишемии, гемато-энцефа-лический барьер и попадают в периферическую кровь[11].

Используя возможности пренатальной диагностики церебральных повреждений с помощью белка S 100ß, нейронспецифической енолазы, околоплодных вод и пуповинной крови возможно прогнозировать степень выраженности гипоксически-ишемических поражений ЦНС плода. При этом уровень белка S-100ß в пуповинной крови имеет прямую связь с показателем систолодиастоличе-ского отношения кривых скоростей кровотока в средней мозговой артерии плода [12].

Патологическая централизация фетального кровотока, неадекватная реакция плода на функциональную пробу с апноэ матери накануне родов в сочетании с увеличением содержания нейропепти-дов в пуповинной крови являются высокоинформативными критериями постнатальных церебральных осложнений у новорожденного[13].

В ходе исследований Поповой Н.Н. впервые установлено, что в патогенезе развития клинических и отсроченных нарушений церебральной ишемии у новорожденных, ведущее место занимают процессы астроцитарного и нейронального повреждения, которые сопровождаются повышением содержания нейроспецифических пептидов - белка S100 и нейроспецифической енолазы (NSE) в крови, и находятся в прямой связи с нарастанием клинических проявлений церебральной ишемии. Доказано наличие существующей взаимосвязи повышения продукции вазоактивных соединений, метаболитов N0 и эндотелина-1 с усилением проявлений церебральных дисфункций к пятым суткам жизни у новорожденных [13].

В настоящее время предпринимаются попытки определения новых допплерометрических параметров, позволяющих выявить начальные патологические изменения кровообращения головного мозга плода и установить оптимальный срок родо-разрешения. Так, D. Jugovic и соавторы предложили использовать разработанный ими гипоксиче-ский индекс, учитывающий длительность и степень выраженности централизации плодово-плацентар-ного кровотока. Индекс рассчитывали как сумму ежедневных отклонений ЦПО (в процентах) по отношению к уровню 5 процентили в течение последних 8 дней. Значение индекса ниже или равное 74 рассматривали как признак нормальной функции центральной нервной системы, более 74 - как признак начавшегося повреждения мозговой ткани. Значения этого индекса лучше коррелировали с напряжением кислорода и значением рН в вене пуповины, чем значения ЦПО. У плодов с поражением центральной нервной системы, выявленным при ультразвуковом исследовании, гипоксический индекс был значительно выше, чем у плодов с отсутствием изменений при сонографии головного мозга. Авторы считают, что необходимо проведение данного исследования у большего количества плодов [14].

Журнал фундаментальной медицины и биологии

обзоры

В конечном счете, критерием для оценки эффективности методов перинатальной диагностики является состояние новорожденного.

Весьма перспективным современным инструментальным методом изучения процессов тканевого дыхания головного мозга и церебральной гипоксии у новорожденного является метод церебральной оксиметрии. Принципы спектроскопии в близком к инфракрасному спектре (БИКС) как метода мониторинга кислородного и гемодинамического статуса головного мозга были представлены в работах Jobsis Vander Vliet в 1977 году. В настоящее время появилась возможность технической реализации этого метода и была создана соответствующая клиническим требованиям аппаратура. Суть метода заключается в измерении степени абсорбции света в диапазоне волн от 700 до 1000 нм, проходящего через биологические объекты. В пределах данного диапазона единственными биологическими субстанциями, имеющими кислородозависимые спектры поглощения, являются гемоглобин (как связанный с кислородом, так и дезоксигемоглобин) и цитохромоксидаза (СааЗ). Цитохромоксидаза, являясь конечным ферментом дыхательной цепи, катализирует более 95% утилизации клеточного кислорода, и её окислительный статус (RedOx-status) непосредственно отражает состояние тканевого дыхания клеток головного мозга. В клинической практике церебральная оксиметрия применяется с конца 80-х годов. Накоплен значительный опыт использования этого метода для диагностики церебральной ишемии и оценки перфузии головного мозга. Следует отметить, что первый опыт применения данного метода был получен именно в педиатрической практике, в частности, в неонатологии [15]. Это связано с тем, что малые размеры головы и толщина кожи и костей свода черепа у новорождённых детей позволяли проводить спектроскопию в проходящем свете. Пониженное содержание кис-

лорода в притекающей артериальной крови (гипоксия) формируют тканевой дефицит кислорода. Известно, что одним из первых компенсаторных механизмов, направленных на ликвидацию тканевого дефицита кислорода является увеличение его экстракции из протекающей крови. Результатом повышенной тканевой экстракции кислорода является неизбежное снижение содержания кислорода в оттекающей венозной крови, и, прежде всего той его фракции, которая связана с гемоглобином. Следовательно, метод церебральной оксиметрии улавливает именно этот процесс и позволяет оценить его количественно - по проценту насыщения гемоглобина кислородом. Установлено, что при рождении сатурация здорового новорожденного приблизительно 60 %(ILCOR 2007).

По разнице в уровне оксигенации правого и левого полушарий можно косвенно судить о динамике уровня гидратации полушарий головного мозга. В динамике к 3-м, 5-м суткам выявлена тенденция увеличения уровня оксигенации головного мозга, что можно рассматривать как вариант адаптации новорожденного после перенесенного родового стресса. Так как в литературе отсутствуют нормативы сатурации новорожденных, методом дисперсионного анализа повторных измерений была рассчитана возрастная норма ЦО для здоровых новорожденных, составившая Sct L (слева) 74-81%, Sct R(справа) 79-88% [16].

Для выявления корреляционной зависимости допплерометрических показателей в мозговых сосудах плода накануне родов и характеристик гемодинамики новорожденного с помощью транскраниальной церебральной оксиметрии проводятся соответствующие исследования, которые позволят по новому взглянуть на данную проблему и послужат основой для их использования в практике акушера-гинеколога.

ЛИТЕРАТУРА

1. Сидорова И.С. Руководство по акушерству. - М.: Медицина, 2006.- С. 122-123

2. Краснопольский В.И. Формирование и патология плаценты -М.:Медицина, 2007.-С.32-33

3. Пестрикова Т.Ю. Гендерные различия в структуре перинатальной смертности// Матер. Межрегиональной науч.-практ. онференции.-Барнаул.-2006.-С.71.

4. Афанасьева Н.В. Исходы беременности и родов при фето-плацентарной недостаточности различной степени тяже-сти//Вопр. гин. акуш. и перинат.-2004.-Т.3,№ 2.-С. 7-13.

5. Агеева М.И. Возможности допплерографии в оценке степени тяжести нарушения мозговой гемодинамики и централизации кровообращения // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2007. - № 3. - С. 28-44.

6. Патент РФ № 2218092 от 10.12.2003: Орлов А.В., Гилянов-ский М.Ю., Заманская Т.А., Орлов В.И.

7. Dopplerchanges in the main fetal arteries at different stages of hemodynamic adaptation in severe intrauterine growth restriction / Figueroa-Diesel H. [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. — 2007. — Vol.30, N3. — P.297-302.

8. Гиляновский М.Ю. Оценка адаптационно - компенсаторных возможностей плода при выборе срока и метода родо-разрешения: автореф. дис. ... канд. мед. наук.- Ростов н/Д., 2003.- 23 с.

9. Гиляновский М.Ю., Орлов А.В., Ганиковская Ю.В. Изменение мозгового кровотока плода при функциональной пробе с задержкой дыхания // Рос. вестн. акуш.- гин.- 2005.- №1.-С. 66-69.

10. Подгорная О.А. Оценка мозгового кровотока плода в процессе родов и ее значение в снижении перинатальных потерь: автореф. дис. канд. мед. наук.-Ростов н/Д, 2009.- 20 с.

11. Sibinga C, Suiter G, de Keyser J. Comparison of serum S-100 protein levels following stroke and traumatic brain injury// J Neurol Sci. - 2000. - V.181. - P.104-110.

12. Смолянинов Г.В. Оценка адаптационно-компенсаторных резервов плода при выборе метода и времени родоразреше-ния: автореф. дис. канд. мед. наук. - Ростов н/Д, 2009.- 20 с.

13. Попова Н.Н. Антенатальные предикторы исходов беременности: дис. ...канд. мед. наук. - Ростов н/Д, 2010.- С.14-25.

14. New Doppler index for prediction of perinatal brain damage in growth-restricted and hypoxic fetuses / Jugovic D. [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. — 2007. — Vol.30. — P.303-311.

15. Jobsis van der Vliet F. F. Non-invasive, near infrared monitoring of cellular oxygen sufficiency in vivo. // Adv. Exp. Med. Biol., 1986, 191:833-846.

16. Эстрин В.В., Симонова А.В., Каушанская Е.Я. Транскраниальная церебральная оксиметрия у здоровых новорожден-ных//Российский вестник перинат. и педиат.-2011.-№3.-С.29.