СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ФЕНОТИПА АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ
METHOD FOR DETERMINING PHENOTYPE OF ATOPIC BRONCHIAL ASTHMA IN CHILDREN

Изобретение относится к области медицины, а именно к педиатрии, пульмонологии и аллергологии, и может быть использовано для определения фенотипа атопической бронхиальной астмы у детей.
Бронхиальная астма (БА) является глобальной медицинской и социально экономической проблемой, затрагивающей все возрастные группы, с распространенностью в мире от 1 до 21%. Современное ведение БА требует глубокого анализа факторов, ответственных за прогрессирование заболевания и развитие обострений, а также разработки целевой терапии БА с учетом клинических и биологических фенотипов болезни.
Известен способ (аналог) (Ненашева Н.М. Фенотипы бронхиальной астмы и выбор терапии // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2014. - №2. - С. 2-11.) определения фенотипов БА: атопическая и неатопическая - при котором объективными различиями указанных фенотипов являются положительные кожные пробы с аллергенами и связь клинических симптомов атопической БА с контактами с этими аллергенами (таблица 1).
Указанный способ имеет ряд недостатков: учтены лишь клинические и анамнестические параметры, ряд показателей оцениваются в ходе катамнестического наблюдения, нет предпосылок для дифференцированного подбора терапии.
Существует способ (аналог) выделения фенотипов БА с применением кластерного анализа (Haldar P. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008. - V. 178. - P. 218.; Moore W.C. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010. - V. 181. - P. 315.). При этом выявлены 5 сходных кластеров заболевания среди взрослых пациентов: выделены три кластера аллергической Б А с дебютом в детском возрасте, два из которых характеризовались легким или среднетяжелым течением и благоприятными исходами (кластеры 1 и 2 в табл. 2) и один - тяжелым течением (кластер 4 в табл. 2). Сходным оказался и фенотип БА, сочетающейся с ожирением (кластер 3 в табл. 2), представленный преимущественно женщинами с поздним дебютом БА. Больше общих характеристик, чем различий, оказалось и в фенотипе тяжелой БА с поздним дебютом и выраженным нарушением функции легких (кластер 5 в табл. 2).
Обозначения: ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, ИМТ - индекс массы тела, КДБА - коротко действующие β2-агонисты, ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду, ФВД - функция внешнего дыхания.
Указанный способ имеет ряд недостатков: способ предложен для взрослых пациентов с бронхиальной астмой, фенотипы, выделенные на основании кластерного анализа, не отражают функциональные возможности организма при том или ином фенотипе БА, что не позволяет разработать и проводить персонифицированную терапию.
β
β
1
2
3
4
5
6
7
Существует способ прогнозирования формирования фенотипа бронхиальной астмы у детей с атопическим дерматитом (аналог, патент RU №2563428, 2015), включающий определение прогностических признаков, в том числе наличия бронхообструктивного синдрома и наследственной отягощенности по атопии, построение уравнения логистической регрессии с расчетом зависимой переменной, где наличие признака равно 1, отсутствие признака равно 2, прогноз развития заболевания по формуле вероятности: р=ехр/(1+ехр), где р - вероятность развития заболевания в интервале от 0 до 1, ехр - константа, равная 2,72, β - зависимая переменная, прогноз развития бронхиальной астмы при значении р более 0,5, отличающийся тем, что в качестве прогностических признаков определяют возраст (x), наличие внутриутробных инфекций (х), наличие пневмонии в возрасте старше 2-х лет (х), наличие бронхообструктивного синдрома в возрасте старше 2-х лет (х), наличие хронического аденоидита в возрасте старше 2-х лет (х), наличие ангионевротического отека, крапивницы, аллергических реакций на ужаления насекомых и/или лекарственные препараты у отца ребенка (х), наличие ангионевротического отека, крапивницы, аллергических реакций на ужаления насекомых и/или лекарственные препараты у родственников матери (х), зависимую переменную (β) рассчитывают по формуле:
1
2
3
4
5
6
7
β=(3,0688×x)+(-5,3154×х)+(5,4709×х)+(-8,3648×х)++(2,2978×х)+(-6,3522×х)+(б,517б×х),
1
где для x - возраст от 0 до 2-х лет равен 1, с 2-х до 13-ти лет равен 2, с 13-ти до 18-ти лет равен 3.
Но описанный способ органичен использованием клинических и анамнестических параметров, и предназначен только для расчета прогноза формирования фенотипа БА.
Наиболее близким аналогом (прототипом) является способ определения фенотипов бронхиальной астмы у детей с эндокринопатиями (KZ(13)A4(11)24921, 2011). Способ осуществляется следующим образом. У больного ребенка с диагнозом: бронхиальная астма с сопутствующей эндокринопатией после проведения бронхоальвеолярного лаважа берется мазок на подсчет форменных элементов. В цитограмме подсчитывается, какие именно клетки превалируют у ребенка. Если превалируют эозинофилы, то у ребенка ставится эозинофильный фенотип бронхиальной астмы, если превалируют нейтрофилы, констатируется нейтрофильный вариант.Данные фенотипы меняют подходы в тактике лечения больных. Эозинофильный фенотип лечится как атопический вариант бронхиальной астмы, нейтрофильный требует особого подхода с назначением антибиотиков макролидной группы. Таким образом, способ определения фенотипов бронхиальной астмы у детей с эндокринопатиями позволяет выявить новые варианты течения бронхиальной астмы и на основании этого позволяет улучшить диагностику и повысить эффективность лечения, качество жизни больных.
Указанный способ имеет ряд недостатков: предназначен для использования в группе детей с бронхиальной астмой и эндокринопатиями, трудоемок, использует инвазивные методики, не имеет математического подтверждения.
Цель предлагаемого способа - упрощение и повышение надежности за счет подбора четких критериев определения фенотипов атопической БА у детей.
Поставленная цель достигается тем, что определяют фенотип атопической БА путем расчета уровня физического здоровья по стандартной методике Л.Г. Апанасенко (1992), степени контроля над симптомами атопической БА с помощью вопросника ACT-теста (Asthma Control Test) и клинического обследования.
БА
1
2
3
1
2
3
Новизна предлагаемого способа заключается в том, что при определении фенотипа БА у детей используют функциональные показатели организма больного ребенка (резервные возможности кардио-респираторной, мышечной систем, антропометрические данные), клинические параметры, характеризующие контроль над симптомами БА, и рассчитывают наличие фенотипа по формуле F=Σ+Σ+Σ, где Σ - количество баллов, полученных при функциональном тестировании по стандартной методике Л.Г. Апанасенко;, Σ - количество баллов, полученных при проведении АСТ-теста, Σ - количество баллов полученных при оценке клинических данных.
Технические решения, имеющие признаки, совпадающие с отличительными признаками предлагаемого нами способа, не выявлены, что позволяет сделать вывод о соответствии предлагаемого способа критерию «изобретательский уровень».
Предлагаемый способ определения фенотипа атопической БА у детей осуществляют следующим образом.
1
2
3
4
1
2
3
4
У детей с атопической бронхиальной астмой исследуют уровень физического здоровья по стандартной методике Л.Г. Апанасенко. Для этого оценивают соответствие массы тела росту согласно стандартам физического развития (ВОЗ ANTRO), при соответствии массы росту присваивают «0» баллов, при избытке массы тела или недостаточной массе (±2CD) - «-1» балл, при избытке массы или крайней недостаточности массы (±3CD) - «-3» балла. Затем рассчитывают жизненный индекс (ЖИ): жизненная емкость легких (ЖЕЛ)/масса тела (мл/кг); при ≤50 мл/кг (у мальчиков) и ≤41 мл/кг (у девочек) присваивают «1» балл, при 51-60 мл/кг (у мальчиков) и 48-55 мл/кг (у девочек) присваивают «2» балла, при ≥61 мл/кг (у мальчиков), ≥56 мл/кг (у девочек) - «3» балла. После этого рассчитывают индекс силовой выносливости (СВ): кистевая мышечная сила (КМС)/масса тела (%); при ≤50% (у мальчиков), ≤45% (у девочек) присваивают «1» балл, при 51-60% (у мальчиков), ≤46-50 (у девочек) - «2» балла, при ≥61% (у мальчиков), ≥51 (у девочек) - «3» балла. Затем рассчитывают индекс Робинсона (ИРоб): (ЧССпокоя × АД систолическое)/100 (усл. ед); при ИРоб≥91 усл. ед. (у мальчиков и девочек) присваивают «0» баллов, при ИРоб=90-81 усл. ед. (у мальчиков и девочек) - «2» балла, при ИРоб≤80 усл. ед. - «4» балла. Затем рассчитывают индекс Руфье (ИР): (4×(Р+Р+Р+Р)-200)/100 (усл. ед), где Р - ЧСС за 15 секунд в покое, Р- ЧСС за первые 15 секунд сразу после нагрузки, Р - ЧСС в последующие 15 секунд после нагрузки, Р - ЧСС за последние 15 секунд первой минуты после нагрузки. Если ИР>10 усл. ед (у мальчиков и девочек), то присваивают «-1» балл, если ИР=6-10 усл. ед (у мальчиков и девочек), то «2» балла, если ИР<6 (у мальчиков и девочек), то - «5» баллов. В заключении все баллы суммируют и при сумме баллов Σ≤5 уровень физического здоровья (УФЗ) оценивают как низкий, при Σ=6-10 - средний, при Σ≥11 - высокий.
Далее по совокупности клинических данных и АСТ-тесту (Asthma Control Test) диагностируют степень контроля над симптомами атопической БА согласно программным документам («Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы» (GINA 2014), Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», 2017).
По ACT-тесту полный контроль над симптомами БА соответствует сумме баллов 24 и выше, частичный контроль над симптомами БА соответствует сумме баллов 20-23, отсутствие контроля над симптомами БА соответствует сумме баллов 19 и менее.
Ранжирование клинических данных осуществляют следующим образом: БСД - наличие бронхообструктивного синдрома в дневное время: 2 или менее симптомов в неделю - «3» балла, более 2-х - «0» баллов;
БСН - наличие бронхообструктивного синдрома в ночное время: 0-1 раз в месяц - «3» балла; 2 и более раз в месяц - «0» баллов;
ОФА - ограничение физической активности: отсутствие - «3» балла, наличие - «0» баллов;
ИБ - использование бронхолитиков: 2 и менее раз в неделю - «3» балла, более 2 раз - «0» баллов;
НПС - нарушение параметров спирометрии в течение года наблюдения: соответствие возрастной норме - ≥80% от должной величины - «3» балла; несоответствие возрастной норме - параметры спирометрии <80% от должной величины - «0» баллов;
ОБА - обострение бронхиальной астмы за год наблюдения: 1-2 обострения - «3» балла, более 2-х - «0» баллов.
БА
1
2
3
1
Далее рассчитывают общую сумму всех величин: F=Σ+Σ+Σ, где Σ - количество баллов, полученных при функциональном тестировании,
2
Σ - количество баллов, полученных при проведении АСТ-теста,
3
Σ - количество баллов полученных при оценке клинических данных.
При величине суммы 48 и выше баллов определяют фенотип Б А с высоким уровнем УФЗ, от 48 до 38 баллов - фенотип со средним уровнем УФЗ, менее 38 баллов - фенотип с низким уровнем УФЗ.
Под наблюдением находилось 359 больных атопической бронхиальной астмой в возрасте 4-14 лет. Первоначально осуществлен отбор показателей, объективно характеризующих фенотипы БА. С этой целью мы провели многофакторный анализ с применением метода главных компонент. Его результаты позволили выделить параметры с наибольшим факторным весом (таблица 3). К ним были отнесены следующие: показатели функционального состояния системы внешнего дыхания - жизненная емкость легких (ЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1); кистевая мышечная сила (KMC), составляющие уровня физического здоровья (УФЗ): данные антропометрии (индекс массы тела), жизненный индекс (ЖИ), индекс Робинсона, силовая выносливость (СВ).
Значимость отдельных параметров подтвердили с помощью корреляционного анализа с определением коэффициента Спирмена (таблица 4).
Таким образом, проведенный анализ позволил рассматривать уровень физического здоровья в качестве маркера, определяющего фенотип БА. Нами выделены фенотипы атопической БА с низким, средним и высоким уровнем физического здоровья. Каждому из указанных фенотипов соответствуют особенности течения заболевания, степени его контроля, характер коморбидной патологии, физиологических показателей, уровня физической активности и параметров качества жизни, что отражено в таблице 5.
Предлагаемый способ иллюстрируется следующими примерами клинического использования:
Пример 1. Девочка Н., 5 лет. Диагноз: атопическая бронхиальная астма, персистирующая, средней степени тяжести. При функциональном тестировании по Апанасенко Л.Г уровень физического здоровья (УФЗ) 7 баллов, АСТ-тест - 21 балл. При осмотре и расспросе выявлены в течение 1 недели симптомы: менее 2 дневных симптомов (БСД) в неделю («3» балла); ночные симптомы (БСН) менее 2 раз в месяц («3» балла); ограничение активности из-за симптомов БА (ОФА) («0» баллов), использование бронхолитиков (ИБ) менее 2 раз в неделю («3» балла); нарушение параметров спирометрии (НПС) 88% от должной величины («3» балла); за прошедший год более 2 обострений (ОБА) («0» баллов).
БА
1
2
3
1
2
3
БА
F=Σ+Σ+Σ, где Σ=7 баллов, Σ=21 баллов, Σ=3+0+3+3+3+0=12 балл, F=7+12+21=40 баллов, что соответствует фенотипу атопической БА со средним уровнем УФЗ.
Пример 2. Мальчик Ж., 12 лет. Диагноз: атопическая бронхиальная астма, персистирующая, легкой степени тяжести. При осмотре и расспросе выявлено: УФЗ=13 баллов, ACT тест - 25 баллов, дневных симптомов (БСД) регистрируется менее 1 в неделю («3» балла); нет ночных симптомов (БСН) («3» балла); ограничения активности (ОФА) из-за симптомов БА отсутствуют («3» балла), препаратов неотложной терапии используются (ИБ) менее 1 раза в неделю («3» балла); параметры спирометрии (НПС) 110% от должной величины («3» балла); 1 обострение за прошедший год (ОБА) («3» балла).. При функциональном тестировании
БА
1
2
3
1
2
3
БА
F=Σ+Σ+Σ, где Σ=13 баллов, Σ=25 баллов, Σ=3+3+3+3+3+3=18 балл, F=13+25+18=56 баллов, что соответствует фенотипу атопической БА с высоким уровнем УФЗ.
Предлагаемый способ определения фенотипа у детей с атопической бронхиальной астмой применен в ГУЗ ЯО «Детская поликлиника №3», МДОУ «Детский сад №10» г.Ярославль, ГАУЗ ЯО «Детский санаторий «Искра», Летнем загородном лагере стационарного типа ЯО «Детский оздоровительный лагерь имени М. Горького» и может быть использован на всех этапах медицинского сопровождения детей с атопической бронхиальной астмой.