Способ прогнозирования эффективности лечения климактерического синдрома мелатонином у женщин в перименопаузе и постменопаузе
METHOD FOR PREDICTING CLINICAL EFFECTIVENESS OF CLIMACTERIC SYNDROME MELATONIN IN FEMALES IN PERIMENOPAUSAL AND POSTMENOPAUSAL WOMEN

Изобретение относится к медицине, точнее к гинекологии, а конкретно к способам определения состояния здоровья женщины в перименопаузе и постменопаузе.
Наступление менопаузы - фиксированное во времени событие, свидетельствующее о прекращении функции яичников. Наиболее распространенными последствиями менопаузы являются дисбаланс вегетативной нервной системы, психологические изменения и физиологические изменения органов-мишеней из-за перестройки обмена веществ. Одним из наиболее тяжелых осложнений в перименопаузе и постменопаузе принято считать климактерический синдром (КС), заключающийся в психофизической дезадаптации и проявляющийся вегетативными кризами, нарушениями сна и депрессивными состояниями, что существенно снижает качество жизни. В последние годы все чаще отмечается патологическое течение климактерического периода (до 50% женщин в популяции); у 65-70% диагностируется климактерический синдром. Актуальность проблемы обусловлена тем, что в период менопаузы заболеваемость, смертность, частота временной и постоянной утраты трудоспособности значительно выше, чем в других возрастных группах.
Период менопаузального перехода женщины начинается с 40-45 лет и продолжается до наступления менопаузы, в среднем до 50 лет, и имеет общее название - перименопауза, затем наступает постменопауза, которая длится до конца жизни женщины.
Известен «Способ лечения синдрома постовариэктомии у женщин репродуктивного возраста и способ прогнозирования тяжести психовегетативных расстройств после двусторонней постовариэктомии» (см. патент №2296580, Ru, опубл. 10.04.2007 г.), Известный способ позволяет своевременно назначить пациентке наиболее полный арсенал лечебных мероприятий, учитывая высокий риск развития тяжелой степени синдрома, что позволяет в дальнейшем добиться полной ремиссии психовегетативных расстройств и улучшить качество жизни женщины. При этом для прогнозирования тяжести психовегетативных расстройств после постовариэктомии в известном способе осуществляют выделение наиболее информативных и прогностически значимых медико-социальных факторов, устанавливают зависимости между ними и степенью тяжести синдрома; проводят математический анализ всех предполагаемых медико-социальных факторов риска в процентном соотношении к количеству пациенток с различной степенью тяжести психовегетативных расстройств.
Известен «Способ прогнозирования риска заболеваний щитовидной железы у женщин перименопаузального возраста» (см. патент №2421127, Ru, опубл. 20.06.02011 г.). В известном способе у женщин 45-55 лет с помощью вычисления прогностического индекса (F), делают вывод, есть ли у пациентки риск развития патологии щитовидной железы в ближайшие пять лет или нет. При значении F больше нуля прогнозируют повышенный риск развития заболеваний щитовидной железы в ближайшие пять лет, а при значении F меньше нуля делают вывод об отсутствии этого риска у пациентки.
Известно, что женщины в постменопаузе имеют более низкие концентрации гормона эпифиза мелатонина в сыворотке крови, чем женщины в перименопаузе. Выявлена закономерность: чем позже наступает пик секреции мелатонина у женщин в перименопаузе, тем выше уровень тревожности, а чем длительнее секреция мелатонина, тем лучше качество жизни пациентки. Если у пациенток имеются противопоказания к менопаузальной гормональной терапии, то лекарственные препараты, содержащие мелатонин, могут быть рекомендованы для лечения таких пациенток (см. «Применение мелатонина в лечении климактерического синдрома», 2015. Усольцева Е.Н., Брюхина Е.В. Евразийское научное объединение. Т. 1. №2 (2). С. 94-96).
По мере старения у женщины снижаются пики секреции мелатонина. Резкое снижение выработки мелатонина наблюдается у женщины в возрастном периоде от 45 до 60 лет. Известно, что днем концентрация мелатонина в сыворотке крови остается низкой (10-20 пг/мл), но в ночное время она заметно растет (80-120 пг/мл) и достигает своего максимума между полуночью и 3-5 ч. утра. В моче обнаруживаются метаболиты 6-сульфатоксимелатонин (80-90%) и 6-гидроксиглюкуронид (10-20%), которые соответствуют циркадному ритму, очень близкому ритму самого мелатонина. Мелатонин обладает важными биологическими эффектами: регулирует циркадные ритмы сна и бодрствования; влияет на процессы адаптации при смене часовых поясов; повышая содержание гамма-аминомасляной кислоты и уровень серотонина в центральной нервной системе, оказывает антидепрессивный эффект, а мощное антиоксидантное свойство обеспечивает защиту от роста опухолей.
Известно, что оценить здоровье женщины в перименопаузе и постменопаузе можно, используя:
- клинико-анамнестический метод, что предусматривает заполнение индивидуальных карт, в которых отражаются анамнез, антропометрические данные;
- различные известные оценки степени тяжести климактерического синдрома, например:
- индекс Купермана (Байкова И.А. и др. Сравнительное исследование психоэмоционального статуса и качества жизни женщин с естественной и хирургической менопаузой, Психиатрия, психотерапия и клиническая психология, 2015 г., (4), стр. 87-97),
- оценка тяжести климактерического синдрома по количеству приливов (Антонова А.А. Современный взгляд на проблему развития психических расстройств у женщин в перименопаузе. Саратовский научно-медицинский журнал, 2012 г., т. 8(2), с. 379-383),
- менопаузальный индекс Куппермана в модификации Уваровой Е.В. (ММИ);
- гинекологическое обследование наружных и внутренних половых органов;
- использование опросников (при этом из указанных ниже источников известно, что при использовании данных тестов-опросников получают различную оценку, выраженную в баллах):
- тест-опросник на дефицит мелатонина (автор M/D/Claude Dalle, Франция, Anti-Aging Medicine World Congress@Medispa6 8-10,04, 2010, Монте-Карло, Монако. The Guide. Global Aging Management, c. 189) включающий семь вопросов о качестве сна,
- тест-опросник снижения секреции мелатонина (Ru 2633926, Брюхина Е.В. и др., 2014).
Известен способ, позволяющий определять симптомы, сопровождающие патологический климактерий (см. патент №2633926, Ru, oпубл. 19.10.2017 г.), который дает возможность выявить признаки недостатка секреции мелатонина. Однако известный способ не позволяет определить перед назначением мелатонина: будет ли у пациентки положительный эффект" от приема мелатонина или нет. В случае отсутствия эффекта от приема мелатонина, его необходимо заменить другим лекарственным средством.
Этот способ выбран в качестве ближайшего аналога.
Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа прогнозирования эффективности лечения климактерического синдрома мелатонином в дозе 3 мг/сут, обладающего высокой точностью и информативностью.
Техническим результатом заявляемого способа является повышение точности, эффективности и своевременности прогнозирования приема мелатонина в дозе 3 мг/сут до его назначения женщине, и, как следствие, повышение эффективности лечебно-реабилитационных мероприятий.
Это достигается тем, что в способе прогнозирования эффективности лечения климактерического синдрома мелатонином у женщин в перименопаузе и постменопаузе, включающем оценку степени тяжести климактерического синдрома; определение натощак
фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, эстрадиола; определение метаболита 6-сульфатоксимелатонина в двух порциях мочи, при этом забор вечерней порции мочи проводят в период с 22.00 до 24.00 часов, а утренней с 05.00 до 08.00 часов; выявление дефицита секреции мелатонина с помощью теста-опросника на дефицит мелатонина; использование опросника женского здоровья «WHQ», согласно изобретению, дополнительно, определяют отсутствие или наличие менопаузы, определяют вес женщины, из опросника женского здоровья «WHQ» используют следующие шкалы: депрессия, соматические симптомы, память/внимание, вазомоторные симптомы, тревоги/страх, сексуальные нарушения, проблемы со сном, привлекательность; и на основании полученных данных вычисляют прогностический индекс F, показывающий прогнозируемую эффективность лечения мелатонином в дозе 3 мг/сут, который определяют по формуле:
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
F=-32,921 + 9,012⋅Х+ 0,250⋅Х+ 0,084⋅Х- 0,021⋅X- 0,029⋅Х+ 0,185⋅Х+ 0,082⋅Х- 0,172⋅Х- 0,009⋅Х+ 1,577⋅Х- 15,179⋅Х- 8,203⋅X- 2,597⋅X- 4,382⋅X+ l,266⋅X+ 11,891⋅X+ 4,239⋅X,
где:
(X1) 1 - отсутствие или 2 - наличие менопаузы у женщины;
(Х2) вес женщины, кг;
(Х3) степень тяжести климактерического синдрома оценивают с помощью менопаузального индекса Куппермана в модификации Уваровой Е.В., баллы;
(Х4) результат теста-опросника на дефицит мелатонина, выполняют с помощью теста-опросника на дефицит мелатонина по M.D. Claude Dalle, Франция, баллы;
(Х5) уровень метаболита 6-сульфатоксимелатонина мочи в период с 22.00 до 24.00 часов, нг/мл;
(Х6) уровень метаболита 6-сульфатоксимелатонина мочи в период с 05.00 до 08.00 часов, нг/мл;
(Х7) концентрация в сыворотке крови фолликулостимулирующего гормона, мМЕ/мл,
(Х8) концентрация в сыворотке крови лютеинизирующего гормона, мМЕ/мл;
(Х9) концентрация в сыворотке крови эстрадиола, пмоль/л;
(X10) депрессия, баллы;
(X11) соматические симптомы, баллы;
(X12) память/внимание, баллы;
(X13) вазомоторные симптомы, баллы;
(X14) тревоги/страхи, баллы;
(X15) сексуальные нарушения, баллы;
(X16) проблемы со сном, баллы;
(X17) привлекательность, баллы, и при значениях F меньше 6,72, прогнозируют положительную эффективность от лечения, а при значениях F больше 6,72, прогнозируют отсутствие эффективности от лечения.
При этом определение метаболита 6-сульфатоксимелатонина в порции мочи осуществляют с помощью метода иммуноферментного анализа. Отличием заявляемого способа является следующее:
- определяют отсутствие или наличие менопаузы у женщины, проводя опрос женщины;
- определяют вес женщины;
- степень тяжести климактерического синдрома оценивают с помощью менопаузального индекса Куппермана в модификации Уваровой Е.В., баллы;
- выявляют дефицит секреции мелатонина, результат теста-опросника на дефицит мелатонина, выполняют с помощью теста-опросника на дефицит мелатонина по M.D. Claude Dalle, Франция, баллы;
- выявляют у женщины синдром перименопаузального дефицита мелатонина, для чего используют такие шкалы опросника женского здоровья «WHQ», как: депрессия, соматические симптомы, память/внимание, вазомоторные симптомы, тревоги/страхи, сексуальные нарушения, проблемы со сном, привлекательность;
- вычисляют прогностический индекс F, показывающий прогнозируемую эффективность лечения мелатонином в дозе 3 мг/сут, по указанной выше формуле.
В сочетании с известными признаками, вышеупомянутые отличительные признаки позволяют заявляемому способу повысить точность, эффективность и своевременность прогнозирования приема мелатонина до его назначения женщине, и, как следствие повысить эффективность лечебно-реабилитационных мероприятий. По мнению заявителей в известном уровне техники нет сведений о возможности получения технического результата за счет вышеуказанных отличительных признаков. В таком случае, упомянутые признаки можно назвать новым средством для получения вышеуказанного технического результата, поскольку с помощью таких признаков этот результат еще не получали.
В основе изобретения лежит новый подход к прогнозированию лечения женщин мелатонином в перименопаузе и постменопаузе.
Изобретение представляет собой результат длительных наблюдений и их последующего осмысления, позволяющий авторам использовать накопленный опыт.
Изучение клинической эффективности лечения климактерического синдрома мелатонином было проведено авторами у 84 пациенток, из них 30 находились в периоде менопаузального перехода и 54 - в постменопаузе. Всем женщинам был назначен мелатонин в дозе 3 мг/сут перед сном в течение шести месяцев.
При обследовании:
- заполняли индивидуальные карты, которые содержали акушерско-гинекологический и соматический анамнез;
- степень тяжести климактерического синдрома оценивали с помощью менопаузального индекса (ММИ) Куппермана. в модификации Е.В. Уваровой, баллы;
- выявляли дефицит секреции мелатонина, результат теста-опросника на дефицит мелатонина, выполняют с помощью теста-опросника на дефицит мелатонина по M.D. Claude Dalle, Франция (указан в патенте №2633926), который позволяет выявить признаки недостатка секреции мелатонина, не прибегая к лабораторному обследованию, то есть определяет клинические симптомы, характерные для недостатка секреции мелатонина;
- уровень 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ) в двух порциях мочи: в период с 22.00 до 24.00 часов и в период с 05.00 до 08.00 часов, устанавливали методом иммуноферментного анализа. Определение 6-СОМТ в порциях мочи позволяет установить уровень этого метаболита в утреннее и вечернее время у каждой конкретной женщины, а затем сравнить со средними значениями этого метаболита соответствующей возрастной группы.
- использовали специальный опросник женского здоровья WHQ (Women's Health Questionnaire), который содержит 37 вопросов, объединенных в 9 шкал: депрессия, соматические симптомы, память/внимание, вазомоторные
симптомы, тревоги/страхи, сексуальные нарушения, проблемы со сном, привлекательность, менструальные симптомы. Шкала «менструальные симптомы» не анализировалась ввиду отсутствия регулярных менструаций у большинства женщин. Каждая шкала имеет размерность от 0 до 1 балла, при этом, чем ближе значение к нулю, тем лучше качество жизни респондента.
В ходе проведенных клинических обследований пациенток, авторы впервые выделили синдром перименопаузального дефицита мелатонина (СПДМ), а именно: нарушение синтеза гормона эпифиза мелатонина у пациентки, которое клинически характеризуется доминированием жалоб на нарушение сна (нарушение процесса засыпания, прерывистый сон, бессонница), болевых ощущений в теле, наличием депрессии, тревоги/страхов и соматических симптомов (усталость, головокружение, тошнота; боль в спине, руках/ногах; покалывание в кистях рук/ступнях).
В результате проведенных исследований авторами было выявлено порядка 30 переменных, характеризующих состояние женщины. Для создания математической модели, позволяющей предсказывать эффект терапии мелатонином, авторы использовали дискриминантный анализ с полным включением указанных выше 17 переменных:
(X1) 1 - отсутствие или 2 - наличие менопаузы у женщины;
(Х2) вес женщины, кг;
(Х3) степень тяжести климактерического синдрома, оценивают с помощью менопаузального индекса Куппермана в модификации Уваровой Е.В., баллы;
(Х4) результат теста-опросника на дефицит мелатонина, выполняют с помощью теста-опросника на дефицит мелатонина по M.D. Claude Dalle, Франция, баллы;
(Х5) уровень метаболита 6-сульфатоксимелатонина мочи в период с 22.00 до 24.00 часов, нг/мл;
(Х6) уровень метаболита 6-сульфатоксимелатонина мочи в период с 05.00 до 08.00 часов, нг/мл;
(Х7) концентрация в сыворотке крови фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), мМЕ/мл,
(Х8) концентрация в сыворотке крови лютеинизирующего гормона (ЛГ), мМЕ/мл;
(Х9) концентрация в сыворотке крови эстрадиола, пмоль/л;
(Х10) депрессия, баллы;
(X11) соматические симптомы, баллы;
(X12) память/внимание, баллы;
(X13) вазомоторные симптомы, баллы;
(X14) тревоги/страхи, баллы;
(X15) сексуальные нарушения, баллы;
(X16) проблемы со сном, баллы;
(X17) привлекательность, баллы.
Используя дискриминантный анализ этих переменных, авторы предложили следующее уравнение для вычисления прогностического индекса (F), которое имеет следующий вид:
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Х11
12
13
14
15
16
17
F=-32,921+9,012⋅Х+0,250⋅Х+0,084⋅Х-0,021⋅X-0,029⋅Х+0,185⋅Х+0,082⋅Х-0,172⋅Х-0,009⋅Х+1,577⋅Х-15,179⋅-8,203⋅X-2,597⋅X-4,382⋅X+l,266⋅X+l1,891⋅X+4,239⋅X.
При введении в это уравнение значений переменных конкретной женщины вычисляют прогностический индекс (F).
С помощью прогностического индекса (F), делают вывод, ожидается ли у пациентки эффект от приема мелатонина в дозе 3 мг/сут. Если F меньше 6,72 - эффект ожидается, а если больше 6,72 - эффект будет отсутствовать.
Способ осуществляют следующим образом.
- заполняют индивидуальную карту, в которой отражаются анамнез;
- степень тяжести климактерического синдрома, оценивают с помощью менопаузального индекса Н. Kupperman et al. в модификации Уваровой Е.В (ММИ);
- проводят анализ сыворотки крови натощак, при этом определяют фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), эстрадиол;
- определяют метаболит 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ) в двух порциях мочи, при этом забор вечерней порции мочи проводят в период с 22.00 до 24.00 часов, а утренней с 05.00 до 08.00 часов;
- выявляют дефицит секреции мелатонина, результат теста-опросника на дефицит мелатонина, выполняют с помощью теста-опросника на дефицит мелатонина по M.D. Claude Dalle, Франция, баллы;
- оценивают качество жизни женщины (заполняют опросник WHQ);
- проводят опрос женщины и определяют у нее отсутствие или наличие менопаузы;
- определяют вес женщины;
- выявляют у женщины синдром перименопаузального дефицита мелатонина, для чего используют следующие шкалы опросника женского здоровья «WHQ»: депрессия, соматические симптомы, память/внимание, вазомоторные симптомы, тревоги/страхи, сексуальные нарушения, проблемы со сном, привлекательность;
- на основании полученных данных вычисляют прогностический индекс F и прогнозируют эффект от предложенной терапии.
Пример 1. Предлагаемый способ осуществляют, как описано выше.
Женщина Д., 51 год, в периоде менопаузального перехода.
Вес - 65 кг, ММИ - 29 баллов. Значение теста на дефицит мелатонина - 5 баллов. Уровень 6-СОМТ мочи вечером в 22 часа - 6,13 нг/мл, уровень 6-СОМТ мочи утром в 5 часов 38,91 нг/мл. Гормоны сыворотки крови: ФСГ - 20,39 мМЕ/мл, ЛГ - 14,5 мМЕ/мл, эстрадиол - 61 пмоль/л. Показатели шкал женского здоровья WHQ: депрессия - 0,5 баллов, соматические симптомы - 0,67, память/внимание - 0, вегето-сосудистые симптомы - 0,5, тревоги/страхи - 0,25, сексуальные нарушения - 0,67, нарушения сна -
0,67, привлекательность - 0 баллов. Данные обследования указывают на наличие у женщины как симптомы КС, так и признаков СПДМ.
Прогностический индекс (F): 2,635. Прогнозируется положительный эффект от предложенной терапии.
Женщине назначен мелатонин в дозе 3 мг/сут, через 6 месяцев лечения: нормализовались ММИ (до 13 баллов), значение теста на дефицит мелатонина (3 балла), снизился вес на 2 кг до 63 кг, уровень 6-СОМТ мочи нормализовался. Проведенное лечение позволило купировать у женщины в менопаузальном переходе как симптомы КС, так и СПДМ.
Пример 2. Предлагаемый способ осуществляют, как описано выше.
Женщина Ю., 52 года, в естественной постменопаузе. Вес - 70 кг, ММИ - 19 баллов. Значение теста на дефицит мелатонина -7 баллов. Уровень 6-СОМТ мочи вечером в 23 часа - 39,15 нг/мл, 6-СОМТ мочи утром в 7 часов 73,49 нг/мл. Гормоны сыворотки крови: ФСГ - 192,09 мМЕ/мл, ЛГ - 48,79 мМЕ/мл, эстрадиол - 77,1 пмоль/л. Показатели шкал женского здоровья WHQ: депрессия - 0,14 баллов, соматические симптомы - 0,71, память/внимание - 0,33, вегето-сосудистые симптомы - 1, тревоги/страхи - 0,5, сексуальные нарушения - 0,67, нарушения сна - 0,33, привлекательность - 1. У данной пациентки в основном преобладали симптомы КС.
Прогностический индекс (F): 14,138. Прогнозируется отрицательный эффект от предложенной терапии.
Однако женщине назначен мелатонин в дозе 3 мг/сут, в итоге через 3 месяца лечения: ММИ остался прежним (19 баллов), сохранялись жалобы на характерные симптомы КС, значение теста на дефицит мелатонина несколько снизилось (до 5 баллов), вес оставался прежним. В связи с отрицательным эффектом от лечения мелатонином пациентке назначена менопаузальная гормональная терапия с последующим положительным эффектом.
Таким образом, как и прогнозировалось, лечение КС у данной пациентки мелатонином имело недостаточный эффект.
Пример 3. Предлагаемый способ осуществляют, как описано выше.
Женщина Т., 49 лет, в хирургической постменопаузе.
Вес - 70 кг, ММИ - 30 баллов. Значение теста на дефицит мелатонина -9 баллов. Уровень 6-СОМТ мочи вечером в 24 часа - 2,59 нг/мл, 6-СОМТ мочи утром в 8 часов - 50,48 нг/мл. Гормоны сыворотки крови: ФСГ - 75,3 мМЕ/мл, ЛГ - 42,4 мМЕ/мл, эстрадиол - 695,35 пмоль/л. Показатели шкал женского здоровья WHQ: депрессия - 0 баллов, соматические симптомы - 0.86. память/внимание - 0, вегето-сосудистые симптомы - 1, тревоги/страхи - 0,25, сексуальные нарушения - 0, нарушения сна - 0,67, привлекательность - 0 баллов. Результаты обследования выявили на наличие у женщины в постменопаузе как симптомов КС, так и признаков СПДМ.
Прогностический индекс (F): -2,166. Прогнозируется положительный эффект от предложенной терапии.
Женщине назначен мелатонин в дозе 3 мг/сут, через 6 месяцев лечения: жалоб нет, нормализовались ММИ (12 баллов), нормализовалось значение теста на дефицит мелатонина (4 балла), вес остался прежним, уровень 6-СОМТ мочи соответствовал возрастной норме.
Таким образом, лечение КС у данной женщины препаратом мелатонина, как и прогнозировалось, имело положительный эффект, причем проведенная терапия позволила купировать симптомы СПДМ. Преимущества предлагаемого способа заключаются в следующем.
1. Впервые выделен синдром перименопаузального дефицита мелатонина (СПДМ), своевременная диагностика которого наряду с КС имеет важное практическое значение для персонифицирования терапии женщин в периоде менопаузального перехода и постменопаузе.
2. Установлены 17 переменных, характеризующих состояние организма женщины.
3. Предложена формула для определения прогностического индекса, оценивающего влияние приема мелатонина на организм женщины.
4. Способ позволяет подобрать адекватную терапию и выбрать правильную тактику лечения КС у женщин в периоде менопаузального перехода и постменопаузе
5. Способ прост и доступен.
Климактерический портрет современных женщин характеризуется высокой распространенностью гинекологической, соматической патологии и преобладанием КС в структуре патологического климактерия, увеличением доли лиц в периоде менопаузального перехода и постменопаузы на фоне низкой обращаемости за специализированной медицинской помощью. В результате длительных наблюдений на основе впервые экспериментально установленных фактов и последующего их осмысления авторами был разработан способ, с помощью которого стало возможным определить прогностический индекс влияния приема мелатонина на организм женщины в перименопаузе и постменопаузе. Заявляемый способ позволяет повысить точность и эффективность прогнозирования приема мелатонина в дозе 3 мг/сут до его назначения женщине, и, как следствие, повысить эффективность и своевременность лечебно-реабилитационных мероприятий. Это позволяет повысить качество жизни женщины, связанное с ее здоровьем, предупредить преждевременное старение организма женщины, улучшить физическое самочувствие женщины, ее психическое состояние и стимулировать активное здоровое долголетие. А это, в конечном итоге, мотивирует социальную активность современной женщины, что востребовано обществом в свете новой государственной пенсионной реформы. Достигнут технический результат, удовлетворяющий давно существующую потребность, попытки получения которого долгое время не удавались специалистам.