БЕНЗОЛАКТАМЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗ
BENZOLACTAMS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS

Настоящее изобретение относится новым бензолактамам, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к применению таких соединений в лечении заболеваний, таких как рак.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Передача сигнала MAPK и роль ERK1/2
Киназы, регулируемые внеклеточными сигналами (ERK1/2), представляют собой повсеместно экспрессируемые серин-треониновые киназы, которые являются одним из ключевых компонентов пути передачи сигнала митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK). Путь MAPK представляет собой эволюционно консервативный путь передачи сигнала в клетке, который регулирует различные процессы в клетке, включая прохождение клеточного цикла, миграцию, выживание, дифференцировку, метаболизм, пролиферацию клеток и транскрипцию в них. Путь передачи сигнала ERK/MAPK отвечает на внеклеточные стимулы от рецепторных тирозинкиназ (RTK) клеточной поверхности. После активации RTK ГТФ-азы семейства RAS (K-RAS, N-RAS и H-RAS) переходят из неактивного ГДФ-связанного состояние в активное ГТФ-связанное состояние. Активированная RAS фосфорилирует и таким образом активирует RAF (A-RAF, B-RAF и C-RAF), которая, в свою очередь, фосфорилирует и активирует киназу с двойной специфичностью MEK (MEK1/2). Затем активированная MEK фосфорилирует и активирует ERK1/2. После активации ERK1/2 активирует несколько субстратов в ядре и цитоплазме. В настоящее время известно более 200 субстратов ERK1/2, которые включают факторы транскрипции, киназы, фосфатазы и белки цитоскелета (Roskoski, Pharmacol. Res. 2012; 66: 105-143).
J. Exp. Pharm
The extracellular signal-regulated kinase (ERK) pathway: a potential therapeutic target in hypertension
с соавт., Microbiol. & Mol. Biol. Rev., Activation и Function of the MAPKs and Their Substrates, the MAPK-Activiated Protein Kinases
Идентифицирован ряд изозимов ERK (ERK1, ERK2, ERK3/4, ERK5, ERK7), однако интенсивнее всего изучаются изозимы ERK1 и ERK2: см. R. Roberts, .,  2012: 4, 77-83, и Cargnello  2011, 50-83.
Повышающая регуляция передачи сигнала ERK1/2 при раке
N Engl J Med.
350:
При раке часто наблюдается повышающая активация ERK1/2, обусловленная активирующими мутациями в вышележащих компонентах пути MAPK. Приблизительно 30% раковых заболеваний у человека характеризуются мутациями, активирующими RAS (Roberts, Der, Oncogene. 2007; 26: 3291-3310). Чаще всего мутации содержатся в изоформе K-RAS, которая мутирована в 22% всех опухолей. Мутации KRAS особенно часто встречаются при аденокарценоме поджелудочной железы, (70-90%), немлекоклеточной карциноме (10-20%) и раке толстой и прямой кишки (25-35%) (Neuzillet с соавт., 2014. Pharmacol. Ther. 141; 160-171). Мутации N-RAS и H-RAS присутствуют при 8% и 3% раков, соответственно (Prior с соавт., Cancer Res. 2012; 72 (10); 2457-2467). Важно, что активирующие мутации N-RAS отмечаются в 15-20% случаев меланомы. Кроме того, активирующие мутации B-RAF присутствуют в 8% всех опухолей и особенно часто встречаются при меланоме (50-60%), папиллярном раке щитовидной железы (40-60%), раке толстой и прямой кишки (5-10%) и немелкоклеточном раке легких (3-5%) (Neuzillet с соавт., 2014. Pharmacol. Ther. 141; 160-171). В дополнение к возникновению активирующих мутаций RAS и RAF, повышающая регуляция пути передачи сигнала MAPK при раке может быть обусловлена гиперэкспрессией или активацией в результате мутации вышележащих рецепторных тирозинкиназ, таких как EGFR (рецептор эпителиального фактора роста) (Lynch с соавт., 2004;  2129-2139), HER2 (Stephens с соавт., Nature. 2004; 431: 525-526) и FGFR (Ahmed с соавт., Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell. Res. 2012; 1823: 850-860).
KIP1
Существует несколько механизмов, за счет которых аберрантная передача сигнала ERK1/2 может вносить вклад в прогрессирование рака. После активации ERK1/2 фосфорилирует и активирует широкий диапазон факторов транскрипции, участвующих в стимуляции пролиферации и дифференцировки клеток, таких как c-Fos (Murphy с соавт., Nat. Cell Biol. 2002: 4 (8):556-64) и ELK-1 (Gille с соавт., EMBO J.1995; 14 (5):951-62). Также известно, что передача сигнала ERK1/2 стимулирует прохождение клеточного цикла за счет нескольких механизмов, включающих индукцию циклинов D-типа и подавление ингибитора циклин-зависимой киназы p27 (Kawada с соавт., Oncogene. 1997; 15: 629-637, Lavoie с соавт., J. Biol.Chem. 1996; 271: 20608-20616). Кроме-того, передача сигнала ERK1/2 может стимулировать выживание клеток путем регуляции ряда белков апоптоза. Примеры таких механизмов включают ERK1/2-зависимое подавления белков BIM1 и BAD про-апоптотического семейства BCL-2 (She с соавт., J. Biol Chem. 2002; 277: 24039-24048. Ley с соавт., J. Biol. Chem.2003; 278: 18811-18816) и ERK1/2-зависимую стабилизацию анти-апоптотических белков, таких как MCL-1 (Domina с соавт., Oncogene. 2004; 23: 5301-5315).
Роль ERK1/2 в устойчивости к ингибиторам MAPK
;
:
-
В многочисленных доклинических исследованиях было продемонстрировано, что ингибирование пути MAPK подавляет рост линий раковых клеток, несущих мутации B-Raf или Ras (Friday & Adjei, Clin. Cancer Res. 2008; 14: 342-346). Ингибиторы RAF вемурафениб и дабрафениб и ингибитор MEK траметиниб клинически одобрены для лечения меланомы с мутацией BRAF. Эти агенты вызывают глубинные противоопухолевые ответы у большинства пациентов, но продолжительность этих ответов невелика из-за возникновения приобретенной лекарственной устойчивости (Chapman с соавт., N. Engl. J. Med. 2011; 364 2507-2516. Hauschild с соавт., Lancet. 2012; 380: 358-365. Solit и Rosen, N Engl J Med. 2011; 364 (8): 772-774. Flaherty с соавт., N. Engl. J. Med. 2012; 367: 1694-1703). Выявлено несколько механизмов приобретенной устойчивости к ингибиторам B-RAF. Эти механизмы включают повышающую регуляцию или активацию альтернативных активаторов MEK, таких как C-RAF или COT1 (Villanueva с соавт., Cancer Cell. 2010; 18:683-95. Johannessen с соавт., Nature. 201046896872), повышающую регуляцию передачи сигнала RTK или NRAS (Nазаrian с соавт., Nature. 2010; 468:973-7) и возникновение мутаций, приводящих к активации MEK (Wagle с соавт., J Clin Oncol. 2011; 29:3085-96). Механизмы устойчивости к ингибиторам MEK включают возникновение мутаций MEK, которые снижают связывание лекарственного средства или повышают собственную активность MEK (Emery с соавт., Proc Natl. Acad. Sci. 2009; 106: 20411-20416. Wang с соавт., Cancer Res. 2011; 71: 5535-5545), а также амплификацию BRAF или KRAS (Little с соавт., Biochem Soc. Trans. 2012; 40(1): 73-8). Общей чертой механизмов устойчивости к ингибиторам RAF или MEK является реактивация передачи сигнала ERK1/2, которая обуславливает пролиферацию и выживание клеток в присутствии ингибиторов. На основании этого наблюдения было выдвинуто предположение о том, что прямое ингибирование ERK1/2 может быть эффективным терапевтическим подходом к преодолению приобретенной устойчивости к ингибиторам RAF или MEK. Доклинические исследования свидетельствуют в пользу того, что ингибирование ERK1/2 позволяет преодолеть приобретенную устойчивость к ингибиторам RAF или MEK (Hatzivassiliou с соавт., Mol Cancer Ther. 2012; 11(5):1143-54.Morris с соавт., Cancer Discov. 2013; 3 (7):742-50).
Дополнительные заболевания
В дополнение к онкологическим заболеваниям, абнормальная передача сигнала ERK1/2 также отмечалась при других заболеваниях, включая сердечно-сосудистые заболевания (Muslin, Clin. Sci. 2008; 115: 203-218), болезнь Альцгеймера (Giovannini с соавт., Neuroscience. 2008; 153: 618-633), поликистозную болезнь почек (Omori с соавт., J Am Soc Nephrol. 2006; 17:1604-1614), астму (Duan с соавт., J Immunol. 2004; 172: 7053-7059) и эмфизему (Mercer с соавт., J. Biol. Chem. 2004; 279: 17690-17696).
ИЗОБРЕТЕНИЕ
Согласно настоящему изобретению предложены соединения, которые можно применять в терапии, в частности, для лечения рака. Указанные соединения представляют собой ингибиторы киназ ERK1/2 и будут полезны для лечения ERK1/2-опосредуемых состояний.
Соответственно, в первом аспекте настоящего изобретения (вариант реализации 0.1) предложено соединение Формулы (0):
(0)
или фармацевтически приемлемая соль, N-оксид или таутомер указанного соединения, где:
n представляет собой 1 или 2;
X представляет собой CH или N;
Y выбран из CH и C-F;
z
Z выбран из C-R и N;
z
1-3
R выбран из водорода, галогена, метокси и C алкила, необязательно содержащего в качестве заместителей гидрокси или метокси,
1
R выбран из:
1
1
1
t
1-4
- -(Alk)-Cyc, где t равен 0 или 1, и Alk представляет собой C линейную или разветвленную алкиленовую группу, необязательно замещенную 1 или 2 гидрокси-группами, и
1-6
5
- C ациклических углеводородных групп, которые являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 заместителями R, выбранными из гидрокси, оксо, фтора и циано, и при этом 1 или 2, но не все атомы углерода в указанной углеводородной группе могут быть заменены на O или N;
1
6
1
1
1
1
1
1
1
2
2,
1-4
Cyc представляет собой циклическую группу, выбранную из (a) 3-9-членных неароматических моноциклических и бициклических карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, выбранных из O, N, S, S(O) и S(O), (b) 5-6-членных моноциклических гетероарильных групп, содержащих 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, из которых 1 представляет собой N, а другие, в тех случаях, когда присутствуют, выбраны из O, N и S, и (c) 3-7-членных моноциклических карбоциклических групп, причем каждая циклическая группа (a), (b) и (c) является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 заместителями R, выбранными из гидрокси, оксо, фтора, амино, NH(Hyd), N(Hyd)O-Hyd, -C(=O)-Hyd, -C(=O)-O-Hyd и Hyd, где Hyd представляет собой C неароматическую углеводородную группу, содержащую один или более заместителей, выбранных из фтора, гидроксила и метокси,
2
1-3
R выбран из водорода, галогена и C углеводородных групп, необязательно замещенных одним или более атомами фтора
3
1
7
R представляет собой водород или группу L-R;
4
4
1-3
1-2
1-2
R выбран из водорода, метокси и C алкила, необязательно содержащего в качестве заместителей гидрокси, амино, моно- или ди-C алкиламино, циклическую аминогруппу или метокси, причем указанная циклическая аминогруппа представляет собой насыщенную 4-7-членную гетероциклическую группу, содержащую азот в кольце и необязательно второй гетероатом в кольце, выбранный из O, N и S, при этом циклическая аминогруппа связана через атом азота в ее кольце с C алкилом, и при этом циклическая аминогруппа необязательно замещена одной или двумя метильными группами, при условии, что не более одного R может быть отличным от водорода и метила;
1
2
2
2
2
1-4
L выбран из связи Alk, Alk-O и Alk-C(=O), где Alk представляет собой C линейную или разветвленную алкиленовую группу, которая необязательно содержит один или более заместителей, выбранных из гидрокси, метокси, амино, метиламино, диметиламино и фтора;
7
R выбран из:
- водорода,
2
- COH,
8
9
- NRR,
10
- карбоциклической или гетероциклической группы, содержащей от 3 до 12 атомов в кольце, из которых 0, 1, 2 или 3 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O, N и S и окисленных форм S, причем указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R, и
1-8
1-4
1-8
2
10
11
- ациклической C углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, галогена, циано, карбокси, амино, моно- или ди-C алкиламино и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 12 атомов в кольце, из которых 0, 1, 2 или 3 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O, N и S и окисленных форм S, причем указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R, причем один или два, но не все атомы углерода в указанной ациклической C углеводородной группе могут быть необязательно заменены на O, S, SO, SO или NR;
8
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-3
R выбран из водорода и C углеводородной группы, причем указанная C углеводородная группа необязательно замещена 1-2 заместителями, выбранными из гидрокси, амино, моно- C алкиламино, ди-C алкиламино и 4-7-членных насыщенных гетероциклических колец, содержащих 1-2 гетероатома в кольце, выбранных из O и N, причем каждое из указанных моно-C алкиламино, ди-C алкиламино и 4-7-членных насыщенных гетероциклических колец необязательно содержит в качестве заместителей 1-2 гидрокси или C алкила;
9
R выбран из:
- водорода,
10
- карбоциклической или гетероциклической группы, содержащей от 3 до 12 атомов в кольце, из которых 0, 1, 2 или 3 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O, N и S и окисленных форм S, причем указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R; и
1-8
1-4
1-8
2
10
11
- ациклической C углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, галогена, циано, карбокси, амино, моно- или ди-C алкиламино и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 12 атомов в кольце, из которых 0, 1, 2 или 3 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O, N и S и окисленных форм S, причем указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R, причем один или два, но не все атомы углерода в указанной ациклической C углеводородной группе могут быть необязательно заменены на O, S, SO, SO или NR,
8
9
8
9
10
или NRR образует гетероциклическую группу, содержащую от 4 до 12 атомов в кольце, причем, в дополнение к атому азота в NRR, гетероциклическая группа необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатома в кольце, выбранных из O, N и S и окисленных форм S, и при этом указанная гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R;
10
R выбран из:
- галогена, гидрокси, оксо, циано,
12
12
1-6
3-6
- OR, где R представляет собой C алкил или C циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен галогеном,
1-8
1-4
2
v
1-8
2
13
1
1
1
11
- ациклической C углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, галогена, циано, карбокси, амино, моно- или ди-C алкиламино и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 7 атомов в кольце, из которых 0, 1, 2, 3 или 4 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из N, O и S, причем указанные карбоциклические и гетероциклические группы необязательно замещены одним или двумя заместителями R, выбранными из гидрокси, галогена, циано, амино, -NH(Hyd), -N(Hyd) и -(O)-Hyd, где v равен 0 или 1, причем один или два, но не все атомы углерода в указанной ациклической C углеводородной группе могут быть необязательно заменены на O, S, SO, SO или NR, и
13
- карбоциклических или гетероциклических групп, содержащих от 3 до 7 атомов в кольце, из которых 0, 1, 2, 3 или 4 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из N, O и S, причем указанные карбоциклические и гетероциклические группы необязательно замещены одним или двумя заместителями R; и
11
1-4
R выбран из водорода и C углеводородной группы,
при условии, что указанное соединение отличается от 6-бензил-3-{2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]пиридин-4-ил}-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она и 3-{2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]пиридин-4-ил}-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она и их солей и таутомеров.
Частные аспекты и варианты реализации настоящего изобретения представлены в вариантах реализации 0.2 - 1.179 ниже.
1
6
1
1
1
1
1
1
1
2
2,
1-4
0.2 Соединение согласно варианту реализации 0.1, отличающееся тем, что Cyc представляет собой циклическую группу, выбранную из (a) 3-9-членных неароматических моноциклических и бициклических карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, выбранных из O, N, S и S(O), (b) 5-6-членных моноциклических гетероарильных групп, содержащих 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, из которых 1 представляет собой N, а другие, в тех случаях, когда присутствуют, выбраны из O, N и S, и (c) 3-7-членных моноциклических карбоциклических групп, причем каждая циклическая группа (a), (b) и (c) является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 заместителями R, выбранными из гидрокси, оксо, фтора, амино, NH(Hyd), N(Hyd) O-Hyd, -C(=O)-Hyd, -C(=O)-O-Hyd и Hyd, где Hyd представляет собой C неароматическую углеводородную группу, содержащую один или более заместителей, выбранных из фтора, гидроксила и метокси.
4a
0.3 Соединение согласно варианту реализации 0.1 или 0.2, отличающееся тем, что R представляет собой метил.
4a
0.4 Соединение согласно варианту реализации 0.1 или 0.2, отличающееся тем, что R представляет собой водород.
10
0.5 Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 0.4, отличающееся тем, что R выбран из:
- галогена, гидрокси, оксо, циано,
12
12
1-6
3-6
- OR, где R представляет собой C алкил или C циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен галогеном,
1-8
1-4
v
1-8
2
13
1
11
- ациклической C углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, галогена, циано, карбокси, амино, моно- или ди-C алкиламино и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 7 атомов в кольце, из которых 0, 1, 2, 3 или 4 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из N, O и S, причем указанные карбоциклические и гетероциклические группы необязательно замещены одним или двумя заместителями R, выбранными из гидрокси, галогена, циано и -(O)-Hyd, где v равен 0 или 1, причем один или два, но не все атомы углерода в указанной ациклической C углеводородной группе могут быть необязательно заменены на O, S, SO, SO или NR, и
13
- карбоциклических или гетероциклических групп, содержащих от 3 до 7 атомов в кольце, из которых 0, 1, 2, 3 или 4 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из N, O и S, причем указанные карбоциклические и гетероциклические группы необязательно замещены одним или двумя заместителями R.
1.0 Соединение формулы (1):
(1)
или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер, где:
n представляет собой 1 или 2;
X представляет собой CH или N;
Y выбран из CH и C-F;
z
Z выбран из C-R и N;
z
1-3
R выбран из водорода, галогена, метокси и C алкила, необязательно содержащего в качестве заместителей гидрокси или метокси,
1
R выбран из:
1
1
1
t
1-4
- -(Alk)-Cyc, где t равен 0 или 1, и Alk представляет собой C линейную или разветвленную алкиленовую группу, необязательно замещенную 1 или 2 гидрокси-группами, и
1-6
5
- C ациклических углеводородных групп, которые являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 заместителями R, выбранными из гидрокси, оксо, фтора и циано, и при этом 1 или 2, но не все атомы углерода в указанной углеводородной группе могут быть заменены на O или N;
1
6
1
1
1
1
1
1
1
2
2
1-4
Cyc представляет собой циклическую группу, выбранную из (a) 3-9-членных неароматических моноциклических и бициклических карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, выбранных из O, N, S и S(O),(b) 5-6-членных моноциклических гетероарильных групп, содержащих 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, из которых 1 представляет собой N, а другие, в тех случаях, когда присутствуют, выбраны из O, N и S, и (c) 3-7-членных моноциклических карбоциклических групп, причем каждая циклическая группа (a), (b) и (c) является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 заместителями R, выбранными из гидрокси, оксо, фтора, амино, NH(Hyd), N(Hyd), O-Hyd, -C(=O)-Hyd, -C(=O)-O-Hyd и Hyd, где Hyd представляет собой C неароматическую углеводородную группу, содержащую один или более заместителей, выбранных из фтора, гидроксила и метокси,
2
1-3
R выбран из водорода, галогена и C углеводородных групп, необязательно замещенных одним или более атомами фтора
3
1
7
R представляет собой водород или группу L-R;
4
4
1-3
1-2
1-2
R выбран из водорода, метокси и C алкила, необязательно содержащего в качестве заместителей гидрокси, амино, моно- или ди-C алкиламино, циклическую аминогруппу или метокси, причем указанная циклическая аминогруппа представляет собой насыщенную 4-7-членную гетероциклическую группу, содержащую азот в кольце и необязательно второй гетероатом в кольце, выбранный из O, N и S, при этом циклическая аминогруппа связана через атом азота в ее кольце с C алкилом, и при этом циклическая аминогруппа необязательно замещена одной или двумя метильными группами, при условии, что не более одного R может быть отличным от водорода и метила;
1
2
2
2
2
1-4
L выбран из связи Alk, Alk-O и Alk-C(=O), причем Alk представляет собой C линейную или разветвленную алкиленовую группу, которая необязательно содержит один или более заместителей, выбранных из гидрокси, метокси, амино, метиламино, диметиламино и фтора;
7
R выбран из:
- Водорода,
2
- COH,
8
9
- NRR,
10
- карбоциклической или гетероциклической группы, содержащей от 3 до 12 атомов в кольце, из которых 0, 1, 2 или 3 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O, N и S и окисленных форм S, причем указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R, и
1-8
1-4
1-8
2
10
11
- ациклической C углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, галогена, циано, карбокси, амино, моно- или ди-C алкиламино и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 12 атомов в кольце, из которых 0, 1, 2 или 3 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O, N и S и окисленных форм S, причем указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R, причем один или два, но не все атомы углерода в указанной ациклической C углеводородной группе могут быть необязательно заменены на O, S, SO, SO или NR;
8
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-3
R выбран из водорода и C углеводородной группы, причем указанная C углеводородная группа необязательно замещена 1-2 заместителями, выбранными из гидрокси, амино, моно- C алкиламино, ди-C алкиламино и 4-7-членных насыщенных гетероциклических колец, содержащих 1-2 гетероатома в кольце, выбранных из O и N, причем каждое из указанных моно-C алкиламино, ди-C алкиламино и 4-7-членные насыщенных гетероциклических колец необязательно содержит в качестве заместителей 1-2 гидрокси или C алкила;
9
R выбран из:
- водорода,
10
- карбоциклической или гетероциклической группы, содержащей от 3 до 12 атомов в кольце, из которых 0, 1, 2 или 3 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O, N и S и окисленных форм S, причем указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R, и
1-8
1-4
1-8
2
10
11
- ациклической C углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, галогена, циано, карбокси, амино, моно- или ди-C алкиламино и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 12 атомов в кольце, из которых 0, 1, 2 или 3 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O, N и S и окисленных форм S, причем указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R, причем один или два, но не все атомы углерода в указанной ациклической C углеводородной группе могут быть необязательно заменены на O, S, SO, SO или NR,
8
9
8
9
10
или NRR образует гетероциклическую группу, содержащую от 4 до 12 атомов в кольце, причем, в дополнение к атому азота в NRR, гетероциклическая группа необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатома в кольце, выбранных из O, N и S и окисленных форм S, и при этом указанная гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R;
10
R выбран из:
- галогена, гидрокси, оксо, циано,
12
12
1-6
3-6
- OR, где R представляет собой C алкил или C циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен галогеном,
1-8
1-4
,
v
1-8
2
13
1
11
- ациклической C углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, галогена, циано, карбокси, амино, моно- или ди-C алкиламино и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 7 атомов в кольце, из которых 0, 1, 2, 3 или 4 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из N, O и S, причем указанные карбоциклические и гетероциклические группы необязательно замещены одним или двумя заместителями R выбранными из гидрокси, галогена, циано и -(O)-Hyd, где v равен 0 или 1, причем один или два, но не все атомы углерода в указанной ациклической C углеводородной группе могут быть необязательно заменены на O, S, SO, SO или NR, и
13
- карбоциклических или гетероциклических групп, содержащих от 3 до 7 атомов в кольце, из которых 0, 1, 2, 3 или 4 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из N, O и S, причем указанные карбоциклические и гетероциклические группы необязательно замещены одним или двумя заместителями R, и
11
1-4
R выбран из водорода и C углеводородной группы,
при условии, что указанное соединение отличается от 6-бензил-3-{2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]пиридин-4-ил}-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она и 3-{2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]пиридин-4-ил}-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она и их солей и таутомеров.
1
1.01 Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.0, отличающееся тем, что R выбран из:
1
1
1
t
1-4
- -(Alk)-Cyc, где t равен 0 или 1, и Alk представляет собой C линейную или разветвленную алкиленовую группу, необязательно замещенную 1 или 2 гидрокси-группами, и
1-6
5
- C ациклических углеводородных групп, которые являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 заместителями R, выбранными из гидрокси, оксо и фтора, и при этом 1 или 2, но не все атомы углерода в указанной углеводородной группе могут быть заменены на O или N;
6
1
1
1
1
1
1-4
1.02 Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.01, отличающееся тем, что R выбран из гидрокси, оксо, фтора, O-Hyd, -C(=O)-Hyd, -C(=O)-O-Hyd и Hyd, где Hyd представляет собой C неароматическую углеводородную группу, содержащую один или более заместителей, выбранных из фтора, гидроксила и метокси.
8
1-4
1.03 Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.02, отличающееся тем, что R выбран из водорода и C углеводородной группы, необязательно содержащей в качестве заместителей гидрокси.
10
1.04 Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.03, отличающееся тем, что если R выбран из:
- галогена, гидрокси, оксо, циано,
12
12
1-6
3-6
- OR, где R представляет собой C алкил или C циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен галогеном,
1-8
1-4
v
1-8
2
13
1
11
- ациклической C углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, галогена, циано, карбокси, амино, моно- или ди-C алкиламино и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 6 атомов в кольце, из которых 0, 1 или 2 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из N, O и S, причем указанные карбоциклические и гетероциклические группы необязательно замещены одним или двумя заместителями Rвыбранными из гидрокси, галогена, циано и -(O)-Hyd, где v равен 0 или 1, причем один или два, но не все атомы углерода в указанной ациклической C углеводородной группе могут быть необязательно заменены на O, S, SO, SO или NR, и
13
- карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 6 атомов в кольце, из которых 0, 1, 2 или 3 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из N, O и S, причем указанные карбоциклические и гетероциклические группы необязательно замещены одним или двумя заместителями R; и
11
1-4
R выбран из водорода и C углеводородной группы.
10
1.05 Соединение согласно варианту реализации 1.04 отличающееся тем, что если R выбран из:
- галогена, гидрокси, оксо, циано,
12
12
1-6
3-6
- OR, где Rпредставляет собой C алкил или C циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен галогеном,
1-8
1-4
v
1-8
2
13
1
11
- ациклической C углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, галогена, циано, карбокси, амино, моно- или ди-C алкиламино и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 6 атомов в кольце, из которых 0, 1 или 2 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из N, O и S, причем указанные карбоциклические и гетероциклические группы необязательно замещены одним или двумя заместителями R, выбранными из гидрокси, галогена, циано и -(O)-Hyd, где v равен 0 или 1, причем один или два, но не все атомы углерода в указанной ациклической C углеводородной группе могут быть необязательно заменены на O, S, SO, SO или NR, и
13
- карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 6 атомов в кольце, из которых 0, 1 или 2 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из N, O и S, причем указанные карбоциклические и гетероциклические группы необязательно замещены одним или двумя заместителями R; и
11
1-4
R выбран из водорода и C углеводородной группы.
z
z
1-3
1.06 Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.05, отличающееся тем, что если Z представляет собой C-R, R выбран из водорода, галогена, метокси, и C алкила, необязательно замещенного гидроксилом.
1.1 Соединение Формулы (1):
(1)
или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер, где:
n представляет собой 1 или 2;
X представляет собой CH или N;
Y выбран из CH и C-F;
z
Z выбран из C-R и N;
z
1-3
R выбран из водорода, галогена и C алкила, необязательно содержащего в качестве заместителей гидрокси или метокси,
1
R выбран из:
1
1
1
t
1-4
- -(Alk)-Cyc, где t равен 0 или 1, и Alk представляет собой C линейную или разветвленную алкиленовую группу, необязательно замещенную 1 или 2 гидрокси-группами, и
1-6
5
- C ациклических углеводородных групп, которые являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 заместителями R, выбранными из гидрокси, оксо, фтора, и при этом 1 или 2, но не все атомы углерода в указанной углеводородной группе могут быть заменены на O или N;
1
6
1
1
1
1
1
2
1-4
Cyc представляет собой циклическую группу, выбранную из (a) 3-9-членных неароматических моноциклических и бициклических карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, выбранных из O, N, S и S(O), (b) 5-6-членных моноциклических гетероарильных групп, содержащих 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, из которых 1 представляет собой N, а другие, в тех случаях, когда присутствуют, выбраны из O, N и S, и (c) 3-7-членных моноциклических карбоциклических групп, причем каждая циклическая группа (a), (b) и (c) является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 заместителями R, выбранными из гидрокси, оксо, фтора, O-Hyd, -C(=O)-Hyd, -C(=O)-O-Hyd и Hyd, где Hyd представляет собой C неароматическую углеводородную группу, содержащую один или более заместителей, выбранных из фтора, гидроксила и метокси,
2
1-3
R выбран из водорода, галогена и C углеводородных групп, необязательно замещенных одним или более атомами фтора,
3
1
7
R представляет собой водород или группу L-R;
4
4
1-2
1-2
1-2
R выбран из водорода и C алкила, необязательно содержащего в качестве заместителей гидрокси, амино, моно- или ди-C алкиламино, циклическую аминогруппу или метокси, причем указанная циклическая аминогруппа представляет собой насыщенную 4-7-членную гетероциклическую группу, содержащую азот в кольце и необязательно второй гетероатом в кольце, выбранный из O, N и S, при этом циклическая аминогруппа связана через атом азота в ее кольце с C алкилом, и при этом циклическая аминогруппа необязательно замещена одной или двумя метильными группами, при условии, что не более одного R может быть отличным от водорода и метила;
1
2
2
2
2
1-4
L выбран из связи Alk, Alk-O и Alk-C(=O), где Alk представляет собой C линейную или разветвленную алкиленовую группу, которая необязательно содержит один или более заместителей, выбранных из гидрокси, метокси, амино, метиламино, диметиламино и фтора;
7
R выбран из:
- водорода,
2
- COH,
8
9
- NRR,
10
- карбоциклической или гетероциклической группы, содержащей от 3 до 12 атомов в кольце, из которых 0, 1, 2 или 3 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O, N и S и окисленных форм S, причем указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R, и
1-8
1-4
1-8
2
10
11
- ациклической C углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, галогена, циано, карбокси, амино, моно- или ди-C алкиламино и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 12 атомов в кольце, из которых 0, 1, 2 или 3 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O, N и S и окисленных форм S, причем указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R, причем один или два, но не все атомы углерода в указанной ациклической C углеводородной группе могут быть необязательно заменены на O, S, SO, SO или NR;
8
1-4
R выбран из водорода и C углеводородной группы, необязательно содержащей в качестве заместителей гидрокси;
9
R выбран из:
- водорода,
10
- карбоциклической или гетероциклической группы, содержащей от 3 до 12 атомов в кольце, из которых 0, 1, 2 или 3 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O, N и S и окисленных форм S, причем указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R, и
1-8
1-4
1-8
2
10
11
- ациклической C углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, галогена, циано, карбокси, амино, моно- или ди-C алкиламино и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 12 атомов в кольце, из которых 0, 1, 2 или 3 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O, N и S и окисленных форм S, причем указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R, причем один или два, но не все атомы углерода в указанной ациклической C углеводородной группе могут быть необязательно заменены на O, S, SO, SO или NR,
8
9
8
9
10
или NRR образует гетероциклическую группу, содержащую от 4 до 12 атомов в кольце, причем, в дополнение к атому азота в NRR, гетероциклическая группа необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатома в кольце, выбранных из O, N и S и окисленных форм S, и при этом указанная гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R;
10
R выбран из:
- галогена, гидрокси, оксо, циано,
12
12
1-6
3-6
- OR, где R представляет собой C алкил или C циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен галогеном,
1-8
1-4
v
1-8
2
13
1
11,
- ациклической C углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, галогена, циано, карбокси, амино, моно- или ди-C алкиламино и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 6 атомов в кольце, из которых 0, 1 или 2 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из N, O и S, причем указанные карбоциклические и гетероциклические группы необязательно замещены одним или двумя заместителями R, выбранными из гидрокси, галогена, циано и -(O)-Hyd, где v равен 0 или 1, причем один или два, но не все атомы углерода в указанной ациклической C углеводородной группе могут быть необязательно заменены на O, S, SO, SO или NR и
13
- карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 6 атомов в кольце, из которых 0, 1 или 2 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из N, O и S, причем указанные карбоциклические и гетероциклические группы необязательно замещены одним или двумя заместителями R, и
11
1-4
R выбран из водорода и C углеводородной группы,
при условии, что указанное соединение отличается от 6-бензил-3-{2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]пиридин-4-ил}-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она и 3-{2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]пиридин-4-ил}-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она и их солей и таутомеров.
1.2 Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.1, отличающееся тем, что X представляет собой N.
1.2A Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.1, отличающееся тем, что X представляет собой CH.
1.3 Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.2, отличающееся тем, что Y представляет собой CH.
1.4 Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.1, имеющее общую формулу (2):
(2)
1
2
3
4
или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер, отличающееся тем, что R, R, R, R, Z и n соответствуют определениям, приведенным в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.1.
1.5 Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.4, отличающееся тем, что n равен 1.
1.6 Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.4, отличающееся тем, что n равен 2.
1.7 Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.1, имеющее общую формулу (3):
(3)
1
2
3
4
или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер, отличающееся тем, что R, R, R, R и Z соответствуют определениям, приведенным в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.1.
1.7A Соединение согласно варианту реализации 1.7, отличающееся тем, что это соединение имеет структуру (3A):
(3A)
1.7B Соединение согласно варианту реализации 1.7, отличающееся тем, что это соединение имеет структуру (3B):
(3B)
1
1.8 Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.7, отличающееся тем, что R выбран из:
1
1
1
t
1-2
- -(Alk)-Cyc, где t равен 0 или 1, и Alk представляет собой C линейную или разветвленную алкиленовую группу, необязательно замещенную 1 или 2 гидрокси-группами, и
1-6
5
- C ациклических углеводородных групп, которые являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 заместителями R, выбранными из гидрокси, оксо, фтора, и при этом 1 или 2, но не все атомы углерода в указанной углеводородной группе могут быть заменены на O или N.
1
1.9 Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.7, отличающееся тем, что R выбран из:
1
1
t
- -(Alk)-Cyc, где t равен 0, и
1-6
5
- C ациклических углеводородных групп, которые являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 заместителями R, выбранными из гидрокси, оксо, фтора, и при этом 1 или 2, но не все атомы углерода в указанной углеводородной группе могут быть заменены на O или N.
1
1.10 Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.7, отличающееся тем, что R выбран из:
1
1
t
- -(Alk)-Cyc, где t равен 0, и
1-6
- C ациклических углеводородных групп, которые являются незамещенными или замещены 1 или 2 гидрокси-заместителями, и при этом 1, но не все атомы углерода в указанной углеводородной группе могут быть заменены на O.
1
1.11 Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.7, отличающееся тем, что R выбран из:
1
1
t
- -(Alk)-Cyc, где t равен 0, и
3-6
- C ациклических углеводородных групп, которые являются незамещенными или замещены 1 или 2 гидрокси-заместителями, и при этом 1, но не все атомы углерода в указанной углеводородной группе могут быть заменены на O.
1
1.12 Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.7, отличающееся тем, что R выбран из:
1
1
t
- -(Alk)-Cyc, где t равен 0, и
3-5
- C ациклических углеводородных групп, которые являются незамещенными или замещены 1 или 2 гидрокси-заместителями, и при этом 1, но не все атомы углерода в указанной углеводородной группе могут быть заменены на O.
1
5
1-6
1.13 Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.7, отличающееся тем, что R выбран из C ациклических углеводородных групп, которые являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 заместителями R, выбранными из гидрокси, оксо, фтора, и при этом 1 или 2, но не все атомы углерода в указанной углеводородной группе могут быть заменены на O или N.
1
5
2-6
1.14 Соединение согласно варианту реализации 1.13, отличающееся тем, что R выбран из C ациклических углеводородных групп, которые являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 заместителями R, выбранными из гидрокси, оксо, фтора, и при этом 1 или 2, но не все атомы углерода в указанной углеводородной группе могут быть заменены на O или N.
1
5
3-6
1.15 Соединение согласно варианту реализации 1.14, отличающееся тем, что R выбран из C ациклических углеводородных групп, которые являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 заместителями R, выбранными из гидрокси, оксо, фтора, и при этом 1 или 2, но не все атомы углерода в указанной углеводородной группе могут быть заменены на O или N.
1
5
3-5
1.16 Соединение согласно варианту реализации 1.15, отличающееся тем, что R выбран из C ациклических углеводородных групп, которые являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 заместителями R, выбранными из гидрокси, оксо, фтора, и при этом 1 или 2, но не все атомы углерода в указанной углеводородной группе могут быть заменены на O или N.
1
5
3-4
1.17 Соединение согласно варианту реализации 1.16, отличающееся тем, что R выбран из C ациклических углеводородных групп, которые являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 заместителями R, выбранными из гидрокси, оксо, фтора, и при этом 1 или 2, но не все атомы углерода в указанной углеводородной группе могут быть заменены на O или N.
1
5
1.17A Соединение согласно любому из вариантов реализации 1.8, 1.9, 1.13, 1.14, 1.15, 1.16 и 1.17, отличающееся тем, что в Rприсутствует 0, 1 или 2 заместителей R.
1
5
1.17B Соединение согласно любому из вариантов реализации 1.8, 1.9, 1.13, 1.14, 1.15, 1.16 и 1.17, отличающиеся тем, что в Rприсутствует 0 заместителей R.
1
5
1.17B Соединение согласно любому из вариантов реализации 1.8, 1.9, 1.13, 1.14, 1.15, 1.16 и 1.17, отличающиеся тем, что в Rприсутствует 1 заместитель R .
1
5
1.17C Соединение согласно любому из вариантов реализации 1.8, 1.9, 1.13, 1.14, 1.15, 1.16 и 1.17, отличающиеся тем, что в Rприсутствует 2 заместителя R.
1
1.18 Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.17A, отличающееся тем, что, если R состоит из или содержит незамещенную или замещенную углеводородную группу, указанная углеводородная группа выбрана из незамещенных или замещенных алкильных алкенильных групп.
1.19 Соединение согласно варианту реализации 1.18, отличающееся тем, что углеводородная группа выбрана из незамещенных или замещенных алкильных групп.
5
1.20 Соединение согласно любому из вариантов реализации 1.13 - 1.19, отличающееся тем, что ациклические углеводородные группы являются незамещенными или замещены 1 или 2 заместителями R, выбранными из гидрокси, оксо, фтора, и при этом 1 или 2, но не все атомы углерода в указанной углеводородной группе могут быть заменены на O или N.
5
1.21 Соединение согласно варианту реализации 1.20, отличающееся тем, что ациклические углеводородные группы являются незамещенными или замещены 1 или 2 заместителями R, выбранными из гидрокси, оксо и фтора, и при этом 1, но не все атомы углерода в указанной углеводородной группе могут быть заменены на O.
5
1.22 Соединение согласно варианту реализации 1.21, отличающееся тем, что ациклические углеводородные группы являются незамещенными или замещены 1 или 2 заместителями R, выбранными из гидрокси, и при этом 1, но не все атомы углерода в указанной углеводородной группе могут быть заменены на O.
1
1
трет-
1.23 Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.7, отличающееся тем, что R выбран из Cyc, изопропила, бутила,1,3-дигидроксипроп-2-ила, 2,3-дигидроксипроп-1-ила и 2-метоксиэтила.
1
1
1
1
t
1-4
1.24 Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.7, отличающееся тем, что R выбран из -(Alk)-Cyc, где t равен 0 или 1, и Alk представляет собой C линейную или разветвленную алкиленовую группу, необязательно замещенную 1 или 2 гидрокси-группами.
1
1
1
1
t
2
3
2
2
1.25 Соединение согласно варианту реализации 1.24, отличающееся тем, что R выбран из -(Alk)-Cyc, где t равен 0 или 1, и Alk представляет собой группу CH, CH(CH) или CHCH.
1
1
1.26 Соединение согласно варианту реализации 1.25, отличающееся тем, что t и 0, и, соответственно, R представляет собой Cyc.
1
1
1.26A Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.7, отличающееся тем, что t равен 0, и, соответственно, R представляет собой Cyc.
1
1.27 Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.12 и 1.23 - 1.26, отличающееся тем, что Cyc представляет собой циклическую группу, выбранную из:
(a-i) 3 - 9-членных моноциклических и бициклических неароматических карбоциклических групп (например, циклоалкильных групп),
2,
(a-ii) 4 - 9-членных неароматических (например, насыщенных) моноциклических и бициклических гетероциклических групп, содержащих 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из O, N, S и S(O)
(b) 5-6-членных моноциклических гетероарильных групп, содержащих 1 или 2 гетероатома в кольце, из которых 1 представляет собой N, а другие, в тех случаях, когда присутствуют, выбраны из O, N и S, и
(c) фенильных групп,
6
1
1
1
1
1
1-4
причем каждая циклическая группа (a-i), (a-ii), (b) и (c) является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 заместителями R, выбранными из гидрокси, оксо, фтора, O-Hyd, -C(=O)-Hyd, -C(=O)-O-Hyd и Hyd, где Hyd представляет собой C неароматическую углеводородную группу, содержащую один или более заместителей, выбранных из фтора, гидроксила и метокси.
1
1.27A Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.12 и 1.23 - 1.26, отличающееся тем, что Cyc представляет собой циклическую группу, выбранную из:
(a-i) 3 - 9-членных моноциклических и бициклических неароматических карбоциклических групп (например, циклоалкильных групп),
2
(a-ii) 4 - 9-членных неароматических (например, насыщенных) моноциклических и бициклических гетероциклических групп, содержащих 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из O, N, S и S(O),
(b) 5-6-членных моноциклических гетероарильных групп, содержащих 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, из которых 1 представляет собой N, а другие, в тех случаях, когда присутствуют, выбраны из O, N и S, и
(c) фенильных групп,
6
1
1
1
1
1
1
2
1-4
причем каждая циклическая группа (a-i), (a-ii), (b) и (c) является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 заместителями R, выбранными из гидрокси, оксо, фтора, N(Hyd), O-Hyd, -C(=O)-Hyd, -C(=O)-O-Hyd и Hyd, где Hyd представляет собой C неароматическую углеводородную группу, содержащую один или более заместителей, выбранных из фтора, гидроксила и метокси.
1
1.27B Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.12 и 1.23 - 1.26, отличающееся тем, что Cyc представляет собой циклическую группу, выбранную из:
(a-i) 3 - 9-членных моноциклических и бициклических неароматических карбоциклических групп (например, циклоалкильных групп),
2
(a-ii) 4 - 9-членных неароматических (например, насыщенных) моноциклических и бициклических гетероциклических групп, содержащих 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из O, N, S и S(O),
(b) 5-6-членных моноциклических гетероарильных групп, содержащих 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, из которых 1 представляет собой N, а другие, в тех случаях, когда присутствуют, выбраны из O, N и S, и
(c) фенильных групп,
6
1
1
1
1
1
1
2
1-4
причем каждая циклическая группа (a-i), (a-ii), (b) и (c) является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 заместителями R, выбранными из гидрокси, оксо, фтора, N(Hyd), O-Hyd, -C(=O)-Hyd, -C(=O)-O-Hyd и Hyd, где Hyd представляет собой C неароматическую углеводородную группу, содержащую один или более заместителей, выбранных из фтора, гидроксила и метокси.
1
1.27C Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.12 и 1.23 - 1.26, отличающееся тем, что Cyc представляет собой циклическую группу, выбранную из:
3-6
(a-i) 3-, 4-, 5- или 6- членных моноциклических неароматических карбоциклических групп (например, C циклоалкильных групп),
2
(a-ii) 4-, 5-, 6- или 7- членных ароматических (например, насыщенных) моноциклических и 7- членных бициклических гетероциклических групп, содержащих 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из O, N, S и S(O),
(b) 5- или 6- членных моноциклических гетероарильных групп, содержащих 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, из которых 1 представляет собой N, а другие, в тех случаях, когда присутствуют, выбраны из O, N и S, и
(c) фенильных групп,
6
1
1
1
1
1
1
2
1-4
причем каждая циклическая группа (a-i), (a-ii), (b) и (c) является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 заместителями R, выбранными из гидрокси, оксо, фтора, N(Hyd), O-Hyd, -C(=O)-Hyd, -C(=O)-O-Hyd и Hyd, где Hyd представляет собой C неароматическую углеводородную группу, содержащую один или более заместителей, выбранных из фтора, гидроксила и метокси.
1
1.27D Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.12 и 1.23 - 1.26, отличающееся тем, что Cyc представляет собой циклическую группу, выбранную из:
3-6
2
2
1-4
6
1
1
1
1
t
1
1
(a-i) 3-, 4-, 5- или 6- членных моноциклических неароматических карбоциклических групп (например, C циклоалкильных групп), незамещенных или замещенных 1, 2 или 3 заместителями R, выбранными из гидрокси, оксо, фтора, N(Hyd) (например, -NMe), O-Hyd (например, метокси), -C(=O)-Hyd(например, -C(=O)-метила), -C(=O)-O-Hyd (например, -C(=O)-O-Bu) и Hyd(например, метила, изо-пропила), где Hyd представляет собой C неароматическую углеводородную группу, содержащую один или более заместителей, выбранных из гидроксила,
2
1-4
6
1
1
1
(a-ii) 4-, 5-, 6- или 7- членных ароматических (например, насыщенных) моноциклических и 7- членных бициклических гетероциклических групп, содержащих 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из O, N, S и S(O), незамещенных или содержащих 1, 2 или 3 заместителя R, выбранных из оксо, O-Hyd(например, метокси) и Hyd(например, метила, этила), где Hyd представляет собой C неароматическую углеводородную группу,
(b) 5- или 6- членных моноциклических гетероарильных групп, содержащих 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, из которых 1 представляет собой N, а другие, в тех случаях, когда присутствуют, выбраны из O, N и S; и
(c) незамещенных фенильных групп.
1
1.28 Соединение согласно варианту реализации 1.27, отличающееся тем, что Cyc представляет собой циклическую группу, выбранную из:
(a-i) 3 - 7-членных моноциклических неароматических карбоциклических групп (например, циклоалкильных групп);
2
(a-ii) 4 - 7-членных неароматических (например, насыщенных) моноциклических гетероциклических групп и 7 - 9-членных бициклических гетероциклических групп, причем указанные гетероциклические группы содержат 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранные из O, N, S и S(O);
(b) 5-6-членных моноциклических гетероарильных групп, содержащих 1 или 2 гетероатома в кольце, из которых 1 представляет собой N, а другие, в тех случаях, когда присутствуют, выбраны из O, N и S; и
(c) фенильных групп,
6
1
1
1
1
1
1-4
причем каждая циклическая группа (a-i), (a-ii), (b) и (c) является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 заместителями R, выбранными из гидрокси, оксо, фтора, O-Hyd, -C(=O)-Hyd, -C(=O)-O-Hyd и Hyd, где Hyd представляет собой C неароматическую углеводородную группу, содержащую один или более заместителей, выбранных из фтора, гидроксила и метокси.
1
1.28A Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.12 и 1.23 - 1.26, отличающееся тем, что Cyc представляет собой циклическую группу, выбранную из:
2
(a-ii) 4 - 7-членных неароматических (например, насыщенных) моноциклических гетероциклических групп, причем указанные гетероциклические группы содержат 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранные из O, N, S и S(O); и
(b) 5-6-членных моноциклических гетероарильных групп, содержащих 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, из которых 1 представляет собой N, а другие, в тех случаях, когда присутствуют, выбраны из O, N и S;
6
1
1
1
1
1
1-4
причем каждая циклическая группа (a-ii) и (b) является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 заместителями R, выбранными из гидрокси, оксо, фтора, O-Hyd, -C(=O)-Hyd, -C(=O)-O-Hyd и Hyd, где Hyd представляет собой C неароматическую углеводородную группу, содержащую один или более заместителей, выбранных из фтора, гидроксила и метокси.
1
1.28B Соединение согласно варианту реализации 1.28A, отличающееся тем, что Cyc представляет собой циклическую группу, выбранную из:
(a-ii) 4 - 7-членных насыщенных моноциклических гетероциклических групп, причем указанные гетероциклические группы содержат 1 гетероатом кислорода в кольце; и
(b) 5-6-членных моноциклических гетероарильных групп, содержащих 1 или 2 гетероатома азота в кольце и необязательно дополнительный гетероатом в кольце, выбранный из O, N, и S;
6
1
1
1
1
1
1-4
причем каждая циклическая группа (a-ii) и (b) является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 заместителями R, выбранными из гидрокси, оксо, фтора, O-Hyd, -C(=O)-Hyd, -C(=O)-O-Hyd и Hyd, где Hyd представляет собой C неароматическую углеводородную группу, содержащую один или более заместителей, выбранных из фтора, гидроксила и метокси.
1
1.28C Соединение согласно варианту реализации 1.28B, отличающееся тем, что Cyc представляет собой циклическую группу, выбранную из:
(a-ii) 5 - 6-членных насыщенных моноциклических гетероциклических групп, причем указанные гетероциклические группы содержат 1 гетероатом кислорода в кольце;
(b-i) 5 членных моноциклических гетероарильных групп, содержащих 2 или 3 атома азота в кольце; и
(b-ii) 6 членных моноциклических гетероарильных групп, содержащих 1 или 2 атома азота в кольце;
6
1
1
1
1
1
1-4
причем каждая циклическая группа (a-ii), (b-i) и (b-ii) является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 заместителями R, выбранными из гидрокси, оксо, фтора, O-Hyd, -C(=O)-Hyd, -C(=O)-O-Hyd и Hyd, где Hyd представляет собой C неароматическую углеводородную группу, содержащую один или более заместителей, выбранных из фтора, гидроксила и метокси.
1
1.28D Соединение согласно варианту реализации 1.28B, отличающееся тем, что Cyc представляет собой циклическую группу, выбранную из:
6
1
1
1
1
1
1-4
(a-ii) 4 - 7-членных насыщенных моноциклических гетероциклических групп, причем указанные гетероциклические группы содержат 1 гетероатом кислорода в кольце, причем каждая циклическая группа (a-ii) является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 заместителями R, выбранными из гидрокси, оксо, фтора, O-Hyd, -C(=O)-Hyd, -C(=O)-O-Hyd и Hyd, где Hyd представляет собой C неароматическую углеводородную группу, содержащую один или более заместителей, выбранных из фтора, гидроксила и метокси.
1
1.28E Соединение согласно варианту реализации 1.28D, отличающееся тем, что Cyc представляет собой циклическую группу, выбранную из:
6
1
1
1-4
(a-ii) 4 - 7-членных насыщенных моноциклических гетероциклических групп, причем указанные гетероциклические группы содержат 1 гетероатом кислорода в кольце; причем каждая циклическая группа (a-ii) и (b) является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 заместителями R, выбранными из оксо, фтора и Hyd, где Hyd представляет собой C неароматическую углеводородную группу, содержащую один или более заместителей, выбранных из фтора, гидроксила и метокси.
1
1.28F Соединение согласно варианту реализации 1.28B, отличающееся тем, что Cyc представляет собой циклическую группу, выбранную из:
(b) 5-6-членных моноциклических гетероарильных групп, содержащих 1 или 2 гетероатома азота в кольце и необязательно дополнительный гетероатом в кольце, выбранный из O, N и S;
6
1
1
1
1-4
причем каждая циклическая группа (b) является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 заместителями R, выбранными из фтора, O-Hyd и Hyd, где Hyd представляет собой C неароматическую углеводородную группу, содержащую один или более заместителей, выбранных из фтора, гидроксила и метокси.
1
1.28G Соединение согласно варианту реализации 1.28B, отличающееся тем, что Cyc представляет собой циклическую группу, выбранную из:
(b) 6 членных моноциклических гетероарильных групп, содержащих 1 или 2 атома азота в кольце;
6
1
1
1
1
1
1-4
причем каждая циклическая группа (b) является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 заместителями R, выбранными из гидрокси, оксо, фтора, O-Hyd, -C(=O)-Hyd, -C(=O)-O-Hyd и Hyd, где Hyd представляет собой C неароматическую углеводородную группу, содержащую один или более заместителей, выбранных из фтора, гидроксила и метокси.
1
1.28H Соединение согласно варианту реализации 1.28G, отличающееся тем, что Cyc представляет собой циклическую группу, выбранную из:
(b) 6 членных моноциклических гетероарильных групп, содержащих 1 или 2 атома азота в кольце;
6
1
1
1
1-4
причем каждая циклическая группа (b) является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 заместителями R, выбранными из O-Hyd; и Hyd, где Hyd представляет собой C неароматическую углеводородную группу, содержащую один или более заместителей, выбранных из фтора, гидроксила и метокси.
1
1.29 Соединение согласно варианту реализации 1.28, отличающееся тем, что Cyc представляет собой циклическую группу, выбранную из:
(a-i) 3 - 7-членных моноциклических неароматических карбоциклических групп (например, циклоалкильных групп), которые являются незамещенными или замещены как определено в варианте реализации 1.27.
1
1.30 Соединение согласно варианту реализации 1.29, отличающееся тем, что Cyc представляет собой циклическую группу, выбранную из:
(a-i) 4 - 6-членных моноциклических неароматических карбоциклических групп (например, циклоалкильных групп), которые являются незамещенными или замещены как определено в варианте реализации 1.27.
1.31 Соединение согласно варианту реализации 1.30, отличающееся тем, что указанная 4 - 6-членная моноциклическая неароматическая карбоциклическая группа представляет собой 4 - 6-членную циклоалкильную группу, которая является незамещенной или замещена как определено в варианте реализации 1.27.
1.32 Соединение согласно варианту реализации 1.30, отличающееся тем, что указанная 4 - 6-членная циклоалкильная группа выбрана из циклобутильной и циклогексильной групп, которые являются незамещенными или замещены как определено в варианте реализации 1.27.
1
6
1.32A Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.12 и 1.23 - 1.32, отличающееся тем, что в Rприсутствуют 0, 1 или 2 заместителя R.
1
6
1.32B Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.12 и 1.23 - 1.32, отличающееся тем, что в R присутствует 0 заместителей R.
1
6
1.32C Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.12 и 1.23 - 1.32, отличающееся тем, что в R присутствует 1 заместитель R.
1
6
1.32D Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.12 и 1.23 - 1.32, отличающееся тем, что в R всегда присутствуют 2 заместителя R.
6
1
1
1.33 Соединение согласно любому из вариантов реализации 1.28 - 1.32, отличающееся тем, что указанные карбоциклические группы являются незамещенными или замещены 1 или 2 заместителями R, выбранными из гидрокси, оксо, фтора, O-Hyd и Hyd.
6
6
1.34 Соединение согласно варианту реализации 1.33, отличающееся тем, что указанные карбоциклические группы являются незамещенными или замещены 1 или 2 заместителями R, выбранными из гидрокси, метокси и метила, например, в которых указанные карбоциклические группы являются незамещенными или замещены 1 заместителем R, выбранным из гидрокси и метокси.
1
1.35 Соединение согласно варианту реализации 1.27, отличающееся тем, что Cyc представляет собой циклическую группу, выбранную из:
2
(a-ii) 4 - 7-членных неароматических (например, насыщенных) моноциклических гетероциклических групп и 7 - 9-членных бициклических гетероциклических групп, причем указанные гетероциклические группы содержат 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из O, N, S и S(O) и являются незамещенными или замещены как определено в варианте реализации 1.27.
1
1.36 Соединение согласно варианту реализации 1.35, отличающееся тем, что Cyc представляет собой циклическую группу, выбранную из:
2
(a-ii) 4 - 7-членных неароматических (например, насыщенных) моноциклических гетероциклических групп причем указанные гетероциклические группы содержат 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из O, N, S и S(O) и являются незамещенными или замещены как определено в варианте реализации 1.27 или варианте реализации 1.28.
1
1.36A Соединение согласно варианту реализации 1.36, отличающееся тем, что Cyc представляет собой циклическую группу, выбранную из:
(a-ii) 4 - 7-членных насыщенных моноциклических гетероциклических групп причем указанные гетероциклические группы содержат 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из O и N и являются незамещенными или замещены как определено в варианте реализации 1.27 или варианте реализации 1.28.
1
1.36B Соединение согласно варианту реализации 1.36, отличающееся тем, что Cyc представляет собой циклическую группу, выбранную из:
(a-ii) 4 - 7-членных насыщенных моноциклических гетероциклических групп причем указанные гетероциклические группы содержат 1 гетероатом в кольце, выбранный из O и N, и являются незамещенными или замещены как определено в варианте реализации 1.27 или варианте реализации 1.28.
1
1.36C Соединение согласно варианту реализации 1.36, отличающееся тем, что Cyc представляет собой циклическую группу, выбранную из групп оксетана, тетрагидрофурана, оксана, оксаспиро[3.3]гептана, азетидина, пирролидина и пиперидина.
1
1.37 Соединение согласно варианту реализации 1.36, отличающееся тем, что Cyc представляет собой циклическую группу, выбранную из:
2
(a-ii) 4 - 6-членных неароматических (например, насыщенных) моноциклических гетероциклических групп, причем указанные гетероциклические группы содержат 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из O, N, S и S(O) и являются незамещенными или замещены как определено в варианте реализации 1.27.
1
1.38 Соединение согласно варианту реализации 1.37, отличающееся тем, что Cyc представляет собой циклическую группу, выбранную из:
(a-ii) 4 - 6-членных насыщенных неароматических моноциклических гетероциклических групп, причем указанные гетероциклические группы содержат 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из O, N и S и являются незамещенными или замещены как определено в варианте реализации 1.27.
1
1.39 Соединение согласно варианту реализации 1.38, отличающееся тем, что Cyc представляет собой циклическую группу, выбранную из:
(a-ii) 4 - 6-членных насыщенных неароматических моноциклических гетероциклических групп, причем указанные гетероциклические группы содержат 1 гетероатом в кольце, выбранный из O и N, и являются незамещенными или замещены как определено в варианте реализации 1.27.
1
1.40 Соединение согласно варианту реализации 1.39, отличающееся тем, что Cyc представляет собой циклическую группу, выбранную из групп оксетана, тетрагидрофурана, оксана, азетидин, пирролидин и пиперидина, каждая из которых является незамещенной или замещена как определено в варианте реализации 1.27.
1
1.41 Соединение согласно варианту реализации 1.40, отличающееся тем, что Cyc представляет собой циклическую группу, выбранную из групп оксетана, тетрагидрофурана, оксана, азетидина и пиперидина, каждая из которых является незамещенной или замещена как определено в варианте реализации 1.27.
1
1.42 Соединение согласно варианту реализации 1.40, отличающееся тем, что Cyc представляет собой оксановую группу, которая является незамещенной или замещена как определено в варианте реализации 1.27.
6
1
1
1
1
1-4
1.43 Соединение согласно любому из вариантов реализации 1.36 - 1.42, отличающееся тем, что гетероциклические группы являются незамещенными или замещены 1 или 2 заместителями R, выбранными из гидрокси, оксо, фтора, O-Hyd, -C(=O)-Hyd и Hyd, где Hyd представляет собой C неароматическую углеводородную группу (например, алкильную, алкенильную, алкинильную, циклоалкильную или циклоалкилалкильную группу), необязательно замещенную из одним или более заместителями, выбранными из фтора, гидроксила и метокси.
6
1
1
1
1
1
1-4
1.44 Соединение согласно варианту реализации 1.43, отличающееся тем, что гетероциклические группы являются незамещенными или замещены 1 или 2 заместителями R, выбранными из гидрокси, фтора, O-Hyd, -C(=O)-Hyd, -C(=O)-O-Hyd и Hyd, где Hyd представляет собой насыщенную C углеводородную группу (например, алкильную, циклоалкильную или циклоалкилалкильную группу).
6
1
1
1
1
1-4
1.45 Соединение согласно варианту реализации 1.44, отличающееся тем, что гетероциклические группы являются незамещенными или замещены 1 или 2 заместителями R, выбранными из -C(=O)-Hyd, -C(=O)-O-Hyd и Hyd, где Hyd представляет собой насыщенную C углеводородную группу (например, алкильную, циклоалкильную или циклоалкилалкильную группу).
6
1-4
1-4
1-4
трет-
1.46 Соединение согласно варианту реализации 1.45, отличающееся тем, что гетероциклические группы являются незамещенными или замещены 1 или 2 заместителями R, выбранными из C алкила, такого как метил, C алканоила, такого как ацетил; и C алкоксикарбонила, такого как бутоксикарбонил.
1-4
1-4
1-4
6
трет-
1.47 Соединение согласно варианту реализации 1.46, отличающееся тем, что гетероциклические группы являются незамещенными или замещены 1 или 2 C алкильными (например, метильными) группами - заместителями R или единственным заместителем, выбранным из Cалканоила (например, ацетила), и C алкоксикарбонила (например, бутоксикарбонила).
6
1.48 Соединение согласно варианту реализации 1.47, отличающееся тем, что гетероциклические группы являются незамещенными или замещены 1 или 2 метильными группами-заместителями R.
1.49 Соединение согласно варианту реализации 1.47, отличающееся тем, что гетероциклические группы являются незамещенными.
1
1.50 Соединение согласно варианту реализации 1.27, отличающееся тем, что Cyc представляет собой циклическую группу, выбранную из:
2
(a-ii) 7 - 9 -членных бициклических гетероциклических групп, причем указанные гетероциклические группы содержат 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из O, N, S и S(O) и являются незамещенными или замещены как определено в варианте реализации 1.27.
1
1.51 Соединение согласно варианту реализации 1.50, отличающееся тем, что Cyc представляет собой циклическую группу, выбранную из:
(a-ii) 7 - 9 -членных бициклических гетероциклических групп, причем указанные гетероциклические группы содержат 1 гетероатом в кольце, выбранный из O и N, и являются незамещенными или замещены как определено в варианте реализации 1.27.
1
1.52 Соединение согласно варианту реализации 1.51, отличающееся тем, что Cyc представляет собой циклическую группу, выбранную из:
(a-ii) 7 - 9 -членных бициклических гетероциклических групп, причем указанные гетероциклические группы являются мостиковыми бициклическими или спиро-бициклическими группами, содержащими 1 гетероатом в кольце, выбранный из O и N, и являются незамещенными или замещены как определено в варианте реализации 1.27.
1
1.53 Соединение согласно варианту реализации 1.52, отличающееся тем, что Cyc представляет собой 7 - 9-членную мостиковую бициклическую гетероциклическую группу группу, содержащую 1 гетероатом в кольце, выбранный из O и N, причем указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещена как определено в варианте реализации 1.27.
1.54 Соединение согласно варианту реализации 1.53 при этом указанная гетероциклическая группа представляет собой оксабицикло[3.2.1]октановую группу.
1
1.55 Соединение согласно варианту реализации 1.52, отличающееся тем, что Cyc представляет собой 7 - 9-членную спиро-бициклическую группу, содержащую 1 гетероатом в кольце, выбранный из O и N, причем указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещена как определено в варианте реализации 1.27.
1.56 Соединение согласно варианту реализации 1.55 при этом указанная гетероциклическая группа представляет собой оксаспиро[3.3]гептановую группу.
1
1.57 Соединение согласно варианту реализации 1.27, отличающееся тем, что Cyc представляет собой циклическую группу, выбранную из:
(b) 5-6-членных моноциклических гетероарильных групп, содержащих 1 или 2 гетероатома в кольце, из которых 1 представляет собой N, а другие, в тех случаях, когда присутствуют, выбраны из O, N и S; и
(c) фенильных групп,
причем гетероарильные группа и фенильные группы являются незамещенными или замещены как определено в варианте реализации 1.27.
1
1.58 Соединение согласно варианту реализации 1.57, отличающееся тем, что Cyc представляет собой циклическую группу, выбранную из:
(b) 5-6-членных моноциклических гетероарильных групп, содержащих 1 или 2 гетероатома в кольце, из которых 1 представляет собой N, а другие, в тех случаях, когда присутствуют, выбраны из O, N и S;
причем указанные гетероарильные группы являются незамещенными или замещены как определено в варианте реализации 1.27.
1.59 Соединение согласно варианту реализации 1.58, отличающееся тем, что указанные 5 - 6-членные моноциклические гетероарильные группы выбраны из пиразола и пиридина, каждый из которых являются незамещенными или замещены как определено в варианте реализации 1.27.
6
1
1
1
1
1
1-4
1.60 Соединение согласно любому из вариантов реализации 1.57 - 1.59, отличающееся тем, что указанная гетероарильная группа является незамещенной или замещена 1 или 2 заместителями R, выбранными из гидрокси, O-Hyd, -C(=O)-Hyd, -C(=O)-O-Hyd и Hyd, где Hyd представляет собой C неароматическую углеводородную группу (например, алкильную, алкенильную, алкинильную, циклоалкильную или циклоалкилалкильную группу), необязательно замещенную из одним или более заместителями, выбранными из фтора, гидроксила и метокси.
6
1
1
1
1
1-4
1.61 Соединение согласно варианту реализации 1.60, отличающееся тем, что указанная гетероарильная группа является незамещенной или замещена 1 или 2 заместителями R, выбранными из гидрокси, O-Hyd, -C(=O)-Hyd; и Hyd, где Hyd представляет собой насыщенную C углеводородную группу (например, алкильную, циклоалкильную или циклоалкилалкильную группу), необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксила и метокси.
6
1
1
1
1-4
1.62 Соединение согласно варианту реализации 1.61, отличающееся тем, что указанная гетероарильная группа является незамещенной или замещена 1 или 2 заместителями R, выбранными из O-Hyd и Hyd, где Hyd представляет собой насыщенную C углеводородную группу (например, алкильную, циклоалкильную или циклоалкилалкильную группу).
6
1
1
1-4
1.63 Соединение согласно варианту реализации 1.61, отличающееся тем, что указанная гетероарильная группа является незамещенной или замещена 1 или 2 заместителями R, выбранными из Hyd, где Hyd представляет собой насыщенную C углеводородную группу (например, алкильную, циклоалкильную или циклоалкилалкильную группу).
1-4
6
1.64 Соединение согласно варианту реализации 1.61, отличающееся тем, что указанная гетероарильная группа является незамещенной или замещена 1 или 2 C алкильными (например, метильными) группами-заместителями R.
1
1.65 Соединение согласно варианту реализации 1.27, отличающееся тем, что Cyc представляет собой циклическую группу, выбранную из:
(c) фенильных групп,
причем указанные фенильные группы являются незамещенными или замещены как определено в варианте реализации 1.27.
1.66 Соединение согласно варианту реализации 1.65, отличающееся тем, что указанные фенильные группы являются незамещенными.
6
1
1
1
1
1
1-4
1.67 Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.13, 1.23 - 1.32, 1.35 - 1.41, 1.50 - 1.59 и 1.65, отличающееся тем, что присутствуют 0, 1 или 2 заместителя R, и они выбраны из гидрокси, оксо, фтора, O-Hyd, -C(=O)-Hyd, -C(=O)-O-Hyd и Hyd, где Hyd представляет собой C неароматическую углеводородную группу (например, алкильную, алкенильную, алкинильную, циклоалкильную или циклоалкилалкильную группу), необязательно замещенную из одним или более заместителями, выбранными из фтора, гидроксила и метокси.
6
1
1
1
1
1
1
1
2
1-4
1.67A Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.13, 1.23 - 1.32, 1.35 - 1.41, 1.50 - 1.59 и 1.65, отличающееся тем, что присутствуют 0, 1 или 2 заместителя R, и они выбраны из гидрокси, оксо, фтора, амино, NH(Hyd), N(Hyd), O-Hyd, -C(=O)-Hyd, -C(=O)-O-Hyd и Hyd, где Hyd представляет собой C неароматическую углеводородную группу, содержащую один или более заместителей, выбранных из фтора, гидроксила и метокси.
6
1
1
1
1
t
1
1
2
2
1-4
1.67B Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.13, 1.23 - 1.32, 1.35 - 1.41, 1.50 - 1.59 и 1.65, отличающееся тем, что присутствуют 0, 1 или 2 заместителя R, и они выбраны из гидрокси, оксо, фтора, N(Hyd)(например, -NMe), O-Hyd(например, метокси), -C(=O)-Hyd(например, -C(=O)-метила), -C(=O)-O-Hyd (например, -C(=O)-O-Bu) и Hyd(например, метила, этила, изо-пропила), где Hyd представляет собой C неароматическую углеводородную группу, содержащую один или более заместителей, выбранных из фтора, гидроксила и метокси.
6
1
1
1
1
1
1-4
1.68 Соединение согласно варианту реализации 1.67, отличающееся тем, что присутствуют 0, 1 или 2 заместителя R, и они выбраны из гидрокси, фтора, O-Hyd, -C(=O)-Hyd, -C(=O)-O-Hyd и Hyd, где Hyd представляет собой C неароматическую углеводородную группу (например, алкильную, алкенильную, алкинильную, циклоалкильную или циклоалкилалкильную группу), необязательно замещенную из одним или более заместителями, выбранными из фтора, гидроксила и метокси.
6
1
1
1
1
1
1-4
1.69 Соединение согласно варианту реализации 1.68, отличающееся тем, что присутствуют 0, 1 или 2 заместителя R, и они выбраны из гидрокси, O-Hyd, -C(=O)-Hyd, -C(=O)-O-Hyd и Hyd, где Hyd представляет собой C неароматическую углеводородную группу (например, алкильную, алкенильную, алкинильную, циклоалкильную или циклоалкилалкильную группу), необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из гидроксила и метокси.
6
1
1
1
1
1
1-4
1.70 Соединение согласно варианту реализации 1.69, отличающееся тем, что присутствуют 0, 1 или 2 заместителя R, и они выбраны из гидрокси, O-Hyd, -C(=O)-Hyd, -C(=O)-O-Hyd и Hyd, где Hyd представляет собой насыщенную C углеводородную группу (например, алкильную, циклоалкильную или циклоалкилалкильную группу), необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из гидроксила и метокси.
6
1
1
1
1
1
1-4
1-3
1.71 Соединение согласно варианту реализации 1.70, отличающееся тем, что присутствуют 0, 1 или 2 заместителя R, и они выбраны из гидрокси, O-Hyd, -C(=O)-Hyd, -C(=O)-O-Hyd и Hyd, где Hyd представляет собой насыщенную C углеводородную группу (например, насыщенную C углеводородную группу, такую как алкильная или циклопропильная группа).
6
трет-
1.72 Соединение согласно варианту реализации 1.71, отличающееся тем, что присутствуют 0, 1 или 2 заместителя R, и они выбраны из гидрокси, метила, метокси, ацетила и бутоксикарбонила.
1.73 Соединение согласно любому из вариантов реализации 1.7, 1.42 - 1.49 и 1.67 - 1.72, имеющее общую формулу (4):
(4)
1
2
3
4
или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер, отличающееся тем, что R, R, R, R и Z соответствуют определениям, приведенным в любом из вариантов реализации 1.0, 1.7, 1.42 - 1.49 и 1.67 - 1.72; и v равен 0, 1, 2 или 3.
1.73A Соединение согласно варианту реализации 1.73, имеющее структуру (4A):
(4A)
1.73B Соединение согласно варианту реализации 1.73, имеющее структуру (4B):
(4B)
1.74 Соединение согласно любому из вариантов реализации 1.73 - 1.73B, отличающееся тем, что v равен 0, 1 или 2.
1.75 Соединение согласно любому из вариантов реализации 1.73 - 1.73B, отличающееся тем, что v равен 0 или 1.
1.76 Соединение согласно любому из вариантов реализации 1.73 - 1.73B, отличающееся тем, что v равен 0.
1.77 Соединение согласно любому из вариантов реализации 1.73 - 1.73B, отличающееся тем, что v равен 1.
1.78 Соединение согласно любому из вариантов реализации 1.73 - 1.73B, отличающееся тем, что v равен 2.
1.79 Соединение согласно любому из вариантов реализации 1.73 - 1.73B, отличающееся тем, что v равен 3.
1
1.80 Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.79, отличающееся тем, что R выбран из групп AA - ACY в Таблице 1 ниже, где * обозначает точку соединения с атомом N.
1
1.80A Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.79, отличающееся тем, что R выбран из групп AA - ABI в Таблице 1 ниже, где * обозначает точку соединения с атомом N.
Таблица 1
1
1.81 Соединение согласно варианту реализации 1.80A, отличающееся тем, что R выбран из групп AA, AE, AF, AG и AY в Таблице 1.
1
1.81A Соединение согласно варианту реализации 1.80A, отличающееся тем, что R выбран из групп AA, AE, AF, AG, AY, AAC, AAF и ABI в Таблице 1.
1
1.81B Соединение согласно варианту реализации 1.80, отличающееся тем, что R выбран из групп AA, ABJ и ABK в Таблице 1.
1
1.82 Соединение согласно варианту реализации 1.81, отличающееся тем, что R представляет собой группу AA в Таблице 1.
1
1.82A Соединение согласно варианту реализации 1.81A, отличающееся тем, что R представляет собой группу ABI в Таблице 1.
1
1.82B Соединение согласно варианту реализации 1.81B, отличающееся тем, что R представляет собой группу ABJ в Таблице 1.
1
1.82C Соединение согласно варианту реализации 1.81B, отличающееся тем, что R представляет собой группу ABK в Таблице 1.
2
1-3
1.83 Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.82, отличающееся тем, что R выбран из водорода, фтора, хлора и C углеводородных групп, необязательно замещенных одним или более атомами фтора.
2
1-3
1.83A Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.82, отличающееся тем, что R выбран из водорода, фтора, хлора, брома и C углеводородных групп, необязательно замещенных одним или более атомами фтора.
2
1-3
2-3
1.84 Соединение согласно варианту реализации 1.83, отличающееся тем, что R выбран из водорода, фтора, хлора, C алкила, C алкенила, циклопропила и трифторметила.
2
1-3
2-3
1.84A Соединение согласно варианту реализации 1.83, отличающееся тем, что R выбран из водорода, фтора, хлора, брома, C алкила, C алкенила, циклопропила и трифторметила.
2
1.85 Соединение согласно варианту реализации 1.84, отличающееся тем, что R выбран из водорода, фтора, хлора, метила, этила, изопропила, винила, изопропенила, циклопропила и трифторметила.
2
1.85A Соединение согласно варианту реализации 1.84A, отличающееся тем, что R выбран из водорода, фтора, хлора, брома, метила, этила, изопропила, винила, изопропенила, циклопропила и трифторметила.
2
1.86 Соединение согласно варианту реализации 1.84, отличающееся тем, что R выбран из фтора, хлора, этила, изопропила, винила, изопропенила, циклопропила и трифторметила.
2
1.86A Соединение согласно варианту реализации 1.84A, отличающееся тем, что R выбран из фтора, хлора, брома, этила, изопропила, винила, изопропенила, циклопропила и трифторметила.
2
1.87 Соединение согласно варианту реализации 1.84, отличающееся тем, что R выбран из хлора, изопропила, винила, изопропенила и циклопропила.
2
1.87A Соединение согласно варианту реализации 1.84A, отличающееся тем, что R выбран из хлора, брома, изопропила, винила, изопропенила и циклопропила.
2
1.88 Соединение согласно варианту реализации 1.84, отличающееся тем, что R представляет собой хлор.
2
1.88A Соединение согласно варианту реализации 1.84A, отличающееся тем, что R представляет собой бром.
1.89 Соединение согласно варианту реализации 1.88, имеющее общую формулу (5):
(5)
или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
1.89A Соединение согласно варианту реализации 1.89, имеющее структуру (5A):
(5A)
1.89B Соединение согласно варианту реализации 1.89, имеющее структуру (5B):
(5B)
z
1.90 Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.89B, отличающееся тем, что Z представляет собой CR.
Z
1.91 Соединение согласно варианту реализации 1.90, отличающееся тем, что R выбран из водорода, фтора, хлора, метила, гидроксиметила и метоксиметила.
Z
1.92 Соединение согласно варианту реализации 1.91, отличающееся тем, что R выбран из водорода и фтора.
z
1.93 Соединение согласно варианту реализации 1.92, отличающееся тем, что R представляет собой водород.
1.94 Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.89, отличающееся тем, что Z представляет собой N.
4
1-2
1.95 Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.94, отличающееся тем, что R выбран из водорода и C алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя гидрокси, амино, метиламино, диметиламино, циклическую аминогруппу или метокси, причем циклическая аминогруппа выбрана из азетидина, пирролидина, пиперидина, пиперазина, N-метилпиперазина, морфолина и тиоморфолина.
4
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
1.96 Соединение согласно варианту реализации 1.95, отличающееся тем, что R выбран из водорода, метила, -CHOH, -CHNH, -(CH)OH, -(CH)OCH и -(CH)NH.
4
2
2
2
1.97 Соединение согласно варианту реализации 1.95, отличающееся тем, что R выбран из водорода, метила, -CHOH и -(CH)OH.
4
1.98 Соединение согласно варианту реализации 1.97, отличающееся тем, что R представляет собой водород.
4
1.99 Соединение согласно варианту реализации 1.97, отличающееся тем, что R представляет собой метил.
4
2
1.100 Соединение согласно варианту реализации 1.97, отличающееся тем, что R представляет собой -CHOH.
3
1.101 Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.100, отличающееся тем, что R представляет собой водород.
3
1
7
1
2
2
2
2
1-4
1.102 Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.100, отличающееся тем, что R представляет собой группу L-R; и L выбран из связи Alk, Alk-O и Alk-C(=O), причем Alk представляет собой C линейную или разветвленную алкиленовую группу, которая необязательно содержит в качестве заместителей один или более гидрокси или фторов.
1
1.103 Соединение согласно варианту реализации 1.102, отличающееся тем, что L представляет собой связь.
1
2
1.104 Соединение согласно варианту реализации 1.102, отличающееся тем, что L представляет собой группу Alk.
1
2
1.105 Соединение согласно варианту реализации 1.102, отличающееся тем, что L представляет собой группу Alk-O.
1
2
1.106 Соединение согласно варианту реализации 1.102, отличающееся тем, что L представляет собой Alk-C(=O).
2
1-4
1.106A Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.102 и 1.104 - 1.106, отличающееся тем, что Alk выбран из C линейной или разветвленной алкиленовой группы, необязательно содержащей в качестве заместителей один или более гидроксилов.
2
1-4
1.107 Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.102 и 1.104 - 1.106, отличающееся тем, что Alk выбран из C линейной или разветвленной алкиленовой группы.
2
1-3
1.107A Соединение согласно варианту реализации 1.106A, отличающееся тем, что Alk выбран из C линейной или разветвленной алкиленовой группы, необязательно замещенной одним или более гидроксильными заместителями.
2
1-3
1.108 Соединение согласно варианту реализации 1.107, отличающееся тем, что Alk выбран из C линейной или разветвленной алкиленовой группы .
2
2
3
2
2
3
1.108A Соединение согласно варианту реализации 1.107A, отличающееся тем, что Alk выбран из CH, CH(CH), CH(CHOH) и CH(CHCH),
2
2
2
2
3
3
2
1.109 Соединение согласно варианту реализации 1.108, отличающееся тем, что Alk выбран из CH, CHCH, CH(CH) и C(CH).
2
2
3
1.109A Соединение согласно варианту реализации 1.109, отличающееся тем, что Alk выбран из CH и CH(CH).
2
2
1.110 Соединение согласно варианту реализации 1.109, отличающееся тем, что Alk представляет собой CH.
2
3
1.110A Соединение согласно варианту реализации 1.109, отличающееся тем, что Alk представляет собой CH(CH).
2
2
1.110B Соединение согласно варианту реализации 1.108A, отличающееся тем, что Alk представляет собой CH(CHOH).
1.111 Соединение согласно любому из вариантов реализации 1.106 - 1.110, имеющее общую формулу (6):
(6)
или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
1.111A Соединение согласно варианту реализации 1.111, имеющее структуру (6A):
(6A)
1.111B Соединение согласно варианту реализации 1.111, имеющее структуру (6B):
(6B)
1.112 Соединение согласно варианту реализации 1.111, имеющее общую формулу (7):
(7)
или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
1.112A Соединение согласно варианту реализации 1.112, имеющее формулу (7A):
(7A)
1.112B Соединение согласно варианту реализации 1.112, имеющее формулу (7B):
(7B)
1.112C Соединение согласно любому из вариантов реализации 1.111 - 1.112B, отличающееся тем, что группировка:
имеет структуру:
2a
2
где Alk представляет собой остаток Alk.
1.112D Соединение согласно любому из вариантов реализации 1.111 - 1.112B, отличающееся тем, что группировка:
имеет структуру:
2a
2
где Alk представляет собой остаток Alk.
2a
1-3
1.112E Соединение согласно варианту реализации 1.112C или 1.112D, отличающееся тем, что Alk выбран из водорода и C алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя гидрокси.
2a
1.112F Соединение согласно варианту реализации 1.112E, отличающееся тем, что Alk выбран из водорода и метила.
2a
1.112G Соединение согласно варианту реализации 1.112F, отличающееся тем, что Alk представляет собой водород.
2a
1.112H Соединение согласно варианту реализации 1.112E, отличающееся тем, что Alk представляет собой метил.
7
1.113 Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.100 и 1.102 - 1.112H, отличающееся тем, что R выбран из:
8
9
-  NRR,
1
10
- карбоциклической или гетероциклической группы, содержащей от 3 до 12 атомов в кольце, из которых 0, 1, 2 или 3 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O, N и S и окисленных форм S, причем указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа присоединена через атом углерода в ее кольце к L, и при этом указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R, и
1-8
1-4
1-8
2
10
11
- ациклической C углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, галогена, циано, карбокси, амино, моно- или ди-C алкиламино и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 12 атомов в кольце, из которых 0, 1, 2 или 3 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O, N и S и окисленных форм S, причем указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R, причем один или два, но не все атомы углерода в указанной ациклической C углеводородной группе могут быть необязательно заменены на O, S, SO, SO или NR.
7
1
10
1.114 Соединение согласно варианту реализации 1.113, отличающееся тем, что R представляет собой карбоциклическую или гетероциклическую группу, содержащую от 3 до 12 атомов в кольце, из которых 0, 1, 2 или 3 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O, N и S и окисленных форм S, причем указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа присоединена через атом углерода в ее кольце к L, и при этом указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R.
7
1
10
1.115 Соединение согласно варианту реализации 1.114, отличающееся тем, что R представляет собой моноциклическую или гетероциклическую группу, содержащую от 3 до 7 атомов в кольце, из которых 0, 1, 2 или 3 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O, N и S и окисленных форм S, причем указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа присоединена через атом углерода в ее кольце к L, и при этом указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R.
7
1.116 Соединение согласно варианту реализации 1.115, отличающееся тем, что R представляет собой моноциклическую карбоциклическую или гетероциклическую группу, выбранную из:
3
6
- C- циклоалкильных групп,
- фенильных групп,
- 4-7- членных неароматических гетероциклических групп, содержащих 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, выбранных из O, N и S и окисленных форм S, и
- 5-6- членных гетероарильных групп, содержащих 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, выбранных из O, N и S,
10
причем каждая из моноциклических карбоциклических и гетероциклических групп необязательно содержит один или более заместителей R.
7
1.117 Соединение согласно варианту реализации 1.116, отличающееся тем, что R представляет собой моноциклическую карбоциклическую или гетероциклическую группу, выбранную из:
3
6
- C- циклоалкильных групп,
- фенильных групп,
- 4-7 -членных неароматических гетероциклических групп, содержащих 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, выбранных из O, N и S и окисленных форм S, и
- 5-6- членных гетероарильных групп, содержащих 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, выбранных из O, N и S,
10
причем каждая из моноциклических карбоциклических и гетероциклических групп необязательно содержит один или более заместителей R.
7
1.118 Соединение согласно варианту реализации 1.117, отличающееся тем, что R представляет собой моноциклическую карбоциклическую или гетероциклическую группу, выбранную из:
3
6
- C- циклоалкильных групп,
- 4-6 -членных неароматических гетероциклических групп, содержащих 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, выбранных из O, N и S и окисленных форм S, и
- 5- членных гетероарильных групп, содержащих 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, выбранных из O, N и S,
10
причем каждая из моноциклических карбоциклических и гетероциклических групп необязательно содержит один или более заместителей R.
7
1.119 Соединение согласно варианту реализации 1.118, отличающееся тем, что R представляет собой моноциклическую карбоциклическую или гетероциклическую группу, выбранную из:
3
5
- C- циклоалкильных групп,
- 4-6 -членных неароматических гетероциклических групп, содержащих 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, выбранных из O, N и S и окисленных форм S, и
- 5- членных гетероарильных групп, содержащих 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, выбранных из O и N,
10
причем каждая из моноциклических карбоциклических и гетероциклических групп необязательно содержит один или более заместителей R.
7
10
1.120 Соединение согласно варианту реализации 1.119, отличающееся тем, что R представляет собой моноциклическую карбоциклическую или гетероциклическую группу, выбранную из циклопропила, циклопентана, оксетана, тетрагидрофурана, пирролидина, пирролидона, пиперидона, изоксазола, оксадиазола и триазола, причем каждая из моноциклических карбоциклических и гетероциклических групп необязательно содержит один или более заместителей R.
7
10
11
1-8
1-4
1-8
2
1.121 Соединение согласно варианту реализации 1.113, отличающееся тем, что R представляет собой ациклическую C углеводородную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, галогена, циано, карбокси, амино, моно- или ди-C алкиламино и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 12 атомов в кольце, из которых 0, 1, 2 или 3 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O, N и S и окисленных форм S, причем указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R, причем один или два, но не все атомы углерода в указанной ациклической C углеводородной группе могут быть необязательно заменены на O, S, SO, SO или NR.
7
10
11
1-4
1-4
1-4
2
1.122 Соединение согласно варианту реализации 1.121, отличающееся тем, что R представляет собой ациклическую C углеводородную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, галогена, амино, моно- или ди-C алкиламино и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 7 атомов в кольце, из которых 0, 1, 2 или 3 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O, N и S и окисленных форм S, причем указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R, где один, но не все атомы углерода в указанной ациклической C углеводородной группе могут быть необязательно заменены на O, S, SO, SO или NR.
7
10
11
1-4
1-4
1-4
1.123 Соединение согласно варианту реализации 1.122, отличающееся тем, что R представляет собой ациклическую C углеводородную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, фтора, амино, моно- или ди-C алкиламино и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 7 атомов в кольце, из которых 0, 1, 2 или 3 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O, N и S и окисленных форм S, причем указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R, где один, но не все атомы углерода в указанной ациклической C углеводородной группе могут быть необязательно заменены на O или NR.
7
10
11
1-4
1-4
1-4
1.124 Соединение согласно варианту реализации 1.123, отличающееся тем, что R представляет собой ациклическую C углеводородную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино, моно- или ди-C алкиламино и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 6 атомов в кольце, из которых 0, 1, 2 или 3 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O и N, карбоциклическую или гетероциклическую группу, которая необязательно содержит один или более заместителей R, где один, но не все атомы углерода в указанной ациклической C углеводородной группе могут быть необязательно заменены на O или NR.
7
1-4
1-4
1.125 Соединение согласно варианту реализации 1.123, отличающееся тем, что R представляет собой ациклическую C углеводородную группу, где один, но не все атомы углерода в указанной ациклической C углеводородной группе могут быть необязательно заменены на O.
7
8
9
1.126 Соединение согласно варианту реализации 1.113, отличающееся тем, что R представляет собой группу NRR.
8
1-4
2-4
1.127 Соединение согласно варианту реализации 1.1.26, отличающееся тем, что R выбран из водорода, C алкила циклобутила, циклопропилметила и гидрокси-C-алкила.
8
1.128 Соединение согласно варианту реализации 1.127, отличающееся тем, что R выбран из водорода, метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, гидроксиэтила и гидроксипропила.
8
1.129 Соединение согласно варианту реализации 1.128, отличающееся тем, что R выбран из водорода, метила, этила и гидроксиэтила.
8
1.130 Соединение согласно варианту реализации 1.129, отличающееся тем, что R выбран из водорода и метила.
8
1.131 Соединение согласно варианту реализации 1.130, отличающееся тем, что R представляет собой водород.
8
1.132 Соединение согласно варианту реализации 1.130, отличающееся тем, что R представляет собой метил.
9
1.133 Соединение согласно любому из вариантов реализации 1.126 - 1.131, отличающееся тем, что R выбран из:
- водорода,
10
- карбоциклической или гетероциклической группы, содержащей от 3 до 10 атомов в кольце, из которых 0, 1 или 2 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O, N и S и окисленных форм S, причем указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R, и
1-8
1-4
1-8
2
10
11
- ациклической C углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, галогена, карбокси, амино, моно- или ди-C алкиламино и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 10 атомов в кольце, из которых 0, 1 или 2 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O, N и S и окисленных форм S, причем указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R, причем один или два, но не все атомы углерода в указанной ациклической C углеводородной группе могут быть необязательно заменены на O, S, SO или NR.
9
10
11
1-8
1-8
2
1.133A Соединение согласно варианту реализации 1.133, отличающееся тем, что R представляет собой ациклическую C углеводородную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из гидрокси и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 10 атомов в кольце, из которых 0, 1 или 2 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O, N и S и окисленных форм S, причем указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R, причем один или два, но не все атомы углерода в указанной ациклической C углеводородной группе могут быть необязательно заменены на O, S, SO или NR.
9
10
1-8
1.133B  Соединение согласно варианту реализации 1.133A, отличающееся тем, что R представляет собой ациклическую C углеводородную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из гидрокси и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 10 атомов в кольце, из которых 0, 1 или 2 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O, N и S и окисленных форм S, причем указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R.
9
10
1-3
.
1.133C Соединение согласно варианту реализации 1.133B, отличающееся тем, что R представляет собой ациклическую C углеводородную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из гидрокси и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 10 атомов в кольце, из которых 0, 1 или 2 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O, N и S и окисленных форм S, причем указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R
9
1.134 Соединение согласно варианту реализации 1.131 или варианту реализации 1.132, отличающееся тем, что R выбран из:
- водорода,
10
- карбоциклической или гетероциклической группы, содержащей от 3 до 10 атомов в кольце, из которых 0, 1 или 2 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O и N, причем карбоциклическая или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R, и
1-8
1-4
1-8
2
10
11
- ациклической C углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, галогена, карбокси, амино, моно- или ди-C алкиламино и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 10 атомов в кольце, из которых 0 или 1 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O и N, причем карбоциклическая или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R, причем один или два, но не все атомы углерода в указанной ациклической C углеводородной группе могут быть необязательно заменены на O, S, SO или NR.
9
1.135 Соединение согласно варианту реализации 1.134, отличающееся тем, что R выбран из:
- водорода,
10
- карбоциклической группы, содержащей от 3 до 10 атомов в кольце, причем указанная карбоциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R, и
10
- гетероциклической группы, содержащей от 4 до 10 атомов в кольце, из которых 1 или 2 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O и N, указанная гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R, и
1-8
1-4
1-8
2
10
11
- ациклической C углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, галогена, карбокси, амино, моно- или ди-C алкиламино и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 10 атомов в кольце, из которых 0 или 1 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O и N, причем карбоциклическая или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R, причем один или два, но не все атомы углерода в указанной ациклической C углеводородной группе могут быть необязательно заменены на O, S, SO или NR.
9
1.136 Соединение согласно варианту реализации 1.135, отличающееся тем, что R выбран из:
- водорода,
10
- карбоциклической группы, содержащей от 3 до 10 атомов в кольце, причем указанная карбоциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R,
10
- гетероциклической группы, содержащей от 4 до 10 атомов в кольце, из которых 1 или 2 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O и N, причем указанная гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R, и
1-8
1-4
1-8
2
10
11
- ациклической C углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, галогена, карбокси, амино, моно- или ди-C алкиламино и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 10 атомов в кольце, из которых 0 или 1 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O и N, причем карбоциклическая или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R, причем один или два, но не все атомы углерода в указанной ациклической C углеводородной группе могут быть необязательно заменены на O, S, SO или NR.
9
1.137 Соединение согласно варианту реализации 1.136, отличающееся тем, что R выбран из:
-  водорода,
10
- моноциклической карбоциклической группы, содержащей от 3 до 6 атомов в кольце, причем указанная моноциклическая карбоциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R,
10
- бициклической карбоциклической группы, содержащей от 7 до 10 атомов в кольце, причем указанная бициклическая карбоциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R,
10
- моноциклической гетероциклической группы, содержащей от 4 до 7 атомов в кольце, из которых 1 представляет собой гетероатом в кольце, выбранный из O и N, причем указанная гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R, и
1-8
1-4
1-8
2
10
11
- ациклической C углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, галогена, амино, моно- или ди-C алкиламино и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 10 атомов в кольце, из которых 0 или 1 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O и N, причем карбоциклическая или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R, причем один или два, но не все атомы углерода в указанной ациклической C углеводородной группе могут быть необязательно заменены на O, S, SO или NR.
9
1.138 Соединение согласно варианту реализации 1.137, отличающееся тем, что R выбран из:
- водорода,
10
- моноциклической неароматической карбоциклической группы, содержащей от 3 до 6 атомов в кольце, причем указанная моноциклическая неароматическая карбоциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R,
10
- бициклической карбоциклической группы, содержащей от 7 до 10 атомов в кольце, причем указанная бициклическая карбоциклическая группа является неароматической или содержит не более одного ароматического кольца, причем указанная бициклическая карбоциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R,
10
- моноциклической гетероциклической группы, содержащей от 4 до 7 атомов в кольце, из которых 1 представляет собой гетероатом в кольце, выбранный из O и N, причем указанная гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R, и
1-8
1-4
1-8
2
10
11
- ациклической C углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, галогена, амино, моно- или ди-C алкиламино и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 10 атомов в кольце, из которых 0 или 1 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O и N, причем карбоциклическая или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R, причем один или два, но не все атомы углерода в указанной ациклической C углеводородной группе могут быть необязательно заменены на O, S, SO или NR.
9
10
11
1-8
1-8
2
1.138A Соединение согласно варианту реализации 1.138, отличающееся тем, что R представляет собой ациклической C углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидрокси и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 10 атомов в кольце, из которых 0 или 1 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O и N, причем карбоциклическая или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R, причем один или два, но не все атомы углерода в указанной ациклической C углеводородной группе могут быть необязательно заменены на O, S, SO или NR.
9
10
1-8
1.138B Соединение согласно варианту реализации 1.138A, отличающееся тем, что R представляет собой ациклическую C углеводородную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из гидрокси и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 10 атомов в кольце, из которых 0 или 1 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O и N, причем указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R.
9
10
1-3
1.138C Соединение согласно варианту реализации 1.138B, отличающееся тем, что R представляет собой ациклическую C углеводородную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из гидрокси и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 10 атомов в кольце, из которых 0 или 1 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O и N, причем карбоциклическая или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R.
9
1.139 Соединение согласно варианту реализации 1.138, отличающееся тем, что R выбран из:
- водорода,
10
- моноциклической насыщенной карбоциклической группы, содержащей от 3 до 6 атомов в кольце, причем указанная моноциклическая насыщенная карбоциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R,
10
- бициклической карбоциклической группы, содержащей от или 10 атомов в кольце, причем указанная бициклическая карбоциклическая группа содержит ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, причем указанная бициклическая карбоциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R,
10
- моноциклической гетероциклической группы, содержащей от 4 до 6 атомов в кольце, из которых 1 представляет собой гетероатом в кольце, выбранный из O, указанная гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R, и
1-8
1-4
1-8
2
10
11
- ациклической насыщенной C углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, амино, моно- или ди-C алкиламино, фенила и моноциклических гетероциклических групп, содержащих от 4 до 6 атомов в кольце, из которых 1 представляет собой гетероатом в кольце, выбранный из O и N, причем фенильная или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R, где один, но не все атомы углерода в указанной ациклической C углеводородной группе могут быть необязательно заменены на O, S, SO или NR.
9
10
11
1-8
1-8
2
1.139A Соединение согласно варианту реализации 1.139, отличающееся тем, что R представляет собой ациклическую насыщенную C углеводородную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, фенила и моноциклических гетероциклических групп, содержащих от 4 до 6 атомов в кольце, из которых 1 представляет собой гетероатом в кольце, выбранный из O и N, причем указанная фенильная или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R, где один, но не все атомы углерода в указанной ациклической C углеводородной группе могут быть необязательно заменены на O, S, SO или NR.
9
10
1-3
1.139B Соединение согласно варианту реализации 1.139A, отличающееся тем, что R представляет собой ациклическую насыщенную C углеводородную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, фенила и моноциклических гетероциклических групп, содержащих от 4 до 6 атомов в кольце, из которых 1 представляет собой гетероатом в кольце, выбранный из O и N, причем фенильная или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R.
9
10
1-3
1.139C Соединение согласно варианту реализации 1.139B, отличающееся тем, что R представляет собой ациклическую насыщенную C углеводородную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, фенила и пиридила, причем фенильная или пиридильная группа необязательно содержит один или более заместителей R.
9
10
1-3
1.139D Соединение согласно варианту реализации 1.139C, отличающееся тем, что R представляет собой ациклическую насыщенную C углеводородную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из гидрокси и фенила, причем указанная фенильная группа необязательно содержит один или более заместителей R.
9
10
10
12
12
1-3
1.139E Соединение согласно варианту реализации 1.139C, отличающееся тем, что R представляет собой ациклическую насыщенную C углеводородную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из гидрокси и фенила, причем указанная фенильная группа необязательно содержит один или более заместителей R, причем R выбран из: фтора, хлора, гидрокси, оксо, циано и OR, причем R представляет собой метил, этил, пропил, изо-пропил или циклопропил, каждый из которых необязательно замещен фтором.
9
10
10
12
12
1-3
1.139F Соединение согласно варианту реализации 1.139C, отличающееся тем, что R представляет собой ациклическую насыщенную C углеводородную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из гидрокси и фенила, причем фенильная группа необязательно содержит один или два заместителя R, где R выбран из: фтора и OR, где R представляет собой метил, этил, пропил, изо-пропил или циклопропил, каждый из которых необязательно замещен фтором.
9
10
10
12
12
1-3
1.139G Соединение согласно варианту реализации 1.139C, отличающееся тем, что R представляет собой ациклическую насыщенную C углеводородную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из гидрокси и фенила, причем фенильная группа необязательно содержит один или два заместителя R, где R выбран из: фтора и OR, где R представляет собой метил, этил, пропил, изо-пропил или циклопропил, каждый из которых является незамещенным.
9
10
10
12
12
1-3
1.139H Соединение согласно варианту реализации 1.139C, отличающееся тем, что R представляет собой ациклическую насыщенную C углеводородную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из гидрокси и фенила, причем фенильная группа необязательно содержит один или два заместителя R, гдеR выбран из: фтора и OR, где R представляет собой незамещенный метил.
9
1.139J Соединение согласно любому из вариантов реализации 1.133 - 1.139H, отличающееся тем, что R представляет собой ациклическую насыщенную углеводородную группу, замещенную карбоциклической или гетероциклической группой и необязательно гидроксильной группой, причем указанная ациклическая насыщенная углеводородная группа имеет структуру:
,
15
8
9
1-3
1-3
где R представляет собой Cалкил или гидрокси-C алкил; «a» обозначает точку присоединения к карбоциклической или гетероциклической группе, и «b» обозначает точку присоединения к атому азота группы NRR.
9
1.139K Соединение согласно любому из вариантов реализации 1.133 - 1.139H, отличающееся тем, что R представляет собой ациклическую насыщенную углеводородную группу, замещенную карбоциклической или гетероциклической группой и необязательно гидроксильной группой, причем указанная ациклическая насыщенная углеводородная группа имеет структуру:
15
8
9
1-3
1-3
где R представляет собой Cалкил или гидрокси-C алкил; «a» обозначает точку присоединения к карбоциклической или гетероциклической группе, и «b» обозначает точку присоединения к атому азота группы NRR.
9
1.140 Соединение согласно варианту реализации 1.139, отличающееся тем, что R выбран из:
- водорода,
10
- циклопропильной, циклобутильной, циклопентильной и циклогексильной групп, каждая из которых необязательно содержит один или более заместителей R,
10
- индана и тетрагидронафталина, каждый из которых необязательно содержит один или более заместителей R,
10
- оксетана и оксанила, каждый из которых необязательно содержит один или более заместителей R, и
1-6
1-4
10
- ациклической насыщенной C углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, амино, моно- или ди-C алкиламино, фенила и оксетана, причем фенильная или оксетановая группа необязательно содержит один или более заместителей R.
9
1.140A Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.132, отличающееся тем, что R выбран из групп HA - SX в Таблице 3 ниже, где * обозначает точку соединения с атомом N.
9
1.140B Соединение согласно варианту реализации 1.140A, отличающееся тем, что R выбран из групп IH, KQ, NG и NP в Таблице 3, где * обозначает точку соединения с атомом N.
9
1.140C Соединение согласно варианту реализации 1.140A, отличающееся тем, что R выбран из групп SV, SW и SX в Таблице 3, где * обозначает точку соединения с атомом N.
9
1.140D Соединение согласно варианту реализации 1.140B, отличающееся тем, что R представляет собой группу NG в Таблице 3, где * обозначает точку соединения с атомом N.
9
1.140E Соединение согласно варианту реализации 1.140B, отличающееся тем, что R представляет собой группу SW в Таблице 3, где * обозначает точку соединения с атомом N.
8
9
8
9
10
1.141 Соединение согласно варианту реализации 1.126, отличающееся тем, что NRR образует гетероциклическую группу, содержащую от 4 до 12 атомов в кольце, причем, в дополнение к атому азота в NRR, гетероциклическая группа необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатома в кольце, выбранных из O, N и S и окисленных форм S, и при этом указанная гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R.
8
9
8
9
10
1.142 Соединение согласно варианту реализации 1.141, отличающееся тем, что NRR образует гетероциклическую группу, содержащую от 4 до 11 атомов в кольце, причем, в дополнение к атому азота в NRR, гетероциклическая группа необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатома в кольце, выбранных из O и N, и при этом указанная гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R.
8
9
1.143 Соединение согласно варианту реализации 1.142, отличающееся тем, что NRR образует гетероциклическую группу, выбранную из:
8
9
10
- моноциклических гетероциклических групп, содержащих от 4 до 7 атомов в кольце, причем, в дополнение к атому азота в NRR, гетероциклическая группа необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатома в кольце, выбранных из O и N, и при этом указанная гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R,
8
9
10
- неароматических бициклических гетероциклических групп, содержащих от 7 до 10 атомов в кольце, причем, в дополнение к атому азота в NRR, гетероциклическая группа необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатома в кольце, выбранных из O и N, и при этом указанная гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R, и
8
9
10
- бициклических гетероциклических групп, содержащих от 7 до 11 атомов в кольце, причем одно кольцо бициклической гетероциклической группы является ароматическим, а другое кольцо является неароматическим, при этом, в дополнение к атому азота в NRR, гетероциклическая группа необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатома в кольце, выбранных из O и N, и при этом указанная гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R.
8
9
1.144 Соединение согласно варианту реализации 1.143, отличающееся тем, что NRR образует гетероциклическую группу, выбранную из:
8
9
10
- моноциклических гетероциклических групп, содержащих от 4 до 7 атомов в кольце, причем, в дополнение к атому азота в NRR, гетероциклическая группа необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатома в кольце, выбранных из O и N, и при этом указанная гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R.
1.145 Соединение согласно варианту реализации 1.143 или варианту реализации 1.144, отличающееся тем, что указанная моноциклическая гетероциклическая группа является неароматической.
10
1.146 Соединение согласно варианту реализации 1.145, отличающееся тем, что указанная моноциклическая гетероциклическая группа выбрана из азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, морфолина и пиперазина, причем указанная гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R.
8
9
1.147 Соединение согласно варианту реализации 1.143, отличающееся тем, что NRR образует гетероциклическую группу, выбранную из:
8
9
10
- неароматических бициклических гетероциклических групп, содержащих от 7 до 10 атомов в кольце, причем, в дополнение к атому азота в NRR, гетероциклическая группа необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатома в кольце, выбранных из O и N, и при этом указанная гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R.
8
9
1.148 Соединение согласно варианту реализации 1.147, отличающееся тем, что NRR образует гетероциклическую группу, выбранную из:
8
9
10
- неароматических конденсированных бициклических, спиробициклических и мостиковых бициклических гетероциклических групп, содержащих от 7 до 10 атомов в кольце, причем, в дополнение к атому азота в NRR, гетероциклическая группа необязательно содержит 1 дополнительный гетероатом в кольце, выбранный из O и N, и при этом указанная гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R.
8
9
1.149 Соединение согласно варианту реализации 1.148, отличающееся тем, что NRR образует гетероциклическую группу, выбранную из:
8
9
10
- неароматических конденсированных бициклических, спиробициклических и мостиковых бициклических гетероциклических групп, содержащих от 7 до 10 атомов в кольце, причем, в дополнение к атому азота в NRR, гетероциклическая группа необязательно не содержит дополнительных гетероатомов в кольце, и при этом указанная гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R.
8
9
10
1.150 Соединение согласно варианту реализации 1.149, отличающееся тем, что NRR образует неароматическую гетероциклическую группу, выбранную из 5.5-конденсированных гетероциклических колец, 5.6-конденсированных гетероциклических колец, спироциклопропилпиперидина, азабицикло-гептанов и азабициклооктанов, и при этом указанная гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R.
8
9
1.151 Соединение согласно варианту реализации 1.141, отличающееся тем, что NRR образует гетероциклическую группу, выбранную из:
8
9
10
- конденсированных бициклических гетероциклических групп, содержащих от 7 до 11 атомов в кольце, причем одно кольцо конденсированной бициклической гетероциклической группы является ароматическим, а другое кольцо является неароматическим, причем, в дополнение к атому азота в NRR, гетероциклическая группа необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатома в кольце, выбранных из O и N, и при этом указанная гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R.
8
9
1.151A Соединение согласно варианту реализации 1.141, отличающееся тем, что NRR образует гетероциклическую группу, выбранную из:
8
9
10
- конденсированных бициклических гетероциклических групп, содержащих от 7 до 12 атомов в кольце, причем одно кольцо конденсированной бициклической гетероциклической группы является ароматическим, а другое кольцо является неароматическим, причем, в дополнение к атому азота в NRR, гетероциклическая группа необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатома в кольце, выбранных из O и N, и при этом указанная гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R.
1.152 Соединение согласно варианту реализации 1.151 или варианту реализации 1.51A, отличающееся тем, что ароматическое кольцо указанного конденсированного бициклического гетероциклического кольца представляет собой 5- или 6-членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из N и O.
1.153 Соединение согласно варианту реализации 1.152, отличающееся тем, что ароматическое кольцо указанного конденсированного бициклического гетероциклического кольца представляет собой 5- или 6-членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 атома азота в кольце, например, в которое ароматическое кольцо выбрано из бензольных, пиррольных, пиридиновых и пиримидиновых колец.
1.154 Соединение согласно любому из вариантов реализации 1.151 - 1.153, отличающееся тем, что неароматическое кольцо выбрано из 5, 6 и 7-членных колец и мостиковых бициклических колец, при условии, что общее число атомов в кольце в гетероциклической группе не превышает 11.
1.154 Соединение согласно любому из вариантов реализации 1.151 - 1.153, отличающееся тем, что неароматическое кольцо выбрано из 5, 6 и 7-членных колец, при условии, что общее число атомов в кольце в гетероциклической группе не превышает 11.
8
9
1.155 Соединение согласно любому из вариантов реализации 1.151 - 1.154, отличающееся тем, что атом азота в группе NRR расположен в неароматическом кольце.
1.156 Соединение согласно любому из вариантов реализации 1.151 - 1.154, отличающееся тем, что неароматическое кольцо выбрано из 5, 6 и 7-членных колец, содержащих единственный гетероатом азота в кольце, и 6- и 7-членных колец, содержащих один атом азота и один гетероатом кислорода в кольце.
8
9
10
1.157 Соединение согласно варианту реализации 1.151, отличающееся тем, что NRR образует гетероциклическую группу, выбранную из тетрагидроизохинолина, тетрагидрохинолинила, дигидроиндола, дигидроизоиндола, тетрагидробензазепина, пиримидинопиперидина, бензоморфолина и бензогомоморфолина, и при этом указанная гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R.
8
9
10
1.157A Соединение согласно варианту реализации 1.141, отличающееся тем, что NRR образует гетероциклическую группу, выбранную из тетрагидроизохинолина, тетрагидрохинолинила, тетрагидронафтиридин, дигидроиндола, дигидроизоиндола, тетрагидробензазепина, пиримидинопиперидина, бензоморфолина, бензогомоморфолина, азатрициклододекатриенила и тетрагидро-оксопиримидоазепин, при этом указанная гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R.
8
9
10
1.158 Соединение согласно варианту реализации 1.157, отличающееся тем, что NRR образует гетероциклическую группу, выбранную из тетрагидроизохинолина и тетрагидробензазепина, и при этом указанная гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R.
8
9
10
1.159 Соединение согласно варианту реализации 1.158, отличающееся тем, что NRR образует тетрагидроизохинолиновую группу, которая необязательно содержит один или более заместителей R.
8
9
10
1.160 Соединение согласно варианту реализации 1.158, отличающееся тем, что NRR образует тетрагидробензазепиновую группу, которая необязательно содержит один или более заместителей R.
1.161 Соединение согласно любому из вариантов реализации 1.126 - 1.160, имеющее формулу (8):
(8)
1
4
8
9
2
или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер, отличающееся тем, что R, R, R, R, Alk и Z соответствуют определениям, данным в любых предшествующих вариантах реализации.
1.161A Соединение согласно варианту реализации 1.161, отличающееся тем, что это соединение имеет структуру (8A):
1.161B Соединение согласно варианту реализации 1.161, отличающееся тем, что это соединение имеет структуру (8B):
1.162 Соединение согласно любому из вариантов реализации 1.126 - 1.160, имеющее формулу (9):
4
6
8
9
2
или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер, отличающееся тем, что R, R, R, R, Alk, Z и v соответствуют определениям, данным в любых предшествующих вариантах реализации.
1.162A Соединение согласно варианту реализации 1.162, отличающееся тем, что это соединение имеет структуру (9A):
1.162B Соединение согласно варианту реализации 1.162, отличающееся тем, что это соединение имеет структуру (9B):
1.162C Соединение согласно любому из вариантов реализации 1.161 - 1.162B, отличающееся тем, что группировка:
имеет структуру:
2a
2
где Alk представляет собой остаток Alk.
1.162D Соединение согласно любому из вариантов реализации 1.161 - 1.162B, отличающееся тем, что группировка:
имеет структуру:
2a
2
где Alk представляет собой остаток Alk.
10
1.163 Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.100 и 1.102 - 1.162D, отличающееся тем, что R выбран из:
- галогена, гидрокси, оксо, циано,
12
12
1-6
3-6
- OR, где R представляет собой C алкил или C циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен галогеном,
1-8
1-4
v
1-8
2
13
1
11
- ациклической C углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, галогена, циано, карбокси, амино, моно- или ди-C алкиламино и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 6 атомов в кольце, из которых 0, 1 или 2 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из N, O и S, причем указанные карбоциклические и гетероциклические группы необязательно замещены одним или двумя заместителями R, выбранными из гидрокси, галогена, циано и -(O)-Hyd, где v равен 0 или 1, причем один или два, но не все атомы углерода в указанной ациклической C углеводородной группе могут быть необязательно заменены на O, S, SO, SO или NR, и
13
- карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 6 атомов в кольце, из которых 0, 1 или 2 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из N, O и S, причем указанные карбоциклические и гетероциклические группы необязательно замещены одним или двумя заместителями R, и
11
1-4
R выбран из водорода и C углеводородной группы.
10
1.164 Соединение согласно варианту реализации 1.163, отличающееся тем, что R выбран из:
- галогена, гидрокси, оксо, циано,
12
12
1-6
3-6
- OR, где R представляет собой C алкил или C циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен галогеном,
1-8
1-4
1-8
2
11
- ациклической C углеводородной группы (например, алкильной, алкенильной или алкинильной группы), необязательно содержащей один или более заместителей, выбранных из гидрокси, оксо, галогена, циано, карбокси, амино, моно- или ди-C алкиламино, причем один или два, но не все атомы углерода в указанной ациклической C углеводородной группе могут быть необязательно заменены на O, S, SO, SO или NR, и
v
1
- арильных и гетероарильных групп, содержащих 5 или 6 атомов в кольце, из которых 0, 1 или 2 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из N, O и S, причем указанные арильные и гетероарильные группы необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из гидрокси, галогена, галогена, циано и -(O)-Hyd, где v равен 0 или 1, и
11
1-4
R выбран из водорода и C углеводородной группы (например, алкильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной, алкилциклоалкильной или циклоалкильной группы).
10
1.165 Соединение согласно варианту реализации 1.164, отличающееся тем, что R выбран из:
- фтора, хлора, гидрокси, оксо, циано, метокси, этокси, трифторметокси, дифторметокси,
1-6
1-2
1-6
2
11
- ациклической C углеводородной группы (например, алкильной, алкенильной или алкинильной группы), необязательно содержащей один или более заместителей, выбранных из гидрокси, оксо, фтора, амино, моно- или ди-C алкиламино, где один, но не все атомы углерода в указанной ациклической C углеводородной группе могут быть необязательно заменены на O, SO или NR, и
v
1
- арильных и гетероарильных групп, содержащих 5 или 6 атомов в кольце, из которых 0, 1 или 2 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из N, O и S, причем арильные и гетероарильные группы необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из гидрокси, фтора, хлора, и -(O)-Hyd, где v равен 0 или 1, и
11
1-2
R выбран из водорода и C алкильной группы.
10
1.166 Соединение согласно варианту реализации 1.165, отличающееся тем, что R выбран из:
- фтора, хлора, гидрокси, оксо, циано, метокси, этокси, трифторметокси, дифторметокси,
1-4
1-2
1-4
- C углеводородной группы (например, алкильной, алкенильной, алкинильной, циклопропильной, метилциклопропильной или циклопропилметильной группы), необязательно содержащей один или более заместителей, выбранных из гидрокси, оксо, фтора, амино, моно- или ди-C алкиламино, причем один, но не все атомы углерода C алкильной группы могут быть необязательно заменены на O,
v
1
- фенил, необязательно содержащей один или более заместителей, выбранных из гидрокси, фтора, хлора и -(O)-Hyd, где v равен 0 или 1,
v
1
- гетероарильных групп, содержащих 5 или 6 атомов в кольце, из которых 1 или 2 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из N, O и S, причем указанные гетероарильные группы необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из гидрокси, фтора, хлора, и -(O)-Hyd, где v равен 0 или 1.
10
1.167 Соединение согласно варианту реализации 1.166, отличающееся тем, что R выбран из:
- фтора, хлора, гидрокси, оксо, циано, метокси, этокси, трифторметокси, дифторметокси,
1-4
1-4
1-4
- насыщенной C углеводородной группы (например, C алкильной, циклопропильной, циклобутильной, циклопропилметильной или метилциклопропильной), необязательно содержащей один или более заместителей, выбранных из гидрокси и фтора, причем один, но не все атомы углерода C углеводородной группы могут быть необязательно заменены на O,
v
1
- фенил, необязательно содержащего один или более заместителей, выбранных из гидрокси, фтора, хлора и -(O)-Hyd, где v равен 0 или 1,
v
1
- гетероарильных групп, содержащих 5 или 6 атомов в кольце, из которых 1 или 2 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из N, O и S, причем указанные гетероарильные группы необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из гидрокси, фтора, хлора и -(O)-Hyd, где v равен 0 или 1.
10
1.168 Соединение согласно варианту реализации 1.167, отличающееся тем, что R выбран из:
- фтора, хлора, гидрокси, оксо, циано, метокси, этокси, трифторметокси, дифторметокси,
1-4
1-4
1-4
- насыщенной C углеводородной группы (например, C алкильной, циклопропильной, циклобутильной, циклопропилметильной или метилциклопропильной), необязательно содержащей один или более заместителей, выбранных из гидрокси и фтора, причем один, но не все атомы углерода C углеводородной группы могут быть необязательно заменены на O,
v
1
- фенила, необязательно содержащего один или более заместителей, выбранных из гидрокси, фтора, хлора, и -(O)-Hyd, где v равен 0 или 1,
v
1
- гетероарильных групп, содержащих 5 атомов в кольце, из которых 1 или 2 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из N, O и S, причем указанные гетероарильные группы необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из -(O)-Hyd, где v равен 0.
10
трет-
1.169 Соединение согласно варианту реализации 1.168, отличающееся тем, что R выбран из оксо, фтора, хлора, циано, метила, этила, изопропила, бутила, гидроксиметила, трифторметила, метокси, трифторметокси, дифторметокси, фенила и тиазолила.
10
1.169A Соединение согласно варианту реализации 1.163, отличающееся тем, что R выбран из фтора, метила, метокси и диметиламино.
7
10
1.169B Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.100 и 1.102 - 1.169, отличающееся тем, что в Rприсутствует 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя R.
7
10
1.169C Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.100 и 1.102 - 1.169, отличающееся тем, что в R присутствует 0, 1, 2 или 3 заместителя R.
7
10
1.169D Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.100 и 1.102 - 1.169, отличающееся тем, что в Rприсутствует 0, 1 или 2 заместителя R.
7
10
1.169E Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.100 и 1.102 - 1.169, отличающееся тем, что в Rприсутствует 1 или 2 заместителя R.
7
10
1.169F Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.100 и 1.102 - 1.169, отличающееся тем, что в Rприсутствует 0 заместителей R.
7
10
1.169G Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.100 и 1.102 - 1.169, отличающееся тем, что в Rприсутствует 1 заместитель R.
7
10
1.169H Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.100 и 1.102 - 1.169, отличающееся тем, что в Rприсутствуют 2 заместителя R.
1.169J Соединение Формулы (0):
(0)
или фармацевтически приемлемая соль, N-оксид или таутомер указанного соединения, где:
n представляет собой 1 или 2;
X представляет собой CH или N;
Y выбран из CH и C-F;
z
Z выбран из C-R и N;
z
1-2
R выбран из водорода, фтора, метокси и C алкила, необязательно замещенного гидрокси или метокси,
1
R выбран из:
1
1
1
t
- -(Alk)-Cyc, где t равен 0 или 1, и Alk представляет собой метиленовую группу, и
1-6
5
- C ациклических углеводородных групп, которые являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 заместителями R, выбранными из гидрокси, оксо и циано, и при этом 1, но не все атомы углерода в указанной углеводородной группе могут быть заменены на O (например, с образованием алкоксиалкильной группы, такой как метоксиэтил или метоксипропил;
1
6
1
1
1
1
1
1
2
2
1-3
Cyc представляет собой циклическую группу, выбранную из (a) 3 - 8-членных неароматических моноциклических и бициклических гетероциклических групп, содержащих 0 или 1 гетероатом в кольце, выбранный из O, N, S, S(O) и S(O), (b) 5-6-членных моноциклических гетероарильных групп, содержащих 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, из которых 1 представляет собой N, а другие, в тех случаях, когда присутствуют, выбраны из O, N и S, и (c) фенила, (a), (b) и (c) является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 заместителями R, выбранными из гидрокси, оксо, фтора, амино, N(Hyd), O-Hyd, -C(=O)-Hyd, -C(=O)-O-Hyd и Hyd, где Hyd представляет собой C неароматическую углеводородную группу, содержащую один или более заместителей, выбранных из фтора, гидроксила и метокси,
2
R выбран из водорода, фтор, хлор, брома, групп метила, трифторметила, этила, 1-гидроксиэтила, циклопропила, изо-пропила, винила и аллила,
3
1
7
R представляет собой водород или группу L-R;
4
1-3
1-2
R выбран из водорода, метокси и C алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя гидрокси, амино, ди-C алкиламино или метоксила,
4a
R выбран из водорода и метила;
1
2
2
2
1-4
L выбран из связи Alkи Alk-C(=O), где Alk представляет собой C линейную или разветвленную алкиленовую группу, которая необязательно содержит один или более заместителей, выбранных из гидрокси, метокси, амино, метиламино, (диметил)амино и фтора;
7
R выбран из:
- водорода,
2
- COH,
8
9
- NRR,
10
- гетероциклической группы, содержащей от 5 до 12 атомов в кольце, из которых 1, 2 или 3 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O и N, причем карбоциклическая или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R; и
1-8
1-4
1-8
1-4
2
3
2
10
11
трет-
- ациклической C углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, моно- или ди-C алкиламино и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 10 атомов в кольце, из которых 0, 1, 2 или 3 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O и N, причем карбоциклическая или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R, где один, но не все атомы углерода в указанной ациклической C углеводородной группе могут быть необязательно заменены на O или NR (например, с образованием C алкоксильной группы, такой как метокси или бутилокси, или алкоксиалкильной группы, такой как метоксиметил, или группы CHO, или группы O-CH(CH));
8
R выбран из водорода, метила, этила, гидроксиэтила, аминоэтила и (диметиламино)этила,
9
R выбран из:
- водорода,
10
- карбоциклической или гетероциклической группы, содержащей от 3 до 10 атомов в кольце, из которых 0, 1 или 2 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O м N и окисленных форм S, причем указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R, и
1-6
1-4
1-6
10
- ациклической C углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, фтора, моно- или ди-C алкиламино и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 11 атомов в кольце, из которых 0, 1, 2 или 3 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из O, N и S, причем указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R, причем один или два, но не все атомы углерода в указанной ациклической C углеводородной группе могут быть необязательно заменены на O (например, с получением O-эфирной связи между указанной ациклической углеводородной группой и присоединенным заместителем, представляющим собой карбоциклическую группу, или, с получением алкокси-заместителя, такого как метокси, на указанной ациклической углеводородной группе),
8
9
8
9
10
или NRR образует гетероциклическую группу, содержащей от 5 до 12 атомов в кольце, причем, в дополнение к атому азота в NRR, гетероциклическая группа необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатома в кольце, выбранных из O и N, и при этом указанная гетероциклическая группа необязательно содержит один или более заместителей R;
10
R выбран из:
- фтора, хлора, гидрокси, оксо, циано,
12
12
изо-
- OR, где R представляет собой метил, этил, пропил, пропил или циклопропил, каждый из которых необязательно замещен фтором,
1-8
2
v
1-8
1-4
2
1-3
13
1
1
11
- ациклической C углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, фтора, амино, диметиламино и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 7 атомов в кольце, из которых 0, 1, 2, 3 или 4 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из N, O и S, причем указанные карбоциклические и гетероциклические группы необязательно замещены одним или двумя заместителями R,выбранными из гидрокси, галогена, -N(Hyd) и -(O)-Hyd, где v равен 0 или 1, причем один или два, но не все атомы углерода в указанной ациклической C углеводородной группе могут быть необязательно заменены на O (например, с получением алкоксиалкильной группы, такой как метоксиметил или этоксиметил, гидроксиалкокси-группы, такой как гидроксиэтокси, или группы C(=O)O-C алкил, такой как), SO (например, с получением C алкилсульфонильных групп, таких как этилсульфонил) или NR (например, с получением алкиламино-групп, таких как метиламино, этиламино, диметиламино или метил(этил)амино, алкиламиноалкильных групп, таких как метиламинометил или диметиламинометил, или аминоалкокси-групп, таких как аминоэтокси или диметиламиноэтокси, или гидроксалкиламино-групп, таких как гидроксиэтил(метил)амино, или амидных групп, таких как C(=O)NH), и
13
- карбоциклических или гетероциклических групп, содержащих от 3 до 7 атомов в кольце, из которых 0, 1, 2, 3 или 4 представляют собой гетероатомы в кольце, выбранные из N, O и S, причем указанные карбоциклические и гетероциклические группы необязательно замещены одним или двумя заместителями R; и
11
1-4
R выбран из водорода и C углеводородной группы,
при условии, что указанное соединение отличается от 6-бензил-3-{2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]пиридин-4-ил}-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она и 3-{2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]пиридин-4-ил}-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она и их солей и таутомеров.
3
1.170 Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.100 или варианту реализации 1.169J, отличающееся тем, что R выбран из групп BA - GBB в Таблице 2 ниже, где * обозначает точку соединения с атомом N.
Таблица 2
3
1.170A Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.100, отличающееся тем, что R выбран из групп GBC - GRJ в Таблице 2A ниже.
Группа
ГруппаR<sup>3</sup> в Примере №:
GBC
701
GBD
702
GBE
703
GBG
705
GBH
706
GBJ
707
GBI
708
GBK
709
GBM
711
GBN
712
GBO
713
GBP
714
GBQ
715
GBR
716
GBS
717
GBT
718
GBU
719
GBV
720
GBW
721
GBX
722
GBY
723
GBZ
724
GCA
725
GCB
726
GCC
727
GCD
728
GCF
730
GCG
731
GCH
732
GCJ
733
GCI
734
GCK
735
GCM
737
GCN
738
GCP
740
GCQ
741
GCR
742
GCS
743
GCT
744
GCU
745
GCV
746
GCW
747
GCX
748
GCY
749
GCZ
750
GDA
751
GDB
752
GDC
753
GDD
754
GDE
755
GDF
756
GDG
757
GDH
758
GDJ
759
GDK
761
GDL
762
GDM
763
GDN
764
GDO
765
GDP
766
GDQ
767
GDR
768
GDS
769
GDT
770
GDU
771
GDW
773
GDX
774
GDY
775
GDZ
776
GEA
777
GEB
778
GEC
779
GED
780
GEE
781
GEF
782
GEG
783
GEH
784
GEJ
785
GEI
786
GEK
787
GEL
788
GEM
789
GEN
790
GEO
791
GEP
792
GEQ
793
GER
794
GES
795
GET
796
GEU
797
GEV
798
GEW
799
GEX
800
GEY
801
GEZ
802
GFA
803
GFB
804
GFC
805
GFD
806
GFF
808
GFG
809
GFH
810
GFJ
811
GFI
812
GFK
813
GFL
814
GFM
815
GFN
816
GFO
817
GFP
818
GFQ
819
GFR
820
GFS
821
GFT
822
GFU
823
GFV
824
GFW
825
GFX
826
GFY
827
GFZ
828
GGA
829
GGB
830
GGC
831
GGD
832
GGE
833
GGF
834
GGG
835
GGH
836
GGJ
837
GGI
838
GGK
839
GGL
840
GGM
841
GGN
842
GGO
843
GGP
844
GGR
846
GGS
847
GGT
848
GGU
849
GGV
850
GGW
851
GGX
852
GGY
853
GGZ
854
GHA
855
GHB
856
GHC
857
GHD
858
GHE
859
GHF
860
GHG
861
GHH
862
GHJ
863
GHI
864
GHK
865
GHL
866
GHM
867
GHN
868
GHO
869
GHP
870
GHQ
871
GHR
872
GHS
873
GHT
874
GHU
875
GHV
876
GHW
877
GHX
878
GHY
879
GГЦ
880
GIA
881
GIB
882
GIC
883
GID
884
GIE
885
GIF
886
GIG
887
GIH
888
GIJ
889
GII
890
GIK
891
GIL
892
GIM
893
GIN
894
GIO
895
GIP
896
GIQ
897
GIR
898
GIS
899
GIT
900
GIU
901
GIV
902
GIW
903
GIX
904
GIY
905
GIZ
906
GJA
907
GJB
908
GJC
909
GJD
910
GJE
911
GJF
912
GJG
913
GJH
914
GJJ
915
GJI
916
GJK
917
GJL
918
GJM
919
GJN
920
GJO
921
GJP
922
GJR
924
GJS
925
GJT
926
GJU
927
GJV
928
GJW
929
GJX
930
GJY
931
GJZ
932
GKA
933
GKB
934
GKC
935
GKD
936
GKE
937
GKF
938
GKG
939
GKH
940
GKJ
941
GKI
942
GKK
943
GKL
944
GKM
945
GKN
946
GKO
947
GKP
948
GKQ
949
GKR
950
GKS
951
GKT
952
GKU
953
GKV
954
GKW
955
GKX
956
GKY
957
GKZ
958
GLA
959
GLB
960
GLC
961
GLD
962
GLE
963
GLF
964
GLG
965
GLH
966
GLJ
967
GLI
968
GLK
969
GLL
970
GLM
971
GLN
972
GLO
973
GLP
974
GLQ
975
GLR
976
GLS
977
GLT
978
GLU
979
GLV
980
GLW
981
GLX
982
GLY
983
GLZ
984
GMA
985
GMB
986
GMC
987
GMD
988
GME
989
GMF
990
GMG
991
GMH
992
GMJ
993
GMI
994
GMK
995
GML
996
GMM
997
GMN
998
GMO
999
GMP
1000
GMQ
1001
GMR
1002
GMS
1003
GMT
1004
GMU
1005
GMV
1006
GMW
1007
GMX
1008
GMY
1009
GMZ
1010
GNA
1011
GNB
1012
GNC
1013
GND
1014
GNE
1015
GNF
1016
GNG
1017
GNH
1018
GNJ
1019
GNI
1020
GNK
1021
GNL
1022
GNM
1023
GNN
1024
GNO
1025
GNP
1026
GNQ
1027
GNR
1028
GNS
1029
GNT
1030
GNU
1031
GNV
1032
GNW
1033
GNX
1034
GNY
1035
GNZ
1036
GOA
1037
GOB
1038
GOC
1039
GOD
1040
GOE
1041
GOF
1042
GOG
1043
GOH
1044
GOJ
1045
GOI
1046
GOK
1047
GOL
1048
GOM
1049
GON
1050
GOO
1051
GOP
1052
GOQ
1053
GOR
1054
GOS
1055
GOT
1056
GOU
1057
GOV
1058
GOW
1059
GOX
1060
GOY
1061
GOZ
1062
GPA
1063
GPB
1064
GPC
1065
GPD
1066
GPE
1067
GPF
1068
GPG
1069
GPH
1070
GPJ
1071
GPI
1072
GPK
1073
GPL
1074
GPM
1075
GPN
1076
GPO
1077
GPP
1078
GPQ
1079
GPR
1080
GPS
1081
GPT
1082
GPU
1083
GPV
1084
GPW
1085
GPX
1086
GPY
1087
GPZ
1088
GQA
1089
GQB
1090
GQC
1091
GQD
1092
GQE
1093
GQF
1094
GQG
1095
GQH
1096
GQJ
1097
GQI
1098
GQK
1099
GQL
1100
GQM
1101
GQN
1102
GQO
1103
GQP
1104
GQQ
1105
GQR
1106
GQS
1107
GQT
1108
GQU
1109
GQV
1110
GQW
1111
GQX
1112
GQY
1113
GQZ
1114
GRA
1115
GRB
1116
GRC
1117
GRD
1118
GRE
1119
GRF
1120
GRG
1121
GRH
1122
GRJ
1123
3
1.170B Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.100 или варианту реализации 1.169J, отличающееся тем, что R выбран из групп в GBC, GBD, GMH, GNF и GSA в таблице ниже.
3
1.171 Соединение согласно варианту реализации 1.170, отличающееся тем, что R выбран из групп BA - GP в Таблице 2.
3
1.172 Соединение согласно варианту реализации 1.171, отличающееся тем, что R выбран из групп CO, DD, DZ, EC, EF, ES, GM, GN, GO и GP в Таблице 2.
z
1.172A Соединение, определенное в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.172, при условии, что если n равен 2, и X представляет собой CH, то Z представляет собой C-R.
1.172B Соединение, определенное в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.172, при условии, что если n равен 2, то X представляет собой N.
1
1.172C Соединение, определенное в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.172, при условии, что если n равен 2, Cyc не является 2-метил-пиримидин-4-илом.
1
1.172D Соединение, определенное в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.172, при условии, что если n равен 2, Cyc не является метилпиримидинилом.
1.172E Соединение, определенное в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.172, при условии, что если Z представляет собой N, то X представляет собой N.
1.172F Соединение согласно варианту реализации 1.0, имеющее формулу (10):
или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер, где
1
R представляет собой
- тетрагидропиран или
- 6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из пиридина и пиримидина, необязательно замещенных метильной или метокси-группой,
15
1-3
1-3
R представляет собой Cалкил или гидрокси-C алкил, и
1
Ar представляет собой бензольное или пиридиновое кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, выбранными из фтора, метокси, диметиламино и 4-метилпиперазина.
1.172G Соединение, имеющее формулу (11):
или его соль или таутомер, где:
1
R представляет собой
- тетрагидропиран, или
- 6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из пиридина и пиримидина, необязательно замещенных метильной или метокси-группой;
15
1-3
1-3
R представляет собой Cалкил или гидрокси-C алкил;
1
Ar представляет собой бензольное или пиридиновое кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, выбранными из фтора, метокси, диметиламино и 4-метилпиперазина;
2
4
4a
R, X, Y, Z, R и R соответствуют определениям, приведенным в любом из вариантов реализации 0.1, 0.3, 0.4, 1.01, 1.02, 1.06, 1.2 - 1.3, 1.8 - 1.72, 1.80 - 1.88A и 1.90 - 1.100.
1
1.172H Соединение согласно варианту реализации 1.172F или 1.172G, отличающееся тем, что R выбран из тетрагидропирана, 2-метоксипиридин-4-ила и 2-метилпиримидин-4-ила.
15
1.172J Соединение согласно любому из вариантов реализации 1.172F, 1.172G и 1.172H, отличающееся тем, что R представляет собой гидроксиметил или метил.
1.173 Соединение согласно варианту реализации 1.1, которое выбрано из соединений любого из примеров 1 - 196 в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль.
1.174 Соединение согласно варианту реализации 1.173, которое выбран из соединений любого из примеров 2, 3, 4, 7, 11, 16, 19, 21, 22, 25, 27, 34, 35, 38, 40,42, 48, 55, 59, 67, 72, 74, 76, 79, 80, 82, 84, 85, 86, 87, 93, 94, 95, 96, 101, 103, 137, 141, 151, 152, 188, 192, 193, 194, 195 и 196 в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль.
1.175 Соединение согласно варианту реализации 1.174, которое выбрано из соединений любого из примеров 40, 55, 79 и 82 или его фармацевтически приемлемая соль.
1.175A Соединение согласно варианту реализации 1.0 или варианту реализации 1.1, которое выбрано из соединений любого из примеров 1 - 699 в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль.
1.175B Соединение согласно варианту реализации 0.1, которое выбрано из соединений примеров 2, 3, 4, 7, 11, 16, 19, 21, 22, 25, 27, 34, 35, 38, 40,42, 48, 55, 59, 67, 72, 74, 76, 79, 80, 82, 84, 85, 86, 87, 93, 94, 95, 96, 101, 103, 137, 141, 151, 152, 188, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 201, 207, 209, 210, 214, 219, 221, 230, 232, 234, 235, 239, 240, 241, 242, 244, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 271, 280, 282, 283, 284, 287, 289, 290, 291, 292, 294, 303, 316, 317, 318, 319, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 333, 334, 335, 336, 337, 341, 342, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 351, 352, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 365, 367, 369, 370, 371, 372, 381, 383, 384, 385, 386, 389, 390, 391, 392, 393, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 406, 415, 421, 422, 423, 425, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 442, 443, 444, 445, 448, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 465, 466, 467, 469, 471, 475, 476, 477, 478, 480, 481, 482, 488, 495, 498, 499, 500, 504, 508, 509, 510, 511, 512, 514, 517, 522, 525, 526, 529, 538, 539, 540, 542, 543,544, 545, 548, 549, 554, 555, 558, 560, 562, 563, 565, 567, 571, 574, 575, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 591, 592, 593, 596, 597, 598, 600, 601, 602, 603, 604, 606, 607, 608, 609, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 621, 622, 623, 624, 625, 627, 627, 628, 629, 630, 631, 633, 634, 635, 638, 639, 640, 641, 642, 643, 644, 645, 647, 648, 649, 650, 651, 652, 653, 654, 655, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 663, 664, 665, 666, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 678, 681, 682, 683, 684, 685, 686, 687, 688, 689, 690, 692, 693, 694, 696, 697, 698 и 699 в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль.
1.175C Соединение согласно варианту реализации 1.175B, которое выбрано из соединений любого из примеров 303, 616, 683 и 675 или его фармацевтически приемлемая соль.
1.175D Соединение согласно варианту реализации 1.175B, которое выбрано из соединений любого из примеров 685, 697, 698 и 699 или его фармацевтически приемлемая соль.
1.175E Соединение согласно варианту реализации 1.0, которое выбрано из соединений из примеров 1 - 1134 в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль.
1.175F Соединение согласно варианту реализации 1.0, которое выбрано из соединений из примеров 2, 3, 4, 7, 11, 16, 19, 21, 22, 25, 26, 27, 34, 35, 38, 40, 42, 48, 55, 56, 57, 59, 67, 72, 74, 76, 78, 79, 80, 82, 84, 85, 86, 87, 93, 94, 95, 96, 101, 103, 137, 141, 150, 151, 152, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 201, 207, 209, 210, 214, 219, 221, 230, 232, 234, 235, 239, 240, 241, 242, 244, 260, 261, 262, 263, 264, 266, 271, 280, 282, 283, 284, 287, 289, 290, 291, 294, 303, 316, 317, 318, 319, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 333, 335, 336, 337, 341, 342, 344, 347, 348, 349, 351, 352, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 365, 367, 369, 370, 371, 372, 381, 383, 384, 372, 386, 390, 391, 392, 393, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 402, 406, 415, 421, 422, 423, 425, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 442, 443, 444, 445, 448, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 465, 466, 469, 471, 475, 476, 477, 478, 480, 481, 482, 488, 495, 498, 499, 500, 504, 509, 510, 511, 512, 514, 517, 522, 525, 526, 529, 538, 540, 542, 543, 545, 548, 549, 554, 555, 558, 560, 563, 565, 567, 571, 574, 575, 583, 588, 591, 593, 596, 597, 598, 600, 601, 602, 603, 604, 606, 608, 609, 612, 613, 614, 615, 616, 621, 623, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 630, 631, 633, 634, 635, 639, 640, 641, 642, 643, 644, 650, 651, 652, 653, 654, 656, 657, 658, 660, 661, 663, 665, 666, 669, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 678, 681, 683, 684, 685, 686, 687, 688, 689, 692, 693, 694, 696, 697, 698, 699, 703, 705, 707, 708, 711, 712, 713, 715, 716, 717, 719, 720, 721, 722, 727, 728, 730, 732, 735, 737, 738, 740, 742, 743, 746, 747, 753, 754, 756, 757, 759, 763, 765, 767, 768, 769, 774, 776, 777, 779, 780, 781, 782, 783, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 798, 799, 800, 801, 802, 803, 804, 805, 806, 808, 809, 810, 811, 812, 814, 815, 816, 817, 818, 819, 820, 822, 823, 824, 825, 826, 827, 828, 830, 831, 834, 835, 836, 837, 838, 840, 841, 843, 844, 846, 847, 848, 849, 850, 851, 852, 853, 855, 856, 857, 858, 859, 864, 865, 867, 868, 869, 870, 871, 872, 873, 875, 876, 877, 878, 880, 881, 882, 883, 886, 887, 888, 890, 891, 892, 894, 895, 896, 897, 986, 900, 902, 903, 907, 908, 909, 910, 911, 912, 913, 914, 915, 918, 919, 920, 921, 922, 924, 925, 926, 927, 928, 929, 930, 931, 932, 934, 935, 936, 940, 941, 942, 943, 944, 945, 947, 949, 950, 951, 952, 953, 954, 956, 957, 958, 959, 960, 961, 962, 963, 964, 965, 966, 968, 970, 971, 972, 973, 974, 975, 976, 977, 979, 980, 981, 982, 983, 984, 985, 986, 987, 988, 989, 990, 992, 995, 996, 997, 999, 1000, 1001, 1002, 1003, 1004, 1005, 1007, 1008, 1010, 1011, 1014, 1015, 1016, 1017, 1018, 1019, 1020, 1021, 1022, 1023, 1024, 1025, 1026, 1027, 1029, 1030, 1031, 1033, 1034, 1035, 1036, 1038, 1039, 1040, 1041, 1042, 1043, 1044, 1045, 1046, 1047, 1048, 1049, 1050, 1051, 1052, 1053, 1054, 1056, 1057, 1058, 1060, 1061, 1062, 1063, 1064, 1065, 1066, 1067, 1068, 1069, 1070, 1071, 1072, 1073, 1074, 1075, 1076, 1077, 1078, 1079, 1080, 1081, 1083, 1085, 1086, 1087, 1088, 1089, 1092, 1093, 1094, 1095, 1096, 1097, 1098, 1099, 1100, 1101, 1102, 1103, 598, 1105, 1106, 1107, 1108, 1109, 1110, 1111, 1112, 1113, 1114, 1115, 1116, 1117, 1118, 1119, 1120, 1121, 1122, 1123, 1124, 1125, 1126, 1127, 1128, 1129, 1130, 1131, 1132, 1133 и 1134, или его фармацевтически приемлемая соль.
1.175G Соединение согласно варианту реализации 0.1, которое выбрано из соединений из примеров 685, 698, 701, 702, 992 и 1016, или его фармацевтически приемлемая соль.
1.175H Соединение согласно варианту реализации 1.175G, которое представляет собой (2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-1-(3-фтор-5-метоксифенил)-2-гидроксиэтил]пропанамид:
,
или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
1.175J Соединение согласно варианту реализации 1.175H, которое представляет собой (2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-1-(3-фтор-5-метоксифенил)-2-гидроксиэтил]пропанамид.
1.175K Соединение согласно варианту реализации 1.175G, которое представляет собой (2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(2-метоксипиридин-4-ил)этил]пропанамид:
или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
1.175L Соединение согласно варианту реализации 1.175K, которое представляет собой (2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(2-метоксипиридин-4-ил)этил]пропанамид.
1.175M Соединение согласно варианту реализации 1.175G, которое представляет собой (R)-2-(6-(5-хлор-2-((2-метоксипиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-((S)-1-(3-фтор-5-метоксифенил)-2-гидроксиэтил)пропанамид:
или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
1.175N Соединение согласно варианту реализации 1.175M, которое представляет собой (R)-2-(6-(5-хлор-2-((2-метоксипиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-((S)-1-(3-фтор-5-метоксифенил)-2-гидроксиэтил)пропанамид.
1.175P Соединение согласно варианту реализации 1.175G, которое представляет собой (R)-2-(6-(5-хлор-2-((2-метилпиримидин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-((S)-1-(6-(диметиламино)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)пропанамид:
или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
1.175Q Соединение согласно варианту реализации 1.175P, которое представляет собой (R)-2-(6-(5-хлор-2-((2-метилпиримидин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-((S)-1-(6-(диметиламино)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)пропанамид.
1.175R Соединение согласно варианту реализации 1.175G, которое представляет собой (2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил]пропанамид:
или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
1.175S Соединение согласно варианту реализации 1.175R, которое представляет собой (2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил]пропанамид.
1.175T Соединение согласно варианту реализации 1.175G, которое представляет собой (2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-1-[3-фтор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил]пропанамид:
Или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
1.175U Соединение согласно варианту реализации 1.175T, которое представляет собой 2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-1-[3-фтор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил]пропанамид.
1.176 Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.175U, которое имеет форму соли
1.177 Соединение согласно варианту реализации 1.176, отличающееся тем, что соль представляет собой соль присоединения кислоты.
1.178 Соединение согласно варианту реализации 1.176 или варианту реализации 1.177, отличающееся тем, что соль представляет собой фармацевтически приемлемую соль.
1.179 Соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.175U, которое имеет форму свободного основания.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Если не сказано иное, указания на формулу (1) во всех частях настоящего документа (включая применения, способы и другие аспекты настоящего изобретения) включают указания на формулу (0) и на все другие суб-формулы (например, формулы (2), (3), (3A), (3B), (4), (4A), (4B), (5), (5A), (5B), (6), (6A), (6B), (7), (7A), (7B), (8), (8A), (8B), (9), (9A), (9B), (10) и (11)), подгруппы, предпочтительные варианты, варианты реализации и примеры, приведенные в настоящем документе.
Под ERK1/2 мы подразумеваем либо один из, либо оба изозима ERK1 и ERK2 киназ, регулируемых внеклеточными сигналами (ERK).
«Удельная активность» представляет собой меру активности лекарственного средства в терминах количества, требующегося для достижения эффекта заданной интенсивности. Высокоэффективный лекарственный препарат вызывает более сильный ответ при низких концентрациях. Удельная активность пропорциональна сродству и эффективности. Аффинность - это способность лекарственного средства связываться с ферментом. Эффективность - это взаимосвязь между способностью связывать мишень и способностью инициировать ответ на молекулярном, клеточном, тканевом или системном уровне.
Термин «ингибитор» относится к ингибитору фермента, который представляет собой тип лиганда или лекарственного средства, которое блокирует или ослабляет биологические реакции, опосредуемые ERK1/2. Ингибиторы осуществляют сове действие путем связывания с активным сайтом или с аллостерическими сайтами ферментов или могут взаимодействовать с уникальными сайтами связывания, которые обычно не участвуют в биологической регуляции активности фермента. Ингибирование может осуществляться прямо или косвенно, и может быть опосредовано любым механизмом и на любом физиологическом уровне. В результате, ингибирование лигандами или лекарственными средствами может при различных обстоятельствах проявляться функционально по-разному. Ингибирующая активность может быть обратимой или необратимой в зависимости от долговечности комплекса ингибитор-фермент, который, в свою очередь, зависит от природы связывания ингибитора и фермента.
Термин «лечение», использующийся в настоящем документе в контексте лечения патологического состояния, т.е. состояния, нарушения или заболевания, обычно относится к лечению и терапии человека или животного (например, в ветеринарных приложениях), в которых достигаются желаемый терапевтический эффект, например, ингибирование прогрессирования патологического состояния, и включает снижение скорости прогрессирования, остановку прогрессирования, улучшение патологического состояния, снижение или уменьшение по мере одного симптома, связанного с патологическим состоянием или вызванного патологическим состоянием, которое подвергается лечению, и лечение этого патологического состояния. Например, лечением может быть уменьшение одного или нескольких симптомов нарушения или полное искоренение нарушения.
Термин «профилактика» (т.е. применение соединений в качестве профилактической меры), используемый в настоящем документе в контексте лечения патологического состояния, т.е. состояния, нарушения или заболевания, относится обычно к профилактике или предотвращению, будь то для человека или животного (например, в ветеринарных применениях), в которых достигается какой-то желаемый профилактический эффект, например, предотвращение возникновения заболевания или защита от заболевания. Профилактика включает полное и общее блокирование всех симптомов нарушения в течение неопределенного периода времени, простое замедление наступления одного или нескольких симптомов заболевания или уменьшение вероятности возникновения заболевания и не включает улучшение патологического состояния, уменьшение или облегчение по крайней мере одного симптома, связанного с патологическим состоянием или вызванного им, подлежащего лечению, и лечение этого патологического состояния.
Указания на профилактику или лечение болезненного состояния или патологического состояния, такого как рак, включают облегчение или уменьшение заболеваемости, например, раком.
В настоящем тексте термин «опосредуемый», используемый, например, в сочетании с ERK1/2, как описано в настоящем документе (и применяемый, например, к различным физиологическим процессам, заболеваниям, состояниям, патологическим состояниям, терапиям, лечениям или вмешательствам), предназначен для ограниченного использования так, что различные процессы, заболевания, состояния, патологические состояния, лечения и вмешательства, к которым применяется этот термин, относятся к тем, в которых указанный белок играет биологическую роль. В случаях, когда этот термин применяется к заболеванию, состоянию или патологическому состоянию, биологическая роль белка может быть прямой или косвенной и может быть необходимой и/или достаточной для проявления симптомов заболевания, состояния или патологического состояния (или его этиология или прогрессирование). Соответственно, функция белка (и в частности аберрантные уровни функционирования, например, повышенная экспрессия или пониженная экспрессия) необязательно должна быть проксимальной причиной заболевания, состояния или патологического состояния: скорее предполагается, что опосредуемые заболевания, состояния или патологические состояния включают те, которые имеют многофакторную этиологию и сложное прогрессирование, в которых рассматриваемый белок участвует лишь частично. В тех случаях, когда этот термин применяется для лечения, профилактики или вмешательства, действие белка может быть прямым или косвенным и может быть необходимым и/или достаточным для лечения, профилактики или результата вмешательства. Соответственно, болезненное состояние или патологическое состояние, опосредуемое белком, включает развитие устойчивости к любому конкретному лекарственному препарату или лечению.
Комбинации настоящего изобретения могут давать терапевтически эффективный результат по отношению к терапевтическому результату отдельных соединений/агентов при их раздельном введении.
Термин «эффективный» включает такие благоприятные эффекты, как аддитивность, синергизм, снижение побочных эффектов, снижение токсичности, увеличение времени до прогрессирования заболевания, увеличение времени выживания, сенсибилизация или обратная сенсибилизация одного агента к другому или улучшение скорости ответа. Преимущественно эффективный результат может позволить снижать дозы каждого или любого из компонентов, которые будут вводиться пациенту, тем самым снижая токсичность химиотерапии, одновременно получая и/или поддерживая тот же терапевтический результат. «Синергетический» результат в данном контексте относится к терапевтическому результату, создаваемому комбинацией, который больше, чем сумма терапевтических эффектов агентов комбинации при их индивидуальном ведении. «Аддитивный» результат в данном контексте относится к терапевтическому результату, создаваемому комбинацией, который больше, чем терапевтический результат любого из агентов комбинации при индивидуальном введении. Термин «скорость ответа», использующийся в настоящем документе, относится, в случае солидной опухоли, к степени уменьшения размера опухоли в определенный момент времени, например, 12 недель. Так, например, 50%-ная скорость ответа означает уменьшение размера опухоли на 50%. Ссылки в настоящем документе на «клинический ответ» относятся к частоте ответов 50% или более. «Частичный ответ» определяется в настоящем документе как показатель отклика менее 50% при условии, что он больше 0%.
В настоящем тексте термин «комбинация», применяемая к двум или более соединениям и/или агентам, предназначен для определения материала, в котором находятся вместе два или более агентов. Термины «комбинированное» и «комбинирование» в этом контексте должны интерпретироваться соответствующим образом.
Объединение двух или более соединений/агентов в комбинации может быть физическим или нефизическим. Примеры физически объединенных комбинированных соединений/агентов включают:
- композиции (например, единые составы), содержащие два или более соединений/агентов в смеси (например, в одной и той же единице лекарственной формы),
- композиции, содержащие материал, в котором два или более соединения/агента являются химически/физико-химически связанными (например, поперечными сшивками, в виде молекулярного агломерата или связывания с фрагментами общего носителя),
- композиции, содержащие материал, в котором два или более соединений/агентов химически/физико-химически совместно упакованы (например, расположенными на липидных везикулах, частицах (например, микро- или наночастицах) или каплях эмульсии или внутри них),
- фармацевтические наборы, фармацевтические упаковки или упаковки для пациентов, в которых два или более соединений/агентов совместно упакованы или совместно представлены (например, как часть массива единичных доз),
Примеры нефизически объединенных комбинированных соединений/агентов включают:
- материал (например, не-единый состав), включающий по меньшей мере одно из двух или более соединений/агентов вместе с инструкциями для экстемпорального объединения по мере одного соединения с образованием физической композиции двух или более соединений/агентов,
- материал (например, не-единый состав), включающий по меньшей мере одно из двух или более соединений/агентов вместе с инструкциями для комбинированной терапии с применением двух или более соединений/агентов,
- материал, включающий по меньшей мере одно из двух или более соединений/агентов вместе с инструкциями для введения популяции пациентов, в которой другое (другие) из двух или более соединений/агентов были введены (или вводятся),
- материал, содержащий по меньшей мере одно из двух или более соединений/агентов в количестве или в форме, которая специально адаптирована для применения в комбинации с другим (другими) веществами двух или более соединений/агентов.
В настоящем тексте термин «комбинированная терапия» предназначена для определения видов терапии, которые включают применение комбинации двух или более соединений/агентов (как определено выше). Таким образом, указания на «комбинированную терапию», «комбинации» и применение соединений/агентов «в комбинации» в этой заявке могут относиться к соединениям/агентам, которые вводят как часть одного и того же режима лечения. Таким образом, позология каждого из двух или более соединений/агентов может различаться: они могут вводиться в одно и то же время или в разное время. Поэтому следует понимать, что соединения/агенты комбинации можно вводить последовательно (например, до или после) или одновременно, либо в одном фармацевтическом составе (т.е. вместе), либо в разных фармацевтических составах (т. е., отдельно). Одновременное введение в одном составе определяется как единый состав, тогда как одновременное введение в разных фармацевтических составах представляет собой не-единый состав. Позологии каждого из двух или более соединений/агентов в комбинированной терапии могут также различаться в отношении путей введения.
В настоящем тексте термин «фармацевтический набор» определяет массив из одной или нескольких единичных доз фармацевтической композиции вместе с дозирующими средствами (например, измерительным устройством) и/или средствами доставки (например, ингалятор или шприц), при этом все из них, необязательно, содержатся в общей внешней упаковке. В фармацевтических наборах, содержащих комбинацию из двух или более соединений/агентов, отдельные соединения/агенты могут иметь унитарные или не-единые составы. Единичная доза (дозы) могут содержаться в блистерной упаковке. Фармацевтический набор может дополнительно содержать инструкцию по применению.
В настоящем тексте термин «фармацевтическая упаковка» определяет массив одной или нескольких единичных доз фармацевтической композиции, необязательно содержащихся в общей внешней упаковке. В фармацевтических упаковках, содержащих комбинацию из двух или более соединений/агентов, отдельные соединения/агенты могут иметь унитарные или не-единые составы. Единичная доза (дозы) может содержаться в блистерной упаковке. Фармацевтическая упаковка может дополнительно содержать инструкцию по применению.
Термин «необязательно замещенный» (необязательно содержащий заместители), использующийся в настоящем документе, относится к группе, которая может быть замещена заместителем, указанным в настоящем документе, или быть незамещенной.
x-y
1-6
3-6
1-4
Приставка «C» (где x и y - целые числа), использующаяся в настоящем документе, относится к числу атомов углерода в данной группе. Соответственно, группа C алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода, группа C циклоалкил содержит от 3 до 6 атомов углерода, C алкокси группа содержит от 1 до 4 атомов углерода и так далее.
Термин «гало» или «галоген», использующийся в настоящем документе, относится к фтору, хлору, брому или йоду.
Термин «оксо», использующийся в настоящем документе, относится к группе = O.
2
Если контекст не указывает иное, термин «амино» относится к группе -NH.
1
2
В определении соединений формулы (0) выше и использующихся в настоящем документе ниже, термин «углеводород» (как в «углеводородной группе») представляет собой общий термин, охватывающий алифатические, алициклические и ароматические группы, имеющие полностью углеродную основу и состоящую из углерода и атомов водорода, если не указано иное. Каждый водород в соединении (например, в углеводородной группе, алкильной группе или где он обозначен как водород) включает все изотопы водорода, в частности Н и Н (дейтерий).
1-8
1-6
2
2
2
11
11
11
11
В некоторых случаях, как определено в настоящем документе, один или несколько атомов углерода, составляющих углеродную основу, могут быть заменены определенным атомом или группой атомов. Например, в некоторых вариантах реализации изобретения, как определено в настоящем документе, в ациклической углеводородной группе (например, C углеводородной или C углеводородной группе), 1 или 2, но не все атомы углерода в указанной углеводородной группе могут быть заменены на O или N или атомом из группы O, S, SO, SO или NR. Примеры групп, в которых 1 или 2 атома углерода в указанной углеводородной группе замещены замещающим атомом или группой, как определено выше, включают простые эфиры (например, алкоксигруппы или алкокси-алкилгруппы) и тиоэфиры (С заменены на О или S), сульфоны и сульфоксиды (С заменены на SO или SO), амины (С заменен на N или NR), сложные эфиры (один C в группе C = C заменен на O, а другой C заменен на O), тиоэфир (один C в C = C фрагменте заменен на O, а другой C заменен на S), амиды (один C в группе C = C заменен на O, а другой C заменен на NR) и нитрильную (один C в группе C≡C заменен на N) группы. Однако в одном варианте реализации атомы углерода не заменяются атомами O или N, или атомом или группой O, S, SO, SO или NR.
R1
1
1
Например, когда  представляет собой необязательно замещенную ациклическую углеводородную группу, где 1, но не все атомы углерода в указанной углеводородной группе могут быть заменены на O, примеры таких групп R включают алкоксиалкильную группу, такую как метоксиэтил или метоксипропил. В одном подмножестве соединений в каждом из вариантов осуществления 0,1-1,179 такие замены атомов углерода другими атомами или группами отсутствуют в определенной ациклической углеводородной группе R.
7
7
1-8
1-4
2
3
2
Когда R выбран из необязательно замещенной ациклической C углеводородной группы, где один, но не все атомы углерода в указанной ациклической углеводородной группе могут быть необязательно заменены на O, примерами таких замен являются те, которые образуют группу C алкокси, такую как метокси или трет-бутилокси, или алкоксиалкильную группу, такую как метоксиметил, или группу CHO, или группу O-CH(CH). В одном подмножестве соединений в каждом из вариантов осуществления 0,1-1,179 такие замены атомов углерода с другими атомами или группами не присутствуют в указанной ациклической углеводородной группе R.
9
9
1-6
Когда R представляет собой необязательно замещенную ациклическую углеводородную группу, причем один или два, но не все атомы углерода в указанной ациклической C углеводородной группе могут быть необязательно заменены на O, примеры таких замен включают те, которые образуют O-эфирную связь между ациклической углеводородной группой и присоединенным заместителем, представляющим собой карбоциклическую группу, или образуют заместитель алкокси, такой как метокси, на ациклической углеводородной группе. В одном подмножестве соединений в каждом из вариантов осуществления 0,1-1,179 такие замены атомов углерода с другими атомами или группами отсутствуют в указанной ациклической углеводородной группе R.
10
11
10
1-8
2
1-4
1-3
Когда R представляет собой необязательно замещенную ациклическую углеводородную группу, причем один или два, но не все атомы углерода в указанной ациклической C углеводородной группе могут быть заменены O, SO или NR, примерами таких заместителей являются такие, которые образуют алкоксиалкильную группу, такую как метоксиметил или этоксиметил, гидроксиалкоксигруппу, такую как гидроксиэтокси, C(=O)O-C алкильную , C алкилсульфонил, такой как этилсульфонил, алкиламиногруппу, такую как метиламино, этиламино, диметиламино или метил(этил)амино, алкиламиноалкильную группу, такую как метиламинометил или диметиламинометил, аминоалкоксигруппу, такую как аминоэтоксид или диметиламиноэтокси, гидроксалкиламиногруппу, такую как гидроксиэтил(метил)амино, и амидную группу, такую как C(=O)NH). В одном подмножестве соединений в каждом из вариантов осуществления 0,1-1,179 такие замены атомов углерода с другими атомами или группами не присутствуют в указанной ациклической углеводородной группе R.
Примеры углеводородных групп включают группы алкила, циклоалкила, циклоалкенила, карбоциклического арила, алкенилаалкинила, циклоалкилалкила, циклоалкенилалкила и карбоциклического аралкила, аралкенила и аралкинила. Такие группы могут быть незамещенными или, где указано, замещенными одним или несколькими заместителями, как определено в настоящем документе. Примеры и предпочтения, приведенные ниже, относятся к каждому из углеводородных заместителей или углеводородсодержащих заместителей, упомянутых в различных определениях заместителей для соединений формулы (0), если контекст не указывает иное.
Конкретными примерами неароматических углеводородных групп являются насыщенные группы, такие как алкильные, циклоалкильные, алкилциклоалкильные и циклоалкилалкильные группы.
1-6
1-4
1-3
1-2
1
2
3
4
5
6
7
8
Обычно углеводородные группы, приведенные в качестве примера, могут иметь до восьми атомов углерода, если контекст не требует иного. Внутри набора углеводородных групп, содержащих от 1 до 8 атомов углерода, конкретными примерами являются C углеводородные группы, такие как С углеводородные группы (например, С углеводородные группы или С углеводородные группы), причем конкретные примеры представляют собой любое индивидуальное значение или комбинацию значений, выбранных из углеводородных групп C, C, C, C, C, C, C и C.
1-6
1-4
1-3
1-2
Термин «алкил» охватывает как линейные, так и разветвленные цепи алкильные группы. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, п-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, и н-гексил и его изомеры. Внутри подмножества алкильных групп, содержащих от 1 до 8 атомов углерода, а их конкретными примерами являются C алкильные группы, такие как С алкильные группы (например, С алкильные группы или С алкильные группы).
3-6
Термин «циклоалкил», использующийся в настоящем документе, относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу. Примерами циклоалкила являются группы, полученные из циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана, циклогептана и циклооктана. В пределах подмножества циклоалкильных групп группа циклоалкил будет иметь от 3 до 8 атомов углерода, а их конкретными примерами являются C циклоалкильные группы.
2-6
2-4
Термин «алкенил», использующийся в настоящем документе, как группа или часть группы относится к линейной или разветвленной углеводородной группе и содержит одну или несколько двойных связей углерод-углерод. Примеры алкенильных групп включают этенил (винил), 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил, бутенил, бута-1,4-диенил, пентенил и гексенил, но не ограничиваются им. В пределах подмножества алкенильных групп алкенильная группа будет содержать от 2 до 8 атомов углерода, а их конкретными примерами являются C алкенильные группы, такие как C алкенильные группы.
Термин «циклоалкенил», использующийся в настоящем документе, относится к моноциклическому углеводородному кольцу, имеющему двойную связь углерод-углерод.
3-6
Примеры циклоалкенильных групп включают циклопропенил, циклобутенил, циклопрененил, циклопентадиенил и циклогексенил, но не ограничиваются ими. Внутри подмножества циклоалкенильных групп циклоалкенильные группы имеют от 3 до 8 атомов углерода, а конкретными примерами являются C циклоалкенильные группы.
2-6
2-4
Термин «алкинил», использующийся в настоящем документе, как группа или часть группы относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей тройную связь углерод-углерод. Примеры алкинильных групп включают этинил и 2-пропинил (пропаргил) группы, но не ограничиваются ими. В пределах подмножества алкинильных групп, имеющих от 2 до 8 атомов углерода, конкретными примерами являются C алкильные группы, такие как C алкилгруппы.
1-4
2
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
3
2
2
Термин «алкилен» (например, как в C линейной или разветвленной цепи алкилена), использующийся в настоящем документе, относится к алкандиильной группе, т.е. двухвалентной насыщенной ациклической линейной или разветвленной цепи углеводородной группы. Примеры линейных алкиленовых групп включают метилен (CH), этилен (CHCH) и пропилен (CHCHCH). Примеры алкиленовых групп с разветвленной цепью включают CH(CH), CHCH(CH)CH и CH(CH)CHCH.
Так, где это указано, алкиленовые группы могут быть замещены одним или несколькими заместителями.
Примеры карбоциклических арильных групп включают замещенные и незамещенные фенильные группы.
Примеры таких групп, как циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, карбоциклические аралкил, аралкенил и аралкинил, включают группы фенэтил, бензил, стирил, фенилэтинил, циклогексилметил, циклопентилметил, циклобутилметил, циклопропилметил и циклопентенилметил.
Углеводородная группа, если она присутствует и там, где это указано, может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями.
1-4
1-6
1-4
1-6
1-4
1-6
Термин «C алкокси» или «C алкокси», использующийся в настоящем документе как группа или часть группы, относится к группе -O-C алкил или -O-C алкил, где C алкил и C алкил определены в настоящем документе. Примеры таких групп включают метокси, этокси, пропокси, бутокси и подобные им.
1-4
1-6
1-4
1-6
1-4
1-6
1-4
1-6
1-4
1-6
1-4
1-6
Термин «гидрокси C алкил» или «гидрокси C алкил», использующийся в настоящем документе как группа или часть группы, относится к группе C алкил или C алкил, как определено в настоящем документе, где один или более чем один водород атом заменен группой гидроксила. Таким образом, термины «гидрокси C алкил» или «гидрокси C алкил» включают моногидрокси C алкил, моногидрокси C алкил, а также полигидрокси C алкил и полигидрокси C алкил. Один, два, три или более атома водорода могут быть заменены гидроксильной группой, поэтому гидрокси C алкил или гидрокси C алкил может иметь одну, две, три или более гидроксильные группы. Примеры таких групп включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и подобные им.
1-4
1-6
1-4
1-6
1-4
1-6
1-4
1-6
1-4
1-6
1-4
1-6
Термин «гало-C алкил» или «гало-C алкил», использующийся в настоящем документе как группа или часть группы, относится к группе C алкил или C алкил, как определено в настоящем документе, где один или более чем один водород атом заменен на галоген. Поэтому термин «гало-C алкил» или «гало-C алкил» включает моногало-C алкил, моногало-C алкил и также полигало-C алкил и полигало-C алкил. Один, два, три или более атомов водорода могут быть заменены галогеном, поэтому гало-C алкил или гало-C алкил может иметь один, два, три или более галогена. Примеры таких групп включают фторэтил, фторметил, трифторметил или трифторэтил и подобные им.
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
Термин «гало-C алкокси», использующийся в настоящем документе как группа или часть группы, относится к группе -O-C алкил, как определено в настоящем документе, где один или более чем один атом водорода заменен галогеном. Поэтому термины «гало-C алкокси» включают моногало-C алкокси, а также полигало-C алкокси. Один, два, три или более атома водорода могут быть замещены галогеном, поэтому гало-C алкокси может иметь один, два, три или более галогена. Примеры таких групп включают фторэтилокси, дифторметокси или трифторметокси и подобные им.
1-6
1-6
Термин «фенил C алкил», использующийся в настоящем документе, относится к C алкил группе, как определено в настоящем документе, которая замещена одной фенильной группой.
1-6
1-6
Термин «циано C алкил», использующийся в настоящем документе, относится к группе C алкил, как определено в настоящем документе, которая замещена одной цианогруппой.
Ссылки на «карбоциклические» и «гетероциклические» группы, использующиеся в настоящем документе, должны, если контекст не указывает иное, включать как ароматические, так и неароматические кольцевые системы. Таким образом, например, термин «карбоциклические и гетероциклические группы» охватывает ароматические, неароматические, ненасыщенные, частично насыщенные и полностью насыщенные карбоциклические и гетероциклические кольцевые системы.
В общем случае, если контекст не указывает иное, такие группы могут быть моноциклическими или бициклическими (включая слитые и мостиковые бициклические группы) и могут содержать, например, от 3 до 12 атомов в кольце, обычно от 5 до 10 атомов в кольце. Ссылка на 4-7 атомов в кольце охватывает 4, 5, 6 или 7 атомов в кольце, а ссылка на 4-6 атомов в кольце охватывает 4, 5 или 6 атомов в кольце. Примерами моноциклических групп являются группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 и 8 атомов в кольце, обычно от 3 до 7, и в частности 5, 6 или 7 атомов в кольце, более конкретно 5 или 6 атомов в кольце. Примерами бициклических групп являются те, которые содержат 8, 9, 10, 11 и 12 атомов в кольце, и чаще всего 9 или 10 атомов в кольце. Гетероциклическими группами могут быть гетероарильные группы, содержащие от 5 до 12 атомов в кольце, чаще от 5 до 10 атомов в кольце. Когда в настоящем документе упоминаются гетероциклические или карбоциклические группы, гетероциклическое или карбоциклическое кольцо может быть, если иное не следует из контекста, необязательно замещено, не замещено или замещено одним или несколькими (например, 1, 2, 3, или 4, в частности одним или двумя) заместителями, как определено в настоящем документе.
Гетероциклическая группа может быть, например, пятичленным или шестичленным моноциклическим кольцом или бициклической структурой, образованной из конденсированных пяти и шестичленных колец, или двух конденсированных шестичленных колец, или двух конденсированных пятичленных колец, или конденсированных шести и семичленных колец, или конденсированных пяти и семичленных колец. Каждое кольцо может содержать до пяти гетероатомов, в частности выбранных из азота, серы и кислорода. Как правило, гетероциклическое кольцо содержит до 4 гетероатомов, более конкретно до 3 гетероатомов, чаще всего до 2, например, одного гетероатома. В одном варианте реализации гетероциклическое кольцо содержит один или два гетероатома, выбранные из N, O, S и окисленных форм N или S. В одном варианте реализации гетероциклическое кольцо содержит по меньшей мере одно кольцо из атомов азота. Атомы азота в гетероциклических кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или по существу неосновными, как в случае атомов азота индола или пиррола. В общем случае, количество основных атомов азота, присутствующих в гетероциклической группе, включая любые аминогруппы заместителей кольца, будет меньше пяти.
Гетероциклические группы могут быть присоединены через атом углерода или гетероатом (например, азот). В равной степени гетероциклические группы могут быть иметь заместители у атома углерода или у гетероатома (например, азота).
Термин «гетероарил» используется в настоящем документе для обозначения гетероциклической группы, имеющей ароматический характер. Термин «гетероарил» охватывает полициклические (например, бициклические) кольцевые системы, где одно или несколько колец являются неароматическими, при условии, что по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. В таких полициклических системах указанная группа может быть присоединена через ароматическое кольцо или неароматическое кольцо.
Примерами гетероарильных групп являются моноциклические и бициклические группы, содержащие от пяти до двенадцати атомов в кольце, и чаще обычно от пяти до десяти атомов в кольце.
Примеры пятичленных гетероарильных групп включают следующие: пиррол, фуран, тиофен (тиенил), имидазол, фуразан, оксазол, оксадиазол, оксатриазол, изоксазол, тиазол, тиадиазол, изотиазол, пиразол, триазол и тетразол, но не ограничиваются ими.
Примеры шестичленных гетероарильных групп включают следующие: пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и триазин, но не ограничиваются ими.
Бицилическая гетероарильная группа может представлять собой, например, группу, выбранную из:
a) бензольное кольцо, соединенное с 5-, 6- или 7-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце,
b) пиридиновое кольцо, соединенное с 5-, 6- или 7-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце,
c) пиримидиновое кольцо, соединенное с 5-, 6- или 7-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце,
d) пиррольное кольцо, соединенное с 5-, 6- или 7-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце,
e) пиразольное кольцо, соединенное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце,
f) имидазольное кольцо, соединенное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце,
g) оксазольное кольцо, соединенное с 5- или 6-членное кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце,
h) изоксазольное кольцо, соединенное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце,
i) тиазольное кольцо, соединенное с 5- или 6-членным кольцм, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце,
j) изотиазольное кольцо, соединенное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце,
k) тиофеновоке кольцо, соединенное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце,
l) фурановое кольцо, соединенное с 5- или 6-членным кольцоом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце,
m) циклогексильное кольцо, соединенное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, и
n) циклопентильное кольцо, соединенное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце.
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих пятичленное кольцо, слитое с другим пятичленным кольцом, включают следующие: имидазотиазол (например, имидазо [2,1-b]тиазол) и имидазоимидазол (например, имидазо [1,2-а] имидазол), но не ограничиваются ими.
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих шестичленное кольцо, соединенное с пятичленным кольцом, следующие: бензофуран, бензотиофен, бензимидазол, бензоксазол, изобензоксазол, бензизоксазол, бензиазол, бензизотиазол, изобензофуран, индол, изоиндол, индолизин, индолин, изоиндолин, пурин (например, аденин, гуанин), индазол, пиразолопиримидин (например, пиразоло [1,5-а] пиримидин), триазолопиримидин, (например, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин), триазолопиразин, тетрагидротриазолопиразин, бензодиоксоль, имидазопиридин и пиразолопиридин (например, пиразоло[1,5-a]пиридин), но не ограничиваются ими.
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два конденсированных шестичленных кольца, включают следующие: хинолинил, изохинолин, хроман, тиохроман, изохроман, хромен, изохромен, бензодиоксан, хинолизин, бензоксазин, пиридопиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, фталазин, нафтиридин и птеридин, но не ограничиваются ими.
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих пятичленное кольцо, соединенное с семичленным кольцом, включают пирролобензодиадиопины, дигидро-пирролобензодиазепинсы и тетрагидро-пирробензоныдиазепины.
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих шестичленное кольцо, соединенное с семичленным кольцом, включают дигидробензазепин, дигидро- и тетрагидробензодиазепин, дигидробензооксазепин.
Примеры полициклических гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают тетрагидроизохинолин, тетрагидрохинолинил, дигидробензотиофен, дигидробензофран, 2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин, бензо[1,3]диоксол, 4,5,6,7-тетрагидробензофуран, тетрагидротриазолопиразин (например, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин), хроман, тиохроман, изохроман, хромен, изохромен, бензодиоксан, бензоксазин, бензодиазепин, индолин, изоиндолин, 5,6-дигидро-1,7-нафтиридин (например, 5,6-дигидро-1,7-нафтиридин-7(8H)-ил), 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин (например, 3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил), 4,5-дигидро-1H-бензо[d]азепин (например, 4,5-дигидро-1H-бензо[d]азепин-3(2H)-ил), 4,5-дигидро-1H-бензо[c]азепин (например, 4,5-дигидро-1H-бензо[c]азепин-2(3H)-ил), 2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин (например, 2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-1-ил), 1,2,4,5-тетрагидро-3H-бензо[d]азепин-3-ил (например, 1,2,4,5-тетрагидро-3H-бензо[d]азепин-3-ил), 2,3-дигидробензо[f][1,4]оксазепин (например, 2,3-дигидробензо[f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил) и 7,8-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин (например, 7,8-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-6(5H)-ил) групп.
Азотсодержащее гетероарильное кольцо должно содержать в кольце по крайней мере один атом азота. Азотсодержащее гетероарильное кольцо может быть N-связанным или С-связанным. Каждое кольцо дополнительно может содержать до приблизительно четырех других гетероатомов, обычно выбранных из азота, серы и кислорода. Обычно гетероарил содержит до 3 гетероатомов, например, 1, 2 или 3, чаще всего до 2 атомов азота, например, один атом азота. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или по существу неосновными, как в случае азота индола или пиррола. В общем случае количество основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые аминогруппы заместителей кольца, будет меньше пяти.
Примеры азотсодержащих гетероарильных групп включают моноциклические группы, такие как пиридинил, пирролил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, оксатриазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, фуразанил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил , триазолил (например, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), тетразолил, и бициклические группы, такие как хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазол, бензотиазолил и бензизотиазол, индолил, 3H-индолил, изоиндолил, индолизинил, изоиндолинил, пуринил (например, аденин[6-аминопурин], гуанин[2-амино-6-гидроксипурин]), индазолил, хинолизинил, бензоксазинил, бензодиазепенил, пиридопиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фтализинил, нафтиридинил и птеридинил, но не ограничиваются ими.
Примеры азотсодержащих полициклических гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, изоиндолинил и индолинил.
Кислородсодержащее гетероарильное кольцо должно содержать в кольце по меньшей мере один атом кислорода. Кислородсодержащее гетероарильное кольцо обычно С-связано. Каждое кольцо дополнительно может содержать до приблизительно четырех других гетероатомов, обычно выбранных из азота, серы и кислорода. Обычно гетероарильное кольцо содержит до 3 гетероатомов, например, 1, 2 или 3, чаще всего до 2 дополнительных атомов азота и одного атома кислорода.
Примеры кислородсодержащих гетероарильных групп включают моноциклические группы, такие как фуран, оксазол, изоксазол, 1,2,3-оксадиазол или пиран (например, 2Н-пиран или 4Н-пиран), но не ограничиваются ими.
Там, где в определении циклической группы или кольца указано, что циклическая группа содержит определенное количество гетероатомных атомов в кольце, например, как во фразе «5-6-членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 атома азота в кольце», это следует понимать как означающее, что, кроме определенного количества гетероатом атомов в составе, указанных кольца, остальные атомы в кольце являются атомами углерода.
Термин «неароматическая группа» охватывает, если контекст не указывает иное, ненасыщенные кольцевые системы без ароматического характера, частично насыщенные и полностью насыщенные гетероциклические кольцевые системы. Термины «ненасыщенные» и «частично насыщенные» относятся к кольцам, в которых кольцевая структура (структуры) содержит атомы, у которых более одной валентной связи, причем кольцо содержит по меньшей мере одну кратную связь, например C = C, C°C или N = C. Термины «насыщенный» или «полностью насыщенный» относятся к кольцам, где нет кратных связей между кольцевыми атомами. Насыщенные гетероциклические группы включают пиперидин, морфолин, тиоморфолин. Частично насыщенные гетероциклические группы включают пиразолины, например, 2-пиразолин и 3-пиразолин.
Примерами неароматических гетероциклических групп являются группы, содержащие от 3 до 12 атомов в кольце, чаще обычно от 5 до 10 атомов в кольце. Такие группы могут быть, например, моноциклическими или бициклическими и обычно имеют от 1 до 5 гетероатомов в составных кольцах (чаще обычно 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце), обычно выбираемых из азота, кислорода и серы. Гетероциклические группы могут содержать, например, циклические эфирные фрагменты (например, в тетрагидрофуране и диоксане), циклические тиоэфирные группы (например, как в тетрагидротиофене и дитиане), циклические аминные группы (например, как в пирролидине), циклические амидные фрагменты (например, как в пирролидоне, пиперидоне или капролактаме), циклические тиоамиды, циклические тиосложные эфиры, циклические мочевины (например, как в имидазолидин-2-оне), циклические сложные эфиры (например, как в бутиролактоне), циклические сульфоны (например, как в сульфолане и сульфолен), циклические сульфоксиды, циклические сульфонамиды (такие как изотиазолдидин 1,1-диоксид, [1,2]тиазинан 1,1-диоксид или [1,2]тиазепан 1,1-диоксид) и их комбинации (например, морфолин, тиоморфолин и тиоморфолин-S,S-диоксид).
Конкретные примеры моноциклических неароматических гетероциклических групп включают азетидин, пирролидин (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), пиперидин (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пиперидон, азепан, пиперазин, диазепан, морфолин, гомоморфолин, пиран (2H-пиран или 4H-пиран), имидазолнин, имидазолидинон, оксазолин, тиазолнин, 6H-1,2,5-тиадиазин, пиразолин (например, 2-пиразолин и 3 -пиразолин), пиразолидин, дигидротиофен, дигидропиран, дигидрофуран, дигидротиазол, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, диоксан, оксан (например, 4-оксанзил). Кроме того, они включают пирролидонил, пиперазинонил, и N-алкил пиперазин, такой как N-метил пиперазинил. В целом типичные неароматические гетероциклильные группы включают насыщенные группы, такие как пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, морфолинил, пиперазинил и N-алкил пиперазин, такие как N-метилпиперазинил.
Термины «оксан» и «оксанил», использующиеся в настоящем документе, относятся к группе:
которая также может называться «тетрагидропиран» или тетрагидропиранил».
Advanced Organic Chemistry
Гетероциклическими группами могут быть полициклические конденсированные кольцевые системы, спиро-кольцевые системы или мостиковые кольцевые системы, такие как окси- и аза-аналоги бициклоалканов, трициклоалканов (например, окса-адамантан и аза-адамантан). Для объяснения различия между конденсированными и мостиковыми кольцевыми системами см. , Jerry March, 4-я редакция, Wiley Interscience, стр. 131-133, 1992.
Конкретные примеры бициклических неароматических кольцевых систем включают аза-бицикло[2.2.1]гептан (например, азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил), аза-бицикло[2.2.2]октан (например, 1-аза-бицикло[2.2.2]октан-3-ил или 2-азабицикло[2.2.2]октан-2-ил), аза-бицикло[3.2.1]октан (например, 8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил), гексагидро-1H-изоиндолил (например, гексагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил), гексагидроциклопента[b]пиррол-1(2H)-ил (например, гексагидроциклопента[b]пиррол-1(2H)-ил), октагидроизохинолинил (например, цис-октагидро-изохинолин-2(1H)-ил), 4-азаспиро[2,5]октан-4-ил (например, 4-азаспиро[2,5]октан-4-ил) и 2-оксаспиро[3.3]гептан-6-ил кольцевые системы.
В азотсодержащем неароматическом гетероциклическом кольце указанное кольцо должно содержать в кольце по меньшей мере один атом азота. Азотсодержащее гетероциклическое кольцо может быть N-связанным или C-связанным. Гетероциклические группы могут содержать, например, циклические аминные фрагменты (например, как пирролидинил), циклические амиды (такие как пирролидинонил, пиперидинонил или капролактамил), циклические сульфонамиды (такие как изотиазолидинил 1,1-диоксид, [1,2]тиазиннанил 1,1-диоксид или [1,2]тиазапанил 1,1-диоксид) и их комбинации.
Конкретные примеры азотсодержащих неароматических гетероциклических групп включают азиринидил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил (например, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил и пиперидин-4-ил), пирролидинил, (например, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил и пирролидин-3-ил), пирролидонил, дигидротиазолил, имидазолинил, имидазолидинонил, оксазолинил, тиазолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, пиразолин-2-ил, пиразолин-3-ил, пиразолидинил, пиперазинил и N-алкил пиперазин, такой как N-метилпиперазинил.
В кислородсодержащем неароматическом гетероциклическом кольце указанное кольцо должно содержать в кольце по меньшей мере один атом кислорода. Кислородсодержащее гетероциклическое кольцо обычно С-связано. Гетероциклические группы могут содержать, например, циклические простые эфиры (например, как в оксаниле), циклические мочевины (например, как в имидазолидин-2-оне), циклические сложные эфиры (например, как в бутиролактоне) и их комбинации.
Конкретные примеры кислородсодержащих неароматических гетероциклических групп включают диоксоланил, оксанзил, дигидрофуранил, диоксанил или морфолинил.
Карбоциклическими группами могут быть алициклические группы (например, циклоалкил или циклоалкенильные группы, как определено в настоящем документе) или арильные группы, имеющие от 5 до 12 атомов в кольце, чаще от 5 до 10 атомов в кольце. Термин «арил», использующийся в настоящем документе, относится к карбоциклическим ароматическим группам, имеющим по мере мере одно ароматическое кольцо, включая фенил, нафтил, инданил, инденил и тетрагидронафтил. Термин «арил» охватывает полициклические (например, бициклические) кольцевые системы, где одно или несколько колец не являются ароматическими, при условии, что по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. В таких полициклических системах группа может быть присоединена через ароматическое кольцом или неароматическое кольцо.
Соединение Формулы (1) может содержать насыщенные циклические группы, которые могут быть соединены с остальной частью молекулы одной или несколькими связями. Когда циклическая группа соединена с остальной частью молекулы двумя или более связями, эти связи (или две из этих связей) могут быть в том же атоме (обычно углеродном атоме) кольца или разных атомах кольца. В тех случаях, когда связи образуются с одним и тем же атомом кольца, это приводит к циклической группе с одним атомом (обычно четвертичного углерода), связанным с двумя группами. Другими словами, когда соединение Формулы (1) включает циклическую группу, эта группа может либо быть связана с остальной частью молекулы связью, либо циклической группой, а остальная часть молекулы может иметь атом в общем, например, спиросоединении.
Гетероциклические или карбоциклические группы могут быть незамещенными или замещенными одной или несколькими группами заместителей, там где они указаны. Например, гетероциклические или карбоциклические группы могут быть незамещенными или замещенными 1, 2, 3 или 4 заместителями. Если гетероциклическая или карбоциклическая группа является моноциклической или бициклической, обычно она является незамещенной или имеет 1, 2 или 3 заместителя, как определено в настоящем документе. Если циклическая группа насыщена, может быть 2 заместителя, присоединенные к тому же углероду (так, где заместители являются одинаковыми, это может быть названо геминальным или «гем» дизамещением).
Комбинация заместителей допустима только в том случае, если такая комбинация приводит к стабильному или химически возможному соединению (т.е. соединению, которое существенно не меняется при хранении при 40°C или менее в течение по меньшей мере недели).
Различные функциональные группы и заместители, входящие в соединения согласно настоящему изобретению, обычно выбирают таким образом, чтобы молекулярная масса соединения согласно изобретению не превышала 1000. Более предпочтительно, чтобы молекулярная масса соединения была менее 750, например, менее 700, или менее 650, или менее 600, или менее 550. Более предпочтительно, чтобы молекулярная масса составляла менее 525 и, например, составляла 500 или менее.
Соли, сольваты, таутомеры, изомеры, N-оксиды, сложные эфиры, пролекарства и изотопы
Указание на соединение формулы (0) и его подгруппы также включает ионные формы, соли, сольваты, изомеры (включая геометрические и стереохимические изомеры), таутомеры, N-оксиды, сложные эфиры, пролекарства, изотопы и их защищенные формы, например, как обсуждается ниже, в частности, соли, или таутомеры, или изомеры, или N-оксиды, или их сольваты, и более конкретно, соли, или таутомеры, или N-оксиды, или их сольваты, еще более конкретно соли, или таутомеры, или их сольваты.
Соли
Множество соединений формулы (0) могут существовать в виде солей, например, солей присоединения кислот или, в некоторых случаях, солей органических и неорганических оснований, таких как карбоксилат, сульфонат и фосфат. Все такие соли входят в объем настоящего изобретения, а ссылки на соединения формулы (0) включают соли этих соединений.
Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use
Соли согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную часть с помощью обычных химических способов, таких как способы, описанные в , P. Heinrich Stahl (ред.), Camille G. Wermuth (ред.), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 стр., август 2002. Как правило, такие соли могут быть получены посредством взаимодействия свободных кислот или основных форм этих соединений с соответствующим основанием или кислотой в воде или в органическом растворителе, или в их смеси, обычно используют неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил.
Соли присоединения кислот (моно- или ди-соли) могут быть образованы с широким спектром кислот, как неорганических, так и органических. Примеры солей присоединения кислот включают моно- или ди-соли, образованные кислотой, выбранной из группы, состоящей из уксусной, 2,2-дихлоруксусной, адипиновой, альгиновой, аскорбиновой (например, L-аскорбиновой), L-аспарагиновой, бензолсульфоновой, бензойной, 4-ацетамидобензойной, масляной, (+)-камфорной, камфор-сульфоновой, (+)-(1S)-камфор-10-сульфоновой, каприновой, капроновой, каприловой, коричной, лимонной, цикламовой, додецилсульфоновой, этан-1,2-дисульфоновой, этансульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, муравьиной, фумаровой, галактаровой, гентизиновой, глюкогептоновой, D-глюконовой, глюкуроновой (например, D-глюкуроновой), глутаминовой (например, L-глутаминовой), α-оксоглутаровой, гликолевой, гиппуровой, галогенводородной кислоты (например, бромистоводородной, соляной, йодистоводородной), изэтиновой, молочной (например, (+)-L-молочной, (±) -DL-молочной), лактобионовой, малеиновой, яблочной, (-) -L-малоновой, малоновой, (±)-DL-миндальной, метансульфоновой, нафталин-2-сульфоновой, нафталин-1,5-дисульфоновой, 1-гидрокси-2-нафталевой, никотиновой, азотной, олеиновой, оротовой, щавелевой, пальмитиновой, памоевой, фосфорной, пропионовой, пирувиновой, L-пироглутаминовой, салициловой, 4-аминосалициловой, себациновой, стеариновой, янтарной, серной, дубильной, (+)-L-винной, тиоциановой, п-толуолсульфоновой, ундециленовой и валериановой кислот, ацилированных аминокислот и катионообменных смол.
Одна конкретная группа солей состоит из солей, образованных из уксусной, соляной, йодоводородной, фосфорной, азотной, серной, лимонной, молочной, янтарной, малеиновой, яблочной, изиотионовой, фумаровой, бензолсульфоновой, толуолсульфоновой, метансульфоновой (мэзилат), этансульфоновой, нафталинсульфоновой, валериановой, уксусной, пропионовой, бутановой, малоновой, глюкуроновой и лактобионовой кислот. Одной конкретной солью является соль гидрохлорида.
-
+
+
+
2+
2+
3+
+
+
+
+
+
+
+
4
3
2
2
3
4
3
4
Если соединение является анионным или имеет функциональную группу, которая может быть анионной (например, COOH может быть COO), то соль может быть образована с органическими или неорганическими основаниями, образующими подходящий катион. Примеры подходящих неорганических катионов включают ионы щелочных металлов, такие как Li, Na и K, катионы щелочноземельных металлов, такие как Ca и Mg, и другие катионы, такие как Al или Zn, но не ограничиваются ими. Примеры подходящих органических катионов включают ионы аммония (т.е., NH) и замещенные ионы аммония (например, NHR, NHR, NHR, NR), но не ограничиваются ими. Примерами некоторых подходящих замещенных ионов аммония являются те, которые получены из метиламина, этиламина, диэтиламина, пропиламина, дициклогексиламина, триэтиламина, бутиламина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглумина и тромэтамина, а также аминокислот, таких как лизин и аргинин. Пример обычного четвертичного аммония представляет собой N(CH).
Когда соединения формулы (0) содержат аминную функциональную группу, они могут образовывать соли четвертичного аммония, например, путем взаимодействия с алкилирующим агентом в соответствии с методами, хорошо известными специалисту. Такие соединения четвертичного аммония находятся в рамках Формулы (0).
Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде моно- или ди-солей в зависимости от рКа кислоты, из которой образуется соль.
Солевые формы соединений настоящего изобретения обычно являются фармацевтически приемлемыми солями, и примеры фармацевтически приемлемых солей обсуждаются в Berge и др., 1977, «Pharmaceutically Acceptable Salts» J. Pharm. Sci., т. 66, с. 1-19. Однако соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут быть получены в виде промежуточных форм, которые затем могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли. Такие не фармацевтически приемлемые соли, которые могут быть полезными, образуются, например, в соединениях при очистке или разделении соединений согласно настоящему изобретению, которые также являются частью настоящего изобретения.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая раствор (например, водный раствор), содержащий соединения формулы (0) и подгруппы и их примеры, как описано в настоящем документе в форме соли в концентрации более 10 мг/мл, обычно более 15 мг/мл и в особенности более 20 мг/мл.
N-оксиды
Соединения формулы (0), содержащие аминную функциональную группу , также могут образовывать N-оксиды. Ссылка в настоящем документе на соединение формулы (0), которое содержит аминную функцию, также включает N-оксид.
Если соединение содержит несколько аминных функциональных групп, один или несколько атомов азота могут быть окислены с образованием N-оксида. Частными примерами N-оксидов являются N-оксиды третичного амина или атома азота азотсодержащего гетероцикла.
N-оксиды могут быть получены обработкой соответствующего амина окисляющим агентом, таким как пероксид водорода или перекись кислоты (например, пероксикарбоновая кислота), см., например, Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4-е издание, Wiley Interscience, стр. Более конкретно, N-оксиды могут быть получены по методике L.W. Deady (Syn. Comm., 1977, 7, 509-514), в которой аминное соединение реагирует с м-хлорпероксибензойной кислотой (MCPBA), например, в инертном растворителе, таком как дихлорметан.
В одном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой N-оксид, например, атома азота в гетероарильной группе, например, пиридин N-оксид.
Геометрические изомеры и таутомеры
Соединения формулы (0) могут существовать в ряде различных геометрических изомерных и таутомерных форм и ссылки на соединения формулы (0) включают все такие формы. Во избежание сомнений, там, где соединение может существовать в одной из нескольких геометрических изомерных или таутомерных форм, а описана или показана только одна конкретная форма, все остальные, тем не менее, включаются в формулы (0), (1) и подгруппы этих формул.
Например, некоторые гетероарильные кольца могут существовать в двух таутомерных формах, таких как A и B, показанных ниже. Для простоты формулу может иллюстрировать одна форма, но формулу следует рассматривать как охватывающую обе таутомерные формы.
или
Другие примеры таутомерных форм включают, например, кето-, енольные и енолятные формы, как, например, следующие таутомерные пары: кето/енол (см. ниже), имин/энамин, амид/имино спирт, амидин/ендиамин, нитрозо/оксим, тиокетон/ентиол, и нитро/аци-нитро.
Стереоизомеры
Если не указано или отмечено иное, то химическое обозначение соединений обозначает все возможные стереохимические изомерные формы.
Если структура не ограничивается конкретной изомерной формой, но охватывает любую изомерную форму соединений и смесей изомерных форм, конфигурация стереоцентра не указывается и представляется прямыми линиями.
Для обозначения конкретных стереохимических форм используется конвенция с использованием «штрихованных» или «клиновидных» линий для обозначения стереохимии, например, как показано на двух синтетических промежуточных соединениях ниже.
Метил-(S)-2-(6-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-гидроксипропаноат
трет-бутил-(R)-2-(6-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропаноат
Там, где соединения формулы (0), (1) и подгрупп этих формул содержат один или более хиральных центров, и могут существовать в виде двух или более оптических изомеров, ссылки на соединения формулы (0), (1) и их подгруппы охватывают все оптические изомерные формы (например, энантиомеры, эпимеры и диастереомеры), либо как отдельные оптические изомеры, либо смеси (например, рацемические и скалемические смеси), или два или более оптических изомера, если только контекст не требует иного.
Advanced Organic Chemistry
Angew. Chem. Int. Ed. Engl
Оптические изомеры могут быть охарактеризованы и идентифицированы по их оптической активности (т.е., как + и - изомеры или d и l изомеры), или они могут быть охарактеризованы в терминах их абсолютной стереохимии с использованием номенклатуры «R и S» Cahn, Ingold и Prelog, см. , Jerry March, 4-е издание, John Wiley & Sons, Нью-Йорк, 1992, стр. 109-114, и см. также Cahn, Ingold & Prelog,., 1966, 5, 385-415.
Оптические изомеры могут быть разделены рядом методов, включая хиральную хроматографию (хроматография на хиральной подложке), и такие методы хорошо известны специалисту в данной области техники.
В качестве альтернативы хиральной хроматографии оптические изомеры могут быть разделены путем образования диастереомерных солей с хиральными кислотами, такими как (+)-винная кислота, (-)-пироглутаминовая кислота, (-)-дитолуол-L-винная кислота, (+ )-миндальная кислота, (-)-яблочная кислота, и (-)-камфорсульфоновая, разделения диастереомеров предпочтительной кристаллизацией, а затем диссоциацией солей, в результате чего получают индивидуальный энантиомер свободного основания. Аналогично, оптические изомеры кислотных соединений могут быть разделены путем образования диастереомерных солей с хиральными аминами, такими как бруцин, цинхонидин, хинин и т.д.
Кроме того, энантиомерное разделение может быть осуществлено путем ковалентного связывания энантиомерно чистого хирального вспомогательного вещества с соединением и последующего разделения диастереоизомеров с использованием обычных методов, таких как хроматография. Затем расщепляют указанную ковалентную связь для получения соответствующего энантиомерно чистого продукта. Например, оптические изомеры хиральных соединений, содержащих свободную гидроксильную группу, можно разделить, образуя кислотные сложные эфиры Мошера, затем разделяя полученные диастереомеры хроматографией, затем расщепляя эфир для получения свободной гидроксильной группы.
Если соединения формулы (0), (1) и их подгрупп существуют в виде двух или более оптических изомерных форм, один энантиомер в паре энантиомеров может обладать преимуществами по сравнению с другим энантиомером, например, с точки зрения биологической активности. Соответственно, при определенных обстоятельствах может быть желательно применять в качестве терапевтического средства только одну из пары энантиомеров или только один из множества диастереомермеров. Соответственно, согласно настоящему изобретению предложены композиции, содержащие соединение формулы (0), (1) и их подгрупп с одним или несколькими хиральными центрами, где по меньшей мере 55% (например, по меньшей мере 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95%) соединения этих формул (0), (1) и подгрупп этих формул присутствуют в виде одного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера). В одном общем варианте осуществления 99% или более (например, по существу, всего) общего количества соединения формул (0), (1) и их подгрупп могут присутствовать в виде одного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера).
Соединения, содержащие двойные связи, могут иметь стереохимию E (от нем. entgegen) или Z (от нем. zusammen) при указанной двойной связи. Заместители в двухвалентных циклических или (частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию. Термины цис- и транс- при использовании в настоящем документе соответствуют номенклатуре Chemical Abstrats (J. Org. Chem., 1970, 35 (9), 2849-2867), и относятся к положению заместителей в кольцевой части.
Особый интерес представляют те соединения формул (0), (1) и вариантов этих формул, которые являются стереохимически чистыми. Когда соединение формулы (0), (1) и вариантов этих формул, например, обозначено как R, это означает, что соединение по существу не содержит S-изомера. Если соединение формулы (0), (1) и вариантов этих формул, например, обозначено как E, это означает, что соединение по существу не содержит Z-изомера. Термины цис-, транс-, R, S, E и Z хорошо известны специалисту в данной области техники.
Изотопные варианты
Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые меченные изотопами соединения согласно настоящему изобретению, то есть соединения формул (0), (1) и вариантов этих формул, где один или несколько атомов замещены атомами, имеющими один и тот же атомный номер, но атомная масса или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе.
2
3
11
13
14
36
18
123
125
131
13
15
15
17
18
32
35
Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения согласно настоящему изобретению включают изотопы водорода, такие как H (D) и H (T), углерода, такие как C, C и C, хлора, такой как Cl, фтора, такой как F, йода, такие как I, I и I, азота, такие как N и N, кислорода, такие как O, O и O, фосфора, такой как P и серы, такой как S.
3
14
Некоторые меченные изотопами соединения формул (0), (1) и их подгрупп, например, те, которые включают радиоактивный изотоп, полезны в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата. Соединения формулы (0), (1) и вариантов этих формул также могут иметь ценные диагностические свойства, поскольку они могут быть использованы для обнаружения или идентификации образования комплекса между меченым соединением и другими молекулами, пептидами, белками, ферментами или рецепторами. В методах детектирования или идентификации могут использоваться соединения, которые маркируются мечеными агентами, такими как радиоизотопы, ферменты, флуоресцентные вещества, светящиеся вещества (например, люминол, производные люминола, люциферин, акурин и люцифераза) и т.д. Радиоактивные изотопы трития, т.е., H (T), и углерода-14, т.е. С, особенно полезны для этой цели ввиду легкости их включения и уже имеющихся средств обнаружения.
2
1
2
in vivo
Замена на более тяжелые изотопами, такими как дейтерий, т.е., H (D), может давать определенные терапевтические преимущества, связанные с большей метаболической стабильностью, например, увеличенным периодом полувыведения  или сниженной дозировкой, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых случаях. В частности, каждое указание на водород в заявке следует толковать как включающее H и H, независимо от того, указан ли изотоп водорода явно, или водород подразумевается для заполнения валентности соответствующего атома (в частности углерода).
11
18
15
13
Замещение изотопами, излучающими позитрон, такими как C, F, O и N, может быть полезным в исследованиях позитронной эмиссионной топографии (PET) для изучения накопления в целевой ткани.
Меченные изотопами соединения формул (0), (1) и их варианты обычно могут быть получены обычными методами, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными тем, которые описаны в сопровождающих примерах и примерах получения с использованием соответствующих меченных изотопами реагентов вместо немеченого реагента, использованного ранее.
Сложные эфиры
1-7
3-12
5-12
1-6
3
2
3
3
3
1-6
3
5
1-6
3
2
3
3
3
2
Сложные эфиры, такие как сложные эфиры карбоновых кислот, ацилокси-эфиры и фосфатные эфиры соединений формул (0), (1) и вариантов этих формул, содержащих группу карбоновой кислоты или гидроксильную группу, также охватываются формулой (0), (1) и их вариантами. Примерами сложных эфиров являются соединения, содержащие группу -C(=O)OR, где R представляет собой эфирный заместитель, например, C алкильную группу, Cгетероциклическую группу, или Cарильную группу, в частности C алкильную группу. Конкретные примеры сложноэфирных групп включают -C(=O)OCH, -C(=O)OCHCH, C(=O)OC(CH), -C(=O)OPh, но не ограничиваются ими. Примеры ацилокси (обратных сложных эфиров) групп представлены OC(=O)R, где R представляет собой ацилоксизаместитель, например, C алкил, C 12-гетероциклическую группу или C 12-арильную группу, в частности C алкильную группу. Конкретные примеры ацилоксигрупп включают OC(=O)CH (ацетокси), OC(=O)CHCH, OC(=O)C(CH), OC(=O)Ph и OC(=O)CHPh, но не ограничиваются ими. Примеры фосфатных сложных эфиров - это производные фосфорной кислоты.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения формулы (0), (1) и их подгруппы охватывают сложные эфиры соединений формул (0), (1) и их подгрупп, содержащие карбоновую группу кислоты или гидроксильную группу. В другом варианте реализации настоящего изобретения формулы (0), (1) и их подгруппы не включают сложные эфиры соединений формул (0), (1) и их подгрупп, содержащих карбоновую группу кислоты или гидроксильную группу.
Сольваты и кристаллические формы
Также охватываются формулами (0), (1) и их подгруппами формул любые полиморфные формы соединений, и сольваты, такие как гидраты, алкоголяты и подобные им.
Соединения согласно настоящему изобретению могут образовывать сольваты, например, с водой (т.е., гидраты) или обычными органическими растворителями. В настоящем тексте термин «сольват» означает физическую ассоциацию соединений согласно настоящему изобретению с одной или несколькими молекулами растворителя. Эта физическая ассоциация включает различные степени ионной и ковалентной связи, включая водородную связь. В некоторых случаях сольват будет способен выделяться, например, когда одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Термин «сольват» охватывает как сольваты в растворе, так и выделенные сольваты. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают соединения согласно настоящему изобретению в комбинации с водой, изопропанолом, этанолом, метанолом, ДМСО, этилацетатом, уксусной кислотой или этаноламином и т.п. Соединения согласно настоящему изобретению могут проявлять свои биологические эффекты, даже когда они находятся в растворе.
Сольваты хорошо известны в области фармацевтической химии. Они могут быть важны для процессов получения вещества (например, в отношении их очистки, хранения вещества (например, его стабильности) и простоты обращения с веществом и часто образуются на стадии выделения или на стадии очистки после химического синтеза. Специалист в данной области техники может определить с помощью стандартных и долгое время используемых методов, образовался ли гидрат или другой сольват в условиях выделения или условиях очистки, используемых для получения данного соединения. Примеры таким методов включают термогравиметрический анализ (TGA), дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC), рентгеновскую кристаллографию (например, монокристаллическую рентгеновскую кристаллографую или рентгеновскую дифракцию на порошке) и твердотельный ЯМР (SS-ЯМР, также известный как ЯМР с вращением под магическим углом или MAS-ЯМР). Такие методы являются такой же частью стандартного аналитического инструментария квалифицированного химика, как ЯМР, ИК, ВЭЖХ и МС.
В качестве альтернативы, специалист может сознательно получить сольват с использованием условий кристаллизации, которые включают количество растворителя, требуемое для образования конкретного сольвата. После этого стандартные методы, описанные выше, могут быть использованы для определения того, сформировались ли сольваты.
Кроме того, соединения согласно настоящему исследованию могут иметь один или несколько полиморфных или аморфных кристаллических компонентов, которые, как таковые, предназначены для включения в объем настоящего изобретения.
Комплексы
Формулы (0), (1) и их подгруппы также включают комплексы (например, комплексы включения или клатраты с такими соединениями, как циклодекстрины или комплексы с металлами). Комплексы включения, клатраты и комплексы металлов могут быть образованы с помощью методов, хорошо известных специалистам.
Пролекарства
n vivo
Также охватываются формулами (0), (1) и их подгруппами формул любые пролекарственные соединения формул (0), (1) и их подгрупп. Под «пролекарствами» подразумевается, например, любое соединение, которое преобразуется i в биологически активное соединение формулы (0), (1) и их подгрупп.
Например, некоторые пролекарства представляют собой сложные эфиры активного соединения (например, физиологически приемлемый метаболически лабильный эфир). Во время метаболизма сложноэфирная группа (-C(=O)OR) отщепляется, в результате чего получается активное лекарственное средство. Такие сложные эфиры могут быть получены этерификацией, например, любой из карбоновых кислотных групп (-C(=O)OH) исходного соединения с предварительной защитой любых других реакционноспособных групп, присутствующих в исходном соединении, а затем снятием защиты, если потребуется.
Примеры таких метаболически лабильных сложных эфиров включают эфиры формулы -C(=O)OR, где R:
1-7
C алкил (например, Me, Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, tBu),
1-7
C аминоалкил (например, аминоэтил, 2-(N,N-диэтиламино)этил, 2(4-морфолино)этил), и
1-7
ацилокси-C алкил (например, ацилоксиметил, ацилоксиэтил, пивалоилоксиметил, ацетоксиметил, 1-ацетоксиэтил, 1-(1-метокси-1-метил)этил-карбоксиоксиэтил, 1-(бензоилокси)этил, изопропоксикарбонилоксиметил, 1-изопропоксикарбонилоксиэтил, циклогексилкарбоксилоксиметил, (4-оксанил)карбонилоксиэтил, (4-оксанил)карбонилоксиметил, и 1-(4-оксанил)карбонилоксиэтил), 1-циклогексилокси-карбонилоксиметил.
Кроме того, некоторые пролекарства активируются под действием ферментов с получением активного соединения или соединения, которое при дальнейшей химической реакции дает активное соединение (например, как в антиген-направленной пролекарственной терапии фермента (ADEPT), ген-направленной ферментативной пролекарственной терапии (GDEPT) и лиганд-направленной ферментативной пролекарственной терапии (LIDEPT) и т. д.). Например, пролекарство может представлять собой производное сахара или другой конъюгат гликозида или может быть производным эфира аминокислоты. В одном из вариантов реализации формулы (0), (1) и их подгруппы не включают пролекарства соединений этих формул (0), (1) и их подгрупп.
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛ (0), (1) и И ИХ ВАРИАНТОВ
В этом разделе, как и в других разделах настоящей заявки, если из контекста не следует обратное, указания на формулу (1) включают также формулу (0) и и все другие подгруппы (например, формулы (2), (3), (3A), (3B), (4), (4A), (4B), (5), (5A), (5B), (6), (6A), (6B), (7), (7A), (7B), (8), (8A), (8B), (9), (9A), (9B), (10) и (11)), их подмножества и варианты, определенные в настоящем документе.
Соединения (0), (1) и вариантов этих формул могут быть получены в соответствии со способами синтеза, хорошо известными специалисту.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения (вариант реализации 2.1) предложен способ получения соединения формул (0), (1) и вариантов этих формул, определенных в настоящем документе, который включает:
(a) (i) осуществление реакции соединения Формулы (II):
(II)
8
9
с соединением Формулы HNRR, или
(ii) осуществление реакции соединения Формулы (III):
(III)
с соединением Формулы (IV):
(IV)
в присутствии палладиевого катализатора, где Hal представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галид, или
(iii) осуществление реакции соединения Формулы (V):
(V)
1
2
где Hal представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галид, с соединением Формулы RNH, или
(iv) осуществление реакции соединения формулы (VI):
(VI)
7
1
с соединением Формулы RL-J, где J представляет собой подходящую уходящую группу, и/или
(b) снятие защиты с защищенного производного соединения формул (0), (1) и вариантов этих формул, и/или
(c) взаимопревращение соединения формул (0), (1) и варианта такого соединения или защищенного производного такого соединение в другое соединение формулы (0), (1) и вариант такого соединения защищенное производное такого соединения, и
(d) необязательно получение фармацевтически приемлемой соли соединения формул (0), (1) и вариантов такого соединения,
1
2
4
4a
7
1
где R, R, R, R, R, L, X, Y и Z соответствуют определениям, приведенным в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179.
8
9
Способ (a)(i) обычно включает перемешивание соединения Формулы (II) с соединением Формулы HNRR в присутствии подходящего амидного реагента сочетания, такого как HATU , TBTU или HBTU или 1-пропанфосфоноый ангидрид, и подходящего основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин (DIPEA), в подходящем растворителе, таком как диоксан, ДМФА или ДХМ или их смесь. Такой способ можно осуществлять при температуре окружающей среды или при повышенной температуре, например, 60°C. Пример такой реакции показан в настоящем документе в Примере 1.
Способ (a)(ii) обычно включает перемешивание соединения Формулы (III) с соединением Формулы (IV) в присутствии подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, и подходящего основания, такого как карбонат калия в подходящей смеси растворителей, такой как диоксан/вода, в инертной атмосфере. Такой способ можно осуществлять при температуре окружающей среды или при повышенной температуре, например, 80 или 100°C. Пример такой реакции показан в настоящем документе в Примере 124.
1
2
Способ (a)(iii) обычно включает перемешивание соединения Формулы (V) с соединением Формулы RNH в подходящем растворителе, таком как диоксан, EtOH или их смесь. Такой способ можно осуществлять при температуре окружающей среды или при повышенной температуре, например, 60 или 90°C. Пример такой реакции показан в настоящем документе в Примере 102.
1
2
В альтернативном варианте способ (a)(iii) включает перемешивание соединения Формулы (V) с соединением Формулы RNH в присутствии подходящего катализатора, такого как бис(дибензилиденацетон)палладий, и подходящего лиганда, такого как XPhos, и подходящего основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил в инертной атмосфере. Такой способ можно осуществлять при температуре окружающей среды или при повышенной температуре, например, 90 или 150°C. Пример такой реакции показан в настоящем документе в Примере 189.
Способ (b) обычно включает любую подходящую реакцию снятия защиты, условия которой зависят от природы защитной группы. Если защитная группа представляет собой tBoc или 2,4-диметоксибензил, такая реакция снятия защиты обычно включает применение подходящей кислоты в подходящем растворителе. Например, подходящая кислота может включать трифторуксусную кислоту или хлороводород, и подходящий растворитель может включать дихлорметан, этилацетат, диоксан, метанол или воду, или их смесь. Пример такой реакции показан в настоящем документе в Примере 113.
Понятно, что если защитная группа представляет собой tBoc, снятие защиты с применением подходящей кислоты, описанное выше, может дать соединение формулы (0), (1) и вариантов этих формул в форме фармацевтически приемлемой соли, которую можно сразу выделить. В альтернативном варианте соединение формулы (0), (1) и вариантов этих формул может быть выделено в форме свободного основания с применением способов, хорошо известных в данной области, и затем может быть необязательно переведено в форму фармацевтически приемлемой соли в соответствии со способом (d).
Advanced Organic Chemistry
е
Способ (c) обычно включает процедуры взаимопревращения, известные специалистам. Например, в соединениях формул (0), (1) и вариантов этих формул, первый заместитель может быть превращен способами, известными специалистам в данной области, во второй, альтернативный заместитель. Специалисту известен широкий диапазон хорошо известных преобразований функциональных групп для превращения соединения-предшественника в соединение формулы (0), (1) и вариантов этих формул, как описано, например, в , Jerry March & Michael B Smith, 7издание, John Wiley & Sons, 2013.
Способ (d) можно осуществить путем обработки соединения формул (0), (1) и вариантов этих формул в форме свободного основания, растворенного в подходящем растворителе, стехиометрическим количество или избытком фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислоты, с последующим выделением полученной соли способами, хорошо известными в данной области, например, выпариванием растворителя или кристаллизацией.
По мере необходимости, после или до реакций, описанных ранее в способах (a), (b) и (c), осуществляют одну или более реакций, известных специалисту, в подходящем порядке для получения необходимых замен с получением других соединений формул (0), (1) и вариантов этих формул. Неограничивающие примеры таких реакций, условия для которых можно найти в литературе, включают:
защиту реакционноспособных функциональных групп,
снятие защиты с реакционноспособных функциональных групп,
галогенирование,
дегалогенирование,
деалкилирование,
алкилирование амина, анилина, спирта и фенола,
Реакция Мицунобу на гидроксильных группах,
реакции циклоалкилирования на соответствующих группах,
восстановления нитро-групп, сложных эфиров, циано, альдегидов,
реакции сочетания, катализируемые переходными металлами,
ацилирование,
сульфонилирование/введение сульфонильных групп,
сапонификация/гидролиз сложноэфирных групп,
амидификация или транс-этерификация сложноэфирных групп,
этерификация или амидификация карбоксильных групп,
обмен галогена,
нуклеофильное замещение с участием амина, тиола или спирта,
восстановительное аминирование,
образование оксима на карбонильныз и гидроксиламиновых группах,
S-окисление,
N-описление и
солеобразование.
Промежуточные соединения для Способа (a)
1
2
3
8
9
4
4a
2
Соединения Формулы (II) где n, R, R и Z соответствуют определениям, приведенным выше в настоящем документе, R представляет собой -CHCONRR, R и R представляют собой H, Y представляет собой CH и X представляет собой N, могут быть получены в соответствии с приведенной ниже Схемой 1:
1
Этап (i) Схемы 1 обычно включает перемешивание соединения Формулы (VII) с соединением Формулы RNH2 в подходящем растворителе, таком как диоксан, EtOH или их смесь. Такой способ можно осуществлять при температуре окружающей среды или при повышенной температуре, например, 60 или 90°C. Пример такой реакции показан в настоящем документе в Примере получения 4.
Схема 1
Этап (ii) Схемы 1 обычно включает перемешивание соединения Формулы (VIII) с подходящей кислотой, такой как трифторуксусная кислота или хлороводород, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, этилацетат, диоксан, метанол или вода, или их смесь. Пример такой реакции показан в настоящем документе в Примере получения 5.
2
3
4
4a
Соединения Формулы (VII) где n, R, R, и Z соответствуют определениям в формулах (0), (1) и их вариантах, и R и R представляют собой H, X представляет собой N, и Y представляет собой CH, могут быть получены в соответствии с приведенной ниже Схемой 2:
Схема 2
В Схеме 2, Hal обозначает подходящую уходящую галогенсодержащую группу, например, Cl, Br или I.
2
Этап (i) Схемы 2 обычно включает перемешивание соединения Формулы (IX) с бис(пинаколато)дибором в присутствии подходящего катализатора, такого как комплекс PdCl(dppf), и подходящего основания, такого как ацетат калия, в подходящем растворителе, таком как диоксан, в инертной атмосфере. Такой способ можно осуществлять при температуре окружающей среды или при повышенной температуре, например, от 80 до 100°C. Пример такой реакции показан в настоящем документе в Примере получения 2.
Этап (ii) Схемы 2 обычно включает перемешивание соединения Формулы (X) с соединением Формулы (XI) в присутствии подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин) палладий, и подходящего основания, такого как карбонат калия, в подходящей смеси растворителей, такой как диоксан/вода, в инертной атмосфере. Такой способ можно осуществлять при температуре окружающей среды или при повышенной температуре, например, от 80 до 100°C. Пример такой реакции показан в настоящем документе в Примере получения 3.
Соединения Формулы (IX) где n = 1 или 2, и Y и Z представляют собой CH, могут быть получены в соответствии с приведенной ниже Схемой 3:
Этап (i) Схемы 3 обычно включает перемешивание коммерчески доступного соединения Формулы (XII) с подходящим алкилирующим агентом, таким как трет-бутил-2-бромацетат, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как ДМФА. Такой способ можно осуществлять при температуре окружающей среды или при пониженной температуре например, 4°C. Пример такой реакции показан в настоящем документе в Примере получения 1.
Соединения Формулы (IX) где n = 1, Y=CH, и Z соответствует определению в общих формулах (0), (1) и их вариантах выше, могут быть получены в соответствии с приведенной ниже Схемой 4:
Этап (i) Схемы 4 обычно включает перемешивание соединения Формулы (XIII) с подходящим бромирующим агентом, таким как N-бромсукцинимид, с подходящим радикальным инициатором, таким как пероксид бензоила или азаизобутиронитрил, в подходящем растворителе, таком как дихлорэтан. Такой способ можно осуществлять при температуре окружающей среды или при повышенной температуре, например, 80°C. Пример такой реакции показан в настоящем документе в Примере получения 6.
Этап (ii) Схемы 4 обычно включает перемешивание соединения Формулы (XIV) с трет-бутилглицинатом в присутствии подходящего основания, такого как триметиламин или диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как толуол или ацетонитрил. Такой способ можно осуществлять при температуре окружающей среды или при повышенной температуре, например, 120°C. Пример такой реакции показан в настоящем документе в Примере получения 7.
Бромирование и смыкание кольца с образованием лактама (проиллюстрированного формулой (IX) выше) также можно применять для получения более сложных промежуточных соединений, например, промежуточных соединений, в которых группа «Hal» в формуле (IX) заменена на группу 2-гало-пиримидин. Пример последовательности реакций для получения таких промежуточных соединений приведен в Примерах получения 225 - 227, 401 и 402 ниже.
1
2
В альтернативном варианте соединения Формулы (II) где n, R, R, X и Z соответствуют определениями, данным выше в настоящем документе, и Y представляет собой CH могут быть получены в соответствии с приведенной ниже Схемой 5:
Этап (i) Схемы 5 обычно включает перемешивание соединения Формулы (X) с соединением Формулы (XVI) в присутствии подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин) палладий или XPhos Pd G3, и подходящего основания, такого как карбонат калия, в подходящей смеси растворителей, такой как диоксан/вода, в инертной атмосфере. Такой способ можно осуществлять при температуре окружающей среды или при повышенной температуре, например, от 80 до 100°C. Пример процедуры для этапов (i) и (ii) показан в настоящем документе в Примере получения 19.
Этап (ii) Схемы 5 обычно включает перемешивание соединения Формулы (XVIII) с подходящей кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, этилацетат, диоксан, метанол или вода, или их смесь. Пример такой реакции показан в настоящем документе в Примере получения 20.
Соединения Формулы (IV) где X представляет собой N могут быть получены в соответствии с приведенной ниже Схемой 6:
1
2
Этап (i) Схемы 6 обычно включает перемешивание соединения Формулы (XIX) с соединением Формулы RNH в подходящем растворителе, таком как диоксан, ТГФ, EtOH или их смесь. Такой способ можно осуществлять при температуре окружающей среды или при повышенной температуре, например, 60 или 90°C. Пример такой реакции показан в настоящем документе в Примере получения 17.
1
2
3
В одном из вариантов реакции, показанной на Схеме 6 выше, может быть проведена реакция соединения Формулы (XIX), в котором «Hal» заменен на OH (т.е., соединение представляет собой 4-пиримидон), и атом хлора заменен на метилсульфанил, с амином RNH при повышенной температуре (например, приблизительно 130°C). Гидроркси-группу на кольце пиримидина можно затем заменить хлороом путем осуществления реакции с хлорирующим агентом, таким как POCl. Такая последовательность реакций показана в Примерах получения 112 и 113 ниже.
В качестве другого варианта реакции, показанной в Схеме 6 выше, можно применять катализируемую палладием реакцию (например, в условиях Бухвальда-Хартвига) для преобразования хлор-содержащего промежуточного соединения в амин (IV).
Соединения Формулы (IV), где X представляет собой CH, могут быть получены в соответствии с приведенной ниже Схемой 7:
1
Этап (i) Схемы 7 обычно включает перемешивание соединения Формулы (XX) с подходящим кетоном R=O в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как триацетоксиборогидрид натрия в подходящем растворителе, таком как дихлорэтан. Такой способ можно осуществлять при температуре окружающей среды или при пониженной или повышенной температуре например, температуре в диапазоне от 0°C до 60°C. Пример такой реакции показан в настоящем документе в Примере получения 135.
1
2
4
4a
Соединения Формулы (II) где R, R, и X соответствуют определениям, данным выше в настоящем документе, Y и Z представляют собой CH, n =1, R представляет собой алкил, и R представляет собой H, могут быть получены в соответствии с приведенной ниже Схемой 8:
1
2
Этап (i) Схемы 8 обычно включает перемешивание соединения Формулы (XXI) с соединением Формулы RNH в подходящем растворителе, таком как диоксан, EtOH или их смесь. Такой способ можно осуществлять при температуре окружающей среды или при повышенной температуре, например, 60 или 90°C. Пример такой реакции показан в настоящем документе в Примере получения 33.
Этап (ii) Схемы 1 обычно включает перемешивание соединения Формулы (XXII) с подходящей кислотой, такой как трифторуксусная кислота или хлороводород, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, этилацетат, диоксан, метанол или вода, или их смесь. Пример такой реакции показан в настоящем документе в Примере получения 5.
2
4
4a
Соединения Формулы (XXI) где R, X соответствуют определениям в формулах (0), (1) и и их вариантах, Y и Z представляют собой CH, n=1, R представляет собой алкил, и R представляет собой H, могут быть получены в соответствии с приведенной ниже Схемой 9:
В Схеме 9, Hal обозначает подходящую уходящую галогенсодержащую группу, например, Cl, Br или I.
2
Этап (i) Схемы 9 обычно включает перемешивание соединения Формулы (XXIII) с бис(пинаколато)дибором в присутствии подходящего катализатора, такого как комплекса PdCl(dppf), и подходящего основания, такого как ацетат калия, в подходящем растворителе, таком как диоксан, в инертной атмосфере. Такой способ можно осуществлять при температуре окружающей среды или при повышенной температуре, например, 80 или 100°C.
Этап (ii) Схемы 9 обычно включает перемешивание соединения Формулы (XXIV) с соединением Формулы (XI) в присутствии подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин) палладий, и подходящего основания, такого как карбонат калия, в подходящей смеси растворителей, такой как диоксан/вода в инертной атмосфере. Такой способ можно осуществлять при температуре окружающей среды или при повышенной температуре, например, 80 или 100°C. Пример процедуры для этапов (i) и (ii) показан в настоящем документе в Примере получения 32.
4
4a
Соединения Формулы (XXIII) где n=1, Y и Z представляют собой CH, R представляет собой алкил и R представляет собой H, могут быть получены в соответствии с приведенной ниже Схемой 10:
В Схеме 10, Hal обозначает подходящую уходящую галогенсодержащую группу, например, Cl, Br или I.
Этап (i) Схемы 10 обычно включает перемешивание соединения Формулы (XXV) с ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии подходящего основания, такого как триметиламин, и нуклеофильного катализатора, такого как диметиламинопиридин (DMAP), в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Такой способ можно осуществлять при температуре окружающей среды или при повышенной температуре, например, 60°C. Пример процедуры для этапа (i) показан в настоящем документе в Примере получения 21.
Этап (ii) Схемы 10 обычно включает перемешивание соединения Формулы (XXVI) с подходящим основанием, таким как гексаметилсилазид лития, в течение подходящего периода времени, такого как 1 ч в подходящем растворителе, таком как ТГФ, с последующей обработкой подходящим алкилирующим агентом, таким как галоалкил, мезилат или трифлат. Такой способ можно осуществлять при температуре окружающей среды или при пониженной температуре например, от -78°C до 0°C. Пример процедуры для этапа (ii) показан в настоящем документе в Примере получения 29.
Этап (iii) Схемы 10 обычно включает перемешивание соединения Формулы (XXVII) с подходящей кислотой, такой как трифторуксусная кислота или хлороводородная кислота в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или диоксан. Этот процесс обычно осуществляют при температуре окружающей среды, но его также можно осуществлять при пониженной или повышенной температуре. Пример процедуры для этапа (ii) показан в настоящем документе в Примере получения 30.
Этап (iv) Схемы 10 обычно включает перемешивание соединения Формулы (XXVIII) с подходящим алкилирующим агентом, таким как трет-бутил-2-бромацетат, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия в подходящем растворителе, таком как диметилформамид или N-метил-2-пирролидон (NMP). Этот процесс обычно осуществляют при температуре окружающей среды, но его также можно осуществлять при пониженной или повышенной температуре. Пример процедуры для этапа (ii) показан в настоящем документе в Примере получения 1.
4
4a
Соединения Формулы (XXIII) где n=1, Y и Z представляют собой CH, R представляет собой алкил, и R представляет собой H, могут также быть получены с применением варианта последовательности реакций в Схеме 4, где бромметильная группа в соединении (XIV) Схемы 4 заменена на группу Alk-CH(Br)-. Пример такого варианта показан в Примерах получения 347 и 348 ниже.
Соединения Формулы (III) могут быть получены в соответствии с приведенной ниже Схемой 11:
2
Этап (i) Схемы 11 обычно включает перемешивание соединения Формулы (XXIII) с бис(пинаколато)дибором в присутствии подходящего катализатора, такого как комплекса PdCl(dppf) или XPhos Pd G3, и подходящего основания, такого как ацетат калия в подходящем растворителе, таком как диоксан в инертной атмосфере. Такой способ можно осуществлять при температуре окружающей среды или при повышенной температуре, например, 80 или 100°C. Пример процедуры для этапа (ii) показан в настоящем документе в Примере получения 86.
7
Соединения Формулы (XXIX) могут быть получены в соответствии с приведенной ниже Схемой 12 или Схемой 13, где RL соответствует определениям (0), (1) и вариантах этих формул:
Этап (i) Схемы 12 обычно включает перемешивание соединения Формулы (XIV) с подходящим амином в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин в подходящем растворителе, таком как ТГФ, метанол или толуол. Такой способ можно осуществлять при температуре окружающей среды или при повышенной температуре, например, 70°C или 100°C. Пример такой реакции показан в настоящем документе в Примере получения 78.
Этап (i) Схемы 13 обычно включает перемешивание коммерчески доступного соединения Формулы (XII) с подходящим алкилирующим агентом в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия в подходящем растворителе, таком как ДМФА. Такой способ можно осуществлять при температуре окружающей среды или при пониженной температуре например, 4°C. Пример такой реакции показан в настоящем документе в Примере получения 43.
Соединения Формулы (V) могут быть получены в соответствии с приведенной ниже Схемой 14:
В Схеме 14 Hal обозначает подходящую уходящую галогенсодержащую группу, например, Cl, Br или I.
Этап (i) Схемы 14 обычно включает перемешивание соединения Формулы (III) с соединением Формулы (XI) в присутствии подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, и подходящего основания, такого как карбонат калия, в подходящей смеси растворителей, такой как диоксан/вода в инертной атмосфере. Такой способ можно осуществлять при температуре окружающей среды или при повышенной температуре, например, 80 или 100°C. Пример процедуры для этапа (ii) показан в настоящем документе в Примере получения 90.
Промежуточные соединения для Способа (b
)
4
4a
Соединения формул (0), (1) и их варианты где n=1, Y и Z представляют собой CH, R представляет собой гидроксиалкил и R представляет собой H, могут быть получены в соответствии с приведенной ниже Схемой 15:
В схеме 15 Hal обозначает подходящую уходящую галогенсодержащую группу, например, Cl, Br или I.
Этап (i) Схемы 15 обычно включает перемешивание соединения Формулы (XXVI) с подходящим основанием, таким как гексаметилсилазид лития, в течение подходящего периода времени, такого как 1 ч в подходящем растворителе, таком как ТГФ, с последующей обработкой подходящим алкилирующим агентом, таким как 2-(триметилсилил)этоксиметил хлорид. Такой способ можно осуществлять при температуре окружающей среды или при пониженной температуре, например, от -78°C до 0°C или комбинируя температуры в разные моменты времени. Пример процедуры для этапа (i) показан в настоящем документе в Примере получения 22.
Этап (ii) Схемы 15 обычно включает перемешивание соединения Формулы (XXX) с подходящей кислотой, такой как трифторуксусная кислота или хлороводородная кислота, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или диоксан. Этот процесс обычно осуществляют при температуре окружающей среды, но его также можно осуществлять при пониженной или повышенной температуре. Пример процедуры для этапа (ii) показан в настоящем документе в Примере получения 23.
Этап (iii) Схемы 15 обычно включает перемешивание соединения Формулы (XXXI) с подходящим алкилирующим агентом, таким как метил-2-бромацетат, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, диметилформамид или N-метил-2-пирролидон (NMP). Этот процесс обычно осуществляют при 0°C, но его также можно осуществлять при пониженной или повышенной температуре. Пример процедуры для этапа (iii) показан в настоящем документе в Примере получения 24.
2
Этап (iv) Схемы 15 обычно включает перемешивание соединения Формулы (XXXII) с бис(пинаколато)дибором в присутствии подходящего катализатора, такого как комплекса PdCl(dppf) или XPhos Pd G3, и подходящего основания, такого как ацетат калия в подходящем растворителе, таком как диоксан, в инертной атмосфере. Такой способ можно осуществлять при температуре окружающей среды или при повышенной температуре, например, 80 или 100°C. Пример процедуры для этапа (ii) показан в настоящем документе в Примере получения 25.
Этап (v) Схемы 15 обычно включает перемешивание соединения Формулы (XXXIII) с соединением Формулы (XI) в присутствии подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин) палладий, и подходящего основания, такого как карбонат калия в подходящей смеси растворителей, такой как диоксан/вода в инертной атмосфере. Такой способ можно осуществлять при температуре окружающей среды или при повышенной температуре, например, 80 или 100°C. Пример процедуры для этапа (ii) показан в настоящем документе в Примере получения 26.
1
2
Этап (vi) Схемы 15 обычно включает перемешивание соединения Формулы (XXXIV) с соединением Формулы RNH в подходящем растворителе, таком как диоксан, EtOH или их смесь. Такой способ можно осуществлять при температуре окружающей среды или при повышенной температуре, например, 60 или 90°C. Пример такой реакции показан в настоящем документе в Примере получения 27.
Этап (vii) Схемы 15 обычно включает перемешивание соединения Формулы (XXXV) с подходящим основанием, таким как гидроксид лития, в подходящей смеси растворителей, такой как ТГФ-вода. Такой способ можно осуществлять при температуре окружающей среды или при повышенной температуре, например, 60 или 90°C. Пример такой реакции показан в настоящем документе в Примере получения 28.
8
9
Этап (viii) Схемы 15 обычно включает перемешивание соединения Формулы (XXXVI) с соединением Формулы HNRR в присутствии подходящего агента амидного сочетания, такого как HATU или HBTU или 1-пропанфосфоноый ангидрид, и подходящего основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин (DIPEA), в подходящем растворителе, таком как диоксан, ДМФА или ДХМ или их смесь. Такой способ можно осуществлять при температуре окружающей среды или при повышенной температуре, например, 60°C. Пример такой реакции показан в настоящем документе в Примере 1.
Этап (ix) Схемы 15 обычно включает перемешивание соединения Формулы (XXX) с подходящей кислотой, такой как трифторуксусная кислоты в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Этот процесс обычно осуществляют при температуре окружающей среды, но его также можно осуществлять при пониженной или повышенной температуре. Пример процедуры для этапа (ix) показан в настоящем документе в Примере получения 98.
4
Схема 15 иллюстрирует конкретно получение соединений, где R представляет гидроксиметил, но другие гидроксиалкильные соединения могут быть получены с применением подходящего алкилирующего агента на этапе (i).
4
Соединения, где R представляет собой гидроксиэтил, также могут быть получены способами, описанными в Примерах 601 - 604 ниже.
Соединения Формулы (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XIX) и (XX) доступны для приобретения, известны в литературе или могут быть получены способами, аналогичными описанным в литературе или способами, аналогичными, описанным в примерах экспериментальных процедур ниже. Другие соединения можно получить за счет взаимных превращений функциональных групп с применением способов, хорошо известных в данной области.
Понятно, что некоторые соединения, например, соединения формул (0), (1) и вариантов этих формул, могут существовать в разных диастереомерых и/или энантиомерных формах, и что в способах их получения могут применяться энантиомерно чистые синтетические предшественники.
В альтернативном варианте могут применяться рацемические предшественники, и смеси диастереоизомеров, образующиеся в этих способах, могут быть разделены способами, хорошо известными специалистам в данной области, например, с применением нехиральной или хиральной препаративной хроматографии с применением диастереомерных производных: например, кристаллизацией соли, образованной с энантиомерно чистой кислотой, такой как L-винная кислота, или энантиомерным отделением диастереомерного производного, образованного в результате ковалентного присоединения энантиомерно чистого вспомогательного фрагмента с соединением, с последующим разделением с применением обычных методов, таких как хиральная хроматография. После этого указанную ковалентную связь расщепляют с получением соответствующего энантиомерно чистого продукта.
В другом варианте реализации Согласно настоящему изобретению предложено новое промежуточное соединение. В одном варианте реализации согласно настоящему изобретению предложен новое промежуточное соединение выбирают из соединений формулы (II), (III), (IV), (V) и (VI).
Защитные группы
Protective Groups in Organic Synthesis
Во многих из описанных выше реакций может быть необходимо защитить одну или более групп, чтобы предотвратить протекание реакции в нежелательном месте молекулы. Примеры защитных групп, способов защиты и снятия защиты с функциональных групп приведены в (T. Green и P. Wuts, 3е издание, John Wiley & Sons, 1999). В частности, соединение можно синтезировать в защищенных формах и удалить защитные группы с получением соединения Формулы (1).
3
Гидрокси-группу можно защитить, например, в форме простого эфира (-R) или сложного эфира (-OC(=O)R), например, в форме: t-утилового эфира, оксанилового эфира (THP), бензил-, бензгидрил(дифенилметил)- или тритил(трифенилметилового) эфира, триметилсилил- или t-утилдиметилсилилвого эфира или ацетилового эфира (-OC(=O)CH).
2
2
2
Альдегидную или кетоновую группу можно защитить, например, в форме ацеталя (R-CH(OR)) или кеталя (RC(OR)), соответственно, при этом карбонильную группу (>C=O) обрабатывают, например, первичным спиртом. Альдегидную или кетоновую группу легко восстановить путем гидролиза с применением большого избытка воды в присутствии кислоты.
3
2
6
5
3
3
3
2
6
4
6
5
Аминную группу можно защитить, например, в виде амида (-NRCO-R) или карбамата (-NRCO-OR), например, в форме: метиламида (-HCO-H), бензилкарбамата (-HCO-OCHCH, -NH-Cbz или NH-Z), в виде t-утилкарбамата (-HCO-OC(CH), -NH-Boc), 2-бифенил-2-пропилкарбамата (-NHCO-OC(CH)CHCH, -NH-Bpoc), в виде 9-флуоренилметилкарбамата (-H-Fmoc), в виде 6-нитровератрилкарбамата (-NH-Nvoc), в виде 2-триметилсилилэтилкарбамата (-NH-Teoc), в виде 2,2,2-трихлорэтилкарбамата (-NH-Troc), в виде аллилкарбамата (-H-Alloc) или в виде 2(-фенилсульфонил)этилкарбамата (-NH-Psec).
1
2
2
1
2
трет-
Например, в Схеме 1 выше, группировка RNH-CHR-C(=O)NH содержит две аминогруппы, причем первую аминогруппу RNH- можно защитить защитной группой, определенной выше в настоящем документе, например, бутилоксикарбонильной (Boc) группой, в ходе введения амида NH. В тех случаях, когда не требуется каких-либо последующих модификаций аминогруппы, защитную группу можно сохранять на протяжении последовательности реакций с получением N-защищенной формы соединения формул (0), (1) и вариантов этих формул, с которого затем можно ужалить защиту с применением стандартных способов (например, обработкой кислотой в случае группы Boc), в результате чего будет получено соединение формулы (0), (1) и вариантов этих формул.
Другие защитные группы для аминов, таких как циклические амины и группы N-H в гетероциклах, включают группы: толуолсульфонил (тозил) и метансульфонил (мезил), бензильные группы, такие как пара-метоксибензильная (PMB) и оксанильная (THP) группы.
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
5-20
1-7
2
3
Группу карбоновой кислоты можно защитить, например, в форме сложного эфира, например, в виде: сложного эфира с Cалкилом (например, метилового эфира, t-бутильного эфира), сложного эфира с Cгалогеналкилом (например, Cтригалогеналкильного сложного эфира), сложного эфира с три-Cалкилсилил-Cалкилом, или сложного эфира с Cарил-Cалкилом (например, бензилового эфира, нитробензилового эфира, пара-метоксибензилового эфира). Тиольную группу можно защитить, например, в виде тиоэфира (-SR), например, в виде: бензилтиоэфира, ацетамидометилового эфира (-S-CHNHC(=O)CH).
Выделение, очистка и анализ соединений согласно изобретению
Соединения согласно настоящему изобретению можно выделять и очищать в соответствии со стандартными методиками, известными специалисту в данной области; примеры таких способов включают хроматографические методики, такие как колоночная хроматография (например, флэш-хроматография) и ЖХВД.
Препаративная ЖХ-МС
Одной из методик, особенно полезной в очистке соединений, является препаративная жидкостная хроматография с применением масс-спектрометрии в качестве средства детектирования очищенных соединений на выходе хроматоргафической колонки.
J Comb Chem.
J Comb Chem.
Препаративная ЖХ-МС представляет собой стандартный и эффективный метод, применяемый для очистки малых органических молекул, таких как соединения, описанные в настоящем документе. Методы жидкостной хроматографии (ЖХ) и масс-спктрометрии (МС) можно модифицировать для обеспечения лучшего разделения неочищенных материалов и улучшения детектирования образцов методом МС. Оптимизация метода препаративной ЖХ с применением градиента включает варьирование колонок, летучих элюентов и модификаторов, а также градиентов. В данной области хорошо известны способы оптимизации методов ЖХ-МС и пи последующего их применения для очистки соединений. Такие способы описаны в источниках Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LCMS;; 2004; 6(2), 159-64 и Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; ; 2003; 5(3); 322-9. Примеры таких систем для очистки соединений посредством препаративной ЖХ-МС описаны в разделе «Примеры» этой заявки.
Ахиральная препаративная хроматография
Очистку соединений методом ЖХВД можно осуществить с применением методов, описанных в Snyder L. R., Dolan J. W., High-Performance Gradient Elution, The Practical Application of the Linear-Solvent-Strength Model, Wiley, Hoboken, 2007, и методов, аналогичных описанным в этом источнике.
Хиральная препаративная хроматография
Методы препаративного разделения с применением хиральных стационарных фаз (CSP) являются естественным выбором для разделения энантиомерных смесей. Равным образом, ее можно применять для разделения диастереомеров и ахиральных молекул. В данной области хорошо известны способы оптимизации методик хирального разделения на хиральных стационарных фазах с последующим их применением для очистки соединений. Такие способы описаны в источнике Beesley T. E., Scott R.P.W.; Chiral Chromatography; Wiley, Chichester, 1998.
Перекристаллизация
Перекристаллизацию соединений формул (0), (1) и вариантов этих формул и и солей таких соединений можно осуществить методами, хорошо известными специалистам, см, например, (P. Heinrich Stahl (ред.), Camille G. Wermuth (ред.), ISBN: 3-90639-026-8, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, глава 8, Publisher Wiley-VCH). Продукты органических реакций редко бывают чистыми при выделении непосредственно из реакционной смеси. Если соединение (или его соль) представляет собой твердое вещество, его можно очистить и/или кристаллизовать путем перекристаллизации из подходящего растворителя. Хороший растворитель для перекристаллизации должен обладать способностью растворять умеренное количество очищаемого вещества при повышенных температурах, но лишь небольшое количество этого вещества при более низких температурах. Он должен хорошо растворять примеси при низкой температуре или не растворять их вообще. Наконец, растворитель должно быть легко удалять из очищенного продукта. Это обычно означает, что он имеет сравнительно низкую температуру кипения; специалисту в данной области известны растворители для перекристаллизации конкретных вещества, или, если такая информация недоступна, специалист сможет исследовать несколько растворителей. Для получения хорошего выхода очищенного материала применяют минимальное количество горячего растворителя для растворения всего неочищенного материала. На практике, применяют на 3-5% больше растворителя, чем необходимо, поэтому раствор является ненасыщенным. Если неочищенное соединение содержит примесь, которая не растворяется в данном растворителе, ее можно затем удалить фильтрацией, а затем дать раствору кристаллизоваться. Дополнительно, если неочищенное соединение содержит следу окрашенного материала, которое не относится к нужному соединению, его можно удалить путем добавления небольшого количества обесцвечивающего вещества, например, активированного угля, к горячему раствору, после чего его фильтруют, а затем дают кристаллизоваться. Обычно кристаллизация спонтанно начинается после охлаждения раствора. Если нет, кристаллизацию можно стимулировать путем охлаждения раствора до температуры ниже комнатной или путем добавления единственного кристалла чистого материала (затравочного кристалла). Перекристаллизацию также можно провести и/или оптимизировать ее выход путем применения анти-растворителя или сорастворителя. В этом случае соединение растворяют в подходящем растворителе при повышенной температуре, фильтруют, затем добавляют дополнительный растворитель, в котором целевое соединение растворяется слабо, что способствует кристаллизации. Затем кристаллы обычно выделяют с применением вакуумной фильтрации, промывают, а затем сушат, например, в печи или путем десикации.
Различные способы очистки
Другие примеры способов очистку включают сублимацию, которая включает этап нагревания под вакуумом например, с применением погружного охлаждающего термостата и кристаллизацию из расплава (Crystallization Technology Handbook 2е изд., под ред. A. Mersmann, 2001).
Анализ
Соединения согласно настоящему изобретению можно исследовать и определять их структуры с применением стандартных методов, например, спектроскопических методов, таких как жидкостная хроматография - масс-спектрометрия (ЖХ-МС) и ядерная магнито-резонансная спектроскопия (ЯМР). Системы для ЖХ-МС, которые можно применять, описаны в разделе «Примеры» настоящей заявки.
Биологические свойства
Предусмотрено, что соединение настоящего изобретения будет полезно в медицине или терапии.
Соединения согласно настоящему изобретению, их подгруппы и примеры, являются ингибиторами ERK1/2, и будут полезны в предотвращении или лечении болезненных состояний или патологических состояний, описанных в настоящем документе, например, заболеваний и состояний, обсуждаемых ниже и заболеваний и состояний, обсуждаемых в разделе «УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ» выше, в ERK1/2 играет некоторую роль. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению, и их подгруппы, будут полезны в предотвращении или лечении заболеваний или патологических состояний, опосредуемых ERK1/2, например, заболеваний или патологических состояний, таких как раковые заболевания, для которых активность ERK1/2 является обязательным условиям или в которых она повышена в результате активирующих мутаций «верхних» компонентов каскада MAPK (таких как RAS, K-RAS, NRAS и RAF).
Упоминание предотвращения или профилактики или лечения болезненного состояния или патологического состояния, такого как рак, включают облегчение или снижение частоты случаев указанного заболевания или патологического состояния. Соответственно, например, предусмотрено, что соединения согласно настоящему изобретению будут полезны в облегчении или снижении частоты случаев рака.
Соответственно, в других вариантах реализации настоящего изобретения (варианты реализации 3.1 3.7) предложены:
3.1 Соединение, определенное в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179, для применения в медицине.
3.2 Соединение, определенное в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179 для применения в предотвращении или лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого ERK1/2.
3.3 Применение соединения, определенного в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179, для изготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания или состояния, опосредуемого ERK1/2.
3.4 Способ предотвращения или лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого ERK1/2, у субъекта (например, субъекта, представляющего собой млекопитающее, такое как человек, нуждающегося в этом), причем указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения, определенного в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179.
3.5 Соединение, определенное в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179, для применения в облегчении или снижении частоты случаев заболевания или патологического состояния, опосредуемого ERK1/2.
3.6 Применение соединения, определенного в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179, для изготовления лекарственного средства для облегчения или снижения частоты случаев заболевания или патологического состояния, опосредуемого ERK1/2.
3.7 Способ облегчения или снижения частоты случаев заболевания или патологического состояния, опосредуемого ERK1/2, у субъекта (например, субъекта, представляющего собой млекопитающее, такое как человек, нуждающегося в этом ), причем указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения, определенного в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179.
Более конкретно, соединения формул (0), (1) и вариантов этих формул и подгрупп представляют собой ингибиторы ERK1/2. Например, соединения согласно настоящему изобретению обладают ингибирующей способностью в отношении ERK1 или ERK2, и в частности, в отношении ERK1/2.
50
Конкретные соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения со значениями IC меньше 0,1 мкМ.
Соединения - ингибиторы ERK формул (0), (1) и вариантов этих формул способны связываться с ERK1/2 и демонстрируют эффективность в отношении ERK1/2. В одном варианте реализации ингибирующие соединения формул (0), (1) и вариантов этих формул демонстрируют селективность в отношении ERK1/2 относительно других членов семейства киназ, и могут обладать способностью связываться с и/или проявлять ингибирование ERK1 и/или ERK2 предпочтительно по отношению к связыванию с и/или ингибированию других членов семейства киназ.
ERK1/2 участвует в регуляции клеточной сигнализации, также предполагают ее участие во многих заболеваниях, включая нарушения, связанные с накоплением клеток (например, рак, аутоиммунные нарушения, воспаления и рестеноз), нарушениях, в которых избыточный апоптоз приводит к потере клеток (например, инсульт, сердечная недостаточность, нейродегенерация, такая как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, СПИД, ишемия (инсульт, инфаркт миокарда) и остеопороз, или лечении аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз (РС).
Заболевания или патологические состояния, опосредуемые ERK1/2, упоминающиеся в любом из вариантов реализации 3.2 - 3.7, могут представлять собой любые одно или несколько из вышеупомянутых заболеваний или нарушений.
Соответственно, также предусмотрено, что соединения согласно настоящему изобретению, определенные в любому из вариантов реализации 0.1 - 1.179, можно применять в лечении других соединений, таких как воспаление, гепатит, язвенный колит, гастрит, аутоиммунные реакции, воспаление, рестеноз, инсульт, сердечная недостаточность, нейродегенеративные патологические состояния, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, миотоническая дистрофия и боковой амиотрофический склероз, СПИД, ишемия, такая как черепно-мозговая травма, повреждение спинного мозга, ишемия головного мозга, ишемическое/реперфузионное (И/Р) повреждение головного мозга, острое и хроническое И/Р-повреждение ЦНС, инсульт или инфаркт миокарда, дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата, такие как остеопороз, аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз (РС) и диабет I типа, и заболевания глаз, такие как дегенерация сетчатки, которая возникает из-за утраты регуляции программируемой клеточной смерти.
Благодаря их аффинности к ERK1/2 соединения согласно настоящему изобретению будут полезны в обеспечении средства контроля клеточной сигнализации. Соответственно, ожидается, что соединения могут быть полезны в лечении или предотвращении пролиферативных нарушений, таких как раковые заболевания.
Соответственно, в других вариантах реализации (вариант реализации 3.8 - 3.13), Согласно настоящему изобретению предложены:
3.8 Соединение, определенное в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179, для применения в предотвращении или лечении пролиферативных нарушений, таких как различные виды рака.
3.9 Применение соединения, определенного в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179, для изготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения пролиферативных нарушений, таких как раковые заболевания.
3.10 Способ предотвращения или лечения пролиферативных нарушений, таких как раковые заболевания у субъекта (например, субъекта, представляющего собой млекопитающее, такое как человек, нуждающегося в этом ), причем указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения, определенного в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179.
3.11 Соединение, определенное в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179, для применения в облегчении или снижении частоты случаев пролиферативных нарушений, таких как раковые заболевания.
3.12 Применение соединения, определенного в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179, для изготовления лекарственного средства для облегчения или снижения частоты случаев пролиферативных нарушений, таких как раковые заболевания.
3.13 Способ облегчения или снижения частоты случаев пролиферативных нарушений, таких как раковые заболевания, у субъекта (например, субъекта, представляющего собой млекопитающее, такое как человек, нуждающегося в этом), причем указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения, определенного в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179.
Примеры раковых заболеваний (и их доброкачественных аналогов), которые можно лечить (или ингибировать) в соответствии с вариантами реализации 3.8 - 3.13 выше включают следующие, но не ограничиваются ими: опухоли эпителиального происхождения (аденому и карциномы различных типов, включая аденокарциномы, плоскоклеточные карциномы, карциномы переходных клеток и другие виды карцином), такие как карциномы мочевого пузыря и мочевыводящих путей, молочной железы, желудочно-кишечного тракта (включая пищевод, желудок (гастральный), тонкий кишечник, толстый кишечник, прямая кишка и анус), печени (гепатоцеллюлярная карцинома), желчного пузыря и желчной системы, экзокринной части поджелудочной железы, почки, легкого (например, аденокарциномы, мелкоклеточной карциномы легкого, немелкоклеточной карциномы легкого, бронхиоальвеолярных карцином и мезотелиом), головы и шеи (например, раковые заболевания языка, полости рта, гортани, глотки, носоглотки, миндалин, слюнных желез, новосой полости и параназальных синусов), яичников, фаллопиевых труб, брюшины, влагалища, вульвы, пениса, шейки матки, миометрия, эндометрия, щитовидной железы (например, фолликулярная карцинома щитовидной железы), надпочечников, предстательной железы, кожи и придаточных органов (например, меланома, базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, кератокарцинома, диспластический невус), злокачественные заболевания кровеносной системы (т.е., лейкозы, лимфомы) и предзлокачественные нарушения кровеносной системы и нарушения, пограничные со злокачественными, включая злокачественные заболевания кровеносной системы и родственные состояния лимфоидных линий (например, острая лимфоцитарная лейкемия[ALL], хроническая лимфоцитарная лейкемия [ХЛЛ], B-клеточные лимфомы, такие как В-крупноклеточная диффузная лимфома [DLBCL, ВКДЛ], фолликулярная лимфома, лимфома Беркитта, мантийноклеточная лимфома, T-клеточные лимфомы и лейкозы, лимфомы из клеток-природных киллеров [NK], ходжкинские лимфомы, волосатоклеточные лейкозы, моноклональная гаммапатия неясного значения, плазмацитома, множественная миелома и посттрансплантационные лимфопролиферативные нарушения), и злокачественные заболевания кровеносной системы и связанные состояния миелоидной линии (например, острый миелогенный лейкоз [ОМЛ], хронический миелогенный лейкоз [ХМЛ], хронический миеломоноцитарный лейкоз [CMML, ХММЛ], синдром гиперэфзинофилии, миелопролиферативные заболевания, такие как истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия и первичный миелофиброз, миелопролиферативный синдром, миелодиспластический синдром, и промиелоцитарный лейкоз), опухоли мезенхимального происхождения, например, саркомы мягких тканей, кости или хряща, такие как остеосаркомы, фибросаркомы, хондросаркомы, рабдомиосаркомы, дейомиосаркомы, липосаркомы, ангиосаркомы, саркома Капоши, саркома Юинга, синовиальные саркомы, эпителиоидные сракомы, стромальные опухоли желудочно-кишечного трактадоброкачественные и злокачественные гистиоцитомы и выбухающая дерматофибросаркома, опухоли из клеток, происходящих из нервного валика, включая меланоцитарные опухоли (например, злокачественную меланому или увеальную меланому), опухоли периферических и черепных нервов, периферические нейробластные опухоли (например, нейробластома), эмбриональные опухоли ЦНС, параганглиома, опухоли центральной и периферической нервной системы (например, астроцитомы, глиомы и глиобластомы, менингиомы, эпендимиомы, опухоли мозжечка и шванномы), опухоли эндокринной системы (например, опухоли гипофиза, опухоли надпочечников, опухоли островковых клеток, опухоли паращитовидной железы, карциноидные опухоли и карцинома мозгового вещества щитовидной железы), опухоли глазного яблока и придаточного аппарата глаза (например, ретинобластома), опухоли половых клеток и трофбластические опухоли (например, тератомы, семимномы, дисгерминомы, хорионаденомы и хориокарциномы), и педиатрические и эмбриональные опухоли (например, медуллобластому, нейробластому, опухоль Вильма и примитивные нейроэктодермальные опухоли), или синдромы, врожденные или другие, которые обуславливают подверженность субъекта злокачественным новообразованиями (например, пигментная ксеродерма). Дополнительные примеры раковых заболеваний (и их доброкачественных аналогов), которые можно лечить (или ингибировать) [в соответствии с вариантами реализации 3.8 - 3.13 выше] включают опухоли яичек и головного мозга (например, нейромы), но не ограничиваются ими.
Соответственно, фармацевтических композициях, вариантах применения или способах согласно настоящему изобретению для лечения заболевания или состояния, включающего абнормальный рост клеток (т.е., неконтролируемый и/или быстрый рост клеток), заболевания или патологические состояния, включающие абнормальный рост клеток представляет собой рак.
В одном варианте реализации злокачественное заболевание крови представляет собой лейкоз. В другом варианте реализации злокачественное заболевание крови представляет собой лимфому. В одном варианте реализации соединение настоящего изобретения предназначено для применения в профилактике или лечении лейкоза, такого как острый или хронический лейкоз, в частности, острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) или хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ). В одном варианте реализации соединение настоящего изобретения предназначено для применения в профилактике или лечении лимфомы, такой как острая или хроническая лимфома В частности лимфома Беркитта, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома или В-крупноклеточная диффузная лимфома. В одном варианте реализации соединение настоящего изобретения предназначено для применения в профилактике или лечении острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) или острого лимфоцитарного лейкоза (ОЛЛ). В одном варианте реализации рак представляет собой ОМЛ. В другом варианте реализации представляет собой ХЛЛ.
Многие заболевания характеризуются персистирующим или нерегулируемым ангиогенезом. Хронические пролиферативные заболевания часто сопровождаются глубинным ангиогенезом, который возможно вносит вклад в или поддерживает воспалительное и/или пролиферативное состояние, или который приводит к разрушению ткани в результате инвазивной пролиферации кровеносных сосудов. Было обнаружено, что рост и метастазирование опухолей зависят от ангиогенеза. Соответственно, соединения согласно настоящему изобретению могут быть полезны в предотвращении или нарушении начала опухолевого ангиогенеза. В частности, соединения согласно настоящему изобретению могут быть полезны в лечении метастазов или метастатических видов рака.
Метастаз или метастатическое заболевание представляет собой распространение заболевания из одного органа или части в другой несоседний орган или часть. Раковые заболевания, которые можно лечить соединениями согласно настоящему изобретению, включают первичные опухоли (т.е., раковые клетки в сайте начала развития), локальную инвазию (раковые клетки, которые проникают в и инфильтрируют окружающие нормальные ткани в локальной области и метастатические (или вторичные) опухоли т.е., опухоли, которые образованы из злокачественных клеток, которые переместились с кровотоком (гематогенное распространение) или через лимфатическую систему или через полости тела (трансцеломическое ) в другие участки и ткани в организме.
В вариантах реализации 3.8 - 3.13 выше конкретные раковые заболевания включают гепатоцеллюлярную карциному, меланома, раковые заболевания пищевода, почек, толстого кишечника, толстой и прямой кишки, легкого, например, мезотелиому или аденокарциному легкого, раковые заболевания молочной железы, мочевого пузыря, желудочно-кишечного тракта, яичника и предстательной железы.
В вариантах реализации 3.8 - 3.13 выше, другая подгруппа раковых заболеваний состоит из раковых заболеваний почки, меланомы, толстого кишечника, легкого, молочной железы, яичника и предстательной.
Другая подгруппа раковых заболеваний состоит из раковых заболеваний поджелудочной железы.
Другая подгруппа раковых заболеваний в рамках вариантов реализации 3.8 - 3.13 выше состоит из лейкозов, таких как острые и хронические лейкозы, острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) и хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ).
Другая подгруппа раковых заболеваний в рамках вариантов реализации 3.8 - 3.13 выше состоит из мезотелиомы, включая злокачественную мезотелиому брюшины или злокачественную мезотелиому плевры.
Некоторые виды рака устойчивы к лечению конкретными лекарственными средствами. Это может быть обусловлено типом опухоли (чаще всего эпителиальные опухоли изначально характеризуются устойчивостью к химиотерапии), или устойчивость может возникать спонтанно по мере прогрессирования заболевания или в результате лечения. В этом отношении, упоминание мезотелиомы включает мезотелиому, устойчивую к ядам, воздействующим на топоизомеразу, алкилирующиим агентам, антитубулинам, антифолатам, соединеним платины и радиационной терапии, в частности, мезотелиому, устойчивую к цисплатину. Аналогично, указание на множественную миелому включает ботрезомиб-чувствительную множественную миелому или рефрактерную множественную миелому, а указания на хронический миелогенный лейкоз иметиниб-чувствительный хронический миелогенный лейкоз и рефрактерный хронический миелогенный лейкоз. В этом отношении, упоминание рака предстательной железы включает раковые заболевания предстательной железы, устойчивые к антиандрогенной терапии, в частности, абиратерону или энзалутамиду, или рак предстательной железы, устойчивый к кастрации. Упоминание меланомы включают меланомы, устойчивые к лечению ингибиторами BRAF и/или MEK.
Раковые заболевания могут представлять собой раковые заболевания, чувствительные к ингибированию ERK1 или ERK2, или, особенно, ERK1/2.
Далее, предусмотрено, что соединения согласно настоящему изобретению, и в частности, соединения, обладающие способностью к ингибированию ERK1/2, могут быть особенно полезны в лечении или предотвращении типов рака, связанных с или характеризующихся присутствием или повышенной сигнализацией Ras, BRAF и/или MEK.
Повышенная сигнализация Ras, BRAF или MEK была обнаружена при многих видах рака и ассоциируется с плохом прогнозом. Дополнительно, раковые заболевания с активирующими мутациями Ras, BRAF или MEK также могут быть чувствительными к ингибитору ERK1/2. повышенные уровни сигнализации Ras, BRAF или MEK могут быть определены с применением методик, описанных в настоящем документе. Является ли какой-либо конкретный рак чувствительным к ингибированию ERK1/2, можно определить способом, приведенным в разделе под заголовком «Способы диагностики».
Другая подгруппа раковых заболеваний в вариантах реализации 3.8 - 3.13 выше состоит из меланомы, характеризующейся NRas, и ОМЛ, характеризующемся NRas.
Другая подгруппа раковых заболеваний в вариантах реализации 3.8 - 3.13 состоит из рака легких, характеризующегося KRas, рака поджелудочной железы, характеризующегося KRas, и рака толстой и прямой кишки (КРК), характеризующегося KRas.
Другая подгруппа раковых заболеваний состоит из рака толстой и прямой кишки (КРК), характеризующегося BRAF, рака легких, характеризующегося BRAF, и меланомы, характеризующейся BRAF.
В других вариантах реализации (Варианты реализации 3.14 - 3.19) согласно настоящему изобретению предложены:
3.14 Соединение, определенное в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179 для применения в предотвращении или лечения заболевания или патологического состояния, характеризующегося мутантной Ras, мутантной BRAF или мутантной MEK.
3.15 Применение соединения, определенного в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179 для изготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания или состояния, характеризующегося мутантной Ras, мутантной BRAF или мутантной MEK.
3.16 Способ предотвращения или лечения заболевания или патологического состояния, характеризующегося мутантной Ras, мутантной BRAF или мутантной MEK, у субъекта (например, субъекта, представляющего собой млекопитающее, такое как человек, нуждающегося в этом), причем указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения, определенного в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179.
3.17 Соединение, определенное в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179, для применения в облегчении или снижении частоты случаев заболевания или патологического состояния, характеризующегося мутантной Ras, мутантной BRAF или мутантной MEK.
3.18 Применение соединения, определенного в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179, для изготовления лекарственного средства для облегчения или снижения частоты случаев заболевания или патологического состояния, характеризующегося мутантной Ras, мутантной BRAF или мутантной MEK.
3.19 Способ облегчения или снижения частоты случаев заболевания или патологического состояния, характеризующегося мутантной Ras, мутантной BRAF или мутантной MEK, у субъекта (например, субъекта, представляющего собой млекопитающее, такое как человек, нуждающегося в этом), причем указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения, определенного в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179.
3.19A Соединение, определенное в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179, для применения в лечении (или снижения частоты случаев) рака, выбранного из меланомы, характеризующейся NRas, или ОМЛ, характеризующегося NRas.
3.19B Соединение, определенное в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179, для применения в лечении (или снижения частоты случаев) рака, выбранного из рака легких, характеризующегося KRas, рака поджелудочной железы, характеризующегося KRas, и рак толстой и прямой кишки (CRC), характеризующегося KRas.
3.19C Соединение, определенное в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179, для применения в лечении (или снижения частоты случаев) рака, выбранного из рак толстой и прямой кишки (CRC), характеризующегося BRAF, рак легких, характеризующегося BRAF, и меланомы, характеризующейся BRAF.
3.19D Соединение, определенное в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179, для применения в лечении (или снижения частоты случаев) рака, который представляет собой меланому, характеризующуюся BRAF.
3.19E Применение соединения, определенного в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179, для изготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения рака, определенного в любом из вариантов реализации 3.19A - 3.19D.
3.19F Способ лечения (или снижения частоты случаев) рака, определенного в любом из вариантов реализации 3.19A - 3.19D, у субъекта (например, субъекта, представляющего собой млекопитающее, такое как человек), причем указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения, определенного в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179.
В других вариантах реализации (Варианты реализации 3.20 - 3.25) согласно настоящему изобретению предложены:
3.20 Соединение, определенное в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179 для применения в лечении заболевания или патологического состояния, описанного в настоящем документе, в частности, рака.
3.21 Применение соединения, определенного в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179, для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания или патологического состояния, описанного в настоящем документе, в частности, рака.
3.22 Способ предотвращения или лечения заболевания или патологического состояния, описанного в настоящем документе, в частности, рака, у субъекта (например, субъекта, представляющего собой млекопитающее, такое как человек, нуждающегося в этом), причем указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения, определенного в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179.
3.33 Соединение, определенное в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179, для применения в облегчении или снижении частоты случаев заболевания или патологического состояния, описанного в настоящем документе, в частности, рака.
3.34 Применение соединения, определенного в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179, для изготовления лекарственного средства для облегчения или снижения частоты случаев заболевания или патологического состояния, описанного в настоящем документе, в частности, рака.
3.35 Способ облегчения или снижения частоты случаев заболевания или патологического состояния, описанного в настоящем документе, в частности, рака, у субъекта (например, субъекта, представляющего собой млекопитающее, такое как человек, нуждающегося в этом), причем указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения, определенного в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179.
Соединение формулы (0), (1) и вариантов этих формул, определенных в любому из вариантов реализации 0.1 - 1.179, также можно применять в лечении роста, патогенеза, устойчивости к химио- и радиотерапии опухоли за счет сенсибилизации клеток к химиотерапии, а также в качестве антиметастатического агента.
Терапевтические противораковые вмешательства всех типов неизбежно повышают стрессы, которым подвергаются опухолевые клетки-мишени. Снижая разрушительные эффекты таких стрессов, ERK1/2 вносят прямой вклад в устойчивость к лекарственным средствам и схемам лечения, направленным против рака. Соответственно, ингибиторы ERK1/2 представляют класс химиотерапевтических средств, обладающих потенциалом для: (i) сенсибилизации злокачественных клеток к противораковым лекарственным средствам и/или средствам лечения, (ii) облегчения или снижения частоты случаев устойчивости к противораковым лекарственными средствам и/или средствам лечения, (iii) обращении устойчивости к противораковым лекарственным средствам и/или средствам лечения, (iv) потенцирования активности противораковых лекарственных средств и/или средств лечения, (v) замедления или предотвращения возникновения устойчивости к противораковым лекарственным средствам и/или средствам лечения.
Благодаря своей способности ингибировать ERK1/2 эти соединения будут полезны для обеспечения средств регуляции передачи клеточных сигналов. Соответственно, предусмотрено также, что соединения согласно настоящему изобретению могут быть полезны в лечении других патологических состояний, таких как воспалительные нарушения, такие как гепатит, язвенный колит и гастрит, нейродегенеративные патологические состояния, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, миотоническая дистрофия и боковой амиотрофический склероз, СПИД, ишемия, такая как рестеноз, черепно-мозговая травма, повреждение спинного мозга, ишемия головного мозга, ишемическое реперфузионое (ИР) повреждение головного мозга, острое и хроническое ишемическое повреждение ЦНС, инсульт или инфаркт миокарда, дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата, такие как остеопороз, аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз (РС) и диабет I типа, и заболевания глаз, такие как дегенерация сетчатки.
50
50
Аффинность соединений настоящего изобретения в качестве ингибиторов ERK1/2 может быть измерена с применением биологических и биофизических тестов, показанных в примерах, приведенных в настоящем документе, а уровень ингибирования, демонстрируемый конкретным соединением, может быть определен в терминах значения IC. Конкретные соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения, имеющие значения IC меньше 1мкМ, более конкретно, меньше 0,1 мкМ.
50
В другом варианте реализации изобретения (вариант реализации 3.36) заболевание или патологическое состояние, определенное в любом из вариантов реализации 3.2 - 3.35, опосредуется ERK1/2, и соединение согласно любому из вариантов реализации 0.1 - 1.179 представляет собой ингибитор ERK1/2, имеющий IC меньше 10 мкМ в по меньшей мере одном анализе (например, анализе на ферментативную активность) в отношении ERK1 или ERK2. Заболевание или патологическое состояние, опосредуемое ERK1/2 может представлять собой рак, например, рак, который характеризуется мутацией Ras, BRAF или MEK.
Способы диагностики
Перед введением соединения формул (0), (1) и вариантов этих формул можно провести скрининг субъекта (например, пациента) для определения того, является ли болезнь или патологическое состояние, от которого пациент страдает или может страдать, болезнью или патологическим состоянием, чувствительным к лечению соединением, способным к ингибированию ERK1/2. Термин «пациент» включает пациентов-людей и пациентов ветеринарной медицины.
Например, можно исследовать биологический образец, взятый у пациента, для определения того, является ли болезнь или патологическое состояние, такое как рак, от которого пациент страдает или может страдать, болезнью или патологическим состоянием, характеризующимся генетическим нарушением или анормальной экспрессией белка, которые приводят к повышению уровней передачи сигнала ERK1/2 или к сенсибилизации какого-либо пути к нормальной функции ERK1/2 или к повышающей регуляции какого-либо биохимического пути «ниже» активации ERK1/2.
Примеры таких нарушений, которые приводят к активации или сенсибилизации пути ERK1/2, включают активирующие мутации в какой-либо изоформе Ras, такой как KRAS, или в BRAF, как обсуждается в разделе «УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ».
Мутации Ras были выявлены с клеточных линиях и первичных опухолях, включая следующие, но не ограничиваясь ими: меланома, рак толстой и прямой кишки, немелкоклеточный рак легких и раковые заболевания поджелудочной железы, предстательной железы, щитовидной железы, мочевыводящих путей и верхних дыхательных путей (Cancer Res. 2012; 72: 2457-2467).
Термин «повышение» (повышающая регуляция) включает повышенную экспрессию или сверхэкспрессию, включая амплификацию гена (т.е., несколько копий гена), цитогенетические аберрации и повышенную экспрессию, обусловленную влиянием на транскрипцию, или повышенную передачу сигнала за счет активации ERK1/2. Соответственно, пациент может быть подвергнут диагностическому тестированию для детектирования маркерного признака повышающей регуляции ERK1/2. Термин «диагностика» включает скрининг. Под маркером понимают, например, измерение состава ДНК для идентификации присутствия мутаций Ras (например, KRAS) или BRAF. Термин «маркер» включает также маркеры, которые являются признаком повышающей регуляции ERK1/2, включая уровни белка, состояние белка и уровни мРНК указанных белков. Амплификация гена включает более 7 копий, а также увеличение количества копий в диапазоне от 2 до 7.
с соавт.
Br. J. Cancer.
с соавт.,
Br J Dermatol.
Диагностические тесты для детектирования мутаций KRAS и BRAF описаны в источнике de Castro  2012, 10 июля 10;107(2):345-51. doi: 10.1038/bjc.2012.259. Epub 2012, 19 июня, «A comparison of three methods for detecting KRAS mutations in formalin-fixed colorectal cancer specimens.»; и Gonzalez  2013, Apr;168(4): 700-7. doi: 10.1111/bjd.12248, «BRAF mutation testing algorithm for vemurafeniob treatment in melanoma: recommendations from an expert panel» и источниках, цитируемых в настоящем документе.
Управление по контролю в сфере лекарств и пищевых продуктов (FDA) одобрило ряд диагностических тестов для мутаций BRAF, и подробное описание этих тестов можно найти на веб-сайте FDA. Примеры таких диагностических тестов включают тест на мутации 4800 BRAF V600 от Cobas, вспомогательный тест для продукта Roche вемурафениба тест на BRAF от THxlD, вспомогательные тесты для продуктов тацинлар (дабрафениб) и мекинист (траметиниб).
Диагностические тесты и скрининговые исследования обычно проводят на биологическом образце (т.е., ткани организма или физиологических жидкостях), выбранном из биоптатов опухоли, образцов крови (выделение и обогащение слущенных опухолевых клеток), цереброспинальной жидкости, плазмы, сыворотки, слюны, биопсий стула, мокроты, аналитических образцов хромосом, плевральной жидкости, перитонеальной жидкости, соскобов щеки, биопсии кожи и мочи.
Способы идентификации и анализа цитогенетических аберраций, амплификаций гена, мутаций и повышающей регуляции белков известны специалистам в данной области. Клиническое исследование большинства генетических вариантов может включать стандартные методы, такие как аллель-специфическая полимеразная цепная реакция (ПЦР), полимеразно-цепная реакция с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР), анализ последовательностей ДНК с применением традиционных методов по Сенгеру или методов секвенирования следующего поколения, дидезокси-секвенирование по Сенгеру, пиросеквенирование, мультиплексная лигазозависимая амплификация зондов (MLPA) или методика ПЦР ARMS (амплификация рефрактерной мутационной системы), но не ограничивается ими. Клинические исследования на число копий генов и структурные варианты генов могут включать стандартные методы, такие как секвенирование РНК (RNAseq), тесты высокого разрешения NanoString, основанные на гибридизации РНК, с реагентами nCounter или гибридизация in-situ, флуоресцентная гибридизация in situ (FISH), но не ограничиваются ими. Более новые методики секвенирования следующего поколения (NGS), такие как массовое параллельное секвенирование, дают возможность полноэкзомного или полногеномного секвенирования.
с соавт.
с соавт.
с соавт.
е
При скрининге методом ОТ-ПЦР, уровень мРНК в опухоли оценивают, создавая кДНК-копию матричной РНК с последующей амплификацией этой кДНК методом ПЦР. Методы ПЦР-амплификации, выбор праймеров и условий для амплификации, известны специалистам в данной области. Манипуляции с нуклеиновыми кислотами и ПЦР проводят с применением стандартных методов, описанных, например, в Ausubel, F.M. , изд. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., или Innis, M.A. , изд. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego. Реакции и манипуляции с методиками на основе нуклеиновых кислот описаны также в источнике Sambrook , (2001), 3изд., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. В альтернативном варианте можно применять коммерчески доступные набора для ОТ-ПЦР (например, Roche Molecular Biochemicals), или процедуры, описанные в патентах США 4 666 828, 4 683 202, 4 801 531, 5 192 659, 5 272 057, 5 882 864 и 6 218 529, которые включены в настоящий документ посредством ссылки. Примером методик на основе гибридизации in-situ для оценки экспрессии мРНК является флуоресцентная гибридизация in-situ (FISH) (см. Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649).
с соавт.
В целом, гибридизация in situ включает следующие основные этапы: (1) фиксация ткани для анализа, (2) обработка образца перед гибридизацией для повышения доступности целевой нуклеиновой кислоты и для снижения неспецифического связывания, (3) гибридизация смеси нуклеиновых кислот с нуклеиновой кислотой в ткани или какой-либо биологическое структуре ткани, (4) промывки после гибридизации для удаления фрагментов нуклеиновых кислот, не связавшихся при гибридизации, и (5) детектирование гибридизованных фрагментов нуклеиновой кислоты. Зонды, применяемые в таких приложениях обычно мечены, например, радиоизотопами или флуоресцентными репортерами. Конкретные зонды являются достаточно длинными, например, от приблизительно 50, 100 или 200 нуклеотидов до приблизительно 1000 или более нуклеотидов, для того, чтобы обеспечивать специфическую гибридизацию с целевой нуклеиновой кислотой или кислотами в жестких условиях. Стандартные методы осуществления FISH описаны в источниках Ausubel, F.M. , изд. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc и Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview, John M. S. Bartlett, в Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2е изд., ISBN: 1-59259-760-2, Март 2004, стр. 077-088, Серия: Methods in Molecular Medicine.
с соавт.
BMC Cancer
in vitro
3
Методы исследования экспрессии генов описаны в источнике (DePrimo  (2003), , :3). Вкратце, применяют следующий протокол: синтезируют двухцепочечную кДНК с тотальной РНК с применением (dT)24-олигомера для инициации синтеза первой цепи кДНК, например, с полиаденилированной мРНК, а затем синтезируют вторую цепь кДНЕ с применением случайных гексамерных праймеров. Эту двухцепочечную кДНК затем используют в качестве матрицы для  транскрипции кРНК с применением биотинилированных рибонуклеотидов. кРНК подвергают гимическому фрагментированию с применением протоколов, описанных компанией Affymetrix (Santa Clara, CA, США), а затем гибридизуют в течение ночи на матрицах генома человека или ген-специфичными олигонуклеотидными зондами на матрицах геном человека (Human Genome Array). В альтернативном варианте можно применять матрицы однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), представляющих собой тип ДНК-матриц, для детектирования полиморфизмов в популяции.
В альтернативном варианте можно исследовать белковые продукты, экспрессируемые с мРНК, методами иммуногистохимии или иммунофлуоресценции образцов опухоли, твердофазного иммуноанализа на микротитрационных планшетах, Вестерн-блоттинга, капилларного электрофореза, 2-мерного гель-электрофореза на полиакриламидном гене с додецилсульфатом натрия, ИФА в формате ELISA, поточной цитометрии и других методов, известных в области детектирования конкретных белков. Способы детектирования могут включать применение сайт-специфичных антител. Специалисту будет понятно, что в настоящем случае можно применять хорошо известные методики для детектирования повышающей регуляции ERK1/2, детектирования вариантов или мутантов ERK1/2 или детектирования амплификации 11q22.
Абнормальные уровни белков, таких как ERK1/2, можно измерять с применением стандартных анализов на белки, описанных в настоящем документе. Повышенные уровни или сверхэкспрессию также можно детектировать в образце ткани, например, опухолевой ткани, путем измерения уровней белка с применением теста, например, предлагаемого компанией Chemicon International. Представляющий интерес белок можно подвергнуть иммунопреципитации из лизированного образца и измерить его уровни. Аналитические метода включают также применение маркеров.
Сверхэкспрессия ERK может быть измерена путем биопсии опухоли. Способы оценки изменений количества копий гена включают методики, рутинно применяемые в цитогенетических лабораториях, такие как MLPA (мультиплексная лигазозависимая амплификация зондов) - метод мультиплексной ПЦР для детектирования аберрантного числа копий, или другие ПЦР-методики, которые позволяют детектировать амплификацию, увеличение числа копий и делецию генов.
В соответствующих случаях можно также применять нефункциональные анализы. например, измерение циркулирующих лейкозных клеток у пациента с раком, для оценки ответа на провокацию ингибитором.
Соответственно, все эти методики также можно применять для идентификации опухолей, особенно подходящих для лечения соединениями согласно настоящему изобретению.
Соответственно, в других вариантах реализации (варианты реализации 4.1 - 4.9) согласно настоящему изобретению предложены:
4.1 Соединение, определенное в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179, для применения в лечении или профилактике (или для применения в облегчении или снижении частоты случаев ) болезненного состояния или патологического состояния у пациента, который прошел скрининг, и было определено, что от страдает заболеванием или патологическим состоянием, чувствительным к лечению соединением, обладающим способностью ингибировать ERK1/2 (т.е., ингибитором ERK1/2), или имеет риск такого заболевания или патологического состояния.
4.2 Применение соединения, определенного в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179, для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики (или для применения в облегчении или снижении частоты случаев) болезненного состояния или патологического состояния у пациента который прошел скрининг, и было определено, что от страдает заболеванием или патологическим состоянием, чувствительным к лечению соединением, обладающим способностью ингибировать ERK1/2 (т.е., ингибитором ERK1/2), или имеет риск такого заболевания или патологического состояния.
4.3 Способ лечения или профилактики (или для применения в облегчении или снижении частоты случаев) болезненного состояния или патологического состояния у пациента который прошел скрининг, и было определено, что от страдает заболеванием или патологическим состоянием, чувствительным к лечению соединением, обладающим способностью ингибировать ERK1/2 (т.е., ингибитором ERK1/2), или имеет риск такого заболевания или патологического состояния, причем указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения, определенного в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179.
Другой аспект настоящего изобретения включает соединение согласно настоящему изобретения для применения в профилактике или лечении рака у пациента, выбранного из субпопуляции, характеризующейся сверхэкспрессией или активирующей мутацией в пути передачи сигнала ERK1/2 (например, Ras, BRAF или MEK). Соответственно, в дальнейших вариантах реализации согласно настоящему изобретению предложены:
4.4 Соединение, определенное в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179 для применения в лечении или профилактике (или для применения в облегчении или снижении частоты случаев) рака у пациента, выбранного из субпопуляции, характеризующейся сверхэкспрессией или активирующей мутацией в пути передачи сигнала ERK1/2(или , например, Ras (например, KRAS), BRAF или MEK.
4.5 Применение соединения, определенного в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179 для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики (для применения в облегчении или снижении частоты случаев) рака у пациента, выбранного из субпопуляции, характеризующейся сверхэкспрессией или активирующей мутацией в пути передачи сигнала ERK1/2(или Ras (например, KRAS), BRAF или MEK.
4.6 Способ лечения или профилактики (для применения в облегчении или снижении частоты случаев) рака у пациента, выбранного из субпопуляции, характеризующейся сверхэкспрессией или активирующей мутацией в пути передачи сигнала ERK1/2(или Ras (например, KRAS), BRAF или MEK.
4.7 Способ диагностики и лечения болезненного состояния или патологического состояния, опосредуемого ERK1/2, причем указанный способ включает (i) скрининг пациента для определения того, чувствительно ли заболевание или патологическое состояние, которым пациент страдает или может страдать, к лечению соединением, обладающим аффинностью к r ERK1/2, и (ii) в тех случаях, когда имеются признаки указанной чувствительности заболевания или патологического состояния, от которого страдает или может страдать пациент, пациенту затем вводят соединение, определенное в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179.
4.8 Соединение, определенное в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179, для применения в способе согласно варианту реализации 4.7.
4.9 Применение соединения, определенного в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179, для изготовления лекарственного средства для применения в способе согласно варианту реализации 4.7.
Фармацевтические составы
Хотя активное соединение можно вводить отдельно, обычно оно представлено в форме фармацевтической композиции (например, состава).
Соответственно, в другом варианте реализации (вариант реализации 5.1), согласно настоящему изобретению предложена Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, определенное в любому из вариантов реализации 0.1 - 1.179, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и необязательно другие терапевтические или профилактические агенты. описанные в настоящем документе.
Кроме того согласно настоящему изобретению предложены способы получения фармацевтической композиции согласно варианту реализации 5.1, включающие объединение (например, смешивание) по меньшей мере одного указанного соединения, по меньшей мере одного указанного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества и необязательно других терапевтических или профилактических агентов, описанных в настоящем документе.
Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество (вещества) может быть выбрано из, например, носителей (например, твердых, жидких или полутвердых носителей), адъювантов, разбавителей, наполнителей или объемооразующих агентов, гранулирующих агентов, покровных веществ, агентов, контролирующих высвобождение, связующих, разрыхлителей, смазывающих агентов, консервантов, антиоксидантов, буферных веществ, суспендирующих веществ, загустителей, вкусоароматических веществ, подсластителей, агентов, маскирующих вкус, стабилизаторов или любых других вспомогательных веществ, традиционно применяемых в фармацевтических композициях. Примеры вспомогательных веществ для различных типов фармацевтических композиций описаны ниже более подробно.
Термин «фармацевтически приемлемый» в настоящем документе относится к соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые в рамках обоснованного медицинского суждения подходят для применения в контакте с тканями субъекта (например, субъекта-человека) и при этом не вызывают излишнюю токсичность, раздражение, аллергическую реакцию, или другие проблемы или осложнения, и характеризуются разумным соотношением риск/польза. Каждое вспомогательное вещество также должно быть «приемлемым» в смысле совместимости с другими ингредиентами состава.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения формул (0), (1) и вариантов этих формул, могут быть приготовлены в соответствии с известными методиками, см., например,Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, США.
Фармацевтические композиции могут быть представлены в любой форме, подходящей для перорального, парентерального, топического, интраназального введения, введения в бронхи, подъязычного, глазного введения, введения в ухо, ректального, внутривагинального или трансдермального введения. В тех случаях, когда композиции предназначены для парентерального введения, они могут быть выполнены с возможностью внутривенного, внутрибрюшинного, подкожного введения или доставки непосредственно в орган или ткань -мишень путем инъекции, инфузии или с применением других средств доставки. Доставка может осуществляться путем болюсной инъекции, кратковременной инфузии или более продолжительной инфузии, и может осуществляться посредством пассивной доставки или с применением подходящего инфузионного насоса или шприцевого насоса.
Фармацевтические составы, пригодные для парентерального введения включают водные и неводные стерилные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики, сорастворители, поверхностно-активные вещества, смеси органических растворителей, комплексообразователей на основе циклодекстрина, эмульгаторов (для образованя и стабилизации составов в форме эмульсий), компонентов липосом для образования липосом, гелеобразующих полимеров для образования полимерных гелей, криопротекторов и комбинаций агентов для, среди прочего, стабилизации активного ингредиента в растворимой форме и придания составу изотоничности относительно крови предполагаемого реципиента. Фармацевтические составы для парентерального введения также могут иметь форму водных или неводных суспензий, которые могут включать суспендирующие вещества и загустители (R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, т. 21(2) 2004, p 201-230).
Составы могут быть представлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например, запаянных ампулах, склянках и предзаполненных шприцах, и могут храниться в сублимированной (после сушки замораживанием, лиофилизированной) форме, к которой достаточно добавить стерильных жидкий носитель, например, например, воду для инъекций, непосредственно перед применением. В одном варианте реализации предложенный состав представляет собой активный фармацевтический ингредиент (например, в сублимированной или другой мелкоизмельченной форме) во флаконе для последующего восстановления с применением подходящего разбавителя.
Фармацевтические композиции можно получать путем лиофилизации соединения формул (0), (1) и вариантов этих формул, или их подгрупп. Лиофилизация относится к сушки композиции замораживанием. Соответственно, в настоящем документе сушка замораживанием и лиофилизация являются синонимами.
Экстемпоральные растворы и суспензии для инъекций могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению для парентеральных инъекций могут также содержать фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для восстановления с получением стерильных растворов или дисперсий для инъекций непосредственно перед применением. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или основ включают воду, этанол, многоатомные спирты (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.), карбоксиметилцеллюлозу и их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло, подсолнечное масло, сафлоровое масло или кукурузное масло), и подходящие для инъекций сложные органические эфиры, такие как этилолеат. Подходящую текучесть можно поддерживать, например, путем применения обволакивающих материалов (или загустителей), таких как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсий и путем применения поверхностно-активных веществ.
Композиции согласно настоящему изобретению могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие вещества, эмульгаторы и диспергирующие агенты. Предотвратить воздействие микроорганизмов можно путем добавления различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабена, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и т.п. Также может быть желательно добавлять агенты, регулирующие тоничность, такие как сахара, хлорид натрия и т.п. Фармацевтические формы с пролонгированным всасыванием и инъекционные формы можно получить путем добавления агентов, которые замедляют всасывание, таких как моностеарат алюминия и желатин.
В одном варианте реализации настоящего изобретения (вариант реализации 5.2), фармацевтическая композиция представлена в форме, подходящей для внутривенного (в.в.) введения, например, путем инъекции или инфузии. Для внутривенного введения раствор можно вводить как есть или его можно помещать перед введением в пакет для инфузий (содержащий фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, такое как 0.9% физиологический раствор или 5% декстроза).
В другом варианте реализации (вариант реализации 5.3), фармацевтическая композиция представлена в форме, подходящей для подкожного (п.к.) введения.
Фармацевтические лекарственные формы, подходящие для перорального введения, включают таблетки (с покрытием или без), капсулы (в твердой или мягкой оболочке), каплеты, пилюли, леденцы, сиропы, растворы, порошки, гранулы, эликсиры и суспензии, подъязычные таблетки, пастилки или пластыри, такие как буккальные пластыри.
Так, композиции для таблеток могут содержать единицу дозы активного соединения совместно с инертным разбавителем или носителем, таким как сахар или сахарный спирт, например: лактоза, сахароза, сорбит или маннит, и/или несахарный разбавитель, такой как карбонат натрия, фосфат кальция, карбонат кальция или соответствующие производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза (MCC), метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, и крахмалы, такие как кукурузный крахмал. Таблетки могут также содержать такие стандартные ингредиенты как связующие и гранулирующие агенты, такие как поливинилпирролидон, разрыхлители (например, набухающие поперечно-сшитые полимеры, такие как поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза), смазывающие агенты (например, стеараты), консерванты (например, парабены), антиоксиданты (например, BHT (бутилгидрокситолуол)), буферные вещества (например, фосфатные или цитратные буферы) и шипучие вещества, такие как цитрат/бикарбонатные смеси. Такие вспомогательные вещества хорошо известны, и необходимости подробно обсуждать их в настоящем документе нет.
Таблетки могут быть выполнены с возможностью высвобождения лекарственного средства либо после контакта с желудочным соком (таблетки с мгновенным высвобождением) либо контролируемого высвобождения (таблетки с контролируемым высвобождением) в течение продолжительного периода времени или в конкретной области ЖКТ.
Составы в капсулах могут принадлежать к типу жестких или мягких желатиновых капсул и могут содержать активный компонент в твердой, полутвердой или жидкой форме. Желатиновые капсулы могут быть выполнены из животного желатина или его синтетических или растительных аналогов.
Твердые лекарственные формы (например, таблетки, капсулы и т.д.) могут иметь покрытие или не иметь покрытия. Покрытия могут действовать либо как защитная пленка (например, полимерная, восковая или лаковая) или в качестве средства для контроля высвобождения лекарственного средства или могут служить для эстетических целей или целей идентификации. Покрытие (например, полимер типа Eudragit ™) может быть выполнен с возможностью высвобождения активного компонента в желаемом положении желудочно-кишечного тракта. Соответственно, покрытие может быть выбрано таким образом, чтобы разрушаться при определенных условиях pH в желудочно-кишечном тракте, обеспечивая таким образом селективное высвобождение соединения в желудке или в подвздошной кишке, двенадцетиперстной кишке или тонкой кишке.
Вместо покрытия или в дополнение к нему, лекарственное средство может быть представлено в твердой матрице, содержащей агент для контроля высвобождения, например, агент, замедляющий высвобождение, который может применяться для контролируемого высвобождения соединения в желудочно-кишечном тракте. В альтернативном варианте лекарственное средство может быть представлено в полимерном покрытии, в покрытии из полиметакрилатного полимера, которое можно применять для селективного высвобождения соединения в условиях различной кислотности или щелочности в желудочно-кишечном тракте. В альтернативном варианте материал матрицы или покрытие, замедляющее высвобождение, могут иметь форму эродируемого полимера (например, полимерного малеинового ангидрида), который по существу непрерывно эродирует по мере продвижения лекарственного препарата по желудочно-кишечному тракту. В другой альтернативе может быть предусмотрено покрытие, разлагающиеся под действием микрофлоры кишечника. В качестве еще одной альтернативы активное соединение может быть включено в систему доставки, которая обеспечивает осмотический контроль высвобождения соединения. Составы с осмотическим высвобождением или с замедленным высвобождением (например, составы на основе ионообменных смол) могут быть получены в соответствии со способами, хорошо известными специалистам в данной области.
с соавт.,
5,
Соединение формулы (0), (1) и вариантов этих формул могут быть объединены с носителем и их можно вводить в форме наночастиц. Наночастицы увеличивают площадь поверхности, что способствует абсорбции соединения, и обеспечивают возможность прямого проникновения в клетку. Системы доставки лекарственных средств с применением наночастиц описаны в источнике «Nanoparticle Technology for Drug Delivery», под ред. Ram B Gupta и Uday B. Kompella, Informa Healthcare, ISBN 9781574448573, опубликованнос 13 марта 2006г. Наночастицы для доставки лекарственных средства описаны также в источниках J. Control. Release, 2003, 91 (1-2), 167-172, и Sinha  Mol. Cancer Ther. August 1, (2006) 1909.
В соответствии с вариантом реализации 5.4 настоящего изобретении фармацевтические композиции содержат конкретно от приблизительно 1% (масс./масс.) до приблизительно 95% активного ингредиента и от 99% (масс./масс.) до 5% (масс./масс.) фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества или комбинации вспомогательных веществ. В частности, композиции содержат от приблизительно 20% (масс./масс.) до приблизительно 90%(масс./масс.) активного ингредиента и от 80% (масс./масс.) до 10% фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества или комбинации вспомогательных веществ. Фармацевтические композиции содержат от приблизительно 1% до приблизительно 95%, в частности, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, активного ингредиента. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, могут быть представлены, например, в дозированной форме, например, в форме ампул, склянок, суппозиториев, драже, таблеток или капсул, предзаполненных шприцев.
Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество (вещества) могут быть выбраны в соответствии с необходимой физической формой состава и могут, например, быть выбраны из разбавителей (например, твердых разбавителей, таких как наполнители или объемооразующие агенты, и жидких разбавителей, таких как растворители и сорастворители), разрыхлителей, буферных веществ, смазывающих веществ, веществ, улучшающих текучесть, агентов, контролирующих высвобождение (например, замедляющие или откладывающие высвобождение полимеры или воски), связующие, гранулирующие агенты, пигменты, пластификаторы, антиоксиданты, консерванты, вкусоароматические вещества, вкусомаскирующие агенты, агенты, регулирующие тоничность, и покровные вещества.
Специалист сможет выбрать подходящие количестве ингредиентов для применения в составах. Например, таблетки и капсулы обычно содержат 0-20% разрыхлителей, 0-5% смазывающих веществ, 0-5% веществ, улучшающих текучесть, и/или 0-99% (масс./масс.) наполнителей/объемооразующих агентов (в зависимости от дозы лекарственного средства). Они могут также содержать 0-10% (масс./масс.) полимерных связующих, 0-5% (масс./масс.) антиоксидантов, 0-5% (масс./масс.) пигментов. Таблетки с медленным высвобождением будут дополнительно содержать 0-99% (масс./масс.) полимеров (в зависимости от дозы). Пленочные покрытия на таблетках или капсулах обычно содержат 0-10% (масс./масс.) замедляющих высвобождение (например, откладывающих) полимеров, 0-3% (масс./масс.) пигментов, и/или 0-2% (масс./масс.) пластификаторов.
Составы для парентерального введения обычно содержат 0-20% (масс./масс.) буферов, 0-50% (масс./масс.) сорастворителей, и/или 0-99% (масс./масс.) воды для инъекций (WFI) (в зависимости от дозы и того, лиофилизирован ли состав). Составы для внутримышечных депо могут также содержать 0-99% (масс./масс.) масел.
Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть получены путем объединения активного ингредиента с твердыми носителями, при желании гранулирования полученной смеси и переработки смеси, где это желательно или необходимо, после добавления соответствующих вспомогательных веществ, в таблетки, ядра драже или капсулы. Также возможно вводить их в полимерную или восковую матрицу, которая обеспечивает возможность диффундирования или высвобождения дозированных количества активных ингредиентов.
Соединения согласно настоящему изобретению можно также включать в составы в форму твердых дисперсий. Твердые дисперсии представляют собой гомогенные, исключительно тонкие дисперсные фазы из одного или более твердых веществ. Хорошо известно применение твердых растворы (молекулярно-дисперсных систем), одного из типов твердых дисперсий, в фармацевтике (см. (Chiou, Riegelman, J. Pharm. Sci., 60, 1281-1300 (1971)), они полезны для повышения скоростей растворения и повышения биодоступности слабо растворимых в воде лекарственных средств.
Согласно настоящему изобретению также предложены твердые лекарственные формы, содержащий твердый раствор, описанный выше. Твердые лекарственные формы включают таблетки, капсулы и жевательные таблетки, диспергируемые или шипучие таблетки. известные вспомогательные вещества можно смешивать с твердым раствором с получением желаемой лекарственной формы. Например, капсула может содержать твердый раствор, смешанный с (a) разрыхлителем и смазывающим веществом, или (b) разрыхлителем, смазывающим веществом и поверхностно-активным веществом. Кроме того, капсула может содержать наполнитель, такой как лактоза или микрокристаллическая целлюлоза. Таблетка может содержать твердый раствор, смешанный с по меньшей мере одним разрыхлителем, смазывающим веществом, поверхностно-активным веществом, наполнителем и скользящим веществом. Жевательная таблетка может содержать твердый раствор, смешанный с наполнителем, смазывающим веществом, и, при желании, дополнительным подсластителем (таким как искусственный подсластитель) и подходящими вкусоароматическими веществами. Твердые растворы могут также быть получены путем распыления растворов лекарственного средства и подходящего полимера на инертные носители, такие как сахарные крупинки (‘нонпарелей’). Затем этими крупинками можно наполнить капсулы или спрессовать их в таблетки.
Фармацевтические составы могут предоставляться пациенту в «упаковках для пациента», содержащих полный курс лечения в одной упаковке, обычно в блистерной упаковке. Упаковки для пациентов предпочтительнее обычных методов выписывания лекарств, в которых фармацевт выделяет количество, предназначенное для пациента, из общего количества, поскольку пациент имеет постоянный доступ к вкладышу, содержащемуся в упаковке для пациента, который обычно отсутствует при выдачи препарата фармацевтом. Было показано, что включение в упаковку вкладыша улучшает приверженность пациента (комплаентность) указаниям врача.
Композиции для топического применения и назальной доставки включают мази, кремы, спреи, пластыри, гели, жидкие капли и вставки (например, внутриглазные вставки (вкладыши)). Такие композиции могут быть изготовлены известными способами.
Примеры составов для ректального и внутривагинального введения включают пессарии и суппозитории, которые могут быть изготовлены, например, из формуемого или воскового материала, содержащего активное соединение, приданием формы. Растворы активного соединения можно также применять для ректального введения.
Композиции для введения путем ингаляции могут иметь форму композиций в виде порошков или жидкостей для ингаляций, и их можно вводить в стандартной форме с применением порошковых ингаляторов или аэрозольных устройств. Такие устройства хорошо известны. Для введения путем ингаляции, составы в форме порошка обычно содержат активное соединение с инертным твердым разбавителем в форме порошка, таким как лактоза.
Соединения формул (0), (1) и вариантов этих формул обычно будут представлены в дозированной лекарственной форме и, соответственно, будут содержать достаточно соединения для обеспечения желаемого уровня биологической активности. Например, состав может содержать от 1 нанограмма до 2 грамм активного ингредиента, например, от 1 нанограмма до 2 миллиграмм активного ингредиента. В пределах этого диапазона конкретными субдиапазонами соединения являются от 0,1 миллиграмма до 2 грамм активного ингредиента (чаще от 10 миллиграмма до 1 грамма, например, от 50 миллиграмм до 500 миллиграмм), или от 1 микрограмма до 20 миллиграмм (например, от 1 микрограмма до 10 миллиграмм, например, от 0,1 миллиграмм до 2 миллиграмм активного ингредиента).
В случае композиций для перорального введения, дозированная лекарственная форма может содержать от 1 миллиграмма до 2 грамм, в более типичном случае от 10 миллиграмм до 1 грамма, например, от 50 миллиграмм до 1 грамма, например, от 100 миллиграмма до 1 грамм активного соединения.
Активное соединение будут вводить, нуждающемуся в этом (например, пациенту, представляющему собой человека или животное), в количестве, достаточном для достижения желаемого терапевтического эффекта.
Способы лечения
Соединения формул (0), (1) и вариантов этих формул и подгрупп, определенные в настоящем документе, можно применять в профилактике или лечении ряда болезненных состояний или состояний, опосредуемых ERK1/2. Примеры таких болезненных состояний и состояний приведены выше.
Все соединения обычно вводят субъекту, нуждающемуся в таком введению, например, пациенту, являющемуся человеком или животным, в частности, человеку.
Соединения обычно вводят в количествах, которые являются терапевтически или профилактически полезным и которые обычно нетоксичны. Но в некоторых ситуациях (например, в случае жизнеугрожающих заболеваний), полезные эффекты введения Соединение формулы (0), (1) и вариантов этих формул могут перевесить недостатки, связанные с любыми токсическими эффектами или побочными эффектами, и в этом случае введение соединений в количествах, связанных с некоторой степенью токсичностью, может считаться желательным.
Соединения можно вводить в течение продолжительных периодов времени для поддержания полезных терапевтических эффектов или можно вводить в течение лишь непродолжительных периодов времени. В альтернативном варианте их можно вводить неподвижно или способом, который предусматривает введение с перерывами (например, пульсирующим способом).
Типичная ежедневная доза соединения формул (0), (1) и вариантов этих формул может лежать в диапазоне от 100 пикограмм до 100 миллиграмм на килограмм массы тела, в более типичном случае 5 нанограмм до 25 миллиграмм на килограмм массы тела, и чаще от 10 нанограмм до 15 миллиграмм на килограмм (например, от 10 нанограмм до 10 миллиграмм, и в более типичном случае от 1 микрограмма на килограмм до 20 миллиграмм на килограмм, например, от 1 микрограмма до 10 миллиграмм на килограмм) на килограмм массы тела, хотя можно вводить более высокие или более низкие дозы, в зависимости от необходимости. Это соединение формулы (0), (1) и вариантов этих формул можно вводить на ежедневной основе или на повторяющейся основе, например, каждые 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 10 или 14, или 21, или 28 дней.
Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить перорально в диапазоне доз, например, 1 - 1500 мг, от 2 до 800 мг, или от 5 до 500 мг, например, от 2 до 200 мг или от 10 до 1000 мг, конкретные примеры доз включают 10, 20, 50 и 80 мг. Это соединение можно вводить один раз или более одного раза каждый день до достижения желаемого терапевтического эффекта. Это соединение можно вводить непрерывно (т.е., каждый день без перерывов на протяжении всей схемы лечения). В альтернативном варианте соединение можно вводить с перерывами (т.е., вводить непрерывно в течение некоторого заданного периода, такого как неделя, затем делать перерыв на такой период, как неделя, а затем вводить непрерывно в течение еще одного периода, такого как неделя и так далее на протяжении схемы лечения). Примеры схем введения, включающих введение с перерывами, включают схемы, в которых введение осуществляют циклами, состоящими из одной недели с введением, одной недели без введения, или двух недель с введением, одной недели без введения, или трех недель с введением, одной недели без введения, или двух недель с введением, двух недель без введения, или четырех недель с введением, двух недель без введения, или одной недели с введением, трех недель без введения - в течение одного или более циклов, например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 или более циклов. Такое введение с перерывами также может быть основано на числе дней, а не целых недель. Например, лечение может включать ежедневное введение в течение 1 - 6 дней, отсутствие введение в течение 1 6 дней, с повторением этой схемы на протяжении протокола лечения. Число дней (или недель), в которые соединения согласно настоящему изобретению не вводят, не обязательно должно быть равно числу дней (или недель), в которые соединения согласно настоящему изобретению вводят.
В одной конкретной схеме введения пациенту будут делать инфузию соединения формул (0), (1) и вариантов этих формул в течение периодов продолжительностью один час ежедневно на протяжении до десяти дней, в частности, до пяти дней в течение одной недели, и лечение будут повторять с желаемыми интервалами, такими как от двух до четырех недель, в частности, каждые три недели.
Соединения согласно настоящему изобретению можно также вводить в виде болюсной или непрерывной инфузии. Это соединение настоящего изобретения можно давать с интервалами от одного дня (ежедневно) до одной недели, или одного раза каждые две недели, или одного раза каждые три недели, или одного раза каждые четыре недели на протяжении цикла лечения. В случае ежедневного введения на протяжении цикла лечения, это ежедневное введение можно прерывать на некоторое количество недель цикла лечения: например, вводят в течение недели (или некоторого числа недель), не вводят в течение недели (или некоторого числа недель) с повторением этой схемы на протяжении цикла лечения.
В одной схеме введения пациенту могут делать инфузию соединения формул (0), (1) и вариантов этих формул в течение периодов продолжительностью один час в течение 5 дней, и это лечение повторяют каждые три недели
В другой конкретной схеме введения пациенту делают инфузию в течение от 30 минут до 1 ч, а затем поддерживающие инфузии различной продолжительности, например, от 1 до 5 ч, например, 3 ч.
В другой конкретной схеме введения пациенту делают непрерывную инфузию в течение периода от 12 ч до 5 дней, в частности, непрерывную инфузию продолжительностью от 24 ч до 72 ч.
Однако в конечное итоге вводимое количество соединение и применяемый тип композиции будут соответствовать природе заболевания или физиологического состояния, которое лечат, и будут определяться врачом.
Было обнаружено, что ингибиторы ERK1/2 ингибиторы можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с другими противораковыми агентами. Например, может быть полезно объединить антагонист, который подавляет передачу сигнала ERK, с другим агентом, который действует через другую точку каскада передачи или по другому механизму, для регуляции роста клеток и лечения двух характеристических признаков развития рака. Эксперименты с комбинациями могут быть проведены, например, как описано в источнике Chou TC, Talalay P. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors. Adv Enzyme Regulat 1984,22: 27-55.
Соединения, определенные в настоящем документе, можно вводить в качестве единственного терапевтического агента, или их можно вводить в комбинированной терапии с одним или более другими соединениями (или терапевтическими средствами) для лечения конкретного болезненного состояния, например, неопластического заболевания, такого как рак, соответствующий определению, приведенному ранее в настоящем документе. Для лечения описанных выше состояния, может быть предпочтительно применять в терапии рака соединения согласно настоящему изобретению в комбинации с одним или более медицинскими средствами, более конкретно, с другими противораковыми агентами или адъювантами (вспомогательными агентами в терапии). Примеры других терапевтических агентов или средств лечения, которые можно вводить совместно (одновременно или в различные интервалы времени) с соединениями формул (0), (1) и вариантов этих формул, включают следующие, но не ограничиваются ими:
- ингибиторы топоизомеразы I
- антиметаболиты
- Агенты, воздействующие на тубулин
- ДНК-связывающие агенты о и ингибиторы топоизомеразы II
- Алкилирующие агенты
- Моноклональные антитела
- Антигормоны
- Ингибиторы передачи сигнала
- Ингибиторы убиквитин-протеасомного пути
- Иммуно-терапевтические средства
- Регуляторы гибели клеток
- Ингибиторы ДНК-метил-трансферазы
- Цитокины и ретиноиды
- Терапевтические средства, нацеленные на хроматин,
- Радиотерапия и
•→ другие терапевтические и профилактические средства.
Конкретные примеры противораковых агентов или адъювантов (или их солей) включают следующие, но не ограничиваются ими: любые один или более агентов, выбранных их групп (i)-(xlviii) и необязательно группы (xlix) и или (l), приведенных ниже:
• Соединения платины, например, цисплатин (необязательно в комбинации с амифостином), карбоплатин или оксалиплатин,
™
• Соединения класса таксанов, например, паклитаксел, частицы паклитаксела, связанного с белком (Abraxane), доцетаксел, кабазитаксел или ларотаксел,
• ингибиторы топоизомеразы I, например, производные камптотецина, например, камптотецин, иринотекан (CPT11), SN-38 или топотекан,
• Ингибиторы топоизомеразы II, например, противоопухолевые производные эпидофиллотоксинов или подофиллоытоксинов, например, этопозид, или тенипозид,
• Алкалоиды барвинка, например, винбластин, винкристин, липосомальный винкристин (Onco-TCS), винорелбин, виндезин, винфлунин или винвесир,
• Производные нуклеозидов, например, 5-фторурацил (5-FU, необязательно в комбинации с лейковорином), гемцитабин, капецитабин, тегафур, UFT, S1, кладрибин, цитарабин (Ara-C, цитазин-арабинозид), флударабин, клофарабин или неларабин,
• антиметаболиты, например, клофарабин, аминоптерин, или метотрексат, азацитидин, цитарабин, флоксиридин, пентостатин, тиогуанин, тиопурин, 6-меркаптопурин, или гидроксимочевина (гидроксикарбамид) или трфлуридин (необязательно в комбинации с типирацилом),
• Алкилирующие агенты, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, например, циклофосфамид, хлорамбуцил, кармустин (BCNU), бендамустин, тиотепа, мелфалан, треосульфан, ломустин (CCNU), алтретамин, бусульфан, декарбазин, эстрамустин, фотемустин, ифосфамид (необязательно в комбинации с месной), пипроброман, прокарбазин, стрептозоцин, темозоломид, урацил, мехлорэтамин, метилциклогексилхлорэтилнитрозомочевина или нимустин (ACNU),
• Антрациклины, антрацендионы и родственные лекарственные средства, например, таунорубицин, доксорубицин (необязательно в комбинации с дексразоксаном), липосомные составы доксорубицина (например, Caelyx™, Myocet™, Doxil™), идарубицин, митоксантрон, эпирубицин, амскарин или валрубицин,
• эпотилоны, например, иксабепилон, патупилон, BMS-310705, KOS-862 и ZK-EPO, эпотилон A, эпотилон B, дезоксиэпотилонB (также известный как эпотилон D или KOS-862), азаэпотилон B (также известный как BMS-247550), аулималид, изоаулималид, или лейтеробин,
• Ингибиторы ДНК-метил-трансферазы, например, тамозоломид, азацитидин, децитабин или гуадецитабин (SGI-110),
• антифолаты, например, метотрексат, пеметрексед динатрия или ралитрексид,
• Цитотоксические антибиотики, например, антиномицин D, блеомицин, митомицин C, дактиномицин, карминомицин, дауномицин, левамизол, пликамицин или митрамицин,
• Тубулин-связывающие агенты, например, комбрестатин, колхицины или нокодазол,
• Ингибиторы передачи сигнала, такие как ингибиторы киназ например, ингибиторы тирозинкиназных рецепторов (например, ингибиторы EGFR (рецептора эпителиального фактора роста), ингибиторы VEGFR (рецептора фактора роста эндотелия сосудов), ингибиторы PDGFR (рецептора тромбоцитарного фактора роста), ингибиторы Axl, MTKI (многоцелевые ингибиторы киназ), ингибиторы Raf, ингибиторы ROCK, ингибиторы mTOR, ингибиторы MEK или ингибиторы PI3K) например, иматиниб мезилат, эрлотиниб, гефитиниб, дазатиниб, лапатиниб, довотиниб, акситиниб, нилотиниб, вандетаниб, ваталиниб, пазопаниб, сорафениб, сунитиниб, темсиролимус, эверолимус (RAD 001), вемурафениб (PLX4032 или RG7204), дабрафениб, энкорафениб, селуметиниб (AZD6244), траметиниб (GSK121120212), дактолисиб (BEZ235), бупарлисиб (BKM-120, NVP-BKM-120), BYL719, копанлисиб (BAY-80-6946), ZSTK-474, CUDC-907, апитолисиб (GDC-0980, RG-7422), пиктилисиб (пиктрелисиб, GDC-0941, RG-7321), GDC-0032, GDC-0068, GSK-2636771, иделалисиб (ранее CAL-101, GS 1101, GS-1101), MLN1117 (INK1117), MLN0128 (INK128), IPI-145 (INK1197), LY-3023414, ипатесертиб, афуресертиб, MK-2206, MK-8156, LY-3023414, LY294002, SF1126 или PI-103, сонолисиб (PX-866) или AT13148.
• Ингибиторы киназы Aurora, например, AT9283, барасертиб (AZD1152), TAK-901, MK0457 (VX680), сенисертиб (R-763), данусертиб (PHA-739358), алисертиб (MLN-8237) или MP-470,
• ингибиторы CDK, например, AT7519, росковитин, селициклиб, альвоцидиб (флавопиридол), динациклиб (SCH-727965), 7-гидроксистауроспорин (UCN-01), JNJ-7706621, BMS-387032 (также известный как. SNS-032), PHA533533, ZK-304709 или AZD-5438, и включая ингибиторы CDK4, такие как палбоциклиб (PD332991) и рибоциклиб (LEE-011),
• ингибиторы пути PKA/B и PKB (akt), например, AT13148, AZ-5363, семафор, SF1126 и ингибиторы MTOR, такие как аналоги рапамицина, AP23841 и AP23573, ингибиторы кальмодулина (ингибиторы транслокации фактора forkhead), API-2/TCN (трицирибин), RX-0201, энзастаурин HCl (LY317615), NL-71-101, SR-13668, PX-316 или KRX-0401 (перифозин/ NSC 639966),
• ингибиторы Hsp90, например, оналеспиб (AT13387), гербимицин, гелданамицин (GA), 17-аллиламино-17-десметоксигелданамицин (17-AAG) например, NSC-330507, Kos-953 и CNF-1010, 17-диметиламиноэтиламино-17-деметоксигелданамицин гидрохлорид (17-DMAG) например, NSC-707545 и Kos-1022, NVP-AUY922 (VER-52296), NVP-BEP800, CNF-2024 (BIIB-021 - пурин для перорального введения), ганетеспиб (STA-9090), SNX-5422 (SC-102112), или IPI-504 или TAS-116,
• Моноклональные антитела (неконъюгированные или конъюгированные с радиоизотопами, токсинами или другими агентами), производные антител и родственные агенты, такие как анти-CD, анти-VEGFR, анти-HER2 или анти-EGFR антитела, например, ритуксимаб (CD20), офатумумаб (CD20), иритумомабтиуксетан (CD20), GA101 (CD20), тозитомумаб (CD20), эпратузумаб (CD22), линтузумаб (CD33), гемтузумаб озогамицин (CD33), алемтузумаб (CD52), галаксимаб (CD80), трастузумаб (антитело к HER2), пертузумаб (HER2), трастузумаб-DM1 (HER2), эртумаксомаб (HER2 и CD3), цетуксимаб (рецептор эпидермального фактора роста), панитумумаб (рецептор эпидермального фактора роста), нецитумумаб (рецептор эпидермального фактора роста), нимотузумаб (рецептор эпидермального фактора роста), бевацизумаб (VEGF), катумаксумаб (EpCAM и CD3), абаговомаб (CA125), фарлетузумаб (фолатный рецептор), элотузумаб (CS1), деносумаб (лиганд RANK), фигитумамаб (IGF1R), CP751,871 (IGF1R), мапатумумаб (рецептор TRAIL), metMAB (met), мутимомаб (ганглиозид GD3), наптумомаб эстафенатокс (5T4), или силтуксимаб (IL6) или иммуномодилирующие агенты, такие как антитела, блокирующие CTLA-4, и/или антитела против PD-1 и PD-L1 и/или PD-L2 например, ипилимумаб (CTLA4), MK-3475 (пембролизумаб, ранее ламбролизумаб, анти-PD-1), ниволумаб (анти-PD-1), BMS-936559 (анти- PD-L1), MPDL320A, AMP-514 или MEDI4736 (анти-PD-L1), или тремелимумаб (ранее тецилимумаб, CP-675,206, анти-CTLA-4),
• антагонисты рецептора эстрогена или селективные модуляторы рецептора эстрогена (SERM) или ингибиторы синтеза эстрогена, например, тамоксифен , фульвестрант, торемифен, дролоксифен, фаслодекс, или ралоксифен,
• ингибиторы ароматазы и родственные лекарственные средства, такие как эксеместан, анастрозол, летразол, тестолактон аминоглютенимид, митотан и ворозол,
• антиандрогены (т.е., антагонисты андрогенового) и родственные агенты например, бикалютамид, нилутамид, флутамид, ципротерон или кетоконазол,
• гормоны и их аналоги, такие как медроксипрогестерон, диэтилсильбэстрол (также известный как диэтилстильбэстрол) или окреотид,
• Стероиды например, дромостанолон пропионат, мегестрол ацетат, нандролон (деканоат, фенпропионат), флуоксиместрон или госсипол,
• Ингибитор стероидного цитохрома P450 17альфа-гидроксиллазы-17,20-лиазы (CYP17), например, абиратерон,
• агонисты или антагонисты гонадоропин-высвобождающего гормона (GnRA) например, абареликс, гозерелин ацетат, гистрелин ацетат, лейпролид ацетат, трипторелина, бусерелин, или деслорелин,
• глюкокортикоиды, например, преднизон, преднизолон, дексаметазон,
• Агенты, стимулирующие дифференцировку, такие как ретиноиды, рексиноиды, витамин D или ретиноевая кислота и агенты, блокирующие метаболизм ретиноевой кислоты (RAMBA), например, аккутан, алитретиноин, бексаротин или третиноин,
• Ингибиторы фарнезилтрансферазы например, типифарниб,
• Терапевтические средства, нацеленные на хроматин, такие как ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC) например, бутират натрия, субероиланилидгидроксамовая кислота (SAHA), депсипептид (FR 901228), дациностат (NVP-LAQ824), R306465 / JNJ-16241199, JNJ-26481585, трихостатинА, вориностат, хламидоцин, A-173, JNJ-MGCD-0103, PXD-101, или апицидин,
• Лекарственные средства, нацеленные на убиквитин-протеасоомный путь, включая ингибиторы протеасом например, ботрезомиб, карфилзомиб, CEP-18770, MLN-970 или ONX-0912, ингибиторы NEDD8, антагонист HDM2 и деубиквитиназы (DUB),
• Фотодинамические лекарственные средства например, порфимер натрия или темопорфин,
• Противораковые агенты, выделеные из морских организмов, такие как трабектидин,
• Радиомеченные лекарственные средства для радиоиммунотерапии, например, с меченные изотопом, испускающим бета-частицы (например, йод -131, иттрий-90), или изотопом, испускающим альфа-частицы (например, висмут-213 или актиний-225) например, ибритумумаб, Йод-тозитомумаб или альфа-радий,
• ингибиторы теломеразы например, теломестатин,
• ингибиторы металлопротеиназы матрикса, например, батимастат, маримастат, приностат или метастат,
• рекомбинантные интерфероны (такие как интерферон-γ и интерферон α) и интерлейкины (например, интерлейкин 2), например, альдеслейкин, денилейкин дифтитокс, интерферон альфа 2а, интерферон альфа 2b или пегинтерферон альфа,
• Селективные модуляторы иммунных реакций, например, талидомид, или леналидомид,
• терапевтические вакцины, такие как сипулейцел-T (Provenge) или OncoVex,
• цитокин-активирующие агенты включают Picibanil (пицибанил), Romurtide (ромуртид), Sizofiran (сиофиран), Virulizin (вирулизин) или тимозин,
• триоксид мышьяка,
• Ингибиторы рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR) например, атрасентан,
• Ферменты, такие как L-аспарагиназа, пегаспаргаза, расбуриказа или пегадемаза,
• ингибиторы репарации ДНК, такие как PARP ингибиторы например, олапариб, велапариб, инипариб, INO-1001, AG-014699 или ONO-2231,
• агонисты клеточной смерти (например, рецептор родственного ФНО апоптоз-индуцирующего лиганда (TRAIL)), такие как мапатумумаб (ранее HGS-ETR1), конатумумаб (ранее AMG 655), PRO95780, лексатумумаб, дуланермин, CS-1008, апомаб или рекомбинантные лиганды TRAIL, такие как человеческий TRAIL/Apo2 лиганд,
• Иммуно-терапевтические средства, такие как ингибиторы контрольных точек иммунитеты, противораковые вакцины и клеточная терапия CAR-T,
• Регуляторы гибели клеток (апоптоза), включая антагонисты Bcl-2 (B-клеточноы лимфомы 2), такие как венетоклакс (ABT-199 или GDC-0199), ABT-737, ABT-263, TW-37, сабутоклакс, обатоклакс, и антагонисты MIM1 и IAP, включая LCL-161 (Novartis), Debio-1143 (Debiopharma / Ascenta), AZD5582, биринапант / TL-32711 (TetraLogic), CUDC-427 / GDC-0917 / RG-7459 (Genentech), JP1201 (Joyant), T-3256336 (Takeda), GDC-0152 (Genentech), HGS-1029 / AEG-40826 (HGS/ Aegera) или ASTX-660,
• Профилактические агенты (вспомогательные), т.е., агенты снижают или облагчают побочные эффекты, связанные с химиотерапевтическим агентами,
- противорвотные средства,
- агенты, которые предотвращают или уменьшают длительность связанной с химиотерапией нейтропении и предотвращают осложнения, возникающие из-за снижения уровней тромбоцитов, эритроцитов или лейкоцитов, например, интерлейкин-11 (например, опрелвекин), эритропоэтин (EPO) и его аналоги (например, дарбепоэтин альфа), аналоги колониестимулирующего фактора, такие как колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов (GM-CSF) (например, саргамостим), и колониестимулирующий фактор гранулоцитов (G-CSF) и его аналоги (например, филграстим, пегфилграстим),
- агенты, которые ингибируют резорбцию костей, такие как деносумаб или бисфосфонаты например, золедронат, золедроновая кислота, памидронат и ибандронат,
- агенты, которые подавляют воспалительные ответы, такие как дексаметазон, преднизон и преднизолон,
- агенты, применяемые для снижения в крови уровней гормона роста и инсулиноподобного фактора роста-I (и других гормонов) у пациентов с акромегалией или другими редкими гормон-продуцирующими опухолями, такие как синтетические формы гормона соматостатина, например, октреотида ацетат,
- антидоты к лекарственным средствам, которые снижают уровни фолиевой кислоты, такие как лейковорин или фолиновая кислота,
- агенты против боли например, опиаты, такие как морфин, диаморфин и фентанил,
- нестероидные противовосплительные лекарственные средства (НСПВП), такие как ингибиторы COX-2 например, целекоксиб, эторикоксиб и лумиракоксиб,
- агенты против мукозита например, палифермин,
- агенты для лечения побочных эффектов, включая анорексию, кахексию, эдему, эпизоды тромбоэмболии, такие как мегастрол ацетат, и
(l) радиотерапия для радикальных, паллиативных или профилактических целей (для адъювантных или неоадъювантных целей).
Каждое соединение, присутствующее в комбинации согласно настоящему изобретению, можно давать с индивидуально варьируемым графиком введения и различными путями. Соответственно, каждый из двух или более агентов может отличаться своей позологией: каждый можно вводить в одно и то же время или в разные моменты времени. Специалист в данной области на основании своих общих знаний поймет, какие схемы введения и варианты комбинированной терапии можно применять. Например, соединение настоящего изобретения можно применять в комбинации с одним или более агентами, которые вводят в соответствии с существующими схемами комбинированной терапии для них. Примеры стандартных комбинированных режимов приведены ниже.
2
2
2
2
Соединения класса таксанов вводят преимущественно в дозировке от 50 до 400 мг на квадратный метр (мг/м) поверхности тела, например, от 75 до 250 мг/м, в частности, паклитаксел в дозировке приблизительно от 175 до 250 мг/м и доцетаксел в дозировки приблизительно от 75 до 150 мг/м на курс лечения.
2
2
2
2
Соединения класса кампотецинов вводят преимущественно в дозировке от 0,1 до 400 мг на квадратный метр (мг/м) поверхности тела, например, от 1 до 300 мг/м, в частности, иринотекан в дозировке приблизительно от 100 до 350 мг/м, а топотекан в дозировке приблизительно от 1 до 2 мг/м на курс лечения.
2
2
2
2
Противоопухолевые производные подофиллотоксина вводят преимущественно в дозировке от 30 до 300 мг на квадратный метр (мг/м) поверхности тела, например, от 50 до 250мг/м, в частности, этопозид в дозировке приблизительно от 35 до 100 мг/м, и тенипозид в дозировке от 50 до 250 мг/м на курс лечения.
2
2
2
2
Противоопухолевые алкалоиды барвинка вводят преимущественно в дозировке от 2 до 30 мг на квадратный метр (мг/м) поверхности тела, в частности, винбластин в дозировке приблизительно от 3 до 12 мг/м, винкристин в дозировке приблизительно от 1 до 2 мг/м, и винорелбин в дозировке от приблизительно 10 до 30 мг/мна курс лечения.
2
2
2
2
2
Противоопухолевые производные нуклеозидов вводят преимущественно в дозировке от 200 до 2500 мг на квадратный метр (мг/м) поверхности тела, например, от 700 до 1500 мг/м, в частности, в частности, 5-FU в дозировке от 200 до 500 мг/м, гемцитабин в дозировке приблизительно от 800 до 1200 мг/м и капецитабин в дозировк приблизительно от 1000 до 2500 мг/м на курс лечения.
2
2
2
2
2
Алкилирующие агенты, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, вводят преимущественно в дозировке от 100 до 500 мг на квадратный метр (мг/м) поверхности тела, например, от 120 до 200 мг/м, в частности, циклофосфамид в дозировке приблизительно от 100 до 500 мг/м, хлорамбуцил в дозировке приблизительно от 0,1 до 0,2 мг/кг, кармустин в дозировке приблизительно от 150 до 200 мг/м, и ломустин в дозировке приблизительно от 100 до 150 мг/м на курс лечения.
2
2
2
2
2
Противоопухолевое производное антрациклина вводят преимущественно в дозировке от 10 до 75 мг на квадратный метр (мг/м) поверхности тела, например, от 15 до 60 мг/м, в частности, доксорубицин в дозировке приблизительно от 40 до 75 мг/м, даунорубицин в дозировке приблизительно от 25 до 45мг/м, и иридарубицин в дозировке приблизительно от 10 до 15 мг/м на курс лечения.
Антиэстрогеновый агент вводят преимущественно в дозировке приблизительно 1 - 100 мг ежедневно в зависимости от конкретного агента и патологического состояния, которое лечат. Тамоксифен преимущественно вводят перорально в дозировке от 5 до 50 мг, в частности, от 10 до 20 мг дважды в день, продолжая терапию в течение времени, достаточного для того, чтобы достичь и поддерживать терапевтический эффект. Торемифен преимущественно вводят перорально в дозировке приблизительно 60мг один раз в день, продолжая терапию в течение времени, достаточного для того, чтобы достичь и поддерживать терапевтический эффект. Анастрозол преимущественно вводят перорально в дозировке приблизительно 1 мг один раз в день. Дролоксифен преимущественно вводят перорально в дозировке приблизительно 20-100 мг один раз в день. Ралоксифен преимущественно вводят перорально в дозировке приблизительно 60мг один раз в день. Эксеместан преимущественно вводят перорально в дозировке приблизительно 25мг один раз в день.
2
2
2
Антитела преимущественно вводят в дозировке приблизительно от 1 до 5 мг на квадратный метр (мг/м) поверхности тела, или в другой дозировке, известной в данной области. Трастузумаб вводят преимущественно в дозировке от 1 до 5 мг на квадратный метр (мг/м) поверхности тела, в частности, от 2 до 4 мг/м, на курс лечения.
В тех случаях, когда соединение формулы (0), (1) и вариантов этих формул вводят в комбинированной терапии с одним, двумя, тремя, четырьмя или более терапевтическими агентами (в частности, одним или двумя, более конкретно, одни), соединения можно вводить одновременно или последовательно. В последнем случае указанные два или более соединений вводят в пределах периода, в количестве и способом, которые являются достаточными для достижения полезного или синергического эффекта. При последовательном введении, их можно вводить с небольшими интервалами (например, в пределах продолжительностью 5-10 минут) или с более длительными интервалами (например, с промежутков в 1, 2, 3, 4 или более часов, или даже с более длительными промежутками, если это необходимо), причем точная схема введения соответствует свойствам терапевтического агента (агентов). Эти дозировки можно вводить например, один раз, два раза или больше на курс лечения, который можно повторять например, каждые 7, 14, 21 или 28 дней.
Понятно, что конкретный способ и порядок введения и соответствующие размеры доз и режимы для каждого компонента комбинации будут зависеть от конкретного другого медицинского агента, и вводимого соединения согласно настоящему изобретению, пути из введения, конкретной опухоли, которую лечат и конкретного хозяина, которого лечат. Специалист в данной области сможет легко определить оптимальный способ и порядок введения, а также размеры доз и режим, с применением обычных способов с учетом информации, приведенной в настоящем документе.
Специалист сможет определить массовое отношение соединения в соответствии с настоящим изобретением и одного или более противораковых агентов при введении в комбинации. Как это известно специалистам, отношение и точная дозировка и частота введения будут зависеть от конкретных применяемых соединения согласно настоящему изобретению и других противораковых агентов (или агента), конкретного заболевания, которое лечат, тяжести состояния, которое лечат, возраста, массы, пола, рациона, времени введения и общего физического состояния конкретного пациента, режима введения, а также других медикаментов, которые субъект возможно принимает. Кроме того, очевидно, что ежедневное количество может быть повышено или понижено в зависимости от реакции субъекта, которое лечат, и/или в зависимости от суждения врача, прописавшего соединения согласно настоящему изобретению. Конкретное массовое отношение предложенного соединения формул (0), (1) и вариантов этих формул и другого противоракового агента может варьировать от 1/10 до 10/1, более конкретно от 1/5 до 5/1, еще более конкретно, от 1/3 до 3/1.
Соединения согласно настоящему изобретению также можно вводить в комбинации со средствами лечения, не относящимися к химиотерапевтическим, таким как радиотерапия, фотодинамическая терапия, генная терапия, хирургия и контролируемое питание.
Соединения согласно настоящему изобретению также можно применять в терапии для сенсибилизации опухолевых клеток к радиотерапии и химиотерапии. Таким образом, Соединения согласно настоящему изобретению можно применять в качестве «радиосенсибилизатора» и/или «хемосенсибилизатор», или их можно давать в комбинации с другим «радиосенсибилизатором» и/или «хемосенсибилизатором». В одном варианте реализации соединение настоящего изобретения предназначено для применения в качестве хкмосенсибилизатора.
Термин «радиосенсибилизатор» определяют как молекулу, которую вводят пациентам в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к ионизирующему излучению и/или для стимуляции лечения заболеваний, которые можно лечить иоизирующим излучением.
Термин «хемосенсибилизатор» определяют как молекулу, которую вводят пациентам в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток химиотерапии и/или стимуляции лечения заболеваний, которые можно лечить с применением химиотерапевтических средств.
В многих современных протоколах лечения рака применяют радиосенсибилизаторы в комбинации с рентгеновским излучением. Примеры активируемых рентгеновским излучением радиосенсибилизаторов включают следующие, но не ограничиваются ими: метронидазол, мезинидазол, десметилмедизидазол, пимонидазол, этанидазол, ниморазол, митомицин C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, никотинамид, 5-бромдезоксиуридин (BUdR), 5- йододезоксиуридин (IUdR), бромдезоксицитидин, фтордезоксиуридин (FudR), гидроксимочевину, цисплатин, и их терапевтически эффективные аналоги и производные.
В фотодинамической терапии (PDT) рака используют видимый свет в качестве активатора сенсибилизирующего средства. Примеры фотодинамических радиосенсибилизаторов включают следующие, но не ограничиваются ими: производные гематопорфирина, фотофрин, производные бензопорфирина, этиопорфирин олова, феоборбид-а, бактериохлорофилл-а, нафталоцианины, фталоцианины, фталоцианин цинка и их терапевтически эффективные аналоги и производные.
Радиосенсибилизаторы можно вводить в сочетании с терапевтически эффективным количеством одного или более соединениями, включая следующие, но не ограничиваясь ими: соединения, которые способствуют включению радиосенсибилизаторов в клетки-мишени, соединения, которые регулируют потоки терапевтических веществ, питательных веществ и/или кислорода в клетках-мишенях, химиотерапевтические средства, которые действуют на опухоль с дополнительным облучением или без него, другие терапевтически эффективные соединения для лечения рака или других заболеваний.
Хемосенсибилизаторы можно вводить в сочетании с терапевтически эффективным количеством одного или более соединений, включая следующие, но не ограничиваясь ими: соединения, которые способствуют включению хемосенсибилизаторов в клетки-мишени, соединения, которые регулируют потоки терапевтических веществ, питательных веществ и/или кислорода в клетках-мишенях, химиотерапевтические средства, которые действуют на опухоль или другие терапевтически эффективные соединения для лечения рака или других заболеваний. Антагонисты кальция, например, верапамил, применяются в комбинации с антинеопластическими агентами, обеспечивая хамочувствительность опухолевых клеток, устойчивых к принятым химиотерапевтическим агентам и потенцируя действия таких соединения на чувствительные к лекарственной терапии злокачественные новообразования.
Для применения в комбинированной терапии с другим химиотерапевтическим агентом соединение формулы (0), (1) и вариантов этих формул и один, два, три, четыре или более терапевтических агентов можно, например, объединять в лекарственной форме, содержащей два, три, четыре или более терапевтических агентов, т.е., в единой фармацевтической композиции, содержащей все соединения. В альтернативном варианта терапевтические агенты можно включать в составы по отдельности и применять совместно в форме набора, необязательно с инструкциями по применению.
Из вышеизложенного понятно, что в другом варианте реализации (вариант реализации 6.1) согласно настоящему изобретению предложена комбинация соединения, определенного в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179, и другого терапевтического агента, например, другого терапевтического агента, определенного выше.
В другом варианте реализации (вариант реализации 6.2) согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение, определенное в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179, с фармацевтически приемлемым носителем и одним или более терапевтическими агентами, определенными выше.
В других вариантах реализации (варианты реализации 6.3 - 6.8), Согласно настоящему изобретению предложены:
6.3 Комбинация, определенная в варианте реализации 6.1, или фармацевтическая композиция, определенная в варианте реализации 6.2, для применения в лечении (для применения в облегчении или снижении частоты случаев) заболевания или патологического состояния, описанного в настоящем документе, в частности, рака.
6.4 Применение комбинации, определенной в варианте реализации 6.1, для изготовления лекарственного средства для лечения (для применения в облегчении или снижении частоты случаев) заболевания или патологического состояния, описанного в настоящем документе, в частности, рака.
6.5 Способ предотвращения или лечения (для применения в облегчении или снижении частоты случаев) заболевания или патологического состояния, описанного в настоящем документе, в частности, рака, у субъекта (например, субъекта, представляющего собой млекопитающее, такое как человек, нуждающегося в этом ), причем указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества комбинации, определенной в варианте реализации 6.1, или фармацевтической композиции, определенной в варианте реализации 6.2.
6.6 Комбинация, определенная в варианте реализации 6.1, или фармацевтическая композиция, определенная в варианте реализации 6.2, для применения для ингибирования роста опухолевых клеток (например, у пациента).
6.7 Применение комбинации, определенной в варианте реализации 6.1, для изготовления лекарственного средства для ингибирования роста опухолевых клеток у пациента.
6.8 Способ ингибирования роста опухолевых клеток (например, у пациента), который включает осуществление контакта опухолевых клеток с соединением, определенным в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179, или комбинацией, определенной в варианте реализации 6.1, фармацевтической композицией, определенная в варианте реализации 6.2.
В каждом из вариантов реализации 6.3 - 6.8, соединение согласно вариантам реализации 0.1 - 1.179 и один или более других терапевтических агентов, по меньшей мере один из которых представляет собой противораковый агент, можно вводить одновременно, раздельно или последовательно в лечении пациентов, страдающих от рака.
В другом варианте реализации (вариант реализации 6.9) согласно настоящему изобретению предложен способ профилактики или лечения (или облегчении или снижения частоты случаев) рака, который включает введение пациенту в комбинации с радиотерапией или химиотерапией соединения, определенного в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179.
В другом варианте реализации (вариант реализации 6.10), Согласно настоящему изобретению предложено соединение, определенное в любом из вариантов реализации 0.1 - 1.179 для применение в профилактике или лечении (или облегчении или снижения частоты случаев) рака в комбинации с радиотерапией или химиотерапией.
ПРИМЕРЫ
Ниже настоящее изобретение будет проиллюстрировано, но не ограничено, со ссылкой на конкретные варианты реализации, описанные в приведенных ниже примерах. Названия соединениям присвоены с применением автоматизированного пакета для генерирования названий, такого как AutoNom (MDL) или ChemAxon Structure to Name, или взяты их документации поставщика реагентов. В примерах приведены следующие сокращения.
Приведенные ниже соединения получали описанными способами и/или способами, аналогичными описанным.
Описанные ниже процедуры синтеза приведены для иллюстрации применяемых способов; для данного этапа получения применяемый предшественник необязательно должен происходить из индивидуальной партии, синтезированной в соответствии с указанным этапов в данном описании.
В тех случаях, когда соединения описаны как смесь двух диастереоизомеров / эпимеров, конфигурация стереоцентра не указана и представлена прямыми линиями.
Специалисту в данной области понятно, что соединения, синтезированные с применением указанных протоколов, могут существовать в форме сольвата, например, гидрата, и/или содержать остаточный растворитель или минорные примеси. Соединения, выделяемые в в форме соли, могут характеризоваться целочисленными стехиометрическими индексами, т.е., представлять собой моно- или ди-соли, или иметь промежуточную стехиометрию.
Некоторые из приведенных ниже соединению выделяют в форме солей, например, в зависимости от кислоты, применяемой в методе очистки. Некоторые соединения выделяют в форме свободных оснований.
Сокращения
N
N
N′
N′
O
2
2
2
3
BINAP, 2,2′-бис(дифенилфосфино)-1,1′-бинафталин; CDI, 1,1’-карбонилдиимидазол; DCE, ДХЭ 1,2-дихлорэтан; ДХМ, дихлорметан; диизопропилэтиламин (DIPEA), диизопропилэтиламин; ДМСО, диметилсульфоксид; ДМФА, N,N-диметилформамид; DMAP, диметиламинопиридин; EtOAc, этилацетат; ч, часы; HATU, ,,,-третраметил--(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат; HBTU , 3-[бис(диметиламино)метилийил]-3H-бензотриазол-1-оксид гексафторфосфат; HCl, соляная кислота; ЖХВД, жидкостная хроматография высокого давления; ЖХ-МС, хидкостная хроматография-масс-спектрометрия; LiHMDS, бис(триметилсилил)лития амид; мин., минуты; MeCN, ацетонитрил; МС, Масс-спактрометрия; NBS, N-бромсукцинимид; ЯМР, ядерная магнито-резонансная спектроскопия; PdCl(dppf), (1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен)палладий(II) дихлорид; Pd(dba), трис(дибензилидин ацетон)палладий (0); петролейный эфир, фракция петролейного эфира с точкой кипения в диапазоне 40-0°C; PyBOP, бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат; КТ, комнатная температура; насыщ., насыщенный; SCX, твердофазная катионообменная смола; SPhos, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил; S-Phos Pd G3, (2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диметоксибифенил) [2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладий(II) метансульфонат; TBDMSCl, трет-бутилдиметилсилил хлорид; TBTU, O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-третраметилурония тетрафторборат; ТФУК, трифторуксусная кислота; ТГФ, тетрагидрофуран; XPhos, 2-дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропилбифенил; XantPhos, 4,5-Бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен.
Способы синтеза
3
Все исходные материалы и растворители либо получали из коммерческих источников, либо готовили в соответствии с цитируемыми литературными источниками. Если не указано иное, все реакционные смеси перемешивали. Органические растворы обычно сушили над безводным сульфат магния. Гидрогенирование осуществляли на гидрогенаторе парровского типа, в поточном реакторе Thales H-cube в указанных условиях или под давлением водорода из баллона. Реакции с микроволновой обработкой проводили в микроволновом реакторе CEM Discover и Smithcreator, нагревание до постоянной температуры осуществляли с использованием микроволнового излучения переменной мощности. Хроматографию на колонке с нормальными фазами осуществляли обычным образом на автоматизированной хроматографической системе, такой как CombiFlash Companion или CombiFlash RF с применением картриджей, заполненных силикагелем (230-400 меш, 40-63 мкм). Твердофазную катионообменную смолу приобретали в Supelco и обрабатывали 1M соляной кислотой перед применением. Если не указано иное, очищаемую реакционную смесь сначала разбавляли метанолом (MeOH) и придавали ей кислотность несколькими каплями AcOH. Этот раствор загружали на твердофазную катионообменную смолу и промывали метанолом (MeOH). Затем целевой материал элюировали, промывая 1% NH в MeOH.
В тех случаях, когда соединения описаны как смесь двух диастереоизомеров / эпимеров, конфигурация стереоцентра не указана и представлена прямыми линиями.
Данные ЯМР
1
d
d
6
H-ЯМР-спектры регистрировали на спектрометре Bruker Avance III при 400 МГц. В качестве эталонов использовали либо центральные пики хлороформа-, диметилсульфоксида-, либо внутренний стандарт третраметилсилана. Для ЯМР, где определенное число протонов меньше теоретического числа протонов в молекуле, предполагалось, что отсутствующий сигнал (сигналы) перекрывается пиками растворителя и/или воды. Дополнительно, в тех случаях, когда спектры получают в протонных растворителях для ЯМР, происходит обмен протонами между NH и/или OH и растворителем и, соответственно, такие сигналы обычно не наблюдаются.
Система для аналитической и препаративной ЖХ-МС
Описание систем и методов для аналитической ЖХ-МС
35
79
В приведенных далее примерах соединения характеризовали методом масс-спектроскопии с применением систем и условий работы, описанных ниже. В случае, когда присутствовали атомы с другими изотопами, и приведено единственное значение массы, массы, указанные для соединений, представляют собой неизотопные массы (т.е., Cl, Br и т.д.).
платформа для ЖХ-МС Waters:
Система ЖХВД:  Waters 2795
Масс-спктрометрический детектор: Micromass Platform LC
ФДМ-детектор:  Waters 2996 PDA
- Условия платформы МС:
Напряжение на капилляре::  3.6 кВ (3,40 кВ при отрицательном ЭС)
Напряжение на конусе:  30 В
Температура источника:  120°C
Режим сканирования:  25-800 а.е.м.
или
Режим ионизации:  Положительная ионизация электрораспылением
или
Отрицательная ионизация электрораспылением
Положительная и отрицательная ионизация электрораспылением
Система для ЖХ-МС Fractionlynx(Waters):
Система ЖХВД:  автосэмплер 2767- 2525 бинарный градиентный насос
масс-спектрометрический детектор: Waters ZQ
ФДМ-детектор:  Waters 2996 PDA (фотодиодная матрица)
- Условия МС Fractionlynx МС:
Напряжение на капилляре::  3.5 кВ (3,25 кВ при отрицательном ЭС)
Напряжение на конусе:  40 V (25 В при отрицательном ЭС)
Температура источника:  120°C
Режим сканирования:  125-800 а.е.м.
ли
или
Режим ионизации:  Положительная ионизация электрораспылением, иОтрицательная ионизация электрораспылением Положительная и отрицательная ионизация электрораспылением
система ЖХ-МС Agilent 1200SL-6140 - RAPID:
Система ЖХВД:  Agilent 1200, серия SL
масс-спектрометрический детектор: Agilent 6120 или 6140, единственный квадруполь
Второй детектор:  Agilent 1200 MWD SL
- МС Agilent:
Напряжение на капилляре:  4000В при положительной ионизации электрораспылением (3500В при отрицательной ионизации электрораспылением)
фрагментор/приращение:  100
приращение:   1
поток газа при сушке:  7,0 л/мин
температура газа:   345°C
Давление распылителя:  35 футов/кв. дюйм, манометр.
Режим сканирования:  125-800 а.е.м.
Режим ионизации:   Переключение: положительная-отрицательная
ионизация электрораспылением
- Колонки:
Может применяться ряд коммерчески доступных колонок, как хиральных, так и ахиральных, которые в комбинации с изменениями подвижной фазы, органического модификатора и pH, обеспечивают широчайший охват в терминах широкого диапазона селективности. Все колонки применяли в соответствии с рекомендованными производителем условиями работы. Все колонки применяли в соответствии с рекомендованными производителями условиями работы. Например, колонки Waters (включая следующие, но не ограничиваясь ими: Xselect CSH C18, 2.5 мкм, 4.6x30 мм; Xbridge BEH C18, 2.5 мкм, 4.6x30).
Описание систем и методов препаративной ЖХ-МС
J Comb Chem.
J Comb Chem.
Препаративная ЖХ-МС представляет собой стандартный и эффективный метод для очистки малых органических молекул, таких как соединения, описанные в настоящем документе. Методы жидкостной хроматографии (ЖХ) и масс-спектрометрии (МС) можно модифицировать для обеспечения лучшего разделения неочищенных материалов и улучшенного детектирования образцов масс-спектрометрией. Оптимизация препаративного градиентного метода ЖХ будет включать варьирование колонки, летучих элюентов и модификаторов, а также градиентов. В данной области хорошо известны способы оптимизации методов препаративной ЖХ-МС, и их последующее применение для очистки соединений. Такие способы описаны в источниках Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LCMS;; 2004; 6(2), 159-64 и Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis compound libraries; ; 2003; 5(3); 322-9.
Ниже описано несколько систем для очистки соединений препаративной ЖХ-МС, хотя специалисту понятно, что можно применять системы и методы, альтернативные описанным. На основании информации, приведенной в настоящем документе, или с применением альтернативных хроматографических систем, специалист сможет очистить соединения, описанные в настоящем документе, препаративной ЖХ-МС.
Система Waters Fractionlynx:
- Оборудование:
автосэмплер/коллектор фракций 2767 Dual Loop
препаративный насос2525
CFO (колоночно-жидкостный распределитель) для выбора колонки
RMA (распределитель реагентов) в качестве подкачивающего насоса
масс-спектрометр Waters ZQ
светодиодный матричный детектор Waters 2996
масс-спектрометр Waters ZQ
- Условия МС-экспериментов на оборудовании Waters:
напряжение на капилляре: 3.5 кВ (3,2 кВ при отрицательной ионизации электрораспылением)
Напряжение на конусе:  25 В
Температура источника: 120°C
Режим сканирования:  125-800 а.е.м.
или
Режим ионизации: Положительная ионизация электрораспылением Отрицательная ионизация электрораспылением
Система для препартивной ЖХ-МС Agilent 1100:
- Оборудование:
Автосэмплер: серия 1100 «prepALS»
Насос: серия 1100 «PrepPump» для препаративного градиента потока и серия 1100 «QuatPump» для подачи модификатора в поток при препаративной обработки
УФ-детектор: многоволновой детектор серии 1100 «MWD»
МС-детектор: серия 1100 «LCMSD VL»
Контроллер фракций: 2 x «Prep-FC»
Подпиточный насов: «Waters RMA»
Делитель Agilent Active
- Условия МС-экспериментов на оборудовании Agilent:
Напряжение на капилляре:: 4000 В (3500 В при отрицательной ионизации электрораспылением)
фрагментор/приращение: 150/1
поток газа при сушке:  12,0 л/мин
температура газа:  350°C
Давление распылителя:  50 футов/кв. дюйм, манометр.
Режим сканирования:  125-800 а.е.м.
или
Режим ионизации:  Положительная ионизация электрораспылением
Отрицательная ионизация электрораспылением
- Колонки:
Может применяться ряд коммерчески доступных колонок, как хиральных, так и ахиральных, которые в комбинации с изменениями подвижной фазы, органического модификатора и pH, обеспечивают широчайший охват в терминах широкого диапазона селективности. Все колонки применяли в соответствии с рекомендованными производителем условиями работы. Обычно применяли колонки с размером частиц 5 микрон, когда это было возможно. Например, для скрининга были доступны колонки от Waters (включая, без ограничения XBridge™ Prep OBD™ C18 и Phenyl; Xselect CSH C18, 5 мкм, 19x50 мм; Xbridge BEH C18, 5 мкм, 19x50 мм; Atlantis Prep T3 OBD™ и Sunfire™ Prep OBD C18 5 мкм 19 x 100 мм), Phenomenex (включая следующие, но не ограничиваясь ими: Synergy MAX-RP и LUX™ Cellulose-2), Astec (колонки Chirobiotic™, включая следующие, но не ограничиваясь ими: V, V2 и T2) и Diacel (включая следующие, но не ограничиваясь ими: Chiralpak AD-H.
- Элюенты:
Элюент - подвижную фазу выбирали в соответствии с рекомендуемыми производителем колонки ограничениями для стационарной фазы чтобы оптимизировать качество разделения на колонках. Типичные включают следующие, но не ограничиваются ими: градиент либо 0,1% муравьиной кислоты в MeCN в 0,1% водном растворе муравьиной кислоты или градиент MeCN в водном 10 мМ растворе бикарбоната аммония.
- Методы:
Ахиральная препаративная хроматография
Примеры соединений, описанные выше, где это указано, очищали методом ЖХВД, с применением способов, разработанных в соответствии рекомендаций, описанных в источнике Snyder L. R., Dolan J. W., High-Performance Gradient Elution The Practical Application of the Linear-Solvent-Strength Model, Wiley, Hoboken, 2007.
Хиральная препаративная хроматография
Методики препаративного разделения с применением хиральных стационарных фаз (CSP, ХСФ) являются естественным выбором для разделения смесей энантиомеров. Аналогично, их можно применять для разделения диастереомеров и ахиральных молекул. В технике хорошо известны способы оптимизации методик хиральных разделений на ХСФ, а также применения их для очистки соединений. Такие способы описаны в Beesley T. E., Scott R.P.W.; Chiral Chromatography; Wiley, Chichester, 1998.
Синтез промежуточных соединений
Пример получения 1:
трет-бутил
-2-(6-бром-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетат
4
2
+
Суспензию 6-бром-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (20 г, 94 ммоль) и трет-бутил-2-бромацетата (16.94 мл, 113 ммоль) в ДМФА (320 мл) охлаждали в ванне со льдом. Осторожно порциями добавляли гидрид натрия (4.53 г, 113 ммоль) и давали реакционной смеси медленно нагреться до комнатной температуры в течение 3 ч. Реакцию гасили путем добавления насыщенного раствора NHCl (650 мл) и экстрагировали неочищенный продукт дихлорметаном (2 x 650 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (4 x 650 мл) и солевым раствором (2 x 650 мл). Смесь пропускали через картридж фазоразделителя и концентрировали органическую фазу под вакуумом, в результате чего получали неочищенный продукт (40,1 г) в виде темно-оранжевого полутвердого вещества. 30г неочищенного продукта очищали хроматографией (SiO, 2 x 220 г колонка, 0-50% EtOAc в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (19.5 г, 77%). ЖХ-МС: [M-tBu+H] = 270/272.
Пример получения 2:
трет-бутил-2
-[1-оксо-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]ацетат
2
4
трет-
+
PdCl(dppf), в комплексе с дихлорметаном (1,459 г, 1.751 ммоль) добавляли к дегазированному раствору (путем барботирования азота через раствор) бутил-2-(6-бром-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетата (19,23 г, 58,4 ммоль), бис(пинаколато)дибора (17.79 г, 70,0 ммоль) и ацетата калия (11.57 г, 117 ммоль) в 1-4-диоксане (200 мл). Смесь дегазировали азотом в течение еще 10 минут, затем нагревали при 90°C в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между EtOAc (600 мл) и водой (600 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (600 мл), объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (1 л), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали неочищенный продукт (27,3 г), который растирали с изогексаном. Полученный осадок фильтровали и сушили, в результате чего получали указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (17,1 г, 75%). ЖХ-МС: [M-tBu +H] = 318.
Пример получения 3:
трет-бутил-2
-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]ацетат
4
2
+
Смесь трет-бутил-2-[1-оксо-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]ацетата (17,1 г, 44,0 ммоль), 2,4,5-трихлорпиримидина (7,4 мл, 66,2 ммоль) и карбоната калия (12,28 г, 88 ммоль) в смеси 1,4-диоксане:вода (160 мл, 3:1) дегазировали путем барботирования азотом в течение 5 минут. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2.57 г, 2,199 ммоль) и продолжали дегазирование азотом в течение 10 минут. Затем реакционную смесь нагревали при 90°C в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали неочищенный продукт этилацетатом (3 x 500 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (1 л), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали неочищенный продукт, который очищали хроматографией (SiO, 2 x 220 г колонки, 0-100% EtOAc в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (12,04 г, 62%). ЖХ-МС: [M-tBu+H] = 338.
Пример получения 4:
трет-бутил-2
-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетат
4
2
+
Оксан-4-амин (5 мл, 48,3 ммоль) добавляли к смеси трет-бутил-2-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]ацетата (12 г, 27,1 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (11.95 мл, 67.7 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл). Затем реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 72 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (450 мл). Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом (2 x 450 мл), объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (600 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали неочищенный продукт (15.6 г). Очистка хроматографией (SiO, 220 г колонка, 0-100% EtOAc в изогексане) давала непрореагировавший исходный материал (1.8 г, 16%) в виде бесцветного твердого вещества и указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (8.86 г, 70.6 %). ЖХ-МС: [M-tBu+H] = 403.
+
После этого указанное в заголовке соединение (1.52 г, 76%) удалось получить с применение восстановления исходного материала в соответствии с описанной выше процедурой. ЖХ-МС: [M+H] = 459.
Пример получения 5: Этил 5-бром-2-(бромметил)пиридин-3-карбоксилат
2
+
Смесь этил-5-бром-2-метилпиридин-3-карбоксилата (5,0 г, 20,48 ммоль) и N-бромсукцинимида (5,1 г, 28.7 ммоль) в тетрахлорметане (50 мл, 518 ммоль) нагревали до 100°C (внешняя температура). Добавляли бензоил пероксид (0,143 г, 0,443 ммоль) и нагревали смесь при 90°C в течение 7 ч. Смеси давали остыть до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между ДХМ (100 мл) и водой (100 мл). Слои разделяли, органические экстракты промывали водой (2 x 50 мл) и солевым раствором (2 x 50 мл), а затем фильтровали через картридж фазоразделителя. Затем органическую фракцию концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт в виде желтого масла (6.7 г), которое загружали методом сухого ввода на силикагель. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 0 - 100% (10% EtOAc в изогексанах) в изогексанах), в результате чего получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (3.8 г, 50%). ЖХ-МС: [M+H] = 322/324/326
Пример получения 6: трет-бутил-2-{3-бром-5-оксо-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил}ацетат
4
4
4
2
+
Трет-бутил-2-аминоацетат гидрохлорид (2.578 г, 15,38 ммоль) добавляли к раствору этил-5-бром-2-(бромметил)пиридин-3-карбоксилата (3.8 г, 10,24 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (5,4 мл, 30.9 ммоль) в ацетонитриле (60,0 мл, 1149 ммоль) и нагревали полученный раствор до 75°C в течение ночи. По истечении в целом 16.5 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между EtOAc (100 мл) и насыщенным раствором NHCl (50 мл). Слои разделяли, органическую фракцию промывали NHCl (50 мл), водой (50 мл) и солевым раствором (2 x 50 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт в виде оранжевого твердого вещества (3,4 г). Твердое вещество загружали методом сухого ввода на силикагель и очищали продукт хроматографией (SiO, 40г колонка, 0 - 100% EtOAc в изогексанах), в результате чего получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (1,28 г, 37.8%). ЖХ-МС: [M+H] = 327/329.
Примечание: ТГФ также можно применять в качестве растворителя для этой реакции.
Пример получения 7: трет-бутил-2-[3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-5-оксо-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]ацетат
2
2
3
4
4
2
2
+
+
Ацетат калия (0.764 г, 7.78 ммоль) и бис(пинаколато)дибор (1,48 г, 5.83 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил-2-{3-бром-5-оксо-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил}ацетата (1,28 г, 3.87 ммоль) в 1,4-диоксане (40,0 мл, 468 ммоль). Эту смесь нагревали до 40°C и дегазировали азотом в течение 10 минут. Добавляли PdCl(dppf) (0,114 г, 0,156 ммоль) добавляли и дегазировали смесь в течение еще 10 минут, затем нагревали до 90°C. Через 3.5 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между ДХМ (70 мл) и водой (70 мл). Слои разделяли, органическую фракцию промывали водой (50 мл) и солевым раствором (3 x 50 мл), а затем фильтровали через картридж фазоразделителя. Органический фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт в виде черного твердого вещества. Промежуточное вещество - боронатный эфир применяли непосредственно на следующем этапе без дальнейшей очистки. ЖХ-МС: [M+H] = 293 (примечание: масса, соответствующая боронатному эфиру, не определялась - возможно, продукт гидролизуется бороновой кислоты в условиях ЖХ-МС). Смесь неочищенного трет-бутил-2-[5-оксо-3-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил] ацетата (1,448 г, 3.87 ммоль), 2,4,5-трихлорпиримидина (0.670 мл, 5.84 ммоль) и карбоната калия (1,07 г, 7.74 ммоль) в 1,4-диоксане (30,0 мл, 351 ммоль) и воде (10,0 мл, 555 ммоль) дегазировали азотом при 40 °C. Через10 минут добавляли Pd(PhP) (0,150 г, 0,130 ммоль). Смесь дегазировали в течение еще 10 минут, и затем нагревали до 90 °C. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем разделяли между EtOAc (75 мл) и водой (75 мл). Слои разделяли, неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом (75 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (3 x 50 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт в виде темного масла (3,17 г). Неочищенный продукт загружали методом сухого ввода на силикагель и очищали хроматографией (SiO, 40 г колонка, 0 - 100% (1% MeOH в ДХМ) в ДХМ). Продукт дополнительно очищали хроматографией (SiO, 24 г колонка, 0 - 100% EtOAc в изогексанах), в результате чего получали указанное в заголовке соединение в виде оранжевой смолы (0.729 г, 44%). ЖХ-МС: [M+H] = 395.
Пример получения 8: трет-бутил-2-(3-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-5-оксо-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)ацетат
трет-
4
+
Смесь бутил-2-[3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-5-оксо-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]ацетата (0.729 г, 1.697 ммоль), оксан-4-амина (0,265 мл, 2.56 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (0.740 мл, 4,24 ммоль) в EtOH (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3ч. Добавляли дополнительное количество оксан-4-амина (0,1 мл, 0.966 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (0,4 мл, 2,292 ммоль). По истечении в целом 5 ч добавляли дополнительное количество оксан-4-амина (0,1 мл, 0.966 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (0,4 мл, 2,292 ммоль) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между EtOAc (40 мл) и водой (40 мл) и разделяли слои. Водный слой экстрагировали этилацетатом (40 мл), объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (2 x 30 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали указанное в заголовке соединение в виде темно-желтой пены (0.758 г, 92%). ЖХ-МС: [M+H] = 460.
Пример получения 9: 2-(3-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-5-оксо-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)уксусная кислота
+
ТФУК (4,0 мл, 51.9 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил-2-(3-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-5-оксо-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)ацетата (0.758 г, 1.566 ммоль) в ДХМ (20 мл, 311 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали при пониженном давлении, затем азеотропировали с толуолом (3 x 30 мл). Остаток растирали с диэтиловым эфиром, полученное твердое вещество фильтровали, промывали диэтиловым эфиром (3 x 20 мл) и сушили в вакуумной печи при 40 °C, в результате чего получали указанное в заголовке соединение в виде бежевого твердого вещества (0.607 г, 86%). ЖХ-МС: [M+H] = 404.
Пример получения 10: Метил 5-хлор-3-фтор-2-метилбензоат
4
Йодометан (1,04 мл, 16.6 ммоль) добавляли к суспензии 5-хлор-3-фтор-2-метилбензойной кислоты (1.57 г, 8,3 ммоль) и карбоната калия (2,30 г, 16.6 ммоль) в ДМФА (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. еще порцию карбоната калия (1,15 г, 8,3 ммоль) и йодометана (0.52 мл, 8,3 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение еще 3 ч. Смесь разбавляли диэтиловым эфиром (50 мл) и водой (100 мл). Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу диэтиловым эфиром (2x20 мл). Объединенные органические фазы объединяли с неочищенным материалом, приготовленным из 5-хлор-3-фтор-2-метилбензойной кислоты (0.50 г, 2.7 ммоль) из второго эксперимента в соответствии с описанной выше процедурой. Смесь промывали солевым раствором (4x100 мл), сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-зеленого масла (2,18 г, 94%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7.64 (1H, dd), 7.62 (1H, s), 3.85 (3H, s), 2,35 (3H, d).
Пример получения 11: метил-2-(бромметил)-5-хлор-3-фторбензоат
2
N-бромсукцинимид (2,30 г, 12.9 ммоль) и пероксид бензоила (75%, 0,174 г, 0.54 ммоль) добавляли к раствору метил-5-хлор-3-фтор-2-метилбензоата (2,18 г, 10.8 ммоль) в хлороформе (100 мл). Смесь нагревали до 60 °C и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли гексан (100 мл). Полученный осадок удаляли фильтрацией и концентрировали фильтрат под вакуумом. Очистка хроматографией (SiO, 0-30% ДХМ в изогексане) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (2,34 г, 70% выход, 90% чистота). 1H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 7.80 (1H, t), 7,31 (1H, dd), 4.97 (2H, d), 3.99 (3H, s).
Пример получения 12: трет-бутил-2-(6-хлор-4-фтор-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетат
4
2
+
Диизопропилэтиламин (1.86 мл, 10.7 ммоль) и метил-2-(бромметил)-5-хлор-3-фторбензоат (1 г, 3.55 ммоль) добавляли к суспензии трет-бутилглицина гидрохлорида (0.893 г, 5,33 ммоль) в ацетонитриле (20 мл). Полученный раствор нагревали до 75 °C и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и растворяли остаток в этилацетате (15 мл) и 1 M хлороводородной кислоте (25 мл). Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO) и концентрировали. Очистка хроматографией (SiO, 0-40% этилацетат в изогексане) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (823 мг, 77%). ЖХ-МС:[M+Na] = 322.
Пример получения 13: трет-бутил-2-[4-фтор-1-оксо-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]ацетат
2
+
В реакционную пробирку помещали трет-бутил-2-(6-хлор-4-фтор-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетат (335 мг, 1,12 ммоль), бис(пинаколато)дибор (341 мг, 1,34 ммоль), ацетат калия (329 мг, 3,35 ммоль) и XPhos G3 (19 мг, 0,02 ммоль). Из пробирки откачивали атмосферу и снова заполняли азотом(3x). Добавляли 1,4-диоксан (2,2 мл) и нагревали смесь до 110°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и пропускали через слой целита, используя для элюирования этилацетат (50 мл) и концентрировали фильтрат под вакуумом. Очистка хроматографией (SiO, 0-50% этилацетат в изогексане) давала указанное в заголовке соединение (467 мг, колич. выход, 95% чистота) в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС:[M+Na] = 414.
Пример получения 14: трет-бутил-2-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]ацетат
4
2
+
Смесь трет-бутил-2-[4-фтор-1-оксо-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]ацетата (200 мг, 0.51 ммоль), 2,4,5-трихлорпиримидина (0,086 мл, 0.77 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (1,2 мл) и 2 M водного раствора карбоната калия (0.51 мл, 1,0 ммоль) дегазировали азотом в течение 5 минут. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (30 мг, 0,03 ммоль) и продолжали дегазирование в течение 10 минут. Смесь нагревали до 90 °C в течение 2.5 ч. Смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (30 мл), сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом. Очистка хроматографией (SiO, 0-40% этилацетат в изогексане) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (139 мг, 61% выход, 93% чистота). ЖХ-МС:[M+Na] = 434.
Пример получения 15: трет-бутил-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-4-фтор-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетат
4
2
+
Раствор трет-бутил-2-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]ацетата (139 мг, 0,34 ммоль), оксан-4-амина (0,070 мл, 0.67 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,15 мл, 0.85 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) нагревали до 85 °C и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл). Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические фазы промывали 1 M хлороводородной кислотой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом. Очистка хроматографией (SiO, 0-70% этилацетат в изогексане) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (102 мг, 62%). ЖХ-МС:[M+H] = 477.
Пример получения 16: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-4-фтор-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусная кислота
+
Трифторуксусную кислоту (0.8 мл, 10,4 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-4-фтор-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетата (102 мг, 0,21 ммоль) в ДХМ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, азеотропировали с толуолом (3 x 5 мл) и ацетонитрилом (10 мл), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (93 мг, колич. выход) в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС:[M+H] = 421.
Пример получения 17: 4-хлор-N-(оксан-4-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-амин
2
+
Раствор оксан-4-амин (2,1 мл, 20,3 ммоль) и диизопропилэтиламин (4,25 мл, 23.9 ммоль) в ТГФ (130 мл) добавляли к перемешиваемому раствору 2,4-дихлор-5-(трифторметил)пиримидина (2.7 мл, 19.7 ммоль) в ТГФ (130 мл) при 0 °C. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Очистка хроматографией (SiO, 0-50% этилацетат в изогексане) давала указанное в заголовке соединение (1.66 г, 29%) и его региоизомер 2-хлор-N-(оксан-4-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-4-амин (1,23 г, 22%) в виде бесцветных твердых веществ. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8.63-8.53 (2H, m), 4,05-3.90 (1H, m), 3.90-3.82 (2H, m), 3,43-3,33 (2H, m), 1.84-1.74 (2H, m), 1.59-1,45 (2H, m). ЖХ-МС:[M+H] = 284.
Пример получения 18: трет-бутил-2-(6-{2-[(оксан-4-ил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетат
4
2
+
Смесь трет-бутил-2-[1-оксо-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]ацетата (202 мг, 0.53 ммоль), 4-хлор-N-(оксан-4-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-амина (224 мг, 0.80 ммоль) и карбоната калия (147 мг, 1,06 ммоль) в смеси 1,4-диоксан (1.5 мл) и воды (0.5 мл) дегазировали азотом в течение 5 минут. Добавляли XPhos Pd G3 (14 мг, 0,016 ммоль) и продолжали дегазирование в течение 10 минут. Затем реакционную смесь нагревали до 90 °C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 x 20 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом. Очистка хроматографией (SiO, 0-100% этилацетат в изогексане) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (142 мг, 35%). ЖХ-МС:[M+H] = 493.
Пример получения 19: 2-(6-{2-[(оксан-4-ил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусная кислота
+
Трифторуксусную кислоту (1 мл, 13,0 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-2-(6-{2-[(оксан-4-ил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетата (135 мг, 0,26 ммоль) в ДХМ (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, азеотропировали с толуолом (3 x 10 мл), растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали и сушили, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (76 мг, 53%) в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС:[M+H] = 437.
Пример получения 20:
трет-бутил-6-бром-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-карбоксилат
трет-
4
2
+
Ди-бутилдикарбонат (2,47 г, 11,3 ммоль) добавляли к суспензии 6-бром-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (2,00 г, 9,43 ммоль), диметиламинопиридина (DMAP) (0,058 г, 0,47 ммоль) и триэтиламина (1.58 мл, 11,3 ммоль) в ДХМ (50 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученный раствор разбавляли водой (50 мл). Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу дихлорметаном (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (100 мл), сушили (MgSO) и адсорбировали на оксиде кремния. Очистка хроматографией (SiO, 50-100% этилацетат в изогексане) давала указанное в заголовке соединение (2,44 г, 81%) в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС:[M+Na] = 334.
Пример получения 21:
трет-
бутил 5-бром-3-оксо-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-карбоксилат
4
2
+
LiHMDS (1 M в ТГФ, 7.69 мл, 7.69 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-6-бром-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-карбоксилата (2,00 г, 6,41 ммоль) в ТГФ (50 мл) при −78 °C. Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем нагревали до −50 °C в течение 10 мин и охлаждали до −78 °C. Добавляли по каплям 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (2,27 мл, 12.8 ммоль) и нагревали смесь до 0°C в течение периода продолжительностью 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (30 мл), сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом. Очистка хроматографией (SiO, 0-15% этилацетат в изогексане) давала указанное в заголовке соединение (950 мг, 33%) в виде желтого масла. ЖХ-МС:[M+H] = 464.
Пример получения 22:
6-бром-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
трет-
4
+
Раствор HCl (4 M в 1,4-диоксане, 8 мл, 32 ммоль) добавляли по каплям к бутил 5-бром-3-оксо-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-карбоксилату (950 мг, 2,15 ммоль) при 0 °C. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, затем добавляли к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия (5 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (707 мг, 93%) в виде желтого масла. ЖХ-МС:[M+H] = 342.
Пример получения 23:
метил-2-(5-бром-3-оксо-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетат
4
2
+
Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 99 мг, 2.5 ммоль) добавляли к раствору 6-бром-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (707 мг, 2,07 ммоль) в ТГФ (17 мл) при 0 °C. Смесь перемешивали в течение 15 минут, а затем добавляли метил-2-бромацетат (0,27 мл, 2,48 ммоль). Смесь до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x40 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (10 мл), сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом. Очистка хроматографией (SiO, 0-30% этилацетат в изогексане) давало указанное в заголовке соединение (590 мг, 69%) в виде желтого масла. ЖХ-МС:[M+Na] = 436.
Пример получения 24:
метил-2-[3-оксо-5-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]ацетат
2
+
В реакционную пробирку помещали метил-2-(5-бром-3-оксо-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетат (600 мг, 1,45 ммоль), бис(пинаколато)дибор (441 мг, 1.74 ммоль), ацетат калия (426 мг, 4,34 ммоль) и XPhos Pd G3 (25 мг, 0,029 ммоль). Из пробирки откачивали атмосферу и снова заполняли азотом (3x). Добавляли 1,4-диоксан (2.9 мл) и нагревали смесь до 90 °C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (10 мл), затем пропускали через слой целита, используя для элюирования этилацетат (30 мл). После концентрирования фильтрата очистка хроматографией (SiO, 0-40% этилацетат в изогексане) давало указанное в заголовке соединение (635 мг, 91%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС:[M+Na] = 484.
Пример получения 25:
метил-2-[5-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-3-оксо-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]ацетат
4
2
+
Смесь метил-2-[3-оксо-5-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]ацетата (640 мг, 1,39 ммоль), 2,4,5-трихлорпиримидина (0,233 мл, 2,08 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (3.5 мл) м 2 M водного раствора карбоната калия (1,39 мл, 2.77 ммоль) дегазировали азотом в течение 5 минут. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (80 мг, 0,069 ммоль) и продолжали дегазирование в течение 10 минут. Смесь нагревали до 90 °C в течение 2.5 ч. Смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (30 мл), сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом. Очистка хроматографией (SiO, 0-40% этилацетат в изогексане) давала указанное в заголовке соединение (370 мг, 54%) в виде желтого масла. ЖХ-МС:[M+Na] = 504.
Пример получения 26:
метил-2-(5-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3-оксо-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетат
4
2
+
Раствор метил-2-[5-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-3-оксо-1-{[2-(триметилсилил) этокси]метил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]ацетата (200 мг, 0,415 ммоль), оксан-4-амина (0,086 мл, 0.83 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,18 мл, 1,04 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) нагревали до 85 °C и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл). Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические фазы промывали 1 M хлороводородной кислотой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом. Очистка хроматографией (SiO, 0-70% этилацетат в изогексане) давала указанное в заголовке соединение (150 мг, 66%) в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС:[M+H] = 547.
Пример получения 27:
N-трет-бутил-2-(5-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3-оксо-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-метилацетамид
4
+
Раствор гидроксида лития (1 M водный, 0,091 мл, 0,091 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору метил-2-(5-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3-оксо-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетата (50 мг, 0,091 ммоль) в ТГФ (1,4 мл) и воды (0,4 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и водой (5 мл). Разделяли фазы и водную фазу подкисляли 1 M хлороводородной кислотой до pH ~3. Полученный бесцветный осадок собирали фильтрацией, промывали водой (5 мл) и сушили под вакуумом. Остаток суспендировали в ДХМ (1.8 мл) и ДМФА (0,2 мл). Добавляли HATU (42 мг, 0,11 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,048 мл, 0,27 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 минут, после чего добавляли N-трет-бутил-метиламин (0,012 мл, 0,10 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разбавляли этилацетатом (10 мл) и водой (15 мл). Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические фазы промывали 1 M хлороводородной кислотой (50 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (50 мл), солевым раствором (3x50 мл), сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение в виде беловатого твердого вещества (50 мг, 82% выход, 90% чистота). ЖХ-МС:[M+H] = 602.
Пример получения 28:
трет-
бутил 5-бром-1-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-карбоксилат
4
2
+
LiHMDS (1M в ТГФ, 3.52 мл, 3.52 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-6-бром-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-карбоксилата (Пример получения 20) (1,00 г, 3,20 ммоль) в ТГФ (15 мл) при −78 °C. Смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем добавляли йодометан (0,22 мл, 3.5 ммоль). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 45 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл) и этилацетат (20 мл). Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу этилацетатом (20 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (30 мл), сушили (MgSO) и адсорбировали на оксиде кремния. Очистка хроматографией (SiO, 0-20% этилацетат в изогексане) давала указанное в заголовке соединение (332 мг, 31%) в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС:[M−tBu+H] = 270.
Пример получения 29:
6-бром-3-метил-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
4
+
Трифторуксусную кислоту (0.50 мл, 6.5 ммоль) добавляли к смеси трет-бутил 5-бром-1-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-карбоксилата (330 мг, 0.991 ммоль) в ДХМ (5 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч. Смесь концентрировали под вакуумом и азеотропировали с толуолом (2x5 мл). Остаток растворяли в этилацетат (10 мл) и добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл). Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу этилацетатом (10 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл), сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (174 мг, 75 %) в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС:[M+H] = 226.
Пример получения 30:
трет-
бутил-2-(5-бром-1-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетат
+
Получали в соответствии с примером получения 1 из 6-бром-3-метил-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (170 мг, 0.752 ммоль) и трет-бутил-2-бромацетата (0,13 мл, 0.90 ммоль). Указанное в заголовке соединение (218 мг, 80%) получали в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС:[M−tBu+H] = 284.
Пример получения 31:
трет-бутил-2-[5-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]ацетат
2
2
4
4
2
+
Смесь трет-бутил-2-(5-бром-1-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетат (215 мг, 0.632 ммоль), ацетат калия (186 мг, 1.90 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) дегазировали азотом в течение 10 минут, за затем добавляли бис(пинаколато)дибор (193 мг, 0.758 ммоль) и PdCl(dppf) (23 мг, 0,032 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100 °C в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO) и концентрировали. Остаток растворяли в 1,4-диоксан (1 мл) и добавляли к дегазированной смеси 2,4,5-трихлорпиримидина (85 мг, 0,47 ммоль) и карбоната калия (86 мг, 0.62 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (3 мл) и воды (1 мл). Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (18 мг, 0,016 ммоль) и нагревали смесь до 100°C в атмосфере азота в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (25 мл), сушили (MgSO) и адсорбировали на оксиде кремния. Очистка хроматографией (SiO, 0-40% этилацетат в изогексане) давала указанное в заголовке соединение (34 мг, 26 %) в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС:[M−tBu+H] = 352.
Пример получения 32:
трет-бутил-2-(5-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетат
4
2
+
Смесь трет-бутил-2-[5-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]ацетата (32 мг, 0,078 ммоль), оксан-4-амина (0,012 мл, 0,12 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,041 мл, 0,24 ммоль) в этаноле (0.75 мл) нагревали до 80°C в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл). Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические фазы сушили (MgSO) и адсорбировали на оксиде кремния. Очистка хроматографией (SiO, 0-3% метанол в ДХМ) давала указанное в заголовке соединение (22 мг, 50% выход, 85% чистота) в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС:[M+H] = 473.
Пример получения 33: Бензил (1-метилциклобутил)карбамат
3
3
Диизопропилэтиламин (DIPEA) (474 мкл, 2.71 ммоль) добавляли к раствору 1-метилциклобутанамин гидрохлорида (150 мг, 1,233 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0 °C и перемешивали смесь при 0°C в течение 10 минут. Добавляли по каплям бензилхлорформиат (194 мкл, 1,357 ммоль) и давали реакционной смеси нагреться до комнатной температуры, и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, а остаток разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали последовательно 1M HCl (50 мл), насыщенным водным раствором NaHCO (50 мл), солевым раствором (50 мл), и сушили при помощи гидрофобного фазоразделителя. Органический экстракт концентрировали под вакуумом, в результате чего получали бензил (1-метилциклобутил)карбамат (288 мг, 72% (68% чистота)) в виде бледно-желтого масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,47 - 7,30 (m, 5H), 5,07 (s, 2H), 4.88 (br. s, 1H), 2,34 - 2,30 (m, 2H), 2,00 - 1.93 (m, 2H), 1.79 - 1.76 (m, 2H), 1,44 (s, 3H); (32%wt бензил хлорформиат).
Пример получения 34: бензилметил(1-метилциклобутил)карбамат
2
4
2
3
Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 79 мг, 1.97 ммоль) добавляли порциями к раствору бензил(1-метилциклобутил)карбамата (288 мг, 1,313 ммоль) в ДМФА (2 мл) при 0°C и добавляли по каплям метилйодид (99 мкл, 1.576 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляли этилацетатом (5 мл), промывали водой (4 x 10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 4 г колонка, 0-25% этилацетат в изогексане), в результате чего получали бензилметил(1-метилциклобутил)карбамат (154 мг, 50%) в виде прозрачного бесцветного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,36 - 7,30 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2,25 - 2,22 (m, 2H), 1.93 - 1.91 (m, 2H), 1.67 - 1.64 (m, 2H), 1,34 (s, 3H).
Пример получения 35: N,1-диметилциклобутен-1-амин
2
Раствор бензилметил(1-метилциклобутил)карбамат (154 мг, 0.660 ммоль) в EtOAc (6 мл) гидрогенировали в реакторе HСube (10% Pd-C, полный H-режим, комнатная температура, 1 мл/мин) в течение одного ч. Реакционную смесь на следующем этапе применяли без дополнительной обработки.
Пример получения 36: 2-циклопропил-N-метилпропан-2-амин
Получали из 2-циклопропилпропан-2-амина в соответствии с процедурой аналогичной/близкой процедуре, описанной в примерах получения 33-35.
Пример получения 37: трет-бутил-(2-(трет-бутиламино)этил)карбамат
2
4
+
Перемешиваемую суспензию гранул 4Å молекулярных сит (~2 г) в ДМФА (6 мл) обрабатывали моногидратом гидроксида цезия (1148 мг, 6.84 ммоль) и перемешивали в течение 10 минут. Суспензию обрабатывали трет-бутиламином (718 мкл, 6.84 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут. Добавляли трет-бутил(2-бромэтил)карбамат (1800 мг, 8,03 ммоль) и перемешивали смесь в течение ночи, затем фильтровали. Фильтрат выпаривали и растворяли остаток в эфире (20 мл), промывали последовательно солевым раствором (20 мл), водой (20 мл), затем сушили (NaSO) и выпаривали, в результате чего получали трет-бутил-(2-(трет-бутиламино)этил)карбамат (680 мг, 1.572 ммоль, 23,0 %) в виде бледно-желтого масла. ЖХ-МС: [M+H] = 217.
Пример получения 38: N-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-2-метилпропан-2-амин
4
TBDMSCl (577 мг, 3.83 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-(трет-бутиламино)этанола (305 мг, 2.55 ммоль) и имидазола (521 мг, 7.65 ммоль) в ДМФА (6 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество имидазола (521 мг, 7.65 ммоль), а затем TBDMS-Cl (трет-бутилдиметилхлоросилан) (577 мг, 3.83 ммоль) и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали водой (3 x 30 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали неочищенный N-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-2-метилпропан-2-амин в форме масла (104 мг, 17%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 3.58 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 1,16 (br. s, 1H), 1,00 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0,03 (s, 6H).
Пример получения 39:
метил-(1,1,1-трифтор-3-фенилпропан-2-ил)карбамат
2
4
Метилхлорформиат (0,343 мл, 4,44 ммоль) добавляли по каплям к раствору 1,1,1-трифтор-3-фенилпропан-2-амина (840 мг, 4,44 ммоль) и пиридина (1,44 мл, 17.8 ммоль) в хлороформе (80 мл) при 0 °C. Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. К этой смеси медленно добавляли ледяную воду (30 мл) и перемешивали раствор в течение 15 минут. Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу хлороформом (2x30 мл). Объединенные органические фазы промывали 3 M хлороводородной кислотой (2x50 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом. Перекристаллизация из изогексана давала указанное в заголовке соединение (906 мг, 3.59 ммоль, 81 %) в виде бесцветных иголок. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7.94 (1H, d), 7,34-7,28 (4H, m), 7,27-7,19 (1H, m), 4,47-4,31 (1H, m), 3,46 (3H, s), 3,04 (1H, dd), 2.77 (1H, dd).
Пример получения 40:
3-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он
2
4
изо-
+
Раствор метил(1,1,1-трифтор-3-фенилпропан-2-ил)карбамата (550 мг, 2,23 ммоль) в полифосфорной кислоте (14,2 г, 145 ммоль) нагревали до 140 °C в течение 1 ч. Смесь выливали на смесь воды со льдом (40 мл) и экстрагировали хлороформом (3x25 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом. Перекристаллизация из гексан давало указанное в заголовке соединение (232 мг, 48%) в виде бесцветных иголок. ЖХ-МС:[M+H] = 216.
Пример получения 41:
3-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
2
4
+
Раствор 3-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-она (200 мг, 0.93 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли по каплям к раствору комплекса боран-ТГФ (1 M в ТГФ, 6.5 мл, 6.5 ммоль) в ТГФ (15 мл). Реакционную смесь нагревали до 70 °C в течение 2 ч, затем охлаждали до к.т. Добавляли метанол (5 мл) и концентрировали смесь под вакуумом. Остаток растворяли в метаноле (20 мл) 6 M хлороводородной кислоте (20 мл) и нагревали до 65 °C в течение 2 ч, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Доводили основность раствора до pH 10 при помощи 10% раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл), промывали объединенные органические фазы солевым раствором, сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в метанол (2 мл) и загружали на колонку с твердофазным катионообменником (SCX, 2 г). Колонку промывали метанолом, а затем продукт элюировали 0.7 M аммиаком в метаноле. Смесь концентрировали под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (125 мг, 67%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС:[M+H] = 202.
Пример получения 42: 6-бром-2-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
4
2
+
Перемешиваемую суспензию 6-бром-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (300 мг, 1,42 ммоль) в ДМФА (4 мл) охлаждали в ледяной ванне и обрабатывали гидридом натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 68 мг, 1.70 ммоль), перемешивали и охлаждали в течение 15 мин. Смесь обрабатывали 3-(бромметил)-3-метилоксетаном (280 мг, 1.70 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Добавляли солевой рассол (20 мл) и экстрагировали неочищенный продукт этилацетатом (2x 20 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (20 мл), сушили (MgSO) и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO, 20-100% этилацетат в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (342 мг, 81%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС:[M+H] = 296/ 298.
Примеры получения 43-47
Получали в соответствии с процедурой аналогичной/близкой процедуре для примера получения 42:
Пример получения 48: 6-бром-2-[2-(морфолин-4-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
4
изо-
+
Гидрид натрия (60% дисперсию в минеральном масле, 34 мг, 1,40 ммоль) добавляли к суспензии 6-бром-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (250 мг, 1,18 ммоль) в ДМФА (5 мл) и перемешивали смесь в течение 5 мин, после чего выделение газообразного водорода прекращалось. К полученному коричневому раствору добавляли 4-(2-бромэтил)морфолин (0,18 мл, 1,3 ммоль) и перемешивали смесь при к.т. в течение 18 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и переносили в делительную воронку. Добавляли воду и экстрагировали неочищенный продукт этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом. Остаток растирали со смесью диэтилового эфира и гексана, полученный остаток фильтровали, промывали изо-гексаном и сушили при пониженном давлении, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (196 мг, 50%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ-МС:[M+H] = 325/327.
Пример получения 49: 2-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
2
2
4
+
Смесь 6-бром-2-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (338 мг, 1,14 ммоль), ацетата калия (336 мг, 3,42 ммоль) и бис(пинаколато)дибора (348 мг, 1,37 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) дегазировали азотом при 40°C в течение 10 мин. Смесь обрабатывали PdCl(dppf) (42 мг, 0,057 ммоль), дегазировали в течение еще 10 мин и перемешивали при 90 °C в течение 2 ч. Смеси давали остыть, разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали солевым раствором (20 мл), сушили (MgSO) и выпаривали. Остаток растирали со смесью эфира (10 мл) и изо-гексана (10 мл), а полученный осадок собирали фильтрацией, промывали изо-гексаном (20 мл) и сушили, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (326 мг, 82%) в виде шоколадно-коричневого порошка. Продукт применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе. ЖХ-МС:[M+H] = 344.
Пример получения 50-52
Получали в соответствии с процедурой аналогичной/близкой процедуре, описанной выше для примера получения 49:
Пример получения 53: 6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-2-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
3
4
2
4
2
+
Смесь 2-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (326 мг, 0.95 ммоль), 2,4,5-трихлорпиримидина (261 мг, 1,43 ммоль), 2 M водного раствора карбоната калия (0.95 мл, 1.9 ммоль) и 1,4-диоксана (10 мл) перемешивали и дегазировали азотом при 40 °C в течение 10 мин, обрабатывали Pd(PPh) (55 мг, 0,048 ммоль) и дегазировали в течение еще 10 мин. Смесь перемешивали при 90°C в течение 5 ч, давали остыть и разбавляли водой (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x 20 мл) и промывали объединенные органические фазы солевым раствором (20 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом. Очистка хроматографией (SiO, 10-100% этилацетат в изогексане) давала указанное в заголовке соединение (252 мг, 73%) в виде оранжевого твердого вещества. ЖХ-МС:[M+H] = 364.
Примеры получения 54-55
Получали в соответствии с процедурой, аналогичной/близкой процедуре, описанной для примера получения 53:
Пример получения 56: 6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-2-[(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
2
4
2
+
Смесь 2,4,5-трихлорпиримидина (179 мг, 0.98 ммоль), 2-[(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил]-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (231 мг, 0.65 ммоль) и S-Phos Pd G3 (3 мг, 0,004 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) обрабатывали 1 M водным карбонатом натрия (2 мл, 2 ммоль), дегазировали азотом в течение 10 мин и перемешивали при 50 °C в течение 1.5 ч. Смеси давали остыть и разделяли между этилацетатом (20 мл) и солевым раствором (20 мл). Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу этилацетатом (15 мл). Объединенные органические фазы сушили (NaSO) и концентрировали. Очистка хроматографией (SiO, 0-5% метанол в ДХМ) давала указанное в заголовке соединение (223 мг, 82%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС:[M+H] = 375.
Пример получения 57: 6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-2-[2-(морфолин-4-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
2
2
4
3
4
2
4
2
3
+
Бис(пинаколато)дибор (178 мг, 0.70 ммоль), а затем PdCl(dppf) (24 мг, 0,029 ммоль) добавляли к дегазированной (барботированием азота) смеси 6-бром-2-[2-(морфолин-4-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (190 мг, 0.58 ммоль) и ацетата калия (172 мг, 1.75 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и перемешивали смесь при 100°C в течение 1.5 ч. Смеси давали остыть до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом и водой. Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали неочищенный 2-[2-(морфолин-4-ил)этил]-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он. Продукт применяли без дальнейшей очистки и исследования на следующем этапе. Раствор этого материала (210 мг, 0.56 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл), а затем Pd(PPh) (33 мг, 0,028 ммоль) добавляли к дегазированной смеси (барботированием азота) 2,4,5-трихлорпиримидина (155 мг, 0.85 ммоль) и карбоната калия (156 мг, 1,13 ммоль) в 1,4-диоксане/HO (3:1, 8 мл) и перемешивали смесь при 100°C в атмосфере азота в течение 1.5 ч. Смеси давали остыть до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом, затем переносили в делительную воронку. Добавляли воду и экстрагировали неочищенный продукт этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (MgSO) и адсорбировали на оксиде кремния. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 0 - 10% MeOH в ДХМ, затем 10% [1% NH в MeOH] в ДХМ), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (113 мг, 49%) в виде оранжевого масла. ЖХ-МС:[M+H] = 393.
Примеры получения 58-59
Получали в соответствии с процедурой, аналогичной/близкой процедуре, описанной для примера получения 57:
Примеры получения 60-61
Получали из соответствующих аминов (Примеры получения 37 и 38, соответственно) в соответствии с процедурой, аналогичной/близкой процедуре, описанной для примера 2:
Пример получения 62: N-[(2,4-диметоксифенил)метил]оксан-4-амин
2
4
2
+
Раствор оксан-4-амина (1.67 г, 16.6 ммоль) и 2,4-диметоксибензальдегида (2.50 г, 15,0 ммоль) в дихлорметане (25 мл) перемешивали в течение 1 ч, обрабатывали триацетоксиборогидридом натрия (3,19 г, 15,0 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (30 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), а затем солевым раствором (50 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом. Очистка хроматографией (SiO, 0-5% 7M раствор аммиака в метаноле в дихлорметане) давала N-(2,4-диметоксибензил)оксан-4-амин (2.68 г, 67%) в виде бледно-желтого масла. ЖХ-МС:[M+H] =252.
Пример получения 63: 6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
4
+
Перемешиваемую смесь 6-бром-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он (780 мг, 3.68 ммоль), бис(пинаколато)дибора (1,089 г, 4,28 ммоль) и ацетата калия (1,26 г, 12.87 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (12 мл) дегазировали азотом в течение 5 минут. Затем добавляли комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорид / дихлорметан (150 мг, 0,18 ммоль) и нагревали реакционную смесь в атмосфере азота при 100°C в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (x3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1,1 г, 115 %), которое применяли как есть без очистки. МС: [M+H] = 260.
Пример получения 64: 6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
+
Смесь 2,4,5-трихлорпиримидина (5,25 г, 28.6 ммоль), 6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (5,25 г, 20,3 ммоль) и S-Phos Pd G3 (79 мг, 0,10 ммоль) в 1,4-диоксане (250 мл) обрабатывали 1 M водным раствором карбоната натрия (60.8 мл, 60.8 ммоль), дегазировали азотом в течение 10 мин и перемешивали при 50 °C в течение 1 ч. Смеси давали остыть до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Смесь разделяли между этилацетатом (250 мл) и водой (250 мл), полученную суспензию фильтровали. Твердое вещество суспендировали в этилацетате и перемешивали смесь в течение 3 дней. Осадок фильтровали, промывали этилацетатом и сушили с получением указанного в заголовке соединения (7,11 г, 125%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: [M+H] = 280.
Примечания: Из двухфазного фильтрата не получали никакого дополнительного продукта. Полученный выход составлял более 100%, что может быть обусловлено присутствием неорганических солей и/или воды, поскольку анализ продукта методом 1H-ЯМР выявил загрязнения органическими молекулами.
Пример получения 65: 6-(5-хлор-2-{[(2,4-диметоксифенил)метил](оксан-4-ил)амино}пиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
2
4
2
+
Перемешиваемую суспензию 6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (1,00 г, 3.57 ммоль), N-[(2,4-диметоксифенил)метил]оксан-4-амина (0.987 г, 3.93 ммоль) и диизопропилэтиламина (1,25 мл, 7,16 ммоль) в сульфолане (10 мл) нагревали до 100 °C в течение 18 ч. Смеси давали остыть и разделяли между водой (75 мл) и этилацетатом (75 мл). Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу этилацетатом (2x50 мл). Солевой раствор (50 мл) добавляли к объединенным органическим фазам и фильтровали смесь. Разделяли фазы из фильтрата, промывали органические экстракты водой (6x50 мл), сушили (NaSO) и концентрировали. Очистка хроматографией (SiO, 20-100% этилацетата в изогексане) давала указанное в заголовке соединение (504 мг, 28%) в виде желтой пены. ЖХ-МС: [M+H] =495.
Пример получения 66: 6-(5-хлор-2-{[(2,4-диметоксифенил)метил](оксан-4-ил)амино}пиримидин-4-ил)-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
2
4
2
+
Раствор 6-(5-хлор-2-{[(2,4-диметоксифенил)метил](оксан-4-ил)амино}пиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (50 мг, 0,10 ммоль) в ТГФ (0.5 мл) охлаждали до −78 °C и обрабатывали бис(триметилсилил)амидом лития (1 M в ТГФ, 0,15 мл, 0,15 ммоль). Раствор перемешивали в течение 30 мин, затем обрабатывали 3-(хлорметил)-5-метил-1,2,4-оксадиазолом (20 мг, 0,15 ммоль), и давали смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Добавляли еще порцию бис(триметилсилил)амида лития (1 M в ТГФ, 0,15 мл, 0,15 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 10 мин, после чего добавляли 3-(хлорметил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол (10 мг, 0,075 ммоль) и перемешивали смесь в течение 4 ч. Смесь обрабатывали тетрабутиламмония йодидом (3 мг, 0,008 ммоль) и перемешивали в течение 3 дней. Добавляли солевой раствор (5 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (3x5 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (5 мл), сушили (NaSO) и концентрировали. Очистка хроматографией (SiO, 10-100% этилацетат в изогексане) давала указанное в заголовке соединение (11 мг, 0,015 ммоль, 15 %) в виде желтого стекла. ЖХ-МС:[M+H] =591.
Пример получения 67: 6-(5-хлор-2-{[(2,4-диметоксифенил)метил](оксан-4-ил)амино}пиримидин-4-ил)-2-[(3-метил-1,2-оксазол-5-ил)метил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
2
4
2
+
Перемешиваемую суспензию 6-(5-хлор-2-{[(2,4-диметоксифенил)метил](оксан-4-ил)амино}пиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (100 мг, 0,20 ммоль) в ТГФ (2 мл) охлаждали до −78 °C и обрабатывали бис(триметилсилил)амидом лития (1 M в ТГФ, 0,3 мл, 0,3 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в течение 15 мин, а затем добавляли 5-(бромметил)-3-метилизоксазол (53 мг, 0,30 ммоль). Полученной суспензии давали дойти до КТ и перемешивали полученный оранжевый раствор в течение 18 ч. Смесь обрабатывали при комнатной температуре дополнительным количеством 5-(бромметил)-3-метилизоксазола (53 мг, 0,30 ммоль) и перемешивали в течение 5 ч. Добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1M в ТГФ, 0,15 мл, 0,15 ммоль) и перемешивали смесь в течение 15 мин, после чего добавляли 5-(бромметил)-3-метилизоксазол (53 мг, 0,30 ммоль) и перемешивали смесь в течение 3 дней. Добавляли солевой раствор (5 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (3x5 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (5 мл), сушили (NaSO) и концентрировали. Очистка хроматографией (SiO, 10-100% этилацетат в изогексане) давала указанное в заголовке соединение (79 мг, 67%) в виде желтой пены. ЖХ-МС:[M+H] =590.
Примеры получения 68-69
Получали в соответствии с процедурой, аналогичной/близкой процедуре, описанной в Примере получения 67:
Пример получения 70: 6-(5-хлор-2-{[(2,4-диметоксифенил)метил](оксан-4-ил)амино}пиримидин-4-ил)-2-(2-гидроксиэтил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
4
+
Этил-2-[6-(5-хлор-2-{[(2,4-диметоксифенил)метил](оксан-4-ил)амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]ацетат (0,285 г, 0,49 ммоль) растворяли в безводном MeOH (2.5 мл) и охлаждали смесь до 0°C. Добавляли борогидрид лития (2 M в ТГФ, 1,3 мл, 2.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем нагревали до к.т. Реакционную смесь разбавляли метанолом (2 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (30 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (3x20 мл), сушили (MgSO) и концентрировали, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0,228 г, 88%) в виде беловатого твердого вещества. Продукт применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе. ЖХ-МС:[M+H] = 539.
Пример получения 71: 2-[6-(5-хлор-2-{[(2,4-диметоксифенил)метил](оксан-4-ил)амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]этил метансульфонат
+
Триэтиламин (0,11 мл, 0.79 ммоль), а затем метансульфонилхлорид (0,045 мл, 0.58 ммоль) добавляли к раствору 6-(5-хлор-2-{[(2,4-диметоксифенил)метил](оксан-4-ил)амино}пиримидин-4-ил)-2-(2-гидроксиэтил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (0,228 г, 0,39 ммоль) в ДХМ (4,0 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Реакционную смесь разделяли между ДХМ (30 мл) и насыщенным раствором хлорида аммония (30 мл). Разделяли фазы и промывали органическую фазу насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл), водой (2x20 мл) и солевым раствором (2x20 мл). Органическую фазу фильтровали через картридж фазоразделителя, а затем концентрировали, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0,220 г, 88%) в виде бесцветной пены. Продукт применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе. ЖХ-МС:[M+H] = 617.
Пример получения 72: 6-(5-хлор-2-{[(2,4-диметоксифенил)метил](оксан-4-ил)амино}пиримидин-4-ил)-2-[2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
2
+
Триэтиламин (0,017 мл, 0,12 ммоль) и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (0,013 мл, 0,10 ммоль) добавляли к раствору 2-[6-(5-хлор-2-{[(2,4-диметоксифенил)метил](оксан-4-ил)амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]этилметансульфоната (51 мг, 0,080 ммоль) в ацетонитриле (1,0 мл) в сосуде для микроволновой обработки. Реакционную смесь нагревали микроволновым излучением (устройство CEM, 100 °C, максимальная мощность = 200 Вт, максимальное давление = 200 фунтов/кв. дюйм в течение 30 мин). Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Очистка хроматографией (SiO, 0-5% метанол в ДХМ) давала указанное в заголовке соединение (54 мг, 103%) в виде желтой смолы. ЖХ-МС:[M+H] = 654.
Пример получения 73: 6-бром-2-[2-(трет-бутокси)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
3
4
+
Смесь метил-5-бром-2-(бромметил)бензоата (300 мг, 0.97 ммоль), 2-(трет-бутокси)этанамина (171 мг, 1,46 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (0,51 мл, 2,2 ммоль) в MeCN (5 мл) перемешивали при 75°C в течение 3 дней. Смеси давали остыть до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом, затем переносили в делительную воронку. Добавляли 1н. HCl и экстрагировали неочищенный продукт этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали NaHCO, солевым раствором, сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (297 мг, 98%) в виде густого коричневатого масла. Продукт применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе. ЖХ-МС:[M+H] =312/314.
Пример получения 74: метил-(2S)-2-(6-бром-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-3-гидроксипропаноат
+
Получали в соответствии с процедурой, аналогичной/близкой процедуре, описанной, в примере получения 73. ЖХ-МС:[M+H] =314/316.
Пример получения 75: 6-бром-2-[2-(циклопентилокси)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
2
+
Получали в соответствии с процедурой, аналогичной/близкой процедуре, описанной в примере получения 73. В этом случае очистка хроматографией (SiO, 0-100% этилацетат в изогексане) давала указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС:[M+H] =m/z 324/326.
Пример получения 76: трет-бутил-(2R)-2-(6-бром-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)пропаноат
+
Получали в соответствии с процедурой, аналогичной/близкой процедуре, описанной в примере получения 73. В этом случае реакцию проводили в ТГФ при 75°C. ЖХ-МС:[M+Na] =362/364.
Пример получения 77: трет-бутил-2-(6-бром-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-2-метилпропаноат
2
t
+
Получали в соответствии с процедурой, аналогичной/близкой процедуре, описанной в примере получения 73. В этом случае реакцию проводили в ТГФ при 75°C и очищали продукт хроматографией (SiO, 10-50% этилацетата в изогексане). ЖХ-МС:[M−Bu+H] =298/300.
Пример получения 78: 6-бром-2-(2-гидроксипропил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
2
+
Триэтиламин (0,68 мл, 4,90 ммоль) и 1-аминопропан-2-ол (0,30 мл, 3,57 ммоль) добавляли к раствору метил-5-бром-2-(бромметил)бензоата (1,00 г, 3,25 ммоль) в ТГФ (33 мл). Реакционную смесь нагревали до 70 °C и перемешивали в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали под вакуумом и адсорбировали на оксиде кремния. Очистка хроматографией (SiO, 0-2,5% MeOH в этилацетате) давала указанное в заголовке соединение (704 мг, 79%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХ-МС:[M+H] =270/272.
Пример получения 79: 6-бром-2-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
4
3
Триэтиламин (0,30 мл, 2,2 ммоль), а затем 1-(2-аминоэтил)пирролидин-2-она оксалат (212 мг, 0,97 ммоль) добавляли к раствору метил-5-бром-2-(бромметил)бензоата (272 мг, 0,88 ммоль) в MeOH (10 мл). Смесь перемешивали при 50 °C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в этилацетате (10 мл), промывали водой (10 мл), сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали бесцветный порошок. Растирание с диэтиловым эфиром давало указанное в заголовке соединение (100 мг, 33%) в виде бесцветного твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl): 7,92 (1H, d), 7,63 (1H, dd), 7,32 (1H, d), 4,45 (2H, s), 3,80 (2H, t), 3,60 (2H, t), 3,52 (2H, t), 2,23 (2H, t), 1,98 (2H, m).
Пример получения 80: 6-бром-2-[2-(оксолан-2-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
+
Триэтиламин (0,28 мл, 2,0 ммоль), а затем 2-(оксолан-2-ил)этан-1-амин (171 мг, 1,48 ммоль) добавляли к раствору метил-5-бром-2-(бромметил)бензоата (500 мг, 1,35 ммоль) в ТГФ (15 мл). Смесь нагревали до 70 °C в течение 18 ч. Смесь концентрировали под вакуумом, а остаток растирали с диэтиловым эфиром (20 мл). Полученный осадок фильтровали, в результате чего получали бледно-коричневый порошок. Этот порошок растворяли в ДХМ (4 мл), промывали водой (10 мл), отделяли органическую фазу при помощи гидрофобного фазоразделителя и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (253 мг, 60%) в виде бледно-коричневого твердого вещества. ЖХ-МС:[M+H] =310/312.
Пример получения 81: метил-(2S)-2-(6-бром-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]пропаноат
4
2
+
TBDMS-Cl (трет-бутилдиметилхлоросилан) (297 мг, 1,97 ммоль) добавляли к раствору метил-(2S)-2-(6-бром-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-3-гидроксипропаноата (412 мг, 1,31 ммоль) и имидазола (268 мг, 3,93 ммоль) в ДМФА (3 мл) и перемешивали смесь в течение 18 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и переносили в делительную воронку. Добавляли воду и экстрагировали неочищенный продукт этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (MgSO) и адсорбировали на оксиде кремния. Очистка хроматографией (SiO, 0-20% этилацетат в изогексане) давала указанное в заголовке соединение (432 мг, 77%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС:[M+H] =428/430.
Пример получения 82: 2-(2-гидроксипропил)-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
2
2
4
+
Перемешиваемую смесь 6-бром-2-(2-гидроксипропил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (200 мг, 0,740 ммоль), ацетата калия (218 мг, 2,22 ммоль) и бис(пинаколато)дибора (226 мг, 0,888 ммоль) в диоксане (5 мл) дегазировали при 40 °C барботируемым азотом в течение 10 мин. Смесь обрабатывали PdCl(dppf) (27 мг, 0,037 ммоль), дегазировали в течение еще 10 мин и перемешивали при 90 °C в течение 2 ч. Смеси давали остыть и разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали солевым раствором (20 мл), сушили (MgSO) и концентрировали. Остаток растирали со смесью эфира (10 мл) и изогексана (10 мл), в результате чего получали твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали изогексаном (20 мл), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (192 мг, 80%) в виде шоколадно-коричневого порошка. ЖХ-МС:[M+H] =318.
Пример получения 83: 2-[2-(оксолан-2-ил)этил]-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
2
2
4
2
+
PdCl(dppf) (18 мг, 0,024 ммоль) добавляли к дегазированному (барботированием азота) раствору 6-бром-2-[2-(оксолан-2-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (250 мг, 0,806 ммоль), бис(пинаколато)дибора (246 мг, 0,967 ммоль) и ацетата калия (160 мг, 1,61 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл). Смесь дегазировали в течение еще 10 мин, затем нагревали до 90 °C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (10 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (10 мл), сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом. Очистка хроматографией (SiO, 0-100% этилацетат в изогексане) давала указанное в заголовке соединение (173 мг, 51%). ЖХ-МС:[M+H] =358.
Пример получения 84: 2-[2-(трет-бутокси)этил]-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
3
4
XPhos Pd G3 (16 мг, 0,019 ммоль) добавляли к дегазированной (барботированием азота) смеси 6-бром-2-[2-(трет-бутокси)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (304 мг, 0,974 ммоль), бис(пинаколато)дибора (297 мг, 1,17 ммоль) и ацетата калия (287 мг, 2,92 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и перемешивали смесь при 90°C в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли NaHCO, водой этилацетатом, затем переносили в делительную воронку. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом, объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт применяли без дальнейшей очистки и исследования на следующем этапе. Предполагали количественный выход.
Пример получения 85: метил-(2S)-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-2-[1-оксо-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропаноат
Получали в соответствии с процедурой, описанной в Примере получения 84.
Пример получения 86: трет-бутил-2-метил-2-[1-оксо-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропаноат
X-Phos Pd G3 (13 мг, 0,015 ммоль) добавляли к дегазированному (барботированием азота) раствору трет-бутил-2-(6-бром-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-2-метилпропаноата (273 мг, 0,771 ммоль), бис(пинаколато)дибора (235 мг, 0,925 ммоль) и ацетата калия (229 мг, 2,31 ммоль) в 1-4-диоксане (5 мл). Смесь дегазировали в течение еще 10 мин, затем нагревали до 90 °C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Смесь фильтровали через целит и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (401 мг, 93%, 72% чистота) в виде желтой смолы. Продукт применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,91 (1H, m), 7,88 (1H, dd), 7,62 (1H, d), 4,64 (2H, s), 1,54 (6H, s), 1,32 (9H, s), 1,16 (12H, s).
Пример получения 87: 2-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
1
3
Получали в соответствии с процедурой, описанной в Примере получения 86. H-ЯМР (400 МГц, CDCl): 8,27 (1H, d), 7,94 (1H, dd), 7,44 (1H, d), 4,49 (2H, s), 3,81 (2H, t), 3,60 (2H, t), 3,51 (2H, t), 2,22 (2H, t), 1,96 (2H, tt), 1,35 (12H, s). (Продукт содержал в виде примесей 40масс.% пинакола и 18 масс.% 1,4-диоксана).
Пример получения 88: 2-[2-(циклопентилокси)этил]-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
2
+
Получали в соответствии с процедурой, описанной в Примере получения 86. Продукт очищали хроматографией (SiO, 0-100% этилацетат в изогексане). ЖХ-МС:[M+H] =372.
Пример получения 89: трет-бутил-(2R)-2-[1-оксо-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропаноат
2
+
Получали в соответствии с процедурой, описанной в Примере получения 86. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 0-50% этилацетат в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1,653 г, 99%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХ-МС:[M+Na] =410.
Пример получения 90: 2-[2-(циклопентилокси)этил]-6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
3
4
4
2
+
Смесь 2-[2-(циклопентилокси)этил]-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (144 мг, 0,349 ммоль), 2,4,5-трихлорпиримидина (0,060 мл, 0,52 ммоль) и карбоната калия (103 мг, 0,745 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (1 мл) нагревали до 40 °C и дегазировали (барботированием азота) в течение 10 мин. Добавляли Pd(PPh) (15 мг, 0,013 ммоль) и дегазировали смесь в течение еще 10 мин, а затем нагревали до 90 °C в течение 1,75 ч. Смеси давали остыть до комнатной температуры и разделяли между этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл). Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу этилацетатом (30 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (30 мл), сушили (MgSO) и концентрировали на оксиде кремния. Очистка хроматографией (SiO, 0-100% этилацетат в изогексане) давала указанное в заголовке соединение (102 мг, 64%) в виде желтой смолы. ЖХ-МС:[M+H] =392.
Примеры получения 91-94
Получали в соответствии с процедурой, аналогичной/близкой процедуре, описанной для примера получения 90:
Пример получения 95: 3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-2-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропановая кислота
3
4
4
2
2
+
+
Pd(PPh) (57 мг, 0,049 ммоль) добавляли к дегазированной (барботированием азота) смеси (S)- метил-(2S)-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-2-[1-оксо-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропаноата (470 г, 0,989 ммоль), 2,4,5-трихлорпиримидина (272 мг, 1,48 ммоль) и карбоната калия (273 мг, 1,98 ммоль) в смеси 1,4-диоксан (9 мл) и воды (3 мл). Смесь перемешивали при 90 °C в течение 2,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом, затем переносили в делительную воронку. 1 M HCl добавляли и экстрагировали неочищенный продукт этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (MgSO) и адсорбировали на оксиде кремния. Очистка хроматографией (SiO, 0-50% этилацетат в изогексане, затем 0-10% метанол в ДХМ) давала (S)-метил-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-2-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропаноат (68 мг, 10%) в виде бесцветного полутвердого вещества (ЖХ-МС:[M+H] = 496) и (S)-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-2-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропановую кислоту (87 мг, 14%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ-МС:[M−CO+H] = 437.
Примечание: Продукт, возможно, эпимеризовался в ходе реакции, не что указывает ЖХВД-анализ конечного продукта.
Пример получения 96: 6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-2-(2-гидроксипропил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
2
4
2
+
Смесь 2,4,5-трихлорпиримидина (166 мг, 0,903 ммоль), 2-(2-гидроксипропил)-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (191 мг, 0,602 ммоль) и S-Phos Pd G3 (2 мг, 3 мкмоль) в 1,4-диоксане (8 мл) обрабатывали 1 M водным карбонатом натрия (1,8 мл, 1,8 ммоль), дегазировали барботированием азота в течение 10 мин и перемешивали при 50°C в течение 2 ч. Смесь разделяли между этилацетатом (20 мл) и солевым раствором (20 мл). Разделяли фазы, органическую фазу сушили (NaSO) и концентрировали. Очистка хроматографией (SiO, 20-100% этилацетат в изогексане) давала указанное в заголовке соединение (118 мг, 56%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС:[M+H] = 338.
Пример получения 97: 6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-2-[2-(оксолан-2-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
+
Получали в соответствии с процедурой, аналогичной/близкой процедуре, описанной в примере получения 96. ЖХ-МС:[M+H] = 378.
Пример получения 98: трет-бутил-(2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)пропаноат
+
Получали в соответствии с процедурой, аналогичной той, которая описана в Примере получения 8. Реакцию проводили в EtOH при 80°C в течение 3 дней. ЖХ-МС:[M+H] = 473.
Пример получения 99: (2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)пропановая кислота
+
Получали в соответствии с процедурой, аналогичной той, которая описана в Примере получения 9. ЖХ-МС:[M+H] = 417. Примечание: Продукт, возможно, частично эпимеризовался в ходе реакции, на что указывает анализ конечного продукта хиральной ЖХВД.
Пример получения 100: трет-бутил-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-2-метилпропаноат
+
Получали в соответствии с процедурой, аналогичной той, которая описана в Примере получения 8. Реакцию проводили в 1,4-диоксане при 60 °C в течение ночи. Добавляли еще оксан-4-амин (2 экв.) и диизопропилэтиламин (DIPEA) (2,5 экв.) и нагревали смесь при 60 °C в течение ночи. ЖХ-МС:[M+H] = 487.
Пример получения 101: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-2-метилпропановая кислота
+
Продукт получали в соответствии с процедурой аналогичной/близкой процедуре, описанной в Примере получения 9. ЖХ-МС:[M+H] = 431.
Пример получения 102: трет-бутил-(1-(трет-бутиламино)-4-(метилтио)-1-оксобутен-2-ил)карбамат
Трет-
4
бутиламин (1,11 мл, 10,5 ммоль) и диизопропилэтиламин (7,92 мл, 45,4 ммоль) добавляли к смеси рацемического (трет-бутоксикарбонил)метионина (2,60 г, 10,4 ммоль), 1-тил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC) (2,10 г, 11,0 ммоль) и гидроксибензотриазола (HOBT)(2,08 г, 13,6 ммоль) в ДХМ (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл). Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу дихлорметаном (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл), 1 M хлороводородной кислотой (200 мл), сушили (MgSO) и концентрировали, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (2,79 г, 83%) в виде бесцветного твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7,31 (1H, s), 6,78 (1H, d), 3,92 (1H, q), 2,45-2,35 (2H, m), 2,03 (3H, s), 1,85-1,67 (2H, m), 1,38 (9H, s), 1,25 (9H, s).
Пример получения 103: (3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(трет-бутиламино)-4-оксобутил)диметилсульфония йодид
Йодометан (1,03 мл, 16,4 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-(1-(трет-бутиламино)-4-(метилтио)-1-оксобутен-2-ил)карбамата (1,00 г, 3,28 ммоль) в ДХМ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в темноте в течение 4 ч, а затем разбавляли дихлорметаном (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 дней. Полученное твердое вещество выделяли фильтрацией, промывали диэтиловым эфиром (2x20 мл), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1,05 г, 2,24 ммоль, 68% выход) в виде бесцветного твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7,48 (1H, s), 6,95 (1H, d), 4,04-3,95 (1H, m), 3,24 (2H, t), 2,92-2,85 (6H, m), 2,07-1,87 (2H, m), 1,40 (9H, s), 1,27 (9H, s).
Пример получения 104: трет-бутил-(1-(трет-бутил)-2-оксопирролидин-3-ил)карбамат
4
Гидрид натрия (60% дисперсию в минеральном масле, 113 мг, 2,82 ммоль) добавляли к раствору (3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(трет-бутиламино)-4-оксобутил)диметилсульфония йодида (1,05 г, 2,35 ммоль) в ДМФА (15 мл) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали при 0 °C в течение 15 мин, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию гасили водой (2 мл), а затем разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (50 мл), солевым раствором (2x50 мл), сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (633 мг, 2,10 ммоль, 89% выход, 85% чистота) в виде желтого масла, которое затвердевало после выстаивания. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7,01 (1H, d), 4,05-3,96 (2H, m), 3,40-3,32 (1H, m), 3,24 (1H, td), 2,18-2,08 (1H, m), 1,72-1,59 (1H, m), 1,39 (9H, s), 1,31 (9H, s).
Пример получения 105:
3-амино-1-(трет-бутил)пирролидин-2-он гидрохлорид
Раствор HCl (4 M в 1,4-диоксане, 2,6 мл, 10,5 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-(1-(трет-бутил)-2-оксопирролидин-3-ил)карбамата (633 мг, 2,1 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (400 мг, 94 %) в виде беловатого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,44 (3H, br. s), 3,91-3,82 (1H, m), 3,60-3,41 (2H, m), 3,37 (1H, td), 2,34-2,24 (1H, m), 1,91-1,77 (1H, m), 1,35 (9H, s).
Пример получения 106:
6-бром-2-(1-метил-2-оксопиперидин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
4
2
+
Раствор метил-5-бром-2-(бромметил)бензоата (500 мг, 1,62 ммоль), 3-амино-1-метилпиперидин-2-она (208 мг, 1,62 ммоль), триэтиламина (0,27 мл, 2,0 ммоль) в ТГФ (10 мл) нагревали до 70 °C в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и разбавляли этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл). Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические фазы промывали 1 M хлороводородной кислотой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом. Очистка хроматографией (SiO, 0-10% метанол в ДХМ) давала указанное в заголовке соединение (208 мг, 39%) в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС:[M+H] = 323.
Пример получения 107:
6-бром-2-(1-трет-бутил-2-оксопирролидин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
+
Получали в соответствии с примером получения 106 из 3-амино-1-(трет-бутил)пирролидин-2-она гидрохлорида (473 мг, 2,46 ммоль) и триэтиламина (0,75 мл, 5,4 ммоль). Указанное в заголовке соединение (533 мг, 60%) получали в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС:[M+H] = 351.
Пример получения 108:
2-(1-трет-бутил-2-оксопирролидин-3-ил)-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
2
4
2
+
Смесь 6-бром-2-(1-трет-бутил-2-оксопирролидин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (533 мг, 1,52 ммоль), бис(пинаколато)дибора (462 мг, 1,82 ммоль) и ацетата калия (298 мг, 3,03 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) дегазировали азотом в течение 10 мин, после чего добавляли PdCl(dppf) (33 мг, 0,046 ммоль). Дегазирование продолжали в течение еще 10 мин, после чего реакционную смесь нагревали до 90 °C в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом. Очистка хроматографией (SiO, 0-100% этилацетат в изогексане) давала указанное в заголовке соединение (308 мг, 50%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС:[M+H] = 399.
Пример получения 109:
2-(1-метил-2-оксопиперидин-3-ил)-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
2
4
+
Смесь 6-бром-2-(1-метил-2-оксопиперидин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (208 мг, 0,64 ммоль), бис(пинаколато)дибора (196 мг, 0,77 ммоль) и ацетата калия (126 мг, 1,29 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) дегазировали азотом в течение 10 мин, после чего добавляли PdCl(dppf) (14 мг, 0,019 ммоль). Дегазирование продолжали в течение еще 10 мин, после чего реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO) и концентрировали, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (288 мг, 81%, 67% чистота) в виде коричневого масла. ЖХ-МС:[M+H] = 371.
Пример получения 110: метилэтанимидотиоат гидройодид
Йодометан (0,83 мл, 13,3 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору тиоацетамида (1,00 г, 13,0 ммоль) в ацетоне (45 мл). Раствор нагревали до 60 °C в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры из раствора начинала осаждаться твердое вещество. Уменьшали объем реакционной смеси до приблизительно трети первоначального объема, собирали твердое вещество фильтрацией, промывали ацетоном, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (790 мг, 27%) в виде бесцветного твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 11,6 (2H, br. s), 2,67 (3H, s), 2,58 (3H, s).
Пример получения 111: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетогидразид
3
+
CDI (44 мг, 0,27 ммоль) добавляли к суспензии 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (100 мг, 0,246 ммоль) в ДХМ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин, после чего добавляли 1 M гидразин в ТГФ (0,37 мл, 0,37 ммоль) в течение 18 ч. Добавляли насыщенный водный NaHCO (15 мл) и экстрагировали неочищенный продукт дихлорметаном (2x15 мл). Объединенные органические фазы пропускали через картридж фазоразделителя, затем концентрировали под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (67 мг, 64%) в виде бесцветного твердого вещества. Продукт применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе. ЖХ-МС:[M+H] = 417.
Пример получения 112: 2-[(1-Метил-1H-пиразол-5-ил)амино]пиримидин-4-ол
+
Перемешиваемую смесь 2-(метилсульфанил)пиримидин-4-ола (522 мг, 3,67 ммоль), 1-метил-1H-пиразол-5-иламина (428 мг, 4,41 ммоль) и пивалевой кислоты (3,9 мл) нагревали при 130 °C (термически) в атмосфере азота в течение 16 ч. реакционной смеси давали остыть медленно добавляли петролейный эфир (~4 мл) при температуре приблизительно 70 °C. Смеси давали остыть до комнатной температуры, после чего осадок фильтровали и промывали дополнительным количеством петролейного эфира, в результате чего получали неочищенный 2-[(1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино]пиримидин-4-ол (650 мг, 93 %, 70 % чистота) в виде бесцветного твердого вещества, которое применяли как есть. МС: [M+H] = 192.
Пример получения 113: 4-хлор-N-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)пиримидин-2-амин
3
3
2
2
3
2
2
4
+
Перемешиваемую смесь 2-[(1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино]пиримидин-4-ола (320 мг, 2,25 ммоль, 70 % чистота) и POCl (2,5 мл, 27,01 ммоль) нагревали при 70° C в течение 1 ч, в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры удаляли избыток POCl путем концентрирования под вакуумом. Остаток разбавляли равными частями CHCl и NaHCO (насыщ. вод.) и перемешивали до прекращения выделения газа. Затем фазы разделяли и водную фазу снова экстрагировали дихлорметаном (CHCl). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение, которое применяли без очистки (254 мг, 54 %, 70 % чистота). МС: [M+H] = 210.
Пример получения 114: Метил N-[2-(4-хлорфенил)этил]карбамат
4
4
+
Перемешиваемый раствор 2-(4-хлорфенил)этан-1-амина (11,30 г, 71,16 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (13,64 мл, 78,27 ммоль) в безводном ТГФ (158 мл) при 4°C в атмосфере азота медленно обрабатывали метилхлорформиатом (6,4 мл, 78,27 ммоль). Раствору давали медленно нагреться до комнатной температуры и по истечении в целом 2 ч гасили реакцию при помощи NHCl (вод. насыщ.). Смесь экстрагировали этилацетатом (x3), объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали метил-N-[2-(4-хлорфенил)этил]карбамат (15,4 г, 101 %) в виде желтого твердого вещества, которое применяли без дополнительной обработки. МС: [M+H] = 214.
Пример получения 115: 7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-он
3
4
+
Следующую реакцию проводили в двух повторах. Метил-N-[2-(4-хлорфенил)этил]карбамат (7,5 г, 35,10 ммоль) в ванне со льдом медленно обрабатывали трифторметансульфоновой кислотой (120 мл) при перемешивании в атмосфере азота. Через 15 минут ванну со льдом удаляли, и еще через 30 минут реакционную смесь нагревали до 70°C (термически) в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры обе реакционные смесь объединяли, выливая на лед, и после плавления смесь разбавляли водой. Смесь экстрагировали с использованием смеси изопропиловый спирт (IPA):CHCl (1:3, x3), объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над MgSO. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток растирали с диэтиловым эфиром и фильтровали осадок, в результате чего получали 7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-он (8,5 г, 67 %) в виде бесцветного твердого вещества. МС: [M+H] = 182. Фильтрат концентрировали под вакуумом, в результате чего получали еще 2 г неочищенного продукта.
Пример получения 116: 7-(4,4,5,5-Третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-1-он
+
Перемешиваемую смесь 7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-она (500 мг, 2,75 ммоль) бис(пинаколато)дибора (839 мг, 3,30 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила (135 мг, 0,28 ммоль) и AcOK (811 мг, 8,26 ммоль) в безводном 1,4-диоксан (18 мл) дегазировали азотом в течение 10 минут. Затем добавляли трис(дибензилиден-ацетон)дипалладий (0) (63 мг, 0,07 ммоль) и продолжали дегазирование в течение еще 10 минут. Смесь нагревали при 80°C в атмосфере азота в течение периода общей продолжительностью18 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (x3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали неочищенный 7-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-он (0,8 г, 107 %), который применяли без дополнительной обработки. МС: [M+H] = 274.
Пример получения 117: 6-бром-2-(циклопропилметил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
4
3
4
+
Перемешиваемый раствор 6-бром-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (350 мг, 1,65 ммоль) и циклопропилметила бромида (0,198 мкл, 1,98 ммоль) в ДМФА (6 мл) охлаждали в ванне со льдом в атмосфере азота. Затем добавляли порциями NaH (99 мг, 2,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем гасили при помощи NHCl (насыщ., вод.). Смесь экстрагировали смесью изопропиловый спирт:CHCl (1:3, x3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла (~30 % чистота), которое применяли без очистки. МС: [M+H] = 266/268.
Пример получения 118: N-бензил-2-(6-бром-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-метилацетамид
+
Получали с использованием процедуры, сходной с Примером получения 117 выше, с применением N-бензил-2-хлор-N-метилацетамида. МС: [M+H] = 373/375.
Примеры получения 119:
N-бензил-N-метил-2-[1-оксо-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]ацетамид
+
Получали из N-бензил-2-(6-бром-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-метилацетамида по методике, сходной с Примером получения 116. МС: [M+H] = 337.
Пример получения 120: 2,5-дихлорпиримидин-4-ол
3
4
+
Перемешиваемый раствор 2,4,5-трихлорпиримидина (1,1 мл, 9,72 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) обрабатывали водой (2 мл), а затем NaOH (11,7 мл, 1M). Реакционную смесь нагревали при 50°C в реакционном сосуде в течение 24 ч, после чего реакционной смеси давали остыть, а затем разбавляли этилацетатом. Органический слой (содержащий исходный материал) отбрасывали. pH водной фазы доводили до ~6 лимонной кислотой (5%, вод.)и повторно экстрагировали продукт смесью изопропиловый спирт:CHCl (1:3 x3). Эти объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (410 мг, 26 %), которое применяли без очистки. МС: [M+H] = 165.
Пример получения 121: 5-хлор-2-[(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ол
3
4
+
Перемешиваемый раствор 2,5-дихлорпиримидин-4-ола (410 мг, 2,46 ммоль), 1,5-диметил-1H-пиразол-4-амина (602 мг, 5,41 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (702 мг, 3,69 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) нагревали в реакционном сосуде при 105°C в течение 24 ч. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней, разбавляли водой, и экстрагировали продукт смесью CHCl: изопропиловый спирт (3:1, x3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали неочищенный 5-хлор-2-[(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ол (280 мг, 48 %, 80 % чистота) в виде желтого твердого вещества. МС: [M+H] = 240.
Пример получения 122: 4,5-дихлор-N-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амин
3
3
4
+
К 5-хлор-2-[(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-олу (280 мг, 1,17 ммоль) добавляли POCl (0,7 мл, 7,01 ммоль) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 90° C в течение 1 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и осторожно добавляли NaHCO (насыщ. вод.). Смесь экстрагировали этилацетатом (x3), объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (210 мг, 70 %) в виде желтого твердого вещества, которое применяли без дополнительной обработки. МС: [M+H] = 258.
Пример получения 123:
трет-бутил-2
-(6-{2-хлорпиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетат
Получали из 2,4-дихлорпиримидина по методике, сходной с Примером получения 3.
Пример получения 124: Метил 3-(6-бром-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)пропаноат
2
3
4
+
К перемешиваемому раствору 6-бром-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (550 мг, 2,59 ммоль), 18-краун-6 (69 мг, 0,26 ммоль) и метил-3-бромпропионата (350 мкл, 3,11 ммоль) в ДМФА (9 мл) добавляли CsCO (2,113 г, 6,48 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь медленно нагревали до 70 °C (термически) и выдерживали при этой температуре в течение 18 ч. После перемешивания реакцию гасили с использованием NHCl (насыщ., вод.). Смесь экстрагировали этилацетатом (x3), объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали метил-3-(6-бром-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)пропаноатв виде желтого масла. Результаты ЖХ-МС соответствовали сложной смеси, которую выделяли без дополнительной обработки. К остатку добавляли бис(пинаколато)дибор (0,746 г, 2,91 ммоль), AcOK (0,491 мг, 5,00 ммоль) и безводный 1,4-диоксан (8 мл). Реакционную смесь дегазировали азотом в течение 5 минут. Затем добавляли комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорид - дихлорметан (61 мг, 0,08 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 90°C в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, а затем разбавляли водой. Смесь экстрагировали этилацетатом (x3), объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1,5 г, 168 %), которое применяли без дальнейшей очистки. МС: [M+H] = 346.
Пример получения 125: Метил 3-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропаноат
2
3
3
4
+
Перемешиваемую смесь метил-3-[1-оксо-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропаноата (1,5 г, 2,17 ммоль, ~50 % чистота), 2,4,5-трихлорпиримидина (370 мкл, 3,26 ммоль), KCO (600 мг, 4,35 ммоль) и смеси 1,4-диоксан: вода (3 : 1, 11 мл) дегазировали азотом в течение 5 минут. Затем добавляли Pd(PPh) (120 мг, 0,11 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 100°C в атмосфере азота в течение периода общей продолжительностью 3 ч. Смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли водой, и экстрагировали этилацетатом (x3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом и очищали остаток с применением технологии Biotage (0-100 EtOAc/петролейный эфир , а затем 0-10 % MeOH), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (620 мг, 78 %) в виде красного масла. МС: [M-H] = 364.
Пример получения 126: трет-бутил-2-(7-{2,5-дихлорпиримидин-4-ил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-2-ил)ацетат
+
Получали из 7-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-1-она (Пример получения 116) с применением процедур, сходных с Примером получения 3 и Примером получения 1, соответственно. ЖХ-МС: [M+H] = 408.
Пример получения 127: 2-хлор-1-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этан-1-он
2
2
4
4
+
Перемешиваемый раствор 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (2,6 г, 19,48 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (3,7 ммоль, 21,25 ммоль) в безводном CHCl (89 мл) в атмосфере азота охлаждали в ванне со смесью воды и льда. Очень медленно добавляли хлорацетилхлорид (1,4 мл, 17,71 ммоль), после чего реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, все еще в ванне со льдом и водой. Реакцию гасили хлоридом аммония (NHCl, насыщ., вод.) и экстрагировали продукт этилацетатом (x3). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом в результате чего получали указанное в заголовке соединение (4,6 г, 124 %), которое применяли без дополнительной обработки. МС: [M+H] = 210.
Пример получения 128: 6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-2-[2-оксо-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
4
3
4
4
2
3
3
4
4
+
+
+
Перемешиваемый раствор 6-бром-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (3,4 г, 14,16 ммоль) и 2-хлор-1-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этан-1-она (3,6 г, 17,00 ммоль) в ДМФА (47 мл) охлаждали в ванне со льдом в атмосфере азота, после чего порциями добавляли NaH (0,70 г, 17,00 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение часа, а затем гасили хлоридом аммония (NHCl, насыщ., вод.). PH доводили до pH 7 лимонной кислотой (5%, вод.) и экстрагировали продукт смесью изопропиловый спирт: CHCl (1:3, x3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали 6-бром-2-[2-оксо-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он в виде коричневого твердого вещества, которое применяли без очистки. МС: [M+H] = 385. К остатку добавляли бис(пинаколато)дибор (4,236 г, 16,51 ммоль), AcOK (2,787 мг, 28,40 ммоль) и безводный 1,4-диоксан (71 мл). Реакционную смесь дегазировали азотом в течение 10 минут. Затем добавляли комплекс 1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорид - дихлорметан (348 мг, 0,43 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 90°C в атмосфере азота в течение 1,5 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, а затем разбавляли водой. Продукт экстрагировали этилацетатом (x3), объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали неочищенный 2-[2-оксо-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил]-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он (90 % чистота согласно ЖХ-МС УФ), который применяли без дополнительной обработки. МС: [M+H] = 433. Перемешиваемую смесь этого материала, 2,4,5-трихлорпиримидина (2,442 мл мг, 21,30 ммоль), KCO (3,925 мг, 28,40 ммоль) и смеси 1,4-диоксан/вода (3 : 1, 57 мл) дегазировали азотом в течение 10 минут. Затем добавляли Pd(PPh) (810 мг, 0,70 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 90°C в атмосфере азота в течение периода общей продолжительностью 16 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, а затем разбавляли водой. Продукт экстрагировали этилацетатом (x3), объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с применением технологии Biotage (0-100 % петролейный эфир/EtOAc), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (4,81 г, 75 % за 3 этапа) в виде бесцветного твердого вещества. МС: [M+H] = 453.
Примеры получения 129-132
Получали с использованием процедуры, сходной с Примером получения 128, из соответствующих 5-замещенных 2,4-дихлорпиримидинов:
Пример получения 133: трет-бутил N-{8-оксабицикло[3.2.1]октан-3-ил}карбамат
4
3
1
d
Перемешиваемую смесь 8-оксабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты (250 мг, 1,60 ммоль) в трет-бутиловом спирте (2 мл) обрабатывали диизопропилэтиламином (DIPEA) (341 мкл, 1,96), а затем дифенилфосфорилазидом (392 мкл, 1,77 ммоль). Смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 5 ч, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворители выпаривали под вакуумом. Остаток разбавляли в EtOAc и промывали полученный раствор водой, солевым раствором и сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с применением технологии Biotage (0-100 % EtOAc/петролейный эфир ), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (200 мг, 55 %) в виде бесцветного твердого вещества. H-ЯМР (400 МГц, Me--OD): 4,39 (2H, s), 3,89-3,74 (1H, m), 1,99-1,90 (2H, m), 1,90-1,83 (2H, m), 1,83-1,74 (2H, m), 1,59-1,49 (2H, m), 1,45 (9H, s).
Пример получения 134: 8-оксабицикло[3.2.1]октан-3-амина гидрохлорид
1
d
3
Раствор трет-бутил-N-{8-оксабицикло[3.2.1]октан-3-ил}карбамата (190 мг, 0,84 ммоль) в EtOAc, насыщенном HCl (3 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и выпаривали под вакуумом. Остаток обрабатывали MeOH и концентрировали досуха под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (122 мг, 114 %, содержит 20 % исходного материала) в виде бесцветного твердого вещества. H-ЯМР (400 МГц, Me--OD): 4,52-4,46 (2H, m), 3,59-3,51 (1H, m), 2,08-1,98 (2H, m), 1,94-1,88 (2H, m), 1,85-1,79 (2H, m), 1,76-1,67 (2H, m).
Пример получения 135:
4-бром-5-хлор-N-(оксан-4-ил)пиридин-2-амин
2
2
4
.
+
Перемешиваемую смесь 2-амино-4-бром-5-хлорпиридина (500 мг, 2,34 ммоль) и тетрагидро-4H-пиран-4-она (654 мкл, 7,01 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (6 мл) обрабатывали триацетоксиборогидридом натрия (1,277 г, 5,84 ммоль). Через 5 дней смесь обрабатывали гилроксидом натрия (NaOH, 1M, 5 мл). Через 30 минут смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном (CHCl, x3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали под вакуумомОстатокочищали с применением технологии Biotage (0-50 % EtOAc), в результате чего получали 4-бром-5-хлор-N-(оксан-4-ил)пиридин-2-амин (530 мг, 78 %) в виде желтого твердого вещества. МС: [M+H] = 291/293/295.
Пример получения 136: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиридин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусная кислота
4
+
Перемешиваемый раствор трет-бутил-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиридин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетата (Пример 185, 165 мг, 0,36 ммоль) в смеси ТГФ/MeOH/вода (5 : 1 : 1, 4 мл) обрабатывали NaOH (0,5 мл, 1M). Через 18 ч добавляли воду и доводили pH до pH 4-5 лимонной кислотой (5 %, вод.). Смесь экстрагировали этилацетатом (x3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (131 мг, 91 %) в виде бесцветного твердого вещества. МС: [M+H] = 402.
Пример получения 137: 2-(6-{2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусная кислота
+
Получали из Примера 133 по методике, сходной с Примером 1. МС: [M+H] = 369.
Пример получения 138: 5-хлор-2-[(2-метилпиридин-4-ил)амино]пиримидин-4-ол
3
3
4
+
Раствор 4-амино-2-метилпиридина (594 мг, 5,5 ммоль), 2,5-дихлорпиримидин-4-ола (413 мг, 2,5 ммоль) и толуолсульфоновой кислоты (713 мг, 3,8 ммоль) в диоксане (5 мл) нагревали при 100°C в течение 60 ч. Раствор вливали в воду (15 мл), повышали основность до ~pH 8 насыщенным водным NaHCO и экстрагировали смесью 1:3 об./об. Изопропилового спирта и CHCl (3 x 20 мл). Объединенные органические фазы сушили (MgSO) и выпаривали под вакуумом. Остаток применяли без дальнейшей очистки. МС: [M+H] = 237.
Пример получения 139: 4,5-дихлор-N-(2-метилпиридин-4-ил)пиримидин-2-амин
3
4
+
Раствор 5-хлор-2-[(2-метилпиридин-4-ил)амино]пиримидин-4-ола (2,5 ммоль, расч.) в оксихлориде фосфора (1,5 мл, 15 ммоль) нагревали при 90°C в течение 1 ч. После охлаждения раствор вливали в насыщенный NaHCO (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 x 10 мл). Объединенные органические фазы сушили (MgSO) и выпаривали под вакуумом. Остаток применяли без дальнейшей очистки. МС: [M+H] = 255.
Пример получения 140: N-трет-бутил-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-2-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-метилпропанамид
+
Продукт получали в соответствии с процедурой аналогичной/сходной с процедурой, описанной в Примере 2. В этом случае дополнительно добавляли 0,4 экв. реагентов (N,2-диметилпропан-2-амина, диизопропилэтиламина (DIPEA), HATU через 40 минут и перемешивали смесь в течение еще 45 минут. ЖХ-МС:[M+H] = 551. Примечание: Продукт, возможно, частично эпимеризовался в ходе реакции, на что указывает анализ конечного продукта хиральной ЖХВД.
Пример получения 141: 2-хлор-N-фенэтилпропанамид
4
3
2
+
Диизопропилэтиламин (DIPEA) (1,9 мл, 10,88 ммоль), а затем 2-хлорпропаноилхлорид (0,950 мл, 9,79 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-фенилэтанамина (1,1 мл, 8,73 ммоль) в ДХМ (50 мл, 777 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали полученный бледно-желтый раствор в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали насыщенным водным NHCl (50 мл), водой (50 мл), насыщенным водным NaHCO (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органическую фракцию фильтровали через картридж фазоразделителя, а затем концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакуумной печи в течение ночи, в результате чего получали светло-коричневое твердое вещество. Этот материал загружали методом сухого ввода на силикагель и очищали хроматографией (SiO, 40 г колонка, 0 - 100% EtOAc в изогексанах), в результате чего получали указанное в заголовке соединение в виде беловатого твердого вещества (1,82 г, 96 %). ЖХ-МС: [M+H] = 212.
Пример получения 142: 1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-2-он
4
2
Смесь 2-хлор-N-фенэтилпропанамида (1,82 г, 8,43 ммоль) и хлорида алюсиния (5 г, 37,5 ммоль) нагревали до 150 °C. Полученное темное масло, которое начинало образовываться при 90 °C, нагревали при 150 °C в атмосфере азота в течение 4ч. реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, а затем аккуратно гасили путем последовательного добавления MeOH (10 мл), 10% вод. HCl (10 мл), а затем EtOAc (20 мл). Эту смесь разделяли между водой (50 мл) и EtOAc (50 мл) и разделяли слои. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 x 50 мл), объединенные органические экстракты сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт в виде оранжевого твердого вещества (1,3 г). Неочищенный продукт загружали методом сухого ввода на силикагель и очищали хроматографией (SiO, 40 г колонка, 0 - 100% (10% MeOH в ДХМ) в ДХМ), в результате чего получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (0,639 г, 39%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7,37 (t (br), 1H), 7,12-7,22 (m, 4H), 4,28 (q, 1H), 3,70-3,78 (m, 1H), 3,14-3,29 (m, 2H), 2,90-3,00 (m, 1H), 1,35 (d, 3H).
Пример получения 143: 1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин
3
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-2-он (0,102 г, 0,524 ммоль) суспендировали в ТГФ (5,0 мл, 61,0 ммоль) в высушенной в печи круглодонной колбе и охлаждали смесь до 0 °C. Добавляли комплекс боран / тетрагидрофуран (1 M раствор в ТГФ) (1,60 мл, 1,600 ммоль) и перемешивали полученный желтый раствор при 0 °C в течение 5 минут, затем нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4ч. Добавляли дополнительное количество борана и тетрагидрофурана (1 M раствор в ТГФ) (1,60 мл, 1,60 ммоль) и нагревали смесь с обратным холодильником в атмосфере азота в течение еще 1 ч. Смеси давали остыть до комнатной температуры, затем охлаждали при помощи ванны со льдом. Реакцию гасили, добавляя по каплям MeOH (5 мл), концентрировали реакционную смесь при пониженном давлении и выпаривали вместе с MeOH (3 x 10 мл), в результате чего получали неочищенный продукт в виде бледно-желтой пленки. Неочищенный продукт растворяли в MeOH (+ несколько капель AcOH), адсорбировали на твердофазном катионообменнике (SCX), промывали метанолом (MeOH), а затем элюировали 1% раствором NH в MeOH. Выпаривание растворителя при пониженном давлении давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (0,056 г, 0,278 ммоль, 53,0 %, 80% чистота). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,09-7,11 (m, 2H), 7,04-7,06 (m, 2H), 3,32 (s (br, перекрывался с HDO), 1H), 2,96-3,04 (ddt, 1H), 2,71-2,90 (m, 5H), 2,61 (dd, 1H), 1,24 (d, 3H).
Пример получения 144: 2-(2-(2-оксопропил)фенил)уксусная кислота
4
2
+
-
Раствор 2,2'-(1,2-фенилен)диуксусной кислоты (2 г, 10,09 ммоль) в ТГФ (140 мл) охлаждали до 0°C. Добавляли по каплям 1,6M метиллитий в диэтиловом эфире (14 мл, 22,40 ммоль) и перемешивали смесь при 0 °C в течение 6ч. Добавляли дополнительное количество 1,6M метиллития в диэтиловом эфире (14 мл, 22,40 ммоль) и давали реакционной смеси нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь охлаждали до 0 °C, и нейтрализовали с использованием 1M HCl (120 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 x 120 мл), объединенные органические экстракты сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали неочищенный продукт (2,13 г). Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO,120 г колонка, 0 - 100% EtOAc (0,5% HCOOH) в изогексане), в результате чего получали 2-(2-(2-оксопропил)фенил)уксусную кислоту (887 мг, 4,38 ммоль, 43,4 %) в виде оранжевого масла. ЖХ-МС: [M+H] = 193; [M-H] = 191.
Пример получения 145: 4-метил-2,3-дигидро-1H-3-бензазепин-2-он
+
Смесь 2-(2-(2-оксопропил)фенил)уксусной кислоты (400 мг, 1,977 ммоль) и ацетата аммония (305 мг, 3,95 ммоль) в толуоле (11 мл) нагревали микроволновым излучением (CEM, 120 °C, 150Вт) в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и объединяли с неочищенным продуктом, полученным в отдельном эксперименте, проведенном в том же масштабе. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (40 г колонка, 0 - 100% EtOAc в изогексане), в результате чего получали 4-метил-1H-бензо[d]азепин-2(3H)-он (370 мг, 2,136 ммоль, 49,3 %) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: [M+H] = 174.
Пример получения 146: 4-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-2-он
2
+
4-метил-2,3-дигидро-1H-3-бензазепин-2-он (264 мг, 1,448 ммоль) растворяли в MeOH (15 мл) и гидрогенировали реакционную смесь в реакторе «H-Cube» (10% Pd/C, 30x4 мм, полный водород, 25°C, 1 мл/мин) до завершения реакции, за ходом которой следили методом ЖХ-МС-анализа. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и объединяли с неочищенным продуктом, полученным в отдельном эксперименте, проведенном в масштабе 100 мг. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 24 г колонка, 0 - 100% EtOAc в изогексане), в результате чего получали 4-метил-4,5-дигидро-1H-бензо[d]азепин-2(3H)-он (186 мг, 1,051 ммоль, 51,9 %) в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС: [M+H] = 176.
Пример получения 147: 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин
3
1M боран в ТГФ (2,1 мл, 2,100 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-2-она (183 мг, 1,034 ммоль) в ТГФ (40 мл) в атмосфере азота и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество 1M борана в ТГФ (2,1 мл, 2,100 ммоль) и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, в результате чего получали бесцветное полутвердое вещество (230 мг), которое растворяли в минимальном количестве MeOH и загружали на твердофазный катионообменник (SCX). Колонку промывали метанолом (MeOH, 3 объема колонки) и элюировали соединение 1% раствором NH в MeOH (3 объема колонки). Выпаривание растворителя под вакуумом давало 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепин в форме масла (113 мг). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7,04-7,07 (m, 4H), 3,07 (ddd, 1H), 2,87 (ddd, 1H), 2,58-2,80 (m, 4H), 2,47-2,54 (m, 2H (перекрывание с ДМСО)), 1,06 (d, 3H).
Пример получения 148: метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-2-карбоксилат
Тионилхлорид (0,160 мл, 2,196 ммоль) добавляли по каплям к раствору гидрохлорида 2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепин-2-карбоново кислоты (250 мг, 1,098 ммоль) в метаноле (10 мл) и нагревали смесь при 65 °C в течение 18 ч. Смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт загружали на колонку с твердофазным катионообменником (SCX) (3 г) в метаноле (2 мл). Колонку промывали метанолом (MeOH) и элюировали продукт 0,7 M аммиаком в MeOH. Полученную смесь концентрировали под вакуумом, в результате чего получали метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепин-2-карбоксилат (218 мг, 1,009 ммоль, 92 %) в виде коричневого масла. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,05-7,17 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,43 (dd, 1H), 3,18 (s (br), 1H), 3,12 (ddd, 1H), 3,05-3,08 (m, 2H), 2,89 (ddd, 1H), 2,78 (ddd, 1H), 2,61 (ddd, 1H).
Пример получения 149: (2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-2-ил)метанол
4
+
Борогидрид лития (2 M в ТГФ) (1,062 мл, 2,124 ммоль) добавляли к раствору метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-2-карбоксилата (218 мг, 1,062 ммоль) в ТГФ (2 мл, 24,41 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили 1M соляной кислотой (HCl, 5 мл) и загружали неочищенную смесь на колонку с твердофазным катионообменником (SCX) (5 г). Колонку промывали метанолом (MeOH). Смесь концентрировали под вакуумом и растворяли остаток в 2 M NaOH (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x5 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (10 мл), сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (100 мг, 0,406 ммоль, 38,2 %) в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,04-7,14 (m, 4H), 4,72 (s (br), 1H), 3,22-3,39 (m, 2H), 3,18 (ddd, 1H), 2,91 (ddd, 1H), 2,61-2,84 (m, 3H), 2,43-2,50 (m, 3H - перекрывание с ДМСО-d6). ЖХ-МС: [M+H] =178.
Пример получения 150: 2-(2-йодофенил)этанамин
4
+
Раствор комплекса боран - тетрагидрофуран (1M в ТГФ) (24,69 мл, 24,69 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-(2-йодофенил)ацетонитрила (1,702 мл, 8,23 ммоль) в ТГФ (23,6 мл). Реакционную смесь нагревали до дефлегмации в атмосфере азота в течение 2 ч и давали остыть до комнатной температуры. Затем смесь охлаждали до 0 °C и добавляли 6M HCl (4 мл). Затем повышали основность смеси при помощи 2M NaOH и экстрагировали дихлорметаном (3 x 20 мл). Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (2 г, 7,69 ммоль, 93 %), которое применяли на следующем этапе без дальнейшей очистки. ЖХ-МС: [M+H] = 248.
Пример получения 151: 2,2,2-трифтор-N-(2-йодофенэтил)ацетамид
4
2
+
Трифторуксусный ангидрид (2,325 мл, 16,46 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли по каплям к ледяному раствору 2-(2-йодофенил)этанамина (2,033 г, 8,23 ммоль) и триэтиламина (3,44 мл, 24,69 ммоль) в ДХМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь разбавляли этилацетатом (500 мл), промывали последовательно 10% водным раствором HCl (100 мл), водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили (MgSO) и выпаривали под вакуумом, в результате чего получали масло. Очистка хроматографией (SiO, 40 колонка, 0 - 20% EtOAc в изогексане) давала указанное в заголовке соединение (2,5 г, 6,92 ммоль, 84 %) в виде желтого масла. ЖХ-МС: [M+H] = 344.
Пример получения 152: 2,2,2-трифтор-N-[2-(2-йодофенил)этил]-N-(проп-2-ен-1-ил)ацетамид
3
4
4
2
2,2,2-трифтор-N-(2-йодофенэтил)ацетамид (2,45 г, 7,14 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии KOH (1,202 г, 21,42 ммоль) и тетрабутиламмония гидросульфата (0,242 г, 0,714 ммоль) в толуоле (73,8 мл) и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 10 минут. Полученную смесь обрабатывали аллилбромидом (0,618 мл, 7,14 ммоль), и сразу после этого - Pd(PPh) (0,660 г, 0,571 ммоль) и нагревали желтую суспензию при 60 °C в атмосфере азота в течение 20 минут. Смесь охлаждали до 0 °C и обрабатывали по каплям водой (5 мл) при перемешивании. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией (SiO, 80 г колонка, 0 - 10% EtOAc в гексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1,9 г, 4,71 ммоль, 66,0 %) в виде желтого масла. ЖХ-МС: [M+H]+ = 384.
Пример получения 153: 2,2,2-трифтор-1-(1-метилиден-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-3-ил)этан-1-он
2
2
4
2
Перемешиваемую суспензию 2,2,2-трифтор-N-[2-(2-йодофенил)этил]-N-(проп-2-ен-1-ил)ацетамида (1,9 г, 4,96 ммоль), ацетата палладия (II) (0,111 г, 0,496 ммоль), трифенилфосфина (0,260 г, 0,992 ммоль), ацетата калия (1,460 г, 14,88 ммоль), тетрабутиламмония бромида (1,758 г, 5,45 ммоль) в ДМФА (96 мл, 1240 ммоль) дегазировали азотом в течение 10 минут. Полученную смесь перемешивали при 80 °C в атмосфере азота в течение 5 ч и давали остыть до комнатной температуры. Смесь охлаждали до 0 °C и разбавляли водой (75 мл) и EtO (75 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (EtO, 50 мл x 2). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO) и выпаривали, в результате чего получали коричневое масло. Остаток очищали хроматографией (SiO, 80 г колонка, 0 - 10% EtOAc в гексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (850 мг, 3,30 ммоль, 66,5 %) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС: [M+H]+ = 256.
Пример получения 154: 2,2,2-трифтор-1-[1-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-3-ил]этан-1-она
3
2
2
4
2
+
Раствор 2,2,2-трифтор-1-(1-метилиден-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-3-ил)этан-1-она (260 мг, 1,019 ммоль) в ТГФ (3 мл, 36,6 ммоль) обрабатывали комплексом боран - тетрагидрофуран (1M в ТГФ) (1,121 мл, 1,121 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Последовательно добавляли воду (1,5 мл), насыщенный водный NaHCO (1,5 мл) и 30% HO (0,6 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и разделяли слои. Затем промывали органический экстракт солевым раствором (10 мл), сушили (MgSO) и концентрировали, в результате чего получали коричневое масло. Остаток очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0 - 40% EtOAc в гексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (70 мг, 0,243 ммоль, 23 9 %) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС: [M+H] = 274.
Пример получения 155: (2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-1-ил)метанол
+
Раствор 2,2,2-трифтор-1-[1-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-3-ил]этан-1-она (65 мг, 0,238 ммоль) в MeOH (1 мл, 24,72 ммоль) обрабатывали 2н. раствором NaOH (0,238 мл, 0,476 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли уксусную кислоту (0,041 мл, 0,714 ммоль) и разбавляли смесь метанолом (MeOH) (4 мл), затем загружали на колонку с твердофазным катионообменником (2 г).Колонку промывали метанолом (MeOH) и элюировали продукт 0,7 M аммиаком в MeOH. Выпаривание растворителя под вакуумом давало указанное в заголовке соединение (35 мг, 0,188 ммоль, 79 %) в виде густого бесцветного масла. ЖХ-МС: [M+H] = 178.
Пример получения 156: 2-метил-1-феноксипропан-2-амин
2
2
4
3
Метилмагний бромид (3M в EtO) (1314 мкл, 3,94 ммоль) добавляли к раствору 2-феноксиацетонитрила (138 мкл, 1,127 ммоль) в ТГФ (5 мл) в атмосфере азота. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 ч и добавляли по каплям (IV) изопропоксид (330 мкл, 1,127 ммоль). После нагревания в течение ночи в атмосфере азота при 50 °C добавляли солевой раствор (10 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (2 x 20 мл), объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (10 мл), сушили (NaSO) и выпаривали под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (136 мг, 69 %) в виде коричневого масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl): 7,26-7,31 (m, 2H), 6,89-6,97 (m, 3H), 3,70 (s, 2H), 1,25 (s, 6H) (2 заменяемых протона не наблюдали).
Пример получения 157: трет-бутил 5-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
2
3
+
Ди-трет-бутилдикарбонат (1,324 г, 6,07 ммоль) добавляли в ТГФ (5 мл) к раствору 5-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (1,143 г, 5,05 ммоль) в ТГФ (15 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь адсорбировали на оксиде кремния и очищали неочищенный продукт хроматографией (SiO, 40 г колонка, 0 - 10% EtOAc в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1,549 г, 93 %) в виде бесцветного масла, которое твердело после выстаивания с образованием бесцветного твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl): 7,42 (dd, 1H), 7,02-7,10 (m, 2H), 5,19 (m (br), 1H), 4,18 (m (br), 1H), 3,15 (m (br), 1H), 2,70-2,94 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,44 (d, 3H). ЖХ-МС: [M-tBu+H] = 270.
Пример получения 158: трет-бутил 5-формил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
4
4
2
+
Трет-бутиллитий (1,7 M в пентане) (6,03 мл, 10,25 ммоль) добавляли по каплям в течение 10 минут к перемешиваемому раствору трет-бутил 5-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилата (1,535 г, 4,66 ммоль) в ТГФ (26 мл) при -78 °C в атмосфере азота и перемешивали полученный темно-оранжевый/красный раствор при -78 °C в течение 30 минут. Добавляли по каплям морфолин-4-карбальдегид (0,700 мл, 6,99 ммоль), давали полученному бледно-желтому раствору медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч. Реакцию осторожно гасили насыщенным водным раствором NHCl (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 x 50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (1 x 100 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали бледно-желтое масло (1,377 г) (1399-40-4a). Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 24 г колонка, 0 - 50% EtOAc в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (793 мг, 2,71 ммоль, 58,1 %) в виде бледно-желтого масла. ЖХ-МС: [M+Na] = 298.
Пример получения 159: трет-бутил 5-(гидроксиметил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
4
4
3
Борогидрид натрия (120 мг, 3,18 ммоль) добавляли к охлаждаемому льдом, перемешиваемому раствору трет-бутил-5-формил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилата (777 мг, 2,65 ммоль) в смеси 1:1 ТГФ/MeOH (19 мл) в атмосфере азота. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали льдом, гасили насыщенным водным NHCl (75 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 x 75 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (1 x 100 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (756 мг, 2,59 ммоль, 98 %) в виде бесцветной смолы. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl): 7,18-7,26 (m, 2H), 7,09 (dd, 1H), 5,06-5,32 (m (br), 1H), 4,70 (d, 1H), 4,66 (d, 1H), 3,98-4,31 (m, (br), 1H), 3,07-3,33 (m (br), 1H), 2,77-2,91 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,45 (d, 3H). ( не наблюдали 1 обмениваемый протон).
Пример получения 160: (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)метанол
+
HCl (4M в диоксане) (12,6 мл, 50,4 ммоль) добавляли по каплям при 0 °C к трет-бутил 5-(гидроксиметил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилату (700 мг, 2,52 ммоль) и перемешивали полученный раствор при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали под вакуумом и загружали остаток на колонку с твердофазным катионообменником (SCX) (10 г) в MeOH (15 мл). Колонку промывали метанолом (MeOH) (2 x 15 мл) и элюировали продукт 0,7 M аммиаком в MeOH. Выпаривание растворителей под вакуумом давало указанное в заголовке соединение (366 мг, 81 %) в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС: [M+H] = 178.
Пример получения 161: 5-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}-1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин
4
+
К перемешиваемому раствору (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)метанола (366 мг, 2,065 ммоль) в ДМФА (6,4 мл) в атмосфере азота при 0 °C добавляли имидазол (422 мг, 6,19 ммоль) и трет-бутилхлордиметилсилан (467 мг, 3,10 ммоль). Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 дней. Реакционную смесь гасили водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органические экстракты объединяли и промывали солевым раствором (3 x 20 мл), и затем сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали 3:2 смесь указанного в заголовке соединения и 5-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбальдегида в виде бесцветного масла (659 мг). Продукт применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе. ЖХ-МС: [M+H] = 292.
Пример получения 162: 2-[2-(5-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-оксоэтил]-6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
3
4
2
+
HATU (644 мг, 1,694 ммоль) добавляли к смеси 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (650 мг, 1,614 ммоль), 5-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}-1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина (659 мг, 1,356 ммоль) и триэтиламина (337 мкл, 2,420 ммоль) в ДХМ (10 мл) и перемешивали смесь в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, а затем разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали 1M соляной кислотой (HCl, 30 мл), насыщенным водным NaHCO (30 мл), водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали желтое масло. Остаток очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0 - 6% MeOH в ДХМ), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (390 мг, 0,490 ммоль, 30,4 %) в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС: [M+H] = 676.
Пример получения 163:
трет-бутил-2
-[(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)метил]пирролидин-1-карбоксилат
Получали из трет-бутил-2-{[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}пирролидин-1-карбоксилата (Пример получения 55) по методике, аналогичной процедуре, описанной для Примера получения 4.
Пример получения 164: (2S)-N-трет-бутил-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-метилпропанамид
Получали из N-трет-бутил-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-2-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-метилпропанамида (Пример получения 140) по методике, аналогичной процедуре, описанной для Примера получения 4.
Пример получения 165: трет-бутил-2-[6-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]ацетат
+
Получали способом, аналогичным примеру получения 3, с применением 2,4-дихлорпиримидина. МС: [M-tBu+H] = 304.
Пример получения 166: 2-[6-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]уксусная кислота
+
Соединение из Пример получения 165 обрабатывали ТФУК как описано в Примере получения 9. МС: [M+H] = 304.
Пример получения 167: 2-[6-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
+
Получали из соединения Примера получения 166 с использованием способа, аналогичного Примеру 2. МС: [M+H] = 453.
Пример получения 168: 2-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]уксусная кислота
+
Соединение Примера получения 3 обрабатывали ТФУК как описано в Примере получения 9. МС: [M+H] = 338.
Примеры получения 169-171
Следующие соединения получали из Примера получения 168 и соответствующего амина с применением способа, аналогичного Примеру 2.
Пример получения 172: трет-бутил-2-[6-(5-амино-2-хлорпиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]ацетат
трет-бутил-2
+
Осуществляли реакцию сочетания-[1-оксо-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]ацетата (Пример получения 2) с 5-амино-2,4-дихлорпиримидином (1,97 г, 12 ммоль) способом, аналогичным описанному в примере получения 3, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (2 г, 5,3 ммоль). МС: [M+H] = 375.
Пример получения 173: трет-бутил-2-[6-(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]ацетат
трет-
трет-бутил
2
t
+
Раствор бутил-2-[6-(5-амино-2-хлорпиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]ацетата (374 мг, 1 ммоль) в MeCN (5 мл) охлаждали до 0°C. Добавляли нитрит (0,23 мл, 2 ммоль), а затем бромид меди (I) (144 мг, 1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, нагревая до комнатной температуры, затем добавляли воду (10 мл). Слои разделяли, водную фракцию экстрагировали дихлорметаном (2 x 10 мл). Объединенные органические фракции сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией (SiO, 25 г колонка, 20 - 100% EtOAc в петролейном эфире), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (175 мг, 40%). МС: [M+H-Bu] = 384.
Пример получения 174: трет-бутил-2-(6-{5-бром-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетат
+
Трет-бутил-2-[6-(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]ацетат (175 мг, 0,4 ммоль) обрабатывали оксан-4-амином способом, аналогичным описанному в примере получения 4, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (100 мг, 50%). МС: [M+H] = 503.
Пример получения 175: 2-(6-{5-бром-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусная кислота
+
Трет-бутил-2-(6-{5-бром-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетат (100 мг, 0,2 ммоль) обрабатывали ТФУК как описано в примере получения 9, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (90 мг, колич.). МС: [M+H] = 447.
Пример получения 176: 2-[6-(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
+
Получали из (2S)-2-амино-2-(3-метоксифенил)этан-1-ола и 2-[6-(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-уксусной кислоты способом, аналогичным Примеру 2. МС: [M+H] = 384.
Примеры получения 177 и 178.
Получали способом, аналогичным Примеру получения 176, с применением соответствующего амина.
Пример получения 179: метил-5-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-2-метилбензоат
+
Получали из метил-5-бром-2-метилбензоат способом, аналогичным описанному в примере получения 7. МС: [M+H] = 297.
Пример получения 180: метил-2-(бромметил)-5-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)бензоат
+
N-бромсукцинимид (156 мг, 0,88 ммоль) и азобисизбутиронитрил (AIBN) (3 мг, 1% по массе вещества, участвующего в реакции) добавляли к раствору метил-5-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-2-метилбензоата (260 мг, 0,88 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (3 мл). Раствор нагревали до 80°C в течение 2 ч. Реакцию гасили путем добавления воды (5 мл) и давали остыть. Слои разделяли, после чего водную фракцию экстрагировали дихлорметаном (2 x 10 мл). Объединенные органические фракции сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток применяли без дальнейшей очистки, несмотря на присутствие примесей исходного материала (10%) и метил-2-(дибромметил)-5-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)бензоата (7%). МС: [M+H] = 375.
Пример получения 181: трет-бутил N-[(1R)-2-гидрокси-1-{[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]карбамоил}этил]карбамат
2
+
Раствор N-Boc-D-серина (103 мг, 0,5 ммоль), (1R)-1-(3-метоксифенил)этан-1-амина (0,1 мл, 0,5 ммоль), HATU (210 мг, 0,55 ммоль) и триэтиламина (0,3 мл, 1,5 ммоль) в ДХМ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (10 мл) и разделяли слои. После этого водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2 x 10 мл), а объединенные органические фракции сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией (SiO, 25 г колонка, 0 - 100% EtOAc в петролейном эфире), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (164 мг, 97%). МС: [M+H] = 339.
Пример получения 182: (2R)-2-амино-3-гидрокси-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]пропанамид
под вакуумом
+
ТФУК (0,5 мл) добавляли к раствору трет-бутил N-[(1R)-2-гидрокси-1-{[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]карбамоил}этил]карбамата (164 мг, 0,49 ммоль) в ДХМ (2 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали . К остатку добавляли толуол (5 мл) и снова концентрировали полученную смесь. Эту процедуру повторяли. Это соединение применяли без очистки. МС: [M+H] = 239.
Примеры получения 183-206
Следующие соединения получали способом, аналогичным последовательности в примерах получения 181 и 182.
Пример получения 207: (2R)-2-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-3-гидрокси-N-[(1R)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил]пропанамид
2
+
Раствор метил-2-(бромметил)-5-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)бензоата (пример получения 180, 281 мг, 0,75 ммоль), (2R)-2-амино-3-гидрокси-N-[(1R)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил]-пропанамида (пример получения 189, 207 мг, 0,75 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (0,26 мл, 1,5 ммоль) в MeCN (5 мл) нагревали до 80°C в течение ночи. Смесь концентрировали и разбавляли остаток в воде (10 мл) и EtOAc (10 мл). Слои разделяли, водную фракцию дополнительно экстрагировали этилацетатом (10 мл). Объединенные органические фракции сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией (SiO, 25 г колонка, 0 - 100% EtOAc в петролейном эфире), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (110 мг, 27%). МС: [M+H] = 539.
Примеры получения 208-224
Следующие соединения получали способом, аналогичным примеру получения 207.
Пример получения 225: метил-5-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-3-фтор-2-метилбензоат
2
+
Раствор метил-5-хлор-3-фтор-2-метилбензоата (412 мг, 2,04 ммоль), бис(пинаколато)дибора (621 мг, 2,45 ммоль), KOAc (599 мг, 6,12 ммоль) и XPhos палладацикла G3 (34 мг, 0,041 ммоль) в диоксане (4 мл) нагревали до 100°C под действием микроволнового излучения в течение 1 ч. Полученную смесь вивали в раствор 2,4,5-трихлорпиримидина (0,3 мл, 2,79 ммоль) в диоксане (5 мл) и 1M водном карбонате натрия (4 мл, 4 ммоль). Реакционную смесь дегазировали барботированием азота, затем нагревали до 90°C в течение ночи. Реакционной смеси давали остыть, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 x 10 мл). Объединенные органические фракции сушили, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией (SiO, 25 г колонка, 0 - 40% EtOAc в петролейном эфире), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (400 мг, 62%). МС: [M+H] = 315.
Пример получения 226: метил-2-(бромметил)-3-фтор-5-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)бензоат
Соединение Примера получения 225 бромировали по методике, сходной с примером получения 180. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,73 (1H, s), 8,39 (1H, s), 7,88 (1H, dd), 5,06 (2H, d), 4,02 (3H, s).
Пример получения 227: (2R)-2-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-3-гидрокси-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]пропанамид
+
Соединение Примера получения 226 обрабатывали соединением Примера получения 182 как описано в примере получения 207. МС: [M+H] = 519.
Пример получения 228: трет-бутил-2-(7-бром-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)ацетат
+
К 7-бром-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-ону (0,500 г, 2,22 ммоль) в ДМФА (7,40 мл), охлажденному до 0°C (ванна со льдом) добавляли порциями гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,098 г, 2,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C. Добавляли трет-бутил бромацетат (0,361 мл, 2,44 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. Добавляли воду и экстрагировали водную фазу этилацетатом (3x). Объединенные органические вещества промывали насыщенным солевым раствором (3x), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование градиентом, 0-50%, этилацетат/петролейный эфир 40-60°C), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (694 мг), МС: [M+H] = 284 (-tBu).
Пример получения 229: трет-бутил-2-[1-оксо-7-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил]ацетат
Трет-бутил-2-(7-бром-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)ацетат (0,694 г, 2,05 ммоль), биспинаколатодибор (0,676 г, 2,66 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (0,075 г, 0,10 ммоль) и ацетат калия (0,502 г, 5,12 ммоль) растворяли в диоксане (5,12 мл) и дегазировали в атмосфере азота (5 минут). Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 18 ч. По истечении этого времени добавляли воду и этилацетат. Смесь фильтровали через фазоразделитель, отделяли органический слой. Его сушили на сульфате натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (777 мг)в виде коричневого твердого вещества, которое применяли без дополнительной обработки в виде сырой смеси.
Пример получения 230: трет-бутил-2-[7-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил]ацетат
+
К трет-бутил-2-[1-оксо-7-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил]ацетату (0,777 г, 2,01 ммоль), 2,4,5-трихлорпиримидину (0,555 г, 3,03 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладию (0) в диоксане (5,58 мл) и воде (2,79 мл) добавляли карбонат калия (0,555 г, 4,02 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100 °C в течение 1ч. Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором. Пропускали через фазоразделитель и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование градиентом, 0-100%, этилацетат/петролейный эфир 40-60°C), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0,701 г), МС: [M+H] = 352 (-tBu).
Пример получения 231: трет-бутил-2-(7-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)ацетат
+
К трет-бутил-2-[7-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил]ацетату (0,701 г, 1,72 ммоль) и 4-аминооксану (0,973 г, 8,61 ммоль) в ДМФА (8,61 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,900 мл, 5,17 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70 °C в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и очищали остаток с применением обращенно-фазовой колонки Biotage: MeCN/вода, 0-40% элюирование градиентом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0,497 г), МС: [M+H] = 473.
Пример получения 232: (2R)-2-[6-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропановая кислота
+
Трет-бутил-(2R)-2-[6-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропаноат (1,10 г, 2,95 ммоль) растворяли в ДХМ (19,7 мл) и ТФУК (9,83 мл), и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и осаждали из диэтилового эфира. Твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и сушили под вакуумом., в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0,922 г), МС: [M+H] = 318.
Пример получения 233: 2-(7-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)уксусная кислота
+
Получали как описано выше, за тем исключением, что применяли трет-бутил-2-(7-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)ацетат, с получением указанного в заголовке соединение (0,305 г) МС: [M+H] = 417.
Пример получения 234: (2R)-2-[6-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метилфенил)этил]пропанамид
-
К (2R)-2-[6-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропановой кислоте (0,499 г, 1,57 ммоль), (2S)-2-амино-2-(3-метилфенил)этан-1-ола гидрохлориду (0,353 г, 1,89 ммоль) и TBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония тетрафторборат, O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборату, 0,758 г, 2,36 ммоль) в ДМФА (7,87 мл) добавляли диизопропилэтиламин (1,10 мл, 6,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду и экстрагировали водную фазу этилацетатом (3 x). Объединенные органические вещества промывали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование градиентом, 0-100%, этилацетат/петролейный спирт 40-60 °C, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0,279 г) МС: [M-H] = 449.
Пример получения 235: (2R)-2-[6-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]пропанамид
-
Получали как описано выше, за тем исключением, что применяли (2S)-2-амино-2-(3-метоксифенил)этан-1-ола гидрохлорид, и выделение продукта осуществляли с добавлением воды, образующийся осадок собирали вакуумной фильтрацией и промывали водой и петролейным эфиром. Сушили в вакуумной печи при 40 °C в течение 2 ч, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0,338 г) МС: [M-H] = 465.
Пример получения 236: 2-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
К 2-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]уксусной кислоте (1,00 г, 2,97 ммоль), (R)-(+)-1-(3-метоксифенил)этиламину) (0,672 г, 4,45 ммоль) и HATU (1,693 г, 4,45 ммоль) в ДМФА (14,84 мл) добавляли диизопропилэтиламин (2,07 мл, 11,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду и экстрагировали водную фазу этилацетатом (3x). Объединенные органические вещества концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование градиентом, 0-100%, этилацетат/петролейный эфир 40-60°C), в результате чего получали 813 мг, 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 9,03 (1H, s), 8,57 (1H, d), 8,13 (1H, d), 8,05 (1H, dd), 7,82 (1H, d), 7,28-7,20 (1H, m), 6,94-6,85 (2H, m), 6,85-6,77 (1H, m), 4,99-4,89 (1H, m), 4,63 (2H, s), 4,27 (2H, s), 3,76 (3H, s), 1,38 (3H, d).
Пример получения 237: трет-бутил-(2R)-2-[6-(5-хлор-2-фторпиридин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропаноат
3
4
4
+
Смесь трет-бутил-(2R)-2-[1-оксо-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропаноата (промежуточное соединение 89, 1,13 г, 2,92 ммоль), 2-фтор-,4-йодо-,5-хлорпиридина (1,50 г, 5,84 ммоль, 2 экв.), Pd(PPh) (337 мг, 0,1 экв.) водного карбонат натрия (2,92 мл, 2M, 5,84 ммоль) и диоксана (20 мл) нагревали в атмосфере азота при 90 °C в течение ночи. Эту смесь разделяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством EtOAc. Объединенный органический слой промывали водой (x2) и солевым раствором, после чего его сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали, в результате чего получали коричневое твердое вещество. После очистки на колонке с силикагелем с элюированием 20-100 % EtOAc в петролейном эфире получали указанное в заголовке соединение (403 мг)в форме белого твердого вещества. ЖХ-МС:[M+H] = 391
Пример получения 238: (2R)-2-[6-(5-хлор-2-фторпиридин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропановая кислота
+
К раствору трет-бутил-(2R)-2-[6-(5-хлор-2-фторпиридин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропаноата (403 мг, 1,03 ммоль) в ДХМ (8 мл) добавляли 4M HCl в диоксане (2,58 мл, 10,3 ммоль, 10 экв.) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20ч. Реакционную смесь концентрировали досуха, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (291 мг). ЖХ-МС:[M+H] = 335
Пример получения 239: (2R)-2-[6-(5-хлор-2-фторпиридин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]пропанамид
+
К раствору (2R)-2-[6-(5-хлор-2-фторпиридин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропановой кислоты (145 мг,0,43 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли триэтиламин (242 мл, 1,73 ммоль, 4 экв.), гидрохлорид (2S)-2-амино-2-(3-метоксифенил)этан-1-ола (97 мг, 0,48 ммоль, тетрафторбората, 153 мг, 0,48 ммоль, 1,1 экв.) и перемешивали реакционную смесь в течение 66 ч. Реакционную смесь разделяли между ДХМ и водой. Водную фазу экстрагировали дополнительным количеством ДХМ, а затем объединенную органическую фазу промывали водой (x2), бикарбонатом натрия (x2) и солевым раствором, после чего ее сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. После очистки на колонке с силикагелем, с элюированием 50-100% EtOAc в петролейном эфире, а затем 0-10 % MeOH в EtOAc, получали указанное в заголовке соединение (108 мг). ЖХ-МС:[M+H] = 4841,1 экв.) и TBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония
Пример получения 240: 1-(7-нитро-1,2,4,5-тетрагидро-3H-бензо[d]азепин-3-ил)этан-1-он
под вакуумом
изо-
изо-
Серную кислоту (35,0 мл, 35,0 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепина (3,0 г, 20,4 ммоль) в 1,4-диоксане (35 мл) и удаляли растворитель , в результате чего получали липкую пасту. Добавляли небольшой объем пропанола (приблизительно 5 мл) чтобы стимулировать отверждение, а затем EtOAc (50 мл)и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество собирали фильтрацией, и остаток на фильтре промывали этилацетатом (25 мл) и гексаном (50 мл), в результате чего получали 2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепина сульфат(4,0 г, 16,1 ммоль, 79%) в виде беловатого твердого вещества. Продукт применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе.
3
2
4
под вакуумом
+
2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепина сульфат (4,0 г, 16,3 ммоль) добавляли маленькими порциями при 0 °C к перемешиваемой смеси азотной кислоты (70% масс./масс., 10,0 мл, 157,0 ммоль) и серной кислоты (95% масс./масс.,10,0 мл, 178,0 ммоль) и перемешивали полученную смесь при 0 °C в течение 2 ч. Холодную реакционную смесь вливали в лед и давали нагреться до комнатной температуры. Смесь ощелачивали путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO и экстрагировали этилацетатом (3 x 300 мл). Органические экстракты объединяли, затем сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали , в результате чего получали 7-нитро-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепин в виде коричневого твердого вещества (3,5 г, 112%). ЖХ-МС:[M+H] = 504. Продукт применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе.
3
4
2
под вакуумом
Неочищенный 7-нитро-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепин (3,5 г) растворяли в ДХМ (40 мл,) и добавляли диизопропилэтиламин (DIPEA) (3,13 мл, 17,94 ммоль), после чего по каплям добавляли уксусный ангидрид (1,69 мл, 17,94 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и разбавляли дихлорметаном (50 мл), затем промывали насыщенным водным NaHCO (50 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали , в результате чего получали коричневое твердое вещество (5 г). Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 40 г колонка, 0-5% MeOH в ДХМ), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (2,40 г, 7,68 ммоль, 47%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС:[M+H]+ = 235.
Пример получения 241: 1-(7-амино-1,2,4,5-тетрагидро-3H-бензо[d]азепин-3-ил)этан-1-он
под вакуумом
под вакуумом
Смесь 1-(7-нитро-4,5-дигидро-1H-бензо[d]азепин-3(2H)-ил)этанона (2,40 г, 7,68 ммоль) и Pd-C (150 мг, 0,141 ммоль) в EtOH (18 мл) гидрогенировали при давлении 2 бар в течение 16 ч. Гетерогенную смесь фильтровали, промывали этанолом (EtOH, 2 x 40 мл), а затем концентрировали, в результате чего получали красное твердое вещество. Неочищенный продукт загружали на колонку с твердофазным катионообменником (SCX) (10 г) в MeOH. Колонку промывали метанолом (MeOH), а затем продукт элюировали 0,7 M аммиаком в MeOH. Полученную смесь концентрировали , в результате чего получали красное твердое вещество. Это красное твердое вещество перекристаллизовывали из горячего EtOH (~10 мл), полученное твердое вещество фильтровали, промывали этанолом (EtOH) и сушили , в результате чего получали указанное в заголовке соединение (650 мг) в виде желтого твердого вещества. Остаток на фильтре дополнительно промывали этанолом (EtOH, 50 мл), а затем концентрировали, в результате чего получали вторую порцию указанного в заголовке соединения (440 мг) в виде коричневого твердого вещества. Остаток на фильтре далее промывали этанолом (EtOH, 50 мл), а затем концентрировали, в результате чего получали третью порцию указанного в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (200 мг). Эти три фракции объединяли, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1,29 г, 78%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (слабый хромофор): [M+H]+ = 205.
Пример получения 242: 1-(7-хлор-1,2,4,5-тетрагидро-3H-бензо[d]азепин-3-ил)этан-1-он
4
2
под вакуумом
Раствор 1-(7-амино-4,5-дигидро-1H-бензо[d]азепин-3(2H)-ил)этанон (800 мг, 3,92 ммоль) в MeCN (19,6 мл) добавляли по каплям к смеси хлорида меди (II) (632 мг, 4,70 ммоль) и бутилнитрита (0,687 мл, 5,88 ммоль) в MeCN (19,6 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли воду (50 мл) и экстрагировали неочищенный продукт этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали , в результате чего получали коричневое твердое вещество. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 24 г колонка, 50-100% EtOAc/изогексан), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (260 мг, 1,10 ммоль, 28%) в виде бесцветного масла которое твердело после выстаивания, в результате чего получали коричневое твердое вещество. ЖХ-МС (слабый хромофор): [M+H]+ = 224.
Пример получения 243: 7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепин
2
4
под вакуумом
Смесь 1-(7-хлор-4,5-дигидро-1H-бензо[d]азепин-3(2H)-ил)этанона (40 мг, 0,18 ммоль) и 6 M HCl (2,0 мл, 12,00 ммоль) нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 18 ч. Основность реакционной смеси повышали при помощи 2 M NaOH (вод.) и экстрагировали этилацетатом (3 x 15 мл). Органические экстракты сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали , в результате чего получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла. Продукт (80% чистота согласно ЯМР) применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе. ЖХ-МС (слабый хромофор): [M+H]+ = 182.
Пример получения 244: трет-бутил-6-бром-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат
трет-
под вакуумом
трет-
1
Раствор ди-бутилдикарбоната (1,11 мл, 4,76 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавляли по каплям к суспензии 6-бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,990 г, 4,67 ммоль) в ДХМ (6 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли , в результате чего получали бутил-6-бром-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат (1,564 г, 4,66 ммоль, 100%) в виде оранжевого масла. Продукт применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе. H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,39 (1H, d), 7,36 (1H, dd), 7,14 (1H, d), 4,45 (2H, s), 3,53 (2H, dd), 2,77 (2H, dd), 1,43 (9H, s).
Пример получения 245:
трет-
бутил-6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат
трет-
трет-
2
1
В пробирку для микроволновой обработки загружали RuPhos-Pd G3 (25 мг, 0,030 ммоль) и бутоксид натрия (92 мг, 0,953 ммоль). Из пробирки откачивали атмосферу и снова заполняли азотом (x 3). Добавляли раствор бутил-6-бром-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата (200 мг, 0,596 ммоль) в ТГФ (1,2 мл), а затем 1-изопропилпиперазин (111 мкл, 0,774 ммоль) и перемешивали смесь в течение ночи при 65 °C в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, промывали этилацетатом (10 мл) и фильтровали через целит, используя для элюирования EtOAc (50 мл). Фильтрат концентрировали и очищали неочищенный продукт хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0-10% (0,7 M аммиак/MeOH) в ДХМ), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (125 мг, 49%) в виде желтого масла. H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 6,98 (1H, d), 6,77 (1H, dd), 6,69 (1H, d), 4,38 (2H, s), 3,50 (2H, dd), 3,10 - 3,03 (4H, m), 2,71 (2H, dd), 2,68 - 2,62 (1H, m), 2,59 - 2,52 (4H, m), 1,43 (9H, s), 1,00 (6H, d).
Пример получения 246: 6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
трет-
под вакуумом
Смесь бутил-6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата (125 мг, 0,29 ммоль) и ТФУК (0,34 мл, 4,38 ммоль) в ДХМ (1 мл,) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь загружали на колонку с твердофазным катионообменником (SCX) (2 г) в MeOH. Колонку промывали метанолом (MeOH), а затем продукт элюировали 0,7 M аммиаком в MeOH. Полученную смесь концентрировали , в результате чего получали 6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (80 мг, 0,29 ммоль, 100%) в виде желтого масла. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 6,83 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,07 - 3,00 (m, 4H), 2,90 (dd, 2H), 2,71 - 2,58 (m, 3H), 2,59 - 2,51 (m, 4H), 1,00 (d, 6H).
Пример получения 247:
трет-
бутил-6-(пиримидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат
трет-
4
2
1
В пробирку для микроволновой обработки загружали бутил-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат (0,300 г, 0,835 ммоль), 2-хлорпиримидин (0,080 г, 0,696 ммоль) и Sphos-Pd G3 (11 мг, 0,014 ммоль). Из пробирки откачивали атмосферу и заполняли азотом (x 3). Добавляли 1,4-диоксан (7 мл), а затем 2 M гидроксид лития (вод.) (1,39 мл, 2,78 ммоль). Из пробирки откачивали атмосферу и заполняли азотом (x 2) и перемешивали в течение ночи при 80 °C. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (15 мл) и водой (15 мл). Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу этилацетатом (2 x 15 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0-50% EtOAc в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (106 мг, 46%) в виде бесцветного масла. H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,89 (2H, d), 8,24 - 8,17 (2H, m), 7,44 (1H, t), 7,33 (1H, d), 4,58 (2H, s), 3,60 (2H, dd), 2,89 (2H, dd), 1,45 (9H, s).
Пример получения 248: 6-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
1
Получали по методике, сходной с примером получения 246. Продукт получали с 90% чистотой и применяли без дополнительной очистки на следующем этапе. H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,87 (2H, d), 8,19 - 8,09 (2H, m), 7,41 (1H, t), 7,16 (1H, d), 4,08 (1H, s), 3,92 (2H, s), 2,99 (2H, dd), 2,79 (2H, dd).
Пример получения 249: трет-бутил-(2-(4-бромфенил)пропан-2-ил)карбамат
2
4
под вакуумом
Boc-ангидрид (278 мкл, 1,197 ммоль) и триэтиламин (306 мкл, 2,195 ммоль) добавляли к раствору 2-(4-бромфенил)пропан-2-амина.HCl (250 мг, 0,998 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0 °C. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь промывали 1 M соляной кислотой (HCl, вод.) (5 мл) и солевым раствором (5 мл), сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали , в результате чего получали указанное в заголовке соединение (332 мг, 101%) в виде бесцветного масла которое твердело после выстаивания. 1H-ЯМР (хлороформ-d) δ: 7,47 - 7,38 (m, 2H), 7,31 - 7,22 (m, 2H), 4,91 (s, 1H), 1,59 (s, 6H), 1,52 (d, 9H).
Пример получения 250:
трет-бутил-(
2-(4-цианофенил)пропан-2-ил)карбамат
3
4
2
2
4
2
трет-бутил-(
Цианид цинка (99 мг, 0,845 ммоль) и Pd(PPh) (122 мг, 0,106 ммоль) добавляли к раствору 2-(4-бромфенил)пропан-2-ил)карбамата (332 мг, 1,057 ммоль) в ДМФА (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 100 °C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между водой (2 мл) и EtO (3 мл). Неочищенный продукт экстрагировали диэтиловым эфиром (EtO) (2 x 3 мл), объединенные органические экстракты сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом, в результате чего получалимасло. Очистка хроматографией (SiO, 0 - 50% EtOAc в изогексане) давала указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС:[M+Na]+ = 283
Пример получения 251: 4-(2-аминопропан-2-ил)бензонитрил
трет-бутил-(
под вакуумом
2
4
3
1
2-(4-цианофенил)пропан-2-ил)карбамат (100 мг, 0,384 ммоль) перемешивали в муравьиной кислоте (1 мл) в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь добавляли по каплям к перемешиваемому раствору карбоната натрия (3,0 г, 28,3 ммоль) в воде (10 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3 x 10 мл) и промывали объединенные органические фазы солевым раствором (10 мл), сушили (NaSO) и концентрировали досуха , в результате чего получали указанное в заголовке соединение (57 мг, 91%) в виде бесцветного масла. Продукт применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе. H-ЯМР (CDCl) δ: 7,68 - 7,62 (m, 4H), 1,56 - 1,50 (m, 6H).
Пример получения 252:
трет-
бутил-6-бром-1-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат
Boc-ангидрид (0,360 мл, 1,550 ммоль) добавляли к раствору 6-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (292 мг, 1,291 ммоль) в ДХМ (5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали неочищенный продукт хроматографией (12 г колонка, 0-20% EtOAc в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (307 мг, 67%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС:[M-tBu]+ = 270.
Пример получения 253:
трет-
бутил-6-циано-1-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат
трет-
3
4
3
2
4
2
Раствор бутил-6-бром-1-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата (85 мг, 0,261 ммоль) и цианида цинка (32 мг, 0,274 ммоль) в диметилацетамиде (DMA)(2 мл) дегазировали азотом в течение 10 мин. и добавляли Pd(PPh) (30 мг, 0,026 ммоль) четырьмя порциями. Затем реакционную смесь нагревали до 100 °C (температура блока) в атмосфере азота в течение 2 ч и давали остыть до комнатной температуры. Смесь фильтровали на целите, используя для элюирования EtOAc (50 мл). Фильтрат промывали насыщенным раствором NaHCO (вод.) (2 x 10 мл), водой (2 x 10 мл) и солевым раствором (2 x 10 мл). Затем органический слой сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0-20% EtOAc в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (56 мг, 78%) в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС:[M-tBu]+ = 217.
Пример получения 254: 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-карбонитрил
Трет-бутил-6
под вакуумом
-циано-1-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат (56 мг, 0,206 ммоль) растворяли в ДХМ (2,6 мл) и добавляли ТФУК (317 мкл, 4,11 ммоль) при 0 °C. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь загружали на колонку с твердофазным катионообменником (SCX) (2 г) в MeOH. Колонку промывали метанолом (MeOH), и затем элюировали продукт 0,7 M аммиаком в MeOH. Полученную смесь концентрировали , в результате чего получали указанное в заголовке соединение (32 мг, 86%) в виде бесцветного масла. Продукт применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе. ЖХ-МС : [M+H]+ =173 (слабый хромофор).
Пример получения 255: 2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепин-1-ол
4
под вакуумом
Раствор 2,2,2-трифтор-1-(1-метилен-4,5-дигидро-1H-бензо[d]азепин-3(2H)-ил)этанона (пример получения 153) (200 мг, 0,784 ммоль) в MeOH (9,5 мл):ДХМ (10 мл) охлаждали до -78°C, затем обрабатывали озоном до тех пор, пока раствор не становился синим (примерно 15 мин.). Через раствор барботировали азот до исчезновения синей окраски, затем добавляли NaBH (89 мг, 2,351 ммоль) и перемешивали полученный раствор в течение 3 ч, одновременно нагревая до 20 °C. Реакционную смесь концентрировали, в результате чего получали 2,2,2-трифтор-1-(1-гидрокси-4,5-дигидро-1H-бензо[d]азепин-3(2H)-ил)этанон (100 мг, 49% выход) в виде масла, которое применяли без дальнейшего исследования и очистки на следующем этапе. Неочищенный продукт растворяли в MeOH (3,3 мл), обрабатывали 2 M NaOH (вод.) (0,784 мл, 1,567 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Добавляли уксусную кислоту (0,135 мл, 2,351 ммоль) и разбавляли смесь метанолом (MeOH) (4 мл), затем загружали на колонку с твердофазным катионообменником (2 г). Колонку промывали метанолом (MeOH), а затем продукт элюировали 0,7 M аммиаком в MeOH. Полученную смесь концентрировали , в результате чего получали 2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепин-1-ол (38 мг, 27% выход) в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС : [M+H]+ = 164.
Пример получения 256:
трет-
бутил-7-амино-1,2,4,5-тетрагидро-3H-бензо[d]азепин-3-карбоксилат
трет-
Смесь бутил-7-нитро-4,5-дигидро-1H-бензо[d]азепин-3(2H)-карбоксилата (1,94 г, 6,64 ммоль) и Pd-C (0,127 г, 0,119 ммоль) в EtOH (18 мл):ТГФ (4 мл) гидрогенировали при давлении 2 бар в течение 16 ч. Полученную смесь фильтровали через целит, промывали этанолом (EtOH, 2 x 10 мл), а затем концентрировали, в результате чего получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (1,74 г, 90%). ЖХ-МС [M-tBu+H]+ = 207
Пример получения 257:
трет-
бутил-7-бром-1,2,4,5-тетрагидро-3H-бензо[d]азепин-3-карбоксилат
трет-
под вакуумом
4
2
79
Раствор бутил-7-амино-4,5-дигидро-1H-бензо[d]азепин-3(2H)-карбоксилата (1,742 г, 6,64 ммоль) в MeCN (33 мл) добавляли по каплям к смеси бромида (II) меди (1,780 г, 7,97 ммоль) и бутилнитрита (1,164 мл, 9,96 ммоль) в MeCN (33 мл) при 60 °C. Затем реакционную смесь нагревали при 80 °C в течение 2 ч, после чего оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (50 мл) и экстрагировали неочищенный продукт этилацетатом (3 x 50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO) и фильтровали. Фильтрат концентрировали  досуха, в результате чего получали неочищенный продукт в виде коричневого масла, которое очищали хроматографией (SiO, 24 г колонка, 0 - 20% EtOAc в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (450 мг, 19%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС [M-tBu+H]+ = 270 (в течение Br).
Пример получения 258:
трет-
бутил-7-циано-1,2,4,5-тетрагидро-3H-бензо[d]азепин-3-карбоксилат
трет-
3
4
3
2
4
2,
Раствор бутил-7-бром-4,5-дигидро-1H-бензо[d]азепин-3(2H)-карбоксилата (440 мг, 1,349 ммоль) и цианида цинка (166 мг, 1,416 ммоль) в диметилацетамиде (DMA)(10 мл) дегазировали в течение 10 мин. Азотом, затем добавляли Pd(PPh) (156 мг, 0,135 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 100 °C в атмосфере азота в течение 2 ч. реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, а затем фильтровали на целите, используя для элюирования EtOAc (50 мл). Фильтрат промывали насыщенным раствором NaHCO (вод.) (2 x 10 мл), водой (2 x 10 мл) и солевым раствором (2 x 10 мл). Затем органический сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO12 г колонка, 0-20% EtOAc в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (240 мг, 65%) в виде бесцветного масла, которое отверждалось после выстаивания, в результате чего получали бесцветное твердое вещество. ЖХ-МС : [M-tBu+H]+ = 217.
Пример получения 259: 2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепин-7-карбонитрил
Трет-бутил-7
под вакуумом
-циано-4,5-дигидро-1H-бензо[d]азепин-3(2H)-карбоксилат (50 мг, 0,184 ммоль) растворяли в ДХМ (2,4 мл) и добавляли ТФУК (283 мкл, 3,67 ммоль) при 0 °C. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч. Неочищенную реакционную смесь загружали на колонку с твердофазным катионообменником (SCX) (2 г) в MeOH. Колонку промывали метанолом (MeOH) и элюировали продукт 0,7 M аммиаком в MeOH. Полученный раствор концентрировали , в результате чего получали указанное в заголовке соединение (27 мг, 81%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС:[M+H]+ = 173.
Пример получения 260:
трет-бутил-(
2-оксо-1-фенилпропил)карбамат
3
4
2
под вакуумом
1
Триэтиламин (580 мкл, 4,16 ммоль) добавляли к раствору 1-амино-1-фенилпропан-2-он гидрохлорида (350 мг, 1,885 ммоль) и Boc-ангидрида (462 мг, 2,074 ммоль) в ТГФ (14 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между насыщ. NaHCO (вод.) (50 мл) и EtOAc (50 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл), объединенные органические экстракты промывали водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали , в результате чего получали неочищенный продукт (470 мг). Очистка хроматографией (SiO,40 г колонка, 0-100% EtOAc в изогексане) давала указанное в заголовке соединение (183 мг, 38%) в виде бесцветного масла, которое твердело после выстаивания. H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,60 (1H, d), 7,42 - 7,23 (5H, m), 5,25 (1H, d), 2,03 (3H, s), 1,38 (9H, s).
Пример получения 261:
трет-бутил-(
2-гидрокси-1-фенилпропил)карбамат
трет-бутил-(
под вакуумом
цис-
ранс-
4
2
1
Борогидрид натрия (31,9 мг, 0,825 ммоль) добавляли к раствору 2-оксо-1-фенилпропил)карбамата (210 мг, 0,825 ммоль) в MeOH (3 мл) при 0 °C при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасили водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 x 20 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали , в результате чего получали неочищенный продукт в форме белого твердого вещества (200 мг). Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO,40 г колонка, 0-10% ТГФ в ДХМ), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (172 мг, 80%) в форме белого твердого вещества. Продукт получали в виде смеси 84:16  и тизомеров, согласно результатам H-ЯМР, и применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе. ЖХ-МС:[M-tBu+H]+ = 196.
Пример получения 262: 1-амино-1-фенилпропан-2-ол
трет-бутил-(
под вакуумом
3
1
ТФУК (1,3 мл, 16,70 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-гидрокси-1-фенилпропил)карбамата (0,170 г, 0,338 ммоль) в ДХМ (5 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь загружали на колонку, заполненную твердофазным катионообменником (SCX). Колонку промывали метанолом (MeOH) (3 объема колонки) и элюировали продукт 1% раствором NH в MeOH (3 объема колонки). Полученный раствор концентрировали , в результате чего получали указанное в заголовке соединение (104 мг, 95%) в виде масла. Продукт получали в виде смеси 10:1 цис- и транс-изомеров, согласно результатам H-ЯМР, и применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе. ЖХ-МС:[M+H]+ = 152.
Пример получения 263: метил-(S)-2-амино-3-(4-фторфенил)пропаноата гидрохлорид
S
Метанол (10 мл) перемешивали и охлаждали в ледяной ванне и обрабатывали по каплям ацетилхлоридом (1,8 мл, 25,3 ммоль). Раствор перемешивали в течение 10 мин., обрабатывали ()-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-фторфенил)пропановой кислотой (730 мг, 2,58 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор выпаривали, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (610 мг, 99%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС:[M+H]+ = 198.
Пример получения 264: метил-(S)-2-((этоксикарбонил)амино)-3-(4-фторфенил)пропаноат
S
4
2
Перемешиваемую суспензию ()-метил-2-амино-3-(4-фторфенил)пропаноата.HCl (610 мг, 2,61 ммоль) в ДХМ (10 мл) и пиридина (439 мкл, 5,43 ммоль) охлаждали в ледяной ванне и обрабатывали по каплям раствором этилхлорформиата (266 мкл, 2,77 ммоль) в ДХМ (1 мл). Полученному раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали полученную желтую суспензию в течение 30 мин. Суспензию разделяли между водой (20 мл) и этилацетатом (20 мл) и разделяли слои. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 x 20 мл), объединенные органические экстракты промывали водой (20 мл), сушили (MgSO) и выпаривали, в результате чего получали желтое масло (683 мг),которое очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0-25% EtOAc в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (648 мг, 91%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС:[M+H]+ = 270.
Пример получения 265: 2-этил 3-метил-(S)-7-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2,3(1H)-дикарбоксилат
S
3
4
2
Перемешиваемую суспензию ()-метил-2-((этоксикарбонил)амино)-3-(4-фторфенил)пропаноата (646 мг, 2,399 ммоль) и параформальдегида (76 мг, 2,52 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) обрабатывали по каплям концентрированной серной кислотой (1 мл) и перемешивали в течение ночи, в результате чего получали прозрачный раствор. Смесь разделяли между водой (20 мл) и этилацетатом (20 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2 x 20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором NaHCO (вод.) (2 x 20 мл), а затем солевым раствором (20 мл), сушили (MgSO) и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0-25% EtOAc в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (492 мг, 72%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС:[M+H]+ = 282.
1
(примечание: продукт также исследовали методом H-ЯМР, который показал смесь конформаций тетрагидрохинолинила)
Пример получения 266: (
S
)-7-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид
S
Смесь ()-2-этил 3-метил 7-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2,3(1H)-дикарбоксилата (487 мг, 1,731 ммоль) и 5 N хлороводородной кислоты (8 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней, в результате чего получали белое твердое вещество, суспендированное в желтом растворе. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение еще 6 ч, в результате чего получали прозрачный раствор, затем белый осадок. Смеси давали остыть и фильтровали. Твердое вещество промывали водой (5 мл) и сушили, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (204 мг, 50%) в виде кремового твердого вещества. Затем получали продукт (170 мг, 38%) при 90% чистоте путем концентрирования фильтрата под вакуумом. Оба продукта объединяли и применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе. ЖХ-МС:[M+H]+ = 196.
Пример получения 267: метил-(
S
)-7-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоксилат
S
3
4
Метанол (10 мл) перемешивали и охлаждали в ледяной ванне и обрабатывали по каплям ацетилхлоридом (1 мл, 14,06 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин., обрабатывали гидрохлоридом ()-7-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (.HCl) (374 мг, 1,615 ммоль) и перемешивали в течение ночи, в результате чего получали прозрачный раствор. Раствор выпаривали, а остаток разделяли между эфиром (10 мл) и насыщ. NaHCO (вод.) (10 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали эфиром (2 x 10 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (10 мл), сушили (Na2SO) и выпаривали, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (313 мг, 88%) в виде коричневого масла. ЖХ-МС:[M+H]+ = 210.
Пример получения 268: 2-(
трет-
бутил) 3-метил-(
S
)-7-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2,3(1H)-дикарбоксилат
S
4
2
2
Перемешиваемый раствор ()-метил-7-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоксилата (300 мг, 1,434 ммоль) и триэтиламина (0,440 мл, 3,15 ммоль) в ТГФ (5 мл) обрабатывали Boc-ангидридом (0,366 мл, 1,577 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Раствор выпаривали, а остаток разбавляли в эфире (20 мл), промывали 1 M водным раствором гидросульфата калия (10 мл), а затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл), солевым раствором (10 мл), затем сушили (MgSO) и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0-25% EtOAc в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (426 мг, 94%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС:[M-COtBu+H]+ = 210.
Пример получения 269:
трет-бутил-(S
)-7-фтор-3-(гидроксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат
S
трет-
2
4
2
2
Перемешиваемый раствор ()-2-бутил-3-метил 7-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2,3(1H)-дикарбоксилата (148 мг, 0,478 ммоль) в ТГФ (3 мл) обрабатывали по каплям 2 M раствором борогидрида лития в ТГФ (0,48 мл, 0,960 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасили путем осторожного добавления воды (10 мл) и экстрагировали эфиром (3 x 10 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (10 мл), сушили (NaSO) и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO, 4 г колонка, 0-50% EtOAc в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (116 мг, 83%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС [M-COtBu+H]+ = 182.
Пример получения 270: (
S
)-(7-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)метанола гидрохлорид
S
трет-
Перемешиваемый раствор ()-бутил-7-фтор-3-(гидроксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата (108 мг, 0,384 ммоль) в эфире (2 мл) обрабатывали 2 M раствором хлороводорода в эфире (2 мл, 4,00 ммоль) и перемешивали смесь в течение 1 ч. Добавляли еще 2 M раствор хлороводорода в эфире (2 мл, 4,00 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученную белую суспензию концентрировали под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (127 мг, 76%) в форме белого твердого вещества. ЖХ-МС:[M+H]+ = 182.
Пример получения 271: 3-(2-аминопропан-2-ил)бензонитрил
1
3
Получали из 2-(3-бромфенил)пропан-2-амин по методике, аналогичной примерам получения 249, 250 и 251. H-ЯМР (CDCl) δ: 7,78 (1H, dd), 7,70 (1H, ddd), 7,43 (1H, ddd), 7,36 (1H, dd), 1,61 (2H, s (br)), 1,42 (6H, s).
Пример получения 272:
трет-
бутил-7-(гидроксиметил)-1,2,4,5-тетрагидро-3H-бензо[d]азепин-3-карбоксилат
трет-
трет-
трет-
трет-
4
4
4
2
1
Перемешиваемый раствор бутил-7-бром-4,5-дигидро-1H-бензо[d]азепин-3(2H)-карбоксилата (350 мг, 1,073 ммоль) в ТГФ (10 мл) обрабатывали в атмосфере азота по каплям в течение 15 мин. при температуре от -70 до -65° бутиллитий\ем (1,7 M в пентане, 1,39 мл, 2,360 ммоль) и перемешивали при -70°C в течение 30 мин., в результате чего получали темно-красный раствор. Раствор обрабатывали по каплям морфолин-4-карбальдегидом (236 мкл, 2,360 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный желтый раствор гасили путем осторожного добавления насыщенного раствора NHCl (вод.) (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 x 15 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO) и выпаривали, в результате чего получали бутил-7-формил-1,2,4,5-тетрагидро-3H-бензо[d]азепин-3-карбоксилат в виде бесцветного масла, которое применяли на следующем этапе без дальнейшей очистки. NaBH (57 мг, 1,500 ммоль) добавляли к раствору бутил-7-формил-4,5-дигидро-1H-бензо[d]азепин-3(2H)-карбоксилата (138 мг, 0,500 ммоль) в 2M NaOH (500 мкл, 1,000 ммоль) и MeOH (2 мл) при 0 °C. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, а затем разбавляли этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл).Слои разделяли и водный слой далее экстрагировали этилацетатом (2 x 15 мл). Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0-50% EtOAc в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (53 мг, 36%) в виде бесцветного масла. H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,07 (3H, q), 5,09 (1H, t), 4,43 (2H, d), 3,47 - 3,41 (4H, m), 2,85 - 2,78 (4H, m), 1,42 (9H, s). ЖХ-МС:[M+Na]+ = 300 (очень слабый хромофор).
Пример получения 273:
(2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепин-7-ил)метанол
Трет-бутил-7
под вакуумом
1
3
-(гидроксиметил)-4,5-дигидро-1H-бензо[d]азепин-3(2H)-карбоксилат (53 мг, 0,191 ммоль) растворяли в ДХМ (2,5 мл), охлаждали в ванне со льдом и добавляли по каплям ТФУК (294 мкл, 3,82 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч. Неочищенную реакционную смесь загружали на колонку с твердофазным катионообменником (SCX) (2 г) в MeOH. Колонку промывали метанолом (MeOH) и элюировали продукт 0,7 M аммиаком в MeOH. Полученную смесь концентрировали , в результате чего получали указанное в заголовке соединение (45 мг, 133%) в виде бесцветного масла. H-ЯМР (CDCl) δ: 7,19 - 7,07 (3H, m), 4,65 (2H, s), 3,05 - 2,95 (9H, m). (обмениваемые протоны не наблюдали)
Пример получения 274:
7-(((
трет-
бутилдиметилсилил)окси)метил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепин
трет-
под вакуумом
4
3
1
Имидазол (52 мг, 0,762 ммоль) и бутилхлордиметилсилан (42 мг, 0,279 ммоль) добавляли к раствору (2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепин-7-ил)метанола (45 мг, 0,254 ммоль) в ДХМ (2 мл) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляли этилацетатом (5 мл) и водой (5 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (5 мл), сушили (MgSO), выпаривали , в результате чего получали указанное в заголовке соединение (49 мг, 66%) в виде бледно-желтого масла. H-ЯМР (CDCl) δ: 7,12 - 7,02 (3H, m), 4,69 (2H, s), 3,02 - 2,90 (9H, m), 0,94 (9H, s), 0,10 (6H, s).
Пример получения 275: (E)-N-(2-((
трет-
бутилдиметилсилил)окси)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид
трет-
2
3
1
2-метилпропан-2-сульфинамид (200 мг, 1,650 ммоль), а затем сульфат меди (II) (527 мг, 3,30 ммоль) добавляли к раствору 2-((бутилдиметилсилил)окси)ацетальдегида (0,346 мл, 1,815 ммоль) в ДХМ (5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали, проливаядихлорметаном. Фильтрат выпаривали и очищали неочищенный продукт хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0-40% EtOAC в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (325 мг, 70%) в виде бесцветного масла, которое отверждалось после выстаивания. H-ЯМР (CDCl) δ: 8,06 (1H, t), 4,54 (2H, d), 1,21 (9H, s), 0,92 (9H, s), 0,10 (6H, s). ЖХ-МС : [M+H]+ = 278.
Пример получения 276: (
S
,
E
)-N-(2-((
трет-
бутилдиметилсилил)окси)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид
1
3
Получали по методике, сходной с примером получения 275. H-ЯМР (CDCl) δ: 8,05 (1H, t), 4,54 (2H, d), 1,20 (9H, s), 0,91 (9H, s), 0,09 (6H, s).
Пример получения 277: N-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-8-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
E
под вакуумом
4
4
2
н-BuLi (2,5 M в гексанах, 0,216 мл, 0,541 ммоль) добавляли по каплям к раствору 8-бромимидазо[1,2-a]пиридина (97 мг, 0,491 ммоль) в сухом ТГФ (2 мл) при -78°C и перемешивали смесь в течение 1 ч, а добавляли затем ()-N-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид (150 мг, 0,541 ммоль) в ТГФ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч, затем нагревали до кт и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию гасили насыщенным NHCl (вод.) (30 мл) и оставляли выстаиваться в течение ночи. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 x 30 мл), объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (30 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали , в результате чего получали желтое масло. Остаток очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, от 0 до 6% MeOH в ДХМ), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (82 мг, 38%) в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ/МС: [M+H]+ = 396.
Пример получения 278:
2-амино-2-(имидазо[1,2-a]пиридин-8-ил)этан-1-ол (1427-17)
трет-
под вакуумом
HCl (4 M раствор в диоксане, 0,19 мл, 0,748 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору N-(2-((бутилдиметилсилил)окси)-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-8-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (82 мг, 0,187 ммоль) в MeOH (1 мл) при 0 °C и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали , в результате чего получали указанное в заголовке соединение (45 мг, 102%). Продукт применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе. ЖХ/МС: [M+H]+ = 178.
Пример получения 278:
N
-(2-((
трет-
бутилдиметилсилил)окси)-1-(1,3-дигидроизобензофуран-4-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Получали по методике, сходной с примером получения 277. ЖХ/МС: [M+H]+ = 398.
Пример получения 280:
2-амино-2-(1,3-дигидроизобензофуран-4-ил)этан-1-ол
Получали по методике, сходной с примером получения 278. ЖХ/МС: [M+H]+ = 180.
Пример получения 281:
трет-бутил-(S
)-(1-(3-бромфенил)-2-гидроксиэтил)карбамат
S
под вакуумом
4
2
Диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,207 мл, 1,188 ммоль) и Boc-Ангидрид (0,138 мл, 0,594 ммоль) добавляли к суспензии ()-2-амино-2-(3-бромфенил)этанола.HCl (150 мг, 0,594 ммоль) в ДХМ (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение ночи. Раствор промывали водой (10 мл) и экстрагировали водный слой дихлорметаном (30 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO) и концентрировали . Неочищенный продукт адсорбировали на оксиде кремния и очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0-70% EtOAc в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (164 мг, 86%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХ/МС: [M+Na]+ = 338.
Пример получения 282:
трет-бутил-(S
)-(1-(3-(фуран-2-ил)фенил)-2-гидроксиэтил)карбамат
S
трет-
3
4
4
2
Смесь ()-бутил-(1-(3-бромфенил)-2-гидроксиэтил)карбамата (50 мг, 0,158 ммоль) и фуран-2-илбороновой кислоты (35 мг, 0,316 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) и карбоната натрия (2 M вод.) (0,237 мл, 0,474 ммоль) дегазировали азотом в течение 10 мин. Pd(PPh) (18,27 мг, 0,016 ммоль) добавляли и дегазировали смесь в течение еще 5 мин. Смесь нагревали до 90 °C в течение 6 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (20 мл) и EtOAc (20 мл). Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу этилацетатом (2 x 15 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (30 мл), сушили (MgSO) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 12г колонка, 0-40% EtOAc в изогексанах), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (38 мг, 78%) в виде желтого масла, которое отверждалось после выстаивания, в результате чего получали желтое твердое вещество. ЖХ/МС: [M+Na]+ = 326.
Пример получения 283:
трет-бутил-(
(1
S
)-2-гидрокси-1-(3-(тетрагидрофуран-2-ил)фенил)этил)карбамат
S
трет-
1
3
Смесь ()-бутил-(1-(3-(фуран-2-ил)фенил)-2-гидроксиэтил)карбамата (18 мг, 0,059 ммоль) и Pd на угле (3R38H) (1,5 мг, 0,423 мкмоль) или Pd на оксиде алюминия (5R325) (1,5 мг, 0,705 мкмоль) в этаноле (2 мл, 34,3 ммоль) раздельно гидрогенировали при комнатной температуре и давлении 1 бар в течение ночи. Затем реакционные смеси фильтровали через целит и концентрировали, в результате чего получали беловатое твердое вещество. Остатки снова растворяли в этаноле (2 мл) и добавляли Pd на угле (3R38H) (3 мг, 2,82 мкмоль) или Pd на оксиде алюминия (5R325) ) (1,5 мг, 0,705 мкмоль), и гидрогенировали смеси раздельно при комнатной температуре и давлении 1,5 бар в течение ночи. Суспензии фильтровали через целит и остаток на фильтре промывали этанолом (EtOH, 10 мл). Фильтрат концентрировали, в результате чего получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла. Палладий на угле (3R38H) (16 мг, 83 %, 95% чистота (ЯМР)), Pd на оксиде алюминия (5R325): (19 мг, 94 %, 90% чистота (ЯМР)). H-ЯМР (CDCl) δ: 7,34 - 7,29 (1H, m), 7,26 - 7,23 (2H, m), 7,18 (1H, d), 5,22 (1H, s), 4,87 (1H, td), 4,77 (1H, s), 4,14 - 4,04 (1H, m), 3,99 - 3,88 (1H, m), 3,83 (2H, d), 2,39 - 2,26 (1H, m), 2,09 - 1,93 (2H, m), 1,85 - 1,71 (1H, m), 1,43 (9H, s). (обмениваемый OH не наблюдали).
Пример получения 284:
(2
S
)-2-амино-2-(3-(тетрагидрофуран-2-ил)фенил)этан-1-ол
Трет-бутил-(
S
под вакуумом
(1)-2-гидрокси-1-(3-(тетрагидрофуран-2-ил)фенил)этил)карбамат (19 мг, 0,062 ммоль) растворяли в ДХМ (1 мл) и добавляли ТФУК (0,080 мл, 1,041 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали смесь в течение 3 ч. Неочищенную реакционную смесь загружали на колонку с твердофазным катионообменником (SCX) (1,5 г) в MeOH. Колонку промывали метанолом (MeOH) и элюировали продукт 0,7 M аммиаком в MeOH. Полученную смесь концентрировали , в результате чего получали указанное в заголовке соединение (12 мг, 87%) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС: [M+H]+ = 208.
Пример получения 285
(
S
)-
N
-((
S
,
E
)-2-(бензилокси)пропилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид
S
S
4
2
3
1
()-2-детилпропан-2-сульфинамид (1,332 г, 10,99 ммоль) добавляли к раствору ()-2-(бензилокси)пропанaля (1,823 г, 9,99 ммоль) и изопропоксида титана (IV) (7,32 мл, 24,98 ммоль) в ТГФ (20 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Смесь вливали в солевой раствор (50 мл) и фильтровали через слой целита, используя для элюирования EtOAc (200 мл). Фильтрат промывали солевым раствором (100 мл), сушили (MgSO) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 24 г колонка, 0-50% EtOAc в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1,36 г, 48%) в виде бесцветного масла. H-ЯМР (CDCl) δ: 8,07 (1H, d), 7,38 - 7,32 (4H, m), 7,32 - 7,28 (1H, m), 4,65 (1H, d), 4,48 (1H, d), 4,39 - 4,28 (1H, m), 1,41 (3H, d), 1,23 (9H, s) (примечание: продукт получали в виде смеси стереоизомеров 10:1).
Пример получения 286:
(
S
)-
N
-((1
S
,2
S
)-2-(бензилокси)-1-(3-метоксифенил)пропил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
S
E
N
S
4
4
2
3
1
1-бром-3-метоксибензол (1,421 мл, 11,22 ммоль) добавляли к магнию (0,300 г, 12,34 ммоль) в диэтиловом эфире (6 мл) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли 1,2-дибромэтан (2 капли) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Отдельно охлаждали (,)--(()-2-(бензилокси)пропилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид (0,5 г, 1,870 ммоль) в ТГФ (9,4 мл,) до -78 °C. Добавляли по каплям 3 мл реагента Гриньяра, полученного выше, и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли по каплям еще 1 мл раствора Гриньяра и перемешивали смесь в течение 1 ч. Реакцию гасили добавлением насыщенного NHCl (вод.) (5 мл) и давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Добавляли солевой раствор (15 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (3 x 20 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 24 г колонка, 0 - 50% EtOAc в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (230 мг, 30%) в виде бесцветного масла. H-ЯМР (CDCl) δ: 7,43 - 7,30 (5H, m), 7,28 - 7,23 (1H, m), 6,95 - 6,88 (1H, m), 6,88 - 6,83 (2H, m), 4,72 (1H, d), 4,51 (1H, s (br)), 4,44 (1H, d), 4,28 (1H, dd), 3,81 (3H, s), 3,72 - 3,61 (1H, m), 1,16 (9H, s), 1,08 (3H, d) (примечание: также получали дополнительную смешанную фракцию (200 мг),содержащую смесь диастереоизомеров 1,1:1).
Пример получения 287:
(
S
)-
N
-((1
S
,2
S
)-2-(бензилокси)-1-(3-этилфенил)пропил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
2
4
4
2
3
S
E
N
S
1
1-бром-3-этилбензол (2,076 г, 11,22 ммоль) добавляли к магнию (277 мг, 11,41 ммоль) в EtO (3,7 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч, затем добавляли 1,2-дибромэтан (2 капли) и снова нагревали смесь с обратным холодильником. После возникновения инициации смесь нагревали в течение 1 ч, затем давали остыть до комнатной температуры. Отдельно охлаждали (,)--(()-2-(бензилокси)пропилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид (556 мг, 1,87 ммоль) в толуоле (9,4 мл) до -78 °C. Добавляли по каплям 2,5 мл реагента Гриньяра, полученного выше, и перемешивали смесь в течение 2 ч. Реакцию гасили добавлением насыщенного NHCl (вод.) (5 мл) и давали нагреться до комнатной температуры. Добавляли солевой раствор (25 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (3 x 20 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 24 г колонка, 0-50% EtOAc в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (482 мг, 64,2 %) в виде бесцветного масла. H-ЯМР (CDCl) δ: 7,37 - 7,21 (7H, m), 7,16 - 7,07 (3H, m), 4,70 (1H, d), 4,50 (1H, s), 4,42 (1H, d), 4,26 (1H, dd), 3,71 - 3,59 (1H, m), 2,63 (2H, q), 1,22 (2H, t), 1,13 (9H, s), 1,05 (3H, d).
Примеры получения 288-290
Получали по методике, аналогичной Примеру получения 287, из (S)-N-((S,E)-2-(бензилокси)пропилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (Пример получения 285) и соответствующего арилбромида:
Пример получения 291:
(1
S
,2
S
)-1-амино-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ола гидрохлорид
S
S
S
под вакуумом
S
S
1
HCl (4 M в 1,4-диоксане) (0,8 мл, 3,20 ммоль) добавляли к раствору ()-N-((1,2)-2-(бензилокси)-1-(3-метоксифенил)пропил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (230 мг, 0,612 ммоль) в метаноле (6 мл, 148 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли , а остаток перемешивали диэтиловым эфиром (5 мл).Полученное белое твердое вещество собирали фильтрацией, в результате чего получали (1,2)-2-(бензилокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-1-амина гидрохлорид. Неочищенное твердое вещество растворяли в метаноле (6 мл, 148 ммоль) и Pd/C (10%, 39 тип) (50 мг, 0,470 ммоль), а затем добавляли HCl (4 M в 1,4-диоксане) (0,8 мл, 3,20 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере водорода (5 бар) в течение 2 ч, затем фильтровали через целит, используя для элюирования метанол. Фильтрат концентрировали и растирали с диэтиловым эфиром. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (94 мг, 67% выход) в виде коричневого твердого вещества. H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,33 (3H, s (br)), 7,34 (1H, dd), 7,16 - 7,07 (1H, m), 7,05 (1H, d), 6,96 (1H, ddd), 5,64 (1H, s), 3,93 - 3,88 (2H, m), 3,77 (3H, s), 0,94 (3H, d).
Примеры получения 292-295
Получали по методике, аналогичной Примеру получения 291, из соответствующего защищенного сульфоксимида (пример получения 287 - 290):
Пример получения 296: (S)-N-((S)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(3-(1,1-дифторэтил)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид.
2
2
4
4
2
н-BuLi (2,5 M в гексанах) (1,600 мл, 4,00 ммоль) добавляли к раствору 1-бром-3-(1,1-дифторэтил)бензола (884 мг, 4,00 ммоль) в EtO (1,6 мл, 15,39 ммоль) при -78 °C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего по каплям добавляли к раствору (S,E)-N-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (555 мг, 2 ммоль) в EtO(10 мл, 96 ммоль) при -78 °C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем гасили при помощи NHCl (5 мл) и давали нагреться до комнатной температуры. Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл), сушили (MgSO) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 40 г колонка, 0-50% EtOAc в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (414 мг, 45,9 %) в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (хлороформ-d) δ: 7,49 (s, 1H), 7,47 - 7,34 (m, 3H), 4,57 (ddd, 1H), 4,29 (d, 1H), 3,80 (dd, 1H), 3,61 (dd, 1H), 1,90 (td, 3H), 1,23 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).
(примечание: также выделяли другой диастереоизомер S)-N-((R)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(3-(1,1-дифторэтил)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (153 мг, 16,95 %) в виде бесцветного масла.)
Пример получения 297: (S)-2-амино-2-(3-(1,1-дифторэтил)фенил)этан-1-ола гидрохлорид.
HCl (4 M в 1,4-диоксане) (0,987 мл, 3,95 ммоль) добавляли к раствору (S)-N-((S)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(3-(1,1-дифторэтил)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,414 г, 0,987 ммоль) в метаноле (4,93 мл, 0,987 ммоль) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли, а остаток растирали с диэтиловым эфиром (5 мл). Полученное твердое вещество выделяли фильтрацией, промывали диэтиловым эфиром (10 мл), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (181 мг, 76 %) в форме белого твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,50 (s, 3H), 7,75 (s, 1H), 7,66 - 7,51 (m, 3H), 5,58 (t, 1H), 4,38 (dd, 1H), 3,80 - 3,65 (m, 2H), 1,99 (t, 3H).
Пример получения 298: (S)-2-(дибензиламино)-2-фенилэтан-1-ол
2
(S)-2-амино-2-фенилэтанол (500мг, 3,64 ммоль) в MeCN (25 мл, 479 ммоль) обрабатывали бензилхлоридом (1,270 мл, 10,93 ммоль) и карбонатом калия (1763 мг, 12,76 ммоль), перемешивали суспензию и нагревали при 90°C в течение четырех дней. Суспензию охлаждали, фильтровали и промывали твердые вещества дихлорметаном (50 мл). Фильтрат концентрировали досуха, а остаток очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 15% EtOAc в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (660 мг, 52,5 %) в виде вязкого масла. ЖХ/МС: [M+H]+ = 318.
Пример получения 299:
(S)-2-(дибензиламино)-2-фенилацетальдегид
4
Комплекс триоксид серы - пиридин (0,983 г, 6,17 ммоль) добавляли к раствору (S)-2-(дибензиламино)-2-фенилэтанола (0,49 г, 1,544 ммоль) и триэтиламина (1,721 мл, 12,35 ммоль) в ДХМ (10 мл, 155 ммоль) и ДМСО(5 мл, 70,5 ммоль) при 0 °C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, затем разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (3x30 мл), сушили (MgSO) и концентрировали, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (462 мг, 81%), которое применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе. 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 9,73 (d, 1H), 7,48 - 7,21 (m, 15H), 4,40 - 4,35 (m, 1H), 3,93 - 3,84 (m, 2H), 3,52 - 3,47 (m, 2H).
Пример получения 300:
(1S,2S)-1-(дибензиламино)-1-фенилбутен-2-ол
4
4
2
Диэтилцинк (1 M в гексанах) (2,930 мл, 2,93 ммоль) добавляли по каплям к раствору (S)-2-(дибензиламино)-2-фенилацетальдегида (462 мг, 1,465 ммоль) в толуоле (5,86 мл, 1,465 ммоль) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0 °C и давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили при помощи NHCl (20 мл) и разделяли фазы. Водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (3x20 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 24 г колонка, 0-20% EtOAc в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (174 мг, 0,478 ммоль, 33% выход) в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,51 - 7,28 (m, 10H), 7,30 - 7,14 (m, 5H), 4,48 (s, 1H), 4,20 - 4,07 (m, 1H), 3,96 (d, 2H), 3,49 (d, 1H), 3,02 (d, 2H), 1,30 - 1,22 (m, 1H), 1,13 - 0,98 (m, 1H), 0,86 (t, 3H).
Пример получения 301:
(1S,2S)-1-амино-1-фенилбутен-2-ола гидрохлорид
Смесь (1S,2S)-1-(дибензиламино)-1-фенилбутен-2-ол (174 мг, 0,504 ммоль) и палладий на угле (тип 39л, 10%) (20 мг, 9,40 мкмоль) в MeOH (5 мл, 124 ммоль) перемешивали под давлением водорода (5 бар) в течение 3 ч. Катализатор удаляли фильтрацией и заменяли свежим катализатором и перемешивали реакционную смесь под давлением водорода (5 бар) в течение 3 ч. Добавляли порцию HCl (4 M в 1,4-диоксане) (0,252 мл, 1,007 ммоль) и перемешивали реакционную смесь под давлением водорода (5 бар) в течение 1 ч. Катализатор удаляли фильтрацией и удаляли растворитель под вакуумом. Остаток растворяли в MeOH (12 мл). Реакционную смесь гидрогенировали в устройстве H-Cube (10% Pd/C, 30x4 мм, 20 бар, 60 °C, 1 мл/мин) при непрерывном потоке в течение 2 ч. Добавляли HCl (2 M в диэтиловом эфире) (0,504 мл, 1,007 ммоль) и удаляли растворитель под вакуумом, в результате чего получали желтое масло. Повторное выпаривание из диэтилового эфира давало указанное в заголовке соединение (70 мг, 0,330 ммоль, 66% выход) в виде желтой пены. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,43 (s, 3H), 7,62 - 7,49 (m, 2H), 7,48 - 7,34 (m, 3H), 4,02 - 3,93 (m, 1H), 3,76 - 3,66 (m, 1H), 1,22 - 1,06 (m, 2H), 0,80 (t, 3H).
Пример получения 302: 2-((2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепин-1-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион
4
2
Диизопропилазидокарбоксилат (DIAD) (74,0 мкл, 0,381 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 2,2,2-трифтор-1-(1-(гидроксиметил)-4,5-дигидро-1H-бензо[d]азепин-3(2H)-ил)этанона (пример получения 154) (80 мг, 0,293 ммоль), фталимида (56,0 мг, 0,381 ммоль) и трифенилфосфина (100 мг, 0,381 ммоль) в ТГФ (2,9 мл) и перемешивали полученный оранжевый раствор при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл). Разделяли фазы, водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO), фильтровали и уменьшали объем под вакуумом, в результате чего получали масло. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0-100% EtOAc в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (90 мг, 46%) в форме белого твердого вещества. ЖХ-МС : [M+H]+ = 403.
Пример получения 303: 2-((2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепин-1-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион
под вакуумом
под вакуумом
2-((3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепин-1-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион (90 мг, 0,224 ммоль) растворяли в метаноле (941 мкл) и обрабатывали 2M гидроксидом натрия (NaOH, 224 мкл, 0,447 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли уксусную кислоту (38,4 мкл, 0,671 ммоль) и разбавляли реакционную смесь метанолом (MeOH) (4 мл), а затем загружали на колонку, заполненную твердофазным катионообменником SCX (2 г) Колонку промывали метанолом (MeOH) и элюировали продукт 0,7 M аммиаком в MeOH. Полученную смесь концентрировали , в результате чего получали 2-(((2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепин-1-ил)метил)карбамоил)бензойную кислоту (56 мг, 0,173 ммоль, 77% выход) в виде бесцветного твердого вещества, которое растворяли в 4M HCl в диоксане (1678 мкл, 6,71 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и загружали на колонку, заполненную твердофазным катионообменником (SCX)(2 г). Колонку промывали метанолом (MeOH) и элюировали продукт 0,7 M аммиаком в MeOH. Полученную смесь концентрировали , в результате чего получали указанное в заголовке соединение (30 мг, 42%) в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС : [M+H]+ = 307.
Пример получения 304: трет-бутил-(S)-(2-(2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетамидо)-2-фенилэтил)карбамат
3
4
Диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,036 мл, 0,209 ммоль), а затем HATU (0,079 г, 0,209 ммоль) добавляли к смеси 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (0,08 г, 0,199 ммоль) и (S)-трет-бутил-(2-амино-2-фенилэтил)карбамата (0,049 г, 0,209 ммоль) в ДМФА (1 мл) и перемешивали смесь в течение 40 минут. Смесь разбавляли этилацетатом и переносили в делительную воронку. Добавляли 1н. HCl и экстрагировали продукт этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали гидрокарбонатом натрия (NaHCO), водой, солевым раствором, сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0,112 г, 91%) в виде бесцветного стекла. Продукт применяли без дальнейшей очистки и исследования на следующем этапе.
Пример получения 305:
2-(2-(7-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-1,2,4,5-тетрагидро-3H-бензо[d]азепин-3-ил)-2-оксоэтил)-6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)изоиндолин-1-он
2
Триэтиламин (69,2 мкл, 0,496 ммоль) добавляли к смеси 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (50 мг, 0,124 ммоль), 7-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепина (45 мг, 0,154 ммоль) и HATU (51,9 мг, 0,137 ммоль) в ДМФА (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1ч и добавляли воду (15 мл). Полученный осадок фильтровали и промывали водой (15 мл). Очистка хроматографией (SiO, 50-100% этилацетат в изогексане) давала указанное в заголовке соединение (46 мг, 54%) в виде бесцветной пены. ЖХ-МС : [M+H]+ = 676.
Пример получения 306: (R)-N-(1-(3-бромфенил)этил)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 405. ЖХ-МС : [M+H]+ = 584.
Пример получения 307: (R)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-(1-(3-формилфенил)этил)ацетамид
2
4
2
под вакуумом
В сосуд для микроволновой обработки загружали (R)-N-(1-(3-бромфенил)этил)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетамид (58,5 мг, 0,1 ммоль), 3-оксобензо[d]изотиазол-2(3H)-карбальдегид 1,1-диоксид (31,7 мг, 0,150 ммоль), карбонат натрия (10,60 мг, 0,100 ммоль), Pd(OAc) (0,674 мг, 3,00 мкмоль) и 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан (1,919 мг, 4,50 мкмоль). Сосуд закрывали крышкой, откачивали атмосферу и заполняли азотом (3 x). Добавляли триэтилсилан (31,9 мкл, 0,200 ммоль) в дегазированном (пропусканием азота в течение 10 минут) ДМФА (0,8 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. Смесь нагревали до 80 °C и перемешивали в течение ночи, затем давали остыть до комнатной температуры. Смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали солевым раствором (20 мл). Органические экстракты сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали . Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0-100% EtOAc в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (10 мг, 18%) в форме белого твердого вещества. ЖХ-МС : [M+H]+ = 534.
Пример получения 308: (R)-N-(1-(3-(аллилокси)фенил)этил)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетамид
4
2
под вакуумом
Раствор (R)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-(1-(3-гидроксифенил)этил)ацетамида (100 мг, 0,192 ммоль), карбоната калия (132 мг, 0,958 ммоль) и аллилбромида (49,7 мкл, 0,575 ммоль) в ДМФА (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (2 мл) и EtOAc (2 мл) и разделяли слои. Органический слой промывали солевым раствором (2 мл), сушили (MgSO) и концентрировали . Очистка хроматографией (SiO, 0-100% EtOAc в изогексане) давала указанное в заголовке соединение (51 мг, 45%) в виде бесцветного стекла. ЖХ/МС: [M+H]+ = 562.
Пример получения 309: (R)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-(1-(3-(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)этокси)фенил)этил)ацетамид
4
2
3
под вакуумом
Диизопропилазидокарбоксилат (DIAD) (44,7 мкл, 0,230 ммоль) добавляли по каплям к раствору (R)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-(1-(3-гидроксифенил)этил)ацетамида (100 мг, 0,177 ммоль), фталимида (33,8 мг, 0,230 ммоль) и трифенилфосфина (60,2 мг, 0,230 ммоль) в ТГФ (2 мл) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли воду (4 мл) и EtOAc (4 мл) и разделяли слои. Органический слой промывали солевым раствором (4 мл), сушили (MgSO) и концентрировали . Очистка хроматографией (SiO, 1-10% (1% NH в MeOH) в ДХМ) давало указанное в заголовке соединение (50 мг, 40%) в виде бесцветного стекла. ЖХ/МС: [M+H]+ = 695.
Пример получения 310: 2-((3-(2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепин-1-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион
Получали по методике, аналогичной Примеру 548. ЖХ-МС : [M+H]+ = 691
Пример получения 311: N-(1-(2-бромфенил)этил)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетамид
2
Получали по методике, аналогичной Примеру 553 (HO/1M HCl). ЖХ-МС : [M+H]+ = 584.
Пример получения 312: трет-бутил-(2-(N-бензил-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетамидо)этил)карбамат
Получали по методике, аналогичной Примеру 548. ЖХ-МС : [M+Na]+ = 657.
Пример получения 313:
(S)-N-(1-(4-бромфенил)-2-гидроксиэтил)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетамид
2
HATU (614 мг, 1,614 ммоль) добавляли к раствору 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (500 мг, 1,241 ммоль), (S)-2-амино-2-(4-бромфенил)этанола гидрохлорида (407 мг, 1,614 ммоль) и триэтиламина (0,865 мл, 6,21 ммоль) в ДМФА (8 мл, 103 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл), полученный белвый осадок фильтровали и сушили после выстаивания. Очистка хроматографией (SiO, 0-10% MeOH в ДХМ) давала указанное в заголовке соединение (560 мг, 68%) в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ/МС: [M+H]+ = 600.
Пример получения 314: Смесь 6-бром-2-(2-метоксиэтил)изоиндолин-1-она и 6-бром-2,3-бис(2-метоксиэтил)изоиндолин-1-она
4
2
2
под вакуумом
+
Гидрид натрия (60% вес. в минеральном масле) (0,113 г, 2,83 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 6-бромизоиндолин-1-она (0,5 г, 2,358 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтана (0,277 мл, 2,83 ммоль) в ДМФА (12 мл) в атмосфере азота при 0 °C. Полученному оранжевому раствору давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 дней. Реакционную смесь гасили водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 x 15 мл). Органические экстракты объединяли и промывали солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали , в результате чего получали желтое масло. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 24 г колонка GRACE, 0-100% EtOAc в изогексане), в результате чего получали смесь 6-бром-2-(2-метоксиэтил)изоиндолин-1-она (549 мг, 62,9%) и 6-бром-2,3-бис(2-метоксиэтил)изоиндолин-1-она в виде желтого масла (в отношении ~3:1 согласно анализу методами ЖХ/МС и ЯМР). Дальнейшая очистка хроматографией (SiO, 24 г колонка GRACE, 0-10% MeOH в ДХМ) не улучшала соотношение продуктов, которые применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе. ЖХ/МС: [M+H] = 270 и 328.
Пример получения 315: 6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-2,3-бис(2-метоксиэтил)изоиндолин-1-он
+
Получали по методике, сходной с примером получения 63. ЖХ/МС: [M+H] = 396
Пример получения 316: 6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-2,3-бис(2-метоксиэтил)изоиндолин-1-он
3
4
+
Получали по методике, сходной с примером получения 57, за тем исключением, что на втором этапе использовали SPhos-Pd G3 вместо Pd(PPh). На втором этапе добавляли 1% моль катализатора через 3 ч и перемешивали смесь в течение еще 3 дней при 50 °C. Продукт дополнительно очищали хроматографией (80 г колонка, 0-100% EtOAc в изогексане), в результате чего получали 6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-2-(2-метоксиэтил)изоиндолин-1-он (225 мг, 0,632 ммоль, 32,0% выход) в виде бледно-желтой смолы и указанное в заголовке соединение (120 мг, 15,4%) в виде оранжевой/коричневой смолы. Продукт применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе. LMCS: [M+H] = 396.
Примечание: чистота полученного продукта составляла 70%, он содержал примесь 6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-2-(2-метоксиэтил)изоиндолин-1-она.
Пример получения 317: трет-бутил 5-бром-1-(2-метокси-2-оксоэтил)-3-оксоизоиндолин-2-карбоксилат
Получали из трет-бутил-6-бром-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-карбоксилата (пример получения 20) и метил-2-бромацетата по методике, сходной с Примером получения 28. ЖХ/МС : [M-Boc]+ = 286.
Пример получения 318: метил-2-(5-бром-3-оксоизоиндолин-1-ил)ацетат
HCl (4 M в диоксане) (8,69 мл, 34,7 ммоль) добавляли по каплям при 0 °C к трет-бутил 5-бром-1-(2-метокси-2-оксоэтил)-3-оксоизоиндолин-2-карбоксилату (890 мг, 2,316 ммоль) и перемешивали полученный раствор при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и азеотропировали с MeCN (2 x 25 мл), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (610 мг, 2,126 ммоль, 92% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС : [M-tBu]+ = 284.
Пример получения 319: трет-бутил-2-(5-бром-1-(2-метокси-2-оксоэтил)-3-оксоизоиндолин-2-ил)ацетат
Получали из метил-2-(5-бром-3-оксоизоиндолин-1-ил)ацетата по методике, сходной с примером получения 1 (H2O). ЖХ/МС : [M+Na]+ = 420.
Пример получения 320: трет-бутил-2-(1-(2-метокси-2-оксоэтил)-3-оксо-5-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-2-ил)ацетат
Получали из трет-бутил-2-(5-бром-1-(2-метокси-2-оксоэтил)-3-оксоизоиндолин-2-ил)ацетата по методике, сходной с Примером получения 84. ЖХ/МС : [M-tBu]+ = 446.
Пример получения 321: трет-бутил-2-(5-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-(2-метокси-2-оксоэтил)-3-оксоизоиндолин-2-ил)ацетат
Получали из трет-бутил-2-(5-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-(2-метокси-2-оксоэтил)-3-оксоизоиндолин-2-ил)ацетата по методике, сходной с Примером получения 53. ЖХ-МС : [M-tBu]+ = 410.
Пример получения 322: трет-бутил-2-(5-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(2-метокси-2-оксоэтил)-3-оксоизоиндолин-2-ил)ацетат
4
2
Раствор трет-бутил-2-(5-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-(2-метокси-2-оксоэтил)-3-оксоизоиндолин-2-ил)ацетата (630 мг, 1,081 ммоль), оксан-4-амина (134 мкл, 1,297 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (378 мкл, 2,162 ммоль) в этаноле (5404 мкл, 1,081 ммоль) нагревали до 85 °C и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл). Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу этилацетатом (2 x 10 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (30 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали, в результате чего получали желтое масло. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO,40 г колонка, 0-100% EtOAc в изогексанах), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (350 мг, 61,0%) в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ/МС : [M+H]+ = 531.
Пример получения 323: 2-(5-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(2-метокси-2-оксоэтил)-3-оксоизоиндолин-2-ил)уксусная кислота
под вакуумом
Раствор трет-бутил-2-(5-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(2-метокси-2-оксоэтил)-3-оксоизоиндолин-2-ил)ацетата (350 мг, 0,593 ммоль) в ДХМ (6 мл, 93 ммоль) и ТФУК (2,194 мл, 28,5 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрировали . Остаток азеотропировали с толуолом (3 x 5 мл) и ацетонитрилом (5 мл), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (315 мг, 98%) в форме белого твердого вещества. ЖХ/МС : [M+H]+ = 475
Пример получения 324: метил-2-(2-(2-(трет-бутил(метил)амино)-2-оксоэтил)-5-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)ацетат
Получали из 2-(5-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(2-метокси-2-оксоэтил)-3-оксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты по методике, сходной с Примером 407. ЖХ/МС : [M+H]+ = 544.
Пример получения 325: метил-2-(5-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3-оксо-2-(2-оксо-2-((1-фенилциклопропил)амино)этил)изоиндолин-1-ил)ацетат
Получали по методике, аналогичной Примеру 547. ЖХ/МС : [M+H]+ = 590.
Пример получения 326:
метил-2-(5-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3-оксо-2-(2-оксо-2-(1,2,4,5-тетрагидро-3H-бензо[d]азепин-3-ил)этил)изоиндолин-1-ил)ацетат
Получали по методике, аналогичной Примеру 547. ЖХ/МС : [M+H]+ = 604.
Пример получения 327: метил-2-(5-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-2-(2-(метил(фенэтил)амино)-2-оксоэтил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)ацетат
Получали по методике, аналогичной Примеру 552. ЖХ/МС : [M+H]+ = 592.
Пример получения 328: метил-2-(5-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3-оксо-2-(2-оксо-2-((2-фенилпропан-2-ил)амино)этил)изоиндолин-1-ил)ацетат
Получали по методике, аналогичной Примеру 552. ЖХ/МС : [M+H]+ = 592.
Пример получения 329: метил-2-(5-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-2-(2-(((1S,2R)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)амино)-2-оксоэтил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)ацетат
4
HATU (0,576 г, 1,516 ммоль) добавляли к охлажденному льдом раствору 2-(5-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(2-метокси-2-оксоэтил)-3-оксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (0,5 г, 1,011 ммоль), (1S,2R)-1-амино-2,3-дигидро-1H-инден-2-ола (0,166 г, 1,112 ммоль) и триэтиламина (0,423 мл, 3,03 ммоль) в ДМФА (10 мл) в атмосфере азота и перемешивали смесь в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл), полученный остаток фильтровали, промывали водой (3 x 10 мл) и сушили (MgSO), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (472 мг, 74,0%) в виде бледно-розового твердого вещества. ЖХ/МС: [M+H]+ = 606.
Пример получения 330: метил-2-(2-(2-(((1S,2R)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)амино)-2-оксоэтил)-5-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)ацетат
4
2
под вакуумом
TBSCl (трет-бутилдиметилсилилхлорид) (0,222 г, 1,473 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли к перемешиваемому раствору метил-2-(5-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-2-(2-(((1S,2R)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)амино)-2-оксоэтил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)ацетата (0,465 г, 0,737 ммоль), диметиламинопиридина (DMAP) (9,00 мг, 0,074 ммоль) и триэтиламина (0,205 мл, 1,473 ммоль) в ДХМ (4,4 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительные порции диметиламинопиридина (DMAP) (9,00 мг, 0,074 ммоль), триэтиламина (0,205 мл, 1,473 ммоль) и TBSCl (трет-бутилдиметилсилилхлорид) (0,555 г, 3,68 ммоль) в ДХМ (1 мл) и продолжали перемешивание в течение ночи. добавляли TBSCl (трет-бутилдиметилсилилхлорид) (1,110 г, 7,37 ммоль) в ДХМ (1 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Эту смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл) и промывали водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл). Органические экстракты объединяли, сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали . Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 40 г колонка, 0-5% MeOH в ДХМ), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (257 мг, 46,5%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ/МС: [M+H]+ = 720.
Пример получения 331: 2-(2-(2-(трет-бутил(метил)амино)-2-оксоэтил)-5-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)уксусная кислота
4
под вакуумом
1M LiOH (0,202 мл, 0,202 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору метил-2-(2-(2-(трет-бутил(метил)амино)-2-оксоэтил)-5-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)ацетата (100 мг, 0,184 ммоль) в смеси ТГФ (2,4 мл, 29,3 ммоль) / вода (0,8 мл, 44,4 ммоль) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и водой (5 мл) и водную фазу подкисляли 1 M соляной кислотой (HCl) до pH ~3. Затем водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 x 10 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали , в результате чего получали указанное в заголовке соединение (81 мг, 79%) в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ/МС : [M+H]+ = 530.
Получали по методике, аналогичной примеру получения 331, из соответствующего карбонового эфира. Эфир-предшественник, применяемый в Примере получения 336, можно получить способами, аналогичными способам, приведенным в Примерах получения 321 - 330 выше.
Пример получения 338: 2-(5-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-3-оксоизоиндолин-2-ил)-N-((R)-1-(3-метоксифенил)этил)ацетамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 601. ЖХ-МС : [M+H]+ = 580. Это соединение встречается также в примере 700 ниже.
Пример получения 339: N-((1S,2R)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-2-(5-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-3-оксоизоиндолин-2-ил)ацетамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 601. ЖХ-МС : [M+H]+ = 692.
Пример получения 340: N-(трет-бутил)-2-(5-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)этил)-3-оксоизоиндолин-2-ил)-N-метилацетамид
4
под вакуумом
Диизопропилазидокарбоксилат (DIAD) (24,49 мкл, 0,126 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору N-(трет-бутил)-2-(5-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-3-оксоизоиндолин-2-ил)-N-метилацетамида (пример XX) (50 мг, 0,097 ммоль), фталимида (18,53 мг, 0,126 ммоль) и трифенилфосфина (33,0 мг, 0,126 ммоль) в ТГФ (953 мкл). Полученный оранжевый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем разбавляли этилацетатом (10 мл). добавляли воду (10 мл) и разделяли фазы Водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл), объединенные органические экстракты сушили (MgSO), фильтровали и уменьшали их объем , в результате чего получали масло. Неочищенный продукт очищали хроматографией (12 г колонка, 0-100% EtOAc в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (48 мг, 76 %) в форме белого твердого вещества.
Примеры получения 341-345
Получали по методике, аналогичной примеру получения 340, из соответствующего спирта.
Пример получения 345: 2-(5-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)этил)-3-оксоизоиндолин-2-ил)-N-((1S,2R)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)ацетамид
под вакуумом
2
HCl (4,0 M в диоксане) (74,0 мкл, 0,296 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору N-((1S,2R)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-2-(5-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)этил)-3-оксоизоиндолин-2-ил)ацетамида (81 мг, 0,059 ммоль) в диоксане (1 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали  и очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0-10% MeOH в ДХМ), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (25 мг, 57,4 %) в форме белого твердого вещества. ЖХ/МС: [M+H]+ = 707.
Пример получения 346: метил-5-бром-2-этилбензоат
2
2
под вакуумом
под вакуумом
Из смеси метил-5-бром-2-йодобензоата (5,0 г, 14,67 ммоль) и PdCl(dppf) (0,107 г, 0,147 ммоль) в ТГФ (30 мл) откачивали атмосферу и заполняли азотом (x 3), затем поддерживали в атмосфере азота. Смесь охлаждали льдом и аккуратно добавляли диэтилцинк (1,0 M в гексане) (8,07 мл, 8,07 ммоль) в течение 15 мин. Охлаждающую ванну удаляли, нагревали смесь до 65 °C и перемешивали в течение 3,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь вливали в ледяную 1 M HCl (50 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3 x 50 мл), объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали , в результате чего получали темно-коричневое масло (4,1 г). Неочищенный продукт растворяли в EtOAc (5 мл) и добавляли изо-гексан (100 мл). Смеси давали постоять при комнатной температуре в течение 1 ч и фильтровали полученный осадок через слой оксида кремния, промывая раствором 5% EtOAc/изо-гексан (200 мл). Фильтрат концентрировали , в результате чего получали метил-5-бром-2-этилбензоат (3,89 г, 54,6 %) в виде бледно-оранжевого масла (3,89 г). Продукт применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе. 1H-ЯМР (хлороформ-d) δ: 7,94 (1H, d), 7,53 (1H, dd), 7,15 (1H, dd), 3,89 (3H, s), 2,93 (2H, q), 1,21 (3H, t). (примечание: продукт получали в виде смеси ~1:1:0,5 с исходным материалом и исходным дес-йодо-материалом, согласно результатам ЯМР).
Пример получения 347: метил-5-бром-2-(1-бромэтил)бензоат
3
2
3
4
2
под вакуумом
Бензоила пероксид (75 вес.%, остальное -вода) (0,129 г, 0,400 ммоль) и N-бромсукцинимид (1,709 г, 9,60 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору метил-5-бром-2-этилбензоата (3,89 г, 8,00 ммоль) в CHCl (80 мл, 8,00 ммоль) и нагревали смесь с обратным холодильником и перемешивали в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли дополнительные порции бензоила пероксида (75 вес. %, остальное -вода) (0,026 г, 0,080 ммоль) и N-бромсукцинимида (0,427 г, 2,400 ммоль) и нагревали смесь с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь промывали водой (100 мл) и экстрагировали водную фазу дихлорметаном (100 мл). Органические экстракты объединяли и промывали водой (100 мл), 10 вес. % NaSO (100 мл) и солевым раствором (100 мл), затем сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали , в результате чего получали желтое масло (4,5 г). Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 120 г колонка, 0-50% ДХМ в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1,442 г, 55,4 %) в форме белого твердого вещества. 1H-ЯМР (хлороформ-d) δ: 7,98 (1H, d), 7,69 (1H, d), 7,65 (1H, dd), 6,24 (1H, q), 3,93 (3H, s), 2,01 (3H, d).
Пример получения 348: трет-бутил-2-(5-бром-1-метил-3-оксоизоиндолин-2-ил)ацетат
под вакуумом
под вакуумом
4
2
Диизопропилэтиламин (DIPEA) (1,627 мл, 9,32 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии метил-5-бром-2-(1-бромэтил)бензоата (1,0 г, 3,11 ммоль) и трет-бутил-2-аминоацетата гидрохлорида (0,781 г, 4,66 ммоль) в MeCN (31,1 мл, 3,11 ммоль) и нагревали смесь до 75 °C и перемешивали в атмосфере азота в течение 16 ч. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры и удаляли растворитель . Остаток разбавляли в EtOAc (100 мл) и промывали 1 M соляной кислотой (HCl, 50 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 x 50 мл), объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (100 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали , в результате чего получали бледно-желтое масло (954 мг). Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 40 г колонка, 0-50% EtOAc в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (627 мг, 55,2 %) в виде бледно-желтого масла. ЖХ/МС: [M+Na]+ = 362.
Пример получения 349:
(R)-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропановая кислота в форме соли трифторуксусной кислоты.
Получали из трет-бутил-(2R)-2-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропаноата (пример получения 94) по методике, аналогичной примерам получения 9 и 19. ЖХ/МС: [M+H]+ = 352.
Пример получения 350: трет-бутил-2-(6-(5-хлор-2-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетат
4
2
Диизопропилэтиламин (DIPEA) (486 мкл, 2,78 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетата (280 мг, 0,696 ммоль) и метиламина гидрохлорида (94 мг, 1,392 ммоль) в диоксане (1,8 мл) и этанол (1,8 мл). Смесь нагревали в запаянной пробирке до 80 °C и перемешивали в течение 16 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу этилацетатом (2 x 20 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (60 мл), сушили (MgSO) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 24 г колонка, 0-100% EtOAc в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (230 мг, 0,586 ммоль, 84 % выход) в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС : [M+H]+ = 389.
Пример получения 351: 2-(6-(5-хлор-2-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)уксусная кислота
под вакуумом
ТФУК (879 мкл, 11,41 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил-2-(6-(5-хлор-2-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетата (224 мг, 0,570 ммоль) в ДХМ (6 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. добавляли дополнительную порцию ТФУК (439 мкл, 5,70 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение еще 1,5 ч. Растворитель удаляли , а остаток азеотропировали с толуолом (3 x 3 мл) и MeCN (3 x 3 мл), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (224 мг, 112 %) в виде бледно-желтого твердого вещества ЖХ-МС : [M+H]+ = 333. (примечание: продукт может представлять собой соль ТФУК).
Пример получения 352:
((R)-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-((S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил)пропанамид
2
Диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,982 мл, 5,62 ммоль) и HATU (1051 мг, 2,76 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (R)-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропановой кислоты (660 мг, 1,874 ммоль) и (S)-2-амино-2-(3-метоксифенил)этанола гидрохлорида (420 мг, 2,061 ммоль) в ацетонитриле (5 мл, 1,874 ммоль). Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1ч, затем концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в небольшом количестве ДХМ и очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 100% EtOAc ), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (728 мг, 71,3 %) в виде твердого вещества кремового цвета. ЖХ/МС: [M+H]+ = 501.
Пример получения 353: (S)-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-(2-гидрокси-1-(м-толил)этил)ацетамид.
2
3
4
Раствор трет-бутил-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетата (1,5 г, 3,80 ммоль) в смеси 1:1 ДХМ:ТФУК (15 мл) перемешивали в атмосфере азота в течение 2ч. Смесь концентрировали под вакуумом, а остаток азеотропировали с толуолом, затем EtO, в результате чего получали 2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)уксусную кислоту (1,287 г, 3,81 ммоль, 100 % выход) в форме белого твердого вещества. Продукт применяли без дальнейшей очистки и исследования на следующем этапе. HATU (0,295 г, 0,776 ммоль) добавляли к смеси 2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (0,25 г, 0,739 ммоль), (S)-2-амино-2-(м-толил)этанола гидрохлорида (0,146 г, 0,776 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (0,387 мл, 2,218 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) и перемешивали смесь в течение 45 минут. Смесь разбавляли этилацетатом и переносили в делительную воронку. добавляли 1н. HCl и экстрагировали продукт этилацетатом. Осадок, который образовывался в органическом экстракте, фильтровали и сушили при пониженном давлении, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0,18 г, 51,7 %) в форме белого твердого вещества. Фильтрат промывали гидрокарбонатом натрия (NaHCO), водой, солевым раствором, сушили (MgSO), концентрировали под вакуумом, в результате чего получали вторую партию указанного в заголовке соединения (0,17 г, 048,8 %). Продукты применяли на следующем этапе без дальнейшей очистки и исследования.
Пример получения 354: ((S)-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-(1-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-гидроксиэтил)ацетамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 353.
Пример получения 355: (R)-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-((S)-2-гидрокси-1-(м-толил)этил)пропанамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 353.
Пример получения 356: Смесь (R)-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-((S)-1-(3-фтор-5-метилфенил)-2-гидроксиэтил)пропанамида и (R)-2-(6-(2-((1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)окси)-5-хлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-((S)-1-(3-фтор-5-метилфенил)-2-гидроксиэтил)пропанамида (3:2)
TBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония тетрафторборат, 0,096 г, 0,298 ммоль) добавляли к смеси (R)-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропановой кислоты (0,1 г, 0,284 ммоль), (S)-2-амино-2-(3-фтор-5-метилфенил)этанола гидрохлорида (0,061 г, 0,298 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (0,149 мл, 0,852 ммоль) в ДМФА (1 мл) и перемешивали смесь в течение 2ч. Смесь разбавляли этилацетатом и переносили в делительную воронку. добавляли 1н. HCl и экстрагировали продукт этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, NaHCO3, солевым раствором, сушили (MgSO4), концентрировали под вакуумом, в результате чего получали неочищенный продукт. Продукт применяли без дальнейшей очистки и исследования на следующем этапе. (примечание: соотношение компонентов оценивали по результатам ЖХ/МС-анализа реакционной смеси, который показал образование смеси 3:2).
Пример получения 357:
(R)-2-(6-(2-((1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)окси)-5-хлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-(1-(2-фтор-5-метоксифенил)этил)ацетамид
3
под вакуумом
Смесь 2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (0,1 г, 0,296 ммоль), (R)-1-(2-фтор-5-метоксифенил)этанамина, HCl (0,067 г, 0,325 ммоль), TBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония тетрафторбората, 0,114 г, 0,355 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (0,207 мл, 1,183 ммоль) в ДМФА (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали раствор 1M соляной кислотой (HCl, 15 мл), NaHCO (15 мл), водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический раствор пропускали через гидрофобный спеченый фильтр и концентрировали , в результате чего получали указанное в заголовке соединение (147 мг, 77 %) в виде бледно-коричневого твердого вещества. ЖХ-МС : [M+H]+ = 588. Продукт применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе. (примечание: продукт, содержащий ~7% (R)-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-(1-(2-фтор-5-метоксифенил)этил)ацетамида (ЖХ/МС)).
Пример получения 358: (2-(2-нитроэтокси)пропан-2-ил)бензол
3
2-нитроэтанол (1,0 мл, 13,95 ммоль), а затем ТФУК (0,100 мл, 1,298 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-фенилпропан-2-ола (1,0 г, 7,34 ммоль) в ДХМ (5,0 мл, 78 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали под вакуумом. Остатки азеотропировали с метанолом (MeOH) (3 x 20 мл), в результате чего получали неочищенный продукт в виде бледно-желтого масла (2,16 г), которое очищали хроматографией (12 г колонка, 0-50% EtOAc в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (764мг, 35,8%) в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,44 - 7,32 (m, 4H), 7,30 - 7,21 (m, 1H), 4,54 - 4,38 (m, 2H), 3,78 - 3,55 (m, 2H), 1,56 (s, 6H).
Пример получения 359: 2-((2-фенилпропан-2-ил)окси)этан-1-амин
3
4
Раствор хлорида аммония (0,214 г, 4,00 ммоль) в воде (3,5 мл, 194 ммоль) добавляли к суспензии (2-(2-нитроэтокси)пропан-2-ил)бензола (0,764 г, 2,63 ммоль) и железа (1,47 г, 26,3 ммоль) в этаноле (17,0 мл, 291 ммоль) и нагревали полученную смесь до 80 °C в течение 135 минут. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит (проливая этанолом (EtOH)). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл). pH водного слоя доводили до 8 путем добавления насыщенного водного NaHCO, а затем экстрагировали этилацетатом (3 x 30 мл). Эти объединенные органические экстракты сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (158 мг, 98%). 1H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,44 - 7,39 (m, 2H), 7,34 (ddd, J = 7,8, 6,8, 1,2 Гц, 2H), 7,26 - 7,22 (m, 1H), 3,25 (t, J = 5,3 Гц, 2H), 3,07 (s (br), 2H), 2,90 (t, J = 5,3 Гц, 2H), 1,56 (s, 6H).
Пример получения 360: 6-бром-2-(2-((2-фенилпропан-2-ил)окси)этил)изоиндолин-1-он
2
Получали из метил-5-бром-2-(бромметил)бензоата и 2-((2-фенилпропан-2-ил)окси)этан-1-амина по методике, сходной с примером получения 73. В этом случае продукт очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0-50% EtOAc в изогексанах) ЖХ-МС : [M+Na]+ = 396.
Пример получения 361: 2-(2-((2-фенилпропан-2-ил)окси)этил)-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-1-он
Получали из 6-бром-2-(2-((2-фенилпропан-2-ил)окси)этил)изоиндолин-1-онапо методике, сходной с примером получения 84. ЖХ-МС : [M+Na]+ = 444.
Пример получения 362: 6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-2-(2-((2-фенилпропан-2-ил)окси)этил)изоиндолин-1-он
Получали из 2-(2-((2-фенилпропан-2-ил)окси)этил)-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-1-она по методике, сходной с примером получения 90. ЖХ-МС : [M+Na]+ = 464.
Пример получения 363:
метил-5-бром-2-формилникотинат
2
2
4
под вакуумом
Триэтиламин (6,12 мл, 43,9 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии метил-5-бром-2-хлорникотината (10,0 г, 39,9 ммоль) и винилтрифторбората калия (5,88 г, 43,9 ммоль) в этаноле (200 мл, 39,9 ммоль). Из системы откачивали атмосферу и заполняли азотом (x 3). PdCl(dppf) (0,584 г, 0,798 ммоль) добавляли, откачивали из системы атмосферу и заполняли азотом (x 3). Смесь нагревали до 80 °C и перемешивали в атмосфере азота в течение 2,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и разделяли между EtOAc (200 мл) и водой (200 мл). Органическую фазу сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали . Неочищенный продукт очищали хроматографией (220 г колонка, 0 - 20% EtOAc в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (4,993 г, 20,42 ммоль, 51,1 % выход) в виде бледно-зеленого твердого вещества. ЖХ/МС: [M+H]+ = 242.
Пример получения 364:
метил-5-бром-2-формилникотинат
4
под вакуумом
Смесь озон/кислород барботировали через перемешиваемый раствор метил-5-бром-2-винилникотината (1,0 г, 4,13 ммоль) в ДХМ (41,3 мл, 4,13 ммоль), охлаждали до -78 °C. Через 5 минут раствор становился синий. Через реакционную смесь барботировали кислород до тех пор, пока раствор не становился снова желтым, затем помещали в атмосферу азота. добавляли диметилсульфид (0,917 мл, 12,39 ммоль) и давали смеси нагреться медленно до комнатной температуры в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Органические экстракты сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали , в результате чего получали метил-5-бром-2-формилникотинат (718 мг, 64,1 %) в виде липкой коричневой смолы. 1H-ЯМР (хлороформ-d) δ: 10,27 (s, 1H), 8,92 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 3,98 (s, 3H).
Пример получения 365:
трет-бутил-(R)-2-(3-бром-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)пропаноат
Процедура A:
Получали в соответствии с процедурой, описанной в Примере получения 6. ЖХ/МС: [M+H]+ = 341.
Процедура B:
3
4
под вакуумом
диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,382 мл, 2,189 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (R)-трет-бутил-2-аминопропаноата гидрохлорида (0,398г, 2,189 ммоль) в ДХМ (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, после чего добавляли к перемешиваемому раствору метил-5-бром-2-формилникотината (539 мг, 1,988 ммоль) в ДХМ (15 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего добавляли триацетоксиборогидрид натрия (633 мг, 2,99 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (30 мл) и промывали гидрокарбонатом натрия (NaHCO, 50 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2 x 50 мл), объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (75 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали , в результате чего получали коричневое твердое вещество (700 мг). Неочищенный продукт адсорбировали на оксиде кремния и очищали хроматографией на 24 г колонке (0 - 100% EtOAc в изогексане) с получением указанного в заголовке соединения (277 мг, 0,804 ммоль, 40,4 % выход) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ/МС: [M+H]+ = 341.
Пример получения 366:
трет-бутил-(R)-2-(5-оксо-3-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)пропаноат
2
8
10
+
Получали в соответствии с процедурой, описанной в Примере получения 86. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 0-50% этилацетат в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1,653 г, 99%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХ-МС:[M-CH] =307.
Пример получения 367:
трет-бутил-(R)-2-(3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)пропаноат
Получали с использованием процедуры, сходной с Примером получения 53. ЖХ/МС: [M+H]+ = 409.
Пример получения 368: 2-(3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)уксусная кислота
ТФУК (4,0 мл, 51,9 ммоль) добавляли к раствору неочищенного трет-бутил-2-(3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-5-оксо-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)ацетата (0,989 г, 2,002 ммоль) в ДХМ (20,0 мл, 311 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали под вакуумом. Остаток азеотропировали с толуолом (3 x 30 мл) и затем сушили в вакуумной печи в течение ночи . ЖХ/МС: [M+H]+ = 339.
Пример получения 369: (R)-2-(3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)пропановая кислота
2
Раствор (R)-трет-бутил-2-(3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-5-оксо-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)пропаноата (Пример получения 367, 0,38 г, 0,928 ммоль) в смеси 1:1 ДХМ:ТФУК (5 мл) перемешивали в течение 3 ч. Смесь концентрировали под вакуумом, остаток азеотропировали с толуолом. Остаток растирали с EtO и концентрировали полученную суспензию под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0,418 г, 0,929 ммоль, 100 % выход) в виде желтого твердого вещества. Продукты применяли без дальнейшей очистки и исследования на следующем этапе. Предполагали количественный выход.
Пример получения 370:
(R)-2-(3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-N-((S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил)пропанамид
2
2
Раствор (R)-трет-бутил-2-(3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-5-оксо-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)пропаноата (0,35 г, 0,855 ммоль) в смеси 1:1 ДХМ:ТФУК (5 мл) перемешивали в течение 2,5 ч. Смесь концентрировали под вакуумом, остаток азеотропировали с толуолом. Остаток растирали со смесью ~5:1 изогексан:EtO, полученный остаток фильтровали, промывали изогексаном и сушили при пониженном давлении, в результате чего получали (R)-2-(3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-5-оксо-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)пропановую кислоту (0,206 г, 53,5 %) в форме белого твердого вещества. Фильтрат концентрировали под вакуумом и суспендировали остатоок к EtO. Суспензию концентрировали досуха под вакуумом, в результате чего получали (R)-2-(3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-5-оксо-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)пропановую кислоту (0,044 г, 0,125 ммоль, 14,57 % выход) в форме белого твердого вещества. Продукты применяли без дальнейшей очистки и исследования на следующем этапе. HATU (0,133 г, 0,350 ммоль) добавляли к смеси (R)-2-(3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-5-оксо-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)пропановой кислоты (0,15 г, 0,333 ммоль), (S)-2-амино-2-(3-метоксифенил)этанола гидрохлорид (0,071 г, 0,350 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (0,180 мл, 1,033 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) и перемешивали смесь в течение 45 минут. Смесь разбавляли этилацетатом и переносили в делительную воронку. Добавляли насыщенный водный NH4Cl и экстрагировали продукт этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали NaHCO3, водой, солевым раствором, сушили (MgSO4), концентрировали под вакуумом, в результате чего получали неочищенный (R)-2-(3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-5-оксо-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)-N-((S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил)пропанамид (0,160 г, 96 %). Продукт применяли без дальнейшей очистки и описания на следующем этапе.
Пример получения 371:
(R)-2-(3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-N-((S)-2-гидрокси-1-(м-толил)этил)пропанамид
Получали по методике, сходной с примером получения 370.
Пример получения 372:
S)-2-(3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-N-(2-гидрокси-1-(м-толил)этил)ацетамид
(
4
под вакуумом, в
HATU (83 мг, 0,219 ммоль) добавляли к охлажденному льдом раствору 2-(3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-5-оксо-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)уксусной кислоты (62 мг, 0,146 ммоль), (S)-2-амино-2-(м-толил)этанола гидрохлорида (30,2 мг, 0,161 ммоль) и триэтиламина (61,2 мкл, 0,439 ммоль) в ДМФА (1,4 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляли этилацетатом (30 мл). Органическую фазу промывали водой (30 мл), солевым раствором (3 x 30 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировалирезультате чего получалижелтое/коричневое твердое вещество (80 мг, 94%). Неочищенный продукт применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе. ЖХ/МС: [M+H]+ = 472.
Пример получения 373: Смесь (R)-2-(3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-N-(1-(м-толил)этил)ацетамида и (R)-2-(3-(2-((1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)окси)-5-хлорпиримидин-4-ил)-5-оксо-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)-N-(1-(м-толил)этил)ацетамида
3
4
TBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония тетрафторборат, 54,6 мг, 0,233 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-(3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-5-оксо-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)уксусной кислоты, ТФУК (120 мг, 0,212 ммоль), (R)-1-(м-толил)этанамина гидрохлорида (54,6 мг, 0,318 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (148 мкл, 0,847 ммоль) в диоксане (2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем разделяли между ДХМ (50 мл) и 1н. HCl (50 мл). Органическую фазу собирали, промывали гидрокарбонатом натрия( NaHCO, 50 мл), сушили (MgSO) и концентрировали, в результате чего получали указанную в заголовке смесь (~1:1) в виде смолы. Продукт применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе. ЖХ/МС: [M+H]+ = 456 и 555.
Пример получения 374: Смесь (R)-2-(3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-5-оксо-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)-N-((S)-2-гидрокси-1-(м-толил)этил)пропанамида с (R)-2-(3-(2-((1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)окси)-5-хлорпиримидин-4-ил)-5-оксо-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)-N-((S)-2-гидрокси-1-(м-толил)этил)пропанамидом (3:2)
3
TBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония тетрафторборат, 0,096 г, 0,299 ммоль) добавляли к смеси ((R)-2-(3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-5-оксо-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)пропановой кислоты (0,128 г, 0,284 ммоль), (S)-2-амино-2-(м-толил)этанола гидрохлорида (0,056 г, 0,299 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (0,154 мл, 0,881 ммоль) в ДМФА (1 мл) и перемешивали смесь в течение 3,5 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и переносили в делительную воронку. добавляли NH4Cl и экстрагировали продукт этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали гидрокарбонатом натрия (NaHCO), водой, солевым раствором, сушили (MgSO4), концентрировали под вакуумом, в результате чего получали неочищенный (R)-2-(3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-5-оксо-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)-N-((S)-2-гидрокси-1-(м-толил)этил)пропанамид в комбинации с (R)-2-(3-(2-((1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)окси)-5-хлорпиримидин-4-ил)-5-оксо-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)-N-((S)-2-гидрокси-1-(м-толил)этил)пропанамидом (3:2) (0,149 г, 0,284 ммоль, 100 % выход) в виде оранжевого твердого вещества. Продукт применяли без дальнейшей очистки и исследования на следующем этапе. Предполагали количественный выход.
Пример получения 375: Смесь (R)-2-(3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-5-оксо-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)-N-((S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил)пропанамида с (R)-2-(3-(2-((1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)окси)-5-хлорпиримидин-4-ил)-5-оксо-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)-N-((S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил)пропанамидом (1:1)
Получали по методике, сходной с примером получения 374.
Пример получения 376: метил-2-(бромметил)-5-хлор-3-фторбензоат
вакуумом
2
3
N-бромсукцинимид (5,30 г, 29,8 ммоль) и бензоила пероксид (0,401 г, 1,241 ммоль) добавляли к раствору метил-5-хлор-3-фтор-2-метилбензоата (5,03 г, 24,83 ммоль) в хлороформе (200 мл, 2480 ммоль), нагревали смесь с обратным холодильником и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли гексан (300 мл). Полученный осадок удаляли фильтрацией и концентрировали фильтрат под. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 120 г колонка, 0-30% ДХМ в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (5,908 г, %) в виде бесцветного масла. Продукт применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе. 1H-ЯМР (CDCl) δ: 7,78 (dd, 1H), 7,29 (dd, 1H), 4,94 (d, 2H), 3,96 (s, 3H).
Пример получения 377: трет-бутил-(R)-2-(6-хлор-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропаноат
4
Смесь метил-2-(бромметил)-5-хлор-3-фторбензоата (1,54 г, 5,20 ммоль), (R)-трет-бутил-2-аминопропаноата гидрохлорида (1,43 г, 7,87 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (3,0 мл, 17,18 ммоль) в MeCN (30,0 мл, 574 ммоль) нагревали до 75 °C в течение ночи, затем давали остыть до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а остаток разделяли между EtOAc (30 мл) и 1 M HCl (30 мл). Слои разделяли, водную фракцию экстрагировали этилацетатом (30 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (3 x 50 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт в виде бледно-бежевого твердого вещества (1,52 г). Продукт применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе. ЖХ/МС: [M-tBu+H]+ = 258.
Пример получения 378: трет-бутил-(R)-2-(4-фтор-1-оксо-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-2-ил)пропаноат
2
Смесь (R)-трет-бутил-2-(6-хлор-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропаноата (1,52 г, 4,84 ммоль), бис(пинаколато)дибора (1,47 г, 5,79 ммоль) и ацетата калия (1,44 г, 14,67 ммоль) в 1,4-диоксане (10,0 мл, 117 ммоль) дегазировали (барботированием азота) в течение 10 минут при 40 °C. добавляли XPhos Pd G3 (0,054 г, 0,064 ммоль) и дегазировали смесь в течение еще 10 минут, а затем нагревали до 100 °C в течение 65 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит, промывая этилацетатом (3 x 50 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт в виде серой смолы (4,4 г). Очистка хроматографией (SiO, 24г колонка, 0 - 50% EtOAc в изогексане) давала указанное в заголовке соединение (1,98 г, 91 %) в виде беловатого твердого вещества. ЖХ/МС: [M-tBu+H]+ = 350.
Пример получения 379: трет-бутил-(R)-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропаноат
3
4
4
2
Смесь (R)-трет-бутил-2-(4-фтор-1-оксо-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-2-ил)пропаноата (1,98 г, 4,40 ммоль), 2,4,5-трихлорпиримидина (0,800 мл, 6,98 ммоль) и карбоната калия (1,23 г, 8,90 ммоль) в 1,4-диоксане (12,0 мл, 140 ммоль) и воде (4,0 мл, 222 ммоль) дегазировали (барботированием азота) при 40 °C в течение 10 минут. добавляли Pd(PhP) (0,250 г, 0,216 ммоль) и дегазировали смесь в течение еще 10 минут, затем нагревали до 90 °C в течение 3,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем разделяли между EtOAc (30 мл) и водой (30 мл). Слои разделяли, водную фракцию экстрагировали этилацетатом (30 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (3 x 30 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт в виде оранжевого масла. Очистка хроматографией (SiO, 24г колонка, 0 - 50% EtOAc в изогексане) давала указанное в заголовке соединение (1,15 г, 60,1 %) в виде беловатого твердого вещества. ЖХ/МС: [M-tBu+H]+ = 370.
Пример получения 380: трет-бутил-(R)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропаноат
4
Диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,370 мл, 2,118 ммоль) и оксан-4-амин (0,120 мл, 1,159 ммоль) добавляли к смеси (R)-трет-бутил-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропаноата (0,298 г, 0,685 ммоль) в 1,4-диоксане (5,0 мл, 58,5 ммоль) и перемешивали смесь при 90 °C в течение 21ч. добавляли дополнительное количество оксан-4-амина (0,120 мл, 1,159 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (0,370 мл, 2,118 ммоль) и перемешивали смесь при 90 °C в течение еще 5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и разделяли между EtOAc (50 мл) и водой (50 мл). Слои разделяли и экстрагировали водную фазу этилацетатом (50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (3 x 30 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт, который сушили в вакуумной печи на протяжении 3 дней, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0,303 г, 89 %) в виде желтой смолы. Продукт применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе. ЖХ/МС: [M+H]+ = 491.
Пример получения 381: (R)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропановая кислота
ТФУК (1,0 мл, 12,98 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (R)-трет-бутил-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропаноата (0,303 г, 0,611 ммоль) в ДХМ (5,0 мл, 78 ммоль) и перемешивали смесь в течение 22,5 ч, затем концентрировали под вакуумом. Остаток азеотропировали с толуолом (3 x 30 мл), в результате чего получали неочищенный продукт, который сушили в вакуумной печи в течение ночи, в результате чего получали желтую смолу (347 мг). Неочищенный продукт растирали с эфиром (10 мл), полученную суспензию сливали, в результате чего получали твердое вещество, которое сушили в вакуумной печи в течение ночи. Эфирный фильтрат объединяли с этим твердым веществом и концентрировали при пониженном давлении, затем азеотропировали с MeCN (3 x 10 мл) и сушили в вакуумной печи, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (279 г, 95 %) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС: [M+H]+ = 435.
Пример получения 382:
2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)уксусная кислота
Перемешиваемый раствор трет-бутил-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетата (390 мг, 0,918 ммоль) в дихлорметане (2 мл) обрабатывали ТФУК (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь выпаривали, а остаток выделяли в толуоле (3x 10 мл) и выпаривали, в результате чего получали 2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)уксусную кислоту (356 мг, 0,910 ммоль, 99 % выход) в виде кремовой пены. ЖХ/МС: [M+H]+ = 356.
Пример получения 383:
(R)-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-(1-(3-метоксифенил)этил)ацетамид
4
3
2
4
Перемешиваемый раствор 2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (100 мг, 0,281 ммоль), (R)-1-(3-метоксифенил)этанамина (48 мг, 0,317 ммоль) и триэтиламина (0,117 мл, 0,842 ммоль) в ДМФА (1 мл) охлаждали в ванне со льдом, обрабатывали раствором T3P (50% раствор в этилацетате, 0,25 мл, 0,424 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3ч. Раствор разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x 5 мл). Объединенные органические экстракты промывали 1M гидросульфатом калия (KHSO, 5 мл), а затем NaHCO (5 мл), солевым раствором (2x 5 мл), затем сушили (NaSO) и выпаривали, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (131 мг, 89 %) в виде кремового твердого вещества. ЖХ/МС: [M+H]+ = 489.
Пример получения 384:
(S)-2-(6-(2-((3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)окси)-5-хлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-(2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил)ацетамид
4
3
4
2
Перемешиваемый раствор 2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (100 мг, 0,281 ммоль), (S)-2-амино-2-(3-метоксифенил)этанола, HCl (69 мг, 0,339 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (0,196 мл, 1,123 ммоль) в ДМФА (2 мл) обрабатывали HATU (117 мг, 0,309 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (10 мл), промывали последовательно 1M гидросульфатом калия (KHSO) (10 мл), NaHCO (10 мл), солевым раствором (2x 10 мл), затем сушили (MgSO) и выпаривали. Остаток суспендировали в смеси этилацетат и дихлорметан (~ 5 мл), адсорбировали на оксиде кремния и очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 50 - 100% EtOAc в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (62 мг, 35,4 %). ЖХ/МС: [M+H]+ = 605.
Пример получения 385: (трет-бутил-(R)-2-(6-(5-хлор-2-(((S)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропаноат
Перемешиваемый раствор (R)-трет-бутил-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропаноата (100 мг, 0,235 ммоль), (S)-2-аминопропан-1-ола (27 мг, 0,359 ммоль) и основания Хюнига (102 мкл, 0,586 ммоль) в диоксане (2 мл) перемешивали при 70°C (ванна) в течение ночи. ЖХ/МС показала, что смесь содержит в основном необходимый продукт и 14% исходного материала. Раствору давали остыть, разбавляли этилацетатом (10 мл), промывали 1M водным раствором гидрокарбоната калия (5 мл), а затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл), а затем солевым раствором (5 мл), сушили (MgSO4) и выпаривали. Остаток очищали на 12 г силикагелевом картридже GraceResolv с применением градиента от 50 до 100% этилацетата в изогексане в качестве элюента, в результате чего получали (R)-трет-бутил-2-(6-(5-хлор-2-(((S)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропаноат (67 мг, 0,138 ммоль, 59,0 % выход). ЖХ/МС: [M+H]+ = 465.
Пример получения 386:
(R)-2-(6-(5-хлор-2-(((S)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропановая кислота трифторацетат.
Перемешиваемый раствор (R)-трет-бутил-2-(6-(5-хлор-2-(((S)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропаноата (65 мг, 0,140 ммоль) в дихлорметане (4 мл) обрабатывали ТФУК (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре. в течение 2 ч. Остаток разбавляли в толуоле (3x 5 мл) и выпаривали, в результате чего получали (R)-2-(6-(5-хлор-2-(((S)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропановую кислоту (91 мг, 0,140 ммоль, 100 % выход) в виде желтого стекла. ЖХ/МС: [M+H]+ = 409 .
Пример получения 387: метил-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропаноат
Указанное в заголовке соединение можно получить в соответствии с Примером получения 95.
3
4
2
4
2
В качестве альтернативы можно применять следующую процедуру: перемешиваемую смесь метил-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(1-оксо-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-2-ил)пропаноата (1,448 г, 3,05 ммоль), 2,4,5-трихлорпиримидина (0,511 мл, 4,57 ммоль) в диоксане (8 мл) и карбоната натрия (2M водный раствор) (3,1 мл, 6,20 ммоль) дегазировали азотом в течение 10 минут, обрабатывали Pd(PPh) (0,176 г, 0,152 ммоль) и перемешивали при 80°C в атмосфере азота в течение 3,5 ч. Смеси давали остыть, разбавляли солевым раствором (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x 25 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (25 мл), (NaSO) и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO, 40 г колонка, 0-50% EtOAc в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (862 мг, 51,3 %) в виде кремовой пены. ЖХ-МС : [M+H]+ = 496.
Пример получения 388: Метил 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропаноат
Получали по методике, аналогичной Примеру 102. ЖХ-МС : [M+H]+ = 561.
Пример получения 389: 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропановая кислота
2
4
под вакуумом
1M LiOH (249 мкл, 0,249 ммоль) добавляли к раствору метил-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропаноата (70 мг, 0,125 ммоль) в смеси 3:1 ТГФ (1,8 мл) : вода (0,6 мл) в течение 4 ч при комнатной температуре. добавляли EtOAc (5 мл), и слои разделялись. Водный слой подкисляли 1M соляной кислотой (HCl, 0,5 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили (NaSO) и концентрировали , в результате чего получали неочищенное указанное в заголовке соединение (52 мг, 50,3 %) в виде желтой смолы ЖХ-МС : [M+H]+ = 547.
Пример получения 390: (трет-бутил-((R)-4-гидрокси-1-(((R)-1-(3-метоксифенил)этил)амино)-1-оксобутен-2-ил)карбамат.
2
Триэтиламин (0,260 мл, 1,865 ммоль), (R)-1-(3-метоксифенил)этанамин (0,150 мл, 1,015 ммоль), а затем PyBOP (0,520 г, 0,999 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-гидроксибутановой кислоты (0,200 г, 0,912 ммоль) в ДМФА (2,0 мл, 25,8 ммоль) и перемешивали смесь в течение ночи, затем разделяли между ДХМ (20 мл) и водой (20 мл). Слои разделяли, водную фракцию экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (3 x 20 мл), фильтровали через картридж фазоразделителя и концентрировали при пониженном давлении. Остаток сушили в вакуумной печи в течение ночи. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0 - 100% EtOAc в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0,116 г, 0,296 ммоль, 32,5 % выход) в виде бледно-желтой смолы. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,15 (1H, d), 7,21 (1H, t), 6,85 (2H, d), 6,83 - 6,73 (2H, m), 4,87 (1H, t), 4,50 (1H, t), 4,06 - 3,99 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,45 - 3,35 (2H, m), 1,80 - 1,53 (2H, m), 1,39 - 1,33 (12H, m).
Пример получения 391: (R)-2-амино-4-гидрокси-N-((R)-1-(3-метоксифенил)этил)бутанамид трифторацетат.
ТФУК (0,200 мл, 2,60 ммоль) добавляли добавляли к суспензии трет-бутил-((R)-4-гидрокси-1-(((R)-1-(3-метоксифенил)этил)амино)-1-оксобутен-2-ил)карбамата (0,110 г, 0,281 ммоль) в ДХМ (1,0 мл, 15,54 ммоль) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 4,5ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и азеотропировали с толуолом (3 x 20 мл), затем сушили в вакуумной печи в течение 5 дней, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0,083 г, 94 %) в форме белого твердого вещества. Продукт применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,95 (s (br), 1H), 8,08 (s (br), 3H), 7,25 (dd, 1H), 6,92 - 6,85 (m, 2H), 6,85 - 6,75 (m, 1H), 4,98 - 4,86 (m, 1H), 3,96-3,76 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 1,96 - 1,65 (m, 2H), 1,37 (d, 3H) (примечание: протон CH не наблюдали и имело перекрывание с пиком ДМСО или воды).
Пример получения 392: трет-бутил-((2R,3S)-3-гидрокси-1-(((R)-1-(3-метоксифенил)этил)амино)-1-оксобутен-2-ил)карбамат
под вакуумом
2
Раствор (2R,3S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-гидроксибутановой кислоты (500 мг, 2,281 ммоль) и (R)-1-(3-метоксифенил)этанамина (371 мкл, 2,509 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемешивали при комнатной температуре, добавляли триэтиламин (636 мкл, 4,56 ммоль) и PyBop (1306 мг, 2,509 ммоль) и перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли дихлорметаном (10 мл) и водой (10 мл). Органический слой экстрагировали дихлорметаном (2 x 10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2 x 10 мл), фильтровали через гидрофобный фазораздлитель и концентрировали . Очистка хроматографией (SiO, 0-10 % MeOH в ДХМ) давала указанное в заголовке соединение (504 мг, 87 %) в виде бесцветной смолы. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,15 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 6,91 - 6,84 (m, 2H), 6,78 (dd, 1H), 6,32 (d, 1H), 4,97 - 4,85 (m, 1H), 4,74 (d, 1H), 3,92 - 3,87 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,35 (d, 3H), 1,01 (d, 3H).
Пример получения 393: (2R,3S)-2-амино-3-гидрокси-N-((R)-1-(3-метоксифенил)этил)бутанамид гидрохлорид.
HCl (1 мл, 4,00 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-((2R,3S)-3-гидрокси-1-(((R)-1-(3-метоксифенил)этил)амино)-1-оксобутен-2-ил)карбамата (504 мг, 1,187 ммоль) в ДХМ (5 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и азеотропировали с толуолом (10 мл), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (394 мг, 99%). Продукт применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,06 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 8,17 (s, 3H), 7,24 (dd, 1H), 6,98 - 6,84 (m, 2H), 6,81 (ddd, 1H), 5,57 (d, 1H), 5,02 - 4,86 (m, 1H), 3,94 - 3,78 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,63 - 3,55 (m, 1H), 1,39 (d, 3H), 1,05 (d, 3H).
Пример получения 394: трет-бутил-(S)-2-(6-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропаноат
Получали по методике, сходной с примером получения 73. ЖХ/МС: [M-tBu]+ = 284.
Пример получения 395:
трет-бутил-(R)-2-(6-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноат
Получали по методике, сходной с примером получения 73. ЖХ/МС: [M-tBu]+ = 298.
Пример получения 396: трет-бутил-(S)-2-(1-оксо-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-2-ил)пропаноат
Получали по методике, сходной с примером получения 89. ЖХ/МС: [M-tBu]+ = 332.
Пример получения 397: трет-бутил-(R)-2-(1-оксо-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-2-ил)бутаноат
Получали по методике, сходной с примером получения 88. 1H-ЯМР (хлороформ-d) δ: 8,37 - 8,31 (m, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 4,91 (dd, 1H), 4,69 (d, 1H), 4,34 (d, 1H), 2,18 - 2,02 (m, 1H), 1,89 - 1,72 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,35 (s, 12H), 0,94 (t, 3H).
Пример получения 398: трет-бутил-(S)-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропаноат.
Получали по методике, сходной с примером получения 90. ЖХ/МС: [M-tBu]+ = 352.
Пример получения 399: трет-бутил-(R)-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноат
2
3
4
4
2
Перемешиваемый раствор (R)-трет-бутил-2-(1-оксо-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-2-ил)бутаноата (576 мг, 1,435 ммоль), 2,4,5-трихлорпиримидина (241 мкл, 2,153 ммоль) и карбоната натрия (2,0 M вод.) (1,43 мл, 2,87 ммоль) в диоксане (13 мл) и HO (3 мл) дегазировали азотом в течение 10 минут. добавляли Pd(PPh) (83 мг, 0,072 ммоль) и дегазировали систему азотом в течение еще 5 минут. Реакционную смесь нагревали до 90 °C и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разделяли между водой (30 мл) и этилацетатом (40 мл). Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу этилацетатом (2 x 20 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (40 мл), сушили (MgSO) и концентрировали, в результате чего получали неочищенный продукт. Очистка хроматографией (SiO, 0-100% EtOAc в изогексане) давала указанное в заголовке соединение (331 мг, 54,6 %) в виде бесцветной смолы. ЖХ/МС: [M-tBu]+ = 366.
Пример получения 400:
метил-2-метил-5-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат
2
2
2
Смесь метил-5-бром-2-метилбензоата (5,0 г, 21,83 ммоль), бис(пинаколато)дибора (6,7 г, 26,4 ммоль) и ацетата калия (4,3 г, 43,8 ммоль) в 1,4-диоксане (50,0 мл, 585 ммоль) дегазировали (барботированием азота) при 40 °C в течение 10 минут. Добавляли PdCl(dppf) (0,800 г, 1,093 ммоль) и дегазировали смесь в течение еще 10 минут, а затем нагревали до 90 °C. Через 3,5 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, промывая этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали темной твердое вещество. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 120 г колонка, 0 - 100% (20% EtOAc в изогексанах) в изогексанах), в результате чего получали две фракции (2,44 г, 39,7 %) и (0,821 г, 12,26 %) указанного в заголовке соединение. Обе фракции объединяли на следующем этапе. ). ЖХ/МС: [M+H]+ = 277.
Пример получения 401:
метил-5-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-2-метилбензоат
3
4
4
2
Смесь метил-2-метил-5-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (3,26 г, 10,63 ммоль), 2,4,5-трихлорпиримидина (1,6 мл, 13,96 ммоль) и карбоната калия (2,94 г, 21,27 ммоль) в 1,4-диоксане (30,0 мл, 351 ммоль) и воде (10,0 мл, 555 ммоль) дегазировали (барботированием азота) при 40 °C в течение 10 минут. добавляли Pd(PhP) (0,266 г, 0,230 ммоль) и дегазировали смесь в течение еще 10 минут, а затем нагревали до 90 °C. Через 5 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и разделяли между EtOAc (100 мл) и водой (100 мл). Слои разделяли, водную фракцию экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (3 x 100 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт в виде бледно-желтого твердого вещества (4,27 г). Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 10 - 100% ДХМ в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (2,27 г, 70,5 %). ЖХ/МС: [M+H]+ = 297.
Пример получения 402:
метил-2-(бромметил)-5-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)бензоат
N-бромсукцинимид (0,493 г, 2,77 ммоль), а затем пероксид бензоила (0,038 г, 0,118 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору метил-5-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-2-метилбензоата (0,698 г, 2,302 ммоль) в хлороформе (15,0 мл, 186 ммоль) и нагревали полученную смесь с обратным холодильником в течение ночи. Через 24 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и добавляли изо-гексан (20 мл). Эту смесь фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт, который сушили в вакуумной печи в течение 3 дней, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0,924 г, 85 %) в виде желтого твердого вещества. Продукт применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,05 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,92 (s, 3H).
Пример получения 403: (R)-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-4-гидрокси-N-((R)-1-(3-метоксифенил)этил)бутанамид (1432-65).
4
4
3
4
2
Смесь неочищенного метил-2-(бромметил)-5-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)бензоата (0,075 г, 0,160 ммоль), неочищенного (R)-2-амино-4-гидрокси-N-((R)-1-(3-метоксифенил)этил)бутанамида (0,080 г, 0,254 ммоль) и диизопропилэтиламиан (DIPEA) (0,110 мл, 0,630 ммоль) в MeCN (5,0 мл, 96 ммоль) нагревали до 80 °C в течение ночи. Через 17 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между EtOAc (30 мл) и NHCl (30 мл). Слои разделяли, органическую фракцию промывали хлоридом аммония (NHCl, 20 мл), водой (20 мл), NaHCO (2 x 20 мл) и солевым раствором (3 x 20 мл), затем сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт в виде бледно-желтой смолы (74 мг). Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 4 г колонка, 0 - 100% EtOAc в изогексанах), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0,023 г, 27,1 %) в виде стекловидного белого твердого вещества. ЖХ/МС: [M+H]+ = 515.
Пример получения 404: (2R,3S)-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-гидрокси-N-((R)-1-(3-метоксифенил)этил)бутанамид
под вакуумом
Диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,553 мл, 3,17 ммоль) добавляли к смеси неочищенного метил-2-(бромметил)-5-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)бензоата (298 мг, 0,791 ммоль) и (2R,3S)-2-амино-3-гидрокси-N-((R)-1-(3-метоксифенил)этил)бутанамида (374 мг, 1,187 ммоль) в MeCN (8 мл, 153 ммоль). Полученную смесь нагревали до 80 °C (внешняя температура) в течение 6 ч, затем в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали . Очистка хроматографией (SiO2, 0-100% EtOAc в изогексанах) давала указанное в заголовке соединение (2R,3S)-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-гидрокси-N-((R)-1-(3-метоксифенил)этил)бутанамид (326 мг, 0,576 ммоль, 72,7 % выход). ЖХ/МС: [M+H]+ = 515.
Пример получения 405:
(R)-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-((S)-2-гидрокси-1-(м-толил)этил)пропанамид
4
HATU (404 мг, 1,063 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси (R)-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропановой кислоты (260 мг, 0,709 ммоль), (S)-2-амино-2-(м-толил)этанола гидрохлорида (146 мг, 0,780 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (309 мкл, 1,772 ммоль) в ацетонитриле(2 мл) и перемешивали смесь в течение 0,5 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл) и промывали раствор 1M соляной кислотой (HCl, 2 x 50 мл). Органическую фазу собирали, сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (400мг, 93 %) в виде пены. Продукт применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе. ЖХ/МС: [M+H]+ = 485.
Пример получения 406: трет-бутил-(S)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропаноат
Получали по методике, сходной с примером получения 111. ЖХ/МС: [M+H]+ = 473.
Пример получения 407
трет-бутил-(R)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноат
Получали по методике, сходной с примером получения 2. ЖХ/МС: [M+H]+ = 487.
Пример получения 408:
(R)-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропановая кислота
под вакуумом
ТФУК (1 мл, 12,98 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (R)-трет-бутил-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропаноата (304 мг, 0,745 ммоль) в ДХМ (4 мл) и перемешивали реакционную смесь при 40°C в течение 1 ч. Раствор концентрировали , а остаток азеотропировали с толуолом (3 x 10 мл), растирали с диэтиловым эфиром (10 мл), фильтровали и сушили, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (260 мг, 0,709 ммоль, 95 % выход) в форме белого твердого вещества. Продукт применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе. ЖХ/МС: [M+H]+ = 352.
Пример получения 409: (S)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропановая кислота
Получали по методике, сходной с примером получения 408. ЖХ/МС: [M+H]+ = 417.
Пример получения 410
(R)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)бутановая кислота
Получали по методике, сходной с примером получения 408. ЖХ/МС: [M+H]+ = 431.
Пример получения 411: 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропановая кислота и смесь 2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-гидроксипропановой кислоты и 2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-метоксипропановой кислоты
4
2
4
4
Перемешиваемый раствор метил-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропаноата (0,580 г, 1,034 ммоль) в ТГФ (3 мл) обрабатывали раствором гидроксида лития (0,05 г, 2,088 ммоль) в воде (1 мл), а затем метанолом (1 мл), в результате чего получали гомогенный раствор, который перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли солевым раствором (10 мин) и экстрагировали эфиром (10 мл). Объединенные органические экстракты сушили и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропановую кислоту(116 мг, 14,36 %, ЖХ/МС: [M+H]+ = 547) в виде оранжевого твердого вещества. Водный слой подкисляли 1M гидросульфатом калия (KHSO)и экстрагировали этилацетатом (3x 10 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (10 мл), сушили (NaSO) и выпаривали. Остаток растворяли в ТФУК (4 мл), перемешивали в течение 2 минут и выпаривали. Остаток суспендировали в толуоле (3x 10 мл) и выпаривали, затем растворяли в ТГФ (3 мл), обрабатывали раствором гидроксида лития (0,1 г, 4,18 ммоль) в воде (1 мл), а затем метанолом (1 мл), в результате чего получали гомогенный раствор, который перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли солевым раствором (10 мин), промывали эфиром (10 мл), подкисляли 1M гидрокарбонатом калия (KHSO) и экстрагировали этилацетатом (3x 10 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (10 мл), сушили (Na2SO4) и выпаривали, в результате чего получали смесь 2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-гидроксипропановой кислоты и 2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-метоксипропановой кислоты в виде оранжевой пены (555 мг, ЖХ/МС: [M+H]+ = 433 и 447).
Пример получения 412: Смесь 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропановой кислоты и 2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-метоксипропановой кислоты
4
4
Перемешиваемый раствор смеси 2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-гидроксипропановой кислоты и 2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-метоксипропановой кислоты (548 мг) и имидазола (259 мг, 3,80 ммоль) в ДМФА (2 мл) обрабатывали TBDMS-Cl (трет-бутилдиметилхлоросилан) (286 мг, 1,898 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Раствор гасили солевым раствором (20 мл), подкисляли 1M гидросульфатом калия (KHSO) и экстрагировали этилацетатом (20 мл и 2x 10 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (2x 20 мл), сушили (MgSO) и выпаривали, в результате чего получали указанную в заголовке смесь в виде желтого масла (629 мг). ). ЖХ/МС: [M+H]+ = 447 и 547.
Пример получения 413: 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-((R)-1-(3-метоксифенил)этил)пропанамид (1419-38)
4
3
4
2
Перемешиваемый раствор 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропановой кислоты (629 мг, 1,150 ммоль) (смесь с 2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-метоксипропановой кислотой (629 мг)), (R)-1-(3-метоксифенил)этанамина (209 мг, 1,382 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (0,8 мл, 4,58 ммоль) в ДМФА (4 мл) обрабатывали HATU (481 мг, 1,265 ммоль) и перемешивали в течение 3 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (40 мл), промывали последовательно 1 н. гидросульфатом калия (KHSO, 20 мл), NaHCO (20 мл), солевым раствором (2x 10 мл), затем сушили (MgSO) и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO, 25г колонка, 10-100% EtOAc в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (261 мг, 31,7 %) в виде кремовой пены. ЖХ/МС: [M+H]+ = 680.
Примечание: Также из это реакции получали 2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-метокси-N-((R)-1-(3-метоксифенил)этил)пропанамид, который дополнительно очищали обращенно-фазовой препаративной ЖХВД на колонке Waters Xbridge BEH C18 OBD, 130Å, 5 мкм, 19 мм X 50 мм, с применением градиента от 20 до 50% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе бикарбоната аммония при 28 мл/мин в качестве элюента,.
Пример получения 414: 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-((R)-1-(м-толил)этил)пропанамид
2
Триэтиламин (39,7 мкл, 0,285 ммоль) добавляли к смеси 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропановой кислоты (52 мг, 0,095 ммоль), (R)-1-фенилэтанамина (13,82 мг, 0,114 ммоль) и HATU (39,8 мг, 0,105 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) и перемешивали смесь в течение 1ч. Добавляли воду (5 мл), полученный остаток фильтровали, промывали водой (5 мл). Очистка хроматографией (SiO, 20-100% этилацетат в изогексане) давала указанное в заголовке соединение (24 мг, 38,4 %) в виде бесцветного порошка. ЖХ/МС: [M+H]+ = 650.
Пример получения 415: трет-бутил-(R)-2-(3-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)пропаноат
под вакуумом
4
3
4
2
Оксан-4-амин (0,540 мл, 5,22 ммоль) и диизопропилэтиламин (DIPEA) (1,140 мл, 6,53 ммоль) добавляли к раствору (R)-трет-бутил-2-(3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-5-оксо-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)пропаноата (пример получения 367, 1,526 г, 2,61 ммоль) в 1,4-диоксане (13,05 мл, 2,61 ммоль) и перемешивали смесь при 90 °C в течение 24 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали  и растворяли остаток в EtOAc (100 мл). Органический раствор промывали последовательно хлоридом аммония (NHCl, 50 мл), гидрокарбонатом натрия NaHCO (50 мл) и солевым раствором, затем сушили (MgSO), фильтровали и адсорбировали на оксиде кремния. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 40 г колонка, 0-100% EtOAc в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (910 мг, 66,2 %) в виде оранжевого масла. ЖХ/МС: [M+H]+ = 474.
Пример получения 416: (R)-2-(3-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)пропановая кислота
под вакуумом
под вакуумом
Перемешиваемый раствор (R)-трет-бутил-2-(3-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-5-оксо-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)пропаноата (Пример получения 415, 910 мг, 1,920 ммоль) в дихлорметане (9 мл) обрабатывали ТФУК (8 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор концентрировали  и удаляли остаток ТФУК путем выпаривания с толуолом (3 x 20 мл). Остаток растирали с диэтиловым эфиром (20 мл), собирали твердое вещество фильтрацией, промывали диэтиловым эфиром (10 мл) и сушили при пониженном давлении, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (588 мг, 68,9 %) в виде желтого твердого вещества. Фильтрат концентрировали , а затем выпаривали из диэтилового эфира (3 мл), в результате чего получали вторую партию указанного в заголовке соединения (209 мг, 24,75 %) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС: [M+H]+ = 418.
Пример получения 417: (R)-2-(6-(5-хлор-2-((2-метил-2H-1,2,3-триазол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропановая кислота
4
2
+
Раствор (R)-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропановой кислоты (Пример получения 349) (2 г, 4,77 ммоль) и 2-метил-2H-1,2,3-триазол-4-амина гидробромида (0,939 г, 5,25 ммоль) в сухом ДМФА (25 мл) обрабатывали карбонатом цезия (3,26 г, 10,02 ммоль) и обрабатывали суспензию ультразвуком в течение 15 минут с получением мелкодисперсной суспензии. Суспензию дегазировали в течение 3 минут путем пропускания потока азота через смесь. Добавляли t-BuBrettPhos-аллил (Pd-175) (0,186 г, 0,239 ммоль), перемешивали суспензию при 70°C в течение 1 ч. Добавляли диэтиловый эфир (70 мл) добавляли к охлажденной реакционной смеси, полученное твердое вещество собирали фильтрацией. Фильтрат отбрасывали, твердое вещество растворяли в воде (100 мл). Раствор обрабатывали 1M соляной кислотой (HCl) до pH 1 и экстрагировали смесь 2-метил-тетрагидрофураном ((2 x 150 мл). Органический экстракт сушили (MgSO), фильтровали и адсорбировали на оксиде кремния. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 40 г колонка, 40-80% 2-метил-ТГФ в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1,6 г, 72,1 %) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС: [M+H] = 414.
Пример получения 418: (1R)-1-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этан-1-амин
o
+
2
3
3
Раствор (1R)-1-(6-фторпиридин-2-ил)этан-1-амина гидрохлорида (1,0 г, 5,6 ммоль) в N-метилпиперазине (6,0 мл, 54 ммоль) нагревали при 100C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли 1M NaCO (30 мл) и экстрагировали продукт CHCl / 2-пропанолом (9:1, 2x30 мл). Объединенные органические фазы сушили, фильтровали и концентрировали досуха, в результате чего получали указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла (1,23 г, 99%). МС: [M+H]=221. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,46 (1H, dd), 6,71-6,56 (2H, m), 3,79 (1H, q), 3,46 (4H, t), 2,39 (4H, t), 2,21 (3H, s), 1,79 (2H, s), 1,24 (3H, d).
Пример получения 419: 6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-2-{2-[(1-гидрокси-2-фенилпропан-2-ил)амино]этил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
A. 2-[(2-аминоэтил)амино]-2-фенилпропан-1-ол
3
3
4
1
+
К 2-амино-2-фенилпропан-1-олу (100 мг, 0,66 ммоль) в CHCl (2,2 мл) добавляли трет-бутил n-(2-оксоэтил)карбамат (134 мг, 0,76 ммоль), а затем триацетоксиборогидрид натрия (217 мг, 0,99 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакцию гасили гидрокарбонатом натрия (NaHCO, насыщ., вод.) и экстрагировали продукт хлороформом (CHCl3) (x3). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором и сушили над MgSO. Продукт фильтровали и выпаривали досуха. Продукт очищали с применением технологии Biotage (0-100% EtOAc в петролейном эфире). К остатку добавляли HCl в EtOAc (насыщ.). Смесь перемешивали в течение 2 ч и выпаривали досуха, и и еще раз из MeOH, в результате чего получали светло-коричневую пену (81 мг, 42%). H-ЯМР (Me-d3-OD): 7,66 (2H, d), 7,59-7,44 (3H, m), 4,17 (1H, d), 3,88 (1H, d), 3,31 (2H, d), 3,20-3,02 (2H, m), 1,84 (3H, s). ЖХ-МС:[M+H] = 195.
B. 6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-2-{2-[(1-гидрокси-2-фенилпропан-2-ил)амино]этил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
1
+
Метил-2-(бромметил)-5-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)бензоат (Пример получения 180) (52 мг, 0,14 ммоль) и 2-[(2-аминоэтил)амино]-2-фенилпропан-1-ол (38 мг, 0,17 ммоль) и диизопропилэтиламин (DIPEA) (53 мкл, 0,31 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Образец концентрировали и очищали препаративной ЖХВД, в результате чего получали продукт в виде бесцветного масла (10 мг, 16%). H-ЯМР (Me-d3-OD): 8,86 (1H, s), 8,33 (1H, d), 8,16 (1H, dd), 7,76 (1H, d), 7,41-7,37 (2H, m), 7,23-7,17 (3H, m), 4,63 (1H, d), 4,58-4,50 (1H, m), 3,83-3,72 (2H, m), 3,68-3,59 (2H, m), 2,89-2,79 (1H, m), 2,72-2,62 (1H, m), 1,52 (3H, s). ЖХ-МС:[M+H] = 457.
Пример получения 420: (R)-2-(6-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропановая кислота
+
Перемешиваемый раствор (R)-трет-бутил-2-(6-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропаноата (61,7 ммоль) в ДХМ (100 мл) обрабатывали ТФУК (75 мл, 973 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали, а остаток выпаривали с толуолом (3x100 мл), затем растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали и сушили под вакуумом при 50 °C в течение ночи, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (16,22 г, 92 %) в виде беловатого твердого вещества. ЖХ/МС: [M+H] = 284.
Пример получения 421: (R)-2-(6-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-((S)-1-(3-фтор-5-метоксифенил)-2-гидроксиэтил)пропанамид
4
2
+
Перемешиваемый раствор (S)-2-амино-2-(3-фтор-5-метоксифенил)этанола гидрохлорида (1,716 г, 7,74 ммоль), (R)-2-(6-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропановой кислоты (2 г, 7,04 ммоль) и триэтиламина (3,92 мл, 28,2 ммоль) в ДМФА (10 мл) обрабатывали TBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония тетрафторборатом, 2,373 г, 7,39 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. добавляли насыщенный водный раствор NHCl (100 мл), полученный осадок фильтровали, промывали водой, затем сушили в вакуумной печи при 40 °C в течение ночи, в результате чего получали светло-коричневое твердое вещество (2,94 г). Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 0 - 10% (1% NH3 MeOH) в ДХМ), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (2,6 г, 80 %) в виде пены кремового цвета. ЖХ/МС: [M+H] = 451.
Пример получения 422:
(R)-N-((S)-1-(3-фтор-5-метоксифенил)-2-гидроксиэтил)-2-(1-оксо-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-2-ил)пропанамид
2
+
Из смеси (R)-2-(6-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-((S)-1-(3-фтор-5-метоксифенил)-2-гидроксиэтил)пропанамида (2,6 г, 5,76 ммоль), бис(пинаколато)дибора (2,195 г, 8,64 ммоль), ацетата калия (1,696 г, 17,28 ммоль) и XPhos G3 (0,244 г, 0,288 ммоль) откачивали атмосферу и заполняли азотом (x 3). добавляли 1,4-диоксан (11,52 мл, 5,76 ммоль), откачивали атмосферу из системы и заполняли азотом (x 3). Смесь нагревали до 90 °C и перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционной смеси давали остыть, промывали этилацетатом (50 мл), затем фильтровали через слой целита, промывая этилацетатом (100 мл). Смесь концентрировали, в результате чего получали неочищенный продукт в виде темно-коричневой смолы. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 0 - 10% MeOH в ДХМ), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1,52 г, 47,5 %) в форме белого твердого вещества. ЖХ/МС: [M+H] = 499.
Пример получения 423: (R)-2-(6-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-((S)-1-(6-(диметиламино)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)пропанамид
2
+
TBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония тетрафторборат, 0,831 г, 2,59 ммоль) добавляли к смеси (S)-2-амино-2-(6-(диметиламино)пиридин-2-ил)этанола (0,491 г, 2,71 ммоль), (R)-2-(6-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропановой кислоты (0,7 г, 2,464 ммоль) и триэтиламина (1,374 мл, 9,86 ммоль) в ДМФА (12,32 мл, 2,464 ммоль) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. добавляли воду (100 мл), полученный осадок фильтровали, промывали водой, сушили при пониженном давлении, затем в вакуумной печи в течение ночи. Неочищенный продукт растирали с EtO, фильтровали и сушили, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (844 мг, 75 %) в виде бледно-коричневого твердого вещества. ЖХ/МС: [M+H] = 447.
Пример получения 424:
(R)-N-((S)-1-(6-(диметиламино)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-2-(1-оксо-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-2-ил)пропанамид
+
Из смеси (R)-2-(6-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-((S)-1-(6-(диметиламино)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)пропанамида (0,800 г, 1,788 ммоль) бис(пинаколато)дибора (0,681 г, 2,68 ммоль), ацетата калия (0,527 г, 5,37 ммоль) и XPhos Pd G3 (0,076 г, 0,089 ммоль) откачивали атмосферу и заполняли азотом (x 3). добавляли 1,4-диоксан (3,58 мл, 1,788 ммоль), откачивали атмосферу из системы и заполняли азотом (x 3). Смесь нагревали до 90 °C и перемешивали в течение 1,5 ч, затем оставляли стоять при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), фильтровали через целит, промывая этилацетатом (100 мл). Фильтрат концентрировали, в результате чего получали темно-коричневую смолу. Неочищенный продукт растирали с диизопропиловым эфиром (50 мл), обрабатывали ультразвуком и оставляли перемешиваться, в результате чего получали светло-коричневое твердое вещество, которое собирали фильтрацией и сушили в вакуумной печи при 40 °C, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (763 мг, 82 %). ЖХ/МС: [M+H] = 495.
Пример получения 425:
5-хлор-2-((2-метоксипиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ол
2
3
2
2
+
CsCO (1,775 г, 5,45 ммоль) добавляли к раствору 2,5-дихлорпиримидин-4-ола (0,428 г, 2,59 ммоль) и 2-метоксипиридин-4-амина (0,354 г, 2,85 ммоль) в ДМФА (8 мл, 103 ммоль). Смесь дегазировали (3 x азотом), затем добавляли [Pd(аллил)tBuBrettPhos)]OTf (Pd-175) (0,071 г, 0,091 ммоль). Реакционную смесь дополнительно дегазировали, затем помещали в атмосферу азота и нагревали до 90°C в течение 3 ч. Смеси давали остыть до комнатной температуры и добавляли EtO (30 мл). Полученное желто-коричневое твердое вещество собирали фильтрацией и промывали диэтиловым эфиром (EtO,15 мл). Фильтрат концентрировали под вакуумом, затем объединяли с твердым веществом и суспендировали в ДХМ (20 мл). добавляли 4M HCl в диоксане (4,5 мл) при перемешивании, затем смесь перемешивали, после чего собирали бледно-коричневое твердое вещество фильтрацией под вакуумом. Твердое вещество промывали дихлорметаном (15 мл), затем сушили на воздухе, в результате чего получали неочищенное указанное в заголовке соединение (2,48 г). Продукт, который содержал смесь солей цезия, применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе. ЖХ/МС: [M+H] = 253.
Пример получения 426:
4,5-дихлор-N-(2-метоксипиридин-4-ил)пиримидин-2-амин
3
3
3
3
+
POCl (0,966 мл, 10,36 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии 5-хлор-2-((2-метоксипиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ола (654 мг, 2,59 ммоль) в толуоле (10 мл, 94 ммоль) и нагревали смесь до 90°C в течение 2,5 ч. Добавляли еще 0,75 мл POCl, затем продолжали перемешивание при 90°C в течение 4 ч. Смеси давали остыть до окружающей температуры, затем добавляли еще 0,5 мл POCl добавляли и продолжали нагревание при 90°C в течение 3 ч. добавляли еще порцию POCl (0,5 мл) и продолжали нагревание при 90°C в течение 3 ч. Смесь концентрировали под вакуумом, а остаток азеотропировали с толуолом (3 x 5 мл), затем суспендировали в воде (45 мл) и и повышали основность pH = 14 при помощи 2M NaOH (вод). Желтое твердое вещество собирали фильтрацией, затем промывали водой (20 мл), сушили на в течение ночи, затем в эксикаторе, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (277 мг, 33%). Продукт применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе. ЖХ/МС: [M+H] = 271.
Пример получения 427: 5-хлор-2-((2-метилпиримидин-4-ил)амино)пиримидин-4-ол
2
3
2
2
+
CsCO (27,0 г, 83 ммоль) добавляли к раствору 2,5-дихлорпиримидин-4-ола (6,5 г, 39,4 ммоль) и 2-метилпиримидин-4-амина (4,51 г, 41,4 ммоль) в ДМФА (100 мл, 1291 ммоль). Смесь дегазировали (3 x азотом), затем добавляли [Pd(аллил)tBuBrettPhos)]OTf (Pd-175) (0,646 г, 0,827 ммоль). Реакционную смесь дополнительно дегазировали, затем помещали в атмосфере азота и нагревали до 95°C в течение 3 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли EtO (300 мл), собирали полученное бледно-желтое твердое вещество фильтрацией и промывали диэтиловым эфиром (EtO,150 мл). Твердое вещество суспендировали в ДХМ (100 мл) и добавляли порциями 4M HCl в диоксане (60 мл) (pH = 1). Собирали фильтрацией бледно-желтое твердое вещество и промывали дихлорметаном (50 мл), затем сушили под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (38,66 г). Продукт, который содержал смесь солей цезия, применяли на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ/МС: [M+H] = 238.
Пример получения 428: 4,5-дихлор-N-(2-метилпиримидин-4-ил)пиримидин-2-амин
3
+
POCl (14,69 мл, 158 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии 5-хлор-2-((2-метилпиримидин-4-ил)амино)пиримидин-4-ола (9,36 г, 39,4 ммоль) в толуоле (150 мл, 1408 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 130 минут, затем удаляли растворители под вакуумом. Остаток азеотропировали с толуолом (3 x 75 мл), затем суспендировали в воде (300 мл). Повышали основность перемешиваемой суспензии до pH = 14 при помощи 2M NaOH (вод, 100 мл), затем разбавляли водой (100 мл). Полученное бледно-желтое твердое вещество собирали фильтрацией под вакуумом, затем промывали водой (100 мл, затем 50 мл). Твердое вещество переносили в колбу с применением MeCN (100 мл) и толуола (75 мл), затем концентрировали под вакуумом. Затем азеотропировали желтое твердое вещество с толуолом (2 x 75 мл), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (7,7 г, 73%). ЖХ/МС: [M+H] = 256.
Пример получения 429:
(R)-2-(6-(5-хлор-2-((2-метоксипиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропановая кислота
2
2
2
2
2
2
+
В 250 мл круглодонную колбу помещали (R)-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропановую кислоту (4,85 г, 13,50 ммоль), 2-метоксипиридин-4-амин (2,51 г, 20,25 ммоль), карбонат цезия (9,24 г, 28,4 ммоль) и Xantphos (0,391 г, 0,675 ммоль). Из системы откачивали атмосферу и заполняли азотом (x 3) и добавляли ДМФА (90 мл, 13,50 ммоль). Из смеси снова откачивали атмосферу и заполняли азотом (x 3), затем нагревали до 75 °C и перемешивали в течение 15 минут, а затем одной порцией добавляли палладий(II) ацетат (0,152 г, 0,675 ммоль). Смесь перемешивали при 75 °C в течение 110 минут, затем охлаждали при помощи ванны со льдом и выливали на EtO (400 мл). Полученный осадок собирали фильтрацией и промывали дополнительными порциями EtO (2 x 100 мл), затем сушили, в результате чего получали неочищенный материал с виде светло-коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт растворяли в ДХМ, содержащем 5% AcOH, в MeOH, адсорбировали на оксиде кремния и очищали хроматографией (SiO, 3-10% (5% (AcOH в 10 % MeOH/ДХМ) в ДХМ), в результате чего получали продукт в виде кремового твердого вещества. Твердое вещество растирали с EtO, фильтровали и промывали дополнительными порциями EtO (3 x 50 мл). Затем твердое вещество собирали и азеотропировали с толуолом (3 x 40 мл). Дальнейшее растирание EtO давало указанное в заголовке соединение (4,744 г, 79 %) в форме белого твердого вещества. ЖХ/МС: [M+H] = 440.
ПРИМЕРЫ
Соединения Формулы (1)
Пример 1: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусная кислота
Способ A:
трет-бутил-2
d
3
+
ТФУК (75 мл, 954 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору -(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил) ацетата (Пример получения 4) (8,9 г, 19,39 ммоль) в ДХМ (150 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Эту смесь концентрировали под вакуумом, а остаток азеотропировали с толуолом (3 x 150 мл), затем растирали с диэтиловым эфиром. Полученный осадок фильтровали и сушили, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (7,49 г, 18,41 ммоль, 95 %) в виде бесцветного твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, Me--OD): 8,35 (1H, s), 8,23 (1H, d), 8,06 (1H, dd), 7,71 (1H, dd), 4,70 (2H, s), 4,32 (2H, s), 4,11-4,02 (1H, m), 4,02-3,95 (2H, m), 3,55 (2H, td), 2,05-1,98 (2H, m), 1,70-1,57 (2H, m). ЖХ-МС:[M+H] = 403.
Способ B:
трет-бутил-2
d
3
3
-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетат (Пример получения 4) (1,2 г) разбавляли в насыщенном растворе EtOAc в HCl (5 мл), закрывали пробкой и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Этиловый эфир был представлен транс-этерифицированной формой, а также целевым продуктом. Реакционную смесь выпаривали под вакуумом, обрабатывали смесью ТГФ/MeOH/вода (5:1:1, 2 мл) добавляли и NaOH (1 M, 0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, разбавляли водой, а затем доводили pH до ~pH 4-5 лимонной кислотой (5%, вод.). Смесь экстрагировали смесью CHCl: изопропиловый спирт (3:1, x3), объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали продукт, который применяли для дальнейших реакций без очистки. Очистка порции (~60 мг) препаративной ЖХВД давала указанное в заголовке соединение (16 мг, 25 %) в виде бесцветного твердого вещества.1H-ЯМР (400 МГц, Me--OD): 8,35 (1H, s), 8,23 (1H, d), 8,06 (1H, dd), 7,71 (1H, dd), 4,70 (2H, s), 4,32 (2H, s), 4,11-4,02 (1H, m), 4,02-3,95 (2H, m), 3,55 (2H, dt), 2,05-1,98 (2H, m), 1,70-1,57 (2H, m).
Пример 2:
N-трет-бутил-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-метилацетамид
4
2
+
Триэтиламин (0,071 мл, 0,51 ммоль) добавляли к раствору 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (пример 1, 70 мг, 0,17 ммоль), N-трет-бутил-метиламина (0,021 мл, 0,17 ммоль) и HATU (71 мг, 0,19 ммоль) в ДХМ (2,7 мл) и ДМФА (0,3 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (3x20 мл), сушили (MgSO) и концентрировали. Очистка хроматографией (SiO, 0-5% метанол в EtOAc) давала указанное в заголовке соединение (46 мг, 56%) в виде бесцветного твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,45 (1H, s), 8,03-8,02 (1H, m), 7,97 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,62 (1H, br. s), 4,53 (2H, s), 4,39 (2H, s), 3,96-3,85 (3H, m), 3,40-3,34 (2H, m), 2,92 (3H, s), 1,84 (2H, br. d), 1,57-1,47 (2H, m), 1,35 (9H, s). ЖХ-МС:[M+H] = 472.
Примеры 3-88
Получали по методике, аналогичной Примеру 2, из 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1) и соответствующего амина:
Пример 88: 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-(2-оксо-2-{5H,6H,7H,8H-пиридо[4,3-d]пиримидин-6-ил}этил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
3
4
4
2
3
+
HATU (0,079 г, 0,21 ммоль) добавляли к смеси 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1) (0,08 г, 0,20 ммоль), 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидина (0,028 г, 0,21 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (0,036 мл, 0,21 ммоль) в ДМФА (1 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч. добавляли 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин (8,05 мг, 0,060 ммоль), а затем HATU (0,023 г, 0,060 ммоль) и перемешивали смесь в течение еще 2,75 ч. добавляли дополнительные порции 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидина (0,081 г, 0,60 ммоль), HATU (0,079 г, 0,21 ммоль) и диизопропилэтиламиан (DIPEA) (0,139 мл, 0,79 ммоль) и перемешивали смесь в течение еще 1,5 с, затем разбавляли этилацетатом и переносили в делительную воронку. добавляли 1н. HCl и экстрагировали неочищенный продукт этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным NaHCO, солевым раствором, затем сушили (MgSO). Основность кислого водного слоя доводили до pH 8-9 путем добавления 2н. NaOH и экстрагировали неочищенный продукт этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (MgSO) и адсорбировали на оксиде кремния. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 0 - 10% MeOH в ДХМ), в результате чего получали бесцветное твердое вещество. Продукт растворяли в MeOH и загружали на колонку, заполненную твердофазным катионообменником (SCX). Колонку промывали метанолом (MeOH) и элюировали соединение 1% раствором NH в MeOH, в результате чего получали бесцветное твердое вещество. Твердое вещество растворяли в ДХМ (и нескольких каплях MeOH) и фильтровали раствор через вату. Фильтрат концентрировали под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0,022 г, 20%) в виде бесцветного твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, пер. темп.:T=350K) 8,96 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,08 (dd, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,28 (d (br), 1H), 4,78 (s (br), 2H), 4,61 (m, 4H), 3,92-4,03 (m, 1H), 3,86-3,92 (m, 4H), 3,38-3,86 (m, 2H), 3,00 (s, 2H), 1,85-1,93 (m, 2H), 1,53-1,64 (m, 2H). ЖХ-МС: [M+H] = 520.
Пример 89: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетамид
3
+
HATU (0,079 г, 0,21 ммоль) добавляли к смеси 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1) (0,08 г, 0,20 ммоль), 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-амина (0,031 г, 0,21 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (0,036 мл, 0,21 ммоль) в ДМФА (1 мл) и перемешивали смесь в течение 30 минут. Полученную густую суспензию разбавляли 1н. соляной кислотой (HCl), осадок фильтровали, промывали последовательно водой, NaHCO, водой и сушили при пониженном давлении. Полученное твердое вещество сушили в вакуумной печи при 40°C в течение ночи, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0,096 г, 90%) в виде бесцветного твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,45 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,62 (s (br), 1H), 7,05-7,12 (m, 4H), 4,62 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,84-4,05 (m, 4H), 3,34-3,42 (m, 2H), 2,98 (dd, 1H), 2,78-2,90 (m, 2H), 2,67 (dd, 1H), 1,92-2,00 (m, 1H), 1,80-1,90 (m, 2H), 1,64-1,75 (m, 1H), 1,47-1,59 (m, 2H). ЖХ-МС: [M+H] = 532.
Пример 90: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)ацетамид
3
4
+
Получали в соответствии с Примером 2, используя диизопропилэтиламин в качестве основания и ДМФА в качестве растворителя. В этом случае продукт получали после очистки хроматографией растворяли в EtOAc и затем промывали последовательно 1н. соляной кислотой (HCl), водой, насыщенный водным NaHCO, солевым раствором, затем сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали под вакуумом. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,54 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,62 (s (br), 1H), 7,18-7,27 (m, 4H), 5,34 (dd, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,83-3,98 (m, 3H),3,36-3,42 (m, 2H), 2,94 (ddd, 1H), 2,77-2,85 (m, 1H), 2,36-2,44 (m, 1H), 1,79-1,89 (m, 3H), 1,48-1,58 (m, 2H). ЖХ-МС: [M+H] = 518.
Пример 91: 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-{2-оксо-2-[8-(трифтор метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил]этил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
3
4
+
Получали в соответствии с Примером 2, используя диизопропилэтиламин в качестве основания и ДМФА в качестве растворителя. В этом случае продукт получали после очистки хроматографией растворяли в EtOAc и затем промывали последовательно 1н. соляной кислотой (HCl), водой, насыщенным водным NaHCO, солевым раствором, затем сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали под вакуумом. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, пер. темп.:T=350K) 8,41 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,28 (d, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,92-4,02 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,43 (dd, 1H), 3,40 (dd, 1H), 1,85-1,92 (m, 2H), 1,53-1,64 (m, 2H) (2 протона, перекрывание с пиком воды). ЖХ-МС: [M+H] = 586.
Пример 92: N-[2-(трет-бутиламино)этил]-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетамид
2
4
2
+
Смесь трет-бутил N-{2-[N-трет-бутил-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетамидо]этил}карбамата (Пример получения 60, 63 мг, 0,105 ммоль) в муравьиной кислоте (1 мл) перемешивали в течение 3 ч. Раствор добавляли по каплям к перемешиваемому водному раствору карбоната натрия (3 г, 28,3 ммоль) в воде (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл, затем 2 x 10 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл), сушили (NaSO), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO, 4 г колонка, 0 - 5% 7M раствора аммиака в метаноле в дихлорметане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (30 мг, 56%) в виде бесцветной пены и неожидаемый N-трет-бутил-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-(2-аминоэтил)ацетамид. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,44 (s, 1H), 8,05 (t, 1H), 8,05 - 8,00 (m, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,97 - 3,81 (m, 3H), 3,41 - 3,32 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,55 - 2,51 (m, 2H), 1,84 (d, 2H), 1,62 - 1,32 (m, 3H), 1,00 (s, 9H). ЖХ-МС: [M+H] = 501.
Пример 93: N-трет-бутил-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид
4
2
+
1M TBAF (фторид тетрабутиламмония) в ТГФ (70,1 мкл, 0,070 ммоль) добавляли к раствору N-трет-бутил-N-{2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил}-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетамида (Пример получения 61, 36 мг, 0,058 ммоль) в безводном ТГФ (1 мл) при 0 °C. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разделяли между EtOAc (15 мл) и водой (15 мл), органический слой промывали солевым раствором (15 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали неочищенный продукт (46 мг). Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 0-10% MeOH в EtOAc), в результате чего получали бесцветное стекло, которое растирали с диэтиловым эфиром и сушили, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (13 мг, 44%) в виде бесцветного твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,45 (s, 1H), 8,02-8,01 (br m, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,62 (br s, 1H), 5,00 (t, 1H), 4,53 (d, 4H), 3,99-3,84 (m, 3H), 3,61-3,56 (m, 2H), 3,47-3,34 (m, 4H), 1,86-1,83 (br m, 2H), 1,57-1,47 (m, 2H), 1,37 (s, 9H). ЖХ-МС: [M+H] = 502.
Пример 94: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-(2-циклопропилпропан-2-ил)-N-метилацетамид
2
+
Получали в соответствии с Примером 2. После очистки хроматографией (SiO) продукт дополнительно очищали препаративной ЖХВД (Varian, основный (0,1% бикарбонат аммония), основный, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 20-50% MeCN в воде). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,30 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,06 - 3,96 (m, 3H), 3,56 - 3,51 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,07 - 2,02 (m, 2H), 1,60 - 1,50 (m, 2H), 1,31 (s, 6H), 1,27 - 1,23 (m, 1H), 0,53 - 0,48 (m, 2H), 0,41 - 0,37 (m, 2H). ЖХ-МС: [M+H] = 498.
Пример 95: N-трет-бутил-2-(3-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-5-оксо-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-N-метилацетамид
4
4
3
4
2
+
N,2-диметилпропан-2-амин (0,015 мл, 0,13 ммоль), диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,035 мл, 0,2 ммоль), а затем HATU (52 мг, 0,14 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-(3-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-5-оксо-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)уксусной кислоты (Пример получения 9) (41 мг, 0,088 ммоль) в ДМФА (2 мл) и перемешивали полученный раствор при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (30 мл) и насыщенным раствором NHCl (20 мл). Слои разделяли и промывали органическую фазу хлоридом аммония (NHCl, 20 мл), водой (2 x 20 мл), насыщенным NaHCO (2 x 20 мл) и солевым раствором (2 x 20 мл). Органическую фазу сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом. Очистка хроматографией (SiO, 0-10% метанол в ДХМ) давала указанное в заголовке соединение (17 мг, 39%) в виде бесцветного твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 9,10 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,42 (1H, d), 7,72 (1H, s), 4,58 (2H, s), 4,44 (2H, s), 4,02 - 3,82 (3H, m), 3,38 (2H, t), 2,93 (3H, s), 1,86 (2H, br. d), 1,53 (2H, m), 1,36 (9H, s). ЖХ-МС:[M+H] = 473.
Пример 96:
N-трет-бутил-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-4-фтор-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-метилацетамид
4
2
+
Диизопропилэтиламин (0,11 мл, 0,64 ммоль добавляли к суспензии 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-4-фтор-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример получения 16) (90 мг, 0,21 ммоль) и HATU (98 мг, 0,26 ммоль) в смеси ДХМ (1,8 мл) и ДМФА (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, после чего добавляли N-трет-бутил-метиламин (0,028 мл, 0,24 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и водой (15 мл). Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические фазы промывали соляной кислотой (1 M, 50 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), солевым раствором (3x50 мл), сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом. Очистка хроматографией (SiO, 0-5% метанол в ДХМ) давала указанное в заголовке соединение (72 мг, 67%) в виде бесцветного твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,47 (1H, s), 7,91 (1H, d), 7,82 (1H, dd), 7,67 (1H, s), 4,60 (2H, s), 4,40 (2H, s), 3,98-3,89 (1H, m), 3,86 (2H, d), 3,43-3,34 (2H, m), 2,92 (3H, s), 1,84 (2H, d), 1,60-1,46 (2H, m), 1,35 (9H, s). ЖХ-МС:[M+H] = 490.
Пример 97:
N-трет-бутил-N-метил-2-(6-{2-[(оксан-4-ил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетамид
4
2
+
Перемешиваемый раствор 2-(6-{2-[(оксан-4-ил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример получения 19) (73 мг, 0,17 ммоль) в ДХМ (2,7 мл) и ДМФА (0,3 мл), обрабатывали триэтиламином (70 мкл, 0,50 ммоль), N-трет-бутил-метиламином (21 мкл, 0,17 ммоль) и HATU (70 мг, 0,18 ммоль). Через 2 ч смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали 1 M хлороводородной кислотой (30 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл), водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом. Очистка хроматографией (SiO, 0-10% метанол в этилацетате) давала стекло, которое растирали с диэтиловым эфиром и сушили, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (46 мг, 54%) в виде бесцветного твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,72-8,67 (1H, m), 8,23 (1H, dd), 7,76-7,72 (3H, m), 4,53 (2H, s), 4,39 (2H, s), 4,11-3,81 (3H, m), 3,43-3,31 (2H, m), 2,92 (3H, s), 1,89-1,80 (2H, br. m), 1,62-1,49 (2H, m), 1,35 (9H, s). ЖХ-МС:[M+H] = 506.
Пример 98:
N-трет-бутил-2-(5-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-(гидроксиметил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-метилацетамид
4
+
Трифторуксусную кислоту (0,12 мл, 1,5 ммоль) добавляли к раствору N-трет-бутил-2-(5-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3-оксо-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-метилацетамида (Пример получения 27, 50 мг, 0,075 ммоль, 90% чистота) в ДХМ (0,9 мл) при 0 °C. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч. Смесь добавляли в ледяной насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x15 мл). Объединенные органические фазы объединяли, сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом. Препаративная ЖХВД (кислотный метод, 20-50% MeCN) давала указанное в заголовке соединение (13 мг, 34%) в виде бесцветного твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,45 (1H, s), 8,03-7,95 (2H, m), 7,80 (1H, d), 7,60 (1H, d), 5,00 (1H, t), 4,69 (1H, t), 4,57 (1H, d), 4,28 (1H, d), 4,00-3,81 (5H, m), 3,43-3,34 (2H, m), 2,95 (3H, s), 1,85 (2H, d), 1,60-1,47 (2H, m), 1,36 (9H, s). ЖХ-МС:[M+H] = 502.
Пример 99:
2-(5-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-(гидроксиметил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-метилацетамид
+
Указанное в заголовке соединение получали как побочный продукт Примера 98 (6 мг, 18%) в виде бесцветного твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,45 (1H, s), 8,14 (1H, d), 8,02-7,96 (2H, m), 7,79 (1H, d), 7,60 (1H,d), 5,14 (1H, dd), 4,75 (1H, t), 4,34 (1H, d), 4,07 (1H, d), 3,91 (5H, m), 3,38 (2H, t), 2,63 (3H, d), 1,85 (2H, d), 1,53 (2H, m). ЖХ-МС:[M+H] = 446.
Пример 100:
2-(5-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-(гидроксиметил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-циклопентилацетамид
4
4
+
Раствор гидроксида лития (1 M водный раствор, 0,24 мл, 0,24 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору метил-2-(5-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3-оксо-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетата (Пример получения 26, 130 мг, 0,24 ммоль) в ТГФ (3,5 мл) и воде (1 мл). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и водой (5 мл). Разделяли фазы и водную фазу подкисляли 1 M хлороводородной кислотой до pH ~3. Полученный бесцветный осадок собирали фильтрацией, промывая водой (5 мл) ,и сушили под вакуумом. Остаток суспендировали в ДХМ (4 мл). добавляли HATU (108 мг, 0,285 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,048 мл, 0,27 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 мин, после чего добавляли циклопентиламин (0,026 мл, 0,26 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, а затем разбавляли этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл). Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические фазы промывали 1M хлороводородной кислотой (20 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл), солевым раствором (3x10 мл), сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в ДХМ (3 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (0,37 мл, 4,8 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и растворяли остаток в метаноле (0,9 мл). добавляли карбонат калия (99 мг, 0,71 ммоль) и перемешивали смесь при к.т. в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и снова растворяли в воде (10 мл) и 10% метаноле в ДХМ (10 мл). Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу 10% метанолом в ДХМ (2x10 мл). Объединенные органические фазы сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из горячего этанола (~5 мл). Полученное твердое вещество фильтровали, смывая этанолом (2 мл), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (60 мг, 50%) в виде бесцветного твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) 8,45 (1H, s), 8,20 (1H, d), 8,05-7,91 (2H, m), 7,79 (1H, d), 7,59 (1H, d), 4,75 (1H, t), 4,32 (1H, d), 4,08 (1H, d), 3,98-3,82 (5H, m), 3,55-3,30 (3H, m), 1,91-1,75 (5H, m), 1,72-1,60 (2H, m), 1,60-1,34 (6H, m). ЖХ-МС:[M+H] = 500.
Пример 101:
N-трет-бутил-2-(5-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-метилацетамид
4
2
+
Трифторуксусную кислоту (0,05 мл, 0,6 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-2-(5-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетата (Пример получения 32, 20 мг, 0,042 ммоль) в ДХМ (0,5 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, а остаток азеотропировали с толуолом (3x5 мл), а затем диэтиловым эфиром (5 мл). Остаток растворяли в ДМФА (0,5 мл). добавляли N-трет-бутил-метиламин (0,005 ммл, 0,04 ммоль), а затем диизопропилэтиламин (0,015 мл, 0,084 ммоль) и HATU (16 мг, 0,042 ммоль) и перемешивали смесь при к.т. в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (5 мл) и 1 M хлороводородной кислотой (5 мл). Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу этилацетатом (2x5 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл), солевым раствором (5 мл), сушили (MgSO) и адсорбировали на оксиде кремния. Очистка хроматографией (SiO, 0-3% метанол в ДХМ) давала указанное в заголовке соединение (15 мг, 75%) в виде бесцветного твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,45 (1H, s), 8,01 (1H, br. s), 7,99 (1H, dd), 7,77 (1H, d), 7,60 (1H, br. d), 4,70 (1H, qt), 4,57 (1H, d), 4,11 (1H, d), 3,93 (1H, m), 3,86 (2H, m),3,37 (2H, m), 2,94 (3H, s), 1,84 (2H, m), 1,52 (2H, m), 1,44 (3H, d), 1,34 (9H, s). ЖХ-МС:[M+H] = 486.
Пример 102: 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
2
4
2
+
Перемешиваемый раствор 6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-2-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (Пример получения 53, 249 мг, 0,684 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,36 мл, 2,1 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) обрабатывали оксан-4-амином (0,21 мл, 2,1 ммоль) и перемешивали при 80 °C в течение 18 ч. Смеси давали остыть, разбавляли солевым раствором (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x 20 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом. Очистка хроматографией (SiO, 50-100% этилацетат в изогексане) давало указанное в заголовке соединение (106 мг, 36%) в виде кремового порошка. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,44 (1H, s), 8,02 (1H, dd), 7,97 (1H, dd), 7,72 (1H, d), 7,60 (1H, s), 4,60 - 4,52 (4H, m), 4,30 (2H, d), 3,99 - 3,81 (3H, m), 3,79 (2H, s), 3,43 - 3,33 (2H, m), 1,84 (2H, d), 1,59 - 1,45 (2H, m), 1,24 (3H, s). ЖХ-МС:[M+H] = 429.
Примеры 103-107
Получали в соответствии со способами сходными с/аналогичными Примеру 102.
Пример 108: 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-[2-(оксолан-2-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
3
+
Получали в соответствии с процедурой для примера 102. В этом случае реакцию проводили в 1,4-диоксане, 60 °C в течение 18 ч. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl) 8,32 (1H, s), 8,27 (1H, d), 7,96 (1H, dd), 7,54 (1H, dd), 5,15 (1H, d), 4,49 (2H, s), 4,07-3,96 (3H, m), 3,90-3,85 (2H, m), 3,77-3,70 (3H, m), 3,54 (2H, td), 2,07 2,02 (3H, m), 1,95-1,87 (4H, m), 1,61-1,49 (3H, m). ЖХ-МС:[M+H] = 443.
Пример 109: 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-(2-гидроксипропил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
+
Получали в соответствии с процедурой для примера 102. Реакцию проводили в 1,4-диоксане, 80 °C в течение 18 ч. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,44 (1H, s), 8,00 (1H, dd), 7,95 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,60 (1H, s), 4,88 (1H, d), 4,65 (2H, d), 4,00-3,77 (4H, m), 3,55-3,33 (4H, m), 1,84 (2H, d), 1,52 (2H, qd), 1,08 (3H, d). ЖХ-МС:[M+H] = 403.
Пример 110: 2-[2-(трет-бутокси)этил]-6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
+
Получали в соответствии с процедурой для примера 102. Реакцию проводили в смеси 1:1 EtOH:диоксан при 80°C в течение 18 ч. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,45 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,96 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,61 (1H, br. s), 4,64 (2H, s), 3,83-3,97 (3H, m), 3,65 (2H, t), 3,56 (2H, t), 3,35-3,40 (2H, m), 1,81-1,89 (2H, m), 1,47-1,58 (2H, m), 1,13 (9H, s). ЖХ-МС:[M+H] = 445.
Пример 111: 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
+
Получали в соответствии с процедурой для примера 102. Реакцию проводили в 1,4-диоксане при 60 °C в течение 2 дней. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,31 (1H, s), 8,24 (1H, d), 7,96 (1H, dd), 7,54 (1H, d), 5,16 (1H, d), 4,56 (2H, s), 4,07-3,96 (3H, m), 3,85-3,82 (2H, m), 3,64-3,61 (2H, m), 3,57-3,51 (4H, m), 2,25-2,21 (2H, m), 2,07-1,96 (4H, m), 1,61-1,54 (2H, m). ЖХ-МС:[M+H] = 456.
Пример 112: 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-[2-(циклопентилокси)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
+
Получали в соответствии с процедурой для примера 102. Реакцию проводили в смеси 1:1 EtOH:диоксан при 80°C в течение 18 ч. Далее, по прошествии 18 ч добавляли оксан-4-амин (1,5 экв.) и диизопропилэтиламин (DIPEA) (2,55 экв.) и перемешивали смесь в течение еще 24 ч. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,45 (1H, s), 8,01 (1H, dd), 7,96 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 7,67 - 7,52 (1H, m), 4,61 (2H, s), 3,98 - 3,81 (4H, m), 3,68 (2H, t), 3,58 (2H, t), 3,42 - 3,34 (2H, m), 1,85 (2H, br. d), 1,71 - 1,39 (10H, m). ЖХ-МС: [M+H] = 457.
Пример 113: 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-[(пирролидин-2-ил)метил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
2
4
2
+
Перемешиваемый раствор трет-бутил-2-[(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)метил]пирролидин-1-карбоксилата (Пример получения 163, 35 мг, 0,066 ммоль) в дихлорметане (1 мл) обрабатывали ТФУК (1 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Раствор концентрировали, а остаток разделяли между этилацетатом (5 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл). Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу этилацетатом (2x 5 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (5 мл), сушили (NaSO) и концентрировали. Очистка хроматографией (SiO, 0-10% 7M раствор аммиака в метаноле в дихлорметане) давало указанное в заголовке соединение (21 мг, 73%) в виде бесцветной пены. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,44 (1H, s), 8,00 (1H, d), 7,95 (1H, dd), 7,72 (1H, d), 7,60 (1H, s), 4,77 - 4,52 (2H, m), 3,97 - 3,81 (3H, m), 3,56 (1H, dd), 3,45 - 3,35 (4H, m), 2,87 - 2,69 (2H, m), 1,90 - 1,31 (9H, m). ЖХ-МС:[M+H] = 428.
Пример 114: 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
2
+
Перемешиваемый раствор 6-(5-хлор-2-{[(2,4-диметоксифенил)метил](оксан-4-ил)амино}пиримидин-4-ил)-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (11 мг, 0,019 ммоль) в дихлорметане (1 мл) обрабатывали ТФУК (1 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Смесь концентрировали под вакуумом и растворяли в этилацетате (5 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл), солевым раствором (5 мл) и фильтровали через картридж для разделения фаз, затем концентрировали. Очистка хроматографией (SiO, 0-5% метанол в дихлорметане) давало указанное в заголовке соединение (5,7 мг, 68%) в виде желтого порошка. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,45 (1H, s), 8,04 (1H, d), 7,99 (1H, dd), 7,76 (1H, d), 7,63 (1H, s), 4,89 (2H, s), 4,63 (2H, s), 3,98-3,82 (3H, m), 3,43-3,28 (2H, m), 2,57 (3H, s), 1,88-1,80 (2H, m), 1,59-1,45 (2H, m). ЖХ-МС:[M+H] = 441.
Примеры 115-117
Получали в соответствии с процедурой, аналогичной, сходной с процедурой, описанной выше для примера 114.
Пример 115: 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-[(3-метил-1,2-оксазол-5-ил)метил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
+
В этом случае продукт очищали обращенно-фазовой препаративной ЖХВД на колонке Waters XSelect CSH C18 OBD, 130Å, 5 мкм, 19 мм X 50 мм с применением градиента от 25 до 45% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислоты в обоих при скорости 28 мл/мин в качестве элюента, с последующим выпариванием чистых фракций и азеотропированием последовательно с MeCN и диэтиловым эфиром. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,44 (1H, s), 8,05 (1H, d), 7,99 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,61 (1H, s), 6,35 (1H, s), 4,89 (2H, s), 4,59 (2H, s), 3,96-3,80 (3H, m), 3,43-3,28 (2H, m), 2,20 (3H, s), 1,89-1,79 (2H, m), 1,60-1,44 (2H, m). ЖХ-МС:[M+H] = 440.
Пример 116: 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
+
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,44 (1H, s), 8,04 (1H, d), 7,98 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,62 (1H, s), 6,21 (1H, d), 4,78 (2H, s), 4,56 (2H, s), 3,98-3,82 (3H, m), 3,41-3,34 (2H, m), 2,37 (3H, d), 1,84 (2H, d), 1,60-1,43 (2H, m). ЖХ-МС:[M+H] =440.
Пример 117: 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-[2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
+
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,44 (1H, s), 8,00 (1H, dd), 7,94 (1H, dd), 7,72 (1H, d), 7,60 (1H, s), 7,13 - 7,00 (4H, m), 4,65 (2H, s), 3,98 - 3,82 (3H, m), 3,78 (2H, t), 3,66 (2H, s), 3,41 - 3,34 (2H, m), 2,83 - 2,71 (6H, m), 1,88 - 1,78 (2H, m), 1,59 - 1,43 (2H, m). ЖХ-МС:[M+H] = 504.
Пример 118: N-трет-бутил-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N,2-диметилпропанамид
+
Продукт получали в соответствии с процедурой аналогичной/сходной с процедурой, описанной в Примере 2. В этом случае через 1 ч добавляли дополнительное количество N,2-диметилпропан-2-амина (1,2 экв.) и оставляли реакционную смесь перемешиваться в течение ночи. добавляли дополнительное количество N,2-диметилпропан-2-амин (1,2 экв.), и HATU (1,1 экв.) и перемешивали смесь в течение 4 ч. В конце добавляли 1,2 эквивалента N,2-диметилпропан-2-амина (1,2 экв.) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,44 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,91 - 3,85 (m, 3H), 3,40 - 3,37 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,85 - 1,82 (m, 2H), 1,53 - 1,47 (m, 8H), 1,34 (s, 9H). ЖХ-МС: [M+H] = 500.
Пример 119: (2R)-N-трет-бутил-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-метилпропанамид
+
Продукт получали в соответствии с процедурой аналогичной/сходной с процедурой, описанной в Примере 2. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,44 (1H, s), 8,04-8,00 (1H, m), 7,97 (1H, dd), 7,76 (1H, d), 7,61 (1H, br. s), 5,26 (1H, q), 4,60 (1H, d), 4,52 (1H, d), 3,98 - 3,79 (3H, m), 3,43-3,30 (2H, m), 2,91 (3H, s), 1,89 - 1,78 (2H, m), 1,60 - 1,45 (2H, m), 1,36-1,32 (12H, m). ЖХ-МС: [M+H] = 486.
Примечание: Продукт, возможно, частично эпимеризовался в ходе реакции, на что указывает анализ конечного продукта хиральной ЖХВД.
Пример 120: N-трет-бутил-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-3-гидрокси-N-метилпропанамид
3
4
2
+
TBAF (фторид тетрабутиламмония) (1M в ТГФ, 0,055 мл, 0,055 ммоль) добавляли к раствору (2S)-N-трет-бутил-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-метилпропанамида (Пример получения 164, 28 мг, 0,045 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного NaHCO и воды и разбавляли смесь этилацетатом, затем переносили в делительную воронку. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом, объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (MgSO), фильтровали и адсорбировали на оксиде кремния. Очистка хроматографией (SiO, 0-10% MeOH в ДХМ) давала указанное в заголовке соединение (13 мг, 55%) в виде бесцветного твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,46 (1H, s), 8,03 (1H, d),7,98 (1H, dd), 7,78 (1H, d), 7,63 (1H, br. s), 5,24 (1H, dd), 7,93 (1H, t), 4,61 (2H, s), 3,71-3,97 (5H, m), 3,36-3,41 (2H, m), 2,97 (3H, s), 1,85 (2H, m), 1,53 (2H, m), 1,35 (9H, s). ЖХ-МС:[M+H] = 502.
Пример 121:
6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-(1-метил-2-оксопиперидин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
4
4
2
+
Смесь 2,4,5-трихлорпиримидина (0,13 мл, 1,17 ммоль), 2-(1-метил-2-оксопиперидин-3-ил)-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (Пример получения 109) (288 мг, 0,78 ммоль) и карбоната калия (215 мг, 1,56 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и воде (0,6 мл) дегазировали азотом в течение 10 мин. добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (45 мг, 0,039 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 100 °C в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (25 мл), сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) и добавляли оксан-4-амин (0,14 мл, 1,4 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,30 мл, 1,70 ммоль). Смесь нагревали до 90 °C в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и этилацетатом (10 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические фазы промывали 1 M хлороводородной кислотой (25 мл). Кислотную водную фазу подщелачивали 2 M гидроксида натрия до pH 8 и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (25 мл), сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом. Очистка хроматографией (SiO, 0-10% метанол в ДХМ) давала указанное в заголовке соединение (80 мг, 25%) в виде бледно-желтой пены. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,45 (1H, s), 8,02 (1H, dd), 7,97 (1H, dd), 7,72 (1H, d), 7,63 (1H, s), 4,75 (1H, dd), 4,54 (1H, d), 4,32 (1H, d), 3,98-3,78 (3H, m), 3,41-3,33 (4H, m), 2,85 (3H, s), 2,18-2,04 (1H, m), 2,04-1,93 (3H, m), 1,84 (2H, d), 1,52 (2H, qd). ЖХ-МС:[M+H] = 456.
Пример 122:
2-(1-трет-бутил-2-оксопирролидин-3-ил)-6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
+
Получали в соответствии с Примером 121 из 2-(1-трет-бутил-2-оксопирролидин-3-ил)-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (Пример получения 108) (150 мг, 0,38 ммоль). Указанное в заголовке соединение (96 мг, 50%) получали в виде бледно-желтой пены. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,45 (1H, s), 8,03 (1H, dd), 7,98 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 7,64 (1H, s), 4,94 (1H, dd), 4,62 (1H, d), 4,31 (1H, d), 3,99-3,81 (3H, m), 3,59-3,51 (1H, m), 3,49-3,34 (3H, m), 2,30-2,20 (1H, m), 2,15-2,00 (1H, m), 1,84 (2H, d), 1,54 (2H, dt), 1,37 (9H, s). ЖХ-МС:[M+H] = 484.
Пример 123: 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-[(5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
4
2
+
Триэтиламин (0,065 мл, 0,47 ммоль), ацетат аммония (120 мг, 1,55 ммоль) и силикагель (120 мг)добавляли к раствору 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетогидразида (Пример получения 111) (66 мг, 0,16 ммоль) и метилэтанимидотиоата гидройодида (36 мг, 0,16 ммоль) в ДМФА (2 мл). Реакционную смесь нагревали при120°C в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (20 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой (20 мл) и солевым раствором (2x20 мл), затем сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом. Очистка хроматографией (SiO, 0-10% метанол в этилацетате) давала бесцветное стекло, которое растирали с диэтиловым эфиром и сушили, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (36 мг, 52%) в виде бесцветного твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 13,50 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,03 (1H, d), 7,97 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,61 (1H, br. s), 4,74 (2H, s), 4,59 (2H, s), 3,97-3,85 (3H, m), 3,37 (2H, t), 2,29 (3H, s), 1,84 (2H, br. d), 1,57-1,47 (2H, m). ЖХ-МС:[M+H] = 440.
Пример 124: 6-{2-[(1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
2
3
3
4
3
1
+
d
Перемешиваемую смесь 4-хлор-N-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)пиримидин-2-амина (Пример получения 113) (250 мг, 1,19 ммоль, 70 % чистота), 6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (Пример получения 63) (773 мг, 2,39 ммоль), KCO (330 мг, 2,39 ммоль) и смеси 1,4-диоксан : вода (3 : 1, 4 мл) дегазировали азотом в течение 5 минут. Затем добавляли Pd(PPh) (68 мг, 0,06 ммоль) и нагревали реакционную смесь в атмосфере азота при 90°C в течение периода общей продолжительностью 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (x3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной ЖХВД, в результате чего получали 6-{2-[(1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он (46 мг, 12%). H-ЯМР (400 МГц, Me--OD): 8,54 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,40 (1H, dd), 7,73 (1H, dd), 7,48-7,45 (2H, m), 6,39 (1H, d), 4,56 (2H, s), 3,80 (3H, s). МС: [M+H] = 307.
Примеры 125-135
Получали из соответствующего боронатного сложного эфира и замещенного 4-хлорпиримидина по методике, аналогичной Примеру 124:
Пример 136: 6-{5-метил-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он, соль муравьиной кислоты
2
3
3
4
3
+
1
+
d
Перемешиваемую смесь 2,4-дихлор-5-метилпиримидина (157 мг, 0,96 ммоль), 6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (Пример получения 63) (250 мг, 0,96 ммоль), KCO (266 мг, 1,93 ммоль) и смеси 1,4-диоксан : вода (3 : 1, 3 мл) дегазировали азотом в течение 5 минут. Затем добавляли Pd(PPh) (55 мг, 0,05 ммоль) и нагревали смесь при 80 °C в атмосфере азота в течение периода общей продолжительностью 16 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, а затем разбавляли водой. Смесь экстрагировали этилацетатом (x3), объединенные органические слои фильтровали и выпаривали под вакуумом, в результате чего получали 6-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он в виде бесцветного твердого вещества. МС: [M+H] = 260/262. Раствор этого материала (50 мг, 0,19 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (117 мкл, 0,67 ммоль) в безводном 1,4-диоксан (1,9 мл) обрабатывали 4-аминооксаном (41 мкл, 0,39 ммоль) и герметично закрывали в реакционном сосуде. Реакционную смесь перемешивали при 90 °C в течение 16 ч, а затем давали остыть. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (x3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной ЖХВД, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (7 мг, 11 %) в виде бесцветного твердого вещества. H-ЯМР (400 МГц, Me--OD): 8,23 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,88 (1H, dd), 7,72 (1H, dd), 4,56 (2H, s), 4,12-4,02 (1H, m), 4,00 (1H, t), 3,97 (1H, t), 3,55 (2H, dt), 2,21 (3H, s), 2,06-1,98 (2H, m), 1,69-1,55 (2H, m). МС: [M+H] = 325.
Пример 137: трет-бутил-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетат
4
3
1
+
d
Перемешиваемый раствор трет-бутил-2-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]ацетата (Пример получения 3) (1,87 г, 6,58 ммоль, ~60% чистота) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (2,865 мл, 16,44 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (21,9 мл) обрабатывали 4-аминооксаном (0,998 мл, 9,86 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 16 ч. Реакционной смеси давали остыть, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (x3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Порцию остатка массой ~100 мг очищали препаративной ЖХВД, в результате чего получали указанное в заголовке соединениев виде бесцветного твердого вещества (63 мг). H-ЯМР (400 МГц, Me--OD): 8,36 (1H, s), 8,24 (1H, d), 8,09 (1H, dd), 7,73 (1H, dd), 4,68 (2H, s), 4,37 (2H, s), 4,12-4,02 (1H, m), 4,02-3,94 (2H, m), 3,60-3,51 (2H, m), 2,05-1,97 (2H, m), 1,69-1,58 (2H, m), 1,51 (9H, s). МС: [M+H] = 459.
Пример 138: 3-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)пропановая кислота
3
3
1
+
d
Перемешиваемый раствор метил-3-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропаноата (Пример получения 125, 550 мг, 1,50 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (785 мкл, 4,51моль) в безводном 1,4-диоксане (7,5 мл) обрабатывали 4-аминооксаном (277 мкл, 1,95 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°C в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционной смеси давали остыть, а затем добавляли NaOH (3 мл, 1M). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. PH доводили до ~pH 5 лимонной кислотой (5%, вод.), после чего продукт экстрагировали смесью хлороформ (CHCl): изопропиловый спирт (3:1, x2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом, а остаток очищали препаративной ЖХВД, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (104 мг, 17 %) в виде бесцветного твердого вещества. H-ЯМР (400 МГц, Me--OD): 8,35 (1H, s), 8,20 (1H, d), 8,05 (1H, dd), 7,70 (1H, dd), 4,68 (2H, s), 4,11-4,02 (1H, m), 4,02-3,92 (4H, m), 3,59-3,51 (2H, m), 2,71 (2H, t), 2,06-1,97 (2H, m), 1,69-1,57 (2H, m). МС: [M+H] = 417.
Пример 139: 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-[3-оксо-3-(пирролидин-1-ил)пропил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
3
4
3
. Остаток
d
1
+
Перемешиваемый раствор 3-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)пропановой кислоты (Пример 138) (99 мг, 0,24 ммоль) в смеси безводный 1,4-диоксан : ДМФА (3 : 1, 3 мл) в атмосфере азота обрабатывали диизопропилэтиламином (DIPEA) (62 мкл, 0,36 ммоль), HBTU (138 мг, 0,36 ммоль), а затем пирролидином (25 мкл, 0,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре и гасили путем добавления NaHCO (вод. насыщ.). Продукт экстрагировали этилацетатом (x3), объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали под вакуумомочищали препаративной ЖХВД, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (69 мг, 61 %) в виде бесцветного твердого вещества. H-ЯМР (400 МГц, Me--OD): 8,35 (1H, s), 8,20 (1H, d), 8,05 (1H, dd), 7,70 (1H, dd), 4,69 (2H, s), 4,10-4,03 (1H, m), 4,02-3,94 (4H, m), 3,58-3,51 (4H, m), 3,43 (2H, t), 2,81 (2H, t), 2,05-1,94 (4H, m), 1,93-1,85 (2H, m), 1,70-1,57 (2H, m). МС: [M+H] = 470.
Пример 140: трет-бутил-2-(7-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)ацетат
1
+
d
3
Получали по методике, аналогичной Примеру 137. Маленькую порцию неочищенного (~40 мг) очищали препаративной ЖХВД, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (7 мг) в виде желтого твердого вещества. H-ЯМР (400 МГц, Me--OD): 8,43 (1H, d), 8,33 (1H, s), 7,97 (1H, dd), 7,45 (1H, d), 4,28 (2H, s), 4,09-4,04 (1H, m), 3,99 (2H, dd), 3,75 (2H, t), 3,59-3,51 (2H, m), 3,17 (2H, t), 2,01 (2H, s), 1,69-1,56 (2H, m), 1,51 (9H, s). МС: [M+H] = 473.
Пример 141: N-трет-бутил-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетамид
4
3
1
+
d
Перемешиваемый раствор 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1, 60 мг, 0,10 ммоль, 70 % чистота) в смеси безводный 1,4-диоксан/ДМФА (3 : 1, 1,5 мл) в атмосфере азота обрабатывали диизопропилэтиламином (DIPEA) (36 мкл, 0,21 ммоль), HBTU (81 мг, 0,21 ммоль), а затем трет-бутиламином (17 мкл, 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 дней при комнатной температуре и гасили добавлением воды. Продукт экстрагировали этилацетатом (x3), объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка препаративной ЖХВД давала указанное в заголовке соединение (32 мг, 70 %) в виде бесцветного твердого вещества. H-ЯМР (400 МГц, Me--OD): 8,36 (1H, s), 8,24 (1H, d), 8,08 (1H, dd), 7,71 (1H, dd), 4,66 (2H, s), 4,28 (2H, s), 4,11-4,02 (1H, m), 4,02-3,95 (2H, m), 3,59-3,51 (2H, m), 2,05-1,97 (2H, m), 1,69-1,58 (2H, m), 1,38 (9H, s). МС: [M+H] = 458.
Примеры 142-158
Получали по методике, аналогичной Примеру 141.
Примеры 159-179
Эти соединения синтезировали с применением следующей процедуры.
N
Общее замещение SAR.
4
. Остаток
Смесь 6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-2-[2-оксо-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (Пример получения 128, 130 мг, 0,29 ммоль), амина (0,57 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (0,100 мкл, 0,57 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (2,0 мл) перемешивали в реакционном сосуде при 90°C в течение 16 ч. Смеси давали остыть до комнатной температуры, а затем разбавляли водой. Продукт экстрагировали этилацетатом (x3), объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали под вакуумомочищали препаративной ЖХВД, в результате чего получали продукт.
Примеры 179-182
Получали с использованием процедуры, сходной с Примером 159-179, из соответствующих 2-хлорпиримидинов (Примеры получения 129-132) и аминов.
Пример 183: 6-{5-хлор-2-[(пиперидин-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-[2-оксо-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она гидрохлорид
+
Получали в соответствии с общей процедурой, приведенной выше, с последующим дополнительным этапом снятия защиты. Смесь трет-бутил 4-[(5-хлор-4-{3-оксо-2-[2-оксо-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил}пиримидин-2-ил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (~80 мг, 0,13 ммоль), EtOAc, насыщенного соляной кислотой (HCl) (2 мл) и MeOH (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и затем концентрировали досуха под вакуумом. Затем добавляли EtOAc и выделяли новый осадок фильтрацией, а затем повторно растворяли в в MeOH. Раствор снова выпаривали под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение в форме соли HCl (74 мг, 102 %) в виде очень бледно-желтого твердого вещества. МС: [M+H] = 517.
Пример 184: 6-{5-хлор-2-[(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-[2-оксо-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
2
3
3
4
4
3
. Остаток
d
1
+
Перемешиваемую смесь 4,5-дихлор-N-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амина (Пример получения 122, 233 мг, 0,27 ммоль, 70 % чистота), 2-[2-оксо-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил]-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (Пример получения 128, 112 мг, 0,18 ммоль) и KCO (50 мг, 0,36 ммоль) в смеси 1,4-диоксан : вода (3 : 1, 2 мл) дегазировали азотом в течение 10 минут. Затем добавляли Pd(PPh) (10 мг, 0,001 ммоль) и нагревали смесь при 90°C в атмосфере азота в течение периода общей продолжительностью 16 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, а затем разбавляли водой. Продукт экстрагировали этилацетатом (x3), объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали под вакуумомочищали препаративной ЖХВД, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (45 мг, 47 %) в виде бледно-желтого твердого вещества.H-ЯМР (400 МГц, Me--OD): 8,40 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,09 (1H, d), 7,74-7,66 (1H, m), 7,58 (1H, s), 7,25-7,19 (4H, m), 4,77-4,63 (6H, m), 3,84 (2H, q), 3,79 (3H, s), 3,03 (1H, t), 2,92 (1H, t), 2,25 (3H, s). МС: [M+H] = 528.
Пример 185: трет-бутил-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиридин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетат
2
3
3
4
4
3
.
d
1
+
Перемешиваемую смесь 4-бром-5-хлор-N-(оксан-4-ил)пиридин-2-амина (Пример получения 135, 310 мг, 1,06 ммоль), трет-бутил-2-[1-оксо-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]ацетата (Пример получения 2, 397 мг, 1,06 ммоль) и KCO (294 мг, 2,13 ммоль) в смеси 1,4-диоксан/вода (3 : 1, 4 мл) дегазировали азотом в течение 10 минут. Затем добавляли Pd(PPh) (61 мг, 0,05 ммоль) и нагревали смесь при 90°C в атмосфере азота в течение периода общей продолжительностью16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (x3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом Приблизительно 40 мг остатка очищали препаративной ЖХВД, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (10 мг)в виде бесцветного твердого вещества. H-ЯМР (400 МГц, Me--OD): 8,05 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,73 (1H, dd), 7,71 (1H, dd), 6,57 (1H, s), 4,66 (2H, s), 4,37 (2H, s), 4,02-3,93 (3H, m), 3,61-3,53 (2H, m), 2,05-1,97 (2H, m), 1,62-1,53 (2H, m), 1,51 (9H, s). МС: [M+H] = 458.
Пример 186: 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиридин-4-ил}-2-[2-(3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-оксоэтил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
4
3
. Остаток
d
1
+
Перемешиваемый раствор 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиридин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример получения 136, 130 мг, 0,32 ммоль) в безводном 1,4-диоксан (3,2 мл) в атмосфере азота обрабатывали диизопропилэтиламином (DIPEA) (113 мкл, 0,65 ммоль), HBTU (250 мг, 0,65 ммоль), а затем 3-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолином (71 мг, 0,49 ммоль). Через 16 ч смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (x3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали под вакуумомочищали препаративной ЖХВД, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (57 мг, 34 %) в виде бесцветного твердого вещества.H-ЯМР (400 МГц, Me--OD): 8,05 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,74-7,67 (2H, m), 7,23 (4H, d), 6,57 (1H, s), 5,04 (1H, d), 4,73-4,64 (5H, m), 4,64-4,60 (1H, m), 4,38-4,31 (1H, m), 3,99 (3H, d), 3,60-3,54 (4H, m), 3,17-3,08 (1H, m), 2,82-2,69 (1H, m), 2,01 (2H, d), 1,62-1,50 (2H, m), 1,27 (2H, d), 1,12 (2H, d). МС: [M+H] = 531.
Пример 187: 6-[5-хлор-2-(фениламино)пиримидин-4-ил]-2-[2-оксо-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
4
, а остаток
+
Карбонат калия (69 мг, 0,5 ммоль) добавляли к раствору анилина (0,035 мл, 0,38 ммоль) и 6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-2-[2-оксо-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (Пример получения 128, 113 мг, 0,25 ммоль) в MeCN (2 мл). Через смесь барботировали азот в течение 5 минут, после чего добавляли XPhos (9 мг, 0,013 ммоль) и бис(дибензилиденацетон)палладий (7 мг, 0,013 ммоль). Полученную смесь нагревали под действием микроволнового излучения до 150°C в течение 30 мин. Смесь разделяли между водой (10 мл) и EtOAc (3 x 10 мл). Объединенные органические фазы сушили (MgSO) и выпаривали под вакуумомочищали препаративной ЖХВД (кислотный метод), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (9 мг, 7%). 1H-ЯМР (400 МГц, Me-d3-OD): 8,51 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,16 (1H, dd), 7,71 (1H, s), 7,45 (1H, dd), 7,37-7,25 (3H, m), 7,24-7,19 (4H, m), 7,01 (1H, t), 5,50 (2H, s), 4,69 (4H, d), 3,84 (2H, q), 3,03 (1H, t), 2,91 (1H, t). МС: [M+H] = 510.
Пример 188: 6-{5-хлор-2-[(2-метилпиридин-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-[2-оксо-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
+
Получали из 4,5-дихлор-N-(2-метилпиридин-4-ил)пиримидин-2-амина (Пример получения 139) и 2-[2-оксо-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил]-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (Пример получения 128) по методике, сходной с описанной в Примере 124. 1H-ЯМР (400 МГц, Me-d3-OD): 8,75 (1H, s), 8,36 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,29 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,99-7,88 (2H, m), 7,78 (1H, dd), 7,27-7,14 (4H, m), 4,77-4,63 (6H, m), 3,89-3,80 (2H, m), 3,04 (1H, t), 2,92 (1H, t), 2,69-2,54 (3H, m). МС: [M+H] = 525.
Пример 189: 6-{2-[(оксан-4-ил)амино]-5-(проп-1-ен-2-ил)пиримидин-4-ил}-2-[2-оксо-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
4
2
+
Раствор 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-[2-оксо-2-(1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-2-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (Пример 150, 52 мг, 0,1 ммоль), винилтрифторбората калия (16 мг, 0,12 ммоль) и фторида цезия (30 мг, 0,2 ммоль) в ДМЭ (1 мл) и воде (1 мл) дегазировали путем барботирования через него азота в течение 5 мин. добавляли [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (8 мг, 0,01 ммоль) и нагревали полученную смесь микроволновым излучением при 140°C в течение 20 мин. Смесь разделяли между водой (10 мл) и EtOAc (3 x 10 мл). Объединенные органические фазы сушили (MgSO), выпаривали под вакуумом и очищали с применением препаративной ЖХВД (основный метод). Полученное твердое вещество растирали с MeOH и EtO, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (2 мг, 4%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,55 (1H, s), 8,13 (1H, s), 7,86-7,78 (1H, m), 7,55 (1H, t), 7,25-7,15 (4H, m), 6,58 (1H, dd), 5,61 (1H, d), 5,17 (1H, d), 4,76 (2H, s), 4,66 (2H, d), 4,58 (2H, d), 4,22-4,09 (1H, m), 4,01 (2H, d), 3,89-3,80 (2H, m), 3,64-3,44 (2H, m), 3,01-2,87 (2H, m), 2,09 (2H, d), 1,67-1,52 (2H, m). МС: [M+H] = 510.
Пример 190: 6-{2-[(оксан-4-ил)амино]-5-(проп-1-ен-2-ил)пиримидин-4-ил}-2-[2-оксо-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
+
Получали способом, аналогичным Примеру 190, с применением трифторбората изопропенил калия. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,37-8,04 (2H, m), 7,52 (2H, s), 7,34-6,99 (4H, m), 6,22-5,90 (1H, m), 5,12 (1H, d), 4,95-4,49 (6H, m), 4,15 (1H, s), 4,01 (2H, s), 3,84 (2H, s), 3,58 (2H, s), 2,94 (2H, d), 2,07 (2H, s), 1,86-1,48 (5H, m). МС: [M+H] = 524.
Пример 191: 6-{2-[(оксан-4-ил)амино]-5-(пропан-2-ил)пиримидин-4-ил}-2-[2-оксо-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
+
Раствор 6-{2-[(оксан-4-ил)амино]-5-(проп-1-ен-2-ил)пиримидин-4-ил}-2-[2-оксо-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (Пример 190, 30 мг, 0,057 ммоль) в MeOH (3 мл) обрабатывали палладием на угле (10 масс. %) (5 мг, 0,005 ммоль) и встряхивали в атмосфере водорода в течение 96 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывая метанолом (MeOH), и концентрировали. Остаток снова растворяли в MeOH и выливали на ионообменный картридж с твердофазным катионообменником SCX. Картридж промывали метанолом (MeOH) и элюировали продукт 2M раствором аммиака в MeOH. Растворитель удаляли под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1,5 мг, 5%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,37 (1H, s), 7,98-7,93 (1H, m), 7,70-7,61 (1H, m), 7,55 (1H, t), 7,25-7,14 (4H, m), 4,76 (2H, s), 4,66 (2H, d), 4,58 (2H, d), 4,20-4,04 (1H, m), 4,04-3,94 (2H, m), 3,91-3,77 (2H, m), 3,63-3,50 (2H, m), 3,10-2,87 (3H, m), 2,14-2,02 (2H, m), 1,65-1,49 (2H, m), 1,32-1,16 (6H, m). МС: [M+H] = 526.
Пример 192: 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-{2-[5-(гидроксиметил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил]-2-оксоэтил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
3
4
2
+
TBAF (фторид тетрабутиламмония)(1M в ТГФ) (0,588 мл, 0,588 ммоль) добавляли к раствору 2-[2-(5-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-оксоэтил]-6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (390 мг, 0,490 ммоль) в ТГФ (5 мл, 61,0 ммоль) и перемешивали смесь в течение 1 ч. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO и воды (15 мл) и разбавляли смесь этилацетатом (30 мл). Слои разделяли и водную фазу далее экстрагировали этилацетатом (2 x 20 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (15 мл), сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0 - 8% MeOH в ДХМ), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (170 мг, 0,299 ммоль, 61,1 %) в виде бесцветного твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, 297K, ДМСО-d6) δ 8,45 (s (br), 1H), 8,04 (m, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,63 (s (br), 1H), 7,12-7,31 (m, 3H), 5,44 (q, 0,7H), 5,23 (q, 0,3 H), 5,07-5,13 (m, 1H), 4,41-4,71 (m, 6H), 3,82-4,06 (m, 4H), 3,47-3,57 (m, 0,7H), 3,33-3,42 (m, 2H), 3,03-3,13 (m, 0,3H), 2,73-2,96 (m, 1,4H), 2,60-2,71 (m, 0,6H), 1,80-1,90 (m, 2H), 1,47-1,61 (m, 2,9H), 1,40 (d, 2,1H). ЖХ-МС: [M+H] = 562.
Пример 193: 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-[2-(1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-3-ил)-2-оксоэтил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
+
Получали в соответствии с Примером 2 с применением диизопропилэтиламин в качестве основания и ДМФА в качестве растворителя. В этом случае продукт дополнительно очищали препаративной ЖХВД (основный метод) (0,007 г, 11,6 % выход). 1H-ЯМР (400 МГц, 297K, ДМСО-d6) δ 8,45 (1H, s), 8,03 (1H, d), 7,98 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,62 (1H, br. s), 7,22 - 7,06 (4H, m), 4,64 - 4,52 (1H, m), 4,51 - 4,37 (3H, m), 3,99 - 3,74 (5H, m), 3,66 (1H, t), 3,53 - 3,37 (3,5H, m), 3,21 - 3,10 (1,5 H, m), 3,08 - 2,79 (1H, m), 1,85 (d, 2H), 1,53 (2H, qd), 1,32 (1,3 H, d), 1,20 (1,7H, d). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, T=373K) δ 8,40 (1H, s), 8,08 (1H, d), 8,00 (1H, dd), 7,71 - 7,66 (1H, m), 7,21 - 7,04 (5H, m), 4,55 - 4,37 (4H, m), 4,04 - 3,93 (1H, m), 3,89 (2H, dt), 3,85 - 3,79 (1H, m), 3,68 (2H, br. s), 3,59 - 3,37 (4H, m), 3,29 - 3,20 (1H, m), 3,14 - 3,07 (1H, m), 1,92 - 1,87 (2H, m), 1,65 - 1,55 (2H, m), 1,30 (3H, br. d). ЖХ-МС:[M+H] = 546.
Пример 194: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-(1-фенилциклопропил)ацетамид
3
4
+
1-фенилциклопропанамин (30,6 мг, 0,218 ммоль) в ДМФА (1,0 мл) добавляли к охлаждаемому льдом, перемешиваемому раствору 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1) (80 мг, 0,199 ммоль), 1-пропанфосфонового ангидрида (T3P, 50% вес. в EtOAc) (176 мкл, 0,298 ммоль) и триэтиламина (83 мкл, 0,596 ммоль) в ДМФА (3,0 мл) в атмосфере азота. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли 1M соляной кислотой (HCl) (вод.) (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором NaHCO (1 x 20 мл), солевым раствором (2 x 20 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (78 мг, 0,148 ммоль, 74,3 %) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,87 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,03 (1H, dd), 7,97 (1H, dd), 7,80 - 7,70 (1H, m), 7,67 - 7,56 (1H, br m), 7,33 - 7,23 (2H, m), 7,21 - 7,10 (3H, m), 4,60 (2H, s), 4,24 (2H, s), 3,98-3,79 (3H, m), 3,43 - 3,33 (2H, m), 1,91 - 1,79 (2H, m), 1,52 (2H, qd), 1,17 (4H, s). ЖХ-МС: [M+H] = 518.
Пример 195: 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-{2-[2-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-3-ил]-2-оксоэтил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
2
+
Получали в соответствии с Примером 2. После очистки хроматографией (SiO) продукт дополнительно очищали препаративной ЖХВД (Gilson, кислотный метод (0,1% муравьиной кислоты), кислотный метод, колонка Waters X-Select Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 20-50% MeCN в воде), в результате чего получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (7 мг, 9%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,45 (1H, s), 8,01 (1H, dt), 7,97 (1H, ddd), 7,70 (1H, dd), 7,63 (1H, br. s), 7,16 - 7,04 (3,4H, m), 7,02 - 6,95 (0,6H, m), 4,99 (0,6H, t), 4,73 (0,4H, t), 4,66 - 4,30 (4,6H, m), 4,25 - 4,11 (1,4H, m), 3,98 - 3,82 (4H, m), 3,56 - 3,36 (3H, m), 3,08 - 2,83 (5H, m), 1,85 (2H, d), 1,53 (2H, qd) (наблюдали смесь ротамеров). ЖХ-МС:[M+H] = 562.
Пример 196: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-(2-метил-1-феноксипропан-2-ил)ацетамид
3
+
Перемешиваемую смесь 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1) (70 мг, 0,170 ммоль), 2-метил-1-феноксипропан-2-амина (29,6 мг, 0,170 ммоль) и триэтиламина (71,2 мкл, 0,511 ммоль) в ДМФА (1 мл) охлаждали в ванне со льдом. добавляли 1-пропанфосфоновый ангидрид (T3P, 50% вес. в EtOAc) (150 мкл, 0,252 ммоль), удаляли ванну со льдом и давали реакционной смеси нагреться до комнатной температуры в течение 2 ч. Добавляли воду (5 мл), полученный бесцветный осадок фильтровали и очищали препаративной ЖХВД (основный метод), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (25 мг, 0,045 ммоль, 26,2 % выход) в виде бесцветного порошка. 1H-ЯМР (CDCl, 400 МГц) δ 8,35 - 8,29 (2H, m), 8,01 (1H, dd), 7,51 (1H, dd), 7,20 - 7,14 (2H, m), 6,88 (1H, tt), 6,75 - 6,70 (2H, m), 6,23 (1H, s), 5,18 (1H, d), 4,50 (2H, s), 4,19 (2H, s), 4,13 - 3,95 (5H, m), 3,54 (2H, td), 2,09 - 2,01 (2H, m), 1,57 (2H, dtd), 1,45 (6H, s). ЖХ-МС:[M+H] = 550.
Примеры 197 - 295 синтезировали следующим образом.
4
К HATU или TBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония тетрафторборату, 1,5 экв.) и 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоте (Пример 1) (1,0 экв.) добавляли ДХМ (0,05-0,10 M), затем диизопропилэтиламин (DIPEA) (1,2 - 3,5 экв.) в атмосфере азота. Через 10 минут добавляли амин, являющийся партнером по сочетанию. Смесь перемешивали в течение 2-16 ч при комнатной температуре. Реакцию гасили разбалением лимонной кислотой (5%, вод.) и экстрагированием этилацетатом (x3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над MgSO. Продукты фильтровали и выпаривали досуха. Продукт очищали хроматографией на силикагеле или обращено-фазовой препаративной ЖХВД.
Примеры 296 и 297: трет-бутил-3-{1-[2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетамидо]этил}пиперидин-1-карбоксилат
4
К HATU (гексафторфосфату 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний- 3-оксида) (1,2 экв.) и 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоте (Пример 1) (1,0 экв.) добавляли ДХМ (0,1 M), диизопропилэтиламин (DIPEA) (1,2 экв.), а затем трет-бутиловый эфир 3-(1-амино-этил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,5 экв.) в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакцию гасили путем разбавления водой и экстрагирования этилацетатом (x3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над MgSO. Продукты фильтровали и выпаривали досуха. Диастереомеры (Примеры 296 и 297) разделяли препаративной ЖХВД.
+
Первый диастереомер (Пример 296): 1H-ЯМР (400 МГц, Me-d3-OD): 8,35 (1H, s), 8,24 (1H, d), 8,08 (1H, dd), 7,72 (1H, dd), 4,68 (2H, s), 4,35 (2H, s), 4,12-4,02 (1H, m), 4,02-3,95 (3H, m), 3,92-3,77 (2H, m), 3,54 (2H, dt), 2,92-2,82 (1H, m), 2,82-2,58 (1H, m), 2,01 (2H, d), 1,94-1,85 (1H, m), 1,76-1,69 (1H, m), 1,69-1,58 (2H, m), 1,57-1,49 (1H, m), 1,47 (9H, s), 1,44-1,37 (1H, m), 1,31 (1H, d), 1,21 (3H, d). ЖХ-МС:[M+H] = 613.
+
Второй диастереомер (Пример 297): 1H-ЯМР (400 МГц, Me-d3-OD): 8,36 (1H, s), 8,25 (1H, d), 8,08 (1H, dd), 7,72 (1H, d), 4,70 (2H, s), 4,37 (2H, s), 4,11-4,03 (2H, m), 4,02-3,93 (3H, m), 3,86-3,77 (1H, m), 3,55 (2H, dt), 2,83-2,71 (1H, m), 2,56 (1H, s), 2,01 (2H, d), 1,96-1,86 (1H, m), 1,76-1,69 (1H, m), 1,69-1,58 (2H, m), 1,48 (10H, s), 1,33-1,21 (2H, m), 1,19 (3H, d). ЖХ-МС:[M+H] = 613.
Примеры 298 и 299: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[1-(пиперидин-3-ил)этил]ацетамид HCl
К каждому диастереомеру трет-бутил-3-{1-[2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетамидо]этил}пиперидин-1-карбоксилата (Пример 296 или 297), добавляли насыщенный раствор HCl в EtOAc и перемешивали реакционные смеси в течение 2 ч. Смесь выпаривали под вакуумом, и еще раз после добавления MeOH (x2), в результате чего получали Пример 298 или 299 в виде бесцветного твердого вещества (соль HCl).
Первый диастереомер (Пример 298): 1H-ЯМР (400 МГц, Me-d3-OD): 8,44 (1H, s), 8,26 (1H, d), 8,20 (0,5H, d), 8,12 (1H, dd), 7,76 (1H, dd), 4,74 (1H, d), 4,70 (1H, d), 4,42 (1H, d), 4,30 (1H, d), 4,15-4,04 (1H, m), 4,04-3,96 (3H, m), 3,55 (2H, td), 3,40-3,34 (2H, m), 2,92 (1H, td), 2,78 (1H, t), 2,05-1,88 (5H, m), 1,78-1,61 (3H, m), 1,44-1,33 (1H, m), 1,23 (3H, d).
Второй диастереомер (Пример 299): 1H-ЯМР (400 МГц, Me-d3-OD): 8,36 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,21 (0,5, m), 8,08 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 4,74 (1H, d), 4,69 (1H, d), 4,40 (1H, d), 4,29 (1H, d), 4,11-4,02 (1H, m), 4,02-3,94 (2H, m), 3,93-3,83 (1H, m), 3,54 (2H, td), 3,41 (1H, d), 2,99-2,86 (1H, m), 2,76 (1H, t), 2,04-1,93 (4H, m), 1,88-1,58 (4H, m), 1,44-1,33 (1H, m), 1,24 (3H, d).
Примеры 300 и 301: N-[1-(1-ацетилпиперидин-3-ил)этил]-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетамид
4
К HATU (1,2 экв.) и 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[1-(пиперидин-3-ил)этил]ацетамиду HCl (Пример 298 или 299)(1,0 экв.) добавляли ДХМ (0,1 M), диизопропилэтиламин (DIPEA) (1,2 экв.), а затем добавляли уксусную кислоту (1,2 экв.) в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакцию гасили путем разбавления лимонной кислотой (5%, вод.) и экстрагирования этилацетатом (x3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над MgSO. Продукты фильтровали и выпаривали досуха, в результате чего получали диастереомер - Пример 300 или 301.
+
Первый диастереомер (Пример 300): 1H-ЯМР (400 МГц, (Me-d3-OD): 8,36 (1H, s), 8,24 (1H, d), 8,1 1-8,05 (1H, m), 7,72 (1H, d), 4,69 (2H, d), 4,49-4,32 (3H, m), 4,10-4,02 (1H, m), 4,02-3,84 (3H, m), 3,83-3,68 (1H, m), 3,58-3,47 (2H, m), 3,18-3,10 (0,5H, m), 2,91 (0,5H, dd), 2,73-2,54 (1H, m), 2,05-1,93 (3H, m), 1,86-1,75 (1H, m), 1,69-1,58 (2H, m), 1,55-1,32 (6H, m), 1,23 (1,5H, d), 1,21 (1,5H, d). ЖХ-МС:[M+H] = 555.
+
Второй диастереомер (Пример 301): 1H-ЯМР (400 МГц, (Me-d3-OD): 8,36 (1H, s), 8,25-8,22 (1H, m), 8,08 (1H, dt), 7,76-7,71 (1H, m), 4,73-4,69 (2H, m), 4,52-4,32 (3H, m), 4,10-4,02 (1H, m), 4,02-3,96 (2H, m), 3,93-3,75 (2H, m), 3,55 (2H, td), 3,14-3,05 (0,5H, m), 2,89 (0,5H, dd), 2,73-2,63 (0,5H, m), 2,49 (0,5H, dd), 2,02 (2H, d), 1,97-1,92 (1H, m), 1,86-1,73 (1H, m), 1,69-1,55 (3H, m), 1,52-1,34 (5H, m), 1,21 (2H, d), 1,19 (1H, d). ЖХ-МС:[M+H] = 555.
Пример 302: 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-{2-[(1-гидрокси-2-фенилпропан-2-ил)амино]этил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
+
К 6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-2-{2-[(1-гидрокси-2-фенилпропан-2-ил)амино]этил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-ону (Пример получения 419) (10 мг, 0,02 ммоль) в EtOH добавляли 4-аминооксан (7 мкл, 0,07 ммоль) и диизопропилэтиламин (DIPEA) (11 мкл, 0,07 ммоль). Смесь перемешивали в реакционном сосуде при 90 °C в течение 24 ч. Смесь выпаривали под вакуумом и сразу очищали препаративной ЖХВД, в результате чего получали продукт в виде бесцветного твердого вещества (2 мг, 18%). 1H-ЯМР (400 МГц, Me-d3-OD): 8,37 (1H, s), 8,23 (1H, d), 8,07 (1H, dd), 7,69 (1H, d), 7,40-7,33 (2H, m), 7,19-7,14 (3H, m), 4,65-4,47 (2H, m), 4,12-4,03 (1H, m), 4,03-3,95 (2H, m), 3,80-3,65 (2H, m), 3,63-3,51 (4H, m), 2,83-2,75 (1H, m), 2,66-2,57 (1H, m), 2,05-1,98 (2H, m), 1,70-1,58 (2H, m), 1,49 (3H, s). ЖХ-МС:[M+H] = 522.
Пример 303: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-1-[6-(диметиламино)пиридин-2-ил]-2-гидроксиэтил]ацетамид
2
3
4
4
+
+
(2S)-2-амино-2-(6-бромпиридин-2-ил)этанол HCl (100 мг, 0,40 ммоль) разбавляли в диметиламине (3,0 мл, 2M в ТГФ). Смесь нагревали под действием микроволнового излучения при 60 °C в течение 1 ч, а затем 120 °C в течение периода общей продолжительностью 18 ч. Реакцию гасили путем разбавления карбнатом калия (KCO 0 (насыщ., вод.) и экстрагирования этилацетатом (x3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над MgSO. Продукт фильтровали и выпаривали под вакуумом и использовали в следующей реакции без дополнительной обработки. ЖХ-МС:[M+H] = 182. К TBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония тетрафторборат, 99 мг, 0,30 ммоль) и 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоте (Пример 1) (80 мг, 0,20 ммоль) добавляли ДХМ (4,0 мл), затем диизопропилэтиламин (DIPEA) (52 мкл, 0,30 ммоль) в атмосфере азота. Через 10 минут добавляли амин. Смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакцию гасили путем разбавления лимонной кислотой (5%, вод.) и экстрагирования этилацетатом (x3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над MgSO. Продукт фильтровали и выпаривали под вакуумом. Продукт очищали препаративной ЖХВД, и сушили на аппарате Genevac, в результате чего получали 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-1-[6-(диметиламино)пиридин-2-ил]-2-гидроксиэтил]ацетамид (Пример 303) в виде бесцветного твердого вещества (53 мг, 47%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,45 (1H, s), 8,28 (1H, d), 8,05-8,03 (1H, m), 7,98 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 7,63-7,53 (1H, m), 7,45 (1H, dd), 6,55 (1H, d), 6,50 (1H, d), 4,82-4,76 (2H, m), 4,62 (2H, s), 4,34 (1H, d), 4,31 (1H, d), 3,99-3,90 (1H, m), 3,90-3,82 (2H, m), 3,77-3,70 (1H, m), 3,68-3,61 (1H, m), 3,38 (2H, t), 2,98 (6H, s), 1,89-1,81 (2H, m), 1,60-1,48 (2H, m). ЖХ-МС:[M+H] = 566.
Пример 304: Метил 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетат
Указанное в заголовке соединение получали по методике, сходной с Примером получения 4.
+
1H-ЯМР (400Mz, Me-d3-OD): 8,36 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,10 (1H, dd), 7,73 (1H, dd), 4,69 (2H, s), 4,49 (2H, s), 4,11-4,02 (1H, m), 4,02-3,95 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,59-3,51 (2H, m), 2,06-1,98 (2H, m), 1,70-1,58 (2H, m). ЖХ-МС:[M+H] = 417.
Примеры 305-316
Получали по методике, аналогичной Примеру 2, из 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1) и соответствующего амина:
Пример
Структура
Название
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц)
МС: [M+H]<sup>+</sup>
305
<img file="00000615.jpg" he="74" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(оксан-3-ил)метил]ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,34 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,02 (1H, dd), 7,57 (1H, d), 6,64 (1H, s), 5,31 (1H, d), 4,63 (2H, s), 4,28 (2H, s), 4,14-4,04 (1H, m), 4,04-3,89 (2H, m), 3,89-3,71 (2H, m), 3,63-3,46 (2H, m), 3,45-3,30 (1H, m), 3,25-3,07 (3H, m), 2,12-1,97 (2H, m), 1,83-1,76 (2H, m), 1,70-1,36 (4H, m), 1,34-1,17 (1H, m).
500
306
<img file="00000616.jpg" he="72" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(оксан-4-ил)метил]ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,35 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,04 (1H, dd), 7,60 (1H, d), 6,49 (1H, s), 5,18 (1H, d), 4,64 (2H, s), 4,28 (2H, s), 4,17-4,06 (1H, m), 4,06-3,92 (4H, m), 3,61-3,48 (3H, m), 3,42-3,30 (2H, m), 3,23-3,11 (2H, m), 2,12-2,04 (2H, m), 1,83-1,70 (1H, m), 1,59-1,54 (2H, m), 1,38-1,20 (3H, m).
500
307
<img file="00000617.jpg" he="80" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-{[(1S,2S)-2-гидроксициклогексил]метил}ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,39-8,32 (1H, m), 8,30 (1H, s), 8,03 (1H, d), 7,58 (1H, d), 6,82 (1H, s), 5,33-5,17 (1H, m), 4,72-4,52 (2H, m), 4,39-4,18 (2H, m), 4,18-3,88 (3H, m), 3,88-3,71 (1H, m), 3,64-3,47 (3H, m), 3,04-2,88 (1H, m), 2,07 (2H, d), 1,88-1,67 (5H, m), 1,65-1,53 (4H, m), 1,48-1,38 (3H, m).
514
308
<img file="00000618.jpg" he="80" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-{[(1S,2R)-2-гидроксициклогексил]метил}ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,34 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,03 (1H, dd), 7,59 (1H, d), 7,06 (1H, s), 5,26 (1H, d), 4,64 (2H, s), 4,30 (2H, d), 4,14-3,95 (3H, m), 3,87-3,75 (1H, m), 3,61-3,46 (2H, m), 3,24-3,15 (1H, m), 2,97-2,86 (1H, m), 2,06 (2H, d), 1,91 (1H, d), 1,73-1,52 (6H, m), 1,46-1,33 (1H, m), 1,33-1,11 (3H, m), 1,11-0,96 (1H, m).
514
309
<img file="00000619.jpg" he="72" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-(циклогексилметил)ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,35 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,04 (1H, dd), 7,60 (1H, d), 6,32 (1H, s), 5,18 (1H, d), 4,63 (2H, s), 4,28 (2H, s), 4,17-3,96 (3H, m), 3,62-3,49 (2H, m), 3,12 (2H, t), 2,07 (2H, d), 1,70 (5H, d), 1,53-1,38 (2H, m), 1,33-1,13 (4H, m), 0,98-0,86 (2H, m).
498
310
<img file="00000620.jpg" he="86" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-[(1-ацетилпиперидин-3-ил)метил]-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,32 (1H, d), 8,26 (1H, d), 8,04-7,94 (1H, m), 7,56 (1H, d), 7,09 (1H, s), 4,64 (2H, s), 4,30 (2H, d), 4,10-4,02 (2H, m), 3,99 (2H, d), 3,58-3,50 (3H, m), 3,40-3,24 (1H, m), 3,24-3,08 (1H, m), 3,08-2,94 (1H, m), 2,86-2,70 (1H, m), 2,41-2,22 (2H, m), 2,06-2,04 (2H, m), 2,00 (3H, s), 1,82 (1H, d), 1,77-1,64 (2H, m), 1,64-1,50 (2H, m).
541
311
<img file="00000621.jpg" he="73" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-1-циклогексилэтил]ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,35 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,04 (1H, dd), 7,60 (1H, d), 6,07 (1H, d), 5,16 (1H, d), 4,64 (2H, s), 4,34-4,18 (2H, m), 4,17-4,05 (1H, m), 4,05-3,94 (2H, m), 3,92-3,80 (1H, m), 3,62-3,53 (2H, m), 3,51 (3H, d), 2,08 (2H, d), 1,77-1,67 (3H, m), 1,67-1,59 (3H, m), 1,38-1,26 (1H, m), 1,10 (3H, d), 1,00-0,90 (3H, m).
512
312
<img file="00000622.jpg" he="74" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1-гидроксициклогексил)метил]ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,35 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,04 (1H, dd), 7,60 (1H, d), 6,61-6,46 (1H, m), 5,15 (1H, d), 4,65 (2H, s), 4,33 (2H, s), 4,20-4,05 (1H, m), 4,05-3,93 (2H, m), 3,66-3,45 (2H, m), 3,32 (2H, d), 2,08 (2H, d), 1,66-1,60 (2H, m), 1,47-1,38 (3H, m), 1,38-1,20 (4H, m), 0,94-0,79 (3H, m).
514
313
<img file="00000623.jpg" he="80" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-{[1-(гидроксиметил)циклогексил]метил}ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,36 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,05 (1H, dd), 7,61 (1H, d), 6,79 (1H, d), 5,17 (1H, d), 4,64 (2H, s), 4,31 (2H, s), 4,17-4,05 (1H, m), 4,05-3,91 (2H, m), 3,66-3,46 (2H, m), 3,31 (2H, d), 3,25 (3H, t), 2,07 (2H, d), 1,45 (6H, s), 1,39-1,32 (2H, m), 1,32-1,22 (3H, m).
528
314
<img file="00000624.jpg" he="80" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1-метил-2-оксопиперидин-3-ил)метил]ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,35 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,04 (1H, dd), 7,60 (1H, d), 6,06 (1H, d), 5,16 (1H, d), 4,64 (2H, s), 4,37-4,19 (2H, m), 4,16-4,05 (1H, m), 4,05-3,96 (2H, m), 3,92-3,80 (1H, m), 3,62-3,53 (2H, m), 3,51 (3H, d), 2,08 (2H, d), 1,75-1,60 (6H, m), 1,38-1,11 (4H, m), 0,99-0,91 (3H, m).
528
315
<img file="00000625.jpg" he="80" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[2,2,2-трифтор-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, Me-d3-OD): 8,33 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,05 (1H, dd), 7,67 (1H, d), 7,34 (1H, t), 7,09 (2H, d), 7,04-6,94 (1H, m), 5,73 (1H, q), 4,65 (2H, s), 4,57-4,42 (2H, m), 4,08-3,90 (3H, m), 3,83 (3H, s), 3,60-3,46 (2H, m), 2,02-1,96 (2H, m), 1,70-1,54 (2H, m).
591
316
<img file="00000626.jpg" he="79" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(S)-(1-гидроксициклопропил)(фенил)метил]ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, Me-d3-OD): 8,30 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,01 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,44 (2H, d), 7,39-7,29 (2H, m), 7,25 (1H, t), 4,80 (1H, s), 4,61 (2H, s), 4,54-4,36 (2H, m), 4,06-3,88 (3H, m), 3,50 (2H, t), 1,97 (2H, d), 1,80-1,51 (2H, m), 0,85-0,64 (4H, m).
549
Пример 317: N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]-2-(6-{2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетамид
+
Получали с применением способа, аналогичного Примеру получения 4, из 2-[6-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамида (Пример получения 167) с применением EtOH в качестве растворителя. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,47 (1H, s), 8,39 (1H, d), 8,29 (1H, dd), 7,57 (1H, d), 7,25 (1H, t), 7,12 (1H, d), 7,05 (1H, d), 6,89 (1H, d), 6,85 (1H, d), 6,82 (1H, dd), 5,20 (1H, d), 5,08 (1H, q), 4,77-4,53 (2H, m), 4,44-4,28 (2H, m), 4,27-4,11 (1H, m), 4,09-3,98 (2H, m), 3,94-3,82 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,68-3,54 (2H, m), 2,12 (2H, d), 1,70-1,64 (2H, m). МС: [M+H] = 518.
Примеры 318-325
Получали с применением способов, аналогичных Примеру получения 4, из 2-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамида (Пример получения 169) с применением EtOH в качестве растворителя.
Пример
Структура
Название
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц)
МС: [M+H]<sup>+</sup>
318
<img file="00000628.jpg" he="80" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксолан-3-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,36 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,04 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,25 (1H, t), 7,20 (1H, d), 6,89 (1H, d), 6,85 (1H, s), 6,81 (1H, dd), 5,49 (1H, d), 5,07 (1H, q), 4,76-4,57 (3H, m), 4,43-4,24 (2H, m), 4,05-3,97 (2H, m), 3,92-3,85 (3H, m), 3,83-3,73 (5H, m), 2,44-2,29 (1H, m), 1,98-1,87 (1H, m).
538
319
<img file="00000629.jpg" he="83" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[6-(5-хлор-2-{[(оксолан-3-ил)метил]амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,38-8,33 (1H, m), 8,32 (1H, s), 8,04 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,24 (1H, t), 7,18 (1H, d), 6,89 (1H, d), 6,85 (1H, d), 6,81 (1H, dd), 5,42 (1H, s), 5,08 (1H, q), 4,75-4,49 (2H, m), 4,49-4,23 (2H, m), 3,98-3,80 (5H, m), 3,80-3,71 (4H, m), 3,71-3,60 (1H, m), 3,53-3,46 (3H, m), 2,16-2,05 (1H, m), 1,76-1,67 (1H, m).
552
320
<img file="00000630.jpg" he="83" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[6-(5-хлор-2-{[(оксолан-2-ил)метил]амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,34 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,04 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,27-7,15 (2H, m), 6,89 (1H, d), 6,85 (1H, d), 6,81 (1H, dd), 5,61 (1H, d), 5,08 (1H, q), 4,76-4,55 (2H, m), 4,45-4,28 (2H, m), 4,22-4,04 (1H, m), 3,98-3,82 (3H, m), 3,80 (1H, d), 3,77 (3H, s), 3,74-3,65 (1H, m), 3,55-3,43 (2H, m), 1,97 (3H, s), 1,73-1,66 (1H, m).
552
321
<img file="00000631.jpg" he="80" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{2-[(1-ацетилазетидин-3-ил)амино]-5-хлорпиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,39 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,06 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,25 (1H, d), 6,89 (1H, d), 6,86 (1H, s), 6,82 (1H, dd), 5,15-4,97 (1H, m), 4,81-4,55 (3H, m), 4,53-4,23 (4H, m), 4,10-3,96 (1H, m), 3,88 (3H, s), 3,81-3,71 (3H, m), 2,86-2,57 (1H, m), 1,89 (3H, s).
565
322
<img file="00000632.jpg" he="83" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[6-(5-хлор-2-{[(1S,2S)-2-гидроксициклогексил]амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,29 (1H, d), 8,20 (1H, s), 7,97 (1H, d), 7,62-7,41 (2H, m), 7,21 (1H, t), 6,96-6,83 (2H, m), 6,78 (1H, dd), 5,13-5,00 (1H, m), 4,86 (1H, s), 4,77-4,50 (2H, m), 4,50-4,22 (2H, m), 4,22-3,99 (1H, m), 3,95 (1H, d), 3,91-3,77 (3H, m), 3,75 (3H, s), 3,73-3,59 (2H, m), 3,28-2,95 (2H, m), 2,13-2,02 (2H, m), 1,75-1,58 (2H, m).
566
323
<img file="00000633.jpg" he="80" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{2-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)амино]-5-хлорпиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,35 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,02 (1H, dd), 7,57 (1H, d), 7,25 (1H, t), 6,89 (1H, d), 6,85 (1H, s), 6,81 (1H, dd), 5,08 (1H, q), 4,75-4,56 (2H, m), 4,54-4,27 (3H, m), 3,95-3,81 (3H, m), 3,77 (3H, s), 3,34-3,10 (1H, m), 3,10-2,68 (3H, m), 2,21-2,01 (5H, m), 1,55-1,22 (2H, m).
593
324
<img file="00000634.jpg" he="80" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[6-(5-хлор-2-{[транс-4-метоксициклогексил]амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,31 (1H, s), 8,24 (1H, s), 7,97 (1H, d), 7,61 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,20 (1H, t), 6,95-6,83 (2H, m), 6,76 (1H, dd), 5,28 (1H, s), 5,07 (1H, s), 4,74-4,50 (2H, m), 4,50-4,20 (2H, m), 3,99-3,76 (3H, m), 3,73 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,28-3,09 (1H, m), 2,13 (5H, dd), 1,47-1,26 (4H, m).
580
325
<img file="00000635.jpg" he="80" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[6-(5-хлор-2-{[(2S)-1-гидроксипропан-2-ил]амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,29 (1H, s), 8,23 (1H, s), 7,99 (1H, dd), 7,62 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,21 (1H, t), 6,92-6,82 (2H, m), 6,78 (1H, dd), 5,59 (1H, s), 5,11-5,02 (1H, m), 4,75-4,49 (2H, m), 4,48-4,22 (2H, m), 4,23-4,10 (1H, m), 3,92-3,79 (2H, m), 3,77-3,61 (7H, m), 1,27 (3H, d).
526
Примеры 326-328
Получали с применением способов, аналогичных Примеру получения 4, из 2-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1S,2S)-2-гидрокси-1-фенилпропил]ацетамида (Пример получения 170) с применением EtOH в качестве растворителя.
Пример
Структура
Название
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц)
МС: [M+H]<sup>+</sup>
326
<img file="00000636.jpg" he="90" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[6-(5-хлор-2-{[(2S)-1-гидроксипропан-2-ил]амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1S,2S)-2-гидрокси-1-фенилпропил]ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,30 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,01 (1H, dd), 7,60-7,40 (2H, m), 7,30-7,28 (4H, m), 7,27-7,18 (1H, m), 5,55 (1H, d), 4,88 (1H, dd), 4,77-4,49 (2H, m), 4,49-4,24 (2H, m), 4,24-4,12 (1H, m), 4,12-4,01 (1H, m), 3,80-3,61 (2H, m), 3,31-3,18 (1H, m), 1,28 (3H, d), 1,18 (3H, d).
510
327
<img file="00000637.jpg" he="90" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксетан-3-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S,2S)-2-гидрокси-1-фенилпропил]ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, Me-d3-OD): 8,38 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,07 (1H, d), 7,69 (1H, d), 7,43-7,31 (4H, m), 7,31-7,21 (1H, m), 5,13-5,03 (1H, m), 4,95 (2H, t), 4,73-4,57 (4H, m), 4,57-4,29 (2H, m), 4,09-3,99 (1H, m), 3,39-3,34 (1H, m), 1,46-1,19 (1H, m), 1,13 (3H, d).
508
328
<img file="00000638.jpg" he="90" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[6-(5-хлор-2-{[транс-4-метоксициклогексил]амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1S,2S)-2-гидрокси-1-фенилпропил]ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, Me-d3-OD): 8,34 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,10-8,03 (1H, m), 7,70 (1H, d), 7,43-7,30 (4H, m), 4,66 (2H, s), 4,52-4,36 (2H, m), 4,09-4,00 (1H, m), 3,81 (1H, d), 3,37 (3H, s), 3,32-3,19 (3H, m), 2,18-2,03 (4H, m), 1,46-1,27 (4H, m), 1,12 (3H, d).
564
Пример 329: 2-[6-(5-хлор-2-{[транс-4-гидроксициклогексил]амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
+
Получали с применением способов, аналогичных Примеру получения 4, из 2-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамида (Пример получения 171) с применением EtOH в качестве растворителя. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,33 (1H, s), 8,29 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,20 (1H, t), 7,03-6,85 (2H, m), 6,82 (1H, s), 6,76 (1H, dd), 5,39 (1H, d), 5,14-5,02 (1H, m), 4,72-4,52 (2H, m), 4,30 (2H, s), 3,94 (2H, d), 3,75 (3H, s), 1,85-1,72 (8H, m), 1,47 (3H, d). МС: [M+H] = 564.
Примеры 330 и 331: 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиридин-4-ил}-2-{2-[(3S)-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил]-2-оксоэтил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она и 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиридин-4-ил}-2-{2-[(3R)-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил]-2-оксоэтил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она
Пример 186 (106 мг, 0,20 ммоль) отделяли при помощи хиральной препаративной ЖХВД, в результате чего получали два энантиомера в виде бесцветных твердых веществ.
+
Пример 330 (3 мг)1H-ЯМР (400 МГц, Me-d3-OD): 8,76 (1H, s), 8,64-8,57 (1H, m), 8,28 (1H, s), 7,68 (1H, d), 7,27-7,20 (4H, m), 5,15-4,98 (1H, m), 4,74-4,64 (6H, m), 4,41-4,28 (1H, m), 4,14-3,92 (2H, m), 3,73-3,63 (2H, m), 3,20-3,05 (1H, m), 2,84-2,69 (1H, m), 2,05 (3H, d), 1,87-1,71 (2H, m), 1,12 (3H, d). МС: [M+H] = 531.
+
Пример 331 (3 мг)1H-ЯМР (400 МГц, Me-d3-OD): 8,76 (1H, s), 8,67-8,52 (1H, m), 8,32-8,27 (1H, m), 7,69 (1H, d), 7,27-7,20 (4H, m), 5,10-4,97 (1H, m), 4,73-4,66 (6H, m), 4,41-4,27 (1H, m), 4,05 (2H, d), 3,68 (2H, dd), 3,19-3,04 (1H, m), 2,81-2,70 (1H, m), 2,09-1,99 (3H, m), 1,84-1,73 (2H, m), 1,12 (3H, d). МС: [M+H] = 531.
Пример 332: 6-(5-хлор-2-{[2-(пропан-2-ил)оксан-4-ил]амино}пиримидин-4-ил)-2-[2-оксо-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
+
Получали способом, аналогичным Примерам 159-179 с применением рацемического 2-изо-пропилоксан-4-аминв в виде смеси диастереомеров 1:1. 1H-ЯМР (400 МГц, Me-d3-OD): 8,41-8,30 (1H, m), 8,30-8,15 (1H, m), 8,09 (1H, t), 7,75-7,64 (1H, m), 7,29-7,11 (4H, m), 5,50 (2H, s), 4,71 (2H, d), 4,68 (2H, s), 4,36-4,26 (1H, m), 3,94-3,72 (4H, m), 3,47-3,38 (1H, m), 3,08-2,97 (1H, m), 2,97-2,85 (1H, m), 2,04 (2H, s), 1,96-1,61 (4H, m), 1,07-0,83 (6H, m). МС: [M+H] = 560.
Пример 333: 2-(6-{5-бром-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
+
Получали из 2-(6-{5-бром-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример получения 175) и соответствующего амина способом, аналогичным Примеру получения 2. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,44 (1H, s), 8,20 (1H, s), 7,93 (1H, d), 7,58-7,40 (2H, m), 7,21 (1H, t), 6,95-6,83 (2H, m), 6,83-6,72 (1H, m), 5,35 (1H, d), 5,08 (1H, q), 4,77-4,52 (2H, m), 4,52-4,20 (2H, m), 4,20-3,93 (3H, m), 3,93-3,79 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,54 (2H, t), 2,05 (2H, d), 1,67-1,48 (2H, m). МС: [M+H] = 596.
Пример 334: 2-(6-{5-бром-2-[(пропан-2-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
изо-
+
Получали из 2-[6-(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамида (Пример получения 176) и пропиламина способом, аналогичным Примеру получения 4. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,45 (1H, s), 8,29 (1H, s), 8,04-7,92 (1H, m), 7,58 (1H, d), 7,26-7,24 (1H, m), 7,07-6,94 (1H, m), 6,88 (1H, d), 6,86-6,77 (2H, m), 5,13-5,01 (2H, m), 4,73-4,55 (2H, m), 4,35 (2H, d), 4,23-4,12 (1H, m), 3,94-3,84 (2H, m), 3,78 (3H, s), 1,28 (6H, d). МС: [M+H] = 554.
Примеры 335 и 336
Получали способом, аналогичным Примеру 334, из Примеров получения 177 и 178.
Пример
Структура
Название
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц)
МС: [M+H]<sup>+</sup>
335
<img file="00000644.jpg" he="73" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[6-(5-бром-2-{[(2S)-1-гидроксипропан-2-ил]амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,41 (1H, s), 8,21 (1H, s), 7,95 (1H, dd), 7,53 (1H, d), 7,20 (1H, t), 6,91 (1H, d), 6,87 (1H, d), 6,83 (1H, s), 6,76 (1H, dd), 5,51 (1H, d), 5,14-5,03 (1H, m), 4,68-4,51 (2H, m), 4,29 (2H, s), 4,24-4,10 (1H, m), 3,81-3,62 (5H, m), 1,47 (3H, d), 1,29 (3H, d).
554
336
<img file="00000645.jpg" he="80" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-бром-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S,2S)-2-гидрокси-1-фенилпропил]ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,43 (1H, s), 8,21 (1H, s), 7,93 (1H, dd), 7,51 (2H, dd), 7,29 (3H, s), 7,27-7,19 (1H, m), 5,41-5,29 (1H, m), 4,91-4,81 (1H, m), 4,71-4,54 (2H, m), 4,45-4,26 (2H, m), 4,10-4,02 (2H, m), 3,53 (2H, t), 3,42-3,35 (1H, m), 1,76 (2H, dd), 1,63-1,52 (2H, m), 1,42-1,34 (1H, m), 1,18 (4H, d).
580
Пример 337: (2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(пропан-2-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-3-гидрокси-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]пропанамид
изо-п
+
Перемешиваемый раствор метил-2-(бромметил)-5-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)бензоат (Пример получения 180, 100 мг, 0,27 ммоль), (2R)-2-амино-3-гидрокси-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]пропанамида (Пример получения 182, 95 мг, 0,4 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (0,09 мл, 0,5 ммоль) в MeCN (3 мл) нагревали до 90°C в течение 3 ч. Добавляли ропиламин (0,1 мл, 1,17 ммоль) и продолжали нагревание в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и разделяли между водой (10 мл) и EtOAc (10 мл). После этого водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 x 10 мл) и Объединенные органические фракции сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой колоночной хроматографией (20 - 60% MeCN в воде), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (52 мг, 37%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,38-8,25 (2H, m), 8,05 (1H, d), 7,61-7,52 (1H, m), 7,26 (1H, d), 7,20 (1H, d), 6,91 (1H, d), 6,87 (1H, d), 6,81 (1H, dd), 5,12 (1H, d), 5,09-5,00 (1H, m), 4,92 (1H, t), 4,85-4,72 (2H, m), 4,27-4,12 (2H, m), 4,06 (1H, d), 3,80 (4H, d), 1,44 (3H, d), 1,28 (6H, d). МС: [M+H] = 524
Примеры 338-343
Следующие соединения получали из метил-2-(бромметил)-5-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)бензоата (Пример получения 180) способом, аналогичными Примеру 337 с применением соответствующего амина (Примеры получения 183 - 187) и оксан-4-амина.
Пример
Структура
Название
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц)
МС: [M+H]<sup>+</sup>
338
<img file="00000647.jpg" he="80" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-3-гидрокси-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]пропанамид
1H-ЯМР (400 МГц, Me-d3-OD): 8,35 (1H, s), 8,31-8,21 (1H, m), 8,12-8,02 (1H, m), 7,75-7,66 (1H, m), 7,26 (1H, t), 7,00-6,88 (2H, m), 6,88-6,81 (1H, m), 5,11 (1H, dd), 5,00 (1H, dd), 4,89 (1H, d), 4,78-4,72 (1H, m), 4,18-4,02 (3H, m), 3,98 (2H, d), 3,89-3,79 (3H, m), 3,79-3,70 (2H, m), 3,54 (2H, dd), 2,02 (2H, d), 1,71-1,55 (2H, m).
582
339
<img file="00000648.jpg" he="80" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-1-(2-фтор-5-метоксифенил)пропил]-3-гидроксипропанамид
1H-ЯМР (400 МГц, Me-d3-OD): 8,49-8,28 (1H, m), 8,28-8,14 (1H, m), 8,07 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,00 (1H, t), 6,96-6,88 (1H, m), 6,86-6,76 (1H, m), 5,09 (1H, t), 5,06-5,01 (1H, m), 4,18-3,90 (7H, m), 3,79 (3H, s), 3,54 (2H, t), 3,43 (1H, t), 2,09-1,94 (2H, m), 1,86-1,79 (2H, m), 1,75-1,54 (2H, m), 1,53-1,39 (1H, m), 1,01-0,81 (3H, m).
598
340
<img file="00000649.jpg" he="86" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-3-гидроксипропанамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,35-8,29 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,02-7,94 (1H, m), 7,59-7,51 (1H, m), 7,28-7,22 (1H, m), 7,22-7,14 (3H, m), 5,50-5,30 (2H, m), 5,07-4,99 (1H, m), 4,77 (2H, s), 4,30-4,16 (1H, m), 4,16-4,04 (2H, m), 4,00 (2H, d), 3,54 (2H, t), 3,07-2,89 (1H, m), 2,89-2,75 (1H, m), 2,63-2,46 (1H, m), 2,09-2,01 (2H, m), 1,83-1,72 (1H, m), 1,69-1,50 (2H, m).
548
341
<img file="00000650.jpg" he="73" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-N-[(1R)-1-(2H-1,3-бензодиоксоl-5-ил)этил]-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-3-гидроксипропанамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,35 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,06 (1H, d), 7,65 (1H, d), 6,95 (1H, d), 6,79 (3H, d), 5,96 (2H, s), 5,07-4,93 (1H, m), 4,89 (1H, d), 4,88-4,66 (2H, m), 4,27 (1H, dd), 4,21-4,10 (1H, m), 4,10-3,94 (3H, m), 3,62-3,48 (2H, m), 1,69 (2H, d), 1,42 (3H, d), 0,96-0,79 (2H, m).
580
342
<img file="00000651.jpg" he="73" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-3-гидрокси-N-[(1R)-1-(3-метилфенил)этил]пропанамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,38-8,33 (1H, m), 8,30 (1H, s), 8,03 (1H, dd), 7,59 (1H, d), 7,27-7,20 (1H, m), 7,17-7,06 (4H, m), 5,24 (1H, d), 5,10-4,99 (1H, m), 4,99-4,89 (1H, m), 4,87-4,66 (2H, m), 4,23 (1H, dd), 4,14-3,95 (4H, m), 3,62-3,51 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,13-2,04 (2H, m), 1,63-1,54 (2H, m), 1,44 (3H, d).
550
343
<img file="00000652.jpg" he="80" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]бутанамид
1H-ЯМР (400 МГц, Me-d3-OD): 8,35 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,08 (1H, dd), 7,72 (1H, d), 7,31-7,21 (1H, m), 6,98-6,88 (2H, m), 6,84 (1H, dd), 5,14-5,10 (1H, m), 4,97 (1H, t), 4,86 (1H, d), 4,70 (1H, d), 4,12-4,01 (1H, m), 4,01-3,90 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,79-3,66 (2H, m), 3,60-3,52 (2H, m), 2,01 (2H, d), 1,70-1,52 (4H, m), 1,14 (3H, t).
566
Примеры 344-367
Следующие соединения получали способом, аналогичными Примеру получения 4 с применением соответствующего дихлорпиримидина (Примеры получения 207 - 224, 227) и соответствующего амина с применением EtOH в качестве растворителя.
Пример
Структура
Название
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц)
МС: [M+H]<sup>+</sup>
344
<img file="00000653.jpg" he="73" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-3-гидрокси-N-[(1R)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил]пропанамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,31 (1H, s), 8,18 (1H, s), 7,96 (1H, d), 7,89 (1H, d), 7,59 (1H, s), 7,56-7,46 (3H, m), 7,42 (1H, t), 5,46 (1H, d), 5,17-5,03 (2H, m), 4,87-4,64 (2H, m), 4,64-4,64 (1H, m), 4,09-3,94 (5H, m), 3,53 (2H, t), 2,04 (2H, d), 1,57 (2H, dd), 1,48 (3H, d).
604
345
<img file="00000654.jpg" he="80" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-1-(2-фтор-5-метоксифенил)этил]-3-гидроксипропанамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,36 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,04 (1H, dd), 7,59 (1H, d), 7,21 (1H, d), 6,98 (1H, t), 6,82 (1H, dd), 6,79-6,72 (1H, m), 5,26-5,16 (2H, m), 4,90 (1H, t), 4,87-4,67 (2H, m), 4,26 (1H, dd), 4,12-3,95 (5H, m), 3,79 (3H, s), 3,62-3,51 (2H, m), 2,08 (2H, d), 1,65-1,58 (2H, m), 1,46 (3H, d).
584
346
<img file="00000655.jpg" he="73" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-1-(3-этоксифенил)этил]-3-гидроксипропанамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,34 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,01 (1H, dd), 7,56 (1H, d), 7,29 (1H, d), 7,23 (1H, t), 6,89 (1H, d), 6,86 (1H, d), 6,78 (1H, dd), 5,37-5,22 (1H, m), 5,09-5,00 (1H, m), 5,00-4,92 (1H, m), 4,83-4,70 (2H, m), 4,19 (1H, dd), 4,16-3,97 (7H, m), 3,56 (2H, t), 2,09-2,04 (2H, m), 1,66-1,52 (2H, m), 1,44 (3H, d), 1,40 (3H, t).
580
347
<img file="00000656.jpg" he="80" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-3-гидрокси-N-[(1S,2S)-2-гидрокси-1-фенилпропил]пропанамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,32 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,03 (1H, d), 7,97 (1H, dd), 7,50 (1H, d), 7,36-7,30 (3H, m), 7,27-7,20 (1H, m), 5,45 (1H, s), 5,21-5,11 (1H, m), 4,92-4,66 (3H, m), 4,17-3,92 (7H, m), 3,54 (2H, t), 2,04 (2H, d), 1,66-1,47 (2H, m), 1,45-1,22 (1H, m), 1,10 (3H, d).
566
348
<img file="00000657.jpg" he="73" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-1-[3-(дифторметил)фенил]этил]-3-гидроксипропанамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,34 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,00 (1H, dd), 7,55 (2H, d), 7,49-7,38 (4H, m), 6,63 (1H, t), 5,32 (1H, d), 5,15-5,04 (1H, m), 5,00 (1H, t), 4,76 (2H, s), 4,17 (1H, dd), 4,13-3,94 (5H, m), 3,60-3,50 (2H, m), 2,06 (2H, d), 1,66-1,51 (2H, m), 1,48 (3H, d).
586
349
<img file="00000658.jpg" he="73" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-1-[3-(дифторметокси)фенил]этил]-3-гидроксипропанамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,35 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,02 (1H, dd), 7,57 (1H, d), 7,38 (1H, d), 7,33 (1H, t), 7,18 (1H, d), 7,09 (1H, s), 7,02 (1H, d), 6,53 (1H, t), 5,26 (1H, d), 5,11-5,01 (1H, m), 4,95 (1H, t), 4,84-4,69 (2H, m), 4,22 (1H, dd), 4,11-3,98 (4H, m), 3,61-3,51 (2H, m), 2,14-2,03 (2H, m), 1,63-1,57 (2H, m), 1,46 (3H, d).
602
350
<img file="00000659.jpg" he="73" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-{6-[5-хлор-2-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил}-3-гидрокси-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]пропанамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,35 (1H, s), 8,29 (1H, s), 8,04 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,32 (1H, d), 7,26 (1H, t), 6,92 (1H, d), 6,88 (1H, d), 6,80 (1H, dd), 5,31 (1H, s), 5,10-4,99 (1H, m), 4,96 (1H, t), 4,83-4,69 (2H, m), 4,21 (1H, dd), 4,05 (1H, dd), 3,80 (3H, s), 3,05 (3H, d), 1,45 (3H, d).
496
351
<img file="00000660.jpg" he="73" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-[6-(5-хлор-2-{[(2S)-1-гидроксипропан-2-ил]амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-3-гидрокси-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]пропанамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,31 (1H, s), 8,28-8,20 (1H, m), 8,00 (1H, dd), 7,50 (1H, d), 7,27-7,19 (1H, m), 7,08 (1H, t), 6,76 (1H, d), 6,73-6,64 (2H, m), 5,46 (1H, d), 5,11-5,01 (1H, m), 5,01-4,92 (1H, m), 4,79-4,68 (1H, m), 4,51 (1H, d), 4,28-4,14 (2H, m), 4,06 (1H, dd), 3,82-3,75 (1H, m), 3,68 (1H, dd), 3,62 (3H, s), 1,48 (3H, d), 1,30 (4H, d).
540
352
<img file="00000661.jpg" he="73" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-[6-(5-хлор-2-{[транс-4-метоксициклогексил]амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-3-гидрокси-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]пропанамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,33 (1H, s), 8,27 (1H, d), 8,01 (1H, t), 7,52 (1H, d), 7,18 (1H, d), 7,13-7,03 (1H, m), 6,74 (1H, d), 6,72-6,66 (2H, m), 5,17 (1H, d), 5,10-5,00 (1H, m), 4,97 (1H, t), 4,78-4,71 (1H, m), 4,51 (1H, d), 4,24 (1H, dd), 4,06 (1H, dd), 3,91-3,82 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,36 (2H, s), 3,26-3,17 (1H, m), 3,17-3,08 (1H, m), 2,76-2,66 (1H, m), 2,19 (2H, d), 2,14-2,03 (4H, m), 1,89 (2H, d), 1,49 (3H, d).
594
353
<img file="00000662.jpg" he="73" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-3-гидрокси-N-[(3-метоксифенил)метил]пропанамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,43 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,98 (1H, dd), 7,76 (1H, d), 7,24-7,17 (1H, m), 6,84-6,80 (2H, m), 6,78 (1H, dd), 4,90 (1H, dd), 4,77 (1H, d), 4,70 (1H, d), 4,27 (2H, s), 3,98-3,91 (3H, m), 3,87 (2H, d), 3,72 (3H, s), 3,43-3,32 (3H, m), 1,85 (2H, d), 1,61-1,47 (2H, m).
552
354
<img file="00000663.jpg" he="73" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-3-гидрокси-N-[2-(3-метоксифенил)пропан-2-ил]пропанамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,35 (2H, d), 8,05 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,17 (1H, s), 7,13 (1H, d), 6,86 (1H, d), 6,82 (1H, s), 6,73 (1H, dd), 5,24 (1H, d), 4,97-4,87 (1H, m), 4,78 (1H, d), 4,63 (1H, d), 4,21 (1H, dd), 4,03 (3H, d), 3,90-3,74 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,57 (2H, t), 2,13-1,96 (2H, m), 1,70 (6H, s), 1,62-1,54 (2H, m).
580
355
<img file="00000664.jpg" he="80" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-1-(2-фтор-5-метилфенил)этил]-3-гидроксипропанамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,35 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,04 (1H, dd), 7,60 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,08 (1H, d), 7,06-7,00 (1H, m), 6,93 (1H, dd), 5,29-5,14 (2H, m), 4,91 (1H, t), 4,86-4,67 (2H, m), 4,24 (1H, dd), 4,14-3,98 (4H, m), 3,63-3,51 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,07 (2H, d), 1,61-1,54 (2H, m), 1,45 (3H, d).
568
356
<img file="00000665.jpg" he="73" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-1-(2-фтор-3-метоксифенил)этил]-3-гидроксипропанамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,34 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,02 (1H, dd), 7,58 (1H, d), 7,34 (1H, d), 7,11-6,99 (1H, m), 6,93-6,81 (2H, m), 5,33-5,20 (2H, m), 4,96 (1H, t), 4,84-4,70 (2H, m), 4,20 (1H, dd), 4,15-3,94 (4H, m), 3,88 (3H, s), 3,64-3,48 (2H, m), 2,07 (2H, d), 1,67-1,50 (2H, m), 1,46 (3H, d).
584
357
<img file="00000666.jpg" he="80" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-1-(3-фтор-5-метилфенил)этил]-3-гидроксипропанамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,36 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,05 (1H, dd), 7,61 (1H, d), 7,14 (1H, d), 6,90 (1H, s), 6,81 (2H, t), 5,20 (1H, d), 5,08-4,95 (1H, m), 4,90 (1H, t), 4,88-4,61 (2H, m), 4,35-4,21 (1H, m), 4,11-3,98 (4H, m), 3,69 (1H, s), 3,63-3,50 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,11-2,06 (2H, m), 1,60-1,53 (2H, m), 1,42 (3H, d).
568
358
<img file="00000667.jpg" he="73" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этил]-3-гидроксипропанамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,35 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,04 (1H, dd), 7,60 (1H, d), 7,24 (1H, d), 7,04 (1H, dd), 6,93 (1H, dd), 6,88-6,79 (1H, m), 5,23 (1H, d), 5,09-4,97 (1H, m), 4,89 (1H, t), 4,86-4,77 (2H, m), 4,28-4,19 (1H, m), 4,11-3,98 (5H, m), 3,90 (3H, s), 3,62-3,49 (2H, m), 2,07 (2H, d), 1,62-1,54 (2H, m), 1,44 (3H, d).
584
359
<img file="00000668.jpg" he="80" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-1-(3-фтор-5-метоксифенил)этил]-3-гидроксипропанамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,36 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,04 (1H, dd), 7,60 (1H, d), 7,16 (1H, d), 6,71-6,58 (2H, m), 6,57-6,44 (1H, m), 5,20 (1H, d), 5,06-4,95 (1H, m), 4,90 (1H, t), 4,87-4,65 (2H, m), 4,35-4,21 (1H, m), 4,11-3,97 (4H, m), 3,80 (3H, s), 3,74-3,64 (1H, m), 3,62-3,49 (2H, m), 2,11-2,06 (2H, m), 1,43 (3H, d).
584
360
<img file="00000669.jpg" he="73" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-3-гидрокси-N-[(1R)-1-(6-метилпиридин-2-ил)этил]пропанамид
1H-ЯМР (400 МГц, Me-d3-OD): 8,35 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,08 (1H, dd), 7,72 (1H, d), 7,67 (1H, t), 7,22 (1H, d), 7,14 (1H, d), 5,11-4,99 (2H, m), 4,87 (1H, d), 4,80-4,75 (1H, m), 4,18-4,02 (3H, m), 3,98 (2H, d), 3,59-3,48 (2H, m), 2,47 (3H, s), 2,01 (2H, d), 1,70-1,55 (2H, m), 1,48 (3H, d).
551
361
<img file="00000670.jpg" he="73" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-3-гидрокси-N-[(1R)-1-(6-метоксипиридин-2-ил)этил]пропанамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,36 (1H, s), 8,32 (1H, s), 7,69 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,54 (1H, dd), 6,79 (1H, d), 6,61 (1H, d), 5,23 (1H, d), 5,12-5,00 (2H, m), 4,88-4,66 (2H, m), 4,31 (1H, dd), 4,15-4,06 (2H, m), 4,05-3,97 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,61-3,52 (2H, m), 2,08 (2H, d), 1,62-1,55 (2H, m), 1,43 (3H, d).
567
362
<img file="00000671.jpg" he="78" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-3-гидрокси-N-[(1R)-1-(5-метокси-2-метилфенил)этил]пропанамид
1H-ЯМР (400 МГц, Me-d3-OD): 8,33 (1H, s), 8,23 (1H, d), 8,10-7,99 (1H, m), 7,66 (1H, dd), 7,03 (1H, dd), 6,90 (1H, dd), 6,76-6,59 (1H, m), 5,23-5,11 (1H, m), 5,11-5,01 (1H, m), 4,87 (1H, d), 4,81 (5H, s), 4,76-4,63 (1H, m), 4,15-3,84 (5H, m), 3,53 (2H, t), 2,29 (3H, d), 2,00 (2H, d), 1,71-1,54 (2H, m), 1,41 (3H, dd).
580
363
<img file="00000672.jpg" he="80" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-1-[5-(дифторметил)-2-фторфенил]этил]-3-гидроксипропанамид
1H-ЯМР (400 МГц, Me-d3-OD): 8,34 (1H, d), 8,24 (1H, d), 8,12-8,00 (1H, m), 7,68 (1H, dd), 7,60-7,42 (1H, m), 7,42-7,26 (1H, m), 7,26-7,18 (1H, m), 6,74 (1H, dt), 5,35-5,23 (1H, m), 5,14-5,01 (1H, m), 4,87 (1H, d), 4,77-4,69 (1H, m), 4,23-4,01 (3H, m), 3,97 (2H, d), 3,64-3,48 (2H, m), 2,01 (2H, d), 1,70-1,55 (2H, m), 1,51 (3H, dd).
604
364
<img file="00000673.jpg" he="80" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-3-гидрокси-N-[(1-гидроксициклопропил)(фенил)метил]пропанамид
1H-ЯМР (400 МГц, Me-d3-OD): 8,36 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,19-8,03 (1H, m), 7,71 (1H, dd), 7,45 (1H, d), 7,36 (2H, t), 7,32-7,16 (2H, m), 5,20-5,06 (1H, m), 4,88 (1H, d), 4,79 (1H, s), 4,16-4,03 (4H, m), 3,99 (2H, d), 3,80-3,68 (1H, m), 3,56 (2H, d), 2,01 (2H, s), 1,67-1,60 (2H, m), 0,89 (4H, s).
578
365
<img file="00000674.jpg" he="73" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-[6-(5-хлор-2-{[(2S)-1-гидроксипропан-2-ил]амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-3-гидрокси-N-[2-(3-метоксифенил)пропан-2-ил]пропанамид
1H-ЯМР (400 МГц, Me-d3-OD): 8,32 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,04 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,14 (1H, t), 6,93 (1H, d), 6,89 (1H, t), 6,70 (1H, dd), 5,06 (1H, dd), 4,78-4,58 (2H, m), 4,23-4,11 (1H, m), 4,11-3,90 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,67-3,52 (2H, m), 1,68 (3H, s), 1,61 (3H, s), 1,26 (3H, d).
554
367
<img file="00000675.jpg" he="73" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-4-фтор-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-3-гидрокси-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]пропанамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,37 (1H, s), 8,17 (1H, d), 7,77 (1H, dd), 6,91 (2H, d), 6,88-6,79 (2H, m), 5,19 (1H, d), 5,11-5,00 (1H, m), 4,90-4,73 (3H, m), 4,33-4,22 (1H, m), 4,11-3,98 (4H, m), 3,83 (3H, s), 3,60-3,54 (2H, m), 2,07 (2H, d), 1,65-1,58 (2H, m), 1,46 (3H, d).
584
Примеры 368-400
Соединения, приведенные в таблице ниже, получали с применением процедур, аналогичных описанным в Примере получения 231, используя в качестве исходного соединения замещенный галогеном пиримидин.
Пример
Структура
Название
ЖХ/МС [M+H]<sup>+</sup>
ЯМР
368
<img file="00000676.jpg" he="83" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(1,3-дигидроксипропан-2-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
526
1H-ЯМР (400 МГц, Me-d3-OD): 8,37 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,09 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,25 (1H, t), 7,01-6,88 (2H, m), 6,88-6,78 (1H, m), 5,11-4,96 (1H, m), 4,66 (2H, s), 4,49-4,32 (2H, m), 4,24-4,12 (1H, m), 3,86-3,79 (3H, m), 3,79-3,71 (4H, m), 1,50 (3H, d).
369
<img file="00000677.jpg" he="83" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[6-(5-хлор-2-{[(3R,4S)-3-гидроксиоксан-4-ил]амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
552
1H-ЯМР (400 МГц, Me-d3-OD): 8,36 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,08 (1H, dd), 7,70 (1H, d), 7,25 (1H, t), 6,94 (2H, d), 6,82 (1H, dd), 5,14-4,97 (1H, m), 4,66 (2H, s), 4,57-4,31 (2H, m), 4,02-3,87 (3H, m), 3,81 (3H, s), 3,73-3,56 (1H, m), 3,56-3,42 (1H, m), 3,29-3,03 (1H, m), 2,25-2,09 (1H, m), 1,78-1,56 (1H, m), 1,48 (3H, d).
370
<img file="00000678.jpg" he="80" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[6-(5-хлор-2-{[(2S)-1-гидроксипропан-2-ил]амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
510
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,55 (1H, d), 8,42 (1H, s), 8,06-7,95 (2H, m), 7,74 (1H, d), 7,24 (2H, t), 6,93-6,86 (2H, m), 6,84-6,77 (1H, m), 4,98-4,89 (1H, m), 4,69-4,54 (3H, m), 4,25 (2H, s), 4,03-3,93 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,53-3,44 (1H, m), 3,39-3,31 (1H, m), 1,37 (3H, d), 1,14 (3H, d).
371
<img file="00000679.jpg" he="80" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[6-(5-хлор-2-{[транс-4-гидроксициклогексил]амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
564
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,50 (1H, d), 8,42 (1H, s), 8,06-7,93 (2H, m), 7,74 (1H, d), 7,42 (1H, s), 7,24 (1H, t), 6,90 (2H, d), 6,85-6,78 (1H, m), 4,92-4,82 (2H, m), 4,60 (2H, s), 4,50 (1H, s), 4,36-4,23 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,71-3,52 (3H, m), 3,45-3,34 (1H, m), 1,97-1,66 (4H, m), 1,38-1,11 (4H, m).
372
<img file="00000680.jpg" he="80" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(пропан-2-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
508
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,51 (1H, d), 8,42 (1H, s), 8,07-7,94 (2H, m), 7,74 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,23 (1H, t), 6,90 (2H, d), 6,85-6,78 (1H, m), 4,92-4,82 (2H, m), 4,60 (2H, s), 4,40-4,23 (2H, m), 4,10-3,98 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,63-3,51 (2H, m), 1,18 (6H, d).
373
<img file="00000681.jpg" he="80" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[6-(5-хлор-2-{[(2R)-1-гидроксипропан-2-ил]амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
510
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,55 (1H, d), 8,43 (1H, s), 8,06-7,95 (2H, m), 7,74 (1H, d), 7,24 (2H, t), 6,90 (2H, d), 6,84-6,77 (1H, m), 4,98-4,89 (1H, m), 4,65 (1H, t), 4,60 (2H, s), 4,25 (2H, s), 4,03-3,93 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,53-3,45 (1H, m), 3,39-3,33 (1H, m), 1,37 (3H, d), 1,14 (3H, d).
374
<img file="00000682.jpg" he="81" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
524
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,55 (1H, d), 8,43 (1H, s), 8,04 (1H, s), 7,99 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 7,28-7,16 (2H, m), 6,94-6,86 (2H, m), 6,84-6,77 (1H, m), 4,99-4,89 (1H, m), 4,60 (2H, s), 4,50 (1H, s), 4,25 (2H, s), 3,76 (3H, s), 3,33 (2H, d), 1,38 (3H, d), 1,13 (6H, s).
375
<img file="00000683.jpg" he="81" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(2-гидроксипропил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
510
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,55 (1H, d), 8,43 (1H, s), 8,04 (1H, s), 7,99 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,40 (1H, s), 7,24 (1H, t), 6,90 (2H, d), 6,84-6,77 (1H, m), 4,99-4,89 (1H, m), 4,67 (1H, d), 4,60 (2H, s), 4,25 (2H, s), 3,87-3,79 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,28-3,21 (2H, m), 1,38 (3H, d), 1,08 (3H, d).
376
<img file="00000684.jpg" he="83" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(2-ацетамидоэтил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
537
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,56 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,02 (2H, d), 7,91 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,54 (1H, s), 7,24 (1H, t), 6,90 (2H, d), 6,84-6,77 (1H, m), 4,98-4,89 (1H, m), 4,60 (2H, s), 4,26 (2H, s), 3,76 (3H, s), 3,42-3,32 (2H, m), 3,28-3,20 (2H, m), 1,79 (3H, s), 1,38 (3H, d).
377
<img file="00000685.jpg" he="80" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(2-цианоэтил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
505
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,55 (1H, d), 8,50 (1H, s), 8,09-7,94 (2H, m), 7,88 (1H, s), 7,75 (1H, d), 7,28-7,21 (1H, m), 6,93-6,86 (2H, m), 6,84-6,77 (1H, m), 4,99-4,89 (1H, m), 4,60 (2H, s), 4,25 (2H, s), 3,76 (3H, s), 3,56 (2H, q), 2,80 (2H, t), 1,38 (3H, d).
378
<img file="00000686.jpg" he="80" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(цианометил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
489
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,62 (1H, s), 8,56 (1H, d), 8,21-7,94 (3H, m), 7,80-7,72 (1H, m), 7,28-7,21 (1H, m), 6,93-6,85 (2H, m), 6,84-6,77 (1H, m), 4,98-4,90 (1H, m), 4,61 (2H, s), 4,35 (2H, d), 4,26 (2H, s), 3,79-3,72 (3H, m), 1,38 (3H, d).
379
<img file="00000687.jpg" he="87" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[6-(5-хлор-2-{[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропил]амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
526
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,55 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,08-7,93 (2H, m), 7,74 (1H, d), 7,36-7,20 (2H, m), 6,94-6,85 (2H, m), 6,85-6,77 (1H, m), 4,99-4,89 (1H, m), 4,73 (1H, d), 4,60 (2H, s), 4,52 (1H, t), 4,26 (2H, s), 4,13-4,00 (3H, m), 3,76 (3H, s), 3,72-3,63 (1H, m), 3,49-3,33 (3H, m), 3,26 (1H, dd), 1,38 (3H, d).
380
<img file="00000688.jpg" he="80" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(2-гидроксиэтил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
496
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,55 (1H, d), 8,43 (1H, s), 8,04 (1H, s), 7,99 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,43 (1H, s), 7,28-7,21 (1H, m), 6,90 (2H, d), 6,84-6,77 (1H, m), 4,99-4,89 (1H, m), 4,69-4,55 (3H, m), 4,25 (2H, s), 3,76 (3H, s), 3,54 (2H, q), 3,38 (2H, q), 1,38 (3H, d).
381
<img file="00000689.jpg" he="80" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[6-(5-хлор-2-{[транс-3-гидроксициклобутил]амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
522
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,56 (1H, d), 8,43 (1H, s), 8,04 (1H, s), 7,98 (1H, d), 7,86 (1H, s), 7,74 (1H, d), 7,24 (1H, t), 6,90 (2H, d), 6,85-6,76 (1H, m), 5,00-4,88 (2H, m), 4,60 (2H, s), 4,39-4,19 (4H, m), 3,76 (3H, s), 2,36-2,07 (4H, m), 1,38 (3H, d).
382
<img file="00000690.jpg" he="80" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[6-(5-хлор-2-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
522
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,56 (1H, d), 8,43 (1H, s), 8,04 (1H, s), 7,99 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,39 (1H, s), 7,28-7,20 (1H, m), 6,94-6,86 (2H, m), 6,84-6,77 (1H, m), 5,35 (1H, s), 4,99-4,89 (1H, m), 4,60 (2H, s), 4,25 (2H, s), 3,76 (3H, s), 3,50 (2H, d), 1,38 (3H, d), 0,55 (4H, s).
383
<img file="00000691.jpg" he="80" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[6-(5-хлор-2-{[3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил]амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
538
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,55 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,04 (2H, d), 7,96 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,28-7,20 (1H, m), 6,93-6,85 (2H, m), 6,84-6,76 (1H, m), 5,06 (1H, t), 4,99-4,89 (1H, m), 4,66-4,57 (4H, m), 4,53 (2H, d), 4,25 (2H, s), 3,79-3,73 (5H, m), 1,38 (3H, d).
384
<img file="00000692.jpg" he="80" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{2-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)амино]-5-хлорпиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
577
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,56 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,05-7,94 (2H, m), 7,74 (1H, d), 7,60 (1H, s), 7,28-7,21 (1H, m), 6,93-6,86 (2H, m), 6,84-6,77 (1H, m), 4,98-4,89 (1H, m), 4,60 (2H, s), 4,25 (3H, s), 4,02-3,91 (1H, m), 3,85-3,70 (4H, m), 3,20-3,09 (1H, m), 2,80-2,66 (1H, m), 2,00 (3H, s), 1,98-1,78 (2H, m), 1,52-1,26 (5H, m).
385
<img file="00000693.jpg" he="102" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксетан-3-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
524
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,53-8,46 (2H, m), 8,31 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,99 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 7,24 (1H, t), 6,90 (2H, d), 6,85-6,78 (1H, m), 4,97-4,82 (3H, m), 4,77 (2H, t), 4,60 (2H, s), 4,55 (2H, t), 4,38-4,22 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,63-3,53 (2H, m).
386
<img file="00000694.jpg" he="102" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-{6-[5-хлор-2-({2-оксаспиро[3.3]гептан-6-ил}амино)пиримидин-4-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил}-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
564
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,50 (1H, d), 8,43 (1H, s), 8,03 (1H, s), 7,97 (1H, d), 7,82 (1H, s), 7,74 (1H, d), 7,24 (1H, t), 6,90 (2H, d), 6,85-6,78 (1H, m), 4,91-4,80 (2H, m), 4,60 (4H, d), 4,50 (2H, s), 4,37-4,23 (2H, m), 4,20-4,07 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,67-3,51 (2H, m), 2,64-2,55 (2H, m), 2,18 (2H, d).
387
<img file="00000695.jpg" he="80" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(пропан-2-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
492
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,55 (1H, d), 8,42 (1H, s), 8,04 (1H, s), 7,99 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,24 (1H, t), 6,93-6,86 (2H, m), 6,84-6,77 (1H, m), 4,99-4,89 (1H, m), 4,60 (2H, s), 4,25 (2H, s), 4,10-3,98 (1H, m), 3,76 (3H, s), 1,38 (3H, d), 1,18 (6H, d).
388
<img file="00000696.jpg" he="83" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
524
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,55 (1H, d), 8,43 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,99 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 7,28-7,21 (1H, m), 6,94-6,86 (2H, m), 6,86-6,76 (2H, m), 4,99-4,89 (1H, m), 4,82 (1H, t), 4,60 (2H, s), 4,25 (2H, s), 3,76 (3H, s), 3,53 (2H, d), 1,38 (3H, d), 1,33 (6H, s).
389
<img file="00000697.jpg" he="92" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-{6-[5-хлор-2-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил}-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
482
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,50 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,02 (2H, d), 7,74 (1H, d), 7,47 (1H, s), 7,24 (1H, t), 6,90 (2H, d), 6,85-6,78 (1H, m), 4,91-4,82 (2H, m), 4,60 (2H, s), 4,37-4,22 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,63-3,53 (2H, m), 2,84 (3H, d).
390
<img file="00000698.jpg" he="102" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[6-(5-хлор-2-{[(1R,3R)-3-гидроксициклопентил]амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
536
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,55 (1H, d), 8,42 (1H, s), 8,07-7,94 (2H, m), 7,74 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,28-7,21 (1H, m), 6,93-6,87 (2H, m), 6,84-6,77 (1H, m), 4,99-4,89 (1H, m), 4,60 (2H, s), 4,46 (1H, d), 4,37 (1H, dd), 4,26 (2H, s), 4,24-4,16 (1H, m), 3,76 (3H, s), 2,15-2,02 (1H, m), 1,98-1,83 (2H, m), 1,75-1,62 (1H, m), 1,54-1,41 (2H, m), 1,38 (3H, d).
391
<img file="00000699.jpg" he="102" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[6-(5-хлор-2-{[(1S,3R)-3-гидроксициклопентил]амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
536
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,55 (1H, d), 8,42 (1H, s), 8,06-7,94 (2H, m), 7,74 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,28-7,21 (1H, m), 6,93-6,87 (2H, m), 6,84-6,77 (1H, m), 4,99-4,89 (1H, m), 4,60 (2H, d), 4,25 (2H, s), 4,20-4,08 (2H, m), 3,76 (3H, s), 2,25-2,14 (1H, m), 1,98-1,85 (1H, m), 1,79-1,55 (3H, m), 1,55-1,43 (1H, m), 1,38 (3H, d).
392
<img file="00000700.jpg" he="97" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[6-(5-хлор-2-{[(3R)-оксан-3-ил]амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
552
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,50 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,06-7,94 (2H, m), 7,74 (1H, d), 7,48 (1H, s), 7,24 (1H, t), 6,93-6,86 (2H, m), 6,85-6,78 (1H, m), 4,92-4,82 (2H, m), 4,60 (2H, s), 4,39-4,21 (2H, m), 3,87 (2H, d), 3,79-3,69 (4H, m), 3,63-3,52 (2H, m), 3,12 (1H, t), 1,97 (1H, s), 1,70 (1H, s), 1,56 (2H, t).
393
<img file="00000701.jpg" he="98" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[6-(5-хлор-2-{[(2S)-1-метоксипропан-2-ил]амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
540
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,50 (1H, d), 8,43 (1H, s), 8,07-7,96 (2H, m), 7,74 (1H, d), 7,39 (1H, d), 7,24 (1H, t), 6,90 (2H, d), 6,85-6,78 (1H, m), 4,91-4,82 (2H, m), 4,60 (2H, s), 4,36-4,30 (1H, m), 4,30-4,23 (1H, m), 4,21-4,11 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,63-3,52 (2H, m), 3,43 (1H, dd), 3,26 (3H, s), 1,15 (3H, d).
394
<img file="00000702.jpg" he="98" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[6-(5-хлор-2-{[(2S,3R)-3-гидроксибутен-2-ил]амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
524
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,55 (1H, d), 8,42 (1H, s), 8,06-7,95 (2H, m), 7,74 (1H, d), 7,28-7,13 (2H, m), 6,93-6,86 (2H, m), 6,84-6,77 (1H, m), 4,99-4,89 (1H, m), 4,60 (2H, s), 4,25 (2H, s), 3,90-3,80 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,73-3,63 (1H, m), 1,38 (3H, d), 1,10 (6H, dd).
395
<img file="00000703.jpg" he="97" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[6-(5-хлор-2-{[(3S)-оксан-3-ил]амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
552
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,50 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,04 (1H, s), 7,99 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,24 (1H, t), 6,90 (2H, d), 6,85-6,78 (1H, m), 4,91-4,82 (2H, m), 4,60 (2H, s), 4,36-4,23 (2H, m), 3,93-3,80 (2H, m), 3,79-3,70 (4H, m), 3,63-3,53 (2H, m), 3,12 (1H, t), 1,97 (1H, s), 1,70 (1H, s), 1,57 (2H, t).
396
<img file="00000704.jpg" he="97" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[6-(5-хлор-2-{[(2S)-1-гидроксибутен-2-ил]амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
524
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,55 (1H, d), 8,41 (1H, s), 8,07-7,96 (2H, m), 7,74 (1H, d), 7,28-7,13 (2H, m), 6,90 (2H, d), 6,84-6,77 (1H, m), 4,99-4,89 (1H, m), 4,60 (2H, s), 4,25 (2H, s), 3,91-3,80 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,53-3,44 (1H, m), 3,44-3,34 (1H, m), 1,77-1,61 (1H, m), 1,54-1,40 (1H, m), 1,38 (3H, d), 0,94-0,87 (3H, m).
397
<img file="00000705.jpg" he="98" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[6-(5-хлор-2-{[1-(гидроксиметил)циклобутил]амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
536
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,55 (1H, d), 8,46-8,40 (1H, m), 8,05 (1H, s), 8,04-7,96 (1H, m), 7,74 (1H, d), 7,45 (1H, s), 7,28-7,21 (1H, m), 6,93-6,87 (2H, m), 6,84-6,77 (1H, m), 4,98-4,90 (1H, m), 4,72 (1H, t), 4,60 (2H, s), 4,25 (2H, s), 3,76 (3H, s), 3,66 (2H, d), 2,31-2,19 (2H, m), 2,19-2,07 (2H, m), 1,89-1,68 (2H, m), 1,38 (3H, d).
398
<img file="00000706.jpg" he="97" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-{6-[5-хлор-2-(этиламино)пиримидин-4-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил}-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метилфенил)этил]ацетамид
480
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,49 (1H, d), 8,43 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,01-7,92 (1H, m), 7,74 (1H, d), 7,54 (1H, s), 7,21 (1H, t), 7,16-7,09 (2H, m), 7,06 (1H, d), 4,90-4,80 (2H, m), 4,59 (2H, s), 4,38-4,22 (2H, m), 3,57 (2H, t), 3,37-3,32 (1H, m), 2,30 (3H, s), 1,15 (3H, t).
399
<img file="00000707.jpg" he="98" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]-2-(6-{2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)пропанамид
532
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,52 (1H, d), 8,47-8,30 (3H, m), 7,74 (1H, d), 7,30-7,18 (3H, m), 6,89 (2H, d), 6,84-6,77 (1H, m), 5,02 (1H, q), 4,88-4,71 (3H, m), 4,60 (1H, d), 4,10-3,97 (1H, m), 3,90 (2H, d), 3,75 (3H, s), 3,61-3,50 (2H, m), 3,43 (2H, t), 1,89 (2H, d), 1,63-1,49 (2H, m), 1,45 (3H, d).
400
<img file="00000708.jpg" he="96" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метилфенил)этил]-2-(6-{2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)пропанамид
516
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,50 (1H, d), 8,47-8,30 (3H, m), 7,74 (1H, d), 7,29-7,17 (3H, m), 7,14-7,02 (3H, m), 5,01 (1H, q), 4,86-4,71 (3H, m), 4,59 (1H, d), 4,10-3,98 (1H, m), 3,90 (2H, d), 3,59-3,50 (2H, m), 3,43 (2H, t), 2,29 (3H, s), 1,90 (2H, d), 1,63-1,49 (2H, m), 1,43 (3H, d).
Пример 401: 2-(6-{5-хлор-2-[(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
+
Перемешиваемый раствор 2-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамида (Пример получения 169, 0,05 г, 0,10 ммоль) и 1,5-диметил-1H-пиразол-4-амина (0,011 г, 0,10 ммоль) и 4M соляную кислоту (HCL) в диоксане (3 мкл, 0,01 ммоль) в N-метилпирролидиноне (0,23 мл) нагревали при 100 °C в течение 18 ч. Реакционную смесь очищали без дополнительной обработки с применением обращенно-фазовой колонки Biotage (элюирование градиентом, 0-40%, MeCN/вода), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 9,08-9,03 (1H, m), 8,50 (2H, d), 8,08-7,97 (2H, m), 7,75 (1H, d), 7,49 (1H, s), 7,24 (1H, t), 6,93-6,87 (2H, m), 6,84-6,79 (1H, m), 4,91-4,83 (2H, m), 4,60 (2H, s), 4,36-4,24 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,62-3,54 (2H, m), 2,18 (3H, s).. МС: [M+H] = 562.
Пример 402:
2-(7-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
+
К 2-(7-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)уксусной кислоте (Пример получения 233, 0,200 г, 0,48 ммоль), (2S)-2-амино-2-(3-метилфенил)этан-1-ола гидрохлориду (0,088 г, 0,53 ммоль) и HATU (0,274 г, 0,53 ммоль) в ДХМ (7,87 мл) добавляли диизопропилэтиламин (1,10 мл, 6,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду и экстрагировали водную фазу этилацетатом (3 x). Объединенные органические вещества концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с применением обращенно-фазовой колонки Biotage (элюирование градиентом, 0-40%, MeCN/вода), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,42 (1H, s), 8,37 (1H, d), 8,27 (1H, d), 7,87 (1H, dd), 7,57 (1H, s), 7,44 (1H, d), 7,23 (1H, t), 6,93-6,86 (2H, m), 6,84-6,77 (1H, m), 4,89-4,80 (2H, m), 4,31-4,18 (2H, m), 3,98-3,81 (3H, m), 3,76 (3H, s), 3,68-3,55 (4H, m), 3,38 (2H, t), 3,12-3,00 (2H, m), 1,84 (2H, d), 1,59-1,45 (2H, m). МС: [M+H] = 566.
Пример 403: (2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиридин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]пропанамид
+
1
d
6
Раствор (2R)-2-[6-(5-хлор-2-фторпиридин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]пропанамида (Пример получения 239, 54 мг, 0,11 ммоль) в NMP (N-метил-2-пирролидоне) (0,1 мл), N,N-диизопропилэтиламине (58 мкл, 0,33 ммоль, 3 экв.) и 4-аминооксане (58мкл, 0,56 ммоль, 5 экв.) нагревали микроволновым излучением при 140°C в течение 2 ч. Частичная реакция - нагревали в течение еще 2 ч при 140 °C. Смесь разделяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством EtOAc, а затем объединенные органические фракции промывали водой (x2) и солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. После очистки на колонке с силикагелем, 10г SNAP - 0-10% MeOH в EtOAc. Продукт дополнительно очищали при помощи картриджа для обращенно-фазовой хроматографии C18 (30 г SNAP), с элюированием 45-70 % MeCN в воде, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (20 мг)в форме белого твердого вещества. ЖХ-МС:[M+H] = 565. H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-): 8,51 (1H, d), 8,09 (1H, s), 7,75-7,63 (3H, m), 7,27-7,20 (1H, m), 6,91-6,84 (2H, m), 6,84-6,75 (2H, m), 6,57-6,52 (1H, m), 5,01 (1H, q), 4,88-4,79 (2H, m), 4,75 (1H, d), 4,59 (1H, d), 3,98-3,83 (3H, m), 3,75 (3H, s), 3,60-3,51 (2H, m), 3,42 (2H, dd), 1,89 (2H, d), 1,48-1,41 (5H, m).
Пример 404: 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-(2-оксо-2-{6-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил}этил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
под вакуумом
Получали по методике, аналогичной Примеру 2. Продукт дополнительно очищали при помощи твердофазного катионообменника (SCX) (3 г) в MeOH. Колонку промывали метанолом (MeOH) и элюировали продукт 0,7 M аммиаком в MeOH. Полученную смесь концентрировали , в результате чего получали указанное в заголовке соединение (69 мг, 0,105 ммоль, 44% выход) в форме белого твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,45 (1H, s), 8,06 - 8,02 (1H, m), 7,99 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 7,62 (1H, s (br)), 7,09 - 7,01 (1H, m), 6,85 - 6,73 (2H, m), 4,67 - 4,49 (6H, m), 3,99 - 3,83 (3H, m), 3,72 (1H, t), 3,65 (1H, t), 3,42 - 3,35 (2H, m), 3,09 (4H, br. s), 2,87 (1H, t), 2,75 (1H, t), 2,58 (4H, br. s), 1,90 - 1,82 (2H, m), 1,61 - 1,47 (2H, m), 1,02 (6H, d) (один протон перекрывался с пиком растворителя). ЖХ-МС:[M+H]+ = 644.
Пример 405: 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-{2-оксо-2-[6-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил]этил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
под вакуумом
d
1
6
Получали по методике, аналогичной Примеру 2. Продукт дополнительно очищали при помощи твердофазного катионообменника (SCX) (3 г) в MeOH. Колонку промывали метанолом (MeOH) и элюировали продукт 0,7 M аммиаком в MeOH. Полученную смесь концентрировали , в результате чего получали указанное в заголовке соединение (63 мг, 46%) в форме белого твердого вещества. H-ЯМР (ДМСО-, 400 МГц) δ 8,91 (2H, d), 8,46 (1H, s), 8,30 - 8,21 (2H, m), 8,06 - 8,03 (1H, m), 7,99 (1H, dd), 7,76 (1H, d), 7,62 (1H, br. s), 7,48 - 7,43 (1H, m), 7,38 (1H, dd), 4,86 (1H, s), 4,71 (1H, s), 4,65 - 4,59 (4H, m), 3,99 - 3,80 (4H, m), 3,75 (1H, t), 3,43 - 3,35 (2H, m), 3,06 (1H, t), 2,93 (1H, t), 1,90 - 1,82 (2H, m), 1,60 - 1,47 (2H, m). ЖХ-МС:[M+H]+ = 596.
Пример 406: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[1-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]ацетамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 2. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,61 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,62 (s (br)), 1H), 7,45 - 7,29 (m, 4H), 4,97 (t, 1H), 4,87 (dt, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,32 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 3,99 - 3,79 (m, 3H), 3,57 (dd, 2H), 3,45 - 3,35 (m, 2H), 1,93 - 1,77 (m, 2H), 1,60 - 1,43 (m, 2H). ЖХ-МС : [M+H]+ = 556.
Пример 407: 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-[2-(4-метил-4-фенилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
3
4
2
под вакуумом
Триэтиламин (83 мкл, 0,596 ммоль) добавляли к смеси 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1, 80 мг, 0,199 ммоль), 4-метил-4-фенилпиперидина (34,8 мг, 0,199 ммоль) и HATU (83 мг, 0,218 ммоль) в смеси ДХМ:ДМФА (3 мл (10:1)). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (5 мл), затем промывали 1M соляной кислотой (HCl)(5 мл), насыщенным водным NaHCO (5 мл), солевым раствором (5 мл), сушили (MgSO), затем концентрировали . Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 4 г колонка, 50-100% EtOAc в изогексане), в результате чего получали бесцветное стекло. В результате растирания с диэтиловым эфиром и сушки получали указанное в заголовке соединение (75 мг, 66%) в виде бесцветного порошка. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,44 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,61 (bs, 1H), 7,42 - 7,39 (m, 2H), 7,37 - 7,33 (m, 2H), 7,23 - 7,19 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,48 (d, 2H), 3,93 - 3,85 (m, 3H), 3,60 - 3,51 (m, 2H), 3,45 - 3,34 (m, 4H), 2,12 - 2,08 (m, 1H), 2,00 - 1,96 (m, 1H), 1,86 - 1,83 (m, 2H), 1,79 - 1,74 (m, 1H), 1,69 - 1,65 (m, 1H), 1,57 - 1,47 (m, 2H), 1,25 (s, 3H). ЖХ-МС:[M+H]+ = 560.
Примеры 408-436
Получали по методике, аналогичной Примеру 407, из 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1) и соответствующего амина:
Пример
Структура
Название
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц)
МС: [M+H]<sup>+</sup>
408
<img file="00000716.jpg" he="104" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[2-(4-цианофенил)-пропан-2-ил]ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,55 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,59 (s (br), 1H), 7,54 (d, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,93 - 3,84 (m, 3H), 3,40 - 3,34 (m, 2H), 1,86 - 1,82 (m, 2H), 1,57 (s, 6H), 1,54 - 1,47 (m, 2H)
545
409
<img file="00000717.jpg" he="95" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-2-гидрокси-1-фенилэтил]ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,56 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,03-8,02 (br m, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,60 (s (br), 1H), 7,35-7,30 (m, 4H), 7,27-7,22 (m, 1H), 4,97-4,85 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,29 (dd, 2H), 3,97-3,85 (m, 3H), 3,59-3,56 (m, 2H), 3,40-3,34 (m, 2H), 1,87-1,83 (br m, 2H), 1,57-1,47 (m, 2H)
522
410
<img file="00000718.jpg" he="95" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-1-фенилэтил]ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,60 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,61 (s (br)), 1H), 7,31-7,37 (m, 4H), 7,24 (m, 1H), 4,97 (dq, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,28 (d, 1H), 4,23 (d, 1H), 3,82-3,98 (m, 3H), 3,33-3,43 (m, 2H), 1,80-1,89 (m, 2H), 1,46-1,59 (m, 2H), 1,39 (d, 3H)
506
411
<img file="00000719.jpg" he="94" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(транс) 2-{2-[(4aS,8aR)-декагидроизохинолин-2-ил]-2-оксоэтил}-6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,45 (s, 1H), 8,02-8,01 (m, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,62 (s (br), 1H), 4,55-4,38 (m, 5H), 4,25-4,22, 3,78-3,74, 3,07-3,01, 2,71-2,65 и 2,57-2,51 (m, 2H), 3,97-3,74 (m, 4H), 3,40-3,34 (m, 2H), 1,86-1,83 (br m, 2H), 1,70-1,47 (m, 8H), 1,31-0,88 (m, 6H)
524
412
<img file="00000720.jpg" he="95" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-{[2-(метоксиметил)фенил]метил}ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,51 (t, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,03-8,02 (m, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,62 (s (br), 1H), 7,34-7,23 (m, 4H), 4,62 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,97-3,85 (m, 3H), 3,37 (t, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,86-1,83 (br m, 2H), 1,52 (qd, 2H)
536
413
<img file="00000721.jpg" he="95" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-{2-[(3R)-3-(гидроксиметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил]-2-оксоэтил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 @ 373K) δ: 8,40 (s, 1H), 8,09-8,08 (m, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,24-7,10 (m, 5H), 5,11-4,15 (br m, 9H), 4,03-3,86 (m, 3H), 3,47-3,31 (m, 4H), 3,07 (s (br), 1H), 1,92-1,89 (br m, 2H), 1,65-1,55 (m, 2H).
548
414
<img file="00000722.jpg" he="103" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетил]-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-карбонитрил
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,45 (1H, s), 8,07 - 8,01 (1H, m), 7,99 (1H, dd), 7,80 - 7,55 (4H, m), 7,50 (1H, t), 5,52 (0,6H, q), 5,37 (0,4H, q), 4,76 - 4,39 (4H, m), 4,06 - 3,81 (4H, m), 3,55 (1H, ddd), 3,44 - 3,34 (1H, m), 3,14 - 2,76 (3H, m), 1,85 (2H, d), 1,61 - 1,46 (3H, m), 1,40 (2H, d). (3:2 Смесь ротамеров).
557
415
<img file="00000723.jpg" he="94" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-(2-фенилбутен-2-ил)ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,44 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,01-8,00 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,61 (s (br), 1H), 7,32-7,26 (m, 4H), 7,19-7,14 (m, 1H), 4,60-4,50 (m, 2H), 4,33-4,25 (m, 2H), 3,95-3,84 (m, 3H), 3,39-3,34 (m, 2H), 2,05-1,96 (m, 1H), 1,85-1,71 (m, 3H), 1,56-1,47 (m, 5H), 0,76 (t, 3H).
534
416
<img file="00000724.jpg" he="94" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-(2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,81 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,03-8,02 (m, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,62 (s (br), 1H), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 6,92 (dt, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,57-5,51 (m, 1H), 4,69-4,64 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,27-4,23 (m, 3H), 3,97-3,85 (m, 3H), 3,37 (t, 2H), 1,88-1,81 (br m, 2H), 1,57-1,47 (m, 2H).
520
417
<img file="00000725.jpg" he="95" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-{[2-(гидроксиметил)фенил]метил}ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,52 (t, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,02-8,01 (m, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,62 (s (br), 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,27-7,21 (m, 3H), 5,14 (t, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,55 (d, 2H), 4,34 (d, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,98-3,85 (m, 3H), 3,37 (t, 2H), 1,86-1,82 (br m, 2H), 1,57-1,47 (m, 2H)
522
418
<img file="00000726.jpg" he="95" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-{[2-(2-гидроксиэтокси)фенил]метил}ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,44 (2H, d), 8,03 (1H, dd), 7,98 (1H, dd), 7,80 - 7,70 (1H, m), 7,62 (1H, s), 7,31 - 7,14 (2H, m), 6,97 (1H, dd), 6,91 (1H, доп. td), 4,88 (1H, t), 4,62 (2H, s), 4,31 (2H, d), 4,27 (2H, s), 4,01 (2H, dd), 3,98 - 3,80 (3H, m), 3,77 - 3,69 (2H, m), 3,42 - 3,35 (2H, m), 1,89 - 1,78 (2H, m), 1,59 - 1,46 (2H, m).
552
419
<img file="00000727.jpg" he="105" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-[2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-7-карбонитрил
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,45 (1H, s), 8,06 - 8,02 (1H, m), 7,99 (1H, dd), 7,80 - 7,55 (4H, m), 7,41 (1H, dd), 4,56 (4H, d), 3,87 (3H, s), 3,73 - 3,56 (4H, m), 3,38 (2H, t), 3,14 - 3,00 (2H, m), 3,01 - 2,86 (2H, m), 1,85 (2H, d), 1,53 (2H, qd).
557
420
<img file="00000728.jpg" he="95" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-3-гидрокси-1-фенилпропил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,57 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,61 (s (br), 1H), 7,37 - 7,27 (m, 4H), 7,23 (m, 1H), 4,96 (dd, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,52 (t, 1H), 4,28 (d, 1H), 4,21 (d, 1H), 3,82-3,98 (m, 3H), 3,46 - 3,35 (m, 4H), 1,76-1,95 (m, 4H), 1,53 (qd, 2H).
536
421
<img file="00000729.jpg" he="94" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-(1-гидрокси-3-фенилпропан-2-ил)ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,45 (s, 1H), 8,05 - 8,00 (m, 2H), 7,98 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,62 (s (br), 1H), 7,33 - 7,16 (m, 5H), 4,84 (t, 1H), 4,44 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,17 (d, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,83-4,01 (m, 4H), 3,43 - 3,35 (m, 4H), 2,86 (dd, 1H), 2,65 (dd, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,53 (qd, 2H).
536
422
<img file="00000730.jpg" he="94" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-(2-гидрокси-1-фенилпропил)-ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,51 (dd, 1H), 8,50 (dd, 0,22H), 8,44 (s (br), 1,22H), 8,01 (d, 1,22H), 7,96 (dd, 1,22H), 7,73 (d, 1,22H), 7,62 (s, 1,22H), 7,36 - 7,26 (m, 4,88H), 7,26 - 7,19 (m, 1,22H), 4,82 (d, 0,22H), 4,74 (d, 2H), 4,70 - 4,73 (m, 1,22H), 4,57 (s (br), 2,44H), 4,37 (d, 0,22H), 4,32 (d, 1H), 4,28 (d, 0,22H), 4,25 (d, 1H), 3,98 - 3,79 (m, 4,88H), 3,42 - 3,33 (m, 2,44H), 1,88 - 1,79 (m, 2,44H), 1,58 - 1,46 (m, 2,44H), 1,02 (d, 3H), 0,99 (d, 0,66H).(82:18 смесь цис- и транс-изомеров).
536
423
<img file="00000731.jpg" he="105" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[2-гидрокси-1-(4-метоксифенил)этил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,49 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,62 (s (br), 1H), 7,24 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 4,88 (t, 1H), 4,83 (dt, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,31 (d, 1H), 4,24 (d, 1H), 3,98 - 3,81 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,54 (dd, 2H), 3,45 - 3,35 (m, 2H), 1,92 - 1,77 (m, 2H), 1,61 - 1,45 (m, 2H).
552
424
<img file="00000732.jpg" he="94" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-3-гидрокси-1-фенилпропил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,57 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,62 (s (br), 1H), 7,37 - 7,28 (m, 4H), 7,28 - 7,20 (m, 1H), 4,96 (td, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,53 (s (br), 1H), 4,28 (d, 1H), 4,21 (d, 1H), 3,99 - 3,79 (m, 3H), 3,47 - 3,36 (m, 4H), 1,96 - 1,74 (m, 4H), 1,60 - 1,44 (m, 2H)
536
425
<img file="00000733.jpg" he="96" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,59 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,63 (s (br), 1H), 7,42 - 7,32 (m, 1H), 7,21 - 7,13 (m, 2H), 7,13 - 7,03 (m, 1H), 4,99 (t, 1H), 4,91 (td, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,34 (d, 1H), 4,28 (d, 1H), 4,00 - 3,80 (m, 3H), 3,64 - 3,53 (m, 2H), 3,44 - 3,35 (m, 2H), 1,91 - 1,79 (m, 2H), 1,60 - 1,44 (m, 2H)
540
426
<img file="00000734.jpg" he="111" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-{2-гидрокси-1-[4-(пропан-2-илокси)фенил]этил}ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,48 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,61 (s (br), 1H), 7,21 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,86 (t, 1H), 4,82 (dt, 1H), 4,62 - 4,52 (m, 3H), 4,31 (d, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,00 - 3,81 (m, 3H), 3,55 (dd, 2H), 3,44 - 3,34 (m, 2H), 1,91 - 1,78 (m, 2H), 1,60 - 1,46 (m, 2H), 1,25 (d, 6H)
580
427
<img file="00000735.jpg" he="95" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-1-циклогексил-2-гидроксиэтил]-ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,44 (s, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,62 (s (br), 1H), 4,59 (s, 3H), 4,27-4,18 (m, 2H), 3,98-3,81 (m, 3H), 3,63-3,56 (m, 1H), 3,42-3,35 (m, 4H), 1,86-1,83 (br m, 2H), 1,75-1,42 (m, 7H), 1,26-0,84 (m, 6H)
528
428
<img file="00000736.jpg" he="97" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[2-гидрокси-2-(2-метилфенил)этил]-ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,46 (s, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,63 (s (br), 1H), 7,45 (d, 1H), 7,23 - 7,08 (m, 3H), 5,38 (d, 1H), 4,86 (dt, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,26 (d, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,01 - 3,82 (m, 3H), 3,43 - 3,29 (m, 3H), 3,04 - 2,93 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,90 - 1,79 (m, 2H), 1,61 - 1,45 (m, 2H).
536
429
<img file="00000737.jpg" he="94" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[2-гидрокси-1-(2-метоксифенил)этил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,50 - 8,43 (2H, m), 8,06 - 8,01 (1H, m), 7,97 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,62 (1H, br. s), 7,29 (1H, dd), 7,26 - 7,21 (1H, m), 6,97 (1H, dd), 6,95 - 6,90 (1H, m), 5,29 - 5,22 (1H, m), 4,88 (1H, t), 4,59 (2H, s), 4,34 (1H, d), 4,27 (1H, d), 3,98 - 3,83 (3H, m), 3,79 (3H, s), 3,59 - 3,52 (1H, m), 3,47 - 3,36 (3H, m), 1,89 - 1,81 (2H, m), 1,59 - 1,47 (2H, m).
552
430
<img file="00000738.jpg" he="101" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]-ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,57 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,62 (s (br), 1H), 7,40 - 7,33 (m, 2H), 7,20 - 7,11 (m, 2H), 4,95 (t, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,32 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 3,97 - 3,82 (m, 3H), 3,57 (dd, 2H), 3,44 - 3,33 (m, 2H), 1,90 - 1,80 (m, 2H), 1,58 - 1,48 (m, 2H).
540
431
<img file="00000739.jpg" he="95" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил]-ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,48 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,62 (s (br), 1H), 7,41 - 7,33 (m, 2H), 7,32 - 7,26 (m, 2H), 7,26 - 7,21 (m, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,38 (d, 1H), 4,28 (d, 1H), 3,97 - 3,81 (m, 3H), 3,43 - 3,36 (m, 2H), 1,89 - 1,79 (m, 2H), 1,58 - 1,46 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 1,01 (s, 3H).
550
432
<img file="00000740.jpg" he="111" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-1-(2-фтор-3-метоксифенил)-2-гидроксиэтил]-ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,63 (d, 1H), 8,45 (s (br), 1H), 8,02 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,62 (s (br), 1H), 7,16 - 7,02 (m, 2H), 6,99 - 6,93 (m, 1H), 5,21 - 5,12 (m, 1H), 5,04 (t, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,32 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 3,98 - 3,83 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,59 - 3,51 (m, 2H), 3,41 - 3,34 (m, 2H), 1,90 - 1,78 (m, 2H), 1,62 - 1,45 (m, 2H).
570
434
<img file="00000741.jpg" he="110" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-1-(3-фтор-5-метилфенил)-2-гидроксиэтил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,55 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,62 (s (br), 1H), 7,01 - 6,97 (m, 1H), 6,97 - 6,87 (m, 2H), 4,96 (t, 1H), 4,85 (td, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,33 (d, 1H), 4,28 (d, 1H), 3,99 - 3,81 (m, 3H), 3,62 - 3,52 (m, 2H), 3,43 - 3,35 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,90 - 1,78 (m, 2H), 1,60 - 1,44 (m, 2H).
554
435
<img file="00000742.jpg" he="103" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S,2R)-2-гидрокси-6-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,46 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,63 (s (br), 1H), 7,14 (d, 1H), 6,82 - 6,73 (m, 2H), 5,19 (dd, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,46 - 4,36 (m, 3H), 4,00 - 3,82 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,44 - 3,36 (m, 2H), 2,98 (dd, 1H), 2,74 (d, 1H), 1,90 - 1,77 (m, 2H), 1,60 - 1,45 (m, 2H).
564
436
<img file="00000743.jpg" he="105" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[3,3-дифтор-1-(гидроксиметил)циклобутил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,52 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,63 (s (br), 1H), 5,17 (t, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,99 - 3,81 (m, 3H), 3,51 (d, 2H), 3,43 - 3,35 (m, 2H), 2,84 - 2,63 (m, 4H), 1,89 - 1,80 (m, 2H), 1,61 - 1,47 (m, 2H).
522
Примеры 437-443
Получали по методике, аналогичной Примеру 407, из 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1) и соответствующего амина. В этих случаях продукты дополнительно очищали препаративной ЖХВД (кислотный или основный методы, как указано):
Пример
Структура/ получения препаративной хроматографии
Название
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц)
МС: [M+H]<sup>+</sup>
437
<img file="00000744.jpg" he="101" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />(основный метод)
6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-[2-(3-метил-3-фенилазетидин-1-ил)-2-оксоэтил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 8,30 (d, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,38 - 7,34 (m, 2H), 7,27 - 7,25 (m, 1H), 7,21 - 7,19 (m, 1H), 5,21 (d, 1H), 4,72 - 4,60 (m, 2H), 4,52 (d, 1H), 4,36 - 4,22 (m, 4H), 4,08 - 3,96 (m, 4H), 3,57 - 3,50 (m, 2H), 2,06 - 2,02 (m, 2H), 1,83 (bs, 1H), 1,66 (s, 3H), 1,61 - 1,51 (m, 2H)
532
438
<img file="00000745.jpg" he="93" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />(кислотный метод)
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S,2S)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,50 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,06 - 8,01 (1H, m), 7,98 (1H, dd), 7,76 (1H, d), 7,61 (1H, s), 7,23 - 7,16 (3H, m), 7,16 - 7,08 (1H, m), 5,33 (1H, d), 5,07 (1H, t), 4,65 (2H, d), 4,37 - 4,19 (3H, m), 3,99 - 3,80 (3H, m), 3,42 - 3,33 (2H, m), 3,11 (1H, dd), 2,77 - 2,63 (1H, m), 1,84 (2H, d), 1,52 (2H, qd).
534
439
<img file="00000746.jpg" he="94" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />(основный метод)
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R,2S)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,45 (1H, s), 8,25 (1H, d), 8,04 (1H, d), 7,98 (1H, dd), 7,76 (1H, d), 7,62 (1H, bs), 7,26 - 7,17 (4H, m), 5,22 (1H, dd), 5,09 (1H, d), 4,66 (2H, s), 4,44 (1H, dd), 4,38 (2H, s), 3,95 - 3,85 (3H, m), 3,42 - 3,34 (2H, m), 3,06 (1H, dd), 2,81 (1H, dd), 1,85 (2H, d), 1,53 (2H, qd).
534
440
<img file="00000747.jpg" he="94" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />(кислотный метод)
6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-{2-[(3S)-3-(2-гидроксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил]-2-оксоэтил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,45 (1H, s), 8,03 (1H, t), 7,98 (1H, dd), 7,77 - 7,72 (1H, m), 7,62 (1H, s), 7,25 - 7,16 (4H, m), 5,06 (0,7H, d, основной ротамер), 4,90 - 4,81 (0,7H, m, основной ротамер), 4,74 - 4,72 (0,5H, m, минорный ротамер), 4,68 - 4,44 (5H, m), 4,37 - 4,33 (0,5H, m, минорный ротамер), 4,09 (0,7H, d, основной ротамер), 3,99 - 3,80 (3H, m), 3,55 - 3,47 (0,7H, m, основной ротамер), 3,44 - 3,34 (3H, m), 3,19 (0,7H, dd, основной ротамер), 2,94 (0,5H, dd, минорный ротамер), 2,81 - 2,64 (1,3H, m), 1,84 (2H, d), 1,70 - 1,36 (4H, m).
562
441
<img file="00000748.jpg" he="96" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />(кислотный метод)
6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-{2-[(3S)-7-фтор-3-(гидроксиметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил]-2-оксоэтил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,45 (1H, s), 8,04 - 8,03 (1H, m), 7,98 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,23 (1H, ddd), 7,11 (1H, ddd), 7,03 (1H, qd), 5,11 (1H, t), 4,99 (1H, d), 4,88 - 4,78 (1H, m), 4,70 - 4,48 (5H, m), 4,39 - 4,32 (1H, m), 4,16 (1H, d), 3,97 - 3,83 (3H, m), 3,41 - 3,34 (2H, m), 3,20 - 3,01 (1H, m), 2,93 - 2,78 (1H, m), 1,84 (2H, d), 1,60 - 1,44 (2H, m).
566
442
<img file="00000749.jpg" he="97" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />(кислотный метод)
N-(2-бензил-1-гидроксипропан-2-ил)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц, 90°C) δ 8,41 (1H, s), 8,09 (1H, d), 8,01 (1H, dd), 7,73 (1H, dd), 7,29 - 7,14 (6H, m), 7,09 (1H, s), 4,61 - 4,57 (3H, m), 4,17 (2H, s), 4,03 - 3,86 (3H, m), 3,57 - 3,34 (4H, m), 3,11 (1H, d), 2,89 (1H, d), 1,96 - 1,82 (2H, m), 1,69 - 1,50 (2H, m), 1,18 (3H, s).
550
443
<img file="00000750.jpg" he="108" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метилфенил)этил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,54 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,97 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,20 (1H, t), 7,15 - 7,07 (2H, m), 7,05 (1H, d), 4,93 (1H, s), 4,83 (1H, q), 4,58 (2H, s), 4,35 - 4,22 (2H, m), 3,97 - 3,81 (3H, m), 3,56 (2H, d), 2,29 (3H, s), 1,89 - 1,79 (2H, m), 1,59 - 1,46 (2H, m). (сигналы 2 протонов перекрывались с пиком воды).
536
Примеры 444, 445 и 456: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид, 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид и 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
3
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид получали по методике, сходной с Примером 407. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,54 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,63 (s (br), 1H), 7,28 - 7,18 (m, 1H), 6,95 - 6,85 (m, 2H), 6,84 - 6,78 (m, 1H), 4,92 (t, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,33 (d, 1H), 4,27 (d, 1H), 3,99 - 3,81 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,64 - 3,51 (m, 2H), 3,43 - 3,33 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,60 - 1,43 (m, 2H). ЖХ-МС : [M+H]+ = 552. Энантиомеры разделяли препаративной ЖХВД на колонке Lux C4 (21,2 мм x 250 мм, 5 мкм) с применением 0,1% NH в MeOH при 21мл/мин в качестве элюента, в результате чего получали 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид и 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид в виде белых твердых веществ.
Пример 447: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]ацетамид
Указанное в заголовке соединение может быть получено по методике, сходной с Примером 407, или аналогичных способов.
Пример 448: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-1-(4-циклопропилфенил)-2-гидроксиэтил]ацетамид
3
Получали по методике, аналогичной Примеру 407. В этом случае продукт дополнительно очищали препаративной ЖХВД (Varian, кислотные условия (0.1% муравьиной кислоты), кислотные условия, колонка Waters X-Select Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 20-50% MeCN в воде) с последующей промывкой соляной кислотой (HCl), гидрокарбоната натрия (NaHCO) и солевым раствором. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,51 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,97 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,61 (1H, s), 7,21 - 7,15 (2H, m), 7,06 - 6,98 (2H, m), 4,86 - 4,78 (1H, m), 4,58 (2H, s), 4,33 - 4,20 (2H, m), 3,98 - 3,81 (3H, m), 3,54 (2H, d), 3,42 - 3,36 (2H, m), 1,93 - 1,78 (3H, m), 1,60 - 1,45 (2H, m), 0,94 - 0,88 (2H, m), 0,66 - 0,60 (2H, m). (примечание: OH не наблюдали). ЖХ/МС: [M+H]+ = 562.
Пример 449: 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-[2-оксо-2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
+
Получали по методике, аналогичной Примеру 95, из 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1) и соответствующего амина. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, пер. темп.:T=350K) δ: 8,38-8,43 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,57-7,67 (m (br), 2H), 7,28 (d (br), 1H), 7,23 (dd, 1H), 4,74 (s (br), 1H), 4,61 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,82-4,03 (m, 5H), 3,41 (ddd, 2H), 3,01 (m (br), 2H), 1,85-1,94 (m, 2H), 1,53-1,65 (m, 2H). МС: [M+H] = 519.
Пример 450:
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-1-(2-фтор-5-метилфенил)-2-гидроксиэтил]ацетамид
3
4
Получали по методике, аналогичной Примеру 95. IВ этом случае после очистки продукт растворяли в EtOAc (20 мл) и промывали 1M соляной кислотой (HCl) (10 мл). Слои разделяли, органические экстракты промывали водой (2 x 10 мл), гидрокарбонатом натрия (NaHCO) (10 мл) и солевым раствором (3 x 10 мл), сушили (MgSO), фильтровали, концентрировали при пониженном давлении. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,60 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,03 (1H, dd), 7,98 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,63 (1H,br. s), 7,24 - 7,18 (1H, m), 7,13 - 6,99 (2H, m), 5,14 (1H, q), 5,04 (1H, t), 4,59 (2H, s), 4,30 (2H, d), 3,97 - 3,84 (3H, m), 3,61 - 3,51 (2H, m), 3,40 - 3,33 (2H, m), 2,29 (3H, s), 1,85 (2H, br. d), 1,53 (2H, qd). ЖХ/МС: [M+H]+ = 554.
Пример 451: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S,2S)-2-гидрокси-1-фенилпропил]ацетамид
4
2
HATU (104 мг, 0,273 ммоль) добавляли к смеси 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (100 мг, 0,248 ммоль), (1S,2S)-1-амино-1-фенилпропан-2-ола гидрохлорида (51,2 мг, 0,273 ммоль) и триэтиламина (0,138 мл, 0,993 ммоль) в ДМФА (1,5 мл, 19,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл), затем экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические экстракты промывали 1M соляной кислотой (HCl) (2x20 мл), солевым раствором (3x20 мл), сушили (MgSO) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0-10% MeOH в ДХМ), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-1-фенилпропил)ацетамид (73 мг, 54,3 %) в форме белого твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,50 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,04 - 8,01 (1H, m), 7,97 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,62 (1H, br. s), 7,38 - 7,28 (4H, m), 7,26 - 7,20 (1H, m), 4,82 (1H, d), 4,72 (1H, dd), 4,58 (2H, s), 4,37 (1H, d), 4,29 (1H, d), 4,00 - 3,82 (4H, m), 3,41 - 3,35 (2H, m), 1,90 - 1,81 (2H, m), 1,59 - 1,46 (2H, m), 1,00 (3H, d). ЖХ-МС : [M+H]+ = 536.
Примеры 452-462
Получали по методике, аналогичной Примеру 451, из 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1) и соответствующего амина.
Пример
Структура
Название
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц)
МС: [M+H]<sup>+</sup>
452
<img file="00000757.jpg" he="95" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S,2R)-2-гидрокси-1-фенилпропил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,51 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,03 - 8,01 (1H, m), 7,97 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,62 (1H, br. s), 7,35 - 7,28 (4H, m), 7,26 - 7,20 (1H, m), 4,76 - 4,70 (2H, m), 4,57 (2H, s), 4,32 (1H, d), 4,26 (1H, d), 4,01 - 3,82 (4H, m), 3,42 - 3,35 (2H, m), 1,89 - 1,81 (2H, m), 1,60 - 1,46 (2H, m), 1,03 (3H, d).
536
453
<img file="00000758.jpg" he="107" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-(1-гидрокси-2-фенилбутен-2-ил)ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,45 (1H, s), 8,04 - 7,94 (3H, m), 7,73 (1H, d), 7,63 (1H, br. s), 7,32 - 7,25 (4H, m), 7,21 - 7,14 (1H, m), 4,85 (1H, t), 4,60 (1H, d), 4,54 (1H, d), 4,34 (2H, s), 3,99 - 3,82 (4H, m), 3,74 (1H, dd), 3,42 - 3,36 (2H, m), 2,04 - 1,91 (2H, m), 1,89 - 1,82 (2H, m), 1,59 - 1,45 (2H, m), 0,73 (3H, t)
550
454
<img file="00000759.jpg" he="96" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-(2-гидрокси-1-{имидазо[1,2-a]пиридин-8-ил}этил)ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,87 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,03 (1H, d,), 7,98 (1H, dd), 7,79 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,63 (1H, s (br)), 7,63 (d, 1H), 7,43 (1H, dd), 7,05 (1H, d), 5,36 (1H, q), 5,20 (1H, t), 4,59 (2H, s), 4,38 (1H, d), 4,30 (1H, d), 3,85 (5H, td), 3,42 - 3,37 (2H, m), 1,84 (2H, d), 1,53 (2H, qd).
562
455
<img file="00000760.jpg" he="96" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[1-(1,3-дигидро-2-бензофуран-4-ил)-2-гидроксиэтил]-ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,60 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,02 (1H, dd), 7,97 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,61 (1H, s), 7,32 - 7,22 (2H, m), 7,19 (1H, d), 5,08 (2H, d), 4,94-501 (3H, m), 4,75 (1H, q), 4,58 (2H, s), 4,36 - 4,19 (2H, m), 3,90 (3H, dd), 3,67 - 3,49 (2H, m), 3,39 (1H, d), 1,85 (2H, d), 1,53 (2H, qd)
564
456
<img file="00000761.jpg" he="120" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-[3-(трифторметил)фенил]этил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,70 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,03 (1H, dd), 7,98 (1H, dd), 7,80 - 7,68 (2H, m), 7,68 - 7,54 (4H, m), 5,03 (1H, t), 5,01 - 4,94 (1H, m), 4,59 (2H, s), 4,44 - 4,23 (2H, m), 3,89 (3H, dd), 3,62 (2H, t), 3,33-3,43 (2H, m), 1,85 (2H, d), 1,52 (2H, qd).
590
457
<img file="00000762.jpg" he="116" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-1-(3-этилфенил)-2-гидроксиэтил]-ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,54 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,03 (1H, dd), 7,98 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,24 (1H, t), 7,19 - 7,06 (3H, m), 4,92 (1H, t), 4,86 (1H, q), 4,59 (2H, s), 4,29 (2H, d), 3,89 (3H, dd), 3,61 - 3,53 (2H, m), 3,33-3,43 (2H, m), 2,59 (2H, q), 1,85 (2H, d), 1,53 (2H, qd), 1,18 (3H, t).
550
458
<img file="00000763.jpg" he="119" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-1-(3-циклопропилфенил)-2-гидроксиэтил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,52 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,03 (1H, dd), 7,98 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,19 (1H, t), 7,11 - 7,01 (2H, m), 6,93 (1H, dt), 4,91 (1H, t), 4,83 (1H, q), 4,59 (2H, s), 4,29 (2H, dd), 3,90 (3H, dd), 3,55 (2H, t), 3,33-3,43 (2H, m), 1,94 - 1,79 (3H, m), 1,53 (2H, qd), 0,99 - 0,88 (2H, m), 0,73 - 0,58 (2H, m)
562
459
<img file="00000764.jpg" he="117" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-1-[3-(дифторметокси)фенил]-2-гидроксиэтил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,61 (1H, d, J=8,2 Гц), 8,44 (1H, s), 8,02 (1H, dd), 7,97 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,43 - 7,35 (1H, m), 7,25 - 7,18 (2H, m), 7,14 (1H, t), 7,08 - 7,02 (1H, m), 4,99 (1H,), 4,89 (1H, q), 4,58 (2H, s), 4,38 - 4,22 (2H, m), 3,89 (3H, dd), 3,58 (2H, t), 3,42 - 3,34 (2H, m), 1,84 (2H, d), 1,52 (2H, dddd).
588
460
<img file="00000765.jpg" he="119" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-гидроксиэтил]-ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,54 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,97 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,20 - 7,09 (2H, m), 6,87 (1H, ddd), 4,92 (1H, t), 4,86 (1H, q), 4,59 (2H, s), 4,29 (2H, s), 3,99-3,78 (6H, m), 3,62 - 3,52 (2H, m), 3,43 - 3,32 (2H, m), 1,90-1,78 (2H, m), 1,52 (2H, dddd).
570
461
<img file="00000766.jpg" he="122" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-1-[3-(дифторметил)фенил]-2-гидроксиэтил]-ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,66 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,02 (1H, dd), 7,97 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,56 - 7,42 (4H, m), 7,03 (1H, t), 5,03 - 4,96 (1H, m), 4,96 - 4,89 (1H, m), 4,58 (2H, s), 4,33 (1H, d), 4,27 (1H, d), 4,00 - 3,78 (3H, m), 3,60 (2H, dd), 3,45 - 3,34 (2H, m), 1,88 - 1,78 (2H, m), 1,61 - 1,43 (2H, m).
572
462
<img file="00000767.jpg" he="118" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S,2S)-1-(3-этилфенил)-2-гидроксипропил]-ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,50 - 8,44 (2H, m), 8,06 - 8,00 (1H, m), 7,97 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,63 (1H, br. s), 7,25 - 7,20 (1H, m), 7,18 - 7,12 (2H, m), 7,09 - 7,04 (1H, m), 4,80 (1H, d), 4,70 (1H, dd), 4,58 (2H, s), 4,36 (1H, d), 4,30 (1H, d), 4,00 - 3,81 (4H, m), 3,42 - 3,36 (2H, m), 2,59 (2H, q), 1,91 - 1,81 (2H, m), 1,58 - 1,46 (2H, m), 1,18 (3H, t), 1,00 (3H, d).
564
Пример 463, 464 и 465: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[1-(гидроксиметил)-6-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]ацетамид, 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-1-(гидроксиметил)-6-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]ацетамид и 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-6-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]ацетамид.
Получали по методике, аналогичной Примеру 451. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,45 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,02 (1H, dd), 7,97 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,09 (1H, d), 6,88 (1H, d), 6,77 (1H, dd), 5,02 (1H, t), 4,57 (2H, s), 4,33 - 4,15 (2H, m), 3,90 (3H, dd), 3,72 (3H, s), 3,64 (1H, dd), 3,56 (1H, dd), 3,33-3,42 (2H, m), 2,83 (1H, ddd), 2,73 (1H, dt), 2,43 - 2,23 (2H, m), 1,85 (2H, d), 1,53 (2H, qd). ЖХ/МС: [M+H]+ = 578. Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ЖХВД (Gilson, IA-колонка, изократические условия: 20% EtOH с 80% 4:1 (изогексан + 0,2% диэтиламин):ДХМ).
Пример 466: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-(1,3-дигидрокси-2-фенилпропан-2-ил)ацетамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 451. В этом случае продукт дополнительно очищали препаративной ЖХВД (Waters, основный метод (0,1% бикарбонат аммония), основные условия, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 20-40% MeCN в воде). 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,45 (1H, s), 8,06 - 8,01 (2H, m), 7,97 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,62 (1H, br. s), 7,37 - 7,32 (2H, m), 7,31 - 7,25 (2H, m), 7,22 - 7,15 (1H, m), 4,88 (2H, t), 4,59 (2H, s), 4,36 (2H, s), 3,99 - 3,80 (7H, m), 3,42 - 3,35 (2H, m), 1,90 - 1,80 (2H, m), 1,59 - 1,46 (2H, m). ЖХ/МС: [M+H]+ = 552.
Пример 467: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-[3-(оксолан-2-ил)фенил]этил]ацетамид
3
4
2
Получали по методике, аналогичной Примеру 451. После очистки растворяли продукт в EtOAc и затем промывали 1н. соляной кислотой (HCl). Водный слой экстрагировали этилацетатом, объединенные органические экстракты промывали гидрокарбонатом натрия (NaHCO), солевым раствором, сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0,007 г, 0,011 ммоль) в форме белого твердого вещества после растирания и выпаривания из EtO. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,58 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,63 (s (br), 1H), 7,32 - 7,24 (m, 2H), 7,24 - 7,15 (m, 2H), 4,93 (t, 1H), 4,87 (td, 1H), 4,81 - 4,74 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,32 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,04 - 3,76 (m, 5H), 3,62 - 3,53 (m, 2H), 3,42 - 3,35 (m, 2H), 2,34 - 2,23 (m, 1H), 1,98 - 1,89 (m, 2H), 1,88 - 1,80 (m, 2H), 1,70 - 1,59 (m, 1H), 1,58 - 1,46 (m, 2H). ЖХ/МС: [M+H]+ = 592.
Пример 468: 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-[2-(2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
4
3
Диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,090 мл, 0,515 ммоль), индолин (0,040 мл, 0,356 ммоль), а затем HATU (0,142 г, 0,373 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1, 0,100 г, 0,246 ммоль) в ДМФА (2,0 мл, 25,8 ммоль) при комнатной температуре. Через 2,5 ч реакционную смесь разделяли между EtOAc (30 мл) и NHCl (30 мл). Слои разделяли и экстрагировали водную фазу этилацетатом (30 мл). Объединенную органическую фракцию промывали водой (20 мл), NaHCO (20 мл) и солевым раствором (2 x 20 мл), а затем концентрировали под вакуумом. Водный слой содержал белое твердое вещество, которое выделяли фильтрацией, а затем промывали водой (10 мл) и эфиром (2 x 10 мл). Это твердое вещество растирали с эфиром (3 мл), обрабатывали ультразвуком, а затем раствор декантировали (повторяли x3). Затем твердое вещество суспендировали в MeOH : вода (5 мл, 1 : 1), обрабатывали ультразвуком, а затем нагревали, в результате чего получали белый раствор. Раствору давали остыть в течение ночи, полученное твердое вещество выделяли, сливая растворитель. Твердое вещество сушили в эксикаторе при 50 °C в течение 5 ч, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0,049 г, 37,2 %). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,46 (1H, s), 8,07 (1H, d), 8,01 (2H, dd), 7,79 (1H, d), 7,63 (1H, s), 7,29 (1H, d), 7,16 (1H, t), 7,03 (1H, t), 4,62 (4H, d), 4,23 (2H, t), 3,98 - 3,85 (3H, m), 3,39 (2H, t), 3,23 (2H,t), 1,86 (2H, d), 1,54 (2H, qd). ЖХ-МС:[M+H]+ = 504.
Пример 469: 2-[2-(7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-3-ил)-2-оксоэтил]-6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
3
4
2
под вакуумом
Триэтиламин (67,5 мкл, 0,484 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1, 65 мг, 0,161 ммоль), 7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепина (29,3 мг, 0,161 ммоль) и HATU (67,5 мг, 0,177 ммоль) в ДХМ (3 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали 1M соляной кислотой (HCl)(30 мл), насыщенным водным раствором NaHCO (30 мл), водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали , в результате чего получали неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 40 г колонка, 0-10% MeOH в EtOAc), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (50 мг, 0,087 ммоль, 54,2 %) в форме белого твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,45 (1H, s), 8,04 (1H, d), 7,99 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,29 (1H, dd), 7,25 - 7,14 (2H, m), 4,56 (4H, t), 4,00 - 3,82 (3H, m), 3,72 - 3,55 (4H, m), 3,45 - 3,34 (2H, m), 2,99 (2H, t), 2,87 (2H, q), 1,85 (2H, d), 1,53 (2H, qd). ЖХ-МС:[M+H]+ = 566.
Пример 470: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]ацетамид
3
4
2
Диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,073 мл, 0,417 ммоль), а затем HATU (0,079 г, 0,209 ммоль) добавляли к смеси 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1, 0,08 г, 0,199 ммоль) и (R)-2,3-дигидро-1H-инден-1-амин гидрохлорид (0,035 г, 0,209 ммоль) в ДМФА (1 мл) и перемешивали смесь в течение 30 минут. Добавляли 1н. HCl и разбавляли смесь водой. Полученный осадок фильтровали, промывали водой, NaHCO, водой и сушили при пониженном давлении. Затем твердое вещество растворяли в ДХМ и солевым раствором добавляли. Слои разделяли при помощи картриджа фазоразделителя, органический слой сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0,065 г, 62,6 %) в форме белого твердого вещества после фильтрации и выпаривания из EtO. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,55 (d, 1H), 8,45 (s (br), 1H), 8,04 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,62 (s (br), 1H), 7,23 (m, 4H), 5,34 (dd, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,05 - 3,79 (m, 3H), 3,39 (d, 2H), 2,94 (ddd, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,40 (dtd, 1H), 1,83 (m, 3H), 1,53 (qd, 2H). ЖХ-МС:[M+H]+ = 518.
Пример 471: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R,2R)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]ацетамид
3
2
под вакуумом
HATU (83 мг, 0,218 ммоль), а затем триэтиламин (83 мкл, 0,596 ммоль) добавляли к раствору 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1, 80 мг, 0,199 ммоль) и(1R,2R)-1-амино-2,3-дигидро-1H-инден-2-ола (29,6 мг, 0,199 ммоль) в ДМФА (3 мл). HCl (1M, 2 мл), а затем добавляли воду (10 мл). Полученный белый осадоу фильтровали, промывали гидрохлоридом натрия (NaHCO) (10 мл), сушили  при 40 °C. Остаток растирали со смесью MeOH в EtO, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (63 мг, 58,2 %) в виде бледно-коричневого порошка. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,33 (1H, s), 8,28 (1H, d), 8,02 (1H, dd), 7,59 (1H, d), 7,25 - 7,15 (3H, m), 7,08 (1H, d), 5,18 (1H, d), 5,11 (1H, t), 4,67 (2H, s), 4,46 - 4,36 (4H, m), 4,11 - 3,94 (3H, m), 3,58 - 3,50 (2H, m), 3,28 (1H, dd), 2,92 (1H, dd), 2,05 (2H, d), 1,56 (2H, qd) (один обмениваемый протон не наблюдали) . ЖХ-МС : [M+H]+ = 534.
Пример 472: N-(2-аминоэтил)-N-бензил-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетамид
под вакуумом
под вакуумом
ТФУК (455 мкл, 5,90 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил-(2-(N-бензил-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетамидо)этил)карбамата (Пример получения 312, 75 мг, 0,118 ммоль) в ДХМ (1,2 мл, 0,1 M) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь концентрировали , а остаток азеотропировали с толуолом (4 x 3 мл) и MeCN (2 x 3 мл), в результате чего получали неочищенный продукт в виде бледно-желтого твердого вещества (60 мг). Неочищенный продукт загружали на колонку с твердофазным катионообменником (SCX) (600 мг) в MeOH. Колонку промывали метанолом (MeOH), а затем продукт элюировали 0,7 M аммиаком в MeOH. Полученную смесь концентрировали , в результате чего получали указанное в заголовке соединение (51 мг, 77 %) в форме белого твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц @ 60 °C) δ 8,42 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,03 - 7,95 (1H, m), 7,73 (1H, t), 7,42 - 7,24 (6H, m), 4,79 - 4,44 (6H, m), 4,03 - 3,80 (3H, m), 3,49 - 3,27 (4H, m), 2,81 - 2,66 (2H, m), 1,93 - 1,83 (2H, m), 1,64 - 1,49 (2H, m) (NH2 отсутствовал - возможно перекрывание с пиком воды). ЖХ-МС : [M+H]+ = 535.
Пример 473: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[2-(2-метоксифенил)пропан-2-ил]ацетамид
2
HATU (83 мг, 0,218 ммоль), а затем триэтиламин (83 мкл, 0,596 ммоль) добавляли к раствору 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1, 80 мг, 0,199 ммоль) и 2-(2-метоксифенил)пропан-2-амина (32,8 мг, 0,199 ммоль) в ДМФА (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1ч при комнатной температуре. Добавляли воду (10 мл), полученный белый осадок фильтровали. Твердое вещество растирали (MeOH/EtO), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (76 мг, 66,8 %) в виде бесцветного порошка. 1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,44 (1H, s), 8,16 (1H, s), 8,01 (1H, dd), 7,95 (1H, dd), 7,72 (1H, d), 7,62 (1H, bs), 7,24 - 7,15 (2H, m), 6,97 (1H, dd), 6,85 (1H, td), 4,54 (2H, s), 4,22 (2H, s), 3,99 - 3,82 (3H, m), 3,80 (3H, s), 3,41 - 3,35 (2H, m), 1,84 (2H, d), 1,64 (6H, s), 1,52 (2H, qd). ЖХ-МС : [M+H]+ = 550.
Пример 474: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-{[3-(гидроксиметил)фенил]метил}ацетамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 94. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,33 (1H, s), 8,22 (1H, s), 7,99 (1H, dd), 7,59 - 7,54 (1H, m), 7,25 - 7,12 (4H, m), 6,85 (1H, bs), 5,30 (1H, bs), 4,63 (2H, s), 4,58 (2H, s), 4,42 (2H, d), 4,30 (2H, s), 4,11 - 3,93 (3H, m), 3,53 (2H, td), 2,09 - 1,99 (2H, m), 1,62 - 1,49 (2H, m). (1 обмениваемый протон не наблюдали). ЖХ-МС : [M+H]+ = 522.
Пример 475: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[2-гидрокси-1-(2-метилфенил)этил]ацетамид
2
3
HATU (83 мг, 0,218 ммоль), а затем триэтиламин (83 мкл, 0,596 ммоль) добавляли к раствору 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1, 80 мг, 0,199 ммоль) и 2-амино-2-(o-толил)этанола (30,0 мг, 0,199 ммоль) в ДМФА (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1ч при комнатной температуре. Добавляли воду(10 мл), полученный белый осадок фильтровали. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 0-5% MeOH в EtOAc), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (12 мг, 11,05 %) в виде бесцветного порошка. 1H-ЯМР (CDCl, 400 МГц) δ 8,33 (1H, s), 8,31 - 8,28 (1H, m), 8,00 (1H, dd), 7,58 - 7,53 (1H, m), 7,24 - 7,10 (4H, m), 7,06 (1H, d), 5,35 - 5,27 (2H, m), 4,62 (2H, dd), 4,32 (2H, dd), 4,11 - 3,95 (3H, m), 3,87 - 3,76 (2H, m), 3,58 - 3,48 (2H, m), 2,39 (3H, s), 2,05 (2H, d), 1,62 - 1,50 (2H, m). (1 обмениваемый протон в пике воды). ЖХ-МС : [M+H]+ = 536.
Пример 476, 477 и 478: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-(1-гидрокси-2-фенилпропан-2-ил)ацетамид, 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(2R)-1-гидрокси-2-фенилпропан-2-ил]ацетамид, 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(2S)-1-гидрокси-2-фенилпропан-2-ил]ацетамид
2
HATU (83 мг, 0,218 ммоль), а затем триэтиламин (83 мкл, 0,596 ммоль) добавляли к раствору 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (80 мг, 0,199 ммоль) и 2-амино-2-фенилпропан-1-ола (30,0 мг, 0,199 ммоль) в ДМФА (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1ч при комнатной температуре. Добавляли воду (10 мл), полученный белый осадок фильтровали, очищали хроматографией (SiO, 0-5% MeOH в этилацетате), а затем препаративной ВЭЖХ (кислотные условия), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (22 мг, 20,46 %) в виде бесцветного порошка. 1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,44 (1H, s), 8,16 (1H, s), 8,01 (1H, d), 7,96 (1H, dd), 7,72 (1H, d), 7,61 (1H, bs), 7,35 - 7,25 (4H, m), 7,21 - 7,15 (1H, m), 5,07 (1H, s), 4,56 (2H, s), 4,30 (2H, s), 3,99 - 3,81 (3H, m), 3,67 (1H, d), 3,54 - 3,46 (1H, m), 3,42 - 3,35 (2H, m), 1,84 (2H, dd), 1,60 (3H, s), 1,58 - 1,46 (2H, m). ЖХ-МС : [M+H]+ = 536. Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ (Daicel IA 2см x 25си 5мкм, 60% (изогексаны + 0,2% ТФУК) : 40% EtOH, время прогона 60 мин), в результате чего получали 2 фракции:
Фракцию 1 дополнительно очищали флэш-хроматографией (SiO2, 0 - 5 % MeOH в ДХМ), в результате чего получали 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(2R)-1-гидрокси-2-фенилпропан-2-ил]ацетамид. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,45 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,02 (1H, dd), 7,96 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,62 (1H, br. s), 7,36 - 7,25 (4H, m), 7,22 - 7,14 (1H, m), 5,03 (1H, t), 4,57 (2H, s), 4,31 (2H, s), 3,99 - 3,85 (3H, m), 3,67 (1H, dd), 3,50 (1H, dd), 3,41 - 3,34 (2H, m), 1,84 (2H, br. d), 1,60 (3H, s), 1,58 - 1,48 (2H, m) ppm. ЖХ-МС : [M+H]+ = 536.
3
Фракцию 1 дополнительно очищали флэш-хроматографией (SiO2, 20% (1% NH в MeOH) в ДХМ), а затем снова влэш-хроматографией (SiO2, 0 - 10% MeOH в ДХМ), в результате чего получали чистый пик 2 (19 мг).
Пик 2: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(2S)-1-гидрокси-2-фенилпропан-2-ил]ацетамид. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,45 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,02 (1H, dd), 7,96 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,62 (1H, br. s), 7,36 - 7,25 (4H, m), 7,22 - 7,14 (1H, m), 5,03 (1H, t), 4,57 (2H, s), 4,31 (2H, s), 3,99 - 3,85 (3H, m), 3,67 (1H, dd), 3,50 (1H, dd), 3,41 - 3,34 (2H, m), 1,84 (2H, br. d), 1,60 (3H, s), 1,58 - 1,48 (2H, m) ppm. ЖХ-МС : [M+H]+ = 536.
Пример 479: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[2-(3-цианофенил)пропан-2-ил]ацетамид
3
Получали по методике, аналогичной Примеру 476. 1H-ЯМР (CDCl, 400 МГц) δ 8,37 - 8,30 (2H, m), 8,03 (1H, dd), 7,62 - 7,54 (3H, m), 7,49 (1H, dt), 7,39 - 7,33 (1H, m), 6,88 (1H, bs), 5,20 (1H, d), 4,61 (2H, s), 4,23 (2H, s), 4,12 - 3,94 (3H, m), 3,54 (2H, td), 2,12 - 2,00 (2H, m), 1,65 (6H, s), 1,59 - 1,52 (2H, m). ЖХ-МС : [M+H]+ = 545.
Пример 480: 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-[2-(1-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-3-ил)-2-оксоэтил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
3
4
4
под вакуумом
Триэтиламин (67,5 мкл, 0,484 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1, 65 мг, 0,161 ммоль), 2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепин-1-олf (26,3 мг, 0,161 ммоль) и HATU (67,5 мг, 0,177 ммоль) в ДХМ (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали 1M соляной кислотой (HCl)(30 мл), насыщ. вод. NaHCO (30 мл), водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл) и сушили (MgSO). Осадок, который образовывался в водном слое, собирали фильтрацией, промывали водой (5 мл x 2), а затем растворяли в 20% смеси MeOH:ДХМ (50 мл). Полученный раствор сушили (MgSO) и концентрировали , в результате чего получали указанное в заголовке соединение (38 мг, 42,5 %) в виде бесцветного твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,46 (1H, s), 8,06 - 8,01 (1H, m), 7,99 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 7,63 (1H, s), 7,48 - 7,33 (1H, m), 7,27 - 7,10 (3H, m), 5,78 - 5,71 (1H, m), 4,78 (1H, d), 4,68 (1H, s), 4,63 (1H, d), 4,59 - 4,46 (3H, m), 3,99 - 3,75 (5H, m), 3,61 (1H, d), 3,40 (2H, d), 3,11 (1H, dd), 2,73 (1H, dd), 1,85 (2H, d), 1,53 (2H, qd). ЖХ-МС : [M+H]+ = 548. (примечание: ЯМР показал несколько разных ротамеров).
Пример 481: N-[(1S)-2-амино-1-фенилэтил]-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетамид
3
3
2
ТФУК (0,3 мл, 0,177 ммоль) добавляли к смеси (S)-трет-бутил-(2-(2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетамидо)-2-фенилэтил)карбамата (Пример получения 304, 0,11 г, 0,177 ммоль) в ДХМ (1 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч. Смесь концентрировали под вакуумом и добавляли NaHCO и ДХМ. Слои разделяли при помощи картриджа фазоразделителя, органический слой концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в MeOH и загружали на колонку, заполненную твердофазным катионообменником (SCX). Колонку промывали метанолом (MeOH) и элюировали продукт 1% раствором NH в MeOH. Смесь концентрировали под вакуумом и растворяли остаток в ДХМ и фильтровали через вату. Смесь концентрировали под вакуумом, а остаток растирали с EtO, затем концентрировали под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0,072 г, 76 %) в форме белого твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, пер. темп.:T=350K) δ: 8,41 (s, 1H), 8,32 (s (br, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,34 (d, 4H), 7,31 - 7,20 (m, 2H), 4,88 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,28 (d, 1H), 4,02 - 3,83 (m, 3H), 3,41 (td, 3H), 2,95 - 2,87 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,58 (m, 2H). ЖХ-МС : [M+H]+ = 521.
Пример 482 и 483: 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-{2-[(1R)-5-(гидроксиметил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил]-2-оксоэтил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он и 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-{2-[(1S)-5-(гидроксиметил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил]-2-оксоэтил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
2
3
4
под вакуумом
Энантиомеры 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-{2-[5-(гидроксиметил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил]-2-оксоэтил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (Пример 192, 170мг) разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (Gilson, Chiralpak IA, 2 см x 25 см, 40% EtOH в смеси 3:1 Гексан(+0,2% ТФУК):ДХМ), в результате чего получали 6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-2-(2-(5-(гидроксиметил)-1-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-оксоэтил)изоиндолин-1-он (изомер 1, 20 мг, 7,3 %) (кт. 24 минут) и 6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-2-(2-(5-(гидроксиметил)-1-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-оксоэтил)изоиндолин-1-он (изомер 2, 20 мг, 7,3 %) в виде бесцветных твердых веществ. После уменьшения объема раствора получали продукты в виде смеси с приблизительно 10% их трифторацетатов ((2-(2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)метил-2,2,2-трифторацетат). Каждый энантиомер в виде бесцветного твердого вещества растворяли в метаноле (1,5 мл, 37,1 ммоль), KCO (16,94 мг, 0,123 ммоль) добавляли и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, а затем разбавляли дихлорметаном (30 мл), после чего промывали водой (10 мл). Органическое вещество сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали , в результате чего получали оба указанные в заголовке соединения (17 мг, 6,1 %) в виде бесцветных твердых веществ. ЖХ-МС : [M+H]+ = 562.
Пример 484: 2-{2-[1-(аминометил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-3-ил]-2-оксоэтил}-6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
2
3
Перемешиваемый раствор 2-((3-(2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепин-1-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (Пример получения 310, 20 мг, 0,029 ммоль) в этаноле (1 мл) обрабатывали гидратом гидразин (5,68 мкл, 0,116 ммоль) и нагревали полученную белую суспензию с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и очищали остаток хроматографией (SiO, 12 г колонка, от 0 до 10% MeOH в ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, 0,014 ммоль, 48,8 % выход) в виде бесцветного твердого вещества. 1H-ЯМР (CDOD, 400 МГц) δ 8,39 - 8,33 (1H, m), 8,26 - 8,19 (1H, m), 8,14 - 8,04 (1H, m), 7,73 - 7,66 (1H, m), 7,29 - 7,04 (4H, m), 4,72 - 4,45 (4H, m), 4,25 - 4,16 (1H, m), 4,10 - 3,85 (4H, m), 3,55 (2H, td), 3,23 - 3,12 (1H, m), 3,11 - 2,77 (3H, m), 2,07 - 1,97 (2H, m), 1,73 - 1,55 (2H, m) (обмениваемый NH и NH2 не наблюдали, сигналы 4 протонов перекрывались с пиками MeOD и/или воды). ЖХ-МС : [M+H]+ = 561.
Пример 485: 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-{2-[7-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-3-ил]-2-оксоэтил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
4
2
под вакуумом
1M TBAF (фторид тетрабутиламмония) в ТГФ (81 мкл, 0,081 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-(2-(7-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-4,5-дигидро-1H-бензо[d]азепин-3(2H)-ил)-2-оксоэтил)-6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)изоиндолин-1-она (Пример получения 305, 46 мг, 0,067 ммоль) в ТГФ (1 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между EtOAc (30 мл) и водой (15 мл). Органический слой промывали солевым раствором (15 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали , в результате чего получали неочищенный продукт (70 мг). Очистка хроматографией (SiO, 24 г колонка, 0-10% MeOH в EtOAc) давала стекло, которое растирали с диэтиловым эфиром и сушили, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (10 мг, 25,9 %) в форме белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,45 (s, 1H), 8,03-8,02 (m, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,62 (s (br), 1H), 7,15-7,03 (m, 3H), 5,11 (t, 1H), 4,55 (s, 4H), 4,44 (d, 2H), 3,97-3,85 (m, 3H), 3,67-3,55 (m, 4H), 3,37 (t, 2H), 2,97-2,93 (m, 2H), 2,87-2,81 (m, 2H), 1,86-1,83 (br m, 2H), 1,52 (qd, 2H). ЖХ-МС : [M+H]+ = 562.
Пример 486: 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-[2-(1-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-2-оксоэтил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
2
4
2
под вакуумом
В сосуд для микроволновой обработки загружали N-(1-(2-бромфенил)этил)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетамид (Пример получения 311, 102 мг, 0,167 ммоль), 3-оксобензо[d]изотиазол-2(3H)-карбальдегид 1,1-диоксид (52,9 мг, 0,251 ммоль), карбонат натрия (17,70 мг, 0,167 ммоль), Pd(OAc) (1,125 мг, 5,01 мкмоль) и 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан (3,20 мг, 7,52 мкмоль). Сосуд закрывали крышкой и откачивали атмосферу и заполняли азотом (3X). Добавляли триэтилсилан (34,7 мкл, 0,217 ммоль) в дегазированном (пропусканием азота в течение 10 минут) ДМФА (0,8 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. Смесь нагревали до 80 °C и перемешивали в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали солевым раствором (10 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (1 x 10 мл), объединенные органические экстракты сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали , в результате чего получали желтую смолу (120 мг). Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0-100% EtOAc в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (16 мг, 17,83 %) в виде бесцветного стекла. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,45 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,83 - 7,75 (m, 2H), 7,72 (dd, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,60 (s (br), 1H), 5,24 (q, 1H), 5,06 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,00 - 3,81 (m, 3H), 3,43 - 3,33 (m, 2H), 1,91 - 1,80 (m, 2H), 1,57 (d, 3H), 1,55 - 1,47 (m, 2H). ЖХ-МС : [M+H]+ = 532.
Пример 487: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[1-(2-фторфенил)этил]ацетамид
Раствор 1-(2-фторфенил)этанамин (5,5 мг, 0,040 ммоль), 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1, 15 мг, 0,037 ммоль) и основания Хюнига (0,020 мл, 0,112 ммоль) в ДМФА (0,2 мл) обрабатывали раствором HATU ((14,5 мг, 0,038 ммоль) в ДМФА (0,2 мл) и встряхивали до гомогенности. Смеси давали постоять в течение 1 ч, затем разбавляли метанолом (40 мкл), фильтровали и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на колонке Waters XSelect CSH C18 OBD, 130Å, 5 мкм, 19 мм X 50 мм с применением в качестве элюента градиента от 5 до 95% ацетонитрил в воде с 0,1% муравьиной кислоты в обоих при 28 мл/мин. Элюент выпаривали, в результате чего получали бесцветное стекло (17,3 мг). Продукт дополнительно очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на колонке Waters XBridge BEH C18 OBD, 130Å, 5 мкм, 19 мм X 50 мм, с применением градиента от 5 до 95% ацетонитрила 10 мМ водном растворе бикарбоната аммония при 28 мл/мин в качестве элюента. Чистые фракции объединяли и выпаривали, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (11,3 мг, 55,0 %) в форме белого твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,70 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,02 (1H, dd), 7,97 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,63 (1H, s), 7,47 - 7,38 (1H, m), 7,34 - 7,25 (1H, m), 7,24 - 7,08 (2H, m), 5,17 (1H, p), 4,58 (2H, s), 4,26 (2H, s), 3,98 - 3,81 (3H, m), 3,47 - 3,35 (2H, m), 1,84 (2H, d), 1,62 - 1,44 (2H, m), 1,38 (3H, d). ЖХ-МС : [M+H]+ = 524.
Пример 488: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-1-[3-(гидроксиметил)фенил]этил]ацетамид
4
4
2
под вакуумом
Борогидрид натрия (0,808 мг, 0,021 ммоль) добавляли к охлаждаемому льдом, перемешиваемому раствору (R)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-(1-(3-формилфенил)этил)ацетамида (Пример получения 307, 10 мг, 0,018 ммоль) в смеси 1:1 ТГФ/MeOH (1 мл) в атмосфере азота. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли еще порцию борогидрида натрия (0,808 мг, 0,021 ммоль) и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасили хлоридом аммония NHCl (вод.) (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 x 10 мл). Органические экстракты объединяли и промывали солевым раствором (1 x 30 мл), а затем сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали . Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 4 г колонка, 0-5% MeOH в ДХМ), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (7 мг, 71,9 %) в форме белого твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,61 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,02 (1H, dd), 7,97 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,32 - 7,24 (2H, m), 7,21 - 7,15 (2H, m), 5,19 (1H, t), 4,94 (1H, dq), 4,58 (2H, s), 4,49 (2H, d), 4,24 (2H, d), 3,98 - 3,81 (3H, m), 3,42 - 3,35 (2H, m), 1,84 (2H, d), 1,58-1,46 (2H, m), 1,37 (3H, d). ЖХ-МС : [M+H]+ = 536.
Пример 489-537:
Растворы исходного амина амин (0,039 ммоль), 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1, 15 мг, 0,037 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (0,026 мл, 0,149 ммоль) в ДМФА (0,2 мл) обрабатывали растворами HATU ((15,5 мг, 0,041 ммоль) в ДМФА (0,2 мл) и встряхивали до гомогенности . Смесь оставляли отстаиваться в течение ночи и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на колонке Waters XBridge BEH C18 OBD, 130Å, 5 мкм, 19 мм X 50 мм с применением градиента от 20 до 50% (условия A), от 35 до 65% (условия B) или от 50 до 80% (условия C) ацетонитрила в 10 мМ водном растворе бикарбоната аммония при 28 мл/мин в качестве элюента. Чистые фракции выпаривали в устройстве Genevac. Твердые остатки либо использовали как есть, либо обрабатывали как указано в таблице ниже.
Пример
Структура
условия преп. хромотографии
Название
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц)
МС: [M+H]<sup>+</sup>
489
<img file="00000789.jpg" he="118" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-{[4-(этоксиметил)фенил]метил}ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,64 (t, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,61 (s (br), 1H), 7,27 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,29 (d, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,98 - 3,81 (m, 3H), 3,45 (q, 2H), 3,41 - 3,34 (m, 2H), 1,89 - 1,78 (m, 2H), 1,58 - 1,44 (m, 2H), 1,13 (t, 3H).
550
490
<img file="00000790.jpg" he="114" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-{1-[4-(пиримидин-5-ил)фенил]этил}ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,18 (s, 1H), 9,13 (s, 2H), 8,69 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,61 (s (br), 1H), 7,53 - 7,44 (m, 2H), 5,01 (qd, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,01 - 3,77 (m, 3H), 3,44 - 3,35 (m, 2H), 1,84 (d, 2H), 1,57 - 1,45 (m, 2H), 1,42 (d, 3H)
584
491
<img file="00000791.jpg" he="118" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(3-пропоксифенил)метил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,61 (t, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,62 (s (br), 1H), 7,22 (dd, 1H), 6,86 - 6,76 (m, 3H), 4,61 (s, 2H), 4,27(d, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,91 (t, 2H), 3,93 - 3,80 (m, 3H), 3,38 (d, 2H), 1,90 - 1,77 (m, 2H), 1,78 - 1,64 (m, 2H), 1,60 - 1,45 (m, 2H), 0,97 (t, 3H)
550
492
<img file="00000792.jpg" he="108" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
A
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[1-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)этил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,03 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,93 - 4,82 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,99 - 3,81 (m, 3H), 3,45 - 3,35 (m, 2H), 2,89 - 2,80 (m, 2H), 2,43 (dd, 2H), 1,91 - 1,78 (m, 2H), 1,60 - 1,45 (m, 2H), 1,35 (d, 3H)
575
493
<img file="00000793.jpg" he="94" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[1-(2,6-дифторфенил)этил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,73 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,62 (s (br), 1H), 7,38 - 7,28 (m, 1H), 7,10 - 7,00 (m, 2H), 5,23 (qd, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,25 (d, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,00 - 3,76 (m, 3H), 3,46 - 3,34 (m, 2H), 1,90 - 1,77 (m, 2H), 1,57 - 1,48 (m, 2H), 1,47 (d, 3H)
542
494
<img file="00000794.jpg" he="102" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-{1-[5-фтор-2-(1H-пиразол-1-ил)фенил]этил}ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,68 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,61 (s (br), 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 1H), 6,48 (dd, 1H), 4,88 (qd, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,23 (d, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,00 - 3,77 (m, 3H), 3,48 - 3,34 (m, 2H), 1,95 - 1,75 (m, 2H), 1,63 - 1,40 (m, 2H), 1,25 (d, 3H)
590
495
<img file="00000795.jpg" he="106" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[1-(4-фтор-3-метоксифенил)этил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,59 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,61 (s (br), 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,12 (dd, 1H), 6,88 (ddd, 1H), 4,94 (qd, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,96 - 3,85 (m, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,44 - 3,35 (m, 2H), 1,91 - 1,76 (m, 2H), 1,59 - 1,44 (m, 2H), 1,37 (d, 3H)
554
496
<img file="00000796.jpg" he="108" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
A
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-{[3-(этансульфонил)фенил]метил}ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,77 (t, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,82 - 7,70 (m, 3H), 7,68 - 7,55 (m, 3H), 4,61 (s, 2H), 4,42 (d, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,86 (d, 3H), 3,44 - 3,35 (m, 2H), 3,29 (q, 2H), 1,92 - 1,77 (m, 2H), 1,61 - 1,46 (m, 2H), 1,10 (t, 3H)
584
497
<img file="00000797.jpg" he="114" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-{1-[4-(пиридин-4-ил)фенил]этил}ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,68 (d, 1H), 8,65 - 8,59 (m, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,71 - 7,67 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 2H), 5,01 (qd, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,01 - 3,79 (m, 3H), 3,42 - 3,34 (m, 2H), 1,92 - 1,76 (m, 2H), 1,58 - 1,45 (m, 2H), 1,42 (d, 3H)
583
498
<img file="00000798.jpg" he="113" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-{1-[3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]этил}ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,12 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,90 - 7,84 (m, 1H), 7,78 (ddd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,62 (dd, 2H), 7,57 - 7,50 (m, 1H), 5,06 (qd, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,00 - 3,79 (m, 3H), 3,37 (d, 2H), 1,90 - 1,77 (m, 2H), 1,58 - 1,47 (m, 2H), 1,45 (d, 3H)
574
499
<img file="00000799.jpg" he="111" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-{1-[3-(1H-пиразол-1-ил)фенил]этил}ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,70 (d, 1H), 8,51 (dd, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,84 - 7,78 (m, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,70 (ddd, 1H), 7,62 (s (br), 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 1H), 6,55 (dd, 1H), 5,02 (qd, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,98 - 3,78 (m, 3H), 3,42 - 3,34 (m, 2H), 1,91 - 1,78 (m, 2H), 1,59 - 1,46 (m, 2H), 1,43 (d, 3H)
572
500
<img file="00000800.jpg" he="106" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[1-(3-фтор-4-метоксифенил)этил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,55 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,61 (s (br), 1H), 7,19 - 7,04 (m, 3H), 4,90 (qd, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,98 - 3,83 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,43 - 3,33 (m, 2H), 1,92 - 1,77 (m, 2H), 1,61 - 1,44 (m, 2H), 1,35 (d, 3H)
554
501
<img file="00000801.jpg" he="113" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-{1-[4-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]этил}ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,69 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,61 (s (br), 1H), 7,48 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,03 (qd, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,97 - 3,78 (m, 3H), 3,42 - 3,36 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,90 - 1,77 (m, 2H), 1,59 - 1,46 (m, 2H), 1,42 (d, 3H)
586
502
<img file="00000802.jpg" he="111" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-{1-[4-(1H-пиразол-1-ил)фенил]этил}ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,65 (d, 1H), 8,47 (dd, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,75 - 7,70 (m, 2H), 7,61 (s (br), 1H), 7,44 (d, 2H), 6,53 (dd, 1H), 5,00 (qd, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,29 (d, 1H), 4,24 (d, 1H), 3,98 - 3,78 (m, 3H), 3,43 - 3,35 (m, 2H), 1,90 - 1,75 (m, 2H), 1,59 - 1,44 (m, 2H), 1,41 (d, 3H)
572
503
<img file="00000803.jpg" he="107" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(4-циклопропилфенил)метил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,58 (t, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,62 (s (br), 1H), 7,14 (d, 2H), 7,04 - 6,98 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,29 - 4,16 (m, 4H), 3,98 - 3,81 (m, 3H), 3,44 - 3,35 (m, 2H), 1,94 - 1,77 (m, 3H), 1,61 - 1,44 (m, 2H), 0,95 - 0,85 (m, 2H), 0,68 - 0,57 (m, 2H)
532
504
<img file="00000804.jpg" he="105" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
N-[(1R)-1-(2H-1,3-бензодиоксоl-5-ил)этил]-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,52 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,62 (s (br), 1H), 6,91 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,78 (dd, 1H), 5,98 (s, 2H), 4,88 (qd, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,25 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 3,99 - 3,79 (m, 3H), 3,45 - 3,35 (m, 2H), 1,91 - 1,77 (m, 2H), 1,59 - 1,44 (m, 2H), 1,34 (d, 3H)
550
505
<img file="00000805.jpg" he="94" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-(1-метокси-2-фенилпропан-2-ил)ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,43 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,61 (s (br), 1H), 7,37 - 7,24 (m, 4H), 7,24 - 7,15 (m, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,95 - 3,82 (m, 3H), 3,60 (d, 1H), 3,51 (d, 1H), 3,42 - 3,36 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 1,88 - 1,79 (m, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,59 - 1,44 (m, 2H)
550
506
<img file="00000806.jpg" he="94" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[1-(2-метокси-5-метилфенил)этил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,48 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,61 (s (br), 1H), 7,10 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,84 (d, 1H), 5,19 (qd, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,98 - 3,79 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,44 - 3,35 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,92 - 1,77 (m, 2H), 1,61 - 1,44 (m, 2H), 1,28 (d, 3H)
550
507
<img file="00000807.jpg" he="112" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-{1-[4-(пиридин-3-ил)фенил]этил}ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,89 (dd, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,57 (dd, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,07 (ddd, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,62 (s (br), 1H), 7,52 - 7,43 (m, 3H), 5,02 (qd, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,98 - 3,81 (m, 3H), 3,42 - 3,37 (m, 2H), 1,90 - 1,79 (m, 2H), 1,60 - 1,47 (m, 2H), 1,43 (d, 3H)
583
508
<img file="00000808.jpg" he="111" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-{1-[3-(1H-имидазол-1-ил)фенил]этил}ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО) δ: 8,67 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,62 (s (br), 1H), 7,61 - 7,59 (m, 1H), 7,55 - 7,44 (m, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 5,03 (qd, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,31 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,01 - 3,81 (m, 3H), 3,33-3,45 (m, 2H), 1,91 - 1,78 (m, 2H), 1,60 - 1,47 (m, 2H), 1,43 (d, 3H)
572
509
<img file="00000809.jpg" he="111" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-{1-[3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]этил}ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,32 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,83 (td, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,62 (s (br), 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 1H), 5,05 (qd, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,96 - 3,82 (m, 3H), 3,38 (d, 2H), 1,88 - 1,80 (m, 2H), 1,60 - 1,45 (m, 2H), 1,44 (d, 3H)
573
510
<img file="00000810.jpg" he="100" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[1-(2,3-диметилфенил)-2-гидроксиэтил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,59 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,62 (s (br), 1H), 7,24 - 7,15 (m, 1H), 7,11 - 6,99 (m, 2H), 5,23 - 5,10 (m, 1H), 4,94 (t, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,31 (d, 1H), 4,23 (d, 1H), 3,98 - 3,80 (m, 3H), 3,56 - 3,44 (m, 2H), 3,42 - 3,36 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,91 - 1,77 (m, 2H), 1,60 - 1,43 (m, 2H)
550
511
<img file="00000811.jpg" he="111" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-{[3-(1,3-тиазол-2-ил)фенил]метил}ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,75 (t, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,86 - 7,81 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,62 (s (br), 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,39 (d, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,98 - 3,78 (m, 3H), 3,43 - 3,34 (m, 2H), 1,90 - 1,77 (m, 2H), 1,60 - 1,44 (m, 2H)
575
512
<img file="00000812.jpg" he="111" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-{1-[3-(1H-пиррол-1-ил)фенил]этил}ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,65 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,61 (s (br), 1H), 7,53 - 7,49 (m, 1H), 7,45 - 7,38 (m, 2H), 7,38 - 7,36 (m, 2H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 6,27 (dd, 2H), 5,02 (qd, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,99 - 3,74 (m, 3H), 3,43 - 3,35 (m, 2H), 1,94 - 1,73 (m, 2H), 1,60 - 1,44 (m, 2H), 1,42 (d, 3H)
571
513
<img file="00000813.jpg" he="113" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-{1-[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]этил}ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,66 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,67 - 7,57 (m, 3H), 7,46 (d, 2H), 7,10 (dd, 1H), 5,00 (qd, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,00 - 3,79 (m, 3H), 3,42 - 3,35 (m, 2H), 1,90 - 1,78 (m, 2H), 1,60 - 1,45 (m, 2H), 1,41 (d, 3H).
572
514
<img file="00000814.jpg" he="100" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
A
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[2-гидрокси-1-(4-метилфенил)этил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,51 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,97 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,61 (1H, s), 7,20 (2H, d), 7,12 (2H, d), 4,89 (1H, t), 4,83 (1H, q), 4,58 (2H, s), 4,29 (2H, dd), 3,99 - 3,80 (3H, m), 3,54 (2H, t), 3,38 (2H, d), 2,27 (3H, s), 1,84 (2H, d), 1,59 - 1,43 (2H, m)
536
515
<img file="00000815.jpg" he="111" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-{1-[4-(1H-пиррол-1-ил)фенил]этил}ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,63 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,02 (1H, dd), 7,97 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,61 (1H, s), 7,55 - 7,49 (2H, m), 7,42 - 7,36 (2H, m), 7,33 (2H, t), 6,25 (2H, t), 4,98 (1H, p), 4,59 (2H, s), 4,26 (2H, dd), 3,99 - 3,79 (3H, m), 3,42 - 3,35 (2H, m), 1,84 (2H, d), 1,59 - 1,45 (2H, m), 1,40 (3H, d)
571
516
<img file="00000816.jpg" he="94" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(2-фторфенил)метил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,65 (1H, t), 8,44 (1H, s), 8,04 - 8,01 (1H, m), 7,98 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,39 - 7,28 (2H, m), 7,22 - 7,13 (2H, m), 4,61 (2H, s), 4,34 (2H, d), 4,27 (2H, s), 3,99 - 3,79 (3H, m), 3,43 - 3,36 (2H, m), 1,84 (2H, d), 1,60 - 1,45 (2H, m)
510
517
<img file="00000817.jpg" he="100" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[1-(2,4-диметилфенил)-2-гидроксиэтил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,55 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,04 - 7,99 (1H, m), 7,96 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,19 (1H, d), 6,97 (1H, d), 6,94 (1H, s), 5,03 (1H, q), 4,92 (1H, t), 4,56 (2H, s), 4,26 (2H, q), 3,97 - 3,78 (3H, m), 3,48 (2H, t), 3,42 - 3,34 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,22 (3H, s), 1,84 (2H, d), 1,59 - 1,43 (2H, m)
550
518
<img file="00000818.jpg" he="108" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
A
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[1-(4-метансульфонилфенил)этил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,75 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,04 - 8,00 (1H, m), 7,97 (1H, dd), 7,92 - 7,86 (2H, m), 7,73 (1H, d), 7,66 - 7,55 (3H, m), 5,02 (1H, p), 4,58 (2H, s), 4,27 (2H, s), 3,99 - 3,78 (3H, m), 3,44 - 3,35 (2H, m), 3,20 (3H, s), 1,84 (2H, d), 1,60 - 1,44 (2H, m), 1,40 (3H, d)
584
519
<img file="00000819.jpg" he="106" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
A
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(хиноксалин-6-ил)метил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,96 - 8,89 (2H, m), 8,86 (1H, t), 8,44 (1H, s), 8,10 - 8,02 (2H, m), 8,00 - 7,94 (2H, m), 7,82 - 7,72 (2H, m), 7,62 (1H, s), 4,64 (2H, s), 4,58 (2H, d), 4,33 (2H, s), 3,99 - 3,80 (3H, m), 3,41 - 3,35 (2H, m), 1,84 (2H, d), 1,59 - 1,43 (2H, m)
544
520
<img file="00000820.jpg" he="112" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
C
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-{1-[4-(2-метилпропил)фенил]этил}ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,56 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,02 (1H, dd), 7,97 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,23 (2H, d), 7,11 (2H, d), 4,94 (1H, p), 4,59 (2H, s), 4,29 - 4,17 (2H, m), 3,99 - 3,79 (3H, m), 3,43 - 3,35 (2H, m), 2,41 (2H, d), 1,91 - 1,72 (3H, m), 1,59 - 1,43 (2H, m), 1,37 (3H, d), 0,85 (6H, dd)
562
521
<img file="00000821.jpg" he="106" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
N-[1-(4-трет-бутилфенил)этил]-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,56 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,01 (1H, d), 7,97 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,34 (2H, d), 7,24 (2H, d), 4,92 (1H, p), 4,59 (2H, s), 4,23 (2H, s), 3,98 - 3,80 (3H, m), 3,42 - 3,35 (2H, m), 1,84 (2H, d), 1,59 - 1,44 (2H, m), 1,36 (3H, d), 1,26 (9H, s)
562
522
<img file="00000822.jpg" he="106" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[2-(3-метоксифенил)пропан-2-ил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,44 (1H, s), 8,38 (1H, s), 8,00 (1H, dd), 7,95 (1H, dd), 7,72 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,20 (1H, t), 6,92 (1H, ddd), 6,87 (1H, t), 6,74 (1H, ddd), 4,56 (2H, s), 4,25 (2H, s), 3,98 - 3,80 (3H, m), 3,73 (3H, s), 3,42 - 3,34 (2H, m), 1,84 (2H, d), 1,58 - 1,45 (8H, m)
550
523
<img file="00000823.jpg" he="102" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[1-(2,4-дифторфенил)этил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,70 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,04 - 7,99 (1H, m), 7,97 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,49 - 7,40 (1H, m), 7,24 - 7,16 (1H, m), 7,14 - 7,05 (1H, m), 5,13 (1H, p), 4,57 (2H, s), 4,25 (2H, s), 3,99 - 3,80 (3H, m), 3,44 - 3,35 (2H, m), 1,84 (2H, d), 1,63 - 1,44 (2H, m), 1,37 (3H, d)
542
524
<img file="00000824.jpg" he="111" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
A
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-{1-[4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]этил}ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 9,26 (1H, s), 8,68 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,05 - 8,00 (1H, m), 7,97 (1H, dd), 7,85 - 7,78 (2H, m), 7,74 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,54 - 7,48 (2H, m), 5,01 (1H, p), 4,59 (2H, s), 4,27 (2H, s), 3,99 - 3,80 (3H, m), 3,43 - 3,34 (2H, m), 1,84 (2H, d), 1,58 - 1,44 (2H, m), 1,41 (3H, d)
573
525
<img file="00000825.jpg" he="102" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[1-(3-цианофенил)этил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,68 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,04 - 8,00 (1H, m), 7,97 (1H, dd), 7,79 (1H, d), 7,76 - 7,65 (3H, m), 7,62 (1H, s), 7,55 (1H, t), 4,99 (1H, p), 4,58 (2H, s), 4,27 (2H, s), 4,00 - 3,79 (3H, m), 3,43 - 3,34 (2H, m), 1,84 (2H, d), 1,59 - 1,43 (2H, m), 1,39 (3H, d)
531
526
<img file="00000826.jpg" he="106" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)этил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,56 - 8,40 (2H, m), 8,02 (1H, d), 7,97 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,61 (1H, s), 6,86 - 6,73 (3H, m), 4,84 (1H, p), 4,58 (2H, s), 4,29 - 4,14 (6H, m), 4,00 - 3,79 (3H, m), 3,43 - 3,33 (2H, m), 1,84 (2H, d), 1,61 - 1,44 (2H, m), 1,32 (3H, d)
564
528
<img file="00000827.jpg" he="108" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
A
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-{[4-(гидроксиметил)фенил]метил}ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,62 (1H, t), 8,44 (1H, s), 8,04 - 8,00 (1H, m), 7,97 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,29 - 7,18 (4H, m), 5,15 (1H, t), 4,61 (2H, s), 4,46 (2H, d), 4,33 - 4,22 (4H, m), 3,89 (3H, dd), 3,40 - 3,36 (2H, m), 1,84 (2H, d), 1,60 - 1,42 (2H, m)
522
529
<img file="00000828.jpg" he="109" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[1-(3,4-дигидро-2H-1,5-бензодиоксепин-7-ил)этил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,53 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,02 (1H, dd), 7,97 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,62 (1H, s), 6,97 - 6,84 (3H, m), 4,87 (1H, p), 4,58 (2H, s), 4,23 (2H, s), 4,16 - 4,03 (4H, m), 4,00 - 3,80 (3H, m), 3,38 (2H, d), 2,16 - 2,04 (2H, m), 1,84 (2H, d), 1,52 (2H, qd), 1,33 (3H, d)
578
530
<img file="00000829.jpg" he="112" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
N-(1-{[1,1'-бифенил]-4-ил}этил)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,66 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,02 (1H, dd), 7,97 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,69 - 7,56 (5H, m), 7,52 - 7,39 (4H, m), 7,39 - 7,31 (1H, m), 5,00 (1H, p), 4,60 (2H, s), 4,27 (2H, d), 4,00 - 3,78 (3H, m), 3,43 - 3,34 (2H, m), 1,84 (2H, d), 1,52 (2H, qd), 1,42 (3H, d)
582
531
<img file="00000830.jpg" he="102" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[1-(3,4-дифторфенил)этил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,62 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,02 (1H, dd), 7,97 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,44 - 7,34 (2H, m), 7,15-7,21 (1H, m), 4,95 (1H, p), 4,58 (2H, s), 4,25 (2H, s), 4,02 - 3,79 (3H, m), 3,44 - 3,33 (2H, m), 1,84 (2H, d), 1,52 (2H, qd), 1,36 (3H, d)
542
532
<img file="00000831.jpg" he="114" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
A
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-{1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]этил}ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,49 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,02 (1H, dd), 7,97 (1H, dd), 7,79 - 7,69 (1H, m), 7,62 (1H, s), 7,25 - 7,13 (2H, m), 6,96 - 6,85 (2H, m), 4,88 (1H, p), 4,58 (2H, s), 4,22 (2H, d), 4,00 - 3,80 (3H, m), 3,80 - 3,67 (4H, m), 3,48 - 3,34 (2H, m), 3,14 - 2,98 (4H, m), 1,84 (2H, d), 1,59 - 1,45 (2H, m), 1,34 (3H, d)
591
533
<img file="00000832.jpg" he="101" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(3-фторфенил)метил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,68 (1H, t), 8,44 (1H, s), 8,06 - 8,01 (1H, m), 7,98 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,41 - 7,33 (1H, m), 7,14 - 7,03 (3H, m), 4,61 (2H, s), 4,32 (2H, d), 4,28 (2H, s), 3,98 - 3,78 (3H, m), 3,43 - 3,35 (2H, m), 1,84 (2H, d), 1,58 - 1,45 (2H, m)
510
534
<img file="00000833.jpg" he="112" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-{1-[4-(пиперидин-1-ил)фенил]этил}ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,50 - 8,42 (2H, m), 8,03 - 8,00 (1H, m), 7,97 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,15 (2H, d), 6,87 (2H, d), 4,87 (1H, p), 4,58 (2H, s), 4,29 - 4,15 (2H, m), 3,99 - 3,79 (3H, m), 3,43 - 3,34 (4H, m), 3,14 - 3,01 (3H, m), 1,84 (2H, d), 1,65 - 1,43 (7H, m), 1,34 (3H, d)
589
535
<img file="00000834.jpg" he="94" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[1-(2,5-дифторфенил)этил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,69 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,05 - 8,00 (1H, m), 7,97 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,61 (1H, s), 7,28 - 7,18 (2H, m), 7,18 - 7,07 (1H, m), 5,14 (1H, p), 4,58 (2H, s), 4,27 (2H, s), 4,00 - 3,77 (3H, m), 3,43 - 3,35 (2H, m), 1,84 (2H, d), 1,62 - 1,42 (2H, m), 1,37 (3H, d)
542
536
<img file="00000835.jpg" he="117" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(4-пропоксифенил)метил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,57 (1H, t), 8,44 (1H, s), 8,05 - 8,00 (1H, m), 7,98 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,20 - 7,14 (2H, m), 6,90 - 6,83 (2H, m), 4,60 (2H, s), 4,27 - 4,18 (4H, m), 3,99 - 3,80 (5H, m), 3,38 (2H, d), 1,84 (2H, d), 1,77 - 1,63 (2H, m), 1,60 - 1,45 (2H, m), 0,96 (3H, t)
550
537
<img file="00000836.jpg" he="105" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(3-метоксифенил)метил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,63 (1H, t), 8,45 (1H, s), 8,05 - 8,00 (1H, m), 7,98 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,24 (1H, t), 6,87 - 6,77 (3H, m), 4,61 (2H, s), 4,32 - 4,22 (4H, m), 3,97 - 3,81 (3H, m), 3,74 (3H, s), 3,44 - 3,34 (2H, m), 1,84 (2H, d), 1,52 (2H, qd)
522
Пример 538: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-{2-[3-(гидроксиметил)фенил]пропан-2-ил}ацетамид
Триэтиламин (208 мкл, 1,489 ммоль) добавляли к смеси 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксуснлй кислоты (Пример 1, 150 мг, 0,372 ммоль), (3-(2-аминопропан-2-ил)фенил)метанола, HCl (83 мг, 0,410 ммоль) и HATU ((156 мг, 0,410 ммоль) в ДМФА (5 мл) и перемешивали смесь в течение 1ч. Добавляли воду (15 мл), полученный остаток фильтровали, промывали водой (15 мл). Очистка препаративной ВЭЖХ (кислотные условия) давало указанное в заголовке соединение (60 мг, 29,0 %) в виде бесцветного порошка. 1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,44 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,00 (1H, d), 7,95 (1H, dd), 7,71 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,31 (1H, d), 7,26 - 7,18 (2H, m), 7,12 (1H, dt), 5,16 (1H, s), 4,55 (2H, s), 4,48 (2H, s), 4,25 (2H, s), 3,97 - 3,80 (3H, m), 3,39 - 3,35 (2H, m), 1,87 - 1,79 (2H, m), 1,57 (6H, s), 1,56 - 1,45 (2H, m). ЖХ-МС : [M+H]+ = 550.
Пример 539: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-1-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]этил]ацетамид
2
Триэтиламин (277 мкл, 1,986 ммоль) добавляли к смеси 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1, 200 мг, 0,496 ммоль), (R)-2-(3-(1-аминоэтил)фенокси)этанола, HCl (99 мг, 0,455 ммоль) и HATU ((208 мг, 0,546 ммоль) в ДМФА (2 мл) и перемешивали смесь в течение 1ч. Добавляли воду (15 мл), полученный остаток фильтровали, промывали водой (15 мл). Очистка хроматографией (SiO, 0-5% MeOH в изогексане) давала указанное в заголовке соединение (98 мг, 33,5 %) в виде бесцветного порошка. 1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,58 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,02 (1H, s), 7,97 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,62 (1H, bs), 7,22 (1H, dd), 6,91 - 6,86 (2H, m), 6,80 (1H, ddd), 4,97 - 4,89 (1H, m), 4,86 (1H, t), 4,59 (2H, s), 4,25 (2H, d), 3,97 (2H, t), 3,94 - 3,81 (3H, m), 3,71 (2H, q), 3,38 (2H, m), 1,84 (2H, m), 1,52 (2H, m), 1,36 (3H, d). ЖХ-МС : [M+H]+ = 566.
Пример 540: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-1-(3-гидроксифенил)этил]ацетамид
Триэтиламин (277 мкл, 1,986 ммоль) добавляли к смеси 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1, 200 мг, 0,496 ммоль), (R)-3-(1-аминоэтил)фенола (79 мг, 0,546 ммоль) и HATU ((208 мг, 0,546 ммоль) в ДМФА (2 мл) и перемешивали смесь в течение 1ч. Добавляли воду (15 мл), полученный остаток фильтровали, промывали водой (15 мл), сушили, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (211 мг, 80 %) в виде бесцветного порошка. 1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 9,37 (1H, s), 8,57 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,02 (1H, s), 7,97 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,62 (1H, bs), 7,10 (1H, dd), 6,76 - 6,70 (2H, m), 6,62 (1H, ddd), 4,90 - 4,81 (1H, m), 4,58 (2H, s), 4,23 (2H, d), 3,99 - 3,78 (3H, m), 3,42 - 3,35 (2H, m), 1,84 (2H, m), 1,52 (2H, m), 1,34 (3H, d). ЖХ-МС : [M+H]+ = 522.
Пример 541: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-1-{3-[(диметиламино)метил]фенил}этил]ацетамид
2
2
3
3
2
В пробирку для микроволновой обработки загружали (R)-N-(1-(3-бромфенил)этил)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетамид (Пример получения 306, 50 мг, 0,081 ммоль), ((диметиламино)метил)трифторборат калия (20,10 мг, 0,122 ммоль), Pd(OAc) (0,912 мг, 4,06 мкмоль), XPhos и CsCO (79 мг, 0,244 ммоль). Из пробирки откачивали атмосферу и снова заполняли азотом(3x). Добавляли 1,4-диоксан (0,8 мл, 9,35 ммоль) и воду (0,2 мл, 11,10 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 100 °C в течение 1,5ч. Смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические экстракты промывали гидрокарбонатом натрия (NaHCO) (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0-10% (0,7 M аммиак/MeOH) в ДХМ), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (16 мг, 33,2 %) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,62 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,03 (1H, d), 7,98 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,63 (1H, br. s), 7,31 - 7,24 (2H, m), 7,24 - 7,19 (1H, m), 7,17 - 7,13 (1H, m), 5,02 - 4,91 (1H, m), 4,64 - 4,53 (2H, m), 4,25 (2H, s), 4,04 - 3,81 (3H, m), 3,41 - 3,36 (3H, m), 2,14 (6H, s), 1,89 - 1,80 (2H, m), 1,58 - 1,47 (3H, m), 1,38 (3H, d). ЖХ/МС: [M+H]+ = 563.
Пример 542: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-1-[3-(2,3-дигидроксипропокси)фенил]этил]ацетамид
2
4
2
под вакуумом
Раствор дигидрата осмата калия (0,656 мг, 1,779 мкмоль) в воде (50 мкл) добавляли к раствору (R)-N-(1-(3-(аллилокси)фенил)этил)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетамида (Пример получения 308, 50 мг, 0,089 ммоль) и NMO (15,63 мг, 0,133 ммоль) в tBuOH/HO (2:1, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Добавляли Водный раствор сульфита натрия (3 мл) и экстрагировали водный слой этилацетатом (2 x 3 мл). Объединенные органические слои сушили (MgSO) и концентрировали . Очистка хроматографией (SiO, 0-10% MeOH в ДХМ) давала указанное в заголовке соединение (31 мг, 0,051 ммоль, 57,9 % выход) в виде бесцветного порошка. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,59 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,02 (1H, dd), 7,97 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,22 (1H, t), 6,92 - 6,86 (2H, m), 6,79 (1H, dd), 4,98 - 4,87 (2H, m), 4,68 (1H, td), 4,59 (2H, s), 4,25 (2H, m), 3,99 (1H, ddd), 3,94 - 3,82 (2H, m), 3,79 (1H, m), 3,45 (2H, t), 3,40 - 3,36 (2H, m), 2,54 (2H, s), 1,88 - 1,80 (2H, m), 1,52 (2H, m), 1,36 (3H, d). ЖХ/МС: [M+H]+ = 596.
Пример 543: N-[(1R)-1-[3-(2-аминоэтокси)фенил]этил]-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетамид
вакуумом
2
Гидразин гидрат (60% в воде, 106 мкл, 1,295 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (R)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-(1-(3-(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)этокси)фенил)этил)ацетамида (Пример получения 309, 90 мг, 0,129 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) в атмосфере азота и нагревали смесь до 65 °C и перемешивали в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Полученную суспензию фильтровали через гидрофобный фазоразделитель, промывали этилацетатом (1 мл) и концентрировали фильтрат под. Растирание с EtO (3 мл) давало указанное в заголовке соединение (31 мг, 41,1 %) в виде бледно-коричневого порошка. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,58 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,97 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,22 (1H, dd), 6,92 - 6,84 (2H, m), 6,79 (1H, d), 4,92 (1H, dq), 4,59 (2H, s), 4,25 (2H, s), 3,98 - 3,82 (4H, m), 3,43 - 3,35 (3H, m), 2,87 (2H, t), 1,89 - 1,78 (2H, m), 1,60 - 1,44 (2H, m), 1,36 (3H, d). (сигналы 2 протонов перекрыты пиком воды) ЖХ/МС: [M+H]+ = 565.
Пример 544:
(2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-1-[3-(дифторметокси)фенил]-2-гидроксиэтил]пропанамид
2
Диизопропилэтиламин (DIPEA) (111 мкл, 0,637 ммоль) и HATU (121 мг, 0,318 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)пропановой кислоты (Пример получения 99), 90 мг, 0,216 ммоль),и (S)-2-амино-2-(3-(дифторметокси)фенил)этанола гидрохлорида (51,7 мг, 0,216 ммоль) в ацетонитриле (8,86 мг, 0,216 ммоль) и перемешивали смесь в течение 1ч. Раствор концентрировали, а остаток растворяли в небольшом количестве ДХМ, затем очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 100% EtOAc). Чистые фракции собирали и концентрировали, в результате чего получали бесцветное твердое вещество (75мг). Это твердое вещество растворяли в метанол (2 мл) и загружали раствор на колонку, заполненную твердофазным катионообменником (SCX). Колонку промывали метанолом и элюировали продукт 1% аммиаком в метаноле. Концентрирование полученного раствора давало стекло, из которого после перемешивания в течение ночи в эфире (4 мл) получали указанное в заголовке соединение (50 мг, 38,5 %), которое собирали фильтрацией. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,63 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,04 (1H, s), 7,98 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,63 (1H, s), 7,46 - 6,96 (5H, m), 5,06-4,9 (2H, m), 4,85 (1H, q), 4,76 (1H, d), 4,61 (1H, d), 3,99-3,8 (3H, d), 3,62 - 3,50 (2H, m), 3,44-3,28 (2H, m), 1,85 (2H, m), 1,6-1,46 (2H, m), 1,45 (3H, d). ЖХ/МС: [M+H]+ = 602.
Пример 545: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S,2S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)пропил]ацетамид
4
2
2
под вакуумом
Триэтиламин (0,111 мл, 0,794 ммоль) добавляли к суспензии 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример получения 1, 80 мг, 0,199 ммоль) и (1S,2S)-1-амино-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ола гидрохлорида (47,6 мг, 0,218 ммоль) в ДХМ (1 мл, 15,54 ммоль). Через 15 минут добавляли HATU (83 мг, 0,218 ммоль) и перемешивали смесь в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл). Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические экстракты промывали 1M соляной кислотой (HCl) (20 мл), солевым раствором (2x20 мл), сушили (MgSO) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0-10% MeOH/ДХМ). Продукт растворяли в MeOH и загружали на колонку, заполненную твердофазным катионообменником (SCX)(2 г). Колонку промывали метанолом (MeOH), а затем продукт элюировали 0,7 M аммиаком в MeOH. Полученную смесь концентрировали , в результате чего получали бесцветное стекло (50 мг). Продукт дополнительно очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0-10% MeOH/ДХМ), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (50 мг, 43,6 %) в форме белого твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,52 - 8,41 (2H, m), 8,03 - 8,01 (1H, m), 7,97 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,63 (1H, br. s), 7,25 - 7,19 (1H, m), 6,94 - 6,88 (2H, m), 6,83 - 6,78 (1H, m), 4,81 (1H, d), 4,70 (1H, dd), 4,58 (2H, s), 4,36 (1H, d), 4,29 (1H, d), 3,98 - 3,82 (4H, m), 3,75 (3H, s), 3,40 - 3,36 (2H, m), 1,90 - 1,79 (2H, m), 1,58 - 1,46 (2H, m), 1,00 (3H, d). ЖХ/МС: [M+H]+ = 566.
Пример 546:
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-1-{4-[(диметиламино)метил]фенил}-2-гидроксиэтил]ацетамид гидрохлорид
2
4
2
4
Смесь (S)-N-(1-(4-бромфенил)-2-гидроксиэтил)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетамида (Пример получения 313, 130 мг, 0,216 ммоль), ((диметиламино)метил)трифторбората калия (54 мг, 0,327 ммоль), XPhos Pd G3 (11 мг, 0,023 ммоль), карбоната цезия (211 мг, 0,649 ммоль) и ацетата (II) палладия (3 мг, 0,013 ммоль) герметизировали в сосуде для микроволновой обработки, откачивали атмосферу и продували азотом (3X), обрабатывали 1,4-диоксаном (0,8 мл) и водой (0,2 мл) и перемешивали при 100°C (ванна) в течение 4ч. Смеси давали остыть, разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x 5 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (5 мл), сушили (NaSO) и выпаривали, в результате чего получали смолу (55 мг). Водные слои объединяли и экстрагировали 2-метил-тетрагидрофураном (3x 10 мл), объединенные экстракты сушили (NaSO), объединяли с экстрактом в этилацетате и выпаривали, в результате чего получали белое твердое вещество (115 мг). Твердое вещество очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на колонке Waters XBridge BEH C18 OBD, 130Å, 5 мкм, 19 мм X 50 мм, с применением градиента от 15 до 35% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе биакрбоната аммония при 28 мл/мин в качестве элюента. Чистые фракции объединяли и концентрировали до удаления большей части ацетонитрила. Остаток лиофилизировали, затем разбавляли в смеси метанола (1 мл) и уксусной кислоты (0,1 мл) и загружали на колонку, заполненную твердофазным катионообменником (SCX). давали настояться в течение 1 ч, а затем промывали метанолом (6 мл). Смолу элюировали 3M раствором аммиака в метаноле (6 мл) и выпаривали элюенты, в результате чего получали стекло. Это стекло растирали с эфиром (3 мл), в результате чего получали твердое вещество, которое собирали фильтрацией, промывали эфиром (1 мл) и сушили с получением кремового порошка (27мг). Продукт дополнительно очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на колонке Waters XSelect CSH C18 OBD, 130Å, 5 мкм, 19 мм X 50 мм, с применением градиента от 5 до 20% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислоты в обоих при 28 мл/мин в качестве элюента. Чистые фракции объединяли и выпаривали. Остаток разбавляли в метаноле (5 мл), обрабатывали каплей концентрированной хлороводородной кислоты и выпаривали (3X), а остаток разбавляли в воде (5 мл) и лиофилизировали, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (19 мг, 13,84 %) в виде желтого твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10,70 (1H, s), 8,71 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,04 - 8,00 (1H, m), 7,97 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,64 (1H, s), 7,52 (2H, d), 7,41 (2H, d), 4,97 - 4,85 (1H, m), 4,59 (2H, s), 4,37 - 4,26 (2H, m), 4,23 (2H, d), 3,97 - 3,86 (3H, m), 3,59 (2H, d), 3,36 (2H, t), 2,67 (6H, d), 1,89 - 1,77 (2H, m), 1,59 - 1,43 (2H, m). ЖХ/МС: [M+H]+ = 579.
Пример 547: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-1-(2-метоксифенил)этил]ацетамид
под вакуумом
T3P (50 вес. % в EtOAc) (0,177 мл, 0,298 ммоль) добавляли к раствору 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1, 80 мг, 0,199 ммоль), (R)-1-(2-метоксифенил)этанамина (33,0 мг, 0,218 ммоль) и триэтиламина (0,083 мл, 0,596 ммоль) в ДМФА (2 мл, 25,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли 1M соляной кислотой (HCl) (3 мл) и водой (10 мл). Полученный осадок выделяли фильтрацией и промывали водой (10 мл). Твердое вещество растворяли в ДХМ (3 мл) и промывали солевым раствором (5 мл) и пропускали через картридж фазоразделителя, затем концентрировали , в результате чего получали указанное в заголовке целевое соединение в форме белого твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,52 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,03 (1H, dd), 7,97 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,61 (1H, br. s), 7,30 (1H, dd), 7,22 (1H, ddd), 7,00 - 6,91 (2H, m), 5,24 (1H, dq), 4,59 (2H, s), 4,26 (2H, s), 3,99 - 3,83 (3H, m), 3,80 (3H, s), 3,44 - 3,35 (2H, m), 1,85 (2H, br. d), 1,53 (2H, qd), 1,30 (3H, d). ЖХ-МС : [M+H]+ =536.
Пример 548: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-1-фенилпропил]ацетамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 547. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,54 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,05 - 8,01 (1H, m), 7,98 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,61 (1H, br. s), 7,37 - 7,29 (4H, m), 7,27 - 7,20 (1H, m), 4,73 (1H, q?), 4,59 (2H, s), 4,30 (1H, d), 4,24 (1H, d), 3,99 - 3,81 (3H, m), 3,42 - 3,34 (2H, m), 1,89-1,81 (2H, m), 1,72 (2H, qd), 1,53 (2H, qd), 0,86 (3H, t). ЖХ-МС : [M+H]+ =520.
Пример 549: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-1-(2-метилфенил)этил]ацетамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 547. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,61 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,01 (1H, dd), 7,96 (1H, dd), 7,81 - 7,67 (1H, m), 7,61 (1H, s), 7,35 (1H, d), 7,23 - 7,16 (1H, m), 7,14 - 7,11 (2H, m), 5,10 (1H,dq), 4,59 (1H, d), 4,54 (1H, d), 4,24 (1H, d), 4,19 (1H, d), 4,00 - 3,79 (3H, m), 3,44 - 3,35 (2H, m), 2,30 (3H, s), 1,94 - 1,75 (2H, m), 1,59 - 1,45 (2H, m), 1,34 (3H, d). ЖХ-МС : [M+H]+ = 520
Пример 550: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-(5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)ацетамид
3
4
5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-амин гидрохлорид (43,1 мг, 0,218 ммоль) добавляли к охлаждаемому льдом, перемешиваемому раствору 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1, 80 мг, 0,199 ммоль), T3P (50% вес. в EtOAc) (176 мкл, 0,298 ммоль) и триэтиламина (111 мкл, 0,794 ммоль) в ДМФА (3,0 мл) в атмосфере азота. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли 1M соляной кислотой (HCl) (10 мл) и полученный осадок фильтровали и промывали водой (10 мл), NaHCO (10 мл) и водой (10 мл). Собранное твердое вещество снова растворяли в ДХМ (20 мл) и промывали солевым раствором (20 мл). Органические экстракты объединяли, затем сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (77 мг, 71,6 %) в виде беловатого твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,53 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,03 (1H, dd), 7,98 (1H, dd), 7,83 - 7,70 (1H, m), 7,61 (1H, s), 7,23 (1H, ddd), 7,08 (1H, dd), 7,05 - 6,97 (1H, m), 5,28 (1H, dd), 4,63 (2H, s), 4,26 (2H, s), 4,01 - 3,78 (3H, m), 3,43-3,32 (2H, m), 2,94 (1H, ddd), 2,81 (1H, dt), 2,41 (1H, dtd), 1,95 - 1,77 (3H, m), 1,62 - 1,45 (2H, m). ЖХ-МС : [M+H]+ = 536.
Пример 551: N-(5-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 547. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,55 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,03 (1H, dd), 7,98 (1H, dd), 7,75 (1H, dd), 7,61 (1H, s), 7,32 (1H, d), 7,28 - 7,20 (2H, m), 5,29 (1H, q), 4,63 (2H, s), 4,26 (2H, s), 3,89 (3H, dd), 3,44 - 3,32 (2H, m), 2,93 (1H, ddd), 2,81 (1H, dt), 2,40 (1H, dtd), 1,86 (3H,m), 1,52 (2H,m). ЖХ-МС : [M+H]+ = 552.
Пример 552: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]ацетамид
2,4,6трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (50% масс. в EtOAc) (150 мкл, 0,252 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1, 70 мг, 0,170 ммоль), (S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-амин (24,95 мг, 0,187 ммоль) и триэтиламина (71,2 мкл, 0,511 ммоль) в ДМФА (1 мл) и Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли (10 мл) воду , и полученный осадок фильтровали, сушили, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (S)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)ацетамид (75 мг, 0,140 ммоль, 82 % выход) в виде бесцветного порошка. 1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,54 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,03 (1H, d), 7,98 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 7,62 (1H, bs), 7,28 - 7,16 (4H, m), 5,33 (1H, q), 4,63 (2H, s), 4,26 (2H, s), 3,97 - 3,81 (3H, m), 2,93 (1H, ddd), 2,81 (1H, dt), 2,44 - 2,33 (1H, m), 1,84 (3H, qd), 1,60 - 1,41 (3H, m), 1,15 - 1,08 (0,5H, m), 0,93 - 0,91 (0,5H, m). ЖХ-МС : [M+H]+ = 518.
Пример 553-562:
Получали по методике, аналогичной Примеру 552, из 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1) и соответствующего амина.
Пример
Структура
Название
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц)
МС: [M+H]<sup>+</sup>
553
<img file="00000852.jpg" he="102" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-(5-циано-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,63 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,06 - 8,01 (1H, m), 7,98 (1H, dd), 7,78 - 7,64 (3H, m), 7,61 (1H, bs), 7,39 (1H, d), 5,38 (1H, q), 4,63 (2H, s), 4,28 (2H, s), 3,98 - 3,81 (3H, m), 3,39 - 3,35 (2H, m), 2,98 (1H, ddd), 2,86 (1H, dt), 2,47 - 2,38 (1H, m), 1,92 - 1,79 (3H, m), 1,52 (2H, qd).
543
554
<img file="00000853.jpg" he="96" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,59 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,25 (t, 1H), 6,93 - 6,86 (m, 2H), 6,81 (m, 1H), 4,94 (dq, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,87 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,34-344 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,37 (d, 3H).
536
555
<img file="00000854.jpg" he="106" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-1-(4-метоксифенил)этил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,53 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,92 (dq, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,26 (d, 1H), 4,21 (d, 1H), 3,82-3,98 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,34-3,42 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,36 (d, 3H).
536
556
<img file="00000855.jpg" he="113" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-({4-[(тиофен-2-ил)метил]фенил}метил)ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,62 (t, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,63 (s (br), 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,22 (s, 4H), 6,94 (dd, 1H), 6,92 - 6,85 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,28 (d, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,12 (d, 2H), 4,00 - 3,80 (m, 3H), 3,44 - 3,37 (m, 2H), 1,93 - 1,78 (m, 2H), 1,62 - 1,45 (m, 2H).
588
557
<img file="00000856.jpg" he="103" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-(1-фенилпирролидин-3-ил)ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,49 (d, 1H), 8,45 (s (br), 1H), 8,03 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,63 (s (br), 1H), 7,17 (dd, 2H), 6,66 - 6,58 (m, 1H), 6,58 - 6,49 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,49 - 4,37 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,99 - 3,81 (m, 3H), 3,49 (dd, 1H), 3,45 - 3,35 (m, 3H), 3,31 - 3,22 (m, 1H), 3,10 (dd, 1H), 2,26 - 2,15 (m, 1H), 1,99 - 1,89 (m, 1H), 1,89 - 1,79 (m, 2H), 1,63 - 1,46 (m, 2H).
547
558
<img file="00000857.jpg" he="98" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[1-(3,5-дифторфенил)этил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,65 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,62 (s (br), 1H), 7,13-7,03 (m, 3H), 4,97 (dq, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,01 - 3,80 (m, 3H), 3,44 - 3,35 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,53 (m 2H), 1,38 (d, 3H).
542
559
<img file="00000858.jpg" he="104" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-[(1,3-бензотиазол-5-ил)метил]-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,37 (s, 1H), 8,75 (t, 1H), 8,45 (s (br), 1H), 8,09 - 8,01 (m, 3H), 7,98 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,63 (s (br), 1H), 7,47 (dd, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,47 (d, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,98 - 3,81 (m, 3H), 3,43 - 3,35 (m, 2H), 1,90 - 1,79 (m, 2H), 1,58 - 1,46 (m, 2H).
549
560
<img file="00000859.jpg" he="99" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(2-{10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2,4,6-триен-10-ил}-2-оксоэтил)-6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,44 (s, 1H), 8,00 - 7,97 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,62 (s (br), 1H), 7,22 (d, 1H), 7,19 - 7,11 (m, 2H), 7,05 - 6,96 (m, 1H), 4,28 - 3,98 (m, 5H), 3,97 - 3,81 (m, 3H), 3,78 - 3,72 (m, 1H), 3,58 - 3,50 (m, 1H), 3,44 - 3,35 (m, 2H), 3,26 - 3,19 (m, 2H), 3,03 (dd, 1H), 2,27 - 2,16 (m, 1H), 1,94 (d, 1H), 1,88 - 1,79 (m, 2H), 1,59 - 1,45 (m, 2H)
544
561
<img file="00000860.jpg" he="96" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[1-(2,3-дифторфенил)этил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,77 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,62 (s (br), 1H), 7,38 - 7,16 (m, 3H), 5,18 (qd, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,95 - 3,83 (m, 3H), 3,39 (m, 2H), 1,84 (d, 2H), 1,60 - 1,48 (m, 2H), 1,40 (d, 3H).
542
562
<img file="00000861.jpg" he="111" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-1-(2-фтор-5-метоксифенил)этил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,68 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,62 (s (br), 1H), 7,08 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,86 - 6,79 (m, 1H), 5,22 - 5,08 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,27 (s, 1H), 4,27 (d, 1H), 3,99 - 3,81 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,46 - 3,35 (m, 2H), 1,91 - 1,78 (m, 2H), 1,60 - 1,46 (m, 2H), 1,37 (d, 3H).
554
Пример 563-564:
Получали по методике, аналогичной Примеру 547, из 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1) и соответствующего амина. В этих случаях продукты дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (кислотные условия).
пример
Структура
Название
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц)
МС: [M+H]<sup>+</sup>
563
<img file="00000862.jpg" he="84" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(2R)-3,3-диметилбутен-2-ил]ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,44 (s, 1H), 8,02-8,01 (m, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,61 (s (br), 1H), 4,59 (s, 2H), 4,26-4,17 (m, 2H), 3,97-3,85 (m, 3H), 3,75-3,67 (m, 1H), 3,37 (t, 2H), 1,86-1,83 (br m, 2H), 1,57-1,47 (m, 2H), 1,00 (d, 3H), 0,85 (s, 9H).
486
564
<img file="00000863.jpg" he="106" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-(2-метил-4-фенилбутен-2-ил)ацетамид
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,36 - 8,32 (2H, m), 8,03 (1H, dd), 7,60 (1H, dd), 7,25 (2H, dt), 7,20 - 7,13 (3H, m), 6,04 (1H, s), 5,18 (1H, d), 4,63 (2H, s), 4,17 (2H, s), 4,14 - 3,97 (3H, m), 3,61 - 3,52 (2H, m), 2,60 - 2,53 (2H, m), 2,12 - 2,00 (4H, m), 1,39 (6H, s). (2 протона перекрывались с пиком воды)
548
Пример 565-568:
2
Получали по методике, аналогичной Примеру 547, из 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1) и соответствующего амина. В этих случаях продукты дополнительно очищали хроматографией (SiO, градиенты MeOH в ДХМ).
Пример
Структура
Название
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц)
МС: [M+H]<sup>+</sup>
565
<img file="00000864.jpg" he="110" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-[2-(7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-3-ил)-2-оксоэтил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,46 (s, 1H), 8,08 - 8,01 (m, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,08 (t, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,69 (ddd, 1H), 4,61 - 4,50 (m, 4H), 3,85-3,98 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,67 - 3,52 (m, 4H), 3,43 - 3,35 (m, 2H), 2,90-2,95 (m, 2H), 2,76-2,84 (m, 2H), 1,81-1,88 (m, 2H), 1,53 (m, 2H).
562
566
<img file="00000865.jpg" he="117" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[2-(4-пропоксифенил)пропан-2-ил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО) δ: 8,45 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,62 (s (br), 1H), 7,25 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,82-3,98 (m, 5H), 3,44 - 3,35 (m, 2H), 1,79-1,89 (m, 2H), 1,77 - 1,64 (m, 2H), 1,56 (s, 6H), 1,57-1,47 (m, 2H), 0,97 (t, 3H).
578
567
<img file="00000866.jpg" he="104" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пропан-2-ил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,45 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,62 (s (br), 1H), 6,83 - 6,70 (m, 3H), 4,56 (s, 2H), 4,26 - 4,17 (m, 6H), 3,98 - 3,82 (m, 3H), 3,45 - 3,34 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,53 (s, 6H), 1,56 - 1,48 (m, 2H).
578
568
<img file="00000867.jpg" he="104" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1-метил-1H-индол-6-ил)метил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,64 (t, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,62 (s (br), 1H), 7,49 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,42 (d, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,01 - 3,82 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,45 - 3,37 (m, 2H), 1,94 - 1,78 (m, 2H), 1,63 - 1,43 (m, 2H).
545
Пример 569-572:
2
Получали по методике, аналогичной Примеру 194, из 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1) и соответствующего амина. В этих случаях продукты дополнительно очищали хроматографией (SiO, градиенты MeOH в ДХМ).
Пример
Структура
Название
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц)
МС: [M+H]<sup>+</sup>
569
<img file="00000868.jpg" he="116" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[1-(4-пропоксифенил)этил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,53 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,62 (s (br), 1H), 7,23 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 4,96 - 4,85 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,25 (d, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,90 (t, 2H), 4,00 - 3,80 (m, 3H), 3,44 - 3,36 (m, 2H), 1,91 - 1,80 (m, 2H), 1,72 (qt, 2H), 1,60 - 1,46 (m, 2H), 1,36 (d, 3H), 0,97 (t, 3H).
564
570
<img file="00000869.jpg" he="94" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[2-(пиридин-2-ил)пропан-2-ил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,55 - 8,39 (m, 3H), 8,02 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 2H), 7,62 (s (br), 1H), 7,46 - 7,38 (m, 1H), 7,20 (ddd, 1H), 4,57 (d, 2H), 4,28 (d, 2H), 4,02 - 3,79 (m, 3H), 3,45 - 3,36 (m, 2H), 1,91 - 1,79 (m, 2H), 1,59 (s, 6H), 1,57 - 1,46 (m, 2H).
521
571
<img file="00000870.jpg" he="117" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-{2-[4-(пиримидин-2-ил)фенил]пропан-2-ил}ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,88 (2H, d), 8,50 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,35 - 8,25 (2H, m), 8,01 (1H, dd), 7,94 (1H, dd), 7,75 - 7,68 (1H, m), 7,60 (1H, s), 7,54 - 7,47 (2H, m), 7,41 (1H, t), 4,55 (2H, s), 4,28 (2H, s), 4,00 - 3,77 (3H, m), 3,43 - 3,34 (2H, m), 1,90 - 1,77 (2H, m), 1,62 (6H, s), 1,58 - 1,43 (2H, m).
598
572
<img file="00000871.jpg" he="101" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-(2-оксо-2-{5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин-7-ил}этил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,93 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,63 (s (br), 1H), 4,64 - 4,52 (m, 4H), 4,01 - 3,82 (m, 3H), 3,81 - 3,62 (m, 4H), 3,44 - 3,37 (m, 2H), 3,25 - 3,15 (m, 1H), 3,10 - 2,98 (m, 2H), 2,94 - 2,85 (m, 1H), 1,92 - 1,76 (m, 2H), 1,60 - 1,45 (m, 2H).
534
Пример 573: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-{[3-(пиримидин-2-ил)фенил]метил}ацетамид
2
Перемешиваемую смесь 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1, 80 мг, 0,195 ммоль), (3-(пиримидин-2-ил)фенил)метанамина (32,6 мг, 0,176 ммоль) и триэтиламина (73,6 мкл, 0,528 ммоль) в ДМФА (1 мл) охлаждали в ванне со льдом. T3P (50% вес. в EtOAc) (175 мкл, 0,294 ммоль) добавляли, удаляли ванну со льдом и давали реакционной смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли воду (5 мл), полученный белый осадок фильтровали, промывали водой (5 мл). Растирание метанолом (MeOH) и EtO давало указанное в заголовке соединение (79 мг, 77%) в виде бесцветного порошка. 1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,92 (1H, s), 8,91 (1H, s), 8,76 (1H, t), 8,44 (1H, s), 8,34 (1H, d), 8,28 (1H, dt), 8,03 (1H, d), 7,98 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 7,62 (1H, bs), 7,53 - 7,42 (3H, m), 4,63 (2H, s), 4,41 (2H, d), 4,28 (2H, s), 3,88 - 3,84 (3H, m), 3,39 - 3,35 (2H, m), 1,89 - 1,79 (2H, m), 1,62 - 1,45 (2H, m). ЖХ-МС : [M+H]+ = 570.
Пример 574: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[2-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)пропан-2-ил]ацетамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 573. 1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,71 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,01 (1H, d), 7,96 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,61 (1H, s), 7,08 (1H, s), 4,56 (2H, s), 4,24 (2H, s), 3,98 - 3,81 (3H, m), 3,38 (2H, m), 2,29 (3H, d), 1,90 - 1,80 (2H, m), 1,64 (6H, s), 1,58 - 1,44 (2H, m). ЖХ-МС : [M+H]+ = 541.
Пример 575: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(нафталин-2-ил)метил]ацетамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 573. 1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,75 (1H, t), 8,44 (1H, s), 8,04 (1H, d), 7,98 (1H, dd), 7,88 (3H, td), 7,79 - 7,73 (2H, m), 7,62 (1H, bs), 7,54 - 7,46 (2H, m), 7,44 (1H, dd), 4,64 (2H, s), 4,48 (2H, d), 4,30 (2H, s), 3,89 - 3,87 (3H, m), 3,39 - 3,35 (2H, m), 1,86 - 1,82 (2H, m), 1,57 - 1,47 (2H, m). ЖХ-МС : [M+H]+ = 542.
Пример 576: 4-{[2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетамидо]метил}-N-циклопропилбензамид
2
T3P (50% в EtOAc) (0,177 мл, 0,298 ммоль) добавляли к смеси 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1, 0,08 г, 0,199 ммоль), 4-(аминометил)-N-циклопропилбензамида гидрохлорида (0,045 г, 0,199 ммоль) и триэтиламина (0,111 мл, 0,794 ммоль)) в ДМФА (1 мл) и перемешивали смесь в течение 3ч. Затем добавляли 4-(аминометил)-N-циклопропилбензамида гидрохлорид (0,019 г, 0,099 ммоль), триэтиламин (0,028 мл, 0,199 ммоль) и T3P (50% в EtOAc) (0,059 мл, 0,099 ммоль) и перемешивали смесь в течение ночи. Добавляли воду и полученный осадок фильтровали, промывали водой и сушили при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растворяли в смеси ДХМ:MeOH и смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растирали с EtOAc и полученный осадок фильтровали, промывали этилацетатом и EtO. Продукт сушили в вакуумной печи при 40°C в течение ночи, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0,072 г, 61,8 %) в форме белого твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,70 (t, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,77 (m, 3H), 7,63 (s (br), 1H), 7,34 (d, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,99 - 3,82 (m, 3H), 3,35-3,45 (m, 2H), 2,87-2,80 (m, 1H), 1,90 - 1,78 (m, 2H), 1,60 - 1,45 (m, 2H), 0,72-0,67 (m, 2H), 0,58 - 0,54 (m, 2H). ЖХ-МС : [M+H]+ = 575.
Пример 577: N-{[4-(азетидин-1-карбонил)фенил]метил}-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)ацетамид
4
2
2
T3P (50% в EtOAc) (0,177 мл, 0,298 ммоль) добавляли к смеси 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1, 0,08 г, 0,199 ммоль), (4-(аминометил)фенил)(азетидин-1-ил)метанона (0,038 г, 0,199 ммоль) и триэтиламина (0,111 мл, 0,794 ммоль) в ДМФА (1 мл) и перемешивали смесь в течение 4,5 ч. Добавляли (4-(аминометил)фенил)(азетидин-1-ил)метанон (0,038 г, 0,199 ммоль), триэтиламин (0,083 мл, 0,596 ммоль) и T3P (50% в EtOAc) (0,118 мл, 0,199 ммоль) и перемешивали смесь в течение ночи. Добавляли воду, а затем ДХМ и разделяли слои при помощи картриджа фазоразделителя. Органический экстракт сушили (MgSO), фильтровали и адсорбировали на силикагеле. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0 - 5% MeOH в ДХМ), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0,015 г, 12,87%) в форме белого твердого вещества после фильтрации и выпаривания из EtO. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,71 (t, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,07 - 8,02 (m, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,63 (s (br), 1H), 7,59 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,33 - 4,23 (m, 4H), 4,04 (t, 2H), 3,98 - 3,83 (m, 3H), 3,42 - 3,34 (m, 2H), 2,25 (квинт., 2H), 1,89 - 1,80 (m, 2H), 1,60 - 1,47 (m, 2H). ЖХ/МС : [M+H]+ = 575.
Пример 578: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-(3,3,3-трифтор-1-фенилпропил)ацетамид
4
2
под вакуумом
Перемешиваемую смесь 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1, 75 мг, 0,182 ммоль), 3,3,3-трифтор-1-фенилпропан-1-амина (34,5 мг, 0,182 ммоль) и триэтиламина (76 мкл, 0,547 ммоль) в ДМФА (1 мл) охлаждали при помощи ванны со льдом. Добавляли T3P (50% в EtOAc, 163 мкл, 0,274 ммоль), ванну со льдом удаляли и давали реакционной смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (15 мл) и солевым раствором (15 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали , в результате чего получали неочищенный продукт. Очистка хроматографией (SiO, 24 г колонка, 0-10% MeOH в EtOAc) давала указанное в заголовке соединение (48 мг, 44,9%) в форме белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,77 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,62 (s (br), 1H), 7,43-7,33 (m, 4H), 7,33-7,25 (m, 1H), 5,27-5,21 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,28-4,20 (m, 2H), 3,98-3,80 (m, 3H), 3,36 (t, 2H), 2,91-2,71 (m, 2H), 1,85-1,82 (m (br), 2H), 1,52 (qd, 2H). ЖХ/МС : [M+H]+ = 574.
Пример 579: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-фенилэтил]ацетамид
Перемешиваемую смесь 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1, 75 мг, 0,182 ммоль), (S)-2,2,2-трифтор-1-фенилэтанамина (26,1 мкл, 0,182 ммоль) и триэтиламина (76 мкл, 0,547 ммоль) в ДМФА (1 мл) охлаждали в ванне со льдом. Добавляли T3P (163 мкл, 0,274 ммоль), ванну со льдом удаляли и давали реакционной смеси нагреться до к.т. в течение ночи. Добавляли воду и полученный осадок собирали фильтрацией и промывали водой. Твердое вещество растирали со смесью диэтиловый эфир/изогексан (1:1), фильтровали и сушили, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (70 мг, 67,8%) в форме белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,48 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,70-7,53 (m, 3H), 7,51-7,38 (m, 3H), 5,81 (p, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,46-4,32 (m, 2H), 3,98-3,80 (m, 3H), 3,37 (t, 2H), 1,85-1,82 (m (br), 2H), 1,57-1,47 (m, 2H). ЖХ/МС : [M+H]+ = 560.
Пример 580: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[2-(пиридин-3-ил)пропан-2-ил]ацетамид
4
3
4
4
Триэтиламин (0,090 мл, 0,646 ммоль), а затем T3P (50 вес. % в EtOAc) (0,200 мл, 0,336 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1, 0,085 г, 0,209 ммоль) и 2-(пиридин-3-ил)пропан-2-амина (0,043 г, 0,316 ммоль) в ДМФА (2,5 мл, 32,3 ммоль). Полученный бледно-желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 75 минут, затем разбавляли водой (5 мл). Эту смесь разделяли между насыщенным водным NHCl (10 мл) и EtOAc (20 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (10 мл), насыщенным водным NaHCO (10 мл) и солевым раствором (3 x 10 мл), затем сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали белое твердое вещество (63 мг). Твердое вещество растворяли в EtOAc (20 мл) и промывали солевым раствором (5 x 20 мл), сушили (MgSO), фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, а затем сушили в эксикаторе при 50 °C в течение ночи, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0,053 г, 46,8%) в форме белого твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,60 - 8,55 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,72 (dq, 2H), 7,61 (s (br), 1H), 7,31 (ddd, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,95 - 3,83 (m, 3H), 3,39 - 3,33 (m, 2H), 1,84 (d (br), 2H), 1,59 (s, 6H), 1,51 (qd, 2H). ЖХ/МС : [M+H]+ = 521.
Пример 581: 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-(2-оксо-2-{4-оксо-3H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин-7-ил}этил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
2
Получали по методике, аналогичной Примеру 580. В этом случае продукт очищали хроматографией (SiO, 24 г колонка, 0-10% MeOH в ДХМ). 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,42 (s (br), 1H), 8,45 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,00 - 7,95 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,53 (d, 2H), 3,93 - 3,81 (m, 3H), 3,77 - 3,56 (m, 4H), 3,38 - 3,35 (m, 2H), 3,02 - 2,72 (m, 4H), 1,84 (d, 2H), 1,52 (qd, 2H). ЖХ/МС : [M+H]+ = 550.
Пример 582: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пропан-2-ил]ацетамид
2
Получали по методике, аналогичной Примеру 580. В этом случае продукт дополнительно очищали хроматографией (SiO, 4 г колонка, 0 - 5% MeOH в ДХМ). 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,45 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,62 (s (br), 1H), 7,56 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,82 - 3,98 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,42 - 3,33 (m, 2H), 1,90 - 1,80 (m, 2H), 1,57 (s, 6H), 1,57 - 1,47 (m, 2H). ЖХ/МС : [M+H]+ =524.
Пример 583:
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S,2S)-2-гидрокси-1-(3-метилфенил)пропил]ацетамид
4
2
под вакуумом
TBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония тетрафторборат, 96 мг, 0,298 ммоль) добавляли к охлаждаемому льдом, перемешиваемому раствору 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1, 80 мг, 0,199 ммоль), (1S,2S)-1-амино-1-(м-толил)пропан-2-ола гидрохлорида (44,1 мг, 0,218 ммоль) и триэтиламина (111 мкл, 0,794 ммоль) в ДМФА (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем разбавляли этилацетатом (30 мл). Органическую фазу промывали водой (30 мл) 1 M соляной кислотой (вод.) (30 мл) и солевым раствором (3 x 30 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали , в результате чего получали белое полутвердое вещество (150 мг). Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 24 г колонка, 0-10% MeOH в ДХМ), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (95 мг, 86%) в форме белого твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,54 - 8,35 (m, 2H), 8,02 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,15 - 7,08 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 4,67 (dd, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,35 (d, 1H), 4,28 (d, 1H), 4,01 - 3,77 (m, 4H), 3,42 - 3,31 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,93 - 1,77 (m, 2H), 1,62 - 1,44 (m, 2H), 0,98 (d, 3H). ЖХ/МС: [M+H]+ = 550.
Пример 584-589:
Получали по методике, аналогичной Примеру 583, из 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1) и соответствующего амина.
Пример
Структура
Название
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц)
МС: [M+H]<sup>+</sup>
584
<img file="00000883.jpg" he="116" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-1-(3-этокси-5-фторфенил)-2-гидроксиэтил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,54 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,07 - 8,02 (m, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,63 (s (br), 1H), 6,76 - 6,65 (m, 3H), 4,96 (t, 1H), 4,89 - 4,82 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,35 - 4,26 (m, 2H), 4,03 (q, 2H), 3,98 - 3,83 (m, 3H), 3,59 - 3,54 (m, 2H), 3,42 - 3,36 (m, 2H), 1,90 - 1,82 (m, 2H), 1,61 - 1,47 (m, 2H), 1,32 (t, 3H).
584
585
<img file="00000884.jpg" he="120" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-1-[3-(1,1-дифторэтил)фенил]-2-гидроксиэтил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,65 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,05 - 8,01 (m, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,63 (s (br), 1H), 7,57 - 7,51 (m, 1H), 7,47 - 7,42 (m, 3H), 5,01 - 4,90 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,36 - 4,24 (m, 2H), 3,98 - 3,82 (m, 3H), 3,60 (t, 2H), 3,42 - 3,35 (m, 2H), 1,97 (t, 3H), 1,89 - 1,80 (m, 2H), 1,60 - 1,46 (m, 2H).
586
586
<img file="00000885.jpg" he="125" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S,2S)-1-(3-этоксифенил)-2-гидроксипропил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,54 - 8,37 (2H, m), 8,02 (1H, dd), 7,97 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,20 (1H, dd), 6,94 - 6,84 (2H, m), 6,77 (1H, ddd), 4,80 (1H, d), 4,68 (1H, dd), 4,57 (2H, s), 4,35 (1H, d), 4,28 (1H, d), 4,00 (2H, q), 3,96 - 3,78 (4H, m), 3,45 - 3,35 (2H, m), 1,92 - 1,76 (2H, m), 1,61 - 1,44 (2H, m), 1,32 (3H, t), 0,98 (3H, d).
580
587
<img file="00000886.jpg" he="120" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S,2S)-1-(3-фтор-5-метоксифенил)-2-гидроксипропил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,54 - 8,36 (m, 2H), 8,02 (dd, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,83 - 6,72 (m, 2H), 6,68 (dt, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,72 (dd, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,37 (d, 1H), 4,31 (d, 1H), 3,98 - 3,81 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,43 - 3,32 (m, 2H), 1,89 - 1,78 (m, 2H), 1,59 - 1,44 (m, 2H), 1,02 (d, 3H).
584
588
<img file="00000887.jpg" he="113" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S,2S)-1-(3-фтор-5-метилфенил)-2-гидроксипропил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,54 - 8,38 (2H, m), 8,03 (1H, dd), 7,97 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,62 (1H, s (br)), 7,05 - 6,94 (2H, m), 6,93 - 6,85 (1H, m), 4,86 (1H, d), 4,72 (1H, dd), 4,59 (2H, s), 4,37 (1H, d), 4,31 (1H, d), 4,04 - 3,80 (4H, m), 3,47 - 3,34 (2H, m), 2,31 (3H, s), 1,89 - 1,80 (2H, m), 1,62 - 1,45 (2H, m), 1,02 (3H, d).
568
589
<img file="00000888.jpg" he="128" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-1-(4-циклопропоксифенил)-2-гидроксиэтил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,50 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,97 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,62 (1H, s (br)), 7,31 - 7,14 (2H, m), 7,06 - 6,91 (2H, m), 4,88 (1H, s), 4,82 (1H, ddd), 4,58 (2H, s), 4,30 (1H, d), 4,24 (1H, d), 3,97 - 3,82 (3H, m), 3,83 - 3,75 (1H, m), 3,54 (2H, d), 3,46 - 3,35 (2H, m), 1,89 - 1,77 (2H, m), 1,60 - 1,43 (2H, m), 0,83 - 0,72 (2H, m), 0,67 - 0,58 (2H, m).
578
Пример 590: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[2-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]ацетамид (относительная цис-стереохимия)
3
4
2
2
TBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония тетрафторборат, 0,067 г, 0,209 ммоль) добавляли к смеси 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1, 0,08 г, 0,199 ммоль), (транс-1-амино-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)метанола (0,034 г, 0,209 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (0,036 мл, 0,209 ммоль) в ДМФА (1 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и переносили в делительную воронку. 1 N вод. HCl добавляли и экстрагировали продукт этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным водным NaHCO, солевым раствором, сушили (MgSO), фильтровали, и адсорбировали на силикагеле. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0-6% MeOH в ДХМ), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0,07 г, 62,4%) в форме белого твердого вещества, после фильтрации и выпаривания из EtO. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,46 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,63 (s (br), 1H), 7,30 - 7,16 (m, 4H), 5,38 (t, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,46 (dd, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,98 - 3,81 (m, 3H), 3,58 - 3,49 (m, 1H), 3,44 - 3,35 (m, 2H), 3,29 (ddd, 1H), 2,88 (ddd, 2H), 2,70 - 2,59 (m, 1H), 1,90 - 1,79 (m, 2H), 1,59 - 1,47 (m, 2H). ЖХ/МС: [M+H]+ = 548.
Пример 591: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-1-(4-фтор-3-метилфенил)-2-гидроксиэтил]ацетамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 590. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,54 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,63 (s (br), 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,17 (ddd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 4,94 (t, 1H), 4,84 (td, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,31 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,00 - 3,80 (m, 3H), 3,56 (dd, 2H), 3,42 - 3,35 (m, 2H), 2,23 (d, 3H), 1,89 - 1,79 (m, 2H), 1,60 - 1,46 (m, 2H). ЖХ/МС: [M+H]+ = 554.
Пример 592: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S,2S)-2-гидрокси-1-[3-(трифторметил)фенил]пропил]ацетамид
4
3
4
2
Перемешиваемый раствор 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1, 70 мг, 0,170 ммоль), (1S,2S)-1-амино-1-(3-(трифторметил)фенил)пропан-2-ола, HCl (48 мг, 0,188 ммоль) и триэтиламина (95 мкл, 0,681 ммоль) в ДМФА (1 мл) обрабатывали TBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония тетрафторборатом, 66 мг, 0,206 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали 1 M вод. раствором KHSO (10 мл), а затем насыщенным водным раствором NaHCO (10 мл), солевым раствором (2 x 10 мл), затем сушили (MgSO), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0-6% EtOH в EtOAc), в результате чего получали стеклобразное полутвердое вещество. Продукт очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на колонке Waters XBridge BEH C18 OBD, 130 Å, 5 мкм, 19 мм X 50 мм с применением градиента от 20 до 50% ацетонитрила 10 мМ водном растворе бикарбоната аммония при 28 мл/мин в качестве элюента. Чистые фракции объединяли и концентрировали до удаления большей части ацетонитрила. Остаток лиофилизировали, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (41 мг, 39,5%) в виде белого порошка. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,62 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,04 - 8,00 (m, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,76 - 7,67 (m, 2H), 7,69 - 7,50 (m, 4H), 5,01 - 4,82 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,44 - 4,25 (m, 2H), 3,99 - 3,78 (m, 4H), 3,42 - 3,36 (m, 2H), 1,91 - 1,77 (m, 2H), 1,61 - 1,43 (m, 2H), 1,04 (d, 3H). ЖХ/МС: [M+H]+ = 604.
Пример 593: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-1-(2-фтор-3-метилфенил)-2-гидроксиэтил]ацетамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 590. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,68 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,67 (s (br), 1H), 7,32 - 7,19 (m, 2H), 7,13 (dd, 1H), 5,23 (td, 1H), 5,09 (t, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,38 (d, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,06 - 3,87 (m, 3H), 3,69 - 3,56 (m, 2H), 3,48 - 3,41 (m, 2H), 2,28 (d, 3H), 1,98 - 1,84 (m, 2H), 1,68 - 1,50 (m, 2H). ЖХ/МС: [M+H]+ = 554.
Пример 594: 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-{2-[3-(гидроксиметил)-3-метилазетидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
4
2
2
Диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,073 мл, 0,417 ммоль) добавляли к смеси 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1, 0,08 г, 0,199 ммоль), (3-метилазетидин-3-ил)метанола гидрохлорида (0,029 г, 0,209 ммоль) и TBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония тетрафторбората, 0,032 г, 0,099 ммоль) в ДМФА (1 мл) и перемешивали смесь в течение 45 минут при комнатной температуре. Добавляли TBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония тетрафторборат, 0,067 г, 0,209 ммоль), диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,017 мл, 0,099 ммоль) и (3-метилазетидин-3-ил)метанола гидрохлорид (0,014 г, 0,099 ммоль) и перемешивали смесь в течение 1,75 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (об.?) и переносили в делительную воронку. Добавляли 1 н. вод. HCl и экстрагировали продукт этилацетатом. Кислотный водный слой нейтрализовали путем добавления 2 н. вод. NaOH и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушили (MgSO), адсорбировали на силикагеле и очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0-100% MeOH в ДХМ) с получением указанного в заголовке соединение (0,034 г, 34,5 %) в форме белого твердого вещества после фильтрации и выпаривания из EtO. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,45 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,63 (s (br), 1H), 5,00 (s (br), 1H), 4,57 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,02 (d, 1H), 3,99 - 3,81 (m, 3H), 3,79 (d, 1H), 3,74 (d, 1H), 3,46 (d, 1H), 3,43 - 3,31 (m, 4H), 1,85 (d, 2H), 1,61 - 1,45 (m, 2H), 1,21 (s, 3H). ЖХ/МС: [M+H]+ = 486.
Пример 595: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-N-метилацетамид
4
3
4
2
под вакуумом
TBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония тетрафторборат, 67,0 мг, 0,209 ммоль) добавляли к смеси 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1, 80 мг, 0,199 ммоль), (S)-2-(метиламино)-2-фенилэтанола, HCl (41,0 мг, 0,218 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (72,8 мкл, 0,417 ммоль) в ДМФА (2 мл) и Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли водный раствор KHSO (1 M, 10 мл) и экстрагировали неочищенный продукт этилацетатом (15 мл). Органические экстракты промывали последовательно насыщенным водным раствором NaHCO (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали . Очистка хроматографией (SiO, 0-100% EtOAc в изогексанах), а затем препаративной ВЭЖХ (кислотные условия) давала указанное в заголовке соединение (20 мг, 18,6%) в виде бесцветного порошка. 1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,46 (s, 1H), 8,06 - 7,96 (m, 2H), 7,76 (dd, 1H), 7,63 (s (br), 1H), 7,44 - 7,26 (m, 5H), 5,61 (t, 0,6H), 5,24 (s (br), 0,4H), 5,12 (t, 0,4H), 4,97 (s (br), 0,6H), 4,69 - 4,52 (m, 4H), 3,99 - 3,83 (m, 5H), 3,41 (m, 2H), 2,89 (s, 1,8H), 2,65 (s, 1,2H), 1,85 (m, 2H), 1,61 - 1,46 (m, 2H). ЖХ/МС: [M+H]+ = 536.
Пример 596: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S,2S)-2-гидрокси-1-фенилбутил]ацетамид
под вакуумом
4
Получали по методике, аналогичной Примеру 583. В этом случае продукт дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Waters, основные условия (0,1% бикарбонат аммония), основные условия, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 35-65% MeCN в воде). Фракции объединяли и удаляли органические вещества . Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3 x 50 мл) и промывали объединенные органические фазы солевым раствором (100 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (78 мг, 44,5%) в форме белого твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,55 - 8,49 (2H, m), 8,10 - 8,05 (1H, m), 8,03 (1H, dd), 7,79 (1H, d), 7,68 (1H, br. s), 7,43 - 7,34 (4H, m), 7,32 - 7,25 (1H, m), 4,88 (1H, dd), 4,85 (1H, d), 4,63 (2H, s), 4,43 (1H, d), 4,35 (1H, d), 4,04 - 3,87 (3H, m), 3,70 - 3,57 (1H, m), 3,47 - 3,41 (2H, m), 1,97 - 1,76 (2H, m), 1,65 - 1,52 (2H, m), 1,47 - 1,28 (2H, m), 0,93 (3H, t). ЖХ/МС: [M+H]+ = 550.
Пример 597: 2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-((1S,2S)-1-(3-этокси-5-фторфенил)-2-гидроксипропил)ацетамид
4
3
4
Перемешиваемый раствор 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример 1, 70 мг, 0,170 ммоль), (1S,2S)-1-амино-1-(3-этокси-5-фторфенил)пропан-2-ола гидрохлорида (47 мг, 0,188 ммоль) и триэтиламина (95 мкл, 0,681 ммоль) в ДМФА (1 мл) обрабатывали TBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония тетрафторборатом, 66 мг, 0,206 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали последовательно 1 M вод. раствором KHSO(10 мл), насыщенным водным раствором NaHCO (10 мл), солевым раствором (2 x 10 мл), а затем водой (4 x 10 мл), сушили (MgSO), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали на 12 г силикагелевом картридже Graceresolv с применением градиента 0-5% EtOH/EtOAc в качестве элюента, в результате чего получали стекло, которое растирали с эфиром (2 мл), в результате чего получали твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали эфиром (2 x 1 мл) и сушили под вакуумом при 50 °C в течение ночи, в результате чего получали белый порошок (61 мг). Анализ методом ЖХ/МС показал, что этот материал содержит 5,7% димерного сложноэфирного продукта, поэтому его дополнительно очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на колонке Waters XSelect CSH C18 OBD, 130 Å, 5 мкм, 19 мм X 50 мм с применением градиента 20-50% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислоты в обоих при 28 мл/мин в качестве элюента. Чистые фракции объединяли и концентрировали до удаления большей части ацетонитрила. Остаток лиофилизировали, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (34 мг, 33,0%) в виде кремового твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,51 - 8,40 (m, 2H), 8,04 - 8,00 (m, 1H), 8,00 - 7,93 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,79 - 6,70 (m, 2H), 6,70 - 6,61 (m, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,76 - 4,65 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,42 - 4,27 (m, 2H), 4,01 (q, 2H), 3,97 - 3,76 (m, 4H), 3,44 - 3,37 (m, 2H), 1,84 (d, 2H), 1,59 - 1,43 (m, 2H), 1,31 (t, 3H), 1,01 (d, 3H). ЖХ/МС: [M+H]+ = 598.
Пример 598: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-[3-(метоксиметил)фенил]этил]ацетамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 583. В этом случае продукт дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (Waters, кислотные условия (0,1% муравьиной кислоты), кислотные условия, колонка Waters X-Select Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 20-50% MeCN в воде). 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,61 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,06 - 7,99 (m, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,33 - 7,22 (m, 3H), 7,20 - 7,16 (m, 1H), 5,04 - 4,93 (m, 1H), 4,87 (ddd, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,31 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,00 - 3,79 (m, 3H), 3,64 - 3,51 (m, 2H), 3,44 - 3,35 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,92 - 1,77 (m, 2H), 1,60 - 1,44 (m, 2H). ЖХ/МС: [M+H]+ = 566.
Пример 599: 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2,3-бис(2-метоксиэтил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
3
+
Получали из 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (Пример 128) по методике, сходной с Примером получения 48. Продукт отделяли от 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-(2-метоксиэтил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-оан (Пример 103) препаративной ВЭЖХ (Waters, кислотные условия (0,1% муравьиной кислоты), кислотные условия, колонка Waters X-Select Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 20-50% MeCN в воде). Продукт (36 мг, 25,8 %) получали в форме белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,38 - 8,23 (m, 2H), 7,98 (dd, 1H), 7,55 (dt, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,93 (dd, 1H), 4,21 (dt, 1H), 4,12 - 4,02 (m, 1H), 3,99 (dt, 2H), 3,70 - 3,59 (m, 2H), 3,54 (td, 2H), 3,39 (ddd, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,27-3,15 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,37 (dtd, 1H), 2,26 - 2,14 (m, 1H), 2,10 - 2,00 (m, 2H), 1,56 (dtd, 2H). ЖХ/МС: [M+H] = 461.
Пример 600: N-трет-бутил-2-(5-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-метилацетамид
4
4
4
2
Этилхлорформиат (15,9 мкл, 0,166 ммоль), а затем изобутилхлорформиат (19,6 мкл, 0,151 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-(2-(2-(трет-бутил(метил)амино)-2-оксоэтил)-5-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)уксусной кислоты (Пример получения 331, 80 мг, 0,151 ммоль) и N-метилморфолина (17,4 мкл, 0,158 m мл) в ТГФ (5 мл). Через 1 ч реакционную смесь фильтровали и промывали твердое вещество дополнительным количеством ТГФ (10 мл). Объединенные фильтрат и смывы охлаждали до 0 °C в ванне со льдом, а затем добавляли MeOH (5 мл), и после этого добавляли NaBH (6,00 мг, 0,158 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, промывали этилацетатом (50 мл) и переносили в делительную воронку. Смесь промывали хлоридом аммония (NHCl) (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили (MgSO) и концентрировали, в результате чего получали бесцветное масло. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 24 г колонка, 0-10% MeOH в ДХМ), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (56 мг, 71,2 %) в виде бесцветного твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,45 (1H, s), 8,06 - 7,94 (2H, m), 7,78 (1H, d), 7,60 (1H, s), 4,81 (1H, t), 4,68 - 4,54 (2H, m), 4,10 (1H, d), 4,00 - 3,81 (3H, m), 3,39 (3H, dd), 2,95 (3H, s), 2,20 (1H, ddd), 1,99 (1H, dq), 1,85 (2H, d), 1,53 (2H, qd), 1,35 (9H, s). ЖХ-МС : [M+H]+ =516
Пример 601: 2-(5-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-(1-фенилциклопропил)ацетамид
4
4
Изобутилхлорформиат (0,108 мл, 0,825 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-(5-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3-оксо-2-(2-оксо-2-((1-фенилциклопропил)амино)этил)изоиндолин-1-ил)уксусной кислоты (Пример получения 332, 480 мг, 0,750 ммоль) и 4-метилморфолин (0,091 мл, 0,825 ммоль) в ТГФ (25 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали твердые вещества тетрагидрофураном (30 мл). MeOH (25 мл) добавляли к фильтрату, раствор охлаждали льдом и добавляли борогидрид натрия (31,2 мг, 0,825 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться медленно до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли еще порцию борогидрида натрия (31,2 мг, 0,825 ммоль) и перемешивали смесь в течение еще 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли этилацетатом (100 мл). Органическую фазу промывали хлоридом аммония (NHCl) (100 мл), солевым раствором (100 мл) и сушили (MgSO) и концентрировали, в результате чего получали желтое твердое вещество (470 мг). Неочищенный продукт очищали хроматографией (40 г колонка, 0-5% MeOH в EtOAc), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (224 мг, 51,0 %) в виде беловатого твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,88 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,03 (1H, dd), 7,99 (1H, dd), 7,77 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,31 - 7,22 (2H, m), 7,21 - 7,11 (3H, m), 4,86 (1H, dd), 4,67 (1H, t), 4,43 (1H, d), 3,99 (1H, d), 3,96 - 3,79 (3H, m), 3,46 - 3,33 (4H, m), 2,29 - 2,14 (1H, m), 2,06 - 1,94 (1H, m), 1,92 - 1,78 (2H, m), 1,59 - 1,45 (2H, m), 1,26 - 1,12 (4H, m). ЖХ-МС : [M+H]+ = 562.
Пример 602-604:
Получали по методике, аналогичной Примеру 601, из соответствующей карбоновой кислоты
Пример
Структура
Название
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц)
МС: [M+H]<sup>+</sup>
602
<img file="00000901.jpg" he="95" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3-(2-гидроксиэтил)-2-[2-оксо-2-(2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-3-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,45 (1H, s), 8,06 - 7,96 (2H, m), 7,78 (1H, d, J=7,9 Гц), 7,60 (1H, d, J=7,7 Гц), 7,25 - 7,10 (4H, m), 4,88 - 4,76 (2H, m), 4,62 (1H, t, J=4,8, 4,8 Гц), 4,23 (1H, d, J=16,8 Гц), 4,00 - 3,80 (3H, m), 3,75 - 3,54 (4H, m), 3,44 - 3,34 (3H, m), 3,09 - 2,90 (2H, m), 2,84 (2H, q, J=4,2, 4,0, 4,0 Гц), 2,19 (1H, ddd, J=14,0, 11,2, 6,7 Гц), 2,09 - 1,95 (1H, m), 1,85 (2H, d, J=12,6 Гц), 1,61 - 1,45 (2H, m).
576
603
<img file="00000902.jpg" he="91" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-метил-N-(2-фенилэтил)ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц, 373 K) δ 8,40 (1H, s), 8,07 (1H, d), 8,02 (1H, dd), 7,79 - 7,71 (1H, m), 7,36 - 7,19 (5H, m), 7,11 (1H, d), 4,87 - 4,82 (1H, m), 4,67 (1H, d), 4,25 - 4,19 (1H, m), 4,12 - 3,93 (2H, m), 3,93 - 3,86 (2H, m), 3,67 - 3,56 (2H, m), 3,48 - 3,39 (4H, m), 2,24 - 2,11 (1H, m), 2,04 - 1,86 (4H, m), 1,66 - 1,54 (2H, m) (4 протона перекрыты пиком растворителя).
564
604
<img file="00000903.jpg" he="89" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-(2-фенилпропан-2-ил)ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,44 (1H, s), 8,37 (1H, s), 8,01 (1H, dd), 7,98 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,37 (2H, dd), 7,29 (2H, dd), 7,22 - 7,12 (1H, m), 4,78 (1H, dd), 4,64 (1H, t), 4,50 (1H, d), 3,98 (1H, d), 3,90 (3H, dd), 3,46 - 3,34 (4H, m), 2,22 (1H, ddd), 1,99 (1H, dq), 1,85 (2H, d), 1,58 (6H, d), 1,57 - 1,47 (2H, m).
564
Пример 605: 2-[1-(2-аминоэтил)-5-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-трет-бутил-N-метилацетамид
2
Перемешиваемый раствор N-(трет-бутил)-2-(5-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)этил)-3-оксоизоиндолин-2-ил)-N-метилацетамида (Пример получения 340, 20 мг, 0,031 ммоль) в этаноле (1 мл) обрабатывали гидразина гидратом (6,08 мкл, 0,124 ммоль) и нагревали полученную белую суспензию с обратным холодильником 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли дихлорметаном (0,5 мл). Полученный гомогенный раствор нагревали с обратным холодильником 5ч и полученную белую суспензию охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли дополнительным количеством дихлорметана (0,5 мл). Добавляли еще гидразин гидрат (6,08 мкл, 0,124 ммоль) и нагревали полученный гомогенный раствор с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и очищали остаток хроматографией (SiO, 12 г колонка, от 0 до 10% MeOH в ДХМ), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (8 мг, 49,6 %) в виде бесцветного твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,41 (1H, s), 8,06 (1H, dd), 8,02 (1H, dd), 7,75 (1H, dt), 7,22 (1H, d), 4,88 (1H, t), 4,67 (1H, d), 4,06 (1H, d), 4,02 - 3,93 (1H, m), 3,89 (2H, dt), 3,42 (2H, td), 2,98 (3H, s), 2,44 - 2,38 (1H, m), 2,20 - 2,08 (1H, m), 2,04 - 1,94 (1H, m), 1,90 (2H, d), 1,59 (2H, qd), 1,39 (9H, s). (3 протона, перекрывающиеся с пиком воды). ЖХ-МС : [M+H]+ = 515
Пример 606: 3-(2-аминоэтил)-6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-[2-оксо-2-(2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-3-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
под вакуумом
2
Гидразин гидрат (60,1 мкл, 0,741 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-(2-(5-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-2-(2-(4,5-дигидро-1H-бензо[d]азепин-3(2H)-ил)-2-оксоэтил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)этил)изоиндолин-1,3-диона (Пример получения 341, 55 мг, 0,074 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) в атмосфере азота и нагревали смесь до 65 °C и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли  и неочищенный продукт адсорбировали на оксиде кремния и очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0-10% (0,7 M аммиак/MeOH) в ДХМ), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (40 мг, 92 %) в форме белого твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,45 (1H, s), 8,05 - 7,97 (2H, m), 7,76 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,24 - 7,10 (4H, m), 4,91 - 4,73 (2H, m), 4,19 (1H, d), 3,91 (3H, dddd), 3,75 - 3,51 (4H, m), 3,43 - 3,35 (2H, m), 3,07 - 2,90 (2H, m), 2,89 - 2,77 (2H, m), 2,46 (1H, s), 2,27 (1H, s), 2,16 - 2,05 (1H, m), 2,04 - 1,91 (1H, m), 1,91 - 1,78 (2H, m), 1,60 - 1,45 (2H, m). ЖХ-МС : [M+H]+ = 575.
Пример 607-608:
Получали по методике, аналогичной Примеру 606, из соответствующей карбоновой кислоты
Пример
Структура
Название
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц)
МС: [M+H]<sup>+</sup>
607
<img file="00000906.jpg" he="93" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[1-(2-аминоэтил)-5-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-(2-фенилпропан-2-ил)ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,43 (2H, d), 8,00 (1H, d), 7,97 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,61 (1H, brs), 7,43 - 7,34 (2H, m), 7,33 - 7,24 (2H. m), 7,22 - 7,12 (1H, m), 4,84 - 4,72 (1H, m), 4,51 (1H, d), 4,02 - 3,80 (5H, m), 3,43 - 3,38 (1H, m), 2,47 - 2,42 (2H, m), 2,36 - 2,25 (2H, m), 2,17 - 2,08 (1H, m), 2,02 - 1,90 (1H, m), 1,90 - 1,78 (2H, m), 1,58 (6H, s), 1,56 - 1,46 (2H, m
563
608
<img file="00000907.jpg" he="92" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[1-(2-аминоэтил)-5-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1S,2R)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]ацетамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,46 (1H, s), 8,37 - 8,25 (1H, m), 8,12 - 7,94 (2H, m), 7,88 - 7,73 (1H, m), 7,62 (1H, s), 7,33 - 7,13 (4H, m), 5,29 - 5,14 (1H, m), 5,03 - 4,91 (1H, m), 4,60 (1H, d), 4,53 - 4,35 (1H, m), 4,23 - 4,03 (1H, m), 4,01 - 3,79 (3H, m), 3,45 - 3,38 (3H, m), 3,07 (1H, dd), 2,92 - 2,76 (1H, m), 2,42 - 2,15 (2H, m), 2,14 - 1,99 (1H, m), 1,94 - 1,79 (2H, m), 1,62 - 1,43 (2H, m). 3 протона не наблюдали, возможно OH и NH2 под пиком воды или ДМСО.
577
Пример 609 и 610: 2-[(1S)-1-(2-аминоэтил)-5-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид и 2-[(1R)-1-(2-аминоэтил)-5-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
Рацемическую смесь получали по методике, сходной с Примером 606.
3
2
4
под вакуумом
под вакуумом.
A
B
A
B
Диастереоизомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ (Gilson, Diacel Chiralpak IA, 5 мкм, 20x250 мм 72:10:18 изогексан+0,2% ТФУК/EtOH/ДХМ) и каждый набор фракций (пик A и пик B) объединяли раздельно и нейтрализовали гидрокарбонатом натрия NaHCO (~40 мл). Большую часть органического растворителя удаляли , остатки разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x 50 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (100 мл), сушили (NaSO) и концентрировали Каждый из диастереоизомеров затем дополнительно очищали хроматографией (4 г колонка, 0-10% (0,7 M аммиак/MeOH) в ДХМ), в результате чего получали 2-[(1S)-1-(2-аминоэтил)-5-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид(17 мг, 4,34 %) () и 2-[(1R)-1-(2-аминоэтил)-5-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид (20 мг, 5,10 %) () в виде белых твердых веществ. (): 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,60 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,06 - 7,92 (2H, m), 7,74 (1H, d), 7,61 (1H, s (br)), 7,24 (1H, t), 6,98 - 6,85 (2H, m), 6,80 (1H, ddd), 5,01 - 4,86 (1H, m), 4,82 (1H, dd), 4,48 (1H, d), 4,02 - 3,80 (4H, m), 3,76 (3H, s), 3,43 - 3,33 (2H, m), 2,46 - 2,35 (1H, m), 2,27 (1H, s), 2,17 - 2,02 (1H, m), 1,94 (1H, dt), 1,89 - 1,77 (2H, m), 1,63 - 1,43 (2H, m), 1,36 (3H, d) (сигнал NH2 не наблюдали и предполагали, что он перекрывается пиками воды и ДМСО). ЖХ/МС: [M+H]+ = 579. (): 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,60 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,09 - 7,92 (2H, m), 7,75 (1H, d), 7,60 (1H, s (br)), 7,23 (1H, t), 6,97 - 6,84 (2H, m), 6,79 (1H, ddd), 5,00 - 4,81 (2H, m), 4,46 (1H, d), 4,03 - 3,80 (4H, m), 3,74 (3H, s), 3,48 - 3,34 (2H, m), 2,47 - 2,37 (1H, m), 2,36 - 2,21 (1H, m), 2,19 - 2,05 (1H, m), 2,03 - 1,89 (1H, m), 1,90 - 1,74 (2H, m), 1,61 - 1,43 (2H, m), 1,37 (3H, d) (сигнал NH2 не наблюдали и предполагали, что он перекрывается пиками воды и ДМСО). ЖХ/МС: [M+H]+ = 579.
Пример 611, 612 и 613: 2-(5-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
4
3
4
Получали по методике, аналогичной Примеру 590. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,53 (d, 0,5H), 8,51 (d, 0,5H), 8,45 (s, 1H), 8,05 - 7,95 (m, 2H), 7,82 - 7,72 (m, 1H), 7,62 (s (br), 0,5H), 7,61 (s (br), 0,5H), 7,24 (m, 1H), 6,92 - 6,83 (m, 2H), 6,84 - 6,77 (m, 1H), 4,94 -4,90 (m, 1H), 4,88- 4,80 (m, 1H), 4,78 (q, 0,5H), 4,73 (q, 0,5H), 4,49 (d, 0,5H), 4,46 (d, 0,5H), 4,04 (d, 0,5H), 4,03 (d, 0,5H), 3,97- 3,82 (m, 3H), 3,76 (s, 1,5H), 3,75 (s, 1,5H), 3,63 -3,52 (m, 2H), 3,44 - 3,36 (m, 2H), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,5- 1,47 (m, 2H), 1,46 (d, 1,5H), 1,44 (d, 1,5H). ЖХ/МС: [M+H]+ = 566. Диастереоизомеры разделяли препаративной ВЭЖХ (Acquity, основные условия, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 25% MeCN в 10мМ NHHCO). Фракции, содержащие каждый стереоизомер собирали отдельно и концентрировали под вакуумом. Остатки растворяли в ДХМ и добавляли воду. Слои разделяли через картридж фазоразделителя, органический слой сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом с получением:
2-((S)-5-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-метил-3-оксоизоиндолин-2-ил)-N-((S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил)ацетамида (0,0073 г, 0,013 ммоль, 6,72 % выход) в форме белого твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,51 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,03 - 7,96 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,61 (s (br), 1H), 7,23 (dd, 1H), 6,94 - 6,86 (m, 2H), 6,80 (ddd, 1H), 4,90 (t, 1H), 4,87 - 4,81 (m, 1H), 4,78 (q, 1H), 4,46 (d, 1H), 4,04 (d, 1H), 3,98 - 3,81 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,61 - 3,53 (m, 2H), 3,41 - 3,35 (m, 2H), 1,90 - 1,79 (m, 2H), 1,59 - 1,47 (m, 2H), 1,45 (d, 3H). ЖХ/МС: [M+H]+ = 566
и 2-((R)-5-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-метил-3-оксоизоиндолин-2-ил)-N-((S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил)ацетамида (0,0082 г, 0,014 ммоль, 7,55 % выход) в форме белого твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,54 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,03 - 8,01 (m, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,24 (dd, 1H), 6,94 - 6,87 (m, 2H), 6,86 - 6,78 (m, 1H), 4,92 (t, 1H), 4,90 - 4,79 (m, 1H), 4,72 (q, 1H), 4,49 (d, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,97 - 3,83 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,62 - 3,53 (m, 2H), 3,44 - 3,35 (m, 2H), 1,90 - 1,77 (m, 2H), 1,60 - 1,47 (m, 2H), 1,44 (d, 3H). ЖХ/МС: [M+H]+ = 566
Пример 614, 615 и 616: 2-(5-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(6-метоксипиридин-2-ил)этил]ацетамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 590. 1H-ЯМР (ДМФА-d7) δ: 8,47 - 8,35 (m, 2H), 8,04 - 7,95 (m, 2H), 7,77 (d, 0,5H), 7,76 (d, 0,5H), 7,66 (dd, 0,5H), 7,65 (dd, 0,5H), 7,61 (s (br), 0,5H), 7,60 (s (br), 0,5H), 6,95 (d, 0,5H), 6,94 (d, 0,5H), 6,68 (d, 0,5H), 6,67 (d, 0,5H), 4,91 - 4,70 (m, 3H), 4,52 (d, 0,5H), 4.,49 (d, 0,5H), 4,13 - 4,05 (m, 1H), 3,97 - 3,83 (m, 3H), 3,82 (s, 1,5H), 3,81 (s, 1,5H), 3,78 - 3,62 (m, 2H), 3,42 - 3,33 (m, 2H), 1,88-1,79 (m, 2H), 1,58 - 1,42 (m, 5H). ЖХ/МС: [M+H]+ = 567.
4
3
4
Диастереоизомеры разделяли препаративной ВЭЖХ (Acquity, основные условия, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 25% MeCN в 10мМ NHHCO). Фракции, содержащие каждый из стереоизомеров раздельно объединяли и концентрировали под вакуумом. Остатки растворяли в ДХМ и добавляли воду. Слои разделяли через картридж фазоразделителя, органический слой сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом и получали:
2-(5-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(6-метоксипиридин-2-ил)этил]ацетамид (0,0089 г, 0,016 ммоль, 7,79 % выход). 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,45 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,03 - 7,97 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,62 (s (br), 1H), 6,95 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,91 - 4,77 (m, 3H), 4,50 (d, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,98 - 3,84 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,80 - 3,65 (m, 2H), 3,43 - 3,35 (m, 2H), 1,89 - 1,80 (m, 2H), 1,58 - 1,49 (m, 2H), 1,47 (d, 3H). ЖХ/МС: [M+H]+ = 567.
и 2-(5-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(6-метоксипиридин-2-ил)этил]ацетамид
(0,0108 г, 0,019 ммоль, 9,45 % выход). 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,45 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 4,90 (t, 1H), 4,88 - 4,82 (m, 1H), 4,76 (q, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,98 - 3,84 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,79 - 3,62 (m, 2H), 3,42 - 3,34 (m, 2H), 1,92 - 1,78 (m, 2H), 1,60 - 1,47 (m, 2H), 1,45 (d, 3H). ЖХ/МС: [M+H]+ = 567.
Пример 617: 6-(5-хлор-2-{[4-(диметиламино)циклогексил]амино}пиримидин-4-ил)-2-[2-оксо-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
3
4
2
3
2
Смесь 6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-2-[2-оксо-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (Пример получения 128, 0,1 г, 0,221 ммоль), N1,N1-диметилциклогексан-1,4-диамин (0,047 г, 0,331 ммоль) и диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,077 мл, 0,441 ммоль) в смеси 1:1 диоксан:EtOH (1,5 мл) нагревали при 80°C в течение ночи. Смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли этилацетатом и переносили в делительную воронку. NaHCO добавляли и экстрагировали неочищенный продукт этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (MgSO) и адсорбировали на оксиде кремния. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0 -10 % 1% раствора NH:MeOH в ДХМ), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0,048 г, 38,5 %) в виде бледно-коричневого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, пер. темп.:T=350K) δ: 8,39 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,01 (ddd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,21 (m, 4H), 7,13 (m, 1H), 4,69 (s (br), 2H), 4,61 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,95 (m, 0,7H), 3,63-3,81 (m, 2,5H), 2,91 (m (br), 2H), 2,23 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,13-2,21 (m, 1H), 2,00-2,07 (m, 1H), 1,72-1,89 (m, 3,5H), 1,48-1,66 (m, 2,5H), 1,24-1,39 (m, 2H). (примечание: режим вариабельной температуры давал только частичное разрешение ротамеров, а также присутствия стереоизомеров, что затрудняло оценку: некоторые сигналы возможно избыточно интегрировались/или перекрывались с сигналом HO/HDO, приводя к завышению количества водородов). ЖХ-МС:[M+H]+ = 559,1.
Пример 618: 6-(5-хлор-2-{[3-(гидроксиметил)циклогексил]амино}пиримидин-4-ил)-2-[2-оксо-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
4
Смесь 6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-2-[2-оксо-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (Пример получения 128, 0,2 г, 0,441 ммоль), (3-аминоциклогексил)метанола (0,086 г, 0,662 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (0,154 мл, 0,882 ммоль) в смеси 1:1 диоксан:EtOH (2 мл) нагревали при 80°C в течение ночи. Смеси давали остыть до комнатной температуры, затем концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли этилацетатом и переносили в делительную воронку. Добавляли воду и экстрагировали неочищенный продукт этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (MgSO). Добавляли неочищенный продукт, полученный в эксперименте 1360-53, и адсорбировали смесь на оксиде кремния. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке Companion (24г Grace, градиент ДХМ:MeOH100%-95%), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0,078 г, 25,1 %) в виде бледно-коричневого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, пер. темп.:T=350K) δ: 8,39 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,12 (d (br), 1H), 4,69 (m (br), 2H), 4,61 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,11 (t, 1H), 3,69-3,82 (m, 3H), 3,21-3,34 (m, 2H), 3,06 (s, 6H), 3,06 (m (br), 1H), 2,91 (m, (br), 2H), 1,93-2,08 (m, 2H), 1,67-1,82 (m, 2H), 1,45-1,56 (m, 1H), 1,16-1,39 (m, 3H), 0,93-1,04 (dd, 1H), 0,86 (ddd, 1H) (примечание: режим вариабельной температуры давал только частичное разрешение ротамеров, а также присутствия стереоизомеров, что затрудняло оценку: некоторые сигналы возможно избыточно интегрировались/или перекрывались с сигналом H2O/HDO, приводя к завышению кол). ЖХ-МС:[M+H]+ = 546
Пример 619: (транс) 6-(5-хлор-2-{[(3R,4S)-3-гидроксиоксан-4-ил]амино}пиримидин-4-ил)-2-[2-оксо-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
под вакуумом
под вакуумом
4
2
Диизопропилэтиламин (DIPEA) (128 мкл, 0,731 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии 6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-2-[2-оксо-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она (Пример получения 128, 120 мг, 0,244 ммоль) и (транс)-4-аминооксан-3-ола (рацемического) (73,5 мг, 0,609 ммоль) в смеси диоксан/EtOH (1:1) (2,7 мл, 0,1 M). Реакционную смесь нагревали до 80 °C и перемешивали полученный твердый раствор в течение ночи. Добавляли еще порцию (транс)-4-аминооксан-3-ола (рацемического) (14,26 мг, 0,122 ммоль) и снова нагревали реакцию до 80 °C в течение 4ч. После охлаждения до комнатной температуры удаляли растворитель . Сырой остаток разделяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Слои разделяли и экстрагировали водную фазу этилацетатом (2 x 20 мл). Органические экстракты объединяли и промывали 1M соляной кислотой (HCl) (1 x 100 мл), солевым раствором (1 x 100 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали , в результате чего получали желто-коричневую смолу. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0-5% MeOH в ДХМ), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (79 мг, 58,9 %) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,43 (1H, s), 8,07 - 8,02 (1H, m), 7,99 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 7,50 (1H, s (br)), 7,26 - 7,17 (4H, m), 4,93 (1H, d), 4,76 (1H, s), 4,62 (1H, s), 4,59 (4H, m), 3,79 (4H, dq), 3,69 (1H, t), 3,49 (1H, tt), 3,29 (1H, s (br)), 3,04 (1H, dd), 2,93 (1H, t), 2,81 (1H, t), 1,94 (1H, br d), 1,49 (1H, qd). ЖХ-МС : [M+H]+ =534.
Пример 620: (цис)
6-(5-хлор-2-{[(3S,4S)-3-гидроксиоксан-4-ил]амино}пиримидин-4-ил)-2-[2-оксо-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
Получали по методике, аналогичной Примеру 619 (HCl). 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,46 (1H, s), 8,08 - 8,01 (1H, m), 7,99 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 7,29 - 7,13 (4H, m), 7,00 (1H, s), 4,89 (1H, d), 4,76 (1H, s), 4,64 - 4,55 (5H, m), 3,99 (1H, dddd), 3,85 - 3,65 (5H, m), 3,51 - 3,35 (2H, m), 2,93 (1H, t), 2,81 (1H, t), 1,98 - 1,84 (1H, m), 1,67 - 1,55 (1H, m). ЖХ-МС : [M+H]+ =534.
Пример 621: (2R)-2-[6-(5-хлор-2-{[(2S)-1-гидроксипропан-2-ил]амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]пропанамид
2
Смесь (R)-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-((S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил)пропанамида (Пример получения 352, 120 мг, 0,215 ммоль), диизопропилэтиламина (DIPEA) (94 мкл, 0,539 ммоль) и (S)-2-аминопропан-1-ола (24,27 мг, 0,323 ммоль), в 1,4-диоксане (2 мл) перемешивали и нагревали при 70°C в течение 24 ч, а затем оставляли при температуре окружающей среды на 4 дня. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток очищали хроматографией (SiO, 4 г колонка, 100% EtOAc). Чистые фракции собирали , а остаток растирали с диэтиловым эфиром, в результате чего получали твердое вещество, которое собирали фильтрацией (90 мг). Твердое вещество растворяли в MeOH и загружали на колонку, заполненную твердофазным катионообменником (SCX). Колонку промывали метанолом (MeOH) и элюировали 1% раствором NH3/MeOH. Полученный раствор концентрировали под вакуумом, а остаток снова растирали с эфиром. Полученный осадок фильтровали, сушили, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (69 мг, 59,3 %) в виде бесцветного твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,18 (1H, s), 8,06 (1H, s), 7,84 (1H, d), 7,7 (1H, d), 7,33 (1H, d), 7,15 (1H, d), 6,83 (2H, m), 6,72 (1H, d), 5,69 (1H, s), 5,06 (1H, m), 4,99 (1H, m), 4,72 (1H, d), 4,42 (1H, d), 4,09 (1H, m), 3,75-3,55 (7H, m), 1,44 (3H, d), 1,19 (3H, d). ЖХ-МС : [M+H]+ = 540
Пример 622: 2-[6-(5-хлор-2-{[(2S)-1-гидроксипропан-2-ил]амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метилфенил)этил]ацетамид
2
2
Смесь (S)-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-(2-гидрокси-1-(м-толил)этил)ацетамида (Пример получения 353, 0,18 г, 0,382 ммоль), диизопропилэтиламина (DIPEA) (0,133 мл, 0,764 ммоль) и (S)-2-аминопропан-1-ола (0,041 г, 0,542 ммоль) в смеси 1:1 EtOH:диоксан (3 мл) нагревали при 80°C в атмосфере азота в течение ночи. Смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Остаток разделяли между ДХМ и водой и разделяли слои через картридж фазоразделителя. Органический слой сушили (MgSO4) и адсорбировали на оксиде кремния. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0 - 7% MeOH в ДХМ), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0,016 г, 8,05 %) в виде белого твердого вещества после фильтрации и выпаривания из EtO. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,53 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,16 - 7,02 (m, 3H), 4,91 (t, 1H), 4,84 (q, 1H), 4,69 (t, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,32 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 3,98 (p, 1H), 3,56 (t, 2H), 3,52 - 3,43 (m, 1H), 3,34 - 3,29 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,14 (d, 3H). ЖХ-МС : [M+H]+ = 510.
Пример 623: 2-[6-(5-хлор-2-{[(2S)-1-гидроксипропан-2-ил]амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1S)-1-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-гидроксиэтил]ацетамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 617. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,61 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,29 (s (br), 1H), 7,08 (dd, 1H), 6,97 (dd, 1H), 6,89 - 6,79 (m, 1H), 5,15 (td, 1H), 5,05 (t, 1H), 4,69 (t, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,02 - 3,91 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,62 - 3,44 (m, 3H), 3,34 - 3,28 (m, 1H), 1,14 (d, 3H). ЖХ-МС : [M+H]+ = 544.
Пример 624: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксетан-3-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метилфенил)этил]ацетамид
3
2
3
4
Смесь (S)-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-(2-гидрокси-1-(м-толил)этил)ацетамида (Пример получения 353, 0,17 г, 0,361 ммоль), диизопропилэтиламина (DIPEA) (0,133 мл, 0,764 ммоль), оксетан-3-амина (0,038 мл, 0,382 ммоль) и ДМФА (0,2 мл) в смеси 1:1 EtOH:диоксан (3 мл) нагревали при 80°C в атмосфере азота в течение ночи. Добавляли оксетан-3-амин (0,038 мл, 0,382 ммоль) и диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,067 мл, 0,382 ммоль) и перемешивали смесь при 80°C в атмосфере азота в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и переносили в делительную воронку. Добавляли 1н. HCl и экстрагировали неочищенный продукт этилацетатом, затем ДХМ. Оба промывали гидрохлоридом натрия (NaHCO), солевым раствором, затем объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток суспендировали в смеси ДХМ:MeOH и адсорбировали на оксиде кремния. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0- 5% MeOH в ДХМ), в результате чего получали белое твердое вещество. Продукт суспендировали в ДХМ и переносили в делительную воронку. Добавляли 1н. HCl и экстрагировали продукт дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали гидрокарбонатом натрия (NaHCO) затем солевым раствором. Полученную тонкую суспензию нагревали, сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0,026 г, 13,27 %) в форме белого твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,53 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,34 (s (br), 1H), 8,04 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,15 - 7,01 (m, 3H), 4,97 - 4,88 (m, 2H), 4,83 (td, 1H), 4,76 (dd, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,54 (dd, 2H), 4,32 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 3,61 - 3,51 (m, 2H), 2,29 (s, 3H). ЖХ-МС : [M+H]+ = 508.
Пример 625:
(2R)-2-[6-(5-хлор-2-{[транс-4-метоксициклогексил]амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]пропанамид
3
2
Смесь (R)-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-((S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил)пропанамида (Пример получения 352, 0,1 г, 0,199 ммоль), диизопропилэтиламина (DIPEA) (0,070 мл, 0,399 ммоль) и транс-4-метоксициклогексанамин (0,039 г, 0,299 ммоль) (0,024 мл, 0,232 ммоль) в смеси 1:1 EtOH:диоксан (1 мл) нагревали при 80°C в атмосфере азота в течение ночи. Смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в EtOAc и переносили в делительную воронку. Добавляли 1н. HCl и экстрагировали неочищенный продукт этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали гидрохлоридом натрия (NaHCO), солевым раствором, сушили (MgSO4) и адсорбировали на оксиде кремния. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке Companion (12 г, 0- 5 % MeOH в ДХМ), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0,06г, 50,1 %) в виде белого твердого вещества после фильтрации и выпаривания из EtO. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,56 (d, 1H), 8,44 (s (br), 1H), 8,07 - 8,01 (m, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,52 (s (br), 1H), 7,28 - 7,19 (m, 1H), 6,93 - 6,85 (m, 2H), 6,83 - 6,76 (m, 1H), 5,06 - 4,96 (m, 1H), 4,89 (t, 1H), 4,85 - 4,80 (m, 1H), 4,77 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,73 - 3,63 (m, 1H), 3,57 - 3,52 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,16 - 3,06 (m, 1H), 2,05 - 1,91 (m, 4H), 1,45 (d, 3H), 1,39 - 1,13 (m, 4H). ЖХ/МС: [M+H]+ = 594.
Получали по методике, аналогичной Примеру 625, из соответствующего дихлорпиримидина.
Пример
Структура
Название
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц)
МС: [M+H]<sup>+</sup>
626
<img file="00000920.jpg" he="109" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-[6-(5-хлор-2-{[(2S)-1-гидроксипропан-2-ил]амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метилфенил)этил]пропанамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,55 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,29 (s (br), 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,14 - 7,00 (m, 3H), 5,01 (td, 1H), 4,88 (t, 1H), 4,84 - 4,67 (m, 3H), 4,60 (d, 1H), 4,04 - 3,92 (m, 1H), 3,58 - 3,44 (m, 3H), 3,35 - 3,29 (m, 1H - перекрыт пиком воды), 2,30 (s, 3H), 1,43 (d, 3H), 1,14 (d, 3H).
524
627 a)
<img file="00000921.jpg" he="96" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-{6-[5-хлор-2-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил}-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]пропанамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,57 (d, 1H), 8,44 (s (br), 1H), 8,05 (s (br), 1H), 7,99 (s (br), 1H), 7,75 (d, 1H), 7,51 (s (br), 1H), 7,30 - 7,19 (m, 1H), 6,92 - 6,85 (m, 2H), 6,84 - 6,76 (m, 1H), 5,01 (td, 1H), 4,89 (t, 1H), 4,85 - 4,80 (m, 1H), 4,78 (d, 1H), 4,61 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,61 - 3,49 (m, 2H), 2,84 (d, 3H), 1,45 (d, 3H).
496
628
<img file="00000922.jpg" he="106" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[6-(5-хлор-2-{[(2S)-1-гидроксипропан-2-ил]амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1R)-1-(2-фтор-5-метоксифенил)этил]ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,67 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,06 - 7,98 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,29 (br. s, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,87 - 6,77 (m, 1H), 5,15 (p, 1H), 4,69 (t, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,99 (td, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,48 (dt, 1H), 3,34 - 3,30 (m, 1H), 1,36 (d, 3H), 1,14 (d, 3H).
528
629 b)
<img file="00000923.jpg" he="115" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-[6-(5-хлор-2-{[транс-4-метоксициклогексил]амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метилфенил)этил]пропанамид
1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,55 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,09 - 8,02 (1H, m), 7,74 (1H, d), 7,52 (1H, s), 7,21 (1H, t), 7,14 - 6,99 (3H, m), 5,00 (1H, q), 4,88 (1H, t), 4,84 - 4,72 (3H, m), 4,60 (1H, d), 3,77 - 3,60 (1H, m), 3,58 - 3,49 (2H, m), 3,23 (3H, s), 3,16 - 3,03 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,06 - 1,88 (4H, m), 1,43 (3H, d), 1,39 - 1,26 (2H, m), 1,26 - 1,13 (2H, m).
578
a) в этом случае применяли запечатанную пробирку для микроволновой обработки Biotage
b) В этом случае реакцию проводили в диоксане при 80 °C
Пример 630: (2R)-2-{6-[5-хлор-2-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил}-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метилфенил)этил]пропанамид
4
2
2
Смесь (R)-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-((S)-2-гидрокси-1-(м-толил)этил)пропанамида (2:1 смесь с (R)-2-(6-(2-((1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)окси)-5-хлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-((S)-2-гидрокси-1-(м-толил)этил)пропанамидом) (Пример получения 355, 0,147 г, 0,284 ммоль), диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,198 мл, 1,136 ммоль) и метиламина гидрохлорида (38 мг, 0,568 ммоль) в смеси 1:1 EtOH:диоксан (1 мл) нагревали при 80°C в герметизированном сосуде для микроволновой обработки Biotage в течение 3 дней. Смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Остаток разделяли между ДХМ и водой и разделяли слои при помощи картриджа фазоразделителя. Органический слой сушили (MgSO) и адсорбировали на оксиде кремния. Неочищенные продукты очищали хроматографией (SiO, 4 г колонка, 0- 4% MeOH в ДХМ, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0,039 г, 28,3 %) в виде белого твердого вещества после фильтрации и выпаривания из EtO. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,55 (d, 1H), 8,45 (s (br), 1H), 8,05 (s (br), 1H), 7,99 (s (br), 1H), 7,75 (d, 1H), 7,51 (s (br), 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,14 - 7,01 (m, 3H), 5,01 (td, 1H), 4,88 (t, 1H), 4,83 - 4,76 (m, 1H), 4,77 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 3,66 - 3,47 (m, 2H), 2,84 (d, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,43 (d, 3H). ЖХ-МС : [M+H]+ = 480.
Пример 631: (2R)-2-{6-[5-хлор-2-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил}-N-[(1S)-1-(3-фтор-5-метилфенил)-2-гидроксиэтил]пропанамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 630. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,57 (d, 1H), 8,45 (s (br), 1H), 8,05 (s (br), 1H), 7,99 (s (br), 1H), 7,75 (d, 1H), 7,51 (s (br), 1H), 6,93 (dd, 3H), 5,00 (td, 1H), 4,94 (t, 1H), 4,86 - 4,79 (m, 1H), 4,76 (d, 1H), 4,61 (d, 1H), 3,61 - 3,51 (m, 2H), 2,84 (d, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,44 (d, 3H). ЖХ-МС : [M+H]+ = 498.
Пример 632: 2-{6-[5-хлор-2-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил}-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метилфенил)этил]ацетамид
4
4
2
TBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония тетрафторборат, 96 мг, 0,300 ммоль) добавляли к охлаждаемому льдом, перемешиваемому раствору 2-(6-(5-хлор-2-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)уксуснойя кислоты (Пример получения 351, 70 мг, 0,200 ммоль), (S)-2-амино-2-(м-толил)этанола гидрохлорида (41,3 мг, 0,220 ммоль) и триэтиламина (111 мкл, 0,799 ммоль) в ДМФА (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем разбавляли этилацетатом (30 мл). Органическую фазу промывали водой (30 мл), NHCl (30 мл) и солевым раствором (3 x 30 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали белое твердое вещество (100 мг). Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0-6% MeOH в ДХМ), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (31 мг, 32,1 %) в форме белого твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,52 (1H, d), 8,44 (1H, s (br)), 8,12 - 7,88 (2H, m), 7,73 (1H, d), 7,50 (1H, s (br)), 7,20 (1H, t), 7,16 - 7,08 (2H, m), 7,08 - 7,02 (1H, m), 4,90 (1H, dd), 4,83 (1H, ddd), 4,59 (2H, s), 4,31 (1H, d), 4,26 (1H, d), 3,62 - 3,50 (2H, m), 2,83 (3H, d), 2,29 (3H, s). ЖХ-МС : [M+H]+ = 466.
Пример 633: 2-{6-[5-хлор-2-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил}-N-[(1S)-1-(3-фтор-5-метилфенил)-2-гидроксиэтил]ацетамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 632. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,54 (1H, d), 8,44 (1H, s (br)), 8,11 - 7,91 (2H, m), 7,74 (1H, d), 7,50 (1H, s (br)), 7,05 - 6,81 (3H, m), 4,95 (1H, dd), 4,85 (1H, ddd), 4,59 (2H, s), 4,32 (1H, d), 4,27 (1H, d), 3,63 - 3,48 (2H, m), 2,83 (3H, d), 2,30 (3H, s). ЖХ-МС : [M+H]+ = 484.
Пример 634:
(2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метилфенил)этил]пропанамид
2
Смесь (R)-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-((S)-2-гидрокси-1-(м-толил)этил)пропанамида с (R)-2-(6-(2-((1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)окси)-5-хлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-((S)-2-гидрокси-1-(м-толил)этил)пропанамидом (5:1) (Пример получения 355, 0,1 г, 0,206 ммоль), диизопропилэтиламином (DIPEA) (0,108 мл, 0,618 ммоль) и 2-амино-2-метилпропан-1-олом (0,037 г, 0,412 ммоль) в смеси 1:1 EtOH:диоксан (2 мл) нагревали при 80°C в атмосфере азота в течение ночи. Добавляли еще порцию 2-амино-2-метилпропан-1-ола (0,037 г, 0,412 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (0,144 мл, 0,824 ммоль) и перемешивали смесь при 80°C в течение ночи. Смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Остаток разделяли между EtOAc и NH4Cl и разделяли слои. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом, объединенные органические экстракты промывали водой, NaHCO3, солевым раствором, сушили (MgSO4) и адсорбировали на оксиде кремния. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке Companion (12 г, градиент ДХМ:MeOH100%-95%) в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0,036 г, 32,5 %) в виде бесцветного твердого вещества после фильтрации и выпаривания из EtO. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,56 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,14 - 7,01 (m, 3H), 6,86 (s, 1H), 5,01 (q, 1H), 4,92 - 4,72 (m, 4H), 4,60 (d, 1H), 3,59 - 3,48 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,43 (d, 3H), 1,33 (s, 6H). ЖХ-МС : [M+H]+ = 538.
Пример 635:
(2R)-2-[6-(5-хлор-2-{[транс-3-(гидроксиметил)циклобутил]амино}пиримидин-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метилфенил)этил]пропанамид
2
Смесь соединения (R)-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-((S)-2-гидрокси-1-(м-толил)этил)пропанамида с (R)-2-(6-(2-((1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)окси)-5-хлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-((S)-2-гидрокси-1-(м-толил)этил)пропанамидом (5:1) (Пример получения 355, 0,1 г, 0,206 ммоль), диизопропилэтиламином (DIPEA) (0,108 мл, 0,618 ммоль) и транс-3-аминоциклобутил)метанола гидрохлоридом (0,057 г, 0,412 ммоль) в смеси 1:1 EtOH:диоксан (2 мл) нагревали при 80°C в атмосфере азота в течение ночи. Смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Остаток разделяли между EtOAc и NH4Cl и разделяли слои. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом, объединенные органические экстракты промывали водой, NaHCO3, солевым раствором, сушили (MgSO4) и адсорбировали на оксиде кремния. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке Companion (12 г, градиент ДХМ:MeOH100%-95%), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0,061 г, 0,111 ммоль, 53,8 % выход) в виде бесцветного твердого вещества после фильтрации и выпаривания из EtO. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,56 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,91 (s (br), 1H), 7,75 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,14 - 7,01 (m, 3H), 5,01 (q, 1H), 4,89 (t, 1H), 4,85 - 4,70 (m, 2H), 4,64 - 4,54 (m, 2H), 4,35 (m (br), 1H), 3,58 - 3,49 (m, 2H), 3,50 - 3,39 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,29 - 2,18 (m, 1H), 2,17 - 2,00 (m, 4H), 1,43 (d, 3H). ЖХ-МС : [M+H]+ = 550.
Пример 636: 6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-{2-[(2-фенилпропан-2-ил)окси]этил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
+
Получали в соответствии с процедурой для примера 102. Реакцию проводили в нагреваемоый с обратным холодильником смеси EtOH:диоксан при 90°C в течение ночи. Добавляли дополнительное количество оксан-4-амина (0,050 мл, 0,483 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (0,100 мл, 0,573 ммоль) добавляли и нагревали смесь с обратным холодильником в течение ночи. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,45 (1H, s), 8,02 - 7,93 (2H, m), 7,74 (1H, d), 7,65 - 7,57 (1H, m), 7,35 - 7,27 (2H, m), 7,22 - 7,16 (3H, m), 4,61 (2H, s), 3,99 - 3,90 (1H, m), 3,86 (2H, d), 3,66 (2H, t), 3,42 - 3,33 (4H, m), 1,85 (2H, d), 1,58 - 1,49 (2H, m), 1,45 (6H, s). ЖХ-МС:[M+H] = 507.
Пример 637: 2-(3-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-5-оксо-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-N-(2-фенилпропан-2-ил)ацетамид
3
4
Триэтиламин (0,075 мл, 0,538 ммоль), 2-фенилпропан-2-амин (0,030 мл, 0,209 ммоль) и T3P (50 вес. % в EtOAc) (0,160 мл, 0,269 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-(3-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-5-оксо-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)уксусной кислоты (Пример получения 9, 0,080 г, 0,178 ммоль) в ДМФА (2,0 мл, 25,8 ммоль) при комнатной температуре. Через 4,5 ч добавляли дополнительное количество 2-фенилпропан-2-амина (15 мкл), триэтиламина (35 мкл) и T3P (пропилфосфонового ангидрида) (50 вес. % в EtOAc) (80мкл). По истечении в целом 6 ч 45 мин пеакционную смесь разделяли между ДХМ (20 мл) и водой (20 мл). Слои разделяли. К водной фракции добавляли NaHCO (приблизительно 5 мл) добавляли, экстрагировали водную фракцию дихлорметаном (2 x 20 мл). Объединенные органические экстракты фильтровали через фазоразделительный картридж, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, 0 - 5% MeOH в ДХМ), в результате чего получали неочищенный продукт. Неочищенный продукт растворяли в ДХМ (5 мл) и промывали хлоридом аммония NHCl (2 x 5 мл) и солевым раствором (2 x 5 мл). Органическую фракцию фильтровали через картридж фазоразделителя и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали указанное в заголовке соединение в форме белого твердого вещества (13 мг, 13%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9,10 - 9,02 (1H, m), 8,48 (1H, s), 8,42 - 8,36 (2H, m), 7,70 (1H, s (br)), 7,38 - 7,33 (2H, m), 7,29 (2H, dd), 7,22 - 7,11 (1H, m), 4,60 (2H, s), 4,29 (2H, s), 3,98 - 3,80 (3H, m), 3,38 (2H, t), 1,84 (2H, br. d), 1,58 (6H, s), 1,55 - 1,44 (2H, m). ЖХ-МС : [M+H]+ = 521.
Пример 638: 3-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-6-[2-оксо-2-(2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-3-ил)этил]-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он
4
4
Триэтиламин (0,080 мл, 0,574 ммоль), а затем T3P (50 вес. % в EtOAc) (0,180 мл, 0,302 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-(3-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-5-оксо-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)уксусной кислоты (Пример получения 9, 0,081 г, 0,181 ммоль) и 2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепина (0,041 г, 0,279 ммоль) в ДМФА (2,0 мл, 25,8 ммоль) и перемешивали смесь в течение 1 ч. Добавляли воду(5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали водой (3 x 10 мл). Это твердое вещество растворяли в ДХМ (30 мл), а затем промывали хлоридом аммония (NHCl) (10 мл) и солевым раствором (3 x 10 мл). Органическую фракцию фильтровали через картридж фазоразделителя и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOAc (20 мл) и промывали солевым раствором (4 x 20 мл). Органическую фракцию сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали указанное в заголовке указанное спиртовое соединение (0,052 г, 51,9 %) в виде бежевого твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9,10 (1H, d), 8,49 (1H, s), 8,42 (1H, d), 7,72 (1H, br. s), 7,23 - 7,10 (4H, m), 4,60 (4H, d), 3,99 - 3,81 (3H, m), 3,70 - 3,55 (4H, m), 3,39 (2H, t), 3,02 - 2,93 (2H, m), 2,90 - 2,82 (2H, m), 1,85 (2H, br. d), 1,53 (2H, qd). ЖХ-МС : [M+H]+ = 533
Пример 639: 2-(3-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-5-оксо-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 638.
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9,09 (1H, s), 8,58 (1H, d), 8,49 (1H, s), 8,40 (1H, d), 7,70 (1H, s), 7,27 - 7,20 (1H, m), 6,92 - 6,85 (2H, m), 6,83 - 6,74 (1H, m), 4,94 (1H, p), 4,64 (2H, s), 4,28 (2H, s), 3,93 (1H, br. s), 3,86 (2H, br. d), 3,75 (3H, s), 3,39 - 3,32 (2H, m), 1,84 (2H, br. d), 1,52 (2H, qd), 1,37 (3H, d). ). ЖХ-МС : [M+H]+ = 537.
Пример 640: 3-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-6-[2-(1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-3-ил)-2-оксоэтил]-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он
4
4
2
Триэтиламин (0,080 мл, 0,574 ммоль), а затем T3P (50 вес. % в EtOAc) (0,180 мл, 0,302 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-(3-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-5-оксо-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)уксусной кислоты (Пример получения 9, 0,085 г, 0,189 ммоль) и 1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепина (0,056 г, 0,278 ммоль) в ДМФА (2,0 мл, 25,8 ммоль) и перемешивали смесь в течение 2ч. Добавляли (5 мл) воду и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 минут, а затем фильтровали и промывали водой (3 x 10 мл). Фильтрат подкисляли хлоридом аммония NHCl и экстрагировали дихлорметаном (3 x 50 мл). Твердое вещество растворяли дихлорметаном и объединяли с другими экстрактами в ДХМ. Объединенные фракции в ДХМ промывали солевым раствором (3 x 50 мл), фильтровали через фазоразделительный картридж, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOAc (30 мл) и промывали солевым раствором (5 x 20 мл), затем сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желтой смолы (78 мг). Продукт очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0 - 100% (3% MeOH в ДХМ) в ДХМ), затем дополнительно очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка Waters XSelect CSH C18 OBD, 130Å, 5 мкм, 19 мм X 50 мм, с применением градиента от 25 до 55% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислоты в обоих при 28 мл/мин в качестве элюента). Чистые фракции объединяли и концентрировали до удаления большей части ацетонитрила. Остаток лиофилизировали, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (32,3 мг, 70,3 %) в форме белого твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц, 90°C) δ 9,12 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,40 (1H, d), 7,29 (1H, d), 7,19 - 7,08 (4H, m), 4,60 - 4,40 (4H, m), 4,03 - 3,48 (8H, m), 3,42 (2H, td), 3,24 (2H, s (br)), 1,93 - 1,86 (2H, m), 1,67 - 1,53 (2H, m), 1,29 (3H, s (br)). ЖХ-МС : [M+H]+ = 547.
Пример 641: 2-(3-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-5-оксо-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 95. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9,09 (1H, s), 8,55 (1H, d), 8,49 (1H, s), 8,41 (1H, d), 7,71 (1H, s (br)), 7,23 (1H, t), 6,93 - 6,85 (2H, m), 6,81 (1H, ddd), 4,92 (1H, t), 4,86 (1H, q), 4,64 (2H, s), 4,39 - 4,23 (2H, m), 3,99 - 3,80 (3H, m), 3,74 (3H, s), 3,62 - 3,51 (2H, m), 3,39 - 3,34 (2H, m), 1,84 (2H, d), 1,52 (2H, qd). ЖХ-МС : [M+H]+ = 553.
Пример 642:
2-(3-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-5-оксо-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-N-[(1S)-1-[3-(дифторметокси)фенил]-2-гидроксиэтил]ацетамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 95. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9,09 (1H, s), 8,61 (1H, d), 8,49 (1H, s), 8,41 (1H, d), 7,71 (1H, br. s), 7,43 - 7,33 (1H, m), 7,26 - 7,16 (2H, m), 7,14 (1H, d), 7,08 - 7,01 (1H, m), 4,98 (1H, t), 4,90 (1H, q), 4,64 (2H, s), 4,40 - 4,22 (2H, m), 3,99 - 3,80 (3H, m), 3,64 - 3,53 (2H, m), 3,39 - 3,34 (2H, m), 1,84 (2H, br d), 1,52 (2H, qd). ЖХ/МС: [M+H]+ = 589.
Пример 643:
2-(3-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-5-оксо-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-N-[(1S,2R)-2-гидрокси-6-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]ацетамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 407. 1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 9,11 (1H, d), 8,50 (1H, s), 8,43 (1H, d), 8,29 (1H, d), 7,72 (1H, s), 7,14 (1H, d), 6,81 - 6,75 (2H, m), 5,19 (1H, dd), 5,04 (1H, d), 4,72 (2H, s), 4,47 - 4,40 (3H, m), 3,99 - 3,83 (3H, m), 3,74 (3H, s), 3,43 - 3,35 (2H, m), 2,98 (1H, dd), 2,74 (1H, d), 1,90 - 1,80 (2H, m), 1,60 - 1,47 (2H, m). ЖХ/МС: [M+H]+ = 603.
Пример 644:
2-(3-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-5-оксо-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метилфенил)этил]ацетамид
4
2
под вакуумом
под вакуумом
HATU (77 мг, 0,202 ммоль) добавляли к охлажденному льдом раствору 2-(3-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-5-оксо-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)уксусной кислоты (Пример получения 9, 68 мг, 0,135 ммоль), (S)-2-амино-2-(м-толил)этанола гидрохлорида (27,8 мг, 0,148 ммоль) и триэтиламина (56,3 мкл, 0,404 ммоль) в ДМФА (1,4 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем разбавляли этилацетатом (30 мл). Органическую фазу промывали водой (30 мл) и солевым раствором (3 x 30 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали , в результате чего получали желтый остаток. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 24 г колонка, 0-10% MeOH в ДХМ), в результате чего получали бежевое твердое вещество (58 мг). Продукт загружали на колонку, заполненную твердофазным катионообменником (SCX)(0,5 г) в MeOH/ДХМ. Колонку промывали метанолом (MeOH), а затем продукт элюировали 0,7 M аммиаком в MeOH. Полученную смесь концентрировали , в результате чего получали указанное в заголовке соединение (50 мг, 68,4 %) в виде бежевого твердого вещества (1458-13-5c). 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9,09 (1H, s), 8,54 (1H, d), 8,49 (1H, s), 8,41 (1H, d), 7,71 (1H, s (br)), 7,21 (1H, t), 7,15 - 7,08 (2H, m), 7,08 - 7,03 (1H, m), 4,91 (1H, t), 4,88 - 4,80 (1H, m), 4,64 (2H, s), 4,34 (1H, d), 4,29 (1H, d), 4,02 - 3,77 (3H, m), 3,63 - 3,49 (2H, m), 3,44 - 3,33 (2H, m), 2,29 (3H, s), 1,90 - 1,78 (2H, m), 1,61 - 1,45 (2H, m). ЖХ/МС: [M+H]+ = 537.
Пример 645: (2R)-2-(3-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-5-оксо-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-N-[(1S)-1-(3-этилфенил)-2-гидроксиэтил]пропанамид
4
3
4
2
2
TBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония тетрафторборат, 0,056 г, 0,176 ммоль) добавляли к смеси (R)-2-(3-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-5-оксо-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)пропановой кислоты (Пример получения 416, 0,07 г, 0,168 ммоль),(S)-2-амино-2-(3-этилфенил)этанола гидрохлорида (0,035 г, 0,176 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (0,091 мл, 0,519 ммоль) в ДМФА (1 мл) и перемешивали смесь в течение 45 минут. Смесь разбавляли этилацетатом и переносили в делительную воронку. добавляли NHCl и экстрагировали продукт этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, NaHCO, солевым раствором, сушили (MgSO) и адсорбировали на оксиде кремния. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 12г колонка, 0-5% MeOH в ДХМ), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0,046 г, 0,078 ммоль, 46,6 %) в виде белого твердого вещества после растирания и выпаривания из EtO. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,09 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,49 (s (br), 1H), 8,41 (d, 1H), 7,71 (s (br), 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,17 - 7,03 (m, 3H), 5,04 (td, 1H), 4,89 (t, 1H), 4,86 - 4,79 (m, 1H), 4,79 (d, 1H), 4,67 (d, 1H), 4,01 - 3,80 (m, 3H), 3,61 - 3,47 (m, 2H), 3,42 - 3,35 (m, 2H), 2,59 (q, 2H), 1,92 - 1,77 (m, 2H), 1,64 - 1,49 (m, 2H), 1,46 (d, 3H), 1,18 (t, 3H). ЖХ/МС: [M+H]+ = 565.
Примеры 646-649
Получали по методике, аналогичной Примеру 645
Пример
Структура
Название
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц)
МС: [M+H]<sup>+</sup>
646
<img file="00000940.jpg" he="85" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-(3-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-5-оксо-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-N-[(1R)-1-(3-метилфенил)этил]пропанамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,10 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,72 (br. s, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,14 - 6,98 (m, 3H), 4,96 (q, 1H), 4,88 (t, 1H), 4,78 - 4,67 (m, 2H), 4,04 - 3,75 (m, 3H), 3,43 - 3,35 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,85 (d, 2H), 1,61 - 1,43 (d, 4H), 1,35 (d, 3H) (1 протон не наблюдали, возможно он ппрекрывался пиками воды и ДМСО).
535
647
<img file="00000941.jpg" he="85" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-(3-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-5-оксо-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-N-[(1S)-1-(2-фтор-5-метилфенил)-2-гидроксиэтил]пропанамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,10 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,72 (br. s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,14 - 6,98 (m, 2H), 5,17 - 4,97 (m, 3H), 4,73 (q, 2H), 4,03 - 3,79 (m, 3H), 3,62 - 3,44 (m, 2H), 3,44 - 3,34 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,85 (d, 2H), 1,62 - 1,39 (m, 5H). ЖХ/МС: [M+H]+ = 569.
569
648
<img file="00000942.jpg" he="84" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-(3-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-5-оксо-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-N-[(1S)-1-(3-фтор-5-метилфенил)-2-гидроксиэтил]пропанамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,10 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,72 (br. s, 1H), 7,01 - 6,84 (m, 3H), 5,03 (q, 1H), 4,94 (t, 1H), 4,89 - 4,61 (m, 3H), 3,96 - 3,86 (m, 3H), 3,58 - 3,53 (m, 2H), 3,41 - 3,35 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,85 (d, 2H), 1,63 - 1,39 (m, 5H).
569
649
<img file="00000943.jpg" he="86" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-(3-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-5-оксо-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-N-[(1S)-1-(3-этоксифенил)-2-гидроксиэтил]пропанамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,10 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,72 (br. s, 1H), 7,22 (t, 1H), 6,90 - 6,82 (m, 2H), 6,82 - 6,76 (m, 1H), 5,04 (q, 1H), 4,90 (t, 1H), 4,87 - 4,62 (m, 3H), 4,01 (q, 2H), 3,97 - 3,81 (m, 3H), 3,61 - 3,47 (m, 2H), 3,41 - 3,34 (m, 2H), 1,85 (d, 2H), 1,62 - 1,43 (m, 5H), 1,33 (t, 3H).
581
Пример 650: (2R)-2-(3-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-5-оксо-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-N-[(1S)-1-(2-фтор-3-метилфенил)-2-гидроксиэтил]пропанамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 645. В этом случае продукт дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (Varian, основные условия (0,1% бикарбонат аммония), основные условия, колонке Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 20-50% MeCN в воде) 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,09 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,71 (br. s, 1H), 7,17 (q, 2H), 7,06 (t, 1H), 5,14 (q, 1H), 5,09 - 4,96 (m, 2H), 4,72 (q, 2H), 3,95 - 3,85 (m, 3H), 3,61 - 3,44 (m, 2H), 3,40 - 3,34 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,84 (d, 2H), 1,53 (qd, 2H), 1,44 (d, 3H). ЖХ/МС: [M+H]+ = 569.
Пример 651: (2R)-2-(3-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-5-оксо-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(6-метоксипиридин-2-ил)этил]пропанамид
4
3
4
2
под вакуумом
TBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония тетрафторборат, 67,6 мг, 0,211 ммоль) добавляли к смеси (R)-2-(3-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-5-оксо-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)пропановой кислоты (Пример получения 416, 80 мг, 0,191 ммоль), (S)-2-амино-2-(6-метоксипиридин-2-ил)этанола, HCl (43,1 мг, 0,211 ммоль) и триэтиламина (107 мкл, 0,766 ммоль) в ДМФА (1 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл), промывали последовательно гидросульфатом натрия (KHSO) (1M, 10 мл), NaHCO (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили (MgSO) и концентрировали . Очистка хроматографией (SiO, 0-100% EtOAc в изогексанах) давала указанное в заголовке соединение (56 мг, 50,5 %) в виде бесцветного стекла. 1H-ЯМР (ДМСО-D6, 400 МГц) δ 9,06 (1H, s), 8,50 - 8,44 (2H, m), 8,38 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,63 (1H, dd), 6,88 (1H, d), 6,64 (1H, d), 5,07 (1H, dt), 4,86 (1H, t), 4,83 - 4,77 (1H, m), 4,74 (1H, d), 4,66 (1H, d), 3,95 - 3,80 (3H, m), 3,80 (3H, s), 3,74 - 3,67 (1H, m), 3,63 - 3,56 (1H, m), 3,39 - 3,32 (2H, m), 1,86 - 1,76 (2H, m), 1,55 - 1,43 (5H, m). ЖХ/МС: [M+H]+ = 568.
Пример 652:
(2R)-2-(3-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-5-оксо-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]пропанамид
4
3
4
2
Смесь (R)-2-(3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-5-оксо-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)-N-((S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил)пропанамида (0,08 г, 0,159 ммоль), диизопропилэтиламина (DIPEA) (0,056 мл, 0,319 ммоль) и оксан-4-амина (0,025 мл, 0,239 ммоль) в смеси 1:1 EtOH:диоксан (1 мл) нагревали при 80°C в атмосфере азота в течение ночи. Смеси давали остыть до комнатной температуры разбавляли этилацетатом (EtOAc), затем переносили в делительную воронку. Добавляли насыщенный водный раствор NHCl и экстрагировали неочищенный продукт этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали гидрокарбонатом натрия (NaHCO), солевым раствором, сушили (MgSO) и адсорбировали на оксиде кремния. Неочищенный продукт очищали хроматографией (12 г колонка, 0 - 6% MeOH в ДХМ), затем снова очищали хроматографией (12 г колонка, 5 - 10% EtOAc в MeOH), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0,033 г, 35,8 %) в виде бледно-желтого твердого вещества после фильтрации и выпаривания из EtO. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,10 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,72 (s (br), 1H), 7,29 - 7,18 (m, 1H), 6,92 - 6,84 (m, 2H), 6,81 (dd, 1H), 5,11 - 4,98 (m, 1H), 4,92 (t, 1H), 4,87 - 4,74 (m, 2H), 4,68 (d, 1H), 4,01 - 3,82 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,61 - 3,48 (m, 2H), 3,44 - 3,36 (m, 2H), 1,92 - 1,77 (m, 2H), 1,60 - 1,50 (m, 2H), 1,48 (d, 3H). ЖХ/МС: [M+H]+ = 567.
Примеры 653-657
Получали по методике, аналогичной Примеру 652.
Пример
Структура
Название
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц)
МС: [M+H]<sup>+</sup>
653
<img file="00000947.jpg" he="112" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
((2R)-2-(3-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-5-оксо-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метилфенил)этил]пропанамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,10 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,72 (s (br), 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,15 - 6,99 (m, 3H), 5,09 - 4,99 (m, 1H), 4,89 (t, 1H), 4,86 - 4,73 (m, 2H), 4,67 (d, 1H), 4,01 - 3,82 (m, 3H), 3,61 - 3,49 (m, 2H), 3,44 - 3,35 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,91 - 1,80 (m, 2H), 1,61 - 1,48 (m, 2H), 1,46 (d, 3H).
551
654
<img file="00000948.jpg" he="109" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-(3-{5-хлор-2-[(оксетан-3-ил)амино]пиримидин-4-ил}-5-оксо-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метилфенил)этил]пропанамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,11 (d, 1H), 8,59 - 8,50 (m, 2H), 8,43 (d, 1H), 8,43 (s (br), 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,15 - 7,01 (m, 3H), 5,04 (td, 1H), 4,98 - 4,86 (m, 2H), 4,86 - 4,73 (m, 4H), 4,68 (d, 1H), 4,56 (t, 2H), 3,60 - 3,48 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,46 (d, 3H).
523
655
<img file="00000949.jpg" he="96" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-[3-(5-хлор-2-{[(2S)-1-гидроксипропан-2-ил]амино}пиримидин-4-ил)-5-оксо-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метилфенил)этил]пропанамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,11 (s (br), 1H), 8,55 (d, 1H), 8,48 (s (br), 1H), 8,42 (d, 1H), 7,39 (s (br), 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,15 - 7,01 (m, 3H), 5,04 (td, 1H), 4,89 (t, 1H), 4,86 - 4,74 (m, 2H), 4,74 - 4,62 (m, 2H), 4,04 - 3,93 (m, 1H), 3,60 - 3,44 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,46 (d, 3H), 1,15 (d, 3H) (Один протон перекрыт пиком воды).
525
656
<img file="00000950.jpg" he="112" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-(3-{5-хлор-2-[(оксетан-3-ил)амино]пиримидин-4-ил}-5-оксо-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]пропанамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,11 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,43 (s (br), 1H), 7,24 (dd, 1H), 6,92 - 6,85 (m, 2H), 6,81 (ddd, 1H), 5,04 (td, 1H), 4,98 - 4,88 (m, 2H), 4,88 - 4,73 (m, 4H), 4,69 (d, 1H), 4,56 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,61 - 3,49 (m, 2H), 1,48 (d, 3H).
539
657
<img file="00000951.jpg" he="104" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-[3-(5-хлор-2-{[(2S)-1-гидроксипропан-2-ил]амино}пиримидин-4-ил)-5-оксо-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]пропанамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,11 (s (br), 1H), 8,56 (d, 1H), 8,51 - 8,35 (m, 2H), 7,39 (s (br), 1H), 7,24 (dd, 1H), 6,92 - 6,84 (m, 2H), 6,84 - 6,76 (m, 1H), 5,04 (td, 1H), 4,90 (t, 1H), 4,87 - 4,61 (m, 4H), 4,05 - 3,91 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,61 - 3,42 (m, 3H), 1,48 (d, 3H), 1,15 (d, 3H). Один протон перекрыт пиком воды.
541
Пример 658:
(2R)-2-(3-{5-хлор-2-[(пропан-2-ил)амино]пиримидин-4-ил}-5-оксо-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]пропанамид
4
3
4
2
2
Смесь (R)-2-(3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-5-оксо-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)-N-((S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил)пропанамида (Пример получения 370, 0,08 г, 0,159 ммоль), диизопропилэтиламина (DIPEA) (0,056 мл, 0,319 ммоль) и пропан-2-амина (0,041 мл, 0,478 ммоль) в смеси 1:1 EtOH:диоксан (1 мл) нагревали при 80°C в герметизированном сосуде для микроволновой обработки Biotage в течение ночи. Смеси давали остыть до комнатной температуры разбавляли этилацетатом (EtOAc), затем переносили в делительную воронку. добавляли насыщенный водный NHCl и экстрагировали неочищенный продукт этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали гидрокарбонатом натрия (NaHCO), солевым раствором, сушили (MgSO) и адсорбировали на оксиде кремния. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 4 г колонка, 0 - 4% MeOH в ДХМ), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0,01 г, 11,84 %) в виде бледно-желтого твердого вещества после фильтрации и выпаривания из EtO. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,11 (s (br), 1H), 8,56 (d, 1H), 8,48 (s (br), 1H), 8,42 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 6,93 - 6,84 (m, 2H), 6,81 (ddd, 1H), 5,11 - 4,98 (m, 1H), 4,91 (t, 1H), 4,87 - 4,73 (m, 2H), 4,68 (d, 1H), 4,09 - 3,97 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,59 - 3,49 (m, 2H), 1,47 (d, 3H), 1,18 (d, 6H). ЖХ/МС: [M+H]+ = 525.
Пример 659:
(2R)-2-(3-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-5-оксо-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-N-[(1S)-1-[3-(дифторметокси)фенил]-2-гидроксиэтил]пропанамид
4
2
Диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,060 мл, 0,344 ммоль), а затем оксан-4-амин (0,020 мл, 0,193 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (R)-2-(3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-5-оксо-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)-N-((S)-1-(3-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пропанамида (0,057 г, 0,093 ммоль) в 1,4-диоксане (1,0 мл, 11,69 ммоль) и нагревали смесь до 90 °C в течение 3,5 ч. Через 4 ч добавляли дополнительное количество оксан-4-амина (0,020 мл, 0,193 ммоль), диизопропилэтиламина (DIPEA) (0,060 мл, 0,344 ммоль) и EtOH (1 мл) и продолжали нагревание реакционной смеси еще 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь разделяли между EtOAc (50 мл) и водой (50 мл). Слои разделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (3 x 50 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0 - 100% (10% MeOH в ДХМ) в ДХМ) давала указанное в заголовке соединение (16мг, 27,9%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9,10 (1H, d), 8,61 (1H, d), 8,49 (1H, s), 8,41 (1H, d), 7,71 (1H, br. s), 7,44 - 7,32 (1H, m), 7,24 - 7,14 (2H, m), 7,11 (1H, t), 7,07 - 7,01 (1H, m), 5,03 (1H, q), 4,95 (1H, t), 4,86 (1H, q), 4,81 - 4,60 (2H, m), 3,96 - 3,85 (3H, m), 3,63 - 3,49 (2H, m), 3,43 - 3,33 (2H, m), 1,89 - 1,78 (2H, m), 1,54 (2H, td), 1,47 (3H, d). ЖХ/МС: [M+H]+ = 603.
Пример 660:
2-[3-(5-хлор-2-{[транс-4-метоксициклогексил]амино}пиримидин-4-ил)-5-оксо-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метилфенил)этил]ацетамид
4
2
под вакуумом
Диизопропилэтиламин (DIPEA) (59,9 мкл, 0,343 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (S)-2-(3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-5-оксо-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)-N-(2-гидрокси-1-(м-толил)этил)ацетамида (80 мг, 0,137 ммоль) и (1r,4r)-4-метоксициклогексанамина (26,6 мг, 0,206 ммоль) в диоксане (1 мл) в атмосфере азота. Смесь нагревали до 90 °C и перемешивали в течение 16 ч. Смеси давали остыть до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Разделяли фазы, водный слой экстрагировали этилацетатом (2 x 20 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (60 мл), сушили (MgSO) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 24 г колонка, 0-10% MeOH в ДХМ), в результате чего получали бежевое твердое вещество. Продукт загружали на колонку, заполненную твердофазным катионообменником (SCX)(0,5 г) в MeOH. Колонку промывали метанолом (MeOH) и элюировали продукт 0,7 M аммиаком в MeOH. Полученную смесь концентрировали , в результате чего получали указанное в заголовке соединение (52 мг, 66,4 %) в виде бежевого твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9,09 (1H, s), 8,54 (1H, d), 8,48 (1H, s (br)), 8,40 (1H, d), 7,62 (1H, s (br)), 7,21 (1H, t), 7,15 - 7,08 (2H, m), 7,07 - 7,03 (1H, m), 4,91 (1H, t), 4,88 - 4,80 (1H, m), 4,64 (2H, s), 4,34 (1H, d), 4,29 (1H, d), 3,77 - 3,62 (1H, m), 3,61 - 3,50 (2H, m), 3,22 (3H, s), 3,17 - 3,05 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,10 - 1,84 (4H, m), 1,41 - 1,24 (2H, m), 1,24 - 1,11 (2H, m). ЖХ/МС: [M+H]+ = 565.
Пример 661:
2-(3-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-5-оксо-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-N-[(1R)-1-(6-метоксипиридин-2-ил)этил]ацетамид
3
4
2
2
Смесь (R)-2-(3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-5-оксо-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)-N-(1-(6-метоксипиридин-2-ил)этил)ацетамида (0,115 г, 0,243 ммоль), диизопропилэтиламина (DIPEA) (0,085 мл, 0,486 ммоль) и оксан-4-амина (0,038 мл, 0,364 ммоль) в смеси 1:1 EtOH:диоксан (1,5 мл) нагревали при 80°C в атмосфере азота в течение ночи. Смеси давали остыть до комнатной температуры разбавляли этилацетатом (EtOAc), затем переносили в делительную воронку. Добавляли воду и экстрагировали неочищенный продукт этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали гидрокарбонатом натрия (NaHCO), солевым раствором, сушили (MgSO) и адсорбировали на оксиде кремния. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0- 5% MOH в ДХМ), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0,085 г, 64,4 %) в виде бледно-желтого твердого вещества после фильтрации и выпаривания из EtO,1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,10 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,72 (s (br), 1H), 7,67 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,92 (dq, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,64 (d, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,98 - 3,86 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,43 - 3,35 (m, 2H), 1,91 - 1,78 (m, 2H), 1,61 - 1,46 (m, 2H), 1,42 (d, 3H). ЖХ/МС: [M+H]+ = 538.
Пример 5260:
2-(3-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-5-оксо-5H,6H,7H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-N-[(1R)-1-(3-метилфенил)этил]ацетамид
3
4
2
Оксан-4-амин (108 мг, 1,063 ммоль) добавляли к раствору неочищенного (R)-2-(3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-5-оксо-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)-N-(1-(м-толил)этил)ацетамида (97 мг, 0,213 ммоль) (содержащего (R)-2-(3-(2-((1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)окси)-5-хлорпиримидин-4-ил)-5-оксо-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)-N-(1-(м-толил)этил)ацетамид в виде примеси) в диоксане (2 мл) и нагревали смесь при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между водой (50 мл) и 1н. соляной кислотой (HC)l (50 мл) и собирали органическую фазу. Раствор в ДХМ промывали 10% водным раствором NaHCO (50 мл) и сушили (MgSO). После концентрирования экстрактов получали стекло, которое очищали хроматографией (SiO, 4 г колонка, 100% EtOAc). Чистые фракции концентрировали досуха, а остаток кристаллизовали с применением диэтилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 63,2 %) в виде твердого вещества кремового цвета. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9,10 (1H, d), 8,58 (1H, d), 8,50 (1H, s), 8,41 (1H, d), 7,72 (1H, s), 7,26 - 6,90 (4H, m), 5,02 - 4,85 (1H, m), 4,64 (2H, s), 4,28 (2H, s), 3,98 - 3,80 (3H, m), 3,41 - 3,36 (2H, m), 2,30 (3H, s), 1,90 - 1,79 (2H, m), 1,62 - 1,42 (2H, m), 1,37 (3H, d). ЖХ/МС: [M+H]+ = 521.
Пример 663: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-4-фтор-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
4
под вакуумом
HATU (115 мг, 0,303 ммоль) добавляли к суспензии 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-4-фтор-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (118 мг, 0,275 ммоль), (S)-2-амино-2-(3-метоксифенил)этанола гидрохлорида (61,6 мг, 0,303 ммоль) и триэтиламина (0,153 мл, 1,100 ммоль) в ДМФА (1,5 мл, 19,37 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем разбавляли водой (10 мл) и 1M HCl (5 мл). Полученный осадок выделяли фильтрацией, затем растворяли в EtOAc (10 мл), сушили (MgSO) и концентрировали, в результате чего получали бледно-желтое твердое вещество, которое снова растворяли в EtOAc (15 мл) и промывали 1M соляной кислотой (HCl) (2x15 мл), солевым раствором (2x15 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали, в результате чего получали бледно-желтое твердое вещесвто. Неочищенный продукт загружали на колонку с твердофазным катионообменником (SCX) (5 г) в MeOH. Колонку промывали метанолом (MeOH), а затем продукт элюировали 0,7 M аммиаком в MeOH. Полученную смесь концентрировали , в результате чего получали указанное в заголовке соединение (49 мг, 30,0 %) в виде белого порошка. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,55 (1H, d), 8,48 (1H, s), 7,96 - 7,89 (1H, m), 7,83 (1H, dd), 7,68 (1H, br. s), 7,27 - 7,20 (1H, m), 6,92 - 6,88 (2H, m), 6,85 - 6,79 (1H, m), 4,93 (1H, t), 4,89 - 4,83 (1H, m), 4,68 (2H, s), 4,33 (1H, d), 4,28 (1H, d), 3,98 - 3,82 (3H, m), 3,75 (3H, s), 3,62 - 3,53 (2H, m), 3,42 - 3,35 (2H, m), 1,84 (2H, d), 1,59 - 1,47 (2H, m). ЖХ/МС: [M+H]+ = 570.
Пример 664:
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-4-фтор-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S,2S)-2-гидрокси-1-фенилпропил]ацетамид
2
2
Диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,110 мл, 0,631 ммоль) и HATU (120 мг, 0,315 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-4-фтор-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример получения 16, 90 мг, 0,214 ммоль) и (1S,2S)-1-амино-1-фенилпропан-2-ола гидрохлорида (40,1 мг, 0,214 ммоль) в ацетонитриле (2 мл, 0,214 ммоль) и перемешивали полученный раствор при комнатной температуре в течение 48 ч. Раствор концентрировали, а остаток растворяли в неболшом количестве ДХМ, очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 100% EtOAc), в результате чего получали бесцветное твердое вещество (75мг). Это твердое вещество растворяли в метанол (2 мл) и загружали раствор на колонку, заполненную твердофазным катионообменником (SCX). Колонку промывали метанолом (MeOH) и элюировали продукт 1%-м аммиаком в метаноле. Полученный раствор концентрировали досуха и оставшееся стекло растирали с EtO (2 мл). Полученный осадок фильтровали, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (53 мг, 44,2 %) в виде бесцветного твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,53 (1H, d), 8,48 (1H, s), 7,91 (1H, d), 7,82 (1H, dd), 7,68 (1H, s), 7,36 - 7,21 (5H, m), 4,83 (1H, d), 4,72 (1H, dd), 4,66 (2H, s), 4,38 (1H, d), 4,30 (1H, d), 3,99 - 3,80 (3H, m), 3,42 - 3,35 (2H, m), 1,84 (2H, d), 1,58 - 1,46 (2H, m), 1,00 (3H, d). (один обмениваемый проток не наблюдали, возможно он перекрывался с пиками ДМСО или воды). ЖХ/МС: [M+H]+ = 554.
Пример 665:
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-4-фтор-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-1-[3-(дифторметокси)фенил]-2-гидроксиэтил]ацетамид
2
2
4
Диизопропилэтиламин (DIPEA) (110 мкл, 0,631 ммоль) и HATU (120 мг, 0,315 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-4-фтор-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример получения 16, 90 мг, 0,214 ммоль) и (S)-2-амино-2-(3-(дифторметокси)фенил)этанола гидрохлорида (51,3 мг, 0,214 ммоль) в ацетонитриле (8,78 мг, 0,214 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Раствор концентрировали досуха, а остаток растворяли в небольшом количестве ДХМ, затем очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 100% EtOAc), в результате чего получали бесцветное твердое вещество (89 мг). Твердое вещество растворяли в метанол (2 мл) и загружали раствор на колонку, заполненную твердофазным катионообменником (SCX). Колонку промывали метанолом (MeOH) и элюировали продукт 1%ым аммиаком в метаноле. Полученный раствор концентрировали досуха и растирали оставшееся стекло с EtO (2 мл). Полученный осадок фильтровали, в результате чего получали бесцветное твердое вещество (60 мг). Твердое вещество растворяли в ДХМ (30 мл) и промывали раствор 1н. соляной кислотой (HCl) (20 мл). Органическую фазу сушили (MgSO) и концентрировали досуха, затем очищали препаративной ВЭЖХ (кислотные условия), в результате чего получали указанное в заголовке соединение - ацетамид (15 мг, 11,57 %) в виде бесцветного твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,62 (1H, d), 8,48 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,83 (1H, d), 7,68 (1H, s (br)), 7,45 - 6,97 (5H, m), 4,99 (1H, t), 4,96 - 4,80 (1H, m), 4,67 (2H, s), 4,42 - 4,20 (2H, m), 4,06 - 3,72 (3H, m), 3,41 - 3,47 (2H, m), 3,69 - 3,49 (2H, m), 1,93 - 1,72 (2H, m), 1,64 - 1,42 (2H, m). ЖХ/МС: [M+H]+ = 606.
Пример 666:
2-[6-(5-хлор-2-{[(2S)-1-гидроксипропан-2-ил]амино}пиримидин-4-ил)-4-фтор-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 102. 1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,58 (1H, d), 8,45 (1H, s), 7,92 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,34 (1H, s), 7,24 (1H, t), 6,92 - 6,86 (2H, m), 6,83 - 6,76 (1H, m), 4,93 (1H, p), 4,73 - 4,61 (3H, m), 4,25 (2H, s), 4,00 - 3,90 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,53 - 3,44 (1H, m), 3,32 - 3,26 (1H, m), 1,36 (3H, d), 1,13 (3H, d). ЖХ/МС: [M+H]+ = 528.
Пример 667:
2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-4-фтор-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метилфенил)этил]ацетамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 583. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,54 (1H, d), 8,47 (1H, s), 7,91 (1H, d), 7,82 (1H, dd), 7,67 (1H, s), 7,21 (1H, t), 7,17 - 7,08 (2H, m), 7,07 - 7,02 (1H, m), 4,92 (1H, t), 4,88 - 4,79 (1H, m), 4,66 (2H, s), 4,32 (1H, d), 4,26 (1H, d), 4,00 - 3,80 (3H, m), 3,66 - 3,49 (2H, m), 3,38 (2H, d), 2,29 (3H, s), 1,90 - 1,78 (2H, m), 1,58 - 1,46 (2H, m). ЖХ/МС: [M+H]+ = 554.
Пример 668: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-4-фтор-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(6-метоксипиридин-2-ил)этил]ацетамид
4
4
2
под вакуумом
TBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония тетрафторборату, 47,8 мг, 0,149 ммоль) добавляли к охлаждаемому льдом, перемешиваемому раствору 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-4-фтор-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)уксусной кислоты (Пример получения 16, 44 мг, 0,099 ммоль), (S)-2-амино-2-(6-метоксипиридин-2-ил)этанола гидрохлорид (22,36 мг, 0,109 ммоль) и триэтиламин (55,4 мкл, 0,397 ммоль) в ДМФА (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем разбавляли этилацетатом (30 мл). Органическую фазу промывали водой (30 мл), NHCl (30 мл), солевым раствором (3 x 30 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали . Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0-6% MeOH в ДХМ), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (39 мг, 68,1 %) в виде беловатого твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,58 - 8,40 (2H, m), 7,91 (1H, d), 7,82 (1H, dd), 7,75 - 7,59 (2H, m), 7,03 - 6,88 (1H, m), 6,68 (1H, d), 4,95 - 4,81 (2H, m), 4,69 (2H, s), 4,34 (2H, s), 4,00 - 3,85 (3H, m), 3,84 (3H, s), 3,81 - 3,73 (1H, m), 3,72 - 3,63 (1H, m), 3,42 - 3,36 (2H, m), 1,88 - 1,78 (2H, m), 1,60 - 1,45 (2H, m). ЖХ/МС: [M+H]+ = 571.
Примеры 669-670
Получали по методике, аналогичной Примеру 668
Пример
Структура
Название
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц)
МС: [M+H]<sup>+</sup>
669
<img file="00000963.jpg" he="120" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-4-фтор-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]пропанамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,58 (1H, d), 8,48 (1H, s), 7,95 - 7,90 (1H, m), 7,82 (1H, dd), 7,68 (1H, br. s), 7,24 (1H, t), 6,91 - 6,84 (2H, m), 6,81 (1H, ddd), 4,99 (1H, q), 4,91 (1H, t), 4,87 - 4,67 (3H, m), 3,97 - 3,85 (3H, m), 3,75 (3H, s), 3,61 - 3,49 (2H, m), 3,41 - 3,36 (2H, m), 1,85 (2H, br. d), 1,54 (2H, tt), 1,46 (3H, d).
584
670
<img file="00000964.jpg" he="111" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-4-фтор-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метилфенил)этил]пропанамид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,56 (1H, d), 8,48 (1H, s), 7,93 (1H, d), 7,82 (1H, dd), 7,68 (1H, br. s), 7,21 (1H, t), 7,12 - 7,01 (3H, m), 4,99 (1H, q), 4,89 (1H, t), 4,86 - 4,67 (3H, m), 4,01 - 3,81 (3H, m), 3,59 - 3,49 (2H, m), 3,40 - 3,34 (2H, m), 2,30 (3H, s), 1,85 (2H, br. d), 1,53 (2H, qd), 1,45 (3H, d).
568
Пример 671: (2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-4-фтор-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(6-метилпиридин-2-ил)этил]пропанамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 668. В этом случае продукт дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (Varian, кислотные условия, 15-35%, продолжительность 10 мин), затем лиофилизировали. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,55 (1H, d), 8,48 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,83 (1H, dd), 7,72 - 7,63 (2H, m), 7,13 (2H, dd), 5,03 (1H, q), 4,93 - 4,69 (4H, m), 3,97 - 3,85 (3H, m), 3,74 - 3,68 (1H, m), 3,67 - 3,57 (1H, m), 3,41 - 3,34 (2H, m), 2,43 (3H, s), 1,85 (2H, br. d), 1,57 - 1,47 (5H, m). ЖХ/МС: [M+H]+ = 569.
Пример 672: (2R)-2-[6-(5-хлор-2-{[(2S)-1-гидроксипропан-2-ил]амино}пиримидин-4-ил)-4-фтор-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метилфенил)этил]пропанамид
4
3
4
Перемешиваемый раствор (S)-2-амино-2-(м-толил)этанола, HCl (32 мг, 0,171 ммоль), (R)-2-(6-(5-хлор-2-(((S)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропановой кислоты (91 мг, 0,140 ммоль) и триэтиламина (78 мкл, 0,561 ммоль) в ДМФА (2 мл) обрабатывали TBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония тетрафторборатом, 50 мг, 0,156 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (10 мл), промывали последовательно 1M гидросульфатом калия KHSO (5 мл), NaHCO (5 мл), солевым раствором (2x 5 мл), водой (4x 5 мл), затем сушили (MgSO) и выпаривали. Остаток очищали на 12 картридже с силикагелем Graceresolv, с применением градиента от 0 до 5% а этанол в этилацетате в качестве элюента, в результате чего получали бесцветное стекло, которое дополнительно очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка Waters XSelect CSH C18 OBD, 130Å, 5 мкм, 19 мм X 50 мм, с применением градиента от 20 до 50% ацетонитрила в воде 0,1% муравьиной кислоты в обоих при 28 мл/мин в качестве элюента). Чистые фракции объединяли и концентрировали до удаления большей части ацетонитрила. Остаток лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (21 мг, 27,4 %) в виде рыхлого белого твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,56 (1H, d), 8,45 (1H, s), 7,97 - 7,88 (1H, m), 7,83 (1H, d), 7,34 (1H, s), 7,20 (1H, t), 7,13 - 7,00 (3H, m), 4,98 (1H, q), 4,89 (1H, t), 4,85 - 4,76 (2H, m), 4,74 - 4,67 (2H, m), 4,05 - 3,90 (1H, m), 3,59 - 3,41 (3H, m), 2,29 (3H, s), 1,44 (3H, d), 1,13 (3H, d). (Один протон не наблюдали, он перекрывался пиком воды). ЖХ/МС: [M+H]+ = 542.
Пример 673:
2-(6-{5-хлор-2-[(пропан-2-ил)амино]пиримидин-4-ил}-4-фтор-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]ацетамид
2
4
2
Раствор (S)-2-(6-(2-((3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)окси)-5-хлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-(2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил)ацетамида (62 мг, 0,102 ммоль), изопропиламина (0,018 мл, 0,205 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (0,054 мл, 0,307 ммоль) в диоксане (2 мл) герметизировали в сосуде для микроволновой обработки и перемешивали при 85 °C (ванна) в течение ночи. Смесь объединяли с реакционной смесью из отдельного эксперимента (в масштабе 37 мг), разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали водой (10 мл), а затем солевым раствором (20 мл), сушили (NaSO) и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO, 24 г колонка, 0 - 5% EtOH в EtOAc), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (42 мг, 44,5 %) в виде белого порошка. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,54 (1H, d), 8,45 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,83 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,23 (1H, t), 6,92 - 6,85 (2H, m), 6,84 - 6,77 (1H, m), 4,92 (1H, t), 4,89 - 4,79 (1H, m), 4,67 (2H, s), 4,37 - 4,23 (2H, m), 4,08 - 3,95 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,64 - 3,48 (2H, m), 1,16 (6H, d). ЖХ/МС: [M+H]+ = 528.
Пример 674: (2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-фенилэтил]пропанамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 406. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,59 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,62 (s (br), 1H), 7,36 - 7,28 (m, 4H), 7,28 - 7,20 (m, 1H), 5,01 (q, 1H), 4,90 (t, 1H), 4,84 (td, 1H), 4,76 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,01 - 3,81 (m, 3H), 3,61 - 3,50 (m, 2H), 3,45 - 3,36 (m, 2H), 1,91 - 1,79 (m, 2H), 1,62 - 1,47 (m, 2H), 1,44 (d, 3H). ЖХ-МС : [M+H]+ = 536.
Пример 675: (2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил]пропанамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 451. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,56 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,05 - 8,03 (1H, m), 7,98 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 7,63 (1H, br. S), 7,27 - 7,20 (1H, m), 6,90 - 6,86 (2H, m), 6,85 - 6,76 (1H, m), 5,01 (1H, q), 4,89 (1H, t), 4,84 - 4,80 (1H, m), 4,77 (1H, d), 4,60 (1H, d), 3,99 - 3,83 (3H, m), 3,75 (3H, s), 3,57 - 3,52 (2H, m), 3,42 - 3,35 (2H, m), 1,88 - 1,80 (2H, m), 1,59 - 1,48 (2H, m), 1,45 (3H, d). ЖХ-МС : [M+H]+ = 566.
Пример 676: (2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[1-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]пропанамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 95. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,45 (s, 1H), 8,15 - 8,00 (m, 2H), 7,99 - 7,88 (m, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,26 - 7,05 (m, 4H), 5,05 - 4,91 (m, 2H), 4,70 (dd, 1H), 4,58 (dd, 1H), 3,96 - 3,83 (m, 3H), 3,61 (dt, 1H), 3,54 - 3,45 (m, 1H), 3,43 - 3,35 (m, 2H), 2,95 - 2,79 (m, 2H), 2,42 - 2,19 (m, 2H), 1,89 - 1,81 (m, 2H), 1,60 - 1,48 (m, 2H), 1,51 - 1,34 (m, 3H). ЖХ/МС: [M+H]+ = 562.
Пример 677
(2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метилфенил)этил]бутанамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 406. 1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,69 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,04 (1H, d), 7,97 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,20 (1H, dd), 7,12 - 7,07 (2H, m), 7,04 (1H, d), 4,90 - 4,81 (3H, m), 4,78 (1H, dt), 4,54 (1H, d), 3,97 - 3,82 (3H, m), 3,52 (2H, dd), 3,41 - 3,35 (2H, m), 2,29 (3H, s), 1,96 - 1,88 (1H, m), 1,88 - 1,80 (2H, m), 1,78 - 1,68 (1H, m), 1,58 - 1,46 (2H, m), 0,80 (3H, t). ЖХ/МС: [M+H]+ = 564.
Пример 678
((2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S,2S)-2-гидрокси-1-фенилпропил]бутанамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 406. 1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,62 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,05 (1H, d), 7,97 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,34 - 7,28 (4H, m), 7,24 - 7,19 (1H, m), 4,95 (1H, dd), 4,85 (1H, d), 4,75 (1H, d), 4,67 (1H, dd), 4,54 (1H, d), 3,97 - 3,80 (4H, m), 3,41 - 3,36 (2H, m), 1,95 - 1,81 (3H, m), 1,77 - 1,67 (1H, m), 1,58 - 1,47 (2H, m), 0,93 (3H, d), 0,80 (3H, t). ЖХ/МС: [M+H]+ = 564.
Пример 679: (2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S,2R)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]пропанамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 95. В этом случае продукт дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (кислотные условия). 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,42 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,25 - 7,10 (m, 4H), 5,19 (dd, 1H), 5,11 - 4,99 (m, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,67 (d, 1H), 4,46 - 4,36 (m, 1H), 3,95 - 3,77 (m, 3H), 3,45 - 3,28 (m, 2H), 3,03 (dd, 1H), 2,79 (d, 1H), 1,94 - 1,74 (m, 2H), 1,56 (d, 4H), 1,55 - 1,43 (m, 2H). ЖХ-МС : [M+H]+ = 548.
Пример 680: (2S)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-фенилэтил]пропанамид
2
Диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,075 мл, 0,427 ммоль) и HATU (121 мг, 0,318 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (S)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропановой кислоты (90 мг, 0,216 ммоль) и (S)-2-амино-2-фенилэтанола (29,6 мг, 0,216 ммоль) в ДХМ (2 мл, 0,216 ммоль). Полученную суспензию обрабатывали MeCN (2 мл) и перемешивали полученный раствор в течение 1 ч, затем концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в ДХМ и очищали хроматографией (SiO, 12г колонка, 0-10% MeCN в EtOAc), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (90 мг, 78 %) в виде твердого вещества кремового цвета. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,5 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,97 (d,1H) 7,73 (d, 1H), 7,61 (s (br),1H),7,3-,7,18 (m, 5H), 4,98 (q,1H) 4,89 (t,1H), 4,83 (q,1H), 4,63 (q, 2H), 4-3,8 (m, 3H), 3,57 ( t, 2H), 3,4-3,3 (m, 2H), 1,87-1,83 (m, 2H), 1,56-1,5 (m, 5H). ЖХ/МС: [M+H]+ = 534.
Пример 681: (2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-1-[3-(гидроксиметил)фенил]этил]пропанамид
2
Диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,079 мл, 0,452 ммоль) и HATU (127 мг, 0,333 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (R)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропановой кислоты. Добавляли ТФУК (120 мг, 0,226 ммоль) и (R)-(3-(1-аминоэтил)фенил)метанол (68,4 мг, 0,452 ммоль) в ацетонитриле (5 мл, 0,226 ммоль) и перемешивали полученный раствор при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Раствор концентрировали и растворяли остаток в небольшом количестве ДХМ, затем очищали хроматографией (SiO, 4г колонка, 100% EtOAc). После концентрирования чистых фракций получали бесцветное твердое вещество (107 мг), которое растворяли в MeOH и загружали на колонку, заполненную твердофазным катионообменником (SCX). Катионообменник промывали метанолом до тех пор, пока тест-бумага переставала показывать кислотность, затем продукт элюировали 1%ым аммиаком в метаноле. Полученный раствор концентрировали досуха под вакуумом, а остаток растирали с диэтиловым эфиром (1 мл), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (60мг, 0,106 ммоль, 46,8 % выход) в виде бесцветного твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,64 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,62 (s (br), 1H), 7,27 (m, 2H), 7,17 (d, 2H), 5,19 (t, 1H), 4,93 (m, 2H), 4,75 (d, 1H), 4,61 (d, 1H), 4,49 (d, 2H), 3,99 - 3,82 (m, 3H), 3,43 - 3,34 (m, 2H), 1,85 (d, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,45 (d, 3H), 1,36 (d, 3H). ЖХ/МС: [M+H]+ = 550.
Пример 682:
(2R)-
(2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S,2S)-2-гидрокси-1-фенилпропил]пропанамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 539. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,49 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,00 - 7,95 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,63 (1H, s), 7,37 - 7,19 (5H, m), 5,07 (1H, q), 4,78 (1H, d), 4,69 (1H, m), 4,61 (1H, d), 3,99 - 3,80 (4H, m), 3,35 (2H, m + вода) 1,92 - 1,78 (2H, m ), 1,53 (2H, m), 1,42 (3H, d), 0,96 (3H, d) (примечание: сигнал обмениваемого OH не наблюдали, возможно имело место перекрывание с пиками воды или ДМСО). ЖХ/МС: [M+H]+ = 550.
Пример 683:
(2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(3-метилфенил)этил]пропанамид
Способ A
3
4
2
: Смесь (R)-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-((S)-2-гидрокси-1-(м-толил)этил)пропанамида (200мг, 0,330 ммоль), оксан-4-амина (50,0 мг, 0,494 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (144 мкл, 0,824 ммоль) в сухом диоксане (3 мл) перемешивали и нагревали при 85°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между 1M HCl (50 мл) и дихлорметаном (100 мл). Органическую фазу собирали и промывали гидрокарбонатом натрия (NaHCO)(25 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток в форме масла очищали хроматографией (SiO, 4г колонка, 100% EtOAc). Чистые фракции объединяли и концентрировали, в результате чего получали пену (95 мг), которая после растирания с диэтиловым эфиром (15 мл) давала указанное в заголовке соединение (75 мг, 41,4 %) в виде твердого вещества кремового цвета.
Способ B
4
3
4
2
: триэтиламин (2,060 мл, 14,78 ммоль) добавляли к суспензии (R)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропановой кислоты (1,54 г, 3,69 ммоль) и (S)-2-амино-2-(м-толил)этанола гидрохлорида (0,763 г, 4,06 ммоль) в ДМФА (15 мл, 194 ммоль). Через 15 минут добавляли TBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония тетрафторборат, 1,305 г, 4,06 ммоль) и перемешивали смесь в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и водой (100 мл). Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали хлоридом аммония (NHCl) (100 мл), NaHCO (100 мл), солевым раствором (2x100 мл), сушили (MgSO) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 40 г колонка, 0-7% MeOH в ДХМ), в результате чего получали продукт в виде бесцветной смолы. Эту смолу растирали с диэтиловым эфиром (100 мл), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1,409 г, 68,0 %) в форме белого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,56 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,08 - 8,02 (1H, m), 7,98 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 7,63 (1H, s), 7,21 (1H, t), 7,13 - 6,96 (3H, m), 5,01 (1H, q), 4,93 - 4,84 (1H, m), 4,83 - 4,72 (2H, m), 4,60 (1H, d), 4,01 - 3,80 (3H, m), 3,59 - 3,50 (2H, m), 3,43 - 3,36 (2H, m), 2,30 (3H, s), 1,90 - 1,79 (2H, m), 1,60 - 1,46 (2H, m), 1,43 (3H, d). ЖХ/МС: [M+H]+ = 550.
Пример 684: (2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-1-(3-этоксифенил)-2-гидроксиэтил]пропанамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 592. 1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,57 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,06 - 8,01 (1H, m), 7,97 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,61 (1H, s), 7,25 - 7,16 (1H, m), 6,89 - 6,82 (2H, m), 6,81 - 6,74 (1H, m), 5,05 - 4,85 (2H, m), 4,85 - 4,71 (2H, m), 4,59 (1H, d), 4,07 - 3,80 (5H, m), 3,60 - 3,48 (2H, m), 3,43 - 3,36 (2H, m), 1,91 - 1,77 (2H, m), 1,60 - 1,37 (5H, m), 1,32 (3H, t). ЖХ/МС: [M+H]+ = 580.
Пример 685: (2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-1-(3-фтор-5-метоксифенил)-2-гидроксиэтил]пропанамид
4
3
4
2
Перемешиваемый раствор (R)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропановой кислоты (70 мг, 0,168 ммоль), (S)-2-амино-2-(3-фтор-5-метоксифенил)этанола, HCl (41 мг, 0,185 ммоль) и триэтиламина (0,094 мл, 0,672 ммоль) в ДМФА (1 мл) обрабатывали TBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония тетрафторборатом, 65 мг, 0,202 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали последовательно 1M раствором гидросульфата калияKHSO (10 мл), NaHCO (10 мл), солевым раствором (2x 10 мл), а затем водой (4x 10 мл), сушили (MgSO) и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0- 5% EtOOH в EtOAc), в результате чего получали стекло, которое растирали с эфиром (2 мл), в результате чего получали твердое вещество. Это твердое вещество собирали фильтрацией, промывали эфиром (2x 1 мл) и сушили под вакуумом при 50°C в течение ночи, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (64,3 мг, 64,3 %) в виде кремового твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,56 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,07 - 8,00 (1H, m), 7,97 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,61 (1H, s), 6,76 - 6,64 (3H, m), 4,99 (1H, q), 4,91 (1H, t), 4,86 - 4,70 (2H, m), 4,60 (1H, d), 4,00 - 3,80 (3H, m), 3,76 (3H, s), 3,60 - 3,47 (2H, m), 3,40 - 3,33 (2H, m), 1,84 (2H, d), 1,59 - 1,39 (5H, m). ). ЖХ/МС: [M+H]+ = 584.
Пример 686: (2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-1-(3-фтор-5-метилфенил)-2-гидроксиэтил]пропанамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 685. 1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,55 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,06 - 8,01 (1H, m), 7,97 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,61 (1H, s), 6,99 - 6,84 (3H, m), 4,99 (1H, q), 4,91 (1H, t), 4,86 - 4,74 (1H, m), 4,72 (1H, s), 4,60 (1H, d), 4,00 - 3,79 (3H, m), 3,60 - 3,46 (2H, m), 3,41 - 3,34 (2H, m), 2,35 - 2,24 (3H, m), 1,84 (2H, d), 1,61 - 1,37 (5H, m). ЖХ/МС: [M+H]+ = 568.
Пример 687: (2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-1-(4-фтор-3-метилфенил)-2-гидроксиэтил]пропанамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 590. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,54 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,61 (br. S, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,14 (td, 1H), 7,07 (dd, 1H), 4,98 (q, 1H), 4,89 (t, 1H), 4,83 - 4,53 (m, 3H), 3,92 - 3,85 (m, 3H), 3,52 (t, 2H), 3,33 - 3,40 (m, 2H), 2,22 (d, 3H), 1,84 (d, 2H), 1,52 (qd, 2H), 1,42 (d, 3H). ЖХ/МС: [M+H]+ = 568.
Пример 688: (2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(6-метоксипиридин-2-ил)этил]пропанамид
4
3
4
2
2
3
4
2
TBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония тетрафторборат, 0,057 г, 0,176 ммоль) добавляли к смеси (R)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропановой кислоты (0,07 г, 0,168 ммоль), (S)-2-амино-2-(6-метоксипиридин-2-ил)этанола гидрохлорида (0,036 г, 0,176 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (0,062 мл, 0,353 ммоль) в ДМФА (1 мл) и перемешивали смесь в течение 45 минут. добавляли диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,032 мл, 0,185 ммоль) и перемешивали смесь в течение еще 45 минут. Смесь разбавляли этилацетатом и переносили в делительную воронку. добавляли NHCl и экстрагировали продукт этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, NaHCO, солевым раствором, сушили (MgSO) и адсорбировали на оксиде кремния. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0-5% MeOH в ДХМ), в результате чего получали бесцветное стекло (64мг). Продукт снова очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0-2% MeOH в EtOAc), затем препаративной ВЭЖХ (Varian, кислотные условия (0,1% муравьиной кислоты), кислотные условия, колонка Waters X-Select Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 20-50% MeCN в воде). Фракции объединяли и уменьшали объем до маленького под вакуумом. Остаток разделяли между EtOAc и NaHCO и экстрагировали продукт этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединение (0,028 г, 28,8 %) в форме белого твердого вещества после растирания и выпаривания из EtO. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,55 - 8,47 (m, 2H), 8,10 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,69 (s (br), 1H), 6,98 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 5,13 (td, 1H), 4,93 (t, 1H), 4,90 - 4,87 (m, 1H), 4,84 (d, 1H), 4,68 (d, 1H), 4,04 - 3,89 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,84 - 3,75 (m, 1H), 3,74 - 3,66 (m, 1H), 3,48 - 3,41 (m, 2H), 1,96 - 1,85 (m, 2H), 1,65 - 1,57 (m, 2H), 1,55 (d, 3H). ЖХ/МС: [M+H]+ = 567.
Пример 689: (2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-1-(2-фтор-3-метилфенил)-2-гидроксиэтил]пропанамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 685. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,64 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,05 - 8,00 (1H, m), 7,97 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,23 - 7,11 (2H, m), 7,06 (1H, t), 5,18 - 5,06 (1H, m), 5,06 - 4,94 (2H, m), 4,80 - 4,52 (2H, m), 3,98 - 3,80 (3H, m), 3,59 - 3,45 (2H, m), 3,43 - 3,33 (2H, m), 2,22 (3H, d), 1,84 (2H, d), 1,60 - 1,46 (2H, m), 1,41 (3H, d). ЖХ/МС: [M+H]+ = 568.
Пример 690: (2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-1-(2-фтор-5-метилфенил)-2-гидроксиэтил]пропанамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 590. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,61 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,62 (br. S, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,13 - 6,98 (m, 2H), 5,09 (q, 1H), 5,05 - 4,99 (m, 2H), 4,81 - 4,54 (m, 2H), 4,01 - 3,80 (m, 3H), 3,54 (q, 2H), 3,39 (t, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,85 (d, 2H), 1,61 - 1,47 (m, 2H), 1,43 (d, 3H). ЖХ/МС: [M+H]+ = 568.
Пример 691: (2R,3S)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-3-гидрокси-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]бутанамид
4
4
2
под вакуумом
Раствор (2R,3S)-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-гидрокси-N-((R)-1-(3-метоксифенил)этил)бутанамида (150 мг, 0,239 ммоль), оксан-4-амина (49,4 мкл, 0,477 ммоль) и диизопропилэтиламин (DIPEA) (108 мкл, 0,621 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) перемешивали при 80 C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, промывали этилацетатом (10 мл), промывали последовательно гидросульфатом калия (KHSO) (1M, 10 мл), NaHCO3 (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили (MgSO) и концентрировали . Очистка хроматографией (SiO, 0-100% EtOAc в изогексанах) давала указанное в заголовке соединение (58 мг, 40,6 %) в виде бесцветного стекла. 1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,88 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,07 - 8,03 (1H, m), 7,97 (1H, dd), 7,77 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,22 (1H, dd), 6,95 - 6,88 (2H, m), 6,78 (1H, ddd), 5,03 (1H, d), 4,96 - 4,84 (2H, m), 4,77 - 4,69 (2H, m), 4,14 (1H, q), 3,97 - 3,83 (3H, m), 3,74 (3H, s), 3,42 - 3,35 (2H, m), 1,89 - 1,81 (2H, m), 1,60 - 1,49 (2H, m), 1,34 (3H, d), 1,03 (3H, d). ЖХ/МС: [M+H]+ = 580.
Пример 692: (2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(6-метилпиридин-2-ил)этил]пропанамид
4
3
4
2
3
2
TBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония тетрафторборат, 0,065 г, 0,202 ммоль)добавляли к смеси (R)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропановой кислоты (0,08 г, 0,192 ммоль),((S)-2-амино-2-(6-метилпиридин-2-ил)этанола дигидрохлорида (0,045 г, 0,202 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (0,134 мл, 0,768 ммоль) в ДМФА (1 мл) и перемешивали смесь в течение 45 минут. Смесь разбавляли этилацетатом и переносили в делительную воронку. Добавляли NHCl и экстрагировали продукт этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, NaHCO, солевым раствором, сушили (MgSO) и адсорбировали на оксиде кремния. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, градиент ДХМ:MeOH 100%-95%), в результате чего получали (R)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-((S)-2-гидрокси-1-(6-метилпиридин-2-ил)этил)пропанамид в виде белого твердого веществ (32 мг). Продукт снова очищали препаративной ВЭЖХ (Waters, кислотные условия (0,1% муравьиной кислоты), кислотные условия, колонка Waters X-Select Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 10-40% MeCN в воде). Фракции объединяли, концентрировали под вакуумом, а остаток разбавляли этилацетатом и NaHCO. Продукт экстрагировали этилацетатом, объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0,032 г, 30,0 %) в виде белого твердого вещества после фильтрации и выпаривания из EtO. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,52 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,04 (s (br), 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,79 - 7,58 (m, 3H), 7,13 (dd, 2H), 5,05 (td, 1H), 4,91 - 4,80 (m, 2H), 4,77 (d, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,00 - 3,82 (m, 3H), 3,77 - 3,58 (m, 2H), 3,44 - 3,36 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,89 - 1,80 (m, 2H), 1,59 - 1,50 (m, 2H), 1,48 (d, 3H). ЖХ/МС: [M+H]+ =551.
Пример 693: 2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-3-гидрокси-N-[(1R)-1-фенилэтил]пропанамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 120. В этом случае продукт очищали препаративной ВЭЖХ (кислотные условия). Продукт получали в виде смеси диастереоизомеров 3:2. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,33 (1H, s), 8,28 (1H, d), 8,00 (1H, m), 7,58 (0,6H, d), 7,51 (0,4H, d), 7,36 - 7,28 (2H, m), 7,16 - 7,09 (2,6H, m), 7,04 (0,4H, d), 5,23 (1H, d), 5,05 (1H, p), 4,93 (0,4H, t), 4,90 (0,6H, t), 4,84 - 4,66 (1,6H, m), 4,42 (0,4H, d), 4,29 - 4,18 (1H, m), 4,11 - 3,95 (4H, m), 3,77 (1H, bs), 3,54 (2H, td), 2,04 (2H, m), 1,57 (2H, m), 1,47 (1H, d), 1,43 (2H, d). (обмениваемый OH не наблюдали). ЖХ-МС : [M+H]+ = 536.
Примеры 694 и 695: (2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-3-гидрокси-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]пропанамид и (2S)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-3-гидрокси-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]пропанамид
3
2
4
2
A
B
A:
B:
+
+
3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(6-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-((R)-1-(3-метоксифенил)этил)пропанамид (Пример получения 413, 260 мг, 0,382 ммоль) разбавляли в ТФУК (2 мл), давали постоять в течение 2 минут и выпаривали. Остаток подщелачивали NaHCO (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x 10 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (10 мл), сушили (NaSO) и выпаривали, в результате чего получали вязкое желтое масло. Очистка хроматографией (SiO, 12г колонка, 50-100% EtOAc в изогексане) давала (2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-3-гидрокси-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]пропанамид (55 мг, 25,4 %) () и (2S)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-3-гидрокси-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]пропанамид (19 мг, 8,78 %) () в виде белых порошков.  1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,69 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,62 (s (br), 1H), 7,23 (dd, 1H), 6,91 - 6,83 (m, 2H), 6,78 (ddd, 1H), 5,13 (t, 1H), 4,98 - 4,86 (m, 2H), 4,81 (d, 1H), 4,64 (d, 1H), 3,97 - 3,77 (m, 5H), 3,75 (s, 3H), 3,41 - 3,34 (m, 2H), 1,91 - 1,77 (m, 2H), 1,60 - 1,43 (m, 2H), 1,34 (d, 3H). ЖХ/МС: [M+H] = 566.  1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,68 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,61 (s (br), 1H), 7,18 (dd, 1H), 6,88 - 6,82 (m, 2H), 6,75 (ddd, 1H), 5,13 (s (br), 1H), 4,96 - 4,83 (m, 2H), 4,75 (d, 1H), 4,64 (d, 1H), 3,98 - 3,78 (m, 5H), 3,68 (s, 3H), 3,49 - 3,38 (m, 2H), 1,90 - 1,76 (m, 2H), 1,60 - 1,43 (m, 2H), 1,34 (d, 3H). ЖХ/МС: [M+H] = 566.
Пример 696: (2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-4-гидрокси-N-[(1R)-1-(3-метоксифенил)этил]бутанамид
4
4
4
2
+
Смесь (R)-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-4-гидрокси-N-((R)-1-(3-метоксифенил)этил)бутанамида (Пример получения 403, 0,023 г, 0,043 ммоль), оксан-4-амина (0,010 мл, 0,097 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (0,020 мл, 0,115 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл, 23,38 ммоль) нагревали до 90 °C в течение ночи. Через 16,5 ч добавляли дополнительное количество оксан-4-амина (0,010 мл, 0,097 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (0,020 мл, 0,115 ммоль) и нагревали смесь до 90 °C в течение 41 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем разделяли между EtOAc (30 мл) и NHCl (20 мл), слои разделяли , органическую фракцию промывали хлоридом аммония (NHCl) (20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (3 x 20 мл), затем сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт (26 мг)в виде бледно-желтого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 4 г колонка, 0-10% MeOH в ДХМ), в результате чего получали указанный в заголовке бутанамид (0,015 г, 58,5 %) в форме белого твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,70 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,03 (1H, t), 7,97 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 7,62 (1H, br. s), 7,24 (1H, t), 6,91 - 6,87 (2H, m), 6,80 (1H, ddd), 4,99 (1H, dd), 4,88 (1H, p), 4,81 (1H, d), 4,65 - 4,51 (2H, m), 3,90 (3H, dd), 3,96 - 3,85 (3H, m), 3,44 - 3,34 (4H, m), 2,06 (1H, dq), 2,01 - 1,88 (1H, m), 1,85 (2H, br. d), 1,53 (2H, qd), 1,34 (3H, d). ЖХ/МС: [M+H] = 580.
Пример 697: (2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(2-метил-2H-1,2,3-триазол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-1-(3-фтор-5-метоксифенил)-2-гидроксиэтил]пропанамид
Способ A:
3
4
2
+
Перемешиваемый раствор (R)-2-(6-(5-хлор-2-((2-метил-2H-1,2,3-триазол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропановой кислоты (Пример получения 417, 2,2 г, 4,78 ммоль), (S)-2-амино-2-(3-фтор-5-метоксифенил)этанола гидрохлорида (1,167 г, 5,26 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (2,76 мл, 15,79 ммоль) в сухом ДМФА (5 мл) обрабатывали TBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония тетрафторборатом, 1,997 г, 6,22 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и разделяли полученный желтый раствор между ДХМ ((200 мл) и водой (200 мл). Органическую фазу собирали и последовательно промывали 10% водным раствором NaHCO (100 мл), 1M HCl (100 мл) и водой (2 x 100 мл), сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в ДХМ и очищали хроматографией (SiO, 80 г колонка, 0-100% EtOAc в гептане). Затем продукт растирали со смесью диэтиловый эфир/гептан, а полученный осадок фильтровали, затем сушили в эксикаторе при 56°C в течение ночи. Твердое вещество растворяли в смеси ДХМ, этилацетата и ацетонитрила и концентрировали раствор досуха. Остаток растирали с диэтиловым эфиром и полученный осадок фильтровали и сушили под вакуумом при 60°C, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (2,2 г, 79 %) в виде желтого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,64 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,16 - 8,09 (m, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 6,78 - 6,66 (m, 3H), 5,02 (q, 1H), 4,93 (t, 1H), 4,88 - 4,74 (m, 2H), 4,64 (d, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,59 - 3,51 (m, 2H), 1,46 (d, 3H). ЖХ/МС: [M+H] = 581.
Процедура B:
3
4
2
Смесь (R)-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропановой кислоты (Пример получения 349) (185 мг, 0,525 ммоль), 2-метил-2H-1,2,3-триазол-4-амин гидрохлорида (85 мг, 0,630 ммоль) и карбоната цезия (455 мг, 1,397 ммоль) суспендировали в сухом ДМФА и дегазировали суспензию путем барботирования через нее потока азота в течение 5 минут. добавляли реагент t-BuBrettPhos-аллил (Pd-175) (24,62 мг, 0,032 ммоль) и нагревали смесь при 70°C под действием микроволнового излучения в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали диизопропилэтиламином (DIPEA) (0,212 мл, 1,211 ммоль) и (S)-2-амино-2-(3-фтор-5-метоксифенил)этанола гидрохлоридом (163 мг, 0,734 ммоль). После перемешивания в течение 5 минут при комнатной температуре добавляли TBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония тетрафторборат, 177 мг, 0,551 ммоль) и перемешивали смесь еще 1,5 ч. Суспензию разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали смесь 2M раствором NaHCO (20 мл), 10% водным раствором лимонной кислоты (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу собирали, сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 12 г колонка, 0-100% EtOAc в изогексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (55 мг, 25,8 %) в виде твердого вещества кремового цвета.
Пример 698: (2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(2-метоксипиридин-4-ил)этил]пропанамид
4
TBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония тетрафторборат, 0,095 г, 0,29 ммоль) добавляли к смеси (2S)-2-амино-2-(2-метоксипиридин-4-ил)этанола HCl (0,047 г, 0,23 ммоль), (2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)пропановой кислоты (Пример получения 99, 0,080 г, 0,19 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (0,0101 мл, 0,58 ммоль) в ДХМ (1,9 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакцию гасили путем разбавления водой и экстрагирования этилацетатом (x3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с применением аппаратуры Biotage (EtOAc/0-15%MeOH), в результате чего получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, Me-d3-OD): 8,67-8,51 (1H, m), 8,36 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,12-8,03 (2H, m), 7,73 (1H, d), 6,96 (1H, dd), 6,80 (1H, s), 5,11 (1H, q), 4,98-4,91 (1H, m), 4,85 (1H, d), 4,71 (1H, d), 4,11-4,03 (1H, m), 4,02-3,96 (2H, m), 3,92 (3H, s), 3,84-3,72 (2H, m), 3,55 (2H, td), 2,02 (3H, d), 1,72-1,55 (5H, m). [M+H]+ = 567.
Пример 699: (2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-N-[(1R)-1-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил]пропанамид
+
Получали из (1R)-1-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этан-1-амина (Пример получения 418) и (2R)-2-(6-{5-хлор-2-[(оксан-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)пропановой кислоты (Пример получения 99) по методике, сходной с Примером 2. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,45 (1H, s), 8,36 (1H, d), 8,05 (1H, s), 7,99 (1H, dd), 7,76 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,49 (1H, dd), 6,66 (1H, d), 6,59 (1H, d), 4,98 (1H, q), 4,84-4,70 (2H, m), 4,63 (1H, d), 3,99-3,83 (3H, m), 3,46 (4H, t), 2,39-2,33 (4H, m), 2,20 (3H, s), 1,85 (2H, d), 1,61-1,43 (5H, m), 1,34 (3H, d).. ЖХ/МС: [M+H] = 619.
Пример 700: 2-(5-(5-хлор-2-((оксан-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-3-оксоизоиндолин-2-ил)-N-((R)-1-(3-метоксифенил)этил)ацетамид
Получали по методике, аналогичной Примеру 601. ЖХ-МС : [M+H]+ = 580 (см. также Пример получения 338).
Пример 701:
(R)-2-(6-(5-хлор-2-((2-метоксипиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-((S)-1-(3-фтор-5-метоксифенил)-2-гидроксиэтил)пропанамид
Процедура A:
4
3
4
2
4
2
2
+
TBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония тетрафторборат, 3,19 г, 9,95 ммоль) добавляли к раствору (R)-2-(6-(5-хлор-2-((2-метоксипиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропановой кислоты (3,4 г, 7,65 ммоль), (S)-2-амино-2-(3-фтор-5-метоксифенил)этанола гидрохлорида (2,035 г, 9,18 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (4,14 мл, 23,72 ммоль) в безводном ДМФА (30 мл) при комнатной температуре и перемешивали смесь в течение 1ч. Добавляли насыщенный водный раствор NHCl (200 мл) и перемешивали смесь до образования осадка кремового цвета. Полученную суспензию разбавляли водой (100 мл), осадок фильтровали, промывали водой и сушили до полусухого состояния в вакуумной печи, в результате чего получали твердое вещество кремового цвета. Твердое вещество разбавляли в EtOAc и смесь промывали гидрокарбонатом натрия (NaHCO) (200 мл). Разделяли фазы, водный слой экстрагировали этилацетатом (2 x 100 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (3 x 100 мл), сушили (MgSO), фильтровали и выпаривали, в результате чего получали бледно-желтую пену, которую сушили в вакуумной печи при 50°C в течение ночи. Твердое вещество растирали с EtO и полученный осадок собирали фильтрацией, в результате чего получали светло-коричневое твердое вещество, которое сушили в эксикаторе при 45 °C в течение ночи, в результате чего получали 4,5г светло-коричневого твердого вещества (93 %). Добавляли вторую партию (3 г), полученную с применением такой же процедуры, и разбавляли смесь в EtOAc (600 мл), промывали солевым раствором (4 x 200 мл), сушили (MgSO), фильтровали и выпаривали при 45 °C, в результате чего получали твердое вещество (7,75 г). Твердое вещество растирали с EtO (200 мл) и полученный осадок фильтровали, промывали избытком EtO и оставляли сушиться при пониженном давлении, в результате чего получали влажное твердое вещество, которое затем сушили в эксикаторе при 45 °C в течение ночи. Затем продукт суспендировали в MeCN (3 x 50 мл) и концентрировали смесь под вакуумом. Затем полученное твердое вещество оставляли сушиться в эксикаторе при 45 °C, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (6,55г, 82%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,40 ( br s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,13 (dd, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,40 - 7,34 (m, 1H), 7,26 (dd, 1H), 6,78 - 6,65 (m, 3H), 5,01 (q, 1H), 4,93 (t, 1H), 4,87 - 4,78 (m, 1H), 4,79 (d, 1H), 4,64 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,59 - 3,52 (m, 2H), 1,46 (d, 3H). ЖХ/МС: [M+H] = 607.
Процедура B:
3
4
2
3
4
2
2
2
2
Pd(PPh) (48,9 мг, 0,042 ммоль) добавляли к дегазированной (3 x с применением азота) суспензии (R)-N-((S)-1-(3-фтор-5-метоксифенил)-2-гидроксиэтил)-2-(1-оксо-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-2-ил)пропанамида (422 мг, 0,847 ммоль), 4,5-дихлор-N-(2-метоксипиридин-4-ил)пиримидин-2-амина (270 мг, 0,847 ммоль) и 2M NaCO (0,847 мл, 1,693 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл, 58,5 ммоль). Реакционную смесь дополнительно дегазировали, затем перемешивали при 85°C в течение 1,5 ч в атмосфере азота. Смеси давали остыть до комнатной температуры и разбавляли водой (30 мл). Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом (2 x 30 мл), объединенные органические экстракты промывали смесью 1 : 1 вода : солевой раствор (40 мл), солевым раствором (30 мл), сушили (MgSO), фильтровали, затем концентрировали под вакуумом с получением коричневой пены (505 мг). Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 10 - 100% EtOAc в изогексане), в результате чего получали бледно-желтое твердое вещество (195 мг). Продукт повторно очищали хроматографией (SiO, 0 - 4% MeOH в ДХМ), затем еще раз очищали хроматографией (SiO, 0-100% ТГФ в ДХМ), в результате чего получали белое твердое вещество (39 мг). Смешанные фракции дополнительно очищали хроматографией (колонка для обращеннофазовой флэш-хроматографии C18, 10-80% раствор 0,1% муравьиной кислоты в MeCN : 0,1% муравьиной кислоты в воде), в результате чего получали бледно-коричневое твердое вещество. Партии объединяли и снова очищали хроматографией (SiO, 0 - 50% (10% MeOH в ДХМ) в ДХМ), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (72 мг, 13,59 %) в форме белого твердого вещества.
Пример 702: (R)-2-(6-(5-хлор-2-((2-метилпиримидин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-((S)-1-(6-(диметиламино)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)пропанамид.
Процедура A:
2
2
2
3
+
ДМФА (109 мл) добавляли в 500 мл круглодонную колбу, содержащую (R)-2-(6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропановую кислоту (4,4 г, 10,87 ммоль), 2-метилпиримидин-4-амин (1,542 г, 14,13 ммоль) и карбонат цезия (7,44 г, 22,83 ммоль). Из системы откачивали атмосферу и заполняли азотом (x 3), нагревали до 75 °C и перемешивали в течение 10 минут. Добавляли реагент XantPhos-аллил (Pd-177) (0,414 г, 0,543 ммоль), откачивали атмосферу из системы и заполняли азотом (x 3), смесь перемешивали при 75 °C в течение 2,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры (S)-2-амино-2-(6-(диметиламино)пиридин-2-ил)этанол (2,257 г, 11,96 ммоль) добавляли в ДМФА (27 мл), а затем N-метилморфолин (5,38 мл, 48,9 ммоль). Смесь охлаждали льдом и добавляли TBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония тетрафторборат, 5,76 г, 17,93 ммоль). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Смесь разбавляли диэтиловым эфиром (EtO) (350 мл), полученный осадок фильтровали под вакуумом, промывали диэтиловым эфиром (EtO) (4 x 100 мл), в результате чего получали темно-желтое твердое вещество (16,5 г). Твердое вещество суспендировали в воде (50 мл) и фильтровали под вакуумом, затем промывали водой (4 x 50 мл) и сушили, в результате чего получали более светлое желтое твердое вещество (14,05 г). Твердое вещество частично растворяли в 10%ом растворе MeOH/ДХМ (150 мл), полученную суспензию фильтровали и промывали 10%ым раствором MeOH/ДХМ (2 x 100 мл). Фильтрат адсорбировали на оксиде кремния и очищали хроматографией (SiO, 0 - 10% (0,7 M NH/MeOH) в ДХМ), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (3,63 г, 56,2 % выход) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,77 (br s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,19 - 8,10 (m, 1H), 8,12 - 8,00 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,51 - 7,39 (m, 1H), 6,50 (dd, 2H), 5,06 (q, 1H), 4,95 - 4,58 (m, 4H), 3,77 - 3,64 (m, 1H), 3,64 - 3,54 (m, 1H), 2,97 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 1,49 (d, 3H). ЖХ/МС: [M+H] = 588.
2
Примечание: На первом этапе можно применять альтернативные системы катализаторов (Xanpthos/Pd(OAc), Xantphos Pd G3).
Процедура B:
2
2
l2
2
В пробирку для микроволновой обработки загружали 4,5-дихлор-N-(2-метилпиримидин-4-ил)пиримидин-2-амин (124 мг, 0,485 ммоль) и (R)-N-((S)-1-(6-(диметиламино)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-2-(1-оксо-6-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-2-ил)пропанамид (200 мг, 0,405 ммоль). добавляли 1,4-диоксан (2 мл) и карбонат натрия (2 M в воде) (0,405 мл, 0,809 ммоль) и дегазировали смесь в течение 5 минут, а затем добавляли Pd(dppf)Cl CHC (16,52 мг, 0,020 ммоль). Смесь нагревали до 80 °C в течение 1,5 ч в атмосфере азота, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (10 мл). Осадок выделяли фильтрацией и промывали водой (30 мл). Твердое вещество растворяли в смеси ДХМ/MeOH (9:1, 100 мл) и пропускали через фазоразделитель, затем адсорбировали на силикагеле. Неочищенный продукт очищали хроматографией (SiO, 0 - 10% (0,7 M аммиак/MeOH) в ДХМ), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (168 мг, 68,5 %) в виде беловатого твердого вещества.
Пример 702a: соль: (R)-2-(6-(5-хлор-2-((2-метилпиримидин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-((S)-1-(6-(диметиламино)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)пропанамид гидрохлорид
2
+
К перемешиваемому раствору продукта из Примера 702 (154 мг)в ТГФ (8 мл), добавляли HCl (2N в EtO, 127 мкл, 1 мол. экв.). Полученный осадок собирали фильтрацией и промывали последовательно тетрагидрофураном и EtOAc. Указанное в заголовке соединение получали в форме белого твердого вещества (55 мг). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 11,72 (1H, br s), 8,95 (1H, s), 8,64 (1H, d), 8,48 (1H, br s), 8,24 (1H, d), 8,17 (1H, s), 8,10 (1H, dd), 7,84 (1H, d), 7,58 (1H, br s), 6,63 (2H, m), 5,06 (1H, q), 4,94-4,75 (2H, m), 4,68 (1H, d), 3,76-3,58 (3H, m), 3,05 (6H, s), 2,63 (3H, s), 1,51 (3H, d). ЖХ/МС: [M+H] = 588.
Пример 702b: соль: (R)-2-(6-(5-хлор-2-((2-метилпиримидин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-((S)-1-(6-(диметиламино)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)пропанамид метансульфонат
+
К перемешиваемому раствору продукта из Примера 702 (152 мг)в ТГФ (8 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (24,8 мг, 1 мол. экв.). Полученный осадок собирали фильтрацией и промывали последовательно тетрагидрофураном и EtOAc. Указанное в заголовке соединение получали в форме белого твердого вещества (106 мг). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 12,06 (1H, br s), 9,00 (1H, s), 8,71 (1H, d), 8,59 (1H, br s), 8,31 (1H, d), 8,18 (1H, s), 8,11 (1H, dd), 7,85 (1H, d), 7,72 (1H, br s), 6,83 (1H, br s), 6,70 (1H, d), 5,11-4,94 (2H, m), 4,79 (1H, d), 4,68 (1H, d), 3,79-3,63 (2H, m), 3,12 (6H, s), 2,66 (3H, s), 2,33 (5H, s), 1,51 (3H, d). ЖХ/МС: [M+H] = 588.
Примеры 703-1123
Нижеследующие примеры получали с применением процедур, аналогичным процедурам, описанным в настоящем изобретении для Примеров 1-702.
Биологическая активность
Пример A
Анализ ингибирования ERK2
in vitro
Ингибирующую активность соединений настоящего изобретения определяли с применением описанного ниже протокола.
2
50
Активность фермента ERK2 (Life Technologies) определяли флуоресцентного измерения фосфорилирования укороченного варианта активирующего фактора транскрипции 2, меченного зеленым флуоресцентным белком (ATF2-GFP) (Life Technologies) в формате с временным разрежением. Проводили аналитические реакции в среде, содержащей 50 мМ Tris-буфера с pH 7,5, 10 мМ MgCl, 1 мМ EGTA, 0,01% Triton X-100, 1 мМ DTT, 2,5% ДМСО, 0,4 мкМ ATF2-GFP, 20 мкМ АТФ и 0,25 нМ ERK2, в присутствии соединения в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем реакции останавливали при помощи буфера-разбавителя для TR-FRET (Life Technologies) с 25 мМ ЭДТА и 2 нМ Tb-Anti-pATF2 (Thr71) (Life Technologies). После инкубации в течение еще по меньшей мере 30 минут измеряли флуоресценцию на ридере Pherastar (оптический модуль Lanthascreen, возбуждение 340 нм, испускание 520 нм (канал A), 495 нам (канал B)). Отношение между значениями A и B применяли для расчета сигнала. Значения IC рассчитывали с применением сигмоидного уравнения доза-ответ (ПО Prism GraphPad, La Jolla, Калифорния США).
50
В тестах с применением ERK2 соединения Примеров 125,127,162,181, 183, 289, 299, 310 и 939 показали значения IC в диапазоне от 1 мкМ до 10 мкМ, они обеспечивают по меньшей мере 50% ингибирование активности в концентрации 10мкМ в этом анализе по отношению к ERK2 или, как ожидается, будут обеспечивать по меньшей мере 50% ингибирование активности в концентрации 10 мкМ (на основании уровня ингибирования активности в концентрациях 3мкМ) в этом анализе по отношению к ERK2.
50
Соединения Примеров 1, 12, 24, 28, 30, 36, 37, 44, 45, 51, 61, 65, 69, 71, 73, 89, 92, 106, 109, 111, 113, 114, 118, 119, 121, 124, 126, 129, 133, 135, 138, 139, 140, 143, 156, 158, 159, 160, 161, 166, 167, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 178, 180, 182, 184, 185, 187, 189, 191, 198, 199, 204, 215, 222, 223, 243, 251, 255, 258, 279, 285, 296, 297, 301, 302, 305, 306, 307, 308, 309, 314, 331, 363, 378, 382, 404, 411, 414, 483, 486, 492, 494, 496, 501, 503, 513, 515, 520, 521, 528, 530, 532, 534, 536, 541, 546, 551, 553, 556, 572, 576, 577, 581, 594, 617, 618, 620, 680, 706, 709, 719, 724, 737, 749, 750, 752, 762, 766, 793, 794, 821, 874, 893, 917, 937, 938, 967, 978, 991, 993, 994, 1006, 1013, 1014, 1059 и 1113 имели значения IC в диапазоне от 0,1 мкМ до 1 мкМ, обеспечивают по меньшей мере 50% ингибирование активности в концентрации 1 мкМ, или , как ожидается, будут обеспечивать по меньшей мере 50% ингибирование активности в концентрации 1 мкМ (на основании уровня ингибирования активности в концентрациях 0,10мкМ) в этом анализе по отношению к ERK2.
50
Соединения Примеров 5, 6, 8, 9, 10, 13, 14, 15, 17, 18, 20, 23, 29, 31, 32, 33, 39, 41, 43, 46, 47, 49, 50, 52, 53, 54, 58, 60, 62, 63, 64, 66, 68, 70, 75, 77, 81, 83, 88, 90, 91, 97, 98, 99, 100, 102, 104, 105, 107, 108, 110, 112, 115, 116, 117, 120, 122, 123, 128, 130, 131, 132, 134, 136, 142, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 153, 154, 155, 157, 163, 164, 165, 168, 175, 176, 177, 179, 186, 188, 190, 200, 202, 203, 205, 206, 208, 211, 212, 213, 216, 217, 218, 220, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 231, 233, 236, 238, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 252, 253, 254, 256, 257, 259, 265, 267, 268, 269, 270, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 281, 286, 288, 292, 293, 295, 300, 304, 311, 312, 313, 315, 320, 329, 330, 334, 338, 339, 340, 343, 345, 346, 350, 353, 361, 362, 364, 368, 373, 374, 375, 376, 377, 379, 380, 387, 388, 389, 394, 401, 405, 407, 408, 409, 410, 412, 413, 416, 417, 418, 419, 420, 424, 426, 427, 438, 439, 440, 441, 446, 449, 464, 467, 470, 472, 473, 474, 479, 484, 485, 487, 489, 490, 491, 493, 497, 502, 505, 506, 507, 508, 516, 518, 519, 523, 524, 531, 533, 535, 537, 539, 544, 547, 550, 552, 557, 559, 561, 562, 564, 566, 568, 569, 570, 573, 578, 579, 580, 582, 584, 585, 586, 587, 589, 590, 592, 595, 599, 605, 607, 610, 611, 619, 622, 632, 636, 637, 638, 645, 646, 647, 648, 649, 655, 659, 662, 664, 667, 668, 670, 679, 682, 690, 691, 695, 714, 718, 723, 725, 726, 731, 733, 734, 741, 744, 745, 748, 751, 755, 758, 761, 764, 770, 771, 773, 775, 778, 790, 791, 792, 796, 797, 813, 829, 832, 833, 839, 842, 854, 866, 879, 884, 885, 889, 899, 901, 904, 905, 906, 916, 933, 946, 948, 955, 969, 998, 1009, 1012, 1028, 1032, 1055, 1082, 1084 и 1091 имеют значения IC в диапазоне от 0,01 мкМ до 0,1 мкМ обеспечивают по меньшей мере 50% ингибирование активности в концентрации 0,1 мкМ или, как ожидается, будут обеспечивать по меньшей мере 50% ингибирование активности в концентрации 0,1 мкМ (на основании уровня ингибирования активности в концентрациях 0,0030мкМ или 0,010 мкМ) в этом анализе по отношению к ERK2.
50
Соединения Примеров 2, 3, 4, 7, 11, 16, 19, 21, 22, 25, 26, 27, 34, 35, 38, 40, 42, 48, 55, 56, 57, 59, 67, 72, 74, 76, 78, 79, 80, 82, 84, 85, 86, 87, 93, 94, 95, 96, 101, 103, 137, 141, 150, 151, 152, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 201, 207, 209, 210, 214, 219, 221, 230, 232, 234, 235, 237, 239, 240, 241, 242, 244, 260, 261, 262, 263, 264, 266, 271, 280, 282, 283, 284, 287, 289, 290, 291, 294, 303, 316, 317, 318, 319, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 333, 335, 336, 337, 341, 342, 344, 347, 348, 349, 351, 352, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 365, 367, 369, 370, 371, 372, 381, 383, 384, 372, 386, 390, 391, 392, 393, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 402, 403, 406, 415, 421, 422, 423, 425, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 442, 443, 444, 445, 448, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 465, 466, 469, 471, 475, 476, 477, 478, 480, 481, 482, 488, 495, 498, 499, 500, 504, 509, 510, 511, 512, 514, 517, 522, 525, 526, 529, 538, 540, 542, 543, 545, 548, 549, 554, 555, 558, 560, 563, 565, 567, 571, 574, 575, 583, 588, 591, 593, 596, 597, 598, 600, 601, 602, 603, 604, 606, 608, 609, 612, 613, 614, 615, 616, 621, 623, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 630, 631, 633, 634, 635, 639, 640, 641, 642, 643, 644, 650, 651, 652, 653, 654, 656, 657, 658, 660, 661, 663, 665, 666, 669, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 678, 681, 683, 684, 685, 686, 687, 688, 689, 692, 693, 694, 696, 697, 698, 699, 701, 702, 703, 705, 707, 708, 711, 712, 713, 715, 716, 717, 719, 720, 721, 722, 727, 728, 730, 732, 735, 737, 738, 740, 742, 743, 746, 747, 753, 754, 756, 757, 759, 763, 765, 767, 768, 769, 774, 776, 777, 779, 780, 781, 782, 783, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 798, 799, 800, 801, 802, 803, 804, 805, 806, 808, 809, 810, 811, 812, 814, 815, 816, 817, 818, 819, 820, 822, 823, 824, 825, 826, 827, 828, 830, 831, 834, 835, 836, 837, 838, 840, 841, 843, 844, 846, 847, 848, 849, 850, 851, 852, 853, 855, 856, 857, 858, 859, 864, 865, 867, 868, 869, 870, 871, 872, 873, 875, 876, 877, 878, 880, 881, 882, 883, 886, 887, 888, 890, 891, 892, 894, 895, 896, 897, 986, 900, 902, 903, 907, 908, 909, 910, 911, 912, 913, 914, 915, 918, 919, 920, 921, 922, 924, 925, 926, 927, 928, 929, 930, 931, 932, 934, 935, 936, 940, 941, 942, 943, 944, 945, 947, 949, 950, 951, 952, 953, 954, 956, 957, 958, 959, 960, 961, 962, 963, 964, 965, 966, 968, 970, 971, 972, 973, 974, 975, 976, 977, 979, 980, 981, 982, 983, 984, 985, 986, 987, 988, 989, 990, 992, 995, 996, 997, 999, 1000, 1001, 1002, 1003, 1004, 1005, 1007, 1008, 1010, 1011, 1014, 1015, 1016, 1017, 1018, 1019, 1020, 1021, 1022, 1023, 1024, 1025, 1026, 1027, 1029, 1030, 1031, 1033, 1034, 1035, 1036, 1038, 1039, 1040, 1041, 1042, 1043, 1044, 1045, 1046, 1047, 1048, 1049, 1050, 1051, 1052, 1053, 1054, 1056, 1057, 1058, 1060, 1061, 1062, 1063, 1064, 1065, 1066, 1067, 1068, 1069, 1070, 1071, 1072, 1073, 1074, 1075, 1076, 1077, 1078, 1079, 1080, 1081, 1083, 1085, 1086, 1087, 1088, 1089, 1092, 1093, 1094, 1095, 1096, 1097, 1098, 1099, 1100, 1101, 1102, 1103, 598, 1105, 1106, 1107, 1108, 1109, 1110, 1111, 1112, 1113, 1114, 609, 1116, 1117, 1118, 1119, 1120, 1121, 1122, 1123, 1124, 1125, 1126, 1127, 1128, 1129, 1130, 1131, 1132, 1133, 1134 имеют значения IC в диапазоне от 0,001 мкМ до 0,01 мкМ, обеспечивают по меньшей мере 50% ингибирование активности в концентрации 0,01 мкМ или , как ожидается, будут обеспечивать по меньшей мере 50% ингибирование активности в концентрации 0,01 мкМ (на основании уровня ингибирования активности в концентрациях 0,00050мкМ, 0,0010мкМ или 0,0030мкМ) в этом анализе по отношению к ERK2.
Пример B
Антипролиферативная активность
Значения антипролиферативной активности соединений согласно настоящему изобретению определяли путем измерения способности соединений ингибировать раст линии клеток меланомы человека A375.
Journal of Immunological Methods
3
50
Пролиферацию клеток определяли путем превращения реазурина (Аламар синий) в резофурин в ответ на митохондриальную активность (Nociari, M. M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C.  1998, 213, 157-167). Клетки A375 (Американская коллекция типовых культур, Teddington, Великобритания) выращивали в среде Игла, модифицированной по Дульбекко + 10 % ФБР. В каждую лунку 96-луночного плоскодонного планшета высевали 2 x 10 клеток в 200 мкл полной культуральной среды на один день, после чего обрабатывали соединением. Клетки инкубировали с соединением в 0,1% (об./об.) диметилсульфоксиде (ДМСО) в течение 4 дней, а затем добавляли 20 мкл красителя Аламар синий. После инкубации в течение еще 6 ч при 37°C снимали показания с планшетов на ридере Spectramax Gemini (Molecular Devices, возбуждение 535 нм, испускание 590 нм). Значения GI рассчитывали с применением сигмоидного уравнения доза- (Prism GraphPad software, La Jolla, Калифорния, США).
50
В анализах с применением A375 соединения Примеров 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 18, 20, 25, 29, 41, 42, 46, 49, 50, 51, 53, 58, 60, 62, 68, 78, 81, 88, 97, 98, 100, 102, 108, 110, 112, 115, 116, 120, 122, 124, 128, 130, 134, 137, 144, 145, 146, 147, 149, 154, 155, 157, 158, 163, 165, 168, 170, 174, 176, 177, 179, 184, 368, 405, 407, 410, 412, 417, 418, 426, 438, 439, 445, 449, 471, 481, 483, 485, 553, 564, 566, 569, 578, 582, 599, 619, 632, 636, 771, 776, 913, 920, 932 и 1055 имеют значения GI в диапазоне от 1 мкМ до 10 мкМ, обеспечивают по меньшей мере 50% ингибирование роста в концентрации 10мкМ или, как ожидается, будут обеспечивать по меньшей мере 50% ингибирование активности в концентрации 10 мкМ (на основании уровня ингибирования активности в концентрациях 1мкМ) в этом анализе по отношению к A375.
50
В анализах с применением A375 соединения Примеров 2, 3, 4, 11, 13, 16, 17, 19, 21, 22, 23, 26, 27, 31, 33, 34, 35, 38, 39, 40, 43, 47, 48, 54, 55, 56, 57, 59, 63, 64, 66, 67, 70, 72, 74, 75, 76, 82, 83, 84, 85, 87, 90, 91, 93, 94, 95, 96, 101, 103, 107, 117, 141, 148, 150, 151, 152, 153, 164, 175, 186, 190, 193, 194, 195, 196, 197, 201, 221, 237, 287, 294, 317, 318, 319, 320, 322, 323, 328, 337, 369, 371, 381, 383, 386, 389, 398, 401, 406, 413, 415, 416, 419, 421, 423, 424, 426, 427, 428, 429, 430, 437, 440, 441, 442, 447, 453, 455, 469, 470, 473, 476, 477, 479, 480, 487, 488, 495, 497, 498, 500, 511, 538, 540, 547, 548, 549, 550, 552, 555, 558, 559, 560, 561, 563, 565, 567, 568, 570, 571, 573, 574, 575, 580, 600, 601, 602, 603, 605, 606, 607, 630, 637, 638, 639, 640, 643, 654, 655, 656, 657, 666, 693, 703, 712, 716, 717, 719, 720, 727, 731, 737, 738, 746, 747, 756, 774, 785, 786, 787, 790, 798, 800, 801, 813, 816, 830, 834, 836, 839, 840, 846, 848, 849, 855, 867, 875, 876, 883, 886, 889, 901, 918, 919, 921, 926, 927, 928, 929, 940, 946, 949, 950, 956, 960, 961, 962, 968, 975, 977, 981, 983, 985, 986, 987, 996, 1001, 1002, 1003, 1004, 1008, 1011, 1014, 1015, 1018, 1020, 1027, 1038, 1039, 1042, 1045, 1046, 1047, 1048, 1050, 1051, 1053, 1065, 1073, 1077, 1078, 1113, 1117, 1118, 1121, 1123, 1124, 1132 и 1134 имеют значения GI в диапазоне от 0,1 мкМ до 1 мкМ или обеспечивают по меньшей мере 50% ингибирование роста в концентрации 1мкМ, или, как ожидается, будут обеспечивать по меньшей мере 50% ингибирование активности в концентрации 1 мкМ (на основании уровня ингибирования активности в концентрациях 0,30 мкМ) в этом анализе по отношению к A375.
50
В анализах с применением A375 соединения Примеров 52, 77, 79, 80, 86, 192, 209, 232, 240, 261, 264, 265, 271, 282, 283, 291, 292, 316, 324, 325, 326, 327, 334, 335, 336, 342, 347, 348, 349, 351, 354, 355, 356, 357, 359, 360, 367, 370, 372, 385, 390, 392, 393, 395, 399, 400, 402, 403, 422, 425, 431, 432, 444, 448, 451, 452, 459, 460, 467, 475, 478, 482, 499, 504, 508, 510, 517, 525, 539, 554, 562, 579, 591, 593, 598, 609, 611, 612, 613, 614, 616, 621, 622, 623, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 631, 633, 634, 635, 641, 642, 644, 645, 648, 650, 653, 658, 659, 663, 664, 665, 668, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 681, 682, 687, 688, 689, 692, 696, 697, 698, 699, 701, 702, 705, 708, 711, 713, 715, 721, 722, 728, 734, 735, 740, 743, 753, 754, 755, 759, 763, 765, 767, 768, 770, 777, 780, 781, 783, 784, 788, 789, 799, 802, 803, 804, 805, 806, 809, 810, 811, 817, 818, 819, 820, 822, 823, 824, 825, 826, 827, 828, 831, 835, 837, 838, 841, 843, 847, 850, 851, 852, 853, 856, 857, 858, 860, 861, 864, 865, 868, 869, 870, 871, 872, 873, 877, 878, 882, 887, 888, 890, 894, 895, 896, 897, 898, 900, 902, 903, 907, 908, 912, 914, 915, 922, 924, 925, 931, 935, 936, 941, 942, 943, 944, 945, 952, 953, 954, 957, 958, 959, 963, 964, 965, 966, 970, 971, 972, 973, 974, 976, 979, 980, 982, 984, 988, 989, 990, 992, 995, 999, 1000, 1005, 1007, 1016, 1019, 1023, 1024, 1025, 1026, 1029, 1030, 1031, 1033, 1034, 1035, 1036, 1037, 1040, 1041, 1043, 1044, 1049, 1052, 1054, 1056, 1057, 1058, 1060, 1064, 1066, 1067, 1068, 1069, 1071, 1072, 1074, 1075, 1076, 1079, 1080, 1081, 1082, 1084, 1085, 1086, 1087, 1088, 1089, 1090, 1092, 1093, 1094, 1095, 1096, 1097, 1098, 1099, 1100, 1101, 1102, 1103, 1104, 1105, 1106, 1107, 1108, 1109, 1110, 1111, 1112, 1114, 1115, 1116, 1119, 1120,1122 и 1126 имеют значения GI в диапазоне от 0,01 мкМ до 0,1 мкМ, или обеспечивают по меньшей мере 50% ингибирование роста в концентрации 0,1 мкМ.
50
В анализах с применением A375, соединения Примеров 262, 284, 303, 333, 345, 346, 434, 443, 446, 450, 456, 457, 458, 461, 462, 463, 465, 544, 545, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 592, 596, 597, 598, 609, 647, 649, 652, 667, 675, 683, 684, 685, 686, 690, 694, 742, 757, 769, 782, 808, 812, 815, 859, 862, 880, 881, 891, 892, 909, 910, 911, 923, 930, 934, 947, 951, 997, 1017, 1021, 1022, 1061, 1062, 1063, 1070, 1083, 1125, 1127, 1128, 1129 и 1130 имеют значения GI в диапазоне от 0,001 мкМ до 0,01 мкМ, или обеспечивают по меньшей мере 50% ингибирование роста в концентрации 0,01 мкМ.
50
Значения IC отдельных соединений, протестированных в соответствии с Примером A, приведены в таблице ниже.
Пример
ERK2 IC<sub>50</sub> (мкМ)
Пример
ERK2 IC<sub>50</sub> (мкМ)
Пример
ERK2 IC<sub>50</sub> (мкМ)
1
0,21
2
0,0030
3
0,0039
4
0,0053
5
0,027
6
0,027
7
46% @ 0,0030
8
0,063
9
0,067
10
0,057
11
0,0019
12
0,27
13
0,014
14
0,016
15
0,023
16
0,0059
17
0,061
18
0,038
19
0,0068
20
0,035
21
0,0050
22
0,0028
23
0,025
24
0,11
25
0,0069
26
0,010
27
0,0039
28
0,29
29
0,014
30
0,19
31
0,044
32
0,10
33
0,031
34
0,0063
35
0,0079
36
0,77
37
0,13
38
0,0035
39
0,038
40
0,0064
41
0,035
42
0,0058
43
0,014
44
0,13
45
0,11
46
0,094
47
0,027
48
0,0088
49
0,045
50
0,020
51
0,17
52
0,062
53
0,027
54
0,027
55
0,0048
56
0,010
57
0,010
58
0,020
59
0,0034
60
0,083
61
0,160
62
0,032
63
0,019
64
0,015
65
0,15
66
0,034
67
48% @ 0,0030
68
0,061
69
0,11
70
0,041
71
0,18
72
0,0068
73
0,50
74
0,0065
75
0,02
76
0,0040
77
0,021
78
0,0052
79
49% @ 0,0010
80
0,0043
81
0,012
82
0,0099
83
0,032
84
0,0097
85
0,0060
86
0,0028
87
0,0040
88
0,016
89
0,20
90
0,043
91
0,056
92
0,14
93
53% @ 0,0030
94
0,0072
95
0,0065
96
0,0028
97
0,04
98
0,012
99
0,057
100
0,020
101
0,0046
102
0,074
103
0,0039
104
0,012
105
0,038
106
0,12
107
0,051
108
0,023
109
0,12
110
0,016
111
0,34
112
0,019
113
1,0
114
0,36
115
0,012
116
0,024
117
0,072
118
0,87
119
0,12
120
0,091
121
0,62
122
0,018
123
0,072
124
0,12
125
1,2
126
0,36
127
5,2
128
0,011
129
0,11
130
0,035
131
0,025
132
0,023
133
0,17
134
0,057
135
0,14
136
0,069
137
0,0087
138
0,16
139
0,16
140
0,12
141
0,009
142
0,033
143
0,17
144
0,023
145
0,032
146
0,034
147
0,09
148
0,029
149
0,032
150
0,010
151
0,0023
152
0,0044
153
0,011
154
0,014
155
0,098
156
0,11
157
0,030
158
0,13
159
40% @ 0,30
160
0,49
161
0,21
162
2,0
163
0,048
164
0,059
165
0,083
166
0,14
167
0,69
168
0,048
169
0,47
170
0,11
171
0,12
172
0,24
173
1,0
174
0,14
175
0,09
176
0,081
177
0,082
178
0,22
179
0,084
180
0,19
181
1,2
182
0,39
183
1,4
184
0,17
185
0,22
186
0,030
187
54% @ 1,0
188
41% @ 0,030
189
0,45
190
0,036
191
0,32
192
0,0068
193
0,0051
194
0,0094
195
0,0051
196
0,0034
197
0,004
198
0,11
199
0,3
200
0,053
201
0,01
202
0,041
203
0,014
204
0,21
205
0,012
206
0,014
207
0,0062
208
0,015
209
0,0033
210
0,01
211
0,019
212
0,013
213
0,095
214
0,01
215
0,33
216
0,022
217
0,042
218
0,014
219
0,01
220
0,021
221
0,0047
222
0,11
223
0,16
224
0,023
225
0,024
226
0,023
227
0,013
228
0,045
229
0,033
230
0,01
231
0,048
232
0,0018
233
0,033
234
0,01
235
0,0085
236
0,022
237
0,0069
238
0,015
239
0,0097
240
0,0061
241
0,0093
242
0,0086
243
0,65
244
0,0078
245
0,038
246
0,033
247
0,054
248
0,038
249
0,078
250
0,074
251
0,27
252
0,031
253
0,023
254
0,016
255
0,31
256
0,06
257
0,026
258
0,25
259
0,06
260
0,0065
261
54% @ 0,0010мкМ
262
0,0021
263
0,0057
264
0,0025
265
57% @ 0,0030мкМ
266
0,008
267
0,058
268
0,1
269
0,028
270
0,036
271
0,0054
272
0,012
273
0,036
274
0,061
275
0,039
276
0,1
277
0,079
278
0,031
279
0,38
280
0,0048
281
0,044
282
0,0024
283
0,0026
284
39% @ 0,0010мкМ
285
0,2
286
0,032
287
0,004
288
0,016
289
0,0063
290
0,0085
291
0,0031
292
48% @ 0,0030мкМ
293
0,019
294
0,002
295
0,018
296
0,16
297
0,2
298
1,8
299
1,2
300
0,053
301
0,18
302
0,14
303
0,002
304
0,015
305
0,45
306
0,72
307
0,21
308
0,36
309
0,12
310
1,3
311
0,023
312
0,035
313
0,088
314
0,42
315
0,014
316
71% @ 0,0010мкМ
317
0,0037
318
0,0049
319
0,0059
320
0,011
321
0,0078
322
0,0026
323
0,0021
324
0,0019
325
48% @ 0,0010мкМ
326
40% @ 0,0010мкМ
327
40% @ 0,0010мкМ
328
0,0046
329
0,029
330
0,092
331
0,23
332
59% @ 3,0мкМ
333
51% @ 0,00050мкМ, 51% @ 0,0010мкМ
334
62% @ 0,0030мкМ
335
0,0029
336
0,0016
337
0,0071
338
0,022
339
0,021
340
0,1
341
0,0038
342
0,0028
343
0,013
344
0,0098
345
57% @ 0,0030мкМ
346
45% @ 0,0030мкМ
347
0,0032
348
0,0031
349
0,0047
350
0,054
351
0,0035
352
0,0067
353
0,031
354
0,0052
355
0,0047
356
0,0044
357
0,0038
358
0,0056
359
0,0042
360
0,0039
361
0,035
362
0,016
363
0,22
364
0,08
365
0,0079
367
0,0043
368
0,011
369
0,0056
370
0,0026
371
45% @ 0,0010мкМ
372
44% @ 0,0010мкМ
373
0,015
374
0,035
375
0,025
376
0,053
377
0,05
378
0,14
379
0,027
380
0,011
381
0,0052
382
0,13
383
0,0017
384
0,0084
385
41% @ 0,0010мкМ
386
0,00363
387
0,018
388
0,011
389
55% @ 0,0030мкМ
390
0,0036
391
0,009
392
0,003
393
0,0042
394
0,034
395
0,0029
396
0,0089
397
0,0069
398
0,0034
399
0,0026
400
0,0024
401
51% @ 0,0030мкМ
402
0,0036
403
49% @ 0,0030 мкМ
404
0,32
405
0,033
406
0,0085
407
0,027
408
0,1
409
0,032
410
0,059
411
0,35
412
0,026
413
0,017
414
0,11
415
0,007
416
0,03
417
0,024
418
0,022
419
0,011
420
0,062
421
0,0079
422
0,0042
423
0,0053
424
0,013
425
0,0029
426
0,036
427
0,027
428
0,0055
429
0,0045
430
0,0035
431
0,0037
432
42% @ 0,0010мкМ
433
0,0069
434
57% @ 0,0010мкМ
435
0,0064
436
0,0076
437
0,01
438
0,053
439
0,052
440
0,042
441
0,016
442
0,0069
443
0,0019
444
0,0023
445
48% @ 0,0010мкМ
446
0,09
448
0,0051
449
0,055
450
0,0016
451
0,0017
452
37% @ 0,0010мкМ
453
0,0064
454
0,009
455
0,0033
456
43% @ 0,0010мкМ
457
54% @ 0,0010мкМ
458
55% @ 0,0010мкМ
459
51% @ 0,0010мкМ
460
0,0025
461
43% @ 0,0010мкМ
462
0,0021
463
0,002
464
0,087
465
0,0032
466
0,007
467
52% @ 0,0030мкМ
469
0,0054
470
0,04
471
0,01
472
0,036
473
0,012
474
0,078
475
0,0033
476
0,0052
477
0,01
478
0,0024
479
0,016
480
0,0028
481
0,0082
482
0,003
483
0,19
484
0,082
485
0,021
486
0,15
487
0,021
488
0,0047
489
0,066
490
0,033
491
0,062
492
0,15
493
0,03
494
0,11
495
0,0094
496
0,18
497
0,012
498
0,0022
499
0,0035
500
0,0073
501
0,24
502
0,052
503
0,17
504
0,0024
505
0,027
506
0,06
507
0,028
508
61% @ 0,0030мкМ
509
0,0029
510
0,0028
511
0,0036
512
0,0082
513
0,2
514
0,0065
515
0,25
516
0,014
517
0,0034
518
0,051
519
0,016
520
0,38
521
0,66
522
0,0054
523
0,023
524
0,049
525
0,0051
526
0,0069
528
0,15
529
0,0078
530
0,48
531
0,029
532
0,23
533
0,046
534
0,29
535
0,014
536
0,14
537
0,02
538
0,01
539
53% @ 0,0030мкМ
540
0,0028
541
0,15
542
0,0025
543
0,009
544
60% @ 0,0030мкМ
545
0,0017
546
0,2
547
0,035
548
0,005
549
0,0084
550
0,055
551
0,14
552
0,031
553
0,12
554
0,0021
555
0,0066
556
0.11
557
0,1
558
0,0085
559
0,017
560
0,0046
561
0,018
562
61% @ 0,0030мкМ
563
0,01
564
0,016
565
0,0048
566
0,03
567
0,005
568
0,031
569
0,045
570
0,021
571
0,006
572
0,32
573
0,015
574
0,008
575
0,0086
576
0,27
577
0,15
578
0,046
579
0,051
580
0,015
581
0,17
582
0,041
583
40% @ 0,0010мкМ, 55% @ 0,0030мкМ
584
48% @ 0,0030мкМ
585
65% @ 0,0030мкМ
586
57% @ 0,0030мкМ
587
35% @ 0,0010мкМ
588
0,002
589
0,011
590
0,035
591
0,0033
592
38% @ 0,0030мкМ
593
0,0029
594
0,39
595
0,097
596
0,0019
597
0,0029
598
43% @ 0,0010мкМ
599
0,015
600
0,0085
601
0,0089
602
0,0036
603
0,0043
604
0,008
605
0,011
606
0,0048
607
32% @ 0,0030мкМ
608
0,005
609
47% @ 0,0010мкМ, 50% @ 0,0030мкМ
610
0,057
611
62% @ 0,0030мкМ
612
0,0034
613
0,0025
614
0,004
615
0,0013
616
0,0023
617
0,38
618
0,13
619
0,087
620
0,52
621
0,0017
622
60% @ 0,0030мкМ
623
41% @ 0,0010мкМ
624
43% @ 0,0010мкМ
625
0,0027
626
41% @ 0,0010мкМ
627
0,0059
628
0,004
629
0,0037
630
0,0075
631
0,0067
632
0,013
633
0,006
634
0,0034
635
0,0021
636
0,021
637
0,021
638
42% @ 0,0030мкМ
639
0,0055
640
0,0038
641
42% @ 0,0010мкМ
642
0,0017
643
0,0065
644
0,0021
645
55% @ 0,0030мкМ
646
0,016
647
47% @ 0,0030мкМ
648
45% @ 0,0030мкМ
649
50% @ 0,0030мкМ
650
0,0051
651
0,0061
652
0,0032
653
0,0026
654
0,0026
655
54% @ 0,0030мкМ
656
0,0024
657
0,0023
658
0,0044
659
46% @ 0,0030мкМ
660
0,0064
661
0,0099
662
0,015
663
0,0024
664
62% @ 0,0030мкМ
665
0,003
666
0,0094
667
0,029
668
0,035
669
0,0028
670
42% @ 0,0030мкМ
671
0,0046
672
42% @ 0,0010мкМ
673
0,0051
674
0,0025
675
0,0013
676
0,0083
677
0,0062
678
0,0092
679
0,015
680
44% @ 0,10мкМ
681
0,0034
682
60% @ 0,0030мкМ
683
0,003
684
0,003
685
0,0025
686
0,0027
687
0,0028
688
0,0026
689
0,0026
690
63% @ 0,0030мкМ
691
0,031
692
0,0032
693
0,0046
694
0,0025
695
0,03
696
0,0035
697
0,0020
698
0,0023
699
37% @ 0,0010 мкМ
701
44% @ 0,0030 мкМ
702
65% @ 0,0030 мкМ
703
0,0074
705
37% @ 0,0010 мкМ
706
0,77
707
0,01
708
61% @ 0,0030 мкМ
709
0,37
711
0,0024
712
0,009
713
55% @ 0,0030 мкМ
714
36% @ 0,010 мкМ
715
60% @ 0,0010 мкМ
716
0,003
717
0,0051
718
0,086
719
0,005
720
0,0067
721
43% @ 0,0010 мкМ
722
56% @ 0,0030 мкМ
723
0,029
724
0,16
725
0,036
726
0,011
727
64% @ 0,010 мкМ
728
0,0038
730
59% @ 0,030 мкМ
731
45% @ 0,010 мкМ
732
72% @ 0,030 мкМ
733
0,015
734
0,012
735
0,0023
737
0,0064
738
45% @ 0,0030 мкМ
740
0,0021
741
0,035
742
64% @ 0,0030 мкМ
743
49% @ 0,0030 мкМ
744
0,04
745
0,022
746
0,0067
747
0,0082
748
0,055
749
0,15
750
0,18
751
0,025
752
0,11
753
66% @ 0,0030 мкМ
754
0,0076
755
0,021
756
0,0028
757
0,0028
758
0,051
759
0,0055
761
0,037
762
0,2
763
0,0029
764
0,013
765
0,0031
766
0,2
767
0,006
768
56% @ 0,0030 мкМ
769
40% @ 0,0030 мкМ
770
33% @ 0,0030 мкМ
771
53% @ 0,030 мкМ
773
0,03
774
0,0029
775
0,016
776
0,0026
777
0,0076
778
0,062
779
0,0062
780
0,0044
781
0,0026
782
0,0036
783
0,0038
784
0,002
785
0,0039
786
58% @ 0,0030 мкМ
787
0,0054
788
54% @ 0,0010 мкМ
789
42% @ 0,0010 мкМ
790
0,012
791
0,062
792
0,017
793
0,5
794
0,18
796
0,031
797
0,098
798
0,0061
799
33% @ 0,0010 мкМ
800
0,0027
801
0,0054
802
0,002
803
0,0017
804
0,002
805
0,0018
806
0,0033
808
71% @ 0,0030 мкМ
809
37% @ 0,0010 мкМ
810
64% @ 0,0030 мкМ
811
68% @ 0,0030 мкМ
812
60% @ 0,0030 мкМ
813
0,013
814
0,01
815
71% @ 0,0030 мкМ
816
0,0043
817
52% @ 0,0030 мкМ
818
0,0035
819
0,0019
820
0,0024
821
0,37
822
0,0032
823
0,0019
824
0,0026
825
0,0026
826
0,0035
827
60% @ 0,0030 мкМ
828
0,0017
829
0,083
830
0,0086
831
0,0077
832
0,024
833
0,027
834
0,0073
835
0,0074
836
0,0097
837
64% @ 0,0030 мкМ
838
0,0028
839
0,014
840
0,0099
841
0,0043
842
0,064
843
49% @ 0,0030 мкМ
844
0,0026
846
0,0088
847
0,0046
848
0,0069
849
0,0091
850
43% @ 0,0010 мкМ
851
40% @ 0,0010 мкМ
852
57% @ 0,0030 мкМ
853
39% @ 0,0010 мкМ
854
0,052
855
0,0065
856
0,0028
857
47% @ 0,0010 мкМ
858
71% @ 0,0030 мкМ
859
35% @ 0,0010 мкМ
864
0,0031
865
0,0024
866
54% @ 0,030 мкМ
867
0,0069
868
0,0055
869
0,0025
870
54% @ 0,0030 мкМ
871
0,0095
872
0,0016
873
64% @ 0,0030 мкМ
874
0,26
875
0,0045
876
0,0067
877
0,004
878
0,0023
879
36% @ 0,010 мкМ
880
0,0033
881
56% @ 0,0030 мкМ
882
0,0038
883
55% @ 0,0030 мкМ
884
0,019
885
0,054
886
0,01
887
0,0018
888
63% @ 0,0030 мкМ
889
0,011
890
0,0023
891
0,0018
892
67% @ 0,0030 мкМ
893
0,21
894
0,002
895
0,005
896
42% @ 0,0010 мкМ
897
47% @ 0,0010 мкМ
898
55% @ 0,0030 мкМ
899
0,07
900
0,0036
901
0,012
902
0,0033
903
56% @ 0,0030 мкМ
904
0,024
905
0,1
906
0,047
907
0,002
908
0,0039
909
0,0018
910
0,0024
911
42% @ 0,0030 мкМ
912
0,0058
913
0,0028
914
0,0033
915
0,0041
916
0,068
917
0,31
918
0,0023
919
0,0021
920
64% @ 0,0030 мкМ
921
0,0027
922
57% @ 0,0030 мкМ
924
0,0035
925
43% @ 0,0010 мкМ
926
42% @ 0,0030 мкМ
927
0,0037
928
40% @ 0,0030 мкМ
929
0,0018
930
35% @ 0,0010 мкМ
931
0,0025
932
0,009
933
0,054
934
0,0011
935
47% @ 0,0030 мкМ
936
0,0017
937
0,15
938
0,3
939
40% @ 3,0 мкМ
940
0,0073
941
0,0041
942
0,0021
943
0,0025
944
0,0057
945
0,0021
946
0,011
947
0,0013
948
0,057
949
0,0034
950
0,0055
951
65% @ 0,0030 мкМ
952
0,0017
953
0,0015
954
0,0044
955
0,03
956
0,0061
957
38% @ 0,0010 мкМ
958
0,0052
959
44% @ 0,0010 мкМ
960
0,0052
961
0,0039
962
0,0016
963
0,004
964
0,0021
965
0,0024
966
0,0047
967
0,57
968
0,003
969
0,071
970
0,0031
971
0,004
972
0,0029
973
40% @ 0,0010 мкМ
974
0,0029
975
0,0051
976
0,0021
977
0,0023
978
62% @ 0,30 мкМ
979
52% @ 0,0030 мкМ
980
0,0051
981
0,0073
982
0,0034
983
0,0074
984
0,0026
985
0,0035
986
0,0056
987
0,0041
988
0,0014
989
48% @ 0,0010 мкМ
990
0,003
991
0,19
992
0,0031
993
0,43
994
0,12
995
66% @ 0,0030 мкМ
996
0,0015
997
0,0014
998
0,027
999
0,0023
1000
70% @ 0,0050 мкМ
1001
0,0026
1002
0,0035
1003
0,0028
1004
0,0037
1005
0,0019
1006
54% @ 1,0 мкМ
1007
0,0021
1008
0,0028
1009
0,07
1010
0,0055
1011
0,0028
1012
0,038
1013
0,2
1014
0,0071
1015
42% @ 0,0010 мкМ
1016
0,0021
1017
38% @ 0,0010 мкМ
1018
0,0056
1019
43% @ 0,0010 мкМ
1020
0,0044
1021
60% @ 0,0030 мкМ
1022
0,0027
1023
35% @ 0,0010 мкМ
1024
0,0028
1025
0,0026
1026
0,0037
1027
0,0047
1028
0,014
1029
0,0035
1030
0,0034
1031
0,0023
1032
0,07
1033
0,003
1034
35% @ 0,0010 мкМ
1035
0,0039
1036
0,0035
1038
0,0027
1039
0,0026
1040
69% @ 0,0030 мкМ
1041
38% @ 0,0010 мкМ
1042
52% @ 0,0030 мкМ
1043
65% @ 0,0030 мкМ
1044
41% @ 0,0010 мкМ
1045
0,0017
1046
0,0037
1047
44% @ 0,0010 мкМ
1048
0,0015
1049
50% @ 0,0030 мкМ
1050
42% @ 0,0010 мкМ
1051
0,0026
1052
0,0044
1053
0,0083
1054
0,0018
1055
0,041
1056
54% @ 0,0010 мкМ
1057
0,0022
1058
0,0017
1059
0,11
1060
51% @ 0,0030 мкМ
1061
68% @ 0,0030 мкМ
1062
0,0022
1063
0,0016
1064
0,0024
1065
63% @ 0,0030 мкМ
1066
0,0031
1067
38% @ 0,0010 мкМ
1068
0,0037
1069
0,004
1070
51% @ 0,0030 мкМ
1071
65% @ 0,0030 мкМ
1072
0,0012
1073
0,0021
1074
0,01
1075
0,0027
1076
0,0028
1077
0,004
1078
0,003
1079
48% @ 0,0010 мкМ
1080
45% @ 0,0010 мкМ
1081
0,0054
1082
0,017
1083
0,0023
1084
0,012
1085
0,003
1086
0,0023
1087
56% @ 0,010 мкМ
1088
0,0094
1089
0,0029
1090
0,0044
1091
0,059
1092
32% @ 0,0010 мкМ
1093
45% @ 0,0010 мкМ
1094
38% @ 0,0010 мкМ
1095
0,0016
1096
65% @ 0,0030 мкМ
1097
0,0026
1098
71% @ 0,0030 мкМ
1099
36% @ 0,0010 мкМ
1100
70% @ 0,010 мкМ
1101
35% @ 0,0010 мкМ
1102
61% @ 0,0030 мкМ
1103
67% @ 0,0030 мкМ
1104
37% @ 0,0030 мкМ
1105
0,0016
1106
0,0022
1107
0,0043
1108
0,0032
1109
0,0031
1110
46% @ 0,0010 мкМ
1111
51% @ 0,0030 мкМ
1112
0,0015
1113
0,0075
1114
0,0015
1115
0,0016
1116
59% @ 0,0030 мкМ
1117
0,0028
1118
0,0029
1119
41% @ 0,0010 мкМ
1120
0,003
1121
45% @ 0,0030 мкМ
1122
0,0024
1123
0,0033
1124
0,0025
1125
50% @ 0,0010 мкМ
1126
0,0028
1127
60% @ 0,0030 мкМ
1128
43% @ 0,0030 мкМ
1129
0,0024
1130
51% @ 0,0010 мкМ
1131
0,0059
1132
0,0060
1133
0,071
1134
47% @ 0,0030 мкМ
Комбинированный протокол для введения клеток
3
3
50
50
50
50
Эффект соединения Формулы (0) (соединение I) в комбинации с каким-либо противораковым агентом (соединение II) можно оценить с применением следующей методики. Линии клеток рака человека (например, A375) высевали 96-планшеты для тканевых культур в концентрации 2 x10 - 4 x10 клеток/лунку. Клеткам давали восстановиться в течение 16-24 ч перед добавлением соединения (соединений) или контроля - ДМСО (0,1-0,5% ДМСО). Клетки инкубировали с соединением 0,1% - 0,5% (об./об.), диметилсульфоксидом (ДМСО) в течение 72-96 ч, а затем добавляли 20 мкл красителя аламар синий. После инкубации в течение еще 6 ч при 37°C считывали данные с планшетов на устройстве Spectramax Gemini (Molecular Devices, возбуждение 535 мн, испускание 590 мн). Значения GI рассчитывали с применением сигмоидного уравнения доза-ответ (ПО Prism GraphPad, La Jolla, Калифориня, США). Определяли GI для Соединения II в присутствии различных до соединения I. Синергизм определяли как сдвиг GIв них в присутствии субэффективных дох соединения I. Аддитивность определяли, когда ответ на соединение II и соединение I вместе давал эффект, эквивалентный сумме двух соединения, применяемых по отдельности. Антагонистический эффект определяли как эффект, вызывающий сдвиг GI вверх, т.е., те случаи, когда ответ на два соединения был ниже суммы эффектов двух соединений.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ
(i) Состав в форме таблеток
Композицию в форме таблеток, содержащую соединение формулы (0), (1) и вариантов этих формул, определенных в настоящем документе, получают путем смешивания подходящего количества соединения (например, 50-250 мг) с подходящим разбавителей, разрыхлителем, веществом, облегчающим прессование, и/или скользящим веществом. одна возможная таблетка содержит 50 мг соединения с 197 мг лактозаы (BP) в качестве разбавителя и 3 мг стеарата магния в качестве смазывающего вещества, и ее прессуют в таблетку известным способом. Прессованная таблетка может быть необязательно снабжена пленочным покрытием.
(ii) Состав в форме капсул
Состав в форме получают путем смешивания 100-250 мг (например, 100 мг) соединения формул (0), (1) и вариантов этих формул, определенных в настоящем документе, с эквивалентным количеством лактозы (например,100 мг), и заполнения полученной смесью стандартных непрозрачных твердых желатиновых капсул. При необходимости можно добавить подходящий разрыхлитель и/или скользящее вещество в подходящих количествах.
(iii) Состав для инъекций I
Композиция для парентерального введения A может быть получена путем растворения соединения формул (0), (1) и вариантов этих формул, определенных в настоящем документе, (например, в форме соли) в воде, содержащей 10% пропиленгликоля, с получением концентрации активного соединения, равной 1,5 % по масса. Затем раствор стерилизуют фильтрацией, помещают в ампулу и герметизируют. Необязательно, раствор доводят до изотоничности, а затем стерилизуют.
(iv) Состав для инъекций II
Композицию для парентерального введения путем инъекций получают путем растворения в воде соединения формул (0), (1) и вариантов этих формул, определенных в настоящем документе, (например, в форме соли) (2 мг/мл) и маннита (50 мг/мл), стерильной фильтрации раствор и помещения его в укупореваемые 1 мл склянки или ампулы или предзаполненный шприц.
(v) Состав для инъекций III
Состав для внутривенной доставки путем или инфузии можно получить путем растворения соединения формул (0), (1) и вариантов этих формул (например, в форме соли) в воде при 20 мг/мл и необязательно, после чего раствор доводят до изотоничности. Затем сосуд укупоривают и стерилизуют автоклавированием. В альтернативном варианте его можно поместить в ампулу, склянки или предзаполненный шприц, стерилизовать фильтрацией и укупорить.
(vi) Состав для инъекций IV
Состав для внутривенной доставки путем или инфузии можно получить путем растворения соединения формул (0), (1) и вариантов этих формул (например, в форме соли) в воде, содержащей буфер (например, 0,2 M ацетат pH 4,6) при 20мг/мл. Затем сосуд укупоривают и стерилизуют автоклавированием. В альтернативном варианте, предзаполненный шприц затем укупоривают и стерилизуют путем автоклавирования, или стерилизуют фильтрацией и укупоривают.
(vii) Составы для подкожных или внутримышечных инъекций
Композицию для подкожного (или внутримышечного) введения получают путем смешивания соединения формул (0), (1) и вариантов этих формул, определенных в настоящем документе, с кукурузным маслом фармацевтического качества с получением концентрации 5-50 мг/мл (например, 5 мг/мл). Композицию стерилизуют и помещают в подходящий контейнер.
(viii) Лиофилизированный состав
Аликвоты состава, содержащего соединение формулы (0), (1) и вариантов этих формул, помещают в 50 мл склянки и лиофилизируют. В ходе лиофилизации композиции замораживают с применением одношагового протокола замораживания при (-45°C). Температуру поднимают до -10°C для отжига, затем снижают для замораживания до -45°C, после чего следуют первичная сушка при +25°C в течение приблизительно 3400 минут, а затем вторичная сушка с постепенным повышением температуры до 50°C. В ходе первичной и вторичной сушки устанавливают давление 80 миллитор.
(ix) Лиофилизированный состав II
Аликвоты состава, содержащего соединение формулы (0), (1) и вариантов этих формул, или соль указанного соединения, соответствующие данным в настоящем документе определениями, помещают в 50 мл склянки и лиофилизируют. В ходе лиофилизации композиции замораживают с применением одношагового протокола замораживания при (-45°C). Температуру поднимают до -10°C для отжига, затем снижают для замораживания до -45°C, после чего следуют первичная сушка при +25°C в течение приблизительно 3400 минут, а затем вторичная сушка с постепенным повышением температуры до 50°C. В ходе первичной и вторичной сушки устанавливают давление 80 миллитор.
(x) Лиофилизированные составы для применения при внутривенном введении III
Водный забуференный раствор получают путем растворения соединения формул (0), (1) и вариантов этих формул в буфере. Забуференный раствор помещают, фильтруя для удаления материала в форме частиц, в контейнер (такой как стеклянная склянка 1), который затем частично укупоривают (например, пробкой Fluorotec). Если соединение и состав достаточно стабильны, состав стерилизуют автоклавированием при 121°C в течение подходящего периода времени. Если состав недостаточно стабилен для автоклавирования, его можно стерилизовать при помощи подходящего фильтра и поместить в стерильных условиях в стерильные склянки. Раствор сушат замораживанием с применением подходящего цикла. По завершении цикла сушки замораживанием сосуды снова заполняют азотом до атмосферного давления и закрывают (например, алюминиевым обжимным колпачком).Для внутривенного введения высушенное замораживанием твердое вещество можно восстановить фармацевтически приемлемым разбавителем, таким как 0,9% солевой раствор или 5% раствор декстрозы. Раствор можно вводить без дополнительной обработки, или его можно дополнительно разбавить в инфузионном мешке (содержащем фармацевтически приемлемый разбавитель, такой как 0. солевой раствор или 5% раствор декстрозы), с последующим введением.
(xii) Порошок во флаконе
Композицию для перорального введения получают путем заполнения флакона или склянки соединением формул (0), (1) и их вариантами. Затем композицию восстанавливают подходящим разбавителем, например водой, фруктовым соком или коммерчески доступной основой, такой как OraSweet или Syrspend. Восстановленный раствор для введения можно помещать в мерные стаканчики или шприцы для перорального введения.