СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ УГРОЗЫ ПРЕРЫВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ
METHOD OF ABORTION THREAT PREDICTION

Изобретение относится к области медицины, а именно к разделу акушерство, и найдет широкое применение для объективного прогнозирования угрозы прерывания.
На протяжении последних десятилетий к одной из акушерских причин, приводящей к детской заболеваемости и смертности, относит такое осложнение беременности как угроза ее прерывания (В.И.Орлов, 2006).
Для своевременной профилактики данной гестационной патологии важнейшее значение имеет прогнозирование этого осложнения беременности.
Основная проблема при решении вопроса того или иного осложнения беременности и, в частности, угрозы ее прерывания заключается в отсутствие специфических, оригинальных подходов в оценке определенных этиологических факторов, лежащих в основе патогенеза данного осложнения периода гестации.
Из общепринятых показателей, характеризующих формирование осложнений беременности или их прогнозирование, существует два основных направления разработанных методик: биохимические и иммунологические, с одной стороны, и инструментальные - с другой.
В патенте РФ №2014598, 15.06.1994 предложен способ прогнозирования угрозы прерывания беременности, для чего в крови определяют продукцию фактора LIF, угнетающего миграцию лейкоцитов в периферической крови.
Недостатком способа является его неспецифичность, так как уровень LIF может изменяться при различных инфекционных заболеваниях, а у беременных, надо полагать, при угрозе прерывания, обусловленной инфекционным фактором.
Известен способ диагностики угрозы прерывания беременности (патент РФ 2120636, 12.10.1998) по величине коэффициента, КИА=(СБАГ+ТБГ):ТБГ, где СБАГ - связанный альфа2-глобулин, ТБГ - трофобластический бета-глобулин. При значении КИА<1,5 на фоне снижения СБАГ диагностируют угрозу прерывания.
Существенным недостатком этого способа можно считать то, что данный метод предназначен только для диагностики этой патологии, наряду со сложностью и длительностью выполнения данного теста.
Предложен способ прогнозирования угрозы прерывания беременности (патент РФ №2255339, 27.06.2005) по коэффициентам соотношения содержания лактобацилл к условно-патогенной флоре в мазках, взятых после удаления слизи с поверхности заднего свода влагалища и цервикального канала, и при их уменьшении не менее, чем в 2 раза по отношению к норме, прогнозируют угрозу прерывания беременности.
Недостатком данного метода является возможность прогнозирования угрозы прерывания только в тех случаях, где будет осуществлено безукоризненное взятие материала для исследования. Известно также, что всегда имеет место значительная вариабельность условно-патогенной флоры как в заднем своде влагалища, так и в цервикальном канале. И главное, угроза прерывания беременности в 80% случаев сочетается с патогенными микроорганизмами, которые сами по себе являются фактором, обусловливающим прерывание беременности.
К известным способам прогнозирования угрозы прерывания беременности относят также определение в сыворотке крови концентраций эстриола, плацентарного лактогена и интерлейкина-6 с вычислением диагностического показателя (патент РФ №2285926, 20.10.2006). Д=0,05х1+0,7х2-0,18х3-0,37, где x1 - концентрация эстриола в нг/мл; х2 - уровень интерлейкина-6 в пг/мл; х3 - количество плацентарного лактогена в мг/мл, при Д менее 0 делают заключение об отсутствие признаков развития угрозы прерывания беременности, а при Д более 0 - диагностируют развитие угрозы прерывания.
Применение данного метода возможно только для подтверждения угрозы прерывания беременности. Использование довольно значительного набора показателей (три), определяемых дорогостоящими наборами и на аппаратуре, требующей высококвалифицированных специалистов, ограничивает тиражирование данного метода.
Кроме того, использование указанных в патенте биохимических соединений, метаболически не связанных между собой, определяется в различных единицах (эстриол - нг/мл; интерлейкин-6 - пг/мл; плацентарный лактоген - мг/л) и также снижает специфичность метода.
Патент РФ №2317554, 20.02.2008. «Способ прогнозирования угрозы прерывания беременности в первом триместре». Сущность способа прогнозирования угрозы прерывания беременности в первом триместре заключается в определении в 6-12 недель гестации содержания в крови рецепторного антагониста интерлейкина-1 (IL-1-Ra) и при повышении его более 700 пг/мл прогнозируют угрозу прерывания на всем протяжении гестации. К недостаткам метода следует отнести, прежде всего, его неспецифичность, так как повышение антагониста рецептора интерлейкина-1 может иметь место не только при угрозе прерывания беременности, но и в тех случаях, когда наблюдается любой воспалительный процесс с формированием компенсаторных реакций. Применение в акушерской практике данного метода затруднено в связи с высокой стоимостью исходных наборов для определения IL-1-Ra, наличия наноаппаратуры и высококвалифицированных специалистов.
Еще одним известным способом прогнозирования невынашивания беременности (патент РФ 2340899, 10.12.2008) является определение уровня ТФР-β в сыворотке крови во втором триместре гестации. Однако при величине его больше 1806,8 пг/мл дополнительно исследуют содержание субстанции Р (SP) и, если оно превышает уровень 0,274 нг/мл, то только в этом случае прогнозируют угрозу прерывания беременности. К недостаткам метода следует отнести необходимость повторного анализа сыворотки крови на содержание SP, что потребует неоправданно больших затрат.
Известен способ прогнозирования невынашивания беременности (патент РФ 2341800, 20.12.2008) в первом триместре беременности путем определения содержания субстанции Р (SP) и фактора некроза опухоли (FNO-α) в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (ИФА), после чего рассчитывают коэффициент, позволяющий прогнозировать угрозу прерывания беременности.
К недостаткам этого метода следует отнести, прежде всего, сложность определения SP и FNO-α, величины которых используют для расчета коэффициента, по его величине прогнозируют возможность прерывания беременности. Использование в этой формуле значений FNO-α можно отнести к специфическим показателям угрозы прекращения гестации, но SP нельзя отнести к таковым, в связи с чем, снижается специфичность метода.
Прототипом данного изобретения избран способ, описанный в патенте РФ №2340899, 10.12.2008. «Способ диагностики акушерской патологии».
Сущность способа-прототипа состоит в том, что во втором триместре беременности определяют в сыворотке крови содержание ТФР-β. Однако при величине его больше 1806,8 нг/мл дополнительно исследуют уровень субстанции P и, если он превышает величину 0,274 нг/мл, то также прогнозируют угрозу прерывания беременности.
Данный способ обладает рядом несовершенств:
1. Существует необходимость определения дополнительного показателя.
2. Метод не специфичен, так как не учитываются особенности фето-плацентарного комплекса с учетом пола плода.
3. Снижена возможность воспроизведения метода, в результате чего использование способа ограничено крупными родовспомогательными учреждениями.
Указанные недостатки устраняются в заявляемом изобретении.
Задача изобретения - разработка точного специфического способа, позволяющего на доклинической стадии прогнозировать угрозу прерывания беременности.
Поставленная задача решается следующим образом: предварительно любым известным методом определяют пол плода беременной, затем во втором триместре беременности исследуют в сыворотке крови содержание эпидермального фактора роста (ЭФР) и при его величине, равной 463пг/мл и выше, у женщин с плодом мужского пола и при величине ЭФР 594 мг/мл и выше у женщин с плодом женского пола прогнозируют угрозу прерывания беременности.
Технический результат, полученный в ходе использования изобретения, состоит в повышении точности прогнозирования угрозы прерывания беременности в результате дифференцированного подхода к оценке показателей ЭФР в зависимости от пола плода и своевременного формирования групп высокого риска.
Наиболее частым осложнением беременности, особенно во втором триместре, является угроза ее прерывания, что в конечном счете часто заканчивается поздним абортом или преждевременными родами (В.М.Сидельникова. Материалы 8-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - Москва. - 2006. - С.241).
Известны данные о том, что при беременности плодом мужского пола чаще наблюдается раннее отхождение вод в процессе родов, увеличение риска преждевременных родов на 70%, и кесарева сечения - на 10% (Burton В.К. // Amer. J. Obstet. Gynec. - 1986. - 155, N 5. - Р.984-985). На наличие различий во 2-м и 3-м триместрах беременности в содержании в околоплодных водах биологически активных веществ (антагониста рецептора интерлейкина-1), зависящих от пола плода, указывает Вгу К. et al. (1995). При беременности плодом женского пола этот показатель достоверно выше, чем при беременности мужским полом (Bry К., Teramo К. // Acta Paediatrica. - 1995. - 84, N 3. - Р.233-236).
К числу факторов, определяющих состояние фетоплацентарной системы, нарушение функции которой играет главную роль в этиологии угрозы прерывания беременности, относят изменения в биологической системе мать-плацента-плод мужского пола или в системе мать-плацента-плод женского пола. Поскольку в антенатальном периоде существуют различия при формировании плода мужского или женского пола, определяемые действием факторов роста и, в частности, эпидермальным фактором роста (ЭФР). ЭФР выполняет регуляторную сигнальную функцию.
Данная функция ЭФР обеспечивает редукцию вольфовых каналов, в результате чего развивается особь женского пола (Erik Odeblad Planing Council of Victoria. 21:3-34. Sept. - 1994. Vol.21; N.3). В связи с чем уровень ЭФР в сыворотке крови может отражать состояние внутриутробного плода мужского или женского пола. Если регуляторные особенности клеточного метаболизма с участием ЭФР в антенатальном периоде онтогенеза человека заключаются в дифференцировке пола, то в фетоплацентарной системе, несомненно, формируются изменения, обусловленные половым диморфизмом.
Изменение продукции ЭФР в течение беременности приводит к дезорганизации основных функций в плаценте, что в свою очередь реализуется в плацентарную недостаточность, проявляющуюся клиническими признаками угрозы прерывания беременности.
Беременным из группы риска предварительно любым известным методом, например методом УЗИ или изосенсибилизации по АВ 0, определяют пол плода беременной. После этого во втором триместре беременности исследуют в сыворотке крови содержание эпидермального фактора роста (ЭФР).
Определение содержания ЭФР в 0,05 мл сыворотки крови осуществляют иммуноферментным методом с использованием наборов (Cytimmune system, USA) в соответствии с протоколом фирмы-производителя. Оптическую плотность цветного раствора, полученного после окончания реакции проводят на фотоколориметре «Victor multilabe counter - 1420» (Финляндия). В каждом наборе содержатся контрольные образцы для оценки вариабельности, которая при определении ЭФР не превышает 10%. При величине ЭФР, равной 463пг/мл и выше, у женщин с плодом мужского пола и при величине ЭФР 594 мг/мл и выше у женщин с плодом женского пола прогнозируют угрозу прерывания беременности.
Работоспособность заявляемого способа подтверждается следующими клиническими примерами.
Пример 1
С-ва, 26 лет. История болезни №1114. Обследовалась в рамках акушерского мониторинга 3.03.09 г. В анамнезе выкидыш 27-28 недель беременности. Направлена женской консультацией для наблюдения в рамках акушерского мониторига. Диагноз: беременность 22 недели. Отягощенный АГА, ФПН. Гестационный сахарный диабет - в стадии компенсации. СГА надпочечного генеза в стадии компенсации. Вторичная кардиопатия. Миопия слабой степени обоих глаз. УЗИ, проведенное в этот период гестации, свидетельствовало о развитии плода женского пола.
После информированного согласия взята кровь из вены для определения ЭФР. Концентрация ЭФР составила 595 пг/мл. Полученная величина ЭФР у данной беременной позволяет прогнозировать угрозу прерывания беременности.
24.03.09 г. у больной в 24-25 недель беременности появились жалобы на боли внизу живота и в области поясницы. При обследовании выявлены признаки угрозы прерывания беременности. УЗИ показало начало отслойки нормально прикрепленной плаценты.
Данный клинический пример подтверждает возможность прогнозирования угрозы прерывания беременности по данной величине ЭФР в случае развития плода женского пола.
Пример 2
Больная Б-ва, 33 года. Амбулаторная карта №1111. Наблюдалась в поликлиническом отделении ФГУ «РНИИАП». Включена в программу акушерского мониторинга 12.12.08 г, в котором беременные наблюдаются с раннего срока гестации в связи с наличием осложнений в предыдущих беременностях.
Диагноз: беременность 22 недели. АФС, субкомпенсация. Синдром дисплазии соединительной ткани, Вторичная кардиопатия. ФПН. Плод мужского пола по данным УЗИ. Проведено определение в сыворотке крови содержания ЭФР, после получения информированного согласия. Уровень ЭФР соответствовал 463 пг/мл.
21.12.08 г. Беременная в 25-26 недель обратилась в поликлиническое отделение ФГУ «РНИИАП» с жалобами на плохое самочувствие и появление тянущих болей внизу живота и сукровичных выделений из половых путей. Поставлен диагноз: беременность 25-26 недель, угроза прерывания. Пациентка госпитализирована в отделение патологии беременных.
Данный клинический пример подтверждает возможность прогнозирования угрозы прерывания беременности при наличии плода мужского пола по ранее определенной величине содержания ЭФР.
Пример 3
Больная Б-ва, 31 год. История №1201. Наблюдалась в поликлиническом отделении ФГУ «РНИИАП» в рамках акушерского мониторинга. При УЗИ установлен пол плода - мужской.
16.01.08 г. Диагноз: беременность 21-22 недели. ОАГА. Анемия беременной. Дисбиоз. Признаки внутриутробной гипоксии плода. ФПН. Нарушение маточно-плацентарной и фетоплацентарной гемодинамики. После получения информированного согласия проведено определение в сыворотке крови содержания ЭФР, уровень которого был равен 462 пг/мл. Согласно нашему методу, т.к. полученная величина ЭФР ниже 463 пг/мл в сыворотке крови у женщины с мужским плодом, это позволяет прогнозировать нормальное течение беременности.
30.05.08 г. у беременной произошли роды в срок и без осложнений.
Пример 4
Беременная Б-на, 27 лет. История №1131. Наблюдалась в поликлиническом отделении ФГУ «РНИИАП» в рамках акушерского мониторинга. Изосенсибилизация по АВ 0, плод женского пола.
17.06.08 г. Диагноз: беременность 19-20 недель, с-м гиперандрогении надпочечникового генеза. После получения информированного согласия взята кровь на ЭФР. Величина ЭФР в сыворотке крови составила 593 пг/мл. Согласно нашей методике это позволяло прогнозировать благоприятное течение беременности. Наблюдение за течением беременности до родов показало отсутствие признаков угрозы прерывания.
17.06.08 г. произошли роды в срок, живой доношенной девочкой.
Данный клинический пример подтверждает возможность прогнозировать отсутствие угрозы прерывания беременности у женщины с наличием плода женского пола при величине ЭФР в сыворотке крови ниже 594 пг/мл.
По заявленному способу нами обследована 91 женщина, среди которых во втором триместре у 39 женщин диагностирована беременность мужским плодом и у 52 - женским плодом. У последних величина ЭФР во втором триместре в сыворотке крови 594 пг/мл и выше отмечена у 31 пациентки, у которых имела место угроза прерывания беременности. При этом у 21 женщины уровень в сыворотке крови ЭФР во втором триместре был ниже 594 пг/мл и у них отсутствовали признаки угрозы прерывания беременности. Из 39 пациенток с беременностью мужским плодом у 21 уровень ЭФР в сыворотке крови был 463 пг/мл и выше, что сочеталось с угрозой прерывания беременности. В то же время, у 18 женщин показатели ЭФР не достигали величины 463 пг/мл. У данных пациенток отсутствовали признаки угрозы прерывания беременности.
Вышеизложенное подтверждает прогностическую ценность заявляемого метода.
Таким образом, заявляемый способ является специфичным и точным по сравнению с известными.
1. Способ специфичен, так как позволяет по наличию различного уровня ЭФР в сыворотке крови женщины с беременностью мужским или женским плодом прогнозировать угрозу прерывания беременности.
2. Обладает высокой точностью. Ложноотрицательных показателей - 0.
3. Клиническое применение способа позволит дифференцированно и своевременно осуществлять акушерскую тактику.
Заявляемый метод апробирован в клинике и может быть рекомендован к применению.