ШПРИЦ-РУЧКА ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ РАСТВОРА РЕКОМБИНАНТНОГО ФОЛЛИКУЛОСТИМУЛИРУЮЩЕГО ГОРМОНА ЧЕЛОВЕКА
PEN-TYPE INJECTOR FOR THE ADMINISTRATION OF A SOLUTION OF A RECOMBINANT HUMAN FOLLICLE-STIMULATING HORMONE

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Изобретение относится к медицинской технике и фармакологии, конкретно к устройству доставки рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона человека, которое позволяет устанавливать вводимую дозу с минимальным шагом.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
При проведении программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) у человека для индукции роста фолликулов в яичниках используют препараты, содержащие фолликулостимулирующий гормон (ФСГ): мочевые гонадотропины и рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон человека (рФСГч) (М. van Wely, I. Kwan, A.L. Burt и др. (2012), Hum Reprod Update., 18 (2): 111). Ввиду высокой степени очистки от посторонних белковых примесей (чистота рФСГч более 99%), для проведения подкожных инъекций рФСГч с 1999 года используют автоматические устройства введения рФСГч, представляющее собой одноразовые или многоразовые шприцы-ручки (или шприцы-инжекторы) (J.W. Mulders, and М. Derksen, A. Swolfs, F. Maris. (1999), Pharm. Pharmacol. Commun. 5: 51-55).
При проведении программ ВРТ, врачами-репродуктологами применяются лекарственные препараты, содержащие рФСГч, которые назначаются в Международных Единицах (ME). В зависимости от предполагаемого ответа яичников на вводимые количества рФСГч, гинекологом-репродуктологом выбирается ежедневная стартовая доза рФСГч, выраженная в ME, с последующей ее корректировкой (La Marca A, Sunkara SK. (2014), Hum Reprod Update.; 20 (1): 124-40.). Показано, что использование шприца-ручки позволяет более точно вводить необходимое количество ME рФСГч, в сравнении с обычным шприцем, причем разница между двумя способами введения, может достигать 18% (Voortman G, van de Post J, Schoemaker RC, van Gerven JM. (1999), Hum Reprod.; 14 (7): 1698-702).
Последние рекомендации по индукции овуляции у человека позволяют достаточно точно выбрать начальную дозу рФСГч при помощи разработанных номограмм, что позволяет приблизиться в ежедневной клинической практике к требуемому для контролируемого роста фолликулов в яичниках количеству рФСГч (La Marca A, Papaleo Е, Grisendi V и др. BJOG. 2012; 119 (10): 1171-9; La Marca A, Sunkara SK. (2014), Hum Reprod Update.;20 (1): 124-40). Более точное назначение начальной дозы рФСГч, возможность ее точного введения, а также использование минимального шага при коррекции вводимой дозы во время стимуляции яичников - позволяют снизить риск развития основного осложнения при индукции овуляции и ВРТ - синдрома гиперстимуляции яичничков (Leader A; Monofollicular Ovulation Induction Study Group. (2006), Fertil Steril.; 85 (6): 1766-73; van Santbrink EJ, Eijkemans MJ, Macklon NS, Fauser ВС. (2002), Eur J Endocrinol.; 147 (2): 223-6; Bruna-Catalan I, Menabrito M; Spanish Collaborative Group. (2011), Reprod Biol Endocrinol.24; 9: 142).
На сегодняшний день известны следующие варианты шприцев-ручек для использования совместно с картриджами, предзаполненными раствором рФСГч.
Известна шприц-ручка Puregon Pen (Follistim Pen в США) (MSD, США) для проведения самостоятельных инъекций рФСГч пациентами (Voortman G, van de Post J, Schoemaker RC, van Gerven JM. (1999) Hum Reprod.; 14 (7): 1698-702). В многоразовую шприц-ручку Puregon Pen самостоятельно пациенткой устанавливаются картриджи, заполненные 300, 600 и 900 ME раствора рФСГч (лекарственный препарат Puregon). Данная шприц-ручка требует от пациентки самостоятельной замены использованного картриджа на новый, а также используется неудобный шаг изменения дозы рФСГч -дискретность установки дозы равна 8,33 ME в диапазоне от 0 до 450 ME.
Известна шприц-ручка рФСГч для препарата Gonal-f (Merck Serono, Италия) (Jeannerot F, Cusin A, Schertz J. (2016), Expert Opin Drug Deliv.; 13 (12): 1661-1669), которая является одноразовой с вариантами предустановленных картриджей с раствором рФСГч 300, 450 и 900 ME. В данном шприце-ручке используется дискретность устанавливаемой дозы 12,5 ME, в диапазоне от 0 до 300 ME (для предустановленных картриджей 300 ME) и в диапазоне от 0 до 450 ME (для предустановленных картриджей 450 и 900 ME).
Известна шприц-ручка рФСГч для препарата Bemfola (FinoxBiotech, Швейцария) (Foxon G, Mitchell P, Turner N и др. (2017), Hum Fertil (Camb)., 26: 1-6), которая является одноразовой с предустановленными картриджами, содержащими 75, 150, 225, 300 и 450 ME раствора рФСГч. В данном устройстве используется дискретность установки дозы равная 12,5 ME и имеются ограничения по диапазону установки доз, например, для шприца-ручки с установленным картриджем 150 ME, пациентке можно установить только следующие дозировки: 87,5, 100, 112,5, 125, 137,5 и 150 ME.
Известна шприц-ручка раствора рФСГч Ovaleap Pen для осуществления инъекций лекарственного препарата Ovaleap (Teva, Израиль) (Ноу SM. (2016), BioDrugs; 30 (4): 379-86.). В многоразовую шприц-ручку самостоятельно пациенткой устанавливаются картриджи, заполненные 300, 450 и 900 ME рФСГч. В данном инжекторе используется дискретность установки дозы равная 12,5 ME.
Известна шприц-ручка раствора рФСГч Folisurge Pen (Intas Pharmaceuticals, Индия), где в многоразовую шприц-ручку самостоятельно пациенткой устанавливаются картриджи заполненные 300, 450 и 900 ME раствора рФСГч. В данном инжекторе используется дискретность установки дозы равная 12,5 ME, причем указатель установленной дозы на селекторе дозы шприца-ручки показывает числовые значения от 0 до 42, каждое числовое значение соответствует устанавливаемой дозировке, например, 2-12,5 ME, 4-37,5 ME, … , 42-300 ME (Приложение Folisurge Pen, доступно для скачивания на Google Play).
Известен механизм установки дозы и устройство для доставки лекарственного вещества, в том числе рФСГч (Патент США № US 20140025016 А1), но не указан диапазон дозирования раствора рФСГч и дискретность устанавливаемой дозы.
Известен механизм одноразового шприца-ручки для раствора рФСГч, не содержащего консерванта (Патент США № US 8740871 В2). Для данного устройства описаны следующие возможные к установке дозировки рФСГч: 75, 125, 150, 175 и 225 ME с концентрацией рФСГч равной 55 мкг/мл, причем данный шприц-инжектор используется только для однократной инъекции.
Известен механизм шприца-ручки, в том числе и для раствора рФСГч, с защитным предохранительным конусом для иглы (Евразийский патент № 2515973), но не указан диапазон дозирования раствора рФСГч и дискретность устанавливаемой дозы.
Известен механизм шприца-ручки, в том числе и для раствора рФСГч, (Евразийский патент № CN102858395 А), но не указан диапазон дозирования раствора рФСГч и дискретность устанавливаемой дозы.
Известны механизмы шприцев-инжекторов (патент США №5728074, патент США №5921966, патент США №7112187, патент США №7195616, патент США №7427275, патент США №7597685, патент США №8062255, патентная заявка США №20030004467, патентная заявка США №20040199117, патентная заявка США №20070233015, патентная заявка США №20080154211, патентная заявка США №20090149809, патентная заявка США №20090308386, патентная заявка США №20100305501, патентная заявка США №20110106008, патентная заявка США №20110118667, заявка РСТ № WO 2009150078A1, заявка РСТ № WO 2010097125 A1, заявка РСТ № WO 2011126439 А1, заявка РСТ № WO 2011145999 А1, заявка РСТ № WO 2011117282 А1, заявка РСТ № WO 2012090058 A1, патентная заявка КНР №102869399 А, патентная заявка КНР №102939123 А), в описаниях к которым не указана возможность использования устройств для растворов рФСГч и возможный диапазон дозирования и дискретность устанавливаемой дозы раствора рФСГч.
Наиболее близким изобретением к заявляемому является механизм шприца-ручки для самостоятельного введения инсулина (патент РФ №2535601), для которого также не указана возможность использования с растворами рФСГч, возможный диапазон доз и дискретность их дозирования.
Как может быть замечено из предыдущего уровня техники, для обеспечения возможности более точного титрования (установки) начальной требуемой дозы рФСГч, а также ее минимальной корректировки в процессе лечения, существует потребность в разработке новых шприцев-ручек, позволяющих вводить рФСГч в широком диапазоне доз и возможностью корректировки дозы с дискретностью менее существующих дробных значений 8,33 ME и 12,5 ME.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Целью настоящего изобретения, является создание механизма шприца-ручки с возможностью установки предзаполненных рФСГч картриджей, содержащих от 300 до 900 ME рФСГч, с диапазоном дозирования рФСГч от 0 до 300 ME и дискретностью устанавливаемой дозы равной 5 ME.
Указанная цель была достигнута путём создания шприца-ручки, обеспечивающей диапазон дозирования рФСГч от 0 до 300 ME с дискретностью устанавливаемой дозы, равной 5 ME.
Настоящее изобретение позволяет использовать установленный предзаполненный картридж с раствором рФСГч с дискретностью устанавливаемой дозы рФСГч равной 5 ME, средним отклонением объема водимого раствора ± 0,0006 мл для дозы 5МЕ.
Первый аспект настоящего изобретения представляет собой шприц-ручку для введения раствора рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона человека, состоящую из:
- корпуса с окном селектора дозы, с нанесенной на внутренней поверхности резьбой для обеспечения плавного движения трубки привода и 24 зубцами, расположенными внутри корпуса;
- трубки привода со спусковой кнопкой и с нанесенной на внешней поверхности резьбой, двумя пазами на внутренней поверхности и селектором дозы со шкалой дискретности дозирования 5 ME;
- сердечника, на одном конце имеющего два выступа на внешней поверхности, обеспечивающих сцепление с пазами на внутренней поверхности трубки привода, на другом конце имеющего четыре пружинных элемента для сцепления с 24 зубцами, расположенными внутри корпуса;
- штока, на поверхности которого выполнена резьба, взаимодействующего с поршнем картриджа;
- муфты для установки штока, крепящейся в корпусе и имеющей отверстие с внутренней резьбой, совпадающей с резьбой на штоке, для создания поступательного движения штока по направлению к картриджу;
- держателя картриджа, соединённого с корпусом и имеющего наружную резьбу для крепления одноразовой иглы;
- защитного колпачка, выполненного с возможностью разъёмного соединения с держателем картриджа.
Следующий аспект настоящего изобретения представляет собой указанную выше шприц-ручку, которая является многодозовой для одноразового использования и содержит картриджи, предзаполненные раствором рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона человека в диапазоне от 300 до 900 ME, с гладким горлом из стеклянной трубки первого гидролитического класса, максимальным объемом наполнения 3 мл, высотой 62,30±0,15 мм, диаметром 11,10±0,15;
Ещё один аспект настоящего изобретения предоставляет собой указанную выше шприц-ручку, в которой диапазон выбора дозы рФСГч составляет от 0 до 300 ME;
Ещё один аспект настоящего изобретения предоставляет собой указанную выше шприц-ручку, в которой дискретность устанавливаемой дозы составляет 5 ME в диапазоне от 0 до 300 ME;
Ещё один аспект настоящего изобретения предоставляет собой указанную выше шприц-ручку, в которой для дискретного шага устанавливаемой дозы 5 ME, содержащейся в 0,0083 мл, среднее отклонение объема водимого раствора составляет ±0,0006 мл.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУКОВ
Фигура 1. Внешний вид устройства (шприца-ручки) для самостоятельного введения рФСГч. Устройство содержит: защитный колпачок (1), резиновый диск (2), держатель картриджа (3), корпус (4), указатель установленной дозы (5), окно селектора дозы (6), селектор дозы (7), спусковую кнопку (8). Также изображены сменный картридж (13), поршень картриджа (14) и шкала остатка (15).
Фигура 2. Корпус (4) устройства шприца-ручки в трех проекциях и трехмерное изображение.
Фигура 3. Трубка привода (9) шприца-ручки в трех проекциях и трехмерное изображение.
Фигура 4. Сердечник (10) шприца-ручки в трех проекциях и трехмерное изображение.
Фигура 5. Муфта (11) шприца-ручки в двух проекциях и трехмерное изображение.
Фигура 6. Шток (12) шприца-ручки в двух проекциях и трехмерное изображение.
Фигура 7. Держатель картриджа (3) шприца-ручки в двух проекциях и трехмерное изображение.
Фигура 8. Устройство (шприц-ручка) в разобранном виде, демонстрирующее взаимодействие деталей устройства.
Фигура 9. График, отображающий измеренные значения (в мл), при установке дозы 5 ME (для N=48 шприцов-ручек). Среднее измеренное значение обозначено точкой. Медиана обозначена прямой линией внутри графика. Стандартные отклонения от среднего измеренного объема для дозы 5 ME изображены в виде горизонтальных границ прямоугольника. Разброс измеренных значений показан вертикальными линиями с планками. Звездочками обозначены выпавшие значения. Верхняя пунктирная горизонтальная линия обозначает максимальное допустимое значение по ISO 11608-1:2014 для дозы 5 ME в объеме 0,0083 мл, равное 0,0166 мл, нижняя - расчетное значение для дозы 5 ME, равное 0,0083 мл.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к механизму установки и введения необходимой дозы рФСГч для устройства самостоятельной доставки лекарственного вещества, такого как шприц-ручка, который обеспечивает введение необходимого количества раствора рФСГч из многодозового предзаполненного картриджа (13), установленного внутрь держателя картриджа (3), причем картриджи могут быть заполнены раствором, например, содержащим 300, 450 и 900 ME рФСГч. Авторы настоящего изобретения создали устройство (шприц-ручку), при использовании которой пользователь шприца-ручки может выбрать дозу рФСГч для инъекции в ME из диапазона доз от 0 до 300 ME, с дискретностью устанавливаемого шага 5 ME. Настоящее изобретение обеспечивает пользователю возможность более точного титрования (установки) начальной требуемой дозы рФСГч, а также ее минимальной корректировки в процессе лечения и позволяет пользователю вводить рФСГч в широком диапазоне доз и дискретностью устанавливаемого шага дозы 5 ME.
Указанные задачи достигаются шприцом-ручкой, имеющей следующий внешний вид - защитный колпачок (1), держатель предзаполненного раствором рФСГч картриджа (3), корпус (4), указатель установленной дозы (5), окно селектора дозы (6), селектор дозы (7) и спусковая кнопка (8) (Фиг. 1). Шприц-ручка может также иметь резиновый диск (2), обеспечивающий уплотнение между держателем картриджа (3) и иглой. Для установки дозы рФСГч пользователь вращает в обоих направлениях селектор дозы (7), который совмещен с трубкой привода (9), до совмещения нужного числового значения ME, с указателем установленной дозы (5) рФСГч на корпусе (4) шприца-ручки (Фиг. 1). На внутренней стороне корпуса (4) (Фиг. 2) нанесена резьба для обеспечения плавного движения трубки привода (9) с нанесенными числовыми значениями устанавливаемой дозы на указателе (5) в диапазоне от 0 до 300 ME. Указанный корпус (4) также содержит 24 зубца, расположенные внутри корпуса (Фиг. 3). Внутренний приводной механизм включает в себя сердечник (10) (Фиг. 4), который закрепляется внутри корпуса (4) (Фиг. 2) и трубку привода (9) (Фиг. 3). Указанный сердечник (10) содержит четыре пружинных элемента, которые взаимодействуют с 24 зубцами, расположенными внутри корпуса (4). Вращение селектора дозы (7) приводит к перемещению указанных четырёх пружинных элементов сердечника (10) относительно указанных 24 зубцов с их фиксацией, что обеспечивает дискретность в 5 ME устанавливаемого шага дозы рФСГч. Передача поступательных движений трубки привода (9) при нажатии на спусковую кнопку (8) во время инъекции установленной дозы, осуществляется через сердечник (10), муфту сцепления (11) (Фиг. 5), установленную внутри корпуса (4) за сердечником (10), на шток (12) (Фиг. 6), который упирается в плунжер, расположенный внутри предзаполненного от 300 до 900 ME раствором рФСГч картриджа (13), предустановленного в держатель картриджа (3) (Фиг. 7), соединенного с корпусом (4) шприц-ручки.
Настоящее изобретение в форме шприца-ручки предназначено для использования с картриджами с гладким горлом из стеклянной трубки первого гидролитического класса, максимальным объемом наполнения 3 мл, высотой 62,30 ±0,15 мм, диаметром 11,10±0,15.
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение будет проиллюстрировано с помощью последующих примеров. Последующие примеры приведены исключительно в иллюстративных целях для разъяснения сущности настоящего изобретения и никоим образом не ограничивают рамки настоящего изобретения, определяемые формулой изобретения.
Пример 1. Составные части шприца-ручки, используемые совместно.
На внутренней поверхности корпуса (4) шприца-ручки нанесена резьба (Фиг. 2) для обеспечения движения трубки привода (9) (Фиг. 3) в двух направлениях; сердечник (10) дозатора (Фиг. 4), выполненный с возможностью размещения внутри трубки привода (9) и имеющий на одном конце внешней поверхности два выступа, обеспечивающих сцепление с пазами на внутренней поверхности трубки привода (9), на другом конце четыре пружинных элемента, обеспечивающих сцепление сердечника (10) с внутренней поверхностью корпуса (4) шприца-ручки, на который нанесено 24 зубца сцепления. Приводной механизм включает шток (12) (Фиг. 6), на поверхности которого выполнена резьба, благодаря которой при взаимодействии с муфтой (11) (Фиг. 5) возникает поступательное движение штока (12) по направлению к плунжеру установленного в держателе предзаполненного картриджа (13) с рФСГч. На внутренней поверхности корпуса (4) (Фиг. 2) имеются специальные пазы для крепления муфты (11) штока (12) (Фиг. 6) и держателя картриджа (3) (Фиг. 7).
Для установки дозы рФСГч для инъекции в шприце-ручке поворачивают селектор дозы (7) по часовой или против часовой стрелки до тех пор, пока в окне селектора дозы (6) напротив указателя установленной дозы (5) не появится требуемая для инъекции величина дозы рФСГч, выраженная в ME (Фиг. 1). Вращение селектора дозы (7) трубки привода (9) приводит к его продольному смещению, увеличивая длину ручки при увеличении устанавливаемой дозы и уменьшая ее длину, при уменьшении устанавливаемой дозы, в то время как корпус (4) ручки остается неподвижным. После установки требуемой дозы рФСГч, выполняют подкожную инъекцию: нажимают на спусковую кнопку (8) трубки привода (9), которая приводит к вращательному движению сердечника (10), который в свою очередь вращает шток (12). Резьба на штоке (12) взаимодействует с резьбой на муфте (11), благодаря чему возникает поступательное движение штока (12). Спусковую кнопку (8) нажимают до тех пор, пока в окне селектора дозы (6) напротив указателя установленной дозы (5) не появится отметка «0», что означает, что набранная доза рФСГч введена полностью. Если набранная доза рФСГч введена не полностью, в окне селектора дозы (6) будет указано количество рФСГч, выраженное в ME, которое необходимо ввести дополнительно.
Пример 2. Определение точности дозирования шприцом-ручкой дозы 5 ME.
Для определения объема дозированного раствора рФСГч с использованием шприца-ручки используют гравиметрический метод. При помощи аналитических весов с точностью 0,0001 г взвешивается листок бумаги фильтровальной, на шкале шприца-ручки устанавливается доза равная 5 ME, нажимается спусковая кнопка (8) дозатора, пока в окне селектора дозы (6) напротив указателя установленной дозы (5) не появится отметка «0». Взвешивается листок бумаги фильтровальной с полученной дозой рФСГч, вычисляется величина полученной дозы рФСГч по разнице между весом бумаги фильтровальной до и после полученной дозы рФСГч. Учитывается плотность раствора рФСГч 1,022 г/мл при температуре 25°С. Расчетное значение дозы рФСГч (мл) рассчитывают исходя из того, что приблизительно 0,600 ME рФСГч содержится в 1 мкл раствора (Фиг. 9, Таблица 1).
Дозировка 5 ME (0,0083 мл), получаемая с помощью описанного устройства шприц-ручки, удовлетворяет требованиям ISO 11608-1:2014 к многодозовым шприцам-ручкам: коэффициент Ktar < коэффициента Kact (Фиг. 9, Таблица 1).
Хотя настоящее изобретение было подробно описано со ссылкой на предпочтительные варианты его осуществления, для специалистов данной области техники ясно, что могут быть сделаны различные замены и применены эквивалентные средства, которые не выходят за рамки настоящего изобретения. Все процитированные здесь документы полностью включены в описание настоящей заявки посредством ссылки.