СПОСОБ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИИ И РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
DIFFERENTIAL DIAGNOSTIC TECHNIQUE FOR BENIGN PROSTATE HYPERPLASIA AND PROSTATE CANCER

Изобретение относится к области медицины, а именно к урологии, и может найти применение для дифференциальной диагностики доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы.
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) - прогрессирующее заболевание, характеризующееся увеличением объема предстательной железы, ухудшением симптомов нижних мочевых путей, снижением скорости мочеотделения, повышением риска задержки мочи и хирургического вмешательства. В возрасте 60 лет порядка 60% мужчин имеют гистологические признаки ДГПЖ и около 50% - клинические проявления данного заболевания, а к 80-90 годам эта цифра увеличивается до 81,4%, при этом примерно 20% респондентов отмечают существенное снижение уровня качества жизни в связи с симптомами нарушенного мочеиспускания (Ханно Ф.М., Малкович С.Б., Вейн А.Дж. Руководство по клинической урологии. Пер. с англ. / под ред. проф. Аляева Ю.Г. - 3-е изд. - М.: ООО «МИА», 2006. - С.274-293).
Другим широко распространенным заболеванием предстательной железы является рак предстательной железы (РПЖ). В структуре распространенности злокачественных опухолей мочеполовой системы у мужчин РПЖ занимает первое место, кроме того, во многих странах занимает второе место среди причин смерти от злокачественных новообразований (Jemal A., Siegel R., Ward E. et al. Cancer statistics. 2008. CA Cancer J. Clin. 2008; 58(2): 71-96). В США ежегодно выявляется 300 тысяч новых случаев РПЖ. 30 тысяч мужчин в год в США погибают от этой болезни. В России ежегодно выявляется около 20 тысяч новых случаев РПЖ. Заболеваемость составляет 25,6 на 100 тысяч населения. Годовой прирост заболевших составляет 63,9% (Алексеев Б.Я., Нюшко К.М. Гормональная терапия больных раком предстательной железы // Онкоурология. - М., 2007-2008. - Спецвыпуск. - С.2-5).
Зачастую данные заболевания имеют одинаковые клинические проявления, и по данным литературы у 10% пациентов, подвергнутых оперативному лечению по поводу ДГПЖ и предварительно прошедших детальное обследование с использованием современных методов диагностики, обнаруживается РПЖ (Пушкарь Д.Ю., Раснер П.И., Скобелев П.П. Современные возможности скрининга рака простаты у пациентов с ДГПЖ до и после оперативного лечения // Урология. - 2001. - №6. - С.48-54; Ploussard G, Dubosq F, Boublil V et al. Extensive biopsies and transurethral prostate resection in men with previous negative biopsies and high or increasing prostate specific antigen. J Urol 2009; 182: 1342-9), при этом тактика лечения этих двух заболеваний является принципиально различной.
Таким образом, необходимость разработки новых способов дифференциальной диагностики доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы является актуальной проблемой современной урологии.
Проведенными исследованиями по научно-медицинской и патентной литературе найдены различные способы дифференциальной диагностики ДГПЖ и РПЖ.
Так, авторским свидетельством СССР на изобретение №764660 (1980 г., БИ №35) защищен «Способ дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных опухолей предстательной железы».
109
Выполняют трансректальную биопсию простаты. В опухолевой ткани методом рентген-флюоресцентного анализа с использованием в качестве источника возбуждающего излучения радиоизотоп Cd определяют концентрацию цинка. При величине концентрации выше нормы диагностируют злокачественную опухоль. В остальных случаях - доброкачественную опухоль.
Недостатком способа является его сложность, так как для его осуществления требуется наличие специального оборудования. Способ связан с использованием гамма-излучения, что усложняет работу с точки зрения техники безопасности. К недостаткам способа также следует отнести его инвазивность, а так же недостаточную специфичность, так как концентрация цинка в ткани железы может быть повышена и при воспалении предстательной железы.
В авторском свидетельстве СССР на изобретение №1515905 (1991 г., БИ №39) описан «Способ дифференциальной диагностики злокачественной и доброкачественной опухоли предстательной железы», предусматривающий исследование секрета предстательной железы пациента, в котором определяют уровень неферментативного фибринолиза. При увеличении этого показателя относительно нормы диагностируют злокачественную опухоль. При снижении его относительно нормы - доброкачественную опухоль предстательной железы.
Недостатками способа являются сложность технологической платформы, которая предполагает наличие специализированного инструментально-лабораторного комплекса и штата специально обученного персонала, а также ограниченная область применения, связанная с тем, что не всегда, в частности у пожилых мужчин, удается получить секрет предстательной железы, являющегося субстратом исследования.
Патентом РФ на изобретение №2018829 (опубл. 30.08.1994) защищен «Способ диагностики заболеваний предстательной железы». Биоптат ткани обрабатывают гексаметилдисилазаном или диметилформамидом на кипящей водяной бане в течение 1-2 часов. Затем высушивают, снимают ИК-спектры пробы и по соотношению оптических плотностей полос поглощения диагностируют заболевание предстательной железы.
Недостатками способа являются его инвазивность, так как он предполагает забор ткани предстательной железы, а также сложность исследования, связанная с технологией обработки биоптата, которая требует применения дефицитных дорогостоящих реактивов, занимает много времени, и необходимостью специального оборудования и персонала, имеющего узкую профессиональную подготовку, что ограничивает область его применения.
В патенте РФ на изобретение №2147418 (2000 г., БИПМ №11) защищен «Способ дифференциальной диагностики рака предстательной железы». Способ предусматривает проведение трансректального ультразвукового исследования с цветным доплеровским картированием. Определяют плотность сосудистого сплетения и средний диаметр сосудов в различных зонах простаты. По предложенной формуле вычисляют показатель индекса васкуляризации, по значению которого диагностируют либо рак предстательной железы, либо его отсутствие, либо пациента относят к группе риска.
Недостатками способа являются недостаточная чувствительность методики, так как только 50% злокачественных опухолей предстательной железы обладают признаками гиперваскуляризации, и ограниченность применения для диагностики мультифокальных опухолей предстательной железы (Переверзев А.С., Коган М.И. Рак простаты. - Харьков: «Факт», 2004. - С.77-85). Способ требует применения современного дорогостоящего ультразвукового оборудования и расходных материалов.
Патентом РФ на изобретение №2151397 (2000 г., БИПМ №17) защищен «Способ дифференциальной диагностики доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы». В цельной крови методом проточной горизонтальной хроматографии определяют уровень фосфатидилинозит-3-фосфатов (ФИФ 1). При значениях 0,1-0,08 нмоль фосфора ФИФ 1 на 1 мг белка диагностируют доброкачественную гиперплазию предстательной железы. При значении 0,04-0,01 нмоль фосфора ФИФ 1 на 1 мг белка диагностируют рак предстательной железы.
Недостатками способа являются сложность исследования, связанная с методикой определения уровня фосфатидилинозит-3-фосфатов, необходимостью специализированного инструментально-лабораторного комплекса и штата специально обученного персонала, имеющего узкую профессиональную подготовку.
В патенте РФ на изобретение №2156977 (2000 г., БИПМ №27) описан «Способ дифференциальной диагностики гиперплазии, дисплазии и рака предстательной железы». Проводят микротелефотометрическое исследование срезов биоптатов, окрашенных по Фельгену, для определения содержания ДНК в ядрах интерфазных клеток популяции ростковых зон и вычисляют индекс его накопления. При его значениях от 2,2 до 3,7 диагностируют гиперплазию, от 3,8 до 6,5 - дисплазию, а от 6,6 и выше - разные формы рака предстательной железы.
Недостатками способа являются сложность технологической платформы, которая предполагает наличие дорогостоящего специализированного оборудования и штата специально обученного персонала, имеющего узкую профессиональную подготовку, а также его инвазивность, так как он предполагает забор ткани предстательной железы.
-1
Патентом РФ на изобретение №2246898 (2005 г., БИПМ №6) защищен «Способ диагностики заболеваний предстательной железы». Проводят исследование сыворотки крови методом инфракрасной спектроскопии. Исследование проводят путем подготовки образца высушенной сыворотки в виде суспензии в вазелиновом масле с последующим выполнением его ИК-спектроскопического анализа в области 1200-1000 см и определением высот пиков полос поглощения. Затем вычисляют значения величин отношений высоты пика. Полученное трехмерное распределение этой группы проецируют во фронтальную плоскость для получения двухмерных координат и соотносят с границами плоских эталонных диагностических «образов» патологий предстательной железы и «образом» состояний нормы. Далее производят дополнительную математическую обработку результатов и в зависимости от значения координат «образов» диагностируют либо онкологию, либо аденому простаты.
Недостатками способа являются его сложность, связанная с методикой обработки исследования материала, необходимостью специализированного инструментально-лабораторного комплекса и штата специально обученного персонала.
В патенте РФ на изобретение №2256924 (2005 г., БИПМ №20) описан «Способ дифференциальной диагностики злокачественных опухолей простаты». В крови больного определяют содержание CD 16+ лимфоцитов. При этом содержание CD 16+ лимфоцитов от 5,6 до 7,5%, от 15,1 до 20% или более 30% при уровне ПСА от 0 до 12 нг/мл свидетельствует о доброкачественной опухоли. Содержание CD 16+ лимфоцитов от 0 до 5,5% или от 7,6 до 15%, или от 20,1% до 30% при уровне ПСА выше 12 нг/мл свидетельствует о злокачественной опухоли, а при уровне ПСА от 0 до 12 нг/мл содержание ПСА измеряют не менее двух раз с интервалом в один месяц и возрастание уровня ПСА свидетельствует о злокачественной опухоли.
3
Патентом РФ на изобретение №2321854 (2008 г., БИПМ №10) защищен «Способ ранней диагностики рака предстательной железы». Ранняя диагностика рака предстательной железы от заболеваний незлокачественной природы включает в себя ультразвуковое исследование предстательной железы, определение уровня концентрации ПСА в сыворотке крови, уровня общего ПСА и количества лейкоцитов в секрете предстательной железы. При значении первого показателя более 4 нг/мл, а второго более 20 лейкоцитов в поле зрения назначают этиотропное лечение. Затем вновь определяют уровень ОПСА. При ОПСА более 4 нг/мл определяют объем предстательной железы, при его значении более 50 см определяют уровень комплексного ПСА (кПСА). При значении кПСА более 3,6 нг/мл диагностируют рак предстательной железы. При значении кПСА менее 3,6 нг/мл диагностируют отсутствие злокачественной природы заболевания.
Недостатками изложенных выше способов являются длительность и многоэтапность исследований, а так же недостаточная достоверность при диагностике ПСА-негативного РПЖ. Так, американским исследованием по профилактике РПЖ установлено, что риск выявления РПЖ при уровне ПСА ниже 0,5 нг/мл составляет 6,6% и увеличивается до 27% при уровне ПСА 3,1-4 нг/мл (Thompson I.M., Pauler D.K / et al. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or=4,0 ng per milliliter. N Engl J Med 2004: 350(22): 2239-46). Кроме того, наличие воспаления в простате не исключает РПЖ, что также снижает достоверность метода.
3
В патенте РФ на изобретение №2322676 (2008 г., БИПМ №11) описан «Способ цитометрической диагностики опухолевых заболеваний предстательной железы». Клеточные отпечатки биоптатов простаты фиксируют спиртом и окрашивают 50% раствором AgNO. Далее проводят компьютерную морфометрию ядерно-ядрышкового аппарата и выделяют 6 морфотипов ядер. При выявлении 1-3 морфотипов диагностируют доброкачественную гиперплазию, 1-4 морфотипов - интраэпителиальную неоплазию, 1-6 морфотипов - рак предстательной железы.
Недостатками способа являются его инвазивность, так как для получения исследуемого материала необходимо выполнение биопсии предстательной железы, сопровождающееся у 25% больных выраженным болевым синдромом, гематоспермией, гематурией (Djavan В. et al. J Uorl 2000; 163:1144-9; Roehl K.A. et al. J Urol 2002; 167:2435-9), а также сложность, так как он требует применения специфичных реактивов, дорогостоящего современного оборудования и высококвалифицированного персонала, имеющего узкую профессиональную подготовку.
В патенте РФ на изобретение №2348042 (2009 г., БИПМ №6) описан «Способ диагностики онкологических заболеваний предстательной железы». Способ включает сочетанное определение активности сериновой протеиназы-хепсина и метилированного гена глютатион-S-трансферазы класса P1 (GSTP1) в опухолевых клетках, обнаруживаемых в моче пациента. При значении активности хепсина выше, чем 42% по отношению к контролю и выявлении метилированного гена GSTP1 диагностируют онкологическое заболевание. Изобретение также применяется для дифференциальной диагностики заболеваний простаты, таких как аденома предстательной железы, простатит, интраэпителиальная гиперплазия простаты, рак предстательной железы.
Недостатками способа являются его недостаточная достоверность, сложность технологической платформы, которая предполагает наличие дорогостоящего специализированного инструментально-лабораторного комплекса и штата специально обученного персонала, имеющего узкую профессиональную подготовку, что препятствует широкому внедрению метода в практическую медицину.
Патентом РФ на изобретение №2361520 (2009 г., БИПМ №20) защищен «Способ дифференциальной диагностики рака предстательной железы». Осуществляют лазерную доплеровскую флоуметрию. Допплерограмму раскладывают на гармонические составляющие, по формуле рассчитывают индекс микроциркуляции (И). При значении И менее 0,433 диагностируют злокачественное образование предстательной железы. При значении И более 0,433 диагностируют доброкачественную гиперплазию.
Недостатками способа являются его недостаточная достоверность, сложность в воспроизведении, так как требует специализированного оборудования. Это препятствует широкомасштабному внедрению технологии в клинику, снижает доступность способа.
3
3
ОПСА
СПСА
СПСА
Наиболее близким техническим решением, принятым нами в качестве прототипа, является «Способ дифференциальной диагностики рака предстательной железы», защищенный патентом РФ на изобретение №2259163 (опубл. 27.08.2005). Выполняют трансректальное ультразвуковое исследование и определяют объем (V) предстательной железы в см. В сыворотке крови больного определяют уровень общего простатспецифического антигена (У) в нг/мл, а также уровень свободного простатспецифического антигена (У) в нг/мл. Вычисляют плотность свободного простатспецифического антигена (П) в нг/мл на 1 см объема предстательной железы (ПЖ).
СПСА
ОПСА
3
Значение П ниже 0,04 нг/мл на 1 см объема ПЖ при величине У от 0 до 20 нг/мл свидетельствует о доброкачественной опухоли.
СПСА
ОПСА
3
Значение П выше 0,04 нг/мл на 1 см объема ПЖ при величине У от 0 до 20 нг/мл свидетельствует о злокачественной опухоли.
СПСА
3
Недостатком способа является его недостаточная достоверность, обусловлена тем, что диагностика РПЖ базируется в основном на вычислении плотности свободного простатспецифического антигена (П) в нг/мл на 1 см объема предстательной железы, тогда как известно, что свободный ПСА в сыворотке крови не стабилен и подвергается денатурации под воздействием различных факторов, что в конечном итоге приводит к ошибке при его количественном определении. Так же, важно учитывать возраст пациента, так как именно с повышением такового риск заболевания возрастает.
Целью настоящего изобретения является повышение достоверности диагностики РПЖ.
Д
Указанная цель достигается тем, что определяют объем предстательной железы по данным ультразвукового исследования. В сыворотке крови пациента определяют уровень общего и уровень свободного простатспецифического антигена (ПСА). Дополнительно по данным опроса определяют возраст больного. Затем вычисляют коэффициент диагностики (К) по формуле
Д
ОПСА
СПСА
ОПСА
ПЖ
ПЖ
К=6,14-0,18(В)-3,19(У)+7,66(У)+140[(У):(V)]+0,09(V),
где В - возраст больного, полных лет;
ОПСА
У - уровень общего ПСА, нг/мл;
СПСА
У - уровень свободного ПСА, нг/мл;
ПЖ
3
V - объем предстательной железы, см.
Д
Д
При К>0 диагностируют доброкачественную гиперплазию предстательной железы. При К<0 диагностируют рак предстательной железы.
Предлагаемый способ дифференциальной диагностики доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы осуществляют следующим образом.
Используя ультразвуковой сканер, например, фирмы «Philips En Visor С HD» с многоплановым ректальным датчиком частотой 7,5 МГц, по стандартной методике (Зубарева А.В., Гажонова В.Е. Диагностический ультразвук. Уронефрология. - М.: «Фирма Стром», 2002. - С.134-139), учитывая вертикальный, сагиттальный и поперечный размеры предстательной железы по показаниям сканера определяют объем предстательной железы.
ОПСА
СПСА
В сыворотке крови больного, методом, например, радириммунного анализа (Лоран О.Б., Пушкарь Д.А., Франк Г.А. Простатспецифический антиген и морфологическая характеристика рака предстательной железы. - М.: «Медпресс», 1999. - С.12-22) определяют уровень (У) общего простатспецифического антигена и уровень свободного (У) простатспецифического антигена.
Дополнительно по данным опроса определяют возраст больного.
Д
Коэффициент диагностики (К) вычисляют по формуле:
Д
ОПСА
СПСА
ОПСА
ПЖ
ПЖ
К=6,14-0,18(В)-3,19(У)+7,66(У)+140[(У):(V)]+0,09(V),
где В - возраст больного, полных лет;
ОПСА
У - уровень общего ПСА, нг/мл;
СПСА
У - уровень свободного ПСА, нг/мл;
ПЖ
3
V - объем предстательной железы, см.
Д
Д
При К>0 диагностируют доброкачественную гиперплазию предстательной железы. При К<0 диагностируют рак предстательной железы.
Практическая реализуемость заявляемого способа дифференциальной диагностики доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы подтверждается примерами из клинической практики.
Пример 1: больной М., 59 лет, история болезни №1597/124, поступил в клинику урологии Ростовского государственного медицинского университета (РостГМУ) с жалобами на учащенное, затрудненное мочеиспускание тонкой струей, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря. Анамнез болезни: указанные в жалобах симптомы имеют место в течение пяти лет. Консервативная терапия α-адреноблокаторами в течение последних 6 месяцев - без эффекта.
х
Оценка нарушений мочеиспускания по международной шкале оценки простатических симптомов: IPSS - 18, QoL - 6. Объем остаточной мочи - 84 мл. Лабораторная диагностика: в общем анализе мочи лейкоцитурия (4-8), общий анализ крови и биохимические показатели крови в пределах нормы.
Для уточнения диагноза больному было выполнено исследование согласно заявляемому способу.
ПЖ
3
Используя ультразвуковой сканер фирмы «Philips En Visor С HD» с многоплановым ректальным датчиком частотой 7,5 МГц, по стандартной методике (Зубарева А.В., Гажонова В.Е. Диагностический ультразвук. Уронефрология. - М.: «Фирма Стром», 2002. - С.134-139), учитывая вертикальный, сагиттальный и поперечный размеры предстательной железы, по показаниям сканера был определен объем предстательной железы, который составил: V=51,8 см.
ОПСА
СПСА
В сыворотке крови пациента, методом радиоиммунного анализа (Лоран О.Б., Пушкарь Д.А., Франк Г.А. Простатспецифический антиген и морфологическая характеристика рака предстательной железы. - М.: «Медпресс», 1999. - С.12-22) были определены уровень (У) общего и уровень свободного (У) простатспецифического антигена
ОПСА
СПСА
У=3,6 нг/мл, (У)=0,32 нг/мл.
По данным опроса определили возраст пациента (В): В=59 полных лет.
Д
После этого вычислили коэффициент диагностики (К) по формуле
Д
ОПСА
СПСА
ОПСА
ПЖ
ПЖ
К=6,14-0,18(В)-3,19(У)+7,66(У)+140[(У):(V)]+0,09(V)=6,14-0,18×59-3,19×3,6+7,66×0,32+140×[3,6:51,8]+0,09×51,8=6,14-10,6-11,5+2,5+9,7+4,7=0,94
Д
Поскольку было выполнено условие К=0,94>0, больному был поставлен диагноз: доброкачественная гиперплазия предстательной железы.
3
Больному выполнена трансуретральная резекция предстательной железы, было резецировано 25 см ткани простаты. Гистологическое заключение №21496-519: аденоматозно-мышечная гиперплазия, атрофия, хроническое воспаление. Таким образом, результаты гистологического исследования ткани простаты подтвердили достоверность диагноза, поставленного согласно заявляемому способу.
Пример 2: больной Н., 67 лет, история болезни №1686/144, поступил в клинику урологии Ростовского государственного медицинского университета (РостГМУ) с жалобами на учащенное, затрудненное мочеиспускание тонкой струей. Анамнез болезни: указанные в жалобах симптомы имеют место в течение двух лет. Лечение не получал.
Оценка нарушений мочеиспускания по международной шкале оценки простатических симптомов: IPSS - 14, QoL - 4. Остаточной мочи нет. Лабораторная диагностика: общий анализ мочи, общий анализ крови и биохимические показатели крови в пределах нормы.
Для уточнения диагноза больному было выполнено исследование согласно заявляемому способу.
ПЖ
3
Используя ультразвуковой сканер, фирмы «Philips En Visor С HD» с многоплановым ректальным датчиком частотой 7,5 МГц, по стандартной методике (Зубарева А.В., Гажонова В.Е. Диагностический ультразвук. Уронефрология. - М.: «Фирма Стром», 2002. - С.134-139), учитывая вертикальный, сагиттальный и поперечный размеры предстательной железы, по показаниям сканера был определен объем предстательной железы, который составил V=51,0 см.
ОПСА
СПСА
В сыворотке крови пациента методом радиоиммунного анализа (Лоран О.Б., Пушкарь Д.А., Франк Г.А. Простатспецифический антиген и морфологическая характеристика рака предстательной железы. - М.: «Медпресс», 1999. - С.12-22) были определены уровень (У) общего и уровень свободного (У) простатспецифического антигена
ОПСА
СПСА
У=1,8 нг/мл, У=0,12 нг/мл.
По данным опроса определили возраст пациента (В): В=67 полных лет.
Д
После этого вычислили коэффициент диагностики (К) по формуле
Д
ОПСА
СПСА
ОПСА
ПЖ
ПЖ
К=6,14-0,18(В)-3,19(У)+7,66(У)+140[(У):(V)]+0,09(V)=6,14-0,18×67-3,19×1,8+7,66×0,12+140×[1,8:51,0]+0,09×51,0=6,14-12,1-5,7+0,9+4,9+4,6=-1,26
Д
Поскольку было выполнено условие К=-1,26<0, больному был поставлен диагноз: рак предстательной железы.
Больному была выполнена пункционная биопсия предстательной железы. Гистологическое заключение №3082-3093: В двух биоптатах правой доли мультицентричная, светлоклеточная аденокарцинома, индекс Глисона 5(2+3), занимающая менее до 10% объема биоптатов, на фоне аденоматозно-мышечной гиперплазии, хронического воспаления. Таким образом, результаты гистологического исследования биоптатов предстательной железы подтвердили достоверность диагноза, поставленного согласно заявляемому способу.
В клинике урологии РостГМУ согласно заявляемому способу с целью уточнения диагноза нами было проведено обследование 34 пациентов, с доброкачественной гиперплазией и подозрением на рак предстательной железы, У 5 пациентов из 34 был диагностирован рак предстательной железы, у 29 - доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Достоверность поставленного согласно заявляемому способу диагноза у всех 34 больных была подтверждена результатами гистологического исследования ткани предстательной железы больных.
Таким образом, предлагаемый «Способ дифференциальной диагностики доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы» позволяет с высокой достоверностью осуществлять дифференциальную диагностику доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы.