КОМПЛЕКСЫ ВКЛЮЧЕНИЯ ПЕРИНДОПРИЛА
PERINDOPRIL INCLUSION COMPLEXES

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым комплексам ингибитора АСЕ (ангиотензинпревращающего фермента) периндоприла, к его соли, соли присоединения или производному с полимерами и к способу получения таких комплексов. Кроме того, настоящее изобретение относится к аморфному периндоприлэрбумину.
Уровень техники
Периндоприл является дипептидным соединением, содержащим в молекуле 2 аминокислоты и 5 хиральных центров, формулы
Периндоприл впервые был описан в EP 0049658 B1 и US 4508729 в виде оптически чистого S,S изомера и в виде натриевой соли.
Способы получения периндоприла раскрыты в многочисленных патентах и заявках на патенты, таких как EP 0308341 B1, EP 1279665 Al, SI 9500140 и др.
В EP 1296947 B1, EP 1294689 А и EP 1296948 B1 раскрыты α, β и γ кристаллические формы периндоприла соответственно.
Периндоприл является химически весьма чувствительным и в протонных растворителях может изомеризоваться по некоторым хиральным центрам с образованием менее активных соединений. При окислении и внешней циклизации могут образовываться различные замещенные дикетопиперазины. Кроме того, пептидная, а также сложноэфирная связь чувствительны к гидролизу. По этой причине необходимо разработать новые способы стабилизации периндоприла.
Краткое изложение сущности изобретения
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комплексу периндоприла, к его соли, соли присоединения или производному с полимером, в котором указанный комплекс выбирается из группы, включающей комплексы включения с циклодекстринами или их алкилированными и гидроксиалкилированными производными и комплексы с растворимыми в воде полимерами, выбранными из группы, включающей поливинилпирролидон и производные гидроксиалкилцеллюлозы.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к аморфному периндоприлэрбумину.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения комплекса периндоприла, его соли, соли присоединения или производного с полимером, включающему:
- (i) растворение полимера в воде или в водно/спиртовом растворе,
- (ii) прибавление к раствору периндоприла, его соли, соли присоединения или производного,
- (iii) перемешивание смеси при температуре в диапазоне от примерно 20 до 60°С,
- (iv) фильтрование и
- (v) сушку.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество комплекса периндоприла или его соли, соли присоединения или производного с полимером.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению комплекса периндоприла или его соли, соли присоединения или производного с полимером для получения фармацевтический композиции, предназначенной для применения при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включающему введение нуждающемуся в нем пациенту терапевтически эффективного количества комплекса периндоприла, его соли, соли присоединения или производного с полимером.
Описание чертежей
Фиг.1. ЯМР-спектр комплекса включения периндоприлэрбумина с β-циклодекстрином.
Фиг.2. ЯМР-спектр периндоприлэрбумина.
Фиг.3. ЯМР-спектр β-циклодекстрина.
Фиг.4. ЯМР-спектр комплекса включения периндоприлэрбумина с метил-β-циклодекстрином.
Фиг.5. ЯМР-спектр метил-β-циклодекстрина.
Фиг.6. ЯМР-спектр комплекса включения периндоприлэрбумина с ε-циклодекстрином.
Фиг.7. ЯМР-спектр комплекса включения периндоприлэрбумина с поливинилпирролидоном.
Фиг.8. ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) термограмма механической смеси периндоприлэрбумина с β-циклодекстрином.
Фиг.9. ДСК термограмма комплекса включения периндоприлэрбумина с β-циклодекстрином.
Фиг.10. ДСК термограмма комплекса включения периндоприлэрбумина с метил-β-циклодекстрином.
Фиг.11. ДСК термограмма комплекса включения периндоприлэрбумина с гидроксипропил-β-циклодекстрином.
Фиг.12. ДСК термограмма комплекса периндоприлэрбумина с гидроксипропилцеллюлозой.
Фиг.13. ДСК термограмма комплекса включения периндоприлэрбумина с γ-циклодекстрином.
Фиг.14. Рентгенограмма чистого β-циклодекстрина.
Фиг.15. Рентгенограмма комплекса включения периндоприлэрбумина с β-циклодекстрином.
Фиг.16. Рентгенограмма чистого метил-β-циклодекстрина.
Фиг.17. Рентгенограмма комплекса включения периндоприлэрбумина с метил-β-циклодекстрином.
Фиг.18. Рентгенограмма комплекса включения периндоприлэрбумина с гидроксипропил-β-циклодекстрином.
Фиг.19. Рентгенограмма комплекса включения периндоприлэрбумина с γ-циклодекстрином.
Фиг.20. ИК-спектр комплекса включения периндоприлэрбумина с гидроксипропил-β-циклодекстрином.
Фиг.21. ИК-спектр комплекса включения периндоприлэрбумина с гидроксипропилцеллюлозой.
Фиг.22. ИК-спектр комплекса включения периндоприлэрбумина с γ-циклодекстрином.
Фиг.23. ИК-спектр комплекса включения периндоприлэрбумина с поливинилпирролидоном.
Подробное описание изобретения
Одним объектом настоящего изобретения являются новые комплексы включения периндоприла, его соли, соли присоединения или производного с циклодекстринами. Предпочтительной для применения в настоящем изобретении солью присоединения является периндоприлэрбумин.
Согласно изобретению мы неожиданно установили, что стабильность периндоприла, его соли, соли присоединения или производного увеличивается путем их включения во внутреннюю полость циклической структуры циклодекстрина, в которой они защищены от внешних воздействий.
Из различных циклодекстринов можно использовать α-, β-, γ- и ε-циклодекстрины или их метилированные или гидроксиалкилированные производные. Методики получения комплексов включения описаны ниже. Сходные методики получения можно использовать независимо от того, используются ли α-, β-, γ- или ε-циклодекстрины или их метилированные или гидроксиалкилированные производные.
В другом варианте осуществления мы обнаружили, что кроме циклодекстринов и другие полимерные соединения можно использовать для формирования комплексов с периндоприлом, его солью, солью присоединения или производным. Предпочтительные полимеры выбираются из группы, включающей поливинилпирролидон (ПВП), предпочтительно ПВП, обладающий молекулярной массой, равной от 10000 до 40000, и производные гидроксиалкилцеллюлозы, предпочтительно гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ). Периндоприл, его соль, соль присоединения или производное, которые включены внутрь трехмерной сетки молекулярных волокон, стабилизированы и защищены от внешних воздействий.
"Комплекс" в настоящем изобретении означает, что периндоприл, его соль, соль присоединения или производное включены внутрь трехмерной сетки молекулярных волокон.
"Комплекс включения" в настоящем изобретении означает, что периндоприл, его соль, соль присоединения или производное включены во внутреннюю полость циклической структуры циклодекстрина.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения комплекса периндоприла, его соли, соли присоединения или производного с полимером, включающему:
- (i) растворение полимера в воде или в водно/спиртовом растворе,
- (ii) прибавление к раствору периндоприла, его соли, соли присоединения или производного,
- (iii) перемешивание смеси при температуре в диапазоне от примерно 20 до 60°С,
- (iv) фильтрование и
- (v) сушку.
Первая стадия способа, подходящего для получения комплекса, предлагаемого в настоящем изобретении, включает смешивание полимера с водой или смесью вода/спирт с последующим прибавлением периндоприла, его соли, соли присоединения или производного. Затем раствор перемешивают в течение периода времени, составляющего, например, от 1 до 3 ч, например, при температуре в диапазоне от 20 до 60°С, например от 20 до 30°С, пока периндоприл, его соль, соль присоединения или производное не включится в комплекс. Затем раствор фильтруют и сушат соответствующим образом. Предпочтительными подходящими методиками сушки являются лиофилизация и распылительная сушка.
Отношение количества периндоприла к количеству полимера не является критически важным и обычно зависит от необходимой конечной дозы периндоприла в таблетках или капсулах. Комплексы необязательно содержат от 10 до 50 мас.% периндоприла в пересчете на общую массу комплекса. Комплексы включения с циклодекстринами предпочтительно содержат от 15 до 25 мас.% периндоприла в пересчете на общую массу комплекса, более предпочтительно от 18 до 22 мас.% периндоприла в пересчете на общую массу комплекса. Комплексы с ПВП предпочтительно включают от 11 до 22 мас.% периндоприла в пересчете на общую массу комплекса, более предпочтительно от 15 до 18 мас.% периндоприла в пересчете на общую массу комплекса. Комплексы с ГПЦ предпочтительно включают от 15 до 25 мас.% периндоприла в пересчете на общую массу комплекса, более предпочтительно от 18 до 22 мас.% периндоприла в пересчете на общую массу комплекса.
Комплексы можно охарактеризовать с помощью ИК- и ЯМР-спектров, ДСК термограмм и рентгенограмм порошков.
Содержание периндоприла в комплексах можно определить с помощью подходящего анализа с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) или на основании модифицированных сигналов в ИК- и ЯМР-спектрах.
Определение температуры плавления комплексов включения показывает, что в действительности они не являются простыми механическими смесями обоих компонентов. В частности, не наблюдаются характеристики плавления периндоприла. Температура плавления намного выше, чем у периндоприла, но обычно ниже, чем у чистого носителя, например циклодекстрина.
Например, в случае комплекса включения периндоприлэрбумина с метил-β-циклодекстрином температуры плавления (определенные с использованием микроскопа Коффлера) являются следующими:
метил-β-циклодекстрин 186-192°С,
периндоприлэрбумин 118-130°С,
комплекс включения 148-156°С.
Переходные состояния от твердой фазы к жидкой у аморфных веществ в действительности являются переходными состояниями для стеклования - не температурами плавления - хотя при использовании микроскопа Коффлера не имеется видимых различий. Поэтому, хотя температуры плавления метил-β-циклодекстрина и периндоприлэрбумина являются температурами плавления, температура плавления комплекса включения является температурой стеклования. С учетом этого следует интерпретировать все указанные в настоящем описании температуры плавления.
Термические явления при нагревании комплексов включения также иллюстрируются ДСК термограммами (фиг.9-13), на которых невозможно обнаружить эндотермические переходы, характеристичные для чисто механической смеси двух компонентов (фиг.8).
ЯМР-спектр комплекса включения периндоприлэрбумина обнаруживает сигналы, характеристичные для периндоприла (при 0,88; 1,33 и 3,1 мас.част./млн), и сигналы, характеристичные для циклодекстрина (в случае метил-β-циклодекстрина - при 3,38 мас.част./млн, синглет; 3,54 мас.част./млн, синглет; 5,55 мас.част./млн, широкий синглет, и 5,28 мас.част./млн, широкий синглет) (фиг.4).
Рентгенограммы порошков комплекса включения периндоприлэрбумина не обнаруживают характеристических пиков и тем самым показывают, что имеется аморфная структура. Поэтому периндоприлэрбумин и циклодекстрин содержатся в виде не просто механической смеси двух различных кристаллов, а в виде нового однородного аморфного материала, стабилизированного путем включения периндоприльного фрагмента внутрь цилиндра циклодекстрина. В полимерных материалах, таких как поливинилпирролидон и гидроксипропилцеллюлоза, периндоприлэрбумин захвачен внутри сетки молекулярных волокон, что дополнительно стабилизирует аморфную форму.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к аморфному периндоприлэрбумину. Аморфный периндоприлэрбумин стабилизируется путем включения в комплекс, предлагаемый в настоящем изобретении.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комплексу периндоприла, к его соли, соли присоединения или производному с полимером, в котором указанные комплексы выбраны из группы, включающей комплексы включения с циклодекстринами или их алкилированными и гидроксиалкилированными производными и комплексы с растворимыми в воде полимерами, выбранными из группы, включающей поливинилпирролидон и производные гидроксиалкилцеллюлозы, получаемому способом, предлагаемым в настоящем изобретении.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комплексу периндоприла, к его соли, соли присоединения или производному с полимером, в котором указанные комплексы выбраны из группы, включающей комплексы включения с циклодекстринами или их алкилированными и гидроксиалкилированными производными и комплексы с растворимыми в воде полимерами, выбранными из группы, включающей поливинилпирролидон и производные гидроксиалкилцеллюлозы, получаемому способом, предлагаемым в настоящем изобретении.
Периндоприлэрбумин, который является солью присоединения периндоприла с трет-бутиламином, обладает химическим названием 2-метилпропан-2-аммоний-(2S,3aS,7aS)-1-(((1S)-1-(этоксикарбонил)бутиламино)пропионил)октагидро-1Н-индол-2-карбоксилат. В качестве эффективного ингибитора АСЕ (ангиотензинпревращающего фермента) он применяется для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, например гипертензии или сердечной недостаточности. Он действует в качестве транспортной формы активного периндоприлата, который образуется после расщепления сложноэфирной связи.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество комплекса периндоприла, его соли, соли присоединения или производного с полимером, или аморфного периндоприлэрбумина, совместно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей или других инертных наполнителей.
Терапевтически эффективное количество такого комплекса представляет собой количество комплекса, которое включает количество периндоприла, которое является подходящим для дозировочной формы, пригодной для лечения гипертензии или сердечно-сосудистых заболеваний. Обычно фармацевтически эффективное количество составляет от 1 до 15 мг периндоприла, предпочтительно от 2 до 8 мг.
Фармацевтически приемлемые инертные наполнители могут быть выбраны из группы, включающей связующие, разбавители, агенты, обеспечивающие распадаемость, стабилизирующие агенты, консерванты, смазывающие вещества, отдушки, вкусовые вещества, подсластители и другие инертные наполнители, известные в области фармацевтической технологии. Носители и инертные наполнители предпочтительно можно выбирать из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозу, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, карбонат кальция, крахмал, коллоидный диоксид кремния, натриевую соль гликолята крахмала, тальк, стеарат магния, поливинилпирролидон и другие инертные наполнители, известные в области фармацевтической технологии.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, необязательно могут являться комбинированными продуктами, в дополнение к периндоприлу содержащими один или большее количество дополнительных фармацевтически активных компонентов. Предпочтительно, чтобы дополнительный фармацевтически активный компонент представлял собой диуретик, например индапамид.
Подходящие фармацевтические композиции представляют собой твердые дозировочные формы, такие как таблетки с немедленным или замедленным выделением активного компонента, шипучие таблетки или диспергирующиеся таблетки и капсулы.
Фармацевтические композиции можно получить способами, известными в области фармацевтической технологии.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению комплекса периндоприла, его соли, соли присоединения или производного с полимером для получения фармацевтический композиции, предназначенной для применения при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, например гипертензии или сердечной недостаточности.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения сердечно-сосудистых заболеваний, например гипертензии или сердечной недостаточности, включающему введение терапевтически эффективного количества комплекса периндоприла, его соли, соли присоединения или его производного с полимером.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но никоим образом его не ограничивают.
Примеры
Комплекс включения периндоприлэрбумина с β-циклодекстрином
Пример 1
4,0 г β-циклодекстрина растворяют в 18 мл воды. При перемешивании до растворения при 50°С прибавляют 1,0 г периндоприлэрбумина и перемешивание продолжают в течение 1 ч при этой температуре. Немного мутный раствор фильтруют через стерильный фильтр с отверстиями размером 0,2 мкм непосредственно в сосуд для лиофилизации, замораживают и лиофилизируют. Получают 4,49 г (выход 90%) сухого вещества, которое не обнаруживает признаков плавления вплоть до 290°С, при которой оно становится коричневым и разлагается таким же образом, как и чистый исходный β-циклодекстрин.
2
ЯМР-спектр (DO) (фиг.1) обнаруживает сигналы, характеристические для периндоприлэрбумина (0,88 мас.част./млн, квартет; 1,33 мас.част./млн, синглет, 3,10 мас.част./млн, триплет) и сигналы, характеристические для β-циклодекстрина (мультиплеты при 3,6 и 3,85 мас.част./млн и дублет при 5,06 мас.част./млн). Рентгенограмма порошка (фиг.15) не обнаруживает кристаллическую структуру, что понятно с учетом методики получения, т.е. лиофилизации.
Пример 2
4,0 г β-циклодекстрина вносят в 20 мл воды и затем при перемешивании прибавляют 1,0 г периндоприлэрбумина. Смесь перемешивают при 50°С до растворения большей части вещества. После фильтрования прозрачный раствор подвергают распылительной сушке при температуре входящего воздуха, равной 120°С. Аморфный продукт, который извлекают из прибора, обнаруживает отличия от механической смеси β-циклодекстрина и периндоприлэрбумина.
Пример 3
4,0 г β-циклодекстрина растворяют в 18 мл воды. При перемешивании до растворения при 50°С прибавляют 0,94 г периндоприла, смесь фильтруют и охлаждают до комнатной температуры, затем с помощью шприца прибавляют 0,06 г трет-бутиламина и после дополнительного перемешивания в течение 5 мин раствор переносят в сосуд для лиофилизации, замораживают и лиофилизируют. Получают 4,47 г (выход 88%) сухого вещества, которое не обнаруживает признаков плавления вплоть до 290°С, при которой оно становится коричневым и разлагается таким же образом, как и чистый исходный β-циклодекстрин.
Комплекс включения периндоприлэрбумина с метил-β-циклодекстрином
Пример 4
4,0 г метил-β-циклодекстрина и 1,0 г периндоприлэрбумина растворяют в 50 мл воды и 6 мл изопропанола. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и фильтруют через стерильный фильтр с отверстиями размером 0,2 мкм, замораживают и лиофилизируют. Получают 4,41 г (выход 88,2%) вещества, которое обладает температурой плавления, равной 148-156°С.
2
ЯМР-спектр (DO) (фиг.4) обнаруживает сигналы, характеристические для периндоприла (при 0,88; 1,33 и 3,1 мас.част./млн) и сигналы, характеристические для метил-β-циклодекстрина (3,38 мас.част./млн, синглет; 3,54 мас.част./млн, синглет; 5,55 мас.част./млн, широкий синглет, и 5,28 мас.част./млн, широкий синглет). Рентгенограмма порошка (фиг.17) обнаруживает аморфную структуру.
Комплекс включения периндоприлэрбумина с гидроксипропил-β-циклодекстрином
Пример 5
20,0 г гидроксипропил-β-циклодекстрина перемешивают в 75 мл воды и затем прибавляют 5,0 г периндоприлэрбумина. Смесь перемешивают при комнатной температуре до растворения большей части вещества. Прозрачный раствор подвергают сушке вымораживанием в течение 24 ч и собирают 24,9 г аморфного продукта. Комплекс плавится и разлагается при 235-245°С.
Пример 6
12,0 г гидроксипропил-β-циклодекстрина перемешивают с 50 мл воды и затем прибавляют 3,0 г периндоприлэрбумина. Смесь перемешивают при комнатной температуре до растворения большей части вещества. После фильтрования прозрачный раствор подвергают распылительной сушке при температуре входящего воздуха, равной 120°С. Аморфный продукт, который извлекают из прибора, обнаруживает отличия от механической смеси гидроксипропил-β-циклодекстрина и периндоприлэрбумина.
Комплекс включения периндоприлэрбумина с γ-циклодекстрином
Пример 7
4,0 г γ-циклодекстрина растворяют в 20 мл воды и прибавляют 1,0 г периндоприлэрбумина. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды до растворения. Раствор замораживают и сразу лиофилизируют в течение 24 ч. Продукт (4,6 г) является аморфным (фиг.19) и обнаруживает отличия от механической смеси γ-циклодекстрина и периндоприлэрбумина. Он не обнаруживает признаков плавления и разлагается примерно при 220°С.
Комплекс включения периндоприлэрбумина с ε-циклодекстрином
Пример 8
500 мг ε-циклодекстрина и 500 мг периндоприлэрбумина растворяют в 10 мл воды. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 30°С, фильтруют, замораживают и лиофилизируют. Получают 0,93 г (93%) белого вещества, которое не обладает четкой температурой плавления и при температуре выше 250°С становится коричневым и разлагается. ЯМР-спектр (фиг.6) обнаруживает сигналы, характеристические для обоих компонентов. Рентгенограмма порошка обнаруживает аморфное вещество.
Комплекс периндоприлэрбумина с поливинилпирролидоном
Пример 9
5 г поливинилпирролидона К-30, обладающего молекулярной массой, равной 40000, и 1 г периндоприлэрбумина растворяют в 60 мл воды и 6 мл изопропанола. Затем смесь фильтруют (2 мкм) и подвергают распылительной сушке при 120°С. Сухое вещество массой 5,9 г (98%) обладает температурой плавления, равной 170-195°С. ЯМР-спектр (фиг.7) комплекса обнаруживает сигналы, характеристические для обоих компонентов. Рентгенограмма порошка обнаруживает аморфное вещество.
Пример 10
5,0 г поливинилпирролидона, обладающего молекулярной массой, равной 10000, перемешивают в 20 мл воды и прибавляют 1,0 г периндоприлэрбумина. Затем смесь фильтруют (2 мкм) и подвергают сушке вымораживанием в течение 24 ч. Сухое вещество массой 5,7 г обладает температурой стеклования, равной 153-170°С. Этот комплекс также обнаруживает физико-химические параметры, характеристические для обоих компонентов, и является аморфным.
Комплекс периндоприлэрбумина с гидроксипропилцеллюлозой
Пример 11
4,0 г гидроксипропилцеллюлозы и 1,0 г периндоприлэрбумина смешивают с 150 мл воды и перемешивают при температуре окружающей среды до растворения. Затем раствор фильтруют, сразу замораживают и лиофилизируют в течение 24 ч. Сухое вещество массой 4,8 г является аморфным и обладает температурой стеклования, равной 130-150°С.
Характеризация комплекса
Пример 12
1
2
Н-ЯМР-спектры снимают на приборе Varian NMR, 300 МГц, растворитель DO, внешний стандарт TMSPO=0 (фиг.1-8).
Термограммы получают с помощью:
a) дифференциального сканирующего калориметра фирмы ТА Instruments. Образец нагревают со скоростью 5°С/мин в температурном диапазоне от 30 до 300°С (фиг.8-10),
e
b) дифференциального сканирующего калориметра фирмы Mettler Toledo DSC822. Образец (4-6 мг) помещают в негерметичную алюминиевую чашку с одним отверстием и нагревают со скоростью 5°С/мин в температурном диапазоне от 40 до 300°С (фиг.11-13).
Рентгенограммы порошков (фиг.14-19) снимают с помощью дифрактометра Siemens D 5000 с использованием методики отражения при следующих условиях: излучение
α
CuK, диапазон от 2 до 37° (2θ), шаг 0,04° (2θ), время интегрирования 1 с.
Инфракрасные спектры снимают на приборе:
a) спектрофотометр Bio-Rad FTS-60. Образцы исследуют в KBr (фиг.23),
-1
-1
b) спектрофотометр Nicolet Nexus FTIR. Образцы исследуют в KBr и сканируют в диапазоне от 400 до 4000 см с использованием 16 сканирований и разрешения, равного 2 см (фиг.20-22).
Фармацевтическая композиция для таблетки
Пример 13
Композиция для получения 1000 таблеток, содержащих в одной таблетке 4 мг периндоприлэрбумина в качестве активного ингредиента:
Комплекс включения, полученный в примере 2 (содержит 20% периндоприлэрбумина)
20 г
Гидроксипропилцеллюлоза
2 г
Пшеничный крахмал
5 г
Лактоза
85 г
Стеарат магния
3 г
Тальк
3 г