САХАРНЫЕ ПОКРЫТИЯ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
SUGAR COATINGS AND METHODS OF THEIR APPLICATION

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится в основном к фармацевтическим составам. Более конкретно, изобретение относится к сахар-содержащим составам, пригодным для использования при нанесении оболочки на твердые лекарственные препараты, такие как таблетки, пилюли, гранулы и крупицы. Представлены способы использования таких оболочек, а также твердые лекарственные формы с покрытием на основе сахаросодержащих составов.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Известны разнообразные способы и составы для нанесения оболочек на твердые фармацевтические лекарственные формы, в первую очередь таблетки. Причины этого разнообразия могут быть как эстетическими, так и практическими. Например, покрытия таблеток могут скрывать неприятный вкус или запах, могут облегчать пациенту проглатывание и могут способствовать наибольшему выходу лекарственного средства из формы. Также покрытия могут защитить продукт от воздействия воздуха, влаги и света, могут улучшить идентификацию продукта и могут облегчить выполнение на производстве конвейерных операций на стадиях упаковывания и расфасовывания.
Обычно фармацевтические лекарственные формы могут иметь сахарные или пленочные покрытия (оболочки). Традиционные составы для нанесения сахарных покрытий приготавливают в виде водных растворов сахара (сиропов), в большинстве случаев сахарозы, и считается, что при этом могут быть получены таблетки с хорошими герметичными свойствами и глянцевой поверхностью за счет формирования плотных кристаллов сахара блочной структуры. К дополнительным агентам, которые могут быть включены в сахарные покрытия таблеток, относятся тальк (используемый в качестве диспергирующего агента сахарного покрытия), осажденный карбонат кальция (используемый в качестве суспендирующего агента сахарного покрытия), желатин, гуммиарабик и пуллулан (используемые в качестве связующих веществ сахарного покрытия), а также карнаубский воск (часто применяемый в качестве глянцующего агента сахарного покрытия).
К сожалению, нанесение сахарных покрытий представляет собой многоэтапный и трудоемкий процесс, который во многом зависит от квалификации работающего персонала. Типичный процесс нанесения сахарного покрытия может быть подразделен на шесть основных этапов: (1) нанесение изолирующего покрытия (оболочки); (2) нанесение предпокрытия; (3) шлифовка; (4) нанесение цветного покрытия; (5) глянцевание; (6) нанесение логотипа и др. знаков. В руках квалифицированного рабочего покрытая сахаром продукция по внешнему виду выглядит элегантно, но при этом существуют определенные проблемы, затрудняющие проведение процесса и получение конечного продукта. Например, процесс нанесения сахарных покрытий (оболочек) требует, чтобы таблетки находились в постоянном движении при перемешивании, в результате чего возникают трудности, связанные с дроблением таблеток, которые не настолько прочны, чтобы выдержать возникающие при этом напряжения. Также, неравномерный цвет, неровные или слишком мягкие покрытия и/или мраморизация могут представлять дополнительные проблемы, требующие внимания.
Для преодоления некоторых из этих трудностей в фармацевтической промышленности в 1950-х было введено применение пленочного покрытия. Нанесение пленочного покрытия включает в себя нанесение тонкой, однородной, обычно полимерной мембраны на субстрат, как правило, с помощью техники напыления. Преимуществами пленочного покрытия являются минимальное увеличение веса конечной лекарственной формы, уменьшение времени обработки и улучшенная устойчивость к отслаиванию покрытия (оболочки).
Нанесение пленочного покрытия также применяют для модификации степени высвобождения компонентов ядра таблетки, например, через энтеросолюбильные покрытия, в которых применяемый полимер достаточно непроницаем при значениях рН желудка, но растворим при повышенном рН кишечника. Еще одна область применения пленочного покрытия заключается в создании рецептуры покрытий с постепенным высвобождением, которые помогают избежать необходимости многократного режима дозирования конкретного терапевтического агента. Известны различные способы достижения постепенного высвобождения. Один из таких способов заключается в нанесении диффузного покрытия путем осаждения на растворимое ядро-субстрат покрытия (обычно из органического растворителя) с пористой мембраной, которая водопроницаема, но нерастворима в воде. Профиль высвобождения терапевтического агента может быть модифицирован включением водорастворимых веществ внутрь мембраны. Эти вещества растворяются желудочно-кишечными жидкостями, образуя, таким образом, поры в пленке. Эти поры позволяют желудочно-кишечными жидкостям проходить сквозь мембрану и растворять терапевтический агент внутри ядра таблетки. Скорость диффузии может контролироваться толщиной и составом диффузной мембраны. Для правильного функционирования данной системы, компоненты диффузного покрытия должны проявлять хорошую механическую прочность и эластичность. К сожалению, однако, такие рецептуры покрытий, при нанесении на субстрат, часто не имеют требуемой механической прочности и эластичности, что приводит к разрушению нанесенной пленки во время растворения в желудочно-кишечном тракте. Это, в свою очередь, обеспечивает непредсказуемое высвобождение внутреннего содержимого субстрата, содержащего терапевтический агент, которое относится к такому явлению, как "выброс дозы". Очевидно, что такая ситуация нежелательна для лекарственных форм с постепенным высвобождением, дающих повышенное количество терапевтического агента, находящегося в них, по сравнению с традиционными рецептурами.
Помимо этого, несмотря на преимущества пленочных покрытий, процесс нанесения пленочного покрытия сопровождается определенными трудностями, включающими тенденцию к отслаиванию, если таблетки при покрытии не обладают достаточной прочностью, неспособность скрыть дефекты в ядре таблетки, неравномерное окрашивание и тому подобное. Проблема в том, что применение органических растворителей в пленочном покрытии, которые дают ряд технических преимуществ, также представляют некоторые из основных недостатков. Использование органических растворителей в процессе нанесения пленочного покрытия из-за их летучести может привести к риску воспламенения, а также представляет риск загрязнения окружающей среды и потенциальную токсичность для операторов. Органические растворители в целом также увеличивают стоимость процесса, из-за стоимости самих растворителей или из-за расходов, направленных на снижение потенциальных рисков, связанных с использованием этих растворителей.
Кроме того, пленочное покрытие не подходит для таблеток, которые содержат ядра с повышенной гигроскопичностью, имеющие тенденцию к набуханию при обработке или в процессе хранения. Например, таблетки с пленочным покрытием с гидрогелевым ядром, которое содержит относительно большой процент водорастворимых целлюлозных материалов, имеют тенденцию к раскалыванию. Таблетки с потрескавшимся покрытием неприемлемы как с эстетической, так и с функциональной точки зрения; уменьшаются привлекательный внешний вид, легкость проглатывания и запахо-маскирующие свойства, и активный ингредиент в ядрах таблеток оказывается подверженным внешним условиям, ухудшающим стабильность продукта.
Данное изобретение направлено на решение одной или нескольких из вышеописанных проблем и обеспечивает покрытия, которые проявляют хорошую механическую прочность и эластичность при нанесении на субстрат, таким образом, снижая вероятность появления трещин. Помимо этого в рецептуре покрытия настоящего изобретения используют водорастворимую систему, что позволяет, таким образом, избежать или по меньшей мере свести к минимуму применение органических растворителей в процессе нанесения пленочного покрытия, описанного выше. В тоже время составы, как правило, могут быть нанесены с использованием традиционного оборудования для нанесения пленочного покрытия и, таким образом, могут быть использованы в более простых и менее трудоемких способах, чем те, которые необходимы для способов производства таблеток с сахарным покрытием, известных из уровня техники.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном варианте реализации изобретение направлено на обеспечение составов, включающих воду и твердые компоненты, при этом составы содержат: примерно от 30% до примерно 60 мас.% по меньшей мере одного сахара; примерно от 5% до примерно 10 мас.% по меньшей мере одного связующего вещества; примерно от 3% до примерно 10 мас.% по меньшей мере одной гидроксиалкилцеллюлозы; примерно от 15% до примерно 50 мас.% по меньшей мере одного водорастворимого полимера; возможно, терапевтический агент в количестве примерно до 3 мас.%; возможно, второй полимер, который является водорастворимым или диспергируемым в воде, в количестве примерно до 20 мас.%; и возможно, по меньшей мере один пластификатор в количестве примерно до 8 мас.%.
Изобретение также направлено на получение твердых лекарственных форм, содержащих материал ядра с одним или более нанесенным на него покрытием, которое содержит: примерно от 30% до примерно 60 мас.% по меньшей мере одного сахара; примерно от 5% до примерно 10 мас.% по меньшей мере одного связующего вещества; примерно от 3% до примерно 10 мас.% по меньшей мере одной гидроксиалкилцеллюлозы; примерно от 15% до примерно 50 мас.% по меньшей мере одного водорастворимого полимера; возможно, терапевтический агент в количестве примерно до 3 мас.%; возможно, второй полимер, который является водорастворимым или диспергируемым в воде, в количестве примерно до 20 мас.%; и, возможно, один пластификатор в количестве примерно до 8 мас.%.
В некоторых других вариантах реализации покрытие может включать один или более терапевтических агентов. В некоторых таких вариантах реализации покрытие также содержит один или более полимеров, которые обеспечивают контроль высвобождения терапевтического агента из покрытия.
В другом варианте реализации изобретение направлено на создание процессов, включающих: изготовление ядра таблетки; напыление или нанесение на вышеуказанное ядро таблетки состава сахарного покрытия, включающего воду и твердые компоненты, который содержит: примерно от 30% до примерно 60 мас.% по меньшей мере одного сахара; примерно от 5% до примерно 10 мас.% по меньшей мере одного связующего вещества; примерно от 3% до примерно 10 мас.% по меньшей мере одной гидроксиалкилцеллюлозы; примерно от 15% до примерно 50 мас.% по меньшей мере одного водорастворимого полимера; возможно, терапевтический агент в количестве примерно до 3 мас.%; возможно, второй полимер, который является водорастворимым или диспергируемым в воде, в количестве примерно до 20 мас.%; и возможно, один пластификатор в количестве примерно до 8 мас.%, в результате чего получается ядро таблетки с покрытием.
В других вариантах реализации изобретения представлены продукты, получаемые при использовании вышеописанных процессов.
ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Чертеж показывает уровни мероксипрогестерон ацетата (МПА) плазмы у шести собак (гончей породы) после орального введения таблеток с рецептурой, описанной в Примере 3.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Концентрации, количества, проценты и другие числовые данные могут быть выражены или представлены здесь в виде диапазонов числовых значений. Понятно, что данные диапазоны используют только для удобства и краткости, и они могут быть интерпретированы с определенной гибкостью и включать не только конкретные численные значения, указанные в качестве граничных значений диапазона, но также каждое отдельное числовое значение или дополнительный суб-диапазон, заключенные внутри этого диапазона, как если бы каждое численное значение и суб-диапазон были бы указаны отдельно.
В качестве примера, диапазон концентрации "примерно от 1% до примерно 10 мас.%" следует интерпретировать как диапазон, который включает не только конкретные перечисленные концентрации "примерно от 1% до примерно 10 мас.%", но также и отдельные концентрации и дополнительные диапазоны внутри указанного диапазона. Таким образом, в этот численный диапазон включены отдельные концентрации, такие как 2 мас.%, 5 мас.% и 8 мас.%, и дополнительные диапазоны, такие как от 1% до 3 мас.%, от 5% до 9 мас.% и т.д. Тот же принцип относится и к диапазонам, содержащим только одно числовое значение.
Подобным образом нужно интерпретировать диапазоны с односторонней границей, например, "менее чем примерно 10 мас.%", как включающие все значения и ряды, как описано выше. Кроме того, понятно, что функциональные ограничения могут существовать для пределов, не четко выраженных диапазонами с односторонней границей, и что такие ограничения включены по сути в описание данной заявки, хотя и не так определенно изложены. Такую интерпретацию следует использовать независимо от ширины диапазона или описываемых характеристик.
В одном варианте реализации изобретение направлено на создание составов, подходящих для использования при нанесении покрытий на твердые препараты, такие как таблетка, пилюля, гранула и т.п. Составы содержат воду и твердый компонент, а также, возможно, могут содержать терапевтический агент. Примерно до 50 мас.% воды может быть замещено другим растворителем, таким как спирт. Предпочтительно, состав в форме водной суспензии, полученный смешением примерно от 30% до примерно 98 мас.% воды и примерно от 2% до примерно 70 мас.% твердого компонента. В определенных вариантах реализации состав содержит примерно от 75% до примерно 85 мас.% воды и примерно от 15% до примерно 25 мас.% твердого компонента. В одном таком варианте реализации состав содержит примерно 82 мас.% воды.
Твердый компонент содержит, inter alia, один или несколько сахаров. Используемый здесь, термин "сахар" относится к любому типу простого углевода, такому как моно- или дисахарид, который может иметь естественное происхождение, может быть выделен из природного источника или получен искусственно, и включает без ограничений сахарозу, декстрозу, мальтозу, глюкозу, фруктозу, галактозу, маннозу, лактозу, трегалозу, лактулозу, левулозу, раффинозу, рибозу и ксилозу. Используемый здесь термин "сахар" также включает различные "заменители сахара", широко известные специалистам в области приготовления твердых лекарственных форм, такие как многоатомные спирты (иногда относимые к "сахарным спиртам" или гидрогенизированным сахаридам), например сорбитол, маннитол, ксилитол и эритритол, и сахарные производные многоатомных спиртов, таких как малтитол, лактитол, изомальт и полиальдитол. Таким образом, термин "сахар" в общем следует интерпретировать таким образом, чтобы включить в него эти специфические соединения, а также другие, конкретно не упомянутые. В некоторых вариантах реализации твердый компонент составов настоящего изобретения включает по меньшей мере один сахар, который является моно- или дисахаридом, например сахарозу, декстрозу, мальтозу, глюкозу, фруктозу, галактозу, маннозу, лактозу. В некоторых таких вариантах реализации сахаром является сахароза.
В отличие от традиционных сахарных покрытий, которые производят с использованием сиропов, содержащих до 80% сахаров от сухого веса основного компонента, составы представленного изобретения содержат твердый компонент, который содержит примерно от 30% до примерно 60 мас.% по меньшей мере одного сахара, например сахарозы. В некоторых вариантах реализации твердый компонент содержит примерно от 35% до примерно 55 мас.% сахара. В других же вариантах реализации твердый компонент содержит примерно от 35% до примерно 45 мас.% сахара.
Твердый компонент также содержит связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза или порошковая целлюлоза, в количестве примерно от 5% до примерно 10 мас.%. В некоторых вариантах реализации связующее вещество представлено в количестве примерно от 5,5% до примерно 9 мас.%, в других же примерах реализации в количестве примерно от 5,5% до примерно до 7.5 мас.%.
Твердый компонент, кроме того, содержит примерно от 3% до примерно 10 мас.% по меньшей мере одной гидроксиалкилцеллюлозы, в которой алкильная группа имеет от 1 до 10 углеродных атомов. Типичные примеры гидроксиалкилцеллюлозы включают, но не ограничиваются ими, гидроксиэтилцеллюлозу (ГЭЦ) и гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ). В некоторых вариантах реализации, гидроксиалкилцеллюлоза представляет собой ГПЦ. В некоторых примерах реализации твердый компонент содержит примерно от 4% до примерно 7 мас.% гидроксиалкилцеллюлозы; в других вариантах реализации, примерно от 4% до примерно 5,5 мас.% гидроксилакилцеллюлозы.
Кроме того, твердый компонент предпочтительно содержит примерно от 15% до примерно 50 мас.% по меньшей мере одного водорастворимого полимера. Водорастворимые полимеры подходят для использования в покрытиях и в качестве наполнителей в фармацевтических лекарственных формах, которые широко известны специалистам в данной области и включают inter alia, гипромелозу (гидроксипропилметилцеллюлозу), камедь, натрий карбоксиметилцеллюлозу, декстрин, альгиновую кислоту, желатин, гуаровую камедь, метилцеллюлозу, альгинат натрия, зеин, поливинилпирролидон, сополимер винилпирролидин - винилацетат, сополимер винилацетат - кротоновая кислота и сополимер этилакрилат - метакриловая кислота. В некоторых вариантах реализации полимером является натрий карбоксиметилцеллюлоза; а в других вариантах реализации - метилцеллюлоза. Конкретное количество водорастворимого полимера, используемого в твердом компоненте, варьирует в зависимости от выбранного полимера. В некоторых вариантах реализации водорастворимый полимер представлен в количестве примерно от 25% до примерно 40 мас.% или в количестве примерно от 20% до примерно 30 мас.%.
Твердый компонент этих составов также содержит по меньшей мере один пластификатор. Подходящие пластификаторы также хорошо известны специалистам в данной области и включают, например, пропиленгликоль, глицерин, триметилолпропан, полимеры полиэтиленгликоля (ПЭГ), дибутилсебакат, ацетилированные моноглицериды, диэтилфталат, триацетин, глицерилтриацетат, ацетилтриэтилцитрат и триэтил цитрат. В некоторых вариантах реализации используют полимер полиэтиленгликоль (ПЭГ). Указанные полимеры ПЭГ коммерчески доступны в виде марок в различных диапазонах среднего молекулярного веса, например, имеются марки полиэтиленгликоля от PEG 100 до PEG 4,000. В некоторых вариантах реализации используют PEG 400. Пластификатор обычно представлен в твердых компонентах в количестве примерно от 0% до примерно 8 мас.%. В некоторых вариантах реализации, пластификатор представлен в количестве примерно от 5% до примерно 7 мас.% или примерно от 2% до примерно 4 мас.%, или примерно от 2.5% до примерно 3,5 мас.%.

Твердый компонент составов также может содержать второй полимер, который является водорастворимым или водо-диспергируемым, то есть способным образовывать водную дисперсию. Подходящие полимеры, которые могут быть использованы, например, в качестве второго полимера, включают, но не ограничиваются ими, поливинилацетаты, такие как Kollicoat SR30D (BASF Corp., Mt. Olive, NJ), этилцеллюлозы, такие как Aquacoat ECD (FMC Corp., Philadelphia, PA), полиметакрилаты, такие как Eudragit NE30D, NE40D, RS30D и RL30D (Degussa Corp., Parsippany, NJ) и Kollicoat MAE30DP (BASF Corp.) и поливиниловые спирты, такие как Opadry AMB (Colorcon, West Point, PA). В некоторых вариантах реализации второй полимер может представлять собой смесь одного или более подходящих полимеров, например смесь RS30D и RL30D; и таким образом, твердый компонент этих составов содержит по меньшей мере два дополнительных полимера. В некоторых вариантах реализации второй полимер является полиметакрилатом. В некоторых из них полиметакрилат включает нейтрализованные эфиры метакриловой кислоты. В некоторых вариантах реализации полиметакрилат включает эфиры нейтрализованной метакриловой кислоты, содержащие триметиламмонийэтилметакрилат хлорид в молярном соотношении четвертичных аммониевых групп к нейтральным эфирным группам как 1:20, или в других вариантах реализации - 1:40. В некоторых вариантах реализации полиметакрилат включает эфиры нейтрализованной метакриловой кислоты без каких-либо функциональных групп. Используемый здесь термин "функциональные группы" относится к атомам или к небольшим группам атомов (например, содержащим от двух до четырех атомов), которые демонстрируют характерную реакционную способность, когда подвергаются воздействию определенных реагентов; например, без ограничения, термин включает алканы, алкены, алкины, алкилгалогениды, бензол, амины, аммоний, эфиры, спирты, альдегиды, кетоны и карбоксильные кислоты. В некоторых вариантах реализации второй полимер, который является растворимым или диспергируемым в воде, представлен в количестве примерно от 3% до примерно 20 мас.% на основании процентного содержания сухого вещества в твердом компоненте состава.
Составы также могут включать возможные ингредиенты, такие как дополнительные вкусовые агенты, искусственные подсластители, цветовые пигменты, лубриканты, глиданты, ПАВ. Выбор таких альтернативных ингредиентов находится в рамках компетенции специалистов данной области.
Как отмечено выше, составы также могут включать один или более терапевтических агентов. Используемый здесь термин "терапевтический агент" также относится к веществу, которое способно оказывать терапевтическое биологическое воздействие in vivo. Терапевтические агенты могут быть нейтральными или иметь положительный или отрицательный заряд. К примерам соответствующих фармацевтических агентов относятся, inter alia, диагностические агенты, фармацевтические средства, лекарства, синтетические органические молекулы, протеины, пептиды, витамины и стероиды. Например, состав может включать один или более гормональных стероидов, таких как медроксипрогестеронацетат, левоноргестрел, гестроден, медрогестон, эстрадиол, эстриол, этинилэстрадиол, местранол, эстрон, диэнестрол, гексестрол, диэтилстилбестрол, прогестерон, дезогестрел, норгестимат, гидроксипрогестерон, норетиндрон, норетиндрон ацетат, норгестрел, мегестрол ацетат, метилтестостерон, этилэстренол, метандиэнон, оксандролон, тримегестон, дионогест и тому подобные. Кроме того, тканеселективные прогестероны и/или антагонисты прогестерона, которые могут обладать или не обладать типичной стероидной функцией, могут присутствовать в составе. К ним относятся: RU-486 (мифепристон), ZK 98 299 (онапристон), ZK-137316 (Schering AG, Berlin), ZK-230211 (Schering AG, Berlin), и HRP-2000 (17-ацетокси-[11β-(4-N,N-диметиламинофенил)]-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион), а также другие прогестероны. Там, где требуется, эстрогенные стероиды и прогестагенные стероиды могут быть использованы в комбинации.
Состав настоящего изобретения особенно эффективен при использовании для нанесения покрытий на материал ядра с получением твердой лекарственной формы. Термин "материал ядра" относится к любой лекарственной форме: таблетке, таблетке в виде капсулы, частице, микронизированной частице, микрочастице, пеллете, пилюле, ядру, порошку, грануле, гранулированному материалу, малой массе, зерну, крупинкам, сферическим гранулам, кристаллам, гранулкам, агломератам, их смесям и т.д. Предпочтительным материалом ядра будет материал, с формой, достаточно стабильной физически и химически для эффективного покрытия в системе, которая предполагает некоторое движение таблетки, например, в перфорированной емкости для покрытия.
th
В предпочтительном варианте реализации материал ядра представлен в форме таблетки. Используемый здесь термин "таблетка" относится к твердой фармацевтической лекарственной форме, содержащей терапевтический агент с соответствующим растворителем или без него и приготовленный такими способами прессования или отливки, которые хорошо известны специалистам в данной области. Подходящие способы формирования таблеток описаны, например, в Edward M Rudnick, и др., "Oral Solid Dosage Forms," в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20 Ed., Chap.45, Alfonso R.Gennaro, ed., Philadelphia College of Pharmacy and Science, Philadelphia, PA (2000) и представлены здесь ссылками во всей их полноте. В более предпочтительных вариантах реализации материалом ядра является таблетка, сформированная способом прессования.
Наиболее часто, как показано выше, материал ядра содержит по меньшей мере один терапевтический агент, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель. Используемый здесь термин "фармацевтически приемлемый" относится к материалам, которые используют в составе данного изобретения и которые, как правило, не токсичны или не вредны для пациента, включая случаи перорального введения составов. Используемый здесь термин "пациент" относится к животным, включая млекопитающих, предпочтительно людей. Используемый здесь термин "наполнители" относится к ингредиентам, которые придают объем, позволяют проводить удовлетворяющую требованиям обработку и придавать необходимые компрессионные характеристики, помогают контролировать скорость растворения и/или, иными словами, придают дополнительные желательные физические характеристики материалу ядра. Под этим термином подразумеваются, например, растворители, связующие вещества, лубриканты и дезинтегранты, хорошо известные специалистам в данной области, как описано, например в источнике, Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington, D.C. and The Pharmaceutical Society of Great Britain, London, England (1986), который включен в текст настоящего описания по ссылке во всей свой полноте. Подходящий наполнитель может включать, например, целлюлозный материал, такой как гипромелоза, гидроксипропилцелюлоза, ГПЦ (НРС), гидроксиэтилцеллюлоза, ГЭЦ (НЕС), карбоксиметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, этилцеллюлоза, метил целлюлоза и их производные и соли; другие органические соединения, такие как полиэтиленгликоль, ПЭГ (PEG), тальк, лактоза и другие сахара (как описано выше), гуммиарабик, декстрин, альгиновая кислота, этилцеллюлозная смола, желатин, гуаровая камедь, метилцеллюлоза, прежелатинизированный крахмал, альгинат натрия, крахмал, зеин, поливинилпирролидон, сополимер винилпирролидин - винилацетата, сополимер винилацетат - кротоновой кислоты и сополимер этилакрилата и метакриловой кислоты; пластификаторы, такие как пропиленгликоль, глицерин, триметилолпропан, полимеры ПЭГ, дибутилсебакат, ацетилированные моноглицериды, диэтилфталат, триацетин, глицерилтриацетат, ацетилтриэтилцитрат и триэтилцитрат; и лубриканты, такие как тальк, стеарат магния, бензоат натрия, смесь бензоата натрия и ацетата натрия, хлорид натрия, лейцин и Carbowax 4000.
5
6
7
В материале ядра может быть использовано широкое разнообразие терапевтических агентов. Характерные примеры терапевтических веществ включают, без ограничения: ацетазоламид, ацетогексамид, акривастин, алатрофлоксацин, албутерол, алклофенак, алоксиприн, алпростадил, амодиаквин, амфотерицин, амилобарбитал, аспирин, аторвастатин, атоваквон, баклофен, барбитал, беназеприл, безафибрат, бромфенак, буметанид, бутобарбитал, кандесартан, капсаицин, каптоприл, цефазолин, целекоксиб, кедрин, цефалексин, церивастатин, цетризин, хлорамбуцил, хлоротиазид, хлоропропамид, хлорталидон, циноксацин, ципрофлоксацин, клинофибрат, клоксациллин, кромогликат, кромолин, дантролен, дихлорофен, диклофенак, диклоксациллин, дикумарол, дифлунисал, дименгидринат, дивалпроэкс, докусат, дронабинол, эноксимон, эналаприл, эноксацин, энрофлоксацин, эпалрестат, эпосартан, основные жирные кислоты, эстрамустин, этакриновая кислота, этотоин, этодолак, этопосид, фенбуфен, фенопрофен, фексофенадин, флуконазол, флурбипрофен, флувастатин, фосиноприл, фосфенитоин, фумагилин, фуросемид, габапентин, гемфиброзил, гликлазид, глипизид, глибенкламид, глибурид, глимепирид, грепафлоксацин, ибуфенак, ибупрофен, имипенем, индометацин, ирбесартан, изотретиноин, кетопрофен, кеторолак, ламотригин, левофлоксацин, лизиноприл, ломефлоксацин, лозартан, ловастатин, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, месаламин, метотрексат, метолазон, монтелукаст, налидиксовая кислота, напроксен, натамицин, нимесулид, нитрофурантоин, транс-жирные кислоты, норфлоксацин, нистатин, офлоксацин, оксациллин, оксапрозин, оксифенбутазон, пенициллин, пентобарбитал, перфлоксацин, фенобарбитал, фенитоин, пиоглитазон, пироксикам, прамипексол, пранлукаст, правастатин, пробенецид, пробукол, пропофол, пропилтиоурацил, квинаприл, рабепразол, репаглинид, рифампин, рифапентин, спарфлоксацин, сульфабензамид, сульфацетамид, сульфадиазин, сульфадоксин, сульфамеразин, сульфаметоксазол, сульфафуразол, сульфапиридин, сульфасалазин, сулиндак, сульфасалазин, сультиам, телмисартан, тенипозид, тербуталин, тетрагидроканнабинол, тирофибан, толазамид, толбутамид, толкапон, толметин, третиноин, троглитазон, тровафлоксацин, ундеценовая кислота, урсодеоксихолевая кислота, вальпроевая кислота, валсартан, ванкомицин, вертепорфин, вигабатрин, витамин K-S (II) и зафирлукаст и др. К дополнительным терапевтическим агентам относятся: абакавир, ацебутолол, акривастин, алатрофлоксацин, албутерол, албендазол, альфентанил, алпразолам, алпренолол, амантадин, амилорид, аминоглутетимид, амиодарон, амитриптилин, амлодипин, амодиахин, амоксапин, амфетамин, амфотерицин, ампренавир, амринон, амсакрин, апоморфин, астемизол, атенолол, атропин, азатиоприн, азеластин, азитромицин, баклофен, бенетамин, бенидипин, бензгексол, бензнидазол, бензтропин, бипериден, бисакодил, бисантрен, бромазепам, бромокриптин, бромперидол, бромфенирамин, бротизолам, бупропион, бутенафин, бутоконазол, камбендазол, камптотецин, карбиноксамин, цефадрин, цефалексин, цетризин, циннаризин, хлорамбуцил, хлорфенирамин, хлорпрогуанил, хлордиазепоксид, хлорпромазин, хлорпротиксен, хлороквин, циметидин, ципрофлоксацин, цисаприд, циталопрам, кларитромицин, клемастин, клемизол, кленбутерол, клофазимин, кломифен, клоназепам, клопидогрель, клозапин, клотиазепам, клотримазол, кодеин, циклизин, ципрогептадин, дакарбазин, дародипин, декоквинат, делавирдин, демеклоциклин, дексамфетамин, дексхлорфенирамин, дексфенфлурамин, диаморфин, диазепам, диэтилпропион, дигидрокодеин, дигидроэрготамин, дилтиазем, дименгидринат, дифенгидрамин, дифеноксилат, дифенилимидазол, дифенилпиралин, дипиридамол, диритромицин, дисопирамид, доласетрон, домперидон, донепезил, доксазосин, доксициклин, дроперидол, эконазол, эфавиренз, эллиптицин, эналаприл, эноксацин, энрофлоксацин, эперизон, эфедрин, эрготамин, эритромицин, этамбутол, этионамид, этопропазин, этоперидон, фамотидин, фелодипин, фенбендазол, фенфлурамин, фенолдопам, фентанил, фексофенадин, флекаинид, флуцитозин, флунаризин, флунитразепам, флуопромазин, флуоксетин, флупентиксол, флуфентиксол деканоат флуфеназин, флуфеназин деканоат, флуразепам, флуритромицин, фроватриптан, габапентин, гранисетрон, грепафлоксацин, гуанабенз, галофантрин, галоперидол, гиосциамин, имипенем, индинавир, иринотекан, изоксазол, исрадипин, итраконазол, кетоконазол, кетотифен, лабеталол, ламивудин, ланоспразол, лефлуномид, левофлоксацин, лизиноприл, ломефлоксацин, лоперамид, лоратадин, лоразепам, лорметазепам, лизурид, мепакрин, мапротилин, мазиндол, мебендазол, меклизин, медазепам, мефлоквин, мелоникам, мептазинол, меркаптопурин, месаламин, месоридазин, метформин, метадон, метаквалон, метилфенидат, метиолфенобарбитал, метисергид, метоклопрамид, метопролол, метронидазол, миансерин, миконазол, мидазолам, миглитол, миноксидил, митомицины, митоксантрон, модафинил, молиндон, монтелукаст, морфий, моксифлоксацин, надолол, налбуфин, наратриптан, натамицин, нефазодон, нелфинавир, невирапин, никардипин, никотин, нифедипин, нимодипин, ниморазол, нисолдипин, нитразепам, нитрофуразон, низатидин, норфлоксацин, нортриптилин, нистатин, офлоксацин, оланзапин, омепразол, онлансетрон, омидазол, оксамниквин, оксантел, оксатомид, оксазепам, оксфендазол, оксиконазол, окспренолол, оксибутинин, оксифенциклимин, пароксетин, пентазоцин, пентоксифиллин, перхлорперазин, перфлоксацин, перфеназин, фенбензамин, фенирамин, феноксибензамин, фентермин, физостигмин, пимозид, пиндолол, пизотифен, прамипексол, пранлукаст, празиквантел, празосин, прокарбазин, прохлорперазин, прогуанил, пропранолол, псевдоэфедрин, пирантел, пириметамин, кветиапин, квинидин, квинин, ралоксифен, ранитидин, ремифентанил, репаглинид, резерпин, рикобендазол, рифабутин, рифампин, рифапентин, римантадин, рисперидон, ритонавир, ризатриптан, ропинирол, росиглитазон, роксатидин, рокситромицин, салбутамол, саквинавир, селегилин, сертаралин, сибутрамин, силденафил, спарфлоксацин, спирамицины, ставудин, суфентанил, сулконазол, сульфасалазин, сульпирид, суматриптан, такрин, тамоксифен, тамсулосин, темазепам, теразосин, тербинафин, тербуталин, терконазол, терфенадин, тетрамизол, тиабендазол, тиогуанин, тиоридазин, тиагабин, тиклопидин, тимоло, тинидазол, тиоконазол, тирофибан, тизанидин, толтеродин, топотекан, торимифен, трамадол, тразодон, триамтерен, триазолам, трифлуоперазин, триметоприм, тримипрамин, трометамин, тропикамид, тровафлоксацин, ванкомицин, венлафаксин, вигабатрин, винбластин, винкристин, винорелбин, витамин K, витамин K, витамин K, зафирлукаст, золмитриптан, золпидем и зопиклон. Любой из выше упомянутых терапевтических агентов, как упоминалось выше, может быть использован в составе покрытия, а так же любой из них может быть включен в материал ядра.
Материал ядра может быть разработан для доставки терапевтических агентов на протяжении длительного периода времени. Типичными представителями таких терапевтических агентов являются следующие вещества: противовоспалительные, жаропонижающие, спазмолитические или болеутоляющие, такие как индометацин, диклофенак, диклофенак натрия, кодеин, ибупрофен, бутадион, оксифенбутазон, мепиризол, аспирин, этензамид, цетаминофен, аминопирин, фенацетин, бутилскополамин бромид, морфий, этомидолин, пентазоцин, фенопрофен кальция, напроксен, селекцип, вальдекцип и толамадол, противоревматические средства, такие как этодолак, противотуберкулезные лекарства, такие как изониазид и этамбутол гидрохлорид, сердечно-сосудистые средства, такие как изосорбид динитрат, нитроглицерин, нифедипин, барнидипин гидрохлорид, никардипин гидрохлорид, дипиридамол, амринон, инденолол гидрохлорид, гидралазин гидрохлорид, метилдопа, фуросемид, спиронолактон, гуанетидин нитрат, резерпин, амосулалол гидрохлорид, лизиноприл, метопролол, пилокарпин, и тальцетин, нейролептические средства, такие как хлорпромазин гидрохлорид, амитриптилин гидрохлорид, немонаприд, галоперидол, моперон гидрохлорид, перфеназин, диазепам, лоразепам, хлордиазепоксид, адиназолам, алпразолам, метилфенидат, мирназипран, пироксетин, рисперидон и валпроат натрия, притиворвотные средства, такие как метоклопрамид, ламоцетрон гидрохлорид, гранисетрон гидрохлорид, ондансетрон гидрохлорид и азацетрон гидрохлорид антигистаминные средства, такие как хлорфенирамин малеат и дифенгидрамин гидрохлорид, витамины, такие как тиамин нитрат, токоферол ацетат, цикотиамин, пиридоксальфосфат, кобарнамид, аскорбиновая кислота и никотинамид, антиподагровые средства, такие как аллопуринол, колхицин и пробенецид, средства против болезни Паркинсона, такие как леводопа и селегрин, успокоительные и снотворные средства, такие как амобарбитал, бромуралил мочевина, мидазолам и хлораль-гидрат, антинеопластики, такие как фторурацил, кармофур, акралвидин гидрохлорид, циклофосфамид и тиодепа, антиаллергические средства, такие как псевдоэфедрин и терфенадин, деконгестанты, такие как фенилпропаноламин и эфедорин, лекарства от сахарного диабета, такие как ацетогексамид, инсулин, толбутамид, десмопрессин и глипизид, мочегонные средства, такие как гидрохлоротиазид, политиазид и триамтерен, бронхолитические средства, такие как аминофиллин, формотерол фумарат и теофиллин, средства от кашля, такие как кодеин фосфат, носкапин, диморфан фосфат и декстрометорфан, противоаритмические средства, такие как хинидин нитрат, дигитоксин, пропафенон гидрохлорид и прокаинамид, местноанестезирующие средства, такие как этиламинобензоат, лидокаин и дибукаин гидрохлорид, антиконвульсанты, такие как фенитоин, этосуксимид и примидон, синтетические глюкокортикоиды, такие как гидрокортизон, преднизолон, триамцинолон и бетаметазон, противоязвенные средства, такие как фамотидин, ранитидин гидрохлорид, киметидин, сукралфат, сульпирид, тепренон, плаунотол, 5-аминосалициловая кислота, сульфасалазин, омепразол и лансопразол, средства для центральной нервной системы, такие как инделоксазин, идебенон, тиаприд гидрохлорид, бифемелан гидроксид и гомопантотенат кальция, антигиперлипопротеинемические средства, такие как правастатин натрия, симвастатин, ловастатин и аторвастатин, антибиотики, такие как ампициллин гидрохлорид, фталилсульфацетамид, цефотетан и джосамицин, терапевтические агенты для лечения доброкачественной гиперплазии простаты (аденомы простаты), такие как тамсулозин гидрохлорид, доксазозин месилат и теразозин гидрохлорид, средства, действующие на моторику матки, такие как бранилкаст, зафилкаст, албутерол, амброксол, будесонид и репротерол, производные простагландина I, улучшающие периферическое кровообращение, такие как берапрост натрия, антикоагулянты, гипотензивные средства, агенты для лечения сердечной недостаточности, средства, используемые для лечения различных осложнений диабетов, терапевтические средства для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, терапевтические средства для лечения кожной язвы, средства, используемые для лечения гиперлипемии, токолитические средства и т.д. Терапевтический агент может быть использован в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, в в материале ядра может присутствовать один терапевтический агент или комбинация из двух и более терапевтических агентов.
В некоторых вариантах реализации терапевтический агент в материале ядра включает конъюгированные эстрогены. Используемый здесь термин "конъюгированные эстрогены" (КЭ) включает как природные, так и синтетические конъюгированные эстрогены, такие как соединения, описанные в United States Pharmacopeia (USP 23), а также другие эстрогены, известные в качестве таковых специалистам в данной области. Кроме того, термин "конъюгированные эстрогены" относится к эфирам этих соединений, например, таким как сульфатные эфиры, к солям этих соединений, как например солям натрия, и к эфирам солей таких соединений, как например, натриевым солям сульфатных эфиров, а также к другим производным, известным в литературе. Некоторые конкретные примеры включают: 17-альфа и бета-дигидроэквилин, эквиленин, 17-альфа и бета-дигидроэквиленин, эстрон, 17-бета-эстрадиол и их эфиры сульфата натрия.
Хотя КЭ обычно являются смесью эстрогенных компонентов, таких как эстрон и эквилин, материал ядра может или включать такую смесь, или содержать только выбранные или индивидуальные эстрогенные компоненты. Эти КЭ могут быть природного или синтетического происхождения. К примерам синтетически полученных эстрогенов относятся inter alia, эстрон сульфат натрия, эквилин сульфат натрия, 17α-дигидроэквилин натрия, 17β-дигидроэквилин сульфат, 17α-эстрадиол сульфат натрия, 17β-эстрадиол сульфат натрия, эквиленин сульфат натрия, 17α-дигидроэквиленин сульфат натрия, 17β-дигидроэквиленин сульфат натрия, эстропипат и этинилэстрадиол. Также могут быть использованы соли щелочных металлов 8,9-дигидроэстрона и соли щелочных металлов сульфатного эфира 8,9-дигидроэстрона, как описано в патенте США № 5210081, описание которого полностью включено в данное описание в виде ссылки. КЭ естественного происхождения обычно получают из мочи жеребой кобылы, затем обрабатывают и при необходимости стабилизируют. Примеры таких способов получения представлены в патентах США №2565115 и №2720483, каждый из которых полностью включен в настоящее описание по ссылке.

Многие продукты, содержащие КЭ, коммерчески доступны. Предпочтительными среди них являются продукты КЭ естественного происхождения, известные как Premarin (Wyeth, Madison, NJ). Другие коммерчески доступные продукты КЭ, приготовляемые из синтетических эстрогенов - это Cenestin (Duramed Pharmaceuticals, Inc., Cincinnati, Ohio). Конкретная доза КЭ, включаемая в материал ядра, может быть любой дозой, требуемой для достижения конкретного терапевтического действия и может варьировать в зависимости от требуемого специфического лечения и от содержащегося в таблетке конкретного КЭ. Однако в общем случае дозы КЭ, включаемые в таблетку, могут варьировать примерно от 0,1 мг на лекарственную форму до примерно 5,0 мг на лекарственную форму, а предпочтительными дозами являются примерно от 0,3 мг КЭ до примерно 2 мг КЭ на лекарственную форму. В некоторых вариантах реализации доза КЭ составляет примерно от 0,3 мг КЭ на лекарственную форму, примерно 0,45 мг КЭ на лекарственную форму, примерно 0,625 мг КЭ на лекарственную форму, примерно 0,9 мг КЭ на лекарственную форму или примерно 1,25 мг КЭ на лекарственную форму. В качестве альтернативы, исходя из общего веса твердой лекарственной формы, на сухой вес основного компонента, количество КЭ в лекарственной форме может варьировать примерно от 0,05 мас.% до примерно 1,0 мас.%, с предпочтительными количествами примерно от 0,1% до примерно 0,3 мас.%.
Таким образом, кроме составов покрытия, ранее описанных, настоящее изобретение также относится к твердыми лекарственными формами, содержащим материал ядра и одно или более покрытий, нанесенных на него, в том виде, как каждый из вышеуказанных элементов был описан ранее. В определенных вариантах реализации лекарственная форма является таблеткой с покрытием. В некоторых вариантах реализации твердые лекарственные формы содержат примерно от 30% до примерно 70 мас.% материала ядра и примерно от 30% до примерно 70 мас.% покрытия, кроме того, в других вариантах примерно от 40% до примерно 60 мас.% материала ядра и примерно от 40% до примерно 60 мас.% покрытия. Твердые лекарственные формы также могут при необходимости включать одно или более дополнительных покрытий. Например, дополнительное сахарное покрытие, описанное здесь, наносят либо поверх покрытия, описанного ранее, или между ядром и покрытием. Твердые лекарственные формы также могут включать цветное покрытие и/или глянцевое покрытие. В некоторых вариантах реализации цветное покрытие составляет примерно от 0,5% до примерно 10 мас.% лекарственной формы, глянцевое покрытие составляет примерно от 0,1% до примерно 5 мас.% лекарственной формы.
В некоторых вариантах реализации твердая лекарственная форма представляет собой таблетку с покрытием, в которой материал ядра содержит по меньшей мере один терапевтический агент и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель. В некоторых таких вариантах реализации наполнитель в материале ядра может содержать один или более целлюлозных материалов в общей сумме примерно от 15% до примерно 50 мас.% твердой лекарственной формы; примерно от 18% до примерно 40 мас.% твердой лекарственной формы; или примерно от 40% до примерно 45 мас.% твердой лекарственной формы. В некоторых таких вариантах реализации целлюлозный материал включает Гипромелозу, микрокристаллическую целлюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу и их смеси.
Помимо целлюлозного материала в некоторых вариантах реализации материал ядра содержит сахарный наполнитель, такой как лактоза. Предпочтительной формой лактозы является моногидрат лактозы, который хорошо известен специалистам в данной области. В некоторых вариантах реализации лекарственная форма настоящего изобретения представляет собой таблетку с покрытием, которая содержит ядро таблетки, содержащее примерно от 4% до примерно 35 мас.% моногидрата лактозы и примерно от 20% до примерно 40 мас.% целлюлозного материала, исходя из общего веса твердой лекарственной формы. В других таких вариантах реализации целлюлозный материал является смесью микрокристаллической целлюлозы и Гипромелозы. В ядре таблетки таких примеров реализации также может быть использован лубрикант, такой как, например, стеарат магния, обычно в количестве примерно до 1 мас.%, исходя из общего веса твердой лекарственной формы.
Рецептуры настоящего изобретения могут быть использованы с любым из вышеуказанных терапевтических агентов, но для таблеток с покрытием, для которых используют конъюгированные эстрогены, особенно подходят высушенные с лактозой конъюгированные эстрогены. В некоторых вариантах реализации в ядре таблетки содержится примерно от 3% до примерно 15 мас.% высушенных с лактозой конъюгированных эстрогенов (примерно 4,3 мас.% конъюгированных эстрогенов), исходя из общего веса твердой лекарственной формы. В других вариантах реализации в ядре таблетки содержится примерно от 4 до примерно 10 мас.% высушенных с лактозой конъюгированных эстрогенов (примерно 4,3 мас.% конъюгированных эстрогенов). В некоторых вариантах реализации коньюгированные эстрогены присутствуют в количестве примерно от 0,1 мг до примерно 5,0 мг на лекарственную форму, или примерно от 0,3 мг до примерно 2 мг на лекарственную форму. В некоторых вариантах реализации доза КЭ составляет примерно 0,3 мг, примерно 0,45 мг, примерно 0,625 мг, примерно 0,9 мг или примерно 1,25 мг на лекарственную форму. В качестве альтернативы, в таких вариантах реализации количество КЭ на дозу, исходя из общего веса твердой лекарственной формы (на сухой вес основного компонента), представлено примерно от 0,05% до примерно 1,0 мас.% или, кроме того, от 0,1% до примерно 0,3 мас.%. Далее, для получения таблетки с покрытием ядро таблетки может быть покрыто описанным выше составом покрытия в количестве примерно от 30% до примерно 75 мас.%, исходя из общего веса твердой лекарственной формы. По выбору может быть нанесено цветное покрытие и/или глянцевое покрытие, как описано ранее.
В некоторых вариантах реализации твердая лекарственная форма содержит материал ядра и по меньшей мере одно покрытие, при этом материал ядра содержит (исходя из общего веса твердой лекарственной формы на сухой вес основного компонента) примерно от 0,1% до примерно 0,3 мас.% конъюгированных эстрогенов; примерно от 4% до примерно 35 мас.% по меньшей мере одного сахара, например моногидрата лактозы; примерно от 5% до примерно 10 мас.% по меньшей мере одного связующего вещества, например микрокристаллической целлюлозы; примерно от 10% до примерно 35 мас.% по меньшей мере одного водорастворимого полимера, например гидроксипропилметилцеллюлозы; и примерно от 0 до примерно 1 мас.% по меньшей мере одного лубриканта, например стеарата магния.
В некоторых таких вариантах реализации покрытие содержит по меньшей мере один сахар, например сахарозу, в количестве примерно от 30% до примерно 60 мас.%, примерно от 35% до примерно 55 мас.% или примерно от 35% до примерно 45 мас.%; по меньшей мере одно связывающее вещество, например микрокристаллическую целлюлозу, в количестве примерно от 5% до примерно 10 мас.%, примерно от 5,5% до примерно 9 мас.% или примерно от 5,5% до примерно 7,5 мас.%; по меньшей мере одну гидроксиалкилцеллюлозу, например, гидроксипропилцеллюлозу, в количестве примерно от 3% до примерно 10 мас.%, примерно от 4% до примерно 5,5 мас.%; по меньшей мере один водорастворимый полимер, например гидроксипропилметилцеллюлозу, в количестве примерно от 15% до примерно 50 мас.%, примерно от 25% до примерно 40 мас.% или примерно от 20% до примерно 30 мас.%; возможно, терапевтический агент в количестве примерно до 3 мас.%; возможно, второй полимер, который является водорастворимым или диспергируемым в воде, например такой, как полиметакрилат в количестве примерно до 20 мас.% или в количестве примерно от 3% до примерно 20 мас.%; и возможно, по меньшей мере один пластификатор в количестве примерно до 8 мас.%, примерно от 2% до примерно 4% или примерно то 2,5 мас.% до примерно 3,5 мас.%. В некоторых таких вариантах реализации твердая лекарственная форма, кроме того, содержит цветной слой, глянцевый слой или оба слоя: цветной и глянцевый слои.
Одно из основных преимуществ настоящего изобретения состоит в легкости нанесения покрытий, предлагаемых согласно настоящему изобретению, на разнообразные ядра таблеток, приготовляемые в соответствии с известными в литературе способами, при использовании простой технологии напыления, обычно применяемой для нанесения пленочного покрытия. Таким образом, в другом варианте реализации настоящее изобретение предлагает способы, включающие получение ядра таблетки и нанесение на ядро, например распылением, состава сахарного покрытия, как описано ранее. Изобретение также может быть реализовано в виде продуктов, полученных таким способом, например ядра таблеток с покрытием. Необходимо отметить, однако, что хотя использование такой технологии напыления дает определенные преимущества, совсем не обязательно, чтобы состав наносили таким образом. Специалистам в данной области хорошо известны другие способы нанесения покрытий на фармацевтические твердые лекарственные формы, такие как, например, способы нанесения в псевдоожиженном слое.
В некоторых вариантах реализации составы сахарного покрытия, используемые в способах настоящего изобретения, включают воду и твердый компонент, который содержит: примерно от 30% до примерно 69 мас.% по меньшей мере одного сахара; примерно от 5% до примерно 10 мас.% по меньшей мере одного связующего вещества; примерно от 3% до примерно 10 мас.% по меньшей мере одной гидроксиалкилцеллюлозы; примерно от 15% до примерно 50 мас.% по меньшей мере одного водорастворимого полимера; возможно, терапевтический агент в количестве примерно до 3 мас.%; возможно, второй полимер, который является водорастворимым или диспергируемым в воде в количестве примерно до 20 мас.%; и возможно, по меньшей мере один пластификатор в количестве примерно до 8 мас.%.
В некоторых вариантах реализации второй полимер присутствует в количестве примерно от 3% до примерно 20 мас.%. В некоторых вариантах реализации твердый компонент состава сахарного покрытия содержит: примерно от 30% до примерно 60 мас.% сахарозы; примерно от 5% до примерно 10 мас.% микрокристаллической целлюлозы; примерно от 3% до примерно 10 мас.% гидроксипропилцеллюлозы; примерно от 15% до примерно 50 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы; возможно, примерно до 3 мас.% медроксипрогестерон ацетата; возможно, примерно до 20 мас.% полиметакрилата; и возможно, примерно до 8 мас.% полиэтиленгликоля. В других примерах реализации твердый компонент состава сахарного покрытия содержит: примерно от 35% до примерно 55 мас.% сахарозы; примерно от 5,5% до примерно 9 мас.% микрокристаллической целлюлозы; примерно от 4% до примерно 7 мас.% гидроксипропилцеллюлозы; примерно от 25% до примерно 40 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы; возможно, примерно до 3 мас.% медроксипрогестерон ацетата; возможно, примерно до 20 мас.% полиметакрилата; и примерно от 2% до примерно 4 мас.% полиэтиленгликоля. В других вариантах реализации твердый компонент состава сахарного покрытия содержит: примерно от 35% до примерно 45 мас.% сахарозу; примерно от 5,5% до примерно 7,5 мас.% микрокристаллической целлюлозы; примерно от 4% до примерно 5,5 мас.% гидроксипропилцеллюлозы; примерно от 20% до примерно 30 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы; возможно, примерно до 3 мас.% медроксипрогестерон ацетата; возможно, примерно до 20 мас.% полиметакрилата; и примерно от 2,5% до примерно 3,5 мас.% PEG 400. В некоторых вариантах реализации материал ядра описан выше.
В определенных вариантах реализации состав сахарного покрытия наносят непосредственно на ядро таблетки без промежуточных изолирующих слоев, как тех, которые используют в традиционных способах сахарного покрытия. Однако при необходимости изолирующий слой, такой как, например, шеллак и другие агенты, известные специалистам в данной области, могут быть нанесены на ядро таблетки до нанесения состава сахарного покрытия. В некоторых вариантах реализации состав сахарного покрытия содержит терапевтический агент, такой как описанный ранее медроксипрогестерон ацетат и нанесенный непосредственно на ядро таблетки без нанесенного сначала сахарного покрытия, содержащего нелекарственный агент, промежуточный изолирующий слой.
В некоторых вариантах реализации отношение состава нанесенного сахарного покрытия к ядру таблетки составляет от 3:1, до примерно 1:3 или примерно от 2:1 до примерно 1:2, или примерно от 1,25 до примерно 1,125; обеспечивая таким образом, таблетку с покрытием. В некоторых вариантах реализации состав сахарного покрытия напыляют при скорости расхода воздуха примерно от 14 куб. м в минуту до примерно 255 куб. м в минуту; либо при скорости расхода воздуха примерно от 28 куб.м. в минуту до примерно 142 куб. м в минуту. В некоторых вариантах реализации температура ядра таблетки составляет примерно от 35°С до примерно 50°С, в то время как температура поступающего воздуха составляет примерно от 50°С до примерно 80°С. Способы настоящего изобретения могут включать по выбору этапы напыления цветного и/или глянцевого покрытия на сахарное покрытие, причем все этапы покрытия могут быть выполнены в одной емкости. Также способ настоящего изобретения может содержать дополнительный этап штампования логотипа, товарного знака, слова, символа или т.п.. Штампование может быть выполнено любыми способами хорошо известными специалистам в данной области.
th
Таким образом, способ настоящего изобретения может включать этапы приготовления ядер таблеток, помещения ядер таблеток в емкость для покрытия, например сосуд для нанесения пленочного покрытия, такой как перфорированный барабан, например перфорированный барабан с боковыми отверстиями, и затем последовательного нанесения на ядро таблетки состава сахарного покрытия, цветного покрытия и глянцевого покрытия (если необходимо). Технология напыления хорошо известна специалистам в данной области и описана, например, в следующем источнике: Stuart С.Porter, "Coating of Pharmaceutical Dosage Forms," Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20 Ed., Chap.46, Alfonso R. Gennaro, ed., Philadelphia College of Pharmacy and Science, Philadelphia, PA (2000), включенный в данном описании в виде ссылки во всей ее полноте.
Способы настоящего изобретения более простые, менее трудоемкие и менее зависимые от квалификации оператора, чем традиционные способы нанесения сахарного покрытия, ранее известные в данной области. Кроме того, из-за особого сочетания ингредиентов, используемых в составе сахарного покрытия и объема нанесенного сахарного покрытия, таблетки с покрытием, полученные с помощью способов настоящего изобретения, более прочные, износостойкие и устойчивые к растрескиванию, даже если используют высоко гигроскопичные ядра таблеток. В некоторых вариантах реализации множество ядер таблеток с покрытием настоящего изобретения содержат трещины в менее чем 6 процентах от их количества. В одних вариантах реализации процент трещин составляет примерно 1-5 процентов; в других вариантах реализации - менее чем 1 процент. Кроме того, покрытие обеспечивает эффективный барьер для предотвращения выделения запахов из ядра таблетки, предотвращения воздействия атмосферных факторов и разложения терапевтических агентов в ядре таблетки. Таким образом, состав покрытия и способы, описанные здесь, весьма хорошо подходят для приготовления твердых лекарственных форм, в которых используют терапевтические агенты в материале ядра или другие материалы, имеющие сильный запах, такие как серосодержащие соединения.

Кроме того, как описано выше, состав сахарного покрытия сам по себе может включать один или несколько терапевтических агентов, дополнительно к терапевтическим агентам, которые присутствуют в ядре таблетки. Таким образом, терапевтические агенты могут быть разделены за счет их изоляции или в ядре, или в покрытии, чтобы таким образом минимизировать нежелательные химические взаимодействия между агентами. Кроме того, так как покрытие и ядро таблетки могут быть предназначены для высвобождения их ингредиентов с разными скоростями, настоящее изобретение может быть использовано для обеспечения в однократной дозе как быстрого, так и замедленного высвобождения рецептуры терапевтического (их) агента (ов). Также было неожиданно обнаружено, что использование в сахарном покрытии агента, контролирующего высвобождение, используемого обычно для контроля диффузии лекарства из терапевтического ядра, позволяет эффективно контролировать терапевтический агент в самом сахарном покрытии. Например, в некоторых вариантах реализации второй полимер состава сахарного покрытия настоящего изобретения выполняет функцию вышеуказанного агента, контролирующего высвобождение. В некоторых вариантах реализации второй полимер, который является растворимым или диспергируемым в воде, содержит одно или более из следующих веществ: поливинилацетат, этилцеллюлозу, полиметакрилат или поливиниловый спирт, функция которых состоит в том, чтобы задерживать высвобождение активного терапевтического агента из покрытия. В некоторых предпочтительных вариантах реализации вторым полимером, который является растворимым или диспергируемым в воде, является полиметакрилат, такой как Eudragit NE30D.
Вследствие особенностей состава покрытия настоящего изобретения, описаннных выше, данные составы особенно удобны при доставке определенных терапевтических агентов, таких как гормоны, где, например, быстрое высвобождение одного гормона, сосредоточенного в покрытии, может следовать за постепенным, замедленным высвобождением второго гормона из ядра таблетки.
Несомненно, это свойство твердой лекарственной дозы также может быть использовано для обеспечения как быстрого, так и замедленного высвобождения отдельного терапевтического агента, где как ядро таблетки, так и покрытие содержат один и тот же терапевтический агент.
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение описано в следующих примерах. Примеры предназначены в качестве иллюстраций и не ограничивают объем настоящего изобретения каким-либо образом.
ПРИМЕР 1
ПРИГОТОВЛЕНИЕ ТАБЛЕТОК С ПОКРЫТИЕМ, СОДЕРЖАЩИХ 1,25 мг КОНЪЮГИРОВАННОГО ЭСТРОГЕНА
<b>Ядро таблетки</b>
<b>Масса/табл.(мг</b>)
Высушенный с лактозой КЭ 42.9 мг/г
29.14
Моногидрат лактозы, НФ (высушенный распылением)
120.3
Микрокристаллическая целлюлоза, НФ
36.0
Гипромеллоза, USP, 2208, К100М (100,000 cps)
54.0
Стеарат магния, НФ
0.600
Всего
240.0
<b>Суспензия наполнителя сахарного покрытия(А)</b>
Гидроксипропилцеллюлоза, НФ
13.80
Гипромеллоза, USP, 2910, Е5 (5 cps)
59.8
Гипромеллоза, USP, 2910, E15 (15 cps)
15.00
Микрокристаллическая целлюлоза, НФ
18.40
Полиэтиленгликоль 400, НФ
8.05
Сахароза, НФ
115.0
Всего
<b>Суспензия красителя (В)</b>
230
Opadry II, Желтый, 40L12916
15.00
<b>Глянцующий раствор (С)</b>
Opaglos 2, Прозрачный, 98Z19173
10.00
Общий вес готовой таблетки
495
Ядро таблетки
1. Добавить моногидрат лактозы (НФ), высушенный с лактозой КЭ, микрокристаллическую целлюлозу (НФ) и Гипромеллозу (USP, 2208 (К100М Premium, CR)) в смеситель с высокой степенью измельчения. Смешать все ингредиенты с использованием только лезвий.
2. Гранулировать смесь с водой (дистиллированной, U.S.Р.), перемешивая с использованием лезвий и ножей.
3. Измельчить гранулят, используя режущую мельницу.
4. Высушить гранулят в сушилке в псевдоожиженом слое.
5. Измельчить высушенный гранулят, используя режущую мельницу.
6. Поместить гранулят в V-образный смеситель. Перемешать.
7. Добавить стеарат магния, НФ в V-образный смеситель на этапе №6. Перемешать.
8. Спрессовать гранулят до требуемого таблеточного веса, плотности и толщины, используя инструмент для придания овальных форм нужного размера на роторном таблетном прессе.
Подобные рецептуры и способы производства были разработаны и подготовлены для таблеток, содержащих 0,3 мг, 0,625 мг и 0,9 мг КЭ.
Суспензия наполнителя сахарного покрытия (А)
1. Поместить дистиллированную воду в подходящую емкость из нержавеющей стали.
2. При перемешивании добавить гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, 2910, Е5, гидроксипропилметилцеллюлозу, 2910, Е15 и полиэтиленгликоль 400 на этапе №1.
3. При перемешивании добавить сахарозу после этапа №2 и перемешивать до растворения всех ингредиентов.
4. При перемешивании добавить микрокристаллическую целлюлозу на этапе №3.
5. Обеспечить деаэрацию на этапе №4, довести до теоретического веса дистиллированной водой при перемешивании и охладить, если необходимо, до комнатной температуры перед использованием.
6. Продолжить перемешивание после этапа №5 до полного нанесения наполнителя.
Суспензия красителя (В)
1. Добавить дистиллированную воду в подходящую емкость из нержавеющей стали.
2. При перемешивании добавить Opadry II Желтый (Colorcon, West Point, PA) к этапу №1. Продолжить перемешивание до готовности суспензии.
3. Довести смесь, полученную на этапе №2, до теоретического веса дистиллированной водой, перемешивая при необходимости.
4. Продолжить перемешивать на этапе №3 до завершения нанесения цветного покрытия.
Глянцующий раствор (С)
1. Добавить дистиллированную воду в подходящую емкость из нержавеющей стали.
2. При перемешивании добавить Opaglos 2 Прозрачный (Colorcon, West Point, PA) после этапа №1. Продолжить перемешивание до полного растворения.
До нанесения обеспечить деаэрацию раствора и довести смесь, полученную на этапе №2, до теоретического веса дистиллированной водой при перемешивании в случае необходимости. Перемешивание при нанесении не требуется.
Нанесение на таблетки покрытия
1. Поместить спрессованные ядра таблеток в перфорированный сосуд для нанесения покрытия.
2. Нанести достаточное количество суспензии наполнителя сахарного покрытия (А) на ядра таблеток, полученные на этапе №1, для достижения желаемого прироста веса покрытия, по сравнению с обычным весом ядра таблетки.
3. Нанести достаточное количество суспензии красителя (В) на наполненные таблетки, полученные на этапе №2, для получения желаемого прироста веса покрытия по сравнению с обычным весом наполненной таблетки.
4. Нанести достаточное количество глянцующего раствора (С) на окрашенные таблетки с этапа №3 для получения желаемого прироста веса покрытия, по сравнению с обычным весом окрашенной таблетки.
ПРИМЕР 2
В состав ядра таблетки, используемый в примере 1, входит полимер типа гидрогеля (Гипромеллоза), который используют для изменения/контроля высвобождения активного ингредиента. Однако этот тип ядра таблетки мягкий и имеет тенденцию к набуханию. Обычное сахарное покрытие хрупкое и имеет тенденцию к отслаиванию, растрескиванию и раскалыванию в процессе приготовления и/или от непреднамеренного механического удара (Pharmaceutical Coating Technology, Cole E, Hogan J., Aulton M., 1995, page 62, section 3.5). Этот пример показывает способность покрывающего состава настоящего изобретения противостоять растрескиванию.
В качестве контроля приготовили таблетки, содержащие гидрогелевые полимеры и 1,25 мг/таблетку водорастворимых эстрогенов, подобно ядрам таблеток, описанным в примере 1, с обычным сахарным покрытием. После избыточного физического воздействия в подавляющем большинстве таблеточных покрытий появились трещины. Когда эти же таблетки были покрыты составом сахарного покрытия настоящего изобретения, подобным суспензии сахарного покрытия, используемой в примере 1, при том же весе покрытия, трещин в покрытии обнаружено не было. Эти данные представлены в таблице 1, в которую также включены данные по традиционным ядрам таблеток (не набухающим) с обычным сахарным покрытием. Эти данные показывают, что некоторое количество трещин в покрытии может быть обнаружено даже на этих более стабильных ядрах таблеток с обычным сахарным покрытием.
Таблица 1
Новая рецептура таблеткиРастрескивание таблеток с покрытием в результате избыточного физического воздействия
Рецептура
Количество протестированных проб
Общее количество протестированных таблеток
Средний % трещин
Гидрогелевое ядро и состав сахарного покрытия настоящего изобретения
<b>7</b>
<b>7×100=700</b>
<b>0</b>
Традиционное ядро и обычное сахарное покрытие
<b>5</b>
<b>5×100=500</b>
<b>14</b>
Гидрогелевое ядро и
<b>7</b>
<b>7×100=700</b>
<b>95</b>
обычное сахарное покрытие
ПРИМЕР 3
ПРИГОТОВЛЕНИЕ 0,45 мг КЭ/1,5 мг МПА ТАБЛЕТОК С ПОКРЫТИЕМ, ВКЛЮЧАЮЩИХ ПРОМЕЖУТОЧНОЕ САХАРНОЕ ПОКРЫТИЕ
В этом примере были приготовлены 0,45 мг КЭ ядра таблеток и покрыты суспензией сахарного покрытия в соответствии с рецептурой и способом получения примера 1, за исключением того, что вес ядра таблетки составлял 120 мг, а общий вес нанесенного сухого наполнителя сахарного покрытия составлял 90 мг. Затем нанесли суспензию активного наполнителя, содержащую медроксипрогестерон ацетат (МПА), с последующим нанесением цветного и глянцевого покрытий, как описано ниже. В качестве альтернативы суспензию активного наполнителя распыляли непосредственно на ядра таблеток без этапа нанесения промежуточного покрытия (например, первого сахарного покрытия согласно настоящему изобретению, как показано в примере 4, см.ниже).
Получение таблеток, содержащих 0,45 мг КЭ и 1,50 мг МПА
<b>Компонент</b>
<b>Количество/ Единица дозы</b>
<b>Кол.</b>
<b>ед.</b>
<b>Ядро с сахарным покрытием</b>
<b>210</b>
<b>мг</b>
<b>Активный МПА наполнитель, покрытый суспензией (D)</b>
Медроксипрогестерон ацетат, USP
<b>1.5</b>
<b>мг</b>
Сахароза, НФ
<b>50.5</b>
<b>мг</b>
микрокристаллическая целлюлоза, НФ
<b>8.31</b>
<b>мг</b>
Гидроксипропилцеллюлоза, НФ
<b>6.23</b>
<b>мг</b>
Гипромеллоза, 2910, USP, E6 (6 cps)
<b>27.1</b>
<b>мг</b>
Гипромеллоза, 2910, USP, E15 (15 cps)
<b>6.75</b>
<b>мг</b>
Полиэтиленгликоль 400, НФ
<b>3.63</b>
<b>мг</b>
Дистиллированная вода, USP *
<b>474</b>
<b>мг</b>
<b>Суспензия красителя (Е)</b>
Гипромеллоза, 2910, USP, ЕЗ (3 cps)
<b>7.79</b>
<b>мг</b>
Полиэтилен гликоль 400, НФ
<b>0.780</b>
<b>мг</b>
Диоксид Титана, USP
<b>2.86</b>
<b>мг</b>
Оксид Железа, НФ, Желтый
<b>0.571</b>
<b>мг</b>
Дистиллированная вода, USP *
<b>69.6</b>
<b>мг</b>
<b>Глянцующая суспензия (F)</b>
Opaglos 2, Прозрачный, 97W19196
<b>6.0</b>
<b>мг</b>
Дистиллированная вода, USP *
<b>114</b>
<b>мг</b>
<b>Общий вес таблетки</b>
332
мг
<b>* Удаляли в процессе приготовления.</b>
Ядро таблетки и суспензию наполнителя сахарного покрытия получали в соответствии с описанием в примере 1.
Суспензия с активным МПА наполнителем (D)
1. Поместить дистиллированную воду в подходящую емкость из нержавеющей стали.
2. При перемешивании добавить порошок МПА до получения однородной дисперсии.
3. При перемешивании добавить Гипромеллозу 2910, Е6, Гипромеллозу 2910, Е15, гидроксипропилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 400 и сахарозу; перемешивать до растворения всех компонентов.
4. Обеспечить деаэрацию суспензии.
5. При перемешивании добавить микрокристаллическую целлюлозу.
6. Довести суспензию до теоретического веса дистиллированной водой при перемешивании и продолжать перемешивание до завершения нанесения МПА наполнителя.
Суспензия красителя (Е)
1. Поместить порцию дистиллированной воды в подходящую емкость из нержавеющей стали.
2. При перемешивании добавить оксид железа и диоксид титана; перемешать до образования однородной массы.
3. Добавить остаток дистиллированной воды в подходящую емкость из нержавеющей стали.
4. При перемешивании добавить гипромеллозу, ЕЗ, ПЭГ 400 и размешать до растворения.
5. Добавить смесь красителей, полученную на этапе №2, и продолжить перемешивание до готовности суспензии.
6. Обеспечить деаэрацию суспензии и довести суспензию до теоретического веса дистиллированной водой. Продолжить перемешивание до завершения нанесения суспензии красителей.
Глянцующий раствор (F)
1. Добавить дистиллированную воду в подходящую емкость из нержавеющей стали.
2. При перемешивании добавить Opaglos  2 Прозрачный. Продолжить перемешивание до готовности раствора. До нанесения обеспечить деаэрацию раствора и довести до теоретического веса дистиллированной водой при перемешивании в случае необходимости.
Нанесение на таблетки покрытия
1. Поместить спрессованные ядра таблеток в емкость с перфорированным барабаном.
2. Нанести достаточное количество суспензии наполнителя сахарного покрытия (А) на ядра таблеток, полученные на этапе №1, для достижения среднего веса твердого наполнителя, составляющего 90 мг (±5 мг) сверх среднего веса спрессованного ядра.
3. Нанести достаточное количество суспензии (D) активного наполнителя на ядра таблеток, полученные на этапе 2, для достижения среднего веса твердого наполнителя, составляющего 104 мг (±5 мг) сверх среднего веса ядра таблеток с инертным наполнителем.
4. Нанести достаточное количество суспензии (Е) красителя на наполненные таблетки, полученные на этапе №3, для получения среднего веса цветного твердого компонента, составляющего 12 мг (±2 мг) сверх среднего веса таблетки с МПА наполнителями.
5. Нанести достаточное количество глянцующего раствора (F) на окрашенные таблетки, полученные на этапе №4, для достижения среднего общего веса глянцующего твердого компонента, составляющего 6 мг (±1 мг) сверх среднего веса окрашенной таблетки.
Оценку возможности применения таблеток, содержащих 0,45 мг КЭ /1,5 мг МПА, затем осуществляют на основании данных, полученных in vivo при пробном изучении биодоступности на собаках. Чертеж показывает уровни МПА в плазме крови у 6 собак гончей породы после орального введения данной рецептуры таблетки. Эти данные подтверждают, что данный тип рецептуры способен обеспечить воспроизводимые уровни терапевтического агента в крови и является целесообразной системой доставки для этого класса лекарств.
ПРИМЕР 4
ПРИГОТОВЛЕНИЕ 0,45 мг КЭ/1,5 мг МПА ТАБЛЕТОК С ПОКРЫТИЕМ. ПРЯМОЕ НАНЕСЕНИЕ МПА-СОДЕРЖАЩЕГО ПОКРЫТИЯ.
В этом примере приготовили ядра таблеток, содержащие 0,45 мг КЭ, и покрыли суспензией активного наполнителя в соответствии со способом приготовления примера 3, за исключением того, что покрывающую суспензию активного наполнителя распыляли непосредственно на ядро таблетки. Это означает, что таблетка покрыта одним сахарным покрытием, содержащим МПА, при отсутствии промежуточного неактивного сахарного покрытия или изолирующего слоя, первоначально нанесенного на ядро таблетки.
Приготовление таблетки, содержащей 0,45 мг КЭ и 1,50 мг МПА
<b>Ингредиент</b>
<b>Количество/ Единица дозы</b>
<b>Кол.</b>
<b>Ед.</b>
<b>Ядро таблетки</b>
<b>120</b>
<b>мг</b>
КЭ, высушенный с лактозой 42,9 мг/г
<b>10.5</b>
<b>мг</b>
Моногидрат лактозы, НФ (высушенный распылением)
<b>58.2</b>
<b>мг</b>
Микрокристаллическая целлюлоза, НФ, ЕР
<b>18.0</b>
<b>мг</b>
Гипромеллоза, USP, 2208, К100М (100,000 cps)
<b>33.0</b>
<b>мг</b>
Стеарат магния, НФ, ЕР
<b>0.300</b>
<b>мг</b>
<b>Суспензия активного наполнителя МПА дополнительного покрытия (G)</b>
Медроксипрогестерон ацетат, USP
<b>1.5</b>
<b>мг</b>
Сахароза, НФ
<b>36.5</b>
<b>мг</b>
Микрокристаллическая целлюлоза, НФ, ЕР
<b>6.09</b>
<b>мг</b>
Гидроксипропилцеллюлоза, Klucel<sup></sup> EF Pharma, NF
<b>4.57</b>
<b>мг</b>
Гипромеллоза, 2910, USP, E6
<b>19.8</b>
<b>мг</b>
Гипромеллоза, 2910, USP, E15
<b>4.95</b>
<b>мг</b>
Полиэтиленгликоль 400, НФ
<b>2.66</b>
<b>мг</b>
30% Дисперсия полиакрилата (Eudragit<sup></sup> NE30D), ЕР
<b>46.5*</b>
<b>мг</b>
Дистиллированная вода, USP**
<b>300</b>
<b>мг</b>
<b>Суспензия красителя (Н)</b>
Гипромеллоза, 2910, USP, E6
<b>3.40</b>
<b>мг</b>
Полиэтиленгликоль 400, НФ
<b>0.340</b>
<b>мг</b>
Двуокись титана, USP
<b>1.07</b>
<b>мг</b>
Оксид железа, НФ, Желтый
<b>0.187</b>
<b>мг</b>
Дистиллированная вода, USP**
<b>30.7</b>
<b>мг</b>
<b>Глянцующая суспензия (I)</b>
Opaglos<sup></sup> 2, Прозрачный, 98Z19173
<b>2.0</b>
<b>мг</b>
Дистиллированная вода, USP**
<b>38</b>
<b>мг</b>
Общий вес таблетки
<b>217</b>
<b>мг</b>
*13.9 мг твердого компонента** Удаляется в течение процесса
Ядро таблетки получили в соответствии с примером 1.
Суспензия активного наполнителя МПА (G)
1. Поместить дистиллированную воду в подходящую емкость из нержавеющей стали.
2. При перемешивании добавить порошок МПА до образования однородной дисперсии.
3. При перемешивании добавить Гипромеллозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 400 и сахарозу; перемешать все ингредиенты до образования однородной дисперсии.
4. При перемешивании добавить микрокристаллическую целлюлозу до образования однородной суспензии. Охладить суспензию до комнатной температуры.

5. При перемешивании добавить 30% полиакрилатную дисперсию (Eudragit NE 30 D) ЕР через сито из нержавеющей стали. Перемешать до образования однородной дисперсии.
6. Довести суспензию, полученную на этапе №5 до теоретического веса очищенной водой при перемешивании, если необходимо.
7. Продолжить перемешивание до завершения нанесения МПА наполнителя.
Суспензия красителя (Н)
1. Добавить дистиллированную воду в подходящую емкость из нержавеющей стали.
2. При перемешивании добавить оксид железа и двуокись титана; перемешать до однородной массы.
3. Добавить гипромеллозу, 2910, USP, E6 и ПЭГ 400; продолжить перемешивание до готовности суспензии.
4. Деаэрировать суспензию, полученную на этапе №3; довести при необходимости суспензию до теоретического веса очищенной водой при перемешивании.
5. Продолжить перемешивание до завершения нанесения цветного покрытия.
Глянцующий раствор (I)
1. Добавить дистиллированную воду в подходящую емкость из нержавеющей стали.
2. При перемешивании добавить Opaglos 2 Прозрачный. Продолжить перемешивание до готовности раствора.
3. Перед нанесением деаэрировать раствор и довести при необходимости до теоретического веса очищенной водой при перемешивании.
Нанесение на таблетки покрытия
1. Поместить ядра таблеток в емкость с перфорированным барабаном.
2. Нанести достаточное количество суспензии активного наполнителя (G) для ядер таблеток, полученных на этапе №1, для достижения среднего веса твердого наполнителя, составляющего 90 мг (±2 мг) сверх среднего веса ядра таблетки.
3. Высушить таблетки при температуре таблеточного слоя 45-50°С около часа.
4. Нанести достаточное количество суспензии красителя (Н) для таблеток, наполненных МПА для получения среднего веса цветного твердого компонента, составляющего 5 мг (1 мг) сверх среднего веса таблеток, наполненных МПА.
5. Использовать достаточное количество глянцующего раствора (I) для окрашенных таблеток, полученных на этапе №4 для получения среднего общего веса глянцующих твердых компонентов, составляющего 2 мг (1 мг), сверх среднего веса окрашенных таблеток.
Похожие рецептуры, имеющие покрытие, с активным сахарным наполнителем, содержащим МПА в количествах примерно от 0,5 до 10 мг, могут быть получены в соответствии с любым из предыдущих примеров.
ПРИМЕР 5
Следующий иллюстративный пример описывает приготовление таблеток с покрытием согласно настоящему изобретению, содержащих смесь синтетических конъюгированных эстрогенных веществ: натрия эстрона сульфат, натрия эквилина сульфат, натрия 17α-дигидроэквилина сульфат, натрия 17β-дигидроэквилина сульфат, натрия 17α-эстрадиола сульфат, натрия 17β-эстрадиола сульфат, натрия эквиленина сульфат, натрия 17α-дигидроэквиленина сульфат, натрия 17(3-дигидроэквиленина сульфат. Используя способы, широко известные среди специалистов в данной области, конъюгированные эстрогенные вещества смешивали с обычно используемыми наполнителями и спрессовывали для формирования ядер таблеток различной прочности, содержащие, например, 0,3 мг, 0,45 мг, 0,625 мг, 0,9 мг и 1,25 мг КЭ. Затем ядра таблеток могут быть покрыты, как описано в любом из представленных выше примерах.
ПРИМЕР 6
ИЗУЧЕНИЕ РАСТВОРЕНИЯ ТАБЛЕТОК, СОДЕРЖАЩИХ 0,45 мг КЭ и 1,50 мг МПА.

Так как активный наполнитель сахарного покрытия и ядро таблетки могут быть разработаны для высвобождения их ингредиентов с разными скоростями, настоящее изобретение может быть использовано для обеспечения при однократной дозе рецептуры как быстрого высвобождения, так и замедленного высвобождения терапевтического агента(ов). Время высвобождения из покрытия может зависеть, например, от общего содержания твердых активных компонентов, нанесенных на ядро, толщины нанесенного сахарного покрытия с активным наполнителем и присутствия агента, контролирующего высвобождение. В этом примере измеряли профили растворения МПА трех рецептур, содержащих 0,45 мг КЭ на таблетку/ 1,50 мг МПА на таблетку. Препараты получали, как описано в вышеупомянутых примерах. Все три препарата имели сахарное покрытие с МПА наполнителем, нанесенное непосредственно на ядра таблеток с КЭ. Сахарное покрытие с МПА наполнителем одной из рецептур включало, кроме того, второй полимер, как описано выше, а именно, полиметакрилат (15% Eudragit NE30D), и общий вес твердого компонента нанесенного МПА сахарного покрытия составлял 90 мг, также как в примере 4. Состав МПА сахарного покрытия двух других рецептур соответствовал составу сахарной суспензии с активным наполнителем (D) и (S) примеров 3 и 11 соответственно; то есть включал один водорастворимымый полимер, а общий вес твердого компонента МПА сахарного покрытия составлял 90 мг и 200 мг соответственно. Все три рецептуры были глазированы.
#
Процент растворенного МПА
<b>Время (мин)</b>
<b>1.5 мг МПА+15% NE30D 90 мг</b>
<b>1.5 мг МПА @ 200 мг</b>
<b>1.5 мг МПА @ 90 мг</b>
15
2
10
12
30
4
27
42
45
7
44
67
60
10
60
83
* Растворение выполнили при 50 об/мин в 0.54% лауретсульфат натрия, 0.02М растворе ацетата натрия, при рН 4.5 в стандартных сосудах с грузом; n=6.
Данные подтверждают, что покрытие, содержащее второй полимер, который традиционно использовали для задержки высвобождения терапевтических агентов из таблеточной основы, может эффективно задерживать высвобождение терапевтического агента из покрытия, нанесенного на ядро таблетки. Данные также подтверждают, что большее количество активного наполнителя сахарного покрытия, нанесенного на ядро таблетки, может эффективно замедлять высвобождение терапевтического агента по сравнению с меньшим количеством активного наполнителя сахарного покрытия, нанесенного подобным способом на ядро таблетки.
В примерах 7-10 представлены составы таблеток с покрытием настоящего изобретения, содержащие 0,3 мг, 0,45 мг, 0,625 мг, 0,9 мг конъюгированных эстрогенов, соответственно. Ядро таблетки и суспензию наполнителя сахарного покрытия получали в соответствии с предписанием любого из вышеуказанных примеров.
ПРИМЕР 7
СОСТАВ ТАБЛЕТОК С ПОКРЫТИЕМ, СОДЕРЖАЩИХ 0,3 мг КОНЪЮГИРОВАННЫХ ЭСТРОГЕНОВ
<b>Ядро таблетки</b>
<b>Кол/табл.(мг)</b>
Высушенный с лактозой КЭ @ 4,29% КЭ
6.993
Моногидрат лактозы (высушенный распылением)
61.7
Микрокристаллическая целлюлоза
18.0
Гипромеллоза 2208, К100М (100,000 cps)
33.0
Стеарат магния
0.300
Всего
120 мг
<b>Суспензия наполнителя сахарного покрытия (J)</b>
Сахароза
45.0
Микрокристаллическая целлюлоза
7.20
Гидроксипропилцеллюлоза
5.40
Гипромелоза, 2910, Е6 (6 cps)
23.4
Гипромелоза, 2910, Е15 (15 cps)
5.85
Полиэтиленгликоль 400
3.15
Всего
90
<b>Суспензия красителя (К)</b>
Opadry Зеленый
5.00
<b>Глянцующий раствор (L)</b>
Opaglos 2, Прозрачный
3.00
Общий вес готовой таблетки
218
ПРИМЕР 8
СОСТАВ ТАБЛЕТОК С ПОКРЫТИЕМ, СОДЕРЖАЩИХ 0,45 мг КОНЬЮГИРОВАННЫХ ЭСТРОГЕНОВ
<b>Ядро таблетки</b>
<b>Кол/табл.(мг)</b>
Высушенный с лактозой КЭ @ 4,29% КЭ
10.4895
Моногидрат лактозы (высушенный распылением)
58.2
Микрокристаллическая целлюлоза
18.0
Гипромеллоза 2208, К100М (100,000 cps)
33.0
Стеарат магния
0.300
Всего
120mg
<b>Суспензия наполнителя сахарного покрытия (М)</b>
Сахароза
45.0
Микрокристаллическая целлюлоза
7.20
Гидроксипропилцеллюлоза
5.40
Гипромелоза, 2910, Е6 (6 cps)
23.4
Гипромелоза, 2910, Е15 (15 cps)
5.85
Полиэтиленгликоль 400
3.15
Всего
90
<b>Суспензия красителя (N)</b>
Opadry Голубой
5.00
<b>Глянцующий раствор (0)</b>
Opaglos 2, Прозрачный
3.00
Общий вес готовой таблетки
218
ПРИМЕР 9
СОСТАВ ТАБЛЕТОК С ПОКРЫТИЕМ, СОДЕРЖАЩИХ 0,625 мг КОНЪЮГИРОВАННЫХ ЭСТРОГЕНОВ
<b>Ядро таблетки</b>
<b>Кол/табл.(мг)</b>
Высушенный с лактозой КЭ 4,29% КЭ
14.5688
Моногидрат лактозы (высушенный распылением)
54.1
Микрокристаллическая целлюлоза
18.0
Гипромеллоза 2208, К100М (100,000 cps)
33.0
Стеарат магния
0.300
Всего
120 mg
<b>Суспензия наполнителя сахарного покрытия (Р)</b>
Сахароза
45.0
Микрокристаллическая целлюлоза
7.20
Гидроксипропилцеллюлоза
5,40
Гипромелоза, 2910, Е6 (6 cps)
23.4
Гипромелоза, 2910, Е15 (15 cps)
5.85
Полиэтиленгликоль 400
3.15
Всего
90
<b>Суспензия красителя (Q)</b>
Opadry Красно-коричневый
5.00
<b>Глянцующий раствор (R)</b>
Opaglos 2, Прозрачный
3.00
Общий вес готовой таблетки
218
ПРИМЕР 10
СОСТАВ ТАБЛЕТОК С ПОКРЫТИЕМ, СОДЕРЖАЩИХ 0,9 мг КОНЪЮГИРОВАННЫХ ЭСТРОГЕНОВ
<b>Ядро таблетки</b>
<b>Кол/табл.(мг)</b>
Высушенный с лактозой КЭ @ 4.29% КЭ
20.979
Моногидрат лактозы (высушенный распылением)
78.0
Микрокристаллическая целлюлоза
26.0
Гипромеллоза 2208, К100М (100,000 cps)
47.6
Стеарат магния
0.433
Всего
173 mg
<b>Суспензия наполнителя сахарного покрытия (S)</b>
Сахароза
65.0
Микрокристаллическая целлюлоза
10.4
Гидроксипропилцеллюлоза
7.80
Гипромелоза, 2910, Е6 (6 cps)
33.8
Гипромелоза, 2910, Е15 (15 cps)
8.45
Полиэтиленгликоль 400
4.55
Всего
130
<b>Суспензия красителя (Т)</b>
Opadry Белый
7.00
<b>Глянцующий раствор (U)</b>
Opaglos 2, Прозрачный
3.00
Общий вес готовой таблетки
313
Пример 11 описывает состав таблетки с покрытием настоящего изобретения, содержащей 0,45 мг конъюгированных эстрогенов и 1,50 мг МПА.
ПРИМЕР 11
СОСТАВ ТАБЛЕТОК С ПОКРЫТИЕМ, СОДЕРЖАЩИХ 0,45 мг КЭ и 1,5 мг МПА ПРЯМОЕ НАНЕСЕНИЕ II МПА-СОДЕРЖАЩЕГО ПОКРЫТИЯ
<b>Ядро таблетки</b>
<b>Кол/табл.(мг)</b>
Высушенный с лактозой КЭ 4,29% мг/г КЭ
10.49
Моногидрат лактозы, НФ/ЕР (порошок)
58.21
Микрокристаллическая целлюлоза, НФ/ЕР
18.0
Гипромелоза, USP, 2208 (100,000 cps) (К100М Prem,
33.0
CR)
Стеарат магния, НФ/ЕР, Hyqual Vegetable Code
0.300
Всего
120mg
<b>Суспензия активного наполнителя МПА</b>
<b>дополнительного покрытия. (S)</b>
Медроксипрогестерон ацетат, USP/EP
1.500
Сахароза, НФ
98.50
Микрокристаллическая целлюлоза, НФ/ЕР
16.00
Гидроксипропилцеллюлоза, Klucel EF Pharma, НФ
12.00
Гипромелоза, 2910, USP/EP E6
52.00
Гипромелоза, 2910, USP E15
13.00
Полиэтиленгликоль 400, НФ
7.000
Всего
200
<b>Суспензия красителя (Т)</b>
Spectrablend, Желтый
6.00
<b>Глянцующий раствор (U)</b>
Opaglos 2, Прозрачный
1.50
Общий вес готовой таблетки
328
Описания каждого патента, патентной публикации и публикации, включая книги, цитируемые или описанные в этом документе, полностью включены в описание настоящей заявки на изобретение посредством ссылки. Настоящая заявка на изобретение испрашивает приоритет согласно предварительной заявке США US Provisional Application Serial № 60/577668, поданной 7 июня 2004 г, описание которой также во всей полноте включено в описание настоящей заявки посредством ссылки.
Различные модификации изобретения в дополнение к описанным здесь очевидны для специалистов в данной области исходя из описания, приведенного выше. Предполагается, что эти модификации также подпадают под область охвата прилагаемой формулы изобретения.