Результаты российского наблюдательного исследования фристайл (Форадил Комби: эффективность, безопасность и комплайнс у пациентов с бронхиальной астмой)

Результаты российского наблюдательного исследования ФРИСТАЙЛ

А.Г. Чучалин1, А.А. Визель2, И.В. Лещенко3, Г.Р. Алтынбаева4, Т.Ш. Бетанели5, И.В. Демко6, Э.А. Ильина7, М.М. Ионова8,

Е.П. Кашанская9, Л.С. Козырева10, Т.В. Кондакова11,

Т.А. Корнилова12, Н.Т. Панина13, И.Д. Пелевина14,

А.Ю. Петухова15, Е.М. Сагадеева16, А.В. Соколова17,

О.П. Уханова18, О.А. Цветкова19, Н.Ю. Шварева20, Е.Н. Бачинская21

Бронхиальная астма (БА) связана со значительным социальным бременем и является одним из приоритетов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в области неинфекционных заболеваний. Начиная с 1995 г. было произведено 4 пересмотра рекомендаций ВОЗ по лечению больных БА, которые касались в первую очередь тактики противовоспалительной терапии. Значительный успех был достигнут с внедрением р2-агонистов длительного действия (ДД), которые используются в сочетании с ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) [1, 2]. На-

1 НИИ пульмонологии ФМБА России, г Москва.

2 Казанский государственный медицинский университет.

3 МО “Новая больница”, г Екатеринбург.

4 Поликлиника РКБ им. Г.Г. Куватова, г. Уфа.

5 Городская больница № 4, г. Самара.

6 Пульмонолог, г. Красноярск.

7 Консультативно-диагностическая поликлиника Сургутской окружной клинической больницы.

8 Городская больница № 6, г. Самара.

9 Центр профилактики и охраны здоровья рабочих промышленных предприятий, г. Екатеринбург.

10 РКБ им. Г.Г. Куватова, г. Уфа.

11 Пульмонолог, г. Железногорск.

12 Городская клиническая больница № 5, г. Барнаул.

13 НИИ пульмонологии, г. Санкт-Петербург.

14 Поликлиника № 54, г. Санкт-Петербург.

15 Поликлиника № 2 ГКБ № 6, г. Екатеринбург.

16 Тюменская государственная медицинская академия.

17 Поликлиника № 94, г. Санкт-Петербург.

18 Краевая консультативная поликлиника, г. Ставрополь.

19 Кафедра госпитальной терапии № 1 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

20 Поликлиника МУ ЕКДЦ, г. Екатеринбург.

21 Новартис Фарма, г. Москва.

копленный опыт побудил к разработке новых подходов к ингаляционной терапии комбинированными препаратами. Хроническая обструктивная болезнь легких и БА, общей чертой которых служит бронхообструктивный синдром, стали различаться по подходам к назначению р2-агонистов и ИГКС. Острая дискуссия развернулась после известного письма Управления по контролю качества пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США (Food and Drug Administration) о нежелательности применения р2-агонистов ДД у больных БА [3].

Оценке эффективности и безопасности свободной комбинации будесонида и формотерола (Форадила Комби) в исследовании ФРИСТАЙЛ (ФоРадил комбИ: эффективность, безопАсность и комплаЙнс у пациентов с бронхиальной астмой) предшествовало клиническое исследование, проведенное в 2009 г А.Г. Чучалиным и соавт. [4]. В этом исследовании при использовании свободной комбинации Форадила и ИГКС у 461 больного удалось достигнуть контроля заболевания у 83% пациентов со среднетяжелой БА и у 54% пациентов с тяжелой БА. Достигнутый контроль БА был устойчивым и сопровождался повышением качества жизни пациентов [4].

Цель исследования ФРИСТАЙЛ: изучить эффективность, безопасность и комплайнс при использовании Фо-радила Комби у пациентов с БА.

Задачи работы включали оценку следующих параметров:

• эффективности препарата в качестве базисной терапии (снижение частоты дневных и ночных симптомов, улучшение показателей функции внешнего дыхания, сокращение потребности в р2-агонистах короткого действия

Атмосфер А. Пульмонология и аллергология 21

www. atmosphere- ph.ru

(КД), снижение частоты обострений, достижение контроля над БА);

• комплайнса в течение 6 мес терапии, а также удобства применения пациентами данной комбинации и ингаляционного устройства (Аэролайзера);

• безопасности терапии;

• динамики показателей качества жизни.

Материал и методы

Пациенты

В исследование включались мужчины и женщины в возрасте >18 лет, подписавшие согласие на сбор медицинских данных. У всех пациентов диагноз БА был установлен в соответствии с критериями “Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы” (GINA). Все пациенты имели показания для назначения Форадила Комби (Новартис Фарма, Швейцария) согласно инструкции по применению: БА, недостаточно контролируемая приемом ИГКС и р2-агонистов КД (по требованию) или недостаточно контролируемая приемом любой другой комбинации ИГКС и р2-агониста ДД (фиксированной или свободной). Пациенты должны были принимать ИГКС в постоянной дозе, эквивалентной 500 мкг/сут беклометазона дипропионата (БДП), в течение 1 мес перед включением в исследование.

В исследование не включались пациенты с обострением БА или респираторной инфекцией, с гиперчувствительностью к формотеролу, будесониду или любому другому компоненту Форадила Комби, с хронической обструктив-ной болезнью легких или нестабильным течением сердечно-сосудистых заболеваний.

Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации и было одобрено Комитетом по этике при Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения и социального развития, а также местными этическими комитетами центров.

Дизайн исследования

Пациенты, включенные в исследование, получали Фо-радил Комби в соответствии с одобренной инструкцией по медицинскому применению и согласно принятой в РФ клинической практике. Решение о назначении препарата основывалось только на медицинских показаниях. Протокол исследования предусматривал все необходимые меры для того, чтобы исключить возможность назначения препарата исходя из предполагаемого в дальнейшем включения больного в исследование. Исследование не предполагало проведения дополнительных диагностических процедур, кроме предусмотренных стандартами клинической практики.

Продолжительность наблюдения составляла примерно 6 мес (интервалы между визитами пациента к врачу не были строго фиксированными, но были выдержаны с учетом принятой клинической практики у данной категории пациентов). За это время пациенты были осмотрены врачами-исследователями не менее 5 раз: при включении в исследование, а также спустя 1, 2, 3 и 6 мес (заключительный ви-

зит). На каждом визите врач оценивал уровень контроля БА по критериям GINA [1] и тесту ACQ (Asthma Control Questionnaire, который позволяет оценить текущий контроль БА и риск обострений в будущем [14]), частоту симптомов БА и потребность в ингаляциях р2-агонистов КД для купирования симптомов за последнюю неделю, а также собирал информацию об обострениях БА и нежелательных явлениях (НЯ). На первом визите у всех больных выяснялось количество обострений, госпитализаций, вызовов скорой помощи в течение 1 года до включения в исследование. Спирометрия проводилась согласно принятым стандартам. Также больным предлагалось заполнить вопросник по качеству жизни (EQ-5D), в котором использовалась визуальная шкала: наилучшее состояние здоровья, которое пациент может представить, соответствовало числу 100, а наихудшее - 0 [13].

Врачи регистрировали сопутствующую терапию и при необходимости могли ее изменить. На визитах 2, 3, 4 и 5 исследователи оценивали комплайнс к применению Фора-дила Комби (процент количества капсул, которое пациент ингалировал, к должному их числу).

В соответствии с рекомендациями GINA на каждом визите проводился контроль техники ингаляций. На протяжении исследования пациентам предлагалось оценить удобство последовательного применения бронхолитика и ИГКС и самого ингаляционного устройства - Аэролайзера, а также систем доставки ингаляционных препаратов, которые использовались ранее. Для этого пациенты отмечали одно из утверждений, с которыми они были согласны в наибольшей степени:

• очень удобно (полностью соответствует моему образу жизни);

• удобно (быстро привык/обучился);

• неудобно (требует определенных усилий);

• совсем неудобно (вносит существенные ограничения в мой привычный образ жизни).

Схему лечения и дозы Форадила Комби выбирал врач с учетом степени тяжести и уровня контроля заболевания. Доза формотерола для регулярной поддерживающей терапии составляла 12-24 мкг (1-2 капсулы) 2 раза в сутки. Поддерживающая доза будесонида составляла 200-400 мкг 2 раза в сутки. Через 3 мес применения Форадила Комби в соответствии с рекомендациями GINA врач мог увеличить дозу будесонида в том случае, если у больного не был достигнут контроль БА, или уменьшить дозу на 25% у больных с полным контролем БА.

Безопасность терапии Форадилом Комби оценивалась по числу всех нежелательных явлений и серьезных НЯ, зарегистрированных в ходе наблюдения. В оценку безопасности лечения включали всех пациентов, принявших хотя бы одну дозу исследуемого препарата.

Статистическая обработка

Методы описательной статистики применялись для демографических показателей, исходных значений показа-

N

22 Ата/сферА. Пульмонология и аллергология 2*2011 www.atmosphere-ph.ru

телей и показателей эффективности и безопасности. Выбор параметрических или непараметрических критериев для тестирования статистических гипотез определялся результатами критерия Колмогорова-Смирнова (заключением о наличии или отсутствии статистически значимых отличий распределения соответствующего показателя от нормального), а также графическими методами.

Статистическое сравнение динамики средних значений количественных показателей эффективности в ходе терапии проводилось с помощью параметрических методов: дисперсионного анализа ANOVA с повторяющимися измерениями и парного критерия Стьюдента или непараметрических аналогов: критерия Фридмана и критерия знаковых рангов Вилкоксона. Статистическая значимость изменений во времени распределений качественных показателей проверялась с помощью критерия Мак-Немара для дихотомических переменных и теста маргинальной гомогенности для качественных переменных с числом градаций больше двух.

Статистическое сравнение средних значений (распределений) количественных непрерывных переменных между двумя параллельными группами проводилось с помощью критерия Стьюдента или его непараметрического аналога -критерия Вилкоксона-Манна-Уитни. Статистическое сравнение распределений для качественных показателей с числом градаций больше двух между двумя параллельными группами проводилось на основе критерия х2, для дихотомических показателей - на основе критерия х2 или точного критерия Фишера.

Вероятность ошибки I рода (двусторонний уровень значимости) устанавливалась на уровне 5% для всех сравнений. В статистическом анализе данных использовались только имеющиеся наблюдения, отсутствующие значения не восстанавливались.

Результаты исследования

В исследовании принял участие 251 врач из 51 города России, наблюдение проводилось над 1278 пациентами с БА. В анализ эффективности было включено 1227 пациентов: со среднетяжелой БА - 88,1%, с тяжелой БА - 11,9%. Средний возраст пациентов составлял 48,1 года, преобладали женщины (64,7%). Длительность заболевания в среднем составляла 8,6 ± 7,3 года, исходный объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) - 66,5 ± 8,3% от должного.

Лечение

В соответствии с критериями включения все пациенты исходно в качестве базисной терапии получали ИГКС, а также различные бронхолитические препараты.

Монотерапию ИГКС (без р2-агонистов ДД) получали 60,4% пациентов (из них БДП - 82,8%, будесонид - 9,8%, флутиказона пропионат - 7,1%). Свободные комбинации р2-агонистов ДД и ИГКС получали 16,2% больных (из них 83,6% - формотерол и БДП, 8,2% - формотерол и флутиказона пропионат, 6,7% - формотерол и будесонид и

80 г

60 -

К

с;

о

Ct

40

20 -

Исходно 12 3 6

Длительность терапии, мес

---- 400 мкг ------- 800 мкг

Рис. 1. Динамика доли пациентов, принимающих будесонид в суточных дозах 400 или 800 мкг, в течение 6 мес терапии Форадилом Комби.

100 г

80

60

40

20

Предшествующая 3 мес 6 мес

терапия терапии терапии

Форадилом Форадилом Комби Комби

Рис. 2. ОФВ1 на фоне терапии Форадилом Комби и при использовании исходной терапии. * - различия по сравнению с исходной терапией достоверны, р < 0,0001.

0,5% - салметерол и будесонид). Фиксированные комбинации получал каждый пятый включенный в исследование пациент (20,4%), из них Симбикорт - 53,3%, Серетид -44,3%, Фостер - 2%. Таким образом, у включенных в исследование пациентов преобладала монотерапия ИГКС, что, вероятно, не позволяло обеспечить достижение контроля БА.

Применение Форадила Комби в течение 6 мес привело к уменьшению доли пациентов, применяющих будесонид в дозе 800 мкг/сут, с 58,6 до 44,7%, тогда как доля пациентов, использующих будесонид в дозе 400 мкг/сут, увеличилась с 40,7 до 54,6% (рис. 1). Высокие дозы будесонида применялись редко, тем не менее частота применения суточной дозы 1600 мкг уменьшилась более чем в 2 раза - с 0,7 до 0,3%. Следует подчеркнуть, что суточная доза фор-мотерола в абсолютном большинстве случаев составляла 24 мкг в течение всего исследования (98,8% пациентов исходно, 99,2% - через 6 мес терапии).

10

О

о _ 8 І?

2 1 Щ R

со

J-

Критерий контроля -2 дозы и менее в неделю

Исходно

1

Длительность терапии, мес

Рис. 3. Частота использования р2-агонистов КД на фоне терапии Форадилом Комби (медиана). * - различия по сравнению с исходной терапией достоверны, p < 0,0001.

100 г

80

60

аз

5

я

с

к

ц

о

40

20

Исходно 12 3 6

Длительность терапии, мес

Контролируемая Частично контролируемая

Неконтролируемая

Рис. 4. Динамика контроля БА на фоне терапии Форадилом Комби (по критериям GINA).

Показатели спирометрии

Терапия Форадилом Комби в течение б мес привела к достоверному увеличению ОФВ1 в среднем с бб,5 до 8б,б% от должного (рис. 2).

Потребность в р2-агонистах КД

Важным индикатором контроля БА является потребность в применении ингаляционных р2-агонистов КД. Исходно (на фоне предшествующей терапии) медиана потребности в р2-агонистах КД составляла 9 ингаляций в течение недели, через 2 мес она уменьшилась до 1 ингаляции в неделю, достигнув критерия контроля БА (<2 ингаляций в неделю), а через З мес терапии медиана снизилась до 0 и сохранялась на этом уровне до конца исследования (рис. З).

Качество жизни

Показатель качества жизни по визуально-аналоговой шкале вопросника EQ-5D достоверно увеличился на фоне терапии Форадилом Комби: с 52,4 і 1б,9 балла исходно до 84,2 і 11,8 балла через 3 мес и до 90,1 і 9,7 балла через б мес терапии (p < 0,0001 по сравнению с исходными значениями).

Контроль БА и риск обострений в будущем

Согласно критериям GINA полный контроль БА в начале исследования имелся у 1,2% пациентов (что обусловлено критериями включения в исследование), частичный - еще у 34%. По завершении б-месячного курса Форадила Комби полный контроль БА имел место у 83,8%, а частичный - у 13,9% пациентов (рис. 4).

В исследовании P.M. O’Byrne et al. [5] результаты теста ACQ-5 у больных БА с полным контролем, частичным контролем и отсутствием контроля равнялись 0,39; 0,78 и 1,б3 балла соответственно, а также служили предикторами риска обострений БА в будущем (низкий, умеренный,

высокий). Полученные в нашем исследовании результаты теста ACQ-5 также свидетельствовали о существенном повышении уровня контроля БА - достоверное снижение средних значений с 3,06 до 0,59 балла к 6 мес терапии. При этом уже через 2 мес терапии пациентов удалось вывести из категории высокого риска обострений (оценка по ACQ-5 >1,5 балла; рис. 5).

Обострения БА

В течение 6 мес лечения Форадилом Комби по сравнению с аналогичным периодом до начала исследования произошло значительное (в 10-15 раз) и достоверное (р < 0,0001) снижение частоты обострений БА, потребовавших госпитализации, вызова скорой медицинской помощи или применения системных (пероральных) глюкокортикостероидов (ГКС) (рис. 6). Эти факты позволяют предполагать существенное снижение затрат на лечение

.0

§

VO

О

О

<

о

CD

I-

о

ACQ >1,5 балла - высокий риск обострений БА

it

О

Исходно 12 3 6

Длительность терапии, мес

Рис. 5. Динамика результатов теста ACQ-5 на фоне терапии Форадилом Комби. * - различия по сравнению с исходной терапией достоверны, p < 0,0001.

N

24 Ата/сферА. Пульмонология и аллергология 2*2011 www.atmosphere-ph.ru

больных, поскольку терапия обострений БА, связанных с госпитализацией, составляет значительную часть экономического бремени для общественного здравоохранения.

Комплайнс и удобство использования терапии

Комплайнс больных является залогом потенциального контроля БА. Эксперты GINA (2009) отмечают, что больные с низким комплайнсом чаще всего имели БА, трудно поддающуюся лечению.

Оценка комплайнса включала в себя контроль использования капсул формотерола и будесонида. Терапевтическое сотрудничество было высоким в течение всех 6 мес наблюдения (97% и выше). Следует заметить, что оппоненты свободного комбинирования препаратов высказывают опасения, что пациенты скорее будут использовать брон-холитик и пропускать дозы ИГКС как по причине стероидо-фобии, так и из-за очевидного облегчения дыхания после приема формотерола. В исследовании ФРИСТАЙЛ не обнаружено достоверных различий между приверженностью к приему будесонида и формотерола, а также по случаям пропуска очередной плановой дозы.

Совершенствование ингаляционной терапии БА идет тремя путями: создание новых молекул, оптимизация размера аэрозольных частиц для достижения высокой респи-рабельной фракции и совершенствование самого устройства для ингаляции. Удобство использования ингалятора является одним из ключевых факторов достижения терапевтического сотрудничества. В исследовании ФРИСТАЙЛ был проведен опрос всех пациентов относительно удобства использования средств доставки при предшествующей терапии и Аэролайзера (средства доставки компонентов Фо-радила Комби). При расчете критериев Фридмана и знаковых рангов Вилкоксона была доказана достоверность более позитивного отношения пациентов к устройству Аэролай-зер на 3-м и 6-м месяцах лечения Форадилом Комби. К моменту завершения исследования 99,4% пациентов оценивали Аэролайзер как очень удобное и удобное ингаляционное устройство (и только 60,6% пациентов так оценивали средства доставки препаратов предшествующей терапии).

Безопасность

В течение 6 мес наблюдения у больных было зарегистрировано 108 случаев НЯ у 59 пациентов (от 1 до 10 НЯ у одного пациента) среди всех включенных в исследование больных (n = 1278). Чаще всего отмечались: першение в горле (0,7%), осиплость голоса (0,6%), сердцебиение (0,6%), одышка (0,5%) и острая респираторная вирусная инфекция (0,5%).

Обсуждение

Полученные данные подтвердили показанную ранее высокую эффективность и безопасность ингаляций фор-мотерола через Аэролайзер (Форадил) [6, 7] и согласовывались с оценками эффективности и безопасности комбинаций ИГКС и р2-агонистов ДД у пациентов с БА [8-12].

_ о4 Ш _

0 к

1

к о

5 о

О VD

ct о

о

35

30

25

20

15

10

Госпитализации Вызовы скорой помощи

Применение коротких курсов пероральных ГКС

За 6 мес до начала исследования

За 6 мес терапии Форадилом Комби

Рис. 6. Частота обострений БА в течение 6 мес до начала исследования и в течение 6 мес применения Форади-ла Комби.

Хотелось бы обсудить полученные результаты в тех аспектах, которые поднимались относительно исследования ФРИСТАЙЛ на научно-практических конференциях в Краснодаре, Екатеринбурге, Ростове-на-Дону, Москве, Казани, Челябинске.

Было высказано мнение о том, что применение формо-терола и будесонида в фиксированной комбинации обладает большим синергическим эффектом, чем их последовательная ингаляция. Синергизм ИГКС и р2-агонистов ДД доказан достаточно давно для всех существующих представителей этих двух групп препаратов [15], но каких-либо данных по особенностям эффекта каждой из молекул при последовательном или одновременном применении нам не встретилось. В руководстве GINA [1] говорится, что “добавление р2-агонистов длительного действия к ежедневному применению ИГКС улучшает симптоматику, снижает ночные проявления БА, улучшает функцию легких, снижает частоту применения р2-агонистов короткого действия... чем при использовании только ИГКС”. В том же документе отмечено: “контролируемые исследования показали, что доставка этих препаратов в одном ингаляторе столь же эффективна, как при применении каждого из препаратов по отдельности”. Это позволяет снять сомнения относительно синергизма раздельного применения формотеро-ла и будесонида при лечении Форадилом Комби.

Высказывалось опасение относительно того, что пациент, получив бронхолитический ответ (субъективное улучшение) после ингаляции капсулы с формотеролом, не станет вдыхать будесонид. Отказ от ингаляции второй капсулы может быть связан также с высокой степенью стерои-дофобии. Ответ на эти опасения дает реальная практика и данные, полученные в исследовании ФРИСТАЙЛ о предшествующей терапии: более 60% пациентов исходно получали ИГКС и бронхолитики КД раздельно. То есть большинство больных получают терапию именно в режиме двух раздельных компонентов и разных устройств. При перехо-

де на Форадил Комби пациент продолжает получать облегчение после первой ингаляции и дополняет ее второй, при этом используя одно и то же средство доставки. Проведенное исследование показало, что к концу б-го месяца число пропусков капсул ИГКС и р2-агониста ДД не различалось. Следует заметить, что в последней редакции GINA [1] допускается ингаляция формотерола для облегчения симптомов БА только у больных, которые находятся на постоянной поддерживающей терапии ИГКС.

Уместно привести еще одну цитату из GINA [1]: “Если контроль БА достигнут на фоне терапии комбинацией ИГКС и р2-агониста ДД, предпочтительно начинать уменьшение объема терапии со снижения дозы ИГКС примерно на 50% при продолжении терапии р2-агонистами ДД (уровень доказательности B). Если контроль БА сохранится, следует продолжить снижение дозы ИГКС до низкой, на фоне которой возможно прекращение терапии р2-агонис-тами ДД (уровень доказательности D)”. Реализация таких рекомендаций оптимальна при раздельном применении этих двух компонентов.

Обсуждался вопрос о “высокой” дозе формотерола, заложенной в капсуле Форадила и Форадила Комби, - 12 мкг. которая теоретически может быть кардиотоксичной и ограничивать применение препарата у пожилых людей и у лиц с сердечно-сосудистой патологией. В исследовании ФРИСТАЙЛ не было отмечено случаев серьезных НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы. Максимальная разовая доза препарата составляет 24 мкг, а суточная -48 мкг. В 2010 г. было опубликовано исследование применения формотерола в дозе 20 мкг 2 раза в сутки через небулайзер у больных хронической обструктивной болезнью легких, которые заметно старше пациентов с БА, при этом увеличения частоты НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы обнаружено не было [1б].

Заключение

Исследование ФРИСТАЙЛ, в котором приняло участие более 1200 пациентов с БА из 51 города России, по-

казало высокую эффективность и безопасность Форади-ла Комби - свободной комбинации формотерола и буде-сонида. На фоне лечения Форадилом Комби полного контроля БА достигли 83,8% пациентов. Применение свободной комбинации формотерола и будесонида позволило значительно:

• улучшить функцию легких;

• сократить потребность в р2-агонистах КД;

• улучшить качество жизни;

• уменьшить число обострений, требующих госпитализации, вызова скорой медицинской помощи или применения системных глюкокортикостероидов.

Применение Форадила Комби сопровождалось высоким уровнем комплайнса в отношении как будесонида, так и формотерола. Практически все пациенты (99,4%) отметили удобство использования Аэролайзера при последовательном применении бронхолитика и ИГКС.

Список литературы

1. Global Initiative for Asthma (GINA): Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Bethesda (MD), 2009.

2. Barnes PJ. // Eur. Respir. J. 2002. V. 19. № 1. P 182.

3. Chowdhury B.A. et al. // N. Engl. J. Med. 2010. V. 362. № 13. P. 1169.

4. Чучалин А.Г. и др. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2009. № 4. С. 26.

5. O'Byrne PM. et al. // Eur. Respir. J. 2010. V. 36. № 2. P 269.

6. Княжеская Н.П. // Эффективная фармакотерапия (пульмонология и оториноларингология). 2010. № 10. С. 24.

7. Meyer T. et al. // Pneumologie. 2004. V. 58. P S16.

8. Kaik G. et al. // Eur. Respir. J. 2002. V. 20. Suppl. 38. P 388s.

9. Gessner C. et al. // Pneumologie. 2003. V. 57. P 137.

10. Инструкция по медицинскому применению препарата Форадил Комби.

11. Ненашева Н.М. // Consilium Medicum. 2010. № 12 (11). С. 40.

12. Рудакова А.В. // Фармакоэкономика. 2010. № 1 (3). С. 47.

13. http://www.euroqol.org

14. Bateman E.D. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. V. 125. P 600.

15. Sin D.D., Man S.F. // Eur. J. Pharmacol. 2006. V. 533. № 1-3. P. 28.

16. Gross N.J., Donohue J.F. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2010.V 5.P 223. 4

Журнал "АСТМА и АЛЛЕРГИЯ" - это журнал для тех, кто болеет, и не только для них.

Всё о дыхании и аллергии

Журнал популярных образовательных программ в пульмонологии и аллергологии. В первую очередь, журнал ориентирован на помощь практическим врачам и среднему медперсоналу в обучении людей, болеющих бронхиальной астмой и другими аллергическими заболеваниями, а также хронической обструктивной болезнью легких, другими респираторными патологиями. К сожалению, доктор далеко не всегда может доходчиво растолковать своему пациенту все детали и тонкости механизмов происхождения и лечения астмы и аллергии. Вместе с тем успех лечения любого заболевания напрямую зависит от взаимопонимания между доктором и пациентом.

Журнал выходит 4 раза в год.

Стоимость подписки на полгода - 50 руб., на один номер - 25 руб.

Подписной индекс 45967 в каталоге “Роспечати” в разделе “Журналы России”.