Циркулирующие костно-мозговые предшественники у пациентов с различными исходами черепно-мозговой травмы

Статья поступила в редакцию 17.02.2012 г.

ЦИРКУЛИРУЮЩИЕ КОСТНОМОЗГОВЫЕ ПРЕДШЕСТВЕННИКИ У ПАЦИЕНТОВ С РАЗЛИЧНЫМИ ИСХОДАМИ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ

CIRCULATING BONE MARROW PRECURSORS

IN PATIENTS WITH DIFFERENT OUTCOMES OF TRAUMATIC BRAIN INJURY

Черных В.А. Пронкина Н.В. Шевела Е.Я. Ступак В.В. Фонин В.В. Парлюк О.В. Рабинович С.С. Черных Е.Р. Останин А.А.

ФГУ Новосибирский НИИ Травматологии и ортопедии

Росмедтехнологий,

НИИ Клинической иммунологии СО РАМН, МУЗ Городская клиническая больница № 1, МУЗ Городская клиническая больница № 34, г. Новосибирск, Россия

Цель - исследование содержания циркулирующих костно-мозговых предшественников (КМП) у пациентов с черепно-мозговой травмой (ЧМТ) и оценка прогностической значимости КМП в исходе травматического повреждения головного мозга.

Материалы и методы. В исследование были включены 40 пациентов, в том числе 32 мужчины и 8 женщин, в возрасте от 18 до 75 лет со среднетяжелой и тяжелой ЧМТ давностью от 6 до 72 час. Всем пациентам проводилось клинико-лабораторное и инструментальное обследование. CD45+CD34+ гемопоэтические предшественники и CD34+CD144+ эндо-телиальные предшественники оценивали методом цитофлюориметрии на проточном цитометре FACS СаПЬиг. Статистическую обработку данных проводили при помощи параметрических и непараметрических методов с использованием программы Statistica 6.0.

Результаты. Возрастание гемопоэтических предшественников (ГП) на 1-3 и 7-10 сутки наблюдалось в 37 % и 55 % случаев, эндотелиальных предшественников (ЭП) - в 55 % и 39 % случаев. Содержание КМП обратно коррелировало с возрастом (у пациентов с уровнем сознания >7 баллов) и тяжестью ЧМТ (у пациентов моложе 40 лет). Пациенты с благоприятным исходом стационарного лечения отличались более высоким абсолютным количеством ГП (р < 0,05) и ЭП (в виде тенденции). Более того, содержание CD34+CD45+ клеток на 1-3 сутки в общей группе и группе тяжелой ЧМТ коррелировало с баллом по шкале исходов Глазго ^ = 0,35; Ри = 0,03 и RS = 0,45; Ри = 0,034, соответственно). Анализ с помощью характеристической кривой показал высокий информативный уровень оценки ГП (площадь под ROC-кривой составила 0,784; р = 0,039), позволяющий прогнозировать неблагоприятный исход с чувствительностью 93 % и специфичностью 75 %.

Выводы. ЧМТ сопровождается мобилизацией КМП, уровень которых ассоциирован с характером клинического исхода. При этом содержание CD34+CD45+ клеток (на 1-3 сутки) может использоваться в качестве нового предиктора исхода ЧМТ.

Chernykh V.A. Pronkina N.V. Shevela E.Y. Stupak V.V. Fonin V.V. Parluk O.V. Rabinovich O.V. Chernykh E.R. Ostanin A.A.

Scientific Research Institute of Traumatology and Orthopedics,

Scientific Research Institute of Clinical Immunology, Clinical hospital N 1, Clinical hospital N 34, Novosibirsk, Russia

Objective - to study the contents of circulating bone marrow precursors (BMP) in patients with traumatic brain injury (TBI), to assess the prognostic value of BMP for outcome of traumatic brain injury.

Materials and methods. The study included 40 patients (32 men and 8 women, age of 18-75) with middle-severe and severe TBI with prescription of 6-72 hours. All patients had clinical laboratory and instrumental examination. CD45+CD34+ haemopoietic precursors and CD34+CD144+ endothelial precursors were evaluated with cytofluorometry using FACS Calibur flow cytometer. Statistical calculations were performed with parametric and non-parametric methods and Statistica 6.0.

Results. Increase of haemopoietic precursors (HP) on 1-3 days and on 710 days was observed in 37 % and 55 % of cases, endothelial precursors (EP) - in 55 % and 39 % of cases. The contents of BMP was reversely correlated with age (in patients with level of consciousness >7 points) and severity of TBI (in patients <40 years). The patients with favorable outcome of treatment had higher absolute number of HP (p < 0,05) and EP (as tendency). Moreover, the contents of CD34+CD45+ cells at 1-3 days in the general group correlated with number of points for Glasgow coma scale (RS = 0,35; PU = 0,03 u RS = 0,45; PU = 0,034, respectively). The analysis of characteristic curve showed the high informative level of HP assessment (area under characteristic curve 0,784, p = 0,039) that allowed to predict unfavorable outcome with sensitivity 93 % and specif-ity 75 %.

Conclusion. TBI is accompanied by mobilization of BMP, and their level is associated with character of clinical outcome. Contents of CD34+CD45+ cells (at 1-3 day) can be used as new predictor of TBI outcome.

Ключевые слова: черепно-мозговая травма; костно-мозговые предшественники; клинический исход; прогностический маркер.

Key words: traumatic brain injury; bone marrow precursors; clinical outcome; prognostic marker.

Травматическое повреждение головного мозга остается одной из ведущих причин летальности и инвалидизации во всем мире [1]. Исход черепно-мозговой травмы (ЧМТ) обусловлен, с одной стороны, тяжестью повреждений, а с другой — эффективностью репара-тивных процессов. Однако отсутствие валидных биомаркеров тяжести и репаративного потенциала существенно затрудняет диагностические и терапевтические возможности при ЧМТ.

Согласно данным литературы, патогенез ЧМТ неразрывно связан с запуском системной воспалительной реакции, которая играет двойственную роль. С одной стороны, медиаторы воспаления инициируют и потенцируют развитие вторичных повреждений. С другой стороны, воспалительная реакция активирует репаративные процессы, например, вызывает мобилизацию костно-моз-говых предшественников (КМП), т.е. миграцию стволовых и прогени-торных клеток из костного мозга в периферическую кровь [2]. Недавние экспериментальные исследования показали, что неврологическое восстановление при ЧМТ связано с неоваскуляризацией и активацией нейрогенеза, и что костно-мозговые предшественники играют в этом важную роль [3]. С этой точки зрения содержание КМП в циркуляции может являться новым биомаркером репаративного потенциала и исхода ЧМТ. Действительно, клетки костного мозга содержат эндотелиаль-ные предшественники, участвующие в формировании новых сосудов [4]. Кроме того, эндотелиальные и гемопоэтические предшественники продуцируют ростовые факторы/ цитокины, способные стимулировать ангио- и нейрогенез [5].

Целью работы является исследование содержания КМП в периферической крови пациентов ЧМТ и изучение возможной прогностической значимости уровня КМП в исходе ЧМТ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

За период с октября 2010 г. по ноябрь 2011 г. в исследование были

рекрутированы 40 пациентов ЧМТ (двух полов в возрасте от 18 до 75 лет), госпитализированных в отделение нейрохирургии ГКБ № 1 и ГКБ № 34. Контрольную группу составили 13 сопоставимых по полу и возрасту здоровых доноров. Критериями включения являлась ЧМТ, обусловленная ушибами головного мозга, давностью от 6 до 72 часов, и наличие письменного информированного согласия. Критериями исключения были летальность в течение первых 72 часов; наличие ВИЧ-инфекции или тяжелых инфекционных заболеваний в стадии обострения; сочетанные тяжелые внечерепные повреждения; декомпенсированные заболевания сердца, легких, почек и печени; беременность; несоответствие критериям включения.

Всем пациентам проводилось клинико-лабораторное и инструментальное обследование, включая неврологическое обследование, компьютерная томография головного мозга и анализ крови. Тяжесть ЧМТ оценивалась в соответствии с классификацией института им. Бурденко [1] и шкалой ком Глазго (ШКГ). Исходы стационарного лечения оценивали по шкале исходов Глазго (ШИГ).

Гемопоэтические (ГП) и эндотелиальные (ЭП) предшественники оценивали методом цитофлюори-метрии на проточном цитометре FACS СаНЬиг на 1-3 и 7-10 сутки. ГП идентифицировали по количеству CD45+CD34+ клеток с помощью РЕ-меченных анти-CD34 и FITC-меченных анти-CD45 моно-клональных антител. ЭП оценивали по числу клеток, экспрессиру-ющих маркеры гемопоэтических предшественников (CD34) и эндо-телиальных клеток ^Е-кадхерин/ CD144) в гейте не-Т-лимфоцитов (CD3-CD34+CD144+ клетки) с использованием РЕ-меченных анти-CD3, FITC-меченных анти-CD34 и АРС-меченных анти-CD144 моно-клональных антител.

Статистическую обработку данных проводили при помощи параметрических и непараметрических методов с использованием про-

граммы Statistica 6.0. Данные приведены в виде M ± m (средней и ошибки средней) и значений медианы. Сравнение выборок проводили с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни, различия между группами считались значимыми при Pu < 0,05. Построение характеристических кривых (ROC-анализ) проводилось с использованием программы GraphPad Prism 5.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Как видно из данных таблицы 1, исследуемая группа включала 40 человек (32 мужчины и

8 женщин) в возрасте от 23 до 73 лет. Большинство пациентов имели изолированную закрытую ЧМТ. Переломы костей черепа выявлялись у 25 пострадавших, в том числе свода черепа — у 10, свода и основания — у 15 пациентов. В соответствии с классификацией института им. Бурденко все пациенты имели средне-тяжелую и тяжелую ЧМТ. Уровень сознания 13-15 баллов регистрировался у

9 больных, 9-12 баллов — у 11, менее 9 баллов — у 20 пациентов. По клиническим формам исследуемая группа включала 18 пациентов с ушибами головного мозга средней или тяжелой степени тяжести и 22 пациента со сдавлением головного мозга. Компремирующим фактором сдавления в 3-х случаях являлась эпидуральная гематома, в 14 — субдуральная гематома, в 3-х — внутримозговые гематомы, в 3-х — мультифакторные причины. Анализ распределения пациентов по клиническим фазам показал, что большая часть пациентов (32 из 40) находилась в стадии декомпенсации, из них 10 — в стадии умеренной декомпенсации, 21 — грубой декомпенсации, 1 — в терминальной фазе. Хирургическое лечение (резекционная трепанация черепа с удалением компремиру-ющего фактора) было проведено 21 пострадавшему со сдавлением головного мозга.

Оценка CD34+CD45+ клеток (рис. 1А) показала, что увеличе-

ние абсолютного количества ГП на 1-3 сутки проявлялось в виде тенденции. На 7-10 сутки возрастание CD34+CD45+ клеток становилось более выраженным и достоверным. Содержание ГП выше границы нормативного диапазона (> 2900 кл/мл), расцениваемое как наличие мобилизации, регистрировалось на 1-3 сутки у 37 % пациентов, а на 7-10 сутки — у 55 %. Сравнение индивидуальных значений ГП в парных выборках (т.е. за исключением пациентов, умерших к моменту повторного обследования) показало, что в 40 % случаев возрастание CD34+CD45+ клеток отмечалось уже на 1-3 сутки (ранняя мобилизация) и сохранялось повышенным до 7-10 дня. В 46 % случаев увеличение ГП регистрировалось только к 7-10 суткам (поздняя мобилизация), и в 14 % количество ГП при первом и повторном исследовании оставалось в границах нормативного диапазона. Таким образом, более высокий уровень ГП на 7-10 сутки у половины пациентов был обусловлен наличием поздней мобилизации ГП.

Возрастание абсолютного количества ЭП (рис. 1Б) было более выраженным на 1-3 сутки, а к 7-10 дню их количество возвращалось к исходному уровню. Повышенное содержание ЭП при первом и повторном обследованиях отмечалось, соответственно, в 55 % и 39 % случаев. При этом сравнение индивидуальных значений ЭП в парных выборках показало, что вариант ранней мобилизации (когда количество ЭП возрастало на 1-3 сутки, а к 7-10 суткам снижалось) наблюдался у 43 % пациентов, поздняя мобилизация ЭП отмечалась в 21 % и 34 % случаев. ЭП в периферической крови ни при первом, ни при повторном обследовании не выявлялись.

Исследование взаимосвязи мобилизации ГП с возрастом выявило наличие умеренной обратной зависимости между этими параметрами, которая проявлялась в виде тенденции = -0,3; р = 0,067). Данная взаимосвязь усиливалась и становилась достоверной у пациентов с уровнем сознания 8-15 баллов (И3 = -0,55; р = 0,013) и полностью исчезала у пациентов с уровнем

Таблица 1 Характеристика пациентов ЧМТ

Количество пациентов 40

Пол (М/Ж) 32/8

Возраст, И ± m

Тип ЧМТ (изолированный/сочетанный) 33/7

Характер ЧМТ: закрытая/открытая 30/10

Переломы костей черепа Свода/основания/свода + основания 25 10/0/15

Тяжесть ЧМТ (среднетяжелая/тяжелая) 16/24

Уровень сознания (баллы): 15-13/12-9/8-3 9/11/20

Клинические формы: - ушибы головного мозга средней и тяжелой степени - сдавление головного мозга ВЧГ - ЭДГ/СДГ/ВМГ/мультифактор.причины 18 22 3/14/2/3

Клиническая фаза: Субкомп./Умеренная декомп./Грубая декомп./Терм. фаза 8/10/21/1

Хирургическое лечение 21

Рисунок 1

Динамика изменений абсолютного содержания гемопоэтических (А) и эндотелиальных (Б) предшественников в периферической крови пациентов ЧМТ на 1-3 и 7-10 сутки

Доноры ЧМТ

Примечание: Данные представлены в виде медианы, интерквартильного диапазона и 5-95% интервала; * достоверность различий, Ри < 0,05; и-критерий Манна-Уитни.

сознания <8 баллов (И, = -0,04; р = 0,86).

Для изучения возможной зависимости между эффективностью мобилизации и тяжестью ЧМТ мы также провели корреляционный анализ между количеством ГП и ЭП и баллом по ШКГ. В возрастной группе до 40 лет с уровнем сознания >4 баллов абсолютное количество ГП находилось в прямой зависимости с баллом по ШКГ (И, = 0,6; Р < 0,05), т.е. обратно коррелировало с тяжестью ЧМТ. Аналогичная сопряженность ЭП с тяжестью проявлялась в виде тенденции (И5 = 0,49; Р = 0,09). В то же время, у пациентов старше 40 лет зависимости между количеством КМП и баллом ШКГ не отмечалось.

Чтобы выяснить, имеется ли взаимосвязь между эффективностью мобилизации КМП и исходом ЧМТ, было проведено сравнительное исследование количества ГП и ЭП в группах пациентов с благоприятным (4-5 баллов по ШИГ) и неблагоприятным (1-3 балла по ШИГ) исходом. Благоприятный исход наблюдался у 22 из 40 пациентов. Неблагоприятный исход был зарегистрирован у 18 пациентов, 12 из которых умерли. Средняя продолжительность жизни в группе с летальным исходом составила 19 суток. Большинство пациентов (10 из 12) умерли в ранние сроки (четверо — на 4-5 сутки, трое — на 6-8 сутки, трое — на 10-14 сутки), двое пострадавших — на 51 день и 65 день. Причиной летального исхода в 10 из 12 случаев явился нарастающий отек мозга, в двух случаях — септические осложнения у пациентов с вегетативным статусом. Грубая инвалидизация при выписке из стационара наблюдались у 6 пострадавших.

Как видно из данных рисунка 2, абсолютное содержание CD34+CD45+ клеток в группе с благоприятным исходом достоверно превышало таковое в группе с неблагоприятным исходом, в том числе выживших пациентов с грубой инвалидизацией. Содержание ЭП у пациентов с благоприятным исходом было также выше, чем в оппозитной группе, однако различия были статистически не значимы (378 ± 137 кл/мл против

153 ± 70 кл/мл; Ри = 0,27). Важно отметить, что различия в содержании ГМ и ЭП в группах с благоприятным и неблагоприятным исходом выявлялись только при обследовании на 1-3 сутки, однако нивелировались при оценке КМП на 7-10 день (4320 ± 613 кл/мл против 4460 ± 1180 кл/мл и 116 ± 82 кл/мл против 80 ± 35 кл/мл, соответственно; Ри > 0,05).

Поскольку низкий уровень ГП наблюдался как в группе умерших пациентов, так и в группе выживших с грубой инвалидизацией, мы предположили, что данный показатель может представлять интерес в качестве предиктора неблагоприятного исхода. Действительно, абсолютное содержание CD34+CD45+ клеток прямо коррелировало с баллом по ШИГ (И, = 0,35; Ри = 0,03). Причем данная взаимосвязь выявлялась не только в общей группе, но и у пациентов тяжелой ЧМТ (И, = 0,45; Ри = 0,034; п = 24), при которой потребность прогнозирования исхода становится особенно востребованной и проблематичной.

Чтобы оценить возможность использования количественного содержания ГП в качестве прогностического теста при тяжелой ЧМТ, был проведен ИОС-анализ (рис. 1, табл. 2). Построение характеристических кривых выявило высокий диагностический уровень содержа-

ния ГП (площадь под ИОС-кривой составила 0,784; р = 0,039) в прогнозе исхода тяжелой ЧМТ. При пороге менее 3100 кл/мл чувствительность и специфичность прогноза неблагоприятного исхода составили 93 % и 75 %. В то же время, площадь под ИОС-кривой для показателей возраста и уровня сознания (классические предикторы исхода) не превышала 0,7, что указывает на меньшую точность указанных показателей в индивидуальном прогнозе неблагоприятного исхода тяжелой ЧМТ.

ОБСУЖДЕНИЕ

Прогноз исхода тяжелой ЧМТ до настоящего времени представляет большие трудности. Существующие прогностические модели, основанные на оценке классических предикторов (возраст, уровень сознания по шкале ком Глазго, выраженность повреждений по данным КТ и др.), в силу недостаточной точности индивидуального прогноза так и не вошли в клиническую практику [6]. Поэтому полученные в настоящей работе данные о мобилизации КМП при ЧМТ и выявленных различиях в содержании КМП у пациентов с благоприятными и неблагоприятными исходами представляют интерес в плане обоснования нового маркера репаративного ответа и предиктора исхода.

Рисунок 2

Уровень гемопоэтических предшественников (ГП) у пациентов с различными исходами ЧМТ

Примечание: Представлены индивидуальные значения и медианы абсолютного количества ГП у пациентов с благоприятным (бл. исх.) и неблагоприятным исходом (небл. исх.), в том числе в группах умерших (умер.) и выживших с грубой инвалидизацией (выж. неблаг); * достоверность различий; Ри-критерий Манна-Уитни.

Таблица 2 ROC-анализ

Параметр Площадь под кривой Достоверность

ГП, кл/мл 0,78 0,039 < 3100 93/75

ШКГ, балл 0,6 0,4 < 6,5 80/44

Возраст, лет 0,7 0,09 > 48 47/88

Рисунок 3

ROC-кривая для теста содержания CD34+CD45+клеток в прогнозе раннего исхода тяжелой ЧМТ

Проведенные нами ранее на небольшой выборке исследования показали, что ЧМТ сопровождается возрастанием в циркуляции ГП и ЭП, причем их мобилизация зависит от возраста и чаще встречается у пациентов с благоприятным исходом [7, 8]. В настоящем исследовании мы расширили исследуемую группу, сравнили показатели мобилизации на 1-3 и 7-10 сутки и провели более детальный анализ КМП в прогнозе исхода ЧМТ.

Полученные результаты подтвердили наличие обратной зависимости между мобилизацией КМП и возрастом пациентов, что согласуется с данными других исследований [9]. Более того, нам удалось продемонстрировать, что эта закономерность имеет ограниченный характер, в частности, проявляется только у пациентов с уровнем сознания 8-15 баллов и не регистрируется у пациентов с уровнем сознания <8 баллов, т.е. при тяжелой ЧМТ. Кроме того, нами была выявлена обратная зависимость между количеством ГП и тяжестью ЧМТ, которая проявлялась в возрастной группе до 40 лет и исчезала в общей группе пациентов.

Наиболее важным итогом настоящего исследования стали данные о том, что более высокое содержание в циркуляции КМП сопряжено с более благоприятным исходом тяжелой ЧМТ. При этом нами была продемонстрирована высокая про-гностичская значимость содержания CD34+CD45+ на 1-3 сутки в раннем прогнозе исхода тяжелой ЧМТ. Прогностическое значение КМП было продемонстрировано ранее при ишемическом инсульте [10, 11]. Первое и единственное сообщение о корреляции ЭП с характером клинического исхода ЧМТ опубликовано Liu с соавт. [12]. Полученные нами данные в целом согласуются с результатами

этих авторов, а имеющиеся различия, например, выявление прогностически значимых изменений ГП в более ранние сроки, скорее всего, обусловлено исследованием различных типов КМП.

Сопряженность эффективной мобилизации с благоприятным исходом предполагает наличие позитивного эффекта КМП на процессы восстановления после ЧМТ. Механизмы этих эффектов остаются во многом неисследованными. Как известно, травма головного мозга вызывает повреждение мозговой ткани не только за счет механического, но и, что особенно важно, ишемиче-ского повреждения вследствие внутричерепной гипертензии, тканевой гипоксии и нарушения микроциркуляции [13]. Поэтому восстановление микроциркуляции в ранние сроки является критичным для благоприятного исхода ЧМТ. Находящиеся в циркуляции КМП способны быстро накапливаться в поврежденной мозговой ткани и активировать процессы ангио- и нейрогенеза, а также ограничивать выраженность воспалительного ответа [14, 15]. Выявленная прогностическая значимость

уровня КМП именно на 1-3, но не 7-10 сутки, является аргументом, подтверждающим, что первые трое суток представляют критический период, во многом определяющий характер клинического исхода ЧМТ, и что указанный период является, по-видимому, оптимальным для потенциальных терапевтических воздействий.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, травматическое повреждение головного мозга сопровождается увеличением в циркуляции количества костномозговых гемопоэтических и эндотели-альных предшественников. Содержание КМП обратно коррелирует с возрастом (у пациентов с уровнем сознания >7 баллов) и тяжестью ЧМТ (у пациентов моложе 40 лет) и достоверно выше у пациентов с благоприятным исходом. При этом абсолютное количество CD34+CD45+ гемопоэтических предшественников, определяемое на 1-3 сутки, обладает высокой прогностической значимостью и может быть использовано в качестве нового предиктора исхода тяжелой ЧМТ.

Литература:

1. Клиническое руководство по черепно-мозговой травме Т. 1 /под ред. А.Н. Коновалова [и др.]. - М., 1998. - 550 с.

2. Ischemia- and cytokine-induced mobilization of bone marrow-derived endothelial progenitor cells for neovascularization /T. Takaha-shi, C. Kalka, H. Masuda [et al.] //Nature Med. - 1999. - Vol. 5. - P. 434-438.

3. Xiong, Y. Angiogenesis, neurogenesis and brain recovery of function following injury /Y. Xiong, A. Mahmood, M. Chopp //Curr. Opin. Investig. Drugs. - 2010. - Vol. 11. - P. 298-308.

4. Bone marrow origin of endothelial progenitor cells responsible for postnatal vasculogenesis in physiological and pathological neovascularization /T. Asahara, H. Masuda, T. Takahashi [et al.] //Circ. Res. - 1999. - Vol. 85. - P. 221-228.

5. Numerous growth factors, cytokines, and chemokines are secreted by human CD34 cells, myeloblasts, erythroblasts, and megakaryo-blasts and regulate normal hematopoiesis in an autocrine/paracrine manner /M. Majka, A. Janowska-Wieczorek, J. Ratajczak [et al.] //Blood. - 2001. - Vol. 97, N 10. - P. 3075-3085.

6. Brain Trauma Foundation - American Association of Neurological Surgeons-Joint Section on Neurotrauma and Critical care. Early indicators of prognosis in severe traumatic brain injury //J. Neu-rotrauma. - 2000. - Vol. 17. - P. 449-627.

7. Мобилизация костно-мозговых CD34+CD45+ гемопоэтических предшественников у больных с черепно-мозговой травмой /В.А. Черных, В.В. Ступак, В.В. Фонин [и др.] //Российский нейрохирургический журнал. - 2011. - Т. 3, № 2. - С. 44-51.

8. Циркулирующие гемопоэтические и эндотелиальные предшественники в периферической крови пациентов с черепно-мозговой травмой /В.А. Черных, Н.В. Пронкина, В.В. Ступак [и др.] //Клеточная транспл. и тканевая инж. - 2011. - Т. VI, № 2. - C. 71-77.

9. Changes in Circulating Human Endothelial Progenitor Cells after Brain Injury /L. Liu, H. Liu, J. Jiao [et al.] //J. Neurotrauma. - 2007.

- Vol. 24, N 6. - P. 936-943.

10. The increase of circulating endothelial progenitor cells after acute ischemic stroke is associated with good outcome /T. Sobrino, O. Hurtado, M.A. Moro [et al.] //Stroke. - 2007. - Vol. 38. - P. 2759-2764.

11. Circulating CD34-positive cells provide an index of cerebrovascular function /A. Taguchi, T. Matsuyama, H. Moriwaki [et al.] //Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 2972-2975.

12. Endothelial progenitor cells correlate with clinical outcome of traumatic brain injury /L. Liu, H. Wei, F. Chen [et al.] //Crit. Care Med.

- 2011. - Vol. 39. - P. 1760-1765.

13. Werner, С. Pathophysiology of traumatic brain injury /C. Werner, K. Engelhard //British Journal of Anaesth. - 2007. - Vol. 99, N 1.

- P. 4-9.

14. Correlation of CD34+ Cells with Tissue Angiogenesis after Traumatic Brain Injury in a Rat Model /X. Guo, L. Liu, M. Zhang [et al.] //J. Neurotrauma. - 2009. - Vol. 26, N 8. - P. 1337-1344.

15. Progenitor cells as remote «bioreactors»: Neuroprotection via modulation of the systemic inflammatory response /P.A. Walker, P.A. Letourneau, S. Bedi [et al.] //World J. Stem Cells. - 2011.

- Vol. 26, N 2. - P. 9-18.

Сведения об авторах:

Черных В.А., ординатор, ФГУ Новосибирский НИИ Травматологии и ортопедии Росмедтехнологий, г. Новосибирск, Россия.

Пронкина Н.В., к.м.н., заведующая лабораторией клинической иммунологии, НИИ Клинической иммунологии СО РАМН, г. Новосибирск, Россия.

Шевела Е.Я., к.м.н., ст.н.с., лаборатория клеточной иммунотерапии, НИИ Клинической иммунологии СО РАМН, г. Новосибирск, Россия.

Ступак В.В., д.м.н., профессор, зав. отделением нейрохирургии, ФГУ Новосибирский НИИ Травматологии и ортопедии Росмедтехнологий, г. Новосибирск, Россия.

Фонин В.В., к.м.н., заведующий отделением нейрохирургии, МУЗ «Городская клиническая больница № 1», г. Новосибирск, Россия.

Парлюк О.В., заведующая отделением нейрохирургии, МУЗ «Городская клиническая больница № 34», г. Новосибирск, Россия.

Рабинович С.С., д.м.н., профессор, гл.н.с., отдел нейрохирургии, Новосибирский НИИ Травматологии и ортопедии Росмедтехнологий, г. Новосибирск, Россия.

Черных Е.Р., д.м.н., член-корр., зав. лабораторией клеточной иммунотерапии, НИИ Клинической иммунологии СО РАМН, г. Новосибирск, Россия.

Останин А.А., д.м.н., профессор, гл.н.с., лаборатория клеточной иммунотерапии, НИИ Клинической иммунологии СО РАМН, г. Новосибирск, Россия.

Адрес для переписки:

Шевела Е.Я., ул. Ядринцевская, 14, г. Новосибирск, Россия, 630099

Тел: 8 (3832) 36-03-29

E-mail: ct_lab@mail.ru

Information about authors:

Chernykh V.A., resident, Scientific Research Institute of Traumatol-ogy and Orthopedics, Novosibirsk, Russia.

Pronkina N.V., PhD, head of laboratory of cellular immunotherapy, Scientific Research Institute of Clinical Immunology, Novosibirsk, Russia.

Shevela E.Y., PhD, laboratory of cellular immunotherapy, Scientific Research Institute of Clinical Immunology, Novosibirsk, Russia.

Stupak V.V., PhD, professor, head of neurosurgery department, Scientific Research Institute of Traumatology and Orthopedics, Novosibirsk, Russia.

Fonin V.V., PhD, head of neurosurgery department, Clinical hospital N 1, Novosibirsk, Russia.

Parluk O.V., head of neurosurgery department, Clinical hospital N 34, Novosibirsk, Russia.

Rabinovich O.V., PhD, professor, neurosurgery department, Scientific Research Institute of Traumatology and Orthopedics, Novosibirsk, Russia.

Chernykh E.R., PhD, professor, head of laboratory of cellular immunotherapy, Scientific Research Institute of Clinical Immunology, Novosibirsk, Russia.

Ostanin A.A., PhD, professor, laboratory of cellular immunotherapy, Scientific Research Institute of Clinical Immunology, Novosibirsk, Russia.

Адрес для переписки:

Shevela E.Y., Yadrincevskaja St., 14, Novosibirsk, Russia, 630099

Tel: 8 (3832) 36-03-29

E-mail: ct_lab@mail.ru