Активность новых производных 1,3-диазинона-4 и их нециклических предшественников в отношении staphilococcys aureus

12. Uklistaya T. A., Guseynov G. T., Galimzyanov Kh. M., Polunina O. S., Nikiforova N. V. Prognosticheskie faktory khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh s chastymi obostreniyami [The prognostic factors of chronic obstructive lung disease with frequent acuteness]. Astrakhanskiy meditsinskiy zhurnal [Astrakhan Medical Journal], 2012, vol. 7, no. 3, pp. 114—117.

13. Chuchalin A. G. Khronicheskaya obstruktivnaya bolezn' legkikh i soputstvuyushchie zabolevaniya [Chronic obstructive pulmonary disease and co-morbidities]. Pul'monologiya [Russian Pulmonology], 2008, no. 2, pp. 5-14.

14. Yatsenko M. K., Voronina L. P., Trubnikov G. A., Rasskazov N. I., Polunina O. S. Kozhnaya mikrotsirkulyatsiya u bol'nykh s bronkhial'noy astmoy i khronicheskoy obstruktivnoy bolezn'yu legkikh [Cutaneous microcirculation in patients with bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease]. Uspekhi sovremennogo estestvoznaniya [Advances in Current Natural Sciences], 2005, no. 12, pp. 101.

15. Fischer B. M., Pavlisko E., Voynow J. A. Pathogenic triad in COPD: oxidative stress, protease-antiprotease imbalance, and inflammation. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis., 2011, vol. 6, pp. 413-421.

16. Hackett T. L., Scarci M., Zheng L., Tan W., Treasure T., Warner J. A. Oxidative modification of albumin in the parenchymal lung tissue of current smokers with chronic obstructive pulmonary disease. Respiratory Research., 2010, vol. 11, pp. 180-190.

17. Kirkham P. A., Barnes P. J. Oxidative stress in COPD. Chest., 2013. vol. 144, no. 1, pp. 266-273.

18. Lin J. L., Thomas J. L. Current perspectives of oxidative stress and its measurement in chronic obstructive pulmonary disease. COPD., 2010, vol. 7, no. 4, pp. 291-306.

19. Rahman I., Biswas S. K., Kode A. Oxidant and antioxidant balance in the airways and airway diseases. Eur. J. Pharmacol., 2006, vol. 533, no. 1-3, pp. 222-239.

20. Rahman I., Adcock I. M. Oxidative stress and redox regulation of lung inflammation in COPD. Eur Respir J. - 2006. - vol. 28, no. 1. pp. 219-242.

21. Willcox J. K., Ash S. L., Catignani G. L. Antioxidants and prevention of chronic disease. Critical reviews in food science and nutrition., 2004, vol. 44, no. 4, pp. 275-295.

22. Zuo L., Clanton T. L. Reactive oxygen species formation in the transition to hypoxiain skeletal muscle. Am. J. Physiol. Cell Physiol., 2005, vol. 189, no. 1, pp. 207-216.

УДК 615.281:576.8

О C.A. Лужнова, A.B. Воронков, И.П. Кодониди, Н.М. Габитова, A.B. Храпова, Суда Биллель, 2017

14.03.00 - Медико-биологические науки 14.04.00 - Фармацевтические науки

АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 1,3-ДИАЗИНОНА-4 И ИХ НЕЦИКЛИЧЕСКИХ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ В ОТНОШЕНИИ STAPHILOCOCCYS AUREUS

Лужнова Светлана Алексеевна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник, ФГБУ «Научно-исследовательский институт по изучению лепры» Минздрава России, Россия, 414057, г. Астрахань, проезд Н. Островского, д. 3, тел.: 8-917-197-14-67, e-mail: s.luzhnova@yandex.ru.

Воронков Андрей Владиславович, доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой фармакологии с курсом клинической фармакологии, Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 357532, г. Пятигорск, проспект Калинина, д. 11, тел.: 8-962-427-35-55, e-mail: prohor.77@mail.ru.

Кодониди Иван Понайотович, доктор фармацевтических наук, доцент, Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 357532, г. Пятигорск, проспект Калинина, д. 11, тел.: 8-928-319-93-12, e-mail: kodonidi@mail.ru.

Габитова Нармина Муталлимага-кызы, младший научный сотрудник, ФГБУ «Научно-исследовательский институт по изучению лепры» Минздрава России, Россия, 414057, г. Астрахань, проезд Н. Островского, д. 3, тел.: 8-906-177-72-86, e-mail: narmina85@inbox.ru.

Храпова Анна Викторовна, младший научный сотрудник, ФГБУ «Научно-исследовательский институт по изучению лепры» Минздрава России, Россия, 414057, г. Астрахань, проезд Н. Островского, д. 3, тел.: 8-988-063-23-27, e-mail: ahrapova@ayndex.ru.

Биллель Суда, аспирант кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии, Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, Россия, 357532, г. Пятигорск, проспект Калинина, д. 11, тел.: 8-962-427-35-55, e-mail: prohor.77@mail.ru.

Изучена активность новых производных 1,3-диазннона-4 и их нециклических предшественников под лабораторными шифрами IMTs4, ПЯТэЗ, IMTs5, IMTdl2, ПЯТсП4, IMTdl5 в отношении ряда штаммов Staphylococcus aureus, в том числе и метициллинрезистентных (MRSA). Установлено, что соединения ПЯТэЗ, IMTs4, IMTs5, IMTdl 2 проявляют высокую активность относительно исследованных штаммов и являются перспективными для создания на их основе эффективных антибактериальных средств.

Ключевые слова: Staphylococcus aureus, соединения RHTs3, WITs4, RHTs5, WITdl2, активность.

ACTIVITY OF NEW DERIVATIVES OF l,3-DIAZINON-4 AND THEIR NON-CYCLIC PRECURSORS AGAINST STAPHILOCOCCYS AUREUS

Luzhnova Svetlana A., Cand. Sci (Bio.), Senior Researcher, Leprosy Research Institute, 3 N. Ostrovskogo St., Astrakhan, 414015, Russia, tel.: 8-917-197-14-67, e-mail: s.luzhnova@yandex.ru.

Voronkov Audrey K, Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Head of Department, Pyatigorsk Medical-Pharmaceutical Institute - branch of Volgograd State Medical University, 11 pr. Kalinina, Pyatigorsk, 357532, Russia, tel.: +7-962-427-35-55, e-mail: prohor77@mail.ru.

Kodonidi Ivan P., Dr. Sci. (Pharm.), Associate Professor, Pyatigorsk Medical-Pharmaceutical Institute - branch of Volgograd State Medical University, 11 pr. Kalinina, Pyatigorsk, 357532, Russia, tel.: 8-928-319-93-12, e-mail:kodonidi@mail.ru.

Gabitova Narmina M., Junior Researcher, Leprosy Research Institute, 3 N. Ostrovskogo St., Astrakhan, 414015, Russia, tel.: 8-906-177-72-86, e-mail: narmina85@inbox.ru.

Khrapova Anna K, Junior Researcher, Leprosy Research Institute, 3 N. Ostrovskogo St., Astrakhan, 414015, Russia, tel.: 8-988-063-23-27, e-mail: ahrapova@ayndex.ru.

Billel Souda, post-graduate student, Pyatigorsk Medical-Pharmaceutical Institute - branch of Volgograd State Medical University, 11 pr. Kalinina, Pyatigorsk, 357532, Russia, tel.: 8-962-427-35-55, e-mail: prohor.77@mail.ru.

We have studied the activity of new derivatives of l,3-diazinon-4 and their acyclic precursors under laboratory ciphers PYaTs4, PYaTs3, PYaTs5, PYaTdl2, PYaTdl4, PYaTdl5 against a number of strains of Staphylococcus aureus, including methicillin-resistant (MRSA). Research has shown that PYaTs3, PYaTs4, PYaTs5, PYaTdl2 compounds have a high activity against the studied strains and are perspective for the creation on their basis of effective antibacterial drugs.

Key words: Staphylococcus aureus, PYaTs3, PYaTs4, PYaTs5, PYaTdl2 compounds, activity.

Введение. Staphylococcus aureus является известным патогеном человека, вызывающим широкий спектр заболеваний: пневмонии, бактериемии, инфекции кожи и мягких тканей, остеомиелиты, инфекции мочевых путей, менингиты, эндокардиты и др. Инфекции, обусловленные метициллинре-зистентными стафилококками (methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA)), характеризуются тяжелым течением, частым развитием осложнений и высоким уровнем смертности по сравнению с инфекциями, обусловленными Staphylococcus aureus, не имеющими резистентность к метициллину [2, 3, 4, 5, 13, 15, 16].

По данным ECDC (Европейский центр по контролю за инфекциями), в Европе в год регистрируется около 200 ООО инфекций, вызванных данным патогеном, около 5 ООО из них имеют летальный исход. В США, по сведениям отчета CLC morrigan, 11 ООО летальных исходов в год приходится на бактериемии, обусловленные метициллинрезистентным стафилококком [14, 18, 19,20].

Проблема растущей резистентности условно-патогенной флоры к антибиотикам делает актуальной разработку новых антимикробных средств с хорошим профилем лекарственной безопасности с применением компьютерного прогнозирования [6, 17].

Первичный скрининг новых производных 1,3-диазинона-4 и их нециклических предшественников в отношении некоторых представителей условно-патогенной флоры [7, 8, 9, 11], а также Mycobacterium lufu показал [1, 10], что они обладают широким спектром антимикробной активности

и являются перспективными для дальнейшего изучения.

Цель: изучить активность соединений под лабораторными шифрами n5ITs4, ПЯТвЗ, ПЯТвб, ПЯТс112, ПЯТс114, ПЯТс115 в отношении Staphylococcus aureus.

Материалы и методы исследования. Изучение активности соединений под лабораторными шифрами roiTs4, ПЯТвЗ, ПЯТвб, содержащих фрагмент «s», и ПЯТс112, ПЯТс114, ПЯТс115, содержащих фрагмент «d», в отношении микроорганизмов рода Staphylococcus осуществлено на двух коллекционных штаммах: St. aureus 1899, St. aureus 8172 (ФГПУ «ГосНИИгенетика», г. Москва); St. aureus ВК181, St. aureus ВК186 (выделены из мокроты больных - ГБУЗ АО «Городская клиническая больница № 3 им. С.М. Кирова, г. Астрахань); St. aureus NUL tya 1, St. aureus NUL tya 2, St. aureus NIIL tya 3, St. aureus NIIL tya 4 (выделены из трофических язв больных лепрой -ФГБУ «Научно-исследовательский институт по изучению лепры», г. Астрахань); St. aureus SES 1 (выделен из зева - Санитарно-эпидемиологическая станция, г. Астрахань).

Все штаммы перед посевами были идентифицированы посредством программно-аппаратного комплекса BIOMIC V3 («Giles Scientific», США) для подтверждения принадлежности к роду и виду.

Активность соединений изучали методом серийных разведений [12]: на первом этапе проводили посев штаммов в мясопептонный бульон с предварительно разведенными соединениями в порядке убывания концентрации в геометрической прогрессии с коэффициентом 2: от 128 до 1,0 мкг/мл. В качестве контроля использовали посевы с растворителем (диметилсульфоксид в эквиобъемах), посевы без добавления в среду веществ (положительный контроль), контроль на стерильность среды (среда без посевов и соединений). Через сутки инкубации в термостате при 37° С пробирки центрифугировали, осадок стерильно отмывали, затем пересевали на желточно-солевой агар. Через сутки инкубации посевы оценивали визуально, затем проводили подсчет выросших колоний на аппарате BIOMIC V3. Определяли концентрацию соединений, при которой подавлялся рост колониеобразую-щих единиц (КОЕ) относительно контроля на 50 % (МПК50), на 90-100 % (М1Ж9о_юо). Проводили сравнительный анализ активности веществ.

Штаммы, использованные в работе, предварительно исследовали на чувствительность к антибиотикам методом дисков для оценки наличия или отсутствия резистентности [12]. Использовали набор дисков индикаторных ДИ-ПЛС-50-01 (ЗАО «Научно-исследовательский центр фармакотерапии», г. Санкт-Петербург). Результаты считывали на аппарате BIOMIC V3.

Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью программы «BIOSTAT 2009» («Analist Soft Inc.», США). Вариационные ряды проверяли на нормальность по критерию Колмогорова-Смирнова. Показатель достоверности различий определяли по t-критерию Стьюдента. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05-0,01.

Результаты исследования и их обсуждение. Итоги исследования чувствительности штаммов, использованных в работе, к антибиотикам показали, что 7 из них являются Staphylococcus aureus (MRSA), другие два проявляют резистентность к 3-5 антибиотикам (табл. 1).

Таблица 1

Чувствительность штаммов Staphylococcus aureus к антибиотикам_

Антибиотики ШТАММЫ

1899 8172 BK NIILtya SES1

181 186 1 2 3 4

Ceftriaxone R R R R R R R R R

Erythromycin S I R R S S S S R

Gentamicin R S S S S S I S R

Oxacillin R R R R R S S R R

Penicillin G R R R R R R R R R

Rifampin R S S S R R S R S

Clindamycin R R S R S S S S I

Ciprofloxacin I S I S R R R R I

Doxycycline R R S R R R S R R

Trimethoprimsulfamethoxazole S S R S S S s S S

Vancomycin R - - - - - - - -

Примечание: R-резистентные; I-умеренно-резистентные; S-чувствительные

Анализ посевов штаммов St. aureus 1899 и St. aureus 8172 показал, что соединение под лабораторным шифром ПЯТвЗ активно подавляет их рост в диапазоне концентраций 128—4 мкг/мл, при этом

концентрация 8—4 мкг/мл является МПК50, концентрация 128 мкг/мл соответствует МПК93-МПК100, то есть при данной дозе практически проявляет бактерицидные свойства. К соединению ПЯТ84 у данных штаммов также выявлена чувствительность, но в диапазонах концентраций 128-16 мкг/мл, МПК5о соединения ПЯТ в 5 соответствовали 32 мкг/мл, а при его концентрации 128 мкг/мл насчитывали не более 8-10 % КОЕ в сравнении с контрольными показателями (табл. 2).

Группа соединений ПЯТс112, ПЯТс114, ПЯТс115 действовала несколько слабее: их МПК50 соответствовала диапазону концентраций 16-64 мкг/мл, а при применении концентрации 128 мкг/мл подавлялся рост 89-75 % бактерий (табл. 2).

Таблица 2

Активность соединений в отношении коллекционных штаммов St aureus_

Соединение St aureus 1899 St aureus 1872

МПК50, мкг/мл МПК9о_1оо, мкг/мл МПК50, мкг/мл МПК9о_1оо, мкг/мл

ПЯТэЗ 8 128 4 128

raiTs4 16 128 16 128

raiTs5 32 128 32 128

ПЯТс112 16 128 16 128

пятам 32 - 64 -

ПЯТс115 64 - 64 -

В отношении St. aureus ВК 181 и ВК 186 соединение ПЯТвЗ было несколько менее активным: диапазон концентраций 128-32 мкг/мл являлся зоной ингибиции роста 80-50 % популяции. Зона действия соединения TLHTs4 была шире: концентрации 16-32 мкг/мл соответствовали МПК5о, а содержание в среде действующего вещества в концентрации 128 мкг/мл способствовало гибели 80-100 % микроорганизмов. Диапазон действия TLHTs5 был еще шире: при идентичном действии высокой концентрации, эффект МПК5о достигался при 2 мкг/мл (табл. 3). Соединения ПЯТс112 и ПЯТс115 в отношении данных штаммов действовали в целом интенсивнее: диапазон МПК5о увеличивался до 4—2 мкг/мл. Для соединения ПЯТс112 концентрация 128 мкг/мл соответствовала минимальной бактерицидной концентрации (табл. 3).

Таблица 3

Активность соединений в отношении St aureus, выделенных из мокроты_

Соединение St aureus BK181 St aureus ВК 186

МПК50, мкг/мл МПК9о_1оо, мкг/мл МПК50, мкг/мл МПК9о_1оо, мкг/мл

ПЯТэЗ 32 - 32 -

raiTs4 32 - 16 128

raiTs5 32 - 2 128

raiTdl2 8 128 4 128

IMTdM 8 - 64 -

ramus 16 128 2 -

В отношении штаммов St. aureus (NIIL tya 1,2,3,4), выделенных из трофических язв больных лепрой, соединения показали высокую активность. Для вещества под лабораторным шифром ПЯТвЗ уже при концентрации в среде 1 мкг/мл было характерно подавление роста микроорганизмов более на 50 % по сравнению с контролем. При концентрации 128 мкг/мл вещество действовало бактерицидно (табл. 4).

Активность соединений HflTs4 и n5ITs5 выявлена в диапазоне концентраций 4—128 мкг/мл и составляла МПК5о-МПК75_8о, соответственно.

Из соединений, содержащих фрагмент «d», наибольшую активность демонстрировало вещество ПЯТс112: оно подавляло на 50 % рост популяции данных штаммов при стабильно низкой концентрации 8—4 мкг/мл, а при концентрации 128 мкг/мл - на 95 %. Соединения ПЯТс114 и ШПШ5 действовали менее эффективно: их МПК50 смещался на более высокие концентрации (табл. 4).

Таблица 4

Активность соединений в отношении St aureus, выделенных из трофических язв больных лепрой

Соединение St aureus NIIL tya 1 St aureus NIIL tya 2

МПК50, мкг/мл МПК9о_мо, мкг/мл МПК50, мкг/мл МПК9о_мо, мкг/мл

1 2 3 4 5

ПЯТэЗ 1 128 1 128

raiTs4 8 - 8 -

raiTs5 4 - 8 -

1 2 3 4 5

raiTdl2 8 128 8 128

пятам 32 - 64 -

ramus 32 128 32 128

St aureus NIIL tya 3 St aureus NIIL tya 4

ПЯТэЗ 1 128 1 128

rarm 4 - 8 -

raiTs5 4 - 8 -

raiTdl2 4 128 8 128

IMTdM 64 - 64 -

ramus 32 128 32 128

В отношении штамма St. aureus SES1 высокую активность показало соединение ПЯТвЗ: при концентрации 128 мкг/мл оно действовало бактерицидно, рост 50 % популяции бактерий подавляло уже при 2 мкг/мл. Для соединения n5ITs5 МПК50 соответствовала 8 мкг/мг. При концентрации 128 мкг/мл отмечали на 75 % уменьшение количества КОЕ (по сравнению с контролем). К соединению ПЯТв4 данный штамм имел сравнительно меньшую чувствительность. У соединений группы «d» МПК5о была несколько выше, чем у ПЯТвЗ и HflTs5 и составляла 16-8 мкг/мл, но активнее действовали более высокие концентрации: веществ под лабораторными шифрами ШПШ2 и nilTdl 5d: при 128 мкг/мл полностью подавляли рост бактерий, то есть проявляли бактерицидную активность (табл. 5).

Таблица 5

Активность соединений в отношении St aureus, выделенного из зева_

Соединение St aureus SES1

МПК50, мкг/мл МПК9о_1оо, мкг/мл

IMTs3 2 128

rarm 64 -

rams 8 -

IMTdl2 16 128

IMTdM 8 -

ramus 16 128

По результатам исследования были определены статистические показатели, отражающие активность соединений. Соединения ПЯТвЗ, ПЯТ84, ПЯТэб, содержащие фрагмент «в», имеют МПК50 в диапазоне 8-20 мкг/мл, разница между этими показателями не является статистически значимой. Для половины исследованных штаммов, о чем свидетельствуют показатели медианы, их МПК50 не превышает 16,0 мкг/мл. Учитывая показатели медианы, наиболее активным из них является ПЯТвЗ: у 50 % штаммов минимальная подавляющая концентрация, при которой погибала половина популяции бактерий, соответствовала концентрации вещества, не превышающей 2 мкг/мл (табл. 6).

Таблица 6

Среднестатистические показатели активности соединений в отношении St aureus_

Соединения МПК50, мкг/мл

M±m Me±m

ПЯТэЗ 8,4 ± 3,99 2,0 ± 1,5**###

rarm 19,3 ± 5,3 16,0 ±2,0

raiTs5 13,4 ±3,2 8,0 ±1,1

raiTdl2 12,0 ±2,26 8,0 ± 0,8

raiTdM 48,0 ± 9,4A 64,0 ± 3,26*

ramus 41,8 ± 5,3A 32,0 ± 1,8A

Примечание: **-р < 0,01 относительно IUITs 5, Ш#-р < 0,001 относительно WITs4, А-р < 0,05 относительно ПЯТс112

Из соединений, содержащих фрагмент «d», наибольшую активность демонстрировало вещество ШПШ2 (у соединений ПЯТИЛ и ШПШ5 МПК50 была статистически достоверно выше). Вещество ПЯТИ! не уступало по активности соединениям ПЯТвЗ, n5ITs4, ПЯТв5 (табл. 6).

Заключение. Проведенные исследования показали, что новые производные 1,3-диазинона-4 и их нециклические предшественники обладают способностью подавлять рост Staphylococcus aureus, в том числе и метициллинрезистентных. Наиболее чувствительны штаммы по совокупным

показателям к соединениям ПЯТвЗ, n5ITs4, ПЯТвб, ПЯТс112, что обусловливает их дальнейшую разработку как перспективных для создания на их основе эффективных антибактериальных средств.

Список литературы

1. Воронков, А. В. Изучение антимикобактериалъной активности производного диазинона IMTdlO / А. В. Воронков, С. А. Лужнова, И. П. Кодониди, Н. М. Габитова, С. А. Ловягина, В. С. Сочнев // Фармация и фармакология. - 2015. - № 5 (12). - С. 26-31.

2. Дехнич, А. В. Эпидемиология резистентности штаммов S. aureus, выделенных от пациентов в ОРИТ Российских стационаров : результаты многоцентрового исследования / А. В. Дехнич, А. А. Никулин, Е. Л. Рябкова, О. И. Кречикова, М. В. Сухорукова, Р. С. Козлов; исследовательская группа РОСНЕТ // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2008. - Т. 10, № 4. - С. 333-344.

3. Жданюк, А. С. Нозокомиальная пневмония у травматологических больных : результаты проспективного наблюдательного исследования / А. С. Жданюк, О. У. Стецюк, О. В. Сивая, И. В. Гудков, О. И. Кречикова // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2010. - Т. 12, № 2. - С. 106-116.

4. Жукова, Э. В. Современное состояние проблемы антибиотикорезистентности и эпидемиологический надзор за устойчивостью микроорганизмов к антибактериальным препаратам / Э. В. Жукова // Инфекционные болезни. - 2015. - Специальный выпуск № 1. — С. 44—47.

5. Иванчик, Н. В. Антибиотикорезистентность возбудителей фатальных внебольничных пневмоний у взрослых / Н. В. Иванчик, С. Н. Козлов, С. А. Рачина, О. И. Кречикова, Т. М. Синятникова // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2008. - Т. 10, № 4. - С. 368-380.

6. Кодониди, И. П. Молекулярное конструирование N-замещенных производных 1,3-диазинона-4 / И. П. Кодониди // Фармация. - 2010. - № 1. - С. 36-40.

7. Лужнова, С. А. Активность новых производных 1,3-диазинона-4 и их нециклических предшественников в отношении Streptococcus pyogenes / С. А. Лужнова, В. А. Воронков, Н. М. Габитова, Суда Биллель // Современные тенденции развития науки и технологий. — 2016. — № 11-5. — С. 65—66.

8. Лужнова, С. А. Изучение чувствительности Pseudomonas aeruginosa к новым производным 1,3-диазинона-4 и их нециклическим предшественникам / С. А. Лужнова, А. В. Воронков, Н. М. Габитова, С. Биллель // Наука сегодня : теоретические и практические аспекты : мат-лы Международной научно-практической конференции (Вологда, 28 декабря 2016 г.). - Вологда : Маркер, 2017. - С. 97-98.

9. Лужнова, С. А. Изучение чувствительности Staphylococcus aureus к новым производным 1,3-диазинона-4 и их нециклическим предшественникам / С. А. Лужнова, А. В. Воронков, И. П. Кодониди, Н. М. Габитова, Суда Биллель // Научный диалог : вопросы медицины : мат-лы Международной научно-практической конференции (Санкт-Петербург, 15 января 2017 г.). - СПб. : Международная Научно-Исследовательская Федерация «Общественная наука», 2017. - С. 31-33.

10. Лужнова, С. А. Оценка антимикобактериалъной активности некоторых новых производных диазинона / С. А. Лужнова, Н. М. Габитова, А. В. Воронков, И. П. Кадониди, С. А. Ловягина, В. С. Сочнев // Фундаментальные исследования. - 2015. - № 2. - С. 2377-2380.

11. Лужнова, С. А. Поиск эффективных синтетических соединений с высокой антимикробной активностью / С. А. Лужнова, А. В. Воронков, Н. М. Габитова, Суда Биллель // Фармацевтические науки : от теории к практике : мат-лы Заочной научно-практической конференции с международным участием (Астрахань, 25 ноября 2016 г.). — Астрахань : ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, 2016. - С. 60-61.

12. Методы бактериологического исследования в клинической микробиологии : методические рекомендации. 1983. - Режим доступа: http://www.libussr.ru, свободный. - Заглавие с экрана. -Яз. рус. - Дата обращения: 12.03.2014.

13. Науменко, 3. С. Сравнительная оценка динамики антибиотикорезистетности бактерий, выделенных у больных с острым и хроническим гнойным процессом в ортопедотравматологическом стационаре / 3. С. Науменко, В. В. Гостев, Н. А. Богданов // Гений ортопедии. - 2010. - № 3. - С. 141-145.

14. Никулин, А. А. Обзор рекомендаций Британского общества по антимикробной химиотерапии (BSAC) по диагностике и лечению инфекций, вызванных метициллинорезистентными штаммами Staphylococcus aureus (MRSA) во внебольничных условиях / А. А. Никулин, А. В. Дехнич // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2010. - Т. 12, № 1. - С. 4—22.

15. Решедько, Г. К. Антибиотикорезистентность штаммов S. aureus, выделенных у детей раннего возраста с инфекциями кожи и мягких тканей / Г. К. Решедько, Т. Г. Авдеева, О. С. Стунжас, Н. В. Иванчик // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2009. - Т. 11, № 4. - С. 356-361.

16. Сабиров, Е. В. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Staphylococcus spp., выделенных в ожоговом центре в 2002-2008 гг. / Е. В. Сибиров, Н. А. Городинская, Н. В. Абрамова, Е. С. Некаев // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2010. - Т. 12, № 1. - С. 77-81.

17. Филимонов, Д. А. Предсказание спектров биологической активности органических соединений с помощью веб-ресурса PASS ONLINE / Д. А. Филимонов, А. А. Лагунин, Т. А. Глориозова, А. В. Рудик, Д. С. Дружиловский, П. В. Погодин, В. В. Поройко // Химия гетероциклических соединений. - 2014. — № 3. — С. 483-499.

18. Gould, F. K. MRSA Working Party of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. Guidelines (2008) for the prophylaxis and treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections in the United Kingdom / F. K. Gould, R. Brindle, P. R. Chadwick, A. P. Fraise, S. Hill, D. Nathwani, G. L. Ridgway, M. J. Spry, R. E. Warren // J. Antimicrob. Chemother. - 2009. - Vol. 63, № 5. - P. 849-861.

19. Morawej, Z. Update on the global number of vancomycin-resistant Staphylococcus aureus (VRSA) strains / Z. Morawej, F. Estaji, E. Askari, K. Solhjou, M. Naderi Nasab, S. Saadat // Int. J. Antimicrob. Agents. - 2013. -Vol. 42, №4.-P. 370-371.

20. Rybak, M. J. Vancomycin therapeutic guidelines : a summary of consensus recommendations from the infectious diseases Society of America, the American Society of Health-System Pharmacists, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists / M. J. Rybak, B. M. Lomaestro, J. C. Rotschafer, R. C. Moellering, W. F. Craig, M. Billeter, J. R. Dalovisio, D. P. Levine // Clin. Infect. Dis. - 2009. - Vol. 49, № 3. - P. 325-327.

References

1. Voronkov A. V., Luzhnova S. A., Kodonidi I. P., Gabitova N. M., Lovyagina S. A., Sochnev V. S. Izuchenie antimikobakteriarnoy aktivnosti proizvodnogo diazinona PYaTdlO [Study for antimycobacterial activity of PYaTdlO diazinon derivative]. Farmatsiya i farmakologiya [Pharmacy and Pharmacology], 2015, no. 5 (12), pp. 26-31.

2. Dekhnich A. V., Nikulin A. A., Ryabkova E. L., Krechikova O. I., Sukhorukova M. V., Kozlov R. S.; a research group of ROSNET. Epidemiologiya rezistentnosti shtammov S. aureus, vydelennykh ot patsientov v ORIT Rossiyskikh statsionarov: rezul'taty mnogotsentrovogo issledovaniya [Epidemiology of antimicrobial resistance of S. aureus isolated from ICU patients in Russia: results of prospective multicenter study]. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya [Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy], 2008, vol. 10, no. 4, pp. 333-344.

3. Zhdanyuk A. S., Stetsyuk O. U., Sivaya O. V., Gudkov I. V., Krechikova O. I. Nozokomial'naya pnevmoniya u travmatologicheskikh bol'nykh: rezul'taty prospektivnogo nablyudatel'nogo issledovaniya [Hospital acquired pneumonia in trauma patients: results of a prospective observational study]. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya [Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy], 2010, vol. 12, no. 2, pp. 106-116.

4. Zhukova E. V. Sovremennoe sostoyanie problemy antibiotikorezistentnosti i epidemiologicheskiy nadzor za ustoychivost'yu mikroorganizmov k antibakterial'nym preparatam [The present state of the problem of antibiotic resistance and epidemiological surveillance for resistant microorganisms to antibiotics]. Infektsionnye bolezni [Infectious diseases], 2015, no. SI, pp. 44-47.

5. Ivanchik N. V., Kozlov S. N., Rachina S. A., Krechikova O. I., Sinyatnikova T. M. Antibiotikorezistentnost' vozbuditeley fatal'nykh vnebol'nichnykh pnevmoniy u vzroslykh [Antimicrobial susceptibility of causative agents of fatal community-acquired pneumonia in adult patients]. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya [Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy], 2008, vol. 10, no. 4, pp. 368-380.

6. Kodonidi I. P. Molekulyarnoe konstruirovanie N-zameshchennykh proizvodnykh l,3-diazinona-4 [Molecular design ofN-substituted l,3-diazinon-4 derivatives]. Farmatsiya [Pharmacy], 2010, no. 1, pp. 36-40.

7. Luzhnova S. A., Voronkov A. V., Gabitova N. M., Billel' Suda Aktivnost' novykh proizvodnykh l,3-diazinona-4 i ikh netsiklicheskikh predshestvennikov v otnoshenii Streptococcus pyogenes [The activity of new l,3-diazinon-4 derivatives and their acyclic precursors against Streptococcus pyogenes]. Sovremennye tendentsii nauki i tekhniki [Modern trends of development of science and technologies], 2016, no. 11-5, pp. 65-66.

8. Luzhnova S. A., Voronkov A. V., Gabitova N. M., Billel' Suda Izuchenie chuvstvitel'nosti Pseudomonas aeruginosa k novym proizvodnym l,3-diazinona-4 i ikh netsiklicheskim predshestvennikam [Study of Pseudomonas aeruginosa susceptibility to novel l,3-diazinon-4 derivatives and their acyclic precursors]. Materialy nauchno-prakticheskoy konferentsii "Nauka segodnya: teoreticheskie i prakticheskie aspekty" [Materials of scientific and practical conference "Science today: theoretical and practical aspects". Vologda, 28 December 2016]. Vologda, Marker, 2017, pp. 97-98.

9. Luzhnova S. A., Voronkov A. V., Kodonidi I. P., Gabitova N. M., Billel' Suda Izuchenie chuvstvitel'nosti Staphylococcus aureus k novym proizvodnym l,3-diazinona-4 i ikh netsiklicheskim predshestvennikam [Study of Staphylococcus aureus susceptibility to novel l,3-diazinon-4 derivatives and their acyclic precursors]. Materialy nauchno-prakticheskoy konferentsii "Nauchnyy dialog: voprosy meditsiny" [Materials of scientific and practical conference "Scientific Dialogue: Medicine". Saint Petersburg, 15 January 2017]. Saint Petersburg, Mezhdunarodnaya Nauchno-Issledovatel'skaya Federatsiya «Obshchestvennaya nauka» [International Scientific and Research Federation "Social Science"], 2017, pp. 31-33.

10. Luzhnova S. A., Gabitova N. M., Voronkov A. V., Kodonidi I. P., Lovyagina S. A., Sochnev V. S. Otsenka antimikobakteriarnoy aktivnosti nekotorykh novykh proizvodnykh diazinona [Evaluation of antimycobacterial activity of some new derivatives of diazinon]. Fundamental'nye issledovaniya [Fundamental Research], 2015, no. 2-11, pp. 2377-2380.

11. Luzhnova S. A., Voronkov A. V., Gabitova N. M., Billel' Suda Poisk effektivnykh sinteticheskikh soedi-neniy s vysokoyantimikrobnoy aktivnost'yu [The search for effective synthetic compounds with high antimicrobial activity]. Materialy nauchno-prakticheskoy konferentsii "Farmatsevticheskie nauki: ot teorii k praktike" [Materials of scientific and practical conference "Pharmaceutical sciences: from theory to practice". Astrakhan, 25 November 2016]. Astrakhan, Astrakhan State Medical University, 2016, pp. 60-61.

12. Metodicheskie rekomendatsii "Metody bakteriologicheskogo issledovaniya v klinicheskoy mikrobiologii», 1983 [Guideline «Methods of bacteriological research in clinical microbiology", 1983]. Available at: http://www.libussr.ru (accessed 12 March 2014).

13. Naumenko Z. S., Gostev V. V., Bogdanova N. A. Sravnitel'naya otsenka dinamiki antibiotikorezistentnosti bakteriy, vydelennykh u bol'nykh s ostrym i khronicheskim gnoynym protsessom v ortopedotravmatologicheskom statsionare [Comparative assessment of antibiotic-resistance dynamics of bacteria, isolated from patients with acute and chronic purulent process in orthopaedic-and-traumatiological in-patient department]. Geniy ortopedii [Orthopaedic Genius], 2010, no. 3, pp. 141-145.

14. Nikulin A. A., Dekhnich A. D. Obzor rekomendatsiy Britanskogo obshchestva po antimikrobnoy khimi-oterapii (BSAC) po diagnostike i lecheniyu infektsiy, vyzvannykh metitsillino-rezistentnymi shtammami Staphylococcus aureus (MRSA) vo vnebol'nichnykh usloviyakh [Review of the recommendations of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy (BSAC) for diagnosis and treatment of infections caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in the community], Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya [Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy], 2010, vol. 12, no. 1, pp. 4—22.

15. Reshed'ko G. K., Avdeeva T. G., Stunzhas O. S., Ivanchik N. V. Antibiotikorezistentnost' shtammov S.aureus, vydelennykh u detey rannego vozrasta s infektsiyami kozhi i myagkikh tkaney [Antimicrobial resistance of S. aureus isolated from infants with skin and soft tissue infections]. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya [Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy], 2009, vol. 11, no. 4, pp. 356-361.

16. Sabirova E. V., Gordinskaya N. A., Abramova N. V., Nekaeva E. S. Antibio-tikorezistentnost' nozokomi-al'nykh shtammov Staphylococcus spp., vydelennykh v ozhogovom tsentre v 2002-2008 gg. [Antimicrobial resistance of nosocomial Staphylococci isolated from Burn Center patients in 2002-2008]. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya [Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy], 2010, vol. 12, no. 1, pp. 77-81.

17. Filimonov D. A., Lagunin A. A., Gloriozova T. A., Rudik A. V., Druzhilovskiy D. S., Pogodin P. V., Poroyko V. V. Predskazanie spektrov biologicheskoy aktivnosti organicheskikh soedineniy s pomoshch'yu veb-resursa PASS ONLINE [Prediction of biological activity spectra of organic compounds using web-resource PASS ONLINE], Khimiya geterotsiklicheskikh soedineniy [Chemistry of Heterocyclic Compounds], 2014, no. 3, pp. 483-499.

18. Gould F. K. Brindle R., Chadwick P. R., Fraise A. P., Hill S., Nathwani D., Ridgway G. L., Spry M. J., Warren R. E. MRSA Working Party of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. Guidelines (2008) for the prophylaxis and treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections in the United Kingdom. J. Antimicrob. Chemother., 2009, vol. 63, no. 5. - P. 849-861.

19. Morawej Z., Estaji F., Askari E., Solhjou K, Naderi Nasab M., Saadat S. Update on the global number of van-comycin-resistant Staphylococcus aureus (VRSA) strains. Int. J. Antimicrob. Agents., 2013, vol. 42, no. 4, pp. 370-371.

20. Rybak M. J., Lomaestro B. M., Rotschafer J. C., Moellering R. C., Craig W. A., Billeter M., Dalovisio J. R., Levine D. P. Vancomycin therapeutic guidelines: a summary of consensus recommendations from the infectious diseases Society of America, the American Society of Health-System Pharmacists, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Clin. Infect. Dis., 2009, vol. 49, no. 3, pp. 325-327.

УДК 616.36-001.4+616.411-001.4+616.61-001.4:612.015.1 14.03.00 - Медико-биологические науки © O.B. Мусатов, С.А. Зурнаджан, A.B. Коханов, 2017

АКТИВНОСТЬ ЩЕЛОЧНОЙ ФОСФАТАЗЫ СЫВОРОТКИ КРОВИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВИДА ОПЕРАЦИИ ПРИ РАНАХ ПЕЧЕНИ, СЕЛЕЗЕНКИ И ПОЧКИ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

Мусатов Олег Валентинович, доктор медицинских наук, доцент кафедры топографической анатомии и оперативной хирургии, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-53-25, e-mail: olegmusatv@rambler.ru.

Зурнаджан Сантро Ардоваздович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой топографической анатомии и оперативной хирургии, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-53-25, e-mail: agma@astranet.ru.

Коханов Александр Владимирович, доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры биологической химии, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-53-21, e-mail: kokhanov@mail.ru.