КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ [(S)-1-КАРБАМОИЛ-2-(ФЕНИЛПИРИМИДИН-2-ИЛАМИНО)ЭТИЛ]АМИДА 2-(2-МЕТИЛАМИНОПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1Н-ИНДОЛ-5-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
CRYSTALLINE FORMS OF [(S)-1-CARBAMOYL-2-(PHENYLPYRIMIDIN-2-YLAMINO)ETHYL]AMIDE 2-(2-METHYLAMINOPYRIMIDIN-4-YL)-1H-INDOLE-5-CARBONIC ACID

Настоящее изобретение относится к полиморфам и гидратам [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амиду 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, способам их получения и применения, в частности в фармацевтических композициях.
[(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амид 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты формулы I,
также сокращенно называемый в настоящем описании «соединение I», представляет собой фармацевтически активное соединение, которое ингибирует IκВ киназу (I-каппа-В киназу, IKK), и применимо для лечения различных заболеваний, таких как остеоартрит или боль, как описано, например, в WO 2004/022553, US 7285560, WO 2004/022057 и US 7462638. Однако в предшествующем уровне техники не раскрыты данные относительно кристаллических форм, полиморфов или гидратов [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты.
Полиморфизм представляет собой способность соединения существовать в более чем одной кристаллической форме или кристаллической структуре. Различные полиморфы представляют собой различающиеся твердые вещества с одинаковой молекулярной формулой, но при этом каждый полиморф может иметь различные физические свойства. Конкретное соединение может образовывать различные полиморфные формы, где каждая форма имеет различные и отличающиеся физические свойства, такие как различные профили растворения, различная термодинамическая стабильность, различное кристаллизационное поведение, различная фильтруемость, различные температуры плавления и/или различные рентгенограммы. Различие в физических свойствах разных полиморфных форм возникает вследствие различной ориентации и межмолекулярных взаимодействий соседних молекул в твердом веществе. Полиморфные формы соединения можно отличить друг от друга методом рентгеноструктурного анализа и другими методами, например, такими как инфракрасная спектроскопия или спектроскопия комбинационного рассеяния. Аналогичным образом данные утверждения справедливы для гидратов, то есть твердых аддуктов соединения с водой, которые представляют собой частную форму сольватов и которые могут образовываться при контакте соединения с водой, например при кристаллизации соединения в присутствии воды.
Однако специалисту в данной области известно, что невозможно предвидеть существование различных кристаллических полиморфных форм или гидратов соединения. Нельзя предвидеть ни существование полиморфных форм или гидратов, ни количество полиморфных форм или гидратов. Также нельзя предугадать условия, в которых происходит кристаллизация, приводящая к образованию конкретной формы, и нельзя предсказать свойства полиморфных форм и гидратов. Поскольку такие свойства, как растворимость и стабильность, а следовательно, применимость для использования и способность к хранению каждой полиморфной формы и гидрата, могут изменяться, идентификация наличия полиморфных форм и сольватов, таких как гидраты, важна, например, для получения лекарственных препаратов с повышенным сроком хранения или подходящим профилем растворения. Таким образом, требуется исследовать все формы твердого состояния лекарственного вещества, включая полиморфные формы и гидраты.
Соответственно, цель настоящего изобретения заключается в предоставлении твердых форм [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, в частности форм, имеющих благоприятные свойства или применимых для получения данного соединения. Данная цель была достигнута в результате предоставления полиморфов и гидратов, выбранных из ряда, включающего полиморф 1, полиморф 2, полиморф 3, гидрат 1 и гидрат 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, и любой их смеси, причем данные полиморфы и гидраты обладают благоприятными свойствами, например, в отношении стабильности, растворимости, обрабатываемости, гигроскопичности, текучести, фильтруемости или скорости кристаллизации, где полиморф 1, полиморф 2, полиморф 3, гидрат 1 и гидрат 2 можно охарактеризовать при помощи любых приведенных в настоящем описании данных. Данные, используемые для описания полиморфа и гидратов настоящего изобретения, получали, как описано далее. В контексте настоящего изобретения полиморф, полиморфная форма, гидрат и так далее относится к полиморфу, полиморфной форме или гидрату [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амиду 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты. Такие термины как «полиморф», «полиморфная форма», «фаза» и «кристаллическая фаза» в настоящем описании могут использоваться взаимозаменяемо.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к кристаллической форме [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, которую выбирают из ряда, включающего полиморф 1, полиморф 2, полиморф 3 и любую их смесь, где полиморф 1, полиморф 2 и полиморф 3 можно охарактеризовать любыми относящимися к ним данными, приведенными в данном описании. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к кристаллической форме [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, которую выбирают из ряда, включающего гидрат 1 и гидрат 2 и любую их смесь, где гидрат 1 и гидрат 2 можно охарактеризовать любыми относящимися к ним данными, приведенными в данном описании.
α1
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет характеристические отражения в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuK (CuK-альфа1) в режиме отражения при углах 2 тета (2θ) в градусах [°] 14,9±0,2, 19,4±0,2, 19,7±0,2, 20,0±0,2, 22,3±0,2, 25,0±0,2.
α1
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет характеристические отражения в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuK (CuK-альфа1) в режиме отражения при углах 2 тета (2θ) в градусах [°] 10,4±0,2, 14,9±0,2, 17,5±0,2, 18,0±0,2, 19,4±0,2, 19,7±0,2, 20,0±0,2, 21,0±0,2, 22,3±0,2, 25,0±0,2.
α1
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет любое или более одного характеристических отражений в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuK в режиме отражения, которые приведены в настоящем описании выше или далее.
α1
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, порошковая рентгенограмма которого, по существу, аналогична рентгенограмме, представленной на фиг. 1, которая получена с использованием излучения CuK в режиме отражения, где точные относительные интенсивности отражений, приведенных на фиг. 1, не являются необходимыми условиями, но могут изменяться и представлять другой вариант осуществления данного изобретения.
Полиморф 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты можно также охарактеризовать данными, относящимися к его плавлению, такими как температура его плавления, определенная методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с температурой начала пика, составляющей 253±1°С, и/или температурой пика, составляющей 257±1°С (скорость нагрева 10°С/минуту).
Полиморф 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты представляет собой термодинамически наиболее стабильный полиморф [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты при температуре примерно выше 20°С, что подтверждено, например, экспериментами по фазовым превращениям. Поэтому по сравнению с другими полиморфами полиморф 1 особенно подходит в случае, когда требуется высокая стабильность. Кроме того, полиморф 1 характеризуется низкой гигроскопичностью, составляющей примерно 0,9% поглощения воды при сравнительно высокой относительной влажности в 80%. С учетом его стабильности и низкой гигроскопичности полиморф 1 особенно подходит для хранения [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты. Кроме того, полиморф 1 характеризуется низкой растворимостью в воде, что дает возможность легко осуществить эффект депо в отношении фармакологической активности [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты путем введения подходящего фармацевтического препарата, содержащего твердый полиморф 1. Таким образом, полиморф 1 особенно подходит для применения в фармацевтических композициях, или в медицинских препаратах, разработанных для оказания продолжительного действия.
α1
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет характеристические отражения в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuK (CuK-альфа1) в режиме отражения при углах 2 тета (2θ) в градусах [°] 5,8±0,2, 6,7±0,2, 9,3±0,2, 11,2±0,2, 19,4±0,2, 22,1±0,2.
α1
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет характеристические отражения в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuK (CuK-альфа1) в режиме отражения при углах 2 тета (2θ) в градусах [°] 5,8±0,2, 6,7±0,2, 9,3±0,2, 9,9±0,2, 11,2±0,2, 16,5±0,2, 18,1±0,2, 19,4±0,2, 22,1±0,2.
α1
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет любое одно или более одного характеристических отражений в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuK в режиме отражения, которые приведены в настоящем описании выше или далее.
α1
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, порошковая рентгенограмма которого, по существу, аналогична рентгенограмме, представленной на фиг. 2, которая получена с использованием излучения CuK в режиме отражения, где точные относительные интенсивности отражений, приведенных на фиг. 2, не являются необходимыми условиями, но могут изменяться и представлять собой другой вариант осуществления данного изобретения.
Полиморф 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты можно также охарактеризовать его поведением при дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), где он дает эндотермический пик при температуре начала пика 222±1°С и/или температуре пика 225±1°С с последующим эндотермическим пиком при температуре начала пика 248±1°С и/или температуре пика 251±1°С (скорость нагрева 10°С/минуту).
Полиморф 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты имеет более высокую растворимость, чем полиморф 1, и легче подвергается очистке, и его предпочтительно выделяют при получении [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, если требуется дополнительная очистка, например кристаллизацией, или суспендированием, из подходящей системы растворителей. Кроме того, полиморф 2 характеризуется низкой гигроскопичностью, составляющей примерно 0,4% поглощения воды при высокой относительной влажности в 80%. Это свойство также подходит для применения в фармацевтических композициях, или лекарственных препаратах, в случае, когда для достижения желательного фармакологического эффекта [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты требуется более высокая растворимость.
α1
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу 3 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет характеристические отражения в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuK (CuK-альфа1) в режиме отражения при углах 2 тета (2θ) в градусах [°] 15,2±0,2, 15,9±0,2, 17,3±0,2, 19,2±0,2, 22,2±0,2, 25,3±0,2.
α1
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу 3 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет характеристические отражения в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuK (CuK-альфа1) в режиме отражения при углах 2 тета (2θ) в градусах [°] 13,9±0,2, 15,2±0,2, 15,9±0,2, 17,3±0,2, 19,2±0,2, 22,2±0,2, 24,5±0,2, 25,3±0,2.
α1
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу 3 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет любое или более одного характеристических отражений в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuK в режиме отражения, которые приведены в настоящем описании выше или далее.
α1
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу 3 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, порошковая рентгенограмма которого, по существу, аналогична рентгенограмме, представленной на фиг. 3, которая получена с использованием излучения CuK в режиме отражения, где точные относительные интенсивности отражений, приведенных на фиг. 3, не являются необходимыми условиями, но могут изменяться и представлять собой другой вариант осуществления данного изобретения.
Полиморф 3 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты можно получить из гидрата 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, описанного далее, и снова перевести в гидрат 1, и, подобно гидрату 1, используется в способах очистки [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, например кристаллизацией, или суспендированием, из подходящей системы растворителей.
α1
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к гидрату 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет характеристические отражения в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuK (CuK-альфа1) в режиме отражения при углах 2 тета (2θ) в градусах [°] 5,3±0,2, 13,5±0,2, 17,9±0,2, 19,5±0,2, 21,5±0,2, 24,9±0,2.
α1
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к гидрату 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет характеристические отражения в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuK (CuK-альфа1) в режиме отражения при углах 2 тета (2θ) в градусах [°] 5,3±0,2, 11,1±0,2, 13,5±0,2, 17,9±0,2, 19,5±0,2, 21,5±0,2, 23,5±0,2, 24,9±0,2, 28,2±0,2.
α1
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к гидрату 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет любое или более одного характеристических отражений в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuK в режиме отражения, которые приведены в настоящем описании выше или далее.
α1
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к гидрату 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, порошковая рентгенограмма которого, по существу, аналогична рентгенограмме, представленной на фиг. 4, которая получена с использованием излучения CuK в режиме отражения, где точные относительные интенсивности отражений, приведенных на фиг. 4, не являются необходимыми условиями, но могут изменяться и представлять собой другой вариант осуществления данного изобретения.
1
1
1
Гидрат 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты можно также охарактеризовать параметрами кристаллической решетки, определенными методом рентгеноструктурного анализа монокристалла. Гидрат 1 кристаллизуется в орторомбической пространственной группе Р222 и имеет следующие характеристики элементарной ячейки: Z=4, a=8,18650(10) Å, b=9,97420(10) Å, c=32,8707(2) Å, α=β=γ=90,00° (при 20°С).
Гидрат 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты можно также охарактеризовать его поведением при дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), где он дает эндотермический пик в интервале от комнатной температуры примерно до 100°С, что может быть связано с потерей воды, более острый эндотермический пик примерно при 170°С, экзотермический пик примерно при 190°С и пик плавления примерно при 253°С (скорость нагрева 10°С/минуту).
В одном из вариантов осуществления данного изобретения гидрат 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты содержит 2±0,3 моль воды, в другом варианте осуществления - 2±0,1 моль воды, в следующем варианте осуществления около 2 моль воды на моль [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, где последнее содержание воды было определено, например, методом термогравиметрического анализа. Таким образом, гидрат 1 можно назвать дигидратом [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты.
Гидрат 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты имеет большую растворимость, чем полиморф 1, и его легче очистить, и его предпочтительно выделяют при получении [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, если необходима дополнительная очистка, например кристаллизацией или суспендированием из системы подходящих растворителей. Кроме того, гидрат 1 характеризуется низкой гигроскопичностью. Кроме того, он подходит для использования в фармацевтических композициях, или лекарственных препаратах, в том случае, когда для необходимого фармакологического эффекта [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты предпочтительная более высокая растворимость.
α1
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к гидрату 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет характеристические отражения в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuK (CuK-альфа1) в режиме отражения при углах 2 тета (2θ) в градусах [°] 2,9±0,2, 5,3±0,2, 8,3±0,2, 11,5±0,2, 17,1±0,2, 22,8±0,2.
α1
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к гидрату 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет характеристические отражения в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuK (CuK-альфа1) в режиме отражения при углах 2 тета (2θ) в градусах [°] 2,9±0,2, 5,3±0,2, 6,2±0,2, 8,3±0,2, 9,5±0,2, 11,5±0,2, 14,0±0,2, 17,1±0,2, 18,0±0,2, 22,8±0,2.
α1
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к гидрату 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет любое или более одного характеристических отражений в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuK в режиме отражения, которые приведены в настоящем описании выше или далее.
α1
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к гидрату 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, порошковая рентгенограмма которого, по существу, аналогична рентгенограмме, представленной на фиг. 5, которая получена с использованием излучения CuK в режиме отражения, где точные относительные интенсивности отражений, приведенных на фиг. 5, не являются необходимыми условиями, но могут изменяться и представлять собой другой вариант осуществления данного изобретения.
Гидрат 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты можно также охарактеризовать его поведением при дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), где он дает широкие эндотермические пики с центром примерно при 99°С и 128°С, небольшой эндотермический пик при 146°С, экзотермический пик при 215°С и пик плавления примерно при 250°С (скорость нагрева 10°С/минуту).
В одном из вариантов осуществления данного изобретения гидрат 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты содержит 6±0,3 моль воды, в другом варианте осуществления - 6±0,1 моль воды, в следующем варианте осуществления около 6 моль воды на моль [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, где содержание последней воды было определено, например, методом термогравиметрического анализа. Таким образом, гидрат 2 можно назвать гексагидратом [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты.
Гидрат 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты имеет большую растворимость, чем полиморф 1, и его легче очистить, и его предпочтительно выделяют при получении [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, если необходима дополнительная очистка, например кристаллизацией или суспендированием из системы подходящих растворителей. Кроме того, он подходит для использования в фармацевтических композициях, или лекарственных препаратах, в том случае, когда для желательного фармакологического эффекта [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты предпочтительна более высокая растворимость.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения, основанный на свойствах полиморфов и гидратов, таких как их растворимость, определенная выше, относится к способу очистки [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, где, по меньшей мере, один из полиморфа 1, полиморфа 2, полиморфа 3, гидрата 1 и гидрата 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, или смесь любых из них, выделяют в процессе получения и очистки [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению полиморфа или гидрата [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты согласно настоящему изобретению, выбранного из полиморфов 1, 2 и 3, и гидратов 1 и 2, или смеси полиморфов и гидратов, содержащей, по меньшей мере, один из них, в качестве фармацевтического препарата или лекарственного средства, при этом данное применение основано на фармакологической активности соединения I, которая уже подробно описана, например, в WO 2004/022553, US 7285560, WO 2004/022057 и US 7462638. Один из вариантов осуществления данного изобретения относится к полиморфу, выбранному из полиморфа 1 и 2, или к смеси полиморфов, содержащей, по меньшей мере, один из полиморфов 1 и 2, для применения в качестве фармацевтического препарата или лекарственного средства. Один из вариантов осуществления данного изобретения относится к полиморфу 1, или к смеси полиморфов, содержащей, по меньшей мере, полиморф 1, для применения в качестве фармацевтического препарата или лекарственного средства. Один из вариантов осуществления данного изобретения относится к гидрату, выбранному из гидратов 1 и 2, или к смеси полиморфов и/или гидратов, содержащей, по меньшей мере, один из гидратов 1 и 2, для применения в качестве фармацевтического препарата или лекарственного средства.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, которая включает, по меньшей мере, один полиморф или гидрат [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты согласно настоящему изобретению, выбранный из полиморфов 1, 2 и 3 и гидратов 1 и 2 или смеси полиморфов и гидратов, содержащей, по меньшей мере, один из них, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, то есть неактивных веществ, таких как разбавители и другие вспомогательные вещества, и которую можно применять при использовании соединения I в качестве фармацевтического препарата или лекарственного средства в медицине для людей или ветеринарной медицине. Один из вариантов осуществления данного изобретения относится к фармацевтической композиции, которая включает, по меньшей мере, один из полиморфов 1 и 2, или смесь полиморфов, содержащую, по меньшей мере, один из полиморфов 1 и 2, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Один из вариантов осуществления данного изобретения относится к фармацевтической композиции, которая включает полиморф 1, или смесь полиморфов, содержащую, по меньшей мере, полиморф 1, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Один из вариантов осуществления данного изобретения относится к фармацевтической композиции, которая включает гидрат, выбранный из гидратов 1 и 2, или смесь полиморфов и/или гидратов, содержащую, по меньшей мере, один из гидратов 1 и 2, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. При желании, фармацевтические композиции согласно данному изобретению могут также включать одно или более других подходящих фармакологически активных соединений. Фармацевтические препараты, лекарственные средства и фармацевтические композиции согласно данному изобретению, как правило, можно вводить, например, путем перорального, ингаляционного, ректального или чрескожного введения, или путем подкожной, внутрисуставной, внутрибрюшинной или внутривенной инъекции. Кроме того, один из вариантов осуществления данного изобретения относится к способу получения фармацевтической композиции, который включает соединение, по меньшей мере, одного полиморфа или гидрата [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты согласно настоящему изобретению, выбранного из полиморфов 1, 2 и 3, и гидратов 1 и 2, с одним или более фармацевтически приемлемыми и физиологически переносимыми эксципиентами и, при желании, с одним или более подходящими фармакологически активными соединениями, с получением подходящей формы для введения и дозировки.
Примеры фармацевтических композиций представляют собой гранулы, порошки, таблетки с сахарным покрытием, таблетки, (микро)капсулы, суппозитории, сиропы, соки, суспензии, эмульсии, капли или растворы для инъекций, а также препараты с продолжительным высвобождением активного соединения, при получении которых используют стандартные вспомогательные вещества, такие как носители, разрыхлители, связывающие вещества, вещества для нанесения покрытия, агенты, вызывающие набухание, глиданты или смазывающие вещества, вкусовые вещества, подсластители и солюбилизаторы. Часто применяемые вспомогательные вещества, которые можно упомянуть, представляют собой карбонат магния, двуокись титана, лактозу, маннит и другие сахара, тальк, сывороточный молочный белок, желатин, крахмал, целлюлозу и ее производные, животные и растительные масла, такие как жир печени трески, подсолнечное масло, арахисовое или кунжутное масло, полиэтиленгликоль и растворители, такие как стерильная вода и одноатомные или полиатомные спирты, такие как глицерин. Данные фармацевтические композиции предпочтительно получают и вводят в виде единицы дозирования, при этом каждая единица содержит, в качестве активной составляющей, конкретную дозу, по меньшей мере, одного полиморфа или гидрата согласно данному изобретению. В случае твердых единиц дозирования, таких как гранулы, порошки, таблетки с сахарным покрытием или суппозитории, эта дозировка может составлять примерно до 1000 мг, предпочтительно от около 50 мг до около 300 мг, а в случае раствора для инъекций в виде ампулы, примерно до 300 мг, предпочтительно от около 1 мг до около 100 мг. Дозировка, которая используется при лечении субъекта, в частности млекопитающего, в особенности человека, соединением I в виде одного или более полиморфов и/или гидратов согласно данному изобретению и которая эффективна для достижения необходимого терапевтического или профилактического результата, изменяется и определяется врачом с учетом особенностей конкретного случая. В данной области известно, что дозировка зависит от ряда факторов, например, таких как тяжесть подлежащего лечению состояния, общее состояние здоровья, способ введения, масса тела, пол, питание, время и способ введения, необходимая продолжительность лечения, скорость абсорбции и выделения, сочетание с другими лекарственными средствами и других.
Благодаря фармакологическим свойствам соединения I, которые описаны, например, в WO 2004/022553, US 7285560, WO 2004/022057 и US 7462638, полиморфы и гидраты согласно данному изобретению можно использовать для профилактики и терапии всех заболеваний, в протекании которых принимает участие IκВ киназа, например хронических заболеваний опорно-двигательной системы, таких как воспалительный, иммунологический или метаболический острый и хронический артрит, артропатия, ревматоидный артрит, или дегенеративных заболеваний суставов, таких как остеоартроз, спондилез, диабет II типа, воспалительное заболевание кишечника, потеря хряща после травмы сустава или сравнительно долгого периода иммобилизации сустава после травмы мениска или надколенника, или разрыва связок, или заболеваний соединительной ткани, таких как коллагеновые заболевания или пародонтальные заболевания, миалгия или нарушения костной ткани, или заболеваний, вызванных гиперэкспрессий фактора некроза опухоли-альфа (TNFα) или повышенной концентрацией TNFα, таких как кахексия, рассеянный склероз, черепно-мозговая травма, болезнь Крона и язва желудка, или заболеваний, таких как атеросклероз, стеноз, язвообразование, болезнь Альцгеймера, разрушение мышечной ткани, раковых заболеваний (усиление действия цитотоксических агентов), инфаркт миокарда, подагра, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, вирусных инфекций, таких как грипп, гепатит, ВИЧ инфекции, СПИД, или заболеваний, вызванных аденовирусами или дрожжевыми инфекциями, менингит, хронических воспалительных заболеваний легких, таких как хронический бронхит или астма, синдром острой дыхательной недостаточности, острый синовит, туберкулез, псориаз, диабет, лечение острых или хронических реакций отторжения части органа реципиента в отношении трансплантированного органа, хронических заболеваний «трансплантат против хозяина» и воспалительных сосудистых заболеваний, а кроме того, их можно использовать для лечения боли, включая острую боль и хроническую боль, например боль, связанную с воспалительными процессами или остеоартритом. Примеры хронической боли, которую можно подвергнуть лечению, представляют собой хронические скелетно-мышечные заболевания, такие как боли в спине, боли, связанные с менструальным кровотечением, боли, связанные с остеоартритом или ревматоидным артритом, боли, связанные с флегмоной кишечника, боли, связанные с воспалением сердечной мышцы, боли, связанные с рассеянным склорозом, боли, связанные с невритом, боли, связанные с карциномой и саркомой, боли, связанные со СПИДом, боли, связанные с химиотерапией, ампутационные боли, невралгия тройничного нерва, головные боли, такие как мигрень, или невропатическая боль, такая как невралгия после перенесенного вируса опоясывающего лишая. Примеры острой боли, которую можно лечить, представляют собой боли после перенесенных травм, постоперационные боли, боли, связанные с острым приступом подагры, или острые боли после хирургического вмешательства в челюстную кость.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу или гидрату [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты согласно настоящему изобретению, выбранному из полиморфов 1, 2 и 3, и гидратов 1 и 2, для применения при лечении заболевания, протекание которого связано с повышенной активностью IκВ киназы, включая применение для лечения любого из перечисленных выше заболеваний, например для лечения остеоартрита или боли, а также использование подобного полиморфа или гидрата для получения лекарственного препарата для лечения заболеваний, протекание которых связано с повышенной активностью IκВ киназы, включая лечение любого или более чем одного из упомянутых в настоящем описании заболеваний, например лечение остеоартрита или боли, а также способ лечения заболевания, протекание которого связано с повышенной активностью IκВ киназы, включая лечение любого или более чем одного из упомянутых в настоящем описании заболеваний, например лечение остеоартрита или боли, при этом данный способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества полиморфа или гидрата [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты согласно настоящему изобретению. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к такому полиморфу [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты для применения при лечении заболевания, а также такому использованию для получения лекарственного препарата, а также такому способу лечения заболевания, в которых данный полиморф выбирают из полиморфов 1 и 2, или смеси полиморфов, содержащей, по меньшей мере, один из полиморфов 1 и 2. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к такому полиморфу [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты для применения при лечении заболевания, а также такому использованию для получения лекарственного препарата, а также такому способу лечения заболевания, в которых данный полиморф представляет собой полиморф 1, или смесь полиморфов, содержащую, по меньшей мере, полиморф 1. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к такому гидрату [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты для применения при лечении заболевания, а также такому использованию для получения лекарственного препарата, а также такому способу лечения заболевания, в которых данный гидрат выбирают из гидратов 1 и 2, или смеси полиморфов и/или гидратов, содержащей, по меньшей мере, один из гидратов 1 и 2.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения полиморфов и гидратов [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты согласно данному изобретению, выбранных из полиморфов 1, 2 и 3, и гидратов 1 и 2. В целом, полиморфы и гидраты данного изобретения можно получить кристаллизацией или перекристаллизацией соединения I в условиях, подходящих для соответствующего полиморфа или гидрата, исходя из раствора соединения I, или из суспензии соединения I, или из твердого соединения I. Раствор или суспензию соединения I для использования при получении требуемого полиморфа или гидрата можно получить непосредственно в конце химического синтеза соединения I, или его можно получить, растворяя или суспендируя предварительно полученное соединение I, находящееся в виде другого полиморфа, или гидрата, или смеси полиморфов или гидратов, которые нельзя охарактеризовать в соответствии с их кристаллическими свойствами. Такое соединение I можно назвать «сырым соединением I». Более конкретно, полиморфы и гидраты данного изобретения можно получить, приготовив раствор или суспензию соединения I, например растворив или суспендировав сырое соединение I в подходящем растворителе или смеси растворителей, выдерживая, нагревая, охлаждая и/или концентрируя данный раствор и/или суспензию, и/или добавляя один или более других растворителей, и/или добавляя затравочные кристаллы требуемого полиморфа или гидрата, при смешивании, таком как перемешивание, получая осажденные кристаллы требуемого полиморфа или гидрата, или давая возможность образоваться требуемому полиморфу или гидрату, и выделяя требуемый полиморф или гидрат. Предпочтительным методом инициирования кристаллизации требуемой формы является внесение затравки в виде небольшой порции требуемого полиморфа или гидрата. Получение полиморфов и гидратов соединения I можно осуществить при помощи стандартного оборудования и в соответствии со стандартными методами. Например, концентрирование раствора или суспензии можно осуществить, частично или полностью отгоняя растворитель при атмосферном давлении или при пониженном давлении. Выделение полиморфа или гидрата можно осуществить любым обычным способом, таким как фильтрование, или фильтрование в вакууме, или центрифугирование. Выделение может также включать промывание первоначально выделенного твердого вещества и/или сушку, например при комнатной температуре и атмосферном давлении, или повышенной температуре и/или пониженном давлении.
Соединение I, то есть [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амид 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, можно получить, например, как описано в WO 2004/022553 и US 7285560, а также подробно описано в настоящей заявке. Вкратце, для синтеза соединения I, с метилового эфира 2-[бис-(третбутоксикарбонил)]амино-3-(фенилпиримидин-2-ил-амино)пропионовой кислоты, который можно получить из метилового эфира 2-[ди(третбутоксикарбонил)амино]акриловой кислоты и 2-анилинопиримидина, как описано, например, в WO 2004/022553 и US 7285560, снимают защиту при обработке кислотой, такой как хлористоводородная кислота, а полученный рацемический метиловый эфир 2-амино-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионовой кислоты разделяют на энантиомеры при помощи препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на хиральном носителе в стандартных условиях. Полученный метиловый эфир 2-амино-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионовой кислоты вводят во взаимодействие с 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислотой, синтез которой описан, например, в WO 2004/022553 и US 7285560, с использованием сочетающего агента, такого как гексафторфосфат N,N,N',N'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (HATU) в присутствии основания типа диизопропилэтиламина, получая метиловый эфир (S)-2-{[2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбонил]амино}-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионовой кислоты, который на последней стадии вводят во взаимодействие с аммиаком, получая [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амид 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который можно также назвать, например, (S)-2-{[2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбонил]амино}-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионамидом.
Если последнюю стадию в упомянутом выше синтезе [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты осуществляют взаимодействием метилового эфира (S)-2-{[2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбонил]амино}-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионовой кислоты с менее чем насыщенным раствором аммиака в метаноле, таким как 7N раствор аммиака в метаноле, при комнатной температуре, то есть при температуре примерно от 20 до 25°С, в течение более длительного времени, такого как три дня, и выпавший осадок непосредственно выделяют фильтрованием, получают полиморф 2[(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты. Таким образом, один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к способу получения полиморфа 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который включает взаимодействие метилового эфира (S)-2-{[2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбонил]амино}-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионовой кислоты с раствором аммиака в метаноле, например 7N раствором аммиака в метаноле, при комнатной температуре в течение достаточного периода времени, например в течение примерно трех дней, и выделение выпавшего осадка.
Вместо реакции метилового эфира (S)-2-амино-3-(фенилпиримидин-2-ил-амино)пропионовой кислоты с 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислотой и последующего переведения сложноэфирной группы в амидную группу реакцией с аммиаком, [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амид 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты можно также получить другим способом синтеза, например введением во взаимодействие 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты или ее соли, которая делает ненужным добавление соли, такой как натриевая соль 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, синтез которой описан, например, в WO 2006/128585 и US 2008/0214813, с (S)-2-амино-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионамидом, синтез которого описан, например, в РСТ/ЕР2011/063504, в присутствии сочетающего агента, такого как гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, необязательно в присутствии основания, как подробно описано ниже.
Если упомянутый выше синтез [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты из (S)-2-амино-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионамида проводят в смеси тетрагидрофурана и N-метилпирролидин-2-она в качестве растворителя при комнатной температуре, то есть при температуре примерно от 20 до 25°С, а для обработки реакционную смесь разбавляют водой, и выпавший осадок непосредственно выделяют фильтрованием, в результате получают гидрат 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты. Таким образом, один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к способу получения гидрата 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который включает взаимодействие 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты или ее соли с (S)-2-амино-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионамидом, в присутствии сочетающего агента, например, гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, необязательно в присутствии основания, в смеси тетрагидрофурана и N-метилпирролидин-2-она в качестве растворителя при комнатной температуре, разбавление реакционной смеси водой, и выделение выпавшего осадка.
Гидрат 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты за одну или более стадий можно превратить в другие кристаллические формы [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, такие как полиморфы 1, 2 и 3, и гидрат 2.
Например, в результате нагревания гидрата 1 в подходящем растворителе, с необязательным внесением затравки требуемой кристаллической формы, и охлаждения данной смеси, можно получить полиморфы 1 и 2. Например, для превращения в полиморф 1 гидрат 1 можно нагреть в ацетоне до температуры примерно от 35°С примерно до температуры кипения, например примерно до 40°С, внести в смесь затравку в виде небольшого количества полиморфа 1, выдержать примерно при 40°С в течение некоторого времени, например от около 5 до около 10 часов, такого как примерно 6 часов, охладить до комнатной температуры и выделить осадок. Таким образом, один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к способу получения полиморфа 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который включает нагревание гидрата 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты в ацетоне в присутствии затравочных кристаллов полиморфа 1, например примерно до 40°С, в течение периода времени от около 5 до около 10 часов, например в течение примерно 6 часов, охлаждение смеси до комнатной температуры и выделение выпавшего осадка.
Для превращения в полиморф 2, гидрат 1 можно нагреть в смеси диизопропилового эфира и метанола до температуры примерно от 60 до около 70°С, например, примерно до температуры кипения или примерно до 68°С, выдержать при этой температуре в течение некоторого времени, например от около 18 до около 30 часов, такого как примерно 24 часа, охладить до комнатной температуры и выделить осадок. Таким образом, один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к способу получения полиморфа 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который включает нагревание гидрата 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты в смеси диизопропилового эфира и метанола, например, до температуры от около 60 до около 70°С, в течение периода времени от около 18 до около 30 часов, например в течение примерно 24 часов, охлаждение смеси до температуры от около 20 до около 25°С и выделение выпавшего осадка. В одном из вариантов осуществления последнего способа получения полиморфа 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты смесь диизопропилового эфира и метанола содержит от около 3 до около 10%, в другом варианте осуществления, от около 4 до около 8%, в следующем варианте осуществления, около 6 массовых % метанола.
Для превращения в полиморф 3 гидрат 1 можно сушить, в виде вещества, при повышенной температуре и пониженном давлении, например при температуре от около 50 до около 70°С, такой как примерно 60°С, и давлении от около 20 до около 50 мбар, например примерно 30 мбар, например, в обычном сушильном шкафу, в течение времени, достаточного для превращения дигидрата в безводную форму полиморфа 3, например в течение от около 18 до около 30 часов, такого как примерно 24 часа. Таким образом, один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к способу получения полиморфа 3 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который включает сушку гидрата 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты при температуре от около 50 до около 70°С и давлении от около 20 до около 50 мбар, в течение промежутка времени от около 18 до около 30 часов.
Полиморф 3 можно превратить обратно в гидрат 1, выдерживая его в атмосфере, содержащей пары воды, например оставляя его незакрытым на воздухе при комнатной температуре, то есть температуре от около 20 до около 25°С, и атмосферном давлении, в течение времени, достаточного для превращения безводной формы в дигидрат, например в течение от около 15 до около 25 часов, такого как примерно 17 часов. Таким образом, один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к способу получения гидрата 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который включает предоставление возможности полиморфу 3 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты поглотить воду из окружающей атмосферы при температуре от около 20 до около 25°С, в течение промежутка времени от около 15 до около 25 часов.
Полиморф 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который можно получить из гидрата 1, как описано в общих чертах выше, например, можно превратить, нагревая в подходящем растворителе, необязательно внося затравку требуемой кристаллической формы и необязательно охлаждая смесь, в полиморф 1 и гидрат 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты.
Например, для превращения в полиморф 1, полиморф 2 можно нагреть в смеси ацетона и воды до температуры от около 50 до около 60°С, например примерно от температуры кипения до около 60°С, выдержать при этой температуры в течение некоторого времени, например от около 1 до около 5 часов, такого как от около 2 до около 3 часов, охладить до комнатной температуры и выделить осадок. Таким образом, один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к способу получения полиморфа 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который включает нагревание полиморфа 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты в смеси ацетона и воды, например, до температуры от около 50 до около 60°С, в течение промежутка времени от около 1 до около 5 часов, например от около 2 до около 3 часов, охлаждение данной смеси до температуры от около 20 до около 25°С и выделение выпавшего осадка. В одном из вариантов осуществления последнего способа получения полиморфа 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, смесь ацетона и воды содержит от около 3 до около 6 частей ацетона на часть воды, в другом варианте осуществления - от около 3 до около 5 частей ацетона на часть воды, в следующем варианте осуществления - около 4 частей ацетона на часть воды, в каждом случае части являются объемными.
Для превращения в гидрат 2 полиморф 2 можно нагреть в смеси ацетона и воды до температуры от около 30 до около 40°С, например примерно до 40°С, выдержать при этой температуре в течение некоторого времени, например от около 2 до около 10 часов, такого как примерно 4 часа, охладить до комнатной температуры и выделить выпавший осадок. Таким образом, один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к способу получения гидрата 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который включает нагревание полиморфа 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты в смеси ацетона и воды, например примерно до 40°С, в течение промежутка времени от около 2 до около 10 часов, например примерно в течение 4 часов, охлаждение данной смеси до температуры от около 20 до около 25°С, и выделение выпавшего осадка. В одном из вариантов осуществления данного способа получения гидрата 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты смесь ацетона и воды содержит от около 1 до около 3 частей ацетона на часть воды, в другом варианте осуществления - около 2 частей ацетона на часть воды, в следующем варианте осуществления - около 2 частей ацетона на часть воды, в каждом случае части являются объемными.
Описание чертежей
α1
Фиг. 1. Порошковая рентгенограмма полиморфа 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, измеренная в режиме отражения с излучением CuK при комнатной температуре; ось x: дифракционный угол 2 тета (степень), ось y: интенсивность (подсчеты в единицах условной шкалы).
α1
Фиг. 2. Порошковая рентгенограмма полиморфа 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, измеренная в режиме отражения с излучением CuK при комнатной температуре; ось x: дифракционный угол 2 тета (степень), ось y: интенсивность (подсчеты в единицах условной шкалы).
α1
Фиг. 3. Порошковая рентгенограмма полиморфа 3 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, измеренная в режиме отражения с излучением CuK при комнатной температуре; ось х: дифракционный угол 2 тета (степень), ось y: интенсивность (подсчеты в единицах условной шкалы).
α1
Фиг. 4. Порошковая рентгенограмма гидрата 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, измеренная в режиме отражения с излучением CuK при комнатной температуре; ось х: дифракционный угол 2 тета (степень), ось y: интенсивность (подсчеты в единицах условной шкалы).
α1
Фиг. 5. Порошковая рентгенограмма гидрата 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, измеренная в режиме отражения с излучением CuK при комнатной температуре; ось х: дифракционный угол 2 тета (степень), ось y: интенсивность (подсчеты в единицах условной шкалы).
Далее при помощи примеров подробно описано образование и описание полиморфов и гидратов настоящего изобретения.
Примеры
Пример 1. Образование полиморфа 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
(а) Метиловый эфир 2-амино-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионовой кислоты
К раствору 100 г (212 ммоль) метилового эфира 2-[бис(третбутоксикарбонил)]амино-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионовой кислоты в 1000 мл изопропилацетата прибавляли по каплям 470 мл 5н хлористоводородной кислоты при 15°С и перемешивали смесь в течение 2 ч. После этого фазы разделяли и доводили рН водной фазы до 8,5 добавлением водного раствора аммиака при охлаждении на бане со льдом. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и промывали экстракт насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме, получая 52,8 г (92%) метилового эфира 2-амино-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионовой кислоты в виде масла желтого цвета.
+
1
6
МС (ESI): m/z=273 (M+1/100%); H-ЯМР (500 MГц, ДМСО-d): δ=8,31 (д (дублет), J=4,8 Гц, 2H), 7,40 (м (мультиплет), 2H), 7,33-7,20 (м, 3H), 6,70 (т (триплет), J=4,8 Гц, 1H), 4,18 (дд (дублет дублетов), J=9,6 и 14,4 Гц, 1H), 4,05 (дд, J=9,5 и 14,3 Гц, 1H), 3,65 (т, J=9,6 Гц, 1H), 3,43 (с (синглет), 3H), 1,88 м.д. (уш.с (уширенный синглет), 2H); ВЭЖХ (колонка: Chiralcel OJ-H, 250×4,6 мм; элюент: н-гептан + 0,1% диэтиламина:этанол + 0,1% диэтиламина (85:15); скорость потока: 1 мл/мин; длина волны детектирования: 285 нм): время удерживания = 14,6 мин (S энантиомер) и 16,4 мин (R энантиомер).
(b) Метиловый эфир (R)-2-амино-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионовой кислоты и метиловый эфир (S)-2-амино-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионовой кислоты
10 г метилового эфира 2-амино-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионовой кислоты разделяли на энантиомеры препаративной ВЭЖХ на хиральном носителе (колонка: Chiralpak AS-H, 250×30 мм; элюент: н-гептан:этанол (5:1); скорость потока: 30 мл/мин; длина волны детектирования: 257 нм): время удерживания S энантиомера: 12,5 мин, время удерживания R энантиомера: 18,1 мин). Получали 2,6 г (52%) метилового эфира (R)-2-амино-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионовой кислоты и 2,6 г (52%) метилового эфира (S)-2-амино-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионовой кислоты.
(с) Метиловый эфир (S)-2-{[2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбонил]амино}-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионовой кислоты
К раствору 2,36 г (8,80 ммоль) 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты в 80 мл диметилформамида прибавляли 4,01 г (10,6 ммоль) гексафторфосфата N,N,N',N'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония и 6,82 г (52,8 ммоль) диизопропилэтиламина при охлаждении на бане со льдом и перемешивали данную смесь при 0°С в течение 1,5 ч. Затем добавляли раствор 2,40 г (8,80 ммоль) метилового эфира (S)-2-амино-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионовой кислоты (98,9% ее (энантиомерный избыток)) в 22 мл диметилформамида. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем прибавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и изопропилацетат. Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и концентрировали в вакууме. Выпавший осадок отфильтровывали с отсасыванием, сушили в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, хлористый метилен:метанол (25:1)). Получали 2,35 г (50%) метилового эфира (S)-2-{[2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбонил]амино}-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионовой кислоты в виде твердого вещества желтоватого цвета.
+
1
6
МС (ESI): m/z 522 (M, 100%); H-ЯМР (600 MГц, ДМСО-d): δ=11,7 (с, 1H), 8,78 (м, 1H), 8,40 (д, J=4,8 Гц, 2H), 8,32 (уш.с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,60 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,40-7,14 (м, 7H), 7,00 (уш.с, 1H), 6,78 (т, J=4,8 Гц, 1H), 4,90 (м, 1H), 4,68 (дд, J=6,9 и 9,4 Гц, 1H), 4,29 (дд, J=7,1 и 9,3 Гц, 1H), 3,54 (с, 3H), 2,95 м.д. (уш.м, 3H); ВЭЖХ (колонка: Chiralcel OD-H, 250×4,6 мм; элюент: н-гептан:этанол (60:40); скорость потока: 1 мл/мин; длина волны детектирования: 254 нм): время удерживания = 10,1 мин (R энантиомер) и 15,0 мин (S энантиомер), ее S энантиомера = 94,7%.
(d) [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амид 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
Раствор 2,20 г (4,21 ммоль) метилового эфира (S)-2-{[2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбонил]амино}-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионовой кислоты (94,7% ее) в 220 мл 7н раствора аммиака в метаноле перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Выпавший осадок отфильтровывали с отсасыванием и сушили в вакууме. Получали 1,75 г (82%) полиморфа 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, идентифицированного по его порошковой рентгенограмме.
+
1
6
МС (ESI): m/z 507 (M, 100%); H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d): δ=11,7 (c, 1H), 8,40 (д, J=4,8 Гц, 2H), 8,34 (м, 2H), 7,92 (c, 1H), 7,55 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,43-7,10 (м, 9H), 7,00 (уш.с, 1H), 6,77 (т, J=4,8 Гц, 1H), 4,80 (м, 1H), 4,53 (дд, J=10,0 и 14,4 Гц, 1H), 4,25 (дд, J=4,2 и 14,3 Гц, 1H), 2,96 м.д. (уш.с, 3H); ВЭЖХ (колонка: Chiralcel OD-H, 250×4,6 мм; элюент: н-гептан:этанол (50:50); скорость потока: 1 мл/мин; длина волны детектирования: 238 нм): время удерживания = 10,2 мин (R энантиомер) и 14,5 мин (S энантиомер), ее S энантиомера = 99,2%.
Пример 2. Получение гидрата 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
К 5 г (S)-2-амино-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионамида, 5,65 г натриевой соли 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты и 7 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида прибавляли 40 мл тетрагидрофурана и 10 мл N-метилпирролидин-2-она при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После этого медленно прибавляли 500 мл воды. Выпавший из полученного раствора осадок отфильтровывали с отсасыванием и промывали 50 мл воды и сушили при комнатной температуре до достижения постоянного веса, получая 7,46 г гидрата 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, идентифицированного по его порошковой рентгенограмме.
Пример 3. Получение гидрата 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
1,52 г полиморфа 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты в 20 мл смеси ацетона и воды (2:1 по объему) нагревали до 40°С и перемешивали данную суспензию при этой температуре в течение 4 ч. Отбирали пробу объемом примерно в 1 мл, осадок отфильтровывали с отсасыванием и сушили при комнатной температуре до достижения постоянного веса, получая гидрат 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, идентифицированного по его порошковой рентгенограмме.
Пример 4. Получение полиморфа 3 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
Гидрат 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты помещали в вакуумный сушильный шкаф и сушили при давлении 30 мбар и температуре 60°С в течение 24 ч, получая полиморф 3 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, идентифицированный по его порошковой рентгенограмме. Содержание воды в данном продукте, определенное титрованием по Карлу Фишеру, составляло 0,09%.
Пример 5. Получение полиморфа 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
В реакционный сосуд с 0,5 г гидрата 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты добавляли 16,7 г диизопропилового эфира и 1,0 г метанола, и помещали данную суспензию в аппарат для встряхивания (Heidolph Synthesis 1; установленный на 500 об./мин) и нагревали до кипения при внутренней температуре 68°. Смесь выдерживали при данной температуре в течение 24 ч и давали остыть до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали с отсасыванием и сушили на воздухе при комнатной температуре в течение 8 ч, получая полиморф 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, идентифицированный по его порошковой рентгенограмме.
Пример 6. Получение гидрата 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
Полиморф 3 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты выдерживали на воздухе при комнатной температуре в течение 17 ч, получая гидрат 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, идентифицированный по его порошковой рентгенограмме.
Пример 7. Получение полиморфа 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
1,0 г полиморфа 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты и 15 мл смеси ацетона и воды (4:1 по объему) нагревали при перемешивании до внутренней температуры 60°С. Смесь выдерживали при данной температуре в течение 2,5 ч, а затем охлаждали до 24°С. Осадок отфильтровывали с отсасыванием, дважды промывали каждый раз по 5 мл воды и сушили в вакууме при давлении 50 мбар и температуре 60° в течение 19 ч, получая 0,89 г полиморфа 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, идентифицированного по его порошковой рентгенограмме.
Пример 8. Получение полиморфа 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
0,6 г гидрата 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты и 15 мл ацетона в реакционном сосуде помещали в аппарат для встряхивания (Heidolph Synthesis 1; установленный на 500 об./мин). В смесь вносили затравку небольшого количества полиморфа 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, нагревали до внутренней температуры 40° и выдерживали при данной температуре в течение 6 ч. Отбирали пробу из данной суспензии объемом 1 мл, осадок отфильтровывали и сушили при комнатной температуре до достижения постоянного веса, получая полиморф 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, идентифицированный по его порошковой рентгенограмме.
Аналитические методы
Порошковая рентгеновская дифракция (XRPD)
α1
Измерения методом порошковой рентгеновской дифракции проводили на дифрактометре Bruker AXS D8 Advance в режиме отражения с излучением CuK (CuK-альфа 1). Если не указано иначе, порошковую рентгенографию проводили при комнатной температуре. Образцы исследовали в виде плоских препаратов. Визуализацию и оценку измеренных данных проводили с использованием программного обеспечения EVA 12.0.
Порошковые рентгенограммы полиморфов 1, 2 и 3 и гидратов 1 и 2 соединения 1 представлены на фиг. 1-5. Данные для наблюдаемых отражений рентгеновских лучей приведены ниже в следующем виде: угол 2 тета (2θ) в ° (градусы), за которым в скобках приведена относительная интенсивность в % от интенсивности максимального отражения, интенсивность которого принята за 100% (интенсивность измеряют в подсчетах в условных единицах). Представленные данные округлены с точностью до 0,1° и 1% соответственно. Как указано выше, данные углы 2 тета можно представить как находящиеся в пределах ±0,2°, а относительная интенсивность может изменяться в большей степени в зависимости от образца и условий измерения, и приведенные точные значения относительной интенсивности не следует рассматривать как необходимое условие для наличия кристаллической формы. Для классификации, отражения с относительной интенсивностью более 60% от максимального отражения, например, можно называть сильными отражениями, а отражения с относительной интенсивностью в интервале от 30% до 60% от максимального отражения можно называть среднесильными отражениями, и такие среднесильные отражения и/или сильные отражения используют для характеристики полиморфов и гидратов соединения I.
XRPD отражений полиморфа 1 (2 тета [°], относительная интенсивность [%])
5,6° (5%), 10,4° (21%), 11,1° (8%), 11,4° (10%), 12,8° (13%), 13,2° (6%), 13,9° (11%), 14,2° (13%), 14,9° (100%), 17,2° (8%), 17,5° (19%), 18,0° (19%), 19,4° (35%), 19,7° (67%), 20,0° (55%), 20,4° (10%), 21,0° (20%), 22,3° (96%), 23,3° (15%), 24,1° (7%), 24,6° (21%), 25,0° (82%), 26,1° (6%), 27,0° (6%), 27,7° (16%), 28,9° (7%), 29,6° (9%), 30,2° (10%), 31,3° (7%), 31,9° (4%), 32,4° (6%), 33,1° (6%).
XRPD отражений полиморфа 2 (2 тета [°], относительная интенсивность [%])
5,8° (27%), 6,7° (100%), 8,2° (7%), 9,3° (60%), 9,9° (31%), 11,2° (65%), 13,5° (9%), 13,8° (8%), 14,3° (15%), 16,5° (25%), 17,0° (10%), 17,7° (21%), 18,1° (28%), 18,8° (24%), 19,4° (89%), 20,2° (15%), 20,4° (21%), 22,1° (41%), 24,2° (11%), 24,6° (8%), 25,5° (16%), 27,9° (12%), 30,0° (10%), 30,6° (8%).
XRPD отражений полиморфа 3 (2 тета [°], относительная интенсивность [%])
5,1° (17%), 5,6° (12%), 7,0° (16%), 7,5° (16%), 9,7° (14%), 11,2° (13%), 12,7° (19%), 13,4° (20%), 13,9° (30%), 15,2° (76%), 15,9° (59%), 16,6° (18%), 17,3° (36%), 19,2° (100%), 22,2° (83%), 23,2° (23%), 24,5° (33%), 25,3° (42%), 27,9° (23%), 28,7° (27%).
XRPD отражений гидрата 1 (2 тета [°], относительная интенсивность [%])
5,3° (33%), 9,2° (19%), 10,7° (9%), 11,1° (25%), 12,0° (8%), 13,5° (44%), 14,0° (17%), 16,1° (20%), 17,2° (5%), 17,9° (51%), 18,5° (12%), 19,5° (69%), 21,0° (12%), 21,5° (100%), 22,4° (11%), 23,5° (33%), 24,9° (37%), 25,8° (16%), 26,5° (20%), 27,2° (7%), 28,2° (26%), 28,6° (9%), 29,4° (12%), 30,2° (12%), 31,3° (4%), 32,3° (3%), 32,7° (4%), 33,3° (3%).
XRPD отражений гидрата 2 (2 тета [°], относительная интенсивность [%])
2,9° (100%), 5,3° (29%), 6,2° (9%), 8,3° (33%), 9,5° (13%), 11,0° (3%), 11,5° (28%), 12,8° (4%), 14,0° (11%), 14,7° (4%), 16,1° (3%), 16,8° (4%), 17,1° (14%), 18,0° (11%), 18,8° (4%), 19,7° (3%), 20,3° (6%), 21,3° (11%), 21,9° (6%), 22,8° (14%), 23,5° (7%), 24,7° (5%), 25,5° (4%), 26,1° (9%), 27,3° (5%), 28,6° (5%), 29,6° (4%), 30,1° (3%), 31,4° (3%), 31,8° (5%), 34,9° (4%).
Определение кристаллической структуры
1
1
1
27
25
9
2
2
3
-3
Кристаллическую структуру гидрата 1 соединения I определяли методом рентгеноструктурного анализа монокристалла с использованием кристалла, полученного кристаллизацией из смеси ацетона и воды (4:1), и запаянного в капилляр из стекла Линдемана. Данные рентгеноструктурного анализа монокристалла получали на трехкружном дифрактометре Bruker/AXS, снабженном двухмерным обнаружителем SMART APEX, устройством для низких температур (модель LT2) и микрофокусным генератором рентгеновского излучения на основе меди (IμS), функционирующим при 45 кВ/650 мА, и многослойной оптикой Montel, фокусирующей пучок рентгеновских лучей, с диаметром фокусного пятна ~250 мкм. Обработку данных осуществляли с помощью программы SAINT+Release 6.45. Гидрат 1 соединения I кристаллизуется в орторомбической пространственной группе Р222. Данные элементарной ячейки следующие: Z=4, а=8,18650(10) Å, b=9,97420(10) Å, с=32,8707(2) Å, α=β=γ=90,00°, объем элементарной ячейки = 2684,02(5) Å, молекулярная формула = СНNO⋅2НО, рассчитанная плотность ρ=1,345 мг м (при 20°С).
Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)
Измерения методом ДСК осуществляли на приборе METTLER DSC822e. Использовали Al тигли на 40 мкл с герметичной крышкой и отверстием, а измерения проводили в токе азота, подаваемом со скоростью 50 мл/мин, при стандартной скорости нагрева 10°С, если не указано иначе. Оценку данных измерений проводили с использованием программы STARe V8.10. Для полиморфа 1 соединения I наблюдали температуру плавления по ДСК с температурой начала пика, составляющей 253°С, и температурой пика, составляющей 257°С. При ДСК анализе полиморфа 2 соединения I наблюдали эндотермический пик с температурой начала пика 222°С и температурой пика 225°С, с последующим эндотермическим пиком с температурой начала пика 248°С и температурой пика 251°С. Поведение гидратов 1 и 2 соединения I в условиях ДСК описано выше.
Термогравиметрия (ТГ)
Термогравиметрический анализ проводили на приборе METTLER TGA851e. Использовали Al тигли на 100 мкл с герметичной крышкой и отверстием, а измерения проводили в токе азота, подаваемом со скоростью 50 мл/мин, при стандартной скорости нагрева 10°С. Оценку данных измерений проводили с использованием программы STARe V8.10. ТГ измерения с анализом методом инфракрасной (ИК) спектроскопии летучих продуктов проводили на приборе METTLER TGA851e, соединенном с ИК-Фурье спектрометром Thermo-Nicolet 380, снабженным кюветой для измерений в газовой фазе. Оценку полученных ИК-спектров проводили с использованием программы OMNIC V.7.3. При ТГ анализе полиморфа 1 и полиморфа 2 соединения I до температуры плавления наблюдались незначительные потери массы, составляющие 0,2% и 0,7% соответственно. При ТГ анализе гидрата 1 соединения I наблюдалась постоянная потеря массы в 6,4% в интервале от комнатной температуры до 120°С. По данным ИК-Фурье анализа выделившийся газ оказался водой. Наблюдаемая потеря массы соответствует примерно 1,9 моль воды на моль [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты. При ТГ анализе гидрата 2 соединения I наблюдалась потеря массы в 17-18% воды за две стадии в интервале от комнатной температуры до 140°С, что соответствует примерно 6 моль воды на моль [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты.
Динамическая сорбция паров (ДСП)
Для определения гигроскопичности изотермы сорбции/десорбции влаги регистрировали на приборе Surface Measurement Systems DVS-1. Два цикла проводили при 25°С, в течение которых относительная влажность постепенно повышалась от 0% до 95%, и измеряли массу образца. Оценку полученных данных проводили с использованием программы DVSWin V.2.15. В результате DVS анализа полиморфа 1 и полиморфа 2 соединения I, на стадиях сорбции двух циклов наблюдали следующие приросты массы.
Относительная влажность
Полиморф 1
Полиморф 2
40%
0,5%/0,5%
0,2%/0,0%
60%
0,6%/0,6%
0,3%/0,1%
80%
0,9%/0,9%
0,4%/0,3%
95%
1,3%/1,4%
0,8%/0,6%
Определение растворимости
Для определения растворимости в смеси ацетона и воды (4:1 по объему) образцы тестовых веществ массой от 0,5 до 50 мг суспендировали в определенном объеме растворителя (от 800 мг до 1200 мг) в сосудах с навинчивающейся крышкой с магнитной мешалкой, которые помещали на термостатируемое многофакторное перемешивающее устройство, оборудованное системой измерения перехода (Avantium Crystal 16). При перемешивании при 700 об/мин сосуды охлаждали от комнатной температуры до 0°С, а затем нагревали до 60°С при скорости нагрева 3°С/ч, выдерживали при 60°С в течение 2 ч и снова охлаждали до 0°С при скорости охлаждения 3°С/ч. При помощи измерения перехода было установлено, растворяется ли образец (100% переход), или присутствуют кристаллы. Для полиморфа 1, полиморфа 2, гидрата 1 и гидрата 2 соединения I определили следующие значения растворимости в смеси ацетона и воды (4:1 по объему).
Вещество
Температура
Растворимость [г в 100 г растворителя]
Полиморф 1
36,9°С
0,43
Полиморф 1
44,7°С
0,50
Полиморф 1
60,0°С
0,85
Полиморф 2
46,0°С
1,02
Полиморф 2
57,5°С
2,48
Гидрат 1
38,6°С
2,11
Гидрат 1
49,7°С
3,39
Гидрат 1
57,4°С
5,04
Гидрат 2
36,8°С
0,50
Гидрат 2
46,1°С
1,02
Гидрат 2
55,9°С
2,61
Эксперименты по созреванию
При помощи экспериментов по созреванию (превращение суспензии) при 20°С исследовали относительную стабильность полиморфов 1 и 2 и гидрата 1.
Получали смесь полиморфов, состоящую из 81 мг (смесь полиморфа 1 и полиморфа 2), 83 мг полиморфа 1 и 60 мг гидрата 1. Смесь подвергали анализу методом XRPD, чтобы подтвердить наличие всех трех полиморфов, а затем распределяли ее по пяти капиллярам. Данные образцы выдерживали в виде суспензии при 20°С в течение пяти дней. После измерения порошковой рентгеновской дифракции суспензий их сушили в течение ночи при 40°С и давлении <100 мбар и снова подвергали рентгенодифракционному анализу. Эксперименты по созреванию от (а) по (е) проводили в определенных условиях, исходя из полиморфной смеси, описанной выше.
(а) Полиморфную смесь суспендировали в воде. После перемешивания суспензии в течение пяти дней при 20°С суспензию анализировали методом XRPD и устанавливали наличие смеси полиморфа 1 и гидрата 1. После сушки в течение ночи при 40°С и давлении <100 мбар полученное твердое вещество снова анализировали методом XRPD и обнаруживали только полиморф 1.
(b) Полиморфную смесь суспендировали в смеси вода/метанол 1:1 (об.:об.). После перемешивания суспензии в течение пяти дней при 20°С суспензию анализировали методом XRPD и устанавливали наличие одного полиморфа 1. После сушки в течение ночи при 40°С и давлении <100 мбар полученное твердое вещество снова анализировали методом XRPD и обнаруживали только полиморф 1.
(с) Полиморфную смесь суспендировали в 2-пропаноле. После перемешивания суспензии в течение пяти дней при 20°С суспензию анализировали методом XRPD и устанавливали наличие только полиморфа 1. После сушки в течение ночи при 40°С и давлении <100 мбар полученное твердое вещество снова анализировали методом XRPD и обнаруживали только полиморф 1.
(d) Полиморфную смесь суспендировали в ацетоне. После перемешивания суспензии в течение пяти дней при 20°С суспензию анализировали методом XRPD и устанавливали наличие только полиморфа 1. После сушки в течение ночи при 40°С и давлении <100 мбар полученное твердое вещество снова анализировали методом XRPD и обнаруживали только полиморф 1.
(е) Полиморфную смесь суспендировали в этилацетате. После перемешивания суспензии в течение пяти дней при 20°С суспензию анализировали методом XRPD и устанавливали наличие только полиморфа 1. После сушки в течение ночи при 40°С и давлении <100 мбар полученное твердое вещество снова анализировали методом XRPD и обнаруживали только полиморф 1.
Во всех экспериментах по созреванию от (а) по (е) твердое вещество полностью превращалось в полиморф 1 после сушки. В результате проведенных эксрпериментов по созреванию было установлено, что полиморф 1 является термодинамически наиболее стабильным в ряду полиморфов 1, 2 и гидрата 2.