Иммунопрофилактика респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у младенцев с бронхолегочной дисплазией (Окончание. Начало в № 4 за 2010 год)

НАУЧНЫЕ ПОЗИЦИИ / SCIENTIFIC POSITIONS

синтезу многих нейропсихиатрических веществ, таких как хлорпромазин и трифторперазин.

До 1940 г. тубокураре со всеми его побочными эффектами применялся для релаксации мышц в хирургической анестезии. Посещение Бразилии в 1940 г. помогло Бове исследовать химию нервно-мышечных ядов, используемых индейцами. В 1947 г. он переехал в Рим, где принял итальянское гражданство и стал директором Итальянского института здоровья. В Риме ученый занялся исследованием действия легендарного высокотоксичного алкалоида кураре, экстрагируемого из сока некоторых тропических растений, с целью создать синтетический аналог кураре, сохраняющий его свойства, но с «предсказуемым» поведением. В результате были получены галламин и сукцинилхолин -синтетические релаксанты, менее токсичные, чем тубокураре. Новые средства вскоре были введены в практику хирургической анестезии.

В 1957 г. «за открытия, касающиеся синтетических соединений, блокирующих действие некоторых веществ организма, и в частности за обнаружение их действия на сосудистую систему и мышцы» Д. Бове была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине. В своей нобелевской лекции ученый заявил: «Будущее фарма-кодинамики настолько богато и перспективно, оно открывает такие теоретические и практические

возможности, что я надеюсь оправдать моей будущей работой не только эту чудесную награду, которая мне сегодня вручена, но и доверие и дружбу моих учителей и коллег, чья работа неотделима от моей. Я продолжаю свое дело с верой, энтузиазмом, любовью».

В последующие годы Бове интенсивно занимался нейрофармакологией, с 1971 г. занимал должность профессора психобиологии в Римском университете, был членом научных академий многих стран мира. Бове был награжден французским орденом Почетного легиона (1946) и орденом Почета Итальянской Республики (1959). Скончался Д. Бове 9 апреля 1992 г. в Риме.

ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ МАТЕРИАЛЫ:

1. http://nobelprize.org/medicine/laureates

2. http://nobel-laureates.iatp.by/laureate.html

3. http://www.italcult.ru/

4. http://www.molbiol.ru/

5. http://www.slovopedia.com/

6. http://www.askbiography.com/bio/Daniel_Bovet.html

7. Oliverio A. Daniel Bovet and his role in the development of psychobiology // Med Secoli.2008; 20(3):891-905.

Информация подготовлена заместителем главного редактора, канд. мед. наук H.A. Лян.

Иммунопрофилактика респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у младенцев

и и

с бронхолегочнои дисплазиеи

Д.Ю. Овсянников

Российский университет дружбы народов, Москва

Immunoprophylaxis of respiratory syncytial virus infection in infants with bronchopulmonary dysplasia

D.U. Ovsyannikov

The review contains information about contribution of respirtory syncytial virus (RSV) into development of acute states of bronchopulmonary dysplasia (BPD). An innovative highly-effectively method of

prevention of RSV- infection in infants with BPD is described by means of monoclonal antibody drug -palivizumab. General data on a new class of immuno-stimulating therapy - humanized target-specific monoclonal antibody are presented. Immunobyolo-gical characteristics, mechanism of action, farmacoki-netics and effectiveness of palivizumab in patients with BPD are also described.

ПАЛИВИЗУМАБ - ИННОВАЦИОННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ РЕСПИ-РАТОРНО-СИНЦИТИАЛЬНОЙ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ С БРОНХОЛЕГОЧ-НОЙ ДИСПЛАЗИЕЙ

В 2010 г. в Российской Федерации для пассивной иммунопрофилактики RSV-инфекции у детей с БЛД зарегистрирован препарат паливизумаб (торговое название Синагис, Эбботт Лэбораториз). Паливизумаб эффективно используется у пациентов групп риска много лет, фактически являясь средством сезонной пассивной иммунизации для этих детей. Паливизумаб был одобрен для применения FDA (Food and Drug Administration) в США в 1998 г., а затем в 1999 г. был одобрен для применения EMEA в странах ЕС, а в 2002 г. - в Японии и Канаде. Паливизумаб (Синагис) зарегистрирован более чем в 60 странах мира и включен в рекомендации и стандарты медицинской помощи недоношенным детям, рожденным до 35 недель гестации, детям с БЛД и врожденными пороками сердца [23, 24].

Паливизумаб представляет собой гуманизированные моноклональные антитела IgG1, взаимодействующие с эпитопом A антигена белка слияния (белок F) RSV. Белок F - поверхностный вирусный гликопротеид RSV, отличающийся высокой консервативностью у различных штаммов вируса. Молекула паливизумаба состоит из человеческих (95%) и мышиных (5%) последовательностей. Не являясь человеческим иммуноглобулином, паливизумаб не несет риска заражения другими инфекциями. Паливизумаб проявляет выраженное нейтрализующее и ингибирующее действие на белки слияния штаммов RSV подтипов А и В.

В исследованиях на взрослых добровольцах паливизумаб имел фармакокинетический профиль, аналогичный профилю человеческих антител IgG1 в отношении объема распределения (среднее значение 57 мл/кг) и периода полувыведения (среднее значение 18 дней). В исследовании на детях среднее значение периода полувыведения после однократного введения препарата в дозе 15 мг/кг составило 20 дней. Через 30 дней минимальная концентрация активного вещества в сыворотке крови составляла около 40 мкг/мл после первой инъекции, около 60 мкг/мл после второй инъекции и около 70 мкг/мл после третьей и четвертой инъ-

екций. Препарат вводили внутримышечно 1 раз в месяц.

Паливизумаб не вызывает развитие толерантности. В клиническом исследовании установлено, что при проведении первого курса терапии паливи-зумабом в 1% случаев формируются антитела, специфичные к паливизумабу, характеризующиеся низким титром. При проведении второго курса терапии у 55 из 56 детей антитела не выявлялись, включая два случая обнаружения антител в течение первого курса. Следовательно, формирование антител носит временный характер и клинического значения не имеет [25].

В многоцентровом рандомизированном (2:1) двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы (MI CP018, IMpact-RSV) (n=1502) сравнивали паливизумаб и плацебо при ежемесячном внутримышечном введении в дозировке 15 мг/кг по таким критериям, как безопасность и эффективность препарата, снижение частоты госпитализации детей с RSV-инфек-цией - недоношенных детей и детей с БЛД [26]. Критериями выбора были: дети разного пола в возрасте до 24 месяцев с диагнозом БЛД, которым требовались медицинские вмешательства в течение последних 6 месяцев или дети, рожденные ранее 35 недели беременности, в возрасте до 6 месяцев. Детей распределили на группы, получавшие по 5 инъекций лекарства или плацебо раз в 30 дней в течение RSV-сезона 1996-1997 гг.

Основным критерием эффективности было сравнение частоты RSV-госпитализации детей, получавших паливизумаб и детей, принимавших плацебо. Дополнительным критерием эффективности служило сравнение двух групп по следующим параметрам: 1) общее число дней RSV-гос-питализации; 2) общее число дней RSV-госпита-лизации с необходимостью дополнительного кислорода; 3) общее количество дней RSV-госпита-лизации с инфекциями нижних дыхательных путей при длительности госпитализации более 3 дней; 4) частота и продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии в связи с RSV-инфекцией; 5) частота и продолжительность ИВЛ, обусловленной RSV-инфекцией; 6) госпитализация с респираторными заболеваниями или госпитализация по любой причине, частота средних отитов.

В период с 15 ноября по 13 декабря 1996 г в исследование было включено 1502 ребенка в 139 регионах США (1277 детей), Великобритании (123) и Канады (102), причем 1002 (66,7%) случайным образом распределили в группу, получавшую 15 мг/кг паливизумаба, 500 (33,3%) попали в плацебо-группу. В момент рандомизации дети с БЛД составляли 50,7% изучаемой популяции. Практически все пациенты были недоношенными со средним гестационным возрастом 29 недель. Из всех рандомизированнх пациентов 1486 (98,9%) закончили исследование (99,0% плацебо, 98,9% паливизумаб).

Ежемесячные внутримышечные инъекции паливизумаба в дозе 15 мг/кг ассоциировались с 55%-ным снижением частоты госпитализации среди детей из группы риска. Из группы плацебо из 500 детей были госпитализированы 53 ребенка (10,6%) с RSV-инфекцией в отличие от группы паливизумаба - 48 детей из 1002 (4,8%), (р<0,001). Снижение числа RSV-госпитализаций наблюдалось и у недоношенных новорожденных (менее 35 недель гестации) на 78% (р<0,001), и у детей с БЛД на 38% (р=0,038).

Кроме того, у пациентов группы паливизумаба регистрировали уменьшение количества дней RSV-госпитализации на 42% (р<0,001), общего количества дней RSV-госпитализации с необходимостью дополнительного кислорода на 40% (р<0,001) и уменьшение частоты госпитализации в отделение интенсивной терапии на 57% (р=0,026). Таким образом, по сравнению с плацебо профилактика паливизумабом позволила снизить общую продолжительность в расчете на 100 детей всех трех оцениваемых факторов (таблица 5): продолжительности госпитализации по поводу RSV-инфекции, длительности кислородной поддержки и тяжелого состояния в связи с инфекцией нижних дыхательных путей, оцененного по пятибалльной

шкале (LRI>3). Таким образом, эффективность паливизумаба подтверждена на основании многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (наивысший уровень доказательности А).

Уже около 10 лет паливизумаб (Синагис) с успехом применяется в 50 странах мира, профилактические инъекции получили более 400000 детей. Побочные реакции паливизумаба, о которых сообщалось в международных многоцентровых исследованиях М1 СР018 и М1-СР048 с участием недоношенных новорожденных, детей с БЛД и детей с врожденными пороками сердца, не отличались в группах плацебо и паливизумаба. Большинство побочных реакций были преходящими, и выраженность их варьировала от легкой до умеренной степени. В исследовании М1 СР018 ежемесячные внутримышечные инъекции пали-визумаба хорошо переносились недоношенными новорожденными и детьми с БЛД [26]. Не наблюдалось значительных различий между плацебо и паливизумабом по нежелательным явлениям. Реакции в месте инъекции были очень редки (1,8% - плацебо и 2,7% - паливизумаб). Чаще всего на месте инъекции было покраснение, но явление было временным и средней степени тяжести. Незначительное повышение уровня АСТ (аспартатаминотрансферазы) происходило в 1,6% случаев в группе плацебо и 3,6% - в группе паливизумаба; для АЛТ (аланинаминотрансфера-зы) эти цифры составили 2,0% и 2,4% соответственно. Прекращение применения паливизумаба вследствие возникновения нежелательного явления отмечалось крайне редко (0,3%). Значительных различий по уровню смертности между группами не наблюдалось: 1,0% в группе плацебо и 0,4% в группе паливизумаба (р=0,169). Связь смертельных исходов с исследуемым препаратом не установлена. Таким образом, паливи-

Таблица 5. Результаты профилактики паливизумабом (в днях на 100 детей) [26]

Исход

Длительность госпитализации по поводу RSV-инфекции

Плацебо

62,6

Паливизумаб

36,4

< 0,001

Длительность кислородной поддержки 50,6 30,3 < 0,001

Длительность тяжести инфекции

нижних дыхательных путей по шкале LRI>3 47,4 29,6 < 0,001

зумаб (Синагис) является препаратом с высоким уровнем безопасности.

Показанием к применению паливизумаба является профилактика тяжелой инфекции нижних дыхательных путей, вызванной ИБУ, у детей с высоким риском заражения данным вирусом, к которым относятся:

• дети в возрасте до 6 месяцев, рожденные на 35 неделе беременности или ранее;

• дети в возрасте до 2 лет, которым требовалось лечение по поводу БЛД в течение последних 6 месяцев (данная терапия может включать в себя дополнительный кислород, системные и/или ингаляционные кортикостероиды, системные и ингаляционные бронходилятато-ры, диуретики);

• дети в возрасте до 2 лет с гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца. Паливизумаб противопоказан при повышенной

чувствительности к препарату, или к одному из вспомогательных веществ, или к другим человеческим моноклональным антителам.

Разовая доза препарата составляет 15 мг/кг массы тела. Схема применения состоит из 5 инъекций препарата, проводимых с интервалом 1 месяц в течение сезонного подъема заболеваемости, вызываемой ИБУ. В странах с умеренным климатом ежегодный эпидемический подъем заболеваемости RSV-инфекцией наблюдается поздней осенью, зимой и ранней весной [27]. В России этот период, как показали результаты проспективного мультицентрового эпидемиологического исследования распространенности RSV у детей первых двух лет жизни, проведенного в сезон 2008-2009 гг., длится с ноября по апрель. В эти месяцы RSV - основная причина госпитализаций детей с инфекциями нижних дыхательных путей. Распространенность RSV-инфекции среди госпитализированных детей в возрасте <2 лет сопоставима с аналогичными показателями в других развитых странах мира, хотя период пика в исследуемом сезоне пришелся на более позднее время (март-апрель), чем было описано ранее [28]. Предпочтительно, чтобы первая инъекция была произведена до начала подъема заболеваемости. Введение препарата Синагис может сопровождаться аллергическими реакциями немедленного типа, включая анафилактические, в связи с чем пациенты должны находиться под медицин-

ским наблюдением не менее 30 минут а помещение, в котором осуществляется введение препарата, должно быть обеспечено средствами противошоковой терапии.

Исследования по изучению взаимодействия паливизумаба с другими лекарственными средствами не проводились, в связи с чем до настоящего времени отсутствуют данные о подобном взаимодействии. В ходе клинического исследования III фазы недоношенные дети и дети с бронхолегочной дис-плазией получали паливизумаб одновременно с вакцинами для профилактики детских инфекций, гриппозной вакциной, бронхорасширяющими средствами и глюкокортикостероидами. Повышения частоты побочных реакций среди детей, получавших эти препараты, не отмечалось. Так как моно-клональные антитела являются специфичными только в отношении RSV, предполагается, что пали-визумаб не должен препятствовать развитию иммунитета при вакцинации [25].

ЛИТЕРАТУРА

1. Классификация клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей. - М.: Российское респираторное общество, 2009. - 18 с.

2. Овсянников Д.Ю. Бронхолегочная дисплазия у детей первых трех лет жизни: Автореф. дисс.... д-ра мед. наук. - М, 2010. - 48 с.

3. Ю ВВХ. Респираторные расстройства у новорожденных. - М.: Медицина, 1989. - 176 с.

4. Bankalary E., Gerchardt T. Bronchopulmonary dysplasia. //Pediatr ClinJ Amer. 1986; 33 (1): 1-23.

5. Mayes L., Perkett E., Stahleman M.T. Severe bronchopulmonary dysplasia: a retrospective review. // Acta Paediatrica Scandinavica. 1983; 72 (1-2): 220-229.

6. Meisels SJ., Plunkett J.W., Roloff D.W. et al. Growth and development of preterm infants with respiratory distress syndrome and bronchopulmonary dysplasia. // Pediatrics. 1986; 77:345-52.

7. Лесфилд С. Бронхолегочная дисплазия. / В кн.: Берман Р.Э., Клигман Р.М., Джонсон Х.Б. Педиатрия по Нельсону: пер. с англ. - Т. 4. - М.: ООО «Рид Элсивер», 2009. - С. 589-591.

8. Sobonya R. Morphometric analysis of the lung in prolonged bronchopulmonary dysplasia. // Pediatric Research. 1982; 16:969-972.

9. Старевская С.В. Бронхолегочная дисплазия у детей (факторы риска формирования, клинико-рентгенологические особенности различной сте-

ПРАКТИЧЕСКИЙ СЕМИНАР / PRACTICAL SEMINAR

пени тяжести заболевания): Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - СПб., 2001. - 21 с.

10.Hall CB, McCarthy CA. Respiratory Syncytial Virus. In: Principles and Practice of Infectious Diseases. -6th ed. Oxford, UK: Churchill Livingstone;2005:1-49.

11. American Academy of Pediatrics Subcommittee on Diagnosis and Management of Bronchiolitis. Diagnosis and management of bronchiolitis. // Pediatrics. 2006;118(4):1774-1793.

12.Arnold S.R., Wang E.E., Law BJ. et al. Variable morbidity of respiratory syncytial virus infection in patients with underlying lung disease: a review of the PICNIC RSV database. / Pediatric Investigators Collaborative Network on Infections in Canada. // Pediatr Infect DisJ. 1999;18(10):866-869.

13. Greenough A., Alexander J., Burgess S. et al. Health care utilisation of prematurely born, preschool children related to hospitalisation for RSV infection. // Arch Dis Child. 2004; 89:673-678.

14.GroothuisJ.R., Gutierres K.M., Lauer BA. Respiratory syncytial virus infection in children with bronchopul-monary dysplasia. // Pediatrics. 1988; 82 (2): 199-203.

15.Boyce T.G., Mellen B.G., Mitchel E.FJr et al. Rates of hospitalization for respiratory syncytial virus infection among children in medicaid. //J Pediatr. 2000; 137 (6): 865-870.

16.Navas L., Wang E., de Carvalho V. et al. Improved outcome of respiratory syncytial virus infection in a high-risk population of Canadian children. // J Pediatr. 1992; 121:348-353.

17.Simon A., Ammann R.A., Wilkesmann A. et al. Respiratory syncytial virus infection in 406 hospitalised premature infants: results from a prospective German multicentre database. // Eur. J Pediatr. 2007; 166:1273-1283.

18. Greenough A. Role of ventilation in RSV disease: CPAP, ventilation, HFO, ECMO. // Ped Resp Rev. 2009; 1 (10): 26-28.

19.Hyvarinen M.K. Lung function and bronchial hyper-responsiveness 11 years after hospitalization for bronchiolitis. // Acta Paed. 2007; 96:1464-1469.

20.Waldmann TA. Immunotherapy: past, present and future.//Nat Med. 2003; 9 (3): 269-277.

21.Козлов И.Г., Тимаков МА. Иммунотерапия: вчера, сегодня, завтра. //Педиатрия. - 2009. - Т. 87, № 4. - С 140-149.

22.Kohler G., Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. // Nature. 1975; 256:495-497.

23.American Academy of Pediatrics, Policy Statement_Modified Recommendations for Use of Palivizumab for Prevention of Respiratory Syncytial Virus Infections.//Pediatrics. 2009; 124 (6): 1-73.

24.Nakazawa M. Guidelines for the use of the palivizumab in infant and yang children with congenital heart disesease. //Pediatrics International. 2006; 48:190-193.

25.Инструкция по применению СИНАГИС (рег. номер ЛСР-001053/10).

26.Impact-RSV Study Group. Palivizumab, a Humanized Respiratory Syncytial Virus Monoclonal Antibody, Reduces Hospitalization from Respiratory Syncytial Virus Infection in High-risk Infants. // Pediatrics. 1998; 102:531-537.

27.Hall CB. Respirtory syncytial virus: What we know now. // Contemp Pediatr-. 1994; 10:92-110.

28.Нотарио Д., Таточенко В.К., Учайкин В.Ф. и др. Эпидемиология респираторно-синцитиального вируса у детей в возрасте 2 лет, госпитализированных с инфекциями нижних дыхательных путей в Российской Федерации. // Europediat-rics. 2009: R410.

Контактный дерматит

П.В. Колхир

Научно-клинический консультативный центр аллергологии и иммунологии, Москва

Contact dermatitis

P.V. Kolkhir

Contact dermatitis - this is an inflammatory skin disease, occurring in the acute phase with the formation of erythema and vesicles, and in the chronic -

with dryness of the skin and thickening of the skin pattern. In the article describes the main features of the disease, causes, diagnosis and treatment of dermatitis in children. The cornerstone of diagnosis of the disease remain patch tests, and treatment andpreven-