КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ТРИГЛИЦЕРИДЫ СО СРЕДНЕЙ ДЛИНОЙ ЦЕПИ, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЭПИЛЕПСИИ
COMPOSITIONS AND METHODS, INCLUDING MEDIUM CHAIN TRIGLYCERIDES, FOR TREATING EPILEPSY

Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США № 62/088,797, поданной 8 декабря 2014 г., описание которой полностью включено в настоящий документ путем данной ссылки.
Предпосылки создания изобретения
Область применения изобретения
Изобретение относится в целом к композициям и способам для лечения эпилепсии у животного. Конкретно, настоящее изобретение относится к композициям и способам, применяющим триглицериды со средней длиной цепи для лечения эпилепсии. Более конкретно, настоящее изобретение относится к композициям и способам, включающим триглицериды со средней длиной цепи для усиления эффекта противоэпилептических лекарственных средств у животных.
Описание существующего положения в области
Эпилепсия представляет собой самое распространенное хроническое неврологическое расстройство у людей и собак с оценкой распространенности у собак, составляющей 1–2% от числа направлений на лечение и 0,6% в первичном лечебном звене. Сообщали о более широкой распространенности до 18% при исследованиях раздельно по породам, причем в определенных семействах наблюдали распространенность до 33%. Кроме того, эпилепсию связывали с повышенным риском преждевременной и неожиданной смерти, травм, с нарушением когнитивных и нейроповеденческих функций и ухудшенным качеством жизни. Несмотря на ведущиеся исследования по изучению патофизиологического проявления судорожных припадков и эпилепсии, их клеточные механизмы остаются неясными. Вследствие этого методы лечения эпилепсии обычно направлены скорее на сдерживание судорожных припадков, чаще всего путем длительного введения противоэпилептических средств (AED), чем на профилактику эпилептогенеза или сопутствующих заболеваний. Применение некоторых AED, включая фенобарбитал (PB), бромид калия (KBr), имепитоин, бензодиазепины, габапентин и леветирацетам, стало обычным при лечении эпилепсии у собак. Несмотря на надлежащее лечение с применением AED, приблизительно одна треть собак и людей с идиопатической эпилепсией продолжает испытывать трудности в сдерживании судорожных припадков. Кроме того, связанные с AED побочные эффекты, такие как атаксия, полифагия, полиурия, полидипсия и недержание, также способствуют ухудшению качества жизни.
Огромное количество сообщений о случаях и научных публикаций свидетельствует о важности диетического воздействия при лечении судорожных припадков. В частности, в качестве альтернативной стратегии лечения эпилепсии у собак была предложена кетогенная диета (KD). Классическая KD, включающая в себя высокое содержание жиров, низкое содержание белков и низкое содержание углеводов, как правило, при отношении жиров к белкам и углеводам, составляющем до 4 : 1, была впервые введена в 1920-х годах для применения при детской эпилепсии. Применение KD было впервые предложено для имитации метаболического состояния и биохимических изменений, связанных с воздержанием от пищи, поскольку, как было доказано, воздержание от пищи обладает антиконвульсивными свойствами. Рандомизированное испытание с контролем при детской эпилепсии показало обнадеживающие результаты, когда у 38% и 9% детей, получавших KD, происходило уменьшение судорожных припадков на более 50% и 90% соответственно в сравнении с контрольной диетой. Существующая практика применения «классической» диеты KD в качестве предписанного лечения в медицине человека основана на структуризации соотношения основных питательных веществ, в котором содержание жиров относительно суммы белков и углеводов составляет 4 : 1. Традиционная кетогенная диета была разработана для сдерживания лекарственно-устойчивой (рефрактерной) эпилепсии. Она, как правило, содержит массовое соотношение между жирами и белками с углеводами, составляющее 4 : 1 (Kossoff and Rho, Ketogenic diets: evidence for short and long-term efficacy. Neurotherapeutics 6: 406–414, 2009). Помимо этого, противоэпилептические преимущества показала кетогенная диета с 60% калорий из ТСЦ (Huttenlocher et al., Medium-chain triglycerides as a therapy for intractable childhood epilepsy. Neurology 21: 1097–1103, 1971). Однако такие диеты оказались неосуществимыми вследствие их вкусовых качеств или исключительности определенных продуктов.
Несмотря на достигнутые успехи, остается необходимость в разработке композиций и способов, которые позволяют лечить эпилепсию у людей и других животных. Такие методы лечения были бы полезны для улучшения общего качества жизни всех страдающих эпилепсией. Что касается животных-компаньонов, эти методы лечения привели бы к повышению удовлетворенности владельцев и усилили бы взаимную привязанность животных-компаньонов и их владельцев.
Изложение сущности изобретения
Таким образом, целью настоящего изобретения является обеспечение композиций и способов, полезных для лечения эпилепсии у животного, на основе нашего неожиданного наблюдения о том, что сбалансированная диета с высоким содержанием пищевых белков и углеводов и относительно небольшим процентом, например 11% калорий из триглицеридов со средней длиной цепи (ТСЦ), может усиливать терапевтическую эффективность вводимого противоэпилептического средства (AED) у собак по сравнению с контрольными диетами с подобными соотношениями основных питательных веществ, за исключением того, что все пищевые жиры состоят из триглицеридов с большой длиной цепи.
В одном из вариантов осуществления режим питания, пригодный для усиления эффекта AED у животного, может включать пищевую композицию, содержащую ТСЦ и AED. Как правило, ТСЦ присутствует в пищевой композиции в эффективном количестве для усиления эффекта AED, когда животному вводят пищевую композицию и AED.
В другом варианте осуществления способ усиления эффекта противоэпилептического средства (AED) у животного, включающий введение животному пищевой композиции, содержащей триглицерид со средней длиной цепи (ТСЦ), в сочетании с противоэпилептическим средством (AED), причем для усиления эффекта AED у животного ТСЦ вводят в эффективном количестве.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция для усиления эффекта противоэпилептического средства (AED) у животного может включать в себя триглицерид со средней длиной цепи (ТСЦ) и AED. Как отмечалось выше, при введении фармацевтической композиции животному, как правило, ТСЦ присутствует в эффективном количестве для усиления эффекта AED.
Другие и дополнительные цели, функции и преимущества настоящего изобретения будут очевидны специалистам в данной области.
Подробное описание изобретения
Определения
В настоящем документе могут использоваться следующие сокращения: ТСЦ — триглицерид (-ы) со средней длиной цепи; АК — арахидоновая кислота; AED — противоэпилептическое средство; АЛК — альфа-линоленовая кислота; ANOVA — дисперсионный анализ; ДГК — докозагексаеновая кислота; ДПК — докозапентаеновая кислота; ЭПК — эйкозапентаеновая кислота; ЛК — линолевая кислота; ПНЖКДЦ — полиненасыщенные жирные кислоты с большой длиной цепи (в настоящем документе сокращение ПНЖКДЦ относится к одной или более из таких жирных кислот); NО — оксид азота; ВОАС — выделяющее оксид азота соединение или соединения; L-Аrg — L-аргинин.
Термин «животное» означает любое животное, которое может получить пользу от одного или более способов или композиций настоящего изобретения, включая лечение эпилепсии. В широком смысле животными могут быть человек, птица, корова, собака, лошадь, кошка, коза, волк, мышь, овца, свинья и соответствующие родственные виды. Термин «животное-компаньон» означает любое домашнее животное, включая (без ограничения) кошек, собак, кроликов, морских свинок, хорьков, хомяков, мышей, песчанок, лошадей, коров, коз, овец, ослов, свиней и т.п. В одном из примеров животным может быть человек или животное-компаньон, такое как собака или кошка.
Термин «усиление эффекта противоэпилептического средства (AED)» означает одно или более из увеличения активности или эффективности AED у животного, или предотвращения, уменьшения или задержки эпилептических припадков, тяжести эпилептических припадков и/или числа припадков в серии судорог у животного, и/или уменьшения эффективной дозы или частоты введения AED животному. Термин «триглицерид со средней длиной цепи», или «ТСЦ», означает любую молекулу глицерина, связанную эфирными связями с тремя молекулами жирных кислот, каждая из которых имеет 5–12 атомов углерода. ТСЦ могут быть представлены в виде следующей общей формулы (формула 1):
,
где R’, R’’ и R’’’ — жирные кислоты с 5–12 атомами углерода в углеродной цепи, этерифицированные с цепью глицерина. ТСЦ настоящего изобретения можно приготовить любым известным в данной области способом, в частности прямой этерификацией, перегруппировкой, фракционированием, межмолекулярной переэтерификацией и т.п. Например, ТСЦ можно приготовить путем перегруппировки растительного масла, в частности кокосового масла. Длина и распределение длины цепи могут изменяться в зависимости от источника масла. Например, ТСЦ, содержащие 1–10% C6, 30–60% C8, 30–60% C10, 1–10% C12, обычно получают из пальмового и кокосового масел. ТСЦ, содержащие больше чем около 95% C8 в R’, R’’ и R’’’, можно приготовить в процессе полусинтетической этерификации октановой кислоты с глицерином. В настоящем изобретении используются также смеси, включающие ТСЦ с около 50% общего содержания C8 и/или около 50% общего содержания C10. Специалистам в данной области известны и доступны промышленные источники указанных выше композиций с ТСЦ. Такие ТСЦ имеют похожие свойства и в рамках настоящего документа объединены термином «ТСЦ».
Термин «полиненасыщенные жирные кислоты с большой длиной цепи», или «ПНЖКДЦ», означает любую одну или более монокарбоновых кислот, имеющих по меньшей мере 20 атомов углерода и по меньшей мере две двойные связи. Примеры ПНЖКДЦ включают (n-6) жирные кислоты, такие как арахидоновая кислота (АК), и (n-3) жирные кислоты, такие как эйкозапентаеновая кислота (ЭПК), докозапентаеновая кислота (ДПК) и докозагексаеновая кислота (ДГК).
Термин «рыбий жир» означает жирный или масляный экстракт, богатый ПНЖКДЦ, будь то сырой или очищенный, полученный из морского животного, например холодноводной рыбы, такой как (без ограничений) лосось, тунец, макрель, сельдь, морской окунь, полосатый окунь, палтус, сом и сардины, а также акула, креветка и моллюски или любое их сочетание. Рыбий жир, как правило, представляет собой специальный термин, применяемый поставщиками ингредиентов, и охватывает ассортимент продуктов с различным содержанием ПНЖК и различной чистотой.
Термин «выделяющие оксид азота соединения», или «ВОАС», означает любое соединение или соединения, которые вызывают выделение или могут приводить к выделению оксида азота у животного. Примеры таких соединений включают L-аргинин, пептиды и белки, содержащие L-аргинин, и их аналоги или производные, которые, как известно или установлено, выделяют оксид азота, такие как альфа-кетоглутарат аргинина, GEA 3175, нитропруссид натрия, глицерилтринитрат, S-нитрозо-N-ацетилпеницилламин, нитроглицерин, S-NO-глутатион, NO-конъюгированные нестероидные противовоспалительные препараты (например, NO-напроксен, NO-аспирин, NO-ибупрофен, NO-диклофенак, NO-флурбипрофен и NO-кетопрофен), NO-выделяющее соединение-7, NO-выделяющее соединение-5, NO-выделяющее соединение-12, NO-выделяющее соединение-18, диолаты диазения и их производные, NONO-ат диэтиламина, любое органическое или неорганическое соединение, биомолекула или их аналог, гомолог, конъюгат или производное, которые вызывают выделение оксида азота, в частности «свободного» NO, у животного.
Термин «эффективное количество» означает количество соединения настоящего изобретения, которое (i) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ii) уменьшает, ослабляет или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (iii) предотвращает или отсрочивает появление одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанных в настоящем документе. В одном из вариантов осуществления конкретным заболеванием, состоянием или расстройством может быть эпилепсия.
Дозы, выраженные в настоящем изобретении, представлены в миллиграммах на килограмм массы тела в сутки (мг/кг/сут), если не указано иное.
Термин «стареющий» означает «имеющий пожилой возраст», то есть такое животное прожило больше 50% средней продолжительности жизни своего конкретного вида и/или породы в составе вида. Например, если средняя продолжительность жизни какой-либо породы собак составляет 10 лет, то в целях настоящего документа собака этой породы старше 5 лет будет считаться «стареющей». «Здоровыми стареющими животными» считаются животные, которые не страдают от известных заболеваний, в частности от тех, которые связаны с эпилепсией и могут исказить результаты. В исследованиях с использованием здоровых стареющих животных когортные животные могут также быть здоровыми стареющими животными, хотя в качестве образцов для сравнения могут подойти и другие здоровые животные, обладающие надлежащими когнитивными, двигательными или поведенческими функциями.
Термины «пища», «пищевой продукт» и «пищевая композиция» означают продукт или смесь, которые предназначены для поедания животным, включая человека, и обеспечивают это животное питательными веществами.
В рамках настоящего документа под «пищевым продуктом, составленным для потребления человеком» подразумевается любая композиция, предназначенная специально для приема пищи человеком. Термин «корм для домашних животных» или «пищевая композиция для домашних животных» означает композицию для потребления животными, в одном из аспектов — животными-компаньонами. «Полноценный корм со сбалансированным содержанием питательных веществ для домашних животных» представляет собой корм, который содержит все известные требуемые питательные вещества для предполагаемого получателя или потребителя корма в надлежащих количествах и пропорциях, основанных, например, на рекомендациях признанных авторитетов в области питания животных-компаньонов. Такие виды корма, следовательно, способны служить в качестве единственного источника пищевого рациона, поддерживающего жизнь и способствующего размножению, без добавления дополнительных источников питания. Пищевые композиции со сбалансированным содержанием питательных веществ для домашних животных широко известны и применяются в данной отрасли. Этот термин включает любую пищу, корм, закуску, пищевую добавку, лакомство, пищевой суррогат или заменитель пищи, будь он предназначен для человека или другого животного. Корм для животных включает пищу или корм, предназначенные для любого одомашненного или дикого вида. В некоторых вариантах осуществления корм для животных представляет собой полноценную в отношении питательных веществ пищевую композицию, например, в гранулированном, экструдированном или сухом виде. Примеры таких кормов для животных включают экструдированные корма для домашних животных, в частности корма для собак и кошек.
Термин «диетическая добавка» означает продукт, который предполагается употреблять в дополнение к обычному рациону животного. Диетические добавки могут быть в любой форме, например в твердой, жидкой, в виде геля, таблеток, капсул, порошка и т.п. В одном аспекте они могут быть представлены в удобных дозированных формах. В некоторых вариантах осуществления они могут быть представлены в потребительских упаковках большого объема, например в виде насыпных порошков, наливных жидкостей, гелей или масел. В других вариантах осуществления добавки могут быть представлены в больших количествах для включения в другие виды пищи, например в закуски, лакомства, батончики с добавками, напитки и т.п.
Термин «режим питания» относится к сочетанию композиций, которые можно вводить животному для усиления эффекта противоэпилептического средства (AED). Как правило, композиции включают ТСЦ и AED и могут вводиться по отдельности, в сочетании или в виде единой композиции.
Термин «длительное введение» означает периоды многократного введения или потребления, превышающие один месяц. В определенных вариантах осуществления могут использоваться периоды, превышающие два, три или четыре месяца. Помимо этого могут использоваться более длительные периоды, которые превышают 5, 6, 7, 8, 9 или 10 месяцев. Также могут использоваться периоды больше 11 месяцев или 1 года. В изобретение включены более длительные периоды применения, превышающие 1, 2, 3 года и более. Что касается определенных стареющих животных, животное будет продолжать потребление на регулярной основе до конца своей жизни. Это также может называться потреблением в течение «длительных» периодов.
Термин «регулярная основа» означает по меньшей мере ежемесячную дозировку композиций или потребление композиций и в одном из аспектов означает по меньшей мере еженедельную дозировку. В определенных вариантах осуществления возможны более частые дозировка или потребление, например два или три раза в неделю. Однако в других вариантах осуществления могут применяться режимы, которые включают в себя по меньшей мере одно ежедневное потребление. Специалисту в данной области будет понятно, что полезным показателем для оценки или определения частоты дозирования может служить содержание в крови какого-либо соединения, или определенных метаболитов этого соединения, или конечных метаболитов после потребления данного соединения. Например, для определения дозы или частоты дозирования композиций, включающих ТСЦ или AED, полезными могут быть данные о концентрации в крови кетоновых тел, конкретного кетонового тела, AED или метаболита AED. В целях настоящего документа, независимо от того, подтверждено ли это конкретным примером в тексте, полезной считается такая частота, которая позволяет поддерживать в крови нужный уровень измеряемого соединения, такого как кетоновое тело или AED, в допустимом интервале. Специалисту в данной области будет понятно, что частота дозирования зависит от композиции, которую потребляют или вводят, и может потребоваться более или менее частое введение некоторых композиций, чтобы поддерживать нужное содержание измеряемого соединения (например, кетонового тела или AED) в крови.
Термин «пероральное введение» или «вводить перорально» означает, что животное употребляет, или что человеку предписано кормить, или что человек кормит животное одной или более композициями, описанными в настоящем документе. Если человеку предписано кормить композицией, то такое предписание может инструктировать и/или информировать человека о том, что применение композиции может и/или будет обеспечивать указанную пользу, например уменьшение судорожных припадков. Такие предписания могут представлять собой устные предписания (например, посредством устной инструкции, в частности от врача, ветеринара или другого медицинского специалиста, или информации, передаваемой по радио или телевидению (т.е. рекламы)), или письменные указания (например, посредством письменной инструкции, в частности от врача, ветеринара или другого медицинского специалиста (например, в рецептах)), или предписания от торгового специалиста или организации (например, посредством маркетинговых брошюр, буклетов или других информационных материалов) в печатных СМИ (например, через Интернет, электронную почту, веб-сайт или другие компьютерные СМИ) и/или на упаковке, связанной с композицией (например, на этикетке, помещенной на контейнер, в котором содержится композиция), или сочетания этого (например, на этикетке или вкладыше в упаковку с предписаниями обратиться за дополнительной информацией на веб-сайт).
Термин «в сочетании» означает, что ТСЦ, или AED, или другое соединение или композицию настоящего изобретения вводят животному (1) вместе в одной пищевой композиции или (2) по отдельности с одинаковой или разной частотой, через один и тот же или через разные пути введения, приблизительно в одно и то же время или периодически. «Периодически» означает, что агент вводят по расписанию дозирования, пригодному для конкретного агента, и что животное кормят пищей в установленном порядке, подходящем для конкретного животного. «Приблизительно в то же время» по существу означает, что пищу и агент вводят в одно и то же время или в пределах приблизительно 72 часов относительно друг друга. Термин «в сочетании», в частности, включает схемы введения, в которых AED вводят в течение установленного периода, а композицию, содержащую ТСЦ, вводят в течение неопределенного времени.
Термин «субъект» применительно к животному означает особь животного любого вида или породы.
Термин «микроорганизм» охватывает по меньшей мере бактерии, плесневые и другие грибки и дрожжи. Пробиотики являются полезными микроорганизмами, которые могут выживать или даже размножаться и быть обильными в желудочно-кишечном тракте животного. Пробиотики могут оказывать благотворное влияние на общее состояние здоровья животного в целом и на состояние желудочно-кишечного тракта в частности.
Термин «единая упаковка» означает, что компоненты набора физически связаны внутри или вместе с одним или более контейнерами и считаются единицей производства, распределения, продажи или применения. К контейнерам относятся (без ограничений) пакеты, ящики или картонные коробки, бутыли, упаковки любого типа, конструкции или материала, обертка, обертка из термоусадочной пленки, закрепленные компоненты (например, с помощью скоб, клея и т.п.) или сочетания любого из вышеуказанного. Например, набор в виде единой упаковки может содержать контейнеры с отдельными композициями и/или пищевыми композициями, физически связанными таким образом, что они считаются единицей с точки зрения производства, распределения, продажи или применения.
Термин «виртуальная упаковка» означает, что компоненты набора связаны посредством предписаний на одном или более компонентах физического или виртуального набора, которые инструктируют потребителя о получении других компонентов, например в случае, когда пакет или другой контейнер содержит один компонент, а также предписаний с инструкцией потребителю перейти на веб-сайт, обратиться в службу с записью голосовых сообщений или ответа по факсу, просмотреть визуальное сообщение или обратиться к куратору или инструктору для получения, например, инструкций по применению набора, информации по безопасности или технической информации для одного или более компонентов набора. Примеры информации, которая может предоставляться в составе виртуального набора, включают инструкции по применению; информацию по безопасности, такую как паспорта безопасности материалов; информацию о токсикологическом контроле; информацию о возможных побочных реакциях; результаты клинических исследований; диетологическую информацию, такую как состав питательных веществ и калорийность; общую информацию о когнитивной, поведенческой или моторной функции; о заболеваниях, которые воздействуют на когнитивную, поведенческую или моторную функцию, таких как эпилепсия; о лечении когнитивной, поведенческой или моторной функции; о лечении эпилепсии; или общую информацию о лечении или сохранении когнитивной, поведенческой или моторной функции; информацию куратора для лиц, ухаживающих за животными с нарушениями когнитивной, поведенческой или моторной функции, такими как эпилепсия; и информацию об использовании, полезных свойствах и возможном побочном действии или противопоказаниях к приему AED.
Если особо не указано иное, все процентные значения, приведенные в настоящем документе, выражены в расчете на сухое вещество композиции. Специалисту в данной области будет понятно, что термин «в расчете на сухое вещество» означает, что концентрацию или процентное значение ингредиента в композиции измеряли или определяли после удаления всей свободной влаги из композиции.
Во всем тексте настоящего документа диапазоны указаны сокращенно, чтобы избежать необходимости их подробного определения и описания всех и каждого из значений в пределах диапазона. При необходимости в качестве верхнего значения, нижнего значения или граничного значения диапазона можно выбирать любое подходящее значение в пределах диапазона.
В настоящем документе варианты осуществления, аспекты и примеры, в которых используется выражение «включающий» или другие неограничивающие выражения, можно заменить вариантами осуществления с использованием выражений «состоящий по существу из» и «состоящий из».
Используемое в настоящем документе и в приложенных пунктах формулы изобретения единственное число любого слова включает множественное число и наоборот, если из контекста явно не следует иное. Таким образом, указание на единственное число по существу включает в себя множественное число соответствующих терминов. Например, упоминание «щенка», «способа» или «пищевого продукта» включает множество таких «щенков», «способов» или «пищевых продуктов». В данном документе упоминание, например, «ТСЦ» включает множество таких ТСЦ, а упоминание «частей» включает и любую одну часть. Аналогичным образом, слова «содержать», «содержит» и «содержащий» следует истолковывать во включающем, а не исключающем смысле. Аналогично, термины «включать», «включающий» и «или» следует толковать во включающем смысле, если такое толкование явно не запрещено контекстом. В настоящем документе термин «примеры», особенно если за ним следует перечисление терминов, имеет только примерный и иллюстративный характер, его не следует считать исключающим или исчерпывающим.
Способы и композиции, а также другие достижения, описанные в настоящем документе, не ограничены конкретной методологией, протоколами и реагентами, описанными в настоящем документе, поскольку, как очевидно специалистам в данной области, они могут изменяться. Кроме того, используемая в настоящем документе терминология служит только для цели описания конкретных вариантов осуществления и не должна ограничивать и не ограничивает объем, который описан или указан в формуле изобретения.
Если не определено иное, все технические и научные термины, специальные термины и сокращения, используемые в настоящем документе, имеют значения, обычно понятные специалисту в области (-ях), к которой (-ым) относится изобретение, или в области (-ях), в которой (-ых) используется термин. Хотя любые композиции, способы, изделия или другие средства или материалы, подобные или равноценные описанным в настоящем документе, могут использоваться при практической реализации настоящего изобретения, в настоящем документе описаны определенные композиции, способы, изделия или другие средства или материалы.
Все патенты, заявки на патенты, публикации, технические и/или научные статьи и другие ссылки, приведенные или упомянутые в настоящем документе, полностью включены в настоящий документ путем ссылки в объеме, разрешенном законодательством. Обсуждение этих ссылок служит только для обобщения утверждений, сделанных в настоящем документе. Не делается каких-либо допущений, что любые такие патенты, заявки на патенты, публикации или ссылки или какая-либо их часть являются важными, существенными или относятся к предшествующему уровню техники. Специально сохранено право ставить под вопрос точность и уместность любых утверждений о том, что такие патенты, заявки на патенты, публикации и другие ссылки являются важными, существенными или относятся к предшествующему уровню техники. Полные ссылки на публикации, не указанные полностью в тексте описания, приведены в конце описания.
Изобретение
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что введение триглицерида со средней длиной цепи (ТСЦ) вместе с противоэпилептическим средством (AED) может обеспечивать синергический эффект при лечении эпилепсии у животного. Кроме того, в представленных способах и композиции могут использоваться низкие пропорции ТСЦ и высокие пропорции пищевых углеводов для диетотерапии эпилепсии у собак по сравнению с традиционными кетогенными диетами. Как таковые, представленные методики лечения эпилепсии не требуют кетогенной диеты, хотя применение таких диет не запрещается. Такой синергизм можно оценить в сравнении с сопоставимыми диетами, не содержащими ТСЦ. В одном из вариантов осуществления данное введение приводит к уменьшению частоты судорожных припадков у животного на по меньшей мере 50% по сравнению с введением AED вместе с пищевой композицией, не содержащей ТСЦ. В различных вариантах осуществления такое уменьшение частоты судорожных припадков может составлять по меньшей мере 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или, в одном конкретном аспекте, 100%.
В связи с этим в одном варианте осуществления режим питания, пригодный для усиления эффекта противоэпилептического средства (AED) у животного, может включать в себя пищевую композицию, содержащую триглицерид со средней длиной цепи (ТСЦ) и AED. Как правило, ТСЦ присутствует в пищевой композиции в эффективном количестве для усиления эффекта AED, когда животному вводят пищевую композицию и AED.
В другом варианте осуществления способ усиления эффекта противоэпилептического средства (AED) у животного может включать в себя введение животному пищевой композиции, содержащей триглицерид со средней длиной цепи (ТСЦ), в сочетании с противоэпилептическим средством (AED), причем для усиления эффекта AED у животного ТСЦ вводят в эффективном количестве.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция для усиления эффекта противоэпилептического средства (AED) у животного может включать в себя триглицерид со средней длиной цепи (ТСЦ) и AED. Как отмечалось выше, при введении фармацевтической композиции животному, как правило, ТСЦ присутствует в эффективном количестве для усиления эффекта AED.
ТСЦ может представлять собой любой ТСЦ, пригодный для введения животному. ТСЦ можно получать из любого пригодного источника, как синтетического, так и натурального. Примеры натуральных источников ТСЦ включают растительные источники, в частности кокосовые орехи и кокосовое масло, пальмовые ядра и пальмоядровые масла, а также источники животного происхождения, в частности молоко разных видов животных. В одном из вариантов осуществления ТСЦ могут включать в себя соединение, имеющее структуру, показанную формулой 1, где каждый R’, R’’ и R’’’, этерифицированный с цепью глицерина, представляет собой независимую жирную кислоту с 5–12 атомами углерода. В определенных вариантах осуществления больше чем около 95% из R’, R’’ и R’’’ имеют цепь из 8 атомов углерода. В одном аспекте остальные R’, R’’ и R’’’ могут быть 6-углеродными или 10-углеродными жирными кислотами. В других вариантах осуществления больше чем по меньшей мере или около 30, 40 или 50% из R’, R’’ и R’’’ представляют собой С8 и/или больше чем по меньшей мере или около 30, 40 или 50% из R’, R’’ и R’’’ представляют собой С10. В одном конкретном варианте осуществления около 50% из R’, R’’ и R’’’ представляют собой С8, и около 50% из R’, R’’ и R’’’ представляют собой С10.
Что касается кормов для домашних животных и продуктов питания для потребления человеком, то количество ТСЦ в виде процентного содержания в композиции может входить в диапазон от около 1% до около 15% от композиции, хотя допускается меньшее или большее процентное содержание. В различных вариантах осуществления количество может составлять около любых из следующих значений или находиться между ними: 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6%, 6,5%, 7%, 7,5%, 8%, 8,5%, 9%, 9,5%, 10%, 10,5%, 11%, 11,5%, 12%, 12,5%, 13%, 13,5%, 14%, 14,5%, 15% или больше от композиции. В рецептуре диетических добавок концентрация ТСЦ может быть в несколько раз выше, чтобы такие добавки были пригодны для введения животному в виде таблетки, капсулы, жидкого концентрата или другой подобной лекарственной формы или для растворения перед введением, например для растворения в воде, опрыскивания или распыления на корм для домашних животных, или для других подобных способов применения. Что касается диетической добавки, то ТСЦ можно в отдельном виде непосредственно вводить животному или непосредственно наносить на обычный корм для животного. В различных вариантах осуществления в рецептуре диетических добавок может содержаться от около 30% до около 100% ТСЦ, хотя могут использоваться и меньшие количества.
AED может представлять собой любое AED, пригодное для лечения эпилепсии у животного. Примеры AED включают (без ограничения) ацетазоламид, карбамазепин, хлоразепат, клобазам, клоназепам, диазепам, ацетат эсликарбазепина, этисиксунудем, этосуксимид, фелбамат, габапентин, имепитоин, кеппра, лакозамид, ламотригин, леветирацетам, метилфенобарбитон, нитразепам, окскарбазепин, перампанел, пирацетам, фенобарбитал, фенитоин, бромид калия, прегабалин, примидон, ретигабин, руфинамид, бромид натрия, вальпроат натрия, стирипентол, сультиам, тиагабин, топирамат, вальпроевую кислоту, вигабатрин, зонисамид, их соли, их производные и их смеси.
Как правило, AED можно вводить животному в любом количестве, которое достаточно для лечения эпилепсии. В одном из вариантов осуществления AED можно вводить в количестве от около 0,1 мг/кг/сут до около 50 мг/кг/сут. В одном аспекте AED можно вводить в количестве от 20 мг/кг/сут до 30 мг/кг/сут.
Представленные пищевые композиции могут включать в себя другие ингредиенты, которые могут оказывать благотворное влияние на когнитивную функцию, такие как ПНЖКДЦ, ВОАС, витамины группы В и антиоксиданты. ПНЖКДЦ может быть любой ПНЖКДЦ, пригодной для введения животному. ПНЖКДЦ можно получать из любого пригодного источника, как синтетического, так и натурального. Источники ПНЖКДЦ включают натуральные источники таких жирных кислот, такие как (без ограничения) примула; темно-зеленые овощи, например шпинат; водоросли и сине-зеленые водоросли, например спирулина; семена и масла таких растений, как лен, канола, соевые бобы, грецкий орех, тыква, сафлор, кунжут, зародыши пшеницы, подсолнечник, кукуруза и конопля; и рыба, например лосось, тунец, скумбрия, сельдь, морской окунь, полосатый окунь, палтус, сом, сардина, акула, креветки и моллюски, а также экстракты масел одного или более из вышеперечисленных источников. Также ПНЖКДЦ могут быть синтетическими. В этом случае их получают любыми способами, пригодными для данной области, с применением любого пригодного исходного сырья. Следует понимать, что ПНЖКДЦ могут включать в себя смесь из любой одной или более ПНЖКДЦ, полученных из одного или более источников, таких как перечисленные выше, будь они натуральные или синтетические.
ВОАС может быть любым ВОАС, пригодным для введения животному. ВОАС можно получать из любого пригодного источника, как синтетического, так и натурального. В различных вариантах осуществления ВОАС включает в себя аргинин. Источники аргинина включают (без ограничения) белки животного и растительного происхождения. Примеры растений, считающихся богатыми аргинином и пригодных для использования в целях настоящего изобретения, включают (без ограничения) бобовые, в частности сою, люпины и рожковое дерево; зерновые, в частности пшеницу и рис; фрукты, в частности виноград. Семена и орехи таких растений, как какао и арахис, также считаются богатыми аргинином и, следовательно, пригодны для использования в целях настоящего изобретения. К примерам пригодных белков животного происхождения, богатых аргинином, относятся мясо птицы и рыбные продукты. ВОАС также может быть синтетическим продуктом, полученным любыми способами, пригодными в данной области. Как и в случае ПНЖКДЦ, содержание ВОАС в любой композиции, описанной в настоящем документе, может включать смесь любых натуральных или синтетических ВОАС. Как ПНЖКДЦ, так и ВОАС, будь они натуральными или синтетическими, можно получать напрямую или получать из коммерческого источника.
Витаминами В могут быть любые витамины группы В, пригодные для введения животному. Витамины группы В включают витамин В1 (тиамин), В2 (рибофлавин), В3 (также известный как Р или РР) (ниацин, включая никотиновую кислоту и/или никотинамид), В5 (пантотеновая кислота), В6 (пиридоксин), В7 (также известный как Н) (биотин), В8 (миоинозит), В9 (также известный как М или В-с) (фолиевая кислота), В12 (кобаламин) или их соли, конъюгаты или производные, о которых известно, что они обладают действием витаминов группы В. Сочетания любых из вышеуказанных витаминов также полезны в настоящем изобретении; иногда в настоящем документе они называются «смесями» витаминов группы В. Поскольку у разных видов потребность в витаминах различается, не все перечисленные соединения считаются витаминами для всех видов. Например, поскольку известно, что миоинозит синтезируется в организме человека, он больше не считается витамином, так как не требуется для полноценного питания человека.
Антиоксидантами могут быть любые антиоксиданты, пригодные для введения животному. Антиоксиданты хорошо известны в данной области, в частности в области пищевых технологий и разработки продуктов питания. Натуральные соединения-антиоксиданты включают витамины (например, А, С, Е и их производные, конъюгаты или аналоги), а также растительные экстракты, в том числе экстракты из фруктов, овощей, трав, семян и других видов и/или частей растений. Такие соединения, как альфа-липоевая кислота, хлорофилл и его производные, глутатион, убихиноны (например, кофермент Q10), каротиноиды (например, ликопен), флавоноиды, фенольные кислоты и полифенолы, а также пикногенол, известны как отличные антиоксиданты. К примерам растительных источников антиоксидантов относятся фрукты, в частности ягоды (вишня, ежевика, клубника, малина, водяника, голубика, черника/дикая черника, черная смородина), гранат, виноград, апельсин, слива, ананас, киви и грейпфрут; овощи, включая кудрявую капусту, перец чили, краснокочанную капусту, перцы, петрушку, артишок, брюссельскую капусту, шпинат, лимон, имбирь, чеснок и красную свеклу; сухофрукты, в частности курага, чернослив и финики; бобовые, включая обыкновенные бобы, фасоль пинто и соевые бобы. Также к ним относятся орехи и семена, например пекан, грецкие орехи, лесные орехи, арахис и семена подсолнечника; зерновые, например ячмень, просо, овес и кукуруза. Многие натуральные антиоксиданты содержатся во многих пряностях, например в гвоздике, корице, розмарине и душице. Менее известными источниками антиоксидантов являются Ginkgo biloba и тропические растения, например линдера чилибухолистная и папайя. В последние годы большой интерес вызывают антиоксидантные свойства различных чаев и зеленого чая, а также продуктов ферментации, например красного вина; эти источники подходят для использования в целях настоящего изобретения. Селен является прекрасным поглотителем кислорода и обладает высокой эффективностью, особенно вместе с витаминами или родственными соединениями токоферола. Синтетические пищевые антиоксиданты включают бутилированный гидроксианизол (БГА) и бутилированный гидрокситолуол (БГТ), которые часто используются в продуктах питания. Любое из вышеперечисленного, отдельно или в сочетании, пригодно для использования в целях настоящего изобретения, как и сочетания натуральных и синтетических антиоксидантов.
ПНЖКДЦ, ВОАС, витамины В и антиоксиданты, входящие в состав композиции, могут присутствовать в отдельных количествах для общего состояния здоровья или усиления когнитивной функции. В некоторых вариантах осуществления в состав композиции могут по отдельности входить от около 0,1% до около 50% ПНЖКДЦ, от около 0,1% до около 20% ВОАС, приблизительно в 0,1–40 раз больше рекомендованной суточной нормы (РСН) витаминов группы В и приблизительно в 0,1–25 раз больше РСН антиоксидантов. В различных вариантах осуществления в состав композиции может входить от около 1% до около 30% ПНЖКДЦ, а в одном из аспектов — от около 1 до около 15% ПНЖКДЦ. В других вариантах осуществления композиции могут включать в себя от около 1% до около 15% ВОАС, а в одном из аспектов — от около 1 до около 10% ВОАС. В еще одних вариантах осуществления композиции могут включать в себя витамины группы B в количестве, приблизительно в 1–20 раз превышающем РСН, а в одном из аспектов — приблизительно в 4–10 раз превышающем РСН. И в других иных вариантах осуществления композиции могут включать в себя антиоксиданты в количестве, приблизительно в 0,01–15 раз превышающем РСН, в одном из аспектов — приблизительно в 0,01–5 раз превышающем РСН, и в одном конкретном аспекте — в 0,01–2 раза превышающем РСН.
Кроме того, композиции могут дополнительно содержать такие вещества, как минералы, другие витамины, соли, функциональные добавки, в том числе, например, усилители вкуса, красители, эмульгаторы, антимикробные средства или другие консерванты. Минералы, которые могут использоваться в таких композициях, включают, например, кальций, фосфор, калий, натрий, железо, хлорид, бор, медь, цинк, магний, марганец, йод, селен и т.п. К примерам дополнительных витаминов, которые считаются полезными в настоящем документе, относятся жирорастворимые витамины, например A, D, E и K. В различных вариантах осуществления изобретения используются также инулин, аминокислоты, ферменты, коферменты и т.п.
В одном из вариантов осуществления пищевые композиции можно приготовить в виде пищевых композиций для человека или композиций корма для домашних животных. Такие композиции включают продукты, предназначенные для удовлетворения необходимых пищевых потребностей животного, лакомства для животных (например, галеты) или диетические добавки. Композиции могут представлять собой сухую композицию (например, гранулы), полувлажную композицию, влажную композицию или любую их смесь. В другом варианте осуществления композиция может быть диетической добавкой, например соусом, питьевой водой, напитком, йогуртом, порошком, гранулой, пастой, суспензией, жевательным продуктом, закуской, лакомством, снеком, драже, пилюлей, капсулой, таблеткой или быть в любой другой пригодной форме подачи. Диетическая добавка может включать в себя высококонцентрированные ТСЦ. Это позволяет вводить добавку животному в небольших количествах или, в качестве альтернативы, разбавлять перед введением животному. Диетическая добавка может требовать смешивания или быть смешанной с водой или другим разбавителем перед введением животному.
В одном из вариантов осуществления композиции подлежат охлаждению или заморозке. В другом варианте осуществления ТСЦ предварительно смешивают с другими компонентами с целью обеспечения необходимого полезного количества. В других вариантах осуществления ТСЦ используются для покрытия пищевого продукта, закуски, композиции корма для домашних животных или лакомства для домашних животных. В одном из вариантов осуществления ТСЦ могут добавляться к композиции непосредственно перед тем, как ее дают животному, например, в виде порошка или смеси. Такие композиции могут дополнительно содержать другие ингредиенты, рассмотренные в настоящем документе.
В некоторых случаях композиции могут включать в себя одно или более дополнительных веществ, которые поддерживают общее состояние здоровья или способствуют его улучшению. Такие вещества могут быть связаны с улучшением психического состояния или усилением когнитивной функции или могут быть веществами, которые замедляют, тормозят или уменьшают утрату когнитивной функции, например травами или растениями, которые усиливают когнитивную функцию.
В различных вариантах осуществления композиции корма или лакомства для домашних животных содержат от около 15% до около 50% исходного белка. Исходные белковые материалы могут включать в себя растительные белки, например соевую муку, соевый белковый концентрат, кукурузную глютеновую муку, пшеничный глютен, муку из жмыха семян хлопчатника или арахисовую муку, или животные белки, например казеин, молочную сыворотку, альбумин или мясной белок. Примеры мясного белка, используемого в целях настоящего изобретения, включают свинину, баранину, конину, мясо птицы, рыбу и их смеси. Кроме того, в одном аспекте композиции могут включать любой источник белка, применяемый или известный в качестве используемого для целей гипоаллергенной диеты, включая источники гидролизованного белка.
Композиции могут дополнительно содержать от около 5% до около 40% жира. Композиции могут дополнительно содержать источник углеводов. Композиции могут содержать от около 15% до около 60% углеводов. Примеры подходящих углеводов включают зерно или крупы, такие как рис, кукуруза, дурра, сорго, люцерна, ячмень, соевые бобы, канола, овес, пшеница и их смеси. В некоторых случаях композиции могут включать в себя другие материалы, такие как сухая молочная сыворотка и другие побочные продукты переработки молока.
В некоторых вариантах осуществления содержание золы в композиции входит в диапазон от менее 1% до около 15%, а в одном из аспектов — от около 5% до около 10%.
Влагосодержание может варьировать в зависимости от характера композиции. В одном из вариантов осуществления композиция может представлять собой полноценный корм для домашних животных со сбалансированным содержанием питательных веществ. В другом варианте осуществления композиция может представлять собой гипоаллергенную композицию. В этом варианте осуществления корм для домашних животных может представлять собой влажный корм, сухой корм или корм со средним влагосодержанием. Влажным кормом называют корм для домашних животных, который, как правило, продается в банках или в пакетах из пленки и имеет влагосодержание, как правило, в диапазоне от около 70% до около 90%. Сухим кормом называют корм для домашних животных, по композиции похожий на влажный корм, но имеющий ограниченное влагосодержание, как правило, в диапазоне от около 5% до около 15% или 20%, который, следовательно, представлен, например, в форме небольших гранул, похожих на галеты. В одном из вариантов осуществления композиции могут иметь влагосодержание от около 5% до около 20%. Сухие пищевые продукты включают различные продукты с различным влагосодержанием, так что они относительно долго хранятся и являются устойчивыми к бактериальному и грибковому повреждению или инфицированию. Также включены сухие пищевые композиции, представляющие собой экструдированные продукты питания, например корма для домашних животных или закуски для человека или животных-компаньонов.
Композиции также могут включать в себя один или более источников клетчатки. Термин «клетчатка» включает все источники так называемых «балластных веществ» в пищевых продуктах, независимо от того, перевариваются они или нет, растворяются или нет, сбраживаются или нет. Клетчатку можно получать из растительных источников, таких как морские растения, но могут применяться и микробиологические источники. Может использоваться множество растворимых и нерастворимых типов клетчатки, которые известны специалистам обычной квалификации в данной области. Источниками клетчатки могут служить свекловичный жом (из сахарной свеклы), аравийская камедь, камедь сельской акации, псиллиум, рисовые отруби, камедь рожкового дерева, цитрусовый жом, пектин, фруктоолигосахарид, олигофруктоза с короткой цепью, маннанолигофруктоза, соевая клетчатка, арабиногалактан, галактоолигосахарид, арабиноксилан или их смеси.
Также источником клетчатки может служить сбраживаемая клетчатка. Ранее было описано, что сбраживаемая клетчатка благотворно влияет на иммунную систему животного-компаньона. Сбраживаемая клетчатка или другие композиции, известные специалистам в данной области, которые содержат пребиотики для улучшения роста пробиотиков в кишечнике, также могут вводиться в состав композиции для увеличения пользы, которую представляет настоящее изобретение для иммунной системы животного.
В других вариантах осуществления композиции могут дополнительно содержать пребиотики или пробиотики. Пробиотики — это живые микроорганизмы, которые оказывают благотворное влияние в профилактике и лечении конкретных медицинских состояний при поедании. Считается, что пробиотики оказывают биологическое действие в результате явления, известного как колонизационная резистентность. Пробиотики ускоряют процесс, во время которого местная анаэробная флора ограничивает концентрацию потенциально вредных (большей частью аэробных) бактерий в пищеварительном тракте. Другие принципы действия, например снабжение ферментами или влияние на активность ферментов в желудочно-кишечном тракте, также могут объяснить некоторые другие функции, которые приписывают пробиотикам. Пребиотики — это неперевариваемые пищевые ингредиенты, которые оказывают благотворное влияние на организм путем выборочного стимулирования роста и/или активности бактерий в толстой кишке. К пребиотикам относятся фруктоолигосахариды (ФОС), ксилоолигосахариды (КОС), галактоолигосахариды (ГОС) и манноолигосахариды (как правило, в кормах для домашних животных, но не в питании человека). Пребиотик фруктоолигосахарид (ФОС) в натуральном виде встречается во многих продуктах питания, например в пшенице, репчатом луке, бананах, меде, чесноке и луке-порее. Также ФОС можно выделить из корня цикория или ферментативным путем синтезировать из сахарозы. Сбраживание ФОС в толстой кишке оказывает разнообразное физиологическое воздействие, включая увеличение количества бифидобактерий в толстой кишке, повышение поглощения кальция, увеличение веса фекальных масс, сокращение времени прохождения пищи по желудочно-кишечному тракту и, возможно, снижение уровня липидов в крови. Предполагается, что увеличение количества бифидобактерий полезно для здоровья человека, так как они вырабатывают соединения, замедляющие рост потенциальных патогенов, снижают уровень аммиака в крови и вырабатывают витамины и пищеварительные ферменты. Считается, что пробиотические бактерии, такие как лактобактерии или бифидобактерии, оказывают положительное воздействие на иммунный ответ путем улучшения баланса микрофлоры в кишечнике, что приводит к повышенной выработке антител и фагоцитарной активности белых кровяных клеток (поглощение и уничтожение). Bifidobacterium lactis может служить эффективной пробиотической диетической добавкой для улучшения некоторых аспектов клеточного иммунитета у пожилых особей. Пробиотики усиливают системный клеточный иммунный ответ и могут использоваться в качестве диетической добавки для повышения природного иммунитета у взрослых, не имеющих других заболеваний. Пробиотики включают многие типы бактерий, но в большинстве случаев подбираются из четырех родов бактерий: Lactobacillus acidophillus, Bifidobacteria, Lactococcus и Pediococcus. К полезным видам также относятся Enterococcus и Saccharomyces. Специалист в данной области определяет количество пробиотиков и пребиотиков для введения животному на основании типа и характеристик пребиотика и пробиотика, а также типа и характеристик животного, например с учетом возраста, массы, общего состояния здоровья, пола, степени микробного истощения, наличия вредных бактерий и режима питания животного. Как правило, для поддержания здорового состояния кишечной микрофлоры пробиотики вводят животному в количестве от около одного до около двадцати миллиардов колониеобразующих единиц (КОЕ) в день, а в одном из аспектов — от около 5 миллиардов до около 10 миллиардов живых бактерий в день. Как правило, пребиотики вводят в количествах, достаточных для положительного стимулирования полезной микрофлоры в кишечнике и обеспечения размножения этих благоприятных бактерий. Типичные количества составляют от около одного до около 10 граммов на порцию или от около 5% до около 40% рекомендованной для животного суточной дозы клетчатки. Пробиотики и пребиотики можно вводить в состав композиции любыми пригодными способами. Как правило, эти вещества смешивают с композицией или наносят на поверхность композиции, например путем опрыскивания или посыпания. Если эти вещества входят в состав набора, их можно смешивать с другими материалами или добавлять в их собственную упаковку.
Композиции и диетические добавки могут специально создаваться для предполагаемых получателей или потребителей, например для взрослых животных или для пожилых или молодых животных. Например, можно подготовить композицию, адаптированную для щенков или котят или адаптированную для активных, беременных, кормящих или стареющих животных. Как правило, специализированные композиции должны соответствовать потребностям в энергии и питательных веществах животных на разных стадиях развития и в разном возрасте.
Определенные аспекты настоящего изобретения могут использоваться в сочетании с полноценной и сбалансированной пищей. Согласно определенным вариантам осуществления, представленным в настоящем документе, композиции с ТСЦ в составе могут использоваться с высококачественным коммерческим кормом. В тексте настоящего документа термин «высококачественный коммерческий корм» означает корм, предназначенный для обеспечения перевариваемости основных питательных веществ на 80% и выше, как изложено, например, в рекомендациях Национального научно-исследовательского совета для собак (см. выше) или директивах, выдвинутых Американской ассоциацией государственных инспекторов по качеству кормов для животных. Аналогичные высокие стандарты питательных веществ следует использовать и для других животных.
В одном из вариантов осуществления пищевые композиции включают в себя любые из множества ингредиентов или их сочетаний, выбранные за их вклад в общую композицию. Таким образом, специалист в области пищевых технологий может сделать выбор из натуральных (например, растительных или растительного происхождения, животных или животного происхождения и микробных или микробного происхождения) и синтетических ингредиентов или компонентов. В конкретных вариантах осуществления ингредиенты могут включать любые зерновые злаки и/или их фракции или компоненты, мясо и мясные субпродукты, рыбу, моллюсков и ракообразных или другие морепродукты, другие животные продукты или субпродукты, яйца различного происхождения, витамины, минералы, соли, подсластители, клетчатку, вкусовые добавки или другие усилители вкуса, красители и функциональные ингредиенты, например эмульгаторы, стабилизаторы, смягчители, функциональные покрытия и т.п. Зерновые, используемые в настоящем изобретении, включают все растения, признанные зерновыми культурами, независимо от того, используются ли они в товарном сельскохозяйственном производстве в настоящее время или просто известны как зерновые с практической или ботанической точки зрения. Например, к зерновым относятся кукуруза, пшеница, рис, ячмень, сорго, просо, овес, рожь, тритикале, гречиха, фонио и киноа. Специалисту в данной области будет понятно, что во всякой пищевой композиции нередко используют один или более таких зерновых продуктов. Мясо, используемое в настоящем изобретении, включает мясо любого животного, в одном аспекте — мышечную ткань, например курятину или мясо другой птицы, ягнятину, баранину, телятину, говядину или свинину. Другие животные продукты и субпродукты, используемые в настоящем изобретении, включают молочные продукты и побочные продукты переработки молока любого вида. Другие важные компоненты или ингредиенты включают жиры, и специалисту в данной области будет понятно, что для составления пищевых композиций доступно множество источников растительных, животных или микробных жиров. В одном из вариантов осуществления источником жира может служить растительный жир, например кукурузное, соевое масло или масло канолы. В другом варианте осуществления для получения калорий из жира, а также усиления вкуса для плотоядных животных может использоваться животный жир, например, топленый. Конечно, сочетания любых вышеупомянутых ингредиентов, например жиров, известны в данной области и используются для оптимизации пищевых композиций на основании функциональных свойств, а также цены и доступности.
Кроме того, специалисту в данной области будет понятно, что при составлении пищевых композиций по изобретению рецептура может незначительно изменяться, чтобы разработчик рецептуры мог учитывать цену и/или доступность определенных ингредиентов в композициях, а также колебание показателей между партиями при анализе определенных ингредиентов. Таким образом, всякая пищевая композиция или рецептура может незначительно различаться от партии к партии или даже от сезона к сезону в зависимости от этих факторов. Несмотря на различия в конкретных ингредиентах, выбранных для производства определенной партии пищевой композиции, общий состав (например, анализ белков, углеводов, жиров, клетчатки или другого компонента) может оставаться постоянным или по меньшей мере по существу постоянным, например, согласно информации, представленной на этикетке, такой как гарантия или заявление о минимальном или максимальном процентном содержании определенного компонента.
Специалисту в данной области будет понятно, каким образом определить надлежащее количество ТСЦ и любых других ингредиентов, добавляемых ко всякой композиции. Квалифицированный разработчик рецептуры может считать важными вид, возраст, размер, массу, состояние здоровья животного и т.п. при определении наилучшей рецептуры конкретной композиции, корма или фармацевтической композиции, содержащих ТСЦ и другие компоненты. Другие факторы, которые можно учитывать в рецептуре, включают тип композиции (например, композиция корма для домашних животных либо диетической добавки), требуемую дозу каждого компонента (ТСЦ), среднее потребление конкретных типов композиций разными животными (например, на основе вида, массы тела, активности/энергетических потребностей и. т.п.) и условия производства, при которых приготавливают композицию. В одном из вариантов осуществления концентрации ТСЦ и других ингредиентов, добавляемых к композиции, вычисляют на основе потребностей животного в энергии и питательных веществах. При составлении рецептуры композиций настоящего изобретения квалифицированный разработчик может определять количества ТСЦ и других компонентов композиций, а также других соединений или ингредиентов, например, в пищевой композиции, на основе требуемых доз и характеристик животного.
Что касается кормов для домашних животных и продуктов питания для человека, то количество ПНЖКДЦ в виде процентного содержания в композиции может входить в диапазон от около 0,1% до около 13% от композиции, хотя допускается и большее процентное содержание. В различных вариантах осуществления количество ПНЖКДЦ в композиции может составлять около 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9%, 2,0%, 2,1%, 2,2%, 2,3%, 2,4%, 2,5%, 2,6%, 2,7%, 2,8%, 2,9%, 3,0%, 3,1%, 3,2%, 3,3%, 3,4%, 3,5%, 3,6%, 3,7%, 3,8%, 3,9%, 4,0%, 4,1%, 4,2%, 4,3%, 4,4%, 4,5%, 4,6%, 4,7%, 4,8%, 4,9%, 5,0% или больше, например 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20% или больше. В определенных вариантах осуществления может использоваться до 30, 40 или 50% ПНЖКДЦ.
Что касается кормов для домашних животных и продуктов питания для человека, то количество ВОАС в виде процентного содержания в композиции может находиться в диапазоне от около 0,1% до около 12% от композиции, хотя допускается и большее процентное содержание. В различных вариантах осуществления количество ВОАС в композиции может составлять около 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9%, 2,0%, 2,1%, 2,2%, 2,3%, 2,4%, 2,5%, 2,6%, 2,7%, 2,8%, 2,9%, 3,0%, 3,1%, 3,2%, 3,3%, 3,4%, 3,5%, 3,6%, 3,7%, 3,8%, 3,9%, 4,0%, 4,1%, 4,2%, 4,3%, 4,4%, 4,5%, 4,6%, 4,7%, 4,8%, 4,9%, 5,0% или больше, например 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12% или больше, до около 15% или даже 20%. В рецептуре диетических добавок концентрация ПНЖКДЦ и ВОАС может быть в несколько раз выше, чтобы такие добавки были пригодны для введения животному в виде таблетки, капсулы, жидкого концентрата, эмульсии, суспензии, геля или другой лекарственной формы или для растворения перед введением, например для растворения в воде, или для добавления в корм для домашних животных (например, посредством опрыскивания или распыления на него), или для других способов введения, пригодных для введения таких диетических добавок.
В одном из вариантов осуществления количество ТСЦ или AED в композиции может зависеть от количества, требующегося для установления заданных концентраций или нужного диапазона концентраций ТСЦ и/или AED или его метаболита в сыворотке крови животного. Заданные концентрации или нужные диапазоны концентраций ТСЦ и/или AED в сыворотке крови животного можно вычислить посредством определения уровней в сыворотке крови животных, которым вводили рекомендуемые количества ТСЦ и/или AED, указанные выше, как будет понятно специалисту в данной области.
В одном из вариантов осуществления пищевые композиции включают в состав основные питательные вещества, пригодные для создаваемого типа пищи. В одном аспекте пищевая композиция имеет в составе около 20–32% белков, около 30–50% углеводов, около 5–20% жиров и около 15–25% влаги. В другом варианте осуществления пищевая композиция может быть композицией корма для домашних животных, например композицией корма для домашних животных высшего сорта или сорта экстра. В одном из вариантов осуществления корм для домашних животных может быть составлен для семейства псовых и имеет содержание белка около 20–30%, около 24–28% или даже около 25–27%. В одном из вариантов осуществления содержание белка в композиции корма для собак может составлять около 26% по массе. В другом варианте осуществления рецептура может быть предназначена для семейства кошачьих и имеет содержание белка около 35–45%, 37–42% или даже около 39–41%. В одном из вариантов осуществления содержание белка в композиции корма для кошек может составлять около 40%. В другом варианте осуществления композиция может представлять собой пищевой продукт, содержащий ТСЦ, и дополнительно содержащий от около 15% до около 50% белка, от около 5% до около 40% жира, от около 5% до около 10% содержания золы, и имеющий влагосодержание от около 5% до около 20%.
В одном из вариантов осуществления пищевая композиция может представлять собой влажный корм, например, консервированный в банке, замороженный или свежий пищевой продукт. В другом варианте осуществления композиция может быть пригодной для длительного хранения. В еще одном варианте она должна храниться охлажденной. В других вариантах осуществления пищевая композиция может представлять собой продукт со средним влагосодержанием или сухой пищевой продукт, как описано выше.
В одном из вариантов осуществления ПНЖКДЦ может представлять собой рыбий жир, а ВОАС может представлять собой аргинин или его выделяющее оксид азота производное. В определенных вариантах осуществления композиции могут включать в себя от около 0,1% до около 50% рыбьего жира и от около 0,1% до около 20% аргинина.
В одном из вариантов осуществления ПНЖКДЦ включает в себя одно или более из натурального рыбьего жира, АЛК, ЭПК, ДПК, ДГК или другой (n-3) жирной кислоты из любого источника. Разумеется, в настоящем изобретении предполагается применение сочетаний источников ПНЖКДЦ. В различных вариантах осуществления предполагается применение ПНЖКДЦ с (n-3) или (n-6) жирными кислотами.
В одном из вариантов осуществления композиция может быть составлена для животного-компаньона, такого как собака или кошка. В других вариантах осуществления животное может представлять собой человека.
В других вариантах осуществления фармацевтические композиции могут включать в себя один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов. По существу, фармацевтические композиции можно приготовить путем смешивания, соединения или композиции с эксципиентами, буферами, связующими веществами, пластификаторами, красителями, разбавителями, агентами для прессования, смазывающими веществами, ароматизаторами, увлажняющими агентами и т.п., включая другие ингредиенты, которые, как известно специалистам в данной области, подходят для изготовления фармацевтических препаратов и составления рецептур композиций, пригодных для введения животному в виде фармацевтических препаратов. В некоторых случаях фармацевтические композиции дополнительно содержат ТСЦ, ПНЖКДЦ, ВОАС, витамины группы B и антиоксиданты.
В другом аспекте изобретение обеспечивает способы лечения эпилепсии путем введения описанных в настоящем документе композиций в эффективном количестве для лечения эпилепсии.
В некоторых вариантах осуществления ПНЖКДЦ, ТСЦ, ВОАС, витамины группы B и антиоксиданты могут вводиться животному в количествах, приведенных в настоящем документе при описании композиций. В определенных вариантах осуществления суточная доза для композиций входит в диапазон от около 5 мг/сут до около 5000 мг/сут, 10 000 мг/сут, 20 000 мг/сут или выше на одно животное. В одном аспекте суточная доза может входить в диапазон от около 30 мг/сут до около 10 000 мг/сут на одно животное, а в еще одном аспекте — от около 750 мг/сут до около 7500 мг/сут на одно животное. Суточная доза ПНЖКДЦ, ВОАС и ТСЦ может измеряться в граммах ПНЖКДЦ, ВОАС и ТСЦ на килограмм массы тела (МТ) животного. Суточная доза ПНЖКДЦ, ВОАС и ТСЦ в настоящем документе может входить в диапазон от около 0,001 г/кг до около 50 г/кг МТ животного, хотя возможны большие или меньшие дозы. В одном из вариантов осуществления суточная доза ПНЖКДЦ, ВОАС и ТСЦ может варьировать от около 0,001 г/кг до около 25 г/кг МТ животного. В одном аспекте суточная доза ПНЖКДЦ, ВОАС и ТСЦ может варьировать от около 0,001 г/кг до около 10 г/кг МТ животного. В другом аспекте суточная доза ПНЖКДЦ, ВОАС и ТСЦ может варьировать от около 0,001 г/кг до около 5 г/кг МТ животного. В еще одном аспекте суточная доза ПНЖКДЦ, ВОАС и ТСЦ может варьировать от около 0,001 г/кг до около 1 г/кг МТ животного или от около 0,001 г/кг до около 0,5 г/кг МТ животного.
Введение согласно данным способам может выполняться по необходимости или по желанию с переменной или постоянной частотой. Целью регулярного употребления является обеспечение животного регулярной и постоянной дозой композиции или прямых или непрямых метаболитов, которые образуются в результате такого употребления. Такое регулярное и постоянное дозирование будет способствовать установлению постоянного уровня в крови компонентов композиции или их прямых или непрямых метаболитов. Таким образом, регулярное введение может осуществляться ежемесячно, еженедельно, ежедневно или больше одного раза в день. Подобным образом, возможно введение один раз в два дня, две недели или два месяца, один раз в три дня, недели или месяца, один раз в четыре дня, недели или месяца и т.п. Возможно введение несколько раз в день. При использовании в качестве добавки к обычным пищевым потребностям композицию можно вводить животному непосредственно, например перорально или другим способом. Кроме того, композиции можно приводить в контакт или смешивать с ежедневной порцией корма или пищи, включая жидкость, такую как питьевая вода, или вводить внутривенно животному, которое получает такое лечение. При использовании в качестве ежедневной пищи или корма введение будет хорошо известно специалистам в данной области.
Согласно способам настоящего изобретения, введение композиций, включая введение в рамках диетического режима, можно осуществлять с рождения и продолжать в течение всей взрослой жизни животного. В различных вариантах осуществления животным может быть человек или животное-компаньон, такое как собака или кошка. В определенных вариантах осуществления животное может представлять собой молодое или растущее животное. В других вариантах осуществления животное может представлять собой стареющее животное. В некоторых вариантах осуществления введение начинается, например, на регулярной или длительной регулярной основе, когда животное проявляет признаки судорожных припадков или когда у него иным образом диагностировали эпилепсию.
По существу, композиции можно вводить животному вместе с одним или более AED в эффективном количестве для лечения эпилепсии. В одном конкретном варианте осуществления вводимая композиция может представлять собой фармацевтическую композицию, которая включает AED и ТСЦ. В одном из вариантов осуществления композицию можно вводить животному ежедневно в виде единой дозы.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предлагаются наборы, пригодные для введения животному композиции, содержащей ТСЦ. В отдельных контейнерах в единой упаковке или в отдельных контейнерах в виртуальной упаковке (как пригодно для компонента набора) эти наборы содержат один или более ТСЦ и один или более из следующих компонентов: (1) один или более других ингредиентов, пригодных для потребления животным; (2) один или более AED; (3) инструкции по сочетанию или приготовлению ТСЦ и любых других ингредиентов, которые прилагаются в наборе для введения животному; (4) инструкции по использованию смешанных компонентов набора, подготовленных компонентов набора и других компонентов набора для пользы животного; и (5) устройство для введения смешанных или подготовленных компонентов набора животному. Все компоненты находятся в отдельных контейнерах в единой упаковке или в виде смесей различных компонентов в разных упаковках. Наборы могут содержать ингредиенты в различных сочетаниях. Например, набор может включать в себя смесь из одного или более ТСЦ и одного или более пищевых ингредиентов в одном контейнере и один или более других ингредиентов в одном или более других контейнерах. Аналогично, набор может включать в себя единую пищевую композицию, содержащую ТСЦ с дополнительным отделением для AED. Специалист в данной области может изготавливать другие такие сочетания на основании характеристик ингредиентов, их физических и химических свойств и совместимости.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается средство передачи информации или инструкций по одному или более из: (1) применения композиций настоящего изобретения для лечения эпилепсии; (2) смешивания ТСЦ или других компонентов настоящего изобретения для изготовления композиции, пригодной для лечения эпилепсии; (3) применения наборов настоящего изобретения для лечения эпилепсии; (4) введения композиций животному. Средство содержит один или более печатных или электронных документов, цифровых носителей информации, оптических носителей информации, аудиопрезентаций, аудиовизуальных отображений или визуальных отображений, содержащих информацию или инструкции. В одном из вариантов осуществления средство выбирают из группы, состоящей из отображаемого веб-сайта, терминала с визуальным отображением, брошюры, этикетки продукта, листка-вкладыша в упаковке, рекламы, рекламного проспекта, публичного заявления, аудиокассеты, видеокассеты, диска DVD, диска CD-ROM, машиночитаемой микросхемы, машиночитаемой карты, машиночитаемого диска, USB-устройства, устройства FireWire, компьютерной памяти и любого их сочетания.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагаются способы производства пищевой композиции, содержащей ТСЦ и один или более других ингредиентов, пригодных для потребления животным, например белки, жиры, углеводы, клетчатку, ПНЖКДЦ, ВОАС, витамины группы В и антиоксиданты. Способы включают в себя смешивание одного или более ингредиентов, пригодных для потребления животным, с ТСЦ и, возможно, другими ингредиентами. Альтернативно, способы включают в себя нанесение ТСЦ и, по выбору, других ингредиентов отдельно или в любом сочетании на пищевую композицию, например, в виде покрытия или присыпки. ТСЦ можно добавлять в любой момент изготовления и/или обработки пищевой композиции. Это включает, к примеру, добавление ТСЦ в базовую рецептуру основной части пищевой композиции или их применение в виде покрытия, т.е. прежде всего на поверхности пищевой композиции после ее приготовления. Композиции можно изготавливать согласно любому способу, пригодному для данной области.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается упаковка, содержащая композицию настоящего изобретения и этикетку, прикрепленную к упаковке и содержащую слово или слова, изображение, схему, сокращение, лозунг, фразу, другие элементы или их сочетание, которые указывают на то, что в данной упаковке содержится композиция, пригодная для лечения эпилепсии у животного. Как правило, такие элементы содержат слова «используется для лечения эпилепсии», «улучшает лечение эпилепсии», «облегчает лечение эпилепсии» или эквивалентные выражения, напечатанные на упаковке. Для изобретения подходит любая упаковка или упаковочный материал, пригодный для хранения композиции, например пакет, коробка, бутыль, банка, мешок и т.п., изготовленные из бумаги, пластика, фольги, металла и т.п. В одном из вариантов осуществления упаковка содержит пищевую композицию, подобранную для определенного животного, например человека, собаки или кошки, согласно этикетке, в одном из аспектов — пищевую композицию для животного-компаньона.
Предлагаемые фармацевтические композиции можно вводить животному с использованием различных путей введения. Такие пути включают пероральный, интраназальный, внутривенный, внутримышечный, внутрижелудочный, транспилорический, подкожный, ректальный и т.п. В одном из вариантов осуществления композиции можно вводить перорально.
Примеры
Изобретение можно дополнительно проиллюстрировать на следующем примере, однако следует понимать, что этот пример включен только для целей иллюстрации и не должен рассматриваться как ограничивающий объем изобретения, если особо не указано иное.
Пример 1. Исследование эпилепсии у собак
Было проведено 6-месячное перспективное рандомизированное двойное слепое, с контролем плацебо, перекрестное исследование рациона питания при эпилепсии у собак, сравнивающее пищевой рацион, содержащий ТСЦ, со стандартизованным рационом-плацебо, не содержащим ТСЦ. Испытуемые животные получали либо пищевой рацион, содержащий ТСЦ, либо пищевой рацион-плацебо в течение 3 месяцев (со дня 1 по день 90 ± 2 дня) с последующей соответственной переменой пищевого рациона на дальнейшие 3 месяца (со дня 90 по день 180 ± 2 дня). Собирали релевантные данные по следующим показателям при 1-м визите (день 2), 2-м визите (день 90 ± 2 дня) и 3-м визите (день 180 ± 2 дня): частота судорожных припадков; масса тела; измерения сывороточной концентрации фенобарбитала (PB) и/или бромида калия (KBr), что пригодно; динамика желчных кислот; полный счет клеточного состава крови; стандартный биохимический анализ сыворотки; и неблагоприятные явления. Распределения по группам пищевого рациона были рандомизированы и известны только лаборанту, который также раздавал пищевые рационы, поэтому участвовавшие владельцы, исследователи и статистики находились в слепом режиме в течение всего исследования.
Испытуемых животных набирали на основе следующих критериев исключения и включения, которые проверяли посредством телефонных интервью с последующими клиническим осмотром и лабораторным обследованием: виды собак смешанных или чистых пород; подозреваемые на наличие идиопатической эпилепсии (прежнее сканирование методом магнитной резонансной томографии (МРТ) и анализ спинномозговой жидкости (СМЖ) без особенностей); возраст от 6 месяцев до 12 месяцев или менее; масса тела от 4 кг до 65 кг или менее; отсутствие клинически значимых симптомов по гематологии и биохимии или результатов по динамике желчных кислот; прохождение межприпадочных неврологических осмотров без особенностей для собаки, получающей противоэпилептическое лечение; только одна собака на семью, включенную в исследование; наличие по меньшей мере 3 судорожных припадков за предыдущие 3 месяца перед началом исследования; получение по меньшей мере одного вида противоэпилептического лечения; отсутствие введения лекарственных средств, которые могли бы повлиять на метаболизм PB и KBr. Собаки, предназначенные для размножения в срок менее чем две недели от начала исследования; с известной причиной эпилепсии, такой как опухоль мозга, травма головного мозга, энцефалит и менингит; с хронической или острой почечной, печеночной или сердечной недостаточностью; с острым или хирургическим заболеванием во время включения в исследование, суки с явными или предполагаемыми признаками беременности или лактации были исключены из исследования.
Пищевой рацион с ТСЦ представляла имеющаяся в продаже смесь ProPlan Senior 7+ Chicken and Rice, выпускаемая во Франции, рецептура которой включает 5,6% ТСЦ, по меньшей мере 26% сырого белка, по меньшей мере 15% сырого жира и 50% углеводов с менее чем 2% сырой клетчатки. Смесь-плацебо представляет собой такую же композицию за исключением того, что ТСЦ не добавляли и в качестве заменителя жира использовали лярд, чтобы обеспечить равную калорийность смесей. Собаки содержались у себя дома и там получали корм, главным образом один раз в день, при этом ограничения на потребление воды не было. Владельцам животных разъяснили, как поддерживать постоянный рацион питания на протяжении всего периода исследования.
Термин «частота судорожных припадков» относится к количеству судорожных припадков в месяц, а термин «дни судорожных припадков» относится к количеству дней в месяце, когда происходили судорожные припадки. Тяжесть судорожных припадков анализировали с использованием критерия Мак-Немара, сравнивая наличие серийных судорожных припадков в группах с различным пищевым рационом. Сравнения между группами с пищевым рационом, содержащим ТСЦ, и группами со стандартизованным рационом-плацебо выполняли с использованием согласованных парных t-критериев Стьюдента для параметрических данных и знакового рангового критерия согласованных пар Уилкоксона для непараметрических данных, причем оба критерия применяли в качестве двусторонних и считали значимым P < 0,05. Непараметрические данные представлены в виде медианы (процентиль 25–75%), а параметрические данные показаны в виде средней величины (+/– стандартное отклонение).
Настоящее исследование охватывало двадцать одну собаку, включая 17 различных пород собак: американский бульдог; 2 гончих; 2 бордер-колли; боксер; кавалер-кинг-чарлз-спаниель; английский бультерьер; английский спрингер-спаниель; немецкая овчарка; золотистая ищейка; лхасский апсо; английский дог (мастифф); родезийский риджбек; сенбернар; сибирская лайка; словацкий грубошерстный пойнтер; уэльский спрингер-спаниель и 3 собаки смешанной породы. Исследуемая группа состояла из 15 самцов, 10 из которых были стерилизованными, а 5 — интактными, и 6 самок, из которых 4 были стерилизованными, а 2 — интактными. В начале исследования возраст собак составлял 4,59 ± 1,73 года, а масса тела — 29,79 ± 14,73 килограмма. Из 21 собаки все получали PB. Большинство собак также дополнительно лечили KBr (n = 18). Некоторым собакам постоянно давали третье AED, имепитоин (n = 1) или леветирацетам (n = 4). У двенадцати владельцев имелся дома ректальный диазепам или леветирацетам для импульсной терапии, доступный для неотложного лечения эпизодов серийных судорожных припадков. Различия между режимами неотложного или длительного лечения в фазе плацебо или МЦТ не было.
Влияние на частоту судорожных припадков, дни судорожных припадков и тяжесть судорожных припадков
Результаты выявили значительное снижение частоты судорожных припадков, когда собаки получали ТСЦ (2,8/месяц, 0–10/месяц) по сравнению с пищевым рационом-плацебо (4,4/месяц, 0,3–22,9/месяц, p = 0,0195; таблица 1). Три собаки достигли полного освобождения от судорожных припадков (снижение на 100%), 7 собак показали 50%-ное или большее снижение частоты судорожных припадков (56,85%; 50,76–62,8%), и 5 собак имели общее уменьшение частоты судорожных припадков (38,87%; 35,68–43,27%). Шесть собак не проявили реакции на ТСЦ при общем увеличении частоты судорожных припадков.
Таблица 1
Рацион-плацебо
Рацион с ТСЦ
Ид. № случая
Частота судорожных припадков/месяц
Частота судорожных припадков/месяц
Изменение
RVE02
1,7
1,0
-39,3%
RVE05
4,4
8,0
80,5%
RVE06
11,6
5,7
-51,2%
RVE09
1,9
1,0
-47,2%
RVE12
0,3
1,7
388,9%
RVE13
1,3
2,3
73,1%
RVE14
3,5
2,3
-33,5%
RVE15
2,0
0,0
-100,0%
RVE16
2,0
2,3
12,9%
RVE17
22,9
9,9
-56,9%
RVE19
3,7
2,3
-37,8%
RVE20
2,7
1,3
-50,0%
RVE21
10,6
5,2
-50,8%
RVE22
3,6
3,9
7,9%
RVE23
6,1
2,3
-61,5%
RVE25
2,6
1,0
-62,1%
RVE27
5,4
3,3
-38,9%
RVE28
2,3
0,7
-71,1%
RVE29
0,7
0,0
-100,0%
RVE30
3,4
5,0
48,3%
RVE33
0,3
0,0
-100,0%
Было также показано, что количество дней судорожных припадков значительно уменьшалось, когда собаки получали ТСЦ, по сравнению с пищевым рационом-плацебо (p = 0,0216), при этом свыше 76% исследуемой группы достигали уменьшения количества дней судорожных припадков (таблица 2). При лечении диетой ТСЦ 3 собаки достигли полного освобождения от судорожных припадков (снижение на 100%), 5 собак показали уменьшение дней судорожных припадков более чем на 50% (67,14%; 58,22–75,14%), и 8 собак имели уменьшение дней судорожных припадков менее чем на 50% (29,68%; 6,839–41,22%). Пять собак не проявили реакции на ТСЦ при общем увеличении количества дней судорожных припадков.
Таблица 2
Плацебо
Испытание
Ид. № случая
ДНИ судорожных припадков
ДНИ судорожных припадков
Изменение
RVE02
5
2
-60,0%
RVE05
7
12
71,4%
RVE06
5
6
20,0%
RVE09
5
2
-60,0%
RVE12
1
6
500,0%
RVE13
3
7
133,3%
RVE14
11
7
-36,4%
RVE15
5
0
-100,0%
RVE16
3
3
0,0%
RVE17
41
23
-43,9%
RVE19
10
6
-40,0%
RVE20
5
4
-20,0%
RVE21
22
16
-27,3%
RVE22
6
5
-16,7%
RVE23
12
3
-75,0%
RVE25
6
3
-50,0%
RVE27
12
7
-41,7%
RVE28
4
1
-75,0%
RVE29
2
0
-100,0%
RVE30
8
6
-25,0%
RVE33
1
0
-100,0%
Пищевой рацион с ТСЦ привел к сдвигу в распределении частоты судорожных припадков за месяц, при этом большее число испытуемых из всей группы (n = 21), выраженное в процентах, проявило снижение частоты судорожных припадков по сравнению со стандартизованным пищевым рационом-плацебо. Общее количество судорожных припадков, которые происходили в исследуемой группе (n = 21) каждый день в период применения ТСЦ, также уменьшилось по сравнению с группой с пищевым рационом-плацебо (таблица 3). Результаты также показывают уменьшение числа испытуемых животных, у которых происходили судорожные припадки, в течение периода применения ТСЦ при устойчивом распределении, составлявшем около 3 испытуемых животных, у которых происходили судорожные припадки, за день. С другой стороны, при стандартизованном пищевом рационе-плацебо распределение изменялось сильнее, при большем числе испытуемых животных, у которых происходили судорожные припадки за день. Между группами с различным пищевым рационом не наблюдалось значительного различия в числе дней, когда происходили серийные судорожные припадки (p = 0,6171).
Таблица 3
Ид. № случая
Общее количество судорожных припадков при рационе-плацебо
Общее количество судорожных припадков при рационе с ТСЦ
Изменение
RVE02
5
3
-40,0%
RVE05
13
24
84,6%
RVE06
36
17
-52,8%
RVE09
6
3
-50,0%
RVE12
1
6
500,0%
RVE13
4
7
75,0%
RVE14
11
7
-36,4%
RVE15
6
0
-100,0%
RVE16
6
7
16,7%
RVE17
68
30
-55,9%
RVE19
12
7
-41,7%
RVE20
8
4
-50,0%
RVE21
31
17
-45,2%
RVE22
11
12
9,1%
RVE23
18
7
-61,1%
RVE25
8
3
-62,5%
RVE27
16
10
-37,5%
RVE28
7
2
-71,4%
RVE29
2
0
-100,0%
RVE30
10
15
50,0%
RVE33
1
0
-100,0%
Влияние на массу тела, сывороточную концентрацию AED, полный счет клеточного состава крови и биохимический анализ
Не наблюдалось значительных изменений сывороточных концентраций PB (26,50 мкг/мл; 23,50–34,00 мкг/мл в сравнении с 32,50 мкг/мл; 25,00–36,75 мкг/мл, p = 0,4233) и бромида калия (1,23 мг/мл; 1,09–1,89 мг/мл в сравнении с 1,29 мг/мл; 1,02–1,61 мг/мл, p = 0,4037) или массы (29,79 ± 15,16 кг в сравнении с 29,61 ± 15,51 кг, p = 0,2997) между группами со стандартизованным рационом-плацебо и рационом с ТСЦ соответственно. Результаты полного счета клеточного состава крови и биохимического анализа, включая глюкозу, у групп с различным рационом существенно не различались.
В данной спецификации были описаны типичные варианты осуществления изобретения. Хотя используются конкретные термины, они применяются только в общем и описательном смысле, а не для целей ограничения. Объем изобретения представлен в формуле изобретения. В свете вышеуказанных идей, очевидно, возможны многие модификации и варианты настоящего изобретения. Таким образом, следует понимать, что в рамках объема приложенной формулы изобретения возможно реализовать на практике способами, отличными от конкретно описанных способов.