СПОСОБ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ВКЛЮЧЕНИЯ МЕКСИДОЛА В КОМБИНИРОВАННУЮ ТЕРАПИЮ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА ПО ДИНАМИКЕ ФОСФОЛИПИДНОГО СПЕКТРА СЫВОРОТКИ КРОВИ
METHOD FOR ASSESSING EFFECTIVENESS OF MEXIDOL INCLUSION IN COMBINATION THERAPY OF ACUTE CORONARY SYNDROME ACCORDING TO DYNAMICS OF PHOSPHOLIPID SPECTRUM OF BLOOD SERUM

Изобретение относится к области медицины, а именно кардиологии, и может быть использовано для оценки эффективности комплексного лечения острого коронарного синдрома (ОКС).
В литературе имеется много аналогичных данных об исследовании фосфолипидов (ФЛ) в том числе при метаболическом синдроме [1], где описывают патобиохимические нарушения соответственно тяжести сахарного диабета и оценивают однонаправленный сдвиг количественного увеличения фосфолипидов от легкой к средней и особенно тяжелой форме сахарного диабета, как критерий тяжести заболевания и его прогноза. Недостатком данного метода является отсутствие данных о влиянии лечения на количественные изменения фосфолипидного состава, а следовательно, и об эффективности проводимой терапии.
В качестве ближайшего аналога (прототипа) авторы предлагают метод оценки липидно-фосфолипидных комплексов в инфракрасном спектре сыворотки крови при тревожных расстройствах [2], позволяющий оценить тяжесть заболевания и эффективность лечения в динамике. Однако данный метод не использовался для оценки эффективности лечения ОКС.
Задача изобретения состоит в анализе комплексного влияния 2-этил-6-метил-3 оксипиридинасукцината (мексидол) на фосфолипидный обмен в динамике течения ОКС для разработки алгоритма терапии, направленной на коррекцию оксидативного стресса.
Поставленная задача решается благодаря тому, что у больных с острым коронарным синдромом (ОКС), не зависимо от его клинической формы, до начала и на фоне внутривенного (ВВ) введения мексидола по 250 мг в течение 10 дней, с оценкой действия препарата в 1-й, 4-й, 7-й и 10-й день болезни исследуются общепринятые лабораторные показатели, а также процентное поглощение липидно-фосфолипидных комплексов в инфракрасном (ИК) спектре сыворотки крови на 9 каналах.
Технический результат изобретения заключается в том, что на основании улучшения клинико-функциональных показателей и редуцирования волнообразного характера изменений липидно-фосфолипидных комплексов сыворотки крови со стабилизацией их концентрации на постоянно высоком уровне оценивается как положительный результат комбинированного лечения больных с ОКС.
Обследованы 70 больных (мужчин - 43, женщин - 27; возраст - 56±5,8 лет) с ОКС (нестабильная стенокардия - у 23, He-Q-инфаркт миокарда - у 11, Q-ИМ - 36), из которых 40 - не получали мексидол (1-я группа), а 30 - получали (2-я группа). Мексидол назначался по 250 мг ВВ, капельно в 200 мл 0,9% раствора NaCl, 1 раз в день, курсом по 10 инфузий на фоне стандартной терапии. Оценка действия препарата проводилась в динамике исходных (до мексидола) данных, затем на 4-й, 7-й и 10-й дни его применения. Контрольную группу составили 20 практически здоровых людей (мужчин - 15, женщин - 5; возраст - 47±2,5 лет).
Обследование включает такие клинико-функциональные показатели, как частота сердечных сокращений (ЧСС), систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД), пульсовое артериальное давление (ПАД - норма - 30-45 мм рт.ст), оценивалась ФВ ЛЖ и показатели электрокардиограммы (ЭКГ) покоя в 12 стандартных отведениях с учетом нарушений ритма и/или проводимости, дисперсии QT (QTd - разница между максимальным и минимальным значениями в 12 отведениях), максимального смещения или элевации ST в отведениях, соответствующих ишемии или повреждению. Оценку наличия или отсутствия сердечной недостаточности проводят по Killip (1967). Кроме того, изучают клинико-лабораторные (лейкоциты, СОЭ, тромбоциты, тропонины) и биохимические (глюкоза, билирубин, фибриноген, общий холестерин - ОХЛ, липопротеиды низкой плотности - ЛПНП, липопротеиды высокой плотности - ЛПВП, триглицериды - ТГ, бета липопротеиды - В-ЛП, креатинфосфокиназа - КФК, аспартатаминотрансфераза - ACT, аланинаминотрансфераза - АЛТ, протромбиновый индекс - ПТИ, активированное частичное тромбиновое время - АЧТВ, международное нормализованное отношение - MHO) показатели.
Кроме рутинных методов исследования изучают процентное поглощение липидных комплексов (ЛК) в инфракрасном спектре сыворотки крови. Метод ИК-спектрометрии основан на явлении поглощения группами атомов испытуемого объекта электромагнитных излучений в инфракрасном диапазоне, позволяющем количественно оценить степень структурной организации биологических жидкостей в условиях их естественного функцонирования [3]. Для этого используют разработанный совместно с сотрудниками НИИ-2 МО РФ аппаратно-програмный комплекс (АПК) «ИКАР», представляющий собой девятизональный спектроанализатор. Положение и число исследуемых диапазонов характеризуют особенности девяти спектров поглощения воды и фундаментальных компонентов крови. На каждом из 9-ти каналов анализируют изменение количества химических связей по законам поглощения, характерным для химических группировок основных липидов, относящихся к спектральной области от 3500 см-1 до 960 см-1, при объеме исследуемого материала 0,02 мл: 1-й (3500-3200 см-1) - это область наиболее трудная для интерпретации, так как она перекрывается поглощением химических группировок в составе холестерина (ХС), ТГ, жирных кислот (ЖК) и всех ФЛ - сфингомиелинов (СФМ), фосфотидилсерина (ФС), фосфотидилхолина (ФХ), фосфатидилинозитов (ФИ), фосфатидилэтаноламинов (ФЭА); 2-й (3085-2832 см-1) - характеризует интенсивность поглощения ХС, ТГ и ЖК; 3-й (2120-1880 см-1) - опорный (слабые сигналы всех функциональных групп, входящих в состав сыворотки крови); 4-й (1710-1610 см-1) - содержит полосы СФМ, ФХ; 5-й (1600-1535 СМ-1) - СФМ; 6-й (1543-1425 см-1) - отражает поглощение метиленовых и метиловых групп, содержащихся во всех липидных компонентах; 7-й (1430-1210 см-1) - определяет преимущественно ФЛ-фракцию и эфиры ЖК; 8-й (1127-1057 см-1) - представляет фосфатную часть спектра, обусловленную всеми ФЛ кроме СФМ; 9-й (1067-963 см-1) - зависит от наличия ФС и ФХ. Регистрируется дисперсия показателей после их многократного определения в девяти широких диапазонах в слоях жидкости толщиной 15 мк, при том, что цикл измерений не превышает 1 секунды. Инфракрасная спектрометрия липидного комплекса сыворотки крови отражает прямую процентную зависимость поглощения и концентрации, тогда как структура водного компонента крови характеризуется условными единицами. С помощью многомерного анализа рассчитывают целостные системные критерии Махаланобиса и Бартлетта, позволяющие оценить соответственно статистические и динамические свойства состояний. Полученные результаты являются не столько количественными, сколько динамическими характеристиками изучаемых систем.
Оценка безопасности ВВ введения мексдидола включала все возможные побочные явления с субъективной и объективной стороны. Побочным считалось появление любого нежелательного изменения, отсутствовавшего до начала лечения, связанное или не связанное с исследуемым препаратом или препаратами стандартной терапии.
Полученные в настоящем исследовании клинико-лабораторные и биохимические данные показали, что применение мексидола в комплексной терапии ОКС оказывает положительное клиническое действие: купируется эмоционально-болевой стресс, стабилизируются гемодинамические показатели, укорачивается QTd, уменьшается количество над- и желудочковых экстрасистол, увеличивается ФВ ЛЖ, а также появляется тенденция к снижению атерогенных липидов с одновременным повышением антиатерогенных, в том числе ЛПВП.
Как показала ИК-спектрометрия, в 1-й день заболевания у больных обеих подгрупп усредненные показатели липидных комплексов крови на всех каналах превышали уровень опорного (3-й) и, по сравнению со здоровыми людьми, достоверно повышались атерогенные липиды (2-й), сочетания СФМ и ФХ (4-й), метиленовых и метиловых групп (6-й), ФХ и ФС (9-й), при снижении общего количества ФЛ без СФМ (8-й), при этом оставались без изменений комплексы общих липидов (ОЛ) в сочетании с ФЛ и другими органическими компонентами крови (1-й), ФЛ и ЖК (7-й), СФМ (5-й).
Следовательно, в первые сутки у больных с ОКС, по сравнению со здоровыми, отмечается 1-я волна увеличение концентрации, прежде всего атерогенных липидов, а из числа ФЛ - комплексов СФМ с ФХ иФХ с ФС. Эти сдвиги отражают нарушение метаболизма общих липидов, что является не только ведущим фактором патогенеза атеросклеротического поражения сосудов, но и развития ОКС. Выявленное при этом преимущественное увеличение концентрации ФХ и ФС может объясняться их участием в образовании структурных компонентов клеточных мембран, целостность которых, по данным Р. Марри, Д. Греннер (2004), нарушается уже в первые сутки ишемии миокарда. Следовательно, увеличение ФХ может носить компенсаторный характер, обеспечивая осмотическую и механическую стойкость клеточных мембран (Д. Финеа, 1977).
Начиная со 2-х суток, исследования ИК-спектра липидного комплекса крови проводились раздельно без мексидола (1-я группа) и с мексидолом (2-я группа). Оказалось, что в 1-й группе (фиг. 1) к 4 дню болезни наблюдалась 2-я волна увеличения концентрации изучаемых вещества на всех каналах с максимальными (в убывающем порядке) значениями на 8, 7, и 9 каналах, последовательно снижаясь на 3, 4, 2, 6 каналах и практически не изменяясь на 5 канале, что отражало достоверное увеличение как атерогенных фракций липидов, так и всех ФЛ, за исключением СФМ. Увеличение в крови комплексов ОЛ и ФЛ в различных комбинациях, с одной стороны, связано с их способностью к взаимопревращениям, а с другой, - с эндогенной стимуляцией их образования для обеспечения пластической, энергетической, регуляторной, транспортной и других функций в условиях оксидативно-ишемического стресса, что по Г. Селье (1960) может соответствовать первой стадии общего адапционного синдрома - тревоге.
К 7 дню, по сравнению с предыдущими периодами исследования, на всех каналах отмечалась фаза снижение процентного поглощения ЛК, причем в большей мере это касалось всех ФЛ без СФМ (8-й канал), ФЛ и ЖК (7-й), а также фракций ФХ и ФС (9-й), в меньшей - СФМ (5-й). Этот сдвиг в виде снижения концентрации ХЛ, ТГ, ЖК и всех ФЛ является одним из ранних критериев стабилизации патологических изменений и отражает определенную устойчивость гомеостаза (вторая стадия - резистентности по Г. Селье) к развитию некробиотических процессов в миокарде.
С 10 дня лечения появлялась 3-я волна достоверного повышения концентрации всех липидов и ФЛ, по сравнению с контролем и 7 днем болезни, не превышающая уровень 1-го и 4-го дня. Полученный сдвиг характеризует перестройку адаптивных систем на новый уровень функционирования, что сопровождается увеличением синтеза эндогенных липидов. Обобщая данные, полученные у больных с ОКС, которым назначалась стандартная комплексная терапия, ИК-спектрометрия отражает раннее повышение прежде всего атерогенных липидов, а из числа ФЛ - комплексов СФМ с ФХ и ФХ с ФС. Этот процесс достигает максимума к 4-му дню заболевания, умеренно снижаясь к 7-му, при этом оставаясь выше аналогичных показателей в группе здоровых. Начиная с 10 дня болезни, наблюдается 3-я волна достоверного повышения показателей ИК-спектрометрии, характеризующая тем самым описанные ранее характерные особенности метаболизма общих липидов и ФЛ в разные сроки развития ОКС. Выявленный важный механизм волнообразной динамики липидных комплексов крови отражает возникновение и последующую редукцию ишемического стресса.
У больных 2-й группы (фиг. 2) до назначения мексидола исходные показатели (1-й день болезни) были общими с предыдущей группой и характеризовались описанными выше сдвигами, по сравнению со здоровыми.
Начиная с 4-го дня применения мексидола, концентрация атерогенных липидов и фосфолипидов повышалась, по сравнению со здоровыми и первым днем заболевания, аналогично 1-й группе, однако, максимальное увеличение касалось комплексов ФХ и ФС (9-й канал), всех ФЛ за исключением СФМ (8-й) а также ФЛ и ЖК (7-й); в меньшей степени увеличивалась концентрация атерогенных липидов (2-й), СФМ и ФХ (4-й), а также метиленовых и метиловых групп (6-й), что соответствовало нарастанию концентрации, прежде всего фракций ФЛ и в меньшей степени общих липидов, при сравнительно незначительном увеличении СФМ (5-й). Последнее может объясняться тем, что основное количество СФМ содержится в сером и белом веществе головного и спинного мозга, в оболочке аксонов периферической нервной системы, а также есть в печени и почках, но значительно меньше СФМ содержится в кардиомиоцитах.
К 7-му дню лечения ожидаемой фазы снижения процентного поглощения ИК-спектра липидного комплекса крови не произошло, и концентрация изучаемых веществ оставалась монотонно повышенной до 10 дня лечения. Эта особенность может быть обусловлена прежде всего способностью мексидола ингибировать перекисное окисление липидов и тем самым ослаблять оксидативный стресс, а также улучшать энергетический обмен в клетке и физико-химические свойства клеточной мембраны, обеспечивая адаптацию миокарда к новым условиям функционирования.
Все пациенты были выписаны с положительной динамикой. Побочных эффектов при применении парентеральных форм мексидола не отмечено. Клинические примеры.
Больной Б., 45 лет, поступил в отделение с жалобами на внезапно участившиеся приступы загрудинных болей ангинозного характера, резкую слабость, сниженную работоспособность. На основании жалоб, анамнеза, объективного осмотра и данных дополнительных методов исследования (лабораторные показатели, ЭКГ, ЭХОКГ, коронароангиография, тропониновый тест) поставлен диагноз: ИБС: нестабильная стенокардия, с исходом в стенокардию напряжения III функционального класса. Постинфарктный кардиосклероз (Q-инфаркт миокарда задней стенки ЛЖ, 2011 г.). Атеросклероз коронарных артерий. На фоне проведения стандартной терапии проводилось исследование липидных комплексов сыворотки крови в ИК-спектре на 9 каналах в 1-й, 4-й, 7-й и 10-й день заболевания. Результаты приведены в соответсвии с каналами (c 1 по 9):
1-й день - 2,01; 11,08; 37,60; 22,03; 7,80; 16,77; 18,42; 20,34; 16,48
4-й день - 3,17; 13,25; 41,99; 24,52; 9,64; 19,28; 21,20; 23,03; 19,04
7-й день - 1,92; 8,14; 34,09; 18,54; 6,84; 14,28; 14,38; 16,15; 12,92
10-й день - 2,30; 13,33; 39,62; 25,03; 10,07; 19,20; 20,71; 23,25; 19,73
Таким образом, выявленный важный механизм волнообразной динамики липидных комплексов крови отражал возникновение и последующую редукцию ишемического стресса.
Больной А., 50 лет, поступил с жалобами на боли жгучего характера с иррадиацией в левую руку, нижнюю челюсть, интенсивные, сопровождающиеся резкой слабостью, потливостью. При обследовании поставлен диагноз: ИБС: Q-инфаркт миокарда передней стенки ЛЖ. Спонтанный тромболизис. Атеросклероз коронарных артерий. Баллонная ангиопластика и стентирование передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии. Больному назначалась стандартная терапия в сочетании с мексидолом. Методом инфракрасной спектрометрии оценивалось процентное поглощение липидных комплексов крови в ИК-спектре сыворотки крови в 1-й, 4-й, 7-й и 10-й день болезни на 9 каналаз соответственно:
1-й день - 2,21; 9,71; 39,32; 21,33; 8,18; 17,34; 16,60; 18,55; 15,38
4-й день - 1,99; 8,71; 38,12; 20,01; 7,31; 16,47; 15,92; 17,35; 14,05
7-й день - 1,95; 9,34; 40,12; 20,87; 8,11; 17,39; 16,18; 18,12; 15,00
10-й день - 2,03; 7,38; 34,52; 18,10; 6,91; 16,66; 16,82; 15,32; 14,28
На фоне применения мексидола прослеживалась редукция волнообразного характера изменений липидно-фосфолипидных комплексов и поддержание их на стабильно высоком уровне достаточном для обеспечения энергопластических потребностей организма и миокарда в частности, что улучшает результаты комбинированного лечения. Таким образом, предлагаемый способ прост, удобен, пригоден для использования как в период стационарного лечения, так и в амбулаторных условиях, а также дает возможность выделить критерии эффективности терапии при различных исходах острого коронарного синдрома.
Список используемой литературы
1. Шпак Л.В., Аникина Е.В. «Системные нарушения при метаболическом синдроме», рук-во для врачей, 2009. - Тверь.
2. Зиньковский А.К., Юров И.Е. «Тревожные расстройства», учебное пособие, 2006. - Тверь.
3. Каргаполов А.В., Пастушенкова М.А., Овчинников М.И. и др. «Инфракрасная спектроскопия высокомолекулярных компонентов плазмы крови и процесса их деструкции», Физико-химия полимеров. Синтез, свойства, применение. - Тверь, 1995. - стр. 65-67.