НОВЫЙ АГОНИСТ БЕТА РЕЦЕПТОРА ТИРЕОИДНОГО ГОРМОНА
NEW THYROID HORMONE BETA-RECEPTOR AGONIST

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ НАСТОЯЩЕЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к новому гетероциклическому соединению и новому агонисту β рецептора тиреоидного гормона, содержащему соединение в качестве активного ингредиента, который является пригодным для гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, семейной гиперхолестеринемии, дислипидемии, атеросклероза, гипотиреоза и/или латентного гипотиреоза и подобных.
Уровень техники
in vivo
Тиреоидный гормон синтезируется  в форме тироксина (T4), который представляет собой неактивную форму, высвобождается в кровь, превращается в трийодтиронин (T3), который представляет собой активную форму, в каждой ткани-мишени, связывается с α рецептором (TRα) и β рецептором (TRβ) рецептора тиреоидного гормона (TR), классифицируемого как ядерный рецептор, функционирует как транскрипционный фактор в ядрах клеток и обеспечивается физиологическим действием, характерным для каждого органа-мишени. T3 подвергается метаболизму в органе-мишени и главным образом выделяется в желчь. Физиологическое действие тиреоидного гормона у млекопитающих играет очень важную роль при росте и дифференциации, а также при поддержании жизненных функций, таких как контроль частоты сердечных сокращений, концентрации холестерина и триглицеридов в крови, скорости общего обмена веществ и веса тела и подобных. С точки зрения патологической физиологии, тахикардия, аритмия, сердечная недостаточность, а также чувство усталости, учащенное дыхание и учащенное биение сердца, снижение тонуса скелетных мышц, остеопороз и подобные наблюдаются при гипертиреозе, таком как болезнь Грейвза (непатентный документ 1, непатентный документ 2). С другой стороны, также наблюдается полезный эффект для лечения метаболических заболеваний, таких как пониженная концентрация холестерина в крови, повышенный уровень основного обмена веществ и подобных. Обратно, пониженная частота сокращения сердца, повышенная концентрация холестерина в крови и повышенный вес тела наблюдаются при гипотиреозе (недостаток тиреоидного гормона), вызванном заболеванием гипофиза, врожденной дисфункцией и подобными.
Допуская специфические проявление полезных аспектов тиреоидного гормона, такие как пониженная концентрация холестерина в крови или повышенный основной обмен веществ, при этом избегая вредных результатов, таких как повышенная частота сердечных сокращений и подобных, и с целью специфического накопления в печени соединения, была предпринята разработка нескольких типов аналогов тиреоидного гормона (непатентный документ 3, непатентный документ 4). Как результат, однако, не могли избежать влияния в первую очередь на систему кровообращения, и их разработка не привела ни к какому прогрессу (непатентный документ 5).
Сообщалось, что рецепторы тиреоидного гормона включают подтипы рецептора TRα и TRβ (5 видов TRα1, TRα2, TRβ1, TRβ2 и TRβ3, включая сплайс-варианты), и каждый рецептор обладает различным распределением в тканях. А именно, было выяснено, что и TRα и TRβ совместно присутствуют в печени, где 70-80% приходятся на долю TRβ, вовлеченного в метаболизм жиров, и в сердце TRα рецептор вовлечен в увеличение частоты сердечных сокращений и увеличение сердечного выброса (непатентный документ 6, непатентный документ 7).
В качестве TRβ агониста (тиромиметики), сообщают о дифенилметановом производном и диарилэфирном производном (патентные документы 1-13), пиридазиновом производном (патентный документ 14), пиридиновом производном (патентный документ 15) и индольном производном (патентный документ 16). Однако они имеют отличные от соединения настоящего изобретения структуры.
[Список документов]
[патентные документы]
патентный документ 1: WO97/21993
патентный документ 2: WO2004/066929
патентный документ 3: WO2004/093799
патентный документ 4: WO2000/039077
патентный документ 5: WO2001/098256
патентный документ 6: WO2003/018515
патентный документ 7: WO2003/084915
патентный документ 8: WO2002/094319
патентный документ 9: WO2003/064369
патентный документ 10: JP-A-2002-053564
патентный документ 11: JP-A-2002-370978
патентный документ 12: JP-A-2000-256190
патентный документ 13: WO2007/132475
патентный документ 14: WO2007/009913
патентный документ 15: WO2003/094845
патентный документ 16: WO2002/051805
[непатентные документы]
непатентный документ 1: Physiol. Rev., 81, 1097, 2001.
непатентный документ 2: J. Steroid. Biochem. Mol. Biol., 76, 31, 2001.
непатентный документ 3: Curr. Top Med. Chem., 3, 1601, 2003.
непатентный документ 4: Nature, 324, 425, 1986.непатентный документ 5: Cardiovascular Drug Reviews, 23, 133, 2005.
непатентный документ 6: Endocrinology, 142, 544, 2001.
непатентный документ 7: J. Biol. Chem., 267, 11794, 1992.
СУЩНОСТЬ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Проблемы, которые будут решаться настоящим изобретением
Настоящее изобретение относится к новому гетероциклическому соединению и новому агонисту β рецептора тиреоидного гормона, содержащему соединение в качестве активного ингредиента, который является пригодным для лечения гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, семейной гиперхолестеринемии, дислипидемии, атеросклероза, гипотиреоза и/или латентного гипотиреоза и подобных.
Способы решения данных проблем
Изобретатели настоящего изобретения провели интенсивные исследования в попытке решить вышеупомянутые проблемы и обнаружили, что конкретное гетероциклическое производное может достичь требуемой цели, что привело в результате к завершению настоящего изобретения.
Настоящее изобретение относится к следующему гетероциклическому производному или его фармакологически приемлемой соли, и их применению.
Настоящее изобретение включает следующие конкретные варианты осуществления.
(1) Соединение, представленное формулой [I]:
где
A представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенный арил, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный амино или необязательно замещенный карбамоил,
X представляет собой необязательно замещенный метилен, -O- или -S-,
4
Q представляет собой N или C-R,
1
11
11
11
11
2н
L представляет собой одинарную связь, метилен, -CH=CH-, -O-, -CO-, -NR-, -NRCO-, -CONR-, -CHR- или -S-,
2
6
7
L представляет собой одинарную связь, -CRR- или двухвалентную гетероциклическую группу,
1
2
R и R являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил, алкенил или галоген,
3
4
R и R являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил, алкокси, циано или галоген,
1
3
R и R необязательно соединены, образуя карбоцикл или гетероцикл,
5
R представляет собой карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу или биоизостерную группу карбоксильной группы,
6
7
R и R являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, необязательно замещенным алкил или галоген, или
6
7
R и R соединены, образуя циклоалкан или гетероцикл,
8
R представляет собой гидрокси, алканоиламино или алкилсульфониламино,
9
10
R и R являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил или галоген, и
11
R представляет собой водород или алкил,
или его фармакологически приемлемая соль.
(2) Соединение (1), где заместитель необязательно замещенного алкила для A представляет собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из
арила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси, алканоила и циано;
гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси, алканоила и циано;
гетероарила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси, алканоила и циано;
циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси, алканоила и циано;
гидрокси;
алкокси;
галогена;
аминогруппы, необязательно замещенной 1 или 2 алкилами; и
оксо,
заместитель необязательно замещенного арила, необязательно замещенной карбоциклической группы, необязательно замещенной гетероциклической группы и необязательно замещенного гетероарила для A представляет собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из
алкила, необязательно замещенного гидрокси, алкокси, циклоалкилом или галогеном;
алкенила, необязательно замещенного алкокси или циклоалкилом;
циклоалкила, необязательно замещенного алкилом, алкокси или циклоалкилом;
алкокси, необязательно замещенного алкокси, циклоалкилом или галогеном;
циклоалкилокси, необязательно замещенного алкилом, алкокси или циклоалкилом;
галогена;
циано;
гидрокси;
оксо;
гетероцикла;
алкилсульфонила; и
моно- или диалкилкарбамоила,
заместитель необязательно замещенного амино для A представляет собой одинаковые или различные 1 или 2 алкила, необязательно замещенные алкокси, циклоалкилом или галогеном;
алкенила, необязательно замещенные алкокси или циклоалкилом;
циклоалкила, необязательно замещенные алкилом, алкокси или циклоалкилом;
алканоила, необязательно замещенные алкокси, циклоалкилом или галогеном; или
арила, необязательно замещенные алкилом, алкокси или циклоалкилом,
заместитель необязательно замещенного карбамоила для A представляет собой одинаковые или различные 1 или 2 алкила, необязательно замещенные арилом,
6
7
заместитель необязательно замещенного алкила для R или R представляет собой алкокси, гидрокси или галоген, и
заместитель необязательно замещенного метилена для X представляет собой алкокси или гидрокси, или его фармакологически приемлемая соль.
(3) Соединение (1) или (2), где A представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенный арил, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенный гетероарил,
4
Q представляет собой C-R,
1
2
R и R являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой алкил или галоген,
3
4
R и R являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил или галоген,
X представляет собой метилен, -O- или -S-,
5
R представляет собой карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу или биоизостерную группу карбоксильной группы,
1
L представляет собой одинарную связь, метилен, -CH=CH-, -O-, -NH-, -NHCO- или -S-,
2
6
7
L представляет собой одинарную связь, -CRR- или двухвалентную гетероциклическую группу,
6
7
6
7
R и R являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил или галоген, или R и R образуют циклоалкан или гетероцикл вместе с соседним атомом углерода,
8
R представляет собой гидрокси и
9
10
R и R представляют собой водород, или его фармакологически приемлемая соль.
(4) Соединение любого из (1)-(3), где A представляет собой необязательно замещенную карбоциклическую группу, или его фармакологически приемлемая соль.
(5) Соединение любого из (1)-(3), где A представляет собой необязательно замещенный арил, или его фармакологически приемлемая соль.
(6) Соединение (4), где необязательно замещенная карбоциклическая группа представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, или его фармакологически приемлемая соль.
(7) Соединение любого из (1)-(3), где A представляет собой необязательно замещенный алкил, или его фармакологически приемлемая соль.
(8) Соединение любого из (1)-(3), где A представляет собой необязательно замещенную гетероциклическую группу, или его фармакологически приемлемая соль.
(9) Соединение любого из (1)-(3), где A представляет собой необязательно замещенный гетероарил, или его фармакологически приемлемая соль.
(10) Соединение любого из (1)-(9), где X представляет собой метилен, или его фармакологически приемлемая соль.
1
2
(11) Соединение любого из (1)-(10), где R и R являются одинаковыми группами, или его фармакологически приемлемая соль.
1
2
(12) Соединение любого из (1)-(11), где R и R являются одинаковыми или различными, и каждая представляет собой алкил, или его фармакологически приемлемая соль.
1
3
(13) Соединение любого из (1)-(12), где R и R соединены, образуя карбоцикл или гетероцикл, или его фармакологически приемлемая соль.
8
(14) Соединение любого из (1)-(13), где R представляет собой гидрокси, или его фармакологически приемлемая соль.
(15) (4-{[5-Гидрокси-6-(2-нафтил)пиридин-2-ил]метил}-3,5-диметилфенокси)уксусная кислота (пример 3);
{4-[(6-циклопентил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенокси}уксусная кислота (пример 5);
{4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенокси}уксусная кислота (пример 7);
{2-бром-4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенокси}уксусная кислота (пример 13);
3-({4-[(5-гидрокси-6-фенилпиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенил}амино)-3-оксопропановая кислота (пример 22);
3-({4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенил}амино)-3-оксопропановая кислота (пример 23);
3-[(4-{[5-гидрокси-6-(2-нафтил)пиридин-2-ил]метил}-3,5-диметилфенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он (пример 29);
3-[(4-{[5-гидрокси-6-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)пиридин-2-ил]метил}-3,5-диметилфенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он (пример 30);
({5-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3,4,6-триметилпиридин-2-ил}окси)уксусная кислота (пример 45);
3-({4-[(6-циклогептил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенил}амино)-3-оксопропановая кислота (пример 52);
N-[2-хлор-4-(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-илметил)-3,5-диметилфенил]амино-3-оксопропановая кислота (пример 54);
3-[(2-фтор-4-{[6-(2-фтор-3-метилфенил)-5-гидроксипиридин-2-ил]метил}-3,5-диметилфенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он (пример 60);
{4-[(6-циклогексил-4-фтор-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенокси}уксусная кислота (пример 65);
{4-[(6-циклогексил-3-фтор-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенокси}уксусная кислота (пример 73);
{4-[(6-циклогептил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенокси}уксусная кислота (пример 92);
3-({4-[(6-циклогептил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2-фтор-3,5-диметилфенил}амино)-3-оксопропановая кислота (пример 131);
{4-[6-(3-фторфенил)-5-гидроксипиридин-2-илметил]-2,3,5-триметилфенокси}уксусная кислота (пример 171);
(4-{[6-(3-хлорфенил)-5-гидроксипиридин-2-ил]метил}-2,3,5-триметилфенокси)уксусная кислота (пример 173);
3-{2-фтор-4-[5-гидрокси-6-(2,3,4-трифторфенил)пиридин-2-илметил]-3,5-диметилфеноксиметил}-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он (пример 191);
3-[(2-фтор-4-{[5-гидрокси-6-(3-пирролидин-1-илфенил)пиридин-2-ил]метил}-3,5-диметилфенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он (пример 206);
2-{4-[(5-гидрокси-6-фенилпиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенил}-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил (пример 216);
3-{2-фтор-4-[5-гидрокси-6-(3-пропоксифенил)пиридин-2-илметил]-3,5-диметилфеноксиметил}-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он (пример 236);
[3,5-дибром-2-фтор-4-(5-гидрокси-6-фенилпиридин-2-илметил)фенокси]уксусная кислота (пример 256);
(5-этил-4-{[6-(3-фторфенил)-5-гидроксипиридин-2-ил]метил}-2,3-диметилфенокси)уксусная кислота (пример 269), или его фармакологически приемлемая соль.
(16) Лекарственное средство, содержащее соединение любого из (1)-(15), или его фармакологически приемлемую соль, в качестве активного ингредиента.
(17) Лекарственное средство (16), которое представляет собой агонист β рецептора тиреоидного гормона.
(18) Лекарственное средство (16), которое применяют для лечения или профилактики гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, семейной гиперхолестеринемии, дислипидемии, атеросклероза, гипотиреоза и/или латентного гипотиреоза.
(19) Применение соединения любого из (1)-(15) для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, которое облегчается активацией β рецептора тиреоидного гормона.
(20) Способ лечения или профилактики заболевания, которое облегчается активацией β рецептора тиреоидного гормона, который включает введение соединения любого из (1)-(15).
(21) Соединение, представленное формулой [II]:
1
2
где Z и Z являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой -O-PG (PG представляет собой защитную группу),
3
Z представляет собой A или галоген,
a
X представляет собой кислород, серу или группу, представленную
X
где R представляет собой гидроксил, который необязательно защищен защитной группой, и другие символы являются такими, как упоминалось выше, или его соль.
Действие настоящего изобретения
Гетероциклическое производное формулы [I] настоящего изобретения обладает агонистическим действием на β рецептор тиреоидного гормона, и оно может представлять собой лекарственное средство, эффективное для профилактики или лечения заболеваний, связанных с данным действием, например, лекарственное средство для профилактики, ослабления и/или лечения гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, семейной гиперхолестеринемии, дислипидемии, гипотиреоза, латентного гипотиреоза, атеросклероза, метаболического синдрома, ожирения, диабета, сердечнососудистого заболевания, заболевания коронарной артерии, инфаркта миокарда, вентрикулярной недостаточности, сердечной недостаточности, жировой дистрофии печени, цирроза, неалкогольного стеатогепатита (NASH), неалкогольной жировой дистрофии печени (NAFLD), депрессии, деменции, остеопороза, алопеции, заболевания ногтей, кожных заболеваний, заболеваний почек, хронической почечной недостаточности и/или рака и подобных, в особенности, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, семейной гиперхолестеринемии, дислипидемии, атеросклероза, гипотиреоза и/или латентного гипотиреоза и подобных.
Соединение формулы [II] настоящего изобретения являются пригодными в качестве промежуточного соединения для гетероциклического производного формулы [I] настоящего изобретения.
Описание вариантов осуществления настоящего изобретения
Группы, представленные каждым термином и каждым символом в настоящем описании, объясняются далее.
1-6
1-4
Примеры “алкила” включают C, предпочтительно C, алкил с нормальной цепью или разветвленной цепью, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, 1-метилпропил, пентил, гексил и подобные.
1-6
1-4
трет
Алкокси “алкоксикарбонила” и “алкокси” включает C, предпочтительно C, алкокси с нормальной цепью или разветвленной цепью, в частности, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, -бутокси, пентилокси, гексилокси и подобные.
“Галоген” включает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.
1-6
1-4
“Алканоил” включает C, предпочтительно C, алканоил с нормальной цепью или разветвленной цепью, в частности, формил, ацетил, пропионил, бутирил, пентаноил, гексаноил и подобные.
2-6
2-4
“Алкенил” включает C, предпочтительно C, алкенил с нормальной цепью или разветвленной цепью, в частности, винил, аллил, 1-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 3-гексенил и подобные.
3-8
3-6
Циклоалкил “циклоалкилокси” и “циклоалкил” включает C, предпочтительно C, циклоалкил, в частности циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и подобные.
3-8
3-6
“Циклоалкан” включает C, предпочтительно C, циклоалкан, в частности, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан и подобные.
3-8
3-6
“Циклоалкен” включает C, предпочтительно C, циклоалкен, в частности, циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен и подобные.
6-14
6-10
“Карбоцикл” включает C, предпочтительно C, моноциклический, бициклический или трициклический неароматический карбоцикл, который необязательно частично или полностью насыщен.
3-14
5-10
“Карбоциклическая группа” включает C, предпочтительно C, моноциклическую, бициклическую или трициклическую неароматическую карбоциклическую группу, которая необязательно является частично или полностью насыщенной.
6-14
6-10
“Ароматическое кольцо” включает C моноциклическое, бициклическое или трициклические ароматическое кольцо, предпочтительно C моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, в частности бензол, нафталин, фенантрен, антрацен и подобные.
6-14
6-10
Арил “арилкарбонила” и “арила” включает C моноциклический, бициклический или трициклический арил, предпочтительно C моноциклический или бициклический арил. В частности можно упомянуть фенил, нафтил, фенантрил, антрацил и подобные.
“Гетероцикл” включает результирующий 5-12-членный моноциклический или бициклический неароматический гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из атома фосфора, атома азота, атома кислорода и атома серы (особенно, атома азота, атома кислорода и атома серы), который необязательно является частично или полностью насыщенным.
Предпочтительный моноциклический гетероцикл представляет собой результирующий 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, который необязательно является частично или полностью насыщенным. Предпочтительный пример моноциклического гетероцикла представляет собой результирующий 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, который необязательно является частично или полностью насыщенным. Его конкретные примеры включают оксазолин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тетрагидропиран, тетрагидрофуран, имидазолидин, оксазолидин и подобные.
Бициклический гетероцикл включает бициклическое гетероцикл, где конденсированы одинаковые или различные вышеупомянутые моноциклические гетероциклы, бициклический гетероцикл, где вышеупомянутый моноциклический гетероцикл конденсирован с бензольным кольцом, моноциклическим гетероароматическим кольцом или циклоалканом, и бициклический гетероцикл, где моноциклическое гетероароматическое кольцо конденсировано с циклоалканом. Конкретные примеры бициклического гетероцикла включают индолин, изоиндолин, тетрагидрохинолин, тетрагидробензофуран, тетрагидробензопиран и подобные.
“Гетероциклическая группа” включает результирующую 5-12-членную моноциклическую или бициклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая необязательно является частично или полностью насыщенной.
Моноциклическая гетероциклическая группа включает результирующую 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая необязательно является частично или полностью насыщенной. Конкретные примеры включают оксазолил, пирролидинил, пиперидил, пиперазинил, морфолил, тетрагидропиранил, тетрагидрофурил, имидазолидинил, оксазолидинил и подобные.
Бициклическая гетероциклическая группа включает 8-12-членную бициклическую гетероциклическую группу, где конденсированы одинаковые или различные вышеупомянутые моноциклические гетероциклы, 8-12-членную бициклическую гетероциклическую группу, где конденсированы вышеупомянутый моноциклический гетероцикл и бензольное кольцо, моноциклическое гетероароматическое кольцо или циклоалкан, и 8-12-членную бициклическую гетероциклическую группу, где конденсированы моноциклическое гетероароматическое кольцо и циклоалкан. Конкретные примеры бициклической гетероциклической группы включают индолил, изоиндолил, тетрагидрохинолил, тетрагидробензофуранил, тетрагидробензопиранил и подобные.
“Гетероароматическое кольцо” представляет собой ароматическое кольцо, содержащее, по меньшей мере, один гетероатом (азот, кислород или серу) и атом углерода, которое включает 5- или 6-членное моноциклическое гетероароматическое кольцо, 8-10-членное бициклическое гетероароматическое кольцо, где конденсированы одинаковые или различные моноциклические гетероароматические кольца, и 8-10-членное бициклическое гетероароматическое кольцо, где моноциклическое гетероароматическое кольцо конденсировано с бензолом.
Конкретные примеры гетероароматического кольца включают фуран, тиофен, пиррол, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, оксазол, тиазол, изоксазол, изотиазол, оксадиазол, тиадиазол, фуразан, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, триазин, индол, индазол, бензоимидазол, пурин, хинолин, изохинолин, фталазин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензофуран, бензотиофен, бензооксазол, бензотиазол, бензоизоксазол, бензоизотиазол и подобные.
“Гетероарил” представляет собой ароматическую циклическую группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом (азот, кислород или серу) и атом углерода, которая включает 5- или 6-членную моноциклическую группу, 8-10-членную бициклическую группу, где конденсированы одинаковые или различные моноциклические гетероароматические кольца и 8-10-членную бициклическую группу, где моноциклическое гетероароматическое кольцо конденсировано с бензолом.
Конкретные примеры гетероарильной группы включают фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, пиридил, пиразинил, пиримидил, пиридазинил, триазинил, индолил, индазолил, бензимидазолил, пуринил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензоизоксазолил, бензоизотиазолил и подобные.
“Биоизостерная группа карбоксильной группы” включает фосфорную кислоту, фосфатный эфир и группы, представленные следующими формулами
51
52
51
52
53
54
где R и R являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой алканоилокси, алкил, необязательно замещенный алкоксикарбонилом или водородом, R и R могут быть соединены, образуя гетероцикл, необязательно замещенный арилом, необязательно замещенным галогеном, и R и R являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой алкил или водород (предпочтительно водород).
Предпочтительные формы каждой группы указаны далее.
“Необязательно замещенный алкил” для A может быть замещенным 1-5, предпочтительно 1-3, заместителями, и заместители включают (1) арил, необязательно замещенный 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси, алканоила и циано, (2) гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси, алканоила и циано, (3) гетероарил, необязательно замещенный 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси, алканоила и циано, (4) циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси, алканоила и циано, (5) гидрокси, (6) алкокси, (7) галоген, (8) аминогруппу, необязательно замещенную 1 или 2 алкилами и (9) оксо.
“Алкил” для A представляет собой, например, предпочтительно 2-пропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-бутил, 3-пентил, 2-метил-2-бутил и подобные, более предпочтительно 2-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-бутил и 3-пентил, и алкил “замещенного алкила” для A представляет собой, например, предпочтительно метил, этил, 1-пропил, 2-метил-1-пропил и подобные.
Предпочтительный заместитель “необязательно замещенного алкила” для A включает (1) арил, необязательно замещенный 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси, алканоила и циано (в частности, 4-фторфенила), (2) гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси, алканоила и циано, (3) гетероарил, необязательно замещенный 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси, алканоила и циано, (4) циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси, алканоила и циано, и (5) гидрокси, где алкил может быть замещенным одинаковыми или различными, 1-3, предпочтительно 1-2, группами.
“Замещенный алкил” для A представляет собой, например, предпочтительно группу, представленную формулой:
1
где A представляет собой любую группу, выбранную из (1) арила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси, алканоила и циано (в частности, 4-фторфенила), (2) гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси, алканоила и циано, (3) гетероарила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси, алканоила и циано, (4) циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси, алканоила и циано, и (5) алкильной группы,
особенно предпочтительно группы, представленной
Предпочтительные примеры карбоциклической группы “необязательно замещенной карбоциклической группы” для A включают бициклическую группу, где конденсированы ароматическое кольцо и циклоалкан (в частности, тетрагидронафтил), и циклоалкил, особенно предпочтительно циклоалкил. Среди других, C5-C7 циклоалкил является предпочтительным, и циклогексил и циклогептил является особенно предпочтительными.
Предпочтительный арил “необязательно замещенного арила” и “необязательно замещенного арилкарбонила” для A включает нафтил и фенил.
Предпочтительная гетероциклическая группа “необязательно замещенной гетероциклической группы” для A включает 5- или 6-членную моноциклическую гетероциклическую группу, необязательно частично или полностью насыщенную, и 9-12-членную бициклическую гетероциклическую группу, необязательно частично или полностью насыщенную, каждая из которых содержит 1-3 гетероатома (азот, кислород или серу) и атом углерода.
Ее конкретные примеры включают пирролидинил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, диоксанил, диоксоланил и конденсированную кольцевую группу данной группы с моноциклическим гетероароматическим кольцом или ароматическим кольцом и подобным.
Предпочтительный гетероарил “необязательно замещенного гетероарила” для A включает 5- или 6-членную ароматическую моноциклическую группу и 9- или 10-членную ароматическую бициклическую группу, каждая из которых содержит 1-3 гетероатома (кислород или серу) и атом углерода. Ее конкретные примеры включают фуранил, тиенил, бензофуранил, бензотиенил и подобные.
“Необязательно замещенный арил”, “необязательно замещенный арилкарбонил”, “необязательно замещенная карбоциклическая группа”, “необязательно замещенная гетероциклическая группа” и “необязательно замещенный гетероарил” могут соответственно содержать одинаковые или различные, 1-3 заместителя, и заместитель включает (1) алкил, необязательно замещенный гидрокси, алкокси, циклоалкилом или галогеном, (2) алкенил, необязательно замещенный алкокси или циклоалкилом, (3) циклоалкил, необязательно замещенный алкилом, алкокси или циклоалкилом, (4) алкокси, необязательно замещенный алкокси, циклоалкилом или галогеном, (5) циклоалкилокси, необязательно замещенный алкилом, алкокси или циклоалкилом, (6) галоген, (7) циано, (8) гидрокси, (9) оксо, (10) гетероциклическую группу, (11) алкилсульфонил, (12) моно- или диалкилкарбамоил и подобные.
Предпочтительный заместитель “необязательно замещенного арила”, “необязательно замещенного арилкарбонила” и “необязательно замещенного гетероарила” для A включает алкил, необязательно замещенный алкокси или галогеном, алкокси, необязательно замещенный галогеном, гетероциклическую группу, моно или диалкилкарбамоил, алкилсульфонил, циано и галоген, в частности метил, этил, изопропил, трифторметил, метоксиметил, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, трифторметокси, пирролидинил, диметилкарбамоил, метансульфонил, циано и галоген и подобные, и предпочтительно галоген, метил, этил, метокси, этокси и циано. Арил и гетероарил может быть замещенным одинаковыми или различными, 1-3, предпочтительно 1-2, группами.
Предпочтительный заместитель “необязательно замещенной карбоциклической группы” и “необязательно замещенной гетероциклической группы” для A включает галоген; алкил, необязательно замещенный гидрокси, алкокси или галогеном; алкокси; циано; и гидрокси, в частности галоген, гидрокси, метил, этил, гидроксиметил, метоксиметил, метокси, этокси и циано. Карбоциклическая группа и гетероциклическая группа может быть замещенной одинаковыми или различными, 1-3, предпочтительно 1-2, группами.
Предпочтительный заместитель “необязательно замещенного амино” для A включает (1) алкил, необязательно замещенный алкокси, циклоалкилом или галогеном, (2) алкенил, необязательно замещенный алкокси или циклоалкилом, (3) циклоалкил, необязательно замещенный алкилом, алкокси или циклоалкилом, (4) алканоил, необязательно замещенный алкокси, циклоалкилом или галогеном, (5) арил, необязательно замещенный алкилом, алкокси или циклоалкилом, предпочтительно алкил, циклоалкил и арил. В частности, можно упомянуть метил, циклогексил и фенил. Амино необязательно замещен одинаковыми или различными 1 или 2 группами.
Заместитель “необязательно замещенного карбамоила” для A включает алкил, необязательно замещенный арилом, в частности 2-фенилэтил и 2-фенил-1-пропил. Карбамоил может быть замещенным одинаковыми или различными, 1 или 2 группами.
1
2
“Алкил” для R или R представляет собой, например, особенно предпочтительно метил или этил.
1
2
“Алкенил” для R или R представляет собой, например, особенно предпочтительно винил.
3
4
“Алкил” для R или R представляет собой, например, особенно предпочтительно метил или этил.
3
4
“Алкокси” для R или R представляет собой, например, особенно предпочтительно метокси.
1
2
R и R являются предпочтительно одинаковыми.
3
4
Предпочтительно, один из R и R представляет собой водород, и второй представляет собой алкил или галоген.
1
3
Карбоцикл, образованный R и R, соединенными между собой, включает неароматический карбоцикл, предпочтительно 5- или 6-членный циклоалкан или 5- или 6-членный циклоалкен, особенно предпочтительно циклопентан.
1
3
Гетероцикл, образованный R и R, соединенными между собой, включает 5- или 6-членный неароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из кислорода, азота и серы, предпочтительно 5-членный неароматический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, особенно предпочтительно тетрагидрофуран.
Конкретные примеры формулы:
1
3
где R и R соединены, образуя карбоцикл или гетероцикл, включают формулу:
13
где X представляет собой метилен, кислород или серу, и другой символ представляет собой, как упоминалось выше.
5
R представляет собой предпочтительно карбоксильную группу или 5-оксо-4,5-ди-[1,2,4]оксадиазол-3-ил.
6
7
Алкил “необязательно замещенного алкила” для R или R представляет собой особенно предпочтительно метил, и примеры заместителя включают алкокси, гидрокси и галоген.
6
7
3-5
Циклоалкан, образованный R и R, соединенными друг с другом, представляет собой особенно предпочтительно C циклоалкан (особенно циклопропан).
6
7
3-7
3-5
Гетероцикл, образованный R и R, соединенными друг с другом, представляет собой предпочтительно C, особенно предпочтительно C гетероцикл. Его примеры включают тетрагидропиран, тетрагидрофуран и подобные.
8
Алканоиламино для R представляет собой, например, ацетиламино, формиламино и подобные.
8
Алкилсульфониламино для R представляет собой, например, метансульфониламино, этансульфониламино, изопропилсульфониламино, н-пропилсульфониламино и подобные.
8
R представляет собой предпочтительно гидрокси.
9
R представляет собой предпочтительно водород или галоген (особенно фтор), особенно предпочтительно водород.
10
R представляет собой предпочтительно водород или галоген (особенно фтор), особенно предпочтительно водород.
11
Алкил для R включает метил и этил.
1
L представляет собой предпочтительно -O-.
2
“Двухвалентная гетероциклическая группа” для L включает двухвалентную моноциклическую гетероциклическую группу, предпочтительно содержащую один или более атомов азота, и ее примеры включают пирролидиндиил, морфолиндиил, пиперидиндиил и подобные.
1
2
5
5
1
2
-L-L-R представляет собой предпочтительно R (каждый из L и L представляет собой одинарную связь) или группу, выбранную из группы, представленной следующими формулами:
Более предпочтительно группу, представленную формулой:
X представляет собой предпочтительно необязательно замещенный метилен, особенно предпочтительно метилен.
Заместитель “необязательно замещенного метилена” для X включает алкокси и гидрокси.
4
Q представляет собой предпочтительно C-R.
Соединение формулы [I] или его фармакологически приемлемая соль включает соединения, описанные в примерах и их фармакологически приемлемые соли, предпочтительно
(4-{[5-гидрокси-6-(2-нафтил)пиридин-2-ил]метил}-3,5-диметилфенокси)уксусную кислоту (Пример 3);
{4-[(6-циклопентил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенокси}уксусную кислоту (Пример 5);
{4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенокси}уксусную кислоту (Пример 7);
{2-бром-4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенокси}уксусную кислоту (Пример 13);
3-({4-[(5-гидрокси-6-фенилпиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенил}амино)-3-оксопропановую кислоту (Пример 22);
3-({4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенил}амино)-3-оксопропановую кислоту (Пример 23);
3-[(4-{[5-гидрокси-6-(2-нафтил)пиридин-2-ил]метил}-3,5-диметилфенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он (Пример 29);
3-[(4-{[5-гидрокси-6-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)пиридин-2-ил]метил}-3,5-диметилфенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он (Пример 30);
{4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенил}уксусную кислоту (Пример 41);
({5-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3,4,6-триметилпиридин-2-ил}окси)уксусную кислоту (Пример 45);
3-({4-[(6-циклогептил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенил}амино)-3-оксопропановую кислоту (Пример 52);
3-[(2-фтор-4-{[6-(2-фтор-3-метилфенил)-5-гидроксипиридин-2-ил]метил}-3,5-диметилфенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он (Пример 60);
N-{4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенил}глицин (Пример 62);
{4-[(6-циклогексил-4-фтор-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенокси}уксусную кислоту (Пример 65);
3-[(4-{[6-(3-этоксифенил)-5-гидроксипиридин-2-ил]метил}-2-фтор-3,5-диметилфенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он (Пример 66);
3-({5-этил-2-фтор-4-[(5-гидрокси-6-фенилпиридин-2-ил)метил]-3-метилфенокси}метил)-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он (Пример 72);
{4-[(6-циклогексил-3-фтор-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенокси}уксусную кислоту (Пример 73);
6-[4-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)-2,3,6-триметилбензил]-2-изопропилпиридин-3-ол (Пример 81);
{4-[(6-циклогептил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2-фтор-3,5-диметилфенокси}уксусную кислоту (Пример 83);
3-[(2-фтор-4-{[5-гидрокси-6-(2-нафтил)пиридин-2-ил]метил}-3,5-диметилфенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он (Пример 87);
{4-[(6-циклогептил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенокси}уксусную кислоту (Пример 92);
3-({4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2-фтор-3,5-диметилфенил}амино)-3-оксопропановую кислоту (Пример 98);
3-({4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2-метокси-3,5-диметилфенокси}метил)-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он (Пример 107);
3-[({4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-5-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-ил}окси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он (Пример 117);
3-({2-фтор-4-[(5-гидрокси-6-пиперидин-1-илпиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенокси}метил)-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он (Пример 118);
(4-{[6-(3,4-дифторфенил)-5-гидроксипиридин-2-ил]метил}-2,3,5-триметилфенокси)уксусную кислоту (Пример 120);
(4-{[5-гидрокси-6-(3-метилфенил)пиридин-2-ил]метил}-2,3,5-триметилфенокси)уксусную кислоту (Пример 122);
3-({4-[(6-циклогептил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2-фтор-3,5-диметилфенил}амино)-3-оксопропановую кислоту (Пример 131);
3-{4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенил}-2-фторпропановую кислоту (Пример 136);
3-{[2-фтор-4-({5-гидрокси-6-[2-(трифторметил)фенил]пиридин-2-ил}метил)-3,5-диметилфенокси]метил}-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он (Пример 148);
({7-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-6-метил-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил}окси)уксусную кислоту (Пример 152);
(4-{[6-(3-хлорфенил)-5-гидроксипиридин-2-ил]метил}-2,3,5-триметилфенокси)уксусную кислоту (Пример 173);
(4-{[6-(3-этилфенил)-5-гидроксипиридин-2-ил]метил}-2,3,5-триметилфенокси)уксусную кислоту (Пример 176);
3-{[2-фтор-4-({6-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-5-гидроксипиридин-2-ил}метил)-3,5-диметилфенокси]метил}-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он (Пример 189);
3-[(2-фтор-4-{[5-гидрокси-6-(3-пирролидин-1-илфенил)пиридин-2-ил]метил}-3,5-диметилфенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он (Пример 206);
2-{4-[(5-гидрокси-6-фенилпиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенил}-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил (Пример 216);
3-[(4-{[6-(3-этил-2-фторфенил)-5-гидроксипиридин-2-ил]метил}-2-фтор-3,5-диметилфенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он (Пример 249);
3-[(4-{[6-(3-этил-4-фторфенил)-5-гидроксипиридин-2-ил]метил}-2-фтор-3,5-диметилфенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он (Пример 250);
3-{[2-фтор-4-({5-гидрокси-6-[1-(метоксиметил)циклогексил]пиридин-2-ил}метил)-3,5-диметилфенокси]метил}-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он (Пример 268);
(5-этил-4-{[6-(3-фторфенил)-5-гидроксипиридин-2-ил]метил}-2,3-диметилфенокси)уксусную кислоту (Пример 269);
(5-этил-4-{[5-гидрокси-6-(3-метилфенил)пиридин-2-ил]метил}-2,3-диметилфенокси)уксусную кислоту (Пример 270); и
(4-{[6-(3-хлорфенил)-5-гидроксипиридин-2-ил]метил}-5-этил-2,3-диметилфенокси)уксусную кислоту (Пример 271), и их фармакологически приемлемые соли.
1
4
1
4
В соединении, представленном формулой [II], предпочтительные значения A и R-R являются тикими же, как значения A и R-R в формуле [I].
a
X представляет собой предпочтительно группу, представленную формулой:
где символы являются такими, как упомянуто выше.
X
Гидрокси-защитная группа для R включает защитные группы, обычно применяемые для защиты гидрокси, например, гидрокси-защитные группы, описанные в Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition (Theodora W. Green и Peter G. Wuts). Ее конкретные примеры включают алканоил, триалкилсилил, алкил и подобные.
1
2
1
2
1
2
PG -O-PG для Z или Z включает защитные группы, обычно применяемые для фенольной гидрокси группы, например, гидрокси-защитные группы, описанные в Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition (Theodora W. Green и Peter G. Wuts). Их конкретные примеры включают метоксиметил, этоксиметил, этоксиэтил, бензил, аллил, триизопропилсилил и подобные. В -O-PG для Z или Z, PG для Z и Z желательно представляют собой различные защитные группы.
В качестве соли соединения формулы [I] в вышеуказанных, можно применять соль присоединения кислоты или соль присоединения основания, где тип соли конкретно не ограничен, при условии, что она является физиологически приемлемой.
Примеры фармакологически приемлемой соли включают, когда соединение имеет основную группу, соли присоединения неорганической кислоты, такие как гидрохлорид, сульфат, фосфат, гидробромид и подобные, и соли присоединения органической кислоты, такие как ацетат, фумарат, оксалат, цитрат, метансульфонат, бензолсульфонат, тозилат, малеат и подобные. Кроме того, когда соединение содержит кислотную группу, примеры соли включают соли с основанием, такие как соли щелочных металлов (соль натрия, калия и т.д.), соли щелочноземельных металлов (соль кальция и т.д.) и подобные.
Когда соединение формулы [I] или его соль содержит оптически активную форму, его можно разделить на каждый оптический изомер стандартными способами разделения оптических изомеров. Альтернативно, оптически активную форму соединения формулы [I] или его соль можно получить, применяя оптически чистое исходное соединение или соединение, чья пространственная конфигурация является известной.
Один или более из видов соединения формулы [I] настоящего изобретения или их соли можно вводить непосредственно пациентам. Предпочтительно, активный ингредиент и фармакологически и фармацевтически приемлемую добавку смешивают и обеспечивают в виде препарата в форме, хорошо известной специалистам в данной области техники.
Соединение настоящего изобретения получают в подходящей форме для введения (порошок, инъекция, таблетка, капсула или препарат для местного внешнего применения и подобные) вместе с обычно применяемыми, подходящим разбавителем и другими добавками, и его можно вводить человеку или животному подходящим способом введения в зависимости от его лекарственной формы (например, внутривенное введение, пероральное введение, трансдермальное введение или местное введение и подобные).
В качестве фармакологически и фармацевтически приемлемой добавки можно применять вспомогательное вещество, разрыхлитель, связующее, смазывающее вещество, вещество для нанесения покрытия, краситель, разбавитель, основу, изотонический агент и подобные.
Примеры препарата, подходящего для перорального введения, включают таблетку, капсулу, порошок, мелкие гранулы, гранулы, жидкость, сироп и подобные. Примеры препарата, подходящего для парентерального введения, включают инъекцию, капельное вливание, суппозиторий и подобные.
Что касается препарата, подходящего для перорального введения, можно применять в качестве добавок вспомогательное вещество, разрыхлитель, связующее, смазывающее вещество, вещество для нанесения покрытия, основу и подобные. Кроме того, когда соединение настоящего изобретения вводят пациентам с целью лечения, другие агенты, подходящие для лечения целевого заболевания, и соединение настоящего изобретения можно применять в комбинации.
Способ введения лекарственного средства настоящего изобретения конкретно не ограничен, и его можно вводить перорально или парентерально. Доза изменяется в зависимости от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, рациона, времени введения, способа введения, скорости выведения, комбинации лекарственных средств и тяжести заболевания, подвергаемого лечению у пациента, учитывая их или другие факторы. Соединение настоящего изобретения, его оптический изомер и его фармацевтически приемлемая соль являются низкотоксичными, и их можно безопасно применять. Их дневная доза изменяется в зависимости от заболеваний и веса тела пациентов, типа соединения, способа введения и подобных. Парентерально, например, приблизительно 0,0001-1000 мг/индивид/день, предпочтительно приблизительно 0,001-1000 мг/индивид/день, особенно предпочтительно 0,01-500 мг/индивид/день, желательно вводить подкожно, внутривенно, внутримышечно или интраректально, и приблизительно 0,0001-1000 мг/индивид/день, предпочтительно 0,01-500 мг/индивид/день, желательно вводить перорально.
Соединения, представленные формулами [I] и [II], можно получить следующим способом.
Если не указано иначе, следующие символы в способах получения, примерах и справочных примерах имеют следующие значения.
APCI: химическая ионизация при атмосферном давлении
Ac: ацетил
BINAP: 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил
Bn: бензил
трет
Boc: -бутоксикарбонил
Bu: бутил
ESI: электроспрей ионизация
Et: этил
Me: метил
MOM: метоксиметил
Ms: метансульфонил
Ph: фенил
Tf: трифторметансульфонил
TMS: триметилсилил
п
Ts: -толуолсульфонил
Соединение формулы [II] можно получить согласно следующему способу.
Способ получения 1
1
2
a
X1
где PG и PG представляют собой различные защитные группы, A представляет собой арил или гетероарил, необязательно конденсированный с циклоалканом, R представляет собой ацетокси или галоген, Hal представляет собой галоген, и другие символы представляют собой, как упомянуто выше.
н
Соединение (3) можно получить реакцией соединения (2), например, с органическим металлическим реагентом, таким как -бутиллитиевый реагент для осуществления обмена галогена на металл, и добавлением соединения (1), полученного на основе Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1062. Данную реакцию предпочтительно проводить в растворителе, инертном для данной реакции (например, эфирных растворителях, таких как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и подобных, или углеводородных растворителях, таких как толуол и подобных) при от -78°C до комнатной температуры.
1
2
1
2
В качестве каждой из PG и PG можно выбрать защитные группы, позволяющие проводить избирательное деблокирование. В качестве PG является предпочтительной метоксиметильная группа, и в качестве PG являются предпочтительными 1-этокси-1-этильная группа, бензильная группа и подобные.
Кроме того, соединение (3) может реагировать, без выделения, с реагентом для введения защитной группы, таким как уксусный ангидрид и подобными.
[стадия 2]
Соединение (5) можно получить реакцией соединения (3) с соединением (4) в присутствии основания и палладиевого катализатора. В качестве палладиевого катализатора можно предпочтительно применять палладиевые катализаторы с нулевой валентностью или двухвалентные катализаторы, такие как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II), ацетат палладия (II) и подобные. В качестве основания можно предпочтительно применять неорганические основания, такие как карбонат щелочного металла, гидроксид щелочного металла, фосфат щелочного металла, фторид щелочного металла и подобные, органические основания, такие как триэтиламин и т.д. и подобные.
Данную реакцию можно проводить в подходящем растворителе или без растворителя. Растворитель конкретно не ограничен, при условии, что он не оказывает неблагоприятного влияния на реакцию, и можно соответствующим образом применять, например, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, диметилформамид, метанол, этанол, толуол, бензол, хлороформ и их смешанный растворитель. Данная реакция предпочтительно протекает при 60-150°C, особенно 80-120°C.
a
a
a
a
2
4
Кроме того, борную кислоту, такую как A-B(OH) и ее эфир, содержащий олово реагент, такой как A-SnBu, содержащий магний реагент, такой как A-MgBr, и содержащий цинк реагент, такой как A-ZnBr, можно применять вместо соединения (4).
[стадия 3]
X1
Соединение (6), где R представляет собой ацетокси, можно получить ацетилированием соединения (5) и восстановлением данного соединения. Ацетилирование можно осуществлять обычно применяемым способом, например, реакцией соединения с уксусным ангидридом в пиридине при комнатной температуре.
X1
Соединение (6), где R представляет собой галоген, можно получить галогенированием соединения (5). Галогенирование конкретно не ограничено, при условии, что оно представляет собой обычно применяемый способ, и, например, хлорирование предпочтительно протекает при комнатной температуре в присутствии основания, такого как триэтиламин и N,N-диметиламинопиридин, и применяя хлорирующий агент, такой как метансульфонилхлорид и тионилхлорид, и необязательно применяя соль, такую как хлорид лития в растворителе, инертном для данной реакции (например, эфирных растворителях, таких как этилацетат, галогенированных растворителях, таких как дихлорметан, углеводородных растворителях, таких как толуол и подобные). [стадия 4]
3
2
Соединение (7) можно получить восстановлением соединения (6). Восстановление хорошо протекает при применении реакции каталитического гидрирования в атмосфере водорода в присутствии палладиевого катализатора, или восстановлением, применяя триалкилсилан в присутствии кислого катализатора. Реакция каталитического гидрирования предпочтительно протекает в растворителе, инертном для данной реакции (например, эфирных растворителях, таких как этилацетат, спиртовых растворителях, таких как этанол, эфирных растворителях, таких как тетрагидрофуран и подобных), при комнатной температуре в атмосфере водорода (1-3 атм). Восстановление, применяя триалкилсилан, предпочтительно протекает в растворителе, инертном для данной реакции (например, хлористом метилене), в присутствии кислого катализатора, такого как BF･EtO, трифторуксусная кислота и трифторметансульфонат серебра, при охлаждении на льду.
Способ восстановление, применяя триалкилсилан, стадия 3, можно проводить перед стадией 2, и можно проводить после стадии 2.
Способ получения 2
где каждый символ представляет собой, как упоминалось выше.
[стадия 1]
Соединение (10) можно получить обработкой соединения (8) алкиллитиевым реагентом или алкилмагниевым реагентом для проведения реакции обмена галоген-металл, и реакцией соединения с соединением (9). Данную реакцию можно проводить в подходящем растворителе. Растворитель конкретно не ограничен, при условии, что он не оказывает неблагоприятного влияния на реакцию и можно соответствующим образом применять, например, эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран, углеводородные растворители, такие как толуол и т.д. и подобные. Данную реакцию можно предпочтительно осуществлять при от -78°C до комнатной температуры.
x
Соединение, где R представляет собой защищенный гидроксил, можно также получить реакцией с соединением (9) и, без выделения, реакцией с реагентом для введения защитной группы, таким как уксусный ангидрид и подобные.
Способ получения 3
1H
1
где X представляет собой OH или SH, X представляет собой O или S, и другие символы представляют собой, как упоминается выше.
[стадия 1]
Соединение (12) можно получить реакцией соединения (8) с соединением (11) в присутствии катализатора, содержащего переходный металл, такого как йодид меди (I) и подобного, и основания. В качестве основания можно предпочтительно применять неорганические соли, такие как карбонат калия, карбонат цезия и подобные. Данную реакцию можно проводить в подходящем растворителе. Растворитель конкретно не ограничен, при условии, что он не оказывает неблагоприятного влияния на реакцию, и можно соответствующим образом применять, например, диметилсульфоксид и подобные. Данная реакция предпочтительно протекает при 60-150°C, особенно при 80-120°C.
Способ получения 4
a
d
d
c
где R-R являются одинаковыми или различными, и представляют собой заместители, такие как водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный амино и подобные, R и R могут быть соединены, образуя необязательно замещенную циклическую группу (например, гетероцикл и карбоцикл), и другие символы представляют собой, как упомянуто выше.
[стадия 1a]
Соединение (16) можно получить из соединения (15), которое можно получить из соединения (13) и соединения (14) тем же способом, как в способе получения 1, стадия 2, реакцией каталитического гидрирования, включающей восстановление в атмосфере водорода в присутствии палладиевого катализатора. Реакция каталитического гидрирования предпочтительно протекает в растворителе, инертном для данной реакции (например, эфирных растворителях, таких как этилацетат, спиртовых растворителях, таких как этанол, эфирных растворителях, таких как тетрагидрофуран и подобных), при комнатной температуре в атмосфере водорода (1-3 атм).
Применяя следующее соединение (19) вместо соединения (14), можно также получить соединение, представленное формулой [1], где A представляет собой циклоалкил, необязательно конденсированный с ароматическим кольцом, или гетероциклическую группу.
где Z представляет собой циклоалкенил, необязательно конденсированный с необязательно замещенным ароматическим кольцом, или гетероциклическую группу.
Соединение (16) можно также получить, применяя реагент на основе борной кислоты, борат, реагент, содержащий олово, реагент, содержащий магний, и реагент, содержащий цинк, соответствующего соединения (14) и соединения (19).
[стадия 1b]
c
d
Соединение (17) можно получить реакцией соединения (13) в присутствии монооксида углерода, амина (NHRR), основания и палладиевого катализатора. В качестве палладиевого катализатора можно предпочтительно применять палладиевый катализатор с нулевой валентностью или двухвалентные катализаторы, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II), ацетат палладия (II) и подобные. В качестве основания можно предпочтительно применять неорганическое основание, такое как карбонат щелочного металла, гидроксид щелочного металла, фосфат щелочного металла, фторид щелочного металла и подобное, органическое основание, такое как триэтиламин и т.д. и подобные. В качестве спирта можно предпочтительно применять метанол, этанол и подобные. Гексакарбонил молибдена и подобные можно применять вместо монооксида углерода.
Данную реакцию можно проводить в подходящем растворителе или без растворителя. Растворитель конкретно не ограничен при условии, что он не оказывает неблагоприятного влияния на реакцию и можно соответствующим образом применять, например, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, диметилформамид, метанол, этанол, толуол, бензол, хлороформ и их смешанный растворитель. Данная реакция предпочтительно протекает при 60-150°C, особенно при 80-120°C.
[стадия 1c]
c
d
трет
Соединение (18) можно получить реакцией соединения (13) с амином (NHRR). Можно также применять палладиевый катализатор и основание. Для реакции, применяя палладиевый катализатор, трис(бензилиденацетон)дипалладий(0), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен, -бутоксид натрия и подобные можно применять в комбинации. В качестве основания можно предпочтительно применять неорганическое основание, такое как карбонат щелочного металла, гидроксид щелочного металла, фосфат щелочного металла, фторид щелочного металла и подобные, органическое основание, такое как триэтиламин и т.д. и подобные. Данную реакцию можно проводить в подходящем растворителе или без растворителя. Растворитель конкретно не ограничен при условии, что он не оказывает неблагоприятного влияния на реакцию и можно соответствующим образом применять, например, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид и их смешанный растворитель. Данная реакция предпочтительно протекает при 60-150°C, особенно при 80-120°C.
Способ получения 5
f
e
f
e
где R и R являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой алкил или алкенил, или R и R могут быть соединены, образуя необязательно замещенный карбоцикл или гетероцикл, и другие символы представляют собой, как упомянуто выше.
[стадия 1]
f
e
Соединение (20) можно получить обработкой соединения (13) алкиллитиевым реагентом, или смешанным реагентом галогенида алкиллития и алкилмагния для проведения реакции обмена галоген-металл, и реакцией соединения с электрофилом (например, кетоном: RC(=O)R и подобным).
Реакцию обмена галоген-металл можно проводить в растворителе, инертном для данной реакции (например, эфирных растворителях, таких как тетрагидрофуран и подобные). Данную реакцию можно предпочтительно осуществлять при от -78°C до комнатной температуры.
Способ получения 6
h
g
h
g
где R и R являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой алкил или алкенил, R и R могут быть соединены, образуя карбоцикл или гетероцикл, и другие символы представляют собой, как упомянуто выше.
[стадия 1]
Соединение (22) можно получить дегалогенировнием соединения (21) общепринятым способом, и алкенилированием соединения общепринятым способом. Данную реакцию можно проводить в подходящем растворителе. Растворитель конкретно не ограничен при условии, что он не оказывает неблагоприятного влияния на реакцию и можно применять, например, эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран, амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид, и их смешанные растворители.
[стадия 2]
Соединение (23) можно получить нагреванием соединения (22) в присутствии основания. В качестве основания можно предпочтительно применять ацетат натрия и, в качестве растворителя можно предпочтительно применять уксусный ангидрид. Данная реакция предпочтительно протекает при 160°C-240°C, и предпочтительно протекает при микроволновом облучении.
Соединение, представленное формулой [I], можно получить из соединения, представленного формулой [II], следующим способом.
Способ получения 7
5a
где R представляет собой карбоксильную группу, необязательно защищенную защитной группой, или ее биоизостерную группу, необязательно защищенную защитной группой, LG представляет собой уходящую группу (например, галоген, арилсульфонилокси, такой как тозилокси, алкилсульфонилокси и подобные), и другие символы представляют собой, как упомянуто выше.
[стадия 1]
Соединение (26) можно получить реакцией соединения (24) с соединением (25) в присутствии основания. Данную реакцию можно проводить в растворителе, инертном для данной реакции (например, ацетонитриле, эфирных растворителях, таких как этилацетат, эфирных растворителях, таких как тетрагидрофуран, амидных растворителях, таких как диметилформамид и подобные). В качестве основания можно предпочтительно применять неорганическое основание, такое как карбонат цезия, карбонат калия и т.д. и подобные. Данная реакция предпочтительно протекает при 0°C-80°C, особенно при комнатной температуре - 60°C.
[стадия 2]
Соединение (27) можно получить деблокированием соединения (26) общепринятым способом.
Способ получения 8
где символы представляют собой, как упомянуто выше.
[стадия 1]
Соединение (29) можно получить из соединения (24) и соединения (28) тем же способом, как в способе получения 7, стадия 1.
[стадия 2]
Соединение (30) можно получить реакцией соединения (29) с гидрокарбонатом натрия и гидрохлоридом гидроксиламина, и реакцией полученного соединения с 1,1-карбонилдиимидазолом (CDI).
Реакцию с гидроксиламином можно проводить в растворителе, инертном для данной реакции (например, спиртовых растворителях, таких как метанол и подобные), и предпочтительно она протекает при 60°C-100°C.
Реакцию с CDI можно проводить в растворителе, инертном для данной реакции (например, эфирных растворителях, таких как 1,4-диоксан и подобных), и предпочтительно она протекает при 80°C-120°C.
[стадия 3]
1
Соединение (31) можно получить деблокированием PG соединения (30) общепринятым способом.
Способ получения 9
где R представляет собой алкил, и другие символы представляют собой, как упомянуто выше.
[стадия 1]
Соединение (32) можно получить реакцией соединения (24) с трифторметансульфоангидридом в присутствии основания. Данная стадия предпочтительно протекает в растворителе, инертном для данной реакции (например, хлористый метилен), в присутствии основания, такого как 2,6-лутидин, диизопропилэтиламин и подобных, при охлаждении на льду.
[стадия 2]
Соединение (33) можно получить реакцией соединения (32) с триметилсилилацетиленом в присутствии основания, йодида меди (I) и палладиевого катализатора (реакция Соногаширы). В качестве палладиевого катализатора можно предпочтительно применять палладиевый катализатор с нулевой валентностью или двухвалентный катализатор, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II), ацетат палладия(II) и подобные. В качестве основания можно предпочтительно применять неорганическое основание, такое как карбонат щелочного металла, гидроксид щелочного металла, фосфат щелочного металла, фторид щелочного металла и подобные, органическое основание, такое как триэтиламин и т.д. и подобные.
Данную реакцию можно проводить в подходящем растворителе или без растворителя. Растворитель конкретно не ограничен при условии, что он не оказывает неблагоприятного влияния на реакцию и можно соответствующим образом применять, например, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, диметилформамид, метанол, этанол, толуол, бензол, хлороформ и их смешанный растворитель. Данная реакция предпочтительно протекает при 60-150°C, особенно при 80-120°C.
[стадия 3]
Соединение (34) можно получить обработкой соединения (33) основанием (например, неорганическим основанием, таким как карбонат калия) в подходящем растворителе. Данную реакцию можно проводить в подходящем растворителе. Растворитель конкретно не ограничен при условии, что он не оказывает неблагоприятного влияния на реакцию и можно применять, например, спиртовые растворители, такие как метанол и подобные. Данная реакция предпочтительно протекает при 0°C - комнатная температура.
[стадия 4]
Соединение (35) можно получить обработкой соединения (34) основанием (например, амидами металла, такими как диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и подобными, алкилметаллами, такими как бутиллитий и подобными) в подходящем растворителе, и обработкой соединения алкилгалогенкарбонатом. Данную реакцию можно проводить в подходящем растворителе. Растворитель конкретно не ограничен при условии, что он не оказывает неблагоприятного влияния на реакцию и можно применять, например, эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран. Данная реакция предпочтительно протекает при от -78°C до комнатной температуры.
[стадия 5]
Соединение (36) можно получить реакцией соединения (35) с гидрохлоридом гидроксиламина. Данную реакцию можно проводить в подходящем растворителе. Растворитель конкретно не ограничен при условии, что он не оказывает неблагоприятного влияния на реакцию и можно применять, например, 10% водный раствор гидроксида натрия, спиртовые растворители, такие как этанол, и апротонные растворители, такие как хлористый метилен или их смешанный растворитель. Данная реакция предпочтительно протекает при 0°C-80°C, особенно при 0°C-60°C.
[стадия 6]
1
Соединение (37) можно получить деблокированием PG соединения (36) общепринятым способом.
Способ получения 10
где символы представляют собой, как упомянуто выше.
Соединение (39) можно получить реакцией соединения (32) с соединением (38) в присутствии палладиевого катализатора. В качестве палладиевого катализатора можно предпочтительно применять палладиевый катализатор с нулевой валентностью или двухвалентный катализатор, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II), ацетат палладия(II) и подобные. В качестве добавок можно добавлять, например, хлорид лития, хлорид триэтиламмония, фторид цезия, йодид меди (I) и подобные.
Данную реакцию можно проводить в подходящем растворителе или без растворителя. Растворитель конкретно не ограничен при условии, что он не оказывает неблагоприятного влияния на реакцию и можно соответствующим образом применять, например, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, диметилформамид, метанол, этанол, толуол, бензол, хлороформ и их смешанный растворитель. Данная реакция предпочтительно протекает при 60-150°C, особенно при 80-120°C.
[стадия 3]
1
Соединение (40) можно получить деблокированием PG соединения (39) общепринятым способом.
Способ получения 11
где символы представляют собой, как упомянуто выше.
[стадия 1]
Соединение (41) можно получить реакцией соединения (32) с бензофенонимином в присутствии палладиевого катализатора. В качестве палладиевого катализатора, ацетат палладия(II), BINAP и карбонат цезия можно применять в комбинации. В качестве основания можно предпочтительно применять неорганическое основание, такое как карбонат щелочного металла, гидроксид щелочного металла, фосфат щелочного металла, фторид щелочного металла и подобные, органическое основание, такое как триэтиламин и т.д. и подобные. Данную реакцию можно проводить в подходящем растворителе или без растворителя. Растворитель конкретно не ограничен при условии, что он не оказывает неблагоприятного влияния на реакцию и можно соответствующим образом применять, например, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, и их смешанный растворитель. Данная реакция предпочтительно протекает при 60-150°C, особенно при 80-120°C.
[стадия 2]
Соединение (42) можно получить удалением бензофенона соединения (41) общепринятым способом. Удаление бензофенона можно проводить, например, реакцией соединения (41) с гидрохлоридом гидроксиламина в подходящем растворителе, в присутствии ацетата натрия при комнатной температуре. Растворитель конкретно не ограничен при условии, что он не оказывает неблагоприятного влияния на реакцию и можно соответствующим образом применять, например, спиртовой растворитель.
[стадия 3]
Соединение (44) можно получить ацилированием соединения (42) и соединения (43) общепринятым способом, с последующим гидролизом.
[стадия 4]
1
Соединение (45) можно получить деблокированием PG соединения (44) общепринятым способом.
Способ получения 12
где символы представляют собой, как упомянуто выше.
Соединение (46) можно получить реакцией соединения (32) в присутствии монооксида углерода, спирта (ROH: R представляет собой алкил), основания и палладиевого катализатора. В качестве палладиевого катализатора можно предпочтительно применять палладиевые катализаторы с нулевой валентностью или двухвалентные катализаторы, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II), ацетат палладия(II) и подобные. В качестве основания можно предпочтительно применять неорганические основания, такие как карбонат щелочного металла, гидроксид щелочного металла, фосфат щелочного металла, фторид щелочного металла и подобные, органические основания, такие как триэтиламин и подобные, и подобные. В качестве спирта можно предпочтительно применять метанол, этанол и подобные. Гексакарбонил молибдена и подобные можно применять вместо монооксида углерода.
Данную реакцию можно проводить в подходящем растворителе или без растворителя. Растворитель конкретно не ограничен при условии, что он не оказывает неблагоприятного влияния на реакцию и можно соответствующим образом применять, например, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, диметилформамид, метанол, этанол, толуол, бензол, хлороформ и их смешанный растворитель. Данная реакция предпочтительно протекает при 60-150°C, особенно 80-120°C.
[стадия 2]
1
Соединение (47) можно получить деблокированием PG соединения (46) общепринятым способом.
Способ получения 13
8a
где R представляет собой алканоил или алкилсульфонил, и другие символы представляют собой, как упомянуто выше.
[стадия 1]
1
Соединение (49) можно получить избирательным деблокированием PG соединения (48) общепринятым способом, и реакцией соединения с ангидридом трифторметансульфокислоты в присутствии основания. Реакция с ангидридом трифторметансульфокислоты предпочтительно протекает в растворителе, инертном для данной реакции (например, хлористый метилен) в присутствии основания, такого как 2,6-лутидин, при охлаждении на льду.
[стадия 2]
Соединение (50) можно получить тем же способом, как в способе получения 11, стадия 1 и стадия 2.
[стадия 3]
Соединение (51) можно получить алканоилированием или алкилсульфонилированием соединения (50) обычно применяемым способом.
Способ получения 14
Функциональные группы, обычно содержащиеся в соединении настоящего изобретения, синтетическом промежуточном соединении или исходном соединении, можно превратить обычно применяемыми способами, например, следующими способами и подобными.
(1) Когда соединение настоящего изобретения, синтетическое промежуточное соединение или исходное соединение содержит функциональную группу (гидрокси, амино, карбокси и подобную), реакцию можно осуществлять после защиты функциональной группы защитной группой, обычно применяемой в органической синтетической химии (например, способ, описанный в Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition (Theodora W. Green and Peter G. Wuts)). Целевое соединение можно получить удалением защитной группы после реакции. Примеры гидрокси-защитной группы включают тетрагидропиранил, TMS, алканоил, бензоил и подобные, примеры амино-защитной группы включают Boc, бензилоксикарбонил и подобные, и примеры карбокси-защитной группы включают алкил, такой как метил, этил и подобные, бензил и подобные.
(2) Когда соединение настоящего изобретения, синтетическое промежуточное соединение или исходное соединение содержит амино, соединение, где необязательно замещенный алкил содержит моно- или ди-замещенный амино, можно получить защитой амино, при необходимости, (i) реакцией с алкилгалогенидом в присутствии основания (гидрид натрия, триэтиламин, карбонат натрия, карбонат калия и подобными), или (ii) реакцией Мицунобу спирта, применяя диалкилазодикарбоксилат и трифенилфосфин, и деблокированием амино, при необходимости.
(3) Когда соединение настоящего изобретения, синтетическое промежуточное соединение или исходное соединение содержит амино, амид можно получить общепринятым способом, обычно применяемым для получения амида в пептидном синтезе, и подобными. Его примеры включают способ, включающий реакцию с карбоновой кислотой в присутствии конденсирующего реагента, и способ, включающий реакцию с галогенангидридом карбоновой кислоты или ангидридом кислоты. В способе, применяющем конденсирующий агент, любой из N-этил-N'-(3-диэтиламинопропил)карбодиимида, N,N'-дициклогексилкарбодиимида, йодид 1-метил-2-бромпиридиния, N,N'-карбонилдиимидазола, дифенилфосфорилазида, гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония, хлорида 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния, гексафторфосфата фтор-N,N,N',N'-тетраметилформамидиния и подобных можно предпочтительно применять в качестве конденсирующего реагента. В качестве растворителя, любой из воды, метанола, изопропанола, этанола, хлористого метилена, THF, диоксана, DMF, диметилацетамида, хлороформа и подобных можно предпочтительно применять отдельно или в виде смешанного растворителя. Данная реакция предпочтительно протекает при -78°C - 100°C, более предпочтительно -25°C - 25°C. Протеканию данной реакции можно способствовать добавлением, в качестве основания, неорганических оснований, таких как карбонат калия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия и подобных, или органических оснований, таких как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, N,N-диметиламинопиридин, пиколин, лутидин и подобных, и, в качестве добавки, N-гидроксисукцинимид, 3-гидрокси-3,4-дигидро-4-оксо-1,2,3-бензотриазол, N,N-диметиламинопиридин или N-гидроксибензотриазол и подобные. В способе, применяя галогенангидрид карбоновой кислоты или ангидрид карбоновой кислоты, можно предпочтительно применять хлористый метилен, хлороформ, THF, DMF и подобные в качестве растворителя отдельно или в виде смешанного растворителя. Данная реакция предпочтительно протекает при -78°C - 100°C, более предпочтительно при -25°C - 25°C. Данная реакция протекает в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин, N,N-диметиламинопиридин, диизопропилэтиламин и подобные, предпочтительно при -78°C - 100°C, более предпочтительно -25°C - 25°C и в качестве растворителя можно предпочтительно применять любой из хлористого метилена, хлороформа, THF, DMF и подобных отдельно или в виде смешанного растворителя.
(4) Когда соединение настоящего изобретения, синтетическое промежуточное соединение или исходное соединение содержат двойную связь, ее можно превратить в соответствующую одинарную связь каталитическим восстановлением, применяя катализатор на основе переходного металла (платины, палладия, родия, рутения, никеля).
(5) Когда соединение настоящего изобретения, синтетическое промежуточное соединение или исходное соединение содержит эфирную группу, ее можно превратить в соответствующую карбокси группу гидролизом, применяя щелочь (гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные).
(6) Когда соединение настоящего изобретения, синтетическое промежуточное соединение или исходное соединение содержит карбамоил, его можно превратить в соответствующий нитрил реакцией с трифторуксусным ангидридом.
(7) Когда соединение настоящего изобретения, синтетическое промежуточное соединение или исходное соединение содержит карбокси группу, ее можно превратить в соответствующий 4,5-дигидрооксазол-2-ил реакцией с 2-галогенэтиламином в присутствии конденсирующего агента.
(8) Когда соединение настоящего изобретения, синтетическое промежуточное соединение или исходное соединение содержит гидрокси группу, ее можно превратить в соответствующий галоген обработкой галогенирующим агентом. Кроме того, когда соединение настоящего изобретения или исходное соединение содержит галоген, его можно превратить в алкокси обработкой спиртом.
(9) Когда соединение настоящего изобретения, синтетическое промежуточное соединение или исходное соединение содержит эфир, его можно превратить в соответствующую гидрокси группу восстановлением восстанавливающим агентом (металлическим восстанавливающим реагентом, таким как алюмогидрид лития, боргидрид натрия, боргидрид лития и подобными, дибораном и подобными).
(10) Когда соединение настоящего изобретения, синтетическое промежуточное соединение или исходное соединение содержит гидрокси группу, ее можно превратить в альдегид, кетон или карбокси группу окислением окисляющим агентом.
(11) Когда соединение настоящего изобретения, синтетическое промежуточное соединение или исходное соединение содержит карбонил или альдегид, его можно превратить в необязательно моно- или ди-замещенный аминометил реакцией восстановительного аминирования в присутствии аминового соединения и восстанавливающего агента (боргидрида натрия, цианоборгидрида натрия и подобных).
(12) Когда соединение настоящего изобретения, синтетическое промежуточное соединение или исходное соединение содержит карбонил или альдегид, его можно превратить в двойную связь, применяя реакцию Виттига.
(13) Когда соединение настоящего изобретения, синтетическое промежуточное соединение или исходное соединение содержит сульфонамид, его можно превратить в соответствующую соль сульфонамида (натриевую соль, калиевую соль и подобные) обработкой щелочью (гидроксидом натрия, гидроксидом калия и подобным) в спирте (метаноле, этаноле и подобном).
(14) Когда соединение настоящего изобретения, синтетическое промежуточное соединение или исходное соединение содержит альдегид, его можно превратить в соответствующий оксим реакцией с гидроксиламином или O-алкилгидроксиламином в спирте (метаноле, этаноле и подобном), в присутствии основания (гидрокарбоната натрия и подобного).
(15) Когда соединение настоящего изобретения, синтетическое промежуточное соединение или исходное соединение содержит галоген, его можно превратить в соответствующую циано группу обработкой цианирующим агентом.
(16) Когда соединение настоящего изобретения, синтетическое промежуточное соединение или исходное соединение содержит галоген, его можно превратить в соответствующий амин реакцией согласно способу, описанному в Tetrahedron, 2041-2075, 2002.
(17) Когда соединение настоящего изобретения, синтетическое промежуточное соединение или исходное соединение содержит циано группу, ее можно превратить в альдегидную группу, применяя восстанавливающий агент (диизобутилалюмогидрид и подобный).
(18) Когда соединение настоящего изобретения, синтетическое промежуточное соединение или исходное соединение содержит винильную группу, ее можно превратить в формильную группу окислением озоном или окислением осмием с последующим периодатным окислением.
(19) Аминогруппу соединения (38) способа получения 8 можно превратить в 6-циано-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-2-ильную группу способом, аналогичным способу, описанному в J. Med. Chem., 1983, 26, 96.
(20) Когда соединение настоящего изобретения, синтетическое промежуточное соединение или исходное соединение содержит фенольную гидрокси группу, ее можно превратить в фосфонометилокси группу способом, аналогичным способу, описанному в Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1477.
(21) Когда соединение настоящего изобретения, синтетическое промежуточное соединение или исходное соединение содержит альдегидную группу, ее можно превратить в 1,3-оксазолидин-2,4-дион-5-ильную группу способом, аналогичным способу, описанному в J. Med. Chem., 2002, 45, 1518.
(22) Когда соединение настоящего изобретения, синтетическое промежуточное соединение или исходное соединение содержит альдегидную группу, ее можно превратить в 1,2,4-оксадиазолидин-3,5-дион-2-ильную группу способом, аналогичным способу, описанному в Eur. J. Med. Chem., 2001, 36, 31.
(23) Когда соединение настоящего изобретения, синтетическое промежуточное соединение или исходное соединение содержит альдегидную группу, ее можно превратить в семикарбазон, применяя семикарбазид, и семикарбазон можно превратить в 1,2,4-триазол-3-он-5-ильную группу способом, аналогичным способу, описанному в J. Heterocyclic. Chem., 1986, 23, 881.
(24) Когда соединение настоящего изобретения, синтетическое промежуточное соединение или исходное соединение содержит альдегидную группу, ее можно превратить в 1,3-имидазолидин-2,4-дион-5-ильную группу, применяя гидантоин и восстанавливающий агент.
(25) Когда соединение настоящего изобретения, синтетическое промежуточное соединение или исходное соединение содержит аминогруппу, ее можно превратить в 1,3-имидазолидин-2,4-дион-1-ильную группу, применяя хлорацетилизоцианат.
(26) Когда соединение настоящего изобретения, синтетическое промежуточное соединение или исходное соединение содержит циано группу, ее можно превратить в тетразолильную группу, применяя азид натрия.
(27) Когда соединение настоящего изобретения, синтетическое промежуточное соединение или исходное соединение содержит фосфоно группу, ее можно превратить в диалкилфосфоно группу реакцией с алкилгалогенидом.
(28) Когда соединение настоящего изобретения, синтетическое промежуточное соединение или исходное соединение содержит фосфоно группу, фосфатный эфир или фосфонамид можно получить превращением группы в дигалогенфосфорильную группу обработкой галогенирующим агентом (например, трихлоридом фосфора, пентахлоридом фосфора, тионилхлоридом, оксалилхлоридом и т.д.), и реакцией его с требуемым спиртом или требуемым амином.
(29) Когда соединение настоящего изобретения, синтетическое промежуточное соединение или исходное соединение содержит фосфоно группу, ее можно превратить в фосфонатный эфир или фосфоамид реакцией со спиртом или амином в присутствии конденсирующего агента. В качестве примера конденсирующего агента можно предпочтительно применять любой из N-этил-N'-(3-диэтиламинопропил)карбодиимида, N,N'-дициклогексилкарбодиимида, йодида 1-метил-2-бромпиридиния, N,N'-карбонилдиимидазола, дифенилфосфорилазида, гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония, хлорида 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния, гексафторфосфата фтор-N,N,N',N'-тетраметилформамидиния и подобного.
Соединения формул [I] и [II], полученные выше, и каждое синтетическое промежуточное соединение выделяют и очищают общепринятыми в области химии способами, таким как экстракция, кристаллизация, перекристаллизация, различные хроматографии и подобные.
Фармакологически приемлемые соли соединений формул [I] и [II], полученных выше, можно получить, применяя предыдущий уровень техники, и соли очищают общепринятыми в области химии способами, такими как перекристаллизация и подобные.
Соединения [I] и [II] настоящего изобретения включают смесь стереоизомеров, или каждый стереоизомер, который является чистым или практически чистым. Например, когда соединение настоящего изобретения содержит один или более асимметрических центров при любом атоме углерода, соединения [I] и [II] могут содержать энантиомер или диастереомер или их смесь. Соединение настоящего изобретения включают данные изомеры и их смеси. Кроме того, когда соединения [I] и [II] настоящего изобретения содержат двойную связь, они могут представлять собой геометрический изомер (цис форму, транс форму) и, когда соединения [I] и [II] настоящего изобретения содержит ненасыщенную связь, такую как карбонил и подобную, они могут представлять собой таутомер. Соединение настоящего изобретения включают все данные изомеры и их смеси.
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение объясняется более подробно далее со ссылкой на примеры; однако объем настоящего изобретения не ограничивается следующими примерами.
Пример 1
{4-[(5-гидрокси-6-изопропилпиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенокси}уксусная кислота
Соединение 2 (CAS No. 848442-41-1, 3,58 г, 13,1 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл), и смесь охлаждали до -78°C. Медленно добавляли по каплям н-бутиллитий (1,6 M гексановый раствор, 8,8 мл, 14,1 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 часа. Соединение 1 (CAS No. 939430-71-4, 2,03 г, 10,0 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (17 мл), и смесь охлаждали до -78°C. Добавляли по каплям в течение 30 минут литиевый реагент, полученный ранее. После перемешивания в течение 80 минут, смесь нагревали до комнатной температуры. Через 1 час добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатомом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (2,07 г, 52%).
MS m/z 396/398 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 3 (508 мг, 1,28 ммоль) растворяли в диметоксиэтане (5 мл), добавляли воду (0,5 мл), карбонат цезия (1,25 г, 3,85 ммоль) и пинаколовый эфир изопропенилбороновой кислоты (539 мг, 3,20 ммоль), и смесь продували аргоном. Добавляли тетракистрифенилфосфинпалладий (0) (44 мг, 0,038 ммоль), и смесь нагревали до 90°C. После перемешивания в течение 11 часов смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 4 (449 мг, 87%).
MS m/z 402 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 4 (444 мг, 1,10 ммоль) растворяли в пиридине (0,54 мл), добавляли уксусный ангидрид (0,31 мл, 9,3 ммоль) и диметиламинопиридин (13,5 мг, 0,111 ммоль). После перемешивания в течение 6,5 часов добавляли 0,5н хлороводородную кислоту, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 5 (454 мг, 93%).
MS m/z 444 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 5 (450 мг, 1,01 ммоль) растворяли в этилацетате (5 мл) и добавляли уксусную кислоту (1 мл), и 10% Pd/C (200 мг). После продувки водородом, смесь перемешивали в течение 14 часов. Смесь фильтровали через радиолит и хорошо промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 6 (225 мг, 57%).
MS m/z 388 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 6 (450 мг, 1,01 ммоль) растворяли в этаноле (4,5 мл) и уксусной кислоте (0,9 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Добавляли уксусную кислоту (3,6 мл), и смесь нагревали до 50°C. Через 1 час смесь охлаждали до комнатной температуры, и нейтрализовали 2н водным раствором гидроксида натрия. Фильтрат экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 7 (213 мг, 67%).
MS m/z 316 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 7 (20 мг, 0,063 ммоль) растворяли в ацетонитриле (0,54 мл), и добавляли метилбромацетат (29,0 мг, 0,190 ммоль) и карбонат цезия (124 мг, 0,380 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа добавляли воду, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, и полученное соединение 8 (23,8 мг) растворяли в метаноле (0,7 мл) и тетрагидрофуране (0,7 мл). Добавляли 6н хлороводородную кислоту (0,7 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и нагревали до 60°C. Через 2,5 часа смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 4н водный раствор гидроксида натрия (2 мл), и смесь нагревали до 60°C. Через 3 часа смесь охлаждали до комнатной температуры, и нейтрализовали 2н хлороводородной кислотой. Смесь экстрагировали тетрагидрофураном, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали, и суспензию промывали диэтиловым эфиром для того, чтобы получить соединение 9 (20 мг, 97%).
MS m/z 328 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 2
{4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенокси}уксусная кислота
Соединение 1 (1,20 г, 3,04 ммоль) растворяли в этаноле (12 мл) и уксусной кислоте (2,4 мл), и смесь нагревали до 50°C. Через 7 часов смесь охлаждали до комнатной температуры, и выпавший осадок собирали фильтрацией, растворяли в этилацетате, и нейтрализовали 2н водным раствором гидроксида натрия. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате, и нейтрализовали 2н водным раствором гидроксида натрия. Органические слои объединяли, промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали для того, чтобы получить соединение 2 (874 мг, 89%).
MS m/z 324/326 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 2 (872 мг, 2,69 ммоль) растворяли в ацетонитриле (16 мл) и добавляли тетрагидрофуран (8 мл), бензилбромид (552 мг, 3,23 ммоль) и карбонат цезия (2,63 г, 8,08 ммоль). После перемешивания в течение 4 часов добавляли воду, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (971 мг, 87%).
MS m/z 414/416 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 3 (969 мг, 2,34 ммоль) растворяли в пиридине (1,5 мл), и добавляли уксусный ангидрид (0,88 мл, 9,3 ммоль) и диметиламинопиридин (28,6 мг, 0,234 ммоль). После перемешивания в течение 18 часов добавляли 1н хлороводородную кислоту, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 4 (1,03 г, 97%).
3
3
MS m/z 428/430 [M-OCOCH+CHOH]+, APCI(+)
Соединение 4 (190 мг, 0,418 ммоль) растворяли в хлористом метилене (6 мл), добавляли триэтилсилан (72,8 мг, 0,627 ммоль), и смесь охлаждали на льду. Медленно добавляли по каплям комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (88,9 мг, 0,627 ммоль). После перемешивания в течение 10 минут добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и смесь нейтрализовали 2н хлороводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 5 (119 мг, 72%).
MS m/z 398/400 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 5 (497 мг, 1,24 ммоль) растворяли в диметоксиэтане (10 мл), добавляли воду (1 мл), карбонат цезия (1,22 г, 3,74 ммоль), пинаколовый эфир циклогексенилбороновой кислоты (649 мг, 3,12 ммоль), и смесь продували аргоном. Добавляли тетракистрифенилфосфинпалладий (0) (72 мг, 0,062 ммоль), и смесь нагревали до 90°C. После перемешивания в течение одного дня смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 6 (480 мг, 87%).
MS m/z 444 [M+H]+, ESI(+)
Соединение 6 (477 мг, 1,07 ммоль) растворяли в этаноле (14 мл) и, после продувки аргоном, добавляли 10% Pd/C (250 мг). После продувки водородом смесь перемешивали в течение 9 часов, фильтровали через радиолит и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали для того, чтобы получить соединение 7 (369 мг, 1,03 ммоль, 97%). Часть (248 мг, 0,700 ммоль) полученного соединения 7 растворяли в ацетонитриле (0,54 мл) и добавляли метилбромацетат (160 мг, 1,04 ммоль) и карбонат цезия (683 мг, 2,09 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов добавляли воду, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 8 (242 мг, 81%).
MS m/z 428 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 8 (239 мг, 0,559 ммоль) растворяли в метаноле (2,4 мл) и тетрагидрофуране (2,4 мл). Добавляли 6н хлороводородную кислоту (2,4 мл), и смесь перемешивали в течение 5,5 часа при комнатной температуре и нагревали до 60°C. Через 1 час смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали 2н водным раствором гидроксида натрия. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток растворяли в метаноле (5 мл) и тетрагидрофуране (4 мл), и добавляли 1н гидроксид натрия (1,5 мл). Смесь нагревали до 50°C и, через 1 час охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали 1н хлороводородной кислотой. Смесь экстрагировали смесью этилацетат-тетрагидрофуран, и экстракт промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток промывали в виде суспензии смесью гексан-диэтиловый эфир для того, чтобы получить соединение 9 (204 мг, 99%).
MS m/z 368 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 3
(4-{[5-гидрокси-6-(2-нафтил)пиридин-2-ил]метил}-3,5-диметилфенокси)уксусная кислота
Соединение 1 (416 мг, 1,05 ммоль) растворяли в диоксане (7 мл) и добавляли воду (2 мл), карбонат калия (435 мг, 3,15 ммоль) и 2-нафталинбороновую кислоту (271 мг, 1,57 ммоль), и смесь продували аргоном. Добавляли тетракистрифенилфосфинпалладий (0) (36 мг, 0,032 ммоль), и смесь нагревали до 90°C. После перемешивания в течение 7,5 часов смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (515 мг, 99%).
MS m/z 488 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 2 (510 мг, 1,04 ммоль) растворяли в пиридине (0,50 мл) и добавляли уксусный ангидрид (0,29 мл, 3,1 ммоль) и диметиламинопиридин (12,8 мг, 0,105 ммоль). После перемешивания в течение 3 часов добавляли 0,5н хлороводородную кислоту, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (492 мг, 89%).
MS m/z 530 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 3 (497 мг, 1,01 ммоль) растворяли в хлористом метилене (5 мл), добавляли триэтилсилан (0,17 г, 1,5 ммоль), и смесь охлаждали на льду. Медленно добавляли по каплям комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (0,21 мг, 1,5 ммоль). Через 20 минут медленно добавляли по каплям триэтилсилан (0,087 г, 0,95 ммоль) и комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (0,11 г, 0,79 ммоль). Через 10 минут медленно добавляли по каплям триэтилсилан (0,17 г, 1,9 ммоль) и комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (0,22 г, 1,6 ммоль). После перемешивания в течение 10 минут добавляли воду и насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 4 (189 мг, 47%).
MS m/z 400 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 4 (86,0 мг, 0,215 ммоль) растворяли в ацетонитриле (4 мл) и добавляли метилбромацетат (65,9 мг, 0,431 ммоль) и карбонат цезия (280 мг, 0,861 ммоль). После перемешивания в течение 14 часов добавляли воду, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 5 (79 мг). К полученному соединению 5 добавляли раствор 2н хлороводородная кислота-метанол (2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5,5 часов. Смесь нагревали до 60°C и, через 1,5 часа охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, и экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 6 (57,5 мг, 63%).
MS m/z 428 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 6 (57 мг, 0,135 ммоль) растворяли в метаноле (6 мл), и добавляли 1н гидроксид натрия (1 мл). Через 12,5 часов смесь нагревали до 60°C и, через 1 час смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали 1н хлороводородной кислотой. Смесь экстрагировали этилацетатом, и экстракт промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток промывали в виде суспензии водой и диэтиловым эфиром для того, чтобы получить соединение 7 (41,3 мг, 74%).
MS m/z 412 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 4
{4-[(5-гидрокси-6-изопропилпиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенокси}уксусная кислота
2,3,5-Триметилфенол (3,23 г, 23,7 ммоль) растворяли в хлористом метилене (48 мл) и метаноле (32 мл) и добавляли трибромид тетра-н-бутиламмония (11,5 г, 23,9 ммоль). Через 20 минут смесь концентрировали, добавляли воду, и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток промывали гексаном для того, чтобы получить соединение 2 (4,87 г, 95%).
MS m/z 213/215 [M-H]-, ESI(-)
п
Соединение 2 (4,87 г, 22,6 ммоль) растворяли в хлористом метилене (48 мл), и добавляли этилвиниловый эфир (8,16 г, 113 ммоль) и -толуолсульфонат пиридиния (569 мг, 2,26 ммоль). Через 4 часа добавляли триэтиламин (11,4 г, 113 ммоль), и смесь концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (6,43 г, 99%).
4
MS m/z 304/306 [M+NH]+, APCI(+)
Соединение 3 (3,39 г, 11,8 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл), и смесь охлаждали до -78°C. Медленно добавляли по каплям н-бутиллитий (1,6 M гексановый раствор, 8,0 мл, 12,8 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 часа. Соединение 4 (CAS No. 939430-71-4, 2,07 г, 10,2 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (16 мл), и смесь охлаждали до -78°C. Литиевый реагент, полученный ранее, добавляли по каплям в течение 30 минут, и смесь перемешивали в течение 45 минут и нагревали до комнатной температуры. Через 1 час добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 5 (1,73 г, 41%).
MS m/z 410/412 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 5 (2,02 г, 4,94 ммоль) растворяли в этаноле (20 мл), и добавляли уксусную кислоту (4 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение одного дня смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа и охлаждали до комнатной температуры. После концентрирования остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 6 (1,19 г, 71%).
MS m/z 338/340 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 6 (1,19 г, 3,52 ммоль) растворяли в ацетонитриле (23 мл) и добавляли бензилбромид (663 мг, 3,87 ммоль) и карбонат цезия (3,44 г, 10,5 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2,5 часов добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 7 (1,39 г, 93%).
MS m/z 428/430 [M+H]+, APCI(+)
К соединению 7 (1,39 г, 3,25 ммоль) добавляли пиридин (1,05 мл), уксусный ангидрид (0,613 мл) и диметиламинопиридин (39,7 мг). Через 15 часов добавляли воду и 1н хлороводородную кислоту, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 8 (1,40 г, 92%).
3
3
MS m/z 442/444 [M-CHCOO+CHOH]+, APCI(+)
Соединение 8 (1,40 г, 2,99 ммоль) растворяли в хлористом метилене (28 мл) и добавляли триэтилсилан (0,521 г, 4,48 ммоль). Добавляли при 0°C комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (0,636 г, 4,48 ммоль). Через 10 минут добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 9 (996 мг, 81%).
MS m/z 412/414 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 9 (505 мг, 1,23 ммоль) растворяли в диметоксиэтане (12 мл), и добавляли воду (1,2 мл), карбонат цезия (1,20 г, 3,68 ммоль) и пинаколовый эфир изопропенилбороновой кислоты (515 мг, 3,06 ммоль), и смесь продували аргоном. Добавляли тетракистрифенилфосфинпалладий (0) (142 мг, 0,123 ммоль), и смесь нагревали до 90°C. После перемешивания в течение 17 часов смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 10 (503 мг, 98%).
MS m/z 418 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 10 (500 мг, 1,20 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (12 мл) и, после продувки аргоном, добавляли 10% Pd/C (255 мг). После продувки водородом смесь перемешивали в течение 8 часа, фильтровали через целит и тщательно промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали, и полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (12 мл). После продувки аргоном добавляли 10% Pd/C (255 мг). После продувки водородом смесь перемешивали в течение 17 часов, фильтровали через целит и тщательно промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали, и полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (12 мл) и, после продувки аргоном, добавляли 10% Pd/C (255 мг). После продувки водородом, смесь перемешивали в течение 5 часа, фильтровали через целит и тщательно промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 11 (375 мг, 95%).
MS m/z 330 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 11 (157 мг, 0,477 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл), и добавляли метилбромацетат (109 мг, 0,715 ммоль) и карбонат цезия (465 мг, 1,43 ммоль). После перемешивания в течение 20 часов добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 12 (180 мг, 94%).
MS m/z 402 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 12 (178 мг, 0,443 ммоль) растворяли в метаноле (2,5 мл) и тетрагидрофуране (2,5 мл). Добавляли 6н хлороводородную кислоту (2,5 мл), и смесь перемешивали в течение 20 часа при комнатной температуре, и нагревали до 60°C. Через 2 часа смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали 2н водным раствором гидроксида натрия. После экстракции этилацетатом, органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток растворяли в метаноле (5 мл) и добавляли 2н гидроксид натрия (0,67 мл), и смесь грели при 60°C. Через 2,5 часа смесь охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовали 2н хлороводородной кислотой и экстрагировали смесью этилацетат-тетрагидрофуран. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток промывали в виде суспензии смесью гексан-диэтиловый эфир для того, чтобы получить соединение 13 (145 мг, 95%).
MS m/z 342 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 5
{4-[(6-циклопентил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенокси}уксусная кислота
Соединение 1 (539 мг, 1,31 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (8 мл), и добавляли воду (2 мл), карбонат калия (543 мг, 3,93 ммоль) и 1-циклопентенбороновую кислоту (220 мг, 1,96 ммоль), и смесь продували аргоном. Добавляли тетракистрифенилфосфинпалладий (0) (45 мг, 0,039 ммоль), и смесь нагревали до 90°C. После перемешивания в течение 4 часов смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (449 мг, 77%).
MS m/z 444 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 2 (446 мг, 1,01 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и, после продувки аргоном, добавляли 10% Pd/C (214 мг). После продувки водородом смесь перемешивали в течение 7 часов, фильтровали через целит и тщательно промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (349 мг, 98%).
MS m/z 356 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 3 (140 мг, 0,394 ммоль) растворяли в ацетонитриле (4 мл) и добавляли метилбромацетат (90 мг, 0,591 ммоль) и карбонат цезия (385 мг, 1,18 ммоль). После перемешивания в течение 20 часов добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 4 (155 мг, 92%).
MS m/z 428 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 4 (153 мг, 0,358 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл) и тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли 6н хлороводородную кислоту (2 мл), и смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре и нагревали до 60°C. Через 2 часа смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали 2н водным раствором гидроксида натрия. После экстракции этилацетатом органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток растворяли в метаноле (4 мл), добавляли 2н гидроксид натрия (0,5 мл), и смесь нагревали до 60°C. Через 2,5 часа смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали 2н хлороводородной кислотой. Добавляли воду и насыщенный соляной раствор, и смесь экстрагировали смесью этилацетат-тетрагидрофуран. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток промывали в виде суспензии смесью гексан-диэтиловый эфир для того, чтобы получить соединение 5 (132 мг, 100%).
MS m/z 368 [M-H]-, ESI(-)
Гидробромид, гидрохлорид, пара-толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 6
(4-{[5-гидрокси-6-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-ил]метил}-2,3,5-триметилфенокси)уксусная кислота
Соединение 1 (522 мг, 1,27 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (8 мл), и добавляли воду (2 мл), карбонат калия (525 мг, 3,80 ммоль) и 2-фуранбороновую кислоту (213 мг, 1,90 ммоль), и смесь продували аргоном. Добавляли тетракистрифенилфосфинпалладий (0) (44 мг, 0,038 ммоль), и смесь нагревали до 90°C. После перемешивания в течение 2,5 часов смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (441 мг, 78%).
MS m/z 444 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 2 (330 мг, 0,744 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и, после продувки аргоном, добавляли 10% Pd/C (158 мг). После продувки водородом смесь перемешивали в течение 19 часов, фильтровали через целит и тщательно промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (238 мг, 89%).
MS m/z 358 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 3 (124 мг, 0,347 ммоль) растворяли в ацетонитриле (4 мл) и добавляли метилбромацетат (80 мг, 0,520 ммоль) и карбонат цезия (339 мг, 1,04 ммоль). После перемешивания в течение 5 часов добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 4 (139 мг, 93%).
MS m/z 430 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 4 (116 мг, 0,270 ммоль) растворяли в метаноле (1,5 мл) и тетрагидрофуране (1,5 мл). Добавляли 6н хлороводородную кислоту (1,5 мл), и смесь нагревали до 40°C. После перемешивания в течение 2,5 часов смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре и снова нагревали до 40°C. Через 3 часа смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали 2н водным раствором гидроксида натрия. После экстракции этилацетатом, органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток растворяли в метаноле (3 мл) и добавляли 2н гидроксид натрия (0,4 мл). Смесь нагревали до 40°C и, через 5 часов охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали 1н хлороводородной кислотой. Добавляли воду и насыщенный соляный раствор, и смесь экстрагировали смесью этилацетат-тетрагидрофуран. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток промывали в виде суспензии смесью гексан-диэтиловый эфир для того, чтобы получить соединение 5 (73 мг, 73%).
MS m/z 370 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 7
{4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенокси}уксусная кислота
Соединение 1 (313 мг, 0,762 ммоль) растворяли в диметоксиэтане (6 мл), и добавляли карбонат цезия (744 мг, 2,28 ммоль), пинаколовый эфир циклогексенилбороновой кислоты (396 мг, 1,90 ммоль), и смесь продували аргоном. Добавляли тетракистрифенилфосфинпалладий (0) (44,0 мг, 0,0380 ммоль), и смесь нагревали до 90°C. После перемешивания в течение 7 часов, смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (331 мг, 95%).
4
MS m/z 474 [M+NH]+, APCI(+)
Соединение 2 (331 мг, 0,725 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл) и, после продувки аргоном, добавляли 10% Pd/C (165 мг). После продувки водородом смесь перемешивали в течение 7 часов, фильтровали через радиолит и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали для того, чтобы получить соединение 3.
MS m/z 370 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 3 растворяли в ацетонитриле (3 мл), и добавляли метилбромацетат (94,4 мг, 0,617 ммоль) и карбонат цезия (402 мг, 1,23 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 4 (134 мг, 76%).
MS m/z 442 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 4 (131 мг, 0,297 ммоль) растворяли в метаноле (1 мл) и тетрагидрофуране (1 мл). Добавляли 6н хлороводородную кислоту (1 мл), и смесь перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. Смесь нагревали до 60°C и, через 1 час охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали 2н водным раствором гидроксида натрия. После экстракции этилацетатом органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученный остаток растворяли в метаноле (5 мл), и добавляли 2н гидроксид натрия (0,5 мл). Смесь нагревали до 60°C, и через 2 часа охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали 2н хлороводородной кислотой. Смесь экстрагировали смесью этилацетат-тетрагидрофуран, и экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток промывали диэтиловым эфиром для того, чтобы получить соединение 5 (85,1 мг, 75%).
MS m/z 382 [M-H]-, ESI(-)
пара-
Гидробромид, гидрохлорид, толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 8
(4-{[5-гидрокси-6-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)пиридин-2-ил]метил}-2,3,5-триметилфенокси)уксусная кислота
Соединение 1 (564 мг, 1,37 ммоль) растворяли в диметоксиэтане (14 мл), и добавляли воду (1,4 мл), карбонат цезия (1,34 г, 4,11 ммоль) и пинаколовый эфир дигидропиранилбороновой кислоты (719 мг, 3,42 ммоль), и смесь продували аргоном. Добавляли тетракистрифенилфосфинпалладий (0) (158 мг, 0,137 ммоль), и смесь нагревали до 90°C. После перемешивания в течение 5,5 часов смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (375 мг, 60%).
MS m/z 460 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 2 (372 мг, 0,809 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (8 мл) и, после продувки аргоном, добавляли 10% Pd/C (172 мг). После продувки водородом смесь перемешивали в течение 7 часов, фильтровали через целит и тщательно промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали, и полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (8 мл). После продувки аргоном добавляли 10% Pd/C (172 мг). После продувки водородом смесь перемешивали в течение 15 часов, фильтровали через целит и тщательно промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (254 мг, 84%).
MS m/z 372 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 3 (104 мг, 0,280 ммоль) растворяли в ацетонитриле (3 мл) и добавляли метилбромацетат (64 мг, 0,420 ммоль) и карбонат цезия (274 мг, 0,840 ммоль). После перемешивания в течение 20 часов добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 4 (125 мг, 100%).
MS m/z 444 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 4 (123 мг, 0,277 ммоль) растворяли в метаноле (1,5 мл) и тетрагидрофуране (1,5 мл). Добавляли 6н хлороводородную кислоту (1,5 мл), и смесь нагревали до 40°C. После перемешивания в течение 2,5 часов смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре, и снова нагревали до 40°C. Через 3 часа смесь охлаждали до комнатной температуры, и нейтрализовали 2н водным раствором гидроксида натрия. После экстракции этилацетатом органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток растворяли в метаноле (3 мл) и добавляли 2н гидроксид натрия (0,4 мл). Смесь нагревали до 40°C и, через 5 часов охлаждали до комнатной температуры, и нейтрализовали 1н хлороводородной кислотой. Добавляли воду и насыщенный соляной раствор, и смесь экстрагировали смесью этилацетат-тетрагидрофуран. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток промывали в виде суспензии смесью гексан-диэтиловый эфир для того, чтобы получить соединение 5 (106 мг, 99%).
MS m/z 384 [M-H]-, ESI(-)
Гидробромид, гидрохлорид, пара-толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 9
{4-[(5-гидрокси-6-изопропилпиридин-2-ил)окси]-2,3,5-триметилфенокси}уксусная кислота
Соединение 1 (CAS No. 199168-10-0, 3,41 г, 11,4 ммоль) и соединение 2 (CAS No. 36592-80-0, 2,76 г, 11,4 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (17 мл). Добавляли карбонат калия (3,15 г, 22,8 ммоль), и смесь продували аргоном. Добавляли йодид меди (1,08 г, 5,7 ммоль), и смесь нагревали до 90°C. Через 1 день смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду и этилацетат. Добавляли хлорид аммония, и смесь тщательно перемешивали, фильтровали через радиолит и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (3,23 г, 68%).
MS m/z 414/416 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 3 (1,14 г, 2,76 ммоль) растворяли в диметоксиэтане (11 мл), и добавляли воду (1 мл), карбонат цезия (2,70 г, 8,29 ммоль) и пинаколовый эфир изопропенилбороновой кислоты (1,16 г, 6,91 ммоль), и смесь продували аргоном. Добавляли тетракистрифенилфосфинпалладий (0) (95,9 мг, 0,0829 ммоль), и смесь кипятили с обратным холодильником. Через 21,5 часа смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 4 (616 мг, 53%).
MS m/z 420 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 4 (370 мг, 0,913 ммоль) растворяли в этаноле (4 мл) и, после продувки аргоном, добавляли 10% Pd/C (185 мг). После продувки водородом смесь перемешивали в течение 17,5 часов, фильтровали через радиолит и тщательно промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали для того, чтобы получить соединение 5. Полученное соединение 5 растворяли в ацетонитриле (6 мл) и добавляли метилбромацетат (209 мг, 1,36 ммоль) и карбонат цезия (890 мг, 2,73 ммоль). После перемешивания в течение 15,5 часов добавляли воду, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 6 (292 мг, 79%).
MS m/z 404 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 6 (290 мг, 0,719 ммоль) растворяли в метаноле (3 мл) и тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли 6н хлороводородную кислоту (3 мл) и, через 1 день добавляли 4н водный раствор гидроксида натрия (5 мл), и смесь нагревали до 60°C. Через 6 часов смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали 2н хлороводородной кислотой. Смесь экстрагировали этилацетатом, и экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток промывали диэтиловым эфиром. Полученный остаток растворяли в метаноле (3 мл) и тетрагидрофуране (3 мл) и добавляли 6н хлороводородную кислоту (3 мл). Смесь нагревали до 60°C и, через 2 часа охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали 4н водным раствором гидроксида натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, и экстракт промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток промывали диэтиловым эфиром для того, чтобы получить соединение 7 (180 мг, 73%).
MS m/z 344 [M-H]-, ESI(-)
Гидробромид, гидрохлорид, пара-толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 10
{4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)окси]-2,3,5-триметилфенокси}уксусная кислота
Соединение получали способом, аналогичным способу в примере 9.
MS m/z 384 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 11
{2-фтор-4-[(5-гидрокси-6-изопропилпиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенокси}уксусная кислота
Соединение 1 (500 мг, 1,59 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл) и добавляли бензилбромид (299 мг, 1,75 ммоль) и карбонат цезия (777 мг, 2,38 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (642 мг, 100%).
MS m/z 406 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 2 (300 мг, 0,740 ммоль), ацетат серебра (207 мг, 0,815 ммоль) и йод (207 мг, 0,816 ммоль) растворяли в хлористом метилене (6 мл). Смесь перемешивали в течение 3 часов в защищенных от света условиях при комнатной температуре, добавляли ацетат серебра (25 мг, 0,150 ммоль) и йод (38 мг, 0,150 ммоль), и смесь перемешивали в защищенных от света условиях снова в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь фильтровали, добавляли хлороформ, и смесь промывали последовательно насыщенным водным раствором тиосульфата натрия, насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, водой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (355 мг, 90%).
MS m/z 532 [M+H]+, APCI(+)
н
Соединение 3 (354 мг, 0,666 ммоль) и N-фторбензолсульфонимид (845 мг, 2,68 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (7 мл), и смесь охлаждали до -78°C. Медленно добавляли по каплям -бутиллитий (1,59 M гексановый раствор, 1,7 мл, 2,70 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли при -78°C насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь нагревали до комнатной температуры. Смесь экстрагировали этилацетатом, и экстракт промывали водой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 4 (158 мг, 56%).
MS m/z 424 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 4 (158 мг, 0,374 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл) и, после продувки аргоном, добавляли 5% Pd/C (100 мг). После продувки водородом смесь перемешивали в течение 8 часов, фильтровали через радиолит и тщательно промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали для того чтобы получить 5. Полученное соединение 5 растворяли в ацетонитриле (4 мл), и добавляли метилбромацетат (100 мг, 0,977 ммоль) и карбонат цезия (210 мг, 0,645 ммоль). После перемешивания в течение 3 часов добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным соляным раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 6 (122 мг, 80%).
MS m/z 406 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 6 (122 мг, 0,300 ммоль) растворяли в метаноле (1,4 мл) и тетрагидрофуране (1,4 мл). Добавляли 6н хлороводородную кислоту (1,4 мл), и смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали 1н водным раствором гидроксида натрия. После экстракции этилацетатом органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток растворяли в метаноле (1,4 мл) и тетрагидрофуране (1,4 мл) и добавляли 1н гидроксид натрия (1,4 мл), и смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовали 1н хлороводородной кислотой и экстрагировали смесью этилацетат-тетрагидрофуран. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток перекристаллизовывали из метанола для того, чтобы получить соединение 7 (51 мг, 42%).
MS m/z 346 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 12
{4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2-фтор-3,5-диметилфенокси}уксусная кислота
2-Фтор-4-нитрофенол (25,4 г, 162 ммоль) растворяли в хлористом метилене (270 мл), добавляли триэтиламин (17,2 г, 170 ммоль), и смесь охлаждали на льду. Добавляли по каплям в течение 10 минут метансульфонилхлорид (19,4 г, 170 ммоль). После перемешивания в течение 20 минут добавляли хлороформ. Органический слой промывали 1н хлороводородной кислотой, насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан для того, чтобы получить соединение 2 (28,7 г, 76%). Фильтрат концентрировали, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (8,80 г, 23%).
4
MS m/z 253 [M+NH]+, APCI(+)
Соединение 2 (33,2 г, 141 ммоль) растворяли в хлористом метилене (280 мл), добавляли порошок цинка (92,3 г, 1,41 моль), и смесь охлаждали на льду. Добавляли по каплям в течение 2 часов уксусную кислоту (59,3 г, 0,988 моль). Смесь перемешивали в течение 5 минут, фильтровали через целит и тщательно промывали хлороформом и этилацетатом. Фильтрат нейтрализовали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, и органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток промывали в виде суспензии смесью хлороформ-гексан для того, чтобы получить соединение 3 (12,4 г, 43%). Фильтрат концентрировали для того, чтобы получить соединение 3 (15,8 г, 54%).
MS m/z 206 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 3 (14,6 г, 71,1 ммоль) растворяли в хлористом метилене (120 мл) и метаноле (120 мл) и добавляли карбонат кальция (15,7 г, 157 ммоль), и смесь охлаждали на льду. Растворяли бром (22,7 г, 142 ммоль) в хлористом метилене (30 мл) и добавляли по каплям в течение 20 минут. После перемешивания в течение 5 минут смесь нагревали до комнатной температуры. Через 15 часов смесь фильтровали через целит. К фильтрату добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, и смесь нейтрализовали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия. После концентрирования остаток экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан для того, чтобы получить соединение 4 (19,7 г, 76%). Фильтрат концентрировали, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 4 (4,66 г, 18%).
MS m/z 360/362/364 [M-H]-, ESI(-)
Соединение 4 (12,4 г, 34,2 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (170 мл) и добавляли карбонат калия (11,8 г, 85,4 ммоль) и триметилбороксин (3,22 г, 25,6 ммоль), и смесь продували аргоном. Добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (1,39 г, 1,71 ммоль), и смесь нагревали до 110°C. После перемешивания в течение 1 часа добавляли триметилбороксин (3,22 г, 25,6 ммоль), и смесь дополнительно перемешивали в течение 1 часа и добавляли триметилбороксин (3,22 г, 25,6 ммоль). После перемешивания в течение 16 часов добавляли триметилбороксин (3,22 г, 25,6 ммоль) и комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с хлористым метиленом (1,39 г, 1,71 ммоль). После перемешивания в течение 3 часов добавляли триметилбороксин (4,29 г, 34,2 ммоль). Смесь дополнительно перемешивали в течение 3 часов и добавляли триметилбороксин (4,29 г, 34,2 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и тщательно промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 5 (5,30 г, 66%).
MS m/z 234 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 5 (6,95 г, 29,8 ммоль) растворяли в ацетонитриле (150 мл), добавляли серную кислоту (7,31 г, 74,5 ммоль), и смесь охлаждали на льду. Нитрит натрия (4,11 г, 59,6 ммоль) растворяли в воде (15 мл) и, после охлаждения льдом, смесь добавляли по каплям в течение 10 минут. После перемешивания в течение 30 минут добавляли по каплям охлажденный на льду водный раствор йодида калия (19,8 г, 119 ммоль) (15 мл). После перемешивания в течение 5 минут добавляли холодную воду (75 мл), и смесь нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 40 минут добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 6 (8,96 г, 87%).
4
MS m/z 362 [M+NH]+, APCI(+)
Соединение 6 (11,8 г, 34,3 ммоль) растворяли в хлористом метилене (170 мл) и добавляли гидроксид калия (5,77 г, 103 ммоль), суспендированный в метаноле (40 мл). Через 1 час смесь нейтрализовали 1н хлороводородной кислотой и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 7 (7,98 г, 88%).
MS m/z 265 [M-H]-, ESI(-)
Соединение 7 (7,98 г, 30,0 ммоль) растворяли в ацетонитриле (150 мл) и добавляли бензилбромид (5,13 г, 30,0 ммоль) и карбонат цезия (11,7 г, 36,0 ммоль). После перемешивания в течение 15 часов смесь фильтровали через целит и тщательно промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 8 (10,4 г, 97%).
MS m/z 357 [M+H]+, APCI(+)
н
Соединение 8 (10,4 г, 29,2 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (100 мл), охлаждали до -78°C, добавляли по каплям в течение 15 минут -бутиллитий (1,3 M гексановый раствор, 33,7 мл, 43,8 ммоль), и смесь перемешивали в течение 25 минут. Добавляли по каплям в течение 5 минут диметилформамид (10,7 г, 146 ммоль). После перемешивания в течение 5 минут смесь нагревали до комнатной температуры. Через 1 час добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 9 (6,24 г, 83%).
MS m/z 259 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 10 (7,60 г, 25,4 ммоль) растворяли в толуоле (180 мл), и смесь охлаждали до -78°C, добавляли по каплям в течение 10 минут н-бутиллитий (1,65 M гексановый раствор, 15,4 мл, 25,4 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 часа. Соединение 9 (6,24 г, 24,2 ммоль) растворяли в толуоле (70 мл), и смесь добавляли по каплям в течение 35 минут. Через 15 минут добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 11 (8,78 г, 84%).
MS m/z 432/434 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 11 (8,78 г, 20,3 ммоль) растворяли в пиридине (35 мл) и добавляли уксусный ангидрид (35 мл). После перемешивания в течение 14 часов реакционную смесь концентрировали, и остаток сушили азеотропно с толуолом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 12 (9,60 г, 100%).
3
2
MS m/z 414/416 [M+H-CHCOH]+, ESI(+)
Соединение 12 (9,60 г, 20,3 ммоль) растворяли в хлористом метилене (130 мл), добавляли триэтилсилан (5,89 г, 50,6 ммоль) и смесь охлаждали на льду. Добавляли по каплям в течение 5 минут комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (7,19 г, 50,6 ммоль). После перемешивания в течение 20 минут добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в ацетонитриле (100 мл), и добавляли хлорметилметиловый эфир (1,30 г, 16,2 ммоль) и карбонат цезия (13,2 г, 40,5 ммоль). После перемешивания в течение 16 часов смесь фильтровали через целит и тщательно промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 13 (7,67 г, 91%).
MS m/z 416/418 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 13 (296 мг, 0,712 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (4 мл), и добавляли воду (1 мл), карбонат калия (295 мг, 2,14 ммоль) и 1-циклогексенбороновую кислоту (134 мг, 1,07 ммоль), и смесь продували аргоном. Добавляли тетракистрифенилфосфинпалладий (0) (25 мг, 0,021 ммоль), и смесь нагревали до 90°C. После перемешивания в течение 40 минут смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и тщательно промывали этилацетатом. К фильтрату добавляли насыщенный соляный раствор, и смесь экстрагировали этилацетатом, и экстракт сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 14 (329 мг, 100%).
MS m/z 462 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 14 (326 мг, 0,706 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (8 мл) и, после продувки аргоном, добавляли 5% Pd/C (301 мг). После продувки водородом смесь перемешивали в течение 1 часа, фильтровали через целит и тщательно промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали, и остаток растворяли в ацетонитриле (4 мл) и добавляли метилбромацетат (156 мг, 1,02 ммоль) и карбонат цезия (665 мг, 2,04 ммоль). После перемешивания в течение 18 часов смесь фильтровали через целит и тщательно промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 15 (282 мг, 90%).
MS m/z 446 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 15 (280 мг, 0,628 ммоль) растворяли в метаноле (3 мл) и тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли 6н хлороводородную кислоту (3 мл), и смесь нагревали до 60°C. Через 2 часа смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали 2н водным раствором гидроксида натрия. После экстракции этилацетатом органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток растворяли в метаноле (6 мл) и добавляли 2н гидроксид натрия (0,9 мл). Смесь нагревали до 60°C и, через 2 часа, охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали 1н хлороводородной кислотой. Добавляли воду и насыщенный соляной раствор, и смесь экстрагировали смесью этилацетат-тетрагидрофуран, и экстракт сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток промывали в виде суспензии смесью гексан-диэтиловый эфир для того, чтобы получить соединение 16 (232 мг, 95%).
MS m/z 386 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 13
{2-бром-4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенокси}уксусная кислота
Соединение 1 (200 мг, 0,563 ммоль) растворяли в хлористом метилене (4,0 мл), и смесь охлаждали до -50°C. Добавляли маленькими порциями 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (82,1 мг, 0,281 ммоль). После перемешивания в течение 3 часов добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (144 мг, 59%).
MS m/z 434/436 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 2 (260 мг, 0,598 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5,2 мл) и добавляли карбонат цезия (584 мг, 1,79 ммоль) и метилбромацетат (137 мг, 0,897 ммоль). После перемешивания в течение 4 часов добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (252 мг). Полученное соединение 3 растворяли в метаноле (4,0 мл) и тетрагидрофуране (4,0 мл). Добавляли 6н хлороводородную кислоту (4,0 мл), и смесь нагревали до 60°C. После перемешивания в течение 1,5 часов смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь нейтрализовали 4н водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали, и остаток растворяли в метаноле (5,0 мл). Добавляли 2н гидроксид натрия (1,0 мл), и смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение 2 часов. После нагревания до комнатной температуры смесь нейтрализовали 2н хлороводородной кислотой и экстрагировали смесью этилацетат-тетрагидрофуран. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток промывали в виде суспензии смесью гексан-диэтиловый эфир для того, чтобы получить соединение 4 (206 мг, 88%).
MS m/z 446/448 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 14
2-{4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенокси}пропановая кислота
Соединение 1 (200 мг, 0,563 ммоль) растворяли в ацетонитриле (4,0 мл) и добавляли карбонат цезия (275 мг, 0,844 ммоль) и этил 2-бромпропионат (250 мг, 0,995 ммоль). После перемешивания в течение 4 часов добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (213 мг, 83%).
MS m/z 456 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 2 (213 мг, 0,468 ммоль) растворяли в метаноле (2,0 мл) и тетрагидрофуране (2,0 мл). Добавляли 6н хлороводородную кислоту (2,0 мл), и смесь нагревали до 60°C. После перемешивания в течение 1,5 часов смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь нейтрализовали 4н водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали, и остаток растворяли в метаноле (4,3 мл). Добавляли 2н гидроксид натрия (1,0 мл), и смесь нагревали до 60°C, и перемешивали в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали 2н хлороводородной кислотой и экстрагировали смесью этилацетат-тетрагидрофуран. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток промывали в виде суспензии диэтиловым эфиром для того, чтобы получить соединение 3 (173 мг, 97%).
MS m/z 382 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 15
2-{4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенокси}пропановая кислота
Соединение получали из соединения 3 примера 7 способом, аналогичным способу в примере 14.
MS m/z 396 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 16
2-{4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенокси}-2-метилпропановая кислота
Соединение 1 (200 мг, 0,563 ммоль) растворяли в ацетонитриле (4,0 мл) и добавляли карбонат цезия (275 мг, 0,844 ммоль) и этил 2-бромизобутират (158 мг, 0,788 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником и, после перемешивания в течение 4 часов, охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (264 мг, 62%).
MS m/z 470 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 2 (163 мг, 0,348 ммоль) растворяли в метаноле (2,0 мл) и тетрагидрофуране (2,0 мл). Добавляли 6н хлороводородную кислоту (2,0 мл), и смесь нагревали до 60°C. После перемешивания в течение 1,5 часов смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь нейтрализовали 4н водным раствором гидроксида натрия, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали, и остаток растворяли в метаноле (3,3 мл). Добавляли 2н гидроксид натрия (1,0 мл), и смесь нагревали до 60° и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовали 2н хлороводородной кислотой и экстрагировали смесью этилацетат-тетрагидрофуран. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток промывали в виде суспензии диэтиловым эфиром для того, чтобы получить соединение 3 (128 мг, 93%).
MS m/z 396 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 17
2-{4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенокси}-2-метилпропановая кислота
Соединение получали из соединения 3 примера 7 способом, аналогичным способу в примере 16.
MS m/z 410 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 18
1-{4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенокси}циклопропанкарбоновая кислота
Соединение 1 (400 мг, 1,13 ммоль) растворяли в ацетонитриле (8,0 мл) и добавляли карбонат цезия (550 мг, 1,69 ммоль) и этил 2,4-дибромбутират (462 мг, 1,69 ммоль). После перемешивания в течение ночи добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (414 мг, 67%).
MS m/z 548/550 [M+H]+, APCI(+)
трет
Соединение 2 (414 мг, 0,755 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (8,3 мл) и добавляли -бутоксид калия (127 мг, 1,13 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли карбонат цезия (738 мг, 2,26 ммоль) и этилйодид (177 мг, 1,13 ммоль). После перемешивания в течение ночи добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (211 мг, 60%).
MS m/z 468 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 3 (207 мг, 0,443 ммоль) растворяли в метаноле (4,0 мл) и тетрагидрофуране (4,0 мл). Добавляли 6н хлороводородную кислоту (4,0 мл), и смесь нагревали до 60°C. После перемешивания в течение 2 часов смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь нейтрализовали 4н водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали, и остаток растворяли в метаноле (5,0 мл). Добавляли 2н гидроксид натрия (1,0 мл), и смесь нагревали до 60° и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали 2н хлороводородной кислотой и экстрагировали смесью этилацетат-тетрагидрофуран. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток промывали в виде суспензии смесью гексан-диэтиловый эфир для того, чтобы получить соединение 4 (125 мг, 71%).
MS m/z 394 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 19
({4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенил}амино)(оксо)уксусная кислота
Соединение 1 (4,00 г, 11,3 ммоль) растворяли в хлористом метилене (80 мл) и охлаждали на льду. Добавляли диизопропилэтиламин (4,36 г, 33,8 ммоль) и трифторметансульфоангидрид (4,76 г, 16,9 ммоль). После перемешивания в течение 4 часов смесь перемешивали в течение ночи, в процессе чего она нагревалась. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (4,76 г, 87%).
MS m/z 488 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 2 (4,75 г, 9,73 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (95 мл) и добавляли карбонат цезия (4,76 г, 14,6 ммоль), бензофенонимин (2,12 г, 11,7 ммоль), (R)-BINAP (937 мг, 1,46 ммоль) и ацетат палладия (219 мг, 0,973 ммоль). Смесь продували аргоном, кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (2,08 г, 40%).
MS m/z 519 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 3 (2,08 г, 4,01 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл) и диметилформамиде (20 мл). Добавляли гидрохлорид гидроксиламина (557 мг, 8,02 ммоль) и ацетат натрия (987 мг, 12,0 ммоль). После перемешивания в течение ночи добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 4 (1,14 г, 80%).
MS m/z 355 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 4 (300 мг, 0,846 ммоль) растворяли в хлористом метилене (6,0 мл) и охлаждали на льду. Добавляли триэтиламин (103 мг, 1,02 ммоль) и этилхлорглиоксилат (142 мг, 1,02 ммоль). После перемешивания в течение ночи, в процессе чего она нагревалась до комнатной температуры, добавляли воду, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 5 (359 мг, 93%).
MS m/z 455 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 5 (359 мг, 0,789 ммоль) растворяли в хлористом метилене (3,5 мл). Добавляли тиоанизол (980 мг, 7,89 ммоль) и трифторметансульфокислоту (3,5 мл). После перемешивания в течение 4 часов смесь нагревали до 40°C и перемешивали в течение 30 минут. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Добавляли воду, и смесь нейтрализовали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 6 (330 мг, 100%).
MS m/z 411 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 6 (330 мг, 0,804 ммоль) растворяли в метаноле (6,6 мл) и тетрагидрофуране (4,0 мл). Добавляли 1н гидроксид натрия (2,0 мл), и смесь перемешивали в течение ночи, нейтрализовали 1н хлороводородной кислотой, и экстрагировали смесью этилацетат-диэтиловый эфир-ацетон-метанол. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток промывали в виде суспензии смесью хлористый метилен-гексан для того, чтобы получить соединение 7 (258 мг, 84%).
MS m/z 381 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 20
({4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенил}амино)(оксо)уксусная кислота
Соединение получали из соединения 3 примера 7 способом, аналогичным способу в примере 19.
MS m/z 395 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 21
3-({4-[(5-гидрокси-6-изопропилпиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенил}амино)-3-оксопропановая кислота
Соединение 1 (919 мг, 2,92 ммоль) растворяли в хлористом метилене (18,4 мл) и охлаждали на льду. Добавляли диизопропилэтиламин (1,13 г, 8,74 ммоль) и ангидрид трифторметансульфокислоты (863 мг, 3,06 ммоль). После перемешивания в течение ночи, в процессе чего она нагревалась до комнатной температуры, добавляли воду, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (1,00 г, 77%).
MS m/z 448 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 2 (1,00 г, 2,24 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и добавляли карбонат цезия (1,10 г, 3,36 ммоль), бензофенонимин (488 мг, 2,69 ммоль), (R)-BINAP (216 мг, 0,336 ммоль) и ацетат палладия (50,3 мг, 0,224 ммоль), и смесь продували аргоном. Смесь кипятили с обратным холодильником, и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (488 мг, 46%).
MS m/z 479 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 3 (482 мг, 1,01 ммоль) растворяли в метаноле (4,8 мл) и тетрагидрофуране (4,8 мл). Добавляли 6н хлороводородную кислоту (5,5 мл), и смесь нагревали до 60°C. После перемешивания в течение 2 часов смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь нейтрализовали 4н водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали, и остаток растворяли в тетрагидрофуране (9,6 мл) и охлаждали на льду. Добавляли 1н гидроксид натрия (6,0 мл) и добавляли маленькими порциями этил 3-хлор-3-оксопропионат (910 мг, 6,04 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов смесь перемешивали в течение ночи, в процессе чего она нагревалась до комнатной температуры. После охлаждения на льду добавляли 10н гидроксид натрия (3,0 мл), и смесь перемешивали в течение 2 часа. Добавляли воду, и водный слой промывали этилацетатом, нейтрализовали 2н хлороводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток промывали в виде суспензии смесью диэтиловый эфир-гексан для того, чтобы получить соединение 6 (188 мг, 61%).
MS m/z 355 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 22
3-({4-[(5-гидрокси-6-фенилпиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенил}амино)-3-оксопропановая кислота
Соединение 3 получали способом, аналогичным способу соединения 7 примера 2.
Соединение 8 получали из соединения 3 способом, аналогичным способу в примере 21.
MS m/z 389 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 23
3-({4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенил}амино)-3-оксопропановая кислота
Соединение получали из соединения 7 примера 2 способом, аналогичным способу в примере 21.
MS m/z 395 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 24
3-({4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенил}амино)-3-оксопропановая кислота
Соединение получали из соединения 3 примера 7 способом, аналогичным способу в примере 21.
MS m/z 409 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 25
(2E)-3-{4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенил}акриловая кислота
В атмосфере аргона соединение 1 (295 мг, 0,588 ммоль) растворяли в диметилформамиде (2 мл), и добавляли триэтиламин (65 мг, 0,647 ммоль) и метилакрилат (253 мг, 2,94 ммоль) и 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (27 мг, 0,065 ммоль) и ацетат палладия (13 мг, 0,059 ммоль). Смесь плотно закрывали и перемешивали в течение ночи при 100°C. Добавляли метилакрилат (127 мг, 1,47 ммоль) и 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (27 мг, 0,065 ммоль) и ацетат палладия (13 мг, 0,059 ммоль). Смесь плотно закрывали и перемешивали в течение ночи при 100°C. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли хлороформ и 5% хлороводородную кислоту, и смесь перемешивали и фильтровали через целит. Органический слой промывали последовательно 5% хлороводородной кислотой и водой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (127 мг, 49%).
MS m/z 438 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 2 (42 мг, 0,096 ммоль) растворяли в метаноле (0,2 мл) и тетрагидрофуране (0,6 мл). Добавляли 6н хлороводородную кислоту (0,2 мл), и смесь нагревали до 50°C. Через 2 часа смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия. После экстракции этилацетатом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток растворяли в метаноле (1 мл) и тетрагидрофуране (0,6 мл) и добавляли 1н гидроксид натрия (0,2 мл). Смесь нагревали до 50°C. После перемешивания в течение ночи смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали насыщенным водным раствором хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом и промывали последовательно водой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали для того чтобы получить соединение 3 (28 мг, 77%).
MS m/z 378 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 26
3-{4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенил}пропановая кислота
Соединение 1 (125 мг, 0,286 ммоль) растворяли в этаноле (3 мл) и уксусной кислоте (0,8 мл), добавляли 10% Pd/C (63 мг), и смесь продували водородом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали через целит и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (102 мг, 81%).
MS m/z 440 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 2 (100 мг, 0,227 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл), добавляли 6н хлороводородную кислоту (0,45 мл), и смесь перемешивали при 50°C в течение 3 часов. Добавляли 6н хлороводородную кислоту (0,23 мл), и смесь дополнительно перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия и этилацетат, и смесь перемешивали. После экстракции этилацетатом добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь перемешивали. Смесь экстрагировали этилацетатом, и экстракт промывали последовательно водой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (63 мг, 73%).
MS m/z 380 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 273-({4-[(5-гидрокси-6-изопропилпиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенокси}метил)-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он
Соединение 1 (93,0 мг, 0,295 ммоль) растворяли в ацетонитриле (3 мл) и добавляли бромацетонитрил (53,1 мг, 0,442 ммоль) и карбонат цезия (192 мг, 0,590 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов добавляли воду, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (84,3 мг, 81%).
MS m/z 355 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 2 (80,0 мг, 0,226 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл) и добавляли гидрохлорид гидроксиламина (23,5 мг, 0,339 ммоль) и гидрокарбонат натрия (47,4 мг, 0,564 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение 1,5 часов смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали и добавляли 1,4-диоксан (2 мл). Добавляли 1,1'-Карбонилдиимидазол (43,9 мг, 0,271 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение 4 часов смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду, и смесь нейтрализовали 0,5н хлороводородной кислотой. Смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (80,8 мг, 86%).
MS m/z 412 [M-H]-, ESI(-)
Соединение 3 (77,0 мг, 0,186 ммоль) растворяли в изопропаноле (1 мл) и тетрагидрофуране (1 мл). Добавляли 6н хлороводородную кислоту (1 мл), и смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Смесь нагревали до 60°C и, через 30 минут, охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали 2н гидроксидом натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, и экстракт концентрировали, и полученный остаток промывали диэтиловым эфиром для того, чтобы получить соединение 4 (35,3 мг, 51%).
MS m/z 368 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 28
3-({4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенокси}метил)-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он
Соединение получали из соединения 7 примера 2 способом, аналогичным способу в примере 27.
MS m/z 408 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 29
3-[(4-{[5-гидрокси-6-(2-нафтил)пиридин-2-ил]метил}-3,5-диметилфенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он
Соединение получали из соединения 4 примера 3 способом, аналогичным способу в примере 27.
MS m/z 452 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 30
3-[(4-{[5-гидрокси-6-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)пиридин-2-ил]метил}-3,5-диметилфенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он
2
Соединение 1 (425 мг, 0,873 ммоль) растворяли в этаноле (9 мл) и уксусной кислоте (1 мл). Добавляли 5% Pd/C (510 мг), и смесь продували водородом. Через 16 часов смесь фильтровали через радиолит и промывали этилацетатом. После концентрирования добавляли к полученному остатку уксусный ангидрид (0,71 мл) и пиридин (0,41 мл). После перемешивания в течение 21 часов добавляли этилацетат, и смесь промывали 1н хлороводородной кислотой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток растворяли в этаноле (10 мл) и уксусной кислоте (1 мл). Добавляли 20% Pd(OH)/C (403 мг), и смесь продували водородом. Через 5 часов смесь фильтровали через радиолит, промывали этанолом и концентрировали. Данную операцию каталитического восстановления повторяли дважды. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (185 мг, 48%).
MS m/z 446 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 2 (174 мг, 0,392 ммоль) растворяли в метаноле (6 мл), и добавляли карбонат калия (108 мг, 0,785 ммоль). Через 2,5 часа добавляли воду и 1н хлороводородную кислоту, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (151 мг, 96%).
MS m/z 404 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 6 получали из соединения 3 способом, аналогичным способу в примере 27.
MS m/z 456 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 31
3-({4-[(5-гидрокси-6-изопропилпиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенокси}метил)-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он
Соединение получали из соединения 11 примера 4 способом, аналогичным способу в примере 27.
MS m/z 382 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 32
3-({4-[(6-циклопентил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенокси}метил)-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он
Соединение получали из соединения 3 примера 5 способом, аналогичным способу в примере 27.
MS m/z 408 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 33
3-[(4-{[5-гидрокси-6-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-ил]метил}-2,3,5-триметилфенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он
Соединение получали из соединения 3 примера 6 способом, аналогичным способу в примере 27.
MS m/z 410 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 34
3-({4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенокси}метил)-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он
Соединение получали из соединения 3 примера 7 способом, аналогичным способу в примере 27.
MS m/z 422 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 35
3-[(4-{[5-гидрокси-6-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)пиридин-2-ил]метил}-2,3,5-триметилфенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он
Соединение получали из соединения 3 примера 8 способом, аналогичным способу в примере 27.
MS m/z 424 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 36
3-({4-[(5-гидрокси-6-изопропилпиридин-2-ил)окси]-2,3,5-триметилфенокси}метил)-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он
Соединение получали из соединения 5 примера 9 способом, аналогичным способу в примере 27.
MS m/z 384 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 37
3-({2-фтор-4-[(5-гидрокси-6-изопропилпиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенокси}метил)-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он
Соединение получали из соединения 5 примера 11 способом, аналогичным способу в примере 27.
MS m/z 386 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 38
(4-{[5-гидрокси-6-({[(2R)-2-фенилпропил]амино}карбонил)пиридин-2-ил]метил}-2,3,5-триметилфенокси)уксусная кислота
Соединение 1 (309 мг, 0,75 ммоль), гексакарбонил молибдена (396 мг, 1,5 ммоль), ацетат палладия (II) (34 мг, 0,15 ммоль), BINAP (93 мг, 0,15 ммоль), карбонат цезия (269 мг, 0,825 ммоль) суспендировали в толуоле (7,5 мл) и, после продувки аргоном, добавляли (R)-β-метилфенэтиламин (132 мг, 0,975 ммоль) и ацетонитрил (3,75 мл), и смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли йод (381 мг, 1,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа и фильтровали через целит. Добавляли этилацетат и водный раствор сульфита натрия, и смесь перемешивали в течение 30 минут и фильтровали через целит. Смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали водой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (241 мг, 60%).
+
MS m/z 539 [M+H], APCI(+)
Соединение 3 получали способом, аналогичным способу для соединения 11 примера 4.
+
MS m/z 449 [M+H], APCI(+)
Соединение 4 получали способом, аналогичным способу для соединения 12 примера 4.
+
MS m/z 521 [M+H], APCI(+)
Соединение 5 получали способом, аналогичным способу для соединения 13 примера 4.
MS m/z 461 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 39
2-циклогексил-6-[4-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)-2,3,6-триметилбензил]пиридин-3-ол
Соединение 1 (355 мг, 0,708 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл), добавляли триэтиламин (1,5 мл), триметилсилилацетилен (104 мг, 1,06 ммоль), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (25 мг, 0,035 ммоль), йодид меди (20 мг, 0,106 ммоль) и йодид тетрабутиламмония (392 мг, 1,06 ммоль), и смесь продували аргоном. Смесь перемешивали при 70°C в течение 4 часов и нагревали до 80°C. После перемешивания в течение 1 часа смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (299 мг, 94%).
+
MS m/z 450 [M+H], APCI(+)
Соединение 2 (295 мг, 0,656 ммоль) растворяли в метаноле (6 мл) и дихлорметане (3 мл) и охлаждали на льду. Добавляли карбонат калия (136 мг, 0,984 ммоль), и смесь нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 1 часа добавляли карбонат калия (136 мг, 0,984 ммоль). После перемешивания в течение 2,5 часов добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (237 мг, 96%).
+
MS m/z 378 [M+H], APCI(+)
Соединение 3 (233 мг, 0,617 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (6 мл), и смесь охлаждали до -78°C. Добавляли по каплям гексаметилдисилазид лития (1M тетрагидрофурановый раствор, 0,741 мл, 0,741 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов добавляли по каплям этилхлорформиат (134 мг, 1,23 ммоль), и смесь нагревали до комнатной температуры. Через 1,5 часа добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 4 (210 мг, 76%).
+
MS m/z 450 [M+H], APCI(+)
Соединение 4 (207 мг, 0,460 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл) и дихлорметане (0,5 мл), и добавляли по каплям к смеси охлажденного на льду гидрохлорида гидроксиламина (96 мг, 1,38 ммоль) и 10% водного раствора гидроксида натрия (1,84 мл, 4,60 ммоль) в течение 5 минут. После перемешивания в течение 10 минут смесь нагревали до 40°C. После перемешивания в течение 16 часов смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали 2н хлороводородной кислотой. Добавляли насыщенный соляной раствор, смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 5 (171 мг, 85%).
MS m/z 435 [M-H]-, ESI(-)
Соединение 5 (169 мг, 0,387 ммоль) растворяли в метаноле (1,5 мл) и тетрагидрофуране (1,5 мл), добавляли 6н хлороводородную кислоту (1,5 мл), и смесь нагревали до 50°C. После перемешивания в течение 6,5 часов смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали 2н водным раствором гидроксида натрия. После экстракции этилацетатом органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток промывали в виде суспензии хлороформом для того, чтобы получить соединение 6 (122 мг, 80%).
MS m/z 391 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 40
{4-[(5-гидрокси-6-пирролидин-1-илпиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенокси}уксусная кислота
Соединение 1 (206 мг, 0,500 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (1 мл), добавляли пирролидин (356 мг, 5 ммоль), и смесь подвергали реакции в микроволновой печи при 160°C в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат и водный раствор бикарбоната натрия, и смесь перемешивали. Смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали водой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (95,5 мг, 43%).
+
MS m/z 447 [M+H], APCI(+)
Соединение 3 получали способом, аналогичным способу для соединения 11 примера 4.
+
MS m/z 357 [M+H], APCI(+)
Соединение 4 получали способом, аналогичным способу для соединения 12 примера 4.
+
MS m/z 429 [M+H], APCI(+)
Соединение 5 получали способом, аналогичным способу для соединения 13 примера 4.
+
MS m/z 371 [M+H], APCI(+)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 41
{4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенил}уксусная кислота
Комплекс боргидрида и тетрагидрофурана (1M тетрагидрофурановый раствор, 1,55 мл) продували аргоном, охлаждали на льду и добавляли по каплям циклогексен (256 мг, 3,10 ммоль). Соединение 1 (200 мг, 0,445 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1,5 мл), добавляли по каплям к вышеуказанному раствору, и смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Объединяли и добавляли по каплям 1н водный раствор гидроксида натрия (1,26 мл) и метанол (1,5 мл), добавляли по каплям 33% водный раствор пероксида водорода (0,75 мл), и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Смесь концентрировали, добавляли 1н хлороводородную кислоту и этилацетат, и смесь перемешивали. Смесь экстрагировали этилацетатом, и экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (149 мг, 81%).
MS m/z 410 [M-H]-, ESI(-)
Соединение 3 получали способом, аналогичным способу для соединения 13 примера 4.
MS m/z 366 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 42
4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилбензойная кислота
Соединение 1 (251 мг, 0,50 ммоль), гексакарбонил молибдена (264 мг, 1,0 ммоль), ацетат палладия (22 мг, 0,10 ммоль), BINAP (62 мг, 0,10 ммоль) и карбонат цезия (179 мг, 0,55 ммоль) суспендировали в толуоле (5 мл) и, после продувки аргоном, добавляли метанол (320 мг, 10 ммоль) и ацетонитрил (2,5 мл), и смесь перемешивали при 90°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли йод (254 мг, 1,0 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 часа и фильтровали через целит. Добавляли этилацетат и водный раствор сульфита натрия, и смесь перемешивали в течение 30 минут и фильтровали через целит. Органический слой промывали водой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (27 мг, 14%) и соответствующую форму в виде метилового эфира (88 мг, 42%).
MS m/z 396 [M-H]-, ESI(-)
Соединение 2 (26 мг, 0,066 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (0,8 мл). Добавляли 6н хлороводородную кислоту (0,2 мл), и смесь нагревали до 50°C. Через 3 часа смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и водой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток промывали смесью эфир-гексан для того, чтобы получить соединение 3 (17 мг, 76%).
MS m/z 352 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 43
{2-хлор-4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенокси}уксусная кислота
трет
Соединение 1 (1,00 г, 2,81 ммоль) растворяли в тетрахлориде углерода (20 мл), и смесь охлаждали до 0°C. Медленно добавляли по каплям-бутилгипохлорит (336 мг, 3,09 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2 часа. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом, и экстракт промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (312 мг, 28%).
+
MS m/z 390/392 [M+H], APCI(+)
Соединение 2 (220 мг, 0,56 ммоль) растворяли в ацетонитриле (3 мл) и добавляли метилбромацетат (130 мг, 0,850 ммоль) и карбонат цезия (276 мг, 0,847 ммоль). После перемешивания в течение 4 часов добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным соляным раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (211 мг, 81%).
+
MS m/z 462/464 [M+H], APCI(+)
Соединение 3 (211 мг, 0,457 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл) и тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли 6н хлороводородную кислоту (2 мл), и смесь перемешивали при 60°C в течение 4 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали 1н водным раствором гидроксида натрия. После экстракции этилацетатом органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток растворяли в метаноле (2 мл) и тетрагидрофуране (2 мл), и добавляли 1н гидроксид натрия (2 мл), и смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовали 1н хлороводородной кислотой и экстрагировали смесью этилацетат-тетрагидрофуран. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток промывали в виде суспензии эфиром, и полученный порошок сушили фильтрацией при пониженном давлении для того, чтобы получить соединение 4 (141 мг, 77%).
MS m/z 402/404 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 44
{2-циано-4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенокси}уксусная кислота
Соединение 1 (3,80 г, 10,7 ммоль) растворяли в ацетонитриле (40 мл), добавляли бензилбромид (1,4 мл, 11,0 ммоль) и карбонат цезия (5,23 г, 16,0 ммоль). После перемешивания в течение ночи смесь фильтровали через радиолит и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (4,55 г, 90%).
+
MS m/z 471 [M+H], APCI(+)
Соединение 2 (4,55 г, 10,2 ммоль) растворяли в дихлорметане (90 мл) и добавляли йод (3,37 г, 13,2 ммоль) и ацетат серебра (2,21 г, 13,2 ммоль). В защищенных от света условиях смесь перемешивали в течение ночи и фильтровали через радиолит. Фильтрат промывали последовательно водным раствором тиосульфата натрия, насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, водой и насыщенным соляным раствором, и сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (5,43 г, 93%).
+
MS m/z 572 [M+H], APCI(+)
Соединение 3 (1,00 г, 1,75 ммоль) растворяли в дегазированном N,N'-диметилформамиде (20 мл), и добавляли йодид меди (I) (33 мг, 0,173 ммоль) и цианид цинка (411 мг, 3,50 ммоль), и смесь продували аргоном. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (102 мг, 0,0883 ммоль), и смесь перемешивали при 90°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь фильтровали через радиолит. После экстракции этилацетатом, органический слой промывали последовательно водой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 4 (158 мг, 19%).
+
MS m/z 471 [M+H], APCI(+)
Соединение 5 получали способом, аналогичным способу для соединения 8 примера 2.
+
MS m/z 453 [M+H], APCI(+)
Соединение 6 получали способом, аналогичным способу для соединения 13 примера 4.
MS m/z 393 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 45
({5-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3,4,6-триметилпиридин-2-ил}окси)уксусная кислота
Соединение 1 (3,30 г, 11,0 ммоль) растворяли в толуоле (66 мл) и, после охлаждения до -78°C, добавляли н-бутиллитий (2,6 M гексановый раствор, 4,45 мл, 11,6 ммоль), и смесь перемешивали. Через 30 минут добавляли по каплям маленькими порциями раствор соединения 2 (2,92 г, 12,1 ммоль) в толуоле, и смесь перемешивали в течение 1 часа и нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 2 часов добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (3,03 г, 66%).
MS m/z 415/417 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 3 (3,02 г, 7,28 ммоль) растворяли в пиридине (2,30 г, 29,1 ммоль) и добавляли уксусный ангидрид (2,23 г, 21,8 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрировали, и остаток сушили азеотропно с толуолом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 4 (3,17 г, 95%).
MS m/z 457/459 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 4 (3,17 г, 6,94 ммоль) растворяли в хлористом метилене (63 мл), добавляли триэтилсилан (968 мг, 8,32 ммоль) и смесь охлаждали на льду. Добавляли по каплям в течение 1 часа комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (3,54 г, 25,0 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в ацетонитриле (63 мл), добавляли хлорметилметиловый эфир (558 мг, 6,94 ммоль) и карбонат цезия (2,26 г, 6,94 ммоль). После перемешивания в течение ночи добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 5 (637 мг, 23%).
MS m/z 399/401 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 5 (610 мг, 1,53 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (12 мл) и добавляли карбонат цезия (1,49 г, 4,59 ммоль) и 1-циклогексенбороновую кислоту (304 мг, 2,29 ммоль), и смесь продували аргоном. Добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (125 мг, 0,15 ммоль), и смесь кипятили с обратным холодильником. После перемешивания в течение ночи смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и тщательно промывали этилацетатом. После концентрирования остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 6 (586 мг, 86%).
MS m/z 445 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 6 (584 мг, 1,31 ммоль) растворяли в этаноле (58 мл) и, после продувки аргоном, добавляли 10% Pd/C (292 мг). После продувки водородом смесь перемешивали в течение 1 дня. Реакционный раствор фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали для того, чтобы получить соединение 7 (464 мг, 99%).
MS m/z 357 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 7 (460 мг, 1,29 ммоль) растворяли в хлороформе (9 мл) и, после охлаждения на льду, добавляли N-бромсукцинимид (290 мг, 1,63 ммоль). После перемешивания в течение 3 часов добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 8 (546 мг, 97%).
MS m/z 435/437 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 8 (387 мг, 0,888 ммоль) растворяли в N,N'-диметилформамиде (8 мл) и добавляли метилбромацетат (215 мг, 1,33 ммоль) и карбонат серебра (735 мг, 2,66 ммоль), и смесь нагревали до 80°C. Смесь перемешивали в течение ночи и фильтровали через целит. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 9 (360 мг, 80%).
MS m/z 507/509 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 9 (359 мг, 0,708 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (12 мл), и добавляли карбонат калия (293 мг, 2,12 ммоль) и триметилбороксин (234 мг, 1,77 ммоль), и смесь продували аргоном. Добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (29,0 мг, 0,0354 ммоль), и смесь кипятили с обратным холодильником. После перемешивания в течение ночи смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 10 (302 мг, 96%).
MS m/z 443 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 10 (294 мг, 0,665 ммоль) растворяли в метаноле (2,0 мл) и тетрагидрофуране (2,0 мл). Добавляли 6н хлороводородную кислоту (2,0 мл), и смесь нагревали до 60°C. После перемешивания в течение 2 часов смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь нейтрализовали 4н водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали, и остаток растворяли в метаноле (6 мл). Добавляли 2н гидроксид натрия (1,0 мл), и смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение 2 часа. После нагревания до комнатной температуры, смесь нейтрализовали 1н хлороводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток промывали в виде суспензии гексаном для того, чтобы получить соединение 11 (223 мг, 87%).
MS m/z 383 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 46
3-[({5-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3,4,6-триметилпиридин-2-ил}окси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он
Соединение 1 (154 мг, 0,354 ммоль) растворяли в N,N'-диметилформамиде (3 мл), и добавляли бромацетонитрил (65,6 мг, 0,531 ммоль) и карбонат серебра (293 мг, 1,06 ммоль), и смесь нагревали до 80°C. Смесь перемешивали в течение ночи и фильтровали через целит. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (80 мг, 48%).
MS m/z 474/476 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 2 (80 мг, 0,168 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (2 мл), и добавляли карбонат калия (70 мг, 0,504 ммоль) и триметилбороксин (55,6 мг, 0,420 ммоль), и смесь продували аргоном. Добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (6,90 мг, 0,00845 ммоль), и смесь кипятили с обратным холодильником. После перемешивания в течение ночи смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (61 мг, 89%).
MS m/z 410 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 3 (59,0 мг, 0,144 ммоль) растворяли в метаноле (1 мл) и добавляли гидрохлорид гидроксиламина (15,8 мг, 0,216 ммоль) и гидрокарбонат натрия (36,3 мг, 0,432 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение ночи смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в 1,4-диоксане (1 мл) и добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (35,0 мг, 0,216 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа смесь кипятили с обратным холодильником. После перемешивания в течение 5 часов смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 4 (14,2 мг, 21%). Соединение 4 (14,2 мг, 0,0303 ммоль) растворяли в метаноле (1 мл) и тетрагидрофуране (1 мл). Добавляли 6н хлороводородную кислоту (0,5 мл), и смесь нагревали до 60°C. Через 3 часа смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали 2н гидроксидом натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 5 (9,8 мг, 76%).
MS m/z 423 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 47
(4-{[6-циклогексил-5-(формиламино)пиридин-2-ил]метил}-2,3,5-триметилфенокси)уксусная кислота
Соединение 1 (1,94 г, 5,25 ммоль) растворяли в ацетонитриле (39 мл) и добавляли этилбромацетат (1,38 мг, 7,87 ммоль) и карбонат цезия (5,13 г, 15,7 ммоль). После перемешивания в течение ночи добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (1,65 г, 69%).
MS m/z 456 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 2 (1,64 г, 3,60 ммоль) и тиоанизол (4,47 г, 36,0 ммоль) растворяли в дихлорметане (16 мл), добавляли трифторметансульфокислоту (16 мл), и смесь нагревали до 40°C. После перемешивания в течение 3 часов смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия. После экстракции этилацетатом органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (1,12 г, 76%).
MS m/z 412 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 3 (1,12 г, 2,72 ммоль) и диизопропилэтиламин (1,06 г, 8,17 ммоль) растворяли в хлористом метилене (22 мл) и, после охлаждения на льду, добавляли ангидрид трифторметансульфокислоты (1,15 г, 4,09 ммоль). После перемешивания в течение 4 часов смесь перемешивали в течение ночи, в процессе чего она нагревалась до комнатной температуры. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 4 (876 мг, 59%).
MS m/z 544 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 4 (875 мг, 1,61 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (18 мл), и добавляли карбонат цезия (1,57 г, 4,83 ммоль), бензофенонимин (583 мг, 3,22 ммоль), (R)-BINAP (155 мг, 0,241 ммоль), и ацетат палладия (36,1 мг, 0,161 ммоль), и смесь продували аргоном. Смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 5 (705 мг, 76%). Соединение 5 (703 мг, 1,22 ммоль) растворяли в метаноле (7 мл) и добавляли N,N'-диметилформамид (7 мл), гидрохлорид гидроксиламина (170 мг, 2,45 ммоль) и ацетат натрия (301 мг, 3,67 ммоль). После перемешивания в течение ночи добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 6 (445 мг, 89%).
MS m/z 411 [M+H]+, APCI(+)
Смешанный раствор муравьиной кислоты (122 мг, 2,60 ммоль) и уксусного ангидрида (216 мг, 2,12 ммоль) нагревали до 60°C. Через 2 часа смесь охлаждали на льду и добавляли раствор соединения 6 (100 мг, 0,244 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). После перемешивания в течение 1 часа смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 7 (103 мг, 96%).
MS m/z 439 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 7 (100 мг, 0,228 ммоль) растворяли в метаноле (2,0 мл) и, после охлаждения на льду, добавляли 1н гидроксид натрия (0,3 мл). После перемешивания в течение 8 часов смесь нейтрализовали 1н хлороводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток промывали в виде суспензии смесью диэтиловый эфир―гексан для того, чтобы получить соединение 8 (82 мг, 87%).
MS m/z 409 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 48
[4-({6-циклогексил-5-[(метилсульфонил)амино]пиридин-2-ил}метил)-2,3,5-триметилфенокси]уксусная кислота
Соединение 1 (100 мг, 0,244 ммоль) и триэтиламин (37,1 мг, 0,365 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл) и, после охлаждения на льду, добавляли метансульфонилхлорид (31,4 мг, 0,268 ммоль). После перемешивания в течение 3 часов добавляли триэтиламин (36,5 мг, 0,361 ммоль) и метансульфонилхлорид (14,8 мг, 0,132 ммоль). После перемешивания в течение 3 часов добавляли воду к реакционному раствору, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, и полученный остаток растворяли в смеси метанола (2 мл) и тетрагидрофурана (2 мл) и, после охлаждения на льду, добавляли 1н гидроксид натрия (0,5 мл). После перемешивания в течение ночи, соответствующие реакционные растворы смешивали вместе, и смесь нейтрализовали 1н хлороводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток промывали в виде суспензии смесью диэтиловый эфир-гексан для того, чтобы получить соединение 2 (87,6 мг, 78%).
MS m/z 459 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 49
{4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2-этил-3,5-диметилфенокси}уксусная кислота
Соединение 1 (1,00 г, 1,75 ммоль) растворяли в дегазированном 1,4-диоксане (20 мл), и добавляли карбонат калия (1,45 г, 10,5 ммоль), и этилбороновую кислоту (647 мг, 8,76 ммоль), и смесь продували аргоном. Добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (256 мг, 0,350 ммоль), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через радиолит. Добавляли этилацетат, и смесь промывали последовательно водой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (326 мг, 39%).
+
MS m/z 474 [M+H], APCI(+)
Соединение 3 получали способом, аналогичным способу для соединения 8 примера 2.
+
MS m/z 456 [M+H], APCI(+)
Соединение 4 получали способом, аналогичным способу для соединения 13 примера 4.
MS m/z 396 [M-H]-, ESI(-)
пара-
Гидробромид, гидрохлорид, толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 50
3-[{4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенил}(метил)амино]-3-оксопропановая кислота
Соединение 1 (108 мг, 0,305 ммоль) и триэтиламин (93,0 мг, 0,914 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) и, после охлаждения на льду, добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (70,4 мг, 0,335 ммоль). После перемешивания в течение 3 часов добавляли к реакционному раствору воду, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (137 мг, 99%).
MS m/z 451 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 2 (130 мг, 0,289 ммоль) и карбонат цезия (376 мг, 1,154 ммоль) растворяли в ацетонитриле (3 мл) и добавляли йодметан (123 мг, 0,866 ммоль). После перемешивания в течение ночи к реакционному раствору добавляли воду, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (127 мг, 95%).
MS m/z 465 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 3 (125 мг, 0,269 ммоль) растворяли в смеси метанола (2,0 мл) и тетрагидрофурана (3 мл) и, после охлаждения на льду, добавляли 1н гидроксид натрия (0,32 мл). После перемешивания в течение 3 часов реакционный раствор нейтрализовали 1н хлороводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 4 (99 мг, 99%).
MS m/z 369 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 4 (99,0 мг, 0,269 ммоль) и триэтиламин (81,6 мг, 0,806 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл) и, после охлаждения на льду, добавляли этил 3-хлор-3-оксопропионат (910 мг, 6,04 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, в процессе чего она нагревалась, и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 5 (71 мг, 55%).
MS m/z 483 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 5 (88,3 мг, 0,183 ммоль) растворяли в дихлорметане (1,0 мл), добавляли трифторметансульфокислоту (1,0 мл), и смесь нагревали до 40°C. После перемешивания в течение 3 часов смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия. После экстракции хлороформом органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 6 (39,4 мг, 49%). Соединение 6 (39,0 мг, 0,0889 ммоль) растворяли в метаноле (0,80 мл) и, после охлаждения на льду, добавляли 1н гидроксид натрия (0,40 мл). После перемешивания в течение 8 часов смесь концентрировали. Остаток промывали этилацетатом, нейтрализовали 1н хлороводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали для того, чтобы получить соединение 7 (37,5 мг, 98%).
MS m/z 409 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 51
{4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2-метокси-3,5-диметилфенокси}уксусная кислота
трет
Соединение 1 (1,00 г, 1,75 ммоль) растворяли в дегазированном 1,4-диоксане (18 мл), и добавляли воду (18 мл), гидроксид калия (216 мг, 3,85 ммоль), и 2-ди--бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (60,0 мг, 0,141 ммоль), и смесь продували аргоном. Добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (32,0 мг, 0,0350 ммоль), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (469 мг, 58%).
+
MS m/z 462 [M+H], APCI(+)
Соединение 2 (469 мг, 1,02 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл), и добавляли метилйодид (296 мг, 2,09 ммоль) и карбонат цезия (500 мг, 1,53 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов добавляли метилйодид (296 мг, 2,09 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2 часа. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом, и экстракт промывали последовательно водой и насыщенным соляным раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (445 мг, 92%).
+
MS m/z 476 [M+H], APCI(+)
Соединение 4 получали способом, аналогичным способу для соединения 8 примера 2.
+
MS m/z 458 [M+H], APCI(+)
Соединение 5 получали способом, аналогичным способу для соединения 13 примера 4.
MS m/z 398 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 52
3-({4-[(6-циклогептил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенил}амино)-3-оксопропановая кислота
Соединение 2 получали способом, аналогичным способу для соединения 2 примера 5.
+
MS m/z 458 [M+H], APCI(+)
Соединение 3 получали способом, аналогичным способу для соединения 11 примера 4.
+
MS m/z 370 [M+H], APCI(+)
Соединение 4 получали способом, аналогичным способу для соединения 2 примера 21.
+
MS m/z 502 [M+H], APCI(+)
трет
Соединение 4 (2,22 г, 4,43 ммоль) растворяли в диоксане (22 мл), и добавляли фосфат калия (5,64 г, 26,6 ммоль), 2-ди--бутилфосфинобифенил (844 мг, 1,77 ммоль) и бензиламин (1,90 г, 17,7 ммоль), и смесь продували аргоном. Добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (810 мг, 0,885 ммоль), и смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат и воду, и смесь фильтровали через радиолит. После экстракции этилацетатом, экстракт промывали последовательно водой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 5 (1,63 г, 81%).
+
MS m/z 459 [M+H], APCI(+)
Соединение 5 (1,71 г, 3,72 ммоль) растворяли в этаноле (34 мл) и уксусной кислоте (8,5 мл) и, после продувки аргоном, добавляли катализатор, представляющий собой 20% гидроксид палладия на угле (854 мг). После продувки водородом смесь перемешивали в течение 7 часов, фильтровали через радиолит и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 6 (1,08 г, 79%).
+
MS m/z 369 [M+H], APCI(+)
Соединение 7 получали способом, аналогичным способу для соединения 5 примера 21.
+
MS m/z 483 [M+H], APCI(+)
Соединение 7 (1,23 г, 2,56 ммоль) и тиоанизол (3,01 мл, 25,6 ммоль) растворяли в дихлорметане (12 мл) и, после охлаждения на льду, добавляли трифторуксусную кислоту (12 мл). После перемешивания при 40°C в течение 2 часов добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали последовательно водой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 8 (0,92 г, 82%).
+
MS m/z 439 [M+H], APCI(+)
Соединение 8 (196 мг, 0,447 ммоль) растворяли в метаноле (3,9 мл) и, после охлаждения на льду, добавляли 1н гидроксид натрия (0,89 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи, нейтрализовали насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали смесью этилацетат-метанол. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный твердый остаток промывали эфиром и сушили при пониженном давлении для того, чтобы получить соединение 9 (187 мг, 100%).
MS m/z 409 [M-H]-, ESI(-)
пара-
Гидробромид, гидрохлорид, толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 53
3-({4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,6-дифтор-3,5-диметилфенокси}метил)-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он
Соединение 1 (1,00 г, 2,68 ммоль) растворяли в хлороформе (10 мл) и охлаждали на льду. Добавляли N-бромсукцинимид (501 мг, 2,81 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом, и экстракт промывали последовательно водой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того чтобы получить соединение 2 (925 мг, 76%).
+
MS m/z 452/454 [M+H], APCI(+)
Соединение 2 (324 мг, 0,716 ммоль) растворяли в ацетонитриле (7 мл) и добавляли диэтилкарбамоилхлорид (147 мг, 1,08 ммоль) и карбонат калия (300 мг, 2,17 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом, и экстракт промывали последовательно водой и насыщенным соляным раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (302 мг, 76%).
+
MS m/z 551/553 [M+H], APCI(+)
Соединение 3 (301 мг, 0,546 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (4 мл), охлаждали до -78°C и медленно добавляли по каплям н-бутиллитий (гексановый раствор, 397 мкл, 0,655 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут. Медленно добавляли по каплям N-фторбензолсульфонимид (517 мг, 0,610 ммоль), растворенный в THF (2 мл), и смесь перемешивали в течение 3 часов, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того чтобы получить соединение 4 (172 мг, 65%).
+
MS m/z 491 [M+H], APCI(+)
Соединение 4 (172 мг, 0,351 ммоль) растворяли в этаноле (3,5 мл), добавляли гидроксид калия (140 мг, 2,50 ммоль), смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней. Смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали насыщенным водным раствором хлорида аммония. После экстракции этилацетатом органический слой промывали последовательно водой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 5 (84 мг, 61%).
+
MS m/z 392 [M+H], APCI(+)
Соединение 6 получали способом, аналогичным способу для соединения 2 примера 27.
+
MS m/z 431 [M+H], APCI(+)
Соединение 7 получали способом, аналогичным способу для соединения 3 примера 27.
MS m/z 488 [M-H]-, ESI(-)
Соединение 8 получали способом, аналогичным способу для соединения 4 примера 27.
MS m/z 444 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 54
3-({2-хлор-4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенил}амино)-3-оксопропановая кислота
Соединение 1 (3,50 г, 9,87 ммоль) растворяли в тетрахлориде углерода (20 мл), и смесь охлаждали на льду. Добавляли N-хлорсукцинимид (1,45 г, 10,9 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли хлороформ, и смесь промывали последовательно водой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (2,32 г, 60%).
+
MS m/z 389/391 [M+H], APCI(+)
Соединение 3 получали способом, аналогичным способу для соединения 5 примера 21.
+
MS m/z 503/505 [M+H], APCI(+)
Соединение 4 получали способом, аналогичным способу для соединения 8 примера 52.
+
MS m/z 459/461 [M+H], APCI(+)
Соединение 5 получали способом, аналогичным способу для соединения 9 примера 52.
MS m/z 429/431 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 55
3-({2-бром-4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенил}амино)-3-оксопропановая кислота
Соединение 1 (500 мг, 1,41 ммоль) растворяли в N,N'-диметилформамиде (10 мл), и смесь охлаждали на льду. Добавляли N-бромсукцинимид (251 мг, 1,41 ммоль), и смесь перемешивали при 0°C в течение 4 часов. Добавляли этилацетат, и смесь промывали последовательно водой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (555 мг, 91%).
+
MS m/z 433/435 [M+H], APCI(+)
Соединение 3 получали способом, аналогичным способу для соединения 5 примера 21.
+
MS m/z 547/549 [M+H], APCI(+)
Соединение 4 получали способом, аналогичным способу для соединения 8 примера 52.
+
MS m/z 503/505 [M+H], APCI(+)
Соединение 5 получали способом, аналогичным способу для соединения 9 примера 52.
MS m/z 473/475 [M-H]-, ESI(-)
пара-
Гидробромид, гидрохлорид, толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 56
втор
3-({4-[(6--бутил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2-фтор-3,5-диметилфенокси}метил)-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он
втор
Соединение 1 (508 мг, 1,22 ммоль), йодид меди (I) (58,2 мг, 0,305 ммоль), йодид калия (121 мг, 0,733 ммоль) и комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) c дихлорметаном (49,9 мг, 0,0611 ммоль) продували аргоном и добавляли N,N-диметилацетамид (10 мл). Добавляли -бутилцинка бромид (0,5 M тетрагидрофурановый раствор, 4,88 мл, 2,44 ммоль), и смесь нагревали до 60°C. Через один день смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (333 мг, 62%).
+
MS m/z 438 [M+H], APCI(+)
Соединение 3 получали способом, аналогичным способу для соединения 11 примера 4 и соединения 2 примера 27.
+
MS m/z 387 [M+H], APCI(+)
Соединение 4 получали способом, аналогичным способу для соединения 3 примера 27.
MS m/z 444 [M-H]-, ESI(-)
Соединение 5 получали способом, аналогичным способу для соединения 4 примера 27.
MS m/z 400 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 57
3-{[2-фтор-4-({5-гидрокси-6-[метил(фенил)амино]пиридин-2-ил}метил)-3,5-диметилфенокси]метил}-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он
трет
Соединение 1 (208 мг, 0,500 ммоль), N-метиланилин (80 мг, 0,75 ммоль), трис(бензилиденацетон)дипалладий (0) (23 мг, 0,025 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (43 мг, 0,075 ммоль) и -бутоксид натрия (72 мг, 0. 75 ммоль) продували аргоном, добавляли толуол (5 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат и воду, и смесь перемешивали и фильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали водой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того чтобы получить соединение 2 (223 мг, 91%).
+
MS m/z 487 [M+H], APCI(+)
Соединение 3 получали способом, аналогичным способу для соединения 11 примера 4.
+
MS m/z 397 [M+H], APCI(+)
Соединение 4 получали способом, аналогичным способу для соединения 2 примера 27.
+
MS m/z 436 [M+H], APCI(+)
Соединение 5 получали способом, аналогичным способу для соединения 3 примера 27.
MS m/z 493 [M-H]-, ESI(-)
Соединение 6 получали способом, аналогичным способу для соединения 4 примера 27.
MS m/z 449 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 58
3-({3,5-дихлор-4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)окси]фенил}амино)-3-оксопропановая кислота
Соединение 1 (395 мг, 1,15 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (2 мл) и добавляли соединение 2 (297 мг, 1,15 ммоль), йодид меди (110 мг, 0,575 ммоль) и карбонат калия (318 мг, 2,30 ммоль), и смесь нагревали до 90°C. После перемешивания в течение 3 часов смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат, воду и хлорид аммония, и смесь энергично перемешивали. Через 30 минут смесь фильтровали через целит, и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3.
+
MS m/z 473/475 [M+H], APCI(+)
Соединение 3 растворяли в дихлорметане (10 мл), добавляли N,N'-диметилбарбитуровую кислоту (1,20 г, 7,68 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (0) (148 мг, 0,128 ммоль), и смесь нагревали до 40°C. После перемешивания в течение 6 часов добавляли тетракистрифенилфосфинпалладий (0) (148 мг, 0,128 ммоль). После перемешивания в течение 17 часов добавляли тетракистрифенилфосфинпалладий (0) (148 мг, 0,128 ммоль). После перемешивания в течение 4 часов смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 4 (201 мг, 49%, 2 стадии).
+
MS m/z 353/355 [M+H], APCI(+)
Соединение 4 (198 мг, 0,561 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) и тетрагидрофуране (3 мл) и добавляли пиридин (67 мг, 0,841 ммоль), и смесь охлаждали на льду. Добавляли по каплям этилмалонилхлорид (93 мг, 0,617 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 5 (217 мг, 83%).
+
MS m/z 467/469 [M+H], APCI(+)
Соединение 6 получали способом, аналогичным способу для соединения 9 примера 52.
MS m/z 437/439 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 59
2-{4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенил}-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил
К соединению 1 (300 мг, 0,844 ммоль) добавляли воду (3 мл) и концентрированную хлороводородную кислоту (3 мл), и смесь охлаждали на льду. Добавляли по каплям водный раствор (1 мл) нитрита натрия (72,8 мг, 1,05 ммоль) и, через 30 минут, добавляли охлажденный на льду водный раствор (3 мл) N-цианоацетилуретана (145 мг, 0,928 ммоль) и пиридин (3,0 мл, 38 ммоль). Через 2 часа выпавший осадок фильтровали, промывали водой и сушили. К полученному твердому остатку добавляли ацетат натрия (350 мг, 4,27 ммоль) и уксусную кислоту (8 мл), и смесь нагревали до 120°C. Через 3 часа смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Полученный твердый остаток промывали в виде суспензии смесью эфир-этанол и сушили для того, чтобы получить соединение 2 (78 мг, 21%).
+
MS m/z 432 [M+H], APCI(+)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 60
3-[(2-фтор-4-{[6-(2-фтор-3-метилфенил)-5-гидроксипиридин-2-ил]метил}-3,5-диметилфенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он
Соединение 1 (208 мг, 0,50 ммоль), 2-фтор-3-метилфенилбороновую кислоту (115 мг, 0,75 ммоль), тетракистрифенилфосфинпалладий (0) (58 мг, 0,05 ммоль) и карбонат калия (207 мг, 1,50 ммоль) продували аргоном, суспендировали в воде (0,7 мл) и 1,4-диоксане (2,8 мл), и смесь перемешивали при 90°C в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат и воду, и смесь перемешивали и фильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали водой и насыщенным соляным раствором, фильтровали через ChemElute и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (233 мг, 95%).
+
MS m/z 490 [M+H], APCI(+)
Соединение 2 (232 мг, 0,47 ммоль) растворяли в этаноле (4 мл) и уксусной кислоте (1 мл) и добавляли 5% Pd/C (90 мг). После продувки водородом смесь перемешивали в течение 4 часов, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (153 мг, 81%).
+
MS m/z 400 [M+H], APCI(+)
Соединение 3 (152 мг, 0,38 ммоль) растворяли в ацетонитриле (4,5 мл) и добавляли бромацетонитрил (81 мг, 0,68 ммоль) и карбонат цезия (440 мг, 1,35 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным соляным раствором, фильтровали через ChemElute и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 4 (160 мг, 96%).
+
MS m/z 439 [M+H], APCI(+)
Соединение 4 (158 мг, 0,36 ммоль) растворяли в метаноле (1,5 мл) и добавляли тетрагидрофуран (0,5 мл), гидрохлорид гидроксиламина (38 мг, 0,54 ммоль) и гидрокарбонат натрия (91 мг, 1,08 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение 1,5 часов смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли водный раствор хлорида аммония и этилацетат, и смесь перемешивали. Смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали водой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Добавляли 1,4-диоксан (3 мл), и затем 1,1'-карбонилдиимидазол (88 мг, 0,54 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат и воду, и смесь нейтрализовали 5% хлороводородной кислотой. Смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали водой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 5 (163 мг, 91%).
MS m/z 496 [M-H]-, ESI(-)
Соединение 5 (161 мг, 0,32 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (3,5 мл), добавляли 6н хлороводородную кислоту (0,75 мл), и смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 2н гидроксид натрия (2,25 мл) и смесь перемешивали. Добавляли водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали водой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 6 (135 мг, 92%).
MS m/z 452 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 61
3-[(4-{[6-(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)-5-гидроксипиридин-2-ил]метил}-2-фтор-3,5-диметилфенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он
К соединению 1 (508 мг, 1,22 ммоль) добавляли йодид натрия (366 мг, 2,44 ммоль) и йодид меди (I) (46,5 мг, 0,244 ммоль) и (1R,2R)-(-)-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (69,5 мг, 0,489 ммоль), и смесь суспендировали в диоксане (2,5 мл). После продувки аргоном, смесь нагревали до 120°C. Через 5 дней смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли йодид натрия (366 мг, 2,44 ммоль) и йодид меди (I) (46,5 мг, 0,244 ммоль) и (1R, 2R)-(-)-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (69,5 мг, 0,489 ммоль), и смесь нагревали до 120°C. Через 1 день смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат, и смесь энергично перемешивали. Полученную суспензию фильтровали через радиолит, и остаток промывали этилацетатом. Смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (331 мг, 53%).
+
MS m/z 508 [M+H], APCI(+)
н
Соединение 2 (330 мг, 0,650 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл), охлаждали до -78°C, медленно добавляли по каплям -бутиллитий (1,6 M гексановый раствор, 0,49 мл, 0,78 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 часа. Медленно добавляли по каплям раствор (3 мл) 4,4-дифторциклогексанона (122 мг, 0,911 ммоль) в тетрагидрофуране, и смесь перемешивали в течение 1 часа, и нагревали до комнатной температуры. Через 1 час добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (261 мг, 78%).
+
MS m/z 516 [M+H], APCI(+)
Соединение 4 получали способом, аналогичным способу для соединения 11 примера 4 и соединения 2 примера 27.
+
MS m/z 465 [M+H], APCI(+)
Соединение 5 получали способом, аналогичным способу для соединения 3 примера 27.
MS m/z 522 [M-H]-, ESI(-)
Соединение 6 получали способом, аналогичным способу для соединения 4 примера 27.
MS m/z 478 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 62
N-{4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенил}глицин
Соединение 1 (2,00 г, 3,99 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (18 мл), и добавляли карбонат цезия (1,95 г, 5,98 ммоль), бензофенонимин (867 мг, 4,79 ммоль), (R)-BINAP (384 мг, 0,598 ммоль) и ацетат палладия (89,5 мг, 0,399 ммоль), и смесь продували аргоном. Смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (967 мг, 46%).
MS m/z 533 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 2 (1,78 г, 3,35 ммоль) растворяли в метаноле (18 мл) и N,N'-диметилформамиде (18 мл). Добавляли гидрохлорид гидроксиламина (466 мг, 6,71 ммоль) и ацетат натрия (826 мг, 10,1 ммоль). После перемешивания в течение ночи добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (1,18 г, 95%).
MS m/z 369 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 3 (200 мг, 0,542 ммоль) растворяли в ацетонитриле (4 мл), и добавляли этилбромацетат (104 мг, 0,675 ммоль) и карбонат цезия (550 мг, 1,69 ммоль). После перемешивания в течение 7 часов добавляли этилбромацетат (104 мг, 0,675 ммоль) и карбонат цезия (550 мг, 1,69 ммоль). После перемешивания в течение ночи добавляли этилбромацетат (104 мг, 0,675 ммоль), и смесь кипятили с обратным холодильником. После перемешивания в течение 7 часов добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 4 (147 мг, 59%).
MS m/z 441 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 4 (141 мг, 0,319 ммоль) растворяли в метаноле (0,6 мл) и тетрагидрофуране (0,6 мл). Добавляли 6н хлороводородную кислоту (1,0 мл), и смесь нагревали до 60°C. После перемешивания в течение 2 часов смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь нейтрализовали 4н водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали, и остаток растворяли в метаноле (2,8 мл). Добавляли 2н гидроксид натрия (0,5 мл), и смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 4н водный раствор гидроксида натрия (3,0 мл), и смесь концентрировали. Остаток промывали этилацетатом, нейтрализовали 1н хлороводородной кислотой, и выпавший осадок собирали фильтрацией для того, чтобы получить соединение 5 (91,5 мг, 75%).
MS m/z 381 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 63
({4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенокси}метил)фосфоновая кислота
Соединение 1 (300 мг, 0,844 ммоль) растворяли в N,N'-диметилформамиде (3 мл) и добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 40,5 мг, 1,01 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут добавляли диэтилфосфонометилтрифлат (104 мг, 0,675 ммоль). После перемешивания в течение 3 часов, в процессе чего она охлаждалась, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (364 мг, 85%).
MS m/z 506 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 2 (363 мг, 0,718 ммоль) растворяли в дихлорметане (7,3 мл) и добавляли триметилсилилбромид (1,16 г, 7,180 ммоль). После перемешивания в течение ночи добавляли воду (4,0 мл) и ацетонитрил (4,0 мл). После перемешивания в течение ночи смесь делали основной 1н водным раствором гидроксида натрия, и водный слой промывали этилацетатом и нейтрализовали 1н хлороводородной кислотой. Выпавший осадок собирали фильтрацией и промывали ледяной водой. Фильтрат охлаждали на льду, выдерживали в течение 2 часов, и выпавший осадок собирали фильтрацией и промывали ледяной водой. Полученные твердые вещества смешивали, добавляли 6н хлороводородную кислоту (9,7 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником. После перемешивания в течение 30 минут смесь делали основной 4н водным раствором гидроксида натрия, и водный слой промывали этилацетатом, нейтрализовали 1н хлороводородной кислотой и охлаждали на льду. После выдерживания в течение 30 минут выпавший осадок собирали фильтрацией и промывали ледяной водой для того, чтобы получить соединение 3 (32,5 мг, 11%).
MS m/z 404 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 64
N-{4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилбензоил}глицин
Соединение 1 (4,26 г, 8,74 ммоль) растворяли в толуоле (90 мл) и ацетонитриле (45 мл) и продували аргоном. Добавляли гексакарбонил молибдена (4,61 г, 17,5 ммоль), ацетат палладия (0,392 г, 1,75 ммоль), BINAP (1,09 г, 1,75 ммоль), карбонат цезия (3,13 г, 9,61 ммоль) и метанол (5,60 г, 175 ммоль), и смесь нагревали до 90°C. После перемешивания в течение 16 часов смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли йод (4,44 г, 17,5 ммоль), и смесь энергично перемешивали. Через 2 часа смесь фильтровали через целит, и добавляли к фильтрату этилацетат и насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, и смесь энергично перемешивали. Через 30 минут смесь фильтровали через целит, и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (3,13 г, 90%).
+
MS m/z 398 [M+H], APCI(+)
Соединение 2 (1,12 г, 2,82 ммоль) растворяли в метаноле (15 мл) и тетрагидрофуране (15 мл), добавляли 6н хлороводородную кислоту (15 мл), и смесь нагревали до 50°C. После перемешивания в течение 22,5 часов смесь нагревали до 60°C. После перемешивания в течение 2 часов смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Фильтрат нейтрализовали 2н водным раствором гидроксида натрия и концентрировали. Остаток экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток растворяли в метаноле (30 мл), добавляли 2н гидроксид натрия (14,1 мл, 28,2 ммоль), и смесь нагревали до 60°C. После перемешивания в течение 1,5 часов смесь охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовали 6н хлороводородной кислотой и концентрировали. Остаток экстрагировали смесью этилацетат-тетрагидрофуран-метанол, и органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали для того, чтобы получить соединение 3 (0,969 г, 100%).
MS m/z 338 [M-H]-, ESI(-)
Соединение 3 (227 мг, 0,669 ммоль) растворяли в дихлорметане (7 мл) и N,N'-диметилформамиде (0,7 мл), и добавляли гидрохлорид метилового эфира глицина (126 мг, 1,00 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (192 мг, 1,00 ммоль) и 1-гидрокси-7-азабензотриазол (137 мг, 1,00 ммоль), и смесь охлаждали на льду. Добавляли N-метилморфолин (135 мг, 1,34 ммоль), и смесь перемешивали в течение 10 минут и нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 18 часов смесь концентрировали. К остатку добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 4 (183 мг, 67%).
+
MS m/z 411 [M+H], APCI(+)
Соединение 4 (180 мг, 0,438 ммоль) растворяли в метаноле (4 мл), и добавляли 1н гидроксид натрия (0,877 мл, 0,877 ммоль). После перемешивания в течение 24 часов смесь нейтрализовали 2н хлороводородной кислотой и концентрировали. К остатку добавляли насыщенный соляной раствор, и смесь экстрагировали смесью этилацетат-тетрагидрофуран. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток промывали в виде суспензии смесью гексан-эфир для того, чтобы получить соединение 5 (176 мг, 100%).
MS m/z 395 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 65
{4-[(6-циклогексил-4-фтор-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенокси}уксусная кислота
Соединение 1 (439 мг, 1,06 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (8 мл), и смесь охлаждали до -78°C. Медленно добавляли по каплям н-бутиллитий (1,6 M гексановый раствор, 0,75 мл, 1,1 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли N-фторбензолсульфонимид (504 мг, 1,60 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 часа и нагревали до комнатной температуры. Через 1 час добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (375 мг, 82%).
+
MS m/z 430/432 [M+H], APCI(+)
Соединение 3 получали способом, аналогичным способу для соединения 2 примера 5.
+
MS m/z 476 [M+H], APCI(+)
Соединение 4 получали способом, аналогичным способу для соединения 8 примера 2.
+
MS m/z 460 [M+H], APCI(+)
Соединение 5 получали способом, аналогичным способу для соединения 13 примера 4.
MS m/z 400 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 66
3-[(4-{[6-(3-этоксифенил)-5-гидроксипиридин-2-ил]метил}-2-фтор-3,5-диметилфенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он
Соединение 1 (6,24 г, 15,0 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (150 мл), добавляли 5% Pd/C (1,36 г), и смесь продували водородом и перемешивали в течение 4 часов, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток растворяли в ацетонитриле (170 мл). Добавляли карбонат цезия (8,48 г, 26 ммоль) и бромацетонитрил (2,71 г, 23 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Добавляли этилацетат и воду, и смесь перемешивали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (4,65 г, 85%).
+
MS m/z 365/367 [M+H], APCI(+)
Соединение 2 (128 мг, 0,35 ммоль), 3-этоксифенилбороновую кислоту (88 мг, 0,53 ммоль), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (29 мг, 0,04 ммоль) и карбонат цезия (342 мг, 1,05 ммоль) взвешивали и продували аргоном, суспендировали в диоксане (3,5 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, промывали водным раствором хлорида аммония и насыщенным соляным раствором, фильтровали через ChemElute и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (132 мг, 82%).
+
MS m/z 451 [M+H], APCI(+)
Соединение 3 (129 мг, 0,29 ммоль) растворяли в метаноле (1,5 мл) и добавляли тетрагидрофуран (0,5 мл), гидрохлорид гидроксиламина (30 мг, 0,43 ммоль) и гидрокарбонат натрия (227 мг, 0,86 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение 1,5 часов смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли водный раствор хлорида аммония и этилацетат, и смесь перемешивали. Смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали водой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Добавляли 1,4-диоксан (3 мл) и затем 1,1'-карбонилдиимидазол (70 мг, 0,43 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат и воду, и смесь нейтрализовали 5% хлороводородной кислотой. Смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали водой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 4 (124 мг, 85%).
MS m/z 508 [M-H]-, ESI(-)
Соединение 4 (123 мг, 0,24 ммоль) растворяли в этаноле (3,5 мл), добавляли 6н хлороводородную кислоту (0,6 мл), и смесь перемешивали при 50°C в течение 5 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали 2н гидроксидом натрия (1,8 мл). Добавляли этилацетат и водный раствор хлорида аммония, и смесь перемешивали. Смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали водой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 5 (75 мг, 67%).
MS m/z 464 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 67
N-{4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилбензил}глицин
В атмосфере аргона соединение 1 (700 мг, 1,8 ммоль) растворяли в толуоле (4 мл), и смесь охлаждали на льду. бис(2-Метоксиэтокси)алюмогидрид натрия (3,6 M толуольный раствор, 1,0 мл, 3,6 ммоль) и 1-метилпиперидин (0,44 мл, 4,0 ммоль) смешивали и добавляли к толуольному раствору соединения 1. Смесь перемешивали в течение 1 часа, в процессе чего она нагревалась до комнатной температуры, добавляли воду и смесь фильтровали через радиолит. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (379 мг, 57%).
+
MS m/z 368 [M+H], APCI(+)
Соединение 2 (100 мг, 0,27 ммоль) растворяли в этаноле (1 мл). Добавляли ацетат натрия (90 мг, 1,1 ммоль), гидрохлорид этилового эфира глицина (175 мг, 1,3 ммоль) и цианборгидрид натрия (27 мг, 0,43 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (61 мг, 50%).
+
MS m/z 455 [M+H], APCI(+)
Соединение 4 получали способом, аналогичным способу для соединения 13 примера 4.
+
MS m/z 381 [M-H], APCI(+)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 68
3-[({4-[(5-гидрокси-6-фенилпиридин-2-ил)(метокси)метил]-5-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-ил}окси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он
Соединение 1 (3,22 г, 10,75 ммоль) сушили азеотропно с толуолом и, после продувки аргоном, растворяли в толуоле (90 мл), и смесь охлаждали до -78°C. Медленно добавляли по каплям н-бутиллитий (1,57 M гексановый раствор, 6,85 мл, 10,7 ммоль), и смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли по каплям раствор соединения 2 (2,62 г, 9,77 ммоль) в толуоле (10 мл), и смесь перемешивали в течение 1 часа, в процессе чего она нагревалась до комнатной температуры. Добавляли водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (3,75 г, 87%).
+
MS m/z 442/444 [M+H], APCI(+)
Соединение 3 (221 мг, 0,500 ммоль), фенилбороновую кислоту (91 мг, 0,75 ммоль), тетракистрифенилфосфинпалладий (0) (58 мг, 0,05 ммоль) и карбонат калия (207 мг, 1,5 ммоль) продували аргоном, добавляли диоксан (2,8 мл) и воду (0,7 мл), и смесь перемешивали при 90°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат и воду, и смесь перемешивали и фильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали водой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 4 (231 мг, 96%).
+
MS m/z 484 [M+H], APCI(+)
Соединение 4 (85 мг, 0,18 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл), и смесь охлаждали на льду. Добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 7,7 мг, 0,19 ммоль), и смесь перемешивали в течение 10 минут. Добавляли метилйодид (37 мг, 0,27 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2 часа, в процессе чего она нагревалась до комнатной температуры. Добавляли метилйодид (19 мг, 0,13 ммоль) и гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 3 мг, 0,07 ммоль), и смесь дополнительно перемешивали в течение 1 часа. Добавляли этилацетат и воду, и смесь перемешивали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 5 (76 мг, 86%).
+
MS m/z 498 [M+H], APCI(+)
Соединение 6 получали способом, аналогичным способу для соединения 11 примера 4.
+
MS m/z 408 [M+H], APCI(+)
Соединение 7 получали способом, аналогичным способу для соединения 2 примера 27.
+
MS m/z 447 [M+H], APCI(+)
Соединение 8 получали способом, аналогичным способу для соединения 3 примера 27.
MS m/z 504 [M-H]-, ESI(-)
Соединение 9 получали способом, аналогичным способу для соединения 4 примера 27.
MS m/z 460 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 69
3-[({4-[[6-(2-фтор-3-метилфенил)-5-гидроксипиридин-2-ил](гидрокси)метил]-5-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-ил}окси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он
Соединение 1 (221 мг, 0,500 ммоль), 2-фтор-3-метилфенилбороновую кислоту (115 мг, 0,75 ммоль), тетракистрифенилфосфинпалладий (0) (58 мг, 0,05 ммоль) и карбонат калия (207 мг, 1,5 ммоль) продували аргоном, добавляли 1,4-диоксан (2,8 мл) и воду (0,7 мл), и смесь перемешивали при 90°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат и воду, и смесь перемешивали и фильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали водой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (246 мг, 95%).
+
MS m/z 516 [M+H], APCI(+)
Соединение 3 получали способом, аналогичным способу для соединения 11 примера 4.
+
MS m/z 426 [M+H], APCI(+)
Соединение 4 получали способом, аналогичным способу для соединения 2 примера 27.
+
MS m/z 465 [M+H], APCI(+)
Соединение 5 получали способом, аналогичным способу для соединения 3 примера 27.
MS m/z 522 [M-H]-, ESI(-)
Соединение 6 получали способом, аналогичным способу для соединения 4 примера 27.
MS m/z 478 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 70
{3-бром-2-фтор-4-[(5-гидрокси-6-фенилпиридин-2-ил)метил]-5-метилфенокси}уксусная кислота
Соединение 1 (571 мг, 1,67 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1,7 мл) и, после охлаждения на льду, добавляли по каплям изопропилмагнийхлорид-хлорид лития (1,3 M тетрагидрофурановый раствор, 1,29 мл, 1,67 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа добавляли по каплям изопропилмагнийхлорид-хлорид лития (1,3 M тетрагидрофурановый раствор, 0,64 мл, 0,835 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа добавляли соединение 2 (457 мг, 1,67 ммоль). После перемешивания в течение 45 минут смесь нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 14 часов добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3.
+
MS m/z 488/490 [M+H], APCI(+)
Соединение 3 растворяли в дихлорметане (15 мл), добавляли триэтиламин (292 мг, 2,88 ммоль), и смесь охлаждали на льду. Добавляли по каплям метансульфонилхлорид (247 мг, 2,16 ммоль), и смесь нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 1 часа добавляли триэтиламин (146 мг, 1,44 ммоль) и метансульфонилхлорид (124 мг, 1,08 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут добавляли триэтиламин (146 мг, 1,44 ммоль) и метансульфонилхлорид (124 мг, 1,08 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (15 мл), добавляли триэтилсилан (201 мг, 1,73 ммоль), и смесь охлаждали на льду. Добавляли трифторметансульфонат серебра (444 мг, 1,73 ммоль) и, после перемешивания в течение 45 минут, добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия и насыщенный соляной раствор, и смесь энергично перемешивали. Через 15 минут смесь фильтровали через целит, и фильтрат экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 4 (389 мг, 49%, 2 стадии).
+
MS m/z 472/474 [M+H], APCI(+)
Соединение 4 (386 мг, 0,817 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (8 мл), и добавляли N-метилморфолин (107 мг, 1,23 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (0) (47 мг, 0,0409 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 5 (317 мг, 90%).
+
MS m/z 432/434 [M+H], APCI(+)
Соединение 6 получали способом, аналогичным способу для соединения 12 примера 4.
+
MS m/z 504/506 [M+H], APCI(+)
Соединение 7 получали способом, аналогичным способу для соединения 13 примера 4.
MS m/z 444/446 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 71
3-[(4-{[6-(3,3-дифторциклогексил)-5-гидроксипиридин-2-ил]метил}-2-фтор-3,5-диметилфенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он
трет
К соединению 1 (497 мг, 0,980 ммоль) добавляли 4,4-дифторциклогексанон (314 мг, 2,34 ммоль), -бутоксид натрия (225 мг, 2,34 ммоль), ацетат палладия (26 мг, 0,12 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-2'-метилбифенил (85 мг, 0,23 ммоль). Добавляли толуол (12 мл), и смесь продували аргоном и нагревали до 80°C. Через 18 часов смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и 6н хлороводородную кислоту, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (165 мг, 32%).
+
MS m/z 514 [M+H], APCI(+)
Соединение 2 (165 мг, 0,322 ммоль) растворяли в метаноле (3 мл), и добавляли боргидрид натрия (24,4 мг, 0,644 ммоль). Через 5 часов добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и сушили. К полученному остатку добавляли дихлорметан (3 мл), и добавляли триэтиламин (0,27 мл, 1,93 ммоль), гидрохлорид триметиламина (3 мг, 0,03 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,074 мл, 0,96 ммоль). Через 15 часов добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить диастереомеры (61 мг, 32%, 36 мг, 19%) соединения 3.
+
MS m/z 594 [M+H], APCI(+)
Соединение 3 (59 мг, 0,099 ммоль) растворяли в N,N'-диметилформамиде (1,2 мл) и добавляли 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундек-7-ен (0,030 мл, 0,20 ммоль). Смесь нагревали до 60°C и, через 3 часа, нагревали до 100°C. Через один день смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 1н хлороводородную кислоту, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 4 (31 мг, 63%).
+
MS m/z 498 [M+H], APCI(+)
Соединение 5 получали способом, аналогичным способу для соединения 11 примера 4 и соединения 2 примера 27.
+
MS m/z 449 [M+H], ESI(+)
Соединение 6 получали способом, аналогичным способу для соединения 3 примера 27.
MS m/z 506 [M-H]-, ESI(-)
Соединение 7 получали способом, аналогичным способу для соединения 4 примера 27.
MS m/z 462 [M-H]-, ESI(-)
Гидробромид, гидрохлорид, пара-толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 72
3-({5-этил-2-фтор-4-[(5-гидрокси-6-фенилпиридин-2-ил)метил]-3-метилфенокси}метил)-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он
Соединение 1 (1,6 г, 3,4 ммоль) растворяли в дихлорметане (33 мл), и смесь охлаждали на льду. Добавляли метансульфонилхлорид (0,78 мл, 10 ммоль) и триэтиламин (1,9 мл, 14 ммоль), и смесь нагревали до комнатной температуры. Далее, добавляли метансульфонилхлорид (0,40 мл, 5,2 ммоль) и триэтиламин (0,95 мл, 6,8 ммоль) и, после перемешивания в течение ночи, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Полученный остаток (1,7 г) растворяли в дихлорметане (34 мл), и смесь охлаждали на льду. В атмосфере аргона добавляли триэтилсилан (0,81 мл, 5,1 ммоль) и трифторметансульфонат серебра (1,3 г, 5,1 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь фильтровали через радиолит. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (970 мг, 60%).
+
MS m/z 472/474 [M+H], APCI(+)
В атмосфере аргона соединение 2 (970 мг, 2,10 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (21 мл) и добавляли морфолин (0,28 мл, 3,2 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (0) (119 мг, 0,11 ммоль). После перемешивания в течение 6 часов добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали короткой колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (745 мг, 82%).
+
MS m/z 432/434 [M+H], APCI(+)
Соединение 4 получали способом, аналогичным способу для соединения 3 примера 2.
+
MS m/z 522/524 [M+H], APCI(+)
В атмосфере аргона соединение 4 (630 мг, 1,2 ммоль) растворяли в диметоксиэтане (13 мл) и воде (1,3 мл). Добавляли тетракистрифенилфосфин (0) (139 мг, 0,12 ммоль) и пинаколовый эфир винилбороновой кислоты (462 мг, 3,0 ммоль) и карбонат цезия (1,1 г, 3,6 ммоль), и смесь нагревали до 90°C и перемешивали в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали короткой колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 5 (457 мг, 81%).
+
MS m/z 470 [M+H], APCI(+)
Соединение 6 получали способом, аналогичным способу для соединения 11 примера 4.
+
MS m/z 382 [M+H], APCI(+)
Соединение 7 получали способом, аналогичным способу для соединения 2 примера 27.
+
MS m/z 421 [M+H], APCI(+)
Соединение 8 получали способом, аналогичным способу для соединения 3 примера 27.
+
MS m/z 478 [M-H], APCI(+)
Соединение 9 получали способом, аналогичным способу для соединения 4 примера 27.
+
MS m/z 434 [M+H], APCI(+)
пара-
Гидробромид, гидрохлорид, толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 73
{4-[(6-циклогексил-3-фтор-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенокси}уксусная кислота
Соединение 1 (880 мг, 7,78 ммоль) суспендировали в воде (13 мл), и суспензию охлаждали на льду. Добавляли гидроксид натрия (560 мг, 14,0 ммоль) для того, чтобы получить раствор, добавляли по каплям в течение 5 минут 5% водный раствор гипохлорита натрия (11,6 мл, 7,78 ммоль). После перемешивания в течение 10 минут смесь нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 20 часов смесь охлаждали на льду и добавляли по каплям 5% водный раствор гипохлорита натрия (2,32 мл, 1,56 ммоль). После перемешивания в течение 10 минут смесь нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 72 часов добавляли 6н хлороводородную кислоту для доведения pH до 2, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали для того, чтобы получить соединение 2.
+
MS m/z 148/150 [M+H], APCI(+)
Соединение 2 суспендировали в воде (7 мл) и добавляли карбонат калия (2,01 г, 14,6 ммоль) для того, чтобы получить раствор. Добавляли йод (1,06 г, 4,16 ммоль), и смесь перемешивали в течение 18 часов. Добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия. Добавляли 6н хлороводородную кислоту для доведения pH до 2, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали для того, чтобы получить соединение 3.
MS m/z 272/274 [M-H]-, ESI(-)
Соединение 3 растворяли в ацетонитриле (20 мл) и тетрагидрофуране (20 мл), добавляли карбонат цезия (5,47 г, 16,8 ммоль) и хлорметилметиловый эфир (676 мг, 8,39 ммоль). После перемешивания в течение 14 часов смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 4.
+
MS m/z 318/320 [M+H], APCI(+)
Соединение 4 растворяли в толуоле (40 мл), и смесь охлаждали до -78°C. Добавляли по каплям в течение 5 минут н-бутиллитий (1,67M гексановый раствор, 2,23 мл, 3,72 ммоль), и смесь перемешивали в течение 25 минут. Соединение 5 (0,945 г, 3,72 ммоль) растворяли в толуоле (5 мл), и смесь добавляли по каплям в течение 5 минут. После перемешивания в течение 25 минут, смесь нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 1 часа добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 6 (1,57 г, 45%, 4 стадии).
2
+
MS m/z428/430 [M+H-HO], APCI(+)
Соединение 6 (1,03 г, 2,31 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (16 мл) и добавляли воду (4 мл), карбонат калия (958 мг, 6,93 ммоль) и 1-циклогексенбороновую кислоту (440 мг, 3,46 ммоль), и смесь продували аргоном. Добавляли тетракистрифенилфосфинпалладий (0) (80 мг, 0,0693 ммоль), и смесь нагревали до 90°C. После перемешивания в течение 2 часов добавляли 1-циклогексенбороновую кислоту (440 мг, 3,46 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (0) (160 мг, 0,139 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 часов смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Фильтрат разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 7 (963 мг, 84%).
+
MS m/z 492 [M+H], APCI(+)
Соединение 7 (960 мг, 1,95 ммоль) растворяли в пиридине (3 мл), добавляли уксусный ангидрид (3 мл), и смесь нагревали до 80°C. После перемешивания в течение 3 часов смесь нагревали до 100°C. После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь концентрировали и сушили азеотропно с толуолом. Остаток растворяли в уксусной кислоте (20 мл) и, после продувки аргоном, добавляли 20% гидроксид палладия на угле (312 мг). После продувки водородом смесь перемешивали в течение 16 часов и добавляли 20% гидроксид палладия на угле (312 мг). После продувки водородом, смесь перемешивали в течение 9 часов, фильтровали через целит и тщательно промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали, и сушили азеотропно с толуолом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 8 (537 мг, 71%).
+
MS m/z 388 [M+H], APCI(+)
Соединение 9 получали способом, аналогичным способу для соединения 12 примера 4.
+
MS m/z 460 [M+H], APCI(+)
Соединение 10 получали способом, аналогичным способу для соединения 13 примера 4.
MS m/z 400 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 74
3-[(5-этил-4-{[6-(3-этилфенил)-5-гидроксипиридин-2-ил]метил}-2-фтор-3-метилфенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он
Соединение 1 (206 мг, 0,464 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (4 мл), и добавляли воду (1 мл), карбонат калия (192 мг, 1,39 ммоль) и 3-этилфенилбороновую кислоту (104 мг, 0,696 ммоль), и смесь продували аргоном. Добавляли тетракистрифенилфосфинпалладий (0) (54 мг, 0,046 ммоль), и смесь нагревали до 90°C. После перемешивания в течение 14 часов смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (88 мг, 37%).
+
MS m/z 514 [M+H], APCI(+)
Соединение 2 (86 мг, 0,167 ммоль) растворяли в пиридине (1,5 мл), добавляли уксусный ангидрид (1,5 мл), и смесь нагревали до 100°C. После перемешивания в течение 2 часов реакционную смесь концентрировали и сушили азеотропно с толуолом. Остаток растворяли в уксусной кислоте (3 мл) и, после продувки аргоном, добавляли 20% гидроксид палладия на угле (28 мг). После продувки водородом смесь перемешивали в течение 5 часов и добавляли 20% гидроксид палладия на угле (28 мг). После продувки водородом смесь перемешивали в течение 20 часов, фильтровали через целит и тщательно промывали этилацетатом и метанолом. Фильтрат концентрировали и сушили азеотропно с толуолом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (53 мг, 78%).
+
MS m/z 410 [M+H], APCI(+)
Соединение 4 получали способом, аналогичным способу для соединения 2 примера 27.
+
MS m/z 449 [M+H], APCI(+)
Соединение 5 получали способом, аналогичным способу для соединения 3 примера 27.
MS m/z 506 [M-H]-, ESI(-)
Соединение 6 получали способом, аналогичным способу для соединения 4 примера 27.
MS m/z 462 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 75
[2-фтор-4-({5-гидрокси-6-[1-(метоксиметил)циклогексил]пиридин-2-ил}метил)-3,5-диметилфенокси]уксусная кислота
трет
Соединение 1 (3,30 г, 7,93 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл) и добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (581 мг, 0,793 ммоль). После охлаждения на льду добавляли по каплям в течение 10 минут -бутилмагнийхлорид (1,02 M тетрагидрофурановый раствор, 23,3 мл, 23,8 ммоль). После перемешивания в течение 5 минут смесь нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 20 часов добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (2,33 г, 77%).
+
MS m/z 382 [M+H], APCI(+)
Соединение 2 (2,33 г, 6,11 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл) и тетрагидрофуране (30 мл) и добавляли 6н хлороводородную кислоту (30 мл). После перемешивания в течение 20 часов смесь нейтрализовали 4н водным раствором гидроксида натрия. Добавляли хлорид натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали для того, чтобы получить соединение 3 (2,02 г, 98%).
+
MS m/z 338 [M+H], APCI(+)
Соединение 3 (2,06 г, 6,11 ммоль) растворяли в N,N'-диметилформамиде (30 мл) и, после охлаждения на льду добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 366 мг, 9,16 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов смесь нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 2 часов добавляли по каплям (2-бромэтилиден)циклогексан (чистота 80%, 2,16 г, 9,16 ммоль). После перемешивания в течение 18 часов добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 4 (2,40 г, 88%).
+
MS m/z 446 [M+H], APCI(+)
Соединение 4 (850 мг, 1,92 ммоль) растворяли в уксусном ангидриде (4 мл) и добавляли ацетат калия (567 мг, 5,77 ммоль), и смесь нагревали до 200°C в микроволновой печи. После перемешивания в течение 2 часов смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду, и смесь сушили азеотропно с толуолом. К остатку добавляли этилацетат, и смесь фильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 5 (531 мг, 57%).
+
MS m/z 484 [M+H], APCI(+)
Соединение 5 (1,58 г, 3,24 ммоль) растворяли в метаноле (16 мл), и смесь охлаждали на льду. Добавляли карбонат калия (1,34 г, 9,72 ммоль), и смесь нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 2 часов добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 6 (1,15 г, 80%).
+
MS m/z 446 [M+H], APCI(+)
Соединение 6 (1,15 г, 2,58 ммоль) растворяли в ацетонитриле (13 мл), и добавляли карбонат цезия (2,52 г, 7,74 ммоль) и хлорметилметиловый эфир (312 мг, 3,87 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 7 (1,18 г, 94%).
+
MS m/z 490 [M+H], APCI(+)
трет
трет
трет
трет
Соединение 7 (200 мг, 0,408 ммоль) растворяли в ацетоне (4 мл), и добавляли воду (1 мл) и N-метилморфолин-N-оксид (96 мг, 0,817 ммоль), и смесь охлаждали на льду. Добавляли тетраоксид осмия (2,5% раствор в -бутиловом спирте, 42 мг, 0,00408 ммоль), и смесь нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 1,5 часов добавляли тетраоксид осмия (2,5% раствор в -бутиловом спирте, 42 мг, 0,00408 ммоль). После перемешивания в течение 3,5 часов добавляли N-метилморфолин-N-оксид (144 мг, 1,23 ммоль). После перемешивания в течение 15 часов добавляли пиридин (65 мг, 0,817 ммоль) и тетраоксид осмия (2,5% раствор в -бутиловом спирте, 42 мг, 0,00408 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 часов добавляли N-метилморфолин-N-оксид (144 мг, 1,23 ммоль). После перемешивания в течение 3,5 часов добавляли тетраоксид осмия (2,5% раствор в -бутиловом спирте, 42 мг, 0,00408 ммоль). После перемешивания в течение 2,5 часов добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (4 мл) и добавляли воду (0,8 мл). После охлаждения на льду, добавляли периодат натрия (131 мг, 0,613 ммоль). После перемешивания в течение 3,5 часов добавляли периодат натрия (44 мг, 0,204 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут смесь нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 2 часов смесь фильтровали через целит и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 8 (181 мг, 90%).
+
MS m/z 492 [M+H], APCI(+)
Соединение 8 (179 мг, 0,364 ммоль) растворяли в метаноле (4 мл) и тетрагидрофуране (1 мл) и, после охлаждения на льду, добавляли боргидрид натрия (21 мг, 0,546 ммоль). После перемешивания в течение 15 минут смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 30 минут и добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 9 (171 мг, 95%).
+
MS m/z 494 [M+H], APCI(+)
Соединение 9 (169 г, 0,342 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (4 мл) и, после охлаждения на льду, добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 27 мг, 0,685 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут добавляли по каплям йодметан (146 мг, 1,03 ммоль), и смесь нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 2,5 часов добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 68 мг, 1,71 ммоль) и йодметан (292 мг, 2,05 ммоль). После перемешивания в течение 20 часов добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 10 (157 мг, 90%).
+
MS m/z 508 [M+H], APCI(+)
Соединение 11 получали способом, аналогичным способу для соединения 11 примера 4.
+
MS m/z 418 [M+H], APCI(+)
Соединение 12 получали способом, аналогичным способу для соединения 12 примера 4.
+
MS m/z 490 [M+H], APCI(+)
Соединение 13 получали способом, аналогичным способу для соединения 13 примера 4.
MS m/z 430 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 76
(4-{[6-(4,4-дифторциклогексил)-5-гидроксипиридин-2-ил]метил}-2,3,5-триметилфенокси)уксусная кислота
Соединение 1 (460 мг, 0,902 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (4 мл), охлаждали до -78°C, медленно добавляли по каплям н-бутиллитий (1,6 M гексановый раствор, 0,79 мл, 1,2 ммоль), и смесь перемешивали в течение 30 минут. Медленно добавляли по каплям раствор (2 мл) 4,4-дифторциклогексанона (193 мг, 1,44 ммоль) в тетрагидрофуране. После перемешивания в течение 30 минут смесь нагревали до комнатной температуры. Через 1 час добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2.
+
MS m/z 512 [M+H], APCI(+)
п
Соединение 2 растворяли в толуоле (2,6 мл) и добавляли моногидрат -толуолсульфокислоты (164 мг, 0,864 ммоль) и молекулярные сита 4A (500 мг), и смесь кипятили с обратным холодильником. Через 1 день смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и сушили. К полученному остатку добавляли ацетонитрил (2,6 мл) и хлорметилметиловый эфир (0,096 мл, 1,2 ммоль). Добавляли карбонат цезия (413 мг, 1,27 ммоль), и смесь перемешивали в течение 5 часов. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3.
+
MS m/z 494 [M+H], APCI(+)
Соединение 3 растворяли в этаноле (2 мл) и уксусной кислоте (1 мл), добавляли 20% гидроксид палладия на угле (120 мг). После продувки водородом смесь перемешивали в течение 15 часов, фильтровали через радиолит и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 4 (40 мг, 11%, 3 стадии).
+
MS m/z 406[M+H], APCI(+)
Соединение 5 получали способом, аналогичным способу для соединения 12 примера 4.
+
MS m/z 478 [M+H], APCI(+)
Соединение 6 получали способом, аналогичным способу для соединения 13 примера 4.
MS m/z 418 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 77
(2-фтор-4-{[5-гидрокси-6-(1-гидроксиэтил)пиридин-2-ил]метил}-3,5-диметилфенокси)уксусная кислота
Соединение 1 (4,15 г, 10 ммоль), цианид цинка (705 мг, 6 ммоль), порошок цинка (392 мг, 6 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (1,1 г, 2 ммоль) и бис(бензилиденацетон)палладий (0) (575 мг, 1 ммоль) взвешивали и, после продувки аргоном, добавляли N,N-диметилацетамид (25 мл), и смесь перемешивали при 120°C в течение 4 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли этилацетат и водный раствор хлорида аммония. Смесь перемешивали и фильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали водой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (2,24 г, 55%).
+
MS m/z 407 [M+H], APCI(+)
Соединение 2 (250 мг, 0,62 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2,5 мл) и, после продувки аргоном, охлаждали на льду. Добавляли по каплям метилмагнийбромид (3 M эфирный раствор, 0,7 мл, 2,1 ммоль), и смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часа. Добавляли водный раствор хлорида аммония и этилацетат, и смесь перемешивали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (156 мг, 60%).
+
MS m/z 424 [M+H], APCI(+)
Соединение 3 (144 мг, 0,34 ммоль) растворяли в этаноле (2,8 мл) и уксусной кислоте (0,7 мл) и добавляли 5% Pd/C (30 мг). После продувки водородом смесь перемешивали в течение 3 часов, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 4 (103 мг, 90%).
+
MS m/z 336 [M+H], APCI(+)
Соединение 5 получали способом, аналогичным способу для соединения 12 примера 4.
+
MS m/z 408 [M+H], APCI(+)
Соединение 6 получали способом, аналогичным способу для соединения 13 примера 4.
MS m/z 348 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 78
(4-{[5-гидрокси-6-(3-метилциклогексил)пиридин-2-ил]метил}-2,3,5-триметилфенокси)уксусная кислота
В атмосфере аргона соединение 1 (226 мг, 0,45 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (0,5 мл) и охлаждали на льду. Добавляли смесь изопропилмагнийбромида и хлорида лития (1,3 M тетрагидрофурановый раствор, 0,52 мл, 0,68 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли раствор 3-этокси-2-циклогексенона (95 мг, 0,68 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов, в процессе чего она нагревалась до комнатной температуры. Добавляли 1н хлороводородную кислоту, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (190 мг, 90%).
+
MS m/z 472 [M+H], APCI(+)
Соединение 3 получали способом, аналогичным способу для соединения 11 примера 4.
+
MS m/z 384 [M+H], APCI(+)
Соединение 4 получали способом, аналогичным способу для соединения 3 примера 2.
+
MS m/z 474 [M+H], APCI(+)
трет
Метилтрифенилфосфинбромид (759 мг, 2,1 ммоль) и -бутоксид калия (238 мг, 2,1 ммоль) суспендировали в толуоле (12 мл), и смесь перемешивали с нагреванием в атмосфере аргона при 100°C. После нагревания до комнатной температуры 6 мл смеси добавляли к раствору соединения 4 (100 мг, 0,21 ммоль) в толуоле (3 мл), и смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 5 (89 мг, 90%).
+
MS m/z 472 [M+H], APCI(+)
Соединение 6 получали способом, аналогичным способу для соединения 11 примера 4.
+
MS m/z 384 [M+H], APCI(+)
Соединение 7 получали способом, аналогичным способу для соединения 12 примера 4.
+
MS m/z 456 [M+H], APCI(+)
Соединение 8 получали способом, аналогичным способу для соединения 13 примера 4.
MS m/z 396 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
Пример 79
(4-{[5-гидрокси-6-(3-метоксициклогексил)пиридин-2-ил]метил}-2,3,5-триметилфенокси)уксусная кислота
втор-
В атмосфере аргона соединение 1 (133 мг, 0,28 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл), и смесь охлаждали до -78°C. Добавляли три(бутил)боргидрид калия (1 M тетрагидрофурановый раствор, 0,4 мл, 0,40 ммоль), и смесь перемешивали в течение 30 минут и нагревали до комнатной температуры. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (82 мг, 62%).
+
MS m/z 476 [M+H], APCI(+)
Соединение 2 (74 мг, 0,15 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1,5 мл). Добавляли йодметан (0,087 мл, 0,93 ммоль) и гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 12 мг, 0,30 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (73 мг, 99%).
+
MS m/z 490 [M+H], APCI(+)
Соединение 4 получали способом, аналогичным способу для соединения 11 примера 4.
+
MS m/z 400 [M+H], APCI(+)
Соединение 5 получали способом, аналогичным способу для соединения 12 примера 4.
+
MS m/z 472 [M+H], APCI(+)
Соединение 6 получали способом, аналогичным способу для соединения 13 примера 4.
MS m/z 412 [M-H]-, ESI(-)
пара
Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные настоящего соединения можно получить с помощью стандартной стадии получения солей.
пара
Соединения примера 80 - примера 300 получали согласно способам получения 1-14 и вышеупомянутым примерам и справочным примерам. Гидробромид, гидрохлорид, -толуолсульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат, малеат и подобные соединений примера 80 - примера 300 можно получить с помощью общепринятой стадии образования солей.
Таблица 1-1
<img file="00000104.tif" he="197" wi="141" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 1-2
<img file="00000105.tif" he="200" wi="142" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 1-3
<img file="00000106.tif" he="202" wi="143" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 1-4
<img file="00000107.tif" he="188" wi="144" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 1-5
<img file="00000108.tif" he="200" wi="145" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 1-6
<img file="00000109.tif" he="183" wi="144" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 1-7
<img file="00000110.tif" he="175" wi="143" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 1-8
<img file="00000111.tif" he="188" wi="142" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 1-9
<img file="00000112.tif" he="188" wi="142" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 1-10
<img file="00000113.tif" he="194" wi="142" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 1-11
<img file="00000114.tif" he="201" wi="142" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 1-12
<img file="00000115.tif" he="205" wi="140" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 1-13
<img file="00000116.tif" he="194" wi="143" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 1-14
<img file="00000117.tif" he="188" wi="143" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 1-15
<img file="00000118.tif" he="200" wi="145" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 1-16
<img file="00000119.tif" he="193" wi="143" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 1-17
<img file="00000120.tif" he="188" wi="142" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 1-18
<img file="00000121.tif" he="201" wi="143" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 1-19
<img file="00000122.tif" he="176" wi="143" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 1-20
<img file="00000123.tif" he="200" wi="144" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 1-21
<img file="00000124.tif" he="201" wi="143" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 1-22
<img file="00000125.tif" he="178" wi="143" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 1-23
<img file="00000126.tif" he="177" wi="142" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 1-24
<img file="00000127.tif" he="182" wi="143" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 1-25
<img file="00000128.tif" he="193" wi="142" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 1-26
<img file="00000129.tif" he="195" wi="143" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 1-27
<img file="00000130.tif" he="188" wi="144" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 1-28
<img file="00000131.tif" he="178" wi="144" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 1-29
<img file="00000132.tif" he="189" wi="142" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 1-30
<img file="00000133.tif" he="199" wi="142" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 1-31
<img file="00000134.tif" he="166" wi="142" img-content="undefined" img-format="tif" />
Следующие соединения включены в соединение, представленное формулой [I], и их можно получить согласно способам получения 1-14, вышеупомянутым примерам и справочным примерам.
ди[(2,2-диметилпропаноилокси)метил]({4-[(5-гидрокси-6-изопропилпиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенокси}метил)фосфонат;
ди[(2,2-диметилпропаноилокси)метил]({4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенокси}метил)фосфонат;
ди[(2,2-диметилпропаноилокси)метил]({4-[(6-циклогептил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенокси}метил)фосфонат;
ди[(2,2-диметилпропаноилокси)метил]({4-[(5-гидрокси-6-изопропилпиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенокси}метил)фосфонат;
ди[(2,2-диметилпропаноилокси)метил]({4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенокси}метил)фосфонат;
ди[(2,2-диметилпропаноилокси)метил]({4-[(6-циклогептил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенокси}метил)фосфонат;
ди[(2,2-диметилпропаноилокси)метил]({2-фтор-4-[(5-гидрокси-6-изопропилпиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенокси}метил)фосфонат;
ди[(2,2-диметилпропаноилокси)метил]({4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2-фтор-3,5-диметилфенокси}метил)фосфонат;
ди[(2,2-диметилпропаноилокси)метил]({4-[(6-циклогептил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2-фтор-3,5-диметилфенокси}метил)фосфонат;
диамид N,N'-бис[(этоксикарбонил)метил]({4-[(5-гидрокси-6-изопропилпиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенокси}метил)фосфоновой кислоты;
диамид N,N'-бис[(этоксикарбонил)метил]({4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенокси}метил)фосфоновой кислоты;
диамид N,N'-бис[(этоксикарбонил)метил]({4-[(6-циклогептил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенокси}метил)фосфоновой кислоты;
диамид N,N'-бис[(этоксикарбонил)метил]({4-[(5-гидрокси-6-изопропилпиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенокси}метил)фосфоновой кислоты;
диамид N,N'-бис[(этоксикарбонил)метил]({4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенокси}метил)фосфоновой кислоты;
диамид N,N'-бис[(этоксикарбонил)метил]({4-[(6-циклогептил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенокси}метил)фосфоновой кислоты;
диамид N,N'-бис[(этоксикарбонил)метил]({2-фтор-4-[(5-гидрокси-6-изопропилпиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенокси}метил)фосфоновой кислоты;
диамид N,N'-бис[(этоксикарбонил)метил]({4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2-фтор-3,5-диметилфенокси}метил)фосфоновой кислоты;
диамид N,N'-бис[(этоксикарбонил)метил]({4-[(6-циклогептил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2-фтор-3,5-диметилфенокси}метил)фосфоновой кислоты;
6-(4-{[4-(3-хлорфенил)-2-оксидо-1,3,2-диоксафосфинан-2-ил]метокси}-2,6-диметилбензил)-2-изопропилпиридин-3-ол;
6-(4-{[4-(3-хлорфенил)-2-оксидо-1,3,2-диоксафосфинан-2-ил]метокси}-2,6-диметилбензил)-2-циклогексилпиридин-3-ол;
6-(4-{[4-(3-хлорфенил)-2-оксидо-1,3,2-диоксафосфинан-2-ил]метокси}-2,6-диметилбензил)-2-циклогептилпиридин-3-ол;
6-(4-{[4-(3-хлорфенил)-2-оксидо-1,3,2-диоксафосфинан-2-ил]метокси}-2,3,6-триметилбензил)-2-изопропилпиридин-3-ол;
6-(4-{[4-(3-хлорфенил)-2-оксидо-1,3,2-диоксафосфинан-2-ил]метокси}-2,3,6-триметилбензил)-2-циклогексилпиридин-3-ол;
6-(4-{[4-(3-хлорфенил)-2-оксидо-1,3,2-диоксафосфинан-2-ил]метокси}-2,3,6-триметилбензил)-2-циклогептилпиридин-3-ол;
6-(4-{[4-(3-хлорфенил)-2-оксидо-1,3,2-диоксафосфинан-2-ил]метокси}-3-фтор-2,6-диметилбензил)-2-изопропилпиридин-3-ол;
6-(4-{[4-(3-хлорфенил)-2-оксидо-1,3,2-диоксафосфинан-2-ил]метокси}-3-фтор-2,6-диметилбензил)-2-циклогексилпиридин-3-ол;
6-(4-{[4-(3-хлорфенил)-2-оксидо-1,3,2-диоксафосфинан-2-ил]метокси}-3-фтор-2,6-диметилбензил)-2-циклогептилпиридин-3-ол;
3-{[4-({6-[(4-фторфенил)(гидрокси)метил]-5-гидроксипиридин-2-ил}метил)-3,5-диметилфенил]амино}-3-оксопропановая кислота;
3-{[4-({6-[(4-фторфенил)(гидрокси)метил]-5-гидроксипиридин-2-ил}метил)-2,3,5-триметилфенил]амино}-3-оксопропановая кислота;
3-{[2-фтор-4-({6-[(4-фторфенил)(гидрокси)метил]-5-гидроксипиридин-2-ил}метил)-3,5-диметилфенил]амино}-3-оксопропановая кислота;
{[4-({6-[(4-фторфенил)(гидрокси)метил]-5-гидроксипиридин-2-ил}метил)-3,5-диметилфенил]амино}(оксо)уксусная кислота;
{[4-({6-[(4-фторфенил)(гидрокси)метил]-5-гидроксипиридин-2-ил}метил)-2,3,5-триметилфенил]амино}(оксо)уксусная кислота;
{[2-фтор-4-({6-[(4-фторфенил)(гидрокси)метил]-5-гидроксипиридин-2-ил}метил)-3,5-диметилфенил]амино}(оксо)уксусная кислота;
2-{4-[(5-гидрокси-6-изопропилпиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенил}-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил;
2-{4-[(6-циклогептил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенил}-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил;
2-{4-[(5-гидрокси-6-изопропилпиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенил}-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил;
2-{4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенил}-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил;
2-{4-[(6-циклогептил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенил}-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил;
2-{2-фтор-4-[(5-гидрокси-6-изопропилпиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенил}-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил;
2-{4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2-фтор-3,5-диметилфенил}-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил;
2-{4-[(6-циклогептил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2-фтор-3,5-диметилфенил}-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил.
Соединения примера 2-1 - примера 2-17 получали согласно способам получения 1-14 и вышеупомянутым примерам и справочным примерам.
Таблица 2-1
<img file="00000135.tif" he="220" wi="144" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 2-2
<img file="00000136.tif" he="214" wi="145" img-content="undefined" img-format="tif" />
Справочный пример 1
6-[(4-бензилокси-2,6-диметил(фенилгидроксиметил]-2-хлор-3-метоксиметоксипиридин
Соединение 1 (CAS No. 199168-10-0, 344 мг, 1,15 ммоль) растворяли в толуоле (8 мл), и смесь охлаждали до -78°C. Медленно добавляли по каплям н-бутиллитий (1,65 M гексановый раствор, 0,7 мл, 1,15 ммоль), и смесь перемешивали в течение 30 минут. Соединение 2 (CAS No. 28924-92-7, 251 мг, 1,04 ммоль) растворяли в толуоле (2 мл), и смесь добавляли по каплям в течение 5 минут. После перемешивания в течение 30 минут смесь нагревали до комнатной температуры. Через 2 часа добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (308 мг, 71%).
MS m/z 414/416 [M+H]+, APCI(+)
Справочный пример 2
4-бензилокси-3-фтор-2,6-диметилбензальдегид
н
2-Фтор-5-метиланизол (1,00 г, 7,14 ммоль) и N,N,N',N”,N”-пентаметилдиэтилентриамин (1,36 г, 7,85 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл), и смесь охлаждали до -78°C. Медленно добавляли по каплям -бутиллитий (1,20 M гексановый раствор, 6,55 мл, 7,86 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2 часов. Медленно добавляли по каплям йод (3,63 г, 14,3 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (4 мл), и смесь перемешивали в течение 30 минут и нагревали до комнатной температуры. Добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали водой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (1,68 г, 88%). Соединение 2 (1,68 г, 6,31 ммоль), карбонат калия (2,20 г, 15,9 ммоль) и триметилбороксин (1,98 г, 15,8 ммоль) растворяли в диоксане (32 мл), и смесь продували аргоном. Добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (258 мг, 0,316 ммоль), и смесь кипятили с обратным холодильником. После перемешивания в течение 15 часов смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через радиолит, и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (715 мг, 74%).
MS m/z 155 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 3 (714 мг, 4,63 ммоль) растворяли в хлористом метилене, и смесь перемешивали, охлаждали до 0°C и добавляли по каплям трибромид бора (1,0 M раствор в хлористом метилене, 9,30 мл, 9,30 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа смесь нагревали до комнатной температуры. Добавляли воду, и смесь экстрагировали дважды хлороформом. Экстракт промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 4 (434 мг, 69%).
MS m/z 139 [M-H]-, ESI(-)
Соединение 4 (433 г, 3,09 ммоль) растворяли в хлористом метилене (6,5 мл) и метаноле (4,3 мл) и добавляли трибромид тетра-н-бутиламмония (1,56 г, 3,24 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов добавляли воду, и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 5 (573 мг, 85%).
MS m/z 217/219 [M-H]-, ESI(-)
Соединение 5 (571 мг, 2,61 ммоль) растворяли в ацетонитриле (6,5 мл) и добавляли бензилбромид (491 мг, 2,87 ммоль) и карбонат цезия (1,28 г, 3,93 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 6 (783 мг, 97%).
4
MS m/z 326/328 [M+NH]+, APCI(+)
Соединение 6 (782 мг, 2,53 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (13 мл), и смесь охлаждали до -78°C. Медленно добавляли по каплям н-бутиллитий (1,2 M гексановый раствор, 3,16 мл, 3,79 ммоль), и смесь перемешивали в течение 10 минут. Медленно добавляли по каплям N,N-диметилформамид (555 мг, 7,59 ммоль), и смесь перемешивали в течение 10 минут и нагревали до комнатной температуры. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 7 (464 мг, 71%).
MS m/z 259 [M+H]+, APCI(+)
Справочный пример 3
6-(бензилокси)-2,4-диметилникотинальдегид
Соединение 1 (10,0 г, 49,5 ммоль) и карбонат серебра (27,3 г, 99,0 ммоль) растворяли в N,N'-диметилформамиде (100 мл), добавляли бензилбромид (8,89 г, 52,0 ммоль), и смесь нагревали до 80°C. После перемешивания в течение ночи смесь фильтровали через целит. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (12,5 г, 87%).
MS m/z 292/294 [M+H]+, APCI(+)
Соединение 2 (5,00 г, 17,1 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (100 мл), и смесь охлаждали до -78°C. Добавляли по каплям в течение 10 минут н-бутиллитий (2,6 M гексановый раствор, 7,24 мл, 18,8 ммоль), и смесь перемешивали в течение 15 минут. Добавляли по каплям маленькими порциями N,N'-диметилформамид (6,25 г, 85,6 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 часа и нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 2 часов добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (3,06 г, 74%).
MS m/z 242 [M+H]+, APCI(+)
Справочный пример 4
2,6-дихлор-4-(диаллиламино)фенол
Соединение 1 (3,14 г, 17,6 ммоль) суспендировали в дихлорметане (60 мл), и суспензию охлаждали на льду. Добавляли триэтиламин (2,68 г, 26,5 ммоль) для того, чтобы получить раствор, к которому добавляли п-толуолсульфонилхлорид (3,36 г, 17,6 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (5,53 г, 94%).
+
MS m/z 332/334 [M+H], APCI(+)
Соединение 2 (5,53 г, 16,6 ммоль) растворяли в N,N'-диметилформамиде (30 мл), и добавляли карбонат калия (6,90 г, 49,9 ммоль), йодид натрия (2,50 г, 16,6 ммоль) и аллилбромид (4,84 г, 40,0 ммоль), и смесь нагревали до 50°C. После перемешивания в течение 6,5 часов добавляли аллилбромид (2,42 г, 20,0 ммоль). После перемешивания в течение 16,5 часов добавляли аллилбромид (2,42 г, 20,0 ммоль), и смесь нагревали до 70°C. После перемешивания в течение 16,5 часов добавляли карбонат калия (6,90 г, 49,9 ммоль) и аллилбромид (4,84 г, 40,0 ммоль). После перемешивания в течение 22 часов смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (4,71 г, 69%).
+
MS m/z 412/414 [M+H], APCI(+)
Соединение 3 (1,08 г, 2,62 ммоль) растворяли в метаноле (9 мл), добавляли гидроксид калия (1,47 г, 26,2 ммоль), и смесь нагревали до 70°C. После перемешивания в течение 20 минут смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали 6н хлороводородной кислотой. После экстракции этилацетатом, органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 4 (575 мг, 85%).
+
MS m/z 258/260 [M+H], APCI(+)
Справочный пример 5
4-(аллилокси)-2,6-дибром-3-фторбензальдегид
Соединение 1 (5,00 г, 13,8 ммоль) растворяли в ацетонитриле (25 мл) и добавляли по каплям охлажденный на льду перемешиваемый раствор серной кислоты (25 мл) и воды (25 мл) в течение 15 минут. После перемешивания в течение 20 минут добавляли по каплям в течение 7 минут охлажденный на льду перемешиваемый раствор нитрита натрия (1,71 г, 24,8 ммоль) и воды (15 мл). После перемешивания в течение 15 минут смесь добавляли к перемешиваемому раствору йодида калия (8,00 г, 48,2 ммоль) и воды (25 мл). После перемешивания в течение 50 минут добавляли воду, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия, насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (5,60 г, 86%).
4
+
MS m/z 490/492/494 [M+NH], APCI(+)
Соединение 2 (5,08 г, 10,7 ммоль) растворяли в метаноле (40 мл) и, после охлаждения на льду, добавляли 5н водный раствор гидроксида натрия (6,43 мл, 32,2 ммоль), и смесь нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 1 часа смесь концентрировали. Остаток подкисляли 1н хлороводородной кислотой. После экстракции этилацетатом органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (4,04 г, 95%).
MS m/z 393/395/397 [M-H]-, ESI(-)
Соединение 3 (4,04 г, 10,2 ммоль) растворяли в ацетонитриле (50 мл) и добавляли карбонат цезия (6,65 г, 20,4 ммоль) и аллилбромид (1,85 г, 15,3 ммоль). После перемешивания в течение 4 часов смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 4 (3,92 г, 88%).
Соединение 4 (3,92 г, 8,99 ммоль) растворяли в N,N'-диметилформамиде (30 мл), и добавляли цианид меди (1,61 г, 18,0 ммоль) и L-пролин (1,04 г, 8,99 ммоль), и смесь нагревали до 80°C. После перемешивания в течение 24 часов смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли этилацетат и водный аммиак, и смесь энергично перемешивали. Через 30 минут добавляли насыщенный соляной раствор, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 5 (2,43 г, 81%).
Соединение 5 (1,18 г, 3,53 ммоль) растворяли в толуоле (20 мл) и, после охлаждения на льду, добавляли по каплям в течение 5 минут диизобутилалюмогидрид (1M толуольный раствор, 5,28 мл, 5,28 ммоль). После перемешивания в течение 50 минут добавляли по каплям метанол, и смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 1M серную кислоту (50 мл) и этилацетат (100 мл), и смесь энергично перемешивали. Через 1 час смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали водой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 6 (1,04 г, 87%).
2
+
MS m/z 351/353/355 [M+H+MeOH-HO], APCI(+)
Справочный пример 6
2-циклогексил-6-йод-3-(метоксиметокси)пиридин
Соединение 1 (8,52 г, 48,1 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (160 мл) и воде (30 мл), и добавляли йодид натрия (8,65 г, 57,7 ммоль), и смесь охлаждали на льду. Добавляли гидроксид натрия (1,92 г, 48,1 ммоль) для того, чтобы получить раствор, к которому добавляли по каплям в течение 15 минут 5% водный раствор гипохлорита натрия (71,6 мл, 48,1 ммоль). После перемешивания в течение 10 минут смесь нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 50 минут добавляли по каплям в течение 5 минут 5% водный раствор гипохлорита натрия (21,5 мл, 14,4 ммоль). После перемешивания в течение 15 минут добавляли по каплям в течение 5 минут 5% водный раствор гипохлорита натрия (21,5 мл, 14,4 ммоль). После перемешивания в течение 20 минут добавляли по каплям в течение 5 минут йодид натрия (2,16 г, 14,4 ммоль) и добавляли 5% водный раствор гипохлорита натрия (21,5 мл, 14,4 ммоль). После перемешивания в течение 20 минут добавляли по каплям в течение 5 минут 5% водный раствор гипохлорита натрия (14,3 мл, 9,61 ммоль). После перемешивания в течение 15 минут смесь нейтрализовали 6н хлороводородной кислотой, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (9,46 г, 65%).
+
MS m/z 304 [M+H], APCI(+)
Соединение 2 (9,46 г, 31,2 ммоль) растворяли в ацетонитриле (80 мл) и тетрагидрофуране (80 мл), и добавляли карбонат цезия (15,3 г, 46,8 ммоль) и хлорметилметиловый эфир (3,01 г, 37,4 ммоль). После перемешивания в течение 14,5 часов добавляли хлорметилметиловый эфир (1,00 г, 12,5 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 часов смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (10,2 г, 94%).
+
MS m/z 348 [M+H], APCI(+)
Справочный пример 7
4-(аллилокси)-2,6-дихлор-3-фторбензальдегид
трет
трет
Соединение 1 (431 мг, 2,10 ммоль) растворяли в дихлорметане (11 мл) и, после охлаждения на льду, добавляли по каплям -бутилгипохлорит (456 мг, 4,20 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут добавляли по каплям -бутилгипохлорит (46 мг, 0,420 ммоль). После перемешивания в течение 20 минут добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (475 мг, 82%).
+
MS m/z 274/276/278 [M+H], APCI(+)
Соединение 2 (472 мг, 1,72 ммоль) растворяли в ацетонитриле (3 мл), и смесь добавляли по каплям в течение 5 минут к охлажденному на льду перемешиваемому раствору серной кислоты (3 мл) и воды (3 мл). После перемешивания в течение 10 минут добавляли по каплям в течение 2 минут охлажденный на льду перемешиваемый раствор нитрита натрия (214 мг, 3,10 ммоль) и воды (1,5 мл). После перемешивания в течение 20 минут, смесь добавляли сразу к охлажденному на льду раствору йодида калия (1,00 г, 6,03 ммоль) и воды (3 мл). После перемешивания в течение 5 минут смесь нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 45 минут добавляли воду, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия, насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (563 мг, 85%).
Соединение 3 (560 мг, 1,45 ммоль) растворяли в метаноле (7 мл), и добавляли 5н водный раствор гидроксида натрия (1,45 мл, 7,27 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа смесь концентрировали. Остаток растворяли в воде и доводили pH до 2 6н хлороводородной кислотой. Полученный в результате остаток собирали фильтрацией, промывали холодной водой и сушили для того, чтобы получить соединение 4 (434 мг, 97%).
MS m/z 305/307 [M-H]-, ESI(-)
Соединение 4 (432 мг, 1,41 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл) и добавляли карбонат цезия (1,38 г, 4,22 ммоль) и аллилбромид (255 мг, 2,11 ммоль). После перемешивания в течение 6 часов смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 5 (458 мг, 94%).
Соединение 5 (455 мг, 1,31 ммоль) растворяли в толуоле (13 мл), и смесь охлаждали до -78°C. Добавляли по каплям в течение 3 минут н-бутиллитий (1,65 M гексановый раствор, 0,874 мл, 1,44 ммоль). После перемешивания в течение 15 минут добавляли по каплям N,N'-диметилформамид (0,479 г, 6,56 ммоль). После перемешивания в течение 10 минут смесь нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 1 часа добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 6 (167 мг, 51%).
2
+
MS m/z 263/265 [M+H+MeOH-HO], APCI(+)
Справочный пример 8
4-(бензилокси)-2,6-диэтил-3-фторбензальдегид
Соединение 1 (640 мг, 1,91 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и добавляли N-метилморфолин (250 мг, 2,87 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (0) (110 мг, 0,0955 ммоль). После перемешивания в течение 20 минут смесь концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате. Органический слой промывали 1н хлороводородной кислотой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в ацетонитриле (20 мл) и добавляли карбонат цезия (1,87 г, 5,73 ммоль) и бензилбромид (490 мг, 2,87 ммоль). После перемешивания в течение 16 часов смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 2 (601 мг, 82%).
Соединение 2 (299 мг, 0,777 ммоль) растворяли в диметоксиэтане (8 мл) и добавляли воду (0,8 мл), карбонат цезия (1,52 г, 4,66 ммоль) и пинаколовый эфир винилбороновой кислоты (598 мг, 3,88 ммоль), и смесь продували аргоном. Добавляли тетракистрифенилфосфинпалладий (0) (179 мг, 0,155 ммоль), и смесь нагревали до 90°C. После перемешивания в течение 16 часов добавляли воду (0,8 мл), пинаколовый эфир винилбороновой кислоты (299 мг, 1,94 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (0) (90 мг, 0,0777 ммоль). После перемешивания в течение 8 часов смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 3 (129 мг, 59%).
+
MS m/z 280 [M+H], APCI(+)
Соединение 3 (126 мг, 0,451 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и, после продувки аргоном, добавляли комплекс палладия на угле и этилендиамина (13 мг). После продувки водородом смесь перемешивали в течение 6 часов, фильтровали через целит и тщательно промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали, и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и, после продувки аргоном добавляли комплекс палладия на угле и этилендиамина (40 мг). После продувки водородом смесь перемешивали в течение 14 часов, фильтровали через целит и тщательно промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали, и остаток растворяли в ацетонитриле (5 мл) и добавляли карбонат цезия (441 мг, 1,35 ммоль) и бензилбромид (77 мг, 0,451 ммоль). После перемешивания в течение 4 часов смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 4 (113 мг, 88%).
+
MS m/z 284 [M+H], APCI(+)
Соединение 4 (214 мг, 0,755 ммоль) растворяли в толуоле (4 мл) и, после охлаждения на льду, добавляли по каплям в течение 3 минут диизобутилалюмогидрид (1 M толуольный раствор, 1,13 мл, 1,13 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа добавляли по каплям в течение 3 минут диизобутилалюмогидрид (1 M толуольный раствор, 1,13 мл, 1,13 ммоль). После перемешивания в течение 25 минут добавляли по каплям диизобутилалюмогидрид (1 M толуольный раствор, 0,755 мл, 0,755 ммоль). После перемешивания в течение 20 минут добавляли по каплям метанол, и смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 1M серную кислоту и этилацетат, и смесь энергично перемешивали. Через 1 час добавляли 50% серную кислоту и 6н хлороводородную кислоту, и смесь энергично перемешивали. После выдерживания в течение одной ночи смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали водой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для того, чтобы получить соединение 5 (54 мг, 25%).
+
MS m/z 287 [M+H], APCI(+)
Соединения справочного примера 9 - справочного примера 27 получали согласно способам получения 1-14 и вышеупомянутым примерам и справочным примерам.
Таблица 3-1
<img file="00000145.tif" he="229" wi="152" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 3-2
<img file="00000146.tif" he="230" wi="151" img-content="undefined" img-format="tif" />
Экспериментальный пример
Испытание на активацию транскрипции рецепторов человеческого тиреоидного гормона α1 (TRα1) и β1 (TRβ1)
pcDNA3.1 вектор (полученный Invitrogen), который экспрессирует TRα1 или β1, клонированный из человеческих клеток печени, и вектор экспрессии люциферазы светлячка pDR4-LuC (полученный Stratagene), содержащий сигнальную последовательность для тиреоидного гормона, которая является репортером, трансфецировали в 293T клетки, выращенные в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM), содержащей смесь 10% активированный уголь/обработанная декстраном фетальная бычья сыворотка (FBS), применением липофектамина 2000 (полученный Invitrogen). Через 16 часов клетки снова помещали в 96-луночный планшет, и среду заменяли DMEM, содержащей смесь 0,1% активированный уголь/обработанная декстраном FBS. Через 3 часа добавляли соединение, разбавленное диметилсульфоксидным раствором, и измеряли через 24 часа люциферазную активность.
3
50
3
В качестве положительного контроля применяли 3,3',5-трийод-L-тиронин (T), который является биологическим лигандом. Активирующее транскрипцию действие соединения на TRα1 и TRβ1 отражалось каждой EC величиной и максимальным значением люциферазной активности относительно минимального значения люциферазной активности T в виде 100. Результаты показаны в следующих таблицах.
Таблица 4-1
Пример
TRβ (мкМ)
Селективность
1
0,003
B
2
0,002
B
3
0,02
A
4
0,0005
B
5
0,0005
A
6
0,05
B
7
0,001
A
8
0,05
A
9
0,007
C
10
0,03
B
11
0,001
B
12
0,0007
B
13
0,0003
A
14
0,01
B
15
0,009
B
16
0,02
B
17
0,02
B
18
2
C
19
0,005
B
20
0,004
C
21
0,03
B
22
0,2
A
23
0,01
A
24
0,03
B
25
0,001
C
26
0,006
C
27
0,0003
C
28
0,0002
C
29
0,002
A
30
0,002
A
Таблица 4-2
Пример
TRβ (мкМ)
Селективность
31
0,0002
B
32
0,0004
B
33
0,008
B
34
0,0004
B
35
0,009
B
36
0,003
C
37
0,0001
B
41
0,004
B
42
0,3
B
44
0,2
B
45
0,005
A
52
0,006
A
54
0,006
A
60
0,0006
A
62
0,004
B
64
0,08
B
65
0,01
A
73
0,0002
A
80
0,1
B
81
0,0001
B
92
0,001
A
107
0,01
C
117
0,002
B
118
0,02
B
131
0,004
A
136
0,001
C
152
0,005
B
171
0,002
A
173
0,0004
A
191
0,006
A
206
0,003
A
Таблица 4-3
Пример
TRβ (мкМ)
Селективность
216
0,004
A
236
0,003
A
256
0,003
A
268
0,001
B
269
0,0007
A
селективность (TRα/TRβ):
A: 5<(TRα/TRβ)
B: 2<(TRα/TRβ)<5
C: 2>(TRα/TRβ)
Промышленная применимость
Гетероциклическое производное настоящего изобретения обладает агонистическим действием по отношению к β рецептору тиреоидного гормона, и оно может представлять собой лекарственное средство, эффективное для профилактики или лечения заболеваний, связанных с данным действием.
Данная заявка основывается на патентной заявке No. 2009-102259, внесенной в реестр в Японии, содержание которой вводится полностью в настоящее изобретение.