НПВС-ассоциированная язвенная болезнь желудка и двенадцатипёрстной кишки

УДК: 61.616.616.3

Жмуров Д.В. к.м.н., доцент Парфентева М.А., Семенова Ю.В., Рубцов Д.А., Осинский В.А.

Студенты

Тюменский Государственный Медицинский Университет DOI: 10.24411/2520-6990-2020-11641 НПВС-АССОЦИИРОВАННАЯ ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЁРСТНОЙ

КИШКИ

Gmurov D. V.

k.m.n, docent Parfenteva M.A., Semenova Y. V., Rubtsov D.A., Osinskii V.A.

Students

Of the "Tyumen state medical University» NSAIDS-ASSOCIATED PEPTIC ULCER O F THE STOMACH AND DUODENUM

Аннотация

В статье показано, как влияют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС) на течение язвенной болезни желудка и двенадцатипёрстной кишки. Приводятся данные о частоте приёма нестероидных противовоспалительных средств в зависимости от пола и возраста.

Abstract

The article shows how non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) affect the course of gastric and duodenal ulcers. Data on the frequency of taking non-steroidal anti-inflammatory drugs, depending on gender and age.

Ключевые слова: НПВС, нестероидные противовоспалительные, ЦОГ, язвенная болезнь желудка, аспирин, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки.

Key words: NSAIDS, non-steroidal anti-inflammatory drugs, ulcer of gastric, ulcer of duodenal, СOG, aspirin

Язвенная болезнь желудка и двенадцатипёрст- течения язвенной болезни растёт. В итоге, в воз-ной кишки- это хронические рецидивирующие за- расте 44 лет составляет 44%. Развитие язвенной бо-болевания, которые приводят к образованию язвен- лезни желудка и двенадцатипёрстной кишке связы-ного дефекта в слизистой оболочки, чаще болеют вают, с характером профессии, нервно-психиче-мужчины, чем женщины[3]. Данным заболеваниям ского состояния и напряжения, тяжелые условия болеют около 10% населения. Соотношение язв же- труда, стресс, особенно в суровом континенталь-лудка и двенадцатипёрстной кишки, во многом за- ном климате. Допустим, вот у рабочих под воздей-висит от пола, возраста, факторов и риска и от ме- ствием вибрации развивается поверхностный га-ста проживания. Дауденальыне язвы часто преоб- стрит, снижается достаточно выработка соляной ладают в молодом возрасте, ее соотношение кислоты в желудке, происходит развитие дискине-составляет 16:1, у лиц старше 60 лет, данное соот- зия желудка, а так же под воздействием шума, уль-ношение составляет 4:1 [4]. Заболевание носит по- тразвука происходит нарушение секреторной и мо-лиэтилогический характер. Актуальность данный торной функции желудка.

проблемы в том, что данное заболевание является Ежедневно в мире свыше 30 млн человек упо-

основой для инвалидности, среди мужчин 69%, а требляют НПВП как обезболивающие, противовос-среди женщин составляет 31%. Чаще всего данная палительные и антиагрегантные средства. В конце гастропатология развивается у мужчин до 50 лет, прошлого и начале нынешнего столетия отмечается но есть исследования, в которых говорится, что у тенденция к увеличению потребления НПВП в 2-3 мужчин у мужчин в возрасте от 18 до 22 лет язвен- раза каждые 10 лет. В течение года число принима-ная болезнь желудка встречается около 10%, а с ло- ющих НПВП составляет более 300 млн человек, кализацией язвенной болезни в двенадцатипёрст- при этом лишь 1/3 из них принимают НПВП по ной кишке 90%. Некоторые авторы, считают, что назначению врача по данным социологических язвенная болезнь двенадцатипёрстной кишке пре- опросов. Следствием такого бесконтрольного при-обладает в младшем возрасте, а язвенная болезнь ема оказывается высокая частота возникновения га-желудка, чаще всего преобладает в старших воз- строинтестинальных нежелательных явлений, растных группах. Было проведено исследования, в спектр которых достаточно широк и варьирует от котором говорилось, что по мере старения тяжесть легкой диспепсии до развития эрозий (часто мно-

жественных) и пептических язв. Так, при использовании НПВП более 6 недель гастро- и дуоденопа-тии формируются у 70% пациентов [12]. У 30-40% пациентов, длительно принимающих НПВП, развиваются симптомы НПВП-ассоциированной диспепсии.

Высокая заболеваемость, частые рецидивы, длительная нетрудоспособность больных, вследствие этого значительные экономические потери -все это позволяет отнести проблему язвенной болезни к числу наиболее актуальных в современной медицине. Актуальность этой проблемы язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки определяется тем, что она является основной причиной инвалидности, 68% мужчин и 30% у женщин. Ни смотря на успехи в диагностики и лечении, это заболевание продолжает поражать молодое население не обнаруживая снижения показателя заболевания.

Секреторная функция желудка определяется таким составом, как пепсин, хориды, соляная кислота. Желудочной сок, как правило состоит из двух компонентов: кислого и основного, соотношение их составляет 3:1, но с возрастом происходит увеличение продукции основной части, что способствует снижению кислой части, и это всё характеризуется снижение пепсина и гастромукопротеида.

Эвакуаторная функция она обычно не изменяется, об этом свидетельствует рентгенологические исследования, чаще происходит изменения в общем тонусе и тонусе стенки желудка в области тела и антрального отдела желудка.

Чтобы оценить значение факторов в возникновении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишке, необходимо учитывать то, что их пути реализации могут быть различными. Первое самое, надо оценить с прямой травматизацией слизистой оболочки желудка грубой пищей. Второе достаточно длительное употребление грубой пищи, которая способна вывести к хроническому гастриту. Формирование язвы происходит в результате нарушения физиологических факторов, таких как: «агрессивные» - протеолитический желудочный сок и «защитные» желудочная и дуоденальная слизь, клеточная регенерация, нормальное состояние кровотока местного.

К факторам риска, которые способствуют образование эрозивно-язвенного дефекта относится: курение, алкоголь, употребление пищи и напитков, которые способствуют выработки соляной кислоты, приём НПВП препаратов таких, как аспирин, ибупрофен, диклофенак, Helicobacterpylori[5]. На данный момент в мире известно, что пища стимулирует выработку соляной кислоты и пепсиногена, следовательно у больных язвенной болезни желудка и двенадцатипрётсной кишки отмечает достаточно большой выброс соляной кислоты, чем у пациентов у которых нет язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишке на обычную еду. Большой выброс соляной кислоты объясняется так же неблагоприятным воздействием разных специй и пряностей, а так же приёмом острой пищи, так как пациенты обычно употребляют её в больших количествах. Негативное воздействие специй и приправ, может быть вызвано слущевание поверхностных

эпителиальных клеток слизистой оболочки желудка и двенадцатипёрстной кишке. Так же к неблагоприятным воздействующим продуктам относится кофе, его механизмом действия, является, способность стимулировать секции соляной кислоты, кроме это кофе так же способствует выработки гастрину (гормон голода), который располагается в антральной части желудка и он относится к одним из самых мощных стимуляторов желудочного кислотовыделения. К неблагоприятным фактором так же относится курение и алкоголь, которые способствуют развитию язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишке. Практически большая половина кто злоупотребляет алкоголем и курением, у таких пациентов отмечают перфора-тивные язву двенадцатиперстной кишке (97%), но так же отмечают высокую смертность при злоупотребление вредными привычками. Много исследований подчёркивает, что курение не способствует заживлению трофических язв, а только усугубляет положение, так как курение способствует выработки соляной кислоты и пепсиногена. При длительном курение, происходит гиперплазия обкла-дочных клеток слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишке, и всё это сопровождается выраженной и стойкой их гиперфункцией. При проведение биохимическом анализе у курильщиков определяется высокий уровень пепсиногена-1 в сыворотке крови, следовательно, может быть усиление протеолетической активности желудочного сока. Повышенное соедржание пепсиногена 1 обусловлено, тем что никотин обладает «трофическим» действием на пепсинопродуцирубщие клетки слизистой оболочки желудка. Так же курение вызывает разные нарушения моторики желудка и двенадцатиперстной кишке, может способствовать ускоренной эвакуации пищи из желудка с последующей ацидификацией содержимого двена-дцатипрёстной кишке и желудка, так же отмечается снижение давления в пилорическом сфинкрете, и усиление дуоденогастрального рефлюкса желчи, может быть так же наличии диспепсического синдрома, наличие метеоризма, могу быть частые позывы на стул. Так же следует уделять внимание неблагоприятного воздействия многих лекарственных средств таких как (ацетилсалициловая килосты, индометацин, глюкокортикостероиды, резерпин), которые оказывают на слизистую оболочку двенадцатипрёстной кишке отрацительный эффект и вызывают морфологические изменения в стенках желудка и двенадцатипёрстной кишке. Так же следует уделять внимание лекарственные препаратов, которые способствуют неблагоприятному воздействию на слизистую оболочку желудка и двенадцатипёрстной кишке, такие препараты как (ацетилсалициловая кислоты, глюкокортикостеро-иды, резерпин), их воздействие чаще не проявляется язвенными морфологическими изменениями, а проявляется в виде эрозивных повреждений слизистой оболочки. Ульцерогенное действие лекарт-свенных препаратов могут быть различными. Одним из них является усиление кислотно-пептиче-ской агрессии желудочного сока (резерпин), при том что у некоторых других препаратов, таких как глюкокортикостероиды, у них отмечается вторичный эффект через гиперплазию G-клеток слизистой

оболочки желудка и двенадцатиперстной кишке с последующей выработки гормона голода (га-стрина). Так же при приёме ГКС и резерпина, при их действие повышается выроботка (гистамина, се-ротонина, катехолмина и некоторые ферменты), которые приводят к гиперсикреции соляной кислоты и к развитию трофическим нарушениям. Более выражено лекарственные препараты оказывают действие на защитные биологические барьеры слизистой оболочки желудка, они подавляют выработку слизи в желудке и происходит нарушение её качественного состава, следовательно происходит снижение резистентности слизистой оболочки желудка и двенадчапёрстной кишке к действию желудочного сока. Данное заболевание может носить генетический характер, который характеризуется запрограммированным увеличением количества об-кладочных клеток желудка, которые продуцируют соляную кислоту, вследствие этого имеется повышенная кислотность.

Helicobacter pylori имеет факторы вирулентности, которые обеспечивают развитию эрозивно-яз-венного дефекта в слизистой оболочки. Такие как: OipA (адгезия и воспаление), UreA/B (колонизация), VacA (вакуолизация и апоптоз), 1сеА(воспале-ние).

Большое внимание, следует уделить о неблагоприятном воздействие алкоголя на секреторную и моторную функцию желудка. Механизмом действия является, нарушение защитной функции барьера слизистой оболочки желудка, что приводит к повышенной обратной диффузии водородных ионов и к увеличению потери белка.

Типичная картина язвенной болезни-это болевой синдром, характер боли: умеренная, тупая, иногда может быть разлитой в верхней половины живота. Пациенты предъявляют жалобы на отрыжку, изжогу, тошноту, иногда на рвоту.

Данная патология желудочно-кишечного тракта, на фоне приёма нестероидных противовоспалительных препаратов, является актуальной и значимой в медицине[1] Группа препаратов нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике используется часто для заболеваний связанных с лихорадкой, воспалением и хронического болевого синдрома.

Аспирин, применяемый в низких дозах, остаётся достаточно эффективным в отношении профилактики сердечно сосудистых заболеваний, таких как ИБС и атеросклероз, но и обладает негативным действием на слизистую оболочки желудка и две-надцатипёрстной кишки, снижают её защитные свойства и устойчивость, против факторов агрессии, и изменяет качественный состав слизистой оболочки[2].

Механизмом действия НПВП, является угнетение синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты путём ингибирование фермента ЦОГ, который имеет 2 изомера: структурный (ЦОГ-1) и индуцированный (ЦОГ-2).В желудке и двенадцатипёрстной кишки, происходит синтез простагландинов E2, I2 и F2. Под действием нестероидных противовоспалительных средств, ЦОГ-1 который имеет трехмерную структуру с активной зоной, подавляет ЦОГ-1 зависимый синтез проста-

гландина, вследствие этого развивается много системных побочных эффектов. В механизме развития деструктивных процессах в слизистой желудка и двенадцатипёрстной кишки на фоне приёма НПВП, лежит процессы перекисного окисления ли-пидов с накоплением в тканях свободных радикалов, повышенное образование противоспалитель-ных цитокинов. Одновременно с этими процессами происходит повышенный синтез лейкотриенов, которые вызывают локальное воспаление и токсическое повреждение слизистой оболочки желудка, отмечается адгезия и хемотаксис активных нейтрофи-лов на эпителиацитах, повреждается микроциркуляторное русло в собственной пластинке слизистой оболочки желудка и двенадцати-пёрстной кишки.

При длительном приёме данной группы препаратов происходит морфологические изменения слизистой оболочки желудка, выявляемые при эндоскопическом исследовании: эрозивная язва желудка и эрозивная язва двенадцатипёрстной кишки, возможно, и развитии осложнений таких, как желудочно-кишечные кровотечения, перфорация и нарушения проходимости. Важным патогенетическим механизмом эрозивно-язвенных дефектов слизистой оболочки желудка и двенадцатипёрст-ной кишки, является устранение противовоспалительными средствами синтеза оксида азота (N0), вследствие снижения активности фермента N0-синтазы. N0 (оксид азота), поддерживает регионарный кровоток в слизистой оболочки желудка и две-надцатипёрстной кишке, угнетает адгезию и акти-вациию нейтрофилов. В малых сосудах слизистой оболочки желудка и двенадцатипёрстной кишке образует микротромбы, которые вызывают нарушение их микроциркуляцию, отмечается так же дисфункция гастродауденального комплекса.

Для снижения частоты развития гастродуоде-нальных осложнений был создан новый класс НПВП - селективные ингибиторы ЦОГ-2. К ЦОГ-2 относится семейство коксибов (целекоксиб, ро-фекоксиб, эторокосиб), на фоне приема этих препаратов серьезная патология ЖКТ (желудочно-кишечные кровотечения, пенетрация) возникают существенно реже, чем при использовании НПВП, которые блокируют ЦОГ-1. При этом селективные ЦОГ-2 ингибиторы показывают хороший анальге-тический и противовоспалительный эффект, чем препараты, блокирующий ЦОГ-1.. Во многих странах эти препараты используются так же часто, как и классические препараты. Однако считать, что селективные ЦОГ-2 ингибиторы являются полностью безопасными нельзя. Использование данных препаратов снижает, но не устраняет возможность развития опасных осложнений, особенно в группах больных, имеющих серьезные факторы риска развития данной патологии[6]

При данных гастропатиях, вызванных НПВП, локализация морфологических изменений находится в антральном отделе желудка, в отличии от язвы ДПК, они встречаются реже, частота соотношений 1:4. Данный препарат оказывает ульцеро-генное действие в возрасте старше 60 лет, частота встречаемость среди женщин составляет 30 %, среди мужчин 70%, следовательно, морфологические изменения в слизистой оболочки желудка

встречаются чаще. У пациентов старше 60 лет течение язвенной болезни либо бессимптомное, либо с малыми проявлениями, что обьясняетсяих анальге-зирующий и противовспалительный эффектПаци-енты 35-59 лет часто отмечают отрыжку, тошноту, ГЭР, рвоту. Риск развития желудочно кишечных кровотечений у пожилых людей старше 60 лет, увеличивается в зависимости от возраста.

Рецидивирующий характер НПВП-индуцированных гастропатийтребует проведения профилактики заболевания в течение всего периода приема НПВП, независимо от его длительно-сти.При исследовании GrahamD. В контрольных группах в 2002 г. частота рецидивов НПВП-индуцированных язв у пациентов составляла от 16 до 49% при приёме препаратов от 3 до 6 месяцев.

Согласно данным рекомендациям Американской ревматологической ассоциации (2002), в первую очередь для профилактики данных НПВП-гастропатий необходимо оценить риск возникновения повреждения слизистой оболочки гастродуоде-нальной зоны на фоне приема НПВП.Один из самых важных факторов риска НПВП-индуцированных гастропатий следует считать наличие язвенного анамнеза и пожилой возраст больных (старше 65 лет). Дополнительными факторами риска является сопутствующий прием антикоагулянтов и высоких доз глюкокортикоидов, прием НПВП в высоких дозах, прием одновременно нескольких различных препаратов из этой группы, а также тяжелые сопутствующие заболевания, прежде всего сердечно-сосудистой системы.

Согласно рекомендациям

AmericanCollegeofGastroenterology по предотвращению осложнений индуцированных НПВП га-стропатий пациентов следует подразделять на следующие группы факторов риска: низкий риск (-отсутствие факторов риска), умеренный риск (возраст старше 65 лет; -высокая доза НПВП; -в анамнезе имеется неосложненная язва;

-одновременный приём ацетилсалициловой кислоты - в том числе в низких дозах, кортикосте-роидов или антикоагулянтов, высокий риск (-в анамнезе имеется осложненная язва, особенно недавняя; -множественные факторы риска - более двух). Врач должен учитывать все данные факторы, клинические особенности НПВП-гастропатий (клиническая картина с невыраженностью или полным отсутствием сигнального болевого синдрома за счет обезболивающего действия НПВП и вследствие этого минимальным количеством жалоб, чаще диспепсического характера), а также подробно провести инструкцию пациенту по приёму лекарственных средств, отметить необходимость точного соблюдения, контроля назначенного режима приёма.

Лечение и медикаментозная профилактика НПВП гастропатий, является сложной задачей так как, если использование данных препаратов, вызывающих морфологическое изменения в слизистой, не может быть прекращено. На данный момент при НПВП индуцированной гастропатии используют Н2 блокаторы (фамотидин и ранитидин) и ингибиторы протонной помпы (омепразол). В ходе рандо-мизированныхмногоцетровых исследований

(SCUR, OPPULENT, OMNIUM), имевших целью

сравнительную оценку результатов применения данных препаратов для лечения язв желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, получающих НПВП, был сделан вывод, что наиболее эффективными среди групп лекарственных средств являются ИПП. ИПП купируют, возникающие на фоне приёма НПВП диспепсические расстройства с ГЭР, их длительный приём считается безопасным и не сопровождается нежелательными эффектами.

При выборе ИПП у пациента с сочетанной (ревматической, кардиологической и неврологической) патологией большую роль играют особенности лекарственного взаимодействия антисекреторных препаратов. Важное значение придается воздействию на изофермент печени СТР2С19, т.к. он участвует в метаболизме значительного количества лекарственных препаратов. Показано, что омепра-зол и, частично, лансопразол замедляют метаболизм антипирина, карбамазепина, циклоспорина, диазепама, дигоксина, нифедипина, фенитоина, теофиллина, Я-варфарина, клопидогрела [13]. Среди ИПП пантопразол имеет самую низкую аффинность к системе цитохрома Р450, поскольку после инициального метаболизма в этой системе дальнейшая биотрансформация происходит под воздействием сульфотрансферазыцитозоля. Это объясняет меньший потенциал межлекарственных взаимодействий пантопразола, чем других ИПП. Данный факт позволяет считать пантопразол наиболее безопасным ИПП, отдавать ему преимущество в случаях, когда необходимо назначать несколько препаратов со сходным путем метаболизма в печени, при этом быть уверенным в отсутствии риска развития симптомов передозировки или уменьшении эффекта этих препаратов.Ингибиторы протонной помпы назначают после заживления язвы в стандартных или удвоенных дозах[14]. Повысить эффективность курсового лечения НПВП-ассоциированных гастродуоденальных язв можно совместным назначением ИПП в стандартных дозах и висмута трикалиядицитрата [8].

В исследовании G.Brunnerс соавт., которые было опубликованно в 2012 году в журнале AlimentaryPharmacologyandTherapeutics, было изучено непрерывное лечение пантопразолом в течение 15 лет, целью данного исследования было изучение максимально длительного применения данного препарата, его безопасности, эффективности. Количество больных без симптомов со стороны верхнего этажа пищеварительного тракта увеличивалось от исходного уровня на протяжении 1 год, в дальнейшем оставалось преимущественно неизменным: отсутствие боли в области желудка - у 91,0%, отрыжки - у 91,0%, изжоги - у 91,0%, чувство насыщения - 94,7%. Среднее значение суммы баллов интенсивности симптомов снизилось с 6,5 до 0,2 - 0,7.ЭрадикацияН.ру1опбыла проведена у 33 пациентов, из них у 27 - положительно. Отсутствовало негативное влияние на слизистую оболочку гастродуоденальной зоны на протяжении всех лет.

Контролок является единственным лицензированным представителем оригинальногопантопра-зола в России. Важной особенностью препарата является то, что отсутствует необходимость корректировать дозу ЛС у пожилых пациентов с

сопутствующими заболеваниями (сердечная, почечная, печеночная недостаточность).

Во всех случаях перед назначением НПВП проводится обследование пациентов на наличие инфекции Н.ру1оп, в случае если обнаружили Н.ру1оп, назначаются эрадикационная терапия. Обнаружить Н.ру1оп можно при применении быстрого уреазного теста, морфологического теста, определении антигена в кале с помощью серологического метода. В России применяется стандартная тройная терапия - терапия первой линии (омепра-зол 20 мг, пантопразол 40 мг, рабепразол 20 мг, эзо-мепразол 40 мг) 2 раза в сутки, кларитромицин (по 500 мг 2 раза в сутки), амоксициллин (по 1000 мг 2 раза в сутки) с применением ИПП (стандартная доза). По данным рекомендациям совещания «Ма-астрихт-4», максимальный эффект эрадикации наблюдается при приёме ИПП последнего поколения (Эзомепразол, Рабепразол).

Терапия третьей линии базируется на определении чувствительности H.pylori к антибиотикам. Доказано повышение эффективности стандартной

терапии следующими способами: -назначение ИПП в высоких дозах 2 раза в день (начальная доза удваивается в два раза);

-увеличение длительности терапии с ИПП с 7 до 10-14 дней; -добавление к терапии пробиотика

Таблица 1

Профилактика возникновения повреждения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны при _приеме НПВП_

Риск возникновения повреждения Меры профилактики

Высокий (2 и более фактора риска, осложнения в анамнезе) Замена неселективных НПВП на селективные ингибиторы ЦОГ-2 в комбинации с ИПП

Средний (1 фактор риска) Селективные ингибиторы ЦОГ-2

Низкий (факторов риска нет) Применение классических НПВП

Рисунок 1. Частота приёма нестероидных противовоспалительный средств в зависимости

от приёма и возраста.

Список литературы

1. Малышева, И. С. Болезни желудка и кишечника. Диагностика, лечение, профилактика / И.С. Малышева. - М.: Вектор, 2013. - С.144.

2. Ушлакова Е.А. Зырянов С.К. Клинчиеская фармакология нестероидных противовоспалительных сресдств. -Москва. 2018.-С. 250

3. Романова, Е. А. Болезни желудка и кишечника. Травы, которые помогут избежать операции /

Е.А. Романова, С.В. Петрова. - М.: Этерна, 2013. -324 с.

4. Чернин, В. В. Болезни пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки: моногр. / В.В. Чер-нин. - М.: Медицинское информационное агентство, 2010. - 528 с.

5. Д.А. Харкевич. Фармакология. М.: Гэотар-Мед, 2001. С.464-465.

6. Щеголев, А. А. Helicobacter Pylori и хирургия язвенной болезни / А.А. Щеголев, Б.Е. Титков. - М.: Центрполиграф, 2015. - 264 с.

7. Беляева, Ю.Н. Некоторые эпидемиологические аспекты болезней органов пищеварения на региональном уровне [Текст] / Ю.Н.Беляева // Материалы VII Международной (XVI Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых учёных. - Москва, 2012. -С.60

8. Фисенко, В. П. Helicobakter pylori патогенез заболеваний органов желудочно-кишечного тракта и возможности фармакологического воздействия / В. П. Фисенко .// Врач: Ежемесячный научно-практический и публицистический журнал / Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова (М.). - М.: Русский врач, 2006. - №3.-с.46-50

9. Кучерявый Ю. А. Висмута трикалия дицит-рат в схемах терапии эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны / Ю. А. Кучерявый, М. Г. Гаджиева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрок-тологии: научно-практический журнал. - М.: Б. и., 2005. - Том15 N1.- С. 71-75

10. 4. Бураков, И. И. Язвенная болезнь, ассоциированная с Helicobakter pylori (патогенез, диагностика, лечение) / И.И.Бураков; В.Т. Ивашкин; В.М. Семенов ,2002. -142 с.

11. Singh G., Ramey D.R., Morfeld D. et al. Gastrointestinal tract complications of non-steroidal antiinflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis // Arch. Intern. Med. 1996. Vol. 156. P. 1530-1536

12. 12. Маев И.В., Лебедева Е.Г. Терапия га-стропатии, индуцированной приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, у лиц пожилого возраста // Справочник поликлинического врача. 2011. № 3. С. 26-31 [Maev I.V., Lebedeva E.G. Terapija gastropatii, inducirovannoj priemom nesteroidnyh protivovospalitel'nyh preparatov, u lic pozhilogo vozrasta // Spravochnik poliklinicheskogo vracha. 2011. № 3. S. 26-31

13. 13. Blume H., Donath F., Warnke A., Schug B.S. Pharmacokinetic Drug Interaction Profiles of Proton Pump Inhibitors // Drug Safety. 2006. Vol. 29(9). P. 769-784.

14. 14. Hawkey C.I., Wight N.J. NSAIDs and gastrointestinal complications. LSD Life Science Communications. London, 2001:1-56