Роль полиморфизма гена р53 в патогенезе эндометриомы яичников

©Т. Э. Иващенко, О. В. Голубева, РОЛЬ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА Р53 В ПАТОГЕНЕЗЕ

Н. Ю. Швед, Д. А. Ниаури, ЭНДОМЕТРИОМЫ ЯИЧНИКОВ

В. С. Баранов

НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН: лаборатория пренатальной диагностики наследственных болезней, Санкт-Петербург

Эндометриомы яичников относят к 4-й стадии развития эндометриоза. Последний, как известно, во многих отношениях напоминает опухолеподобные заболевания,

в генезе которых важная роль принадлежит многим разным генам. Можно предполагать, что полиморфные варианты генов, вовлеченных в онкологические процессы, играют роль и в патогенезе эндометриоза. Целью настоящей работы явилось изучение частоты аллельных вариантов генов Р53 у больных с эндометриомами яичников и анализ их возможной ассоциации с клиническими проявлениями заболевания. Сравнительный анализ частот генотипов ins/del полиморфизма гена Р53 ме^ду группами пациентов с эндометриомами яичников и контролем выявил статистически значимые различия (р = 0,013, dß). Согласно рассчитанному коэффициенту соотношения шансов риск развития эндометрием яичников выше 3 раз у женщин при носительстве аллеля с инсерцией в гене Р53 (OR = 3,1; С1:1,32-7,29), тогда как при наличии данного аллеля в гомозиготе риск увеличивается до 10 раз (OR = 10; С1:1,22-92,6). Распределение генотипов ins/del полиморфизма гена Р53 у больных с эндометриомами яичников и бесплодием генотип ins/ins достоверно отличался от такового в контрольной группе (р = 0,039, dß). Носительство аллеля с инсерцией в гене Р53 составило 28,9 ± 7,4 % в группе пациентов с эндометриомами и бесплодием, тогда как в контроле эта величина не превышала 12,5 ± 6,8 %. Выявлено достоверное повышение частоты генотипа ins/ins по гену Р53 в подгруппе пациентов с эндометриомами яичников и гиперполименорреей по равнению с таковой в контрольной группе (16,7 ± 8,9 % и 0 %, соответственно, р = 0,0004, dil). Показано, что частота генотипа ins/ins в 8 раз выше в подгруппе больных с гиперполименорреей, чем у пациенток без таковой. Согласно рассчитанному коэффициенту соотношения шансов риск гиперполиме-норреи у больных с эндометриомами яичников выше 9 раз при генотипе ins/ins по гену Р53 (OR = 9,2; 0:1,25-67,49).

Ключевые слова: эндометриомы яичников, полиморфизм, Р53

Введение

Согласно современным представлениям, эндометриоз является одним из наиболее распространенных гинекологических заболеваний, связанных с нарушениями гормонального баланса, патологией иммунной системы, наличием неблагоприятных наследственных факторов. Патоморфологически эндометриоз характеризуется доброкачественным эктопическим разрастанием ткани, сходной по строению и функции с эндометрием за пределами полости матки [1].

Эндометриоидные гетеротопии в различной степени реагируют на изменения уровня гормонов яичников. Циклические кровотечения из эндометриоидных гетеротопий способствуют возникновению локальной воспалительной реакции и формированию фиброзной ткани, что в дальнейшем приводит к образованию спаек между органами. Локализация эндометриоидных гетеротопий в ткани яичников приводит к формированию «шоколадных» кист или эндометрием [3].

Эндометриоз можно отнести к классу мульфакториаль-ных заболеваний, в генезе которых важная роль принадлежит не одному, а многим разным генам [2, 8]. Учитывая близость эндометриоза к онкологическим заболеваниям, можно предполагать, что генная сеть эндометриоза и опухолей эндометрия (рак матки) должна включать идентичные или близкие гены. Одним из таких генов является онкосупрессорный ген Р53, мутации которого закономерно встречаются при самых различных опухолях. Продукт этого гена — белок р53 — является ключевым элементом контроля клеточного ответа на различные виды стресса. Активация р53 в ответ на стресс приводит к остановке пролиферации и апоптозу. Таким образом, данный белок осуществляет важную «социальную» функцию в многоклеточном организме, удаляя поврежденные и, следовательно, потенциально опасные клетки. Инактивация гена Р53, наблюдаемая в большинстве опухолей, доказывает его важную противоопухолевую активность.

Генетический полиморфизм в гене Р53 зарегистрирован как в экзонных, так и интронных областях. Многочисленные исследования показывают, что полиморфизм ДНК даже вне кодирующей области может быть связан с ослаблением или усилением функции этого гена.

Целью данной работы было провести сравнительный анализ частот аллельных вариантов генов Р53 у больных с эндометриомами яичников и в контроле, а также проанализировать их корреляцию с клиническими проявлениями заболевания.

ЖУР11Ш АКУШЕРСТВА "ЖБНСКИХТ> БОЛЪЗНЕЙ

ТОМ LVI ВЫПУСК 2/2007

ISSN 1684-0461

Материал и методы

В ходе настоящей работы нами было обследовано 65 пациенток с эндометриомами яичников. Диагноз у всех больных был подтвержден во время лапараскопических операций или чревосечения, а также по результатам гистологического исследования. Все женщины обследовались, наблюдались и проходили лечение в гинекологическом отделении НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. От-та РАМН. Контрольную группу составили 72 женщины репродуктивного возраста без проявления эндометриоза, проживающие в Северо-Западном регионе РФ в возрасте от17до 35 лет.

Средний возраст больных с эндометриомами яичников составил 32,62 ± 0,77. У 36,9 ± 5,9 % больных с эндометриомами яичников наблюдались обильные менструации, мажущие кровянистые выделения до и/или после менструации наблюдались у 40±6,1 % больных с эндометриомами яичников, нерегулярный менструальный цикл был диагностирован почти у половины женщин. Первичным бесплодием страдали 78,5 ±5,1 % пациенток с эндометриомами яичников. Вторичное бесплодие диагностировали в у 27,7 ± 5,6 % больных.

Болевой синдром различной степени выраженности отмечался больше чем у половины пациенток с эндометриомами яичников. Накануне менструации отмечали чувство тяжести в нижних отделах живота 23,1 ± 5,2 % женщин. Боли во время половых контактов (диспареуния) отмечены у 21,5±5,15% пациенток с эндометриомами. Наиболее часто боли локализовались в подвздошной области на стороне поражения придатков и носили ноющий характер (84,6 ± 4,5 %).

Лапароскопические операции были выполнены 49 пациенткам (75,4 ± 5,3 %), операции чревосечения были выполнены 30 пациенткам (24,6 ± 5,3 %), мини-лапаротомии — у 2 пациенток (3,1 ±2,1 %). У 55 пациенток (84,6 ± 4,5 %) с эндометриоидны-ми кистами яичника объем хирургического вмешательства ограничился цистэктомией, у 11 пациенток этой же группы (16,9 ± 4,6 %) — аднексэк-томией.

В Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН разработаны ультразвуковые критерии диагностики эндометриом яичников, которые были использованы при постановке данного диагноза.

Лапароскопическое обследование проводили с помощью оборудования фирм KARL STORZ (Германия), «ЭФА» (Санкт-Петербург). Очаги эндометриоза при лапароскопии подвергали электрокоагуляции. Диагноз эндометриомы яичника подтверждали окончательно при гистологическом исследовании образцов ткани.

У 42,6 ± 6,7 % пациенток эндометриомы яичников сочетались с миомой матки, полипы эндометрия диагностировались у 9,2 ± 3,6 %, кисты яичников другой этиологии (фолликулярные и серозные) встречались у 1,5±1,5 %, наружный генитальный эндометриоз 1-3 степени тяжести диагносцирован у 61,5±6,0%пациенток. Рецидив эндометриом яичника после проведенного со-четанного лечения (хирургического и гормонального) был зафиксирован у 14 женщин (21,5 %).

Методом ПЦР и ПЦР-ПДРФ анализа исследованы частоты полиморфных вариантов гена Р53. Выделение ДНК из лимфоцитов периферической крови проводили в соответствии с методикой, приведенной в руководстве Sambrook et al. (1989), с некоторыми модификациями. Смесь для амплификации объемом 25 мкл включала 15 нМ каждого праймера, 67 мМ трис-HCl, рН 8.8, 16,6 мМ сульфата аммония, 6,7 мМ MgCl2, 6,7 мкМ ЭДТА, 10 мМ меркаптоэтанола, 170 мкг BSA, 1,0 мМ каждого dNTP и 1U Tth-ДНК-полимеразы (производства «Бион», Москва). После окончания ПЦР специфичность амплификации и количество ам-плификата проверяли методом электрофореза в 7 % полиакриламидном геле (ПААГ). Гель окрашивали водным раствором бромистого этидия (0,5 мкг/мл), просматривали в ультрафиолетовом свете на трансиллюминаторе Macrovue (Pharmacia LKB, Великобритания) и фотографировали с по-мошью системы видео-гель-документации (Vilber Lourmat).

При анализе инсерции 16 п. о. в гене Р53, аллель, содержащий вставку, определяли на элект-рофореграммах по наличию продукта амплификации размером 448 п. о., а аллель, содержащий делецию по наличию продукта меньшего размера (432 п. о.).

Рестрикцию ПЦР продукта фрагмента гена Р53 для выявления полиморфизма Arg72Pro проводили с использованием эндонуклеазы BstUl («Сибэнзим», Новосибирск) согласно рекомендации фирмы-изготовителя. Аллель 72Рго идентифицировали по отсутствию сайта рестрикции для эндонуклеазы BstUl. Анализ полноты рестрикции проводили методом электрофореза в полиакриламидном геле (ПААГ) и визуализировали после окраски этидиум-бромидом в проходящем ультрафиолетовом свете.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием компьютерной программы "STATISTICA v5.5a". При сравнении частот генотипов использовали стандартный критерий х2- Относительный риск (OR) развития заболевания при определенном генотипе рассчитывали по стандартной формуле OR = a/b х d/c, где аиЬ — количество больных, имеющих и не имеющих мутантный

!K)-p)I.Ul тЖЖТВА И ЖЕНСКИХЪ БОЛЪЗНЕЙ ТО M LVI В Ы П УС К 2/2007 ISSN 1684-0461

Таблица

Частоты генотипов и аллелей гена Р53 в группе больных с эндометрпомамп яичников и в контрольной группе

Полиморфизм Генотип Аллель Эндометриомы Контроль P

n M±m, % n M±m, %

Р53 ins/del ins/ins 4 6,2 ± 2,9 0 0 p = 0,013

ins/del 16 24,6 ± 5,3 9 12,5 ± 3,9

del/del 45 69,2 ± 5,7 63 87,5 ± 3,9

ins 24 18,5 ± 3,5 9 6,3 ± 2,0 p = 0,0019

del 106 81,5 ± 3,5 135 93,4 ± 2,0

Р53 Arg72Pro Pro/Pro 8 12,3 ± 4,1 3 4,2 ± 2,4 p = 0,21

Pro/Arg 24 36,9 ± 5,9 28 38,9 ± 5,7

Arg/Arg 33 50,8 ± 6,2 41 56,9 ± 5,8

Pro 40 30,7 ± 4,1 34 23,6 ± 3,5 p = 0,18

Arg 90 69,3 ± 4,1 110 76,4 ± 3,5

генотип, соответственно, и с и d — количество человек в контрольной группе, имеющих и не имеющих мутантный генотип, соответственно. OR указан с 95 % доверительным интервалом. Границы доверительного интервала вычисляли по формулам OR . = OR1 -196/ hOR = OR1 +196/

min max

Результаты

В настоящей работе проведен анализ частот аллелей и генотипов по двум полиморфным вариантам гена Р53 (ins/del, Arg72Pro) в группе пациентов с эндометриомами яичников и в контрольной группе. Результаты представлены в таблице.

При анализе ins/del полиморфизма гена Р53 выявлены статистически достоверные различия в распределении генотипов в исследуемых группах (р = 0,013; df2). У пациентов с эндометриоид-ными кистами яичников частота генотипа ins/del в 2 раза выше по сравнению с контрольной группой (24,6 ± 5,3 % и 12,5 ± 3,9 %, соответственно). Генотип ins/ins с частотой 6,2 ± 2,9 % выявлен лишь у пациентов и не встречался в контрольной группе. Согласно рассчитанному коэффициенту соотношения шансов риск развития эндометри-ом яичников выше 3 раз у женщин при носитель-стве аллеля с инсерцией в гене Р53 (OR = 3,1; С1:1,32-7,29), тогда как при наличии данного аллеля в гомозиготе риск развития заболевания увеличивается вЮ раз (OR = 10,1 С1:1,22-92,6).

Не выявлены статистически достоверные различия при анализе распределения частот аллелей и генотипов по полиморфизму Arg72Pro гена Р53 между группами пациентов с эндометриомами яичников и контрольной группой. Обнаружено некоторое повышение частоты генотипа Pro/Pro в группе пациентов с эндометриомами по сравнению с таковой в контрольной группе (12,3 ±4,1 % и 4,2 ± 2,4 %, соответственно), однако данные статистически не достоверны.

ins/ins ins/del del/del

Рис. 1. Распределение частот генотипов ins/del полиморфизма гена Р53 у больных с эндометриоидными кистами яичников с бесплодием и без бесплодия и в контрольной группе

Особый интерес представлял сравнительный анализ полиморфных вариантов гена Р53 в зависимости от клинических проявлений заболевания.

Распределение генотипов ins/del полиморфизма гена Р53 у больных с эндометриоидными кистами яичников и бесплодием достоверно отличался от такового в контрольной группе (р = 0,039; df2). Так, генотип ins/ins встречался с частотой 5,2 ± 3,6 %, тогда как в контрольной группе гомозигот по аллелю с инсерцией зарегистрировано не было. Частота генотипа ins/del была в 2 раза выше у пациентов с эндометриомами и бесплодием по сравнению с таковой в контрольной группе (23,7±6,9% и 12,5±6,8%, соответственно). Носительство аллеля с инсерцией в гене Р53 составило 28,9 ± 7,4 % в подгруппе пациентов с эндометриомами и бесплодием, тогда как в контроле эта величина не превышала 12,5 ±6,8 %. При сравнении распределений генотипов в подгруппах больных с бесплодием и без такового статистических различий выявлено не было (рис. 1).

Выявлено достоверное повышение частоты генотипа ins/ins по гену Р53 в подгруппе пациентов с эндометриомами яичников и гиперполименорре-ей по равнению с таковой в контрольной группе (16,7 ± 8,9 % и 0%, соответственно, р =0,0004;

ЖУРНАЛЪ Ш'ИГЕРСТВА и ЖЕНСКИХЪ БОЛЕЗНЕЙ

ТОМ LVI ВЫПУСК 2/2007

ISSN 1684-0461

100 90 80 70 60 5? 50 40 30 20 10 0

16.7 1

^ 1

0,0

29,8

"ЭКЯ с ГП

пЭКЯбезГП

"'Контроль

ins/ins

ins/del

del/del

Рис. 2. Распределение частот генотипов ins/del полиморфизма гена Р53 в группе больных эндометриоидными кистами яичников с гиперполименорреей (ГП) и без гиперполименор-реи и в контрольной группе

dfl). В целом распределение генотипов по данному полиморфному варианту также отличалась с высокой достоверностью в анализируемых группах (р = 0,002; df2).

Интересно отметить, распределение генотипов по изучаемому полиморфному варианту гена Р53 достоверно отличается в подгруппах больных с гиперполименорреей и без таковой (р = 0,042; df2). Частота генотипа ins/ins в 8 раз выше в подгруппе больных с гиперполименорреей, чем у пациентов без гиперполименорреи. Согласно рассчитанному коэффициенту соотношения шансов риск гиперполименорреи у больных с эндометриоидными кистами яичников выше 9 раз при генотипе ins/ins по гену Р53 (OR = 9,2; С1:1,25-67,49) (рис. 2).

При анализе распределения частот генотипов полиморфного варианта Arg72Pro гена Р53 не выявлено корреляции с клиническими проявлениями заболевания. Однако отмечено повышение частоты генотипа Pro/Pro в подгруппах больных с бесплодием; с перименструальными выделениями; с гиперполименорреей; по сравнению с контрольной группой (13,2 ± 5,5 %; 15,8±5,8%; 16,7±8,9% и 4,2 ± 2,4 % соответственно).

Обсуждение

Известно, что белок р53 является ключевым элементом контроля клеточного ответа на различные виды стресса. Активация р53 происходит в ответ на различные типы стресса, включая повреждения ДНК химическими и физическими агентами (генотоксический стресс), нарушение регуляции сборки/разборки микротрубочек, активацию онкогенов, гипоксию, гипертермию и др., приводя к остановке пролиферации или апоптозу. Инактивация р53, наблюдаемая в большинстве опухолей, свидетельствует в пользу его противоопухолевой активности [6].

Так как генитальный эндометриоз относится к заболеваниям опухолевой природы, большой интерес представляет изучение полиморфных вариантов генов, обеспечивающих экстренное удаление поврежденных и потенциально опасных клеток, к которым и относится ген Р53.

В результате проведенного исследования проанализированы частоты двух полиморфных вариантов гена Р53 — инсерции 16 пар оснований и замены Arg на Pro в 72 положении аминокислотной последовательности белка р53 в группе больных с эндометриомами яичников.

При изучении ins/del полиморфизма гена Р53 выявлены статистически значимые различия между анализируемыми группами. Редкий аллель, содержащий вставку 16 пар оснований, встречался значительно чаще в группе пациентов. Согласно рассчитанному коэффициенту соотношения шансов риск развития эндометриом яичников выше 3 раз у женщин при носительстве аллеля с инсер-цией в гене Р53 (OR = 3,1; С1:1,32-7,29), тогда как при наличии данного аллеля в гомозиготе риск увеличивается в10 раз (OR = 10,1; С1:1,22-92,6).

Анализ инсерционно/делеционного полиморфизма в подгруппах пациентов с различными клиническими проявлениеми заболевания выявил ряд закономерностей, так, например, в подгруппе больных с бесплодием носительство аллеля с инсерцией в гене Р53 зарегистрировано достоверно чаще, чем в контрольной группе (28,9 ± 7,4 % и 12,5 ± 6,8 %. соответственно). Однако при сравнении распределений генотипов в подгруппах больных с бесплодием и без такового статистических различий выявлено не было.

Распределение генотипов по данному полиморфному варианту в подгруппе больных с гиперполименорреей также достоверно отличалась от такового в контрольной группе, причем частота генотипа ins/ins у пациентов составила 16,7 ± 8,9 %. Интересно отметить, что распределение генотипов по изучаемому полиморфному варианту гена Р53 достоверно различалось в подгруппах больных с гиперполименорреей и без таковой. Так, частота генотипа ins/ins в подгруппе больных с гиперполименорреей в 8 раз выше, чем у пациентов без гиперполименорреи

В доступной литературе мы не смогли найти данных о функциональной значимости ins/del полиморфизма гена Р53. Отсутствуют также работы о роли данного полиморфизма в патогенезе эндо-метриоза. Выявленные нами достоверные отличия частот генотипов в группе больных с эндометрио-имами яичников при сравнении с контролем и повышение частоты редкого аллеля в группе пациентов доказывают значимую роль онкосупрессора р53 в патогенезе заболевания. Можно предположить, что инсерция 16 пар в 3 интрон гена Р53

ЖУРНШ Ш'цгЕРСТМ " женскикъ БОЛЕЗНЕЙ

ТОМ LVI ВЫПУСК 2/2007

ISSN 1684-0461

приводит к возникновению альтернативного сайта сплайсинга и появлению белка с измененными функциями. Не исключено, что данный полиморфизм сцеплен с каким-то другим функционально значимым вариантом белка р53. Необходимы дальнейшие исследования функциональных особенностей белковых продуктов, возникающих в результате ins/del полиморфизма гена Р53, чтобы понять роль этого гена в патогенезе заболевания.

При анализе Arg72Pro полиморфизма гена Р53 не выявлены статистически достоверные различия в частотах генотипов у пациентов с эндомет-риомами яичников и в контрольной группе. Однако хотелось бы отметить некоторое повышение частоты генотипа Pro/Pro в группе пациентов по сравнению с контрольной группой (12,3±4,1 % и 4,2 ± 2,4 %, соответственно). При анализе клинических проявлений заболеваний также отмечено возрастание частоты генотипа Pro/Pro у больных с эндометриомами яичников в подгруппах с гиперполименорреей; с перименструальными выделениями по сравнению с контрольной группой.

На сегодняшний день Arg72Pro полиморфизм является одним из наиболее изученных полиморфных вариантов гена Р53. Однако в большинстве исследований данный полиморфный вариант рассматривают при изучении предрасположенности к онкологическим заболеваниям. Сведения о значении Arg72Pro полиморфизма Р53 в патогенезе этих заболеваний неоднозначны. В то время как некоторые исследования сообщили, что P53Arg гомозиготы связаны с некоторыми формами рака, другие исследования показали более высокие риски для Р53Рго гомозигот [5, 7, 9]. Данные о связи полиморфизма гена Р53 и эндометриозом крайне малочисленны и противоречивы. В 2002 году Chang С. С. продемонстрировал ассоциацию между пролин-содержащей формой р53 белка с эндометриозом [10]. Однако в работе, проведенной итальянскими исследователями, таких закономерностей выявлено не было [4]. Полученные нами данные не позволяют однозначно говорить о наличии ассоциации Р53Рго аллеля с развитием наружного генитально-го эндометриоза, хотя в группе пациентов частота гомозигот по редкому аллелю превышает таковую в контрольной группе в 3 раза.

Хотелось бы отметить, что в работах, посвященных функциональной значимости данного полиморфизма, показано, что замена аргинина на пролин в 72 положении аминокислотной последовательности р53 белка затрагивает один из пяти консервативных доменов, найденных в богатой пролином области белка. Форма р53, содержащая пролин, является более сильным транскрипционным активатором, но более слабым индуктором апоптоза по сравнению с аргининсодержащей

формой, тогда как форма р53 белка, содержащая аргинин, более восприимчива к деградации и па-пилломавирусу Е6 [7]. Можно предположить, что аллель Р53Рго кодирует белок с пониженной способностью к индукции апоптоза, и при наличии данного аллеля, особенно в гомозиготном состоянии, снижается эффективность запуска ряда внутриклеточных процессов, ведущих к запрограммированному самоубийству клеток.

Известно, что трансформация клеток эндометрия в эндометриоидные клетки происходит в отдельных клонах и может быть значительно растянута во времени. Согласно последним данным, большинство эндометриодных кист имеют моноклональное происхождение, то есть являются потомками единичных клеток. Это означает, что патологический процесс, по крайней мере изначально, затрагивает лишь единичные клетки эндометрия, которые приобретают способность к имплантации, пролиферации и клоновому росту в эктопических местах [8]. По-видимому, при снижении способности клеток к апоптозу не происходит нормальное удаление дефектных клонов, что позволяет развиваться патологическому опухолевидному процессу, к которому и относится эндометриоз.

В настоящее время достаточно сложно однозначно сказать, каким образом р53 белок участвуют в патогенезе эндометриоза, однако уже сейчас несомненно, что полиморфизм гена Р53, приводящий к изменению активности белка, можно рассматривать как фактор генетического риска развития эндометриом яичников.

Литература

1. Баскаков В. П. Эндометриоидная болезнь / Баскаков В. П., Цвелев Ю. В., Кира Е. Ф. — СПб.: Изд-во Н-Л, 2002. — 452с.

2. Введение в предиктивную медицину. — СПб.: Интермедика, 2000.

3. Гинекология от десяти учителей: пер. с англ. / Ред. Кэмп-белл С., Монг Э. — М.: МИА, 2003. — 328 с.

4. Analysis of the codon 72 polymorphism of the TP53 gene in patients with endometriosis/ Lattuada D., Vigano P., Somigliana E., Abbiati A. [et al.] // Mol. Hum. Reprod. — 2004. — Vol. 10, N9. — P. 651-654.

5. Fluorescence polarization assay and inhibitor design for MDM2/p53 interaction/Zhang R., MayhoodT., Lipari P. [et al.] //Anal. Biochem. — 2004. — Vol. 331,N1. — P. 138-146.

6. Haupt Y. Deconstruction of p53 functions and regulation / Haupt Y., Robles A. I., Prives С., Rotter V. // Oncogene. — 2002. — Vol. 21(54). — P. 8223-8231.

7. KoushikA. P53 codon 72 polymorphism and cervical neoplasia: a meta-analysis review / Koushik A., Platt R. W., Franco E. L. // Cancer. Epidemiol. Biomarkers Prev. — 2004. — Vol. 13, N1. — P. 11-22.

ЖУРКАЛЪ Ш'ИГЕРСТВА и ЖЕНСКИХЪ Б0ШНЕЙ

TOM LVI ВЫПУСК 2/2007

ISSN 1684-0461

8. Malinak L. R. Heritage aspects of endometriosis. II. Clinical characteristics of familial endometriosis / Malinak L. R., ButtramV. C. Jr., Elias S., Simpson J. L. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1980. — Vol. 137, N3. — P. 332-337.

9. P53 codon 72 polymorphism and various human papillomavirus 16 E6 genotypes are risk factors for cervical cancer development / Zehbe I., Voglino G., Wilander E. [etal.]// Cancer Res. — 2001.—Vol.61,N2. — P. 608-611.

10. The proline form of p53 codon 72 polymorphism is associated with endometriosis/Chang С. C., Hsieh Y. Y., Tsai F. J. [et al.] // Fertil. Steril. — 2002. — Vol. 77,N1. — P. 43-45.

Статья представлена M.B. Асеев НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта,

Санкт-Петербург

ROLE OF POLYMORPHISM OF P53 GENE IN PATHOGENESIS OF OVARIAN ENDOMETRIOSIS

Ivashchenko Т. E., Golubeva О. В., Shved N. Yu., Niauri D. A., Baranov V. S.

Summary: Ovarian endometriosis is concerned to the 4-th stage of endometriosis development. The latter, as is known, in many respects reminds tumor-like diseases, in genesis of which the important role belongs to many different genes. It is possible to assume, that polymorphic variants of the genes involved in oncological processes, also play a role in pathogenesis of endometriosis. The purpose of the present research was studying

the frequency of allelic variants of P53 gene in patients with ovarian endometriosis and the analyzing their possible association with clinical manifestation of disease. The comparative analysis of frequencies of ins/del polymorphism genotypes of P53 gene between group of patients with ovarian endometriosis and the controls has revealed statistically significant difference (p = 0,013; df = 2). According to the designed odds ratio the risk of ovarian endometriosis development is 3 times higher in women carrying ins allele inP53 gene (OR = 3,1; CI:l,32-7,29) whereas the presence of homozygous ins allele increases the risk up to 10 times (OR = 10,0; 0:1,22-92,60). Analysis of distribution of ins/del polymorphism genotypes of P53 gene in patients with ovarian endometriosis and sterility revealed significantly increased frequency of ins/ins genotype compared to control group (p = 0,039; df = 2). The presence of ins allele of P53 gene occurred 28,9 ± 7,4 % in group of patients with endometriosis and sterility whereas in the controls it did not exceed 12,5 ± 6,8 %. Significant increase of frequency of ins/ins genotype of P53 gene in a subgroup of patients with ovarian endometriosis and hyperpolymenorrhea as compared with those in control group (16,7 ± 8,9 % and 0 %, respectively, p = 0,0004; df = 1) is revealed. It is shown, that the frequency of ins/ins genotype is 8 times higher in subgroup of patients with hyperpolymenorrhea, than in patients without those. According to the calculated odds ratio the risk of hyperpolymenorrhea in patients with ovarian endometriosis who carry ins/ins genotype of P53 gene is increased in 9 times (OR = 9,2; CI: 1,25-67,49).

Key words: ovarian endometriosis; polymorphism; P53

ЖУРИШ АКУШЕРСТШ " ЖЕНСКИХЪ БОЛЪЗНЕЙ

TOM LVI ВЫПУСК 2/2007

ISSN 1684-0461