СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N, N'-БИС-(2-ГИДРОКСИЭТИЛ)ТЕТРАТИАДИАЗАЦИКЛОАЛКАНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИХ ФУНГИЦИДНУЮ АКТИВНОСТЬ
METHOD OF OBTAINING N, N'-BIS-(2-HYDROXYETHYL)TETRATHIADIAZACYCLOALKANES, DEMONSTRATING FUNGICIDAL ACTIVITY

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения N,N'-бис-(2-гидроксиэтил)-тетратиадиазациклоалканов общей формулы (1). Соединения (1), обладающие фунгицидной активностью против Bipolaris sorokiniana и Rhizoctonia solani, могут быть использованы для борьбы с микроскопическими грибами при защите растений и материалов.
Серосодержащие макроциклические соединения находят применение в качестве ионофоров, комплексообразователей и экстрагентов для переходных и тяжелых металлов [А.В. Хорошутин, А.В. Анисимов. Серосодержащие макроциклические соединения как комплексообразователи и экстрагенты для переходных и тяжелых металлов. Рос. Хим. Ж. 2005, 6, 47-53].
Известен способ [D.St.С. Black, I.A. McLean, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1968, 1004] получения тетратиадиазакраунэфира (2) реакцией N,N-бис-[2-бромэтил] амина с 1,2-этандитиолом при высоком разбавлении в этаноле с выходом 8% по схеме:
Известным способом не могут быть получены N,N'-бис-(2-гидроксиэтил)тетратиадиазациклоалканы общей формулы (1).
2
6
4
Известен способ [Dietrich В., Lehn J.-M., Sauvage J.P. Oxathia-macrobicyclic Diamines and their "Gryptates". Chem. Commun., 1970, p.1055-1056] получения тетратиадиазакраунэфира (3) реакцией 3,6-дитиаоктандиамина с серасодержащим дихлорангидридом с последующим восстановлением макрогетероциклического амида с помощью BH или LiAlH в THF по схеме:
Известный способ не позволяет получать N,N'-бис-(2-гидроксиэтил)-тетратиадиазациклоалканы общей формулы (1), сведения о которых в литературе отсутствуют.
Предлагается способ получения новых N,N'-бис-(2-гидроксиэтил)-тетратиадиазациклоалканов общей формулы (1).
2
2
n
Сущность способа заключается в предварительном перемешивании формальдегида (CHO) с α,ω-дитиолом HS(CH)SH, где n=3-6, в растворе хлороформа при температуре ~20° в течение 30 мин с последующим добавлением 2-аминоэтанола, взятых в мольном соотношении формальдегид : α,ω-дитиол : 2-аминоэтанол =2:1:1, и перемешиванием 2.5-3.5 ч при комнатной температуре (~20°C) и атмосферном давлении. Выход N,N'-бис-(2-гидроксиэтил)тетратиадиазациклоалканов формулы (1) составляет 60-85%. Реакция протекает по схеме:
2
N,N'-бис-(2-гидроксиэтил)тетратиадиазациклоалканы (1) образуются только лишь с участием CHO, α,ω-дитиолов и 2-аминоэтанола, взятых в стехиометрическом соотношении 2:1:1. При другом соотношении реагентов снижается селективность реакции. Реакции проводили при комнатной температуре ~20°C. При более высокой температуре (например, 60°C) увеличиваются энергозатраты, при меньшей температуре (например, -10°C) снижается скорость реакции. Опыты проводили в растворителе вода-хлороформ, т.к. в качестве исходного реагента используется водный раствор формальдегида, а целевые продукты общей формулы (1) растворяются в хлороформе.
Выявление фунгицидной активности осуществлено с использованием микроскопических грибов Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum, Aspergillus fumigates, Paecilomyces variotii и Rhizoctonia solani, которые вызывают различные заболевания сельскохозяйственных растений, в том числе корневые гнили зерновых культур и древесины (Микроорганизмы - возбудители болезней растений. / Под ред. Билай В.И. - Киев: Наукова думка, 1988, 552 с.). Микроскопические грибы поддерживаются в коллекции микроорганизмов Института биологии УНЦ РАН.
Оценку фунгицидной активности проводили методом диффузии в агар (Практикум по микробиологии. / Под ред. Егорова Н.С. - М.: Изд-во МГУ, 1976, 307 с.).
Для испытаний использовали растворы (1) в ДМФА. Оценка влияния растворителя на тест-культуры грибов показала отсутствие негативного воздействия ДМФА на развитие микроскопических грибов.
2-[11-(2-Гидроксиэтил)-1,5,9,13-тетратиа-3,11-диазациклогексадекан-ил]-1-этанол (1a) в концентрации 0.5% подавляет развитие Bipolaris sorokiniana и Rhizoctonia solani, в изученных концентрациях не оказывает отрицательного влияния на развитие Fusarium oxysporum, Aspergillus fumigates, Paecilomyces variotii.
2-[12-(2-Гидроксиэтил)-1,5,10,14-тетратиа-3,12-диазациклооктадеканил]-1-этанол (1б), 2-[13-(2-гидроксиэтил)-1,5,11,15-тетратиа-3,13-диазациклоэйкозанил]-1-этанол (1в) и 2-[14-(2-гидроксиэтил)-1,5,12,16-тетратиа-3,14-диазациклодокозанил]-1-этанол (1 г) полностью подавляют развитие Rhizoctonia solani во всех изученных концентрациях и не оказывают отрицательного влияния на развитие Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum.
Таблица 1
Оценка влияния 2-[11-(2-гидроксиэтил)-1,5,9,13-тетратиа-3,11-диазациклогексадеканил]-1-этанола (1а) на развитие тест-культур грибов (срок инкубации 7 суток, зона подавления, мм)
Виды грибов
Концентрация, %
Контроль
0.1
0.2
0.5
Bipolaris sorokiniana
Нет зоны действия
Нет зоны действия
Нет развития гриба
Спорообразование
Fusarium oxysporum
Нет зоны действия
Нет зоны действия
Нет зоны действия
Спорообразование
Aspergillus fumigates
Нет зоны действия
Нет зоны действия
Нет зоны действия
Спорообразование
Paecilomyces variotii
Нет зоны действия
Нет зоны действия
Нет зоны действия
Спорообразование
Rhizoctonia solani
Нет зоны действия
Нет зоны действия
Нет развития гриба
Нормальное развитие
Результаты, представленные в табл.1, показывают, что 2-[11-(2-гидроксиэтил)-1,5,9,13-тетратиа-3,11-диазациклогексадеканил]-1-этанол (1а) обладает фунгицидной активностью по отношению к Bipolaris sorokiniana и Rhizoctonia solani.
Таблица 2
Оценка влияния 2-[12-(2-гидроксиэтил)-1,5,10,14-тетратиа-3,12-диазациклооктадеканил]-1-этанола (1б) на развитие тест-культур грибов (срок инкубации 7 суток, зона подавления, мм)
Виды грибов
Концентрация, %
Контроль
0.1
0.2
0.5
Bipolaris sorokiniana
Нет зоны действия
Нет зоны действия
Нет зоны действия
Спорообразование
Fusarium oxysporum
Нет зоны действия
Нет зоны действия
Нет зоны действия
Спорообразование
Aspergillus fumigates
Нет зоны действия
Нет зоны действия
Нет зоны действия
Спорообразование
Paecilomyces variotii
Нет зоны действия
Нет зоны действия
Нет зоны действия
Спорообразование
Rhizoctonia solani
Нет развития гриба
Нет развития гриба
Нет развития гриба
Нормальное развитие
Результаты, представленные в табл.2, показывают, что 2-[12-(2-гидроксиэтил)-1,5,10,14-тетратиа-3,12-диазациклооктадеканил]-1-этанол (1б) обладает фунгицидной активностью по отношению к Rhizoctonia solani.
Таблица 3
Оценка влияния 2-[13-(2-гидроксиэтил)-1,5,11,15-тетратиа-3,13-диазациклоэйкозанил]-1-этанола (1в) на развитие тест-культур грибов (срок инкубации 7 суток, зона подавления, мм)
Виды грибов
Концентрация, %
Контроль
0.1
0.2
0.5
Bipolaris sorokiniana
Нет зоны действия
Нет зоны действия
Нет зоны действия
Спорообразование
Fusarium oxysporum
Спорообразование
Спорообразование
Спорообразование
Спорообразование
Rhizoctonia solani
Нет развития гриба
Нет развития гриба
Нет развития гриба
Нормальное развитие
Результаты, представленные в табл.3, показывают, что 2-[13-(2-гидроксиэтил)-1,5,11,15-тетратиа-3,13-диазациклоэйкозанил]-1-этанол (1в) обладает фунгицидной активностью по отношению к Rhizoctonia solani.
Таблица 4
Оценка влияния 2-[14-(2-гидроксиэтил)-1,5,12,16-тетратиа-3,14-диазациклодокозанил]-1-этанола (1г) на развитие тест-культур грибов (срок инкубации 7 суток, зона подавления, мм)
Виды грибов
Концентрация, %
Контроль
0.1
0.2
0.5
Bipolaris sorokiniana
Нет зоны действия
Нет зоны действия
Нет зоны действия
Спорообразование
Fusarium oxysporum
Спорообразование
Спорообразование
Спорообразование
Спорообразование
Rhizoctonia solani
Нет развития гриба
Нет развития гриба
Нет развития гриба
Нормальное развитие
Результаты, представленные в табл.4, показывают, что 2-[14-(2-гидроксиэтил)-1,5,12,16-тетратиа-3,14-диазациклодокозанил]-1-этанол (1г) обладает фунгицидной активностью по отношению к Rhizoctonia solani.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединения (1а), (16), (1в) и (1г) могут быть использованы при предпосевной обработке семян, при опрыскивании надземной части растения в период бутанизации, при обработке полимерных природных и синтетических материалов.
Существенные отличия предлагаемого способа:
В отличие от известных в предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются коммерчески доступные формальдегид и 2-аминоэтанол. Предлагаемый способ позволяет в одну технологическую стадию синтезировать индивидуальные N,N'-бис(2-гидроксиэтил)-тетратиадиазациклоалканы с фунгицидной активностью общей формулы (1).
Способ поясняется следующими примерами:
2
2
Пример 1. В круглодонную колбу, установленную на магнитной мешалке, при комнатной температуре (~20°C) помещают 1,3-пропандитиол (0.33 мл, 3 ммоль) и 2 мл хлороформа, перемешивают с 37%-ным водным раствором формальдегида (0.5 мл, 6 ммоль) в течение 30 мин, затем добавляют 2-аминоэтанол (0.2 мл, 3 ммоль) и перемешивают 3 ч, экстрагируют хлороформом, сушат CaCl, и выделяют 2-[11-(2-гидроксиэтил)-1,5,9,13-тетратиа-3,11-диазациклогексадеканил]-1-этанол (1a) методом колоночной хроматографии на SiO с выходом 82%. Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.5.
Таблица 5
№ п/п
Исходный α,ω-дитиол HS(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>SH
Время реакции, час
Выход 1, %
1
HS(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>SH
3
82
2
HS(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>SH
3.5
85
3
HS(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>SH
2.5
74
4
HS(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>SH
3
77
5
HS(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>SH
3
68
6
HS(CH<sub>2</sub>)<sub>6</sub>SH
3
60
Все опыты проводили при комнатной температуре (~20°C). Исходные формальдегид, α,ω-дитиолы и 2-аминоэтанол взяты в стехиометрическом соотношении 2:1:1.
*
1
13
3
C
Физико-химические характеристики соединений (1а-г).* (Спектры ЯМР Н и C регистрировали на спектрометре Broker Avance-400 с рабочими частотами 300.13 и 100.62 МГц, растворитель - CDCl (δ 77.10 м.д.). ИК спектры снимали на спектрометре Bruker Vertex 70 v в суспензии в вазелиновом масле. Масс-спектры соединений регистрировали на спектрометре MALDI-TOF Autoflex III (Broker, Germany), в качестве матриц использовали α-циано-4-гидроксикоричную и 2,5-дигидробензойную кислоты и на спектрометре Shimadzu LCMS-2010 EV в режиме химической ионизации при атмосферном давлении (ХИАД). Элементный состав С, Н, N и S определяли на приборе Karlo Erba-1106.
2-[11-(2-Гидроксиэтил)-1,5,9,13-тетратиа-3,11-диазациклогексадеканил]-1-этанол (1а).
f
2
2
Бесцветное масло, R0.72 (CHCl-EtOH, 5:1).
-1
2
2
ИК-спектр, ν/см: 666 (-C-S-C-), 1096 (-C-N-), 1456 (CH), 2927 (CH).
1
3
3
2
2
2
2
2
Спектр ЯМР H (δ, м.д., CDCl, J/Гц): 1.77 (м, 4Н, СН(7,15)); 2.57 (м, 8Н, СН(6, 8, 14, 16)); 2.76 (т, 4H, CH(18, 20, J=5.4 Гц)); 3.54 (т, 4Н, СН(17, 19, V=5.4 Гц)); 3.96 (с, 8Н, СН(2, 4, 10, 12)).
13
Спектр ЯМР C (δ, м.д.): 29.86 (т, C(7, 15)); 30.32 (т, С(6, 8, 14, 16)); 53.61 (т, С(18, 20)); 56.86 (т, С(2, 4, 10, 12)); 59.00 (т, С(17, 19)).
14
30
2
2
4
Найдено (%): C, 43.23; H, 7.81; N, 7.29; S, 33.50. CHNOS. Вычислено (%): C, 43.49; H, 7.82; N, 7.24; S, 33.17.
+
Масс-спектр (MALDI): 386 [M].
отн.
+
LSMS, m/z (I, %): 387 [M+H].
2-[12-(2-Гидроксиэтил)-1,5,1,14-тетратиа-3,12-диазациклооктадеканил]-1-этанол (1б).
f
2
2
Бесцветное масло, R0.65 (CHCl-EtOH, 5:1).
-1
2
2
ИК-спектр, ν/см: 662 (-C-S-C-), 1050 (-C-N-), 1436 (CH), 2925 (CH).
1
3
3
2
2
2
2
2
Спектр ЯМР H (δ, м.д., CDCl, J/Гц): 1.67 (с, 8Н, СН(7, 8, 16, 17)); 2.66 (с, 8Н, СН(6, 9, 15, 18)); 2.85 (т, 4Н, СН(20, 22, J=5.4 Гц)); 3.62 (т, 4Н, СН(19, 21, V=5.4 Гц)); 4.03 (с, 8Н, CH(2, 4, 11, 13)).
13
Спектр ЯМР C (δ, м.д.): 29.08 (С(7, 8, 16, 17)); 31.57 (С(6, 9, 15, 18)); 54.11 (С(20, 22)); 57.13 (С(2, 4, 11, 13)); 59.24 (С(19, 21)).
16
34
2
2
4
Найдено (%): C, 47.26; H, 8.60; N, 7.00; S, 29.00. CHNOS. Вычислено (%): C, 46.34; H, 8.26; N, 6.75; S, 30.93.
отн.
2
+
+
LSMS, m/z (I, %): 432 [M+HO], 437 [M+Na].
2-[13-(2-Гидроксиэтил)-1,5,11,15-тетратиа-3,13-диазациклоэйкозанил]-1-этанол (1в).
f
6
14
3
2
Бесцветное масло, R 0.27 (CH-CHCOEt-EtOH, 1:4:0.5).
-1
2
2
ИК-спектр, ν/см: 665 (-C-S-C-), 1049 (-C-N-), 1435 (CH), 2923 (CH)(ОН).
1
3
3
3
2
2
2
2
2
2
Спектр ЯМР H (δ, м.д., CDCl, J/Гц): 1.46 (м, 4Н, СН(8, 18)); 1.58 (м, 8Н, СН(7, 9, 17, 19)); 2.54 (т, 8Н, CH(6, 10, 16, 20)); 2.85 (т, 4Н, CH(22, 24, J=5.4 Гц)); 3.62 (т, 4Н, СН(21, 23, J=5.4 Гц)); 4.02 (с, 8Н, СН(2, 4, 12, 14)).
13
Спектр ЯМР C (δ, м.д.): 28.05 (т, C(8, 18)); 29.64 (т, C(7, 9, 17, 19)); 31.94 (т, С(6, 10, 16, 20)); 54.10 (т, С(22, 24)); 57.16 (т, С(2, 4, 12, 14)); 59.15 (т, С(21, 23)).
18
38
2
2
4
Найдено (%): C, 48.84; H, 8.56; N, 6.35; S, 29.02. CHNOS. Вычислено (%): C, 48.83; H, 8.65; N, 6.33; S, 28.97.
отн.
+
+
LSMS, m/z (I, %): 465 [M+Na], 481 [M+K].
2-[14-(2-Гидроксиэтил)-1,5,12,16-тетратиа-3,14-диазациклодокозанил]-1-этанол (1г).
f
6
14
3
2
Бесцветное масло, R 0.44 (CH-CHCOEt-EtOH, 3:3:1).
-1
2
2
ИК-спектр, ν/см: 665 (-C-S-C-), 1040 (-C-N-), 1455 (CH), 2925 (CH).
1
3
3
2
2
2
2
2
2
Спектр ЯМР H (δ, м.д, CDCl, J/Гц): 1.36 (уш.с, 8Н, CH(8, 9, 19, 20)); 1.56 (м, 8Н, СН(7, 10, 18, 21)); 2.53 (т, 8Н, СН(6, 11, 17, 22)); 2.84 (т, 4Н, CH(24, 26, V=5.4 Гц)); 3.61 (т, 4Н, CH(23, 25, J=5.4 Гц)); 4.01 (с, 8Н, СН(2, 4, 13, 15)).
13
Спектр ЯМР C (δ, м.д.): 28.39 (C(8, 9, 19, 20)); 29.90 (C(7, 10, 18, 21)); 32.01 (C(6, 11, 17, 22)); 54.08 (C(24, 26)); 57.15 (C(2, 4, 13, 15)); 59.10 (C(23, 25)).
20
42
2
2
4
Найдено (%): C, 51.05; H, 9.01; N, 6.03; S, 27.19. CHNOS. Вычислено (%): C, 51.02; H, 8.99; N, 5.95; S, 27.24.
отн.
+
+
LSMS, m/z (I, %): 493 [M+Na], 509 [M+K].