Способ раннего прогнозирования риска острого повреждения почек у пациентов с ишемической болезнью сердца после реваскуляризации миокарда методом аортокоронарного шунтирования
METHOD FOR EARLY PREDICTION OF ACUTE RENAL INJURY IN PATIENTS WITH CORONARY HEART DISEASE FOLLOWING MYOCARDIAL REVASCULARIZATION BY CORONARY ARTERY BYPASS GRAFTING

Изобретение относится к медицине, а именно к области медицинской диагностики, может быть использовано для прогнозирования риска развития острого повреждения почек (ОПП) у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) после аортокоронарного шунтирования (АКШ).
Основной причиной развития ОПП с исходом в острую почечную недостаточность (ОПН) принято считать синдром системного воспалительного ответа и активацию системы свертывания крови, что зачастую наблюдается при сепсисе и травм [6]. Выброс большого количества цитокинов ассоциируется с субклиническим повреждением почек, в первую очередь, с блокированием фильтрации в почечных клубочках. Этиологические факторы включают хирургическую травму, реперфузионные повреждения, длительный контакт синтетических поверхностей аппарата искусственного кровообращения (ИК) с кровью.
Определение концентрации в крови маркеров воспаления, которые могли бы отражать активность воспалительного процесса, важно для прогнозирования и выбора метода лечения, а также для выявления предикторов тяжелого течения с возможностью начала ранней заместительной почечной терапии (ЗПТ) после госпитализации.
В настоящее время открыты и исследуются более десятка ранних биомаркеров ОПП в моче и плазме: ИЛ 18, цистатин С, молекулы повреждения почек - KIM 1 и человеческий липокалин, ассоциированный с желатинозой нейтрофилов - NGAL [1, 2, 5]. В ряде работ NGAL был более точным в диагностике ОПП, предсказывал продолжительность и тяжесть заболевания, являлся наиболее точным предиктором смерти [7]. ИЛ-18, как и NGAL, специфичен для проксимальных почечных канальцев, его уровень в сыворотке крови и моче резко повышается при развитии ОПП [8]. Но, к сожалению, применение вышеперечисленных биомаркеров в рутинной практике не осуществляется ввиду низкой диагностической значимости и высокой стоимости исследования [1].
В последнее время большое внимание авторов направлено на изучение роли матриксных металлопротеиназ (ММР) и их тканевых ингибиторов (TIMP) в прогнозировании развития ОПП у пациентов с ишемической болезнью сердца. Предполагается, что повышение активности и выработки ММР сопряжено с различными патологическими процессами такими как, атеросклероз, нефрит и фиброз [3, 4].
Существует изобретение наиболее близкое к заявленному (NephroCheck тест WO 2011075744), где выявлено повышение уровня в моче тканевого ингибитора металлопротеиназ 2 (TIMP-2) и белка 7, связывающего инсулиноподобный фактор роста (IGFBP-7) через 12 часов после искусственного кровообращения, что можно расценивать как ранний прогностический признак развития ОПП у больных перенесших операции на сердце [9]. Недостатком данного способа является то, что в нем используется показатель, обладающий невысокой специфичностью, а также отсутствие возможности использования в РФ.
Задача изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка способа раннего прогнозирования возникновения острого повреждения почек у пациентов с ИБС после АКШ, позволяющих выявлять наиболее достоверные критерии риска возникновения этих осложнений и в короткие сроки определять клинический прогноз.
Для решения поставленной задачи в способе раннего прогнозирования риска возникновения почечных осложнений у пациентов с ишемической болезнью сердца после реваскуляризации миокарда методом АКШ, определяют уровень ММП-8, ТИМП-1 в сыворотке крови с помощью твердофазного иммуноферментного анализа.
Технический результат
Технический результат использования изобретения - выявлены достоверные критерии риска возникновения острого повреждения почек у пациентов с ИБС после АКШ, а именно: повышение уровня ММП-8 и снижение ТИМП-1 в сыворотке крови перед проведением АКШ, и затем на первые сутки после вмешательства. Это позволяет в короткие сроки после операции прогнозировать риск почечных осложнений, и принять необходимую стратегию терапии данного патологического состояния.
Для разработки заявляемого способа на клинической базе ФГАОУ ДВФУ медицинского центра были проведены соответствующие исследования. В исследовании приняло участие 120 пациентов с ИБС, которые планировались на кардиохирургические операции, в возрасте 44-75 лет, средний возраст 62,0±0,7 года, среди них - 68 мужчин и 37 женщин. Все пациенты оформляли договор о личном согласии на прохождение всех этапов исследования.
Выполнена комплексная оценка биохимических, показателей межклеточного матрикса у пациентов с зарегистрированными почечными осложнениями в послеоперационном периоде и в группе со стабильным течением после АКШ. Выявлены наиболее ценные для риска возникновения острого повреждения почек маркеры (иммуногенетические показатели крови) и установлен их достоверный уровень для определения раннего прогнозирования риска возникновения острого повреждения почек.
25
75
Определение уровня ММП-8, ТИМП-1 было выполнено с помощью постановки реакций со специфическими реактивами фирмы «R&D Diagnostic. Inc» (США), методом сэндвич - варианта твердофазного иммуноферментного анализа. Содержание металлопротеиназы и ее тканевого ингибитора выражали в нанограммах на миллилитр (нг/мл), чувствительность применяемых методов составляла 0,1 нг/мл. За контрольные значения принимались результаты аналогичных тестов, проведенных в группе здоровых людей. Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью пакета программ «SPPSS v.16». Данные представляли в виде медианы и двух квартилей (Me, Q, Q). Межгрупповые (между группой с ОПП и без) различия оценивали с помощью критерия Манна-Уитни.
2
Для проверки взаимосвязи или независимости между величинами определяли критерий χ. Для выявления чувствительности и специфичности изменения выбранных параметров использовали метод линейной регрессии с построением ROC-кривых в программе MedCalc. Уровень доверительной вероятности был задан равным 95%, т.е. нулевые гипотезы отвергались в том случае, когда достигнутый уровень значимости Р используемого статистического критерия принимал значения менее 5%.
Для выявления предикторов развития острого повреждения почек в послеоперационном периоде выполняли следующее: осуществляли забор венозной крови у пациентов с ишемической болезнью сердца - до операции, на первые, вторые и седьмые сутки после вмешательства для лабораторного определения сывороточного уровня металлопротеиназы-8 (ММП-8), его тканевого ингибитора-1 (ТИМП-1). Временной промежуток забора крови обусловлен доказанными периодами максимального воспалительного ответа и экспрессии цитокинов в этот период (Иммунология: Учебник / Под ред. В.А. Черешнева и Б.Г. Юшкова. - Центр стратегического партнерства НП, 2014. - 608 с.; 519 с).
Полученные результаты приведены в таблице 1.
По результатам исследований при разработке заявляемого способа были выявлены предикторы развития острого повреждения почек в послеоперационном периоде.
Вывод о риске возникновения острого повреждения почек у пациентов с ИБС после АКШ делают в случае выявления раннего и чрезмерного (до операции и в 1-е после АКШ) увеличения уровней (табл. 1):
- ММП-8 выше 1,4 нг/мл перед операцией и 1,1 нг/мл после АКШ.
- ТИМП-1 ниже 221,1 нг/мл перед операцией и 230,3 нг/мл после АКШ.
Таким образом, предложен новый достоверный способ раннего прогнозирования риска возникновения острого повреждения почек у пациентов с ИБС после реваскуляризации миокарда методом АКШ.
Отличительные признаки не известны в научно-медицинской и патентной литературе. Таким образом, предложенный способ соответствует критерию «новизна».
2
Новизна и изобретательский уровень заключается в том, что из уровня техники не известен способ раннего прогнозирования риска возникновения острого повреждения почек у пациентов с ИБС после операции АКШ по наличию ранней и чрезмерной повышения концентрации ММП-8 и снижении концентрации показателя ТИМП-1 до операции. Для проверки взаимосвязи или независимости между предлагаемыми показателями, выполнена оценка χ, выявлена достоверная связь между уровнем ММР-8 и риском возникновения ОПП (χ2=3,86; d.f=1, р<0,005). ММР-8 можно расценивать как дополнительный биомаркер ОПП.
Качество и специфичность метода предложенной модели подтверждены методом ROC-анализа. В описании приведены графики проведенного ROC-анализа ММП-8 (рис. 1, 2).
Проведенный ROC-анализ подтвердил, что гиперпродукция ММП-8 до и после АКШ (AUC=0,8 и AUC=0,85) у пациентов с ИБС имеют высокую вероятность предлагаемого диагностического признака - риска возникновения ОПП.
Таким образом, у пациента был установлен риск возникновения острого повреждения почек после АКШ, что позволило безотлагательно начать коррекцию влияния данных предикторов и это оказалось своевременным.
Применение предлагаемого способа позволяет повысить точность и эффективность диагностики острого повреждения почек на ранних стадиях заболевания, что будет способствовать более своевременному назначению лечебно-профилактических мероприятий.
Пример 1.
Пациент Б., 66 лет, поступил с жалобами на приступы давящих болей за грудиной с ощущением нехватки воздуха, возникающими при ходьбе в гору и быстрой ходьбе по ровной поверхности, заставляющие останавливаться, купирующиеся в покое приемом нитратов, повышения АД до 190 и 100 мм рт ст максимально, одышка при физнагрузке. Артериальная гипертензия (АГ) фиксируется с 2001 лет. В 2001 году диагностирован инфаркт миокарда (ИМ). После выписки из стационара оставались приступы стенокардии, с того времени пользуется нитратами. В 2004, 2007, в январе 2017 г. диагностированы инфаркты миокарда. В марте 2018 года последняя госпитализация по поводу нестабильной стенокардии. В 2018 г. Выполнена коротароангиография (КАТ), выявлена окклюзия передней межжелудочковой ветви (ПМЖВ), окклюзия огибающей коронарной артерии (ОВ), окклюзия правой коронарной артерии (ПКА). Выставлен диагноз: ИБС. Стенокардия напряжения III ф. класс. Постинфарктный кардиосклероз (ИМ 2001, 2004, 2007. 2017 гг.) Гипертоническая болезнь III ст., АГ I ст., IV ст.риска. ХСН ПА ст., II ф. класс. Выполнена операция аортокоронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения. Перед подачей в операционную у пациента был выполнен забор венозной крови для определения дооперационного содержания уровня ММП-8 и Т1МП-1. На первые, вторые и седьмые сутки также был произведен забор венозной крови. По данным лабораторных исследований: ММП-8 до операции - 3,1 нг/мл и ММП-8 на 1-е сутки после операции 2,9 нг/мл, Т1МП-1 до операции - 188,4 нг/мл и ТIМП-1 на 1-й сутки после вмешательства 203,4 нг/мл. Таким образом, у данного пациента был установлен неблагоприятный прогноз течения заболевания, что позволило безотлагательно начать коррекцию терапии. Как выяснилось впоследствии, это оказалось достаточно своевременным.        Пример 2.
Пациентка К., 70 лет, поступила с жалобами на приступы давящих болей в области сердца с ощущением нехватки воздуха при небольшой физнагрузке, заставляющие останавливаться, купирующиеся приемом нитратов, повышение АД до 180 и 100 мм рт ст максимально, одышку при физнагрузке. Анамнез заболевания. АГ фиксируется с 33 лет. Гипотензивные препараты принимает постоянно. Приступы загрудинной боли с 2012 года. В 2012 году дважды, в 2013 году и в апреле 2017 года диагностирован ИМ. Выполнена коронарография, где выявлена окклюзия ПМЖВ, стеноз ПКА 90%. Выставлен диагноз: ИБС. Стенокардия напряжения III ф. класс. Гипертоническая болезнь III ст., риск IV. ХСН ПА ст., II ф. кл. Выполнена операция аортокоронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения. Перед подачей в операционную у пациента был выполнен забор венозной крови из вены для определения дооперационного содержания уровня ММП-8 и ТIМП-1. На первые, вторые и седьмые сутки также был произведен забор венозной крови. По данным лабораторных исследований: ММП-8 до операции - 3,6 нг/мл и ММП-8 на 1-е сутки после операции 2,7 нг/мл, Т1МП-1 до операции - 210,6 нг/мл и ТIМП-1 на 1-й сутки после вмешательства 178,6 нг/мл. Таким образом, у данной пациентки был установлен неблагоприятный прогноз течения заболевания, что позволило безотлагательно начать коррекцию влияния данных предикторов. Как выяснилось впоследствии, это оказалось достаточно своевременным.
Список литературы:
1. Табакьян Е.А, Партигулов С.А. Биомаркеры ишемии и острого повреждения почек после операций на сердце с искусственным кровообращением // Анестезиология, реаниматология, перфузиология. - 2013. - №4. - С. 30-33
2. Ботнарь Ю.М. Клинико-экономические и организационные основы оказания кардиохирургической помощи пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями // автореф. дис. д-ра мед. наук - М., 2009. - 48 с.
3. Хохлова А.С., Маркелова Е.В., и др. Роль системы матриксных металлопротеиназ в прогрессировании первичной открытоугольной глаукомы // ТМЖ. - 2017. - №2. - С. 32-34.
4. Е.В. Маркелова, В.В. Здор и др. Матриксные металлопротеиназы их взаимосвязь с системой цитокинов, диагностический и прогностический потенциал // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2016. №2. - С. 11-22.
5. Алексеев А.В., Гильман А.Ж. Современные биомаркеры острого повреждения почек // Практическая медицина. - 2014. - №3. С. 22-27.
6. Турмова Е.П., Григорюк А.А., Маркелова Е.В., Коцюрбий Е.А. и др. Мониторинг показателей структурно-функционального повреждения сосудов при экспериментальном атеросклерозе. Вестник медицинских технологий. 2012; Т. XIX (2): 276.
7. Грязнова М.А., Хамнуева Л.Ю. Скорость клубочковой фильтрации и уровень интерлейкина 8 у пациентов с болезнью Грейвса // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2013. - №4. - С. 46-51.
8. С.Ю. Волкова, В.А. Шуплецова, Е.М. Меженов, М.А. Пушникова, С.В. Шалаев Значение N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пропептида и ряда провоспалительных цитокинов для прогноза сердечно-сосудистой смерти у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология №9(49), сентябрь 2008 г. С. 20-24.
9. O'Neal J.B., Shaw A.D. Acute kidney injury following cardiac surgery: current understanding and future directions // Critical Care. - 2016. - P. - 187.