СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ ОСТРОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ
METHOD FOR PREDICTING RISK OF ACUTE KIDNEY INJURY IN PATIENTS WITH ACUTE CORONARY SYNDROME

Изобретение относится к медицине, а именно к внутренним болезням, кардиологии и нефрологии и предназначено для прогнозирования риска развития острого повреждения почек (ОПП) у больных с острым коронарным синдромом (ОКС).
Известен способ оценки риска развития контраст-индуцированного ОПП (КИ-ОПП) у пациентов, подвергающихся чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ), основанный на оценке риска развития указанного осложнения с использованием шкалы Mehran R. и соавторов [Mehran, R.A simpleriskscoreforpredictionofcontrast-inducednephropathyafterercutaneouscoronaryintervention: developmentandinitialvalidation / R. Mehran, E.D. Aymong, E. Nikolsky [etal.] // JAmCollCardiol. - 2004. - Vol.44. - №7. - P. 1393-1399]. В исходной шкале риска по Mehran для расчета риска развития КИ-ОПП оценивают восемь параметров, за каждый из которых дается определенное количество баллов: снижение систолического АД менее 80 мм рт. ст.- 5 баллов; применение внутриаортальной баллонной контрпульсации - 5 баллов; острая сердечная недостаточность III-IV стадии по Killip или отек легких при поступлении - 5 баллов; возраст>75 лет - 4 балла; снижение уровня гематокрита (менее 0,39 для мужчин и 0,36 для женщин) - 3 балла; сахарный диабет - 3 балла; объем контрастного препарата - 1 балл за каждые 100 мл; снижение СКФ менее 20 мл/мин - 6 баллов, 20-40 мл/мин - 4 балла, 40 - 60 мл/мин - 2 балла. В случае, если их сумма превышает 8 - прогнозируется высокая вероятность развития острого повреждения почек. Шкала Mehran приведена в табл. 1.
Существенным недостатком известного способа является то, что данная шкала риска развития контраст-индуцированного ОПП (КИ-ОПП) была разработана для любого 4KB и не является специализированной для пациентов с ОКС, а сама шкала, учитывая множество клинических факторов, таких как показатели системной гемодинамики, объем контрастного вещества и некоторые другие факторы риска развития КИ-ОПП, не использует уровень биомаркеров повреждения миокарда и сердечной недостаточности и фактически не учитывает случаи ОПП без нестабильности гемодинамики.
ОПП при ОКС в настоящее время рассматривается как многофакторный патологический процесс, основными компонентами которого является не только контраст-индуцированное ОПП, но и кардиоренальный синдром 1 типа (КРС-1) [Takahama Н, Kitakaze М. Pathophysiology of cardiorenal syndrome in patients with heartf ailure: potential therapeutic targets // Am J Physiol-HeartCircPhysiol 2017;313(4):H715-H721. doi: 10.1152/ajpheart.00215.2017]. Под последним подразумевается «острое ухудшение функции сердца, приводящее к развитию ОПП» [Rangaswami J, Bhalla V, Blair JEA etal. Cardiorenal Syndrome: Classification, Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment Strategies: A Scientific Statement From the American Heart Association // Circulation 2019; 139(16). doi: 10.1161/CIR.0000000000000664].Однако, несмотря на явную патогенетическую связь с нарушением внутрипочечной гемодинамики на фоне острой сердечной недостаточности, вызванной острым инфарктом миокарда со значительными зонами нарушения кинетики и снижением фракции выброса левого желудочка, достаточно значительную часть (до 50%) всех случаев ОПП при ОКС происходят без значимых нарушений параметров системной гемодинамики [Ortega-Hernandez J, Springall R, Sanchez-Munoz F etal. Acute coronary syndrome and acute kidney injury: role of inflammation in worsening renal function // BMC Cardiovasc Disord 2017;17(1):202. doi: 10.1186/s 12872-017-0640-0]. С учетом изучаемого в последние годы влияния выраженности миокардиального повреждения и воспалительного постинфарктного ответа на развитие ОПП, целесообразно, кроме оценки параметров гемодинамики и расчета вероятности контраст-индуцированного ОПП, применять биомаркеры сердечной недостаточности и повреждения миокарда [Bouquegneau A, Krzesinski J-M, Delanaye Р etal. Biomarkersandphysiopathologyinthecardiorenalsyndrome // ClinChimActa 2015;443:100-107. doi: 10.1016/j.cca.2014.10.041]. sST2 (растворимый супрессор туморогенеза-2), является членом семейства рецептора интерлейкина-1, его экспрессия повышается у больных с ишемической болезнью сердца и сердечной недостаточностью [Aimo A, Januzzi JL, Bayes-Genis A et al. Clinical and Prognostic Significance of sST2 in Heart Failure // J Am Coll Cardiol 2019;74(17):2193-2203. doi: 10.1016/j.jacc.2019.08.1039].B нескольких исследованиях сообщалось, что повышение уровня sST2 тесно связано с прогнозом и развитием осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом [Tyminska A, Kaplon-Cieslicka A, Ozieranski К etal. Association of Galectin-3 and Soluble ST2, and Their Changes, with Echocardiographic Parameters and Development of Heart Failure after ST-Segment Elevation Myocardial Infarction // Dis Markers 2019;2019:1-12. doi: 10.1155/2019/9529053]. Также имеются данные о возможности использования sST2 в качестве прогностического маркера ОПП у пациентов с ОКС [Tung YC, Chang СН, Chen YC etal. Combined Biomarker Analysis for Risk of Acute Kidney Injury in Patients with ST-Segment Elevation Myocardial Infarction // PLOS ONE 10(4): e0125282. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0125282]. Поэтому для увеличения эффективности данной шкалы, в особенности в случае отсутствия явного нарушения гемодинамики у пациента, предлагается дополнить ее введением дополнительного параметра в виде определения уровня sST2.
Техническим результатом изобретения является значимое повышение эффективности прогнозирования (ранней и предиктивной диагностики) ОПП у больных ОКС за счет учета основных патогенетических механизмов развития ОПП при ОКС, повышение эффективности оказания своевременной медицинской помощи для данной категории больных.
Указанный технический результат достигается в способе прогнозирования ОПП у больных с ОКС, включающем использование шкалы Mehran с балльной оценкой 8 параметров, за каждый из которых присваивают определенное количество баллов: снижение систолического АД менее 80 мм рт. ст.- 5 баллов; применение внутриаортальной баллонной контрпульсации - 5 баллов; острая сердечная недостаточность III-IV стадии по Killip или отек легких при поступлении - 5 баллов; возраст>75 лет - 4 балла; снижение уровня гематокрита (менее 0,39 для мужчин и 0,36 для женщин) - 3 балла; сахарный диабет - 3 балла; объем контрастного препарата - 1 балл за каждые 100 мл; снижение СКФ менее 20 мл/мин - 6 баллов, 21-40 мл/мин - 4 балла, 41-60 мл/мин - 2 балла, в котором дополнительно определяют уровень растворимого супрессора туморогенеза-2 (sST2) и при уровне sST2 более 27,2 нг/мл дополнительно присваивают 2 балла и при общей сумме присвоенных баллов выше 8 баллов прогнозируют высокую вероятность развития ОПП.
Модификация шкалы Mehran путем добавления параметра, основанного на определении уровня сывороточного биомаркера повреждения миокарда и сердечной недостаточности ST-2 (растворимого супрессора туморогенеза-2 (sST2)) повышает прогностические возможности именно у больных ОКС, что в свою очередь повышает эффективность оказания медицинской помощи данным пациентам.
Способ основан на результатах обследования 132 пациентов, госпитализированных с диагнозом ОКС. В дальнейшем сформированы следующие группы пациентов (фиг. 1):
1 группа - группа сравнения, пациенты, у которых диагноз ОКС не подтвержден;
2 группа - группа исследования, пациенты, у которых диагноз ОКС подтвержден (значимое повышение уровня высокочувствительного тропонина I и/или его закономерная для ОКС динамика в сочетании с характерной клинической картиной и/или ишемическими изменениями на ЭКГ), подтверждение диагноза ОКС осуществлялось кардиологом с использованием всех вышеописанных данных согласно Рекомендаций Европейского общества кардиологов (ESC) (2015; 2017). Критериями исключения из исследования были:
- тяжелая дыхательная недостаточность, потребовавшая ИВЛ, не связанная с проявлениями острой сердечной недостаточности;
- печеночная недостаточность, соответствующая проявлениям цирроза печени на уровне В-С класса по Чайлд-Пью;
- психические нарушения с медицинскими признаками невменяемости;
- лица, не подписавшие информированное согласие;
- текущее ОНМК (в течение двух недель до поступления);
- анурия на фоне длительного течения ХБПС5д с получением ЗПТ гемодиализом или перитонеальным диализом.
При исключении ОКС пациенты включались в группу сравнения (группа 1, 33 человека), при подтверждении диагноза ОКС - в группу исследования (группа 2, 91 человек) (фиг. 1). При поступлении проводилась оценка параметров гемодинамики, осмотр кардиологом, электрокардиография, а также выполнялся забор биоматериала (кровь) для определения уровня биомаркера sST2.
Коронароангиография выполнялась в течение первых суток, решение вопроса о стентировании коронарных артерий принималось кардиологом и врачом рентгенохирургических методов диагностики и лечения. По данным 4KB выполнялся расчет стандартной Mehranscore (шкала риска КИ-ОПП) с учетом введенного объема рентгеноконтрастного вещества.
Для диагностики ОПП использовались критерии ОПП KDIGO 2012 года.
Исследование уровня sST2 проводилось в сыворотке крови. Кровь центрифугировали при 1500 g в течение 10 мин, после чего определяли: уровень sST2 методом иммуноферментного анализа. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программы с использованием SAS/STAT, версия 14.2, SAS Institutelnc. 2016, Сагу, NC, USA. Данные результатов обследования пациентов приведены в табл. 2.
Данные в табл. 2 приведены в виде медианы и 25,75-квартилей, за исключением показателей пол, наличие артериальной гипертензии в анамнезе (АГ), наличие сахарного диабета в анамнезе (СД), наличие ишемической болезни сердца в анамнезе (ИБС), наличие хронической сердечной недостаточности (ХСН) 2 и выше функционального класса по NYHA (ХСН), наличие курения в анамнезе (Курение), наличие элевации сегмента ST на ЭКГ при поступлении (ОКС с элевацией ST), развитие ОПП любой стадии в данную госпитализацию, а также количество летальных исходов в группе, в случае которых приведен % соответствующих наблюдений или количество наблюдений+% соответствующих наблюдений; * - значимые различия; проверка гипотез об отсутствии различий между группами оценивалась с использованием U-критерия Манна-Уитни; для сопоставления частотных характеристик использован тест Прочие сокращения. ИМТ - индекс массы тела, ЧСС - частота сердечных сокращений, САД - систолическое артериальное давление, СрАД - среднее артериальное давление, GRACE - риск по шкале GRACE при поступлении, Mehranscore - риск по шкале Mehran при выполнении 4KB, 4KB -срескожное коронарное вмешательство, креатинин max- максимальное нарастание уровня креатинина за время госпитализации, EF Simpson -фракция выброса левого желудочка по данным ЭхоКГ при поступлении по Simpson, HbAlC - уровень гликированного гемоглобина.
С целью определения ценности использования биомаркеров и клинических данных в рамках предиктивной диагностики развития ОПП при ОКС выполнялся ROC-анализ с определением площади ROC-кривой и оценкой диагностической чувствительности и специфичности.
Была оценена диагностическая ценность использования биомаркеров и иных клинических данных для ранней диагностики ОПП методом ROC-анализа. Для диагностики развития ОПП были выявлено несколько показателей, обладавших наибольшей чувствительностью и специфичностью:
- уровень sST2>27,2 нг/мл, AUC=0,737, р<0,001, чувствительность 78,0%, специфичность 86%, ОР 2,35 (95% ДИ: 1,88-4,56; р<0,001);
- риск по шкале Mehran>8, AUC=0,916, р<0,001, чувствительность 79,0%, специфичность 84%, ОР 6,23 (95% ДИ: 3,57-14,12; р<0,001).
При введении в шкалу Mehran дополнительного параметра, зависимого от уровня sST2 (прибавление 2 баллов при наличии у пациента уровня sST2>27,2) увеличивает специфичность в отношении предсказательной способности развития ОПП, при уровне Mehran+sST2>7 баллов -AUC=0,928, р<0,001, чувствительность 92,0%, специфичность 87%.
Способ иллюстрируется фиг. 1-3, где представлены ROC - кривые показателей в точке 1 в отношении развития ОПП любой стадии. Фиг. 1 (А) -риск по шкале Mehran, фиг. 2 (В) - уровень sST2, фиг. 3 (Г) - модификация; шкалы Mehran (прибавление 2 баллов при наличии у пациента уровня sST2>27,2).
Способ осуществляют, например, следующим образом.
Больного с ОКС обследуют с целью прогнозирования (предиктивной и ранней диагностики) 01111. Используют модифицированную шкалу Mehran (табл. 3) по заявляемому способу.
Для расчета риска ОПП по модифицированной шкале Mehran оценивают девять параметров, за каждый из которых дается определенное количество баллов: снижение систолического АД менее 80 мм рт. ст.- 5 баллов; применение внутриаортальной баллонной контрпульсации - 5 баллов; острая сердечная недостаточность III-IV стадии по Killip или отек легких при поступлении - 5 баллов; возраст>75 лет - 4 балла; снижение уровня гематокрита (менее 0,39 для мужчин и 0,36 для женщин) - 3 балла; сахарный диабет - 3 балла; объем контрастного препарата - 1 балл за каждые 100 мл; снижение СКФ менее 20 мл/мин - 6 баллов, 21-40 мл/мин - 4 балла, 41-60 мл/мин - 2 балла; уровень sST2 более 27,2 нг/мл - 2 балла. В случае, если их сумма превышает 8 баллов - прогнозируют высокую вероятность развития ОПП.
Модифицированная для использования у больных ОКС шкала Mehran позволяет более эффективно прогнозировать ОПП при ее значении более 8 баллов (чувствительность -92%, специфичность - 87% (AUC=0,928); р<0,001 против AUC=0,916, р<0,001, чувствительность 79,0%, специфичность 84). Указанный уровень был ассоциирован с высоким риском развития ОПП (ОР 9,25; 95% ДИ 4,43-19,38;р<0,001).
Способ подтверждается следующими клиническими примерами.
Пример 1.Больной 3., 60 лет.Поступил в экстренном порядке в приемное отделение через 2 часа после начала болевого синдрома за грудиной с диагнозом: острый коронарный синдром с элевацией сегмента ST. Острая сердечная недостаточность по Killip 2 ст.Сахарный диабет 2 типа. Выполнено стентирование передней межжелудочковой ветви в экстренном порядке, введено 300 мл рентгеноконтрастного вещества. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) при поступлении - 48 мл/мин/1,73 м 2, уровень гематокрита 0,41, уровень sST2 64,2 нг/мл. В первые сутки госпитализации выполнен расчет модифицированной шкалы Mehran, ее уровень составил 10 баллов (высокий риск развития ОПП). На третьи сутки у пациента верифицировано острое госпитальное повреждение почек 2 стадии. Расчет значения оригинальной шкалы Mehran продемонстрировал невысокий риск ОПП (8 баллов).
Пример 2. Больная В., 64 года. Поступила в экстренном порядке в приемное отделение через 6 часов после начала болевого синдрома за грудиной с диагнозом: острый коронарный синдром с элевацией сегмента ST. Острая сердечная недостаточность по Killip 1 ст. Выполнено стентирование правой коронарной артерии, введено 200 мл рентгеноконтрастного вещества. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) - 57 мл/мин/1,73 м 2, уровень гематокрита 0,35, уровень sST2 82,3 нг/мл. В первые сутки госпитализации выполнен расчет модифицированной шкалы Mehran, ее уровень составил 9 баллов (высокий риск развития ОПП). На 3-й сутки у пациента верифицировано острое госпитальное повреждение почек 1 стадии. Расчет значения оригинальной шкалы Mehran продемонстрировал невысокий риск ОПП (7 баллов).
Пример 3. Больной Д., 52 года. Поступил в экстренном порядке в приемное отделение через 2 часа после начала болевого синдрома за грудиной с диагнозом: острый коронарный синдром с элевацией сегмента ST. Острая сердечная недостаточность по Killip 3 ст. Выполнено стентирование ствола левой коронарной артерии, введено 200 мл рентгеноконтрастного вещества. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) при поступлении- 86 мл/мин/1,73 м 2, уровень гематокрита 0,47, уровень sST2 94,3 нг/мл. В первые сутки госпитализации выполнен расчет модифицированной шкалы Mehran, ее уровень составил 9 баллов (высокий риск развития ОПП). На третьи сутки у пациента верифицировано острое госпитальное повреждение почек 2 стадии. Расчет значения оригинальной шкалы Mehran продемонстрировал высокий риск ОПП (9 баллов).
Заявляемый способ позволяет с большей чувствительностью и специфичностью осуществлять прогнозирование (предиктивную и раннюю диагностику) развития ОПП у пациентов с ОКС за счет использования дополнительного диагностического биомаркера sST2, обеспечивает оказание им своевременной медицинской помощи.