АНТИ-СЕАСАМ6 АНТИТЕЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Выделенное антитело или его антиген-связывающий фрагмент, специфически связывающиеся с человеческой СЕАСАМ6 и СЕАСАМ6 Масаса fascicularis.
2. Антитело или его антиген-связывающий фрагмент по п. 1, связывающиеся с доменом 1 СЕАСАМ6, представленным аминокислотами 35 - 142 согласно SEQ-ID NO: 179 и аминокислотами 35-142 согласно SEQ-ID NO: 177.
3. Антитело или его антиген-связывающий фрагмент по п. 1, которые не реагирует перекрестно в значительной степени с человеческой СЕАСАМ1, человеческой СЕАСАМ3 и человеческой СЕАСАМ5.
4. Антитело или его антиген-связывающий фрагмент по п. 1, которые препятствуют взаимодействию СЕАСАМ6 и СЕАСАМ1.
5. Антитело или его антиген-связывающий фрагмент по п. 1, которые способны изменять цитокиновый профиль специфичных к опухолевому антигену Т клеток в направлении более активированного фенотипа, характеризующегося увеличением секреции IFN-гамма, предпочтительно увеличением в ≥1,5 раз по сравнению с контрольными образцами.
6. Антитело или его антиген-связывающий фрагмент по п. 1, которые связываются с эпитопом человеческой СЕАСАМ6, где указанный эпитоп содержит один или более аминокислотных остатков, выбранных из группы, состоящей из Gln60, Asn61, Arg62, Ile63, Val83, Ile84, Gly85, Thr90, Ser127, Asp128 и Leu129 последовательности SEQ ID NO: 17.
7. Антитело или его антиген-связывающий фрагмент по п. 6, которые связываются с эпитопом человеческой СЕАСАМ6, где указанный эпитоп содержит аминокислотные остатки Gln60, Asn61, Arg62, Ilе63, Val83, Ile84, Gly85, Thr90, Ser127, Asp128 и Leu 129 последовательности SEQ ID NO: 179.
8. Антитело или его антиген-связывающий фрагмент по п. 6, которые связываются с белком человеческой СЕАСАМ6, содержащим Ile63Leu мутацию, и которое не связывается с белком человеческой СЕАСАМ6, содержащим мутацию Ilе63Рhe, согласно SEQ ID NO: 179.
9. Антитело или его антиген-связывающий фрагмент по п. 1, содержащие
i. антиген-связывающую область тяжелой цепи, которая содержит H-CDR1, содержащий SEQ ID NO: 48, H-CDR2, содержащий SEQ ID NO: 49, и H-CDR3, содержащий SEQ ID NO: 50, и антиген-связывающую область легкой цепи, которая содержит L-CDR1, содержащий SEQ ID NO: 52, L-CDR2, содержащий SEQ ID NO: 53, и L-CDR3, содержащий SEQ ID NO: 54, или
ii. антиген-связывающую область тяжелой цепи, которая содержит H-CDR1, содержащий SEQ ID NO: 106, H-CDR2, содержащий SEQ ID NO: 107, и H-CDR3, содержащий SEQ ID NO: 108, и антиген-связывающую область легкой цепи, которая содержит L-CDR1, содержащий SEQ ID NO: 110, L-CDR2, содержащий SEQ ID NO: 111, и L-CDR3, содержащий SEQ ID NO: 112, или
iii. антиген-связывающую область тяжелой цепи, которая содержит H-CDR1, содержащий SEQ ID NO: 4, H-CDR2, содержащий SEQ ID NO: 5, и H-CDR3, содержащий SEQ ID NO: 6, и антиген-связывающую область легкой цепи, которая содержит L-CDR1, содержащий SEQ ID NO: 8, L-CDR2, содержащий SEQ ID NO: 9, и L-CDR3, содержащий SEQ ID NO: 10, или
iv. антиген-связывающую область тяжелой цепи, которая содержит H-CDR1, содержащий SEQ ID NO: 34, H-CDR2, содержащий SEQ ID NO: 35, и H-CDR3, содержащий SEQ ID NO: 36, и антиген-связывающую область легкой цепи, которая содержит L-CDR1, содержащий SEQ ID NO: 38, L-CDR2, содержащий SEQ ID NO: 39, и L-CDR3, содержащий SEQ ID NO: 40, или
v. антиген-связывающую область тяжелой цепи, которая содержит H-CDR1, содержащий SEQ ID NO: 120, H-CDR2, содержащий SEQ ID NO: 121, и H-CDR3, содержащий SEQ ID NO: 122, и антиген-связывающую область легкой цепи, которая содержит L-CDR1, содержащий SEQ ID NO: 124, L-CDR2, содержащий SEQ ID NO: 125, и L-CDR3, содержащий SEQ ID NO: 126, или
vi. антиген-связывающую область тяжелой цепи, которая содержит H-CDR1, содержащий SEQ ID NO: 24, H-CDR2, содержащий SEQ ID NO: 25, и H-CDR3, содержащий SEQ ID NO: 26, и антиген-связывающую область легкой цепи, которая содержит L-CDR1, содержащий SEQ ID NO: 28, L-CDR2, содержащий SEQ ID NO: 29, и L-CDR3, содержащий SEQ ID NO: 30, или
vii. антиген-связывающую область тяжелой цепи, которая содержит H-CDR1, содержащий SEQ ID NO: 76, H-CDR2, содержащий SEQ ID NO: 77, и H-CDR3, содержащий SEQ ID NO: 78, и антиген-связывающую область легкой цепи, которая содержит L-CDR1, содержащий SEQ ID NO: 80, L-CDR2, содержащий SEQ ID NO: 81, и L-CDR3, содержащий SEQ ID NO: 82, или
viii. антиген-связывающую область тяжелой цепи, которая содержит H-CDR1, содержащий SEQ ID NO: 134, H-CDR2, содержащий SEQ ID NO: 135, и H-CDR3, содержащий SEQ ID NO: 136, и антиген-связывающую область легкой цепи, которая содержит L-CDR1, содержащий SEQ ID NO: 138, L-CDR2, содержащий SEQ ID NO: 139, и L-CDR3, содержащий SEQ ID NO: 140, или
ix. антиген-связывающую область тяжелой цепи, которая содержит H-CDR1, содержащий SEQ ID NO: 148, H-CDR2, содержащий SEQ ID NO: 149, и H-CDR3, содержащий SEQ ID NO: 150, и антиген-связывающую область легкой цепи, которая содержит L-CDR1, содержащий SEQ ID NO: 152, L-CDR2, содержащий SEQ ID NO: 153, и L-CDR3, содержащий SEQ ID NO: 154, или
x. антиген-связывающую область тяжелой цепи, которая содержит H-CDR1, содержащий SEQ ID NO: 14, H-CDR2, содержащий SEQ ID NO: 15, и H-CDR3, содержащий SEQ ID NO: 16, и антиген-связывающую область легкой цепи, которая содержит L-CDR1, содержащий SEQ ID NO: 18, L-CDR2, содержащий SEQ ID NO: 19, и L-CDR3, содержащий SEQ ID NO: 20, или
xi. антиген-связывающую область тяжелой цепи, которая содержит H-CDR1, содержащий SEQ ID NO: 62, H-CDR2, содержащий SEQ ID NO: 63, и H-CDR3, содержащий SEQ ID NO: 64, и антиген-связывающую область легкой цепи, которая содержит L-CDR1, содержащий SEQ ID NO: 66, L-CDR2, содержащий SEQ ID NO: 67, и L-CDR3, содержащий SEQ ID NO: 68, или
xii. антиген-связывающую область тяжелой цепи, которая содержит H-CDR1, содержащий SEQ ID NO: 92, H-CDR2, содержащий SEQ ID NO: 93, и H-CDR3, содержащий SEQ ID NO: 94, и антиген-связывающую область легкой цепи, которая содержит L-CDR1, содержащий SEQ ID NO: 96, L-CDR2, содержащий SEQ ID NO: 97, и L-CDR3, содержащий SEQ ID NO: 98.
10. Антитело или его антиген-связывающий фрагмент по п. 1, содержащие
i. вариабельную последовательность тяжелой цепи, как представлено SEQ ID NO: 47, и вариабельную последовательность легкой цепи, как представлено SEQ ID NO: 51, или
ii. вариабельную последовательность тяжелой цепи, как представлено SEQ ID NO: 105, и вариабельную последовательность легкой цепи, как представлено SEQ ID NO: 109, или
iii. вариабельную последовательность тяжелой цепи, как представлено SEQ ID NO: 3, и вариабельную последовательность легкой цепи, как представлено SEQ ID NO: 7, или
iv. вариабельную последовательность тяжелой цепи, как представлено SEQ ID NO: 33, и вариабельную последовательность легкой цепи, как представлено SEQ ID NO: 37, или
v. вариабельную последовательность тяжелой цепи, как представлено SEQ ID NO: 119, и вариабельную последовательность легкой цепи, как представлено SEQ ID NO: 123, или
vi. вариабельную последовательность тяжелой цепи, как представлено SEQ ID NO: 23, и вариабельную последовательность легкой цепи, как представлено SEQ ID NO: 27, или
vii. вариабельную последовательность тяжелой цепи, как представлено SEQ ID NO: 75, и вариабельную последовательность легкой цепи, как представлено SEQ ID NO: 79, или
viii. вариабельную последовательность тяжелой цепи, как представлено SEQ ID NO: 133, и вариабельную последовательность легкой цепи, как представлено SEQ ID NO: 137, или
ix. вариабельную последовательность тяжелой цепи, как представлено SEQ ID NO: 147, и вариабельную последовательность легкой цепи, как представлено SEQ ID NO: 151, или
x. вариабельную последовательность тяжелой цепи, как представлено SEQ ID NO: 13, и вариабельную последовательность легкой цепи, как представлено SEQ ID NO: 17, или
xi. вариабельную последовательность тяжелой цепи, как представлено SEQ ID NO: 61, и вариабельную последовательность легкой цепи, как представлено SEQ ID NO: 65, или
xii. вариабельную последовательность тяжелой цепи, как представлено SEQ ID NO: 91, и вариабельную последовательность легкой цепи, как представлено SEQ ID NO: 95.
11. Антитело по п. 1, которое представляет собой IgG антитело.
12. Антитело по п. 1, содержащее
i. область тяжелой цепи, соответствующую SEQ ID NO: 57, и область легкой цепи, соответствующую SEQ ID NO: 58, или
ii. область тяжелой цепи, соответствующую SEQ ID NO: 115, и область легкой цепи, соответствующую SEQ ID NO: 116, или
iii. область тяжелой цепи, соответствующую SEQ ID NO: 43, и область легкой цепи, соответствующую SEQ ID NO: 44, или
iv. область тяжелой цепи, соответствующую SEQ ID NO: 129, и область легкой цепи, соответствующую SEQ ID NO: 130, или
v. область тяжелой цепи, соответствующую SEQ ID NO: 85, и область легкой цепи, соответствующую SEQ ID NO: 86, или
vi. область тяжелой цепи, соответствующую SEQ ID NO: 143, и область легкой цепи, соответствующую SEQ ID NO: 144, или
vii. область тяжелой цепи, соответствующую SEQ ID NO: 157, и область легкой цепи, соответствующую SEQ ID NO: 158, или
viii. область тяжелой цепи, соответствующую SEQ ID NO: 71, и область легкой цепи, соответствующую SEQ ID NO: 72, или
ix. область тяжелой цепи, соответствующую SEQ ID NO: 101, и область легкой цепи, соответствующую SEQ ID NO: 102.
13. Антиген-связывающий фрагмент по п. 1, который представляет собой scFv, Fab, Fab' фрагмент или F(ab')2 фрагмент.
14. Антитело или антиген-связывающий фрагмент по п. 1, которые представляют собой моноклональное антитело или антиген-связывающий фрагмент.
15. Антитело или антиген-связывающий фрагмент по любому из пп. 1-14, которые представляют собой человеческое, гуманизированное или химерное антитело или его антиген-связывающий фрагмент.
16. Конъюгат антитело-лекарственное средство, содержащий антитело или его антиген-связывающий фрагмент по любому из пп. 1-15.
17. Выделенная последовательность нуклеиновой кислоты, которая кодирует антитело или антиген-связывающий фрагмент по любому из пп. 1-15.
18. Вектор, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты по п. 17.
19. Выделенная клетка, экспрессирующая антитело или антиген-связывающий фрагмент по любому из пп. 1-15 и/или содержащая нуклеиновую кислоту по п. 17 или вектор по п. 18.
20. Выделенная клетка по п. 19, где указанной клеткой является прокариотическая или эукариотическая клетка.
21. Способ получения антитела или антиген-связывающего фрагмента по любому из п.п. 1-15, включающий культивирование клетки по п. 20 и очистку антитела или антиген-связывающего фрагмента.
22. Антитело или антиген-связывающий фрагмент по любому из пп. 1-15 или конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 16 для применения в качестве лекарственного средства.
23. Антитело или антиген-связывающий фрагмент по любому из пп. 1-15 или конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 16 для применения в качестве диагностического средства.
24. Антитело или антиген-связывающий фрагмент по любому из пп. 1-15 или конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 16 для применения в качестве лекарственного средства для лечения рака.
25. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело или антиген-связывающий фрагмент по любому из пп. 1-15 или конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 16.
26. Комбинация фармацевтической композиции по п. 25 и одного или более терапевтически активных соединений.
27. Способ лечения заболевания или состояния, связанных с нежелательным присутствием СЕАСАМ6, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции по п. 25 или комбинации по п. 26.
28. Способ получения анти-СЕАСАМ6 антител, специфически связывающихся с человеческой СЕАСАМ6 и СЕАСАМ6 Масаса fascicularis, где способ включает иммунизацию животного, предпочтительно мыши, белком, содержащим домен 1 СЕАСАМ6 яванской макаки, представленный аминокислотами 35-142 согласно SEQ-ID NO: 177, определяющим аминокислотную последовательность антител, специфически связывающихся с человеческой СЕАСАМ6 и СЕАСАМ6 яванских макак, с последующей необязательной гуманизацией или получением химерного антитела, и рекомбинантную экспрессию указанных антител.