СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО ИЗОТИАЗОЛА
METHOD OF OBTAINING ISOTHIAZOLE DERIVATIVE

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается способа получения производного изотиазола. Данное производное изотиазола может применяться, например, в качестве промежуточного продукта в синтезе различных органических соединений (например, биологически активных органических соединений, таких как соединения для фармацевтики, сельского хозяйства, красители и материалы для электроники), благодаря наличию в его составе изотиазольного фрагмента.
Уровень техники
Производные изотиазола широко известны в качестве промежуточных продуктов, применяемых в синтезе соединений для фармацевтики, сельского хозяйства, промежуточных продуктов в синтезе красителей и материалов для электроники. Поэтому способы получения производных изотиазола широко исследовались (см. например, Tetrahedron Lett. 42 (1970) 3719-3722 и Chem. Commun. 2002, 1872-1873). Среди множества исследовавшихся способов 3,4-дихлор-5-цианоизотиазол, функциональные группы которого легко подвергаются изменениям, применялся в качестве промежуточного продукта для синтеза фармацевтически активных соединений и соединений для использования в сельском хозяйстве. Действительно, данное соединение использовалось в качестве важного промежуточного продукта для синтеза соединений для использования в сельском хозяйстве, как описано в JP-A (японская публикация заявки, не прошедшей экспертизу; KOKAI) №5-59024; и в JP №4,088,036. Однако способ производства, описанный в указанном выше документе Tetrahedron Lett. 42 (1970) 3719-3722, может обеспечить только низкий выход продукта. Способ производства, описанный в указанном выше документе Chem. Commun. 2002, 1872-1873, не дает возможности производить 3,4-дихлор-5-цианоизотиазол, имеющий специфическую структуру, который полезен в качестве важного промежуточного продукта для синтеза соединений для использования в сельском хозяйстве.
2
2
2
Из уровня техники известен способ получения 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола использованием дисульфида углерода (CS), цианида натрия (NaCN) и хлора (Cl) (см. Tetrahedron Lett. 42 (1970) 3719-3722). Однако данный способ имеет недостаток, заключающийся в применении легковоспламеняющегося материала, такого как CS, в качестве исходного соединения, а также имеет недостаток, связанный с использованием токсического материала, такого как NaCN. Кроме того, данный способ характеризуется низким выходом и потому неэффективен, также недостатком является большое количество образующихся отходов, представляющих собой побочные продукты. Примером таких отходов является образующаяся в качестве побочного продукта сера. В описываемом способе хлор вводят в реактор, содержащий диметилформамид (ДМФА) в качестве растворителя, при нагревании, и поэтому может происходить выброс реакционной смеси. Кроме того, 3,4-дихлор-5-цианоизотиазол, получаемый данным способом, содержит большое количество смолистых компонентов, продукт необходимо очищать перегонкой, и поэтому данный способ не является предпочтительным для промышленного использования. Известен также другой способ производства, а именно - способ с применением трихлорацетонитрила и серы (см. Chem. Commun. 2002, 1872-1873). Однако данный способ не является предпочтительным для промышленного использования, поскольку дает низкий выход и неэффективен, а также требует высокой температуры реакции. Кроме того, известен также способ с применением дихлорфумаронитрила и серы (см. DE 2231097 A (DT 2231097)). Однако данный способ получения не является предпочтительным для промышленного использования, поскольку дает низкий выход и неэффективен, а также требует высокой температуры реакции.
Документы, описывающие предшествующий уровень техники
Патентные документы
[Патентный документ 1] US 3341547 А
[Патентный документ 2] DE 2231097 A (DT 2231097)
[Патентный документ 3] DE 2231098 A (DT 2231098)
Непатентные документы
[Непатентный документ 1] Tetrahedron Lett. 42 (1970) 3719-3722
[Непатентный документ 2] Chem. Commun. 2002,1872-1873
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола, который не обладает указанными выше одним или более недостатками, присущими способам из уровня техники.
Другой задачей настоящего изобретения является разработка способа получения 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола, в котором подавляется побочное образование отходов, без значительного использования неудобного в применении сырья (например, исходных материалов, обладающих высокой токсичностью).
Другой задачей настоящего изобретения является разработка способа получения 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола, в котором подавляется побочное образование смолистого компонента и который может обеспечить получение продукта более высокой чистоты с высоким выходом и эффективностью (например, в промышленном масштабе, простой в осуществлении).
Пути решения задач
В результате серьезного исследования способа получения 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола в свете описанных выше условий авторы настоящего изобретения обнаружили, что сформулированная задача неожиданно может быть решена путем взаимодействия хлорида серы с фумаронитрилом, малеонитрилом или их хлорзамещенными соединениями, или со смесью указанных соединений. На основе данного открытия было успешно разработано настоящее изобретение.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении описывается новый применимый в промышленности способ получения 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола. Согласно способу по настоящему изобретению 3,4-дихлор-5-цианоизотиазол можно получать в ходе простого процесса с использованием в качестве исходного соединения легкодоступного фумаронитрила или малеонитрила или их хлорзамещенных соединений, или смеси указанных соединений. В качестве исходного соединения, такого как фумаронитрил или малеонитрил или их хлорзамещенные соединения, можно также использовать фумаронитрил или малеонитрил или их хлорзамещенные соединения, или смесь указанных соединений, полученные хлорированием сукцинонитрила, тем самым обеспечивая возможность получения 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола в ходе простого процесса.
Кроме того, согласно способу по настоящему изобретению можно получать 3,4-дихлор-5-цианоизотиазол, не содержащий смолистый компонент и имеющий высокую чистоту, с высоким выходом и эффективностью, в промышленном масштабе в ходе простого процесса без использования сильно токсичных исходных соединений, подавляя при этом образование отходов в качестве побочных продуктов. Соответственно, способ по настоящему изобретению безвреден для окружающей среды и имеет большую ценность для промышленности.
Способ осуществления изобретения
Настоящее изобретение подробно описано ниже.
По настоящему изобретению описанная выше задача может быть решена согласно вариантам осуществления (1)-(19).
[1] Способ получения 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола, представленного общей формулой (3),
включающий:
реакцию нитрильного соединения, представленного общей формулой (1):
(где "n" означает целое число от 0 до 2),
с хлоридом серы, представленным общей формулой (2):
m
2
SCl (2)
(где "m" означает целое число от 1 до 2),
или их смесью в апротонном полярном растворителе.
[2] Способ получения 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола согласно п.[1], где нитрильное соединение представляет собой нитрильное соединение общей формулы (1), где "n" равен 0.
[3] Способ получения 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола согласно п.[1], где нитрильное соединение представляет собой нитрильное соединение общей формулы (1), где "n" равен 1.
[4] Способ получения 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола согласно п.[1], где нитрильное соединение представляет собой нитрильное соединение общей формулы (1), где "n" равен 2.
[5] Способ получения 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола согласно п.[1], где нитрильное соединение представляет собой смесь нитрильных соединений общей формулы (1), где "n" равен 0-2.
[6] Способ получения 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола согласно любому из пп.[1]-[5], где апротонный полярный растворитель представляет собой апротонный полярный растворитель амидной природы или апротонный полярный растворитель карбонатно-сложноэфирной природы.
[7] Способ получения 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола согласно любому из пп.[1]-[6], где апротонный полярный растворитель представляет собой диметилформамид, диметилацетамид, диэтилацетамид, N-метилпирролидон, тетраметилмочевину, гексаметилфосфортриамид, этиленкарбонат или пропиленкарбонат или их смесь.
[8] Способ получения 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола согласно любому из пп.[1]-[6], где апротонный полярный растворитель представляет собой диметилформамид, диметилацетамид, диэтилацетамид, N-метилпирролидон, тетраметилмочевину или их смесь.
[9] Способ получения 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола согласно любому из пп.[1]-[8], где хлорид серы, представленный общей формулой (2), в которой "m" равен 1 или 2, или их смесь, образуется в реакционной системе.
[10] Способ получения 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола согласно любому из пп.[1]-[9], где хлорид серы, представленный общей формулой (2), представляет собой монохлорид серы, представленный общей формулой, в которой "m" равен 2.
[11] Способ получения 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола согласно п.[1] или любому из пп.[3]-[10], где нитрильное соединение, представленное общей формулой (1):
(где "n" равен 1 или 2), образуется при хлорировании сукцинонитрила, представленного общей формулой (4):
[12] Способ получения 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола, представленного общей формулой (3):
включающий реакцию сукцинонитрила, представленного общей формулой (4):
с хлором, представленным общей формулой (5):
2
Сl (5)
и взаимодействие продукта данной реакции с хлоридом серы, представленным общей формулой (2):
2
SmCl (2)
где "m" представляет собой целое число от 1 до 2, или их смесью, в апротонном полярном растворителе.
[13] Способ получения 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола согласно п.[12], где апротонный полярный растворитель представляет собой апротонный полярный растворитель амидной природы или апротопный полярный растворитель карбонатно-сложноэфирной природы.
[14] Способ получения 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола согласно п.[12], где апротонный полярный растворитель представляет собой апротонный полярный растворитель амидной природы.
[15] Способ получения 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола согласно п.[12], где апротонный полярный растворитель представляет собой диметилформамид, диметилацетамид, диэтилацетамид, N-метилпирролидон, тетраметилмочевину, гексаметилфосфортриамид, этиленкарбонат или пропиленкарбонат или их смесь.
[16] Способ получения 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола согласно п.[12], где апротонный полярный растворитель представляет собой диметилформамид, диметилацетамид, диэтилацетамид, N-метилпирролидон, тетраметилмочевину или их смесь.
[17] Способ получения 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола согласно любому из пп.[12]-[16], в котором реакцию сукцинонитрила, представленного общей формулой (4), с хлором, представленным общей формулой (5), проводят в отсутствие растворителя.
[18] Способ получения 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола согласно любому из пп.[12]-[17], в котором хлорид серы общей формулы (2), где m равен 1 или 2, или их смесь, образуется в реакционной системе.
[19] Способ получения 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола согласно любому из пп.[12]-[18], в котором хлорид серы общей формулы (2) представляет собой монохлорид серы, соответствующий формуле, где m равен 2.
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно.
Осуществление изобретения
(Способ получения производного изотиазола)
Способ по настоящему изобретению представляет собой способ получения 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола, представленного общей формулой (3), отличающийся тем, что данный способ включает: взаимодействие нитрильного соединения, представленного общей формулой (1), с хлоридом серы, представленным общей формулой (2), в апротонном полярном растворителе.
(Исходное соединение)
Сначала будет описано указанное выше исходное соединение, представленное общей формулой (1), или аналогичное ему, используемое в качестве исходного соединения для способа по настоящему изобретению.
(Нитрильное соединение)
В общей формуле (1), "n" означает целое число от 0 до 2.
Частные примеры нитрильного соединения, представленного общей формулой (1), могут включать: фумаронитрил, малеонитрил, монохлорфумаронитрил, дихлорфумаронитрил, монохлормалеонитрил, дихлормалеонитрил или их смесь.
Все указанные нитрильные соединения, представленные общей формулой (1), являются известными соединениями.
Среди указанных выше нитрильных соединений, представленных общей формулой (1), нитрильные соединения, в которых "n" равен 1 или 2, могут быть получены хлорированием сукцинонитрила, представленного формулой (4). Сукцинонитрил, представленный общей формулой (4), в настоящий момент коммерчески доступен в промышленном масштабе по относительно низкой цене, а также является предпочтительным известным соединением в качестве сырья для промышленности, в свете его удобства в работе и характеристик токсичности. Хлорирование сукцинонитрила, представленного общей формулой (4), может быть термическим хлорированием или фотохлорированием. Хлорирование сукцинонитрила также можно осуществлять в режиме фотохлорирования согласно способу, описанному в U.S. Patent №2,443,494.
(Хлорирование сукцинонитрила)
Реакцию хлорирования сукцинонитрила можно проводить, например, путем введения в качестве хлорирующего агента хлора, представленного общей формулой (5):
2
Cl (5)
в реакционную систему продуванием для использования его в качестве реагента. Количество хлора, представленного общей формулой (5), используемого в данной реакции, предпочтительно может составлять 0,1 эквивалент или более относительно количества исходного соединения. Количество используемого для данной цели хлора может предпочтительно находиться в целом в диапазоне от 0,1 до 10,0 эквивалентов, и более предпочтительно от 0,1 до 3,0 эквивалентов из расчета на количество сукцинонитрила, представленного общей формулой (4).
(Хлорирующий агент)
Применяемый хлорирующий агент не ограничивается указанным выше хлором, и хлорирование можно также проводить с использованием другого хлорирующего агента, известного в данной области техники. Примеры «другого известного хлорирующего агента» могут включать: N-хлорсукцинимид, пентахлорид фосфора, трихлорид фосфора, оксихлорид фосфора, сульфурилхлорид, тионилхлорид, хлороводород и т.п.
(Растворитель)
Реакцию можно предпочтительно проводить в отсутствие растворителя. Однако при условии, что описываемая реакция и реакция на следующей стадии не подавляются, можно также проводить реакцию в присутствии подходящего растворителя. Применяющийся в данной реакции растворитель может включать любой растворитель при условии, что он выступает в роли жидкого растворителя при температуре реакции и не подавляет описываемую реакцию и реакцию на следующей стадии. Частные примеры растворителя могут включать, например: углеводородный растворитель, содержащий от 6 до 40 атомов углерода, такой как гексан, гептан, октан, нонан, декан, ундекан, додекан, тридекан, тетрадекан, пентадекан, гептадекан, октадекан, нонадекан, эйкозан, пентакозан, триаконтан, тетраконтан и жидкий парафин и их смеси. Количество применяемого растворителя может предпочтительно находиться в целом в диапазоне от 10,0 л (литров) или меньше, и более предпочтительно от 0,01 до 2,0 л, из расчета на 1 моль исходного соединения, представленного общей формулой (4).
(Температура реакции)
Температура данной реакции может в целом находиться в диапазоне от 60°С до 200°С, и предпочтительно от 90°С до 160°С.
(Время реакции)
Время данной реакции не лимитируется специальным образом. В свете подавления образования побочных продуктов и т.п. время реакции в целом может составлять от 0,5 ч до 48 ч, и может предпочтительно составлять от 8 ч до 36 ч.
(Способ использования нитрильного соединения)
В способе по настоящему изобретению любое из нитрильных соединений, представленных общей формулой (1), в которой "n" от 0 до 2, может применяться отдельно в качестве исходного соединения. В случае когда указанная выше стадия проводится в отсутствие растворителя, возможно, что образующаяся реакционная смесь (раствор), получаемая на описанной выше стадии в качестве сырого продукта (в целом, данный сырой продукт представляет собой смесь нескольких нитрильных соединений, представленных общей формулой (1), в которой "n" от 0 до 2), вводится в реакцию с хлоридом серы, представленным общей формулой (2), в апротонном полярном растворителе без очистки (т.е. без осуществления специальной стадии очистки), давая целевой продукт 3,4-дихлор-5-цианоизотиазол.
(Хлорид серы)
Далее будет описан хлорид серы, представленный общей формулой (2).
В упомянутой выше общей формуле (2) "m" представляет собой целое число от 1 до 2.
Поэтому конкретные примеры хлорида серы, представленного общей формулой (2), которые могут применяться в описываемой реакции, могут включать дихлорид серы, в котором "m" равен 1, или монохлорид серы, в котором "m" равен 2. Эти соединения также могут быть синтезированы из серы и хлора в реакционной системе или вне реакционной системы. В свете своей доступности, легкости в работе, реакционной способности и т.п., предпочтительно может применяться монохлорид серы.
Указанные хлориды серы, представленные общей формулой (2), являются известными соединениями.
(Количество применяемого хлорида серы)
Что касается количества мольных эквивалентов хлорида серы, представленного общей формулой (2), в указанной реакции, данная реакция может протекать при любом мольном соотношении с исходным соединением, представленным общей формулой (1). Количество хлорида серы, представленного общей формулой (2), в целом может находиться в диапазоне от 1,0 до 10,0 моль, и предпочтительно от 1,0 до 4,0 моль, из расчета на 1 моль нитрильного соединения, представленного общей формулой (1) (т.е. исходного соединения).
Количество применяемого монохлорида серы может предпочтительно составлять эквивалентное количество или более относительно исходного соединения. В целом, его применяемое количество может находиться в диапазоне от 1,0 до 10,0 эквивалентов, и предпочтительно от 1,0 до 4,0 эквивалентов из расчета на 1 моль исходного соединения, представленного общей формулой (1).
(Растворитель)
Рассматриваемую реакцию можно проводить с использованием апротонного полярного растворителя, применимого для данной реакции. Его конкретные примеры могут включать, например: диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, тетраметилмочевину, гексаметилфосфортриамид, этиленкарбонат и пропиленкарбонат. Принимая во внимание реакционную способность и легкость последующей обработки, предпочтительно можно использовать N,N-диметилформамид и N-метилпирролидон. Растворители могут использоваться по отдельности или в составе смешанного растворителя в произвольных соотношениях.
(Апротонный растворитель)
Примеры апротонного растворителя могут включать: диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N,N-диэтилформамид, N.N-диметилацетамид, N,N-диэтилацетамид, N-метилпирролидон, тетраметилмочевину, гексаметилфосфортриамид, пиридин, бензонитрил, ацетонитрил, пропиленкарбонат, диметилсульфоксид, нитрометан и хлороформ. Однако применяемый в настоящем изобретении апротонный растворитель не ограничен только перечисленными частными примерами.
(Акцепторное число)
Используемый в настоящем изобретении апротонный растворитель включает растворители, имеющие акцепторное число, равное 24,0 или меньше.
Используемый в настоящем изобретении растворитель может предпочтительно представлять собой апротонный растворитель, имеющий акцепторное число (AN), равное 24,0 или меньше, более предпочтительно - апротонный растворитель, имеющий акцепторное число (AN), равное 20,0 или меньше, и еще более предпочтительно - апротонный растворитель, имеющий акцепторное число (AN), равное 17,0 или меньше.
nd
Акцепторное число (AN) описано в V.Gutmann (перевод Ohtaki и Okada) "Donor and Acceptor, Japan Scientific Societies Press (Gakkai Shuppan Center), 1983; или Christian Reichardt [Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry, 2 edition, VCH (RFA), 1990, pp.23-24] и т.д.
31
31
31
2
5
3
2
5
3
5
2
5
3
2
5
3
5
2
5
3
В данном случае акцепторное число (AN) является индикатором акцепторных свойств, например, в трактовке Майера-Гутманна. Если значение химического сдвига в спектре Р-ЯМР для (СF)РО, растворенного в гексане, принять за 0, а значение химического сдвига в спектре Р-ЯМР для комплекса (СF)РО•SbСl, растворенного в 1,2-дихлорэтане, принять за 100, то значение химического сдвига в спектре Р-ЯМР для (СF)РО, растворенного в определенном чистом растворителе, называют акцепторным числом "AN". То есть AN=100δ (растворитель)/[δ((СF)РО•SbСl в дихлорметане) - δ((СF)РО) в гексане].
(Диэлектрическая постоянная)
th
Используемый в настоящем изобретении полярный растворитель включает растворители, имеющие диэлектрическую постоянную, равную 5 или больше. В данном случае диэлектрической постоянной называют величину, описанную в "KagakuBinran Kisohen (Handbook of Chemistry: Fundamental Section)", edited by The Chemical Society of Japan, Revised 5 edition, pp.1-770-777, MARUZEN Co., Ltd., 2004.
(Количество растворителя)
Количество растворителя может предпочтительно представлять собой такое количество, которое обеспечивает необходимое перемешивание реакционной системы. Например, количество растворителя может находиться в диапазоне от 0,01 до 10 л, и предпочтительно от 0,1 до 1,0 л, и более предпочтительно от 0,1 до 0,5 л, из расчета на 1 моль исходного соединения, представленного общей формулой (1).
(Температура реакции)
Температура обсуждаемой реакции может находиться в диапазоне от 70°С до температуры кипения растворителя, и предпочтительно от 90°С до 120°С.
(Время реакции)
Время протекания обсуждаемой реакции специальным образом не ограничивается. В свете подавления формирования побочных продуктов время реакции предпочтительно может составлять от 1 ч до 20 ч.
В соответствии с обсуждаемой реакцией, 3,4-дихлор-5-цианоизотиазол, представленный общей формулой (3), можно получать с высоким выходом в мягких условиях без использования специально сконструированного реактора. Полученный таким образом 3,4-дихлор-5-цианоизотиазол, представленный общей формулой (3), представляет собой соединение, которое может использоваться в качестве промежуточного соединения для синтеза соединений для фармацевтики, сельского хозяйства и т.п.
(Выход)
По настоящему изобретению выход целевого продукта предпочтительно может составлять 70% или больше, более предпочтительно от 75 до 95%, и еще более предпочтительно от 80 до 95% (особенно предпочтительно от 83 до 95%).
Выход можно подсчитать по числу молей полученного целевого продукта 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола, поделенному на число молей нитрильного соединения, представленного общей формулой (1), используемого в качестве исходного соединения. То есть выход по настоящему изобретению можно представить следующим уравнением:
Выход(%)=100×(число молей полученного целевого продукта)/(число молей исходного соединения, представленного общей формулой (1))
В Примерах 1-8, описанных далее в тексте, 1 (один) моль целевого продукта 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола теоретически можно получить из 1 моля нитрильного соединения, представленного общей формулой (1), используемого в качестве исходного соединения. Поэтому практический выход можно вычислить исходя из теоретического выхода.
С другой стороны, в описанном далее Сравнительном Примере 1,1 моль целевого продукта 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола теоретически можно получить из 2 молей дисульфида углерода, используемого в качестве исходного соединения. Соответственно, выход в Сравнительном Примере 1 или ему подобных может быть выражен в процентах от "теоретического выхода" (из расчета на 2 моль дисульфида углерода).
Примеры
Способ получения соединения по настоящему изобретения будет описан более подробно с помощью Примеров, но настоящее изобретение не ограничивается только этими Примерами.
Пример 1
(Получение 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола)
В четырехгорлую колбу объемом 300 мл, оснащенную мешалкой, обратным холодильником, термометром и капельной воронкой, помещали 7,80 г (0,100 моль) фумаронитрила и 50 мл (0,520 моль) N-метилпирролидона, и прикапывали при перемешивании 32 мл (0,400 моль) монохлорида серы при температуре от 20 до 25°С.
Температуру повышали до 100°С, и реакционную смесь перемешивали 6 часов. Охлаждали реакционный раствор до 25°С и прикапывали воду, поддерживая заданную температуру, после чего выпавшую в осадок серу удаляли фильтрованием.
Затем продукт реакции экстрагировали толуолом, получая продукт в виде светло-коричневого толуольного раствора, содержащего небольшое количество смолистых компонентов. Полученный толуольный раствор анализировали на приборе ВЭЖХ по методу абсолютной калибровки кривой. В результате было обнаружено, что выход 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола составлял 92%. Структуру полученного описанным способом 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола в виде толуольного раствора подтверждали спектрально.
13
+
+
3
1
С-ЯМР,75МГц(CHCl-d,δ):108,2,130,9,131,0,149,8.ГХ-МС(m/z):178[M-1],180[M+1].
Пример 2
(Получение 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола)
В четырехгорлую колбу объемом 300 мл, оснащенную мешалкой, обратным холодильником, термометром и капельной воронкой, помещали 8,98 г (0,115 моль) фумаронитрила и 76,5 мл (0,990 моль) N,N-диметилформамида и прикапывали при перемешивании 36,8 мл (0,460 моль) монохлорида серы при температуре от 20 до 25°С. Температуру повышали до 100°С, и реакционную смесь перемешивали 6 часов. Охлаждали реакционный раствор до 25°С и прикапывали воду, поддерживая заданную температуру, после чего выпавшую в осадок серу удаляли фильтрованием.
Затем продукт реакции экстрагировали толуолом, получая продукт в виде светло-коричневого толуольного раствора, содержащего небольшое количество смолистых компонентов. Полученный толуольный раствор анализировали на приборе ВЭЖХ по методу абсолютной калибровки кривой. В результате было обнаружено, что выход 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола составляет 71%.
Пример 3
(Получение 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола)
В перегонную (или грушевидную) колбу объемом 25 мл помещали 1,47 г (10 ммоль) дихлорфумаронитрила и 2,5 мл N,N-диметилформамида, и прикалывали при перемешивании 2,0 мл (15 ммоль) монохлорида серы при температуре от 20 до 25°С. Температуру повышали до 100°С, и реакционную смесь перемешивали 6 часов. Анализ реакционной смеси методом ГХ (газовая хроматография) подтвердил 100%-ную конверсию. Охлаждали реакционный раствор до 25°С и прикапывали воду, поддерживая заданную температуру, после чего выпавшую в осадок серу удаляли фильтрованием.
Затем продукт реакции экстрагировали толуолом, получая продукт в виде светло-коричневого толуольного раствора, содержащего небольшое количество смолистых компонентов. Полученный толуольный раствор анализировали на приборе ВЭЖХ по методу абсолютной калибровки кривой. В результате было обнаружено, что выход 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола составляет 79%.
Пример 4
(Получение 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола)
В перегонную колбу объемом 25 мл помещали 1,12 г (10 ммоль) монохлорфумаронитрила и 2,5 мл N,N-диметилформамида и прикапывали при перемешивании 2,0 мл (15 ммоль) монохлорида серы при температуре от 20 до 25°С. Температуру повышали до 100°С и реакционную смесь перемешивали 3 часа. Анализ реакционной смеси методом ГХ (газовая хроматография) показал 97,5%-ную конверсию. Охлаждали реакционный раствор до 25°С и прикапывали воду, поддерживая заданную температуру, после чего выпавшую в осадок серу удаляли фильтрованием.
Затем продукт реакции экстрагировали толуолом, получая продукт в виде светло-коричневого толуольного раствора, содержащего небольшое количество смолистых компонентов. Полученный толуольный раствор анализировали на приборе ВЭЖХ по методу абсолютной калибровки кривой. В результате было обнаружено, что выход 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола составляет 76%.
Пример 5
(Получение 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола)
В перегонную колбу объемом 25 мл помещали 1,12 г (10 ммоль) монохлормалеонитрила и 2,5 мл N,N-диметилформамида и прикапывали при перемешивании 2,0 мл (15 ммоль) монохлорида серы при температуре от 20 до 50°С. Температуру повышали до 100°С, и реакционную смесь перемешивали 3 часа. Анализ реакционной смеси методом ГХ (газовая хроматография) показал 95,5%-ную конверсию. Охлаждали реакционный раствор до 25°С и прикапывали воду, поддерживая заданную температуру, после чего выпавшую в осадок серу удаляли фильтрованием.
Затем продукт реакции экстрагировали толуолом, получая продукт в виде светло-коричневого толуольного раствора, содержащего небольшое количество смолистых компонентов. Полученный толуольный раствор анализировали на приборе ВЭЖХ по методу абсолютной калибровки кривой. В результате было обнаружено, что выход 3,4- дихлор-5-цианоизотиазола составляет 80%.
Пример 6
(Получение 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола)
В перегонную колбу объемом 25 мл помещали 57 мг (0,39 ммоль) дихлормалеонитрила и 120 мг N,N-диметилформамида и прикапывали при перемешивании 159 мг (1,18 ммоль) монохлорида серы при температуре от 20 до 25°С. Температуру повышали до 100°С, и реакционную смесь перемешивали 6 часов. Охлаждали реакционный раствор до 25°С и прикапывали воду, поддерживая заданную температуру, после чего выпавшую в осадок серу удаляли фильтрованием.
Затем продукт реакции экстрагировали толуолом, получая продукт в виде светло-коричневого толуольного раствора, содержащего небольшое количество смолистых компонентов.
Анализ методом ГХ показал, что выход 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола составлял 92%, согласно измерению площадей пиков в ГХ-хроматограмме.
Пример 7
(Получение 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола)
В четырехгорлую колбу объемом 100 мл, оснащенную мешалкой, обратным холодильником и термометром, помещали 60,2 г (0,75 моль) сукцинонитрила. Температуру повышали до 120°С, и затем при перемешивании вводили путем продувания 149,2 г (2,10 моль) хлора в течение 16 часов. Охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры и анализировали реакционную смесь методом ГХ. Было обнаружено, что питрильное соединение, представленное общей формулой (1) (где ′n" означает целое число от 0 до 2), представляет собой смесь дихлорфумаронитрила, монохлорфумаронитрила, монохлормалеонитрила, дихлормалеонитрила, малеопитрила и фумаропитрила, и их соотношение в смеси составляет 9,0:5,9:5,3:5,1:1,5:1,0.
Полученную смесь переносили в четырехгорлую колбу объемом 1 л, оснащенную мешалкой, обратным холодильником, термометром и капельной воронкой, добавляли 180 мл N,N-диметилформамида, после чего добавляли при перемешивании 90 мл (1,5 моль) монохлорида серы при температуре от 20 до 25°С. Температуру повышали до 100°С, и реакционную смесь перемешивали 9 часов. Охлаждали реакционный раствор до 25°С и прикапывали воду, поддерживая заданную температуру, после чего продукт реакции экстрагировали толуолом, получая продукт в виде коричневого толуольного раствора, содержащего небольшое количество смолистых компонентов.
Полученный толуольный раствор анализировали на приборе ВЭЖХ по методу абсолютной калибровки кривой. В результате было обнаружено, что выход 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола составлял 84% относительно теоретического количества, вычисленного по количеству сукцинонитрила.
Пример 8
(Получение 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола)
В четырехгорлую колбу объемом 50 мл, оснащенную мешалкой, обратным холодильником и термометром, помещали 22,0 г (0,27 моль) сукцинонитрила, и температуру реакционной смеси повышали до 120°С при перемешивании на магнитной мешалке. Осторожным продуванием вводили в колбу 65,0 г (0,92 моль) хлора в течение 11 часов. Охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры, после чего полученную смесь дихлорфумаронитрила, монохлорфумаронитрила, монохлормалеонитрила, дихлормалеонитрила, малеонитрила и фумаронитрила в качестве полученного таким образом нитрильного соединения, представленного общей формулой (1) (где ′n" означает целое число от 0 до 2), переносили в четырехгорлую колбу объемом 1 л, оснащенную мешалкой, обратным холодильником, термометром и капельной воронкой. При перемешивании добавляли 140 мл N-метилпирролидона и 87,8 мл (1,1 моль) монохлорида серы при температуре от 20 до 25°С.
Температуру повышали до 100°С и реакционную смесь перемешивали 6 часов. Реакционный раствор оставляли охлаждаться до 25°С, после чего раствор выливали по каплям в ледяную воду и отфильтровывали выпавшую в осадок серу. Затем продукт реакции экстрагировали толуолом, получая продукт в виде коричневого толуольного раствора, содержащего небольшое количество смолистых компонентов. Полученный толуольный раствор анализировали на приборе ВЭЖХ по методу абсолютной калибровки кривой. В результате было обнаружено, что выход 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола составлял 84% относительно теоретического количества, вычисленного по количеству сукцинонитрила.
Полученная в качестве побочного продукта сера была выделена в весовом количестве, составляющем 0,27 эквивалентов от целевого продукта.
Сравнительный Пример 1
(Синтез 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола: способ, описанный в документе Tetrahedron Lett. 42(1970)3719-3722)
В заполненную азотом четырехгорлую колбу объемом 500 мл, снабженную мешалкой, обратным холодильником, термометром и капельной воронкой, помещали 56,6 г (1,15 моль) цианида натрия и 680 мл (8,77 моль) N,N-диметилформамида и прикапывали при перемешивании 83,8 г (1,10 моль) дисульфида углерода при температуре от 20 до 30°С. Температуру повышали до 60°С и перемешивали реакционную смесь 3 часа. Реакционный раствор охлаждали до 25°С и продуванием вводили в колбу 72,2 г (1,02 моль) хлора, затем температуру повышали до 60°С и перемешивали смесь 1 час. Реакционный раствор охлаждали до 5°С, добавляли 400 мл толуола и 1000 г воды, после чего раствор нейтрализовывали 10%-ным водным раствором карбоната натрия. Выпавшую в осадок серу отфильтровывали, и после разделения слоев получали продукт в виде темного черного толуольного раствора, содержащего большое количество смолистых компонентов.
Полученный толуольный раствор анализировали на приборе ВЭЖХ по методу абсолютной калибровки кривой. В результате было обнаружено, что содержание 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола составляло 11,4% по весу, а выход составил 53% от теоретического. Вес полученной в качестве побочного продукта серы в 2,4 раза превышал вес целевого продукта.
Сравнительный Пример 2
(Способ без использования апротонного полярного растворителя)
В четырехгорлую колбу объемом 50 мл, оснащенную мешалкой, обратным холодильником и термометром, помещали 22,0 г (0,27 моль) сукцинонитрила, и температуру реакционной смеси повышали до 120°С при перемешивании на магнитной мешалке. Осторожным продуванием вводили в колбу 65,0 г (0,92 моль) хлора в течение 11 часов. Охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры, после чего полученный реакционный раствор переносили в четырехгорлую колбу объемом 1 л, оснащенную мешалкой, обратным холодильником, термометром и капельной воронкой. При перемешивании добавляли 87,8 мл (1,1 моль) монохлорида серы при температуре от 20 до 25°С.
Затем температуру повышали до 100°С, и реакционную смесь перемешивали 6 часов. Однако 3,4-дихлор-5-цианоизотиазол не был получен.
(ГХ-анализ)
Детали описанного выше метода ГХ-анализа можно при желании найти в следующих документах:
(a): "Shin-Jikkenkagaku Koza (A New Course in Experimental Chemistry) No. 9, edited by The Chemical Society of Japan, Bunseki Kagaku (Analytical Chemistry) II", pp.60-86 (1977), published by Shingo Iizumi, MARUZN Co., Ltd. (например, см. стр.66 указанного документа касательно жидкостей для неподвижной фазы, применяемых в колонках); и
th
(b): "Jikkenkagaku Koza (Course in Experimental Chemistry) No. 20-1; edited by The Chemical Society of Japan, Bunseki Kagaku (Analytical Chemistry)", 5 edition, pp.121-129 (2007), published by Seishiro Murata, MARUZEN Co., Ltd. (например, см. стр.124-125 касательно методов применения полых капиллярных разделительных колонок)
(ВЭЖХ-анализ)
Детали описанного выше метода ВЭЖХ-анализа можно при желании найти в следующих документах:
(c): "Shin-Jikkenkagaku Koza (A New Course in Experimental Chemistry) No. 9, edited by The Chemical Society of Japan, Bunseki Kagaku (Analytical Chemistry) II", pp.86-112 (1977), published by Shingo Iizumi, MARUZN Co., Ltd. (например, см. стр.93-96 касательно комбинации наполнителя и подвижной фазы, применяемых в колонках); и
th
(d): "Jikkenkagaku Koza (Course in Experimental Chemistry) No. 20-1; edited by The Chemical Society of Japan, Bunseki Kagaku (Analytical Chemistry)", 5 edition, pp.135-137 (2007), published by Seishiro Murata, MARUZEN Co., Ltd. (например, см. стр.135-137 касательно частных методов и условий хроматографического анализа на обращенной фазе).
Промышленная применимость
В настоящем изобретении описан новый промышленный способ получения 3,4-дихлор-5-цианоизотиазола. По настоящему изобретению можно использовать нитрильное соединение, представленное общей формулой (1), в качестве исходного соединения и получать высокочистый 3,4-дихлор-5-цианоизотиазол, не содержащий смолистого компонента, с высоким выходом в промышленном масштабе без использования исходных веществ, обладающих высокой токсичностью, дорогого катализатора или переходного металла, или реактора специальной конструкции, простым в осуществлении способом в мягких условиях, подавляя побочное образование отходов. Кроме того, поскольку в описанном способе не образуется опасных отходов из катализатора или переходного металла, образующиеся отходы легко поддаются обработке, и, соответственно, описанный способ обладает высокой ценностью в плане охраны окружающей среды.