МОДУЛЯЦИЯ УСТОЙЧИВОСТИ ОПУХОЛИ ПУТЕМ ОПОСРЕДОВАННОЙ БЕЛКАМИ ДОСТАВКИ O2

2
1. Способ лечения злокачественной опухоли у индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества полипептида-носителя O.
2. Способ по п. 1, где злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль головного мозга, глиобластому, злокачественную опухоль кости, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы и шеи, меланому, рак легких, рак матки, рак яичника, колоректальный рак, рак ануса, рак печени, печеночноклеточную карциному, рак желудка, рак яичка, рак эндометрия, рак шейки матки, болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому, рак пищевода, рак кишечника, рак щитовидной железы, рак надпочечника, рак мочевого пузыря, рак почки, рак молочной железы, множественную миелому, саркому или плоскоклеточный рак.
2
3. Способ модуляции устойчивости опухоли у индивидуума с опухолью, включающий введение индивидууму эффективного количества полипептида-носителя O.
4. Способ по п. 3, где модуляция устойчивости опухоли включает усиление иммунного ответа на опухоль.
2
5. Способ увеличения инфильтрации лимфоцитов в опухоль индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества полипептида-носителя O.
6. Способ по п. 5, где увеличение инфильтрации лимфоцитов в опухоль включает увеличение инфильтрации одного или нескольких из CD4 клеток, CD8 клеток или NK клеток.
рег
7. Способ по п. 5 или 6, где увеличение инфильтрации лимфоцитов в опухоль сопровождается ингибированием в опухоли одного или нескольких из T-клеток, ассоциированных с опухолями макрофагов или происходящих из миелоидной ткани супрессорных клеток.
8. Способ по любому из пп. 5-7, где увеличение инфильтрации лимфоцитов в опухоль сопровождается увеличением экспрессии MHC1 на опухолевых клетках.
2
9. Способ снижения экспрессии индуцируемого гипоксией фактора 1α (HIF-1α) и/или 2α (HIF-2α) в опухоли индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества полипептида-носителя O.
2
10. Способ снижения экспрессии лиганда белка программируемой смерти 1 (PD-L1) в опухоли индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества полипептида-носителя O.
2A
2
11. Способ снижения экспрессии рецептора аденозина A (A2AR) в опухоли индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества полипептида-носителя O.
12. Способ по любому из пп. 3-11, где опухоль представляет собой опухоль головного мозга, глиобластому, опухоль кости, опухоль поджелудочной железы, опухоль кожи, опухоль головы или шеи, меланому, опухоль легкого, опухоль матки, опухоль яичника, колоректальную опухоль, опухоль ануса, опухоль печени, печеночноклеточную карциному, опухоль желудка, опухоль яичка, опухоль эндометрия, опухоль шейки матки, опухоль влагалища, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, опухоль пищевода, опухоль кишечника, опухоль щитовидной железы, опухоль надпочечника, опухоль мочевого пузыря, опухоль почки, рак молочной железы, множественную миелому, саркому или плоскоклеточную опухоль.
13. Способ по любому из пп. 1-12, где индивидуум представляет собой млекопитающее.
14. Способ по п. 13, где млекопитающее представляет собой человека.
15. Способ по п. 14, где млекопитающее представляет собой домашнее животное, лабораторное животное или сельскохозяйственное животное.
16. Способ по п. 15, где домашнее животное, лабораторное животное или сельскохозяйственное животное представляет собой собаку, кошку, лошадь, обезьяну, кролика, крысу, мышь, морскую свинку, хомяка, свинью или корову.
2
17. Способ по любому из пп. 1-16, где полипептид-носитель O вводят посредством внутривенного, внутриартериального, внутриопухолевого, внутрипузырного, ингаляционного, интраперитонеального, внутрилегочного, внутримышечного, подкожного, внутритрахеального, трансмукозального, внутриглазного, интратекального или трансдермального введения.
2
18. Способ по любому из пп. 1-17, где введение полипептида-носителя O повторяют.
2
19. Способ по п. 18, где введение полипептида-носителя O повторяют раз в сутки, дважды в сутки или приблизительно 1-4 раза в неделю приблизительно в течение периода от 4 недель до приблизительно 8 недель.
2
20. Способ по п. 18 или 19, где полипептид-носитель O вводят каждые четыре, каждые 8, каждые 12 или каждые 24 часа в течение периода приблизительно от одних до приблизительно 10 суток.
2
21. Способ по любому из пп. 1-20, где полипептид-носитель O вводят в виде болюсного введения.
2
22. Способ по любому из пп. 1-20, где полипептид-носитель O вводят посредством инфузии.
2
23. Способ по п. 22, где инфузию полипептида-носителя O проводят индивидууму в течение периода приблизительно 15 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 1 час, приблизительно 2 часа, приблизительно 3 часа, приблизительно 6 часов, приблизительно 12 часов или приблизительно 24 часа.
2
24. Способ по любому из пп. 1-23, где полипептид-носитель O вводят в комбинации с лучевой терапией.
2
25. Способ по п. 24, где лучевую терапию проводят индивидууму через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 или 24 часа после введения полипептида-носителя O.
26. Способ по п. 24 или 25, где лучевое воздействие представляет собой рентгеновские лучи.
27. Способ по п. 26, где облучение рентгеновскими лучами проводят в дозе приблизительно от 0,5 Грей до приблизительно 75 Грей.
2
28. Способ по любому из пп. 24-27, где введение полипептида-носителя O и/или радиационное облучение повторяют.
29. Способ по п. 28, где введение повторяют любое количество раз приблизительно от двух раз до приблизительно сорока раз или более.
30. Способ по п. 28 или 29, где введение повторяют через одну неделю, два недели, три недели или четыре недели или более.
2
31. Способ по любому из пп. 1-23, где полипептид-носитель O вводят в комбинации с химиотерапевтическим средством или иммунотерапевтическим средством.
32. Способ по п. 31, где химиотерапевтическое средство содержит цитотоксин.
2
33. Способ по п. 32, где введение полипептида-носителя O и/или введение химиотерапевтического средства повторяют.
34. Способ по п. 31, где иммунотерапевтическое средство представляет собой одно или несколько из вакцины против злокачественной опухоли, терапии адоптивными иммуноцитами или средства, мишенью которого является регулятор контрольной точки иммунного ответа.
35. Способ по п. 31 или 34, где мишенью иммунотерапии является один или несколько их CTLA-4, PD1, PD-L1 или регулятора контрольной точки иммунного ответа.
36. Способ по п. 31 или 34, где адоптивное иммунотерапевтическое средство представляет собой экспрессирующую химерный антигенный рецептор T-клетку или T-клетку со сконструированным TCR.
2
37. Способ по любому из пп. 31 или 34-36, где введение полипептида-носителя O и/или введение иммунотерапевтического средства повторяют.
2
38. Способ по любому из пп. 1-37, где полипептид-носитель O находится в фармацевтической композиции.
39. Способ по п. 38, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
2
40. Способ по любому из пп. 1-39, где полипептид-носитель O представляет собой белок H-NOX.
41. Способ лечения злокачественной опухоли у индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества белка H-NOX.
42. Способ по п. 41, где злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль головного мозга, глиобластому, злокачественную опухоль кости, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы и шеи, меланому, рак легких, рак матки, рак яичника, колоректальный рак, рак ануса, рак печени, печеночноклеточную карциному, рак желудка, рак яичка, рак эндометрия, рак шейки матки, болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому, рак пищевода, рак кишечника, рак щитовидной железы, рак надпочечника, рак мочевого пузыря, рак почки, рак молочной железы, множественную миелому, саркому или плоскоклеточный рак.
43. Способ модуляции устойчивости опухоли у индивидуума с опухолью, включающий введение индивидууму эффективного количества белка H-NOX.
44. Способ по п. 43, где модуляция устойчивости опухоли включает усиление иммунного ответа на опухоль.
45. Способ увеличения инфильтрации лимфоцитов в опухоль индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества белка H-NOX.
46. Способ по п. 45, где увеличение инфильтрации лимфоцитов в опухоль включает увеличение инфильтрации одного или нескольких из CD4 клеток, CD8 клеток или NK клеток.
рег
47. Способ по п. 45 или 46, где увеличение инфильтрации лимфоцитов в опухоль сопровождается ингибированием одного или нескольких из T-клеток, ассоциированных с опухолями макрофагов или происходящих из миелоидной ткани супрессорных клеток в опухоли.
48. Способ по любому из пп. 45-47, где увеличение инфильтрации лимфоцитов в опухоль сопровождается увеличением экспрессии MHC1 на опухолевых клетках.
49. Способ снижения экспрессии HIF-1α и/или HIF-2α в опухоли индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества белка H-NOX.
50. Способ снижения экспрессии PD-L1 в опухоли индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества белка H-NOX.
51. Способ снижения экспрессии A2AR в опухоли индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества белка H-NOX.
52. Способ по любому из пп. 41-51, где опухоль представляет собой опухоль головного мозга, глиобластому, опухоль кости, опухоль поджелудочной железы, опухоль кожи, опухоль головы или шеи, меланому, опухоль легкого, опухоль матки, опухоль яичника, колоректальную опухоль, опухоль ануса, опухоль печени, печеночноклеточную карциному, опухоль желудка, опухоль яичка, опухоль эндометрия, опухоль шейки матки, опухоль влагалища, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, опухоль пищевода, опухоль кишечника, опухоль щитовидной железы, опухоль надпочечника, опухоль мочевого пузыря, опухоль почки, рак молочной железы, множественную миелому, саркому или плоскоклеточную опухоль.
53. Способ по любому из пп. 41-52, где индивидуум представляет собой млекопитающее.
54. Способ по п. 53, где млекопитающее представляет собой человека.
55. Способ по п. 52, где млекопитающее представляет собой домашнее животное, лабораторное животное или сельскохозяйственное животное.
56. Способ по п. 55, где домашнее животное, лабораторное животное или сельскохозяйственное животное представляет собой собаку, кошку, лошадь, обезьяну, кролика, крысу, мышь, морскую свинку, хомяка, свинью или корову.
57. Способ по любому из пп. 41-56, где белок H-NOX вводят посредством внутривенного, внутриартериального, внутриопухолевого, внутрипузырного, ингаляционного, интраперитонеального, внутрилегочного, внутримышечного, подкожного, внутритрахеального, трансмукозального, внутриглазного, интратекального или трансдермального введения.
58. Способ по любому из пп. 41-57, где введение белка H-NOX повторяют.
59. Способ по п. 58, где введение белка H-NOX повторяют раз в сутки или дважды в сутки приблизительно в течение периода от 4 недель до приблизительно 8 недель.
60. Способ по п. 58 или 59, где белок H-NOX вводят каждые четыре, каждые 8, каждые 12 или каждые 24 часа в течение периода приблизительно от одних до приблизительно 10 суток.
61. Способ по любому из пп. 41-60, где белок H-NOX вводят в виде болюсного введения.
62. Способ по любому из пп. 41-60, где белок H-NOX вводят посредством инфузии.
63. Способ по п. 62, где инфузию белка H-NOX проводят индивидууму в течение периода приблизительно 15 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 1 часа, приблизительно 1 часа, приблизительно 2 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 12 часов или приблизительно 24 часов.
64. Способ по любому из пп. 41-63, где белок H-NOX вводят в комбинации с лучевой терапией.
65. Способ по п. 64, где лучевую терапию проводят индивидууму через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 или 24 часа после введения белка H-NOX.
66. Способ по п. 64 или 65, где лучевое воздействие представляет собой рентгеновские лучи.
67. Способ по п. 66, где облучение рентгеновскими лучами проводят в дозе приблизительно от 0,5 Грей до приблизительно 75 Грей.
68. Способ по любому из пп. 64-67, где введение белка H-NOX и/или радиационное облучение повторяют.
69. Способ по п. 68, где введение повторяют любое количество раз приблизительно от двух раз до приблизительно сорока раз или более.
70. Способ по п. 68 или 69, где введение повторяют через одну неделю, два недели, три недели или четыре недели или более.
71. Способ по любому из пп. 41-63, где белок H-NOX вводят в комбинации с химиотерапевтическим средством или иммунотерапевтическим средством.
72. Способ по п. 71, где химиотерапевтическое средство содержит цитотоксин.
73. Способ по п. 72, где введение белка H-NOX и/или введение химиотерапевтического средства повторяют.
74. Способ по п. 71, где иммунотерапевтическое средство представляет собой одно или несколько из вакцины против злокачественной опухоли, терапии адоптивными иммуноцитами или средства, мишенью которого является регулятор контрольной точки иммунного ответа.
75. Способ по п. 71 или 74, где мишенью иммунотерапии является один или несколько из CTLA-4, PD1, PD-L1 или регулятора контрольной точки иммунного ответа.
76. Способ по п. 71, 74 или 75, где адоптивное иммунотерапевтическое средство представляет собой экспрессирующую химерный антигенный рецептор T-клетку или T-клетку со сконструированным TCR.
77. Способ по любому из пп. 71 или 74-76, где введение белка H-NOX и/или введение иммунотерапевтического средства повторяют.
T. tengcongensis
L. pneumophilia
H. sapiens
R. norvegicus
C. lupus
D. melangaster
D. melangaster
C. elegans
N. punctiforme
C. crescentus
S. oneidensis
C. acetobutylicum
78. Способ по любому из пп. 41-77, где белок H-NOX представляет собой H-NOX , H-NOX  2, β1 , β1 , H-NOX , β1 , CG14885-PA , GCY-35 , H-NOX , H-NOX , H-NOX  или H-NOX .
T. tengcongensis
79. Способ по любому из пп. 41-77, где белок H-NOX содержит домен H-NOX, соответствующий домену H-NOX , приведенному в SEQ ID NO:2.
80. Способ по любому из пп. 41-78, где H-NOX содержит одну или несколько мутаций дистального кармана.
T. tengcongensis
81. Способ по п. 80, где мутация дистального кармана представляет собой замену аминокислоты в участке, соответствующем L144 H-NOX .
T. tengcongensis
82. Способ по п. 80 или 81, где H-NOX представляет собой H-NOX , содержащий замену аминокислоты в положении 144.
83. Способ по п. 82, где замена аминокислоты в положении 144 представляет собой замену L144F.
84. Способ по любому из пп. 41-83, где белок H-NOX представляет собой полимерный белок H-NOX.
85. Способ по п. 84, где полимерный белок H-NOX содержит мономеры, где мономеры содержат домен H-NOX и домен полимеризации.
86. Способ по п. 85, где домен H-NOX ковалентно связан с доменом полимеризации.
87. Способ по любому из пп. 84-86, где полимерный белок H-NOX представляет собой тримерный белок H-NOX.
88. Способ по п. 87, где тримерный белок H-NOX содержит один или несколько доменов тримеризации.
89. Способ по п. 88, где тримерный белок H-NOX содержит три мономера, где мономеры содержат домен H-NOX и домен тримеризации, где домен тримеризации представляет собой домен тримеризации бактериофага T4.
90. Способ по п. 88 или 89, где домен тримеризации представляет собой домен сборки.
91. Способ по п. 90, где домен сборки содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4.
92. Способ по любому из пп. 41-91, где белок H-NOX слит с Fc-доменом иммуноглобулина.
93. Способ по любому из пп. 41-92, где белок H-NOX ковалентно связан с полиэтиленгликолем.
2
2
94. Способ по любому из пп. 41-93, где константа диссоциации белка H-NOX с O находится в пределах 2 порядков от константы диссоциации гемоглобина с O, и при этом реакционноспособность белка H-NOX в отношении NO по меньшей мере в 10 раз ниже, чем реакционноспособность в отношении NO гемоглобина.
2
95. Способ по любому из пп. 41-94, где константа диссоциации полимерного белка H-NOX с O составляет приблизительно от 1 нМ до приблизительно 1000 нМ при 20°C.
2
96. Способ по любому из пп. 41-95, где константа диссоциации белка H-NOX с O составляет приблизительно от 1 мкМ до приблизительно 10 мкМ при 20°C.
2
97. Способ по любому из пп. 41-96, где константа диссоциации белка H-NOX с O составляет приблизительно от 10 мкМ до приблизительно 50 мкМ при 20°C.
-1
98. Способ по любому из пп. 41-97, где реакционноспособность белка H-NOX в отношении NO составляет менее чем приблизительно 700 сек при 20°C.
99. Способ по любому из пп. 41-98, где реакционноспособность белка H-NOX в отношении NO по меньшей мере в 100 раз ниже, чем реакционноспособность в отношении NO гемоглобина.
100. Способ по п. 99, где реакционноспособность белка H-NOX в отношении NO по меньшей мере в 1000 раз ниже, чем реакционноспособность в отношении NO гемоглобина.
off
-1
101. Способ по любому из пп. 41-100, где k белка H-NOX с кислородом составляет меньше или равно приблизительно 0,65 сек при 20°C.
off
-1
-1
102. Способ по любому из пп. 41-101, где k белка H-NOX с кислородом составляет приблизительно от 0,21 сек до приблизительно 0,65 сек при 20°C.
off
-1
-1
103. Способ по любому из пп. 41-102, где k белка H-NOX с кислородом составляет приблизительно от 1,35 сек до приблизительно 2,9 сек при 20°C.
-1
104. Способ по любому из пп. 41-103, где скорость самоокисления гема белка H-NOX составляет менее чем приблизительно 1 час при 37°C.
105. Способ по любому из пп. 41-104, где белок H-NOX находится в фармацевтической композиции.
106. Способ по п. 105, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
2
107. Применение белка-носителя O для лечения злокачественной опухоли у индивидуума.
108. Применение по п. 107, где злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль головного мозга, глиобластому, злокачественную опухоль кости, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы и шеи, меланому, рак легких, рак матки, рак яичника, колоректальный рак, рак ануса, рак печени, печеночноклеточную карциному, рак желудка, рак яичка, рак эндометрия, рак шейки матки, болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому, рак пищевода, рак кишечника, рак щитовидной железы, рак надпочечника, рак мочевого пузыря, рак почки, рак молочной железы, множественную миелому, саркому или плоскоклеточный рак.
2
109. Применение белка-носителя O для модуляции устойчивости опухоли у индивидуума.
110. Применение по п. 109, где модуляция устойчивости опухоли включает усиление иммунного ответа на опухоль.
2
111. Применение полипептида-носителя O для увеличения инфильтрации лимфоцитов в опухоль индивидуума.
112. Применение по п. 111, где увеличение инфильтрации лимфоцитов в опухоль включает увеличение инфильтрации одного или нескольких из CD4 клеток, CD8 клеток или NK клеток.
рег
113. Применение по п. 111 или 112, где увеличение инфильтрации лимфоцитов в опухоль сопровождается ингибированием одного или нескольких из T-клеток, ассоциированных с опухолями макрофагов или происходящих из миелоидной ткани супрессорных клеток в опухоли.
114. Применение по любому из пп. 111-113, где увеличение инфильтрации лимфоцитов в опухоль сопровождается увеличением экспрессии MHC1 на опухолевых клетках.
2
115. Применение полипептида-носителя O для снижения экспрессии HIF-1α и/или HIF-2α в опухоли индивидуума.
2
116. Применение полипептида-носителя O для снижения экспрессии PD-L1 в опухоли индивидуума.
2
117. Применение полипептида-носителя O для снижения экспрессии A2AR в опухоли индивидуума.
118. Применение по любому из пп. 109-117, где опухоль представляет собой опухоль головного мозга, глиобластому, опухоль кости, опухоль поджелудочной железы, опухоль кожи, опухоль головы или шеи, меланому, опухоль легкого, опухоль матки, опухоль яичника, колоректальную опухоль, опухоль ануса, опухоль печени, печеночноклеточную карциному, опухоль желудка, опухоль яичка, опухоль эндометрия, опухоль шейки матки, опухоль влагалища, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, опухоль пищевода, опухоль кишечника, опухоль щитовидной железы, опухоль надпочечника, опухоль мочевого пузыря, опухоль почки, рак молочной железы, множественную миелому, саркому или плоскоклеточную опухоль.
119. Применение по любому из пп. 107-118, где индивидуум представляет собой млекопитающее.
120. Применение по п. 119, где млекопитающее представляет собой человека.
2
121. Применение по любому из пп. 107-120, где полипептид-носитель O представляет собой белок H-NOX.
T. tengcongensis
L. pneumophilia
H. sapiens
R. norvegicus
C. lupus
D. melangaster
D. melangaster
C. elegans
N. punctiforme
C. crescentus
S. oneidensis
C. acetobutylicum
122. Применение по п. 121, где белок H-NOX представляет собой H-NOX , H-NOX  2, β1 , β1 , домен H-NOX , β1 , CG14885-PA , GCY-35 , H-NOX , H-NOX , H-NOX  или H-NOX .
T. tengcongensis
123. Применение по любому из пп. 121-122, где белок H-NOX содержит домен H-NOX, соответствующий домену H-NOX , приведенному в SEQ ID NO:2.
124. Применение по любому из пп. 121-123, где H-NOX содержит одну или несколько мутаций дистального кармана.
T. tengcongensis
125. Применение по п. 124, где мутация дистального кармана представляет собой замену аминокислоты в участке, соответствующем L144 H-NOX .
T. tengcongensis
126. Применение по п. 124 или 125, где H-NOX представляет собой H-NOX , содержащий замену аминокислоты в положении 144.
127. Применение по п. 126, где замена аминокислоты в положении 144 представляет собой замену L144F.
128. Применение по любому из пп. 121-127, где белок H-NOX представляет собой полимерный белок H-NOX.
129. Применение по п. 128, где полимерный белок H-NOX содержит мономеры, где мономеры содержат домен H-NOX и домен полимеризации.
130. Применение по п. 129, где домен H-NOX ковалентно связан с доменом полимеризации.
131. Применение по любому из пп. 128-130, где полимерный белок H-NOX представляет собой тримерный белок H-NOX.
132. Применение по п. 131, где тримерный белок H-NOX содержит один или несколько доменов тримеризации.
133. Применение по п. 132, где тримерный белок H-NOX содержит три мономера, где мономеры содержат домен H-NOX и домен тримеризации, где домен тримеризации представляет собой домен тримеризации бактериофага T4.
134. Применение по п. 132 или 133, где домен тримеризации представляет собой домен сборки.
135. Применение по п. 134, где домен сборки содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4.
136. Применение по любому из пп. 131-135, где белок H-NOX слит с Fc-доменом иммуноглобулина.
137. Применение по любому из пп. 121-136, где белок H-NOX ковалентно связан с полиэтиленгликолем.
2
138. Набор для модуляции устойчивости опухоли у индивидуума, содержащий белок-носитель O для применения в способе по любому из пп. 1-106.
139. Набор по п. 138, где набор дополнительно содержит один или несколько флакона, сосуда, ампулы, бутылка, банки или гибкой упаковки.
140. Набор по п. 138 или 139, где набор дополнительно содержит один или несколько буферов.
141. Набор по любому из пп. 138-140, где набор дополнительно содержит инструкции по применению.