КФТР РЕГУЛЯТОРЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
CFTR REGULATORS AND THEIR APPLICATION METHODS

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗЯВКИ
[0001] Настоящая заявка притязает на приоритет предварительной заявки на патент США 62/387,590, поданной 24 декабря 2015 года, содержание которой включено в настоящее описание во всей своей полноте для всех целей.
ЗАЯВЛЕНИЕ О ПРАВАХ НА ИЗОБРЕТЕНИЕ, РАЗРАБОТКА КОТОРОГО СПОНСИРОВАНА В РАМКАХ ФЕДЕРАЛЬНОЙ ПРОГРАММЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И РАЗРАБОТОК
[0002] Настоящее изобретение разработано при государственной поддержке по грантам № TR000004, EY023981, EY013574, EB000415, DK035124, DK072517 и DK101373, присужденным Национальными институтами здравоохранения. Правительство обладает определенными правами на изобретение.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Настоящее изобретение разработано при государственной поддержке по грантам № TR000004, EY023981, EY013574, EB000415, DK035124, DK072517 и DK101373, присужденным Национальными институтами здравоохранения. Правительство обладает определенными правами на изобретение.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0003] Запор является клиническим состоянием, наблюдаемым у взрослых и детей, который оказывает негативное влияние на качество жизни. По оценкам, частота встречаемости хронического запора среди населения США составляет 15%, а расходы на здравоохранение оцениваются примерно в 7 миллиардов долларов в год, при этом на слабительные средства приходится более 500 миллионов долларов. Терапия запоров основана на слабительных средствах, и многие из них отпускаются без рецепта (растворимая клетчатка, полиэтиленгликоль, пробиотики и т.д.). Для лечения запоров имеются два одобренных FDA активатора хлоридных каналов, любипростон и линаклотид, но клинические испытания показали переменную и не впечатляющую эффективность обоих препаратов. Несмотря на широкий спектр терапевтических возможностей, существует постоянная потребность в безопасных и эффективных препаратах для лечения запора.
[0004] Сухой глаз представляет собой группу гетерогенных расстройств слезной пленки, которые приводят к дискомфорту в глазах, нарушению зрения и развитию поверхностных патологий, при этом все еще сохраняется потребность в эффективном лечении глазных болезней при ограниченном спектре эффективных терапевтических средств. Сухой глаз является одной из основных проблем общественного здравоохранения в стареющем населении, поражающий до одной трети населения мира, в том числе 5 миллионов американцев в возрасте 50 лет и старше. Отпускаемые без рецепта слезозаменители и имплантируемые окклюдеры слезных точек часто используются для облегчения симптомов. Терапевтические подходы включают уменьшение поверхностного воспаления глаз или усиления слезоотделения/секреции муцина. Единственным лекарством, которое в настоящее время одобрено для лечения сухого глаза, является противовоспалительный циклоспорин для топического нанесение, который не устраняет все симптомы у большинства пациентов, страдающих сухим глазом. Соответственно, требуется дополнительное лечение синдрома сухого глаза от средней до тяжелой степени. Описанные в настоящей заявке решения являются, среди прочего, решениями этих и других проблем в данной области техники.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИ
[0005] Настоящее изобретение относится к соединению формулы:
(I).
10
10
1
1.1
1.1
1.1
1A
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1D
1D
1B
1C
1A
1B
1A
1B
1D
1B
1D
1B
1D
1.1
1.1
2
2.1
2.1
2.1
2A
2
2.1
2.1
2A
3
3D
3B
3C
3D
3A
3B
3C
3
3D
3B
3C
3D
3A
3B
3C
4
4D
4B
4C
4D
4A
4B
4C
4
4D
4B
4C
4D
4A
4B
4C
3
4
5
5D
5B
5C
5D
5A
5B
5C
3
4
6
6.1
6.1
6.1
6A
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6D
6D
6B
6C
6A
6B
6A
6B
6D
6B
6D
6B
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7A
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7D
7D
7B
7C
7A
7B
7A
7A
7C
7B
7D
7B
7D
7.1
7.1
7
7.1
7.1
7.1
7A
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7D
7D
7B
7C
7A
7B
7A
7A
7C
7B
7D
7B
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8A
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8D
8D
8B
8C
8A
8B
8A
8B
8D
8B
8D
8B
8D
8.1
8.1
8
8.1
8.1
8.1
8A
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8D
8D
8B
8C
8A
8B
8A
8B
8D
8B
8D
8B
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9A
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9D
9D
9B
9C
9A
9B
9A
9B
9D
9B
9D
9B
9D
9.1
9.1
1
6
6
7
1
9
8
9
10
1A,
1B
1C
1D
2A,
2B
2C
2D
3A,
3B
3C
3D
4A,
4B
4C
4D
5A,
5B
5C
5D
6A,
6B
6C
6D
7A,
7B
7C
7D
8A,
8B
8C
8D
9A,
9B
9C
9D
1B
1C
2B
2C
3B
3C
4B
4C
5B
5C
6B
6C
7B
7C
8B
8C
9B
9C
1.1
2.1
6.1
7.1
8.1
9.1
2
2.1
2.1
3
4
6
2
2.1
2.1
3
4
9
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n2
3
3
2
n2
3
3
2
8
2
4
,
2
,
2
,
2
,
2
,
2
3
2
2
n6
v6
m6
2
3
2
3
2
2
n7
v7
m7
2
3
2
3
2
2
n7
v7
m7
2
3
2
3
2
2
n8
v8
m8
2
3
2
3
2
2
n8
v8
m8
2
3
2
3
2
2
n9
v9
m9
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
2
n2
3
3
2
2
n2
3
1
3
2
2
2
2
3
2
3
2
1
3
[0006] В соединении формулы I, X представляет собой связь, -O-, -N(R)- (например, -NH-) или -S-. В вариантах осуществления X представляет собой -O-, -N(R)- (например, NH), или -S-. В вариантах осуществления X представляет собой -O- или -S-. R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. R представляет собой водород, -CX, CHX, -(CH)CX, -OR, замещенный или незамещенный алкил (например, галогеналкил), замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R представляет собой водород, -CX, -(CH)CX, -OR, замещенный или незамещенный алкил (например, -CH, C-C алкил или C-C алкил), замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил замещенный или незамещенный гетероарил. R представляет собой водород, -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, -C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил замещенный или незамещенный гетероарил. В варианте осуществления R представляет собой водород, -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, -C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил замещенный или незамещенный гетероарил. Rпредставляет собой водород, -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, -C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления Rпредставляет собой водород, -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, -C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил. R и R необязательно могут быть соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила. R представляет собой водород, -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, -C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил замещенный или незамещенный гетероарил, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила. R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R представляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R представляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. R и R, R и R, R и R или R и R необязательно соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила. R представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R и R независимо представляют собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R, R, R, R, R, R,R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R заместители, присоединенные к одному и тому же атому азота, необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила. X, X, X, X, X и X независимо представляют собой -Cl, -Br, -I или -F. Символы n1, n2, n6, n7, n8 и n9 независимо представляют собой целое число от 0 до 4. Каждый из символов m1, m6, m7, m8, m9, v1, v6, v7, v8 и v9 независимо представляет собой 1 или 2. В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -(CH)CX; n2 представляет собой 1; X представляет собой фтор; R представляет собой водород; и R представляет собой -CH, то R не является -NO. В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -(CH)CX; n2 представляет собой 1; X представляет собой фтор; R представляет собой водород; и R представляет собой замещенный или незамещенный C-C алкил, то R не является -NO. В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -CH(CF)H; R представляет собой водород; и R представляет собой -CH, то R не является -NO. В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -CH(CF); R и R независимо представляют собой незамещенный C-C алкил, то R не является водородом. В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-, и R представляет собой метил, замещенный циклоалкилом, то R и R представляют собой водород.
[0007] Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям. В одном из аспектов предоставляется фармацевтическая композиция, которая содержит соединение, описанное в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемую соль (например, соединение формулы I).
[0008] Настоящее изобретение также относится к способам активации кистофиброзного (муковисцидозного) трансмембранного регулятора проводимости (КФТР). Способ включает приведение КФТР в контакт с эффективным количеством описанного в настоящей заявке соединения, таким образом активируя КФТР.
[0009] Кроме того, в настоящей заявке предлагаются способы лечения заболевания или расстройства у нуждающегося в этом субъекта путем введения субъекту эффективного количества описанного в настоящей заявке соединения (например, соединения формулы I).
[0010] Помимо этого, в настоящей заявке предлагаются способы лечения заболевания или расстройства у нуждающегося в этом субъекта путем введения субъекту эффективного количества описанного в настоящей заявке соединения (например, соединения формулы I). В одном из аспектов предоставляется способ лечения запора у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту эффективного количества, описанного в настоящей заявке соединения (например, соединения формулы I). В другом аспекте предоставляется способ лечения синдрома сухого глаза у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту эффективного количества описанного в настоящей заявке соединения (например, соединения формулы I). Другим аспектом является способ увеличения слезотечения у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту эффективного количества описанного в настоящей заявке соединения (например, соединения формулы I).
[0011] В одном из аспектов предоставляется способ лечения холестатического заболевания печени у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества описанного в настоящей заявке соединения (например, соединения формулы I). В другом аспекте предоставляется способ лечения легочного заболевания или расстройства у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества описанного в настоящей заявке соединения (например, соединения формулы I). В вариантах осуществления легочное заболевание или расстройство представляет собой хроническую обструктивную болезнь легких (например, бронхит, астму, индуцированную сигаретным дымом дисфункцию легких).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0012] Фиг. 1. Стратегия доклинической разработки активаторов КФТР для лечения синдрома сухого глаза. Активаторы человеческого КФТР дикого типа, идентифицированные с помощью высокопроизводительного скрининга, подтверждали и оценивали методами электрофизиологического и биохимического анализа, а затем тестировали их активность на поверхности глаза живых мышей путем измерения разности потенциалов и уровня секреции слезной жидкости. После этого самые лучшие соединения тестировали в отношении их фармакокинетических свойств и эффективности на модели грызунов, страдающих синдромом сухого глаза.
sc
inh
sc
[0013] Фиг. 2A-2D. Характеристика in vitro активаторов КФТР. Фиг. 2A) (сверху) Химические структуры. (Снизу) Репрезентативный ток короткого замыкания (I), измеренный в клетках щитовидной железы у крыс Fischer (FRT), экспрессирующих КФТР дикого типа. Ток КФТР стимулировали, используя тестируемые соединения и форсколин, и подавляли с помощью CFTR-172 (10 мкМ). Фиг. 2B) График зависимости концентрации активаторов КФТР (каждый набор данных получали в одном эксперименте доза-реакция, согласно фиг. 2A и подгоняли с помощью экспоненциальной кривой). 100-процентную активацию КФТР определяли как активацию, генерируемую 20 мкМ форсколина. Фиг. 2C) Измерение I для VX-770 выполняли согласно Фиг. 2A. Фиг. 2D). Концентрация клеточной цАМФ в клетках FRT в ответ на инкубацию в течение 10 мин с 5 мкМ тестируемыми соединениями без или совместно с форсколином (fsk, 100 нМ). Положительный контроль включал форсколин (100 нМ и 20 мкМ) и форсколин плюс 3-изобутил-1-метилксантин (IBMX, 100 мкМ) (среднее значение ± SEM, n=4-8).
inh
act
-
[0014] Фиг. 3A-3E. Измерение разности потенциалов (PD), генерируемое активаторами КФТР на поверхности глаза у живых мышей. Фиг. 3A) (слева) Фотография анестезированной мыши, показывающая перфузию поверхности глаза для измерения PD. Перфузионный катетер, прикрепленный к измерительному электроду, ориентирован перпендикулярно поверхности глаза. Верхнее веко оттянуто с помощью зажимных щипцов, обнажая роговицу и бульбарную/пальпебральную конъюнктиву для выполнения перфузии. Опорный электрод заземлен через введенную подкожно иглу бабочку. (Справа) Схематичное изображение кривой PD для типичного экспериментального тестирования активности КФТР, как описано в разделе «Результаты». Фиг. 3B) Репрезентативные измерения PD на поверхности глаза у мышей дикого типа. Композиции растворов подробно описаны в работе 22. Концентрации: амилорид, 100 мкМ; форсколин и CFTR-172, 10 мкМ; тестируемые соединения, 1-10 мкМ, согласно указаниям. Фиг. 3C) Исследование, согласно тому, как описано для Фиг. 3C, но с VX-770, 1-10 мкМ, согласно указаниям. Фиг. 3D) Сводные данные ΔPD у мышей дикого типа, полученные для форсколина (20 мкМ) или тестируемых соединений, или VX-770 (каждое по 1 мкМ). PD регистрировали в присутствии 100 мкМ амилорида и в присутствии внешнего Cl градиента в апикальной мембране (среднее значение ± SEM, 8-20 глаз на тестируемый агонист). Фиг. 3E) Репрезентативные измерения PD на поверхности глаза у мыши с КФ. Исследование выполняли, как описано для фиг. 3B & C, CFTR-K032, 1-10 мкМ, согласно указаниям.
act
act
act
act
[0015] Фиг. 4A-4D. Измерение уровня секреции слезной жидкости, индуцированной активаторами КФТР при у живых мышей. Фиг. 4A). Слезную жидкость измеряли непосредственно перед и в указанные моменты времени после однократного местного нанесения несущей среды (PBS, 0,5% полисорбат, 0,5% ДМСО), холерного токсина (0,1 мкг/мл), форсколина (20 мкМ) или форсколина+IBMX (250 мкМ). Эффект холерного токсина измеряли после предварительного обезболивания поверхности глаза, используя 4% лидокаин для подавления раздражения и рефлекторной секреции слезной жидкости (среднее значение ± SEM, 6-10 глаз на состояние). Фиг. 4B) Продолжительность секреции слезной жидкости после местной доставки указанного соединения. Концентрации: CFTR-B074, 100 мкМ; CFTR-J027, 50 мкМ; CFTR-K089, 50 мкМ; VX-770, 10 мкМ (среднее значение ± SEM, 6-18 глаз). Фиг. 4C) Эффект введения повторных доз. CFTR-J027 (0,1 нмоль) наносили местно три раза в сутки в течение двух дней. Измерения слезной жидкости выполняли после дозы 1 и дозы 2 на 1-й день, и дозы 5 на 2-й день (среднее значение ± SEM, n=6 глаз). Фиг. 4D) Отсутствие действия активаторов КФТР на секрецию слезной жидкости у мышей КФ при использовании тестируемых соединений при тех же концентрациях, что и на фиг. 4B.
act
act
50
[0016] Фиг. 5A-5C. Фармакология соединений. Фиг. 5A) Определение количества CFTR-K089 в слезной жидкости с помощью жидкостной хроматографии/масс-спектроскопии (ЖХ/МС) в указанные моменты времени после введения одной дозы (0,1 нмоль). Репрезентативные площади под пиками с вычтенным фоном, полученные для смывов слезной жидкости (слева), и среднее значение соответствующего извлеченного количества (справа) (среднее значение ± SEM, 4 глаза в одной временной точке). Пунктирные линии обозначают верхние и нижние расчетные количественные значения CFTR-K089, необходимые для достижения концентрации EC. Фиг. 5B) Зеленое окрашивание лизамином роговицы у мышей BALB/c, оцененное по 12-балльной шкале (см. Методы), после 14-дневного ежедневного трехкратного введения активаторов КФТР (0,1 нмоль) или несущей среды (среднее значение ± SEM, 6 глаз на группу). Показанные в качестве положительного контроля баллы получены для мышей, обработанных несущей средой, после удаления слезной железы (УСЖ) в день 0 (n=11 глаз, *P<0,001 по сравнению с другими группами). Фиг. 5C). Цитотоксичность, измеренная с помощью анализа Alamar Blue в клетках FRT, инкубированных с тестируемыми соединениями в течение 1 или 24 ч (10% ДМСО в качестве положительного контроля, *P<0,05 по сравнению с необработанными клетками, P=0,02 и 0,0006 для 1 и 24 ч, соответственно) (среднее значение ± SEM, n=4).
act
act
act
[0017] Фиг. 6A-6C. Введенный местно CFTR-K089 восстанавливает секрецию слезной жидкости и предотвращает нарушение эпителия роговицы после УСЖ. Фиг. 6A) Базальная секреция слезной жидкости после экстраорбитального УСЖ у мышей BALB/c по сравнению с глазом, обработанным CFTR-K089 (среднее значение ± SEM, 15 глаз) в несущей среде (n=11 глаз). Объем слезной жидкости измеряли непосредственно перед УСЖ, а затем через час после введения первой суточной дозы в дни 4, 10 и 14 после УСЖ. *P<0,001. Фиг. 6B) Репрезентативные фотографии глаз до УСЖ (слева) и на 14 день после УСЖ (справа) в обработанных несущей средой глазах (сверху) и глазах, обработанных CFTR-K089 (снизу). Фиг. 6C) Нарушение роговичного эпителия после УСЖ, определенное путем оценки ЛЗ (лизамин зеленый) по 12-балльной шкале в тех же глазах, что и на фиг. 6A (среднее значение ± SEM). *P<0,001.
50
max
sc
sc
[0018] Фиг. 7. Сводные значения для EC и V для соединений, подвергнутых скринингу в отношении КФТР. В результате функционального высокопроизводительного скрининга 120000 соединений с концентрацией 10 мкМ в клетках было идентифицировано 20 химических классов низкомолекулярных активаторов КФТР дикого типа, которые вызывали >95% от максимальной активации КФТР. Скрининг проводили в эпителиальных клетках FRT, ко-экспрессирующих человеческий КФТР дикого типа и цитоплазматический YFP, сенсор галогенидов, в 96-луночном планшете (26, 31, 32). Подробное описание первичного скрининга приведено отдельно. Вторичный скрининг включал измерение I в КФТР-экспрессирующих клетках FRT, предварительно обработанных субмаксимальным количеством форсколина (50 нМ). Двадцать одно соединение из восьми химических классов приводило к значимому увеличению I при 1 мкМ (>75% максимального тока, создаваемого 20 мкМ форсколином).
act
act
[0019] Фиг. 8A-8D. Идентификация низкомолекулярных активаторов КФТР. Фиг. 8А. Краткое описание проекта. Фиг. 8В. Скрининг активатора КФТР в клетках FRT, коэкспрессирующих человеческий КФТР дикого типа и чувствительный к иодиду белок YFP. Тестируемые соединения с концентрацией 10 мкМ добавляли в течение 10 мин при комнатной температуре в присутствии форсколина (125 нМ) перед добавлением иодида. Примеры данных, полученных из одиночных лунок 96-луночного планшета, показывают активацию КФТР, вызываемую CFTR-J027. Фиг. 8С. Структуры активаторов КФТР полученные в результате скрининга. Фиг. 8D. Синтез CFTR-J027
act
act
inh
act
act
inh
act
-
[0020] Фиг. 9A-9E. Характеристика активации КФТР, инициированной CFTR-J027. Ток короткого замыкания, измеренный в клетках FRT, экспрессирующих человеческий КФТР дикого типа (фиг.9А), и ΔF508-КФТР (фиг.9C), демонстрирующие ответы на указанные концентрации форсколина (fsk), CFTR-J027 и VX-770. Экспрессирующие ΔF508-КФТР клетки FRT корректировали, используя 3 мкМ VX-809, при 37°C в течение 24 часов перед измерением. CFTR-172 (Inh-172, 10 мкМ) добавляли, если указано. Фиг. 9В. Зависимая от концентрации CFTR-J027 активация тока Cl в КФТР дикого типа (S.E.; n=3 культуры). Фиг. 9D. Ток короткого замыкания в прямой кишке мышей, демонстрирующий ответы на указанные концентрации форсколина (fsk), CFTR-J027 и CFTR-172. Фиг. 9E. Анализ концентрации цАМФ в клетках FRT, измеренной после 10-минутной инкубации с указанными концентрациями форсколина и 5 мкМ CFTR-J027. Положительные контроли включали форсколин (100 нМ и 20 мкМ) и форсколин плюс 3-изобутил-1-метилксантин (IBMX, 100 мкМ) (среднее значение ± SE, n=4-8).
act
act
act
[0021] Фиг. 10A-10D. Фиг. 10A-10D. CFTR-J027 нормализует стул и содержание воды у мышей, получавших лоперамид. Фиг. 10A. Мышиная модель индуцированного лоперамидом запора (слева). Вес стула, собранный за три часа, количество гранул и содержание воды в стуле у мышей (среднее значение ± S.E., 6 мышей на группу). Фиг. 10B. Исследование проводили таким же образом, как на фиг. A, но с мышами с отсутствующей функцией КФТР, страдающими кистозным фиброзом (3-6 мышей на группу). Фиг. 10С. Исследование проводили так же образом, как на фиг. А, но с использованием неактивного химического аналога CFTR-J027 (показана структура). Фиг. 10D. Зависимость доза-ответ для интраперитонеального введения CFTR-J027 у мышей, получавших лоперамид (4-6 мышей на группу). В случаях A и B использовали однофакторный дисперсионный анализ, t-критерий Стьюдента использовали для C, *p<0,05, ***p<0,001, ns: незначимый.
act
act
[0022] Фиг. 11A-11C. Введенный перорально CFTR-J027 нормализует стул и содержание воды у мышей, получавших лоперамид. Фиг. 11А. Протокол исследования (слева) и выход стула, количество фекальных пеллет и содержание воды, как показано на фиг. 3 (среднее значение ± S.E., 6 мышей на группу). Фиг. 11В. Исследование зависимости доза-ответ для CFTR-J027, вводимого перорально мышам, получавшим лоперамид (4-6 мышей на группу). Фиг. 11С. Исследование проводили так же, как на фиг. 11А, но с пероральным введением любипростона (0,5 мг/кг) или линаклотида (0,5 мг/кг) (5-6 мышей на группу). Однофакторный дисперсионный анализ, *p<0,05, **p<0,01, ***p <0,001, ns: незначимый.
act
act
act
act
act
[0023] Фиг. 12A-12D. Воздействие CFTR-J027 на секрецию и всасывание кишечной жидкости и перистальтику. Фиг. 12А. Время прохождения всего кишечника у контрольных мышей и мышей дикого типа, получавших лоперамид (слева), и мышей, страдающих кистозным фиброзом (справа) (среднее значение ± S.E., 3-5 мышей на группу). Там, где указано, лоперамид (0,3 мг/кг) и CFTR-J027 (10 мг/кг) вводили интраперитонеально во временной точке 0 (среднее значение ± S.E., 6 мышей на группу). Однофакторный дисперсионный анализ, **p<0,01, ***p<0,001, ns: незначимый. Фиг. 12B. Получение изолированных кишечных полосок. Полоски илеума и ободочной кишки (~2 см) суспендировали в буфере Кребса-Хенселейта при натяжении 0,5 г и 0,2 г, соответственно. Там, где указано, в камеру для органов добавляли CFTR-J027, лоперамид и карбахол. Фиг. 12С. Секреция кишечной жидкости, измеренная в закрытых петлях средней кишки у мышей дикого типа (верхняя панель). В петли вводили 100 мкл несущей среды или 100 мкг CFTR-J027. Вес/длину петли измеряли через 90 мин (среднее значение ± S.E., 4 петли на группу). Аналогичные эксперименты проводили на мышах с кистозным фиброзом (нижняя панель). Фиг. 12D. Всасывание кишечной жидкости, измеренное в петлях средней кишки у мышей с кистозным фиброзом. В петли вводили 100 мкл несущей среды или 0,1 мг CFTR-J027. Вес/длину петли измеряли через 30 мин. Совокупные результаты всасывания жидкости (среднее значение ± S.E., 4 петли на группу). t-тест, **p <0,01, ***p <0,001, ns: незначимый.
act
act
act
act
act
[0024] Фиг. 13A-13E. Фиг. 13А. Устойчивость in vitro CFTR-J027 к инактивации в процессе метаболизма анализировали в микросомах печени мыши после инкубации в течение заданного времени. Фиг. 13В. Стандартная кривая концентрации в плазме по данным ЖХ-МС (слева) и кинетика концентрации CFTR-J027 в плазме по данным ЖХ/МС после болюсного интраперитонеального или перорального введения 10 мг/кг CFTR-J027 во временной точке 0 (справа, среднее значение ± SE, 3 мышей на группу). Фиг. 13С. Токсичность in vitro, измеренная с помощью анализа Alamar Blue в клетках FRT. Фиг. 13D. Вес тела и соотношение влажный/сухой вес легкого у мышей, получавших 10 мг/кг CFTR-J027 перорально в течение 7 дней (среднее значение ± S.E., 5 мышей на группу). Фиг. 13Е. Протокол длительного применения (слева) и эффективность перорально вводимого CFTR-J027 после 7-ми дневного введения (среднее значение ± S.E., 5 мышей на группу). t-критерий, *p <0,05, **p <0,01, ***p <0,001, ns: незначимый.
act
[0025] Фиг. 14A. Анализ зависимости структура-активность (SAR) аминофенил-1,3,5-триазиновых активаторов КФТР. Фиг. 14A. Химическая структура CFTR-K089 (1). Фиг. 14B. Предварительный анализ SAR, основанный на коммерческих аналогах (см. таблицу 2, в которой приведены данные для всех коммерческих аналогов).
inh
[0026] Фиг. 15A-15B. Измерение тока короткого замыкания при активации КФТР соединением 6k и 12. Фиг. 15A. Измерение, выполненное в клетках FRT, экспрессирующих человеческий КФТР дикого типа, демонстрирующее ответ на указанную концентрацию форсколина, 6k или 12 и 10 мкМ CFTR-172, ингибитора КФТР. Фиг. 15B. Кривая зависимости активации КФТР от концентрации (среднее значение ± S.E.M., n=3).
inh
inh
[0027] Фиг. 16A-16E. Характеристика 6k и 12. Фиг. 16A. Клеточный цАМФ в клетках FRT после инкубации в течение 10 мин с 10 мкМ 6k или 12 без или в присутствии 90 нМ форсколина (fsk), а также только с форсколином (90 нМ и 20 мкМ) и форсколином (20 мкМ)+IBMX (100 мкМ) (среднее значение ± S.E.M., n=4). Фиг. 16B. Цитоплазматический кальций, измеренный по величине флуоресценции Fluo-4. Клетки FRT предварительно обрабатывали в течение 5 мин 10 мкМ 6k или 12 (или контролем) с добавлением 100 мкМ АТФ в качестве агониста кальция, как указано. Фиг. 16C. Активность TMEM16A, измеренная в клетках FRT, экспрессирующих YFP, показывающая отсутствие подавления (слева, добавление иодида+АТФ) или активацию (справа, добавление иодида), вызываемые 10 мкМ 6k или 12. Фиг. 16D. Активность CaCC, измеренная в клетках HT-29, экспрессирующих YFP, показывающая отсутствие активации (добавление иодида) или подавление (добавление иодида+АТФ), вызываемые 10 мкМ 6k или 12. Фиг. 16E. (слева) Ток короткого замыкания в первичной культуре клеток человеческого бронхиального эпителия в ответ на действие агонистов и ингибиторов, таргетирующих ключевые процессы ионного транспорта: 20 мкМ амилорида (ami); 20 мкМ форсколина (fsk); 10 мкМ CFTR-172; 100 мкМ АТФ. Эксперименты проводили без активатора или после 10-минутной преинкубации м 10 мкМ 6k или 12 (справа). Активация КФТР, вызванная 12 после добавления 100 нМ форсколина (20 мкМ амилорид, 10 мкМ CFTR-172, 100 мкМ АТФ). Исследования, показанные на фиг.16B-E относятся к отдельным наборам 2-4 экспериментов.
[0028] Фиг. 17A-17B. Фармакология соединений. Фиг. 17A. Цитотоксичность измеряли с помощью анализа Alamar Blue в клетках FRT, инкубированных в течение 8 ч с 10 мкМ 6k или 12, с 33% ДМСО в качестве положительного контроля (среднее значение ± S.E.M., n=8). Фиг. 17B. In vitro устойчивость к инактивации в процессе метаболизма. Соединения в количестве 5 мкМ инкубировали в течение указанного времени с 1 мг/мл микросом печени в присутствии НАДФ, и родительское соединение оценивали методом ЖХ/МС (среднее значение ± S.E.M., n=3). Профиль ЖХ/МС для 12 показан справа со временем элюции, отложенным по оси x, для инкубации в течении 0, 15 и 60 мин.
[0029] Фиг. 18A-18C. Объем слезной жидкости у мышей после доставки в глаз 1 или 12. Фиг. 18A. Объем слезной жидкости, измеренный сразу после и во время инкубации в указанные моменты времени после единичной доставки в глаз несущей среды, 1 (250 пмоль) или 12 (250 пмоль) в объеме 2,5 мкл. Фиг. 18B. Исследование, аналогичное описанному в A, но у КФ мышей, у которых отсутствует функциональный КФТР. Фиг. 18C. Изучение единичной дозы, как описано в A, но с другим количеством 12. Данные представлены в виде среднего значения ± S.E.M, 5 мышей, 10 глаз на состояние, * p<0,05, ** p<0,01 по сравнению с несущей средой.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0030] Аббревиатуры, используемые в настоящем описании, имеют общепринятое значение в области химии и биологии. Химические структуры и формулы, приведенные в настоящем описании, построены в соответствии со стандартными правилами химической валентности, известными в области химии.
2
2
[0031] Если группы заместителей обозначены традиционными химическими формулами, написанными слева направо, они в равной степени охватывают идентичные с химической точки зрения заместители, которые можно получить в результате написания структуры справа налево, например, -CHO- эквивалентно -OCH-.
1
10
[0032] Термин «алкил» отдельно или как часть другого заместителя означает, если не указано иное, прямую (т.е. неразветвленную) или разветвленную углеродную цепь (или углерод) или их комбинацию, которая может быть полностью насыщенной, моно- или полиненасыщенной и может включать моно-, ди- и поливалентные радикалы, имеющие указанное число атомов углерода (т.е. C-C означает от одного до десяти атомов углерода). Алкил является нециклизированной цепью. Примеры насыщенных углеводородных радикалов включают, без ограничения, такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, (циклогексил)метил, гомологи и изомеры, например, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и т.п. Ненасыщенная алкильная группа представляет собой группу, имеющую одну или более двойных или тройных связей. Примеры ненасыщенных алкильных групп включают, без ограничения, винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2- (бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил, и высшие гомологи и изомеры. Алкокси представляет собой алкил, присоединенный к остальной части молекулы через кислородный линкер (-O-).
2
2
2
2
[0033] Термин «алкилен» отдельно или как часть другого заместителя означает, если не указано иное, двухвалентный радикал, полученный из алкила, например, в качестве примера, без ограничения, -CHCHCHCH-. Обычно алкильная (или алкиленовая) группа может иметь от 1 до 24 атомов углерода, причем группы, имеющие 10 или менее атомов углерода, в настоящем изобретении являются предпочтительными. «Низший алкил» или «низший алкилен» представляет собой алкильную или алкиленовую группу с более короткой цепью, обычно имеющую восемь или менее атомов углерода. Термин «алкенилен» отдельно или как часть другого заместителя означает, если не указано иное, двухвалентный радикал, полученный из алкена.
2
2
3
2
2
3
2
2
3
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
3
3
3
2
3
3
3
3
2
3
2
3
2
3
3
[0034] Термин «гетероалкил» отдельно или в комбинации с другим термином означает, если не указано иное, стабильную прямую или разветвленную цепь или их комбинации, включая по меньшей мере один атом углерода и по меньшей мере один гетероатом (например, выбранный из группы, состоящей из O, N, P, Si и S), и где атомы азота и серы необязательно могут быть окислены, и гетероатом азота необязательно может быть кватернизирован. Гетероатом(-ы) (например, O, N, P, S, B, As и Si) могут находиться в любом внутреннем положении гетероалкильной группы или в положении, в котором алкильная группа присоединена к остальной части молекулы. Гетероалкил является нециклизированной цепью. Примеры включают, без ограничения: -CH-CH-O-CH, -CH-CH-NH-CH, -CH-CH-N(CH)-CH, -CH-S-CH-CH, -CH-CH, -S(O)-CH, -CH-CH-S(O)-CH, -CH=CH-O-CH, -Si(CH), -CH-CH=N-OCH, -CH=CH-N(CH)-CH, -O-CH, -O-CH--CH и -CN. Располагаться последовательно могут до двух или трех гетероатомов, например, как в -CH-NH-OCH и -CH-O-Si(CH).
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[0035] Аналогично, термин «гетероалкилен» отдельно или как часть другого заместителя означает, если не указано иное, двухвалентный радикал, полученный из гетероалкила, например, без ограничения, -CH-CH-S-CH-CH- и -CH-S-CH-CH-NH-CH-. Что касается гетероалкиленовых групп, в них гетероатомы могут также находиться на одном или обоих концах цепи (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино, алкилендиамино и т.п.). Кроме того, для алкиленовых и гетероалкиленовых связывающих групп ориентация связывающей группы не означает направление, в котором записана формула связывающей группы. Например, формула -C(O)R'- представляет обе формулы: -C(O)R'- и -R'C(O)-. Как описано выше, гетероалкильные группы, используемые в настоящем описании, включают группы, которые присоединены к остальной части молекулы через гетероатом, такие как -C(O)R', -C(O)NR', -NR'Rʺ, -OR', -SR' и/или -SOR'. В тех случаях, когда указан «гетероалкил» с последующим указанием определенных гетероалкильных групп, таких как -NR'Rʺ или т.п., следует понимать, что термины гетероалкил и -NR'Rʺ не являются избыточными или взаимоисключающими. Скорее, конкретные гетероалкильные группы указаны с целью пояснения. Таким образом, термин «гетероалкил» не следует интерпретировать в настоящем описании как исключающий конкретные гетероалкильные группы, такие как -NR'Rʺ или т.п.
[0036] Термины «циклоалкил» и «гетероциклоалкил» сами по себе или в комбинации с другими терминами означают, если не указано иное, циклические варианты «алкила» и «гетероалкила», соответственно. Циклоалкил и гетероалкил не являются ароматическими. Кроме того, у гетероциклоалкила гетероатом может занимать положение, в котором гетероцикл присоединен к остальной части молекулы. Примеры циклоалкила включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и т.п. Примеры гетероциклоалкила включают, без ограничения, 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил и т.п. «Циклоалкилен» и «гетероциклоалкилен», сами по себе или в виде части другого заместителя, означают двухвалентный радикал, полученный из циклоалкила и гетероциклоалкила, соответственно.
1
4
[0037] Термины «гало» или «галоген» сами по себе или в виде части другого заместителя означают, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или иода. Кроме того, термины, такие как «галогеналкил», включают моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, термин «галоген(С-С)алкил» включает, без ограничения, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т.п.
[0038] Термин «ацил» означает, если не указано иное, -C(O)R, где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил.
[0039] Термин «арил» означает, если не указано иное, полиненасыщенный, ароматический углеводородный заместитель, который может быть представлен одним кольцом или несколькими кольцами (предпочтительно от 1 до 3 колец), слитыми вместе (т.е. конденсированным арильным кольцом) или ковалентно связанными. Конденсированное арильное кольцо относится к нескольким кольцам, слитым вместе, причем по меньшей мере одно из конденсированных колец является арильным кольцом. Термин «гетероарил» относится к арильным группам (или кольцам), которые содержат по меньшей мере один гетероатом, такой как N, О или S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом(-ы) азота необязательно кватернизирован. Таким образом, термин «гетероарил» включает гетероарильные группы с конденсированными кольцами (т.е. несколькими кольцами, слитыми вместе, где по меньшей мере одно из конденсированных колец является гетероароматическим кольцом). 5,6-гетероарилен с конденсированными кольцами относится к двум кольцам, слитым вместе, причем одно кольцо имеет 5 членов, а другое кольцо имеет 6 членов, и где по меньшей мере одно кольцо представляет собой гетероарильное кольцо. Аналогично, 6,6-гетероарилен с конденсированными кольцами относится к двум кольцам, слитым вместе, причем одно кольцо имеет 6 членов, и другое кольцо имеет 6 членов, и где по меньшей мере одно кольцо представляет собой гетероарильное кольцо. 6,5-конденсированное кольцо гетероарилена относится к двум кольцам, слитым вместе, причем одно кольцо имеет 6 членов, а другое кольцо имеет 5 членов, и где по меньшей мере одно кольцо представляет собой гетероарильное кольцо. Гетероарильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через углерод или гетероатом. Неограничивающие примеры арильных и гетероарильных групп включают фенил, нафтил, пирролил, пиразолил, пиридазинил, триазинил, пиримидинил, имидазолил, пиразинил, пуринил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, фурил, тиенил, пиридил, пиримидил, бензотиазолил, бензоксазоил, бензимидазолил, бензофуран, изобензофуранил, индолил, изоиндолил, бензотиофенил, изохинолил, хиноксалинил, хинолил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил и 6-хинолил. Заместители для каждой из вышеуказанных арильных и гетероарильных кольцевых систем выбирают из группы приемлемых заместителей, описанных ниже. «Арилен» и «гетероарилен», сами по себе или в виде части другого заместителя, означают двухвалентный радикал, полученный из арила и гетероарила, соответственно. Гетероарильный заместитель может быть -O-присоединенным к гетероатому азота в кольце.
[0040] «Арил-гетероциклоалкил с конденсированными кольцами» представляет собой арил, конденсированный с гетероциклоалкилом. «Гетероарил-гетероциклоалкил с конденсированными кольцами» представляет собой гетероарил, слитый с гетероциклоалкилом. «Гетероциклоалкил-циклоалкил с конденсированными кольцами» представляет собой гетероциклоалкил, конденсированный с циклоалкилом. «Гетероциклоалкил-гетероциклоалкил с конденсированными кольцами» представляет собой гетероциклоалкил, слитый с другим гетероциклоалкилом. Арил-гетероциклоалкил с конденсированными кольцами, гетероарил-гетероциклоалкил с конденсированными кольцами, гетероциклоалкил-циклоалкил с конденсированными кольцами или гетероциклоалкил-гетероциклоалкил с конденсированными кольцами, каждый независимо может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, описанными в настоящей заявке. Арил-гетероциклоалкил с конденсированными кольцами, гетероарил-гетероциклоалкил с конденсированными кольцами, гетероциклоалкил-циклоалкил с конденсированными кольцами или гетероциклоалкил-гетероциклоалкил с конденсированными кольцами, каждый независимо может быть назван в соответствии с размером каждого из конденсированных колец. Так, например, 6,5 арил-гетероциклоалкил с конденсированными кольцами описывает 6-членный арильный фрагмент, слитый с 5-членным гетероциклоалкилом. Спироциклические кольца представляют собой два или более кольца, где смежные кольца соединены посредством одного атома. Отдельные кольца в спироциклических кольцах могут быть одинаковыми или разными. Отдельные кольца в спироциклических кольцах могут быть замещенными или незамещенными и могут иметь заместители, отличные от других отдельных колец в пределах набора спироциклических колец. Возможными заместителями для отдельных колец в спироциклических кольцах являются возможные заместители для того же кольца, если они не являются частью спироциклических колец (например, заместители циклоалкильных или гетероциклоалкильных колец). Спироциклические кольца могут быть замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкиленом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом или замещенным или незамещенным гетероциклоалкиленом, а отдельные кольца в спироциклической кольцевой группе могут быть любым кольцом из вышеуказанного списка, включая все кольца одного типа (например, все кольца, которые являются замещенными гетероциклоалкиленом, где каждое кольцо может быть одним и тем же или разными замещенными гетероциклоалкиленами). При упоминании спироциклической системы колец, гетероциклические спироциклические кольца означают спироциклические кольца, в которых по меньшей мере одно кольцо представляет собой гетероциклическое кольцо, и каждое кольцо может отличаться от других колец. Когда речь идет о спироциклической кольцевой системе, замещенные спироциклические кольца означают, что по меньшей мере одно кольцо является замещенным, и каждый заместитель может необязательно отличаться от другого.
[0041] Используемый в настоящем описании термин «оксо» означает кислород, который связан двойной связью с атомом углерода.
[0042] Каждый из вышеуказанных терминов (например, «алкил», «гетероалкил», «арил» и «гетероарил») включает как замещенные, так и незамещенные формы указанного радикала. Предпочтительные заместители для каждого типа радикала приведены ниже.
2
2
2
2
2
2
2
3
2
3
3
3
2
3
[0043] Заместители для алкильных и гетероалкильных радикалов (включая группы, часто называемые алкиленом, алкенилом, гетероалкиленом, гетероалкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, циклоалкенилом и гетероциклоалкенилом) могут представлять собой одно или более из множества групп, выбранных из, без ограничения: OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'Rʺ, -SR', -галоген, -SiR'RʺR'ʺ, -OC(O)R', -C(O)R', -COR', -CONR'Rʺ, -OC(O)NR'Rʺ, -NRʺC(O)R', -NR'-C(O)NRʺR'ʺ, -NRʺC(O)R', -NR-C(NR'RʺR'ʺ)=NRʺʺ, -NR-C(NR'Rʺ)=NR'ʺ, -S(O)R', -S(O)R', -S(O)NR'Rʺ, -NRSOR', -NR'NRʺR'ʺ, -ONR'Rʺ, -NR'C=(O)NRʺNR'ʺRʺʺ, -CN, -NO, -NR'SORʺ, -NR'C=(O)Rʺ, -NR'C(O)-ORʺ, -NR'ORʺ, в количестве от нуля до (2m'+1), где m' является общим числом атомов углерода в таком радикале. R, R', Rʺ, R'ʺ и Rʺʺ, каждый независимо друг от друга означает водород, замещенные или незамещенные гетероалкильные группы, замещенные или незамещенные циклоалкильные группы, замещенные или незамещенные гетероциклоалкильные группы, замещенные или незамещенные арильные группы (например, арил замещенный 1-3 галогенами), замещенные или незамещенные гетероарильные группы, замещенные или незамещенные алкильные группы, алкокси- или тиоалкоксигруппы или арилалкильные группы. Когда соединение по изобретению содержит более одной группы R, то, например, каждую из групп R выбирают независимо, как и каждую из групп R', Rʺ, R'ʺ и Rʺʺ, если присутствует более одной из этих групп. Когда R' и Rʺ присоединены к одному и тому же атому азота, они могут быть объединены с атомом азота с образованием 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца. Например, -NR'Rʺ включает, без ограничения, 1-пирролидинил и 4-морфолинил. Из приведенного выше обсуждения заместителей специалист в данной области техники поймет, что термин «алкил» означает группы, включающие атомы углерода, связанные с группами, отличными от групп водорода, такими как галогеналкил (например, -CF и -CHCF) и ацил (например, -C(O)CH, -C(O)CF, -C(O)CHOCH и т.п.).
2
2
2
2
2
2
3
2
1
4
1
4
2
[0044] Аналогично заместителям, описанным для алкильного радикала, заместители для арильной и гетероарильной групп могут быть разными и выбранными из, например, -OR', -NR'Rʺ, -SR', -галогена, -SiR'RʺR'ʺ, -OC(O)R', -C(O)R', -COR', -CONR'Rʺ, -OC(O)NR'Rʺ, -NRʺC(O)R', -NR'-C(O)NRʺR'ʺ, -NRʺC(O)R', -NR-C(NR'RʺR'ʺ)=NRʺʺ, -NR-C(NR'Rʺ)=NR'ʺ, -S(O)R', -S(O)R', -S(O)NR'Rʺ, -NRSOR', -NR'NRʺR'ʺ, -ONR'Rʺ, -NR'C=(O)NRʺNR'ʺRʺʺ, -CN, -NO, -R', -N, -CH(Ph), фтор(C-C)алкокси и фтор(C-C)алкил, -NR'SORʺ, -NR'C=(O)Rʺ, -NR'C(O)-ORʺ, -NR'OR'ʺ, в количестве от нуля до общего количества открытых валентностей в системе ароматических колец; и где R', Rʺ, R'ʺ и Rʺʺ предпочтительно независимо выбирают из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. Когда соединение по изобретению содержит более одной группы R, то, например каждую из групп R выбирают независимо, как и каждую из групп R', Rʺ, R'ʺ и Rʺʺ, если присутствует более одной из этих групп.
[0045] Заместители для колец (например, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкилена, гетероциклоалкилена, арилена или гетероарилена) могут быть изображены в виде заместителей в кольце, а не при конкретном атоме кольца (обычно называемом плавающим заместителем). В этом случае заместитель может быть присоединен к любому из атомов кольца (удовлетворяющему правилам химической валентности), а в случае конденсированных колец или спироциклических колец, заместитель, изображенный как связанный с одним из членов конденсированных колец или спироциклических колец (плавающий заместитель в одном кольце), может быть заместителем в любом из конденсированных колец или спироциклических колец (плавающий заместитель в нескольких кольцах). Когда заместитель присоединен к кольцу, а не к конкретному атому (плавающий заместитель), а нижний индекс заместителя представляет собой целое число, при одном и том же атоме, в одном и том же кольце, при разных атомах, в разных конденсированных кольцах, разных спироциклических кольцах может находиться несколько заместителей, и каждый заместитель необязательно может отличаться от других. Если место присоединения кольца к остальной части молекулы не ограничивается одним атомом (плавающим заместителем), место присоединения может находиться при любом атоме кольца, а в случае конденсированного кольца или спироциклического кольца, любом атоме любого из конденсированных колец или спироциклических колец, при условии соблюдения правил химической валентности. Если кольцо, конденсированные кольца или спироциклические кольца содержат один или более гетероатомов в кольце, а кольцо, конденсированные кольца или спироциклические кольца показаны, как содержащие одно или более плавающих заместителей (включая, без ограничения, места присоединения к остальной части молекулы), плавающие заместители могут быть присоединены к гетероатомам. Если гетероатомы кольца показаны связанными с одним или более атомами водорода (например, азот в кольце с двумя связями с атомами кольца и третьей связью с водородом) в структуре или формуле с плавающим заместителем, и при этом гетероатом соединен с плавающим заместителем, заместитель означает замену водорода, согласно правилам химической валентности.
[0046] Два или более заместителей необязательно могут быть соединены с образованием арильных, гетероарильных, циклоалкильных или гетероциклоалкильных групп. Такие так называемые кольцеобразующие заместители обычно, хотя и не обязательно, присоединены к циклической основной структуре. В одном из вариантов осуществления кольцеобразующие заместители присоединены к смежным членам основной структуры. Например, два кольцеобразующих заместителя, прикрепленных к смежным членам циклической основной структуры, образуют структуру конденсированных колец. В другом варианте осуществления кольцеобразующие заместители присоединены к одному члену основной структуры. Например, два кольцеобразующих заместителя, прикрепленных к одному члену циклической основной структуры, образуют спироциклическую структуру. В другом варианте осуществления кольцеобразующие заместители присоединены к несмежным членам основной структуры.
q
2
r
2
2
s
d
2
2
[0047] Два заместителя на смежных атомах арильного или гетероарильного кольца могут необязательно образовывать кольцо формулы -T-C(O)-(CRR')-U-, где T и U независимо представляют собой -NR-, -O-, -CRR'- или одинарную связь, а q представляет собой целое число от 0 до 3. Альтернативно, два заместителя на смежных атомах арильного или гетероарильного кольца необязательно могут быть замещены заместителем формулы -A-(CH)-B-, где A и B независимо представляют собой -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)NR'- или одинарную связь, а r представляет собой целое число от 1 до 4. Одна из одинарных связей образуемого таким образом нового кольца необязательно может быть заменена двойной связью. Альтернативно, два заместителя на смежных атомах арильного или гетероарильного кольца необязательно могут быть замещены заместителем формулы -(CRR')-X'- (CʺRʺR'ʺ)-, где s и d независимо представляют собой целые числа от 0 до 3, и X' представляет собой -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)- или -S(O)NR'-. Заместители R, R', Rʺ и R'ʺ предпочтительно независимо выбирают из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила.
[0048] Используемые в настоящем описании термины «гетероатом» или «гетероатом в кольце» включают кислород (O), азот (N), серу (S), фосфор (P), бор (B), мышьяк (As) и кремний (Si).
[0049] «Группа заместителя», как используется в настоящем описании, означает группу, выбранную из следующих фрагментов:
3
2
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
2
(A) оксо, галогена, -CF, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOCl, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC=(O)NHNH, -NHC=(O)NH, -NHSOH, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF, -OCHF, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила, незамещенного гетероарила и
(B) алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из:
3
2
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
2
(i) оксо, галогена, CF, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOCl, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC=(O)NHNH, -NHC=(O) NH, -NHSOH, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF, -OCHF, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила, незамещенного гетероарила и
(ii) алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из:
3
2
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
2
(а) оксо, галогена, -CF, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOCl, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC=(O)NHNH, -NHC=(O) NH, -NHSOH, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF, -OCHF, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила, незамещенного гетероарила и
3
2
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
2
(b) алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила, замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из: оксо, галогена, CF, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOCl, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC=(O)NHNH, -NHC=(O) NH, -NHSOH, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF, -OCHF, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила и незамещенного гетероарила.
1
20
3
8
6
10
[0050] «Заместитель ограниченного размера» или «группа заместителя ограниченного размера», используемая в настоящем описании, означает группу, выбранную из всех заместителей, описанных выше для «группы заместителя», где каждый замещенный или незамещенный алкил представляет собой замещенный или незамещенный C-C-алкил, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил представляет собой замещенный или незамещенный 2-20-членный гетероалкил, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный C-C-циклоалкил, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный 3-8-членный гетероциклоалкил, каждый замещенный или незамещенный арил представляет собой замещенный или незамещенный C-C-арил, и каждый замещенный или незамещенный гетероарил представляет собой замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил.
1
20
3
8
6
10
[0051] «Низший заместитель» или «группа низшего заместителя», используемая в настоящем описании, означает группу, выбранную из всех заместителей, описанных выше для «группы заместителя», где каждый замещенный или незамещенный алкил представляет собой замещенный или незамещенный C-C-алкил, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил представляет собой замещенный или незамещенный 2-20-членный гетероалкил, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный C-C-циклоалкил, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный 3-8-членный гетероциклоалкил, каждый замещенный или незамещенный арил представляет собой замещенный или незамещенный C-C-арил, и каждый замещенный или незамещенный гетероарил представляет собой замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил.
[0052] В некоторых вариантах осуществления каждая замещенная группа, описанная в приведенных в настоящем описании соединениях, замещена по меньшей мере одной группой заместителя. Более конкретно, в некоторых вариантах осуществления каждый замещенный алкил, замещенный гетероалкил, замещенный циклоалкил, замещенный гетероциклоалкил, замещенный арил, замещенный гетероарил, замещенный алкилен, замещенный гетероалкилен, замещенный циклоалкилен, замещенный гетероциклоалкилен, замещенный арилен и/или замещенный гетероарилен, описанный в соединениях по изобретению замещен по меньшей мере одной группой заместителя. В других вариантах осуществления по меньшей мере одна или все из этих групп замещены по меньшей мере одной группой заместителя ограниченного размера. В других вариантах осуществления по меньшей мере одна или все из этих групп замещены, по меньшей мере, одной группой низшего заместителя.
1
20
3
8
6
10
1
20
3
8
6
10
[0053] В других вариантах осуществления соединений каждый замещенный или незамещенный алкил может представлять собой замещенный или незамещенный C-C-алкил, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил представляет собой замещенный или незамещенный 2-20-членный гетероалкил, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный C-C-циклоалкил, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный 3-8-членный гетероциклоалкил, каждый замещенный или незамещенный арил представляет собой замещенный или незамещенный C-C-арил и/или каждый замещенный или незамещенный гетероарил представляет собой замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления соединений каждый замещенный или незамещенный алкилен представляет собой замещенный или незамещенный C-C-алкилен, каждый замещенный или незамещенный гетероалкилен представляет собой замещенный или незамещенный 2-20-членный гетероалкилен, каждый замещенный или незамещенный циклоалкилен представляет собой замещенный или незамещенный C-C-циклоалкилен, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкилен представляет собой замещенный или незамещенный 3-8-членный гетероциклоалкилен, каждый замещенный или незамещенный арилен представляет собой замещенный или незамещенный C-C-арилен и/или каждый замещенный или незамещенный гетероарилен представляет собой замещенный или незамещенный 5-членный гетероарил 10-членный гетероарилен.
1
8
3
7
6
10
1
8
3
7
6
10
[0054] В некоторых вариантах осуществления каждый замещенный или незамещенный алкил представляет собой замещенный или незамещенный C-C-алкил, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил представляет собой замещенный или незамещенный 2-8-членный гетероалкил, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный C-C-циклоалкил, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный 3-7-членный гетероциклоалкил, каждый замещенный или незамещенный арил представляет собой замещенный или незамещенный C-C-арил и/или каждый замещенный или незамещенный гетероарил представляет собой замещенный или незамещенный 5-9 членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления каждый замещенный или незамещенный алкилен представляет собой замещенный или незамещенный C-C-алкилен, каждый замещенный или незамещенный гетероалкилен представляет собой замещенный или незамещенный 2-8-членный гетероалкилен, каждый замещенный или незамещенный циклоалкилен представляет собой замещенный или незамещенный C-C-циклоалкилен, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкилен представляет собой замещенный или незамещенный 3-7-членный гетероциклоалкилен, каждый замещенный или незамещенный арилен представляет собой замещенный или незамещенный C-C-арилен и/или каждый замещенный или незамещенный гетероарилен представляет собой замещенный или незамещенный 5-9-членный гетероарилен. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой химическое соединение, указанное в разделе «Примеры», чертежах или таблицах, приведенных ниже.
[0055] Некоторые описанные в настоящей заявке соединения содержат асимметричные атомы углерода (оптические или хиральные центры) или двойные связи; энантиомеры, рацематы, диастереомеры, таутомеры, геометрические изомеры, стереоизометрические формы, которые могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии как (R)- или (S)- или, как (D)- или (L)- для аминокислот, и отдельные изомеры входят в объем настоящего изобретения. Соединения по настоящему изобретению не включают соединения, которые известны в данной области, как очень нестабильные для синтеза и/или выделения. Настоящее изобретение относится к соединениям в рацемически и оптически чистых формах. Оптически активные (R)- и (S)-, или (D)- и (L)-изомеры могут быть получены с применением хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделены с помощью традиционных методов. Если описанные в настоящей заявке соединения содержат олефиновые связи или другие центры геометрической асимметрии, и, если не указано иное, предполагается, что соединения включают E и Z геометрические изомеры.
[0056] Используемый в настоящем описании термин «изомеры» относится к соединениям с одинаковым количеством и видом атомов и, следовательно, имеющим одинаковую молекулярную массу, но отличающимися структурным расположением или конфигурацией атомов.
[0057] Используемый в настоящем описании термин «таутомер» относится к одному из двух или более структурных изомеров, которые существуют в равновесии и которые легко переходят из одной изомерной формы в другую.
[0058] Специалисту в данной области техники будет очевидно, что некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в таутомерных формах, причем все такие таутомерные формы соединений входят в объем настоящего изобретения.
[0059] Если не указано иное, структуры, изображенные в настоящем документе, также включают все стереохимические формы структуры; т.е. (R) и (S) конфигурации для каждого асимметричного центра. Таким образом, в объем изобретения входят отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные и диастереомерные смеси соединений по настоящему изобретению, которые в целом признаны стабильными специалистами в данной области техники.
18
13
14
[0060] Если не указано иное, структуры, изображенные в настоящем документе, также включают соединения, которые отличаются только наличием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, в объем настоящего изобретения включены соединения, имеющие структуры по настоящему изобретению, за исключением замены водорода дейтерием или тритием, замены фторида на F или замены углерода углеродом, обогащенным C или C.
3
18
125
14
[0061] Соединения по настоящему изобретению также могут содержать не встречающиеся в природе пропорции атомных изотопов для одного или более атомов, из которых состоят такие соединения. Например, соединения могут быть радиоактивно меченными радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (H), фтор (F), йод-125 (I) или углерод-14 (С). Все изотопные вариации соединений по настоящему изобретению, независимо от того, являются они радиоактивными или нет, включены в объем настоящего изобретения.
[0062] Символ «_» означает место присоединения химической группы к остатку молекулы или химической формулы.
13.1
13.2
13.3
13.4
13.1
13.2
13.3
13.4
13
1
20
1
20
[0063] Когда фрагмент замещен заместителем R, группа может быть названа «R-замещенной». Когда фрагмент является R-замещенным, этот фрагмент замещен по меньшей мере одним заместителем R, при этом каждый заместитель R необязательно отличается от других. Когда в описании химического рода (например, формулы (I) или формулы I) присутствует конкретная группа R, то для обозначения каждого появления этой конкретной группы R может использоваться римский десятичный символ. Например, когда присутствуют несколько заместителей R13, каждый заместитель R13 может быть указан как R, R, R, R и т.д., где каждый из R, R, R, R и т.д. является таким как определено для группы R и необязательно иным. Используемое в настоящем описании единственное число означает один или более. Кроме того, используемая в настоящем описании фраза «замещенный [далее группа, указанная в единственном числе]» означает, что указанная группа может быть замещена одним или более любыми или всеми названными заместителями. Например, когда группа, такая как алкильная или гетероарильная группа, «замещена незамещенным C-C-алкилом или незамещенным 2-20-членным гетероалкилом», эта группа может содержать один или более незамещенных C-C-алкилов и/или один или более незамещенных 2-20-членных гетероалкилов.
[0064] Описание соединений по настоящему изобретению ограничено принципами образования химической связи, известными специалистам в данной области техники. Соответственно, если группа может быть замещена одним или более заместителями, такие замены выбирают таким образом, чтобы они соответствовали принципам образования химической связи и образовывали соединения, которые по своей природе не являются нестабильными и/или известными обычному специалисту в данной области, как являющиеся, вероятно, нестабильными в условиях окружающей среды, такой как водная среда, нейтральная среда и некоторые известные физиологические условия. Например, гетероциклоалкил или гетероарил присоединен к остальной части молекулы через гетероатом кольца в соответствии с принципами образования химической связи, известными специалистам в данной области техники, тем самым избегая включения нестабильных по своей природе соединений.
[0065] «Аналог» используется в том смысле, как он обычно понимается в области химии и биологии, и относится к химическому соединению, которое структурно похоже на другое соединение (т.е. так называемое «референсное» соединение), но отличается по составу, например, заменой одного атома атомом другого элемента или присутствием определенной функциональной группы, или заменой одной функциональной группы другой функциональной группой, или абсолютной стереохимией одного или более хиральных центров референсного соединения. Соответственно, аналогом является соединение, которое является сходным или сравнимым с референсным соединением по функции и внешнему виду, но не по структуре или по происхождению.
[0066] Термины «кистофиброзный трансмембранный регулятор проводимости» и «КФТР» используются в настоящем описании взаимозаменяемо и в их общепринятом обычном значении и относятся к белкам с одинаковыми или похожими названиями и функциональными фрагментами и их гомологам. Термин включает любую рекомбинантную или природную форму или ее варианты, которые сохраняют активность КФТР (например, в пределах по меньшей мере 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100% по сравнению с КФТР).
[0067] Термин «фармацевтически приемлемые соли» означает соли активных соединений, которые получают с использованием относительно нетоксичных кислот или оснований, в зависимости от конкретных заместителей, присутствующих в описанных в настоящей заявке соединениях. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно кислые функциональные группы, соли в результате присоединения оснований могут быть получены путем приведения нейтральной формы таких соединений в контакт с достаточным количеством требуемого основания либо в неразведенном виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей, образуемых в результате присоединения оснований, включают соли натрия, калия, кальция, аммония, органической аминогруппы или магния или аналогичную соль. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, соли в результате присоединения кислоты могут быть получены путем приведения нейтральной формы таких соединений в контакт с достаточным количеством требуемой кислоты либо в неразведенном виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей, полученных в результате присоединения кислоты, включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, азотная, карбоновая, моногидрокарбоновая, фосфорная, моногидрофосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидросерная, гидроиодная или фосфористая кислоты и т.п., а также соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, фумаровая, молочная, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, п-толилсульфоновая, лимонная, винная, щавелевая, метансульфоновая и т.п. В объем настоящего изобретения также включены соли аминокислот, такие как аргинат и т.п., и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуроновая кислоты и т.п. (см., например, Berge et al., «Pharmaceutical Salts», Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Некоторые конкретные соединения по настоящему изобретению содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, которые позволяют превращать соединения в соли основания или кислоты.
[0068] Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде солей, например, фармацевтически приемлемых кислот. Настоящее изобретение включает такие соли. Примеры таких солей включают гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, метансульфонаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты (например, (+)-тартраты, (-)-тартраты или их смеси, включая рацемические смеси), сукцинаты, бензоаты, и соли с аминокислотами, такими как глутаминовая кислота. Эти соли могут быть получены способами, известными специалистам в данной области.
[0069] Нейтральные формы соединений предпочтительно восстанавливают путем приведения соли в контакт с основанием или кислотой и выделения исходного соединения обычным способом. Родительская форма соединения отличается от различных солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях.
[0070] Дополнительно к солевым формам настоящее изобретение относится к соединениям, которые находятся в форме пролекарства. Пролекарства описанных в настоящей заявке соединений включают соединения, которые легко подвергаются химическим или ферментативным изменениям в физиологических условиях с получением соединений по настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства могут быть превращены в соединения по настоящему изобретению химическими или биохимическими методами в среде ex vivo. Например, пролекарства могут медленно превращаться в соединения по настоящему изобретению, если они помещены в резервуар чрескожного пластыря вместе с подходящим ферментом или химическим реагентом.
[0071] Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидраты. Как правило, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и входят в объеме настоящего изобретения. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в нескольких кристаллических или аморфных формах. Как правило, все физические формы являются эквивалентными с точки зрения их применений, предусмотренных настоящим изобретением, и входят в объем настоящего изобретения.
[0072] Используемый в настоящем описании термин «соль» относится к солям кислот или оснований соединений, используемых в способах по настоящему изобретению. Иллюстративными примерами приемлемых солей являются соли минеральной кислоты (соляной, бромистоводородной, фосфорной и других кислот), соли органических кислот (уксусной, пропионовой, глутаминовой, лимонной и других кислот), четвертичного аммония (метилиодид, этилиодид и т.п.).
[0073] Термины «лечение» и «терапия» относится к любым показателям успеха в лечении или облегчении повреждения, заболевания, патологии или состояния, включая любые объективные или субъективные параметры, такие как облегчение; ремиссия; уменьшение симптомов или лучшая переносимость поражения, патологии или заболевания; замедление скорости дегенерации или ухудшения состояния; уменьшение инвалидизации в конечной точке дегенерации; или улучшения физического или психического состояния пациента. Лечение или облегчение симптомов может быть основано на объективных или субъективных параметрах, включая результаты физического обследования, нейропсихиатрических тестов и/или психиатрической оценки. Термин «лечение» и его видоизменения включают профилактику травмы, патологии, состояния или заболевания.
th
[0074] «Эффективное количество» представляет собой количество, достаточное для достижения поставленной цели (например, достижения эффекта, для которого оно вводится, лечения заболевания, снижения активности фермента, увеличения активности фермента, уменьшения одного или более симптомов заболевания или состояния). Примером «эффективного количества» является количество, достаточное для обеспечения лечения, профилактики или уменьшения симптома или симптомов заболевания, которое также называется «терапевтически эффективным количеством». «Уменьшение» симптома или симптомов (и грамматические эквиваленты этой фразы) означает снижение тяжести или частоты появления симптома(-ов) или устранение симптома(-ов). «Профилактически эффективное количество» лекарственного вещества представляет собой количество лекарственного вещества, которое при введении субъекту оказывает предполагаемый профилактический эффект, например, предотвращает или задерживает начало (или повторение) поражения, заболевания, патологии или состояния, или уменьшает вероятность возникновения (или повторения) поражения, заболевания, патологии или состояния или их симптомов. Полный профилактический эффект не обязательно происходит при введении одной дозы и может происходить только после введения серии доз. Таким образом, профилактически эффективное количество может обеспечиваться одним или более введениями. Точные количества зависят от цели лечения и могут быть определены специалистом в данной области известными методами (см., например, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science и Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); и Remington: The Science и Practice of Pharmacy, 20 Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins).
[0075] Для любого описанного в настоящей заявке соединения терапевтически эффективное количество может быть сначала определено по результатам анализа клеточной культуры. Целевыми концентрациями являются концентрации активного соединения(-ий), которые могут обеспечить осуществление описанных в настоящей заявке способов и могут быть измерены описанными в настоящей заявке способами или способами, известными в данной области.
[0076] В данной области хорошо известно, что терапевтически эффективные количества, используемые для людей, также могут быть определены на животных моделях. Например, доза для человека может быть установлена таким образом, чтобы она обеспечивала концентрацию, которая оказалась эффективной для животного. Дозу для человека можно подобрать путем контроля эффективности соединений и корректировки дозы в сторону ее уменьшения или увеличения, как описано выше. Корректировка дозы для достижения максимальной эффективности у людей на основе описанных выше способов и других методов находится в области компетенции обычного специалиста в данной области техники.
[0077] Дозы могут меняться в зависимости от потребностей пациента и используемого соединения. Доза, вводимая пациенту в контексте настоящего изобретения, должна быть достаточной для получения полезного терапевтического ответа у пациента с течением времени. Размер дозы также определяется наличием, характером и степенью тяжести любых неблагоприятных побочных эффектов. Определение подходящих доз в конкретной ситуации находится в компетенции практикующего специалиста. Как правило, лечение начинается с более низких доз, которые ниже оптимальной дозы соединения. Далее дозы увеличивают путем небольших приращений до достижения оптимального эффекта в зависимости от обстоятельств.
[0078] Величину дозы и интервалы введения можно подбирать индивидуально, чтобы обеспечить уровни вводимого соединения, эффективные для конкретного клинического состояния, которое подлежит лечению. Это обеспечит терапевтический режим, который соответствует тяжести патологического состояния человека.
[0079] Используя приведенную в настоящем описании информацию, можно спланировать эффективный режим профилактического или терапевтического лечения, который не вызывает существенной токсичности и в то же время является эффективным для лечения клинических симптомов, наблюдаемых у конкретного пациента. Такое планирование должно включать тщательный выбор активного соединения путем учета таких факторов, как активность соединения, относительная биодоступность, масса тела пациента, наличие и тяжесть неблагоприятных побочных эффектов, предпочтительный способ введения и профиль токсичности выбранного агента.
[0080] «Контроль» или «контрольный эксперимент» используется в обычном общепринятом значении и относится к эксперименту, в котором субъекты или реагенты в эксперименте рассматриваются в качестве параллельного эксперимента, за исключением пропуска процедуры, реагента или переменной эксперимента. В некоторых случаях контроль используется в качестве стандарта сравнения при оценке полученных в эксперименте эффектов. В вариантах осуществления контроль представляет собой измерение активности белка в отсутствие описанного в настоящей заявке соединения (включая варианты осуществления и примеры).
[0081] «Приведение в контакт» используется в обычном общепринятом значении и относится к способу, позволяющему, по меньшей мере, двум отдельным объектам (например, химическим соединениям, включая биомолекулы или клетки), сблизиться на расстояние, достаточное для обеспечения реакции, взаимодействия или физического контакта. Однако следует учесть, что продукт реакции может быть получен непосредственно в результате реакции между добавленными реагентами или из промежуточного соединения из одного или нескольких добавленных реагентов, которые могут образоваться в реакционной смеси.
[0082] Термин «приведение в контакт» может включать обеспечение возможности двум соединениям реагировать, взаимодействовать или физически контактировать друг с другом, причем два соединения могут представлять собой описанное в настоящей заявке соединение и белок или фермент. Приведение в контакт может включать обеспечение взаимодействия описанного в настоящей заявке соединения с белком или ферментом, который участвует в сигнальном пути.
[0083] Как определено в настоящем описании, термин «активация», «активировать», «активирующий» и т.п. применительно к взаимодействию белок-активатор означает положительное воздействие (например, увеличение) на активность или функцию белка относительно активности или функции белка в отсутствие этого активатора. Активация может относиться к уменьшению тяжести заболевания или симптомов заболевания. Активация может относиться к увеличению активности конкретного белка или целевой нуклеиновой кислоты. Белок может представлять собой кистофиброзный трансмембранный регулятор проводимости. Таким образом, активация включает, по меньшей мере частично, частичное или полное увеличение стимуляции, увеличение, инициацию или ускорение активации или активацию, сенсибилизацию или положительную регуляцию трансдукции сигнала или ферментативной активности или количества белка.
[0084] Термин «модулятор» относится к композиции, которая увеличивает или уменьшает уровень молекулы-мишени или усиливает или ослабляет функцию молекулы-мишени или улучшает или ухудшает физическое состояние молекулы-мишени.
[0085] Термин «модулировать» используется в обычном общепринятом значении и относится к акту изменения или модификации одного или более свойств. «Модуляция» относится к процессу изменения или модификации одного или более свойств. Например, модулятор белка-мишени изменяется путем увеличения или уменьшения свойства или функции молекулы-мишени или количества молекулы-мишени. Модулятор заболевания уменьшает симптом, причину или характеристику целевого заболевания.
[0086] «Селективный» или «селективность» или подобное свойство соединения относится к способности соединения различать молекулы-мишени. «Специфический», «специфически», «специфичность» или т.п. относятся к способности соединения вызывать определенное действие, такое как подавление определенной молекулы-мишени с минимальным воздействия, или без, на другие белки в клетке.
[0087] «Фармацевтически приемлемый наполнитель» и «фармацевтически приемлемый носитель» относятся к веществу, которое предназначено для введения активного агента субъекту и поглощения организмом субъекта и которое может быть включено в композиции по настоящему изобретению без оказания значительного неблагоприятного токсикологического эффекта на пациента. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых наполнителей включают воду, NaCl, нормальный физиолгический раствор, лактат Рингера, нормальную сахарозу, нормальную глюкозу, связующие вещества, наполнители, разрыхлители, лубриканты, покрытия, подсластители, ароматизаторы, солевые растворы (такие как раствор Рингера), спирты, масла, желатины, углеводы, такие как лактоза, амилоза или крахмал, сложные эфиры жирных кислот, гидроксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидин, красители и т.п. Такие препараты можно стерилизовать и, при желании, смешивать со вспомогательными агентами, такими как лубриканты, консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, соли для воздействия на осмотическое давление, буферы, красители и/или ароматические вещества и т.п., которые не вступают в реакцию с соединениями по изобретению с образованием вредных веществ. Специалисту в данной области техники понятно, что в настоящем изобретении можно использовать другие фармацевтические наполнители.
[0088] Используемый в настоящем описании термин «препарат» включает лекарственную форму активного соединения с инкапсулирующим материалом в виде носителя, обеспечивающим капсулу, в которой активный компонент с другими носителями, или без них, окружен носителем, который таким образом связан с ним. Этот термин также включает крахмальные капсулы и пастилки для рассасывания. В качестве твердых дозированных форм, подходящих для перорального применения могут применяться таблетки, порошки, капсулы, пилюли, крахмальные капсулы и пастилки для рассасывания.
[0089] Используемый в настоящем описании термин «введение» субъекту означает пероральное введение, введение в форме суппозитория, местный контакт, внутривенное, парентеральное, интраперитонеальное, внутримышечное, внутриочаговое, интратекальное, интраназальное или подкожное введение или имплантацию устройства с замедленным высвобождением, например, мини-осмотический насос. Введение осуществляется любым способом, включая парентеральное и трансмукозальное (например, буккальное, сублингвальное, палатальное, гингивальное, назальное, вагинальное, ректальное или трансдермальное). Парентеральное введение включает, например, внутривенное, внутримышечное, внутриартериальное, интрадермальное, подкожное, интраперитонеальное, интпредставляет собойтрикулярное и интракраниальное. Другие способы доставки включают, без ограничения, использование липосомных составов, внутривенную инфузию, трансдермальные пластыри и т.д.
[0090] Композиции, раскрытые в настоящем описании, можно вводить трансдермально, путем топического нанесения, вводить в составе аппликаторов, растворов, суспензиий, эмульсий, гелей, кремов, мазей, паст, желе, красок, порошков и аэрозолей. Пероральные препараты включают таблетки, пилюли, порошки, драже, капсулы, жидкости, пастилки для рассасывания, крахмальные капсулы, гели, сиропы, жидкие глины, суспензии и т.д., пригодные для приема пациентом внутрь. Твердые лекарственные формы включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, крахмальные капсулы, суппозитории и диспергируемые гранулы. Жидкие лекарственные формы включают растворы, суспензии и эмульсии, например водные растворы или растворы вода/пропиленгликоль. Композиции по настоящему изобретению могут дополнительно включать компоненты для обеспечения продолжительного высвобождения и/или комфорта. Такие компоненты включают высокомолекулярные, анионные мукомиметические полимеры, гелеобразующие полисахариды и тонкоизмельченные субстраты носителя лекарственного вещества. Эти компоненты более подробно обсуждаются в патентах США №№ 4911920; 5403841; 5212162 и 4861760. Полное содержание этих патентов включено в настоящее описание в виде ссылки для всех целей. Раскрытые в настоящем описании композиции также могут быть доставлены в виде микросфер для медленного высвобождения в организме. Например, микросферы могут быть введены путем внутрикожной инъекции микросфер, содержащих лекарственное вещество, которое высвобождается медленно подкожно (см. Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995); в виде биоразлагаемых гелевых составов, пригодных для инъекции (см., например, Gao Pharm. Res. 12:857-863, 1995); или в виде микросфер для перорального введения (см., например, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). В другом варианте осуществления составы композиций по настоящему изобретению могут быть доставлены с помощью липосом, которые сливаются с клеточной мембраной или подвергаются эндоцитозу, т.е. с помощью лигандов рецептора, прикрепленных к липосоме, которые связываются с рецепторами поверхностных белков клеточной мембраны, что приводит к эндоцитозу. Используя липосомы, в частности, поверхность которых содержит специфичные для клеток-мишеней лиганды рецептора, или предпочтительно направленные на конкретный орган иным способом, можно обеспечить направленную доставку композиций по настоящему изобретению в целевые клетки in vivo. (См., например, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989). Композиции также могут быть доставлены в виде наночастиц.
[0091] Фармацевтические композиции могут включать композиции, в которых активный ингредиент (например, соединения, описанные в настоящей заявке, включая варианты осуществления или примеры) содержится в терапевтически эффективном количестве, т.е. в количестве, эффективном для достижения его назначения. Фактическое количество, эффективное для конкретного применения, зависит, среди прочего, от состояния, подлежащего лечению. Такие композиции, вводимые в методах лечения заболевания, содержат количество активного ингредиента, эффективное для достижения требуемого результата, например, модулирования активности целевой молекулы и/или уменьшения, устранения или замедления прогрессирования симптомов заболевания.
[0092] Доза и частота (одна или более доз) введения млекопитающему могут варьировать в зависимости от множества факторов, например, от того, страдает ли млекопитающее от другого заболевания, и от пути введения; размера, возраста, пола, здоровья, веса тела, индекса массы тела и питания получателя; природы и выраженности симптомов, подлежащего лечению заболевания, вида сопутствующего лечения, осложнений, вызванных подлежащим лечению заболеванием, или других проблем со здоровьем. Другие терапевтические режимы или агенты могут использоваться в сочетании с методами и соединениями по изобретению. Регулирование и манипуляция установленными дозами (например, частотой и продолжительностью) находятся в области компетенции специалистов в данной области.
[0093] Описанные в настоящей заявке соединения могут использоваться в комбинации друг с другом, с другими активными лекарственными веществами, о которых известно, что они являются полезными для лечении заболевания (например, от запора, сухого глаза, легочного заболевания, болезни печени или заболевания легких), или с дополнительными агентами, которые сами по себе могут быть неэффективными, но могут способствовать эффективности активного агента. Таким образом, описанные в настоящей заявке соединения могут быть введены совместно друг с другом или с другими активными лекарственными веществами, о которых известно, что они являются полезными для лечения заболевания.
[0094] «Совместное введение» подразумевает, что описанное в настоящей заявке соединение вводится одновременно, непосредственно перед или сразу после введения одного или более дополнительных терапевтических агентов, например, от запора или сухого глаза, описанных в настоящей заявке. Описанные в настоящей заявке соединения могут вводиться пациенту по отдельности или совместно. Совместное введение включает одновременное или последовательное введение соединения отдельно или в комбинации (более одного соединения или агента). Таким образом, препараты также можно комбинировать, при необходимости, с другими активными веществами (например, агентами от запора или сухого глаза).
[0095] Совместное введение включает введение одного активного агента (например, описанного в настоящей заявке комплекса) через 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 или 24 часа после введения второго активного агента (например, агентов от запора или сухого глаза). Настоящая заявка также относится к вариантам осуществления, в которых совместное введение включает введение одного активного агента через 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 или 24 часа после введения второго активного агента. Совместное введение включает введение двух активных агентов одновременно, приблизительно одновременно (например, в пределах примерно 1, 5, 10, 15, 20 или 30 минут друг от друга) или последовательно в любом порядке. Совместное введение может быть осуществлено путем приготовления совместного состава, т.е. путем приготовления одной фармацевтической композиции, включающей оба активных агента. В других вариантах осуществления активные агенты могут находиться в отдельных составах. Активные и/или вспомогательные агенты могут быть связаны или сопряжены друг с другом. Описанные в настоящей заявке соединения могут быть объединены с лечением запора и сухого глаза.
[0096] Термин «ассоциированный» или «ассоциированный с» в контексте вещества или активности или функции вещества, связанной с заболеванием, означает, что заболевание вызвано (полностью или частично), симптом заболевания вызван (полностью или частично) веществом или действием или функцией вещества, или побочный эффект соединения (например, токсичность) вызван (полностью или частично) веществом действием или функцией вещества.
[0097] «Пациент», «субъект», «нуждающийся в этом пациент», и «нуждающийся в этом субъект» используются в настоящей заявке взаимозаменяемо и относятся к живому организму, страдающему или склонному к развитию заболевания или состояния, которое можно лечить путем введения указанной в настоящей заявке фармацевтической композиции. Неограничивающие примеры включают людей, других млекопитающих, жвачных животных, крыс, мышей, собак, обезьян, коз, овец, коров, оленей и других животных, не относящихся к млекопитающим. В некоторых вариантах осуществления пациент является человеком.
[0098] «Заболевание» или «состояние» относятся к состоянию или статусу здоровья пациента или субъекта, который поддается лечению описанными в настоящей заявке соединениями или способами. Заболевание, используемое в настоящей заявке, может относиться к запору или синдрому сухого глаза.
[0099] Примеры агентов от запора включают, без ограничения, дифенилметан, Lactobacillus paracasei, линаклотид и лубипростон. Примеры агентов от сухого глаза включают, без ограничения, вводимый местно циклоспорин, P321 (ингибитор ENaC) и диквафозол.
I. Композиции
[0100] Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу (I): (I).
10
10
1
1.1
1.1
1.1
1A
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1D
1D
1B
1C
1A
1B
1A
1B
1D
1B
1D
1B
1D
1.1
1.1
2
2.1
2.1
2.1
2A
2
2.1
2.1
2A
2
2.1
2.1
2.1
2A
2
2.1
2.1
2A
3
3D
3B
3C
3D
3A
3B
3C
3
3D
3B
3C
3D
3A
3B
3C
4
4D
4B
4C
4D
4A
4B
4C
4
4D
4B
4C
4D
4A
4B
4C
3
4
5
5D
5B
5C
5D
5A
5B
5C
3
4
6
6.1
6.1
6.1
6A
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6D
6D
6B
6C
6A
6B
6A
6B
6D
6B
6D
6B
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7A
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7D
7D
7B
7C
7A
7B
7A
7A
7C
7B
7D
7B
7D
7.1
7.1
7
7.1
7.1
7.1
7A
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7D
7D
7B
7C
7A
7B
7A
7A
7C
7B
7D
7B
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8A
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8D
8D
8B
8C
8A
8B
8A
8B
8D
8B
8D
8B
8D
8.1
8.1
8
8.1
8.1
8.1
8A
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8D
8D
8B
8C
8A
8B
8A
8B
8D
8B
8D
8B
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9A
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9D
9D
9B
9C
9A
9B
9A
9B
9D
9B
9D
9B
9D
9.1
9.1
1
6
6
7
1
9
8
9
10
1A,
1B
1C
1D
2A,
2B
2C
2D
3A,
3B
3C
3D
4A,
4B
4C
4D
5A,
5B
5C
5D
6A,
6B
6C
6D
7A,
7B
7C
7D
8A,
8B
8C
8D
9A,
9B
9C
9D
1B
1C
2B
2C
3B
3C
4B
4C
5B
5C
6B
6C
7B
7C
8B
8C
9B
9C
1.1
2.1
6.1
7.1
8.1
9.1
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n2
3
3
3
2
n2
3
2
8
3
2
2
n2
3
2
4
3
3
2
n2
3
2
8
,
2
,
2
,
2
,
2
,
2
3
2
2
n6
v6
m6
2
3
2
3
2
2
n7
v7
m7
2
3
2
3
2
2
n7
v7
m7
2
3
2
3
2
2
n8
v8
m8
2
3
2
3
2
2
n8
v8
m8
2
3
2
3
2
2
n9
v9
m9
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
[0101] В соединениях формулы I X представляет собой связь, -O-, -N(R)- (например, -NH-), или -S-. В вариантах осуществления X представляет собой -O-, -N(R)- (например, NH) или -S-. В вариантах осуществления X представляет собой -O- или -S-. R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. R представляет собой водород, -CX, CHX, -(CH)CX, -OR, замещенный или незамещенный алкил (например, галогеналкил), замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R представляет собой водород, -CH, -CX, -(CH)CX, -OR, замещенный или незамещенный C-C алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил замещенный или незамещенный гетероарил или галогеналкил. В вариантах осуществления R представляет собой водород, -CX, CHX, -(CH)CX, -OR, замещенный или незамещенный алкил (например, C-Cгалогеналкил), замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R представляет собой водород, -CH, -CX, -(CH)CX, -OR, замещенный или незамещенный C-C алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или галогеналкил. R представляет собой водород, -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил. В варианте осуществления R представляет собой водород, -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил. Rпредставляет собой водород, -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления Rпредставляет собой водород, -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил. R и R необязательно могут быть соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила. R представляет собой водород, -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила. R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R представляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R представляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. R и R, R и R, R и R или R и R необязательно соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила. R представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R и R независимо представляют собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R, R, R, R, R, R,R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R, заместители, присоединенные к одному и тому же атому азота, необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила. X, X, X, X, X и X независимо представляют собой -Cl, -Br, -I или -F. n1, n2, n6, n7, n8 и n9 независимо представляют собой целое число от 0 до 4. Каждый из m1, m6, m7, m8, m9, v1, v6, v7, v8 и v9 независимо представляет собой 1 или 2.
[0102] В вариантах осуществления n1 представляет собой 0. В вариантах осуществления n1 представляет собой 1. В вариантах осуществления n1 представляет собой 2. В вариантах осуществления n1 представляет собой 3. В вариантах осуществления n1 представляет собой 4. В вариантах осуществления n2 представляет собой 0. В вариантах осуществления n2 представляет собой 1. В вариантах осуществления n2 представляет собой 2. В вариантах осуществления n2 представляет собой 3. В вариантах осуществления n2 представляет собой 4. В вариантах осуществления n6 представляет собой 0. В вариантах осуществления n6 представляет собой 1. В вариантах осуществления n6 представляет собой 2. В вариантах осуществления n6 представляет собой 3. В вариантах осуществления n6 представляет собой 4. В вариантах осуществления n7 представляет собой 0. В вариантах осуществления n7 представляет собой 1. В вариантах осуществления n7 представляет собой 2. В вариантах осуществления n7 представляет собой 3. В вариантах осуществления n7 представляет собой 4. В вариантах осуществления n8 представляет собой 0. В вариантах осуществления n8 представляет собой 1. В вариантах осуществления n8 представляет собой 2. В вариантах осуществления n8 представляет собой 3. В вариантах осуществления n8 представляет собой 4. В вариантах осуществления n9 представляет собой 0. В вариантах осуществления n9 представляет собой 1. В вариантах осуществления n9 представляет собой 2. В вариантах осуществления n9 представляет собой 3. В вариантах осуществления n9 представляет собой 4. В вариантах осуществления m1 представляет собой 1. В вариантах осуществления m1 представляет собой 2. В вариантах осуществления m6 представляет собой 1. В вариантах осуществления m6 представляет собой 2. В вариантах осуществления m7 представляет собой 1. В вариантах осуществления m7 представляет собой 2. В вариантах осуществления m8 представляет собой 1. В вариантах осуществления m8 представляет собой 2. В вариантах осуществления m9 представляет собой 1. В вариантах осуществления m9 представляет собой 2. В вариантах осуществления v1 представляет собой 1. В вариантах осуществления v1 представляет собой 2. В вариантах осуществления v6 представляет собой 1. В вариантах осуществления v6 представляет собой 2. В вариантах осуществления v7 представляет собой 1. В вариантах осуществления v7 представляет собой 2. В вариантах осуществления v8 представляет собой 1. В вариантах осуществления v8 представляет собой 2. В вариантах осуществления v9 представляет собой 1. В вариантах осуществления v9 представляет собой 2.
2
2.1
2.1
3
4
6
2
2.1
2.1
3
4
9
2
2.1
2.1
3
4
6
2
2.1
2.1
3
4
9
2
2.1
2.1
3
4
6
2
2.1
2.1
3
4
9
2
2.1
2.1
3
4
6
2
2.1
2.1
3
4
9
2
3
4
3
4
6
2
3
4
3
4
6
2
3
4
3
4
6
2
3
4
6
2
3
4
6
2
3
4
3
4
9
2
3
4
3
4
9
2
3
4
3
4
9
2
3
4
9
2
3
4
9
2
n2
3
1
3
m6
2
n2
3
1
3
m9
2
n2
3
3
2
2
n2
3
3
2
2
n2
3
1
3
2
2
n2
3
1
3
2
2
n2
3
3
2
2
n2
3
3
2
2
3
3
2
2
3
2
2
3
1
3
2
2
3
1
3
2
2
3
1
3
2
2
3
3
2
2
3
2
2
3
1
3
2
2
3
1
3
2
2
3
1
3
2
[0103] В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -(CH)CX; n2 равно 1; X представляет собой фтор; R представляет собой водород; и R представляет собой замещенный или незамещенный C-C алкил, то R не является -N(O). В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -(CH)CX; n2 равно 1; X представляет собой фтор; R представляет собой водород; и R представляет собой замещенный или незамещенный C-C алкил, то R не является -N(O). В вариантах осуществления когда X представляет собой -O-; R представляет собой -(CH)CX; n2 равно 1; X представляет собой фтор; R представляет собой водород; и R представляет собой -CH, то R не является -NO. В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -(CH)CX; n2 равно 1; X представляет собой фтор; R представляет собой водород; и R представляет собой -CH, то R не является -NO. В вариантах осуществления когда X представляет собой -O-; R представляет собой -(CH)CX; n2 равно 1; X представляет собой фтор; R представляет собой водород; и R представляет собой замещенный или незамещенный C-C алкил, то R не является -NO. В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -(CH)CX; n2 равно 1; X представляет собой фтор; R представляет собой водород; и R представляет собой замещенный или незамещенный C-C алкил, то R не является -NO. В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -(CH)CX; n2 равно 1; X представляет собой фтор; R представляет собой водород; и R представляет собой -CH, то R не является -NO. В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -(CH)CX; n2 представляет собой 1; X представляет собой фтор; R представляет собой водород; и R представляет собой -CH, то R не является -NO. В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -CHCF; один из R и R представляет собой водород, и один из R и R представляет собой -CH, то R не является -NO. В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -CHCF; один из R и R представляет собой водород, один из R и R представляет собой этил, то R не является -NO. В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -CHCF; один из R и R представляет собой водород, и один из R и R представляет собой незамещенный C-C алкил, то R не является -NO. В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -CHCF; один из R и R представляет собой незамещенный C-C алкил, то R не является -NO. В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -CHCF; R и R представляют собой водород или незамещенный C-C алкил, то R не является -NO. В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -CHCF; один из R и R представляет собой водород, и один из R и R представляет собой -CH, то R не является -NO. В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -CHCF; один из R и R представляет собой водород, и один из R и R представляет собой этил, то R не является -NO. В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -CHCF; один из R и R представляет собой водород, и один из R и R представляет собой незамещенный C-C алкил, то R не является -NO. В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -CHCF; один из R и R представляет собой незамещенный C-C алкил, то R не является -NO. В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -CHCF; R и R представляют собой водород или незамещенный C-C алкил, то R не является -NO.
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
3
4
1
2
3
4
3
4
1
2
3
4
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
2
2
1
3
m1
2
2
2
1
3
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
1
3
2
2
2
2
1
3
2
2
2
2
3
2
2
2
2
1
3
2
2
2
2
1
3
2
[0104] В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -CH(CF)H; R представляет собой водород; и R представляет собой незамещенный C-C алкил, то R не является -N(O). В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -CH(CF)H; R представляет собой водород; и R представляет собой незамещенный C-C алкил, то R не является -NO. В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -CH(CF)H; один из R и R представляет собой водород, и один из R и R представляет собой -CH, то R не является -NO. В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -CH(CF)H; один из R и R представляет собой водород, и один из R и R представляет собой этил, то R не является -NO. В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -CH(CF)H; один из R и R представляет собой водород, и один из R и R представляет собой незамещенный C-C алкил, то R не является -NO. В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -CH(CF)H; один из R и R представляет собой незамещенный C-C алкил, то R не является -NO. В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -CH(CF)H; R и R представляют собой водород или -CH, то R не является -NO. Когда X представляет собой -O-; R представляет собой -CH(CF)H; R представляет собой водород; и R представляет собой замещенный или незамещенный C-C алкил, то R не является -NO. Когда X представляет собой -O-; R представляет собой -CH(CF)H; R представляет собой водород; и R представляет собой замещенный или незамещенный C-C алкил, то R не является -NO.
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
3
2
1
3
3
2
3
2
3
2
3
2
3
2
1
3
3
2
1
3
[0105] В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -CH(CF); R и R независимо представляют собой незамещенный C-C алкил, то R не является водородом. В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -CH(CF); R и R независимо представляют собой метил или этил, то R не является водородом. В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -CH(CF); R и R независимо представляют собой этил, то R не является водородом. В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -CH(CF); R и R независимо представляют собой метил, то R не является водородом. В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -CH(CF); один из R и R представляет собой метил, один из R и R представляет собой этил, то R не является водородом. В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -CH(CF); R и R независимо представляют собой C-C алкил, то R не является водородом. Когда X представляет собой -O-; R представляет собой -CH(CF); R и R независимо представляют собой замещенный или незамещенный C-C алкил, то R не является водородом.
2
3
4
2
3
4
2
3
4
2
3
4
2
3
4
2
3
4
2
3
4
2
3
4
2
3
4
1
3
[0106] В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-, и R представляет собой алкил, замещенный или незамещенный циклоалкилом, то R и R представляют собой водород. В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-, и R представляет собой метил, замещенный или незамещенный 5-7-членным циклоалкилом, то R и R представляют собой водород. В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-, и R представляет собой этил, замещенный 5-7-членным циклоалкилом, то R и R представляют собой водород. В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-, и R представляет собой метил, замещенный или незамещенный циклогексилом, то R и R представляют собой водород. В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-, и R представляет собой метил, замещенный циклогексилом, то R и R представляют собой водород. В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-, и R представляет собой C-C алкил, замещенный циклогексилом, то R и R представляют собой водород. В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-, и R представляет собой этил, замещенный циклогексилом, то R и R представляют собой водород. В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-, и R представляет собой метил, замещенный циклогексилом, то R и R представляют собой водород. В вариантах осуществления, когда X представляет собой -O-, и R представляет собой этил, замещенный циклогексилом, то R и R представляют собой водород.
[0107] В вариантах осуществления X представляет собой -O-, -NH- или -S-. В вариантах осуществления X представляет собой -O- или -S-. В вариантах осуществления X представляет собой -NH-. В вариантах осуществления X представляет собой -O-.
1
1.1.
1.1
1.1.
1D
1D
1.1
1.1
1
1.1
1.1
1.1
1D
1D
1.1
1.1
1
1D
1D
1.1
1.1
1
1.1
1.1
1.1
1A
1D
1.1
1.1
1A
1D
1
1
1
1
1
1
3
2
2
m1
3
2
3
2
2
m1
3
2
3
3
3
3
2
2
m1
3
2
3
2
2
2
3
2
2,
3
3
2
2
2
[0108] В вариантах осуществления R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил. В вариантах осуществления R представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CHF, -CHF, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил. В вариантах осуществления R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил. В вариантах осуществления Rи Rнезависимо представляют собой водород или метил. В вариантах осуществления R представляет собой водород, галоген, -CN, -NO-COH, -COCH, -COOCH или -COOH. В вариантах осуществления R представляет собой галоген, -NO или -COOH. В вариантах осуществления R представляет собой галоген или -NO. В вариантах осуществления R представляет собой галоген или -COOH. В вариантах осуществления R представляет собой -NO. В вариантах осуществления R представляет собой галоген.
2
2.1
2.1
2A
2
2.1
2.1
2A
2
2.1
2.1
2A
2
2.1
2.1
2
2.1
2.1
2
2.1
2.1
2
2.1
2.1
2
2.1
2
2.1
2
2.1
2
2.1
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
n2
3
3
3
2
n2
3
3
3
2
n2
3
3
3
2
n2
3
3
2
n2
3
2
8
2
8
3
2
n2
3
2
8
2
8
3
2
n2
3
2
8
2
8
2
n2
3
2
8
2
8
2
n2
3
2
8
3
2
n2
3
2
8
2
8
2
8
2
8
2
6
2
4
2
4
2
4
2
4
2
4
2
4
2
4
2
4
2
4
2
2
2
3
2
[0109] В вариантах осуществления R представляет собой водород, -CH, -CX, -(CH)CX, -OR, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R представляет собой водород, -CH, -CX, -(CH)CX, -OR, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил. В вариантах осуществления R представляет собой водород, -CH, -CX, -(CH)CX, -OR, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный гетероалкил. В вариантах осуществления R представляет собой водород, -CH, -CX, -(CH)CX, замещенный или незамещенный алкил (например, галогеналкил). В вариантах осуществления R представляет собой водород, -CX, -(CH)CX, замещенный C-C алкил (например, C-C галогеналкил). В вариантах осуществления R представляет собой -CX, -(CH)CX, замещенный C-C алкил (например, C-C галогеналкил). В вариантах осуществления R представляет собой CX, -(CH)CX, замещенный C-C алкил или C-C галогеналкил. В вариантах осуществления R представляет собой -(CH)CX, замещенный C-C алкил (например, C-C галогеналкил). В вариантах осуществления R представляет собой -(CH)CX (например, C-Cгалогеналкил). В вариантах осуществления R представляет собой -CX. В вариантах осуществления R представляет собой -(CH)CX. В вариантах осуществления R представляет собой C-C алкил, замещенный галогеном. В вариантах осуществления R представляет собой C-C алкил, замещенный по меньшей мере одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью атомами галогена. В вариантах осуществления R представляет собой C-Cгалогеналкил, замещенный по меньшей мере одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью атомами галогена. В вариантах осуществления R представляет собой -C-Cгалогеналкил. В вариантах осуществления R представляет собой C-Cгалогеналкил. В вариантах осуществления R представляет собой C-Cгалогеналкил. В вариантах осуществления R представляет собой C-C алкил, замещенный одним или более атомами фтора. В вариантах осуществления R представляет собой C-C алкил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью атомами фтора. В вариантах осуществления R представляет собой C-C галогеналкил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью атомами галогена. В вариантах осуществления R представляет собой C-Cгалогеналкил замещенный одним атомом фтора. В вариантах осуществления R представляет собой C-Cгалогеналкил, замещенный двумя атомами фтора. В вариантах осуществления R представляет собой C-Cгалогеналкил, замещенный тремя атомами фтора. В вариантах осуществления R представляет собой C-Cгалогеналкил, замещенный четырьмя атомами фтора. В вариантах осуществления R представляет собой C-Cгалогеналкил, замещенный пятью атомами фтора. В вариантах осуществления R представляет собой -CHCFCHF. В вариантах осуществления R представляет собой -CH(CF).
3
4
3
4
3
4
5
5
3
4
5
3
4
5
3
3D
3B
3C
3D
3A
3B
3C
4
4D
4B
4C
4D
4A
4B
4C
5
5D
5B
5C
5D
A
5B
5C
3A,
3B
3C
3D
4A,
4B
4C
4D
5A,
5B
5C
5D
,
2
,
2
,
2
[0110] В вариантах осуществления R и R независимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R и R соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила. В вариантах осуществления R и R соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный гетероалкил. В вариантах осуществления R, Rи R независимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил. В вариантах осуществления R и Rнезависимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный арил. В вариантах осуществления R представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В вариантах осуществления Rпредставляет собой -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления Rпредставляет собой -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления Rпредставляет собой -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR5, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. RR, R, R, RR, R, R, RR, Rи R независимо представляют собой водород или метил.
3
4
5
3
4
5
3
4
5
3
4
5
3
4
5
3
4
5
3
4
5
3
4
5
3
4
5
3
4
3
4
5
3
4
5
5
3
4
5
3
4
3
4
5
3
4
3
4
1
4
1
4
1
4
1
4
[0111] В вариантах осуществления R, R и R независимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R, R и R независимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R, R и R независимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил или замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R, R и R независимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный гетероалкил. В вариантах осуществления R, R и R независимо представляют собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В вариантах осуществления R, R и R независимо представляют собой водород или замещенный или незамещенный C-C алкил. В вариантах осуществления R, R и R независимо представляют собой водород или незамещенный C-C алкил. В вариантах осуществления R, R и R независимо представляют собой водород, метил или этил. В вариантах осуществления R и R независимо представляют собой замещенный или незамещенный C-C алкил, и R представляет собой водород или замещенный или незамещенный C-C алкил. В вариантах осуществления R и R независимо представляют собой водород, метил или этил. В вариантах осуществления R и Rнезависимо представляют собой метил или этил. В вариантах осуществления R представляет собой водород, метил или этил. В вариантах осуществления R и R независимо представляют собой метил или этил, и R представляет собой водород. В вариантах осуществления R представляет собой водород, и R и Rнезависимо представляют собой водород, метил или этил. В вариантах осуществления R представляет собой водород. В вариантах осуществления R и Rнезависимо представляют собой водород. В вариантах осуществления R, R и R независимо представляют собой водород. В вариантах осуществления R и Rнезависимо представляют собой метил. В вариантах осуществления R и Rнезависимо представляют собой этил.
6
6.1
6.1
6.1
6D
6D
6.1
6.1
6
6.1
6.1
6.1
6D
6D
6.1
6.1
6
6.1
6.1
6.1
6D
6D
6.1
6.1
6
6.1
6.1
6.1
6A
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6A
6A
6B
6C
6A
6B
6A
6B
6D
6B
6D
6B
6D
6.1
6.1
6
6.1
6.1
6.1
6D
6D
6.1
6.1
6A
6D
6
6
6
6
6
6
3
2
2
m6
3
2
3
2
2
m6
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
n6
v1
2
3
2
3
2
2
3
2
2,
3
3
2
2
2
[0112] В вариантах осуществления Rпредставляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления Rпредставляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил. В вариантах осуществления R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил. В вариантах осуществления Rпредставляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -NO, -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил. В вариантах осуществления Rи Rнезависимо представляют собой водород или метил. В вариантах осуществления R представляет собой водород, галоген, -CN, -NO-COH, -COCH, -COOCH, или -COOH. В вариантах осуществления R представляет собой галоген, -NO или -COOH. В вариантах осуществления R представляет собой галоген или -NO. В вариантах осуществления R представляет собой галоген или -COOH. В вариантах осуществления R представляет собой -NO. В вариантах осуществления Rпредставляет собой галоген.
7
7.1
7.1
7.1
7D
7D
7.1
7.1
7
7.1
7.1
7.1
7D
7D
7.1
7.1
7
7D
7D
7.1
7.1
7
7.1
7.1
7.1
7D
7D
7.1
7.1
7A
7D
7
7
7
7
7
7
3
2
2
m7
3
2
3
2
2
m7
3
2
3
3
3
3
2
2
m7
3
2
3
2
2
3
2
2,
3
3
2
2
2
[0113] В вариантах осуществления R представляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления Rпредставляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил. В вариантах осуществления R представляет собой водород, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CHF, -CHF, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил. В вариантах осуществления R представляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил. В вариантах осуществления Rи Rнезависимо представляют собой водород или метил. В вариантах осуществления R представляет собой водород, -CN, -NO-COH, -COCH, -COOCH или -COOH. В вариантах осуществления R представляет собой водород, -NO или -COOH. В вариантах осуществления R представляет собой водород или -NO. В вариантах осуществления R представляет собой водород или -COOH. В вариантах осуществления R представляет собой -NO. В вариантах осуществления R представляет собой водород.
8
8.1
8.1
8.1
8D
8D
8.1
8.1
8
8.1
8.1
8.1
8D
8D
8.1
8.1
8
8D
8D
8.1
8.1
8
8.1
8.1
8.1
8D
8D
8.1
8.1
8A
8D
8
8
8
8
8
8
3
2
2
m8
3
2
3
2
2
m8
3
2
3
3
3
3
2
2
m8
3
2
3
2
2
3
2
2,
3
3
2
2
2
[0114] В вариантах осуществления R представляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R представляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил. В вариантах осуществления R представляет собой водород, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CHF, -CHF, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил. В вариантах осуществления R представляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил. В вариантах осуществления Rи Rнезависимо представляют собой водород или метил. В вариантах осуществления R представляет собой водород, -CN, -NO-COH, -COCH, -COOCH или -COOH. В вариантах осуществления R представляет собой водород, -NO или -COOH. В вариантах осуществления R представляет собой водород или -NO. В вариантах осуществления R представляет собой водород или -COOH. В вариантах осуществления R представляет собой -NO. В вариантах осуществления R представляет собой водород.
9
9.1
9.1
9.1
9D
9D
9.1
9.1
9
9.1
9.1
9.1
9D
9D
9.1
9.1
9
9D
9D
9.1
9.1
9
9.1
9.1
9.1
9D
9D
9.1
9.1
9
9.1
9.1
9.1
9D
9D
9.1
9.1
9A
9D
9
9
9
9
9
9
3
2
2
m9
3
2
3
2
2
m9
3
2
3
3
3
3
2
2
m9
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
3
2
2,
3
3
2
2
2
[0115] В вариантах осуществления R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил. В вариантах осуществления R представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CHF, -CHF, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил. В вариантах осуществления R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил. В вариантах осуществления R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил. В вариантах осуществления Rи Rнезависимо представляют собой водород или метил. В вариантах осуществления R представляет собой водород, галоген, -CN, -NO-COH, -COCH, -COOCH или -COOH. В вариантах осуществления R представляет собой галоген, -NO или -COOH. В вариантах осуществления R представляет собой галоген или -NO. В вариантах осуществления Rпредставляет собой галоген или -COOH. В вариантах осуществления R представляет собой -NO. В вариантах осуществления R представляет собой галоген.
1
1.1.
1.1
1.1.
1D
1D
1.1
1.1
2
2.1
2.1
3
4
5
3
4
6
6.1
6.1
6.1
6D
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7D
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8D
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9D
9D
9.1
9.1
3
2
2
m1
3
2
3
3
2
n2
3
2
8
3
2
2
m6
3
2
3
2
2
m7
3
2
3
2
2
m8
3
2
3
2
2
m9
3
2
[0116] В вариантах осуществления R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, -CX, -CH, -(CH)CX, замещенный или незамещенный C-C алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или галогеналкил; R, R и R независимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; Rпредставляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный гетероарил; и R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный гетероарил.
1
1.1
1.1
1.1
1D
1D
1.1
1.1
2
2.1
2.1
3
4
5
6
6.1
6.1
6.1
6D
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7D
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8D
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9D
9D
9.1
9.1
1D
6D
7D
8D
9D
3
2
2
2
3
2
3
2
n2
3
2
6
2
8
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
[0117] В вариантах осуществления R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CX, -(CH)CX, замещенный C-C алкил или C-Cгалогеналкил; R, Rи R независимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил; Rпредставляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; Rпредставляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; и R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил, где R, R, R, R и R независимо представляют собой водород или метил.
1
1D
1D
1.1
1.1
2
2.1
2.1
2.1
3
4
5
6
6.1
6.1
6.1
6D
6D
6.1
6.1
7
7D
7D
7.1
7.1
8
8D
8D
8.1
8.1
9
9D
9D
9.1
9.1
1D
6D
7D
8D
9D
1.1
2.1
6.1
7.1
8.1
9.1
3
3
3
3
2
2
2
3
2
3
2
2
n1
3
2
4
3
2
2
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
2
[0118] В вариантах осуществления R представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CHF, -CHF, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CX, CHX, -(CH)CX, C-C галогеналкил; R и Rнезависимо представляют собой незамещенный алкил; R представляет собой водород; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CHF, -CHF, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CHF, -CHF, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; и R представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CHF, -CHF, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил, где R, R, R, R и R независимо представляют собой водород или метил, и X, X, X, X, X и X независимо представляют собой -F.
1
6
7
8
9
1
6
7
8
9
1
6
7
8
9
1
6
7
8
9
1
6
7
8
9
7
8
7
8
7
8
[0119] В вариантах осуществления по меньшей мере один из R, R, R, R и R независимо представляют собой водород. В вариантах осуществления по меньшей мере два из R, R, R, R и R независимо представляют собой водород. В вариантах осуществления по меньшей мере три из R, R, R, Rиз R независимо представляют собой водород. В вариантах осуществления по меньшей мере четыре из R, R, R, Rи R независимо представляют собой водород. В вариантах осуществления R, R, R, R и R независимо представляют собой водород. В вариантах осуществления по меньшей один из R и Rпредставляет собой водород. В вариантах осуществления R представляет собой водород. В вариантах осуществления R представляет собой водород. В вариантах осуществления R и R независимо представляют собой водород.
1
1.1
1.1
1.1
1D
1D
1.1
1.1
2
2.1
2.1
3
4
5
6
6.1
6.1
6.1
6D
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7D
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8D
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9D
9D
9.1
9.1
1D
6D
7D
8D
9D
3
2
2
2
3
2
3
3
2
n2
3
2
6
2
6
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
[0120] В вариантах осуществления X представляет собой -O-; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CX, -CH, -(CH)CX, замещенный или незамещенный C-C алкил, замещенный или незамещенный арил или C-Cгалогеналкил; R и Rнезависимо представляют собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный арил; R представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил; Rпредставляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; Rпредставляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; и R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил. В вариантах осуществления R, R, R, R и R независимо представляют собой водород или метил.
1
1D
1D
2
2.1
2.1
3
4
5
6
6.1
6.1
6.1
6D
6D
6.1
6.1
7
7D
7D
7.1
7.1
8
8D
8D
8.1
8.1
9
9D
9D
9.1
9.1
1D
6D
7D
8D
9D
3
3
3
3
2
2
2
3
2,
3
3
3
2
n2
3
2
6
3
2
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
2
3
3
3
3
2
2
3
2
[0121] В вариантах осуществления X представляет собой -O-; R представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CHF, -CHF, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCF, -OCHF-OCCl, -OCBr или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CX, -(CH)CX, замещенный C-C алкил, замещенный или незамещенный арил или галогеналкил; R и Rнезависимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный арил; R представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CHF, -CHF, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CHF, -CHF, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; и R представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CHF, -CHF, -CN, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил. В вариантах осуществления R, R, R, R и R независимо представляют собой водород или метил.
1
6
7
8
9
1
6
7
8
9
6
7
8
9
1
6
7
8
9
1
6
7
8
9
1
6
7
8
9
1
1
7
8
9
6
1
7
8
9
6
1
7
8
9
6
1
7
8
9
6
2
3
4
3
4
6
1
6
7
8
9
1
6
7
8
9
1
6
7
8
9
1
6
7
8
9
2
3
4
3
4
9
1
6
7
8
9
1
6
7
8
9
2
2
2
2
3
1
3
2
2
2
3
1
3
2
[0122] В вариантах осуществления по меньшей мере два из R, R, R, R и R независимо представляют собой водород. В вариантах осуществления два из R, R, R, R и R независимо представляют собой водород. В вариантах осуществления R, R, R и R независимо представляют собой водород, и R представляет собой -NO. В вариантах осуществления R, R, R и R независимо представляют собой водород, и R представляет собой -NO. В вариантах осуществления R, R, R и R независимо представляют собой водород, и R представляет собой -COOH. В вариантах осуществления R, R, R и R независимо представляют собой водород, и R представляет собой -F. В вариантах осуществления R, R, R и R независимо представляют собой водород, и Rпредставляет собой -COOH. В вариантах осуществления R, R, R и R независимо представляют собой водород, и R представляет собой -F. В вариантах осуществления R, R, R и R независимо представляют собой водород, и R представляет собой -Cl. В вариантах осуществления R, R, R и R независимо представляют собой водород, и R представляет собой -NO, при условии, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -CHCF; один из R и R представляет собой водород, и один из Rи R представляет собой незамещенный C-C алкил, то R не является -NO. В вариантах осуществления R, R, R и R независимо представляют собой водород, и Rпредставляет собой -COOH. В вариантах осуществления R, R, R и R независимо представляют собой водород, и R представляет собой -F. В вариантах осуществления R, R, R и R независимо представляют собой водород, и R представляет собой -Cl. В вариантах осуществления R, R, R и R независимо представляют собой водород, и Rпредставляет собой -NO, при условии, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -CHCF; один из R и R представляет собой водород, и один из Rи R представляет собой незамещенный C-C алкил, то R не является -NO. В вариантах осуществления R, R, R, R и R независимо представляют собой водород. В вариантах осуществления R не является водородом, и R, R, R и R независимо представляют собой водород.
[0123] В вариантах осуществления соединение имеет формулу IA:
(IA).
1
2
3
4,
5
6
7
8
9
[0124] R, R, R, RR, R, R, R и R являются такими, как описано в настоящей заявке.
2
2.1
2.1
3
4
5
1
1.1
1.1
1.1
1D
1D
1.1
1.1
6
6.1
6.1
6.1
6D
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7D
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8D
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9D
9D
9.1
9.1
7
8
3
4
5
6
6.1
6.1
6.1
6D
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7D
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8D
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9D
9D
9.1
9.1
1D
6D
7D
8D
9D
1.1
2.1
6.1
7.1
8.1
9.1
7
8
3
4
5
1
-
5
6
7
8
9
1
7
8
6
7
8
9
1
7
8
9
1
6
7
8
1
6
7
8
9
3
2
n2
3
2
8
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
2
[0125] В вариантах осуществления R представляет собой -CX, -(CH)CX, или C-C галогеналкил. В вариантах осуществления R, Rи R независимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил. В вариантах осуществления R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; и R представляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил. В вариантах осуществления Rи R независимо представляют собой водород. В вариантах осуществления R и Rпредставляют собой замещенный или незамещенный алкил; R независимо представляет собой водород; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; и R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; где R, R, R, R и R независимо представляют собой водород или метил, и X, X, X, X, X и X независимо представляют собой -F. В вариантах осуществления Rи R независимо представляют собой водород. В вариантах осуществления Rи R независимо представляют собой метил или этил. В варианте осуществления R представляет собой водород. В вариантах осуществления R представляет собой водород, галоген, -NO или -COOH; R представляет собой водород; R представляет собой водород, галоген, -NO или -COOH; R и R независимо представляют собой водород; и R представляет собой водород, галоген NO или -COOH. В вариантах осуществления R, R и R независимо представляют собой водород. В вариантах осуществления R, R, R и R независимо представляют собой водород. В вариантах осуществления R, R, R и R независимо представляют собой водород. В вариантах осуществления R, R, R и R независимо представляют собой водород. В вариантах осуществления R, R, R, R и R независимо представляют собой водород.
3
4
2
2
2
1
6
7
8
9
1
6
2
3
4
2
4
2
4
2
4
2
4
[0126] В вариантах осуществления R и Rнезависимо представляют собой водород, метил или этил. В вариантах осуществления R представляет собой C-C алкил, замещенный атомами фтора. В вариантах осуществления R представляет собой C-C алкил, замещенный по меньшей мере одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью атомами фтора. В вариантах осуществления R представляет собой C-C галогеналкил, замещенный по меньшей мере одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью атомами фтора. В вариантах осуществления R, R, R, R и R независимо представляют собой водород. В вариантах осуществления Rи R соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного пиразолила, оксазолила или тиазолила; R представляет собой C-C галогеналкил; R и R независимо представляют собой водород, метил или этил. Соединение по п. 16, где соединение представлено формулой IB, IC, ID или IE:
5
7
8
9
2
3
2
2
2
2
В вариантах осуществления R, R, R и R независимо представляют собой водород. В вариантах осуществления R представляет собой -CH(CF) или -CH(CF)H.
2
2.1
1
1.1
1.1
1.1
1D
1D
1.1
1.1
3
4
5
3
4
6
6.1
6.1
6.1
6D
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7D
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8D
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9D
9D
9.1
9.1
7
8
1
1.1
1.1
1.1
1D
1D
1.1
1.1
3
4
5
6
6.1
6.1
6.1
6D
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7D
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8D
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9D
9D
9.1
9.1
1D
6D
7D
8D
9D
1.1
2.1
6.1
7.1
8.1
9.1
3
4
1
5
6
7
8
9
1
2
5
6
7
8
9
3
4
2
1
6
7
8
9
3
2
4
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
4
2
2
[0127] В вариантах осуществления R представляет собой -CX или C-C галогеналкил. В вариантах осуществления R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R, Rи R независимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил, или R и R необязательно соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; и R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил. В вариантах осуществления Rи R независимо представляют собой водород. В вариантах осуществления R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R и Rпредставляют собой замещенный или незамещенный алкил; R независимо представляет собой водород; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; и R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; где R, R, R, R и R независимо представляют собой водород или метил, и X, X, X, X, X и X независимо представляют собой -F. В вариантах осуществления Rи R независимо представляют собой водород, метил или этил. В вариантах осуществления R представляет собой водород, галоген, -NO, -COOH; R представляет собой водород; R представляет собой водород, галоген -NO или -COOH; R представляет собой водород; R представляет собой водород; и R представляет собой водород, галоген NO или -COOH. В вариантах осуществления R представляет собой водород, галоген, COOH или -NO; R представляет собой C-C галогеналкил; R представляет собой водород; Rпредставляет собой водород, галоген, COOH или -NO; Rи R независимо представляют собой водород; R представляет собой водород, галоген, COOH или -NO. В вариантах осуществления R и Rнезависимо представляют собой водород, метил или этил. В вариантах осуществления R представляет собой алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора. В вариантах осуществления R, R, R, R и R независимо представляют собой водород.
1
1.1
1.1
1.1
1A
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1D
1D
1B
1C
1A
1B
1A
1B
1D
1B
1D
1B
1D
1.1
1.1
1E
1E
1E
1E
1E
1E
1
1.1
1.1
1.1
1A
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1D
1D
1B
1C
1A
1B
1A
1B
1D
1B
1D
1B
1D
1.1
1.1
1E
1E
1E
1E
1E
1E
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0128] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX (например, водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI), R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX (например, водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI), R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
1E
1F
1F
1F
1F
1F
1F
1E
1F
1F
1F
1F
1F
1F
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0129] R независимо представляет собой оксо, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой оксо, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
2
2.1
2.1
2.1
2A
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2D
2D
2B
2C
2A
2B
2A
2B
2D
2B
2D
2B
2D
2.1
2.1
2E
2E
2E
2E
2E
2E
2
2.1
2.1
2.1
2A
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2D
2D
2B
2C
2A
2B
2A
2B
2D
2B
2D
2B
2D
2.1
2.1
2E
2E
2E
2E
2E
2E
2
2
2
2
2
3
2
2
n2
v2
m2
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
2
2
n2
v2
m2
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
2
8
2
6
2
4
2
4
[0130] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX (например, водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr), -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил, или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX (например, водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI), R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил. В вариантах осуществления R is галогеналкил. В вариантах осуществления R представляет собой C-C галогеналкил. В вариантах осуществления R представляет собой C-C галогеналкил. В вариантах осуществления R представляет собой C-C галогеналкил. В вариантах осуществления R представляет собой C-C галогеналкил, содержащий по меньшей мере, два, три, четыре или пять атомов фтора.
2E
2F
2F
2F
2F
2F
2F
2E
2F
2F
2F
2F
2F
2F
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0131] R независимо представляет собой оксо, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой оксо, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
3
3D
3B
3C
3D
3A
3B
3C
3E
3E
3E
3E
3E
3E
3
3E
3E
3E
3E
3E
3E
,
2
1
6
3
6
[0132] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
3E
3F
3F
3F
3F
3F
3F
3E
3F
3F
3F
3F
3F
3F
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0133] R независимо представляет собой оксо, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой оксо, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI), R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
4
4D
4B
3C
4D
4A
4B
4C
4E
4E
4E
4E
4E
4E
4
4E
4E
4E
4E
4E
4E
,
2
1
6
3
6
[0134] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
4E
4F
4F
4F
4F
4F
4F
4E
4F
4F
4F
4F
4F
4F
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0135] R независимо представляет собой оксо, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой оксо, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
3
4
3
4
3
4
3
4
3
4
3E
3E
3E
3E
3
4
3E
3E
3E
3
4
3E
3E
3
4
3E
3
4
3E
3
4
3
6
3
6
3
6
3
6
3
6
3
6
[0136] В вариантах осуществления R и R соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного (например, C-C) циклоалкила, замещенного или незамещенного (например, 3-6-членного) гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного (например, фенила) арила или замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R и R соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного (например, C-C) циклоалкила, замещенного или незамещенного (например, 3-6-членного) гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R и R соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного (например, C-C) циклоалкила или замещенного или незамещенного (например, 3-6-членного) гетероциклоалкила. В вариантах осуществления R и R соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного (например, 3-6-членного) гетероциклоалкила. В вариантах осуществления R и R соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, R-замещенного или незамещенного (например, C-C) циклоалкила, R-замещенного или незамещенного (например, 3-6-членного) гетероциклоалкила, R-замещенного или незамещенного (например, фенила) арила или R-замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R и R соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, R-замещенного или незамещенного (например, C-C) циклоалкила, R-замещенного или незамещенного (например, 3-6-членного) гетероциклоалкила или R-замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R и R соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, R-замещенного или незамещенного (например, C-C) циклоалкила или R-замещенного или незамещенного (например, 3-6-членного) гетероциклоалкила. В вариантах осуществления R и R соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, R-замещенного или незамещенного (например, 3-6-членного) гетероциклоалкила. В вариантах осуществления R и R соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, R-замещенного или незамещенного пиперидинила или морфолинила. В вариантах осуществления R и R соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, незамещенного пиперидинила или морфолинила. В вариантах осуществления соединение представляет собой  или .
5
5D
5B
5C
5D
5A
5B
5C
5E
5E
5E
5E
5E
5E
5
5E
5E
5E
5E
5E
5E
,
2
1
6
3
6
[0137] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
5E
5F
5F
5F
5F
5F
5F
5E
5F
5F
5F
5F
5F
5F
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0138] R независимо представляет собой оксо, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил, или R-замеенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой оксо, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
6
6.1
6.1
6.1
6A
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6D
6D
6B
6C
6A
6B
6A
6B
6D
6B
6D
6B
6D
6.1
6.1
6E
6E
6E
6E
6E
6E
6
6.1
6.1
6.1
6A
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6D
6D
6B
6C
6A
6B
6A
6B
6D
6B
6D
6B
6D
6.1
6.1
6E
6E
6E
6E
6E
6E
3
2
2
n6
v6
m6
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
2
2
n6
v6
m6
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0139] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX (например, водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI), R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX (например, водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI), R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
6E
6F
6F
6F
6F
6F
6F
6E
6F
6F
6F
6F
6F
6F
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0140] R независимо представляет собой оксо, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой оксо, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
7
7.1
7.1
7.1
7A
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7D
7D
7B
7C
7A
7B
7A
7B
7D
7B
7D
7B
7D
7.1
7.1
7E
7E
7E
7E
7E
7E
7
7.1
7.1
7.1
7A
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7D
7D
7B
7C
7A
7B
7A
7B
7D
7B
7D
7B
7D
7.1
7.1
7E
7E
7E
7E
7E
7E
3
2
2
n7
v7
m7
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
2
2
n7
v7
m7
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0141] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX (например, водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI), R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX (например, водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI), R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
7E
7F
7F
7F
7F
7F
7F
7E
7F
7F
7F
7F
7F
7F
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0142] R независимо представляет собой оксо, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой оксо, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
8
8.1
8.1
8.1
8A
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8D
8D
8B
8C
8A
8B
8A
8B
8D
8B
8D
8B
8D
8.1
8.1
8E
8E
8E
8E
8E
8E
8
8.1
8.1
8.1
8A
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8D
8D
8B
8C
8A
8B
8A
8B
8D
8B
8D
8B
8D
8.1
8.1
8E
8E
8E
8E
8E
8E
3
2
2
n8
v8
m8
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
2
2
n8
v8
m8
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0143] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX (например, водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI), R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX (например, водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI), R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
8E
8F
8F
8F
8F
8F
8F
8E
8F
8F
8F
8F
8F
8F
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0144] R независимо представляет собой оксо, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой оксо, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
9
9.1
9.1
9.1
9A
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9D
9D
9B
9C
9A
9B
9A
9B
9D
9B
9D
9B
9D
9.9
9.9
9E
9E
9E
9E
9E
9E
9
9.1
9.1
9.1
9A
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9D
9D
9B
9C
9A
9B
9A
9B
9D
9B
9D
9B
9D
9.1
9.1
9E
9E
9E
9E
9E
9E
3
2
2
n9
v9
m9
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
2
2
n9
v9
m9
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0145] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX (например, водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI), R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX (например, водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI), R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
9E
9F
9F
9F
9F
9F
9F
9E
9F
9F
9F
9F
9F
9F
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0146] R независимо представляет собой оксо, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой оксо, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
1A
1AF
1AF
1AF
1AF
1AF
1AF
1A
1AF
1AF
1AF
1AF
1AF
1AF
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0147] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
1B
1BF
1BF
1BF
1BF
1BF
1BF
1B
1BF
1BF
1BF
1BF
1BF
1BF
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0148] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
1C
1CF
1CF
1CF
1CF
1CF
1CF
1C
1CF
1CF
1CF
1CF
1CF
1CF
1B
1C
1CF
1CF
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0149] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил. R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R-замещенного или незамещенного 3-6-членного гетероциклоалкила или R-замещенного или незамещенного 5-6-членного гетероарила.
1D
1DF
1DF
1DF
1DF
1DF
1DF
1D
1DF
1DF
1DF
1DF
1DF
1DF
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0150] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
2A
2AF
2AF
2AF
2AF
2AF
2AF
2A
2AF
2AF
2AF
2AF
2AF
2AF
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0151] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
2B
2BF
2BF
2BF
2BF
2BF
2BF
2B
2BF
2BF
2BF
2BF
2BF
2BF
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0152] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
2C
2CF
2CF
2CF
2CF
2CF
2CF
2C
2CF
2CF
2CF
2CF
2CF
2CF
2B
2C
2CF
2CF
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0153] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил. R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R-замещенного или незамещенного 3-6-членного гетероциклоалкила или R-замещенного или незамещенного 5-6-членного гетероарила.
2D
2DF
2DF
2DF
2DF
2DF
2DF
2D
2DF
2DF
2DF
2DF
2DF
2DF
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0154] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
3A
3AF
3AF
3AF
3AF
3AF
3AF
3A
3AF
3AF
3AF
3AF
3AF
3AF
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0155] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
3B
3BF
3BF
3BF
3BF
3BF
3BF
3B
3BF
3BF
3BF
3BF
3BF
3BF
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0156] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
3C
3CF
3CF
3CF
3CF
3CF
3CF
3C
3CF
3CF
3CF
3CF
3CF
3CF
3B
3C
3CF
3CF
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0157] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил. R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R-замещенного или незамещенного 3-6-членного гетероциклоалкила или R-замещенного или незамещенного 5-6-членного гетероарила.
3D
3DF
3DF
3DF
3DF
3DF
3DF
3D
3DF
3DF
3DF
3DF
3DF
3DF
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0158] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
4A
4AF
4AF
4AF
4AF
4AF
4AF
4A
4AF
4AF
4AF
4AF
4AF
4AF
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0159] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
4B
4BF
4BF
4BF
4BF
4BF
4BF
4B
4BF
4BF
4BF
4BF
4BF
4BF
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0160] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
4C
4CF
4CF
4CF
4CF
4CF
4CF
4C
4CF
4CF
4CF
4CF
4CF
4CF
4B
4C
4CF
4CF
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0161] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил. R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R-замещенного или незамещенного 3-6-членного гетероциклоалкила или R-замещенного или незамещенного 5-6-членного гетероарила.
4D
4DF
4DF
4DF
4DF
4DF
4DF
4D
4DF
4DF
4DF
4DF
4DF
4DF
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0162] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
5A
5AF
5AF
5AF
5AF
5AF
5AF
5A
5AF
5AF
5AF
5AF
5AF
5AF
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0163] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
5B
5BF
5BF
5BF
5BF
5BF
5BF
5B
5BF
5BF
5BF
5BF
5BF
5BF
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0164] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
5C
5CF
5CF
5CF
5CF
5CF
5CF
5C
5CF
5CF
5CF
5CF
5CF
5CF
5B
5C
5CF
5CF
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0165] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил. R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R-замещенного или незамещенного 3-6-членного гетероциклоалкила или R-замещенного или незамещенного 5-6-членного гетероарила.
5D
5DF
5DF
5DF
5DF
5DF
5DF
5D
5DF
5DF
5DF
5DF
5DF
5DF
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0166] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
6A
6AF
6AF
6AF
6AF
6AF
6AF
6A
6AF
6AF
6AF
6AF
6AF
6AF
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0167] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
6B
6BF
6BF
6BF
6BF
6BF
6BF
6B
6BF
6BF
6BF
6BF
6BF
6BF
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0168] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
6C
6CF
6CF
6CF
6CF
6CF
6CF
6C
6CF
6CF
6CF
6CF
6CF
6CF
6B
6C
6CF
6CF
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0169] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил. R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R-замещенного или незамещенного 3-6-членного гетероциклоалкила или R-замещенного или незамещенного 5-6-членного гетероарила.
6D
6DF
6DF
6DF
6DF
6DF
6DF
6D
6DF
6DF
6DF
6DF
6DF
6DF
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0170] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
7A
7AF
7AF
7AF
7AF
7AF
7AF
7A
7AF
7AF
7AF
7AF
7AF
7AF
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0171] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
7B
7BF
7BF
7BF
7BF
7BF
7BF
7B
7BF
7BF
7BF
7BF
7BF
7BF
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0172] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
7C
7CF
7CF
7CF
7CF
7CF
7CF
7C
7CF
7CF
7CF
7CF
7CF
7CF
7B
7C
7CF
7CF
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0173] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил. R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R-замещенного или незамещенного 3-6-членного гетероциклоалкила или R-замещенного или незамещенного 5-6-членного гетероарила.
7D
7DF
7DF
7DF
7DF
7DF
7DF
7D
7DF
7DF
7DF
7DF
7DF
7DF
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0174] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
8A
8AF
8AF
8AF
8AF
8AF
8AF
8A
8AF
8AF
8AF
8AF
8AF
8AF
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0175] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
8B
8BF
8BF
8BF
8BF
8BF
8BF
8B
8BF
8BF
8BF
8BF
8BF
8BF
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0176] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
8C
8CF
8CF
8CF
8CF
8CF
8CF
8C
8CF
8CF
8CF
8CF
8CF
8CF
8B
8C
8CF
8CF
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0177] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил. R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R-замещенного или незамещенного 3-6-членного гетероциклоалкила или R-замещенного или незамещенного 5-6-членного гетероарила.
8D
8DF
8DF
8DF
8DF
8DF
8DF
8D
8DF
8DF
8DF
8DF
8DF
8DF
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0178] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
9A
9AF
9AF
9AF
9AF
9AF
9AF
9A
9AF
9AF
9AF
9AF
9AF
9AF
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0179] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
9B
9BF
9BF
9BF
9BF
9BF
9BF
9B
9BF
9BF
9BF
9BF
9BF
9BF
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0180] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
9C
9CF
9CF
9CF
9CF
9CF
9CF
9C
9CF
9CF
9CF
9CF
9CF
9CF
9B
9C
9CF
9CF
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0181] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил. R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R-замещенного или незамещенного 3-6-членного гетероциклоалкила или R-замещенного или незамещенного 5-6-членного гетероарила.
9D
9DF
9DF
9DF
9DF
9DF
9DF
9D
9DF
9DF
9DF
9DF
9DF
9DF
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
3
6
[0182] В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный алкил, R-замещенный или незамещенный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный циклоалкил, R-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный арил или R-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R независимо представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, R-замещенный или незамещенный C-C алкил, R-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R-замещенный или незамещенный C-C циклоалкил, R-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R-замещенный или незамещенный фенил или R-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
1F
2F
3F
4F
5F
6F
7F
8F
9F
1AF,
1BF
1CF
1DF
2AF,
2BF
2CF
2DF
3AF,
3BF
3CF
3DF
4AF,
4BF
4CF
4DF
5AF,
5BF
5CF
5DF
6AF,
6BF
6CF
6DF
7AF,
7BF
7CF
7DF
8AF,
8BF
8CF
8DF
9AF,
9BF
9CF
9DF
1F
2F
3F
4F
5F
6F
7F
8F
9F
1AF,
1BF
1CF
1DF
2AF,
2BF
2CF
2DF
3AF,
3BF
3CF
3DF
4AF,
4BF
4CF
4DF
5AF,
5BF
5CF
5DF
6AF,
6BF
6CF
6DF
7AF,
7BF
7CF
7DF
8AF,
8BF
8CF
8DF
9AF,
9BF
9CF
9DF
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
2
1
6
3
6
[0183] R,R,R,R,R,R,R,R,R,RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R и R независимо представляют собой оксо, галоген, -CF, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC=(O)NHNH, -NHC=(O)NH, -NHSOH, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF, -OCHF, незамещенный алкил, незамещенный гетероалкил, незамещенный циклоалкил, незамещенный гетероциклоалкил, незамещенный арил или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R,R,R,R,R,R,R,R,R,RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R и R независимо представляют собой оксо, галоген, -CF, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC=(O)NHNH, -NHC=(O)NH, -NHSOH, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF, -OCHF, незамещенный C-C алкил, незамещенный 2-6-членный гетероалкил, незамещенный C-C циклоалкил, незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, незамещенный фенил или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
1.6
1.7
2.1
2.2
2.3
2.4
2.5
2.6
2.7
3.1
3.2
3.3
3.4
3.5
3.6
3.7
4.1
4.2
4.3
4.4
4.5
4.6
4.7
5.1
5.2
5.3
5.4
5.5
5.6
5.7
6.1
6.2
6.3
6.4
6.5
6.6
6.7
7.1
7.2
7.3
7.4
7.5
7.6
7.7
8.1
8.2
8.3
8.4
8.5
8.6
8.7
9.1
9.2
9.3
9.4
9.5
9.6
9.7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
1
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
1.6
1.7
2
2.1
2.2
2.3
2.4
2.5
2.6
2.7
3
3.1
3.2
3.3
3.4
3.5
3.6
3.7
4
4.1
4.2
4.3
4.4
4.5
4.6
4.7
5
5.1
5.2
5.3
5.4
5.5
5.6
5.7
6
6.1
6.2
6.3
6.4
6.5
6.6
6.7
7
7.1
7.2
7.3
7.4
7.5
7.6
7.7
8
8.1
8.2
8.3
8.4
8.5
8.6
8.7
9
9.1
9.2
9.3
9.4
9.5
9.6
9.7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
6
1
2
3
4
5
6
6
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
8
9
[0184] В некоторых вариантах осуществления описанное в настоящей заявке соединение может включать несколько переменных R, R, R, R, R, R, R, R, R, m1, m2, m6, m7, m8, m9, n1, n2, n6, n7, n8, n9, v1, v2, v6, v7, v8, v9 и/или других переменных. В таких вариантах осуществления каждая переменная необязательно может отличаться от других и может быть обозначена соответствующим образом, что позволяет отличать каждую группу, делая описание более ясным. Например, если каждый из R, R, R, R, R, R, R, R, R, m1, m2, m6, m7, m8, m9, n1, n2, n6, n7, n8, n9, v1, v2, v6, v7, v8 и/или v9 отличается от других, то такие переменные могут быть обозначены, например, как R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, m1, m1, m1, m1, m1, m1, m1, m2, m2, m2, m2, m2, m2, m2, m6, m6, m6, m6, m6, m6, m6, m7, m7, m7, m7, m7, m7, m7, m8, m8, m8, m8, m8, m8, m8, m9, m9, m9, m9, m9, m9, m9, n1, n1, n1, n1, n1, n1, n1, n2, n2, n2, n2, n2, n2, n2, n6, n6, n6, n6, n6, n6, n6n7, n7, n7, n7, n7, n7, n7 n8, n8, n8, n8, n8, n8, n8, n91, n9, n9, n9, n9, n9, n9, v1, v1, v1, v1, v1, v1, v1, v2, v2, v2, v2, v2, v2, v2, v6, v6, v6, v6, v6, v6, v6, v7, v7, v7, v7, v7, v7, v7, v8, v8, v8, v8, v8, v8, v8, v9, v9, v9, v9, v9, v9, v9, соответственно, где определение R присваивается R, R, R, R, R, R, R, определение R присваивается R, R, R, R, R, R, R, определение R присваивается R, R, R, R, R, R, R, определение R присваивается R, R, R, R, R, R, R, определение R присваивается R, R, R, R, R, R, R, определение R присваивается R, R, R, R, R, R, Rопределение R присваивается R, R, R, R, R, R, Rопределение R присваивается R, R, R, R, R, R, R, определение R присваивается R, R, R, R, R, R, R, определение m1 присваивается m1, m1, m1, m1, m1, m1, m1, определение m2 присваивается m2, m2, m2, m2, m2, m2, m2, определение m6 присваивается m6, m6, m6, m6, m6, m6, m6, определение m7 присваивается m7, m7, m7, m7, m7, m7, m7, определение m8 присваивается m8, m8, m8, m8, m8, m8, m8, определение m9 присваивается m9, m9, m9, m9, m9, m9, m9, определение n1 присваивается n1, n1, n1, n1, n1, n1, n1, определение n2 присваивается n2, n2, n2, n2, n2, n2, n2, присваивается n3, n3, n3, n3, n3, n3, n3, определение n4 присваивается n4, n4, n4, n4, n4, n4, n4, определение n5 присваивается n5, n5, n5, n5, n5, n5, n5, определение n6 присваивается n6, n6, n6, n6, n6, n6, n6, определение n7 присваивается n7, n7, n7, n7, n7, n7, n7, определение n8 присваивается n8, n8, n8, n8, n8, n8, n8, определение n9 присваивается n9, n9, n9, n9, n9, n9, n9, определение v1 присваивается v1, v1, v1, v1, v1, v1, v1, определение v2 присваивается v2, v2, v2, v2, v2, v2, v2, определение v3 присваивается v3, v3, v3, v3, v3, v3, v3, определение v4 присваивается v4, v4, v4, v4, v4, v4, v4, определение v5 присваивается v5, v5, v5, v5, v5, v5, v5, определение v6 присваивается v6, v6, v6, v6, v6, v6, v6, определение v7 присваивается v7, v7, v7, v7, v7, v7, v7, определение v8 присваивается v8, v8, v8, v8, v8, v8, v8 и определение v9 присваивается v9, v9, v9, v9, v9, v9, v9. Переменные, используемые в определении R, R, R, R, R, R, R, R, R, m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, m9, n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8, n9, v1, v2, v3, v4, v5, v6, v7, v8, v9 и/или другие переменные, которые появляются несколько раз и отличаются друг от друга, аналогично, могут быть обозначены соответствующим образом, что позволяет отличать каждую группу, делая описание более ясным.
1
6
6
7
1
9
8
9
1
6
6
7
1
9
8
9
1
6
6
7
1
9
8
9
1
6
6
7
1
9
8
9
1
6
6
7
1
9
8
9
1
6
6
7
1
9
8
9
3
6
[0185] В вариантах осуществления R и R, R и R, R и R или R и R соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного (например, C-C) циклоалкила, замещенного или незамещенного (например, 3-6-членного) гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного (например, фенила) арила или замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R и R, R и R, R и R или R и R присоединены к замещенному или незамещенному (например, 3-6-членному) гетероциклоалкилу, замещенному или незамещенному (например, фенилу) арилу или замещенному или незамещенному (например, 5-6-членному) гетероарилу. В вариантах осуществления R и R, R и R, R и R или R и R присоединены к замещенному или незамещенному (например, фенилу) арилу или замещенному или незамещенному (например, 5-6-членному) гетероарилу. В вариантах осуществления R и R, R и R, R и R или R и R присоединены к замещенному или незамещенному (например, 5-6-членному) гетероарилу. В вариантах осуществления Rи R, R и R, Rи R или R и R соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного пиразолила, оксазолила или тиазолила. В вариантах осуществления Rи R, R и R, Rи R или R и R соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, незамещенного пиразолила, оксазолила или тиазолила.
1
6
1E
1E
1E
1E
1
6
1E
1E
1E
1
6
1E
1E
1
6
1E
1
6
1E
1
6
1
1
1
1
3
6
[0186] В вариантах осуществления R и R соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, R-замещенного или незамещенного (например, C-C) циклоалкила, R-замещенного или незамещенного (например, 3-6-членного) гетероциклоалкила, R-замещенного или незамещенного (например, фенила) арила или R-замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R и R соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, R-замещенного или незамещенного (например, 3-6-членного) гетероциклоалкила, R-замещенного или незамещенного (например, фенила) арила или R-замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R и R соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, R-замещенного или незамещенного (например, фенил) арила или R-замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R и R соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, R-замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R и R соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, R-замещенного или незамещенного пиразолила, оксазолила или тиазолила. В вариантах осуществления R и R соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, незамещенного пиразолила, оксазолила или тиазолила. В вариантах осуществления соединение представлено формулой IB, IC, ID или IE:
В вариантах осуществления соединение представлено формулой IB1A, IC1A, IB1A′, IC1A′, ID1A или IE1A:
6
7
6E
6E
6E
6E
6
7
6E
6E
6E
6
7
6E
6E
6
7
6E
6
7
6E
6
7
3
6
[0187] В вариантах осуществления R и R соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, R-замещенного или незамещенного (например, C-C) циклоалкила, R-замещенного или незамещенного (например, 3-6-членного) гетероциклоалкила, R-замещенного или незамещенного (например, фенил) арила или R-замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R и R соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, R-замещенного или незамещенного (например, 3-6-членного) гетероциклоалкила, R-замещенного или незамещенного (например, фенила) арила или R-замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R и R соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, R-замещенного или незамещенного (например, фенила) арила или R-замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R и Rсоединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, R-замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R и R соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, R-замещенного или незамещенного пиразолила, оксазолила или тиазолила. В вариантах осуществления R и Rсоединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, незамещенного пиразолила, оксазолила или тиазолила. В вариантах осуществления соединение представлено формулой IB2, IC2, ID2 или IE2:
В вариантах осуществления соединение представлено формулой IB2A, IC2A, IB2A′, IC2A′, ID2A или IE2A.
(IB2A)  (IC2A)
(IB2A′)  (IC2A′)
(ID2)  (IE2)
1
9
9E
9E
9E
9E
1
9
9E
9E
9E
1
9
9E
9E
1
9
9E
1
9
9E
1
9
3
6
[0188] В вариантах осуществления R и Rсоединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, R-замещенного или незамещенного (например, C-C) циклоалкила, R-замещенного или незамещенного (например, 3-6-членного) гетероциклоалкила, R-замещенного или незамещенного (например, фенила) арила или R-замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R и R соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, R-замещенного или незамещенного (например, 3-6-членного) гетероциклоалкила, R-замещенного или незамещенного (например, фенила) арила или R-замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R и R соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, R-замещенного или незамещенного (например, фенила) арила или R-замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R и Rсоединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, R-замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R и R соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, R-замещенного или незамещенного пиразолила, оксазолила или тиазолила. В вариантах осуществления Rи Rсоединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, незамещенного пиразолила, оксазолила или тиазолила. В вариантах осуществления соединение представлено формулой IB3, IC3, ID3 или
В вариантах осуществления соединение представлено формулой IB3A, IC3A, IB3A′, IC3A′, ID3A или IE3A:
(IB3A)  (IC3A)
(IB3A′)  (IC3A′)
(ID3)  (IE3)
8
9
8E
8E
8E
8E
8
9
8E
8E
8E
8
9
8E
8E
8
9
8E
8
9
8E
8
9
3
6
[0189] В вариантах осуществления R и R соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, R-замещенного или незамещенного (например, C-C) циклоалкила, R-замещенного или незамещенного (например, 3-6-членного) гетероциклоалкила, R-замещенного или незамещенного (например, фенила) арила или R-замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R и R соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, R-замещенного или незамещенного (например, 3-6-членного) гетероциклоалкила, R-замещенного или незамещенного (например, фенила) арила или R-замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R и R соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, R-замещенного или незамещенного (например, фенила) арила или R-замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R и Rсоединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, R-замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R и R соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, R-замещенного или незамещенного пиразолила, оксазолила или тиазолила. В вариантах осуществления R и Rсоединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, незамещенного пиразолила, оксазолила или тиазолила. В вариантах осуществления соединение представлено формулой IB4, IC4, ID4 или IE4:
В вариантах осуществления соединение представлено формулой IB4A, IC4A, IB4A′, IC4A′, ID4 или IE4:
(IB4A)  (IC4A)
(IB4A′)  (IC4A′)
(ID4A) (IE4A)
1
2
3
4,
5
7
8
9
2
3
4
5
7
8
9
2
3
4
5
7
8
9
2
2
4
2
6
3
2
2
2
2
[0190] R, R, R, RR, R, R и/или R являются такими, как описано в настоящей заявке. В вариантах осуществления R представляет собой C-C галогеналкил, R и R независимо представляют собой водород, метил или этил; R, R, Rи R представляют собой водород. В вариантах осуществления R представляет собой C-C алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора; R и Rнезависимо представляют собой метил или этил; R, R, R и Rпредставляют собой водород. В вариантах осуществления R представляет собой -CH(CF) или -CH(CF)H.
[0191] В вариантах осуществления соединение не является .
[0192] В вариантах осуществления соединение представляет собой:
, , , , , , , , , , , , , ,  или .
[0193] В вариантах осуществления соединение представляет собой формулу I,
2
3
4
1
6
7
8
9
2
2
2
2
3
4
1
6
7
8
9
2
4
3
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
3
(I) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления X представляет собой -O-. В вариантах осуществления R представляет собой C-C галогеналкил. В вариантах осуществления R представляет собой водород. В вариантах осуществления R представляет собой -CH или -CHCH. В вариантах осуществления R, R, R, R и R представляют собой водород. В вариантах осуществления Rявляется замещенным по меньшей мере четырьмя атомами фтора. В вариантах осуществления R является замещенным четырьмя атомами фтора. В вариантах осуществления R представляет собой -CH(CF)H. В вариантах осуществления X представляет собой -O-; R представляет собой -CH(CF)H; R представляет собой водород; R представляет собой -CH или -CHCH; и R, R, R, R и R представляют собой водород. В вариантах осуществления соединение представляет собой .
[0194] В вариантах осуществления соединение представляет собой соединение, описанное в настоящей заявке (например, в одном из аспектов, вариантов изобретения, примеров, в одной из таблиц, в одном из чертежей, в одной из схем, в одном из приложений или пунктов формулы изобретения).
I. Фармацевтические композиции
[0195] Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям. В вариантах осуществления фармацевтические композиции включают соединения, описанные выше (включая их варианты осуществления) (например, формул I, IA, IB1, IC1, ID1, IE1, IB1A, IC1A, IB1A′, IC1A′, ID1A, IE1A, IB2, IC2, ID2, IE2, IB2A, IC2A, B2A′, IC2A′, ID2A, IE2A, IB3A, IC3A, IB3A′, IC3A′, ID3A, IE3A, IB4A, IC4A, IB4A′, IC4A′, ID4A и IE4A) и фармацевтически приемлемый наполнитель. В одном из аспектов предоставляется фармацевтическая композиция, которая включает соединение, описанное в настоящей заявке, и фармацевтически приемлемый наполнитель.
[0196] В вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый наполнитель и соединение формулы I:
(I) или его фармацевтически приемлемую соль,
1
2
3
4,
5
7
8
9
[0197] X, R,R, R, RR, R, R и R являются такими, как описано в настоящей заявке.
[0198] В вариантах осуществления X представляет собой -O- или -S-. В вариантах осуществления X представляет собой NH. В вариантах осуществления X представляет собой -O-.
2
2.1
2.1
3
4
5
1
1D
1D
1.1
1.1
6
6.1
6.1
6.1
6D
6D
6.1
6.1
7
7D
7D
7.1
7.1
8
8D
8D
8.1
8.1
9
9D
9D
9.1
9.1
1D
6D
7D
8D
9D
7
8
3
2
n2
3
2
4
2
6
3
3
3
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
2
[0199] В варианте осуществления R представляет собой -CX, -(CH)CX или C-Cгалогеналкил. В вариантах осуществления R, Rи R независимо представляют собой водород, или замещенный или незамещенный C-C алкил. В вариантах осуществления R представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CHF, -CHF, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CHF, -CHF, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CHF, -CHF, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; и R представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CHF, -CHF, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил. В вариантах осуществления R, R, R, R и R независимо представляют собой водород или метил. В вариантах осуществления R и R независимо представляют собой водород.
[0200] В вариантах осуществления соединение представляет собой формулу IA:
1
2
3
4,
5
6
7
8
9
(IA), где R, R, R, RR, R, R, R и R являются такими, как описано в настоящей заявке.
2
2.1
2.1
3
4
5
1
1.1
1.1
1.1
1D
1D
1.1
1.1
6
6.1
6.1
6.1
6D
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7D
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8D
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9D
9D
9.1
9.1
7
8
3
4
5
6
6.1
6.1
6.1
6D
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7D
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8D
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9D
9D
9.1
9.1
1D
6D
7D
8D
9D
1.1
2.1
6.1
7.1
8.1
9.1
3
4
1
-
5
6
7
8
9
3
4
2
1
6
7
8
9
3
2
n2
3
2
4
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
4
[0201] В вариантах осуществления R представляет собой -CX, -(CH)CX или C-C галогеналкил. В вариантах осуществления R, Rи R независимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил. В вариантах осуществления R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; и R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил. В вариантах осуществления Rи R независимо представляют собой водород. В вариантах осуществления R и Rзамещенный или незамещенный алкил; R независимо представляют собой водород; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; и R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; где R, R, R, R и R независимо представляют собой водород или метил, и X, X, X, X, X и X независимо представляют собой -F. В вариантах осуществления Rи R независимо представляют собой метил или этил. В вариантах осуществления R представляет собой водород, галоген, -NO, или -COOH; R представляет собой водород; R представляет собой водород, галоген -NO, или -COOH; R и R независимо представляют собой водород; и R представляет собой водород, галоген NO или -COOH. В вариантах осуществления, в которых R и Rнезависимо представляют собой водород, метил или этил. В вариантах осуществления, в которых R представляет собой C-C алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора. В вариантах осуществления R, R, R, R и R независимо представляют собой водород.
1
6
2
3
4
2
4
[0202] В вариантах осуществления Rи R соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного пиразолила, оксазолила или тиазолила; R представляет собой C-C галогеналкил; R и R независимо представляют собой водород, метил или этил. В вариантах осуществления соединение представлено формулой IB, IC, ID или IE:
5
7
8
9
2
3
2
2
2
2
В вариантах осуществления R, R, R и R независимо представляют собой водород. В вариантах осуществления R представляет собой -CH(CF) или -CH(CF)H.
[0203] В вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит соединение, выбранное из: , , ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, , или
.
[0204] В вариантах осуществления фармацевтических композиций соединение или его фармацевтически приемлемая соль содержится в терапевтически эффективном количестве.
1. Лекарственные формы
[0205] Фармацевтическая композиция может быть получена и введена в виде различных лекарственных форм. Описанные соединения можно вводить перорально, ректально или путем инъекции (например, внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, интрадуоденально или интраперитонеально).
[0206] Для получения фармацевтических композиций из описанных в настоящей заявке соединений можно использовать твердые или жидкие фармацевтически приемлемые носители. Твердые лекарственные формы включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, крахмальные капсулы, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может быть одним или более веществами, которые также могут действовать как разбавители, ароматизаторы, связующие вещества, консерванты, агенты, способствующие дезинтеграции таблетки или инкапсулирующий материал.
[0207] В порошках носитель может быть тонкоизмельченным твердым веществом в смеси с тонко измельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент можно смешивать с носителем, имеющим необходимые связывающие свойства, в подходящих пропорциях и прессовать в форму требуемого размера.
[0208] Порошки и таблетки предпочтительно содержат от 5 до 70% активного соединения. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, низкоплавкий воск, масло какао и т.п. Термин «препарат» включает композиции активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, обеспечивающим капсулу, в которой активный компонент с другими носителями, или без них, окружен носителем, который, таким образом, связан с ним. Этот термин также включает крахмальные капсулы и пастилки для рассасывания. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, крахмальные капсулы и пастилки для рассасывания могут использоваться в виде твердых лекарственных форм, пригодных для перорального введения.
[0209] Для приготовления суппозиториев сначала плавится низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, в котором путем перемешивания гомогенно диспергируют активный компонент. Расплавленную гомогенную смесь выливают в формы удобного размера, охлаждают до затвердевания.
[0210] Жидкие лекарственные формы включают растворы, суспензии и эмульсии, например, растворы воды или воды/пропиленгликоля. Для парентеральной инъекции жидкие препараты могут быть приготовлены в виде раствора в водном растворе полиэтиленгликоля.
[0211] Водные растворы, пригодные для перорального применения, могут быть получены путем растворения активного компонента в воде и необязательно добавления подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и загустителей. Водные суспензии, пригодные для перорального применения, могут быть получены путем диспергирования тонкоизмельченного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как природные или синтетические смолы, полимеры, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и другие известные суспендирующие агенты.
[0212] Также включены твердые лекарственные формы, которые непосредственно перед их применением преобразуют в жидкие препараты для перорального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут содержать, дополнительно к активному компоненту, красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферы, искусственные и натуральные подсластители, диспергирующие агенты, загустители, солюбилизирующие агенты и т.п.
[0213] В вариантах осуществления препарат жидкой лекарственной формы или препарат твердой лекарственной формы, содержащий соединения, описанные в настоящей заявке, может не содержать в своем составе ДМСО. В вариантах осуществления препарат жидкой формы может не содержать сольватирующий агент, такой как ДМСО, и соединение, содержащееся в препарате, может находиться в таком же или практически в таком же количестве, что и растворенные или суспендированные соединения, например, более примерно 50 мас.%, 55 мас.%, 60 мас.%, 65 мас.%, 70 мас.%, 75 мас.%, 80 мас.%, 85 мас.%, 90 мас.%, 95 мас.% или 99 мас.% растворенных или суспендированных соединений, полученных в жидкой лекарственной форме, включающей ДМСО. В некоторых вариантах осуществления препарат жидкой лекарственной формы или препарат твердой лекарственной формы, не включающий ДМСО, может иметь такую же или практически такую же проникающую способность через слизь, слизистую оболочку или кожу, что и соединение, например, более 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 99% проникающей способности соединений, которые получают в препарате, содержащем DMSO, при введении местно, трансмукозно или трансдермально.
[0214] Фармацевтический препарат предпочтительно находится в единичной дозированной форме. В таком виде препарат подразделен на единичные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Единичная дозированная форма может представлять собой упакованный препарат, упаковку, содержащую дискретные количества препарата, такие как пакетированные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Кроме того, единичная дозированная форма может представлять собой капсулу, таблетку, крахмальную капсулу или пастилку для рассасывания, или любая из этих единичных дозированных форм может находиться в упаковке в соответствующем количестве.
[0215] Количество активного компонента в препарате с единичной дозой может варьировать или изменяться от 0,1 мг до 10000 мг в зависимости от конкретного применения и от активности активного компонента. Композиция необязательно может также содержать другие совместимые терапевтические агенты.
[0216] Некоторые соединения могут иметь ограниченную растворимость в воде, и поэтому может возникнуть необходимость в добавлении в композицию поверхностно-активного вещества или другого подходящего сорастворителя. Такие сорастворители включают: Полисорбат 20, 60 и 80; Плюроник F-68, F-84 и P-103; циклодекстрин; и полиоксиловое гидрогенизированное (35) касторовое масло. Такие сорастворители обычно используют в количестве от примерно 0,01% до примерно 2 мас.%. Для уменьшения вариабельности доз при дозировании лекарственных форм, уменьшения физического разделения компонентов суспензии или эмульсии лекарственной формы и/или в для улучшения лекарственной формы для других целей может потребоваться вязкость, превышающая вязкости простых водных растворов. Такие улучшающие вязкость агенты включают, например, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, сульфат хондроитина и их соли, гиалуроновую кислоту и ее соли и комбинации вышеуказанных агентов. Такие агенты обычно используют в количестве от примерно 0,01% до примерно 2 мас.%.
[0217] Фармацевтические композиции могут дополнительно включать компоненты, обеспечивающие пролонгированное высвобождение и/или комфорт. Такие компоненты включают высокомолекулярные, анионные мукомиметические полимеры, гелеобразующие полисахариды и тонкоизмельченные субстраты носителя лекарственного средства. Эти компоненты более подробно обсуждаются в патентах США №№ 4911920; 5403841; 5212162; и 4861760. Все указанные патенты полностью включены в настоящее описание в виде ссылки для всех целей.
[0218] Фармацевтическая композиция может быть предназначена для внутривенного применения. Фармацевтически приемлемый наполнитель может включать буферы для доведения рН до требуемого диапазона для внутривенного введения. Известны многие буферы, включая соли неорганических кислот, такие как фосфатный, боратный и сульфатный.
2. Эффективные дозы
[0219] Фармацевтическая композиция может включать композиции, в которых активный ингредиент содержится в терапевтически эффективном количестве, т.е. в количестве, эффективном для достижения ее назначения. Фактическое количество, эффективное для конкретного применения, будет зависеть, в частности, от состояния, подлежащего лечению.
[0220] Дозы и частота (одна или более доз) вводимых соединений могут варьировать в зависимости от множества факторов, включая способ введения; размер, возраст, пол, состояние здоровья, вес тела, индекс массы тела и питание реципиента; природу и выраженность симптомов заболевания, подлежащего лечению; наличие других заболеваний или других связанных со здоровьем проблем; вид сопутствующего лечения; и осложнения заболевания или режим лечения. Другие терапевтические режимы или агенты могут применяться в сочетании с описанными в настоящей заявке способами и соединениями.
[0221] Терапевтически эффективные количества для применения человеком могут быть определены на моделях животных. Например, доза для человека может быть установлена таким образом, чтобы она обеспечивала концентрацию, которая оказалась эффективной для животного. Дозу для человека можно подобрать путем отслеживания изменения состояния при запоре или синдроме сухого глаза в ответ на лечение и корректировки дозы в сторону ее уменьшения или увеличения, как описано выше.
[0222] Дозы могут меняться в зависимости от потребностей субъекта и используемого соединения. Доза, вводимая субъекту в контексте фармацевтических композиций, представленных в настоящем описании, должна быть достаточной для получения полезного терапевтического ответа у субъекта с течением времени. Размер дозы также определяется наличием, характером и степенью тяжести любых неблагоприятных побочных эффектов. Как правило, лечение начинается с более низких доз, которые ниже оптимальной дозы соединения. Далее дозы увеличивают путем небольших приращений до достижения оптимального эффекта в зависимости от обстоятельств.
[0223] Величину дозы и интервалы введения можно подбирать индивидуально, чтобы обеспечить уровни вводимого соединения, эффективные для конкретного клинического состояния, которое подлежит лечению. Это обеспечит терапевтический режим, который соответствует тяжести патологического состояния человека.
[0224] Используя приведенную в настоящем описании информацию, можно спланировать эффективный режим профилактического или терапевтического лечения, который не вызывает существенной токсичности и в то же время является эффективным для лечения клинических симптомов, наблюдаемых у конкретного пациента. Такое планирование должно включать тщательный выбор активного соединения путем учета таких факторов, как активность соединения, относительная биодоступность, масса тела пациента, наличие и тяжесть неблагоприятных побочных эффектов, предпочтительный способ введения и профиль токсичности выбранного агента.
3. Токсичность
50
50
50
[0225] Отношение между токсичностью и терапевтическим эффектом конкретного соединения является его терапевтическим индексом и может быть выражено как отношение между LD (количеством соединения, летальным для 50% популяции) и ED (количеством соединения, эффективным для 50% популяции). Соединения, которые демонстрируют более высокие терапевтические индексы, являются предпочтительными. Данные терапевтического индекса, полученные из анализов клеточных культур и/или исследований на животных, могут быть использованы для определения диапазона доз для введения людям. Доза таких соединений предпочтительно находится в пределах концентраций в плазме, которые включают значения ED с небольшой токсичностью или без нее. Доза может варьировать в этом диапазоне в зависимости от используемой лекарственной формы и используемого способа введения. Смотри, например, Fingl et al., In: THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Ch.1, p.1, 1975. Практикующий врач способен подобрать точный состав, способ введения и дозу с учетом состояния пациента и конкретного способа применения этого соединения.
[0226] Когда необходимым или желательным является парентеральное применение, особенно подходящими смесями для соединений, включенных в фармацевтическую композицию, могут быть пригодные для инъекций стерильные растворы, масляные или водные растворы, а также суспензии, эмульсии или имплантаты, включая суппозитории. В частности, носители для парентерального введения включают водные растворы декстрозы, физиологический раствор, чистую воду, этанол, глицерин, пропиленгликоль, арахисовое масло, кунжутное масло, полиоксиэтиленовые блок-полимеры и т.п. Ампулы - это удобные стандартные дозировки. Фармацевтические добавки, пригодные для применения в фармацевтических композициях, представленных в настоящем описании, включают добавки, которые описаны, например, в Pharmaceutical Sciences (17th Ed., Mack Pub. Co., Easton, PA) и WO 96/05309, включенные в настоящее описание полностью в виде ссылки.
III. Способы активации
[0227] Настоящее изобретение также относится к способам активации кистофиброзного трансмембранного регулятора проводимости (КФТР). Способ включает приведение КФТР в контакт с эффективным количеством описанного в настоящей заявке соединения, таким образом активируя КФТР. В одном из аспектов способ включает приведение КФТР в контакт с эффективным количеством соединения формулы I:
(I)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
или его фармацевтически приемлемой соли. X, R, R, R, R, R, R, R, R и R являются такими, как описано в настоящей заявке.
[0228] В вариантах осуществления способ включает приведение КФТР в контакт с эффективным количеством описанного в настоящей заявке соединения, таким образом активируя КФТР. Приведение в контакт может осуществляться in vitro. Приведение в контакт может осуществляться in vivo.
IV. Способы лечения
[0229] Настоящее изобретение также относится к способам лечения заболевания или расстройства у нуждающегося в этом пациента путем введения эффективного количества описанного в настоящей заявке соединения (например, соединения формулы I):
(I)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
или его фармацевтически приемлемой соли. X, R, R, R, R, R, R, R, R и R являются такими, как описано в настоящей заявке.
[0230] В одном из аспектов предоставляется способ лечения запора у нуждающегося в этом субъекта, который включает введение субъекту эффективного количества описанного в настоящей заявке соединения (например, соединения формулы I). В другом аспекте представляется способ лечения синдрома сухого глаза у нуждающегося в этом субъекта, который включает введение субъекту эффективного количества описанного в настоящей заявке соединения (например, соединения формулы I). В другом аспекте предоставляется способ увеличения слезотечения у нуждающегося в этом субъекта, который включает введение субъекту эффективного количества, описанного в настоящей заявке соединения (например, соединения формулы I).
[0231] В одном из аспектов предоставляется способ лечения холестатического заболевания печени у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества, описанного в настоящей заявке соединения (например, соединения формулы I). В другом аспекте представляется способ лечения легочного заболевания или расстройства у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества описанного в настоящей заявке соединения (например, соединения формулы I). В вариантах осуществления легочное заболевание или расстройство представляет собой хроническую обструктивную болезнь легких (например, бронхит, астму, синдром легких, вызванный сигаретным дымом).
Другие аспекты
[0232] В другом аспекте предоставляются композиции и способы лечения заболевания. Приведенные ниже определения и варианты осуществления относятся только к соединениям формулы (pI), этому разделу описания (например, разделу V) и вариантам осуществления P1-P28, перечисленным в настоящей заявке.
1
10
1
20
1
8
3
8
1
6
1
5
1
4
1
4
3
2
5
3
7
4
9
1
6
3
2
5
3
7
4
9
5
11
6
13
[0233] В данном разделе термин «алкил» относится к и включает линейные или разветвленные одновалентные углеводородные структуры и их комбинацию, которые могут быть полностью насыщенными, моно- или полиненасыщенными, и которые содержат указанное количество атомов углерода (т.е. C-C означает от одного до десяти атомов углерода). Конкретными алкильными группами являются группы, содержащие от 1 до 20 атомов углерода («C-C алкил»). Более конкретными алкильными группами являются группы, имеющие от 1 до 8 атомов углерода («C-C алкил»), от 3 до 8 атомов углерода («C-C алкил»), от 1 до 6 атомов углерода («C-C алкил»), от 1 до 5 атомов углерода («C-C алкил») или от 1 до 4 атомов углерода («C-C алкил»). Примеры насыщенных углеводородных радикалов включают, без ограничения такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, гомологи и изомеры, например, н-пентила, н-гексила, н-гептила, н-октила и т.п. Ненасыщенная алкильная группа представляет собой группу с одной или более двойными связями или тройными связями. Примеры ненасыщенных алкильных групп включают, без ограничения, винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и гомологи и изомеры высших алкилов. Примеры насыщенного C-C алкила включают метил (CH), этил (CH), пропил (CH) и бутил (CH). Примеры насыщенного C-C алкила включают метил (CH), этил (CH), пропил (CH), бутил (CH), пентил (CH) и гексил (CH).
1
6
3
2
5
3
7
4
9
5
11
6
13
[0234] Алкильная группа может быть замещенной (т.е., один или более атомов водорода заменены одновалентными или двухвалентными радикалами) одним или более заместителями, такими как описанными в настоящем документе радикалами, например, фтор, хром, бром, иод, гидроксил, алкокси, тио, амино, ациламино, алкоксикарбониламидо, карбоксил, ацил, алкоксикарбонил, сульфонил, циклоалкил, арил, гетероциклил и гетероарил, и другими функциональными группами, известными в данной области техники. «Перфторалкил» относится к алкильной группе, в которой каждый атом атома замещен атомом фтора. Примеры насыщенных C-C перфторалкилов включают трифторметил (CF), пентафторэтил (CF), гептафторпропил (CF), нонафторбутил (CF), ундекафторпентил (CF) и тридекафторгексил (CF).
1
10
[0235] В данном разделе термин «циклоалкил» относится к и включает циклические одновалентные углеводородные структуры, которые могут быть полностью насыщенными, моно- или полиненасыщенными, и которые содержат указанное количество атомов углерода (т.е., C-C означает от одного до десяти атомов углерода). Циклоалкил может состоять из одного кольца, например циклогексил, или нескольких колец, например, адамантил, но не относится к и не включает арильные группы. Циклоалкил, содержащий более одного кольца, может быть конденсированной или спиро-системой или системой, соединенной мостиковыми связями или их комбинацией. Предпочтительный циклоалкил является циклическим углеводородом, содержащим от 3 до 13 атомов углерода в кольце. Более предпочтительным циклоалкилом является циклический углеводород, содержащий от 3 до 8 атомов углерода в кольце («C3-C8 циклоалкил»). Примеры циклоалкила включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил, норборнил и т.п.
[0236] В данном разделе термин «гетероцикл» или «гетероциклил» относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической группе, содержащей от 1 до 10 атомов углерода в кольце и от 1 до 4 гетероатомов в кольце, таких как азот, сера или кислород, и т.п., где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом(-ы) азота необязательно кватернизирован. Гетероциклическая группа может иметь одно кольцо или несколько конденсированных колец, но не включает гетероарильные группы. Гетероцикл, содержащий более одного кольца, может быть конденсированной или спиро-системой или системой, соединенной мостиковыми связями или их комбинацией. В системах конденсированных колец одно или более конденсированных колец могут представлять собой арил или гетероарил. Примеры гетероциклических групп включают, без ограничения, тетрагидропиранил, дигидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, 2,3-дигидробензо[b]тиофен-2-ил, 4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил и т.п.
[0237] В данном разделе термин «арил» относится к и включает полиненасыщенные ароматические углеводородные заместители. Арил может содержать дополнительные конденсированные кольца (например, от 1 до 3 колец), включая дополнительно конденсированный арил, гетероарил, циклоалкил и/или гетероциклические кольца. В одном из вариантов осуществления арильная группа содержит от 6 до 14 атомов углерода в кольце. Примеры арильных групп включают, без ограничения, фенил, нафтил, бифенил и т.п.
[0238] В данном разделе термин «гетероарил» относится к и включает ненасыщенные ароматические циклические группы, содержащие от 1 до 10 атомов углерода в кольце и по меньшей мере один гетероатом в кольце, включая, без ограничения, гетероатомы, такие как азот, кислород и сера, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом(-ы) азота необязательно кватернизирован. Гетероарильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы в кольцевом посредством углерода кольца или гетероатома кольца. Гетероарил может содержать дополнительные конденсированные кольца (например, от 1 до 3 колец), включая дополнительно конденсированный арил, гетероарил, циклоалкил и/или гетероциклические кольца. Примеры гетероарильных групп включают, без ограничения, пиридил, пиримидил, тиофенил, фуранил, тиазолил и т.п.
[0239] Циклоалкильные, арильные, гетероциклические и гетероарильные группы, указанные в этом разделе, также могут быть замещенными одним или более заместителями, такими как радикалы, подробно описанные в настоящей заявке, например, фтор, хлор, бром, иод, гидроксил, алкокси, тио, амино, ациламино, алкоксикарбониламидо, карбоксил, ацил, алкоксикарбонил, сульфонил, алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил и гетероарил, и другими функциональными группами, извнстными в данной области техники.
[0240] В данном разделе термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к ингредиенту в фармацевтической композиции, который отличается от активного ингредиента и который является нетоксичным для субъекта. Фармацевтически приемлемый носитель включает, без ограничения, буфер, наполнитель, стабилизирующий агент или консервант, например, такие как, известные в данной области, например, описанные в Remington's Pharmaceutical Sciences 16th Edition, Osol, A. Ed. (1980).
[0241] В данном разделе термин «лечение» или «терапия» представляет собой подход для получения полезных или требуемых результатов, включая предпочтительно клинические результаты. Например, полезные или требуемые клинические результаты включают, без ограничения, одно или несколько из следующего: уменьшение симптомов, вызванных заболеванием, повышение качества жизни людей, страдающих этим заболеванием, снижение дозы других лекарственных средств, требуемых для лечения заболевания, замедление прогрессирования заболевания и/или продление выживаемости людей.
[0242] Используемая а этом разделе фраза «задержка развития заболевания» означает задержку, обеспечение препятствия, замедление, торможение, стабилизацию и/или отсрочку развития заболевания (такого как запор или синдром сухого глаза, легочное заболевание или расстройство, болезнь легких или заболевание печени). Эта задержка может иметь разную продолжительность в зависимости от истории болезни и/или состояния субъекта, получающего лечение. Как очевидно специалисту в данной области техники, достаточная или значительная задержка может, по сути, включать профилактику, поскольку у индивидуума болезнь не развивается.
[0243] Используемая в этом разделе «эффективная доза» или «эффективное количество» лекарственного вещества, соединения или фармацевтической композиции представляет собой количество, достаточное для получения полезных или требуемых результатов. Для целей профилактики полезные или требуемые результаты включают такие результаты, как устранение или снижение риска, уменьшение тяжести заболевания или задержку начала заболевания, включая биохимические, гистологические и/или поведенческие симптомы заболевания, его осложнения и промежуточные патологические фенотипы, проявляющиеся во время развития заболевания. Для целей профилактики полезные или требуемые результаты включают клинические результаты, такие как уменьшение одного или нескольких симптомов, возникающих в результате заболевания, повышение качества жизни людей, страдающих этим заболеванием, уменьшение дозы других лекарственных средств, необходимых для лечения заболевания, усиление эффекта другого лекарственного средства, например, путем таргетирования, задержку прогрессирования заболевания и/или продление выживания. Эффективную дозу можно обеспечить одним или более введениями. В настоящем разделе эффективная доза лекарственного вещества, соединения или фармацевтической композиции представляет собой количество, достаточное для проведения профилактического или терапевтического лечения либо непосредственно, либо опосредованно. Из клинического контекста ясно, что эффективная доза лекарственного вещества, соединения или фармацевтической композиции может быть или не может быть достигнута в сочетании с другим лекарственным веществом, соединением или фармацевтической композицией. Таким образом, «эффективная доза» может быть рассмотрена в контексте введения одного или более терапевтических агентов, при этом считается, что один из агентов используется в эффективном количестве, если в сочетании с одним или более другими агентами может быть достигнут или действительно достигнут требуемый результат.
[0244] В этом разделе фраза «в сочетании с» относится к применению одного способа лечения дополнительно к другому способу лечения. Таким образом, «в сочетании с» относится к применению одного способа лечения до, во время или после получения индивидуумом другой формы лечения.
[0245] Если явно не указано иное, в настоящем разделе термин «индивидуум», используемый в описании, относится к млекопитающему, включая, без ограничения, корову, лошадь, кошку, кролика, собаку, грызуна или примата (например, человека). В некоторых вариантах осуществления индивидуум является человеком. В некоторых вариантах осуществления индивидуум является не относящимся к человеку приматом, таким как шимпанзе и другие виды человекообразных обезьян и обезьян. В некоторых вариантах индивидуум является сельскохозяйственным животным, таким как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи; домашним животным, таким как кролики, собаки и кошки; лабораторным животным, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки; и т.п. Описанные в этом разделе аспекты могут найти применение как в медицине человека, так и в ветеринарном контексте.
[0246] В настоящем разделе и в приведенных вариантах осуществления Р1-Р25, указание единственного числа также включает множественное число, если иное не следует четко из контекста.
[0247] Понятно, что аспект и варианты аспектов, описанные в этом разделе, включают «состоящий» и/или «по существу состоящий из» аспектов и вариантов.
[0248] Терапия запора включает слабительные, которые увеличивают объем стула, такие как растворимое волокно; создают осмотическую нагрузку, такие как полиэтилтенгликоль; или стимулируют сокращение кишечника, например, дифенилметан. Существуют также слабительные на основе поверхностно-активных веществ, которые смягчают стул, такие как докузат натрия, и пробиотики, такие как Lactobacillus paracasei [3]. Лекарственный препарат линаклотид, утвержденный Управлением по делам продовольствия и медикаментов США (FDA), пептидный агонист рецептора гуанилатциклазы C, действует путем подавления висцеральной боли, стимулирования перистальтики кишечника и увеличения секреции кишечной жидкости [4, 5]. Предполагается, что второй одобренный препарат, любипростон, аналог простагландина E, активирует предполагаемый канал ClC-2 энтероцитов [6], хотя механизм действия остается не вполне ясным. Несмотря на широкий спектр терапевтических возможностей, все еще остается потребность в безопасных и эффективных препаратах для лечения запоров.
[0249] Не ограничиваясь какой-либо теорией, в вариантах осуществления этого раздела активация хлоридного канала кистофиброзного трансмембранного регулятора проводимости (КФТР) вызывает секрецию жидкости в кишечнике, которая поддерживает содержимое полости в смазанном состоянии. Предполагается, что прямая активация КФТР может вызывать секрецию жидкости и обратную чрезмерную дегидратацию стула, наблюдаемую при запоре.
-
+
+
-
-
2+
-
-
+
+
-
+
+
[0250] Секреция кишечной жидкости включает активную секрецию Cl в энтероцитах эпителия посредством Na/K/2Cl-котранспортера (NKCCl) базолатеральной мембраны и Cl канала и Ca-активированного Cl канала (CaCC) кистофиброзного трансмембранного регулятора проводимости (КФТР) на люминальной мембране. Электрохимические и осмотические силы, создаваемые секрецией Cl, вызывают секрецию Na и воды [7]. При холере и диарее путешественника и диарее происходит сильная активация КФТР бактериальными энтеротоксинами через увеличение уровня внутриклеточных циклических нуклеотидов [8, 9]. КФТР является привлекательной мишенью для увеличения секреции кишечной жидкости при запоре, поскольку он устойчиво экспрессируется в кишечнике, и его активация сильно увеличивает секрецию кишечной жидкости. Активатор, нацеленный непосредственно на КФТР, вряд ли вызовет массивную неконтролируемую секрецию кишечной жидкости, наблюдаемую при холере, поскольку энтеротоксины при холере действуют необратимо, приводя к устойчивому повышению уровня цитоплазматического цАМФ, который активирует не только КФТР, но также и базолатеральные каналы K, увеличивающие электрохимическую движущую силу вождение сила для секреции Cl; энтеротоксины холеры также подавляют активность Na/H обменника типа NHE3 люминальной мембраны, участвующего во всасывании кишечной жидкости [10, 11].
[0251] Учитывая эти факторы и постоянную потребность в безопасной и эффективной медикаментозной терапии запора, в настоящей заявке описана идентификация и характеристика направленных на КФТР низкомолекулярных активаторов, эффективных в наномолярных количествах, обладающих просекреторным действием в кишечнике и эффективных при запоре.
act
[0252] С помощью высокопроизводительного скрининга идентифицирован низкомолекулярный активатор КФТР, CFTR-J027, обладающий сродством связывания при наномолярных концентрациях, и продемонстрировано его просекреторное действие в кишечнике мышей, а также его эффективность в отношении нормализации выхода стула в мышиной модели индуцированного лоперамидом запора. Запор остается важной клинической проблемой в амбулаторной практике и в условиях стационара. Опиоид-индуцированный запор является общим неблагоприятным эффектом у пациентов после операции, химиотерапии и пациентов с хронической болью.
-
act
[0253] Направленная на КФТР активация добавляется к различным механизмам действия терапевтических средств для лечения запора. Примечательно то, что активация только КФТР способна продуцировать устойчивый Cl ток и ответную секреции жидкости в кишечнике, не вызывая глобального повышения концентрации циклического нуклеотида, прямой стимуляции сократительной способности кишечника или изменения всасывания кишечной жидкости. Линаклотид является пептидным агонистом рецептора гуанилатциклазы C, который увеличивает концентрацию цГМФ в кишечнике. Линаклотид подавляет активацию сенсорных нейронов толстой кишки и активирует моторные нейроны, таким образом приводя к ослаблению боли и увеличению сокращений гладких мышц кишечника; кроме того, повышение концентрации цГМФ в энтероцитах может активировать КФТР и иметь просекреторное действие [4, 5]. Предполагается, что второй одобренный препарат любипростон, аналог простагландина E, активирует предполагаемый канал ClC-2 энтероцитов [6], хотя механизм действия остается не вполне ясным. По сравнению с этими препаратами активатор только КФТР имеет один, хорошо проверенный механизм действия и не вызывает глобального ответа циклических нуклеотидов в разных типах клеток. Следует отметить, что линаклотид и любипростон показали ограниченную эффективность в клинических испытаниях. Линаклотид оказался эффективным у ~20% пациентов с хроническим запором, из которых примерно 5% также имели ответную реакцию на плацебо [15], а любипростон был эффективным у ~13% пациентов с IBS-C, из которых ~7% имели ответную реакцию на плацебо [16]. Основываясь на данных, полученных для мышей, демонстрирующих значимо более высокую эффективность CFTR-J027 по сравнению с супрамаксимальными дозами линаклотида или любипростона, было выдвинуто предположение о том, что активаторы КФТР могут иметь более высокую эффективность в клинических испытаниях.
act
act
act
[0254] CFTR-J027 является более эффективным для активации КФТР дикого типа, чем VX-770 (ивакафтор), одобренный FDA препарат для лечения кистозного фиброза (КФ), вызванного некоторыми мутациями, влияющими на стробирование канала КФТР. В клетках FRT, экспрессирующих КФТР дикого типа, измерение тока короткого замыкания показало практически полную активацию КФТР, вызванную 3 мкМ CFTR-J027, тогда как максимальная активация КФТР, индуцированная VX-770, составила только 15%. Однако CFTR-J027 оказался существенно менее сильным, чем ивакафтор, в качестве «стимулятора» стробирования дефектного хлоридного канала в случае наиболее распространенной КФ-вызывающей мутации, ΔF508, что оказалось неожиданным, поскольку эффективность стимулятора при КФ является мутационно-специфической. В дополнение к потенциальной терапевтической пользе при запорах, низкомолекулярный активатор КФТР дикого типа может быть полезным для лечения хронической обструктивной болезни легких и бронхита, астмы, дисфункции легких, вызванной сигаретным дымом, синдрома сухого глаза и холестатического заболевания печени [17-19].
[0255] Имеются сообщения о применении замещенных хиноксалинонов в качестве селективных антагонистов мембранного белка-транспортера 1 множественной лекарственной устойчивости [20]. Также имеются сообщения о том, что хиноксалиноны имеют антидиабетическую активность, вызывающую секрецию инсулина в клетках INS-1 поджелудочной железы [21], и ингибирующую активность в отношении сериновых протеаз, полезную для потенциальной терапии тромботических расстройств [22]. Согласно последним публикациям, хиноксалиноны ингибируют альдозоредуктазу [23]. Из указанных публикаций следует, что каркас хиноксалинонов проявляет свойства лекарственных веществ. Синтетически, хиноксалинон может быть получен 1-4-стадийным синтезом из коммерчески доступных исходных материалов [24], что позволяет легко синтезировать целевые аналоги.
act
50
act
50
[0256] В дополнение к типоспецифическим побочным действиям, профиль потенциальных побочных эффектов активатора КФТР может включать просекреторную активность в дыхательных путях/легких и различных железистых и других эпителиях. Побочные эффекты, возникающие при лечении запоров, могут быть ограничены при помощи перорального введения активатора КФТР с ограниченным поглощением в кишечнике и/или быстрым системным клиренсом для минимизации системного воздействия. CFTR-J027, при пероральном введении высокой дозы (10 мг/кг), показал очень низкую биодоступность с уровнями в крови значительно ниже значений EC, требуемых для активации КФТР, что может быть связано с эффектом первого прохода, что свидетельствует о его быстром метаболизме in vitro в микросомах печени. CFTR-J027 не показал значимую цитотоксичность in vitro при концентрации 25 мкМ, которая более чем в 100 раз превышает значение EC, необходимое для активации КФТР, или токсичность in vivo у мышей в 7-дневном исследовании при максимальной эффективной дозе, которая нормализовала выход стула в лоперамид-индуцированной модели запора. Потенциально наиболее значимое побочное действие, стимуляция секреции жидкости в легком/дыхательных путях, не наблюдалось, что подтверждается нормальным содержанием воды в легких у мышей, получавших 7-дневное лечение. Эти исследования ограниченной токсичности являются свидетельством в пользу концепции применения активатора КФТР при запоре.
[0257] Таким образом, представленные в настоящем описании данные демонстрируют просекреторное действие активатора КФТР в кишечнике мышей, который можно использовать при лечении различных типов запора, включая опиоид-индуцированный запор, хронический идиопатический запор и синдром раздраженной толстой кишки с преобладанием запоров.
-
-
act
50
act
act
act
[0258] Синдром сухого глаза, включая синдром Шегрена, представляет собой общую проблему среди пожилого населения с ограниченными доступными эффективными терапевтическими средствами. цАМФ-активированный канал Cl КФТР (кистофиброзного трансмембранного регулятора проводимости) является основным просекреторным хлоридным каналом на поверхности глаза. В настоящей работе было исследовано, могут ли соединения, которые направлены на КФТР, корректировать аномальную слезную пленку в сухом глазу. Низкомолекулярные активаторы человеческого КФТР дикого типа, идентифицированные с помощью высокопроизводительного скрининга, оценивали в клеточных культурах и анализах in vivo для отбора соединений, которые стимулировали Cl-инициированную секрецию жидкости на поверхности глаза у мышей. Аминофенил-1,3,5-триазин, CFTR-K089, полностью активировал КФТР в клеточных культурах с EC, равным ~250 нМ, и продуцировал гиперполяризацию ~8,5 мВ при разности потенциалов на поверхности глаза. При топическом нанесении CFTR-K089 вызывал двукратное увеличение базальной секреции слезной жидкости в течение четырех часов и не оказывал влияния у КФ мышей. CFTR-K089 показал устойчивую биодоступность по отношению к слезной пленке без обнаруживаемой системной абсорбции. В мышиной модели сухого глаза с недостатком воды, вызванного удалением слезных желез, местное введение 0,1 нмоль CFTR-K089, три раза в сутки, восстанавливало секрецию слезной жидкости до базальных уровней и полностью предотвращало нарушение эпителия роговицы, наблюдаемое в контроле, обработанном несущей средой. Представленные в настоящем описании данные демонстрируют потенциальную пользу направленных на КФТР активаторов в качестве нового просекреторного лечения сухого глаза.
[0259] Девяносто четыре процента опрошенных офтальмологов считают, что необходимы дополнительные методы лечения синдрома сухого глаза средней и тяжелой степени (7).
-
2+
-
+
+
[0260] Поверхность глаза представляет собой совокупность анатомически непрерывных эпителиальных и железистых тканей, функционально связанных, обеспечивая сохранность слезной пленки (8). Тогда как слезотечение способствует в большей степени рефлекторному слезоотделению, роговица и конъюнктива регулируют объем и состав базальной слезы. Основные детерминанты перемещения воды через поверхность глаза в слезную пленку включают секрецию хлорида (Cl) в апикальной мембране, опосредованную цАМФ- и кальций (Ca)-зависимыми Cl-транспортерами, и поглощение натрия (Na) в значительной степени через эпителиальный Na-канал (ENaC).
2
-
2+
[0261] Что касается просекреторных кандидатов для лечения сухого глаза, ингибитор ENaC, P321, недавно перешел в фазу 1/2 клинических исследований (9). Диквафозол, аналог UTP, который нацелен на поверхностные эпителиальные рецепторы P2Y и стимулирует секрецию Cl и муцина посредством Ca сигналов (10), одобрен для лечения сухого глаза в Японии (11, 12), но не прошел фазу III испытаний в Соединенных Штатах.
-
-
[0262] Кистофиброзный трансмембранный регулятор проводимости (КФТР) представляет собой цАМФ-активированный канал Cl, экспрессируемый в некоторых секреторных эпителиальных клетках, в том числе в роговице и конъюнктиве (14-16). Авторами изобретения был обнаружен значимый потенциал ионов Cl, обеспечиваемых активным КФТР, на поверхности глаза у мышей (21, 22), впоследствии продемонстрированный в конъюнктиве крысы (23), что обуславливает рациональную основу для исследований активаторов КФТР в качестве просекреторной стратегии лечения сухого глаза. Единственный клинически одобренный активатор КФТР, VX-770 (ивакафтор), показанный для потенцирования стробирования канала некоторых мутантов КФТР, вызывающих КФ, только слабо активирует КФТР дикого типа (24, 25).
[0263] Новые низкомолекулярные активаторы КФТР дикого типа, идентифицированные с помощью высокопроизводительного скрининга, оценивали в качестве потенциальной актуальной терапии сухого глаза в отношении эффективности нового идентифицированного активатора(-ов) КФТР в мышиной модели сухого глаза.
[0264] Исследована потенциальная полезность низкомолекулярных активаторов КФТР для лечения сухого глаза. После нескольких предшествующих неудачных разработок все еще сохраняется потребность в эффективном лечении синдрома сухого глаза. Было выдвинуто предположение о том, что просекреторные соединения, нацеленные на КФТР, могут нормализовать объем слезной пленки и поверхностные свойства глаза в сухом глазу (21, 22). При синдроме сухого глаза гиперосмолярность слезной пленки стимулирует провоспалительную сигнализацию, секрецию цитокинов и металлопротеиназ и приводит к нарушению целостности эпителиальных клеток роговицы (35-38). Предполагается, что путем минимизации гиперосмолярности слезной пленки активация КФТР предотвратит последующие изменения поверхности глаза.
-
50
[0265] С помощью высокопроизводительного скрининга были идентифицированы низкомолекулярные активаторы КФТР, которые продуцировали устойчивую Cl-инициированную секрецию водной жидкости на поверхности глаза посредством механизма, включающего непосредственную активацию КФТР, а не предшествующий каскад цАМФ сигналов. Обоснованием выбора соединений, которые непосредственно активируют КФТР, было сведение к минимуму потенциальных побочных эффектов генерализованной стимуляции цАМФ и уменьшение вероятности развития тахифилаксии от использования соединений, нацеленных на сигнальные рецепторы. Эти соединения имели низкие наномолярные значения EC, необходимые для активации человеческого КФТР in vitro, и приводили к полной активации при более высоких концентрациях. Высокая КФТР-зависимая гиперполяризация PD и гиперсекреция слезной жидкости были продемонстрированы у мышей. Высокая активность соединений, наблюдаемая у мышей и людей, позволяет применить эти данные в отношении людей.
act
[0266] Было обнаружено, что CFTR-K089 восстанавливает секрецию слезной жидкости и предотвращает разрушение эпителия в экспериментальной мышиной модели дефицита слезной жидкости. Активаторы КФТР могут быть особенно полезными при расстройствах слезной железы, таких как первичный синдром Шегрена, благодаря стимуляции транспортировки жидкости через неповрежденную роговицу и эпителий конъюнктивы. Активаторы КФТР, вероятно, оказывают существенное просекреторное действие на поверхности глаза, хотя и опосредованное в отношении экспрессии КФТР и функции в слезной железе (39-42). Прямая стимуляция секреции слезной жидкости маловероятна в описанных в настоящем документе исследованиях из-за минимального проникновения соединений в слезные ткани после местной доставки и продемонстрированной эффективности соединения в модели слезной недостаточности. Вероятно, конъюнктива на поверхности глаза способствует секреции жидкости, учитывая ее большую площадь поверхности по сравнению с роговицей (43).
[0267] Рассмотрены альтернативные просекреторные виды терапии, нацеленные на различные ионные каналы на поверхности глаза. Только одобренный FDA активатор КФТР, VX-770, был разработан в качестве «стимулятора» для лечения КФ путем коррекции стробирования канала некоторых мутаций КФТР (44). Однако VX-770 показал относительно небольшую активность в отношении КФТР дикого типа в культурах клеток и у мышей in vivo. Длительное применение VX-770 также может уменьшать функциональную экспрессию КФТР (24) и вызывать развитие катаракты (что наблюдается у молодых крыс, см. 42), что, вероятно, является побочным эффектом, поскольку КФТР не экспрессируется в линзе.
2+
-
2+
-
act
act
[0268] Косвенный агонист Ca-активированного Cl канала(-ов), диквафозол, увеличивает как водную, так и муциновую секрецию. Однако диквафозол не прошел фазу III испытаний, вероятно, из-за транзиентно индуцированного повышения Ca и активации Cl канала, что привело к минимальной чистой секреции жидкости. Активаторы КФТР, которые производят устойчивую секрецию слезной жидкости, преодолевают это ограничение. CFTR-K089 и CFTR-J027 показали благоприятную фармакодинамику и могут удобно вводиться местно несколько раз в сутки в виде стандартной лекарственной формы для глаз.
-
+
2+
+
[0269] Представленные в настоящем описании данные показывают, что активация КФТР сама по себе способствует устойчивому наружному Cl потоку и секреции жидкости, что указывает на то, что базальная K электропроводность без дополнительной сигнализации циклического нуклеотида или Ca достаточна для поддержки транспортировки жидкости на поверхности глаза. Тем не менее можно было бы изучить потенциальную синергию агониста КФТР и активатора канала K или ингибитора ENaC для дальнейшего увеличения секреции слезной жидкости для лечения сухого глаза.
act
[0270] Эффективность CFTR-K089 в клинически релевантной мышиной модели сухого глаза с дефицитом воды была продемонстрирована для терапии просекреторного активатора КФТР, наносимого местно в отношении восстановления базальной секреции слезной жидкости и предотвращения патологии поверхности глаза. По сравнению с иммуносупрессивными подходами активация КФТР имеет преимущество в решении проблем, связанных с ранними событиями в патогенезе сухого глаза. Таким образом, полученные данные подтверждают потенциал развития активаторов КФТР в качестве первой в своем классе терапии сухого глаза.
[0271] Приведенные в настоящем описании примеры являются дополнительным раскрытием информации об аспектах и вариантах осуществления аспектов настоящего раздела.
[0272] Несмотря на то, что вышеописанный раздел подробно раскрыт в качестве иллюстрации и примера для более ясного понимания, специалистам в данной области очевидно, что некоторые незначительные изменения и модификации возможны в свете вышеприведенного описания. Поэтому описание и примеры не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения, описанного в настоящей заявке.
[0273] Все цитируемые в настоящем описании ссылки, включая патентные заявки и публикации, полностью включены в настоящее описание в виде ссылки.
[0274] Варианты осуществления, раскрытые в настоящем описании, включают варианты осуществления от P1 до P21.
1
1.1
1.1
1.1
1A
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1D
1D
1B
1C
1A
1B
1A
1B
1D
1B
1D
1B
1D
1.1
1.1
2
2.1
2.1
2.1
2A
3
3D
3B
3C
3D
3A
3B
3C
4
4D
4B
4C
4D
4A
4B
4C
3
4
5
5D
5B
5C
5D
5A
5B
5C
3
4
6
6.1
6.1
6.1
6A
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6D
6D
6B
6C
6A
6B
6A
6B
6D
6B
6D
6B
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7A
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7D
7D
7B
7C
7A
7B
7A
7A
7C
7B
7D
7B
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8A
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8D
8D
8B
8C
8A
8B
8A
8B
8D
8B
8D
8B
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9A
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9D
9D
9B
9C
9A
9B
9A
9B
9D
9B
9D
9B
9D
9.1
9.1
1A,
1B
1C
1D
2A,
2B
2C
2D
3A,
3B
3C
3D
4A,
4B
4C
4D
5A,
5B
5C
5D
6A,
6B
6C
6D
7A,
7B
7C
7D
8A,
8B
8C
8D
9A,
9B
9C
9D
1B
1C
2B
2C
3B
3C
4B
4C
5B
5C
6B
6C
7B
7C
8B
8C
9B
9C
1.1
2.1
3.1
4.1
5.1
6.1
7.1
8.1
9.1
2
2.1
2.1
3
4
6
2
2.1
2.1
3
4
9
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n1
3
,
2
,
2
,
2
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
2
n1
3
2
2
n1
3
2
[0275] Вариант осуществления P1. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый наполнитель и соединение формулы I:  (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где: X представляет собой O, NH или S; n1 независимо представляет собой целое число от 0 до 4; m1 и v1 каждое независимо представляет собой 1 или 2; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, -CX, CHX, -(CH)CX, -OR, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или галогеналкил; R представляет собой водород, -COR, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил; Rпредставляет собой водород, -COR, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; R представляет собой водород, -COR, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R и R независимо представляют собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R, R, R, R, R, R,R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R заместители, присоединенные к одному и тому же атому азота, необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; и X, X, X, X, X, X, X, X и X независимо представляют собой -Cl, -Br, -I или -F; при условии, когда X представляет собой O; R представляет собой -(CH)CX; n1 равно 1; X представляет собой фтор; R представляет собой водород; и R представляет собой метил, то R не является -NO; и когда X представляет собой O; R представляет собой -(CH)CX; n1 равно 1; X представляет собой фтор; R представляет собой водород; и R представляет собой метил, то R не является -NO.
1
1.1.
1.1
1.1.
1D
1D
1.1
1.1
3
4
5
3
4
6
6.1
6.1
6.1
6D
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7D
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8D
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9D
9D
9.1
9.1
3
2
2
m1
3
2
3
2
2
m1
3
2
3
2
2
m1
3
2
3
2
2
m1
3
2
3
2
2
m1
3
2
[0276] Вариант осуществления P2. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления P1, где: X представляет собой O; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный гетероарил; R, R и R независимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; Rпредставляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный гетероарил; и R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный гетероарил.
1
1.1
1.1
1.1
1D
1D
1.1
1.1
2
2.1
2.1
2.1
3
4
5
6
6.1
6.1
6.1
6D
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7D
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8D
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9D
9D
9.1
9.1
3
2
2
m1
3
2
3
2
2
n1
3
3
2
2
m1
3
2
3
2
2
m1
3
2
3
2
2
m1
3
2
3
2
2
m1
3
2
[0277] Вариант осуществления P3. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления P1, где: X представляет собой O; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CX, CHX, -(CH)CX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил или галогеналкил; R, Rи R независимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный арил; Rпредставляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; Rпредставляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; и R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил.
1
1D
1D
1.1
1.1
2
2.1
2.1
2.1
3
4
5
6
6.1
6.1
6.1
6D
6D
6.1
6.1
7
7D
7D
7.1
7.1
8
8D
8D
8.1
8.1
9
9D
9D
9.1
9.1
3
3
3
3
2
2
m1
3
2
3
2
2
n1
3
3
2
2
3
2
3
3
3
3
2
2
m1
3
2
3
3
3
3
2
2
m1
3
2
3
3
3
3
2
2
m1
3
2
[0278] Вариант осуществления P4. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления P1, где: X представляет собой O; R представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CHF, -CHF, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CX, CHX, -(CH)CX, замещенный алкил, замещенный или незамещенный арил или галогеналкил; R и Rнезависимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный арил; R представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CHF, -CHF, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CHF, -CHF, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; и R представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CHF, -CHF, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил.
1
6
7
8
9
[0279] Вариант осуществления P5. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления P4, где по меньшей мере два из R, R, R, R и R независимо представляют собой водород.
1
1.1
1.1
1.1
1A
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1D
1D
1B
1C
1A
1B
1A
1B
1D
1B
1D
1B
1D
1
1
2
2.1
2.1
2.1
2A
3
3D
3B
3C
3D
3A
3B
3C
4
4D
4B
4C
4D
4A
4B
4C
3
4
5
5D
5B
5C
5D
5A
5B
5C
3
4
6
6.1
6.1
6.1
6A
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6D
6D
6B
6C
6A
6B
6A
6B
6D
6B
6D
6B
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7A
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7D
7D
7B
7C
7A
7B
7A
7A
7C
7B
7D
7B
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8A
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8D
8D
8B
8C
8A
8B
8A
8B
8D
8B
8D
8B
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9A
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9D
9D
9B
9C
9A
9B
9A
9B
9D
9B
9D
9B
9D
9.1
9.1
1A,
1B
1C
1D
2A,
2B
2C
2D
3A,
3B
3C
3D
4A,
4B
4C
4D
5A,
5B
5C
5D
6A,
6B
6C
6D
7A,
7B
7C
7D
8A,
8B
8C
8D
9A,
9B
9C
9D
1B
1C
2B
2C
3B
3C
4B
4C
5B
5C
6B
6C
7B
7C
8B
8C
9B
9C
1.1
2.1
3.1
4.1
5.1
6.1
7.1
8.1
9.1
2
1.1
1.1
3
4
6
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n1
3
,
2
,
2
,
2
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
2
n1
3
2
[0280] Вариант осуществления P6. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый наполнитель и соединение по формуле IA:  (IA) или его фармацевтически приемлемую соль, где: n1 представляет собой целое число от 0 до 4; m1 и v1 каждое независимо представляет собой 1 или 2; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, -CX, CHX, -(CH)CX, -OR, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или галогеналкил; R представляет собой водород, -COR, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил; Rпредставляет собой водород, -COR, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; R представляет собой водород, -COR, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R и R независимо представляют собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R, R, R, R, R, R,R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R заместители, присоединенные к одному и тому же атому азота, необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; и X, X, X, X, X, X, X, X и X независимо представляют собой -Cl, -Br, -I или -F; при условии, когда X представляет собой O; R представляет собой -(CH)CX; n1 равно 1; X представляет собой фтор; R представляет собой водород; и R представляет собой метил, то R не является -NO.
2
2.1
2.1
2A
3
2
[0281] Вариант осуществления P7. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления P6, где R представляет собой водород, -CX, CHX, -OR, незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил.
1
1.1
1.1
1.1
1D
1D
1.1
1.1
3
4
5
6
6.1
6.1
6.1
6D
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7D
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8D
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9D
9D
9.1
9.1
3
2
2
m1
3
2
3
2
2
m1
3
2
3
2
2
m1
3
2
3
2
2
m1
3
2
3
2
2
m1
3
2
[0282] Вариант осуществления P8. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления P7, где: R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R, Rи R независимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный арил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; и R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил.
6
6.1
6.1
6.1
6A
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6A
6A
6B
6C
6A
6B
6A
6B
6D
6B
6D
6B
6D
6.1
6.1
3
2
2
n1
v1
2
3
2
[0283] Вариант осуществления P9. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления P6, где Rпредставляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -NO, -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил.
1
1.1
1.1
1.1
1D
1D
1.1
1.1
3
4
5
6
6.1
6.1
6.1
6D
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7D
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8D
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9D
9D
9.1
9.1
3
2
2
m1
3
2
3
2
2
m1
3
2
3
2
2
m1
3
2
3
2
2
m1
3
2
3
2
2
m1
3
2
[0284] Вариант осуществления P10. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления P9, где: R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R, Rи R независимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный арил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; и R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил.
3
3D
3B
3C
3D
3A
3B
3C
3
4
,
2
[0285] Вариант осуществления P11. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления P6, где Rпредставляет собой -COR, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила.
1
1.1
1.1
1.1
1D
1D
1.1
1.1
3
4
5
6
6.1
6.1
6.1
6D
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7D
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8D
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9D
9D
9.1
9.1
3
2
2
m1
3
2
3
2
2
m1
3
2
3
2
2
m1
3
2
3
2
2
m1
3
2
3
2
2
m1
3
2
[0286] Вариант осуществления P12. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления P11, где: R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R, Rи R независимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный арил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; и R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N(O), -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил.
1
6
7
8
9
[0287] Вариант осуществления P13. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления P6, где по меньшей мере два из R, R, R, R и R независимо представляют собой водород.
1
1.1
1.1
1.1
1A
1D
1.1
1.1
2
2.1
2.1
2.1
3
4
5
6
6.1
6.1
6.1
6D
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7D
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8D
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9D
9D
9.1
9.1
3
2
2
2
3
2
3
2
2
n1
3
3
2
2
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
3
2
[0288] Вариант осуществления P14. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления P13, где: R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CX, CHX, -(CH)CX, замещенный алкил, замещенный или незамещенный арил или галогеналкил; R и Rнезависимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный арил; R представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; и R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил.
1
2
2.1
5
2
2
n1
3
[0289] Вариант осуществления P15. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления P14, где: R представляет собой водород, галоген или -NO; R представляет собой -(CH)CX или замещенный алкил; и R представляет собой водород.
3
4
[0290] Вариант осуществления P16. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления P15, где R и Rнезависимо представляют собой водород, метил или этил.
2
[0291] Вариант осуществления P17. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления P16, где R представляет собой алкил замещенный по меньшей мере одним атомом фтора.
6
7
8
9
1
2
[0292] Вариант осуществления P18. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления P17, где R, R, R и R независимо представляют собой водород, и R представляет собой -NO.
1
6
7
8
9
[0293] Вариант осуществления P19. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления P17, где R, R, R, R и R независимо представляют собой водород.
1
1.1
1.1
1.1
1A
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1D
1D
1B
1C
1A
1B
1A
1B
1D
1B
1D
1B
1D
1
1
2
2.1
2.1
2.1
2A
3
3D
3B
3C
3D
3A
3B
3C
4
4D
4B
4C
4D
4A
4B
4C
3
4
5
5D
5B
5C
5D
5A
5B
5C
3
4
6
6.1
6.1
6.1
6A
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6D
6D
6B
6C
6A
6B
6A
6B
6D
6B
6D
6B
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7A
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7D
7D
7B
7C
7A
7B
7A
7A
7C
7B
7D
7B
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8A
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8D
8D
8B
8C
8A
8B
8A
8B
8D
8B
8D
8B
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9A
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9D
9D
9B
9C
9A
9B
9A
9B
9D
9B
9D
9B
9D
9.1
9.1
1A,
1B
1C
1D
2A,
2B
2C
2D
3A,
3B
3C
3D
4A,
4B
4C
4D
5A,
5B
5C
5D
6A,
6B
6C
6D
7A,
7B
7C
7D
8A,
8B
8C
8D
9A,
9B
9C
9D
1B
1C
2B
2C
3B
3C
4B
4C
5B
5C
6B
6C
7B
7C
8B
8C
9B
9C
1.1
2.1
3.1
4.1
5.1
6.1
7.1
8.1
9.1
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n1
3
,
2
,
2
,
2
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
[0294] Вариант осуществления P20. Способ лечения запора, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективное количество соединения структурной формулы (I):  (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где: X представляет собой O, NH или S; n1 представляет собой целое число от 0 до 4; m1 и v1 каждое независимо представляет собой 1 или 2; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, -CX, CHX, -(CH)CX, -OR, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или галогеналкил; R представляет собой водород, -COR, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил; Rпредставляет собой водород, -COR, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; R представляет собой водород, -COR, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R и R независимо представляют собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R, R, R, R, R, R,R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R заместители, присоединенные к одному и тому же атому азота, необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; и X, X, X, X, X, X, X, X и X независимо представляют собой -Cl, -Br, -I или -F.
[0295] Вариант осуществления P21. Способ по варианту осуществления P20, дополнительно включающий введение субъекту агента от запора.
[0296] Вариант осуществления P22. Способ по варианту осуществления P20, где соединение вводят перорально.
[0297] Вариант осуществления P23. Способ по варианту осуществления P20, где запор представляет собой опиоид-индуцированный запор, хронический идиопатический запор или синдром раздраженного кишечника с преобладанием запоров.
1
1.1
1.1
1.1
1A
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1D
1D
1B
1C
1A
1B
1A
1B
1D
1B
1D
1B
1D
1
1
2
2.1
2.1
2.1
2A
3
3D
3B
3C
3D
3A
3B
3C
4
4D
4B
4C
4D
4A
4B
4C
3
4
5
5D
5B
5C
5D
5A
5B
5C
3
4
6
6.1
6.1
6.1
6A
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6D
6D
6B
6C
6A
6B
6A
6B
6D
6B
6D
6B
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7A
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7D
7D
7B
7C
7A
7B
7A
7A
7C
7B
7D
7B
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8A
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8D
8D
8B
8C
8A
8B
8A
8B
8D
8B
8D
8B
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9A
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9D
9D
9B
9C
9A
9B
9A
9B
9D
9B
9D
9B
9D
9.1
9.1
1A,
1B
1C
1D
2A,
2B
2C
2D
3A,
3B
3C
3D
4A,
4B
4C
4D
5A,
5B
5C
5D
6A,
6B
6C
6D
7A,
7B
7C
7D
8A,
8B
8C
8D
9A,
9B
9C
9D
1B
1C
2B
2C
3B
3C
4B
4C
5B
5C
6B
6C
7B
7C
8B
8C
9B
9C
1.1
2.1
3.1
4.1
5.1
6.1
7.1
8.1
9.1
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n1
3
,
2
,
2
,
2
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
[0298] Вариант осуществления P24. Способ лечения синдрома сухого глаза, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения структурной формулы (I):  (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где: X представляет собой O, NH или S; n1 представляет собой целое число от 0 до 4; m1 и v1 каждое независимо представляет собой 1 или 2; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, -CX, CHX, -(CH)CX, -OR, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или галогеналкил; R представляет собой водород, -COR, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил; Rпредставляет собой водород, -COR, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; R представляет собой водород, -COR, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R и R независимо представляют собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R, R, R, R, R, R,R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R заместители, присоединенные к одному и тому же атому азота, необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; и X, X, X, X, X, X, X, X и X независимо представляют собой -Cl, -Br, -I или -F.
[0299] Вариант осуществления P25. Способ по варианту осуществления P24, где синдром сухого глаза представляет собой расстройство слезной железы.
[0300] Вариант осуществления P26. Способ по варианту осуществления P24, дополнительно включающий введение субъекту агента от сухого глаза.
1
1.1
1.1
1.1
1A
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1D
1D
1B
1C
1A
1B
1A
1B
1D
1B
1D
1B
1D
1
1
2
2.1
2.1
2.1
2A
3
3D
3B
3C
3D
3A
3B
3C
4
4D
4B
4C
4D
4A
4B
4C
3
4
5
5D
5B
5C
5D
5A
5B
5C
3
4
6
6.1
6.1
6.1
6A
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6D
6D
6B
6C
6A
6B
6A
6B
6D
6B
6D
6B
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7A
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7D
7D
7B
7C
7A
7B
7A
7A
7C
7B
7D
7B
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8A
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8D
8D
8B
8C
8A
8B
8A
8B
8D
8B
8D
8B
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9A
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9D
9D
9B
9C
9A
9B
9A
9B
9D
9B
9D
9B
9D
9.1
9.1
1A,
1B
1C
1D
2A,
2B
2C
2D
3A,
3B
3C
3D
4A,
4B
4C
4D
5A,
5B
5C
5D
6A,
6B
6C
6D
7A,
7B
7C
7D
8A,
8B
8C
8D
9A,
9B
9C
9D
1B
1C
2B
2C
3B
3C
4B
4C
5B
5C
6B
6C
7B
7C
8B
8C
9B
9C
1.1
2.1
3.1
4.1
5.1
6.1
7.1
8.1
9.1
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n1
3
,
2
2
,
2
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
[0301] Вариант осуществления P27. Способ увеличения слезотечения, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения структурной формулы (I):  (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где: X представляет собой O, NH или S; n1 представляет собой целое число от 0 до 4; m1 и v1 каждое независимо представляет собой 1 или 2; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, -CX, CHX, -(CH)CX, -OR, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или галогеналкил; R представляет собой водород, -COR, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил; Rпредставляет собой водород, -COR, -C(O)NHNRR, -C(O)OR, -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; R представляет собой водород, -COR, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R и R независимо представляют собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R, R, R, R, R, R,R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R заместители, присоединенные к одному и тому же атому азота, необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; и X, X, X, X, X, X, X, X и X независимо представляют собой -Cl, -Br, -I или -F.
1
1.1
1.1
1.1
1A
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1D
1D
1B
1C
1A
1B
1A
1B
1D
1B
1D
1B
1D
1
1
2
2.1
2.1
2.1
2A
3
3D
3B
3C
3D
3A
3B
3C
4
4D
4B
4C
4D
4A
4B
4C
3
4
5
5D
5B
5C
5D
5A
5B
5C
3
4
6
6.1
6.1
6.1
6A
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6D
6D
6B
6C
6A
6B
6A
6B
6D
6B
6D
6B
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7A
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7D
7D
7B
7C
7A
7B
7A
7A
7C
7B
7D
7B
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8A
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8D
8D
8B
8C
8A
8B
8A
8B
8D
8B
8D
8B
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9A
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9D
9D
9B
9C
9A
9B
9A
9B
9D
9B
9D
9B
9D
9.1
9.1
1A,
1B
1C
1D
2A,
2B
2C
2D
3A,
3B
3C
3D
4A,
4B
4C
4D
5A,
5B
5C
5D
6A,
6B
6C
6D
7A,
7B
7C
7D
8A,
8B
8C
8D
9A,
9B
9C
9D
1B
1C
2B
2C
3B
3C
4B
4C
5B
5C
6B
6C
7B
7C
8B
8C
9B
9C
1.1
2.1
3.1
4.1
5.1
6.1
7.1
8.1
9.1
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n1
3
2
,
2
,
2
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
[0302] Вариант осуществления P28. Способ активации кистофиброзного трансмембранного регулятора проводимости (КФТР), включающий приведение КФТР в контакт с соединением структурной формулы (I):  (I) или его фармацевтически приемлемой солью, где: X представляет собой O, NH или S; n1 представляет собой целое число от 0 до 4; m1 и v1 каждое независимо представляет собой 1 или 2; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, -CX, CHX, -(CH)CX, -OR, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или галогеналкил; R представляет собой водород, -COR, -C(O)NHNRR, -C(O)OR, -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил; Rпредставляет собой водород, -COR, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; R представляет собой водород, -COR, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R и R независимо представляют собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R, R, R, R, R, R,R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R заместители, присоединенные к одному и тому же атому азота, необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; и X, X, X, X, X, X, X, X и X независимо представляют собой -Cl, -Br, -I или -F.
[0303] Дополнительные варианты осуществления, раскрытые в настоящем описании, включают варианты осуществления от 1 до 69.
1
1.1
1.1
1.1
1A
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1D
1D
1B
1C
1A
1B
1A
1B
1D
1B
1D
1B
1D
1.1
1.1
2
2.1
2.1
2A
3
3D
3B
3C
3D
3A
3B
3C
4
4D
4B
4C
4D
4A
4B
4C
3
4
3
4
5
5D
5B
5C
5D
5A
5B
5C
3
4
6
6.1
6.1
6.1
6A
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6D
6D
6B
6C
6A
6B
6A
6B
6D
6B
6D
6B
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7A
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7D
7D
7B
7C
7A
7B
7A
7A
7C
7B
7D
7B
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8A
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8D
8D
8B
8C
8A
8B
8A
8B
8D
8B
8D
8B
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9A
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9D
9D
9B
9C
9A
9B
9A
9B
9D
9B
9D
9B
9D
9.1
9.1
1
6
6
7
1
9
8
9
1A,
1B
1C
1D
2A,
2B
2C
2D
3A,
3B
3C
3D
4A,
4B
4C
4D
5A,
5B
5C
5D
6A,
6B
6C
6D
7A,
7B
7C
7D
8A,
8B
8C
8D
9A,
9B
9C
9D
1B
1C
2B
2C
3B
3C
4B
4C
5B
5C
6B
6C
7B
7C
8B
8C
9B
9C
1.1
2.1
6.1
7.1
8.1
9.1
2
2.1
2.1
3
4
6
2
2.1
2.1
3
4
9
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
3
2
n2
3
2
8
2
4
,
2
,
2
,
2
3
2
2
n6
v6
m6
2
3
2
3
2
2
n7
v7
m7
2
3
2
3
2
2
n8
v8
m8
2
3
2
3
2
2
n9
v9
m9
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
2
n2
3
1
3
2
2
n2
3
1
3
2,
2
2
2
1
3
2
3
2
1
3
[0304] Вариант осуществления 1. Соединение формулы I:  (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где: X представляет собой -O- или -S-; n1, n2, n6, n7, n8 и n9 независимо представляют собой целое число от 0 до 4; m1, m6, m7, m8, m9, v1, v6, v7, v8 и v9 каждое независимо представляет собой 1 или 2; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, -CX, -CH, -(CH)CX, -OR, замещенный или незамещенный C-C алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или C-C галогеналкил; R представляет собой водород, -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, -C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил; Rпредставляет собой водород, -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила; R представляет собой водород, -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R и R, R и R, R и R и R и R необязательно соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила;RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R и R независимо представляют собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R, R, R, R, R, R,R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R заместители, присоединенные к одному и тому же атому азота, необязательно могут быть соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; и X, X, X, X, X и X независимо представляют собой -Cl, -Br, -I или -F; при условии, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -(CH)CX; n2 равно 1; X представляет собой фтор; R представляет собой водород; и R представляет собой замещенный или незамещенный C-C алкил, то R не является -NO; и когда X представляет собой -O-; R представляет собой -(CH)CX; n2 равно 1; X представляет собой фтор; R представляет собой водород; и R представляет собой замещенный или незамещенный C-C алкил, то R не является -NO при условии, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -CH(CF)H; R представляет собой водород; и R представляет собой незамещенный C-C алкил, то R не является -NO; при условии, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -CH(CF); R и R независимо представляют собой незамещенный C-C алкил, то R не является водородом; и при условии, когда X представляет собой -O-, и R представляет собой метил, замещенный циклоалкилом, то R и R представляют собой водород.
2
2.1
2.1
3
2
n2
3
2
4
[0305] Вариант осуществления 2. Соединение по варианту осуществления 1, где R представляет собой -CX, -(CH)CX или C-C галогеналкил.
3
4
5
1
4
[0306] Вариант осуществления 3. Соединение по варианту осуществления 1 или 2, где R, Rи R независимо представляют собой водород или замещенный или незамещенный C-C алкил.
1
1D
1D
1.1
1.1
6
6.1
6.1
6.1
6D
6D
6.1
6.1
7
7D
7D
7.1
7.1
8
8D
8D
8.1
8.1
9
9D
9D
9.1
9.1
1D
6D
7D
8D
9D
3
3
3
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
2
[0307] Вариант осуществления 4. Соединение по варианту осуществления 1, 2 или 3, где: R представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CHF, -CHF, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CHF, -CHF, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CHF, -CHF, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; и R представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CHF, -CHF, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил, где R, R, R, R и R независимо представляют собой водород или метил.
7
8
[0308] Вариант осуществления 5. Соединение по варианту осуществления 4, где R и R независимо представляют собой водород.
[0309] Вариант осуществления 6. Соединение по варианту осуществления 1, где соединение представлено формулой IA: (IA) или его фармацевтически приемлемой солью.
2
2.1
2.1
3
2
n2
3
2
4
[0310] Вариант осуществления 7. Соединение по варианту осуществления 6, где R представляет собой -CX, -(CH)CX, или C-C галогеналкил.
3
4
5
[0311] Вариант осуществления 8. Соединение по варианту осуществления 6 или 7, где R, Rи R независимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил.
1
1.1
1.1
1.1
1D
1D
1.1
1.1
6
6.1
6.1
6.1
6D
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7D
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8D
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9D
9D
9.1
9.1
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
[0312] Вариант осуществления 9. Соединение по варианту осуществления 6, 7 или 8, где: R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; и R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил.
7
8
[0313] Вариант осуществления 10. Соединение по варианту осуществления 9, где Rи R независимо представляют собой водород.
3
4
5
6
6.1
6.1
6.1
6D
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7D
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8D
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9D
9D
9.1
9.1
1D
6D
7D
8D
9D
1.1
2.1
6.1
7.1
8.1
9.1
3
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
2
[0314] Вариант осуществления 11. Соединение по варианту осуществления 6 или 7, где: R и Rнезависимо представляют собой метил или этил; R представляет собой водород; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; и R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; где R, R, R, R и R независимо представляют собой водород или метил, и X, X, X, X, X и X независимо представляют собой -F.
1
5
6
7
8
9
2
2
2
[0315] Вариант осуществления 12. Соединение по варианту осуществления 11, где: R представляет собой водород, галоген, -NO или -COOH; R представляет собой водород; R представляет собой водород, галоген -NO или -COOH; R и R независимо представляют собой водород; и R представляет собой водород, галоген NO или -COOH.
3
4
[0316] Вариант осуществления 13. Соединение по варианту осуществления 6 или 7, где R и Rнезависимо представляют собой водород, метил или этил.
2
2
4
[0317] Вариант осуществления 14. Соединение по варианту осуществления 4, где R представляет собой C-C алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора.
1
5
6
7
8
9
[0318] Вариант осуществления 15. Соединение по варианту осуществления 6, 7 или 14, где R, R, R, R, R и R представляют собой водород.
1
6
[0319] Вариант осуществления 16. Соединение по варианту осуществления 6 или 7, где Rи R соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного пиразолила, оксазолила или тиазолила.
3
4
[0320] Вариант осуществления 17. Соединение по варианту осуществления 16, где R и R независимо представляют собой водород, метил или этил.
[0321] Вариант осуществления 18. Соединение по варианту осуществления 16, где соединение представлено формулой IB, IC, ID или IE:  (IB),  (IC),
(ID),  (IE).
7
8
9
[0322] Вариант осуществления 19. Соединение по варианту осуществления 18, где R, R и R представляют собой водород.
2
3
2
2
2
2
[0323] Вариант осуществления 20. Соединение по варианту осуществления 14, 15, 16, 18 или 19, где R представляет собой -CH(CF) или -CH(CF)H.
[0324] Вариант осуществления 21. Соединение по варианту осуществления 1, где соединение выбирают из:
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
,  или
.
2
3
4
1
6
7
8
9
2
4
3
2
3
[0325] Вариант осуществления 22. Соединение формулы I:  (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где: X представляет собой -O-; R представляет собой C-C галогеналкил; R представляет собой водород; R представляет собой -CH или -CHCH; и R, R, R, R и R представляют собой водород.
2
[0326] Вариант осуществления 23. Соединение по варианту осуществления 22, где Rявляется замещенным по меньшей мере четырьмя атомами фтора.
1
1.1
1.1
1.1
1A
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1D
1D
1B
1C
1A
1B
1A
1B
1D
1B
1D
1B
1D
1.1
1.1
2
2.1
2.1
2A
3
3D
3B
3C
3D
3A
3B
3C
4
4D
4B
4C
4D
4A
4B
4C
3
4
3
4
5
5D
5B
5C
5D
5A
5B
5C
3
4
6
6.1
6.1
6.1
6A
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6D
6D
6B
6C
6A
6B
6A
6B
6D
6B
6D
6B
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7A
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7D
7D
7B
7C
7A
7B
7A
7A
7C
7B
7D
7B
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8A
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8D
8D
8B
8C
8A
8B
8A
8B
8D
8B
8D
8B
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9A
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9D
9D
9B
9C
9A
9B
9A
9B
9D
9B
9D
9B
9D
9.1
9.1
1
6
6
7
1
9
8
9
1A,
1B
1C
1D
2A,
2B
2C
2D
3A,
3B
3C
3D
4A,
4B
4C
4D
5A,
5B
5C
5D
6A,
6B
6C
6D
7A,
7B
7C
7D
8A,
8B
8C
8D
9A,
9B
9C
9D
1B
1C
2B
2C
3B
3C
4B
4C
5B
5C
6B
6C
7B
7C
8B
8C
9B
9C
1.1
2.1
6.1
7.1
8.1
9.1
2
2.1
2.1
3
4
6
2
2.1
2.1
3
4
9
2
3
4
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
3
2
n2
3
2
8
,
2
,
2
,
2
3
2
2
n6
v6
m6
2
3
2
3
2
2
n7
v7
m7
2
3
2
3
2
2
n8
v8
m8
2
3
2
3
2
2
n9
v9
m9
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
2
n2
3
1
3
2
2
n2
3
1
3
2,
[0327] Вариант осуществления 24. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый наполнитель и соединение формулы I:  (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где: X представляет собой -O- или -S-; n1, n2, n6, n7, n8 и n9 независимо представляют собой целое число от 0 до 4; m1, m6, m7, m8, m9, v1, v6, v7, v8 и v9 каждое независимо представляет собой 1 или 2; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, -CX, CH, -(CH)CX, -OR, замещенный или незамещенный C-C алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или галогеналкил; R представляет собой водород, -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил; Rпредставляет собой водород, -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила; R представляет собой водород, -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R и R, R и R, R и R или R и R необязательно соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила; RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R и R независимо представляют собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R, R, R, R, R, R,R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R заместители, присоединенные к одному и тому же атому азота, необязательно могут быть соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; и X, X, X, X, X и X независимо представляют собой -Cl, -Br, -I или -F; при условии, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -(CH)CX; n2 равно 1; X представляет собой фтор; R представляет собой водород; и R представляет собой замещенный или незамещенный C-C алкил, то R не является -NO; и когда X представляет собой -O-; R представляет собой -(CH)CX; n2 представляет собой 1; X представляет собой фтор; R представляет собой водород; и R представляет собой замещенный или незамещенный C-C алкил, то R не является -NO и при условии, когда X представляет собой -O-, и R представляет собой метил, замещенный циклоалкилом, то R и R представляют собой водород.
2
2.1
2.1
3
2
n2
3
2
4
[0328] Вариант осуществления 25. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 24, где R представляет собой -CX, -(CH)CX или C-C галогеналкил.
3
4
5
1
4
[0329] Вариант осуществления 26. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 24 или 25, где R, Rи R независимо представляют собой водород или замещенный или незамещенный C-C алкил.
1
1D
1D
1.1
1.1
6
6.1
6.1
6.1
6D
6D
6.1
6.1
7
7D
7D
7.1
7.1
8
8D
8D
8.1
8.1
9
9D
9D
9.1
9.1
1D
6D
7D
8D
9D
3
3
3
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
2
[0330] Вариант осуществления 27. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 24, 25 или 26, где: R представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CHF, -CHF, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CHF, -CHF, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CHF, -CHF, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; и R представляет собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -CHF, -CHF, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил, где R, R, R, R и R независимо представляют собой водород или метил.
7
8
[0331] Вариант осуществления 28. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 27, где R и R независимо представляют собой водород.
[0332] Вариант осуществления 29. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 24, где соединение представлено формулой IA:  (IA) или его фармацевтически приемлемой солью.
2
2.1
2.1
3
2
n2
3
2
4
[0333] Вариант осуществления 30. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 29, где R представляет собой -CX, -(CH)CX или C-C галогеналкил.
3
4
5
1
4
[0334] Вариант осуществления 31. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 29 или 30, где R, Rи R независимо представляют собой водород или замещенный или незамещенный C-C алкил.
1
1.1
1.1
1.1
1D
1D
1.1
1.1
6
6.1
6.1
6.1
6D
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7D
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8D
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9D
9D
9.1
9.1
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
[0335] Вариант осуществления 32. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 29, 30 или 31, где: R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; и R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил.
7
8
[0336] Вариант осуществления 33. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 32, где Rи R независимо представляют собой водород.
3
4
5
6
6.1
6.1
6.1
6D
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7D
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8D
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9D
9D
9.1
9.1
1D
6D
7D
8D
9D
1.1
2.1
6.1
7.1
8.1
9.1
3
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
2
[0337] Вариант осуществления 34. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 29 или 30, где: R и Rнезависимо представляют собой метил или этил; R независимо представляет собой водород; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; R представляет собой водород, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -NO, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; и R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -C(O)R, -C(O)OR, -OCX, -OCHX или замещенный или незамещенный алкил; где R, R, R, R и R независимо представляют собой водород или метил, и X, X, X, X, X и X независимо представляют собой -F.
1
-
5
6
7
8
9
2
2
2
[0338] Вариант осуществления 35. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 34, где: R представляет собой водород, галоген, -NO, или -COOH; R представляет собой водород; R представляет собой водород, галоген -NO, или -COOH; R и R независимо представляют собой водород; и R представляет собой водород, галоген NO или -COOH.
3
4
[0339] Вариант осуществления 36. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 29 или 30, где R представляет собой Rнезависимо представляют собой водород, метил или этил.
2
2
4
[0340] Вариант осуществления 37. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 36, где R представляет собой C-C алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора.
1
6
7
8
9
[0341] Вариант осуществления 38. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 37, где R, R, R, R и R независимо представляют собой водород.
1
6
3
4
[0342] Вариант осуществления 39. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 29 или 30, где: Rи R соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного пиразолила, оксазолила или тазолила; и R и R независимо представляют собой водород, метил или этил.
[0343] Вариант осуществления 40. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 39, где соединение представлено формулой IB, IC, ID или IE:
5
7
8
9
[0344] Вариант осуществления 41. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 40, где R, R, R и R независимо представляют собой водород.
2
3
2
2
2
2
[0345] Вариант осуществления 42. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 30, где R представляет собой -CH(CF) или -CH(CF)H.
[0346] Вариант осуществления 43. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 24, где соединение выбирают из: , ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
,  или
.
2
3
4
1
6
7
8
9
2
4
3
2
3
[0347] Вариант осуществления 44. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый наполнитель и соединение формулы I:  (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где: X представляет собой -O-; R представляет собой C-C галогеналкил; R представляет собой водород; R представляет собой -CH или -CHCH; и R, R, R, R и R представляют собой водород.
2
[0348] Вариант осуществления 45. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 44, где Rявляется замещенным по меньшей мере четырьмя атомами фтора.
1
1.1
1.1
1.1
1A
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1D
1D
1B
1C
1A
1B
1A
1B
1D
1B
1D
1B
1D
1.1
1.1
2
2.1
2.1
2.1
2A
3
3D
3B
3C
3D
3A
3B
3C
4
4D
4B
4C
4D
4A
4B
4C
3
4
3
4
5
5D
5B
5C
5D
5A
5B
5C
3
4
6
6.1
6.1
6.1
6A
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6D
6D
6B
6C
6A
6B
6A
6B
6D
6B
6D
6B
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7A
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7D
7D
7B
7C
7A
7B
7A
7A
7C
7B
7D
7B
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8A
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8D
8D
8B
8C
8A
8B
8A
8B
8D
8B
8D
8B
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9A
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9D
9D
9B
9C
9A
9B
9A
9B
9D
9B
9D
9B
9D
9.1
9.1
1
6
6
7
1
9
8
9
1A,
1B
1C
1D
2A,
2B
2C
2D
3A,
3B
3C
3D
4A,
4B
4C
4D
5A,
5B
5C
5D
6A,
6B
6C
6D
7A,
7B
7C
7D
8A,
8B
8C
8D
9A,
9B
9C
9D
1B
1C
2B
2C
3B
3C
4B
4C
5B
5C
6B
6C
7B
7C
8B
8C
9B
9C
1.1
2.1
6.1
7.1
8.1
9.1
2
2.1
2.1
3
4
6
2
2.1
2.1
3
4
9
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n2
3
,
2
,
2
,
2
3
2
2
n6
v6
m6
2
3
2
3
2
2
n7
v7
m7
2
3
2
3
2
2
n8
v8
m8
2
3
2
3
2
2
n9
v9
m9
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
2
n2
3
1
3
2
2
n2
3
1
3
2
[0349] Вариант осуществления 46. Способ лечения запора у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы I:  (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где: X представляет собой -O-, -NH- или -S-; n1, n2, n6, n7, n8 и n9 независимо представляют собой целое число от 0 до 4; m1, m6, m7, m8, m9, v1, v6, v7, v8 и v9 каждое независимо представляет собой 1 или 2; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, -CX, CHX, -(CH)CX, -OR, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или галогеналкил; R представляет собой водород, -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил; Rпредставляет собой водород, -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила; R представляет собой водород, -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R и R, R и R, R и R или R и R необязательно соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила; RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R и R независимо представляют собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R, R, R, R, R, R,R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R заместители, присоединенные к одному и тому же атому азота, необязательно могут быть соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; и X, X, X, X, X и X независимо представляют собой -Cl, -Br, -I или -F; при условии, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -(CH)CX; n2 равно 1; X представляет собой фтор; R представляет собой водород; и R представляет собой замещенный или незамещенный C-C алкил, то R не является -NO; и когда X представляет собой -O-; R представляет собой -(CH)CX; n2 равно 1; X представляет собой фтор; R представляет собой водород; и R представляет собой замещенный или незамещенный C-C алкил, то R не является -NO.
[0350] Вариант осуществления 47. Способ по варианту осуществления 46, дополнительно включающий введение субъекту агента от запора.
[0351] Вариант осуществления 48. Способ по варианту осуществления 46 или 47, где соединение вводят перорально.
[0352] Вариант осуществления 49. Способ по варианту осуществления 46, 47 или 48, где запор представляет собой опиоид-индуцированный запор, хронический идиопатический запор или синдромом раздраженного кишечника с преобладанием запоров.
1
1.1
1.1
1.1
1A
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1D
1D
1B
1C
1A
1B
1A
1B
1D
1B
1D
1B
1D
1.1
1.1
2
2.1
2.1
2.1
2A
3
3D
3B
3C
3D
3A
3B
3C
4
4D
4B
4C
4D
4A
4B
4C
3
4
3
4
5
5D
5B
5C
5D
5A
5B
5C
3
4
6
6.1
6.1
6.1
6A
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6D
6D
6B
6C
6A
6B
6A
6B
6D
6B
6D
6B
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7A
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7D
7D
7B
7C
7A
7B
7A
7A
7C
7B
7D
7B
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8A
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8D
8D
8B
8C
8A
8B
8A
8B
8D
8B
8D
8B
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9A
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9D
9D
9B
9C
9A
9B
9A
9B
9D
9B
9D
9B
9D
9.1
9.1
1
6
6
7
1
9
8
9
1A,
1B
1C
1D
2A,
2B
2C
2D
3A,
3B
3C
3D
4A,
4B
4C
4D
5A,
5B
5C
5D
6A,
6B
6C
6D
7A,
7B
7C
7D
8A,
8B
8C
8D
9A,
9B
9C
9D
1B
1C
2B
2C
3B
3C
4B
4C
5B
5C
6B
6C
7B
7C
8B
8C
9B
9C
1.1
2.1
6.1
7.1
8.1
9.1
2
2.1
2.1
3
4
6
2
2.1
2.1
3
4
9
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n2
3
,
2
,
2
,
2
3
2
2
n6
v6
m6
2
3
2
3
2
2
n7
v7
m7
2
3
2
3
2
2
n8
v8
m8
2
3
2
3
2
2
n9
v9
m9
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
2
n2
3
1
3
2
2
n2
3
1
3
2
[0353] Вариант осуществления 50. Способ лечения синдрома сухого глаза у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы I:  (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где: X представляет собой -O-, -NH- или -S-; n1, n2, n6, n7, n8 и n9 независимо представляют собой целое число от 0 до 4; m1, m6, m7, m8, m9, v1, v6, v7, v8 и v9 каждое независимо представляет собой 1 или 2; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, -CX, CHX, -(CH)CX, -OR, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или галогеналкил; R представляет собой водород, -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил; Rпредставляет собой водород, -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила; R представляет собой водород, -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R и R, R и R, R и R или R и R необязательно соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила; RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R и R независимо представляют собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R, R, R, R, R, R,R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R заместители, присоединенные к одному и тому же атому азота, необязательно могут быть соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; и X, X, X, X, X и X независимо представляют собой -Cl, -Br, -I или -F; при условии, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -(CH)CX; n2 равно 1; X представляет собой фтор; R представляет собой водород; и R представляет собой замещенный или незамещенный C-C алкил, то R не является -NO; и когда X представляет собой -O-; R представляет собой -(CH)CX; n2 равно 1; X представляет собой фтор; R представляет собой водород; и R представляет собой замещенный или незамещенный C-C алкил, то R не является -NO.
[0354] Вариант осуществления 51. Способ по варианту осуществления 50, где синдром сухого глаза представляет собой расстройство слезной железы.
[0355] Вариант осуществления 52. Способ по варианту осуществления 50 или 51, дополнительно включающий введение субъекту агента от сухого глаза.
[0356] Вариант осуществления 53. Способ увеличения слезотечения, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I:  (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где:
1
1.1
1.1
1.1
1A
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1D
1D
1B
1C
1A
1B
1A
1B
1D
1B
1D
1B
1D
1.1
1.1
2
2.1
2.1
2.1
2A
3
3D
3B
3C
3D
3A
3B
3C
4
4D
4B
4C
4D
4A
4B
4C
3
4
3
4
5
5D
5B
5C
5D
5A
5B
5C
3
4
6
6.1
6.1
6.1
6A
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6D
6D
6B
6C
6A
6B
6A
6B
6D
6B
6D
6B
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7A
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7D
7D
7B
7C
7A
7B
7A
7A
7C
7B
7D
7B
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8A
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8D
8D
8B
8C
8A
8B
8A
8B
8D
8B
8D
8B
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9A
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9D
9D
9B
9C
9A
9B
9A
9B
9D
9B
9D
9B
9D
9.1
9.1
1
6
6
7
1
9
8
9
1A,
1B
1C
1D
2A,
2B
2C
2D
3A,
3B
3C
3D
4A,
4B
4C
4D
5A,
5B
5C
5D
6A,
6B
6C
6D
7A,
7B
7C
7D
8A,
8B
8C
8D
9A,
9B
9C
9D
1B
1C
2B
2C
3B
3C
4B
4C
5B
5C
6B
6C
7B
7C
8B
8C
9B
9C
1.1
2.1
6.1
7.1
8.1
9.1
2
2.1
2.1
3
4
6
2
2.1
2.1
3
4
9
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n2
3
,
2
,
2
,
2
3
2
2
n6
v6
m6
2
3
2
3
2
2
n7
v7
m7
2
3
2
3
2
2
n8
v8
m8
2
3
2
3
2
2
n9
v9
m9
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
2
n2
3
1
3
2
2
n2
3
1
3
2
X представляет собой -O-, -NH- или -S-; n1, n2, n6, n7, n8 и n9 независимо представляют собой целое число от 0 до 4; m1, m6, m7, m8, m9, v1, v6, v7, v8 и v9 каждое независимо представляет собой 1 или 2; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, -CX, CHX, -(CH)CX, -OR, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или галогеналкил; R представляет собой водород, -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил; Rпредставляет собой водород, -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила; R представляет собой водород, -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R и R, R и R, R и R или R и R необязательно соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила; RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R и R независимо представляют собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R, R, R, R, R, R,R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R заместители, присоединенные к одному и тому же атому азота, необязательно могут быть соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; и X, X, X, X, X и X независимо представляют собой -Cl, -Br, -I или -F; при условии, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -(CH)CX; n2 равно 1; X представляет собой фтор; R представляет собой водород; и R представляет собой замещенный или незамещенный C-C алкил, то R не является -NO; и когда X представляет собой -O-; R представляет собой -(CH)CX; n2 равно 1; X представляет собой фтор; R представляет собой водород; и R представляет собой замещенный или незамещенный C-C алкил, то R не является -NO.
1
1.1
1.1
1.1
1A
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1D
1D
1B
1C
1A
1B
1A
1B
1D
1B
1D
1B
1D
1.1
1.1
2
2.1
2.1
2.1
2A
3
3D
3B
3C
3D
3A
3B
3C
4
4D
4B
4C
4D
4A
4B
4C
3
4
3
4
5
5D
5B
5C
5D
5A
5B
5C
3
4
6
6.1
6.1
6.1
6A
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6D
6D
6B
6C
6A
6B
6A
6B
6D
6B
6D
6B
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7A
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7D
7D
7B
7C
7A
7B
7A
7A
7C
7B
7D
7B
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8A
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8D
8D
8B
8C
8A
8B
8A
8B
8D
8B
8D
8B
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9A
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9D
9D
9B
9C
9A
9B
9A
9B
9D
9B
9D
9B
9D
9.1
9.1
1
6
6
7
1
9
8
9
1A,
1B
1C
1D
2A,
2B
2C
2D
3A,
3B
3C
3D
4A,
4B
4C
4D
5A,
5B
5C
5D
6A,
6B
6C
6D
7A,
7B
7C
7D
8A,
8B
8C
8D
9A,
9B
9C
9D
1B
1C
2B
2C
3B
3C
4B
4C
5B
5C
6B
6C
7B
7C
8B
8C
9B
9C
1.1
2.1
6.1
7.1
8.1
9.1
2
2.1
2.1
3
4
6
2
2.1
2.1
3
4
9
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n2
3
,
2
,
2
,
2
3
2
2
n6
v6
m6
2
3
2
3
2
2
n7
v7
m7
2
3
2
3
2
2
n8
v8
m8
2
3
2
3
2
2
n9
v9
m9
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
2
n2
3
1
3
2
2
n2
3
1
3
2
[0357] Вариант осуществления 54. Способ активации кистофиброзного трансмембранного регулятора проводимости (КФТР), включающий приведение КФТР в контакт с эффективным количеством соединения формулы I:  (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где: X представляет собой -O-, -NH- или -S-; n1, n2, n6, n7, n8 и n9 независимо представляют собой целое число от 0 до 4; m1, m6, m7, m8, m9, v1, v6, v7, v8 и v9 каждое независимо представляет собой 1 или 2; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, -CX, CHX, -(CH)CX, -OR, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или галогеналкил; R представляет собой водород, -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил; Rпредставляет собой водород, -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила; R представляет собой водород, -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R и R, R и R, R и R или R и R необязательно соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила; RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R и R независимо представляют собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R, R, R, R, R, R,R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R заместители, присоединенные к одному и тому же атому азота, необязательно могут быть соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; и X, X, X, X, X и X независимо представляют собой -Cl, -Br, -I или -F; при условии, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -(CH)CX; n2 равно 1; X представляет собой фтор; R представляет собой водород; и R представляет собой замещенный или незамещенный C-C алкил, то R не является -NO; и когда X представляет собой -O-; R представляет собой -(CH)CX; n2 представляет собой 1; X представляет собой фтор; R представляет собой водород; и R представляет собой замещенный или незамещенный C-C алкил, то R не является -NO.
1
1.1
1.1
1.1
1A
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1D
1D
1B
1C
1A
1B
1A
1B
1D
1B
1D
1B
1D
1.1
1.1
2
2.1
2.1
2.1
2A
3
3D
3B
3C
3D
3A
3B
3C
4
4D
4B
4C
4D
4A
4B
4C
3
4
3
4
5
5D
5B
5C
5D
5A
5B
5C
3
4
6
6.1
6.1
6.1
6A
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6D
6D
6B
6C
6A
6B
6A
6B
6D
6B
6D
6B
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7A
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7D
7D
7B
7C
7A
7B
7A
7A
7C
7B
7D
7B
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8A
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8D
8D
8B
8C
8A
8B
8A
8B
8D
8B
8D
8B
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9A
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9D
9D
9B
9C
9A
9B
9A
9B
9D
9B
9D
9B
9D
9.1
9.1
1
6
6
7
1
9
8
9
1A,
1B
1C
1D
2A,
2B
2C
2D
3A,
3B
3C
3D
4A,
4B
4C
4D
5A,
5B
5C
5D
6A,
6B
6C
6D
7A,
7B
7C
7D
8A,
8B
8C
8D
9A,
9B
9C
9D
1B
1C
2B
2C
3B
3C
4B
4C
5B
5C
6B
6C
7B
7C
8B
8C
9B
9C
1.1
2.1
6.1
7.1
8.1
9.1
2
2.1
2.1
3
4
6
2
2.1
2.1
3
4
9
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n2
3
,
2
,
2
,
2
3
2
2
n6
v6
m6
2
3
2
3
2
2
n7
v7
m7
2
3
2
3
2
2
n8
v8
m8
2
3
2
3
2
2
n9
v9
m9
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
2
n2
3
3
2
2
n2
3
3
2
[0358] Вариант осуществления 55. Способ лечения холестатического заболевания печени у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы I:  (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где: X представляет собой -O-, -NH- или -S-; n1, n2, n6, n7, n8 и n9 независимо представляют собой целое число от 0 до 4; m1, m6, m7, m8, m9, v1, v6, v7, v8 и v9 каждое независимо представляет собой 1 или 2; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, -CX, CHX, -(CH)CX, -OR, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или галогеналкил; R представляет собой водород, -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил; Rпредставляет собой водород, -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила; R представляет собой водород, -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R и R, R и R, R и R или R и R необязательно соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила; RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R и R независимо представляют собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R, R, R, R, R, R,R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R заместители, присоединенные к одному и тому же атому азота, необязательно могут быть соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; и X, X, X, X, X и X независимо представляют собой -Cl, -Br, -I или -F; при условии, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -(CH)CX; n2 равно 1; X представляет собой фтор; R представляет собой водород; и R представляет собой -CH, то R не является -NO; и когда X представляет собой -O-; R представляет собой -(CH)CX; n2 равно 1; X представляет собой фтор; R представляет собой водород; и R представляет собой -CH, то R не является -NO.
1
1.1
1.1
1.1
1A
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1D
1D
1B
1C
1A
1B
1A
1B
1D
1B
1D
1B
1D
1.1
1.1
2
2.1
2.1
2.1
2A
3
3D
3B
3C
3D
3A
3B
3C
4
4D
4B
4C
4D
4A
4B
4C
3
4
3
4
5
5D
5B
5C
5D
5A
5B
5C
3
4
6
6.1
6.1
6.1
6A
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6D
6D
6B
6C
6A
6B
6A
6B
6D
6B
6D
6B
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7A
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7D
7D
7B
7C
7A
7B
7A
7A
7C
7B
7D
7B
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8A
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8D
8D
8B
8C
8A
8B
8A
8B
8D
8B
8D
8B
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9A
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9D
9D
9B
9C
9A
9B
9A
9B
9D
9B
9D
9B
9D
9.1
9.1
1
6
6
7
1
9
8
9
1A,
1B
1C
1D
2A,
2B
2C
2D
3A,
3B
3C
3D
4A,
4B
4C
4D
5A,
5B
5C
5D
6A,
6B
6C
6D
7A,
7B
7C
7D
8A,
8B
8C
8D
9A,
9B
9C
9D
1B
1C
2B
2C
3B
3C
4B
4C
5B
5C
6B
6C
7B
7C
8B
8C
9B
9C
1.1
2.1
6.1
7.1
8.1
9.1
2
2.1
2.1
3
4
6
2
2.1
2.1
3
4
9
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n2
3
,
2
,
2
,
2
3
2
2
n6
v6
m6
2
3
2
3
2
2
n7
v7
m7
2
3
2
3
2
2
n8
v8
m8
2
3
2
3
2
2
n9
v9
m9
2
3
2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
2
n2
3
3
2
2
n2
3
3
2
[0359] Вариант осуществления 56. Способ лечения легочного заболевания или расстройства у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы I:  (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где: X представляет собой -O-, -NH- или -S-; n1, n2, n6, n7, n8 и n9 независимо представляют собой целое число от 0 до 4; m1, m6, m7, m8, m9, v1, v6, v7, v8 и v9 каждое независимо представляет собой 1 или 2; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, -CX, CHX, -(CH)CX, -OR, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или галогеналкил; R представляет собой водород, -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил; Rпредставляет собой водород, -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила; R представляет собой водород, -C(O)R, -C(O)NHNRR, -C(O)OR -SOR, C(O)NRR,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, где R и R необязательно могут быть соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R представляет собой водород, галоген, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R и R, R и R, R и R или R и R необязательно соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила; RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R, R, RR, R и R независимо представляют собой водород, галоген, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF, -OCCl, -OCBr, -OCI, -OCHF, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R, R, R, R, R, R,R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R заместители, присоединенные к одному и тому же атому азота, необязательно могут быть соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; и X, X, X, X, X и X независимо представляют собой -Cl, -Br, -I или -F; при условии, когда X представляет собой -O-; R представляет собой -(CH)CX; n2 равно 1; X представляет собой фтор; R представляет собой водород; и R представляет собой -CH, то R не является -NO; и когда X представляет собой -O-; R представляет собой -(CH)CX; n2 равно 1; X представляет собой фтор; R представляет собой водород; и R представляет собой -CH, то R не является -NO.
[0360] Вариант осуществления 57. Способ по варианту осуществления 56, где легочное заболевание или расстройство представляет собой хроническую обструктивную болезнь легких, бронхит, астму и индуцированную сигаретным дымом дисфункцию легких.
[0361] Вариант осуществления 58. Способ лечения запора, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из вариантов осуществления 1-23.
[0362] Вариант осуществления 59. Способ по варианту осуществления 58, дополнительно включающий введение субъекту агента от запора.
[0363] Вариант осуществления 60. Способ по варианту осуществления 58 или 59, где соединение вводят перорально.
[0364] Вариант осуществления 61. Способ по варианту осуществления 58, 59 или 60, где запор представляет собой опиоид-индуцированный запор, хронический идиопатический запор или синдромом раздраженного кишечника с преобладанием запоров.
[0365] Вариант осуществления 62. Способ лечения синдрома сухого глаза, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из вариантов осуществления 1-23.
[0366] Вариант осуществления 63. Способ по варианту осуществления 62, где синдром сухого глаза представляет собой расстройство слезной железы.
[0367] Вариант осуществления 64. Способ по варианту осуществления 62 или 63, дополнительно включающий введение субъекту агента от сухого глаза.
[0368] Вариант осуществления 65. Способ увеличения слезотечения, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из вариантов осуществления 1-23.
[0369] Вариант осуществления 66. Способ активации кистофиброзного трансмембранного регулятора проводимости (КФТР), включающий приведение КФТР в контакт с соединением по любому из вариантов осуществления 1-23.
[0370] Вариант осуществления 67. Способ лечения холестатического заболевания печени у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из вариантов осуществления 1-23.
[0371] Вариант осуществления 68. Способ лечения легочного заболевания или расстройства у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из вариантов осуществления 1-23.
[0372] Вариант осуществления 69. Способ по варианту осуществления 68, где легочное заболевание или расстройство представляет собой хроническую обструктивную болезнь легких, бронхит, астму и индуцированную сигаретным дымом дисфункцию легких.
I. Примеры
Запор
Пример 1
[0373] Выполняли высокопроизводительный скрининг 120000 лекарствоподобных синтетических малых молекул, используя клетки. Активные соединения были охарактеризованы в отношении механизма действия, и одно ведущее соединение (соединение-прототип) тестировали в мышиной модели запора, инициированного лоперамидом.
act
50
act
50
act
act
act
[0374] Было идентифицировано несколько классов новых активаторов КФТР, один из которых, фенилхиноксалиноновый CFTR-J027, полностью активировал проводимость хлоридного канала КФТР при EC, равном ~200 нМ, не вызывая повышения уровня цитоплазматического цАМФ. Введенный перорально CFTR-J027 приводил к нормализации выхода стула и содержанию воды в мышиной модели инициированного лоперамидом запора при ED ~0,5 мг/кг; CFTR-J027 не оказывал влияния на кистозный фиброз у мышей с отсутствующим функциональным КФТР. Измерения тока короткого замыкания, секреции жидкости и перистальтики кишечника у мышей указывали на просекреторное действие CFTR-J027 без прямой стимуляции перистальтики кишечника. Пероральное введение 10 мг/кг CFTR-J027 показало минимальную биодоступность, быстрый метаболизм в печени и уровни в крови <200 нМ, без явной токсичности после продолжительного периода введения.
act
[0375] CFTR-J027 или альтернативные низкомолекулярные направленные на КФТР активаторы могут быть эффективными для лечения запоров.
[0376] Выполняли высокопроизводительный скрининг разнородной коллекции из 120000 лекарствоподобных синтетических соединений, полученных от компании ChemDiv Inc. (Сан-Диего, Калифорния, США) и Asinex (Уинстон-Салем, Северная Каролина, США). Для анализа зависимости активности от структуры тестировали 600 коммерчески доступных аналогов (ChemDiv Inc.) активных соединений, идентифицированных в первичном скрининге. Другие химические вещества приобретали у компании Sigma-Aldrich (Сент-Луис, Миссури, США), если не указано иное.
act
Синтез CFTR-J027
2
2
4
3
act
6
6
1
1
1
13
[0377] К раствору o-фенилендиамина (1 г, 9,24 ммоль) в ДМФ (30 мл) прибавляли карбонат калия (2,5 г, 18,4 ммоль) и бензилбромид (0,73 мл, 6,2 ммоль), затем перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли CHCl, промывали водой, сушили над MgSO и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией с получением промежуточного продукта N-бензилбензен-1,2-диамин в виде коричневой жидкости. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,45-7,31 (м, 5H), 6,86-6,69 (м, 4H), 4,35 (с, 2H), 3,50 (уш., 3H); МС: м/з 199 (M+H). Затем раствор промежуточного соединения (400 мг, 2 ммоль) и 5-нитроизатин (380 мг, 2 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле, и добавляли уксусную кислоту для кристаллизации 3-(2-амино-5-нитрофенил)-1-бензилхиноксалин-2(1H)-она (CFTR-J027) в виде желтого порошка с чистотой >99%. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,15 (д, 1H, J=2,8 Гц), 8,07 (дд, 1H, J=2,7, 9,2 Гц), 7,97 (дд, 1H, J=1,2, 7,9 Гц), 7,82 (уш.с, 2H), 7,60-7,27 (м, 7H), 6,92 (д, 1H, J=9,2 Гц), 5,59 (уш.с, 2H); C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d): δ 155,0, 154,6, 153,3, 136,3, 135,3, 132,8, 132,2, 131,0, 130,0, 129,5, 129,1, 127,7, 127,3, 126,8, 124,1, 116,1, 115,9, 115,4, 45,9; МС: м/з 373 (M+H).
Культура клеток
[0378] Клетки щитовидной железы крыс Fischer (FRT), стабильно ко-экспрессирующие человеческий КФТР дикого типа и чувствительный к галогенидам желтый флуоресцентный белок (YFP)-H148Q, получали, как описано ранее [12]. Клетки культивировали на пластике в модифицированной Куном среде Хама F12, дополненной 10% эмбриональной телячьей сывороткой, 2 мМ L-глутамином, 100 Ед./мл пенициллином и 100 мкг/мл стрептомицином. Для проведения высокопроизводительного скрининга клетки переносили на 96-луночные микропланшеты черного цвета (компании Corning-Costar Corp., Корнинг, Нью-Йорк, США) с плотностью 20000 клеток на лунку. Скрининг выполняли через 24-48 часов после размещения на микропланшетах.
Высокопроизводительный скрининг
2
-
-
-
-
[0379] Скрининг выполняли, используя интегрированную систему Coulter Beckman, оборудованную системой автоматизированного дозирования жидкостей и двумя планшетными ридерами FLUOstar для измерения флуоресценции (BMG Labtechnologies, Дарем, Северная Каролина, США), каждый из которых оборудован шприцевым насосом двойного канала и 500±10 нм фильтром возбуждения и 535±15 нм эмиссионным фильтром (более подробно см. 12). КФТР- и YFP-экспрессирующие клетки FRT выращивали при 37°C/5% CO в течение 24-48 часов после размещения на планшете. Во время проведения анализа клетки промывали три раза забуференным фосфатом физиологическим раствором (PBS) и затем инкубировали в течение 10 мин с 60 мкл PBS, содержащим тестируемые соединения (с концентрацией 10 мкМ) и низкую концентрацию форсколина (125 нМ). Приток I ионов анализировали отдельно в каждой лунке с помощью планшетного ридера путем непрерывной регистрации флуоресценции (200 мс на точку) в течение 2 с (исходный уровень) и затем в течение 12 с после быстрого (<1 с) добавления 165 мкл PBS, в котором 137 мМ Cl заменяли I. Скорость инициации притока I вычисляли с помощью экспоненциальной регрессии. Все планшеты с соединениями содержали отрицательные контроли (ДМСО в качестве несущей среды) и положительные контроли (20 мкМ форсколина).
Измерение тока короткого замыкания
2
4
2
2
2
°
°
[0380] Ток короткого замыкания измеряли в клетках FRT, стабильно экспрессирующих человеческий КФТР дикого типа, культивированные на пористых фильтрах, как описано в [12]. Раствор для базолатеральной мембраны содержал 130 мМ NaCl, 2,7 мМ KCl, 1,5 мМ KHPO, 1 мМ CaCl, 0,5 мМ MgCl, 10 мМ глюкозы и 10 мМ Na-HEPES (pH 7,3, 37C). В растворе для апикальной мембраны 65 мМ NaCl заменяли глюконатом Na, и количество CaCl увеличивали до 2 мМ, и базолатеральную мембрану пермеабилизировали 250 мкг/мл амфотерицином B. Ток короткого замыкания измеряли в только что полученной прямой кишке мыши при 37C, используя симметричный бикарбонатный буфер Кребса.
Анализ цАМФ
act
[0381] Внутриклеточную активность цАМФ измеряли с помощью GloSensor анализа люминесценции (Promega Corp., Мэдисон, Висконсин, США). Нуль-клетки FRT стабильно трансфицировали pGloSensor цАМФ плазмидой, помещали в 96-луночные белые микропланшеты, и выращивали до образования монослоя. Клетки три раза промывали PBS и инкубировали с 5 мкМ CFTR-J027 в течение 10 мин в отсутствие и в присутствии 100 нМ форсколина. цАМФ анализировали согласно инструкциям производителя.
Фармакокинетика
act
act
[0382] Все эксперименты на животных были одобрены Комитетом по Учреждению и защите животных UCSF. Самкам мышей CD1 вводили 10 мг/кг CFTR-J027 (физиологический раствор, содержащий 5% ДМСО и 10% Kolliphor HS 15) либо интраперитонеально (ip), либо перорально. Кровь собирали через 15, 30, 60, 150, 240 и 360 минут после введения с помощью орбитальной пункции и центрифугировали при 5000 об/мин в течение 15 мин для отделения плазмы. Образцы плазмы (60 мкл) смешивали с 300 мкл ацетонитрила и центрифугировали при 13000 об/мин в течение 20 мин, и 90 мкл супернатанта использовали для ЖХ/МС анализа. Система растворителей обеспечивала линейный градиент 5-95% ацетонитрила в течение 16 мин (скорость потока 0,2 мл/мин). Масс-спектры получали на масс-спектрометре (Waters 2695 и Micromass ZQ), используя электрораспылительную (+)ионизации, массой от 100 до 1500 Да, с напряжением на конусе 40 В. Калибровочные стандарты готовили из плазмы необработанных мышей с известным количество CFTR-J027.
Устойчивость к инактивации в процессе in vitro метаболизма
act
[0383] CFTR-J027 (5 мкМ) инкубировали в течение определенного времени при 37°С с микросомами печени мыши (1 мг белка/мл, Sigma-Aldrich) в калий-фосфатном буфере (100 мМ), содержащем 1 мМ НАДФ, как описано [13]. Смесь охлаждали на льду, и добавляли 0,5 мл ледяного этилацетата. Образцы центрифугировали в течение 15 мин при 3000 об/мин, супернатант выпаривали досуха, и остаток растворяли в 100 мкл подвижной фазы (ацетонитрил:вода, 3:1) для ЖХ/МС и анализировали, как описано выше.
Мышиная модель запора
act
act
[0384] Самкам мышей CD1 (в возрасте 8-10 недель) вводили лоперамид (0,3 мг/кг, ip, Sigma-Aldrich) для инициации запора. Одновременно вводили различные количества CFTR-J027 (0,1, 0,3, 1, 3 и 10 мг/кг) (для ip введения) или за 1 ч до введения (для перорального введения) лоперамида. Контрольным мышам вводили только несущую среду. Некоторые мыши получали перорально любипростон (0,5 мг/кг, Sigma-Aldrich) или линаклотид (0,5 мг/кг, Toronto Research Chemicals Inc., Торонто, Онтарио, Канада). После инъекции лоперамида каждую мышь помещали отдельно в метаболические клетки с пищей и водой, которые находились в свободном доступе. Образцы стула собирали в течение 3 ч, и осуществляли количественное определение общего веса стула и количества фекальных пеллет. Для измерения содержания воды в стуле образцы стула сушили при 80°C в течение 24 часов, а содержание воды рассчитывали по формуле: [вес сухого веса]/влажный вес. Аналогичные исследования проводили на мышах с кистозным фиброзом (КФ) (ΔF508 гомозиготных), лишенных функционального КФТР. Некоторые исследования проводили, используя химически аналогичный, но неактивный аналог CFTR-J027, 3-(2-амино-5-нитрофенил)-1-(метил)-2(1H)-хиноксалинона.
In vivo кишечный транзит и ex vivo сократимость кишечника
act
2
2
act
[0385] Время прохождения всей кишки определяли, используя введенный перорально маркер (200 мкл, 5% Эванса голубого (Evans Blue), 5% камедь арабского), и измеряли время его появления в стуле. Мышам вводили лоперамид и CFTR-J027 (10 мг/кг) или несущую среду интраперитонеально в нулевой временной точке. Для измерения ex vivo сократимости мышей подвергали эвтаназии путем передозировки овертина (200 мг/кг, 2,2,2-трибромэтанол, Sigma-Aldrich), и сегменты подвздошной и толстой кишок длиной ~2 см отделяли и промывали буфером Кребса-Хенслейта. Концы сегментов кишечника связывали, соединяли с датчиком для измерения силовых усилий (Biopac Systems, Голета, Калифорния, США), и ткани переносили в камеру для органов (Biopac Systems), содержащую буфер Кребса-Хенслейта при 37°С, аэрированную 95% O и 5% CO. Подвздошную кишку и толстую кишку стабилизировали в течение 60 мин при натяжении покоя 0,5 и 0,2 г соответственно, и растворы меняли каждые 15 мин. Измеряли эффекты CFTR-J027 на изометрические сокращения кишечника в исходном состоянии, а также подавленные лоперамидом изометрические сокращения кишечника.
In vivo intestinal secretion and absorption
act
[0386] В течение 24 часов до экспериментов мышам (дикий тип или КФ) был предоставлен доступ к 5% водному раствору декстрозы без доступа к твердой пище. Мышей анестезировали изофлураном, а температуру тела поддерживали во время операции при 36-38°С с помощью нагревательной подушки. Для обнажения тонкой кишки делали небольшой абдоминальный разрез, и формировали замкнутую петлю из средней части тощей кишки (длина 2-3 см) с помощью швов. В петли вводили только 100 мкл несущей среды или 100 мкг CFTR-J027 в несущей среде. Абдоминальный разрез зашивали, и мышей оставляли для восстановления от анестезии. Кишечные петли удаляли через 90 мин, а длину петли и массу измеряли для количественного определения секреции жидкости. Кишечное всасывание измеряли у КФ мышей (для предотвращения секреции), как описано выше, за исключением того, что петли удаляли через 0 или 30 мин. Величину всасывания рассчитывали по формуле: 1-(вес петли при 0 мин - вес петли при 30 мин)/вес петли при 0 мин.
Длительное введение и изучение токсичности
act
act
act
[0387] Мышам вводили 10 мг/кг CFTR-J027 или несущую среду перорально один раз в сутки в течение 7 дней. Через час после конечной дозы мышам вводили лоперамид (0,3 мг/кг, ip), и собирали стул в течение 3 часов. У этих мышей оценивали интоксикацию in vivo путем измерения весового соотношения влажное/сухое легкое, выполнения полного анализа крови (HEMAVET 950FS, Drew Scientific Inc., Флорида, США) и химии сыворотки (Idexx Laboratories Inc., Сакраменто, Калифорния, США) через 4 часа после последней дозы CFTR-J027. В клетках FRT, инкубированных с 25 мкМ CFTR-J027 в течение 8 и 24 часов, измеряли цитотоксичность in vitro. Цитотоксичность измеряли с помощью анализа Alamar Blue в соответствии с инструкциями производителя (Invitrogen, Карлсбад, Калифорния, США SA).
Статистический анализ
[0388] Эксперименты, проводимые в двух группах, анализировали с помощью t-критерия Стьюдента, когда в экспериментах использовали 3 группы или более, то использовали односторонний дисперсионный анализ и метод апостериорных множественных сравнений Ньюмана-Кейлса. P<0,05 принимали за статистически значимое значение.
Пример 2
Идентификация и характеристика in vitro низкомолекулярных активаторов КФТР
[0389] Целью изучения было определение эффективного направленного на КФТР активатора с просекреторной активностью в кишечнике для проверки его эффективности в мышиной модели запора. На фиг. 1A показана общая стратегия проекта. Соединения, оцененные в настоящем изобретении, включали малые молекулы, идентифицированные в ранее проведенных процессах скрининга как активаторы/стимуляторы КФТР [14], а также синтетические малые молекулы, идентифицированные в дополнительном процессе скрининга, которые не были тестированы ранее. Наиболее активные соединения по результатам скрининга, а также коммерчески доступные химические аналоги ранжировали по результатам изучения исходного механизма действия (анализ повышения уровня цАМФ), токсичности in vitro, просекреторного действия в кишечнике мышей и эффективности в мышиной модель запора. На фиг.1В показан метод скрининга на клеточном уровне с помощью планшетного ридера, в котором измеряли начальную скорость притока иодида в клетках FRT, стабильно экспрессирующих человеческий КФТР дикого типа и флуоресцентный YFP, сенсор галогенидов, после добавления внеклеточного иодида. Активатор КФТР увеличивает начальный наклон кривой гашения флуоресценции.
act
act
[0390] На фиг. 1C показаны химические структуры шести классов активаторов-кандидатов КФТР, идентифицированных по результатам скрининга. Исходя из перечисленных выше критериев, дальнейшие исследования были сосредоточены на изучении CFTR-J027, 3-фенил-хиноксалинона, со свойствами подобными лекарственному веществу. CFTR-J027 синтезировали в чистой кристаллической форме в два этапа (фиг.1D).
act
50
act
50
act
act
-
+
-
[0391] Измерения тока короткого замыкания в экспрессирующих КФТР клетках FRT показали, что CFTR-J027 полностью активировал КФТР (фиг.2A), поскольку форсколин, агонист цАМФ, не приводил к дополнительному увеличению тока при EC ~200 нМ (фиг.2B). Интересным оказалось то, что CFTR-J027 проявил себя как слабый стимулятор ΔF508-КФТР в исследованиях на клетках FRT, экспрессирующих ΔF508-КФТР, после инкубации в течение ночи с корректором (фиг.2С). Секреция Cl в свежеполученной толстой кишке мыши показала зависящее от концентрации увеличение тока короткого замыкания при EC ~300 нМ (фиг.2D). Увеличение тока при высоком уровне CFTR-J027 было дополнительно увеличено форсколином, что может быть следствием активации чувствительного к цАМФ канала К базолатеральной мембраны, который увеличивает движущую силу для секреции Cl в апикальной мембране. Увеличение тока полностью подавлялось КФТР-селективным ингибитором. На фиг.2E показано, что CFTR-J027 не повышает уровень клеточного цАМФ при добавлении отдельно и не приводит к дальнейшему увеличению уровня цАМФ при добавлении вместе с форсколином, что указывает на то, что активация КФТР включает механизм прямого взаимодействия, а не опосредованного действия через повышение уровня цАМФ.
act
CFTR-J027 нормализует выход стула в мышиной модели запора.
act
act
act
act
act
act
act
50
[0392] CFTR-J027 изучали в хорошо изученной мышиной модели лоперамид-индуцированного запора, в которой вес стула, количество пеллет и содержание воды измеряли в течение 3 часов после интраперитонеального введения лоперамида (фиг.3А). Интраперитонеальное введение CFTR-J027 в количестве 10 мг/кг нормализовало каждый из параметров стула. CFTR-J027 не влиял на выход стула или содержание воды у контрольных (не получавших лоперамид) мышей. Важно отметить, что CFTR-J027 не оказывал влияния на мышей с кистозным фиброзом, у которых отсутствовал функциональный КФТР (фиг.3B), но при этом не являлся неактивным химическим аналогом CFTR-J027, эффективным для мышей дикого типа (фиг.3C). Эти результаты подтверждают селективное действие CFTR-J027 в отношении КФТР. Изучение зависимости доза-ответ у мышей показали, что в лоперамидной модели при ip введении CFTR-J027 ED составляет 2 мг/кг (фиг. 3D).
act
50
act
[0393] Пероральное введение 10 мг/кг CFTR-J027 за 1 ч до введения лоперамида также оказалось эффективным для нормализации выхода стула и содержания воды у мышей, получавших лоперамид, без влияния на контрольных мышей (фиг.4А). ED для перорального введения составлял 0,5 мг/кг, что значительно ниже, чем в случае ip введения (фиг.4B). В параллельных исследованиях пероральное введение одобренных лекарственных средств любипростона или линаклотида в дозах в 250-500 раз, превышающих мг/кг дозы, принимаемые людьми для лечения запоров, было менее эффективным в отношении нормализации выхода стула, с 50% и 35% ответной реакцией от максимальной ответной реакции на CFTR-J027, соответственно (фиг.4С).
act
Действие CFTR-J027 на кишечный транзит, перистальтику кишечника и транспортировку жидкости
act
act
act
act
act
act
[0394] Действие CFTR-J027 на прохождение содержимого через кишечник и перистальтику кишечника измеряли соответственно in vivo и в изолированных полосках кишечника. Время прохождения всей кишки, измеренное по появлению маркера в стуле после болюсного перорального введения через зонд во время ip введения лоперамида и CFTR-J027, было нормализовано действием CFTR-J027 (фиг.5A, левая панель). CFTR-J027 не влиял на время прохождения всего кишечника у мышей с кистозным фиброзом (правая панель). Измерения in vitro перистальтики кишечника показали отсутствие эффекта CFTR-J027, вводимого отдельно или в присутствии 10 мкМ лоперамида, в изолированных полосках подвздошной кишки и ободочной кишки мышей (фиг.5В). Таким образом, CFTR-J027 может увеличивать кишечный транзит in vivo путем стимуляции перистальтики секреторным через индуцированное секрецией растяжение стенки кишечника без прямого воздействия на гладкую мускулатуру кишечника.
act
act
act
act
act
act
[0395] Для изучения непосредственного влияния CFTR-J027 на секрецию и всасывание кишечной жидкости, была использована модель замкнутой петли кишечника цикла in vivo. CFTR-J027 вводили в замкнутые петли средней части тощей кишки, и через 90 мин измеряли накопленную жидкость. CFTR-J027 приводил к 140% увеличению отношения масса/длина петли, что указывает на секрецию жидкости в просвете кишечника у мышей дикого типа (фиг.5С, верхняя панель), но не оказывает влияния у мышей с кистозным фиброзом (нижняя панель), подтверждая механизм действия, селективный в отношении КФТР. Модель с замкнутой петлей также использовали для изучения действия CFTR-J027 на всасывание кишечной жидкости. Жидкость без CFTR-J027 или с ним вводили в замкнутые петли средней части тощей кишки мышей с кистозным фиброзом (чтобы избежать искажающей секреции жидкости), и всасывание жидкости измеряли через 30 мин. CFTR-J027 не влияло на всасывание кишечной жидкости (фиг.5D).
act
Фармакология CFTR-J027 и токсичность у мышей
act
act
[0396] Устойчивость in vitro CFTR-J027 к инактивации в процессе метаболизма измеряли путем инкубации с микросомами печени мыши в присутствии НАДФ. CFTR-J027 быстро подвергался процессу метаболизма с периодом полувыведения ~21 мин, при этом только 7% исходного соединения сохранялось через 60 мин (фиг.6А).
act
act
act
[0397] Фармакокинетику измеряли у мышей после болюсного интраперитонеального или перорального введения 10 мг/кг CFTR-J027. После ip введения концентрация CFTR-J027 в сыворотке снижалась с периодом полувыведения ~16 мин, и через 150 мин не поддавалась обнаружению (фиг.6В). После перорального введения через 30 мин концентрация CFTR-J027 в сыворотке достигала 180 нМ и не поддавалась обнаружению в других временных точках (фиг.6В).
act
act
act
[0398] Предварительные токсикологические исследования CFTR-J027 проводили в культурах клеток и на мышах. CFTR-J027 при концентрации 20 мкМ, близкой к пределу его растворимости, не проявлял цитотоксичность согласно результатам анализа Alamar Blue (фиг.6C). У 7-дневных получавших лечение мышей CFTR-J027 не влиял на основные химические показатели в сыворотке и параметры крови (таблица 1), а также не изменял вес тела или не приводил к накоплению жидкости в дыхательных путях/легких (фиг.6D).
act
act
act
[0399] Наконец, для определения, сохраняется ли эффективность CFTR-J027 при длительном введении, мышам вводили перорально в течение 7 дней 10 мг/кг CFTR-J027 или несущую среду, и давали лоперамид через 1 ч после конечной дозы. На фиг. 6Е показано, что длительно вводимый CFTR-J027 остается эффективным в отношении нормализации выхода стула и содержания воды после введения лоперамида.
act
Таблица 1. Полный анализ крови и химии сыворотки у мышей, получавших в течение 7 дней 10 мг/кг CFTR-J027 или несущую среду перорально раз в сутки (среднее значение ± S.E., 5 мышей на группу). t-Критерий Стьюдента.
Несущая среда
CFTR<sub>act</sub>-J027
Значение P
Гемоглобин (г/дл)
13,3±0,2
12,8±0,3
>0,05
Лейкоциты (10<sup>3</sup>/мкл)
1,9±0,3
1,9±0,5
>0,05
Тромбоциты (10<sup>3</sup>/мкл)
790±109
900±48
>0,05
Общий белок (г/дл)
4,7±0,2
5,2±0,1
>0,05
Альбумин (г/дл)
2,6±0,1
2,9±0,03
>0,05
Глобулин (г/дл)
2,1±0,1
2,2±0,1
>0,05
ALT (Ед./л)
52±16
44±6
>0,05
AST (Ед./л)
131±17
105±11
>0,05
ALP (Ед./л)
47±8,5
53±2,5
>0,05
Общий билирубин (мг/дл)
0,1±0
0,1±0
>0,05
Глюкоза (мг/дл)
156±22
164±6
>0,05
Холестерин (мг/дл)
121±14
121±6
>0,05
CK (Ед./л)
344±85
312±62
>0,05
Натрий (мМ/л)
149±2,3
151±0,7
>0,05
Каоий (мМ/л)
5,0±0,1
4,4±0,1
>0,05
Хлорид (мМ/л)
113±1
115±1
>0,05
Кальций (мг/дл)
8,5±0,2
8,5±0,04
>0,05
Фосфор (мг/дл)
6,6±0,9
6,8±0,3
>0,05
BUN (мг/дл)
15,3±3
18,4±1,2
>0,05
Креатинин (мг/дл)
0,2±0
0,2±0
>0,05
Бикарбонат (мМ/л)
15,3±1,6
16±1,7
>0,05
Сухой глаз
1. Пример 3
Мыши
[0400] Мышей дикого типа (WT) и КФ (гомозиготных ΔF508-КФТР мутантов) на генетическом фоне CD1 разводили в Калифорнийском университете Сан-Франциско (UCSF). Мышей использовали в возрасте от 8 до 12 недель (от 25 до 35 г). Самок мышей BALB/c (7-8 недель) приобретали в лаборатории Harlan (Ливермор, Калифорния, США). Протоколы животных, одобренные Комитетом по Учреждению и защите животных UCSF, находились в соответствии с заявлением ARVO по использованию животных в офтальмологических исследованиях исследований.
Ток короткого замыкания
sc
2
4
2
2
2
sc
2
[0401] Клетки щитовидной железы крыс FISHER (FRT), стабильно экспрессирующие КФТР дикого типа, культивировали на вставках Snapwell (Corning Costar, Корнинг Нью-Йорк, США) для измерения тока короткого замыкания (I). Через 6-9 дней в культуре, когда трансэпителиальное сопротивление составляло >1000 Ом/см, вставки устанавливали в камере Ussing (World Precision Instruments, Сарасота, Флорида, США). Раствор для базолатеральной мембраны содержал 130 мМ NaCl, 2,7 мМ KCl, 1,5 мМ KHPO, 1 мМ CaCl, 0,5 мМ MgCl, 10 мМ глюкозы и 10 мМ Na-HEPES (pH 7,3). В промывочном растворе для апикальной мембраны 65 мМ NaCl заменяли глюконатом натрия, а CaCl увеличивали до 2 мМ. Оба раствора барботировали воздухом и хранили при 37°С. Базолатеральную мембрану пермеабилизировали 250 мкг/мл амфотерицином В (26, 27). Полукамеры соединяли гальваническим зажимом DVC-1000 через Ag/AgCl электроды и 3M KCl агаровые мосты для регистрации I.
Анализ цАМФ и цитотоксичности
[0402] Внутриклеточную активность цАМФ измеряли с помощью анализа люминесценции GloSensor (Promega Corp., Мэдисон, штат Висконсин, США). Клетки FRT, стабильно трансфицированные pGloSensor цАМФ плазмидой (Promega Corp.), культивировали в белых 96-луночных микропланшетах (Corning Costar) в течение ночи. Клетки промывали три раза PBS и инкубировали с 5 мкМ тестируемого соединения в течение 10 мин в отсутствие 100 нМ форсколина и в его присутствии. Для анализа цитотоксичности клетки FRT культивировали в течение ночи в лунках черных 96-луночных планшетов Costar и инкубировали с тестируемыми соединениями в количестве до 100 мкМ (максимальная растворимость в PBS) в течение 1 или 24 часов. Цитотоксичность измеряли с помощью анализа Alamar Blue в соответствии с инструкциями производителя (Invitrogen, Карлсбад, Калифорния, США).
Измерение разности потенциалов на поверхности глаза
[0403] Трансэпителиальную PD при разомкнутой цепи измеряли непрерывно у анестезированных мышей в ответ на серийные перфузии различных растворов на поверхности глаз, как описано (21). Мышей анестезировали авертином (2,2,2-трибромэтанола, 125 мг/кг интраперитонеально, Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США), и внутреннюю температуру поддерживали при 37°С с помощью нагревающей подушки. Глаза ориентировали таким образом, чтобы роговица и конъюнктива были направлены вверх и находились в открытом состоянии, оттянув веко с помощью зажимных щипцов. Растворы представляли собой изоосмолярные растворы (320 ± 10 мОм, композиции, описанные в 21) и содержали 10 мкг индометацина для предотвращения активации КФТР простагландинами. Перфузию поверхности глаз выполняли со скоростью 6 мл/мин через пластиковую трубку с использованием системы зажимных клапанов для гравитационной перфузии со множеством резервуаров (multireservoir gravity pinch-valve system) (ALA Scientific, Westbury, NY, USA) и перистальтического насоса с регулируемым расходом (модель со средним расходом; Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ, США). Пробоотборный катетер фиксировали на 1 мм выше роговицы с помощью устройства точного позиционирования, а всасывающую канюлю располагали на расстоянии 3 мм от глазной орбиты. Измерительный электрод находился в контакте с перфузионным катетером и был соединен с высокоимпедансным вольтметром (IsoMilivolt Meter, WPI). Опорный электрод заземляли через иглу-бабочку 21-го калибра, заполненную изоосмолярным солевым раствором, и вводили подкожно в брюшную полость. Измерительные и опорные электроды состояли из Ag/AgCl с 3М KCl агаровыми мостиками.
Секреция слезной жидкости
[0404] Для измерения нестимулированного продуцирования слезной жидкости красные фенольные нити (Zone-Quick, Oasis Medical, Глендора, Калифорния, США) помещали на 10 с во внешние углы глаз анестезированных изофлураном мышей с помощью ювелирных щипцов. Объем слез измеряли по длине смачивания нити, определяемой с помощью препаровальной лупы. Серийные измерения использовали для оценки фармакодинамики соединения после нанесения 2 мкл капель составов с соединениями (соединение 50-100 мкМ в PBS, содержащем 0,5% полисорбата и 0,5% ДМСО) по сравнению с носителем.
Окрашивание лизамином зеленым
[0405] Для оценки нарушения эпителия роговицы на поверхность глаза мышей, анестезированных изофлураном, наносили 5 мкл красителя лизамина зеленого (ЛЗ) (1%). Фотографии глаз делали с помощью цифровой камеры Nikon, адаптированной к стереоскопическому микроскопу Olympus Zoom (Olympus, Center Valley, PA, USA). Каждый квадрант роговицы оценивал обученный наблюдатель слепым методом по 3-балльной шкале одним, причем степень окрашивания в каждом квадранте классифицировали следующим образом: 0, отсутствие окрашивания; 1, спорадические (включающие <25% общей поверхности) окрашивания; 2, диффузное точечное окрашивание (25-75%); и 3, коагулированное точечное окрашивание (≥75%). Общий бал вычисляли в виде суммы баллов всех четырех квадрантов в диапазоне от 0 до 12.
Фармакокинетика и распределение в тканях
[0406] Для определения времени пребывания активаторов КФТР в преокулярной слезной пленке мышей соединения извлекали для жидкостной хроматографии/масс-спектроскопии (ЖХ/МС) после доставки в глаз одной дозы. Три смыва с глаза (по 3 мкл PBS каждый) извлекали из внешних и внутренних углов глаз с помощью 5-мкл микрокапиллярных трубок (Drummond Scientific Co., Брумолл, Пенсильвания, США) после искусственного (выполненного вручную) мигания века (9). Объединенные смывы разбавляли смесью ацетонитрил/вода (1:1), содержащей 0,1% муравьиной кислоты, и анализировали с помощью ЖХ/МС, используя колонку Xterra MS C18 (размер частиц 2,1 мм×100 мм, 3,5 мкм), соединенную с системой подачи растворителя для ВЭЖХ Waters 2695 и масс-спектрометром Waters Micromass ZQ с положительной ионизацией электрораспылением.
[0407] Для изучения накопления соединений в системных тканях, мышиные кровь, мозг, почки и печень анализировали через 14 дней после трехкратного ежедневного местного введения (0,1 нмоль, 2 мкл, 50 мкМ). Образцы крови собирали из левого желудочка в мини-трубки K3 с ЭДТА (Greiner, Кремсмунстер, Австрия) и центрифугировали (28). Супернатант экстрагировали равным объемом этилацетата, и экстракт сушили воздушным потоком. Органы получавших лечение и контрольных мышей брали после перфузии желудочков гепаринизированным PBS (10 Ед./мл), взвешивали, смешивали с уксусной кислотой и водой (100 мкл/г ткани) и гомогенизировали (29). Добавляли этилацетат (10 мл/г ткани), образцы встряхивали и центрифугировали (3000 об/мин в течение 15 мин), и супернатант, содержащий этилацетат, выпаривали. Остатки, полученные из органических экстрактов сыворотки и гомогенатов органов, восстанавливали и анализировали с помощью ЖХ/МС, как описано выше.
Мышиная модель сухого глаза, полученная путем иссечения слезной железы
act
[0408] Адаптировали модель сухого глаза с дефицитом воды в результате иссечения слезной железы (УСЖ), полученную описанным методом (30). Экстраорбитальную слезную железу обнажали с каждой стороны у мышей BALB/c дикого типа (7-8 недель) с помощью 3-мм линейных разрезов кожи. Пожелтевшие протоки прижигали, и всю железу удалялась с двух сторон, не затрагивая лицевые сосуды и нервы. Разрезы закрывали одним прерывистым шелковым швом 6-0. Глазная лакримальная ткань оставалась функциональной. Глаза с роговицей со сниженной чувствительностью (<5% исследованных мышей), определяемые по появлению нейротрофических язв на роговице в течение 1 дня после УСЖ, исключали. Мышей рандомизировали в отношении получения либо лечения (обоих глаз) с помощью CFTR-K089 (0,1 нмоль), либо введения несущей среды. Мышей обрабатывали три раза в сутки (8 ч утра, 2 ч дня и 8 ч вечера) в течение 2 недель, начиная с 1-го дня после УСЖ. Секрецию слезной жидкости и окрашивание ЛЗ проводили непосредственно перед и через час после введения первой дозы на 4-й, 10-й и 14-й дни после УСЖ.
Статистика
[0409] Данные выражали в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего (SEM). Для прямых сравнений двух средств использовали двухсторонний t-критерий Стьюдента. Для продольных измерений секреции слезной жидкости и показателей ЛЗ в исследовании по профилактике синдрома сухого глаза использовали линейную регрессию со смешанными эффектами, регулирующую не являющиеся независимыми измерения, сделанные в одном и том же глазу и в обоих глазах одного и того же животного. Анализ выполняли, используя программное обеспечение R версии 3.2 для Mac (R Найденноеation for Statistics Computing, Вена, Австрия) с использованием пакетов lme4 и robustlmm.
Характеристика низкомолекулярных активаторов КФТР
sc
sc
50
max
[0410] В результате выполнения высокопроизводительного скрининга 120000 соединений (10 мкМ) на клеточном уровне идентифицировали 20 химических классов низкомолекулярных активаторов КФТР дикого типа, которые инициировали >95% от максимальной активации КФТР. Скрининг проводили в эпителиальных клетках FRT, ко-экспрессирующих человеческий КФТР дикого типа и цитоплазматический сенсор галогенидов YFP, в 96-луночном планшете (26, 31, 32). Вторичный скрининг включал измерение I в экспрессирующих КФТР клетках FRT, предварительно обработанных субмаксимальным количеством форсколина (50 нМ). Двадцать одно соединение из восьми химических классов вызывало значительное увеличение I при 1 μΜ (> 75% от максимального тока, создаваемого 20 мкМ форсколином). Краткое описание значений EC и V для каждого соединения представлено на фиг. 7.
sc
sc
sc
inh
50
act
act
max
[0411] Структуры активаторов из четырех наиболее активных химических классов показаны на фиг. 2А, наряду с соответствующими данными зависимости концентрации от измерений I. Каждое соединение полностью активировало КФТР, так как высокая концентрация форсколина вызывала небольшое увеличение I, и увеличение I полностью подавлялось ингибитором КФТР, CFTR-172. Значения EC варьировали от 20 до 350 нМ (фиг.2B). VX-770 показал относительно слабую активность в отношении КФТР дикого типа (фиг.2C). CFTR-K032 и CFTR-K089 показали неполную активацию КФТР (~50% V).
[0412] Проводили поиск соединений, которые нацелены непосредственно на КФТР, не вызывая повышения уровня клеточного цАМФ, для минимизации потенциальных побочных эффектов (фиг.2D). Соединения, вызывающие повышение уровня внутриклеточного цАМФ (из классов O, Q и R), вероятно, за счет подавления фосфодиэстеразы, исключали из дальнейшего рассмотрения. Для дальнейшей характеристики на живых мышах отбирали соединения, активные в наномолярных количествах, из классов B, J и K, которые не приводили к увеличению цАМФ.
Активаторы КФТР увеличивают количество хлорида на поверхности глаза и секрецию жидкости in vivo
-
-
-
-
[0413] Метод разности потенциалов при разомкнутой цепи (PD), разработанный в лаборатории авторов изобретения, использовали для оценки активности соединения на поверхности глаза in vivo, как показано на фиг. 3А (21). Функцию канала Cl определяли количественно путем измерения PD при непрерывной перфузии глазной поверхности серией растворов, которые создавали трансэпителиальный градиент Cl и содержали различные агонисты и/или ингибиторы канала. Перфузию поверхности глаза сначала выполняли с помощью изоосоммолярного физиологического раствора для регистрации исходного PD. К перфузату добавляли амилорид, а затем заменяли раствором с низким уровнем Cl, в котором Cl был анионом, неспособным к проникновению, глюконатом. Эти операции позволяют визуализировать непосредственно активацию КФТР в ответ на добавление кандидатов-активаторов КФТР.
act
act
act
inh
act
[0414] На фиг. 3B показана высокая гиперполяризация после воздействия CFTR-B074, CFTR-J027 и CFTR-K089, которая была относительно незначительно увеличена форсколином и отменена CFTR-172. Для сравнения, VX-770 индуцировал минимальные изменения в PD глазной поверхности (фиг.3C). На фиг. 3D суммированы данные PD для указанных активаторов, а данные для дополнительных соединений, представлены на фиг. 7. Контрольные исследования, проведенные у мышей с КФ без функционального КФТР, не показали изменений в PD после добавления каждого из тестируемых соединений, репрезентативная кривая приведена для CFTR-K032 (фиг.3Е).
act
act
act
[0415] Затем активаторы КФТР оценивали на их эффективность относительно увеличения секреции слезной жидкости у мышей. В предварительных экспериментах был определен стандартный офтальмический препарат (0,5% полисорбат), который увеличивал растворимость соединения и продолжительность действия. После одной местно нанесенной дозы непрямые активаторы КФТР, холерный токсин, форсколин и 3-изобутил-1-метилксантин (IBMX), существенно увеличивали базальную секрецию слезной жидкости через 30 мин, но эти эффекты были временными и через 2 часа не поддавались обнаружению (фиг.4А). Тем не менее, прямые активаторы КФТР, идентифицированные в настоящем изобретении, CFTR-B074, CFTR-J027 и CFTR-K089, увеличивали секрецию слезной жидкости примерно в два раза в течение по меньшей мере четырех часов. VX-770 инициировал небольшую секрецию слезной жидкости (фиг.4В). Повторные местные введения (три раза в сутки в течение 2 недель) давали устойчивую гиперсекрецию слезной жидкости без тахифилаксии (фиг.4С). Активаторы КФТР не увеличивали секрецию слезной жидкости у мышей с КФ, демонстрируя селективное нацеливание на КФТР (фиг.4D).
Токсичность и фармакокинетика
act
act
act
act
act
[0416] Достоверность методов сбора слезной жидкости подтверждали путем демонстрации воспроизводимого извлечения декстрана тетраметилродамина (3 кДа) с поверхности глаза в течение шести часов после инстилляции. Фармакокинетику CFTR-K089 на поверхности глаза определяли с помощью анализа собранных смывов слезной жидкости методом ЖХ/МС. После инстилляции 0,1 нмоль CFTR-K089 (2 мкл, 50 мкМ) на глазную поверхность, 7,9 ± 2,4 пмоль и 0,011 ± 0,004 пмоль были извлечены через пять минут и шесть часов, соответственно (фиг.5А). Количество CFTR-K089, необходимое для активации 50% КФТР (EC50 ~250 нМ), находится между пунктирными линиями, отражающими концентрации, рассчитанные, исходя из наивысших и наименьших зарегистрированных нормальных объемов слезной жидкости у мышей (33, 34). Количество CFTR-K089, извлеченного из слезной жидкости, предсказывает терапевтические уровни в течение по меньшей мере шести часов. Фармакокинетику слезной жидкости CFTR-J027 не смогли измерить, поскольку чувствительность ЖХ/МС оказалась низкой для этого соединения.
act
act
[0417] После двухнедельного введения три раза в сутки, количества CFTR-K089 и CFTR-J027 в крови, головном мозге, печени и почках мышей были ниже пределов обнаружения (~10 и ~700 фмоль, соответственно), что указывает на минимальное системное накопление. У мышей с длительным введением отсутствовали признаки токсичности глаз, которые оценивали путем обследования с помощью щелевой лампы на наличие конъюнктивальной гиперемии, воспаления передней камеры и ясности линзы. Окрашивание ЛЗ не выявило разрушения эпителия роговицы или конъюнктивы (фиг.5В). Соединения также не вызывали заметной цитотоксичности in vitro в культурах клеток при концентрациях до 100 мкМ (фиг.5С).
Активатор КФТР предотвращает развитие синдрома сухого глаза в модели удаления слезных желез у мышей
act
act
act
act
[0418] CFTR-K089 был выбран для тестирования на мышиной модели сухого глаза с дефицитом воды, вызванном УСЖ, исходя из благоприятной фармакокинетики слезной пленки. После экстраорбитального УСЖ у мышей BALB/c базальный объем слезной жидкости сохранялся у тех мышей, которые получали CFTR-K089 (0,1 нмоль, три раза в сутки), тогда как объем слезной жидкости у мышей, получавших несущую среду, был значительно снижен во всех последующих временных точках (фиг.6A), и в течение как минимум 30 дней. Аналогично тому, о чем сообщалось в отношении мышей C57/bl6 (30), уменьшение слезотечения у мышей BALB/c, получавших несущую среду, было связано с прогрессирующим разрушением эпителия с 0 по 14 день, показанным наглядно (фиг.6B сверху) и количественно (фиг. 6C). CFTR-K089 не только восстанавливал секрецию слезной жидкости у мышей с УСЖ, но и заметно предотвращал нарушение эпителия поверхности глаз во всех временных точках (фиг. 6B). В глазах, обработанных несущей средой, развилась диффузная прогрессирующая эпителиопатия роговицы (увеличение показателя ЛЗ на 7,3 ± 0,6 к 14-му дню), тогда как глаза, обработанные CFTR-K089, имели минимальное окрашивание ЛЗ во всех временных точках (изменение показателя ЛЗ, -0,6 ± 0,6).
[0419] Пример 4 - Запор II
act
act
act
act
act
act
[0420] Реферат. Уровень техники и цели: Запор является клиническим состоянием, наблюдаемым у взрослых и детей, который отрицательно влияет на качество жизни и связан со значительными расходами на здравоохранение. Активация хлоридного канала кистофиброзного трансмембранного регулятора проводимости (КФТР) является основным путем, который стимулирует секрецию жидкости в кишечнике, которая поддерживает содержимое полости в смазанном состоянии. Было выдвинуто предположение о том, что прямая активация КФТР вызывает секрецию жидкости и купирует чрезмерное обезвоживание стула, наблюдаемое при запоре. Методы. Выполняли высокопроизводительный скрининг 120000 лекарствоподобных синтетических малых молекул на клеточном уровне. Активные соединения были охарактеризованы в отношении механизма действия, и одно ведущее соединение тестировали в мышиной модели инициированного лоперамидом запора. Результаты. Было идентифицировано несколько классов новых активаторов КФТР, один из которых: фенилхиноксалиноновый CFTR-J027, полностью активировал проводимость хлоридного канала КФТР с EC50 ~200 нМ, не вызывая повышения уровня цитоплазматического цАМФ. Перорально введенный CFTR-J027 нормализовал выход стула и содержание воды в мышиной модели индуцированного лоперамидом запора с ED50 ~0,5 мг/кг; CFTR-J027 не оказывает влияния на мышей с кистозным фиброзом, у которых отсутствует функциональный КФТР. Ток короткого замыкания, секреция жидкости и измерения перистальтики кишечника у мышей указывали на просекреторное действие CFTR-J027 без прямой стимуляции перистальтики кишечника. Пероральное введение 10 мг/кг CFTR-J027 показало минимальную биодоступность, быстрый метаболизм в печени и уровни в крови <200 нМ, без явной токсичности после длительного введения. Выводы: CFTR-J027 или альтернативные низкомолекулярные активаторы, направленные на КФТР, могут быть эффективными для лечения запоров.
[0421] Введение
[0422] Запор является клиническим состоянием, наблюдаемым у взрослых и детей, которое оказывает негативное влияние на качество жизни. По оценкам, частота встречаемости хронического запора среди населения США составляет 15%, а расходы на здравоохранение оцениваются примерно в 7 миллиардов долларов в год, при этом на слабительные средства приходится более 800 миллионов долларов. [1, 2]. Терапия запоров основана на слабительных средствах, которые увеличивают объем стула, такие как растворимое волокно; создают осмотическую нагрузку, такие как полиэтилтенгликоль; или стимулируют сокращение кишечника, например, дифенилметан. Существуют также слабительные на основе поверхностно-активных веществ, которые смягчают стул, такие как докузат натрия, и пробиотики, такие как Lactobacillus paracasei [3]. Лекарственный препарат линаклотид, утвержденный FDA, пептидный агонист рецептора гуанилатциклазы C, действует путем подавления висцеральной боли, стимуляции перистальтики кишечника и увеличения секреции кишечной жидкости [4, 5]. Предполагается, что второй одобренный препарат, любипростон, аналог простагландина E, активирует предполагаемый канал ClC-2 энтероцитов [6], хотя механизм действия остается не вполне ясным. Несмотря на широкий спектр терапевтических возможностей, все еще остается потребность в безопасных и эффективных препаратах для лечения запоров.
-
+
+
-
-
2+
-
-
+
+
-
+
+
[0423] Секреция кишечной жидкости включает активную секрецию Cl в энтероцитах эпителия посредством Na/K/2Cl-котранспортера (NKCCl) базолатеральной мембраны и Cl канала и Ca-активированного Cl канала (CaCC) кистофиброзного трансмембранного регулятора проводимости (КФТР) на люминальной мембране. Электрохимические и осмотические силы, создаваемые секрецией Cl, вызывают секрецию Na и воды [7]. При холере и диарее путешественника происходит сильная активация КФТР бактериальными энтеротоксинами через увеличение уровня внутриклеточных циклических нуклеотидов [8, 9]. КФТР является привлекательной мишенью для увеличения секреции кишечной жидкости при запоре, поскольку он устойчиво экспрессируется в кишечнике, и его активация сильно увеличивает секрецию кишечной жидкости. Активатор, нацеленный непосредственно на КФТР, вряд ли вызовет массивную неконтролируемую секрецию кишечной жидкости, наблюдаемую при холере, поскольку энтеротоксины при холере действуют необратимо, приводя к устойчивому повышению уровня цитоплазматического цАМФ, который активирует не только КФТР, но также и базолатеральные каналы K, увеличивающие электрохимическую движущую силу для секреции Cl; энтеротоксины холеры также подавляют активность Na/H обменника типа NHE3 люминальной мембраны, участвующего во всасывании кишечной жидкости [10, 11].
[0424] Учитывая эти факторы и постоянную потребность в безопасной и эффективной медикаментозной терапии запора, в настоящей заявке описана идентификация и характеристика направленных на КФТР низкомолекулярных активаторов, эффективных в наномолярных количествах, обладающих просекреторным действием в кишечнике и эффективных при запоре.
[0425] Методы
[0426] Материалы. Выполняли высокопроизводительный скрининг разнородной коллекции из 120000 лекарствоподобных синтетических соединений, полученных от компании ChemDiv Inc. (Сан-Диего, Калифорния, США) и Asinex (Уинстон-Салем, Северная Каролина, США). Для анализа зависимости активности от структуры тестировали 600 коммерчески доступных аналогов (ChemDiv Inc.) активных соединений, идентифицированных в первичном скрининге. Другие химические вещества приобретали у компании Sigma-Aldrich (Сент-Луис, Миссури, США), если не указано иное.
act
2
2
4
3
act
6
6
1
1
1
13
[0427] Синтез CFTR-J027. К раствору o-фенилендиамина (1 г, 9,24 ммоль) в ДМФ (30 мл) прибавляли карбонат калия (2,5 г, 18,4 ммоль) и бензилбромид (0,73 мл, 6,2 ммоль), затем перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли CHCl, промывали водой, сушили над MgSO и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией с получением промежуточного продукта N-бензилбензен-1,2-диамин в виде коричневой жидкости. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,45-7,31 (м, 5H), 6,86-6,69 (м, 4H), 4,35 (с, 2H), 3,50 (уш., 3H); МС: м/з 199 (M+H). Затем раствор промежуточного соединения (400 мг, 2 ммоль) и 5-нитроизатин (380 мг, 2 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле, и добавляли уксусную кислоту для кристаллизации 3-(2-амино-5-нитрофенил)-1-бензилхиноксалин-2(1H)-она (CFTR-J027) в виде желтого порошка с чистотой >99%. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,15 (д, 1H, J=2,8 Гц), 8,07 (дд, 1H, J=2,7, 9,2 Гц), 7,97 (дд, 1H, J=1,2, 7,9 Гц), 7,82 (уш.с, 2H), 7,60-7,27 (м, 7H), 6,92 (д, 1H, J=9,2 Гц), 5,59 (уш.с, 2H); C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d): δ 155,0, 154,6, 153,3, 136,3, 135,3, 132,8, 132,2, 131,0, 130,0, 129,5, 129,1, 127,7, 127,3, 126,8, 124,1, 116,1, 115,9, 115,4, 45,9; МС: м/з 373 (M+H).
[0428] Культура клеток. Клетки щитовидной железы крыс Fischer (FRT), стабильно ко-экспрессирующие человеческий КФТР дикого типа и чувствительный к галогенидам желтый флуоресцентный белок (YFP)-H148Q, получали, как описано ранее [12]. Клетки культивировали на пластике в модифицированной Куном среде Хама F12, дополненной 10% эмбриональной телячьей сывороткой, 2 мМ L-глутамином, 100 Ед./мл пенициллином и 100 мкг/мл стрептомицином. Для проведения высокопроизводительного скрининга клетки переносили на 96-луночные микропланшеты черного цвета (компании Corning-Costar Corp., Корнинг, Нью-Йорк, США) с плотностью 20000 клеток на лунку. Скрининг выполняли через 24-48 часов после размещения на микропланшетах.
2
-
-
-
-
[0429] Высокопроизводительный скрининг. Скрининг выполняли, используя интегрированную систему Coulter Beckman, оборудованную системой автоматизированного дозирования жидкостей и двумя планшетными ридерами FLUOstar для измерения флуоресценции (BMG Labtechnologies, Дарем, Северная Каролина, США), каждый из которых оборудован шприцевым насосом двойного канала и 500±10 нм фильтром возбуждения и 535±15 нм эмиссионным фильтром (более подробно см. 12). КФТР- и YFP-экспрессирующие клетки FRT выращивали при 37°C/5% CO в течение 24-48 часов после размещения на планшете. Во время проведения анализа клетки промывали три раза забуференным фосфатом физиологическим раствором (PBS) и затем инкубировали в течение 10 мин с 60 мкл PBS, содержащим тестируемые соединения (с концентрацией 10 мкМ) и низкую концентрацию форсколина (125 нМ). Приток I ионов анализировали отдельно в каждой лунке с помощью планшетного ридера путем непрерывной регистрации флуоресценции (200 мс на точку) в течение 2 с (исходный уровень) и затем в течение 12 с после быстрого (<1 с) добавления 165 мкл PBS, в котором 137 мМ Cl заменяли I. Скорость инициации притока I вычисляли с помощью экспоненциальной регрессии. Все планшеты с соединениями содержали отрицательные контроли (ДМСО в качестве несущей среды) и положительные контроли (20 мкМ форсколина).
2
4
2
2
2
°
°
[0430] Измерение тока короткого замыкания. Ток короткого замыкания измеряли в клетках FRT, стабильно экспрессирующих человеческий КФТР дикого типа, культивированные на пористых фильтрах, как описано в [12]. Раствор для базолатеральной мембраны содержал 130 мМ NaCl, 2,7 мМ KCl, 1,5 мМ KHPO, 1 мМ CaCl, 0,5 мМ MgCl, 10 мМ глюкозы и 10 мМ Na-HEPES (pH 7,3, 37C). В растворе для апикальной мембраны 65 мМ NaCl заменяли глюконатом Na, и количество CaCl увеличивали до 2 мМ, и базолатеральную мембрану пермеабилизировали 250 мкг/мл амфотерицином B. Ток короткого замыкания измеряли в только что полученной прямой кишке мыши при 37C, используя симметричный бикарбонатный буфер Кребса.
act
[0431] Анализ цАМФ. Внутриклеточную активность цАМФ измеряли с помощью GloSensor анализа люминесценции (Promega Corp., Мэдисон, Висконсин, США). Нуль-клетки FRT стабильно трансфицировали pGloSensor цАМФ плазмидой, помещали в 96-луночные белые микропланшеты, и выращивали до образования монослоя. Клетки три раза промывали PBS и инкубировали с 5 мкМ CFTR-J027 в течение 10 мин в отсутствие и в присутствии 100 нМ форсколина. цАМФ анализировали согласно инструкциям производителя.
act
act
[0432] Фармакокинетика. Все эксперименты на животных были одобрены Комитетом по Учреждению и защите животных UCSF. Самкам мышей CD1 вводили 10 мг/кг CFTR-J027 (физиологический раствор, содержащий 5% ДМСО и 10% Kolliphor HS 15) либо интраперитонеально (ip), либо перорально. Кровь собирали через 15, 30, 60, 150, 240 и 360 минут после введения с помощью орбитальной пункции и центрифугировали при 5000 об/мин в течение 15 мин для отделения плазмы. Образцы плазмы (60 мкл) смешивали с 300 мкл ацетонитрила и центрифугировали при 13000 об/мин в течение 20 мин, и 90 мкл супернатанта использовали для ЖХ/МС анализа. Система растворителей обеспечивала линейный градиент 5-95% ацетонитрила в течение 16 мин (скорость потока 0,2 мл/мин). Масс-спектры получали на масс-спектрометре (Waters 2695 и Micromass ZQ), используя электрораспылительную (+)ионизации, массой от 100 до 1500 Да, с напряжением на конусе 40 В. Калибровочные стандарты готовили из плазмы необработанных мышей с известным количество CFTR-J027.
act
[0433] Устойчивость к инактивации в процессе in vitro метаболизма. CFTR-J027 (5 мкМ) инкубировали в течение определенного времени при 37°С с микросомами печени мыши (1 мг белка/мл, Sigma-Aldrich) в калий-фосфатном буфере (100 мМ), содержащем 1 мМ НАДФ, как описано [13]. Смесь охлаждали на льду, и добавляли 0,5 мл ледяного этилацетата. Образцы центрифугировали в течение 15 мин при 3000 об/мин, супернатант выпаривали досуха, и остаток растворяли в 100 мкл подвижной фазы (ацетонитрил:вода, 3:1) для ЖХ/МС и анализировали, как описано выше.
act
act
[0434] Мышиная модель запора. Самкам мышей CD1 (в возрасте 8-10 недель) вводили лоперамид (0,3 мг/кг, ip, Sigma-Aldrich) для инициации запора. Одновременно вводили различные количества CFTR-J027 (0,1, 0,3, 1, 3 и 10 мг/кг) (для ip введения) или за 1 ч до введения (для перорального введения) лоперамида. Контрольным мышам вводили только несущую среду. Некоторые мыши получали перорально любипростон (0,5 мг/кг, Sigma-Aldrich) или линаклотид (0,5 мг/кг, Toronto Research Chemicals Inc., Торонто, Онтарио, Канада). После инъекции лоперамида каждую мышь помещали отдельно в метаболические клетки с пищей и водой, которые находились в свободном доступе. Образцы стула собирали в течение 3 ч, и осуществляли количественное определение общего веса стула и количества фекальных пеллет. Для измерения содержания воды в стуле образцы стула сушили при 80°C в течение 24 часов, а содержание воды рассчитывали по формуле: [вес сухого веса]/влажный вес. Аналогичные исследования проводили на мышах с кистозным фиброзом (КФ) (ΔF508 гомозиготных), лишенных функционального КФТР. Некоторые исследования проводили, используя химически аналогичный, но неактивный аналог CFTR-J027, 3-(2-амино-5-нитрофенил)-1-(метил)-2(1H)-хиноксалинона.
act
2
2
act
[0435] In vivo кишечный транзит и ex vivo сократимость кишечника. Время прохождения всей кишки определяли, используя введенный перорально маркер (200 мкл, 5% Эванса голубого (Evans Blue), 5% камедь арабского), и измеряли время его появления в стуле. Мышам вводили лоперамид и CFTR-J027 (10 мг/кг) или несущую среду интраперитонеально в нулевой временной точке. Для измерения ex vivo сократимости мышей подвергали эвтаназии путем передозировки овертина (200 мг/кг, 2,2,2-трибромэтанол, Sigma-Aldrich), и сегменты подвздошной и толстой кишок длиной ~2 см отделяли и промывали буфером Кребса-Хенслейта. Концы сегментов кишечника связывали, соединяли с датчиком для измерения силовых усилий (Biopac Systems, Голета, Калифорния, США), и ткани переносили в камеру для органов (Biopac Systems), содержащую буфер Кребса-Хенслейта при 37°С, аэрированную 95% O и 5% CO. Подвздошную кишку и толстую кишку стабилизировали в течение 60 мин при натяжении покоя 0,5 и 0,2 г соответственно, и растворы меняли каждые 15 мин. Измеряли эффекты CFTR-J027 на изометрические сокращения кишечника в исходном состоянии, а также подавленные лоперамидом изометрические сокращения кишечника.
act
[0436] In vivo секреция и всасывание жидкости в кишечнике. В течение 24 часов до экспериментов мышам (дикий тип или КФ) был предоставлен доступ к 5% водному раствору декстрозы без доступа к твердой пище. Мышей анестезировали изофлураном, а температуру тела поддерживали во время операции при 36-38°С с помощью нагревательной подушки. Для обнажения тонкой кишки делали небольшой абдоминальный разрез, и формировали замкнутую петлю из средней части тощей кишки (длина 2-3 см) с помощью швов. В петли вводили только 100 мкл несущей среды или 100 мкг CFTR-J027 в несущей среде. Абдоминальный разрез зашивали, и мышей оставляли для восстановления от анестезии. Кишечные петли удаляли через 90 мин, а длину петли и массу измеряли для количественного определения секреции жидкости. Кишечное всасывание измеряли у КФ мышей (для предотвращения секреции), как описано выше, за исключением того, что петли удаляли через 0 или 30 мин. Величину всасывания рассчитывали по формуле: 1-(вес петли при 0 мин - вес петли при 30 мин)/вес петли при 0 мин.
act
act
act
[0437] Длительное введение и изучение токсичности. Мышам вводили 10 мг/кг CFTR-J027 или несущую среду перорально один раз в сутки в течение 7 дней. Через час после конечной дозы мышам вводили лоперамид (0,3 мг/кг, ip), и собирали стул в течение 3 часов. У этих мышей оценивали интоксикацию in vivo путем измерения весового соотношения влажное/сухое легкое, выполнения полного анализа крови (HEMAVET 950FS, Drew Scientific Inc., Флорида, США) и химии сыворотки (Idexx Laboratories Inc., Сакраменто, Калифорния, США) через 4 часа после последней дозы CFTR-J027. В клетках FRT, инкубированных с 25 мкМ CFTR-J027 в течение 8 и 24 часов, измеряли цитотоксичность in vitro. Цитотоксичность измеряли с помощью анализа Alamar Blue в соответствии с инструкциями производителя (Invitrogen, Карлсбад, Калифорния, США SA).
[0438] Статистический анализ. Эксперименты, проводимые в двух группах, анализировали с помощью t-критерия Стьюдента, когда в экспериментах использовали 3 группы или более, то использовали односторонний дисперсионный анализ и метод апостериорных множественных сравнений Ньюмана-Кейлса. P<0,05 принимали за статистически значимое значение.
[0439] Результаты
[0440] Идентификация и характеристика in vitro низкомолекулярных активаторов КФТР. Целью изучения было определение эффективного направленного на КФТР активатора с просекреторной активностью в кишечнике для проверки его эффективности в мышиной модели запора. На фиг. 8A показана общая стратегия проекта. Соединения, оцененные в настоящем изобретении, включали малые молекулы, идентифицированные в ранее проведенных процессах скрининга как активаторы/стимуляторы КФТР [14], а также синтетические малые молекулы, идентифицированные в дополнительном процессе скрининга, которые не были тестированы ранее. Наиболее активные соединения по результатам скрининга, а также коммерчески доступные химические аналоги ранжировали по результатам изучения исходного механизма действия (анализ повышения уровня цАМФ), токсичности in vitro, просекреторного действия в кишечнике мышей и эффективности в мышиной модель запора. На фиг.8В показан метод скрининга на клеточном уровне с помощью планшетного ридера, в котором измеряли начальную скорость притока иодида в клетках FRT, стабильно экспрессирующих человеческий КФТР дикого типа и флуоресцентный YFP, сенсор галогенидов, после добавления внеклеточного иодида. Активатор КФТР увеличивает начальный наклон кривой гашения флуоресценции.
act
act
[0441] На фиг. 8C показаны химические структуры шести классов активаторов-кандидатов КФТР, идентифицированных по результатам скрининга. Исходя из перечисленных выше критериев, дальнейшие исследования были сосредоточены на изучении CFTR-J027, 3-фенил-хиноксалинона, со свойствами подобными лекарственному веществу. CFTR-J027 синтезировали в чистой кристаллической форме в два этапа (фиг.8D).
act
50
act
50
act
act
-
+
-
[0442] Измерения тока короткого замыкания в экспрессирующих КФТР клетках FRT показали, что CFTR-J027 полностью активировал КФТР (фиг.9A), поскольку форсколин, агонист цАМФ, не приводил к дополнительному увеличению тока при EC ~200 нМ (фиг.9B). Интересным оказалось то, что CFTR-J027 проявил себя как слабый стимулятор ΔF508-КФТР в исследованиях на клетках FRT, экспрессирующих ΔF508-КФТР, после инкубации в течение ночи с корректором (фиг.9С). Секреция Cl в свежеполученной толстой кишке мыши показала зависящее от концентрации увеличение тока короткого замыкания при EC ~300 нМ (фиг.9D). Увеличение тока при высоком уровне CFTR-J027 было дополнительно увеличено форсколином, что может быть следствием активации чувствительного к цАМФ канала К базолатеральной мембраны, который увеличивает движущую силу для секреции Cl в апикальной мембране. Увеличение тока полностью подавлялось КФТР-селективным ингибитором. На фиг.9E показано, что CFTR-J027 не повышает уровень клеточного цАМФ при добавлении отдельно и не приводит к дальнейшему увеличению уровня цАМФ при добавлении вместе с форсколином, что указывает на то, что активация КФТР включает механизм прямого взаимодействия, а не опосредованного действия через повышение уровня цАМФ.
act
act
act
act
act
act
act
act
50
[0443] CFTR-J027 нормализует выход стула в мышиной модели запора. CFTR-J027 изучали в хорошо изученной мышиной модели лоперамид-индуцированного запора, в которой вес стула, количество пеллет и содержание воды измеряли в течение 3 часов после интраперитонеального введения лоперамида (фиг.10А). Интраперитонеальное введение CFTR-J027 в количестве 10 мг/кг нормализовало каждый из параметров стула. CFTR-J027 не влиял на выход стула или содержание воды у контрольных (не получавших лоперамид) мышей. Важно отметить, что CFTR-J027 не оказывал влияния на мышей с кистозным фиброзом, у которых отсутствовал функциональный КФТР (фиг.10B), но при этом не являлся неактивным химическим аналогом CFTR-J027, эффективным для мышей дикого типа (фиг.10C). Эти результаты подтверждают селективное действие CFTR-J027 в отношении КФТР. Изучение зависимости доза-ответ у мышей показали, что в лоперамидной модели при ip введении CFTR-J027 ED составляет 2 мг/кг (фиг. 10D).
act
50
act
act
act
act
act
act
act
act
[0444] Пероральное введение 10 мг/кг CFTR-J027 за 1 ч до введения лоперамида также оказалось эффективным для нормализации выхода стула и содержания воды у мышей, получавших лоперамид, без влияния на контрольных мышей (фиг.11А). ED для перорального введения составлял 0,5 мг/кг, что значительно ниже, чем в случае ip введения (фиг.11B). В параллельных исследованиях пероральное введение одобренных лекарственных средств любипростона или линаклотида в дозах в 250-500 раз, превышающих мг/кг дозы, принимаемые людьми для лечения запоров, было менее эффективным в отношении нормализации выхода стула, с 50% и 35% ответной реакцией от максимальной ответной реакции на CFTR-J027, соответственно (фиг.11С). Действие CFTR-J027 на кишечный транзит, перистальтику кишечника и транспортировку жидкости. Действие CFTR-J027 на прохождение содержимого через кишечник и перистальтику кишечника измеряли соответственно in vivo и в изолированных полосках кишечника. Время прохождения всей кишки, измеренное по появлению маркера в стуле после болюсного перорального введения через зонд во время ip введения лоперамида и CFTR-J027, было нормализовано действием CFTR-J027 (фиг.12A, левая панель). CFTR-J027 не влиял на время прохождения всего кишечника у мышей с кистозным фиброзом (правая панель). Измерения in vitro перистальтики кишечника показали отсутствие эффекта CFTR-J027, вводимого отдельно или в присутствии 10 мкМ лоперамида, в изолированных полосках подвздошной кишки и ободочной кишки мышей (фиг.12В). Таким образом, CFTR-J027 может увеличивать кишечный транзит in vivo путем стимуляции перистальтики секреторным через индуцированное секрецией растяжение стенки кишечника без прямого воздействия на гладкую мускулатуру кишечника.
act
act
act
act
act
act
[0446] Для изучения непосредственного влияния CFTR-J027 на секрецию и всасывание кишечной жидкости, была использована модель замкнутой петли кишечника цикла in vivo. CFTR-J027 вводили в замкнутые петли средней части тощей кишки, и через 90 мин измеряли накопленную жидкость. CFTR-J027 приводил к 140% увеличению отношения масса/длина петли, что указывает на секрецию жидкости в просвете кишечника у мышей дикого типа (фиг.12С, верхняя панель), но не оказывает влияния у мышей с кистозным фиброзом (нижняя панель), подтверждая механизм действия, селективный в отношении КФТР. Модель с замкнутой петлей также использовали для изучения действия CFTR-J027 на всасывание кишечной жидкости. Жидкость без CFTR-J027 или с ним вводили в замкнутые петли средней части тощей кишки мышей с кистозным фиброзом (чтобы избежать искажающей секреции жидкости), и всасывание жидкости измеряли через 30 мин. CFTR-J027 не влияло на всасывание кишечной жидкости (фиг.12D).
act
act
act
[0447] Фармакология CFTR-J027 и токсичность у мышей. Устойчивость in vitro CFTR-J027 к инактивации в процессе метаболизма измеряли путем инкубации с микросомами печени мыши в присутствии НАДФ. CFTR-J027 быстро подвергался процессу метаболизма с периодом полувыведения ~21 мин, при этом только 7% исходного соединения сохранялось через 60 мин (фиг.13А).
act
act
act
[0448] Фармакокинетику измеряли у мышей после болюсного интраперитонеального или перорального введения 10 мг/кг CFTR-J027. После ip введения концентрация CFTR-J027 в сыворотке снижалась с периодом полувыведения ~16 мин, и через 150 мин не поддавалась обнаружению (фиг.13В). После перорального введения через 30 мин концентрация CFTR-J027 в сыворотке достигала 180 нМ и не поддавалась обнаружению в других временных точках (фиг.13В).
act
act
act
[0449] Предварительные токсикологические исследования CFTR-J027 проводили в культурах клеток и на мышах. CFTR-J027 при концентрации 20 мкМ, близкой к пределу его растворимости, не проявлял цитотоксичность согласно результатам анализа Alamar Blue (фиг.13C). У 7-дневных получавших лечение мышей CFTR-J027 не влиял на основные химические показатели в сыворотке и параметры крови (таблица 1, пример 1), а также не изменял вес тела или не приводил к накоплению жидкости в дыхательных путях/легких (фиг.13D).
act
act
act
[0450] Наконец, для определения, сохраняется ли эффективность CFTR-J027 при длительном введении, мышам вводили перорально в течение 7 дней 10 мг/кг CFTR-J027 или несущую среду, и давали лоперамид через 1 ч после конечной дозы. На фиг. 13Е показано, что длительно вводимый CFTR-J027 остается эффективным в отношении нормализации выхода стула и содержания воды после введения лоперамида.
[0451] Обсуждение
act
[0452] С помощью высокопроизводительного скрининга был идентифицирован низкомолекулярный активатор КФТР, CFTR-J027, обладающий сродством связывания при наномолярных концентрациях, и продемонстрировано его просекреторное действие в кишечнике мышей, а также его эффективность в отношении нормализации выхода стула в мышиной модели запора, индуцированного лоперамидом. Запор остается важной клинической проблемой в амбулаторной практике и в условиях стационара. Опиоид-индуцированный запор является общим неблагоприятным эффектом у пациентов после операции, химиотерапии и с хронической болью.
-
act
[0453] Направленная на КФТР активация добавляется к различным механизмам действия терапевтических средств для лечения запора. Примечательно то, что активация только КФТР способна продуцировать устойчивый Cl ток и ответную секрецию жидкости в кишечнике, не вызывая глобального повышения концентрации циклического нуклеотида, непосредственно стимулировать сокращение кишечника или изменять всасывание кишечной жидкости. Линаклотид является пептидным агонистом рецептора гуанилатциклазы C, который увеличивает концентрацию цГМФ в кишечнике. Линаклотид подавляет активацию сенсорных нейронов толстой кишки и активирует моторные нейроны, таким образом приводя к ослаблению боли и увеличению сокращений гладких мышц кишечника; кроме того, повышение концентрации цГМФ в энтероцитах может активировать КФТР и иметь просекреторное действие [4, 5]. Предполагается, что второй одобренный препарат любипростон, аналог простагландина E, активирует предполагаемый канал ClC-2 энтероцитов [6], хотя механизм действия остается не вполне ясным. По сравнению с этими препаратами активатор только КФТР имеет единственный, хорошо проверенный механизм действия и не вызывает глобального ответа циклических нуклеотидов в разных типах клеток. Следует отметить, что линаклотид и любипростон показали ограниченную эффективность в клинических испытаниях. Линаклотид оказался эффективным у ~20% пациентов с хроническим запором, из которых примерно 5% также имели ответную реакцию на плацебо [15], а любипростон был эффективным у ~13% пациентов с IBS-C, из которых 7% имели ответную реакцию на плацебо [16]. Основываясь на данных, полученных для мышей, демонстрирующих значимо более высокую эффективность CFTR-J027 по сравнению с супрамаксимальными дозами линаклотида или любипростона, было выдвинуто предположение о том, что активаторы КФТР могут иметь более высокую эффективность в клинических испытаниях.
act
act
act
[0454] CFTR-J027 является более эффективным в отношении активации КФТР дикого типа, чем VX-770 (ивакафтор), одобренный FDA препарат для лечения кистозного фиброза (КФ), вызванного некоторыми мутациями, влияющими на стробирование канала КФТР. В клетках FRT, экспрессирующих КФТР дикого типа, измерение тока короткого замыкания показало практически полную активацию КФТР, вызванную 3 мкМ CFTR-J027, тогда как максимальная активация КФТР, индуцированная VX-770, составила только 15%. Однако CFTR-J027 оказался существенно менее сильным, чем ивакафтор, в качестве «стимулятора» стробирования дефектного хлоридного канала в случае наиболее распространенной КФ-вызывающей мутации, ΔF508, что оказалось неожиданным, поскольку эффективность стимулятора при КФ является мутационно-специфической. В дополнение к потенциальной терапевтической пользе при запорах, низкомолекулярный активатор КФТР дикого типа может быть полезным для лечения хронической обструктивной болезни легких и бронхита, астмы, дисфункции легких, вызванной сигаретным дымом, синдрома сухого глаза и холестатического заболевания печени [17-19].
[0455] Имеются сообщения о применении замещенных хиноксалинонов в качестве селективных антагонистов мембранного белка-транспортера 1 множественной лекарственной устойчивости [20]. Также имеются сообщения о том, что хиноксалиноны имеют антидиабетическую активность, вызывающую секрецию инсулина в клетках INS-1 поджелудочной железы [21], и ингибирующую активность в отношении сериновых протеаз, полезную для потенциальной терапии тромботических расстройств [22]. Согласно последним публикациям, хиноксалиноны ингибируют альдозоредуктазу [23]. Из указанных публикаций следует, что каркас хиноксалинонов проявляет свойства лекарственных веществ. Синтетически, хиноксалинон может быть получен 1-4-стадийным синтезом из коммерчески доступных исходных материалов [24], что позволяет легко синтезировать целевые аналоги.
act
50
act
50
[0456] В дополнение к типоспецифическим побочным действиям, профиль потенциальных побочных эффектов активатора КФТР может включать просекреторную активность в дыхательных путях/легких и различных железистых и других эпителиях. Побочные эффекты, возникающие при лечении запоров, могут быть ограничены при помощи перорального введения активатора КФТР с ограниченным поглощением в кишечнике и/или быстрым системным клиренсом для минимизации системного воздействия. CFTR-J027, при пероральном введении высокой дозы (10 мг/кг), показал очень низкую биодоступность с уровнями в крови значительно ниже значений EC, требуемых для активации КФТР, что может быть связано с эффектом первого прохода, что свидетельствует о его быстром метаболизме in vitro в микросомах печени. CFTR-J027 не показал значимую цитотоксичность in vitro при концентрации 25 мкМ, которая более чем в 100 раз превышает значение EC, необходимое для активации КФТР, или токсичность in vivo у мышей в 7-дневном исследовании при максимальной эффективной дозе, которая нормализовала выход стула в лоперамид-индуцированной модели запора. Потенциально наиболее значимое побочное действие, стимуляция секреции жидкости в легком/дыхательных путях, не наблюдалось, что подтверждается нормальным содержанием воды в легких у мышей, получавших 7-дневное лечение. Эти исследования ограниченной токсичности являются свидетельством в пользу концепции применения активатора КФТР при запоре.
[0457] Таким образом, не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, предполагается, что представленные в настоящем описании данные свидетельствуют о просекреторном действии активатора КФТР в кишечнике мышей и доказательства того, что его можно использовать для лечения различных типов запора, включая опиоид-индуцированный запор, хронический идиопатический запор и синдром раздраженной толстой кишки с преобладанием запоров.
[0458] Список литературы (Пример 4).
+
+
[0459] [1]. Pinto Sanchez MI, Bercik P. Epidemiology and burden of chronic constipation. Canadian Journal of Gastroenterology 2011, 25(Suppl B):11B-15B; [2]. Mugie SM, Di Lorenzo C, Benninga MA. Constipation in childhood. Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology 2011, 8(9):502-511; [3]. Menees S, Saad R, Chey WD. Agents that act luminally to treat diarrhoea and constipation. Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology 2012, 9(11):661-674; [4]. Castro J, Harrington AM, Hughes PA et al. Linaclotide inhibits colonic nociceptors and relieves abdominal pain via guanylate cyclase-C and extracellular cyclic guanosine 3′,5′-monophosphate. Gastroenterology 2013, 145(6):1334-1346; [5]. Busby RW, Bryant AP, Bartolini WP et al. Linaclotide, through activation of guanylate cyclase C, acts locally in the gastrointestinal tract to elicit enhanced intestinal secretion and transit. European Journal of Pharmacology 2010, 649(1-3):328-335; [6]. Fei G, Raehal K, Liu S et al. Lubiprostone reverses the inhibitory action of morphine on intestinal secretion in Guinea pig and mouse. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2010, 334(1):333-340; [7]. Thiagarajah JR, Donowitz M, Verkman AS. Secretory diarrhoea: mechanisms and emerging therapies. Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology 2015, 12(8):446-457; [8]. Field M, Fromm D, Al-Awqati Q et al. Effect of cholera enterotoxin on ion transport across isolated ileal mucosa. The Journal of Clinical Investigation 1972, 51(4):796-804; [9]. Rao MC, Guandalini S, Smith PL et al. Mode of action of heat-stable Escherichia coli enterotoxin Tissue and subcellular specificities and role of cyclic GMP. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects 1980, 632(1):35-46; [10]. Subramanya SB, Rajendran VM, Srinivasan P et al. Differential regulation of cholera toxin-inhibited Na-H exchange isoforms by butyrate in rat ileum. American Journal of Physiology - Gastrointestinal and Liver Physiology 2007, 293(4):G857-G863; [11]. Hecht G, Hodges K, Gill RK et al. Differential regulation of Na/H exchange isoform activities by enteropathogenic E. coli in human intestinal epithelial cells. American Journal of Physiology - Gastrointestinal and Liver Physiology 2004, 287(2):G370-G378; [12]. Galietta LJV, Springsteel MF, Eda M et al. Novel CFTR chloride channel activators identified by screening of combinatorial libraries based on flavone and benzoquinolizinium lead compounds. Journal of Biological Chemistry 2001, 276(23):19723-19728; [13]. Esteva-Font C, Cil O, Phuan PW et al. Diuresis and reduced urinary osmolality in rats produced by small-molecule UT-A-selective urea transport inhibitors. The FASEB Journal 2014, 28(9):3878-3890; [14]. Ma T, Vetrivel L, Yang H et al. High-affinity activators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) chloride conductance identified by high-throughput screening. Journal of Biological Chemistry 2002, 277(40):37235-37241; [15]. Lembo AJ, Schneier HA, Shiff SJ et al. Two randomized trials of linaclotide for chronic constipation. New England Journal of Medicine 2011, 365(6):527-536; [16]. Website: www.amitizahcp.com; [17]. Gras D, Chanez P, Vachier I et al. Bronchial epithelium as a target for innovative treatments in asthma. Pharmacology & Therapeutics 2013, 140(3):290-305; [18]. Srivastava A. Progressive familial intrahepatic cholestasis. Journal of Clinical and Experimental Hepatology 2014, 4(1):25-36; [19]. Levin MH, Verkman AS. CFTR-regulated chloride transport at the ocular surface in living mice measured by potential differences. Investigative Ophthalmology & Visual Science 2005, 46(4):1428-1434; [20]. Lawrence DS, Copper JE, Smith CD. Structure-activity studies of замещенный quinoxalinones as multiple-drug-resistance antagonists. Journal of Medicinal Chemistry 2001, 44(4):594-601; [21]. Botton G, Valeur E, Kergoat M et al. Preparation of quinoxalinone derivatives as insulin secretion stimulators useful for the treatment of diabetes. PCT Int Appl 2009, WO 2009109258 A1 20090911 (patent); [22]. Dudley DA, Edmunds JJ. Preparation of quinoxalinones as serine protease inhibitors for treatment of thrombotic disorders. PCT Int Appl 1999:WO 9950254 A9950251 19991007 (patent); [23]. Qin X, Hao X, Han H et al. Design and Synthesis of potent and multifunctional aldose reductase inhibitors based on auinoxalinones. Journal of Medicinal Chemistry 2015, 58(3):1254-1267; [24]. Shaw AD, Denning CR, Hulme C. One-pot two-step synthesis of quinoxalinones and diazepinones via a tandem oxidative amidation-deprotection-cyclization sequence. Synthesis 2013, 45(4):459-462.
[0460] Пример 5 - Сухой глаз - II
SC
[0461] Сокращения: КФТР, кистофиброзный трансмембранный регулятор проводимости; цАМФ, циклический аденозинмонофосфат; ENaC, эпителиальный гатриевый канал; YFP, желтый флуоресцентный белок; КФ, кистозный фиброз; клетки FRT, клетки щитовидной железы крыс Fischer; I, ток короткого замыкания; PD, разность потенциалов; IBMX, 3-изобутил-1-метилксантин; fsk, форсколин; ЖХ/МС, жидкостная хроматография/масс-спектроматрия; ЛЗ, лизамин зеленый; УСЖ, удаление слезной железы.
-
-
act
50
act
act
act
[0462] Реферат. Синдром сухого глаза, включая синдром Шегрена, представляет собой общую проблему среди пожилого населения с ограниченными доступными эффективными терапевтическими средствами. цАМФ-активированный канал Cl КФТР (кистофиброзного трансмембранного регулятора проводимости) является основным просекреторным хлоридным каналом на поверхности глаза. В настоящей работе было исследовано, могут ли соединения, которые направлены на КФТР, корректировать аномальную слезную пленку в сухом глазу. Низкомолекулярные активаторы человеческого КФТР дикого типа, идентифицированные с помощью высокопроизводительного скрининга, оценивали в клеточных культурах и анализах in vivo для отбора соединений, которые стимулировали Cl-инициированную секрецию жидкости на поверхности глаза у мышей. Аминофенил-1,3,5-триазин, CFTR-K089, полностью активировал КФТР в клеточных культурах с EC, равным ~250 нМ, и продуцировал гиперполяризацию ~8,5 мВ при разности потенциалов на поверхности глаза. При топическом нанесении CFTR-K089 вызывал двукратное увеличение базальной секреции слезной жидкости в течение четырех часов и не оказывал влияния у КФ мышей. CFTR-K089 показал устойчивую биодоступность по отношению к слезной пленке без обнаруживаемой системной абсорбции. В мышиной модели сухого глаза с недостатком воды, вызванного удалением слезных желез, местное введение 0,1 нмоль CFTR-K089, три раза в сутки, восстанавливало секрецию слезной жидкости до базальных уровней и полностью предотвращало нарушение эпителия роговицы, наблюдаемое в контроле, обработанном несущей средой. Представленные в настоящем описании данные демонстрируют потенциальную полезность направленных на КФТР активаторов в качестве нового просекреторного лечения сухого глаза.
[0463] Введение
[0464] Синдром сухого глаза представляет собой гетерогенную группу расстройств с общими признаками уменьшения объема слезной жидкости и гиперосмолярности слезной жидкости, которые приводят к воспалению поверхности глаза. Клинические последствия, которые включают дискомфорт в глазах и нарушения зрения, являются серьезной проблемой общественного здоровья у стареющего населения. Синдромом сухого глаза страдает до одной трети населения мира (1), включая пять миллионов американцев в возрасте 50 лет и старше (2, 3). Экономические расходы, связанные с синдромом сухого глаза, являются существенным, при этом в Соединенных Штатах прямые ежегодные расходы на здравоохранение оцениваются в 3,84 миллиарда долларов США (4).
[0465] Девяносто четыре процента опрошенных офтальмологов считают, что необходимы дополнительные методы лечения синдрома сухого глаза средней и тяжелой степени (7).
2+
-
+
+
[0466] Поверхность глаза представляет собой совокупность анатомически непрерывных эпителиальных и железистых тканей, функционально связанных, обеспечивая сохранность слезной пленки (8). Тогда как слезотечение способствует в большей степени рефлекторному слезоотделению, роговица и конъюнктива регулируют объем и состав базальной слезы. Основные детерминанты перемещения воды через поверхность глаза в слезную пленку включают секрецию хлорида (Cl-) в апикальной мембране, опосредованную цАМФ- и кальций (Ca)-зависимыми Cl-транспортерами, и поглощение натрия (Na) в значительной степени через эпителиальный Na-канал (ENaC).
-
-
[0467] Кистофиброзный трансмембранный регулятор проводимости (КФТР) представляет собой цАМФ-активированный канал Cl, экспрессируемый в некоторых секреторных эпителиальных клетках, в том числе в роговице и конъюнктиве (14-16). Авторами изобретения был обнаружен значимый потенциал ионов Cl, обеспечиваемых активным КФТР, на поверхности глаза у мышей (21, 22), впоследствии продемонстрированный в конъюнктиве крысы (23), что обуславливает рациональную основу для исследований активаторов КФТР в качестве просекреторной стратегии лечения сухого глаза. Единственный клинически одобренный активатор КФТР, VX-770 (ивакафтор), показанный для потенцирования стробирования канала некоторых мутантов КФТР, вызывающих КФ, только слабо активирует КФТР дикого типа (24, 25).
[0468] В настоящей работе была проведена оценка и определены приоритеты новых низкомолекулярных активаторов КФТР дикого типа, идентифицированных с помощью высокопроизводительного скрининга, в качестве потенциальной актуальной терапии сухого глаза, общая стратегия исследования показана на фиг. 1. Цель состояла в улучшении активаторов КФТР, ранее идентифицированных авторами изобретения (26), которые не имеют подходящей эффективности и химических свойств, необходимых для их использования в дальнейших клинических разработках, а также в том, чтобы продемонстрировать эффективность впервые идентифицированного активатора(-ов) КФТР в мышиной модели сухого глаза
[0469] Материалы и методы
[0470] Мыши. Мышей дикого типа (WT) и КФ (гомозиготных ΔF508-КФТР мутантов) на генетическом фоне CD1 разводили в Калифорнийском университете Сан-Франциско (UCSF). Мышей использовали в возрасте от 8 до 12 недель (от 25 до 35 г). Самок мышей BALB/c (7-8 недель) приобретали в лаборатории Harlan (Ливермор, Калифорния, США). Протоколы животных, одобренные Комитетом по Учреждению и защите животных UCSF, находились в соответствии с заявлением ARVO по использованию животных в офтальмологических исследованиях исследований.
sc
2
4
2
2
2
sc
2
[0471] Ток короткого замыкания. Клетки щитовидной железы крыс FISHER (FRT), стабильно экспрессирующие КФТР дикого типа, культивировали на вставках Snapwell (Corning Costar, Корнинг Нью-Йорк, США) для измерения тока короткого замыкания (I). Через 6-9 дней в культуре, когда трансэпителиальное сопротивление составляло >1000 Ом/см, вставки устанавливали в камере Ussing (World Precision Instruments, Сарасота, Флорида, США). Раствор для базолатеральной мембраны содержал 130 мМ NaCl, 2,7 мМ KCl, 1,5 мМ KHPO, 1 мМ CaCl, 0,5 мМ MgCl, 10 мМ глюкозы и 10 мМ Na-HEPES (pH 7,3). В промывочном растворе для апикальной мембраны 65 мМ NaCl заменяли глюконатом натрия, а CaCl увеличивали до 2 мМ. Оба раствора барботировали воздухом и хранили при 37°С. Базолатеральную мембрану пермеабилизировали 250 мкг/мл амфотерицином В (26, 27). Полукамеры соединяли гальваническим зажимом DVC-1000 через Ag/AgCl электроды и 3M KCl агаровые мосты для регистрации I.
[0472] Анализ цАМФ и цитотоксичности. Внутриклеточную активность цАМФ измеряли с помощью анализа люминесценции GloSensor (Promega Corp., Мэдисон, штат Висконсин, США). Клетки FRT, стабильно трансфицированные pGloSensor цАМФ плазмидой (Promega Corp.), культивировали в белых 96-луночных микропланшетах (Corning Costar) в течение ночи. Клетки промывали три раза PBS и инкубировали с 5 мкМ тестируемого соединения в течение 10 мин в отсутствие 100 нМ форсколина и в его присутствии. Для анализа цитотоксичности клетки FRT культивировали в течение ночи в лунках черных 96-луночных планшетов Costar и инкубировали с тестируемыми соединениями в количестве до 100 мкМ (максимальная растворимость в PBS) в течение 1 или 24 часов. Цитотоксичность измеряли с помощью анализа Alamar Blue в соответствии с инструкциями производителя (Invitrogen, Карлсбад, Калифорния, США).
[0473] Измерение разности потенциалов на поверхности глаза. Трансэпителиальную PD при разомкнутой цепи измеряли непрерывно у анестезированных мышей в ответ на серийные перфузии различных растворов на поверхности глаз, как описано (21). Мышей анестезировали авертином (2,2,2-трибромэтанола, 125 мг/кг интраперитонеально, Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США), и внутреннюю температуру поддерживали при 37°С с помощью нагревающей подушки. Глаза ориентировали таким образом, чтобы роговица и конъюнктива были направлены вверх и находились в открытом состоянии, оттянув веко с помощью зажимных щипцов. Растворы представляли собой изоосмолярные растворы (320 ± 10 мОм, композиции, описанные в 21) и содержали 10 мкг индометацина для предотвращения активации КФТР простагландинами. Перфузию поверхности глаз выполняли со скоростью 6 мл/мин через пластиковую трубку с использованием системы зажимных клапанов для гравитационной перфузии со множеством резервуаров (multireservoir gravity pinch-valve system) (ALA Scientific, Westbury, NY, USA) и перистальтического насоса с регулируемым расходом (модель со средним расходом; Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ, США). Пробоотборный катетер фиксировали на 1 мм выше роговицы с помощью устройства точного позиционирования, а всасывающую канюлю располагали на расстоянии 3 мм от глазной орбиты. Измерительный электрод находился в контакте с перфузионным катетером и был соединен с высокоимпедансным вольтметром (IsoMilivolt Meter, WPI). Опорный электрод заземляли через иглу-бабочку 21-го калибра, заполненную изоосмолярным солевым раствором, и вводили подкожно в брюшную полость. Измерительные и опорные электроды состояли из Ag/AgCl с 3М KCl агаровыми мостиками.
[0474] Секреция слезной жидкости. Для измерения нестимулированного продуцирования слезной жидкости красные фенольные нити (Zone-Quick, Oasis Medical, Глендора, Калифорния, США) помещали на 10 с во внешние углы глаз анестезированных изофлураном мышей с помощью ювелирных щипцов. Объем слез измеряли по длине смачивания нити, определяемой с помощью препаровальной лупы. Серийные измерения использовали для оценки фармакодинамики соединения после нанесения 2 мкл капель составов с соединениями (соединение 50-100 мкМ в PBS, содержащем 0,5% полисорбата и 0,5% ДМСО) по сравнению с носителем.
[0475] Окрашивание лизамином зеленым. Для оценки нарушения эпителия роговицы на поверхность глаза мышей, анестезированных изофлураном, наносили 5 мкл красителя лизамина зеленого (ЛЗ) (1%). Фотографии глаз делали с помощью цифровой камеры Nikon, адаптированной к стереоскопическому микроскопу Olympus Zoom (Olympus, Center Valley, PA, USA). Каждый квадрант роговицы оценивал обученный наблюдатель слепым методом по 3-балльной шкале одним, причем степень окрашивания в каждом квадранте классифицировали следующим образом: 0, отсутствие окрашивания; 1, спорадические (включающие <25% общей поверхности) окрашивания; 2, диффузное точечное окрашивание (25-75%); и 3, коагулированное точечное окрашивание (≥75%). Общий бал вычисляли в виде суммы баллов всех четырех квадрантов в диапазоне от 0 до 12.
[0476] Фармакокинетика и распределение в тканях. Для определения времени пребывания активаторов КФТР в преокулярной слезной пленке мышей извлекали соединения для жидкостной хроматографии/масс-спектроскопии (ЖХ/МС) после доставки в глаз одной дозы. Три смыва с глаза (по 3 мкл PBS каждый) извлекали из внешних и внутренних углов глаз с помощью 5-мкл микрокапиллярных трубок (Drummond Scientific Co., Брумолл, Пенсильвания, США) после искусственного (выполненного вручную) мигания века (9). Объединенные смывы разбавляли смесью ацетонитрил/вода (1:1), содержащей 0,1% муравьиной кислоты, и анализировали с помощью ЖХ/МС, используя колонку Xterra MS C18 (размер частиц 2,1 мм×100 мм, 3,5 мкм), соединенную с системой подачи растворителя для ВЭЖХ Waters 2695 и масс-спектрометром Waters Micromass ZQ с положительной ионизацией электрораспылением.
[0477] Для изучения накопления соединений в системных тканях, мышиные кровь, мозг, почки и печень анализировали через 14 дней после трехкратного ежедневного местного введения (0,1 нмоль, 2 мкл, 50 мкМ). Образцы крови собирали из левого желудочка в мини-трубки K3 с ЭДТА (Greiner, Кремсмунстер, Австрия) и центрифугировали (28). Супернатант экстрагировали равным объемом этилацетата, и экстракт сушили воздушным потоком. Органы получавших лечение и контрольных мышей брали после перфузии желудочков гепаринизированным PBS (10 Ед./мл), взвешивали, смешивали с уксусной кислотой и водой (100 мкл/г ткани) и гомогенизировали (29). Добавляли этилацетат (10 мл/г ткани), образцы встряхивали и центрифугировали (3000 об/мин в течение 15 мин), и супернатант, содержащий этилацетат, выпаривали. Остатки, полученные из органических экстрактов сыворотки и гомогенатов органов, восстанавливали и анализировали с помощью ЖХ/МС, как описано выше.
act
[0437] Мышиная модель сухого глаза, полученная путем иссечения слезной железы. Адаптировали модель сухого глаза с дефицитом воды в результате иссечения слезной железы (УСЖ), полученную описанным методом (30). Экстраорбитальную слезную железу обнажали с каждой стороны у мышей BALB/c дикого типа (7-8 недель) с помощью 3-мм линейных разрезов кожи. Пожелтевшие протоки прижигали, и всю железу удалялась с двух сторон, не затрагивая лицевые сосуды и нервы. Разрезы закрывали одним прерывистым шелковым швом 6-0. Глазная лакримальная ткань оставалась функциональной. Глаза с роговицей со сниженной чувствительностью (<5% исследованных мышей), определяемые по появлению нейротрофических язв на роговице в течение 1 дня после УСЖ, исключали. Мышей рандомизировали в отношении получения либо лечения (обоих глаз) с помощью CFTR-K089 (0,1 нмоль), либо введения несущей среды. Мышей обрабатывали три раза в сутки (8 ч утра, 2 ч дня и 8 ч вечера) в течение 2 недель, начиная с 1-го дня после УСЖ. Секрецию слезной жидкости и окрашивание ЛЗ проводили непосредственно перед и через час после введения первой дозы на 4-й, 10-й и 14-й дни после УСЖ.
[0479] Статистика. Данные выражали в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего (SEM). Для прямых сравнений двух средств использовали двухсторонний t-критерий Стьюдента. Для продольных измерений секреции слезной жидкости и показателей ЛЗ в исследовании по профилактике синдрома сухого глаза использовали линейную регрессию со смешанными эффектами, регулирующую не являющиеся независимыми измерения, сделанные в одном и том же глазу и в обоих глазах одного и того же животного. Анализ выполняли, используя программное обеспечение R версии 3.2 для Mac (R Foundation for Statistics Computing, Вена, Австрия) с использованием пакетов lme4 и robustlmm.
[0480] Результаты
sc
sc
50
max
[0481] Характеристика низкомолекулярных активаторов КФТР. В результате выполнения функционального высокопроизводительного скрининга 120000 соединений, при концентрации 10 мкМ, на клеточном уровне идентифицировали 20 химических классов низкомолекулярных активаторов КФТР дикого типа, которые инициировали >95% от максимальной активации КФТР. Скрининг проводили в эпителиальных клетках FRT, ко-экспрессирующих человеческий КФТР дикого типа и цитоплазматический сенсор галогенидов YFP в 96-луночном планшете (26, 31, 32). Вторичный скрининг включал измерение I в экспрессирующих КФТР клетках FRT, предварительно обработанных субмаксимальным количеством форсколина (50 нМ). Двадцать одно соединение из восьми химических классов вызывало значительное увеличение I при 1 μΜ (>75% от максимального тока, создаваемого 20 мкМ форсколином). Краткое описание значений EC и V для каждого соединения представлено на фиг. 7.
sc
sc
sc
inh
50
act
act
max
[0482] Структуры активаторов из четырех наиболее активных химических классов показаны на фиг. 2А, наряду с соответствующими данными зависимости концентрации от измерений I. Каждое соединение полностью активировало КФТР, так как высокая концентрация форсколина вызывала небольшое увеличение I, и увеличение I полностью подавлялось ингибитором КФТР, CFTR-172. Значения EC варьировали от 20 до 350 нМ (фиг.2B). VX-770 показал относительно слабую активность в отношении КФТР дикого типа (фиг.2C). CFTR-K032 и CFTR-K089 показали неполную активацию КФТР (~50% V).
[0483] Проводили поиск соединений, которые направлены непосредственно на КФТР, не вызывая повышения уровня клеточного цАМФ, для минимизации потенциальных побочных эффектов (фиг.2D). Соединения, вызывающие повышение уровня внутриклеточного цАМФ (из классов O, Q и R), вероятно, за счет подавления фосфодиэстеразы, исключали из дальнейшего рассмотрения. Для дальнейшей характеристики на живых мышах отбирали соединения, активные в наномолярных количествах, из классов B, J и K, которые не приводили к увеличению цАМФ.
-
-
-
-
[0484] Активаторы КФТР увеличивают количество хлорида на поверхности глаза и секрецию жидкости in vivo. Метод разности потенциалов при разомкнутой цепи (PD), разработанный в лаборатории авторов изобретения, использовали для оценки активности соединения на поверхности глаза in vivo, как показано на фиг. 3А (21). Функцию канала Cl определяли количественно путем измерения PD при непрерывной перфузии глазной поверхности серией растворов, которые создавали трансэпителиальный градиент Cl и содержали различные агонисты и/или ингибиторы канала. Перфузию поверхности глаза сначала выполняли с помощью изоосоммолярного физиологического раствора для регистрации исходного PD. К перфузату добавляли амилорид, а затем заменяли раствором с низким уровнем Cl, в котором Cl был анионом, неспособным к проникновению, глюконатом. Эти операции позволяют визуализировать непосредственно активацию КФТР в ответ на добавление кандидатов-активаторов КФТР.
act
act
act
inh
act
[0485] На фиг. 3B показана высокая гиперполяризация после воздействия CFTR-B074, CFTR-J027 и CFTR-K089, которая была относительно незначительно увеличена форсколином и отменена CFTR-172. Для сравнения, VX-770 индуцировал минимальные изменения в PD глазной поверхности (фиг.3C). На фиг. 3D суммированы данные PD для указанных активаторов, а данные для дополнительных соединений, представлены на фиг. 7. Контрольные исследования, проведенные у мышей с КФ без функционального КФТР, не показали изменений в PD после добавления каждого из тестируемых соединений, репрезентативная кривая приведена для CFTR-K032 (фиг.3Е).
act
act
act
[0486] Затем активаторы КФТР оценивали на их эффективность относительно увеличения секреции слезной жидкости у мышей. В предварительных экспериментах был определен стандартный офтальмический препарат (0,5% полисорбат), который увеличивал растворимость соединения и продолжительность действия. После одной местно нанесенной дозы непрямые активаторы КФТР, холерный токсин, форсколин и 3-изобутил-1-метилксантин (IBMX), существенно увеличивали базальную секрецию слезной жидкости через 30 мин, но эти эффекты были временными и через 2 часа не поддавались обнаружению (фиг.4А). Тем не менее, прямые активаторы КФТР, идентифицированные в настоящем изобретении, CFTR-B074, CFTR-J027 и CFTR-K089, увеличивали секрецию слезной жидкости примерно в два раза в течение по меньшей мере четырех часов. VX-770 инициировал небольшую секрецию слезной жидкости (фиг.4В). Повторные местные введения (три раза в сутки в течение 2 недель) давали устойчивую гиперсекрецию слезной жидкости без тахифилаксии (фиг.4С). Активаторы КФТР не увеличивали секрецию слезной жидкости у мышей с КФ, демонстрируя селективное нацеливание на КФТР (фиг.4D).
act
act
act
act
act
[0487] Токсичность и фармакокинетика. Достоверность методов сбора слезной жидкости подтверждали путем демонстрации воспроизводимого извлечения декстрана тетраметилродамина (3 кДа) с поверхности глаза в течение шести часов после инстилляции. Фармакокинетику CFTR-K089 на поверхности глаза определяли с помощью анализа собранных смывов слезной жидкости методом ЖХ/МС. После инстилляции 0,1 нмоль CFTR-K089 (2 мкл, 50 мкМ) на глазную поверхность, 7,9 ± 2,4 пмоль и 0,011 ± 0,004 пмоль были извлечены через пять минут и шесть часов, соответственно (фиг.5А). Количество CFTR-K089, необходимое для активации 50% КФТР (EC50 ~250 нМ), находится между пунктирными линиями, отражающими концентрации, рассчитанные на основе наивысших и наименьших зарегистрированных нормальных объемов слезной жидкости у мышей (33, 34). Количество CFTR-K089, извлеченного из слезной жидкости, предсказывает терапевтические уровни в течение по меньшей мере шести часов. Фармакокинетику слезной жидкости CFTR-J027 не смогли измерить, поскольку чувствительность ЖХ/МС оказалась низкой для этого соединения.
act
act
[0488] После двухнедельного введения три раза в сутки, количества CFTR-K089 и CFTR-J027 в крови, головном мозге, печени и почках мышей были ниже пределов обнаружения (~10 и ~700 фмоль, соответственно), что указывает на минимальное системное накопление. У мышей с длительным введением отсутствовали признаки токсичности глаз, которые оценивали путем обследования с помощью щелевой лампы на наличие конъюнктивальной гиперемии, воспаления передней камеры и ясности линзы. Окрашивание ЛЗ не выявило разрушения эпителия роговицы или конъюнктивы (фиг.5В). Соединения также не вызывали заметной цитотоксичности in vitro в культурах клеток при концентрациях до 100 мкМ (фиг.5С).
act
act
act
act
[0489] Активатор КФТР предотвращает развитие синдрома сухого глаза в модели удаления слезных желез у мышей. На основе благоприятной фармакокинетики слезной пленки CFTR-K089 был выбран для тестирования на мышиной модели сухого глаза с дефицитом воды, вызванном УСЖ. После экстраорбитального УСЖ у мышей BALB/c базальный объем слезной жидкости сохранялся у тех мышей, которые получали CFTR-K089 (0,1 нмоль, три раза в сутки), тогда как объем слезной жидкости у мышей, получавших несущую среду, был значительно снижен во всех последующих временных точках (фиг.6A), и в течение как минимум 30 дней. Аналогично тому, о чем сообщалось в отношении мышей C57/bl6 (30), уменьшение слезотечения у мышей BALB/c, получавших несущую среду, было связано с прогрессирующим разрушением эпителия с 0 по 14 день, показанным наглядно (фиг.6B сверху) и количественно (фиг. 6C). CFTR-K089 не только восстанавливал секрецию слезной жидкости у мышей с УСЖ, но и заметно предотвращал нарушение эпителия поверхности глаз во всех временных точках (фиг.6B). В глазах, обработанных несущей средой, развилась диффузная прогрессирующая эпителиопатия роговицы (увеличение показателя ЛЗ на 7,3 ± 0,6 к 14-му дню), тогда как глаза, обработанные CFTR-K089, имели минимальное окрашивание ЛЗ во всех временных точках (изменение показателя ЛЗ, -0,6 ± 0,6).
[0490] Обсуждение
[0491] Цель настоящего исследования заключалась в изучении потенциальной пользы низкомолекулярных активаторов КФТР для лечения сухого глаза. После нескольких неудачных предшествующих разработок, все еще сохраняется потребность в эффективном лечении синдрома сухого глаза. При синдроме сухого глаза гиперосмолярность слезной пленки стимулирует провоспалительную сигнализацию, секрецию цитокинов и металлопротеиназ и нарушение целостности эпителиальных клеток роговицы (35-38). Предполагается, что путем минимизации гиперосмолярности слезной пленки активация КФТР предотвратит последующие изменения поверхности глаза.
-
50
[0492] С помощью высокопроизводительного скрининга были идентифицированы низкомолекулярные активаторы КФТР, которые продуцировали устойчивую Cl-инициированную секрецию водной жидкости на поверхности глаза посредством механизма, включающего непосредственную активацию КФТР, а не предшествующий каскад цАМФ сигналов. Обоснованием выбора соединений, которые непосредственно активируют КФТР, было сведение к минимуму потенциальных побочных эффектов генерализованной стимуляции цАМФ и уменьшение вероятности развития тахифилаксии от использования соединений, нацеленных на сигнальные рецепторы. Эти соединения имели низкие наномолярные значения EC, необходимые для активации человеческого КФТР in vitro и приводили к его полной активации при более высоких концентрациях. Высокая КФТР-зависимая гиперполяризация PD и гиперсекреция слезной жидкости были продемонстрированы у мышей. Высокая активность соединений, наблюдаемая у мышей и людей, позволяет применить эти данные в отношении людей.
act
[0493] Было обнаружено, что CFTR-K089 восстанавливает секрецию слезной жидкости и предотвращает разрушение эпителия в экспериментальной мышиной модели дефицита слезной жидкости. Активаторы КФТР могут быть особенно полезными при расстройствах слезной железы, таких как первичный синдром Шегрена, благодаря стимуляции транспортировки жидкости через неповрежденную роговицу и эпителий конъюнктивы. Активаторы КФТР, вероятно, оказывают существенное просекреторное действие на поверхности глаза, хотя и опосредованное в отношении экспрессии КФТР и функции в слезной железе (39-42). Прямая стимуляция секреции слезной жидкости маловероятна в описанных в настоящем документе исследованиях из-за минимального проникновения соединений в слезные ткани после местной доставки и продемонстрированной эффективности соединения в модели слезной недостаточности. Вероятно, конъюнктива на поверхности глаза способствует секреции жидкости, учитывая ее большую площадь поверхности по сравнению с роговицей (43).
[0494] Рассмотрены альтернативные просекреторные виды терапии, нацеленные на различные ионные каналы на поверхности глаза. Только одобренный FDA активатор КФТР, VX-770, был разработан в качестве «стимулятора» для лечения КФ путем коррекции стробирования канала некоторых мутаций КФТР (44). Однако VX-770 показал относительно небольшую активность в отношении КФТР дикого типа в культурах клеток и у мышей in vivo. Длительное применение VX-770 также может уменьшать функциональную экспрессию КФТР (24) и вызывать развитие катаракты (что наблюдается у молодых крыс, см. 42), что, вероятно, является побочным эффектом, поскольку КФТР не экспрессируется в линзе.
act
act
[0495] CFTR-K089 и CFTR-J027 показали благоприятную фармакодинамику и могут удобно вводиться местно несколько раз в день в виде стандартной лекарственной формы для глаз.
act
[0496] В заключение, не ограничиваясь какой-либо теорией, предполагается, что эффективность CFTR-K089 в клинически релевантной мышиной модели заболевания сухого глаза с дефицитом воды является экспериментальным подтверждением в пользу терапии основанной, на просекреторном действии вводимых местно активаторов КФТР, для восстановления базальной секреции слезной жидкости и предотвращения патологических изменений поверхности глаз. По сравнению с иммуносупрессивными подходами активация КФТР имеет преимущество в решении проблем, связанных с ранними событиями в патогенезе сухого глаза. Таким образом, полученные данные подтверждают потенциал развития активаторов КФТР в качестве первой в своем классе терапии сухого глаза.
[0497] Список литературы (Пример 5).
[0498] [1]. The definition and definition of dry eye disease: report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop 2007 (DEWS) (2007). Ocul. Surf. 5, 65-204; [2]. Schaumberg, D.A., Dana, R., Buring, J.E., and Sullivan, D.A. (2009). Prevalence of dry eye disease among US men: estimates from the Physicians' Health Studies. Arch. Ophthalmol. 127, 763-768; [3]. Schaumberg, D.A., Sullivan, D.A., Buring, J.E., and Dana, M.R. (2003). Prevalence of dry eye syndrome among US women. Am. J. Ophthalmol. 136, 318-326; [4]. Yu, J., Asche, C.V., and Fairchild, C.J. (2011). The economic burden of dry eye disease in the United States: a decision tree analysis. Cornea 30, 379-387; [5]. Alves, M., Foseca, E.C., Alves, M.F., Malki, L.T., Arruda, G.V., Reinach, P.S., and Rocha, E.M. (2013). Dry eye disease treatment: a systematic review of published trials and critical appraisal of therapeutic strategies. Ocul. Surf. 11, 181-192; [6]. Sheppard, J.D., Torkildsen, G.L., Lonsdale, J.D., D'Ambrosio Jr., F.A., McLaurin, E.B., Eiferman, R.A., Kennedy, K.S. and Semba, C.P.; OPUS-1 Study Group (2014). Lifitegrast ophthalmic solution 5.0% for treatment of dry eye disease: results of the OPUS-1 phase 3 study. Ophthalmology 121, 475-483; [7]. Asbell P.A., and Spiegel S. (2010). Ophthalmologist perceptions regarding treatment of moderate-to-severe dry eye: results of a physician survey. Eye Contact Lens 36, 33-38; [8]. The epidemiology of dry eye disease: report of the Epidemiology Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop 2007 (DEWS) (2007). Ocul. Surf. 5, 65-204; [9]. Thelin, W.R., Johnson, M.R., Hirsh, A.J., Kublin, C.L. and Zoukhri, D.J. (2012). Effect of topically applied epithelial sodium channel inhibitors on tear production in normal mice and in mice with induced aqueous tear deficiency. Ocul. Pharmacol. Ther. 28, 433-438; [10]. Nichols, K.K., Yerxa, B. and Kellerman, D.J. (2004). Diquafosol tetrasodium: a novel dry eye therapy. Expert. Opin. Investig. Drugs 13, 47-54; [11]. Koh, S., Ikeda, C., Takai, Y., Watanabe, H., Maeda, N., and Nishida, K. (2013). Long-term results of treatment with diquafosol ophthalmic solution for aqueous-deficient dry eye. Jpn. J. Ophthalmol. 57, 440-446; [12]. Takamura, E., Tsubota, K., Watanabe, H., and Ohashi, Y.; Diquafosol Ophthalmic Solution Phase 3 Study Group (2012). A randomised, double-masked comparison study of diquafosol versus sodium hyaluronate ophthalmic solutions in dry eye patients. Br. J. Ophthalmol. 96, 1310-1315; [13]. Tauber, J., Davitt, W.F., Bokosky, J.E., Nichols, K.K., Yerxa, B.R., Schaberg, A.E., LaVange, L.M., Mills-Wilson, M.C., and Kellerman, D.J. (2004). Double-masked placebo-controlled safety and efficacy trial of diquafosol tetrasodium (INS365) ophthalmic solution for the treatment of dry eye. Cornea 23, 784-792; [14]. Al-Nakkash, L., and Reinach, P.S. (2001). Activation of a CFTR-mediated chloride current in a rabbit corneal epithelial cell line. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42, 2353-2370; [15]. Shiue, M.H., Gukasyan, H.J, Kim, K.J., Loo, D.D., and Lee, V.H (2002). Characterization of cyclic AMP-regulated chloride conductance in the pigmented rabbit conjunctival epithelial cells. Can. J. Physiol. Pharmacol. 80, 533-540; [16]. Turner, H.C., Bernstein, A., and Candia, O.A. (2002). Presence of CFTR in the conjunctival epithelium. Curr. Eye Res. 24, 182-187; [17]. Ansari, E.A., Sahni, K., Etherington, C., Morton, A., Conway, S.P., Moya, E., and Littlewood, J.M. (1999). Ocular signs and symptoms and vitamin A status in patients with cystic fibrosis treated with daily vitamin A supplements. Br. J. Ophthalmol. 83, 688-691; [18]. Botelho, S.Y., Goldstein, A.M., and Rosenlund, M.L. (1973). Tear sodium, potassium, chloride, and calcium at various flow rates: children with cystic fibrosis and unaffected siblings with and without corneal staining. J. Pediatr. 83, 601-606; [19]. Morkeberg, J.C., Edmund, C., Prause, J.U., Lanng, S., Koch, C., and Michaelsen, K.F. (1995). Ocular findings in cystic fibrosis patients receiving vitamin A supplementation. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 233, 709-713; [20]. Mrugacz, M., Kaczmarski, M., Bakunowicz-Lazarczyk, A., Zelazowska, B., Wysocka, J., and Minarowska, A. (2006). IL-8 and IFN-gamma in tear fluid of patients with cystic fibrosis. J. Interferon Cytokine Res. 26, 71-75; [21]. Levin, M.H. and Verkman, A.S. (2005). CFTR-regulated chloride transport at the ocular surface in living mice measured by potential differences. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 46, 1428-1434; [22]. Levin, M.H., Kim, J.K., Hu, J., and Verkman A.S. (2006). Potential difference measurements of ocular surface Na+ absorption analyzed using an electrokinetic model. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 47, 306-316; [23]. Yu, D., Thelin, W.R., Rogers, T.D., Stutts, M.J., Randell, S.H., Grubb, B.R., and Boucher, R.C. (2012). Regional differences in rat conjunctival ion transport activities. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 303, C767-780; [24]. Cholon, D.M., Quinney, N.L., Fulcher, M.L., Esther Jr., C.R., Das, J., Dokholyan, N.V., Randell, S.H., Boucher, R.C., and Gentzsch, M. (2014). Potentiator ivacaftor abrogates pharmacological correction of ΔF508 CFTR in cystic fibrosis. Sci. Transl. Med. 6, 246-296; [25]. Ramsey, B.W., Davies, J., McElvaney, N.G., Tullis, E., Bell, S.C., Dřevínek, P., Griese, M., McKone, E.F., Wainwright, C.E., Konstan, M.W., Moss, R., Ratjen, F., Sermet-Gaudelus, I., Rowe, S.M., Dong, Q., Rodriguez, S., Yen, K., Ordoñez, C., and Elborn, J.S.; VX08-770-102 Study Group (2011). A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551D mutation. N. Engl. J. Med. 365, 1663-1672; [26]. Ma, T., Vetrivel, L., Yang, H., Pedemonte, N., Zegarra-Moran, O., Galietta, L.J., and Verkman, A.S. (2002). High-affinity activators of CFTR chloride conductance identified by high-throughput screening. J. Biol. Chem. 277, 37235-37241; [27]. Galietta, L.J., Springsteel, M.F., Eda, M., Niedzinski, E.J., By, K., Haddadin, M.J., Kurth, M.J., Nantz, M.H., and Verkman, A.S. (2001). Novel CFTR chloride channel activators identified by screening of combinatorial libraries based on flavone and benzoquinolizinium lead compounds. J. Biol. Chem. 276, 19723-19728; [28]. Esteva-Font, C., Cil, O., Phuan, P.W., Tao, S., Lee, S., Anderson, M.O., and Verkman, A.S. (2014) Diuresis and reduced urinary osmolality in rats produced by small-molecule UT-A-selective urea transport inhibitors. FASEB J. 28, 3878-3890; [29]. Yao C, Anderson, M.O., Zhang J., Yang B., Phuan P.W., and Verkman, A.S. (2012) Triazolothienopyrimidine inhibitors of urea transporter UT-B reduce urine concentration. J. Am. Soc. Nephrol. 23, 1210-1220; [30]. Stevenson, W., Chen, Y., Lee, S.M., Lee, H.S., Hua, J., Dohlman, T., Shiang, T., and Dana, R. (2014). Extraorbital lacrimal gland excision: a reproducible model of severe aqueous tear-deficient dry eye disease. Cornea 33, 1336-1341; [31]\. Galietta, L.J., Haggie, P.M., and Verkman, A.S. (2001). Green fluorescent protein-based halide indicators with improved chloride and iodide affinities. FEBS Lett. 499, 220-224; [32]. Galietta, L.V., Jayaraman, S., and Verkman, A.S. (2001). Cell-based assay for high-throughput quantitative screening of CFTR chloride transport agonists. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 281, C1734-1742; [33]. Sullivan, D.A., Krenzer, K.L., Sullivan, B.D., Tolls, D.B., Toda, I., and Dana, M.R. (1999). Does androgen insufficiency cause lacrimal gland inflammation and aqueous tear deficiency? Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 40, 1261-1265; [34]. Villareal, A.L., Farley, W., and Pflugfelder, S.C. (2006). Effect of topical ophthalmic epinastine and olopatadine on tear volume in mice. Eye Contact Lens 32, 272-276; [35]. Lemp, M.A., Bron, A., Baudouin, C., Benítez Del Castillo, J., Geffen, D., Tauber, J., Foulks, G., Pepose, J. and Sullivan, B.D. (2011). Tear osmolarity in the diagnosis and management of dry eye disease. Am. J. Ophthalmol. 151, 792-798; [36]. Luo, L., Li, D.Q., Corrales, R.M., and Pflugfelder, S.C. (2005). Hyperosmolar saline is a proinflammatory stress on the mouse ocular surface. Eye Contact Lens 31, 186-193; [37]. Liu, H., Begley, C., Chen, M., Bradley, A., Bonanno, J., McNamara, N., Nelson, J., and Simpson, T. (2009). A link between tear instability and hyperosmolarity in dry eye. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 50, 3671-3679; [38]. Gilbard, J.P., Carter, J., Sang, D., Refojo, M., Hanninen, L. and Kenyon, K.R. (1984). Morphologic effect of hyperosmolarity on rabbit corneal epithelium. Ophthalmology 91, 1205-1212; [39]. Rosemary, R., Evans, M., Cuthbert, A., MacVinish, J. L., Foster, D., Anderson, J., and Colledge, W.H. (1993). Nature Genetics 4, 35-41; [40]. Lu, M. and Ding, C. (2012). CFTR-mediated Cl(-) transport in the acinar and duct cells of rabbit lacrimal gland. Curr. Eye Res. 37, 671-677; [41]. Nandoskar, P., Wang, Y., Wei, R., Liu, Y., Zhao, P., Lu, M., Huang, J., Thomas, P., Trousdale, M., and Ding, C. (2012). Changes of chloride channels in the lacrimal glands of a rabbit model of Sjögren syndrome. Cornea 31, 273-279; [42]. Kalydeco [Product Monograph] Laval, Quebec: Vertex Pharmaceuticals (Canada) Inc.; 2012; [43]. Watsky, M.A., Jablonski, M., and Edelhauser, H.F. (1988). Comparison of conjunctival and corneal surface area in rabbit and human. Curr. Eye Res. 7, 483-486; [44]. Van Goor, F., Hadida, S., and Grootenhuis, P.D.J. (2008). Pharmacological rescue of mutant CFTR function for the treatment of cystic fibrosis. Top. Med. Chem. 3, 91-120; [45]. Wolosin, J.M., and Candia, O.A. (1987). Cl- secretagogues increase basolateral K+ conductance of frog corneal epithelium. Am. J. Physiol. 253, C555-560; [46]. Kompella, U.B., Kim, K.J., and Lee, V.H. (1993). Active chloride transport in the pigmented rabbit conjunctiva. Curr. Eye Res. 12, 1041-1048; [47]. Turner, H.C., Alvarez, L.J., and Candia, O.A. (2000). Cyclic AMP-dependent stimulation of basolateral K(+)conductance in the rabbit conjunctival epithelium. Exp. Eye Res. 70, 295-305.
[0499] Пример 6. Эффективные в наномолярных количествах активаторы хлоридного канала КФТР на основе аминофил-1,3,5-триазина для просекреторной терапии синдрома сухого глаза.
[0500] Нумерация соединений и нумерация заместителей, используемая в примере 6, относится только к этому примеру.
act
50
[0501] Реферат. Нарушения, приводящие к синдрому сухого глаза, являются серьезной проблемой, связанной со здоровьем, при ограниченном спектре доступных эффективных терапевтических средств. КФТР (кистофиброзный тренсмембранный регулятор проводимости) является основным просекреторным хлоридным каналом на поверхности глаза. Ранее авторами изобретения был идентифицирован, с помощью высокопроизводительного скрининга, аминофенил-1,3,5-триазин, CFTR-K089 (соединеие 1), который при топическом нанесении активирует КФТР при EC ~250 нМ, приводит к увеличению секреции слезной жидкости у мышей, при этом была показана его эффективность в экспериментальной модели сухого глаза. Вполненный в настоящем разделе функциональный анализ синтезированных аналогов аминофенил-1,3,5-триазина позволил прояснить влияние структуры на активность соединения в отношении активации КФТР и идентифицировать существенно более сильные аналоги, чем соединение 1. Наиболее эффективное соединение 12 полностью активировало проводимость хлоридов в КФТР при EC50 ~30 нМ, не приводя к повышению уровня цАМФ или кальция. Соединение 12 является нетоксичным, стабильным при 100 мкМ в офтальмологической несущей среде и быстро метаболизируется микросомами печени, что свидетельствует в пользу его применения местно при синдроме сухого глаза. Также выявлены аналоги, имеющие более высокую устойчивость к инактивации в процессе метаболизма, которые могут быть использованы для лечения заболеваний печени и легких. Однократное местное введение 25 пмоль соединения 12 приводило к увеличению объема слезной жидкости у мышей дикого типа, при этом действие этого соединения оказалось продолжительным (в течение 8 часов) и не оказывало влияния на дефицитных по КФТР мышей. Вводимое местно соединение 12 может быть эффективным в лечении синдрома сухого глаза у человека.
[0502] Введение. КФТР (кистофиброзный трансмембранный регулятор проводимости) представляет собой цАМФ-стробируемый хлоридный канал с просекреторной активностью в дыхательных путях, желудочно-кишечных органах, яичках и экзокринных железах [1-4]. Мутации, связанные с потерей функции КФТР, вызывают развитие кистозного фиброза, а неправильная активация КФТР вызывает развитие некоторых видов секреторной диареи, такой как холера [5-7]. КФТР является важной мишенью для лекарственных средств, и были достигнуты значительные успехи в разработке потенцирующих средств и корректоров мутантных КФТР при кистозном фиброзе, причем два препарата одобрены FDA [8]. Активаторы КФТР дикого типа имеют потенциальные клинические показания для просекреторной терапии запора и синдрома сухого глаза и, возможно, для терапии расстройств печени, поджелудочной железы и дыхательных путей [9-12], а ингибиторы КФТР разрабатывают для лечения определенных видов секреторной диареи и поликистозной болезни почек [13,14].
act
[0503] Ранее авторами изобретения были идентифицированы с помощью метода высокопроизводительного скрининга низкомолекулярные активаторы КФТР дикого типа, механизм действия которых основан на прямой активации КФТР [12-15]. Один класс феноксиланоновых активаторов КФТР показал эффективность после перорального введения в экспериментальных мышиных моделях запора [9,10]. Второй класс активаторов КФТР, включающий аминофенил-1,3,5-триазиновый CFTR-K089 (соединение 1, фиг.14A), индуцировал активность КФТР на поверхности глаза у мышей и вызывал повышенную секрецию слезной жидкости после топической доставки [12]. В мышиной модели сухого глаза с дефицитом воды, вызванного удалением слезных желез, топическая доставка соединения 1 три раза в сутки скорректировала дефектную секрецию слезной жидкости и предотвратила появление клинических симптомов на поверхности глаза. Идеальный терапевтический препарат для лечения сухого глаза смог бы обеспечить устойчивую секрецию слезной жидкости при введении дозы один или два раза в сутки.
[0504] В этом разделе описаны исследования зависимости активности аминофенил-1,3,5-триазиновых активаторов КФТР от их структуры с акцентом на применение для терапии сухого глаза. Сухой глаз представляет собой гетерогенную группу расстройств, связанных с уменьшенным объемом слезной жидкости и гиперосмолярностью слезной жидкости, что приводит к воспалению глазной поверхности, дискомфорту в глазах и нарушению зрения. Сухой глаз является серьезной проблемой, связанной со здоровьем, у стареющего населения, от которого страдает пять миллионов пациентов в возрасте 50 лет и старше [16,17]. Механизм действия наносимых местно циклоспорина и лифитеграста, единственных одобренных препаратов для лечения сухого глаза, является противовоспалительным [18,19]. Активаторы КФТР были бы первыми в своем классе терапевтическими средствами для лечения сухого глаза, обладающими просекреторным механизмом действия. Синтезированные и охарактеризованные в этом разделе аминофенил-1,3,5-триазины являются потенциальными основными кандидатами с существенно улучшенной эффективностью и in vivo просекреторной эффективностью по сравнению с соединением 1, а также являются соединениями с более высокой устойчивостью к инактивации в процессе метаболизма, что позволяет использовать их для потенциальной терапии состояний, не связанных с глазными болезнями.
[0505] Химия
2
2
[0506] Общий синтез аналогов аминофенил-1,3,5-триазина. Синтез аналогов аминофенил-1,3,5-триазина сопровождается серией замещений цианурхлорида фторированными алкоксидами, диэтиленамином и анилинами (схема 1). Замена цианурхлорида 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанолом или 2,2,3,3-тетрафтор-1-пропанолом дает соединения 2 и 3, соответственно. Аминирование соединений 2 и 3 диэтиламином приводит к образованию промежуточных соединений 4 и 5. Кипячение с обратным холодильником соединений 4 и 5 с анилином приводит к получению соединений 1 и 7a, соответственно. Кипячение с обратным холодильником m- или p-F, Cl, NO, COH-замещенных анилинов с соединениями 4 и 5 приводит к образованию аминофенил-1,3,5-триазинов 6a-g и 7b-g, соответственно. Соединение 5 кипятят с обратным холодильником с 6-аминобензотиазолом, 6-аминобензоксазолом, 5- или 6-аминоиндазолом в условиях щелочной среды с получением соединений 6h-6k.
3
2
2
3
2
2
2
2
3
2
Схема 1. Синтез аналогов N,N-диэтил-1,3,5-триазина. (a) (CF)CHOH, KCO, ТГФ, -80°C, 62% для соединения 2. (b) CHFCFCHOH, KCO, ТГФ, -80°C, 68% для соединения 3. (c) EtNH, DIPEA, ТГФ, 0°C, 55%. (d) DIPEA, ТГФ, нагревание с обратным холодильником, 25-81%.
[0507] Аналоги N-метиламин-1,3,5-триазина 11 и 12 синтезировали, как показано на схеме 2. Метиламин заменяли цианурхлоридом, получая N-метил-4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-амин 8 с выходом 72%. Имея соединение 8, замещение 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанолом или 2,2,3,3-тетрафтор-1-пропанолом давало соединения 9 и 10, соответственно. Замена анилина в соединениях 9 и 10 давала соответственно аналоги 11 и 12 N-метиламино-N'-фениламино-1,3,5-триазина.
N
N
°
3
2
2
3
2
2
2
2
3
9
10
12
11
Схема 2. Синтез аналогов -метиламино-'-фениламино-1,3,5-триазина. (a) DIPEA, ТГФ, 0C, 75%. (b) (CF)CHOH, KCO, ТГФ, 0°C, 43% для соединения . (c) CHFCFCHOH, KCO, ТГФ, 0°C, 66% для соединения . (d) DIPEA, ТГФ, нагревание с обратным холодильником, 74% для соединения ; 68% для соединения .
1
13
1
13
1
13
3
3
6
6
d
d
[0508] Процедуры общего синтеза. Все растворители и химические реагенты использовали после приобретения без дополнительной очистки. За ходом реакции следили с помощью планшетов Merck предварительно покрытых силикагелем (с флуоресценцией при 254 нм), используя в качестве системы растворителей смесь этилацетат/n-гексан. Колоночную хроматографию выполняли на силикагеле 60 Fluka (230-400 меш ASTM) с указанными смесями растворителей. Протонные (H) и углеродные (C) спектры ЯМР регистрировали на спектрометре Bruker Avance 300 или 500 (500,13 МГц для H; 125,76 МГц для C), используя в качестве растворителей CDCl (δ 7,26), CDOD (δ=4,87 и 3,31), ацетон-(δ 2,05) или DMSO-(δ 2,5). Химический сдвиг указан в частях на миллион (ppm) (δ относительно пика остаточного растворителя для H и C). HRMS выполняли, используя гибридный квадрупольный масс-анализатор орбитального типа, QExactive (Thermo, Бремен, Германия), с источником электрораспылительной ионизации. Разрешение по массам устанавливали равным 70000 при м/з 200, и точность измерения массы была меньше 3 ppm. Чистота всех конечных соединений была равна 95% или выше.
N
N
N'
J
J
J
J=
J=
J=
J=
J=
J=
7a
7a
1
13
3
3
[0509] ,-Диэтил--фенил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-1,3,5-триазин-2,4-диамин (). Очищали флэш-хроматографией (1:10 EtOAc/Hex) с получением в виде белого порошка (100 мг, 38%). H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ=7,60 (д, 2H, =8,4 Гц), 7,34 (т, 2H, =7,4 Гц), 7.08 (т, 1H, =7,3 Гц), 6,06 (тт, 1H, 4,9, 53,0 Гц), 3,68-3,59 (м, 2H), 4,78-4,70 (м, 4H), 1,28-1,20 (м, 6H); C ЯМР (75 МГц, CDCl): δ=169,2, 165,2, 164,8, 138,6, 128,7, 123,1, 120,0, 114,4 (т, 26 Гц), 112,3 (т, 34 Гц), 109,0 (т, 34 Гц), 105,7 (т, 34 Гц), 62,1 (т, 30 Гц), 42,1, 41,7, 13,1, 12,9; HRMS (ESI): м/з вычисленное для C16H20F4N5O [M+H+]: 374,1599. Найденное: 374,1597.
7b
7b
1
13
d6
J
J
d6
[0510] 3-{[4-(Диэтиламино)-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензойная кислота (). Очищали флэш-хроматографией (1:5 EtOAc/Hex) с получением в виде белого порошка (60%). H ЯМР (300 МГц, ацетон-): δ=8,68 (уш.с, 1H), 7,92 (м, 1H), 7,74-7,71 (м, 1H), 7,46 (т, 1H, =7,84 Гц), 6,45 (тт, 1H, =Гц), 4,91-4,82 (м, 2H), 3,74-3,65 (м, 4H), 1,28-1,18 (м, 6H); C ЯМР (75 МГц, ацетон-): δ=169,12, 164,68, 159,89, 157,96, 142,33, 134,51, 131,28, 125,52, 121,99, 118,77, 115,45, 115,27, 114,35, 112,35, 111,29, 111,01, 110,73, 110,07, 109,29, 109,02, 108,75, 107,31, 107,03, 106,76, 62,71, 62,37, 62,13, 61,89, 42,13, 41,84, 29,67, 13,06, 12,86, 12,77; HRMS (ESI): м/з вычисленное для C17H20F4N5O3 [M+H+]: 418,1497. Найденное: 418,1501.
N
N
N'
J
J
J
J=
J
J
J
7c
7c
1
13
3
3
[0511] ,-Диэтил--(3-фторфенил)-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-1,3,5-триазин-2,4-диамин (). Очищали флэш-хроматографией (1:10 EtOAc/Hex) с получением в виде порошка белого цвета (40%). H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ=7,73 (дт, 1H, =2,1, 7,73 Гц), 7,37 (уш.с, 1H), 7,26 (тд, 1H, =6,31, 8,19 Гц), 7,12 (ддд, 1H, =0,9, 2,0, 8,16 Гц), 6,76 (ддт, 1H, 0,9, 2,5, 8,2 Гц), 6,02 (тт, 1H, =4,92, 53,01 Гц), 4,74 (тт, 2H, =1,6, 12,4 Гц),3,64 (секс., 4H, =7,02 Гц), 1,23 (м, 6H); C ЯМР (75 МГц, CDCl): δ=169,2, 165,2, 164,8, 164,6, 161,4, 140,4, 140,3, 129,8, 129,7, 114,9, 114,9, 114,7, 114,3, 114,0, 112,7, 112,3, 111,0, 109,7, 109,47, 109,42, 109,0, 108,5, 107,3, 107,0, 105,7, 62,5, 62,1, 61,7, 42,3, 41,9, 13,0, 12,8; HRMS (ESI): м/з вычисленное для C16H19F5N5O [M+H+]: 392,1505. Найденное: 392,1505.
N'
N
N
J
J
J
7d
7d
1
13
3
3
[0512] -(3-Хлорфенил)-,-диэтил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-1,3,5-триазин-2,4-диамин (). Очищали флэш-хроматографией (1:10 EtOAc/Hex) с получением в виде порошка белого цвета (81%). H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ=7,99 (уш.с, 1H), 7,25 (м, 3H), 7,04 (дт, 1H, =7,01, 2,01 Гц), 6,02 (т, 1H, =4,89 Гц), 4,73 (т, 2H, =12,3 Гц), 3,64 (м, 4H), 1,84 (уш.с, 1H), 1,25 (м, 6H); C ЯМР (75 МГц, CDCl): δ=169,2, 165,2, 164,7, 139,9, 134,5, 129,6, 122,9, 120,0, 117,6, 114,5, 114,3, 114,1, 112,3, 111,3, 111,0, 110,7, 109,3, 109,0, 108,8, 107,3, 107,0, 106,8, 62,4, 62,1, 61,9, 42,4, 42,0, 13,0, 12,9; HRMS (ESI): м/з вычисленное для C16H19ClF4N4O [M+H+]: 408,1209. Найденное: 408,1210.
N
N
N'
J
J=
J
J
J
J
J
J
7e
7e
1
13
3
3
[0513] ,-Диэтил--(3-нитрофенил)-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-1,3,5-триазин-2,4-диамин (). Очищали флэш-хроматографией (1:10 EtOAc/Hex) с получением в виде желтоватого порошка (61%). H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ=9,12 (уш.с, 1H), 8,15 (уш.с, 1H), 7,90 (дд, 1H, =8,20, 1,58 Гц), 7,57 (д, 1H, 7,57 Гц), 7,44 (т, 1H, =8,04 Гц), 5,96 (м, 1H), 4,75 (т, 2H, =12,61 Гц), 3,72 (к, 2H, =6,94 Гц), 3,65 (к, 2H, =6,94), 2,12 (уш.с, 1H), 1,31 (т, 3H, =7,09 Гц), 1,24 (т, 3H, =7,09 Гц); C ЯМР (75 МГц, CDCl): δ=169,1, 164,9, 164,7, 148,6, 140,1, 129,2, 124,8, 117,4, 116,2, 114,6, 114,5, 114,2, 114,0, 112,3, 111,3, 111,0, 110,7, 109,3, 109,0, 108,7, 107,3, 107,0, 106,7, 62,3, 62,1, 61,8, 42,6, 42,1, 12,9, 12,8; HRMS (ESI): м/з вычисленное для C16H19F4N6O3 [M+H+]: 419,1450. Найденное: 419,1449.
7f
7f
1
13
d6
J
J
d6
J=
[0514] 4-({4-(Диэтиламино)-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-1,3,5-триазин-2-ил}амино)бензойная кислота (). Очищали флэш-хроматографией (1:10 EtOAc/Hex) с получением в виде порошка белого цвета (37%). H ЯМР (300 МГц, ацетон-): δ=8,97 (уш.с, 1H), 8,04-7,96 (м, 4H), 6,45 (тт, 1H, =5,07, 52,41 Гц), 4,88 (т, 2H, =13,5 Гц), 3,74-3,64 (м, 4H), 1,29-1,19 (м, 6H); C ЯМР (75 МГц, ацетон-): δ=169,7, 166,4, 165,5, 165,4, 144,2, 130,5, 124,0, 118,8, 109,6, 109,1, 62,1, 61,7, 61,4 (t, Гц), 41,8, 41,5, 12,4, 12,3; HRMS (ESI): м/з вычисленное для C17H20F4N5O3 [M+H+]: 418,1497. Найденное: 418,1499.
N
N
N'
7g
7g
1
13
3
3
[0515] ,-Диэтил--(4-фторфенил)-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-1,3,5-триазин-2,4-диамин (). Очищали флэш-хроматографией (1:10 EtOAc/Hex) с получением в виде порошка белого цвета (45%). H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ=7,53 (м, 2H), 7,36 (уш.с, 1H), 7,02 (м, 2H), 6,03 (м, 1H), 4,73 (м, 2H), 3,61 (м, 4H), 1,24 (м, 6H); C ЯМР (75 МГц, CDCl): δ=169,1, 164,6, 159,8, 157,9, 142,3, 134,5, 131,2, 125,5, 121,9, 118,7, 115,4, 115,2, 114,3, 112,3, 111,2, 111,0, 110,7, 110,07, 109,2, 109,0, 108,7, 107,3, 107,0, 106,7, 62,7, 62,3, 62,1, 61,8, 42,1, 41,8, 29,6, 13,0, 12,8, 12,7; HRMS (ESI): м/з вычисленное для C16H19F5N5O [M+H+]: 392,1505. Найденное: 392,1503.
6a
6a
1
13
d6
J=
J
J
J
d6
J=
[0516] 3-({4-(Диэтиламино)-6-[(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ил)окси]-1,3,5-триазин-2-ил}амино)бензойная кислота (). Очищали флэш-хроматографией (1:6 EtOAc/Hex) с получением в виде порошка белого цвета (55%). H ЯМР (300 МГц, ацетон-): δ=9,02 (уш.с, 1H), 8,79 (уш.с, 1H), 7,90 (д, 1H, 8,07 Гц), 7,76 (дт, 1H, =1,29, 7,86 Гц), 7,48 (т, 1H, =7,92 Гц), 6,79 (квинт., 1H, =6,4 Гц), 3,78-3,66 (м, 4H), 1,29-1,20 (м, 6H); C ЯМР (75 МГц, ацетон-): δ=168,6, 166,8, 165,3, 139,6, 131,1, 128,7, 123,9, 123,1, 121,2, 119,3, 68,9, 68,5, 68,0, 67,6, 67,1 (квинт., 34 Гц), 42,1, 41,6, 12,35, 12,32; HRMS (ESI): м/з вычисленное для C17H18F6N5O3 [M+H+]: 454,1309. Найденное: 454,1311.
N
N
N'
J
J
J
J=
6b
6b
1
13
3
3
[0517] ,-Диэтил--(3-фторфенил)-6-[(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ил)окси]-1,3,5-триазин-2,4-диамин (). Очищали флэш-хроматографией (1:8 EtOAc/Hex) с получением в виде порошка белого цвета (45%). H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ=7,69 (м, 1H), 7,48 (уш.с, 1H), 7,26 (м, 1H), 7,11 (д, 1H, =7,88 Гц), 6,79 (тд, 1H, =8,2, 2,5 Гц), 6,31 (дт, 1H, =12,37, 6,27 Гц), 3,64 (м, 4H), 1,25 (м, 6H); C ЯМР (75 МГц, CDCl): δ=34168,5, 165,1, 164,8, 164,6, 161,3, 140,1, 139,9, 129,8, 129,7, 122,7, 118,9, 115,1, 110,0, 109,7, 107,6, 107,2, 68,8, 68,4, 67,9 (т, 34 Гц), 42,6, 42,2, 12,8, 12,7; HRMS (ESI): м/з вычисленное для C16H17F7N5O [M+H+]: 428,1316. Найденное: 428,1316.
N
N
N'
J
J
J
J
J
J=
J
6d
1
13
3
3
[0518] ,-Диэтил-6-[(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ил)окси]--(3-нитрофенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин (). Порошок желтоватого цвета, выход - 62%. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ=9,15 (уш.с, 1H), 8,23-7,74 (м, 2H), 7,70-7,34 (1м, 2H), 6,31 (квинт., 1H, =6,15 Гц), 3,74 (к, 2H, =6,94 Гц), 3,63 (к, 2H, =7,04 Гц), 1,89 (уш.с, 1H, 1,33 (т, 3H, =7,09 Гц), 1,24 (т, 4H, =7,09 Гц); C ЯМР (75 МГц, CDCl): δ=168,4, 165,1, 164,8, 148,6, 139,8, 129,3, 128,4, 126,3, 125,2, 122,6, 118,8, 115,1 (q, 280 Гц), 125,0, 117,8, 114,8, 68,9, 68,4, 68,0 (т, =34 Гц), 42,9, 42,4, 12,8, 12,7; HRMS (ESI): м/з вычисленное для C16H17F6N6O3 [M+H+]: 455,1261. Найденное: 455,1263.
6e
6e
1
13
d6
J
J
d6
[0519] 4-({4-(Диэтиламино)-6-[(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ил)окси]-1,3,5-триазин-2-ил}амино)бензойная кислота (). Очищали флэш-хроматографией (1:10 EtOAc/Hex) с получением в виде порошка белого цвета (56%). H ЯМР (300 МГц, ацетон-): δ=9,12 (уш.с, 1H), 8,05-7,89 (м, 4H), 6,80 (квинт., 1H, =6,39 Гц), 3,72, (квинт., 4H, =7,2 Гц), 1,31-1,18 (м, 7H); C ЯМР (75 МГц, ацетон-): δ=168,66, 165,91, 165,44, 165,34, 137,51, 133,65, 132,32, 131,53, 126,93, 123,46, 123,20, 123,16, 121,85, 119,46, 119,42, 115,73, 113,32, 112,69, 111,18, 109,84, 68,94, 68,44, 68,01, 67,56, 42,06, 41,55, 12,45, 12,31; HRMS (ESI): м/з вычисленное для C17H18F6N5O3 [M+H+]: 454,1309. Найденное: 454,1308.
N
N
N'
J=
J=
J=
J
6f
6f
1
13
3
3
[0520] ,-Диэтил--(4-фторфенил)-6-[(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ил)окси]-1,3,5-триазин-2,4-диамин (). Очищали флэш-хроматографией (1:10 EtOAc/Hex) с получением в виде порошка белого цвета (35%). H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ=7,55-7,50 (м, 2H), 7,25 (уш.с, 1H), 7,08-7,01 (м, 2H), 6,32 (квинт., 1H, 6,30 Гц), 3,61 (дк, 4H, 3,06, 7,08 Гц), 1,23 (к, 6H, 7,17 Гц); C ЯМР (75 МГц, CDCl): δ=168,5, 165,1, 160,7, 157,4, 134,2, 122,7, 122,2, 118,9, 115,5, 115,2, 69,2, 68,8, 68,3, 67,9 (квинт., =34 Гц), 42,3, 42,0, 12,9, 12,8; HRMS (ESI): м/з вычисленное для C16H17F7N5O [M+H+]: 428,1316. Найденное: 428,1319.
N
N
N'
J
J
6g
6g
1
13
3
3
[0521] ,-Диэтил-6-[(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ил)окси]--(4-нитрофенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин (). Очищали флэш-хроматографией (1:10 EtOAc/Hex) с получением в виде желтоватого порошка (75%). H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ=8,37 (уш.с, 1H), 8,24-8,19 (м, 2H), 7,84-7,79 (м, 2H), 6,33 (квинт., 1H, =6,24 Гц), 3,71-3,60 (м, 4H), 1,27 (дт, 6H, =7,05, 17,33 Гц); C ЯМР (75 МГц, (CDCl): δ=168,4, 164,9, 164,8, 144,7, 142,7, 126,3, 122,6, 118,8, 115,1 (q, J=281 Гц), 124,8, 119,2, 69,4, 68,9, 68,5, 68,0, 67,6 (квинт., J=34 Гц), 42,7, 42,4, 12,78, 12,75; HRMS (ESI): м/з вычисленное для C16H17F6N6O3 [M+H+]: 455,1261. Найденное: 455,1264.
N,N
d6
J
J
J
J
J
d6
J=
7h
7h
1
13
[0522] -Диэтил-6-[(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ил)окси]-N'-(1H-индазол-5-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин (). Очищали флэш-хроматографией (1:6 EtOAc/Hex) с получением порошка грязно-белого цвета (28%). H ЯМР (300 МГц, ацетон-): δ=12,22 (уш.с, 1H), 8,85 (уш.с, 1H), 8,29 (уш.с,1H), 8,03 (д, 1H, =0,96 Гц), 7,67 (д, 1H, =8,94 Гц), 7,57 (д, 1H, =8,94 Гц), 6,79 (квинт., 1H, =6,45 Гц), 3,68 (к, 4H, =6,99 Гц), 1,28-1,17 (м, 6H); C ЯМР (75 МГц, ацетон-): δ=168,6, 165,9, 165,4, 165,3, 137,5, 133,6, 132,3, 131,5, 126,9, 123,4, 123,2, 123,1, 121,8, 119,46, 119,42, 115,7, 113,3, 112,6, 111,1, 109,8, 68,4, 68,0, 67,5 (квинт., 34 Гц), 42,0, 41,5, 12,4, 12,3; HRMS (ESI): м/з вычисленное для C17H18F6N7O [M+H+]: 450,1472. Найденное: 450,1472.
N
N
N'
d6
J
J
J
J
d6
7i
7i
1
13
[0523] ,-Диэтил-6-[(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ил)окси]--(1H-индазол-6-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин (). Очищали флэш-хроматографией (1:6 EtOAc/Hex) с получением as a off-white powder (28%). H ЯМР (300 МГц, ацетон-): δ=8,96 (уш.с, 1H), 8,38 (уш.с, 1H), 7,97 (d, 1H, =1,05 Гц), 7,71 (dd, 1H, =0,72, 8,67 Гц), 7,34 (dd, 1H, =1,77, 8,70 Гц), 6,79 (квинт., 1H, =6,48 Гц), 3,79 (m, 4H), 1,32-1,21 (m, 6H); C ЯМР (75 МГц, ацетон-): δ=168,6, 165,3, 162,8, 140,9, 137,7, 133,5, 126,9, 123,1, 120,4, 119,5, 115,3, 68,0, 42,1, 41,6, 12,4, 12,2; 169,12, 164,68, 159,89, 157,96, 142,33, 134,51, 131,28, 125,52, 121,99, 118,77, 115,45, 115,27, 114,35, 112,35, 111,29, 111,01, 110,73, 110,07, 109,29, 109,02, 108,75, 107,31, 107,03, 106,76, 62,71, 62,37, 62,13, 61,89, 42,13, 41,84, 29,67, 13,06, 12,86, 12,77; HRMS (ESI): м/з вычисленное для C17H18F6N7O [M+H+]: 450,1472. Найденное: 450,1475.
N'
N
N
d6
J=
J=
7j
7j
1
13
3
[0524] -(1,3-Benzoxazol-6-ил)-,-Диэтил-6-[(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ил)окси]-1,3,5-триазин-2,4-диамин (). Очищали флэш-хроматографией (1:8 EtOAc/Hex) с получением в виде порошка пурпурного цвета (25%). H ЯМР (300 МГц, ацетон-): δ=9,08 (уш.с, 1H), 8,46 (уш.с, 1H), 8,39 (с, 1H), 7,70 (д, 1H, 8,61 Гц), 7,63 (дд, 1H, 1,92, 8,61 Гц), 6,80 (квинт., 1H, J=6,75 Гц), 3,76-3,67 (м, 4H), 1,31-1,18 (м, 6H); C ЯМР (75 МГц, CDCl): δ=168,50, 164,53, 152,91, 149,69, 136,08, 134,72, 123,52, 121,96, 119,88, 119,68, 112,77, 97,34, 68,99, 68,70, 68,45, 42,71, 42,36, 12,92, 12,85; HRMS (ESI): м/з вычисленное для C17H17F6N6O2 [M+H+]: 451,1312. Найденное: 451,1313.
1
13
3
3
[0525] N'-(1,3-Бензотиазол-6-ил)-N,N-диэтил-6-[(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ил)окси]-1,3,5-триазин-2,4-диамин (7k). Очищали флэш-хроматографией (1:7 EtOAc/Hex) с получением 7k порошка грязно-белого цвета (40%). H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ=8,93 (уш.с, 1H), 8,47 (уш.с, 1H), 8,02 (д, 1H, J=8,51 Гц), 7,52 (дд, 2H, J=8,83, 2,21 Гц), 6,30 (м, 1H), 3,66 (м, 4H), 1,27 (м, 6H); C ЯМР (75 МГц, CDCl): δ=168,5, 164,5, 152,9, 149,6, 136,0, 134,7, 123,5, 121,9, 119,8, 119,6, 112,7, 97,3, 68,9, 68,7, 68,4, 42,7, 42,3, 12,9, 12,8; HRMS (ESI): м/з вычисленное для C17H17F6N6OS [M+H+]: 467,1083. Найденное: 467,1089.
[0526] Результаты
1
2
3
2
3
[0527] Предварительный анализ зависимости активности коммерчески доступных аналогов от их структуры. Первоначальную оценку активности соединений проводили с помощью анализа функции КФТР на клеточном уровне, используя планшетный ридер. На фиг. 14B суммированы результаты предварительного анализа SAR, полученные в результате функциональной оценки 91 коммерчески доступного аналога соединения 1 (данные для всех коммерческих соединений приведены в таблице 2). Коммерческие аналоги 1,3,5-триазина, протестированные в настоящей заявке имели три разных заместителя в 2-, 4- и 6-положениях, включая алкоксид, анилин (аминофенил) и первичные или вторичные амины. Анализ SAR показал, что три-замещенные 1,3,5-триазины, три заместителя которых содержат фторированный алкоксид (R), анилин (R) и алкиламин (R), являются наиболее эффективными (соединения K032, K059 и K089, таблица 2). Аналоги с двумя алкоксидными заместителями или нефторированным алкоксидом имеют значительно более низкую активность (K010-018, K023). Кроме того, орто-замещенный анилин (R) имеет более низкую активность по сравнению с мета- и пара-замещенными аналогами (K007, K032, K059). Электронодонорные группы, включая метокси, ацетил, трифторметокси (K001, K024-028, K079), снижают активность по сравнению с электроноакцепторной группой, такой как нитро, например в K032. Наконец, стерически громоздкие алкиламины (R), включая циклический, трет-бутил- и изобутиламин, снижают активность (K029, K056, K060-065). Короткие алкиламины, такие как метиламин и диэтиламин, дают наибольшую активность.
Таблица 2. Химические структуры и данные по активации КФТР
Код
Структура
% активации, (EC<sub>50, </sub>нМ)
Код
Структура
% активации, (EC<sub>50, </sub>нМ)
K001
<img file="00000073.jpg" he="39" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />
32
K047
<img file="00000074.jpg" he="35" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
17
K002
<img file="00000075.jpg" he="49" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
63
K048
<img file="00000076.jpg" he="33" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
46
K003
<img file="00000077.jpg" he="45" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
16
K049
<img file="00000078.jpg" he="38" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
28
K004
<img file="00000079.jpg" he="48" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
16
K050
<img file="00000080.jpg" he="37" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
66
K005
<img file="00000081.jpg" he="39" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
29
K051
<img file="00000082.jpg" he="46" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
45
K006
<img file="00000083.jpg" he="37" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
16
K052
<img file="00000084.jpg" he="35" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
15
K007
<img file="00000085.jpg" he="39" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
21
K053
<img file="00000086.jpg" he="37" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
24
K008
<img file="00000087.jpg" he="43" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
32
K054
<img file="00000088.jpg" he="46" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
14
K009
<img file="00000089.jpg" he="44" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
57
K055
<img file="00000090.jpg" he="46" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
42
K010
<img file="00000091.jpg" he="48" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
21
K056
<img file="00000092.jpg" he="45" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
38
K011
<img file="00000093.jpg" he="48" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
20
K057
<img file="00000094.jpg" he="56" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
28
K012
<img file="00000095.jpg" he="48" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
19
K058
<img file="00000096.jpg" he="47" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
37
K013
<img file="00000097.jpg" he="48" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
15
K059
<img file="00000098.jpg" he="57" wi="83" img-content="undefined" img-format="jpg" />
90(750)
K014
<img file="00000099.jpg" he="48" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
18
K060
<img file="00000100.jpg" he="49" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
38
K015
<img file="00000101.jpg" he="48" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6
K061
<img file="00000102.jpg" he="49" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
31
K016
<img file="00000103.jpg" he="48" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
19
K062
<img file="00000104.jpg" he="49" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
49
K017
<img file="00000105.jpg" he="48" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
16
K063
<img file="00000106.jpg" he="58" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
41
K018
<img file="00000107.jpg" he="39" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
60
K064
<img file="00000108.jpg" he="57" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
40
K019
<img file="00000109.jpg" he="39" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
28
K065
<img file="00000110.jpg" he="51" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
38
K020
<img file="00000111.jpg" he="46" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
37
K066
<img file="00000112.jpg" he="48" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
87(2900)
K021
<img file="00000113.jpg" he="53" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
16
K067
<img file="00000114.jpg" he="50" wi="89" img-content="undefined" img-format="jpg" />
49
K022
<img file="00000115.jpg" he="39" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
53
K068
<img file="00000116.jpg" he="48" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
84(4100)
K023
<img file="00000117.jpg" he="32" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
41
K069
<img file="00000118.jpg" he="51" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
37
K024
<img file="00000119.jpg" he="44" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
64
K070
<img file="00000120.jpg" he="49" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
28
K025
<img file="00000121.jpg" he="39" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
19
K071
<img file="00000122.jpg" he="56" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
25
K026
<img file="00000123.jpg" he="44" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
16
K072
<img file="00000124.jpg" he="64" wi="76" img-content="undefined" img-format="jpg" />
31
K027
<img file="00000125.jpg" he="45" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
20
K073
<img file="00000126.jpg" he="61" wi="76" img-content="undefined" img-format="jpg" />
19
K028
<img file="00000127.jpg" he="32" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
23
K074
<img file="00000128.jpg" he="69" wi="76" img-content="undefined" img-format="jpg" />
25
K029
<img file="00000129.jpg" he="45" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
9
K075
<img file="00000130.jpg" he="44" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
32
K030
<img file="00000131.jpg" he="57" wi="89" img-content="undefined" img-format="jpg" />
16
K076
<img file="00000132.jpg" he="55" wi="74" img-content="undefined" img-format="jpg" />
46
K031
<img file="00000133.jpg" he="39" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
61
K077
<img file="00000134.jpg" he="55" wi="74" img-content="undefined" img-format="jpg" />
29
K032
<img file="00000135.jpg" he="56" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
105(70)
K078
<img file="00000136.jpg" he="51" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
28
K033
<img file="00000137.jpg" he="35" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
22
K079
<img file="00000138.jpg" he="56" wi="76" img-content="undefined" img-format="jpg" />
40
K034
<img file="00000139.jpg" he="33" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
73
K080
<img file="00000140.jpg" he="74" wi="74" img-content="undefined" img-format="jpg" />
26
K035
<img file="00000141.jpg" he="43" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
55
K081
<img file="00000142.jpg" he="67" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
24
K036
<img file="00000143.jpg" he="46" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
46
K082
<img file="00000144.jpg" he="74" wi="76" img-content="undefined" img-format="jpg" />
28
K037
<img file="00000145.jpg" he="38" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
36
K083
<img file="00000146.jpg" he="45" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
54
K038
<img file="00000147.jpg" he="46" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
53
K084
<img file="00000148.jpg" he="45" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
22
K039
<img file="00000149.jpg" he="43" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
27
K085
<img file="00000150.jpg" he="49" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
25
K040
<img file="00000151.jpg" he="35" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
17
K086
<img file="00000152.jpg" he="61" wi="76" img-content="undefined" img-format="jpg" />
20
K041
<img file="00000153.jpg" he="33" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
35
K087
<img file="00000154.jpg" he="75" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
47
K042
<img file="00000155.jpg" he="43" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
15
K088
<img file="00000156.jpg" he="46" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
33
K043
<img file="00000157.jpg" he="38" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
19
K089
<img file="00000158.jpg" he="46" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
111(250)
K044
<img file="00000159.jpg" he="37" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
55
K090
<img file="00000160.jpg" he="56" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
52
K045
<img file="00000161.jpg" he="46" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
15
K091
<img file="00000162.jpg" he="59" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
43
K046
<img file="00000163.jpg" he="46" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
16
% активации, обеспечиваемый коммерческими аналогами.
50
Для соединений с активацией >80% значения EC измеряли путем оценки зависимости доза-ответ при введении полной дозы.
1
2
3
50
50
[0528] Поскольку исходные данные по SAR для коммерческих аналогов были ограниченными и искаженными в виду наличия изменений одновременно в R, R и R, были синтезированы целевые три-замещенные аналоги 1,3,5-триазина. Значения EC для активации КФТР для синтезированных соединений приведены в табл. 3-5. Активные соединения обеспечивали полную активацию КФТР, по отношению к аналогичной активности, генерируемой максимальным количеством форсколина (20 мкМ), но с другими значениями EC.
1
3
3
2
2
2
2
2
2
[0529] Модификации замещенных анилинов и фторированных алкоксидов. Поскольку как фторированный алкоксид (R), так и короткий алкиламин (R), по-видимому, имеют важное значение для активности, сначала получали N-арил-1,3,5-триазин-амины с R в виде диэтиламина, и исследовали активность двух фторированных алкоксидов: 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанола и 2,2,3,3-тетрафтор-1-пропанола. Как показано в таблице 3, гексафторизопропанол (1) оказался более эффективным, чем тетрафторпропанол (7а). Аналоги (6а-6f) гексафторизопропанола с различными арильными (R) заместителями были в ~3-8 раз более эффективными, чем соответствующие аналоги тетрафторпропанола (7b-7g). Для изучения анилиновых заместителей (R) получали мета- и пара-замещенные аналоги анилина с электрононейтральными и электроноакцепторными группами. Как правило, мета-замещенные анилины (6а и 6b) были более активными, чем пара-замещенные аналоги анилина (6е и 6f). Среди мета-замещенных анилинов F- (6b), NO- (6d) и COH-анилин (6a) имели сравнимую или немного лучшую эффективность по сравнению с незамещенным анилином (1), но хлоранилин (6c) снижал активность очень сильно. Исходя из этих результатов, было выдвинуто предположение, что образование водородной связи имеет важное значение для активности, поэтому основное внимание было направлено на исследовании анининового фрагмента (R), и было синтезировано большое количество аналогов по R.
50
Таблица 3. Структуры аналогов N,N-диэтил-N'-арил-1,3,5-триазин диамина и их EC (мкМ).
2
3
1
50
[0530] Модификации бициклических анилинов. Для дальнейшего изучения анилиновых заместителей были синтезированы соединения с бициклическими анилинами в положении R, содержащими диэтиламин (R) и гексафторизопропанол (R), включая 5- или 6-аминоиндазол (6h и 6i), 6-аминобензоксазол (6j) и 6-аминобензотиазол (6k). Как показано в таблице 4, индазольный аналог 6h оказался в 3 раза более сильным, чем его региоизомер 6i, что также подтверждает вывод о том, что образование водородной связи в мето-положении увеличивает активность. Замена индазола (6h) бензоксазолом (6j) привела к более высокой эффективности по сравнению с соединением 1. Примечательно, что замена бензоксазола (6j) бензотиазолом (6k) позволила повысить эффективность в ~3 раза до EC ~50 нМ, что подтвердило важность акцепторной функции водородной связи.
Таблица 4. Замещение бициклическими анилинами и их активность.
3
3
3
50
[0531] Модификации N-метиламином. Наконец, N,N-диэтиламин в R заменяли метиламином с двумя фторированными алкоксидами (табл. 5). Примечательно, что N-метиламин-2,2,3,3-тетрафтор-1-пропанокси-1,3,5-триазин 12 имел EC в ~50 раз лучше, чем аналог диэтоксиламина 6a. Интересно, что среди диэтиламиновых аналогов (R) гексафторпропанол оказался более эффективным, чем тетрафторпропанол (7а), тогда как среди метиламиновых аналогов (R) тетрафторпропаноловый аналог 12 был в 3 раза более сильным, чем гексафторпропаноловый аналог 11. Для изучения биологических характеристик и эффективности выбирали наиболее сильные соединения по результатам анализ SAR.
Таблица 5. Аналоги N-метил-N'-фенил-1,3,5-триазин диамина и их активность.
[0532] Биология
50
[0533] Характеристика in vitro амино-фенил-1,3-5-триазина. Измерение тока короткого замыкания выполняли в экспрессирующих КФТР клетках FRT с помощью градиента трансэпителиального хлорида и последующей пермеабилизации клеточной базолатеральной мембраны, так что величина тока короткого замыкания обеспечивала количественный, линейный показатель проводимости хлорида в КФТР. Репрезентативные данные на фиг. 15А для соединений 6k и 12 показывают небольшое увеличение тока при добавлении низкой концентрации форсколина, за которым следует зависимое от концентрации увеличение тока после добавления соединения. Соединения обеспечивали полную активацию КФТР, поскольку после добавления максимальной концентрации форсколина наблюдалось небольшое увеличение тока. Значения EC составляли 30 нМ для 6k и 31 нМ для 12 (фиг.15В).
inh
+
+
+
[0534] Были изучены возможные побочные эффекты, оказываемые на клеточную сигнализацию и соответствующие ионные каналы, не относящиеся к КФТР. Соединения 6k и 12 при 10 мкМ не повышали уровень клеточного цАМФ (фиг.16А), не увеличивали цитоплазматический кальций и не подавляли АТФ-стимулированное повышение цитоплазматического кальция (фиг.16В). Кроме того, 6k и 12 при 10 мкМ не подавляли и не активировали кальций-активируемые хлоридные каналы в экспрессирующих TMEM16A клетках FRT (фиг.16C) или клетках HT-29 (фиг.16D). Для дальнейшего изучения специфичности исследовали основные пути переноса ионов в клетках бронхиального эпителия (HBE) человека по току короткого замыкания. Клетки HBE последовательно обрабатывали амилоридом для подавления эпителиального натриевого канала (ENaC), форсколином для активации КФТР, CFTR-172 для подавления КФТР и АТФ для активации CaCC, что давало ожидаемые изменения тока короткого замыкания в контрольных клетках (фиг. 16Е слева). Предварительная обработка клеток в течение 10 минут соединениями 6k или 12 в количестве 10 мкМ не изменила ответную реакцию тока короткого замыкания на ENaC, максимальное количество форсколина или АТФ, что указывает на то, что эти соединения не влияют на ENaC или CaCC, или поддерживающие эпителиальные клетки-транспортеры, необходимые для генерации тока (NKCC1, эпителиальные каналы K, Na/K насос). Соединение 12 не активировало КФТР в клетках HBE в отсутствие базального фосфорилирования КФТР, вызванного форсколином (фиг.16Е, справа вверху), тогда как 0,1 мкМ соединения 12 полностью активировало КФТР после добавления 100 нМ форсколина (фиг.16Е, справа внизу).
[0535] Фармакологические свойства и in vivo эффективность
[0536] Далее изучали стабильность соединений в растворе и их устойчивость к инактивации в процессе метаболизма, а также клеточную токсичность. На фиг. 17А показано, что соединения 6k и 12 не вызывали значимой токсичности в анализе Alamar blue, относительно 33% ДМСО в качестве положительного контроля. При растворении 100 мкМ в офтальмологической несущей среде, содержащей 0,3% CMC в растворе Рингера, соединение 12 оставалось химически стабильным в течение 24 ч при 40°С согласно результатам анализа ЖХ/МС (данные не показаны). Для оценки устойчивости к инаткивации в процессе метаболизма соединения в количестве 5 мкМ инкубировали с микросомами печени крысы в присутствии НАДФ. На фиг. 17В показаны кинетические характеристики процесса метаболизма и ЖХ/МС профили для соединений 12.1 и 12, которые содержат незамещенные анилины, свидетельствующие о том, что указанные соединения быстро метаболизируются до <40% от исходного количества через 15 мин, тогда как 6j и 6k, которые содержат бициклические анилины, метаболизируются медленно с сохранением ~60% от исходных соединений через 60 мин. Бензоксазол-содержащий аналог 6j показал более высокую устойчивость к инактивации в процессе метаболизма по сравнению с бензотиазольным аналогом 6k, что может быть связано с относительной лабильностью сульфида в бензотиазоле по сравнению с кислородом в бензоксазоле. Низкая устойчивость к инактивации в процессе метаболизма является желательной для лечения сухого глаза, поскольку позволяет минимизировать системное воздействие после возможного поглощения, тогда как высокая устойчивость к инактивации в процессе метаболизма является желательной в случае применения активаторов КФТР для лечения печени и легких, где требуется системное воздействие и накопление в органах.
[0537] Измерение объема слезной жидкости выполняли после однократного введения в глаз тестируемого соединения в 2,5 мкл офтальмологической несущей среды или введения только несущей среды в качестве контроля. Соединение 12 выбрали после предварительного изучения эффективности соединений в течение 6 часов. При 100 мкМ (250 пмоль) соединение 12 давало устойчивое увеличение объема слезной жидкости в течение 8 часов, при этом объем слезной жидкости увеличивался до исходного уровня в течение 12-24 ч с улучшенной кинетикой по сравнению с соединением 1 (фиг.18А). В качестве доказательства специфичности, соединение 12 не увеличивало объем слезной жидкости у мышей с КФ, у которых отсутствовал функциональный КФТР (фиг.18В). Для определения минимального количества соединения 12, которое вызывает устойчивую секрецию слезной жидкости, изучали зависимость доза-эффект. На фиг. 18C показана аналогичная активность 12 при дозах до 25 пмоль с максимальным объемом слезной жидкости через 1-3 часа и устойчивым эффектом до 8 часов.
[0538] Обсуждение
50
[0539] В результате изучения зависимости структура-активность были идентифицированы аналоги соединения 1 с существенно большей эффективностью активации КФТР, при этом наиболее сильным оказалось соединение 12 с EC ~30 нМ, селективностью по отношению к КФТР и устойчивой эффективностью in vivo в течение по меньшей мере 8 часов у мышей. Селективность по отношению к КФТР была продемонстрирована в исследованиях на клеточном уровне и отсутствием увеличения объема слезной жидкости у дефицитных по КФТР мышей. Соединение 12 оказалось химически стабильным, в том числе в составе стандартного офтальмологического препарата. Минимальное системное воздействие 12 спрогнозировано на основе небольшого количества этого соединения, необходимого для стимуляции секреции слезной жидкости и быстрого предсказанного метаболизма в печени. Необходимы дальнейшие исследования, подтверждающие его клиническую значимость, такие как фармакокинетика глазной ткани, долгосрочная токсичность и переносимость пациентами, которые выходят за рамки этого исследования медицинской химии. Следует отметить, что синтезированные аналоги 6j и 6k имели значительно более высокую in vitro устойчивость к инактивации в процессе метаболизма, чем соединение 1 или 12, и поэтому они могут оказаться полезными при терапии заболеваний печени и легких, когда требуется системное воздействие.
[0540] Имеются сообщения о различных видах биологической активности 1,3,5-триазинового остова. Атразин, хлортриазин с двумя алкиламинными заместителями, является широко используемым гербицидом [20]. Было найдено, что некоторые N,N-ди-аминобензил-N-изопропил-1,3,5-триазины имеют антитубулиновую активность in vitro и in vivo [21]. Кроме того, имеются сообщения о том, что триазин, содержащий громоздкие пиперазинил- и циклогексиламино-замены, имеет катепсин-ингибирующую активность [22]. Заместители в этих биологически активных триазинах сильно отличаются от заместителей, для которых в настоящем исследовании была подтверждена активация КФТР. Анализ зависимости структура-активность коммерческих и синтезированных аминофенил-1,3,5-триазинов показал, что для инициации активности КФТР необходимо, чтобы триазин имел три конкретных заместителя - алкоксид, алкилламин и фениламин. Для каждого из заместителей (i) фторированные алкоксиды показали более высокую активность, чем нефторированные алкоксиды; (ii) короткие и линейные алкилламины имеют решающее значение для активности, тогда как объемные амины значительно снижают активность; и (iii) фениламины, содержащие электроноакцепторные группы, включая нитро, карбоновую кислоту или фторид, в мета-положении повышают активность. Следует отметить, что соединение 12 обладает лекарствоподобными свойствами, включая благоприятную молекулярную массу (331 Да), топологическую полярную площадь поверхности (70,3 Å2) и cLogP (4,51), которое является значительно лучше по сравнению с cLogP 5,99 для 1.
[0541] КФТР является притягательной мишенью для лечения сухого глаза, поскольку он экспрессируется в эпителии роговицы и конъюнктивы на поверхности глаза [23-26], где функционирует как просекреторный хлоридный канал [27,28]. В то время как КФТР в значительной степени неактивен в обычных условиях, при активации он способен управлять секрецией слезной жидкости на поверхности глаз. По аналогии, в обычных условиях КФТР в основном неактивен в кишечнике, но при активации бактериальными энтеротоксинами, как при холере, он может способствовать массивной секреции жидкости в просвете кишечника. Поскольку местно доставляемые активаторы КФТР действуют главным образом на эпителий поверхности глаза, предполагается, что они являются эффективными при синдроме сухого глаза различной этиологии, включая расстройства, поражающие слезные железы, такие как синдром Шегрена. Однако следует отметить, что чистый просекреторный терапевтический эффект заменяет прежде всего водную составляющую слезной пленки, которая также содержит липидные и муциновые компоненты. Это потенциальное ограничение также относится к антиабсорбирующей терапии в разработках, направленных на натриевый канал ENaC [29]. Несмотря на это потенциальное ограничение, демонстрация эффективности в моделях грызунов [30] и известный патогенез сухого глаза, при котором гиперосмоляльность слезной пленки приводит к развитию патологии [31,32], свидетельствуют в пользу терапии сухого глаза у человека активаторами КФТР.
[0542] В заключение предполагается, что терапия активаторами КФТР будет иметь широкие клинические показания для просекреторной терапии сухого глаза различной этиологии, в том числе «идиопатического» сухого глаза. Благодаря своему уникальному механизму действия активаторы КФТР сочетаются с одобренными иммунодепрессантами и возможными будущими терапевтическими средствами, такими как ингибиторы ENaC. По сравнению с иммунодепрессантами, терапия активатором КФТР сможет предупредить раннее инициирующее событие в патогенезе сухого глаза неизвестной этиологии. Синтезированные и протестированные в настоящей заявке аминофенил-1,3,5-триазины представляют собой соединения-кандидаты для дальнейших доклинических разработок.
[0543] Более подробное описание экспериментов и экспериментальные данные
[0544] Процедуры синтеза
1
13
1
13
1
13
3
3
6
6
[0545] Общие процедуры. Все растворители и химические реагенты использовали после приобретения без дополнительной очистки. За ходом реакции следили с помощью планшетов Merck предварительно покрытых силикагелем (с флуоресценцией при 254 нм), используя в качестве системы растворителей смесь этилацетат/n-гексан. Колоночную хроматографию выполняли на силикагеле 60 Fluka (230-400 меш ASTM. Протонные (H) и углеродные (C) спектры ЯМР регистрировали на спектрометре Bruker Avance 300 или 500 (500,13 МГц для H; 125,76 МГц для C), используя в качестве растворителей CDCl (δ 7,26), CDOD (δ=4,87 и 3,31), ацетон-d (δ 2,05) или DMSO-d (δ 2,5). Химический сдвиг указан в частях на миллион (ppm) (δ относительно пика остаточного растворителя для H и C). HRMS выполняли, используя гибридный квадрупольный масс-анализатор орбитального типа, QExactive (Thermo, Бремен, Германия), с источником электрораспылительной ионизации. Разрешение по массам устанавливали равным 70000 при м/з 200, и точность измерения массы была меньше 3 ppm. Чистота всех конечных соединений была равна 95% или выше. Ниже приведены синтез и аналитические данные для промежуточных соединений и репрезентативных конечных соединений 1 и 12. Аналитические данные для 6a-6k, 7a-7g и 11 приведены в разделе Подтверждающая Информация.
4
[0546] 2,4-Дихлор-6-[(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ил)окси]-1,3,5-триазин (2). К раствору цианурхлорида (2 г, 10,84 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -80°C добавляли карбонат калия (3,0 г, 21,74 ммоль). Затем по каплям добавляли раствор 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанола (1,36 мл, 10,30 ммоль) в ТГФ (20 мл) течение 30 мин. Смесь перемешивали в течение 30 мин при -80°C, и реакцию останавливали водой. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали 1N раствором HCl. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над MgSO. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением твердого вещества белого цвета (1,5 г, 62%). Осадок использовали в дальнейшей реакции без очистки.
4
3
3
1
13
[0547] 2,4-Дихлор-6-[(2,2,3,3-тетрафторпропан)окси]-1,3,5-триазин (3). К раствору цианурхлорида (2 г, 10,84 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -80°C добавляли карбонат калия (3 г, 21,74 ммоль). Затем по каплям добавляли раствор 2,2,3,3-тетрафтопропанола (1,2 мл, 10,3 ммоль) в ТГФ (20 мл) в течение 30 мин. Смесь перемешивали в течение 30 мин при -80°C, и реакцию останавливали водой. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, и органический слой промывали солевым раствором и сушили над MgSO. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением твердого вещества белого цвета (1,3 г, 68%). Осадок использовали в дальнейшей реакции без очистки. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ=6,01 (тт, 1H, J=3,96, 52,9 Гц), 4,90-4,79 (м, 2H); C ЯМР (75 МГц, CDCl): δ=168,5, 165,1, 165,0, 138,4, 128,7, 123,4, 122,7, 120,3, 119,0, 68,3 (т, 34 Гц), 42,4, 42,0, 12,9, 12,8; LRMS-ESI: м/з 279.
4
[0548] 4-Хлор-N,N-диэтил-6-[(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ил)окси]-1,3,5-триазин-2-амин (4). К раствору соединения 2 (1,6 г, 5,06 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли диизопропилэтиламин (1,06 мл, 6,08 ммоль) и диэтиламин (0,5 мл, 5,0 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C, затем реакцию останавливали водой. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc, промывали водой и солевым раствором и сушили над MgSO. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением твердого вещества белого цвета (950 мг, 55%).
4
[0549] 4-Хлор-N,N-диэтил-6-[(2,2,3,3,-тетрафторпропан)окси]-1,3,5-триазин-2-амин (5). К раствору соединения 3 (1,3 г, 5 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли иизопропилэтиламин (1 мл, 6 ммоль) и диэтиламин (0,5 мл, 5,0 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C, затем реакцию останавливали водой. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc, промывали водой и солевым раствором и сушили над MgSO. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением желтого масла (900 мг, 57%).
[0550] Аналоги 6a-6k и 7a-7g получали, как описано для соединения 1, с различными замещенными анилинами и 4 или 5.
4
3
3
16
18
6
5
1
13
+
[0551] N,N-Диэтил-6-[(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ил)окси]-N'-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин (1). К раствору соединения 4 (500 мг, 1,42 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,49 мл, 2,83 ммоль) и анилин (0,15 мл, 1,7 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали EtOAc, промывали солевым раствором и сушили над MgSO. Растворитель удаляли при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (1:10 EtOAc/Hex) с получением 1 в виде порошка белого цвета (280 мг, 48%). H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ=7,61 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,55 (уш.с, 1H), 7,35 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,11 (т, 1H, J =7,4 Гц), 6,37 (сеп., 1H, J=6,2 Гц), 3,69-3,58 (м, 4H), 1,29-1,20 (м, 6H); C ЯМР (75 МГц, CDCl): δ=168,5, 165,1, 165,0, 138,4, 128,7, 123,4, 122,7, 120,3, 119,0, 68,3 (т, 34 Гц), 42,4, 42,0, 12,9, 12,8; HRMS (ESI): м/з вычисленное для CHFNO [M+H]: 410,1410. Найденное: 410,1411.
1
13
3
3
[0552] 4,6-Дихлор-N-метил-1,3,5-триазин-2-амин (8). К раствору цианурхлорида (5 г, 27,3 ммоль) в ацетоне (30 мл) при 0°C добавляли метиламин (13,7 мл, 2 M в ТГФ) по каплям в течение 30 мин. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C, и затем добавляли дробленный лед. Полученный осадок фильтровали и промывали водой с получением 8 виде твердого вещества белого цвета (3,7 г, 75,7%), которое использовали в дальнейшей реакции без очистки. H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ=6,21-5,81 (м, 1H), 4,81-4,67 (м, 2H), 3,06-3,03 (м, 3H); C ЯМР (75 МГц, CDCl) δ=170,8, 169,2, 168,4, 108,9, 63,3, 25,5.
4
[0553] 4-Хлор-6-((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ил)окси)-N-метил-1,3,5-триазин-2-амин (9). К раствору 8 (2 г, 11,17 ммоль) в ТГФ (40 мл) при 0°C добавляли карбонат калия (11,56 г, 83,8 ммоль) и 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанол (1,4 мл, 13,4 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, и затем органический слой промывали солевым раствором и сушили над MgSO. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Получали твердое вещество белого цвета (1,4 г, 43%).
4
3
1
[0554] 4-Хлор-6-[(2,2,3,3-тетрафторпропан)окси]N-метил-1,3,5-триазин-2-амин (10). К раствору 8 (630 мг, 3,52 ммоль) в ТГФ (30 мл) при 0°C добавляли карбонат калия (970 мг, 7,04 ммоль). Раствор 2,2,3,3-тетрафторпропанол (0,31 мл, 3,52 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли по каплям в течение 30 мин. Смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C, затем реакцию останавливали водой. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, и органический слой промывали солевым раствором и сушили над MgSO. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением твердого вещества белого цвета (640 мг, 66%). Осадок использовали в дальнейшей реакции без очистки. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ=6,98-5,79 (м, 1H), 4,87-4,69 (м, 2H), 3,05 (д, 3H).
4
3
3
13
14
4
5
1
13
+
[0555] N-метил-N'-фенил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-1,3,5-триазин-2,4-диамин (12). К раствору 10 (70 мг, 0,26 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,09 мл, 0,51 ммоль) и анилин (0,03 мл, 0,31 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали EtOAc, промывали солевым раствором и сушили над MgSO. Растворитель удаляли при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (1:2 EtOAc/Hex) с получением 12 в виде порошка белого цвета (63 мг, 74%). H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ=7,61 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,55 (уш.с, 1H), 7,35 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,11 (т, 1H, J =7,4 Гц), 6,37 (сеп., 1H, J=6,2 Гц), 3,69-3,58 (м, 4H), 1,29-1,20 (м, 6H); C ЯМР (75 МГц, CDCl): δ=168,5, 165,1, 165,0, 138,4, 128,7, 123,4, 122,7, 120,3, 119,0, 68,3 (т, 34 Гц), 42,4, 42,0, 12,9, 12,8; HRMS (ESI): м/з вычисленное для CHFNO [M+H]: 332,1129. Найденное: 332,1127.
[0556] Мыши. Мышей дикого типа и мышей с КФ (гомозиготные мутанты ΔF508-CFTR) на генетическом фоне CD1 разводили в Калифорнийском университете в Сан-Франциско (UCSF). Мышей использовали в возрасте от 8 до 12 недель (от 25 до 35 г). Протоколы животных были одобрены Комитетом по Учреждению и использованию животных UCSF и соответствовали Закону ARVO по использованию животных в офтальмологических и визуальных исследованиях.
[0557] Культура клеток. Клетки щитовидной железы крыс Fischer (FRT), стабильно ко-экспрессирующие человеческий КФТР дикого типа и чувствительный к галогенидам желтый флуоресцентный белок (YFP)-H148Q, культивировали, как описано в [15, 33]. Клетки HT-29, экспрессирующие YFP, культивировали, как описано в [34]. Первичные культуры клеток бронхиального эпителия человека (HBE) поддерживали на границе раздела воздух-жидкость, как описано ранее в [35].
-
-
-
[0558] Анализ функции хлоридного канала с помощью планшетного ридера. Активность КФТР анализировали, как описано в [15]. Клетки FRT, ко-экспрессирующие YFP и КФТР дикого типа, промывали забуференным фосфатом физиологическим раствором (PBS) и затем инкубировали в течение 10 минут с испытуемыми соединениями в PBS, содержащем 125 нМ форсколина. Приток Iизмеряли с помощью планшетного ридера с начальным исходным считыванием в течение 2 с, а затем в течение 12 с после быстрого добавления раствора, содержащего I. Активность TMEM16A анализировали аналогично тому, как описано в [33], используя клетки FRT, ко-экспрессирующие YFP и TMEM16A. Активность CaCC, не относящуюся к TMEM16A, анализировали, как описано в [34], в клетках HT-29, экспрессирующих YFP. В каждом анализе начальные скорости притока I вычисляли в виде линейной меры функции канала.
3
3
2
2
-
[0559] Измерение тока короткого замыкания. Измерения тока короткого замыкания выполняли, как описано в [9]. Вкратце, вставки Snapwell (Corning Costar, Корнинг, Нью-Йорк), содержащие экспрессирующие КФТР клетки FRT или клетки бронхиального эпителия человека, устанавливали в камерах Ussing (Physiological Instruments, Сан-Диего, Калифорния). Для клеток FRT полукамеры заполняли 5 мл забуференным HCO раствором (для базолатеральной мембраны) и раствором с половинным содержанием Cl (для апикальной мембраны), при этом базалатеральную мембрану пермиабилизировали 250 мкг/мл амфотерицином B. Для клеток бронхиального эпителия человека использовали симметричные забуференные HCO растворы. Растворы барботировали смесью 95% О/5% СО и поддерживали при 37°С, а ток короткого замыкания измеряли на зажиме для измерения напряжения DVC-1000 (World Precision Instruments Inc., Сарасота, Флорида) с использованием электродов Ag/AgCl и 3M KCl.
2+
[0560] Анализ цАМФ и Ca. Клетки FRT, экспрессирующие КФТР дикого типа, культивировали в 12-луночных планшетах. После промывки PBS клетки инкубировали в течение 10 минут с соединениями в отсутствие или в присутствии 90 нМ форсколина и затем лизировали. Лизаты анализировали на содержание цАМФ с помощью набора для иммуноанализа цАМФ (Parameter cAMP Immunoassay Kit, R&D Systems, Миннеаполис, Миннесота). Для измерений цитоплазматического кальция клетки FRT загружали в черные 96-ти луночные микропланшеты с Fluo-4 NW (Invitrogen, Carlsbad, CA), и измеряли флуоресценцию Fluo-4 с помощью планшетного ридера, оснащенного шприцевыми насосами и монохроматорами.
[0561] Цитотоксичность. Клетки FRT культивировали в течение ночи в черных 96-ти луночных планшетах Costar и инкубировали с испытуемыми соединениями с концентрацией 10 мкМ (максимальная растворимость в PBS) в течение 8 часов. Цитотоксичность измеряли с помощью анализа Alamar Blue (Invitrogen, Карлсбад, Калифорния).
[0562] Объем слезной жидкости. Объем слезной жидкости измеряли с помощью фенольных красных нитей (Zone-Quick, Oasis Medical, Глендора, Калифорния), как описано в [36]. Нити помещали на 10 с во внешние углы глаз анестезированных изофлураном мышей с помощью ювелирных щипцов. Объем слезной жидкости определяли по длине смачивания нити, определяемой с помощью препаровальной лупы. Серийные измерения проводили для оценки фармакодинамики соединений после местного нанесения одной 2,5 мкл капли офтальмологической композиции, содержащей 0-100 мкМ соединения 1 или 12 в растворе Рингера с 0,3% карбоксиметилцеллюлозой (высокая вязкость, VWR, Рандор, Пенсильвания), 0,015% консерванта бензалкония хлорида и 1% ДМСО. Оба глаза каждой мыши обрабатывали одинаково с тем, чтобы контролировать потенциальные контр-латеральные эффекты этой обработки.
[0563] In vitro устойчивость к инактивации в процессе метаболизма. Соединения (каждое по 5 мкМ) инкубировали в течение определенного времени при 37°C с микросомами печени крысы (1 мг/мл, Sigma-Aldrich) в калий-фосфатном буфере, содержащем 1 мМ НАДФ, как описано в 14. Затем добавляли охлажденный на льду EtOAc, и смесь центрифугировали в течение 15 мин при 3000 об/мин. Супернатант анализировали с помощью масс-спектрометрии при низком разрешении с использованием системы ЖХ/МС (Waters 2695 HPLC с Micromass ZQ). ЖХ проводили на колонке Xterra MS C18 (2,1 мм х 100 мм, 3,5 мкм) с 0,2 мл/мин смеси вода/ацетонитрил (содержащей 0,1% муравьиной кислоты), 12-ти минутный линейный градиент, 5-95% ацетонитрила. УФ-поглощение детектировали при 254 нм.
[0564] Статистика. Статистический анализ выполняли с помощью программного обеспечения Prism 5 GraphPad (Сан-Диего, Калифорния). Серийные измерения объема слезной жидкости анализировали с помощью двухстороннего ANOVA с апостериорным тестом Даннета (Dunnett). Данные представлены в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего (S.E.M.), а статистическая значимость устанавливали при p <0,01 (*).
[0565] Аббревиатура. КФТР, кистофиброзный трансмембранный регулятор проводимости; цАМФ, циклический аденозин монофосфат; YFP, желтый флуоресцентный белок; КФ, кистозный фиброз; клетки FRT, клетки щтовидной железы крыс линии Fischer; ЖХ/МС, жидкостная хроматография/масс-спектрометрия; fsk, форсколин; SAR, зависимость структура-активность.
[0566] Список литературы (Пример 6)
+
[0567] [1] Verkman, A. S.; Galietta, L. J. Chloride channels as drug targets. Nat. Rev. Drug Disc. 2009, 8, 153-171; [2] Schmidt, B. Z.; Haaf, J. B.; Leal, T.; Noel, S. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator modulators in cystic fibrosis: current perspectives. Clin. Pharmacol. 2016, 21, 127-140; [3] Thiajarajah, J. R.; Donowitz, M.; Verkman, A. S. Secretory diarrhea: mechanisms and emerging therapies. Nature Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2015, 12, 446-457; [4] Ong, T.; Ramsey, B. W. New rherapeutic approaches to modulate and correct cystic fibrosis transmembrane conductance regulator. Pediatr. Clin. North. Am. 2016, 63, 751-764; [5] Chao, A. C.; de Sauvage, F. J.; Dong, Y. J.; Wagner, J. A,; Goeddel, D. V.; Gardner, P. Activation of intestinal CFTR Cl- channel by heat-stable enterotoxin and guanylin via cAMP-dependent protein kinase. EMBO J. 1994, 13, 1065-1072; [6] Moon, C.; Zhang, W.; Sundaram, N.; Yarlagadda, S.; Reddy, V. S.; Arora, K.; Helmrath, M. A.; Naren, A. P. Drug-induced secretory diarrhea: A role for CFTR. Pharmacol. Res. 2015, 102, 107-112; [7] Field, M.; Mechanisms of action of cholera and Escherichia coli enterotoxins. Am. J.Clin. Nutr. 1979, 32, 189-196; [8] Solomon G. M.; Marshall, S. G.; Ramsey, B. W.; Rowe, S. M. Breakthrough therapies: Cystic fibrosis (CF) potentiators and correctors. Pediatr. Pulmonol. 2015, 50, S3-S13; [9] Cil, O.; Phuan, P. W.; Lee, S.; Tan, J.; Haggie, P. M.; Levin, M. H.; Sun, L.; Thiagarajah, J. R.; Ma, T.; Verkman, A. S. CFTR activator increases intestinal fluid secretion and normalizes stool output in a mouse model of constipation. Cell. Mol. Gastroentrol. Hepatol. 2016, 2, 317-327; [10] Cil, O.; Phuan, P. W.; Son, J. H.; Zhu, J. S.; Ku, C. K.; Tabib, N. A.; Teuthorn, A. P.; Ferrera, L.; Zachos, N. C.; Lin, R.; Galietta, L. J.; Donowitz, M.; Kurth, M. J.; Verkman, A. S. Phenylquinoxalinone CFTR activator as potential prosecretory therapy for constipation. Transl. Res. 2016, (in press); [11] Solomon, G. M.; Raju, S. V.; Dransfield, M. T.; Rowe, S. M. Therapeutic approaches to acquired cystic fibrosis transmembrane conductance regulator dysfunction in chronic bronchitis. Ann. Am. Thorac. Soc. 2016, 13, Suppl 2:S169-S176; [12] Flores, A. M.; Casey, S. D.; Felix, C. M.; Phuan, P. W.; Verkman, A. S.; Levin, M. H. Small-molecule CFTR activators increase tear secretion and prevent experimental dry eye disease. FASEB J. 2016, 30, 1789-1797; [13] Cil, O.; Phuan, P. W.; Gillespie, A. M.; Lee, S.; Tradtrantip, L.; Yin, J.; Tse, M.; Zachos, N. C.; Lin, R.; Donowitz, M.; Verkman, A. S. Benzopyrimido-pyrrolo-oxazine-dione CFTR inhibitor (R)-BPO-27 for antisecretory therapy of diarrheas caused by bacterial enterotoxins. FASEB J. 2016 (in press); [14] Snyder, D. S.; Tradtrantip, L.; Yao, C.; Kurth, M. J.; Verkman, A. S. Potent, metabolically stable benzopyrimido-pyrrolo-oxazine-dione (BPO) CFTR inhibitors for polycystic kidney disease. J. Med. Chem. 2011, 54, 5468-5477; [15] Ma, T.; Vetrivel, L.; Yang, H.; Pedemonte, N.; Zegarra-Moran, O.; Galietta, L. J.; Verkman, A. S. High-affinity activators of CFTR chloride conductance identified by high-throughput screening. J. Biol. Chem. 2002, 277, 37235-37241; [16] Schaumberg, D.A.; Dana, R., Buring, J.E.; Sullivan, D.A. Prevalence of dry eye disease among US men: estimates from the Physicians' Health Studies. Arch. Ophthalmol. 2009, 127, 763-768; [17] Schaumberg, D. A.; Sullivan, D. A.; Buring, J. E.; Dana, M. R. Prevalence of dry eye syndrome among US women. Am. J. Ophthalmol. 2003, 136, 318-326; [18] Alves, M.; Foseca, E. C.; Alves, M. F.; Malki, L. T.; Arruda, G. V.; Reinach, P. S.; Rocha, E. M. Dry eye disease treatment: a systematic review of published trials and critical appraisal of therapeutic strategies. Ocul. Surf. 2013, 11, 181-192; [19] Sheppard, J. D.; Torkildsen, G. L.; Lonsdale, J. D.; D'Ambrosio Jr. F. A.; McLaurin, E. B.; Eiferman, R. A.; Kennedy, K. S.; Semba, C. P.; OPUS-1 Study Group. Lifitegrast ophthalmic solution 5,0% for treatment of dry eye disease: results of the OPUS-1 phase 3 study. Ophthalmology 2014, 121, 475-483; [20] Jowa, L.; Howd, R. Should atrazine and related chlorotriasines be considered carcinogenic for human health risk assessment? J. Environ. Sci. Health C Environ. Carcinog. Ecotoxicol Rev. 2011, 29, 91-144; [21] Moon, H.-S.; Jacobson, E. M.; Khersonsky, S. M.; Luzung, M. R.; Walsh, D. P.; Xiong, W.; Lee J. W.; Parikh, P. B.; Lam, J. C.; Kang, T.-W.; Rosania, G. R.; Schier, A. F.; Chang, Y.-T. A novel microtubule destabilizing entity from orthogonal synthesis of triazine library and zebrafish embryo screening. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11608-11609; [22] Plebanek, E.; Chevrier, F.; Roy, V.; Garnne, T.; Lecaille, F.; Warszycki, D.; Bojarski, A. J.; Lalmanach, G.; Agrofoglio, L. A. Straightforward synthesis of 2,4,6-тризамещенный 1,3,5-триазин compounds targeting cysteine cathepsins K and S. Eur. J. Med. Chem. 2016, 121, 12-20; [23] Kompella, U. B.; Kim, K. J.; Lee, V. H. Active chloride transport in the pigmented rabbit conjunctiva. Curr. Eye Res. 1993, 12, 1041-1048; [24] Turner, H. C.; Bernstein, A.; Candia, O. A. Presence of CFTR in the conjunctival epithelium. Curr. Eye Res. 2002, 24, 182-187; [25] Al-Nakkash, L.; Reinach, P. S. Activation of a CFTR-mediated chloride current in a rabbit corneal epithelial cell line. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001, 42, 2353-2370; [26] Shiue, M. H.; Gukasyan, H. J; Kim, K. J.; Loo, D. D.; Lee, V. H. Characterization of cyclic AMP-regulated chloride conductance in the pigmented rabbit conjunctival epithelial cells. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2002, 80, 533-540; [27] Levin, M. H.; Verkman, A. S. CFTR-regulated chloride transport at the ocular surface in living mice measured by potential differences. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2005, 46, 1428-1434; [28] Levin, M. H.; Kim, J. K.; Hu, J.; Verkman A. S. Potential difference measurements of ocular surface Na absorption analyzed using an electrokinetic model. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2006, 47, 306-316; [29] Yu, D.; Thelin, W. R.; Rogers, T. D.; Stutts, M. J.; Randell, S. H.; Grubb, B. R.; Boucher, R. C. Regional differences in rat conjunctival ion transport activities. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2012, 303, C767-780; [30] Thelin, W. R.; Johnson, M. R.; Hirsh, A. J.; Kublin, C. L.; Zoukhri, D. J. Effect of topically applied epithelial sodium channel inhibitors on tear production in normal mice and in mice with induced aqueous tear deficiency. Ocul. Pharmacol. Ther. 2012, 28, 433-438; [31] Gilbard, J. P.; Carter, J.; Sang, D.; Refojo, M.; Hanninen, L.; Kenyon, K. R. Morphologic effect of hyperosmolarity on rabbit corneal epithelium. Ophthalmology 1984, 91, 1205-1212; [32] Liu, H.; Begley, C.; Chen, M.; Bradley, A.; Bonanno, J.; McNamara, N.; Nelson, J.; Simpson, T. A link between tear instability and hyperosmolarity in dry eye. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2009, 50, 3671-3679; [33] Namkung, W.; Phuan, P. W.; Verkman, A. S. TMEM16A inhibitors reveal TMEM16A as a minor component of calcium-activated chloride channel conductance in airway and intestinal epithelial cells. J. Biol. Chem. 2011, 286, 2365-2374; [34] De La Fuente, R.; Namkung, W.; Mills, A.; Verkman, A. S. Small-molecule screen identifies inhibitors of a human intestinal calcium-activated chloride channel. Mol. Pharmacol. 2008, 73, 758-768; [35] Haggie, P. M.; Phuan, P. W.; Tan, J. A.; Zlock, L.; Finkbeiner, W. E.; Verkman, A. S. Inhibitors of pendrin anion exchange identified in a small molecule screen increase airway surface liquid volume in cystic fibrosis. FASEB J. 2016, 30, 2187-2197; [36] Stewart, P.; Chen, Z; Farley, W.; Olmos, L.; Pflugfelder, S. C. Effect of experimental dry eye on tear sodium concentration in the mouse. Eye Contact Lens 2005, 31, 175-178.