ПОИСК АССОЦИАЦИЙ ГЕНОВ-КАНДИДАТОВ, ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО ЭКСПРЕССИРУЮЩИХСЯ В ПЛАЦЕНТЕ, С РИСКОМ РАЗВИТИЯ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ С СИНДРОМОМ ЗАДЕРЖКИ РОСТА ПЛОДА

Научные результаты биомедицинских исследований. 2020;6(3):338-349 Research Results in Biomedicine. 2020;6(3):338-349

DOI: 10.18413/2658-6533-2020-6-3-0-5

УДК 575.16

Поиск ассоциаций генов-кандидатов, дифференциально экспрессирующихся в плаценте, с риском развития

плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», ул. Победы, д. 85, г. Белгород, 308015, Российская Федерация Автор для переписки: Е.А. Решетников

Актуальность: Плацентарная недостаточность (ПН) - одно из осложнений беременности, часто приводящее к развитию синдрома задержки роста плода (СЗРП). СЗРП определяется как патологическое торможение внутриутробного роста плода и неспособность его достичь своего потенциала роста. Цель исследования: Изучить ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов генов-кандидатов, дифференциально экспрессирующихся в плаценте, с риском развития плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода. Материалы и методы: Выборку исследования составили 273 беременных с плацентарной недостаточностью с синдромом задержки роста плода и 631 женщина с физиологической беременностью. Всем женщинам проведено типирование десяти однонуклеотидных полиморфизмов пяти генов, дифференциально экс-прессирующихся в плаценте (HK2, BCL6, NDRG1, ENG, RDH13). Анализ ассоциаций полиморфных маркеров с развитием ПН с СЗРП оценивали с помощью логистического регрессионного анализа в рамках аддитивной, доминантной и рецессивной генетических моделей. Результаты: Аллель A rs10496196 HK2 ассоциирован с развитием плацентарной недостаточности с СЗРП в рамках аддитивной (OR=1,40, 95%С1 1,05-1,87, р=0,024), и доминантной (OR=1,44, 95%С1 1,04-2,0, р=0,03) моделей взаимодействия аллелей. Кроме того данный полиморфный локус связан с уровнем транскрипции 5 генов (HK2, POLE4, AC104135,2, AC104135,3, AC104135,4) в различных органах и тканях (pFDR<0,05) и с уровнем альтернативного сплайсинга транскрипта гена MTHFD2 в крови и гена POLE4 в коже (pFDR<0,05). Заключение: Аллель A rs10496196 HK2 является фактором риска развития плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода у беременных ЦентральноЧерноземного региона России.

Е.А. Решетников

Резюме

Ключевые слова: плацентарная недостаточность; синдром задержки роста плода; полиморфизм; гексокиназа 2

Для цитирования: Решетников ЕА. Поиск ассоциаций генов-кандидатов, дифференциально экспрессирующихся в плаценте, с риском развития плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода. Научные результаты биомедицинских исследований. 2020;6(3):338-349. DOI: 10.18413/26586533-2020-6-3-0-5

Study of associations of candidate genes differentially expressed in the placenta with the development of placental insufficiency with fetal growth restriction

Evgeny A. Reshetnikov

Belgorod State National Research University, 85 Pobedy St., Belgorod, 308015, Russia Corresponding author: Evgeny A. Reshetnikov

Abstract

Background: Placental insufficiency (PI) is a key feature of pregnancies with fetal growth restriction (FGR). FGR is defined as pathological inhibition of intrauterine growth of the fetus and its inability to reach its growth potential. The aim of the study: To study the associations of single nucleotide polymorphisms of candidate genes, differentially expressed in the placenta, with the development of placental insufficiency with fetal growth retardation syndrome. Materials and methods: The study group included 273 pregnant women with placental insufficiency and growth retardation syndrome and 631 women with physiological pregnancy. All women underwent typing of ten single nucleotide polymorphisms of five genes differentially expressed in the placenta (HK2, BCL6, NDRG1, ENG, RDH13). The analysis of associations of polymorphic markers with the development of PI with FGR allows the use of logistic regression analysis in the framework of additive, dominant and recessive genetic models. Results: Allele A rs10496196 HK2 is associated with the development of placental insufficiency with FGR within the additive (OR = 1.40, 95% Cl 1.05-1.87, p = 0.024) and dominant (OR = 1.44, 95% Cl 1, 04-2.0, p = 0.03) models of the interaction of alleles. In addition, this polymorphic locus is associated with the level of transcription of 5 genes (HK2, POLE4, AC104135.2, AC104135.3, AC104135.4) in various organs and tissues (pFDR<0.05), as well as with the level of alternative splicing of the MTHFD2 gene transcript in blood and the POLE4 gene in skin (pFDR<0.05). Conclusion: Allele A rs10496196 HK2 is a risk factor for the development of placental insufficiency with fetal growth retardation syndrome in pregnant women in the Central Black Earth Region of Russia.

Keywords: placental insufficiency; fetal growth restricton; polymorphism; hexokinase 2

Научные результаты биомедицинских исследований. 2020;6(3):338-349 Research Results in Biomedicine. 2020;6(3):338-349

For citation: Reshetnikov EA. Study of associations of candidate genes differentially expressing in the placenta with the development of placental insufficiency with fetal growth restriction. Research Results in Biomedicine. 2020;6(3):338-349. Russian. DOI: 10.18413/2658-6533-2020-6-3-0-5

Введение. Плацентарная недостаточность (ПН) - отндром, связанный с мор-фофункциональными изменениями в плаценте и нарушениями компенсаторно-приспособительных механизмов, обеспечивающих функциональную полноценность органа. ПН - результат сложной реакции плода и плаценты на различные патологические состояния материнского организма, проявляющийся комплексом нарушений транспортной, трофической, эндокринной и метаболической функций плаценты, лежащих в основе патологии плода и новорожденного [1].

Плацентарная недостаточность является причиной таких нарушений беременности, как преэклампсия и синдром задержки роста плода (СЗРП) [2, 3]. СЗРП определяется как патологическое торможение внутриутробного роста плода и неспособность его достичь своего потенциала роста, при котором размеры плода ниже 10-го процентиля для данного гестацион-ного возраста [4].

Перинатальная смертность среди женщин с плацентарной недостаточностью составляет среди доношенных новорожденных 10.3%о, среди недоношенных -49%о [5]. В 60% случаев плацентарная недостаточность приводит к развитию СЗРП, который занимает третье место в структуре причин перинатальной заболеваемости

[5].

Плацентарная недостаточность с СЗРП является гетерогенным осложнением беременности и включают широкий спектр как средовых, так и генетических факторов риска [3, 6].

Так как плацента принимает непосредственное участие в развитии плода путем обеспечения транспорта различных веществ, иммунной защиты и нейроэндо-кринных функций, логичным является изучение экспрессии генов плацентарной ткани, влияющих на вес и рост плода, и

развитие таких нарушений беременности, как плацентарная недостаточность с синдромом задержки роста плода.

Проведенные исследования тран-скриптома плаценты у беременных с СЗРП выявляют различия в экспрессии генов по всему геному. Процессы, связанные с изменением экспрессии плацентарных генов, включают: ангиогенез, иммунные реакции, энергетический обмен и регуляцию роста [7-13].

Ассоциативные исследования по изучению генетических факторов развития плацентарной недостаточности с СЗРП, проведенные в России, связаны с оценкой полиморфизмов генов фолатного цикла, факторов коагуляции, липидного обмена и газового гомеостаза [14-17].

В зарубежных исследованиях количество работ, посвященных изучению генетических аспектов плацентарной недостаточности с СЗРП не так обширно, и, в основном, затрагивает оценку патогенетической значимости полиморфизмов генов фолатного цикла [18-20], системы гемостаза [18, 21], главного комплекса гистосов-местимости [22], провоспалительных ци-токинов [23].

Цель исследования. Изучить ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов генов-кандидатов, дифференциально экспрессирующихся в плаценте, с риском развития плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода.

Материалы и методы исследования. Группу исследования составили 273 беременных с развитием плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода и 631 женщина с физиологической беременностью.

Группу исследования составили женщины русской национальности без родственных связей, родившиеся и проживающие на территории Центрального Черноземья РФ.

Клинико-лабораторное обследование беременных проводилось на базе перинатального центра Белгородской областной клинической больницы Святителя Иоасафа.

Все женщины подписали информированное согласие до начала участия в данном исследовании.

Изучаемые параметры включали: возраст, сведения о месте рождения, жительства, антропометрические данные (вес, индекс массы тела, рост, масса тела при рождении).

Средний возраст женщин с плацентарной недостаточностью с СЗРП составил 27,18±4,84 лет, в группе контроля -26,57±4,94 лет (р<0,05). Значение ИМТ в группе женщин с плацентарной недостаточностью с СЗРП составило 23,40±4,31 кг/м2, в группе контроля 23,40±3,47 кг/м2 (р>0,05).

При формировании выборки были определены критерии исключения: наличие патологии матки (фибромиома матки, аномалии развития внутренних половых органов), осложнения беременности (изо-сенсибилизация по резус фактору, аномалии расположения и прикрепления плаценты,), плодовые причины (врожденные пороки развития, генетические болезни), многоплодная беременность.

Диагностика СЗРП проводилась, основываясь на клинических данных, которые подтверждались данными ультразвуковой фетометрии (определялся бипарие-тальный размер головки плода, окружность грудной клетки и живота, длина плечевой и бедренной костей (аппарат TOSHIBA XARIO SSA-660A)) [24]. Фето-метрические показатели, полученные при ультразвуковом исследовании сравнивались с номограммами F. Hadlock и геста-ционным сроком, что позволяло подтвердить наличие СЗРП, его степень выраженности и форму [24].

Кровь для исследования (5 мл) была взята из локтевой вены каждого участника в пластиковую пробирку (Vacutainer), содержащую 0,5 М раствор ЭДТА

(рН = 8,0). Геномная ДНК была выделена из лейкоцитарной массы с использованием стандартного фенол-хлороформного метода и затем проверена на качество с помощью спектрофотометра Nanodrop 2000 (Thermo Scientific, Inc.).

Всем женщинам проводилось типи-рование 10 однонуклеотидных полиморфизмов генов, дифференциально экспрес-сирующихся в плаценте: гексокиназы 2 (rs10496196 HK2), белка цинковых пальцев 51 (rs3821817 BCL6 и rs3774298 BCL6), ци-топлазматического белка суперсемейства гидролаз (rs11545664 NDRG1, rs2227262 NDRG1, rs2977559 NDRG1, rs3802252 NDRG1,), эндоглина (rs12609771 ENG), ре-тинолдегидрогеназы 13 (rs1671215 RDH13 и rs1654439 RDH13). Данные полиморфные локусы были включены в исследование, так как имеют значимый регулятор-ный потенциал и оказывают значимое влияние на экспрессию генов [25]. Регулятор-ный потенциал изучаемых полиморфизмов и влияние их на экспрессию генов оценивали с использованием следующих он-лайн-инструментов: HaploReg (v4.1) (https://pubs.broadinstitute.org/mammals/hapl oreg/haploreg.php), Genotype-Tissue

Expression (GTEx) GTExportal

(http://www.gtexportal.org/). Анализ ассоциаций изученных полиморфных локусов с уровнем транскрипции генов осуществлялся с помощью методики, представленной в исследовании [26].

Ассоциации полиморфных локусов с риском развития плацентарной недостаточности с СЗРП оценивали с помощью лог-линейного регрессионного анализа в рамках трех основных генетических моделей (аддитивной, рецессивной и доминантной) с учетом коррекции на ковариа-ты: возраст, индекс массы тела, количество артифициальных абортов в анамнезе, наличие артериальной гипертензии в анамнезе, наличие преэклампсии в анамнезе, наличие плацентарной недостаточности с СЗРП в анамнезе).

Результаты и их обсуждение. Результаты популяционно-генетического анализа распределения генотипов в исследуемых группах беременных представлены в таблице 1. По всем рассмотренным десяти локусам генов-кандидатов наблюдаемая гетерозиготность (Ho) соответствует теоретически ожидаемой гетерозиготности (He) (эмпирическое распределение генотипов соответствует теоретически ожидаемому при равновесии Харди-Вайнберга (р>0,05).

Результаты исследований по поиску ассоциаций полиморфизмов генов, дифференциально экспрессирующихся в плаценте, с риском развития плацентарной недостаточности с СЗРП представлены в таблице 2.

Установлено, что аллель A rs10496196 HK2 ассоциирован с развитием плацентарной недостаточности с СЗРП в рамках аддитивной (OR=1,40, 95%Cl 1,051,87, р=0,024), и доминантной (OR=1,44, 95%Cl 1,04-2,0, р=0,03) моделей взаимодействия аллелей.

На следующем этапе работы с помощью программного обеспечения HaploReg (v4.1) были оценены регуляторные эффекты локуса rs10496196 HK2, ассоциированного с риском развития плацентатной недостаточности с СЗРП.

Данный анализ показал, что изученный полиморфный маркер находится в регионе модифицированных гистонов, маркирующих промоторы (H3K4me3, H3K27ac) и энхансеры (H3K4me1, H3K9ac) в различных культурах клеток, тканях и органах; расположен в области гиперчувствительности к ДНКазе-1 в 19 клеточных культурах и тканях; находится в области регуляторного мотива ДНК, взаимодействующего с регулятор-ными белками CFOS, CJUN, STAT3. Также данный полиморфизм локализован в регионе регуляторных мотивов ДНК, определяющих взаимодействие с факторами транскрипции Ets, Nrf-2, TATA. При это, аллель А, являющийся фактором риска в

развитии плацентарной недостаточности с СЗРП, понижает афинность к трем рассматриваемым факторам транскрипции (разница между LOD коэффициентами альтернативного и референсного аллелей для факторов транскрипции Ets и Nrf-2 составляют -12, для фактора транскрипции TATA - -11,7).

При помощи проекта Genotype-Tissue Expression

(http://www.gtexportal.org/) установлено значимое eQTL значение полиморфного локуса rs10496196 HK2 (таблица 3). Данный полиморфизм ассоциирован с уровнем транскрипции 5 генов (HK2, POLE4, AC104135,2, AC104135,3, AC104135,4) в различных органах и тканях (pFDR<0,05). Также изученный полиморфизм связан с уровнем альтернативного сплайсинга транскрипта гена MTHFD2 в крови (ин-трон ID: 74211866:74214079:clu_38697, р=-0,31, p=0,0000026, pFDR<0,05) и гена POLE4 в коже (интрон ID: 74959425:74960105:clu_48974, Р=-0,36, p=0,000028, pFDR<0,05).

Таким образом, в нашем исследовании выявлена ассоциация полиморфизма rs10496196 HK2 с развитием плацентарной недостаточности с СЗРП, установлены значимые регуляторные эффекты данного полиморфного маркера.

Согласно литературным данным гек-сокиназы - группа ферментов, которые катализируют первую ферментативную реакцию гликолиза - АТФ-зависимое фос-форилирование глюкозы до глюкозо-6-фосфата [27]. В тканях животных описано четыре изофермента гекзокиназ, кодируемых соответствующими генами - HK1, HK2, HK3, HK4 [28].

В работе, проведенной Hong с соавт. [29] было показано, что HK2, также стимулирует поглощение глюкозы и выработку лактата стромальными клетками эндометрия человека. При этом пониженная экспрессия HK2 ингибировала пролиферацию и дифференцировку стромальных клеток эндометрия, подавляя гликолиз и нарушая децидуализацию.

Таблица 1

Популяционно-генетический анализ распределения полиморфных локусов генов-кандидатов у беременных с синдромом задержки роста плода и в группе контроля

Table 1

Population-genetic analysis of the distribution of polymorphic loci of candidate genes in pregnant women

with fetal growth restriction ^ and in the control group

Ген Полиморфизм Выборка Редкий аллель (А1) Частый аллель (А2) Генотипы (А1А1/А1А2/А2А2) Ho He phwe

HK2 rs10496196 Беременные с СЗРП A C 10/98/165 0,359 0,3388 0,3764

Группа контроля A C 12/194/424 0,3079 0,2862 0,06915

BCL6 rs3821817 Беременные с СЗРП G C 14/93/160 0,3483 0,3505 0,863

Группа контроля G C 31/202/394 0,3222 0,3324 0,4704

BCL6 rs3774298 Беременные с СЗРП C T 37/123/113 0,4505 0,4612 0,6951

Группа контроля C T 72/294/264 0,4667 0,4536 0,5385

NDRG1 rs2977559 Беременные с СЗРП A G 63/122/87 0,4485 0,4961 0,1133

Группа контроля A G 103/315/210 0,5016 0,4855 0,4593

NDRG rs2227262 Беременные с СЗРП T C 13/69/190 0,2537 0,2883 0,05649

Группа контроля T C 21/194/413 0,3089 0,3052 0,8959

NDRG1 rs3802252 Беременные с СЗРП T C 49/134/90 0,4908 0,4887 1,0

Группа контроля T C 111/321/198 0,5095 0,4905 0,3715

NDRG1 rs11545664 Беременные с СЗРП A G 5/49/219 0,1795 0,1928 0,2191

Группа контроля A G 8/139/484 0,2203 0,2155 0,7122

ENG rs12609771 Беременные с СЗРП C A 5/48/220 0,1758 0,1899 0,2037

Группа контроля C A 6/146/479 0,2314 0,219 0,2024

RDH13 rs1671215 Беременные с СЗРП C A 17/102/152 0,3764 0,3759 1,0

Группа контроля C A 53/246/331 0,3905 0,4026 0,4304

RDH13 rs1654439 Беременные с СЗРП T G 4/54/214 0,1985 0,202 0,7623

Группа контроля T G 14/135/480 0,2146 0,2256 0,2166

Примечание: Ho - наблюдаемая гетерозиготность; HE - ожидаемая гетерозиготность. Note: Ho - the observed heterozygosity; HE - the expected heterozygosity.

Таблица 2

Ассоциации 25 однонуклеотидных полиморфизмов генов, дифференциально экспрессирующихся в плаценте, с формированием плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода

Table 2

Associations of the 10 SNPs with the risk of placental insufficiency with fetal growth restriction

Chr Ген SNP n Аддитивная модель Доминантная модель Рецессивная модель

OR 95%CI P OR 95%CI P OR 95%CI P

L95 U95 L95 U95 L95 U95

2 HK2 rs10496196 903 1,40 1,05 1,87 0,024 1,44 1,04 2,00 0,030 1,69 0,64 4,42 0,287

3 BCL6 rs3821817 894 1,22 0,93 1,60 0,148 1,36 0,98 1,89 0,067 0,93 0,43 1,98 0,843

3 BCL6 rs3774298 903 1,06 0,83 1,35 0,633 1,01 0,73 1,39 0,961 1,25 0,77 2,02 0,362

8 NDRG1 rs2977559 900 1,07 0,85 1,35 0,543 0,98 0,70 1,38 0,908 1,29 0,86 1,92 0,217

8 NDRG1 rs2227262 900 0,97 0,72 1,29 0,826 0,87 0,61 1,23 0,420 1,71 0,78 3,72 0,177

8 NDRG1 rs12678229 901 1,14 0,90 1,45 0,267 1,19 0,83 1,69 0,345 1,20 0,79 1,82 0,404

8 NDRG1 rs3802252 903 0,91 0,72 1,15 0,417 0,88 0,63 1,24 0,461 0,88 0,58 1,35 0,569

9 ENG rs11545664 904 0,90 0,63 1,28 0,559 0,84 0,57 1,24 0,382 1,66 0,49 5,69 0,417

19 RDH13 rs1671215 901 0,81 0,63 1,05 0,115 0,77 0,56 1,07 0,115 0,77 0,41 1,44 0,416

19 RDH13 rs1654439 901 0,77 0,54 1,10 0,148 0,75 0,50 1,11 0,144 0,71 0,21 2,41 0,586

Примечание: результаты получены с учетом коррекции на ковариаты; выделены статистически значимые результаты с учетом адаптивного пермутационного теста (1000 пермутаций); р - уровень значимости; OR - отношение шансов; 95%CI - 95% доверительный интервал; L95 - нижняя граница 95% доверительного интервала; U95 -верхняя граница 95% доверительного интервала.

Note: all results were obtained after adjustment for covariates; statistically signifcant values after adjustment by the adaptive permutation test (1000 permutations); OR - odds ratio; 95%CI - 95% confidence interval; L95 - lower limit of the 95% confidence interval; U95 - upper limit of the 95% confidence interval; p - level of significance.

Таблица 3

Ассоциации полиморфного маркера rs10496196 HK2 с уровнем экспрессии генов (cis-eQTL) в различных органах и тканях

Table 3

The cis-eQTL effect of the rs10496196 HK2 in various tissues according to the Genotype-Tissue Expression (GTEx).*

Экспрессируемый ген Референсный аллель Альтернативный алелль) ß P Орган/ткань

HK2 C A 0,25 6,8e-8 Adipose - Visceral

POLE4 C A -0,23 0,0000014 Artery - Aorta

POLE4 C A -0,27 0,0000036 Cells - Transformed fibroblasts

AC104135,3 C A -0,45 0,0000041 Artery - Tibial

AC104135,4 C A -0,43 0,0000060 Artery - Tibial

AC104135,2 C A -0,42 0,0000062 Artery - Tibial

AC104135,3 C A -0,45 0,000015 Esophagus - Muscularis

AC104135,2 C A -0,36 0,000018 Muscle - Skeletal

AC104135,3 C A -0,44 0,000021 Nerve - Tibial

AC104135,4 C A -0,41 0,000032 Esophagus - Muscularis

Примечание: использованы данные проекта Genotype-Tissue Expression (GTEx), представленные в программе GTExportal (Release V8) (http://www.gtexportal.org/); представлены результаты с уровнем значимости р<8,0*10-5, FDR<0,05.

Note: the data were used of the Genotype-Tissue Expression (GTEx) project, presented in the GTExportal program (Release V8) (http://www.gtexportal.org/); the results are presented with a level of significance р<8,0*10-5, FDR<0,05.

Другие исследователи не оценивали роль полиморфизма rs10496196 HK2 в развитии ПН c СЗРП. Лишь в некоторых работах изучалась связь данного гена с развитием преэклампсии [29, 31].

Заключение. Аллель A rs10496196 HK2 является фактором риска развития плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода в рамках аддитивной (OR=1,40, 95%Cl 1,05-1,87, р=0,024), и доминантной (OR=1,44, 95%Cl 1,04-2,0, р=0,03) моделей взаимодействия аллелей у беременных ЦентральноЧерноземного региона России.

Информация о финансировании

Работа выполнена при финансовой поддержке гранта Президента Российской Федерации для ведущих научных школ Российской Федерации (проект НШ-2609.2020.7). Financial support

The study was supported by the grant of the Russian Federation President (NS-2609.2020.7).

Конфликт интересов

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests

The author has no conflict of interest to declare.

Список литературы

1. Стрижаков АН, Игнатко ИВ, Тимо-хина ЕВ, и др. Синдром задержки роста плода. Патогенез, диагностика, лечение, акушерская тактика. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013.

2. Reshetnikov EA, Golovchenko OV, Bezmenova IN, et al. The study of the role of maternal and fetal risk factors in the development of placental insufficiency. Drug Invention Today. 2019;11(3):750-752.

3. Головченко ОВ. Молекулярно-генетические детерминанты преэклампсии. Научные результаты биомедицинских исследований. 2019;5(4):139-149. DOI: https://doi.org/10.18413/2658-6533-2019-5-4-0-11

4. Mandruzzato G, Antsaklis A, Botet F, et al. Intrauterine restriction (IUGR). Journal of Per-

inatal Medicine. 2008;36(4):277-281. DOI: https://doi.org/10.1515/JPM.2008.050

5. Динер НМ, Узлова ТВ, Кирсанов МС. Хроническая плацентарная недостаточность: вопросы диагностики и акушерской тактики. Вестник уральской медицинской академической науки. 2016;3:5-13. DOI: https://doi.org/10.22138/2500-0918-2016-15-3-5-13

6. Reshetnikov EA, Orlova VS, Batlutskaia IV, et al. The Level of Fibrinogen and Gene Polymorphism in Pregnant Women with Placental Insufficiency. Helix. 2018;8(4):3491-3494. DOI: https://doi.org/10.29042/2018-3491-3494

7. Demetriou C, Abu-Amero S, Thomas AC, et al. Paternally expressed, imprinted insulinlike growth factor-2 in chorionic villi correlates significantly with birth weight. PLoS ONE. 2014;9(1):e85454. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0085454

8. Moore GE, Ishida M, Demetriou C, et al. The role and interaction of imprinted genes in human fetal growth. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. 2015;370(1663):20140074. DOI: https://doi.org/10.1098/rstb.2014.0074

9. Poidatz D, Dos Santos E, Duval F, et al. Involvement of estrogen-related receptor-y and mitochondrial content in intrauterine growthrestriction and preeclampsia. Fertility and Sterility. 2015;104(2):483-490. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.05.005

10.Deyssenroth MA, Peng S, Hao K, et al. Whole-transcriptome analysis delineates the human placenta gene network and its associations with fetal growth. BMC Genomics. 2017;18:520. DOI: https://doi.org/10.1186/s12864-017-3878-0

11.Deyssenroth MA, Li Q, Lacasaña M, et al. Expression of placental regulatory genes is associated with fetal growth. Journal of Perinatal Medicine. 2017;45(7):887-893. DOI: https://doi.org/ 10.1515/jpm-2017-0064

12.Huang X, Anderle P, Hostettler L, et al. Identification of placental nutrient transporters associated with intrauterine growth restrictionand pre-eclampsia. BMC Genomics. 2018;19:173. DOI: https://doi.org/10.1186/s12864-018-4518-z

13. Jones R Peña J, Mystal E, et al. Mito-chondrial and glycolysis-regulatory gene expression profiles are associated with intrauterine growth restriction. Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine. 2018;25:1-10. DOI: https://doi.org/10.1080/14767058.2018.1518419

14.Щербина НА, Макаренко МВ, Кузьмина ИЮ. Роль фетальных наследственных тромбофилий в развитии различных форм синдрома задержки роста плода. Клиническая Медицина Казахстана. 2014;4(34):49-53.

15.Ажибеков СА, Путилова НВ, Третьякова ТБ, и др. Роль генетически детерминированных особенностей энергетического обмена в формировании плацентарной недостаточности с исходом в синдром задержки роста плода. Акушерство и гинекология. 2016;11:11-15. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig. 2016.11.11-5

16. Reshetnikov E, Zarudskaya O, Poloni-kov A, et al. Genetic markers for inherited throm-bophilia are associated with fetal growth retardation in the population of Central Russia. Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. 2017;43(7): 1139-1144. DOI: https://doi.org/10.1111/jog.13329

17.Ажибеков СА, Путилова НВ, Третьякова ТБ, и др. Влияние генетически детерминированного нарушения энергетического обмена на метаболизм липидов и газовый гомео-стаз крови при беременности, осложненной синдромом задержки роста плода. Проблемы репродукции. 2018;24(1):71-76. DOI: https://doi.org/ 10.17116/repro201824171-76

18. Coriu L, Copaciu E, Tulbure D, et al. Inherited thrombophilia in pregnant women with intrauterine growth restriction. Maedica (Buchar). 2014;9(4):351-355.

19. Lorenc A, Seremak-Mrozikiewicz A, Barlik M, et al. The role of 401A>G polymorphism of methylenetetrahydrofolate dehydrogen-ase gene (MTHFD1) in fetal hypotrophy. Ginekologia Polska. 2014;85(7):494-499. DOI: https://doi.org/10.17772/gp/1759

20. Livrinova V, Lega MH, Dimcheva AH, et al. Factor V Leiden, prothrombin and MTHFR mutation in patients with preeclamsia, intrauterine growth restriction and placental abruption. Open Access Macedonian Journal of Medical Sciences. 2015;3(4):590-594. DOI: https://doi.org/10.3889/oamjms.2015.099

21. Souza PC, Alves JA, Maia SM, et al. The 4G/4G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene as an independent risk factor for placental insufficiency, which triggers fetal hemodynamic centralization. Ceska Gynekologie. 2015;80(1):74-79.

22. Mando C, Pileri P, Mazzocco MI, et al. Maternal and fetal HLA-G 14 bp gene polymorphism in pregnancy-induced hypertension, pre-

eclampsia, intrauterine growth restricted and normal pregnancies. Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine. 2016;29(9):1509-1514. DOI: https://doi.org/10.3109/14767058.2015.1052398

23.Kaluba-Skotarczak A, Magielda J, Romala A, et al. Importance of polymorphic variants of Tumour Necrosis Factor - a gene in the etiology of Intrauterine Growth Restriction. Ginekologia Polska. 2018;89(3):160-168. DOI: https://doi.org/10.5603/GP.a2018.002

24. Медведев МВ. Пренатальная эхография: дифференциальный диагноз и прогноз. М: Реал Тайм; 2012.

25.Ponomarenko I, Reshetnikov E, Altu-chova O, et al. Association of genetic polymorphisms with age at menarche in Russian women. Gene. 2019;686:228-236. DOI: https://doi.org/ 10.1016/j.gene.2018.11.042

26.Пономаренко ИВ, Решетников ЕА, Полоников АВ, и др. Полиморфный локус rs314276 гена LIN28B ассоциирован с возрастом менархе у женщин Центрального Черноземья России. Акушерство и гинекология. 2019;2:98-104. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.2.98-104

27.Oparina NY, Snezhkina AV, Sadritdi-nova AF, et al. Differential expression of genes that encode glycolysis enzymes in kidney and lung cancer in humans. Russian Journal of Genetics. 2013;49(7):707-716. DOI: https://doi.org/10.1134/S1022795413050104

28.Wilson JE. Isozymes of mammalian hexokinase: structure, subcellular localization and metabolic function. Journal of Experimental Biology. 2003;206:2049-2057. DOI: https://dx.doi.org/10.1242/jeb.00241

29.Lv H, Tong J, Yang J, et al. Dysregulat-ed Pseudogene HK2P1 May Contribute to Preeclampsia as a Competing Endogenous RNA for Hexokinase 2 by Impairing Decidualization. Hypertension. 2018;71:648-658. DOI: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.1 17.10084

30.Milosevic-Stevanovic J, Krstic M, Ra-dovic-Janosevic D, et al. Preeclampsia with and without intrauterine growth restriction-Two path-ogenetically different entities? Hypertension in Pregnancy. 2016;35(4):573-582. DOI: https://doi.org/10.1080/10641955.2016.1212872

31.Сереброва НА, Трифонова АА, Габи-дуллина ТВ, и др. Выявление новых маркеров предрасположенности к преэклампсии путем анализа регуляторных участков генов, дифференциально экспрессирующихся в плацентар-

ной ткани. Молекулярная биология. 2016;50(5):870-879. DOI:

https://doi.org/10.7868/S0026898416050165

References

1. Strizhakov AN, Ignatko IV, Timokhina EV, et al. Fetal growth retardation syndrome. Pathogenesis, diagnosis, treatment, obstetric tactics. M.: GEOTAR-Media; 2013. Russian.

2. Reshetnikov EA, Golovchenko OV, Bezmenova IN, et al. The study of the role of maternal and fetal risk factors in the development of placental insufficiency. Drug Invention Today. 2019;11(3):750-752.

3. Golovchenko OV. Molecular genetic determinants of pre-eclampsia. Research Results in Biomedicine. 2019;5(4):139-149. Russian. DOI: https://doi.org/10.18413/2658-6533-2019-5-4-0-11

4. Mandruzzato G, Antsaklis A, Botet F, et al. Intrauterine restriction (IUGR). Journal of Perinatal Medicine. 2008;36(4):277-281. DOI: https://doi.org/10.1515/JPM.2008.050

5. Diner NM, Uzlova TV, Kirsanov MS. Chronical placental insufficiency: questions of diagnostics and obstetric management. Vestnik uralskoi meditsinskoi akademicheskoi nauki. 2016;3:5-13. Russian. DOI: https://doi.org/10.22138/2500-0918-2016-15-3-5-13

6. Reshetnikov EA, Orlova VS, Batlutskaia IV, et al. The Level of Fibrinogen and Gene Polymorphism in Pregnant Women with Placental Insufficiency. Helix. 2018;8(4):3491-3494. DOI: https://doi.org/10.29042/2018-3491-3494

7. Demetriou C, Abu-Amero S, Thomas AC, et al. Paternally expressed, imprinted insulinlike growth factor-2 in chorionic villi correlates significantly with birth weight. PLoS ONE. 2014;9(1):e85454. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0085454

8. Moore GE, Ishida M, Demetriou C, et al. The role and interaction of imprinted genes in human fetal growth. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. 2015;370(1663):20140074. DOI: https://doi.org/10.1098/rstb.2014.0074

9. Poidatz D, Dos Santos E, Duval F, et al. Involvement of estrogen-related receptor-y and mitochondrial content in intrauterine growthrestriction and preeclampsia. Fertility and Sterility. 2015;104(2):483-490. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.05.005

10.Deyssenroth MA, Peng S, Hao K, et al. Whole-transcriptome analysis delineates the human placenta gene network and its associations with fetal growth. BMC Genomics. 2017;18:520. DOI: https://doi.org/10.1186/s12864-017-3878-0

11.Deyssenroth MA, Li Q, Lacasaña M, et al. Expression of placental regulatory genes is associated with fetal growth. Journal of Perinatal Medicine. 2017;45(7):887-893. DOI: https://doi.org/ 10.1515/jpm-2017-0064

12.Huang X, Anderle P, Hostettler L, et al. Identification of placental nutrient transporters associated with intrauterine growth restrictionand pre-eclampsia. BMC Genomics. 2018;19:173. DOI: https://doi.org/10.1186/s12864-018-4518-z

13.Jones R Peña J, Mystal E, et al. Mito-chondrial and glycolysis-regulatory gene expression profiles are associated with intrauterine growth restriction. Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine. 2018;25:1-10. DOI: https://doi.org/10.1080/14767058.2018.1518419

14.Scherbina NA, Makarenko MV, Kuzmi-na IY. The role of fetal inherited thrombophilia in development of various forms of fetal growth restriction syndrome. Journal of Clinical Medicine of Kazakhstan. 2014;4(34):49-53.

15.Azhibekov SA, Putilova NV, Tretyako-va TB, et al. Role of the inherited characteristics of energy metabolism in the development of pla-cental insufficiency with an outcome to intrauter-ine growth restriction. Obstetrics and Gynegolo-gy. 2016;11:11-15. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.11.11-5

16.Reshetnikov E, Zarudskaya O, Poloni-kov A, et al. Genetic markers for inherited throm-bophilia are associated with fetal growth retardation in the population of Central Russia. Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. 2017;43(7): 1139-1144. DOI: https://doi.org/10.1111/jog.13329

17.Azhibekov SA, Putilova NV, Tret'yakova TB, et al. The influence of genetically determined impairment of energy metabolism on lipid metabolism and gas homeostasis of blood in pregnancy, complicated by fetal growth retardation syndrome. Russian Journal of Human Reproduction = Problemy reproduktsii. 2018;24(1):71-76. DOI: https://doi.org/ 10.17116/repro201824171-76

18.Coriu L, Copaciu E, Tulbure D, et al. Inherited thrombophilia in pregnant women with intrauterine growth restriction. Maedica (Buchar). 2014;9(4):351-355.

19. Lorenc A, Seremak-Mrozikiewicz A, Barlik M, et al. The role of 401A>G polymorphism of methylenetetrahydrofolate dehydrogenase gene (MTHFD1) in fetal hypotrophy. Ginekologia Polska. 2014;85(7):494-499. DOI: https://doi.org/10.17772/gp/1759

20. Livrinova V, Lega MH, Dimcheva AH, et al. Factor V Leiden, prothrombin and MTHFR mutation in patients with preeclamsia, intrauterine growth restriction and placental abruption. Open Access Macedonian Journal of Medical Sciences. 2015;3(4):590-594. DOI: https://doi.org/10.3889/oamjms.2015.099

21. Souza PC, Alves JA, Maia SM, et al. The 4G/4G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene as an independent risk factor for placental insufficiency, which triggers fetal hemodynamic centralization. Ceska Gynekologie. 2015;80(1):74-79.

22. Mandó C, Pilen P, Mazzocco MI, et al. Maternal and fetal HLA-G 14 bp gene polymorphism in pregnancy-induced hypertension, preeclampsia, intrauterine growth restricted and normal pregnancies. Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine. 2016;29(9):1509-1514. DOI: https://doi.org/10.3109/14767058.2015.1052398

23. Kaluba-Skotarczak A, Magieida J, Romala A, et al. Importance of polymorphic variants of Tumour Necrosis Factor - a gene in the etiology of Intrauterine Growth Restriction. Ginekologia Polska. 2018;89(3):160-168. DOI: https://doi.org/10.5603/GP.a2018.002

24. Medvedev MV. Prenatal echography: differential diagnosis and prognosis. M: Real Taym; 2012. Russian.

25. Ponomarenko I, Reshetnikov E, Altu-chova O, et al. Association of genetic polymorphisms with age at menarche in Russian women. Gene. 2019;686:228-236. DOI: https://doi.org/ 10.1016/j.gene.2018.11.042

26. Ponomarenko IV, Reshetnikov EA, Po-lonikov AV, et al. The polymorphic locus rs314276 of the LIN28B gene is associated with the age of menarche in women of the Central Black Earth Region of Russia. Obstetrics and Gy-necology. 2019;2:98-104. Russian. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.2.98-104

27. Oparina NY, Snezhkina AV, Sadritdi-nova AF, et al. Differential expression of genes that encode glycolysis enzymes in kidney and lung cancer in humans. Russian Journal of Genetics. 2013;49(7):707-716. DOI: https://doi.org/10.1134/S1022795413050104

28.Wilson JE. Isozymes of mammalian hexokinase: structure, subcellular localization and metabolic function. Journal of Experimental Biology. 2003;206:2049-2057. DOI: https://dx.doi.org/10.1242/jeb.00241

29.Lv H, Tong J, Yang J, et al. Dysregulat-ed Pseudogene HK2P1 May Contribute to Preeclampsia as a Competing Endogenous RNA for Hexokinase 2 by Impairing Decidualization. Hypertension. 2018;71:648-658. DOI: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.1 17.10084

30.Milosevic-Stevanovic J, Krstic M, Ra-dovic-Janosevic D, et al. Preeclampsia with and without intrauterine growth restriction-Two path-ogenetically different entities? Hypertension in Pregnancy. 2016;35(4):573-582. DOI: https://doi.org/10.1080/10641955.2016.1212872

31. Serebrova VN, Trifonova EA, Gabiduli-na TV, et al. Detection of novel genetic markers of susceptibility to preeclampsia based on the analysis of regulatory sites in differentially expressed genes in the placental tissue. Molecular Biology. 2016;50(5):870-879. DOI: https://doi.org/10.7868/S0026898416050165

Статья поступила в редакцию 05 марта 2020 г. Поступила после доработки 20 мая 2020 г. Принята к печати 03 июня 2020 г.

Received 5 March 2020 Revised 20 May 2020 Accepted 3 June 2020

Информация об авторе

Евгений Александрович Решетников, кандидат биологических наук, доцент кафедры медико-биологических дисциплин ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», E-mail: reshetnikov@bsu.edu.ru, ORCID: 0000-00025429-6666.

Information about the author Evgeny A. Reshetnikov, Cand. Sci. (Biology), Associate Professor at the Department of Biomedical Disciplines, Belgorod State National Research University, E-mail: reshetnikov@bsu.edu.ru, ORCID: 0000-0002-5429-6666.