Иммуногенетические аспекты гемобластозов

Stewart F., MacLennan G., MacLennan S. J., Canfield S. E., McClinton S., Griffiths T. R., Ljungberg B., N'Dow J. Systematic review of oncological outcomes following surgical managemant of localized renal cancer. Eur. Urol., 2012, vol. 61, no. 5, pp. 972-993.

31. Morgan D. G., Jain A., Bednarowski C. Utilization of IV ranitidine and IV pantoprazole in the intensive care unit of a university teaching centre. Gastroenterology, 2010, vol. 120, pp. A1309.

32. Morgan C. J., Zappitelli M., Robertson C. M., Alton G. Y., Sauve R. S., Joffe A. R., Ross D. B., Rebeyka I. M. Risk factors for and out-comes of acute kidney injury in neonates undergoing complex cardiac surgery. J. Pediatr., 2013, vol. 162, no. 1, pp. 120-127.

33. Schiffl H., Lang S. M. Update on biomarkers of acute kidney injury: moving closer to clinical impact? Mol. Diagn. Ther., 2012, vol. 16, no. 4, pp. 199-207.

34. Suo A., Abbas T. Paraneoplastic leukemoid reaction in a patient with urothelial carcinoma: a case report. CRCM, 2014, vol. 3, pp. 249-252.

35. Vanmassenhove J., Vanholder R., Nagler E. Van Biesen W. Urinary and serum biomarkers for the diagnosis of acute kidney injury: an indepth review of the literature. Nephrol. Dial Transplant, 2013, vol. 28, no. 2, pp. 254-273.

36. Yaxley J., Chakravarty B. Helicobacter pylori eradication - an update on the latest therapies. Australian Family Physician, 2014, vol. 43, no. 5, pp. 301-305.

УДК 616.155.392.8-036:575.191 14.01.00 - Клиническая медицина

© Е.Г. Овсянникова, Л.А. Щербак, А.Д. Теплый, 14.03.00 - Медико-биологические науки Е.А. Попов, И.Л. Давыдкин, Л.В. Заклякова, Б.Н. Левитан, 2016

ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ГЕМОБЛАСТОЗОВ

Овсянникова Елена Георгиевна, доктор медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: elenaagma@mail.ru.

Щербак Людмила Александровна, врач-гематолог, консультативная поликлиника, ГБУЗ АО «Александро-Мариинская областная клиническая больница», Россия, 414041, г. Астрахань, ул. Татищева, д. 2, тел.: (8512) 26-07-10, e-mail: lenyca@narod.ru.

Теплый Александр Давидович, аспирант кафедры микробиологии и вирусологии, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: tkleon@mail.ru.

Попов Евгений Антонович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой поликлинического дела и скорой медицинской помощи с курсом семейной медицины, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: elenaagma@mail.ru.

Давыдкин Игорь Леонидович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии с трансфузиологией, директор Научно-исследовательского института гематологии, трансфузиологии и интенсивной терапии, ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 443099, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89, тел.: (846) 264-79-72, e-mail: info@samsmu.ru.

Заклякова Людмила Владимировна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 26-07-10, e-mail: zaklagma@yandex.ru.

Левитан Болеслав Наумович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: bolev@mail.ru.

Приведены новые данные о строении и функциях главного комплекса гистосовместимости человека. Обсуждена возможность использования фенотипа HLA для прогнозирования риска развития, течения и исхода гемобластозов. Проанализированы данные международных исследований о роли генов HLA в развитии предрасположенности или устойчивости к хроническому миелолейкозу, об использовании иммуногенетических

исследований для оценки прогноза течения заболевания и чувствительности к лечению.

Ключевые слова: гемобластоз, хронический миелолейкоз, гены HLA, прогноз, ингибиторы тирозинкиназ.

IMMUNOGENETIC ASPECTS OF HEMATOLOGICAL MALIGNANCIES

Ovsyannikova Elena G., Dr. Sci. (Med.), Associate Professor of Department, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 52-41-43, e-mail: elenaagma@mail. ru.

Shcherbak Lyudmila A., haematologist, consultative polyclinic, Aleksandro-Mariinskaya regional clinical hospital, 2 Tatishchev St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 26-07-10, e-mail: lenyca@narod.ru.

Teplyi Aleksandr D., Post-graduate student, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 52-41-43, e-mail: tkleon@mail.ru.

Popov Evgeniy A., Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of Department, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 52-41-43, e-mail: agma@astranet.ru.

Davydkin Igor'L., Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of Department, Director of the Scientific-Research Institute of Hematology, Transfusiology and Intensive Care of the Samara State Medical University, 89 Chapaevskaya St., Samara, 443099, Russia, tel.: (846) 264-79-72, e-mail: info@samsmu.ru.

Zaklyakova Lyudmila V., Cand. Sci. (Med ), Associate Professor, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 26-07-10, e-mail: zaklagma@yandex. ru.

Levitan Boleslav N., Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of Department, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 52-41-43, e-mail: bolev@mail.ru.

New data on the structure and functions of the major histocompatibility complex of a human is provided in the review. The possibility of use of the HLA phenotype for predicting the risk of developing, clinical course and outcome of hemoblastoses has been discussed. We have analyzed the data of international studies on the role of HLA genes in the development of predisposition or resistance to a chronic myeloid leukemia, on the use of immunogenetic studies for assessing the prognosis of the disease and susceptibility to treatment.

Key words: hemoblastosis, chronic myeloid leukemia, HLA genes, prognosis, tyrosine kinase inhibitors.

Иммуногенетика является одним из развивающихся направлений персонифицированной медицины. Вопрос о роли генов HLA класса II в развитии предрасположенности или устойчивости к хроническому миелолейкозу (ХМЛ) обсуждается в работах исследователей различных стран, полученные данные разноречивы [17, 18, 40]. Фенотип HLA используется не только для прогнозирования риска заболевания, но и в качестве самостоятельного критерия его течения и исхода [8, 13, 16]. При ХМЛ, несмотря на внутриклеточное размещение слитного BCR-ABL гибридного белка, в результате процессинга на клеточной поверхности образуется комплекс пептид-HLA (p-HLA). Данный комплекс p-HLA распознается Т-клетками с развитием иммунного ответа [19]. Носители генов HLA, связывающих пептиды из региона слияния, могут быть устойчивы к развитию ХМЛ.

Главный комплекс гистосовместимости человека - ГКГС, МНС (Major Histocompatibility Complex) или HLA (Human Leukocyte Antigens) - исторически сложившиеся названия, связанные с этапами исследования HLA-системы. Наиболее активно система HLA стала изучаться в период становления трансплантационной иммунологии [7]. На современном этапе развития иммуногенетики не только оценивается антигенный профиль HLA, определяемый методами серологического типирова-ния, но и изучается полиморфизм собственно генов HLA. Совершено новые и точные данные о строении и функциях системы МНС получены с помощью полимеразной цепной реакции, внедренной KaryMullis в 1985 г. [3, 7].

Функции системы HLA многообразны и еще окончательно не расшифрованы. По имеющимся современным данным, ведущей функцией системы МНС является генетически опосредованный иммунный надзор за сохранением стабильности организма. При возникновении сбоев в работе четкого механизма генетического контроля за распознаванием собственных и чужеродных клеток (ими могут стать также модифицированные собственные клетки), повышается вероятность развития аутоиммунных и опухолевых заболеваний. Система HLA отвечает за выживание вида в целом за счет высокого полиморфизма и адаптации к видоизменяющимся параметрам окружающей среды обитания [3, 5, 15]. За кодировку молекул HLA ответственны гены, находящиеся на коротком плече хромосомы 6 (p21.3). По последним данным, на этом участке хромосомы картируется более 220 генов [44].

В структуре системы HLA различают три класса генов: класс I, II, III и три функциональные группы генов: с установленной функцией (экспрессирующиеся), псевдогены (неэкспрессирующиеся), гены с неустановленной функцией. Семейство HLA класса I расположено в дистальном отделе комплекса и представлено более 18 генами (HLA-A, -В, -С и HLA-Е, -F, -G) и псевдогенами (HLA-H, -J, -X). Область генов HLA класса III расположена между классом I и классом II. Данные гены ответственны за реализацию иммунных реакций при инфекционном, воспалительном процессах, стрессовых реакциях. Гены HLA класса III контролируют продукцию компонентов системы комплемента (ген Bf) и фактора некроза опухоли (TNF). Семейство HLA класса II пространственно расположено ближе к центромере и включает в себя гены HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP [4, 14]. Благодаря молекулярно-генетическим методам исследования в данной области картирован еще ряд генов DM, DO, CLIP, LMP, LNA, TAP [44].

Номенклатура системы HLA обновляется каждые 3 месяца и представляется на официальном сайте IPD-IMGT/HLA. Изменения в базе HLA обсуждаются на рабочих заседаниях Комитета по номенклатуре факторов HLA-системы ВОЗ (The WHO Nomenclature Committeefor Factorsofthe HLA System). Первый публичный доклад IMGT / HLA сделан 16 декабря 1998 г., где были представлены 964 аллеля HLA. В 2003 г. картировано уже 1 620 аллелей HLA. Выявление новых специфичностей HLA связано, в первую очередь, с идентификацией участков ДНК, точно маркирующих аллели HLA. База данных HLA содержит 8 949 аллелей: 6 919 аллелей генов HLA класса I и 1 875 аллелей класса II [35, 44]. Наиболее полиморфным является кластер HLA-DR, с группой высокополиморфных генов HLA-DRB (HLA-DRB1, -DRB3, -DRB4, -DRB5), включающих в себя 1 386 аллелей, 1 285 из которых приходятся на локус HLA-DRB1 (специфичности DR1-DR18) [44]. Значимость генетического полиморфизма аллелей HLA обусловлена тем, что Т-лимфоцит может идентифицировать аллель по одному аминокислотному остатку. Эта способность Т-лимфоцитов важна в связи с «феноменом ускользания» опухолей от иммунного надзора, реализующегося уменьшением экспрессии молекул HLA на поверхности опухолевых клеток [19].

Продукты генов HLA класса I экспрессируются на поверхностной мембране соматических, ядерных клеток и ответственны за представление внутриклеточных пептидов антигенов CD8+ Т-лимфоцитам. Молекулы генов HLA класса II экспрессируются макрофагами, В-лимфоцитами, дендритными клетками и презентируют внеклеточные пептиды CD4+ Т-лимфоцитам [17]. Пептид-связывающая бороздка генов HLA класса II более открыта, чем молекула HLA класса I, и способна связывать пептиды более чем с 15 аминокислотными остатками. Таким образом, молекулы HLA класса II инициируют иммунный ответ, а молекулы HLA класса I реализуют его, контактируя с цито-токсическими Т-киллерами. Инициация иммунного ответа на антиген происходит, если антиген-презентирующей клеткой Т-хелперу представлен комплекс: антигенный пептид + молекула HLA II класса [18, 19].

Регистрация отрицательной связи заболевания с определенным геном HLA указывает на повышенную способность молекулы HLA к связыванию антигена и снижению риска развития болезни у данного индивидуума. Положительная ассоциация гена HLA с заболеванием ведет к непродуктивному связыванию данными молекулами HLA антигенного пептида, иммунной ареактивности и повышенному риску развития заболевания [18]. Это один из немногих механизмов ассоциации аллелей HLA с заболеваниями. К их числу также относят: молекулярную мимикрию, неравновесие по сцеплению аллелей HLA, презентацию генов HLA в качестве рецепторов для антигенов; наличие связанных с HLA генов иммунного ответа, ферментов, компонентов комплемента [16].

Ассоциативные связи генов HLA и их продуктов описаны более чем с 40 заболеваниями [1, 2, 3, 6, 30]. Большое количество исследований проведено при гемобластозах [9, 11, 12, 26]. География работ в отношении определения генов-кандидатов и протекторов ХМЛ охватывает все мировое пространство, однако общепринятых маркеров не выявлено.

При ХМЛ, несмотря на внутриклеточное размещение слитного BCR-ABL гибридного белка, в результате процессинга на клеточной поверхности образуется комплекс пептид-HLA (p-HLA). Данный комплекс p-HLA распознается Т-клетками с развитием иммунного ответа [37]. Для иммунной системы больного ХМЛ гибридные белки b3a2 и b2a2 являются новыми. В связи с этим возможна генерация опухоль-специфических цитотоксических Т-клеток. Носители генов HLA, связывающих пептиды из региона слияния, могут быть устойчивы к развитию ХМЛ. Экспериментальные исследования с использованием синтетических пептидов, идентичных BCR-ABL, показали возможность b3a2 связываться с молекулами HLA класса I (HLA-A2, A3, A11, B8 и класса II HLA-DR1, DR3, DR4, DR9 и DR11), тем самым уменьшая риск развития ХМЛ [48]. Молекулы HLA-DR2 презентируют более редкий вариант онкогена b2a2. Данные по специфичностям HLA-A3, -B8, HLA-DR1, DR4 подтвер-

ждены в клинических исследованиях; у носителей этих аллелей ХМЛ регистрировался значительно реже [19].

На основе представленных сведений исследователи различных стран мира проводят поиск маркеров предрасположенности и протекции к развитию ХМЛ. Результаты, полученные несколькими исследовательскими группами, значительно разнятся. Эти различия объяснимы с позиций межрасовых, межэтнических отличий в иммуногенетическом статусе человека [4, 23].

Европейской исследовательской группой показано, что уменьшение риска развития ХМЛ связано с антигенами HLA класса I (HLA-A3 и -B8) и генами HLA класса II (HLA-DR4). Изучение HLA класса II проведено в многоцентровом исследовании, где сравнивали частоты HLA-DR1, -DR2, -DR3, -DR4, -DR11 у пациентов с ХМЛ из базы данных EBMT (N = 1462) и здоровых людей из реестра доноров костного мозга Worldwide (N = 500 596) [42].

С учетом большого разнообразия аллелей HLA и возможности внутриэтнических различий, было проведено изучение генного спектра HLA в отдельно взятой провинции Цзянсу, восточной части Китая (295 больных ХМЛ). Авторами показано, что экспрессия HLA-A*30, DRB1*07 может оказывать защитное действие в отношении развития ХМЛ, в то время как наличие HLA-B*81 связано с повышенным риском ХМЛ в изучаемой китайской популяции [36]. Исследование, проведенное в китайской провинции Хэбэй (142 больных ХМЛ и 212 здоровых донора, метод PCR-SSP), определило в качестве предрасполагающего фактора развития ХМЛ - ген HLA-DRB1*04, в качестве генов протекторов - HLA-A*02, HLA-DRB1*09 [33]. При изучении полиморфизма аллелей HLA-DRB1 у 762 больных ХМЛ и 2264 нормальных образцов пуповинной крови с помощью реакции PCR-SSP выявлено, что аллель HLA-DRB1*08 определяет повышенную чувствительность к развитию ХМЛ в Китае для лиц мужского пола [30]. В более позднем аналитическом китайском исследовании, основанном на поиске данных PubMed, Embase и анализе четырех китайских баз данных (12 исследований) были сделаны выводы, что наличие аллелей HLA-A*11,*74, HLA-B*40, B*47, B*55, B*81 коррелирует с увеличением риска ХМЛ. Специфичность HLA-DRB1*13 обладает протективным эффектом в отношении развития ХМЛ [49].

Развитие ХМЛ связано с особенностями HLA фенотипа, характерными для каждой группы населения. Исследование, проведенное среди больных ХМЛ в монгольской популяции (39 больных ХМЛ и 2 480 здоровых лиц, метод проточной цитометрии - Flow-SSOP), указывает на положительную корреляцию HLA- DRB1*1001, DRB1*16XX с развитием ХМЛ [28].

В турецкой популяции больных ХМЛ исследовали аллели и распределение гаплотипов HLA-A,-B и -DRB1/3/4/5 методом SSP (Sequence Specific Primers). Исследование было проведено у 169 больных. Контрольная группа состояла из 213 здоровых доноров крови из той же географической области. Риск развития ХМЛ в данном исследовании ассоциировался с HLA-B*37; HLA-B*35 и DRB1*11 показали независимый защитный эффект. Защитная ассоциация с HLA-DRB1*11, по мнению авторов, может быть связана с ее участием в презентации общей (b3a2) области слияния генов. Гомозиготность по DRB4 (DR53) маркировала риск ХМЛ, а гомозиготность по DRB3 (DR52) обладала защитной функцией [25, 41].

В индийском исследовании (180 больных ХМЛ и 100 здоровых лиц) отмечалось значительное снижение частоты HLA-A11, HLA-Cw6, HLA-DRB1*13 у больных ХМЛ [24].

В канадском исследовании, где изучались специфичности HLA класса I и II у 31 больного ХМЛ в сравнении с контролем (258 человек), маркерами риска ХМЛ выступали HLA-B*13, HLA-B*55 и HLA-DRB1*16 (OR 4,07) [39]. В более позднем исследовании те же авторы представили результаты мета-анализа опубликованных исследований (поиск Medline) по полиморфизму генов HLA у больных ХМЛ. Значительный риск ХМЛ ассоциирован с аллелем HLA-A*02, а выраженный защитный эффект со специфичностью HLA-B*35. Авторы высказываются в пользу мета-анализа исследований из-за высокой статистической мощности [40]. Данные из исследований по поиску маркеров предрасположенности или устойчивости к ХМЛ, проведенных за последние годы, представлены в таблице.

Таблица

HLA-маркеры риска и устойчивости к развитию ХМЛ

Маркеры риска, HLA- Маркеры устойчивости, HLA- Автор Год

1 2 3 4

- A3, B8, DR4 E.F.M. Posthuma 1999, 2000

Cw3, Cw7 Cw4 Liu Nan 2011

B*81 A30, DRB1*07 K.R. Miao 2007

DRB1 *04 A*02, DRB1 *09 Liu Yan-Ping 2009

i 2 3 4

DRBi *08 у мужчин - Huo Ming-Rui 20i0

A11, A74, B40, B47, B55, B81 DRB1*13 Zhang Min-Yue 20ii

DRB1*1001, DRBi*i6XX - He Li-Xin 2011

B*37, гомозиготность DRB4 B*35, DRBi*ii гомозиготность DRB3 F.S. Oguzi T. Dorak 2003

- Aii, Cw6, DRB1*13 S.U. Chhaya 2006

Bi3 C. Naugler 2009

A02 B*35 C. Naugler 2010

A33, B51, B49, DQB1*0503, DQBi*060i A2, B53, B52, DRBi*0i, DRBi*04 Е.Г. Хамаганова 2002,2006

A 9, B5, B2i, B35 A.A. Рий, E.A. Попов, Л.В. Заклякова 2007

В pоссийском исследовании, доведенном Е.Г. Хамагановой, гены HLA были изучены в ^уппе из 64 больных ХМЛ в хpонической фазе заболевания. В контpольнyю ^уппу для специфичностей HLA класса I были включены 274 доноpа, для локуса DRB1 - 70 доноpов, для локуса DQB1 - 49 до-ноpов. Маpкеpами пpедpасположенности к ХМЛ в данном исследовании выступили специфичности HLA - A33, B51, B49, DQB1*0503, DQB1*0601; маpкеpами устойчивости к ХМЛ - B53, 52, DRB1*01, DRB1*04. Опpеделены ваpиации стpоения пептидсвязывающей боpоздки молекулы HLA-DR. Выявлены ассоциации с пpедpасположенностью к ХМЛ - Glu 9, Ser 11, Thr 12, Asp 28, Ala 57, Phe 67, Ala 73 В-цепи; с pезистентностью к pазвитию ХМЛ - Trp 9, Gly 11, Lys 12, His 13, Glu 28, Leu 30, Val 57, Gin 70, Gly 73 В-цепи [17].

Оп^аясь на данные об участии HLA-системы в фоpмиpовании BCR-ABL Т-клеточного иммунного ответа [48], pазличные исследовательские гpyппы ш^око обсуждают возможность pазpа-ботки оpигинальной вакцины для иммyнотеpапии ХМЛ [19, 27]. Химеpный белок Bcr-Abl имеет уникальную последовательность аминокислот, котоpая может быть мишенью для иммyнотеpапии [18, 19]. В исследовании, доведенном в Севеpной Aмеpике, опpеделены негативные ассоциации с о^е-деленным ваpиантом стpоения белка Bcr-Abl (b2a2, b3a2, e1a2) с HLA-A*02, -A*68, -B*14, -B*15, -B*40, -DQB1*0303, -DQB1*0603, -DRB1*0401, -DRB1*070, -DRB1*1101 [37]. В японском исследовании (50 больных ХМЛ) выявлены положительные ассоциации ваpианта b2a2 с HLA-DRB1*1201 и белка b3a2 с HLA-DRB1*0403, -DRB1*0802, -DRB1*1403, DRB1*1405. Негативные ассоциации заpе-гистpиpованы с -DRB1*0405, -DRB1*08032, -DRB1*1502 (b2a2) и -DRB1*08032, -DRB1*1501 (b3a2) [47, 48]. В одном из последних опубликованных исследований (Бpазилия, 47 больных ХМЛ без учета этнических pазличий) сообщается о положительных ассоциациях с HLA-A25 и HLA-B18 (b2a2) и от-pицательной связи с HLA-A68. Bаpиант b3a2 положительно ассоци^уется с HLA-B40 и HLA-DRB1*3 [23]. В то же вpемя в более pаннем итальянском исследовании не найдено никаких существенных pазличий между частотами HLA-A и HLA-B аллелей у больных ХМЛ и ^отеинами b2a2 и b3a2 [43].

Наблюдения по пpактическомy внедpению вакцин ^и ХМЛ пpедставлены единичными локальными клиническими исследованиями, в ^TOph^ указывается на эффективность вакцинации с достижением молекyляpных ответов, в том числе у пациентов, получающих pезистентные к лечению ИТК [21, 31, 32, 38].

Имеются экспеpиментальные данные, что иматиниб и нилотиниб влияют на ^езентацию генов HLA класса I. Иматиниб влияет на функции дендpитных клеток и Т-лимфоцитов, а также на экс^ес-сию антигенов в лейкозных клетках ^и ХМЛ. Исследование было доведено на основе анализа ^о-теасомной активности в ХМЛ-клеточных линиях и обpазцах пациентов. С помощью масс-спектpометpии пpоанализиpованы BCR-ABL-пептиды, связанные с HLA-A3/11- и HLA-B8, у больных, получающих теpапию иматинибом или нилотинибом. Обнаpyжено, что лечение иматинибом ^модит к снижению HLA класса I в соответствии с ингиб^ованием пpотеасомной активности. Этот ^оцесс не зависит от BCR-ABL или индукции апоптоза. Экспеpименты с использованием очищенных ^отеасом показали, что эпитоп-пpедшественники пептидов были значительно изменены в ^^у^вии иматиниба и нилотиниба. Результаты свидетельствовали о том, что иматиниб и нилотиниб влияют на иммуногенность злокачественных клеток [29].

HLA-фенотип используется не только для пpогнозиpования pœra заболевания, но и в качестве самостоятельного RpHrepra течения и исхода [11]. Способность о^еделенных генов HLA ^едо^еделять ответ на теpапию показана ^и исследовании pазличных гемобластозов. ^и остром

промиелоцитарном лейкозе выявлена связь между антигеном HLA-B*13 и риском рецидива [22]. Установлена связь фенотипа HLA с прогрессированием лимфопролиферативных заболеваний, множественной миеломы [10, 12]. Имеются данные о том, что ответ на лечение бортезомибом при множественной миеломе генетически детерминирован [13, 45]. Указывается на использование маркеров HLA класса II в качестве новых дополнительных прогностических факторов выживаемости при хроническом лимфолейкозе [46].

В изучение проблемы «HLA и болезни» с каждым годом включаются все новые направления. Гены HLA класса I являются лигандами для таких рецепторов как KIR (Killer Inhibitory Receptor). В связи с этим широко обсуждается роль сочетаний KIR-HLA в развитии предрасположенности или устойчивости к заболеваниям [20]. Результаты многоцентрового исследования SPIRIT-1 показали новую роль KIR-HLA у больных ХМЛ, получающих иматиниб в первой линии терапии. KIR2DS1 (+) пациенты имели более низкую вероятность достижения полного цитогенетического ответа и общую выживаемость [34].

Проведенный анализ литературных данных указывает на актуальность исследований, направленных на выявление ассоциативной связи HLA-специфичностей с различными вариантами ответа на терапию при гемобластозах. Расшифровка механизмов реализации генетически обусловленной чувствительности к лекарственным препаратам позволит сделать долгосрочный прогноз ответа на терапию, формировать группы риска неудачи лечения, оптимизировать терапию для улучшения долгосрочной выживаемости больных.

Список литературы

1. Абрамов, Д. Д. Сравнение вклада системы HLA и других генов иммунного ответа в формирование генетической предрасположенности к развитию сахарного диабета 1 типа / Д. Д. Абрамов, И. И. Дедов, Р. М. Хаитов // Иммунология. - 2012. - № 1. - С. 4-6.

2. Андреева, Е. Е. Особенности иммуногенетического статуса больных поллинозами / Е. Е. Андреева, Б. А. Шамгунова, Л. В. Заклякова, Е. А. Попов // Астраханский медицинский журнал. - 2010. - Т. 5, № 2. -С. 19-26.

3. Баранов, А. А. Система HLA и патология человека / А. А. Баранов, Б. С. Каганов, С. А. Шер, А. Е. Бо-горад. - М. : Издательский дом «Династия», 2003. - 152 с.

4. Болдырева, М. Н. Генодиагностика заболеваний : качественный и количественный подходы / М. Н. Болдырева // Цитокины и воспаление. - 2005. - Т. 4. - № 3. - С. 40-41.

5. Болдырева М. Н. HLA (класс II) и естественный отбор. «Функциональный» генотип, гипотеза преимущества «функциональной» гетерозиготности : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / М. Н. Болдырева. - М., 2007. - 47 с.

6. Бондаренко, А. Л. HLA и болезни / А. Л. Бондаренко. - Киров, 1999. - 194 с.

7. Зарецкая, Ю. М. Новые антигены тканевой совместимости человека / Ю. М. Зарецкая, В. Ю. Абрамов. -М. : Медицина, 1986. - 165 с.

8. Короткова, И. Ю. Клиническая иммуногенетика заболеваний, злокачественных новообразований и хронических воспалительных процессов : дис. ... д-ра мед. наук. / И. Ю. Короткова - Новосибирск, 2007. - 452 с.

9. Лебедева, Л. Л. Ассоциации антигенов HLA системы с приобретенной апластической анемией и миело-диспластическим синдромом у детей / Л. Л. Лебедева, Т. В. Пухликова, Т. А. Астрелина, А. А Чумак, М. А. Масчан, М. В. Яковлева // Гематология и трансфузиология - 2012. - Т. 57, № 3 (приложение). - С. 57.

10. Максимов, О. Д. Распределение HLA-маркеров при хроническом лимфолейкозе / О. Д. Максимов, Г. А. Зайцев, Е. В. Бутина // Гематология и трансфузиология. - 2003. - № 1. - С. 19-22.

11. Попов, Е. А. Современные аспекты клинической иммуногенетики / Е. А. Попов, Б. Н. Левитан. -Астрахань : Изд-во АГМА, 2004. - 236 с.

12. Сенькина, Е. А. Клиническое значение полиморфизма HLA-специфичностей классов I, II и иммунных нарушений при множественной миеломе : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е. А Сенькина. - СПб., 2010. - 22 с.

13. Соколова, Ю. В. Роль полиморфизма генов иммуноглобулинподобных рецепторов киллерных клеток, их лигандов и генов HLA в патогенезе и прогнозе множественной миеломы : автореф. дис. ... канд. биол. наук / Ю. В. Соколова. - СПб., 2012. - 22 с.

14. Тананов, А. Т. Номенклатура системы HLA / А. Т. Тананов // Гематология и переливание крови. -1986. - № 4. - С. 60-63.

15. Хаитов, P. M. Физиологическая роль главного комплекса гистосовместимости человека / Р. М. Хаитов, Л. П. Алексеев // Иммунология. - 2001. - № 3. - С. 4-12.

16. Хаитов, P. M. Новые представления о функции главного комплекса генов иммунного ответа человека / P. M. Хаитов, И. И. Дедов, М. Н. Болдырева // Молекулярная медицина. - 2006. - № 3. - С. 47-51.

17. Хамаганова, Е. Г. Главный комплекс гистосовместимости у больных гемобластозами : полиморфизм генов HLA класса II : дис. ... д-ра биол. наук / Е. Г. Хамаганова. - М., 2002. - 185 с.

18. Хамаганова, Е. Г. Молекулярные механизмы ассоциации HLA-системы с резистентностью к развитию хронического миелолейкоза / Е. Г. Хамаганова, Ю. М. Зарецкая // Гематология и трансфузиология. - 2006.

- Т. 51, № 1. - С. 12-17.

19. Хамаганова, Е. Г. Активная вакцинация при хроническом миелолейкозе / Е. Г. Хамаганова // Гематология и трансфузиология. - 2008. - Т. 53, № 2. - С. 42-49.

20. Хамаганова, Е. Г. KIR-рецепторы естественных киллерных клеток и их HLA-лиганды у больных некоторыми гемобластозами / Е. Г. Хамаганова, Т. П. Чугреева, Е. Н. Паровичникова // Гематология и трансфузиология. - 2012. - Т. 57, № S3. - С. 85.

21. Apperley, J. F. Part I: mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia / J. F. Apperley // Lancet Oncol. - 2007. - Vol. 8, № 11. - Р. 1018-1029.

22. Bolognesi, E. HLA class I in acute promyelocytic leukemia (APL) : possible correlation with clinical outcome / E. Bolognesi, G. Cimino, D. Diverio, M. С. Rapanotti, S. D'Alfonso, K. Fleischhauer, G. Migliaretti, P. Momigliano-Richiardi // Leukemia. - 2000. - Vol. 14, № 3. - P. 393-398.

23. Carvalho, D. L. Association of HLA antigens and BCR-ABLtranscripts in leukemia patients with the Philadelphia chromosome / D. L. Carvalho, C. D. Barbosa, A. L. Carvalho, S. T. Beck // Rev. Bras. Hematol. Hemoter. -2012. - Vol. 34 (4). -Р. 280-284.

24. Chhaya, S. Human leukocyte antigens in Indian patients with chronic myeloid leukemia / S. Chhaya // Leukemia & Lymphoma - 2006. - Vol. 47, № 2. - P. 291-295.

25. Dorak, M. T. Human major histocompatibility complex contains several leukemia susceptibility genes / M. T. Dorak, E. A. Chalmers, D. Gaffney, D. Wilson, I. Galbraith, N. Henderson, M. Worwood, K. Mills, A. Burnett // Leuk. Lymphoma. - 1994. - Vol. 12, № 3. - P. 211-222.

26. Dorak, M. T. Unravelling an HLA-DR association in childhood acute lymphoblastic leukemia / M. T. Dorak, Т. Lawson, H. K. Machulla, C. Darke, K. Mills, A. Burnett // Blood. - 1999. - Vol. 94, № 2. -P. 694-700.

27. Giunta, М. BCR-ABL rearrangement and HLA antigens : a possible link to leukemia pathogenesis and immunotherapy / M. Giunta, C. Pucillo // Rev. Bras. Hematol. Hemoter. - 2012. - Vol. 34, № 5. -Р. 323-324.

28. He, L. Study the polymorphisms of HLA-DRB1, alleles in patient's with chronic myelogenous leukemia in Inner Mongolia / L. He, Y. Yun, М. Cui, Q. Na, A. Chen // Chinese Journal of Birth Health & Heredity. - 2011. -Vol. 1. - Режим доступа: http://www.en.cnki.com.cn/Article en/CJFDT0TAL-ZYYA201101010.htm, свободный. -Заглавие с экрана. - Яз. англ. - Дата обращения : 20.01.2016.

29. Held, S. Imatinibmesylate and nilotinib affect MHC-class I presentation by modulating the proteasomal processing of antigenic peptides / S. Held, K. Duchardt, S. Tenzer, T. Rückrich, K. Schwarzenberg, A. Bringmann, C. Kurts, H. Schild, C. Driessen, P. Brossart, A. Heine // Cancer Immunology, Immunotherapy. - 2013. - Vol. 62. - Р. 715-726.

30. Huo, M. Association between HLA-DRB1 allele polymorphism and susceptibility to chronic myelogenous leukemia in Chinese Han / M. Huo, H. Liu, Y. Yu. Yan // Chinese Journal of Immunology. - 2010. - Vol. 26, №. 4. -Р. 309-311.

31. Jain, N. Synthetic tumor-specific breakpoint peptide vaccine in patients with chronic myeloid leukemia and minimal residual disease : a phase 2 trial / N. Jain, J. Reuben, H. Kantarjian, C. Li, H. Gao, B. Lee, E. Cohen, T. Ebarb, D. Scheinberg, J. Cortes // Cancer. - 2009. - Vol. 115. - Р. 3924-3934.

32. Li, Y. New in sightsin to antigen specific immunotherapy for chronic myeloid leukaemia / Y. Li, C. Lin, C. Schmidt // Cancer Cell International. - 2012. - Vol. 12. - Р. 52.

33. Liu, Y. Relationship between HLA-A, B, DRB1 gene polymorphism in Hebei Chinese Han and chronic myeloid leukemia / Y. Liu, L. He, Y. Wei, Z. Wang, S. Qiao, S. Xu // Clinical Focus. - 2009. - Vol. 17. - Режим доступа : http://www. en.cnki.com.cn/Article_en/CJFDT0TAL-LCFC200917007.htm, свободный. - Заглавие с экрана. - Яз. англ. - Дата обращения : 20.01.2016.

34. Marin, D. KIR2DS1 genotype predicts for complete cytogenetic response and survival in newly diagnosed chronic myeloid leukemia patients treated with imatinib / D. Marin, I. H. Gabriel, S. Ahmad, L. Foroni, H. de Lavallade, R. Clark, S. O'Brien, R. Sergeant, C. Hedgley, D. Milojkovic, J. Khorashad, M. Bua, A. Alsuliman, A. Khoder, K. Stringaris, N. Cooper, J. Davis, J. Goldman, J. Apperley, K. Rezvani // Leukemia. - 2012. - Vol. 26, № 2. - Р. 296-302.

35. Marsh, S. G. E. Nomenclature for factors of the HLA system / S. G. E. Marsh, E. D. Albert, W. F. Bodmer // Tissue Antigens. - 2010. - Vol. 75. - Р. 291-455.

36. Miao, K. R. Human leukocyte antigens in 295 Chinese patients with chronic myeloid Leukemia / K. R. Miao, Q. Q. Pan, M. Xue, S. Fan, X. Wang, M. Pan, X. Zhou, X. Fei, X. Zhao, C. Wang // Leuk. Lymphoma. - 2007. -Vol. 48. - Р. 2152-2156.

37. Mundhada, S. Association of HLA Class I and Class II genes with bcr-abl transcripts in leukemia patients with t(9;22) (q34;q11) / S. Mundhada, R. Luthra, P. Cano // BMC Cancer. - 2004. - Vol. 4. - Р. 25-32.

38. Narita, M. WT1 peptide vaccination in combination with imatinib therapy for a patient with CML in the chronic phase / M. Narita, М. Masuko, Т. Kurasaki, T. Kitajima, S. Takenouchi, A. Saitoh, N. Watanabe, T. Furukawa, K. Toba, I. Fuse, Y. Aizawa, M. Kawakami, Y. Oka, H. Sugiyama, M. Takahashi // J. Med. Sci. - 2010. - Vol. 7, № 2.

- Р. 72-81.

39. Naugler, C. HLA risk markers for chronic myelogenous leukemia in Eastern Canada / C. Naugler, R. Liwski // Leuk. Lymphoma. - 2009. - Vol. 50, № 2. - P. 254-259.

40. Naugler, C. Human leukocyte antigen class I alleles and the risk of chronic myelogenous leukemia: a metaanalysis / C. Naugler, R. Liwski // Leukemia & Lymphoma. - 2010. - Vol. 51, № 7. - P. 1288-1292.

41. Oguz, F. S. HLA system affects the age-at-onset in chronic myeloid leukemia / F. S. Oguz, S. Kalayoglu,

A. S. Diler, H. Tozkir, D. Sargin, M. Carin, M. T. Dorak // Am. J. Hematol. - 2003. - Vol. 73, № 4. - P. 256-262.

42. Posthuma, E. F. HLA-DR4 is associated with a diminished risk of the development of chronic myeloid leukemia (CML) Chronic Leukemia Working Party of the European Blood and Marrow Transplant Registry / E. F. Posthuma, J. Falkenburg, J. Apperley, A. Gratwohl, B. Hertenstein, R. Schipper, M. Oudshoorn, J. Biezen, J. Hermans, R. Willemze, E. Roosnek, D. Niederwieser // Leukemia. - 2000. - Vol. 14, № 5. - P. 859-862.

43. Richiardi, P. The HLA Class I-CML association revisited taking into account the two forms of gene fusions in the Philadelphia chromosome. A multicenter study / P. Richiardi, R. Tosi, G. Martinelli, G. Saglio, R. Conte, M. Barbanti, A. Dall'Omo, P. Farabegoli, B. Favoino, C. Gambelunghe // Leukemia. - 1994. - Vol. 8, № 12. - P. 2134-2137.

44. Robinson, J. The IMGT/HLA Database / J. Robinson, J. A. Halliwell, H. McWilliam, R. Lopez, P. Parham, S. G. E. Marsh // Nucleic Acids Research. - 2013. - Vol. 41. - P. 1222-1227.

45. Shi, J. Bortezomib down-regulates the cell surface expression of HLA-class I and enhances natural killer cellmediated lysis of myeloma / J. Shi, G. J. Tricot, T. K. Garg, P. A. Malaviarachchi, S. M. Szmania, R. E. Kellum,

B. Storrie, A. Mulder, J. D. Jr. Shaughnessy, B. Barlogie, F. van Rhee // Blood. - 2008. - Vol. 111, № 3. - P. 1309-1317.

46. Souwer, Y. Detection of aberrant transcription of major histocompatibility complex class II antigen presentation genes in chronic lymphocytic leukaemia identifies HLA-DOA mRNA as a prognostic factor for survival / Y. Souwer, M. Chamuleau, A. Loosdrecht, E. Tolosa, T. Jorritsma, J. Muris, M. Dinnissen-van Poppel, S. Snel, L. van de Corput, G. Ossenkoppele, C. Meijer, J. Neefjes, S. Marieke van Ham // Br. J. Haematol. - 2009. - Vol. 145, № 3. - P. 334-343.

47. Yasukawa, M. Analysis of HLA-DRB1 alleles in Japanese patients with chronic myelogenous leukemia / M. Yasukawa, H. Ohminami, K. Kojima, K. Inokuchi, Y. Nishimura, S. Fujita // Am. J. Hematol. - 2000. - Vol. 63, № 2. - P. 99-101.

48. Yasukawa, M. HLA class II-restricted antigen presentation of endogenous bcr-abl fusion protein by chronic myelogenous leukemia-derived dendritic cells to CD4+ T lymphocytes / M. Yasukawa, H. Ohminami, K. Kojima, T. Hato, A. Hasegawa, T. Takahashi, H. Hirai, S. Fujita // Blood. - 2001. - Vol. 98, № 5. - P. 1498-1505.

49. Zhang, M. Y. Meta-analysis of human leukocyte antigen genetic polymorphisms and susceptibility to chronic myelogenous leukemia in Chinese population / M. Y. Zhang, F. Y. Chen, H. Zhong // Leuk. Res. - 2011. -Vol. 35, № 12. - P. 1564-1570.

References

1. Abramov D. D., Dedov I. I., Khaitov R. M. Sravnenie vklada sistemy HLA i drugikh genov immunnogo ot-veta v formirovanie geneticheskoy predraspolozhennosti k razvitiyu sakharnogo diabeta 1-go tipa [Comparison of the contribution of the HLA system and other immune response genes to the development of genetic predisposition to type 1 diabetes mellitus]. Immunologiya [Immunology], 2012, no. 1, pp. 4-6.

2. Andreeva E. E., Shamgunova B. A., Zaklyakova L. V., Popov E. A. Osobennosti immunogeneticheskogo statusa bol'nykh pollinozami [The peculiarities of immunogenetic status of patients with pollinosis]. Astrakhanskiy meditsinskiy zhurnal [Astrakhan Medical Journal], 2010, vol. 5, no. 2, pp. 19-26.

3. Baranov A. A., Kaganov B. S, Sher S. A, Bogorad A. E. Sistema HLA i patologiya cheloveka [The HLA system and human pathology]. Moscow, Publishing house "Dinastiya", 2003, 152 p.

4. Boldyreva, M. N. Genodiagnostika zabolevaniy: kachestvennyy i kolichestvennyy podkhody [DNA diagnostics of diseases: qualitative and quantitative approaches]. Tsitokiny i vospalenie [Cytokines and Inflammation], 2005, vol. 4, no. 3, pp. 40-41.

5. Boldyreva M. N. HLA (klass II) i estestvennyy otbor. «Funktsional'nyy» genotip, gipoteza preimushchestva «funktsional'noy» geterozigotnosti. Avtoreferat dissertatsii doktora meditsinskich nauk [HLA (class II) and natural selection. "Functional" genotype, hypothesis of the advantage of "functional" heterozygosity. Abstract of thesis of Doctor of Medical Sciences]. Moscow, 2007, 47 p.

6. Bondarenko A. L. HLA i bolezni [HLA and diseases], Kirov, 1999, 194 p.

7. Zapetskaya Yu. M., Abramov V. Yu. Novye antigeny tkanevoy sovmestimosti cheloveka [New antigens of human tissue compatibility]. Moscow, Meditsina [Medicine], 1986, 165 p.

8. Korotkova I. Yu. Klinicheskaya immunogenetika zabolevaniy, zlokachestvennykh novoobrazovaniy i khronicheskikh vospalitel'nykh protsessov. Dissertatsiya doktora meditsinskich nauk [Clinical immunogenetics of diseases, malignancies and chronic inflammatory processes. Thesis of Doctor of Medical Sciences], Novosibirsk, 2007, 452 p.

9. Lebedeva L. L., Pukhlikova T. V., Astrelina T. A. Chumak A. A, Maschan M. A., Yakovleva M. V. As-sotsiatsii antigenov HLA sistemy s priobretennoy aplasticheskoy anemiey i mielodisplasticheskim sindromom u detey [Associations of HLA system antigens with an acquired aplastic anemia and myelodysplastic syndrome in children]. Gematologiya i transfuziologiya [Hematology and Transfusiology], 2012, vol. 57, no. S3, p. 57.

10. Maksimov O. D., Zaytsev G. A, Butina E. V. Raspredelenie HLA-markerov pri khronicheskom lim-foleykoze [Distribution of HLA-markers in chronic lymphatic leukemia]. Gematologiya i transfuziologiya [Hematology and Transfusiology], 2003, no. 1, pp. 19-22.

11. Popov E. A., Levitan B. N. Sovremennye aspekty klinicheskoy immunogenetiki [Modern Aspects of Clinical Immunogenetics]. Astrakhan', Published by the Astrakhan State Medical Academy, 2004, 236 p

12. Sen'kina E. A. Klinicheskoe znachenie polimorfizma HLA-spetsifichnostey klassov I, II i immunnykh narusheniy pri mnozhestvennoy mielome. Avtoreferat dissertatsii kandidata meditsinskikh nauk [Clinical value of polymorphism of HLA-specificities of classes I, II and immune disorders in multiple myeloma. Abstract of thesis of Candidate of Medical Sciences]. Saint Petersburg, 2010, 22 p.

13. Sokolova, Yu. V. Rol' polimorfizma genov immunoglobulinpodobnykh retseptorov killernykh kletok, ikh ligandov i genov HLA v patogeneze i prognoze mnozhestvennoy mielomy. Avtoreferat dissertatsii kandidata biolog-icheskikh nauk [The role of polymorphisms of genes of immunoglobulin-like receptors of killer cells, their ligands and HLA genes in the pathogenesis and prognosis of a multiple myeloma. Abstract of thesis of Candidate of Biological Sciences]. Saint Petersburg, 2012, 22 p.

14. Tananov, A. T. Nomenklatura sistemy HLA [The nomenclature of HLA system]. Gematologiya i perelivanie krovi [Hematology and blood transfusion], 1986, no. 4, pp. 60-63.

15. Khaitov P. M., Alekseev L. P. Fiziologicheskaya rol' glavnogo kompleksa gistosovmestimosti cheloveka. [The physiological role of human major histocompatibility complex]. Immunologiya [Immunology], 2001, no. 3, pp. 4-12.

16. Khaitov P. M., Dedov I. I., Boldyreva M. N. Novye predstavleniya o funktsii glavnogo kompleksa genov immunnogo otveta cheloveka [New ideas about the function of human major immune response gene complex (HLA and natural selection)]. Molekulyarnaya meditsina [Molecular medicine], 2006, no. 3, pp. 47-51.

17. Khamaganova E. G. Glavnyykompleksgistosovmestimosti u bol'nykhgemoblastozami: polimorfizmgenov HLA klassa II. Dissertatsiya doktora biologicheskikh nauk [Major histocompatibility complex in patients with hematological malignancies: gene polymorphism of HLA class II. Thesis of Doctor of Biological Sciences]. Moscow, 2002, 185 p.

18. Khamaganova E. G., Zaretskaya Yu. M. Molekulyarnye mekhanizmy assotsiatsii HLA-sistemy s rezistent-nost'yu k razvitiyu khronicheskogo mieloleykoza [Molecular mechanisms of HLA-system associations with resistance to development of chronic myeloid leukemia]. Gematologiya i transfuziologiya [Hematology and Transfusiology],

2006, vol. 51, no. 1, pp. 12-17.

19. Khamaganova E. G. Aktivnaya vaktsinatsiya pri khronicheskom mieloleykoze [Active vaccination in chronic myeloid leukemia]. Gematologiya i transfuziologiya [Hematology and Transfusiology], 2008, vol. 53, no. 2, pp. 42-49.

20. Khamaganova E. G, Chugreeva T. P., Parovichnikova E. N. KIR-retseptory estestvennkh killernykh kletok i ikh HLA-ligandy u bol'nykh nekotorymi gemoblastozami [KIR-receptors of natural killer cells and their HLA-ligands in patients with some hematological malignancies]. Gematologiya i transfuziologiya [Hematology and Transfusiology], 2012, vol. 57, no. S3, p. 85.

21. Apperley J. F. Part I: mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia. Lancet Oncol.,

2007, vol. 8, no. 11, pp. 1018-1029.

22. Bolognesi E., Cimino G., Diverio D., Rapanotti M. C., D'Alfonso S., Fleischhauer K., Migliaretti G., Momigliano-Richiardi P. HLA class I in acute promyelocytic leukemia (APL): possible correlation with clinical outcome. Leukemia, 2000, vol. 14, no. 3, pp. 393-398.

23. Carvalho D. L., Barbosa C. D., Carvalho A. L., Beck S. T. Association of HLA antigens and BCR-ABL transcripts in leukemia patients with the Philadelphia chromosome. Rev. Bras. Hematol. Hemoter., 2012, vol. 34, no. 4, pp. 280-284.

24. Chhaya S. Human leukocyte antigens in Indian patients with chronic myeloid leukemia. Leukemia & Lymphoma, 2006, vol. 47, no. 2, pp. 291-295.

25. Dorak M. T., Chalmers E. A., Gaffney D., Wilson D., Galbraith I., Henderson N., Worwood M., Mills K., Burnett A. Human major histocompatibility complex contains several leukemia susceptibility genes. Leuk. Lymphoma, 1994, vol. 12, no. 3, pp. 211-222.

26. Dorak M. T. Lawson T., Machulla H. K., Darke C., Mills K., Burnett A. Unravelling an HLA-DR association in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood, 1999, vol. 94, no. 2, pp. 694-700.

27. Giunta M., Pucillo C. BCR-ABL rearrangement and HLA antigens: a possible link to leukemia pathogenesis and immuno- therapy. Rev. Bras. Hematol. Hemoter., 2012, vol. 34, no. 5, pp. 323-324.

28. He L., Yun Y., Cui M, Na Q., Chen A. Study the polymorphisms of HLA-DRB1, alleles in patient's with chronic myelogenous leukemia in Inner Mongolia. Chinese Journal of Birth Health & Heredity, 2011, vol. 1. Available at: http://www.en.cnki.com.cn/Article_en/CJFDT0TAL-ZYYA201101010.htm (accessed 20 January 2016).

29. Held S., Duchardt K., Tenzer S., Ruckrich T., Schwarzenberg K., Bringmann A., Kurts C., Schild H., Dries-sen C., Brossart P., Heine A. Imatinibmesylate and nilotinib affect MHC-class I presentation by modulating the pro-teasomal processing of antigenic peptides. Cancer Immunology, Immunotherapy, 2012, vol. 62, pp. 715-726.

30. Huo M., Liu H., Yu Yan Y. Association between HLA-DRB1 allele polymorphism and susceptibility to chronic myelogenous leukemia in Chinese Han. Chinese Journal of Immunology, 2010, vol. 26, no. 4, pp. 309-311.

31. Jain N., Jain N., Reuben J., Kantarjian H., Li C., Gao H., Lee B., Cohen E., Ebarb T., Scheinberg D., Cortes J. Synthetic tumor-specific breakpoint peptide vaccine in patients with chronic myeloid leukemia and minimal residual disease: a phase 2 trial. Cancer, 2009, vol. 115, pp. 3924-3934.

32. Li Y., Lin C., Schmidt C. New insightsin to antigen specific immunotherapy for chronic myeloid leukaemia. Cancer Cell International, 2012, vol. 12, p. 52.

33. Liu Y., He L., Wei Y., Wang Z., Qiao S., Xu S. Relationship between HLA-A, B, DRB1 gene polymorphism in Hebei Chinese Han and chronic myeloid leukemia. Clinical Focus, 2009, vol. 17, Available at: http://www. en.cnki.com.cn/Article_en/CJFDT0TAL-LCFC200917007.htm (accessed 20 January 2016).

34. Marin D., Gabriel I., Ahmad S., Foroni L., de Lavallade H., Clark R., O'Brien S., Sergeant R., Hedgley C., Milojkovic D., Khorashad J., Bua M., Alsuliman A., Khoder A., Stringaris K., Cooper N., Davis J., Goldman J., Ap-perley J., Rezvani K. KIR2DS1 genotype predicts for complete cytogenetic response and survival in newly diagnosed chronic myeloid leukemia patients treated with imatinib. Leukemia, 2012, vol. 26, no. 2, pp. 296-302.

35. Marsh S. G. E., Albert E. D., Bodmer W. F. Nomenclature for factors of the HLA system. Tissue Antigens, 2010, vol. 75, pp. 291-455.

36. Miao K. R., Pan Q. Q., Xue M., Fan S., Wang X., Pan M., Zhou X., Fei X., Zhao X., Wang C. Human leukocyte antigens in 295 Chinese patients with chronic myeloid Leukemia. Leuk. Lymphoma, 2007, vol. 48, pp. 2152-2156.

37. Mundhada S., Luthra R., Cano P. Association of HLA Class I and Class II genes with bcr-abl transcripts in leukemia patients with t(9;22) (q34;q11). BMC Cancer, 2004, vol. 4, pp. 25-32.

38. Narita M., Masuko M., Kurasaki T., Kitajima T., Takenouchi S., Saitoh A., Watanabe N., Furukawa T., Toba K., Fuse I., Aizawa Y., Kawakami M., Oka Y., Sugiyama H., Takahashi M. WT1 peptide vaccination in combination with imatinib therapy for a patient with CML in the chronic phase. J. Med. Sci., 2010. vol. 7, no. 2, pp. 72-81.

39. Naugler C., Liwski R. HLA risk markers for chronic myelogenous leukemia in Eastern Canada. Leuk. Lymphoma, 2009, vol. 50, no. 2, pp. 254-259.

40. Naugler C., Liwski R. Human leukocyte antigen class I alleles and the risk of chronic myelogenous leukemia: a meta-analysis. Leukemia & Lymphoma, 2010, vol. 51, no. 7, pp. 1288-1292.

41. Oguz, F. S., Kalayoglu S., Diler A. S, Tozkir H., Sargin D, Carin M., Dorak M. T. HLA system affects the age-at-onset in chronic myeloid leukemia. Am. J. Hematol., 2003, vol. 73, no. 4, pp. 256-262.

42. Posthuma E. F., Falkenburg J., Apperley J., Gratwohl A., Hertenstein B., Schipper R., Oudshoorn M., Biezen J., Hermans J., Willemze R., Roosnek E., Niederwiese D. HLA-DR4 is associated with a diminished risk of the development of chronic myeloid leukemia (CML) Chronic Leukemia Working Party of the European Blood and Marrow Transplant Registry, Leukemia, 2000, vol. 14, no. 5, pp. 859-862.

43. Richiardi P., Tosi R., Martinelli G., Saglio G., Conte R., Barbanti M., Dall'Omo A., Farabegoli P., Favoino B., Gambelunghe C. The HLA Class I-CML association revisited taking into account the two forms of gene fusions in the Philadelphia chromosome. A multicenter study. Leukemia, 1994, vol. 8, no.12, pp. 2134-2137.

44. Robinson J., Halliwell J. A., McWilliam H., Lopez R., Parham P., Marsh S. G. E. The IMGT/HLA Database. Nucleic Acids Research, 2013, vol. 41, pp. 1222-1227.

45. Shi J., Tricot G. J., Garg T. K., Malaviarachchi P. A., Szmania S. M., Kellum R. E., Storrie B., Mulder A., Shaughnessy J. D. Jr., Barlogie B., van Rhee F. Bortezomib down-regulates the cell surface expression of HLA-class I and enhances natural killer cell-mediated lysis of myeloma. Blood, 2008, vol. 111, no. 3, pp. 1309-1317.

46. Souwer Y., Chamuleau M., Loosdrecht A., Tolosa E., Jorritsma T., Muris J., Dinnissen-van Poppel M., Snel S., van de Corput L., Ossenkoppele G., Meijer C., Neefjes J., Marieke van Ham S. Detection of aberrant transcription of major histocompatibility complex class II antigen presentation genes in chronic lymphocytic leukaemia identifies HLA-DOA mRNA as a prognostic factor for survival. Br. J. Haematol., 2009, vol. 145, no. 3, pp. 334-343.

47. Yasukawa M., Ohminami H., Kojima K., Inokuchi K, Nishimura Y., Fujita S. Analysis of HLA-DRB1 alleles in Japanese patients with chronic myelogenous leukemia. Am. J. Hematol., 2000, vol. 63, no. 2, pp. 99-101.

48. Yasukawa M., Ohminami H., Kojima K., Hato T., Hasegawa A., Takahashi T., Hirai H., Fujita S. HLA class II-restricted antigen presentation of endogenous bcr-abl fusion protein by chronic myelogenous leukemia-derived dendritic cells to CD4+ T lymphocytes. Blood, 2001, vol. 98, no. 5, pp. 1498-1505.

49. Zhang M. Y., Chen F. Y., Zhong H. Meta-analysis of human leukocyte antigen genetic polymorphisms and susceptibility to chronic myelogenous leukemia in Chinese population. Leuk. Res., 2011, vol. 35, no. 12, pp. 1564-1570.