Протективные факторы слизистой оболочки мочевого пузыря - ключ к новым подходам к терапии инфекции мочевых путей

Протективные факторы слизистой оболочки мочевого пузыря — ключ к новым подходам к терапии инфекции мочевых путей

И.Н. Захарова1, И.М. Османов2, А.Н. Касьянова1, Э.Б. Мумладзе1, Е.Б. Мачнева1, И.Н. Лупан3

1ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва;

2ГБУЗ «Детская городская клиническая больница им. З.А. Башляевой», Москва;

3ФГБОУ ВО Южно-Уральский государственный медицинский университет Минздрава России, Челябинск, Россия.

Protective factors of the urinary bladder mucous membrane — the key to new approaches of urinary tract infection therapy

I.N. Zakharova1, I.M. Osmanov2, A.N. Kasyanova1, E.B. Mumladze1, E.B. Machneva1, I.N. Lupan3

1Russian medical Academy of continuing professional education of the Ministry of Health of Russia, Moscow; 2Bashlyayeva Children's City Clinical Hospital, Moscow;

3South Ural State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Chelyabinsk, Russia

Мочевой пузырь является уникальным органом, который подвержен воздействию различных агрессивных факторов — от механического растяжения до воздействия токсинов, солей и микроорганизмов. Для защиты эпителия слизистой мочевого пузыря в процессе эволюции сформировался ряд протективных механизмов. Нарушение или отсутствие этих механизмов может привести к патологическим состояниям, в том числе к развитию инфекции мочевых путей. Изучение и глубокое понимание данных механизмов может способствовать появлению и совершенствованию новых перспективных методов профилактики и лечения инфекции мочевых путей. В представленной статье подробно освещены особенности строения слизистой оболочки мочевого пузыря и основные механизмы и факторы ее защиты от уропатогенов.

Ключевые слова: дети, инфекция мочевых путей, цистит, мочевой пузырь, уроплакины, уротелий, микробиом, дефензины, кателицидины, пили, факторы вирулентности, фимбрии, Escherichia coli.

Для цитирования: Захарова И.Н., Османов И.М., Касьянова А.Н., Мумладзе Э.Б., Мачнева Е.Б., Лупан И.Н. Протективные факторы слизистой оболочки мочевого пузыря - ключ к новым подходам к терапии инфекции мочевых путей. Рос вестн перинатол и педиатр 2018; 63:(2): 16-21. DOI: 10.21508/1027-4065-2018-63-2-16-21

The bladder is a unique organ that is exposed to various aggressive factors — from mechanical stretching to exposure to toxins, salts and microorganisms. To protect the epithelium of the bladder mucosa, a number of protective mechanisms have evolved in the course of evolution. The violation or absence of these mechanisms can lead to pathological conditions, including the development of urinary tract infection. The study and deep understanding of these mechanisms can contribute to the emergence and improvement of new promising methods of prevention and treatment of urinary tract infections. The presented article details the features of the structure of the urinary bladder mucous membrane and the main mechanisms and factors of its protection against uropathogens.

Key words: children, urinary tract infection, cystitis, urinary bladder, uroplakins, urothelium, microbiome, defensins, catelicidins, piles, virulence factors, fimbria, Escherichia coli.

For citation: Zakharova I.N., Osmanov I.M., Kasyanova A.N., Mumladze E.B., Machneva E.B., Lupan I.N. Protective factors of the urinary bladder mucous membrane - the key to new approaches of urinary tract infection therapy. Ros Vestn Perinatol i Pediatr 2018; 63:(2): 16-21 (in Russ). DOI: 10.21508/1027-4065-2018-63-2-16-21

В настоящее время возрос интерес исследователей и клиницистов к проблеме инфекции мочевых путей. Ранее существовавшая на протяжении многих лет парадигма стерильности мочи здорового человека в настоящее время опровергнута. Далеко не всегда появление бактерий в моче свидетельствует о развитии воспаления. Бессимптомная бакте-риурия представляет собой состояние, при котором в моче присутствуют бактерии, но воспалительный

© Коллектив авторов, 2018

Адрес для корреспонденции: Захарова Ирина Николаевна — д.м.н., проф., зав. кафедрой педиатрии им. Г.Н. Сперанского Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования Османов Исмаил Магомедович — д.м.н., проф., гл. врач Детской городской клинической больницы им. З.А. Башляевой

Касьянова Анна Николаевна — ординатор кафедры педиатрии им. Г.Н. Сперанского Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования

Мумладзе Этери Борисовна — к.м.н., доцент кафедры педиатрии

ответ не выражен. Исследования последних лет доказали необходимость присутствия в моче здорового человека разнообразия микроорганизмов [1]. Этой проблеме посвящены как экспериментальные так и клинические исследования, направленные на изучение механизмов взаимодействия микроорганизмов и человеческого организма при инфекции мочевых путей. Особое внимание уделяется процессам, происходящим на поверхности слизистой оболочки

им. Г.Н. Сперанского Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования

Мачнева Елена Борисовна — к.м.н., асс. кафедры педиатрии им. Г.Н. Сперанского Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования

125373 Москва, ул. Героев Панфиловцев, д. 28

Лупан Ирина Николаевна — к.м.н., доц. кафедры педиатрии и неонато-логии Южно-Уральского государственного медицинского университета 454092 Челябинск, ул. Воровского, д. 64

мочевого пузыря. В течение последних лет ученые обратили внимание на состояние мукозального иммунитета, связанного со слизистой различных органов. При этом мочевой пузырь ранее был незаслуженно обделен вниманием [2]. Перспективным направлением в настоящее время является изучение неспецифических защитных механизмов от инфекционных и токсических воздействий слизистой оболочки мочевого пузыря, а также возможности влияния на эти механизмы. В эру формирования высокой антибиотикорезистентности данное направление современной науки представляется особенно важным.

Строение слизистой оболочки мочевого пузыря

У млекопитающих поверхность мочевого пузыря, обращенная в его просвет, выстилается эпителием, который в настоящее время принято называть уро-телием, взамен устаревшего названия «переходный эпителий» [3]. Уротелий состоит из трехшести клеточных слоев (рис.1): базальный слой, один или несколько промежуточных слоев и поверхностный слой (из уникальных, обычно двуядерных клеток, которые называют фасеточными, или зонтичными). Под уро-телием лежит подслизистая оболочка, содержащая кровеносную и лимфатическую сосудистую сеть.

Уротелиальные стволовые клетки расположены в базальном слое и способны дифференцироваться в другие клетки, входящие в уротелиальные слои мочевого пузыря [4, 5]. Группа американских исследователей во главе с K.Shin (2011) провела эксперимент по исследованию активности стволовых клеток слизистой мочевого пузыря на животных. Проведена трансуретральная инстилляция уропатогенного штамма Escherichia coli (UTI89) мышам-самцам. Обнаружено, что экспрессия маркера пролиферации клеток Ki67 в течение 24 ч от момента инфицирования штаммом UTI89 возрастала от почти нулевого уровня до 72% в эпителиальных и до 28% в стромаль-ных клетках [4].

Основная функция мочевого пузыря — резервуар-ная (сбор и хранение мочи до ее эвакуации). Слизистая оболочка мочевого пузыря примечательна тем, что она представляет собой самый непроницаемый барьер в организме, защищая ткани от токсинов, накопленных в моче [2]. Уротелий является одним из самых «медленных» циклических эпителиев с оборотной скоростью около 200 дней. Такая «долговечность» функционально необходима, так как уротелий должен действовать как постоянный непроницаемый барьер для защиты внутренней среды организма от токсичных веществ мочи. Уротелий — один из наиболее эффективных барьеров организма, даже более эффективный, чем эпидермис [3]. Барьерная функция уротелия, а также его высокая гибкость во время наполнения мочевого пузыря и мочеиспускания, позволяющая достигать значительных изменений в площади поверхности уротелия, поддерживается благодаря плотным соединениям и уникальным

апикальным мембранам поверхностных зонтичных клеток, которые покрыты своеобразными мембранными структурами — «уротелиальными бляшками». Эти бляшки образованы четырьмя интегральными мембранными белками (рис. 2) — уроплакинами (иР1а, иР1Ь, иР11, иРШа). Показано, что генетическая абляция одного или более генов уроплакинов у мышей вызывает появление тяжелого пузырно-мо-четочникового рефлюкса, гидронефроза и формирование почечной недостаточности [3].

Микробиом мочевого пузыря — один из факторов защиты от уропатогенов

Мнение о том, что в мочевом пузыре в норме микроорганизмы отсутствуют, в настоящее время рассматривается только с исторической точки зрения.

Стволовые клетки

3-6 слоев уротелиальных клеток

Базальная мембрана

Макрофаги

Дендритные

Ф

уб Т-клетки

ш

Стволовые клетки

Рис. 1. Схематичное изображение эпителия мочевого пузыря (цит. по [2]).

Fig. 1. Scheme of the epithelium of the bladder [2].

я

б ШшШШ£ЩШЯШвё&

> 'ifJ Г&Г-л.L- :«* . „I.t •КгЗДХ ••-••

Рис. 2. Структура уротелиальных бляшек, состоящих из уроплакинов.

a — электронная микроскопия поверхности зонтичной клетки уротелия мыши; б — изображение апикальной поверхности мышиной зонтичной клетки, содержащей уротелиаль-ные бляшки (P) с гексагональными массивами частиц 16 нм, связанными между собой сферическими шарнирными (H) областями (цит. по [3]).

Fig. 2. Structure of urothelial plaques consisting of uroplakines. а — Electron microscopy of the umbilical mouse umbel cell surface. b — An image of the apical surface of a mouse umbrella cell containing urothelial plaques (P) with 16 nm hexagonal arrays of particles bound together by spherical hinge (H) regions.

клетки

Данные последних лет свидетельствуют, что коммен-сальные бактерии населяют поверхность слизистой мочевого пузыря, так же, как и кожу, и желудочно-кишечный тракт [2]. Представляет большой интерес исследование группы американских ученых во главе с D. Fouts (2012), которые, используя секвенирование гена 16S рРНК (16S рДНК) и метапротеомику, описали микробиом мочи здоровых людей и пациентов с патологией спинного мозга [1]. Полученные результаты данного исследования позволили авторам сделать ряд выводов:

1. Моча, собранная с помощью рутинного метода (путем свободного мочеиспускания из средней порции у здоровых индивидов или с помощью катетеризации мочевого пузыря у пациентов со спи-нальной патологией) не является стерильной;

2. Микробиом мочи как здорового человека, так и человека с спинальной патологией, различается в зависимости от пола;

3. Микробиом мочи здоровых людей с бессимптомной бактериурией отличается от микробиома пациентов со спинальной патологией и бессимптомной бактериурией;

4. Состояние микробиома мочи пациентов со спи-нальной патологией зависит от продолжительности заболевания и наличия мочевого катетера. Предполагаются следующие основные механизмы защитного действия представителей нормального микробиома мочи в отношении профилактики инфекции мочевых путей:

• конкуренция с уропатогенными штаммами за питательные вещества и участки для адгезии;

• продукция бактериоцинов;

• предотвращение образования биопленки [6, 7]. Неспецифические факторы защиты слизистой оболочки мочевого пузыря

Слизистая мочевого пузыря контактирует с внешней средой, вследствие чего существует риск постоянного воздействия на нее патогенных микроорганизмов. Большую опасность инфицирования представляет анатомическая близость устья уретры к желудочно-кишечному тракту, колонизированному большим количеством микроорганизмов (>1014 микробов), а у женщин еще и к слизистой оболочке влагалища, в котором находится собственная микробиота. Несмотря на это, мочевой пузырь обычно остается неинфициро-ванным патогенами, отчасти благодаря неспецифическим факторам защиты [2].

Сила микции представляет собой один из механизмов пассивной защиты мочевого тракта. Некоторые бактерии способны использовать силу тока мочи при мочеиспускании для усиления их адгезии к уротелию. Фимбрии 1-го типа уропатогенной E. coli способны «раскручиваться» из их типичной спиральной структуры под воздействием силы тока жидкости [2, 8].

Предполагается, что удлинение фимбрий необходимо для противодействия силам тока мочи, возникающим во время микции и, возможно, для увеличения продолжительности бактериальной адгезии. E. Miller и соавт. (2006) на механоматематической модели продемонстрировали, что расправление пилей (фимбрий) под действием силы тока мочи оптимизирует силу на белке адгезине, что способствует прилипанию адгезина к его рецептору [2, 8].

Еще одним механизмом неспецифической защиты слизистой оболочки мочевого пузыря, подобно кишке, является слой муцина, состоящий из гликозаминоглика-нов и препятствующий бактериальному доступу к поверхности уротелиальной клетки. В мочевом пузыре слой муцина относительно тонкий, например по сравнению с поверхностью эпителия кишечника, где присутствуют более высокие концентрации комменсаль-ной микробиоты [2, 9]. В исследовании С.И. Жданова (2011) в условиях экспериментального цистита у крыс изучен защитный эффект внутреннего применения комплексного препарата гликозаминогликанов в отношении повреждающему действию уксусной кислоты. У животных, получавших препарат глюкозаминогли-канов, действие повреждающего фактора на слизистую оболочку мочевого пузыря выражено в значительно меньшей степени по сравнению с контролем [10].

Еще одним важным фактором неспецифической защиты мочевого пузыря от уропатогенов является постоянная и индуцированная экспрессия секреторного иммуноглобулина А и антимикробных пептидов, таких как р-дефензины и кателицидин (также известный как LL-37, или CAMP у людей и CRAMP у мышей) [2, 11, 12]. Секреторный иммуноглобулин А продуцируется локально в тканях слизистой оболочки и нейтрализует патогены и токсины [13].

в-Дефензины экспрессируются во всех эпителиальных клетках организма человека [14] и являются катионными антимикробными пептидами, которые воздействуют на мембрану бактериальных клеток [15].

Положительно заряженные дефензины

/

Гч

Бактериальная

99090/000000

.....' ¿¿ООО

Отрицательно заряженные участки на мембране бактериальной клетки

Потеря содержимого бактериальной клетки во внеклеточное пространство

Формирование мультимерных пор в мембране бактериальной клетки

Рис. 3. Механизм антимикробного действия р-дефензинов человека (цит. по [17]).

Fig. 3. Mechanism of antimicrobial action of human p-defensins [17].

клетка

Положительно заряженные р-дефензины связываются с отрицательно заряженными участками на мембране бактериальных клеток. У грамотри-цательных бактерий мишенью является липопо-лисахарид, у грамположительных — тейхоиновая кислота. Кроме того, фосфолипиды мембран, присутствующие в структуре клеточной мембраны как грамположительных, так и грамот-рицательных бактерий, также служат мишенью для р-дефензинов. Что касается эукариотической клеточной мембраны, то она богата фосфоли-пидами (содержат фосфатидилхолин), которые являются цвиттер-ионами по своей природе, поэтому не подвергаются действию р-дефензинов [16]. Предполагается, что дефензины при взаимодействии с анионными липидами мембраны бактериальных клеток приводят к образованию мультимерных пор и повышению проницаемости мембраны. В результате бактериальная клетка теряет жизненно важное содержимое и погибает [17]. Механизм антимикробного действия р-дефензинов схематично представлен на рис. 3.

Дефензины могут присутствовать в тканях постоянно (например, человеческий р-дефензин-1 и р-дефензин-5) или активироваться при инфекции (например, человеческий р-дефензин-2) [18, 19]. Мышиные и человеческие р-дефензины обладают переменной антимикробной активностью против грамотрицательных и грамположительных бактерий и защищают мочевой пузырь от колонизации уропатогенами. В экспериментальном исследовании G. Morrison и соавт. (2002) неинфицированные мыши, дефицитные по р-дефензину-1, имели значительно больше грамположительных бактерий в моче по сравнению с мышами дикого типа [20].

Единственным антимикробным пептидом семейства кателицидина, обнаруженным у людей, является LL-37. Он экспрессируется в эпителиальных клетках, выстилающих дыхательный, желудочно-кишечный и урогенитальный тракты, а также полость рта [21]. Наиболее вероятный механизм действия этого пептида — образование трансмембранных пор в липидных биослоях микробной клеточной мембраны. Точный механизм действия кателицидинов неясен, но известно, что некоторые члены этого семейства перекрывают мембрану бактериальных клеток ковроподобным образом и растворяют ее подобно моющему средству путем образования мицелл (рис. 4) [17]. Подобно де-фензинам, кателицидины образуются в уротелиаль-ных клетках и проявляют антимикробную активность по отношению к грамотрицательным бактериям. Экспериментальные исследования показали, что мыши с дефицитом кателицидина более восприимчивы к заражению уропатогенными бактериями [22].

К неспецифическим факторам защиты эпителия мочевого пузыря относится также белок Tamm-Horsfall (ТНР), который механически блокирует прикреп-

Рис. 4. Механизм антимикробного действия кателецидина человека (цит. по [17]).

Fig. 4. The mechanism of antimicrobial action of human tracheocin [17].

ление бактерий к уротелию [23]. В составе белка ТНР присутствует высокоманнозный участок, который обусловливает его способность связываться с фимбриями 1-го типа, тропными к маннозе. За счет этого белок ТНР ингибирует связывание фимбрий 1-го типа уропатогенной E.coli с уроплакинами (рис. 5).

Рис. 5. Схематичное изображение механизма связывания белка THP через высокоманнозные участки с фимбриями 1-го типа уропатогенной E.coli.

Это связывание может эффективно блокировать связывание E.coli с уроплакиновыми рецепторами Ia и Ib. Таким образом, белок THP может действовать как растворимый аналог рецептора в моче и защищать уротелий от адгезии уропатогенной E.coli (цит. по [23]).

Fig. 5. Schematic depiction of the mechanism of binding of THP protein through high mannose areas with type 1 fimbria of uro-pathogenic E.coli.

This binding can effectively block the binding of E.coli to the uro-placin receptors Ia and Ib. Thus, the THP protein can act as a soluble receptor analog in the urine and protect urothelium from adhesion of uropathogenic E.coli. [23].

Рис. 6. Влияние маннозидов на рассеивание биопленки, измеренное с помощью конфокальной микроскопии биопленок штамма UTI89, выращенных в течение 24 ч (слева), затем инкубированных в течение дополнительных 16 ч в присутствии маннозидов (справа) (цит. по [27]).

Fig. 6. Effect of mannosides on biofilm dispersion, measured by confocal microscopy of UTI89 biofilms grown for 24 hours (left), then incubated for an additional 16 hours in the presence of mannosides (on the right) [27].

Посредством блокирования FimH-адгезина фимбрий белок THP может препятствовать связыванию E. coli с поверхностными рецепторами уротелия. В эксперименте дефицитные по белку THP мыши имели значительно более высокий уровень бактерий в моче и мочевом пузыре после инфицирования, а в некоторых случаях развившаяся у них инфекция даже приводила к летальному исходу [24].

Иммунные клетки слизистой мочевого пузыря

Как и большинство тканей организма человека, мочевой пузырь содержит резидентные иммунные клетки, готовые к встрече с микроорганизмами. Еще в начале 1980-х годов основные антиген-презентирующие клетки гистосовместимости класса II+ (клетки Штайнма-на) были обнаружены в мочевом пузыре мышей, свиней и человека [2]. В настоящее время клетки CD11c+ и F480+ также обнаружены в мочевом пузыре мыши.

В дополнение к антигенпрезентирующим клеткам мочевой пузырь содержит резидентные aß и у5 T-клетки [25]. В ответ на развитие инфекции мочевых путей у5 Т-клетками экспрессируется интерлей-кин-17. Однако он не имеет существенного значения в развитии адаптивных иммунных реакций на бактерии, что указывает на роль у5 T-клеток во врожденной защите от инфекции в мочевом пузыре [2]. Связанные со слизистой оболочкой Т-клетки, обнаруженные в слизистой, играют важную роль в поддержании ми-кробиоты и защите от инфекции в мочевом пузыре.

Современные перспективы лечения инфекции мочевых путей

Одним из перспективных методов терапии с использованием знаний о неспецифических факторах защиты уротелия от инфекций в будущем может стать генная терапия. В экспериментальной модели на крысах удалось индуцировать экспрессию ß-де-фензина-2 уротелием. Китайскими учеными была

проведена трансфекция гена человеческого р-де-фензина-2 (hBD-2) в эпителиальные клетки мочевого пузыря человека и оценена его терапевтическая эффективность в модели инфекции мочевых путей у крыс после опосредованного липосомами переноса генов. В результате отмечено статистически значимое уменьшение количества уропатогенных бактерий в мочевом пузыре и снижение воспалительных показателей в течение первых 24 и 48 ч от момента инфицирования. Результаты данного исследования показывают, что индукция противомикробных молекул может быть стратегией уменьшения рецидивов инфекции мочевых путей [26].

Группа ученых из США представила экспериментальное исследование маннозидов в профилактике и лечении рецидивирующих инфекций мочевых путей. Они разработали низкомолекулярные соединения, называемые маннозидами, которые специфически ингибируют участок фимбрий 1-го типа FimH уропатогенной кишечной палочки, отвечающий за бактериальную колонизацию, инвазию и образование стойких внутриклеточных бактериальных сообществ в эпителии мочевого пузыря. Ученые оптимизировали эти соединения для перорального приема и продемонстрировали их эффективность при лечении хронических инфекций мочевых путей в доклинической мышиной модели, а также разрушение биопленок E.coli in vitro (рис.6). Эти соединения обладают терапевтической эффективностью при лечении инфекции мочевых путей после перорального введения in vivo [27].

Дальнейшее изучение этих подходов, а также разработка дополнительных методов иммуномодули-рующей терапии необходимы для поиска альтернатив или эффективных дополнений к антибактериальному лечению.

ЛИТЕРАТУРА

1. Fouts D.E., Pieper R, Szpakowski S., Pohl H, Knoblach S., Suh M.J., Huang S. T, Ljungberg I., Sprague B.M., Lucas S.K., Torralba M., Nelson K.E., Groah S.L. Integrated next-generation sequencing of 16S rDNA and metaproteomics differentiate the healthy urine microbiome from asymptomatic bacteri-uria in neuropathic bladder associated with spinal cord injury. J Transl Med 2012; 10: 174. DOI: 10.1186/1479-5876-10-174

2. Ingersoll M.A., Albert M.L. From infection to immunothera-py: host immune responses to bacteria at the bladder mucosa. Mucosal Immunol 2013; 6(6): 1041-1053. DOI: 10.1038/ mi.2013.72

3. WuX.R., KongX.P., Pellicer A., Kreibich G., Sun T.T. Uropla-kins in urothelial biology, function, and disease. Kidney Int 2009; 75(11): 1153-1165. DOI: 10.1038/ki.2009.73

4. Shin K, Lee J., Guo N, Kim J., Lim A., Qu L, Mysorekar I. U, Beachy P.A. Hedgehog/Wnt feedback supports regenerative proliferation of epithelial stem cells in bladder. Nature 2011; 472(7341): 110-114. DOI: 10.1038/nature09851

5. Hicks R.M. The mammalian urinary bladder: an accommodating organ. Biol Rev Camb Philos Soc 1975; 50: 215-246.

6. Захарова И.Н., Османов И.М., Мумладзе Э.Б., Мачне-ва Е.Б., Тамбиева Е.В., Бекмурзаева Г.Б. Бессимптомная бактериурия: смена общепринятого взгляда. Медицинский совет 2017; 19: 162-167. DOI: 10.21518/2079-701X-2917-19-162-167. [Zakharova I.N., Osmanov I.M., Mumladze E.B., Machneva E.B., Tambieva E.V., Bekmurza-eva G.B. Asymptomatic bacteriuria: a change in the conventional view. Meditsinskij sovet 2017; 19: 162-167. DOI: 10.21518/2079-701X-2917-19-162-167. (in Russ)]

7. Darouiche R.O., Hull R.A. Bacterial interference for prevention of urinary tract infection. Clin Infect Dis 2012; 55: 1400-1407. DOI: 10.1093/cid/cis639

8. Miller E., Garcia T., Hultgren S., Oberhauser A.F. The Mechanical Properties of E. coli Type 1 Pili Measured by Atomic Force Microscopy Techniques. Biophys J 2006; 91(10): 3848-3856. DOI: 10.1529/biophysj.106.088989

9. N'Dow J., Jordan N, Robson C.N., Neal D.E., Pearson J.P. The bladder does not appear to have a dynamic secreted continuous mucous gel layer. J Urol 2005; 173: 2025-2031.

10. Жданов С.И., Соболев В.Е. Защитные свойства гликоз-аминогликанов к повреждающему действию уксусной кислоты при экспериментальном цистите. Вестник аграрной науки 2011; 33(6): 92-94. [Zhdanov S.I., Sobo-lev V.E. Protective properties of glycosaminoglycans to the damaging effect of acetic acid in experimental cystitis. Vestnik agrarnoj nauki 2011; 33(6): 92-94. (in Russ)]

11. Nielsen K.L., Dynesen P., Larsen P., Jakobsen L., Andersen P.S., Frimodt-Meller N. Role of Urinary Cathelicidin LL-37 and Human P-Defensin 1 in Uncomplicated Escherichia coli Urinary Tract Infections. Infect Immun 2014; 82(4): 1572-1578. DOI: 10.1128/IAI.01393-13

12. Svanborg-Eden C., Svennerholm A.M. Secretory immunoglobulin A and G antibodies prevent adhesion of Escherichia coli to human urinary tract epithelial cells. Infect Immun 1978; 22: 790-797.

Поступила 25.01.18

Конфликт интересов:

Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, финансовой или какой-либо иной

поддержки, о которых необходимо сообщить.

13. Macpherson A.J., McCoy K.D., Johansen F.E., Brandtzaeg P. The immune geography of IgA induction and function. Mucosal Immunol 2008; 1: 11-22. DOI: 10.1038/mi.2007.6

14. Dale B. A., Krisanaprakornkit S. Defensin antimicrobial peptides in the oral cavity. J Oral Pathol Med 2001; 30(6): 321-327.

15. Kagan B. L., Ganz T., Lehrer R. I. Defensins: a family of antimicrobial and cytotoxic peptides. Toxicology 1994; 87(1-3): 131-149.

16. Weinberg A., Krisanaprakornkit S, Dale B.A. Epithelial antimicrobial peptides: review and significance for oral applications. Crit Rev Oral Biol Med 1998; 9(4): 399-414.

17. Hans M., Madaan Hans V. Epithelial Antimicrobial Peptides: Guardian of the Oral Cavity. Int J Pept 2014; 2014: 370297. DOI: 10.1155/2014/370297

18. Hiratsuka T., Nakazato M., Ihi T., Minematsu T, Chino N., Nakanishi T, Shimizu A., Kangawa K., Matsukura S. Structural analysis of human beta-defensin-1 and its significance in urinary tract infection. Nephron 2000; 85(1): 34-40.

19. Spencer J.D., Hains D.S., PorterE., Bevins C.L., DiRosario J., Becknell B., Wang H., Schwaderer A.L. Human alpha defensin 5 expression in the human kidney and urinary tract. PLoS One 2012; 7(2): e31712. DOI: 10.1371/journal.pone.0031712

20. Morrison G., Kilanowski F., Davidson D., Dorin J. Characterization of the mouse beta defensin 1, Defb1, mutant mouse model. Infect Immun 2002; 70: 3053-3060.

21. Dale B.A., Kimball J.R., Krisanaprakornkit S., RobertsF., Rob-inovitch M., O'Neal R., Valore E. V., Ganz, T., Anderson G.M., Weinberg A. Localized antimicrobial peptide expression in human gingiva. J Periodont Res 2001; 36(5): 285-294.

22. ChromekM., Slamova Z., Bergman P., KovacsL., PodrackaL., Ehren I., Hokfelt T., Gudmundsson G.H. et al. The antimicrobial peptide cathelicidin protects the urinary tract against invasive bacterial infection. Nat Med 2006; 12(6): 636-641. DOI: 10.1038/nm1407

23. Pak J., Pu Y., Zhang Z.T., Hasty DL., Wu X.R. Tamm-Hors-fall protein binds to type 1 fimbriated Escherichia coli and prevents E. coli from binding to uroplakin Ia and Ib receptors. J Biol Chem 2001; 276(13): 9924-9930.

24. Bates J.M., Raffi H.M., Prasadan K., Mascarenhas R., Lasz,ik Z., Maeda N., Hultgren S.J., Kumar S. Tamm-Horsfall protein knockout mice are more prone to urinary tract infection: rapid communication. Kidney Int 2004; 65(3): 791-797.

25. Christmas T.J. Lymphocyte sub-populations in the bladder wall in normal bladder, bacterial cystitis andinterstitial cystitis. Br J Urol 1994; 73(5): 508-515.

26. Zhao J., Wang Z., Chen X., Wang J., Li J. Effects of intravesical liposome-mediated human beta-defensin-2 gene transfection in a mouseurinary tract infection model. Micro-biol Immunol 2011; 55(4): 217-223. DOI: 10.1111/j.1348-0421.2011.00315.x

27. Cusumano C.K., Pinkner J.S., Han Z., Greene S.E., Ford B.A., Crowley J.R., Henderson J.P., Janetka J.W., Hultgren S.J. Treatment and prevention of urinary tract infection with orally active FimH inhibitors. Sci Transl Med 2011; 3(109): 109ra115. DOI: 10.1126/scitranslmed.3003021

Received on 2018.01.25

Conflict of interest: The authors of this article confirmed the absence conflict of interests, financial or any other support which should be reported.