СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНОГО АЛКИЛОВОГО ЭФИРА БЕНДАМУСТИНА, БЕНДАМУСТИНА, А ТАКЖЕ ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ
METHOD OF OBTAINING ALKYL ESTER OF BENDAMUSTINE, BENDAMUSTINE, AND ITS DERIVATIVES

Данное изобретение относится к способу получения сложноэфирных соединений, которые описываются формулой (I)
,
1
2
1
2
3
1
3
2
1
2
2
2
m
2
2
m
или их солей, где X обозначает остаток галогена, R и R выбраны так, что: (1) R представляет собой H и R представляет собой -CH(CH)COOR, (2) R представляет собой -CH(CH)COOR и R представляет собой H или (3) R и R вместе обозначают остаток, который описывается формулой (II)
,
3
4
5
где R, R и R независимо друг от друга обозначают алкильный остаток, и где m и n независимо друг от друга представляют число в диапазоне 0-12. Данное изобретение относится также к способу получения соответствующего гидролизованного сложного эфира, то есть соединения, которое описывается формулой (VII)
,
11
12
11
12
11
12
11
12
2
2
m
2
2
m
или его соли, где X обозначает остаток галогена, R и R выбраны так, что: (1) R представляет собой H и R представляет собой -CH(CH)COOH, (2) R представляет собой CH(CH)COOH и R представляет собой H или (3) R и R вместе обозначают остаток, который описывается формулой (VIII)
,
4
где R обозначает алкильный остаток, и где m и n независимо друг от друга представляют число в диапазоне 0-12.
Соединения с вышеназванной структурой согласно формуле (VII) применяются в химиотерапии при различных раковых заболеваниях. Их действие основано на алкилировании клеточной ДНК или РНК, вследствие чего это, в частности, ведет к прерыванию репликации ДНК и впоследствии к апоптозу соответствующей клетки. Области применения названных соединений охватывают, прежде всего, терапию различных лейкозов и лимфом, плазмоцитомы и бронхиальной карциномы. Структурно данные соединения происходят от азотистого иприта.
Бендамустин (4-[5-[бис(2-хлорэтил)амино]-1-метилбензимидазол-2-ил]бутановая кислота), который является представителем данной группы, впервые был описан в 1963 году Ozegowski и Krebs (J. Prakt. Chem. 1963; 20: 178-86).
Один выгодный способ получения бендамустина известен из DD 34727. Раскрытый в этом документе синтез осуществляется через соответствующий сложный эфир бендамустина, эфир 4-[5-[бис(2-хлорэтил)амино]-1-метилбензимидазол-2-ил]бутановой кислоты, который получают хлорированием эфира 4-[5-[бис(2-гидроксиэтил)амино]-1-метилбензимидазол-2-ил]бутановой кислоты. Для замещения обеих концевых гидроксильных групп данного исходного соединения на хлор используется тионилхлорид. С использованием описанного в DD 34727 способа бендамустин получается фактически в значительных количествах. Невыгодной стороной данного способа является, однако, то, что бендамустин получается со значительно колеблющимися выходами, которые, кроме того, явно падают при увеличении загрузки.
Для решения данной проблемы в DD 159877 предлагается реакционную смесь, полученную из тионилхлорида и эфира 4-[5-[бис(2-гидроксиэтил)амино]-1-метилбензимидазол-2-ил]бутановой кислоты, для прекращения реакции непосредственно вносить при перемешивании в водную соляную кислоту, где избыточный тионилхлорид разлагается. Данной мерой можно было достичь количественного увеличения выходов сложного эфира бендамустина, а также, в конечном счете, бендамустина.
В дальнейших экспериментах, однако, выяснилось, что даже с использованием способа по DD 159877 увеличение выхода сложного эфира бендамустина и соответственно бендамустина более чем на 80% не достижимо. Кроме того, было установлено, что в данном способе образуются побочные продукты, которые лишь с трудом могут быть отделены от сложного эфира бендамустина и соответственно бендамустина и, таким образом, отрицательно влияют на качество продукта. Полученные выходы сложного эфира бендамустина и соответственно бендамустина, кроме того, не могли быть воспроизведены, но существенно колебались, несмотря на соблюдение тех же экспериментальных условий. Это особенно обнаружилось при попытке осуществления способа по DD 159877 в промышленном масштабе. Здесь управление реакцией оказалось затруднительным по причине необходимого высокого избытка тионилхлорида. Дополнительная проблема возникает с экономической точки зрения на реализацию способа по причине того факта, что при использовании тионилхлорида образуются большие количества кислых технологических отходящих газов, что предъявляет высокие требования к очистке отработанного воздуха. Схожие проблемы возникают, когда способ по DD 159877 переносится на получение других соединений, которые описываются формулами (I) и соответственно (VII).
Принимая во внимание уровень техники, лежащая в основе данного изобретения задача состояла в том, чтобы предоставить способ, который обеспечивает возможность получения соединений с вышеуказанными структурами с воспроизводимыми высокими выходами. Способ, кроме того, должен был бы являться осуществимым без затруднений также в промышленном масштабе. Кроме того, в данном способе не должны были бы образовываться большие количества кислых технологических отходящих газов.
Данная задача была решена способами по независимым пунктам формулы изобретения.
Изобретение предоставляет, таким образом, способ получения соединения, которое описывается формулой (I)
,
1
2
1
2
3
1
3
2
1
2
2
2
m
2
2
m
или его соли, где X обозначает остаток галогена, R и R выбраны так, что: (1) R представляет собой H и R представляет собой -CH(CH)COOR, (2) R представляет собой -CH(CH)COOR и R представляет собой H или (3) R и R вместе обозначают остаток, который описывается формулой (II)
,
3
4
5
где R, R и R независимо друг от друга обозначают алкильный остаток, и где m и n независимо друг от друга представляют число в диапазоне 0-12, где соединение, которое описывается формулой (III)
,
вводят в реакцию со смесью, которая содержит соединение (i), которое выбрано из группы, которая состоит из соединения, которое описывается формулой (IV)
,
6
7
8
где R обозначает H или алкильный остаток и R и R независимо друг от друга обозначают алкильный остаток, и соединения, которое описывается формулой (V)
,
9
10
где R и R независимо друг от друга обозначают алкильный остаток, и соединение (ii), которое описывается формулой (VI)
.
Изобретение предоставляет, дополнительно, способ получения соединения, которое описывается формулой (VII)
,
11
12
11
12
11
12
11
12
2
2
m
2
2
m
или его соли, где X обозначает остаток галогена, R и R выбраны так, что: (1) R представляет собой H и R представляет собой -CH(CH)COOH, (2) R представляет собой -CH(CH)COOH и R представляет собой H или (3) R и R вместе обозначают остаток, который описывается формулой (VIII)
,
4
где R обозначает алкильный остаток и где m и n независимо друг от друга представляют число в диапазоне 0-12, где осуществляют вышеописанный способ и полученное сложноэфирное соединение, которое описывается формулой (I), подвергают гидролизу сложноэфирной группы.
Неожиданно было установлено, что посредством применения смеси, включающей по меньшей мере одно из соединений формул (IV) и (V), а также соединение формулы (VI), концевые гидроксильные группы в соединении формулы (I) в мягких условиях и при умеренных временах реакции могут быть селективно замещены на галогенидные группы, причем желаемый продукт получается воспроизводимо с высокими выходами. Не ограничиваясь теорией, можно полагать, что данная реакция протекает через образовавшийся в виде промежуточного соединения активированный ион имминия, который образуется из соединения формулы (VI) или (V), а также из соединения формулы (VI).
Способ по изобретению включает, с одной стороны, получение соединения, которое описывается формулой (I)
,
или его соли.
В формуле (I) остаток X обозначает остаток галогена. Что касается остатка галогена, то речь может идти, например, об остатке хлора или остатке брома. Согласно изобретению оба остатка X в формуле (I) обозначают тот же самый заместитель. Согласно одному особенно предпочтительному варианту осуществления данные остатки галогена представляют собой остатки хлора.
1
2
Остатки R и R могут принимать различные значения.
1
2
3
3
2
2
2
m
Согласно первой альтернативе (1) касательно остатка R речь идет о водороде. В данном случае остаток R обозначает остаток -CH(CH)COOR. В данном остатке R обозначает алкильный остаток. Что касается алкильного остатка, то речь может идти о разветвленном или неразветвленном алкильном остатке. Согласно одному особенно предпочтительному варианту осуществления данный алкильный остаток представляет собой неразветвленный алкильный остаток. Длина цепи данного алкильного остатка дополнительно не ограничена. Например, данный алкильный остаток может иметь 1-20 атомов углерода, как например, 1-12 атомов углерода, 1-8 атомов углерода, 1-4 атомов углерода или 1 или 2 атома углерода. Алкильный остаток, в особенности, может представлять собой метильный остаток, этильный остаток, пропильный остаток или бутильный остаток. Индекс m в остатке R может принимать значение целого числа в диапазоне 0-12, предпочтительно в диапазоне 0-10, более предпочтительно в диапазоне 0-8, еще более предпочтительно в диапазоне 0-6 и особенно предпочтительно в диапазоне 0-3. Например, индекс m может принимать значение числа 2.
2
1
3
3
2
2
2
m
Согласно второй альтернативе (2) касательно остатка R речь идет о водороде. В данном случае остаток R обозначает остаток -CH(CH)COOR. В данном остатке R обозначает алкильный остаток. Что касается алкильного остатка, то речь может идти о разветвленном или неразветвленном алкильном остатке. Согласно одному особенно предпочтительному варианту осуществления данный алкильный остаток представляет собой неразветвленный алкильный остаток. Длина цепи данного алкильного остатка дополнительно не ограничена. Например, данный алкильный остаток может иметь 1-20 атомов углерода, как например, 1-12 атомов углерода, 1-8 атомов углерода, 1-4 атомов углерода или 1 или 2 атома углерода. Алкильный остаток, в особенности, может представлять собой метильный остаток, этильный остаток, пропильный остаток или бутильный остаток. Индекс m в остатке R может принимать значение целого числа в диапазоне 0-12, предпочтительно в диапазоне 0-10, более предпочтительно в диапазоне 0-8, еще более предпочтительно в диапазоне 0-6 и особенно предпочтительно в диапазоне 0-3. Например, индекс m может принимать значение числа 2.
1
2
Согласно третьей альтернативе (3) остаток R и остаток R образуют остаток, который описывается формулой (II)
.
Следовательно, данная альтернатива олицетворяет гетероциклическую кольцевую систему с бензимидазольной структурой. Она может быть представлена нижеследующей формулой (IX)
.
4
4
5
5
Остаток R обозначает при этом алкильный остаток. Что касается алкильного остатка R, то речь может идти о разветвленном, но предпочтительно о неразветвленном алкильном остатке. Длина цепи данного алкильного остатка дополнительно не ограничена. Например, данный алкильный остаток может иметь 1-20 атомов углерода, как например, 1-12 атомов углерода, 1-8 атомов углерода, 1-4 атомов углерода или 1 или 2 атома углерода. Алкильный остаток, в особенности, может представлять собой метильный остаток, этильный остаток, пропильный остаток или бутильный остаток. Остаток R также обозначает алкильный остаток. Что касается алкильного остатка R, то речь также может идти о разветвленном, но предпочтительно о неразветвленном алкильном остатке. Длина цепи данного алкильного остатка дополнительно не ограничена. Например, данный алкильный остаток может иметь 1-20 атомов углерода, как например, 1-12 атомов углерода, 1-8 атомов углерода, 1-4 атомов углерода или 1 или 2 атома углерода. Алкильный остаток, в особенности, может представлять собой метильный остаток, этильный остаток, пропильный остаток или бутильный остаток. Индекс n может принимать значение целого числа в диапазоне 0-10. Предпочтительно, n обозначает целое число в диапазоне 0-8, более предпочтительно целое число в диапазоне 0-6, еще более предпочтительно целое число в диапазоне 0-4 и особенно предпочтительно целое число в диапазоне 0-3. Например, индекс n может принимать значение числа 2.
Согласно одному предпочтительному варианту осуществления касательно соединения формулы (I) речь идет об алкиловом эфире 4-[5-[бис(2-хлорэтил)амино]-1-метилбензимидазол-2-ил]бутановой кислоты или алкиловом эфире 4-[бис(2-хлорэтил)амино]бензолбутановой кислоты. Согласно одному особенно предпочтительному варианту осуществления касательно соединения формулы (I) речь идет об этиловом эфире 4-[5-[бис(2-хлорэтил)амино]-1-метилбензимидазол-2-ил]бутановой кислоты или этиловом эфире 4-[бис(2-хлорэтил)амино]бензолбутановой кислоты.
Согласно изобретению может быть получен не только вышеописанный сложный эфир, но и его соль. В данной соли предпочтительно по меньшей мере один из атомов азота соединения формулы (I) протонирован, в особенности атом азота, который не является частью кольцевой структуры. Протонированный сложный эфир находится в таком случае в соединении с соответствующим анионом. Что касается данного аниона, то речь идет предпочтительно о галогенид-ионе. Согласно одному особенно предпочтительному варианту осуществления сложный эфир представлен как гидрохлорид. Согласно одному еще более предпочтительному варианту осуществления речь при этом идет о гидрохлориде алкилового эфира 4-[5-[бис(2-хлорэтил)амино]-1-метилбензимидазол-2-ил]бутановой кислоты или алкилового эфира 4-[бис(2-хлорэтил)амино]бензолбутановой кислоты, как например, этилового эфира 4-[5-[бис(2-хлорэтил)амино]-1-метилбензимидазол-2-ил]бутановой кислоты или этилового эфира 4-[бис(2-хлорэтил)амино]бензолбутановой кислоты.
В качестве исходного соединения для получения соединения формулы (I) служит соединение, которое описывается формулой (III)
.
1
2
3
4
5
При этом остатки R, R, R, R и R, а также индексы m и n принимают приписанные им выше значения. Согласно одному предпочтительному варианту осуществления касательно исходного соединения речь идет об алкиловом эфире 4-[5-[бис(2-гидроксиэтил)амино]-1-метилбензимидазол-2-ил]бутановой кислоты или алкиловом эфире 4-[бис(2-гидроксиэтил)амино]бензолбутановой кислоты, в особенности об этиловом эфире 4-[5-[бис(2-гидроксиэтил)амино]-1-метилбензимидазол-2-ил]бутановой кислоты или этиловом эфире 4-[бис(2-гидроксиэтил)амино]бензолбутановой кислоты.
Данное исходное соединение взаимодействует со смесью, которая содержит по меньшей мере одно соединение (i) и одно соединение (ii).
Соединение (i) выбирают из группы, которая состоит из соединения, которое описывается формулой (IV)
,
и соединения, которое описывается формулой (V)
.
6
В соединении формулы (IV) остаток R обозначает водород или алкильный остаток. В качестве алкильного остатка можно рассматривать разветвленные, но предпочтительно неразветвленные алкильные остатки. Данные алкильные остатки могут предпочтительно включать 1-12 атомов углерода, более предпочтительно 1-10 атомов углерода, еще более предпочтительно 1-6 атомов углерода, особенно предпочтительно 1-4 атомов углерода, наиболее предпочтительно 1-2 атома углерода и в особенности один атом углерода.
7
8
Остатки R и R обозначают независимо друг от друга алкильные остатки. В качестве алкильного остатка здесь также можно рассматривать разветвленные, но предпочтительно неразветвленные алкильные остатки. Данные алкильные остатки могут предпочтительно включать 1-12 атомов углерода, более предпочтительно 1-10 атомов углерода, еще более предпочтительно 1-6 атомов углерода, особенно предпочтительно 1-4 атомов углерода и наиболее предпочтительно 1-2 атома углерода.
Особенно предпочтительными соединениями формулы (V) являются диметилформамид (ДМФА) и диметилацетамид (DMAc).
9
10
Остатки R и R в формуле (V) обозначают независимо друг от друга алкильные остатки. В качестве алкильного остатка опять могут быть рассмотрены разветвленные, но предпочтительно неразветвленные алкильные остатки. Данные алкильные остатки могут предпочтительно включать 1-12 атомов углерода, более предпочтительно 1-10 атомов углерода, еще более предпочтительно 1-6 атомов углерода, особенно предпочтительно 1-4 атомов углерода, наиболее предпочтительнее 1-2 атома углерода и в особенности один атом углерода. Предпочтительным соединением формулы (V) является диметилсульфоксид (ДМСО).
Что касается соединения (ii), то речь идет о соединении, которое описывается формулой (VI)
,
где X обозначает остаток галогена, предпочтительно хлор. Соответственно этому предпочтительным в качестве соединения формулы (VI) является оксалилхлорид.
Согласно одному предпочтительному варианту осуществления изобретения алкиловый эфир 4-[5-[бис(2-хлорэтил)амино]-1-метилбензимидазол-2-ил]бутановой кислоты или его соль получают преобразованием алкилового эфира 4-[5-[бис(2-гидроксиэтил)амино]-1-метилбензимидазол-2-ил]бутановой кислоты с использованием оксалилхлорида и диметилформамида. Согласно одному особенно предпочтительному варианту осуществления этиловый эфир 4-[5-[бис(2-хлорэтил)амино]-1-метилбензимидазол-2-ил]бутановой кислоты или его гидрохлорид получают взаимодействием этилового эфира 4-[5-[бис(2-гидроксиэтил)амино]-1-метилбензимидазол-2-ил]бутановой кислоты с оксалилхлоридом и диметилформамидом.
Соединение (ii), которое описывается формулой (VI), вводят по меньше мере эквимолярно, предпочтительно, однако, в молярном избытке к соединению формулы (III). Согласно одному особенно предпочтительному варианту осуществления молярное отношение соединения формулы (VI) к соединению формулы (III) составляет по меньшей мере 1,3 и еще более предпочтительно по меньшей мере 1,5.
В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения сначала объединяют друг с другом соединения (i) (то есть соединения формул (IV) и/или (V)) и (ii) (то есть соединение формулы (VI)) и затем приводят в контакт с соединением формулы (III). Для этого соединения (i) и (ii), а также соединение формулы (III) растворяют как по отдельности, так и предпочтительно в объединенном виде в подходящем растворителе. В качестве растворителя можно использовать, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан или хлороформ, или дополнительные апротонные растворители, такие как тетрагидрофуран или диоксан.
Предпочтительно, в способе по изобретению растворенное в подходящем растворителе соединение формулы (VI) подают в реакционный сосуд и при необходимости охлаждают, причем особенно выгодными оказались температуры в диапазоне 0-10°C, как например, температуры в диапазоне 1-5°C или в диапазоне 1-3°C.
Также соединение формулы (IV) или формулы (V) предпочтительно растворяют в подходящем растворителе и затем при необходимости охлаждают. При этом здесь также особенно выгодными оказались температуры в диапазоне 0-10°C, как например, температуры в диапазоне 1-5°C или в диапазоне 1-3°C.
Согласно одному возможному варианту осуществления изобретения на следующем этапе объединяют соединение формулы (VI) и соединение формулы (IV) или (V). Это может быть осуществлено, например, тем, что раствор, который содержит соединение формулы (VI), добавляют дозируемым образом к раствору, который содержит соединение формулы (IV) или (V), например, добавляя по каплям. Очевидно, однако, что также раствор, который содержит соединение формулы (IV) или (V), может быть добавлен дозируемым образом, например по каплям, к раствору, который содержит соединение формулы (VI). На этом этапе, следовательно, предпочтительно получают раствор, который включает соединения (i) и (ii).
Данный раствор затем предпочтительно смешивают с раствором, который содержит соединение формулы (III). Для этого, например, может быть добавлен по каплям раствор, который содержит соединение формулы (III), к раствору, который содержит соединения (i) и (ii).
Затем преобразование соединений, содержащихся в полученной таким образом реакционной смеси, может быть проведено способом, известным специалисту в данной области.
Например, реакционную смесь можно перемешивать с использованием обратного холодильника.
Перемешивание реакционной смеси с использованием обратного холодильника можно осуществлять, например, в течение промежутка времени по меньшей мере в один час, предпочтительно в течение промежутка времени по меньшей мере в два часа, еще более предпочтительно в течение промежутка времени по меньшей мере в четыре часа и особенно предпочтительно в течение промежутка времени по меньшей мере в шесть часов. Согласно одному предпочтительному варианту осуществления перемешивание реакционной смеси проводят с использованием обратного холодильника в течение промежутка времени в 1-24 часа, более предпочтительно в течение промежутка времени в 2-20 часов, еще более предпочтительно в течение промежутка времени в 4-16 часов и особенно предпочтительно в течение промежутка времени в 6-12 часов.
При необходимости реакцию можно проводить в атмосфере инертного газа, например, в атмосфере азота или в атмосфере благородного газа.
Продукт реакции существует после превращения, в зависимости от значения pH реакционной смеси, в виде свободного основания или в виде соли. Что касается продукта реакции формулы (I), если речь идет, например, об этиловом эфире бендамустина, то он существует при значении pH≥7,5 в виде свободного основания, при более низком значении pH в виде соли, например в виде гидрохлорида. В этом отношении, возможно получить продукт реакции формулы (I) в виде свободного основания или же в виде соли путем регулирования значения pH до подходящего значения.
После преобразования продукт реакции, который описывается формулой (I), может быть выделен из реакционной смеси согласно первому варианту осуществления. Альтернативно этому, согласно второму варианту осуществления реакционная смесь также, однако, может быть использована непосредственно для проведения гидролиза сложного эфира, чтобы получить продукт формулы (VII).
Когда желательным является выделение продукта реакции формулы (I) из реакционной смеси, это может быть осуществлено обычным образом. Например, реакционную смесь можно смешать с водой, чтобы получить органическую и водную фазу. В то время как органическая фаза содержит продукт реакции формулы (I), водная фаза служит для удаления водорастворимых составляющих, как например солей, из органической фазы.
На следующем этапе, если желательно или необходимо, значение pH может быть отрегулировано так, чтобы перевести продукт реакции формулы (I) в свободное основание или же в соответствующую соль. Если продукт реакции существует в реакционной смеси, например, в виде соли, тогда значение pH реакционной смеси может быть повышено добавлением основания, чтобы перевести соль в свободное основание. Это может быть осуществлено, например, добавлением основных растворов, таких как карбонат калия, к реакционной смеси, смешанной с водой.
Затем смесь реакционной смеси и воды предпочтительно интенсивно перемешивают, чтобы обеспечить возможность перехода водорастворимых составляющих из органической фазы в водную фазу. Органическую фазу затем предпочтительно удаляют из смеси и сохраняют, тогда как водную вазу смешивают с и экстрагируют органическим растворителем, как например, с растворителем или одним из растворителей, который служил для растворения соединений формулы (III) или предназначался для соединений (i) и соответственно (ii) перед преобразованием. Органическая фаза и соответственно объединенная органическая фаза могут быть затем, например, высушены в вакууме до постоянной массы, чтобы получить продукт реакции формулы (I).
Продукт реакции формулы (I) служит обычно в качестве промежуточного соединения для получения соединения, которое описывается формулой (VII)
,
или его соли.
В формуле (VII) X также обозначает атом галогена, предпочтительно атом хлора или атом брома и особенно предпочтительно атом хлора.
11
12
Остатки R и R могут принимать различные значения.
11
12
12
2
2
m
Согласно первой альтернативе (1) касательно остатка R речь идет о водороде. В данном случае остаток R обозначает остаток -CH(CH)COOH. Индекс m в остатке R может принимать значение целого числа в диапазоне 0-12, предпочтительно в диапазоне 0-10, еще более предпочтительно в диапазоне 0-8, наиболее предпочтительно в диапазоне 0-6 и особенно предпочтительно в диапазоне 0-3. Например, индекс m может принимать значение числа 2.
12
11
12
2
2
m
Согласно второй альтернативе (2) касательно остатка R речь идет о водороде. В данном случае остаток R обозначает остаток -CH(CH)COOH. Индекс m в остатке R может принимать значение целого числа в диапазоне 0-12, предпочтительно в диапазоне 0-10, еще более предпочтительно в диапазоне 0-8, наиболее предпочтительно в диапазоне 0-6 и особенно предпочтительно в диапазоне 0-3. Например, индекс m может принимать значение числа 2.
11
12
Согласно третьей альтернативе (3) остаток R и остаток R образуют остаток, который описывается формулой (VIII)
.
Следовательно, данная альтернатива олицетворяет гетероциклическую кольцевую систему с бензимидазольной структурой. Она может быть представлена нижеследующей формулой (X)
.
4
4
Остаток R обозначает при этом алкильный остаток. Что касается алкильного остатка R, то речь может идти о разветвленном, но предпочтительно о неразветвленном алкильном остатке. Длина цепи данного алкильного остатка дополнительно не ограничена. Например, данный алкильный остаток может иметь 1-20 атомов углерода, как например, 1-12 атомов углерода, 1-8 атомов углерода, 1-4 атомов углерода или 1 или 2 атома углерода. Алкильный остаток, в особенности, может представлять собой метильный остаток, этильный остаток, пропильный остаток или бутильный остаток. Индекс n может принимать значение целого числа в диапазоне 0-10. Предпочтительно, n обозначает целое число в диапазоне 0-8, более предпочтительно целое число в диапазоне 0-6, еще более предпочтительно целое число в диапазоне 0-4 и особенно предпочтительно целое число в диапазоне 0-3. Например, индекс n может принимать значение числа 2.
Согласно одному предпочтительному варианту осуществления касательно соединения формулы (I) речь идет о 4-[5-[бис(2-хлорэтил)амино]-1-метилбензимидазол-2-ил]бутановой кислоте или 4-[бис(2-хлорэтил)амино]бензолбутановой кислоте.
Согласно изобретению может быть получена не только вышеописанная кислота, но также ее соль. В данной соли предпочтительно по меньшей мере один из атомов азота соединения формулы (I) протонирован, в особенности атом азота, который не является частью кольцевой структуры. Протонированный сложный эфир находится в таком случае в соединении с соответствующим анионом. Что касается данного аниона, то речь идет предпочтительно о галогенид-ионе. Согласно одному особенно предпочтительному варианту осуществления сложный эфир существует в виде гидрохлорида. Согласно одному еще более предпочтительному варианту осуществления речь при этом идет о гидрохлориде 4-[5-[бис(2-хлорэтил)амино]-1-метилбензимидазол-2-ил]бутановой кислоты или 4-[бис(2-хлорэтил)амино]бензолбутановой кислоты.
Для получения соединения формулы (VII) сначала осуществляют вышеописанный способ получения соединения формулы (I) и полученный продукт реакции подвергают гидролизу сложного эфира. Для этого полученный продукт реакции может быть либо, как осуществлено выше, сначала выделен и затем гидролизован, либо же непосредственно (то есть без предварительного выделения) преобразован в кислоту.
Согласно одному особенно предпочтительному варианту осуществления в рамках изобретения 4-[5-[бис(2-хлорэтил)амино]-1-метилбензимидазол-2-ил]бутановую кислоту или ее соль получают вследствие того, что на первом этапе осуществляют преобразование алкилового эфира 4-[5-[бис(2-гидроксиэтил)амино]-1-метилбензимидазол-2-ил]бутановой кислоты или его соли действием оксалилхлорида и диметилформамида с образованием алкилового эфира 4-[5-[бис(2-хлорэтил)амино]-1-метилбензимидазол-2-ил]бутановой кислоты или его соли, а на втором этапе гидролизуют полученный алкиловый эфир 4-[5-[бис(2-хлорэтил)амино]-1-метилбензимидазол-2-ил]бутановой кислоты или его соль.
Для гидролиза сложного эфира продукт реакции формулы (I) предпочтительно смешивают с кислотой. В качестве кислоты для этого служит предпочтительно неорганическая кислота, в особенности соляная кислота. Обычно кислоту используют в виде концентрированной кислоты, например, в виде концентрированной соляной кислоты (32%). За счет обусловленного добавлением кислоты снижения значения pH нестабильный при более основных значениях pH продукт реакции формулы (I) стабилизируется.
Продукт реакции формулы (I) может быть смешан с кислотой путем объединения кислоты с выделенным продуктом реакции формулы (I), с раствором выделенного продукта реакции формулы (I) в подходящем растворителе или с вышеописанной реакционной смесью, которая содержит выделенный продукт реакции формулы (I).
После этого полученную смесь перемешивают предпочтительно при температуре в диапазоне 10-80°C, более предпочтительно при температуре в диапазоне 15-70°C и еще более предпочтительнее при температуре в диапазоне 20-60°C.
Продолжительность реакции составляет предпочтительно от 30 минут до шести часов, более предпочтительно от одного часа до четырех часов и еще более предпочтительно от одного часа до трех часов.
После преобразования при необходимости могут быть удалены содержащиеся в смеси органические компоненты, как например, растворитель или остатки растворителя. Это можно осуществлять предпочтительно путем дистилляции данных органических компонентов.
На дополнительном необязательном этапе смесь, которая наряду с кислотой содержит теперь гидролизованный сложный эфир формулы (VII), смешивают с активированным углем и перемешивают. Активированный уголь может служить для возможного абсорбционного связывания содержащихся в смеси загрязнений. Затем активированный уголь может быть отделен от оставшейся смеси, например, фильтрованием.
Содержащуюся в смеси кислоту впоследствии удаляют общепринятым способом из гидролизованного сложного эфира формулы (VII). Предпочтительно, для этого кислоту отделяют дистилляцией от гидролизованного сложного эфира формулы (VII). В качестве остатка остается соединение формулы (VII), которое, например, может существовать в виде твердого вещества или в виде маслообразной жидкости.
При необходимости остаток может быть дополнительно очищен. Если остаток существует, например, в виде маслообразной жидкости, тогда сначала подходящим раствором может быть вызвано осаждение соединения формулы (VII). В качестве раствора для осаждения можно рассматривать в особенности смеси, которые содержат воду и, кроме того, кетон или спирт. При этом ацетон оказался подходящим кетоном, этанол оказался подходящим спиртом. После осаждения полученный остаток может быть отделен от раствора для осаждения.
После этого оставшийся остаток в случае необходимости может быть промыт подходящим промывочным раствором и затем высушен. В качестве промывочного раствора можно использовать предпочтительно воду и этилацетат.
Изобретение описывается нижеследующими примерами, которые, однако, не следует понимать в качестве ограничивающих.
Пример осуществления 1a: Получение этилового эфира бендамустина
2
3
26,7 г Оксалилхлорида (1,6 эквивалента) растворяли в 279 мл дихлорметана и охлаждали до 1°C. При 1°C медленно дозировали смесь 17 мл диметилформамида (ДМФА) и 50 мл сухого дихлорметана. К полученной таким образом реакционной смеси добавляли раствор 23 г этил-4-(5-(бис-(2-гидроксиэтил)амино)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)бутаноата в 115 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч с использованием обратного холодильника (температура рубашки 45°C), охлаждали и затем смешивали с 50 мл сверхчистой воды. Добавлением 25%-ного раствора KCO доводили значение pH до 8-9,5. После интенсивного перемешивания органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали дополнительными 83 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы высушивали в вакууме до постоянной массы.
Данный опыт проводили шестикратно. Были получены следующие выходы этилового эфира бендамустина:
V1a-1
V1a-2
V1a-3
V1a-4
V1a-5
V1a-6
Средний выход
Максимальное отклонение от среднего выхода
93,2%
92,7%
92,5%
90,4%
93,4%
93,0%
93,0%
+0,4%/-2,6%
Пример осуществления 1b: Получение бендамустина
Полученный в примере получения 1a сырой продукт этилового эфира бендамустина растворяли в 210 мл 32% HCl и перемешивали в течение 2 ч при температуре рубашки 40°C. Раствор охлаждали до комнатной температуры, смешивали с 8 г активированного угля, перемешивали в течение 30 мин и фильтровали через стерильный фильтр. Соляную кислоту удаляли дистилляцией, и остаток смешивали с 400 мл смеси вода/ацетон. Осадок отфильтровывали, промывали водой и этилацетатом и сушили.
Данный опыт проводили дважды. Были получены следующие выходы бендамустина, соответственно относимые к способу, исходящему из этил-4-(5-(бис-(2-гидроксиэтил)амино)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)бутаноата:
V1b-1
V1b-2
Средний выход
Максимальное отклонение от среднего выхода
82,0%
77,6%
79,8%
+2,2%/-2,2%
Сравнительный пример 2a: Получение этилового эфира бендамустина
Альтернативный способ получения алкилового сложного эфира бендамустина исходит также из этил-4-(5-(бис-(2-гидроксиэтил)амино)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)алкилового эфира в качестве исходного соединения. При этом способность к уходу гидроксильных групп в данном исходном соединении повышается введением активирующей группы (например, п-тозильной группы, мезильной группы или трифлатной группы). Обмен данной активирующей группы на галогенид удается осуществить впоследствии в мягких условиях, например, обработкой хлоридом лития в диметилформамиде или этаноле.
2
3
4
В соответствующем эксперименте растворяли 42,2 г этил-4-(5-(бис-(2-гидроксиэтил)амино)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)бутаноата в 500 мл высушенного дихлорметана и смешивали с 41,6 мл триэтиламина (TEA). Данный раствор медленно смешивали с 52,2 г ангидрида метансульфоновой кислоты в 150 мл высушенного дихлорметана и перемешивали в течение 3 ч при 25°C. Реакционный раствор освобождали от растворителей в вакууме при 30°C. Полученный остаток растворяли в 400 мл высушенного этанола, смешивали с 30,5 г хлорида лития и перемешивали в течение 18 ч при 70°C. Затем этанол удаляли дистилляцией при 40°C и остаток переносили в 400 мл дихлорметана (DCM) и смешивали с 16,6 мл триэтиламина (TEA). После добавления 200 мл воды значение pH доводили до 7,5-9 концентрированным раствором KCO. Образовавшиеся фазы отделяли, водную фазу экстрагировали дополнительными 250 мл DCM, объединенные органические фазы промывали 100 мл полуконцентрированного раствора хлорида натрия, сушили над MgSO и освобождали от растворителя в вакууме.
Данный опыт проводили четырехкратно. Были получены следующие выходы этилового эфира бендамустина:
V2a-1
V2a-2
V2a-3
V2a-4
Средний выход
Максимальное отклонение от среднего выхода
82,9%
85,2%
81,9%
80,1%
82,5%
+2,7%/-2,4%
Сравнительный пример 2b: Получение бендамустина
Полученный в сравнительном примере 2a сырой продукт этилового эфира бендамустина растворяли в 210 мл 32% HCl и перемешивали в течение 2 часов при температуре рубашки 40°C. Раствор охлаждали до комнатной температуры, смешивали с 8 г активированного угля, перемешивали в течение 30 мин и фильтровали через стерильный фильтр. Соляную кислоту удаляли дистилляцией и остаток смешивали с 400 мл смеси вода/ацетон. Осадок отфильтровывали, промывали водой и этилацетатом и сушили.
Данный опыт проводили дважды. Были получены следующие выходы бендамустина, соответственно относимые к способу, исходящему из этил-4-(5-(бис-(2-гидроксиэтил)амино)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)бутаноата:
V2b-1
V2b-2
Средний выход
Максимальное отклонение от среднего выхода
69,8%
71,3%
70,6%
+0,5%/-0,8%
Сравнительный пример 3a: Получение этилового эфира бендамустина
Этиловый эфир бендамустина получали, следуя примеру осуществления, описанному в DD 159877. Соответственно, использовали 18,3 моль тионилхлорида (2,175 кг), чтобы заместить 22,3 моль гидроксильных групп (в 4,305 кг этилового эфира 4-[5-[бис(2-гидроксиэтил)амино]-1-метилбензимидазол-2-ил]бутановой кислоты). При этом результатом являлось лишь неполное преобразование, причем в реакционной смеси содержалось лишь приблизительно 47% желаемого продукта.
По этой причине в дальнейших экспериментах количество тионилхлорида было увеличено. Утроение количества тионилхлорида по сравнению с этиловым эфиром 4-[5-[бис(2-гидроксиэтил)амино]-1-метилбензимидазол-2-ил]бутановой кислоты (с 0,82 эквивалента согласно DD 159877 до 2,46 эквивалентов) привело к 87% желаемого продукта и представило оптимум исследованных вариантов.
Были получены следующие выходы этилового эфира бендамустина:
V3a-1
V3a-2
Средний выход
Максимальное отклонение от среднего выхода
75,0%
59,0%
67,0%
+8,0%/-8,0%
Полученный согласно вышеприведенному способу материал, несмотря на двукратную перекристаллизацию, не удовлетворял техническим требованиям, изложенным в руководстве Международной конференции по гармонизации (ICH-Guidelines).
Данные эксперименты показывают, что способ по изобретению, в отличие от известных из уровня техники способов, дает очевидно повышенные, воспроизводимые выходы.