Способ выбора тактики лечения центральной серозной хориоретинопатии, осложненной хориоидальной неоваскуляризацией 1 типа
METHOD FOR CHOOSING TACTICS FOR THE TREATMENT OF CENTRAL SEROUS CHORIORETINOPATHY COMPLICATED BY TYPE 1 CHOROIDAL NEOVASCULARIZATION

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для выбора тактики лечения центральной серозной хориоретинопатии (ЦСХРП), осложненной пахихориоидальной неоваскуляризацией 1 типа на основании данных предоперационной спектральной оптической когерентной томографии (СОКТ) - предоперационных СОКТ-предикторов.
ЦСХРП - мультифакторное заболевание, имеющее сложный комплексный патогенез развития, характеризующееся изолированной или комбинированной отслойкой нейросенсорной сетчатки (НСС) в макулярной зоне, возникающей при нарушении барьерной и насосной функций ретинального пигментного эпителия (РПЭ) на фоне пахихориоидального состояния. В отличие от острой формы заболевания, при которой достигнут определенный консенсус в плане тактики лечения, к лечению хронической осложненной формы ЦСХРП нет единого подхода. Именно хроническая форма ЦСХРП приводит к осложнениям, ведущим к необратимому снижению зрительных функций [Lee GI, Kim AY, Kang SW, Cho SC, Park KH, Kim SJ, Kim KT. Risk Factors and Outcomes of Choroidal Neovascularization Secondary to Central Serous Chorioretinopathy. Sci Rep.2019 Mar 8; 9(1):3927. doi: 10.1038/s41598-019-40406-у].
Одним из осложнений хронической формы ЦСХРП является пахихориоидальная неоваскулопатия. В ее основе лежит развитие хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) 1 типа, возникающее на фоне длительно персистирующей субретинальной жидкости (СРЖ). В отличие от других осложнений ЦСХРП, пахихориоидальная неоваскулопатия не только требует, но и поддается лечению. Основная роль в развитии пахихориоидальной неоваскулопатии принадлежит артериологенезу с более низкой зависимостью от VEGF фактора, что значительно усложняет лечение данного состояния [Sacconi R, Tomasso L, Corbelli E et al. Early response to the treatment of choroidal neovascularization complicating central serous chorioretinopathy: a OCT-angiography study // Eye (Lond). 2019 Nov; 33(11):1809-1817].
Патогенетически обоснованным и безопасным методом лечения хронической формы ЦСХРП является субпороговое микроимпульсное лазерное воздействие (СМИЛВ) на ретинальный пигментный эпителий (РПЭ) без его термомеханического разрушения. СМИЛВ способствует улучшению насосной и барьерной функции РПЭ, что приводит к резорбции СРЖ. Еще одним терапевтическим эффектом СМИЛВ является стимуляция продукции PEGF-фактора, снижающего гиперпроницаемость хориоидальных сосудов.
Наличие ХНВ 1 типа является показанием к интравитреальному введению ингибитора ангиогенеза (ИВВИА), однако, ввиду вышеописанных патогенетических особенностей развития пахихориоидальной неоваскулопатии, данный метод лечения не всегда является эффективным.
Существует предположение, что наличие пахихориоидальной неоваскуляризации и хроническая ЦСХРП в фазе обострения с отслойкой НСС могут существовать одновременно как два самостоятельных заболевания с разными механизмами развития и, соответственно, с необходимостью использования разных методов лечения каждого из них.
Отсутствие четких диагностических критериев, способствующих определению превалирующего патогенетического механизма заболевания, затрудняет выбор метода лечения.
Возможности современной мультимодальной диагностики позволяют выявить прогностические данные предоперационной спектральной оптической когерентной томографии (СОКТ) - предоперационные ОКТ-предикторы - и на их основе выбрать патогенетически обоснованный метод лечения: терапию в виде ИВВИА или комбинированное лечение (лазерно-инъекционное - СМИЛВ за один день до ИВВИА).
В доступных источниках авторам не удалось обнаружить способа выбора тактики лечения ЦСХРП, осложненной ХНВ 1 типа, на основании данных предоперационной СОКТ.
Задачей изобретения является создание способа выбора тактики лечения ЦСХРП, осложненной ХНВ 1 типа, на основании данных предоперационной СОКТ.
Техническим результатом заявляемого способа является выбор эффективного способа лечения ЦСХРП, осложненной ХНВ 1 типа: комбинированное лечение, включающее проведение СМИЛВ по всей зоне отслойки НСС и в проекции зоны ХНВ 1 типа, исключая область над фовеолой, за один день до ИВВИА, или терапию интравитреальным введением ингибитора ангиогенеза - на основании данных предоперационной СОКТ, определяющих причину отслойки НСС: активность ХНВ 1 типа или обострение ЦСХРП, - с достижением резорбции СРЖ, прилегания НСС в короткие сроки, улучшения функциональных результатов лечения.
Технический результат достигается за счет того, что:
1) определяют толщину хориоидеи в субфовеолярной зоне, характерной для пахихориоидального состояния;
2) с использованием ангио-режима СОКТ выявляют активную ХНВ 1 типа, измеряют ее площадь и определяют влияние данных параметров на высоту отслойки НСС;
3) выявляют серозную отслойку НСС и определяют ее размеры;
4) выявляют отслойку РПЭ над зоной локализации ХНВ 1 типа и определяют ее протяженность, что позволяет установить зависимость протяженности отслойки РПЭ от активности и площади ХНВ 1 типа и предположить преимущественную роль одного из патологических состояний в двойственном механизме транссудативной отслойки НСС;
5) измерение толщины хориоидеи, высоты серозной отслойки НСС, протяженности отслойки РПЭ над ХНВ 1 типа, площади ХНВ 1 типа позволяет определить критические данные для каждого из перечисленных параметров, что способствует проведению дифференциальной диагностики между двумя тождественными состояниями, заключающейся в достоверном выявлении лидирующей роли определенного патологического процесса в двойственном механизме транссудативной отслойки НСС, и помогает выбрать необходимый способ лечения (терапия ИВВИА или комбинированное лазерно-инъекционное лечение, включающее проведение СМИЛВ по всей зоне отслойки НСС и в проекции зоны ХНВ 1 типа, исключая область над фовеолой, за один день до ИВВИА).
2
2
Технический результат достигается тем, что, согласно изобретению, проводят исследование методом СОКТ, в ходе которого определяют высоту отслойки НСС, толщину хориоидеи, протяженность отслойки РПЭ над зоной ХНВ 1 типа; в проекции зоны наличия по данным СОКТ фиброваскулярной отслойки РПЭ выполняют исследование в ангио-режиме и определяют площадь ХНВ 1 типа; при значениях толщины хориоидеи более 470 мкм, площади ХНВ 1 типа менее 0,27 мм, протяженности отслойки РПЭ над зоной ХНВ 1 типа менее 1,3 мм, высоты отслойки НСС более 310 мкм считают показанным комбинированное лечение, включающее проведение СМИЛВ по всей зоне отслойки НСС и в проекции зоны ХНВ 1 типа, исключая область над фовеолой, за один день до ИВВИА; при значениях толщины хориоидеи менее 470 мкм, площади ХНВ 1 типа более 0,27 мм, протяженности отслойки РПЭ над зоной ХНВ 1 типа более 1,3 мм, высоты отслойки НСС субфовеолярно менее 310 мкм считают показанной терапию интравитреальным введением ингибитора ангиогенеза.
Способ осуществляют следующим образом.
Проводят исследование методом СОКТ, в ходе которого определяют высоту отслойки НСС; толщину хориоидеи; определяют протяженность отслойки РПЭ над зоной ХНВ 1 типа. В проекции зоны наличия по данным СОКТ фиброваскулярной отслойки РПЭ выполняют исследование в ангио-режиме по протоколу «Angio Retina» 3x3 мм или 6x6 мм в зависимости от площади фиброваскулярной отслойки РПЭ. Далее путем сегментации в ручном режиме добиваются максимально качественного изображения ХНВ 1 типа, очерчивают ее границу с использованием измерителя «Contour» и определяют ее площадь.
2
При значениях толщины хориоидеи более 470 мкм, площади ХНВ 1 типа 0,27 мм, протяженности отслойки РПЭ над зоной ХНВ 1 типа менее 1,3 мм, максимальной высоты серозной отслойки НСС более 310 мкм считают, что ведущая роль в транссудативной отслойке НСС принадлежит выраженному пахихориоидальному состоянию, то есть имеет место обострение ЦСХРП, и пациентам с вышеперечисленными параметрами СОКТ показано комбинированное лечение, включающее проведение СМИЛВ по всей зоне отслойки НСС и в проекции зоны ХНВ 1 типа, исключая область над фовеолой, за один день до ИВВИА.
2
При значениях толщины хориоидеи менее 470 мкм, площади ХНВ 1 типа более 0,27 мм, протяженности отслойки РПЭ над зоной ХНВ 1 типа более 1,3 мм, высоты отслойки НСС менее 310 мкм считают, что причиной персистенции СРЖ является активность ХНВ 1 типа, и пациентам с вышеперечисленными параметрами СОКТ показана терапия в виде ИВВИА.
Изобретение поясняется следующими клиническими данными.
Для поиска предоперационных СОКТ-предикторов, необходимых для выбора тактики лечения центральной серозной хориоретинопатии, осложненной ХНВ 1 типа, был проведен ретроспективный анализ данных 73 пациентов с хронической формой ЦСХРП, осложненной пахихориоидальной неоваскулопатией, проходивших диагностику и лечение в Калужском филиале ФГАУ "НМИЦ "МНТК "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова" Минздрава России в период с 2017 по 2021 год. Помимо стандартных методов предоперационного офтальмологического обследования, всем пациентам была проведена СОКТ, включая исследование в ангиорежиме, которую выполняли на приборе «SOLIX» (Optovue, США).
2
В ходе исследования оценивали следующие параметры: толщина хориоидеи в субфовеолярном пространстве (мкм); площадь ХНВ 1 типа (мм), протяженность отслойки РПЭ над зоной ХНВ 1 типа (мм); высота серозной отслойки НСС (мм).
По данным СОКТ, у всех пациентов до начала лечения отмечалась транссудативная отслойка НСС, волнообразная отслойка РПЭ, хориоидальная неоваскуляризация и пахихориоидальное состояние.
Всем пациентом в виде стартовой терапии выполняли однократное интравитреальное введение ингибитора ангиогенеза - афлиберцепт («Эйлеа», 2 мг, 0.05 мл) (Байер Фарма АГ, Берлин, Германия) «off-label» по стандартной методике. Клинический и анатомо-физиологический результат проведенного лечения оценивался через 1 месяц.
В зависимости от эффективности стартовой терапии пациенты были разделены на 2 группы. В контрольную группу (39 пациентов) вошли пациенты, у которых положительный клинический ответ на лечение регистрировался уже после однократной инъекции ингибитора ангиогенеза. Лечение пациентов данной группы продолжилось в виде терапии ингибитором ангиогенеза.
В основную группу (34 пациента) были включены пациенты, стартовая терапия у которых не привела к удовлетворительным результатам. Пациенты данной группы были переведены на комбинированный (лазерно-инъекционный) метод лечения, заключающийся в проведении СМИЛВ за один день до ИВВИА. Комбинированная тактика лечения продолжалась ежемесячно до полного купирования транссудативной отслойки НСС. Далее лечение проводилось в виде ИВВИА в качестве поддерживающей терапии.
СМИЛВ на сетчатку глаза выполняли с использованием диодного лазера «IRIDEX IQ 577» (IRIDEX, США) в микроимульсном режиме. Диаметр пятна составил 100 мкм, скважность 4.7%, экспозиция импульса 50 мкс, длительность пакета импульсов 200 мс. Тестирование осуществляли в микроимпульсном режиме в проекции верхне-височной сосудистой аркады в участках сетчатки, которые по степени пигментации максимально соответствовали макулярной зоне, до появления офтальмоскопически определяемой реакции сетчатки. В последующем индивидуально подобранные параметры мощности уменьшали на 50%. Во всей зоне отслойки НСС аппликаты наносили друг за другом в сплошном порядке. В проекции зоны ХНВ 1 типа аппликаты наносили в шахматном порядке. Над областью фовеолы СМИЛВ не проводили.
Корреляционный анализ данных СОКТ до лечения в основной и контрольной группах по коэффициенту ранговой корреляции Спирмена позволил определить СОКТ-предикторы для выбора тактики лечения центральной серозной хориоретинопатии, осложненной ХНВ 1 типа: комбинированное лечение, включающее проведение СМИЛВ по всей зоне отслойки НСС и в проекции зоны ХНВ 1 типа, исключая область над фовеолой, за один день до ИВВИА, или терапию ИВВИА.
2
2
Было достоверно (р<0,05) доказано, что при значениях толщины хориоидеи субфовеолярно более 470 мкм, площади ХНВ 1 типа 0,27 мм, протяженности отслойки РПЭ в проекции ХНВ 1 типа менее 1,3 мм, высоты отслойки НСС субфовеолярно более 310 мкм эффективным является комбинированное лечение, включающее проведение СМИЛВ по всей зоне отслойки НСС и в проекции зоны ХНВ 1 типа, исключая область над фовеолой, за один день до ИВВИА; при значениях толщины хориоидеи субфовеолярно менее 470 мкм, площади ХНВ 1 типа более 0,27 мм, протяженности отслойки РПЭ над зоной ХНВ 1 типа более 1,3 мм, высоты отслойки НСС субфовеолярно менее 310 мкм считают эффективной является терапия интравитреальным введением ингибитора ангиогенеза.
Изобретение поясняется следующими клиническими примерами.
Клинический пример 1. Пациент А., 42 года, диагноз: Хроническая рецидивирующая монолатеральная ЦСХРП, осложненная ХНВ 1 типа. Была проведена комплексная диагностика, включающая стандартные методы офтальмологического исследования (авторефрактокератометрия, визометрия, тонометрия, биомикроскопия переднего отрезка глаза, непрямая бинокулярная офтальмоскопия и прямая контактная офтальмоскопия с линзой панфундус). Для оценки морфологических нарушений в центральных отделах сетчатки на всех этапах наблюдения выполняли СОКТ, включая исследование в ангиорежиме (ОКТА). Степень функциональных нарушений оценивали посредством микропериметрии (фундус-микропериметр Maia (CENTERVUE, Италия)). Флюоресцентная ангиография (ФАГ) проводилась на приборе Spectralis (Askin Spectralis, Heidelberg, Германия) по стандартной методике при обращении пациента, а также на некоторых этапах наблюдения для исключения признаков рецидива ЦСХРП; индоцианин зеленая ангиография (ИЦЗА) проводилась на том же приборе перед началом лечения для оценки степени активности ХНВ 1 типа.
Средняя продолжительность заболевания с момента впервые появившейся острой ЦСХРП составила 4,9 лет. Количество рецидивов, подтвержденных обращением в офтальмологическую клинику, - 5. Перед началом лечения максимально корригированная острота зрения (МКОЗ) составила 0,4. По результатам микропериметрии, отмечалось диффузное снижение светочувствительности в пределах 10 градусов центрального поля зрения.
2
При проведении офтальмоскопии в заднем полюсе глаза визуализировалась дезорганизация РПЭ (зоны дистрофии и гиперплазии РПЭ), макулярный профиль был сглажен. Данные при проведении коротковолновой (КВ-АФ) и инфракрасной (ИФ-АФ) аутофлюоресцении глазного дна подтверждали наличие длительно существующей ЦСХРП и характеризовались наличием смешанной КВ-АФ и ИК-АФ (сочетание гипо- и гипераутофлюоресценции). При проведении СОКТ определялась пахихориоидеа (458 мкм), дезорганизация РПЭ, отслойки НСС в пределах заднего полюса глаза протяженностью до 1020x716 мкм, высота отслойки НСС составила 298 мкм, площадь ХНВ 1 типа (flow area) составила 0,291 мм. Протяженность отслойки РПЭ над зоной активной ХНВ 1 типа составила 1,7 мм. Центральная светочувствительность составила 14,38 Дб. По данным ФАГ, определялся диффузный выход флюоресцеина, активные точки гиперфлюоресценции не определялись. Результаты ИЦЗА показали активную гиперфлюоресценцию в проекции ХНВ в поздних фазах исследования, что свидетельствовало об активности мембраны.
Согласно заявляемому способу, пациенту была рекомендована и проведена терапия интравитреальным введением ингибитора ангиогенеза афлиберцепт («Эйлеа»,2 мг, 0.05 мл) «off-label» по стандартной методике.
2
Через 1 месяц после лечения МКОЗ повысилась до 0,5. При проведении СОКТ протяженность отслойки НСС в пределах заднего полюса глаза уменьшилась до 765x355 мкм, высота отслойки НСС составила 198 мкм, площадь ХНВ 1 типа (flow area) составила 0,135 мм. Была выполнена вторая интравитреальная инъекция ингибитора ангиогенеза.
2
Через 2 месяца от начала лечения (после 2-го ИВВИА) острота зрения составила 0,5, по СОКТ протяженность отслойки НСС в пределах заднего полюса глаза уменьшилась до 378x147 мкм, высота отслойки НСС составила 101 мкм, площадь ХНВ 1 типа (flow area) составила 0,091 мм. Была выполнена третья интравитреальная инъекция ингибитора ангиогенеза.
Через 3 месяца от начала лечения (после 3-го ИВВИА) острота зрения составила 0,7, отслойка НСС по данным СОКТ не определялась, а ХНВ 1 типа уменьшилась в размерах до 0,07. Учитывая купирование отека и прилегание НСС, но с наличием ХНВ 1 типа, было предложено продолжить ИВВИА в виде терапии с интервалом дважды каждые 8 недель.
2
Через 6 месяцев от начала лечения МКОЗ составила 0,7. Центральная светочувствительность по данным микропериметрии к концу срока наблюдения повысилась до 21,05 Дб. По данным СОКТ определялась дезорганизация РПЭ, отслойка НСС и отек сетчатки не регистрировались, площадь ХНВ 1 типа (flow area) составила 0,04 мм, при проведении ИЦЗА ее активность не подтверждалась, что свидетельствовало о ее дезорганизации и фиброзировании.
Через 9 и 12 месяцев результаты исследований соответствовали показателям, полученным на 6-м месяце исследования.
Клинический пример 2. Пациентка З., 46 лет, диагноз: Хроническая рецидивирующая монолатеральная ЦСХРП, осложненная ХНВ 1 типа. Была проведена комплексная диагностика. Для оценки морфологических нарушений в центральных отделах сетчатки на всех этапах наблюдения выполняли СОКТ, включая исследование в ангиорежиме, микропериметрию, ФАГ, ИЦЗА.
Средняя продолжительность заболевания с момента впервые возникшей острой ЦСХРП составила 6,2 лет. Количество рецидивов, подтвержденных обращением в офтальмологическую клинику, - 7. Перед началом лечения МКОЗ составила 0,3. По результатам микропериметрии, отмечалось диффузное снижение светочувствительности в пределах 10 градусов центрального поля зрения. Центральная светочувствительность составила 12,4 Дб.
2
При проведении офтальмоскопии в заднем полюсе глаза визуализировалась дезорганизация РПЭ (зоны дистрофии и гиперплазии РПЭ), макулярный профиль был сглажен. При проведении коротковолновой (КВ-АФ) и инфракрасной (ИФ-АФ) аутофлюоресцении глазного дна регистрировались смешанная КВ-АФ и ИК-АФ (сочетание гипо- и гипераутофлюоресценция). При проведении СОКТ определялась пахихориоидальное состояние (510 мкм), дезорганизация РПЭ, отслойка НСС в пределах заднего полюса глаза протяженностью до 2034x1136 мкм, высота отслойки НСС составила 367 мкм, площадь ХНВ 1 типа (flow area) составила 0,257 мм. Протяженность отслойки РПЭ над зоной ХНВ 1 типа составила 0,9 мм. По данным ФАГ, определялся диффузный выход флюоресцеина, активные точки гиперфлюоресценции не определялись. Результаты ИЦЗА показали активную гиперфлюоресценцию в проекции ХНВ в поздних фазах исследования, что свидетельствовало об активности мембраны.
Согласно заявляемому способу, пациенту было рекомендовано и проведено комбинированное лечение, включавшее СМИЛВ по всей зоне отслойки НСС и в проекции зоны ХНВ 1 типа, исключая область над фовеолой, за один день до ИВВИА афлиберцепт («Эйлеа», 2 мг, 0.05 мл) «off-label» по стандартной методике.
СМИЛВ на сетчатку глаза выполняли с использованием диодного лазера «IRIDEX IQ 577» (IRIDEX, США) в микроимульсном режиме. Диаметр пятна составил 100 мкм, скважность 4.7%, экспозиция импульса 50 мкс, длительность пакета импульсов 200 мс.Тестирование осуществляли в микроимпульсном режиме в проекции верхне-височной сосудистой аркады в участках сетчатки, которые по степени пигментации максимально соответствовали макулярной зоне, до появления офтальмоскопически определяемой реакции сетчатки. В последующем индивидуально подобранные параметры мощности уменьшали на 50%. Во всей зоне отслойки НСС аппликаты наносили друг за другом в сплошном порядке. В проекции зоны ХНВ 1 типа аппликаты наносили в шахматном порядке. Над областью фовеолы СМИЛВ не проводили.
2
Через 1 месяц после проведенного лечения МКОЗ повысилась до 0,5. При проведении СОКТ протяженность отслойки НСС в пределах заднего полюса глаза уменьшилась до 1451x659 мкм, высота отслойки НСС составила 312 мкм, площадь ХНВ 1 типа (full area) составила 0,211 мм. Был проведен второй сеанс комбинированного лечения по предложенному способу.
2
Через 2 месяца от начала лечения (после 2 сеансов комбинированного лечения) острота зрения составила 0,7, отслойки НСС в пределах заднего полюса глаза уменьшилась до 578x292 мкм, высота отслойки НСС составила 166 мкм, площадь ХНВ 1 типа (full area) составила 0,134 мм. Согласно заявляемому способу, пациентке было показало ИВВИА, что и было выполнено.
Через 3 месяца от начала лечения (после 2-х сеансов комбинированного лечения и 1-го введения ингибитора ангиогенеза) острота зрения составила 0,8, отслойка НСС по данным СОКТ не определялась, а ХНВ 1 типа уменьшилась в размерах до 0.08. Учитывая купирование отека и прилегание НСС, но с наличием ХНВ 1 типа, а также существующие протоколы введения ингибиторова ангиогенеза, было предложено продолжить поддерживающую терапию с использованием ИВВИА дважды каждые 8 недель.
2
Через 6 месяцев от начала лечения МКОЗ составила 0,8. Центральная светочувствительность, по данным микропериметрии, к концу срока наблюдения повысилась 22,36 Дб. По данным СОКТ, определялась дезорганизация РПЭ, отслойка НСС и отек сетчатки не регистрировался, площадь ХНВ 1 типа (full area) составила 0,06 мм, и при проведении ИЦЗА ее активность не подтверждалась, что свидетельствовало о ее дезорганизации и фиброзировании.
Через 9 и 12 месяцев все показатели соответствовали данным, полученным на 6-м месяце исследования.
Таким образом, заявляемый способ обеспечивает выбор эффективного способа лечения ЦСХРП, осложненной ХНВ 1 типа: комбинированное лечение, включающее проведение СМИЛВ по всей зоне отслойки НСС и в проекции зоны ХНВ 1 типа, исключая область над фовеолой, за один день до ИВВИА, или терапию интравитреальным введением ингибитора ангиогенеза - на основании данных предоперационной СОКТ, определяющих причину отслойки НСС: активность ХНВ 1 типа или обострение ЦСХРП, - с достижением резорбции СРЖ, прилегания НСС, улучшения функциональных результатов.