ПОЛИМЕРНЫЕ НАНОЧАСТИЦЫ, ПОКРЫТЫЕ ОКСИДОМ МАГНИТНОГО МЕТАЛЛА, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Наночастица, состоящая из полимера, являющегося веществом, хелатирующим металл, покрытого оксидом магнитного металла, в которой по меньшей мере одно активное вещество ковалентно связано с данным полимером, предпочтительно где размер указанной наночастицы составляет менее 0,3 мкм, более предпочтительно, менее 0,1 мкм.
2. Наночастица по п.1, в которой:
(i) указанный полимер имеет функциональные группы, способные связывать ионы металлов, выбранные из амино-, гидроксильной, карбоксилатной, -SH, эфирной, иминной, фосфатной или сульфидной групп, где указанный полимер представляет собой желатин, полиметиленимин, хитозан или полилизин, более предпочтительно желатин;
3
4
2+
2+
2+
2+
(ii) указанный оксид магнитного металла представляет собой оксид железа или феррит, полученный из оксида железа, предпочтительно оксид железа, где указанный оксид железа предпочтительно выбран из магнетита, оксимагнетита или их смеси, и указанный феррит представляет собой предпочтительно оксид формулы (Fe,M)O, в которой M является ионом переходного металла, предпочтительно выбранного из Zn, Co, Mn или Ni; и
(iii) указанное по меньшей мере одно активное вещество представляет собой флуоресцентный краситель, контрастное вещество, пептид, пептидомиметик, полипептид или малую молекулу.
3. Наночастица по п.2, где указанный флуоресцентный краситель представляет собой родамин или флуоресцеин; указанный пептид или пептидомиметик представляют собой пептид или пептидомиметик, содержащие циклический RGD (cRGD), предпочтительно cRGD-пептид из SEQ ID NO: 1, или пептид или пептидомиметик, содержащие ациклический RGD; указанный полипептид представляет собой цитокин, фермент, антитело, предпочтительно авастин или ремикад, или гормон, предпочтительно инсулин, обестатин или грелин; указанный цитокин выбран из фактора некроза опухоли (TNF)-α, TNF-β, цитокина, родственного TNF, выбранного из родственного TNF лиганда, индуцирующего апоптоз (TRAIL), TALL-1, TNF-подобного лиганда TL1A, лимфотоксина-бета (LT-β), лиганда CD30, лиганда CD27, лиганда CD40, лиганда OX40, лиганда 4-1BB, лиганда Apo-1 или лиганда Apo-3, предпочтительно представляющего собой TRAIL, или интерлейкина (IL), предпочтительно IL, имеющего противоопухолевую активность, более предпочтительно, IL-12, IL-23 или IL-27; и указанная малая молекула выбрана из антифолатного лекарственного средства, такого как, метотрексат, антибиотик, гормон аминного происхождения, гормон липидного или фосфолипидного происхождения, противовоспалительное средство или химиотерапевтическое вещество антрациклинового ряда, выбранное из даунорубицина, доксорубицина, эпирубицина, идарубицина или митоксантрона, предпочтительно представляющего собой доксорубицин.
4. Наночастица по п.3, где указанный полимер представляет собой желатин, указанный оксид магнитного металла представляет собой оксид железа, указанное по меньшей мере одно активное вещество выбрано из (i) флуоресцентного красителя, предпочтительно представляющего собой родамин или флуоресцеин; (ii) TNF или цитокина, родственного TNF, предпочтительно представляющего собой TRAIL; (iii) антрациклинового химиотерапевтического средства, предпочтительно представляющего собой доксорубицин; (iv) антифолатного лекарственного средства, предпочтительно представляющего собой метотрексат; или (v) их комбинации.
5. Наночастица по любому из пп.1-4, дополнительно включающая по меньшей мере одно активное вещество физически или ковалентно связанное с внешней поверхностью оксида магнитного металла, где указанное по меньшей мере одно активное вещество является тем же или отличается от по меньшей мере одного активного вещества, ковалентно связанного с данным полимером.
6. Наночастица по п.5, где указанное по меньшей мере одно активное вещество ковалентно связано с внешней поверхностью оксида магнитного металла посредством молекулы, содержащей функциональную группу, прикрепленную с поверхности данного оксида магнитного металла, или указанное по меньшей мере одно активное вещество, связанное с внешней поверхностью оксида магнитного металла, представляющего собой пептид, пептидомиметик, полипептид или малую молекулу.
7. Наночастица по п.6, где указанная молекула, содержащая функциональную группу, включает полимер, выбранный из полисахаридов, предпочтительно хитозана, белков, предпочтительно желатина или альбумина, пептидов или полиаминов; или по меньшей мере одно активное вещество ковалентно связано с внешней поверхностью оксида магнитного металла посредством активирующего лиганда, прикрепленного к поверхности оксида магнитного металла, где указанный активирующий лиганд предпочтительно представляет собой акрилоил хлорид, дивинилсульфон (DVS), дикарбонилимидазон, этиленгликоль бис(сульфосукцинимидилсукцинат) или N-гидроксисульфосукцинимидный эфир m-малеимидобензойной кислоты, более предпочтительно, DVS.
8. Наночастица по п.6, где указанный пептид или пептидомиметик представляет собой пептид или пептидомиметик, содержащие циклический RGD (cRGD), предпочтительно cRGD-пептид из SEQ ID NO: 1, или пептид или пептидомиметик, содержащие ациклический RGD; указанный полипептид представляет собой цитокин, фермент или антитело, предпочтительно авастин или ремикад, или гормон, предпочтительно инсулин, обестатин или грелин; указанный цитокин выбран из фактора некроза опухоли (TNF)-α, TNF-β, цитокина, родственного TNF, выбранного из родственного TNF лиганда, индуцирующего апоптоз (TRAIL), TALL-1, TNF-подобного лиганда TL1A, лимфотоксина-бета (LT-β), лиганда CD30, лиганда CD27, лиганда CD40, лиганда OX40, лиганда 4-1BB, лиганда Apo-1 или лиганда Apo-3, предпочтительно представляющего собой TRAIL, или интерлейкина (IL), предпочтительно IL, имеющего противоопухолевую активность, более предпочтительно, IL-12, IL-23 или IL-27; и указанная малая молекула выбрана из антифолатного лекарственного средства, такого как, метотрексат, антибиотик, гормон аминного происхождения, гормон липидного или фосфолипидного происхождения, противовоспалительное средство, или химиотерапевтическое вещество антрациклинового ряда, выбранное из даунорубицина, доксорубицина, эпирубицина, идарубицина или митоксантрона, предпочтительно представляющего собой доксорубицин.
9. Наночастица по п.5, где указанный полимер представляет собой желатин, указанный оксид магнитного металла представляет собой оксид железа, указанное по меньшей мере одно активное вещество, ковалентно связанное с данным полимером, выбрано из (i) флуоресцентного красителя, предпочтительно представляющего собой родамин или флуоресцеин; (ii) TNF или цитокина, родственного TNF, предпочтительно представляющего собой TRAIL; (iii) антрациклинового химиотерапевтического средства, предпочтительно представляющего собой доксорубицин; (iv) антифолатного лекарственного средства, предпочтительно представляющего собой метотрексат; или (v) их комбинации, и указанное по меньшей мере одно активное вещество, связанное с внешней поверхностью оксида магнитного металла, выбрано из: (vi) TNF или цитокина, родственного TNF, предпочтительно представляющего собой TRAIL; (vii) cRGD-пептида, предпочтительно представляющего собой cRGD-пептид из SEQ ID NO: 1; (viii) интерлейкина, имеющего противоопухолевую активность, предпочтительно IL-12; или (ix) их комбинации, предпочтительно, где указанное по меньшей мере одно активное вещество, ковалентно связанное с данным полимером, представляет собой флуоресцентный краситель или TRAIL, и указанное по меньшей мере одно активное вещество, связанное с внешней поверхностью оксида магнитного металла, представляет собой TRAIL.
10. Фармацевтическая композиция, включающая наночастицы по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый носитель.
11. Фармацевтическая композиция по п.10 для применения при выявлении опухоли, включающая флуоресцентный краситель, ковалентно связанный с данным полимером; или для применения в диагностике, включающая контрастное вещество, ковалентно связанное с полимером, для рентгеновской визуализации или магнитно-резонансной визуализации (МРТ), и при желании включающая молекулу, способную связывать опухолеспецифический клеточный маркер, связанную с внешней поверхностью оксида магнитного металла.
12. Фармацевтическая композиция по п.10 для применения при уменьшении или ингибировании роста опухоли, или для уменьшения или ингибирования роста опухолевых клеток, оставшихся в области в организме пациента, откуда была удалена опухоль хирургическим путем, где указанное по меньшей мере одно активное вещество, ковалентно связанное с полимером, и указанное по меньшей мере одно активное вещество, связанное с внешней поверхностью оксида магнитного металла, являясь одним и тем же веществом или разными, выбраны из TNF-α, TNF-β, цитокина, родственного TNF, выбранного из родственного TNF лиганда, индуцирующего апоптоз (TRAIL), TALL-1, TNF-подобного лиганда TL1A, лимфотоксина-бета (LT-β), лиганда CD30, лиганда CD27, лиганда CD40, лиганда OX40, лиганда 4-1BB, лиганда Apo-1 или лиганда Apo-3, интерлейкина, имеющего противоопухолевую активность, выбранного из IL-12, IL-23 или IL-27, cRGD-пептида, предпочтительно представляющего собой cRGD-пептид из SEQ ID NO: 1, cRGD-пептидомиметика, или пептида или пептидомиметика, содержащих RGD, антитела, предпочтительно представляющего собой авастин, химиотерапевтического вещества антрациклинового ряда, выбранного из даунорубицина, доксорубицина, эпирубицина, идарубицина или митоксантрона, антифолатного лекарственного средства или их комбинации, предпочтительно, где указанное по меньшей мере одно активное вещество, ковалентно связанное с данным полимером, выбрано из TRAIL, доксорубицина, метотрексата или их комбинации, и указанное по меньшей мере одно активное вещество, связанное с внешней поверхностью оксида магнитного металла, выбрано из TRAIL, cRGD-пептида из SEQ ID NO: 1, IL-12 или их комбинации.
13. Фармацевтическая композиция по п.10 для применения при уменьшении или ингибировании роста опухоли и мониторинга ее размера, где указанное по меньшей мере одно активное вещество, ковалентно связанное с данным полимером, представляет собой флуоресцентный краситель или контрастное вещество, и указанное по меньшей мере одно активное вещество, связанное с внешней поверхностью оксида магнитного металла, выбрано из TNF-α, TNF-β, цитокина, родственного TNF, выбранного из родственного TNF лиганда, индуцирующего апоптоз (TRAIL), TALL-1, TNF-подобного лиганда TL1A, лимфотоксина-бета (LT-β), лиганда CD30, лиганда CD27, лиганда CD40, лиганда OX40, лиганда 4-1BB, лиганда Apo-1 или лиганда Apo-3, интерлейкина, имеющего противоопухолевую активность, выбранного из IL-12, IL-23 или IL-27, cRGD-пептида, предпочтительно представляющего собой cRGD-пептид из SEQ ID NO: 1, cRGD-пептидомиметика, или пептида или пептидомиметика, содержащих RGD, антитела, предпочтительно представляющего собой авастин, химиотерапевтического вещества антрациклинового ряда, выбранного из даунорубицина, доксорубицина, эпирубицина, идарубицина или митоксантрона, антифолатного лекарственного средства или их комбинации, предпочтительно, где указанное по меньшей мере одно активное вещество, связанное с внешней поверхностью оксида магнитного мателла, выбрано из TRAIL, cRGD-пептида из SEQ ID NO: 1, IL-12 или их комбинации.
14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.11-13, где указанная опухоль выбрана из глиомы, опухолей головного мозга, рака толстой кишки, рака легкого, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака почки, рака яичника, меланомы, лейкемии или множественной миеломы, предпочтительно представляет собой глиому.
15. Фармацевтическая композиция по п.10 для применения при выявлении участка воспаления и лечения указанного воспаления у индивидуума, где указанный оксид магнитного металла представляет собой оксид железа, указанное по меньшей мере одно активное вещество, ковалентно связанное с данным полимером, представляет собой флуоресцентный краситель или контрастное вещество, и указанное по меньшей мере одно активное вещество, связанное с внешней поверхностью оксида магнитного металла, представляет собой противовоспалительное средство.
16. Фармацевтическая композиция по п.10 для применения в:
(i) лечении сахарного диабета 2 типа, где указанное по меньшей мере одно активное вещество, ковалентно связанное с данным полимером, и указанное по меньшей мере одно активное вещество, связанное с внешней поверхностью оксида магнитного металла, независимо друг от друга, представляют собой инсулин;
(ii) лечении ожирения, где указанное по меньшей мере одно активное вещество, ковалентно связанное с данным полимером, и указанное по меньшей мере одно активное вещество, связанное с внешней поверхностью оксида магнитного металла, независимо друг от друга, представляют собой обестатин; или
(iii) лечении анорексии, где указанное по меньшей мере одно активное вещество, ковалентно связанное с данным полимером, и указанное по меньшей мере одно активное вещество, связанное с внешней поверхностью оксида магнитного металла, независимо друг от друга, представляют собой грелин.
17. Наночастица, состоящая из полимера, являющегося веществом, хелатирующим металл, покрытого оксидом магнитного металла, где по меньшей мере одно активное вещество, имеющее противоопухолевую активность, выбранное из пептида, пептидомиметика, полипептида или малой молекулы, соединено с внешней поверхностью данного оксида магнитного металла, предпочтительно, где размер указанной наночастицы составляет менее 300 нм, более предпочтительно, менее 100 нм.
18. Наночастица по п.17, в которой указанный полимер имеет функциональные группы, способные связывать ионы металла, выбранные из амино-, гидроксильной, карбоксилатной, -SH, эфирной, иминной, фосфатной или сульфидной групп, в которой указанный полимер предпочтительно представляет собой желатин, полиметиленимин, хитозан или полилизин, более предпочтительно, желатин.
3
4
2+
2+
2+
2+
19. Наночастица по п.17, в которой указанный оксид магнитного металла представляет собой оксид железа или феррит, происходящий из оксида железа, предпочтительно оксид железа, в которой указанный оксид железа предпочтительно выбран из магнетита, оксимагнетита или их смеси, и указанный феррит представляет собой предпочтительно оксид формулы (Fe,M)O, где M представляет собой ион переходного металла, предпочтительно выбранного из Zn, Co, Mn или Ni.
20. Наночастица по п.17, в которой указанное по меньшей мере одно активное вещество ковалентно связано с внешней поверхностью данного оксида магнитного металла, предпочтительно посредством молекулы, содержащей функциональную группу, соединенной с внешней поверхностью оксида магнитного металла, или посредством активирующего лиганда, соединенного с поверхностью оксида магнитного металла.
21. Наночастица по п.17, в которой указанное по меньшей мере одно активное вещество физически связано с внешней поверхностью данного оксида магнитного металла.
22. Наночастица по п.20, в которой указанная молекула, содержащая функциональную группу, включает полимер, выбранный из полисахаридов, предпочтительно представляющих собой хитозан, белков, предпочтительно представляющих собой желатин или альбумин, пептидов или полиаминов; или указанный активирующий лиганд представляет собой акрилоилхлорид, дивинилсульфон (DVS), дикарбонилимидазол, этиленгликоль бис(сульфосукцинимидилсукцинат) или N-гидроксисульфосукцинимидный эфир m-малеимидобензойной кислоты, предпочтительно DVS.
23. Наночастица по п.17, в которой указанный пептид или пептидомиметик представляет собой пептид или пептидомиметик, содержащий cRGD, предпочтительно cRGD-пептид из SEQ ID NO: 1, или пептид или пептидомиметик, содержащий ациклический RGD; указанный полипептид представляет собой цитокин, выбранный из TNF-α, TNF-β, цитокина, родственного TNF, выбранного из родственного TNF лиганда, индуцирующего апоптоз (TRAIL), TALL-1, TNF-подобного лиганда TL1A, лимфотоксина-бета (LT-β), лиганда CD30, лиганда CD27, лиганда CD40, лиганда OX40, лиганда 4-1BB, лиганда Apo-1 или лиганда Apo-3, предпочтительно представляющего собой TRAIL, интерлейкина (IL), предпочтительно IL-12, IL-23 или IL-27, или антитела, предпочтительно представляющего собой авастин; указанная малая молекула представляет собой антифолатное лекарственное средство, выбранное из метотрексата, или химиотерапевтическое вещество антрациклинового ряда, выбранное из даунорубицина, доксорубицина, эпирубицина, идарубицина и митоксантрона, предпочтительно доксорубицин; или их смесь.
24. Наночастица по п.23, в которой указанный полимер представляет собой желатин, указанный оксид магнитного металла представляет собой оксид железа, и указанное по меньшей мере одно активное вещество представляет собой TNF или цитокин, родственный TNF, химиотерапевтическое вещество антрациклинового ряда, антифолатное лекарственное средство или их комбинацию, предпочтительно TRAIL.
25. Фармацевтическая композиция, включающая наночастицы по любому из пп.17-24, и фармацевтически приемлемый носитель для применения при уменьшении или ингибировании роста опухоли.
26. Фармацевтическая композиция по п.25, в которой по меньшей мере одно активное вещество представляет собой TRAIL, cRGD-пептид из SEQ ID NO: 1, IL-12, доксорубицин, метотрексат или их комбинацию.
27. Фармацевтическая композиция по п.25 или 26, где указанная опухоль выбрана из глиомы, опухолей головного мозга, рака толстой кишки, рака легкого, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака почки, рака яичника, меланомы, лейкемии или множественной миеломы, предпочтительно представляет собой глиому.
28. Наночастицы по любому из пп.17-24 для применения при уменьшении или ингибировании роста опухоли, или для уменьшения или ингибирования роста опухолевых клеток, оставшихся в области в организме пациента, откуда была удалена опухоль хирургическим путем, при желании в комбинации с радиотерапией.