КОМПОЗИЦИИ И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ
COMPOSITIONS AND METHODS ASSOCIATED THEREWITH

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[001] Настоящее раскрытие относится к новым композициям и способам, применимым в симптоматических и изменяющим течение заболевания средствах лечения и терапии, а также к способам получения таких композиций, их терапевтических составов и наборов.
Уровень техники
[002] Нарушения головного мозга, в том числе заболевания с нарушением развития, психические и нейродегенеративные заболевания, а также формы рака, представляют собой колоссальное бремя болезней, причиняющих страдания людям и приводящих к существенным экономическим издержкам.
[003] Заболевания, поражающие головной мозг и центральную нервную систему, представляют собой одну из наиболее существенных проблем здравоохранения и требуют максимального объема медицинской помощи из-за разрушительных персональных и экономических последствий для пациентов, лиц, осуществляющих уход, и общества. По оценкам, 55 миллионов человек во всем мире страдают нейродегенеративными заболеваниями, и в настоящее время нет одобренных доступных изменяющих течение заболевания средств терапии. Поскольку современные терапевтические вмешательства увеличивают продолжительность жизни, ожидается, что число пациентов, страдающих этими заболеваниями, будет удваиваться каждые 20 лет. Затраты на лечение данных заболеваний в настоящее время оцениваются в 818 миллиардов долларов США, и ожидается, что к 2030 году они возрастут до более чем 1 триллиона.
[004] Примерно один миллион американцев живет с болезнью Паркинсона, а во всем мире более 10 миллионов человек живут с болезнью Паркинсона. Приблизительно у 60000 американцев ежегодно диагностируют болезнь Паркинсона. Совокупные прямые и косвенные расходы на лечение болезни Паркинсона, включая лечение, выплаты по социальному обеспечению и потерю дохода в результате нетрудоспособности, по оценкам, составляют около 25 миллиардов долларов США в год только в Соединенных Штатах. Расходы на лекарства для отдельного человека с PD в среднем составляют 2500 долларов в год, а расходы на терапевтическое оперативное вмешательство могут составлять до 100000 долларов на пациента.
[005] Болезнь Альцгеймера (AD) составляет более половины всех диагностированных случаев деменции, дегенеративного состояния, которое ухудшает память, мышление и независимое функционирование. В настоящее время AD поражает от 3 миллионов до 5 миллионов человек в Соединенных Штатах Америки и 35 миллионов человек во всем мире. Без эффективных методов лечения для предотвращения или замедления развития болезни Альцгеймера и связанных с ним деменций, согласно прогнозам, число людей, живущих с AD, к 2035 году удвоится, а к 2060 году утроится по мере старения населения мира.
[006] Независимо от многих потенциальных этиологий цереброваскулярного заболевания термин «сосудистая деменция» (VaD) в настоящее время используется для описания конечной стадии сосудистых когнитивных нарушений (VCI). Из-за исторической неопределенности вокруг диагностической классификации эпидемиологические данные являются изменчивыми. Однако скорректированные по возрасту показатели заболеваемости болезнью Альцгеймера и VaD составляют 19,2 и 14,6, соответственно, на 1000 человеко-лет, что свидетельствует о том, что VaD является второй по значимости причиной деменции в развитых странах (Gorelik et al., Vascular Contributions to Cognitive Impairment and Dementia. Stroke 42: 2672-2713 (2011)). Во многих случаях наблюдается перекрывающаяся или сопутствующая AD патология, что неоднократно демонстрировали в крупных сериях патологоанатомических исследований («смешанная деменция»). Поскольку возникновение VaD может носить скрытый характер, как при AD, диагностическая специфичность у данного субъекта остается проблемой, в то время как медицинская потребность в лечении не меньшей, чем при AD.
[007] Деменция с тельцами Леви (DLB) была подтверждена в последние годы как одна из основных форм деменции. Ее клинические особенности отличают DLB от AD и VaD. В частности, проявляются когнитивные, нейропсихиатрические, моторные и другие симптомы. Специфичной терапии не существует, а ингибиторы ацетилхолинэстеразы (AChEI), применяемые при AD, могут ухудшить состояние и, в частности, вызвать или усугубить бред и галлюцинации. Применение антипсихотических средств для неотложной помощи при существенном поведенческом расстройстве, бреде или зрительных галлюцинациях сопряжено с сопутствующими рисками смертности у пациентов с деменцией, и особенно в случае DLB их следует по возможности избегать, учитывая повышенный риск серьезной аллергической реакции (McKeith et al., Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies. Neurology 89: 88-100 (2017)).
[008] Лобно-височная лобарная дегенерация (FTLD) представляет собой клинически и патологически разнородную группу деменций, которые демонстрируют поведенческие, когнитивные, двигательные, речевые и другие нарушения (Rabinovici, Miller, Frontotemporal Lobar Degeneration: Epidemiology, Pathophysiology, Diagnosis and Management. CNS Drugs 24: 375-398 (2010)). Наиболее часто встречающейся формой является поведенческий вариант лобно-височной деменции (bvFTD), характеризующийся выраженными симптомами спектра BPSD. Лечение является неспецифическим и не всегда по одобренным показаниям, поскольку какой-либо специфической фармакотерапии не существует. В частности, при bvFTD существует высокая медицинская потребность в терапии без использования нейролептиков, направленной именно на нарушения поведения.
[009] В последние два десятилетия прогресс, направленный на конкретное удовлетворение терапевтических потребностей при деменции, в целом был медленным. Фактически все разработки, касающиеся болезни Альцгеймера, потерпели неудачу с момента утверждения мемантина в ЕМА (2002) и FDA (2003). Вместо того чтобы настаивать на показаниях к «лечению», регулирующие органы решили проблему сохраняющейся высокой потребности медицинских препаратов, открыв ассортимент одобренных лекарств для средств терапии с информацией по синдромальным показаниям. Такая информация по синдромальным показаниям может охватывать, например, поведенческие и психические симптомы при деменции (BPSD) или даже субсиндромальные признаки, такие как агрессия или апатия при болезни Альцгеймера.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0010] Один вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I:
[0011] Другой вариант осуществления представляет собой композицию, содержащую соединение формулы II.
[0012] Другой вариант осуществления представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I и соединение формулы II.
[0013] Некоторые варианты осуществления включают способ лечения заболевания или расстройства у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающий эффективное количество композиции, содержащей соединение формулы II, его энантиомеры, метаболиты или пролекарства или их комбинацию; и соединение формулы I, его энантиомеры, его метаболиты, его производные и/или его пролекарства или их комбинацию; или комбинацию соединения формулы II и соединения формулы I, их солей и диастереоизомеров, их фармацевтически приемлемых солей, их N-оксидов, способы и промежуточные соединения для их получения, их композиции и варианты их применения.
[0014] Некоторые варианты осуществления включают способ лечения заболевания или расстройства у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающий эффективное количество композиции, содержащей декстрометорфан, его энантиомеры, метаболиты или пролекарства или их комбинацию (DEX); сарпогрелат (SGL), его энантиомеры, его метаболиты, его производные и/или его пролекарства или их комбинацию (соединение формулы I или SARPO); или комбинацию DEX и соединения формулы I или SARPO (SARPODEX™), их солей и диастереоизомеров, их фармацевтически приемлемых солей, их N-оксидов, способы и промежуточные соединения для их получения, их композиции и варианты их применения.
[0015] В одном варианте осуществления способ представляет собой способ снижения количества доз и/или суммарной суточной дозы DEX, которые могут быть введены при одновременном повышении эффективность и сохранении переносимости и безопасности; способ уменьшения неблагоприятного явления, связанного с лечением с использованием DEX, при котором субъект подвергается риску возникновения неблагоприятного явления в результате лечения с использованием DEX; способ снижения уровней декстрорфана (DO) в плазме крови, способ лечения нейрологического расстройства, способ повышения уровней DEX в плазме крови у нуждающегося в этом субъекта с использованием DEX, где субъект является быстрым метаболизатором DEX; способ ингибирования метаболизма DEX; способ увеличения времени метаболической жизни DEX; способ корригирования быстрого метаболизма DEX; способ улучшения противокашлевых свойств DEX; способ лечения кашля. Другой вариант осуществления представляет собой способ, где заболевание или расстройство представляет собой нейрологическое расстройство, при этом композицию вводят по меньшей мере один раз в сутки в течение по меньшей мере 1 суток, 2 суток, 3 суток, 4 суток, 5 суток, 6 суток, 7 суток или 8 суток.
[0016] Некоторые варианты осуществления включают способ лечения нейрологического расстройства, предусматривающий введение от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 600 мг/сутки, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 300 мг/сутки, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 400 мг/сутки, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 500 мг/сутки, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 600 мг/сутки, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки, от приблизительно 50 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки, от приблизительно 100 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки, от приблизительно 150 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки, от приблизительно 150 мг/сутки до приблизительно 5000 мг/сутки, от приблизительно 150 мг/сутки до приблизительно 300 мг/сутки или от приблизительно 150 мг/сутки до приблизительно 100 мг/сутки, или необходимого количества соединения формулы I или SARPO и от приблизительно 0,1 мг/сутки до приблизительно 1 мг/сутки, от приблизительно 0,5 мг/сутки до приблизительно 15 мг/сутки, от приблизительно 15 мг/сутки до приблизительно 60 мг/сутки, от приблизительно 15 мг/сутки до приблизительно 120 мг/сутки, от приблизительно 0,1 мг/сутки до приблизительно 200 мг/сутки, или необходимого количества DEX нуждающемуся в этом субъекту.
[0017] Другой вариант осуществления представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую DEX и одно или несколько средств, выбранных из группы, содержащей антагонист рецептора 5-НТ2А и ингибитор CYP2D6. В другом варианте осуществления средство представляет собой средство, обладающее свойствами и антагониста рецептора 5-НТ2А, и ингибитора CYP2D6. В другом варианте осуществления средство представляет собой средство, обладающее свойствами и обратного агониста рецептора 5-НТ2А, и ингибитора CYP2D6. В другом варианте осуществления средство представляет собой соединение формулы I или SARPO. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит SARPODEX™.
[0018] В одном варианте осуществления представлен способ лечения расстройства или заболевания, где расстройство или заболевание представляют собой поведенческие и психические симптомы деменции (BPSD).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[0019] Фигура 1: графики Диксона для определения значений Ki для CYP2D6 при использовании соединения формулы I или SARPO (А), М-1 (В) и хинидина (С). Концентрации декстрометорфана определяли соответственно как 2,5 (закрашенные кружочки), 5 (незакрашенные кружочки) и 10 (треугольники) мМ. V представляет скорость образования декстрорфана (пмоль/минута/мг белка). Данные представляют собой средние значения определений в трех повторностях. Сплошные линии соединения формулы I или SARPO, М-1 и хинидина хорошо соответствуют всем типам конкурентного ингибирования (Cho et al., Effect of the potent CYP2D6 inhibitor sarpogrelate, on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of metoprolol in healthy male Korean volunteers. Xenobiotica, 45(3):256-63 (2015 March), включенная посредством ссылки во всей своей полноте).
[0020] Фигура 2: средние баллы опросника для оценки нейропсихиатрического состояния/домена агрессии по стадии и визиту для пациентов, включенных в схему последовательного параллельного сравнения и 10-недельные анализы. А, стадия 1 (недели 1-5); В, стадия 2 (недели 6-10) для не отвечающих на плацебо, повторно рандомизированных после стадии 1; С, результаты 10 недель (10-недельный вторичный анализ включает только тех пациентов, которые продолжили получать то же самое лечение, назначенное на протяжении всего участия в исследовании; т.е. были рандомизированы для получения только декстрометорфана-хинидина или только плацебо [исключая пациентов, которых повторно рандомизировали с плацебо на декстрометорфан-хинидин на стадии 2], что таким образом имитирует схему параллельных групп). Модели ковариационного анализа с лечением в качестве фиксированного эффекта и исходным уровнем в качестве ковариаты использовали для сравнения среднего изменения от исходного уровня между группами в каждый момент времени. Исходный уровень для стадии 2 представляет собой баллы у пациентов в начале стадии 2. Средние значения, полученные по методу наименьших квадратов, различий между методами лечения являются следующими: для стадии 1, неделя 1, -0,8 (95% CI, от -1,5 до -0,03; Р=0,04), неделя 3, -1,0 (95% CI, от -1,8 до -0,2; Р=0,01), и неделя 5, -1,5 (95% CI, от -2,3 до -0,7; Р<0,001); для стадии 2, неделя 6, 0,7 (95% CI, от -0,4 до 1,9; Р=0,19), неделя 8, -0,1 (95% CI, от -1,3 до 1,2; Р=0,93) и неделя 10, -1,6 (95% CI, от -2,9 до -0,3; Р=0,02); для 10-недельного анализа, неделя 1, -0,9 (95% CI, от -1,8 до -0,04; Р=0,047), неделя 3, -1,3 (95% CI, от -2,2 до -0,3; Р=0,01), неделя 5, -1,8 (95% CI, от -2,7 до -0,9; Р<0,001), неделя 6, -0,9 (95% CI, от -2,0 до 0,1; Р=0,06), неделя 8, -1,3 (95% CI, от -2,4 до -0,3; Р=0,01) и неделя 10, -1,8 (95% CI, от -2,8 до -0,7; Р=0,003). Наблюдаемые случаи (Cummings et al., Effect of dextromethorphan quinidine on agitation in patients with Alzheimer Disease dementia: a randomized clinical trial. JAMA 314(12): 1242-1254 (2015), включенная посредством ссылки во всей своей полноте).
[0021] Фигура 3: эффекты лечения в отношении снижения тяжести психоза на протяжении 6-недельного периода исследования в анализе с полной выборкой. Анализ с полной выборкой включает всех пациентов, которые получали ≥1 дозу и имели оценку SAPS на исходном уровне и по меньшей мере один впоследствии. Точки данных показывают средние значения, полученные методом наименьших квадратов (стандартную погрешность). (А) Улучшение SAPS-PD. (В) Изменение балла тяжести по CGI. (С) Баллы улучшения по CGI. SAPS = шкала для оценки положительных симптомов. CGI = общее клиническое впечатление (Cummings et al., Pimavanserin for patients with Parkinson's disease psychosis: a randomized, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet, 383(9916):533-40 (2014 February 8), включенная посредством ссылки во всей своей полноте).
[0022] Фигура 4: роль определенных причин в объединенном бремени нейрологических расстройств и цереброваскулярного заболевания (процент человеко-лет с поправкой на полную нетрудоспособность) (Global Burden of Disease Study 2010 (GBD 2010) Results by Cause 1990-2010, Global Health Data Exchange (GHDx)).
[0023] Фигура 5: Chiralpak IA-1 (4,6×250 мм) Iz. 10% IPA+Hex+0,05% AE; F=1 мл/мин; T=25°C. Фигура 5 демонстрирует разделение энантиомеров M1 с использованием Chiralpak.
[0024] Фигура 6: хроматограмма (-) сарпогрелата, полученная с помощью хроматографии с колонкой XBridge С18 3,5 мкм, 2,1×50 мм, подвижная фаза, градиентное элюирование от 10% MeCN в 0,01% TFA до 95% MeCN в 0,01% TFA, скорость: 0,5 мл/мин. Выявление: УФ 254 нм.
[0025] Фигура 7: эффекты (-) и (+) энантиомеров M1, а также М-100,907 в отношении МК-801-индуцированной гиперактивности у крыс. Данные представлены как среднее (±SEM) усредненного значения активности за 60-мин сеанс тестирования. N=5-9 на группу.
[0026] Фигура 8: эффекты сарпогрелата в отношении двигательной активности у крыс после удаления обонятельной луковицы (ОВХ) или фиктивного хирургического вмешательства (SHAM). Данные представлены как среднее (±SEM) усредненного значения активности за 5-мин сеанс тестирования. N=12 на группу.
[0027] Фигура 9: кривые уровней в плазме крови сарпогрелата и M1 у самцов крыс Wistar после однократных внутривенных введений сарпогрелата гидрохлорида (2 мг/кг). Данные представлены как среднее значение (±SD) концентрации (нг/мл). N=4.
[0028] Фигура 10: кривые уровней в плазме крови декстрометорфана у самцов крыс Wistar, которые получали декстрометорфан (50 мг/кг, перорально) сразу после внутривенной болюсной инъекции сарпогрелата (1, 3 или 10 мг/кг; рацемата или одного из энантиомеров) или среды-носителя через порт-систему для сосудистого доступа в момент времени t=0 часов. Данные представлены как среднее значение (±SD) концентрации (нг/мл). N=2-3.
[0029] Фигура 11: эффекты комбинации декстрометорфана с рацематом сарпогрелата (верхняя панель), (-) сарпогрелатом (средняя панель) или (+) сарпогрелатом в отношении РСР-индуцированной гиперактивности у крыс.
[0030] Фигура 12: эффекты декстрометорфана и рацемата сарпогрелата в отношении уровня глюкозы в крови. Данные представлены как площадь под кривой (среднее значение ± SEM) для уровня глюкозы в крови за период времени 30-180 минут после пероральной провокации глюкозой (2 г/кг). N=8 на группу.
СОКРАЩЕНИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТЕРМИНОВ
[0031] Термин "антагонист" представляет собой средство, которое снижает эффект агониста путем предотвращения его связывания с рецепторами. Нейтральный антагонист не обладает активностью в отсутствие агониста или обратного агониста, но может блокировать активность любого из них.
[0032] Термин "обратный агонист" представляет собой средство, которое связывается с тем же рецептором, что и агонист, но, как правило, оказывает противоположный эффект на целевую клетку и ингибирует спонтанную независимую от агониста рецептора активность. Основным фармакологическим эффектом обратных агонистов является антагонизм к рецепторам.
[0033] И антагонисты, и обратные агонисты снижают активность рецептора, при этом оба термина представлены термином «антагонист». В настоящем контексте антагонист и обратный агонист используют взаимозаменяемо.
[0034] Термин "средство с двойной активностью" в настоящем описании определяют как средство, которое действует как ингибитор или антагонист в отношении двух разных целевых рецепторов или ферментов. В настоящем контексте соединения формулы I и их производные являются средствами с двойной активностью, обладающими активностью в отношении рецептора 5-НТ2А и CYP2D6, представленными сарпогрелатом (соединением 50), его энантиомерами (соединением 51 и соединением 52) и его метаболитами.
[0035] Термин SGL представляет рацемат сарпогрелата или его фармацевтически приемлемые соли.
[0036] Термин SGL-E1 представляет (R) сарпогрелат или его фармацевтически приемлемые соли.
[0037] Термин SGL-E2 представляет (S) сарпогрелат или его фармацевтически приемлемые соли.
[0038] Термин M1 представляет метаболит 1 рацемата сарпогрелата или его фармацевтически приемлемые соли.
[0039] Термин М1-Е1 представляет (R) метаболит 1 сарпогрелата или его фармацевтически приемлемые соли.
[0040] Термин М1-Е2 представляет (S) метаболит 1 сарпогрелата или его фармацевтически приемлемые соли.
[0041] Глюкуронид (Glu) лекарственного средства показан ниже и представлен в виде лекарственное средство-Glu.
2
Глюкуронирование представляет собой основной путь ксенобиотической биотрансформации у большинства видов млекопитающих для образования водорастворимых субстратов и требует кофактора - уридиндифосфатглюкуроновой кислоты - и является одной из наиболее важных реакций для выведения ксенобиотиков из организма, включающей реакцию уридин-5'-дифосфатглюкуроновой кислоты. Сайтом глюкуронирования обычно является богатый электронами нуклеофильный гетероатом (кислород, азот или сера), такой как R-OH, R-NH, R-COOH, RSH и другие. Глюкуронидация многих лекарственных средств в печени человека также является стерео- и энантиоселективной.
[0042] Термин SG1 представляет глюкуронид 1 сарпогрелата или его фармацевтически приемлемые соли.
[0043] Термин SG2 представляет глюкуронид 2 сарпогрелата или его фармацевтически приемлемые соли.
[0044] Термин SMG1 представляет глюкуронид метаболита 1 сарпогрелата или его фармацевтически приемлемые соли.
[0045] Термин SMG2 представляет глюкуронид метаболита 2 сарпогрелата или его фармацевтически приемлемые соли.
[0046] Термин SMG3 представляет глюкуронид метаболита 3 сарпогрелата или его фармацевтически приемлемые соли.
3
3
3
[0047] Термин DEX представляет одно или несколько соединений, выбранных из группы, содержащей соединение формулы II, декстрометорфан (DEX-Н), его энантиомеры, его метаболиты, его производные, его дейтерированные производные, его галогенированные производные, его пролекарства, фармацевтически приемлемые соли, его N-оксиды или их комбинацию. Метаболиты включают без ограничения декстрорфан (DO), 3-гидроксиморфинан (HYM) и 3-метоксиморфинан (MEM). Дейтерированные производные включают без ограничения DEX-D и DO-D.
[0048] Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, если фармацевтически активное соединение по настоящему изобретению является основным, или к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, если фармацевтически активное соединение в соответствии с настоящим изобретением является кислотным. Фармацевтически приемлемые соли органических и неорганических кислот включают без ограничения соли, образованные кислотами, такими как уксусная, бензолсульфоновая, бензойная, камфорасульфоновая, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, глутаминовая, бромистоводородная, хлористоводородная, изэтионовая, молочная, малеиновая, миндальная, метансульфоновая, муциновая, азотная, памоевая, пантотеновая, фосфорная, янтарная, серная, виноградная, п-толуолсульфоновая и т.д. Соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований. Фармацевтически приемлемые нетоксичные основные соли включают без ограничения соли, полученные из всех стабильных форм неорганических оснований, в том числе алюминия, аммония, кальция, меди, железа, лития, магния, марганца, калия, натрия, цинка и т.д., и соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, в том числе соли первичных, вторичных, третичных аминов и замещенных аминов, в том числе существующих в природе замещенных аминов, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, изопропиламин, лизин, метилглюкозамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурин, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и т.д.
11
18
1/2
1/2
[0049] Позитронно-эмиссионная томография (PET) является неинвазивным способом визуализации, который обеспечивает высокое разрешение (2-3 мм) и количественную информацию в отношении определенных целевых участков. Для PET необходим радиолиганд, меченный позитронно-активным нуклидом, как правило C (t=20 минут) или F (t=110 минут).
[0050] Термин SARPO представляет одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из соединения формулы I, сарпогрелата (SGL), его энантиомеров, его производного, его дейтерированного производного, его пролекарства, его метаболита M1, SG1, SG2, SMG1, SMG2, SMG3 или их комбинации.
[0051] Термин SARPODEX™ представляет комбинацию DEX и SARPO, определенных выше.
[0052] Термин SARPODEXTER™ представляет сложный эфир SGL и DO.
[0053] Термин SARPODEXAMIDE™ представляет амид SGL и MEM.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0054] Один вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой композицию, содержащую соединение, имеющее формулу I:
где:
1
2
3
1-10
n
1-10
3-10
5-10
5-10
1
2
R, R и R представляют собой Н, замещенный или незамещенный Салкил, (галоген)-Салкил, замещенный или незамещенный Сциклоалкил, замещенный или незамещенный Сарил, замещенный или незамещенный Сгетероарил, или глюкуронид (Glu); или R и R вместе с азотом образуют насыщенный или ненасыщенный гетероцикл с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из N, О и S; где галоген представляет собой F, Cl или Br, а n представляет собой целое число от 1 до 12;
1-10
3-10
5-10
1-10
3-10
5-10
5-10
1-10
3-10
5-10
5-10
X представляет собой связь, Салкил, Сциклоалкил, Сарил, -СО-Салкил, -СО- Сциклоалкил, -СОСарил, СО-Сгетероарил, -CO-NH-Салкил, -CO-NH-Сциклоалкил, -СО-NH-Сарил или -СО-NH-Сгетероарил;
4
5
5
5
5
5
5
R представляет собой NH-R, S-R, -ОН, O-R, -CO-R, -O-CO-R или -CO-O-R, где
5
5
2
R представляет собой ацильный радикал, водород или Glu; или R и R образуют гетероцикл; или
его энантиомеры, его метаболиты, его производные, его дейтерированные производные, его галогенированные производные, его пролекарства, фармацевтически приемлемые соли, его N-оксиды или их комбинацию.
[0055] В другом варианте осуществления соединение представляет собой соединение формулы I, где R5 представляет собой ацильный радикал, выбранный из группы, состоящей из радикалов моно-, ди- и трикарбоновых кислот.
[0056] В другом варианте осуществления соединение представляет собой соединение формулы I, где R5 представляет собой ацильный радикал, выбранный из группы, состоящей из ацетата, ацетилсалицилата, адипата, бутирата, капрата, капроата, каприлата, энантата, формиата, глутарата, изофталата, малеата, малоната, оксалата, пеларгоната, пимелата, пропионата, фталата, салицилата, себацината, сукцината, терефталата, тирозина, триптофаната и валерата.
[0057] Другой вариант осуществления представляет собой соединение формулы II,
где:
6
7
8
1-10
n
1-10
R, R и R независимо представляют собой Н, D, замещенный или незамещенный Cалкил, (галоген)Cалкил, где галоген представляет собой F, Cl или Br, а n представляет собой целое число от 1 до 12;
9
10
1-10
n
1-10
9
10
R и R независимо представляют собой Н; Салкил; (галоген)-Салкил, где галоген представляет собой F, Cl или Br, а n представляет собой целое число от 1 до 12; ОН; или R и R вместе образуют пятичленный гетероцикл, где гетероатом представляет собой О, S или N.
5
2
[0058] Другой вариант осуществления представляет собой соединение формулы III, Y представляет собой N или О, a R и R образуют гетероцикл, выбранный из таких радикалов, как морфолин, дигидрооксазин, оксазин, пиперазин, дигидропиперазин и тетрагидропиразин.
[0059] Соединения согласно данному варианту осуществления включают без ограничения следующие соединения 10-24:
[0060] Другой вариант осуществления представляет собой чистый энантиомер формулы I, выбранный из формулы Ia или Ib.
1
2
3
[0061] Другой вариант осуществления представляет собой соединение формулы I, где R, R и R представляют собой метил, при условии, что X не является этилом.
1
2
3
4
5
5
[0062] В другом варианте осуществления композиция содержит соединение формулы I, где R, R и R представляют собой метил, X представляет собой этил, R представляет собой OR, a R представляет собой сукциноильный радикал. Соединения формулы I согласно данному варианту осуществления включают SGL, SGL-E1 и SGL-E2.
1
2
3
4
[0063] В другом варианте осуществления композиция содержит соединение формулы I, где R, R и R представляют собой метил, X представляет собой этил, a R представляет собой ОН. Соединения формулы I согласно данному варианту осуществления включают M1, M1-E1 и М1-Е2.
1
2
3
[0064] В другом варианте осуществления композиция содержит соединение формулы I, где R и R вместе с азотом образуют насыщенный или ненасыщенный гетероцикл с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из N, О и S; и R представляет собой метил, X представляет собой этил, a R4 представляет собой ОН. В другом варианте осуществления гетероцикл представляет собой пятичленное кольцо. В другом варианте осуществления гетероцикл представляет собой шестичленное кольцо. В другом варианте осуществления гетероцикл является насыщенным. Другой вариант осуществления представляет собой ненасыщенный гетероцикл. В одном варианте осуществления гетероцикл имеет один гетероатом. В другом варианте осуществления гетероцикл имеет два гетероатома.
1
2
[0065] Другой вариант осуществления представляет собой соединение формулы I, где гетероцикл, образованный из R и R вместе с азотом, выбран из гетероциклов, приведенных ниже:
[0066] Один вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I, где R5 не является цитратным радикалом.
[0067] Один вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I и декстрометорфан.
3
3
3
[0068] Один вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I и DEX-H, DEX-D, DO или DO-D.
[0069] Один вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой композицию, содержащую: M1, M1-E1, М1-Е2, SGL, SGL-E1 или SGL-E2; и DEX-H3, DEX-D3, DO или DO-D3.
[0070] Другой вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I и соединение формулы II. Другой вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I и соединение формулы IIa или IIb. Другой вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I и соединение формулы IIa.
[0071] Другой вариант осуществления представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I и по меньшей мере одно соединение, выбранное из тиоридазина, перфеназина, флуфеназина, галоперидола, зуклопентиксола, рисперидона, сертиндола, нортриптилина, амитриптилина, имипрамина, флуоксетина, пароксетина, аймалина, амиодарона, амитриптилина, априндина, азеластина, целекоксиба, хлорфенирамина, хлорпромазина, дифенгидрамина, доксорубицина, флуфеназина, флувастатина, галоперидола, имипрамина, индинавира, лазопразола, левомепромазина, лопинавира, лоратадина, меквитазина, метадона, метоклопрамида, мибефрадила, моклобемида, нелфинавира, невирапина, никардипина, норфлуоксетина, перфеназина, пимозида, терфенадина, тиоридазина, циметидина, хинидина, цисаприда, циталопрама, клозапина, кокаина, десипрамина, ранитидина, рисперидона, ритонавира, саквинавира, сертралина, тербинафина, тиклопидина, трифлуперидола, йохимбина, кломипрамина, доксепина, миансерина, имипрамина, 2-хлороимипрамина, амитриптилина, амоксапина, протриптилина, тримипрамина, нортриптилина, мапротилина, фенелзина, изокарбоксазида, транилципромина, тразодона, циталопрама, сертралина, арилоксиинданамина, бенактизина, эсциталопрама, флувоксамина, венлафаксина, дезвенлафаксина, дулоксетина, миртазапина, нефазодона, селегилина, сибутрамина, милнаципрана, тезофензина, брасофензина, моклобемида, разагилина, ниаламида, ипрониазида, ипроклозида, толоксатона, бутриптилина, досулепина, дибензепина, иприндола, лофепрамина, опипрамола и дапоксетина.
[0072] Один вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I, DEX и по меньшей мере одно соединение, выбранное из тиоридазина, перфеназина, флуфеназина, галоперидола, зуклопентиксола, рисперидона, сертиндола, нортриптилина, амитриптилина, имипрамина, флуоксетина, пароксетина, аймалина, амиодарона, амитриптилина, априндина, азеластина, целекоксиба, хлорфенирамина, хлорпромазина, дифенгидрамина, доксорубицина, флуфеназина, флувастатина, галоперидола, имипрамина, индинавира, лазопразола, левомепромазина, лопинавира, лоратадина, меквитазина, метадона, метоклопрамида, мибефрадила, моклобемида, нелфинавира, невирапина, никардипина, норфлуоксетина, перфеназина, пимозида, терфенадина, тиоридазина, циметидина, хинидина, цисаприда, циталопрама, кломипрамина, клозапина, кокаина, ранитидина, рисперидона, ритонавира, саквинавира, сертралина, тербинафина, тиклопидина, трифлуперидола, йохимбина, доксепина, миансерина, имипрамина, 2-хлороимипрамина, амитриптилина, амоксапина, десипрамина, протриптилина, тримипрамина, нортриптилина, мапротилина, фенелзина, изокарбоксазида, транилципромина, тразодона, циталопрама, сертралина, арилоксиинданамина, бенактизина, эсциталопрама, флувоксамина, венлафаксина, дезвенлафаксина, дулоксетина, миртазапина, нефазодона, селегилина, сибутрамина, милнаципрана, тезофензина, брасофензина, моклобемида, разагилина, ниаламида, ипрониазида, ипроклозида, толоксатона, бутриптилина, досулепина, дибензепина, иприндола, лофепрамина, опипрамола и дапоксетина.
[0073] В представленном выше варианте осуществления по настоящему изобретению соединение формулы I представляет собой M1, M1-E1, М1-Е2, SGL, SGL-E1 или SGL-Е2.
[0074] В представленном выше варианте осуществления по настоящему изобретению соединение формулы I представляет собой M1, M1-E1, М1-Е2, SGL, SGL-E1 или SGL-E2; a DEX представляет собой DEX-H3.
[0075] В другом варианте осуществления соединение формулы I или аналоги сарпогрелата получены с использованием следующих карбоновых кислот.
[0077] Вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы I, где соединение выбрано из группы, состоящей из соединений 25-49 и 53-109 или их энантиомеров, их метаболитов, их производных, их дейтерированных производных, их пролекарств, фармацевтически приемлемых солей, их N-оксидов или их комбинации.
[0078] Вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы I, где соединение выбрано из группы, состоящей из соединений 25-49 и 53-109, и соединение формулы II или его энантиомеры, его метаболиты, его производные, его дейтерированные производные, его пролекарства, фармацевтически приемлемые соли, их N-оксидов или их комбинации.
1
2
3
[0079] Вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы I, где соединение представляет собой сарпомалат, где R, R и R представляют собой метил, X представляет собой этил, и R4 представляет собой малат; соединения 25-29 или их энантиомеры, их метаболиты, их производные, их дейтерированные производные, их пролекарства, фармацевтически приемлемые соли, их N-оксиды или их комбинацию.
1
2
3
[0080] Вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы I, где соединение представляет собой сарпометионат, где R, R и R представляют собой метил, X представляет собой этил, и R4 представляет собой метионат; соединения 30-34 или их энантиомеры, их метаболиты, их производные, их дейтерированные производные, их пролекарства, фармацевтически приемлемые соли, их N-оксиды или их комбинацию.
1
2
3
[0081] Вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы I, где соединение представляет собой сарпофталат, где R, R и R представляют собой метил, X представляет собой этил, a R4 представляет собой фталат; соединения 35-37 или их энантиомеры, их метаболиты, их производные, их дейтерированные производные, их пролекарства, фармацевтически приемлемые соли, их N-оксиды или их комбинацию.
1
2
3
[0082] Вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы I, где соединение представляет собой сарпомалонат, где R, R, и R представляют собой метил, X представляет собой этил, a R4 представляет собой малонат, соединения 38-40 или их энантиомеры, их метаболиты, их производные, их дейтерированные производные, их пролекарства, фармацевтически приемлемые соли, их N-оксиды или их комбинацию.
1
2
3
[0083] Вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы I, где соединение представляет собой сарпотирозинат, где R, R и R представляют собой метил, X представляет собой этил, a R4 представляет собой тирозинат; соединения 41-43 или их энантиомеры, их метаболиты, их производные, их дейтерированные производные, их пролекарства, фармацевтически приемлемые соли, их N-оксиды или их комбинацию.
1
2
3
[0084] Вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы I, где соединение представляет собой сарпотриптофанат, где R, R, и R представляют собой метил, X представляет собой этил, a R4 представляет собой триптофанат; соединения 44-46 или их энантиомеры, их метаболиты, их производные, их дейтерированные производные, их пролекарства, фармацевтически приемлемые соли, их N-оксиды или их комбинацию.
[0085] В одном варианте осуществления композиция представляет собой комбинацию DEX и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений 10-46, SGL, SGL-E1, SGL-E2, M1, M1-E1 и М1-Е2 или их энантиомеров, их метаболитов, их производных, их дейтерированных производных, их пролекарств, фармацевтически приемлемых солей, их N-оксидов или их комбинации.
[0086] Один вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I, где соединение представляет собой сарпогрелат, и декстрометорфан или их энантиомеры, их метаболиты, их производные, их дейтерированные производные, их пролекарства, фармацевтически приемлемые соли, их N-оксиды или их комбинацию.
[0087] Один вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I, где соединение представляет собой сарпогрелат, и декстрометорфан, где сарпогрелат и декстрометорфан образуют диастереоизомерную смесь.
[0088] Один вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I, где соединение представляет собой сарпогрелат, и декстрометорфан, где сарпогрелат и декстрометорфан образуют соль, где соль представляет собой диастереоизомерную смесь.
[0089] Один вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I, где соединение представляет собой сарпогрелат, и декстрометорфан, где сарпогрелат и декстрометорфан образуют соль, где соль представляет собой чистый диастереоизомер; их производные, их дейтерированные производные, их пролекарства, фармацевтически приемлемые соли, их N-оксиды или их комбинацию.
[0090] Один вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I, где соединение представляет собой метаболит M1 сарпогрелата, и декстрометорфан или их энантиомеры, их метаболиты, их производные, их дейтерированные производные, их пролекарства, фармацевтически приемлемые соли, их N-оксиды или их комбинацию.
[0091] Один вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой композицию, содержащую декстрометорфан и соединение формулы I, где соединение представляет собой сарпомалат, образующий соль, предусматривающую диастереоизомерную смесь или его чистый диастереоизомер; или их производные, их дейтерированные производные, их пролекарства, фармацевтически приемлемые соли, их N-оксиды или их комбинацию.
[0092] Один вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I, где соединение представляет собой сарпометионат, и декстрометорфан, образующий соль, предусматривающую диастереоизомерную смесь или его чистый диастереоизомер; или их производные, их дейтерированные производные, их пролекарства, фармацевтически приемлемые соли, их N-оксиды или их комбинацию.
[0093] Один вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I, где соединение представляет собой сарпофталат, и декстрометорфан, образующий соль, предусматривающую диастереоизомерную смесь или его чистый диастереоизомер; или их производные, их дейтерированные производные, их пролекарства, фармацевтически приемлемые соли, их N-оксиды или их комбинацию.
[0094] Один вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I, где соединение представляет собой сарпомалонат, и декстрометорфан, образующий соль, предусматривающую диастереоизомерную смесь или его чистый диастереоизомер; или их производные, их дейтерированные производные, их пролекарства, фармацевтически приемлемые соли, их N-оксиды или их комбинацию.
[0095] Один вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I, где соединение представляет собой сарпотирозинат, и декстрометорфан, образующий соль, предусматривающую диастереоизомерную смесь или его чистый диастереоизомер; или их производные, их дейтерированные производные, их пролекарства, фармацевтически приемлемые соли, их N-оксиды или их комбинацию.
[0096] Один вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I, где соединение представляет собой сарпотриптофанат, и декстрометорфан, образующий соль, предусматривающую диастереоизомерную смесь или его чистый диастереоизомер; или их производные, их дейтерированные производные, их пролекарства, фармацевтически приемлемые соли, их N-оксиды или их комбинацию.
[0097] Один вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I, где соединение представляет собой SGL, и декстрометорфана HCl, образующий соль, предусматривающую диастереоизомерную смесь или его чистый диастереоизомер; или их производные, их дейтерированные производные, их пролекарства, фармацевтически приемлемые соли, их N-оксиды или их комбинацию.
[0098] Один вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I, где соединение представляет собой SGL, и декстрометорфана HBr, образующий соль, предусматривающую диастереоизомерную смесь или его чистый диастереоизомер; или их производные, их дейтерированные производные, их пролекарства, фармацевтически приемлемые соли, их N-оксиды или их комбинацию.
[0099] Один вариантом осуществления по настоящему изобретению представляет собой композицию, содержащую соединение, выбранное из группы, состоящей из SGL, M1, SG1, SG2, SMG1, SMG2, SMG3 или их энантиомеров, их метаболитов, их производных, их дейтерированных производных, их пролекарств, фармацевтически приемлемых солей, их N-оксидов или их комбинации.
[00100] Один вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой композицию, содержащую соединение, выбранное из группы, состоящей из SGL, M1, SG1, SG2, SMG1, SMG2, SMG3 или их энантиомеров, их метаболитов, их производных, их дейтерированных производных, их пролекарств, фармацевтически приемлемых солей, их N-оксидов или их комбинации; и декстрометорфан или его энантиомеры, его метаболиты, его производные, его дейтерированные производные, его пролекарства, фармацевтически приемлемые соли, его N-оксиды или их комбинацию.
[00101] Другой вариант осуществления представляет собой соединение формулы 1, где Ra и R2 образуют пяти- или шестичленный гетероциклический фрагмент, при этом типичными соединениями являются соединения 110-145 или их энантиомеры, их метаболиты, их производные, их дейтерированные производные, их пролекарства, фармацевтически приемлемые соли, их N-оксиды или их комбинация.
[00102] Один вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой композицию, содержащую соединение, выбранное из группы, состоящей из SGL, его энантиомеров, его метаболита, M1, SG1, SG2, SMG1, SMG2, SMG3 или их энантиомеров, их метаболитов, их производных, их дейтерированных производных, их галогенированных производных, их пролекарств, фармацевтически приемлемых солей, их N-оксидов или их комбинации, и соединение формулы II или декстрометорфан, и/или соединение, выбранное из группы, состоящей из тиоридазина, перфеназина, флуфеназина, галоперидола, зуклопентиксола, рисперидона, сертиндола, нортриптилина, амитриптилина, имипрамина, флуоксетина, пароксетина, аймалина, амиодарона, амитриптилина, априндина, азеластина, целекоксиба, хлорфенирамина, хлорпромазина, дифенгидрамина, доксорубицина, флуфеназина, флувастатина, галоперидола, имипрамина, индинавира, лазопразола, левомепромазина, лопинавира, лоратадина, меквитазина, метадона, метоклопрамида, мибефрадила, моклобемида, нелфинавира, невирапина, никардипина, норфлуоксетина, перфеназина, пимозида, терфенадина, тиоридазина, циметидина, хинидина, цисаприда, циталопрама, кломипрамина, клозапина, кокаина, десипрамина, ранитидина, рисперидона, ритонавира, саквинавира, сертралина, тербинафина, тиклопидина, трифлуперидола, йохимбина, доксепина, миансерина, имипрамина, 2-хлороимипрамина, амитриптилина, амоксапина, протриптилина, тримипрамина, нортриптилина, мапротилина, фенелзина, изокарбоксазида, транилципромина, тразодона, циталопрама, сертралина, арилоксиинданамина, бенактизина, эсциталопрама, флувоксамина, венлафаксина, дезвенлафаксина, дулоксетина, миртазапина, нефазодона, селегилина, сибутрамина, милнаципрана, тезофензина, брасофензина, моклобемида, разагилина, ниаламида, ипрониазида, ипроклозида, толоксатона, бутриптилина, досулепина, дибензепина, иприндола, лофепрамина, опипрамола и дапоксетина или их энантиомеров, их метаболитов, их производных, их дейтерированных производных, их пролекарств, фармацевтически приемлемых солей, их N-оксидов или их комбинации.
[00103] В другом варианте осуществления композиция содержит соединение формулы II или DEX и соединение формулы I и/или пергексилин, флекаинид, хинидин, (R)-пропафенон, (S)-пропафенон, изониазид, (R)-флуоксетин, (S)-флуоксетин, нефазодон, пароксетин, кетоконазол, хлорохин, оксамнихин, примахин, хинин, ацетбутолол, бетаксолол, буфуралол, окспренолол, пиндолол, пропранолол, будипин, симавастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, перазин, аймалицин, коринантин, лобелии или их энантиомеры, их метаболиты, их производные, их дейтерированные производные, их пролекарства, фармацевтически приемлемые соли, их N-оксиды или их комбинацию.
1
2
[00104] В другом варианте осуществления примеры соединения формулы I, где гетероцикл образован из R и R вместе с азотом, представлены соединениями формул Ic - Is, содержащими насыщенные (показаны ниже) и ненасыщенные гетероциклы:
[00105] В другом варианте осуществления данное соединение представляет собой соединение формул Ic - Is, где 5-членный гетероцикл является ненасыщенным.
1
2
3
[00106] В другом варианте осуществления композиция содержит соединение формулы I, где R, R и R представляют собой метил, X представляет собой этил, a R4 представляет собой ОН, представленное следующими соединениями M1, М1-Е1 и М1-Е2 или их энантиомерами, их метаболитами, их производными, их дейтерированными производными, их пролекарствами, фармацевтически приемлемыми солями, их N-оксидами или их комбинацией.
1
2
3
[00107] В другом варианте осуществления композиция содержит соединение формулы I, где R, R и R представляют собой метил, X представляет собой этил, a R4 представляет собой сукциноильный радикал, представленное следующими соединениями SGL, SGL-E1 и SGL-E2 или их энантиомерами, их метаболитами, их производными, их дейтерированными производными, их пролекарствами, фармацевтически приемлемыми солями, их N-оксидами или их комбинацией.
[00108] В одном варианте осуществления композиция содержит DEX-H3, DEX-D3, DO, DO-D3, левометорфан, морфин, кодеин, тебаин, бензокаин, тропановые алкалоиды, такие как кокаин, атропин, скополамин и т.д. или их энантиомеры, их метаболиты, их производные, их дейтерированные производные, их пролекарства, фармацевтически приемлемые соли, их N-оксиды или их комбинацию.
В другом варианте осуществления композиция содержит соединение, выбранное из соединений 149-157 или их энантиомеров, их метаболитов, их производных, их дейтерированных производных, их пролекарств, фармацевтически приемлемых солей, их N-оксидов или их комбинации.
[00109] В другом варианте осуществления композиция содержит антагонист рецептора NMDA, такой как кетамин, метадон, мемантин, амантадин, декстропропоксифен, кетобемидон и декстрометорфан (Jamero et al., The Emerging Role of NMDA Antagonists in Pain Management, US Pharm. 36(5):HS4-HS8 (2011); Sang, NMDA-receptor antagonists in neuropathic pain: experimental methods to clinical trials, J Pain Symptom Manage 19 (1 Suppl) S21-5 (2000); включенные в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте). DEX представляет собой агонист рецептора σ2, антагонист N-метил-D-аспартатного (NMDA) рецептора и антагонист α3β4-никотинового рецептора. Также ингибируется захват норэпинефрина и серотонина. Некоторые нейропсихиатрические заболевания и синдромы, такие как болезнь Альцгеймера, а также поведенческие и психологические симптомы деменции включают дисрегуляцию глутаматергической, холинергической, серотонинергической и норэпинефринергической нейромедиаторных систем.
[00110] В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит SARPODEX™.
[00111] Другой вариант осуществления представляет собой средство, обладающее свойствами как антагониста рецептора 5-НТ2А, так и ингибитора CYP2D6. В другом варианте осуществления средство представляет собой соединение формулы I или SARPO. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит SARPODEX™.
[00112] Другой вариант осуществления представляет собой композицию, содержащую одно или несколько средств по настоящему изобретению, соединение формулы I, SARPO, DEX или SARPODEX™ отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами, такими как анальгетики (например, ацетаминофен), антигистаминные средства (например, хлорфенирамин), противоотечные средства (например, псевдоэфедрин) и/или отхаркивающие средства (например, гвайфенезин).
[00113] Один вариант осуществления представляет собой соединение, выбранное из соединений 10-170. Другой вариант осуществления представляет собой композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение из соединений 10-170.
[00114] Другой вариант осуществления представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений от 10 до 148 и от 158 до 170 или их энантиомеров, их метаболитов, их производных, их дейтерированных производных, их пролекарств, фармацевтически приемлемых солей, их N-оксидов или их комбинации; и соединение, выбранной из группы, состоящей из соединений от 149 до 157 или их энантиомеров, их метаболитов, их производных, их дейтерированных производных, их пролекарств, фармацевтически приемлемых солей, их N-оксидов или их комбинации.
[00115] Другой вариант осуществления представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений от 10 до 148 и от 158 до 170 или их энантиомеров, их метаболитов, их производных, их дейтерированных производных, их пролекарств, фармацевтически приемлемых солей, их N-оксидов или их комбинации; и по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений от 149 до 157 или их энантиомеров, их метаболитов, их производных, их дейтерированных производных, их пролекарств, фармацевтически приемлемых солей, их N-оксидов или их комбинации.
[00116] В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I и формулы II получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, если фармацевтически активное соединение по настоящему изобретению является основным, или соли получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, если фармацевтически активное соединение в соответствии с настоящим изобретением является кислотным. Фармацевтически приемлемые соли органических и неорганических кислот включают без ограничения соли, образованные кислотами, такими как уксусная, бензолсульфоновая, бензойная, камфорасульфоновая, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, глутаминовая, бромистоводородная, хлористоводородная, изэтионовая, молочная, малеиновая, миндальная, метансульфоновая, муциновая, азотная, памоевая, пантотеновая, фосфорная, янтарная, серная, виноградная, п-толуолсульфоновая и т.д. Соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований. Фармацевтически приемлемые нетоксичные основные соли включают без ограничения соли, полученные из всех стабильных форм неорганических оснований, в том числе алюминия, аммония, кальция, меди, железа, лития, магния, марганца, калия, натрия, цинка и т.д., и соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, в том числе соли первичных, вторичных, третичных аминов и замещенных аминов, в том числе существующих в природе замещенных аминов, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, изопропиламин, лизин, метилглюкозамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурин, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и т.д.
[00117] В другом варианте осуществления пролекарства в соответствии с настоящим изобретением представляют собой соединения 10-148 и 160-178, которые являются пролекарствами активного метаболита M1.
[00118] В другом варианте осуществления пролекарства по настоящему изобретению представляют собой соединения 149-159, которые представляют собой пролекарства декстрорфана.
[00119] Свободно-энергетическая активная ассоциация неполярных растворенных в воде веществ называется гидрофобным эффектом, который делает основной вклад в связывание лигандов с белками. Фтор может придать множество полезных свойств при включении в молекулу. Модуляция pKaH функциональных групп, проксимальных к замещению фтором, может привести к повышению проникновения через мембрану при физиологическом показателе рН. Фторированные арены являются более липофильными, чем их нефторированные аналоги, которые могут быть использованы для обеспечения преимущества в разработке лекарственных средств. Фтор иногда используют в качестве изостера водорода в медицинской химии, но ван-дер-ваальсовый радиус фтора более близок к кислороду (1,47  для фтора по сравнению с 1,52  для кислорода и 1,20  для водорода).
18
[00120] Роль фтора в создании и разработке лекарственных средств ассоциирована с его уникальными свойствами. Целесообразное введение фтора в молекулу может продуктивно влиять на конформацию, рКа, внутреннюю активность, способность к проникновению через мембраны, метаболические сигнальные пути и фармакокинетические свойства. Кроме того, F зарекомендовал себя как полезный позитронно-активный изотоп для технологии визуализации в изучении и разработке лекарственных средств. Широкий диапазон применений фтора в лекарственных средствах путем приоритетного встраивания фтора в молекулу лекарственного средства включает без ограничения позитронно-эмиссионную томографию (PET). Фторированные соединения могут быть стратегически использованы в качестве ингибиторов переходного состояния. Высокая электроотрицательность фтора способствует высокой прочности связи углерод-фтор из-за кулоновского притяжения между углеродом и фтором благодаря поляризованной ковалентной связи; при этом большая поляризация связи приводит к притягивающим взаимодействиям фрагмента C-F с донорами водородных связей, другими фторированными соединениями, полярными функциональными группами, такими как карбонилы, и гидрофобными фрагментами. (Gillis et al., Applications of Fluorine in Medicinal Chemistry, J. Med. Chem., 2015, 58 (21), pp 8315-8359). Кроме того, фторированные молекулы могут демонстрировать повышенную аффинность связывания с белками, вероятно, из-за притягивающих полярных взаимодействий. Большинство фторсодержащих соединений также проявляют повышенную метаболическую стабильность, препятствуя нежелательным путям окислительного метаболизма (Liang et al., Introduction of Fluorine and Fluorine-Containing Functional Groups, Angewandte Chemie International Edition 52, no. 32: 8214-8264 (2013); включенная посредством ссылки во всей своей полноте). Таким образом, в одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы I,
где
1-10
R1, R2 и R3 независимо представляют собой Cалкильную группу, замещенную одним, двумя или тремя галогенами, где галоген представляет собой F, Cl или Br.
Примеры производных фтора формулы I:
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к N-оксидам соединений формулы I и II. N-оксиды являются метаболитами многих третичных аминов и в большинстве случаев также являются промежуточными соединениями между третичными аминами и их N-деалкилированными аналогами. N-оксиды по настоящему изобретению синтезируют из соответствующих третичных аминов (WO 97/036893, WO 00/029397, US 7750013 В2 и WO 01/085725; включенные в данный документ посредством ссылки).
[00121] В другом варианте осуществления дейтерированные соединения формулы I включают без ограничения соединения 184-190 и их энантиомеры.
n
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где X представляет собой -(СН2)-, где n равняется 0-10, примеры которого включают без ограничения следующие:
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению представляют собой позиционные изомеры соединения 191, примеры которого включают без ограничения следующие, при этом подобные позиционные изомеры могут быть получены для соединений формулы I.
[00122] Другой вариант осуществления представляет собой соединение из группы формул Ic - Is.
[00123] Другой вариант осуществления представляет собой соединение формул Ic - Is, выбранное из следующих:
СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ
[00124] Антиоксидантные ароматические спирты, такие как эстрогены, отдают атомы водорода из своих фенольных гидроксильных групп гидроксильным радикалам или липидным пероксирадикалам, предотвращая окислительную гибель нейронов. Различные ароматические спирты могут предотвращать окислительную гибель клеток, индуцированную глутаматом в клональных гиппокампальных клетках НТ22 и в первичных кортикальных нейронах. Липофильность является энхансером нейропротективного действия, потому что, например, переход от простого фенола к 4-додецилфенолу приводит к значительному увеличению липофильности молекулы, а также к значительному повышению нейропротективной активности. 4-Додецилфенольные и 4,4'-би-фенольные производные обеспечивали высокую степень защиты от индуцированной глутаматом гибели клеток НТ22 (Moosmann et al., Neuroprotective potential of aromatic alcohols against oxidative cell death, FEBS Letters 413, 467-472 (1997), включенная посредством ссылки во всей своей полноте). Следовательно, один вариант осуществления представляет собой соединение формулы I. Другой вариант осуществления представляет собой соединение, выбранное из группы соединений 10-210.
[00125] Поведенческие и психологические симптомы деменции (BPSD), также известные как нейропсихиатрические симптомы, представляют разнородную группу некогнитивных симптомов и поведенческих симптомов, возникающих у субъектов с деменцией. BPSD являются основным компонентом синдрома деменции независимо от его подтипа. Они клинически соответствуют когнитивным симптомам, поскольку они тесно связаны со степенью функциональных и когнитивных нарушений. BPSD включает тревожное возбуждение, нарушенное двигательное поведение, беспокойство, экзальтацию, раздражительность, депрессию, апатию, расторможенность, бред, галлюцинации и изменения сна или аппетита. По оценкам BPSD затрагивает до 90% всех субъектов с деменцией на протяжении их болезни и независимо ассоциируется с неблагоприятными исходами, включая дистресс у пациентов и лиц, осуществляющих уход, длительную госпитализацию, неправильное использование лекарственных препаратов и повышение расходов на здравоохранение. Хотя эти симптомы могут присутствовать по отдельности, чаще встречаются разные психопатологические признаки одновременно у одного и того же пациента. Таким образом, категоризация BPSD в кластерах с учетом их естественного течения, прогноза и ответа на лечение может быть полезной в клинической практике.
[00126] Недавние исследования подчеркнули роль нейрохимических, нейропатологических и генетических факторов, лежащих в основе клинических проявлений BPSD. Комбинация нефармакологического и осторожного использования фармакологических вмешательств является рекомендуемым терапевтическим методом контроля BPSD. Учитывая умеренную эффективность существующих стратегий, необходимо срочно определить новые фармакологические цели и разработать новые нефармакологические подходы для улучшения неблагоприятных исходов, связанных с BPSD. BPSD широко распространены у пациентов с деменцией и связаны с дистрессом у пациентов и лиц, осуществляющих уход, повышенным риском институционализации и ускоренным прогрессированием до тяжелой деменции и летального исхода. Основные признаки деменции заключаются в постепенном возникновении множественных когнитивных нарушений (в том числе памяти и по меньшей мере одного дополнительного когнитивного домена), не возникающих исключительно во время делирия и представляющих снижение по сравнению с предыдущим уровнем функционирования. Присутствие или отсутствие клинически значимого нарушения поведения может быть закодировано, но какие-либо указания относительно диагностических критериев этих симптомов отсутствуют. Также возможно кодирование деменции (например, болезнии Альцгеймера (AD) на оси III и конкретных психических расстройства (например, нарушений настроения или психотического расстройства) на оси I с преимуществом лучшей характеристики известных клинических признаков, связанных с деменцией. Оценка нейропсихиатрических симптомом BPSD требует тщательного обследования для сбора конкретной и подробной информации об анамнезе, субъективном опыте пациента и объективном поведении (Cerejeira et al., Behavioral and psychological symptoms of dementia, Frontiers in Neurology, Volume 3, Article 73 (7 May 2012); DSM-TV-TR: numerical listing of codes and diagnoses; ICD-10-CM Official Guidelines for Coding and Reporting, FY 2018 (October 1, 2017 - September 30, 2018); Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia (BPSD) Educational Pack, the International Psychogeriatric Association (IPA) (2002); включенные посредством ссылки во всей своей полноте).
[00127] Нефармакологические вмешательства рекомендуются в качестве терапии первой линии, но многие пациенты не отвечают на них, в результате чего часто требуется фармакотерапия. В настоящее время имеющиеся на рынке терапевтические средства против деменции оставляют много возможностей для усовершенствования, когда речь идет о лечении BPSD, но также и других некогнитивных проблемных областей. В условиях длительного отсутствия изменяющей течение заболевания терапии это становится все более важным, поскольку такие симптомы, как враждебность, агрессия, блуждание, сексуально недопустимое поведение или недержание, создают серьезные проблемы для лиц, обеспечивающих уход, и семей, и часто являются фактором для (дорогостоящего) размещения в доме инвалидов. Назначение («типичных или атипичных») нейролептиков для облегчения ухода и обслуживания является стандартной практикой. При всех деменциях снижение судорожного порога является еще одним нечастым, но крайне нежелательным возможным побочным эффектом нейролептиков. Были обоснованы связи между хроническим диабетическим метаболическим состоянием, метаболическим синдромом, а также риском и возникновением патофизиологии AD (Goldwaser et al., Breakdown of the Cerebrovasculature and Blood-Brain Barrier: A Mechanistic Link between Diabetes Mellitus and Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis 54(2):445-56 (2016 Aug 1); включена посредством ссылки во всей своей полноте).
[00128] В нескольких крупных сериях патологоанатомических исследований более трети всех субъектов, у которых клинически диагностировали типичную AD, имели признаки цереброваскулярного заболевания (Grandal Leiros et al., Prevalence and concordance between the clinical and the post-mortem diagnosis of dementia in a psychogeriatric clinic, Neurologia S0213-4853(16)30070-6 (2016); включенная посредством ссылки во всей своей полноте). Поэтому с клинической точки зрения желательно решить проблему когнитивного нарушения путем оптимизации латентного диабетического метаболического состояния или довольно часто встречающегося диабета 2 типа у пожилых субъектов, поскольку гликемический контроль влияет на тяжесть когнитивного ухудшения (Zilliox et al., Diabetes and Cognitive Impairment. Curr Diab Rep 16 (9):87 (2016); включенная посредством ссылки во всей своей полноте). Таким образом, вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой способ лечения нуждающегося в этом пациента, предусматривающий введение композиции, содержащей одно или несколько средств по настоящему изобретению, для лечения BPSD. Из-за специфической противодиабетической активности сарпогрелата вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой способ лечения когнитивных симптомов и прогрессирования заболевания при AD, BPSD AD и когнитивном и некогнитивном нарушении преимущественно сосудистого происхождения (мультиинфарктная деменция, сосудистая деменция, сосудистое когнитивное нарушение), предусматривающий введение нуждающемуся в этом пациенту композиции, содержащей одно или несколько средств в соответствии с настоящим изобретением.
[00129] Приблизительно 10 миллионов человек во всем мире имеют болезнь Паркинсона. Болезнь Паркинсона представляет собой синуклеопатию, приводящую к прогрессивной нейродегенерации, отмеченной двигательной дисфункцией и немоторными симптомами, включая психоз. У более 50% пациентов с болезнью Паркинсона в какой-то момент возникает психоз. Психозом страдают до 75% пациентов с деменцией при болезни Паркинсона, и симптомы в этой группе труднее поддаются лечению. Такой психоз выражается прежде всего в виде галлюцинаций и бредовых идей, которые могут вызвать сильный дистресс у пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними. Эти эпизоды представляют собой серьезную проблему для лечения и ухода, увеличивают вероятность помещения в дома инвалидов и связаны с повышенной смертностью. Руководства по лучшему лечению обеспечивают рассмотрение на начальном этапе сопутствующих заболеваний и снижение дофаминергической терапии. Однако этих подходов часто недостаточно, и существует несколько других вариантов терапии. Антипсихотические средства могут вызывать глубокий антагонизм дофамина D2, ухудшать паркинсонизм и/или плохо переноситься. Таким образом, вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой способ лечения нуждающегося в этом пациента, предусматривающий введение композиции, содержащей одно или несколько средств по настоящему изобретению, обладающих высокой аффинностью к сайтам, ассоциированным с сигма-лигандами, и низкой аффинностью к фенциклидиновому (РСР) каналу N-метил-D-аспартатного (NMDA) рецептора, для лечения поведенческих и психологических симптомов болезни Паркинсона.
[00130] Наркотическая и алкогольная зависимости является серьезной проблемой общественного здравоохранения. По оценкам, от 26,4 до 36 миллионов человек во всем мире злоупотребляют опиоидами (UNODC, World Drug Report 2012), при этом примерно 2,1 миллиона человек в Соединенных Штатах Америки страдают расстройствами, вызванными употреблением психоактивных веществ, связанными с рецептурными опиоидными анальгетиками в 2012 году, и по оценкам 467000 человек склонны к употреблению героина (Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Results from the 2012 National Survey on Drug Use and Health: Summary of National Findings, NSDUH Series H-46, HHS Publication No. (SMA) 13-4795, Rockville, MD: Substance Abuse and Mental Health Services Administration, 2013; включенная посредством ссылки во всей своей полноте). Последствия этого злоупотребления были губительными и продолжают расти. Например, число случайных смертей от передозировки обезболивающих средств в Соединенных Штатах Америки возросло более чем в четыре раза с 1999 года. Появляется все больше свидетельств того, что в Соединенных Штатах Америки наблюдается растущее число фактов, свидетельствующих о взаимосвязи между ростом злоупотребления опиоидными анальгетиками в немедицинских целях и злоупотребления героином (Pradip et al., Associations of Nonmedical Pain Reliever Use and Initiation of Heroin Use in the US, Center for Behavioral Health Statistics and Quality Data Review, SAMHSA (2013); включенная посредством ссылки во всей своей полноте). В настоящее время усилия по сокращению потребления опиоидных препаратов часто приводят к ограниченным результатам из-за высокой частоты рецидивов и мучительных субъективных симптомов. Толерантность к опиоидам, зависимость и наркозависимость - все это проявления изменений мозга, вызванных хроническим злоупотреблением опиоидами. Борьба опиоидного наркомана за выздоровление в значительной степени является борьбой за преодоление последствий этих изменений. Нарушения мозга, возникающие в результате хронического употребления спирта и наркотиков, таких как героин, оксикодон и другие наркотики, являющиеся производными морфина, представляют собой основные причины опиоидной зависимости (необходимости продолжать принимать наркотики, чтобы избежать синдрома отмены) и наркозависимости (интенсивного влечения к наркотикам и компульсивного употребления).
[00131] Нарушения, которые вызывают зависимость, хорошо понятные науке, по-видимому, исчезают после детоксикации, через несколько суток или недель после прекращения употребления опиоидов. Однако нарушения, вызывающие зависимость, носят более широкий, сложный и продолжительный характер. Они могут включать взаимодействие воздействия окружающей среды, например стресса, социального контекста изначального употребления опиатов и психологической обусловленности, а также генетической предрасположенности в виде путей головного мозга, которые были нарушенными уже до принятия первой дозы опиоида. Такие нарушения могут вызвать пристрастие, которое приводит к рецидиву через месяцы или годы после того, как индивидуум больше не является зависимым от опиоидов. Несмотря на доступность таких лекарств, как налтрексон, их эффективность ограничена, и их часто необходимо использовать в сочетании с соответствующими психосоциальными средствами лечения (Kosten et al., The Neurobiology of Opioid Dependence: Implications for Treatment, Sci Pract Perspect 1(1): 13-20 (2002 July), включенная посредством ссылки во всей своей полноте).
[00132] Декстрометорфан вызывает РСР-подобные стимулирующие эффекты у крыс и частичную замену РСР у обезьян. Декстрорфан вызывал полную замену РСР и у крыс, и у обезьян. Как декстрометорфан, так и декстрорфан вызывали самостоятельное введение у макак-резусов, обученных ранее самостоятельному введению РСР (Nicholson et al., Evaluation of the reinforcing and discriminative stimulus properties of the low-affinity N-methyl-D-aspartate channel blocker memantine. Behav Pharmacol 9(3):231-43 (1998), включенная посредством ссылки во всей своей полноте).
[00133] Декстрометорфан может изменить самостоятельное применение некоторых наркотических средств, таких как морфин, кокаин и метамфетамин. Он ослабляет предпочтение в тесте «предпочтение места», подкрепляемом метамфетамином, и поведенческую сенсибилизацию, но оказывает двухфазное влияние на самостоятельное введение кокаина, локомоторные эффекты и предпочтение в тесте «предпочтение места», подкрепляемом психоактивным веществом (Shin et al., Neuropsychotoxicity of abused drugs: potential of dextromethorphan and novel neuroprotective analogs of dextromethorphan with improved safety profiles in terms of abuse and neuroprotective effects. J Pharmacol Sci 106(1):22-7 (2008), включена посредством ссылки во всей своей полноте). Таким образом, вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой способ лечения нуждающегося в этом пациента, предусматривающий введение композиции, содержащей одно или несколько средств по настоящему изобретению, обладающих высокой аффинностью к сайтам, ассоциированным с сигма-лигандами, и низкой аффинностью к фенциклидиновому (РСР) каналу N-метил-D-аспартатного (NMDA) рецептора, для лечения злоупотребления лекарственными средствами и наркотической зависимости.
[00134] Депрессия в настоящее время занимает четвертое место среди основных причин инвалидности во всем мире после инфекций нижних дыхательных путей, перинатальных состояний и ВИЧ/СПИД. Семнадцать процентов людей будут страдать от депрессии в течение своей жизни; но что еще хуже, люди, которые уже страдают от острых или хронических заболеваний, еще более склонны к депрессии, при этом частота возникновения депрессии составляет от 30% до 50% у пациентов в зависимости от конкретного медицинского состояния. По оценкам к 2020 году униполярная глубокая депрессия займет второе место в мире как источник утраченных лет жизни с поправкой на нетрудоспособность (DALY). В Соединенных Штатах Америки депрессия является вторым по величине источником инвалидности (DALY) среди женщин, а лица, не реагирующие на антидепрессанты, являются одними из наиболее интенсивных потребителей ресурсов здравоохранения. Несмотря на явное снижение качества жизни и снижение продуктивности, связанные с депрессией, зачастую ее редко диагностируют и неадекватно лечат. Депрессия связана с пониженной функцией моноаминов. Селективные ингибиторы обратного захвата 5-НТ (SSRI), а также селективные ингибиторы обратного захвата 5-НТ и NE (SNRI) в настоящее время являются вариантами лечения первой линии для большого депрессивного расстройства (MDD). Моноаминергические механизмы могут быть улучшены путем целенаправленного воздействия на моноаминергические рецепторы и дополнительные транспортеры с помощью комбинированных лекарственных средств и ингибиторов обратного захвата тройного действия или путем добавления атипичных антипсихотических средств для лечения SSRI или SNRI.
[00135] На рецепторы глутамата можно целенаправленно воздействовать путем внутривенных вливаний антагониста рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) - кетамина. Одновременная модуляция нескольких нейромедиаторных и нейромодуляторных систем, таких как холинергическая передача и передача с помощью гамма-аминомасляной кислоты (GABA), нейрональная пластичность, стресс/гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (HPA) ось, система подкрепления и нейровоспаление, может быть достигнута с помощью способов терапии и лечения, предусматривающих введение средства, которое модулирует несколько нейромедиаторных и нейромодуляторных систем. Следовательно, один вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой способ лечения нуждающегося в этом пациента, предусматривающий введение композиции, содержащей средство, которое модулирует несколько нейромедиаторных и нейромодуляторных систем. В другом варианте осуществления способ лечения нуждающегося в этом пациента предусматривает введение композиции, содержащей одно или несколько средств по настоящему изобретению, которые модулируют несколько нейромедиаторных и нейромодуляторных систем.
[00136] Более десяти лет назад было подсчитано, что суммарные затраты на биполярное расстройство (BP), также известное как маниакально-депрессивное заболевание, достигали 45 миллиардов долларов в год. Большая часть этих затрат приходится на косвенные расходы, связанные с уменьшением функциональных возможностей и потерей работы. Пациенты с BP имеют более высокие показатели использования ресурсов здравоохранения по сравнению с населением в целом и по сравнению с пациентами с другими типами психиатрических состояний. Сопутствующая патология усугубляет тяжелое бремя, которое BP накладывает на общество. BP часто возникает вместе с другими психическими расстройствами, особенно с тревожными расстройствами и злоупотреблением психоактивными веществами. Кроме того, BP связывали со множеством общих медицинских состояний, которые еще больше усложняют ведение больных с психическим расстройством (Hirschfeld, Bipolar Disorder - Costs and Comorbidity. Am J Manag Care, 11: S85-S90 (2005); включенная посредством ссылки во всей своей полноте). BP представляет собой расстройство головного мозга, которое вызывает нетипичные изменения настроения, энергии, уровнях активности и способности выполнять повседневные задачи. BP характеризуется нарушением настроения, импульсивностью, агрессивным поведением и межличностными проблемами. BP является рецидивирующим и зачастую хроническим психиатрическим заболеванием, связанным с функциональным ухудшением, повышенным уровнем самоубийств и использованием систем охраны психического здоровья. BP обычно недооценивают, и до 40% пациентам с BP исходно ставят неправильный диагноз, что приводит к увеличению риска самоубийств, мании и хронических психосоциальных страданий. При правильной постановке диагноза успешное лечение возможно для <50% диагностированных пациентов, и 10-15% пациентов в конечном итоге умирают в результате самоубийства (NIMH 2002).
[00137] Существует четыре основных типа BP: биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа, циклотимическое расстройство и другие уточненные и неуточненные биполярные и сопутствующие расстройства. Все BP включают выраженные изменения настроения, энергии и уровней активности. Эти настроения варьируются в зависимости от периодов чрезвычайно повышенного, приподнятого и возбужденного поведения (известного как маниакальные эпизоды) до периодов сильной грусти, подавленности или безнадежности (известных как депрессивные эпизоды). Менее серьезные маниакальные периоды известны как эпизоды гипомании. Биполярное расстройство I типа определяется маниакальными эпизодами, которые длятся по меньшей мере 7 суток, или маниакальными симптомами, которые настолько серьезные, что человек нуждается в немедленной госпитализации. Обычно также случаются депрессивные эпизоды, которые обычно длятся не менее 2 недель. Возможны также эпизоды депрессии со смешанными признаками (с депрессией и маниакальными симптомами одновременно). Биполярное расстройство II типа определяется паттерном депрессивных эпизодов и гипоманиакальных эпизодов, но не полномасштабными маниакальными эпизодами, описанными выше. Циклотимическое расстройство (также называемое циклотимией) определяется многочисленными периодами гипоманиакальных симптомов, а также многочисленными периодами депрессивных симптомов, продолжающимися не менее двух лет (1 год у детей и подростков). Тем не менее, симптомы не соответствуют диагностическим требованиям для гипоманиакального эпизода и депрессивного эпизода. Другие уточненные и неуточненные биполярные и сопутствующие расстройства определяются симптомами BP, которые не соответствуют трем категориям, перечисленным выше (Bipolar Disorder, Mental Health Information, National Institute of Mental Health (April 2016), включенная посредством ссылки во всей своей полноте). Хотя фармакологические руководства по лечению хорошо известны, лечение BP остается далеко не идеальным. У большинства индивидуумов все еще наблюдаются эпизоды прорыва или значительные остаточные симптомы при приеме лекарств. Кроме того, функциональные дефициты часто сохраняются даже тогда, у пациента достигают ремиссии (NIMH 2002, включенная посредством ссылки во всей своей полноте). Поскольку многие пациенты с BP остаются симптоматическими, даже несмотря на то, что они полностью соблюдают свои схемы приема лекарств, необходимость более глубокого понимания патогенеза этого заболевания из исследований фармакологических механизмов действия лекарств при биполярных расстройствах становится все более актуальной. Общие нейропротективные эффекты стабилизаторов настроения играют роль в дисфункции клеток головного мозга при BP, и эта дисфункция может в конечном итоге привести к потере нейронов. Объемная нейровизуализация, с помощью которой в настоящее время все в большей степени оценивают потенциальное участие различных структур головного мозга в регуляции настроения, может применяться для проверки нейроанатомических моделей расстройств настроения. Визуальные исследования показали, что BP сопровождается сохраняющейся атрофией нейронов. Например, РЕТ-изображения мозгового кровотока и скорости метаболизма глюкозы, относящиеся к активности головного мозга, выявляли сниженную активность в субгенуальной префронтальной коре во время биполярной депрессии. Это снижение активности, по меньшей мере частично, объясняли соответствующим уменьшением объема коры, так же, как и магнитно-резонансная томография, демонстрирующая средний объем серого вещества. При BP также отмечаются аномалии третьего желудочка, лобной доли, мозжечка и, предположительно, височной доли. Следовательно, вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой способ лечения нуждающегося в этом пациента, предусматривающий введение композиции, содержащей одно или несколько средств по настоящему изобретению, которые модулируют одну или несколько нейромедиаторных и нейромодуляторных систем, при этом пациент страдает симптомами BP.
[00138] Опухоли головного мозга формируются за счет аномальных разрастаний и могут возникать в разных участках головного мозга. Доброкачественные (нераковые) опухоли могут расти и давить на близлежащие участки головного мозга, но редко распространяться в другие ткани. Злокачественные (раковые) опухоли могут быстро расти и распространяться в другие ткани головного мозга. Опухоль, которая врастает в участок головного мозга или давит на нее, может препятствовать нормальному функционированию этой части головного мозга, независимо от того, является ли опухоль доброкачественной или злокачественной, и впоследствии потребует лечения. Наиболее распространенный тип опухоли головного мозга возникает не из самой ткани головного мозга, а из метастазов от экстракраниальных форм рака, таких как рак легкого и рак молочной железы. Опухоли головного мозга включают нейрофиброматоз 1 или 2 типа, болезнь фон Гиппеля-Линдау, туберозный склероз, синдром Ли-Фраумени, синдром Турко 1 и 2 типа, синдром Клайнфельтера и синдром невоидной базально-клеточной карциномы. Нейробластома представляет собой рак, обнаруживаемый в развивающихся нервных клетках, обычно у детей в возрасте до 10 лет. Почти 90% случаев диагностируют в возрасте до 5 лет. Различные факторы могут влиять на тип нейробластомы у ребенка и ее прогноз.
[00139] Специальное лечение неврологического рака основано на нескольких факторах, в том числе общее состояние здоровья пациента и анамнез; тип, местоположение и размер опухоли; степень состояния и другие индивидуальные факторы. Как правило, лечение пациентов с раком головного или спинного мозга включает хирургическое вмешательство, химиотерапию, лучевую терапию и/или стероиды для лечения и предотвращения отека, особенно в головном мозге; противосудорожные лекарственные препараты для лечения и предотвращения судорог, связанных с повышением внутричерепного давления; размещение шунта (чтобы помочь отвести лишнюю жидкость в головном мозге); люмбальную пункцию/поясничный прокол (для измерения давления в спинном мозге и головном мозге); трансплантацию костного мозга; реабилитацию (восстановление утраченных двигательных навыков и мышечной силы) и/или антибиотики (для лечения и предупреждения инфекций). Химиотерапия представляет собой применение противоопухолевых лекарственных средств для лечения рака. В большинстве случаев химиотерапия воздействует на способность раковой клетки расти или размножаться. Эти лекарственные средства могут быть введены в вену или через рот в виде таблетки.
[00140] Насчитывали приблизительно 45 миллионов случаев нарушений головного мозга в Великобритании с затратами 134 миллиарда в год. Наиболее распространенными были головные боли, тревожные расстройства, нарушения сна, нарушения настроения и соматоформные нарушения. Тем не менее, пятью наиболее затратными нарушениями (миллион евро) стали: деменция: 22164 евро; психотические нарушения: 16717 евро; расстройства настроения: 19238 евро; зависимость: 11719 евро; тревожные расстройства: 11687 евро. Помимо психоза эти пять нарушений относятся к числу тех, у которых наиболее низкие прямые медицинские расходы на одного субъекта (<3000 евро). Примерная разбивка затрат представляла собой: 50% косвенных затрат, 25% прямых немедицинских и 25% прямых затрат на здравоохранение (Feinberg et al., The size, burden and cost of disorders of the brain in the UK, J Psychopharmacol. 27(9): 761-770 (2013 September), включенная посредством ссылки во всей своей полноте). Согласно прогнозам в 2010 году число выживших среди больных раком составило 13,8 миллиона, а в 2020 году число выживших среди больных раком составит 18,1 миллиона, при этом сопутствующие затраты на лечение рака составили соответственно 124,57 и 157,77 миллиарда долларов США в 2010 году. Суммарные затраты в 2020 году прогнозируемо составят 173 миллиарда долларов (Mariotto et al., Projections of the Cost of Cancer Care in the United States: 2010-2020, J Natl Cancer Inst. 103(2): 117-128 (2011 Jan 19), включенная посредством ссылки во всей своей полноте). Заболевания головного мозга представляют значительное социальное и экономическое бремя в Европе. При ежегодных затратах в 800 миллиардов евро и приблизительно 179 миллионах людей, пораженных в 2010 году, заболевания головного мозга являются неоспоримой чрезвычайной ситуацией и серьезной проблемой для нейробиологов (DiLuca, The Cost of Brain Diseases: A Burden or a Challenge? Neuron 82(6): 1205-8 (2014), включенная посредством ссылки во всей своей полноте).
[00141] В исследовании глобального бремени измеряется бремя в «годах жизни с поправкой на нетрудоспособность» (DALY), что является способом количественной оценки показателя разрыва между текущим и идеальным состоянием здоровья. DALY объединяет годы жизни, утраченные в результате более ранней, чем ожидалось, смерти, а также годы здоровой жизни, утраченные в результате нетрудоспособности, взвешенные по степени тяжести нетрудоспособности. Один DALY эквивалентен одному потерянному году здоровой жизни, например, смерть на год раньше, чем ожидаемая продолжительность жизни в результате заболевания или травмы, или жизнь в течение двух лет при 50-процентной нетрудоспособности. В 2010 году на психические и поведенческие нарушения приходилось 183912000 DALY во всем мире или 2669 из каждых 100000 DALY, неврологические нарушения составили 73814100 DALY во всем мире или 1071 из каждых 100000 DALY. Хотя DALY напрямую не переводятся в денежные затраты, другие методы могут дать нам представление о затратах на эти нарушения.
[00142] Общие затраты на психические расстройства в мире в 2010 году оценивали в 2,5 триллиона долларов США, а в 2030 году прогнозируемый рост составит более 6 триллионов долларов США. В Европе затраты на все нарушения головного мозга в 2010 году оценивали в 798 миллиардов евро. В Америке неврологические заболевания и психические нарушения обходятся США в более чем 760 миллиардов долларов в год (Global Burden of Neurological and Mental Disorders, 10 November 2014; World Health Organization: Neurological Disorders: Public Health Challenges. (2006) Institute for Health Metrics and Evaluation; World Health Organization: The global burden of disease: 2004 update (2004); World Economic Forum. The Global Economic Burden of Non-communicable Diseases (2011); Olesen et al., The economic cost of brain disorders in Europe. European Journal of Neurology. 19: 155-162 (2012); Brain Facts: A Primer on the Brain and Nervous System. Society for Neuroscience (2012); The Numbers Count: Mental Disorders in America. National Institute of Mental Health (2010), включенные посредством ссылки во всей своей полноте). Мультиформная глиобластома является наиболее распространенной злокачественной первичной опухолью головного мозга у взрослых, по оценкам в Соединенных Штатах Америки ее частота составляет 4,43 на 100000 человеко-лет, а медианный возраст на момент постановки диагноза составляет 64 года. Симптомы часто включают головные боли; тошноту и рвоту; а также прогрессирующее ухудшение памяти, личностные или неврологические расстройства. Лечение остается проблемой, и несмотря на одобрение множества новых средств терапии в последнее десятилетие выживаемость не улучшилась. Суммарные расходы на эту группу пациентов оценивали в 6364 долларов США в месяц (GBD 2010 Results by Cause 1990-2010; The Global Burden of Disease: Generating Evidence, Guiding Policy, 2013 Institute for Health Metrics and Evaluation; включенная посредством ссылки во всей своей полноте).
[00143] Нарушения головного мозга могут представлять собой бомбу замедленного действия в мировой экономике из-за их огромных социальных издержек, которые будут расти вместе со старением населения. Предполагаются, что в одной только Европе расходы выльются в огромную сумму в приблизительно 798 миллиардов евро в год. Ежегодно более трети всего населения ЕС страдает психическими расстройствами. Истинный размер «расстройств головного мозга», в том числе нейрологических расстройств, даже значительно больше. Нарушения головного мозга являются крупнейшей причиной бремени заболеваемости в ЕС, измеренного с помощью DALY.
[00144] Нейрологические расстройства, которые привели к 92 миллионам DALY в 2005 году, по прогнозам возрастут до 103 миллионов в 2030 году (примерно на 12% больше). При этом согласно прогнозам с 2005 по 2030 год болезнь Альцгеймера и другие деменции продемонстрируют увеличение на 66% (Neurological disorders: public health challenges, Chapter 2. global burden of neurological disorders estimates and projections, pp 27-39).
[00145]
[00146] Таким образом, вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой способ лечения нуждающегося в этом пациента, предусматривающий введение композиции, содержащей одно или несколько средств по настоящему изобретению, обладающих высокой аффинностью к сайтам, ассоциированным с сигма-лигандами, и низкой аффинностью к фенциклидиновому (РСР) каналу N-метил-D-аспартатного (NMDA) рецептора, для лечения поведенческих и психологических симптомов болезни деменции.
[00147] Декстрометорфан связывается с высокой аффинностью с сайтами, ассоциированными с сигма-лигандами, и с низкой аффинностью с фенциклидиновым (РСР) каналом N-метил-D-аспартатного (NMDA) рецептора, образуя пентаметрические или тетраметрические комплексы субъединицы NR1 и одной или нескольких их четырех субъединиц NR2 (NR2A-2D). После перорального введения декстрометорфан быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте с пиковыми уровнями в сыворотке крови, достигаемыми в пределах 2-2,5 часа. Декстрометорфан абсорбируется из кровотока и проникает через гематоэнцефалический барьер в спинномозговую жидкость на приблизительно 33-80% (Hollander et al., High-dose dextromethorphan in amyotrophic lateral sclerosis: phase I safety and pharmacokinetic studies. Ann Neurol 36(6):920-4 (1994), включенная посредством ссылки во всей своей полноте). Активность декстрометорфана длиться в течение приблизительно 5-6 часов с периодом полужизни в плазме 2-4 часа (Pender, et al., Toxicity with dextromethorphan-containing preparations: a literature review and report of two additional cases. Pediatr Emerg Care 7(3): 163-5 (1991), включенная посредством ссылки во всей своей полноте). Таким образом, вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой способ лечения нуждающегося в этом пациента, предусматривающий введение композиции, содержащей одно или несколько средств по настоящему изобретению, обладающих высокой аффинностью к сайтам, ассоциированным с сигма-лигандами, и низкой аффинностью к фенциклидиновому (РСР) каналу N-метил-D-аспартатного (NMDA) рецептора, для лечения поведенческих и психологических симптомов деменции, при этом у пациента имеются поведенческие и психологические симптомы деменции, и при этом средство представляет собой соединение формулы II.
[00148] Цитохром Р450 из семейства изоферментов 2D6 инактивирует декстрометорфан. Декстрометорфан выводится почками в неизмененном виде или в виде деметилированного метаболита. У приблизительно 5-10% европеоидов отсутствует CYP2D6, который необходим для деметилирования декстрометорфана в декстрорфан. Это может привести к острым токсическим уровням декстрометорфана при введении «мегадоз» (в 5-10 раз превышающих рекомендуемые дозы) (Motassim et al., Direct determination of dextromethorphan and its three metabolites in urine by high-performance liquid chromatography using a precolumn switching system for sample clean-up, J Chromatogr 422:340-5 (1987)). Декстрорфан, основной метаболит, является фармакологически активным с периодом полужизни в приблизительно 3,5-6 часов и является высокоактивным антагонистом NMDA (Church et al., Dextromethorphan and phencyclidine receptor ligands: differential effects on K(+)- and NMDA-evoked increases in cytosolic free Ca2+ concentration. Neurosci Lett 124(2):232-4 (1991), включенная посредством ссылки во всей своей полноте). Декстрометорфан быстро метаболизируется в печени и О-деметилируется с образованием активного метаболита декстрорфана, а затем N-деметилируется и частично конъюгирует с глюкуроновой кислотой и сульфатными ионами (Woodworm et al., The polymorphic metabolism of dextromethorphan. J Clin Pharmacol 27(2): 139-43 (1987), включенная посредством ссылки во всей своей полноте). Декстрометорфан является предпочтительным антагонистом рецептора NMDA, содержащего NR1/NR2A (Avenet et al., Antagonist properties of eliprodil and other NMDA receptor antagonists at rat NR1A/NR2A and NR1A/NR2B receptors expressed in Xenopus oocytes. Neurosci Lett 223(2): 133-6 (1997), включенная посредством ссылки во всей своей полноте), тогда как его активный метаболит декстрорфан не связывается и связывается с низкой аффинностью с сайтами, ассоциированными с сигма-лигандами, а также с высокой аффинностью с РСР-сайтом (Taylor et al., Pharmacology of dextromethorphan: Relevance to dextromethorphan/quinidine (Nuedexta) clinical use. Pharmacol Ther. 164:170-82 (2016 August); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Таким образом, вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой способ лечения нуждающегося в пациента, предусматривающий введение композиции, содержащей одно или несколько средств по настоящему изобретению, обладающих высокой аффинностью к сайтам, ассоциированным с сигма-лигандами, и низкой аффинностью к фенциклидиновому (РСР) каналу N-метил-D-аспартатного (NMDA) рецептора, для лечения поведенческих и психологических симптомов деменции, и при этом у пациента имеются поведенческие и психологические симптомы деменции, и при этом композиция содержит соединение формулы II, эффективное в лечении поведенческих и психологических симптомов деменции, и ингибитор CYP2D6 для предупреждения быстрого метаболизма соединения формулы II.
[00149] Другой вариант осуществления представляет собой способ лечения поведенческих и психологических симптомов деменции у нуждающегося в этом пациента, предусматривающий стадию введения фармацевтической композиции, содержащей DEX и одно или несколько средств, выбранных из группы, содержащей антагонист рецептора 5-НТ2А, обратный агонист рецептора 5-НТ2А и ингибитор CYP2D6. В другом варианте осуществления средством представляет собой средство, обладающее свойствами и антагониста рецептора 5-НТ2А, и ингибитора CYP2D6. В другом варианте осуществления средство представляет собой средство, обладающее свойствами и обратного агониста рецептора 5-НТ2А, и ингибитора CYP2D6. В другом варианте осуществления средство представляет собой соединение формулы I.
[00150] Другой вариант осуществления представляет собой способ лечения нуждающегося в этом пациента, предусматривающий стадию введения фармацевтической композиции, содержащей DEX и одно или несколько средств, выбранных из группы, содержащей антагонист рецептора 5-НТ2А, обратный агонист рецептора 5-НТ2А и ингибитор CYP2D6. В другом варианте осуществления средством представляет собой средство, обладающее свойствами и антагониста рецептора 5-НТ2А, и ингибитора CYP2D6.
[00151] Декстрорфан (DO) представляет собой вещество, наиболее известное своими психоактивными эффектами, которые, вероятно, возникают в результате блокады рецепторов NMDA. DO характеризуется существенно более высокой аффинностью в отношении рецепторов NMDA по сравнению с DEX. Нежелательные психоактивные эффекты DEX связывали с его метаболизмом до DO (Taylor, et al., Pharmacology of dextromethorphan: Relevance to dextromethorphan/quinidine (Nuedexta) clinical use. Pharmacol Ther. 164:170-82 (2016 August); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Таким образом, другой вариант осуществления представляет собой способ снижения нежелательных эффектов DEX в ходе лечения нуждающегося в этом пациента, предусматривающий стадию введения фармацевтической композиции, содержащей DEX и одно или несколько средств, выбранных из группы, включающей антагонист рецептора 5-НТ2А, обратный агонист рецептора 5-НТ2А и ингибитор CYP2D6. В другом варианте осуществления средство представляет собой средство, обладающее свойствами и антагониста рецептора 5-НТ2А, и ингибитора CYP2D6. В другом варианте осуществления средство представляет собой средство, обладающее свойствами и обратного агониста рецептора 5-НТ2А, и ингибитора CYP2D6. В другом варианте осуществления средство представляет собой соединение формулы I или SARPO.
[00152] Психологические симптомы деменции включают дисрегуляцию глутаматергической, холинергической, серотонинергической и норэпинефринергической нейромедиаторных систем. Поэтому один вариант осуществления представляет собой способ лечения поведенческих и психологических симптомов деменции. Другой вариант осуществления представляет собой лечение с помощью соединения формулы I или SARPO, и соединения формулы II или DEX или SARPODEX™ для улучшения нарушений EEG, поведения, когнитивной функции и уменьшения судорог, а также для улучшения нарушений дыхания, двигательных способностей, плотности кости и дисфункции GI. Другой вариант осуществления представляет собой лечение с помощью одного или нескольких средств по настоящему изобретению, соединением формулы I или SARPO, DEX или SARPODEX™ в лечении других заболеваний и состояний, в том числе расстройство в виде непроизвольного выражения эмоции (IEED) или аффективной лабильности (РВА), нейродегенеративных заболеваний, нейропатической боли и повреждений головного мозга.
[00153] Декстрометорфан метаболизируется в активные метаболиты в печени, начиная с О- и N-деметилирования с образованием первичных метаболитов DO, а 3-метокси-морфинан далее подвергается N- и О-деметилированию, соответственно, до 3-гидрокси-морфинана. Основным метаболическим катализатором является фермент 2D6 цитохрома Р450 (CYP2D6), который отвечает за реакции О-деметилирования декстрометорфана и 3-метоксиморфинана. N-деметилирование декстрометорфана и DO катализируется ферментами родственного семейства CYP3A. Конъюгаты DO и 3-гидроксиморфинана могут быть выявлены в плазме крови человека и в моче в течение нескольких часов после его приема. DO представляет собой вещество, наиболее известное своими психоактивными эффектами. Таким образом, другой вариант осуществления представляет собой способ лечения нуждающегося в этом пациента, предусматривающий введение декстрометорфана, DO, 3 -гидроксиморфинана, или 3-метокси-морфинана или их комбинации.
[00154] SGL представляет собой обратный агонист рецептора 5-НТ2А и ингибитор CYP2D6. SGL ингибирует ответы на 5-НТ, опосредованные рецепторами 5-НТ2А, такие как агрегация тромбоцитов, вазоконстрикция и пролиферация гладких мышц сосудов. Было показано, что SGL обладает такой же аффинностью, как и ритансерин, в отношении рецепторов 5-НТ2А (Nishio et al., Binding affinity of sarpogrelate to 5-HT2A receptor ligand recognition sites in rat renal cortical and mesangial cells in culture. Gen Pharmacol 33: 51-57 (1999 March-April); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Блокирование рецепторов 5-НТ2А может ингибировать тромбообразование, подавляет агрегацию тромбоцитов и ингибирует пролиферацию клеток гладких мышц сосудов (Pertz et al., In-vitro pharmacology of sarpogrelate and the enantiomers of its major metabolite: 5-HT2A receptor specificity, stereoselectivity and modulation of ritanserin-induced depression of 5-HT contractions in rat tail artery. J Pharm Pharmacol. 47(4):310-6 (1995 April); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Таким образом, один вариант осуществления представляет собой способ лечения нуждающегося в этом пациента, предусматривающий введение композиции, содержащей соединение формулы I или SARPO.
[00155] In vitro: основной метаболит (R,S)-M-1 блокировал 5-НТ на рецепторах 5-НТ2А. По имеющимся сведениям, стереохимическая конфигурация M1 не играет ключевую роль в связывании с рецептором 5-НТ2А (Pertz et al., In-vitro pharmacology of sarpogrelate and the enantiomers of its major metabolite: 5-HT2A receptor specificity, stereoselectivity and modulation of ritanserin-induced depression of 5-HT contractions in rat tail artery. J Pharm Pharmacol. 47(4):310-6 (1995 April); включена посредством ссылки во всей своей полноте).
[00156] In vivo: пациентов с PAD делили на две группы. Одну группу лечили с использованием 100 мг соединения формулы I или SARPO, перорально, 3 раза в сутки в течение 12 недель (n=10), а другая группа оставалась на традиционной терапии в качестве контрольной группы (n=11). Определение кровотока в предплечье (FBF) и кровотока в ноге (LBF) как ответ на реактивную гиперемию (RH) и подъязычное введение нитроглицерина (NTG) измеряли с помощью тензометрической плетизмографии. Через двенадцать недель после его введения реакции FBF и LBF при RH демонстрировали существенное увеличение с 13,2 6 1,7 до 18,1 6 2,2 мл/минута на каждые 100 мл ткани (Р 0,01) и от 8,2 6 0,9 до 14,2 6 2,1 мл/минута на каждые 100 мл ткани (Р 0,05) соответственно. Усиление реакций FBF и LBF, индуцированное соединением формулы I или SARPO, на RH сохранялось в течение 24 недель. В контрольной группе в какой-либо момент времени наблюдения изменений не наблюдали. Изменения в FBF и LBF после подъязычного NTG были подобными на протяжении периодов последующего наблюдения в этих двух группах. Эти результаты подтверждают, что длительное пероральное введение соединения формулы I или SARPO улучшает сосудистую функцию у пациентов с PAD (Miyazaki et al., Sarpogrelate hydrochloride, a selective 5-HT2A antagonist, improves vascular function in patients with peripheral arterial disease. J Cardiovasc Pharmacol. 49(4):221-7 (2007 April); включена посредством ссылки во всей своей полноте).
[00157] Способ лечения заболевания или расстройства у нуждающегося в этом субъекта предусматривает введение композиции по настоящему изобретению, при этом способ представляет собой симптоматическое и изменяющее течение заболевания лечение, где заболевание или нарушение представляет собой нейродегенеративное заболевание, повреждение головного мозга и его последствия, органический мозговой синдром, хроническую травматическую энцефалопатию, хроническую или некупируемую боль, офтальмологические признаки, связанные с ретинопатией, тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, депрессию, сахарный диабет, периферическую нейропатию с нейропатической болью или без нее, болезнь Бюргера, болезнь Рейно, ишемическую болезнь сердца, стенокардию, атеросклероз, мультиинфарктную деменцию, сосудистое когнитивное нарушение, сосудистую деменцию, болезнь Бинсвангера, нефропатию, болезнь Альцгеймера (AD), агрессию при AD, апатию при AD, болезнь Паркинсона, сосудистое когнитивное нарушение (VCI), сосудистую деменцию (VaD), деменцию с тельцами Леви (DLB), лобно-височную лобарную дегенерацию (FTLD), поведенческий вариант лобно-височной деменции (bvFTD), тревожные расстройства, фобии, генерализованное тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, паническое расстройство, агорафобию, обсессивно-компульсивное расстройство и посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD), манию, маниакально-депрессивное заболевание, гипоманию, однополярную депрессию, депрессию, стрессовые расстройства, соматоформные нарушения, расстройства личности, психоз, шизофрению, бредовое расстройство, шизоаффективное расстройство, шизотипию, агрессию, агрессию, возбуждение, апатию и агрессию, апатию, враждебность, агрессию, блуждание, неадекватное половое поведение или недержание при AD, головные боли, нарушения сна, аффективные расстройства, соматоформные нарушения, биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа, циклотимическое расстройство, а также другие уточненные и неуточненные биполярные и сопутствующие расстройства, злоупотребление лекарственными средствами и зависимость, диабетический и метаболический синдром, нейрофиброматоз 1 или 2 типа, болезнь Гиппеля-Линдау, туберозный склероз, синдром Ли-Фраумени, синдром Турко 1 и 2 типа, синдром Клайнфельтера, синдром невоидной базально-клеточной карциномы и нейробластому.
[00158] Другой вариант осуществления представляет собой способ лечения, где пациент страдает от заболевания или расстройства, включающего заболевание периферических артерий (например, Raynaud's Disease, and claudicatio intermittens, Norgen et al. Sarpogrelate, a 5-HT2A receptor antagonist in intermittent claudication. A Phase II European study. Vascular Medicine 11: 75-83 (2006)), легочную гипертензию (Saini et al., Therapeutic Potentials of Sarpogrelate in Cardiovascular Disease. Cardiovascular Drug Reviews 22: 27-54 (2004); включена посредством ссылки), стенокардию (Kinugawa et al., Effectiveness of a novel serotonin blocker, sarpogrelate, for patients with angina pectoris. Am Heart J 144(2):E1 (2002); включена посредством ссылки) и/или сахарный диабет (Pietraszek et al., The effect of MCI-9042 on serotonin-induced platelet aggregation in type 2 diabetes mellitus. Thromb Res 70(2): 131-8 (1993); Ogawa et al., Reduced Albuminuria with Sarpogrelate Is Accompanied by a Decrease in Monocyte Chemoattractant Protein-1 Levels in Type 2 Diabetes. Clin J Am Soc Nephrol 3: 362-368 (2008); включена посредством ссылки). В другом варианте осуществления способ лечения пациента после коронарного стентирования, предусматривающий соединение формулы I или SARPO, является применимым при рестенозе (Doggrell SA. Sarpogrelate: cardiovascular and renal clinical potential. Expert Opinion Invest Drugs 13: 865-874 (2004); включена посредством ссылки во всей своей полноте).
[00159] DO представляет собой вещество, наиболее известное своими психоактивными эффектами, которые, вероятно, возникают в результате блокады рецепторов NMDA. DO характеризуется существенно более высокой аффинностью в отношении рецепторов NMDA по сравнению с DEX. Нежелательные психоактивные эффекты DEX связывали с его метаболизмом до DO (Taylor, et al., Pharmacology of dextromethorphan: Relevance to dextromethorphan/quinidine (Nuedexta) clinical use. Pharmacol Ther. 164:170-82 (2016 August); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Таким образом, другой вариант осуществления представляет собой способ снижения нежелательных эффектов DEX в ходе лечения нуждающегося в этом пациента, предусматривающий стадию введения фармацевтической композиции, содержащей DEX и одно или несколько средств, выбранных из группы, содержащей антагонист рецептора 5-НТ2А, обратный агонист рецептора 5-НТ2А и ингибитор CYP2D6. В другом варианте осуществления средство представляет собой средство, обладающее свойствами и антагониста рецептора 5-НТ2А, и ингибитора CYP2D6. В другом варианте осуществления средство представляет собой средство, обладающее свойствами и обратного агониста рецептора 5-НТ2А, и ингибитора CYP2D6. В другом варианте осуществления средство представляет собой соединение формулы I или SARPO.
[00160] Другой вариант осуществления представляет собой композицию, содержащую (6)-1-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]-фенокси}-3-(диметиламино)-2-пропанол (М-1)), антагонист/обратный агонист рецептора 5-НТ2А и ингибитор CYP2D6.
[00161] Другой вариант осуществления представляет собой композицию, содержащую один или несколько энантиомеров SGL, M1, SG1, SG2, SMG1, SMG2, SMG3 или их комбинацию.
[00162] Генетически полиморфный цитохром CYP2D6 принимал участие в метаболизме многих антипсихотических средств, в том числе тиоридазина, перфеназина, хлорпромазина, флуфеназина, галоперидола, зуклопентиксола, рисперидона и сертиндола (Michalets, Update: clinically significant cytochrome P-450 drug interactions. Pharmacotherapy 18(1):84-112 (1998), включена посредством ссылки во всей своей полноте). Этот фермент также важен в метаболизме других лекарственных средств, которые обычно назначают пациентам с психиатрическими расстройствами, например, трициклических антидепрессантов (нортриптилина, десипрамина, амитриптилина, имипрамина и кломипрамина) и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, в том числе флуоксетина и пароксетина (Taylor, Cytochromes and psychotropic drug interactions. Br J Psychiatry 168(5):529-32 (1996); Sproule et al., Selective serotonin reuptake inhibitors and CNS drug interactions. A critical review of the evidence. Clin Pharmacokinet 33(6): 454-71 (1997); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Предполагается, что лекарственные средства, которые ингибируют эти ферменты, вызывают повышение концентрации в плазме крови совместно вводимых антипсихотических лекарственных средств (Michalets, Update: clinically significant cytochrome P-450 drug interactions. Pharmacotherapy 18(1):84-112 (1998); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Это повышение может, в свою очередь, привести к развитию или усугублению вызванных антипсихотическими средствами побочных эффектов, включая кардиотоксичность, антихолинергические побочные эффекты или ортостатическую гипотензию (Ereshefsky, Pharmacokinetics and drug interactions: update for new antipsychotics. J Clin Psychiatry 57 (Suppl 11): 12-25 (1996); включена посредством ссылки во всей своей полноте).
50
[00163] Ряд антипсихотических лекарственных средств ингибирует катализируемое CYP2D6 О-деметилирование DEX по сравнению с другими реакциями, катализируемыми изоформой CYP. Среди протестированных антипсихотических лекарственных средств тиоридазин и перфеназин были наиболее мощными ингибиторами и снижали скорость образования DO до 26,5 и 19,7% от контрольной активности при 10 мкМ и до 11,4 и 10,7% от контрольной активности при 25 мкМ соответственно. Ингибиторную эффективность этих лекарственных средств в отношении О-деметилирования DEX сравнивали с ингибиторным эффектом 10-25 мкМ хинидина. Оцениваемые средние значения IC50 для тиоридазина и перфеназина составляли соответственно 2,7±0,5 и 1,5±0,3 мкМ. IC50 хинидина, высокоактивного ингибитора CYP2D6 составлял 0,52±0,2 мкМ в данных условиях. IC50 хлорпромазина, флуфеназина и галоперидола составляли соответственно 9,7, 16,3 и 14,4 мкМ. Цис-тиотиксен, клозапин и рисперидон демонстрировали более слабое ингибирование, чем другие тестируемые лекарственные средства, со средними значениями IC, составившими соответственно 136,6, 92,2 и 39,1 мкМ (Shin et al., Effect Of Antipsychotic Drugs on Human Liver Cytochrome P-450 (CYP) Isoforms in Vitro: Preferential Inhibition of CYP2D6, Drug Metab Dispos 27 (9): 1078-84 (1999); включена посредством ссылки во всей своей полноте).
[00164] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит один или несколько ингибиторов CYP2D6, таких как без ограничения аймалин, амиодарон, амитриптилин, априндин, азеластин, целекоксиб, хлорфенирамин, хлорпромазин, дифенгидрамин, доксорубицин, флуоксетин, флуфеназин, флувастатин, флувоксамин, галоперидол, имипрамин, индинавир, лазопразол, левомепромазин, лопинавир, лоратадин, меквитазин, метадон, метоклопрамид, мибефрадил, моклобемид, нелфинавир, невирапин, никардипин, норфлуоксетин, пароксетин, перфеназин, пимозид, терфенадин, тиоридазин, циметидин, хинидин, цисаприд, циталопрам, кломипрамин, клозапин, кокаин, десипрамин, ранитидин, рисперидон, ритонавир, саквинавир, сертралин, тербинафин, тиклопидин, трифлуперидол, венлафаксин и йохимбин.
[00165] В одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой комбинацию антагониста рецептора 5НТ2А и ингибитора CYP2D6, обеспечивающую терапевтическое преимущество, заключающееся в одновременном антагонизме к рецептору 5НТ2А и ингибировании 2D6. В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой комбинацию обратного агониста рецептора 5НТ2А и ингибитора CYP2D6, обеспечивающую терапевтическое преимущество, заключающееся в одновременном обратном агонизме к рецептору 5НТ2А и ингибировании 2D6. Соединение формулы I или SARPO обеспечивает уникальное терапевтическое преимущество за счет сочетания и ингибирования CYP2D6, и обратного агонизма к рецептору 5НТ2А для улучшения интенсивности терапевтического ответа на DEX. Таким образом, средства по настоящему изобретению предупреждают потенциальные риски для здоровья, ассоциированные с сопутствующим применением противоаритмического лекарственного средства хинидина с DEX. Таким образом, один вариант осуществления представляет собой композицию, содержащую SARPODEX™.
[00166] Некоторые варианты осуществления включают способ снижения количества доз и/или суммарной суточной дозы декстрометорфана, его метаболита, производного или пролекарства (DEX), которые могут быть введены при одновременном повышении эффективности и обеспечении переносимости и безопасности, предусматривающий пероральное введение эффективного количества одного или нескольких средств по настоящему изобретению, соединения формулы I или SARPO, соединения формулы II или DEX или SARPODEX™.
[00167] Некоторые варианты осуществления включают способ уменьшения неблагоприятного явления, ассоциированного с лечением с помощью DEX, предусматривающий совместное введение одного или нескольких средств по настоящему изобретению, соединения формулы I или SARPO нуждающемуся в этом субъекту, где субъект подвергается риску возникновения нежелательного явления в результате лечения с помощью DEX или соединения формулы П.
[00168] Некоторые варианты осуществления включают способ снижения уровней DO в плазме крови, предусматривающий совместное введение соединения формулы I или SARPO субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX, где соединение формулы I или SARPO вводят в первые сутки по меньшей мере двухсуточного периода лечения с помощью DEX, где снижение уровня DO в плазме крови происходит в первые сутки, когда соединение формулы I или SARPO и DEX вводят совместно, по сравнению с тем же количеством DEX, вводимым без одного или нескольких средств по настоящему изобретению, предусматривающих соединение формулы I или SARPO.
[00169] Другой вариант осуществления представляет собой способ снижения уровней DO в плазме крови, предусматривающий совместное введение соединения формулы I или SARPO и DEX на протяжении по меньшей мере восьми последовательных суток субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX, где на восьмые сутки уровень DO в плазме крови становится ниже уровня DO в плазме крови, который мог быть достигнут путем введения такого же количества DEX, вводимого без соединения формулы I или SARPO на протяжении восьми последовательных суток.
[00170] Другой вариант осуществления представляет собой способ применения антагонистов рецептора 5-НТ2А, таких как соединение формулы I или SARPO, для улучшения терапевтических свойств DEX, например, в лечении нейрологических расстройств. Соединение формулы I, независимо от стереохимии, может быть эффективным в ингибировании или снижении метаболизма DEX у некоторых субъектов, что достигается за счет совместного введения соединения формулы I.
[00171] Другой вариант осуществления представляет собой способ лечения нейрологического расстройства, предусматривающий введение нуждающемуся в этом субъекту антагониста рецептора 5-НТ2А и DEX, где субъект является быстрым метаболизатором DEX.
[00172] Другой вариант осуществления представляет собой способ лечения нейрологического расстройства, предусматривающий введение нуждающемуся в этом субъекту обратного агониста, антагониста рецептора 5-НТ2А и DEX, где субъект является быстрым метаболизатором DEX.
[00173] Другой вариант осуществления представляет собой способ повышения уровней DEX в плазме крови у субъекта, нуждающегося в лечении с помощью DEX, где субъект является быстрым метаболизатором DEX, предусматривающий совместное введение субъекту соединения формулы I или SARPO с DEX.
[00174] Другой вариант осуществления представляет собой способ ингибирования метаболизма DEX, предусматривающий введение субъекту соединения формулы I, или соединения формулы I, или SARPO, где субъект является быстрым метаболизатором DEX и где DEX присутствует в организме субъекта одновременно с соединением формулы I или SARPO.
[00175] Другой вариант осуществления представляет собой способ увеличения времени метаболической жизни DEX, предусматривающий введение соединения формулы I субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX, где субъект является быстрым метаболизатором DEX и где DEX присутствует в организме субъекта одновременно с соединением формулы I или SARPO.
[00176] Другой вариантом осуществления представляет собой способ корригирования экстенсивного метаболизма DEX, предусматривающий введение соединения формулы I нуждающемуся в этом субъекту.
[00177] Другой вариант осуществления представляет собой способ улучшения противокашлевых свойств DEX, предусматривающий введение соединения формулы I в сочетании с введением DEX субъекту, нуждающемуся в лечении кашля.
[00178] Другой вариант осуществления представляет собой способ лечения кашля, предусматривающий введение комбинации соединения формулы I и формулы II нуждающемуся в этом субъекту.
[00179] Другой вариант осуществления представляет собой способ лечения нейрологического расстройства, предусматривающий введение нуждающемуся в этом субъекту соединения формулы I или SARPO и DEX, где соединение формулы I или SARPO и DEX вводят по меньшей мере один раз в сутки в течение по меньшей мере восьми суток.
[00180] Другой вариант осуществления представляет собой способ лечения нейрологического расстройства, предусматривающий введение нуждающемуся в этом субъекту от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 600 мг/сутки, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 300 мг/сутки, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 400 мг/сутки, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 500 мг/сутки, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 600 мг/сутки, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки, от приблизительно 50 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки, от приблизительно 100 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки, от приблизительно 150 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки, от приблизительно 150 мг/сутки до приблизительно 5000 мг/сутки, от приблизительно 150 мг/сутки до приблизительно 300 мг/сутки или от приблизительно 150 мг/сутки до приблизительно 100 мг/сутки или необходимого количества соединения формулы I или SARPO и от приблизительно 0,1 мг/сутки до приблизительно 1 мг/сутки, от приблизительно 0,5 мг/сутки до приблизительно 15 мг/сутки, от приблизительно 15 мг/сутки до приблизительно 60 мг/сутки, от приблизительно 15 мг/сутки до приблизительно 120 мг/сутки, от приблизительно 0,1 мг/сутки до приблизительно 200 мг/сутки или необходимого количества DEX.
[00181] Другой вариант осуществления представляет собой способ повышения уровней DEX в плазме крови у субъекта, нуждающегося в лечении с помощью DEX, где субъект является быстрым метаболизатором DEX, предусматривающий совместное введение субъекту соединения формулы I или SARPO с DEX.
[00182] Другой вариант осуществления представляет собой способ ингибирования метаболизма DEX, предусматривающий введение соединения формулы I или SARPO субъекту, где субъект является быстрым метаболизатором DEX и где DEX присутствует в организме субъекта одновременно с соединением формулы I или SARPO.
[00183] Другой вариант осуществления представляет собой способ увеличения времени метаболической жизни DEX, предусматривающий введение соединения формулы I или SARPO субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX, где субъект является быстрым метаболизатором DEX, и где DEX присутствует в организме субъекта одновременно с соединением формулы I или SARPO.
[00184] Другой вариант осуществления представляет собой способ повышения уровней DEX в плазме крови, предусматривающий совместное введение соединения формулы I или SARPO и DEX субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX, где соединение формулы I или SARPO вводят в первые сутки по меньшей мере двухсуточного совместного введения соединения формулы I или SARPO с DEX, где повышение уровня DEX в плазме крови происходит в первые сутки, когда соединение формулы I или SARPO и DEX вводят совместно, по сравнению с тем же количеством DEX, вводимым без соединения формулы I или SARPO.
[00185] Другой вариант осуществления представляет собой способ повышения уровней DEX в плазме крови, предусматривающий совместное введение соединения формулы I или SARPO и DEX на протяжении по меньшей мере пяти последовательных суток субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX, где на пятые сутки уровень DEX в плазме становится выше уровня DEX в плазме, который мог быть достигнут путем введения такого же количества DEX, вводимого без соединения формулы I или SARPO, на протяжении пяти последовательных суток.
[00186] Другой вариант осуществления представляет собой способ повышения уровней DEX в плазме крови, предусматривающий совместное введение соединения формулы I или SARPO и DEX на протяжении по меньшей мере шести последовательных суток субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX, где на шестые сутки уровень DEX в плазме становится выше уровня DEX в плазме, который мог быть достигнут путем введения такого же количества DEX, вводимого без соединения формулы I или SARPO, на протяжении шести последовательных суток.
[00187] Другой вариант осуществления представляет собой способ снижения остаточного эффекта DEX, предусматривающий совместное введение соединения формулы I или SARPO с DEX субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX, где уровень DEX в плазме крови достигается через 12 часов после совместного введения соединения формулы I или SARPO с DEX, который по меньшей мере вдвое превышает уровень в плазме крови, который может достигаться за счет введения такого же количества DEX без соединения формулы I или SARPO.
[00188] Другой вариант осуществления представляет собой способ снижения остаточного эффекта DEX, предусматривающий совместное введение соединения формулы I или SARPO с DEX субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX, где уровень DEX в плазме крови достигается через 12 часов после совместного введения соединения формулы I или SARPO с DEX, который по меньшей мере вдвое превышает уровень в плазме крови, который может достигаться за счет введения такого же количества DEX без соединения формулы I или SARPO.
[00189] Другой вариант осуществления представляет собой способ снижения остаточного эффекта DEX, предусматривающий совместное введение соединения формулы I или SARPO с DEX субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX, где уровень DEX в плазме крови достигается через 12 часов после совместного введения соединения формулы I или SARPO с DEX, который по меньшей мере вдвое превышает уровень в плазме крови, который может достигаться за счет введения такого же количества DEX без соединения формулы I или SARPO.
[00190] Другой вариант осуществления представляет собой способ уменьшения неблагоприятного явления или других нежелательных последствий, таких как зависимость, злоупотребление, физическая или психологическая зависимость, ассоциированных с лечением с помощью DEX, предусматривающий совместное введение соединения формулы I или SARPO и DEX субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX, где субъект подвергается риску возникновения неблагоприятного явления в результате лечения с помощью DEX.
[00191] Другой вариант осуществления представляет собой способ уменьшения неблагоприятного явления, ассоциированного с лечением соединением формулы I или SARPO, предусматривающий совместное введение DEX и соединения формулы I или SARPO субъекту, нуждающемуся в лечении соединением формулы I или SARPO, где субъект подвергается риску возникновения неблагоприятного явления в результате лечения соединением формулы I или SARPO.
[00192] Другой вариант осуществления представляет собой способ улучшения противокашлевых свойств DEX, предусматривающий введение соединения формулы I или SARPO в сочетании с введением DEX субъекту, нуждающемуся в лечении кашля.
[00193] Другой вариант осуществления представляет собой способ лечения кашля, предусматривающий введение нуждающемуся в этом субъекту комбинации соединения формулы I или SARPO и DEX.
[00194] Другой вариант осуществления представляет собой способ лечения нейрологического нарушения, предусматривающий введение нуждающемуся в этом субъекту соединения формулы I или SARPO и DEX, где соединение формулы I или SARPO и DEX вводят по меньшей мере один раз в сутки в течение по меньшей мере 8 суток.
[00195] Другой вариант осуществления представляет собой способ лечения нейрологического расстройства, предусматривающий введение нуждающемуся в этом субъекту композиции, содержащей DEX, SARPODEX™, или соединение формулы I, или SARPO, где DEX, SARPODEX™, или соединение формулы I, или SARPO вводят по меньшей мере один раз в сутки на протяжении по меньшей мере 8 суток.
[00196] Другой вариант осуществления представляет собой способ лечения нейрологического расстройства, предусматривающий введение нуждающемуся в этом субъекту композиции, содержащей DEX, SARPODEX™, или соединение формулы I, или SARPO, где соединение формулы I или SARPO и DEX вводят по меньшей мере один раз в сутки на протяжении по меньшей мере 8 суток.
[00197] Другой вариант осуществления представляет собой систему пероральной доставки с замедленным высвобождением для DEX, содержащую композицию, содержащую DEX, SARPODEX™, соединение формулы I или SARPO и водорастворимую среду-носитель. Система пероральной доставки с замедленным высвобождением представляет собой комплекс лекарственное средство-смола для получения различных комплексов лекарственное средство-смола, подлежащих объединению в суспензии, или при этом одно или несколько лекарственных средств обеспечивают в виде комплексов лекарственное средство-смола и одно или несколько лекарственных средств растворяют в жидком носителе. Другой вариант осуществления представляет собой фармацевтическую суспензию замедленного высвобождения для перорального введения, содержащую частицы ионообменной смолы, покрытые соединением формулы I или SARPO и суспендированные в жидком носителе, содержащем соединение формулы II или DEX. Другой вариант осуществления представляет собой фармацевтическую суспензию замедленного высвобождения для перорального введения, содержащую частицы ионообменной смолы, покрытые соединением формулы II или DEX и суспендированные в жидком носителе, содержащем соединение формулы I или SARPO (Savjani et al., Drug Solubility: Importance and Enhancement Techniques, International Scholarly Research Network ISRN Pharmaceutics Volume 2012, Article ID 195727, 10 pages; US 2780355 A; US 4999189 A; US 5128142 А; включенные посредством ссылки во всей своей полноте).
[00198] Другой вариант осуществления представляет собой состав с контролируемым высвобождением, содержащий адсорбат смеси 1 части по весу фармацевтически применимого активного ингредиента, представляющего собой соединение формулы I или SARPO и/или соединение формулы II, или DEX, или SARPODEX™, и от 0,1 до 100 частей по весу неактивного вещества, адсорбированного на сшитом полимере при соотношении 1 часть по весу смеси и 0,5-200 частей по весу сшитого полимера, при этом указанное неактивное вещество выбрано для модификации растворимости активного лекарственного средства из сшитого полимера in vivo при условии, что активный ингредиент не является дигидропиридином, если неактивное вещество представляет собой поливинилпирролидон со средней молекулярной массой в диапазоне от 15000 до 50000, а сшитый полимер представляет собой сшитый поливинилпирролидон. В другом варианте осуществления соотношение полимера и активного лекарственного средства составляет приблизительно 3:1, приблизительно 4:1, приблизительно 5:1, приблизительно 6:1, приблизительно 7:1, приблизительно 8:1, приблизительно 9:1 или приблизительно 10:1. Примеры средств, вызывающих набухание, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают сшитый поливинилпирролидон, сшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкрахмалгликолят и им подобные. Средство, вызывающее набухание, может присутствовать в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 50%, предпочтительно от приблизительно 10% до приблизительно 30% и более предпочтительно от приблизительно 10% до приблизительно 20% по весу от общего веса композиции. Фармацевтическая композиция дополнительно содержит средство, придающее вязкость, такое как ксантановая камедь, трагакантовая камедь, камедь карайи, гуаровая камедь, акациевая камедь и т.д. Кроме того, фармацевтическая композиция может содержать гелеобразующий полимер, такой как водорастворимая соль полиуроновых кислот, таких как маннуроновая кислота, гулуроновая кислота, альгиновая кислота и т.д., при этом соли образуются с металлом, таким как натрий или калий, или его аммониевую соль в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 20% по весу от общего веса композиции. Кроме того, фармацевтическая композиция также может содержать гидрофильный водорастворимый полимер, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, полиакриловая кислота или сшитая полиакриловая кислота (US 5128142 A; US 6261601 B1; US 4777033; US 5651985, включенные посредством ссылки во всей своей полноте).
[00199] Другой вариант осуществления представляет собой способ снижения количества доз DEX, которые могут быть введены без потери эффективности, предусматривающий пероральное введение эффективного количества композиции, содержащей DEX, SARPODEX™, или соединение формулы I, или SARPO, субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX.
[00200] Другой вариант осуществления представляет собой фармацевтическую композицию, лекарственную форму или лекарственный препарат, содержащие терапевтически эффективное количество DEX, терапевтически эффективное количество соединения формулы I или SARPO и фармацевтически приемлемое вспомогательное средство.
[00201] В одном аспекте представлен способ увеличения времени метаболической жизни DEX, предусматривающий введение антагониста рецептора 5-НТ2А субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX, где антагонист рецептора 5-НТ2А представляет собой ингибитор фермента CYP2D6 и где DEX присутствует в организме субъекта одновременно с ингибитором CYP2D6. В другом варианте осуществления композиция содержит DEX, SARPODEX™, или соединение формулы I, или SARPO.
[00202] В другом аспекте представлен способ предупреждения неблагоприятных явлений, ассоциированных с лечением с помощью DEX, предусматривающий совместное введение антагониста рецептора 5-НТ2А, например, соединения формулы I или SARPO, субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX, где субъект подвергается риску возникновения неблагоприятного явления в результате лечения с помощью DEX.
[00203] В другом аспекте представлен способ применения антагонистов рецептора 5НТ2А, таких как соединение формулы I или SARPO, для улучшения терапевтических свойств DEX при лечении нейрологических расстройств.
[00204] В другом аспекте представлен способ лечения расстройства или заболевания, предусматривающий введение нуждающемуся в этом субъекту композиции, содержащей антагонист рецептора 5НТ2А и DEX. В другом варианте осуществления композиция содержит DEX, SARPODEX™, или соединение формулы I, или SARPO.
[00205] В другом аспекте представлен способ выбора антагониста рецептора 5-НТ2А для применения в комбинации с DEX у нуждающегося в этом субъекта.
[00206] В другом варианте осуществления антагонисты рецептора NMDA снижают физические аспекты выраженности морфиновой зависимости, что измерено по налоксон-блокированному признаку отмены (Popik et al., Inhibition of reinforcing effects of morphine and motivational aspects of naloxone-precipitated opioid withdrawal by N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, memantine. J. Pharmacol. Exp. Ther. 280: 854-865 (1997); Popik et al., Inhibition of reinforcing effects of morphine and naloxone-precipitated opioid withdrawal by novel glycine site and uncompetitive NMDA receptor antagonists. Neuropharmacology. 37: 1033-1042 (1998); US 8785472 B2; US 20060167032 A1; включены посредством ссылки во всей своей полноте) и может ослаблять не только физические, но также аффективные и мотивационные компоненты абстинентных состояний, а также пристрастие (Cornish et al., A randomized, double-blind, placebo-controlled safety study of high-dose dextromethorphan in methadone-maintained male inpatients. Drug & Alcohol Dependence. 67(2): 777-53(2002); включена посредством ссылки во всей своей полноте). За счет снижения симптомов отмены такие лекарства должны быть полезны для пациентов в фазе неотложной детоксикации при лечении опиоидной зависимости (Cornish et al., A randomized, double-blind, placebo-controlled safety study of high-dose dextromethorphan in methadone-maintained male inpatients. Drug & Alcohol Dependence. 67(2): 177-83 (2002); включена посредством ссылки во всей своей полноте).
[00207] Таким образом, вариант осуществления представляет собой способ лечения субъект, нуждающегося в лечении расстройств или заболеваний, ассоциированных с зависимостью и злоупотреблением психоактивными веществами, предусматривающий введение DEX, SARPODEX™, или соединения формулы I, или SARPO.
[00208] В другом варианте осуществления антагонисты NMDA подавляют самостоятельное введение морфина и подавляют и развитие, и выраженность предпочтения в тесте «предпочтение месте», подкрепляемом морфином (Popik et al., Inhibition of reinforcing effects of morphine and naloxone-precipitated opioid withdrawal by novel glycine site and uncompetitive NMDA receptor antagonists. Neuropharmacology. 37: 1033-1042 (1998); Kim et al., Inhibition by MK-801 of morphine-induced conditioned place preference and postsynaptic dopamine receptor supersensitivity in mice. Pharmacol. Biochem. Behav. 55: 11-17 (1996); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Таким образом, DEX предупреждает развитие и выраженность эффектов, предпочтением мест введения психоактивных лекарственных средств.
[00209] Хроническое воздействие морфина приводит к ряду биохимических адаптации системы глутаматергических рецепторов в лимбической системе (Fitzgerald et al., Drugs of abuse and stress increase the expression of GluR1 and NMDAR1 glutamate receptor subunits in the rat ventral tegmental area: common adaptations among cross-sensitizing agents. J. Neurosci. 16: 274-282 (1996); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Возбуждающие аминокислоты участвуют в опосредовании многих нейрохимических и поведенческих эффектов, возникающих в результате хронического воздействия лекарственных средств при злоупотреблении ими, некоторые из которых можно предотвратить или вызвать их регресс с использованием глутаматергических антагонистов (Inturrisi, Preclinical evidence for a role of glutamatergic systems in opioid tolerance and dependence. Semin. Neurosci. 9: 110-119 (1997); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Непрерывное самостоятельное введение вызывающих зависимость лекарственных средств, в том числе опиоидов, приводит к сверхстимуляции дофамина в центрах подкрепления в головном мозге и к повышенному выделению возбуждающих аминокислот, в том числе глутамата, что приводит к развитию толерантности и зависимости, которые могут блокироваться антагонистами глутамата (Herman et al., Clinical medication development for opiate addiction: focus on nonopioids and opioid antagonists for the amelioration of opiate withdrawal symptoms and relapse prevention. Semin. Neurosci. 9: 158-172 (1997); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Таким образом, один вариант осуществления представляет собой способ лечения субъекта, нуждающегося в лечении расстройств или заболеваний, ассоциированных с зависимостью от психоактивных веществ и со злоупотреблением ими, являющимися результатом опиоидной толерантности и зависимости, путем облегчения симптомов отмены опиатов и предупреждения рецидивов, предусматривающий введение DEX, SARPODEX™, или соединения формулы I, или SARPO.
[00210] DEX обеспечивает нейропротекцию дофаминовым нейронам в некоторых моделях животных болезни Паркинсона на основе воспаления (Li et al., Protective effect of dextromethorphan against endotoxic shock in mice. Biochemical Pharmacology. 69(2): 233-40 (2005); Liu et al., Dextromethorphan protects dopaminergic neurons against inflammation-mediated degeneration through inhibition of microglial activation. Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics. 305(1):212-8 (2003); Zhang et al., 3-hydroxymorphinan is neurotrophic to dopaminergic neurons and is also neuroprotective against LPS-induced neurotoxicity. FASEB Journal. 19(3): 395-7 (2005); включены посредством ссылки во всей своей полноте). 1-10 мкМ DEX защищали дофаминовые нейроны от индуцированного липополисахаридом (LPS) снижения захвата дофамина в первичных смешанных культурах клеток, полученных из нейроглии среднего мозга крысы. Морфологически в культурах, обработанных LPS, помимо уменьшения числа дофаминовых нейронов, количество дендритов у оставшихся дофаминовых нейронов были значительно меньше, чем в контролях. В культурах, предварительно обработанных DEX (10 мкМ) перед стимуляцией LPS, дофаминовые нейроны были значительно более многочисленными, а дендриты менее пораженными. Значительную степень нейропротекции отмечали в культурах с добавлением DEX в течение 60 минут после добавления LPS. Таким образом, DEX в значительной степени защищает моноаминовые нейроны не только до, но и после обработки (Zhang et al., 3-hydroxymorphinan is neurotrophic to dopaminergic neurons and is also neuroprotective against LPS-induced neurotoxicity. FASEB Journal. 19(3): 395-7 (2005); включены посредством ссылки во всей своей полноте). Исследования на животных с использованием и LPS, и МРТР моделей PD также демонстрируют сильный защитный эффект DEX (Zhang et al., 3-hydroxymorphinan is neurotrophic to dopaminergic neurons and is also neuroprotective against LPS-induced neurotoxicity. FASEB Journal. 19(3): 395-7 (2005); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Таким образом, один вариант осуществления представляет собой способ лечения субъекта, нуждающегося в лечении болезни Паркинсона, предусматривающий введение DEX, SARPODEX™, соединения формулы I или соединения формулы II или их комбинации.
[00211] Нейропротектиный эффект DEX связан с ингибированием сверхактивации микроглии путем ингибирования образования супероксид-аниона из NADPH-оксидазы, при этом данный нейропротективный эффект DEX не связан с его свойством антагониста рецептора NMDA. Zhang et al. (Zhang et al., 3-hydroxymorphinan is neurotrophic to dopaminergic neurons and is also neuroprotective against LPS-induced neurotoxicity. FASEB Journal. 19(3): 395-7 (2005)) исследовали несколько антагонистов рецептора NMDA, в том числе MK801, АР5 и мемантин. Они не выявили корреляцию между аффинностью активности антагониста рецептора NMDA и степенью активности нейропротективного эффекта в отношении дофаминовых нейронов. И наоборот, лучшую корреляцию отмечали между противовоспалительной активностью и нейропротекцией. Эти результаты свидетельствуют о том, что нейропротекция дофамина, обеспечиваемая DEX в нейродегенеративных моделях, связанных с воспалением, не опосредуется через рецептор NMDA. Этот вывод не противоречит прошлым сообщениям, свидетельствующим о том, что блокада рецептора NMDA связана с нейропротективными эффектами DEX в моделях острой эксайтотоксичности, индуцированной глутаматом. Таким образом, вариант осуществления представляет собой способ лечения субъекта, нуждающегося в лечении расстройства или заболевания, предусматривающий введение DEX, SARPODEX™ или соединения формулы I, где нарушение или заболевание представляет собой связанное с воспалением нейродегенеративное расстройство.
[00212] Как сообщалось ранее, опиоидные агонисты модулируют иммунную систему через опиоидные рецепторы в центральной нервной системе (CNS). Прямые воздействия опиатов на иммунные клетки выявляли в исследованиях in vitro (Madden et al., Opiate binding sites in the cellular immune system: expression and regulation. J Neuroimmunol 83(1-2): 57-62 (1998); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Опиоидные рецепторы, в том числе изоформы micro3 и delta, обнаружили в иммунных клетках. Опосредованные действия морфина также могут быть продемонстрированы в иммунной системе. Морфин индуцирует апоптоз тимоцитов in vivo (Fuchs et al., Morphine induces apoptosis in murine thymocytes in vivo but not in vitro: involvement of both opiate and glucocorticoid receptors. J Pharmacol Exp Ther 266(1): 417-23 (1993); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Показали, что гипоплазия вилочковой железы зависит от глюкокортикоида (GC) (Sei et al., Morphine-induced thymic hypoplasia is glucocorticoid-dependent. J. Immunol. 146(1): 194-8 (1991); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Таким образом, один вариант осуществления представляет собой способ лечения субъекта, нуждающегося в лечении расстройства или заболевания, предусматривающий введение DEX, SARPODEX™, соединения формулы I, или соединения формулы II или их комбинации, где нарушение или заболевание представляет собой гипоплазию вилочковой железы.
[00213] GC-зависимые эффекты морфина активируют гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую (HPA) ось. Активация НРА оси увеличивает количество продуктов GC в виде высокоактивных иммуномодуляторных гормонов (Freier et al., A mechanism of action for morphine-induced immunosuppression: corticosterone mediates morphine-induced suppression of natural killer cell activity. J Pharmacol Exp Ther 270(3): 1127-33 (1994); Mellon et al., Role of central opioid receptor subtypes in morphine-induced alterations in peripheral lymphocyte activity. Brain Res 789(1): 56-67 (1998); включены посредством ссылки во всей своей полноте). Таким образом, один вариант осуществления представляет собой способ лечения субъекта, нуждающегося в лечении расстройства или заболевания, предусматривающий введение SARPODEX™, где нарушение или заболевание представляет собой опиоидную зависимость. Для героиновых наркоманов, испытывающих синдром отмены, предложена дозировка DEX, составляющая до приблизительно 500 мг/сутки, включая дозы DEX, составляющие 120, 240 и 480 мг/сутки. DEX в высоких дозах вызывал умеренные повышения частоты сердечных сокращений, кровяного давления, температуры и количества бромида в плазме крови (Cornish et al., A randomized, double-blind, placebo-controlled safety study of high-dose dextromethorphan in methadone-maintained male inpatients. Drug & Alcohol Dependence. 67(2): 177-83 (2002); включена посредством ссылки во всей своей полноте). В некоторых этнических группах, таких как китайцы хань в Тайване, профиль метаболизма DEX может отличаться от такого профиля у западного населения из-за различий в экспрессии и/или активности CYP2D6 (Yeh et al., Analysis of pharmacokinetic parameters for assessment of dextromethorphan metabolic phenotypes. J. Biomed. Sci. 10: 552-564 (2003); включена посредством ссылки во всей своей полноте).
[00214] Значительно более высокие уровни интерлейкина-6, интерлейкина-8 и TNF-альфа проявляются у пациентов с биполярным расстройством (BP) во время маниакальных и депрессивных эпизодов по сравнению с нормальными контролями (Kim et al., Alexithymia and Stress Response Patterns among Patients with Depressive Disorders in Korea. Psychiatry Investig. 6(1): 13-8 (2009);  et al., Cytokine profiles in bipolar affective disorder: focus on acutely ill patients. J Affect Disord. 90(2-3): 263-7 (2006); Brietzke et al., Comparison of cytokine levels in depressed, manic and euthymic patients with bipolar disorder. J Affect Disord. 116(3): 214-7 (2009); включены посредством ссылки во всей своей полноте).
[00215] На вскрытии в лобной коре у трупов с BP обнаруживали значительно более высокие уровни белка и мРНК бета-рецептора IL-1 и нейровоспалительных маркеров, индуцируемых синтазой оксида азота (iNOS) и c-fos (Rao et al., Increased excitotoxicity and neuroinflammatory markers in postmortem frontal cortex from bipolar disorder patients. Mol. Psychiatry. 15(4): 384-92 (2010); включена посредством ссылки во всей своей полноте). В комплексе дисбаланс в иммунной системе, приводящий впоследствии к воспалительному ответу нейронов, может быть связан с прогрессированием атрофии головного мозга и обострением симптомов BP. Лечение BP с помощью направленных на иммунитет средств терапии продемонстрировало антидепрессантный эффект. Например, немаскированная ацетилсалициловая кислота при добавлении к флуоксетину приводила к увеличению частоты ремиссии у индивидуумов с большой депрессией, которые ранее не отвечали на монотерапию флуоксетином (Mendlewicz et al., Shortened onset of action of antidepressants in major depression using acetylsalicylic acid augmentation: a pilot open-label study. Int. Clin. Psychopharmacol. 21(4): 227-31 (2006); включена посредством ссылки во всей своей полноте).
[00216] Таким образом, использование противовоспалительного средства, объединенного со средством, стабилизирующим настроение, улучшает эффект лечения BP. Было показано, что средства, стабилизирующие настроение, активируют взаимосвязанные внутриклеточные сигнальные пути, которые обеспечивают нейрогенез и синаптическую пластичность. Выяснили, что уменьшение объема мозга у пациентов с BP в значительной степени подавляется с помощью длительного лечения вальпроатом (VPA), что приводит к нейропротективным эффектам, поскольку VPA делает нейроны менее восприимчивыми к различным формам инсульта (Chen et al., Valproate protects dopaminergic neurons in midbrain neuron/glia cultures by stimulating the release of neurotrophic factors from astrocytes. Mol Psychiatry. 11(12): 1116-1125 (December 2006); включенная посредством ссылки во всей своей полноте) и даже стимулирует нейрогенез в головном мозге взрослого грызуна. VPA индуцирует цитопротективные белки, такие как Вс1-2, регулируемый глюкозой белок 78 (Grp78), нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и белок теплового шока 70. Кроме того, VPA активирует рост нейритов, в то время как сообщалось, что VPA в терапевтических уровнях ингибирует гистондеацетилазу (HDAC), фермент, который катализирует удаление ацетильной группы из остатков лизина гистонов, способствуя локальному биосинтезу BDNF в нейронах. Таким образом, один вариант осуществления представляет собой способ лечения субъекта, нуждающегося в лечении расстройства или заболевания, предусматривающий введение DEX, SARPODEX™, соединения формулы I, соединения формулы II или их комбинации, где расстройство или заболевание представляет собой BP.
[00217] Другой вариант осуществления представляет собой способ уменьшения неблагоприятных явлений DEX у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающий:
a. введение субъекту DEX и
b. введение соединения формулы I или SARPO.
[00218] Некоторые варианты осуществления включают способ лечения нейропсихиатрических расстройств, предусматривающий введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества DEX и терапевтически эффективного количества антидепрессанта, такого как соединение формулы I или SARPO.
[00219] Некоторые варианты осуществления включают способ усиления терапевтических свойств DEX при лечении нейропсихиатрических расстройств, предусматривающий совместное введение DEX и антидепрессанта, такого как соединение формулы I или SARPO.
[00220] Некоторые варианты осуществления включают способ повышения уровней DEX в плазме крови у субъекта, который является быстрым метаболизатором DEX, предусматривающий совместное введение субъекту антагониста или обратного агониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I или SARPO и DEX.
[00221] Некоторые варианты осуществления включают способ ингибирования метаболизма DEX, предусматривающий введение субъекту антагониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I или SARPO, где субъект является быстрым метаболизатором DEX и где DEX присутствует в организме субъекта одновременно с антагонистом рецептора 5-НТ2А.
1/2
[00222] Некоторые варианты осуществления включают способ увеличения времени метаболической жизни DEX, в том числе увеличения периода полувыведения (Т) DEX. Такие варианты осуществления могут предусматривать введение субъекту антагониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I или SARPO, где субъект является быстрым метаболизатором DEX и где DEX присутствует в организме субъекта одновременно с антагонистом рецептора 5-НТ2А.
[00223] Некоторые варианты осуществления включают способ корригирования экстенсивного метаболизма DEX, предусматривающий введение антагониста рецептора 5-НТ2А или обратного агониста, такого как соединение формулы I или SARPO, нуждающемуся в этом субъекту, такому как субъект, нуждающийся в лечении боли.
[00224] Некоторые варианты осуществления включают способ улучшения терапевтических свойств DEX в лечении нейропсихиатрических расстройств, предусматривающий введение антагониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I или SARPO, в сочетании с введением DEX субъекту, нуждающемуся в лечении нейропсихиатрического расстройства.
[00225] Некоторые варианты осуществления включают способ лечения нейропсихиатрических расстройств, предусматривающий введение нуждающемуся в этом субъекту комбинации антагониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I или SARPO и DEX.
[00226] В одном варианте осуществления способ лечения предусматривает режим введения дозы, предусматривающий введение DEX нуждающемуся в этом субъекту 6 раз в сутки (каждые 4 часа), 4 раза в сутки (каждые 6 часов) или 3 раза в сутки (каждые 8 часов) (ОТС Monograph [21CFR341,74]).
[00227] DEX быстро метаболизируется в печени человека. Такой быстрый печеночный метаболизм может ограничивать системное воздействие лекарственного средства у индивидуумов, которые являются быстрыми метаболизаторами. Субъектами могут быть: 1) быстрые метаболизаторы DEX - те, у которых DEX быстро метаболизируется; 2) слабые метаболизаторы DEX - те, у которых DEX метаболизируется плохо; или 3) промежуточные метаболизаторы DEX - те, у которых метаболизм DEX находится где-то между метаболизмом быстрого метаболизатора и слабого метаболизатора. Быстрые метаболизаторы также могут быть сверхбыстрыми метаболизаторами. Быстрые метаболизаторы DEX составляют значительную часть населения. DEX может, например, метаболизироваться до DO.
[00228] При получении одной и той же пероральной дозы DEX уровни DEX в плазме крови существенно выше у слабых метаболизаторов или промежуточных метаболизаторов по сравнению с быстрыми метаболизаторами DEX. Низкие концентрации DEX в плазме крови могут ограничивать его клиническую применимость в качестве единственного средства для быстрых метаболизаторов и, возможно, промежуточных метаболизаторов DEX. Некоторые антидепрессанты, такие как соединение формулы I или SARPO, ингибируют метаболизм DEX и таким образом могут улучшать его терапевтическую эффективность. Аналогичным образом, антидепрессанты могут обеспечивать менее частый прием DEX, например, один раз в сутки вместо двух раз в сутки, один раз в сутки вместо трех раз в сутки, один раз в сутки вместо четырех раз в сутки, два раза в сутки вместо трех раз в сутки или два раза в сутки вместо четырех раз в сутки, без потери терапевтической эффективности.
[00229] Таким образом, один вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой способ лечения боли или других нейропсихиатрических расстройств, предусматривающий введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества DEX и терапевтически эффективного количества антагониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I или SARPO.
[00230] Другой вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой способ лечения или повышения эффективности лечения нейропсихиатрических расстройств, которые включают без ограничения аффективные расстройства, психиатрические расстройств, нарушения функции головного мозга, двигательные расстройства, деменции, травматическое повреждение головного мозга, хроническую травматическую энцефалопатию, PTSD, заболевания двигательных нейронов, нейродегенеративные заболевания, эпилепсию и головные боли, предусматривающий введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества DEX и терапевтически эффективного количества антагониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I или SARPO.
[00231] Другой вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой способ лечения или повышения эффективности лечения аффективных расстройства, которые включают без ограничения депрессию, большую депрессию, устойчивую к лечению депрессию и устойчивую к лечению биполярную депрессию, BP, в том числе циклотимию, сезонное аффективное расстройство, манию, тревожные расстройства, синдром дефицита внимания (ADD), синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADDH) и синдром дефицита внимания/гиперактивность (ADHD), биполярные и маниакальные состояния, обсессивно-компульсивное расстройство, булимию, анорексию, ожирение или прирост веса, нарколепсию, синдром хронической усталости, предменструальный синдром, зависимость от психоактивных веществ или злоупотребление, никотиновую зависимость, психополовую дисфункцию, аффективную лабильность и эмоциональную лабильность, предусматривающий введение терапевтически нуждающемуся в этом индивидууму эффективного количества DEX и терапевтически эффективного количества антагониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I или SARPO.
[00232] Депрессия проявляется изменениями настроения, чувствами глубокой грусти, отчаяния, замедлением мышления, нарушениями сна, потерей концентрации, пессимистическим беспокойством, возбуждением и заниженной самооценкой. Физические симптомы депрессии могут включать бессонницу, анорексию, потерю веса, снижение тонуса и либидо, апатию и аномальные гормональные циркадные ритмы.
[00233] Другой вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой способ лечения или повышения эффективности лечения психиатрических расстройств, которые включают без ограничения тревожные расстройства, в том числе без ограничения фобии, генерализованное тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, паническое расстройство, агорафобию, обсессивно-компульсивное расстройство и посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD); манию, маниакально-депрессивное заболевание, гипоманию, однополярную депрессию, депрессию, стрессовые расстройства, соматоформные нарушения, расстройства личности, психоз, шизофрению, бредовое расстройство, шизоаффективное расстройство, шизотипию, агрессию, агрессию при болезни Альцгеймера, возбуждение и апатию при болезни Альцгеймера, предусматривающий введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества DEX и терапевтически эффективного количества антагониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I или SARPO.
[00234] Апатия или потеря мотивации являются наиболее распространенным изменением поведения при болезни Альцгеймера (AD). Это характерно для всего спектра когнитивных нарушений - от умеренного когнитивного ухудшения до тяжелой болезни Альцгеймера (AD), а также при ряде других нейропсихиатрических нарушений. Апатия представляет собой форму исполнительной когнитивной дисфункции. Пациенты с апатией страдают от снижения выполнения повседневной деятельности и специфического когнитивного дефицита и полагаются на семьи в отношении обеспечения большего ухода, что приводит к усилению стресса для семей. Апатия является одним из первичных синдромов, связанных с лобной и подкорковой патологией, причем апатия при AD, очевидно, имеет несколько нейроанатомических коррелятов, которые вовлекают компоненты лобных подкорковых сетей. Несмотря на глубокие последствия этого распространенного синдрома, разработаны только несколько инструментов для конкретной оценки апатии, но эти инструменты непосредственно не сравнивали. Оценка апатии при AD требует от клиницистов отличать потерю мотивации от потери дееспособности из-за снижения когнитивных функций. Хотя апатия может быть ошибочно диагностирована как депрессия из-за совпадения симптомов, современные исследования показали, что апатия является отдельным синдромом. В лечении важную роль играет отличие апатии от депрессии, поскольку эти нарушения поддаются лечению с помощью различных типов вмешательств.
[00235] Опросник апатии (IA), представляющий собой балльную шкалу для общей оценки апатии и отдельной оценки эмоционального притупления, отсутствия инициативы и отсутствия интереса, является надежным методом для оценки у страдающих слабоумием и не страдающих слабоумием пожилых субъектов нескольких параметров апатичного синдрома, а также информированности субъекта об этих симптомах. С помощью IA апатию оценивают также эффективно, как и домен апатии по опроснику нейропсихиатрического состояния (Robert et al., The Apathy Inventory: assessment of apathy and awareness in  disease,  disease and mild cognitive impairment, the Journal of Geriatric Psychiatry, Volume 17, Issue 12, Pages 1099-1105 (December 2002); Landes et al., Apathy in  Disease, the Journal of American Geriatric Society, Volume 49, Issue 12, Pages 1700-1707 (December 2001); Malloy et al., Apathy and Its Treatment in  Disease and Other Dementias, Psychiatric Times, Vol. XXII, Issue 13 (November 01, 2005), включены посредством ссылки во всей своей полноте). Апатия может быть результатом поражения одного или нескольких участков головного мозга, таких как лобная кора, таламус, стриатум и миндалевидное тело. В большинстве случаев непосредственное поражение лобных долей или подкорковых ядер, которые связаны с лобными долями, вызывает апатию. Апатия, ассоциированная с болезнью Альцгеймера, с большим трудом поддается лечению. Антидепрессанты, SSRI, психостимуляторы, ингибиторы ацетилхолинэстеразы и т.д. лишь до определенной степени облегчали течение апатии. Таким образом, вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой комбинацию SARPODEX™ и одного или нескольких из антидепрессантов, SSRI, психостимуляторов, ингибиторов ацетилхолинэстеразы, дофаминергических средств. Другой вариант осуществления представляет собой комбинация SARPODEX™ и одного или нескольких из донепезила, мемантина, амантанидина, бупропиона, ропинирола, метилфенидата, амфетамина, модафинила, метрифоната, такрина, галантамина, ривастигмина, нефирацетама, экстракта гинкго билоба и т.д. (Ruthirakuhan et al., Pharmacological interventions for apathy in  disease (Protocol), Cochran Database of Systemic Studies, 2016, Issue 5. Art. No.: CD012197, Published by John Wiley & Sons, Ltd.; Theleritis et al., Pharmacological and Nonpharmacological Treatment for Apathy in Alzheimer Disease: A Systematic Review Across Modalities, Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology 30 (1): 26-49 (2017); упомянутые статьи включены посредством ссылки во всей своей полноте).
[00236] Нейропсихиатрические симптомы являются распространенным бременем у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера (AD), деменцией при болезни Паркинсона (PDD) и многими другими нейродегенеративными расстройствами, в том числе без ограничения деменцией с тельцами Леви (DLB), сосудистой деменцией (VaD) и лобно-височной лобарной дегенерацией (FTLD) (Kazui et al., Differences of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Disease Severity in Four Major Dementias. PLoS ONE 11(8): e0161092 (2016); Van der Schyf, Psychotropic Drug Development Strategies that Target Neuropsychiatric Etiologies in  and  Diseases. Drug Dev Res. 77: 458-468 (2016)).
[00237] Многие нейропсихиатрические симптомы проявляются очень рано на стадиях нейродегенеративного заболевания и даже рассматриваются как продромальные индикаторы или индикаторы прогрессирования заболевания (Kazui et al., Differences of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Disease Severity in Four Major Dementias. PLoS ONE 11(8): e0161092 (2016); Peters et al., Neuropsychiatric Symptoms as Predictors of Progression to Severe  Dementia and Death: The Cache County Dementia Progression Study. Am J Psychiatry 172: 460-465 (2015)).
[00238] Поведенческие и психологические симптомы деменции (BPSD), также известные как нейропсихиатрические симптомы, при нейродегенеративных заболеваниях и болезненных состояниях, в том числе без ограничения AD, носят полиэтилогический характер (McClam et al., Interventions for neuropsychiatric symptoms in neurocognitive impairment due to  disease: a review of the literature. Harv Rev Psychiatry 23: 377-393 (2015)). Таким образом, стратегия, нацеленная на одновременное целенаправленное воздействие на несколько этиологических факторов заболевания (а значит на несколько мишеней лекарственных средств), представляет собой наилучший подход в разработке стратегий лечения для целого ряда заболеваний, в том числе без ограничения AD (Nikolic et al., Drug design for CNS diseases: polypharmacological profiling of compounds using cheminformatic, 3D-QSAR and virtual screening methodologies. Front Neurosci 10: 265 (2016)).
[00239] Отдельные симптомы BPSD могут выглядеть как взаимоисключающие, но, тем не менее, могут иметь общие механизмы. Это сходство общих механизмов может проявляться на нейрохимическом и/или нейроанатомическом уровнях и служит основой для разработки целенаправленно воздействующих, но не специфических для механизма средств терапии, направленных на более чем один симптом BPSD. Общие механизмы проиллюстрированы сходными нейрохимическими структурами проводящих нервных путей от участков коры к базальным ганглиям до таламуса и обратно к коре головного мозга. Например, дорсолатеральная префронтальная кора передает сигналы в дорсолатеральное хвостатое ядро, которое, в свою очередь, воздействует на боковые дорсомедиальные части внутреннего бледного шара, который передает сигналы в основную часть вентрального переднего или медиодорсального таламуса, который возвращает сигналы в кору. Напротив, орбитофронтальная кора передает сигналы в вентромедиальное хвостатое ядро, которое передает сигналы в медиальные дорсомедиальные части внутреннего бледного шара, который направляет сигналы в крупноклеточную часть вентрального переднего или медиодорсального таламуса, который возвращает сигналы в кору. Таким образом, разные части коры могут быть ответственными за разные функции, но существуют общие принципы, в соответствии с которыми функционируют кортикальные сети (Aouizerate et al., Pathophysiology of obsessive-compulsive disorder: a necessary link between phenomenology, neuropsychology, imagery and physiology. Prog Neurobiol 72(3): 195-221 (2004); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Таким образом, ухудшения в разных цепях лежат в основе возникновения различных симптомов BPSD. Неоднородность клинических проявлений нейродегенеративных расстройств определяется доминирующим местоположением патологического очага (т.е. пораженными сетями). Например, дорсальная передняя поясная кора и дорсолатеральная префронтальная кора более поражены у апатичных пациентов, а медиальная орбитальная лобная кора у расторможенных пациентов с bvFTLD (Massimo et al., Dement Geriatr Cogn Disord 27:96-104 (2009); включена посредством ссылки во всей своей полноте).
18
[00240] В отношении рецепторов 5-НТ2А, на которые целенаправленно воздействует соединение формулы I или SARPO, четко установили, что серотонин через рецепторы 5-НТ2А усиливает глутаматергические спонтанные возбуждающие постсинаптические токи в апикальных дендритах пирамидальных клеток слоя V префронтальной коры (Aghajanian et al., Serotonin, via 5-HT2A receptors, increases EPSCs in layer V pyramidal cells of prefrontal cortex by an asynchronous mode of glutamate release. Brain Res 825:161-71 (1999); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Такая избыточная асинхронная передача может функционально выражаться в ряде форм в зависимости от того, какая часть коры головного мозга поражена, от слуховых или зрительных галлюцинаций до растормаживания и апатии, но в большинстве случаев будет чувствительна к манипуляциям, вовлекающим рецепторы 5-НТ2А, которые присутствуют в различных участках коры (van Dyck et al., PET quantification of 5-HT2A receptors in the human brain: a constant infusion paradigm with [F] altanserin. J Nucl Med 41(2):234-41 (2000); включена посредством ссылки во всей своей полноте).
[00241] Для глутаматергической передачи сигнала, на которую целенаправленно воздействует декстрометорфан, четко установлено, что она опосредует таламокортикальную передачу сигнала, вызывая активацию соответствующих участков коры (Kharazia et al., Glutamate in thalamic fibers terminating in layer IV of primary sensory cortex. J Neurosci 14(10):6021-6032 (1994); Sherman SM. Thalamus plays a central role in ongoing cortical functioning. Nat Neurosci 19(4):533-41 (2016); включены посредством ссылки во всей своей полноте).
[00242] Заболевания, подобные болезни Альцгеймера, характеризуются систематическим, прогрессирующим, возможно, транссинаптическим распространением нейродегенерации. Это означает не только потерю большего числа клеток в определенном участке головного мозга, но и распространение патологии в другие участки головного мозга. Поскольку разные участки головного мозга выполняют разные функциональные роли, это объясняет, почему более поздние стадии заболевания сопровождаются более широким спектром симптомов (Kazui et al., Differences of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Disease Severity in Four Major Dementias. PLoS ONE 11(8): e0161092 (2016); включена посредством ссылки во всей своей полноте).
[00243] Поведенческие и психологические симптомы деменции, также известные как нейропсихиатрические симптомы, обычно изучаются в клинике с использованием таких исследовательских инструментов, таких как опросник для оценки нейропсихиатрического состояния (NPI; Cummings, The Neuropsychiatric Inventory: Assessing psychopathology in dementia patients. Neurology 48:S10-S16 (1997)). Шкала NPI распознает 12 субдоменов поведенческого функционирования: бредовые состояния, галлюцинации, возбуждение/агрессию, дисфорию, беспокойство, эйфорию, апатию, расторможенность, раздражительность/лабильность, нарушенную двигательную активность, нарушения поведения в ночное время, а также расстройства аппетита и питания.
[00244] Пациенты редко демонстрируют каждый из этих симптомов NPI одновременно, поскольку существуют такие пункты в NPI, как эйфория, которые встречаются редко, даже при балле 3 согласно клинической шкале деменции (CDR). И наоборот, клинический опыт показывает, что редко встречается пациент, демонстрирующий только один конкретный пункт без каких-либо остальных. Вместо этого симптомы BPSD встречаются в различных комбинациях или кластерах. Например, часто встречающимся кластером AD может, например, представлять собой агрессию, возбуждение, блуждание, повторяемость, в то время как часто встречающийся кластер сосудистой деменции может, например, представлять собой растерянность и беспокойство, но частота и тяжесть пунктов согласно NPI могут изменяться, например, изо дня в день, но особенно в ходе прогрессирования заболевания (Kazui et al., Differences of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Disease Severity in Four Major Dementias. PLoS ONE 11(8): e0161092 (2016); Johnson et al., Neuropsychiatric profiles in dementia. Alzheimer Dis Assoc Disord 25(4): 326-332 (2011); включены посредством ссылки во всей своей полноте). Поскольку у данного пациента может быть такой набор одновременно из нескольких симптомов клинической значимости, существует острая медицинская потребность в средствах лечения, которые могут быть направлены на различные кластеры симптомов или весь спектр симптомов BPSD, независимо от какой-либо преобладающей в настоящее время патофизиологической гипотезы о заболевании.
[00245] Распространенность бредовых состояний среди населения в целом довольно низкая, у людей с нормальным когнитивным старением (0,4-2,4%), но увеличивается у субъектов с умеренным когнитивным ухудшением (MCI; 3,1-3,4%) и заметно увеличивается при деменции (18,0-31,0%)) (Geda et al., The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos et al., Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12): 1475-83 (2002); Zhao et al., The prevalence of neuropsychiatric symptoms in  disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016); включены посредством ссылки во всей своей полноте). Распространенность галлюцинаций также низкая среди населения в целом, у людей с нормальным когнитивным старением (0,4-0,6%), но увеличивается у субъектов с MCI (0,6-1,3%) и деменцией (10,5-16,0%)) (Geda et al., The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos et al., Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12): 1475-83 (2002); Zhao et al., The prevalence of neuropsychiatric symptoms in  disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016); включены посредством ссылки во всей своей полноте).
[00246] И бредовые состояния, и галлюцинации являются частью или симптомами психоза при различных нейрологических и психиатрических заболеваниях и болезненных состояниях. Нейролептики традиционно использовали не по одобренным показаниям для лечения таких симптомов за неимением лучшего при деменции; однако лишь за несколькими исключениями, как «типичные», так и «атипичные» нейролептики увеличивают частоту CV неблагоприятных явлений и демонстрируют существенно повышенный уровень смертности при использовании при деменции не по одобренным показаниям. Вследствие этого FDA издало предупреждение в «черной рамке», предупреждающую об их применении не по одобренным показаниям помимо шизофрении, что оставляет мало терапевтических возможностей для лечения таких симптомов BPSD при деменции. На этом фоне совершенно другой класс, а именно антагонисты и обратные агонисты рецептора 5-НТ2А, в доклинических исследованиях продемонстрировал профиль эффективности, подобный антипсихотическому (Weiner et al., 5-hydroxytryptamine2A receptor inverse agonists as antipsychotics. J Pharmacol Exp Ther 299(1):268-76 (2001); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Несколько антагонистов и обратных агонистов рецептора 5-НТ2А были разработаны для нейропсихиатрических показаний, и имелись сообщения о благоприятных антипсихотических эффектах, полученных с такими соединениями, как, например, с эпливансерином (Meltzer et al., Placebo-controlled evaluation of four novel compounds for the treatment of schizophrenia and schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 161: 975-84 (2004); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Обратный агонист рецептора 5-НТ2А - пимавансерин - значительно уменьшал психотические симптомы, включая галлюцинации и бред, у пациентов с болезнью Паркинсона со степенью тяжести от умеренной до тяжелой (Cummings et al., Pimavanserin for patients with  disease psychosis: a randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 383: 533-40 (2014)), и был одобрен FDA специально для лечения этих симптомов при PDD. У пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера полиморфизм HTR2A Т102С является значительным фактором риска развития психоза с аллельным OR 2,191 для аллеля С, который увеличился до 5,143 для гомозиготного генотипа СС (Ramanathan et al., Serotonergic system genes in psychosis of Alzheimer dementia: meta-analysis. Am J Geriatr Psychiatry 17(10):839-46 (2009); включена посредством ссылки во всей своей полноте).
[00247] Описано, что декстрометорфан обладает свойствами блокирования каналов рецептора NMDA, и известно, что блокаторы каналов рецептора NMDA, такие как фенциклидин или кетамин, обладают скорее психотомиметическими, чем антипсихотическими свойствами. Имеются сообщения о психозе, вызываемом декстрометорфаном у людей (Miller, Dextromethorphan psychosis, dependence and physical withdrawal. Addict Biol 10(4):325-7 (2005), включена посредством ссылки во всей своей полноте). Эти психоактивные свойства декстрометорфана могут быть функцией его метаболического разложения, приводящего к образованию декстрорфана (Zawertailo et al., Effect of metabolic blockade on the psychoactive effects of dextromethorphan. Hum Psychopharmacol 25(1):71-9 (2010); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Психоактивные эффекты декстрометорфана, наблюдаемые у некоторых субъектов, не исключают возможности того, что декстрометорфан также обладает антипсихотическими свойствами при определенных обстоятельствах. Сообщалось, что в действительности декстрометорфан, но не его метаболит декстрорфан, ослабляет моторное поведение, индуцированное фенциклидином, у крыс ( et al., Induction of phencyclidine-like behavior in rats by dextrorphan but not dextromethorphan. Pharmacol Biochem Behav 40(2):381-6 (1991); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований другого блокатора каналов рецептора NMDA мемантина у пациентов с болезнью Альцгеймера показал, что мемантин вызывает значительное улучшение при бредовых состояниях (Kishi et al., The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with  disease: a meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treatment 13: 1909-1928 (2017); включена посредством ссылки во всей своей полноте).
[00248] Возбуждение и агрессию группируют вместе как один пункт на шкале NPI. Распространенность возбуждения и агрессии является низкой среди населения в целом, у людей с нормальным когнитивным старением (2,8-2,9%), но увеличивается у субъектов с MCI (9,1-11,3%) и деменцией (30,3-40%) (Geda et al., The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos et al., Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12): 1475-83 (2002); Zhao et al., The prevalence of neuropsychiatric symptoms in  disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016); включены посредством ссылки во всей своей полноте). Таким образом, этот пункт NPI является одним из наиболее распространенных и в то же время сложных для лечения клинического симптома BPSD.
[00249] Доклинические исследования показывают, что блокирование рецепторов 5-НТ2А снижает агрессию у лабораторных грызунов (Sakaue et al., Modulation by 5-hT2A receptors of aggressive behavior in isolated mice. Jpn J Pharmacol 89(l):89-92 (2002); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Генетические данные о человеке указывают на то, что баллы по трем из четырех подшкал опросника агрессии Басса-Перри (враждебность, гнев и физическая агрессия) показывают значительную ассоциацию с аллелем HTR2A rs7322347 Т (Banlaki et al., Polymorphism in the serotonin receptor 2a (HTR2A) gene as possible predisposal factor for aggressive traits. PLoS One 10(2):e0117792 (2015)). В исследовании «случай-контроль» на субъектах-китайцах с AD агрессия при AD была в значительной степени связана с полиморфизмом рецептора 5-НТ2А, таким как Т102С (Lam et al., 5-НТ2А Т102С receptor polymorphism and neuropsychiatric symptoms in  disease. Int J Geriatr Psychiatry 19(6):523-6 (2004); включена посредством ссылки во всей своей полноте).
[00250] Было показано, что различные блокаторы каналов рецептора NMDA ослабляют агрессивное поведение у мышей, и эти эффекты трудно отделить от седативного действия (Belozertseva, Effects of NMDA receptor channel blockade on aggression in isolated male mice. Aggr Behav 25:381-396 (1999)). У пациентов с вероятной болезнью Альцгеймера и клинически значимым возбуждением комбинация декстрометорфан-хинидин уменьшала балл тревожное возбуждение/агрессия по NPI (Cummings et al., Effect of Dextromethorphan-Quinidine on Agitation in Patients With Alzheimer Disease Dementia: A Randomized Clinical Trial. JAMA 314(12): 1242-54 (2015); включена посредством ссылки во всей своей полноте); такое комбинированное лечение было одобрено для лечения тревожного возбуждения). Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований другого неселективного блокатора каналов рецептора NMDA мемантина у пациентов с болезнью Альцгеймера показал, что мемантин также вызывает значительное улучшение при тровожном возбуждении/агрессии (Kishi et al., The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with  disease: a meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treatment 13: 1909-1928 (2017); включена посредством ссылки во всей своей полноте).
[00251] Распространенность дисфории/депрессии является умеренной среди населения в целом, у людей с нормальным когнитивным старением (7,2-11,4%), но увеличивается у субъектов с MCI (20,1-27,0%), и это представляет одну из наиболее распространенных проблем при деменции (32,3-42%) (Geda et al., The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos et al., Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12): 1475-83 (2002); Zhao et al., The prevalence of neuropsychiatric symptoms in  disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016); включены посредством ссылки во всей своей полноте).
[00252] Доклинические исследования с использованием положительного подкрепления головного мозга показали, что антагонизм рецептора 5-НТ2А может противодействовать дисфории, вызванной обычными нейролептиками, такими как галоперидол (Benaliouad et al., Blockade of 5-HT2a receptors reduces haloperidol-induced attenuation of reward. Neuropsychopharmacology 32(3):551-61 (2007); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Антагонисты рецептора 5-НТ2А проявляют подобные антидепрессантам свойства в доклинических моделях, чувствительных к клинически используемым антидепрессантным лекарственным средствам (Marek et al., The selective 5-HT2A receptor antagonist M100907 enhances antidepressant-like behavioral effects of the SSRI fluoxetine. Neuropsychopharmacology 30: 2205-2215 (2005); Patel et al., The highly selective 5-hydroxytryptamine (5-HT)2A receptor antagonist, EMD 281014, significantly increases swimming and decreases immobility in male congenital learned helpless rats in the forced swim test. Synapse 52: 73-75 (2004); включены посредством ссылки во всей своей полноте).
[00253] Показали, что блокаторы каналов рецептора NMDA, такие как декстрометорфан, обладают подобными антидепрессантам свойствами в доклинических моделях (Sakhaee et al., The role of NMDA receptor and nitric oxide/cyclic guanosine monophosphate pathway in the antidepressant-like effect of dextromethorphan in mice forced swimming test and tail suspension test. Biomed Pharmacother 85:627-634 (2017); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Доказано, что среди блокаторов каналов рецептора NMDA кетамин обладает быстрой и выраженной антидепрессантной активностью у пациентов с устойчивым к лечению большим депрессивным нарушением (Singh et al., A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Dose-Frequency Study of Intravenous Ketamine in Patients With Treatment-Resistant Depression. Am J Psychiatry 173(8):816-26 (2016); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Декстрометорфан, вводимый в комбинации с хинидином, также оказывает антидепрессантное действие на людей (Murrough et al., Dextromethorphan/quinidine pharmacotherapy in patients with treatment resistant depression: A proof of concept clinical trial. J Affect Disord 218:277-283 (2017); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Декстрометорфан не является селективным блокатором каналов рецептора NMDA и более эффективен в отношении транспортеров серотонина и норэпинефрина, а также рецепторов сигма-1, которые могут способствовать терапевтическим эффектам декстрометорфана (Stahl, Mechanism of action of dextromethorphan/quinidine: comparison with ketamine. CNS Spectrums 18: 225-227 (2013); включены посредством ссылки во всей своей полноте). Тогда как на моноаминовые транспортеры являются мишенью для большинства используемых в настоящее время антидепрессантов, рецепторы сигма-1, что было также обнаружено, участвуют в подобных антидепрессантам эффектам декстрометорфана на лабораторных животных (Nguyen et al., Involvement of sigma-1 receptors in the antidepressant-like effects of dextromethorphan. PLoS One 9(2):e89985 (2014); включена посредством ссылки во всей своей полноте).
[00254] Распространенность апатии является низкой среди населения в целом, у людей с нормальным когнитивным старением (3,2-4,8%), но увеличивается у субъектов с MCI (14,7-18,5%) и деменцией (35,9-49%) (Geda et al., The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos et al., Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12): 1475-83 (2002); Zhao et al., The prevalence of neuropsychiatric symptoms in  disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016); включены посредством ссылки во всей своей полноте). В исследовании «случай-контроль» на субъектах-китайцах с AD апатия при AD была в значительной степени связана с полиморфизмом рецептора 5-НТ2А, таким как Т102С (Lam et al., 5-НТ2А Т102С receptor polymorphism and neuropsychiatric symptoms in  disease. Int J Geriatr Psychiatry 19(6):523-6 (2004); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Апатия является симптомом, часто наблюдаемым у пациентов с шизофренией, и относится к группе негативных симптомов. Антагонисты рецептора 5-НТ2А снижают тяжесть негативных симптомов у пациентов с шизофренией (Davidson et al., Efficacy and Safety of MIN-101: A 12-Week Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of a New Drug in Development for the Treatment of Negative Symptoms in Schizophrenia. Am J Psychiatry DOI: 10.1176/appi.ajp.2017.17010122 (2017); Meltzer et al., Placebo-controlled evaluation of four novel compounds for the treatment of schizophrenia and schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 161(6):975-84 (2004); включены посредством ссылки во всей своей полноте).
[00255] Сообщали, что блокаторы каналов рецептора NMDA, такие как мемантин, снижают апатию у некоторых пациентов с нейродегенеративными заболеваниями (Links et al., A case of apathy due to frontotemporal dementia responsive to memantine. Neurocase 19(3):256-61 (2013); включена посредством ссылки во всей своей полноте) или с негативными симптомами при шизофрении (Paraschakis, Tackling negative symptoms of schizophrenia with memantine. Case Rep Psychiatry 2014:384783 (2014); включена посредством ссылки во всей своей полноте).
[00256] Распространенность тревожности является низкой среди населения в целом, у людей с нормальным когнитивным старением (5,0-5,8%), но увеличивается у субъектов с MCI (9,9-14,1%) и деменцией (21,5-39%) (Geda et al., The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12): 1475-83 (2002); Zhao et al., The prevalence of neuropsychiatric symptoms in  disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016); включены посредством ссылки во всей своей полноте).
[00257] Антагонисты рецептора 5-НТ2А проявляют анксиолитическое действие в различных доклинических моделях, в частности в моделях условно-рефлекторной реакции страха (Adamec et al., Prophylactic and therapeutic effects of acute systemic injections of EMD 281014, a selective serotonin 2A receptor antagonist on anxiety induced by predator stress in rats. Eur J Pharmacol 504(1-2):79-96 (2004); Millan, The neurobiology and control of anxious states. Progr Neurobiol 70: 83-244 (2003); включены посредством ссылки во всей своей полноте). У людей блокада рецептора 5-НТ2А ослабляет эмоциональную обработку в орбитофронтальной коре, вовлеченной в оценку социально значимых стимулов (Hornboll et al., Acute serotonin 2A receptor blocking alters the processing of fearful faces in the orbitofrontal cortex and amygdala. J Psychopharmacol 27(10):903-14 (2013); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Антагонист рецептора 5-НТ2 серазепин (CGS-15040A) продемонстрировал эффективность в клинических испытаниях на пациентах с генерализованным тревожным расстройством (Katz et al., Serotonergic (5-HT2) mediation of anxiety-therapeutic effects of serazepine in generalized anxiety disorder. Biol Psychiatry 34: 41-44 (1993); включена посредством ссылки во всей своей полноте).
[00258] Установили, что подобно другим представителям класса антагонистов рецептора NMDA (Chojnacka-Wojcik et al., Glutamate receptor ligands as anxiolytics. Curr Opin Investig Drugs 2(8): 1112-9 (2001); включена посредством ссылки во всей своей полноте) декстрометорфан вызывает подобные анксиолитическим эффекты на лабораторных животных в определенном диапазоне доз (Dere et al., NMDA-receptor antagonism via dextromethorphan and ifenprodil modulates graded anxiety test performance of C57BL/6 mice. Behav Pharmacol 14(3):245-9 (2003); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Доклинические анксиолитические эффекты декстрометорфана могут быть связаны не только с ингибированием функции рецептора NMDA, но также со взаимодействием с рецепторами сигма-1 (Kamei et al., (+)-SKF-10,047 and dextromethorphan ameliorate conditioned fear stress through the activation of phenytoin-regulated sigma 1 sites. Eur J Pharmacol 299(1-3):21-8 (1996); включена посредством ссылки во всей своей полноте). У пациентов с AD лечение другим неселективным блокатором каналов рецептора NMDA мемантином значительно снижает количество баллов по под шкале NPI для тревожности (Ishikawa et al., The effect of memantine on sleep architecture and psychiatric symptoms in patients with  disease. Acta Neuropsychiatr 28(3): 157-64 (2016); включена посредством ссылки во всей своей полноте).
11
11
[00259] Распространенность эйфории/экзальтации является очень низкой среди населения в целом и у людей с нормальным когнитивным старением (0,3-0,4%), но увеличивается у субъектов с MCI (0,6-1,3%) и деменцией (3,1-7%) (Geda et al., The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos et al., Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12): 1475-83 (2002); Zhao et al., The prevalence of neuropsychiatric symptoms in  disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016); включены посредством ссылки во всей своей полноте). Исследования с использованием PET на людях установили положительную корреляцию индуцированных психостимуляторным лекарственным средством изменений в баллах по аналоговой шкале эйфории с уменьшением потенциала связывания рецептора (BP) раклоприда [11С] в хвостатом ядре и путамене, что согласуется с увеличением эндогенного дофамина (Drevets, Amphetamine-induced dopamine release in human ventral striatum correlates with euphoria. Biol Psychiatry 49(2):81-96 (2001)). Неселективный агонист рецептора 5-HT2A псилоцибин значительно снижал BP [С]раклоприда в вентральном стриатуме, что коррелировало с деперсонализацией, ассоциированной с эйфорией (Vollenweider et al., 5-НТ modulation of dopamine release in basal ganglia in psilocybin-induced psychosis in man - a PET study with [C]raclopride. Neuropsychopharmacology 20(5):424-33 (1999)). Доклинические данные показали, что большинство префронтальных кортикальных пирамидальных нейронов, которые проецируются на дорсальные ядра шва и вентральную область покрышки, экспрессируют рецепторы 5-НТ2А (Vazquez-Borsetti et al., Pyramidal neurons in rat prefrontal cortex projecting to ventral tegmental area and dorsal raphe nucleus express 5-HT2A receptors. Cereb Cortex 19:1678-86 (2009); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Таким образом, блокада префронтальных рецепторов 5-НТ2А может модулировать пирамидальные нейроны, передающие сигналы в средний мозг, и тем самым ингибировать дофаминергическую систему в среднем мозге (Erbdrup et al., Serotonin 2A receptor antagonists for treatment of schizophrenia. Expert Opin Investig Drugs 20(9): 1211-1223 (2011); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Дофаминергическая система среднего мозга также находится под контролем холинергических проекций, таких как те, что берут начало в поводке, и активность этих проекций модулируется α3β4-содержащими никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами (McCallum et al., α3β4 nicotinic acetylcholine receptors in the medial habenula modulate the mesolimbic dopaminergic response to acute nicotine in vivo. Neuropharmacology 63(3):434-40 (2012); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Антагонизм α3β4-содержащих никотиновых ацетилхолиновых рецепторов связан с различными эффектами, приписываемыми сниженному дофаминовому тонусу (Maisonneuve et al., Anti-addictive actions of an iboga alkaloid congener: a novel mechanism for a novel treatment. Pharmacol Biochem Behav 75(3):607-18 (2003); включена посредством ссылки во всей своей полноте). α3β4-содержащие никотиновые ацетилхолиновые рецепторы представляют собой одну из основных мишеней для декстрометорфана (Taylor et al., Pharmacology of dextromethorphan: Relevance to dextromethorphan/quinidine (Nuedexta) clinical use. Pharmacol Ther 164:170-82 (2016); включена посредством ссылки во всей своей полноте).
[00260] Распространенность расторможенности является низкой среди населения в целом, у людей с нормальным когнитивным старением (0,9-1,6%), но увеличивается у субъектов с MCI (3,1-4,7%) и деменцией (12,7-17%) (Geda et al., The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos et al., Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12): 1475-83 (2002); Zhao et al., The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016); включены посредством ссылки во всей своей полноте).
[00261] Изменения в балансе функциональной активности в системе 5-НТ лежат в основе импульсного контроля, и доклинические исследования показывают, что рецептор 5-НТ2А регулирует импульсивное поведение, в том числе как присущие, так и индуцированные нарушения поведения (Anastasio et al., Serotonin (5-hydroxytryptamine) 5-HT(2A) receptor: association with inherent and cocaine-evoked behavioral disinhibition in rats. Behav Pharmacol 22(3):248-61 (2011); включена посредством ссылки во всей своей полноте).
[00262] У людей существуют значительные ассоциации, обнаруженные между высокими уровнями поведенческой импульсивности и определенным полиморфизмом 5-НТ2А, таким как генотип С/С rs6313 (Jakubczyk A et al. The CC genotype in HTR2A T102C polymorphism is associated with behavioral impulsivity in alcohol-dependent patients. J Psychiatr Res 46(1):44-9 (2012); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Люди с генотипом А/А полиморфизма HTR2A 1438A/G имеют более высокие баллы неадекватной импульсивности (Tomson et al., Effect of a human serotonin 5-HT2A receptor gene polymorphism on impulsivity: Dependence on cholesterol levels. J Affect Disord 206:23-30 (2016); включены посредством ссылки во всей своей полноте). С нейроанатомической точки зрения известно, что неокортекс богат рецепторами 5-НТ2А, и поведенческая расторможенность при нейродегенеративных заболеваниях, таких как поведенческий вариант лобно-височной деменции, коррелирует с толщиной коры правой парагиппокампальной извилины, правой орбитофронтальной коры и правого островка (Santillo et al., Grey and White Matter Clinico-Anatomical Correlates of Disinhibition in Neurodegenerative Disease. PLoS One 11(10):e0164122 (2016); включена посредством ссылки во всей своей полноте).
[00263] Комбинация декстрометорфана и хинидина оказывает положительные терапевтические эффекты у пациентов с аффективной лабильностью (РВА) (Pioro, Review of Dextromethorphan 20 mg/Quinidine 10 mg (NUEDEXTA) for Pseudobulbar Affect. Neurol Ther 3(1):15-28 (2014); включена посредством ссылки во всей своей полноте). РВА может возникать в ассоциации с различными нейрологическими заболеваниями, такими как боковой амиотрофический склероз, экстрапирамидные и мозжечковые расстройства, рассеянный склероз, травматическое повреждение головного мозга, болезнь Альцгеймера, инсульт и опухоли головного мозга. РВА представляет собой синдром расторможенности, при котором нарушаются пути, вовлекающие серотонин и глутамат (Ahmed et al., Pseudobulbar affect: prevalence and management. Ther Clin Risk Manag 9:483-9 (2013); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований другого неселективного блокатора каналов рецептора NMDA мемантина у пациентов с болезнью Альцгеймера показал, что мемантин вызывает значительное улучшение расторможенности (Kishi et al., The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer's disease: a meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treatment 13: 1909-1928 (2017); включена посредством ссылки во всей своей полноте).
[00264] Распространенность раздражительности/лабильности является низкой среди населения в целом, у людей с нормальным когнитивным старением (4,6-7,6%), но увеличивается у субъектов с MCI (14,7-19,4%) и деменцией (27-36%) (Geda et al., The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos et al., Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12): 1475-83 (2002); Zhao et al., The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016); включены посредством ссылки во всей своей полноте).
[00265] Исследования с использованием функциональной магнитно-резонансной томографии на животных и людях указывают на специфическое участие рецептора 5-НТ2А в регуляторной проекции префронтальной кортикальной обратной связи (PFC) на миндалевидное тело. Поскольку этот рецептор сверхэкспрессируется в участках префронтальной коры, он влияет на подавляющий контроль эмоций и действий, контролируемых эмоциями, таких как различные виды поведения, связанные с побуждениями (Aznar et al., Regulating prefrontal cortex activation: an emerging role for the 5-HT2 A serotonin receptor in the modulation of emotion-based actions? Mol Neurobiol 48(3):841-53 (2013); включена посредством ссылки во всей своей полноте).
[00266] Комбинация декстрометорфана и хинидина оказывает положительный терапевтический эффект на пациентов с аффективной лабильностью, которая характеризуется эмоциональной лабильностью, неконтролируемым плачем или смехом, которые могут быть неадекватными или неуместными для социальной ситуации (Pioro, Review of Dextromethorphan 20 mg/Quinidine 10 mg (NUEDEXTA) for Pseudobulbar Affect. Neurol Ther 3(1): 15-28 (2014); включена посредством ссылки во всей своей полноте). У пациентов с AD лечение другим неселективным блокатором каналов рецептора NMDA мемантином значительно снижает баллы по подшкале NPI для раздражительности/лабильности (Ishikawa et al., The effect of memantine on sleep architecture and psychiatric symptoms in patients with Alzheimer's disease. Acta Neuropsychiatr 28(3): 157-64 (2016); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований мемантина у пациентов с болезнью Альцгеймера показал, что мемантин превосходил контроль при раздражительности/лабильности (Kishi et al., The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer's disease: a meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treatment 13: 1909-1928 (2017); включена посредством ссылки во всей своей полноте).
[00267] Распространенность аберрантной двигательной активности является низкой среди населения в целом, у людей с нормальным когнитивным старением (0,4-0,6%), но увеличивается у субъектов с MCI (1,3-3,8%) и деменцией (16-32%) (Geda et al., The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos et al., Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12): 1475-83 (2002); Zhao et al., The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016); включены посредством ссылки во всей своей полноте).
[00268] Выяснили, что нарушенное двигательное поведение при AD в значительной степени связано с полиморфизмом рецептора 5-НТ2А, такого как Т102С (Lam et al., 5-НТ2А Т102С receptor polymorphism and neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry 19(6):523-6 (2004); Pritchard et al., Role of 5HT 2A and 5HT 2C polymorphisms in behavioural and psychological symptoms of Alzheimer's disease. Neurobiol Aging 29(3):341-7 (2008)).
[00269] Нарушенное двигательное поведение при различных состояниях нейрологического заболевания, таких как болезнь Паркинсона, обусловлено аномальными процессами пластичности в базальных ганглиях, которые могут выражаться в поведенческой сенсибилизации, чувствительной к блокаде рецептора глутамата/NMDA (Chase et al., Striatal glutamatergic mechanisms and extrapyramidal movement disorders. Neurotox Res 5(1-2):139-46 (2003); включена посредством ссылки во всей своей полноте) и антагонизму содержащих α3β4 рецепторов (Maisonneuve et al., Anti-addictive actions of an iboga alkaloid congener: a novel mechanism for a novel treatment. Pharmacol Biochem Behav 75(3):607-18 (2003); включенная посредством ссылки во всей своей полноте), двух из целевых рецепторов декстрометорфана (Taylor et al., Pharmacology of dextromethorphan: Relevance to dextromethorphan/quinidine (Nuedexta) clinical use. Pharmacol Ther 164:170-82 (2016); включена посредством ссылки во всей своей полноте).
[00270] Распространенность поведенческих расстройств в ночное время является умеренной среди населения в целом, у людей с нормальным когнитивным старением (10,9%), но увеличивается у субъектов с MCI (13,8-18,3%) и деменцией (27,4-39%) (Geda et al., The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos et al., Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12): 1475-83 (2002); Zhao et al., The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016); включены посредством ссылки во всей своей полноте).
[00271] Рецепторы 5-НТ2А играют основную роль в регуляции сна (Vanover et al., Role of 5-HT2A receptor antagonists in the treatment of insomnia. Nat Sci Sleep 2:139-50 (2010)). В клиническом испытании по оценке безопасности и эффективности обратного агониста рецептора 5-НТ2А пимавансерина у пациентов с болезнью Паркинсона со степенью тяжести от умеренной до тяжелой участники сообщали об улучшениях сна в ночное время и бодрствования в дневное время в отношении пимавансерина по сравнению с плацебо (Cummings et al., Pimavanserin for patients with Parkinson's disease psychosis: a randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 383: 533-40 (2014)). Другой обратный агонист рецептора 5-НТ2А эпливансерин продемонстрировал клиническую эффективность у пациентов с бессонницей (European Medicines Agency. Withdrawal Assessment Report for Sliwens (Eplivanserin), March 18, 2010, London. EMA/CHMP/90435/2010; включена посредством ссылки во всей своей полноте).
[00272] Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований другого неселективного блокатора каналов рецептора NMDA мемантина у пациентов с болезнью Альцгеймера показал, что мемантин вызывает значительное улучшение нарушений в ночное время/нарушений суточного ритма (Kishi et al., The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer's disease: a meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treatment 13: 1909-1928 (2017); включена посредством ссылки во всей своей полноте). У пациентов с AD мемантин был эффективен в снижении фрагментарного сна, а полисомнография выявила более длительную общую продолжительность сна, повышение эффективности сна и времени, проведенного на стадии II, а также снижение ночного пробуждения, индекса периодического движения конечностей и времени, проведенного на стадии I (Ishikawa et al., The effect of memantine on sleep architecture and psychiatric symptoms in patients with Alzheimer's disease. Acta Neuropsychiatr 28(3): 157-64 (2016); включена посредством ссылки во всей своей полноте).
[00273] Распространенность расстройств аппетита и питания является низкой среди населения в целом, у людей с нормальным когнитивным старением (5,3%), но увеличивается у субъектов с MCI (10,4-10,7%)) и деменцией (19,6-34%) (Geda et al., The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos et al., Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12): 1475-83 (2002); Zhao et al., The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016); включены посредством ссылки во всей своей полноте).
[00274] Серотонин играет основную роль в проявлении и сохранении различных типов расстройств пищевого поведения (Steiger, Eating disorders and the serotonin connection: state, trait and developmental effects. J Psychiatry Neurosci 29(1):20-9 (2004); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Ген, кодирующий рецептор 5-НТ2А (HTR2A), участвует в качестве функционального кандидата во многих нейропсихиатрических фенотипах, в том числе в расстройствах пищевого поведения (Norton et al., HTR2A: association and expression studies in neuropsychiatric genetics. Ann Med 37(2):121-9 (2005); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Пищевое поведение и аппетит также модулируются одной из рецепторных мишеней декстрометорфана, транспортером серотонина, который нарушен у пациентов с расстройствами пищевого поведения (Spies et al., The serotonin transporter in psychiatric disorders: insights from PET imaging. Lancet Psychiatry 2(8):743-55 (2015); включена посредством ссылки во всей своей полноте).
[00275] Другой вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой способ лечения расстройств, вызванных употреблением наркотических веществ и зависимости, которые включают без ограничения зависимость от лекарственных средств, пристрастие к кокаину, психостимуляторам (например, крэку, кокаину, «спиду», метамфетамину), никотину, спирту, опиоидам, анксиолитическим и снотворным лекарственным средствам, каннабису (марихуане), амфетаминам, галлюциногенам, фенциклидину, летучим растворителям и летучим нитритам, предусматривающий введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества DEX и терапевтически эффективного количества антагониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I или SARPO. Никотиновая зависимость включает никотиновую зависимость во всех известных формах, таких как курение сигарет, сигар и/или трубок, а также пристрастие к жеванию табака.
[00276] Другой вариант осуществления по настоящему изобретению включает способ лечения нарушений функции головного мозга, которые включают без ограничения нарушения, включающие умственную отсталость, такие как сосудистая деменция, деменция альцгеймерского типа, деменция с тельцами Леви, лобно-височная лобарная дегенерация, потеря памяти, амнезия/амнестический синдром, эпилепсия, помрачение сознания, кома, снижение внимания, нарушения речи, голосовые спазмы, болезнь Паркинсона, синдром Леннокса-Гасто, аутизм, гиперкинетический синдром и шизофрения, предусматривающий введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества DEX и терапевтически эффективного количества антагониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I или SARPO. Нарушения функции головного мозга также включают нарушения, вызванные цереброваскулярными заболеваниями, в том числе без ограничения инсультом, церебральным инфарктом, церебральным кровотечением, церебральным артериосклерозом, церебральным венозным тромбозом, повреждениями головы и им подобными, при этом симптомы включают помрачение сознания, деменцию, кому, снижение внимания, апатию и расстройства речи. Интрагиппокампальное введение 2,0 мкл декстрометорфана (DEX, 100 мкмоль/л) за течение 5 минут до ишемии ускоряла восстановление изменений в EEG, спектральной суммарной мощности EEG и мощности доминирующей частоты после реперфузии. Суммарная мощность EEG повышалась до 92 +/- 30 (Р < 0,01) через 240 минут после реперфузии. DEX значительно снижал тяжесть ишемического нейронального поражения после 10 минут церебральной ишемии и 24 часов реперфузии. DEX оказывает нейропротективные эффекты в отношении временной ишемии головного мозга и реперфузионного повреждения у песчанок (Ying et al., Neuroprotective effects of dextromethorphan against transient cerebral ischemia/reperfusion injury in gerbils, Acta Pharmacol Sinica 16(2):133-6 (March 1995)).
[00277] Другой вариант осуществления изобретения включает способ лечения двигательных нарушений, которые включают без ограничения акатизию, акинезию, ассоциированные движения, атетоз, атаксию, баллизм, гемибаллизм, брадикинезию, церебральный паралич, хорею, болезнь Гентингтона, ревматическую хорею, хорею Сиденгама, дискинезию, позднюю дискинезию, дистонию, блефароспазм, спастическую кривошею, дофамин-чувствительную дистонию, болезнь Паркинсона, синдром беспокойных ног (RLS), тремор, эссенциальный тремор, синдром Туретта и болезнь Вильсона, предусматривающий введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества DEX и терапевтически эффективного количества антагониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I или SARPO.
[00278] Другой вариант осуществления по настоящему изобретению включает способ лечения деменций, которые включают без ограничения болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, сосудистую деменцию, деменцию с тельцами Леви, смешанную деменцию, лобно-височную деменцию, болезнь Крейтцфельда-Якоба, нормотензивную гидроцефалию, болезнь Гентингтона, синдром Вернике-Корсакова и лобно-височную лобарную дегенерацию (FTLD), предусматривающий введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества DEX и терапевтически эффективного количества антагониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I или SARPO.
[00279] Другой вариант осуществления по настоящему изобретению включает способ лечения заболеваний двигательных нейронов, которые включают без ограничения амиотрофический латеральный склероз (ALS), прогрессирующий бульбарный паралич, первичный латеральный склероз (PLS), прогрессирующую мышечную атрофию, постполиомиелитный синдром (PPS), спинальную мышечную атрофию (SMA), спинальные двигательные атрофии, болезнь Тея-Сакса, болезнь Сандхоффа и наследственную спастическую параплегию, предусматривающий введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества DEX и терапевтически эффективного количества антагониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I или SARPO.
[00280] Другой вариант осуществления по настоящему изобретению включает способ лечения нейродегенеративных заболеваний, которые включают без ограничения болезнь Альцгеймера, связанные с прионами заболевания, мозжечковую атаксию, спиноцеребеллярную атаксию (SCA), спинальную мышечную атрофию (SMA), бульбарную мышечную атрофию, атаксию Фридрейха, болезнь Гентингтона, болезнь телец Леви, болезнь Паркинсона, амиотрофический латеральный склероз (ALS или болезнь Лу Герига), рассеянный склероз (MS), множественную системную атрофию, синдром Шая-Дрейджера, кортикобазальную дегенерацию, прогрессирующий надъядерный паралич, болезнь Вильсона, болезнь Менкеса, адренолейкодистрофию, церебральную аутосомно-доминантную артериопатию с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL), мышечные дистрофии, болезнь Шарко-Мари-Тута (СМТ), семейный спастический парапарез, нейрофиброматоз, оливопонтоцеребеллярную атрофию или дегенерацию, стрионигральную дегенерацию, синдром Гийена-Барре и спастическую параплегию, предусматривающий введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества DEX и терапевтически эффективного количества антагониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I или SARPO.
[00281] Другой вариант осуществления по настоящему изобретению включает способ лечения припадочных расстройств, которые включают без ограничения эпилептические приступы, неэпилептические приступы, эпилепсию, фебрильные судороги; парциальные припадки, в том числе без ограничения простые парциальные припадки, джексоновская эпилепсия, комплексные парциальные припадки и эпилепсия парциальная непрерывная; генерализованные припадки, в том числе без ограничения генерализованные тонико-клонические судороги, малые эпилептические припадки, атонические судороги, миоклонические судороги, ювенильные миоклонические судороги и судороги младенческие и эпилептический статус, предусматривающий введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества DEX и терапевтически эффективного количества антагониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I или SARPO.
[00282] Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает в себя способ лечения головных болей, которые включают без ограничения мигрень, тригеминальную цефалгию, головные боли напряжения и кластерные головные боли, в том числе синдром Бинга-Хортона, предусматривающий введение нуждающемуся в этом индивидуум терапевтически эффективного количества DEX и терапевтически эффективного количества антагониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I или SARPO.
[00283] Другой вариант осуществления по настоящему изобретению включает способ лечения других нейрологических нарушений, которые включают синдром Ретта, аутизм, тиннитус, нарушения помрачение сознания, половую дисфункцию, упорный кашель, нарколепсию, катаплексию; расстройства голоса из-за неконтролированных спазмов мышц гортани, в том числе без ограничения спастическую дисфонию абдукционного типа, спастическую дисфония аддукционного типа, дисфонию мышечного напряжения и вокальный тремор; диабетическую нейропатию, вызванную химиотерапией нейротоксичность, такую как метотрексатная нейротоксичность; недержание, включающее без ограничения недержание мочи при напряжении, ургентное недержание мочи и недержание кала; и эректильную дисфункцию, предусматривающий введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества DEX и терапевтически эффективного количества антагониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I или SARPO.
[00284] В некоторых вариантах осуществления комбинация DEX и антагониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I или SARPO, метаболита, производного, метаболита или пролекарства любого из этих соединений, может быть использована для лечения боли, аффективной лабильности, депрессии (в том числе для лечения устойчивой депрессии), расстройств, связанных с памятью и когнитивной деятельностью, шизофрении, болезни Паркинсона, амиотрофического латерального склероза (ALS), синдрома Ретта, припадков, кашля (в том числе хронического кашля) и т.д.
[00285] В некоторых вариантах осуществления комбинация DEX и антагониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I или SARPO, может быть использована для лечения дерматита.
[00286] В некоторых вариантах осуществления болеутоляющие свойства DEX усиливаются при помощи способа, предусматривающего совместное введение DEX и антагониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I или SARPO, метаболита, производного или пролекарства любого из этих соединений, с DEX.
[00287] В некоторых вариантах осуществления эти способы используют для лечения или обеспечения облегчения любой боли, в том числе без ограничения мышечно-скелетной боли, нейропатической боли, связанной с раком боли, острой боли, ноцицептивной боли и т.д.
[00288] Примеры мышечно-скелетной боли включают боль в нижней части спины (т.е. пояснично-крестцовую боль), первичную дисменорею и боль при артрите, такую как боль, связанная с ревматоидным артритом, ювенильным ревматоидным артритом, остеоартритом, остеоартрозом, аксиальным спондилоартритом, в том числе анкилозирующим спондилитом и т.д.
[00289] В некоторых вариантах осуществления комбинацию DEX и антагониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I или SARPO, используют для лечения хронической мышечно-скелетной боли.
[00290] Примеры нейропатической боли включают идиопатическую и диабетическую периферическую нейропатию, постгерпетическую невралгию, тригеминальную невралгию, монорадикулопатию, фантомную боль в ампутированных конечностях, центральную боль и т.д. Другие причины нейропатической боли включают связанную с раком боль, компрессию корешка поясничного нерва, повреждение спинного мозга, постинсультную боль, центральную боль при рассеянном склерозе, ВИЧ-ассоциированную нейропатию, а также ассоциированную с радио- или химиотерапией нейропатию и т.д.
[00291] Термин "проведение лечения" или "лечение" включает диагностику, излечение, смягчение, лечение или предупреждение заболевания у человека или других животных, или какой-либо активности, которая иным образом влияет на структуру или любую функцию организма человека или других животных.
[00292] В некоторых вариантах осуществления любой антагонист рецептора 5-НТ2А может быть использован в комбинации с DEX для улучшения терапевтических свойств DEX. DEX и антагонист рецептора 5-НТ2А могут быть введены в отдельных композициях или лекарственных формах, или могут быть введены в одной композиции или лекарственных форме, содержащей и первое, и второе.
[00293] В некоторых вариантах осуществления антагонисты рецептора 5-НТ2А, которые могут быть введены совместно с DEX, включают без ограничения соединение формулы I или SARPO, кломипрамин, доксепин, флуоксетин, миансерин, имипрамин, 2-хлороимипрамин, амитриптилин, амоксапин, десипрамин, протриптилин, тримипрамин, нортриптилин, мапротилин, фенелзин, изокарбоксазид, транилципромин, пароксетин, тразодон, циталопрам, сертралин, арилоксиинданамин, бенактизин, эсциталопрам, флувоксамин, венлафаксин, дезвенлафаксин, дулоксетин, миртазапин, нефазодон, селегилин, сибутрамин, милнаципран, тезофензин, брасофензин, моклобемид, разагилин, ниаламид, ипрониазид, ипроклозид, толоксатон, бутриптилин, досулепин, дибензепин, иприндол, лофепрамин, опипрамол, норфлуоксетин, дапоксетин и т.д., или метаболит или пролекарство любого из этих соединений, или фармацевтически приемлемую соль любого из этих соединений.
[00294] В некоторых вариантах осуществления объединение соединения формулы I или SARPO с DEX обеспечивает большую эффективность, такую как большее облегчение боли, которая в ином случае достигалась бы при введении любого компонента по отдельности. У быстрых метаболизаторов DEX может быстро и активно метаболизироваться, что дает низкое системное воздействие даже при высоких дозах. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или SARPO, кроме того, что обладает антидепрессантными и анальгетическими свойствами, но и является ингибитором метаболизма DEX. Метаболиты соединения формулы I или SARPO, которые включают соединение формулы I или SARPO, производное, метаболит, также являются ингибиторами метаболизма DEX. Таким образом, соединение формулы I или SARPO, в том числе форма соединения формулы I или SARPO, которая быстро превращается в организме (такая как соль, гидрат, сольват, полиморф и т.д.), представляет собой пролекарство соединения формулы I или SARPO.
[00295] В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает ингибирование метаболизма DEX для повышения уровней DEX в плазме крови, что дает в результате аддитивную или синергетическую эффективность, такую как облегчение нейрологических расстройств, в том числе боли, депрессии, прекращения курения и т.д. Ингибирование метаболизма DEX с помощью комбинации, совместного введения DEX с соединением формулы I или SARPO обладает многими потенциальными преимуществами. В некоторых вариантах осуществления введение комбинации SARPO и DEX или совместное введение DEX с соединением формулы I или SARPO усиливает эффективность соединения формулы I или SARPO в отношении многих состояний. Совместное введение DEX с соединением формулы I или SARPO может усиливать анальгетические свойства соединения формулы I или SARPO в отношении многих состояний. Совместное введение DEX с соединением формулы I или SARPO также может усиливать антидепрессантные свойства соединения формулы I или SARPO для многих состояний, в том числе более быстрое начало действия.
[00296] В некоторых вариантах осуществления способ совместного введения DEX и соединения формулы I или SARPO заключается в снижении вероятности неблагоприятного явления, такого как сонливость или спутанность сознания, ассоциированного с лечением с использованием DEX, у нуждающихся в этом субъектов, таких как риск возникновения неблагоприятного явления в результате лечения DEX.
[00297] В некоторых вариантах осуществления способ совместного введения DEX и соединения формулы I или SARPO заключается в уменьшении неблагоприятного явления, такого как приступ, ассоциированного с лечением соединением формулы I или SARPO, у нуждающихся в этом субъектов, например, у субъектов с риском возникновения неблагоприятного явления в результате лечения соединением формулы I или SARPO.
[00298] В некоторых вариантах осуществления способ совместного введения DEX и соединения формулы I или SARPO заключается в снижении неблагоприятного явления в центральной нервной системе, явления в желудочно-кишечном тракте или другого типа неблагоприятного явления, ассоциированного с любым из этих соединений. Неблагоприятные явления в центральной нервной системе (CNS) включают без ограничения нервозность, головокружение, бессонницу, предобморочное состояние, тремор, галлюцинации, судороги, депрессию CNS, страх, тревожность, головную боль, повышенные раздражительность или возбуждение, тиннитус, сонливость, нервозность, седацию, сомнолентность, спутанность сознания, дезориентацию, утомляемость, некоординированность, усталость, эйфорию, нервозность, бессонницу, нарушения сна, судорожные приступы, возбуждение, подобные кататоническим состояния, истерию, галлюцинации, бредовые состояния, паранойю, головные боли и/или мигрень и экстрапирамидные симптомы, такие как окулогирный криз, кривошея, гипервозбудимость, повышенный мышечный тонус, атаксия и протрузия языка.
[00299] В некоторых вариантах осуществления способ совместного введения DEX и соединения формулы I или SARPO заключается в снижении неблагоприятных явлений d желудочно-кишечном тракте, в том числе без ограничения тошноту, рвоту, боль в животе, дисфагию, диспепсию, диарею, вздутие живота, метеоризм, кровоточащие пептические язвы, жидкий стул, запор, боль в желудке, изжогу, газообразование, потерю аппетита, ощущение переполнения желудка, несварение, вздутие, повышенная кислотность, сухость во рту, желудочно-кишечные расстройства и желудочную боль.
[00300] В некоторых вариантах осуществления способ совместного введения DEX и антагониста рецептора 5-НТ2А формулы I или SARPO предусматривает введение в одной лекарственной форме, или в двух отдельных лекарственных формах одновременно, или последовательно в одно и то же время, или в разные моменты времени при условии, что оба находятся в субъекте вместе в течение по меньшей мере части времени на протяжении лечения.
[00301] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, нуждающемуся в облегчении боли, где способ предусматривает совместное введение комбинации соединения формулы I или SARPO и соединения формулы II или DEX, при этом боль облегчается за счет лечения комбинацией благодаря улучшенным болеутоляющим свойствам, включающим потенциально более быстрое начало действия по сравнению с соединением формулы I или SARPO отдельно или по сравнению с DEX отдельно.
[00302] В некоторых вариантах осуществления комбинированный способ улучшает болеутоляющие свойства на по меньшей мере приблизительно 0,5%, на по меньшей мере приблизительно 1%, на по меньшей мере приблизительно 10%, на по меньшей мере приблизительно 20%, на по меньшей мере приблизительно 30%, на по меньшей мере приблизительно 50%, на по меньшей мере 100%, до приблизительно 500% или до 1000%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 1000%, от приблизительно 10% до приблизительно 20%, от приблизительно 20% до приблизительно 30%, от приблизительно 30% до приблизительно 40%, от приблизительно 40% до приблизительно 50%, от приблизительно 50% до приблизительно 60%, от приблизительно 60% до приблизительно 70%, от приблизительно 70% до приблизительно 80%, от приблизительно 80% до приблизительно 90%, от приблизительно 90% до приблизительно 100%, от приблизительно 100% до приблизительно 110%, от приблизительно 110% до приблизительно 120%, от приблизительно 120% до приблизительно 130%, от приблизительно 130% до приблизительно 140%, от приблизительно 140% до приблизительно 150%, от приблизительно 150% до приблизительно 160%, от приблизительно 160% до приблизительно 170%, от приблизительно 170% до приблизительно 180%, от приблизительно 180% до приблизительно 190%, от приблизительно 190% до приблизительно 200%, или любую степень облегчения боли в диапазоне, находящимся между любым из этих значений или ограниченном ими, по сравнению с соединением формулы I или SARPO отдельно.
[00303] В некоторых вариантах осуществления комбинированный способ улучшает болеутоляющие свойства на по меньшей мере приблизительно 0,5%, на по меньшей мере приблизительно 1%, на по меньшей мере приблизительно 10%, на по меньшей мере приблизительно 20%, на по меньшей мере приблизительно 30%, на по меньшей мере приблизительно 50%, на по меньшей мере 100%, до приблизительно 500% или до 1000%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 1000%, от приблизительно 10% до приблизительно 20%, от приблизительно 20% до приблизительно 30%, от приблизительно 30% до приблизительно 40%, от приблизительно 40% до приблизительно 50%, от приблизительно 50% до приблизительно 60%, от приблизительно 60% до приблизительно 70%, от приблизительно 70% до приблизительно 80%, от приблизительно 80% до приблизительно 90%, от приблизительно 90% до приблизительно 100%, от приблизительно 100% до приблизительно 110%, от приблизительно 110% до приблизительно 120%, от приблизительно 120% до приблизительно 130%, от приблизительно 130% до приблизительно 140%, от приблизительно 140% до приблизительно 150%, от приблизительно 150% до приблизительно 160%, от приблизительно 160% до приблизительно 170%, от приблизительно 170% до приблизительно 180%, от приблизительно 180% до приблизительно 190%, от приблизительно 190% до приблизительно 200% или любую степень облегчения боли в диапазоне, находящимся между любым из этих значений или ограниченном ими, по сравнению с DEX отдельно
[00304] Если не указано иное, любая ссылка в данном документе на соединение, такое как DEX, соединение формулы I или SARPO и SARPODEX™, с помощью структуры, названия или любого другого способа включает фармацевтически приемлемые соли; альтернативные твердые формы, такие как полиморфы, сольваты, гидраты и т.д.; таутомеры; модифицированные дейтерием соединения, такие как модифицированные дейтерием DEX и соединение формулы I или SARPO; или любые химические вещества, которые могут быстро превращаться в соединение, описанное в данном документе, в условиях, при которых соединения используют, как описывается в данном документе. Примеры модифицированных дейтерием DEX и соединения формулы I или SARPO включают без такие ограничения такие, которые показаны ниже.
[00305] Лекарственная форма или композиция могут представлять собой комбинацию или смесь DEX и соединения, которое ингибирует метаболизм DEX, такого как соединение формулы I или SARPO, либо отдельно, либо в среде-носителе. Например, DEX и соединение формулы I или SARPO могут быть диспергированы друг в друге или диспергированы вместе в среде-носителе. Дисперсия может включать смесь твердых материалов, где мелкие отдельные частицы представляют собой фактически одно соединение, но мелкие частицы диспергированы друг в друге, что может произойти в том случае, если два порошка двух разных лекарственных средств смешивать с твердым материалом среды-носителя и выполнять смешивание в твердой форме. В некоторых вариантах осуществления DEX и соединение формулы I или SARPO могут быть фактически однородно диспергированы в композиции или лекарственной форме. В качестве альтернативы DEX и соединение формулы I или SARPO могут находиться в отдельных зонах или фазах в композиции или лекарственной форме. Например, одно лекарственное средство могут находиться в покрытии, а другое лекарственное средство может находиться в сердцевине с покрытием. Например, одно лекарственное средство может быть составлено для замедленного высвобождения, а другое лекарственное средство может быть составлено для немедленного высвобождения.
[00306] Некоторые варианты осуществления включают введение таблетки, которая содержит соединение формулы I или SARPO в форме, которая обеспечивает замедленное высвобождение, и DEX в форме, которая обеспечивает немедленное высвобождение или наоборот. Несмотря на то, что существует много путей, с помощью которых можно достичь замедленного высвобождения соединения формулы I или SARPO, в некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или SARPO объединяют с гидроксипропилметилцеллюлозой. Например, частицы соединения формулы I или SARPO гидрохлорида могут быть смешаны с микрокристаллической целлюлозой и гидроксипропилметилцеллюлозой (например, METHOCEL™) с образованием смеси смешанных порошков. Затем эту смесь можно объединять с DEX немедленного высвобождения в одной таблетке.
st
[00307] DEX и/или антагонист рецептора 5-НТ2А, такой как соединение формулы I или SARPO, могут быть объединены с фармацевтическим носителем, выбранным на основе выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики (Troy, ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 Edition, 2005). Относительные соотношения активного ингредиента и носителя могут быть определены, например, по растворимости и химической природе соединений, выбранному пути введения и стандартной фармацевтической практике.
[00308] Терапевтические соединения можно вводить с помощью любых средств, которые могут приводить к контакту активного средства (средств) с требуемым участком или участками действия в организме пациента. Соединения можно вводить с помощью традиционных средств, доступных для использования в сочетании с фармацевтическими средствами, либо в виде отдельных терапевтических средств, либо в комбинации терапевтических средств. Например, их можно вводить в качестве единственных активных средств в фармацевтической композиции или их можно использовать в сочетании с другими терапевтически активными ингредиентами.
[00309] Терапевтические соединения можно вводить субъекту в различных формах, адаптированных к выбранному пути введения, например перорально или парентерально. Парентеральное введение при этом соотношении включает введение следующими путями: внутривенный, внутримышечный, подкожный, внутриглазной, внутрисиновиальный, трансэпителиальный, в том числе трансдермальный, офтальмический, подъязычный и буккальный; местный, в том числе офтальмический, кожный, глазной, ректальный и назальная ингаляция посредством инсуффляции, аэрозольный и ректальный системный.
[00310] Соотношение DEX и соединения формулы I или SARPO может варьироваться. В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение DEX и соединения формулы I или SARPO может составлять от приблизительно 0,1 до приблизительно 10, от приблизительно 0,1 до приблизительно 2, от приблизительно 0,2 до приблизительно 1, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,5, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,3, от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,4, от приблизительно 0,3 до приблизительно 0,5, от приблизительно 0,5 до приблизительно 0,7, от приблизительно 0,8 до приблизительно 1, приблизительно 0,2, приблизительно 0,3, приблизительно 0,4, приблизительно 0,45, приблизительно 0,6, приблизительно 0,9 или представлять собой любое соотношение в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящимся между ними. Соотношение 0,1 указывает на то, что вес DEX составляет 1/10 веса соединения формулы I или SARPO. Соотношение 10 указывает на то, что вес DEX в 10 раз больше веса соединения формулы I или SARPO.
[00311] Количество DEX в терапевтической композиции может варьироваться. Например, некоторые жидкие композиции могут содержать от приблизительно 0,0001% (вес/объем) до приблизительно 50% (вес/объем), от приблизительно 0,01% (вес/объем) до приблизительно 20% (вес/объем), от приблизительно 0,01% до приблизительно 10% (вес/объем), от приблизительно 0,001% (вес/объем) до приблизительно 1% (вес/объем), от приблизительно 0,1% (вес/объем) до приблизительно 0,5% (вес/объем), от приблизительно 1% (вес/объем) до приблизительно 3% (вес/объем), от приблизительно 3% (вес/объем) до приблизительно 5% (вес/объем), от приблизительно 5% (вес/объем) до приблизительно 7% (вес/объем), от приблизительно 7% (вес/объем) до приблизительно 10% (вес/объем), от приблизительно 10% (вес/объем) до приблизительно 15% (вес/объем), от приблизительно 15% (вес/объем) до приблизительно 20% (вес/объем), от приблизительно 20% (вес/объем) до приблизительно 30% (вес/объем), от приблизительно 30% (вес/объем) до приблизительно 40% (вес/объем) или от приблизительно 40% (вес/объем) до приблизительно 50% (вес/объем) DEX.
[00312] Некоторые жидкие лекарственные формы могут содержать от приблизительно 10 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 30 мг до приблизительно 350 мг, приблизительно 50 мг до приблизительно 200 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 70 мг, от приблизительно 20 мг до приблизительно 50 мг, от приблизительно 30 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 40 мг до приблизительно 50 мг, от приблизительно 40 мг до приблизительно 42 мг, от приблизительно 42 мг до приблизительно 44 мг, от приблизительно 44 мг до приблизительно 46 мг, от приблизительно 46 мг до приблизительно 48 мг, от приблизительно 48 мг до приблизительно 50 мг, от приблизительно 80 мг до приблизительно 100 мг, от приблизительно 110 мг до приблизительно 130 мг, от приблизительно 170 мг до приблизительно 190 мг, приблизительно 45 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 90 мг, приблизительно 120 мг или приблизительно 180 мг DEX или любое количество DEX в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящимся между ними.
[00313] Некоторые твердые композиции могут содержать по меньшей мере приблизительно 5% (вес/вес), по меньшей мере приблизительно 10% (вес/вес), по меньшей мере приблизительно 20% (вес/вес), по меньшей мере приблизительно 50% (вес/вес), по меньшей мере приблизительно 70% (вес/вес), по меньшей мере приблизительно 80%, от приблизительно 10% (вес/вес) до приблизительно 30% (вес/вес), от приблизительно 10% (вес/вес) до приблизительно 20% (вес/вес), от приблизительно 20% (вес/вес) до приблизительно 30% (вес/вес), от приблизительно 30% (вес/вес) до приблизительно 50% (вес/вес), от приблизительно 30% (вес/вес) до приблизительно 40% (вес/вес), от приблизительно 40% (вес/вес) до приблизительно 50% (вес/вес), от приблизительно 50% (вес/вес) до приблизительно 80% (вес/вес), от приблизительно 50% (вес/вес) до приблизительно 60% (вес/вес), от приблизительно 70% (вес/вес) до приблизительно 80% (вес/вес) или от приблизительно 80% (вес/вес) до приблизительно 90% (вес/вес) DEX.
[00314] Некоторые твердые лекарственные формы могут содержать от приблизительно 10 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 30 мг до приблизительно 350 мг, от приблизительно 20 мг до приблизительно 50 мг, от приблизительно 30 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 40 мг до приблизительно 50 мг, от приблизительно 40 мг до приблизительно 42 мг, от приблизительно 42 мг до приблизительно 44 мг, от приблизительно 44 мг до приблизительно 46 мг, от приблизительно 46 мг до приблизительно 48 мг, от приблизительно 48 мг до приблизительно 50 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 200 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 70 мг, от приблизительно 80 мг до приблизительно 100 мг, от приблизительно 110 мг до приблизительно 130 мг, от приблизительно 170 мг до приблизительно 190 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 90 мг, приблизительно 120 мг или приблизительно 180 мг DEX или любое количество DEX в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящимся между ними.
[00315] Количество соединения формулы I или SARPO в терапевтической композиции может варьироваться. Если требуется повышение уровня DEX в плазме крови, то соединение формулы I или SARPO должно быть введено в количестве, которое повышает уровень DEX в плазме крови. Например, соединение формулы I или SARPO можно вводить в количестве, которое дает в результате такую концентрацию DEX в плазме крови у субъекта в день 8, которая в по меньшей мере приблизительно 2 раза, в по меньшей мере приблизительно 5 раз, в по меньшей мере приблизительно 10 раз, в по меньшей мере приблизительно 15 раз, в по меньшей мере приблизительно 20 раз, в по меньшей мере приблизительно 30 раз, в по меньшей мере приблизительно 40 раз, в по меньшей мере приблизительно 50 раз, в по меньшей мере приблизительно 60 раз, в по меньшей мере приблизительно 70 раз или в по меньшей мере приблизительно 80 раз превышает концентрацию в плазме крови при таком же количестве DEX, вводимом без соединения формулы I или SARPO.
0-12
avg
[00316] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или SARPO вводят субъекту в количестве, которое дает в результате площадь под кривой через 12 часов от времени введения дозы (AUC) или среднюю концентрацию в плазме крови у субъекта в течение 12 часов после введения дозы (C) DEX в день 8, которая в по меньшей мере приблизительно 2 раза, в по меньшей мере приблизительно 5 раз, в по меньшей мере приблизительно 10 раз, в по меньшей мере приблизительно 15 раз, в по меньшей мере приблизительно 20 раз, в по меньшей мере приблизительно 30 раз, в по меньшей мере приблизительно 40 раз, в по меньшей мере приблизительно 50 раз, в по меньшей мере приблизительно 60 раз, в по меньшей мере приблизительно 70 раз или в по меньшей мере приблизительно 80 раз превышает концентрацию в плазме крови при таком же количестве DEX, вводимом без соединения формулы I или SARPO.
max
[00317] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или SARPO вводят субъекту в количестве, которое дает в результате максимальную концентрацию в плазме крови (C) DEX у субъекта в день 8, которая в по меньшей мере приблизительно 2 раза, в по меньшей мере приблизительно 5 раз, в по меньшей мере приблизительно 10 раз, в по меньшей мере приблизительно 15 раз, в по меньшей мере приблизительно 20 раз, в по меньшей мере приблизительно 30 раз или в по меньшей мере приблизительно 40 раз превышает концентрацию в плазме крови при таком же количестве DEX, вводимом без соединения формулы I или SARPO.
[00318] Для совместного введения соединения формулы I или SARPO повышение уровня DEX в плазме крови может происходить в первые сутки введения соединения формулы I или SARPO по сравнению с таким же количеством DEX, вводимым без соединения формулы I или SARPO. Например, уровень DEX в плазме в первые сутки введения соединения формулы I или SARPO может в по меньшей мере приблизительно 1,5 раза, по меньшей мере приблизительно в 2 раза, в по меньшей мере приблизительно 2,5 раза, в по меньшей мере приблизительно 3 раза, в по меньшей мере приблизительно 4 раза, в по меньшей мере приблизительно 5 раз, в по меньшей мере приблизительно 6 раз, в по меньшей мере приблизительно 7 раз, в по меньшей мере приблизительно 8 раз, в по меньшей мере приблизительно 9 раз или в по меньшей мере в приблизительно 10 раз превышать уровень, который может достигаться за счет введения такого же количества DEX без соединения формулы I или SARPO.
[00319] В некоторых вариантах осуществления AUC DEX в первые сутки введения соединения формулы I или SARPO может в по меньшей мере два раза превышать AUC, которая может достигаться за счет введения такого же количества DEX без соединения формулы I или SARPO.
max
max
[00320] В некоторых вариантах осуществления C DEX в первые сутки введения соединения формулы I или SARPO может в по меньшей мере два раза превышать C, которая могла быть достигнута путем введения такого же количества DEX без соединения формулы I или SARPO.
[00321] В некоторых вариантах осуществления минимальный уровень DEX (например, уровень в плазме крови через 12 часов после введения) в первые сутки введения соединения формулы I или SARPO может в по меньшей мере два раза превышать минимальный уровень, который мог быть достигнут путем введения такого же количества DEX без соединения формулы I или SARPO.
[00322] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или SARPO вводят в первые сутки по меньшей мере двухсуточного периода лечения с помощью DEX, где снижение уровня DO в плазме крови происходит в первые сутки, когда соединение формулы I или SARPO и DEX вводят совместно, по сравнению с таким же количеством DEX, вводимым без соединения формулы I или SARPO. Например, уровень DO в плазме крови в первые сутки может снизиться на по меньшей мере 5% по сравнению с уровнем DO в плазме крови, который может быть достигнут путем введения такого же количества DEX без соединения формулы I или SARPO.
[00323] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или SARPO вводят совместно на протяжении по меньшей мере пяти последовательных суток субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX, где на пятые сутки уровень DEX в плазме крови становится выше уровня DEX в плазме крови, который мог быть достигнут путем введения такого же количества DEX, вводимого без соединения формулы I или SARPO, на протяжении пяти последовательных суток. Например, уровень DEX в плазме крови на пятые сутки (например, через 0 часов, 1 час, 3 часа, 6 часов или 12 часов после введения) может в по меньшей мере 5 раз, в по меньшей мере 10 раз, в по меньшей мере 20 раз, в по меньшей мере 40 раз, в по меньшей мере 50 раз, в по меньшей мере 60 раз, в по меньшей мере 65 раз или до приблизительно 500 раз превышать уровень, который мог быть достигнут путем введения такого же количества DEX без соединения формулы I или SARPO на протяжении пяти последовательных суток.
[00324] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или SARPO и DEX вводят совместно на протяжении по меньшей мере шести последовательных суток субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX, где на шестые сутки уровень DEX в плазме крови становится выше уровня DEX в плазме крови, который может быть достигнут путем введения такого количества DEX, вводимого без соединения формулы I или SARPO, на протяжении шести последовательных суток. Например, уровень DEX в плазме крови на шестые сутки (например, через 0 часов, 1 час, 3 часа, 6 часов или 12 часов после введения) может в по меньшей мере 5 раз, в по меньшей мере 10 раз, в по меньшей мере 20 раз, в по меньшей мере 30 раз, в по меньшей мере 50 раз, в по меньшей мере 60 раз, в по меньшей мере 70 раз, в по меньшей мере 75 раз или до приблизительно 500 раз превышать уровень, который может быть достигнут путем введения такого же количества DEX без соединения формулы I или SARPO на протяжении шести последовательных суток.
[00325] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или SARPO и DEX вводят совместно на протяжении по меньшей мере семи последовательных суток субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX, где на седьмые сутки уровень DEX в плазме крови становится выше уровня DEX в плазме крови, который может быть достигнут путем введения такого же количества DEX, вводимого без соединения формулы I или SARPO, на протяжении семи последовательных суток. Например, уровень DEX в плазме крови на седьмые сутки (например, через 0 часов, 1 час, 3 часа, 6 часов или 12 часов после введения) может в по меньшей мере 5 раз, в по меньшей мере 10 раз, в по меньшей мере 20 раз, в по меньшей мере 30 раз, в по меньшей мере 50 раз, в по меньшей мере 70 раз, в по меньшей мере 80 раз, в по меньшей мере 90 раз или до приблизительно 500 раз превышать уровень, который может быть достигнут путем введения такого же количества DEX без соединения формулы I или SARPO на протяжении семи последовательных суток.
[00326] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или SARPO и DEX, вводят совместно на протяжении по меньшей мере восьми последовательных суток, при этом на восьмые сутки уровень в плазме крови DEX достигается, например, через 0 часов, 1 час, 3 часа, 6 часов или 12 часов после совместного введения соединения формулы I или SARPO с DEX, который в по меньшей мере 5 раз, в по меньшей мере 10 раз, в по меньшей мере 20 раз, в по меньшей мере 30 раз, в по меньшей мере 50 раз, в по меньшей мере 60 раз, в по меньшей мере 70 раз, в по меньшей мере 80 раз, в по меньшей мере 90 раз, в по меньшей мере 100 раз или до приблизительно 1000 раз превышает уровень в плазме крови, который может быть достигнут путем введения такого же количества DEX без соединения формулы I или SARPO на протяжении восьми последовательных суток.
[00327] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или SARPO и DEX вводят совместно на протяжении по меньшей мере восьми последовательных суток субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX, где на восьмые сутки уровень DO в плазме крови становится ниже уровня DO в плазме крови, который может быть достигнут путем введения такого же количества DEX, вводимого без соединения формулы I или SARPO, на протяжении восьми последовательных суток. Например, уровень DO в плазме крови на восьмые сутки (например, через 0 часов, 1 час, 3 часа, 6 часов или 12 часов после введения) может снизиться на по меньшей мере 10%, на по меньшей мере 20%, на по меньшей мере 30%, на по меньшей мере 40% или на по меньшей мере 50% по сравнению с уровнем DO в плазме крови, который может быть достигнут путем введения такого же количества DEX без соединения формулы I или SARPO на протяжении восьми последовательных суток.
0-12
[00328] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или SARPO вводят субъекту в количестве, которое дает в результате AUC соединения формулы I или SARPO у субъекта в день 8, которая составляет по меньшей мере приблизительно 100 нг час/мл, по меньшей мере приблизительно 200 нг час/мл, по меньшей мере приблизительно 500 нг час/мл, по меньшей мере приблизительно 600 нг час/мл, по меньшей мере приблизительно 700 нг час/мл, по меньшей мере приблизительно 800 нг час/мл, по меньшей мере приблизительно 900 нг час/мл, по меньшей мере приблизительно 1000 нг час/мл, по меньшей мере приблизительно 1200 нг час/мл, по меньшей мере 1600 нг час/мл или до приблизительно 15000 нг час/мл.
avg
[00329] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или SARPO вводят субъекту в количестве, которое дает в результате C соединения формулы I или SARPO у субъекта в день 8, которая составляет по меньшей мере приблизительно 10 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 20 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 40 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 50 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 60 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 70 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 80 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 90 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 100 нг/мл, по меньшей мере 120 нг/мл или до приблизительно 1500 нг/мл.
max
[00330] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или SARPO вводят субъекту в количестве, которое дает в результате C соединения формулы I или SARPO у субъекта в день 8, которая составляет по меньшей мере приблизительно 10 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 20 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 50 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 90 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 100 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 110 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 120 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 130 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 140 нг/мл, по меньшей мере 200 нг/мл или до приблизительно 1500 нг/мл.
[00331] В некоторых вариантах осуществления жидкие композиции содержат от приблизительно 0,0001% (вес/объем) до приблизительно 50% (вес/объем), от приблизительно 0,01% (вес/объем) до приблизительно 20% (вес/объем), от приблизительно 0,01% до приблизительно 10% (вес/объем), от приблизительно 1% (вес/объем) до приблизительно 3% (вес/объем), от приблизительно 3% (вес/объем) до приблизительно 5% (вес/объем), от приблизительно 5% (вес/объем) до приблизительно 7% (вес/объем), от приблизительно 5% (вес/объем) до приблизительно 15% (вес/объем), от приблизительно 7% (вес/объем) до приблизительно 10% (вес/объем), от приблизительно 10% (вес/объем) до приблизительно 15% (вес/объем), от приблизительно 15% (вес/объем) до приблизительно 20% (вес/объем), от приблизительно 20% (вес/объем) до приблизительно 30% (вес/объем), от приблизительно 30% (вес/объем) до приблизительно 40% (вес/объем) или от приблизительно 40% (вес/объем) до приблизительно 50% (вес/объем) соединения формулы I или SARPO или любое количество соединения формулы I или SARPO в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящимся между ними.
[00332] В некоторых вариантах осуществления жидкие лекарственные формы содержат от приблизительно 10 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 50 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 100 мг, от приблизительно 40 мг до приблизительно 90 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 300 мг, от приблизительно 70 мг до приблизительно 95 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 200 мг, от приблизительно 105 мг до приблизительно 200 мг, от приблизительно 110 мг до приблизительно 140 мг, от приблизительно 180 мг до приблизительно 220 мг, от приблизительно 280 мг до приблизительно 320 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 150 мг или приблизительно 300 мг соединения формулы I или SARPO или любое количество соединения формулы I или SARPO в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящимся между ними.
[00333] В некоторых вариантах осуществления твердые композиции содержат по меньшей мере приблизительно 5% (вес/вес), по меньшей мере приблизительно 10% (вес/вес), по меньшей мере приблизительно 20% (вес/вес), по меньшей мере приблизительно 50% (вес/вес), по меньшей мере приблизительно 70% (вес/вес), по меньшей мере приблизительно 80%, от приблизительно 10% (вес/вес) до приблизительно 30% (вес/вес), от приблизительно 10% (вес/вес) до приблизительно 20% (вес/вес), от приблизительно 20% (вес/вес) до приблизительно 30% (вес/вес), от приблизительно 30% (вес/вес) до приблизительно 50% (вес/вес), от приблизительно 30% (вес/вес) до приблизительно 40% (вес/вес), от приблизительно 40% (вес/вес) до приблизительно 50% (вес/вес), от приблизительно 50% (вес/вес) до приблизительно 80% (вес/вес), от приблизительно 50% (вес/вес) до приблизительно 60% (вес/вес), от приблизительно 70% (вес/вес) до приблизительно 80% (вес/вес) или от приблизительно 80% (вес/вес) до приблизительно 90% (вес/вес) соединения формулы I или SARPO или любое количество соединения формулы I или SARPO в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящимся между ними.
[00334] В некоторых вариантах осуществления твердые лекарственные формы содержат от приблизительно 10 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 50 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 100 мг, от приблизительно 40 мг до приблизительно 90 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 300 мг, от приблизительно 70 мг до приблизительно 95 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 200 мг, от приблизительно 105 мг до приблизительно 200 мг, от приблизительно 110 мг до приблизительно 140 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 150 мг, от приблизительно 180 мг до приблизительно 220 мг, от приблизительно 280 мг до приблизительно 320 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 150 мг или приблизительно 300 мг соединения формулы I или SARPO или любое количество соединения формулы I или SARPO в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящимся между ними.
[00335] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или SARPO вводят в дозе, которая дает в результате уровни соединения формулы I или SARPO в плазме крови от приблизительно 0,1 мкМ до приблизительно 10 мкМ, от приблизительно 0,1 мкМ до приблизительно 5 мкМ, от приблизительно 0,2 мкМ до приблизительно 3 мкМ, от 0,1 мкМ до приблизительно 1 мкМ, от приблизительно 0,2 мкМ до приблизительно 2 мкМ, от 1 мкМ до приблизительно 10 мкМ, от приблизительно 1 мкМ до приблизительно 5 мкМ, от приблизительно 2 мкМ до приблизительно 3 мкМ или от приблизительно 2,8 мкМ до приблизительно 3 мкМ, от приблизительно 1,5 мкМ до приблизительно 2 мкМ, от приблизительно 4,5 мкМ до приблизительно 5 мкМ, от приблизительно 2,5 мкМ до приблизительно 3 мкМ, приблизительно 1,8 мкМ, приблизительно 4,8 мкМ, приблизительно 2,9 мкМ, приблизительно 2,8 мкМ или любой уровень в плазме крови в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящимся между ними.
[00336] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или SARPO вводят в дозе, которая дает в результате уровни соединения формулы I или SARPO в плазме крови от приблизительно 0,1 мкМ до приблизительно 10 мкМ, от приблизительно 0,1 мкМ до приблизительно 5 мкМ, от приблизительно 0,2 мкМ до приблизительно 3 мкМ, от 0,1 мкМ до приблизительно 1 мкМ, от приблизительно 0,2 мкМ до приблизительно 2 мкМ, от 1 мкМ до приблизительно 10 мкМ, от приблизительно 1 мкМ до приблизительно 5 мкМ, от приблизительно 2 мкМ до приблизительно 3 мкМ или от приблизительно 2,8 мкМ до приблизительно 3 мкМ, от приблизительно 1,5 мкМ до приблизительно 2 мкМ, от приблизительно 4,5 мкМ до приблизительно 5 мкМ, от приблизительно 2,5 мкМ до приблизительно 3 мкМ, приблизительно 1,8 мкМ, приблизительно 4,8 мкМ, приблизительно 2,9 мкМ, приблизительно 2,8 мкМ или любой уровень в плазме крови в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящимся между ними.
0-12
[00337] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или SARPO вводят субъекту в количестве, которое дает в результате AUC соединения формулы I или SARPO у субъекта в день 8, которая составляет по меньшей мере приблизительно 3000 нг час/мл, по меньшей мере приблизительно 7000 нг час/мл, по меньшей мере приблизительно 10000 нг час/мл, по меньшей мере приблизительно 15000 нг час/мл, по меньшей мере приблизительно 20000 нг час/мл, по меньшей мере приблизительно 30000 нг час/мл, до приблизительно 50000 нг час/мл, до приблизительно 150000 нг час/мл, или любую AUC в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящимся между ними.
max
max
[00338] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или SARPO вводят субъекту в количестве, которое дает в результате C соединения формулы I или SARPO у субъекта в день 8, которая составляет по меньшей мере приблизительно 300 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 700 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 1000 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 1500 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 2000 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 4000 нг/мл, до приблизительно 10000 нг/мл, до приблизительно 50000 нг/мл, или любую C в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящимся между ними.
avg
avg
[00339] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или SARPO вводят субъекту в количестве, которое дает в результате C соединения формулы I или SARPO у субъекта в день 8, которая составляет по меньшей мере приблизительно 200 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 300 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 700 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 1000 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 1500 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 2000 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 4000 нг/мл, до приблизительно 10000 нг/мл, до приблизительно 50000 нг/мл, или любую C в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящимся между ними.
[00340] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или SARPO, метаболит или пролекарство соединения формулы I или SARPO, метаболит вводят в дозе, которая дает в результате уровень в плазме крови соединения формулы I или SARPO, метаболита от приблизительно 0,1 мкМ до приблизительно 10 мкМ, от приблизительно 0,1 мкМ до приблизительно 5 мкМ, от приблизительно 0,2 мкМ до приблизительно 3 мкМ, от 0,1 мкМ до приблизительно 1 мкМ, от приблизительно 0,2 мкМ до приблизительно 2 мкМ, от 1 мкМ до приблизительно 10 мкМ, от приблизительно 1 мкМ до приблизительно 5 мкМ, от приблизительно 2 мкМ до приблизительно 3 мкМ или от приблизительно 2,8 мкМ до приблизительно 3 мкМ, от приблизительно 1,5 мкМ до приблизительно 2 мкМ, от приблизительно 4,5 мкМ до приблизительно 5 мкМ, от приблизительно 2,5 мкМ до приблизительно 3 мкМ, приблизительно 1,8 мкМ, приблизительно 4,8 мкМ, приблизительно 2,9 мкМ, приблизительно 2,8 мкМ или любой уровень в плазме крови в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящимся между ними.
0-12
[00341] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или SARPO вводят субъекту в количестве, которое дает в результате AUC соединения формулы I или SARPO у субъекта в день 8, которая составляет по меньшей мере приблизительно 1000 нг час/мл, по меньшей мере приблизительно 2000 нг час/мл, по меньшей мере приблизительно 4000 нг час/мл, по меньшей мере приблизительно 5000 нг час/мл, по меньшей мере приблизительно 8000 нг час/мл, до приблизительно 10000 нг час/мл, до приблизительно 40000 нг час/мл, или любую AUC в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящимся между ними.
max
max
[00342] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или SARPO вводят субъекту в количестве, которое дает в результате C соединения формулы I или SARPO у субъекта в день 8, которая составляет по меньшей мере приблизительно 100 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 200 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 400 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 500 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 600 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 800 нг/мл, до приблизительно 2000 нг/мл, до приблизительно 10000 нг/мл, или любую C в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящимся между ними.
avg
avg
[00343] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или SARPO вводят субъекту в количестве, которое дает в результате C соединения формулы I или SARPO у субъекта в день 8, которая составляет по меньшей мере приблизительно 100 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 300 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 400 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 600 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 800 нг/мл, до приблизительно 2000 нг/мл, до приблизительно 10000 нг/мл или любую C в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящимся между ними.
[00344] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или SARPO вводят в дозе, которая дает в результате уровень в плазме крови соединения формулы I или SARPO от приблизительно 0,1 мкМ до приблизительно 10 мкМ, от приблизительно 0,1 мкМ до приблизительно 5 мкМ, от приблизительно 0,2 мкМ до приблизительно 3 мкМ, от 0,1 мкМ до приблизительно 1 мкМ, от приблизительно 0,2 мкМ до приблизительно 2 мкМ, от 1 мкМ до приблизительно 10 мкМ, от приблизительно 1 мкМ до приблизительно 5 мкМ, от приблизительно 2 мкМ до приблизительно 3 мкМ или от приблизительно 2,8 мкМ до приблизительно 3 мкМ, от приблизительно 1,5 мкМ до приблизительно 2 мкМ, от приблизительно 4,5 мкМ до приблизительно 5 мкМ, от приблизительно 2,5 мкМ до приблизительно 3 мкМ, приблизительно 1,8 мкМ, приблизительно 4,8 мкМ, приблизительно 2,9 мкМ, приблизительно 2,8 мкМ или любой уровень в плазме крови в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящимся между ними.
0-12
[00345] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или SARPO вводят субъекту в количестве, которое дает в результате AUC соединения формулы I или SARPO у субъекта в день 8, которая составляет по меньшей мере приблизительно 200 нг час/мл, по меньшей мере приблизительно 400 нг час/мл, по меньшей мере приблизительно 700 нг час/мл, по меньшей мере приблизительно 1000 нг час/мл, по меньшей мере приблизительно 1500 нг час/мл, по меньшей мере приблизительно 3000 нг час/мл, до приблизительно 5000 нг час/мл, до приблизительно 30000 нг час/мл, или любой уровень в плазме крови в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящимся между ними.
max
max
[00346] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или SARPO вводят субъекту в количестве, которое дает в результате C соединения формулы I или SARPO у субъекта в день 8, которая составляет по меньшей мере приблизительно 30 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 60 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 90 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 100 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 150 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 200 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 300 нг/мл, до приблизительно 1000 нг/мл, или любую C в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящимся между ними.
avg
avg
[00347] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или SARPO вводят субъекту в количестве, которое дает в результате C соединения формулы I или SARPO у субъекта в день 8, которая составляет по меньшей мере приблизительно 20 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 30 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 50 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 80 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 90 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 100 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 150 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 200 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 300 нг/мл, до приблизительно 1000 нг/мл, до приблизительно 5000 нг/мл, или любую C в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящимся между ними.
[00348] В случае композиций, содержащих и DEX, и соединение формулы I или SARPO, некоторые жидкости могут содержать от приблизительно 0,0001% (вес/объем) до приблизительно 50% (вес/объем), от приблизительно 0,01% (вес/объем) до приблизительно 20% (вес/объем), от приблизительно 0,01% до приблизительно 10% (вес/объем), от приблизительно 1% (вес/объем) до приблизительно 3% (вес/объем), от приблизительно 3% (вес/объем) до приблизительно 5% (вес/объем), от приблизительно 5% (вес/объем) до приблизительно 7% (вес/объем), от приблизительно 5% (вес/объем) до приблизительно 15% (вес/объем), от приблизительно 7% (вес/объем) до приблизительно 10% (вес/объем), от приблизительно 10% (вес/объем) до приблизительно 15% (вес/объем), от приблизительно 15% (вес/объем) до приблизительно 20% (вес/объем), от приблизительно 20% (вес/объем) до приблизительно 30% (вес/объем), от приблизительно 30% (вес/объем) до приблизительно 40% (вес/объем), от приблизительно 40% (вес/объем) до приблизительно 50% (вес/объем) DEX и соединения формулы I или SARPO в комбинации или любое количество в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящимся между ними. Некоторые твердые композиции могут содержать по меньшей мере приблизительно 5% (вес/вес), по меньшей мере приблизительно 10% (вес/вес), по меньшей мере приблизительно 20% (вес/вес), по меньшей мере приблизительно 50% (вес/вес), по меньшей мере приблизительно 70% (вес/вес), по меньшей мере приблизительно 80%, от приблизительно 10% (вес/вес) до приблизительно 30% (вес/вес), от приблизительно 10% (вес/вес) до приблизительно 20% (вес/вес), от приблизительно 20% (вес/вес) до приблизительно 30% (вес/вес), от приблизительно 30% (вес/вес) до приблизительно 50% (вес/вес), от приблизительно 30% (вес/вес) до приблизительно 40% (вес/вес), от приблизительно 40% (вес/вес) до приблизительно 50% (вес/вес), от приблизительно 50% (вес/вес) до приблизительно 80% (вес/вес), от приблизительно 50% (вес/вес) до приблизительно 60% (вес/вес), от приблизительно 70% (вес/вес) до приблизительно 80% (вес/вес), от приблизительно 80% (вес/вес) до приблизительно 90% (вес/вес) DEX и соединения формулы I или SARPO в комбинации или любое количество в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящимся между ними. В некоторых вариантах осуществления соотношение по весу DEX и соединения формулы I или SARPO в одной композиции или лекарственной форме может составлять от приблизительно 0,1 до приблизительно 2, от приблизительно 0,2 до приблизительно 1, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,3, от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,4, от приблизительно 0,3 до приблизительно 0,5, от приблизительно 0,5 до приблизительно 0,7, от приблизительно 0,8 до приблизительно 1, приблизительно 0,2, приблизительно 0,3, приблизительно 0,4, приблизительно 0,45, приблизительно 0,6, приблизительно 0,9 или любое соотношение в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящимся между ними.
[00349] В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество терапевтического соединения может варьироваться в зависимости от обстоятельств, например, суточная доза DEX в некоторых случаях может варьироваться от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 40 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 20 мг до приблизительно 600 мг, от приблизительно 60 мг до приблизительно 700 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 400 мг, от приблизительно 15 мг до приблизительно 20 мг, от приблизительно 20 мг до приблизительно 25 мг, от приблизительно 25 мг до приблизительно 30 мг, от приблизительно 30 мг до приблизительно 35 мг, от приблизительно 35 мг до приблизительно 40 мг, от приблизительно 40 мг до приблизительно 45 мг, от приблизительно 45 мг до приблизительно 50 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 55 мг, от приблизительно 55 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 20 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 60 мг до приблизительно 100 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 200 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 140 мг, от приблизительно 160 мг до приблизительно 200 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 300 мг, от приблизительно 220 мг до приблизительно 260 мг, от приблизительно 300 мг до приблизительно 400 мг, от приблизительно 340 мг до приблизительно 380 мг, от приблизительно 400 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 500 мг до приблизительно 600 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 120 мг, приблизительно 180 мг, приблизительно 240 мг, приблизительно 360 мг или представлять собой любую суточную дозу в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящимся между ними. DEX можно вводит один раз в сутки, или дважды в сутки, или каждые 12 часов, три раза в сутки, четыре раза в сутки или шесть раз в сутки в количестве, которое составляет приблизительно половину, одну третью, одну четвертую или одну шестую соответственно от суточной дозы.
[00350] В некоторых вариантах осуществления суточная доза соединения формулы I или SARPO в некоторых случаях может варьироваться от приблизительно 10 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 600 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 100 мг, от приблизительно 70 мг до приблизительно 95 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 200 мг, от приблизительно 105 мг до приблизительно 200 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 150 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 300 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 200 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 250 мг, от приблизительно 250 мг до приблизительно 300 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 300 мг, от приблизительно 300 мг до приблизительно 400 мг, от приблизительно 400 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 400 мг до приблизительно 600 мг, от приблизительно 360 мг до приблизительно 440 мг, от приблизительно 560 мг до приблизительно 640 мг или от приблизительно 500 мг до приблизительно 600 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 600 мг или представлять собой любую суточную дозу в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящимся между ними. Соединение формулы I или SARPO можно вводить один раз в сутки, или дважды в сутки, или каждые 12 часов, или три раза в сутки в количестве, которое составляет приблизительно половину или одну третью соответственно от суточной дозы.
[00351] В некоторых вариантах осуществления
[00352] 1) от приблизительно 50 мг/сутки до приблизительно 100 мг/сутки, от приблизительно 100 мг/сутки до приблизительно 150 мг/сутки, от приблизительно 150 мг/сутки до приблизительно 300 мг/сутки, от приблизительно 150 мг/сутки до приблизительно 200 мг/сутки, от приблизительно 200 мг/сутки до приблизительно 250 мг/сутки, от приблизительно 250 мг/сутки до приблизительно 300 мг/сутки соединения формулы I или SARPO или от приблизительно 300 мг/сутки до приблизительно 500 мг/сутки соединения формулы I или SARPO; и/или
[00353] 2) от приблизительно 15 мг/сутки до приблизительно 60 мг/сутки, от приблизительно 15 мг/сутки до приблизительно 30 мг/сутки, от приблизительно 30 мг/сутки до приблизительно 45 мг/сутки, от приблизительно 45 мг/сутки до приблизительно 60 мг/сутки, от приблизительно 60 мг/сутки до приблизительно 100 мг/сутки, от приблизительно 80 мг/сутки до приблизительно 110 мг/сутки, от приблизительно 100 мг/сутки до приблизительно 150 мг/сутки или от приблизительно 100 мг/сутки до приблизительно 300 мг/сутки DEX вводят нуждающемуся в этом субъекту.
[00354] В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят приблизительно 150 мг/сутки соединения формулы I или SARPO и приблизительно 5 мг/сутки DEX, приблизительно 10 мг/сутки DEX, приблизительно 15 мг/сутки DEX, приблизительно 20 мг/сутки DEX, приблизительно 30 мг/сутки DEX, приблизительно 150 мг/сутки соединения формулы I или SARPO и приблизительно 60 мг/сутки DEX, приблизительно 150 мг/сутки соединения формулы I или SARPO и приблизительно 90 мг/сутки DEX, приблизительно 150 мг/сутки соединения формулы I или SARPO и приблизительно 120 мг/сутки DEX, приблизительно 200 мг/сутки соединения формулы I или SARPO и приблизительно 30 мг/сутки DEX, приблизительно 200 мг/сутки соединения формулы I или SARPO и приблизительно 60 мг/сутки DEX, приблизительно 200 мг/сутки соединения формулы I или SARPO и приблизительно 90 мг/сутки DEX, приблизительно 200 мг/сутки соединения формулы I или SARPO и приблизительно 120 мг/сутки DEX, приблизительно 300 мг/сутки соединения формулы I или SARPO и приблизительно 30 мг/сутки DEX, приблизительно 300 мг/сутки соединения формулы I или SARPO и приблизительно 60 мг/сутки DEX, приблизительно 300 мг/сутки соединения формулы I или SARPO и приблизительно 90 мг/сутки DEX, или приблизительно 300 мг/сутки соединения формулы I или SARPO и приблизительно 120 мг/сутки DEX.
[00355] В некоторых вариантах осуществления приблизительно 100 мг/сутки соединения формулы I или SARPO и приблизительно 15 мг/сутки DEX вводят субъекту в течение 1, 2 или 3 суток, а затем приблизительно 200 мг/сутки соединения формулы I или SARPO и приблизительно 30 мг/сутки DEX. В некоторых вариантах осуществления приблизительно 100 мг/сутки соединения формулы I или SARPO и приблизительно 30 мг/сутки DEX вводят субъекту в течение 1, 2 или 3 суток, а затем приблизительно 200 мг/сутки соединения формулы I или SARPO и приблизительно 60 мг/сутки DEX.
[00356] В некоторых вариантах осуществления приблизительно 75 мг/сутки соединения формулы I или SARPO и приблизительно 15 мг/сутки DEX вводят субъекту в течение 1, 2 или 3 суток, а затем приблизительно 150 мг/сутки соединения формулы I или SARPO и приблизительно 30 мг/сутки DEX. В некоторых вариантах осуществления приблизительно 75 мг/сутки соединения формулы I или SARPO и приблизительно 30 мг/сутки DEX вводят субъекту в течение 1, 2 или 3 суток, а затем приблизительно 150 мг/сутки соединения формулы I или SARPO и приблизительно 60 мг/сутки DEX.
[00357] В некоторых вариантах осуществления антагонист рецептора 5-НТ2А, такой как соединение формулы I или SARPO, можно вводить так долго, как это потребуется для лечения нейрологического состояния, такого как боль, депрессия или кашель. В некоторых вариантах осуществления антагонист рецептора 5-НТ2А, такой как соединение формулы I или SARPO, и DEX вводят по меньшей мере один раз в сутки, например, один раз в сутки или дважды в сутки, на протяжении по меньшей мере 1 суток, по меньшей мере 3 суток, по меньшей мере 5 суток, по меньшей мере 7 суток, по меньшей мере 8 суток, по меньшей мере 14 суток, по меньшей мере 30 суток, по меньшей мере 60 суток, по меньшей мере 90 суток, по меньшей мере 180 суток, по меньшей мере 365 суток или дольше.
[00358] В некоторых вариантах осуществления терапевтические соединения могут быть составлены для перорального введения, например, с инертным разбавителем или со съедобным носителем, или они могут быть заключены в желатиновые капсулы с твердой или мягкой оболочкой, спрессованы в таблетки, или включены непосредственно в пищевой продукт рациона. Для перорального введения с целью терапии активное соединение может быть объединено со вспомогательным веществом и использовано в форме проглатываемых таблеток, буккальных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и им подобных.
[00359] В некоторых вариантах осуществления таблетки, пастилки, пилюли, капсулы и им подобные также могут содержать одно или несколько из следующего: связующее вещество, такое как трагакантовая камедь, акациевая камедь, кукурузный крахмал или желатин; вспомогательное вещество, такое как дикальция фосфат; вещество для улучшения распадаемости, такое как кукурузных крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и им подобные; смазывающее вещество, такое как магния стеарат; подсластитель, такой как сахароза, лактоза или сахарин; или ароматизатор, такой как мятное масло, гаультериевое масло или вишневое вкусоароматическое вещество ароматизатор. Если единичной дозированной формой является капсула, то она может содержать, помимо материалов указанного выше типа, жидкий носитель. Различные другие материалы могут присутствовать в качестве покрытия, например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты шеллаком, сахаром или и тем, и другим. Сироп или эликсир может содержать активное соединение, сахарозу в качестве подсластителя, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и вкусоароматическое средство, такой как вишневый или апельсиновый ароматизатор. Может потребоваться, чтобы материал в лекарственной форме или фармацевтической композиции был фармацевтически чистым и практически нетоксичным в используемых количествах.
[00360] В некоторых вариантах осуществления композиции или лекарственные формы могут представлять собой жидкость или могут содержать твердую фазу, диспергированную в жидкости.
[00361] В некоторых вариантах осуществления терапевтические соединения могут быть составлены для парентерального или интрариперитонеального введения. Растворы активных соединений в виде свободных оснований или фармакологически приемлемых солей могут быть приготовлены в воде, надлежащим образом смешанной с поверхностно-активным средством, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсия также может иметь масло, диспергированное в глицерине или диспергированное с глицерином, жидких полиэтиленгликолях и их смесях. В обычных условиях хранения и применения эти препараты могут содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
[00362] Хотя деменции, такие как болезнь Альцгеймера (AD), характеризуются когнитивными нарушениями, нейропсихиатрические симптомы (поведенческие и психологические симптомы деменции, BPSD) являются одними из ведущих факторов, влияющих на бремя ухода и госпитализацию. Частота симптомов BPSD увеличивается с прогрессированием заболевания (например, до 60% при легкой и умеренной AD и до 90% при тяжелой AD). В настоящее время имеющиеся на рынке терапевтические средства против деменции оставляют много возможностей для усовершенствования, когда речь идет о лечении BPSD, но также и других некогнитивных проблемных областей. В условиях длительного отсутствия изменяющей течение заболевание терапии это становится все более важным, поскольку такие симптомы, как враждебность, агрессия, блуждание, сексуально недопустимое поведение или недержание, создают серьезные проблемы для лиц, обеспечивающих уход, и семей, и являются фактором для (дорогостоящего) размещения в доме инвалидов. Назначение («типичных или атипичных») нейролептиков для облегчения ухода и обслуживания является глобальной стандартной практикой. Тем не менее, FDA определило, что назначение нейролептиков не по одобренным показаниям представляет собой серьезную угрозу здоровью субъектов с деменцией, и внесло в инструкции предупреждение в черной рамке, ссылаясь на серьезные сердечно-сосудистые неблагоприятные явления и повышенный риск смерти. Одобрение в ЕС рисперидона допускает краткосрочное использование пациентами с AD средней тяжести только в случае причинения ими вреда себе или другим. При болезни Паркинсона антихолинергические эффекты нейролептиков крайне нежелательны, поскольку они неизбежно ухудшают, помимо всего прочего, двигательное нарушение, а также нарушения в работе вегетативной нервной системы. При всех деменциях снижение судорожного порога является еще одним нечастым, но крайне нежелательным возможным побочным эффектом нейролептиков. Эти опасения относительно использования нейролептических лекарственных средств при деменции приводят к уменьшению использования нейролептиков у этой категории пациентов, что оставляет симптомы BPSD у подавляющего большинства пациентов с AD со степенью тяжести от легкой до умеренной, по сути, без лечения.
[00363] Соответственно, некоторые варианты осуществления представляют собой новые композиции и способы, применимые в симптоматическом и изменяющем течение заболевания лечения нейродегенеративных заболеваний и повреждений головного мозга, в том числе их последствий, таких как органический мозговой синдром и хронические травматические энцефалопатии; хроническая или некупируемая боль, офтальмологические признаки, ассоциированные с ретинопатиями, тревожные расстройства, посттравматическое стрессовое расстройство, депрессия, сахарный диабет и его осложнения, такие как периферические нейропатии с нейропатической болью или без нее, болезнь Бюргера, болезнь Рейно, ишемическая болезнь сердца, стенокардия, атеросклероз, в том числе CNS подобная мультиинфарктная деменция, сосудистое когнитивное нарушение, сосудистая деменция или болезнь Бинсвангера и нефропатии.
[00364] В одном аспекте представлен способ увеличения времени метаболической жизни DEX, предусматривающий введение антагониста рецептора 5-НТ2А, такого как M1, субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX, где антагонист рецептора 5-НТ2А представляет собой ингибитор фермента CYP2D6 и где DEX присутствует в организме субъекта одновременно с M1.
[00365] Во втором аспекте представлен способ предупреждения неблагоприятных явлений, ассоциированных с лечением с помощью DEX, предусматривающий совместное введение антагониста рецептора 5-НТ2А, например, M1, субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX, где субъект подвергается риску возникновения неблагоприятного явления в результате лечения с помощью DEX.
[00366] В третьем аспекте представлен способ применения антагонистов рецептора 5НТ2А, таких как M1, для улучшения терапевтических свойств DEX в лечении нейропсихиатрических нарушений.
[00367] В четвертом аспекте представлен способ лечения нейропсихиатрического расстройства, предусматривающий введение нуждающемуся в этом субъекту антагониста рецептора 5НТ2А, такого как M1, и DEX.
[00368] В одном варианте осуществления первого, второго, третьего и четвертого аспектов антагонист рецептора 5-НТ2А представляет собой пролекарство M1, такое как соединение формулы I или SARPO, или его фармацевтически приемлемые соли.
[00369] В одном варианте осуществления первого, второго, третьего и четвертого аспектов антагонист рецептора 5-НТ2А представляет собой энантиомер M1, такой как (R)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ол) или (S)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ол), или его фармацевтически приемлемые соли.
[00370] В одном варианте осуществления первого, второго, третьего и четвертого аспектов антагонист рецептора 5-НТ2А антагонист рецептора 5-НТ2А представляет собой пролекарство (R)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ол) или (S)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ол) или его фармацевтически приемлемые соли.
[00371] В одном варианте осуществления третьего и четвертого аспектов нейропсихиатрическое расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера.
[00372] В пятом аспекте представлен способ выбора антагониста рецептора 5-НТ2А для применения в комбинации с DEX у нуждающихся в этом субъектов.
[00373] В одном варианте осуществления пятого аспекта специфический энантиомер антагониста рецептора 5НТ2А с мощной ингибиторной активностью в отношении CYP2D6 обладает более высокой степенью проникновением через гематоэнцефалический барьер.
[00374] В одном варианте осуществления пятого аспекта конкретный энантиомер антагониста рецептора 5НТ2А с мощной ингибиторной активностью в отношении CYP2D6 обладает лучшим соотношением центральных и периферических эффектов при введении в комбинации с DEX, при этом центральные эффекты оценивают с помощью способов прямого или опосредованного взаимодействия с рецептором 5НТ2А, тогда как периферические эффекты оценивают с помощью способов, основанных на измерении глюкозы в крови.
[00375] В одном варианте осуществления пятого аспекта DEX и выбранный антагонист 5-НТ2А вводят в комбинированной дозе, при этом количество вводимого DEX составляет от приблизительно 20 мг/сутки до приблизительно 80 мг/сутки.
[00376] В одном варианте осуществления пятого аспекта DEX вводят в комбинированной дозе с выбранным энантиомером M1, где количество вводимого энантиомера M1 составляет от приблизительно 0,1 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки.
[00377] Один вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой способ усиления терапевтических свойств DEX путем его введения с антагонистом рецептора 5НТ2А, который обладает мощной ингибиторной активностью в отношении CYP2D6 и собственными многочисленными терапевтическими преимуществами.
[00378] Некоторые варианты осуществления включают способ лечения заболевания или расстройства, предусматривающий введение нуждающемуся в этом субъекту от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 600 мг/сутки, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 300 мг/сутки, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 400 мг/сутки, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 500 мг/сутки, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 600 мг/сутки, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки, от приблизительно 50 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки, от приблизительно 100 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки, от приблизительно 150 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки, от приблизительно 150 мг/сутки до приблизительно 5000 мг/сутки, от приблизительно 150 мг/сутки до приблизительно 300 мг/сутки или от приблизительно 150 мг/сутки до приблизительно 100 мг/сутки или количества, которое требуется для соединения формулы I или SARPO, и от приблизительно 0,1 мг/сутки до приблизительно 1 мг/сутки, от приблизительно 0,5 мг/сутки до приблизительно 15 мг/сутки, от приблизительно 15 мг/сутки до приблизительно 60 мг/сутки, от приблизительно 15 мг/сутки до приблизительно 120 мг/сутки, от приблизительно 0,1 мг/сутки до приблизительно 200 мг/сутки или любого количества соединения формулы I или SARPO в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящимся между ними, или количество, которое требуется для DEX.
[00379] В настоящем изобретение также предусматривается применение M1, в виде рацемата или определенных энантиомеров, для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения нейропсихиатрических нарушений в комбинации с DEX, при этом комбинация охватывает более широкий спектр симптомов и/или является терапевтически более эффективной, чем любой отдельно взятый компонент, что приводит в результате к аддитивному или синергетическому терапевтическому эффекту.
[00380] Во всех вариантах осуществления способов соединение формулы выбрано из определенных соединений.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И СОСТАВЫ
[00381] Настоящее изобретение основано на наблюдении, что стабильность комплекса лекарственное средство-смола значительно улучшается, когда смолу обрабатывают неорганическим щелочным материалом перед использованием. Стабильность комплекса лекарственное средство-смола может быть дополнительно улучшена путем пропитки комплекса лекарственное средство-смола перед окончательным составлением. Комплекс лекарственное средство-смола можно дополнительно покрывать диффузионным барьером для получения желаемого профиля растворения лекарственного средства.
[00382] В одном аспекте настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию с улучшенной стабильностью, которая содержит комплекс лекарственное средство-смола, где смола, используемая в нем, была обработана неорганическим щелочным материалом, и где комплекс лекарственное средство-смола был пропитан подщелачивающим средством и необязательно сольватирующим средством.
[00383] В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию с улучшенной стабильностью, которая содержит комплекс лекарственное средство-смола, где смола, используемая в нем, была обработана неорганическим щелочным материалом, и где комплекс лекарственное средство-смола был пропитан L-метионином, антиоксидантом или их комбинацией. Стабильность лекарственного средства может быть дополнительно улучшена путем добавления фосфорной кислоты и избегая использования пропиленгликоля в составе.
[00384] В еще одном аспекте настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию с улучшенной стабильностью, которая содержит комплекс лекарственное средство-смола, где смола, используемая в нем, была обработана неорганическим щелочным материалом, и где комплекс лекарственное средство-смола был покрыт диффузионным барьером для модификации профиля растворения лекарственного средства.
[00385] В дополнительном аспекте данное изобретение предусматривает способ получения фармацевтической композиции с улучшенной стабильностью лекарственного средства. Способ включает стадии: (1) обработки смолы неорганическим щелочным материалом; (2) объединения лекарственного средства и обработанной смолы с получением комплекса лекарственное средство-смола; (3) пропитки или нанесения покрытия на комплекс лекарственное средство-смола при помощи подходящих реагентов либо для улучшения стабильности, либо для модификации профиля растворения лекарственного средства; и (4) составления комплекса из предыдущей стадии для получения фармацевтической композиции.
[00386] Согласно настоящему изобретению любая нетоксичная смола может быть подходящей для использования при условии, что лекарственное средство может быть в достаточной мере связано или поглощено смолой. Смола представляет собой ионообменную смолу. Ионообменные смолы, подходящие для использования в настоящем изобретении, являются нерастворимыми в воде и содержат фармакологически инертную органическую и/или неорганическую матрицу, содержащую функциональные группы, которые являются ионными или способными ионизироваться при подходящих условиях рН. Органическая матрица может быть синтетической (например, полимеры или сополимеры акриловой кислоты, метакриловой кислоты, сульфонированного стирола, сульфонированного дивинилбензола) или частично синтетической (например, модифицированная целлюлоза и декстраны). Неорганическая матрица содержит силикагель, модифицированный добавлением ионных групп. Ковалентно связанные ионные смолы также можно использовать. Ковалентно связанные ионные группы могут быть сильнокислотными (например, сульфоновая кислота, фосфорная кислота), слабокислотными (например, карбоновая кислота), сильноосновными (например, первичный амин), слабоосновными (например четвертичный аммоний) или комбинацией кислотных и основных групп (Borodkin, глава книги: Ion-exchange resin delivery system, в "Polymers for Controlled Drug Delivery", Tarcha, P J, Ed., CRC Press, Boca Raton, 1990; включенный посредством ссылки во всей полноте).
+
[00387] Ионообменная смола, которая, как известно, пригодна в настоящем изобретении, представляет собой катионообменную смолу на основе дивинилбензолсульфоновой кислоты в форме либо ее натриевой соли, либо калиевой соли. В одном варианте осуществления используют Purolite С 100 Е MR/4395, которая имеет размер частиц менее 150 микрон. Другие коммерчески доступные эквивалентные смолы, которые можно использовать, представляют собой Amberlite IRP-69 и Dow XYS-40010.00. Обе являются сульфонированными полимерами, состоящими из полистирола, сшитого с приблизительно 8% дивинилбензола, с ионообменной емкостью от приблизительно 4,5 до 5,5 мэкв./г сухой смолы (Н-форма). Их основная разница состоит в физической форме. Amberlite IRP-69 состоит из частиц неправильной формы с размером в диапазоне от приблизительно 5 микрон до приблизительно 149 микрон, получаемых размолом исходных сфер Amberlite IRP-120 большего размера. Продукт Dow XYS-40010.00 состоит из сферических частиц с размером в диапазоне от 45 микрон до 150 микрон.
[00388] Все лекарственные средства, которые существуют в ионной форме, можно использовать для связывания с ионообменными смолами в настоящем изобретении. Такие лекарственные средства включают без ограничения многие классы лекарственных средств, такие как антибактериальные средства, противовирусные средства, противогрибковые средства, противопаразитарные средства, туморицидные средства, антиметаболиты, полипептиды, иммуноглобулины, иммуномодуляторы, вазодилататоры, противовоспалительные средства, средства против глаукомы, мидриатические средства, антидепрессанты, спазмолитические средства, противоязвенные средства, анксиолитические средства, блокаторы кальциевых каналов, агонисты и антагонисты допаминового рецептора, антагонисты наркотических аналгетиков, ингибиторы протеаз, стимуляторы дыхания, ингибиторы ретровирусных протеаз, ингибиторы обратной траскриптазы.
[00389] Лекарственные средства, которые являются особенно подходящими для настоящего изобретения, представляют те, которые подвержены деградации после комплексообразования, например, из-за окисления или гидролиза. В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство выбирают из группы, состоящей из декстрометорфана, кодеина, морфина, гирокодона, псевдоэфедрина, фенилпропаноламина и их солей. В одном варианте осуществления лекарственное средство представляет собой декстрометорфан.
[00390] Согласно настоящему изобретению перед объединением в комплекс с лекарственным средством смолу обрабатывают неорганическим щелочным материалом в воде. Наблюдали, что комплекс лекарственное средство-смола, который получен из обработанной смолы, проявляет значительно улучшенную стабильность по сравнению с комплексом лекарственное средство-смола при использовании необработанной смолы.
[00391] Обработку можно проводить путем вымачивания с перемешиванием смолы в водном растворе неорганического щелочного материала в течение длительного времени. Повышенную температуру можно использовать для увеличения эффективности обработки. Концентрация неорганического щелочного материала может варьировать. В одном варианте осуществления неорганический щелочной материал представляет собой 2 н. гидроксид натрия. Время, требуемое для обработки, также варьирует в зависимости от количества смол, которые необходимо предварительно обработать, температуры, времени, типа неорганического щелочного материала и его концентрации.
[00392] Обработку также можно проводить в хроматографической колонке путем повторного пропускания водного раствора неорганического щелочного материала через хроматографическую колонку, содержащую смолу, которую необходимо обработать.
[00393] Подщелачивающие материалы представляют собой фармацевтически приемлемые неорганические соли щелочных металлов и щелочноземельных металлов, такие как соли лития, соли калия, соли натрия в виде оксида, карбоната, бикарбоната и подобного. Подщелачивающее средство для смолы представляет собой гидроксид натрия.
[00394] Вся вода, используемая для настоящего изобретения, является дистиллированной, или очищенную воду без минералов, ионов и ионообменных компонентов можно использовать для настоящего изобретения. В одном варианте осуществления используют деионизированную (DI) воду.
[00395] После щелочной предварительной обработки обработанную смолу собирают фильтрацией, причем смолу необязательно несколько раз промывают водой. Смолу затем сушат при приблизительно 50°С, пока содержание воды не станет менее 8%, что измерено хорошо известным методом Карла Фишера. Высушенную обработанную смолу затем можно вводить в реакцию с лекарственным средством с образованием комплекса лекарственное средство-смола при помощи стандартных методик.
[00396] В одном варианте осуществления комплекс лекарственное средство-смола образуют путем добавления водного раствора лекарственного средства в контейнер, содержащий обработанную смолу, и перемешивания в течение достаточного периода времени. Полученную суспензию комплекса лекарственное средство-смола фильтруют и необязательно промывают водой несколько раз с получением комплекса лекарственное средство-смола. Комплекс лекарственное средство-смола затем сушат, пока содержание воды не станет ниже 8%, что измерено методом Карла Фишера.
[00397] Количества лекарственного средства и смолы, необходимые для получения эффективного комплекса лекарственное средство-смола, сильно варьируют. Среди факторов, которые следует принимать во внимание при определении соотношения лекарственного средства и смолы, представлены конкретное собственно лекарственное средство, смола, условия реакции и конечная лекарственная форма. Смола характеризуется высокой загрузочной емкостью в отношении интересующего лекарственного средства. Небольшая загрузочная емкость может делать получаемую лекарственную форму чрезмерно объемной или дорогостоящей при производстве. Фактическая загрузка лекарственного средства на частицах смолы может находиться в диапазоне от приблизительно 1% до 90% по весу, но 5-30% по весу смолы.
[00398] Стабильность комплекса лекарственное средство-смола также улучшают путем пропитки комплекса лекарственное средство-смола подщелачивающим средством.
2
2
3
3
[00399] Подходящие щелочные средства для настоящего изобретения могут быть органическими или неорганическими средствами. Неорганические щелочные средства включают без ограничения карбонат, щелочной оксид и гидроксид. Неорганические щелочные средства включают MgO, Mg(OH), СаСО, Са(ОН), MgCO. В одном варианте осуществления неорганическое щелочное средство представляет оксид магния (MgO). Органические щелочные средства включают без ограничения псевдоэфедрин и фенилпропаноламин.
[00400] Подщелачивающее средство присутствует в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 30% по весу смолы. В одном варианте осуществления подщелачивающее средство составляет приблизительно 10% по весу смолы.
[00401] Кроме того, комплекс лекарственное средство-смола можно обрабатывать сольватирующим средством для способствования пропитке подщелачивающим средством. Эту стадию можно проводить одновременно с или перед пропиткой оксидом магния. Сольватирующие средства включают полиол, такой как полиэтиленгликоль, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль (PEG) или PEG 3350. Сольватирующее средство может присутствовать в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 35% или приблизительно 15% по весу смолы.
[00402] Наблюдали, что подщелоченный комплекс лекарственное средство-смола, т.е. комплекс, который был пропитан PEG и MgO, проявляет значительно улучшенную стабильность по сравнению с комплексом лекарственное средство-смола без такой пропитки.
[00403] Комплекс лекарственное средство-смола, полученный из смолы, предварительно обработанной неорганическим щелочным материалом, можно дополнительно пропитывать L-метионином. Для лучшего результата сольватирующее средство добавляют на этой стадии. Наблюдали, что пропитка L-метионином и сольватирующим средством улучшает стабильность лекарственного средства фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления пропитку проводят путем добавления нескольких капель воды для увлажнения смеси L-метионина, PEG и подщелоченного комплекса лекарственное средство-смола, тщательного смешивания ингредиентов, а затем сушки. Для лучшего результата L-метионин и PEG измельчали в тонкодисперсные порошки перед использованием. L-метионин может присутствовать в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 30% или приблизительно 10% по весу смолы. Используемое количество PEG составляет от приблизительно 5% до приблизительно 35% или приблизительно 15% по весу смолы.
[00404] Другими ингредиентами, такими как антиоксидант, можно также осуществлять пропитывание одновременно с L-метионином. Антиоксиданты, как известно, улучшают химическую стабильность смол. Возможные антиоксиданты включают без ограничения бутилированный гидроксианизол (ВНА) и бутилированный гидрокситолуол (ВНТ). Антиоксидант используют в количестве от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,5% или приблизительно 0,2% по весу смолы. Следует отметить, что антиоксидант можно также добавлять в готовый состав, а не пропитывать им смолу, для улучшения стабильности композиции.
[00405] Комплекс лекарственное средство-смола по настоящему изобретению можно составлять в любые фармацевтические лекарственные формы для перорального, местного, ректального, вагинального, назального или офтальмического введения. Лекарственные формы включают сиропы и суспензии. Общеизвестные ингредиенты и процедуры для составления фармацевтической композиции на основе комплекса лекарственное средство-смола находятся в сфере знаний специалиста в данной области. Различные способы (US 4221778, US 4762709, US 4788055, US 4959219, US 4996047, US 5071646 и US 5186930; включенные в данный документ во всей своей полноте посредством ссылки) можно использовать для составления композиции.
[00406] Тестировали стабильность фармацевтических суспензий на основе комплекса лекарственное средство-смола. Из общеизвестных ингредиентов, используемых при составлении суспензии, пропиленгликоль, как обнаружили, дестабилизирует суспензию, а фосфорная кислота, как обнаружили, стабилизирует суспензию.
[00407] Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтическую композицию, характеризующуюся не только стабилизированным комплексом лекарственное средство-смола, но также желаемым профилем растворения. Это достигается нанесением покрытия из пленкообразующего полимера на подщелоченный комплекс лекарственное средство-смола перед окончательным составлением. Пленкообразующий полимер называют диффузионным барьером, поскольку он может замедлять скорость растворения лекарственного средства. Возможные материалы покрытия включают без ограничения гидроксипропилцеллюлозу (НРС), этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, маннит, лактозу и другие, причем НРС является материалом покрытия. Кроме того, функциональное покрытие можно использовать для дополнительного регулирования растворения, например для замедления или отсрочки высвобождения лекарственного средства из комплекса лекарственное средство-смола. Изменение количества покрытия или объединение комплексов с покрытием и без покрытия в одном составе можно использовать для регулирования профиля растворения по желанию.
[00408] Традиционные процедуры нанесения покрытия (US 4221778 А, включенный посредством ссылки во всей своей полноте) можно использовать для нанесения покрытия на частицы. В одном варианте осуществления нанесение покрытия проводят в устройстве для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое, оснащенном колонкой Wurster. Образцы собирают с тремя интервалами для оценки влияния увеличения массы покрытия на высвобождение. После нанесения покрытия комплекс тщательно перемешивают с коллоидным диоксидом кремния в концентрации 1% с последующим отверждением в печи с принудительной циркуляцией в течение 48 часов при 40°С.
[00409] Комплекс лекарственное средство-смола с покрытием составляют в желаемую фармацевтическую лекарственную форму. Фармацевтическая композиция, полученная согласно настоящему изобретению, способна поддерживать профиль замедленного высвобождения, который сравним с фирменной продукцией.
[00410] В одном варианте осуществления пероральные составы и составы в виде таблеток представляют собой многослойные составы с энтеросолюбильным покрытием, которые содержат разделяющий слой для разделения кислотного материала энтеросолюбильного покрытия и омепразола, который является чувствительным к кислоте веществом. НРС или другие подходящие полимеры, раскрытые в данном документе, можно использовать в слое, который разделяет материал ядра и слой энтеросолюбильного покрытия в описанных составах.
СПОСОБЫ СИНТЕЗА
[00411] Гидрохлорид SGL (CAS №: 135159-51-2), называемый согласно систематической номенклатуре гидрохлоридом сложного моно(2-(диметиламино)-1-((2-(2-(3-метоксифенил)этил)фенокси)метил)этилового) эфира бутандиовой кислоты, можно получать посредством многих способов синтеза (Chen et al., A practical synthesis of sarpogrelate hydrochloride and in vitro platelet aggregation inhibitory activities of its analogues, Chinese Chemical Letters, Volume 21, Issue 3, March 2010, Pages 287-28; J Med Chem 33(6) (1990); CN 103242179 A; WO 2015008973; включенные посредством ссылки в данный документ).
[00412] Реакция 2-гидрокси-3'-метоксибибензила с эпихлоргидрином посредством основания в подходящем растворителе дает 2-(2,3-эпоксипропокси)-3'-метоксибибензил, который путем реакции с диметиламином при нагревании с обратным холодильником в подходящем растворителе дает 2-[3-(диметиламино)-2-гидроксипропокси]-3'-метоксибибензил. Наконец, это соединение обрабатывают янтарным ангидридом при нагревании с обратным холодильником в подходящем растворителе с кислотой.
[00413] Как показано на схеме ниже, реакция 2-гидрокси-3'-метоксибибензила с эпихлоргидрином посредством основания NaH в DMF дает 2-(2,3-эпоксипропокси)-3'-метоксибибензил, который путем реакции с диметиламином при нагревании с обратным холодильником в THF дает 2-[3-(диметиламино)-2-гидроксипропокси]-3'-метоксибибензил. Наконец, это соединение обрабатывают янтарным ангидридом при нагревании с обратным холодильником в THF и при помощи HCl в ацетоне (J Med Chem 33(6) (1990), включенный посредством ссылки в данный документ).
[00414] Гидрохлорид SGL синтезировали из салицилового альдегида посредством защиты бензила, восстановления, хлорирования, реакции Арбузова, реакции Виттига-Хорнера, каталитического гидрирования с получением 2-2-(3-метоксифенил)этилфенола, который подвергали реакции с эпихлоргидрином, аминированию, этерификации и реакции образования соли.
2-10
3-10
2-10
1-10
[00415] Лекарственное вещество гидрохлорид SGL, используемое при получении таблеток гидрохлорида SGL, достигало приемлемой чистоты, причем одно гетеросодержание отвечает соответствующим требованиям. Гидрохлорид SGL перекристаллизовывают из подходящей системы растворителей для получения чистой соли SGL. Система растворителей содержит один или несколько растворителей, таких как ацетон, ацетонитрил, пропионитрил, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметилацетамид, сульфолан, диметилсульфоксид и т.д., или смесь более чем двух их видов с метанолом, этанолом, ацетоном, этилацетатом, диэтиловым эфиром, диизопропиловым эфиром или подобным можно использовать в качестве растворителя для перекристаллизации гидрохлорида SGL; или Салканы, Скетоны, сложные эфиры Скарбоновых кислот, галогенированные Салканы, ароматические углеводороды или ароматическое производное при температуре от комнатной до температуры образования флегмы, воду в качестве растворителя для перекристаллизации или органический растворитель с 5% воды или более (US 4485258 A; CN 101239920 А; включенные посредством ссылки во всей полноте).
[00416] Энантиомерно чистую форму SGL можно получить при помощи хиральных лигандов для инициации образования одного выбранного энантиомера, как показано ниже.
[00417] Хиральные органические соединения играют важную роль в фармацевтических веществах, агрохимикатах и других материалах, которые проявляют полезную биологическую активность. Ферменты и другие природные связывающие участки распознают субстраты с конкретной хиральностью для создания ряда биологических функций. Эти ферменты или рецепторные участки специфичны в отношении их действия, поскольку энантиомеры могут проявлять различные свойства из-за хиральности. Таким образом, для биологически активных соединений возможно, что только один из энантиомеров является активным, а другой не имеет активности, оба энантиомера активны, но они имеют различную эффективность, или оба энантиомера имеют аналогичную или равную активность. Таким образом, получение энантиомерно чистых молекул лекарственных средств представляет интерес, и методика имеет три основные стратегии 1) разделение, (2) использование хиральных составляющих и (3) асимметричный синтез. Асимметричный синтез обеспечивает гораздо более эффективное использование одного хирального материала для получения другого.
[00418] Получение энантиомерно чистых молекул, представляющих интерес с биологической точки зрения, можно эффективно достигать асимметричным синтезом. Этот способ включает создание одного или нескольких хиральных центров из прохиральных исходных материалов под действием хиральных субстратов. Получение энантиомерно чистых соединений включает использование хиральных вспомогательных веществ, хиральных реагентов или хиральных катализаторов или их комбинации.
[00419] В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению можно получать из (2R)-3-(диметиламино)-1,2-пропандиола и (2S)-3-(диметиламино)-1,2-пропандиола (схема VIII).
[00420] Различные универсальные и подходящие хиральные лиганды карбоновой кислоты доступны в литературе, такие как миндальная кислота, 2-метилминдальная кислота, 2-хлорминдальная кислота, 3-хлорминдальная кислота, 4-метоксиминдальная кислота, О-ацетилминдальная кислота, α-метоксифенилуксусная кислота, яблочная кислота, виннокаменная кислота и т.д. Хиральные лиганды можно получать из легкодоступных составляющих (Moloney et al., Chiral carboxylic acid ligands derived from camphoric acid, Tetrahedron: Asymmetry, Volume 7, Issue 9, September 1996, Pages 2551-2562; US 7230135 B2; Product: (S)-2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-naphthalene, Chiral Quest Corp; Ager (Ed), CHAPTER I CHIRAL HYDROXY COMPOUNDS AS LIGANDS IN ASYMMETRIC SYNTHESIS, Handbook of Chiral Chemicals, Second Edition; Hu et al., Adventure in Asymmetric Hydrogenation: Synthesis of Chiral Phosphorus Ligands and Asymmetric Hydrogenation of Heteroaromatics, Top Organomet Chem 36:313-354 (2011); Ishihara et al., An extremely simple, convenient, and selective method for acetylating primary alcohols in the presence of secondary alcohols, J. Org. Chem., 58 (15), pp 3791-3793 (1993); Edwards et al., The stereoselective replacement of hydroxyl groups by chlorine, using the mesyl chloride-N,N-dimethylformamide reagent, Carbohydrate Research, Volume 35, Issue 1, Pages 111-129 (July 1974); включенные в данный документ посредством ссылки).
[00421] Энантиомерно чистый сарпогрелат можно получать, начиная с диметиламинопропандиола, путем образования фенольного эфира в первичном положении на селективно эстерифицированном диоле при помощи янтарной кислоты. Последовательность реакций может изменяться путем изменения порядка. Энантиомерно чистый сарпогрелат можно получать, начиная с диметиламинопропандиола, путем селективного образования фенольного эфира в первичном положении, а затем этерификации на вторичном гидроксиле при помощи янтарной кислоты (схема X).
[00422] Для получения соединений 197-205 на всех вышеуказанных схемах 2-(3-метоксифенетил)фенол заменяют подходящим коммерчески доступным фенольным производным, таким как 4'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ол, 3'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ол, 2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ол, 4'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ол, 4'-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ол, 3'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ол, 3'-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ол, 2'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ол и 2'-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ол.
[00423] Аналогично, для получения соединений 191-196 и гомологов на всех вышеуказанных схемах 2-(3-метоксифенетил)фенол заменяют подходящим коммерчески доступным фенольным производным, таким как 2-(3-метоксибензил)фенол, 2-(3-(3-метоксифенил)пропил)фенол, 2-(4-(3-метоксифенил)бутил)фенол, 2-(5-(3-метоксифенил)пентил)фенол, 2-(6-(3-метоксифенил)гексил)фенол, 2-(7-(3-метоксифенил)гептил)фенол, 2-(8-(3-метоксифенил)октил)фенол, 2-(9-(3-метоксифенил)нонил)фенол и 2-(10-(3-метоксифенил)децил)фенол.
ХИРАЛЬНОЕ РАЗДЕЛЕНИЕ
[00424] Хиральные средства, которые можно использовать в разделении энантиомеров и разделении диастереоизомеров соединений по настоящему изобретению, включают без ограничения следующие:
[00425] Образование диастереоизомерных соединений и солей проводят в подходящей реакционной среде. Подходящие реакционные среды включают воду, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, уксусную кислоту, метилацетат, этилацетат, изопропилацетат, бутилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, ацетонитрил, метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол и ксилолы и/или их смеси.
SARPODEXTER™ И SARPODEXAMIDE™
[00426] Линкеры, которые можно использовать при синтезе производных SARPODEXAMIDE™ в вышеуказанной схеме, включают без ограничения линкеры, описанные в литературе (Simplicio et al., Prodrugs for Amines, Molecules 13, 519-547 (2008); Mahato et al., Prodrugs for Improving Tumor Targetability and Efficiency, Adv Drug Deliv Rev. 63(8): 659-670 (2011 Jul 18); Jornada et al., The Prodrug Approach: A Successful Tool for Improving Drug Solubility, Molecules 21, 42 (2016); Jain et al., Mutual prodrugs containing bio-cleavable and drug releasable disulfide linkers, Bioorganic Chemistry 49C: 40-48 (July 2013); US 20130053301, WO 2011089216 A1; WO 2006136586 A2; US 7932294; US 20060046967 A1; US 8357723; US 8349901; US 8354455; US 9550734; US 20160220694; US 20160002167; US 20150328323; US 9090563; US 20140058063; US 20130158271; US 8288557; US 20110274695; WO 1998043961; включенные в данный документ посредством ссылки), используя известные методики амидирования и ацилирования (синтез амидов, Organic Chemistry Portal, получение амидов из ангидридов кислот, получение амидов из карбоновых кислот, получение амидов из хлорангидридов, получение амидов из нитрилов - все доступны на сайте Chemistry LibreTexts; ПОЛУЧЕНИЕ АМИДОВ, доступное на Chemguide.co.uk; WO 1998043961; все включены посредством ссылки во всей полноте в данный документ).
[00427] Этерификация: Сложные эфиры получают из карбоновых кислот. Карбоновая кислота содержит -СООН-группу, и в сложном эфире водород в этой группе замещается углеводородной группой R', такой как алкильная, циклоалкильная, арильная и гетероарильная группа. Сложные эфиры получают, когда карбоновые кислоты нагревают со спиртами в присутствии кислотного катализатора. Катализатор представляет собой кислоту, обычно концентрированную серную кислоту. Сухой газообразный хлороводород можно использовать в некоторых случаях. TsOH (тозиловую кислоту) также часто используют.
[00428] Реакция этерификации одновременно является как медленной, так и обратимой. Уравнение реакции между кислотой RCOOH и спиртом R'OH (где R и R' могут быть одинаковыми или различными) представляет собой:
[00429] Спирт обычно используют в качестве растворителя, поэтому он присутствует в большом избытке (ЭТЕРИФИКАЦИЯ доступна на сайтах: Chem Portal, organic chemistry org; master organic chemistry, vigo schools и science jrank org; WO1998043961; включенные посредством ссылки в данный документ).
ПОЛУЧЕНИЕ SARPODEXTER™
3
[00430] В другом варианте осуществления получения композиций согласно настоящей заявке диастереомерно чистый SARPODEXTER можно получать путем реакции рацемического сарпогрелата с оптически чистым декстрорфаном (DO-Н, соединение 151) при умеренных условиях этерификации с получением смеси диастереоизомерных сложных эфиров, соединений 165-166, которые можно разделять кристаллизацией и хроматографическими методиками, указанными выше, и методиками, описанными в данном описании для получения диастереоизомерно чистых SARPODEXTER 165 и 166.
ПОЛУЧЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ SARPODEXAMIDE™
[00431] Соединение формулы I или производные Sarpodexamidetm можно получать путем реакции декстрометорфана либо в виде одного изомера, либо их смеси с 2,2,2-трихлорэтилхлорформиатом при нагревании с обратным холодильником в толуоле, таким образом получая N-деметилированное соединение.
[00432] Трихлорэтоксикарбонил выше можно превращать в N-дезметилдекстрометорфан путем нагревания до температуры образования флегмы в присутствии порошкообразного цинка в ледяной уксусной кислоте.
[00433] N-дезметилдекстрометорфан, полученный как описано выше или закупленный (CAS номер: 125-71-3), можно обрабатывать трифторметансульфоновым ангидридом и пиридином при комнатной температуре (Liebigs Ann. Chem. 1986, 336 и WO 1998043961, включенные во всей своей полноте в данный документ).
ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ SARPODEXAMIDE
3
2
3
3
2
2
[00434] Как показано на схеме XIII, амиды (S)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенетил)фенокси)пропан-2-ил-4-((4bS,8aS,9S)-3-метокси-6,7,8,8а,9,10-гексагидро-5Н-9,4b-(эпиминоэтано)фенантрен-11-ил)-4-оксобутаноат (соединение 167) и (R)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенетил)фенокси)пропан-2-ил-4-((4bS,8aS,9S)-3-метокси-6,7,8,8а,9,10-гексагидро-5Н-9,4b-(эпиминоэтано)фенантрен-11-ил)-4-оксобутаноат (соединение 168) можно получать из сарпогрелата путем амидирования с N-дезметилдекстрометорфаном с использованием HBTU в комбинации с основанием Хунига в течение 1-2 ч. Можно использовать реагенты, такие как урониевая соль гексафторфосфата (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламиноморфолинокарбения (COMU), этил-2-циано-2-(2-нитробензолсульфонилоксиимино)ацетат (o-NosylOXY), EDCI и NaHCO, B(OCHCF), триметилалюминий, лантана трифторметансульфонат, ZrOCl⋅8HO, метансульфонилхлорид и N-метилимидазол, N,N'-карбонилдиимидазол (CDI) и т.д.
ОПТИЧЕСКИ ЧИСТАЯ СОЛЬ SARPODEX™
[00435] Соединение 50 и соединение 149 образуют смесь диастереоизомерных солей на основе соли декстрометорфана (S)-4-((1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенетил)фенокси)пропан-2-ил)окси)-4-оксобутаноата (S-SARPODEX™) и соли декстрометорфана (R)-4-((1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенетил)фенокси)пропан-2-ил)окси)-4-оксобутаноата (R-SARPODEX™) в хлороформе или других подходящих растворителях, таких как дихлорметан, DMF и т.д., которые можно разделять путем кристаллизации и перекристаллизации в подходящих растворителях, таких как DMF, и/или хроматографических методик, на которые ссылаются и которые описаны в данном описании.
[00436] В одном варианте осуществления представлен способ разделения диастереоизомеров соединения при помощи ионной жидкости для повышения эффективности разделения. При разделении диастереоизомеров, например, путем способа, такого как экстрагирование жидкости жидкостью, одну или несколько ионных жидкостей можно использовать в качестве экстрагента.
[00437] В одном варианте осуществления этот способ разделения можно выполнять в отношении соединения, содержащего смесь по меньшей мере одной пары диастереоизомеров, и диастереоизомеры можно разделять путем приведения в контакт смеси с по меньшей мере одной ионной жидкостью, в которой один из диастереоизомеров растворим в большей степени, чем другой диастереоизомер, и отделения диастереоизомера с более низкой растворимостью из смеси. Настоящее изобретение, раскрытое в данном документе, таким образом, включает способы разделения диастереоизомеров, применение таких способов и продукты, полученные и получаемые с помощью таких способов.
[00438] В другом варианте осуществления этот способ разделения можно проводить с соединением, таким как диастереоизомерная смесь соли SARPODEX™, где диастереоизомеры разделяют путем приведения смеси в контакт с по меньшей мере одной ионной жидкостью, в которой один из диастереоизомеров растворим в большей степени, чем другой диастереоизомер, и отделения диастереоизомера с более низкой растворимостью из смеси.
[00439] В еще одном варианте осуществления обеспечивается способ выделения эритро- или трео-диастереоизомеров SARPODEX™ из смеси, содержащей оба диастереоизомера, путем экстрагирования жидкости жидкостью при помощи по меньшей мере одной ионной жидкости в качестве экстрагирующего растворителя.
[00440] Другой вариант осуществления представляет собой способ проведения промышленной операции, выбранной из группы, состоящей из операции стандартизации, операции очистки, операции промывания, операции сушки, операции удаления частиц, операции растворения, операции диспергирования, операции переноса тепла и операции изоляции, предусматривающей приведение смеси, содержащей пару диастереоизомеров SARPODEX™, в контакт с по меньшей мере одной ионной жидкостью, в которой один из диастереоизомеров растворим в большей степени, чем другой диастереоизомер, отделения диастереоизомера с более низкой растворимостью из смеси и использования выделенного диастереоизомера в операции.
[00441] Другой вариант осуществления представляет собой способ отделения одного диастереоизомера от другого диастереоизомера в паре диастереоизомеров в соединении. В таком способе ионную жидкость используют для облегчения разделения, и диастереоизомеры можно разделять путем приведения смеси в контакт с по меньшей мере одной ионной жидкостью, в которой один из диастереоизомеров растворим в большей степени, чем другой диастереоизомер, и выделения диастереоизомера с более низкой растворимостью из смеси.
[00442] Термин "ионная жидкость" определяют как органическую соль, которая является жидкой при или ниже приблизительно 100°С.
[00443] "Экстрагирование жидкости жидкостью" представляет собой способ разделения компонентов в растворе путем их распределения между двумя несмешивающимися жидкими фазами. Экстрагирование жидкости жидкостью включает перенос массы из одной жидкой фазы во вторую несмешивающуюся жидкую фазу и проводится при помощи экстрагента или растворителя.
[00444] Компоненты в жидкой смеси можно разделять способом, таким как экстрагирование жидкости жидкостью, при помощи одной равновесной (или теоретической) стадии или при помощи нескольких стадий. Равновесная или теоретическая стадия представляет собой устройство, которое обеспечивает тщательное перемешивание сырья с несмешивающейся жидкостью таким образом, что концентрации достигают равновесия, с последующим физическим разделением двух несмешивающихся жидких фаз. Одностадийное устройство может быть делительной воронкой или емкостью с встряхиванием, которые обеспечивают тщательное перемешивание сырья с несмешивающимся экстрагентом. После тщательного перемешивания одну или обе жидкие фазы можно извлекать, например, декантированием.
[00445] Многостадийные устройства для разделения жидкостей могут быть устройствами с поперечным потоком или противоточными устройствами. В многостадийном устройстве сырье поступает на первую равновесную стадию и контактирует с экстрагентом. Две жидкие фазы смешивают, причем капли одной фазы становятся суспендированы во второй фазе, а затем две фазы разделяют, и SARPODEX™ с первой стадии приводят в контакт с дополнительным экстрагентом, и процесс разделения повторяют. Способ (1) приведения в контакт SARPODEX™ с экстрагентом, (2) обеспечения достижения равновесных концентраций и (3) разделения жидких фаз повторяют, пока желаемая чистота интересующего компонента не будет достигнута. Число равновесных стадий будет зависеть от желаемой чистоты, а также растворимости компонентов в экстрагенте и расходов сырья и экстрагента.
4
[00446] В системе (или устройстве) с поперечным потоком сырье изначально приводят в контакт с экстрагентом на первой равновесной стадии. SARPODEX™ с этой стадии затем опускается вниз через одну или несколько дополнительных стадий. На каждой стадии SARPODEX™ контактирует со свежим экстрагентом, и достигается дополнительная очистка желаемого компонента в SARPODEX™. Пример системы с поперечным потоком показан на фигуре, где трео-изомер SARPODEX™ очищают при помощи ионной жидкости тетрафторбората 1-бутил-3-метилимидазолия ([bmim[BF]) в качестве экстрагента.
[00447] В противоточной системе или устройстве экстрагент поступает на самую удаленную от входа для сырья стадию, и две фазы проходят через и поперек друг друга, поступая с двух разных (например, противоположных) направлений. На фигуре показано противоточное разделение трео- и эритро-изомеров SARPODEX™ из его сырья.
[00448] Оборудование, используемое для экстрагирования жидкости жидкостью, можно классифицировать как оборудование с "постадийным" или "непрерывным (дифференциальным) контактом". Постадийное оборудование также называют "смесители-отстойники". Смешивание жидкостей происходит путем контакта сырья с экстрагентом, и полученная дисперсия осаждается по мере того, как две фазы разделяются. Смешивание может происходить при помощи дефлекторов или мешалок, и процесс разделения можно проводить периодическим образом или с непрерывным потоком. Отстойники могут быть простыми отстойниками с гравитационным осаждением, такими как декантаторы, или могут быть циклонами или центрифугами, которые повышают степень осаждения.
[00449] Оборудование с непрерывным контактом обычно скомпоновано для многостадийного противоточного приведения в контакт несмешивающихся жидкостей без повторного отделения жидкостей друг от друга между стадиями. Вместо этого, жидкости остаются в непрерывном контакте в течение их прохождения через оборудование. Противоток поддерживается разницей плотностей жидкостей и либо силой тяжести (вертикальные башни), либо центробежной силой (отжимные центрифуги). Работающие под силой тяжести экстракторы можно классифицировать как башни с распылительным орошением, насадочные башни или башни с перфорированными тарелками (ситчатыми тарелками). Работающие под силой тяжести башни также включают башни с вращающимися мешалками и работающие в импульсном режиме башни, как известно в данной области.
[00450] При разделении диастереоизомеров соединения, такого как SARPODEX™, и, в частности, трео- и эритро-изомеров 2,3-дигидродекафторпентана с помощью процесса, такого как экстрагирование жидкости жидкостью, любое оборудование, описанное выше, можно использовать для выполнения разделения. В одном предпочтительном варианте осуществления разделение проводят при помощи вертикальной башни с перфорированными тарелками. После отделения фазы, содержащей диастереоизомер с более низкой растворимостью, от фазы, содержащей экстрагент и диастереоизомер с более высокой растворимостью, диастереоизомер с более высокой растворимостью можно отделять от экстрагента таким процессом, как дистилляция.
rd
[00451] Перенос массы из одной жидкой фазы в отдельную несмешивающуюся фазу путем экстрагирования жидкости жидкостью и оборудование для использования в его осуществлении (Robbins and Cusack, "Liquid-Liquid Extraction Operations and Equipment" in Perry's Chemical Engineers' Handbook, 7.sup.th Ed., (McGraw-Hill, 1997, Section 15), включенный посредстом ссылки). Известные процессы экстрагирования жидкости жидкостью, которые работают на принципах, которые являются такими же или аналогичными пригодным для разделений, описанных в данном документе, включают извлечение уксусной кислоты из воды при помощи этилового эфира или этилацетата в качестве экстрагента (Brown, Chem. Engr. Prog. (1963) 59:65) и извлечение фенольных веществ из воды при помощи метилизобутилкетона в качестве экстрагента (Scheibel, "Liquid-Liquid Extraction," Perry and Weissburg (eds), Separation and Purification, 3 Ed. (1978) Chapter 3, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ), включенный посредством ссылки).
[00452] Диэлектрическая постоянная растворителя (если растворитель используют при разделениях) изменяет образование, состав и распознавание энантиомеров кристаллов (Sakai et al., Tetrahedron: Asymmetry, 14, 3716 (2003), включенный посредством ссылки). На состав кристаллических диастереоизомеров также влияет рН реакционной смеси (Fogassy et al., J. Chem. Res., S 11, 346 (1981); Fogassy et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. (1988), включенный посредством ссылки). Чистота (de) диастереоизомера может быть улучшена при помощи смеси структурно связанных разделяющих средств. В литературе это часто называют "голландским разделением" (Kellogg et al., Synthesis, 1626 (2003), включенный посредством ссылки). Если соль диастереоизомера не может быть выделена путем фракционного осаждения, возможно получить ее кристаллический сольват путем фракционного осаждения из образующего сольват раствора (Schindler et al., Chirality, 19, 239 (2007), включенный посредством ссылки). Если растворитель, неподходящий для разделения диастереоизомеров, содержит соединения, частично подобные по структуре образующему сольват раствору, разделение энантиомеров становится возможным путем фракционного осаждения соли диастереоизомера (Palovics et al., Separation of the Mixtures of Chiral Compounds by Crystallization, Advances in Crystallization Processes, pp 1-37 (2012); US 214720 A; Chem. Abs. 124, 117097 (1995); US 2133894 A; Chem. Abs. 139, 90595 (2001), включенные посредством ссылки во всей полноте).
[00453] При кристаллизации расплавов образующих рацемат энантиомерных смесей эвтектический состав обычно определяет состав кристаллизованной смеси и маслянистого остатка. Данный эвтектический состав может быть известен из фазовой диаграммы точки плавления бинарной системы. Если исходный изомерный состав (ее0) выше, чем эвтектический состав, чистый оптический изомер может быть кристаллизован.
[00454] Ионную жидкость или смесь двух или нескольких из них можно использовать в этом процессе для разделения диастереоизомеров соединения. Ионные жидкости являются, проще говоря, жидкостями, которые состоят полностью из ионов. Если, например, диастереоизомеры SARPODEX™ разделяют процессом, таким как экстрагирование жидкости жидкостью, используемый экстрагент может быть ионной жидкостью или смесью двух или более ионных жидкостей. Ионные жидкости представляют собой органические соединения, которые являются жидкими при комнатной температуре (примерно 25°С). Они отличаются от большинства солей тем, что они имеют очень низкие температуры плавления, и они, как правило, обычно являются жидкими в широком диапазоне температур. Они также, как правило, нерастворимы в неполярных углеводородах; не поддаются смешиванию с водой (в зависимости от аниона); и сильно ионизируются (но имеют низкую диэлектрическую плотность). Ионные жидкости по сути не имеют давления пара, большинство стабильны в воздухе и воде, и они могут быть либо нейтральными, кислотными, либо основными.
[00455] Катион или анион ионной жидкости, пригодный в данном документе, может в принципе быть любым катионом или анионом с условием, что катион и анион вместе образуют органическую соль, которая является жидкой при приблизительно 100°С или ниже. Свойства ионной жидкости можно, однако, подобрать путем изменения типа катиона и/или аниона. Например, кислотность ионной жидкости можно регулировать путем изменения мольных эквивалентов и типа и комбинаций используемых кислот Льюиса.
1-20
1-16
[00456] Многие ионные жидкости образуются при осуществлении реакции азотсодержащего гетероциклического кольца, предпочтительно гетероароматического кольца, с алкилирующим средством (например, алкилгалогенидом) с получением соли четвертичного аммония и проведения ионообменных или других подходящих реакций с различными кислотами Льюиса или их сопряженными основаниями с получением ионной жидкости. Примеры подходящих гетероароматических колец включают замещенные пиридины, имидазол, замещенный имидазол, пиррол и замещенные пирролы. Эти кольца можно алкилировать фактически любой прямой, разветвленной или циклической Салкильной группой, но предпочтительно алкильные группы представляют собой Сгруппы, поскольку группы, которые больше этих, могут образовывать легкоплавкие твердые вещества, а не ионные жидкости. Различные триарилфосфины, тиоэфиры и циклические и нециклические соли четвертичного аммония также можно использовать для этой цели. Противоионы, которые можно использовать, включают хлоралюминат, тетрахлоралюминат (III), бромалюминат, хлорид галлия, тетрафторборат, тетрахлорборат, гексафторфосфат, нитрат, трифторметансульфонат, метилсульфонат, п-толуолсульфонат, гекасфторантимонат, гексафторарсенат, тетрахлоралюминат, тетрабромалюминат, перхлорат, гидроксид-анион, анион дихлорида меди, анион трихлорида железа, анион трихлорида цинка, а также различные содержащие лантан, калий, литий, никель, кобальт, марганец и другие металлы анионы.
[00457] Ионные жидкости также можно синтезировать путем реакции обмена солей, путем реакции нейтрализации кислоты основанием или путем кватернизации выбранного азотсодержащего соединения; или их можно получать коммерчески от нескольких компаний, таких как Merck (Дармштадт, Германия) или BASF (Маунт Олив, Нью-Джерси).
[00458] В одном варианте осуществления библиотека ионных жидкостей может быть получена, например, путем получения различных алкильных производных конкретного катиона (такого как катион четвертичного аммония) и варьирования связанных анионов (US 20090131728 A1, включенный посредством ссылки во всей полноте). В другом варианте осуществления диастереоизомеры по настоящему изобретению можно эффективно разделять путем катионного обмена с комбинированным сорбентом при процедуре твердофазной экстракции (SPE).
-3
[00459] В одном варианте осуществления диастереоизомеры можно разделять экстрактивной дистилляцией, где вспомогательное вещество, которое изменяет парциальное давление различных диастереоизомеров, которые необходимо разделить, в различной степени, обеспечивает более легкое разделение диастереоизомеров путем дистилляции с хорошим выходом. Разделение можно осуществлять при помощи фракционирующих колонн и предпочтительно под пониженным давлением от приблизительно 10 бар до приблизительно 1 бара (US 4874473 A, US 20070225505 A1, включенные посредством ссылки во всей своей полноте).
[00460] В одном варианте осуществления разделения при помощи обращенно-фазовой (RP-HPLC) и нормально-фазовой хроматографии (NP-HPLC) можно использовать для разделения диастереоизомеров по настоящему изобретению. Колонки, которые можно использовать при разделении энантиомеров, могут представлять собой Primesep С, NUCLEOSIL, колонки для хиральной HPLC на основе целлюлозы, SHISEIDO Chiral CD-Ph и т.д. (Fekete et al., Comparative Study Separation of Diastereomers by HPLC, Chromatographia, 57, No. 3/4 (2003 February), US 7119211 B2, включенные посредством ссылки во всей своей полноте).
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ
[00461] Можно получать композиции по настоящему изобретению. Соединение формулы I или SARPODEX™ добавляют и растворяют в подходящем растворителе. Раствор, полученный таким образом, добавляют к сложному алюмосиликату магния с получением пастообразной массы. Хотя вышеуказанные стадии проводят при приблизительно комнатной температуре, повышенные температуры можно использовать при необходимости. Затем хлорид натрия и сахарин натрия добавляют и равномерно распределяют в пасте. Съедобные окрашивающие и ароматизирующие материалы можно включать в систему на любой стадии способа получения. В другом варианте осуществления растворимые ингредиенты добавляют в раствор соединения формулы I или SARPODEX™, который получают на первой стадии. Пасту, которую получают таким образом, можно легко включать в традиционную образующую карамель массу, которую, в свою очередь, можно обрабатывать традиционными процедурами в привлекательные, приятные на вкус пастилки, каждая из которых содержит терапевтически эффективные количества соединения формулы I или SARPODEX™, равномерно распределенные в ней.
[00462] Вариации способов получения, представленных здесь, находятся в объеме настоящего изобретения. Например, при получении композиций по настоящему изобретению можно смешивать (R,S) соединение формулы I или SARPODEX™, R- или S-соединение формулы I или SARPODEX™ и сложный алюмосиликат магния, а затем добавлять подходящий растворитель к нему с получением с ним пасты. Хлорид натрия и сахарин натрия можно добавлять в смесь декстрометорфана-сложного алюмосиликата магния перед превращением смеси в пасту. В качестве альтернативы хлорид натрия и сахарин натрия можно добавлять в пасту. Кроме того, подходящие ароматизаторы и красители можно добавлять либо в сухую смесь, либо в пасту. При выполнении настоящего изобретения можно использовать любой пригодный в медицине органический растворитель, который является подходящим для фармацевтического применения, и в котором соединение формулы I или SARPODEX™ растворимо. Таким образом, можно использовать, например, органические растворители, такие как пропиленгликоль, глицерин, 1,3-бутиленгликоль, бензиловый спирт и т.д. В варианте осуществления композиций по настоящему изобретению бензиловый спирт используют в качестве растворителя для SAPRODEX™.
[00463] Съедобные красители и съедобные ароматизаторы можно использовать при получении композиций по настоящему изобретению. Ароматизаторы, которые подходят для использования, включают, например, лакрицу, имбирь, натуральные фруктовые экстракты и т.д. В качестве красителя можно использовать любой краситель, который подходит для применения в пищевых продуктах и лекарственных средствах. Количество красителя и количество ароматизатора, используемые при составлении композиции по настоящему изобретению, варьируют.
[00464] В варианте осуществления состав содержит от приблизительно 0,3 г до приблизительно 1,5 г, приблизительно 1,0 г, загустителя; от приблизительно 1 г до приблизительно 10 г, приблизительно 2,5 г, 1,2-пропиленгликоля в качестве растворителя; от приблизительно 0,12 г до приблизительно 0,19 г или 0,15 г по меньшей мере одного парабенового консерванта, такого как метилпарабен; от приблизительно 0,05 г до приблизительно 0,2 г или приблизительно 0,1 г сорбиновой кислоты; от приблизительно 30 г до приблизительно 60 г или 40 г раствора сахарного спирта; от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,2 г или 0,1 г искусственного подсластителя; комплекс соединение формулы I или SARPODEX™-смола в количестве для получения желаемой прочности, составляющем приблизительно 2,10 г (количество 1:6-комплекса, необходимое для доставки эквивалента 60 мг соединения формулы I или SARPODEXIM™ в 20 мл дозе взрослому за 12 часов); и достаточное количество воды для доведения объема до 100 мл.
[00465] В другом варианте осуществления подходящие загустители включают трагакант; бентонит; гуммиарабик и низшие алкиловые эфиры целлюлозы (включая гидрокси- и карбокси-производные эфиров целлюлозы). Иллюстративные парабеновые консерванты представляют собой С1-С4алкилпарабены, а именно метил-, этил-, пропил- и бутилпарабены. В одном варианте осуществления как метил-, так и пропилпарабен присутствуют в составе в отношении метилпарабена к пропилпарабену от приблизительно 2,5:1 до приблизительно 7,5:1. В другом варианте осуществления отношение метил- и пропилпарабена составляет 4:1.
[00466] В одном варианте осуществления искусственный подсластитель присутствует в виде сахарина или аспартама. В одном варианте осуществления сахарин представляет собой сахарин натрия. В других вариантах осуществления подсластитель можно замещать эквивалентными количествами других известных подсластителей, таких как сахарный спирт сорбит.
[00467] В другом варианте осуществления состав содержит количество резината, достаточное для доставки, при введении за одну дозу каждые 12 часов, терапевтически эффективного количества соединения формулы I и/или соединения формулы II или SARPODEX™ в течение периода, составляющего примерно 12 часов, пациенту, нуждающемуся в таком введении.
[00468] В варианте осуществления состав содержит дозу для взрослого, составляющую 20 мл, при этом содержит примерно 420 мг резината для доставки эквивалента 60 мг соединения формулы I или SARPODEX™, когда отношение лекарственного средства к смоле составляет 1:6, и 2,10 г резината присутствует на каждые 100 мл состава. Дозировку можно изменять аналогично известной для введения декстрометорфана, который не комплексовали со смолой, т.е. обычная 15 мг-30 мг/доза гидробромида декстрометорфана 1-4 раза ежедневно становится S-20 мл один-два раза в сутки.
[00469] В другом варианте осуществления состав содержит нетоксичные вещества, которые блокируют рецептор NMDA согласно настоящему изобретению, представляющие собой декстрометорфан ((+)-3-гидрокси-N-метилморфинан), соединение формулы I или SARPODEX™ или их производные, и Saprodexter™, их смеси и фармацевтически приемлемые соли.
[00470] В другом варианте осуществления состав содержит вещества, которые блокируют рецептор NMDA, включающие амантадин (1-аминоамантадин), мемантин (3,5-диметиламиноадамантон), пирролохинолинхинон и цис-4-(фосфонометил)-2-пиперидинкарбоновую кислоту, их смеси и фармацевтически приемлемые соли. Из антагонистов рецептора NMDA, соединение формулы I или SARPODEX™ или их фармацевтически приемлемые соли. (US 5891885, включенный посредством ссылки во всей своей полноте).
[00471] В другом варианте осуществления терапевтическая композиция содержит по меньшей мере одно другое фармакологически активное вещество, например кофеин (стимулирующее средство), противорвотное лекарственное средство, такое как метоклопрамид, домперидон, алкалоиды красавки и фенотиазины, такие как хлорпромазин, прохлорперазин и прометазин, ненаркотические анальгетики, например ацетаминофен, или нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, такое как аспирин, диклофенак, дифлунизал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен, флуфенизал, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, набуметон, напроксен, оксапрозин, фенилбутазон, пироксикам, сулиндак, толметин, зомепирак и подобные.
СИНТЕЗ СОЕДИНЕНИЙ И КОМПОЗИЦИЙ ПО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ
3
2
2
3
[00472] Все реакции проводили в атмосфере аргона с сухими растворителями, если не указано иное. Сухие хлороформ (CHCl), метиленхлорид (CHCl), тетрагидрофуран (THF), этилацетат, DMF, DMSO, метанол, этанол и ацетонитрил (CHCN) закупали или получали. Все коммерчески доступные реагенты закупали и использовали без дополнительной очистки. Реакции контролировали тонкослойной хроматографией (TLC) на пластинах силикагеля (Merck TLC Silica Gel 60 F254) при помощи УФ-света, РМА (этанольный раствор фосфорномолибденовой кислоты) или ANIS (этанольный раствор пара-анисового альдегида) в качестве визуализирующего средства. Очистку продуктов проводили колоночной хроматографией через силикагель 60 (0,060-0,200 мм). Спектры ЯМР получали на Bruker AVANCE III 500 МГц (Bruker Corporation, Биллерика, Массачусетс, США), используя остаточный недейтерированный растворитель или TMS (тетраметилсилан) в качестве внутреннего стандарта. Масс-спектры высокого разрешения (HR-MS) записывали на JEOL JMS-700 (JEOL, Токио, Япония) при помощи EI (электронного удара).
ПРИМЕР 1
[00473] Декстрометорфан синтезировали из бензилизохинолина (с плоской структурой) путем циклизации Греве с получением соответствующего морфинана, где 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1-(4-метоксибензил)изохинолин превращали в N-формильное производное, циклизованное в N-формилнорморфинан, и формильную группу восстанавливали до N-метильной группы с получением 3-метокси-17-метилморфинана. Декстрометорфан легко растворим в 96% этаноле и по существу не растворим в воде. Декстрометорфан может быть моногидратированной гидробромидной солью или связан с ионообменной смолой на основе полистиролсульфоновой кислоты. Удельное вращение декстрометорфана в воде составляет +27,6° (20°С, D-линия натрия).
ПРИМЕР 2
[00474] Эквимолярные сарпогрелат (429,506 г/моль) и декстрометорфан (271,40 г/моль) смешивали в подходящем растворителе, встряхивали и оставляли кристаллизоваться. Соединение формулы I или кислотный анион сарпогрелата и положительный катион декстрометорфана будут образовывать водородную связь с получением комплекса и кристаллизоваться.
ПРИМЕР 3
[00475] В раствор 54,28 г декстрометорфана в одном литре хлороформа добавляли раствор 85,9 г сарпогрелата в хлороформе при 70°С. Соль осаждали из горячего раствора путем добавления этилацетата. После охлаждения соль собирали, промывали этилацетатом и сушили с получением d-3-метокси-N-метилморфинан-4-[1-диметиламино-3-[2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси]пропан-2-ил]окси-4-оксобутаноатной соли (соединение формулы I или SARPODEX™). Соединение формулы I или SARPODEX™ перекристаллизовывали из водного диметилформамида (DMF) с получением 135 г смеси диастереоизомеров соединения формулы I или SARPODEX™.
ПРИМЕР 4
Ингредиенты
Количество
Соединение формулы I или SARPODEX™
15 г
Глицерилтристеарат
15 г
Тетрахлорид углерода
100 мл
[00476] Глицерилтристеарат растворяли в теплом тетрахлориде углерода при 55-60°С. Соединение формулы I, его производное, SARPODEX™ или его производное затем добавляли и суспендировали в растворе. Суспензию затем сушили распылением с использованием температуры на входе, составляющей 90°С, и температуры на выходе, составляющей 40°С. Полученное соединение формулы I или SARPODEX™ с покрытием, характеризующееся средним размером частиц от приблизительно 10 до приблизительно 200 микрон, затем суспендировали в следующей водной среде-носителе.
Трагакант, фармакопея США
10,00 г
Метилпарабен, фармакопея США
1,20 г
Пропилпарабен, фармакопея США
0,20 г
Сахарин натрия, фармакопея США
0,30 г
Цикламат натрия Sucaryl, фармакопея США
3,00 г
Сорбиновая кислота
250,00 мл
Метилцеллюлоза, 15 сП
1,00 г
Искусственный ароматизатор "черная смородина"
2,00 мл
Дистиллированная вода
1000,00 мл
[00477] Парабены, сахарин натрия, цикламат натрия Sucaryl и сорбиновую кислоту растворяли в порции дистиллированной воды, которую нагревали до 85°С. Трагакант затем добавляли в этот раствор и равномерно диспергировали. Дисперсию снова нагревали, охлаждали и раствор сорбита, раствор метилцеллюлозы в воде и искусственный ароматизатор "черной смородины" затем добавляли с перемешиванием с получением среды-носителя. Соединение формулы I или SARPODEX™ с покрытием затем добавляли в вышеуказанную среду-носитель и перемешивали до полного смачивания и равномерного диспергирования частиц.
[00478] Композиция с контролируемым высвобождением лекарственного средства по настоящему изобретению характеризовалась содержанием 100 весовых частей органического полимерного материала, который растворим в органическом растворителе и нерастворим в воде; 5-60 весовых частей растворимого в липидах низкомолекулярного способствующего высвобождению вспомогательного средства и 1-70 весовых частей лекарственного средства.
[00479] В одном варианте осуществления полимерный материал является биоразлагаемым или биосовместимым или и тем и другим, например биоразлагаемым алифатическим сложным полиэфиром, или алифатическим поли(карбонатом), поли(молочной кислотой), сополимером молочной кислоты и гликолевой кислоты, поли(капролактоном), поли(гидроксимасляной кислотой) и подобным.
[00480] В одном варианте осуществления способствующее высвобождению вспомогательное средство представляет собой сложный эфир карбоновой кислоты, сложный моноэфир или сложный диэфир глицерина. В другом варианте осуществления способствующее высвобождению вспомогательное средство представляет собой сложный эфир органической кислоты, выбранной из янтарной кислоты, лимонной кислоты, виннокаменной кислоты, яблочной кислоты или подобного, или моноацетатный сложный эфир или диацетаный сложный эфир глицерина.
[00481] В одном варианте осуществления композиция может также содержать материал для адгезии клеток или средство, способствующее эндотелизации на поверхности медицинского устройства.
3
2
2
[00482] В одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой высвобождающее лекарственное средство медицинское устройство, отличающееся содержанием композиций по настоящему изобретению. Высвобождающее лекарственное средство медицинское устройство имеет сформированный слой композиции на поверхности и контактирует с живым организмом, или внедрено или постоянно находится в живом организме. Устройство включает стент, катетер, скобу, медицинское устройство для замены органов, капсульный датчик или искусственный орган. Стент в одном варианте осуществления используют для лечения стеноза коронарной артерии и постепенного высвобождения композиции с поверхности. Скорость высвобождения составляет от 1/10 мкг/мм/ч до 1 мкг/мм/ч на 21 день после внедрения стента. Кроме того, стент по настоящему изобретению отличается тем, что лекарственное средство, которое подлежит постепенному высвобождению, находится в полимерном материале, нанесенном на поверхность металла, образующего стент, или в пористом субстрате стента.
[00483] Полимерный материал, нанесенный на поверхность стента, является аморфным. Полимерный материал, нанесенный на поверхность стента, является аморфным биоразлагаемым полимерным материалом. Полимерный материал представляет собой поли(молочную кислоту) или сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты, который является биоразлагаемым. Полимерный материал также содержит способствующее высвобождению вспомогательное средство, которое способствует высвобождению лекарственного средства, которое нанесено. Вспомогательное средство, которое способствует высвобождению лекарственного средства, представляет собой виннокислый сложный эфир или малатный сложный эфир, или сложный моноэфир или сложный диэфир глицерина. Поверхность металла, образующего стент, может быть пористым телом, и вышеуказанное лекарственное средство, которое подлежит постепенному высвобождению, может располагаться в пористом теле. В одном варианте осуществления пористое тело имеет диаметр пор с размером от 0,01 нм до 300 нм.
ПРИМЕР 5
ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОМАЛАТ
[00484] Яблочная кислота является компонентом многих пищевых продуктов, которые мы принимаем в пищу каждый день. Хотя она встречается в виде естественного органического соединения в различных фруктах, многие начинают принимать добавки на основе яблочной кислоты для повышения общего уровня здоровья, а также лечения различных заболеваний. В настоящее время данная кислота наиболее часто используется в качестве пищевой добавки и консерванта. Она является слабой и относительно безвредной кислотой при использовании в соответствующих количествах. В качестве пищевой добавки ее обычно считают полезной для здоровья, и она присутствует в больших количествах в яблочном соке (Hrenchir, Five Unexpected Benefits Delivered to the Body by Malic Acid, Newsmax, page 1 (31 March 2015); включенный посредством ссылки во всей полноте).
[00485] Натуральные органические соединения с асимметричным углеродом обычно существуют в виде оптически активного материала и проявляют физиологическую активность, заметно отличную от активности энантиомеров.
2
2
2
2
3
2
4
[00486] Яблочную кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч. и разбавляли при помощи CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны: EtOAc) с получением рацемически или диастереоизомерно чистого сарпомалата, соответственно в зависимости от использованных M1 и яблочной кислоты (соединения 25-29). Рацемический сарпомалат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением диастереоизомерно чистого сарпомалата.
ПРИМЕР 6
ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОМЕТИОНАТ
2
2
2
2
3
2
4
[00487] Метионин (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч. и разбавляли при помощи CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны: EtOAc) с получением рацемически или диастереоизомерно чистого сарпометионата, соответственно в зависимости от использованных M1 и метионина (соединения 30-34). Рацемический сарпометионат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением диастереоизомерно чистого сарпометионата.
ПРИМЕР 7
ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОФТАЛАТ
2
2
2
2
3
2
4
[00488] Фталевую кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч. и разбавляли при помощи CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны: EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпофталата, соответственно в зависимости от использованных M1 и фталевой кислоты с получением соединений 35-37. Рацемический сарпофталат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением диастереоизомерно чистого сарпомалата.
ПРИМЕР 8
ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОМАЛОНАТ
2
2
2
2
3
2
4
[00489] Малоновую кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч и разбавляли при помощи CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны: EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпомалоната, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 38-40. Рацемический сарпомалонат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпомалоната.
ПРИМЕР 9
ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОТИРОЗИНАТ
2
2
2
2
3
2
4
[00490] Тирозин (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч и разбавляли при помощи CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны: EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпотирозината, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 41-43. Рацемический сарпотирозинат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпотирозината.
ПРИМЕР 10
ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОТРИПТОФАНАТ
2
2
2
2
3
2
4
[00491] Триптофан (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч и разбавляли при помощи CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны: EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпотриптофаната, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 44-46. Рацемический сарпотриптофанат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпотриптофаната.
ПРИМЕР 11
ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОМАЛЕАТ
2
2
2
2
3
2
4
[00492] Малеиновую кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч и разбавляли при помощи CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны: EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпомалеата, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 47-49. Рацемический сарпомалеат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпомалеата.
ПРИМЕР 12
ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОГРЕЛАТ
(+)-1-(ДИМЕТИЛАМИНО)-3-(2-(3-МЕТОКСИФЕНЭТИЛ)ФЕНОКСИ)ПРОПАН-2-ОЛА ГИДРОХЛОРИД
1
1
+
3
20
28
3
D
[00493] Н-ЯМР, 400 МГц H-ЯМР (CDCl, ppm) 11,84-11,52 (br s, 1H) 7,22-7,12 (m, 3H) 6,96-6,90 (m, 1H) 6,83 (d, J=8,1 Гц, 1H) 6,76-7,71 (m, 2H) 6,70-6,67 (m, 1H) 5,56-5,17 (br s, 1H) 4,62-4,45 (m, 1H) 4,14 (dd, J=9,2, 4,0 Гц, 1H) 3,89 (dd, J=9,2, 8,1 Гц, 1H) 3,77 (s, 3H) 2,31-3,12 (m, 2H) 2,97-2,76 (m, 10H); ESI-MS, масса/заряд)330 [M+H]; ЯМР-чистота (%) 96; HPLC-чистота (%) 99; условия HPLC - колонка: XBridge C18 3,5 мкм, 2,1×50 мм; подвижная фаза: градиентное элюирование от 10% MeCN в 0,01% TFA до 95% MeCNB 0,01% TFA; расход: 0,5 мл/мин.; детектирование: УФ 254 нм; концентрация образца: 0,5 мг/мл; молекулярная формула: CHClNO; молекулярная масса: 365,9041; температура плавления (°С): 124-125; оптическое вращение, [α]:+22,2 (с 0,39, МеОН).
(-)-1-(ДИМЕТИЛАМИНО)-3-(2-(3-МЕТОКСИФЕНЭТИЛ)ФЕНОКСИ)ПРОПАН-2-ОЛА ГИДРОХЛОРИД
1
1
+
+
3
[00494] Н-ЯМР, 400 МГц H-ЯМР (CDCl, ppm) 12,06-11,86 (br s, 1Н) 7,23-7,13 (m, 3H) 6,97-6,91 (m, 1H) 6,83 (d, J=8,1 Гц, 1H) 6,76-7,71 (m, 2H) 6,70-6,67 (m, 1H) 5,42-5,08 (br s, 1H) 4,60-4,48 (m, 1H) 4,16-4,10 (m, 1H) 3,91-3,83 (m, 1H) 3,77 (s, 3H) 2,26-3,14 (m, 2H) 2,95-2,76 (m, 10H); ESI-MS, масса/заряд 330 [MH]; ЯМР-чистота (%) 97; HPLC-чистота (%) 99; условия HPLC - колонка: XBridge C18 3,5 мкм, 2,1×50 мм; подвижная фаза: градиентное элюирование от 10% MeCN в 0,01% TFA до 95% MeCN в 0,01% TFA; расход: 0,5 мл/мин; детектирование: УФ 254 нм; концентрация образца: 0,5 мг/мл.
20
28
3
D
Молекулярная формула: CHClNO; молекулярная масса: 365,9041; температура плавления (°С): 124-125; оптическое вращение, [α]: -20,4 (с 0,53, МеОН).
ЭНАНТИОМЕРЫ САРПОГРЕЛАТА
2
2
2
2
3
2
4
[00495] Янтарную кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч и разбавляли при помощи CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны: EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпогрелата, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 50-52. Рацемический сарпогрелат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпогрелата.
[00496] Энантиомеры описанных здесь соединений можно разделять при помощи хроматографических методик. Препаративное разделение энантиомеров при помощи хроматографии на хиральных стационарных фазах (CSP) рассматривают как пригодную альтернативу большинству традиционных подходов, таких как энантиоселективный синтез и ферментативно катализаируемые превращения (Francotte, Enantioselective chromatography as a powerful alternative for the preparation of drug enantiomers, Journal of Chromatography A, Volume 906, Issues 1-2, Pages 379-397 (12 January 2001); Rajendran, et al., Simulated moving bed chromatography for the separation of enantiomers, Journal of Chromatography A, Volume 1216, Issue 4, Pages 709-738 (23 January 2009); Maier et al., Separation of enantiomers: needs, challenges, perspectives, Journal of Chromatography A, Volume 906, Issues 1-2, Pages 3-33 (12 January 2001); Miller et al., Chromatographic resolution of the enantiomers of a pharmaceutical intermediate from the milligram to the kilogram scale, Journal of Chromatography A, Volume 849, Issue 2, Pages 309-317 (23 July 1999); Andersson et al., Preparative chiral chromatographic resolution of enantiomers in drug discovery, Journal of Biochemical and Biophysical Methods, Volume 54, Issues 1-3, Pages 11-23 (31 December 2002); Pirkle et al., Chapter 6 Separation of Enantiomers by Liquid Chromatographic Methods, Asymmetric Synthesis, pp 87-124, in Volume 1: Analytical Methods covers the major analytical methods used to determine enantiomeric ratios, by Morrison (ed), Elsevier, (December 2, 2012); включенные посредством ссылки во всей полноте). Рацематы по настоящему изобретению можно разделять при диапазоне масштабов от аналитического до препаративного посредством этой методики.
[00497] Хроматографию с псевдодвижущимся слоем можно использовать для разделения энантиомеров соединений по настоящему изобретению, выполнимую при всех масштабах производства, от лабораторного до опытного и до промышленного предприятия (Juza et al., Simulated moving-bed chromatography and its application to chirotechnology, Trends in Biotechnology, Volume 18, Issue 3, Pages 108-118 (1 March 2000), включенный посредстом ссылки во всей полноте).
РАЗДЕЛЕНИЕ ЭНАНТИОМЕРОВ ГИДРОХЛОРИДА САРПОГРЕЛАТА
((-)-4-((1-(ДИМЕТИЛАМИНО)-3-(2-(3-ЭТОКСИФЕНЭТИЛ)ФЕНОКСИ)ПРОПАН-2-ИЛОКСИ)-4-ОКСОБУТАНОВОЙ КИСЛОТЫ ГИДРОХЛОРИД)
1
D
[00498] Гидрохлорид сарпогрелата разделяли при помощи колонки XBridge С18 3,5 мкм, 2,1×50 мм, используя подвижную фазу: градиентное элюирование от 10% MeCN в 0,01% TFA до 95% MeCN в 0,01% TFA, с расходом 0,5 мл/мин, при УФ 254 нм, с получением 5,30 мг энантиомера (99% чистоты по FIPLC). ЯМР: 400 МГц H-ЯМР (С0300, ppm) 7,20-7,14 (m, 2Н) 7,11 (dd, J=7,4, 1,6 Гц, 1H) 6,94-6,87 (m, 2Н) 6,79-6,71 (m, 3Н) 5,70-5,62 (m, 1Н) 4,18 (dd, J=10,6, 4,1 Гц, 1H) 4,15 (dd, J=10,6, 4,7 Гц, 1H) 3,75 (S, 3Н) 3,70 (dd, J=13,8, 10,1 Гц, 1H) 3,54 (dd, J=13,8, 2,3 Гц, 1H) 2,98 (s, 6Н) 2,96-2,77 (m, 4Н) 2,76-2,53 (m, 4Н). ESI-MS, масса/заряд): 429 [М+Н]+. Температура плавления (°С): 155-156. Оптическое вращение, [α]; -20,0 (с 0,33, МеОН).
(+)-4-((1-(ДИМЕТИЛАМИНО)-3-(2-(3-МЕТОКСИФЕНЭТИЛ)ФЕНОКСИ)ПРОПАН-2-ИЛ)ОКСИ)-4-ОКСОБУТАНОВОЙ КИСЛОТЫ ГИДРОХЛОРИД
24
32
6
D
1
1
[00499] Молекулярная формула: CHClNO; молекулярная масса: 465,9787; температура плавления (°С): 154-155; оптическое вращение, [α]: +20,8 (с 0,53, МеОН); H-ЯМР, 400 МГц H-ЯМР (CD3OD, ppm) 7,20-7,14 (m, 2Н) 7,11 (dd, J=7,4, 1,6 Гц, 1H) 6,93-6,87 (m, 2Н) 6,78-6,71 (m, 3Н) 5,70-5,62 (m, 1H) 4,18 (dd, J=10,6, 4,1 Гц, 1H) 4,15 (dd, J=10,6, 4,7 Гц, 1H) 3,75 (s, 3Н) 3,70 (dd, J=13,8, 10,1 Гц, 1H) 3,54 (dd, J=13,8, 2,3 Гц, 1H) 2,98 (s, 6Н) 2,96-2,77 (m, 4Н) 2,76-2,54 (m, 4Н); ESI-MS, масса/заряд, 430 [М+Н]+; ЯМР-чистота (%) 96; HPLC-чистота (%) 99; условия HPLC - колонка: XBridge С18 3,5 мкм, 2,1×50 мм; подвижная фаза: градиентное элюирование от 10% MeCN в 0,01% TFA до 95% MeCN в 0,01% TFA; расход: 0,5 мл/мин.; детектирование: УФ 254 нм; концентрация образца: 0,5 мг/мл.
(-)-4-((1-(ДИМЕТИЛАМИНО)-3-(2-(3-МЕТОКСИФЕНЭТИЛ)ФЕНОКСИ)ПРОПАН-2-ИЛ)ОКСИ)-4-ОКСОБУТАНОВОЙ КИСЛОТЫ ГИДРОХЛОРИД
24
32
6
D
3
1
[00500] Молекулярная формула: CHClNO; молекулярная масса: 465,9787; температура плавления (°С): 155-156; оптическое вращение, [α]: -18,1 (с 0,30, МеОН); ЯМР, 400 МГц H-ЯМР (CDOD, ppm) 7,20-7,14 (m, 2Н) 7,11 (dd, J=7,4, 1,6 Гц, 1H) 6,93-6,87 (m, 2Н) 6,78-6,71 (m, 3Н) 5,70-5,62 (m, 1H) 4,18 (dd, J=10,6, 4,1 Гц, 1H) 4,15 (dd, J=10,6, 4,7 Гц, 1H) 3,75 (s, 3Н) 3,70 (dd, J=13,8, 10,1 Гц, 1H) 3,54 (dd, J=13,8, 2,3 Гц, 1H) 2,98 (s, 6Н) 2,96-2,77 (m, 4Н) 2,76-2,54 (m, 4Н); ESI-MS, масса/заряд, 430 [М+Н]+; ЯМР-чистота (%) 96; HPLC-чистота (%) 99; условия - HPLC колонка: XBridge С18 3,5 мкм, 2,1×50 мм; подвижная фаза: градиентное элюирование от 10% MeCN в 0,01% TFA до 95% MeCN в 0,01% TFA; расход: 0,5 мл/мин; детектирование: УФ 254 нм; концентрация образца: 0,5 мг/мл.
ПРИМЕР 13
ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОГЛУТАРАТ
2
2
2
2
3
2
4
[00501] Глутаровую кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч и разбавляли при помощи CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны: EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпоглутарата, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 53-55. Рацемический сарпоглутарат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпоглутарата, как показано в примере 12.
ПРИМЕР 14
ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОАДИПАТ
2
2
2
2
3
2
4
[00502] Адипиновую кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч и разбавляли при помощи CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны: EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпоадипата, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 56-58. Рацемический сарпоадипат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпоадипата, как показано в примере 12.
ПРИМЕР 15
ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОПИМЕЛАТ
2
2
2
2
3
2
4
[00503] Пимелиновую кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч и разбавляли при помощи CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны: EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпопимелата, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 59-61. Рацемический сарпопимелат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпопимелата, как показано в примере 12.
ПРИМЕР 16
ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОСЕБАЦИНАТ
2
2
2
2
3
2
4
[00504] Себациновую кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч и разбавляли при помощи CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны: EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпосебацината, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 62-64. Рацемический сарпосебацинат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпосебацината, как показано в примере 12.
ПРИМЕР 17
ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОФОРМИАТ
2
2
2
2
3
2
4
[00505] Муравьиную кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч и разбавляли при помощи CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны: EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпоформиата, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 65-67. Рацемический сарпоформиат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпоформиата, как показано в примере 12.
ПРИМЕР 18
ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОАЦЕТАТ
2
2
2
2
3
2
4
[00506] Уксусную кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч и разбавляли при помощи CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны : EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпоацетата, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 68-70. Рацемический сарпоацетат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпоацетата, как показано в примере 12.
ПРИМЕР 19
ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОПРОПИОНАТ
2
2
2
2
3
2
4
[00507] Пропионовую кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч и разбавляли при помощи CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны: EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпопропионата, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 71-73. Рацемический сарпопропионат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпопропионата, как показано в примере 12.
ПРИМЕР 20
ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОБУТИРАТ
2
2
2
2
3
2
4
[00508] Масляную кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч и разбавляли при помощи CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны: EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпобутирата, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 74-76. Рацемический сарпобутират можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпобутирата, как показано в примере 12.
ПРИМЕР 21
ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОВАЛЕРАТ
2
2
2
2
3
2
4
[00509] Валериановую кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч и разбавляли при помощи CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны: EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарповалерата, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 77-79. Рацемический сарповалерат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарповалерата, как показано в примере 12.
ПРИМЕР 22
ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОКАПРОАТ
2
2
2
2
3
2
4
[00510] Капроевую кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч и разбавляли при помощи CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны: EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпокапроата, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 80-82. Рацемический сарпокапроат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпокапроата, как показано в примере 12.
ПРИМЕР 23
ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОЭНАНТАТ
2
2
2
2
3
2
4
[00511] Энантовую (гептановую) кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч и разбавляли при помощи CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны: EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпоэнантата, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 62-64. Рацемический сарпоэнантат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпоэнантата, как показано в примере 12.
ПРИМЕР 24
ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОКАПРИЛАТ
2
2
2
2
3
2
4
[00512] Каприловую кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч и разбавляли при помощи CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны: EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпокаприлата, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 86-88. Рацемический сарпокаприлат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпокаприлата, как показано в примере 12.
ПРИМЕР 25
ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОПЕЛАРГОНАТ
2
2
2
2
3
2
4
[00513] Пеларгоновую кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч и разбавляли при помощи CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны: EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпопеларгоната, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 89-91. Рацемический сарпопеларгонат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпопеларгоната, как показано в примере 12.
ПРИМЕР 26
ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОКАПРАТ
2
2
2
2
3
2
4
[00514] Каприновую кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч и разбавляли при помощи CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны: EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпокапрата, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 92-94. Рацемический сарпокапрат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпокапрата, как показано в примере 12.
ПРИМЕР 27
ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПООКСАЛАТ
2
2
2
2
3
2
4
[00515] Щавелевую кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч и разбавляли при помощи CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны: EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпооксалата, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 95-97. Рацемический сарпооксалат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпооксалата, как показано в примере 12.
ПРИМЕР 28
ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОИЗОФТАЛАТ
2
2
2
2
3
2
4
[00516] Изофталевую кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч и разбавляли при помощи CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны: EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпоизофталата, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 98-100. Рацемический сарпоизофталат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпоизофталата, как показано в примере 12.
ПРИМЕР 29
ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОТЕРЕФТАЛАТ
2
2
2
2
3
2
4
[00517] Терефталевую кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч и разбавляли при помощи CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны: EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпотерефталата, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 101-103. Рацемический сарпотерефталат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпотерефталата, как показано в примере 12.
ПРИМЕР 30
ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОСАЛИЦИЛАТ
2
2
2
2
3
2
4
[00518] Салициловую кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч и разбавляли при помощи CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны: EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпосалицилата, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 104-106. Рацемический сарпосалицилат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпосалицилата, как показано в примере 12.
ПРИМЕР 31
ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОАЦЕТИЛСАЛИЦИЛАТ
2
2
2
2
3
2
4
[00519] Ацетилсалициловую кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч и разбавляли при помощи CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны: EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпоацетилсалицилата, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 107-109. Рацемический сарпоацетилсалицилат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпоацетилсалицилата, как показано в примере 12.
(Park et al., Aspirination of α-Aminoalcohol (Sarpogrelate Ml), Molecules 21(9), 1126 (2016); включенный посредством ссылки во всей полноте)
ПРИМЕР 32
2
2
3
2
2
4
2
4
[00520] В перемешанный раствор M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл) или CHCN (5 мл) добавляли аспирин (0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI, 0,60 ммоль, 1,2 экв.) при 25°С. Смесь перемешивали в течение 12 ч и разбавляли при помощи CHCl (40 мл) и насыщ. водн. NHCl (25 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны: EtOAc) с получением соединения 107. Рацемический сарпоацетилсалицилат, представляющий собой соединение 107, можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистых сарпоацетилсалицилатов 108 и 109, как показано в примере 12.
ПРИМЕР 33
4
2
4
[00521] В перемешанный раствор M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в THF (5 мл) добавляли ацетилсалициловую кислоту (0,75 ммоль, 1,5 экв.), трифенилфосфин (0,75 ммоль, 1,5 экв.) и диизопропилазодикарбоксилат (DIAD, 0,75 ммоль, 1,5 экв.) при 0°С. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч, и растворитель удаляли под пониженным давлением. Остаток разбавляли при помощи EtOAc (30 мл) и насыщ. водн. NHCl (15 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны: EtOAc) с получением соединения 107. Рацемический сарпоацетилсалицилат, представляющий собой соединение 107, можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистых сарпоацетилсалицилатов 108 и 109, как показано в примере 12.
ПРИМЕР 34
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
4
[00522] В перемешанный раствор ацетилсалицилата (1,00 ммоль, 2,0 экв.) в CHCl (5 мл) добавляли оксалилхлорид (2 M в CHCl, 0,60 мл, 1,20 ммоль, 2,4 экв.) и диметилформамид (DMF, 8,0 мкл, 0,10 ммоль, 0,2 экв.) при 0°С. Затем температуру постепенно повышали до 25°С. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 12 ч. Затем в другой перемешанный раствор M1 3 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл) добавляли пиридин (0,24 мл, 3,0 ммоль, 6,0 экв.) и ранее приготовленный раствор аспиринилхлорида. Смесь перемешивали в течение еще 12 ч. и разбавляли при помощи CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны: EtOAc) с получением соединения 107. Рацемический сарпоацетилсалицилат, представляющий собой соединение 107, можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистых сарпоацетилсалицилатов 108 и 109, как показано в примере 12.
ПРИМЕР 35
2
2
2
4
[00523] В перемешанный раствор салицилатного сложного эфира (241 мг, 0,536 ммоль, 1,0 экв.) в пиридине (2 мл) добавляли АсО (76 мкл, 0,81 ммоль, 1,5 экв.) при 0°С. Температуру повышали до 25°С. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 12 ч. Затем смесь концентрировали под пониженным давлением, и разбавляли этилацетатом (30 мл), и промывали при помощи НО (10 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны: EtOAc = 1:2) с получением соединения 107 (239 мг, выход 90%). Рацемический сарпоацетилсалицилат, представляющий собой соединение 107, можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистых сарпоацетилсалицилатов 108 и 109, как показано в примере 12.
ПРИМЕР 36
f
3
1
2
1
2
3
3
29
33
6
1
13
+
[00524] 1-(Диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил-2-ацетоксибензоат (соединение 163): бесцветное масло; R=0,25 (силикагель, гексаны: EtOAc 1:1); H-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ = 7,99 (dd, J=1,6 Гц, J=7,9 Гц, 1H), 7,53-7,50 (m, 1H), 7,18 (ddd, J=1,1 Гц, J=7,9 Гц, J=7,9 Гц, 1H), 7,18-7,14 (m, 2Н), 7,10-7,06 (m, 2Н), 6,89-6,86 (m, 2Н), 6,77 (d, J=7,7 Гц, 1H), 6,72-6,71 (m, 2Н), 5,56-5,51 (m, 1H), 4,28-4,22 (m, 2Н), 3,75 (s, 3Н), 2,92-2,71 (m, 6Н), 2,32 (s, 6Н), 2,30 (s, 3Н) ppm; С-ЯМР (125 МГц, CDCl): δ = 169,7, 163,9, 159,7, 156,5, 150,9, 144,1, 134,0, 131,9, 130,5, 130,3, 129,3, 127,4, 126,1, 123,9, 123,4, 121,0, 120,9, 114,2, 111,39, 111,37, 71,2, 67,6, 59,4, 55,2, 46,4, 36,5, 32,8, 21,1 ppm; HRMS (EI): рассчитанный для CHNO [М]: 491,2308, полученный 491,2310.
ПРИМЕР 37
f
3
1
2
3
1
2
1
2
3
3
22
29
4
1
13
+
[00525] 1-(Диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-илацетат (соединение 164): бесцветное масло; R=0,19 (силикагель, гексаны:EtOAc 1:2); H-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ = 7,21 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,16 (ddd, J=1,7 Гц, J=7,8 Гц, J=7,8 Гц, 1H), 7,11 (dd, J=1,7 Гц, J=7,4 Гц, 1H), 6,87 (ddd, J=1,0 Гц, J=7,4 Гц, J=7,4 Гц, 1H), 6,84 (t, J=8,9 Гц, 2Н), 6,78 (t, J=1,9 Гц, 1H), 6,76-6,73 (m, 1H), 5,39-5,34 (m, 1H), 4,19-4,09 (m, 2Н), 3,80 (s, 3Н), 2,91-2,84 (m, 4Н), 2,69-2,61 (m, 2Н), 2,30 (s, 6Н), 2,05 (s, 3Н) ppm; С-ЯМР (125 МГц, CDCl): δ = 170,8, 159,7, 156,5, 144,2, 130,5, 130,3, 129,4, 127,4, 121,0, 120,9, 114,3, 111,3, 111,2, 70,4, 67,7, 59,7, 55,3, 46,4, 36,6, 33,2, 21,4 ppm; HRMS (EI): рассчитанный для CHNO [М]: 371,2097, полученный 371,2095.
ПРИМЕР 38
f
3
1
2
1
2
1
2
3
27
31
5
1
13
+
[00526] 1-(Диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил-2-гидроксибензоат (соединение 165) бесцветное масло; R=0,23 (силикагель, гексаны:EtOAc 2:1); Н-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ = 10,69 (s, 1H), 7,83 (dd, J=1,7 Гц, J=8,0 Гц, 1H), 7,44-7,41 (m, 1H), 7,20-7,16 (m, 2Н), 7,11 (dd, J=1,6 Гц, J=7,4 Гц, 1H), 6,96 (dd, J=0,9 Гц, J=8,4 Гц, 1H), 6,91-6,88 (m, 2Н), 6,81-6,77 (m, 1H), 6,76-6,72 (m, 3Н), 5,70-5,66 (m, 1H), 4,30-4,29 (m, 2Н), 3,76 (s, 3Н), 2,91-2,82 (m, 6Н), 2,40 (s, 6Н) ppm; С-ЯМР (125 МГц, CDCl): δ = 169,6, 161,8, 159,7, 156,3, 144,0, 136,0, 130,5, 130,4, 130,1, 129,4, 127,4, 121,2, 120,9, 119,4, 117,8, 114,3, 112,5, 111,3, 111,2, 71,2, 67,6, 59,4, 55,2, 46,1, 36,5, 32,8 ppm; HRMS (EI): рассчитанный для CHNO [М]: 449,2202, полученный 449,2200.
ПРИМЕР 39
f
3
1
2
1
2
3
1
2
3
1
2
1
2
3
29
33
6
1
13
+
[00527] 2-(Диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропил-2-ацетоксибензоат (соединение 166): бесцветное масло; R=0,20 (силикагель, гексаны:EtOAc 1:1); Н-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ = 7,98 (dd, J=1,6 Гц, J=7,8 Гц, 1H), 7,55 (ddd, J=1,7 Гц, J=7,8 Гц, J=7,8 Гц, 1H), 7,28 (ddd, J=1,1 Гц, J=7,7 Гц, J=7,7 Гц, 1H), 7,21-7,17 (m, 2Н), 7,13 (dd, J=1,5 Гц, J=7,4 Гц, 1H), 7,11 (dd, J=1,0 Гц, J=8,1 Гц, 1H), 6,92-6,88 (m, 2Н), 6,81 (d, J=7,7 Гц, 1H), 6,75-6,73 (m, 2Н), 4,62-4,53 (m, 2Н), 4,20-4,12 (m, 2Н), 3,77 (s, 3Н), 3,29-3,24 (m, 1H), 2,95-2,85 (m, 4Н), 2,51 (s, 6Н), 2,31 (s, 3Н) ppm; С-ЯМР (125 МГц, CDCl): δ = 169,9, 164,3, 159,7, 156,5, 150,9, 144,0, 134,1, 131,7, 130,4, 130,3, 129,4, 127,4, 126,1, 124,0, 123,2, 121,0, 120,9, 114,2, 111,4, 111,1, 65,7, 62,8, 62,0, 55,2, 42,6, 36,6, 32,6, 21,1 ppm; HRMS (EI): рассчитанный для CHNO [М]: 491,2308, полученный 491,2309.
ПРИМЕР 40
ОБЩИЙ СПОСОБ ДЕЙТЕРИРОВАНИЯ Н-СОЕДИНЕНИЯ С ПОЛУЧЕНИЕМ D-СОЕДИНЕНИЯ
2
3
4
2
2
[00528] Н-соединение (соединение по настоящему изобретению, приблизительно 1,25 ммоль) растворяли в 3 мл 100 мМ дейтерированного фосфатно-буферного солевого раствора (D-PBS) с рН=7, разбавленного 9,00 мл DO до конечной концентрации 25 мМ. 100 мМ D-PBS буфер с рН=7 (индикаторная рН-бумага) получали растворением 259,5 мг KPQ в DO (12,00 мл) и добавлением 264 мкл 20% DCl в DO. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 11 дней, в то же время контролируя завершение обмена водород/дейтерий (HID) при помощи LC/MS.
3
2
4
3
2
4
[00529] Маломасштабную обработку проводили для получения гидрохлоридной соли дейтерированного соединения. Таким образом, 1,2 мл аликвоту реакционной смеси (10% общего объема) разбавляли при помощи 5 мл насыщенного NaHCO и экстрагировали при помощи EtOAc (3×5 мл). Органический слой сушили над NaSO и фильтровали. Выпаривание растворителя давало 20 мг бесцветного масла, которое превращалось в HCl соль путем добавления нескольких капель 4 М HCl в диоксане. Соль растирали с эфиром, и растворители выпаривали с получением HCl соли дейтерированного соединения. 9,6 мл аликвоту (80% общего объема) разбавляли при помощи 40 мл насыщенного NaHCO и экстрагировали один раз при помощи EtOAc (200 мл). Органический слой быстро сушили над NaSO. Выпаривание растворителя давало соединение, которое хранили в холодильнике.
ПРИМЕР 41
ПОЛУЧЕНИЕ НЕОЧИЩЕННОГО ГИДРОХЛОРИДА САРПОГРЕЛАТА
[00530] 250 мл 13,7 г 1-диметиламино-3-[2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси]-2-пропанола гидрохлорида и 25 мл воды вводили в одногорлую колбу и перемешивали до растворения. Раствор обрабатывали 20% водным гидроксидом натрия до рН от приблизительно 9 до приблизительно 14 и экстрагировали при помощи 30 мл толуола, и органический слой концентрировали при 50°С под пониженным давлением с получением коричневого масла, которое растворяли в 30 мл тетрагидрофурана. Затем добавляли бутирилангидрид 4,5 г, и нагревали до температуры образования флегмы с перемешиванием в течение от приблизительно 1 до приблизительно 4 часов, и концентрировали досуха под пониженным давлением при 40°С. Этилацетат (25 мл) добавляли для растворения остатка, и насыщенный хлороводород в растворе этилацетата добавляли по каплям для доведения рН до 1 или ниже при перемешивании в течение приблизительно 50-60 минут с получением неочищенного влажного продукта, представляющего собой гидрохлорид сарпогрелата, и сушили под пониженным давлением (-0,08 ~ -0,1 МПа) при 45-55°С с получением неочищенного гидрохлорида сарпогрелата в количестве 14,7 г, выход 86%, HPLC-чистота 98,6%.
ПРИМЕР 42
ОЧИСТКА НЕОЧИЩЕННОГО ГИДРОХЛОРИДА САРПОГРЕЛАТА
[00531] Неочищенный гидрохлорид сарпогрелата в количестве 5 г растворяли в бутаноне (20 мл), нагревали при перемешивании до растворения, нагревали с обратным холодильником в течение 20-30 минут, охлаждали до 25-35°С, продолжали перемешивание 40-60 минут, фильтровали, и фильтровальный осадок промывали небольшим количеством метилэтилкетона с получением белого рыхлого твердого вещества, 55~65°С и сушили под пониженным давлением 24 ч. с получением гидрохлорида сарпогрелата в количестве 4,6 г, выход 92%, HPLC-чистота 99,9%.
ПРИМЕР 43
ОЧИСТКА НЕОЧИЩЕННОГО ГИДРОХЛОРИДА САРПОГРЕЛАТА
[00532] Неочищенный гидрохлорид сарпогрелата в количестве 5 г в 30 мл бутанона нагревали при перемешивании до растворения и нагревали с обратным холодильником 20-30 мин, охлаждали до 25~35°С, инкубировали при перемешивании 40-60 минут, фильтровали, и фильтровальный осадок промывали небольшим количеством метилэтилкетона с получением белого рыхлого твердого вещества, 55~65°С и сушили под пониженным давлением 24 ч. с получением 4,55 г гидрохлорида сарпогрелата, выход 91%, HPLC-чистота 99,7%.
ПРИМЕР 44
ОЧИСТКА НЕОЧИЩЕННОГО ГИДРОХЛОРИДА САРПОГРЕЛАТА
[00533] Неочищенный гидрохлорид сарпогрелата в количестве 5 г в 40 мл бутанона нагревали при перемешивании до растворения и нагревали с обратным холодильником 20-30 мин., охлаждали до 25~35°С, инкубировали при перемешивании 40-60 минут, фильтровали, и фильтровальный осадок промывали небольшим количеством метилэтилкетона с получением белого твердого вещества, 55~65°С и сушили под пониженным давлением 24 ч. с получением гидрохлорида сарпогрелата в количестве 4,5 г, выход 90%, HPLC-читота 99,8%.
ПРИМЕР 45
ОЧИСТКА НЕОЧИЩЕННОГО ГИДРОХЛОРИДА САРПОГРЕЛАТА
[00534] Неочищенный продукт, представляющий собой гидрохлорид сарпогрелата в количестве 5 г, объединяли с 20 мл бутанона, нагревали при перемешивании до растворения и нагревали с обратным холодильником 20-30 мин, медленно охлаждали с перемешиванием до комнатной температуры, при -10°С выдерживали для кристаллизации, фильтровали. Фильтровальный осадок промывали небольшим количеством метилэтилкетона с получением белого рыхлого твердого вещества, 55~65°С и сушили под пониженным давлением 24 ч с получением гидрохлорида сарпогрелата в количестве 4,62 г, выход 92,4%, HPLC-чистота 99,2%, наибольшее содержание одного вещества 0,09%.
ПРИМЕР 46
1,3,4,9,10,10А-ГЕКСАГИДРО-6-МЕТОКСИ-2Н-10,4А-(ИМИНОЭТАНО)ФЕНАНТРЕН-11-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ 2,2,2-ТРИХЛОРЭТИЛОВЫЙ СЛОЖНЫЙ ЭФИР
1
3
[00535] Моногидрат гидробромида декстрометорфана (5,56 г, 15 ммоль) растворяли в 60 мл хлороформа и растворе 1,2 г гидроксида натрия в 60 мл воды. После перемешивания в течение 1 часа органический слой растворяли, сушили (сульфат натрия) и выпаривали под вакуумом. Полученное масло нагревали с обратным холодильником в 50 мл толуола с 2,4 мл 2,2,2-трихлорэтилхлорформиата в течение 4 часов. Реакцию проверяли при помощи TLC (Kieselgel 60, хлороформ-метанол = 95:5, Rf=0,7). После завершения реакции растворитель выпаривали под вакуумом. Остаточное масло очищали на колонке Kieselgel 60 (0,063-0,200) (элюент: хлороформ-метанол = 95:5) с получением 6,0 г масла (13,86 ммоль, выход: 92,42%). H-ЯМР (300 МГц, CDCl, 30°С): δ 0,94-1,12 (m, 1H, СН); 1,16-1,72 (m, 9Н, СН); 2,26-2,37 (m, 1H, СН); 2,54-2,76 (m, 2Н, СН); 3,06 (dd, 1H, J=17,7 и 6,0 Гц, СН); 3,72 (s, 3Н, ОСН3); 3,79-3,92 (m, 1H, СН), 4,32 (dd, 1H, J=4,6 и 4,4 Гц, СН); амидные ротамеры: [4,65 и 4,71 (d, 1H, J=12,3 Гц, СН2) и 4,66 и 4,79 (d, 1H, J=12,0 Гц, СН2)]; 6,66 (dd, 1H, J=8,4 и 3,0 Гц, Ar); 6,77 (d, 1H, J=3,0 Гц, Ar); амидные ротамеры: [6,95 и 6,96 (d, 1H, J=8,4 Гц, Ar)]; GC-MS: 98,0%; MS: EI масса/заряд 431 (М+, 6,7%), 213 (100,0%).
ПРИМЕР 47
3-МЕТОКСИМОРФИНАНА ТЕТРААЦЕТАТОЦИНКАТ
1
[00536] Полученное выше производное трихлорэтилового сложного эфира 7 (6,0 г, 13,86 ммоль) растворяли в 57,5 мл уксусной кислоты и 5,89 мл дистиллированной воды, в которую добавляли 2,9 г порошкообразного цинка. Через 50 минут перемешивания завершение реакции проверяли при помощи TLC. Дополнительные 2,9 г цинка добавляли в реакционную смесь. Через 1 час перемешивания реакционную смесь фильтровали. Полученный белый порошок промывали трижды эфиром. Выход: 10,7 г неочищенного продукта; т. пл. 161-164°С; H-ЯМР (300 МГц, CDCl3, 30°С): δ 0,80-1,00 (m, 1H, СН); 1,08-1,42 (m, 5Н, СН); 1,43-1,53 (m, 1H, СН); 1,54-1,76 (m, 2Н, СН); 1,82 (s, 6Н, СН3СОО-), 1,80-1,89 (m, 1H, СН); 2,32-2,48 (m, 2Н, СН); 2,74-3,07 (m, 3Н, СН); 3,39-3,46 (m, br, 1H, СН); 3,72 (s, 3Н, ОСН3); 3,00-5,00 (s, vbr, 3Н, NH+ и H2O), 6,75-6,82 (m, 2Н, Ar); 7,07 (d, 1H, J=8,4 Гц, Ar); FABMS: С+1=258.
ПРИМЕР 48
N-ДЕЗМЕТИЛДЕКСТРОМЕТОРФАН
1
[00537] Полученные выше 10,7 г 3-метоксиморфинана тетраацетатоцинката 8 разделяли между 300 мл хлороформа и 100 мл 1 н. раствора гидроксида натрия в воде. Органический слой отделяли, сушили (сульфат натрия), выпаривали под вакуумом с получением 3,1 г (12,04 ммоль, выход: 86,9%); GC-MS: 99,45%; H-ЯМР (300 МГц, CDCl3, 30°С): δ 1,00-1,12 (m, 1H, СН); 1,24-1,45 (m, 5Н, СН); 1,46-1,69 (m, 3Н, СН); 1,70-1,80 (m, 1H, СН); 2,14 (s, br, 1H, NH); 2,26-2,35 (m, 1H, СН); 2,55-2,76 (m, 3Н, СН); 3,02-3,16 (m, 3Н, СН); 3,79 (s, 3Н, ОСН3); 6,70 (dd, 1H, J=8,4 и 2,7 Гц, Ar); 6,81 (d, 1H, J=2,7 Гц, Ar); 7,03 (d, 1H, J=8,4 Гц, Ar); MS EI масса/заряд 257 (М+, 100,0%), 228 (М-29), 214 (М-43), 212 (М-45), 171 (М-(2×43)).
ПРИМЕР 49
N-CD3-ДЕКСТРОМЕТОРФАН
1
[00538] В раствор полученного выше N-дезметилдекстрометорфана 4 (3,1 г, 12,04 ммоль) в 265 мл тетрагидрофурана добавляли 10,1 г гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле). Через 20 минут перемешивания 1 мл (2,329 г = 16,067 ммоль) йодметана-d3 по каплям добавляли в реакционную смесь. Реакцию контролировали при помощи TLC. Через 1 час перемешивания при к.т. реакционную смесь выливали в 180 мл дистиллированной воды, которую экстрагировали трижды при помощи 100 мл диэтилового эфира. Органический слой отделяли, сушили (сульфат натрия) и выпаривали под вакуумом. Остаток кристаллизовали в н-гексане. (Выход: 1,7 г, 6,195 ммоль, 51,5%; т. пл. 98-103°С). H-ЯМР (300 МГц, DMSO, 30°С): δ 0,93-1,07 (m, 1H, СН); 1,11-1,40 (m, 5Н, СН); 1,42-1,52 (m, 1H, СН); 1,53-1,66 (m, 2Н, СН); 1,66-1,75 (m, 1H, СН); 1,93 (ddd, 1H, J=12,3, 12,2 и 3,3 Гц, СН); 2,25-2,38 (m, 2Н, СН); 2,48 (dd, 1H, J=17,7 и 5,7 Гц, СН); 2,68 (dd, 1H, J=5,7 и 3,3 Гц, СН); 2,90 (d, 1H, J=17,7 Гц, СН); 3,70 (s, 3Н, ОСН3); 6,65 (dd, 1H, J=8,4 и 2,7 Гц, Ar); 6,72 (d, 1H, J=2,7 Гц, Ar); 7,00 (d, 1H, J=8,4 Гц, Ar); 8,85 (s, br, 1H, -ОН); FAB-MS масса/заряд 275 (М1Н+); MS EI масса/заряд 274 (М1+, 100,0%), 271 (М2+, ~2-3%).
ПРИМЕР 50
N-CD3-ДЕКСТРОМЕТОРФАНА (5) ГИДРОХЛОРИДНАЯ СОЛЬ
1
[00539] N-CD3-декстрометорфан 5 (1,7 г) растворяли в смеси этилацетата-метанола и подкисляли при помощи HCl в этилацетате до рН=2, в раствор добавляли н-гексан. Полученные кристаллы отфильтровывали. Выход: 1,1 г (3,54 ммоль, 57,1%); т. пл. 121-123°С. H-ЯМР (см. фигуру 4) (300 МГц, DMSO, 30°С): сумма протонированных эпимеров: δ 0,87-1,03 (m, 1H, СН); 1,04-1,67 (m, 7Н, СН); 1,88-2,05 (m, 1H, СН); 2,12-2,27 (m, 1H, СН); 2,33-2,49 (m, 2Н, СН); 2,90-3,19 (m, 3Н, СН); 3,50-3,56 (m, 1H, СН); 3,73 (s, 3Н, ОСН3); 6,79-6,85 (m, 2Н, Ar); 7,09-7,16 (m, 1H, Ar); 11,18 и 11,22 (s, 1H, NH+); MS FAB масса/заряд 275 (М1Н+, 100,0%), 272 (М2Н+, 2%); GC-MS: 98,8%; HPLC: 99,4% (220 нм); изотопное обогащение 97 атом. % D.
ПРИМЕР 51
N-СD3-ДЕКСТРОРФАНА (6) ГИДРОХЛОРИДНАЯ СОЛЬ
[00540] N-CD3-декстрометорфан 5 (1,25 г, 4,555 ммоль) нагревали в 50 мл бромистоводородной кислоты (48%) при 110°С в течение двух часов. После охлаждения 125 мл хлороформа и 40 мл раствора гидроксида аммония (25%) добавляли по каплям в реакционную смесь (рН=9). Органический слой отделяли, сушили (сульфат натрия) и выпаривали под вакуумом. Остаток растворяли в смеси этанола-этилацетата. Подкисляя раствор при помощи HCl в этилацетате до рН=2, полученную соль HCl кристаллизовали.
1
Выход: 1,0 г (3,369 ммоль, 74,0%); т. пл. 122-127°С; Н-ЯМР (300 МГц, DMSO, 30°С): сумма протонированных эпимеров: δ 0,88-1,13 (m, 1H, СН); 1,10-1,67 (m, 7Н, СН); 1,82-1,95 (m, 1H, СН); 2,09-2,19 (m, 1H, СН); 2,28-2,37 (m, 1H, СН); 2,40-2,49 (m, 1H, СН); 2,84-3,19 (m, 3Н, СН); 3,50-3,56 (m, 1H, СН); 6,64 (dd, 1H, J=8,4 и 2,4 Гц, Ar); 6,71 (d, 1H, J=2,4 Гц, Ar); 7,00 (d, 1H, J=8,4 Гц, Ar); 9,22 (s, br, 1H, -ОН); 10,69 и 10,71 (s, 1H, NH+); MS: EI масса/заряд 260 (М1+, 100,0%), 257 (М2+, ~2-3%); GC-MS: 97,3%; HPLC: 99,5% (220 нм); изотопное обогащение 97 атом. % D.
ПРИМЕР 52
ОБЩИЙ СИНТЕЗ ГАЛОГЕНИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛ I И II
В суспензию хлорида циркония(IV) (0,05 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли раствор соединения формулы I или II (0,5 ммоль) и 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (DBDMH; 0,25 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 2 ч. при комнатной температуре при комнатном свете. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали диэтиловым эфиром, выпаривание которого под пониженным давлением давало бромсодержащее соединение. Органический слой подвергали анализу GC с использованием 1,2-дихлорбензола в качестве внутреннего стандарта.
ПРИМЕР 53
ОБЩИЙ СИНТЕЗ N-ОКСИДОВ СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛ I И II
Суспензию 5,00 ммоль соединения формулы I или II в 30 мл абсолютного этанола нагревали до получения прозрачного раствора. В горячий раствор затем одной порцией добавляли 0,41 мл 30% H2O2, после чего смесь нагревали до температуры образования флегмы на масляной бане. После 5 часов нагревания с обратным холодильником добавляли другую порцию 0,41 мл 30% H2O2 и нагревание с обратным холодильником продолжали в течение 16 часов. Затем добавляли небольшое количество 10% Pd/C, и через 45 минут нагревания с обратным холодильником реакционной смеси позволяли остыть до комнатной температуры с получением коричневой суспензии. Суспензию концентрировали при помощи роторного испарителя до коричневого твердого вещества, которое очищали флэш-хроматографией на силикагеле (230-400 меш, элюент DCM:MeOH:NH3 68:30:2) с получением соответствующего N-оксида.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
ПРИМЕР 54
МЕТАБОЛИЗМ DEX И ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ БЛОКАДЫ РЕЦЕПТОРА 5НТ2А
[00541] Нейролептические лекарственные средства ослабляют двигательную гиперактивность, вызванную психостимуляторами и психотомиметическими лекарственными средствами у лабораторных грызунов. Хотя гиперактивность, вызванная дофаминергическими средствами, такими как d-амфетамин, является обратимой при помощи как типичных, так и атипичных нейролептиков, которые в настоящее время используют в лечении, антагонисты рецептора 5НТ2А являются более эффективными против гиперактивности, вызванной антагонистами рецептора NMDA, такими как фенциклидин-подобные блокаторы каналов (Carlsson et al., The 5-HT2A receptor antagonist M100907 is more effective in counteracting NMDA antagonist- than dopamine agonist-induced hyperactivity in mice, J. Neural. Transm. 106(2):123-9 (1999)). Пимавансерин (ACP-103) является примером антагониста рецептора 5НТ2А, который вводили мышам в комбинации с 0,3 мг/кг МК-801 (интраперитонеально) за 15 мин. до тестирования (Vanover et al., Pharmacological and behavioral profile of N-(4-fluorophenylmethyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide (2R,3R)-dihydroxybutanedioate (2:1) (ACP-103), a novel 5-hydroxytryptamine (2A) receptor inverse agonist, J Pharmacol Exp Ther. 317(2):910-8 (2006 May); включенный посредством ссылки). Данные двигательной активности собирали в течение периода длительностью 15 минут в освещенной комнате. Мышей ранее не содержали в клетках для изучения моторной активности. Сразу перед помещением мышей в камеры проверки двигательных функций эффекты релаксации мышц/атаксии определяли посредством приведения каждой из передних лап мыши в контакт с горизонтальным проводом, при этом удерживая мышь за основание хвоста. От мышей требовалось приведение по меньшей мере одной задней лапы в контакт с проводом в течение 10 с для получения статуса "прошедших", а неспособных сделать это рассматривали как атаксических. Каждую дозу или комбинацию доз тестировали на отдельной группе мышей. АСР-103 значительно снижал вызванную MK-801 гиперактивность у мышей при дозах 0,1 и 0,3 мг/кг подкожно. [F(7,63)=6,010; р<0,0001], соответствуя аналогичному нейролептическому эффекту.
[00542] При применении в комбинации с хинидином в отношении пациентов с неврологическими расстройствами (Schoedel et al., Evaluating the safety and efficacy of dextromethorphan/quinidine in the treatment of pseudobulbar affect. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2014:10 1161-1174; включена посредством ссылки во всей своей полноте) декстрометорфан использовали в дозе 10 мг, которую можно вводить дважды в сутки. Известная на данный момент клиническая доза сарпогрелата составляет 100 мг, которую обычно дают трижды в сутки (Doggrell (2004) sarpogrelate: cardiovascular and renal clinical potential, Expert Opinion on Investigational Drugs, 13:7, 865-874] включенный посредством ссылки во всей полноте). Таким образом, существующая клиническая доза сарпогрелата значительно превышает таковую для декстрометорфана. Учитывая, что молекулярная масса сарпогрелата составляет приблизительно 429, а молекулярная масса декстрометорфана составляет приблизительно 271, совместное использование декстрометорфана и сарпогрелата в существующих клинических дозах не приводит к получению молярного соотношения 1:1. Однако такое молярное соотношение 1:1 является необходимым условием для получения и использования сарпогрелатных солей декстрометорфана. Поскольку существующее клиническое использование сарпогрелата предназначено для показаний, связанных с периферической системой (не ЦНС) (Doggrell (2004) sarpogrelate: cardiovascular and renal clinical potential, Expert Opinion on Investigational Drugs, 13:7, 865-874; включена посредством ссылки во всей своей полноте), использование сарпогрелата для показаний, связанных с ЦНС, может требовать более низких доз и, таким образом, давать возможность совместного введения с декстрометорфаном в виде сарпогрелатной соли декстрометорфана или в виде смеси с молярным соотношением 1:1. Лабораторным животным сарпогрелат обычно дают в дозах 25 мг/кг и выше, чтобы вызвать эффекты в отношении периферической системы (Ma et al., Effective treatment with combination of peripheral 5-hydroxytryptamine synthetic inhibitor and 5-hydroxytryptamine 2 receptor antagonist on glucocorticoid-induced whole-body insulin resistance with hyperglycemia. J Diabetes Investig 7(6):833-844 (2016); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Пример более высокой активности сарпогрелата в отношении ЦНС представлен в примере, где сарпогрелат дают крысам Спрег-Доули в дозах 0,3, 1 и 3 мг/кг за 30 мин до приема агониста 5-НТ2А прямого действия DOI (3 мг/кг; (1(2,5-диметокси-4-йодфенил)-2-аминопропан)гидрохлорид), и частота вызванных DOI подергиваний головы снижается при совместном введении соединения формулы I или сарпогрелата.
[00543] Соединение формулы I или SARPO, а также оба энантиомера его первичного метаболита M1 являются антагонистами рецептора 5НТ2А (Pertz et al., In-vitro pharmacology of a compound of formula I or SARPO, and the enantiomers of its major metabolite: 5-HT2A receptor specificity, stereoselectivity and modulation of ritanserin-induced depression of 5-HT contractions in rat tail artery, J Pharm Pharmacol. 47(4):310-6 (1995 April); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Для подтверждения способности S- и R-энантиомеров M1 достигать рецепторов 5НТ2А в ЦНС крысы предварительно получали 0,1 мг/кг MK801, и ослабление вызванной MK801 двигательной гиперактивности контролировали в отношении диапазона доз как соединения формулы I или SARPO, так и энантиомеров M1 в ходе теста продолжительностью 120 мин, проводимого при помощи обычных приборов контроля двигательной активности.
[00544] DEX действует на ряд рецепторов, и одной из его мишеней является рецептор NMDA (Taylor et al., Pharmacology of dextromethorphan: Relevance to dextromethorphan/quinidine (Nuedexta) clinical use. Pharmacol Ther. 164:170-82 (2016 August); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Однако DEX является менее мощным антагонистом рецептора NMDA, чем его метаболит DO. Следовательно, DEX с меньшей вероятностью вызывает фенциклидин-подобную двигательную активность, чем DO. Влияние DEX, DO и фенциклидина (РСР) на поведение сравнивали у крыс. Эффект DO (15-120 мг/кг) был подобен РСР (1,25-20 мг/кг) при индуцировании дозозависимой двигательной гиперактивности, стереотипии и атаксии. DEX (15-120 мг/кг) вызывал умеренную гиперактивность только при более высоких дозах приблизительно через 45 мин. после лечения. DEX и DO изменяли стимулирование двигательной функции, вызванное 10 мг/кг РСР, в обратных направлениях. Предварительная обработка при помощи DO стимулировала, тогда как DEX дозозависимо ингибировал вызванную РСР гиперактивность ( et al., Induction of phencyclidine-like behavior in rats by DO but not DEX, Pharmacol Biochem Behav, 40(2):381-6 (1991 October); включена посредством ссылки во всей своей полноте).
[00545] ПРИМЕР 55
[00546] Соединение формулы I или SARPO, а также оба энантиомера его первичного метаболита M1 являются ингибиторами CYP2D6. DEX является широко используемым субстратом в исследованиях метаболизма in vitro для выявления ингибиторной активности в отношении 2D6 биологически активных веществ и лекарственных средств. В специально разработанной серии исследований соединение формулы I или SARPO и энантиомеры M1 вводили перед DEX, и двигательную активность крыс контролировали в течение 120 мин. для того, чтобы показать, что соединение формулы I или SARPO и энантиомеры M1 предотвращают появление гиперактивности у субъектов, обработанных DEX. Эти исследования проводились параллельно измерениям уровней DEX в плазме крови. Комбинацию фармакокинетических (концентрация DEX в плазме крови) и фармакодинамических (вызванная MK-801 и DEX гиперактивность) исследований использовали для определения энантиомера M1 и уровня(ей) доз, которые дают наиболее оптимальное сооотношение эффектов подавления гиперактивности и подавления метаболизма DEX.
ПРИМЕР 57
ГЛЮКОЗА В КРОВИ И ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ИНСУЛИНУ
[00547] В отличие от лекарственных средств на основе сульфонилмочевины, которые вызывают значительно более высокую базальную секрецию инсулина по сравнению с лечением средой-носителем, DO и его пролекарство DEX не изменяли в значительной степени базальную секрецию инсулина из мышиных или человеческих островков или in vivo (Marquard et al., Characterization of pancreatic NMDA receptors as possible drug targets for diabetes treatment. Nat Med 21(4):363-72 (2015); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Более конкретно, применение DEX с питьевой водой (4 мг/мл) в течение ночи не изменяло ни базальный инсулин плазмы крови, ни концентрации глюкозы в крови натощак у мышей, но приводило к значительно более высоким индуцированным глюкозой концентрациям инсулина в плазме крови и толерантности к глюкозе, чем наблюдаемые у контролей без лечения посредством DEX (глюкозу вводили внутрибрюшинно при 1,5 мг/кг массы тела).
[00548] Marguard et al. (2015) предположили, что эффекты DEX опосредованы блокатором каналов рецептора NMDA и особенно отметили быстрый метаболизм DEX в DO, являющийся мощным ингибитором рецепторов NMDA. Для доказательства вовлеченности рецептора NMDA Marguard et al. показали, что стимулированная глюкозой секреция инсулина и толерантность к глюкозе не наблюдаются у мышей, у которых методами генной инженерии получено отсутствие функции рецептора NMDA.
[00549] Для тестирования того, может ли DEX приводить к более высоким концентрациям инсулина в сыворотке крови и более низким концентрациям глюкозы в крови у людей с сахарным диабетом 2 типа (T2DM), проводили двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизованное перекрестное исследование по проверке концепции фазы 2а с одной дозой (Marquard et al., Characterization of pancreatic NMDA receptors as possible drug targets for diabetes treatment. Nat Med 21(4):363-72 (2015); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Набирали двадцать мужчин с T2DM, получающих монотерапию метформином (возрастом 59 (46-66) лет (средний (диапазон)); со средним индексом массы тела (BMI) 29,2 (25,2-34,1) кг м-2; с гликозилированным гемоглобином (HbA1c) 6,9 (6,5-7,4)%). Каждый перорально принимал одну дозу 60 мг DEX, 270 мг DEX, 100 мг амантадина или плацебо с последующим пероральным тестом на толерантность к глюкозе (OGTT) через 1 час после принятия лекарственного средства в течение четырех дней лечения, разделенных отмывочным периодом, составляющим 7-14 дней. Согласуясь с результатами для мышей, DEX не приводил ни к более высоким концентрациям инсулина в сыворотке крови натощак, ни к более низким концентрациям глюкозы в крови натощак по сравнению с плацебо и не вызывал никаких тяжелых гипогликемических событий вплоть до дозы 270 мг. Напротив, после перорального введения глюкозы, обе дозы DEX составляющие 60 и 270 мг, приводили к значительно (Р<0,05) более высоким максимальным концентрациям инсулина в сыворотке крови по сравнению с таковыми, наблюдаемыми для плацебо.
[00550] Кроме того, основная конечная точка достигалась для 270 мг DEX; а именно, площадь под кривой концентраций глюкозы в крови в течение первых 2 ч. OGTT (AUC1 глюкозы - 3 ч) была значительно (Р<0,05) меньше у людей, которые получали 270 мг дозы DEX, чем у тех же людей, которые получали плацебо в другой день лечения.
[00551] Уровень глюкозы в крови также контролируется периферическими рецепторами 5НТ2А (Yamada et al., Hyperglycemia induced by the 5-HT receptor agonist, 5-methoxytryptamine, in rats: involvement of the peripheral 5-HT2A receptor. Eur J Pharmacol. 323(2-3):235-40 (1997); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Более конкретно, введение неселективного агониста рецептора 5НТ, такого как 5-метокситриптамин, вызывало гипергликемию, которую предотвращали предварительным лечением антагонистом рецептора 5-НТ2А кетансерином, а также антагонистом рецептора 5-НТ2 периферического действия ксиламидином. Эти результаты показывают, что вызванная 5-метокситриптамином гипергликемия опосредована периферическими рецепторами 5-НТ2А.
[00552] Нейролептики второго поколения с двойным антагонизмом дофаминовых и серотониновых рецепторов были связаны с повышенным риском ухудшенной толерантности к глюкозе и сахарного диабета. Хотя это в значительной степени объясняется увеличением веса, существует также прямое, опосредованное рецепторами влияние нейролептиков на толерантность к глюкозе. Некоторые антагонисты рецептора 5HT2A, такие как кетансерин, ослабляют чувствительность к инсулину (Gilles et al., Antagonism of the serotonin (5-HT)-2 receptor and insulin sensitivity: implications for atypical antipsychotics. Psychosom Med. 67(5):748-51 (2005)); включена посредством ссылки во всей своей полноте). В исследовании, проведенном Gilles et al., десять здоровых мужчин-добровольцев были вовлечены в двойное слепое, плацебо-контролируемое, перекрестное исследование с одной дозой в 40 мг антагониста 5-НТ2 кетансерина относительно плацебо. Чувствительность к инсулину измеряли посредством эугликемического гиперинсулинемического клэмп-теста. Субъектов лечили антагонистом альфа-1-адренергического рецептора феноксибензамином в обеих частях исследования для контроля эффектов кетансерина на уровне этого рецептора. По сравнению с состоянием в плацебо, субъекты показали значительно сниженную чувствительность к инсулину после кетансерина (плацебо: 9,4 +/- 3,6 мг/кг/мин; кетансерин: 7,7 +/- 2,1 мг/кг/мин; р = ,047).
[00553] Таким образом, объединение DEX и антагониста рецептора 5-НТ2А может привести к синергетическим эффектам в отношении глюкозы в крови и чувствительности к инсулину, что может быть нежелательным в случае длительного лечения, поскольку это может иметь нежелательные метаболические побочные эффекты, качественно аналогичные наблюдаемым у пациентов, которых лечили нейролептическими лекарственными средствами. Эти эффекты могут ограничивать дозы DEX и антагониста рецептора 5-НТ2А, которые можно безопасно вводить в виде комбинации.
[00554] Существует два подхода, которые являются частью настоящего изобретения и которые облегчают терапевтическое использование комбинаций DEX и антагонистов рецептора 5НТ2А, при этом снижая риски периферических метаболических отрицательных эффектов.
[00555] Один подход основан на применении антагониста рецептора 5НТ2А, который ингибирует CYP2D6 и тем самым снижает превращение DEX в DO. Как DEX, так и DO являются блокаторами каналов рецептора NMDA, и было предположено, что ингибирование рецептора NMDA на панкреатических островках отвечает за стимулируемую глюкозой секрецию инсулина и непереносимость глюкозы, усиленную DEX и DO (Marquard et al., Characterization of pancreatic NMDA receptors as possible drug targets for diabetes treatment. Nat Med 21(4):363-72 (2015); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Поскольку DO является более сильным блокатором каналов рецептора NMDA, чем DEX (Pechnick et al., Comparison of the Effects of DEX, DO, and Levorphanol on the Hypothalamo-Pituitary-Adrenal Axis, The Journal Of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 309:515-522 (2004); включена посредством ссылки во всей своей полноте), то ингибирование метаболизма DEX, осуществляемого CYP2D6, может снижать проявление эффектов DEX в отношении стимулируемой глюкозой секреции инсулина и толерантности к глюкозе и, таким образом, риски метаболических побочных действий.
[00556] Второй подход представляет собой выбор антагониста рецептора 5НТ2А, который имеет наилучшее отношение заполнения центральных относительно периферических рецепторов 5НТ2А. Следовательно, антагонист рецептора 5НТ2А выбирают для получения терапевтически значимого заполнения центральных рецепторов 5НТ2А при дозах, которые имеют самый низкий риск получения нежелательных метаболических эффектов, таких как без ограничения непереносимость глюкозы.
[00557] Соединение формулы I является антагонистом рецептора 5НТ2А, который имеет ингибиторные свойства в отношении 2D6. Были проведены исследования острых и хронических эффектов соединения формулы I или SARPO на толерантность к глюкозе и резистентность к инсулину (Takishita et al., Effect of sarpogrelate hydrochloride, a 5-HT2 blocker, on insulin resistance in Otsuka Long-Evans Tokushima fatty rats (OLETF rats), a type 2 diabetic rat model. J Cardiovasc Pharmacol 43(2):266-70 (2004); включена посредством ссылки во всей своей полноте). В этих исследованиях линию крыс с наследственным ожирением Otsuka Long-Evans Tokushima, являющуюся моделью диабета 2 типа, произвольно разделяли на 2 группы; группу с лечением при помощи 30 мг/кг массы тела/день соединения формулы I или SARPO в течение 4 недель (группа НТВ) и без лечения (контрольная группа). Скорость инфузии глюкозы была значительно повышена в группе НТВ по сравнению с контрольной группой. Уровни глюкозы в крови после перорального теста на толерантность к глюкозе и уровни инсулина и липидов в плазме крови были значительно ниже в группе НТВ, чем в контрольной группе. Было показано, что соединение формулы I или SARPO устраняет резистентность к инсулину, вызванную различными средствами, включая лечение глюкокортикоидными лекарственными средствами (Ma et al., Effective treatment with a combination of peripheral 5-hydroxytryptamine synthetic inhibitor and 5-hydroxytryptamine-2 receptor antagonist on glucocorticoid-induced whole-body insulin resistance with hyperglycemia. J Diabetes Investig 7: 833-844 (2016); включена посредством ссылки во всей своей полноте).
[00558] Синергетические эффекты соединения формулы I или SARPO в отношении глюкозы в крови и чувствительности к инсулину были показаны для нескольких лекарственных средств, включая карбидопу (Ma et al., Effective treatment with a combination of peripheral 5-hydroxytryptamine synthetic inhibitor and 5-hydroxytryptamine-2 receptor antagonist on glucocorticoid-induced whole-body insulin resistance with hyperglycemia. J Diabetes Investig 7: 833-844 (2016); включена посредством ссылки во всей своей полноте) и пиоглитазон (Iizuka et al., Beneficial effects of a compound of sarpogrelate hydrochloride, a 5-HT2A receptor antagonist, supplemented with pioglitazone on diabetic model mice. Endocr Res. 34(1-2):18-30 (2009); включена посредством ссылки во всей своей полноте).
[00559] Инсулин-сенсибилизирующие эффекты соединения формулы I или SARPO также были обнаружены у людей (Kokubu et al., Persistent insulin-sensitizing effects of sarpogrelate hydrochloride, a serotonin 2A receptor antagonist, in patients with peripheral arterial disease. Circ J 70(11):1451-6 (2006); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Индексы резистентности к инсулину (иммунореактивный инсулин натощак) измеряли до и после 2 недель введения соединения формулы I или SARPO (300 мг/сутки) у 24 пациентов (19 мужчин, 16+/-9 лет) с заболеванием периферических артерий. Шестнадцать из 24 пациентов также исследовали через 3 месяца после лечения. Через 2 недели лечения наблюдали значительное снижение иммунореактивного инсулина натощак (р=0,03). Через 3 месяца лечения сохранялось значительное снижение иммунореактивного инсулина натощак (16,0+/-10,3 относительно 9,2+/-2,0 микроЕ/мл, р=0,03).
[00560] Соединение формулы I или SARPO быстро метаболизируется в M1, который также имеет свойства как антагониста рецептора 5НТ2А, так и ингибитора 2D6. Оба энантиомера M1 являются биологически активными и имеют способность блокировать рецепторы 5НТ2А и 2D6. Чтобы выяснить, какой из энантиомеров имеет наиболее оптимальные свойства для объединения с DEX, оценивали эффекты этих веществ по отдельности и в комбинации с DEX в пероральном тесте на толерантность к глюкозе (Taniguchi et al., Diabetes, 55, 2371-2378 (2006); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Этот метод основан на измерении глюкозы в цельной крови и инсулина в плазме крови. Тестируемые вещества вводили самцам крыс Спрег-Доули (размер группы: 8 на группу). Животных тестировали после лишения пищи в течение ночи и размещения по отдельности. Тестируемые вещества вводили за 60 минут до глюкозной нагрузки, т.е. после измерения исходного уровня глюкозы в крови. Животным вводили глюкозу при 2 г/кг перорально посредством зонда в Т0 после измерения глюкозы в крови. Глюкозу в крови измеряли в капле крови, собранной из надреза кончика хвоста, используя коммерчески доступный глюкозиметр в 8 временных точках: исходный (до лечения), Т0 (до глюкозы), а затем через 15, 30, 60, 90, 120 и 180 минут после глюкозной нагрузки.
ПРИМЕР 58
ВЛИЯНИЕ SARPO/M1 ПО ОТДЕЛЬНОСТИ НА ПАТОФИЗИОЛОГИЮ AD
[00561] Существование связей между хронической диабетической метаболической ситуацией и риском и появлением патофизиологии AD давно подозревали и это было подтверждено в последние годы (Goldwasser et al., Breakdown of the Cerebrovasculature and Blood-Brain Barrier: A Mechanistic Link between Diabetes Mellitus and Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis 54(2):445-56 (2016 Aug 1); включена посредством ссылки во всей своей полноте). В нескольких крупных сериях патологоанатомических исследований более трети всех субъектов, у которых клинически диагностировали типичную AD, имели признаки цереброваскулярного заболевания, и ее пришлось переклассифицировать как смешанную деменцию (Grandal Leiros et al., Prevalence and concordance between the clinical and the post-mortem diagnosis of dementia in a psychogeriatric clinic, Neurologia S0213-4853(16)30070-6 (2016); включена посредством ссылки во всей своей полноте). С точки зрения клинической перспективы желательно расширить терапию AD за рамки одобренных на данный момент лекарственных средств и механизмов, а также устранить когнитивные нарушения путем оптимизации скрытой диабетической метаболической ситуации или достаточно часто встречающегося диабета 2 типа у пожилых субъектов в возрасте. Безусловно, считают, что гликемический контроль оказывает влияние на тяжесть когнитивного нарушения (Zilliox et al., Diabetes and Cognitive Impairment. Curr Diab Rep, 16 (9):87 (2016); включена посредством ссылки во всей своей полноте).
[00562] Из-за специфических противодиабетических действий соединения формулы I или SARPO, описанных выше, таким образом, можно попытаться получить дополнительный благоприятный эффект как в отношении симптомов и прогрессирования заболевания при AD, так и когнитивного нарушения преимущественно сосудистого происхождения (мультиинфарктная деменция, сосудистая деменция, сосудистые когнитивные нарушения и т.д.).
[00563] Исходя из японской регуляторной индикации частота нежелательных явлений при терапии соединением формулы I или SARPO в медицине внутренних заболеваний достаточно низка по сравнению с плацебо, и природа регистрируемых АЕ не вызывает беспокойства; таким образом, отношение выгода-риск добавленной терапии соединением формулы I или SARPO кажется оправданным, также у пожилого населения с несколькими сопутствующими заболеваниями.
ПРИМЕР 59
СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОЕ УСТРАНЕНИЕ ВЫЗВАННОЙ ПСИХОСТИМУЛЯТОРОМ ГИПЕРАКТИВНОСТИ IN VIVO ПРИ ПОМОЩИ СОЕДИНЕНИЯ M1
[00564] Данные двигательной активности собирали в течение периода длительностью 15 минут в освещенной комнате. Мышей ранее не содержали в клетках для изучения моторной активности. Сразу перед помещением мышей в камеры проверки двигательных функций эффекты релаксации мышц/атаксии определяли посредством приведения каждой из передних лап мыши в контакт с горизонтальным проводом, при этом удерживая мышь за основание хвоста. От мышей требовалось приведение по меньшей мере одной задней лапы в контакт с проводом в течение 10 с для получения статуса "прошедших", а неспособных сделать это рассматривали как атаксических. Каждую дозу или комбинацию доз тестировали на отдельной группе мышей. АСР-103 значительно снижал вызванную MK-801 гиперактивность у мышей при дозах 0,1 и 0,3 мг/кг подкожно. [F(7,63)=6,010; р<0,0001], соответствуя аналогичному нейролептическому эффекту.
[00565] Клетки HEK-293, экспрессирующие рекомбинантный рецептор 5НТ2А человека, использовали в исследованиях радиолигандного связывания с антагонистом. Соединение формулы I, такое как рацемат SARPO и оба энантиомера, применяли в концентрациях в диапазоне от 3,0Е-11 М до 1,0Е-07 М. Энантиомеры M1 применяли в концентрациях в диапазоне от 1,0Е-11 М до 3,0Е-08 М. Значения IC50 (концентрация, вызывающая половину максимального ингибирования контрольного специфического связывания), и коэффициенты Хилла (nH) определяли нелинейным регрессионным анализом кривых конкурирования, полученных со средними значениями повторностей, при помощи аппроксимации кривой по уравнению Хилла. Константы ингибирования (Ki) рассчитывали при помощи уравнения Ченга-Прусоффа. Оба энантиомера сарпогрелата были сильными ингибиторами связывания [3Н]-кетансерина (таблица 1). Энантиомеры M1 также сильно связываются с рецепторами 5НТ2А со значениями Ki, которые примерно на один порядок выше, чем таковые у энантиомеров сарпогрелата (таблица 1). Не существует значимой разницы между энантиомерами в отношении связывания рецептора 5-НТ2А для сарпогрелата или его основного метаболита.
[00566]
[00567] Для подтверждения способности энантиомеров M1 вызывать эффекты, которые значимы для заболеваний ЦНС и которые известны для агонистов и обратных агонистов рецептора 5-НТ2А, отдельные группы самок крыс Wistar (n=6-9), размещенных по 4-5 на клетку при стандартных колониальных условиях в комнате со свободным доступом к пище и воде, предварительно лечили внутрибрюшинно различными дозами одного из двух энантиомеров M1 (0,3 или 10 мг/кг) с последующим лечением через 15 минут при помощи 0,1 мг/кг MK801 или его средой-носителем, и затем сразу помещали в контролируемые компьютером камеры записи двигательной активности (25×35,5×34 см, L×W×H; прозрачные стенки из Plexiglas и непрозрачный пластиковый пол; заключенные в шумопоглощающие вентилируемые ячейки) на 60 минут, в течение которых записывали случаи прерывания инфракрасного фотоэлемента (5 см и 14 см над полом) в качестве меры двигательной активности. MK-801 представляет собой фенциклидин-подобный блокатор каналов рецептора NMDA, обычно используемый в психофармакологических исследованиях новых терапевтических средств, включая новые нейролептики. Дисперсионный анализ (ANOVA) выявил присутствие главных эффектов дозы M1 и взаимодействия между дозой M1 и факторами лечения MK-801 для (-)-энантиомера M1 [F(2,39)=6,154; р=0,0048, F(2,39)=4,613; р=0,0159, соответственно], но не для (+)-энантиомера M1 [F(2,42)=0,5211; р=0,5977, F(2,42)=0,5229; р=0,5966, соответственно]. Как показано на фиг. 7, обе дозы (-)-энантиомера M1, а также 3 мг/кг прототипа антагониста рецептора 5-НТ2А М-100,907 снижали гиперактивность, вызванную MK-801 (тест множественных сравнений Даннетта). Таким образом, несмотря на отсутствие значительных различий между энантиомерами M1 в отношении связывания с рецепторами 5-HT2A, неожиданно, только один из энантиомеров проявил эффективность в доклинической модели психомоторной активации, которая, как известно, чувствительна к блокаде рецептора 5-НТ2А.
ПРИМЕР 60
ВЫЗВАННОЕ САРПОГРЕЛАТОМ УСТРАНЕНИЕ ДВИГАТЕЛЬНОЙ ГИПЕРАКТИВНОСТИ, ВЫЗВАННОЙ УДАЛЕНИЕМ ОБОНЯТЕЛЬНЫХ ЛУКОВИЦ У КРЫС
[00568] В специально разработанной серии исследований взрослые самцы крыс Спрег-Доули (Charles River, Германия) подвергали билатеральному удалению обонятельных луковиц, выполняемому под анестезией кетамином/ксилазином. Животным обеспечивали период восстановления в течение 14 дней после операции, при этом ухаживая за ними каждый день для исключения какой-либо агрессивности, которая бы возникла в ином случае. Ложно оперированных животных обрабатывали таким же образом, но обонятельные луковицы оставляли нетронутыми. Введение лекарственных средств и тестирование двигательной активности проводили 4 раза для каждой крысы с 72 часовым разрывом между последовательными тестами. Перед каждым тестом животных сначала лечили декстрометорфаном (0, 15, 30 или 60 мг/кг перорально), а затем через 15 мин. сарпогрелатом (1, 3 и 10 мг/кг, внутрибрюшинно), а еще через 15 мин. помещали в клетки Opto-Varimex для записи двигательной активности в течение 30 мин. Гиперактивность у крыс после удаления обонятельных луковиц наблюдали главным образом в течение раннего этапа тестирования. На фиг.8 представлена средняя активность, рассчитанная в первые 15 мин. теста, когда активность животных с удаленными обонятельными луковицами была значительно выше, чем у ложно оперированных контролей. ANOVA выявил присутствие значительных основных эффектов как для фактора операции, так и для фактора дозы сарпогрелата [F(1,88)=5,04, р=0,0273; F(3,88)=5,02, р=0,0029, соответственно]. Апостериорные парные сравнения (тест множественных сравнений Сидака) подтвердили, что значительные различия между крысами с удаленными обонятельными луковицами и ложно оперированными крысами наблюдали только у крыс, которых предварительно обрабатывали перед тестом средой-носителем вместо сарпогрелата. Крысы с удаленными обонятельными луковицами, которых предварительно лечили 3 или 10 мг/кг сарпогрелата, тратили меньше времени на передвижения после операции по сравнению с соответствующими контролями, которые получали среду-носитель вместо сарпогрелата. Эти эффекты сарпогрелата в отношении устранения гиперактивности наблюдали при дозах, которые не влияют на активность ложно оперированных крыс и, таким образом, не отражают общее неспецифическое нарушение двигательных способностей. Таким образом, неожиданно, несмотря на то, что он ранее назывался антагонистом рецептора 5-НТ2А периферически ограниченного действия, характеризующимся только минимальным прониканием через гематоэнцефалический барьер (Obata Н et al. Antinociception in rat by sarpogrelate, a selective 5-HT(2A) receptor antagonist, is peripheral. Eur J Pharmacol 404(1-2):95-102 (2000)), сарпогрелат, как наблюдали, проявляет поведенчески специфические эффекты в отношении устранения гиперактивности у крыс после удаления обонятельных луковиц, являющихся моделью, обычно используемой для исследования лекарственных средств для ЦНС, таких как антидепрессанты.
ПРИМЕР 61
ВЫЗВАННОЕ САРПОГРЕЛАТОМ ИНГИБИРОВАНИЕ МЕТАБОЛИЗМА ДЕКСТРОМЕТОРФАНА IN VITRO И IN VIVO
[00569] Активность декстрометорфан-О-деметилазы определяли в микросомах печени человека. Сарпогрелат (от 1,0Е-8 М до 3,0Е-5 М) или М-1 (концентрация: от 3,0Е-9М до 1,0Е-5 М) и декстрометорфан растворяли в ацетонитриле и последовательно разбавляли ацетонитрилом до требуемых концентраций с получением конечной концентрации органического растворителя 1,0% в инкубационной смеси. Инкубационные смеси содержали смешанные микросомы печени человека (конечные концентрации: 0,25 мг/мл), декстрометорфан и NADPH-генерирующую систему (1,3 мМ NADP+, 3,3 мМ глюкозо-6-фосфата, 3,3 мМ MgCl2 и 0,4 Е/мл глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы). После инкубации и центрифугирования супернатант разбавляли 100-кратно ацетонитрилом, а затем вводили в систему LC-MS/MS. Все инкубации проводили трижды, и средние значения использовали для анализа. Значения IC50 (концентрация, вызывающая половину максимального ингибирования контрольного специфичного связывания) и коэффициенты Хилла (nH) определяли нелинейным регрессионным анализом кривых конкурирования, полученных со средними значениями повторностей, при помощи аппроксимации кривой по уравнению Хилла. Оба энантиомера сарпогрелата ингибировали опосредованное CYP2D6 О-деметилирование декстрометорфана (таблица 4).
[00570]
[00571] Хотя оба энантиомера M1 заметно ингибировали активность 2D6 со значениями IC50, составляющими 0,038-0,096 мкМ, энантиомеры сарпогрелата были примерно в 10-15 раз менее эффективными (таблица 4). На основе предыдущих исследований in vivo сарпогрелат классифицировали как слабый ингибитор 2D6. Эта классификация основана на менее чем 2-кратном повышении AUC субстрата (т.е. согласно руководству, представленному Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, Проект руководства для промышленности: исследования взаимодействий лекарственных средств - рекомендации касательно плана исследования, анализа данных, предпосылок для дозирования и маркирования. Центр по оценке и исследованию лекарственных средств, Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (2012), http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm292362.pdf).
[00572] Фармакокинетическое исследование проводили на самцах крыс Wistar, снабженных канюлями в яремной вене. Гидрохлорид сарпогрелата составляли в смеси Pharmasolv: PBS буфера (5:95) и вводили в дозе 2 мг/кг внутривенно. Образцы крови собирали из яремной вены с использованием гепарина в качестве антикоагулянта в заданные временные точки: 5 мин, 15 мин, 30 мин, 1 ч, 1,5 ч, 2 ч, 4 ч и 6 ч. Биоаналитический метод LC-MS/MS использовали для одновременного количественного определения сарпогрелата и M1 в образцах плазмы крови. После 2 мг/кг внутривенного болюсного введения кривые уровней в плазме показали небольшую межиндивидуальную вариабельность (фигура 9). По оценкам явный конечный элиминационный период полувыведения составил 1,21±0,159 ч. Образование метаболита M1 сарпогрелата было быстрым, поскольку наибольшие концентрации M1 измеряли в первые временные точки отбора образцов. Несмотря на быстрое образование, концентрации свободного метаболита M1 были на порядки ниже в кровотоке, чем у исходного соединения (отношение M1/сарпогрелат, составляющее 2,98±0,597%). Таким образом, хотя энантиомеры M1 были значительно более сильными ингибиторами 2D6, чем исходное соединение, возможное влияние M1 снижено вследствие низкого относительного воздействия, оказываемого M1, что подтверждалось отношением AUC плазмы для M1 и сарпогрелата.
ПРИМЕР 62
[00573] В отдельной серии исследований способность сарпогрелата ингибировать метаболизм декстрометорфана in vivo исследовали на крысах. Взрослых самцов крыс породы Спрег-Доули (RjHan:SD), которых закупали в Janvier Labs (Франция), помещали в комнату с регулируемыми условиями с циклом 12 ч света/12 ч темноты с доступом к пище и воде по желанию. За два-три дня до отбора образцов крысам вводили катетер в яремную вену, и затем крыс обрабатывали один раз карпрофеном (5 мг/кг) непосредственно после операции, и катетеры промывали каждый день гепарином (500 МЕ/мл) (20 мкл/крыса/день). В день эксперимента декстрометорфан (50 мг/кг) вводили перорально через зонд с немедленной последующей внутривенной болюсной инъекцией сарпогрелата (1, 3 или 10 мг/кг; рацемат или один из энантиомеров) или среды-носителя посредством порта доступа в сосудистое русло в t=0 ч. Образцы крови собирали в четырех временных точках до 6 часов после введения декстрометорфана. Размер образца составлял 80 мкл цельной крови с Li-гепарином/временная точка, т.е. 40 мкл плазмы крови с Li-гепарином / временная точка. Образцы цельной крови хранили на льду до центрифугирования (10 мин при 3000g, 4°С). Плазму крови получали в течение 45 мин. после сбора, замораживали при -20°С и хранили при этой температуре до обработки для анализа LC-MS.
[00574] Как показано на фигуре 10, у крыс, обработанных сарпогрелатом (рацематом или энантиомерами) уровни декстрометорфана в плазме крови продолжали быть высокими даже в последние временные точки, тогда как у обработанных средой-носителем крыс уровни декстрометорфана снижались к временной точке 6 ч.
[00575] Неожиданно, количественное определение AUC для декстрометорфана показало, что при наивысшей тестируемой дозе 10 мг/кг сарпогрелат повышал AUC декстрометорфана в 5,3-6,9 раз. Даже при более низкой дозе 3 мг/кг AUC декстрометорфана повышалась в диапазоне от в 2,7 (для (-)-энантиомера) до в 3,3 раза (для (+)-энантиомера).
[00576]
ПРИМЕР 63
ИНГИБИРОВАНИЕ ВЫЗВАННОЙ ФЕНЦИКЛИДИНОМ ГИПЕРАКТИВНОСТИ У КРЫС, ОБРАБОТАННЫХ КОМБИНАЦИЕЙ САРПОГРЕЛАТА И ДЕКСТРОМЕТОРФАНА
[00577] Влияние DEX, DO и фенциклидина (РСР) на поведение сравнивали у крыс. Эффект DO (15-120 мг/кг) был подобен РСР (1,25-20 мг/кг) при индуцировании дозозависимой двигательной гиперактивности, стереотипии и атаксии. DEX (15-120 мг/кг) вызывал умеренную гиперактивность только при более высоких дозах приблизительно через 45 мин после лечения. DEX и DO изменяли стимулирование двигательной функции, вызванное 10 мг/кг РСР, в обратных направлениях.
[00578] В специально разработанной серии исследований рацемат и энантиомеры SARPO совместно вводили с DEX, чтобы показать способность такой комбинации(й) лекарственных средств оказывать противодействие психомоторной активации и гиперактивности. Самцам крыс Спрег-Доули вводили внутрибрюшинно рацемат сарпогрелата, (-)-сарпогрелат, (+)-сарпогрелат или среду-носитель, а также подкожно (эксперимент с рацематом) или перорально (эксперименты с энантиомерами) декстрометорфан или среду-носитель (воду) и помещали по отдельности в систему автоматического слежения Opto-Varimex-4. Через пятнадцать минут крыс вынимали из коробок, им вводили фенциклидин (РСР; 5 мг/кг, подкожно) и возвращали в систему автоматического слежения еще на 105 мин (т.е. до полного времени записи, составляющего 120 мин). Анализ данных был сосредоточен на второй половине теста (60-120 мин). ANOVA выявил присутствие значительного взаимодействия между дозой сарпогрелата и дозой декстрометорфана (фигура 11, верхняя панель; F(9,120)=2,38, Р=0,015).
[00579] Подобное статистически значимое взаимодействие с дозой декстрометорфана наблюдали для (-)-сарпогрелата (фигура 11, средняя панель; F(9,141)=3,07, Р=0,002), но не для (+)-сарпогрелата (фигура 11, нижняя панель; F(9,120)=l,65, Р=0,1). Апосрериорный анализ показал, что в присутствии декстрометорфана 3 мг/кг рацемата сарпогрелата, а также 1 мг/кг или 3 мг/кг (-)-сарпогрелата ингибировали двигательную гиперактивность у обработанных РСР крыс (тест множественных сравнений Даннетта). Данная картина результатов неожиданно выявила, что (-)-энантиомер сарпогрелата является менее эффективным, чем (+)-энантиомер в отношении ингибирования метаболизма декстрометорфана как in vitro (таблица 4), так и in vivo (таблица 5).
[00580] При введении в отсутствии декстрометорфана ни рацемат сарпогрелата, ни энантиомеры сарпогрелата не снижали активность у обработанных РСР крыс. При введении в комбинации с декстрометорфаном, ингибиторные эффекты сарпогрелата наблюдали, несмотря на то, снижал ли декстрометорфан сам по себе (подкожное введение, эксперимент с рацематом сарпогрелата) или повышал (пероральное введение, эксперименты с энантиомерами сарпогрелата) двигательную активность у обработанных РСР крыс. Таким образом, присутствие декстрометорфана может требоваться для того, чтобы сарпогрелат проявлял ингибиторные эффекты у субъектов с психомоторной активацией, таких как крысы с гиперактивностью после воздействия психотомиметическим лекарственным средством РСР. Такая картина сверхаддитивных взаимодействий между декстрометорфаном и сарпогрелатом является неожиданной.
ПРИМЕР 64
ВЛИЯНИЕ КОМБИНАЦИИ ДЕКСТРОМЕТОРФАНА И САРПОГРЕЛАТА НА УРОВЕНЬ ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ
-2
[00581] Для тестирования того, может ли соединение формулы II, такое как DEX, приводить к более высоким концентрациям инсулина в сыворотке крови и более низким концентрациям глюкозы в крови у людей с сахарным диабетом 2 типа (T2DM), проводили двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизованное перекрестное исследование по провеке концепции фазы 2а с одной дозой (Marquard et al., Characterization of pancreatic NMDA receptors as possible drug targets for diabetes treatment. Nat Med 21(4):363-72 (2015); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Отбирали двадцать мужчин с T2DM, получающих монотерапию метформином (возрастом 59 (46-66) лет (средний (диапазон)); со средним индексом массы тела (BMI) 29,2 (25,2-34,1) кг м; с гликозилированным гемоглобином (HbA1c) 6,9 (6,5-7,4%). Каждый перорально принимал одну дозу 60 мг DEX, 270 мг DEX, 100 мг амантадина или плацебо с последующим пероральным тестом на толерантность к глюкозе (OGTT) через 1 час после принятия лекарственного средства в течение четырех дней лечения, разделенных отмывочным периодом, составляющим 7-14 дней. Согласуясь с результатами для мышей, DEX не приводил ни к более высоким концентрациям инсулина в сыворотке крови натощак, ни к более низким концентрациям глюкозы в крови натощак по сравнению с плацебо и не вызывал никаких тяжелых гипогликемических событий вплоть до дозы 270 мг. Напротив, после перорального введения глюкозы, обе дозы DEX составляющие 60 и 270 мг, приводили к значительно (Р<0,05) более высоким максимальным концентрациям инсулина в сыворотке крови по сравнению с таковыми, наблюдаемыми для плацебо.
[00582] Кроме того, основная конечная точка достигалась для 270 мг DEX; а именно, площадь под кривой концентраций глюкозы в крови в течение первых 2 ч. OGTT (AUC1 глюкозы - 3 ч.) была значительно (Р<0,05) меньше у людей, которые получали 270 мг дозы DEX, чем у тех же людей, которые получали плацебо в другой день лечения.
[00583] Индексы резистентности к инсулину (иммунореактивный инсулин натощак) измеряли до и после 2 недель введения соединения формулы I или SARPO (300 мг/сутки) у 24 пациентов (19 мужчин, 16+/-9 лет) с заболеванием периферических артерий. Шестнадцать из 24 пациентов также исследовали через 3 месяца после лечения. Через 2 недели лечения наблюдали значительное снижение иммунореактивного инсулина натощак (р=0,03). Через 3 месяца лечения сохранялось значительное снижение иммунореактивного инсулина натощак (16,0+/-10,3 относительно 9,2+/-2,0 микроЕ/мл, р=0,03).
ПРИМЕР 65
СПОСОБ ОЦЕНКИ УРОВНЕЙ ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ И ТОЛЕРАНТНОСТЬ К ГЛЮКОЗЕ ПРИ ПЕРОРАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ
[00584] Тестируемые вещества вводили самцам крыс Wistar (Han) (180-280 г в начале экспериментов; Janvier Labs), которых размещали группами со свободным доступом к пище и воде. После голодания в течение ночи кончик хвоста надрезали, каждую крысу взвешивали, размещали по отдельности и оставляли без стрессовых воздействий в тихой комнате. Через примерно 1 час исходный уровень глюкозы в крови измеряли в капле крови, собранной из кончика хвоста, используя коммерчески доступный глюкозиметр (OneTouch, Lifescan), а затем крысам вводили внутрибрюшинно сарпогрелат и/или декстрометорфан, а через 30 мин. измеряли глюкозу в крови снова, и крысам сразу же вводили глюкозу при 2 г/кг перорально. Затем глюкозу в крови измеряли в 6 временных точках до истечения 180 минут после глюкозной нагрузки. Как показано на фигуре 12, присутствовал основной эффект лечения лекарственным средством (F(4,59=12,0, р<0,0001). Апостериорные парные сравнения групп показали, что при введении отдельно декстрометорфан значительно снижал уровень глюкозы в крови, и этот эффект декстрометорфана устранялся, когда его вводили в комбинации с рацематом сарпогрелата или любым из энантиомеров.
ПРИМЕР 66
52-НЕДЕЛЬНЫЙ ТЕСТ НА ХРОНИЧЕСКУЮ ТОКСИЧНОСТЬ И 5-НЕДЕЛНЫЙ ТЕСТ НА ВОССТАНОВЛЕНИЕ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СОБАК ПОРОДЫ БИГЛЬ (Suzuki et al., Pharmacology & Therapeutics Vol 19 Supplement' 91)
[00585] Гидрохлорид соединения 50 вводили перорально собакам породы бигль с уровнями доз 5, 20, 80 и 320 мг/кг/день в течение 52 последовательных недель. Ни одно животное не умерло или было умерщвлено в терминальном состоянии независимо от пола. Что касается общих условий, отмечали рвоту у самцов и самок, получающих 320 мг/кг/день, и самцов, получающих 80 мг/кг/день, и слюноотделение у самок, получающих 320 мг/кг/день. Увеличение массы тела было угнетено у самцов и самок, получающих 320 мг/кг/день. Потребление пищи было угнетено у самок, получающих 80 мг/кг/день и более. Самки, получающие 320 мг/кг/день, также демонстрировали угнетение потребления воды. В период восстановления общие наблюдаемые условия не показали разницы между группами контроля и лечения. Не наблюдали связанного с лечением изменения при электрокардиографическом или офтальмоскопическом исследовании. В анализе мочи повышение белка было выявлено у самок, получающих 320 мг/кг/день, в гематологическом исследовании выявлено повышение количества тромбоцитов у самцов, получающих 320 мг/кг/день, и в биохимическом исследовании выявлено повышение калия у самцов, получающих 80 мг/кг/день и выше, и самок, получающих 320 мг/кг/день. Эти изменения восстанавливались после отмены лекарственного средства. Относительная масса щитовидной железы и печени повышалась у самцов, получающих 80 мг/кг/день и выше, но не наблюдалось никаких связанных с лечением изменений при гистопатологическом исследовании. При гистопатологическом исследовании жировое перерождение было выявлено в кортико-медуллярной граничной зоне почки у самцов, получающих 320 мг/кг/день. В период восстановления, однако, это изменение не было обнаружено. Установленный в ходе 52-недельного исследования не оказывающий эффекта уровень дозы гидрохлорида соединения 50 составил 20 мг/кг.
[00586] Хотя признаки настоящего изобретения были показаны и описаны в данном документе, многие модификации, замещения, изменения и эквиваленты будут теперь понятны специалистам в данной области. Таким образом, будет понятно, что приложенная формула изобретения должна охватывать все такие модификации и изменения, как подпадающие под истинную сущность настоящего изобретения. Специалистам в данной области будет понятно, что различные изменения формы и деталей можно осуществлять в отношении настоящего изобретения без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения, указанного в приложенной формуле изобретения. Специалисты в данной области распознают или смогут установить с использованием только обычного эксперимента многие эквиваленты конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения, описанных в данном документе. Такие эквиваленты должны охватываться объемом формулы изобретения. Разумные изменения не должны рассматриваться как отклонение от объема настоящего изобретения. Будет очевидно, что описанное таким образом изобретение можно изменять и что различные модификации, дополнения, замещения и вариации иллюстративных примеров, указанных в данном документе, можно выполнять без отклонения от сущности настоящего изобретения и, таким образом, рассматриваются как охваченные объемом настоящего изобретения. Все документы, на которые сделаны ссылки выше, включая без ограничения печатные публикации и предварительные и обычные заявки на выдачу патентов, включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.