Лактамное соединение в качестве агониста рецептора FXR
LACTAM COMPOUND AS FXR RECEPTOR AGONIST

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Эта заявка имеет приоритет Китайской патентной заявки №201710384773.8, поданной 26 мая 2017 года в Ведомство интеллектуальной собственности Китая, Китайской патентной заявки №201710523080.2, поданной 26 июня 2017 года в Ведомство интеллектуальной собственности Китая, и Китайской патентной заявки №201710867863.2, поданной 22 сентября 2017 года в Ведомство интеллектуальной собственности Китая, описания которых включены в данное описание посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0002] Настоящее изобретение относится к области медицины и, в частности, к соединению формулы (I), его оптическому изомеру или его фармацевтически приемлемой соли, и к применению таковых в приготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с FXR.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0003] Фарнезоидный Х-рецептор (FXR), член надсемейства ядерных рецепторов, был первоначально клонирован из библиотек кДНК крысиной печени (BM. Forman, et al., Cell 81: 687-693(1995)). FXR имеет типичную структуру ядерного рецептора и состоит из домена лиганд-независимой активации транскрипции, ДНК-связывающего домена, шарнирной области и лиганд-связывающей области. FXR в большом количестве экспрессируется в печени, кишечнике, почках и надпочечных железах, образует гетеродимер с ретиноидным Х-рецептором (RXR) и связывается с ДНК, регулируя транскрипцию гена. Гетеродимер FXR/RXR преимущественно связывается с компонентом, состоящим из двух полусайтов ядерного рецептора консенсуса AG(G/T)TCA, организованного в виде инвертированного повтора и разделенного единственным нуклеотидом (IR-I мотив) (BM. Forman, et al., Cell 81: 687-693(1995)). FXR, как активируемый желчными кислотами ядерный рецептор, вовлечен в регуляцию различных физиологических активностей, включая метаболизм желчных кислот, метаболизм липидов, метаболизм глюкозы, защиту печени, и тесно связан с метаболическим синдромом, гепатобилиарным заболеванием, диабетом типа II и другими заболеваниями. Холевая кислота, которая служит в качестве эндогенного лиганда для FXR, включает хенодезоксихолевую кислоту (CDCA), дезоксихолевую кислоту (DCA), литохолевую кислоту (LCA) и тауриновые и глициновые конъюгаты этих желчных кислот. В WO 2005082925 раскрыто применение производного холевой кислоты INT747 в приготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с FXR.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0004] Согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I), его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль,
[0005] где
[0006] m выбрано из 0 или 1;
1
2
[0007] L выбран из одинарной связи, -СН-,
1
3-6
3-8
[0008] R выбран из -СООН или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: фенил, 5-10-членный гетероарил, Сциклоалкил или Сциклоалкенил;
2
1-3
[0009] R выбран из Н, или выбран из Салкила, который возможно замещен 1, 2 или 3 R;
3
1-3
[0010] R выбран из Н, или выбран из Салкила, который возможно замещен 1, 2 или 3 R;
2
3
[0011] или R и R связаны вместе с образованием 3-6-членного кольца;
4
2
1-6
[0012] R выбран из Н, галогена, ОН, NH или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: Салкил, фенил или 5-6-членный гетероарил;
5
1-6
3-6
[0013] R выбран из Н или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: Салкил или Сциклоалкил;
[0014] кольцо А выбрано из 5-10-членного гетероарила;
2
2
1-6
1-6
[0015] R соответственно независимо выбран из F, Cl, Br, I, ОН, NH, CN, СООН или CONH или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R': Cалкил или Сгетероалкил;
2
3
2
3
[0016] R' соответственно независимо выбран из галогена, CN, ОН, NH, СООН, NH(Me), N(CH) или CF;
1-6
[0017] "гетеро" в 5-10-членном гетероариле, 5-6-членном гетероариле и Сгетероалкиле относится к гетероатому или гетероатомной группе, выбранным из -NH-, -О-, -S-, -N-, -C(=O)NH-, -С(=O)O- или -С(=O)-;
[0018] в любой из вышеуказанных ситуаций количество гетероатомов или гетероатомных групп соответствующим образом независимо выбрано из 1, 2 или 3.
[0019] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанное соединение, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из
[0020] где
1
2
[0021] L выбран из одинарной связи, -СН-,
1
3-6
3-8
[0022] R выбран из -СООН или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: фенил, 5-10-членный гетероарил, Сциклоалкил или Сциклоалкенил;
2
1-3
[0023] R выбран из Салкила, который возможно замещен 1, 2 или 3 R;
3
1-3
[0024] R выбран из Салкила, который возможно замещен 1, 2 или 3 R;
2
3
[0025] или R и R связаны вместе с образованием 3-6-членного кольца;
4
2
1-6
[0026] R выбран из Н, галогена, ОН, NH или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: Салкил, фенил или 5-6-членный гетероарил;
5
1-6
3-6
[0027] R выбран из Н или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: Салкил или Сциклоалкил;
[0028] кольцо А выбрано из 5-10-членного гетероарила;
2
2
1-6
1-6
[0029] R соответственно независимо выбран из F, Cl, Br, I, ОН, NH, CN, СООН или CONH или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R': Cалкил или Cгетероалкил;
2
3
2
3
[0030] R' соответственно независимо выбран из галогена, CN, ОН, NH, СООН, NH(Me), N(CH) или CF;
1-6
[0031] "гетеро" в 5-10-членном гетероариле, 5-6-членном гетероариле и Сгетероалкиле относится к гетероатому или гетероатомной группе, выбранным из -NH-, -О-, -S-, -N-, -C(=O)NH-, -С(=O)O- или -С(=O)-;
[0032] в любой из вышеуказанных ситуаций количество гетероатомов или гетероатомных групп соответствующим образом независимо выбрано из 1, 2 или 3.
[0033] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанное соединение, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из
[0034] где
1
2
[0035] L выбран из одинарной связи, -СН-,
1
3-6
3-8
[0036] R выбран из -СООН или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: фенил, 5-10-членный гетероарил, Сциклоалкил или Сциклоалкенил;
4
2
1-6
[0037] R выбран из Н, галогена, ОН, NH или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: Салкил, фенил или 5-6-членный гетероарил;
2
2
1-6
1-6
[0038] R соответственно независимо выбран из F, Cl, Br, I, ОН, NH, CN, СООН или CONH или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R': Cалкил или Сгетероалкил;
2
3
2
3
[0039] R' выбран из галогена, CN, ОН, NH, СООН, NH(Me), N(CH) или CF;
1-6
[0040] "гетеро" в 5-10-членном гетероариле, 5-6-членном гетероариле и Сгетероалкиле относится к гетероатому или гетероатомной группе, выбранным из -NH-, -О-, -S-, -N-, -C(=O)NH-, -С(=O)O- или -С(=O)-;
[0041] в любой из вышеуказанных ситуаций количество гетероатомов или гетероатомных групп независимо выбрано из 1, 2 или 3.
2
2
1-3
1-3
1-3
[0042] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из F, Cl, Br, I, ОН, NH, CN, СООН, CONH или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R': Салкил, Салкокси или -С(=O)O-Салкил; и R' имеет определение, которое дано в настоящем изобретении.
2
2
3
[0043] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из F, Cl, Br, I, CN, ОН, NH, СООН, CONH, Me, Et, CF,
1
[0044] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из -СООН или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: фенил, пиридил, пиримидинил, тиенил, тиазолил, индолил, циклогексанил, циклогексенил, бицикло[1.1.1]пентанил, бензопиразолил или бензотиазолил; и R имеет определение, которое дано в настоящем изобретении.
1
[0045] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из -СООН или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R:  и R имеет определение, которое дано в настоящем изобретении.
1
[0046] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из -СООН,
2
[0047] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Me или Et.
3
[0048] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Me или Et.
2
3
3-6
[0049] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанные R и R связаны вместе с образованием Сциклоалкила.
2
3
[0050] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанные R и R связаны, и структурная единица  выбрана из
4
2
1-3
[0051] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Н, F, Cl, Br, I, ОН или NH или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: Салкил, фенил или пиридил; и R имеет определение, которое дано в настоящем изобретении.
4
2
[0052] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Н, F, Cl, Br, I, ОН или NH или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: Me,  и R имеет определение, которое дано в настоящем изобретении.
4
[0053] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Н, Cl, Me,  и R имеет определение, которое дано в настоящем изобретении.
5
[0054] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Н или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: Me или  и R имеет определение, которое дано в настоящем изобретении.
5
[0055] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Н, Me или
[0056] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанное кольцо А выбрано из оксазолила, изоксазолила, пиридила или бензотиенила.
4
5
[0057] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанная структурная единица  выбрана из  R и R имеют определение, которое дано в настоящем изобретении.
4
5
[0058] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанная структурная единица  выбрана из  R и R имеют определение, которое дано в настоящем изобретении.
3
[0059] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанная структурная единица  выбрана из  и R имеют определение, которое дано в настоящем изобретении.
[0060] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанная структурная единица  выбрана из
2
2
1-3
1-3
1-3
[0061] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из F, Cl, Br, I, ОН, NH, CN, СООН, CONH или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R': Салкил, Салкокси или -С(=O)O-Салкил; а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
2
2
3
В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из F, Cl, Br, I, CN, ОН, NH, СООН, CONH, Me, Et, CF,  другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
1
[0062] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из -СООН или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: фенил, пиридил, пиримидинил, тиенил, тиазолил, индолил, циклогексанил, циклогексенил, бицикло[1.1.1]пентанил, бензопиразолил или бензотиазолил; а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
1
[0063] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из -СООН или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R:
а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
1
[0064] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из -СООН,  другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
2
[0065] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Me или Et; а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
3
[0066] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Me или Et; а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
2
3
3-6
[0067] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанные R и R связаны вместе с образованием Сциклоалкила; а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
2
3
[0068] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанные R и R связаны, структурная единица  выбрана из  а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
4
2
1-3
[0069] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Н, F, Cl, Br, I, ОН, NH или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: Салкил, фенил или пиридил; а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
4
2
[0070] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Н, F, Cl, Br, I, ОН или NH или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: Me,  а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
4
[0071] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Н, Cl, Me,  а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
5
[0072] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Н или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: Me или  а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
5
[0073] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Н, Me или   а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
[0074] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанное кольцо А выбрано из оксазолила, изоксазолила, пиридила или бензотиенила; а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
[0075] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанная структурная единица  выбрана из  а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
[0076] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанная структурная единица  выбрана из  а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
[0077] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанная структурная единица  выбрана из  а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
[0078] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанная структурная единица  выбрана из  другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
[0079] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанное соединение, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль выбрано из  или
[0080] где
[0081] каждый n независимо выбран из 0, 1 или 2;
1
1
4
5
[0082] R, L, R, R и R такие, как определено выше.
[0083] Согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I), его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль,
[0084] где
[0085] m выбран из 0 или 1;
1
2
[0086] L выбран из одинарной связи, -СН-,
1
3-6
3-8
[0087] R выбран из -СООН или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: фенил, 5-10-членный гетероарил, Сциклоалкил или Сциклоалкенил;
2
1-3
[0088] R выбран из Н, или выбран из Салкила, который возможно замещен 1, 2 или 3 R;
3
1-3
[0089] R выбран из Н, или выбран из Салкила, который возможно замещен 1, 2 или 3 R;
2
3
[0090] или R и R связаны вместе с образованием 3-6-членного кольца;
4
2
1-6
[0091] R выбран из Н, галогена, ОН, NH или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: Салкил, фенил или 5-6-членный гетероарил;
5
1-6
3-6
[0092] R выбран из Н или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: Салкил или Сциклоалкил;
[0093] кольцо А выбрано из 5-10-членного гетероарила;
2
2
1-6
1-6
[0094] R выбран из F, Cl, Br, I, ОН, NH, CN, СООН или CONH или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R': Салкил или Сгетероалкил;
2
3
2
3
[0095] R' выбран из галогена, CN, ОН, NH, СООН, NH(Me), N(CH), CF;
1-6
[0096] "гетеро" в 5-10-членном гетероариле, 5-6-членном гетероариле и Сгетероалкиле относится к гетероатому или гетероатомной группе, выбранным из -NH-, -О-, -S-, -N-, -C(=O)NH-, -С(=O)O-, -С(=O)-;
[0097] в любой из вышеуказанных ситуаций количество гетероатомов или гетероатомных групп соответствующим образом независимо выбрано из 1, 2 или 3.
[0098] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанное соединение, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из
[0099] где
1
2
[00100] L выбран из одинарной связи, -СН-,
1
3-6
3-8
[00101] R выбран из -СООН или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: фенил, 5-10-членный гетероарил, Сциклоалкил или Сциклоалкенил;
2
1-3
[00102] R выбран из Салкила, который возможно замещен 1, 2 или 3 R;
3
1-3
[00103] R выбран из Салкила, который возможно замещен 1, 2 или 3 R;
2
3
[00104] или R и R связаны вместе с образованием 3-6-членного кольца;
4
2
1-6
[00105] R выбран из Н, галогена, ОН, NH или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: Салкил, фенил или 5-6-членный гетероарил;
5
1-6
3-6
[00106] R выбран из Н или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: Салкил или Сциклоалкил;
[00107] кольцо А выбрано из 5-10-членного гетероарила;
2
2
1-6
1-6
[00108] R выбран из F, Cl, Br, I, ОН, NH, CN, СООН или CONH или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R': Салкил или Сгетероалкил;
2
3
2
3
[00109] R' выбран из галогена, CN, ОН, NH, СООН, NH(Me), N(CH) или CF;
1-6
[00110] "гетеро" в 5-10-членном гетероариле, 5-6-членном гетероариле и Cгетероалкиле относится к гетероатому или гетероатомной группе, выбранным из -NH-, -О-, -S-, -N-, -C(=O)NH-, -С(=O)O-, -С(=O)-;
[00111] в любой из вышеуказанных ситуаций количество гетероатомов или гетероатомных групп соответствующим образом независимо выбрано из 1, 2 или 3.
[00112] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанное соединение, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из
[00113] где
1
2
[00114] L выбран из одинарной связи, -СН-,
1
3-6
3-8
[00115] R выбран из -СООН или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: фенил, 5-10-членный гетероарил, Сциклоалкил, Сциклоалкенил;
4
2
1-6
[00116] R выбран из Н, галогена, ОН, NH или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: Салкил, фенил, 5-6-членный гетероарил;
2
2
1-6
1-6
[00117] R выбран из F, Cl, Br, I, ОН, NH, CN, СООН или CONH или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R': Салкил, Сгетероалкил;
2
3
2
3
[00118] R' выбран из галогена, CN, ОН, NH, СООН, NH(Me), N(CH), CF;
1-6
[00119] "гетеро" в 5-10-членном гетероариле, 5-6-членном гетероариле и Сгетероалкиле относится к гетероатому или гетероатомной группе, выбранным из -NH-, -О-, -S-, -N-, -C(=O)NH-, -С(=O)O-, -С(=O)-;
[00120] в любой из вышеуказанных ситуаций количество гетероатомов или гетероатомных групп соответствующим образом независимо выбрано из 1, 2 или 3.
2
2
1-3
1-3
1-3
[00121] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из F, Cl, Br, I, ОН, NH, CN, СООН, CONH или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R': Салкил, Салкокси, -С(=O)O-Салкил; и R' имеет определение, которое дано в настоящем изобретении.
2
2
3
[00122] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из F, Cl, Br, I, CN, ОН, NH, СООН, CONH, Me, Et, CF,
1
[00123] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из -СООН или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: фенил, пиридил, пиримидинил, тиенил, тиазолил, индолил, циклогексанил, циклогексенил, бицикло[1.1.1]пентанил, бензопиразолил, бензотиазолил; и R имеет определение, которое дано в настоящем изобретении.
1
[00124] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из -СООН или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R:  и R имеет определение, которое дано в настоящем изобретении.
1
[00125] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из
2
[00126] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Me, Et.
3
[00127] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Me, Et.
2
3
3-6
[00128] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанные R и R связаны вместе с образованием Сциклоалкила.
2
3
[00129] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанные R и R связаны, и структурная единица  выбрана из
4
2
1-3
[00130] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Н, F, Cl, Br, I, ОН, NH или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: Салкил, фенил, пиридил; и R имеет определение, которое дано в настоящем изобретении.
4
2
[00131] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Н, F, Cl, Br, I, ОН, NH или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: Me,  и R имеет определение, которое дано в настоящем изобретении.
4
[00132] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Н, Cl, Me,  и R имеет определение, которое дано в настоящем изобретении.
5
[00133] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Н или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: Me,  и R имеет определение, которое дано в настоящем изобретении.
5
[00134] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Н, Me,
[00135] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанное кольцо А выбрано из оксазолила, изоксазолила, пиридила, бензотиенила.
4
5
[00136] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанная структурная единица  выбрана из  R и R имеют определение, которое дано в настоящем изобретении.
4
5
[00137] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанная структурная единица   выбрана из  R и R имеют определение, которое дано в настоящем изобретении.
2
3
[00138] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанная структурная единица  выбрана из  R и Rимеют определение, которое дано в настоящем изобретении.
[00139] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанная структурная единица  выбрана из
2
2
1-3
1-3
1-3
[00140] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из F, Cl, Br, I, ОН, NH, CN, СООН, CONH или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R': Салкил, Салкокси, -С(=O)O-Салкил; а другие переменные такие, как определено выше.
2
2
3
[00141] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из F, Cl, Br, I, CN, ОН, NH, СООН, CONH, Me, Et, CF,  a другие переменные такие, как определено выше.
1
[00142] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из -СООН или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: фенил, пиридил, пиримидинил, тиенил, тиазолил, индолил, циклогексанил, циклогексенил, бицикло[1.1.1]пентанил, бензопиразолил, бензотиазолил; а другие переменные такие, как определено выше.
1
[00143] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из -СООН или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R:  а другие переменные такие, как определено выше.
1
[00144] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из -СООН,  а другие переменные такие, как определено выше.
2
[00145] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Me, Et; а другие переменные такие, как определено выше.
3
[00146] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Me, Et; а другие переменные такие, как определено выше.
2
3
3-6
[00147] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанные R и R связаны вместе с образованием Сциклоалкила; а другие переменные такие, как определено выше.
2
3
[00148] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанные R и R связаны, структурная единица  выбрана из  а другие переменные такие, как определено выше.
4
2
1-3
[00149] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Н, F, Cl, Br, I, ОН, NH или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: Салкил, фенил, пиридил; а другие переменные такие, как определено выше.
4
2
[00150] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Н, F, Cl, Br, I, ОН или NH или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: Me,  а другие переменные такие, как определено выше.
4
[00151] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Н, Cl, Me,  а другие переменные такие, как определено выше.
5
[00152] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Н или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: Me,  а другие переменные такие, как определено выше.
5
[00153] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Н, Me,  другие переменные такие, как определено выше.
[00154] В некоторых воплощениях настоящего изобретения, вышеуказанное кольцо А выбрано из оксазолила, изоксазолила, пиридила, бензотиенила; а другие переменные такие, как определено выше.
[00155] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанная структурная единица  выбрана из  а другие переменные такие, как определено выше.
[00156] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанная структурная единица  выбрана из  а другие переменные такие, как определено выше.
[00157] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанная структурная единица  выбрана из  а другие переменные такие, как определено выше.
[00158] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанная структурная единица  выбрана из  а другие переменные такие, как определено выше.
[00159] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанное соединение, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из
[00160] где
[00161] каждый n независимо выбран из 0, 1 или 2; и
1
4
5
[00162] R, L, R и R такие, как определено выше.
[00163] Согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль,
[00164] где
1
2
[00165] L выбран из одинарной связи, -СН-,
1
3-6
3-8
[00166] R выбран из -СООН или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: фенил, 5-10-членный гетероарил, Сциклоалкил, Сциклоалкенил;
2
1-3
[00167] R выбран из Салкила, который возможно замещен 1, 2 или 3 R;
3
1-3
[00168] R выбран из Салкила, который возможно замещен 1, 2 или 3 R;
2
3
[00169] или R и R связаны вместе с образованием 3-6-членного кольца;
4
2
1-6
[00170] R выбран из Н, галогена, ОН, NH или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: Салкил, фенил, 5-6-членный гетероарил;
5
1-6
3-6
[00171] R выбран из Н или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: Салкил, Сциклоалкил;
[00172] кольцо А выбрано из 5-10-членного гетероарила;
2
2
1-6
1-6
[00173] R выбран из F, Cl, Br, I, ОН, NH, CN, СООН, CONH или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R': Салкил, Сгетероалкил;
2
3
2
3
[00174] R' выбран из галогена, CN, ОН, NH, СООН, NH(Me), N(CH), CF;
1-6
[00175] "гетеро" в 5-10-членном гетероариле, 5-6-членном гетероариле и Сгетероалкиле относится к гетероатому или гетероатомной группе, выбранным из -NH-, -О-, -S-, -N-, -C(=O)NH-, -С(=O)O-, -С(=O)-;
[00176] в любой из вышеуказанных ситуаций количество гетероатомов или гетероатомных групп соответствующим образом независимо выбрано из 1, 2 или 3.
2
2
1-3
1-3
1-3
[00177] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из F, Cl, Br, I, ОН, NH, CN, СООН, CONH или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R': Салкил, Салкокси, -С(=O)O-Салкил.
2
2
3
[00178] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из F, Cl, Br, I, CN, ОН, NH, СООН, CONH, Me, Et, CF,
1
[00179] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из -СООН или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: фенил, пиридил, пиримидинил, тиенил, тиазолил, индолил, циклогексанил, циклогексенил, бицикло[1.1.1]пентанил.
1
[00180] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из -СООН или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R:
1
[00181] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из -СООН,
2
[00182] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Me, Et.
3
[00183] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Me, Et.
2
3
3-6
[00184] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанные R и R связаны вместе с образованием Сциклоалкила.
2
3
[00185] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанные R и R связаны, и структурная единица  выбрана из
4
2
1-3
[00186] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Н, F, Cl, Br, I, ОН, NH или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: Салкил, фенил, пиридил.
4
2
[00187] В некоторых воплощениях настоящего изобретения, вышеуказанный R выбран из Н, F, Cl, Br, I, ОН, NH или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: Me,
4
[00188] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Н, Cl, Me,
5
[00189] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Н или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: Me,
5
[00190] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Н, Me,
[00191] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанное кольцо А выбрано из оксазолила, изоксазолила, пиридила, бензотиенила.
[00192] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанная структурная единица  выбрана из
[00193] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанная структурная единица  выбрана из
[00194] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанная структурная единица  выбрана из
[00195] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанная структурная единица  выбрана из
2
2
1-3
1-3
1-3
[00196] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из F, Cl, Br, I, ОН, NH, CN, СООН, CONH или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R': Салкил, Салкокси, -С(=O)O-Салкил; а другие переменные такие, как определено выше.
2
2
3
[00197] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из F, Cl, Br, I, CN, ОН, NH, СООН, CONH, Me, Et, CF,  a другие переменные такие, как определено выше.
1
[00198] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из -СООН или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: фенил, пиридил, пиримидинил, тиенил, тиазолил, индолил, циклогексанил, циклогексенил, бицикло[1.1.1]пентанил.
1
[00199] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из -СООН или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R:  а другие переменные такие, как определено выше.
1
[00200] В некоторых воплощениях настоящего изобретения, вышеуказанный R выбран из -СООН,  а другие переменные такие, как определено выше.
2
[00201] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Me, Et; а другие переменные такие, как определено выше.
3
[00202] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Me, Et; а другие переменные такие, как определено выше.
2
3
3-6
[00203] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанные R и R связаны вместе с образованием Сциклоалкила; а другие переменные такие, как определено выше.
2
3
[00204] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанные R и R связаны, структурная единица  выбрана из  а другие переменные такие, как определено выше.
4
2
1-3
[00205] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Н, F, Cl, Br, I, ОН, NH или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: Салкил, фенил, пиридил; а другие переменные такие, как определено выше.
4
2
[00206] В некоторых воплощениях настоящего изобретения, вышеуказанный R выбран из Н, F, Cl, Br, I, ОН, или NH или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: Me,  а другие переменные такие, как определено выше.
4
[00207] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Н, Cl, Me,  а другие переменные такие, как определено выше.
5
[00208] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Н или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: Me,  а другие переменные такие, как определено выше.
5
[00209] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанный R выбран из Н, Me,  а другие переменные такие, как определено выше.
[00210] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанное кольцо А выбрано из оксазолила, изоксазолила, пиридила, бензотиенила; а другие переменные такие, как определено выше.
[00211] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанная структурная единица  выбрана из  а другие переменные такие, как определено выше.
[00212] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанная структурная единица  выбрана из  а другие переменные такие, как определено выше.
[00213] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанная структурная единица  выбрана из  а другие переменные такие, как определено выше.
[00214] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанная структурная единица  выбрана из  а другие переменные такие, как определено выше.
[00215] В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеуказанное соединение или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из:
[00216] где
[00217] каждый n независимо выбран из 0, 1 или 2;
1
4
5
[00218] R, L, R и R такие, как определено выше.
[00219] Другие воплощения настоящего изобретения получаются из любой комбинации вышеуказанных переменных.
[00220] Согласно настоящему изобретению также предложено соединение следующей формулы, которая выбрана из
[00221] Согласно настоящему изобретению также предложено применение вышеуказанного соединения, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли в приготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с рецептором FXR.
[00222] Согласно настоящему изобретению также предложено применение вышеуказанного соединения, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли в приготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с FXR.
[00223] Согласно настоящему изобретению также предложено применение вышеуказанного соединения, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли в приготовлении лекарственного средства для лечения неалкогольных жировых болезней печени.
Определения и описания
[00224] Если не указано иное, нижеследующие термины и фразы, использованные в данном тексте, имеют нижеследующие значения. Конкретный термин или конкретную фразу не следует считать неопределенным(ой) или неясным(ой) в отсутствие конкретного определения, а следует понимать, что они имеют общепринятое значение. Торговое наименование, если оно встречается в этом тексте, относится к его соответствующим товарному продукту или активным ингредиентам. Использованный в данном документе термин "фармацевтически приемлемый" характеризует те соединения, вещества, композиции и/или лекарственные формы, которые являются подходящими для контактирования с тканями человека и животных в рамках объективного медицинского суждения, но не имеют излишней токсичности, стимуляции, аллергических реакций или не создают других проблем или осложнений, и соответствуют разумному соотношению польза/риск.
[00225] Термин "фармацевтически приемлемая соль" означает соль соединения по данному изобретению, которая образуется при взаимодействии имющего конкретные группы-заместители соединения по настоящему изобретению с относительно нетоксичной кислотой или щелочью. Когда соединение по данному изобретению содержит относительно кислотные функциональные группы, щелочная соль присоединения может быть получена в результате использования щелочи в количестве, достаточном для контактирования с таким соединением в нейтральной форме в чистом растворе или подходящем инертном растворителе. Фармацевтически приемлемые соли присоединения щелочи включают натриевые соли, калиевые соли, кальциевые соли, аммониевые соли, органические аммониевые соли, магниевые соли или подобные соли. Когда соединение по данному изобретению содержит относительно щелочные функциональные группы, соль присоединения кислоты может быть получена в результате использования кислоты в количестве, достаточном для контактирования такого соединения в нейтральной форме в чистом растворе или в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты включают соли неорганических кислот, где неорганические кислоты включают соляную кислоту, бромоводородную кислоту, азотную кислоту, угольную кислоту, бикарбонатный радикал, фосфорную кислоту, моногидрофосфатный радикал, дигидрофосфатный радикал, серную кислоту, гидросульфатный радикал, йодоводородную кислоту, фосфористую кислоту и т.д.; соли органических кислот, где органические кислоты включают уксусную кислоту, пропионовую кислоту, изомасляную кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, бензойную кислоту, янтарную кислоту, октандикислоту фумаровую кислоту, молочную кислоту, миндальную кислоту, фталевую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, пара-толуолсульфоновую кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, метансульфоновую кислоту и другие подобные кислоты; соли аминокислот (таких как аргинин и т.д.); и соли органических кислот (таких как глюкуроновая кислота). Так как некоторые конкретные соединения по данному изобретению содержат щелочные или кислотные функциональные группы, они могут быть превращены в любые соли присоединения щелочи или кислоты.
[00226] Предпочтительно, соль приводят в контакт со щелочью или кислотой  обычным образом и затем выделяют родительское соединение с получением нейтральной формы соединения. Родительская форма соединения отличается от его различных солей некоторыми физическими свойствами; например, они имеют разную растворимость в полярных растворителях.
[00227] Термин "фармацевтически приемлемая соль", использованный в данном документе, относится к производному соединения по данному изобретению, где описанное родительское соединение может быть модифицировано в виде соли присоединения кислоты или щелочи. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, без ограничения, соли неорганических кислот или соли органических кислот, образуемые основными группами, такими как амины, и соли щелочных металлов или органические соли кислотных радикалов, таких как карбоновая кислота. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли четвертичных аммониевых солей родительских соединений, такие как соль, образованная с нетоксичной неорганической кислотой или органической кислотой. Обычные нетоксичные соли включают, без ограничения, соли, получаемые из неорганических кислот и органических кислот, в которых описанные неорганические кислоты или органические кислоты выбраны из 2-ацетоксибензойной кислоты, 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, аскорбиновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, бикарбонатного радикала, угольной кислоты, лимонной кислоты, эдетовой кислоты, этандисульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, глюкогептоновой кислоты, глюконовой кислоты, глутаминовой кислоты, гликолевой кислоты, бромоводородной кислоты, соляной кислоты, гидройодата, гидроксила, гидроксилнафталина, изетионовой кислоты, молочной кислоты, лактозы, додецилсульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, малоновой кислоты, миндальной кислоты, метансульфоновой кислоты, азотной кислоты, щавелевой кислоты, памовой кислоты, пантотеновой кислоты, фенилуксусной кислоты, фосфорной кислоты, полигалактуроновой кислоты, пропионовой кислоты, салициловой кислоты, стеариновой кислоты, фолиновой кислоты, янтарной кислоты, сульфаминовой кислоты, сульфаниловой кислоты, серной кислоты, танина, винной кислоты и пара-толуолсульфоновой кислоты.
[00228] Фармацевтически приемлемые соли по данному изобретению могут быть получены из родительских соединений, содержащих кислотный радикал или основную группу, с использованием стандартных способов. Как правило, получение таких солей включает взаимодействие этих соединений в форме свободной кислоты или свободной щелочи со стехиометрическими количествами подходящей кислоты или щелочи в воде или органическом растворителе или в их смеси. Как правило, предпочтительными являются диэтиловый эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил и другие неводные среды.
[00229] Некоторые соединения по данному изобретению могут иметь асимметрические атомы углерода (оптические центры) или двойные связи. Рацематы, диастереомеры, геометрические изомеры и индивидуальные изомеры входят в объем изобретения.
3
125
14
[00230] Соединения, описанные в данном изобретении, могут содержать в изотопы атомов в неестественных пропорциях на одном или более атомах, составляющих такие соединения. Например, для мечения соединения могут быть использованы радиоизотопы, такие как тритий (Н), йод-125 (I) или С-14 (С). Все описанные в данном документе формы соединений, содержащие изотопы, радиоактивные или нерадиоактивные, входят в объем данного изобретения.
[00231] "Возможный" или "возможно" означает, что события или условия, описанные затем, могут иметь место, но необязательно, и данное описание включает в себя обстоятельства, когда описанные события или условия имеют место, а также обстоятельства, когда описанные события или условия не имеют места.
[00232] Термин "замещенный" означает, что один или более атомов водорода на конкретном атоме замещены группой-заместителем, и такой атом водорода может включать тяжелый водород и вариант водорода, при условии, что валентное состояние конкретного атома является нормальным, и после замещения соединение является стабильным. Когда группа-заместитель представляет собой группу кето (то есть =O), тогда это означает, что замещены два атома водорода. Кетонное замещение никогда не происходит на ариле. Термин "возможно замещенный" означает, что группа может быть замещенной или незамещенной. Если не указано иное, тип и количество указанных групп-заместителей могут быть выбраны произвольно, основываясь химической доступности.
[00233] Когда переменная (такая как R) встречается более одного раза в составе или структуре соединения, тогда ее определение в каждом случае не зависит от другого(их) случая(ев). Следовательно, если группа замещена 0-2 группами R, то описанные группы возможно могут быть замещены максимум двумя R, и R в каждом случае выбран независимо. Комбинация групп(ы)-заместителя(ей) и/или их варианта(ов) допустима только в обстоятельствах, когда такая комбинация дает стабильное соединение.
0
[00234] Когда количество связывающих групп равно 0, как в случае -(CRR)-, тогда это означает, что эта связь представляет собой одинарную связь.
[00235] Когда переменная выбрана из одинарной связи, тогда это означает, что две группы, связанные с ней, связаны напрямую. Например, когда L представляет собой одинарную связь в A-L-Z, тогда это означает, что структура в действительности представляет собой A-Z.
[00236] Когда группа-заместитель отсутствует, тогда это означает, что эта группа-заместитель не существует. Например, когда X отсутствует в А-Х, тогда это означает, что эта структура в действительности представляет собой А. Когда группа-заместитель может быть связана с более чем одним атомом на кольце, тогда это означает, что эта группа-заместитель может быть связана с любым атомом на этом кольце. Например, структурные единицы  или  показывают, что замещение группой-заместителем R может иметь место в любом положении на циклогексиле или циклогексадиене. Если не указано, по какому атому пронумерованная группа-заместитель связана с замещенной группой, то эта группа-заместитель может быть связана по любому атому. Например, пиридил может быть связан с группой-заместителем по любому одному атому углерода на пиридиновом цикле. Если направление связывания пронумерованной связывающей группы не указано, то направление ее связывания является произвольным. Например, когда связывающая группа L в  представляет собой -M-W-, тогда кольца А и В могут быть связаны посредством -M-W- либо в форме  в направлении справа налево, либо в форме  в противоположном направлении слева направо. Комбинация связывающих(ей) групп(ы), групп(ы)-заместителей(ля) и/или их вариантов(а) допустимо только в обстоятельствах, когда такая комбинация дает стабильное соединение.
[00237] Если не указано иное, "кольцо" означает замещенный или незамещенный циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, арил или гетероарил. Термин "кольцо" охватывает моноциклическое кольцо, связывающее кольцо, спиральное кольцо, конденсированное кольцо или мостиковое кольцо. Количество атомов в кольце обычно определяется как количество членов кольца. Например, "5-7-членное кольцо" означает, что 5-7 атомов расположены замкнутым в кольцо образом. Если не указано иное, кольцо, которое возможно замещено, включает в себя 1-3 гетероатома. Следовательно, "5-7-членное кольцо" включает фенил, пиридин и пиперидил. С другой стороны, термин "5-7-членное гетероциклоалкильное кольцо" включает пиридил и пиперидил, но исключает фенил. Термин "кольцо" также охватывает кольцевую систему, содержащую по меньшей мере одно кольцо, где каждое "кольцо" является независимым в соответствии с вышеупомянутым определением.
p
p
[00238] Если не указано иное, термин "гетероциклическое кольцо" или "гетероциклический радикал" означает стабильное моноциклическое кольцо, дициклическое кольцо или трициклическое кольцо, содержащее гетероатом или гетерорадикал, которое может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным (ароматическим), и оно содержит атом углерода и один, два, три или четыре гетероатома в цикле, которые независимо выбраны из N, О и S, причем любое вышеупомянутое гетероциклическое кольцо может быть конденсированным с бензольным кольцом с образованием дициклического соединения. Гетероатомы азота и возможно могут быть окисленными (а именно NO и S(O), где р равно 1 или 2). Атом азота может быть замещенным или незамещенным (а именно N или NR, в котором R представляет собой Н или группы-заместители, которые определены в данном документе). Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к боковой группе любого гетероатома или атома углерода с образованием стабильной структуры. Если совместно полученное соединение является стабильным, то гетероциклическое кольцо, описанное в данном документе, может иметь замещение по атому углерода или азота. Атом азота в гетероциклическом кольце возможно кватернизирован. В предпочтительном воплощении суммарное количество атомов S и О в гетероциклическом кольце больше чем 1, и эти атомы не являются соседними друг с другом. В другом предпочтительном воплощении суммарное количество атомов S и О в гетероциклическом кольце составляет не более чем 1. Использованный в данном документе термин "гетероарил" означает стабильное ароматическое 5-, 6- или 7-членное моноциклическое кольцо или бициклическое кольцо или стабильный ароматический 7-, 8-, 9- или 10-членный бициклический гетероциклический радикал, который содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома в цикле, которые независимо выбраны из N, О и S. Атом азота может быть замещенным или незамещенным (а именно N или NR, в котором R представляет собой Н или другие группы-заместители, которые определены в данном документе). Гетероатомы азота и серы возможно могут быть окисленными (т.е. NO и S(O), где р равно 1 или 2). Примечательно, что общее количество атомов S и О в ароматическом гетероциклическом кольце составляет не более 1. Мостиковое кольцо также охвачено определением "гетероцикл". Мостиковое кольцо образуется, когда один или более атомов (например, С, О, N или S) связываются с двумя несоседними атомами углерода или атомами азота. Предпочтительные мостиковые кольца включают, без ограничения, радикал с одним атомом углерода, двумя атомами углерода, одним атомом азота, двумя атомами азота и одним углеродом-азотом. Примечательно, что мостик всегда превращает моноцикл в трицикл. Замещения на кольце также могут иметь место на мостике в мостиковом кольце.
[00239] Примеры гетероциклических соединений включают, без ограничения, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофурил, бензосульфгидрил-фурил, бензосульфгидрил-фенил, бензоксазолил, бензооксазолинил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензоизоксазолил, бензизотиазолил, бензоимидазолинил, карбазолил, 4aH-карбазолил, карболинил, бензодигидропиранил, хромен, циннолинил-декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуран-[2,3-b]тетрагидрофуранил, фурил, фуразил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Н-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изобензофурил, изоиндолил, изоиндолинил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидро-изохинолил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, гидроксииндолил, пиримидил, фенантридинил, фенантролинил, азофенилен, фенотиазин, бензоксантинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридино-оксазол, пиридино-имидазол, пиридино-тиазол, пиридил, пирролидил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолил, 4H-хинолизидинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразил, 6H-1,2,5-тидиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантринил, тиазолил, изотиазолитио фенил, тиено-оксазолил, тиено-тиазолил, тиено-имидазолил, тиенил, триазинил, 1,2,3-тиазолил, 1,2,4-тиазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-тиазолил и ксантинил. Соединения с конденсированными кольцами и спиро-кольцами также охвачены.
2
2
3
2
2
3
2
2
3
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
3
[00240] В некоторых воплощениях термин "гетероалкил", используемый сам по себе или в сочетании с другим термином, означает стабильные углеводородные радикалы с прямой цепью или разветвленной цепью или их комбинации, состоящие из определенного количества атомов углерода и по меньшей мере одного гетероатома. В типичном воплощении гетероатом выбран из В, О, N и S, причем указанные атомы азота или серы возможно окислены, и указанный гетероатом азота возможно кватернизирован. Гетероатом или гетерорадикал может быть расположен в любом положении гетерогидрокарбила, включая воплощения, когда этот гидрокарбил присоединен в положении другой части молекулы, в то же время понятно, что термины "алкокси", "алкиламино" и "алкилсульфанил" (или сульфо-алкокси) являются обычными выражениями и соответственно означают, что алкильные группы связаны с другими частями молекулы через атом кислорода, амино или атом серы. Такие примеры включают, без ограничения, -СН-СН-O-СН, -CH-CH-NH-CH, -CH-CH-N(CH)-CH, -CH-S-СН-СН, -СН-СН, -S(O)-CH, -CH-CH-S(O)-CH, -CH-CH=N-OCH. По меньшей мере два гетероатома могут быть неразрывными, например -CH-NH-OCH.
2
3
[00241] Если не указано иное, термин "алкил" означает насыщенный гидрокарбил с прямой цепью или разветвленной цепью, который может быть монозамещенным (таким как -CHF) или полизамещенным (таким как -CF), одновалентным (таким как метил), двухвалентным (таким как метилен) или многовалентным (таким как метенил). Такие примеры алкила включают метил (Me), этил (Et), пропил (такой как н-пропил и изопропил), бутил (такой как н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил), амил (такой как н-амил, изоамил, неоамил) и т.д.
[00242] Если не указано иное, "алкенил" означает алкил, который содержит одну или более двойных углерод-углеродных связей в любом месте цепи, который может быть монозамещеиным или полизамещенным и одновалентным, двухвалентным или многовалентным. Такие примеры алкенила включают этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил и т.д.
[00243] Если не указано иное, циклоалкил включает любой стабильный циклический или полициклический гидрокарбил, где все атомы углерода являются насыщенными, который может быть монозамещеиным или полизамещенным и одновалентным, двухвалентным или многовалентным. Примеры этих циклоалкилов включают, без ограничения, циклопропил, норборнеолалкил, [2.2.2]бициклооктан, [4.4.0]бициклодекан и т.д.
[00244] Если не указано иное, циклоалкенил включает любой стабильный циклический или полициклический гидрокарбил, содержащий одну или более ненасыщенных двойных углерод-углеродных связей в любом месте кольца, который может быть монозамещенным или полизамещенным и одновалентным, двухвалентным или многовалентным. Примеры такого циклоалкенила включают, без ограничения, циклопентенил, циклогексенил и т.д.
1
4
[00245] Если не указано иное, термин "галогенированный элемент" или "галоген", используемый сам по себе или как часть другой группы-заместителя, означает атом фтора, хлора, брома или йода. Кроме того, термин "галогенированный алкил" охватывает моногалогенированный алкил и полигалогенированный алкил. Например, термин "галогенированный (С-Салкил" включает, без ограничения, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил и 3-бромпропил и т.д. Если не указано иное, примеры такого галогенированного алкила включают, без ограничения, трифторметил, трихлорметил, пентафторметил и пентахлорметил.
1-6
1
2
3
4
5
6
[00246] "Алкокси" означает алкил, как он определен в данном документе, содержащий конкретное количество атомов углерода и связанный посредством кислородного мостика. Если не указано иное, Салкокси включает алкоксигруппы С, С, С, С, С и С. Примеры такого алкокси включают, без ограничения, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-амокси и S-амоксил.
[00247] Если не указано иное, термин "арил" относится к полиненасыщенной ароматической углеводородной группе, которая может быть монозамещенной или полизамещенной, одновалентной, двухвалентной или многовалентной и моноциклической или полициклической (например, содержащей 1-3 кольца, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим), то есть конденсированной или связанной ковалентно. Термин "гетероарил" означает арил (или ароматическое кольцо), содержащий от одного до четырех гетероатомов. В репрезентативном примере гетероатомы выбраны из В, N, О и S, причем указанные атомы азота и серы возможно окислены, а атом азота возможно кватернизирован. Гетероарил может быть связан с остальной частью молекулы через гетероатом. Не ограничивающие примеры арила или гетероарила включают фенил, нафтил, бифенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиразинил, оксазолил, фенил-оксазолил, изоксазолил, тиазолил, фурил, тиенил, пиридил, пиримидил, бензотиазолил, пуринил, бензимидазолил, индолил, изохинолил, хиноксалинил, хинолил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил и 6-хинолил. Заместители вышеупомянутых групп на арильных или гетероарильных кольцевых системах могут быть выбраны из приемлемых групп-заместителей, описанных далее.
[00248] Если не указано иное, арил при использовании в сочетании с другими терминами (например, в арилокси, арсульфениле, аралкиле), включает арил и гетероарил, которые описаны выше. Следовательно, термин "аралкил" охватывает радикалы, в которых арил присоединен к алкилу (такие как бензил, фенетил, пиридилметил), включая алкилы, где атом углерода (такой как метиленовый) замещен, например, атомом кислорода, например феноксил-метил, 2-пиридин-оксиметил, 3-(1-нафтокси)пропил.
[00249] Соединения, описанные в данном описании изобретения, могут быть получены многими способами синтеза, общеизвестными специалистам в данной области техники, включая воплощения, описанные ниже, и такие воплощения, используемые в комбинации с другими химическими способами синтеза, или эквивалентные, общеизвестны специалистам в данной области техники, и предпочтительные воплощения включают, без ограничения, примеры, приведенные в данном описании изобретения.
3
2
2
2
4
2
2
3
2
2
[00250] Растворители, используемые в данном изобретении, коммерчески доступны. В данном описании изобретения использованы следующие сокращения: водн. означает водный; HATU означает гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилмочевины; EDC означает гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида; m-СРВА означает 3-хлорпероксибензойная кислота; экв. означает эквивалент; CDI означает карбонилдиимидазол; DCM означает дихлорметан; РЕ означает петролейный эфир; DIAD означает диизопропилазодикарбоксилат; DMF означает N,N-диметилформамид; DMSO означает диметилсульфоксид; EtOAc или ЕА означает этилацетат; EtOH означает этиловый спирт; МеОН означает метиловый спирт; CBz означает бензилоксикарбонил, который является защитной группой аминогруппы; Boc означает трет-бутилоксикарбонил, который является защитной группой аминогруппы; НОАс означает уксусная кислота; NaCNBH означает цианоборгидрид натрия; к.т. означает комнатная температура; O/N означает в течение ночи; THF означает тетрагидрофуран; BocO означает ди-трет-бутилдикарбонат; TFA означает трифторуксусная кислота; DIPEA означает N-ди(изопропил)этиламин; SOCl означает сульфоксидхлорид; CS означает дисульфид углерода; TsOH означает пара-толуолсульфоновая кислота; NFSI означает N-фтор-N-(фенилсульфонил)бензолсульфонамид; NCS означает 1-хлор-пирролидин-2,5-дикетон; n-BuNF означает фторид тетрабутиламмония; iPrOH означает 2-пропанол; т.пл. означает точка плавления; LDA означает диизопропиламид лития; EDCI означает карбодиимид; HOBt означает 1-гидроксибензотриазол; Pd(dppf)Cl означает [1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен]палладия дихлорид; Pd(dba) означает трис(дибензилиденацетон)дипалладий; PIFA означает гидразид бис(трифторацетилокси)фенилйода; X-Phos означает 2-дициклогексилфосфин; DIBAH означает гидрид диизобутилалюминия; PinB означает бис(пинаколато)дибор.
[00251] Соединения названы самостоятельно или с использованием ChemDraw, а коммерчески доступные соединения имеют названия, указанные в каталоге, предоставленном соответствующим поставщиком.
ТЕХНИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ
[00252] Соединения по настоящему изобретению обладают высокой активностью в биоанализе FXR in vitro, и соединения оказывают значительные агонистические воздействия на рецептор FXR. Соединение имеет высокую экспозицию в печени и низкую экспозицию в плазме, т.е. соотношение печень-кровь является высоким, и лекарственное средство в основном концентрируется в органах-мишенях.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[00253] Фиг. 1 демонстрирует обнаружение биохимических показателей ALT/AST (аланинаминотрансфераза/аспартатаминотрансфераза) в крови. Соединение 37 имеет значительное снижение ALT/AST в дозе 15 мг/кг.
[00254] Фиг. 2 представляет собой график обнаружения показателей уровней общего холестерина (ТС) и триглицеридов (TG) в печени. Соединение 37 имеет значительное снижение TC/TG в дозе 30 мг/кг, 60 мг/кг.
[00255] Фиг. 3 демонстрирует график экспрессии гена коллагена альфа в печени. Соединение 37 имеет значительное снижение коллагена альфа в дозе 15 мг/кг, 60 мг/кг.
[00256] Фиг. 4 представляет собой график патологического анализа тканей фиброза печени, демонстрирующий, что соединение 37 имеет значительное сокращение фиброза печени в дозе 60 мг/кг.
[00257] Фиг. 5 представляет собой график патологического анализа тканей, демонстрирующий, что в результате общей оценки по шкале неспиртовой жировой болезни печени (NAFLD) соединение 37 имеет значительное снижение NAFLD в дозе 15 мг/кг, 60 мг/кг; что касается единичного стеатоза, воспалительных молекул и баллонирующего изменения, соединение 37 имеет значительную эффективность при 60 мг/кг.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[00258] Настоящее изобретение будет подробно описано примерами, приведенными ниже, которые, однако, не являются ограничениями настоящего изобретения. В описании подробно описано изобретение и раскрыты его конкретные воплощения. Для специалистов в данной области очевидным образом следует, что могут быть сделаны различные модификации и усовершенствования конкретных воплощений настоящего изобретения без отклонения от замысла и объема данного изобретения.
Сравнительный пример 1: Фрагмент ВВ-1
[00259] Синтез соединения ВВ-1 смотри в литературе (WO 2011/020615).
Пример 1: Соединение 1
[00260] Путь синтеза:
[00261] 4-Диметиламино пиридин (6,9 г, 56 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (90 г, 413 ммоль) добавляли в раствор 1-1 (50 г, 375 ммоль) в ацетонитриле (100 мл). Реакционную жидкость перемешивали при 60°С в течение 16 часа. ТСХ (тонкослойная хроматография) (петролейный эфир : этилацетат = 5:1) показала полное исчезновение исходного вещества и образование главной новой точки. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли 500 мл воды и экстрагировали EtOAc (500 мл × 3). Органическую фазу объединяли, промывали 500 мл насыщенного рассола один раз и сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагелевой колонке (петролейный эфир/этилацетат = 50/1) с получением целевого соединения 1-2.
[00262] 1-2 (60 г, 257 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (600 мл) и добавляли карбонат калия (142 г, 1,0 моль) и 1,2-дибромэтан (70,6 г, 375,5 ммоль, 28 мл, 1,46 экв.). Эту реакционную жидкость перемешивали при 25°С в течение 12 часов. Реакционную смесь гасили водой (5000 мл) и фильтровали с получением целевого соединения 1-3.
1
[00263] 1-3 (60,0 г, 231,39 ммоль) растворяли в дихлорметане (600 мл), добавляли трифторуксусная кислоту (105,5 г, 925,6 ммоль, 69 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 30 минут. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным раствором карбоната натрия до рН=7-8, экстрагировали смесью дихлорметан/метанол (10:1500 мл × 3), и органический слой промывали рассолом (100 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток промывали этилацетатом (20 мл) и фильтровали с получением целевого соединения 1-4. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8.89 (s, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 6.97-6.84 (m, 2Н), 6.82-6.84 (m, 1Н), 1.76-1 J9 (m, 2Н), 1.53-1.56 (m, 2Н).
1
[00264] 1-4 (6,0 г, 37,7 ммоль) растворяли в хлороформе (480 мл) и добавляли PIFA (19,5 г, 45,2 ммоль) и трифторуксусную кислоту (43 г, 376,9 ммоль, 28 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным раствором карбоната натрия до рН=7-8, экстрагировали смесью дихлорметан/метанол (100 мл × 3), и органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток промывали смесью петролейный эфир/этилацетат (100 мл × 2) и фильтровали с получением целевого соединения 1-5. H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 6.68-6.70 (d, J=8.0 Гц 1H), 6.55-6.58 (m, 2Н), 6.26-6.27 (d, J=2.0 Гц 1H), 1.59-1.62 (m, 2Н), 1.38-1.41 (m, 2Н).
1
[00265] 1-5 (1,50 г, 8,56 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) и добавляли карбонат калия (2,37 г, 17,13 ммоль) и ВВ-1 (3,11 г, 10,28 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 12 часов. Реакционную смесь гасили водой (300 мл) при 0°С и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Органический слой промывали рассолом (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли тонкослойной хроматографией с получением целевого соединения 1-6. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 1.11 (m, 2Н), 1.24-1.27 (m, 2Н), 1.43 (d, J=4.02 Гц, 2Н), 1.72 (m, 2Н), 2.14 (m, 1 Н), 4.73 (s, 2Н), 6.28 (d, J=2.51 Гц, 1H), 6.61 (dd, J=8.28, 2.26 Гц, 1H), 6.78 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 8.91 (s, 1 H).
[00266] 1-6 (100 мг, 226,6 мкмоль) и метил 3-(бромметил)карбоксилат (51,9 мг, 226,6 мкмоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) и при 0°С добавляли гидрид натрия (11 мг, 453 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение одного часа. При 0°С добавляли воду (20 мл), чтобы погасить реакцию. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органический слой промывали насыщенным рассолом (20 мл) и концентрировали с получением неочищенного продукта 1-8, который напрямую использовали на следующей стадии без очистки.
1
[00267] 1-8 (100 мг, 170 мкмоль) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл), метаноле (1 мл) и воде (1 мл), и добавляли моногидрат гидроксида лития (41 мг, 1,7 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение одного часа. Добавляли воду (20 мл), чтобы погасить реакцию. Реакционную смесь подкисляли 1 М соляной кислотой до рН=7, экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3), и органический слой концентрировали. Остаток разделяли ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) (TFA) с получением целевого соединения 1. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 1.02-1.08 (m, 2Н), 1.15-1.21 (m, 2Н), 1.41-1.47 (m, 2Н), 1.74 (q, J=4.0 Гц, 2Н), 2.01-2.10 (m, 1H), 4.66 (s, 2Н), 4.92 (s, 2Н), 6.26 (d, J=2.0 Гц, 1H), 6.47-6.55 (m, 2Н), 7.23-7.26 (m, 1Н), 7.28-7.43 (m, 4Н), 7.85-7.97 (m, 2Н).
1
[00268] Синтез относится к синтезу соединения 1. НЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 1.07-1.15 (m, 2Н), 1.23-1.31 (m, 2Н), 1.52 (q, J=4.18 Гц, 2Н), 1.84 (q, J=3.93 Гц, 2Н), 2.07-2.16 (m, 1Н), 4.72 (s, 2Н) 5.02 (s, 2Н) 7.29-7.33 (m, 1Н) 7.34-7.41 (m, 4Н) 8.04 (d, J=8.03 Гц, 2Н).
Пример 3: Соединение 3
[00269] Путь синтеза:
1
[00270] 1-6 (100 мг, 227 мкмоль) и метил-6-фторникотинат (35 мг, 227 мкмоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) и добавляли карбонат цезия (148 мг, 453 мкмоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 0,75 часа под воздействием микроволнового излучения. Добавляли воду (50 мл), чтобы погасить реакцию. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органический слой промывали насыщенным рассолом (50 мл × 1), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли тонкослойной хроматографией с получением целевого соединения 3-1. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 9.15 (s, 1H), 8.39 (dd, J=2.1, 8.7 Гц, 1H), 8.12 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.97 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.43-7.29 (m, 3Н), 6.72 (dd, J=2.5, 8.8 Гц, 1H), 6.33 (d, J=2.3 Гц, 1H), 4.79 (s, 2Н), 3.97 (s, 3Н), 2.22-2.11 (m, 1Н), 1.85 (d, J=3.5 Гц, 2Н), 1.32-1.24 (m, 3Н), 1.14 (dd, J=2.4, 8.2 Гц, 2Н).
1
4
[00271] Синтез соединения 3 относится к синтезу соединения 1. Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δ 9.14 (br. s., 1Н), 8.45 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 8.04 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 7.81 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.53-7.38 (m, 3H), 6.71 (dd, J=2.5, 8.8 Гц, 1Н), 6.45 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 4.86 (s, 2Н), 2.33-2.24 (m, 1Н), 1.81 (q, J=3.9 Гц, 2Н), 1.64 (q, J=4.3 Гц, 2Н), 1.26-1.16 (m, 4Н).
Пример 4: Соединение 4
[00272] Путь синтеза:
[00273] 4-1 (10 г, 34,2 ммоль) помещали в колбу, в которую добавляли водный раствор гидроксида калия (19,2 г, 342,4 ммоль, растворенного в 50 мл воды). Эту реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 часов. Реакционную смесь подкисляли 2 М соляной кислотой до рН=5-6, и в осадок выпадало светло-желтое твердое вещество. Реакционную смесь фильтровали и сушили в вакууме с получением целевого соединения 4-2 без очистки.
1
[00274] 4-2 (8,0 г, 33,3 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл) и добавляли концентрированную серную кислоту (32,7 мг, 333,3 мкмоль, 18 мкл, две капли). Эту реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 24 часов и концентрировали для удаления растворителя. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением целевого соединения 4-3. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8.60 (br. s., 1Н), 8.05 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.90 (d, J=3.0 Гц, 1Н), 7.63-7.56 (m, 1Н), 7.43-7.35 (m, 1Н), 3.98-3.85 (m, 3Н).
1
[00275] 4-3 (400 мг, 1,57 ммоль) и карбонат калия (653 мг, 4,7 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) и добавляли йодметан (2,9 г, 20,4 ммоль, 1,27 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 6 часов. В реакционную смесь добавляли дихлорметан (20 мл) и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением остатка, к которому добавляли смесь петролейный эфир/этилацетат (10/1, 10 мл) и фильтровали. Полученное твердое вещество сушили в вакууме с получением целевого соединения 4-4 без очистки. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8.02 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.73 (s, 1Н), 7.50 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 7.37 (dd, J=1.8, 8.5 Гц, 1Н), 3.93-3.87 (m, 3H), 3.84-3.75 (m, 3Н).
2
3
1
[00276] 4-4 (36,5 мг, 136 мкмоль) растворяли в ксилоле (2 мл) и добавляли X-Phos (5,4 мг, 11 мкмоль), карбонат цезия (74 мг, 227 мкмоль) и Pd (dba) (5,2 мг, 5,7 мкмоль). Эту реакционную смесь дегазировали в течение десяти минут и добавляли соединение 1-6 (50 мг, 113 мкмоль). Реакционную смесь растворяли в ксилоле (1 мл). Систему продували азотом в течение трех минут. Реакционную смесь перемешивали в течение одиннадцати часов и пятидесяти минут при 120°С. Твердое вещество отфильтровывали, фильтрат концентрировали, и остаток очищали тонкослойной хроматографией с получением целевого соединения 4-5. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8.27 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.85 (s, 1Н), 7.44 (d, J=1.5 Гц, 1Н), 7.42-7.40 (m, 1Н), 7.39 (s, 1Н), 7.35-7.28 (m, 2Н), 6.76-6.72 (m, 1Н), 6.64-6.60 (m, 1Н), 6.38 (d, J=2.5 Гц, 1Н), 4.77 (s, 2Н), 3.93 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.88-1.84 (m, 2Н), 1.77-1.69 (m, 2Н), 1.63 (br. s., 3H), 1.54 (d, J=3.5 Гц, 2Н).
1
[00277] 4-5 (58 мг, 92 мкмоль) растворяли в тетрагидрофуране (1,0 мл), метаноле (1,0 мл) и воде (1,0 мл) и добавляли моногидрат гидроксида лития (39 мг, 922,8 мкмоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 часов, подогревали до 40°С и непрерывно перемешивали в течение двух часов. Реакционную смесь подкисляли 1 М соляной кислотой до рН=5-6 и экстрагировали смесью дихлорметан/метанол (10/ 1, 10 мл × 3). Органический слой промывали водой (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали тонкослойной хроматографией с получением целевого соединения 4. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8.30 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.92 (s, 1Н), 7.47 (s, 1Н), 7.43-7.38 (m, 2Н), 7.36-7.29 (m, 2Н), 6.74 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 6.62 (dd, J=2.3, 8.5 Гц, 1Н), 6.39 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 4.78 (s, 2Н), 3.87 (s, 3H), 2.21-2.12 (m, 1Н), 1.91-1.81 (m, 2Н), 1.61-1.50 (m, 2Н), 1.34-1.24 (m, 2Н), 1.19-1.07 (m, 2Н).
Пример 5: Соединение 5
[00278] Путь синтеза:
1
4
[00279] Под защитой азота йодид калия (22 мг, 113 мкмоль) добавляли в раствор промежуточного соединения 1-6 (50 мг, 113 мкмоль), 5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты (35 мг, 170 мкмоль), фосфата калия (72 мг, 340 мкмоль), (1S,2S)-циклогексил-1,2-диамина (13 мг, 113 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл). Эту реакционную систему подвергали взаимодействию при 100°С в течение 12 часов. Систему доводили до рН=2-3 разбавленной соляной кислотой. Водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл × 3), и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали препаративной хроматографией с получением целевого соединения 5. Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δ 7.79 (d, J=4.5 Гц, 1Н), 7.56-7.44 (m, 2Н), 7.50-7.43 (m, 1Н), 7.31-7.17 (m, 2Н), 6.76 (dd, J=2.3, 8.8 Гц, 1Н), 6.57 (d, J=2.5 Гц, 1Н), 2.34 (d, J=6.8 Гц, 1Н), 1.82-1.77 (m, 2Н), 1.72-1.65 (m, 2Н), 1.21 (d, J=6.5 Гц, 4Н).
Пример 6: Соединение 6
[00280] Путь синтеза:
[00281] Под защитой азота ацетат меди (123 мг, 680 мкмоль) добавляли в раствор соединения 1-6 (200 мг, 453 мкмоль), метил-4-карбоксилат-фенилбороновой кислоты (163 мг, 906 мкмоль), триэтиламина (92 мг, 906 мкмоль) в дихлорметане (2 мл). Эту реакционную систему подвергали взаимодействию при 15°С в течение 12 часов. Растворитель выпаривали досуха. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 3), и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением целевого соединения 6-1.
1
[00282] Синтез соединения 6 относится к синтезу соединения 4. H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 1.10-1.19 (m, 2Н), 1.25-1.34 (m, 2Н), 1.51-1.61 (m, 2Н), 1.84-1.90 (m, 2Н), 2.11-2.22 (m, 1Н), 4.79 (s, 2Н), 6.38 (d, J=2.01 Гц, 1Н), 6.65 (dd, J=8.53, 2.01 Гц, 1Н), 6.88 (d, J=8.53 Гц, 1Н), 7.29-7.37 (m, 1Н), 7.38-7.45 (m, 2Н), 7.60 (d, J=8.53 Гц, 2Н), 8.25 (d, J=8.53 Гц, 2Н).
Пример 7: Соединение 7
[00283] Путь синтеза:
1
[00284] Синтез соединения 7-1 относится к синтезу соединения 4-5. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8.10-8.14 (m, 2Н), 7.41-7.43 (m, 2Н), 7.35-7.37 (m, 3H), 6.76-6.78 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 6.63-6.66 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 6.39 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 4.79 (s, 2Н), 3.93 (s, 3H), 2.16 (m, 1Н), 1.85-1.86 (m, 2Н), 1.55-1.57 (m, 2Н), 1.30-1.31 (m, 2Н), 1.15-.18 (m, 2Н).
1
[00285] Синтез соединения 7 относится к синтезу соединения 4. H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8.17 (s, 1Н), 8.10-8.12 (d, J=4.0 Гц, 1Н), 7.41-7.43 (m, 2Н), 7.35-7.37 (m, 3H), 6.76-6.78 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 6.63-6.66 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 6.39 (s, 1Н), 4.79 (s, 2Н), 2.16(m, 1Н), 1.85-1.86 (m, 2Н), 1.55-1.57 (m, 2Н), 1.30-1.31 (m, 2Н), 1.15-1.18 (m, 2Н).
Пример 8: Соединение 8
[00286] Путь синтеза:
1
[00287] Соединение 1-6 (200,00 мг, 453,20 мкмоль) растворяли в диоксане (2,00 мл) и добавляли соединение 8-1 (128,40 мг, 543,84 мкмоль), йодид одновалентной меди (86,31 мг, 453,20 мкмоль), водный фосфат калия (288,60 мг, 1,36 ммоль) и транс-1,2-циклогександиамин (51,75 мг, 453,20 мкмоль, 55,65 мкл). Эту реакционную систему продували азотом 6 раз, и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры в реакционную систему добавляли этилацетат (20 мл), фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (трифторуксусная кислота) с получением соединения 8-2. H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8.58 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.42-7.38 (m, 2Н), 7.34-7.29 (m, 1Н), 6.83 (dd, J=2.6, 8.9 Гц, 1Н), 6.33 (d, J=2.5 Гц, 1Н), 4.81 (s, 2Н), 3.96 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.18-2.12 (m, 1Н), 1.90 (q, J=3.9 Гц, 2Н), 1.60 (q, J=4.4 Гц, 2Н), 1.29-1.27 (m, 2Н), 1.16-1.13 (m, 2Н).
1
[00288] Соединение 8-2 (15,00 мг, 25,15 мкмоль) растворяли в тетрагидрофуране (1,00 мл), метаноле (1,00 мл) и воде (1,00 мл) и добавляли моногидрат гидроксида лития (5,28 мг, 125,74 мкмоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 12 часов. Реакционную смесь подкисляли 1 М соляной кислотой до рН=5-6 и экстрагировали смесью дихлорметан/метанол (10/1, 10 мл × 3). Органический слой промывали водой (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением целевого соединения 8. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7.45-7.41 (m, 2Н), 7.38-7.31 (m, 2Н), 6.79 (br s, 1Н), 6.74 (br d, J=8.5 Гц, 1Н), 4.84 (s, 2Н), 2.61 (s, 3H), 2.16 (br dd, J=3.4, 8.7 Гц, 1Н), 1.67 (br s, 2Н), 1.32 (br d, J=4.3 Гц, 2H), 1.18 (br d, J=5.0 Гц, 2H), 1.02 (brs, 1H).
Пример 9: Соединение 9
[00289] Путь синтеза:
1
[00290] Синтез целевого соединения 9-1 относится к синтезу соединения 4-5. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7.94 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 7.43-7.30 (m, 3H), 7.12 (d, J=1.5 Гц, 1Н), 7.07 (dd, J=1.8, 8.3 Гц, 1Н), 6.85 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 6.64 (dd, J=2.4, 8.7 Гц, 1Н), 6.37 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 4.78 (s, 2Н), 3.91 (d, J=0.8 Гц, 6Н), 2.22-2.11 (m, 1Н), 1.84 (q, J=3.9 Гц, 2Н), 1.54 (q, J=4.2 Гц, 2Н), 1.32-1.24 (m, 3H), 1.18-1.10 (m, 2Н).
1
[00291] Синтез целевого соединения 9 относится к синтезу соединения 4. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8.31 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.45-7.38 (m, 2Н), 7.36-7.27 (m, 2Н), 7.24 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 6.91 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 6.66 (dd, J=2.1, 8.7 Гц, 1Н), 6.38 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 4.79 (s, 2Н), 4.10 (s, 3H), 2.21-2.11 (m, 1Н), 1.85 (q, J=3.8 Гц, 2Н), 1.56 (q, J=3.9 Гц, 2Н), 1.32-1.24 (m, 2Н), 1.19-1.09 (m, 2Н).
Пример 10: Соединение 10
[00292] Путь синтеза:
31
23
2
2
5
+
[00293] Синтез целевого соединения 10-1 относится к синтезу соединения 6-1. ЖХ/МС (ЭРИ) (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия с электрораспылительной ионизацией): вычисленное значение для CHClFNO [М+Н]: 592, измеренное значение: 592.
1
3
[00294] Синтез целевого соединения 10 относится к синтезу соединения 4. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8.18-8.14 (m, 1Н), 7.42-7.33 (m, 5Н), 6.95-6.93 (m, 1Н), 6.68-6.67 (m, 1Н), 6.37 (s, 1Н), 4.79 (s, 2Н), 2.16-2.05 (m, 1Н), 1.87-1.86 (m, 2Н), 1.57-1.56 (m, 2Н), 1.30-1.28 (m, 2Н), 1.16-1.14 (m, 2Н).
Пример 11: Соединение 11
[00295] Путь синтеза:
1
3
[00296] Карбонат цезия (11,17 г, 34,28 ммоль) и 1,4-дибромбутан (2,78 г, 12,85 ммоль) добавляли в раствор трет-бутил 2-оксоиндолин-1-карбоната (1-2) (2,00 г, 8,57 ммоль) в DMSO (60,00 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 часов, затем охлаждали до 15°С, гасили 200 мл воды и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Органическую фазу объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и сушили на роторном испарителе с получением желтого маслянистого вещества. После фильтрования и упаривания остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир : этил ацетат = 100:1) с получением целевого соединения 11-1. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7.85 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.32-7.11 (m, 3H), 2.35-2.21 (m, 2Н), 2.19-1.84 (m, 6Н), 1.72-1.63 (m, 9Н).
1
3
[00297] Трифторуксусная кислоту (8 мл) добавляли к соединению 11-1 (2 г, 6,96 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при 0°С. Температуру медленно поднимали до 20°С для проведения взаимодействия в течение 5 часов. Реакционную смесь сушили на роторном испарителе и разбавляли метиленхлоридом (100 мл). Этот разбавленный раствор промывали 5%-ным водным гидрокарбонатом натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением целевого соединения 11-2. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8.14 (br. s., 1Н), 7.25-7.15 (m, 2Н), 7.09-7.00 (m, 1Н), 6.91 (d, J=7.5 Гц, 1Н), 2.28-2.16 (m, 2Н), 2.15-1.84 (m, 6Н).
1
3
[00298] PIFA (3,31 г, 7,69 ммоль) медленно добавляли в раствор соединения 11-2 (1,20 г, 6,41 ммоль) в трифторуксусной кислоте (4,78 мл, 64 ммоль) и хлороформе (50,00 мл). Взаимодействие проводили при 20°С в течение 12 часов. Реакционную смесь гасили 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования и упаривания остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир : этилацетат = 2:1) с получением целевого соединения 11-3. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 6.79-6.55 (m, 3H), 2.24-1.72 (m, 8Н).
1
3
[00299] Карбонат калия (163,21 мг, 1,18 ммоль) добавляли к соединению 11-3 (80 мг, 393,6 ммоль) и ВВ-1 (142,92 мг, 472,34 мкмоль) в N,N-диметилформамиде (6 мл). Взаимодействие проводили при 60°С в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до 15°С, гасили 50 мл воды и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования и упаривания остаток разделяли и очищали тонкослойной хроматографией (петролейный эфир : этилацетат = 1:1) с получением целевого соединения 11-4. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7.50-7.40 (m, 3H), 7.38-7.31 (m, 1Н), 6.74-6.60 (m, 3H), 4.79 (s, 2Н), 2.23-2.12 (m, 3H), 2.11-2.01 (m, 2Н), 2.00-1.88 (m, 2Н), 1.82 (dd, J=6.0, 12.0 Гц, 2Н), 1.34-1.25 (m, 2Н), 1.20-1.11 (m, 2Н).
1
3
[00300] Под защитой азота в ледяной бане гидрид натрия (11,93 мг, 298 мкмоль, 60%) добавляли к соединению 11-4 (70 мг, 149 мкмоль) в N,N-диметилформамиде (6 мл). После взаимодействия в течение 0,5 часа в реакционную смесь по каплям добавляли раствор метил-3-(бромметил)бензоата (41 мг, 179 мкмоль) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл). Реакционную смесь медленно подогревали до 25°С, и реакцию проводили в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования и упаривания остаток выделяли и очищали тонкослойной хроматографией (петролейный эфир : этилацетат = 2:1) с получением целевого соединения 11-5. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8.02-7.91 (m, 2Н), 7.46-7.35 (m, 4Н), 7.34-7.26 (m, 1Н), 6.71 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 6.59-6.45 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.30-2.18 (m, 3H), 2.17-2.08 (m, 2H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.34-1.23 (m, 2H), 1.18-1.06 (m, 2H).
1
3
[00301] Моногидрат гидроксида лития (30,6 мг, 728 мкмоль) добавляли в смешанную жидкость соединения 11-5 (45 мг, 73 мкмоль) в тетрагидрофуране (1 мл), метаноле (1 мл) и воде (1 мл) при 0°С. Смесь подвергали взаимодействию при 20°С в течение 1 часа и затем охлаждали до 0°С и гасили водой (20 мл). Реакционную смесь доводили 1 моль/л разбавленной соляной кислотой до рН=3 и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования и упаривания остаток разделяли и очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (система трифторуксусная кислота) с получением целевого соединения 11. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8.02-8.04 (m, 2Н), 7.56-7.30 (m, 5Н), 6.72 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 6.62-6.44 (m, 2Н), 4.94 (s, 2Н), 4.76 (s, 2Н), 2.33-2.07 (m, 5Н), 2.02-1.77 (m, 4Н), 1.34-1.23 (m, 2Н), 1.18-1.06 (m, 2Н)
Пример 12: Соединение 12
[00302] Путь синтеза:
1
3
[00303] DMAP (576 мг, 4,7 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (10,29 г, 47,16 ммоль) добавляли в раствор соединения 12-1 (5 г, 23,58 ммоль) в ацетонитриле, и эту реакционную смесь подвергали взаимодействию при 20°С в течение 15 часов. После упаривания реакционной смеси остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир : этилацетат = 10:1) с получением целевого соединения 12-2. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8.03 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.27-7.30 (m, 1Н), 7.10 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 3.59 (s, 2Н), 1.65 (s, 9Н).
15
16
3
3
+
1
[00304] Карбонат калия (1,77 г, 12,8 ммоль) и 1,2-дибромэтан (901,7 мг, 4,8 ммоль) добавляли в раствор соединения 12-2 (1,00 г, 3,20 ммоль) в DMSO (30,00 мл). Эту реакционную смесь подвергали взаимодействию при 20°С в течение 12 часов, охлаждали до 15°С, гасили 200 мл воды и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Органическую фазу объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и сушили на роторном испарителе с получением желтого маслянистого вещества. После фильтрования и упаривания остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир : этилацетат = 20:1) с получением целевого соединения 12-3. ЖХ/МС (ЭРИ): вычисленное значение для CHBrNO [М+Н]: 338,340, измеренное значение: 338, 340. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8.16 (d, J=1.5 Гц, 1Н), 7.30 (d, J=1.8 Гц, 1Н), 6.70 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 1.86 (q, J=3.9 Гц, 2Н), 1.70-1.61 (m, 9Н), 1.53 (q, J=3.9 Гц, 2Н).
2
21
28
5
+
[00305] 12-3 (300 мг, 887 мкмоль), пинаколборат (338 мг, 1,3 ммоль), Pd(dppf)Cl (130 мг, 177 мкмоль), ацетат калия (261 мг, 2,7 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл), замещали азотом три раза и затем подвергали взаимодействию в атмосфере азота при 80°С в течение 20 часов. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения 12-4. ЖХ/МС (ЭРИ): вычисленное значение для CHBNO [М+Н]: 386, измеренное значение: 386.
15
17
4
3
+
1
[00306] 12-4 (500 мг, 1,3 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (6,0 мл), и в эту реакционную смесь добавляли водный раствор гидроксида натрия (1 М, 4,0 мл) и перекись водорода (883 мг, 7,8 ммоль, 30%). Реакцию проводили при 20°С в течение 2 часов, затем охлаждали до 0°С и гасили водой (50 мл). Реакционную смесь доводили 1 н. водным раствором соляной кислоты до рН=7 и экстрагировали этилацетатом (5 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования и упаривания остаток разделяли и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир : этилацетат = 20:1) с получением целевого соединения 12-5. ЖХ/МС (ЭРИ): вычисленное значение для CHNO [М+Н]: 276, измеренное значение: 276; Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7.54 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 6.73-6.59 (m, 2Н), 4.95 (s, 1Н), 1.78 (q, J=4.1 Гц, 2Н), 1.67 (s, 9Н), 1.49 (q, J=4.2 Гц, 2Н).
28
26
2
2
5
3
+
1
[00307] Карбонат калия (271 мг, 2,0 ммоль) добавляли к соединению 12-5 (180 мг, 654 ммоль) и ВВ-1 (237 мг, 784,6 мкмоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл). Реакцию проводили при 60°С в течение 12 часов, охлаждали до 15°С, гасили 50 мл воды и экстрагировали этилацетатом (40 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (30 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования и упаривания остаток выделяли и очищали тонкослойной хроматографией (петролейный эфир : этилацетат = 3:1) с получением целевого соединения 12-6. ЖХ/МС (ЭРИ): вычисленное значение для CHClNO [М+Н]: 541, измеренное значение: 541; Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7.51 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.42-7.36 (m, 2Н), 7.34-7.28 (m, 1Н), 6.66-6.59 (m, 1Н), 6.58-6.52 (m, 1Н), 4.82 (s, 2Н), 2.15-2.22 (m, 1Н), 1.75 (q, J=3.7 Гц, 2Н), 1.64 (s, 9Н), 1.48-1.40 (m, 2Н), 1.32-1.22 (m, 2Н), 1.18-1.10 (m, 2Н).
1
3
[00308] 12-6 (230 мг, 425 мкмоль) растворяли в дихлорметане (15 мл), и реакционную смесь охлаждали до 0°С, и в реакционную смесь по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (4,6 г, 40,5 ммоль, 3,0 мл), затем медленно подогревали до 25°С и подвергали взаимодействию в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли дихлорметаном (20 мл), промывали 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением целевого соединения 12-7. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7.67 (br. s., 1Н), 7.45-7.38 (m, 2Н), 7.36-7.29 (m, 1Н), 6.65 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 6.50-6.38 (m, 2Н), 4.78 (s, 2Н), 2.25-2.09 (m, 1Н), 1.68 (q, J=4.0 Гц, 2Н), 1.44 (q, J=3.8 Гц, 2Н), 1.34-1.22 (m, 2Н), 1.19-1.07 (m, 2Н).
31
24
2
2
5
3
+
1
[00309] 12-7 (50 мг, 113 мкмоль), метил 4-карбоксилат-фенилбороновую кислоту (41 мг, 226,6 мкмоль), триэтиламин (22,9 мг, 226,6 мкмоль), ацетат меди (31 мг, 1705 мкмоль) и молекулярные сита 4А (200 мг) суспендировали в дихлорметане (4 мл), и эту смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали. После фильтрования и упаривания остаток разделяли и очищали тонкослойной хроматографией (петролейный эфир : этилацетат = 2:1) с получением целевого соединения 12-8. ЖХ/МС (ЭРИ): вычисленное значение для CHClNO [М+Н]: 575, измеренное значение: 575. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8.22 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.55 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.41-7.33 (m, 2Н), 7.30 (br. s., 1Н), 6.76 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 6.57-6.43 (m, 2Н), 4.78 (s, 2Н), 3.99 (s, 3H), 2.12 (s, 1Н), 1.81 (q, J=3.8 Гц, 2Н), 1.55 (q, J=4.4 Гц, 2Н), 1.34-1.23 (m, 2Н), 1.18-1.06 (m, 2Н).
30
22
2
2
5
3
+
1
[00310] Моногидрат гидроксида лития (7,29 мг, 173,8 мкмоль) добавляли в смешанную жидкость соединения 12-8 (20 мг, 325 мкмоль) в тетрагидрофуране (1 мл), метаноле (1 мл) и воде (1 мл) при 0°С. Эту смесь подвергали взаимодействию при 20°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили водой (20 мл). Реакционную смесь доводили 1 моль/л разбавленной соляной кислотой до рН=3 и экстрагировали этилацетатом (10 мл × 3). После упаривания органической фазы остаток разделяли и очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (система трифторуксусная кислота) с получением целевого соединения 12. ЖХ/МС (ЭРИ): вычисленное значение для CHClNO [М+Н]: 561, измеренное значение: 561. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8.27 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.57 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.41-7.33 (m, 2Н), 7.28 (d, J=7.5 Гц, 1Н), 6.75 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 6.59-6.42 (m, 2Н), 4.77 (s, 2Н), 2.19-2.06 (m, 1Н), 1.81 (q, J=3.7 Гц, 2Н), 1.59-1.48 (m, 2Н), 1.32-1.21 (m, 2Н), 1.15-1.04 (m, 2Н).
Пример 13: Соединение 13
[00311] Путь синтеза:
[00312] Карбонат калия (4,74 г, 34,28 ммоль) и метилйодид (3,04 г, 21,43 ммоль, 1,33 мл) добавляли в раствор соединения 1-2 (2,00 г, 8,57 ммоль) в DMSO (20,00 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение одного часа. Реакционную смесь гасили 100 мл воды и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Органическую фазу объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагелевой колонке (петролейный эфир : этилацетат = 10:1) с получением целевого соединения 13-1.
1
[00313] Трифторуксусную кислоту (3,14 г, 27,56 ммоль) добавляли в раствор соединения 13-1 (1,8 г, 6,89 ммоль) в дихлорметане (20 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь доводили насыщенным раствором карбоната натрия до рН=7-8, экстрагировали смесью дихлорметан/метанол (10:1, 100 мл × 3), и объединенный органический слой промывали насыщенным рассолом (100 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого соединения 13-2. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7.18-7.21 (m, 2Н), 7.02-7.06 (m, 1Н), 6.91-6.93 (m, 1Н), 1.40 (s, 6Н).
1
[00314] PIFA (2,72 г, 6,32 ммоль) и трифторуксусную кислоту (6,01 г, 52,7 ммоль, 3,90 мл) добавляли в раствор соединения 13-2 (850,00 мг, 5,27 ммоль) в хлороформе (80,00 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов. Реакционную смесь доводили насыщенным раствором карбоната натрия до рН=7-8, экстрагировали смесью дихлорметан/метанол (10:1, 100 мл × 3), и объединенный органический слой промывали насыщенным рассолом (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагелевой колонке (петролейный эфир : этилацетат = 1:1) с получением целевого соединения 13-3. H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d)  δ 6.73-6.78 (m, 2Н), 6.63-6.65 (m, 1Н), 1.27(s, 6Н).
1
[00315] Карбонат калия (78,00 мг, 564,33 мкмоль) и ВВ-1 (102,45 мг, 338,60 мкмоль) добавляли в раствор соединения 13-3 (50,00 мг, 282,17 мкмоль) в N,N-диметилформамиде (5,00 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 12 часов. Реакционную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Органический слой объединяли, промывали насыщенным рассолом (50 мл × 1), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали тонкослойной хроматографией (петролейный эфир : этилацетат = 1:1) с получением целевого соединения 13-4. H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8.15 (s, 1Н), 7.30-7.41 (m, 3H), 6.73-6.75 (m, 1Н), 6.61-6.66 (m, 1Н), 4.77 (s, 2Н), 2.15 (m, 1Н), 1.68 (m, 2Н), 1.34 (s, 6Н), 1.12-1.13 (m, 2Н).
1
[00316] Синтез соединения 13-5 относится к синтезу соединения 6-1. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8.18-8.20 (m, 2Н), 7.53-7.55 (s, 2Н), 7.34-7.44 (m, 3H), 6.78-6.81 (m, 2Н), 6.67-6.77 (m, 1Н), 4.82 (s, 2Н), 3.97 (s, 3H), 2.17 (m, 1Н), 1.46 (s, 6Н), 1.30-1.32 (m, 2Н), 1.15-1.18 (m, 2Н).
1
[00317] Синтез соединения 13 относится к синтезу соединения 4. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8.22-8.24 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.55-7.57 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.33-7.42 (m, 3H), 6.80-6.82 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 6.76-6.77 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 6.65 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 4.81(s, 2Н), 2.16 (m, 1Н), 1.45 (s, 6Н), 1.28-1.31 (m, 2Н), 1.13-1.16 (m, 2Н).
Пример 14: Соединение 14
[00318] Путь синтеза:
1
[00319] Гидрид натрия (3,28 мг, 81,88 мкмоль, чистота 60%) добавляли в раствор соединения 13-4 (33 мг, 74,44 мкмоль) в N,N-диметилформамиде (2,00 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при 0-25°С в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляли метил-3(бромметил)беизоат (17,05 мг, 74,44 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. При 0°С в реакционную смесь добавляли 20 мл воды, и рН доводили до 5 1 н. соляной кислотой. Смесь экстрагировали смесью дихлорметан/метанол (10:1, 20 мл × 3), и объединенную органическую фазу промывали насыщенным рассолом (30 мл × 1), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (трифторуксусная кислота) с получением целевого соединения 14. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7.98 (s, 2Н), 7.28-7.46(m, 5Н), 6.71 (s, 1Н), 6.48-6.54 (m, 2Н), 4.92(s, 2Н), 4.74(s, 2Н), 2.12(m, 1Н), 1.40(s, 6Н), 1.25(m, 2Н), 1.09-1.11(m, 2Н).
Пример 15: Соединение 15
[00320] Путь синтеза:
1
[00321] Раствор 13-4 (50 мг, 112,79 мкмоль), (3-метоксикарбонилфенил)-бороновой кислоты (20,30 мг, 112,79 мкмоль), ацетата меди (30,73 мг, 169,19 мкмоль), молекулярных сит 3А (112,79 мкмоль) и триэтиламина (22,83 мг, 225,58 мкмоль, 31,27 микролитров) в дихлорметане (30 мл) дегазировали и трижды загружали азот. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли 10 мл дихлорметана, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 3:1) с получением целевого соединения 15-1. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8.04-8.08 (m, 1Н), 7.58-7.61 (m, 2Н), 7.30-7.41 (m, 3H), 6.73-6.75 (m, 1Н), 6.68-6.70 (m, 1Н), 6.62-6.63 (d, 1Н), 4.80 (s, 2Н), 3.93 (s, 3H), 2.15 (m, 1Н), 1.44 (s, 6Н), 1.26-1.23 (m, 4Н), 1.12-1.13 (m, 2Н).
1
[00322] Синтез соединения 15 относится к синтезу соединения 4. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8.13 (m, 2Н), 7.62-7.69 (m, 2Н), 7.32-7.41 (m, 3H), 6.75-6.76 (s, 1Н), 6.70 (d, 1Н), 6.63 (d, 2Н), 4.80 (s, 2Н), 2.10 (m, 1Н), 1.45 (s, 6Н), 1.26-1.23 (m, 4Н), 1.13-1.16 (m, 2Н).
Пример 16: Соединение 16
[00323] Путь синтеза:
[00324] Соединение 1-6 (100,00 мг, 226,60 мкмоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (6,00 мл) и добавляли гидрид натрия (27,19 мг, 679,80 мкмоль, чистота 60%) при 0°С. Эту смесь перемешивали в течение получаса при 0°С. По каплям добавляли этил-4-бромбутират (66,30 мг, 339,90 мкмоль, 48,75 мкл) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4,5 часов. В реакционную смесь по каплям добавляли воду (50 мл) при 0°С, подкисляли до рН=3 1М раствором соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органический слой промывали насыщенным рассолом (50 мл) и концентрировали. Неочищенный продукт использовали напрямую в следующей реакции без очистки с получением целевого соединения 16-1.
1
3
[00325] Соединение 16-1 (120,00 мг, 216,04 мкмоль) растворяли в тетрагидрофуране (4,00 мл) и воде (4,00 мл). Добавляли моногидрат гидроксида лития (90,65 мг, 2,16 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа. По каплям добавляли воду (40 мл) при 0°С, смесь подкисляли до рН=3 1М раствором соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органический слой концентрировали. Остаток разделяли препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (трифторуксусная кислота) с получением целевого соединения 16. Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 7.44-7.37 (m, 2Н), 7.36-7.29 (m, 1Н), 6.82 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 6.69 (dd, J=2.0, 8.5 Гц, 1Н), 6.33 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 4.76 (s, 2Н), 3.84 (t, J=7.0 Гц, 2Н), 2.44 (t, J=7.0 Гц, 2Н), 2.22-2.10 (m, 1Н), 2.02 (quin, J=6.9 Гц, 2Н), 1.77 (q, J=3.7 Гц, 2Н), 1.47 (q, J=3.8 Гц, 2Н), 1.33-1.24 (m, 2Н), 1.18-1.08 (m, 2Н).
Пример 17: Соединение 17
[00326] Путь синтеза:
1
3
[00327] Соединение 1-6 (100,00 мг, 226,60 мкмоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (6,00 мл) и добавляли гидрид натрия (27,19 мг, 679,80 мкмоль, чистота 60%) при 0°С. После перемешивания в течение получаса при 0°С по каплям добавляли этил-3-бромбутират (61,53 мг, 339,90 мкл) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 12 часов. По каплям добавляли воду (40 мл) при 0°С, смесь подкисляли до рН=3 1М раствором соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органический слой концентрировали. Остаток разделяли препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (трифторуксусная кислота) с получением целевого соединения 17. Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 7.44-7.37 (m, 2Н), 7.35-7.29 (m, 1Н), 6.82 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 6.68 (dd, J=2.0, 8.5 Гц, 1Н), 6.31 (d, J=2.5 Гц, 1Н), 4.75 (s, 2Н), 4.05 (t, J=7.3 Гц, 2Н), 2.76 (t, J=7.3 Гц, 2Н), 2.10-2.18 (s, 1Н), 1.74 (q, J=3.7 Гц, 2Н), 1.44 (q, J=4.0 Гц, 2Н), 1.31-1.24 (m, 2Н), 1.17-1.08 (m, 2Н).
Пример 18: Соединение 18
[00328] Путь синтеза:
1
3
[00329] 18-1 (5,00 г, 29,38 ммоль, 4,67 мл) растворяли в тетрагидрофуране (60,00 мл). Под защитой азота по каплям добавляли LiHMDS (1 моль/л, 44,07 мл) при -78°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение получаса и по каплям добавляли 1,1,1-трифтор-N-фенил-N-[(трифторметил)сульфонил]метансульфонамид (11,55 г, 32,32 ммоль) в тетрагидрофуране (20,00 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1,5 часов и затем подогревали до 10°С и перемешивали в течение 10 часов. В реакционную смесь добавляли воду (200 мл) при 0°С и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл) и концентрировали. Остаток подвергали колоночной хроматографии (силикагель) с получением целевого соединения 18-2. Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 5.78 (br. s., 1Н), 4.17 (q, J=7.0 Гц, 2H), 2.65-2.55 (m, 1Н), 2.50-2.35 (m, 4H), 2.22-2.07 (m, 1H), 1.99-1.83 (m, 1H), 1.33-1.13 (m, 3H).
2
3
1
[00330] 1-6 (100,00 мг, 226,60 мкмоль), 18-2 (136,99 мг, 453,20 мкмоль), Pd(dba) (13,03 мг, 22,66 мкмоль), карбонат калия (93,95 мг, 679,80 мкмоль) и 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (19,24 мг, 45,32 мкмоль) растворяли в трет-бутаноле (6,00 мл), и реакционную систему продували азотом три раза и перемешивали в течение 12 часов при 80°С. Реакционную смесь гасили водой (40 мл) при 15°С и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органический слой промывали насыщенным рассолом (20 мл), сушили сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли тонкослойной хроматографией с получением целевого соединения 18-3. Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 7.46-7.23 (m, 3H), 6.76-6.68 (m, 1Н), 6.66-6.57 (m, 1H), 6.30 (d, J=2.5 Гц, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 4.74 (s, 2H), 4.25-4.13 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.61-2.26 (m, 3H), 2.24-2.08 (m, 2H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.72 (q, J=3.7 Гц, 2H), 1.43 (q, J=3.8 Гц, 2H), 1.34-1.22 (m, 6H), 1.18-1.06 (m, 2H).
1
3
[00331] Соединение 18-3 (40,00 мг, 67,40 мкмоль) растворяли в тетрагидрофуране (3,00 мл) и воде (3,00 мл), а затем при 0°С добавляли моногидрат гидроксида лития (14,14 мг, 337,00 мкмоль). Этот реакционный раствор перемешивали при 15°С в течение 12 часов. Реакционную смесь гасили водой (40 мл), подкисляли до рН=3 1М раствором соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органический слой концентрировали. Неочищенный продукт выделяли препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (трифторуксусная кислота) с получением целевого соединения 18. Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 7.44-7.30 (m, 3H), 6.79-6.70 (m, 1Н), 6.68-6.60 (m, 1Н), 6.31 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 5.88 (br. s., 1H), 4.75 (s, 2H), 2.82 (d, J=7.0 Гц, 3H), 2.39 (br. s., 2H), 2.28-1.95 (m, 3H), 1.75 (q, J=3.7 Гц, 2H), 1.45 (q, J=4.0 Гц, 2H), 1.33-1.23 (m, 2H), 1.18-1.07 (m, 2H).
Пример 19: Соединение 19
[00332] Путь синтеза:
1
3
[00333] 19-1 (500,0 мг, 2,71 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10,00 мл) и добавляли боргидрид лития (60 мг, 2,71 ммоль) при 0°С. Эту реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 15 часов. Реакционную смесь гасили водой (30 мл) при 0°С и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией с получением целевого соединения 19-2. Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 3.70 (s, 3H), 3.66 (s, 2Н), 2.02 (s, 6Н).
1
3
[00334] 19-2 (290,00 мг, 1,86 ммоль) растворяли в дихлорметане (10,00 мл), и при 25°С добавляли TosCl (531,91 мг, 2,79 ммоль), DMAP (227,24 мг, 1,86 ммоль) и триэтиламин (188,21 мг, 1,86 ммоль, 257,82 мкл). Эту реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов и концентрировали для удаления растворителя. Остаток разделяли колоночной хроматографией с получением целевого соединения 19-3. Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 7.80 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.37 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 4.06 (s, 2Н), 3.69 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.06-1.92 (m, 6Н).
1
3
[00335] 19-3 (100,00 мг, 226,60 мкмоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) и при 0°С добавляли гидрид натрия (18,13 мг, 453,20 мкмоль, чистота 60%). Эту смесь перемешивали в течение получаса и затем по каплям добавляли соединение 1-6 (84,39 мг, 271,92 мкмоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 23,5 часов. Реакционную смесь гасили водой (20 мл) при 0°С, подкисляли до рН=3 1М раствором соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органический слой концентрировали. Остаток разделяли препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (трифторуксусная кислота) с получением целевого соединения 19. Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 7.48-7.30 (m, 3H), 6.74-6.62 (m, 2Н), 6.33 (s, 1Н), 4.77 (s, 2Н), 3.87 (s, 2Н), 2.24-2.11 (m, 1Н), 2.02 (s, 6Н), 1.82-1.68 (m, 2Н), 1.46 (d, J=3.0 Гц, 2Н), 1.29 (d, J=2.5 Гц, 2Н), 1.15 (d, J=5.8 Гц, 2Н).
Пример 20, Пример 21: Соединение 20 и Соединение 21
[00336] Путь синтеза:
1
[00337] 20-1 (5,00 г, 24,97 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (30,00 мл) и порциями добавляли боргидрид лития (543,87 мг, 24,97 ммоль) при 0°С. Эту реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 12 часов. В реакционную систему добавляли воду (35 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (40 мл × 3). Органический слой промывали водой (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением целевого соединения 20-2, не очищая остаток. H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 3.70 (s, 3H), 3.54-3.45 (m, 2H), 2.50 (br. s., 1H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.72-1.66 (m, 3H), 1.34-1.28 (m, 2H).
1
[00338] 20-2 (500,00 мг, 2,90 ммоль) и тетрабромид углерода (1,20 г, 3,62 ммоль) растворяли в дихлорметане (5,00 мл) и тремя порциями добавляли трифенилфосфин (950,80 мг, 3,62 ммоль) при 0°С. Эту реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение трех часов, концентрировали, и растворитель удаляли. К остатку добавляли смесь этилацетат/петролейный эфир (1:1, 20 мл). Выпавшее в осадок белое твердое вещество затем отфильтровывали. Фильтрат промывали водой (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией (силикагель) с получением целевого соединения 20-3. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 3.61 (s, 3H), 3.28-3.18 (m, 2Н), 2.41 (br. s., 1Н), 1.99-1.92 (m, 2Н), 1.86-1.81 (m, 2Н), 1.70-1.60 (m, 4Н), 1.27 (d, J=10.5 Гц, 1H).
1
1
[00339] Гидрид натрия (18,13 мг, 453,20 мкмоль, чистота 60%) суспендировали в N,N-диметилформамиде (1 мл) и добавляли соединение 1-6 (100,00 мг, 226,60 мкмоль) при 0°С. Через десять минут добавляли соединение 20-3 (79,92 мг, 339,90 мкмоль, растворенное в N,N-диметилформамиде (1 мл)), и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 12 часов. Реакционную смесь подкисляли 1М раствором соляной кислоты до рН=5-6 и экстрагировали смесью дихлорметан/метанол (10/1, 20 мл × 3). Органический слой промывали водой (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт разделяли тонкослойной хроматографией и затем высокоэффективной жидкостной хроматографией (трифторуксусная кислота) с получением целевого соединения 20 (время удерживания: 3,772 мин). Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7.44-7.39 (m, 2Н), 7.37-7.32 (m, 1Н), 6.77-6.66 (m, 2Н), 6.34 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 4.77 (s, 2Н), 3.61 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 2.31 (t, J=12.3 Гц, 1Н), 2.23-2.13 (m, 1Н), 2.06 (d, J=14.6 Гц, 2Н), 1.83 (d, J=11.0 Гц, 3H), 1.75 (q, J=3.8 Гц, 2Н), 1.50-1.34 (m, 4Н), 1.34-1.26 (m, 2Н), 1.21-1.04 (m, 4Н). и целевого соединения 21 (время удерживания: 3,870 мин). Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7.44-7.39 (m, 2Н), 7.37-7.32 (m, 1Н), 6.77-6.66 (m, 2Н), 6.34 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 4.77 (s, 2Н), 3.61 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 2.31 (t, J=12.3 Гц, 1Н), 2.23-2.13 (m, 1Н), 2.06 (d, J=14.6 Гц, 2Н), 1.83 (d, J=11.0 Гц, 3H), 1.75 (q, J=3.8 Гц, 2Н), 1.50-1.34 (m, 4Н), 1.34-1.26 (m, 2Н), 1.21-1.04 (m, 4Н).
Пример 22: Соединение 22
[00340] Путь синтеза:
1
3
[00341] 22-1 (1,00 г, 5,12 ммоль) и хлорид кальция (2,27 г, 20,48 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (15,00 мл) и метаноле (15,00 мл) и перемешивали при 0°С в течение получаса. При этой температуре порциями добавляли боргидрид натрия (484,22 мг, 12,80 ммоль), и реакционную смесь непрерывно перемешивали при 0°С в течение пяти часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного целевого соединения 22-2, которое использовали напрямую на следующей стадии. Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 9.19 (s, 1Н), 8.32 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 7.38 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 4.86 (s, 2Н), 4.05-3.92 (m, 3Н).
1
3
[00342] 22-2 (200,00 мг, 1,20 ммоль) и триэтиламин (364,28 мг, 3,60 ммоль, 499,02 мкл) растворяли в дихлорметане (10,00 мл) и добавляли TosCl (343,17 мг, 1,80 ммоль) при 0°С. Эту реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение четырех часов при 0°С. Реакционную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (40 мл × 3). Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией с получением целевого соединения 22-3. Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 9.12 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 8.33 (dd, J=2.0, 8.3 Гц, 1Н), 7.87 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.55 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 7.38 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 5.21 (s, 2Н), 4.04-3.89 (m, 3H), 2.47 (s, 3Н).
1
3
[00343] 1-6 (100,00 мг, 226,60 мкмоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (9,00 мл) и добавляли гидрид натрия (18,13 мг, 453,20 мкмоль, чистота 60%) при 0°С под защитой азота. Эту реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение получаса. По каплям добавляли соединение 22-3 (80,10 мг, 249,26 мкмоль, растворенное в N,N-диметилформамиде (1 мл)), и реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 12 часов. Реакционную смесь подкисляли до (рН=7) 1М раствором соляной кислоты и затем концентрировали. Остаток разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением целевого соединения 22. H ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 9.13 (br. s., 1Н), 8.15 (d, J=6.5 Гц, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.30 (br. s., 1H), 7.18 (d, J=7.0 Гц, 1H), 6.72-6.52 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.08 (br. s., 2H), 4.73 (s, 2H), 2.29-2.06 (m, 1H), 1.80 (br. s., 2H), 1.49 (br. s., 2H), 1.26 (br. s., 2H), 1.11 (d, J=6.3 Гц, 2H).
[00344] Путь синтеза:
1
[00345] Соединение 1-6 (50,00 мг, 113,30 мкмоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (2,00 мл) и добавляли соединение 23-1 (28,15 мг, 135,96 мкмоль), безводный фосфат калия (72,15 мг, 339,90 мкмоль), йодид одновалентной меди (21,58 мг, 113,30 мкмоль) и транс-1,2-циклогександиамин (12,94 мг, 113,30 мкмоль, 13,91 мкл). Эту реакционную систему продували азотом 6 раз, и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры в реакционную систему добавляли этилацетат (20 мл), затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (трифторуксусная кислота) с получением целевого соединения 23. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8.14 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 7.55 (d, J=1.5 Гц, 1Н), 7.43-7.38 (m, 2Н), 7.36-7.29 (m, 1Н), 7.05 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 6.69 (dd, J=2.4, 8.7 Гц, 1Н), 6.36 (d, J=2.5 Гц, 1Н), 4.79 (s, 2Н), 2.18-2.14 (m, 1Н), 1.87 (q, J=4.1 Гц, 2Н), 1.59-1.55 (m, 2Н), 1.31-1.27 (m, 2Н), 1.18-1.13 (m, 2Н).
Пример 24: Соединение 24
[00346] Путь синтеза:
1
[00347] Соединение 1-6 (100,00 мг, 226,60 мкмоль) растворяли в 1,4-диоксане (2,00 мл) и добавляли метил-5-бромпиридин-3-карбоксилат (58,74 мг, 271,92 мкмоль), йодид одновалентной меди (43,16 мг, 226,60 мкмоль), безводный фосфат калия (144,30 мг, 679,80 мкмоль) и транс-1,2-циклогександиамин (25,88 мг, 226,60 мкмоль, 27,83 мкл). Эту реакционную систему продували азотом 6 раз, и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры в реакционную систему добавляли этилацетат (20 мл), затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток разделяли тонкослойной хроматографией с получением целевого соединения 24-1. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 9.21 (d, J=1.8 Гц, 1Н), 8.93 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 8.42 (t, J=2.3 Гц, 1Н), 7.43-7.38 (m, 2Н), 7.35-7.30 (m, 1Н), 6.78 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 6.64 (dd, J=2.5, 8.5 Гц, 1Н), 6.38 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 4.83-4.73 (m, 2Н), 3.98 (s, 3H), 3.83-3.83 (m, 1Н), 3.63-3.57 (m, 1Н), 2.21-2.10 (m, 1Н), 1.87 (q, J=3.9 Гц, 2Н), 1.57 (q, J=4.4 Гц, 2Н), 1.33-1.27 (m, 3H), 1.18-1.10 (m, 3H), 1.07-0.75 (m, 2Н).
1
[00348] 24-1 (90,00 мг, 156,13 мкмоль) растворяли в тетрагидрофуране (1,00 мл), воде (1,00 мл) и метаноле (1,00 мл) и добавляли моногидрат гидроксида лития (65,51 мг, 1,56 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 12 часов. Реакционную смесь подкисляли 1М раствором соляной кислоты до рН=5-6 и экстрагировали смесью дихлорметан/метанол (10/1, 10 мл × 3). Органический слой промывали водой (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (трифторуксусная кислота) с получением целевого соединения 24. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 9.27 (d, J=1.8 Гц, 1Н), 9.05 (d, J=2.5 Гц, 1Н), 8.61 (t, J=2.1 Гц, 1Н), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 1Н), 6.84 (d, J=8.5 Гц, 1H), 6.67 (dd, J=2.5, 8.5 Гц, 1H), 6.40 (d, J=2.5 Гц, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.16 (brt, J=5.0 Гц, 1H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.61 (d, J=4.0 Гц, 2H), 1.29 (dd, J=2.4, 4.9 Гц, 2H), 1.18-1.15 (m, 2H).
Пример 25: Соединение 25
[00349] Путь синтеза:
1
[00350] 1-6 (50,00 мМ, 113,30 мкмоль), 3-хлор-4-метоксикарбонилбензолбороновую кислоту (36,44 мг, 169,95 мкмоль), безводный ацетат меди (41,16 мг, 226,60 мкмоль), триэтиламин (17,20 мг, 169,95 мкмоль, 23,56 мкл), пиридин (13,44 мг, 169,95 мкмоль, 13,71 мкл) и молекулярные сита 4А (100,00 мг) растворяли в дихлорметане (2,00 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 12 часов. В реакционную смесь добавляли этилацетат (20 мл), затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток разделяли тонкослойной хроматографией с получением целевого соединения 25-1. H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7.92 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.54 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.39 (dd, J=2.0, 8.5 Гц, 1Н), 7.35-7.30 (m, 2Н), 7.28-7.22 (m, 1Н), 6.78 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 6.57 (dd, J=2.5, 8.5 Гц, 1Н), 6.29 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 4.71 (s, 2Н), 3.95-3.83 (m, 3H), 3.41 (s, 8Н), 2.08 (tt, J=5.0, 8.4 Гц, 1Н), 1.77 (q, J=4.0 Гц, 2Н), 1.47 (q, J=4.2 Гц, 2Н), 1.21 (dd, J=2.4, 4.9 Гц, 2Н), 1.10-1.05 (m, 2Н).
1
[00351] 25-1 (45,00 мг, 73,79 мкмоль) растворяли в тетрагидрофуране (1,00 мл), воде (1,00 мл) и метаноле (1,00 мл) и добавляли моногидрат гидроксида лития (30,96 мг, 737,90 мкмоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 18°С в течение 12 часов. Реакционную смесь подкисляли 1М раствором соляной кислоты до рН=5-6 и экстрагировали смесью дихлорметан/метанол (10 мл × 3). Органический слой промывали водой (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением целевого соединения 25. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8.18 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.68 (d, J=1.8 Гц, 1Н), 7.53 (dd, J=1.8, 8.5 Гц, 1Н), 7.46-7.40 (m, 2Н), 7.38-7.32 (m, 1Н), 6.91 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 6.68 (dd, J=2.3, 8.5 Гц, 1Н), 6.39 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 4.81 (s, 2Н), 2.20-2.16 (m, 1Н), 1.88 (q, J=3.9 Гц, 2Н), 1.58 (q, J=4.3 Гц, 2Н), 1.34-1.27 (m, 2Н), 1.20-1.11 (m, 2Н).
Пример 26: Соединение 26
[00352] Путь синтеза:
1
[00353] 1-6 (100,00 мг, 226,60 мкмоль), 2-метоксикарбонилбензол-бороновую кислоту (81,56 мг, 453,20 мкмоль) и ацетат меди (61,74 мг, 339,90 мкмоль) растворяли в дихлорметане (5,00 мл). Эту реакционную систему продували азотом 3 раза, и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Добавляли триэтиламин (68,79 мг, 679,80 мкмоль, 94,23 мкл), и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 24 часов. В реакционную смесь добавляли дихлорметан (30 мл), затем промывали водой (20 мл × 2) и насыщенным солевым раствором (20 мл) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который разделяли тонкослойной хроматографией с получением целевого соединения 26-1. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8.01 (dd, J=1.3, 7.8 Гц, 1Н), 7.67-7.56 (m, 1Н), 7.46-7.40 (m, 1Н), 7.37-7.30 (m, 4Н), 6.51 (dd, J=2.5, 8.5 Гц, 1Н), 6.45-6.39 (m, 1Н), 6.30 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 4.68 (s, 2Н), 3.60 (s, 3H), 2.12-2.03 (m, 1Н), 1.73 (d, J=4.3 Гц, 2Н), 1.48-1.43 (m, 2Н), 1.23-1.20 (m, 2Н), 1.09-1.04 (m, 2Н).
1
[00354] 26-1 (55,00 мг, 95,58 мкмоль) растворяли в тетрагидрофуране (1,00 мл), метаноле (1,00 мл) и воде (1,00 мл) и добавляли моногидрат гидроксида лития (40,11 мг, 955,80 мкмоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 17 часов. В реакционную смесь добавляли воду (20 мл), затем подкисляли 1М раствором соляной кислоты до рН=4-5 и экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением целевого соединения 26. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8.11 (br s, 1Н), 7.76-7.64 (m, 1Н), 7.51 (brs, 1Н), 7.45-7.33 (m, 3H), 7.33-7.24 (m, 1Н), 6.63-6.48 (m, 2Н), 6.35 (br s, 1Н), 4.76 (s, 2Н), 2.14 (br s, 1Н), 1.78 (br s, 2H), 1.47 (br d, J=15.3 Гц, 2H), 1.26 (brs, 2H), 1.12 (br d, J=6.3 Гц, 2H).
Пример 27: Соединение 27
[00355] Путь синтеза:
1
3
[00356] 1-6 (100,00 мг, 226,60 мкмоль), 3-фтор-5-метоксикарбонилфенил-бороновую кислоту (89,72 мг, 453,20 мкмоль), триэтиламин (68,79 мг, 679,80 мкмоль, 94,23 мкл), молекулярные сита 4А (200,00 мг) и ацетат меди (61,74 мг, 339,90 мкмоль) растворяли в дихлорметане (10,00 мл). Эту реакционную систему продували азотом 3 раз, и реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали. Остаток разделяли тонкослойной хроматографией с получением целевого соединения 27-1. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7.91-7.85 (m, 1Н), 7.71-7.63 (m, 1Н), 7.41-7.22 (m, 4H), 6.75 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 6.57 (dd, J=2.5, 8.5 Гц, 1Н), 6.30 (d, J=2.5 Гц, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.09 (tt, J=5.1, 8.4 Гц, 1H), 1.77 (q, J=4.1 Гц, 2H), 1.55-1.41 (m, 2H), 1.30-1.15 (m, 2H), 1.15-0.99 (m, 2H).
1
3
[00357] 27-1 (120,00 мг, 202,21 мкмоль) растворяли в тетрагидрофуране (5,00 мл) и воде (2,00 мл) и добавляли моногидрат гидроксида лития (169,69 мг, 4,04 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 12 часов. В реакционную смесь добавляли воду (30 мл) при 0°С, затем подкисляли 1М раствором соляной кислоты до рН=3 и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органический слой концентрировали с получением неочищенного продукта, который разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением целевого соединения 27. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8.02 (s, 1Н), 7.81 (dd, J=2.0, 8.0 Гц, 1Н), 7.55-7.48 (m, 1Н), 7.46-7.40 (m, 2Н), 7.39-7.32 (m, 1Н), 6.85 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 6.67 (dd, J=2.5, 8.8 Гц, 1Н), 6.40 (d, J=2.5 Гц, 1Н), 4.81 (s, 2Н), 2.24-2.13 (m, 1Н), 1.89 (q, J=4.1 Гц, 2Н), 1.59 (q, J=4.4 Гц, 2Н), 1.35-1.27 (m, 2Н), 1.20-1.09 (m, 2Н).
Пример 28: Соединение 28
[00358] Путь синтеза:
1
[00359] Гидроксиламина гидрохлорид (8,11 г, 116,71 ммоль) и гидроксид натрия (4,63 г, 115,72 ммоль) растворяли в воде (80,00 мл) и добавляли 2-трифторметоксибензальдегид (28-1) (20,00 г, 105,20 ммоль, растворенный в этаноле (240,00 мл)). Эту реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение одного часа. Реакционную смесь концентрировали для удаления растворителя и добавляли воду (10 мл). Твердое вещество отфильтровывали с получением целевого соединения 28-2. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8.47-8.39 (m, 1Н), 8.25-8.09 (m, 1Н), 7.89 (dd, J=1.3, 7.8 Гц, 1Н), 7.49-7.40 (m, 1Н), 7.35-7.27 (m, 2Н).
1
[00360] N-хлорсукцинимид (13,02 г, 97,50 ммоль) добавляли в раствор соединения 28-2 (20,00 г, 97,50 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25,00 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение трех часов. Реакционную смесь вливали в ледяную воду (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением целевого соединения 28-3. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7.60 (dd, J=1.4, 7.7 Гц, 1Н), 7.50-7.44 (m, 1Н), 7.38-7.30 (m, 2Н).
1
[00361] 28-3 (6,80 г, 28,38 ммоль) растворяли в триэтиламине (14,36 г, 141,90 ммоль, 19,67 мл) и добавляли этил-3-циклопропил-3-карбонил-пропаноат (4,43 г, 28,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали для удаления растворителя, добавляли воду (200 мл), и смесь фильтровали. Остаток разделяли колоночной хроматографией с получением целевого соединения 28-4. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7.54-7.46 (m, 2Н), 7.39-7.32 (m, 2Н), 4.18-4.13 (m, 2Н), 2.92-2.83 (m, 1Н), 1.38-1.33 (m, 2Н), 1.25-1.21 (m, 2Н), 1.07 (t, J=7.0 Гц, 3Н).
1
[00362] 28-4 (2,90 г, 8,50 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (20,00 мл) и добавляли DIBAH (1 М, 17,00 мл) при 0°С. Эту реакционную смесь перемешивали при 20°С в атмосфере азота в течение 4 часов. В реакционную смесь добавляли воду (15 мл) и разбавленную соляную кислоту (1М, 30 мл), затем экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией с получением целевого соединения 28-5. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7.60-7.50 (m, 2Н), 7.44-7.37 (m, 2Н), 4.50 (s, 2Н), 2.24-2.15 (m, 1Н), 1.28-1.22 (m, 2Н), 1.16-1.10 (m, 2Н).
1
[00363] При 0°С тионилхлорид (596,04 мг, 5,01 ммоль, 363,44 мкл) добавляли к 1Н-бензо[D][1,2,3]триазолу (597,09 мг, 5,01 ммоль) в дихлорметане (15 мл). После перемешивания при 20°С в течение одного часа эту смесь добавляли в раствор соединения 28-5 (1,50 г, 5,01 ммоль) в дихлорметане (5 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1,5 часов. В реакционную смесь добавляли воду (10 мл), затем экстрагировали дихлорметаном (25 мл × 3). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией с получением целевого соединения 28-6. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7.61-7.52 (m, 2Н), 7.43 (t, J=7.5 Гц, 2Н), 4.46 (s, 2Н), 2.18-2.10 (m, 1Н), 1.30-1.24 (m, 2Н), 1.21-1.15 (m, 2Н)
1
[00364] 1-5 (275,03 мг, 1,57 ммоль) растворяли в ацетоне (10,00 мл) и добавляли карбонат калия (433,98 мг, 3,14 ммоль), йодид натрия (47,07 мг, 314,00 мкмоль) и соединение 28-6 (500,00 мг, 1,57 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 12 часов. В реакционную смесь добавляли воду (20 мл), затем экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией с получением целевого соединения 28-7. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7.63 (br. s., 1Н), 7.56-7.48 (m, 2Н), 7.37 (t, J=6.9 Гц, 2Н), 6.78 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 6.63 (dd, J=2.3, 8.3 Гц, 1Н), 6.27 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 4.82 (s, 2Н), 2.16-2.09 (m, 1Н), 1.73 (q, J=3.8 Гц, 2Н), 1.43 (q, J=4.2 Гц, 2Н), 1.26-1.22 (m, 2Н), 1.15-1.08 (m, 2Н).
1
[00365] Синтез целевого соединения 28-8 относится к синтезу соединения 27-1. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8.18 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.59-7.49 (m, 4Н), 7.38 (t, J=7.0 Гц, 2Н), 6.86 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 6.64 (dd, J=2.5, 8.5 Гц, 1Н), 6.35 (d, J=2.5 Гц, 1Н), 4.85 (s, 2Н), 3.95 (s, 3H), 2.19-2.11 (m, 1Н), 1.85 (q, J=4.0 Гц, 2Н), 1.53 (q, J=4.0 Гц, 2Н), 1.29-1.22 (m, 2Н), 1.16-1.09 (m, 2Н).
1
[00366] Синтез целевого соединения 28 относится к синтезу соединения 27. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8.25 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.61 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.57-7.50 (m, 2Н), 7.41-7.36 (m, 2Н), 6.89 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 6.65 (dd, J=2.3, 8.8 Гц, 1Н), 6.36 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 4.86 (s, 2Н), 2.20-2.11 (m, 1Н), 1.88 (d, J=3.0 Гц, 2Н), 1.56 (d, J=3.5 Гц, 2Н), 1.27-1.24 (m, 2Н), 1.17-1.11 (m, 2Н).
Пример 29: Соединение 29
[00367] Путь синтеза:
1
[00368] Гидроксиламина гидрохлорид (789,41 мг, 11,36 ммоль) и гидроксид натрия (454,55 мг, 11,36 ммоль) растворяли в воде (8,00 мл) и добавляли 3,5-дихлорпиридин-4-карбальдегид (29-1) (2,00 г, 11,36 ммоль, растворенный в этаноле (24,00 мл)). Эту реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение одного часа. Реакционную смесь концентрировали для удаления растворителя и добавляли воду (10 мл). Твердое вещество отфильтровывали с получением целевого соединения 29-2. H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8.56 (s, 2Н), 8.38 (s, 1Н), 8.05 (s, 1H).
1
[00369] N-хлорсукцинимид (7,38 г, 55,23 ммоль) добавляли в раствор соединения 29-2 (10,55 г, 55,23 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25,00 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение трех часов. Реакционную смесь вливали в ледяную воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением целевого соединения 29-3. H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8.55 (s, 2Н).
[00370] 29-3 (3,30 г, 14,64 ммоль) растворяли в триэтиламине (10,20 г, 100,85 ммоль, 13,98 мл) и по каплям добавляли этил-3-циклопропил-3-карбонил-пропаноат (3,43 г, 21,96 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 часов.
1
Реакционную смесь концентрировали для удаления растворителя. В остаток добавляли воду (10 мл), и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали. Твердое вещество промывали петролейным эфиром (10 мл). Полученное твердое вещество разделяли колоночной хроматографией с получением целевого соединения 29-4. H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8.57 (s, 2Н), 4.11 (q, J=7.3 Гц, 2Н), 1.41-1.29 (m, 2Н), 1.31-1.26 (m, 3Н), 1.02 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
1
[00371] 29-4 (2,00 г, 6,11 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (15,00 мл) и добавляли DIBAH (1 М, 12,22 мл) при 0°С в атмосфере азота. Эту реакционную смесь перемешивали 30°С в течение 4 часов. В реакционную смесь добавляли воду (10 мл) и разбавленную соляную кислоту (1М, 25 мл), затем экстрагировали этилацетатом (25 мл × 3). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией с получением целевого соединения 29-5. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8.62 (s, 2Н), 4.45 (s, 2Н), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.31-1.28 (m, 2Н), 1.21-1.15 (m, 2Н).
1
[00372] При 0°С тионилхлорид (500,70 мг, 4,21 ммоль, 305,30 мкл) добавляли к 1Н-бензо[D][1,2,3]триазолу (501,33 мг, 4,21 ммоль) в дихлорметане (15 мл). После перемешивания при 20°С в течение одного часа эту смесь добавляли в раствор соединения 29-5 (1,20 г, 4,21 ммоль) в дихлорметане (5 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1,5 часов. В реакционную смесь добавляли воду (10 мл), затем экстрагировали дихлорметаном (25 мл × 3). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией с получением целевого соединения 29-6. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8.65 (s, 2Н), 4.36 (s, 2Н), 2.20-2.09 (m, 1Н), 1.33-1.28 (m, 2Н), 1.24-1.19 (m, 2Н)
[00373] 29-6 (500,00 мг, 1,65 ммоль) растворяли в ацетоне (10,00 мл) и добавляли карбонат калия (456,09 мг, 3,30 ммоль), йодид натрия (49,46 мг, 330,00 мкмоль) и соединение 1-5 (289,05 мг, 1,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 12 часов. В реакционную смесь добавляли воду (20 мл), затем экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией с получением целевого соединения 29-7. 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8.59 (s, 2Н), 7.59 (br. s., 1H), 6.76 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.58 (dd, J=2.5, 8.5 Гц, 1H), 6.23 (d, J=2.0 Гц, 1H), 4.78 (s, 2Н), 2.19-2.10 (m, 1Н), 1.75 (q, J=3.7 Гц, 2Н), 1.45 (q, J=3.8 Гц, 2Н), 1.30 (d, J=2.5 Гц, 2Н), 1.20-1.15 (m, 2Н).
1
[00374] Синтез соединения 29-8 относится к синтезу соединения 27-1. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8.59 (s, 2Н), 8.18 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.55 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 6.84 (d, J=8.5 Гц, 1H), 6.59 (dd, J=2.5, 8.5 Гц, 1H), 6.31 (d, J=2.5 Гц, 1H), 4.81 (s, 2Н), 3.95 (s, 3Н), 2.19-2.11 (m, 1Н), 1.85 (q, J=3.7 Гц, 2Н), 1.55-1.53 (m, 2Н), 1.33-1.28 (m, 2Н), 1.21-1.15 (m, 2Н).
1
[00375] Синтез целевого соединения 29 относится к синтезу соединения 27. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8.60 (s, 2Н), 8.24 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.60 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 6.87 (d, J=8.5 Гц, 1H), 6.59 (dd, J=2.4, 8.7 Гц, 1H), 6.32 (d, J=2.3 Гц, 1H), 4.82 (s, 2Н), 2.20-2.11 (m, 1H), 1.87 (q, J=3.8 Гц, 2Н), 1.56 (q, J=4.1 Гц, 2Н), 1.34-1.27 (m, 2Н), 1.22-1.15 (m, 2Н).
Пример 30: Соединение 30
[00376] Путь синтеза:
1
3
[00377] 5-Бром-7-азаиндол (5,00 г, 25,38 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (60,00 мл) и при 0°С под защитой азота добавляли гидрид натрия (1,22 г, 30,46 ммоль, чистота 60%). После перемешивания в течение одного часа по каплям добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (5,08 г, 30,46 ммоль, 5,40 мл). Эту смесь непрерывно перемешивали при 0°С в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водой (300 мл) при 0°С и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного целевого соединения 30-2, которое напрямую использовали на следующей стадии. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8.42 (d, J=2.0 Гц, 1H), 8.10 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.42 (d, J=3.5 Гц, 1H), 6.53 (d, J=3.5 Гц, 1H), 5.71 (s, 2Н), 3.65-3.51 (m, 2Н), 1.03-0.90 (m, 2Н), 0.01 (s, 9Н).
1
3
[00378] 30-2 (7,00 г, 21,39 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (80 мл), и смесь по каплям добавляли в раствор трибромпиридина (34,20 г, 106,95 ммоль) в 1,4-диоксане (80 мл) при 15°С. Реакционный раствор перемешивали при 15°С в течение одного часа. Реакционную смесь гасили водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Органический слой промывали водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли дихлорметан (50 мл), затем фильтровали. Твердое вещество промывали дихлорметаном (600 мл). Фильтрат промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного целевого соединения 30-3, которое напрямую использовали на следующей стадии. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8.43-8.31 (m, 1H), 8.00 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 5.31 (s, 2Н), 3.75-3.66 (m, 2Н), 1.03-0.92 (m, 2Н), 0.01 (s, 9Н).
1
3
[00379] 30-3 (11,50 г, 22,95 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (120,00 мл) и насыщенном водном растворе хлорида аммония (30,00 мл) при 15°С и добавляли порошок цинка (15,01 г, 229,50 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение трех часов. Реакционную смесь фильтровали. В фильтрат добавляли этилацетат (200 мл) и воду (100 мл), затем экстрагировали этилацетатом (200 мл × 2). Органический слой промывали насыщенным рассолом (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, указанного в заголовке соединения 30-4, которое напрямую использовали на следующей стадии. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8.31 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.27 (s, 2Н), 3.76-3.67 (m, 2Н), 3.64 (s, 2Н), 1.08-0.94 (m, 2Н), 0.03 (s, 9Н)
1
3
[00380] 30-4 (500,00 мг, 1,46 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (12,00 мл) и добавляли карбонат калия (403,57 мг, 2,92 ммоль) и 1,2-дибромэтан (411,41 мг, 2,19 ммоль, 165,23 мкл). Реакционную жидкость перемешивали при 25°С в течение двенадцати часов. Реакционную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Органический слой промывали насыщенным рассолом (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли тонкослойной хроматографией с получением целевого соединения 30-5. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8.27 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.23 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 5.31 (s, 2Н), 3.79-3.62 (m, 2Н), 1.89 (q, J=4.2 Гц, 2Н), 1.62 (q, J=4.4 Гц, 2Н), 1.09-0.91 (m, 2Н), 0.00 (s, 9Н).
2
2
2
[00381] 36-5 (70,00 мг, 189,53 мкмоль), PinB (96,26 мг, 379,06 мкмоль), Pd(dppf)Cl (13,87 мг, 18,95 мкмоль), ацетат калия (55,80 мг, 568,60 мкмоль) растворяли в 1,4-диоксане (10,00 мл). Реакционную систему продували азотом три раза и перемешивали при 80°С в течение 12 часов. Твердое вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали с получением целевого соединения 30-6, которое напрямую использовали на следующей стадии.
1
3
[00382] 30-6 (300,00 мг, 720,48 мкмоль) растворяли в тетрагидрофуране (6,00 мл) и добавляли водный раствор гидроксида натрия (1 М, 2,16 мл) и воду (490,07 мг, 4,32 ммоль, 415,31 мкл, чистота 30%). Эту реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение двух часов при 0°С и добавляли воду (50 мл). Реакционную смесь подкисляли 1М раствором соляной кислоты до рН=7 и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Органический слой промывали насыщенным рассолом (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли тонкослойной хроматографией с получением целевого соединения 30-7. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7.84 (d, J=2.5 Гц, 1H), 6.76 (d, J=2.5 Гц, 1H), 5.34 (s, 2Н), 3.76-3.65 (m, 2Н), 1.86 (q, J=4.1 Гц, 2Н), 1.56 (q, J=4.4 Гц, 2Н), 1.04-0.96 (m, 2Н), 0.01 (s, 9Н).
1
3
[00383] 30-7 (50,00 мг, 163,17 мкмоль) растворяли в ацетоне (10,00 мл) и добавляли йодид калия (5,42 мг, 32,63 мкмоль), 4-(хлорметил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол (59,25 мг, 195,80 мкмоль) и карбонат калия (45,10 мг, 326,34 мкмоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток разделяли тонкослойной хроматографией с получением целевого соединения 30-8. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7.78 (d, J=2.5 Гц, 1Н), 7.46-7.32 (m, 3Н), 6.60 (d, J=2.5 Гц, 1Н), 5.28 (s, 2Н), 4.83 (s, 2Н), 3.77-3.62 (m, 2Н), 2.21-2.09 (m, 1Н), 1.83 (q, J=4.1 Гц, 2Н), 1.50 (q, J=4.2 Гц, 2Н), 1.36-1.24 (m, 2Н), 1.21-1.12 (m, 2Н), 1.05-0.92 (m, 2Н), 0.01 (s, 9Н).
[00384] 30-8 (100,00 мг, 174,66 мкмоль) растворяли в четырех молях соляной кислоты/метанола (10,00 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного целевого соединения 30-9, которое напрямую использовали на следующей стадии.
1
3
[00385] 30-9 (100,00 мг, 196,55 мкмоль, соль гидрохлорид) растворяли в метаноле (8,00 мл) и добавляли этилендиамин (141,75 мг, 2,36 ммоль, 157,50 мкл). Эту реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 9 часов и концентрировали. Остаток разделяли тонкослойной хроматографией с получением целевого соединения 30-10. Н ЯМР ES2816-194-p1A: (400 МГц, CDCl) δ 8.66 (br. s., 1Н), 7.47-7.39 (m, 2Н), 7.38-7.32 (m, 1Н), 6.61 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.82 (q, J=4.1 Гц, 2H), 1.54-1.45 (m, 2H), 1.37-1.24 (m, 2H), 1.22-1.13 (m, 2H).
1
3
[00386] 30-10 (30,00 мг, 67,83 мкмоль), 4-метилформиат фенилбороновой кислоты (24,41 мг, 135,65 мкмоль), триэтиламин (20,59 мг, 203,48 мкмоль, 28,21 мкл), молекулярные сита 4А (200,00 мг) и безводный ацетат меди (18,48 мг, 101,74 микромоль) растворяли в дихлорметане (8,00 мл), продували азотом три раза и перемешивали при 20°С в течение двенадцати часов. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток разделяли тонкослойной хроматографией с получением целевого соединения 30-11. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8.17 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.74 (d, J=8.5 Гц, 3Н), 7.47-7.37 (m, 2Н), 7.35-7.29 (m, 1Н), 6.66 (d, J=2.5 Гц, 1Н), 4.83 (s, 2Н), 3.94 (s, 3Н), 2.22-2.09 (m, 1Н), 1.91 (q, J=4.1 Гц, 2Н), 1.64-1.53 (m, 2Н), 1.37-1.24 (m, 2Н), 1.21-1.10 (m, 2Н).
1
3
[00387] 30-11 (40,00 мг, 69,39 мкмоль) растворяли в тетрагидрофуране (5,00 мл) и воде (1,00 мл) при 0°С и добавляли моногидрат гидроксида лития (29,12 мг, 693,90 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 часов. Реакционную смесь подкисляли 1М раствором соляной кислоты до рН=7 и концентрировали. Остаток разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (трифторуксусная кислота) с получением целевого соединения 30. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8.22 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.76 (d, J=8.3 Гц, 3Н), 7.47-7.32 (m, 3Н), 6.71 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 4.86 (s, 2Н), 2.16 (t, J=5.0 Гц, 1Н), 1.97 (q, J=4.1 Гц, 2Н), 1.63 (q, J=4.3 Гц, 2Н), 1.38-1.26 (m, 2Н), 1.24-1.12 (m, 2Н).
Пример 31: Соединение 31
[00388] Путь синтеза:
1
[00389] 31-1 (1 г, 6,13 ммоль) и ВВ-1 (2,23 г, 7,35 ммоль) растворяли в ацетоне (20 мл) и добавляли карбонат калия (1,69 г, 12,26 ммоль) и йодид калия (200 мг, 1,20 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 12 часов и затем перемешивали при 80°С в течение 4 часов. Реакционную смесь напрямую фильтровали и концентрировали, и неочищенный продукт разделяли тонкослойной хроматографией с получением целевого соединения 31-2. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7.75 (br s, 1Н), 7.45-7.38 (m, 2Н), 7.37-7.30 (m, 1Н), 6.61 (s, 3Н), 4.77 (s, 2Н), 2.93-2.85 (m, 2Н), 2.59 (br t, J=7.5 Гц, 2Н), 2.21-2.12(m, 1Н), 1.28 (br d, J=4.0 Гц, 2Н), 1.14 (br d, J=6.0 Гц, 2H).
[00390] 31-2 (200 мг, 465,88 мкмоль) и 31-3 (190 мг, 708,67 мкмоль) растворяли в толуоле (10 мл) и добавляли йодид одновалентной меди (90 мг, 472,56 мкмоль), карбонат цезия (300 мг, 920,76 мкмоль) и N1,N2-диметил-1,2-циклогександиамин (70 мг, 492,13 мкмоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 12 часов и добавляли воду (20 мл) и водный аммиак (5 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Объединенный органический слой промывали насыщенным рассолом (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт выделяли тонкослойной хроматографией с получением целевого соединения 31-4.
[00391] 31-4 (50 мг, 81,10 мкмоль) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл), метаноле (2 мл) и воде (2 мл) и добавляли моногидрат гидроксида лития (70 мг, 1,67 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 часов. В реакционную смесь добавляли воду (10 мл), затем смесь доводили 1 моль/л разбавленной соляной кислотой до рН=6 и затем экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт выделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (муравьиная кислота) с получением целевого соединения 31.
1
[00392] Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ=8.20 (br d, J=8.5 Гц, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 7.52-7.34 (m, 4H), 7.01 (br d, J=8.0 Гц, 1H), 6.69 (br s, 1H), 6.44 (br d, J=7.0 Гц, 1H), 6.16 (br d, J=8.5 Гц, 1H), 4.82-4.79 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.00 (br d, J=6.5 Гц, 2H), 2.78 (br d, J=7.0 Гц, 2H), 2.35-2.23 (m, 1H), 1.17 (br d, J=6.5 Гц, 4H).
Пример 32: Соединение 32
[00393] Путь синтеза:
[00394] 31-2 (500 мг, 1,16 ммоль) и 32-1 (470 мг, 1,75 ммоль) растворяли в толуоле (20 мл) и добавляли йодид одновалентной меди (220 мг, 1,16 ммоль), карбонат цезия (760 мг, 2,33 ммоль) и N,N-диметил-1,2-циклогександиамин (165 мг, 1,16 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 12 часов и добавляли воду (10 мл) и водный аммиак (5 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенный органический слой промывали насыщенным рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт разделяли тонкослойной хроматографией с получением целевого соединения 32-2.
1
[00395] 32-2 (210 мг, 340,09 мкмоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), метаноле (5 мл) и воде (5 мл) и добавляли моногидрат гидроксида лития (150 мг, 3,57 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 часов. В реакционную смесь добавляли воду (10 мл), и смесь затем доводили 1 моль/л разбавленной соляной кислотой до рН=6 и затем экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (муравьиная кислота) с получением целевого соединения 32. Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ=8.26 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52-7.38 (m, 3H), 7.14-7.06 (m, 1H), 6.71 (d, J=2.5 Гц, 1H), 6.47 (dd, J=2.8, 8.8 Гц, 1H), 6.17 (d, J=9.0 Гц, 1H), 4.83-4.79 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.06-2.98 (m, 2H), 2.82-2.73 (m, 2H), 2.29 (quin, J=6.7 Гц, 1H), 1.21-1.13 (m, 4H).
Пример 33: Соединение 33
[00396] Путь синтеза:
[00397] В раствор соединения 31-2 (300 мг, 698,82 мкмоль) и метил-пара-бромбензоата (301 мг, 1,40 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли йодид одновалентной меди (133 мг, 698,82 мкмоль), фосфат калия (445 мг, 2,10 ммоль) и транс-N,N-диметилциклогексил-1,2-диамин (274 мг, 698,82 мкмоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 14 часов. После завершения реакции смесь фильтровали и концентрировали, и в концентрированный раствор добавляли воду (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл) 3 раза. Объединенный органический слой промывали насыщенным рассолом (30 мл) и водой (30 мл) по очереди и затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта 33-1.
1
+
[00398] В раствор соединения 33-1 (400 мг, 709,94 мкмоль) в тетрагидрофуране (2 мл), метаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (149 мг, 3,55 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 часа. После завершения реакции в смесь добавляли воду (45 мл), и смесь доводили 1 М соляной кислотой до рН=5 и экстрагировали этилацетатом (50 мл) 3 раза. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным рассолом (50 мл) и водой (50 мл) соответственно, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт разделяли препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением целевого соединения 33. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=8.22 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.47-7.39 (m, 2Н), 7.38-7.32 (m, Н), 6.68 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 6.51 (dd, J=2.9, 8.9 Гц, 1Н), 6.24 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 4.78 (s, 2Н), 3.01 (br t, J=6.9 Гц, 2Н), 2.85-2.79 (m, 2Н), 2.19-2.15 (m, 1Н), 1.34-1.28 (m, 2Н), 1.19-1.12 (m, 2Н). MS m/z: 548.9 [М+Н].
Пример 34: Соединение 34
[00399] Путь синтеза:
+
[00400] В раствор соединения 31-2 (200 мг, 465,88 мкмоль) и 34-1 (260 мг, 931,76 мкмоль) в толуоле (5 мл) добавляли йодид одновалентной меди (89 мг, 465,88 мкмоль), карбонат цезия (304 мг, 931,76 мкмоль) и транс-N,N-диметилциклогексил-1,2-диамин (183 мг, 465,88 мкмоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 14 часов. После завершения реакции смесь фильтровали и концентрировали, и в концентрированный раствор добавляли воду (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл) 3 раза. Объединенный органический слой промывали насыщенным рассолом (30 мл) и водой (30 мл) по очереди и затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт разделяли препаративной тонкослойной хроматографией (петролейный эфир : этилацетат = 2:1) с получением целевого соединения 34-2. МС m/z: 581,1 [М+Н].
1
[00401] В раствор соединения 34-2 (45 мг, 77,40 мкмоль) в тетрагидрофуране (2 мл), метаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (16 мг, 386,98 мкмоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 часа. После завершения реакции в смесь добавляли воду (45 мл), и смесь затем доводили 1 М соляной кислотой до рН=5 и экстрагировали этилацетатом (50 мл) 3 раза. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным рассолом (50 мл) и водой (50 мл) соответственно, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением целевого соединения 34. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7.98 (br s, 2Н), 7.40 (br s, 4Н), 6.84-6.40 (m, 2Н), 6.24 (br s, 1Н), 4.79 (br s, 2Н), 3.24-2.65 (m, 4Н), 2.19-2.01 (m, 1Н), 1.44-1.02 (m, 4Н)
Пример 35: Соединение 35
[00402] Путь синтеза:
[00403] В раствор соединения 31-2 (200 мг, 465,88 мкмоль) и 35-1 (162 мг, 698,82 мкмоль) в толуоле (5 мл) добавляли йодид одновалентной меди (89 мг, 465,88 мкмоль), карбонат цезия (304 мг, 931,76 мкмоль) и транс-N,N-диметилциклогексил-1,2-диамин (183 мг, 465,88 мкмоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 14 часов. После завершения реакции смесь фильтровали и концентрировали, и в концентрированный раствор добавляли воду (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл) 3 раза. Объединенный органический слой промывали насыщенным рассолом (30 мл) и водой (30 мл) по очереди и затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт разделяли тонкослойной хроматографией (петролейный эфир : этилацетат = 1:1) с получением целевого соединения 35-2.
1
+
4
В раствор соединения 35-2 (50 мг, 80,07 мкмоль) в дихлорметане (6 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл, 27,01 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 часа. Реакционную смесь концентрировали, и в концентрированный раствор добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл) 3 раза. Объединенный органический слой промывали насыщенным рассолом (30 мл) и водой (30 мл) соответственно и затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт разделяли препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением целевого соединения 35. H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δ=9.00 (br s, 1Н), 8.34 (br d, J=8.0 Гц, 1H), 7.63-7.33 (m, 3H), 6.77 (br s, 1H), 6.56 (br d, J=8.0 Гц, 1H), 6.20 (br d, J=8.3 Гц, 1H), 4.83-4.64 (m, 2H), 3.04 (br s, 2H), 2.80 (br s, 2H), 2.32 (br s, 1H), 1.20 (br d, J=5.3 Гц, 4H) MS m/z: 568.0 [M+H]
Пример 36: Соединение 36
[00404] Путь синтеза:
+
[00405] В раствор соединения 31-2 (200 мг, 465,88 мкмоль) и соединения 36-1 (180 мг, 605,64 мкмоль) в толуоле (5 мл) добавляли йодид одновалентной меди (89 мг, 465,88 мкмоль), карбонат цезия (304 мг, 931,76 мкмоль) и транс-N,N-диметилциклогексил-1,2-диамин (183 мг, 465,88 мкмоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 14 часов. После завершения реакции смесь фильтровали и концентрировали, и в концентрированный раствор добавляли воду (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл) 3 раза. Объединенный органический слой промывали насыщенным рассолом (30 мл) и водой (30 мл) по очереди и затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт разделяли препаративной тонкослойной хроматографией (петролейный эфир : этилацетат = 1:1) с получением целевого соединения 36-2. MC m/z: 597,0 [М+Н].
1
4
[00406] В раствор соединения 36-2 (40 мг, 67,13 мкмоль) в тетрагидрофуране (2 мл), метаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (3 мг, 67,13 мкмоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 14 часов. После завершения реакции в смесь добавляли воду (30 мл), и смесь затем доводили 1М раствором соляной кислоты до рН=5 и экстрагировали этилацетатом (30 мл) 3 раза. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным рассолом (30 мл) и водой (30 мл) соответственно, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт разделяли препаративной хроматографией с получением целевого соединения 36. Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δ=8.10 (br s, 2Н), 7.59-7.40 (m, 4Н), 6.74 (s, 1H), 6.53 (br d, J=7.5 Гц, 1H), 6.08 (br d, J=9.0 Гц, 1H), 4.77-4.50 (m, 1H), 3.12-2.94 (m, 2H), 2.84-2.72 (m, 2H), 2.40-2.27 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.8 Гц, 4H)
Пример 37; Соединение 37
[00407] Путь синтеза:
2
3
[00408] 37-1 (289 мг, 1,16 ммоль), Pd(dba) (85 мг, 93 мкмоль), карбонат цезия (455 мг, 1,40 ммоль) и BINAP (58 мг, 93 мкмоль) добавляли в раствор соединения 31-2 (200 мг, 0,47 ммоль) в толуоле (10 мл). Под защитой азота смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 12 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир : этилацетат = 30:1-3:1) с получением целевого соединения 37-2.
1
[00409] При 25°С трифторуксусную кислоту (2 мл, 27,01 ммоль) по каплям добавляли в раствор соединения 37-2 (138 мг, 0,22 ммоль) в дихлорметане (10 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (муравьиная кислота) с получением целевого соединения 37. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=9.00 (br s, 1Н), 8.37 (br s, 1Н), 7.28 (br s, 1Н), 7.23-7.11 (m, 2Н), 6.58 (br s, 1Н), 6.39 (br d, J=7.3 Гц, 1H), 5.94 (br d, J=8.5 Гц, 1H), 4.63 (s, 2H), 2.93 (br d, J=6.3 Гц, 2H), 2.72 (br d, J=6.8 Гц, 2H), 2.02 (br s, 1H), 1.15 (br s, 2H), 1.01 (br d, J=6.3 Гц, 2H).
Пример 38: Соединение 38
[00410] Путь синтеза:
2
3
[00411] 38-1 (123 мг, 0,47 ммоль), Pd(dba) (85 мг, 93 мкмоль), карбонат цезия (455 мг, 1,40 ммоль) и BINAP (58 мг, 93 мкмоль) добавляли в раствор соединения 31-2 (200 мг, 0,47 ммоль) в толуоле (10 мл). Под защитой азота эту смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 12 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали тонкослойной хроматографией (петролейный эфир : этилацетат = 30:1-3:1) с получением целевого соединения 38-3.
1
[00412] При 25°С трифторуксусная кислоту (1,5 мл, 20,26 ммоль) по каплям добавляли в раствор 38-2 (100 мг, 0,16 ммоль) в дихлорметане (10 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (муравьиная кислота) с получением целевого соединения 38. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=8.22 (br s, 1Н), 7.63 (br d, J=8.3 Гц, 1H), 7.45-7.29 (m, 3H), 6.83-6.62 (m, 2H), 4.80 (br s, 2H), 2.96-2.76 (m, 3H), 2.54 (br s, 1H), 2.16 (br s, 1H), 1.37-1.12 (m, 4H).
Пример 39: Соединение 39
[00413] Путь синтеза:
2
3
[00414] 31-2 (100 мг, 0,23 ммоль), Pd(dba) (25 мг, 27 мкмоль), карбонат цезия (230 мг, 0,71 ммоль) и BINAP (29 мг, 47 мкмоль) добавляли в раствор 39-1 (116 мг, 0,48 ммоль) в толуоле (8 мл). Под защитой азота эту смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 16 часов. После завершения реакции 20 мл воды добавляли в реакционную смесь при 25°С, и смесь затем экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органическую фазу объединяли, промывали насыщенным рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали тонкослойной хроматографией (петролейный эфир : этилацетат = 1:1) с получением целевого соединения 39-2.
1
[00415] При 25°С моногидрат гидроксида лития (50 мг, 1,19 ммоль) порциями добавляли в раствор соединения 39-2 (70 мг, 1,19 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), метаноле (2 мл) и воде (2). Эту смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли 30 мл воды, доводили 1 н. раствором соляной кислоты до рН=3 и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органическую фазу объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (муравьиная кислота) с получением целевого соединения 39. H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=8.50 (s, 1Н), 8.41 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 7.63-7.31 (m, 4Н), 6.73 (s, 1Н), 6.54 (d, J=7.0 Гц, 1Н), 6.11 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.79 (s, 2Н), 3.17-2.79 (m, 4Н), 2.22-2.11 (m, 1Н), 1.35-1.26 (m, 2Н), 1.21-1.09 (m, 2Н)
Пример 40: Соединение 40
[00416] Путь синтеза:
+
[00417] В раствор соединения 31-2 (200 мг, 465,88 мкмоль) и 40-1 (150 мг, 694,34 мкмоль) в толуоле (10 мл) добавляли йодид одновалентной меди (90 мг, 472,56 мкмоль), карбонат цезия (300 мг, 920,76 мкмоль) и транс-N,N-диметилциклогексил-1,2-диамин (70 мг, 492,12 мкмоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 12 часов. После завершения реакции в смесь добавляли воду (20 мл) и водный аммиак (3 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл) 3 раза. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным рассолом (20 мл) и затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт разделяли тонкослойной хроматографией (петролейный эфир : этилацетат = 1:1) с получением целевого соединения 40-2. MC m/z: 564,1 [М+Н].
1
+
4
[00418] В раствор соединения 40-2 (100 мг, 177,17 мкмоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли гидроксид триметилолова (100 мг, 553,03 мкмоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 часов. После завершения реакции добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл) 3 раза. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным рассолом (20 мл) и затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт разделяли препаративной хроматографией с получением целевого соединения 40. Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δ=9.12 (br s, 1Н), 8.54 (br d, J=5.3 Гц, 1H), 7.64-7.38 (m, 4H), 6.73 (br s, 1H), 6.52 (br d, J=7.0 Гц, 1H), 6.12 (br d, J=7.5 Гц, 1H), 4.83-4.79 (m, 2H), 3.00 (br s, 2H), 2.75 (br s, 2H), 2.30 (br s, 1H), 1.17 (br s, 4H). MS m/z: 550.0 [M+H].
Пример 41: Соединение 41
[00419] Путь синтеза:
+
[00420] В раствор соединения 31-2 (200 мг, 465,88 мкмоль) и соединения 41-1 (190 мг, 688,23 мкмоль) в толуоле (5 мл) добавляли йодид одновалентной меди (90 мг, 472,56 мкмоль), карбонат цезия (300 мг, 920,76 мкмоль) и транс-N,N-диметилциклогексил-1,2-диамин (70 мг, 492,12 мкмоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 12 часов. После завершения реакции в смесь добавляли воду (10 мл) и водный аммиак (3 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл) 3 раза. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным рассолом (30 мл) и затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт разделяли тонкослойной хроматографией (петролейный эфир : этилацетат = 2:1) с получением целевого соединения 41-2. MC m/z: 577,1 [М+Н].
1
+
4
[00421] В раствор соединения 41-2 (200 мг, 346,35 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и воде (5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (145 мг, 3,46 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 часов. После завершения реакции в смесь добавляли воду (10 мл), и эту смесь затем доводили 1М раствором соляной кислоты до рН=6 и экстрагировали этилацетатом (20 мл) 3 раза. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт разделяли препаративной хроматографией с получением целевого соединения 41. Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δ=8.08 (br d, J=7.0 Гц, 1Н), 7.84 (br s, 1Н), 7.69-7.55 (m, 1Н), 7.46 (br d, J=11.0 Гц, 4H), 6.70 (br s, 1H), 6.48 (br d, J=8.0 Гц, 1H), 6.13 (br d, J=8.5 Гц, 1H), 4.83-4.80 (m, 2H), 2.99 (br s, 2H), 2.74 (br s, 2H), 2.29 (br s, 1H), 1.17 (br d, J=6.0 Гц, 4H). MS m/z: 549.0 [M+H].
Пример 42: Соединение 42
[00422] Путь синтеза:
1
+
4
[00423] В раствор соединения 31-2 (200 мг, 465,88 мкмоль) и 42-1 (155 мг, 707,74 мкмоль) в толуоле (5 мл) добавляли йодид одновалентной меди (90 мг, 472,56 мкмоль), карбонат цезия (300 мг, 920,75 мкмоль) и транс-N,N-диметилциклогексил-1,2-диамин (70 мг, 492,12 мкмоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 12 часов. После завершения реакции в смесь добавляли воду (20 мл) и водный аммиак (3 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл) 3 раза. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным рассолом (20 мл) и затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт разделяли препаративной хроматографией с получением целевого соединения 42. Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δ=7.76 (br s, 1Н), 7.54-7.41 (m, 4Н), 7.40-7.30 (m, 1Н), 6.70 (br s, 1Н), 6.50 (br d, J=8.0 Гц, 1Н), 6.17 (br d, J=8.5 Гц, 1H), 4.84-4.83 (m, 2H), 2.98 (br s, 2H), 2.75 (br d, J=6.5 Гц, 2H), 2.30 (br s, 1H), 1.17 (br s, 4H). MS m/z: 567.0 [M+H].
Пример 43: Соединение 43
[00424] Путь синтеза:
1
+
4
[00425] В раствор соединения 31-2 (200 мг, 465,88 мкмоль) и соединения 43-1 (120 мг, 709,42 мкмоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат цезия (455 мг, 1,40 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 12 часов. После завершения реакции в смесь добавляли воду (20 мл), доводили 1М раствором соляной кислоты до рН=6 и экстрагировали этилацетатом (30 мл) 3 раза. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт разделяли препаративной хроматографией с получением целевого соединения 43. Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δ=8.98 (s, 1Н), 8.44 (s, 1Н), 7.52-7.48 (m, 2Н), 7.47-7.41 (m, 1Н), 6.75 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 6.52 (dd, J=2.8, 8.8 Гц, 1Н), 5.98 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 4.84-4.84 (m, 2Н), 3.12-2.98 (m, 2Н), 2.82-2.73 (m, 2Н), 2.30 (td, J=6.8, 13.6 Гц, 1Н), 2.18 (s, 3Н), 1.22-1.14 (m, 4Н). MS m/z: 564.0 [М+Н].
Пример 44: Соединение 44
[00426] Путь синтеза:
+
[00427] В раствор соединения 31-2 (200 мг, 465,88 мкмоль) и соединения 44-1 (200 мг, 684,77 мкмоль) в толуоле (5 мл) добавляли йодид одновалентной меди (90 мг, 472,56 мкмоль), карбонат цезия (300 мг, 920,75 мкмоль) и транс-N,N-диметилциклогексил-1,2-диамин (70 мг, 492,12 мкмоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 12 часов. После завершения реакции в смесь добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл) 3 раза. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным рассолом (30 мл) и затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт разделяли тонкослойной хроматографией (петролейный эфир : этилацетат = 1:1) с получением целевого соединения 44-2. МС m/z: 593,0 [М+Н].
1
+
4
[00428] В раствор соединения 44-2 (40 мг, 67,40 мкмоль) в тетрагидрофуране (2 мл), метаноле (2 мл) и воде (5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (30 мг, 714,91 мкмоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов. После завершения реакции в смесь добавляли воду (20 мл), и смесь доводили 1М раствором соляной кислоты до рН=6 и экстрагировали этилацетатом (30 мл) 3 раза. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт разделяли препаративной хроматографией с получением целевого соединения 44. Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δ=7.84-7.69 (m, 2Н), 7.53-7.38 (m, 3Н), 7.22 (br d, J=7.5 Гц, 1Н), 6.68 (br s, 1Н), 6.47 (br d, J=8.5 Гц, 1H), 6.11 (d, J=8.5 Гц, 1H), 4.83 (br s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.04-2.92 (m, 2H), 2.78-2.65 (m, 2H), 2.35-2.22 (m, 1H), 1.17 (br d, J=6.5 Гц, 4H). MS m/z: 579.2 [M+H].
Пример 45: Соединение 45
[00429] Путь синтеза:
1
4
[00430] 31-2 (200 мг, 0,46 ммоль) и 45-1 (115 мг, 0,55 ммоль) растворяли в толуоле (5 мл) и добавляли йодид одновалентной меди (90 мг, 0,47 ммоль), транс-N,N-диметилциклогексил-1,2-диамин (67 мг, 0,47 ммоль) и карбонат цезия (450 мг, 1,38 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 14 часов в атмосфере азота. Систему доводили 1М раствором соляной кислоты до рН=3. Систему экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (50 мл × 1). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт разделяли препаративной тонкослойной хроматографией(петролейный эфир : этилацетат = 1:1) и высокоэффективной жидкостной хроматографией (муравьиная кислота) с получением целевого соединения 45. Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δ=8.21 (s, 1Н), 7.55-7.39 (m, 3Н), 7.29 (br s, 1Н), 6.69 (d, J=2.5 Гц, 1Н), 6.63-6.46 (m, 2H), 4.91-4.89 (s, 2H), 3.02-2.92 (m, 2H), 2.79-2.73 (m, 2H), 2.31 (quin, J=6.8 Гц, 1Н), 1.20-1.13 (m, 4H)
Пример 46: Соединение 46
[00431] Путь синтеза:
[00432] 31-2 (200 мг, 0,46 ммоль) и 46-1 (123 мг, 0,55 ммоль) растворяли в толуоле (5 мл) и добавляли йодид одновалентной меди (90 мг, 0,47 ммоль), (1S,2S)-(+)-1,2-циклогександиамин (56 мг, 0,49 ммоль) и карбонат цезия (152 мг, 0,46 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 часов в атмосфере азота. В реакционную смесь добавляли воду (50 мл) и 25%-ный водный раствор аммиака (1 мл). Систему экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (50 мл × 1). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт разделяли препаративной тонкослойной хроматографией (петролейный эфир : этилацетат = 3:2) с получением целевого соединения 46-2.
1
4
[00433] В раствор соединения 46-2 (80 мг, 0,14 ммоль) в тетрагидрофуране (0,28 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (1 моль/л, 0,28 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 часов. Систему доводили 1М раствором соляной кислоты до рН=3. Систему экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (50 мл × 1). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт разделяли препаративной тонкослойной хроматографией (петролейный эфир : этилацетат = 1:1) и разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (муравьиная кислота) с получением указанного в заголовке соединения 46. H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δ=7.72 (d, J=4.0 Гц, 1Н), 7.54-7.39 (m, 3Н), 6.97 (d, J=4.0 Гц, 1Н), 6.70 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 6.62-6.52 (m, 2Н), 4.93-4.89 (m, 2Н), 3.00-2.92 (m, 2Н), 2.79-2.70 (m, 2Н), 2.31 (quin, J=6.7 Гц, 1Н), 1.19 (d, J=7.0 Гц, 4Н).
Пример 47: Соединение 47
[00434] Путь синтеза:
1
[00435] 31-2 (200 мг, 0,46 ммоль) и 47-1 (270 мг, 0,69 ммоль) растворяли в толуоле (5 мл) и добавляли йодид одновалентной меди (90 мг, 0,46 ммоль), (1S,2S)-(+)-1,2-циклогександиамин (56 мг, 0,49 ммоль) и карбонат цезия (303 мг, 0,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 2,5 часов в атмосфере азота. В реакционную смесь добавляли воду (50 мл) и 25%-ный водный раствор аммиака (0,5 мл). Систему экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (50 мл × 1). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт разделяли препаративной тонкослойной хроматографией (петролейный эфир : этилацетат = 3:2) с получением целевого соединения 47-2. Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7.86 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.42-7.38 (m, 2Н), 7.36-7.29 (m, 1Н), 6.83 (dd, J=2.0, 8.5 Гц, 1Н), 6.76 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 6.65 (d, J=3.0 Гц, 1Н), 6.49 (dd, J=2.8, 8.8 Гц, 1Н), 6.26 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 4.77 (s, 2Н), 3.89 (s, 3Н), 3.03-2.88 (m, 2Н), 2.83-2.71 (m, 2Н), 2.23-2.11 (m, 1Н), 1.32-1.28 (m, 2Н), 1.18-1.10 (m, 2Н), 1.00 (s, 9Н), 0.21-0.19 (m, 6Н).
[00436] В раствор соединения 47-2 (152 мг, 0,22 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1 моль/л, 0,45 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 мин. В смесь добавляли воду (50 мл). Систему экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением целевого соединения 47-3.
1
[00437] 47-3 (121 мг, 0,21 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл), метаноле (2 мл) и воде (2 мл) и добавляли моногидрат гидроксида лития (88 мг, 2,1 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. В реакционную смесь добавляли воду (10 мл), и смесь доводили разбавленным 1М раствором соляной кислоты до рН=2 и затем экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным рассолом (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (муравьиная кислота) с получением целевого соединения 47. H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=11.05 (s, 1Н), 7.81 (br d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.44-7.29 (m, 3Н), 6.85 (s, 1Н), 6.77-6.63 (m, 2Н), 6.51 (br d, J=9.0 Гц, 1H), 6.32 (d, J=8.5 Гц, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.00 (br t, J=7.0 Гц, 2H), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.15 (br s, 1H), 1.29 (br s, 2H), 1.14 (br d, J=8.0 Гц, 2H).
[00438] Тестирование биологической активности
[00439] Биохимический эксперимент в отношении FXR
[00440] Цель эксперимента:
[00441] Тестировать воздействие соединения на активацию реакции связывания FXR посредством гомогенного проксимального анализа с усиленной люминесценцией (Homogenous Proximity Luminescent Amplified Assay (alphascreen)).
[00442] Материалы эксперимента:
[00443] 1. Белок: глутатион-S-трансфераза-меченый белок FXR человека (Invitrogen)
[00444] 2. Коактиватор: биотин-меченый стероидный рецепторный коактиватор (Anaspec)
[00445] 3. Реагент для детектирования: набор для детектирования для гомогенного проксимального анализа с усиленной люминесценцией (alphascreen) (PerkinElmer)
[00446] Метод эксперимента:
[00447] 1. Разведение соединений: Тестируемое соединение подготавливали в виде 40 мкМ раствора в DMSO, который затем разводили 3-кратно до 10 точек концентрации. Референсное соединение подготавливали в виде 400 мкМ раствора в DMSO и затем 1,5-кратно разводили до 10 точек концентрации. Разведенный DMSO раствор добавляли в микролунки 384-луночного планшета в объеме 150 нл на лунку.
[00448] 2. Глутатион-S-трансфераза-меченый белок FXR человека и биотин-меченый стероидный рецепторный коактиватор подготавливали в виде смешанного раствора в концентрации 0,4 нМ и 30 нМ соответственно. Смешанный раствор добавляли в микролунки 384-луночного планшета в объеме 15 мкл на лунку и инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре.
[00449] 3. Смесь рецепторных осадков в наборе для гомогенного проксимального анализа с усиленной люминесценцией (alphascreen) 125-кратно разводили и добавляли в микролунки 384-луночного планшета в объеме 7,5 мкл на лунку. Экспериментальный процесс защищали от света. Инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре.
[00450] 4. Смесь рецепторных осадков в наборе для гомогенного проксимального анализа с усиленной люминесценцией (alphascreen) 125-кратно разводили и добавляли в микролунки 384-луночного планшета в объеме 7,5 мкл на лунку. Процесс эксперимента защищали от света. Инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре.
50
[00451] 5. Тест на ЕС: Envision использовали для возбуждения при 680 нм, и сигнал поглощения регистрировали при 520-620 нм.
50
[00452] 6. Анализ данных: Анализ данных выполняли с использованием Prism 5.0 для вычисления значения ЕС активационного эффекта соединения. Определяли отношение наивысшего значения сигнала соединения к наивысшему значению сигнала референсного соединения с получением процента активационной эффективности соединения (Эффективность).
[00453] Таблица 1. Результаты тестирования в биохимическом эксперименте
[00454] * Референсное соединение для процента активационной эффективности (Эффективность) в Примерах 31-47 представляет собой обетихолевую кислоту, а референсное соединение для процента активационной эффективности (Эффективность) в Примерах 1-30 представляет собой хенодезоксихолевую кислоту.
[00455] Как можно видеть из Таблицы 1, агонистическое воздействие соединений по настоящему изобретению на рецептор FXR было значительным.
[00456] Тест на эффективность in vivo:
4
4
4
4
4
[00457] В этом тесте модель NASH создавали у мышей двумя процедурами кормления кормом с высоким содержанием жира и введением CCl для тестирования воздействий соединений на лечение NASH. Кратко, процесс моделирования включает кормление мышей C57/BL6 кормом с высоким содержанием жира, чтобы вызвать ожирение у мышей и неспиртовую жировую болезнь печени; отбор 40 мышей с ожирением с массой тела >35 г, когда >80% мышей достигали 35 г или больше; непрерывное кормление кормом с высоким содержанием жира и одновременное интраперитонеальное инъецирование CCl дважды в неделю в течение четырех недель; что касается 10 нормальных животных в такой же партии, интраперитонеальное введение оливкового масла в качестве здорового контроля. День, когда начинали введение CCl, был обозначен как день 0, и время, когда начинали введение CCl, было обозначено как час 0. В день, когда начинали введение CCl, начинали внутрижелудочное введение 5 мл/кг один раз в день в течение четырех недель, а именно в течение 28 дней. Тестируемые дозы соединения составляли 15 мг/кг, 30 мг/кг, 60 мг/кг соответственно; здоровому контролю и контролю с носителем вводили носитель 1% гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС). На всем протяжении периода эксперимента животных взвешивали, и их здоровье проверяли каждый день. Если возникают особые обстоятельства, руководитель соответствующего проекта должен быть своевременно уведомлен, и соответствующие записи должны быть сделаны. В день 28 после взвешивания всех животных их умерщвляли под наркозом, и кровь собирали, и печень извлекали. После переработки образца крови в сыворотку тестировали ALT/AST/TG/TC; часть образцов печени тестировали на печеночные TG и ТС и относительную экспрессию гена коллагена-1 альфа, а другую часть образцов печени брали для патологического анализа.
[00458] Результаты экспериментов: Соединения по настоящему изобретению обладают значительной фармакодинамической активностью in vivo.