Способ лечения гипогонадотропного гипогонадизма, назальный спрей как способ введения гонадорелина ацетата при лечении гипогонадотропного гипогонадизма
METHOD OF TREATING HYPOGONADOTROPIC HYPOGONADISM, NASAL SPRAY AS METHOD FOR ADMINISTERING GONADORELIN ACETATE IN TREATING HYPOGONADOTROPIC HYPOGONADISM

Изобретение относится к медицине, а именно к урологии и эндокринологии. Предложен новый способ лечения гипогонадотропного гипогонадизма гонадорелином ацетатом. Способ позволяет диагностировать и лечить гипогонадотропный гипогонадизм новым способом введения в организм гонадорелина ацетата.
Гипогонадизм у мужчин — это клинический и биохимический синдром, связанный с низким уровнем тестостерона. Низкий уровень тестостерона может вызывает нарушение полового развития мужского организма, что приводит к снижению фертильности, сексуальной дисфункции, снижению интенсивности формирования мышечной массы и костной минерализации, нарушению метаболизма жиров и когнитивной дисфункции. Большинство форм гипогонадизма, диагностируемых у взрослых, являются приобретенными и наиболее часто развиваются вследствие ожирения, тяжелых системных заболеваний, приема стероидов и наркотиков. Причиной вторичного гипогонадизма могут быть эпидемиологические факторы (курение, прием алкоголя), возрастные изменения в гипоталамусе и гипофизе.  [1—2]
С возрастом у мужчин отмечается снижение уровня тестостерона (зафиксировано ежегодное снижение уровня циркулирующего тестостерона на 0,4—2,0% начиная с 30-летнего возраста) [3, 4]. У мужчин среднего возраста без сопутствующей патологии распространенность гипогонадизма составляет 6% [5]. Распространенность гипогонадизма при ожирении и некомпенсированном сахарном диабете может превышать 50% [6].
Все вышеизложенное свидетельствует о необходимости расширения возможностей лечения мужчин с гипогонадизмом. Известный способ лечения  пациентов с клинической картиной и лабораторно подтвержденным гипогонадотропным гипогонадизмом заключается в проведении гормонзаместительной терапии препаратами тестостерона и гонадотропинами (фолликул-стимулирующими гормонами, далее ФСГ и лютенизирующими гормонами, далее ЛГ). [7,8]
Недостатком гормонзаместительной терапии тестостероном является подавление сперматогенеза путем отрицательной обратной связи в системе гипоталамус-гипофиз-гонады. Информации о терапевтических и неблагоприятных эффектах долгосрочной терапии гонадотропинами или антиэстрогенами в настоящее время недостаточно, и этот вид лечения не может быть рекомендован для пожизненного использования.[9,10,11] Врачи часто неохотно предлагают терапию тестостероном, особенно мужчинам пожилого возраста, в связи с потенциальным риском данного вида лечения. Чаще всего сомнения связаны с возможными последствиями для тканей предстательной и грудной железы, сердечно-сосудистой системы, а также с ночным апноэ. [12,13] Таким образом, долгосрочное лечение мужского гипогонадизма препаратами гонадотропинов или антиэстрогенов не рекомендуется, за исключением пациентов, для которых важен вопрос нормализации фертильности.
При проведении исследований было установлено, что использование  гонадорелина ацетата в низких концентрациях может быть использовано, для восстановления синтеза половых гормонов у больных гипоталамическим гипогонадизмом. Основное предназначение препарата на основе гонадорелина ацетата – это простимулировать гипофиз в естественной форме увеличить выброс ЛГ и ФСГ, а следовательно и выработку тестостерона. Восстановив физиологический ритм секреции гонадотропинов, можно отказаться от прохождения курса гормонзаместительной терапии.
При проведении патентного поиска применение гонадорелина ацетата в виде спрея для лечения гипогонадотропного гипогонадизма у мужчин не было найдено.
Задачей изобретения является расширить возможности лечения гипогогонадотропного гипогонадизма у мужчин за счет применения гонадорелина ацетата в виде спрея, обеспечивающего поступление активного вещества в рамках физиологической секреции.
Указанная задача достигается в ведении гонадорелина ацетата интраназально, в дозировке от 1-20 мкг, в импульсном, имитирующем физиологическую секрецию, как способ лечения гипогонадотронного гипогонадизма.
При этом введение гонадорелина ацетата осуществляют в импульсном режиме- один раз в 60-90 минут.
Также предлагается назальный спрей, как способ введения гонадорелина ацетата при лечении гипогонадотронного гипогонадизма.
Предлагаемое решение подтверждено клинически.
Препарат. Интраназальный спрей Гонадорелина ацетат,
дозированный во флаконы различного объема.
Для приготовления спрея используется следующий состав в массовом %:
Гонадорелина ацетат – 2,94,
бензалкония хлорид – 2,2,
остальное вода.
Указанный состав разливается во флаконы. При этом назальный распылитель флакона может быть настроен таким образом, что за один впрыск  интраназально поступает от 1 до 20 мкг гонадорелина ацетата.
Эффективность применения гонадорелина ацетата  для лечения гипогонадотропного гипогонадизма у мужчин показана на следующих примерах:
Пациент К. (39 лет) Находился на плановом обследовании и лечении в отделении урологии клиники Лонг Лайф (Русздравпроект) с 05.09.18 по 19.09.18 г., амбулаторное лечение до 8 недель. Обратился к урологу с жалобами на нарушение половой функции (снижение полового влечения, нарушение эрекции), общую слабость, повышенную утомляемость, одышку при физических нагрузках, эпизоды повышения артериального давления (максимально до 165/100 мм рт. ст.), избыточный вес, неэффективность физических нагрузок и диет. Сообщил, что соблюдает принципы рационального питания, регулярно посещает тренажерный зал. Вышеописанные жалобы беспокоят в течение последнего года. Самостоятельно не лечился, не обследовался.  В течении последних 5 лет применял анаболические стероиды
Объективно при осмотре:
рост — 183 см;
вес — 117 кг;
индекс массы тела (ИМТ) — 37,9 кг/м2;
окружность талии (ОТ) — 123 см;
окружность бедер (ОБ) — 135 см;
ОТ/ОБ — 0,91;
артериальное давление (АД) — 145/90 мм рт. ст.;
частота сердечных сокращений (ЧСС) — 82 удара в мин.
Оволосение в подмышечных впадинах, на груди, передней брюшной стенке, в паховой области без особенностей. Двусторонняя ложная гинекомастия. Наружные половые органы сформированы правильно, без особенностей.
При использовании опросника для диагностики дефицита тестостерона ADAM (Androgen Deficiency in Aging Males questionnaire) положительные ответы на 8 из 10 вопросов, что свидетельствует о выраженности симптомов андрогенного дефицита у данного пациента.
Лабораторные показатели:
общий холестерин — 6,4 ммоль/л (норма 3,1–5,2);
липопротеины низкой плотности (ЛПНП) — 3,8 ммоль/л (норма 0–3,3);
триглицериды — 2,6 ммоль/л (норма — менее 2,3);
общий тестостерон — 7,2 нмоль/л (норма 12,0–41,0);
секс стероид связывающий глобулин (СССГ) — 28,9 пмоль/л (норма 12,9–61,7);
лютенизирующие гормоны ЛГ — 1,7 МЕ/л (норма 2,5–11,0);
фолликул-стимулирующие гормоны ФСГ -1,5 МЕ/л (норма 1,5-12,4);
тиреотропный гормон (ТТГ) — 1,8 мЕд/л (норма 0,25–4,0);
пролактин — 243 МЕд/л (норма 50–610);
эстрадиол — 164 пмоль/л (норма 20–240);
общий простатический специфический антиген (ПСА) — 0,6 нг/мл (норма 0–4).
По данным ультразвукового исследования (УЗИ) предстательной железы, эхографических признаков патологии не выявлено.
Пациенту выставлен диагноз «гипогонадотропный гипогонадизм». Метаболический синдром: Абдоминальное ожирение (2-й степени). Артериальная гипертензия. Дислипидемия.
Цель лечения:
Восстановление секреции гонадотропинов. Нормализация уровня тестостерона. Назначена терапия: гонадорелина ацетат в дозировке от 5 мкг на один впрыск интраназально через каждый час  в течение трех дней с последующим на контролем ЛГ, ФСГ, тестостерона в крови. У в пациента зафиксировано повышение уровня ЛГ и ФСГ  более чем на 50% от исходного. После этого  пациенту назначен курс терапии гонадорелином от 2,5 мкг на один впрыск интраназально через каждый час на 2 месяца. Ежемесячно осуществлялся контроль уровня ЛГ, ФСГ и тестостерона. Рекомендовано соблюдение принципов рационального питания с ограничением потребления жиров и легкоусваиваемых углеводов, поваренной соли, а также дополнительные аэробные нагрузки (активная ходьба в течение 1 часа в день).
При оценке результатов терапии спустя 2 месяца пациент отмечал значительную положительную динамику общего самочувствия — улучшение эректильной функции (усиление полового влечения, увеличение частоты спонтанных эрекций), исчезновение жалоб на быструю утомляемость, подавленное настроение; стабилизацию уровня АД до 130/80 мм рт. ст. Объективно при осмотре снижение всех антропометрических показателей: вес — 99 кг,
ИМТ — 29,5 кг/м2,
ОТ — 88 см, ОБ — 109 см,
ОТ/ОБ — 0,81.
На фоне лечения также произошла нормализация всех гормональных и биохимических показателей.
Лабораторные показатели:
общий холестерин — 3,4 ммоль/л (норма 3,1–5,2);
ЛПНП — 3,1 ммоль/л (норма 0–3,3);
триглицериды — 2,1 ммоль/л (норма — менее 2,3);
общий тестостерон — 22,2 нмоль/л (норма 12,0–41,0);
СССГ — 28,9 пмоль/л (норма 12,9–61,7);
ЛГ — 3,8 МЕ/л (норма 2,5–11,0);
ФСГ -3,7 МЕ/л (норма 1,5-12,4);
ТТГ — 1,6 мЕд/л (норма 0,25–4,0);
пролактин — 271 МЕд/л (норма 50–610);
эстрадиол — 252 пмоль/л (норма 20–240);
В дальнейшем пациент оставлен под наблюдение урологом  с контролем лабораторных показателей один раз в шесть месяцев.
Больной А., 29 года. Находился на плановом обследовании и лечении в отделении урологии клиники Лонг Лайф (Русздравпроект) с 12.09.18 по 21.09.18 г., амбулаторное лечение до 8 недель. Обратился к урологу с жалобами на нарушение половой функции (снижение либидо, нарушение эрекции), общую слабость, повышенную утомляемость, одышку при физических нагрузках,   на наличие бесплодия в браке, в течение 3 лет. В анамнезе прием наркотических средств. Самостоятельно не лечился, не обследовался.
Объективно при осмотре:
рост — 178 см;
вес — 83 кг;
ИМТ — 24,3 кг/м2;
окружность талии (ОТ) — 78 см;
окружность бедер (ОБ) — 109 см;
АД — 128/90 мм рт. ст.,
ЧСС — 82 удара в мин.
Оволосение в подмышечных впадинах, на груди, передней брюшной стенке, в паховой области снижено. Наружные половые органы сформированы правильно, без особенностей, яички в мошонке уменьшены в размерах.
При использовании опросника ADAM положительные ответы на 7 из 10 вопросов, что свидетельствует о выраженности симптомов андрогенного дефицита у данного пациента.
Лабораторные показатели:
общий холестерин — 6,1 ммоль/л (норма 3,1–5,2);
ЛПНП — 3,4 ммоль/л (норма 0–3,3);
триглицериды — 2,4 ммоль/л (норма — менее 2,3);
общий тестостерон — 3,5 нмоль/л (норма 12,0–41,0);
СССГ — 17,9 пмоль/л (норма 12,9–61,7);
ЛГ — 0,9 МЕ/л (норма 2,5–11,0);
ФСГ -1,1 МЕ/л (норма 1,5-12,4);
ТТГ — 1,9 мЕд/л (норма 0,25–4,0);
пролактин — 151 МЕд/л (норма 50–610);
эстрадиол — 51 пмоль/л (норма 20–240);
общий ПСА — 1,4 нг/мл (норма 0–4).
По данным УЗИ предстательной железы, эхографических признаков патологии не выявлено. Яички уменьшены в размерах (гипоплазия).
В спермограмме: олигоастенотератозооспермия.
Пациенту выставлен диагноз «гипогонадотропный гипогонадизм». Олигоастенотератозооспермия.
Цель лечения:
Восстановление секреции гонадотропинов, улучшение сперматогенеза. Нормализация уровня тестостерона. Назначена терапия: гонадорелина ацетат в дозировке от 5 мкг на один впрыск интраназально через каждый час на 2 месяца. Ежемесячно осуществлялся контроль уровня ЛГ, ФСГ и тестостерона. На фоне указанной терапии у больного отмечается значительное улучшение общего самочувствия, увеличение концентрации тестостерона, увеличение концентрации лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона и как следствие выше указанных изменений нормализация показателей сперматогенеза, в частности увеличение концентрации активноподвижных сперматозоидов, участвующих в оплодотворении. При оценке результатов терапии спустя 2 месяца пациент отмечал значительную положительную динамику общего самочувствия — улучшение эректильной функции, исчезновение жалоб на быструю утомляемость, подавленное настроение. На фоне лечения также произошла нормализация всех гормональных и биохимических показателей.
Предлагаемая методика заключается в интраназальном введение в организм препарата гонадорелина ацетат в пульсирующем, близким к физиологическому режиму, показала стабильные результаты восстановления выработки гипофизом ЛГ и ФСГ, у 23 пациентов. При бесплодии у мужчин, ассоциированном со снижением синтеза гонадотропинов в результате употребления стероидов и наркотических средств, с помощью гонадорелина ацетата можно добиться роста яичек, нормальной секреции половых гормонов и сперматогенеза. Все вышеизложенное свидетельствует о необходимости расширения возможностей лечения мужчин с гипогонадизмом.  Отсутствие ароматизации также является большим преимуществом употребления препарата. Именно это побочное действие является самым распространенным при прохождении курса гормонзаместительной терапии тестостероном.
Предлагаемый способ лечения гипгонадотропного бесплодия у мужчин (введение гонадорелина ацетата в низкой дозировке, интраназально в пульсирующем режиме) восстанавливает синтез ЛГ и ФСГ, стимулирует рост семявыносящих канальцев, увеличивает уровень тестостерона в крови, тем самым обеспечивая процесс созревания сперматозоидов, сокращает сроки проводимого лечения, не является обязательным для нахождения в стационаре, удобен в бытовом применении и не оказывает вредных побочных действий на организм, не имеет существенных противопоказаний к применению.
Источники информации.
1. “Андрология. Мужское здоровье и дисфункция репродуктивной системы”. Под общ. ред. Нишлага Э., Бере Г.М. М. 2005;554 .
2. Роживанов Р.В. “Синдром гипогонадизма у мужчин”. //Ожирение и метаболизм. 2014;11:2:24-31. . doi: 10.14341/omet2014230-34.
3. Дедов И.И., Калинченко С.Ю. “Возрастной андрогенный дефицит у мужчин”. М.: Практическая медицина. 2006. .
4. Роживанов Р.В. “Эффективная терапия и ошибки в лечении эндокринных нарушений в андрологии”. В кн.: Эндокринология. Фармакотерапия без ошибок. Под ред. акад. РАН и РАМН Дедова И.И., акад. РАМН Мельниченко Г.А. М. 2013;615-625. .
5. Роживанов Р.В. “Эндокринные нарушения половой функции у мужчин”. В кн.: Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ. Под ред. ака. РАН и РАМН Дедова И.И., акад. РАМН Мельниченко Г.А. Второе издание, исправленное и дополненное. М. 2013;754-775. .
6. Trinick TR, feneley MR, Welford H, Carruthers M. International web survey shows high prevalence of symptomatic testosterone deficiency in men. The aging male. 2015;14(1):10-15. doi: 10.3109/13685538.2010.511325.
7. Kaufman jm, vermeulen a. The decline of androgen levels in elderly men and its clinical and therapeutic implications. Endocr rev. 2005;26(6):833-876. doi: 10.1210/er.2004-0013.
8. Wu fcw, tajar a, pye sr, et al. Hypothalamic-pituitary-testicular axis disruptions in older men are differentially linked to age and modifiable risk factors: the european male aging study. J clin endocrinol metab. 2008;93(7):2737-2745. doi: 10.1210/jc.2007-1972.
9. McLachlan RI, O'Donnell L, Meachem SJ, et al. Hormonal Regulation of Spermatogenesis in Primates and Man: Insights for Development of the Male Hormonal Contraceptive. J Androl. 2002;23(2):149-162. doi: 10.1002/j.1939- 4640.2002.tb02607.x
10. Warne DW, Decosterd G, Okada H, et al. A combined analysis of data to identify predictive factors for spermatogenesis in men with hypogonadotropic hypogonadism treated with recombinant human folliclestimulating hormone and human chorionic gonadotropin. Fertil Steril. 2009;92(2):594-604. doi: 10.1016/j.fertnstert.2008.07.1720..
11. Behre HM, Nieschlag E, Partsch C-J, et al. Diseases of the hypothalamus and the pituitary gland. 2010;169-192. doi: 10.1007/978-3-540-78355-8_12.
12. Pitteloud n, durrani s, raivio t, sykiotis gp. Complex genetics in idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Front horm res. 2010;39:142-153. doi: 10.1159/000312700.
13. Hayes et al., 1998.Pühse g, secker a, kemper s, et al. Testosterone deficiency in testicular. Int j androl. 2011;34(5pt2):e351-e357. doi: 10.1111/j.1365-2605.2010.01123.x.