Фармакокинетика и фармакодинамика ингибиторов АПФ

ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФАРМАКОДИНАМИКА ИНГИБИТОРОВ АПФ

© В. Е. Новиков

Смоленская государственная медицинская академия, г. Смоленск

Ключевые слова:

ингибиторы АПФ, ренин-ангиотензин-альдосте-роновая система, ангиотензин, эндотелии

В статье рассматриваются вопросы фундаментальной фармакологии ингибиторов ангиотензинпре-вращающего фермента.Дается подробный анализ фармакодинамики соединений с учетом влияния на энзимный и рецепторный механизмы регуляции сосудистого тонуса. Приводится сравнительная характеристика биодоступности, растворимости, элиминации и других показателей фармакокинетики разных групп ингибиторовАПФ.

ВВЕДЕНИЕ

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) сегодня являются препаратами выбора в кардиологии. Эффективное лечение таких заболеваний сердечно-сосудистой системы, как гипертоническая болезнь и хроническая сердечная недостаточность трудно представить без этих препаратов. По сравнению с другими группами сердечно-сосудистых средств они сочетают в себе преимущества эффективности, безопасности, обеспечения высокого качества жизни с доказанным кардио-, васкуло- и ренопротективным действием, снижают частоту осложнений и увеличивают продолжительность жизни больных при длительном применении [1,7,8].

Ингибиторы АПФ появились в начале 70-х годов прошлого века. Первое вещество с таким действием (тепротид) было выделено из яда южноамериканской змеи жарараки [3]. В 1975 году был синтезирован первый лекарственный препарат под названием каптоприл. К настоящему времени имеется большое количество химических соединений, способных блокировать АПФ и тормозить превращение ангиотензина I в биологически активный ангиотензин II. Сегодня у врача имеется возможность выбо-

ра наиболее подходящего препарата для каждого конкретного больного с учетом особенностей фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных веществ. Знание вопросов фармакологии ингибиторов АПФ — залог успешного применения препаратов в клинической практике.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Несмотря на более чем 30-летнюю историю клинического применения, общепринятой классификации ингибиторов АПФ не существует. По химической структуре все ингибиторы АПФ различаются тем, что разные химические группы в их молекуле связываются с ионом цинка в активном центре фермента кининаза II (АПФ) и ингибируют этот фермент. Исходя из этого принципа, известные сегодня препараты ингибиторов АПФ можно разделить на 4 группы:

1. Препараты, содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл, метиоприл и др.).

2. Препараты, содержащие карбоксиалкильную группу (эналаприл, периндоприл, рамиприл идр.).

3. Препараты, содержащие фосфинильную группу (фозиноприл, церонаприл).

4. Препараты, содержащие гидроксамовую группу (идраприл).

Однако основные параметры фармакодинамики и фармакокинетики данных препаратов мало зависят от того, какая химическая группа в их молекуле взаимодействует с АПФ, поэтому данная классификация не имеет практического значения [4].

Ингибиторы АПФ значительно различаются между собой по физико-химическим свойствам и показателям фармакокинетики [10]. В связи с этим большую практическую значимость имеет фармакокинетическая классификация препаратов, согласно которой выделяют липофильные лекарства, липофильные пролекарства с разными путями элиминации и гидрофильные лекарства (табл. 1).

Таблица!. ФармакокинетическаяклассификацияингибиторовАПФ

Класс 1 Липофильные лекарства:

Каптоприл Алацеприл Альтиоприл

Класс II Липофильные пролекарства:

Подкласс 11А Препараты с преимущественно почечной элиминацией (более 60%):

Эналаприл Беназеприл Квинаприл Периндоприл Цилазаприл

Подкласс 11В Препараты с двумя основными путями элиминации (почки и печень):

Моэксиприл Рамиприл Фозиноприл

Подкласс 11С Препараты с преимущественно печеночной элиминацией (более 60%):

Спираприл Трандолаприл

Класс III Гидрофильные препараты:

Лизиноприл Либензаприл Церонаприл

Принципиальная разница между лекарствами и пролекарствами, как известно, заключается в том, что последние сами не проявляют фармакологической активности, но приобретают ее в результате метаболических превращений в организме (активные метаболиты). Таким образом, все ингибиторы АПФ могут быть представлены двумя группами: активные лекарственные вещества и пролекарства.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Все ингибиторы АПФ хорошо всасываются в ЖКТ и назначаются внутрь. Однако пища ухудшает всасывание некоторых препаратов (каптоприл, мо-эксиприл, квинаприл, рамиприл), поэтому их лучше принимать натощак. Всасывание беназеприла, ци-лазаприла, эналаприла, фозиноприла, лизинопри-ла, периндоприла, трандолаприла практически не зависит от приема пищи [2].

Ингибиторы АПФ 1 класса (липофильные лекарства) отличаются хорошей липоидорастворимостью, что обеспечивает им быструю всасываемость из ЖКТ и высокую системную биодоступность. Эффект развивается быстро, поэтому каптоприл может применяться при гипертонических кризах [2].

Липофильные лекарства сами обладают фармакологической активностью. В печени они частично метаболизируются, причем некоторые метаболиты могут быть также активными. Экскретируются липофильные лекарства почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Гидрофильные ингибиторы АПФ (III класс) не метаболизируются в организме, циркулируют в крови вне связи с белками плазмы и выводятся почками в неизмененном виде. Системная биодоступность гидрофильных лекарств ниже, чем липофильных препаратов.

Липофильные пролекарства (II класс) всасываются в ЖКТ и подвергаются метаболической трансформации (гидролизу) в печени с образованием активных диацидных метаболитов, которые и ингибируют АПФ. Активный метаболит эналаприла — эналаприлат — применяется внутривенно для купирования гипертонического криза (единственный препарат ингибиторов АПФ для парентерального применения). Кроме печени, определенную роль в биотрансформации препаратов этого класса играют гидролазы слизистой оболочки ЖКТ, крови и других тканей. Основной путь элиминации активных метаболитов большинства пролекарств — почечная экскреция. Однако выявлено несколько препаратов

с преимущественно печеночной элиминацией (спи-раприл, трандолаприл) и с двумя основными путями элиминации (моэксиприл, рамиприл, фозиноприл). Очевидно, такие ингибиторы АПФ более безопасны при длительной фармакотерапии. Учитывая, что большинство ингибиторов АПФ выводятся главным образом почками, ихдозы должныуменьшатьсядпя пожилых людей и больных с нарушением функции почек.

Ингибиторы АПФ различаются по продолжительности антигипертензивного действия, которая в значительной степени зависит от периода полужиз-ни (полувыведения) препарата и его активных метаболитов в плазме крови. По продолжительности эффекта ингибиторы АПФ можно разделить на три группы:

1. Препараты короткого действия, которые следует назначать 3 раза в сутки (каптоприл).

2. Препараты со средней продолжительностью действия, которые назначают обычно 2 раза в сутки (эналаприл).

3. Препараты длительного действия, которые обеспечивают круглосуточный эффект при приеме 1 раз в сутки (квинаприл, лизиноприл, периндо-прил, рамиприл, трандолаприл и др.).

ФАРМАКОДИНАМИКА

Основным фармакологическим эффектом ингибиторов АПФ является сосудорасширяющее действие, что приводит к снижению периферического сосудистого сопротивления току крови, снижению системного АД и нагрузки на миокард. Это действие препаратов подтверждено в экспериментальных и клинических исследованиях в соответствии с принципами доказательной медицины и сегодня с высокой эффективностью используется в лечении гипертонической болезни, хронической сердечной недостаточности и других заболеваний сердечнососудистой системы. Показано, что антигипертен-зивный эффект ингибиторов АПФ значительно усиливается тиазидными диуретиками [9].

Следует отметить, что ингибиторы АПФ обладают важными фармакологическими свойствами (органопротекторным, антиишемическим, антиатеро-генным и др.), которые являются весьма полезными у пациентов с гипертонической болезнью.

Главным в механизме действия ингибиторов АПФ является их способность подавлять активность ангиотензин I-превращающего фермента (или кини-назы II) и тем самым изменять функциональную активность одновременно ренин-ангиотензиновой и калликреин-кининовой систем (рис. 1). Активность АПФ препараты ингибируют путем связывания ак-

тивного каталитического фрагмента молекулы фермента, блокируя тем самым переход ангиотензина I в биологически активный пептид ангиотензин II и, в конечном счете, ослабляя основные сердечно-сосудистые эффекты активации ренин-ангиотензиновой системы (артериальную вазоконстрикцию, секрецию альдостерона). Одновременно они уменьшают инактивацию брадикинина и других кининов (т.к. кини-наза II является одним из ферментов, ответственных за деградацию кининов), повышая их концентрацию в крови и тканях. Кинины сами и через систему про-стагландинов (повышается высвобождение проста-гландинов Е2 и 11) оказывают сосудорасширяющее и натрийуретическое действие. Однако угнетение распада брадикинина чревато развитием некоторых осложнений (например, кашля).

Кроме того, ингибиторы АПФ уменьшают образование ряда других вазоконстрикторных и антина-трийуретических веществ, таких как норадреналин, аргинин-вазопрессин, эндотелин-1. В последние годы развитие сосудистых заболеваний (особенно атеросклероза и гипертонической болезни) связывают с эндотелиальной дисфункцией, основная роль в которой отводится эндотелинам — пептидам эндотелиального происхождения. Наиболее мощным вазоконстриктором является эндотелии-1 (ЭТ-1). По силе сосудосуживающего эффекта он превосходит ангиотензин II в 30 раз. Активируют синтез эндотелинов катехоламины, гипоксия, снижение гидравлического давления на стенку сосудов и другие факторы. ЭТ-1 изменяет нейрогумораль-ный статус, воздействует на сердечно-сосудистую систему через эндотелиновые рецепторы АиВ типа и вызывает ряд гемодинамических эффектов, включая вазоконстрикцию и ремоделирование сосудов [5]. В настоящее время доказано, что ингибиторы АПФ снижают синтез ЭТ-1, а по способности улучшать функцию эндотелия они являются равными по эффективности «статинам» — основной группе ги-полипидемических средств, широко применяемых для уменьшения процессов атерогенеза [2].

На фоне действия ингибиторов АПФ уменьшается активность симпатической нервной системы, восстанавливается нарушенная функция эндотелия по высвобождению эндотелиального фактора расслабления (оксида азота).

Таким образом, антигипертензивное действие ингибиторов АПФ связано как с уменьшением образования сосудосуживающих веществ (ан-гиотензин-И, эндотелин-1), так и с увеличением образования или уменьшением распада сосудорасширяющих веществ (брадикинин, оксид азота, простагландины).

Ингибиторы АПФ угнетают образование ангиотензина II не только в плазме крови, но и в тканях.

ремоделирование

Вазодилатация, торможение пролиферации, натрийуретическое действие

Рисунок 6. Механизм действия ингибиторовАПФ.

АТ-Я — ангиотензиновые рецепторы;ВК-Я — брадикининовые рецепторы;

РО — простагландини; N0 — оксид азота; ^ — натрийуретический фактор

Установлено, что существуют так называемые тканевые или локальные ренин-ангиотензиновые системы. Например, АПФ продуцируется эндотелиальными клетками сосудов, клетками сердца, почек, головного мозга, надпочечников [6]. Считается, что гипотензивный эффект ингибиторов АПФ связан как раз с ингибированием локально продуцируемого (тканевого) АПФ, а не фермента плазмы крови.

Вместе с тем, в синтезе ангиотензина II принимают участие не только фермент АПФ, но и другие ферментные системы, многие из которых не контролируются ингибиторами АПФ (так называемый не АПФ-зависимый путь синтеза ангиотензина II). Из этого следует, что ингибиторы АПФ полностью не блокируют образование ангиотензина II и активность ренин-ангиотензин- альдостероновой системы (РААС).

В организме человека имеется несколько типов рецепторов к ангиотензину II. Сегодня наиболее полно изучены два из них — ангиотензиновые рецепторы 1 типа (АР1) и ангиотензиновые рецепторы 2 типа (АР2). Установлено, что их роль во многом противоположна. Через АР1 осуществляются все основные физиологические эффекты ангиотензинаИ: вазоконстрикция, пролиферация клеток и ремоделирование органов-мишеней, антидиуретическое действие, стимуляция синтеза нейрогормонов. Эти эффекты становятся неблагоприятными при гипертонической болезни, хронической сердечной недостаточности. АР2 реализуют защитные свойства ан-

гиотензина II (самозащита организма, характерная для функционирования большинства нейрогормо-нальных систем, апоптоз).

Исходя из вышеизложенного, ингибиторы АПФ не только не полностью блокируют синтез ангиотензина II, но и не селективно ослабляют его влияние на разные типы рецепторов, т.е. ослабляют и «плохие», и «хорошие» эффекты РААС.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

Антигипертензивная эффективность и переносимость различных ингибиторов АПФ примерно одинакова. Поэтому при выборе препарата для фармакотерапии обращают внимание, прежде всего, на его фармакокинетические особенности. Более предпочтительны препараты длительного действия, которые обеспечивают круглосуточный контроль уровня АД при однократном приеме. С учетом состояния функции печени и почек выбирают препараты ингибиторовАПФ с преимущественно почечным, печеночным или двойным путем элиминации. Фармакотерапию ингибиторами АПФ начинают обычно с минимальных терапевтических доз, которые под контролем АД повышают до среднетерапевтических.

Фозиноприл (моноприл) отличается более высокой селективностью в отношении АПФ, чем другие ингибиторы АПФ, с чем связывают его хорошую пе-

реносимость. Например, фозиноприл не оказывает существенного влияния на активность нейтральной эндопептидазы, катализирующей расщепление ней-рокинина А, натрийуретических факторов и др.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Несмотря на хорошую переносимость больными, при применении ингибиторов АПФ могут быть побочные эффекты, которые условно можно разделить на специфические и неспецифические.

Специфические побочные эффекты, как правило, напрямую связаны с основным механизмом действия. К ним относятся: артериальная гипотония, сухой кашель, нарушение функции почек, гиперка-лиемия и ангионевротический отек. Риск развития артериальной гипотонии наиболее вероятен после приема первой дозы (эффект первой дозы) и повышен у больных с осложненной гипертонической болезнью, при одновременном приеме препаратов на фоне диуретиков и других антигипертензивных средств.

Сухой кашель — наиболее частое осложнение при лечении ингибиторами АПФ (от 1 до 48%). Причем, у женщин кашель, связанный с приемом ингибиторов АПФ, наблюдается значительно чаще, чем у мужчин. Развитие кашля связывают с нарушением метаболизма кининов и их раздражающим действием на рецепторы бронхов.

Нарушение функции почек при лечении ингибиторами АПФ обычно встречается у больных с явной или скрытой патологией почек, включая поражение почечных артерий. В сыворотке крови таких больных значительно повышается концентрация креатинина. Риск развития дисфункции почек повышается при длительной терапии диуретиками, а также при назначении диуретиков и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) вместе с ингибиторами АПФ.

Факторами риска развития гиперкалиемии при лечении ингибиторами АПФ являются: интерстициальный нефрит и почечная недостаточность; одновременное применение солей калия, калийсбе-регающих диуретиков и НПВС; сахарный диабет. Совместное же применение ингибиторов АПФ с тиазидными и петлевыми диуретиками значительно снижает риск развития гиперкалиемии.

Ангионевротический отек (отек Квинке) тоже является характерным побочным эффектом ингибиторов АПФ. Встречается он редко (около 0,04%), но в отличие от других побочных эффектов реально представляет угрозу для жизни пациентов.

К неспецифическим побочным эффектам ингибиторов АПФ относятся: диспептические рас-

стройства, нарушения вкусовых ощущений, кожные высыпания, лейкопения (нейтропения), анемия. Встречаются они очень редко при назначении препаратов в больших дозах.

В отличие от других антигипертензивных средств (диуретики, бета-блокаторы) ингибиторы АПФ не вызывают нарушений половой функции у мужчин, метаболически нейтральны (существенно не изменяют метаболизм мочевой кислоты, углеводов и липидов).

Ингибиторы АПФ эмбриотоксичны и чрезвычайно опасны во время беременности. Абсолютно противопоказаны они также при двустороннем стенозе почечных артерий (из-за высокого риска острой почечной недостаточности).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Эффективность ингибиторов АПФ снижают кофеин и НПВС. Сосудорасширяющее действие ингибиторов АПФ частично опосредуется простагландинами, поэтому блокаторы их синтеза (НПВС) снижают эффективность ингибиторов АПФ. Кроме НПВС (ин-дометацин и др.), нежелательно назначать ингибиторы АПФ больным, которые получают противопо-дагрические средства (аллопуринол, пробенецид), производные фенотиазина (этаперазин, трифтазин, пропазин и др.), противотуберкулезный антибиотик рифампицин.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Приведенный анализ фармакокинетики и фармакодинамики разных классов ингибиторов АПФ позволяет оптимизировать выбор препаратов этой группы для каждого конкретного больного и свести к минимуму возможные побочные эффекты при их назначении. Знания особенностей фармакологии ингибиторов АПФ имеют особую актуальность при использовании этих препаратов в комплексной фармакотерапии кардиологических больных с нарушениями функций почек, печени и других органов.

Литература

1. Бурбелло А. Т., Шабров А. В., Денисенко П. П. Современные лекарственные средства. — СПб.: «Нева», 2006. - 896 с.

2. Вдовиченко В. П. Фармакология и фармакотерапия. — Минск: Асобны Дах, 2006. — 605 с.

3. Мареев Ю. В. ИАПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина II // Consilium medicum. — 2001. — Т. З, №2. — С. 73-77.

4. Преображенский Д. В., Сидоренко Б. А., Рома-новаН.Е., Шатунова И. М. Клиническая фармакология основных классов антигипертензивных препаратов // Consilium medicum. — 2000. — Т. 2, №3. - С. 99-127.

5. Шляхто Е. В. Нейрогуморальные модуляторы в лечении хронической сердечной недостаточности // Consilium medicum. — 2000. — Т. 2, № 1,— С. 29-32.

6. Dzau V. Mechanism of protective effects of ASE inhibition on coronary artery disease // Eur. Heart J. — 1998. — 19(Suppl.S).-P.2-6.

7. Estasio R. O., Jeffers B. W., Hialt W. et al. The effect of nisoldipine as compared with non-insulin-dependent

diabetes and hypertension // New Engl. J. Med. — 1998,- V. 338. - P. 645-652.

8. Eugene CoodleyM. D. Newer drag therapy for congestive heart failure //Arch. Intern. Med. — 1999. — V. 159. — P. 1177-1183.

9. Hansson L., Lindholm L. H., Niskanen I. et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibishon compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prenention Project (CAPP) randomised trial // Lancet. — 1999. — V. 353. — P. 611.

10. Opie L. H. Angiotensin converting enzyme inhibitors. The advance continues. 3 edition. Authors' Publishing Hous. — New-York.- 1999.-275p.