ХАРАКТЕРИСТИКА ОСТРОГО ПЕРИОДА ИНФЕКЦИОННОГО МОНОНУКЛЕОЗА ЭПШТЕЙНА-БАРР-ВИРУСНОЙ ЭТИОЛОГИИ У ДЕТЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ КЛЕТОЧНОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К ИНТЕРФЕРОНУ α-2

И. Н. Лаврентьева и ар. Особенности диагностики и течения герпетических инфекций при нЕйтропЕниях у аетей раннего возраста

10. Human B-lymphotropic virus (human herpesvirus-6) / D.V. Ablashi et al. // J. Virol. Meth. - 1988. - V. 21. - P. 29-48.

11. Калугина М.Ю. Инфекция, вызванная вирусом герпеса человека 6-го типа (эпидемиология, клиника и диагностика): методические рекомендации / М.Ю. Калугина, Н.В. Каражас, Т.Н. Ры-балкина - М., 2008 - 24 с.

12. Н.В. Каражас и др. Герпесвирусная инфекция: методические рекомендации. - М., 2007. - 120 с.

13. Differential targeting and shifts in the immunodominance of Epstein-Barr virus-specific CD8 and CD4 T cell responses during acute and persistent infection / T. Woodberry et al. // J Infect Dis. - 2005. -V. 192 - Р. 1513-1524.

1 4. Immunosupressive effect of Human Herpesvirus-6 on T-Cell Functions: Supression of Interleukin-2 Synthesis and Cell Proliferation /

L. Flamand et al. // Blood. - 1995. - V. 85, № 5. - P. 12631271.

15. Larochelle B. EBV infects and induces apoptosis in human neutrophils / B. Larochelle, L. Ramand, P. Gourde // Blood. - 1998. -V. 92, № 1. - P. 291-299.

16. Leen De Bolle. Update on Human Herpesvirus 6: Biology, Clinical Features and Therapy / Leen De Bolle, Lieve Naesens, Erik DeCler-cq // Clin. Microbiol. Rewiews. - 2005. - P. 21 8-222.

17. Русанова Н.Н. Клинические особенности ЦМВ инфекции у детей первых месяцев жизни // Педиатрия. - 2000. - № 1. -C. 26-29.

18. Ожегов А.М. Клинико-иммунологическая характеристика активной ЦМВ инфекции и сочетанной с ней инфекции у детей первого года жизни // Педиатрия. - 2001. - № 2. - C. 26-31.

Характеристика острого периода инфекционного мононуклеоза Эпштейна-Барр-вирусной этиологии у детей в зависимости от индивидуальной клеточной чувствительности к интерферону а-2

М. Б. ДрыгАНОВА, Г. П. Мартынова, Л. М. Куртасова

ГОУ ВПО КРАСНОЯРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМ. ПРОФ. В. Ф. ВОЙНО-ЯСЕНЕЦКОГО МЗ И СР РФ

Представлены особенности острого периода инфекционного мононуклеоза Эпштейна-Барр-вирусной этиологии у детей в зависимости от индивидуальной клеточной чувствительности к интерферону а-2. У пациентов, получавших индивидуально подобранную с учетом чувствительности дозу интерферона а-2, отмечалась более быстрая положительная динамика основных симптомов заболевания по сравнению с больными с отсутствием индивидуальной клеточной чувствительности к интерферону in vitro. Ключевые слова: инфекционный мононуклеоз, вирус Эпштейна-Барр, интерферон, индивидуальная клеточная чувствительность

Features of Acute Period of Infectious Mononucleosis of Epstein-Barr

virus EtioLogy in ChiLdren Depending on Individual Ceu Sensitivity to interferon а-2

M. B. DRYGANOVA, G. P. MARTYNOVA, L. M. KURTASOVA

Krasnoyarsk State Medical University

The features of acute phase of infectious mononucleosis of Epstein-Barr virus etiology in children depending on the individual cell sensitivity to interferon-a-2 are presented. In patients who were treated with interferon-a-2 in doses individually selected regarding cell sensitivity, more rapid positive dynamics of the main symptoms of the disease compared with patients who didn't display individual cell sensitivity to interferon in vitro was observed. Key words: infectious mononucleosis, Epstein-Barr virus, interferon, individual cell sensitivity

Контактная информация: Мартынова Галина Петровна - д.м.н., проф., зав. каф. детских инфекционных болезней с курсом ПО КрасГМУ; 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1; 8(3912) 60-32-44; doc-martynova@yandex.ru

УДК 616.9:578.825.11-08

Инфекционный мононуклеоз (ИМ), вызванный вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), занимает одно из ведущих мест в структуре воздушно-капельных инфекций у детей [1, 2]. Медико-социальная значимость заболевания обусловлена повсеместным распространением возбудителя, его потенциальной онкогенностью, пожизненной персистенци-ей в организме человека и отсутствием специфической терапии [2—5]. На современном этапе развития медицины перспективным направлением в лечении ИМ является использование иммунокорригирующей терапии [2, 5—7]. Однако несмотря на то, что последнее десятилетие ознаменовалось широким внедрением в педиатрическую практику иммунотропных препаратов, до настоящего времени не разработаны терапевтические подходы к иммунокор-рекции с учетом конкретных иммунологических нарушений

и индивидуальной чувствительности пациента [8—10]. Вместе с тем, необоснованное или несвоевременное применение этих высокоэффективных биорегуляторов может приводить к развитию невосприимчивости организма или вызывать ряд нежелательных побочных явлений. Клиническое использование интерферонов и их индукторов наиболее целесообразно, если заранее, до начала лечения известно состояние интерфероновой системы пациента, что является основным показанием для выбора рациональной иммунотерапии [8—10]. Способ определения индивидуальной клеточной чувствительности к интерферону и его индуктору позволяет выявлять особенности индивидуального ответа организма на воздействие интерферона или ин-терферон-индуцирующий сигнал и тем самым оптимизировать и индивидуально корректировать терапию [10].

М. Б. йрыглновл и ар. Характеристика острого периола ИМ ЭБВ в зависимости от клеточной чувствительности к интерферону

Целью данного исследования явилась оценка динамики основных клинических симптомов и лабораторных показателей при ИМ ВЭБ-этиологии у детей в зависимости от индивидуальной клеточной чувствительности к интерферону а-2.

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находилось 73 ребенка в возрасте от 3 до 6 лет, поступивших на лечение в инфекционное отделение МУЗ ГДКБ № 1 г. Красноярска с диагнозом «Инфекционный мононуклеоз, типичный, среднетяжелая форма». Для выявления ДНК ВЭБ в лимфоцитах крови использовали ПЦР с применением набора реагентов фирмы «ДНК-технология», (Москва). Методом ИФА с использованием тест-систем фирмы «HUMAN» (Германия) определяли VCA- IgM, EA-IgG, NA-1 IgG в сыворотке крови. Все наблюдаемые дети в острый период заболевания имели положительный тест на ДНК ВЭБ в лимфоцитах крови и серологические маркеры активной ВЭБ-инфекции (VCA- IgM, EA-IgG). Индивидуальную клеточную чувствительность к интерферону а-2 in vitro определяли методом De Sole et а1. (1989) [10]. В качестве средства иммуномодулирующей терапии был выбран препарат «Виферон», представляющий собой свечи для ректального использования на основе масла какао, включающие а-2-ре-комбинантный интерферон 500 000 МЕ. «Виферон» разработан в отделе интерферонов НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи РАМН, запатентован (патент № 2024253), зарегистрирован в Фармакологическом комитете МЗ РФ (регистрационный номер 96/432/5). Производится ООО «Ферон», Москва (лицензия № 64/349/96 от 25.12.96, приказ МЗ РФ № 432 от 31.12.96).

Основную (I) группу больных (58 чел.) составили дети, иммуномодулирующая терапия которым назначалась в соответствии с выявленной индивидуальной клеточной чувствительностью in vitro к различным дозам интерферона а-2 (500 тыс. МЕ, 1 млн МЕ, 1,5 млн МЕ). У детей II группы (15 чел.) отсутствовала клеточная чувствительность in vitro к исследуемым дозам интерферона а-2. Пациенты обеих групп были сопоставимы по возрасту, полу, преморбидному фону и тяжести заболевания. При поступлении в стационар всем больным ИМ назначалась патогенетическая терапия, включающая в себя антибактериальные препараты при наличии бактериальных осложнений, десенсибилизирующую и дезинтоксикационную терапию, жаропонижающие средства.

В качестве контроля были обследованы 35 здоровых детей аналогичного возрастного диапазона. Статистическая обработка полученных данных выполнялась при помощи программы SPSS, версии 19.0 методом подсчета медианы (Ме) и интерквартального размаха в виде 25 и 75 перценти-лей (С25 и С75) для количественных показателей. Проверка нормальности распределения признаков в группах наблюдения проводилась с использованием критерия Шапиро-Уилк-са. При наличии статистически подтвержденных различий между исследуемыми группами, проводили тестирование групп по методу Манна-Уитни. Различия во всех случаях оценивали как статистически значимые при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

В результате проведенных исследований установлено, что клинические симптомы ИМ у наблюдаемых боль-

ных значительно отличались в зависимости от наличия либо отсутствия индивидуальной клеточной чувствительности in vitro к интерферону а-2. Острый период ИМ, вызванного ВЭБ, протекал значительно тяжелее у пациентов с отсутствием индивидуальной клеточной чувствительности in vitro к интерферону а-2 (II группа). У больных этой группы отмечалась максимальная выраженность всех клинических симптомов: высокая и длительная лихорадка, значительное увеличение лимфатических узлов, изменяющих конфигурацию шеи, тяжелое поражение ротоглотки с гипертрофией миндалин до III-й степени и наличием тонзиллита, поражение печени и селезенки. Так, максимальное повышение температуры у пациентов II группы составило 39,7 °С [39,5; 40,0], что достоверно превысило аналогичный показатель у детей I группы — 39,2 °С [38,9; 39,5] (p < 0,001). Длительность лихорадочного периода от начала заболевания у больных I группы был достоверно короче, чем у больных II группы (табл. 1). Наибольшая длительность периода наложений на миндалинах за время пребывания в стационаре наблюдалась у больных при отсутствии клеточной чувствительности к интерферону а-2 — 7,0 [7,0; 8,0] дней, в то время как у больных I группы продолжительность ангинозного периода сократилась до 5,0 [4,0; 7,0] дней (p <0,001). Лимфаденопатия характеризовалась увеличением лимфатических узлов шейной группы с формированием «пакетов» и «цепочек». При этом наиболее значительные изменения со стороны лимфоидного аппарата были также отмечены у пациентов II группы: размеры «пакетов» лимфатических узлов составили 6,5 [6,0; 6,5] см и достоверно превысили аналогичный показатель у больных

I группы. Статистически значимое превышение размеров тонзиллярных лимфатических узлов выявлено также у детей

II группы (табл. 1). У больных основной группы размеры печени достигали 3,0 [2,0; 3,1] см ниже края реберной дуги по среднеключичной линии, в то время как у пациентов II группы наблюдалась более выраженная гепатомегалия — 4,5 [4,0; 5,0] см ниже края реберной дуги по среднеключичной линии. Размеры селезенки составили 1,5 [1,0; 2,0] см ниже края реберной дуги и 3,0 [2,0; 3,0] см у пациентов I и II групп соответственно (табл. 1).

При сравнительном анализе продолжительности клинических симптомов ИМ у детей в зависимости от индивидуальной клеточной чувствительности к интерферону а-2 выявлялись существенные различия. У пациентов I группы отмечалось более быстрое купирование симптомов интоксикации. К моменту выписки из стационара у преобладающего большинства больных температура тела нормализовалась, в то время как у детей II группы сохранялся длительный субфебрилитет. Длительность субфебрилитета составила 8,0 [3,75; 14,0] дней и 22,0 [14,0; 45,0] дней у пациентов I и II групп соответственно (p < 0,001). Во II группе больных поражение лимфоидного аппарата отличалось не только максимальной выраженностью, но и длительностью. При выписке из стационара у преобладающего большинства больных II группы регистрировались симптомы поражения лимфоидной ткани. При этом размеры лимфатических узлов составили у пациентов II группы 2,5 [2,0; 3,0] см, что достоверно превышало размеры лимфоузлов у пациентов I группы — 1,5 [1,0; 2,0] см (p < 0,001). В остром периоде заболевания у пациентов обеих групп регистрировались

М. Б. Арыганова и др. Характеристика острого периола ИМ ЭБВ в зависимости от клеточной чувствительности к интерферону

Таблица 1. Динамика клинических и лабораторных показателей в зависимости от индивидуальной клеточной чувствительности in vitro к интерферону а-2

Показатели Группы n M ± m Ме 25% 75% p по критерию Манна-Уитни

Максимальное повышение температуры (С°) I II 58 15 39,27 ± 0,40 39,70 ± 0,32 39,200 39,700 38,900 39,500 39,500 40,000 р < 0,001

Длительность периода лихорадки (дни) I II 58 15 5,60 ± 1,486 7,33 ± 1,234 6,00 8,00 4,00 7,00 7,00 8,00 p < 0,001

Длительность субфебрилитета (дни) I II 58 15 9,79 ± 8,975 32,33 ± 22,815 8,00 22,00 3,75 14,00 14,00 45,00 р < 0,001

Ангинозный период (дни) I II 58 15 5,57 ± 1,546 7,2 ± 0,862 5,00 7,00 4,00 7,00 7,00 8,00 p < 0,001

Размеры лимфоузлов (см) I II 58 15 4,5 ± 1,09 6,2 ± 0,77 4,500 6,500 3,875 6,000 5,000 6,500 p < 0,001

Тонзиллярные лимфоузлы (см) I II 58 15 2,647 ± 0,81 4,000 ± 0,65 2,500 4,00 2,000 3,500 3,500 4,500 р < 0,001

Лимфоузлы на момент выписки (см) I II 58 15 1,483 ± 0,63 2,400 ± 0,54 1,500 2,500 1,000 2,000 2,000 3,000 p < 0,001

Гепатомегалия (см) I II 58 15 2,862 ± 0,91 4,467 ± 0,7 3,000 4,500 2,000 4,000 3,125 5,000 p < 0,001

Длительность гепатомегалии (дни) I II 58 15 0,9195 ± 0,77 2,4667 ± 1,04 0,5000 2,5000 0,2500 2,0000 1,0000 3,5000 p < 0,001

Спленомегалия (см) I II 58 15 1,586 ± 0,84 2,633 ± 0,69 1,500 3,000 1,000 2,000 2,000 3,000 p < 0,001

Длительность спленомегалии (дни) I II 58 15 5,78 ± 3,765 12,27 ± 13,45 5,00 8,00 4,00 7,00 6,25 10,00 p < 0,001

Сегментоядерные нейтрофилы (%) I II 58 15 46,17 ± 11,004 31,60 ± 8,903 46,50 31,00 38,00 28,00 54,50 33,00 p < 0,001

Лимфоциты (%) I II 58 15 43,45 ± 11,832 53,87 ± 7,745 43,00 55,00 34,00 47,00 51,50 59,00 p < 0,01

Моноциты (%) I II 58 15 6,17 ± 2,120 10,47 ± 4,224 6,00 11,00 5,00 9,00 8,00 12,00 p < 0,001

Атипичные мононуклеары (%) I II 58 15 0,07 ± 0,413 1,00 ± 1,254 0,00 1,00 0,00 0,00 0,00 2,00 p < 0,001

p — статистически значимые различия между пациентами I и II группы

характерные гематологические изменения — лимфоцитоз, моноцитоз и появление в крови атипичных мононуклеаров. Максимально выраженные изменения со стороны анализа крови выявлены у пациентов при отсутствии индивидуальной клеточной чувствительности in vitro к интреферону а-2, причем лимфо- и моноцитоз сохранялись к моменту выписки из стационара (табл. 1).

Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что у детей, получавших индивидуально подобранную с учетом клеточной чувствительности in vitro дозу интерферона а-2, отмечается более быстрая положительная динамика основных симптомов заболевания по сравнению с больными, у которых отсутствовала индивидуальной клеточная чувствительность in vitro к интерферону а-2. Полученные нами данные свидетельствуют о целесообразности включения определения индивидуальной клеточной чувствительности к интерферону в объем стационарного обследования детей с ИМ, вызванным ВЭБ, с целью оптимизации иммунотерапии у данной категории больных.

Литература:

1. Лечение Эпштейн-Барр вирусного мононуклеоза у детей на современном этапе / Л.Н. Гусева и др. / / Детские инфекции. — 2010. — № 3. — С. 57—60.

2. Зайцева И.А. Инфекционный мононуклеоз у детей / И.А. Зайцева, С.А. Хмилевская, И.А. Бережнова // Детские инфекции. — 2004. — № 3. — С. 65—68.

3. Боковой А.Г. Клиническое значение иммунологических показателей при инфекционном мононуклеозе у детей / А.Г. Боковой, М.Е. Домрачева // Детские инфекции. — 2006. — № 3. — С. 18—22.

4. Боковой А.Г. Роль герпесвирусных инфекций в формировании контингента часто болеющих детей //етские инфекции. — 2007. — № 3. — С. 3—7.

5. Эффективность иммунокорригирующей терапии при инфекционном мононуклеозе у детей / А.С. Левина и др. // Детские инфекции. — 2009. — № 1. — С. 60—63.

6. Железникова Г.Ф. Иммунологический прогноз течения ВЭБ-ин-фекции у детей // Rus. J. Immunol. — 2004. — V. 9, suppl. 1. — P. 1 88.

7. Иванова В.В. Состояние клеточного и гуморального иммунитета при инфекциях у детей и его регуляция с помощью иммуно-модуляторов / В.В. Иванова, Г.Ф. Железникова, И.В. Шилова // Противовирусная терапия инфекционных болезней детского возраста: Сб. научных статей / Под редакцией М.Г. Романцо-ва, Т.В. Сологуб. — М., 2006. — С. 4—18.

8. Рафальский В.В. Клиническое применение препаратов интерферона: справочное пособие. — Смоленск: СГМА. «Русич-принт», 1997. — 240 с.

9. DeSole P.J. // Biolum. Chemilum. — 1989. — V. 4. — P. 276—280.

10. Mrazek H. Subtractive hybridization identifies novel differentially expressed ncRNA speciec in EBV-infected human B cells // Nucleic Acids Reseaech. — 2007. — V. 35, №10. — P. 73.