САЙТ-СПЕЦИФИЧЕСКИЕ КОНЪЮГАТЫ АНТИТЕЛА К HER2 И ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

1. Конъюгат антитела-лекарственного средства формулы:
Ab-(L-D),
в которой:
(a) Ab является антителом, которое связывается с HER2 и включает:
(1) вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR-области, включающих SEQ ID NO: 2, 3 и 4;
(2) константную область тяжелой цепи любого из SEQ ID NO: 17, 5, 13, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37 или 39;
(3) вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR-области, включающих SEQ ID NO: 8, 9 и 10;
(4) константную область легкой цепи любого из SEQ ID NO: 41, 11 или 43; и
(b) L-D является молекулой линкера-лекарственного средства, где L является линкером, и D является лекарственным средством,
при условии, что в том случае, когда константная область тяжелой цепи является SEQ ID NO: 5, константная область легкой цепи не является SEQ ID NO: 11.
2. Конъюгат антитела-лекарственного средства по п. 1, где:
(a) константная область тяжелой цепи является SEQ ID NO: 17, и константная область легкой цепи является SEQ ID NO: 41;
(b) константная область тяжелой цепи является SEQ ID NO: 5, и константная область легкой цепи является SEQ ID NO: 41;
(c) константная область тяжелой цепи является SEQ ID NO: 17, и константная область легкой цепи является SEQ ID NO: 11;
(d) константная область тяжелой цепи является SEQ ID NO: 21, и константная область легкой цепи является SEQ ID NO: 11;
(e) константная область тяжелой цепи является SEQ ID NO: 23, и константная область легкой цепи является SEQ ID NO: 11;
(f) константная область тяжелой цепи является SEQ ID NO: 25, и константная область легкой цепи является SEQ ID NO: 11;
(g) константная область тяжелой цепи является SEQ ID NO: 27, и константная область легкой цепи является SEQ ID NO: 11;
(h) константная область тяжелой цепи является SEQ ID NO: 23, и константная область легкой цепи является SEQ ID NO: 41;
(i) константная область тяжелой цепи является SEQ ID NO: 25, и константная область легкой цепи является SEQ ID NO: 41;
(j) константная область тяжелой цепи является SEQ ID NO: 27, и константная область легкой цепи является SEQ ID NO: 41;
(k) константная область тяжелой цепи является SEQ ID NO: 29, и константная область легкой цепи является SEQ ID NO: 11;
(l) константная область тяжелой цепи является SEQ ID NO: 31, и константная область легкой цепи является SEQ ID NO: 11;
(m) константная область тяжелой цепи является SEQ ID NO: 33, и константная область легкой цепи является SEQ ID NO: 43;
(n) константная область тяжелой цепи является SEQ ID NO: 35, и константная область легкой цепи является SEQ ID NO: 11;
(o) константная область тяжелой цепи является SEQ ID NO: 37, и константная область легкой цепи является SEQ ID NO: 11;
(p) константная область тяжелой цепи является SEQ ID NO: 39, и константная область легкой цепи является SEQ ID NO: 11; или
(q) константная область тяжелой цепи является SEQ ID NO: 13, и константная область легкой цепи является SEQ ID NO: 43.
3. Конъюгат антитела-лекарственного средства по п. 1, где:
(a) тяжелая цепь включает любой из SEQ ID NO: 18, 6, 14, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38 или 40; и
(b) легкая цепь включает любой из SEQ ID NO: 42, 12 или 44,
при условии, что в том случае, когда тяжелая цепь является SEQ ID NO: 6, легкая цепь не является SEQ ID NO: 12.
4. Конъюгат антитела-лекарственного средства по п.3, где:
(a) тяжелая цепь является SEQ ID NO: 18, и легкая цепь является SEQ ID NO: 42;
(b) тяжелая цепь является SEQ ID NO: 6, и легкая цепь является SEQ ID NO: 42;
(c) тяжелая цепь является SEQ ID NO: 18, и легкая цепь является SEQ ID NO: 12;
(d) тяжелая цепь является SEQ ID NO: 22, и легкая цепь является SEQ ID NO: 12;
(e) тяжелая цепь является SEQ ID NO: 24, и легкая цепь является SEQ ID NO: 12;
(f) тяжелая цепь является SEQ ID NO: 26, и легкая цепь является SEQ ID NO: 12;
(g) тяжелая цепь является SEQ ID NO: 28, и легкая цепь является SEQ ID NO: 12;
(h) тяжелая цепь является SEQ ID NO: 24, и легкая цепь является SEQ ID NO: 42;
(i) тяжелая цепь является SEQ ID NO: 26, и легкая цепь является SEQ ID NO: 42;
(j) тяжелая цепь является SEQ ID NO: 28, и легкая цепь является SEQ ID NO: 42;
(k) тяжелая цепь является SEQ ID NO: 30, и легкая цепь является SEQ ID NO: 12;
(l) тяжелая цепь является SEQ ID NO: 32, и легкая цепь является SEQ ID NO: 12;
(m) тяжелая цепь является SEQ ID NO: 34, и легкая цепь является SEQ ID NO: 44;
(n) тяжелая цепь является SEQ ID NO: 36, и легкая цепь является SEQ ID NO: 12;
(o) тяжелая цепь является SEQ ID NO: 38, и легкая цепь является SEQ ID NO: 12;
(p) тяжелая цепь является SEQ ID NO: 40, и легкая цепь является SEQ ID NO: 12; или
(q) тяжелая цепь является SEQ ID NO: 14, и легкая цепь является SEQ ID NO: 44.
5. Конъюгат антитела-лекарственного средства по любому из пп. 1-4, где линкер выбран из группы, состоящей из vc, AcLysvc, mc, MalPeg6, m(H20)c и m(H20)cvc.
6. Конъюгат антитела-лекарственного средства по п. 5, где линкер является расщепляемым.
7. Конъюгат антитела-лекарственного средства по п. 6, где линкером является vc или AcLysvc.
8. Конъюгат антитела-лекарственного средства по любому из пп. 1-7, где лекарственное средство обладает мембранной проницаемостью.
9. Конъюгат антитела-лекарственного средства по любому из пп. 1-8, где лекарственным средством является ауристатин.
10. Конъюгат антитела-лекарственного средства по любому из пп. 1-9, где ауристатин выбран из группы, состоящей из следующего:
2-метилаланил-N-[(3R,4S,5S)-3-метокси-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-метокси-2-метил-3-оксо-3-{[(1S)-2-фенил-1-(1,3-тиазол-2-ил)этил]амино}пропил]пирролидин-1-ил}-5-метил-1-оксогептан-4-ил]-N-метил-L-валинамид;
2-метилаланил-N-[(3R,4S,5S)-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-3-{[(1S)-1-карбокси-2-фенилэтил]амино}-1-метокси-2-метил-3-оксопропил]пирролидин-1-ил}-3-метокси-5-метил-1-оксогептан-4-ил]-N-метил-L-валинамид;
2-метил-L-пролил-N-[(3R,4S,5S)-3-метокси-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-метокси-3-{[(2S)-1-метокси-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]амино}-2-метил-3-оксопропил]пирролидин-1-ил}-5-метил-1-оксогептан-4-ил]-N-метил-L-валинамид, соль трифторуксусной кислоты;
2-метилаланил-N-[(3R,4S,5S)-3-метокси-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-метокси-3-{[(2S)-1-метокси-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]амино}-2-метил-3-оксопропил]пирролидин-1-ил}-5-метил-1-оксогептан-4-ил]-N-метил-L-валинамид;
2-метилаланил-N-[(3R,4S,5S)-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-3-{[(1S,2R)-1-гидрокси-1-фенилпропан-2-ил]амино}-1-метокси-2-метил-3-оксопропил]пирролидин-1-ил}-3-метокси-5-метил-1-оксогептан-4-ил]-N-метил-L-валинамид;
2-метил-L-пролил-N-[(3R,4S,5S)-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-3-{[(1S)-1-карбокси-2-фенилэтил]амино}-1-метокси-2-метил-3-оксопропил]пирролидин-1-ил}-3-метокси-5-метил-1-оксогептан-4-ил]-N-метил-L-валинамид, соль трифторуксусной кислоты;
N-метил-L-валил-N-[(3R,4S,5S)-3-метокси-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-метокси-2-метил-3-оксо-3-{[(1S)-2-фенил-1-(1,3-тиазол-2-ил)этил]амино}пропил]пирролидин-1-ил}-5-метил-1-оксогептан-4-ил]-N-метил-L-валинамид;
N-метил-L-валил-N-[(3R,4S,5S)-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-3-{[(1S,2R)-1-гидрокси-1-фенилпропан-2-ил]амино}-1-метокси-2-метил-3-оксопропил]пирролидин-1-ил}-3-метокси-5-метил-1-оксогептан-4-ил]-N-метил-L-валинамид; и
N-метил-L-валил-N-[(3R,4S,5S)-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-3-{[(1S)-1-карбокси-2-фенилэтил]амино}-1-метокси-2-метил-3-оксопропил]пирролидин-1-ил}-3-метокси-5-метил-1-оксогептан-4-ил]-N-метил-L-валинамид,
или их фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
11. Конъюгат антитела-лекарственного средства по п. 10, где ауристатин является 2-метилаланил-N-[(3R,4S,5S)-3-метокси-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-метокси-2-метил-3-оксо-3-{[(1S)-2-фенил-1-(1,3-тиазол-2-ил)этил]амино}пропил]пирролидин-1-ил}-5-метил-1-оксогептан-4-ил]-N-метил-L-валинамидом или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом.
12. Конъюгат антитела-лекарственного средства формулы:
Ab-(L-D),
в которой:
(a) Ab является антителом, которое связывается с HER2 и включает тяжелую цепь, включающую SEQ ID NO: 18, и легкую цепь, включающую SEQ ID NO: 42; и
(b) L-D является молекулой линкера-лекарственного средства, где L является линкером vc, и D является ауристатином 2-метилаланил-N-[(3R,4S,5S)-3-метокси-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-метокси-2-метил-3-оксо-3-{[(1S)-2-фенил-1-(1,3-тиазол-2-ил)этил]амино}пропил]пирролидин-1-ил}-5-метил-1-оксогептан-4-ил]-N-метил-L-валинамидом или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом.
13. Конъюгат антитела-лекарственного средства формулы:
Ab-(L-D),
в которой:
(a) Ab является антителом, которое связывается с HER2 и включает тяжелую цепь, включающую SEQ ID NO: 14, и легкую цепь, включающую SEQ ID NO: 44; и
(b) L-D является молекулой линкера-лекарственного средства, где L является линкером AcLysvc, и D является ауристатином 2-метилаланил-N-[(3R,4S,5S)-3-метокси-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-метокси-2-метил-3-оксо-3-{[(1S)-2-фенил-1-(1,3-тиазол-2-ил)этил]амино}пропил]пирролидин-1-ил}-5-метил-1-оксогептан-4-ил]-N-метил-L-валинамидом или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом.
14. Фармацевтическая композиция, включающая конъюгат антитела-лекарственного средства по любому из пп. 1-13 и фармацевтически приемлемый носитель.
15. Композиция, включающая множество конъюгатов антитела-лекарственного средства по любого из пп. 1-12 и, необязательно, фармацевтический носитель, где композиция имеет DAR, равное 4.
16. Композиция, включающая множество конъюгатов антитела-лекарственного средства по любого из пп. 1-11 и 13, и, необязательно, фармацевтический носитель, где композиция имеет DAR, равное 2.
17. Нуклеиновая кислота, кодирующая тяжелую цепь или легкую цепь Ab по любому из пп. 1-4.
18. Нуклеиновая кислота любого из SEQ ID NO: 54, 46, 50, 54, 58, 60, 62, 64, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74 или 76, кодирующая тяжелую цепь, или любого из SEQ ID NO: 78, 48 или 80, кодирующая легкую цепь, при условии, что в том случае, когда тяжелую цепь кодирует SEQ ID NO: 46, легкую цепь не кодирует SEQ ID NO: 48.
19. Нуклеиновая кислота, кодирующая тяжелую цепь антитела или легкую цепь антитела, где:
(a) тяжелую цепь кодирует SEQ ID NO: 54, и легкую цепь кодирует SEQ ID NO: 78;
(b) тяжелую цепь кодирует SEQ ID NO: 46, и легкую цепь кодирует SEQ ID NO: 78;
(c) тяжелую цепь кодирует SEQ ID NO: 54, и легкую цепь кодирует SEQ ID NO: 48;
(d) тяжелую цепь кодирует SEQ ID NO: 58, и легкую цепь кодирует SEQ ID NO: 48;
(e) тяжелую цепь кодирует SEQ ID NO: 60, и легкую цепь кодирует SEQ ID NO: 48;
(f) тяжелую цепь кодирует SEQ ID NO: 62, и легкую цепь кодирует SEQ ID NO: 48;
(g) тяжелую цепь кодирует SEQ ID NO: 64, и легкую цепь кодирует SEQ ID NO: 78;
(h) тяжелую цепь кодирует SEQ ID NO: 60, и легкую цепь кодирует SEQ ID NO: 78;
(i) тяжелую цепь кодирует SEQ ID NO: 62, и легкую цепь кодирует SEQ ID NO: 78;
(j) тяжелую цепь кодирует SEQ ID NO: 64, и легкую цепь кодирует SEQ ID NO: 78;
(k) тяжелую цепь кодирует SEQ ID NO: 66, и легкую цепь кодирует SEQ ID NO: 48;
(l) тяжелую цепь кодирует SEQ ID NO: 68, и легкую цепь кодирует SEQ ID NO: 48;
(m) тяжелую цепь кодирует SEQ ID NO: 70, и легкую цепь кодирует SEQ ID NO: 80;
(n) тяжелую цепь кодирует SEQ ID NO: 72, и легкую цепь кодирует SEQ ID NO: 48;
(o) тяжелую цепь кодирует SEQ ID NO: 74, и легкую цепь кодирует SEQ ID NO: 48;
(p) тяжелую цепь кодирует SEQ ID NO: 76, и легкую цепь кодирует SEQ ID NO: 48; или
(q) тяжелую цепь кодирует SEQ ID NO: 50, и легкую цепь кодирует SEQ ID NO: 80.
20. Вектор, включающий нуклеиновую кислоту по любому из пп. 17-19.
21. Клетка-хозяин, включающая нуклеиновую кислоту по любому из пп. 17-19.
22. Способ получения конъюгата антитела-лекарственного средства по любому из пп. 1-16, включающий:
(a) присоединение линкера к лекарственному средству;
(b) конъюгирование молекулы линкера-лекарственного средства с антителом; и
(c) очистку конъюгата антитела-лекарственного средства.
23. Способ по п. 22, где конъюгирование является сайт-специфическим по одному или более модифицированным цистеиновым и/или глутаминовым остаткам на антителе.
24. Способ лечения HER2-экспрессирующего рака, включающий введение терапевтически эффективного количества композиции, включающей конъюгат антитела-лекарственного средства по любому из пп. 1-13, нуждающемуся в этом субъекту.
25. Способ по п. 24, где рак является солидной опухолью.
26. Способ по п. 25, где солидная опухоль выбрана из группы, состоящей из рака молочной железы, рака яичника, рака легкого, рака желудка, рака пищевода, рака толстой и прямой кишки, уротелиального рака, рака поджелудочной железы, рака слюнной железы и рака головного мозга.
27. Способ по п. 26, где солидная опухоль выбрана из группы, состоящей из рака молочной железы, рака яичника, рака легкого и рака желудка.
28. Способ по п. 27, где рак молочной железы является эстроген- и прогестерон-рецептор негативным или трижды негативным раком молочной железы (ТНРМЖ).
29. Способ по п. 27, где рак легкого является немелкоклеточным раком (НМРЛ).
30. Способ по любому из пп. 24-29, где субъект ранее проходил лечение трастузумабом и/или трастузумабом эмтанзином, один из которых применяли отдельно или в комбинации с другим терапевтическим средством.
31. Способ по п. 30, где терапевтическим средством является таксан.
32. Способ по п. 30, где рак является резистентным к, рефракторным к и/или рецидивирующим после лечения трастузумабом и/или трастузумабом эмтанзином, один из которых применяют отдельно или в комбинации с другим терапевтическим средством.
33. Способ по п. 32, где терапевтическим средством является таксан.
34. Способ по любому из пп. 24-33, где рак выражает HER2 по поводу высокого уровня.
35. Способ по п. 34, где рак экспрессирует HER2 на уровне 3+ при определении с помощью иммуногистохимии (ИГХ) и/или по отношению амплификации при флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) ≥2,0.
36. Способ по любому из пп. 24-33, где рак экспрессирует HER2 на среднем уровне.
37. Способ по п. 36, где рак экспрессирует HER2 на уровне 2+ при определении с помощью иммуногистохимии (ИГХ) и/или по отношению амплификации при флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) <2,0
38. Способ по любому из пп. 24-33, где рак экспрессирует HER2 на низком уровне.
39. Способ по п. 38, где рак экспрессирует HER2 на уровне 1+ при определении с помощью иммуногистохимии (ИГХ) и/или по отношению амплификации при флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) <2,0.
40. Способ по любому из пп. 35, 37 и 39, где ИГХ проводят при использовании анализа Dako HercptestTM, и FISH проводят при использовании анализа Dako HER2 FISH Pharm DxTM.
41. Применение конъюгата антитела-лекарственного средства по любому из пп. 1-13 в производстве лекарственного средства для лечения рака, экспрессирующего HER2, у субъекта.
42. Применение по п. 41, где рак является солидной опухолью.
43. Применение по п. 42, где солидная опухоль выбрана из группы, состоящей из рака молочной железы, рака яичника, рака легкого, рака желудка, рака пищевода, рака толстой и прямой кишки, уротелиального рака, рака поджелудочной железы, рака слюнной железы и рака головного мозга.
44. Применение по п. 43, где солидная опухоль выбрана из группы, состоящей из рака молочной железы, рака яичника, рака легкого и рака желудка.
45. Применение по п. 44, где рак молочной железы является эстроген- и прогестерон-рецептор негативным или трижды негативным раком молочной железы (ТНРМЖ).
46. Применение по п. 44, где рак легкого является немелкоклеточным раком (НМРЛ).
47. Применение по любому из пп. 42-46, где субъект ранее проходил лечение трастузумабом и/или трастузумабом эмтанзином, один из которых применяли отдельно или в комбинации с другим терапевтическим средством.
48. Применение по п. 47, где терапевтическим средством является таксан.
49. Применение по п. 47, где рак является резистентным к, рефракторным к и/или рецидивирующим после лечения трастузумабом и/или трастузумабом эмтанзином, один из которых применяют отдельно или в комбинации с другим терапевтическим средством.
50. Применение по п. 49, где терапевтическим средством является таксан.
51. Применение по любому из пп. 42-50, где рак экспрессирует HER2 на высоком уровне.
52. Применение по п. 51, где рак экспрессирует HER2 на уровне 3+ при определении с помощью иммуногистохимии (ИГХ) и/или по отношению амплификации при флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) ≥2,0.
53. Применение по любому из пп.42-50, где рак экспрессирует HER2 на среднем уровне.
54. Применение по п. 53, где рак экспрессирует HER2 на уровне 2+ при определении с помощью иммуногистохимии (ИГХ) и/или по отношению амплификации при флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) <2,0.
55. Применение по любому из пп. 42-50, где рак экспрессирует HER2 на низком уровне.
56. Применение по п. 55, где рак экспрессирует HER2 на уровне 1+ при определении с помощью иммуногистохимии (ИГХ) и/или по отношению амплификации при флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) <2,0.
57. Применение по любому из пп. 52, 54 или 56, где ИГХ проводят при использовании анализа Dako HercptestTM, и FISH проводят при использовании анализа Dako HER2 FISH Pharm DxTM.