СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРЕПАРАТА АНТИОКСИДАНТНОГО ДЕЙСТВИЯ В ФОРМЕ ТАБЛЕТКИ
METHOD FOR PRODUCTION OF ANTIOXIDANT PREPARATION IN FORM OF TABLET

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины и касается способов получения препаратов антиоксидантного и мембранопротекторного действия с высоким содержанием действующего вещества.
В настоящее время одним из наиболее перспективных направлений в терапии является поддержание адекватной деятельности эндогенной антиоксидантной системы - с помощью препаратов антиоксидантного и мембранопротекторного действия. Антиоксидантная терапия может быть показана при поражениях сосудов сердца и мозга, гипертонии, онкологических, нейродегенеративных, глазных заболеваниях, стрессах, невротических и болевых синдромах, остеоартрите, холецистите, панкреатите, воспалительных процессах, сахарном диабете, болезни почек, печени, при аллергических и иммунодефицитных состояниях. Поэтому создание синтетических антиоксидантов является несомненным достижением отечественной фармацевтической индустрии.
Особое место среди подобных препаратов занимает этилметилгидроксипиридина сукцинат. Этилметилгидроксипиридина сукцинат имеет широкий спектр фармакологической активности: является антигипоксическим, стресспротекторным, ноотропным, противосудорожным и анксиолитическим препаратом, ингибирующим свободнорадикальные процессы окисления липидов, повышает резистентность организма (и в частности мозга) к воздействию разных повреждающих факторов и к кислородзависимым патологическим состояниям (шок, гипоксия, ишемия, интоксикация алкоголем, антипсихотическими средствами и т.д.). В клинической практике препарат используют в форме раствора для инъекций, капсул и таблеток. Таблетки, содержащие в качестве активного начала этилметилгидроксипиридина сукцинат, выпускаются производителями под различными торговыми наименованиями: Мексидол, Метостабил, Мексиприм, Мексифин, Армадин и др., в дозировке, как правило, составляющей 0,125 г на таблетку (https://www.rlsnet.m/mnn_index_id_3049.htm#torgovye-nazvaniya).
Однако пациенты с нарушениями эндогенной антиоксидантной системы страдают рядом патологических нарушений, и для таких пациентов требуется повышенная дозировка активного вещества. В настоящее время разработаны таблетки «Мексидол ФОРТЕ 250», имеющие двойную дозировку действующего вещества в одной таблетке, покрытой оболочкой (https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_96306.htm#sostav).
Различные составы твердых лекарственных форм мексидола и способы их получения защищены рядом патентов.
Известен патент RU 2065299 С1, который раскрывает способ получения таблеток мексидола с целью устранения недостатков, присущих его инъекционной форме. Способ заключается в том, что мексидол, глину белую, крахмал картофельный, кислоту стеариновую, кальций стеариновокислый и тальк просеивают через сита соответствующих размеров. Смесь тщательно перемешивают, увлажняют 3% раствором метилцеллюлозы и гранулируют в грануляторе с диаметром отверстий в стенке стакана 2,5 мм. Гранулят сушат в сушильном шкафу при температуре 50°С. Высушенный гранулят регранулируют в грануляторе с диаметром отверстий в стенке стакана 1,5 мм, опудривают кислотой стеариновой, кальцием стеариновокислым и тальком и таблетируют на ротационном прессе двояковыпуклые таблетки диаметром 9 мм и средней массой 0,3 г. В установке псевдоожиженного слоя на таблетки-ядра наносят полимерную оболочку из водно-спиртового раствора метилцеллюлозы с добавками Твина 80 и диоксида титана. Полученные таблетки недостаточно стабильны при хранении.
Известен патент RU 2428177 С1, который раскрывает способ получения таблеток, содержащих мексидол, лактозы моногидрат, магния стеарат и натрий карбоксиметилцеллюлозу. Способ заключается в том, что в гранулятор-сушилку после предварительного просеивания загружают мексидол, лактозы моногидрат, натрий карбоксиметилцеллюлозы, компоненты перемешивают и обрабатывают путем нагревания и перемешивания на фильтрах входящим воздухом с температурой 60-65°С. После достижения температуры в слое продукта от 38 до 40°С подают увлажнитель и после окончания орошения сушат гранулят до остаточной влаги от 1,7 до 3,2%. Гранулят охлаждают, опудривают магния стеаратом. Из полученной массы готовят таблетки, которые затем покрывают оболочкой на основе пленкообразующей суспензии Опадрай II белого. Решение направлено на повышение стабильности при хранении.
Известен патент RU 2205640 С1, где описан способ получения таблеток мексидола. Способ заключается в том, что в смеситель загружают просеянные порошки мексидола, целлюлозы микрокристаллической, крахмала картофельного сухого, кислоты янтарной измельченной и натрия гликолята крахмала, смесь перемешивают в течение 5-10 минут, затем прибавляют порциями 7% раствор поливинилпирролидона низкомолекулярного, тщательно перемешивая массу после каждого прибавления. Влажную массу гранулируют через сито 20, гранулы сушат при 50-55°С в течение 1 часа. Сухие гранулы измельчают на грануляторе через сито с диаметром отверстий 1,25 мм. К сухому грануляту прибавляют магния стеариновокислый, коллидон и тальк, перемешивают смесь и таблетируют. Решение также направлено на повышение стабильности при хранении.
Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения таблетированной формы с высоким содержанием действующего вещества в единичной дозированной форме.
Технический результат: повышение точности дозирования и улучшение технологических параметров прессования.
Достижение указанного результата позволит снизить значительную индивидуальную вариабельность концентраций, присущих известным формам Этилметилгидроксипиридина сукцината (http://www.fesmu.ru/elib/Article.aspx?id=36780), обеспечить благоприятный фармакокинетический профиль.
Этилметилгидроксипиридина сукцинат относится к легко растворимым в воде субстанциям и в способах получения его таблетированных форм, как правило, не требуется введения особых вспомогательных веществ типа солюбилизаторов или сурфактантов. Однако при попытках увеличения содержания активного вещества в таблетках с помощью обычных наполнителей неожиданно производители столкнулись с проблемами технологического характера.
Получение однородной по составу таблеточной смеси является очень важной и довольно сложной технологической операцией в связи с тем, что порошки активных и вспомогательных веществ обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др.
В основном при получении таблеток используют влажное гранулирование. При этом. Как правило, активное вещество смешивают с наполнителями и увлажняют связующим. Однако в случае высоких доз мексидола использование стандартных наполнителей типа лактозы или микрокристаллической целлюлозы со связующим типа метилцеллюлозы, обеспечивало хорошую распадаемость таблеток, но не обеспечивало подходящих компрессионных свойств.
В некоторых случаях, если лекарственное вещество разлагается в присутствии воды, прибегают к сухому гранулированию. Для этого порошок прессуют в брикеты, которые затем размалывают, получая крупку, которую таблетируют, или порошкообразный материал подвергают первоначальному уплотнению (прессованию) и получают гранулят, который затем таблетируют. Поскольку гранулы, полученные после сухой грануляции, имеют шероховатую поверхность, что затрудняет в дальнейшем их высыпание из загрузочной воронки в процессе таблетирования, а кроме этого, гранулы могут прилипать к матрице и пуансонам таблетпресса, что вызывает, помимо нарушения веса, изъяны в таблетках, прибегают к операции «опудривания» гранулята. Эта операция осуществляется свободным нанесением тонко измельченных веществ на поверхность гранул. Путем опудривания в таблетмассу вводят скользящие и разрыхляющие вещества. Подбор опудривающих агентов является важной технологической операцией. Например, введение одного стеарата магния может катализировать процессы окисления, что нежелательно в случае препаратов антиоксидантов.
При попытках решения вышеуказанных проблем было обнаружено, что возможна оптимизация технологии получения таблеток за счет подбора режимов гранулирования при использовании определенных вспомогательных веществ.
Согласно изобретению, использование двухстадийной грануляции, где в качестве опудривателя вводят смесь фармацевтически приемлемой соли стеариновой кислоты, например, выбранной из магния стеарата, кальция стеарата, с тальком, карбоксиметилкрахмалом натрия и кремния диоксидом коллоидным позволяет увеличить точность дозирования в конечной форме.
С целью обеспечения высокой интенсивности процесса; уменьшения энергетических затрат и полной автоматизации процесса при разработке новой технологии был выбран метод гранулирования в кипящем (псевдоожиженом) слое.
Таким образом, задача изобретения была решена новым способом получения форте формы этилметилгидроксипиридина сукцината - препарата антиоксидантного действия. Способ  получения таблетированной формы этилметилгидроксипиридина сукцината - препарата антиоксидантного действия форте, характеризующийся тем, что получают гранулят методом гранулирования в кипящем (псевдоожиженом) слое из смеси предварительно просеянных субстанций этилметилгидроксипиридина сукцината, каолина, микрокристаллической целлюлозы и увлажнителя - 5-7% водного раствора повидона, опудривают гранулят смесью кремния диоксида коллоидного, кальция стеарата, талька, карбоксиметилкрахмала натрия, полученную смесь подвергают сухой грануляции с последующим прессованием в таблетки, содержащие 250-500 мг этилметилгидроксипиридина сукцината, нанесением на них оболочки распылением суспензии пленкообразователя на основе гипромеллозы.
Предпочтительно размер получаемых при сухом гранулировании смеси гранул составляет 1-1,5 мм.
Предпочтительно суспензия пленкообразователя включает макрогол 6000, тальк, титана двуокись, гипромелозу Е6 и воду.
Предпочтительно смесь прессуют в таблетки с содержанием действующего вещества не менее 250 мг на таблетку, например, 250-500 мг. Предпочтительное содержание наполнителей может составлять: МКЦ от 38 до 42 мас. %, каолина -, 0.3-0.5 мас. %, предпочтительное содержание смеси опудривающих веществ - 6-8 мас. %.
Новый способ позволил получить таблетированную форму с улучшенными фармакокинетическими параметрами и механическими свойствами.
Возможность осуществления изобретения может быть проиллюстрирована ниже представленными примерами.
Пример 1.
Состав на одну таблетку Мексиприм-Форте 250 мг, покрытую оболочкой (представлен в Таблице 1).
Пример 2.
Способ получения таблеток, содержащих действующее вещество в количестве 250 мг, покрытых пленочной оболочкой
1. Приготовление увлажнителя.
Полученный со склада повидон гранулировщик отвешивает на весах в емкость. В реактор из мерника отмеривают воду, очищенную, комнатной температуры. Отвешенный повидон, из емкости переносят в реактор и перемешивают, включая мешалку, перемешивание продолжают до полного растворения. Раствор должен быть бесцветным или со слегка желтоватым оттенком и прозрачным.
2. Просеивание сырья.
ЭМГПС (Этилметилгидроксипиридина сукцинат), микрокристаллическую целлюлозу МКЦ, Primogel (КМК натрия) и каолин гранулировщик просеивает на вибросите с сеткой в емкости. Полученные просевы гранулировщик в закрытых и этикетированных приемных емкостях передает на стадию ТП 3 для получения гранулята. Отсевы собирают и отправляют в отвал.
Кремния диоксид коллоидный, кальция стеарат и тальк гранулировщик просеивает на вибросите. Просеивание порошков ведут раздельно, очищая сито после каждого вида сырья. Полученные просевы в приемных емкостях передают на стадию ТП 3 для получения массы для таблетирования. Отсевы собирают в емкости и отправляют в отвал.
3. Гранулирование.
Гранулирование и сушка гранулята осуществляют на установке «псевдоожиженного» слоя LD-120. Гранулировщик на весах вручную, совком, отвешивает полученный с операции «Просев сырья» ЭМГПС и загружает его в емкость сушилки - гранулятор. Туда же он загружает каолин и МКЦ. Продуктовую емкость устанавливают в сушилку-гранулятор. Заливают из емкости в дозатор сушилки-гранулятора раствор повидона полученный с операции 1. «Приготовление увлажнителя».
Подсоединяют заземление к загрузочной емкости, открывают кран подачи пара и включают аппарат.
4. Опудривание и калибровка гранулята.
Опудривание.
Опудривание гранулята производится в LD-120 сразу после получения гранулята.
Взвешивают необходимое количество кремния диоксида коллоидного, кальция стеарата, талька, Primogel. Вручную перемешивают гранулят и опудривающие вещества.
Запускают процесс смешивания.
Сухое гранулирование.
В целях улучшения однородности таблетмассы гранулят подвергают сухому гранулированию. Для этого гранулят из емкости сушилки - гранулятора LD 120 совком выгружают в гранулятор горизонтального типа с установленной сеткой с диаметром отверстий 1,5 мм. Полученный после сухого гранулирования гранулят собирают в емкости передают на операцию «Таблетирование».
5. Таблетирование.
Таблетирование проводят на таблетпрессе ротационного типа Kilian Е 150+.
Массу для таблетирования засыпают в бункер и приступают к прессованию. После настройки массы таблетки проверяют по качественным показателям: внешний вид, средняя масса, отклонение от средней массы, прочность на излом, прочность на «Истирание» распадаемость, растворение. Кондиционные таблетки собирают в емкости и передают на стадию «Покрытие оболочкой».
6. Покрытие таблеток оболочкой. Приготовление суспензии-пленкообразователя
В подготовленную ступку отвешивают на весах необходимые количества талька и титана двуокиси. Перед началом покрытия в ступке пестиком растирают навески талька и двуокиси титана, в подготовленную тару отмеривают необходимое количество воды очищенной и постепенно добавляют воду в ступку, перемешивая пестиком, до получения однородной суспензии. В емкость с мешалкой и дозирующим устройством через сито из нержавеющей стали процеживают предварительно приготовленные растворы ГПМЦ и ПЭГ-6000, суспензию талька и двуокиси титана. Включают мешалку, повернув кран емкости с мешалкой и дозирующим устройством, и устанавливают обороты мешалки до образования воронки. Перемешивание продолжают до получения однородной суспензии белого цвета. Далее подсоединяют шланг дозирующего устройства (перистальтического насоса) к верхнему штуцеру емкости. Получают однородную суспензию белого цвета. Покрытия ядер таблеток оболочкой
Взвешивают на весах одну технологическую серию таблеток-ядер и загружают их в котел установки. Определяют среднюю массу таблеток на аналитических весах.
Интенсивность распыления раствора из форсунок контролируется визуально.
При завершении работы отключается распыление, отключается подача входящего воздуха и исходящий воздух, а также нагрев входящего воздуха. Штатив с пистолетами выдвигают.
Затем таблетки обкатывают (глянцуют) в течение 5 минут.
Таблетки выгружают в пластиковые емкости и взвешивают. На пластиковые емкости наклеиваются идентификационные этикетки с указанием названия продукта, номера серии и массы таблеток, загруженных в одну конкретную емкость.
7. Упаковка.
Расфасовка таблеток в контурную ячейковую упаковку из поливинилхлоридной пленки марки ЭП-73 или аналогичной и фольги алюминиевой печатной лакированной марки ФГПЛ А5Т с другой стороны.
Таблетки имеют высокую прочность. Прочность на излом составляет не менее 5 кг, прочность на истирание не менее 99,6%.
Пример 3.
Изучение однородности и точности дозирования.
Для определения количественного содержания активного вещества в таблетках «Мексикор-форте» был использован метод УФ-спектрофотометрии. В качестве аналитической длины волны для количественного определения и однородности дозирования таблеток использовали длину волны 247 нм. Данный метод требует использования РСО, относительная ошибка определения составляет 1,8%.
Показатели однородности дозирования определяют согласно фармакопейной статье ОФС.1.4.2.0008.15.
i
Целью испытания на однородность дозирования является контроль равномерности распределения действующего вещества по отдельно взятым единицам дозированной лекарственной формы. Результаты этого испытания позволяют количественно оценить показатели, характеризующие разброс в содержании действующего вещества по отдельно взятым единицам испытуемого дозированного препарата. От испытуемой серии препарата отбирают случайным образом пробу в количестве 30 единиц, из них в произвольном порядке отбирают 10 единиц для проведения первого этапа испытания. В каждой из отобранных единиц определяют содержание действующего вещества по способу 1 или 2. Оставшиеся 20 единиц лекарственной формы сохраняют для проведения второго этапа испытания. В каждой из 10 отобранных единиц испытуемого препарата (n=10) определяют содержание действующего вещества. Каждый из полученных результатов выражают в процентах (xi) от номинального содержания действующего вещества в одной дозе (i - номер единицы препарата по порядку проведения анализа). Для каждой из 10 отобранных единиц испытуемого препарата (n=10) определяют массу (w) непосредственно или по разности масс заполненной и полностью опорожненной упаковки (массу нетто) с точностью взвешивания ±0,0002 г. С использованием полученных результатов в каждой из 10 единиц препарата вычисляют содержание действующего вещества в процентах (xi) от номинального значения:
где i - номер единицы препарата по порядку взвешивания;
i
w - масса нетто единицы испытуемого препарата;
- средняя масса нетто, определенная на единицах препарата, использованных в тесте «Количественное определение»;
А - содержание действующего вещества в единице испытуемого препарата, полученное, как указано в разделе «Количественное определение», и выраженное в процентах от номинального значения.
Содержание лекарственного вещества в одной таблетке может отклоняться не более чем на +/-15% от среднего содержания и ни в одной таблетке не должно превышать +/-15%. Если из 10 испытанных таблеток 2 таблетки имеют отклонения содержания лекарственного вещества более чем на +/-15% от среднего, определяют содержание лекарственного вещества в каждой из оставшихся 20 таблеток. Отклонение в содержании лекарственного вещества ни в одной из 20 таблеток не должно превышать более чем +/-15% от среднего.
Результаты исследования отклонения содержания ЭМГПС приведены в Таблице 2.
Исследования индивидуальных значений концентрации мексидола (нг/мл) в плазме крови испытуемых после применения препарата. Всего в исследование были включены 19 здоровых добровольцев (мужчины в возрасте в среднем 22,6±0,3 лет, массой тела -70,35±2,30 кг). Таблетку принимали один раз натощак. Определение концентрации действующего вещества проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием. В анализе использована субстанция ЭМГПС (ФСП 42-8890-07). Индивидуальные значения концентрации определяли в течение 8 часов каждый час. аксимальная концентрация достигалась в плазме через 1 ч±0.1 и составила 136±12 нг/мл. Стандартное отклонение от среднего составило от 7,40 нг/мл до 12,3 нг/мл.
Таким образом, можно сделать вывод о низкой вариабельности препарата.