Ретинопатия недоношенных: прошлое, настоящее и будущее

международный опыт

Ретинопатия недоношенных: прошлое, настоящее и будушее

Шах П.К., Прабху В., Карандикар С.С., Раньян Р., Нарендран В., Калпана Н.

Отделение детской онкологии сетчатки и глаза, Клиника офтальмологии и Офтальмологический институт последипломного образования Аравинд, Коимбатур, Тамилнад, Индия

Ретинопатия недоношенных (Retinopathy of prematurity, ROP) - это вазопролиферативное заболевание сетчатки, преимущественно наблюдающееся у недоношенных новорожденных. С ростом количества выживших недоношенных детей ROP становится ведущей причиной предотвратимой слепоты в детском возрасте во всем мире. Простой скрининг-тест, проводимый офтальмологом в течение первых недель после рождения, может позволить избежать развития этой предотвратимой слепоты. Хотя в развитых странах строго следуют рекомендациям и протоколам скрининга, в государствах с развивающейся экономикой, таких как Индия и Китай, в которых рождается наибольшее количество недоношенных детей в мире, такого нет. Бремя слепоты в этих странах в будущем сильно возрастет, если немедленно не принять соответствующие меры по исправлению ситуации. Впервые ROP появилась в 1940-1950-х гг., тогда она называлась «ретролентальная фиброплазия». Было несколько эпидемий этого заболевания, они по-прежнему наблюдаются в разных регионах мира, проведено множество исследований. Однако к настоящему времени опубликовано очень мало исчерпывающих обзорных статей, охватывающих все аспекты ROP. В настоящем обзоре освещены методики лечения этого заболевания в прошлом, настоящем и будущем. Он поможет педиатрам расширить знания о ROP.

Ключевые слова:

ретинопатия недоношенных, ретролентальная фиброплазия, рекомендации по скринингу, кислород, классификация, эпидемия, ингибитор фактора роста эндотелия сосудов, витрэктомия, лазер, дальнейшие перспективы

Retinopathy of prematurity: past, present and future

Shah P.K., Prabhu V., KarandikarS.S., Pediatric Retina and Ocular Oncology Department, Aravind Eye Ranjan R., Narendran V., Kalpana N. Hospital and Postgraduate Institute of Ophthalmology, Coimbatore,

Tamilnadu, India

Retinopathy of prematurity (ROP) is a vasoproliferative disorder of the retina occurring principally in new born preterm infants. It is an avoidable cause of childhood blindness. With the increase in the survival of preterm babies, ROP has become the leading cause of preventable childhood blindness throughout the world. A simple screening test done within a few weeks after birth by an ophthalmologist can avoid this

Данная статья находится в открытом доступе в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Commons (CC BY-NC 4.0), которая позволяет неограниченно использовать, распространять и воспроизводить данные любым способом при условии надлежащей ссылки на оригинальную работу. См.: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0.

preventable blindness. Although screening guidelines and protocols are strictly followed in the developed nations, it lacks in developing economies like India and China, which have the highest number of preterm deliveries in the world. The burden of this blindness in these countries is set to increase tremendously in the future, if corrective steps are not taken immediately. ROP first emerged in 1940s and 1950s, when it was called retrolental fibroplasia. Several epidemics of this disease were and are still occurring in different regions of the world and since then a lot of research has been done on this disease. However, till date very few comprehensive review articles covering all the aspects of ROP are published. This review highlights the past, present and future strategies in managing this disease. It would help the pediatricians to update their current knowledge on ROP.

Keywords:

anti vascular endothelial growth factor, classification, epidemics, future trends, laser, oxygen, retinopathy of prematurity, retrolental fibroplasia, screening guidelines, vitrectomy

World J Clin Pediatr. 2016; 5 (1): 35-46. doi: http://dx.doi.org/10.5409/wjcp.v5.i1.35.

PMCID: PMC4737691.

Хотя источники литературы полны различных статей, посвященных ретинопатии недоношенных (Retinopathy of prematurity, ROP), исчерпывающих обзорных статей по данной проблеме очень мало. Эта статья охватывает данные о ROP в период с 1940-1950-х гг., когда она называлась ретролентальной фиброплазией (RLF), до действующих рекомендаций по скринингу и лечению, а также представляет перспективы борьбы с недугом. Нашей целью является объединение данных литературы об этом заболевании, что будет полезно педиатрам.

В 1940-х гг. ретинопатия недоношенных называлась ретролентальной фиброплазией. Термин RLF был впервые введен в 1942 г. Terry [1]; это патологическое состояние было определено как прогрессирующее, наблюдаемое исключительно у недоношенных детей с малой массой тела. При этом позади хрусталиков происходит формирование фиброзной ткани, что вызывает развитие слепоты и тяжелого нарушения зрения. Когда это заболевание было описано впервые, оно встречалось нечасто, поэтому информация о нем вызвала незначительный интерес. Однако уже через 10 лет ROP стала серьезной проблемой для всех педиатров и офтальмологов. В настоящее время заболевание поражает тысячи детей во всем мире [2].

Методы

В базе данных PubMed был проведен поиск, охватывающий период с 1940 по 2015 г., с ключевыми словами «ретинопатия недоношенных», «ретролентальная фиброплазия», «классификация», «лечение», «лазер», «ингибитор фактора роста эндотелия сосудов» и «последние достижения» [3-81].

Прошлое

Роль кислорода - причина или лечение

С 1951 г. в мире проведено множество исследований по определению точного механизма развития ROP. По дан-

ным офтальмологической литературы прошлого, аноксия у недоношенных младенцев является основным причинным фактором развития RLF, поэтому в 1952 г. это заболевание было названо «аноксической ретинопатией». В исследовании Szewczyk [3] обнаружено, что это было ответом незрелой нервной ткани на аноксию. Он объяснил механизм развития этой патологии таким образом: вероятно, низкое парциальное давление кислорода в крови недоношенного младенца вызывает расширение сосудов сетчатки, но, когда их потребность в кислороде по-прежнему не удовлетворяется, это приводит к развитию отека, транссудациям и кровоизлияниям. Campbell [4] впервые обратил внимание на развитие RLF у младенцев, получавших интенсивную оксигенотерапию. В клинико-патологическом исследовании, проведенном Ryan [5] с 1948 по 1950 г. в женской больнице Мельбурна, Австралия, было выявлено 23 случая RLF. Отмечено, что о случаях развития RLF не сообщалось до внедрения детских кроваток с подачей кислорода. Медицинские сестры давали кислород всем детям, находившимся в этих кроватках, без разбору, и это повысило частоту встречаемости заболевания. Позднее, с октября 1950 г., применение кислорода было ограничено только его использованием у детей с цианозом, и после этого было отмечено резкое снижение частоты случаев RLF. По данным этого исследования, понятно, что нормальный плод человека находится в состоянии цианоза, поскольку ни одна из его артерий не несет чисто артериальную кровь. Поскольку высокие концентрации кислорода для взрослых токсичны, аналогичная нормальной концентрация кислорода токсична для тканей недоношенного ребенка. Поэтому был сделан вывод, что RLF можно предотвратить путем подачи кислорода только тем недоношенным младенцам, которые в нем нуждаются.

Было замечено, что аноксия может наблюдаться на клеточном уровне во время оксигенотерапии даже в тех случаях, когда содержание кислорода в окружающем воздухе и в крови повышено. Эта парадоксальная ситуация, именуе-

мая «гипоксической аноксией», будет наблюдаться в результате инактивации окислительных ферментов вследствие длительного воздействия высоких уровней кислорода.

Равная важность также придавалась частоте прекращения подачи кислорода, поскольку было отмечено, что это сводит к минимуму поражение сетчатки, индуцированное гипероксией. В контролируемом исследовании Bedrossian и соавт. [6], проводившемся в палатах новорожденных, сообщалось о большей частоте встречаемости случаев RLF среди младенцев, у которых подача кислорода прекращалась быстро, по сравнению с группой новорожденных, подача кислорода которым уменьшалась постепенно.

Поэтому появилась необходимость наблюдения за подачей кислорода и до появления возможности измерения парциального давления кислорода в артериальной крови проводился офтальмоскопический мониторинг диаметра сосудов сетчатки. Были даны следующие рекомендации по оксигенотерапии: 1) кислород следует давать недоношенным младенцам в состоянии гипоксии или в случае подозрения на гипоксию; 2) когда требуется длительное применение высоких концентраций кислорода, помимо измерения уровней кислорода в инкубаторе, также следует проводить мониторинг парциального давления кислорода в артериальной крови; 3) через регулярные интервалы времени следует проводить офтальмоскопический мониторинг, вазоконстрик-ции сетчатки; при обнаружении выраженной констрикции быстрое уменьшение концентрации вводимого кислорода может предотвратить поражение сетчатки; 4) даже у полностью доношенного младенца сетчатка васкуляризирована не полностью, поэтому оксигенотерапия должна применяться осторожно и строго по специфическим показаниям.

Патогенез

Влияние кислорода на сосуды сетчатки недоношенного младенца делится на 2 стадии. I стадия или фаза вазокон-стрикции: наблюдается во время гипероксии, а также происходит подавление нормальной васкуляризации передней части сетчатки. Такой механизм сосудосуживающего и обли-терирующего эффекта кислорода преимущественно наблюдается в развивающихся сосудах сетчатки. В свою очередь, это приводит к подавлению сосудистого эндотелиального фактора роста; II стадия, или вазопролиферативная фаза: она развивается в период перехода с дыхания кислородом на дыхание окружающим воздухом и включает расширение и искривление имеющихся сосудов большего размера с нео-васкуляризацией и пролиферацией новых сосудов в стекловидном теле. Преимущественно это происходит вследствие внезапного увеличения уровней фактора роста эндотелия сосудов.

Лабораторные показатели

В 1950-х гг. в большинстве экспериментов в качестве лабораторных животных использовались котята, поскольку их незрелые сосуды клетчатки демонстрируют селективный ответ на воздействие кислорода [7, 8]. В 1994 г. Smith и соавт. [9] продемонстрировали удобную, легко воспроизводимую и подлежащую измерению модель ретинопатии, индуцированной кислородом, на лабораторных мышах.

Мыши линии C57BL/6J в возрасте 1 нед помещались в камеры с 75% кислородом на 5 дней, а затем возвращались обратно в условия атмосферного воздуха. Характер поведения сосудов оценивался методом флуоресцеин-декстрановой перфузии.

Аномальная неоваскуляризация измерялась путем подсчета ядер новых сосудов, распространявшихся из сетчатки в стекловидное тело, на сагиттальных поперечных срезах толщиной 6 мкм. Флуоресцеин-декстрановая ангиография позволяла увидеть сосудистую сеть сетчатки в целом, включая неоваскуляризацию. Новые сосуды, образовавшиеся вследствие гипероксии, появлялись в местах соединения сосудистой и бессосудистой сетчатки в средней части периферии [9]. Неоваскуляризация сетчатки происходила в период с 17-го по 21-й день после рождения. Поэтому по результатам этого исследования был сделан вывод о том, что неоваскуляризация происходила после утраты расширенных сосудов центральной части сетчатки под действием гипероксии. Переход от гипероксии к атмосферному воздуху вызывает относительную ишемию лишенной кровоснабжения сетчатки, и происходит развитие неоваскуляризации на границе снабжаемой и не снабжаемой кровью сетчатки.

Эпидемии ретинопатии недоношенных

Фактически начало первой эпидемии было положено бесконтрольной оксигенотерапией в конце 1940-х и начале 1950-х гг. в Европе и Северной Америке [10, 11]. После этого чрезмерное использование кислорода было прекращено, рекомендовано его осторожное применение. Вторая эпидемия возникла в развитых странах у недоношенных новорожденных и новорожденных с низкой массой тела (<1000 г при рождении) [12]. Индия и другие развивающиеся страны стоят на пороге третьей эпидемии, которая характеризуется тяжелой формой ROP у недоношенных детей с большей массой тела [13]. Причиной вновь является отсутствие надлежащего ухода за новорожденными и неправильное введение кислорода. Поэтому существует необходимость в строгом соблюдении рекомендаций по введению и мониторингу уровня кислорода, и в этом отношении неона-тологи играют ведущую роль.

Настояшее

Классификация

Комитет по классификации ROP, сформированный в 1984 г., предложил международную классификацию ROP (ООР) путем деления сетчатки на три зоны, распространяющиеся от задней до передней части, с описанием распространенности ROP и указанием локализации поражения в зависимости от расположения часовой стрелки [14]. Однако с появлением новых методов визуализации сетчатки появилась классификация ICROP, в которой зоны описаны лучше [15].

Зоны

Три концентрические зоны, сосредоточенные на сетчатке, определяют переднезаднюю локализацию ретинопатии.

Зона I представляет собой круг, имеющий центром зрительный диск, а диаметром - двойное расстояние от

диска до центральной ямки сетчатки. При использовании ф)-конденсирующих линз в 25 или 28 диоптрий, когда назальный край зрительного диска находится на одном краю, зона I распространяется на височное поле зрения.

Зона II: начинается от края зоны I и распространяется до зубчатой линии в назальном направлении с соответствующим височным полем.

Зона III: представляет собой оставшийся полумесяц височной части сетчатки.

Распространенность ретинопатии

Распространенность ROP документально фиксируется сектором, образуемым количеством часов по часовой стрелке. При обследовании каждого глаза височная часть правого глаза соответствует 9 ч, а височная часть левого глаза - 3 ч, и наоборот.

Стадии ретинопатии недоношенных

Стадией ROP обозначается выраженность сосудистых изменений, всего их 5.

Стадия I - демаркационная линия: наблюдается между сосудистой и бессосудистой частями сетчатки. Это тонкая структура, которая лежит в плоскости сетчатки (рис. 1, А).

Стадия II - гребешок: демаркационная линия растет, занимая объем, обретает высоту и ширину, формируя гребешок над плоскостью сетчатки (рис. 1, Б). На задней поверхности гребешка могут наблюдаться маленькие клубочки новых сосудов, также обозначаемых как сосуды типа «попкорн».

Стадия III - гребешок с чрезмерной фиброваскуляр-ной пролиферацией: на этой стадии растущая из сетчатки фиброваскулярная ткань прорастает из гребешка в стекловидное тело (рис. 1, В). Она может быть непрерывной или прерывистой и находится позади гребешка.

Стадия IV - неполная отслойка сетчатки: это частичная отслойка сетчатки, которая может быть экссудативной или тракционной. Подразделяется на: 1) частичную отслойку сетчатки без вовлечения центральной ямки (стадия IVA) (рис. 1, Г); 2) частичную отслойку сетчатки с вовлечением центральной ямки (стадия IVB) (рис. 2, А).

Стадия V - полная отслойка сетчатки: полная отслойка сетчатки у ребенка, обычно с явлениями лейкокории (белый зрачковый рефлекс) (рис. 2, Б).

Плюс-болезнь - это индикатор тяжести заболевания, который определяется как расширение вен и извилистость артерий заднего поля (рис. 2, В).

В

Г

Рис. 1. Изображения глазного дна, полученные при помощи цифровой камеры RetCam, демонстрирующие ретинопатию недоношенных на стадиях I, II, III и !УА: A - изображение глазного дна правого глаза, демонстрирующее I стадию ретинопатии недоношенных с демаркационной линией (черные стрелки); Б - изображение глазного дна правого глаза, демонстрирующее II стадию ретинопатии недоношенных с гребешком (черные стрелки); В - изображение глазного дна левого глаза, демонстрирующее III стадию ретинопатии недоношенных, экстраретинальную фиброваскулярную пролиферацию (черные стрелки); Г - изображение глазного дна левого глаза, демонстрирующее №А стадию ретинопатии недоношенных, частичную отслойку сетчатки без вовлечения центральной ямки (черные стрелки). Рубцы после воздействия лазера показаны белыми стрелками

Рис. 2. Изображения глазного дна, полученные при помощи цифровой камеры РеГСат, демонстрирующие ретинопатию недоношенных на стадиях !УВ, V, плюс-болезни и агрессивной задней ретинопатии недоношенных: А - изображение правого глаза, демонстрирующее ^В стадию, частичную отслойку сетчатки с вовлечением центральной ямки (черная стрелка). Зрительный диск показан белой стрелкой; Б - на изображении переднего сегмента правого глаза показана V стадия ретинопатии недоношенных с полной отслойкой сетчатки (белая стрелка); В - на изображении глазного дна правого глаза показаны расширенные и извитые сосуды, свидетельствующие о плюс-болезни; Г - на изображении левого глаза показана агрессивная задняя ретинопатия недоношенных

Пре-плюс-болезнь определяется как расширение и извитость сосудов заднего поля, когда эти явления выражены более, чем в норме, но в меньшей степени, чем при плюс-болезни.

Агрессивная задняя КОР: так называется нечасто встречающаяся быстро прогрессирующая форма ROP, ранее именовавшаяся «молниеносной болезнью». Она характеризуется задней локализацией, тяжелой плюс-болезнью и плоской неоваскуляризацией внутри сетчатки (рис. 2, D). Может прогрессировать очень быстро до стадии V ROP и слепоты, если своевременно не вмешаться. Плоский слой вновь образованных сосудов бывает очень тонким и может легко запутать менее опытных врачей.

Скрининг ретинопатии недоношенных - существующая концепция

Во всем мире ROP - одна из ведущих причин слепоты у детей [16]. Ранняя диагностика и своевременное лечение для уменьшения бремени слепоты делают скрининг важным аспектом ROP.

Скрининг является процессом выявления заболевания у кажущихся здоровыми людей в группе риска путем применения простых, безопасных, воспроизводимых, чувстви-

тельных и валидных тестов для выявления заболевания. В силу отсутствия «золотого стандарта» обследования при ROP процесс скрининга также может называться «инициативой по выявлению случаев» [16]. Неонатологи в каждой стране должны понимать, что проявления ROP отличаются в разных географических регионах, в зависимости от доступной инфраструктуры и измененного временного развития ретинопатии в разных участках сетчатки [17]. В конечном счете скрининг направлен на уменьшение частоты встречаемости ROP, быстрое выявление случаев и оптимальное лечение, что уменьшает тяжесть и общее бремя детской слепоты.

80% младенцев в Великобритании с массой тела при рождении менее 1500 г выживают, и описанная частота встречаемости III стадии ROP составляет от 8 до 10% [18]. Поэтому все младенцы в Великобритании, родившиеся на сроке беременности <31 нед или с массой тела <1500 г, проходят скрининг [18]. Согласно рекомендациям Американской академии педиатрии, младенцы с массой тела при рождении <1500 г или родившиеся на сроке беременности <30 нед, а также с массой тела при рождении от 1500 до 2000 г или родившиеся на сроке беременности более 30 нед с клиническими осложнениями после рождения подлежат скринингу ROP [19].

Во многих развивающихся странах у более крупных новорожденных с массой тела при рождении от 1500 до 2000 г также может развиться ROP [20]. Поэтому в таких странах, как Индия, масса тела при рождении <1750 г и/или срок беременности на момент рождения <34 нед могут расцениваться как сигнальный срок для проведения скрининга ROP. Более крупные новорожденные, родившиеся на сроке беременности 34-36 нед или с массой тела при рождении от 1750 до 2000 г, также должны проходить скрининг, если неонатальный период был осложнен [20].

Из Новой Зеландии сообщают об уменьшении частоты встречаемости случаев ROP вследствие внедрения скрининга и клинического лечения и рекомендуют следующие критерии скрининга, считающиеся достаточными: срок беременности <31 нед или масса тела при рождении <1250 г [21]. Другими факторами риска развития ROP являются тяжелая форма респираторного дистресс-синдрома, анемия, неонатальный сепсис, тромбоцитопения, многократные гемотрансфузии и апноэ. Если эти факторы риска всерьез не принимать во внимание, дети могут быть невольно исключены из скрининга; поэтому педиатры должны тщательно рассматривать факторы риска.

Скрининг ROP следует начинать с 31-й недели после зачатия или через 4 нед после рождения, в зависимости от того, что наступит позже [22]. В развивающихся странах у некоторых новорожденных может развиться ранняя агрессивная задняя ROP (AP-ROP) [23-24]. Поэтому в развивающихся странах, в условиях невозможности раннего выявления и лечения AP-ROP, новорожденные, родившиеся на сроке беременности <28 нед или с массой тела при рождении <1200 г, должны проходить скрининг несколько раньше - на 2-3-й неделе после рождения [25] .

Методика исследования традиционно включает 2 этапа, а именно: расширение зрачка и непрямую офтальмоскопию, предпочтительно с линзами 28 диоптрий. Желательно проводить расширение зрачка за 45 мин до начала скрининга. Капли для расширения зрачка представляют собой смесь циклопентолата (0,5%) и фенилэфрина (2,5%), которые следует наносить 2-3 раза с интервалом в 10-15 мин. В качестве альтернативы вместо циклопентолата может использоваться тропикамид (0,4%). Циклопентолат также может применяться для уменьшения выраженности возможных системных нежелательных эффектов. Использования атропина следует избегать. Медицинские сестры должны инструктировать женщин о необходимости убирать любое избыточное количество капель с века во избежание системного всасывания и развития таких осложнений, как тахикардия и гипертермия. Если зрачок проявляет резистентность в отношении дилатации, это может свидетельствовать о стойких изменениях сосудов радужной оболочки (сосудистая оболочка хрусталика) и должно быть подтверждено офтальмологом до применения большего количества капель.

Рекомендации Великобритании не подразумевают обязательного применения векорасширителей (в частности, расширителей Barraquer, Sauer, Alfonso) и вдавления склеры (например, депрессор Flynn) с проведением местной анестезии. Однако при проведении тщательного исследования требуется их использование.

Инструменты скрининга. В настоящее время скрининг ROP предполагает применение методов телемедицины, которые подразумевают использование информационных технологий для обмена информацией между участниками общения, разделенными географически, и представляют собой возможное решение проблем скрининга и оказание эффективной помощи. Не поступало сообщений о необходимости присутствия офтальмолога на месте проведения диагностики, даже в тех случаях, когда полученные изображения не позволяют надлежащим образом выявить тяжелую ретинопатию [26, 27]. Обследование сетчатки у младенцев с риском развития ROP при помощи цифровой камеры RetCam с широкоугольным объективом и сменными линзами большого увеличения позволяет получать фотодокументы, допускающие удаленную интерпретацию изображений, и все чаще используется для нужд телемедицины во всем мире [28-31]. Но проведение такого удаленного скрининга рекомендуется только там, где невозможно проведение скрининга офтальмологом у постели пациента, поскольку результаты недавнего обзора показали, что скрининг при помощи цифровой фотографии не может заменить собой проведение непрямой офтальмоскопии [32].

Прогностические факторы прогрессирования ROP, включающие прибавку массы тела после рождения, уровни сывороточного инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) и количественно определяемые изменения сосудов сетчатки, могут быть надежно выявлены и указывать на наличие или отсутствие заболевания. В исследовании ROP (WINROP) [33] проводились еженедельные измерения уровней ИФР-1 и еженедельное определение массы тела в период от рождения до 36 нед. В исследовании WINROP были надлежащим образом выявлены все младенцы с низким риском развития ROP и те младенцы, которым требуется лечение пролифера-тивной формы ROP на основе прогностических факторов.

Быстрое развитие технологий и расширение знаний о заболевании и генетике, наряду с растущей потребностью в действенной, эффективной и своевременной оценке ROP, могут полностью изменить существующий подход к диагностике в ближайшем будущем.

Лечение ретинопатии недоношенных - существующая концепция

Хотя классификация ICROP дает детальную классификацию ROP, она не содержит рекомендаций о том, когда следует лечить ROP. Далее представлены стадии лечения заболевания.

Пороговая ROP. В исследовании криотерапии ROP (CRYO-ROP) [34] было указано, что следует проводить лечение глаз с пороговым заболеванием, определенным как III стадия ROP в зоне I или II при наличии 5 прилегающих или 8 непри-легающих часовых секторов с плюс-болезнью (рис. 3, А). Такова ранее применявшаяся «отсечка» для проведения лечения.

Предпороговая ROP. В исследовании раннего лечения ROP (ETROP) [35] эти директивы были пересмотрены. В нем определены подлежащие активному лечению и наблюдению типы предпороговой ROP: «1-й тип» (предпороговая ROP высокого риска) и «2-й тип» ROP соответственно. ROP 1-го

типа определяется как: 1) любая стадия ROP в зоне I с плюс-болезнью (рис. 3, Б); или 2) III стадия в зоне I без плюс-болезни; или 3) II или III стадия в зоне II с плюс-болезнью.

Модифицированные рекомендации по лечению. ROP

2-го типа определена как I или II стадия в зоне I (рис. 3, В) без плюс-болезни или III стадия в зоне II без плюс-болезни. Эти явления могут наблюдаться через 1 нед и менее последующего наблюдения. Случаи с I или II стадией в зоне II требуют последующего наблюдения 2 раза в неделю, тогда как I или II стадия в зоне III требует последующего наблюдения 3 раза в неделю [19].

Варианты лечения

Криотерапия. Лечение бессосудистой части сетчатки при помощи криозонда с целью снижения частоты неблагоприятных исходов ROP, таких как образование складок и отслоение сетчатки. Однако криотерапия является стрессовой манипуляцией для младенцев, требующей проведения общей анестезии, и вызывает выраженное периокулярное воспаление. Поэтому криотерапия больше не является лечением выбора.

Непрямая лазерная фотокоагуляция. Лазерная фотокоагуляция периферической части сетчатки при помощи

системы непрямой доставки была признана «золотым стандартом», проверенным временем, и успешным вариантом лечения в течение многих лет [33, 36, 37]. Лазерная фотокоагуляция при помощи инфракрасного диодного лазера представляет собой вариант лечения портативным прибором и может проводиться в отделении новорожденных обученными специалистами (рис. 3, Г). Наибольшим преимуществом является то, что она может проводиться под местной анестезией. Однако многие институты предпочитают для комфорта пациента проведение общей анестезии. Лазерная абляция переводит сетчатку из состояния относительной гипоксии в состояние аноксии, тем самым уменьшая выраженность стимулов к образованию новых сосудов и прогрессированию заболевания. В исследовании ETROP, по данным анализа за 6 лет, было подтверждено, что глаза с ROP 1-го типа получают преимущество от лазерного лечения при предпороговой стадии высокого риска [38]. Частота встречаемости случаев неэффективности (9,6%) была лучше, чем результаты, продемонстрированные в исследовании CRYO-ROP.

Криотерапия или лазерная фотокоагуляция и абляция имеют собственные недостатки - вызывают разрушение сетчатки, приводящее к значительной потере полей зрения.

иг:

А Б

Г Л А

В Г

Рис. 3. Изображения глазного дна, полученные при помощи цифровой камеры RetCam, демонстрирующие пороговую ретинопатию недоношенных, ретинопатию недоношенных 1-го и 2-го типа, а также регресс ретинопатии недоношенных после лечения лазером: А - изображение глазного дна правого глаза, демонстрирующее «пороговую ретинопатию недоношенных»

Лекарственные средства, направленные против фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС), непосредственно блокируют эффекты ФРЭС, а однократная инъекция в стекловидное тело занимает меньше времени и дешевле лечения лазером. Исключительно успешные результаты применения лекарственных средств, направленных против ФРЭС, при заболеваниях сосудов сетчатки у взрослых пациентов привели к изучению их применения при ретинопатии у детей, и как монотерапии, и в комбинации с лечением лазером. Сообщалось, что введение в стекловидное тело бевацизу-маба в качестве первоначальной монотерапии вызывало регрессию ROP 1-го типа в 88% случаев, в 9% случаев требовалось дополнительное применение лазера, а в 1% случаев -дополнительная инъекция [39]. Исследование BEAT-ROP (бевацизумаб устраняет ангиогенный эффект ROP)[40] является единственным рандомизированным исследованием сравнения анти-ФРЭС препарата и обычного лечения лазером. В нем было обнаружено превосходство анти-ФРЭС лечения над обычным лечением лазером в III+ стадии ROP в зоне I. Превосходство при тяжелой ROP в зоне II не могло быть установлено вследствие неадекватного размера выборки. Безопасность является основной проблемой использования анти-ФРЭС препаратов у детей, а в этом исследовании она не могла быть подтверждена по причине короткого периода последующего наблюдения. В недавно проведенных исследованиях также показано, что системные уровни ФРЭС остаются подавленными в течение 8 нед после инъекции беваци-зумаба в стекловидное тело [41].

Что касается наилучшего подхода, то лечение лазером до сих пор является «золотым стандартом», а лечение анти-ФРЭС препаратами должно применяться только в отдельных случаях.

Хирургическое лечение предназначено для распространенных стадий ROP (IV и V стадии). Стадия ROP и специфические особенности каждого глаза определяют выбор методики хирургического лечения. Показано, что наилучший анатомический и визуальный исход может быть достигнут, если хирургическое лечение проводится при 4А стадии ROP, поскольку останавливает прогрессирование заболевания до более тяжелых стадий [42]. Вариант хирургического лечения при IV стадии ROP - сохраняющая хрусталик витрэктомия или вдавление склеры. При V стадии могут быть выполнены удаление хрусталика или открытая витрэктомия. Визуальный исход при ^В и V стадиях очень неблагоприятен и может привести к устойчивому нарушению зрения [42].

Реабилитация функции зрения может быть достигнута только путем координации действий педиатров, офтальмологов, парамедиков и родителей. С учетом достижений в области проведения скрининга можно надеяться, что в будущем частота встречаемости тяжелой ретинопатии или тяжелого нарушения зрительной функции вследствие ROP будет снижена.

Будущее

Дальнейшие перспективы скрининга ретинопатии недоношенных

Новый предиктор ROP. Своевременный скрининг ROP является принципиальным фактором для назначения ран-

него лечения и улучшения исходов. В действующих руководствах по скринингу используются только 2 наиболее важных фактора риска: срок беременности на момент рождения и масса тела при рождении, но не постнатальные факторы. Однако только приблизительно 10% прошедших скрининг недоношенных новорожденных нуждаются в лечении [43]. Также предпринимались попытки прогнозирования ROP при помощи различных неонатальных шкал оценки, таких как показатель клинического риска для младенцев, шкала для оценки неонатальной острой физиологии (SNAP) и перинатальное расширение шкалы SNAP-II, но ни одна из них не обладала достаточной точностью для прогнозирования тяжелой ROP [44]. Поэтому существует необходимость улучшения действующих протоколов скрининга путем разработки новых лучших предикторов с целью уменьшения количества процедур скрининга ROP [44].

Пропорция малой прибавки массы тела. В настоящее время фактором риска развития ROP принято считать малую прибавку массы тела к 6 нед жизни после преждевременных родов. Пропорция прибавки массы тела определена как масса тела на 6-й неделе жизни минус масса тела на момент рождения, деленная на массу тела на момент рождения. Пропорция малой прибавки массы тела, то есть прибавка массы тела менее 50% массы тела на момент рождения в течение первых 6 нед жизни, превосходит по предсказательной ценности массу тела на момент рождения и срок беременности на момент рождения по отдельности как предикторы тяжелой ROP [45, 46]. С целью разработки действенной клинической прогностической модели Binenbaum и соавт. [47] обнаружили, что модель «масса тела на момента рождения - срок беременности на момент рождения - прибавка массы тела» может уменьшить потребность в проведении процедур скрининга на 30% в группе высокого риска, в то же время позволяя выявлять всех детей, нуждающихся в лазерной терапии.

Алгоритм WINROP. Алгоритм наблюдения WINROP был разработан Lofqvist и соавт. [33] для выявления новорожденных группы риска развития тяжелой ROP. WINROP основан на еженедельном определении массы тела и уровня ИФР-1 в сыворотке крови от момента рождения до возраста 36 нед после зачатия. При проведении первого проспективного исследования, включавшего 50 недоношенных новорожденных, алгоритм WINROP позволил выявить всех недоношенных младенцев, у которых позже была обнаружена тяжелая ROP. С тех пор алгоритм WINROP утвержден в разных группах многих стран с чувствительностью в диапазоне от 85 до 100% [48-51]. В этих исследованиях алгоритм WINROP утвержден как удобный инструмент скрининга ROP, который может использоваться для выявления высокого риска развития ROP. В настоящее время WINROP тестируется в большом многоцентровом многонациональном исследовании для утверждения его в качестве универсального инструмента скрининга.

ROPScore (шкала ROP) основана на таких показателях, как масса тела на момент рождения, прибавка массы тела и гемотрансфузии в период от рождения до 6-й недели жизни, а также применение кислорода. Eckert и соавт. [44] сначала проанализировали 16 переменных и утвердили эту шкалу после линейной регрессии. В исследовании принимали уча-

стие 474 пациента, а площадь под кривой операционных характеристик приемника для показателей составила 0,77 и 0,88 для прогнозирования любой стадии и тяжелой формы ROP соответственно. Они включили ROPScore как многообещающий инструмент, обладающий большей прогностической ценностью, чем масса тела на момент рождения и срок беременности на момент рождения, в отношении прогнозирования ROP у недоношенных младенцев с очень низкой массой тела на момент рождения. Кроме того, эта шкала легкоприменима в рамках рутинного использования офтальмологами или ухаживающим персоналом во время скрининга ROP.

ИФР-1 (IGF-I). В алгоритме WINROP удобство определения уровня ИФР-1 оценивалось в проспективном исследовании, проведенном Perez-Munuzuri и соавт. [52]. Они исследовали 74 недоношенных новорожденных и сделали вывод о том, что определение сывороточных уровней ИФР-1 на 3-й неделе после рождения является удовлетворительным прогностическим инструментом для выявления младенцев группы высокого риска развития ROP.

Растворимый в плазме крови Е-селектин. Была обнаружена ассоциация между повышенными уровнями растворимого в плазме крови Е-селектина (sE-селектина) и ROP; об этом сообщалось как о независимом предикторе риска в исследовании Pieh и соавт. [53]. Они сделали вывод о том, что оценка на основе определения срока беременности на момент рождения недоношенного новорожденного и уровня в плазме крови sE-селектина улучшает возможности прогнозирования ROP. Повышение до 10 нг/мл увеличивает риск развития ROP в 1,6 раза. Для оценки у недоношенных новорожденных концентрация в плазме крови должна оцениваться через 2-3 нед после рождения.

Таким образом, в будущем будут разработаны новые инструменты, предназначенные для снижения нагрузки на офтальмологов в форме скрининга ROP, а также для уменьшения стресса, связанного с проведением обследования, у недоношенных младенцев. Для подтверждения удобства использования этих предикторов необходимы дополнительные исследования. После утверждения эти постнатальные переменные могут успешно применяться для раннего прогнозирования тяжелой формы ROP.

Телескрининг. Своевременные консультации педиатров и тщательное обследование опытным офтальмологом являются «золотым стандартом» скрининга ROP. Сегодня важный инструмент скрининга ROP - цифровые изображения сетчатки. Неспециалисты в области офтальмологии, такие как медицинские сестры послеродовых отделений и технические сотрудники, могут быть обучены эффективному использованию этих цифровых устройств. Помощь детских офтальмологов может быть распространена на удаленные территории путем электронной отправки этих изображений, полученных сотрудниками парамедицинских служб [54]. Daniel и соавт. [55] подтвердили, что удаленная оценка цифровых изображений сетчатки, выполненных обученными техническими сотрудниками, может уменьшить потребность в консультировании специалистами пациентов с ROP. Результаты этих исследований показывают, что телескрининг предоставляет возможности для проведения удаленного скрининга

ROP в будущем и позволит получить доступ к проведению диагностических процедур экспертного уровня жителям удаленных территорий в развивающихся и развитых странах [56].

Оптическая когерентная томография. Это инструмент визуализации, позволяющий получить изображения поперечных срезов сетчатки, данный метод сегодня применяется у взрослых пациентов. Хотя при ROP он широко не применяется, эта технология уже обеспечивает новый взгляд на нормальное развитие сетчатки на клеточном и субклеточном уровне, на процесс развития острой ROP и на долгосрочные последствия [57].

Новые терапевтические возможности при ретинопатии недоношенных

В исследованиях на животных оцениваются новые методы профилактики, действующие на патогенез ROP на молекулярном уровне: анти-ФРЭС (анти-VEGF), пропранолол для системного применения, заместительная терапия ИФР-1, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, ингибитор Лип-киназы и омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты [58]. Вновь появившиеся терапевтические возможности могут стать дополнением к применяемому в настоящее время лечению и улучшить его исходы. Однако перед изменением существующих стандартов любые новые варианты лечения должны быть тщательно изучены, поскольку новые препараты преимущественно предназначены для системного применения и могут обладать неизвестными широко распространенными побочными эффектами.

Анти-ФРЭС. С недавнего времени как перспективные варианты лечения разных стадий ROP изучаются препараты анти-ФРЭС. Бевацизумаб является наиболее распространенным анти-ФРЭС с 2007 г., предназначенным для лечения острой ROP, и данные, полученные в сообщениях о случаях и небольших исследованиях, свидетельствуют о том, что монотерапия путем введения бевацизумаба в стекловидное тело - приемлемое средство лечения первой линии в отдельных случаях ROP [58]. В качестве вспомогательной или альтернативной терапии также оцениваются другие препараты анти-ФРЭС. В недавно проведенном исследовании было показано, что введение в стекловидное тело пегаптаниба совместно с лазерной терапией является удобным средством лечения, позволяющим достичь стабильной регрессии ROP в 90% случаев поражения глаз по сравнению с 61% случаев в условиях применения только лазерной терапии [59].

В недавно проведенном проспективном нерандомизированном интервенционном исследовании серий случаев проводилась оценка 1-годичных исходов инъекций в стекловидное тело афлиберцепта в 26 глаз с 1-м типом предпороговой ROP, где были обнаружены благоприятные анатомические и визуальные исходы в 96 и 80% глаз [60]. Проводилось сравнение эффективности ранибизумаба и бевацизумаба в отношении регрессии ROP, и, по данным ретроспективных исследований, выявлена аналогичная эффективность. Однако при лечении бевацизумабом чаще развивалась миопия высокой степени, тогда как частота случаев реактивации была значительно больше после лечения ранибизумабом, вероятно, вследствие более короткого периода полувыведе-

ния [61, 62]. Lutty и соавт. [63] изучали влияние ФРЭС на нормальное развитие сосудов сетчатки и развитие индуцированной кислородом ретинопатии у собак и сделали вывод о том, что он подавляет неоваскуляризацию сетчатки; однако выбор дозы является важной переменной, поскольку более высокие дозы также подавляют образование сосудов или реваскуляризацию сетчатки.

В будущем инъекции в стекловидное тело анти-ФРЭС могут стать лечением первой линии, заменяя лазерную терапию при III стадии ROP в зоне I или в случаях помутнения сред, если эффективность и безопасность будут подтверждены. Кроме того, анти-ФРЭС препараты могут считаться средствами вспомогательного лечения пациентов, перенесших лазерную фотокоагуляцию или витрэктомию.

Пропранолол. Сообщения об использовании пропрано-лола для системного применения при лечении инфантильной гемангиомы дали толчок к изучению его антиангиогенной роли при ROP. В исследовании индуцированной кислородом ретинопатии у мышей было продемонстрировано, что пропранолол уменьшает чрезмерную выработку ФРЭС в сетчатке в состоянии гипоксии. Кроме того, блокада бета-адреноре-цепторов не оказывает влияния на уровни ФРЭС в сердце, головном мозге и легких, поскольку экспрессия ФРЭС в этих органах не связана с гипоксией [64]. На основании этих данных проведено исследование безопасности и эффективности пропранолола у новорожденных с ROP (исследование PROP-ROP) [65]. В нем проводилась оценка безопасности и эффективности перорального введения пропранолола недоношенным новорожденным с ранними стадиями ROP. В этом исследовании 26 недоношенных младенцев с ROP II стадии получали перорально пропранолол 90 мг/кг (25 или 0,5 мг/кг каждые 6 ч); было показано менее выраженное прогрессирование до III стадии или III+ стадии, а также снижение на 100% относительного риска прогрессирования до IV стадии. Однако приблизительно у 20% младенцев, получавших пропранолол, наблюдались серьезные нежелательные эффекты, такие как брадикардия и гипотензия, и исследование было прекращено по причине роста смертности в группе лечения [65]. По результатам недавно проведенного экспериментального исследования сообщалось о неэффективности лечения пропранололом как средством подавления развития ретинопатии у мышей [66]. Таким образом, безопасность перорального применения пропранолола у подверженных повышенной опасности недоношенных младенцев неочевидна, поэтому необходимо проведение последующих исследований, включая исследования на лабораторных животных, а также проспективного клинического исследования.

ИФР играет важную роль в развитии плода во время беременности. Уровни ИФР-1 существенно растут в течение III триместра беременности, и они контролируют опосредованный ФРЭС рост сосудов сетчатки [67]. Однако уровни ИФР-1 после преждевременных родов быстро снижаются, и сообщалось, что удлиненный период низкого содержания ИФР-1 у недоношенных детей ассоциировался с развитием ROP. Напротив, если уровни ИФР-1 после рождения достаточны, происходит нормальное развитие сосудов [68]. В недавних исследованиях было показано, что внутривен-

ное введение рекомбинантного ИФР-1 (rhIGF-1) со связывающим его белком 3 (rhIGFBP-3) недоношенным младенцам повышает сывороточные концентрации ИФР-1 и IGFBP-3; обнаружено, что это безопасно [69, 70]. Can и соавт. [71] изучали влияние раннего агрессивного парентерального питания (APN) в сравнении с консервативным питанием и обнаружили, что уровни ИФР-1 были выше в группе APN.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Потенциальная роль гранулоцитарного колониестимулиру-ющего фактора (Г-КСФ), биологического цитокина, обычно применяемого для увеличения количества лейкоцитов у пациентов с нейтропенией, в настоящее время оценивается для профилактики ROP [72]. При проведении ретроспективного обзора 213 новорожденных, получавших Г-КСФ по неофтальмологическим показаниям, BhoLa и соавт. [73] изучили 50 новорожденных с массой тела на момент рождения <1500 г и сроком беременности на момент рождения <32 нед. Только 10% младенцев, получавших Г-КСФ, нуждались в лазерной терапии по сравнению с 18,6% в группе контроля. Однако наблюдавшаяся разница не была статистически значимой.

В другом ретроспективном исследовании по определению уровней 27 типов цитокинов в стекловидном теле в глазах с ROP и уровней 6 цитокинов, включая Г-КСФ, было обнаружено, что их содержание значительно выше (р<0,05) в глазах с ROP, чем в группе контроля [74]. В недавнем исследовании на животных ретинопатии, индуцированной кислородом, уровень Г-КСФ значительно уменьшал выраженность облитерации сосудов (р<0,01) и неоваскуляризации (р<0,01) преимущественно вследствие повышения уровней ИФР-1 [75]. Результаты этих исследований свидетельствуют о потенциальной роли Г-КСФ в профилактике ROP, но необходимо проведение последующих исследований для установления этого факта и определения необходимой дозы, побочных эффектов и безопасности.

Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты. Подобно ИФР-1, омега-3 и 6 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) являются нерегулируемыми кислородом ангиогенными факторами, которые передаются от матери плоду в III триместре беременности. Следовательно, недоношенные новорожденные лишены материнских ПНЖК [72]. В исследованиях ROP на мышах было показано, что добавление в рацион питания омега-3 ПНЖК, а также повышенное соотношение омега-3 и 6 ПНЖК вызывают развитие защитного эффекта в отношении патологической неоваскуляризации сетчатки [76, 77]. Считается, что защитное действие омега-3 ПНЖК опосредовано подавлением фактора некроза опухоли альфа [78]. Добавление этих липидов может проводиться путем полного парентерального питания у недоношенных младенцев, и это интересный терапевтический подход к профилактике ROP. Однако для установления безопасности и эффективности терапии препаратами омега-3 ПНЖК у недоношенных младенцев необходимо проведение большего количества исследований.

Генная терапия. Ассоциация между мутациями и полиморфизмом в различных генах (например, Norrin, Frizzled 4, Lrp5) и тяжестью ROP и неэффективностью лечения изучалась во множестве небольших исследований [79]. В недавно

проведенном исследовании влияний генетики и окружающей среды при ROP у 257 младенцев, включая 38 однояйцевых близнецов, 66 двуяйцевых близнецов и 153 одиночных новорожденных, было обнаружено, что фактор наследственности в развитии ROP составлял 0,73 [80]. Интересно отметить: Good и соавт. [81] продемонстрировали на крысах с ROP, что перенос локального гена в кровеносные сосуды сетчатки был возможен при использовании рекомбинантных вирусов, переносчиков этих генов. Также было обнаружено, что аденовирусный вектор был специфичен по отношению к внутренней выстилке кровеносных сосудов сетчатки и не обнаруживается в более глубоких слоях нервной части сетчатки по сравнению с другими векторами, такими как ретровирусные или векторы вируса герпеса [81]. Поскольку до настоящего времени не было обнаружено значимой ассоциации между генетическими отклонениями и ROP, направление на экспрессию и регуляцию различных цитокинов и факторов роста, вовлеченных в патогенез ROP методами генной терапии, кажется многообещающим методом лечения будущего для восстановления антиангиогенного состояния [72].

Судебно-медицинские последствия

Скрининг ROP необходимо начинать своевременно с целью профилактики слепоты. Педиатры несут ответственность за проведение скрининга путем привлечения офтальмолога, а офтальмолог несет ответственность за правильное проведение скрининга и лечения. Это имеет огромные судебно-медицинские последствия, поскольку если ребенок слепнет вследствие пропущенного или поздно проведенного скрининга, то педиатр и офтальмолог рискуют возбуждением судебного процесса [82, 83].

Вклад авторов публикации

Все авторы статьи внесли равный вклад в разработку концепции и дизайна этого исследования; обзор и анализ данных литературы; написание черновика, его критическое рассмотрение и редактуру; а также в окончательное одобрение готовой версии.

Заявление о конфликте интересов

Возможный конфликт интересов отсутствует.

СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ

Шах Параг К. (Shah Parag K.) - MBBS, DNB, Отделение детской онкологии сетчатки и глаза, Клиника офтальмологии и Офтальмологический институт последипломного образования Аравинд, Коимбатур, Тамилнад, Индия E-mail: drshahpk2002@yahoo.com

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Terry T.L. Fibroblastic overgrowth of persistent tunica vasculosa lentis in infants born prematurely: II. Report of cases-clinical aspects. Trans Am Ophthalmol Soc. 1942; 40: 262-84. doi: 10.1016/s0002-9394(42)91858-0].

2. Gilbert C., Rahi J., Eckstein M., O'Sullivan J., et al. Retinopathy of prematurity in middle-income countries. Lancet. 1997; 350: 12-4. doi: 10.1016/S0140-6736(97)01107-0.

3. Szewczyk T.S. Retrolental fibroplasia; etiology and prophylaxis. Am J Ophthalmol. 1952; 35: 301-11. doi: 10,1016/0002-9394(52)90001-9.

4. Campbell K. Intensive oxygen therapy as a possible cause of retrolental fibroplasia; a clinical approach. Med J Aust. 1951; 2: 48-50.

5. Ryan H. Retrolental fibroplasia; a clinicopathologic study. Am J Ophthalmol. 1952; 35: 329-42. doi: 10.1016/0 002-9394(52)90003-2.

6. Bedrossian R.H., Carmichael P., Ritter J. Retinopathy of prematurity (retrolental fibroplasia) and oxygen. I. Clinical study. II. Further observations on the disease. Am J Ophthalmol. 1954; 37: 78-86. doi: 10.1016/0002-9394(54)92034-6.

7. Patz A., Eastham A., Higginbotham D.H., Kleh T. Oxygen studies in retrolental fibroplasia. II. The production of the microscopic changes of retrolental fibroplasia in experimental animals. Am J Ophthalmol. 1953; 36: 1511-22. doi: 10.1016/0002-9394(53)91779-6.

8. Ashton N., Ward B., Serpell G. Role of oxygen in the genesis of retrolental fibroplasia; a preliminary report. Br J Ophthalmol. 1953; 37: 513-20. doi: 10.1136/bjo.37.9.513.

9. Smith L.E., Wesolowski E., McLellan A., Kostyk S.K., et al. Oxygen-induced retinopathy in the mouse. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1994; 35: 101-11.

10. Sorsby A. The incidence and causes of blindness in England and Wales 1948-1962. Reports on public health and medical subjects No 114. London: HMSO, 1966.

11. King M.J. Retrolental fibroplasia; a clinical study of 238 cases. Arch Ophthalmol. 1950; 43: 694-711. doi: 10.1001/ archopht.1950. 00910010705007.

12. Valentine P.H., Jackson J.C., Kalina R.E., Woodrum D.E. Increased survival of low birth weight infants: impact on the incidence of retinopathy of prematurity. Pediatrics. 1989; 84: 442-5.

13. Shah P.K., Narendran V., Kalpana N., Gilbert C. Severe retinopathy of prematurity in big babies in India: history repeating itself? Indian J Pediatr. 2009; 76: 801-4. doi: 10.1007/s12098-009-0175-1.

14. An international classification of retinopathy of prematurity. The Committee for the Classification of Retinopathy of Prematurity. Arch Ophthalmol. 1984; 102: 1130-4. doi: 10.1001/archopht. 1984.01040030908011.

15. International Committee for the Classification of Retinopathy of Prematurity. The international classification of retinopathy of prematurity revisited. Arch Ophthalmol. 2005; 123: 991-9. doi: 10.1001/ar-chopht.123.7.991.

16. Gilbert C. Retinopathy of prematurity: a global perspective of the epidemics, population of babies at risk and implications for control. Early Hum Dev. 2008; 84: 77-82. doi: 10.1016/j.earlhumdev. 2007.11.009.

17. Wilson C.M., Ells A.L., Fielder A.R. The challenge of screening for retinopathy of prematurity. Clin Perinatol. 2013; 40: 241-59. doi: 10.1016/j.clp.2013.02.003.

18. Wilkinson A.R., Haines L., Head K., Fielder A.R. UK retinopathy of prematurity guideline. Early Hum Dev. 2008; 84: 71-4. doi: 10.1016/j. earlhumdev.2007.12.004.

19. Fierson W.M.; American Academy of Pediatrics Section on Ophthalmology; American Academy of Ophthalmology; American Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus; American Association of Certified Orthoptists. Screening examination of premature infants for retinopathy of prematurity. Pediatrics. 2013; 131: 189-95. doi: 10.1542/peds. 2012-2996.

20. Jalali S., Matalia J., Hussain A., Anand R. Modification of screening criteria for retinopathy of prematurity in India and other middle- income countries. Am J Ophthalmol. 2006; 141: 966-8. doi: 10.1016/ j.ajo.2005.12.016.

21. Tan Z., Chong C., Darlow B., Dai S. Visual impairment due to retinopathy of prematurity (ROP) in New Zealand: a 22-year review. Br J Ophthalmol. 2015; 99: 801-6. doi: 10.1136/bjophthalmol-2014-305913.

22. Reynolds J.D., Dobson V., Quinn G.E., Fielder A.R., et al. Evidence-based screening criteria for retinopathy of prematurity: natural history data from the CRYO-ROP and LIGHT- ROP studies. Arch Ophthalmol. 2002; 120: 1470-6. doi: 10.1001/archopht.120.11.1470.

23. Quiram P.A., Capone A. Current understanding and management of retinopathy of prematurity. Curr Opin Ophthalmol. 2007; 18: 228-34. doi: 10.1097/ICU.0b013e3281107fd3.

24. Shah P.K., Narendran V., Saravanan V.R., Raghuram A., et al. Fulminate retinopathy of prematurity — clinical characteristics and laser outcome. Indian J Ophthalmol. 2005; 53: 261-5. doi: 10.4103/03014738.18908.

25. Jalali S., Anand R., Kumar H., Dogra M.R., et al. Programme planning and screening strategy in retinopathy of prematurity. Indian J Oph-thalmol. 2003; 51: 89-99.

26. Chiang M.F., Wang L., Busuioc M., Du Y.E., et al. Telemedical retinopathy of prematurity diagnosis: accuracy, reliability, and image quality. Arch Ophthalmol. 2007; 125: 1531-8. doi: 10.1001/archopht.125.11.1531.

27. Wu C., Petersen R.A., VanderVeen D.K. RetCam imaging for retinopathy of prematurity screening. J AAPOS. 2006; 10: 107-11. doi: 10.1016/j. jaapos.2005.11.019.

28. Murakami Y., Silva R.A., Jain A., Lad E.M., et al. Stanford University Network for Diagnosis of Retinopathy of Prematurity (SUNDROP): 24-month experience with telemedicine screening. Acta Ophthalmol. 2010; 88: 317-22. doi: 10.1111/j.1755-3768.2009.01715.x.

29. Vinekar A., Gilbert C., Dogra M., Kurian M., et al. The KIDROP model of combining strategies for providing retinopathy of prematurity screening in underserved areas in India using wide-field imaging, tele-medicine, non-physician graders and smart phone reporting. Indian J Ophthalmol. 2014; 62: 41-9. doi: 10.4103/0301-4738.1261 78.

30. Murthy K.R., Murthy P.R., Shah D.A., Nandan M.R., et al. Comparison of profile of retinopathy of prematurity in semiurban/rural and urban NICUs in Karnataka, India. Br J Ophthalmol. 2013; 97: 687-9. doi: 10.1136/ bjophthalmol-2012-302801.

31. Ying G.S., Quinn G.E., Wade K.C., Repka M.X., et al.; e-ROP Cooperative Group. Predictors for the development of referral-warranted retinopathy of prematurity in the telemedicine approaches to evaluating acute-phase retinopathy of prematurity (e-ROP) study. JAMA Ophthalmol. 2015; 133: 304-11. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2014.5185.

32. Fierson W.M., Capone A.; American Academy of Pediatrics Section on Ophthalmology; American Academy of Ophthalmology, American Association of Certified Orthoptists. Telemedicine for evaluation of retinopathy of prematurity. Pediatrics. 2015; 135: e238-54. doi: 10.1542/peds.2014-0978.

33. Lofqvist C., Hansen-Pupp I., Andersson E., Holm K., et al. Validation of a new retinopathy of prematurity screening method monitoring longitudinal postnatal weight and insulinlike growth factor I. Arch Ophthalmol. 2009; 127: 622-7. doi: 10.1001/archophthalmol.2009.69.

34. Multicenter trial of cryotherapy for retinopathy of prematurity. Preliminary results. Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group. Arch Ophthalmol. 1988; 106: 471-9. doi: 10.1001/ar-chopht.1988.01060130517027.

35. Early Treatment for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group. Revised indications for the treatment of retinopathy of prematurity: results of the early treatment for retinopathy of prematurity randomized trial. Arch Ophthalmol. 2003; 121: 1684-94. doi: 10.1001/archopht.121.12.1684.

36. Hammer M.E., Pusateri T.J., Hess J.B., Sosa R., et al. Threshold retinopathy of prematurity. Transition from cryopexy to laser treatment. Retina. 1995; 15: 486-9. doi: 10.1097/00006982-199515060-00005.

37. McNamara J.A., Tasman W., Brown G.C., Federman J.L. Laser photocoagulation for stage 3+ retinopathy of prematurity. Ophthalmology. 1991; 98: 576-80. doi: 10.1016/ S0161-6420(91)32247-4.

38. Early Treatment for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group; Good W.V., Hardy R.J., Dobson V., Palmer E.A., et al. Final visual acuity results in the early treatment for retinopathy of prematurity study. Arch Ophthalmol. 2010; 128: 663-71. doi: 10.1001/ archophthalmol.2010.72.

39. Wu W.C., Kuo H.K., Yeh P.T., Yang C.M., et al. An updated study of the use of bevacizumab in the treatment of patients with prethreshold retinopathy of prematurity in Taiwan. Am J Ophthalmol. 2013; 155: 150-8. e1. doi: 10.1016/j.ajo.2012.06.010.

40. Mintz-Hittner H.A., Kennedy K.A., Chuang A.Z.; BEAT-ROP Cooperative Group. Efficacy of intravitreal bevacizumab for stage 3+ retinopathy of prematurity. N Engl J Med. 2011; 364: 603-15. doi: 10.1056/ NEJMoa1007374.

41. Wu W.C., Lien R., Liao P.J., Wang N.K., et al. Serum levels of vascular endothelial growth factor and related factors after intravitreous bevaci-zumab injection for retinopathy of prematurity. JAMA Ophthalmol. 2015; 133: 391-7. doi: 10.1001/ jamaophthalmol.2014.5373.

42. Shah P.K., Narendran V., Kalpana N., Tawansy K.A. Anatomical and visual outcome of stages 4 and 5 retinopathy of prematurity. Eye (Lond). 2009; 23: 176-80.

43. Chen J., Stahl A., Hellstrom A., Smith L.E. Current update on retinopathy of prematurity: screening and treatment. Curr Opin Pediatr. 2011; 23: 173-8. doi: 10.1097/ MOP.0b013e3283423f35.

44. Eckert G.U., Fortes Filho J.B., Maia M., Procianoy R.S. A predictive score for retinopathy of prematurity in very low birth weight preterm infants. Eye (Lond). 2012; 26: 400-6. doi: 10.1038/eye.2011.334.

45. Fortes Filho J.B., Bonomo P.P., Maia M., Procianoy R.S. Weight gain measured at 6 weeks after birth as a predictor for severe retinopathy of prematurity: study with 317 very low birth weight preterm babies. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2009; 247: 831-6. doi: 10.1007/ s00417-008-1012-3.

46. Aydemir O., Sarikabadayi Y.U., Aydemir C., Tunay Z.O., et al. Adjusted poor weight gain for birth weight and gestational age as a predictor of severe ROP in VLBW infants. Eye (Lond). 2011; 25: 725-9. doi: 10.1038/ eye.2011.29.

47. Binenbaum G., Ying G.S., Quinn G.E., Dreiseitl S., et al.; Premature Infants in Need of Transfusion Study Group. A clinical prediction model to stratify retinopathy of prematurity risk using postnatal weight gain. Pediatrics. 2011; 127: e607-14. doi: 10.1542/peds.2010-2240.

48. Zepeda-Romero L.C., Hard A.L., Gomez-Ruiz L.M., Gutierrez-Padilla J.A., et al. Prediction of retinopathy of prematurity using the screening

algorithm WINROP in a Mexican population of preterm infants. Arch Ophthalmol. 2012; 130: 720-3. doi: 10.1001/archophthalmol.2012.215.

49. Lundgren P., Stoltz Sjostrom E., Domellof M., Kallen K., et al. WINROP identifies severe retinopathy of prematurity at an early stage in a nation-based cohort of extremely preterm infants. PLoS One. 2013; 8: Article iD e73256. doi: 10.1371/journal.pone.0073256.

50. Eriksson L., Liden U., Lofqvist C., Hellstrom A. WINROP can modify ROP screening praxis: a validation of WINROP in populations in Sormland and Vastmanland. Br J Ophthalmol. 2014; 98: 964-6. doi: 10.1136/bjoph-thalmol-2013-304617.

51. Piyasena C., Dhaliwal C., Russell H., Hellstrom A., et al. Prediction of severe retinopathy of prematurity using the WINROP algorithm in a birth cohort in South East Scotland. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2014; 99: F29-33. doi: 10.1136/archdischild-2013-304101.

52. Perez-Munuzuri A., Fernandez-Lorenzo J.R., Couce-Pico M.L., Blanco-Teijeiro M.J., et al. Serum levels of IGF1 are a useful predictor of retinopathy of prematurity. Acta Paediatr. 2010; 99: 519-25. doi: 10.1111/ j.1651-2227.2009.01677.

53. Pieh C., Kruger M., Lagreze W.A., Gimpel C., et al. Plasma sE-selectin in premature infants: a possible surrogate marker of retinopathy of prematurity. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010; 51: 3709-13. doi: 10.1167/ iovs.09-4723.

54. Kandasamy Y., Smith R., Wright I., Hartley L. Use of digital retinal imaging in screening for retinopathy of prematurity. J Paediatr Child Health. 2013; 49: E1-5. doi: 10.1111/ j.1440-1754.2012.02557.

55. Daniel E., Quinn G.E., Hildebrand P.L., Ells A., et al. Validated system for centralized grading of retinopathy of prematurity: telemedicine approaches to evaluating acute-phase retinopathy of prematurity (e-ROP) study. JAMA Ophthalmol. 2015; 133: 675-82. doi: 10.1001/ jamaoph-thalmol.2015.0460.

56. Gilbert C., Wormald R., Fielder A., Deorari A., et al. Potential for a paradigm change in the detection of retinopathy of prematurity requiring treatment. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2015; Epub ahead of print. doi: 10.1136/ archdischild-2015-308704.

57. Maldonado R.S., Toth C.A. Optical coherence tomography in retinopathy of prematurity: looking beyond the vessels. Clin Perinatol. 2013; 40: 271-96. doi: 10.1016/ j.clp.2013.02.007.

58. Mititelu M., Chaudhary K.M., Lieberman R.M. An evidence-based meta-analysis of vascular endothelial growth factor inhibition in pediatric retinal diseases: part 1. Retinopathy of prematurity. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 2012; 49: 332-40. doi: 10.3928/01913913-20120821-03.

59. Autrata R., Krejcirova I., Senkova K., Holousova M., et al. Intra-vitreal pegaptanib combined with diode laser therapy for stage 3+ retinopathy of prematurity in zone I and posterior zone II. Eur J Ophthalmol. 2012; 22: 687-94. doi: 10.5301/ejo.5000166.

60. Salman A.G., Said A.M. Structural, visual and refractive outcomes of intravitreal aflibercept injection in high-risk prethreshold type 1 retinopathy of prematurity. Ophthalmic Res. 2015; 53: 15-20. doi: 10.1159/000364809.

61. Chen S.N., Lian I., Hwang Y.C., Chen Y.H., et al. Intravitreal antivascular endothelial growth factor treatment for retinopathy of prematurity: comparison between Ranibizumab and Bevacizumab. Retina. 2015; 35: 667-74. doi: 10.1097/IAE.0000000000000380.

62. Wong R.K., Hubschman S., Tsui I. Reactivation of retinopathy of prematurity after ranibizumab treatment. Retina. 2015; 35: 675-80. doi: 10.1097/IAE.0000000000000578.

63. Lutty G.A., McLeod D.S., Bhutto I., Wiegand S.J. Effect of VEGF trap on normal retinal vascular development and oxygen-induced retinopathy

in the dog. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011; 52: 4039-47. doi: 10.1167/ iovs.10-6798.

64. Ristori C., Filippi L., Dal Monte M., Martini D., et al. Role of the adrenergic system in a mouse model of oxygen-induced retinopathy: an-tiangiogenic effects of beta-adrenoreceptor blockade. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011; 52: 155-70. doi: 10.1167/iovs.10-5536.

65. Filippi L., Cavallaro G., Fiorini P., Daniotti M., et al. Study protocol: safety and efficacy of propranolol in newborns with Retinopathy of Prematurity (PROP-ROP): ISRCTN18523491. BMC Pediatr. 2010; 10: 83. doi: 10.1186/1471-2431-10-83.

66. Chen J., Joyal J.S., Hatton C.J., Juan A.M., et al. Propranolol inhibition of ß-adrenergic receptor does not suppress pathologic neovascularization in oxygen- induced retinopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012; 53: 2968-77. doi: 10.1167/iovs.12-9691.

67. Hard A.L., Smith L.E., Hellstrom A. Nutrition, insulin-like growth factor-1 and retinopathy of prematurity. Semin Fetal Neonatal Med. 2013. Epub ahead of print doi: 10.1016/j.siny.2013.01.006.

68. Hellstrom A., Perruzzi C., Ju M., Engstrom E., et al. Low IGF-I suppresses VEGF- survival signaling in retinal endothelial cells: direct correlation with clinical retinopathy of prematurity. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 5804-8.

69. Lofqvist C., Niklasson A., Engstrom E., Friberg L.E., et al. A pharmacokinetic and dosing study of intravenous insulin-like growth factor-I and IGF-binding protein-3 complex to preterm infants. Pediatr Res. 2009; 65: 574-9. doi: 10.1203/PDR.0b013e31819d9e8c.

70. Ley D., Hansen-Pupp I., Niklasson A., Domellof M., et al. Longitudinal infusion of a complex of insulin-like growth factor-I and IGF-binding protein-3 in five preterm infants: pharmacokinetics and short-term safety. Pediatr Res. 2013; 73: 68-74. doi: 10.1038/pr.2012.146.

71. Can E., Bulbul A., Uslu S., Bolat F., et al. Early aggressive parenteral nutrition induced high insulin-like growth factor 1 (IGF-1) and insulin-like growth factor binding protein 3 (IGFBP3) levels can prevent risk of retinopathy of prematurity. Iran J Pediatr. 2013; 23: 403-10.

72. Mutlu F.M., Sarici S.U. Treatment of retinopathy of prematurity: a review of conventional and promising new therapeutic options. Int J Ophthalmol. 2013; 6: 228-36. doi: 10.3980/ j.issn.2222-3959.2013.02.23.

73. Bhola R., Purkiss T., Hunter S., Stewart D., et al. Effect of granulocyte colony-stimulating factor on the incidence of threshold retinopathy of prematurity. J AAPOS. 2009; 13: 450-3. doi: 10.1016/j.jaapos.2009. 07.007.

74. Sato T., Kusaka S., Shimojo H., Fujikado T. Simultaneous analyses of vitreous levels of 27 cytokines in eyes with retinopathy of prematurity. Ophthalmology. 2009; 116: 2165-9. doi: 10.1016/j.ophtha.2009. 04.026.

75. Kojima H., Otani A., Oishi A., Makiyama Y., et al. Granulocyte colony-stimulating factor attenuates oxidative stress-induced apoptosis in vascular endothelial cells and exhibits functional and morphologic protective effect in oxygen-induced retinopathy. Blood. 2011; 117: 1091-100. doi: 10.1182/blood-2010-05-286963.

76. Connor K.M., SanGiovanni J.P., Lofqvist C., Aderman C.M., et al. Increased dietary intake of omega-3-polyunsaturated fatty acids reduces pathological retinal angiogenesis. Nat Med. 2007; 13: 868-73. doi: 10.1038/ nm1591.

77. Hunt S. Increased dietary intake of omega-3-PUFA reduces pathological retinal angiogenesis. Ophthalmologe. 2007; 104: 727-9. doi: 10.1007/ s00347-007-1607-9.

78. Stahl A., Sapieha P., Connor K.M., Sangiovanni J.P., et al. Short communication: PPAR gamma mediates a direct antiangiogenic effect

of omega 3-PUFAs in proliferative retinopathy. Circ Res. 2010; 107: 495500. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.110.221317.

79. Kwinta P., Pietrzyk J.J. Retinopathy of prematurity: is genetic predisposition an important risk factor? Exp Rev Ophthalmol. 2007; 2: 275283. doi: 10.1586/17469899.2.2.275.

80. Ortega-Molina J.M., Anaya-Alaminos R., Uberos-Fernandez J., Solans-Perez de Larraya A., et al. Genetic and environmental influences on retinopathy of prematurity. Mediators Inflamm. 2015: Article ID764159. doi: 10.1155/2015/764159.

81. Good W.V., Gendron R.L. Gene therapy for retinopathy of prematurity: the eye is a window to the future. Br J Ophthalmol. 2001; 85: 891-2. doi: 10.1136/bjo.85.8.891.

82. Demorest B.H. Retinopathy of prematurity requires diligent follow-up care. Surv Ophthalmol. 1996; 41: 175-8. doi: 10.1016/S0039-6257 (96)80008-7.

83. Bettman J.W. Seven hundred medicolegal cases in ophthalmology. Ophthalmology. 1990; 97: 1379-84. doi: 10.1016/S0161-6420 (90)32406-5.