ПОЛУЧЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ДИАЗАПЕНТАЛЕНА ЭПОКСИДИРОВАНИЕМ ДИГИДРОПИРРОЛОВ

1. Способ получения соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли
1
1
'
1
в которой R представляет собой Pg или Р ;
1
'
Р  представляет собой СО-гидрокарбил;
2
2
2
Р представляет собой СН, О или N-Pg;
1
2
причем независимо друг от друга, Pg и Pg представляют собой группы, защищающие азот;
включающий следующие стадии:
(i) реакцию соединения формулы II с диоксираном с образованием эпоксида формулы III;
2
3
2
;
2
2
2
2
2
в которой Х выбирают из CN, CHN, CHNH-Pg, ONH-Pg, NHNH- Pg, N(Pg)NH- Pg
(ii) превращение соединения формулы III в соединение формулы I
5
2. Способ по п.1, в котором диоксиран получают in situ по реакции KHSO с кетоном.
3. Способ по п.2, в котором кетон отвечает формуле V
a
b
в которой каждый из радикалов R и R, независимо друг от друга, представляет собой алкил, арил, галогеналкил или галогенарил.
3
4. Способ по п.1, в котором стадию (i) проводят в присутствии NaHCO.
5. Способ по п.1, в котором стадию (i) проводят в смешанном растворителе, дополнительно включающем агент фазового перехода.
6. Способ по п.1, в котором стадия (ii) включает in situ превращение соединения формулы III в соединение формулы IV; а также превращение соединения формулы IV в соединение формулы I:
7. Способ по п.1, в котором Х представляет собой CN.
2
2
8. Способ по п.1, в котором P представляет собой СН.
9. Способ по п.1, в котором стадия (ii) включает превращение соединения формулы IIIa в соединение формулы IVa; а также превращение соединения формулы IVa в соединение формулы Ia
10. Способ по п.9, в котором стадия (ii) включает обработку соединения формулы IIIa боргидридом натрия и гексагидратом хлористого кобальта (II).
1
11. Способ по п.9, в котором R представляет собой трет-бутоксикарбонил (Вос), а стадия (ii) включает обработку соединения формулы IIIa никелем Рэнея и водородом.
12. Способ по п.1, в котором соединение формулы II представляет собой соединение следующей ниже формулы IIa:
1
а R имеет значения, указанные в п.1.
13. Способ по п.12, в котором соединение формулы IIa получают из соединения формулы IIb, в которой LG представляет собой уходящую группу
1
а R имеет значения, указанные в п.1.
14. Способ по п.13, в котором уходящая группа LG представляет собой Ms, Ts галоген или ОН.
15. Способ по п.13, в котором соединение формулы IIa получают по реакции соединения формулы IIb с цианидом натрия.
16. Способ по п.13, в котором уходящая группа LG представляет собой Ms, а соединение формулы IIb получают мезилированием соединения формулы IIc
1
где R имеет значения, указанные в п.1.
17. Способ по п.13, в котором уходящая группа LG представляет собой Ts, а соединение формулы IIb получают тозилированием соединения формулы IIc
1
где R имеет значения, указанные в п.1.
18. Способ по п.13, в котором соединение формулы IIa получают по реакции соединения формулы IIc с трифенилфосфином, DEAD и цианогидрином ацетона
1
где R имеет значения, указанные в п.1.
19. Способ по п.16, в котором соединение формулы IIc получают из соединения формулы IId
2
1
где R представляет собой алкильную или арильную группу, а R имеет значения указанные в п.1.
4
20. Способ по п.19, в котором соединение формулы IIc получают по реакции соединения формулы IId с LiBH в смешанном растворителе метанол/ТГФ.
1
2
21. Способ по п.19, в котором R представляет собой трет-бутоксикарбонил (Вос), а соединение формулы IIc получают по реакции соединения формулы IId, в которой R представляет собой метил, с хлористым литием и боргидридом натрия.
22. Способ по п.19, в котором соединение формулы IId получают из соединения формулы IIe
2
1
где R представляет собой алкильную или арильную группу, а R имеет значения, указанные в п.1.
23. Способ по п.22, в котором соединение формулы IId получают по реакции соединения формулы IIe с (триметилсилил)диазометаном в смешанном растворителе толуол/МеОН.
1
2
24. Способ по п.22, в котором R представляет собой трет-бутоксикарбонил (Вос), а соединение формулы IId, в которой R представляет собой метил, получают по реакции соединения IIe с йодистым метилом и бикарбонатом калия.
25. Способ по п.19, в котором соединение формулы IId получают из соединения формулы IIf или его соли
2
1
где R представляет собой алкильную или арильную группу, а R имеет значения, указанные в п.1.
2
26. Способ по п.19, в котором R представляет собой метил.
1
27. Способ по п.1, в котором R представляет собой Вос группу.
28. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию защиты свободной NH группы в соединении формулы I.
29. Способ по п.28, включающий обработку соединения формулы I с помощью Fmoc-Cl и карбоната натрия в смеси 1,4-диоксан/вода.
30. Способ по п.1, в котором соединение формулы III или IIIa очищают перекристаллизацией перед проведением стадии (ii).
1
'
1
2
3
2
2
2
31. Способ по по п.1, в котором R представляет собой P   группу, которую выбирают из СО-арила, СО-аралкила, СО-циклоалкила, СО-алкила и СО-алициклической группы, причем каждая из арил, алкил, аралкил, циклоалкил и алициклических групп может содержать необязательные заместители, выбранные из алкила, алкокси, галогена, NH, CF, SO-алкила, SO-арила, ОН, NH-алкила, NHCO-алкила и N(алкил).
32. Способ получения ингибитора цистеинилпротеиназы, включающий способ по п.1.
33. Способ по п.32, в котором ингибитор цистеинилпротеиназы представляет собой CAC1 ингибитор.
34. Способ по п.32, в котором ингибитор цистеинилпротеиназы отвечает формуле VII
x
y
в которой R и R, независимо друг от друга, представляют собой гидрокарбил.
35. Способ по п.32, в котором ингибитор цистеинилпротеиназы отвечает формуле VIII
2
в которой Р имеет значения, указанные в п.1;
x
R представляет собой арил или алкил;
w
R представляет собой алкил, аралкил, циклоалкил(алкил) или циклоалкил; а
z
R представляет собой арил, гетероарил или алициклическую группу;
где указанные арил, алкил, аралкил, циклоалкил(алкил), циклоалкил, гетероарил и алициклические группы могут быть необязательно замещенными.
z
36. Способ по п.35, в котором R представляет собой арильную или гетероарильную группу, каждая из которых может быть необязательно замещена пиперазинильной или пиперидинильной группой, каждая из которых в свою очередь может быть необязательно замещена одной или несколькими алкильными или ацильными группами.
z
37. Способ по п.35, в котором R представляет собой 5-членную гетероарильную группу или 6-членную алициклическую группу, каждая из которых может быть необязательно замещена одной или несколькими алкильными группами.
38. Способ по п.35, в котором:
x
R представляет собой фенил, 3-пиридил или 3-фторфенил;
w
2
2
2
2
3
3
R представляет собой СНСН(Ме), циклогексил-СН-, пара-гидроксибензил, СНС(Ме), С(Ме), циклопентил или циклогексил;
z
z
2
R представляет собой фенил или тиенил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, галогена, алкила, алкил-NH, N-пиперазинила и N-пиперидинила, причем N-пиперазинил и N-пиперидинил могут быть необязательно замещены одной или несколькими алкильными или ацильными группами; кроме этого, R может представлять собой 2-фуранил, 3-фуранил или N-морфолинил, причем каждый из указанных радикалов может быть необязательно замещен оной или несколькими алкильными группами.
39. Способ по п.35, в котором ингибитор цистеинилпротеиназы отвечает формуле IX
2'
2
1-7
3-6
1-7
9
9
в которой P=O, CH или NR, где R выбирают из Н, С-алкила, С-циклоалкила, Ar или Ar-C-алкила;
10
11
10
11
10
11
10
11
10
11
2
1-7
3-6
1-7
Y=CRR-C(O) или CRR-C(S) или CRR-S(O) или CRR-SO, где R и R, независимо друг от друга, выбирают из Н, С-алкила, С-циклоалкила, Ar и Ar-C-алкила, или Y представляет собой
12
13
14
15
14
15
12
13
14
15
14
15
1-7
3-6
1-7
1-7
3-6
1-7
1-7
3-6
1-7
2
1-7
3-6
1-7
1-7
2
3-6
2
2
1-7
2
в которой L имеет значение от одного до четырех, а R и R, независимо друг от друга, выбирают из CRR, где R и R, независимо друг от друга, выбирают из Н, С-алкила, С-циклоалкила, Ar, Ar-Cалкила или галогена; и значения каждого радикала из R и R, или R или R (но не обоих R и R) могут быть дополнительно выбраны из ОН, О-С-алкила, О-С-циклоалкила, OAr, O-Ar-C-алкила, SH, S-C-алкила, S-C-циклоалкила, S-Ar, S-Ar-C-алкила, NH, NH-C-алкила, NH-C-циклоалкила, NH-Ar, NH-Ar-C-алкила, N-(C-алкила), N-(C-циклоалкила), NAr и N-(Ar-C-алкила);
'
'
16
17
16
17
o
1-7
3-6
1-7
в группе (Х), Х=CRR, причем R и R, независимо друг от друга, выбирают из Н, С-алкила, С-циклоалкила, Ar и Ar-C-алкила, а «о» имеет значение в интервале от нуля до трех;
n
2
1-7
3-6
1-7
18
18
в группе (W), W=O, S, C(O), S(O) или S(O) или NR, где Rвыбирают из Н, С-алкила, С-циклоалкила, Ar и Ar-C-алкила, а n равно нулю или единице;
m
2
2
2
1-7
3-6
1-7
m
19
19
19
20
в группе (V), V=C(O), C(S), S(O), S(O), S(O)NH, OC(O), NHC(O), NHS(O), OC(O)NH, С(О)NH или CR19R20, C=N-C(O)-OR или C=N-C(O)-NHR, где R и R, независимо друг от друга, выбирают из Н, С-алкила, С-циклоалкила, Ar, Ar-C-алкила, а m представляет собой целое число в интервале от нуля до трех, при условии, что если m имеет значение больше единицы, то (V) содержит максимум одну карбонильную или сульфонильную группу;
U = стабильное 5-7-членное моноциклическое или 8-11-членное бициклическое кольцо, которое может быть насыщенным или ненасыщенным и содержит от 0 до 4 гетероатомов, выбранное из следующих групп:
21
где R представляет собой:
1-7
3-6
1-7
1-7
3-6
1-7
1-7
3-6
1-7
2
2
1-7
2
3-6
2
2
1-7
2
1-7
3-6
2
1-7
1-7
2
3-6
2
1-7
2
21
21
Н, С-алкил, С-циклоалкил, Ar, Ar-C-алкил, ОН, О-С-алкил, О-С-циклоалкил, O-Ar, O-Ar-C-алкил, SH, S-C-алкил, S-C-циклоалкил, S-Ar, S-Ar-C-алкил, SOH, SO-C-алкил, SO-C-циклоалкил, SO-Ar, SO-Ar-C-алкил, NH, NH-C-алкил, NH-C-циклоалкил, NH-Ar, N-Ar, NH-Ar-C-алкил, N-(C-алкил), N-(C-циклоалкил) или N-(Ar-C-алкил); или R, входящий в состав групп CHR21, или CR, может представлять собой галоген;
А выбирают из:
2
2
1-7
3-6
1-7
22
21
22
СН, CHR21, O, S, SO, NR или N-оксида (N→O), где R имеет указанные выше значения; а R выбирают из Н, С-алкила, С-циклоалкила, Ar и Ar-C-алкила;
B, D и G, независимо друг от друга, выбирают из:
21
21
CR, в которой R имеет указанные выше значения, или N либо N-оксида (N→O);
E выбирают из:
2
2
22
21
22
СН, CHR21, O, S, SO, NR или N-оксида (N→O), где R и R имеют указанные выше значения;
К выбирают из:
2
22
СН, CHR22, где R имеет указанные выше значения;
2
3
4
J, L, M, R, T, T, T и T, независимо друг от друга выбирают из:
21
21
CR, в которой R имеет указанные выше значения, или N либо N-оксида (N→O);
5
Т выбирают из:
СН или N;
6
Т выбирают из:
22
2
22
NR, SO, OC(O), C(O), NRC(O);
q представляет собой целое число в интервале от одного до трех, и определяет 5-, 6- или 7-членное кольцо;
1'
2'
2'
2'
2'
2'
2
1-7
3-6
1-7
1-7
R=RC(O), ROC(O), RNQC(O), RSO, где R выбирают из С-алкила, С-циклоалкила, Ar и Ar-C-алкила, а Q представляет собой Н или С-алкил.
40. Способ получения соединения формулы VII, VIII или IX, которые указаны в одном из пп.34 и 35 или 39, включающий способ по п.1.