ПРОИЗВОДНЫЕ ДИГИДРООКСАЗОЛ-2-АМИНА
DIHYDROOXAZOLE-2-AMINE DERIVATIVES

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы
в которой
1
R представляет собой водород или низший алкил;
2
2
3-6
R представляет собой водород или представляет собой гетероарил возможно, содержащий в качестве заместителя один или более атомов галогена, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низшую алкокси-группу, низшую алкокси-группу, замещенную галогеном, циано-группу, S-низший алкил, S(O)-низший алкил, S(O)-низший алкил, С(O)-низший алкил или С-циклоалкил;
3
2
3-6
R представляет собой водород, галоген, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низшую алкокси-группу, низшую алкокси-группу, замещенную галогеном, циано-группу, S-низший алкил, S(O)-низший алкил, S(O)-низший алкил, С(O)-низший алкил или С-циклоалкил;
4
R представляет собой водород или низший алкил;
представляет собой фенил или пиридинил, в которых атом N может находиться в различных положениях;
3
Х представляет собой связь или -CH(CF)-;
3
Ar представляет собой арил или гетероарил, возможно, содержащие в качестве заместителя один или более R;
или к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.
Настоящее изобретение включает все рацемические смеси, все их соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры. Кроме того, все таутомерные формы соединений формулы 1 также охвачены настоящим изобретением.
К настоящему времени было обнаружено, что соединения формулы 1 обладают высоким сродством по отношению к рецепторам следовых аминов (TAARs), в частности, к TAAR1.
Эти соединения можно применять для лечения депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), расстройств, обусловленных стрессом, психических расстройств, таких как шизофрения, неврологических расстройств, таких как болезнь Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертонии, наркотической зависимости и токсикомании, а также метаболических расстройств, таких как расстройства приема пищи, диабета, диабетических осложнения, тучности, дислипидемии, расстройств потребления и усвоения энергии, расстройств и нарушения функции гомеостаза температуры тела, расстройств сна и суточного биоритма, а также сердечно-сосудистых расстройств.
Некоторые физиологические эффекты (т.е. сердечно-сосудистые эффекты, гипотензия, индукция седативного эффекта), о которых сообщалось в отношении соединений, способных связываться с адренергическими рецепторами (WO 02/076950, WO 97/12874 или ЕР 0717 037), могут быть расценены как нежелательные побочные эффекты для лекарственных средств, предназначенных для лечения заболеваний центральной нервной системы, описанных выше. Таким образом, желательно получить лекарственные средства, селективные к TAAR1 рецепторам, по сравнению с адренергическими рецепторами. Объекты по настоящему изобретению демонстрируют селективность к TAAR1 рецепторам, по сравнению с адренергическими рецепторами, в частности, хорошую селективность по сравнению с человеческими и крысиными адренергическими рецепторами альфа 1 и альфа 2.
Классические биогенные амины (серотонин, норадреналин, адреналин, дофамин, гистамин) играют важную роль как нейротрансмиттеры в центральной и периферической нервной системе [1]. Их синтез и хранение, а также их деградация и обратный захват после высвобождения жестко регулируются. Известно, что дисбаланс уровня биогенных аминов является причиной измененной функции мозга при многих патологических состояниях [2-5]. Другой класс эндогенных аминосоединений, так называемые следовые амины (TAs), в значительной мере пересекается с классическими биогенными аминами в отношении структуры, метаболизма и внутриклеточной локализации. TAs включают р-тирамин, β-фенилэтиламин, триптамин и октопамин, и они присутствуют в нервной системе млекопитающих, в целом, при более низких концентрациях, по сравнению с классическими биогенными аминами [6].
Их дисрегуляцию связывают с различными психическими заболеваниями, такими как шизофрения и депрессии [7], а также с другими состояниями, такими как синдром дефицита внимания с гиперактивностью, головная боль, болезнь Паркинсона, наркотическая зависимость и токсикомания, а также расстройства приема пищи [8, 9].
На протяжении долгого времени существование ТА-специфичных рецепторов лишь гипотетически предполагалось на основании анатомически дискретных высокоаффинных ТА-связывающих сайтов в ЦНС человека и других млекопитающих [10, 11]. Таким образом, считалось, что фармакологические эффекты TAs опосредованы по хорошо известному механизму классических биогенных аминов, как за счет запуска их высвобождения или ингибирования их обратного захвата, так и за счет перекрестной реакции с их рецепторными системами [9, 12, 13]. Эта точка зрения существенно изменилась в связи с недавним открытием нескольких членов нового семейства GPCRs, рецепторов следовых аминов (TAARs) [7, 14]. У человека присутствуют 9 генов TAAR (включая 3 псевдогена), у мышей - 16 генов (включая 1 псевдоген). Гены TAAR не содержат интронов (с одним исключением: TAAR2 содержит 1 интрон) и расположены друг за другом в одном и том же сегменте хромосомы. Такое филогенетическое родство рецепторных генов, в согласии с тщательным сравнением сходства GPCR-фармакофоров и фармакологическими данными, указывает на то, что эти рецепторы образуют три различных подсемейства [7, 14]. TAAR1 представляет собой первый подкласс, состоящий из четырех генов (TAAR1-4), высоко консервативных у человека и грызунов. TAs активируют TAAR1 через Gαs. Было показано, что дисрегуляция TAs вносит свой вклад в этиологию многих заболеваний, таких как депрессии, психоз, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, наркотическая зависимость и токсикомания, болезнь Паркинсона, головная боль, расстройства приема пищи, метаболические расстройства, и поэтому лиганды TAAR1 обладают большим потенциалом для лечения подобных заболеваний.
Таким образом, имеется повышенный интерес к расширению знаний о рецепторах следовых аминов.
Используемые ссылки
nd
1. Deutch, A.Y. and Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. Напечатано в: Fundamental Neuroscience (2 edn) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Iandis, S.C., Roberts, J.L, and Squire, L.R., eds.), pp.193-234, Academic Press;
2. Wong, M.L. and Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351;
3. Carlsson, A. et al. (2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260;
4. Tuite, P. and Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352,
5. Castellanos, F.X. and Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628;
6. Usdin, Earl; Sandier, Merton; Editors. Psychopharmacology Series, Vol.1: Trace Amines and the Brain. [Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976);
7. Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281;
8. Branchek, T.A. and Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97;
9. Premont, R.T. et al. (2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98, 9474-9475;
10. Mousseau, D.D. and Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291;
11. McCormack, J.K. et al. (1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101;
12. Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156;
13. Parker, E.M. and Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and reIated drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210;
14. Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385.
Объектами настоящего изобретения являются новые соединения формулы I, а также их фармацевтически приемлемые соли, их применение для изготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения заболеваний, имеющих отношение к биологической функции рецепторов следовых аминов, их изготовление, а также лекарственные средства на основе соединения по настоящему изобретению, предназначенные для контроля или профилактики заболеваний, таких как депрессия, тревожные расстройства, биполярное расстройство, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, расстройства, обусловленные стрессом, психические расстройства, такие как шизофрения, неврологические расстройства, такие как болезнь Паркинсона, нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, эпилепсия, мигрень, наркотическая зависимость и токсикомания, а также метаболические расстройства, такие как расстройства приема пищи, диабет, диабетические осложнения, тучность, дислипидемия, расстройства потребления и усвоения энергии, расстройства и нарушение функции гомеостаза температуры тела, расстройства сна и суточного биоритма, а также сердечно-сосудистые расстройства.
Предпочтительными показаниями к применению соединений по настоящему изобретению являются депрессия, психоз, болезнь Паркинсона, диабет, тревожность и синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ).
В данном тексте термин "низший алкил" обозначает насыщенную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 7 атомов углерода, такую как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, третбутил и т.п. Предпочтительными алкильными группами являются группы, содержащие 1-4 атома углерода.
В данном тексте термин "низшая алкокси-группа" обозначает группу, в которой алкильный остаток таков, как определено выше, и присоединен через атом кислорода.
3
2
2
2
3
2
2
3
2
2
3
В данном тексте термин "низший алкил, замещенный галогеном" обозначает алкильную группу, определенную выше, в которой по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном, например CF, CHF, CHF, CHCF, CHCHCF, CHCFCF и т.п.
В данном тексте термин "низшая алкокси-группа, замещенная галогеном" обозначает группу, в которой алкильный остаток таков, как определено выше, и присоединен через атом кислорода, и в которой по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном.
Термин "галоген" обозначает хлор, йод, фтор и бром.
Термин "циклоалкил" представляет собой алкиленовое кольцо, включающее от 3 до 6 кольцевых атомов углерода.
Термин "арил" относится к ароматическому углеродному кольцу, такому как фенил или нафтил, предпочтительно фенильное кольцо.
Термин "гетероарил" обозначает ароматическое 6-членное моноциклическое кольцо или к 10-членное бициклическое кольцо, которое может включать 1, 2 или 3 гетеротома, выбранных из атома азота, такое как пиридинил, пипридазинил, пиримидинил, пиразинил или хинолинил. Предпочтительными гетероарильнами группами являются пиридинил, пиримидинил, пиразинил или хинолинил.
Термин "фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли" охватывает соли неорганических и органических кислот, таких как хлороводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п.
Одним из вариантов осуществления настоящего изобретение являются соединения формулы Ia,
в которой
1
R представляет собой водород или низший алкил;
2
2
3-6
R представляет собой водород или представляет собой гетероарил, возможно, содержащий в качестве заместителя один или более атомов галогена, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низшую алкокси-группу, низшую алкокси-группу, замещенную галогеном, циано-группу, S - низший алкил, S(O) - низший алкил, S(O)- низший алкил, С(O) - низший алкил или С- циклоалкил;
3
2
3-6
R представляет собой водород, галоген, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низшую алкокси-группу, низшую алкокси-группу, замещенную галогеном, циано-группу, S - низший алкил, S(O) - низший алкил, S(O) - низший алкил, С(O) - низший алкил или С - циклоалкил;
4
R представляет собой водород или низший алкил;
представляет собой фенил или пиридинил, в которых атом N может находиться в различных положениях;
3
Ar представляет собой арил или гетероарил, возможно, содержащие в качестве заместителя один или более R;
или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
Группа соединений формулы Ia включает такие соединения, в которых
Ar представляет собой арил, выбранный фенила или нафтила, например следующие соединения:
(S)-4-(4-(Нафталин-1-иламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
(S)-4-(4-(8-Хлорнафталин-1-иламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
(S)-4-{2-[4-(4-Хлор-фениламино)-фенил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
(S)-4-{2-[4-(4-Хлор-2-фтор-фениламино)-фенил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
(S)-4-{2-[4-(4-Трифторметил-фениламино)-фенил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
(S)-4-{2-[4-(4-Метокси-фениламино)-фенил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
(S)-4-(4-(3-Метил-4-(трифторметокси)фениламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
(S)-4-[2-(4-Фениламино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
(S)-4-(4-(п-толиламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин или
(S)-4-(4-(3,4-дихлорфениламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин.
Еще одна группа соединений формулы Ia включает такие соединения, в которых, Ar представляет собой гетероарил, выбранный из следующих: пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил или хинолинил, например ниже следующие соединения
(S)-4-(4-(Хинолин-8-иламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
(S)-4-(4-(5-Фторпиридин-2-иламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
(S)-4-(4-(6-Метилхинолин-S-иламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(5-трифторметил-пиридин-2-ил)-амин
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(5-хлор-пиридин-2-ил)-амин
6-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фениламино}-никотинонитрил
(S)-4-(4-(6-(Трифторметил)пиримидин-4-иламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(5-хлор-пиримидин-2-ил)-амин
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(5-фтор-пиримидин-2-ил)-амин
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(3-фтор-пиридин-2-ил)-амин
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(4-фтор-пиридин-2-ил)-амин
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(4-трифторметил-пиридин-2-ил)-амин
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(6-метил-пиримидин-4-ил)-амин
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(6-метил-пиридин-2-ил)-амин
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(6-трифторметил-пиридин-2-ил)-амин
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(6-хлор-пиразин-2-ил)-амин
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(6-хлор-пиридин-2-ил)-амин
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(5-метил-пиридин-2-ил)-амин
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(5-метокси-пиридин-2-ил)-амин
6-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фениламино}-пиразин-2-карбонитрил
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(6-хлор-пиримидин-4-ил)-амин
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(6-метокси-пиримидин-4-ил)-амин
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(2-метил-пиримидин-4-ил)-амин
(S)-4-(4-(Пиримидин-4-иламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амингидрохлорид
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(4-метокси-пиримидин-2-ил)-амин
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(5-этил-пиримидин-2-ил)-амин
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(5-метокси-пиримидин-2-ил)-амин
5-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фениламино}-пиразин-2-карбонитрил
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(4-трифторметил-пиримидин-2-ил)-амин
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(3-хлор-пиразин-2-ил)-амин
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(6-хлор-4-трифторметил-пиридин-2-ил)-амин
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(6-метил-пиразин-2-ил)-амин
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(б-хлор-2-метокси-пиримидин-4-ил)-амин
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(4-метилсульфанил-пиримидин-2-ил)-амин
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(5-метил-пиримидин-2-ил)-амин
1-(2-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фениламино}-пиримидин-5-ил)-этанон
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(4-метил-пиримидин-2-ил)-амин
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(5-пропил-пиримидин-2-ил)-амин
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(2-хлор-пиримидин-5-ил)-амин
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(5-бром-пиримидин-2-ил)-амин
{4-[2-((4S,5S)-2-Амино-5-метил-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(5-хлор-пиримидин-2-ил)-амин
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(5-циклопропил-пиримидин-2-ил)-амин
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(5-этокси-пиримидин-2-ил)-амин
(S)-4-(4-(5-(Трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
(S)-4-(4-(5-Трет-бутилпиримидин-2-иламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
(S)-4-(4-(5-(Пентан-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
2-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фениламино}-пиримидин-5-карбонитрил
(S)-4-(4-(5-Циклобутилпиримидин-2-иламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
(3)-4-(4-(5-Изопропилпиримидин-2-иламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-2-метил-фенил}-(5-хлор-пиримидин-2-ил)-амин или
(S)-4-(4-(5-(2,2,2-Трифторэтокси)пиримидин-2-иламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин.
Еще одним вариантом осуществления являются соединения формулы Ib
в которой
1
R представляет собой водород или низший алкил;
2
2
3-6
R представляет собой водород или представляет собой гетероарил, возможно, содержащий в качестве заместителя один или более атомов галогена, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низшую алкокси-группу, низшую алкокси-группу, замещенную галогеном, циано-группу, S-низший алкил, S(O) - низший алкил, S(O) - низший алкил, С(O) - низший алкил или С - циклоалкил;
3
2
3
6
R представляет собой водород, галоген, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низшую алкокси-группу, низшую алкокси-группу, замещенную галогеном, циано-группу, S - низший алкил, S(O) - низший алкил, S(O) - низший алкил, С(O) - низший алкил или С- - циклоалкил;
4
R представляет собой водород или низший алкил;
представляет собой фенил или пиридинил, в которых атом N может находиться в различных положениях;
3
Ar представляет собой арил или гетероарил, возможно, содержащие в качестве заместителя один или более R;
или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
Группа соединений формулы Ib включает такие, в которых Ar представляет собой арил, выбранный фенила или нафтила, например ниже следующие соединения:
(4S)-4-(4-(1-(4-Хлорфенил)-2,2,2-трифторэтиламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин(смесь эпимеров 1:1)
(+)-(S)-4-(4-((S)-1-(4-Хлорфенил)-2,2,2-трифторэтиламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
(-)-(S)-4-(4-((R)-1-(4-Хлорфенил)-2,2,2-трифторэтиламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
(4S)-4-(4-(2,2,2-Трифтор-1-(3-фторфенил)этиламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин или
(4S)-4-(4-(2,2,2-Трифтор-1-(4-(трифторметил)фенил)этиламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин.
Группа соединений формулы Ib включает такие, в которых Ar представляет собой гетероарил, выбранный из следующих: пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил или хинолинил.
Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы I, в которых  представляет собой пиридинил, например соединение
{5-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-пиридин-2-ил}-(5-хлор-пиримидин-2-ил)-амин.
Представленные соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно получить способами, известными в данной области техники, например ниже описанными способами, включающими
а) циклизацию соединения формулы
с бромцианом (BrCN) с образованием соединения формулы
1
2
3
4
в которой значения R, R, R, R, Ar и Х раскрыты выше, и, по желанию, переведение полученного соединения в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
Получение соединений формулы I по настоящему изобретению можно проводить последовательными или сходящимися путями синтеза. Способы синтеза соединений по настоящему изобретению показаны на ниже следующих схемах 1-5, а также в описании получения конкретных соединений 1-75. Навыки, необходимые для проведения реакций и очитки получаемых продуктов, доступны специалисту в данной области техники. Заместители и индексы, использованные в ниже следующем описании способов, имеют значение, раскрытое в данном тексте, если не указано иное.
Более подробно, соединения формулы l можно получить представленными ниже способами, способами, приведенными в примерах или аналогичными способами. Подходящие условия реакций для индивидуальных реакционных стадий известны специалисту в данной области техники. Последовательность стадий не ограничивается представленной на схемах 1-5; напротив, в зависимости от исходных веществ и их относительной реакционной способности, последовательность стадий реакции можно свободно изменять. Исходные вещества либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены способами, аналогичными приведенным ниже, способами, описанными в цитируемых источниках или в примерах, или же способами, известными в данной области техники.
Общий способ
Схема 1
3
4
R, R и Ar таковы, как описано выше.
Стадия А: Реакцию Виттига между альдегидом 1 (CAS 95715-87-0) и эфиром фосфиновой кислоты 2 (диэтиловый эфир (4-нитро-бензил)-фосфиновой кислоты [CAS 2609-49-6] или диэтиловый эфир (3-метил-4-нитро-бензил)-фосфиновой кислоты [CAS 873458-20-9]) можно осуществить с использованием основания, например NaH, KOtBu, NaOMe, NaOEt, n-BuLi, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, LDA, в растворителе, таком как THF, диоксан, ацетонитрил, 1,2-диметоксиэтан, DMF, бензол, толуол или их смеси, при температурах от -78°С до 80°С в течение 15 мин - 8 ч, и, если это целесообразно, возможно, путем добавления краун-эфира с целью образования илида и последующей конденсации илида с карбонильным соединением в том же растворителе при температуре между 0 и 80°С, в течение 1-24 ч. Как вариант, указанное основание, карбонильное соединение и, возможно, краун-эфир можно добавлять к реакционной смеси одновременно, без предварительного образования илида, при температурах от -78°С до 80°С.
Предпочтительным условием является образование илида при -78°C с помощью LDA (полученного in situ путем обработки N,N-диизопропиламина с помощью n-BuLi) в качестве основания и THF в качестве растворителя, проведение реакции с эфиром фосфиновой кислоты в течение 1 ч при -78°С, и затем конденсация с карбонильным компонентом путем нагревания до комнатной температуры и выдерживания в течение ночи.
2
2
2
2
3
Стадия В: Восстановление алкена 3 с сопутствующим восстановлением нитрогруппы можно осуществить путем гидрирования водородом при нормальном или повышенном давлении, в ходе гидрирования с переносом водорода с помощью формиата аммония или циклогексадиена в качестве источника водорода, с катализатором, таким как PtO, Pd-C или никель Ренея, в растворителях, таких как МеОН, EtOH, HO, диоксан, THF, НОАс, EtOAc CHCl, CHCl, DMF или их смеси.
Предпочтительным условием является формиат аммония в пристутствии палладия на угле в МеОН при 50°С в течение 1 ч.
Стадия С: формирование C-N связи можно осуществить путем обработки ариламина 4 арилбромидом 5 в пристутствии палладиевого или медного катализатора, лиганда и основания в растворителях, таких как диоксан, DME, THF, толуол, DMF и DMSO при повышенной температуре, например в ходе кактализируемой палладием реакции Бухвальда-Хартвига.
Предпочтительными условиями являются каталитический комплекс трис(дибензилиденацетоне)дипалладий с хлороформом, каталитизатор 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (ксантфос) и карбонат цезия в диоксане в укупоренной пробирке, с нагреванием при 110°С в течение ночи, согласно модификации процедуры по van Leeuwen и соавт. (Tetrahedron. Lett. 1999, 40, 3789-3790).
Другими предпочтительными условиями являются катализатор ацетат палладия(II), катализатор 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (BINAP) и карбонат калия в толуоле в укупоренной пробирке, с нагреванием при 110°С в течение 1 ч согласно процедуре по Dommisse и соавт. (Tetrahedron 2001, 57, 7027-7034).
2
4
3
4
3
2
2
2
3
2
Стадия D: Одновременное расщепление аминоспиртовых защитных групп соединения 6 можно осуществить с помощью минеральной кислоты, например HCl, HSO или HPO, или орагнической кислоты, такой как CFCOOH, CHClCOOH, HOAc или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителе, таком как CHCl, CHCl, THF, MeOH, EtOH или HO при 0-80°С.
3
Предпочтительными условиями являются CFCOOH в водном ацетонитриле при 80°С в течение 2 ч или 4н HCl в диоксане и THF при 60°С в течение 2 ч.
2
3
Стадия Е: Циклизацию аминоспирта 7 до соответствующего 2-аминооксазолина Ia-I можно осуществить путем обработки бромцианом в THF в качестве растворителя и KCO в качестве основания при KT в течение ночи, или путем обработки бромианом в метаноле в качестве растворителя и ацетата натрия в качестве основания при температуре от 0°С до KT в течение ночи, с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 ч.
Предпочтительными условиями являются метанол в качестве растворителя и ацетат натрия в качестве основания при KT в течение ночи, с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 ч.
Схема 2
Стадия А: реакцию Виттига между альдегидом 2 (CAS 95715-87-0) и диэтиловым эфиром (4-бром-бензил)-фосфиновой кислоты 8 (CAS 38186-51-5) можно осуществить с помощью основания, например NaH, KOtBu, NaOMe, NaOEt, n-BuLi, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS и LDA, в растворителе, таком как THF, диоксан, ацетонитрил, 1,2-диметоксиэтан, DMF, бензол, толуол или их смеси, при температурах от -78°С до 80°С в течение 15 мин - 8 ч и, если это целесообразно, возможно, путем добавления краун-эфира с целью образования илида, с последующей конденсацией илида с карбонильным соединением в том же растворителе при температуре между 0 и 80°С в течение 1-24 ч. Как вариант, указанное основание, карбонильное соединение и, возможно, краун-эфир можно добавлять к реакционной смеси одновременно, без предварительного образования илида, при температурах от -78°С до 80°С.
Предпочтительными условиями являются образование илида при -78°С с помощью LDA (полученного in situ путем обработки N,N-диизопропиламина с помощью n-BuLi) в качестве основания и THF в качестве растворителя, проведение реакции с эфиром фосфиновой кислоты в течение 1 ч при -78°С, и затем конденсация с карбонильным компонентом путем нагревания до комнатной температуры и выдерживания в течение ночи.
2
4
3
4
3
2
2
2
3
2
Стадия В: Одновременное отщепление защитных групп соединения 9 с получением аминоспирта 10 можно осуществить с помощью минеральной кислоты, такой как HCl, HSO или HPO, или же органической кислоты, такой как CFCOOH, CHClCOOH, НОАс или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителе, таком как CHCl, CHCl, THF, МеОН, EtOH или HO при 0-80°С.
3
Предпочтительными условиями являются CFCOOH в водном ацетонитриле при 80°С в течение 3 ч.
Стадия С: Селективную защиту аминогруппы в аминоспирте 10 можно осуществить путем обработки ди-трет-бутил-карбонатом в пристутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или N-метилморфолин, в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или же эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, THF или ТВМЕ.
Предпочтительными условиями являются N,N-диизопропилэтиламин в THF при комнатной температуре в течение ночи.
2
2
2
2
3
Стадия D: Восстановление олефиновой связи соединения 11 без сопутствующего расщепления бром-арильной связи можно осуществить путем гидрирования с помощью водорода при нормальном или повышенном давлении на катализаторе, таком как PtO или Pt/C, в растворителях, таких как МеОН, EtOH, HO, диоксан, THF, HOAc, EtOAc, CHCl, CHCl, DMF или их смеси.
Предпочтительными условиями являются 10% платина на угле в МеОН при комнатной температуре в течение 3 ч.
Стадия Е: Окисление спирта 12 до соответствующего альдегида 13 можно осуществить с помощью образованных из DMSO окислителей, таких как DMSO, активированный оксалилхлоридом, с последующей обработкой триэтиламином, по способу, предложенному Swern, или DMSO, активированный с помощью комплекса триоксида серы с пиридином в пристутствии триэтиламина, по способу, предложенному Doering.
Предпочтительными условиями являются комплекс триоксида серы с пиридином и триэтиламин в DMSO при температуре между 0°С и комнатной, в течение 30 мин.
Стадия F: Нукпеофильное присоединение метильной группы к альдегиду 13 можно осуществить в ходе реакции с металло-органическим реагентом, таким как метилмагний хлорид, метилмагний бромид, метилмагний иодид или метиллитий. Реакцию проводят в эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, THF или ТВМЕ.
Предпочтительными условиями являются метилмагний бромид в смеси THF и диэтилового эфира при 0°С и затем при комнатной температуре в течение 4 ч. В результате реакции получают спирт 14 в виде смеси эпимеров, которую не требуется разделять на данной стадии.
Стадия G: Защиту спирта 14 в виде циклического аминаля можно осуществить путем обработки 2,2-диметоксипропаном в пристутствии каталитического количества органической кислоты, такой как п-толуолсульфоновая кислота или камфоросульфоновая кислота. Эту реакцию можно осуществить с использованием избытка 2,2-диметоксипропана в качестве растворителя или в пристутствии дополнительных апротонных со-растворителей, таких как галогенированные растворители, например дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, либо эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, диоксан, THF или ТВМЕ. Эту реакцию можно осуществить при комнатной температуре или при повышенной температуре, например при температуре дефлегмации растворителя.
Предпочтительными условиями являются п-толуолсульфоновая кислота в дихлорметане при комнатной температуре в течение ночи.
В результате этой реакции получают эпимерные продукты 15 и 16, которые на данной стадии можно легко разделить с помощью хроматографии.
Стадия Н: образование связи C-N с получением имина 17 можно осуществить в ходе реакции конденсации между арилбромидом 15 и дифенилметанимином в присутствии палладиевого или медного катализатора, лиганда и основания, в растворителях, таких как диоксан, DME, THF, толуол, и DMF, при повышенных температурах.
2
3
Предпочтительными условиями являются Pd(dba), BINAP и трет-бутоксид натрия в толуоле при 100°С в течение ночи.
2
2
2
2
3
Стадия I: Снятие защиты с имина 17 с получением анилина 18 можно осуществить в ходе гидрирования водородом при нормальном или повышенном давлении или путем гидрирования с переносом водорода с помощью формиата аммония или циклогексадиена в качестве источника водорода на катализаторе, таком как PtO, Pt/C или Pd/C, в растворителях, таких как МеОН, EtOH, HO, диоксан, THF, HOAc, EtOAc CHCl, CHCl, DMF или их смеси.
Предпочтительными условиями являются 10% палладий на угле и формиат аммония в МеОН при 60°С в течение 1 ч.
Арилбромид 16 можно перевести в анилин 19, осуществляя аналогичную последовательность реакционных стадий Н и I.
Схема 3
Стадия А: образование связи C-N можно осуществить путем обработки ариламина 18 арилбромидом 5 в присутствии палладиевого или медного катализатора, лиганда и основания, в растворителях, таких какдиоксан, DME, THF, толуол, DMF и DMSO, при повышенных температурах, например в ходе катализируемой палладием реакции Бухвальда-Хартвига.
Предпочтительными условиями являются каталитический комплекс трис(дибензилидинацетон)дипалладия и хлороформа, катализатор 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (ксантфос) и карбонат цезия в диоксане, в укупоренной пробирке, с нагреванием при 110°С в течение ночи, в соответствии с модификацией процедуры по van Leeuwen и соавт. (Tetrahedron. Lett. 1999, 40, 3789-3790).
Другими предпочтительными условиями являются катализатор палладий(II) ацетат, катализатор 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (BINAP) и карбонат калия в толуоле, в укупоренной пробирке, с нагреванием при 110°С в течение 1 ч, согласно процедуре по Dommisse и соавт. (Tetrahedron 2001, 57, 7027-7034).
2
4
3
4
3
2
2
2
3
2
Стадия В: Одновременное снятие аминоалкогольных защитных групп с соединения 20 можно осуществить с помощью минеральной кислоты, такой как HCl, HSO или HPO, или же органической кислоты, такой как CFCOOH, CHClCOOH, HOAc или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителе, таком как CHCl, CHCl, THF, МеОН, EtOH или HO, при 0-80°С.
3
Предпочтительными условиями являются CFCOOH в водном ацетонитриле при 80°С в течение 2 ч или 4н HCl в диоксане и THF при 60°С в течение 2 ч.
2
3
Стадия С: Циклизацию аминоспирта 21 до соответствующего 2-аминооксазолина Ia-2 можно осуществить путем обработки бромианом в THF в качестве растворителя и KCO в качестве основания при КТ в течение ночи, или путем обработки бромианом в метаноле в качестве растворителя и ацетатом натрия в качестве основания при температуре от 0°С до КТ в течение ночи, с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 ч.
Предпочтительными условиями являются метанол в качестве растворителя и ацетат натрия в качестве основания при КТ в течение ночи, с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 ч.
Амин 19 можно перевести в 2-аминооксазолин Ia-3, осуществляя аналогичную последовательность реакционных стадий А, В и С.
Схема 4
Стадия А: реакцию Виттига между альдегидом 1 (CAS 95715-87-0) и фосфиновым эфиром 22 (диэтиловый эфир 6-хлор-пиридин-3-илметил)-фосфиновой кислоты [CAS 561066-65-7]) можно осуществить с помощью основания, например NaH, KOtBu, NaOMe, NaOEt, n-BuLi, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, LDA, в растворителе, таком как THF, диоксан, ацетонитрил, 1,2-диметоксиэтан, DMF, бензол, толуол или их смеси, при температурах от -78°С до 80°С в течение 15 мин - 8 ч, и, если это целесообразно, возможно, путем добавления краун-эфира с целью образования илида, с последующей конденсацией илида с карбонильным соединением в том же растворителе при температуре между 0 и 80°С в течение 1-24 ч. Как вариант, указанное основание, карбонильное соединение и, возможно, краун-эфир можно добавлять к реакционной смеси одновременно, без предварительного образования илида, при температурах от -78°С до 80°С.
Предпочтительными условиями являются образование илида при -78°C с помощью LDA (полученного in situ путем обработки N,N-диизопропиламина с помощью n-BuLi) в качестве основания и THF в качестве растворителя, проведение реакции с эфиром фосфиновой кислоты в течение 1 ч при -78°С, и затем конденсация с карбонильным компонентом путем нагревания до комнатной температуры и выдерживания в течение ночи.
2
2
2
2
3
Стадия В: Восстановление алкена 23 без сопутствующего восстановления хлор-группы можно осуществить в ходе гидрирования водородом при нормальном или повышенном давлении на катализаторе, таком как PtO или Pt-C, в растворителях, таких как МеОН, EtOH, HO, диоксан, THF, HOAc, EtOAc CHCl, CHCl, DMF или их смеси.
Предпочтительными условиями являются гидрирование в пристутствии платины на угле в качестве катализатора с МеОН в качестве растворителя, при комнатной температуре и атмосферном давлении, в течение 15 мин.
Стадия С: Образование связи C-N можно осуществить путем обработки арилхлорида 24 ариламином 25 в пристутствии палладиевого или медного катализатора, лиганда и основания в растворителях, таких как диоксан, DME, THF, толуол, DMF и DMSO, при повышенных температурах, например с помощью катализируемой палладием реакции Бухвальда-Хартвига.
Предпочтительными условиями являются каталитический комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладия и хлороформа, катализатор 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (ксантфос) и карбонат цезия в диоксане в укупоренной пробирке с нагреванием при 100°С в течение ночи, в соответствии с модификацией процедуры по van Leeuwen и соавт. (Tetrahedron. Lett. 1999, 40, 3789-3790).
2
4
3
4
3
2
2
2
3
2
Стадия D: Одновременное снятие аминоспиртовых защитных групп соединения 26 можно осуществить с помощью минеральной кислоты, такой как HCl, HSO или HPO, или же органической кислоты, такой как CFCOOH, CHClCOOH, НОАс или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителе, таком как CHCl, CHCl, THF, МеОН, EtOH или HO, при 0-80°С.
3
Предпочтительными условиями являются CFCOOH в водном ацетонитриле при 80°С в течение 2 ч или 4н HCl в диоксане и THF при 60°С в течение 2 ч.
2
3
Стадия Е: Циклизацию аминоспирта 27 до соответствующего 2-аминооксазолина Ia-4 можно осуществить путем обработки бромианом в THF в качестве растворителя и KCO в качестве основания при KT в течение ночи, или путем обработки бромианом в метаноле в качестве растворителя и ацетата натрия в качестве основания, при температуре от 0°С до KT в течение ночи, с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 ч.
Предпочтительными условиями являются метанол в качестве растворителя и ацетат натрия в качестве основания, при KT в течение ночи, с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 ч.
Схема 5
Стадия А: Присоединение трифторметильной группы к ароматическому альдегиду 28 можно осуществить путем обработки (трифторметил)триметилсиланом в пристутствии источника фторид-иона, например фторида тетрабутиламмония.
Предпочтительными условиями являются использование THF в качестве растворителя, выдерживание 0°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 2 ч.
Стадия В: Превращение спирта 29 в соответствующий трифлат-эфир 30 можно осуществить путем депротонирования основанием, таким как NaH, KOtBu, n-BuLi, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS или LDA, в апротонных органических растворителях, таких как THF, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, DMF, бензол, толуол или их смеси, при температурах от -78°С до 80°С в течение 15 мин - 2 ч, с последующей обработкой трифторметансульфонилхлоридом.
Предпочтительными условиями являются депротонирование при комнатной температуре в течение 30 мин с помощью гидрида натрия в качестве основания и диэтилового эфира в качестве растворителя, с последующей обработкой с помощью трифторметан сульфонилхлорида при комнатной температуре в течение 15 мин.
Стадия С: Образование связи C-N можно осуществить путем обработки трифлата 30 ариламином 4 в пристутствии основания, такого как NaH, KOtBu, n-BuLi, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS или LDA, в апротонных органических растворителях, таких как THF, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, DMF, бензол, толуол или их смеси, при температурах от -78°С до 80°С в течение 15 мин - 2 ч, с последующей обработкой трифторметансульфонилхлоридом.
Предпочтительными условиями являются депротонирование амина 4 при комнатной температуре в течение 15 мин с помощью гидрида натрия в качестве основания и THF в качестве растворителя, с последующей обработкой трифлатом 30 при комнатной температуре в течение ночи.
2
4
3
4
3
2
2
2
3
2
Стадия D: Одновременное отщепление аминоспиртовой защитной группы соединения 31 можно осуществить с помощью минеральной кислоты, такой как HCl, HSO или HPO, или же органической кислоты, такой как CFCOOH, CHClCOOH, НОАс или п-толуолсульфоновая кислота в растворителе, таком как CHCl, CHCl, THF, МеОН, EtOH или HO при 0-80°С.
3
Предпочтительными условиями являются CFCOOH в водном ацетонитриле при 80°С в течение 2 ч или 4н HCl в диоксане и THF при 60°С в течение 2 ч.
2
3
Стадия Е: Циклизацию аминоспирта 32 до соответствующего 2-аминооксазолина Ib-1 можно осуществить путем обработки бромианом в THF в качестве растворителя и KCO в качестве основания, при KT в течение ночи, или путем обработки бромианом в метаноле в качестве растворителя и ацетатом натрия в качестве основания, при температуре от 0°С до KT в течение ночи, с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 ч.
Предпочтительными условиями являются метанол в качестве растворителя и ацетат натрия в качестве основания при KT в течение ночи, с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 ч.
Экспериментальная часть
Пример 1
(S)-4-(4-(Хинолин-8-иламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13с использованием 8-бром-хинолина вместо бромбензола на стадии а). Желтое твердое вещество. MS (ISP): 333.2 ([М+Н]).
Пример 2
(S)-4-(4-(Нафталин-1-иламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 1-бром-нафталина вместо бромбензола на стадии а). Грязно-белое твердое вещество. MS (ISP): 332.2 ([М+Н]).
Пример 3
(S)-4-(4-(5-Фторпиридин-2-иламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 2-бром-5-фторпиридина вместо бромбензола на стадии а). Светло-желтое масло. MS (ISP): 301.2 ([М+Н]).
Пример 4
(S)-4-(4-(6-Метилхинолин-8-иламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 8-бром-6-метил-хинолина вместо бромбензола на стадии а). Желтое твердое вещество. MS (ISP): 347.2 ([М+Н]).
Пример 5
(S)-4-(4-(8-Хлорнафталин-1-иламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
37
+
35
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 1-бром-8-хлор-нафталина вместо бромбензола на стадии а). Грязно-белое твердое вещество. MS (ISP): 368.1 ([{Cl}М+Н]), 366.1 ([{Cl}М+Н]).
Пример 6
(S)-4-{2-[4-(4-Хлор-фениламино)-фенил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
а) трет-бутиловый эфир (S)-2,2-диметил-4-[(Е)-2-(4-нитро-фенил)-винил]-оксазолидин-3-карбоновой кислоты
2
3
4
8
3
4
8
4
9
+
+
+
+
К раствору диизопропиламина (10.9 мл) в THF (350 мл), охлажденному до -78°C, при перемешивании добавляли по каплям раствор н-бутиллития в гексане (48.3 мл, 1.6 М). Охлаждающую баню убирали, и реакционную смесь оставляли нагреться до 10°С, после чего ее повторно охлаждали до -78°C. Затем добавляли по каплям раствор диэтилового эфира (4-нитро-бензил)-фосфиновой кислоты (16.3 г, CAS 2609-49-6) в THF (300 мл), и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем добавляли по каплям раствор трет-бутилового эфира (R)-4-формил-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (15.0 г, CAS 95715-87-0) в THF (250 мл) в течение 1 ч, после чего смесь оставляли при комнатной температуры в течение ночи. Смесь затем разбавляли этилацетатом и подкисляли добавлением 2н водной хлороводородной кислоты. После этого смесь последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO; градиент: гептан/EtOAc) с получением трет-бутилового эфира (S)-2,2-диметил-4-[(Е)-2-(4-нитро-фенил)-винил]-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (15.9 г, 77%) в виде желтого масла. MS (El): 333 ([М-СН]), 292 ([М-СН]), 277 ([М-СН-CH]), 57 ([CH]).
b) Трет-бутиловый эфир (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты
2
+
К суспензии трет-бутилового эфира (S)-2,2-диметил-4-[(Е)-2-(4-нитро-фенил)-винил]-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (12.0 г) в метаноле (500 мл) добавляли при перемешивании формиат аммония (32.6 г) и палладий на угле (1.83 г, 10% вес.), и смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч. Смесь далее охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток разводили в этилацетате и промывали водой. Слои разделяли, органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO; градиент: гептан/EtOAc) с получением трет-бутилового эфира (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (8.72 г, 79%) в виде желтого масла. MS (ISP): 321.4([М+Н]).
c) Трет-бутиловый эфир (S)-4-{2-[4-(4-хлор-фениламино)-фенил]-этил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты
2
4
8
4
8
6
4
6
4
2
6
4
6
4
2
4
9
37
+
35
+
37
+
35
37
+
35
+
+
В сосуде под давлением трет-бутиловый эфир (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (0.3 г), 1-бром-4-хлорбензол (215 мг) и карбонат цезия (458 мг) объединяли с диоксаном (3 мл), с получением желтой суспензии. Смесь дегазировали путем барботирования аргоном в течение нескольких минут. Затем добавляли ксантфос (32.5 мг) и комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладия и хлороформа (29.1 мг), и сосуд закупоривали. Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь далее охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток очищали в ходе флэш-хроматографии (SiO; градиент: от 0% до 100% EtOAc в гексане) с получением трет-бутилового эфира (S)-4-{2-[4-(4-хлор-фениламино)-фенил]-этил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (228 мг, 57%) в виде желтого масла. MS (El): 432 ({Cl}M), 430 ({Cl}M+H-OH), 376 ({Cl} [М-СН]), 374 ({Cl} [М-CH]), 231 ({Cl}[ClCHNHCHCH=CH]), 229 ({Cl})[ClCHNHCHCH=CH]), 57 ([CH]).
d) (S)-2-Амино-4-[4-(4-хлор-фениламино)-фенил]-бутан-1-ол
37
+
35
+
К раствору трет-бутилового эфира (S)-4-{2-[4-(4-хлор-фениламино)-фенил]-этил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (220 мг) в THF (3 мл) в сосуде под давлением добавляли раствор HCl (2.55 мл, 4 М раствор в диоксане). Сосуд закупоривали, и реакционную смесь встряхивали при 60°С в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, вливали в 1 М водный NaOH и экстрагировали с помощью EtOAc. Далее разделяли слои, органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением (S)-2-амино-4-[4-(4-хлор-фениламино)-фенил]-бутан-1-ола (148 мг, количественно) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ISP): 293.0 ([{Cl}М+Н]), 291.1 ([{Cl}M+H]).
e) (S)-4-{2-[4-(4-Хлор-фениламино)-фенил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин

37
+
35
+
2
К суспензии (S)-2-амино-4-[4-(4-хлор-фениламино)-фенил]-бутан-1-ола (210 мг) и ацетата натрия (121 мг) в метаноле (5 мл) при перемешивании добавляли по каплям раствор бромциана (68 мг) в метаноле (0.3 мл). Полученный бледно-желтый раствор затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли по каплям водный расвтор аммиака (0.4 мл, 25%) и продолжали перемешивание еще в течение часа. Смесь затем концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (Isolute Flash-NH, производитель Separtis; градиент: гептан/EtOAc/МеОН), с получением (S)-4-{2-[4-(4-хлор-фениламино)-фенил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина (74 мг, 48%) в виде желтого твердого вещества. MS (ISP): 318.1 ([{Cl}М+Н]), 316.1 ([{Cl}М+Н]).
Пример 7
(S)-4-{2-[4-(4-Хлор-2-фтор-фениламино)-фенил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
37
+
35
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 6 с использованием 1-бром-4-хлор-2-фторбензола вместо 1-бром-4-хлорбензола на стадии с). Грязно-белое твердое вещество. MS (ISP): 336.1 ([{Cl}М+Н]), 334.1 ([{Cl}М+Н]).
Пример 8
(S)-4-{2-[4-(4-Трифторметил-фениламино)-фенил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 6 с использованием 1-бром-4-(трифторметил)бензола вместо 1-бром-4-хлорбензола на стадии с). Грязно-белое твердое вещество. MS (ISP): 350.1 ([М+Н]).
Пример 9
(S)-4-{2-[4-(4-Метокси-фениламино)-фенил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 6 с использованием 1-бром-4-метоксибензола вместо 1-бром-4-хлорбензола на стадии с). Грязно-белое твердое вещество. MS (ISP): 312.2 ([М+Н]).
Пример 10
(S)-4-(4-(3-Метил-4-(трифторметокси)фениламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 6 с использованием 4-бром-2-метил-1-(трифторметокси)бензола вместо 1-бром-4-хлорбензола на стадии с). Грязно-белое твердое вещество. MS (ISP): 380.2 ([М+Н]).
Пример 11
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(5-трифторметил-пиридин-2-ил)-амин
a) Трет-бутиловый эфир (S)-2,2-диметил-4-{2-[4-(5-трифторметил-пиридин-2-иламино)-фенил]-этил}-оксазолидин-3-карбоновой кислоты
2
4
8
4
8
2
+
+
+
В сосуде под давлением трет-бутиловый эфир (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (100 мг), 2-хлор-5-(трифторметил)пиридин (57 мг) и карбонат калия (431 мг) смешивали с толуолом (1 мл) с получением желтого раствора. Смесь дегазировали путем барботирования аргоном в течение нескольких минут. Добавляли BINAP (12 мг) и ацетат палладия(II) (2 мг) и сосуд закупоривали. Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 1 ч. Реакционную смесь далее охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток очищали в ходе флэш-хроматографии (SiO; градиент: от 0% до 40% EtOAc в гексане) с получением трет-бутилового эфира (S)-2,2-диметил-4-{2-[4-(5-трифторметил-пиридин-2-иламино)-фенил]-этил}-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (55 мг, 38%) в виде желтого аморфного твердого вещества. MS (ISP): 466.3 ([М+Н]), 410.2 ([М+Н-CH]), 366.2 ([М+Н-СН-CO]).
b)(S)-2-Амино-4-[4-(5-трифторметил-пиридин-2-иламино)-фенил1-бутан-1-ол
+
К раствору трет-бутилового эфира (S)-2,2-диметил-4-{2-[4-(5-трифторметил-пиридин-2-иламино)-фенил]-этил}-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (54 мг) в ацетонитриле (0.5 мл) добавляли воду (1.5 мл) и трифторуксусную кислоту (0.071 мл). Смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч. Смесь далее охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Полученную смесь последовательно промывали с помощью 1н водного раствора гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, затем разделяли слои, и органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением (S)-2-амино-4-[4-(5-трифторметил-пиридин-2-иламино)-фенил]-бутан-1-ола (38 мг, количественно) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ISP): 326.3 ([М+Н]).
с) {4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(5-трифторметил-пиридин-2-ил)-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 6, стадия е), с использованием (S)-2-амино-4-[4-(5-трифторметил-пиридин-2-иламино)-фенил]-бутан-1-ола вместо (S)-2-амино-4-[4-(4-хлор-фениламино)-фенил]-бутан-1-ола. Белое твердое вещество. MS (ISP): 351.2 ([М+Н]).
Пример 12
(S)-6,6'-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенилазанедиил)диникотинонитрил
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 11 с использованием 6-хлорникотинонитрила вместо 2-хлор-5-(трифторметил)пиридина на стадии а). Желтое аморфное твердое вещество. MS (ISP): 410.2 ([М+Н]).
Пример 13
(S)-4-[2-(4-Фениламино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
a) Трет-бутиловый эфир (S)-2,2-диметил-4-[2-(4-фениламино-фенил)-этил]-оксазолидин-3-карбоновой кислоты
+
+
4
8
2
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 6, стадии а)-с), с использованием бромбензола вместо 1-бром-4-хлорбензола на стадии с). Желтое масло. MS (ISP): 397.2 ([М+Н]) 297.3 ([M+H-CH-CO]).
b) (S)-2-Амино-4-(4-фениламино-фенил)-бутан-1-ол
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 11, стадия b), с использованием трет-бутилового эфира (S)-2,2-диметил-4-[2-(4-фениламино-фенил)-этил]-оксазолидин-3-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (S)-2,2-диметил-4-{2-[4-(5-трифторметил-пиридин-2-иламино)-фенил]-этил}-оксазолидин-3-карбоновой кислоты. Желтое твердое вещество. MS (ISP): 257.2 ([М+Н]).
c) {4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(5-трифторметил-пиридин-2-ил)-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 6, стадия е), с использованием (S)-2-амино-4-[4-(4-фениламино-фенил)-бутан-1-ола вместо (S)-2-амино-4-[4-(4-хлор-фениламино)-фенил]-бутан-1-ола. Грязно-белое твердое вещество. MS (ISP): 282.2 ([М+Н]).
Пример 14
(S)-4-(4-(п-толиламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 1-бром-4-метилбензола вместо бромбензола на стадии а). Грязно-белое твердое вещество MS (ISP): 296.2 ([М+Н]).
Пример 15
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(5-хлор-пиридин-2-ил)-амин
37
+
35
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 2,5-дихлорпиридина вместо бромбензола на стадии а). Грязно-белое твердое вещество MS (ISP): 319.1 ([{Cl}М+Н]), 317.1 ([{Cl}М+Н]).
Пример 16
6-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фениламино}-никотинонитрил
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 6-хлорникотинонитрила вместо бромбензола на стадии а). Грязно-белое твердое вещество MS (ISP): 308.2 ([М+Н]).
Пример 17
(S)-4-(4-(6-(Трифторметил)пиримидин-4-иламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 4-хлор-6-(трифторметил)пиримидина вместо бромбензола на стадии а). Белое твердое вещество MS (ISP): 352.1 ([М+Н]).
Пример 18
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(5-хлор-пиримидин-2-ил)-амин
37
+
35
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 2,5-дихлорпиримидина вместо бромбензола на стадии а). Белое твердое вещество MS (ISP): 320.1 ([{Cl}М+Н]), 318.1 ([{Cl}М+Н]).
Пример 19
(S)-4-(4-(3,4-дихлорфениламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
37
+
37
35
+
35
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 4-бром-1,2-дихлорбензола вместо бромбензола на стадии а). Бесцветное аморфное твердое вещество MS (ISP): 354.1 ([{Cl}М+Н]), 352.1 ([{ClCl}М+Н]), 350.1 ([{Cl}М+Н]).
Пример 20
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(5-фтор-пиримидин-2-ил)-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 2-хлор-5-фторпиримидина вместо бромбензола на стадии а). Белое твердое вещество MS (ISP): 302.1 ([М+Н]).
Пример 21
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(3-фтор-пиридин-2-ил)-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 2-хлор-3-фторпиридина вместо бромбензола на стадии а). Бесцветное масло. MS (ISP): 301.1 ([M+H]).
Пример 22
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(4-фтор-пиридин-2-ил)-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 2-хлор-4-фторпиридина вместо бромбензола на стадии а). Светло-желтое твердое вещество. MS (ISP): 301.1 ([М+Н]).
Пример 23
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(4-трифторметил-пиридин-2-ил)-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 2-хлор-4-трифторметилпиридина вместо бромбензола на стадии а). Светло-желтое твердое вещество. MS (ISP): 351.1 ([М+Н]).
Пример 24
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(6-метил-пиримидин-4-ил)-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 4-хлор-6-метилпиримидина вместо бромбензола на стадии а). Светло-желтое твердое вещество. MS (ISP): 298.2 ([М+Н]).
Пример 25
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(6-метил-пиридин-2-ил)-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 2-хлор-б-метилпиридина вместо бромбензола на стадии а). Светло-желтое твердое вещество. MS (ISP): 297.2 ([М+Н]).
Пример 26
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(6-трифторметил-пиридин-2-ил)-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 2-хлор-6-трифторметилпиридина вместо бромбензола на стадии а). Светло-желтое твердое вещество. MS (ISP): 351.1 ([М+Н]).
Пример 27
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(6-хлор-пиразин-2-ил)-амин
37
+
35
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 2,6-дихлор-пиразина вместо бромбензола на стадии а). Желтое твердое вещество. MS (ISP): 320.1 ([{Cl}М+Н]), 318.1 ([{Cl}М+Н]).
Пример 28
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(6-хлор-пиридин-2-ил)-амин
37
+
35
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 2,6-дихлор-пиридина вместо бромбензола на стадии а). Бесцветное твердое вещество. MS (ISP): 319.1 ([{Cl}М+Н]), 317.1 ([{Cl}М+Н]).
Пример 29
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(5-метил-пиридин-2-ил)-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 2-хлор-5-метилпиридина вместо бромбензола на стадии а). Бесцветное твердое вещество. MS (ISP): 297.2 ([М+Н]).
Пример 30
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(5-метокси-пиридин-2-ил)-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 2-хлор-5-метоксипиридина вместо бромбензола на стадии а). Бесцветное твердое вещество. MS (ISP): 313.2 ([М+Н]).
Пример 31
6-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фениламино}-пиразин-2-карбонитрил
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 6-циано-2-хлорпиразина вместо бромбензола на стадии а). Бесцветное твердое вещество. MS (ISP): 309.1 ([М+Н]).
Пример 32
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(6-хлор-пиримидин-4-ил)-амин
37
+
35
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 4,6-дихлорпиримидина вместо бромбензола на стадии а). Белое твердое вещество. MS (ISP): 320.1 ([{Cl}М+Н]), 318.1 ([{Cl}М+Н]).
Пример 33
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(6-метокси-пиримидин-4-ил)-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 4-хлор-6-метоксипиримидина вместо бромбензола на стадии а). Белое твердое вещество. MS (ISP): 314.2 ([М+Н]).
Пример 34
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(2-метил-пиримидин-4-ил)-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 4-хлор-2-метилпиримидина вместо бромбензола на стадии а). Грязно-белое твердое вещество. MS (ISP): 298.2 ([М+Н]).
Пример 35
(S)-4-(4-(Пиримидин-4-иламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
+
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(6-хлор-пиримидин-4-ил)-амин (16 мг, Пример 32) растворяли в метаноле с получением бесцветного раствора. Смесь дегазировали путем барботирования аргоном в течение нескольких минут. Добавляли 10% палладий на угле (11 мг) и реакционную смесь перемешивали в наполненном водородом баллоне при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением (S)-4-(4-(пиримидин-4-иламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амина (14 мг, 87%) в виде белого твердого вещества. MS (ISP): 284.2 ([М+Н]).
Пример 36
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(4-метокси-пиримидин-2-ил)-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 2-хлор-4-метоксипиримидина вместо бромбензола на стадии а). Белое твердое вещество. MS (ISP): 314.2 ([М+Н]).
Пример 37
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(5-этил-пиримидин-2-ил)-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 2-хлор-б-этилпиримидина вместо бромбензола на стадии а). Белое твердое вещество. MS (ISP): 312.2 ([М+Н]).
Пример 38
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(5-метокси-пиримидин-2-ил)-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 2-хлор-5-метоксипиримидина вместо бромбензола на стадии а). Белое твердое вещество. MS (ISP): 314.2 ([M+H]).
Пример 39
5-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фениламино}-пиразин-2-карбонитрил
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 5-циано-2-хлорпиразина вместо бромбензола на стадии а). Желтое твердое вещество. MS (ISP): 309.1 ([М+Н]).
Пример 40
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(4-трифторметил-пиримидин-2-ил)-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидина вместо бромбензола на стадии а). Светло-желтое твердое вещество. MS (ISP): 352.1 ([М+Н]).
Пример 41
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(3-хлор-пиразин-2-ил)-амин
37
+
35
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 2,3-дихлорпиразина вместо бромбензола на стадии а). Желтое твердое вещество. MS (ISP): 320.1 ([{Cl}М+Н]) 318.1 ([{Cl}М+Н]).
Пример 42
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(6-хлор-4-трифторметил-пиридин-2-ил)-амин
37
+
35
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 2,6-дихлор-4-трифторметилпиридина вместо бромбензола на стадии а). Белое твердое вещество. MS (ISP): 387.1 ([{Cl}М+Н]), 385.1 ([{Cl}M+H]).
Пример 43
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(6-метил-пиразин-2-ил)-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 2-хлор-6-метилпиразина вместо бромбензола на стадии а). Светло-желтое твердое вещество. MS (ISP): 298.2 ([М+Н]).
Пример 44
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(6-хлор-2-метокси-пиримидин-4-ил)-амин
37
+
35
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 4,6-дихлор-2-метоксипиримидина вместо бромбензола на стадии а). Белое твердое вещество. MS (ISP): 350.3 ([{Cl}М+Н]), 348.2 ([{Cl}М+Н]).
Пример 45
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(4-метилсульфанил-пиримидин-2-ил)-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 2-хлор-4-(метилтио)пиримидина вместо бромбензола на стадии а). Аморфное желтое твердое вещество. MS (ISP): 330.1 ([М+Н]).
Пример 46
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(5-метил-пиримидин-2-ил)-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 2-хлор-6-метил-пиримидина вместо бромбензола на стадии а). Белое твердое вещество. MS (ISP): 298.2 ([М+Н]).
Пример 47
1-(2-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фениламино}-пиримидин-5-ил)-этанон
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 1-(2-хлор-пиримидин-5-ил)-этанона вместо бромбензола на стадии а). Белое твердое вещество. MS (ISP): 326.2 ([М+Н]).
Пример 48
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(4-метил-пиримидин-2-ил)-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 2-хлор-4-метил-пиримидина вместо бромбензола на стадии а). Аморфное бесцветное твердое вещество. MS (ISP): 298.2 ([M+H]).
Пример 49
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(5-пропил-пиримидин-2-ил)-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 2-хлор-5-пропилпиримидина вместо бромбензола на стадии а). Светло-желтое твердое вещество. MS (ISP): 326.2 ([М+Н]).
Пример 50
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(2-хлор-пиримидин-5-ил)-амин
37
+
35
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 6-бром-2-хлорпиримидина вместо бромбензола на стадии а). Белое твердое вещество. MS (ISP): 320.1 ([{Cl}M+H]), 318.1 ([{Cl}M+Н]).
Пример 51
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(5-бром-пиримидин-2-ил)-амин
81
+
79
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 2,5-дибромпиримидина вместо бромбензола на стадии а). Белое твердое вещество. MS (ISP): 364.1 ([{Br}М+Н]), 362.1 ([{Br}М+Н]).
Пример 52
{4-[2-((4S,5S)-2-Амино-5-метил-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(5-хлор-пиримидин-2-ил)-амин
81
+
79
+
4
8
2
4
8
2
a) (S,E)-трет-Бутил 4-(4-бромстирол)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилат Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 6(а), с использованием диэтилового эфира (4-бром-бензил)-фосфиновой кислоты вместо диэтилового эфира (4-нитро-бензил)-фосфиновой кислоты. Желтое твердое вещество. MS (ISP): 284.0 ([{Br}M+H-CH-CO]), 282.0 ([{Br}M+H-CH-CO]).
b) (E)-(S)-2-Амино-4-(4-бром-фенил)-бут-3-ен-1-ол
2
3
3
81
+
79
+
К раствору (S,E)-трет-бутил 4-(4-бромстирил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилата (13 г) в ацетонитриле (30 мл) добавляли последовательно воду (35 мл) и раствор трифторуксусной кислоты (18.3 мл) в воде (50 мл). Смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. Смесь далее охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом/THF (1:1). Полученную смесь последовательно промывали с помощью 1 н водного раствора гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, Далее слои разделяли, органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в диэтиловом эфире (40 мл), и полученные кристаллы собирали путем фильтрации с получением (Е)-(S)-2-амино-4-(4-бром-фенил)-бут-3-ен-1-ола (5.59 г, 68%) в виде коричневого твердого вещества. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO; градиент: 0-30% МеОН в дихлорметане) с получением дополнительного количества (Е)-(S)-2-амино-4-(4-бром-фенил)-бут-3-ен-1-ола (2.21 г, 27%) в виде коричневого твердого вещества. MS (ISP): 227.1([{Br}M+H-NH]), 225.1 ([{Br}М+Н-NH]).
c) Трет-бутиловый эфир [(Е)-(S)-3-(4-бром-фенил)-1-гидроксиметил-аллил]-карбаминовой кислоты
2
4
4
8
4
8
81
+
79
+
91
+
79
+
(Е)-(S)-2-амино-4-(4-бром-фенил)-бут-3-ен-1-ол (7.8 г) и N,N-диизопропилэтиламин (11.1 мл) объединяли с THF (150 мл) с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли ди-трет-бутил карбонат (7.17 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи с получением желтого раствора. Реакционную смесь затем вливали в EtOAc и промывали последовательно с помощью 1 М водного HCl, 1 М водного NaOH и насыщенного солевого раствора. Органической слой высушивали над NaSO, фильтровали, и фильтрат затем перемешивали над активированным углем (2 г) в течение 30 мин. Смесь далее фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением трет-бутилового эфира [(Е)-(S)-3-(4-бром-фенил)-1-гидроксиметил-аллил]-карбаминовой кислоты в виде грязно-белого твердого вещества (10.8 г, 98%). MS (ISP): 344.0([{Br}M+H]), 342.0 ([{Br}M+H]), 287.9 ([{Br}М+Н-CH]), 286.0 ([{Br}M+H-CH]).
d) Трет-бутиловый эфир [(S)-3-(4-бром-фенил)-1-гидроксиметил-пропил]-карбаминовой кислоты
2
4
8
4
8
4
8
2
4
8
2
1
81
+
79
+
81
+
79
+
81
+
79
+
К раствору трет-бутилового эфира [(Е)-(S)-3-(4-бром-фенил)-1-гидроксиметил-аллил]-карбаминовой кислоты (14.7 г) в метаноле (150 мл) добавляли 10% Pt/C (1.68 г), и полученную смесь перемешивали в баллоне с H при комнатной температуре в течение 3 ч (при этом ход реакции постоянно отслеживали с помощью H NMR). Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением трет-бутилового эфира [(S)-3-(4-бром-фенил)-1-гидроксиметил-пропил]-карбаминовой кислоты в виде желтого твердого вещества (11.5 г, 78%). MS (ISP): 346.0([{Br}M+H]), 344.0 ([{Br}М+Н]), 289.9 ([{Br}М+Н-CH]), 288.0 ([{Br}М+Н-CH]), 246.1([{Br}M+H-CH-CO]), 244.1 ([{Br}М+Н-CH-CO]).
e) Трет-бутиловый эфир [(S)-3-(4-бром-фенил)-1-формил-пропил]-карбаминовой кислоты
2
4
4
8
4
8
4
8
2
4
8
2
4
9
81
+
79
+
81
+
79
+
81
+
79
+
+
К раствору трет-бутилового эфира [(S)-3-(4-бром-фенил)-1-гидроксиметил-пропил]-карбаминовой кислоты (11.5 г) и триэтиламина (27.9 мл) в DMSO (70 мл) добавляли по каплям комплекс триоксида серы и пиридина (16.0 г), при этом реакционную смесь охлаждали на ледяной бане. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин с получением желтого раствора. Реакционную смесь вливали в EtOAc и последовательно экстрагировали водой и насыщенным солевым раствором. Органической слой высушивали над NaSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, гептан/EtOAc 3/1) с получением трет-бутилового эфира [(S)-3-(4-бром-фенил)-1-формил-пропил]-карбаминовой кислоты в виде желтого масла (7.3 г, 64%). MS (El): 343 ([{br}M]), 341 ([{Br}М]), 287 ([{Br}М-CH]), 285 ([{Br}М-CH]), 214([{Br}М-CH-CO]), 212 ({Br}М-CH-CO]), 171, 169, 103,57([CH]).
f) Трет-бутиловый эфир {(1S,2RS)-1-[2-(4-бром-Фенил)-этил]-2-гидрокси-пропил}-карбаминовой кислоты
2
2
2
4
4
8
4
8
4
8
2
4
8
2
4
9
81
+
79
+
81
+
79
+)
+
К раствору трет-бутилового эфира [(S)-3-(4-бром-фенил)-1-формил-пропил]-карбаминовой кислоты (7.3 г) в THF (40 мл) и EtO (30 мл) при перемешивании и охлаждении при 0°С добавляли по каплям в течение 30 мин раствор метилмагния бромида (20.0 мл, 3 М раствор в EtO). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего гасили путем добавления по каплям воды (образуется газ!). Реакционную смесь затем вливали в EtOAc, слои разделяли, и органической слой последовательно промывали с помощью разбавленного водного HCl (pH 5) и насыщенного солевого раствора, затем высушивали над NaSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали в ходе флэш-хроматографии (силикагель, градиент: от 0% до 80% EtOAc в гексане) с получением трет-бутилового эфира {(18,2Р8)-1-[2-(4-бром-фенил)-этил]-2-гидрокси-пропил}-карбаминовой кислоты в виде бесцветного аморфного твердого вещества, включающего смесь эпимеров (5.1 г, 66%). MS (El): 303 ([{Br}М-СН]), 301 ([{Br}М-СН]), 258([{Br}M-CH-COH]), 256 ({Br}M-CH-COH], 214, 212,171,1б9,57([СН]).
g) Трет-бутиловый эфир (4S,5S)-4-[2-(4-бром-фенил)-этил]-2,2,5-триметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты и трет-бутиловый эфир (4S,5R)-4-[2-(4-бром-фенил)-этил]-2,2,5-триметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты
2
2
3
2
4
Трет-бутиловый эфир (1S,2RS)-1-[2-(4-бром-фенил)-этил]-2-гидрокси-пропил}-карбаминовой кислоты (5.07 г), моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (538 мг) и 2,2-диметоксипропан (26.1 мл) объединяли с CHCl (300 мл) с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего промывали насыщенным водным раствором NaHCO. Слои разделяли, органической слой высушивали над NaSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали в ходе флэш-хроматографии (силикагель, градиент: 0% до 25% EtOAc в гексане) с получением трет-бутилового эфира (4S,5S)-4-[2-(4-бром-фенил)-этил]-2,2,5-триметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты в виде желтого масла (2.85 г, 51%, фракции, которые элюируются первыми) и трет-бутилового эфира (4S,5R)-4-[2-(4-бром-фенил)-этил]-2,2,5-триметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты в виде желтого масла (475 мг, 8%, фракции, которые элюируются в конце).
h) Трет-бутиловый эфир (4S,5S)-4-{2-[4-(бензидрилиден-амино)-фенил]-этил}-2,2,5-триметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты
2
3
2
4
К раствору трет-бутилового эфира (4S,5S)-4-[2-(4-бром-фенил)-этил]-2,2,5-триметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (3.13 г) в толуоле (30 мл) добавляли дифенилметанимин (1.71 г) и трет-бутоксид натрия (1.06 г). Реакционную смесь дегазировали путем барботирования аргона через смесь в течение нескольких минут. Затем добавляли BINAP (489 мг) и Pd(dba) (216 мг), и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 20 ч. Реакционную смесь далее охлаждали до комнатной температуры, вливали в EtOAc и экстрагировали водой. Органической слой отделяли, высушивали над NaSO, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали в ходе флэш-хроматографии (силикагель, градиент: от 0% до 30% EtOAc в гексане) с получением трет-бутилового эфира (4S,5S)-4-{2-[4-(бензидрилиден-амино)-фенил]-этил}-2,2,5-триметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты в виде желтого масла (3.2 г, 82%). MS (ISP): 499.3 ([M+H).
i) Трет-бутиловый эфир (4S,5S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-2,2,5-триметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты
4
8
2
+
К раствору трет-бутилового эфира (4S,5S)-4-{2-[4-(бензидрилиден-амино)-фенил]-этил}-2,2,5-триметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (3.23 г) в метаноле (50 мл) добавляли формиат аммония (6.13 г). Реакционную смесь дегазировали путем барботирования аргона через смесь в течение нескольких минут. Добавляли 10% Pd/C (207 мг), и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. С помощью ТСХ отслеживали окончание реакции. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток очищали в ходе флэш-хроматографии (силикагель, градиент: от 0% до 100% EtOAc в гексане) с получением трет-бутилового эфира (4S,5S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-2,2,5-триметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты в виде желтого масла (1.76 г, 81%). MS (ISP): 335.2 ([M+H), 235.2 ([M-CH-CO]).
j) Трет-бутиловый эфир (4S,5S)-4-{2-[4-(5-хлор-пиримидин-2-иламино)-фенил]-этил}-2,2,5-триметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты
37
+
35
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 6(с), с использованием трет-бутилового эфира (4S,5S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-2,2,5-триметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты и 2,5-дихлорпиримидина вместо 1-бром-4-хлорбензола. Желтое масло. MS (ISP): 449.2 ([{Cl}М+Н]), 447.2 ([{Cl}М+Н]).
k) (2S,3S)-3-Амино-5-[4-(5-хлор-пиримидин-2-иламино)-фенил]-пентан-2-ол
37
+
35
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 11, стадия b), с использованием трет-бутилового эфира (4S,5S)-4-{2-[4-(5-хлор-пиримидин-2-иламино)-фенил]-этил}-2,2,5-триметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (S)-2,2-диметил-4-{2-[4-(5-трифторметил-пиридин-2-иламино)-фенил]-этил}-оксазолидин-3-карбоновой кислоты. Белое твердое вещество. MS (ISP): 309.1 ([{Cl}М+Н]), 307.1 ([{Cl}М+Н])
l) {4-[2-((4S,5S)-2-Амино-5-метил-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)--этил]-фенил}-(5-хлор-пиримидин-2-ил)-амин
37
+
35
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 6, стадия е), с использованием (2S,3S)-3-амино-5-[4-(5-хлор-пиримидин-2-иламино)-фенил]-пентан-2-ола вместо (S)-2-амино-4-[4-(4-хлор-фениламино)-фенил]-бутан-1-ола. Белое твердое вещество. MS (ISP): 334.1 ([{Cl}М+Н]), 332.1 ([{Cl}М+Н]).
Пример 53
(S)-1-(2-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фениламино)пиримидин-5-ил)пропан-1-он
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 1-(2-хлорпиримидин-5-ил)пропан-1-она (CAS 212621-61-9) вместо бромбензола на стадии а). Желтое твердое вещество. MS (ISP): 340.3 ([М+Н]).
Пример 54
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(5-циклопропил-пиримидин-2-ил)-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 2-хлор-5-циклопропилпиримидина (CAS 166740-44-9) вместо бромбензола на стадии а). Грязно-белое твердое вещество. MS (ISP): 324.3 ([М+Н]).
Пример 55
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-(5-этокси-пиримидин-2-ил)-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 2-хлор-5-этоксипиримидина вместо бромбензола на стадии а). Белое твердое вещество. MS (ISP): 328.3 ([М+Н]).
Пример 56
(S)-4-(4-(5-(Трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
а) 5-трифторметил-пиримидин-2-иловый эфир трифтор-метансульфоновой кислоты
К раствору 5-(трифторметил)пиримидин-2-ола (300 мг) в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли по каплям N,N-диизопропилэтиламин (939 мкл) и трифторметансульфоновый ангидрид (185 мкл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь затем концентрировали в вакууме с получением красного твердого вещества, содержащего 5-трифторметил-пиримидин-2-иловый эфир трифтор-метансульфоновой кислоты, который немедленно использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
b) (S)-4-(4-(5-(Трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 5-трифторметил-пиримидин-2-илового эфира трифтор-метансульфоновой кислоты вместо бромбензола на стадии а). Желтое твердое вещество. MS (ISP): 352.3 ([М+Н]).
Пример 57
(S)-4-(4-(5-трет-Бутилпиримидин-2-иламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
a) (S)-трет-Бутил 4-(4-(5-бромпиримидин-2-иламино)фенилэтил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилат
81
+
79
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 6, стадии а)-с), с использованием 2,5-дибромпиримидина вместо 1-бром-4-хлорбензола на стадии с). Желтое масло. MS (ISP): 479.1 ([{Br}М+Н]), 477.1 ([[{Br}М+Н]).
b) (S)-трет-Бутил 4-(4-(5-трет-бутилпиримидин-2-иламино)фенилэтил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилат
4
+
К (S)-трет-Бутил 4-(4-(5-бромпиримидин-2-иламино)фенилэтил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилату (100 мг) и бис(три-трет-бутилфосфин)палладию(0) (21.4 мг) в THF (10 мл) в атмосфере аргона добавляли трет-бутилцинк(II) бромид (1.26 мл, 0.5 М раствор в THF). Реакционную смесь перемешивали при 22°С в течение 1 ч. Реакцию гасили добавлением EtOAc, затем промывали последовательно насыщенным водным раствором хлорида аммония и 1 н водным раствором бикарбоната натрия. Слои разделяли, органический слой высушивали над MgSO, фильтровали и затем концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали в ходе препаративной HPLC (колонка: Zorbax 5 микрон С18 50×20, скорость потока: 30 мл/мин; элюирующий градиент: вода (+0.1% муравьиная кислота)/ацетонитрил (от 80%-20% до 5%-95%)), с получением (S)-трет-бутил-4-(4-(5-трет-бутилпиримидин-2-иламино)фенилэтил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилата (8.4 мг, 9%) в виде желтого масла. MS (ISP): 455.5 ([М+Н]).
c) (S)-2-Амино-4-(4-(5-трет-бутилпиримидин-2-иламино)фенил)бутан-1-ол
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 11, стадия b), с использованием (S)-трет-бутил 4-(4-(5-трет-бутилпиримидин-2-иламино)фенилэтил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилата вместо трет-бутилового эфира (S)-2,2-диметил-4-{2-[4-(5-трифторметил-пиридин-2-иламино)-фенил]-этил}-оксазолидин-3-карбоновой кислоты. Аморфное твердое вещество MS (ISP): 315.3 ([M+H]).
d) (S)-4-(4-(5-трет-Бутилпиримидин-2-иламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 6, стадия е), с использованием (S)-2-амино-4-(4-(5-трет-бутилпиримидин-2-иламино)фенил)бутан-1-ола вместо (S)-2-амино-4-[4-(4-хлор-фениламино)-фенил]-бутан-1-ола. Белое твердое вещество. MS (ISP): 340.4 ([М+Н]).
Пример 58
(S)-4-(4-(5-(Пентан-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 57 с использованием пентан-3-илцинка(II) бромида вместо трет-бутилцинка(II) бромида на стадии b). Белое твердое вещество. MS (ISP): 354.3 ([М+Н]).
Пример 59
2-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фениламино}-пиримидин-5-карбонитрил
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 2-хлорпиримидин-5-карбонитрила вместо бромбензола на стадии а). Белое твердое вещество. MS (ISP): 309.2 ([М+Н]).
Пример 60
(S)-4-(4-(5-Циклобутилпиримидин-2-иламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 57 с использованием циклобутилцинка(II) бромида вместо трет-бутилцинка(II) бромида на стадии b). Белое твердое вещество. MS (ISP): 338.3 ([М+Н]).
Пример 61
(S)-4-(4-(5-Изопропилпиримидин-2-иламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 57 с использованием изопропилцинка(II) бромида вместо трет-бутилцинка(II) бромида на стадии b). Белое твердое вещество. MS (ISP): 326.3 ([M+H]).
Пример 62
(S)-4-(2-{4-[1-(5-Бром-пиридин-2-ил)-2,2,2-трифтор-этиламино]-фенил}-этил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
а) (RS)-1-(5-Бром-пиридин-2-ил)-2,2,2-трифтор-этанол
2
81
+
79
+
К раствору 5-бромпиридин-2-карбальдегида (3.72 г, CAS 31181-90-5) и (трифторметил)триметилсилана (3.56 мл) в THF (30 мл) при перемешивании и охлаждении при 0°С добавляли по каплям раствор фторида тетрабутиламмония (1.0 мл, 1 М раствор в THF). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь затем разбавляли с помощью 1 н водного HCl (20 мл) и продолжали перемешивание еще в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO; градиент: гептан/EtOAc) с получением (RS)-1-(5-бром-пиридин-2-ил)-2,2,2-трифтор-этанола в виде светло-желтого твердого вещества (3.35 г, 65%). MS (ISP): 258.0 ([{Br}M+H]), 256.1 ([{Br}М+Н]).
b) 1-(5-Бром-пиридин-2-ил)-2,2,2-трифтор-этиловый эфир (RS)-трифторметансульфоновой кислоты
81
+
79
+
81
+
79
+
81
+
79
+
81
+
79
+
3
3
3
2
3
2
2
3
2
3
К суспензии гидрида натрия (765 мг, 60% суспензия в минеральном масле) в сухом диэтиловом эфире (20 мл) в атмосфере аргона при 0°С при перемешивании добавляли по каплям раствор (RS)-1-(5-бром-пиридин-2-ил)-2,2,2-трифтор-этанола (3.06 г) в диэтиловом эфире (10 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли трифторметансульфонилхлорид (1.4 мл) и продолжали перемешивание еще в течение 15 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили добавлением 10% водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали диэтиловым эфиром. Слои разделяли и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали в ходе вакуумной дистилляции (температура термостата 60°С, 0.3 мбар) с получением 1-(5-бром-пиридин-2-ил)-2,2,2-трифтор-этилового эфира (RS)-трифтор-метансульфоновой кислоты (3.6 г, 78%) в виде белого твердого вещества. MS (El): 389 ([{Br}М]), 387 ([{Br}М]), 320 ([{Br}М-CF]), 318 ([{Br}М-CF]), 256 ([{Br}М-CF-SO]), 254 ([{Br}М-CF-SO]), 240 ([{Br}M-OSOCF]), 238 ([{Br}M-OSOCF]).
c) Трет-бутиловый эфир (S)-4-(2-{4-[1-(5-бром-пиридин-2-ил)-2,2,2-трифтор-этиламино1-фенил}-этил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты
2
81
+
79
+
К раствору трет-бутилового эфира (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (150 мг, пример 6b) в сухом THF (0.2 мл) в атмосфере аргона добавляли при перемешивании гидрид натрия (34 мг, 60% суспензия в минеральном масле) и продолжали перемешивание в течение 15 мин. Затем добавляли 1-(5-бром-пиридин-2-ил)-2,2,2-трифтор-этиловый эфир трифтор-метансульфоновой кислоты (182 мг), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO; градиент: гептан/EtOAc) с получением трет-бутилового эфира (S)-4-(2-{4-[1-(5-бром-пиридин-2-ил)-2,2,2-трифтор-этиламино]-фенил}-этил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (99 мг, 38%) в виде желтого масла. MS (ISP): 560.1 ([{Br}М+Н]), 558.1 ([{Br}М+Н]).
d) (S)-2-Амино-4-{4-[1-(5-бром-пиридин-2-ил)-2,2,2-трифтор-этиламино]-фенил}-бутан-1-ол
81
+
79
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 11, стадия b), с использованием трет-бутилового эфира (8)-4-(2-{4-[1-(5-бром-пиридин-2-ил)-2,2,2-трифтор-этиламино]-фенил}-этил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (S)-2,2-диметил-4-{2-[4-(5-трифторметил-пиридин-2-иламино)-фенил]-этил}-оксазолидин-3-карбоновой кислоты. Желтое масло. MS (ISP): 420.1 ([{Br}М+Н]), 418.2 ([{Br}М+Н]).
e) (S)-4-(2-{4-[1-(5-Бром-пиридин-2-ил)-2,2,2-трифтор-этиламино1-фенил}-этил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
81
+
79
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 6, стадия е), с использованием (S)-2-амино-4-{4-[1-(5-бром-пиридин-2-ил)-2,2,2-трифтор-этиламино]-фенил}-бутан-1-ола вместо (S)-2-амино-4-[4-(4-хлор-фениламино)-фенил]-бутан-1-ола. Аморфное желтое твердое вещество. MS (ISP): 445.1 ([{Br}М+Н]), 443.1 ([{Br}М+Н]).
Пример 63
(4S)-4-(4-(1-(4-Хлорфенил)-2,2,2-трифторэтиламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин (1:1 смесь эпимеров)
37
+
35
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 62 с использованием 4-хлор-бензальдегида вместо 5-бромпиридин-2-карбальдегида на стадии а). Бесцветная пена. MS (ISP): 400.2 ([{Cl}М+Н]) 398.2 ([{Cl}М+Н]).
Примеры 64 и 65
(+)-(S)-4-(4-((S)-1-(4-Хлорфенил)-2,2,2-трифторэтиламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин и (-)-(S)-4-(4-((R)-1-(4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтиламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
(4S)-4-(4-(1-(4-Хлорфенил)-2,2,2-трифторэтиламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин (1:1 смесь эпимеров) разделяли с помощью препаративной хиральной HPLC (Chiralpak AD, элюент: гептан/EtOH 6/4).
Первая фракция:
37
+
35
+
(+)-(S)-4-(4-((S)-1-(4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтиламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин. Бесцветное масло. MS (ISP): 400.2 ([{Cl}М+Н]), 398.2 ([{Cl}М+Н]).
Вторая фракция:
37
+
35
+
(-)-(S)-4-(4-((R)-1-(4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтиламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин. Бесцветное масло. MS (ISP): 400.2 ([{Cl}М+Н]), 398.2 ([{Cl}М+Н]).
Пример 66
(4S)-4-(4-(2,2,2-Трифтор-1-(3-фторфенил)этиламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 62 с использованием 3-фтор-бензальдегида вместо 5-бромпиридин-2-карбальдегида на стадии а). Бесцветное масло. MS (ISP): 382.2 ([М+Н]).
Пример 67
(4S)-4-(4-(2,2,2-Трифтор-1-(4-(трифторметил)фенил)этиламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 62 с использованием 4-трифторметил-бензальдегида вместо 5-бромпиридин-2-карбальдегида на стадии а). Бесцветное масло. MS (ISP): 432.2 ([М+Н]).
Пример 68
(4S)-4-(4-(1-(5-Хлорпиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтиламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
37
+
35
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 62 с использованием 5-хлорпиридин-2-карбальдегида вместо 5-бромпиридин-2-карбальдегида на стадии а). Светло-желтое масло. MS (ISP): 401.2 ([{Cl}М+Н]), 399.2 ([{Cl}М+Н]).
Пример 69
(4S)-4-(4-(1-(3,5-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтиламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
37
+
37
35
+
35
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 62 с использованием 3,5-дихлор-бензальдегида вместо 5-бромпиридин-2-карбальдегида на стадии а). Бесцветное воскообразное твердое вещество. MS (ISP): 436.2 ([{Cl}М+Н]), 434.2 ([{ClCl}М+Н]), 432.2 ([{Cl}М+Н]).
Пример 70
(4S)-4-(4-(2,2,2-Трифтор-1-(6-метоксипиридин-2-ил)этиламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 62 с использованием б-метоксипиридин-2-карбальдегида вместо 5-бромпиридин-2-карбальдегида на стадии а). Бесцветное масло. MS (ISP): 395.2 ([М+Н]).
Пример 71
{5-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-пиридин-2-ил}-(5-хлор-пиримидин-2-ил)-амин
а) Трет-бутиловый эфир (S)-4-[(E)-2-(6-хлор-пиридин-3-ил)-винил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты
37
+
35
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 6, стадия (а), с использованием диэтилового эфира (б-хлор-пиридин-3-илметил)-фосфиновой кислоты (CAS 561066-65-7) вместо диэтилового эфира (4-нитро-бензил)-фосфиновой кислоты. Желтое масло. MS (ISP): 341.2 ([{Cl}М+Н]), 339.1 ([{Cl}М+Н]).
b) (S)-4-[2-(6-Хлор-пиридин-3-ил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
37
+
35
+
37
+
35
+
4
8
4
8
К суспензии трет-бутилового эфира (S)-4-[(Е)-2-(6-хлор-пиридин-3-ил)-винил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (1.0 г) в метаноле (70 мл) добавляли при перемешивании платину на угле (0.58 г, 10% вес.), и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь далее фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением трет-бутилового эфира (S)-4-[2-(6-хлор-пиридин-3-ил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (949 мг, 94%) в виде бесцветного масла. MS (ISP): 343.2 ([{Cl}М+Н]), 341.1 ([{Cl}М+Н]) 287.0 ([{Cl}М+Н-CH]), 285.1 ([{Cl}М+Н-CH]).
c) Трет-бутиловый эфир (S)-4-{2-[6-(5-хлор-пиримидин-2-иламино)-пиридин-3-ил]-этил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты
2
4
8
4
8
37
+
35
+
37
+
35
+
Трет-бутиловый эфир (S)-4-[2-(6-хлор-пиридин-3-ил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (0.94 г), 5-хлорпиримидин-2-амин (357 мг) и карбонат цезия (1.35 г) смешивали в сосуде под давлением с диоксаном (5 мл) с получением желтой суспензии. Смесь дегазировали барботированием с помощью аргона в течение нескольких минут. Затем добавляли ксантфос (96 мг) и комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладия и хлороформа (86 мг), и сосуд закупоривали. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь далее охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO; градиент: от 0% до 70% EtOAc в гексане) с получением трет-бутилового эфира (S)-4-{2-[6-(5-хлор-пиримидин-2-иламино)-пиридин-3-ил]-этил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (417 мг, 35%) в виде желтого твердого вещества. MS (ISP): 436.3 ([{Cl}М+Н]), 434.4 ([{Cl}М+Н]), 380.3 ([{Cl}М+Н-CH]), 378.3 ([{Cl}М+Н-CH]).
d) (S)-2-Амино-4-[6-(5-хлор-пиримидин-2-иламино)-пиридин-3-ил]-бутан-1-ол
37
+
35
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 11, стадия b), с использованием трет-бутилового эфира (S)-4-{2-[6-(5-хлор-пиримидин-2-иламино)-пиридин-3-ил]-этил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (S)-2,2-диметил-4-{2-[4-(5-трифторметил-пиридин-2-иламино)-фенил]-этил}-оксазолидин-3-карбоновой кислоты. Светло-коричневое твердое вещество. MS (ISP): 296.3 ([{Cl}М+Н]), 294.1 ([{Cl}М+Н]).
e) {5-[2-((S)-2-Амино-4.5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-пиридин-2-ил}-(5-хлор-пиримидин-2-ил)-амин
37
+
35
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 6, стадия е), с использованием (S)-2-амино-4-[6-(5-хлор-пиримидин-2-иламино)-пиридин-3-ил]-бутан-1-ола вместо (S)-2-амино-4-[4-(4-хлор-фениламино)-фенил]-бутан-1-ола. Белое твердое вещество. MS (ISP): 321.1 ([{Cl}М+Н]), 319.1 ([{Cl}М+Н]).
Пример 72
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-2-метил-фенил}-(5-хлор-пиримидин-2-ил)-амин
а) Трет-бутиловый эфир (S)-4-{2-[4-(5-хлор-пиримидин-2-иламино)-3-метил-фенил]-этил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты
37
+
35
+
37
+
35
+
4
8
4
8
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 6, стадии а)-с), с использованием диэтилового эфира (3-метил-4-нитробензил)-фосфиновой кислоты (CAS 873458-20-9) вместо диэтилового эфира (4-нитро-бензил)-фосфиновой кислоты на стадии а) и 2,5-дихлорпиримидина вместо 1-бром-4-хлорбензола на стадии с). Желтое масло. MS (ISP): 449.0 ([{Cl}М+Н]), 447.3 ([{Cl}М+Н]), 393.3 ([{Cl}M+H-CH]), 391.1 ([{Cl}M+H-CH]).
b) (S)-2-Амино-4-[4-(5-хлор-пиримидин-2-иламино)-3-метил-фенил]-бутан-1-ол
37
+
35
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 11, стадия b), с использованием трет-бутилового эфира (S)-4-{2-[4-(5-хлор-пиримидин-2-иламино)-3-метил-фенил]-этил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (S)-2,2-диметил-4-{2-[4-(5-трифторметил-пиридин-2-иламино)-фенил]-этил}-оксазолидин-3-карбоновой кислоты. Белое твердое вещество. MS (ISP): 309.2 ([{Cl}M+H]) 307.3 ([{Cl}M+H]).
с) {4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-2-метил-Фенил}-5-хлор-пиримидин-2-ил)-амин
37
+
35
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 6, стадия е), с использованием (S)-2-амино-4-[4-(5-хлор-пиримидин-2-иламино)-3-метил-фенил]-бутан-1-ола вместо (S)-2-амино-4-[4-(4-хлор-фениламино)-фенил]-бутан-1-ола. Грязно-белое твердое вещество. MS (ISP): 334.1 ([{Cl}M+H), 332.1 ([{Cl}M+H]).
Пример 73
(S)-4-(4-(5-(2,2,2-Трифторэтокси)пиримидин-2-иламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
a) 5-Бром-2-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиримидин
4
3
3
81
+
79
+
81
+
79
+
К гидриду натрия (303 мг) в атмосфере аргона при 0°С добавляли по каплям 2,2,2-трифторэтанол (775 мкл) и затем смесь перемешивали при KT в течение 90 мин. Затем добавляли раствор 2,5-дибромпиримидина (1.5 г) в DMF (8 мл) и продолжали перемешивание при KT в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали на лед (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×50 мл). Органические слои высушивали над MgSO и концентрировали в вакууме с получением 5-бром-2-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиримидина (790 мг, 49%) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (El): 258 ([{Br}М]), 256 ([{Br}М]), 189 ([{Br}М-CF]), 187 ([{Br}М-CF]).
b) (S)-4-(4-(5-(2,2,2-Трифторэтокси)пиримидин-2-иламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 с использованием 5-бром-2-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиримидина вместо бромбензола на стадии а). Желтое масло. MS (ISP): 382.2 ([М+Н]).
Пример 74
(S)-4-(4-(5-(Метилсульфонил)пиримидин-2-иламино)фенилэтил)-4,5-ди гидрооксазол-2-амин
a) (S)-трет-Бутил 2,2-диметил-4-(4-(5-(метилтио)пиримидин-2-иламино)фенилэтил)оксазолидин-3-карбоксилат
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 6, стадии а)-с), с использованием 2-хлор-5-(метилтио)пиримидина (CAS 115581-36-7) вместо 1-бром-4-хлорбензола на стадии с). Желтое масло. MS (ISP): 445.2 ([М+Н]).
b) (4S)-трет-Бутил 2,2-диметил-4-(4-(5-(метилсульфинил)пиримидин-2-иламино)фенилэтил)оксазолидин-3-карбоксилат
2
3
4
4
8
2
+
+
К раствору (S)-трет-бутил 2,2-диметил-4-(4-(5-(метилтио)пиримидин-2-иламино)фенилэтил)оксазолидин-3-карбоксилата (393 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли при перемешивании m-CPBA (218 мг) и продолжали перемешивание при KT в течение 40 мин. Реакционную смесь затем разбавляли водным NaSO раствор и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои высушивали над MgSO и концентрировали в вакууме с получением (4S)-трет-бутил 2,2-диметил-4-(4-(5-(метилсульфинил)пиримидин-2-иламино)фенилэтил)оксазолидин-3-карбоксилата (454 мг, чистота 85%, выход 95%) в виде желтого масла. MS (ISP): 461.4 ([М+Н]), 405.3 ([М+H-CH-CO]).
c) (S)-трет-Бутил 2,2-диметил-4-(4-(5-(метилсульфонил)пиримидин-2-иламино)фенилэтил)оксазолидин-3-карбоксилат
3
4
4
8
2
+
+
К раствору (4S)-трет-бутил 2,2-диметил-4-(4-(5-(метилсульфинил)пиримидин-2-иламино)фенилэтил)оксазолидин-3-карбоксилата (227 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли при перемешивании m-СРВА (155 мг) и продолжали перемешивание при KT в течение 40 мин. Реакционную смесь затем разбавляли водным раствором NaSO и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои высушивали над MgSO и концентрировали в вакууме с получением (S)-трет-бутил 2,2-диметил-4-(4-(5-(метилсульфонил)пиримидин-2-иламино)фенилэтил)оксазолидин-3-карбоксилата (269 мг, чистота 70%, выход 94%) в виде коричневого масло. MS (ISP): 477.4 ([М+Н]), 421.3 ([M+H-CH-CO]).
d) (S)-2-Амино-4-(4-(5-(метилсульфонил)пиримидин-2-иламино)фенил)бутан-1-ол
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 11, стадия b), с использованием (S)-трет-бутил 2,2-диметил-4-(4-(5-(метилсульфонил)пиримидин-2-иламино)фенилэтил)оксазолидин-3-карбоксилата вместо трет-бутилового эфира (S)-2,2-диметил-4-{2-[4-(5-трифторметил-пиридин-2-иламино)-фенил]-этил}-оксазолидин-3-карбоновой кислоты. Белое твердое вещество. MS (ISP): 337.2 ([М+Н]).
e) (S)-4-(4-(5-(Метилсульфонил)пиримидин-2-иламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 6, стадия е), с использованием (S)-2-амино-4-(4-(5-(метилсульфонил)пиримидин-2-иламино)фенил)бутан-1-ола вместо (S)-2-амино-4-[4-(4-хлор-финиламино)-фенил]-бутан-1-ола. Белое твердое вещество. MS (ISP): 362.2 ([М+Н]).
Пример 75
(4S)-4-(4-(5-(Метилсульфинил)пиримидин-2-иламино)фенилэтил)-4,5-ди гидрооксазол-2-амин
a) (2S)-2-Амино-4-(4-(5-(метилсульфинил)пиримидин-2-иламино)фенил)бутан-1-ол
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 11, стадия b), с использованием (4S)-трет-бутил 2,2-диметил-4-(4-(5-(метилсульфинил)пиримидин-2-иламино)фенилэтил)оксазолидин-3-карбоксилата (Пример 74b) вместо трет-бутилового эфира (S)-2,2-диметил-4-{2-[4-(5-трифторметил-пиридин-2-иламино)-фенил]-этил}-оксазолидин-3-карбоновой кислоты. Желтое масло. MS (ISP): 321.1.2 ([М+Н]).
b) (4S)-4-(4-(5-(Метилсульфинил)пиримидин-2-иламино)фенилэтил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 6, стадия е), с использованием (2S)-2-амино-4-(4-(5-(метилсульфинил)пиримидин-2-иламино)фенил)бутан-1-ола вместо (S)-2-амино-4-[4-(4-хлор-фениламино)-фенил]-бутан-1-ола. Белое твердое вещество. MS (ISP): 346.2 ([М+Н]).
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли обладают ценными фармакологическими свойствами. В частности, было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению обладают высоким сродством по отношению к рецепторам следовых аминов (TAARs), в частности, к TAAR1.
Эти соединения были исследованы с помощью тестов, описанных ниже.
Материалы и методы
Конструирование плазмид экспрессии TAAR и получение стабильно трансфицированных клеточных линий
2+
Для конструирования плазмид экспрессии, кодирующие последовательности TAAR 1 человека, крысы и мыши были амплифицированы из геномной ДНК, в целом, как описано в литературе (Lindemann et al. [14]). Использовали систему Expand High Fidelity PCR System (Roche Diagnostics) с 1.5 мМ Mg, и очищенные продукты ПЦР клонировали в вектор клонирования pCR2.1-TOPO (Invitrogen) согласно инструкции производителя. Продукты ПЦР субклонировали в вектор plRESneo2 (BD Clontech, Palo Alto, Калифорния), верифицировали векторы экспрессии по последовательности, после чего вводили их в клеточные линии.
50
Клетки HEK293 (АТСС # CRL-1573) культивировали в целом так, как описано в литературе (Lindemann et al. (2005)). Для получения стабильно трансфицированных клеточных линий НЕК293, клетки трансфицировали с помощью плазмид экспрессии plRESneo2, содержащих TAAR-кодирующие последовательности (описанные выше) с помощью Lipofectamin 2000 (Invitrogen) согласно инструкции производителя, и через 24 ч после трансфекции в культуральную среду добавляли 1 мг/мл G418 (Sigma, Buchs, Швейцария). По истечении примерно 10-дневного периода культивирования клоны выделяли, наращивали и тестировали на восприимчивость к следовым аминам (все соединения были заказаны в компании Sigma) с помощью иммуноферментной системы (ИФА) cAMP Biotrak Enzyme immunoassay (Amersham), следуя процедуре ИФА без ацетилирования, рекомендованной производителем. Моноклональные линии клеток, которые демонстрировали стабильную EC на протяжении периода культивирования, составляющего 15 пассажей, были использованы во всех ниже описанных исследованиях.
Радиолигандный иммуноанализ на TAAR1 крысы
Получение мембран и связывание радиолиганда
2
2
2
2+
2+
3
3
3
Клетки НЕК-293, стабильно экспрессирующие крысиный TAAR1, выдерживали при 37°С и 5% CO в высокоглюкозной среде DMEM, содержащей фетальную сыворотку коровы (10%, термоинактивированной в течение 30 мин при 56°С), пенициллин/стрептомицин (1%) и 375 мкг/мл генетицин (Gibco). Клетки высвобождали из колбы для культуры с помощью трипсина/EDTA, собирали, промывали дважды ледяным PBS (без Са и Mg), осаждали при 1000 об/мин в течение 5 мин при 4°С, замораживали и хранили при -80°С. Замороженные гранулы суспендировали в 20 мл HEPES-NaOH (20 мМ, pH 7.4), содержащем 10 мМ EDTA, и гомогенизировали с помощью Polytron (PT 6000, Kinematica) при 14000 об/мин в течение 20 сек. Гомогенат центрифугировали при 48000×g в течение 30 мин при 4°С. Затем супернатант удаляли и отбрасывали, осадок ресуспендировали в 20 мл HEPES-NaOH (20 мМ, pH 7.4), содержащем 0.1 мМ EDTA, с помощью Polytron (20 сек при 14 000 об/мин). Эту процедуру повторяли, и конечный осадок ресуспендировали в HEPES-NaOH, содержащем 0.1 мМ EDTA, и гомогенизировали с помощью Polytron. Как правило, аликвоты мембран по 2 мл хранили -80°С. Для каждой новой партии мембран определяли константу диссоциации (Kd) по кривой насыщения. Использовали радиолиганд TAAR1 [Н]-(S)-4-[(этил-фенил-амино)-метил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин (описанный в WO 2008/098857) в концентрации, равной вычисленной величине Kd, которая составляла обычно около 2.3 нМ, что давало конечное связывание около 0.2% радиолиганда и специфическое связывание, составляющее примерно 85% от общего связывания. Неспецифическое связывание определяли как количество [H]-(S)-4[(этил-фенил-амино)-метил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина, связавшегося в присутствии 10 мкМ немеченого лиганда. Все соединения тестировали в широком диапазоне концентраций (от 10 пМ до 10 мкМ) в дупликатах. Тестовые соединения (20 мкл/на лунку) переносили на 96-луночный планшет с глубокими лунками (TreffIab), и добавляли 180 мкл HEPES-NaOH (20 мМ, pH 7.4), содержащего MgCl (10 мМ) и CaCl (2 мМ) (связывающий буфер), 300 мкл радиолиганда [Н]-(S)-4-[(этил-фенил-амино)-метил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина в концентрации 3.3×Kd на нМ и 500 мкл мембран (ресуспендированных в концентрации 50 мкг белка на мл). Проводили инкубацию в 96-луночных планшетах с глубокими лунками в течение 1 ч при 4°С. Инкубацию прерывали путем быстрой фильтрации через планшет Unifilter-96 (Packard Instrument Company) и стеклянные фильтры GF/C (Perkin Elmer), предварительно замоченные в течение 1 ч в полиэтиленимине (0.3%), и промывали 3 раза по 1 мл холодным связывающим буфером. После добавления 45 мкл Microscint 40 (PerkinElmer), планшет Unifilter-96 закрывали пленкой и через 1 ч считывали радиоактивность с помощью сцинтилляционного счетчика для микропланшетов TopCount (Packard Instrument Company).
Радиолигандный иммуноанализ на мышиных TAAR1
Получение мембран и связывание радиолиганда
2
2
2
2+
2+
3
3
3
Клетки НЕК-293, стабильно экспрессирующие мышиный TAAR1, выдерживали при 37°С и 5% CO в высокоглюкозной среде DMEM, содержащей фетальную сыворотку коровы (10%, термоинактивированной в течение 30 мин при 56°С), пенициллин/стрептомицин (1%) и 375 мкг/мл генетицин (Gibco). Клетки высвобождали из колбы для культуры с помощью трипсина/EDTA, собирали, промывали дважды ледяным PBS (без Са и Mg), осаждали при 1000 об/мин в течение 5 мин при 4°С, замораживали и хранили при -80°С. Замороженные гранулы суспендировали в 20 мл HEPES-NaOH (20 мМ, рН 7.4), содержащем 10 мМ EDTA, и гомогенизировали с помощью Polytron (PT 6000, Kinematica) при 14000 об/мин в течение 20 сек. Гомогенат центрифугировали при 48000×g в течение 30 мин при 4°С. Затем супернатант удаляли и отбрасывали, осадок ресуспендировали в 20 мл HEPES-NaOH (20 мМ, рН 7.4), содержащем 0.1 мМ EDTA, с помощью Polytron (20 сек при 14 000 об/мин). Эту процедуру повторяли, и конечный осадок ресуспендировали в HEPES-NaOH, содержащем 0.1 мМ EDTA, и гомогенизировали с помощью Polytron. Как правило, аликвоты мембран по 2 мл хранили -80°С. Для каждой новой партии мембран определяли константу диссоциации (Kd) по кривой насыщения. Использовали радиолиганд TAAR1 [Н]-(S)-4-[(этил-фенил-амино)-метил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин (описанный в WO 2008/098857) в концентрации, равной вычисленной величине Kd, которая составляла обычно около 0.7 нМ, что давало конечное связывание около 70% от общего связывания. Неспецифическое связывание определяли как количество [Н]-(S)-4-[(этил-фенил-амино)-метил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина, связавшегося в присутствии 10 мкМ немеченого лиганда. Все соединения тестировали в широком диапазоне концентраций (от 10 мМ до 10 мкМ) в дупликатах. Тестовые соединения (20 мкл/на лунку) переносили на 96-луночный планшет с глубокими лунками (TreffIab), и добавляли 180 мкл HEPES-NaOH (20 мМ, рН 7.4), содержащего MgCl (10 мМ) и CaCl (2 мМ) (связывающий буфер), 300 мкл радиолиганда [H]-(S)-4-[(этил-фенил-амино)-метил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина в концентрации 3.3×Kd на нМ и 500 мкл мембран (ресуспендированных в концентрации 60 мкг белка на мл). Проводили инкубацию в 96-луночных планшетах с голубокими лунками в течение 1 ч при 4°С. Инкубацию прерывали путем быстрой фильтрации через планшет Unifilter-96 (Packard Instrument Company) и стеклянные фильтры GF/C (Perkin Elmer), предварительно замоченные в течение 1 ч в полиэтиленимине (0.3%), и промывали 3 раза по 1 мл холодным связывающим буфером. После добавления 45 мкл Microscint 40 (PerkinElmer), Unifilter-96 pIate закрывали пленкой, и через 1 ч считывали радиоактивность с помощью сцинтилляционного счетчика для микропланшетов TopCount (Packard Instrument Company).
Предпочтительные соединения характризуются величинами Ki (мкМ) в мышиных или крысиных TAAR1 в диапазоне <0.01 мкМ, приведенными в ниже следующей таблице.
Пример
Ki (мкМ) мыши/крысы
Пример
Ki (мкМ) мыши/крысы
Пример
Ki (мкМ) мыши/крысы
1
0.0035/0.0006
26
0.0007/0.0008
51
0.0006/0.0004
2
0.0021/0.0001
27
0.0182/0.004
52
0.0046/0.0006
3
0.0022/0.0002
28
0.001/0.0005
53
0.1127/0.0265
4
0.0021/0.0006
29
0.0306/0.0035
54
0.0003/0.0004
5
0.0262/0.0033
30
0.1339/0.0083
55
0.005/0.0083
6
0.0002/0.0001
31
0.0133/0.0059
56
0.0019/0.0039
7
0.0017/0.0001
32
0.0019/0.0008
57
0.0005/0.0004
8
0.0002/0.0002
33
0.0096/0.0023
58
0.0002/0.0001
9
0.0032/0.0002
34
0.0387/0.0026
59
0.008/0.0008
10
0.0001/0.0001
35
0.0551/0.0023
60
0.0003/0.0002
11
0.0002/0.0004
36
0.0047/0.0004
61
0.0007/0.0002
12
0.1111/-
37
0.0013/0.0012
62
0.0623/0.0132
13
0.0013/0.0001
38
0.007/0.0007
63
0.0084/0.0022
14
0.0008/0.0001
39
0.0128/0.0043
64
0.063/0.002
15
0.0005/0.0001
40
0.0024/0.001
65
0.0244/0.0032
16
0.0015/0.0004
41
0.0593/0.0031
66
0.023/0.0064
17
0.0013/0.0012
42
0.0008/0.0016
67
0.0412/0.0084
18
0.0012/0.0002
43
0.1072/0.0046
68
0.0651/0.0265
19
0.0002/0.0001
44
0.001/0.0011
69
0.0355/0.0407
20
0.0224/0.004
45
0.0077/0.0013
70
0.1341/0.0205
21
0.02/
46
0.0105/
71
0.0137/
0.0005
0.0012
0.0011
22
0.0034/0.0002
47
0.0192/0.0024
72
0.0019/0.0007
23
0.0003/0.0002
48
0.0166/0.0012
73
0.02/0.0028
24
0.0182/0.0013
49
0.0007/0.0006
74
0.046/0.0146
25
0.0035/0.0007
50
0.0218/0.0006
75
0.4802/0.1044
Соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I можно применять в качестве лекарственных средств, например в форме фармацевтических препаратов. Такие фармацевтические препараты можно вводить орально, например в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Кроме того, введение можно проводить также ректально, например в форме суппозиториев, или парентерально, например в форме растворов для инъекций.
Соединения формулы I можно процессировать совместно с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями для получения фармацевтических препаратов. Можно использовать лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновые кислоты или ее соли и т.п., например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например растительные масла, воски, жиры, полутвердые вещества и жидкие полиолы и т.п. При этом, в зависимости от природы действующего вещества, в случае мягких желатиновых капсул, носители, как правило, не требуются. Подходящими носителями для изготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, глицерин, растительное масло и т.п. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для варьирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать и другие терапевтически полезные вещества.
Лекарственные препараты, содержащие соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемые соли и терапевтически инертный носитель, также являются объектом настоящего изобретения, равно как и способ их изготовления, включающий приведение одного или более соединений формулы 1 и/или фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и, по желанию, одного или более других терапевтически полезных веществ в галеновые лекарственные формы совместно с одним или более терапевтически инертных носителей.
Наиболее предпочтительные показания к применению в соответствии с настоящим изобретением включают расстройства центральной нервной системы, например лечение или профилактика депрессии, психоза, болезни Паркинсона, тревожности и синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ).
Дозировку можно варьировать в широких пределах, и, разумеется, ее следует адаптировать с учетом индивидуальных требований в каждом конкретном случае. При оральном введении дозировка для взрослых может варьироваться примерно от 0.01 мг до 1000 мг в сутки соединения общей формулы I или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой соли. Суточную дозу можно вводить в виде однократной дозы или нескольких раздельных доз, и, кроме того, верхний предел можно превышать, если для этого имеются показания.
Технология изготовления таблеток (влажная грануляция)
№
Ингредиенты
мг/таблетку
5 мг
25 мг
100 мг
500 мг
1.
Соединение формулы I.
5
25
100
500
2.
Лактоза безводная DTG
125
105
30
150
3.
Sta-Rx1500
6
6
6
30
4.
Микрокристаллическая целлюлоза
30
30
30
150
5.
Магния стеарат
1
1
1
1
Всего
167
167
167
831
Процедура изготовления
1. Смешать ингредиенты 1, 2, 3 и 4 и гранулировать с очищенной водой.
2. Высушить гранулы при 50°С.
3. Пропустить гранулы через подходящее помольное устройство.
4. Добавить ингредиент 5 и смешивать в течение трех минут; спрессовать с помощью подходящего пресса.
№
Ингредиенты
мг/капсулу
5 мг
25 мг
100 мг
500 мг
1.
Соединение формулы I
5
25
100
500
2.
Лактоза гидрат
159
123
148
---
3.
Кукурузный крахмал
25
35
40
70
4.
Тальк
10
15
10
25
5.
Магния стеарат
1
2
2
5
Всего
200
200
300
600
Процедура изготовления
1. Смешать ингредиенты 1, 2 в 3 в подходящем смесителе в течение 30 мин.
2. Добавить ингредиенты 4 и 5 и смешивать в течение 3 мин.
3. Упаковать в подходящие капсулы.