ГЕТЕРОАРОМАТИЧЕСКИЕ МОДУЛЯТОРЫ РЕТИНОЛ-СВЯЗАННОГО ОРФАННОГО РЕЦЕПТОРА ГАММА
HETEROAROMATIC MODULATORS OF RETINOL-BOUND ORPHAN GAMMA RECEPTOR

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются модуляторами ROR-гамма (RORγ), к промежуточным соединениям для их получения, к указанным соединениям для применения в терапии и к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к способам лечения заболеваний с помощью данных соединений.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Семейство генов орфанных рецепторов, связанных с ретиноевой кислотой (ROR) представляет собой часть надсемейства ядерных гормональных рецепторов и состоит из трех членов: ROR альфа, ROR бета и ROR гамма (RORα, RORβ и RORγ). Каждый из генов ROR экспрессируется в различных изоформах; изоформы различаются по профилю ткань-специфической экспрессии и могут регулировать определенные физиологические процессы и целевые гены. Конкретнее, различают две изоформы RORγ: RORγ1 и RORγ2 (известная как RORγt). RORγ1 экспрессируется в разнообразных тканях, таких как сердце, мозг, почка, легкое, печень и мышца; тогда как RORγt ограничен клетками иммунной системы и экспрессируется в лимфоидных органах, таких как вилочковая железа (Jetten, A. M.; Adv. Dev. Biol. (2006), 16, 313-355).
H
H
Показано, что RORγt играет важнейшую роль в развитии клеток Т-хелпера 17 (клеток T17) (Ivanov et.a l., Cell (2006), 126, 1121-1133). Клетки T17, которые продуцируют IL-17, IL-21 и IL-22, играют важную роль в развитии многих аутоиммунных и воспалительных расстройств, таких как рассеянный склероз, псориаз и ревматоидный артрит. (Betelli, E. et al., Nature Immunol. (2007), 8, 345-350; Fouser, L. et al. Immunol. Rev. (2008), 226, 87-102); предполагают, что развитие модуляторов RORγ может быть полезным для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний (Kojetin, D. et al.; Nature Rev Drug Discovery (2014) 13, 197-215).
Недавно было продемонстрировано доказательство концепции с помощью орального ингибитора RORγt (VTP 43742) в фазе 2a клинического исследования у пациентов, страдающих псориазом.
Сообщается о нескольких других соединениях, модулирующих RORγt, например;
WO2014/086894 раскрывает информацию о «Модуляторах ретинол-связанного орфанного рецептора гамма (ROR-гамма) для применения в лечении аутоиммунных и воспалительных заболеваний».
WO2015/180612, WO2015/180613 и WO2015/180614 раскрывают информацию о новых модуляторах ретинол-связанного орфанного рецептора гамма (ROR-гамма) и их применении в лечении аутоиммунных и воспалительных заболеваний.
Таким образом, желательным является создание соединений, которые модулируют активность RORγ, для применения в лечении аутоиммунных и воспалительных заболеваний.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретатели неожиданно обнаружили, что новые соединения настоящего изобретения демонстрируют модулирующий эффект на ROR-гамма и могут быть полезны как терапевтические агенты при заболеваниях, обусловленных активностью ROR-гамма, включая аутоиммунные и воспалительные заболевания, такие как псориаз, псориатический артрит, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, болезнь Крона, язвенный колит, очаговая алопеция, контактный дерматит, включая раздражающий контактный дерматит и аллергический контактный дерматит, спондилоартрит; и различные формы рака, включая рак простаты и немелкоклеточный рак легких.
Соединения настоящего изобретения могут иметь благоприятные фармакокинетические и фармакодинамические свойства, такие как благоприятная биодоступность при пероральном введении, растворимость, абсорбция и метаболическая стабильность или благоприятный профиль токсичности.
Соединения настоящего изобретения могут иметь низкий клиренс в микросомах печени человека, что, таким образом, делает их подходящими для перорального применения; или соединения настоящего изобретения могут иметь высокий клиренс в микросомах печени человека, что, таким образом, делает их подходящими для местного применения, поскольку они могут иметь сниженные системные побочные эффекты, в то же время сохраняя местную противовоспалительную эффективность.
Соответственно, настоящее изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле (I)
где Х представляет собой N или CH;
1
1
6
3
7
3
7
1
4
1
4
1
4
1
6
3
7
3
7
1
4
1
4
1
4
6
R выбран из группы, включающей -CN, (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, (5-6-членный)гетероарил, (C-C)циклоалкил(C-C)алкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил-(C-C)алкил и (5-6-членный)гетероарил-(C-C)алкил, где указанный (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, (5-6-членный)гетероарил, (C-C)циклоалкил(C-C)алкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил-(C-C)алкил и (5-6-членный)гетероарил-(C-C)алкил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R;
2
1
4
3
7
1
4
3
7
R выбран из группы, включающей галоген, циано, (C-C)алкил и (C-C)циклоалкил, где указанный (C-C)алкил и (C-C)циклоалкил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из -OH и галогена;
3
1
4
1
4
3
7
R выбран из группы, включающей галоген, циано, (C-C)алкил, (C-C)галоалкил и (C-C)циклоалкил;
4
1
4
1
4
R выбран из группы, включающей (C-C)алкил и (C-C)галогеналкил;
5
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
1
6
a
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
1
6
a
7
R выбран из группы, включающей (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил, (C-C)циклоалкил-(C-C)алкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, фенил, (5-6-членный)гетероарил и -OR; где указанный (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил, (C-C)циклоалкил-(C-C)алкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, фенил, (5-6-членный)гетероарил и -OR, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R;
6
2
b
c
d
c
d
c
d
2
c
d
c
2
b
b
b
1
4
1
4
1
4
3
7
R представляет собой группу, включающую -OH, -CN, галоген, =O, -S(O)R, -NRR, -NRC(O)R, -C(O)NRR, -S(O)NRR, -NRS(O)R, -OR -C(O)R, (C-C)алкил, гидрокси(C-C)алкил, галогено(C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил и (5-6-членный)гетероарил;
7
1
4
3
7
1
6
3
7
R представляет собой группу, включающую -OH, -CN, галоген, (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил и (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил-;
a
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
1
6
R представляет собой (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил- или (C-C)-циклоалкил(C-C)алкил;
b
1
6
3
7
R представляет собой (C-C)алкил или (C-C)циклоалкил;
c
d
1
6
3
7
каждый R и R независимо представляет собой H, (C-C)алкил или (C-C)циклоалкил;
или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) для применения в качестве лекарственного средства.
В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) для применения в лечении аутоиммунных и воспалительных заболеваний.
В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, состоящей из соединения, соответствующего общей формуле (I), вместе с фармацевтически приемлемой основой или вспомогательным веществом, или фармацевтически приемлемым носителем(-ями).
В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу предотвращения, лечения или облегчения псориаза, способу, включающему введение лицу, страдающему от псориаза, эффективного количества одного или большего числа соединений, соответствующих общей формуле (I), необязательно, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или одним или большим числом вспомогательных веществ, необязательно, в комбинации с другими терапевтически активными соединениями.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле (II), которое является полезным в качестве промежуточного соединения для получения соединения общей формулы (I),
где
2
1
4
3
7
1
4
3
7
R выбран из группы, включающей галоген, циано, (C-C)алкил и (C-C)циклоалкил, где указанный (C-C)алкил и (C-C)циклоалкил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из -OH и галогена;
3
1
4
1
4
3
7
R выбран из группы, включающей галоген, циано, (C-C)алкил, (C-C)галогеналкил и (C-C)циклоалкил;
4
1
4
1
4
R выбран из группы, включающей (C-C)алкил и (C-C)галогеналкил;
5
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
1
6
a
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
1
6
a
7
R выбран из группы, включающей (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил, (C-C)циклоалкил-(C-C)алкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, фенил, (5-6-членный)гетероарил и -OR; где указанный (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил, (C-C)циклоалкил-(C-C)алкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, фенил, (5-6-членный)гетероарил и -OR, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R;
7
1
4
3
7
1
6
3
7
R представляет собой группу, включающую -OH, -CN, галоген, (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил и (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил-.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле (IХ), которое является полезным в качестве промежуточного соединения для получения соединения общей формулы (I),
где
2
1
4
3
7
1
4
3
7
R выбран из группы, включающей галоген, циано, (C-C)алкил и (C-C)циклоалкил, где указанный (C-C)алкил и (C-C)циклоалкил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из -OH и галогена;
3
1
4
1
4
3
7
R выбран из группы, включающей галоген, циано, (C-C)алкил, (C-C)галогеналкил и (C-C)циклоалкил;
4
1
4
1
4
R выбран из группы, включающей (C-C)алкил и (C-C)галогеналкил;
5
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
1
6
a
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
1
6
a
7
R выбран из группы, включающей (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил, (C-C)циклоалкил-(C-C)алкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, фенил, (5-6-членный)гетероарил и -OR; где указанный (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил, (C-C)циклоалкил-(C-C)алкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, фенил, (5-6-членный)гетероарил и -OR, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R;
7
1
4
3
7
1
6
3
7
R представляет собой группу, включающую -OH, -CN, галоген, (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил и (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил-.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
н
н
н
втор
трет
н
н-
Термин «алкил» предназначен для указания радикала, который получают при удалении одного атома водорода из молекулы разветвленного или линейного углеводорода. Указанный алкил включает 1-6, предпочтительно 1-4, в том числе 1-3, в том числе 2-3 или в том числе 1-2 атома углерода. Термин включает подклассы нормальный алкил (-алкил), вторичный и третичный алкил, такие как метил, этил, -пропил, изопропил, -бутил, изобутил, -бутил, -бутил, -пентил, изопентил, неопентил, гексил и изогексил.
Термин «алкилциклоалкил» предназначен для указания алкильного радикала, соединенного с исходным молекулярным фрагментом через циклоалкильную группу, как определено в настоящем документе.
1
6
3
7
1
6
3
7
Термин «(C-C)алкил-(C-C)циклоалкил» предназначен для указания (C-C)алкильного радикала, соединенного с исходным молекулярным фрагментом через (C-C)циклоалкильную группу, как определено в настоящем документе.
Термин «алкилгетероарил» предназначен для указания алкильного радикала, соединенного с исходным молекулярным фрагментом через гетероарильную группу, как определено в настоящем документе.
Термин «алкилгетероциклоалкил» предназначен для указания алкильного радикала, соединенного с исходным молекулярным фрагментом через гетероциклоалкильную группу, как определено в настоящем документе.
3
2
3
трет-
Термины «алкилокси» и «алкокси» предназначены для указания радикала формулы -OR, где R представляет собой алкил, как определено в настоящем документе, где алкильная группа соединена с исходным молекулярным фрагментом через атом кислорода, например метокси (-OCH), этокси (-OCHCH), н-пропокси, изопропокси, бутокси, бутокси и т.п.
Термин «арил» предназначен для указания радикала ароматических карбоциклических колец, включающих 6-13 атомов углерода, в том числе 6-9 атомов углерода, в том числе 6 атомов углерода, в частности 5- или 6-членные кольца, включая конденсированные карбоциклические кольца с по меньше мере одним ароматическим кольцом. Если арильная группа представляет собой конденсированное карбоциклическое кольцо, точкой присоединения арильной группы к исходному молекулярному фрагменту может быть ароматический или алифатический атом углерода в составе арильной группы. Типичные примеры арила включают, без ограничений, фенил, нафтил, инденил, инданил, дигидронафтил, тетрагидронафтил и флуоренил
Термин «циано» предназначен для указания группы -CN, соединенной с исходным молекулярным фрагментом через атом углерода.
Термин ʺциклоалкилʺ предназначен для указания насыщенного циклоалканового углеводородного радикала, включая полициклические радикалы, такие как бициклические радикалы, включающие 3-7 атомов углерода, предпочтительно 3-6 атомов углерода, в том числе 3-5 атомов углерода или в том числе 3-4 атома углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.
Термин «циклоалкилалкил» предназначен для указания циклоалкильного радикала, соединенного с исходным молекулярным фрагментом через алкильную группу, как определено в настоящем документе.
3
7
1
4
3
7
1
4
Термин «(C-C)циклоалкил-(C-C)алкил» предназначен для указания (C-C)циклоалкильного радикала, соединенного с исходным молекулярным фрагментом через (C-C)алкильную группу, как определено в настоящем документе.
3
7
1
6
3
7
1
6
Термин «(C-C)циклоалкил-(C-C)алкил» предназначен для указания (C-C)циклоалкильного радикала, соединенного с исходным молекулярным фрагментом через (C-C)алкильную группу, как определено в настоящем документе.
Термин «галогеноалкил» предназначен для указания алкильной группы, как определено в настоящем документе, замещенной одним или большим числом атомов галогена, как определено в настоящем документе, например, фторо или хлоро, в том числе дифторметил или трифторметил.
1
4
1
4
«(C-C)галогеноалкил» предназначен для указания (C-C)алкильной группы, как определено в настоящем документе, замещенной одним или большим числом атомов галогена, как определено в настоящем документе, например, фторо или хлоро, в том числе дифторметил или трифторметил.
Термин «галоген» предназначен для указания заместителя из 7-й главной группы периодической таблицы, в том числе фторо, хлоро и бромо.
Термин «гетероарил» предназначен для указания радикалов моноциклических гетероароматических колец.
Термин «(5-6-членный)гетероарил» предназначен для указания радикалов моноциклических гетероароматических колец, включающих 5- или 6-членные кольца, т.е. имеющие размер кольца в 5 или 6 атомов, которые содержат от 1-5 атомов углерода и от 1-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, в том числе 1 гетероатом, в том числе 1-2 гетероатома, в том числе 1-3 гетероатома, в том числе 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота. Гетероарильный радикал может быть соединен с исходным молекулярным фрагментом через атом углерода или атом азота, содержащийся в любом месте в составе гетероарильной группы. Типичные примеры (5-6-членных)гетероарильных групп включают, без ограничений, фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил.
Термин «(5-членный)гетероарил» предназначен для указания радикалов моноциклических гетероароматических колец, включающих 5-членные кольца, т.е. имеющие размер кольца в 5 атомов, которые содержат от 1 до4 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, в том числе 1 гетероатом, в том числе 1-2 гетероатома, в том числе 1-3 гетероатома, в том числе 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота. Гетероарильный радикал может быть соединен с исходным молекулярным фрагментом через атом углерода или атом азота, содержащийся в любом месте в составе гетероарильной группы. Типичные примеры (5 членных)гетероарильных групп включают, без ограничений, фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил.
Термин «гетероарилалкил» предназначен для указания гетероарильного радикала, соединенного с исходным молекулярным фрагментом через алкильную группу, как определено в настоящем документе.
1
4
1
4
Термин «(5-6-членный)гетероарил-C-Cалкил» предназначен для указания (5-6-членного)гетероарильного радикала, соединенного с исходным молекулярным фрагментом через (C-C)алкильную группу, как определено в настоящем документе.
Термин «гетероциклоалкил» предназначен для указания циклоалканового радикала, как описано в настоящем документе, где один или большее число атомов углерода заменены гетероатомами.
Термин «(3-7-членный)гетероциклоалкил» предназначен для указания циклоалканового радикала, как описано в настоящем документе, где один или большее число атомов углерода заменены гетероатомами, имеющего размер кольца в 3-7 атомов, содержащего 1-6 атомов углерода, например, 2-5 или 2-4 атомов углерода, дополнительно содержащего 1-6 гетероатомов, предпочтительно 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N или S, в том числе 1 гетероатом или в том числе 1-2 гетероатома, выбранных из O, N или S; такой как 4-членный гетероциклоалкил, содержащий 3 атома углерода и 1 гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы; такой как (5-6-членный)гетероциклоалкил, содержащий 3-5 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, такой как (5-членный)гетероциклоалкил, включающий 4 атома углерода и 1 гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, такой как (6-членный)гетероциклоалкил, включающий 4-5 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы. Гетероциклоалкильный радикал может быть соединен с исходным молекулярным фрагментом через атом углерода или атом азота, содержащийся в любом месте в составе гетероциклоалкильной группы. Типичные примеры (3-7 членных)гетероциклоалкильных групп включают, без ограничений, азепанил, азетидинил, азиридинил, диоксоланил, диоксолил, имидазолидинил, морфолинил, оксетанил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил, тиетанил.
Термин «гетероциклоалкилалкил» предназначен для указания гетероциклоалкильного радикала, соединенного с исходным молекулярным фрагментом через алкильную группу, как определено в настоящем документе.
1
4
1
4
Термин «(3-7-членный)гетероциклоалкил-(C-C)алкил» предназначен для указания (3-7-членного)гетероциклоалкила, соединенного с исходным молекулярным фрагментом через (C-C)алкильную группу, как определено в настоящем документе.
Термин «углеводородный радикал» предназначен для указания радикала, содержащего только атомы водорода и углерода, он может содержать одну или большее число двойных и/или тройных углерод-углеродных связей, и он может содержать циклические фрагменты в комбинации с разветвленными или линейными фрагментами. Указанный углеводород содержит 1-10 атомов углерода и предпочтительно содержит 1-8, например, 1-6, например, 1-4, например, 1-3, например, 1-2 атома углерода. Данный термин включает алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкинил и арил, как указано в настоящем документе.
a
b
1
4
1
6
3
7
Число атомов углерода в углеводородном радикале (например, алкил и циклоалкил, как указано ниже) указывается приставкой «(C-C)», где «a» представляет собой минимальное число и «b» представляет собой максимальное число атомов углерода в углеводородном радикале. Таким образом, например, (C-C)алкил предназначен для указания алкильного радикала, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, (C-C)алкил предназначен для указания алкильного радикала, содержащего от 1 до 6 атомов углерода и (C-C)циклоалкил предназначен для указания циклоалкильного радикала, содержащего от 3 до 7 кольцевых атомов углерода.
Термин «гидроксиалкил» предназначен для указания алкильной группы, как определено выше, замещенной одним или большим числом гидрокси, например, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил.
Термин «оксо» предназначен для указания атома кислорода, который связан с исходным молекулярным фрагментом через двойную связь (=O).
Когда два или большее число определенных выше терминов используются в комбинации, такой как арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил и т.п., следует понимать, что первый из упомянутых радикалов является заместителем на втором из упомянутых радикалов, где точка присоединения к исходному молекулярному фрагменту находится на втором радикале.
Группа С(О) предназначена для обозначения карбонильной группы (С=О).
Если заместители описаны как независимо выбранные из группы, каждый заместитель выбирают независимо от другого. Каждый заместитель может, таким образом, быть таким же, как прочие заместители, или отличным от прочих заместителей.
Термин «необязательно замещенный» означает «незамещенный или замещенный» и, таким образом, общие формулы, описанные в настоящем документе, охватывают соединения, содержащие указанный необязательный заместитель(-ли), а также соединения, которые не содержат необязательного заместителя(-лей).
Термин «фармацевтически приемлемая соль» предназначен для указания солей, полученных путем реакции соединения формулы I, которое содержит основной фрагмент, с подходящей неорганической или органической кислотой, такой как соляная, бромоводородная, йодоводородная, серная, азотная, фосфорная, муравьиная, уксусная, 2,2-дихлоруксусная, адипиновая, аскорбиновая, L-аспаргиновая, L-глутаминовая, галактаровая, молочная, малеиновая, L-яблочная, фталевая, лимонная, пропионовая, бензойная, глутаровая, глюконовая, D-глюкуроновая, метансульфоновая, салициловая, янтарная, малоновая, винная, бензолсульфоновая, этан-1,2-дисульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, сульфаминовая, фумаровая и этилендиаминтетрауксусная кислота. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I,содержащие кислотный фрагмент, можно также получить путем реакции с подходящим основанием, таким как натрия гидроксид, калия гидроксид, магния гидроксид, кальция гидроксид, серебра гидроксид, аммиак или т.п., или подходящими нетоксичными аминами, такими как низшие алкиламины, гидрокси-низшие алкиламины, циклоалкиламины или бензиламины, или L-аргинин или L-лизин. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей перечислены в Berge, S.M.; J. Pharm. Sci.; (1977), 66(1), 1-19, который включен в настоящий документ посредством ссылки.
Термины «ROR гамма» и «RORγ» применяются для описания RORγ1 и/или RORγt
Термин «сольват» предназначен для указания частиц, образованных путем взаимодействия между соединением, например, соединением формулы I и растворителем, например, спиртом, глицерином или водой, где указанные частицы находятся в аморфной или кристаллической форме. Когда растворителем является вода, указанные частицы называют гидратами.
Термин «протонный растворитель» предназначен для указания растворителя, который имеет кислотный атом водорода, такого как вода или такого как спирты, например, метанол, этанол или изопропанол.
Термин «апротонный растворитель» предназначен для указания растворителя, который не имеет кислотного атома водорода, такого как, например, дихлорметан, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид или ацетон.
Термин «лечение», в контексте настоящего документа, означает управление и уход за пациентом с целью борьбы с заболеванием, расстройством или состоянием. Данный термин предназначен для включения задержки развития заболевания, расстройства или состояния; облегчения, смягчения или освобождения от симптомов и осложнений, и/или излечения или устранения заболевания, расстройства или состояния. Данный термин также включает предотвращение состояния, где под предотвращением следует понимать управление и уход за пациентом с целью борьбы с заболеванием, состоянием или расстройством и включает введение активных соединений для предотвращения возникновения симптомов или осложнений. Тем не менее, профилактическое (превентивное) и терапевтическое (излечивающее) лечения представляют собой два отдельных аспекта.
Если не указано иное, все точные значения, приведенные в настоящем документе, являются типичными для соответствующих приблизительных значений, например, можно считать, что точные значения, приведенные в качестве примера в отношении к конкретному измерению, также обеспечивают соответствующее приблизительное измерение, модифицированное с помощью слова «около», где применимо.
Все ссылки, включая публикации, патентные заявки и патенты, процитированные в настоящем документе, включены в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте и в той же степени, как если бы каждая ссылка была индивидуально и конкретно указана включенной посредством ссылки, без учета какого-либо отдельно приведенного включения конкретных документов, выполненного в других местах настоящего документа.
Варианты осуществления настоящего изобретения
В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения Х представляет собой N.
В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения Х представляет собой СН.
1
В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R представляет собой -CN, метил, этил, пропил, циклопропил, циклобутил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, азетидинил, пирролидинил, оксазолидинил, морфолинил, пиперидинил, триазолил, пирразолил, изоксазолил, тиадиазолил или оксадиазолил.
2
В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R представляет собой хлоро, метил или дифторметил.
3
В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R представляет собой метил.
4
В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R представляет собой метил.
5
В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R представляет собой фенил, пропил, бутил, этокси, изопропилокси, трет-бутилокси, циклопропил, циклобутил, циклопентил, метилциклопропил или циклобутилметил.
6
2
3
В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R представляет собой -OH, -CN, фторо, -NH2, =O, -S(O)CH, метил, метокси или гидроксиметил.
7
В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R представляет собой фторо или -OH.
В одном или более вариантах осуществления соединение общей формулы (I) выбрано из списка, включающего:
5-[3-[[(3S)-4-бензоил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-хлоро-2-метиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-карбонитрил,
[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон,
[(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[(5-тетрагидрофуран-3-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон,
[(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[(5-тетрагидрофуран-2-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон
[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон,
[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(1-гидроксициклопропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон,
3-[5-[3-[[(3S)-4-бензоил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-хлоро-2-метиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пропаннитрил,
3-[5-[3-[[(3S)-4-бензоил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-хлоро-2-метиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пропаннитрил,
1-[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-2,2-дифторбутан-1-он,
[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-(2-фторфенил)метанон,
[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-(3,3-дифторциклопентил)метанон,
(2S)-1-[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-2-метилбутан-1-он,
[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-циклобутилметанон,
[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-циклопентилметанон,
циклобутил-[(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
2-[5-[3-[[(3S)-4-(циклобутанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2,5-диметиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетонитрил,
2-[5-[3-[[(3S)-4-(циклопропанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2,5-диметиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетонитрил,
2-[5-[3-[[(3S)-4-(3,3-дифторциклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2,5-диметиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетонитрил,
2-[5-[5-хлоро-3-[[4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2-метиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетонитрил,
циклобутил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
циклобутил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
2,2-дифтор-1-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]бутан-1-он,
циклопропил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-(2-метилциклопропил)метанон,
циклопентил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
(3,3-дифторциклопентил)-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
2-циклобутил-1-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]этанон,
циклобутил-[(2S)-4-[[5-(дифторметил)-3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
трет-бутил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(2S)-4-[[3-[[5-(3-гидроксициклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(3-метилтриазол-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(2-метилпиразол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(2S)-4-[[3-[(5-изоксазол-5-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-амино-2-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-(3-гидроксициклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-аминопропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-5-хлоро-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[[5-(оксетан-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S,2R)-1-амино-2-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-(цианометил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-(дифторметил)-3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[(5-тетрагидропиран-3-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(1-гидроксициклопропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-[1-(гидроксиметил)циклопропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[[5-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[[5-(2-оксопирролидин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-аминоэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-(дифторметил)-3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(5-оксопирролидин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(5S)-2-оксооксазолидин-5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[[5-((2S)-4-оксоазетидин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(3S)-морфолин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата дигидрохлорид,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(2R)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(2-оксо-4-пиперидил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(2-метилпиразол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S)-2-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2R)-2-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(3-гидроксициклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(2S)-1-метилсульфонилпирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[[5-(5-оксопирролидин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-аминоэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
2,2,2-трифторэтил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(цианометил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
2,2,2-трифторэтил-(2S)-4-[[3-[[5-(3-гидроксициклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
этил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1,2-дигидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[(5-морфолин-3-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат и
трет-бутил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(гидроксиметил)оксазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
Любая комбинация двух или большего числа вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, считается относящейся к объему настоящего изобретения.
1
2
3
4
5
6
7
Настоящее изобретение включает все варианты осуществления, где R, R, R, R, R, R и R объединены в любой комбинации, как описано в любом месте настоящего документа.
Соединения формулы I могут быть получены в кристаллической форме либо напрямую путем концентрирования из органического растворителя, либо путем кристаллизации или рекристаллизации из органического растворителя или смеси указанного растворителя и сорастворителя, который может быть органическим или неорганическим, таким как вода. Кристаллы могут быть выделены в форме, преимущественно свободной от растворителя или как сольват, такой как гидрат. Настоящее изобретение включает все кристаллические формы, такие как полиморфы и псевдополиморфы, а также их смеси.
Если не указано иное, термин «твердый» в описании примеров означает, что соединение настоящего изобретения получили в виде некристаллического соединения.
Соединения формулы I содержат асимметрично замещенные (хиральные) атомы углерода, которые обусловливают существование изомерных форм, например, энантиомеров и, возможно, диастереомеров. Настоящее изобретение относится ко всем таким изомерам, либо в оптически чистой форме, либо в виде их смесей (например, рацемические смеси или частично очищенные оптические смеси). Чистые стереоизомерные формы соединения и промежуточных соединений настоящего изобретения могут быть получены с применением методик, известных в данной области техники. Различные изомерные формы могут быть разделены с помощью физических методов разделения, таких как селективная кристаллизация или хроматографические методики, например, жидкостная хроматография при высоком давлении с использованием хиральных неподвижных фаз. Энантиомеры могут быть отделены друг от друга с помощью селективной кристаллизации их диастереомерных солей, которые могут образовываться с оптически активными кислотами. Впоследствии, оптически очищенные соединения могут быть высвобождены из указанных очищенных диастереомерных солей. Энантиомеры также могут быть разделены путем образования диастереомерных производных. В альтернативном варианте, энантиомеры могут быть разделены с помощью хроматографических методик, с использованием хиральных неподвижных фаз. Чистые стереоизомерные формы также могут быть получены из соответствующих чистых стереоизомерных форм подходящих исходных материалов, при условии, что реакция протекает стереоселективно или стереоспецифически. Предпочтительно, если желаемым является конкретный стереоизомер, указанное соединение будет синтезировано с помощью стереоселективных или стереоспецифичесих способов получения. Данные способы преимущественно будут использовать хиральные чистые исходные материалы.
1
2
3
12
13
14
2
in-vivo
В соединениях общей Формулы I атомы могут демонстрировать их природные изотопные составы, или один или большее число атомов могут быть искусственно обогащены конкретным изотопом, имеющим тот же самый атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, встречающихся в природе. Предполагается, что настоящее изобретение включает все подходящие изотопные вариации соединений общей формулы I. Например, различные изотопные формы водорода включают H, H и H, и различные изотопные формы углерода включают C, C и C. Обогащение дейтерием (H) может, например, повысить значение периода полураспада  или снизить режим дозировки, или может обеспечить соединение, полезное в качестве стандарта для характеристики биологических образцов. Изотопно обогащенные соединения в пределах общей формулы I можно получить с помощью традиционных методик, хорошо известных специалистам в данной области техники, или с помощью способов, аналогичных описанным в общих методиках и примерах в данном документе, с использованием подходящих изотопно обогащенных реагентов и/или промежуточных соединений.
В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения, соединения общей формулы (I), как описано выше, являются полезными в терапии и, в особенности, для применения в лечении псориаза.
В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения, соединения общей формулы (I), как описано выше, являются полезными в лечении заболевания, расстройства или состояния, когда данные заболевание, расстройство или состояние являются чувствительными к модуляции ROR-гамма.
В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения предусмотрена фармацевтическая композиция, включающая соединение, соответствующее общей формуле (I), вместе с одним или большим числом терапевтически активных соединений, вместе с фармацевтически приемлемой основой или вспомогательным веществом, или фармацевтически приемлемым носителем(-ями).
В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения, соединения общей формулы (I) являются полезными в производстве лекарственного средства для профилактики, лечения или облегчения аутоиммунных, или воспалительных заболеваний.
В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения, соединения общей формулы (I) являются полезными в производстве лекарственного средства для профилактики, лечения или облегчения псориаза.
В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения, соединения общей формулы (I) являются полезными в способе предотвращения, лечения или облегчения аутоиммунных или воспалительных заболеваний, или состояний, способ включает введение лицу, страдающему от по меньшей мере одного из указанных заболеваний, эффективного количества одного или большего числа соединений, соответствующих общей формуле (I), необязательно, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или одним или большим числом вспомогательных веществ, необязательно, в комбинации с другими терапевтически активными соединениями.
Кроме того, будучи полезными для лечения людей, соединения настоящего изобретения также могут быть полезными для ветеринарного лечения животных, включая млекопитающих, таких как лошади, крупный рогатый скот, овцы, свиньи, собаки и кошки.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения
Для использования в лечении, соединения настоящего изобретения обычно находятся в форме фармацевтических композиций. Настоящее изобретение, таким образом, относится к фармацевтической композиции, включающей соединение общей формулы (I), необязательно, вместе с одним или большим числом терапевтически активных соединений, вместе с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, основой или носителем(ями). Вспомогательное вещество должно быть «приемлемым» в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не нести вреда для реципиента.
Условно, активный ингредиент включает от 0,0001-50% по массе состава.
В форме единиц дозирования, соединение можно вводить один или больше раз в день через подходящие интервалы, всегда, однако, в зависимости от состояния пациента и в соответствии с рецептом, выданным практикующим врачом. Условно, единица дозирования состава содержит между 0,001 мг и 1000 мг, предпочтительно между 0,01 мг и 250 мг, в том числе 50-200 мг соединения формулы I.
Подходящая дозировка соединения настоящего изобретения будет зависеть, среди прочего, от возраста и состояния пациента, тяжести заболевания, лечение которого предполагается, и других факторов, хорошо известных практикующему врачу. Соединение можно вводить пероральным, парентеральным, местным, трансдермальным или интрадермальным+другими способами введения, в соответствии с различными режимами дозирования, например, ежедневно, еженедельно или с месячными интервалами. Обычно, однократная доза будет находиться в диапазоне от 0,001 до 400 мг/кг массы тела. Данное соединение также можно вводить в виде болюса (т.е., полная суточная доза вводится за один раз) или дробной дозы два или больше раз в день.
В контексте местного лечения, более подходящим может быть термин «единица применения», что означает однократную дозу, которую можно ввести пациенту, и которая может быть легко обработана и упакована, оставаясь физически и химически стабильной единицей дозирования, включающей активный материал сам по себе или его смесь с твердыми, полутвердыми или жидкими фармацевтическими разбавителями или носителями.
Термин «единица применения» в отношении местного применения означает единичную, т.е. однократную дозу, которую можно ввести пациенту местным путем нанесения на квадратный сантиметр зоны лечения от 0,001 микрограмма до 1 мг и предпочтительно от 0,05 микрограмма до 0,5 мг рассматриваемого активного ингредиента.
Также предусматривается, что в некоторых режимах лечения благотворным может быть введение с более длительными интервалами, например, через день, каждую неделю или даже с еще более длительными интервалами.
Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics
th
Если лечение включает введение еще одного терапевтически активного соединения, рекомендуется проконсультироваться с , 12 Ed., L. L. Brunton (Ed.), McGraw-Hill 2010, для получения полезных дозировок данных соединений.
Введение соединения настоящего изобретения с одним или большим числом других активных соединений может осуществляться одновременно или последовательно.
Данные составы включают, например, составы в форме, подходящей для перорального, ректального, парентерального (включая подкожное, внутрибрюшинное, внутримышечное, внутрисуставное и внутривенное), трансдермального, интрадермального, офтальмологического, местного, назального, подъязычного или буккального введения.
The Science and Practice of Pharmacy
Составы могут быть удобно представлены в единичной дозированной форме и могут быть приготовлены, без ограничений, с помощью любых способов, известных в фармацевтике, например, как раскрывается в Remington, , 22nd ed., 2013. Все способы включают стадию объединения активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или большего числа вспомогательных ингредиентов. В общем случае, составы готовят путем однородного и неразрывного объединения активного ингредиента с жидким носителем, полужидким носителем или мелкораздробленным твердым носителем, или их комбинациями, и затем, при необходимости, придания продукту желаемого состава.
Составы по настоящему изобретению, пригодные для перорального или буккального введения, могут быть в форме дискретных единиц, таких как капсулы, саше, таблетки, жевательная резинка или пастилки, каждая из которых содержит заданное количество активного ингредиента; в форме порошка, гранул или пеллет; в форме раствора или суспензии в водосодержащей жидкости или неводной жидкости, такой как этанол или глицерин; или в форме геля, нано- или микроэмульсии, эмульсии «масло в воде», эмульсии «вода в масле» или других систем распределения. Масла могут быть съедобными маслами, такими как, например, без ограничений, хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло. Подходящие диспергирующие или суспендирующие средства для водных суспензий включают синтетические или природные поверхностно-активные вещества и увеличители вязкости, такие как, без ограничений, трагакант, альгинат, акация, декстран, натрия карбоксиметилцеллюлоза, желатин, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбомеры, поливинилпирролидон, полисорбаты, эфиры сорбита и жирных кислот. Активные ингредиенты также можно вводить в форме болюса, электуария или пасты.
Таблетка может быть создана путем прессования, формования или лиофилизации активного ингредиента, необязательно, с одним или большим числом вспомогательных ингредиентов. Прессованные таблетки могут быть приготовлены путем прессования, в подходящей машине, активного ингредиента(-ов) в свободно-текучей форме, такой как порошок или гранулы; необязательно, со связывающим веществом и/или наполнителем, таким как, например, лактоза, глюкоза, маннитол, крахмал, желатин, гуммиарабик, трагакантовая камедь, натрия альгинат, кальция фосфаты, целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п.; смазывающим веществом, таким как, например, натрия олеат, натрия стеарат, магния стеарат, натрия бензоат, натрия ацетат, натрия хлорид или т.п.; разрыхляющим средством, таким как, например, крахмал, метилцеллюлоза, агар, бентонит, натрия кроскармеллоза, натрия крахмалгликолят, кросповидон или т.п., или диспергирующим средством, таким как полисорбат 80. Формованные таблетки могут быть созданы путем формования в подходящей машине смеси измельченного активного ингредиента и подходящего носителя, увлажненной инертным жидким разбавителем. Лиофилизированные таблетки могут быть образованы в лиофилизаторе из раствора лекарственного средства. Может быть включен подходящий наполнитель.
Составы для ректального введения могут быть в форме суппозиториев, в которых соединение настоящего изобретения смешано с твердыми веществами с низкой температурой плавления, растворимыми или нерастворимыми в воде, такими как кокосовое масло, гидрогенизированное растительное масло, полиэтиленгликоль или сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот, тогда как настои могут быть приготовлены с применением миристилпальмитата.
например,
Составы, подходящие для парентерельного введения, условно содержат стерильные масляные или водные препараты активных ингредиентов, которые, предпочтительно, изотоничны крови реципиента, например, изотонический физиологический раствор, изотонический раствор глюкозы или буферный раствор. Дополнительно, состав может содержать сорастворитель, солюбилизирующее средство и/или комплексообразующее средство. Состав можно условно стерилизовать путем, например, фильтрации через фильтр, удерживающий бактерии, добавления в состав стерилизующего средства, облучения состава или нагревания состава. Липосомальные составы, как раскрывается в,  Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.9, 1994, также пригодны для парентерального введения.
В качестве альтернативного варианта, соединения формулы I могут быть представлены в виде стерильных твердых препаратов, например, лиофилизированного порошка, который легко растворяется в стерильном растворителе непосредственно перед применением.
Трансдермальные составы могут быть в форме пластыря, накладки, микроигл, липосомальных или в форме наночастиц систем доставки или других составов для наружного применения, наносимых на кожу.
Составы, пригодные для офтальмологического введения, могут быть в форме стерильного водного препарата активных ингредиентов, которые могут быть в микрокристаллической форме, например, в форме водной микрокристаллической суспензии. Липосомальные составы или биоразлагаемые полимерные системы, например, как раскрывается в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.2, 1989, также могут применяться для представления активного ингредиента для офтальмологического введения.
Составы, пригодные для местного введения, такого как дермальное, интрадермальное или офтальмологическое, включают жидкие или полутвердые препараты, такие как линименты, лосьоны, гели, средства для нанесения, спреи, пены, пленкообразующие системы, микроиглы, микро- или наноэмульсии, эмульсии «масло в воде» или «вода в масле», такие как кремы, бальзамы или пасты; или растворы, или суспензии, такие как капли.
Для местного введения, соединение формулы I может обычно присутствовать в количестве от 0,001 до 20% от массы композиции, в том числе от 0,01% до около 10%, но также может присутствовать в количестве до около 100% композиции.
nd
th
Составы, подходящие для назального или буккального введения, включают порошок, самораспространяющиеся и спреевые составы, такие как аэрозоли и распылители. Информация о таких составах более подробно раскрывается в, например, Modern Pharmaceutics, 2 ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), page 427-432, Marcel Dekker, New York; Modern Pharmaceutics, 3 ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), page 618-619 and 718-721, Marcel Dekker, New York and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, J. Swarbrick and J.C. Boylan (Eds), page 191-221, Marcel Dekker, New York.
В дополнение к вышеуказанным ингредиентам, составы соединения формулы I могут включать один или большее число дополнительных ингредиентов, таких как разбавители, буферы, ароматизаторы, красители, поверхностно-активные средства, загустители, средства, улучшающие проникновение; средства, улучшающие растворимость, консерванты, например, метилгидроксибензоат (включая антиоксиданты), эмульгаторы и т.п.
Когда активный ингредиент вводят в форме солей фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот или оснований, предпочтительные соли являются, например, легкорастворимыми в воде или слаборастворимыми в воде, для достижения конкретной и подходящей скорости абсорбции.
Фармацевтическая композиция может дополнительно включать один или большее число активных компонентов, традиционно применяемых в лечении аутоиммунных и воспалительных заболеваний, таких как псориаз, псориатический артрит, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, болезнь Крона, очаговая алопеция, контактный дерматит, спондилоантрит и раки.
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ
th
Соединения настоящего изобретения можно получить большим количеством способов, хорошо известных специалистам в области синтеза. Соединения формулы I можно получить, например, с применением реакций и методик, описанных ниже, вместе со способами, известными в области синтетической органической химии, или их вариаций, признанных специалистами в данной области техники. Предпочтительные способы включают, без ограничений, способы описанные ниже. Реакции протекают в растворителях, подходящих для используемых реагентов и материалов, и пригодных для осуществляемых превращений. Также, в синтетических способах, описанных ниже, следует понимать, что все предложенные условия реакций, включая выбор растворителя, атмосферы реакции, температуры реакции, продолжительности эксперимента и подготовительных процедур, выбраны как стандартные условия для данной реакции, что должно быть ясно специалисту в данной области техники. Не все соединения, принадлежащие к определенному классу, могут быть совместимы с некоторыми условиями реакции, требуемыми в некоторых из описанных способов. Такие ограничения по заместителям, которые совместимы с условиями реакции, будут очевидны специалисту в данной области техники и могут применяться альтернативные способы. Соединения настоящего изобретения или любые промежуточные соединения можно очистить, при необходимости, с применением стандартных способов, хорошо известных специалисту в области органического синтеза, например, способов, описанных в Purification of Laboratory Chemicals, 6 ed. 2009, W. Amarego and C. Chai, Butterworth-Heinemann. Исходными материалами являются либо известные соединения, коммерчески доступные или их можно получить стандартными способами синтеза, хорошо известными специалисту в данной области техники.
Путь синтезирования
1
2
3
4
5
Следующие схемы иллюстрируют получение соединений формулы (I), в каждом из которых R, R, R, R, R представляют собой, как описано выше:
Когда X =N,
Схема 1
Кислоты, пригодные для применения в качестве соединения (III), коммерчески доступны, они хорошо известны в литературе или могут быть получены с помощью стандартных способов.
Этап (а): Кислота (III) вступает в реакцию с аминотиомочевиной (II) с образованием соединения формулы (I). Реакция осуществляется с помощью стандартных способов.
Реакцию сочетания можно осуществить с применением любого из;
(i) Производное хлорангидрида кислоты (III)+аминотиомочевина (II) с избытком основания в подходящем растворителе, затем десульфирующая циклизация с WSCDI или ДГК в ДХМ, ТГФ или ДМСО с нагреванием или без него; или тозилхлорид и избыток пиридина в ТГФ при 65°C
o
(ii) Кислота (III)+аминотиомочевина (II), с WSCDI или ДГК в ДХМ, ТГФ или ДМСО с нагреванием или без него; или тозилхлорид и избыток пиридина в ТГФ при 65C.
Обычно условия являются следующими:
in-situ
(i) Хлорангидрид кислоты (III) (полученный  или коммерческим путем), избыток аминотиомочевины (II), необязательно, с избытком третичного амина, такого как ТЭА, основание Хюнига или NMM, в ДХМ или ТГФ, без нагревания в течение от 1 до 24 часов, затем WSDCI в ДХМ или ТГФ без нагревания в течение от 1 до 16 часов
(ii) кислота (III), WSCDI или ДГК, аминотиомочевина (II), в ТГФ, ДХМ без нагревания или в ДМСО при 60°C в течение от 1 до 16 часов; или, кислота (III), аминотиомочевина (II), с избытком пиридина и тозилхлорида в ТГФ при 65°C в течение 1-2 часов.
Предпочтительными являются условия: 1,2 экв. кислоты (III), 1 экв. аминотиомочевины (II), 4 экв. WSCDI в ДХМ при комнатной температуре в течение до 16 часов.
Альтернативно, когда X=N или CH:
Соединение (I) может быть получено как описано в схеме 1.1
Схема 1.1
Кислоты, пригодные для применения в качестве соединения (V), коммерчески доступны или известны в литературе.
Этап (b): Кислота (V) вступает в реакцию с амином (IV) с образованием соединения формулы (I). Реакция осуществляется с помощью стандартных способов.
Реакцию сочетания можно осуществить с применением любого из;
(i) Производное хлорангидрида кислоты (V)+амин (IV), с избытком основания в подходящем растворителе или
(ii) кислота (V), амин (IV), ГАТУ с избытком NMM, ТЭА, основания Хюнига в THF или DMF при комнатной температуре в течение от 4 до 16 часов; или кислота (V), WSCDI /ДГК и ГОБТ /ГОАТ, амин (IV) с избытком NMM, ТЭА, основания Хюнига в ТГФ, ДХМ или этилацетате (EtOAc), при комнатной температуре в течение от 4 до 16 часов.
Предпочтительными являются условия: 1,0 экв. кислоты (V), 1,0 экв. амина (IV), 1.5 экв. ГАТУ и избыток в ДМФ при комнатной температуре в течение до 16 часов.
5
В альтернативном варианте, если X= N или CH и R=ORa:
Соединение (I) можно получить как описано в схеме 1.2
Схема 1.2
Спирты, пригодные для применения в качестве соединения (VI), коммерчески доступны, или известны в литературе.
LG представляет собой уходящую группу, обычно хлоро, соединения, пригодные для применения в качестве соединения (VII), известные в литературе или коммерчески доступные.
in situ
Этап (c):Спирт (IV) трансформируется  в реакционноспособное промежуточное соединение (IV'), если LG представляет собой хлоро, то (IV') представляет собой карбамоилхлорид.
Типичными условиями являются,
(i) Спирт (VI) в подходящем апротонном растворителе с фосгеном, трифосгеном, дифосгеном или КДИ в присутствии третичного основания, без нагревания, в течение от 1 до 24 часов.
Предпочтительными условиями являются: Спирт (VI) в ДХМ с трифосгеном (0,4 экв.) с основанием Хюнига (2 экв.), без нагревания в течение 2 часов.
Этап (d): Реакционноспособное промежуточное соединение (VI') вступает в реакцию с амином (IV). Типичными условиями являются,
(i) Реакционноспособное промежуточное соединение (IV') в подходящем апротонном растворителе с амином (IV) в присутствии третичного основания, такого как NMM, основание Хюнига, ТЭА, без нагревания в течение от 1 до 24 часов.
Предпочтительными условиями являются: Реакционноспособное промежуточное соединение (VI') (1,3 экв.) с амином (IV) в с основанием Хюнига (3 экв.) в ДХМ при низкой температуре в течение 2 часов.
Когда X=N или CH,
Схема 1.2*
PG представляет собой подходящую защитную группу для азота. Применяется стандартная методология для защитных групп для азота, описанная, например, в Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth edition, Wiley, Ed. P. G. M. Wuts.
5
трет
Специалистам в данной области техники будет понятно, что соединения формулы (IV*) могут иметь, без ограничений, структуры идентичной формулы, как и соединение (I). (например, R представляет собой O--бутил или O-бензил)
Этап (а*): Снятие защитной группы с соединения (IX) выполняют с применением стандартной методологии, как описывается в Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth edition, Wiley, Ed. P. G. M. Wuts.
Предпочтительными являются условия: когда PG представляет собой Boc представляет собой хлороводород в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан при комнатной температуре в течение 1-16 часов, или раствор трихлоруксусной кислоты в дихлорметане в течение 1-2 часов.
Схема 2
PG представляет собой подходящую защитную группу для азота. Применяется стандартная методология для защитных групп для азота, такая, как приведенная в учебных пособиях, например, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth edition, Wiley, Ed. P. G. M. Wuts.
LG представляет собой уходящую группу, обычно хлоро, соединения, пригодные для применения в качестве соединения (VII), известные в литературе или коммерчески доступные.
Этап (e): Амин (VII) вступает в реакцию с соединениями тиокарбонила (VIII) с образованием соединений формулы (IX). Реакция осуществляется с помощью стандартных способов.
Типичными условиями являются,
(i) Амин (II) в подходящем апротонном растворителе с тиокарбонилдихлоридом, необязательно, в присутствии основания, без нагревания, в течение 1-24 часов.
(ii) Амин (II) в подходящем апротонном растворителе с бис(2-пиридилокси)метантионом и ДМАП, без нагревания, в течение 1-3 часов.
Предпочтительными условиями являются: Амин и тиокарбонилдихлорид (1 экв.) в хлороформе и водном растворе натрия гидрокарбоната, без нагревания, в течение 1 часа.
Этап (f): Изотиоцианат (IX) вступает в реакцию с коммерчески доступными композициями гидразина, такими как гидразина гидрат или гидразина гидрохлорид, с образованием соединений формулы (II). Реакция осуществляется с помощью стандартных способов.
3
Предпочтительными условиями являются: Изотиоцианат с гидразин гидратом (1,05 экв.) в CHCl, без нагревания, в течение 1-16 часов.
Альтернативно,
Соединение (II) можно получить путем
Этап (g): Изотиоцианат (IX) вступает в реакцию с коммерчески доступным защищенным гидразином с образованием соединений формулы (II). Реакция осуществляется с помощью стандартных способов.
3
Предпочтительными условиями являются: Изотиоцианат с гидразин гидратом (1,05 экв.) в CHCl, без нагревания, в течение 1-16 часов.
Этап (h): Снятие защитной группы с соединения (IX) выполняют с применением стандартной методологии, как описывается в Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth edition, Wiley, Ed. P. G. M. Wuts.
Когда PG представляет собой Boc, предпочтительным способом является хлороводород в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан при комнатной температуре в течение 1-16 часов, или раствор трихлоруксусной кислоты в дихлорметане в течение 1-2 часов.
Схема 3
Этап (i): Нитросоединение (XI) вступает в реакцию в восстанавливающих условиях с образованием соединений формулы (VII). Реакция осуществляется с помощью стандартных способов.
Типичными условиями являются,
(i) Нитросоединение (XI) и подходящий палладиевый катализатор в протонном растворителе, таком как EtOH под давлением газообразного водорода, с нагреванием в течение 4-24 часов.
(ii) Нитросоединение (XI) и Zn или Fe в AcOH, с или без апротонного сорастворителя, без нагревания, в течение 4-24 часов.
Предпочтительными условиями являются: Нитросоединение (XI) и порошок Fe (2 экв.) в AcOH без нагревания, в течение 16 часов.
Схема 4
2
3
Этап (j): Бензиловый спирт (XII) вступает в реакцию с активирующим реагентом с образованием соединений формулы (XIII). Если LG представляет собой хлоро, тогда (XIII) представляет собой бензилхлорид. Если LG представляет собой OSOCH, тогда (XIII) представляет собой метансульфонат.
Типичными условиями являются,
(i) Бензиловый спирт (XII) и тионилхлорид в подходящем растворителе, таком как ТГФ или ДМФ, с основанием, таким как ТЭА или основание Хюнига, с нагреванием или без него, в течение 1-24 часов.
(ii) Бензиловый спирт (XII) и тионилхлорид в пиридине, с нагреванием или без него, в течение 1-24 часов.
(iii) Бензиловый спирт (XII) и метансульфонилхлорид в подходящем апротонном растворителе, с основанием, таким как TЭА или основание Хюнига, без нагревания, в течение 1-24 часов.
o
Предпочтительными условиями являются: Бензиловый спирт (XII), метансульфонилхлорид (2 экв.) и TЭА (3 экв.) в ДХМ при 0-5 C.
Этап (k): Бензилхлорид или метансульфонат (XIII) вступает в реакцию с амином (XV) с образованием соединений формулы (XI).
Типичными условиями являются,
2
3
(i) Бензилхлорид (XIII), амин (XV) и ТЭА, основание Хюнига, NMM или KCO в подходящем апротонном растворителе, необязательно, с KI, с нагреванием или без него, в течение 1-24 часов.
2
3
(ii) Бензилметансульфонат (XIII), амин (XV) и TЭA, основание Хюнига, NMM или KCO в подходящем апротонном растворителе, с нагреванием или без него, в течение 1-24 часов.
2
3
Предпочтительными условиями являются: Бензилметансульфонат (XIII), амин (XV), KCO (3 экв.) в MeCN от 0 до 75°C в течение 16 часов.
Альтернативно
Соединение (II) можно получить путем
Этап (l): Бензиловый спирт (XII) вступает в реакцию с образованием соединений формулы (XIV).
Типичными условиями являются,
2
(i) Бензиловый спирт (XII) и MnO в подходящем апротонном растворителе, с нагреванием или без него, в течение 1-24 часов.
o
(ii) Бензиловый спирт (XII), оксалилхлорид, ДМСO и TЭА в ДХМ при -78C.
(iii) Бензиловый спирт (XII), ПХХ в подходящем апротонном растворителе, с нагреванием или без него, в течение 1-24 часов.
Предпочтительными условиями являются: Бензиловый спирт (XII) и ПХХ (1,3 экв.) в ДХМ, без нагревания, в течение 3 часов.
Этап (m): Альдегид (XIV) вступает в реакцию с амином (XV) с образованием соединений формулы (XI).
Типичными условиями являются,
i
4
4
(i) Альдегид (XIV), амин (XV), Ti(OPr-)и NaBH в протонном растворителе, таком как MeOH, без нагревания, в течение 1-24 часов.
3
(ii) Альдегид (XIV), амин (XV) с NaHB(OAc) в DCM, без нагревания, в течение 1-24 часов.
3
Предпочтительными условиями являются: Альдегид (XIV), амин (XV) (1,1 экв.) и NaHB(OAc) (2 экв.) в DCM, без нагревания, в течение 4 часов.
Схема 5
LG представляет собой уходящую группу, обычно хлоро, соединения, пригодные для применения в качестве соединения (VII), известные в литературе или коммерчески доступные.
in situ
Этап (c):Спирт (IV) трансформируется  в реакционноспособное промежуточное соединение (IV'), если LG представляет собой хлоро, то (IV') представляет собой карбамоилхлорид.
Типичными условиями являются,
(i) Спирт (VI) в подходящем апротонном растворителе с фосгеном, трифосгеном, дифосгеном или КДИ в присутствии третичного основания, без нагревания, в течение от 1 до 24 часов.
Предпочтительными условиями являются: Спирт (VI) в ДХМ с трифосгеном (0,4 экв.) с основанием Хюнига (2 экв.), без нагревания в течение 2 часов.
Этап (d): Реакционноспособное промежуточное соединение (VI') вступает в реакцию с амином (XVI). Типичными условиями являются,
(i) Реакционноспособное промежуточное соединение (IV') в подходящем апротонном растворителе с амином (XVI) в присутствии третичного основания, такого как NMM, основание Хюнига, TЭA, без нагревания, в течение от 1 до 24 часов.
Предпочтительными условиями являются: Реакционноспособное промежуточное соединение (VI') (1,3 экв.) с амином (XVI) с основанием Хюнига (3 экв.) в ДХM при низкой температуре в течение 2 часов.
Этап (n): Карбамат (XVII) вступает в реакцию с образованием соединений формулы (XV)
Типичными условиями являются,
(i) Карбамат (XVII) в растворе трифторуксусной кислоты в дихлорметане, в течение 1-2 часов.
(ii) Карбамат (XVII) и хлороводород, либо в ДХМ, либо в 1,4-диоксане, в течение 1-16 часов.
Предпочтительными условиями являются: Карбамат (XVII) и избыток HCl в 1,4-диоксане, без нагревания, в течение 16 часов.
Схема 6
Кислоты, пригодные для применения в качестве соединений (XVIII), являются коммерчески доступными, известны в литературе или могут быть получены из коммерчески доступных промежуточных соединений, с применением способов, описанных, среди прочего, в Kuntz et al., J. Med. Chem (2016), 59, 1556-1564, Sun et al., PCT 2004073612, Jackson Bioorg Med Chem Lett. (2011), 21, 3227-3231, или определенных как в Схеме 7.
Этап (o): Кислота (XVIII) вступает в реакцию с образованием соединений формулы (XII).
Типичными условиями являются,
(i) Кислота (XVIII) и комплекс борана и тетрагидрофурана в подходящем апротонном растворителе, таком как TГФ, с нагреванием, в течение 3-16 часов.
4
(ii) Кислота (XVIII) и LiAlH в подходящем апротонном растворителе, без нагревания, в течение 1-24 часов.
Предпочтительными условиями являются: Кислота (XVIII) и комплекс борана и TГФ (3 экв.) в ТГФ, с нагреванием, в течение 3 часов.
Схема 7
Этап (p): Кислота (XIX) вступает в реакцию с образованием соединений формулы (XX).
Типичными условиями являются,
2
4
3
(i) Кислота (XIX), к. HSO и к. HNO, без нагревания, в течение 1-3 часов.
2
4
3
(ii) Кислота (XIX), к. HSO и KNO, с нагреванием, в течение 2-16 часов.
2
4
3
2
4
Предпочтительными условиями являются: Кислота (XIX) в к. HSO со смесью к. HNO/к. HSO, без нагревания, в течение 1 часа.
Этап (q): Кислота (XX) вступает в реакцию с образованием соединений формулы (XXI).
Типичными условиями являются,
2
(i) Кислота (XX), TMSCHN в подходящем апротонном растворителе, с MeOH и без нагревания, в течение 2-16 часов.
2
3
2
3
(ii) Кислота (XX), MeI и KCO или NaCO в подходящем апротонном растворителе, без нагревания, в течение 3-24 часов.
2
3
Предпочтительными условиями являются: Кислота (XX), MeI (2 экв.) и KCO (3 экв.) в ДМФ при 0 °C, в течение 3 часов.
Этап (r): Альдегид (XXI) вступает в реакцию с образованием соединений формулы (XXII).
Типичными условиями являются,
(i) Альдегид (XXI) и ДАСТ в подходящем растворителе, таком как ДХM, без нагревания, в течение 2-24 часов.
(ii) Альдегид (XXI) и Дезоксифтор в подходящем растворителе, таком как ДХМ, необязательно, с протонным растворителем, таким как EtOH, с нагреванием или без него.
Предпочтительными условиями являются: Альдегид (XXI) и ДАСТ (2 экв.) в ДХМ, без нагревания, в течение 16 часов.
Этап (s): Сложный эфир (XXII) вступает в реакцию с образованием соединений формулы (XVIII).
Снятие защитной группы с соединения (XXII) выполняют с применением стандартной методологии, как описывается в Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth edition, Wiley, Ed. P. G. M. Wuts.
Предпочтительными условиями являются: Сложный эфир (XXII) с LiOH в водном ТГФ, без нагревания, в течение 5 часов.
1
2
3
4
5
Следующая схема иллюстрирует получение соединений формулы (XXIII) с R, R, R, R и R как определено выше:
Когда X=CH,
Схема 8
LG представляет собой уходящую группу, обычно хлоро; соединения, пригодные для применения в качестве соединений (XXIV), известны в литературе или являются коммерчески доступными, или могут быть получены из коммерчески доступных промежуточных соединений с применением способов, описанных в литературе.
Этап (t): Амин (VII) вступает в реакцию с оксазолом (XXIV) с образованием соединений формулы (I').
Когда LG представляет собой хлоро или бромо, типичными условиями являются,
(i) Амин (VII), оксазол (XXIV) в подходящем растворителе, с нагреванием, в течение 0,5-24 часов.
(ii) Амин (VII), оксазол (XXIV) в подходящем апротонном растворителе, с сильным основанием, таким как NaH, с нагреванием, в течение 1-24 часов.
Когда LG представляет собой серу, типичными условиями являются,
3
2
(i) Амин (VII), оксазол (XXIV), POCl или SOCl с основанием, таким как ТЭА или пиридин, с нагреванием, в течение 1-24 часов.
(ii) Амин (VII), оксазол (XXIV) с мхпбк или Оксоном в подходящем растворителе, с нагреванием, в течение 1-24 часов.
Предпочтительными условиями являются: LG представляет собой хлоро: Амин (VII) и оксазол (XXIV) в ИПС, с микроволновым облучением в течение 30 мин.
ОБЩИЕ МЕТОДИКИ, ПРИГОТОВЛЕНИЯ И ПРИМЕРЫ
1
6
Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) на ядрах H записывали при 300 МГц, если не указано иное. Значения химического сдвига (δ, в ppm) приведены в отношении к внутренним стандартам тетраметилсилана (δ=0,00). Если диапазон не указывается, значение мультиплета, определенного как дублет (d), триплет (t), квартет (q)) или не (m), приводится в приблизительной срединной точке. (шир.) означает широкий пик, тогда как (s) означает синглет. Все спектры ЯМР записаны в ДМСО-d, если не указан другой растворитель.
Применявшиеся органические растворители обычно были безводными. Указанные соотношения растворителей относятся к об.:об., если не отмечено иное.
ЖХ-МС, Способ 1: Колонка KINETEX-1,7 мкм, XB-C18, 0,05% МК в воде с ацетонитрилом.
ЖХ-МС, Способ 2: Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,05% МК в воде с ацетонитрилом.
4
3
ЖХ-МС, Способ 3: Колонка Xbridge C18, 0,01M NHCOв воде с ацетонитрилом.
СВЭЖХ-МС, Способ 4:
Колонка: Waters Acquity UPLC HSS T3, 1,8 мкм, 2,1×50 мм.
o
Температура колонки: 60 C.
УФ: Детектор с фотодиодной матрицей, 210-400 нм.
Объем вводимой пробы: 2 мкл.
Элюенты: A: 10 мМ Аммония ацетата с 0,1% муравьиной кислотой.
B: 100% Ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислотой.
Градиент: Время A% B% Скорость потока
0,0 95 5 1,2
0,9 5 95 1,2
0,91 5 95 1,3
1,2 5 95 1,3
1,21 5 95 1,2
1,4 95 5 1,2
МС: Ионизация электрораспылением, попеременно переключающаяся с положительной на отрицательную.
Приборы: Waters Aquity UPLC, Waters SQD
СВЭЖХ-МС, Способ 5:
Колонка: Acquity UPLC HSS T3, 1,8 мкм, 2,1×50 мм.
Скорость потока: 0,7 мл/мин
Температура колонки: 40 °C
Подвижные фазы: A: 10 мМ Аммония ацетат+0,1% муравьиной кислоты
B: 100% Ацетонитрил+0,1% муравьиной кислоты
УФ: 240-400 нм.
Объем вводимой пробы: 2 мкл
Градиент: Время A% B%
0,0 99% A 1% B
0,5 94% A 6% B
1,0 94% A 6% B
2,6 5% A 95% B
3,8 5% A 95% B
3,81 99% A 1% B
4,8 99% A 1% B
XE Способ 7 CM
СВЭЖХ (входной способ):
МС - способ: ПолОтр_50_1000
Приборы: Waters Acquity UPLC, Waters LCT Premier XE
СВЭЖХ-МС, Способ 6:
Колонка: Acquity UPLC HSS T3, 1,8 мкм, 2,1×50 мм.
Скорость потока: 0,7 мл/мин
Температура колонки: 30 °C
Подвижные фазы: A: 10 мМ Аммония ацетат+0,1% муравьиной кислоты
B: 100% Ацетонитрил+0,1% муравьиной кислоты
УФ: 240-400 нм.
Объем вводимой пробы: 1 мкл
Градиент: Время A% B%
0,0 99% A 1% B
0,5 94% A 6% B
1,0 94% A 6% B
2,6 5% A 95% B
3,8 5% A 95% B
3,81 99% A 1% B
4,8 99% A 1% B
XEV Способ 1 CM
СВЭЖХ (входной способ):
МС - способ: Пол_50_1000 или Отр_50_1000
Приборы: Waters Acquity UPLC, Waters XEVO G2-XS QTof
Условия основной препаративной ВЭЖХ:
Колонка: XBridge Prep C18, 5 мкм OBD, 19×150 мм
Элюенты: Аммония формиат (50 мМ)/ацетонитрил, 10-100% ацетонитрила
Скорость потока: 30 мл/мин
Условия кислотной препаративной ВЭЖХ:

Колонка: XTerra RP-18, 5 мкм OBD, 19×150 мм
Элюенты: 0,1% муравьиной кислоты в воде/ацетонитрил, 10-100% ацетонитрила
Скорость потока: 30 мл/мин
Перечень сокращений
AcOH уксусная кислота
КДИ 1,1'-карбонилдиимидазол
CHCl3 хлороформ
3
к.HNO концентрированная азотная кислота
2
4
к.HSO концентрированная серная кислота
ДАСТ (диэтиламино)серы трифторид
ДГК дициклогексилкарбодиимид
ДХМ дихлорметан
Дезоксифтор бис(2-метоксиэтил)аминосеры трифторид
N,N
ДМАП -диметил-4-пиридинамин
ДМФ диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
EtOAc этилацетат
EtOH этанол
FA Муравьиная кислота
Fe железо
N,N,N′,N′
O-
H
ГАТУ -тетраметил-(1-бензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат
HCl хлороводород
ГОАТ 1-гидрокси-7-азабензотриазол
ГОБТ 1-гидроксибензотриазол
основание Хюнига диизопропилэтиламин
ИПС пропан-2-ол
2
3
KCO калия карбонат
KI калия йодид
4
LiAlH лития алюмогидрид
LiOH лития гидроксид
мХПБК 3-хлорпербензойная кислота
MeCN ацетонитрил
MeI йодометан
MeOH метанол
4
NaBH натрия борогидрид
3
NaBH(OAc)триацетоксиборгидрид натрия
2
3
NaCO натрия карбонат
NaH натрия гидрид
NMM 4-метилморфолин
Оксон калия пероксимоносульфат
ПХХ пиридиния хлорохромат
Pd палладий
3
POCl фосфороксихлорид
2
SOCl тионилхлорид
TЭA триэтиламин
ТГФ тетрагидрофуран
4
Ti(OPr-i) титана изопропоксид
2
TMSCHN триметилсилилдиазометан
TsCl тозилхлорид
WSCDI 3-(этилиминометиленамино)-N,N-диметил-пропан-1-амина гидрохлорид
Zn цинк
Схема 9.1
Получение 1:
5-хлоро-2-метил-3-нитробензойная кислота
5-хлоро-2-метилбензойную кислоту (75,0 г, 439 ммоль) по порциям добавили к конц. серной кислоте (525 мл, 7 об) при 0 °C. После завершения добавления, по каплям добавили раствор конц. азотной кислоты (41,1 г, 978 ммоль, 67%) в конц. серную кислоту (82,5 мл), поддерживая внутреннюю температуру на уровне 0 °C. По завершении добавления реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 30 минут при 0 °C. Смесь прилили ко льду/воде и отфильтровали осадок, промыли водой, высушили и профильтровали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества почти белого цвета. (80,0 г, 84,4%, в виде смеси изомеров)
1
+
3
J=
J=
J=
J=
m/z
Спектр ЯМР на ядрах H (400 МГц, CDCl): δ=8,18 (d, 2,4 Гц, 1H), 7,90 (d, 2,4 Гц, 1H), 2,66 (s, 3H). Пики при 7,55 (d, 8,3 Гц, 1H), 7,39 (d, 8,3 Гц, 1H), 2,57 (s, 3H) относятся к региоизомеру. ЖХ-МС, способ 1:  214,03 [M-H]; RT=2,49 мин.
Получение 2:
(5-хлоро-2-метил-3-нитрофенил)метанол
1
Раствор комплекса борана и тетрагидрофурана (1,11 л, 1,0 M в ТГФ) по каплям добавили к раствору кислоты из Получения (80,0 г, 371 ммоль) при 0 °C. По завершении добавления реакционную смесь нагрели до комнатной температуры, после чего перемешивали с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры. По каплям добавляли метанол до завершения выделения газа. Реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 2 часов. Охлажденную реакционную смесь прилили к воде (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×1000 мл). Объединенные слои этилацетата осушили над натрия сульфатом и выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета. (75,0 г, 100%)
1
3
J
,
Спектр ЯМР на ядрах H (400 МГц, CDCl): δ=7,71 (шир. д., =6,8 Гц, 2H), 7,34-7,40 (m, 0,24H), 7,27-7,32 (m0,24H), 4,77 (s, 2H), 4,58 (s, 0,5H), 2,47 (s, 1H), 2,33 (s, 3H).
Получение 3:
5-хлоро-2-метил-3-нитробензальдегид
2

Пиридиния хлорохромат (104 г, 483 ммоль) медленно добавляли к перемешиваемому раствору спирта из Получения (75,0 г, 372 ммоль) в дихлорметане (200 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, после чего профильтровали через материал марки Celite. Растворитель удалили при пониженном давлении. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-10% этилацетата в петролейном эфире. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества почти белого цвета. (39,0 г, 52,5%)
1
+
3
J
J
m/z
Спектр ЯМР на ядрах H (400 МГц, CDCl): δ=10,34 (s, 1H), 8,02 (d, =2,0 Гц, 1H), 7,97 (d, = 2,4 Гц, 1H), 2,75 (s, 3H). ЖХ-МС, способ 1:  198,08 [M-H]; 82,8%; RT=2,74 мин.
Получение 4:
трет-бутил-(2S)-4-[(5-хлоро-2-метил-3-нитрофенил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получения 3
трет-бутил-(2S)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (43,1 г, 215 ммоль) добавили к раствору альдегида из  (39,0 г, 195 ммоль) в дихлорметане (780 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, после чего по порциям добавили натрия триацетоксиборгидрид (83,1 г, 391 ммоль). По завершении добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь осторожно погасили водой (200 мл) и экстрагировали дихлорметаном (200 мл). Органический слой осушили над натрия сульфатом и сконцентрировали при пониженном давлении. Измельчение неочищенного продукта с н-пентаном привело к получению соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества почти белого цвета. (43,0 г, 57,3%)
1
+
d
J
J
J
J
J
J
J
J
m/z
6
Спектр ЯМР на ядрах H (300 МГц, ДМСО-): δ =7,92 (d, =2,2 Гц, 1H), 7,68 (d, =2,2 Гц, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,67 (шир. д., =13,1 Гц, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,88-3,02 (m, 1H), 2,69 (шир. д., =11,1 Гц, 1H), 2,57 (шир. д., =11,3 Гц, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,15 (dd, =11,3, 3,6 Гц, 1H), 1,98 (td, =11,7, 3,4 Гц, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,13 (d, =6,7 Гц, 3H). ЖХ-МС, способ 1:  384,66 [M+H]; RT=3,47 мин.
Получение 5:
трет-бутил-(2S)-4-[(3-амино-5-хлоро-2-метилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получения 4

Порошок железа (7,29 г, 130 ммоль) по порциям добавили к раствору нитросоединения из  (25,0 г, 65,3 ммоль) в уксусной кислоте (250 мл), при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч и затем сконцентрировали до низкого объема при пониженном давлении. Неочищенный продукт разбавили в дихлорметане (100 мл) и профильтровали через прокладку с материалом марки Celite. Фильтрат сконцентрировали и довели рН насыщенным раствором натрия гидрокарбоната до рН 8. Смесь экстрагировали дихлорметаном (3×200 мл). Объединенный органический слой осушили над натрия сульфатом и выпаривали при пониженном давлении. Полученный осадок очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 20-30% этилацетата в петролейном эфире. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества почти белого цвета. (18,0 г, 78,1%)
1
+
d
J
J
J
J
J
J
J
J
m/z
6
Спектр ЯМР на ядрах H (400 МГц, ДМСО-): δ=6,59 (d, =2,1 Гц, 1H), 6,47 (d, =2,1 Гц, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,07 (шир. s, 1H), 3,65 (шир. d, =13,1 Гц, 1H), 3,21-3,31 (m, 2H), 2,91 (шир. t, =11,4 Гц, 1H), 2,67 (шир. d, =11,0 Гц, 1H), 2,56 (шир. d, =11,3 Гц, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,94-2,12 (m, 1H), 1,86 (td, =11,6, 3,4 Гц, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,11 (d, =6,7 Гц, 3H). ЖХ-МС, способ 1:  354,27 [M+H]; RT=2,19 мин.
Получение 6:
трет-бутил(2S)-4-[(5-хлоро-3-изотиоцианато-2-метилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получения 5
Тиокарбонилдихлорид (0,17 мл, 2,12 ммоль) по каплям при интенсивном перемешивании добавили к смеси продукта из (750 мг, 2,12 ммоль) в хлороформе (70 мл) и насыщенному раствору натрия гидрокарбоната (70 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл). Объединенные органические слои осушили над магния сульфатом и выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества почти белого цвета. (839 мг, 100%)
1
+
3
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (300 МГц, CDCl): δ=7,20 (d, =2,2 Гц, 1H), 7,16 (d, =2,2 Гц, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,80 (d, =13,1 Гц, 1H), 3,36 (s, 2H), 3,05 (td, =12,7, 3,4 Гц, 1H), 2,67 (d, =11,0 Гц, 1H), 2,54 (d, =11,0 Гц, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,20 (dd, =11,1, 3,9 Гц, 1H), 2,01 (d,=3,5 Гц, 1H), 1,46 (d, =0,6 Гц, 9H), 1,21 (d, =6,7 Гц, 3H). ЖХ-МС, Способ 4: m/z 396,2 [M+H]; RT=1,15 мин.
Получение 7:
трет
-бутил(2S)-4-[(3-(аминокарбамотиоиламино)-5-хлоро-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получения 6
Тиоизоцианат из  (839 мг, 2,12 ммоль) в хлороформе (4 мл) добавляли к раствору гидразин гидрата (111 мг, 2,22 ммоль) в хлороформе (10 мл) в течение 10 мин. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. (9,6 мг, 99%)
1
+
3
J
J
J=
J
J
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (300 МГц, CDCl): δ=8,97 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,26 (1H), 7,23 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,80 (d, =13,1 Гц, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,05 (td, =12,7, 3,4 Гц, 1H), 2,71 (d, 11,1 Гц, 1H), 2,57 (d, =11,1 Гц, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,18 (d, =3,9 Гц, 1H), 2,01 (td, =11,7, 3,5 Гц, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,21 (d, =6,7 Гц, 3H). ЖХ-МС, Способ 4: m/z 396,2 [M+H]; RT=0,74 мин.
Схема 9.2
Получение 8:
5-хлоро-2-метил-3-[[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]анилина дигидрохлорид
Получения 5
+
Хлороводород (4M раствор в 1,4-диоксане, 15 мл, 60 ммоль) добавили к раствору соединения пиперазина из  (3,00 г, 8,48 ммоль) в дихлорметане (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества, которое использовали без очистки. (2,77 г, 100%) ЖХ-МС, способ 4: m/z 254,2 [M+H]; RT=0,42 мин.
Получение 9:
[(2S)-4-[(3-амино-5-хлоро-2-метилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон
Получения 8
N,N,N′,N′
O-
H
Бензойную кислоту (561 мг, 4,59 ммоль) добавили к раствору амина из  (1,50 г, 4,59 ммоль) в этилацетате (25 мл). К данной смеси добавили триэтиламин (3,84 мл, 27,6 ммоль) и -тетраметил-(1-бензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат (1,83 г, 4,82 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, после чего погасили водой и экстрагировали дихлорметаном (2×30 мл). Объединенные органические слои осушили над магния сульфатом и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-60% этилацетата в гептане. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества. (1,36 г, 83,0%)
1
+
J
J
J
J
J
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (300 МГц, ДМСО-d6) δ=7,42-7,45 (m, 3H), 7,32-7,35 (m, 2H), 6,59 (d, =2,2 Гц, 1H), 6,47 (d, =2,2 Гц, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,10 (bs, 1H), 2,71 (d, =10,1 Гц, 1H), 2,61 (d, =7,3 Гц, 1H), 2,12 (dd, =11,3, 3,8 Гц, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,95 (td, =11,7, 3,5 Гц, 1H), 1,22 (d, =6,7 Гц, 3H). ЖХ-МС, Способ 4: m/z 358,3 [M+H]; RT=0,42 мин.
Получение 10:
[(2S)-4-[(5-хлоро-3-изотиоцианато-2-метилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон
Получении 6,
Получении 9
С применением методики, сходной с описанной в но с применением соединения, описанного в (675 мг, 1,89 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде масла желтого цвета. (750 мг, 99%)
1
+
3
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (300 МГц, CDCl): δ=7,30-7,47 (m, 5H), 7,09-7,23 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,24 (s, 1H), 2,73 (s, 1H), 2,58 (s, 1H), 2,35 (s, 4H), 2,11 (d, =13,6 Гц, 1H), 1,33 (d, =6,8 Гц, 3H). ЖХ-МС, Способ 4: m/z 400,3 [M+H]; RT=1,04 мин.
Получение 11:
1-амино-3-[3-[[(3S)-4-бензоил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-хлоро-2-метилфенил]тиомочевина
Получении 7,
Получении 10
С применением методики, сходной с описанной в но с применением соединения, описанного в (550 мг, 1,37 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества почти белого цвета. (490 мг, 82%)
1
+
3
J
J
J
J=
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (300 МГц, CDCl): δ=8,97 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,38 (tdd, =6,4, 2,8, 1,9 Гц, 5H), 7,20 (d, =2,2 Гц, 1H), 4,06 (d, =15,7 Гц, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,23 (s, 1H), 2,76 (s, 1H), 2,63 (d, 11,4 Гц, 1H), 2,24 (s, 4H), 2,11 (d, =11,9 Гц, 1H), 1,32 (d, =6,7 Гц, 2H). ЖХ-МС, Способ 4: m/z 432,2 [M+H]; RT=0,64 мин.
Схема 9.3
Получение 12:
(3S)-1-[(5-хлоро-2-метил-3-нитрофенил)метил]-3-метилпиперазина гидрохлорид
Получения 4
Хлороводород (4M раствор в 1,4-диоксане, 200 мл) добавили к раствору соединения пиперазина из  (15,0 г, 39,2 ммоль) в 1,4-диоксане (45 мл) при 0 °C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, после чего сконцентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества. (12,5 г, 100%)
1
d
J
6
Спектр ЯМР на ядрах H (300 МГц, ДМСО-) δ=7,86-8,17 (m, 2H), 5,46 (шир. s, 2H), 4,10 (шир s, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,25 (шир. s, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,25 (шир. d, =6,6 Гц, 3H).
m/z
+
ЖХ-МС, способ 1:  284,17 [M+H]; RT=2,04 мин.
Получение 13:
изопропил(2S)-4-[(5-хлоро-2-метил-3-нитрофенил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получения 12
Изопропилхлороформиат (2M раствор в толуоле, 3,66 ммоль) по каплям добавили к раствору амина из  (900 мг, 2,81 ммоль) и диизопропилэтиламине (1,5 мл, 8,44 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавили водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл). Объединенный органический слой осушили над натрия сульфатом и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 10-20% этилацетата в петролейном эфире. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла. (600 мг, 57,7%)
1
+
3
J
J
m/z
Спектр ЯМР на ядрах H (300 МГц, CDCl): δ=7,69 (d, =2,1 Гц, 1H), 7,53 (d, =2,1 Гц, 1H), 4,92-4,96 (m, 1H), 4,28-4,31 (m, 1H), 3,85-3,88 (m, 1H), 3,46 (s, 2H), 3,10-3,14 (m, 1H), 2,70-2,73 (m, 1H), 2,52-2,57 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,21-2,31 (m, 1H), 2,01-2,15 (m, 1H), 1,24 (m, 9H). ЖХ-МС, способ 1:  370,62 [M+H]; RT=3,18 мин.
Получение 14:
изопропил(2S)-4-[(3-амино-5-хлоро-2-метилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получении 5,
Получении 13
С применением методики, сходной с описанной в но с применением соединения, описанного в (3,30 г, 8,94 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде смолы коричневого цвета (2,60 г, 85,8%).
1
+
d
J
J
J
J
m/z
6
Спектр ЯМР на ядрах H (400 МГц, ДМСО-): δ=6,59 (d, =2,1 Гц, 1H), 6,47 (d, =2,1 Гц, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,75-4,79 (m, 1H), 4,11 (шир. s, 1H), 3,65-3,69 (m, 1H), 3,20-3,30 (m, 2H), 2,86-3,04 (m, 1H), 2,65-2,69 (m, 1H), 2,53-2,57 (m, 1H), 1,98-2,15 (m, 4H), 1,82-1,89 (m, 1H), 1,17 (d, =6,1 Гц, 6H), 1,13 (d, =6,7 Гц, 3H). ЖХ-МС, способ 1:  384 [M+H]; 98,8%; RT=2,05 мин.
Получение 15:
изопропил-(2S)-4-[(5-хлоро-3-изотиоцианато-2-метилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получении 6,
Получении 14
С применением методики, сходной с описанной в но с применением соединения, описанного в (1,00 г, 2,94 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде масла желтого цвета. (1,11 г, 98,8%)
1
+
3
J
J
J
J
J=
J
J
J
m/z
Спектр ЯМР на ядрах H (300 МГц, CDCl): δ=7,20 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,92 (h,=6,2 Гц, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,86 (d, =13,2 Гц, 1H), 3,37 (s, 2H), 3,08 (td, =12,7, 3,4 Гц, 1H), 2,68 (d, =11,0 Гц, 1H), 2,55 (d, 11,1 Гц, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,28-2,13 (m, 1H), 2,03 (td, =11,6, 3,5 Гц, 1H), 1,24 (d, =4,6, Гц, 6H) перекрывающий 1,22 (d, =6,5, Гц, 3H). ЖХ-МС, способ 4:  382,1 [M+H]; RT=1,08 мин.
Получение 16
: изопропил(2S)-4-[(3-(аминокарбамотиоиламино)-5-хлоро-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получении 7,
Получении 15
С применением методики, сходной с описанной в но с применением соединения, описанного в (1,11 г, 2,91 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде масла желтого цвета. (869 мг, 72,2%)
1
+
3
J
J
J
J=
J
J
J=
m/z
Спектр ЯМР на ядрах H (300 МГц, CDCl): δ =7,59 (шир. s, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,93 (p, =6,2 Гц, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,85 (d, =13,2 Гц, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,09 (td, =12,9, 3,4 Гц, 1H), 2,72 (d, 10,9 Гц, 1H), 2,58 (d, =11,1 Гц, 1H), 2,25 (s, 4H), 2,13-1,88 (m, 1H), 1,24 (d, =4,6, Гц, 6H) перекрывающий 1,22 (d, 6,5, Гц, 3H). ЖХ-МС, способ 4:  414,1 [M+H]; RT=0,66 мин.
Схема 9.4
Получение 17:
2,5-диметил-3-нитробензойная кислота
Получении 1,
С применением методики, сходной с описанной в но с применением 2,5-диметилбензойной кислоты (40,0 г, 266 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества почти белого цвета (37,0 г, 71,1%, смесь изомеров).
1
d
6
Спектр ЯМР на ядрах H (400 МГц, ацетон-): δ=7,89 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 2,54(s, 3H), 2,42 (s, 3H).
Получение 18:
(2,5-диметил-3-нитрофенил)метанол
Получении 2,
Получения 17
С применением методики, сходной с описанной в но с применением кислоты из  (37,0 г, 189 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета (15,9 г, 46,3%, смесь изомеров). Использовали напрямую без очистки.
Получили 19:
2,5-диметил-3-нитробензальдегид
Получении 3,
Получении 18
С применением методики, сходной с описанной в но с применением соединения, описанного в (12,0 г, 66,2 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества почти белого цвета (10,5 г, 88,4%).
1
3
Спектр ЯМР на ядрах H (300 МГц, CDCl): δ=10,35 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).
Получение 20:
трет
-бутил(2S)-4-[(2,5-диметил-3-нитрофенил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получении 4,
Получения 19
С применением методики, сходной с описанной в но с применением соединения из (10,5 г, 56,6 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветной смолы (11,5 г, 54,0%).
1
+
6
J
m/z
Спектр ЯМР на ядрах H (300 МГц, ДМСО-d): δ=7,57 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,09 (шир. s, 1H), 3,64-3,67 (m, 1H), 3,40-3,53 (m, 2H), 2,86-2,99 (m, 1H), 2,67-2,69 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,25-2,40 (m, 5H), 2,11-2,14 ( m, 1H), 1,86-2,00 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,12 (d, =6,6 Гц, 3H). ЖХ-МС, способ 1:  364,91 [M+H]; RT=2,86 мин.
Получение 21:
трет
-бутил(2S)-4-[(3-амино-2,5-диметилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получении 5,
Получения 20
С применением методики, сходной с описанной в но с применением соединения, описанного для (11,5 г, 31,7 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества почти белого цвета. (9,90 г, 93,8%).
1
+
d
J
J
J
J
m/z
6
Спектр ЯМР на ядрах H (400 МГц, ДМСО-): δ=6,37 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,64 (шир. s, 2H), 4,06 (шир. s, 1H), 3,61-3,66 (m, 1H), 3,15-3,30 (m, 2H), 2,81-2,99 (m, 1H), 2,67 (шир. d, =10,8 Гц, 1H), 2,57 (шир. d, =11,2 Гц, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,96-2,05 (m, 4H), 1,80 (td, =11,6, 3,2 Гц, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,10 (d, =6,8 Гц, 3H). ЖХ-МС, способ 1:  334,15 [M+H]; RT=1,93 мин.
Получение 22:
2,5-диметилметил-3-[[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]анилина дигидрохлорид
Получении 12
Получении 21
С применением методики, сходной с описанной в , но с применением соединения, описанного в (400 мг, 1,2 ммоль), заменив 1,4-диоксан матанолом в качестве растворителя, получили соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества почти белого цвета, которое напрямую направили в следующий этап. (366 мг, 100%)
m/z
+
ЖХ-МС, способ 4:  232,2 [M+H]; RT=0,31 мин.
Получение 23:
изопропил(2S)-4-[(3-амино-2,5-диметилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получении 13,
Получении 22
С применением методики, сходной с описанной в но с применением соединения, описанного в (10,0 г, 32,6 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде масла коричневого цвета. (5,60 г, 54,0%)
1
+
d
J
J
J
J
J
J
J
m/z
6
Спектр ЯМР на ядрах H (500 МГц, ДМСО-): δ=6,37 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,76 (quin, =6,2 Гц, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,10 (шир. s, 1H), 3,68 (шир. d, =12,8 Гц, 1H), 3,20-3,30 (m, 2H), 2,87-2,98 (m, 1H), 2,68 (шир. d, =11,0 Гц, 1H), 2,58 (шир. d, =11,3 Гц, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,96-2,05 (m, 4H), 1,82 (td, =11,7, 3,4 Гц, 1H), 1,17 (d, =6,3 Гц, 6H), 1,12 (d, =6,7 Гц, 3H). ЖХ-МС, способ 2:  320,38 [M+H]; RT=1,24 мин.
Получение 24:
изопропил(2S)-4-[(3-изотиоцианато-2,5-диметилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получении 6,
Получении 23
+
С применением методики, сходной с описанной в но с применением соединения, описанного в (3,52 г, 11,0 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде масла желтого цвета, и напрямую использовали в следующем этапе. (3,98 г, 100%) ЖХ-МС, способ 4: m/z 362,2 [M+H]; RT=1,06 мин.
Получение 25
: изопропил(2S)-4-[(3-(аминокарбамотиоиламино)-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получении 7,
Получении 24
С применением методики, сходной с описанной в но с применением соединения, описанного в (3,98 г, 11,0 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде масла желтого цвета. (3,17 г, 73,2%)
1
+
3
J
J
J
J
J
J
J
J=
m/z
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, CDCl): δ =8,95 (s, 1H), 6,92-7,10 (m, 1H), 4,92 (p, =6,2 Гц, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,84 (d, =13,2 Гц, 1H), 3,39 (s, 2H), 3,07 (td, =12,8, 3,5 Гц, 1H), 2,72 (d, =10,9 Гц, 1H), 2,58 (d, =11,3 Гц, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,22-2,10 (m, 1H), 2,00 (td, =11,7, 3,6 Гц, 1H), 1,24 (dd, =6,2, 1,6 Гц, 6H), 1,21 (d, 6,7 Гц, 3H). ЖХ-МС, способ 4:  294,2 [M+H]; RT=0,50 мин.
Схема 9.5
Получение 26
трет
: -бутил-(2S)-4-[(3-изотиоцианато-2,5-диметилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получения 6,
Получении 21
С применением методики, сходной с описанной для но с применением соединения, описанного в (1,15 г, 3,45 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде масла желтого цвета. (1,40 г, 100%)
1
+
3
J
J
J
J
J=
J
m/z
Спектр ЯМР на ядрах H (300 МГц, CDCl): δ=6,97 (m, 2H), 4,19 (s, 1H), 3,78 (d, =13,0 Гц, 1H), 3,44-3,24 (m, 2H), 3,03 (td, =12,7, 3,4 Гц, 1H), 2,66 (d, =11,2 Гц, 1H), 2,54 (d, =11,1 Гц, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,28 (d, 0,8 Гц, 3H), 2,21-2,09 (m, 1H), 2,03-1,90 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,19 (d, =6,7 Гц, 3H). ЖХ-МС, способ 4:  376,2 [M+H]; RT=1,12 мин.
Получение 27:
трет
-бутил(2S)-4-[(3-(аминокарбамотиоиламино)-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получения 7,
Получении 26
С применением методики, сходной с описанной для но с применением соединения, описанного в (1,40 г, 3,45 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде масла желтого цвета. (1,50 г, 98,7%)
1
+
6
J
J
J
J
J
J
m/z
Спектр ЯМР на ядрах H (300 МГц, ДМСО-d): δ=8,95 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,66 (d, =13,0 Гц, 1H), 2,92 (t, =12,1 Гц, 1H), 2,70 (d, =11,5 Гц, 1H), 2,59 (d, =11,4 Гц, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,06 (dd, =11,1, 4,0 Гц, 1H), 1,95-1,81 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,12 (d, =6,7 Гц, 3H). ЖХ-МС, способ 4:  408,2 [M+H]; RT=0,54 мин.
Схема 9.6
Получение 28
: циклобутил-[(2S)-4-[(3-изотиоцианато-2,5-диметилфенил)етил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон
N,N,N′,N′
O-
H
Получения 22
-тетраметил-(1-бензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат (478 мг, 1,26 ммоль) добавили к раствору продукта из  (280 мг, 0,91 ммоль), циклобутанкарбоновой кислоты (105 мг, 1,05 ммоль) и триэтиламина (0,73 мл, 5,24 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь погасили водой и экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл). Объединенные органические слои осушили над магния сульфатом, профильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток (270 мг) растворили в хлороформе (10 мл) и добавили насыщенный раствор натрия гидрокарбоната (10 мл). Полученную смесь интенсивно перемешивали, добавляя по каплям тиокарбонилдихлорид (0,069 мл, 0,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, перед тем как экстрагировать дихлорметаном (2×50 мл). Объединенные органические слои осушили над магния сульфатом и выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества почти белого цвета. (260 мг, 80%)
1
+
3
J
J
J=
J
J
m/z
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, CDCl): δ=6,99 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,71 (s, 0,5H), 4,34-4,47 (m, 0,5H), 3,81-3,86 (m, 0,5H), 3,31-3,39 (m, 2,5H), 3,16-3,26 (m, 1,5H), 2,90 (td, =12,9, 3,5 Гц, 0,5H), 2,70 (dd, =32,9, 11,1 Гц, 1H), 2,59 (t, 12,1 Гц, 1H), 2,46-2,26 (m, 2H) накрывающий 2,35 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,12 (qq, =12,4, 6,8, 5,2 Гц, 3H), 2,02-1,90 (m, 2H), 1,86 (tt, =12,4, 6,1 Гц, 1H), 1,31-1,14 (m, 3H). ЖХ-МС, способ 4:  358,2 [M+H]; RT=1,00 мин.
Получение 29:
1-амино-3-[3-[[(3S)-4-(циклобутанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2,5-диметилфенил]тиомочевина
Получения 7,
Получения 28
С применением методики, сходной с описанной для но с применением соединения, описанного в (260 мг, 0,72 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества. (240 мг, 84,7%)
m/z
+
ЖХ-МС, способ 4:  390,2 [M+H]; RT=0,46 мин.
Схема 9.7
Получение 30:
5-формил-2-метилбензойная кислота
н-Бутиллитий (139 мл, 348 ммоль, 2,5M раствор в тетрагидрофуране) по каплям добавили к раствору 5-бромо-2-метилбензойной кислоты (30,0 г, 139 ммоль) в тетрагидрофуране (300 мл) при -78 °C. Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа, после чего по каплям добавляли диметилформамид (54,0 мл, 697 ммоль) и продолжили перемешивание в течение дополнительного 1 часа при -78 °C. Затем реакционную смесь прилили к водному раствору хлороводорода (500 мл, 1M) и экстрагировали этилацетатом (2×1000 мл). Объединенный органический слой осушили над натрия сульфатом и выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества желтого цвета, которое использовали в следующем этапе без очистки. (12,0 г, 52,4%)
1
+
d
δ
J
J
J
m/z
6
Спектр ЯМР на ядрах H (500 МГц, ДМСО-):  =13,16 (шир. s, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,34 (d, =1,8 Гц, 1H), 7,96 (dd, =1,8, 7,9 Гц, 1H), 7,55 (d, =7,9 Гц, 1H), 2,62 (s, 3H). ЖХ-МС, способ 2:  164,80 [M+H]; RT=1,43 мин.
Получение 31
: 5-формил-2-метил-3-нитробензойная кислота
Получения 1,
Получении 30
С применением методики, сходной с описанной для но с применением соединения, описанного в (42,0 г, 256 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества почти белого цвета. (32,0 г, 59,8%)
1
+
d
δ
J
m/z
6
Спектр ЯМР на ядрах H (300 МГц, ДМСО-): =13,80 (шир. s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,49 (d, =2,2 Гц, 2H), 2,61 (s, 3H). ЖХ-МС, способ 1:  208,32 [M-H]; RT=1,81 мин.
Получение 32
: метил-5-формил-2-метил-3-нитробензоат
Получения 31
Калия карбонат (63,0 г, 459 ммоль) по порциям добавили к раствору продукта из  (32,0 г, 153 ммоль) в диметилформамиде (200 мл) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут перед добавлением по каплям метилйодида (33,9 мл, 306,2 ммоль), поддерживая температуру в районе 0 °C. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов и позволили достичь комнатной температуры перед тем как прилить ко льду/воде (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×1000 мл). Объединенный органический слой осушили над натрия сульфатом и выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде масла коричневого цвета, которое использовали в следующем этапе без очистки. (30,0 г, 87,8%)
1
+
3
δ
m/z
Спектр ЯМР на ядрах H (300 МГц, CDCl): =10,05 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,73 (s, 3H).ЖХ-МС, способ 2:  222,19 [M-H]; RT=2,33 мин.
Получение 33
: метил-5-(дифторметил)-2-метил-3-нитробензоат
N,N
Получения 32
-Диэтиламиносеры трифторид (35,0 мл, 269 ммоль) добавили к раствору продукта из  (30,0 г, 134 ммоль) в дихлорметане при -10 °C. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь погасили насыщенным раствором натрия гидрокарбоната (500 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×1000 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором (500 мл), затем осушили над натрия сульфатом и выпарили при пониженном давлении. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-10% этилацетата в петролейном эфире. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества почти белого цвета. (20,0 г, 60,7%)
1
δ
.
Спектр ЯМР на ядрах H (400 МГц, CDCl3): =8,15 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 6,87-6,52 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,68 (s, 3H)
Получение 34:
5-(дифторметил)-2-метил-3-нитробензойная кислота
Получения 33
Лития гидроксида моногидрат (22,7 г, 542 ммоль) по каплям добавили к раствору продукта из  (19,0 г, 77,5 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) и воде (100 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч, после чего нейтрализовали водным раствором хлороводорода (1M). Собрали осажденное твердое вещество, промыли водой и высушили при пониженном давлении с получением вещества, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества. (17,0 г, 94,9%)
1
+
m/z
Спектр ЯМР на ядрах H (300 МГц, CDCl3): δ=8,30 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 6,95-6,50 (m, 1H), 2,74 (s, 3H). ЖХ-МС, способ 2:  230,10 [M-H]; RT=1.76 мин.
Получение 35:
[5-(дифторметил)-2-метил-3-нитрофенил]метанол
Получении 2,
Получении 34
С применением методики, сходной с описанной в но с применением соединения, описанного в (17,0 г, 73,6 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества почти белого цвета. (16,0 г, 100%)
1
+
d
J
J
m/z
6
Спектр ЯМР на ядрах H (500 МГц, ДМСО-): δ=7,97 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,31-6,99 (m, 1H), 5,58 (t, =5,4 Гц, 1H), 4,64 (d, =5,3 Гц, 2H), 2,33 (s, 3H). ЖХ-МС, способ 2:  215,71 [M-H]; RT=1,81 мин.
Получение 36:
[5-(дифторметил)-2-метил-3-нитрофенил]метилметансульфонат
Получения 35
Триэтиламин (27,0 мл, 193 ммоль) по каплям добавили к раствору продукта из  (14,0 г, 64,5 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0 °C. Через 10 мин по каплям добавили метансульфонилхлорид (10,0 мл, 129 ммоль), поддерживая температуру на уровне 0 °C. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, затем разбавили водой (200 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×200 мл). Объединенный органический слой осушили над натрия сульфатом и выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде масла коричневого цвета. Использовали без дополнительной очистки. (18,0 г, 94,5%)
1
3
Спектр ЯМР на ядрах H (400 МГц, CDCl): δ=7,92 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 6,86-6,52 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,58 (s, 3H).
Получение 37
: изопропил(2S)-4-[(5-(дифторметил)-2-метил-3-нитрофенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получения 36
Получение 49
Калия карбонат (10,8 г, 79,3 ммоль) по порциям добавили к раствору продукта из  (7,80 г, 26,4 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) при 0 °C. Изопропил-(2S)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата гидрохлорид из  (5,04 г, 26,4 ммоль) по порциям добавили при 0 °C. Реакционную смесь нагрели до 75°C и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь погасили водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×300 мл). Объединенные органические слои осушили над натрия сульфатом и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-15% этилацетата в петролейном эфире. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде смолы коричневого цвета. (8,0 г, 79,2%)
1
+
3
m/z
Спектр ЯМР на ядрах H (500 МГц, CDCl): δ=7,83 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,85-6,44 (m, 1H), 4,94-4,92 (m, 1H), 4,28 (шир. s, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,12-3,10 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,12-2,10 (m, 1H), 1,27-1,22 (m, 9H).ЖХ-МС, способ 2:  386,37. [M+H]; RT=2,93 мин.
Получение 38
: изопропил(2S)-4-[(3-амино-5-(дифторметил)-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получения 5,
Получении 37
С применением методики, сходной с описанной для но с применением соединения, описанного в (8,0 г, 20,7 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде смолы желтого цвета. (6,40 г, 86,0%)
1
+
d
m/z
6
Спектр ЯМР на ядрах H (400 МГц, ДМСО-): δ=6,98-6,57 (m, 3H), 5,09 (s, 2H), 4,77 (m, 1H), 4,11 (шир. s, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,02-2,88 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,12-2,02 (m, 4H), 1,9-1,86 (m, 1H), 1,19-1,08 (m, 9H). ЖХ-МС,способ 3:  356,2 [M+H]; RT=6,0 мин.
Получение 39
: изопропил(2S)-4-[(5-(дифторметил)-3-изотиоцианато-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получении 6,
Получении 38
С применением методики, сходной с описанной в но с применением соединения, описанного в (430 мг, 1,21 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде масла желтого цвета. (447 мг, 92,9%)
1
+
3
J
J
J
J=
J
J
J
J
J
J
m/z
Спектр ЯМР на ядрах H (300 МГц, CDCl): δ=7,33 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,58 (t, =56,3 Гц, 1H), 4,92 (h, =6,2 Гц, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,86 (d, =13,3 Гц, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,09 (td, 12,7, 3,5 Гц, 1H), 2,68 (d, =11,0 Гц, 1H), 2,54 (d, =11,1 Гц, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,22 (dd, =11,1, 3,9 Гц, 1H), 2,05 (td, =11,6, 3,5 Гц, 1H), 1,24 (d, =6,1 Гц, 6H) перекрывающийся с 1,22 (d,=6,1 Гц, 3H). ЖХ-МС, способ 4:  398,2 [M+H]; RT=1,01 мин.
Получение 40
: изопропил(2S)-4-[(3-(аминокарбамотиоиламино)-5-(дифторметил)-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получения 7,
Получении 39
С применением методики, сходной с описанной для но с применением соединения, описанного в (447 мг, 1,12 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде масла желтого цвета. (357 мг, 73,9%)
1
+
3
J
J
J=
J
J
J
J
J
J
J
m/z
Спектр ЯМР на ядрах H (300 МГц, CDCl): δ=7,65 (шир. s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,63 (t, =56,6 Гц, 1H), 4,93 (гепт., =6,2 Гц, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,86 (d, 13,1 Гц, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,09 (td, =12,8, 3,4 Гц, 1H), 2,72 (d, =11,1 Гц, 1H), 2,58 (d, =11,2 Гц, 1H), 2,33 (d, =1,4 Гц, 3H), 2,21 (dd, =11,2, 3,9 Гц, 1H), 2,13-1,94 (m, 1H), 1,24 (d, =6,1 Гц, 6H) перекрывающийся с 1,22 (d,=6,1 Гц, 3H). ЖХ-МС, способ 4:  430,2 [M+H]; RT=0,62 мин.
Схема 9.8
Получение 41:
5-(дифторметил)-2-метил-3-нитробензальдегид
Получения 3,
Получении 35
С применением методики, сходной с описанной для но с применением соединения, описанного в (1,0 г, 4,60 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества почти белого цвета (500 мг, 50,5%).
1
+
3
m/z
Спектр ЯМР на ядрах H (300 МГц, CDCl): δ=10,42 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 6,52-6,98 (m, 1H), 2,83 (s, 3H). ЖХ-МС, способ 1:  356,2 [M+H]; RT=2,51 мин.
Получение 42:
трет
-бутил-(2S)-4-[(5-(дифторметил)-2-метил-3-нитрофенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получения 4,
Получении 41
С применением методики, сходной с описанной для но с применением соединения, описанного в (600 мг, 2,79 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества почти белого цвета (700 мг, 62,8%).
1
+
d
J=
m/z
6
Спектр ЯМР на ядрах H (400 МГц, ДМСО-): δ=7,99 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,95-7,27 (m, 1H), 4,08-4,10 (m, 1H), 3,67-3,70 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 2,91-3,02 (m, 1H), 2,69-2,71 (m, 1H), 2,55-2,58 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,14-2,18 (m, 1H), 1,98-2,04 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,14 (d, 6,4 Гц, 3H); ЖХ-МС,способ 1:  356,2 [M+H]; RT=3,11 мин.
Получение 43:
трет
-бутил(2S)-4-[(3-амино-5-(дифторметил)-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получения 5,
Получении 42
С применением методики, сходной с описанной для но с применением соединения, описанного в (7,0 г, 17,5 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде тягучего твердого вещества желтого цвета (5,1 г, 79%).
1
+
3
J
m/z
Спектр ЯМР на ядрах H (300 МГц, CDCl): δ=6,80 (s, 1H), 6,77 (s 1H), 6,40-6,64 (m, 1H), 4,18-4,20 (m, 1H), 3,76-3,80 (m, 3H), 3,36-3,45 (m, 2H), 3,00-3,06 (m, 1H), 2,68-2,70 (m, 1H), 2,55-2,58 (m, 1H), 2,20 (s, 3H) 2,14-2,17 (m, 1H), 1,95-2,00 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,19 (d, =6,7 Гц, 3H). ЖХ-МС, способ 2:  270,2 [M+H]; RT=1,57 мин.
Получение 44:
5-(дифторметил)-2-метил-3-[[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]анилина дигидрохлорид
Получения 8,
Получении 43
m/z
+
С применением методики, сходной с описанной для но с применением соединения, описанного в (1,10 г, 2,98 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветной пены. (1,0 г, 100%) ЖХ-МС, способ 4:  270,2 [M+H]; RT=0,37 мин.
Получение 45:
[(2S)-4-[[3-амино-5-(дифторметил)-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-циклобутилметанон
Получения 9,
Получении 44
С применением методики, сходной с описанной для но с применением соединения, описанного в (1,10 г, 2,98 ммоль) и циклобутанкарбоновой кислоты, получили соединение, указанное в заголовке, в виде масла желтого цвета. (1,03 г, 98%)
1
+
3
J
J
J
J
J
J
m/z
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, CDCl): δ=6,79 (s, 1H), 6,77 (d, =1,4 Гц, 1H), 6,52 (t, =56,8 Гц, 1H), 4,71 (s, 0,5H), 4,36 (d, =13,4 Гц, 0,5H), 3,83 (s, 0,5H), 3,46 (dd, =12,9, 9,7 Гц, 1H), 3,35 (dd, =15,1, 11,3 Гц, 1,5H), 3,17-3,25 (m, 1,5H), 2,87-2,93 (m, 0.5H). 2,76 (s, 0,5H), 2,67-2,72 (m, 0,5H), 2,61 (dd, =27,1, 11,2 Гц, 1H), 2,38-2,43 (m, 0,5H), 2,25-2,35 (m, 1,5H), 2,19 (s, 3H), 2,05-2,17 (m, 3H), 1,90-2,01 (m, 2H), 1,81-1,89 (m, 1H), 1,19-1,27 (m, 3H). ЖХ-МС, способ 4:  352,2 [M+H]; RT=0,58 мин.
Получение 46
: циклобутил-[(2S)-4-[[5-(дифторметил)-3-изотиоцианато-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон
Получения 6,
Получении 45
С применением методики, сходной с описанной для но с применением соединения, описанного в (550 мг, 1,56 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде масла желтого цвета. (588 мг, 95%)
1
+
3
J
J
J
J
m/z
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, CDCl): δ=7,33 (s, 1H), перекрывающийся с 7,31 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,74 (d, =5,8 Гц, 1H), 4,36-4,41 (m, 0,5H), 3,85 (s, 0,5H), 3,38-3,48 (m, 2,5H), 3,16-3,28 (m, 1,5H), 2,89-2,95 (m, 0,5H), 2,75 (d, 0,5H), 2,68 (d, 0,5H), 2,58 (dd, =21,4, 11,2 Гц, 1H), 2,43 (s, 3H), перекрывающийся с 2,38-2,43 (m, 0,5H), 2,27-2,37 (m, 1,5H), 2,06-2,33 (m, 3H), 1,92-2,03 (m, 2H), 1,86 (d, =10,1 Гц, 1H), 1,25 (dd, =37,8, 6,8 Гц, 3H). ЖХ-МС, способ 4:  394,2 [M+H]; RT=0,95 мин.
Получение 47:
1-амино-3-[3-[[(3S)-4-(циклобутанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-(дифторметил)-2-метилфенил]тиомочевина
Получения 7,
Получении 46
С применением методики, сходной с описанной для но с применением соединения, описанного в (588 мг, 1,19 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде масла желтого цвета. (617 мг, 97%)
1
+
3
J
J
J
J
J=
J
m/z
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, CDCl): δ=9,05 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,64 (t, =56,6 Гц, 1H), 4,72 (s, 0,5H), 4,38 (d, =13,4 Гц, 0.5H), 4,03 (s, 2H), 3,84 (s, 0,5H), 3,52 (dd, =13,4, 8,5 Гц, 1H), 3,36-3,44 (m, 1,5H), 3,17-3,28 (m, 1,5H), 2,93 (td, =12,9, 3,5 Гц, 0,5H), 2,71-2,80 (m, 1H), 2,62 (dd, 25,7, 11,2 Гц, 1H), 2,38-2,45 (m, 0,5H), 2,27-2,35 (m, 1,5H), перекрывающий 2,33 (s, 3H), 1,92-2,22 (m, 5H), 1,86 (t, =10,0 Гц, 1H), 1,17-1,30 (m, 3H). ЖХ-МС, способ 4:  426,3 [M+H]; RT=0,56 мин.
Схема 9.9
Получение 48:
трет
(4--бутил)-1-изопропил(2S)-2-метилпиперазин-1,4-дикарбоксилат
трет
Изопропилхлороформиат (39,0 мл, 78,0 ммоль, 2M раствор в толуоле) по каплям добавили к раствору диизопропилэтиламина (34,0 мл, 195 ммоль) и -бутил-(3S)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (13,0 г, 65,0 ммоль) в дихлорметане (130 мл) при 0 °C. Реакционной смеси позволили нагреться до комнатной температуры в течение 2 часов. Смесь разбавили водой (200 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×200 мл). Объединенный органический слой осушили над натрия сульфатом и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 20-50% этилацетата в петролейном эфире. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла. (12,0 г, 64,5%)
1
3
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (400 МГц, CDCl): δ=4,96-4,93 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,15-3,67 (m, 3H), 3,16-2,94 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,25 (d, =6,2 Гц, 6H), 1,14 (d, =6,7 Гц, 3H).
Получение 49:
изопропил(2S)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получения 8,
Получении 48
С применением методики, сходной с описанной для но с применением соединения, описанного в (12,0 г, 41,9 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества. (9,0 г, 96,4%)
1
6
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (300 МГц, ДМСО-d): δ=9,52 (шир. s, 2H), 4,85-4,73 (m, 1H), 4,38-4,24 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,26-3,12 (m, 2H), 3,10 (s, 1H), 3,08-2,98 (m, 1H), 2,92-2,75 (m, 1H), 1,27 (d, =7,0 Гц, 3H), 1,20 (d, =6,2 Гц, 6H).
Схема 9.10
Получение 50
трет
: этил-2-[3-[[(3S)-4--бутоксикарбонил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-хлоро-2-метиланилино]оксазол-5-карбоксилат
трет
Получения 5
Этил-2-хлороксазол-5-карбоксилат (372 мг, 2,12 ммоль) добавили к раствору -бутил-(2S)-4-[(3-амино-5-хлоро-2-метилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата из  (500 мг, 1,41 ммоль) в пропан-2-оле (5,0 мл) и перемешивали при облучении микроволнами при 160°C в течение 30 мин. При пониженном давлении удалили растворитель и полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 10-70% этилацетата в гептане. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла. (130 мг, 18,7%)
m/z
+
ЖХ-МС, способ 4:  493,3 [M+H]; RT=0,94 мин.
Получение 51:
5-[3-[[(3S)-4-бензоил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-хлоро-2-метиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамид
Получения 11
m/z
+
Оксаминовую кислоту (7,42 мг, 0,083 ммоль) добавили к раствору продукта из  (30,0 мг, 0,069 ммоль) в дихлорметане (0,6 мл), после чего добавили 3-(этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (53,3 мг, 0,278 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа до завершения. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении, после чего растворили в диметилформамиде (0,7 мл) и очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (6,0 мг, 18,4%). ЖХ-МС, способ 4:  469,2 [M+H]; RT=0,63 мин.
Получение 52:
(1R)-1-[5-[2,5-диметил-3-[[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]анилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]этанола дигидрохлорид
трет
Получения 27
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (423 мг, 2,21 ммоль) добавили к раствору -бутил-(2S)-4-[[3-(аминокарбамотиоиламино)-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата из  (300 мг, 0,74 ммоль) и (2R)-2-гидроксипропановой кислоты (66,3 мг, 0,74 ммоль) в дихлорметане (10,0 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 2 ч. Смесь сконцентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 30-100% этилацетата в гептане. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением промежуточного соединения трет-бутилкарбамата в виде бесцветного твердого вещества. Хлороводород (4M в 1,4-диоксане, 1,0 мл) добавили к раствору промежуточного соединения трет-бутилкарбамата (75 мг, 0,17 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавили толуол (5 мл), после чего удалили растворитель при пониженном давлении с образованием соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества. (72 мг, 23%)
m/z
+
ЖХ-МС, способ 4:  346,2 [M+H]; RT=0,36 мин.
Получение 53:
(1S)-1-[5-[2,5-диметил-3-[[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]анилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]этанола дигидрохлорид
трет
Получения 27
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (715 мг, 3,75 ммоль) добавили к раствору -бутил-(2S)-4-[[3-(аминокарбамотиоиламино)-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата из  (545 мг, 1,34 ммоль) и (2S)-2-гидроксипропановой кислоты (120 мг, 1,34 ммоль) в дихлорметане (10,0 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 16 ч. Смесь разбавили водой (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×10 мл). Объединенный органический слой осушили над натрия сульфатом и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-80% этилацетата в гептане. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением промежуточного соединения трет-бутилкарбамата в виде бесцветного твердого вещества. Хлороводород (4M в 1,4-диоксане, 8,0 мл) добавили к раствору данного промежуточного материала (280 мг, 0,63 ммоль) в 1,4-диоксане (4,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Удалили растворитель при пониженном давлении с образованием соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества. (263 мг, 47%)
m/z
+
ЖХ-МС, способ 4:  346,2 [M+H]; RT=0,37 мин.
Получение 54:
2-[5-[5-хлоро-2-метил-3-[[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]анилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетонитрила дигидрохлорид
Получения 52,
Получения 7
С применением методики, сходной с описанной для но с применением 2-цианоуксусной кислоты вместо (2R)-2-гидроксипропановой кислоты и тиосемикарбазида из , получили соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества. (112 мг, 61%)
m/z
+
ЖХ-МС, способ 4:  341,2 [M+H]; RT=0,36 мин.
Получение 55:
3-[5-[2,5-диметил-3-[[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]анилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]циклобутанола дигидрохлорид
Получения 52
С применением методики, сходной с описанной для , но с применением цис-3-гидроксициклобутанкарбоновой кислоты вместо (2R)-2-гидроксипропановой кислоты, получили соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества. (146 мг, 61%)
m/z
+
ЖХ-МС, способ 4:  372,2 [M+H]; RT=0,36 мин.
Схема 9.11
Получение 56:
(1S)-1-[5-[2,5-диметил-3-[[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]анилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]этан-1,2-диола гидрохлорид
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (846 мг,
Получения 27
4,42 ммоль) добавили к раствору продукта из  (600 мг, 1,47 ммоль) и растворили (4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-карбоновой кислоты (323 мг, 2,21
ммоль) в сухом дихлорметане (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12
ч. Реакционную смесь погасили водой (30 мл) и экстрагировали
дихлорметаном (30 мл). Органический слой собрали и сконцентрировали при
пониженном давлении. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии
+
+
на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-40% этилацетата в гептане. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением промежуточного продукта в виде бесцветного масла. (600 мг, 81,2%), ЖХ-МС, способ 4: m/z 502,4 [M+H]; RT=0,77 мин. Хлороводород (4M раствор в 1,4-диоксане, 2,99 мл, 12 ммоль) добавили к раствору промежуточного соединения в метаноле (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветной пены, которую использовали без очистки. (476 мг, 100%) ЖХ-МС способ 4: m/z 362,3 [M+H]; RT=0,33 мин.
Схема 9.12
Получение 57
: изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (450 мг,
Получения 25
+
2,34 ммоль) добавили к раствору продукта из  (264 мг, 0,67 ммоль) и (2S)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-2-карбоновой кислоты (159 мг, 0,74 ммоль) в дихлорметане (15 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Смесь сконцентрировали до низкого объема и очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-80% этилацетата в смеси гептанов. Чистые фракции объединили и выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества. (292 мг, 78%) ЖХ-МС, способ 5: m/z 557,3 [M+H]; RT=2,23 мин.
Получение 58
: изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(2S)-пирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получения 57
3
2
4
Хлороводород (4M раствор в 1,4-диоксане, 2,60 мл, 10,4 ммоль) добавили к раствору продукта из  (290 мг, 0,52 ммоль) в метаноле (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении и затем распределили между дихлорметаном и насыщенным водным раствором NaHCO. Органический слой промыли высококонцентрированным солевым раствором, осушили над NaSO, профильтровали и сконцентрировали досуха. Остаток растворили в ДМСО и очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции объединили и выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества. (224 мг, 94%)
1
+
6
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, ДМСО-d) δ: 9,26 (s, 1H), 7,39 (d, =1,7 Гц, 1H), 6,83 (d, =1,7 Гц, 1H), 4,77 (гепт., =6,2 Гц, 1H), 4,26 (dd, =8,1, 5,9 Гц, 1H), 4,12 (t, =5,7 Гц, 1H), 3,70 (dt, =13,1, 2,6 Гц, 1H), 3,38 (m, 2H), 2,95 (td,  12,9, 3,4 Гц, 1H), 2,88 (ddd, =10,0, 7,6, 5,7 Гц, 1H), 2,83 (dt, =9,9, 6,9 Гц, 1H), 2,71 (ddt, =11,2, 3,6, 1,9 Гц, 1H), 2,60 (dt, =11,2, 1,9 Гц, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,90 (td, =11,7, 3,5 Гц, 1H), 1,81 (dddd, =13,9, 12,0, 7,7, 5,9 Гц, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,17 (dd, =6,3, 0,9 Гц, 6H), 1,13 (d, =6,7 Гц, 3H). ЖХ-МС способ 4: m/z 457,4 [M+H]; RT=0,45 мин.
Схема 9.13
Получение 59
: циклопентил-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]метанона гидрохлорид
o
+
3
in vacuo
Получения 8,
Циклопентанкарбонилхлорид (12,3 мл, 101 ммоль) по каплям добавили к раствору трет-бутил-(3S)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (18,4 г, 92 ммоль) и триэтиламина (46,1 мл, 243 ммоль) в дихлорметане (270 мл) при 0C. По завершении добавления, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь сконцентрировали досуха и остаток растворили в этилацетате (150 мл), и последовательно промыли с помощью 10% лимонной кислоты (водн.), насыщенного NaHCO (водн.). Органический слой профильтровали через небольшой тампон с кремнеземом, затем сконцентрировали  с получением неочищенного промежуточного материала. Данный промежуточный материал (27,0 г) растворили в дихлорметане и с применением методики, сходной с описанной для получили соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества почти белого цвета (21,0 г, 95%). ЖХ-МС способ 4: m/z 197,2 [M+H]; RT=0,35 мин.
Схема 9.14
Препарат 60:
1-(хлорметил)-2,5-диметил-3-нитробензол
Получения 18
3
2
4
in vacuo
Метансульфонилхлорид (3,3 мл, 42 ммоль) добавили к раствору продукта из  (5,1 г, 28 ммоль) и триэтиламина (7,9 мл, 56 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 72 ч. Данную смесь разбавили дихлорметаном (25 мл) и последовательно промыли с помощью HCl (0,5 M водн., 5 мл), насыщенного NaHCO (водн., 5 мл), воды и высококонцентрированного солевого раствора. Органический слой осушили над NaSO, профильтровали и сконцентрировали  с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества почти белого цвета. (5,6 г, 100%).
1
3
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, CDCl) δ: 7,57 (d, =1,8 Гц, 1H), 7,37 (d, =1,8 Гц, 1H), 4,61 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
Получение 61
: циклопентил-[(2S)-4-[(2,5-диметил-3-нитрофенил)метил]-2-метил-2-пиперазин-1-ил]метанона
Получения 60
Получения 59
in vacuo
2
4
+
Калия карбонат (12 г, 84 ммоль) добавили к раствору продукта из  (5,6 г, 28 ммоль), продукта из  (7,2 г, 31 ммоль) и калия йодида (0,23 г, 1,4 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь сконцентрировали досуха . Остаток распределили между дихлорметаном (50 мл) и водой (10 мл). Собрали органический слой, осушили над NaSO, профильтровали и сконцентрировали досуха. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-40% этилацетата в гептане. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде масла желтого цвета (8,43 г, 84%). ЖХ-МС, способ 4: m/z 360,3 [M+H]; RT=0,90 мин.
Получение 62:
[(2S)-4-[(3-амино-2,5-диметилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-циклопентилметанон
Получения 61

+
3
2
4
in vacuo
Порошок железа (19,6 г, 352 ммоль) добавили к раствору продукта из  (8,43 г, 23,4 ммоль) в уксусной кислоте (210 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь профильтровали через тампон с материалом марки Celite, промывая тампон метанолом. Объединенный фильтрат и промывочный матанол сконцентрировали досуха. Неочищенный остаток растворили в воде (20 мл) и подщелочили до pH 12 с помощью 4н NaOH (водн.). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл). Объединенные экстракты последовательно промыли с помощью насыщенного NaHCO (водн.) и высококонцентрированного солевого раствора, затем осушили над NaSO, профильтровали и сконцентрировали  с получением продукта в виде масла бледно-желтого цвета (7,66 г, 99%). ЖХ-МС способ 4: m/z 330,3 [M+H]; RT=0,57 мин.
Препарат 63
: циклопентил-[(2S)-4-[(3-изотиоцианато-2,5-диметилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон
Получения 6,
Получении 62
+
С применением методики, сходной с описанной для но с применением соединения, описанного в (6,00, 18,2 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде масла желтого цвета (6,76 г, 99%). ЖХ-МС способ 4: m/z 330,3 [M+H]; RT=1,05 мин.
Получение 64:
1-амино-3-[3-[[(3S)-4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2,5-диметилфенил]тиомочевина
Получения 7,
Получении 63
+
С применением методики, сходной с описанной для но с применением соединения, описанного в (6,00, 18,2 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде масла желтого цвета (6,06 г, 82%). ЖХ-МС, способ 4: m/z 330,3 [M+H]; RT=0,54 мин.
Схема 9.15
Получение 65
: трет-бутил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-1-бензилоксикарбонил-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получения 31
Получения 27
+
С применением методики, сходной с описанной для , но с применением (2S,3R)-1-бензилоксикарбонил-3-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (0,89 г, 3,36 ммоль) и продукта из  (1,14 г, 2,80 ммоль). Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-100% этилацетата в гептане. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла (0,85 г, 49%). ЖХ-МС способ 4: m/z 621,5 [M+H]; RT=0,74 мин.
Получение 66
: бензил-(2S,3R)-2-[5-[2,5-диметил-3-[[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]анилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилат
Получения 65
+
Хлороводород (4M раствор в 1,4-диоксане, 6,85 мл, 27,3 ммоль) добавили к раствору продукта из  (0,85 г, 1,37 ммоль) в метаноле (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении и затем перегоняли методом азеотропной перегонки с толуолом. Остаток очистили с помощью основной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества. (443 мг, 62%) ЖХ-МС способ 4: m/z 521,3 [M+H]; RT=0,56 мин.
Общие пути для получения соединений, приведенных в качестве примеров:
К получению всех соединений оксадиазола, приведенных в качестве примеров, можно прийти с применением любого из двух общих путей, описанных в схеме 10.1.
Путь 1:
или,
Путь 2:
Схема 10.1
Специалистам в данной области техники будет понятно, что R1 и R5 могут нести защищенные функциональные группы, которые требуют дополнительной стандартной методологии для снятия защитных групп с указанных функциональных групп. Такую методологию для удаления данных защитных групп можно найти, например, в Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth edition, Wiley, Ed. P. G. M. Wuts.
Соединения, приведенные в качестве примеров, показаны ниже в таблице 1.
Конкретное получение выбранных соединений описывается ниже в примерах.
Таблица 1
Пример
Структура
Название
Масса иона
RТ
1
<img file="00000098.jpg" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[3-[[(3S)-4-бензоил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-хлоро-2-метиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-карбонитрил
450,16
2,44
2
<img file="00000099.jpg" he="20" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон
469,19
2,21
3
<img file="00000100.jpg" he="20" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2S)-4-[[5-[хлоро-2-метил-3-[(5-тетрагидрофуран-3-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон
495,20
2,19
4
<img file="00000101.jpg" he="34" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[(5-тетрагидрофуран-2-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон
495,20
2,29
5
<img file="00000102.jpg" he="35" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон
465,19
2,31
6
<img file="00000103.jpg" he="34" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(1-гидроксициклопропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон
481,19
2,10
7
<img file="00000104.jpg" he="50" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-[5-[3-[[(3S)-4-бензоил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-хлоро-2-метиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пропаннитрил,
478,19
2,17
8
<img file="00000105.jpg" he="27" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-2,2-дифторбутан-1-он
471,18
2,44
9
<img file="00000106.jpg" he="20" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-(2-фторфенил)метанон
487,18
2,27
10
<img file="00000107.jpg" he="33" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-(3,3-дифторциклопентил)метанон
497,20
2,24
11
<img file="00000108.jpg" he="28" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S)-1-[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-2-метилбутан-1-он
449,22
2,17
12
<img file="00000109.jpg" he="28" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-циклобутилметанон
447,20
2,11
13
<img file="00000110.jpg" he="45" wi="94" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-циклопентилметанон
461,22
2,23
14
<img file="00000111.jpg" he="24" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
циклобутил-[(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон
398,25
1,80
15
<img file="00000112.jpg" he="30" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[5-[3-[[(3S)-4-(циклобутанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2,5-диметиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетонитрил
422,24
1,82
16
<img file="00000113.jpg" he="28" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[5-[3-[[(3S)-4-(циклопропанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2,5-диметиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетонитрил
408,22
1,72
17
<img file="00000114.jpg" he="34" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[5-[3-[[(3S)-4-(3,3-дифторциклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2,5-диметиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетонитрил
472,24
1,94
18
<img file="00000115.jpg" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[5-[5-хлоро-3-[[4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2-метиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетонитрил
456,20
2,22
19
<img file="00000116.jpg" he="28" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
циклобутил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон
428,26
1,75
20
<img file="00000117.jpg" he="28" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
циклобутил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон
428,26
1,75
21
<img file="00000118.jpg" he="27" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,2-дифтор-1-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]бутан-1-он
451,24
1,99
22
<img file="00000119.jpg" he="26" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
циклопропил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон
413,24
1,66
23
<img file="00000120.jpg" he="28" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-(2-метилциклопропил)метанон
428,27
1,74
24
<img file="00000121.jpg" he="29" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
циклопентил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон
442,28
1,82
25
<img file="00000122.jpg" he="33" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3,3-дифторциклопентил)-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон
478,25
1,85
26
<img file="00000123.jpg" he="27" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-циклобутил-1-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]этанон
442,28
1,83
27
<img file="00000124.jpg" he="24" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
циклобутил-[(2S)-4-[[5-(дифторметил)-3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон
464,25
1,90
28
<img file="00000125.jpg" he="27" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
трет-бутил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
446,26
1,90
29
<img file="00000126.jpg" he="24" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
трет-бутил-(2S)-4-[[3-[[5-(3-гидроксициклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
471,28
1,91
30
<img file="00000127.jpg" he="29" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
трет-бутил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(3-метилтриазол-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
483,27
2,06
31
<img file="00000128.jpg" he="30" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
трет-бутил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(2-метилпиразол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
482,28
2,13
32
<img file="00000129.jpg" he="29" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
трет-бутил-(2S)-4-[[3-[(5-изоксазол-5-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
469,25
2,14
33
<img file="00000130.jpg" he="29" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
трет-бутил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
486,22
2,21
34
<img file="00000131.jpg" he="29" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
трет-бутил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
484,26
2,38
35
<img file="00000132.jpg" he="23" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
402,24
1,89
36
<img file="00000133.jpg" he="26" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-амино-2-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
446,26
1,65
37
<img file="00000134.jpg" he="24" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-(3-гидроксициклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
457,27
1,84
38
<img file="00000135.jpg" he="20" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-аминопропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-5-хлоро-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
465,23
1,91
39
<img file="00000136.jpg" he="28" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
452,21
2,06
40
<img file="00000137.jpg" he="31" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[[5-(оксетан-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
463,20
2,17
41
<img file="00000138.jpg" he="26" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S,2R)-1-амино-2-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
461,29
1,68
42
<img file="00000139.jpg" he="29" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-(цианометил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
426,24
1,93
43
<img file="00000140.jpg" he="23" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил-(2S)-4-[[5-(дифторметил)-3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
468,23
2,00
44
<img file="00000141.jpg" he="29" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[(5-тетрагидрофуран-3-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
491,23
2,35
45
<img file="00000142.jpg" he="28" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(1-гидроксициклопропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
463,20
2,11
46
<img file="00000143.jpg" he="30" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-[1-(гидроксиметил)циклопропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
477,21
2,13
47
<img file="00000144.jpg" he="29" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[[5-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
505,17
2,35
48
<img file="00000145.jpg" he="33" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[[5-(2-оксопирролидин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
490,21
2,01
49
<img file="00000146.jpg" he="27" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-аминоэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
431,27
1,68
50
<img file="00000147.jpg" he="23" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил-(2S)-4-[[5-(дифторметил)-3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
468,23
2,00
51
<img file="00000148.jpg" he="32" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(5-оксопирролидин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
471,27
1,78
52
<img file="00000149.jpg" he="30" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(5S)-2-оксооксазолидин-5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
473,25
1,82
53
<img file="00000150.jpg" he="32" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[[5-((2S)-4-оксоазетидин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
476,19
2,04
54
<img file="00000151.jpg" he="29" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
470,25
2,29
55
<img file="00000152.jpg" he="26" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(3S)-морфолин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата дигидрохлорид
473,28
1,72
56
<img file="00000153.jpg" he="27" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
432,26
1,83
57
<img file="00000154.jpg" he="34" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(2R)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
500,25
2,00
58
<img file="00000155.jpg" he="33" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(2-оксо-4-пиперидил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
485,29
1,79
59
<img file="00000156.jpg" he="30" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(2-метилпиразол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
468,27
2,05
60
<img file="00000157.jpg" he="32" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S)-2-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
446,28
1,83
61
<img file="00000158.jpg" he="32" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2R)-2-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
446,28
1,83
62
<img file="00000159.jpg" he="28" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
446,28
1,89
63
<img file="00000160.jpg" he="28" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
451,20
2,08
64
<img file="00000161.jpg" he="31" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(3-гидроксициклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
477,21
2,07
65
<img file="00000162.jpg" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(2S)-1-метилсульфонилпирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
534,26
1,95
66
<img file="00000163.jpg" he="27" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
432,26
1,83
67
<img file="00000164.jpg" he="32" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[[5-(5-оксопирролидин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
490,21
1,99
68
<img file="00000165.jpg" he="27" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-аминоэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
431,27
1,68
69
<img file="00000166.jpg" he="34" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,2,2-трифторэтил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(цианометил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
486,14
2,39
70
<img file="00000167.jpg" he="28" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,2,2-трифторэтил-(2S)-4-[[3-[[5-(3-гидроксициклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
497,22
1,96
71
<img file="00000168.jpg" he="29" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
417,24
1,73
72
<img file="00000169.jpg" he="26" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1,2-дигидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
448,25
1,74
73
<img file="00000170.jpg" he="26" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[(5-морфолин-3-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
492,22
1,90
74
<img file="00000171.jpg" he="27" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>трет</i>-бутил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(гидроксиметил)оксазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
2,21
75
<img file="00000172.jpg" he="23" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(1R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1,2-дигидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
502,2
1,88<sup>a</sup>
76
<img file="00000173.jpg" he="27" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(3S)-тетрагидрофуран-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
458,2
1,92
77
<img file="00000174.jpg" he="26" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
473,2
1,67
78
<img file="00000175.jpg" he="27" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
циклопентил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон
483,3
1,63<sup>a</sup>
79
<img file="00000176.jpg" he="31" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3,3-дифторциклопентил)-[(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон
519,3
0,55<sup>b</sup>
80
<img file="00000177.jpg" he="24" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(1R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
527,4
0,71<sup>b</sup>
81
<img file="00000178.jpg" he="21" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,2,2-трифторэтил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
513,2
0,68<sup>b</sup>
82
<img file="00000179.jpg" he="26" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(1R)-1-метилпропил]-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
487,4
0,71<sup>b</sup>
83
<img file="00000180.jpg" he="25" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(3S)-5-оксопирролидин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
471,1
1,79
RT относится к СВЭЖХ-МС, способ 5, кроме a) СВЭЖХ-МС, способ 6 или b) СВЭЖХ-МС, способ 4
Пример 1:
5-[3-[[(3S)-4-бензоил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-хлоро-2-метиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-карбонитрил
Получения 51
2,2,2-Трифторуксусный ангидрид (0,006 мл, 0,043 ммоль) добавили к раствору 5-[3-[[(3S)-4-бензоил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-хлоро-2-метиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамида из  (4,0 мг, 0,008 ммоль) и пиридина (0,014 мл, 0,17 ммоль) в 1,4-диоксане (0,2 мл). После 2 ч перемешивания при комнатной температуре добавили дополнительную аликвоту 2,2,2-трифторуксусного ангидрида (0,006 мл, 0,043 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов, после чего сконцентрировали при пониженном давлении. Затем неочищенный материал растворили в диметилформамиде (0,7 мл) и очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (1,7 мг, 39%).
1
+
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, ДМСО-d6): δ=7,70 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,49-7,40 (m, 3H), 7,40-7,30 (m, 2H), 7,03 (d, J=2,3 Гц, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,74 (s, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,21-2,14 (m, 1H), 2,02 (td, J=11,6, 3,4 Гц, 1H), 1,23 (d, J=6,6 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, способ 5: m/z 450,2 [M+H]; RT=2,44 мин.
Пример 2:
[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон
Получения 11
2-Метоксиацетилхлорид (7,91 мг, 0,073 ммоль) добавили к раствору продукта из  (30,0 мг, 0,069 ммоль) и триэтиламина (7,73 мг, 0,076 ммоль) в тетрагидрофуране (2,0 мл) при 0 °C. После 16 ч при комнатной температуре добавили дополнительные аликвоты триэтиламина (7,73 мг, 0,076 ммоль) и 2-метоксиацетилхлорида (7,91 мг, 0,073 ммоль). После завершения реакционную смесь профильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Неочищенное промежуточное соединение растворили в дихлорметане (3,0 мл) и к полученному раствору добавили 3-(этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (26,6 мг, 0,139 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удалили при пониженном давлении. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 35-100% этилацетата в гептане. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества. (7,0 мг, 21%)
1
Спектр ЯМР на ядрах H (300 МГц, ДМСО-d6): δ 9,72 (s, 1H), 7,82 (d,2,2 Гц, 1H), 7,44 (q, J=2,8, 2,3 Гц, 3H), 7,35 (dd, J=6,5, 3,2 Гц, 2H), 7,11 (d, J=2,3 Гц, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 2,73 (шир. s, 1H), 2,62 (d, J=11,0 Гц, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,18 (dd, J=11,2, 3,8 Гц, 1H), 2,09-2,01 (m, 1H), 1,23 (d, J=6,3 Гц, 3H).
+
СВЭЖХ-МС, способ 5: m/z [M+H]; RT=2,2 мин.
Пример 3
: [(2S)-4-[[5-[хлоро-2-метил-3-[(5-тетрагидрофуран-3-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон
Получения 11
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (14,2 мг, 4 экв.) добавили к раствору продукта из  (8,0 мг, ) и тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты (2,58 мг, 1,2 экв.) в дихлорметане (0,3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении, затем растворили вновь в диметилформамиде (0,3 мл) и очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (0,8 мг, 9%).
1
d6
J
J
J
J
J
J
J
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, ДМСО-): δ=9,59 (s, 1H), 7,84 (d, =2,3 Гц, 1H), 7,43-7,45 (m, 3H), 7,35 (ddd, =4,9, 3,7, 1,8 Гц, 2H), 7,09 (d, =2,3 Гц, 1H), 3,99 (dd, =8,6, 7,7 Гц, 1H), 3,83-3,89 (m, 2H), 3,77 (td, =8,0, 6,6 Гц, 1H), 3,65 (ddt, =8,8, 7,5, 5,7 Гц, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,04-3,24 (шир. s, 1H), 2,73 (d,=14,6 Гц, 1H), 2,59-2,64 (m, 1H), 2,26-2,33 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,08-2,21 (m, 3H), 2,02 (td, =11,6, 3,3 Гц, 1H), 1,23 (d, =6,7 Гц, 3H).
+
СВЭЖХ-МС, способ 5: m/z 496,2 [M+H]; RT=2,19 мин.
Пример 19
: циклобутил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон
Получения 29
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (216 мг, 1,13 ммоль) добавили к раствору 1-амино-3-[3-[[(3S)-4-(циклобутанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2,5-диметилфенил]тиомочевины из (220 мг, 0,56 ммоль) и (2R)-2-гидроксипропановой кислоты (61,0 мг, 0,68 ммоль) в дихлорметане (8,0 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч и затем очистили с помощью автоматизированной хроматографии на силикагеле. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества почти белого цвета (21,0 мг, 8,7%).
1
d6
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, ДМСО-): δ=9,34 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,78 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,79 (qd, J=6,6, 5,3 Гц, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,46-3,32 (m, 3H), 3,27 (dq, J=16,9, 8,2 Гц, 1H), 3,08 (t, J=12,0 Гц, 1H), 2,71 (dd, J=24,2, 11,7 Гц, 2H), 2,60 (s, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,20-1,96 (m, 5H), 1,95-1,76 (m, 2H), 1,72 (d, J=9,6 Гц, 1H), 1,44 (d, J=6,6 Гц, 3H), 1,18 (d, J=6,5 Гц, 1H), 1,08 (d, J=6,7 Гц, 2H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,75 мин.
Пример 20
: циклобутил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон
N,N,N′,N′
O-
H
Получения 53
-тетраметил-(1-бензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат (136 мг, 0,36 ммоль) добавили к раствору (1S)-1-[5-[2,5-диметил-3-[[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]анилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]этанола гидрохлорида из  (100 мг, 0,24 ммоль), циклобутанкарбоновой кислоты (28,7 мг, 0,29 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,21 мл, 1,20 ммоль) в диметилформамиде (4,0 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 ч. Реакционную смесь погасили водой и экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл). Объединенные экстракционные органические слои осушили над натрия сульфатом и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-100% этилацетата в гептане. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла (25,0 мг, 24,5%).
1
d6
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J=
J
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, ДМСО-): δ=9,34 (s, 1H), 7,38 (d, =1,7 Гц, 1H), 6,85 (d, =1,7 Гц, 1H), 5,79 (d, =5,5 Гц, 1H), 4,85-4.70 (m, 1H), 4.09 (q, =5,9 Гц, 1H), 3,66 (dt, =13,1, 2,6 Гц, 1H), 3,39 (d, =13,0 Гц, 1H), 2,97-2,85 (m, 1H), 2,69 (ddt, =11,1, 3,5, 1,9 Гц, 1H), 2,59 (dt, =11,3, 1,9 Гц, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,07 (dd, =11,3, 3,9 Гц, 1H), 1,88 (td, =11,7, 3,5 Гц, 1H), 1,44 (d, 6,6 Гц, 3H), 1,12 (d, =6,8 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,75 мин.
Пример 21
: 2,2-дифтор-1-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]бутан-1-он
N,N,N′,N′
O-
H
Получения 52
-тетраметил-(1-бензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат (8,7 мг, 0,023 ммоль) добавили к раствору (1R)-1-[5-[2,5-диметил-3-[[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]анилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]этанола гидрохлорида из  (8,0 мг, 0,019 ммоль), 2,2-дифторбутановой кислоты (2,37 мг, 0,019 ммоль) и триэтилэтиламина (11,6 мг, 0,11 ммоль) в диметилформамиде (0,5 мл). После 3 ч перемешивания реакционную смесь очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (0,8 мг, 9%).
1
d6
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, ДМСО-): δ=9,35 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,79 (d, =5,5 Гц, 1H), 4,74-4,84 (m, 1H), 4,52 (s, 0,5H), 4,33 (s, 0,5H), 4,14 (d, =13,5 Гц, 0,5H), 3,88 (d, =13,7 Гц, 0,5H), 3,28-3,43 (m, 3H), 2,97 (t, =12,7 Гц, 0,5H), 2,80 (t, =15,3 Гц, 1H), 2,68 (d, =11,4 Гц, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,03-2,18 (m, 3,5H), 1,94 (dt, =28,0, 11,9 Гц, 1H), 1,44 (d, =6,6 Гц, 3H), 1,23 (dd, =65,2, 6,6 Гц, 3H), 0,97 (q, =7,5 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,99 мин.
Пример 22
: циклопропил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон
Примера 21,
С применением методики, сходной с описанной для но с применением циклопропанкарбоновой кислоты (1,65 мг, 0,19 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке. После 3 ч перемешивания реакционную смесь очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (0,8 мг, 10%).
1
6
J
J
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, ДМСО-d): δ=9,35 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,86 (m, 1H), 5,79 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,74-4,82 (m, 1H), 4,49 (шир. s, 1H), 4,07 (шир. d, =39,4 Гц, 1H), 3,39 (q, =13,0 Гц, 2H), 2,76 (d, =10,8 Гц, 1H), 2,62-2,57 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,01-2,18 (m, 1H), 1,84-1,97 (m, 2H), 1,44 (d, =6,6 Гц, 3H), 1,05-1,30 (m, 3H), 0,68 (шир. d, J=9,5 Гц, 4H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,66 мин.
Пример 23
: [(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-(2-метилциклопропил)метанон
Примера 21,
С применением методики, сходной с описанной для но с применением 2-метилциклопропанкарбоновой кислоты, получили соединение, указанное в заголовке. После 3 ч перемешивания реакционную смесь очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (4,5 мг, 54%).
1
6
J
J
J
J
J=
J=
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, ДМСО-d): δ=9,35 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,79 (d, =5,5 Гц, 1H), 4,78 (qd, =6,6, 5,3 Гц, 1H), 4,40-4,50 (m, 1H), 4,04 (d, =47,1 Гц 1H), 3,39 (ddd, =28,7, 13,0, 4,9 Гц 2H), 2,75 (d, J=10,7 Гц 1H), 2,58-2,69 (s, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,80-2,20 (m, 2H), 1,65 (s, 1H), 1,44 (d, 6,6 Гц 3H), 1,07-1,28 (m, 4H), 1,06 (d, 3,5 Гц 3H), 0,52 (s, 1H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,74мин.
Пример 25
: (3,3-дифторциклопентил)-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон
Примера 21,
С применением методики, сходной с описанной для но с применением 3,3-дифторциклопентанкарбоновой кислоты, получили соединение, указанное в заголовке. После 3 ч перемешивания реакционную смесь очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (5,7, 63%).
1
6
J
J
J
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, ДМСО-d): δ=9,35 (s, 1H), 7,39(s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,79 (d, =5,5 Гц 1H), 4,79 (qd,=6,6, 5,4 Гц 1H), 4,53 (s, 0,5H), 4,14-4,21 (m, 1H), 3,71 (t, =15,5 Гц 0,5H), 3,34-3,42 (m, 2H), 3,14-3,31 (m, 1,5H), 2,71-2,81 (m, 1,5H), 2,62 (d, =6,6 Гц, 1H), 2,28-2,44 (m, 0,5H), 2,25 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,98-2,15 (m, 4H), 1,89-1,99 (m, 1H), 1,77-1,85 (m, 1H), 1,63-1,75 (m, 0,5H), 1,44 (d, =6,6 Гц 3H), 1,09-1,25 (m, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,75 мин.
Пример 26
: 2-циклобутил-1-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]этанон
Примера 21,
С применением методики, сходной с описанной для но с применением 2-циклобутилуксусной кислоты, получили соединение, указанное в заголовке. После 3 ч перемешивания реакционную смесь очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (3,5 мг, 42%).
1
d6
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, ДМСО-): δ= 9,35 (s, 1H), 7,39 (d, =1,8 Гц, 1H), 6,85 (d, =1,8 Гц, 1H), 5,79 (d, =5,5 Гц, 1H), 4,79 (qd, =6,6, 5,5 Гц, 1H), 4,50 (s, 0,5H), 4,13 (d, =13,3 Гц, 0,5H), 4,06 (s, 0,5H), 3,62 (d, =13,2 Гц, 0,5H), 3,37 (q, 2H), 3,16 (t, =12,6 Гц, 1H), 2,72 (d, =11,2 Гц, 1,5H), 2,54-2,64 (m, 1,5H), 2,37-2,46 (m, 1H), 2,32 (dt, =22,9, 7,9 Гц, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,06-2,12 (m, 0,5H), 2,01 (s, 2,5H), 1,88-1,94 (m, 0,5H), 1,74-1,85 (m, 2,5H), 1,62 (dq, =12,0, 8,5 Гц, 2H), 1,44 (d, =6,6 Гц, 3H), 1,13 (dd, =78,2, 6,6 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,83мин.
Пример 27
: циклобутил-[(2S)-4-[[5-(дифторметил)-3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон
Получения 19,
Получения 47
С применением методики, сходной с описанной для но с применением 1-амино-3-[3-[[(3S)-4-(циклобутанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-(дифторметил)-2-метилфенил]тиомочевины из  (300 мг, 0,2390 ммоль) и (2S)-2-гидроксипропановой кислоты, получили соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (40,0 мг, 15,3%).
1
d6
J
J
J
J
J
J
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, ДМСО-): δ=9,61 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,00 (t, =56,0 Гц, 1H), 5,83 (d, =5,4 Гц, 1H), 4,81 (td, =6,6, 5,5 Гц, 1H), 4,51 (s, 0,5H), 4,16 (d, =13,0 Гц, 0,5H), 3,90 (s, 0,5H), 3,42-3,49 (m, 2,5H), 3,25-3,34 (m, 1H), 3,10 (m, 0,5H), 2,68-2,80 (m, 1,5H), 2,60 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,99-2,22 (m, 5H), 1,89 (qq, =17,9, 9,5 Гц, 2H), 1,73 (dd, =12,1, 7,4 Гц, 1H), 1,45 (d, =6,6 Гц, 3H), 1,15 (dd, =55,9, 6,6 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,90 мин.
Пример 31
: трет-бутил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(2-метилпиразол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
3-(этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид
трет
Получения 27
добавили к раствору-бутил-(2S)-4-[[3-(аминокарбамотиоиламино)-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата из  (8,55 мг, 0,021 ммоль) и 2-метилпиразол-3-карбоновой кислоты (3,17 мг, 0,025 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл). После 3 ч перемешивания реакционную смесь погасили водой (0,5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2,0 мл). Органический слой собрали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в диметилформамиде (0,4 мл) и очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (1,0 мг, 10%).
1
6
J
J
J
J=
J
J
J
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, ДМСО-d): δ=9,68 (s, 1H), 7,60 (d, =2,0 Гц, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,74 (d, =2,0 Гц, 1H), 4,15 (s, 3H), 4,09 (s, 1H), 3,67 (d, =13,2 Гц, 2H), 3,36-3,47 (m, 2H), 2,91 (t, 13,4 Гц, 1H), 2,70 (d, =11,2 Гц, 1H), 2,60 (dd, =11,5, 2,2 Гц, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,08 (dd, =11,4, 3,8 Гц, 1H), 1,89 (td, =11,7, 3,5 Гц, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,12 (d, =6,6 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=2,13 мин.
Пример 33
: трет-бутил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
трет
Получения 27
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид добавили к раствору-бутил-(2S)-4-[[3-(аминокарбамотиоиламино)-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата из  (8,55 мг, 0,021 ммоль) и 1,2,5-тиодиазол-3-карбоновой кислоты (3,25 мг, 0,025 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл). После 3 ч перемешивания реакционную смесь погасили водой (0,5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2,0 мл). Органический слой собрали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в диметилформамиде (0,4 мл) и очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (1,94 мг, 19%).
1
6
J
J
J
J
J
J
J
J=
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, ДМСО-d): δ=9,95 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,62-3,72 (m, 1H), 3,39 (q, =19,7 Гц, 2H), 2,93 (t, =12,6 Гц, 1H), 2,71 (d, =11,7 Гц, 1H), 2,60 (dt,=11,3, 1,9 Гц, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,22 (d, =17,0 Гц, 1H), 2,09 (dd, =11,4, 4,0 Гц, 2H), 1,90 (td, =11,7, 3,5 Гц, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,13 (d, 6,7 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=2,21 мин.
Пример 34
: трет-бутил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
трет
Получения 27
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид добавили к раствору-бутил-(2S)-4-[[3-(аминокарбамотиоиламино)-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата из  (8,55 мг, 0,021 ммоль) и 4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-карбоновой кислоты (3,20 мг, 0,025 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл). После 3 ч перемешивания реакционную смесь погасили водой (0,5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2,0 мл). Органический слой собрали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в диметилформамиде (0,4 мл) и очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (1,4 мг, 13%).
1
6
J
J
J
J
J
J=
J
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, ДМСО-d): δ=10,07 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,67 (d, =12,8 Гц, 1H), 3,36-3,44 (m, 2H), 2,91 (t, =13,1 Гц, 1H), 2,70 (d, =11,2 Гц, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,60 (dt, =11,5, 2,0 Гц, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,09 (dd, =11,3, 3,9 Гц, 1H), 1,90 (td, 11,7, 3,5 Гц, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,12 (d, =6,7 Гц 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=2,38 мин.
Пример 36
: изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-амино-2-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получения 25
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (73,1 мг, 0,38 ммоль) добавили к раствору изопропил-(2S)-4-[[3-(аминокарбамотиоиламино)-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата из  (50,0 мг, 0,127 ммоль) и (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-гидроксипропановой кислоты (28,7 мг, 0,14 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили водой (2,0 мл) и экстрагировали дихлорметаном (5,0 мл). Органический слой собрали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-90% этилацетата в гептане. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением промежуточного соединения, изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (33,0 мг, 0,60 ммоль, 47,5%). Хлороводород (0,6 мл, 4M в диоксане) добавили к раствору промежуточного соединения изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата в дихлорметане (5,0 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Суспензию разбавили метанолом и очистили на колонке 1г SCX, элюируя метанолом, затем метанольным аммиаком (2н). Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (25,0 мг, 0,056 ммоль, общий выход 44%).
1
d6
J
J
J
J
J
J
J
J
J=
J
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, ДМСО-): δ=9,30 (s, 1H), 7,39 (d, =1,6 Гц, 1H), 6,83 (d, =1,7 Гц, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,77 (гепт., =6,3 Гц, 1H), 4,12 (s, 1H), 4,01 (t, =5,9 Гц, 1H), 3,70 (dt, =12,9, 2,6 Гц, 1H), 3,63 (dd, =5,9, 2,4 Гц, 2H), 3,32-3,41 (m, 3H), 2,91-3,00 (m, 1H), 2,71 (ddt, =11,0, 3,3, 1,8 Гц, 1H), 2,60 (dt, =11,3, 1,9 Гц, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,08 (dd, 11,4, 3,9 Гц, 1H), 1,90 (td, =11,7, 3,6 Гц, 1H), 1,17 (dd, =6,2, 1,1 Гц, 6H), 1,13 (d, =6,8 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,68 мин.
Пример 38
: изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-аминопропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-5-хлоро-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получения 16
3-(этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (27,8 мг, 0,15 ммоль) добавили к раствору изопропил-(2S)-4-[[3-(аминокарбамотиоиламино)-5-хлоро-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата из  (15,0 мг, 0,036 ммоль) и (2R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-бутановой кислоты (7,73 мг, 0,038 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь очистили с помощью силикагеля (100-200 меш) колоночной хроматографией, элюируя с помощью 33% этилацетата в гептане. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением промежуточного соединения, изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-(трет-бутоксикарбониламино)пропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-5-хлоро-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата. (15 мг, 73%)
Хлороводород (0,6 мл, 4M в диоксане) добавили к раствору промежуточного соединения изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-(трет-бутоксикарбониламино)пропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-5-хлоро-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (15 мг, 0,026 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) и перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь выпарили при пониженном давлении и полученный осадок очистили с помощью силикагеля (100-200 меш) колоночной хроматографией, элюируя смесью дихлорметан/метанол/аммиак (95/5/0,5). Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (7,0 мг, общий выход 57%).
1
d6
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (300 МГц, ДМСО-): δ=9,56 (s, 1H), 7,83 (d, =2,2 Гц, 1H), 7,08 (d, =2,3 Гц, 1H), 4,77 (гепт., =6,1 Гц, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,86 (t, =6,8 Гц, 1H), 3,71 (d, =12,8 Гц, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,98 (dd, =13,0, 9,8 Гц, 1H), 2,71 (d, =11,3 Гц, 1H), 2,58 (d, =11,3 Гц, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,11 (dd, =11,3, 3,8 Гц, 1H), 1,95 (td, =11,4, 3,2 Гц, 1H), 1,59-1,85 (m, 2H), 1,17 (d, =6,2 Гц, 6H), 1,14 (d, =6,7 Гц, 3H), 0,90 (t, =7,4 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,91 мин.
Пример 41
: изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S,2R)-1-амино-2-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получения 25
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (73,1 мг, 0,38 ммоль) добавили к раствору изопропил-(2S)-4-[[3-(аминокарбамотиоиламино)-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата из  (50,0 мг, 0,127 ммоль) и (2S,3R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-гидроксибутановой кислоты (30,6 мг, 0,14 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили водой (2,0 мл) и экстрагировали дихлорметаном (5,0 мл). Органический слой собрали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-90% этилацетата в гептане. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением промежуточного соединения, изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S,2R)-1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (33,0 мг, 0,058 ммоль, 46,3%). Хлороводород (0,6 мл, 4M в диоксане) добавили к раствору промежуточного соединения изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S,2R)-1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата в дихлорметане и перемешивали в течение 12 ч. Суспензию разбавили метанолом и очистили на колонке 1г SCX, элюируя метанолом, затем метанольным аммиаком (2н). Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (23,0 мг, общий выход 40%).
1
d6
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, ДМСО-): δ= 9,28 (s, 1H), 7,39 (d, =1,7 Гц, 1H), 6,83 (d, =1,7 Гц, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,77 (гепт., =6,2 Гц, 1H), 4,10-4,14 (m, 1H), 3,82 (q, =6,1 Гц, 1H), 3,79 (d, =5,5 Гц, 1H), 3,70 (dt, =13,0, 2,7 Гц, 1H), 3,36 (q, J=15,7 Гц, 2H), 2,93-2,98 (m, 1H), 2,70 (ddt, =11,1, 3,4, 1,8 Гц, 1H), 2,59 (dt, =11,4, 1,8 Гц, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,08 (dd, =11,4, 3,8 Гц, 1H), 1,89 (td, =11,6, 3,5 Гц, 1H), 1,17 (dd, =6,3, 1,0 Гц, 6H), 1,13 (d, =6,7 Гц, 3H), 1,09 (d, =6,2 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,68 мин.
Пример 43
: изопропил-(2S)-4-[[5-(дифторметил)-3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получения 40
(
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (78,1 мг, 0,41 ммоль) добавили к раствору изопропил-(2S)-4-[[3(аминокарбамотиоиламино)-5-(дифторметил)-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата  (50,0 мг, 0,116 ммоль) и 2S)-2-гидроксипропановой кислоты (12,6 мг, 0,14 ммоль). После 5 ч перемешивания реакционную смесь очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (16,0 мг, 29,4%).
1
d6
J=
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, ДМСО-): δ=9,63 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,00 (t, 56,0 Гц, 1H), 5,83 (d, =5,4 Гц, 1H) 4,72-4,88 (m, 2H), 4,12 (q, =6,5, 6,0 Гц, 1H), 3,72 (dt, =13,1, 2,7 Гц, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,92-3,06 (m, 1H), 2,71 (ddt, =11,2, 3,5, 1,8 Гц, 1H), 2,59 (dt, =11,4, 2,0 Гц, 1H), 2,31 (d, =1,5 Гц, 3H), 2,12 (dd, =11,3, 3,9 Гц, 1H), 1,97 (td, =11,7, 3,5 Гц, 1H), 1,45 (d, =6,6 Гц, 3H), 1,17 (d, =6,2 Гц, 6H), 1,14 (d, =6,7 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=2,00 мин.
Пример 48
: изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[[5-(2-оксопирролидин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получения 16
3-(этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (14,8 мг, 0,077 ммоль) добавили к раствору изопропил-(2S)-4-[[3-(аминокарбамотиоиламино)-5-хлоро-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата из  (8,0 мг, 0,019 ммоль) и 2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (3,0 мг, 0,023 ммоль) в дихлорметане (0,8 мл). После 5 ч перемешивания реакционную смесь очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (4,8 мг, 46%).
1
d6
J
J
J
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, ДМСО-): δ =9,67 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,83 (d, =2,3 Гц, 1H), 7,09 (d, =2,3 Гц, 1H), 4,77 (гепт., =6,3 Гц, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,97 (t, =9,3 Гц, 1H), 3,59-3,77 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,98 (t, =12,5 Гц, 1H), 2,74-2,68 (m, 1H), 2,61-2,55 (m, 2H), 2,54 (s, 29H), 2,51 (s, 6H), 2,47 (ddd, J=12,5, 7,8, 3,1 Гц, 1H), 2,41-2,32 (m, 1H), 2,11 (dd, J=11,3, 3,9 Гц, 1H), 1,95 (td, J=11,6, 3,5 Гц, 1H), 1,26-1,06 (m, 9H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=2,01 мин.
Пример 52
: изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(5S)-2-оксооксазолидин-5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (195 мг, 1,02 ммоль) добавили к раствору (2S)-4-[[3-(аминокарбамотиоиламино)-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (100 мг, 0,25 ммоль) и
Получения 25
5S)-2-оксооксазолидин-5-карбоновой кислоты из  (48,1 мг, 0,33 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь погасили водой (2,0 мл) и экстрагировали дихлорметаном (5,0 мл). Органический слой собрали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-90% этилацетата в гептане, затем с помощью кислотной препаративной ВЭЖХ, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (20,0 мг, 16,6%).
1
d6
J
J
J
J
J=
J
J
J
J
J=
J
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, ДМСО-): δ=9,61 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,37 (d, =1,7 Гц, 1H), 6,88 (d, =1,8 Гц, 1H), 5,78 (dd, =9,2, 5,7 Гц, 1H), 4,77 (гепт., =6,2 Гц, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,88 (t, 9,3 Гц, 1H), 3,81 (dd, =9,3, 5,8 Гц, 1H), 3,70 (dt, =13,0, 2,7 Гц, 1H), 3,34-3,41 (m, 2H), 2,96 (td, =12,9, 3,3 Гц, 1H), 2,71 (ddt, =11,2, 3,7, 1,9 Гц, 1H), 2,59 (dt, 11,4, 1,8 Гц, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,03-2,13 (m, 1H), 1,90 (td, =11,6, 3,5 Гц, 1H), 1,17 (dd, =6,3, 1,0 Гц, 6H), 1,13 (d, =6,7 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,82 мин.
Пример 53
: изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[[5-((2S)-4-оксоазетидин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получения 16
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (18,5 мг, 0,097 ммоль) добавили к раствору изопропил-(2S)-4-[[3-(аминокарбамотиоиламино)-5-хлоро-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата из  (10,0 мг, 0,024 ммоль) и 4-оксоазетидин-2-карбоновой кислоты (3,6 мг, 0,031 ммоль) в дихлорметане (0,6 мл). После 2 ч перемешивания реакционную смесь очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (4,9 мг, 42%).
1
d6
J
J=
J
J
J
J
J
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (300 МГц, ДМСО-): δ=8,56 (s, 1H), 7,83 (d, =2,2 Гц, 1H), 7,07 (d, 2,3 Гц, 1H), 6,70 (шир. s, 1H), 4,74-4,82 (m, 2H), 4,13 (s, 1H), 3,71 (d, =12,8 Гц, 1H), 3,36-3,44 (m, 3H), 3,15 (dd, =14,8, 2,5 Гц, 1H), 2,91-3,07 (m, 1H), 2,71 (d, =11,1 Гц, 1H), 2,58 (d, =11,4 Гц, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,02-2,17 (m, 1H), 1,95 (td, =11,5, 3,3 Гц, 1H), 1,17 (d, =6,2 Гц, 6H), 1,14 (d, =6,6 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=2,04 мин.
Пример 55
: изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(3S)-морфолин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата дигидрохлорид
Получения 25
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (97,4 мг, 0,51 ммоль) добавили к раствору (2S)-4-[[3-(аминокарбамотиоиламино)-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата из  (50,0 мг, 0,127 ммоль) и (3S)-4-трет-бутоксикарбоилморфолин-3-карбоновой кислоты (38,2 мг, 0,16 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл) и перемешивали в течение 2,5 ч. Смесь сконцентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 10-100% этилацетата в гептане. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением промежуточного соединения, трет-бутил 3-[5-[3-[[(3S)-4-изопропиоксикарбонил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2,5-диметиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]морфолин-4-карбоксилата (56,0 мг, 0,098 ммоль, 77%). Хлороводород (1,5 мл, 4M в диоксане) добавили к раствору промежуточного соединения трет-бутил 3-[5-[3-[[(3S)-4-изопропоксикарбонил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2,5-диметиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]морфолин-4-карбоксилата (52,0 мг, 0,091 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл) и перемешивали в течение 3 ч. Добавили толуол (3,0 мл), после чего собрали и высушили твердое вещество при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветной соли. (52,0 мг, 0,091 ммоль, общий выход 77%).
1
d6
J
J
J
J
J
J
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, ДМСО-): δ=10,59 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,88 (d, =7,7 Гц, 1H), 4,80 (гепт., =6,3 Гц, 1H), 4,30-4,45 (m, 2H), 4,23 (dd, =12,4, 3,6 Гц, 1H), 3,89-4,02 (m, 3H), 3,84 (ddd, =12,3, 9,2, 2,8 Гц, 2H), 3,66-3,72 (m, 0,5H), 3,45-3,51 (m, 0,5H), 3,36 (s, 2H), 3,23 (d, =12,0 Гц, 2H), 3,13 (dd, =31,5, 12,5 Гц, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,32 (d, =7,2 Гц, 3H), 1,20 (d, =6,3 Гц, 6H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,72 мин.
Пример 56
: изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получения 25
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (219 мг, 1,14 ммоль) добавили к раствору (2S)-4-[[3-(аминокарбамотиоиламино)-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата из  (150 мг, 0,38 ммоль) и (2R)-2-гидроксипропановой кислоты (41,2 мг, 0,46 ммоль) в дихлорметане (15 мл). После 1 ч перемешивания реакционную смесь очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (16,0 мг, 29,4%).
1
d6
J
J
J
J
J
J
J=
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, ДМСО-): δ=9,34 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,78 (d, =5,5 Гц, 1H), 4,74-4,82 (m, 2H), 4,12 (s, 1H), 3,70 (d, =12,9 Гц, 1H), 3,37 (q, =15,4 Гц, 2H), 2,95 (t, =12,2 Гц, 1H), 2,69-2,72 (m, 1H), 2,58-2,62 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,08 (d, =8,2 Гц, 1H), 1,90 (td, =11,7, 3,5 Гц, 1H), 1,44 (d, 6,6 Гц, 3H), 1,17 (dd, =6,2, 1,0 Гц, 6H), 1,13 (d, =6,7 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,83мин.
Пример 63
:изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получения 16
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (14,8 мг, 0,077 ммоль) добавили к раствору изопропил-(2S)-4-[[3-(аминокарбамотиоиламино)-5-хлоро-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата из  (8,0 мг, 0,019 ммоль) и (2S)-2-гидроксипропановой кислоты (3,0 мг, 0,023 ммоль) в дихлорметане (0,8 мл). После 5 ч перемешивания реакционную смесь очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (2,6 мг, 12%).
1
d6
J
J
J=
J
J
J
J
J
J
J
J=
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, ДМСО-): δ=9,66 (s, 1H), 7,83 (d, =2,2 Гц, 1H), 7,10 (d, =2,3 Гц, 1H), 5,84 (d, 5,5 Гц, 1H), 4,80-4,85 (m, 1H), 4,77 (h, =6,3 Гц, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,70-3,73 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,98 (t, =12,4 Гц, 1H), 2,71 (d, J=11,3 Гц, 1H), 2,59 (dt, =13,1, 2,7 Гц, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,11 (dd, =11,4, 3,9 Гц, 1H), 1,95 (td, =11,7, 3,6 Гц, 1H), 1,46 (d, =6,6 Гц, 3H), 1,17 (dd, =6,2, 0,8 Гц, 6H), 1,14 (d, 6,7 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=2,08 мин.
Пример 65
: изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(2S)-1-метилсульфонилпирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получения 58
Метансульфонилхлорид (4,57 мг, 0,04 ммоль) добавили к раствору соединения пирролидина из  (19,0 мг, 0,04 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,04 мл, 0,21 ммоль) в диметилформамиде (0,8 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Смесь напрямую очистили с помощью кислотной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке. (4,3 г, 24%).
1
+
6
J
J
J=
J
J
J
J
J
J
J
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, ДМСО-d): δ=9,40 (s, 1H), 7,39 (d, =1,7 Гц, 1H), 6,84 (d, =1,7 Гц, 1H), 5,03 (dd, 8,2, 4,0 Гц, 1H), 4,77 (гепт., =6,2 Гц, 1H), 4,12 (dq, =10,7, 6,2 Гц, 1H), 3,70 (dt, =13,1, 2,7 Гц, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 2,96 (td, =12,9, 3,4 Гц, 1H), 2,71 (ddt, =11,1, 3,6, 1,9 Гц, 1H), 2,60 (dt, =11,2, 1,8 Гц, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,11 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,90 (td, =11,7, 3,5 Гц, 1H), 1,17 (dd, =6,2, 1,0 Гц, 6H), 1,13 (d, =6,7 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, способ 5: m/z 535,3 [M+H]; RT=1,95 мин.
Пример 66
: изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получения 25
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (292 мг, 1,52 ммоль) добавили к раствору (2S)-4-[[3-(аминокарбамотиоиламино)-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата из  (200 мг, 0,51 ммоль) и (2S)-2-гидроксипропановой кислоты (50,0 мг, 0,56 ммоль) в дихлорметане (5 мл). После 3 ч перемешивания реакционную смесь погасили водой (2,0 мл) и экстрагировали дихлорметаном (5,0 мл). Органический слой собрали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-85% этилацетата в смеси гептанов. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества. (124 мг, 56,6%), данные ЯМР и МС - как показано ниже.
Альтернативный способ получения
Получения 25
in vacuo
in vacuo
in vacuo
3
4
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (11,7 г, 60,9 ммоль) добавили к раствору (2S)-4-[[3-(аминокарбамотиоиламино)-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата из  (6,00 г, 15,2 ммоль) и (2S)-2-гидроксипропановой кислоты (2,20 г, 24,1 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Добавили раствор лития гидроксида (91,5 мл, 1,0 M) к реакционной смеси и перемешивали в течение 10 мин. К реакционной смеси добавили воду (100 мл), а затем уксусную кислоту (5,23 мл, 91,5 ммоль). Смесь выпарили до низкого объема . Водный остаток нейтрализовали насыщенным NaHCO (водн.) и экстрагировали этилацетатом (3×250 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, осушили над MgSO, профильтровали и сконцентрировали . Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 20-100% этилацетата в смеси гептанов. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного некристаллического твердого вещества. (3,05 г, 46,4%) Данный полученный материал (2,58 г, 5,98 ммоль) растворили в диэтиловом эфире (25,8 мл, 10 мл/г). Смесь оставили кристаллизоваться в течение 12 ч. Кристаллы собрали и высушили  с получением материала, указанного в заголовке, в виде кристаллического твердого вещества. (2,31 г, температура плавления 120-121 °C, 89,5%).
1
d6
J
J
J
J
J
J
J
J=
J
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, ДМСО-): δ=9,34 (s, 1H), 7,38 (d, =1,7 Гц, 1H), 6,85 (d, =1,7 Гц, 1H), 5,79 (d, =5,5 Гц, 1H), 4,69-4,78 (m, 2H), 4,12 (s, 1H), 3,70 (dt, =13,0, 2,7 Гц, 1H), 3,33-3,43 (m, 2H), 2,90-3,02 (m, 1H), 2,71 (ddt, =11,1, 3,6, 1,9 Гц, 1H), 2,60 (dt, =11,2, 2,0 Гц, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,08 (dd, =11,3, 3,8 Гц, 1H), 1,90 (td, 11,7, 3,5 Гц, 1H), 1,44 (d, =6,6 Гц, 3H), 1,17 (dd, =6,2, 1,0 Гц, 6H), 1,13 (d, =6,7 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,83мин.
Пример 67
: изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[[5-(5-оксопирролидин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получения 16
3-(этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (14,8 мг, 0,077 ммоль) добавили к раствору изопропил-(2S)-4-[[3-(аминокарбамотиоиламино)-5-хлоро-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата из  (8,0 мг, 0,019 ммоль) и 2-оксопирролидин-4-карбоновой кислоты (3,0 мг, 0,023 ммоль) в дихлорметане (0,8 мл). После 5 ч перемешивания реакционную смесь очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (2,6 мг, 27%).
1
d6
J
J
J
J
J
J
J
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, ДМСО-): δ=9,62 (s, 1H), 7,81-7,85 (m, 2H), 7,09 (d, =2,3 Гц, 1H), 4,77 (гепт., =6,3 Гц, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,88 (dddd, =9,5, 8,3, 6,8, 5,7 Гц, 1H), 3,69-3,73 (m, 1H), 3,63-3,67 (m, 1H), 3,46-3,54 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,98 (t, =12,4 Гц, 1H), 2,71 (d, =11,4 Гц, 1H), 2,56-2,66 (m, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,11 (dd, =11,4, 3,9 Гц, 1H), 1,95 (td, =11,6, 3,5 Гц, 1H), 1,17 (dd, =6,2, 0,9 Гц, 6H), 1,14 (d, =6,8 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,99 мин.
Пример 68
:изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-аминоэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получения 25
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (46,4 мг, 0,24 ммоль) добавили к раствору (2S)-4-[[3-(аминокарбамотиоиламино)-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата из  (32,0 мг, 0,08 ммоль) и (2R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропановой кислоты (16,9 мг, 0,09 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл) и перемешивали в течение 2,5 ч. Реакционную смесь погасили водой (2,0 мл) и экстрагировали дихлорметаном (5,0 мл). Органический слой собрали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-70% этилацетата в гептане. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением промежуточного соединения, изопропил(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-(трет-бутоксикарбониламино)этил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (21,0 мг, 0,04 ммоль, 48,7%). Хлороводород (0,6 мл, 4M в диоксане) добавили к раствору промежуточного соединения изопропил(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-(трет-бутоксикарбониламино)этил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата в дихлорметане (21,0 мг, 0,04 ммоль) (5,0 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Суспензию разбавили метанолом и очистили на колонке 1г SCX, элюируя метанолом, затем метанольным аммиаком (2н). Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (16,0 мг, 0,037 ммоль, 93,9%).
1
3
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (300 МГц, CDCl): δ=7,53 (d, =1,7 Гц, 1H), 6,97-7,04 (m, 1H), 6,75 (d, =1,7 Гц, 1H), 5,04 (d, =8,6 Гц, 1H), 4,77-4,97 (m, 2H), 4,17 (s, 1H), 3,76 (d, =13,1 Гц, 1H), 3,32 (s, 2H), 2,98 (td, =12,7, 3,4 Гц, 1H), 2,64 (d, =11,3 Гц, 1H), 2,50 (dt,=11,0, 1,8 Гц, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,09 (dd, =11,2, 3,9 Гц, 1H), 1,85-1,96 (m, 1H), 1,50 (d, =6,9 Гц, 3H), 1,16 (d, =6,2 Гц, 6H), 1,12 (d, =6,7 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,68 мин.
Пример 69
: 2,2,2-трифторэтил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(цианометил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получения 54
2,2,2-трифторэтилхлороформиат (4,12 мг, 0,025 ммоль) добавили к раствору 2-[5-[5-хлоро-2-метил-3-[[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]анилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетонитрила дигидрохлорида из  (10,0 мг, 0,023 ммоль) и триэтиламина (0,016 мл, 0,115 ммоль) в дихлорметане (0,7 мл). Реакция завершилась через 1 ч. Реакционную смесь выпарили при пониженном давлении, затем разбавили диметилформамидом (0,4 мл). К данной смеси добавили раствор лития гидроксида (0,03 мл, 1н) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. Реакционную смесь очистили с помощью основной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (0,8 мг, 8%).
1
6
J
J
J
J
J
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, ДМСО-d): δ=9,81 (s, 1H), 7,77 (d, =2,2 Гц, 1H), 7,14 (d, =2,2 Гц, 1H), 4,65-4,76 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,15 (s, 1H), 3,73 (d,=13,1 Гц, 1H), 3.44 (s, 2H), 3,09 (s, 1H), 2,75 (d, =11,4 Гц, 1H), 2,61-2,64 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,16 (dd, =11,5, 3,9 Гц, 1H), 2,00 (td, =11,8, 3,5 Гц, 1H), 1,18 (d, =6,8 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=2,39 мин.
Пример 70
: 2,2,2-трифторэтил-(2S)-4-[[3-[[5-(3-гидроксициклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получения 55
Раствор 2,2,2-трифторэтилхлороформиата в дихлорметане (0,15 мл, 0,18 М, 0,027 ммоль) добавили к раствору 3-[5-[2,5-диметил-3-[[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]анилин]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]циклобутанола дигидрохлорида из  (12,0 мг, 0,027 ммоль) и триэтиламина (0,03 мл, 0,22 ммоль) в дихлорметане (0,8 мл). Итоговую смесь перемешивали в течение 30 мин, добавили дополнительную аликвоту 2,2,2-трифторэтилхлороформиата в дихлорметане (0,15 мл, 0,18 M, 0,027 ммоль) и продолжили перемешивание. Через 1 ч реакционную смесь выпарили при пониженном давлении, после чего разбавили диметилформамидом (0,6 мл) и очистили основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (1,0 мг, 11%).
1
d6
J
J
J
J
J
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, ДМСО-): δ=9,23 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,31 (d, =6,5 Гц, 1H), 4,64-4,77 (m, 2H), 4,06-4,15 (m, 2H), 3,72 (d, =13,1 Гц, 1H), 3,38 (q, =12,8 Гц, 2H), 3,04 (td, =10,8, 10,1, 5,7 Гц, 2H), 2,73-2,76 (m, 1H), 2,63 (dt, =11,1, 1,7 Гц, 1H), 2,54-2,61(m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,06-2,13 (m, 3H), 1,94 (td, =11,7, 3,6 Гц, 1H), 1,17 (d, =6,7 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,96 мин.
Пример 71
: этил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получения 52
Раствор этилхлороформиата в дихлорметане (0,024 мл, 0,024 ммоль) добавили к раствору (1R)-1-[5-[2,5-диметил-3-[[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]анилин]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]этанола дигидрохлорида из  (10,0 мг, 0,024 ммоль) и триэтиламина (14,5 мг, 0,143 ммоль) в дихлорметане (0,7 мл). Через 2 ч реакционную смесь выпарили при пониженном давлении, после чего разбавили диметилформамидом (0,6 мл) и очистили основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (0,5 мг, 5%).
1
d6
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, ДМСО-): δ=7,38 (d, =1,7 Гц, 1H), 6,84 (d, =1,6 Гц, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,78 (q, =6,6 Гц, 1H), 4,10-4,15 (m, 1H), 4,03 (qq, =10,8, 7,1 Гц, 2H), 3,71 (d,=13,0 Гц, 1H), 2,93-3,02 (m, 1H), 2,71 (d, =12,0 Гц, 1H), 2,56-2,66 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,08 (dd, =11,3, 3,9 Гц, 1H), 1,99 (dt, =18,9, 7,0 Гц, 1H), 1,90 (td, =11,7, 3,5 Гц, 1H), 1,44 (d, =6,6 Гц, 3H), 1,17 (t, =7,1 Гц, 3H), 1,13 (d, =6,7 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,73 мин.
Пример 72
: изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1,2-дигидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получения 25
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (29,2 мг, 0,15 ммоль) добавили к раствору изопропил(2S)-4-[[3-(аминокарбамотиоиламино)-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (20,0 мг, 0,051 ммоль) и 4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-карбоновой кислоты из  (8,17 мг, 0,056 ммоль) растворили в сухом дихлорметане (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили водой (2,0 мл) и экстрагировали дихлорметаном (5,0 мл). Органический слой собрали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 10-100% этилацетата в гептане. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением промежуточного соединения изопропил
(2S)-4-[[3-[[5-[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (22,0 мг, 0,045 ммоль, 88,8%). Хлороводород (0,6 мл, 4M в диоксане) добавили к раствору промежуточного соединения изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (22,0 мг, 0,045 ммоль, 88,8%) в дихлорметане (5,0 мл). Через 1 ч удалили растворитель при пониженном давлении и остаток растворили в толуоле, и выпарили при пониженном давлении (2×20 мл). Неочищенный продукт очистили с помощью основной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (9,0 мг, 39,5%).
1
d6
J
J
J=
J
J
J
J=
J
J
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, ДМСО-): δ=7,39 (d, =1,7 Гц, 1H), 6,84 (d, =1,7 Гц, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,77 (h, 6,3 Гц, 1H), 4,61 (t, =6,7 Гц, 1H), 4,12 (dt, =11,5, 4,6 Гц, 1H), 3,70 (dt, =13,1, 2,6 Гц, 1H), 3,65 (d, 6,6 Гц, 2H), 3,39 (m, 2H), 2,93-2,98 (m, 1H), 2,65-2,75 (m, 1H), 2,60 (dt, =11,2, 1,9 Гц, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,02-2,12 (m, 1H), 1,90 (td, =11,7, 3,5 Гц, 1H), 1,17 (d, =6,2 Гц, 6H), 1,13 (d, =6,7 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,74мин.
Пример 74
трет
: -бутил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(гидроксиметил)оксазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Получения 50
o
Лития алюмогидрид (2,3 M в ТГФ, 0,026 мл, 0,061 ммоль) добавили к раствору этил-2-[3-[[(3S)-4-трет-бутоксикарбонил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-хлоро-2-метиланилино]оксазол-5-карбоксилата из  (130 мг, 0,26 ммоль) в тетрагидрофуране при 0 C. После перемешивания в течение 1 ч, смесь погасили водой и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Органическую фазу промыли высококонцентрированным солевым раствором и водой, осушили над магния сульфатом и выпарили при пониженном давлении. Остаток очистили с помощью основной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (4,0 мг, 21,8%).
1
6
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, ДМСО-d): δ=9,22 (s, 1H), 7,97 (d, =2,2 Гц, 1H), 7,01 (d,=2,2 Гц, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,19 (t, =5,4 Гц, 1H), 4,37 (d, =4,7 Гц, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,67 (dt, =13,1, 2,7 Гц, 1H), 3,44-3,36 (m, 2H), 2,93 (t, =12,2, 1H), 2,69 (dp, =11,2, 1,9 Гц, 1H), 2,58 (dt, =11,3, 1,9 Гц, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,09 (dd,=11,3, 3,9 Гц, 1H), 1,92 (td, =11,6, 3,5 Гц, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,13 (d, =6,7 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=2,21 мин.
Пример 75
: [(1R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1,2-дигидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
o
Получения 56
in vacuo
in vacuo
2
4
Бис(трихлорметил)карбонат (150 мг, 0,49 ммоль) добавили к раствору (2R)-1,1,1-трифторпропан-2-ола (160 мг, 1,40 ммоль) и триэтиламина (0,17 мл, 1,20 ммоль) в дихлорметане (6,0 мл) при 0C. По завершении добавления, реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 4 ч, после чего всю реакционную смесь добавили к раствору продукта из  (476 мг, 1,20 ммоль) и триэтиламина (1,67 мл, 12,0 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, затем удалили растворитель . Остаток растворили в воде (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×40 мл). Объединенные органические слои осушили над NaSO, профильтровали и сконцентрировали . Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-100% этилацетата в гептане. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного некристаллического твердого вещества (140 мг, 23,3%).
1
+
6
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, ДМСО-d): δ=9,35 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,91 (d, =5,2 Гц, 1H), 5,33 (p, =6,7 Гц, 1H), 4,96 (t, =6,0 Гц, 1H), 4,61 (td, =6,6, 5,2 Гц, 1H), 4,15 (s, 1H), 3,70 (d, =13,2 Гц, 1H), 3,65 (t, =6,3 Гц, 2H), 3,33-3,45 (m, 2H), 3,05 (bs, 1H), 2,72-2,77 (m, 1H), 2,64 (d, =11,4 Гц, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,13 (d, =11,5 Гц, 1H), 1,89-1,97 (m, 1H), 1,35 (d, =6,6 Гц, 3H), 1,16 (d, =6,7 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС способ 6: m/z 502,2 [M+H]; RT=1,88 мин.
Пример 76
: изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (29,2 мг,
Получения 25
in vacuo
0,15 ммоль) добавили к раствору продукта из  (15,0 мг, 0,04 ммоль) и (3R)-тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты (6,20 мг, 0,05 ммоль) в дихлорметане при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 1 часа и упаривали досуха . Остаток вновь растворили в 1,4-диоксане (0,5 мл) и добавили раствор лития гидроксида (0,2 мл, 1,0 M). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Реакционную смесь очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла (16 мг, 91%).
1
+
6
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, ДМСО-d) δ: 7,39 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,77 (гепт.,=6,2 Гц, 1H), 4,11 (гепт., =8,9, 6,6 Гц, 1H), 3,97 (dd, =8,6, 7,6 Гц, 1H), 3,84 (ddd, =10,8, 8,3, 5,8 Гц, 2H), 3,77 (td, =7,9, 6,6 Гц, 1H), 3,70 (dt, =12,9, 2,6 Гц, 1H), 3,62 (ddt, =8,9, 7,6, 5,8 Гц, 1H), 3,34-3,41 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,70 (ddt, =11,1, 3,4, 1,8 Гц, 1H), 2,59 (dt,=11,2, 1,8 Гц, 1H), 2,25-2,31 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,15 (ddt, =12,4, 7,7, 6,2 Гц, 1H), 2,06- 2,10 (m, 1H), 1,89 (td,=11,7, 3,5 Гц, 1H), 1,17 (dd, =6,2, 1,1 Гц, 6H), 1,13 (d, =6,7 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС способ 5: m/z 458,2 [M+H]; RT=1,92 мин.
Пример 77
: изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (1,0 г,
Получения 25
in vacuo
in vacuo
+
5,0 ммоль) добавили к раствору продукта из  (500 мг, 1,0 ммоль) и (2S,3R)-1-трет-бутоксикарбонил-3-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (300 мг, 1,0 ммоль) в дихлорметане (40 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь выпарили досуха . Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-100% этилацетата в смеси гептанов. Чистые фракции объединили и сконцентрировали  с получением промежуточного продукта в виде бесцветного масла. ЖХ-МС способ 4: m/z 473,4 [M+H]; RT=0,68 мин.
in vacuo,
Хлороводород (4M раствор в 1,4-диоксане, 2,27 мл, 9,08 ммоль) добавили к раствору данного промежуточного соединения пиперазина (520 мг, 0,91 ммоль) в метаноле (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении и очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-100% этилацетата в смеси гептанов. Фракции объединили и сконцентрировали  и полученный остаток очистили с помощью основной ВЭЖХ (10-100% MeCN). Чистые фракции объединили и выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного некристаллического твердого вещества. (208 мг, 48,4%)
1
+
6
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, ДМСО-d) δ: 9,23 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,98 (d, =4,9 Гц, 1H), 4,77 (гепт., =6,3 Гц, 1H), 4,35 (p, =5,4 Гц, 1H), 4,17 (d, =5,7 Гц, 1H), 4,12 (d, =6,4 Гц, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,32-3,42 (m, 2H), 3,09 (ddd, =9,9, 8,1, 5,8 Гц, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,82 (ddd, =9,9, 8,1, 6,3 Гц, 1H), 2,71 (d, =10,6 Гц, 1H), 2,60 (dt, =11,2, 1,7 Гц, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,08 (dd, =11,4, 3,9 Гц, 1H), 1,96 (ddt, =12,2, 8,0, 6,0 Гц, 1H), 1,89 (td, =11,7, 3,5 Гц, 1H), 1,77 (dddd, =12,6, 8,0, 6,3, 4,9 Гц, 1H), 1,17 (d, =6,2 Гц, 6H), 1,13 (d, =6,7 Гц, 3H). ЖХ-МС способ 5: m/z 473,2 [M+H]; RT=1,67 мин.
Пример 78
: циклопентил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (1,21 г,
Получения 64
2
4
in vacuo
in vacuo
in vacuo
+
6,30 ммоль) добавили к раствору продукта из  (635 мг, 1,58 ммоль) и (2S,3R)-1-трет-бутоксикарбонил-3-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (437 мг, 1,89 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь погасили высококонцентрированным водным раствором соли (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (40 мл). Органический слой осушили над NaSO, профильтровали и сконцентрировали . Остаток растворили в 2M AcOH/MeOH и нанесли на картридж 10 г SCX. Промыли метанолом, затем элюировали с помощью 2н NH3/MeOH. Подходящие фракции объединили и сконцентрировали . Остаток повторно очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-20% 4% раствора метанольного аммиака в этилацетата. Чистые фракции объединили и сконцентрировали  с получением промежуточного материала в виде бесцветного масла (724 мг, 1,24 ммоль, 78%). ЖХ-МС способ 4: m/z 473,4 [M+H]; RT=0,67 мин.
in vacuo
Трифторуксусную кислоту (4,0 мл, 52,2 ммоль) добавили к раствору данного промежуточного соединения (724 мг, 1,24 ммоль) в ацетонитриле (4,0 мл) и перемешивали в течение 1 ч, затем сконцентрировали досуха. Остаток растворили в 2M AcOH/MeOH и нанесли на картридж 10 г SCX. Промыли метанолом, затем элюировали с помощью 2н раствора аммиака в метаноле. Подходящие фракции объединили и сконцентрировали . Остаток растворили в ацетонитриле и очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (349 мг, 58,2%).
1
+
6
, J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, ДМСО-d) δ: 9,23 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,99 (d=4,9 Гц, 1H), 4,54 (d, =7,4 Гц, 0,5H), 4,35 (p, =5,3 Гц, 1H), 4,20 (m, 0,5H), перекрывающий 4,17 (d, =5,7 Гц, 1H), 3,73 (d, =13,3 Гц, 0,5H), 3,16 (t, =12,6 Гц, 0,5H), 3,09 (ddd, =10,0, 8,1, 5,7 Гц, 1H), 2,91 (q, =7,1 Гц, 1H), 2,83 (ddd, =10,0, 8,2, 6,3 Гц, 1H), 2,77 (m, 0,5H), перекрывающий 2,73 (d, =11,0 Гц, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 1,96 (ddt, =12,3, 8,2, 6,0 Гц, 1H), 1,86 (m, 0,5H), 1,77 (dddd, =12,8, 8,1, 6,3, 4,9 Гц, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,57 (m, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,15 (dd, =82,7, 6,6 Гц, 3H). ). ЖХ-МС способ 6: m/z 483,3 [M+H]; RT=1,63 мин.
Пример 80
: [(1R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Примере 75
Получения 66
in vacuo
in vacuo
in vacuo

С применением методики, сходной с описанной в , но с применением продукта из  (30,0 мг, 0,06 ммоль) и (2R)-1,1,1-трифторпропан-2-ола (24,0 мг, 0,21 ммоль), получили промежуточное соединение. Неочищенный промежуточный продукт очистили с помощью основной ВЭЖХ. Чистые фракции объединили и сконцентрировали  с получением промежуточного материала в виде бесцветной пены (17,0 мг, 44%). 10% палладиевой черни (4,0 мг, 0,04 ммоль) добавили к раствору выделенного промежуточного соединения (17,0 мг, 0,026 ммоль) в этаноле (2 мл) в атмосфере водорода, и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь профильтровали через тампон с материалом марки Celite и сконцентрировали . Полученный остаток растворили в метаноле и очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции объединили и сконцентрировали  с получением продукта, указанного в заголовке, в виде бесцветного некристаллического твердого вещества (8,0 мг, 62%).
1
d6
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, ДМСО-): δ=9,23 (s, 1H), 7,41 (d, =1,7 Гц, 1H), 6,82 (d, =1,7 Гц, 1H), 5,33 (гепт., =6,8 Гц, 1H), 4,98 (d, =4,9 Гц, 1H), 4,35 (p, =5,3 Гц, 1H), 4,17 (d, =5,7 Гц, 1H), перекрывающий 4,14 (d, =9,2 Гц, 1H), 3,70 (d, =13,1 Гц, 1H), 3,41 (d, =13,0 Гц, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,09 (ddd, =10,0, 8,1, 5,7 Гц, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,82 (ddd, =10,0, 8,1, 6,3 Гц, 1H), 2,74 (ddt, =11,2, 3,5, 1,8 Гц, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,12 (dd, =12,0, 4,0 Гц, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,77 (dddd, =12,8, 8,1, 6,2, 4,8 Гц, 1H), 1,35 (dd,=6,6 Гц, 3H), 1,16 (d, =6,7 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 4: RT=0,71 мин.
Пример 81
: 2,2,2-трифторэтил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Примере 80
Получения 66
С применением методики, описанной в , с применением продукта из  (29,0 мг, 0,06 ммоль) и 2,2,2-трифторэтанола (70,0 мг, 0,7 ммоль), с последующим снятием защитной группы с промежуточного соединения с помощью палладиевой черни и основной ВЭЖХ-очистки, соединение, указанное в заголовке, выделили в виде бесцветного некристаллического твердого вещества. (4,0 мг, общий выход 14%).
1
d6
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, ДМСО-): δ=9,22 (s, 1H), 7,41 (d, =1,7 Гц, 1H), 6,82 (d, =1,7 Гц, 1H), 4,97 (d, =4,8 Гц, 1H), 4,68 (m, 2H), 4,35 (p, =5,4 Гц, 1H), 4,17 (d, =5,7 Гц, 1H), 3,72 (d, =13,0 Гц, 1H), 3,38 (d, =4,9 Гц, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,09 (ddd, =9,8, 8,0, 5,6 Гц, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,64 (d, =11,3 Гц, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,12 (dd, =11,4, 3,8 Гц, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,17 (d, =6,7 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 4: RT=0,68 мин.
Пример 82
: [(1R)-1-метилпропил]-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Примере 80
Получения 66
С применением методики, описанной в , с применением продукта из  (30,0 мг, 0,06 ммоль) и (2R)-бутан-2-ола (90,0 мг, 1,21 ммоль), с последующим снятием защитной группы с промежуточного соединения с помощью палладиевой черни и основной ВЭЖХ-очистки, соединение, указанное в заголовке, выделили в виде бесцветного некристаллического твердого вещества. (4,0 мг, общий выход 14%).
1
d6
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, ДМСО-): δ=9,23 (s, 1H), 7,41 (d, =1,7 Гц, 1H), 6,82 (d, =1,7 Гц, 1H), 4,98 (d, =4,8 Гц, 1H), 4,61 (гепт., =6,2 Гц, 1H), 4,35 (p, =5,3 Гц, 1H), 4,17 (d, =5,8 Гц, 1H), 4,14 (t, =5,6 Гц, 1H), 3,71 (dt, =13,0, 2,7 Гц, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,09 (ddd, =10,1, 8,1, 5,8 Гц, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,82 (ddd, =10,0, 8,2, 6,3 Гц, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,60 (dt, =11,1, 1,9 Гц, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,08 (dd, =11,3, 3,9 Гц, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,89 (td, =11,7, 3,5 Гц, 1H), 1,77 (dddd, =12,7, 8,1, 6,3, 4,9 Гц, 1H), 1,51 (m, 2H), 1,14 (m, 6H), 0,85 (t, J=7,4 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 4: RT=0,71 мин.
Пример 83
: изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(3S)-5-оксопирролидин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Примере 3
Получения 27
С применением методики, сходной с описанной в , но с применением продукта из  (750,0 мг, 1,91 ммоль) и (3S)-5-оксопиррлидин-3-карбоновой кислоты (295 мг, 2,29 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-15% метанола в этилацетате. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного некристаллического твердого вещества (700 мг, 78%). Полученный продукт (15 мг) растворили в этилацетате (0,1 мл), который немедленно кристаллизовался. Кристаллический материал собрали и высушили под давлением, перед применением в качестве затравки для оставшегося продукта (650 мг) в этилацетате (5 мл). Материал, выпавший в осадок, собрали и высушили под давлением, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде кристаллического твердого вещества. (625 мг, температура плавления 169-170 °C, 93%).
1
d6
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
Спектр ЯМР на ядрах H (600 МГц, ДМСО-): δ=9,33 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,39 (d, =1,7 Гц, 1H), 6,84 (d, =1,7 Гц, 1H), 4,77 (гепт., =6,3 Гц, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,70 (dt, =13,0, 2,6 Гц, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,45 (dd, =9,7, 5,7 Гц, 1H), 3,38 (m, 2H), 2,95 (td, =12,9, 3,3 Гц, 1H), 2,70 (dp, =11,2, 1,8 Гц, 1H), 2,59 (m, 2H), 2,46 (dd, =16,5, 6,7 Гц, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,08 (dd, =11,3, 3,9 Гц, 1H), 1,90 (td, =11,7, 3,5 Гц, 1H), 1,17 (dd,=6,2, 1,0 Гц, 6H), 1,12 (d, =6,7 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,79 мин.
Анализ связывания ROR-гамма
50
50
Данный анализ применяют для оценки способности соединений к связыванию с лиганд-связывающим карманом ядерного рецептора RORgt человека, на основании смещения радиолиганда. Значения EC вычисляют с применением четырехпараметрической подгонки. Соединения, обладающие высокой способностью к связыванию с RORgt, будут иметь низкие значения EC.
Данный анализ представляет собой сцинтилляционный анализ сближения (SPA), который включает конкуренцию между немеченным испытуемым соединением и 25-гидроксихолестерином, меченным тритием, при связывании с лиганд-связывающим доменом RORgT (LBD) белка, обездвиженного на поверхности гранул SPA. Данные гранулы содержат сцинтиллятор, который испускает свет при возбуждении радиоактивной частицей, и данный свет детектируют с применением сцинтилляционного счетчика. В данном анализе, 25-гидроксихолестирин, меченный тритием, применяется в качестве радиоактивной метки.
400 нл титрованного испытуемого и эталонного соединений в ДМСО перенесли с помощью системы дозирования жидкостей марки Echo в 384-луночный планшет для анализа, после чего добавили 5 мкл [3H]-25-гидроксихолестирина (Perkin Elmer) и 35 мкл разбавленного RORgT LBD белка со следующей последовательностью аминокислот (HIS-FLG-tag): MAHHHHHHGS DYKDDDDKGS SGASLTEIEH LVQSVCKSYR ETCQLRLEDL LRQRSNIFSR EEVTGYQRKS MWEMWERCAH HLTEAIQYVV EFAKRLSGFM ELCQNDQIVL LKAGAMEVVL VRMCRAYNAD NRTVFFEGKY GGMELFRALG CSELISSIFD FSHSLSALHF SEDEIALYTA LVLINAHRPG LQEKRKVEQL QYNLELAFHH HLCKTHRQSI LAKLPPKGKL RSLCSQHVER LQIFQHLHPI VVQAAFPPLY KELFSTETES PVGLSK (приобретенного у компании Proteros Biostructures GmbH).
После 30 мин преинкубирования, добавили 40 мкл гранул HIS-TAG PVT SPA (Perkin Elmer). Затем планшеты инкубировали в течение не менее чем 4 часов при комнатной температуре в темноте, перед измерением сигнала SPA с применением планшетного сцинтилляционного счетчика MicroBeta.
3
50
Условия итогового анализа следующие: 50 мM HEPES pH 7,4, 150 ммоль NaCl, 5 ммоль MgCl2, 0,1% BSA, 4 мкг/лунка гранул HIS-TAG PVT SPA, 30 нг/лунка RORgT LBD (что равняется итоговой концентрации 12 нM), 15 нM [H]-25-гидроксихолестирина, 0,5% ДМСО и различные концентрации испытуемого соединения в общем объеме 80 мкл/лунка. Значения EC вычисляли с применением 4-параметрической нелинейной регрессионной модели подбора кривой.
Соединения, приведенные в качестве примеров, испытывали в анализе связывания ROR-гамма.
Результаты проиллюстрированы в таблице 2.
Анализ PBMC IL-17A человека
Данный анализ измеряет ингибиторный потенциал IL-17A испытуемых соединений в периферических мононуклеарных клетках человека.
Мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) выделили из лейкоцитарных пленок человека с применением центрифугирования в градиенте плотности, дважды промыли в PBS и заморозили при -150°C для дальнейшего применения.
Испытуемые соединения разбавили в ДМСО и 70 нл титрованного испытуемого и эталонного соединений перенесли с помощью системы дозирования жидкостей марки Echo в 384-луночный планшет для анализа с получением итоговой концентрации 0,1% ДМСО в лунках.
2
50
PBMC разморозили, промыли и суспендировали в среде RPMI-1640, обогащенной смесью пенициллин/стрептомицин; глутамаксом и 10% телячьей сывороткой. Клетки смешали с антиCD3/антиCD28-покрытыми гранулами (1 клетка на одну гранулу) (набор для наращивания Т-клеток Milteney), непосредственно после чего клетки пипетировали в планшет с 130 000 кл/лунка. Планшет инкубировали в течение 3 дней в смеси увлажненный воздух/CO (95%/5%). В день 3 уровень IL-17A в надосадочной жидкости культуры измеряют с помощью набора alpha-LISA (Perkin Elmer). Жизнеспособность клеток измеряли путем добавления реагента Prestoblue© (Life Technologies), 6 мкл/лунка, и инкубирования в течение 2 часов, с последующим измерением флуоресценции (Ex535/Em615). Значения EC вычисляли с применением 4-параметрической нелинейной регрессионной модели подбора кривой.
Доноры могут быть предварительно скринированы для отбора РВМС с высокой секрецией IL-17A.
Соединения, приведенные в качестве примеров, испытывали в анализе PBMC IL-17A человека.
Результаты проиллюстрированы в таблице 2.
Анализ IL-17A цельной крови человека
Значение EC50, регистрируемое в данном анализе, представляет собой меру активности данного соединения в ингибировании уровней IL-17A в крови после трех дней инкубирования.
Испытуемые соединения разбавили в ДМСО и 80 нл титрованного соединения перенесли с помощью системы дозирования жидкостей марки Echo в 384-луночный планшет для анализа с получением итоговой концентрации 0,1% ДМСО в лунках.
2
Свежеотобранную периферическую кровь человека, стабилизированную гепарином, разбавили 1:1 с помощью среды X-vivo 15 (Lonza), добавили смесь пенициллин/стрептомицин и глутамакс. Стафилококковый энтеротоксин типа B (Sigma) при 300 нг/мл, добавили к разбавленной крови непосредственно перед пипетированием в лунки, 80 мкл/лунка. Планшеты инкубировали в течение 3 дней при 37°C в смеси увлажненный воздух/CO (95%/5%). После 3 дней инкубирования, измеряли уровень IL-17A с применением набора alpha-LISA (Perkin Elmer).
50
Значения EC вычисляли с применением 4-параметрической нелинейной регрессионной модели подбора кривой.
Соединения, приведенные в качестве примеров, испытывали в анализе IL-17A цельной крови человека.
Результаты проиллюстрированы в таблице 2.
Анализ микросом печени человека (HLM)
Соединения настоящего изобретения испытывали в анализе микросом печени человека (HLM)
Испытуемые соединения инкубировали с микросомами печени человека (0,5 мг/мл) в ДМСО, разбавленном фосфатным буферным раствором, pH 7,4, при 0,5 мкм. Процентная доля органического растворителя в инкубируемых образцах составляла 1%. Суспензию микросом печени человека в фосфатном буферном растворе смешивали с NADPH (1 ммоль) и предварительно нагревали до 37°C перед добавлением испытуемого соединения. Отбирали аликвоты в 0, 5, 10, 20, 30 и 40 минут, и реакции прекращали путем добавления холодного ацетонитрила, содержащего аналитический внутренний стандарт (IS).
app
h
-1
Результаты выражали в форме наблюдаемого клиренса (Cl) (мл/мин/кг) и коэффициента экстракции печенью (E) (%) вычисляемых из константы скорости элиминации (k) (мин) истощения испытуемого соединения. Наблюдаемый клиренс представляет собой меру элиминации соединения из печени.
Таблица 2
Пример
Связывание ROR-гамма (нМ)
PBMC IL-17a человека (нM)
IL-17A цельной крови человека (нM)
1
40,2
3,030
НИ
2
29
137
454
3
22,3
51,1
204
4
29,9
34,7
428
5
22,6
69,7
385
6
31,7
234
504
7
33
49,8
219
8
69
251
497
9
23,5
99,3
254
10
45,4
173
296
11
28,1
92,6
132
12
40,4
128
302
13
14,7
48,9
112
14
61,1
185
372
15
63,8
101
421
16
223
237
206
17
54,5
230
131
18
21,2
69,8
203
19
92,3
117
216
20
113
189
259
21
71,7
180
251
22
169
254
355
23
125
368
238
24
38,6
35,9
112
25
159
258
191
26
58,2
91,3
119
27
95,9
425
457
28
35,5
107
НИ
29
37,8
117
422
30
31,2
93,6
239
31
32,4
63,5
231
32
26,4
101
392
33
23,3
45,2
126
34
24,6
24,8
83,7
35
33,9
106
499
36
84,1
366
451
37
40,8
43,7
426
38
49,7
58,5
403
39
29,2
38,2
377
40
21,2
212
365
41
91,1
215
373
42
48
34,2
359
43
53,9
63,5
332
44
22,7
26
330
45
42
39,9
330
46
37,1
103
322
47
26,6
63,2
307
48
37,2
191
296
49
90,5
218
275
50
31,6
86,5
272
51
64,4
216
266
52
42,1
134
256
53
68,2
93,9
247
54
16,3
28,1
176
55
39
62,3
36,8
56
36,5
51,9
92,2
57
23,8
46,5
96,7
58
54,4
373
215
59
25,7
123
211
60
38,3
106
195
61
42,3
106
101
62
20,7
67,6
103
63
34,8
62,1
187
64
50,6
131
191
65
47,9
58,7
107
66
54,8
77,6
140
67
62,2
47,2
597
68
103
182
552
69
70
308
НИ
70
52,2
78,5
227
71
62
223
307
72
81,6
262
258
73
55,9
59,8
270
74
71,8
408
946
75
32,4
52,9
158
76
25,6
60,5
112
77
61,2
180
368
78
72,5
95,9
157
79
274
1 220
3 530
80
22,3
70
НИ
81
110
1 520
НИ
82
32
46
НИ
83
67
123
240
Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения следующие:
Вариант осуществления 1. Соединение, соответствующее общей формуле (I)
где Х представляет собой N или CH;
1
1
6
3
7
3
7
1
4
1
4
1
4
1
6
3
7
3
7
1
4
1
4
1
4
6
R выбран из группы, включающей -CN, (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, (5-6-членный)гетероарил, (C-C)циклоалкил(C-C)алкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил-(C-C)алкил и (5-6-членный)гетероарил-(C-C)алкил, где указанный (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, (5-6-членный)гетероарил, (C-C)циклоалкил(C-C)алкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил-(C-C)алкил и (5-6-членный)гетероарил-(C-C)алкил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R;
2
1
4
3
7
1
4
3
7
R выбран из группы, включающей галоген, циано, (C-C)алкил и (C-C)циклоалкил, где указанный (C-C)алкил и (C-C)циклоалкил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из -OH и галогена;
3
1
4
1
4
3
7
R выбран из группы, включающей галоген, циано, (C-C)алкил, (C-C)галогеналкил и (C-C)циклоалкил;
4
1
4
1
4
R выбран из группы, включающей (C-C)алкил и (C-C)галогеналкил;
5
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
1
6
a
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
1
6
a
7
R выбран из группы, включающей (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил, (C-C)циклоалкил-(C-C)алкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, фенил, (5-6-членный)гетероарил и -OR; где указанный (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил, (C-C)циклоалкил-(C-C)алкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, фенил, (5-6-членный)гетероарил и -OR, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R;
6
2
b
c
d
c
d
c
d
2
c
d
c
2
b
b
b
1
4
1
4
1
4
3
7
R представляет собой группу, включающую -OH, -CN, галоген, =O, -S(O)R, -NRR, -NRC(O)R, -C(O)NRR, -S(O)NRR, -NRS(O)R, -OR -C(O)R, (C-C)алкил, гидрокси(C-C)алкил, галогено(C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил и (5-6-членный)гетероарил;
7
1
4
3
7
1
6
3
7
R представляет собой группу, включающую -OH, -CN, галоген, (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил и (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил-;
a
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
1
6
R представляет собой (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил- или (C-C)-циклоалкил(C-C)алкил;
b
1
6
3
7
R представляет собой (C-C)алкил или (C-C)циклоалкил;
c
d
1
6
3
7
каждый R и R независимо представляет собой H, (C-C)алкил или (C-C)циклоалкил;
или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
Вариант осуществления 2. Соединение по варианту осуществления 1, где Х представляет собой N.
1
1
6
3
7
1
6
3
7
6
Вариант осуществления 3. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-2, где R выбран из группы, включающей -CN, (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил и 5-членный гетероарил, где указанный (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил и 5-членный гетероарил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R.
1
1
6
3
7
1
6
3
7
6
6
2
b
c
d
b;
b
c
d
Вариант осуществления 4. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-3, где R выбран из группы, включающей (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, где указанный (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R; где R представляет собой группу, включающую -OH, галоген, =O, -S(O)R, -NRR и -ORR представляет собой метил или этил; R и R независимо представляет собой атом водорода, метил или этил.
1
6
6
2
b
b
1
4
Вариант осуществления 5. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-4, где R выбран из группы, включающей (3-7-членный)гетероциклоалкил, где указанный (3-7-членный)гетероциклоалкил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R; где R представляет собой -S(O)R и R представляет собой (C-C)алкил.
1
1
4
1
4
.
Вариант осуществления 6. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-5, где R выбран из группы, включающей (C-C)алкил, где указанный (C-C)алкил независимо замещен одной или большим числом -OH
1
1
4
Вариант осуществления 7. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-6, где R выбран из группы, включающей (5-6-членный)гетероарил, где указанный (5-6-членный)гетероарил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из (C-C)алкила.
1
1
4
Вариант осуществления 8. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-7, где R выбран из группы, включающей (3-7-членный)гетероциклоалкил, где указанный (3-7-членный)гетероциклоалкил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из (C-C)алкила.
1
Вариант осуществления 9. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-8, где R представляет собой циклопропил, циклобутил, оксетанил, азетидинил и пирролидинил, где указанный циклопропил, циклобутил, оксетанил, азетидинил, необязательно, замещен одной или большим числом -OH или =O.
1
1
4
1
4
Вариант осуществления 10. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-9, где R выбран из группы, включающей (C-C)алкил и пирролидинил, где указанный (C-C)алкил и пирролидинил независимо замещен одной или большим числом -OH.
1
Вариант осуществления 11. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-10, где R выбран из группы, включающей метил, этил, пропил и пирролидинил, где указанный метил, этил, пропил и пирролидинил, необязательно, замещен одной или большим числом -OH.
1
2
3
2
Вариант осуществления 12. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-11, где R представляет собой -CN, метил, этил, пропил, циклопропил, циклобутил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, азетидинил, пирролидинил, оксазолидинил, морфолинил, пиперидинил, триазолил, пирразолил, изоксазолил, тиадиазолил или оксадиазолил, где указанный метил, этил, пропил, циклопропил, циклобутил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, азетидинил, пирролидинил, оксазолидинил, морфолинил, пиперидинил, триазолил, пирразолил, изоксазолил, тиадиазолил или оксадиазолил необязательно замещен одной или большим числом -OH, -S(O)CH, -NH, -CN, =O, фторо, метил, метокси или гидроксиметил,
2
1
4
1
4
Вариант осуществления 13. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-12, где R выбран из группы, включающей галоген и (C-C)алкил, где указанный (C-C)алкил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из галогена.
2
1
4
Вариант осуществления 14. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-13, где Rпредставляет собой (C-C)алкил.
2
Вариант осуществления 15. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-14, где Rпредставляет собой метил.
2
3
Вариант осуществления 16. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-15, где Rи Rоба представляют собой метил.
2
3
4
Вариант осуществления 17. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-16, где каждый из R, Rи R представляет собой метил.
2
3
4
Вариант осуществления 18. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-17, где Х представляет собой N и каждый из R, Rи Rпредставляет собой метил.
2
Вариант осуществления 19. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-18, где Rпредставляет собой хлоро или дифторметил.
2
Вариант осуществления 20. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-19, где Rпредставляет собой хлоро, метил или дифторметил.
3
1
4
Вариант осуществления 21. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-20, где Rпредставляет собой (C-C)алкил.
3
Вариант осуществления 22. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-21, где Rпредставляет собой метил.
4
1
4
Вариант осуществления 23. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-22, где Rпредставляет собой (C-C)алкил.
4
Вариант осуществления 24. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-23, где Rпредставляет собой метил.
5
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
1
6
a
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
1
6
a
7
Вариант осуществления 25. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-24, где Rвыбран из группы, включающей (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил, (C-C)циклоалкил-(C-C)алкил, фенил и -OR; где указанный (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил, (C-C)циклоалкил-(C-C)алкил, фенил и -OR, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R.
5
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
1
6
a
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
1
6
a
7
7
a
1
6
Вариант осуществления 26. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-25, где Rвыбран из группы, включающей (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил, (C-C)циклоалкил-(C-C)алкил и -OR; где указанный (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил, (C-C)циклоалкил-(C-C)алкил и -OR, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R; где R представляет собой галоген и R представляет собой (C-C)алкил.
5
1
6
a
1
6
a
7
a
1
6
7
Вариант осуществления 27. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-26, где R выбран из группы, включающей галоген и (C-C)алкил и -OR, где указанный (C-C)алкил и -OR, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R; где R представляет собой (C-C)алкил и R представляет собой галоген.
5
1
6
a
1
6
a
a
Вариант осуществления 28. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-27, где R выбран из группы, включающей (C-C)алкил и -OR, где указанный (C-C)алкил и -OR, необязательно, замещен одной или большим числом фторо, и где R представляет собой этил, пропил или изопропил.
5
7
Вариант осуществления 29. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-28, где R представляет собой фенил; где указанный фенил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R.
5
Вариант осуществления 30. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-29, где R представляет собой фенил; где указанный фенил, необязательно, замещен одним или большим числом галогенов.
5
Вариант осуществления 31. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-30, где R представляет собой циклопентил; где указанный циклопентил, необязательно, замещен одним или большим числом фтора.
5
Вариант осуществления 32. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-31, где R представляет собой фенил, пропил, бутил, этокси, изопропилокси, трет-бутилокси, циклопропил, циклобутил, циклопентил, метилциклопропил или циклобутилметил.
5
Вариант осуществления 33. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-32, где R представляет собой фенил, пропил, бутил, этокси, изопропилокси, трет-бутилокси, циклопропил, циклобутил, циклопентил, метилциклопропил или циклобутилметил; где указанный фенил, пропил, бутил, этокси, изопропилокси, трет-бутилокси, циклопропил, циклобутил, циклопентил, метилциклопропил или циклобутилметил, необязательно, замещен одним или большим числом фтора.
6
2
b
c
d,
b
1
4
1
4
Вариант осуществления 34. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-33, где R представляет собой группу, включающую -OH, -CN, галоген, =O, -S(O)R, -NRR -OR, (C-C)алкил и гидрокси(C-C)алкил.
6
2
3
Вариант осуществления 35. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-34, где R представляет собой -OH, -CN, фторо, -NH2, =O, -S(O)CH, метил, метокси или гидроксиметил.
6
Вариант осуществления 36. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-35, где Rпредставляет собой -OH.
7
Вариант осуществления 37. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-36, где Rпредставляет собой галоген.
7
Вариант осуществления 38. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-37, где Rпредставляет собой фтор.
7
Вариант осуществления 39. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-38, где Rпредставляет собой фтор или -OH.
a
1
6
Вариант осуществления 40. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-39, где R представляет собой (C-C)алкил необязательно замещенный одним или большим числом галогенов.
b
1
6
Вариант осуществления 41. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-40, где Rпредставляет собой (C-C)алкил.
b
Вариант осуществления 42. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-41, где Rпредставляет собой метил.
c
d'
1
6
Вариант осуществления 43. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-42, где каждый из R и Rнезависимо представляет собой H или (C-C) алкил.
c
d
Вариант осуществления 44. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-43, где каждый из R и R независимо представляет собой Н или метил.
1
1
4
1
4
2
1
4
3
1
4
4
1
4
5
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
1
6
a
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
1
6
a
7
7
a
1
6
Вариант осуществления 45. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-44, где R выбран из группы, включающей (C-C)алкил и пирролидинил, где указанный (C-C)алкил и пирролидинил, необязательно, замещен одной или большим числом -OH; и где R представляет собой галоген или (C-C)алкил, который, необязательно, замещен одним или большим числом галогенов; R представляет собой (C-C)алкил; R представляет собой (C-C)алкил; Rвыбран из группы, включающей (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил, (C-C)циклоалкил-(C-C)алкил и -OR; где указанный (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил, (C-C)циклоалкил-(C-C)алкил и -OR, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R; где R представляет собой галоген и R представляет собой (C-C)алкил и X представляет собой N; или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
1
1
4
1
4
2
3
4
5
1
6
a
1
6
a
7
7
a
Вариант осуществления 46. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-45, где R выбран из группы, включающей (C-C)алкил и пирролидинил, где указанный (C-C)алкил и пирролидинил, необязательно, замещен одной или большим числом -OH; где X представляет собой N; где каждый из R, Rи R представляет собой метил; и где Rвыбран из группы, включающей (C-C)алкил и -OR, указанный (C-C)алкил и -OR, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R, и где R представляет собой фтор, и R представляет собой этил, пропил или изопропил, или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
1
1
6
3
7
1
6
3
7
6
6
2
b
c
d
b;
b
c
d
2
1
4
3
1
4
4
1
4
5
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
1
6
a
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
1
6
a
7
7
a
1
6
Вариант осуществления 47. Соединение по любому из вариантов осуществления 46, где R выбран из группы, включающей (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, где указанный (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R; где R представляет собой группу, включающую -OH, галоген, =O, -S(O)R, -NRR и -ORR представляет собой метил или этил; R и R независимо представляет собой водород, метил или этил; и где R представляет собой галоген или (C-C)алкил, который, необязательно, замещен одним или большим числом галогеном; R представляет собой (C-C)алкил; R представляет собой (C-C)алкил; Rвыбран из группы, включающей (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил, (C-C)циклоалкил-(C-C)алкил и -OR; где указанный (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил, (C-C)циклоалкил-(C-C)алкил и -OR, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R; где R представляют собой галоген и R представляет собой (C-C)алкил, и X представляет собой N; или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
1
1
6
3
7
1
6
3
7
6
6
2
b
c
d
b;
b
c
d
2
1
4
3
1
4
4
1
4
5
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
1
6
a
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
1
6
a
7
7
a
1
6
Вариант осуществления 48. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-47, где R выбран из группы, включающей (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, где указанный (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R; где R представляет собой группу, включающую -OH, галоген, =O, -S(O)R, -NRR и -ORR представляет собой метил или этил; R и R независимо представляет собой водород, метил или этил; и где R представляет собой (C-C)алкил, который, необязательно, замещен одним или большим числом галогенов; R представляет собой (C-C)алкил; R представляет собой (C-C)алкил; Rвыбран из группы, включающей (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил, (C-C)циклоалкил-(C-C)алкил и -OR; где указанный (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил, (C-C)циклоалкил-(C-C)алкил и -OR, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R; где R представляют собой галоген и R представляет собой (C-C)алкил, и X представляет собой N; или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
1
1
6
3
7
1
6
3
7
6
6
2
b;
b
2
1
4
3
1
4
4
1
4
5
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
1
6
a
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
1
6
a
7
7
a
1
6
Вариант осуществления 49. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-48, где R выбран из группы, включающей (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, где указанный (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R; где R представляет собой группу, включающую -OH, галоген, =O,-NH и -ORR представляет собой метил или этил; и где R представляет собой (C-C)алкил, который, необязательно, замещен одним или большим числом галогенов; R представляет собой (C-C)алкил; R представляет собой (C-C)алкил; Rвыбран из группы, включающей (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил, (C-C)циклоалкил-(C-C)алкил и -OR; где указанный (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил, (C-C)циклоалкил-(C-C)алкил и -OR, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R; где R представляет собой галоген, и R представляет собой (C-C)алкил и X представляет собой N; или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
1
1
6
3
7
1
6
3
7
6
6
2
b
c
d
b
b
1
4
c
d
1
6
2
1
4
3
1
4
4
1
4
5
7
7
1
4
Вариант осуществления 50. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-49, где R выбран из группы, включающей -CN, (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (3-7-членный) гетероциклоалкил и 5-членный гетероарил, где указанный (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (3-7-членный) гетероциклоалкил и 5-членный гетероарил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R; R представляет собой группу, включающую -OH, галоген, =O, -S(O)R, -NRR и -OR; R представляет собой (C-C)алкил; R и R независимо представляет собой H или (C-C)алкил; и где R представляет собой галоген или (C-C)алкил, который, необязательно, замещен одним или большим числом галогенов; R представляет собой (C-C)алкил; R представляет собой (C-C)алкил; X представляет собой N; Rпредставляет собой фенил; где указанный фенил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R; где Rпредставляет собойCN, галоген или (C-C)алкил; или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
1
1
4
2
1
4
3
1
4
4
1
4
5
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
1
6
a
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
1
6
a
7
7
a
1
6
Вариант осуществления 51. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-50, где R выбран из (5-членного)гетероарила, где указанный (5-членный)гетероарил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из (C-C)алкила; и где R представляет собой галоген или (C-C)алкил, который, необязательно, замещен одним или большим числом галогенов; R представляет собой (C-C)алкил; R представляет собой (C-C)алкил; Rвыбран из группы, включающей (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил, (C-C)циклоалкил-(C-C)алкил и -OR; где указанный (C-C)алкил, (C-C)циклоакил, (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил, (C-C)циклоакил-(C-C)алкил и -OR, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R; где R представляет собой галоген; R представляет собой (C-C)алкил, и где X представляет собой N, или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
1
6
6
2
b
b
1
4
2
1
4
3
1
4
4
1
4
5
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
1
6
a
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
1
6
a
7
7
a
1
6
Вариант осуществления 52. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-51, где R выбран из группы, включающей (3-7-членный)гетероциклоалкил, где указанный (3-7-членный)гетероциклоалкил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R; где R представляет собой -S(O)R, и R представляет собой (C-C)алкил; и где R представляет собой галоген или (C-C)алкил, который, необязательно, замещен одним или большим числом галогенов; R представляет собой (C-C)алкил; R представляет собой (C-C)алкил; Rвыбран из группы, включающей (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил, (C-C)циклоалкил-(C-C)алкил и -OR; где указанный (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил, (C-C)циклоалкил-(C-C)алкил и -OR, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R; где R представляет собой галоген; R представляет собой (C-C)алкил и где X представляет собой N, или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
Вариант осуществления 53. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-52, выбранное из списка, включающего
5-[3-[[(3S)-4-бензоил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-хлоро-2-метиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-карбонитрил,
[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон,
[(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[(5-тетрагидрофуран-3-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон,
[(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[(5-тетрагидрофуран-2-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон
[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон,
[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(1-гидроксициклопропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон,
3-[5-[3-[[(3S)-4-бензоил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-хлоро-2-метиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пропаннитрил,
3-[5-[3-[[(3S)-4-бензоил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-хлоро-2-метиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пропаннитрил,
1-[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-2,2-дифторбутан-1-он,
[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-(2-фторфенил)метанон,
[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-(3,3-дифторциклопентил)метанон,
(2S)-1-[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-2-метилбутан-1-он,
[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-циклобутилметанон,
[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-циклопентилметанон,
циклобутил-[(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
2-[5-[3-[[(3S)-4-(циклобутанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2,5-диметиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетонитрил,
2-[5-[3-[[(3S)-4-(циклопропанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2,5-диметиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетонитрил,
2-[5-[3-[[(3S)-4-(3,3-дифторциклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2,5-диметиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетонитрил,
2-[5-[5-хлоро-3-[[4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2-метиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетонитрил,
циклобутил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
циклобутил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
2,2-дифтор-1-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]бутан-1-он,
циклопропил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-(2-метилциклопропил)метанон,
циклопентил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
(3,3-дифторциклопентил)-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
2-циклобутил-1-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]этанон,
циклобутил-[(2S)-4-[[5-(дифторметил)-3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
трет-бутил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(2S)-4-[[3-[[5-(3-гидроксициклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(3-метилтриазол-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(2-метилпиразол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(2S)-4-[[3-[(5-изоксазол-5-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-амино-2-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-(3-гидроксициклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-аминопропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-5-хлоро-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[[5-(оксетан-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S,2R)-1-амино-2-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-(цианометил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-(дифторметил)-3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[(5-тетрагидропиран-3-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(1-гидроксициклопропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-[1-(гидроксиметил)циклопропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[[5-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[[5-(2-оксопирролидин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-аминоэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-(дифторметил)-3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(5-оксопирролидин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(5S)-2-оксооксазолидин-5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[[5-((2S)-4-оксоазетидин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(3S)-морфолин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата дигидрохлорид,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(2R)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(2-оксо-4-пиперидил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(2-метилпиразол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S)-2-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2R)-2-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(3-гидроксициклопропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(2S)-1-метилсульфонилпирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[[5-(5-оксопирролидин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-аминоэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
2,2,2-трифторэтил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(цианометил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
2,2,2-трифторэтил-(2S)-4-[[3-[[5-(3-гидроксициклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
этил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1,2-дигидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[(5-морфолин-3-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет
-бутил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(гидроксиметил)оксазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
[(1R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1,2-дигидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
циклопентил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
(3,3-дифторциклопентил)-[(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
[(1R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
2,2,2-трифторэтил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
[(1R)-1-метилпропил]-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат и
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(3S)-5-оксопирролидин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
Вариант осуществления 54. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-53, выбранное из
[(1R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1,2-дигидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата,
или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
Вариант осуществления 55. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-54, где указанное соединение представляет собой [(1R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1,2-дигидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат.
Вариант осуществления 56. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-53, выбранное из изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата,
или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов.
Вариант осуществления 57. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-53 или 56, где указанное соединение представляет собой изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
Вариант осуществления 58. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-53, выбранное из изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата,
или его фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов.
Вариант осуществления 59. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-53 или 58, где указанное соединение представляет собой изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат.
Вариант осуществления 60. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-53, где указанное соединение представляет собой [(1R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1,2-дигидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат или его фармацевтически приемлемые соли.
Вариант осуществления 61. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-53, где указанное соединение представляет собой изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат или его фармацевтически приемлемые соли.
Вариант осуществления 62. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-53, где указанное соединение представляет собой изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(2S)-1-метилсульфонилпирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат или его фармацевтически приемлемые соли.
Вариант осуществления 63. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-53, где указанное соединение представляет собой циклопентил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-метанон или его фармацевтически приемлемые соли.
Вариант осуществления 64. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-63, выбранное из изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(2S)-1-метансульфонилпирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата или его фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов.
Вариант осуществления 65. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-63, где указанное соединение представляет собой изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(2S)-1-метилсульфонилпирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
Вариант осуществления 66. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-63, выбранное из циклопентил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-илметанона или его фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов.
Вариант осуществления 67. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-63, где указанное соединение представляет собой циклопентил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-метанон.
Вариант осуществления 68. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-67 для применения в качестве лекарственного средства.
Вариант осуществления 69. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-67 для применения в лечении аутоиммунных или воспалительных заболеваний.
Вариант осуществления 70. Соединение для применения в соответствии с вариантом осуществления 69, где аутоиммунные или воспалительные заболевания выбраны из псориаза, псориатического артрита, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, болезни Крона, язвенного колита, очаговой алопеции, контактного дерматита, включая раздражающий контактный дерматит и аллергический контактный дерматит, спондилоартрит.
Вариант осуществления 71. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-67 для применения в лечении различных форм рака, включая рак простаты и немелкоклеточный рак легких.
Вариант осуществления 72. Соединение для применения в соответствии с вариантами осуществления 69-70,
где аутоиммунные или воспалительные заболевания представляют собой псориаз.
Вариант осуществления 73. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вариантов осуществления 1-67, вместе с фармацевтически приемлемой основой или вспомогательным веществом или фармацевтически приемлемым носителем(-ями).
Вариант осуществления 74. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 1-73, вместе с одним или большим числом терапевтически активных соединений.
Вариант осуществления 75. Способ предотвращения, лечения или облегчения псориаза, способ, включающий введение лицу, страдающему от псориаза, эффективного количества одного или большего числа соединений по любому из вариантов осуществления 1-67, необязательно, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или одним или большим числом вспомогательных веществ, необязательно, в комбинации с другими терапевтически активными соединениями.
Вариант осуществления 76. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-67 для применения в лечении заболевания, расстройства или состояния, где заболевание, расстройство или состояние является чувствительным к модуляции ROR-гамма.
Вариант осуществления 77. Соединение в соответствии с общей формулой (II)
где
2
1
4
3
7
1
4
3
7
R выбран из группы, включающей галоген, циано, (C-C)алкил и (C-C)циклоалкил, где указанный (C-C)алкил и (C-C)циклоалкил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из -OH и галогена;
3
1
4
1
4
3
7
R выбран из группы, включающей галоген, циано, (C-C)алкил, (C-C)галогеналкил и (C-C)циклоалкил;
4
1
4
1
4
R выбран из группы, включающей (C-C)алкил и (C-C)галогеналкил;
5
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
1
6
a
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
1
6
a
7
R выбран из группы, включающей (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил, (C-C)циклоалкил-(C-C)алкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, фенил, (5-6-членный)гетероарил и -OR; где указанный (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил, (C-C)циклоалкил-(C-C)алкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, фенил, (5-6-членный)гетероарил и -OR, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R;
7
1
4
3
7
1
6
3
7
R представляет собой группу, включающую -OH, -CN, галоген, (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил и (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил-.
2
1
4
1
4
Вариант осуществления 78. Соединение по варианту осуществления 77, где R выбран из группы, включающей галоген и (C-C)алкил, где указанный (C-C)алкил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из галогена;
3
1
4
R выбран из (C-C)алкила;
4
1
4
R выбран из группы (C-C)алкила;
5
1
6
3
7
a
1
6
3
7
a
R выбран из группы, включающей (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, фенил и -OR, где указанный (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, фенил и -OR, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из галогена;
Вариант осуществления 79. Соединение по вариантам осуществления 77-78, где указанное соединение выбрано из списка, включающего
трет
-бутил-(2S)-4-[(3-(аминокарбамотиоиламино)-5-хлоро-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
1-амино-3-[3-[[(3S)-4-бензоил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-хлоро-2-метилфенил]тиомочевину,
изопропил-(2S)-4-[(3-(аминокарбамотиоиламино)-5-хлоро-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[(3-(аминокарбамотиоиламино)-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет
-бутил-(2S)-4-[(3-(аминокарбамотиоиламино)-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
1-амино-3-[3-[[(3S)-4-(циклобутанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2,5-диметилфенил]тиомочевину,
изопропил-(2S)-4-[(3-(аминокарбамотиоиламино)-5-(дифторметил)-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
1-амино-3-[3-[[(3S)-4-(циклобутанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-(дифторметил)-2-метилфенил]тиомочевину,
1-амино-3-[3-[[(3S)-4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2,5-диметилфенил]тиомочевину.
Вариант осуществления 80. Соединение в соответствии с общей формулой (IХ)
где
2
1
4
3
7
1
4
3
7
R выбран из группы, включающей галоген, циано, (C-C)алкил и (C-C)циклоалкил, где указанный (C-C)алкил и (C-C)циклоалкил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из -OH и галогена;
3
1
4
1
4
3
7
R выбран из группы, включающей галоген, циано, (C-C)алкил, (C-C)галогеналкил и (C-C)циклоалкил;
4
1
4
1
4
R выбран из группы, включающей (C-C)алкил и (C-C)галогеналкил;
5
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
1
6
a
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
1
6
a
7
R выбран из группы, включающей (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил, (C-C)циклоалкил-(C-C)алкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, фенил, (5-6-членный)гетероарил и -OR; где указанный (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил, (C-C)циклоалкил-(C-C)алкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, фенил, (5-6-членный)гетероарил и -OR, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R;
7
1
4
3
7
1
6
3
7
R представляет собой группу, включающую -OH, -CN, галоген, (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил и (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил-.
Вариант осуществления 81. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 80, где
2
1
4
1
4
R выбран из группы, включающей галоген и (C-C)алкил, где указанный (C-C)алкил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из галогена;
3
1
4
R выбран из (C-C)алкила;
4
1
4
R выбран из группы (C-C)алкила;
5
1
6
3
7
a
1
6
3
7
a
R выбран из группы, включающей (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, фенил и -OR, где указанный (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, фенил и -OR, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из галогена;
Вариант осуществления 82. Соединение в соответствии с вариантами осуществления 80-81, где указанное соединение выбрано из списка, включающего
трет-бутил-(2S)-4-[(5-хлоро-3-изотиоцианато-2-метилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
[(2S)-4-[(5-хлоро-3-изотиоцианато-2-метилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон,
изопропил-(2S)-4-[(5-хлоро-3-изотиоцианато-2-метилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[(3-изотиоцианато-2,5-диметилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(2S)-4-[(3-изотиоцианато-2,5-диметилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
циклобутил-[(2S)-4-[(3-изотиоцианато-2,5-диметилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
изопропил-(2S)-4-[(5-(дифторметил)-3-изоцианато-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
циклобутил-[(2S)-4-[[5-(дифторметил)-3-изотиоцианато-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
циклопентил-[(2S)-4-[(3-изотиоцианато-2,5-диметилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон.