Интерфероны и индукторы интерферона в лечении сочетанных форм иерсиниозов

in blood and tissue samples // J. Micronutr. Anal. 1990. Vol. 7, No. 2. P. 147-157.

13. Kato S., NishinoY., Ozawa K. et al. The prevalence of Helicobacter pylori in Japanese children with gastritis or peptic ulcer disease//J. Gastroenterol. 2004. Vol. 39. P. 734-738.

14. Santra A., Clowdhury A., Chaudhuri S. et al. Oxidative stress in gastric mucosa in Helicobacter pylori infection // Indian J. Gastroenterology. 2000. Vol. 19, No. 1. P. 21-23.

15. Zhang Q.B., Dawodu J.B., Erolhi Q. et al. Relationship between the mucosae production of reactive oxyqen radical and density of Helicodacterpylori in patients with duodenal ulcer// Eur. J. Gastroenterology Hepatology. 1997. Vol. 9, No. 3. P. 261-265.

Поступила в редакцию 7.07.2009.

DEFICIENCY OF FAT-SOLUBLE VITAMINS

AND PATHOGENIC MECHANISM OF CONCOMITANT

DISEASES IN DUODENAL ULCER DISEASE

DIAGNOSED IN CHILDREN AND ADOLESCENTS

M.A. Ivanovskaya1, V.A. Miroshnichenko1, V.G. Rybin2

1 Vladivostok State Medical University

Summary — Comorbidity analysis of children and adolescents suffering from duodenal ulcer disease allowed identifying the group of clinical entities, which are several times frequent than in cases of non-ulcer affects of gastrointestinal tract and are in connection with deficiency in fat-soluble vitamins A and E. This group comprises anemia, skin diseases, eye diseases, vegetative disfunctions, thyroid function abnormalities, diseases of the musculoskeletal system, diseases of hepatobiliary system and ENT-organs, and protein-energy malnutrition. Deficiency of fat-soluble vitamins was of multiple-factor nature: deterioration of blotting capacity, intake of drugs, formation of free-radical compounds related to contamination with Helicobacter pylori, etc.

Key words: ulcer disease, comorbidity, fat-soluble vitamins.

Pacific Medical Journal, 2009, No. 4, p. 59—62.

УДК 578.245.2+616.988-25-002.954.2-085.37-053.2

А.В. Гордеец1, Е.Н. Юрусова1, С.Л. Пискунова2, А.А. Черникова1, О.Г. Савина2

1 Владивостокский государственный медицинский университет (690950 г. Владивосток, пр-т Острякова, 2), 2 Городская клиническая больница № 2 (690105 г. Владивосток, ул. Русская, 57а).

ИНТЕРФЕРОНЫ И ИНДУКТОРЫ ИНТЕРФЕРОНА В ЛЕЧЕНИИ СОЧЕТАННЫХ ФОРМ ИЕРСИНИОЗОВ

Ключевые слова: иерсиниоз, микст-инфекции, цитокины, дети.

Описаны особенности иммунологических изменений у 106 детей, больных сочетанными формами иерсиниозов и вирусного гепатита А. Во всех случаях выявлен значительный дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови. Проведена оценка изменения уровней интерлейкинов 2, 4 и 8 и у-интерферона на фоне иммунокорригирующей терапии у 60 больных. Предложено в случае исходно высоких концентраций интерлейкина-8 и у-интерферона использовать в комплексном лечении индукторы интерферона, а в случае низких концентраций этих цитокинов — рекомбинантный интерферон.

Актуальность изучения иерсиниозной инфекции определяется высокой заболеваемостью иерсиниозами в России, полиморфизмом их клинических проявлений, поражением желудочно-кишечного тракта, опорно-двигательного аппарата, печени и других органов, трудностью диагностики и высоким процентом неблагоприятных исходов [2—5, 12]. В последние годы псевдотуберкулез и кишечный иерсиниоз чаще регистрируются в виде спорадических заболеваний, а не массовых эпидемических вспышек [9—11].

В то время как патогенез иерсиниозов изучен достаточно и методы их лечения определены [9, 10, 13], механизмы развития и клинические особенности сочетанных инфекций остаются не до конца ясными [7]. Дальневосточный регион — эндемичная зона распространения иерсиний, поэтому в последние годы частота регистрации сочетанных с другими инфекциями форм иерсиниозов здесь продолжает увеличиваться [9, 10].

Гордеец Альвина Васильевна — д-р мед. наук, профессор кафедры педиатрии № 1 с курсом детских инфекций ВГМУ; тел.: 8 (4232) 22-97-89; e-mail: tais359@mail.ru.

Доказано, что течение и исходы иерсиниозов во многом определяются иммунологическим дисбалансом на уровне фагоцитирующих клеток. Незавершенность фагоцитоза определяется способностью иерсиний продуцировать антигенные субстанции, угнетающие фагоцитоз, а также способностью связывать и нейтрализовать опсонирующие факторы сыворотки крови [10, 13]. С другой стороны, современные достижения в области изучения иммунорегуляторных механизмов инфекционного процесса доказали главенствующую роль цитокинов в активации и регуляции иммунного ответа. Поэтому неотъемлемым условием лабораторной диагностики инфекционных заболеваний является определение иммунных дефицитов, оценка состояния гуморального и клеточного звеньев иммунитета [1, 6]. Роль и место патогенетических средств лечения в последние годы существенно меняются в связи изменением структуры и особенностей развития инфекционной патологии. Поэтому дополнительным фактором повышения эффективности терапии может стать применение различных иммунопрепаратов, регулирующих каскад воспалительных реакций [8, 9, 10].

Целью нашей работы явилось обоснование метода лечения больных ииерсиниозами в сочетании с вирусным гепатитом А (ВГА) на основе изучения ци-токинового статуса.

Материал и методы. Обследовано 106 детей с сочетанным инфицированием вирусом гепатита А и иерсиниями (псевдотуберкулез, кишечный иерсини-оз). Диагноз иерсиниозной инфекции подтверждали специфическими серологическими исследованиями.

Оригинальные исследования

63

Анализ клиники иерсиниозов проводился согласно классификации А.В. Гордеец (1986). Диагноз ВГА подтверждали методом иммуноферментного анализа. Все больные были в состоянии средней тяжести. Дети поступали в стационар преимущественно на 3-6-е сутки заболевания.

Методом случайной выборки была сформирована группа из 60 больных 4-14 лет, которые в составе комплексной терапии получали иммунотропные препараты: индуктор эндогенного интерферона

«Циклоферон» (35 детей) и рекомбинантный у-2А-интерферон «Виферон» (25 больных). Контрольную группу составили 46 детей, получавших базисную терапию ВГА. Мы использовали таблетированную форму циклоферона 1 раз в день за 30 мин до еды у детей 4-7лет — по 1 таблетке, у детей 7-10 лет — по 2 таблетки, у детей 10-14 лет - по 3 таблетки на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26 и 29-й день. Виферон применяли 10-дневными курсами в ректальных суппозиториях: детям до 7 лет - виферон-1, 7-12 лет - виферон-2, старше 12 лет - виферон-3.

Полученные данные обработаны статистическими методами с расчетом среднего значения, его ошибки и среднего квадратического отклонения. Различия между показателями сравниваемых групп оценивали по параметрическим критериям Стьюдента.

Результаты исследования. У детей, получавших только базовую терапию, уровень интерлейкина-(ИЛ)-4 был значительно выше нормы в динамике заболевания - от 11,50± 1,39 до 12,58±4,60 пг/мл (норма -4,23±0,3 пг/мл). Концентрация ИЛ-2 также была высокой, и хотя она несколько снижалась в ходе инфекционного процесса (с 26,96±7,65 до 22,45±6,56 пг/мл), значительно превышала норму (11,4±0,6 пг/мл). Динамика у-интерферона (ИФНу) характеризовалась ростом от пониженных (26,77±6,02 пг/мл) до повышенных (39,99±8,22 пг/мл) концентраций (норма -32,4±1,1 пг/мл). Содержание ИЛ-8 недостоверно уменьшалось в течение заболевания (с 41,44±4,56 до 36,06±5,72 пг/мл), но статистически значимо превышало норму (13,74±1,4 пг/мл).

В подгруппе детей, которые не ответили на терапию индуктором интерферона (19 человек), в ранний период заболевания наблюдалась избыточная активация Т-хелперов 2-го типа и высокая концентрация ИЛ-4 (12,87±3,44 пг/мл), которая сохранялась в динамике (15,04±4,99 пг/мл). Уровень ИЛ-2 несколько превышал норму и значительно нарастал в ходе инфекционного процесса - с 13,94±8,18 до 34,95+3,78 пг/мл. Исходно в этой подгруппе были выявлены низкие концентрации ИФНу (19,23±4,41 пг/мл), нараставшие в динамике болезни до 34,14±6,41 пг/мл. Гиперактивация Т-хелперов 1-го типа проявилась повышенным содержанием в сыворотке крови ИЛ-8 (32,34±6,49 пг/мл), статистически значимо увели-чавшимся в динамике болезни (до 52,39±6,82 пг/мл).

В сыворотке крови детей, ответивших на терапию циклофероном (16 человек), уровень ИЛ-4 был значи-

тельно выше нормы и увеличивался в ходе инфекционного процесса (с 18,20±4,23 до 29,20±7,63 пг/мл). Аналогично изменялось и содержание ИЛ-2 - с 17,93±8,96 до 21,75±3,60 пг/мл. Зарегистрированы высокие значения ИФНу (65,99±10,81 пг/мл), недостоверно снижавшиеся (до 54,28±5,03 пг/мл) в ходе заболевания. Уровень ИЛ-8 также сохранялся на высоких значениях: от '73,18+8,57 до 53,16±18,51 пг/мл в динамике.

Среди детей, получавших виферон, уровень ИЛ-4 недостоверно снижался в ходе лечения (с 15,30+4,04 до 11,69+3,85 пг/мл), содержание ИЛ-2 оставалось на одном уровне (16,67+5,73 и 16,27+8,78 пг/мл), концентрация ИФНу с очень низких (18,27+5,69 пг/мл) поднималась до высоких (54,74+11,54 пг/мл) значений. Уровень же ИЛ-8 держался на высоких цифрах и в начале (44,37+13,79 пг/мл), и в разгар (37,21+15,72 пг/мл) заболевания.

Обсуждение полученных данных. У детей с сочетанием иерсиниозов и ВГА стимуляция синтеза противовоспалительного ИЛ-4 негативно влияла на пролиферацию Т-хелперов 1-го типа и проявилась снижением концентраций провоспалительных цитокинов ИЛ-2 и ИЛ-8 в динамике, а также недостаточным синтезом ИФНу. Дисбаланс цитокинов вел к фагоцитарному дефициту, снижению интенсивности нейтрофильных реакций, что вызывало несбалансированность иммунных механизмов и клинически проявлялось затяжным течением инфекционного процесса, обострениями (в 43,5% случаев) и рецидивами (в 4,5% случаев) заболевания. Больные, получавшие комплексную терапию с циклофероном, разделились на две подгруппы: без эффекта (54,3%) и с положительным эффектом (45,7%) применения этого индуктора интерферона.

В сыворотке крови детей, которые не ответили на терапию циклофероном, на фоне высокой концентрации ИЛ-4 происходила активация Т -хелперов

1-го типа, проявившаяся высокими концентрациями ИЛ-2 и ИЛ-8 при изначально низком содержании ИФНу. Это вызвало дефицит клеточного звена иммунного ответа и клинически характеризовалось затяжным течением заболевания. Можно предположить, что в этой подгруппе пациентов так проявился интерферондефицитный синдром. В подгруппе больных, ответивших на терапию циклофероном, несмотря на значительную активацию клона Т-хелперов

2-го типа выявлены высокие значения ИЛ-2, ИФНу и хемокина в начальном периоде болезни, что способствовало их более быстрому выздоровлению.

Применение рекомбинантного интерферона приводило к снижению уровня ИЛ-4 в динамике, значительному увеличению концентрации ИФНу, поддержанию уровней ИЛ-2 и ИЛ-8 на высоких значениях, что обеспечило адекватную и своевременную активацию иммунитета и санацию организма при микст-инфекции. На фоне лечения вифероном положительный эффект был выявлен во всех наблюдениях.

Продолжительность гипертермии на фоне базисной терапии составила 5,4+0,9 дня, при отсутствии

клинического эффекта от индуктора - 8,5+0,8 дня, а при его наличии - 2,4+0,9 дня. Использование рекомбинантного интерферона также достоверно по сравнению с группой базисной терапии снижало продолжительность гипертермии (до 3,5+0,1 дня). Экзантема при базисном лечении держалась 13,3+1,3 дня, при отсутствии эффекта от циклоферона -10,3+0,7 дня (разница недостоверна), при положительном эффекте индуктора - 3,7+0,7 дня, на фоне заместительной терапии - 3,3+0,1 дня.

Длительность катарального синдрома при базисной терапии (8,4+0,7 дня) и при отсутствии эффекта от индуктора (10,3+1,3 дня) значимо не различалась. При положительном эффекте циклоферона катаральные явления продолжались 7,3+0,9 дня, и только на фоне применения интерферона их длительность статистически значимо уменьшалась (до 5,0+0,4 дня). Абдоминальная боль при базисном лечении сохранялась 4,3+0,5 дня, при отсутствии реакции на подключение индуктора - 6,2+0,7 дня, а при положительном результате - 6,8+0,8 дня, и только на фоне приема рекомбинантного интерферона продолжительность болевого синдрома значимо уменьшалась (до 2,0+0,3 дня).

Продолжительность диареи при базисном лечении, при отсутствии эффекта от индуктора и при лечении с интерфероном была практически одинаковой -3,2+0,1, 3,3+0,3 и 3,5+0,9 дня соответственно. При положительном эффекте циклоферона она уменьшалась до 2,5+0,3 дня. Желтуха дольше всего сохранялась в подгруппе, где не было эффекта от индуктора интерферона (16,2+0,5 дня), в остальных наблюдениях длительность синдрома значимо не различалась: базовая терапия - 12,5+0,7, подгруппа с эффектом от индуктора - 9,5 +1,3, на фоне приема интерферона - 9,1 +0,9 дня. Гепатомегалия длительнее всего регистрировалась в группе базовой терапии (13,1+0,7 дня) и в подгруппе без эффекта от введения циклоферона (14,6+0,6 дня). В подгруппе с эффектом индуктора и при использовании интерферона ее длительность была значимо меньше: 9,4+0,7 и 8,7+0,6 дня соответственно. Синдром цитолиза также был длительнее при базовой терапии (22,2+1,4 дня) и в подгруппе без эффекта от циклоферона (31,6+1,2 дня). При положительном эффекте от индуктора он продолжался 11,0+0,6 дня и при включении человеческого рекомбинантного интерферона в комплексную терапию - 17,8+0,7 дня.

Таким образом, в сыворотке крови у больных вирусным гепатитом А в сочетании с иерсиниозами был выявлен выраженный дисбаланс в системе цитоки-нов, что проявилось обострениями в 43,48% случаев и рецидивами - в 4,35% случаев. При эффективном применении иммунотропных препаратов обострения и рецидивы инфекционного процесса не возникали. Продолжительность клинических симптомов среди детей, ответивших на терапию индуктором интерферона, и детей, получавших интерферон, достоверно сокращалась по сравнению с группой базисного лечения.

Выбор препарата при изученных микст-инфекциях должен определяться уровнем цитокинов в сыворотке крови. В случае высоких концентраций ИФНу и ИЛ-8 в комплексном лечении можно использовать циклоферон. В случае изначально низкого содержания ИЛ-8 и ИФНу мы рекомендуем вводить в состав комплексной терапии рекомбинантный интерферон. Литература

1. Атауллаханов Р.И., Гинцбург А.Л. Иммунитет и инфекция: динамическое противостояние живых систем //Детские инфекции. 2005. № 1. С. 11—22.

2. Бениова С.Н. Органные поражения у детей, больных псевдотуберкулезом, в динамике болезни: клиника, диагностика, патогенез, исходы: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Владивосток, 2003. 46 с.

3. Бениова С.Н., Гордеец А.В. Динамическое наблюдение детей, перенесших иерсиниозную инфекцию // Педиатрия. 2002. № 2. С. 44-48.

4. Гордеец А.В. Исходы псевдотуберкулеза у детей // Тихоокеанский медицинский журнал. 2003. № 4. С. 36-39.

5. Гордеец А.В., Бениова С.Н. Иммунопатологические реакции после перенесенного иерсиниоза//Int. J. Immunorehabil. 1996. No. 2. C. 116.

6. Железникова Г. Ф. Роль у-интерферона в иммунопатогенезе инфекций // Клин. лаб. диагностика. 2008. № 4. С. 3-8.

7. Малашенкова В.Г., Сергущенко И.С., Куманев И.С. Микст-формы иерсиниозной инфекции у детей // Акт. пробл. эксперимент., профилакт. и клин. мед.: тез. докл. II Тихоокеанской научно-практич. конф. Владивосток, 2001. С. 71.

8. Оригинальные лекарственные препараты на российском рынке // Врач. 2004. № 5. С. 62-64.

9. Природно-очаговыезаболеванияудетей:учеб. пособ. / А.В. Гордеец, С.Н. Бениова. Владивосток: Медицина ДВ. 2006. 152 с.

10. Учайкин В.Ф., Гордеец А.В., Бениова С.Н. Иерсиниозы у детей. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2005. 144 с.

11. Fredriksson-Ahomaa M., Stolle A., Siitonen A., Korkeala H. Sporadic human Yersinia enterocolitica infections caused by bioserotype 4/0:3 originate mainly from pigs // J. of Medical Microbiology. 2006. Vol. 55, No. 6. P. 747-749.

12. Krajinovic V., Tambic Andrasevic A., Barsic B. Tricuspidal valve endocarditis due to Yersinia enterocolitica // Infection. 2007. Vol. 35, No. 3. P. 203-205.

13. Viboud G.I., Bliska J.B. Yersinia outer proteins: role in modulation of host cell signaling responses and pathogenesis // Annual Review of Microbiology. 2005. No. 59. P. 69-89.

Поступила в редакцию 06.04.2009.

INTERFERONS AND INTERFERON INDUCING FACTORS IN TREATING COMBINED FORMS OF YERSINIOSIS

A.V. Gordeets1, E.N. Yurusova1, S.L. Piskunova2,

A.A. Chernikova1, O.G. Savina2 1 Vladivostok State Medical University

Summary — The paper describes characteristics of immunological changes observed in 106 children suffering from combined forms of Yersiniosis and Virus Hepatitis A. In all cases, the authors have manifested a significant imbalance of pro- and anti-inflammatory cytokines in the blood serum and evaluated the changes in levels of interleukins 2, 4 and 8 and y-interferon secondary to immunocorrective therapy of 60 patients. According to the authors’ opinion, if there are originally high concentrations of interleukin-8 and y-interferon, the complex treatment should involve applying interferon-inducing factors. But low concentrations of those cytokines should imply recombinant interferon. Key words: Yersiniosis, multi-infections, cytokines, children.

Pacific Medical Journal, 2009, No. 4, p 62—64.