СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАПИНАРОФА

1. Способ получения соединения формулы (I) или его соли или сольвата,
включающий в себя одну или большее количество стадий (а), (b) и (с) способа, при этом:
стадия (а) включает в себя (i) взаимодействие соединения формулы (III) или его соли
с образованием соединения формулы (II) или его соли
где X представляет собой Cl, Br или I, и после этого (ii) превращение соединения формулы (II) или его соли в соединение формулы (I) или его соль или сольват;
стадия (b) включает в себя превращение соединения формулы (VI) или его соли
в соединение формулы (III) или его соль
и после этого превращение соединения формулы (III) или его соли в соединение формулы (I) или его соль или сольват; и
стадия (с) включает в себя превращение соединения формулы (IX) или его соли
в соединение формулы (VI) или его соль
и после этого превращение соединения формулы (VI) или его соли в соединение формулы (I) или его соль или сольват.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что X представляет собой Cl, а стадию (a)(i) способа проводят с использованием реагента для хлорирования, выбранного из группы, состоящей из 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоина, N-хлорсукцинимида и трихлоризоциануровой кислоты.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что стадию превращения (a)(ii) осуществляют в присутствии добавочного реагента, который представляет собой четвертичную аммониевую соль.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что добавочный реагент представляет собой соль четвертичного хлорида аммония.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что соль четвертичного хлорида аммония выбрана из группы, состоящей из хлорида бензилтриэтиламмония, хлорида тетрабутиламмония, хлорида тетраэтиламмония и хлорида тетраметиламмония.
6. Способ по п. 3, отличающийся тем, что указанное превращение осуществляют в растворителе, выбранном из группы, состоящей из ацетонитрила, толуола, 2-метилтетрагидрофурана, изопропилацетата, ацетона и метилизобутилкетона.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что стадия (b) способа включает в себя декарбоксилирование соединения формулы (VI) или его соли с образованием соединения формулы (V) или его соли
с последующей этерификацией соединения формулы (V) или его соли с образованием соединения формулы (IV) или его соли
1-4
где R представляет собой С алкил; и после этого циклизацию соединения формулы (IV) или его соли с образованием соединения формулы (III) или его соли.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что включает в себя декарбоксилирование в присутствии основания.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что основание представляет собой триэтиламин.
10. Способ по п. 7, отличающийся тем, что этерификацию проводят с использованием метанола и соляной кислоты.
11. Способ по п. 7, отличающийся тем, что циклизацию проводят с использованием трет-бутоксида калия.
12. Способ по п. 7, отличающийся тем, что соединение формулы (III) или его соль подкисляют и выделяют посредством осаждения метилциклогексаном.
13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что стадия (с) способа включает в себя конденсацию соединения формулы (IX) или его соли с образованием соединения формулы (VIII) или его соли.
1
2
2
с последующим добавлением сложного эфира малоновой кислоты (RO(O)C-CH-C(O)OR) с образованием соединения формулы (VII) или его соли
1
2
1-4
где R и R независимо представляют собой С алкил;
и после этого гидролиз соединения формулы (VII) или его соли с образованием соединения формулы (VI) или его соли.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что конденсацию проводят с использованием гидроксида калия или гидроксида натрия в метаноле.
15. Способ по п. 13, отличающийся тем, что малоновый эфир представляет собой диэтилмалонат.
16. Способ по п. 1, отличающийся тем, что стадия (a)(ii) дополнительно включает в себя образование сольвата с уксусной кислотой соединения формулы (I).
17. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный способ дополнительно включает в себя стадию перекристаллизации соединения формулы (I) или его соли.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что перекристаллизацию проводят с использованием метанола и воды.
19. Способ получения соединения формулы (I) или его соли или сольвата
включающий в себя ароматизацию соединения формулы (II) или его соли
где X представляет собой Cl, Br или I с получением соединения формулы (I).
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что X представляет собой Cl.
21. Способ по п. 19, отличающийся тем, что ароматизация включает в себя приведение в контакт соединения формулы (II) или его соли с четвертичной аммониевой солью в растворителе.
22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что соль четвертичного аммония представляет собой хлорид тетраэтиламмония.
23. Способ по п. 19, дополнительно включающий в себя галогенирование соединения формулы (III) или его соли,
галогенирующим реагентом с получением соединения формулы (II) или его соли.
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что галогенирующий реагент выбран из группы, состоящей из 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоина; N-хлорсукцинимида; и трихлоризоциануровой кислоты.
25. Способ по п. 23, отличающийся тем, что галогенирование проводят в метаноле, а галогенирующий реагент представляет собой 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин.
26. Способ по п. 23, дополнительно включающий в себя циклизацию соединения формулы (IV) или его соли,
1-4
где R представляет собой С алкил, с получением соединения формулы (III) или его соли.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что R выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила или бутила.
28. Способ по п. 26, отличающийся тем, что R представляет собой метил или трет-бутил.
29. Способ по п. 26, отличающийся тем, что циклизация включает в себя приведение в контакт соединения формулы (IV) или его соли с трет-бутоксидом калия в 2-метилтетрагидрофуране.
30. Способ по п. 26, дополнительно включающий в себя этерификацию соединения формулы (V) или его соли
с получением соединения формулы (IV) или его соли.
31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что этерификация включает в себя нагревание соединения формулы (V) или его соли с водной соляной кислотой в метаноле.
32. Способ по п. 30, дополнительно включающий в себя декарбоксилирование соединени формулы (VI) или его соли
в присутствии основания с получением соединения формулы (V) или его соли.
33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что декарбоксилирование включает в себя нагревание соединения формулы (VI) или его соли в присутствии триэтиламина.
34. Способ по п. 32, дополнительно включающий в себя гидролиз соединения формулы (VII) или его соли
1
2
1-4
где каждый из R и R независимо представляет собой С алкил; с получением соединения формулы (VI) или его соли.
1
2
35. Способ по п. 34, отличающийся тем, что каждый из R и R представляет собой этил.
36. Способ по п. 34, отличающийся тем, что гидролиз включает в себя обработку соединения формулы (VII) или его соли гидроксидом натрия в этаноле.
37. Способ по п. 34, дополнительно включающий в себя добавление диалкилмалонового эфира к соединению формулы (VIII) или его соли
с получением соединения формулы (VII) или его соли.
38. Способ по п. 37, отличающийся тем, что диалкилмалоновый эфир представляет собой ди-трет-бутилмалонат или диэтилмалонат.
39. Способ по п. 37, отличающийся тем, что добавление включает в себя приведение в контакт диалкилмалонового эфира с соединением формулы (VIII) или его солью в присутствии бромида лития/триэтиламина.
40. Способ по п. 37, дополнительно включающий в себя конденсацию транс-коричного альдегида (IX) или его соли
с метилизобутилкетоном с образованием соединения формулы (VIII) или его соли.
41. Способ по п. 40, отличающийся тем, что конденсация включает в себя обработку метилизобутилкетона транс-коричным альдегидом или его солью в присутствии гидроксида натрия в метаноле.
42. Способ получения соединения формулы (I) или его соли или сольвата
включающий в себя:
a) декарбоксилирование соединения формулы (VI) или его соли
с образованием соединения формулы (V) или его соли
b) этерификацию соединения формулы (V) или его соли с образованием соединения формулы (IV) или его соли
1-4
где R представляет собой С алкил;
c) циклизацию соединения формулы (IV) или его соли с образованием соединения формулы (III) или его соли
d) галогенирование соединения формулы (III) или его соли с образованием соединения формулы (II) или его соли
где X выбран из Br, Cl и I; и
e) ароматизацию соединения формулы (II) или его соли с образованием соединения формулы (I) или его соли или сольвата.
43. Способ по п. 42, дополнительно включающий в себя
f) очистку соединения формулы (I), полученного на стадии е), посредством кристаллизации.
44. Способ по п. 42, отличающийся тем, что R на стадии (b) представляет собой метил, а X на стадии (d) представляет собой хлор.
45. Способ по п. 42, отличающийся тем, что соединение формулы (VI) или его соль получают способом, включающим в себя:
i. конденсацию транс-коричного альдегида или его соли с метилизобутилкетоном с образованием соединения формулы (VIII) или его соли
1
2
2
1
2
1-4
ii. добавление диалкилмалонового эфира формулы RO(O)C-CH-C(O)OR, где каждый из R и R независимо представляет собой С алкил, к соединению формулы (VIII) или его соли с образованием соединения формулы (VII) или его соли
1
2
где каждый из R и R является таким, как определено для диалкилмалонового эфира;
iii. гидролиз соединения формулы (VII) или его соли с образованием соединения формулы (VI) или его соли.
1
2
46. Способ по п. 45, отличающийся тем, что каждый из R и R независимо представляет собой этил.
47. Способ получения соединения формулы (I) или его соли или сольвата
включающий в себя:
а) нагревание соединения формулы (VI)
с каталитическим триэтиламином с образованием соединения формулы (V)
b) нагревание соединения формулы (V) с метанолом и водной соляной кислотой с образованием соединения формулы (IVa)
c) обработку охлажденного раствора соединения формулы (IVa) трет-бутоксидом калия с образованием соединения формулы (III)
d) нагревание соединения формулы (III) с 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоином с образованием соединения формулы (IIa)
e) нагревание соединения формулы (IIa) с хлоридом тетраэтиламмония с образованием соединения формулы (I).
48. Способ по п. 47, дополнительно включающий в себя
f) очистку соединения формулы (I), полученного на стадии е), посредством кристаллизации.
49. Способ по п. 47, отличающийся тем, что соединение формулы (VI) получают способом, включающим в себя:
i. обработку метилизобутилкетона транс-коричным альдегидом в присутствии метанольного гидроксида натрия с образованием соединения формулы (VIII)
ii. обработку соединения формулы (VIII) диэтилмалонатом в присутствии бромида лития и триэтиламина с образованием соединения формулы (VIIa)
iii. гидролиз соединения формулы (VIIa) гидроксидом натрия и этанолом с получением соединения формулы (VI).
50. Способ получения соединения формулы (VI) или его соли,
включающий в себя:
a) конденсацию транс-коричного альдегида или его соли с метилизобутилкетоном с образованием соединения формулы (VIII) или его соли
b) добавление диэтилмалоната к соединению формулы (VIII) или его соли с образованием соединения формулы (VIIa) или его соли
c) гидролиз соединения формулы (VIIa) или его соли с образованием соединения формулы (VI) или его соли.
51. Способ получения соединения формулы (V) или его соли
включающий в себя декарбоксилирование соединения формулы (VI) или его соли
в присутствии основания с образованием соединения формулы (V) или его соли.
52. Способ по п. 51, отличающийся тем, что соединение формулы (VI) или его соль получают способом, включающим в себя:
i. конденсацию транс-коричного альдегида или его соли с метилизобутилкетоном с образованием соединения формулы (VIII) или его соли
ii. добавление диэтилмалоната к соединению формулы (VIII) или его соли с образованием соединения формулы (VIIa) или его соли
iii. гидролиз соединения формулы (VIIa) или его соли с образованием соединения формулы (VI) или его соли.
53. Способ получения соединения формулы (IVa) или его соли,
включающий в себя этерификацию соединения формулы (V) или его соли,
с образованием соединения формулы (IVa) или его соли.
54. Способ по п. 53, отличающийся тем, что соединение формулы (V) или его соль получают способом, включающим в себя декарбоксилирование соединения формулы (VI) или его соли
в присутствии основания с образованием соединения формулы (V) или его соли.
55. Способ по п. 54, отличающийся тем, что соединение формулы (VI) или его соль получают способом, включающим в себя:
i. конденсацию транс-коричного альдегида или его соли с метилизобутилкетоном с образованием соединения формулы (VIII) или его соли.
ii. добавление диэтилмалоната к соединению формулы (VIII) или его соли с образованием соединения формулы (VIIa) или его соли,
iii. гидролиз соединения формулы (VIIa) или его соли с образованием соединения формулы (VI) или его соли.
56. Способ получения соединения формулы (IIa) или его соли,
включающий в себя галогенирование соединения формулы (III) или его соли
с образованием соединения формулы (IIa) или его соли.
57. Способ по п. 56, отличающийся тем, что соединение формулы (III) или его соль получают способом, включающим в себя циклизацию соединение формулы (IVa) или его соли
с образованием соединения формулы (III) или его соли.
58. Способ по п. 57, отличающийся тем, что соединение формулы (IVa) или его соль получают способом, включающим в себя этерификацию соединения формулы (V) или его соли
с образованием соединения формулы (IVa) или его соли.
59. Способ по п. 58, отличающийся тем, что соединение формулы (V) или его соль получают способом, включающим в себя декарбоксилирование соединения формулы (VI) или его соли
в присутствии основания с образованием соединения формулы (V) или его соли.
60. Способ по п. 59, отличающийся тем, что соединение формулы (VI) или его соль получают способом, включающим в себя
i. конденсацию транс-коричного альдегида или его соли с метилизобутилкетоном с образованием соединения формулы (VIII) или его соли,
ii. добавление диэтилмалоната к соединению формулы (VIII) или его соли с образованием соединения формулы (VIIa) или его соли,
iii. гидролиз соединения формулы (VIIa) или его соли с образованием соединения формулы (VI) или его соли.
61. Соединение формулы (I) или его соль или сольват,
полученное способом, включающим в себя:
а) декарбоксилирование соединения формулы (VI) или его соли
с образованием соединения формулы (V) или его соли
b) этерификацию соединения формулы (V) или его соли с образованием соединения формулы (IV) или его соли
1-4
где R представляет собой С алкил;
c) циклизацию соединения формулы (IV) или его соли с образованием соединения формулы (III) или его соли
d) галогенирование соединения формулы (III) или его соли с образованием соединения формулы (II) или его соли
где X выбран из Br, Cl и I; и
e) ароматизацию соединения формулы (II) или его соли с образованием соединения формулы (I) или его соли или сольвата.
62. Соединение формулы (VI) или его соль
полученное способом, включающим в себя:
a) конденсацию транс-коричного альдегида или его соли с метилизобутилкетоном с образованием соединения формулы (VIII) или его соли
b) добавление диэтилмалоната к соединению формулы (VIII) или его соли с образованием соединения формулы (VIIa) или его соли
c) гидролиз соединения формулы (VIIa) или его соли с образованием соединения формулы (VI) или его соли.
63. Соединение формулы (V) или его соль
полученное способом, включающим в себя:
a) конденсацию транс-коричного альдегида или его соли с метилизобутилкетоном с образованием соединения формулы (VIII) или его соли
b) добавление диэтилмалоната к соединению формулы (VIII) или его соли с образованием соединения формулы (VIIa) или его соли
c) гидролиз соединения формулы (VIIa) или его соли с образованием соединения формулы (VI) или его соли
d) декарбоксилирование соединения формулы (VI) или его соли в присутствии основания с образованием соединения формулы (V) или его соли.
64. Соединение формулы (IVa) или его соль
полученное способом, включающим в себя:
a) конденсацию транс-коричного альдегида или его соли с метилизобутилкетоном с образованием соединения формулы (VIII) или его соли
b) добавление диэтилмалоната к соединению формулы (VIII) или его соли с образованием соединения формулы (VIIa) или его соли
c) гидролиз соединения формулы (VIIa) или его соли с образованием соединения формулы (VI) или его соли
d) декарбоксилирование соединения формулы (VI) или его соли в присутствии основания с образованием соединения формулы (V) или его соли
е) этерификацию соединения формулы (V) или его соли с образованием соединения формулы (IVa) или его соли.
65. Соединение формулы (IIa) или его соль
полученное способом, включающим в себя:
a) конденсацию транс-коричного альдегида или его соли с метилизобутилкетоном с образованием соединения формулы (VIII) или его соли
b) добавление диэтилмалоната к соединению формулы (VIII) или его соли с образованием соединения формулы (VIIa) или его соли
c) гидролиз соединения формулы (VIIa) или его соли с образованием соединения формулы (VI) или его соли
d) декарбоксилирование соединения формулы (VI) или его соли в присутствии основания с образованием соединения формулы (V) или его соли
e) этерификацию соединения формулы (V) или его соли с образованием соединения формулы (IVa) или его соли
f) циклизацию соединения формулы (IVa) или его соли с образованием соединения формулы (III) или его соли
g) галогенирование соединения формулы (III) или его соли с образованием соединения формулы (IIa) или его соли.
66. Соединение формулы (I)
в форме его сольвата с уксусной кислотой.
67. Соединение по п. 66, характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой, имеющей пики при 6,7, 10,2, 11,1, 15,4, 16,9, 17,2, и 24,8 градусах 2θ (±0,1° 2θ).
68. Соединение формулы (I)
в форме 1, характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой, имеющей пики при 15,0, 17,8, 19,1, 20,2, 21,5, 22,4, 23,3, 24,5, 26,2 и 27,9 градусах 2θ (±0,1° 2θ).
69. Соединение формулы (IIa) или его соль
70. Соединение формулы (IVa) или его соль
71. Соединение формулы (V) или его соль
72. Соединение формулы (VI) или его соль
73. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I)
формы 1 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
74. Фармацевтическа композици по п. 73, отличающаяся тем, что соединение формулы (I) в форме 1 представляет собой форму 1 по меньшей мере на 90%.
75. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество сольвата с уксусной кислотой соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый наполнитель.