НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, КОТОРЫЕ МОДУЛИРУЮТ РЕЦЕПТОРЫ ТИПА PPARγ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КОСМЕТИЧЕСКИХ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЯХ
PPARγ RECEPTOR MODULATING NOVEL COMPOUNDS AND USE THEREOF IN COSMETIC AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS

Изобретение относится к новым и полезным промышленным продуктам, новому классу соединений, которые являются модуляторами рецепторов типа активированного пролифератором пероксисом рецептора подтипа γ (PPARγ). Изобретение относится также к способу их получения и их применению в фармацевтических композициях, предназначенных для применения в медицине или ветеринарии или, в альтернативном случае, в косметических композициях.
Активность рецепторов типа PPAR была целью многих исследований. Ссылка может быть сделана, в качестве руководства, на публикацию, озаглавленную «Дифференциальная экспрессия подтипов рецепторов, активированных пролифератором пероксисом, во время дифференциации кератиноцитов человека», Michel Rivier et al., J. Invest. Dermatol 111, 1998, pp. 1116-1121, в которой перечислено большое число библиографических ссылок, относящихся к рецепторам типа PPAR. Ссылка может быть также сделана, в качестве руководства, на сообщение, озаглавленное ” The PPARs: From orphan receptors to Drug Discovery”, Timothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach and Brad. R. Henke, J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, pp. 527-550.
Рецепторы PPAR активируют транскрипцию связыванием с элементами ДНК-последовательностей, известными как элементы реакции пролифератора пероксисом (PPRE), в форме гетеродимера с ретиноидными рецепторами Х (известными как RXRs).
Идентифицированы и описаны три подтипа PPAR человека: PPARα, PPARγ и PPARδ (или NUC1).
PPARα в основном экспрессируется в печени, тогда как PPARδ является вездесущим.
PPARγ является наиболее интенсивно изученным из этих трех подтипов. Все ссылки предполагают критическую роль PPARγ в регуляции дифференциации адипоцитов, где он в значительной степени экспрессируется. Он играет также ключевую роль в системном гомеостазе липидов.
В частности, в заявке на патент WО 96/33724 описано, что PPARγ-селективные соединения, такие как простагландин-J2 или -D2, являются потенциальными активными агентами для лечения ожирения и диабета.
Кроме того, заявитель уже описал активные для PPARγ соединения и/или их применение в патентном документе FR 2773075, в котором описано применение соединений-активаторов PPARγ при получении фармацевтической композиции, причем композиция предназначена для лечения кожных нарушений, ассоциированных с аномалией дифференциацией эпидермальных клеток.
Одной из целей настоящего изобретения является предложение нового класса PPARγ-модулирующих соединений, которые обнаруживают очень хорошую специфическую аффинность для PPARγ.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям, соответствующим представленной ниже общей формуле (I):
в которой:
- R1 представляет собой радикал представленной ниже формулы (а) или (b):
причем R3 и R4 имеют значения, приведенные ниже,
2
m
5
n
p
6
- R2 представляет собой алкильный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, арильный радикал, аралкильный радикал, гетероарильный радикал, гетероциклический радикал, 9-флуоренилметильный радикал или радикал формулы (CH)(NR)(C(O,N)R;
причем R5, R6, m, n и р имеют значения, указанные ниже;
- R3 представляет собой радикал, выбранный из следующих формул:
причем R7, R8, V, W и Y имеют значения, приведенные ниже;
- R4 представляет собой алкильный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, радикал OR9 или радикал SR9 или NHR9;
- R5 и R7, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода, алкильный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, арильный радикал, аралкильный радикал, гетероарильный радикал или гетероциклический радикал,
когда Y представляет собой атом азота, тогда радикал формулы (е) не замещен радикалом R7;
- R6 и R8, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой
2
v
10
- радикал О-(СН)-R,
- гидроксильный радикал, алкильный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, арильный радикал, аралкильный радикал, гетероарильный радикал, гетероциклический радикал или
- радикал
2
v
10
- радикал NR(CH)R,
причем R10, R', R” и v имеют значения, приведенные ниже;
- R9 представляет собой алкильный радикал, имеющий от 1 до 12 атомов углерода, или радикал, выбранный из следующей формулы:
(f)
p
11
(g) -СО-(Q)-R или
(h) α-аминокислоты, N-защищенной обычными аминзащитными группами, такими как 9-флуоренилметилкарбамат (FMOC), трет-бутилкарбамат (ВОС), бензил или трифторацетил;
11
причем R, Q и р имеют значения, приведенные ниже,
- m может быть равен величинам 0, 1 или 2;
- n и р могут быть равны величинам 0 или 1;
5
- Q представляет собой атом кислорода, или серы, или NR;
- V представляет собой атом кислорода, азота или серы;
5
- W представляет собой атом азота или радикал C-R;
- Y представляет собой атом азота или атом углерода;
- Z представляет собой атом кислорода, азота или серы;
- v может быть равен величинам 1, 2 или 3;
- R10 представляет собой алкильный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, арильный, аралкильный, гетероарильный или гетероциклический радикал, радикал NH-CO-R12, радикал NH-CO-O-R12 или С-R12R13 или радикал N-R12R13, причем R12 и R13 имеют значения, указанные ниже;
- R' представляет собой атом водорода, алкильный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, гетероарильный радикал или гетероциклический радикал;
2
v
10
- R” представляет собой атом водорода, алкильный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, арильный радикал, аралкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, гетероарильный радикал, гетероциклический радикал, радикал (СН)-R10 или радикал NHR или NR10R10;
s
t
- R11 представляет собой атом водорода, алкильный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, арильный радикал, аралкильный радикал, гетероарильный радикал, гетероциклический радикал или радикал (СО)(Z)R10 с s и t возможно равными величинам 0, 1 или 2;
- R12 представляет собой атом водорода, алкильный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, арильный радикал, аралкильный радикал, гетероарильный радикал или гетероциклический радикал;
- R13 представляет собой атом водорода или алкильный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов углерода;
- Х представляет собой связь, имеющую следующую структуру:
2
z
14
w
-(СН)-NR-C(T)-D-
причем D, z, w, T и R14 имеют значения, приведенные ниже,
- Т представляет собой атом кислорода или серы;
15
2
- D представляет собой атом кислорода или серы, радикал -NR или радикал СН;
причем R15 имеет значения, указанные ниже;
- z может быть равен величинам 0 или 1;
- w может быть равен величинам от 0 до 6 и
- R14 и R15 представляют собой атом водорода или алкильный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов углерода;
- Ar1 и Ar2 могут быть одинаковыми или разными и представляют собой необязательно замещенный ароматический радикал формулы:
с А, представляющим собой атом S или О или радикал N-R13,
понятно, что когда Ar1 или Ar2 представляет собой фенильный радикал, то Ar1 или Ar2 обязательно представляет собой гетероарильный радикал,
и оптическим и геометрическим изомерам указанных соединений формулы (I), а также их солям.
Когда соединения по изобретению находятся в форме соли карбоновой кислоты, такая соль предпочтительно является солью щелочного металла, в частности, натриевой солью, солью щелочно-земельного металла или солью органического амина, более определенно, аминокислот, таких как аргинин или лизин.
Когда соединения по изобретению находятся в форме соли аминной функции, например пиридина, такая соль предпочтительно является солью атома галогена, такой как гидрохлорид или гидробромид, или солью органической кислоты, такой как фумарат, или малеат, или нитрат.
В соответствии с настоящим изобретением термин гидроксильный радикал означает радикал -ОН.
В соответствии с настоящим изобретением выражение алкильный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, означает линейный или циклический, насыщенный или ненасыщенный, необязательно разветвленный, водородсодержащий или фторсодержащий радикал, который содержит 1-12 атомов углерода и может прерываться гетероатомом, и алкильные радикалы, содержащие от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно представляют собой метильные, этильные, изопропильные, бутильные, трет-бутильные, гексильные, гептильные, октильные, децильные, циклогексильные или метиленциклопропильные радикалы.
Термин простой полиэфирный радикал означает полиэфирный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода и прерываемый, по меньшей мере, одним атомом кислорода, такой как метоксиметокси-, этоксиметокси- или метоксиэтоксиметоксирадикал.
Термин атом галогена означает атом фтора, хлора или брома.
Термин алкоксирадикал, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, означает метокси, этокси-, изопропилокси-, трет-бутокси-, гексилокси-, гептилокси-, бензилокси- или феноксирадикал, который может быть необязательно замещен алкильным радикалом, содержащим от 1 до 12 атомов углерода.
3
Термин арильный радикал означает фенильный, бифенильный, циннамиловый или нафтильный радикал, который может быть моно- или дизамещен атомом галогена, радикалом CF, алкильным радикалом, содержащим от 1 до 12 атомов углерода, алкоксирадикалом, содержащим от 1 до 7 атомов углерода, функциональной нитрогруппой, радикалом простого полиэфира, арильным радикалом, бензоильным радикалом, группой алкилового сложного эфира, карбоновой кислотой, гидроксильным радикалом, необязательно защищенным ацетильной или бензоильной группой, или функциональной аминогруппой, необязательно защищенной ацетильной или бензоильной группой или необязательно замещенной, по меньшей мере, одним алкилом, содержащим от 1 до 12 атомов углерода.
3
Термин аралкильная группа означает бензильный, фенетильный или 2-нафтилметильный радикал, который может быть моно- или дизамещен атомом галогена, радикалом CF, алкильным радикалом, содержащим от 1 до 12 атомов углерода, алкоксирадикалом, содержащим от 1 до 7 атомов углерода, функциональной нитрогруппой, радикалом простого полиэфира, арильным радикалом, бензоильным радикалом, группой алкилового сложного эфира, группой карбоновой кислоты, гидроксильным радикалом, необязательно защищенным ацетильной или бензоильной группой, или функциональной аминогруппой, необязательно защищенной ацетильной или бензоильной группой или необязательно замещенной, по меньшей мере, одним алкилом, содержащим от 1 до 12 атомов углерода.
Термин гетероарильный радикал означает арильный радикал, прерываемый одним или несколькими гетероатомами, такой как пиридильный, фурильный, тиенильный, изоксазолильный, оксадиазолильный, оксазолильный, изотиазолильный, хиназолинильный, бензотиадиазолильный, бензимидазолильный, хиноксалильный, индолильный или бензофурильный радикал, необязательно замещенный, по меньшей мере, одним атомом галогена, алкилом, содержащим от 1 до 12 атомов углерода, алкокси, содержащим от 1 до 7 атомов углерода, арильным радикалом, функциональной нитрогруппой, радикалом простого полиэфира, гетероарильным радикалом, бензоильным радикалом, группой алкилового сложного эфира, группой карбоновой кислоты, гидроксилом, необязательно защищенным ацетильной или бензоильной группой, или функциональной аминогруппой, необязательно защищенной ацетильной или бензоильной группой или необязательно замещенной, по меньшей мере, одним алкилом, содержащим от 1 до 12 атомов углерода.
Термин гетероциклический радикал, предпочтительно, означает морфолино, пиперидино, пиперазино, 2-оксо-1-пиперидильный или 2-оксо-1-пирролидинильный радикал, необязательно замещенный, по меньшей мере, одним алкилом, содержащим от 1 до 12 атомов углерода, алкокси, содержащим от 1 до 7 атомов углерода, арильным радикалом, функциональной нитрогруппой, радикалом простого полиэфира, гетероарильным радикалом, бензоильным радикалом, группой алкилового сложного эфира, группой карбоновой кислоты, гидроксилом, необязательно защищенным ацетильной или бензоильной группой, или функциональной аминогруппой, необязательно защищенной ацетильной или бензоильной группой или необязательно замещенной, по меньшей мере, одним алкилом, содержащим от 1 до 12 атомов углерода.
Среди соединений указанной выше формулы (I), которые находятся в пределах контекста настоящего изобретения, можно указать особенно следующие соединения (отдельно или в виде смеси):
1. N-{4-[4-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)фенил]тиофен-2-илметил}-N-метилбензамид
2. N-{5-[4-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)фенил]тиофен-3-илметил}-N-метилбензамид
3. N-{5-[4-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)фенил]пирид-3-илметил}-N-метилбензамид
4. N-{3-[5-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)пирид-2-ил]бензил}-N-метилоктаноиламид
5. 2(S)-Этокси-3-(4-{5-[(метилоктаноиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропановая кислота
6. 2(S)-Этокси-3-(4-{5-[(метилоктаноиламино)метил]тиофен-2-ил}фенил)пропановая кислота
7. 2(S)-Этокси-3-{4-[2-(3-гептил-1-метилуреидо)тиазол-4- ил]фенил}пропановая кислота
8. 2(S)-Этокси-3-{4-[2-(3-пентил-1-метилуреидо)тиазол-5-ил]фенил}пропановая кислота
9. 2(S)-Этокси-3-{4-[6-(3-гептил-1-метилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота
10. Хлорид 2-[4-(2-карбокси-2(S)-этоксиэтил)фенил]-6-(3-гептил-1-метилуреидо)пиридиния
11. 2(S)-Этокси-3-{4-[5-(3-гептил-1-метилуреидо)-2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]фенил}пропановая кислота
12. {3-[5-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)тиофен-2-ил]бензил}метилоктаноилкарбоксиламид
13. {3-[5-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)тиофен-2-ил]бензил}метилгексаноилкарбоксиламид
14. 2(S)-(2-Бензоилфениламино)-3-(4-{5-[(метилоктаноиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропановая кислота
15. 2(S)-(2-Бензоилфениламино)-3-(4-{5-[(гексаноилметиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропановая кислота
16. 2(S)-Этокси-3-(4-{5-[(гексаноилметиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропановая кислота
17. 2(S)-Этокси-3-(4-{5-[(метилпентаноиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропановая кислота
18. 3-[4-(5-{[(2-Циклопентилацетил)метиламино]метил}тиофен-3-ил)фенил]-2(S)-этоксипропановая кислота
19. 3-[4-(5-{[(3-Циклогексилпропионил)метиламино]метил}тиофен-3-ил)фенил]-2(S)-этоксипропановая кислота
20. 2-Этокси-3-{6-[3-(3-гептил-1-метилуреидо)фенил]пирид-3- ил}пропановая кислота
21. 2(S)-(2-Бензоилфениламино)-3-{4-[6-(1-метил-3-пентилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота
22. 2(S)-(2-Бензоилфениламино)-3-{4-[6-(3-гептил-1-метилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота
23. 2(S)-Этокси-3-{6-[3-(3-гептил-1-метилуреидо)фенил]пирид-3-ил}пропановая кислота
24. Гидрохлорид 2(S)-этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-пентилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановой кислоты
25. 3-{4-[6-(3-Бутил-1-метилуреидо)пирид-2-ил]фенил}-2(S)-этоксипропановая кислота
26. Гидрохлорид 2(S)-этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-фенетилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановой кислоты
27. 2(S)-Этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-пентилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота
28. 2(S)-Этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-нафталин-2-илуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота
29. 3-{4-[6-(3-Циклогексил-1-метилуреидо)пирид-2-ил]фенил}-2(S)-этоксипропановая кислота
30. 2(S)-Этокси-3-{4-[3-(3-гептил-1-метилуреидо)фенил]тиазол-2-ил}пропановая кислота
31. 2(S)-Этокси-3-{4-[3-(1-метил-3-пентилуреидо)фенил]тиазол-2-ил}пропановая кислота
32. 2(S)-Этокси-3-{6-[3-(1-метил-3-пентилуреидо)фенил]пирид-3-ил}пропановая кислота
33. 2(S)-Этокси-3-[4-(6-{3-[2-(4-фторфенил)этил]-1-метилуреидо}пирид-2-ил)фенил]пропановая кислота
34. 2(S)-Этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-пентилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота
35. 2(S)-Этокси-3-{4-[4-(3-гептил-1-метилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота
36. 2(S)-Этокси-3-{4-[4-(1-метил-3-пентилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота
37. 2(S)-Этокси-3-{4-[2-(1-метил-3-пентилуреидо)пирид-4-ил]фенил}пропановая кислота
38. 2(S)-Этокси-3-{4-[2-(3-гептил-1-метилуреидо)пирид-4-ил]фенил}пропановая кислота
39. 2(S)-Этокси-3-{4-[2-(3-гептил-1-метилуреидо)пиримидин-4-ил]фенил}пропановая кислота
40. 2(S)-Этокси-3-{4-[2-(1-метил-3-пентилуреидо)пиримидин-4-ил]фенил}пропановая кислота
41. 2(S)-Этокси-3-{5-[3-(3-гептил-1-метилуреидо)фенил]фуран-2-ил}пропановая кислота
42. 2(S)-Этокси-3-{5-[3-(3-гептил-1-метилуреидо)фенил]тиофен-2-ил}пропановая кислота
43. 2(S)-Этокси-3-{2-[3-(3-гептил-1-метилуреидо)фенил]пиримидин-5-ил}пропановая кислота
44. 2(S)-Этокси-3-{6-[3-(3-гептил-1-метилуреидо)фенил]пирид-3-ил}пропановая кислота
45. 2(S)-Этокси-3-{4-[5-(3-гептил-1-метилуреидо)тиофен-2-ил]фенил}пропановая кислота
46. 2(S)-Этокси-3-[4-(5-{[метил-(6-пропоксинафталин-2-карбонил)амино]метил}фуран-2-ил)фенил]пропановая кислота
47. 2(S)-Этокси-3-{4-[5-(3-гептил-1-метилуреидо)фуран-2- ил]фенил}пропановая кислота
48. 2(S)-Этокси-3-[4-(5-{[метил-(6-пропоксинафталин-2-карбонил)амино]метил}тиофен-2-ил)фенил]пропановая кислота
49. 2(S)-Этокси-3-[4-(4-{[метил-(6-пропоксинафталин-2-карбонил)амино]метил}тиофен-2-ил)фенил]пропановая кислота
50. 3-(6-{3-[3-(4-Диметиламинофенил)-1-метилуреидо]фенил}пирид-3-ил)-2(S)-этоксипропановая кислота
51. 2(S)-Этокси-3-[6-(3-{[метил-(6-пропоксинафталин-2-карбонил)амино]метил}фенил)пирид-3-ил]пропановая кислота
52. 2(S)-Этокси-3-(6-{3-[(гептаноилметиламино)метил]фенил}пиридин-3-ил)пропановая кислота
53. 2(S)-Этокси-3-(6-{3-[(гексаноилметиламино)метил]фенил}пирид-3-ил)пропановая кислота
54. 2(S)-Этокси-3-(4-{5-[(метилоктаноиламино)метил]фуран-2-ил}фенил)пропановая кислота
55. N-{3-[5-(3-Гидрокси-2(S)-фениламинобут-3-енил)пирид-2-ил]бензил}-N-метилоктаноилкарбоксиламид
56. 2(S)-Этокси-3-[6-(3-гептил-1-метилуреидо)-[2,2]бипиридил-5-ил]пропановая кислота
57. 1-(3-{2-[2(S)-Этокси-3-(4-метилпиперид-1-ил)-3-оксопропил]тиазол-4-ил}фенил)-1-метил-3-пентилмочевина
58. 1-(3-{5-[2(S)-Этокси-2-(5-пропил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)этил]пиримидин-2-ил}фенил)-3-гептил-1-метилмочевина
59. 1-{6-[4-(2(S)-Этокси-3-оксо-3-пиперид-1-илпропил)фенил]пирид-2-ил}-1-метил-3-пентилмочевина
60. 1-(6-{4-[(2(S)-Этокси-3-(4-метилпиперид-1-ил)-3- оксопропил]фенил}пирид-2-ил)-1-метил-3-пентилмочевина
61. 1-{6-[4-(2(S)-Этокси-3-морфолин-4-ил-3-оксопропил]фенил]пирид-2-ил}-1-метил-3-пентилмочевина
62. 2(S)-Этокси-3-(4-{5-[(гексаноилметиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропановая кислота
63. {4-[4-(2(S)-Этокси-3-оксо-3-пиперид-1-илпропил)фенил]тиофен-2-илметил}метилгексаноилкарбоксиламид
64. (4-{4-[2(S)-Этокси-3-(4-метилпиперид-1-ил)-3-оксопропил]фенил}тиофен-2-илметил) метилгексаноилкарбоксиламид
65. {4-[4-(2(S)-Этокси-3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)фенил]тиофен-2-илметил}метилгексаноилкарбоксиламид
66. {4-[4-(2(S)-Этокси-3-оксо-3-пиперид-1-илпропил)фенил]тиофен-2-илметил}метилоктаноилкарбоксиламид
67. (4-{4-[2(S)-Этокси-3-(4-метилпиперидин-1-ил)-3-оксопропил]фенил}тиофен-2-илметил)метилоктаноилкарбоксиламид
68. 1-{3-[5-(2(S)-Этокси-3-оксо-3-пиперид-1-илпропил)пирид-2-ил]фенил}-1-метил-3-пентилмочевина
69. 1-(3-{5-[2(S)-Этокси-3-(4-метилпиперид-1-ил)-3-оксопропил]пирид-2-ил}фенил)-1-метил-3-пентилмочевина
70. 1-{3-[5-(2(S)-Этокси-3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)пирид-2-ил]фенил}-1-метил-3-пентилмочевина
71. 1-{3-[2-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)пиримидин-5-ил]фенил}-3-гептил-1-метилмочевина
72. 1-{3-[2-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)пиримидин-5-ил]фенил}-1-метил-3-пентилмочевина
73. 2(S)-Этокси-3-{5-[3-(1-метил-3-пентилуреидо)фенил]пиримидин-2-ил}пропановая кислота
74. 2(S)-Этокси-3-{6-[4-фтор-3-(1-метил-3-пентилуреидо)фенил]пирид-3-ил}пропановая кислота
75. 2(S)-Этокси-3-{2-фтор-4-[6-(1-метил-3-пентилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота
76. 2(S)-Этокси-3-{4-[5-(1-метил-3-пентилуреидо)тиофен-2-ил]фенил}пропановая кислота
77. 2(S)-Этокси-3-{4-[5-(3-гептил-1-метилуреидо)тиофен-2-ил]фенил}пропановая кислота
78. 2(S)-Метиламино-3-(4-{5-[(метилоктаноиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропановая кислота
79. 2(S)-Этиламино-3-(4-{5-[(метилоктаноиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропановая кислота
80. 2(S)-Этиламино-3-(4-{5-[(гексаноилметиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропановая кислота
81. 3-(4-{5-[(Гексаноилметиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)-2(S)-метиламинопропановая кислота
82. 2(S)-Этиламино-3-{4-[6-(1-метил-3-пентилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота
83. 2(S)-Этиламино-3-{4-[6-(3-гептил-1-метилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота
84. 3-{4-[6-(3-Гептил-1-метилуреидо)пирид-2-ил]фенил}-2(S)-метиламинопропановая кислота
85. 2(S)-Метиламино-3-{4-[6-(1-метил-3-пентилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота
86. 2(S)-Циклопропилметокси-3-{4-[6-(1-метил-3-пентилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота
87. 2(S)-Этокси-3-[6-(1-метил-3-пентилуреидо)-[2,2]бипирид- 5-ил]пропановая кислота
88. 2(S)-Этокси-3-(6-{5-[(метилоктаноиламино)метил]тиофен-3-ил}пирид-3-ил)пропановая кислота
89. 2(S)-Этокси-3-(6-{5-[(гексаноилметиламино)метил]тиофен-3-ил}пирид-3-ил)пропановая кислота
90. Фумарат 2-[4-(2-карбокси-2(S)-этоксиэтил)фенил]-6-(3-гептил-1-метилуреидо)пиридиния
91. Малеат 2-[4-(2-карбокси-2(S)-этоксиэтил)фенил]-6-(3-гептил-1-метилуреидо)пиридиния
92. 3-{4-[6-(1-Метил-3-пентилуреидо)пирид-2-ил]фенил}-2(S)-пропоксипропановая кислота
93. 2(S)-Изопропокси-3-{4-(6-(1-метил-3-пентилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота
94. 2(S)-Этокси-3-[4-(5-{[3-1Н-индол-3-илпропионил)метиламино]метил}тиофен-3-ил)фенил]пропановая кислота
95. 3-{4-[6-(3-Пентил-1-метилуреидо)пирид-2-ил]фенил}-2-метилпропановая кислота
96. 3-{4-[6-(3-Гептил-1-метилуреидо)пирид-2-ил]фенил}-2-метилпропановая кислота
97. 2-Метил-3-(4-{5-[(метилоктаноиламино)метил]тиофен-2-ил}фенил)пропановая кислота
98. 3-{6-[3-(3-Гептил-1-метилуреидо)фенил]пирид-3-ил}-2-метилпропановая кислота
99. (2S)-Этокси-3-(4-{4-[1-метил-3-(2-пиперидин-1-илэтил)уреидо]пиридин-2-ил}фенил)пропановая кислота
100. (2S)-Этокси-3-(4-{4-[1-метил-3-(3- фенилпропил)уреидо]пиридин-2-ил}фенил)пропановая кислота
101. (2S)-Этокси-3-(4-{4-[1-метил-3-(4-фенилбутил)уреидо]пиридин-2-ил}фенил)пропановая кислота
102. 3-{4-[4-(3-Бензо[1,2,5]тиадиазол-4-ил-1-метилуреидо)пиридин-2-ил]фенил}-2(S)-этоксипропановая кислота
103. 3-(4-{4-[3-(4-Диметиламинофенил)-1-метилуреидо]пиридин-2-ил}фенил)-2(S)-этоксипропановая кислота
104. (2S)-Этокси-3-[4-(4-{3-[2-(1Н-имидазол-2-ил)этил]-1-метилуреидо}пиридин-2-ил)фенил]пропановая кислота
105. 3-(4-{4-[3-(2-Диметиламиноэтил)-1-метилуреидо]пиридин-2-ил}фенил)-2(S)-этоксипропановая кислота
106. (2S)-Этокси-3-{4-[4-(1-метил-3-нафталин-2-илуреидо)пиридин-2-ил]фенил}пропановая кислота
107. 3-{4-[6-(3-Бензо[1,2,5]тиадиазол-4-ил-1-метилуреидо)пиридин-2-ил]фенил}-2(S)-этоксипропановая кислота
108. (2S)-Этокси-3-(4-{6-[1-метил-3-(3-фенилпропил)уреидо]пиридин-2-ил}фенил)пропановая кислота
109. (2S)-Этокси-3-(4-{6-[1-метил-3-(2-пиперидин-1-илэтил)уреидо]пиридин-2-ил}фенил)пропановая кислота
110. (2S)-Этокси-3-(4-{6-[1-метил-3-(4-фенилбутил)уреидо]пиридин-2-ил}фенил)пропановая кислота
111. 3-(4-{6-[3-(4-Диметиламинофенил)-1-метилуреидо]пиридин-2-ил}фенил)-2(S)-этоксипропановая кислота
112. 3-(4-{6-[3-(2-Диметиламиноэтил)-1-метилуреидо]пиридин-2-ил}фенил)-2(S)-этоксипропановая кислота
113. 2(S)-Этокси-3-[4-(6-{3-[2-(1Н-имидазол-2-ил)этил]-1-метилуреидо}пиридин-2-ил)фенил]пропановая кислота
114. 2(S)-Этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-пентилтиоуреидо)пиридин-2-ил]фенил}пропановая кислота
115. 2(S)-Этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-гептилтиоуреидо)пиридин-2-ил]фенил}пропановая кислота
116. 2(S)-Этокси-3-{6-[3-(3-гептил-1-метил-тиоуреидо)фенил]пиридин-3-ил}пропановая кислота
117. 2(S)-Этокси-3-{4-[4-(3-гептил-1-метил-тиоуреидо)пиридин-2-ил]фенил}пропановая кислота
118. 2(S)-Этокси-3-(6-{3-[1-метил-3-(2-пиперидин-1-илэтил)уреидо]фенил}пиридин-3-ил)пропановая кислота
119. 3-(6-{3-[3-(2-Бензо[1,2,5]тиадиазол-4-илэтил)-1-метилуреидо]фенил}пиридин-3-ил)-2(S)этоксипропановая кислота
120. 2(S)-Этокси-3-(6-{3-[1-метил-3-(3-фенилпропил)уреидо]фенил}пиридин-3-ил)пропановая кислота
121. 3-(6-{3-[3-(4-Диметиламинофенил)-1-метилуреидо]фенил}пиридин-3-ил)-2(S)-этоксипропановая кислота.
В соответствии с настоящим изобретением, соединениями формулы (I), которые являются более особенно предпочтительными, являются соединения, которые имеют, по меньшей мере, одну из следующих характеристик:
- R1 представляет собой радикал формулы (а) или (b); в случае, когда R1 соответствует формуле (b), R3 представляет собой, предпочтительно, радикал формулы (d), причем R8 представляет собой гидроксил, NR'R'' или гетероциклический радикал и R4 представляет собой, предпочтительно, радикал формулы OR9, в которой R9 представляет собой алкил с 1-12 атомами углерода, или группу формулы (f), причем R11 представляет собой водород или группу СООR10;
- R2 представляет собой алкильный, арильный или гетероарильный радикал;
2
14
14
w
- Х представляет собой связь структуры -СНN(R)CO- или -N(R)-CO-(D)- с w=0 или 1;
- предпочтительные соединения содержат, по меньшей мере, одну группу Ar1 или Ar2 типа пиридина, тиазола, пиримидина, тиофена или триазола.
Ниже приводится общее описание получения соединений общей формулы (I) с R1 формулы (b), таких как соединения 12-16 и 25-30 фиг.1, 2, 3 и 4, прилагаемых здесь.
Схема реакций, описанная на фиг.1, является общей схемой получения моногетероциклических или дигетероциклических производных. Ее, в частности, применяют в случае, когда Ar2 представляет собой фенил, поскольку соединение 2 тогда является коммерчески доступным.
14
2
14
Соединение 1 с R, представляющим собой NRG, может быть получено из аминопроизводного посредством монозащиты, например, защитной группой G, например, типа bос, fmoc или ацетил, с последующим алкилированием алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как гидрид натрия. Соединение 1, у которого R представляет собой CHNRG, обычно получают посредством реакции восстановительного аминирования функциональной альдегидной группы.
Промежуточное соединение 3 получают посредством сочетания Сузуки между арилбороновой кислотой, такой как 4-формилбензолбороновая кислота, или гетероарилбороновая кислота, которая является коммерчески доступной или полученной заблаговременно из соответствующего галогенпроизводного, и галогенированным гетероарилпроизводным, например (6-бром-2-пиридил)метиламином или (5-бром-2-тиазолил)метиламином, необязательно защищенным группой G, как указано выше.
Соединение 4 получают сочетанием хирального реагента Эванса, например (S)-4-бензилоксазолидин-2-она, и хлорангидрида кислоты, например алкоксиуксусной или аралкоксиуксусной кислоты в случае Y=О, который, предпочтительно, является коммерчески доступным, в присутствии основания, например бутиллития.
Хиральное промежуточное соединение 5 получают посредством энантиоселективного присоединения соединения 4 к промежуточному соединению 3 в присутствии производного бора.
Соединение 6 получают дегидроксилированием соединения 5 с применением реакции Бартона: образование тиоугольной связи между гидроксильной группой, которую нужно удалить, и фенилхлортионоформиатом с последующим нагреванием до 110°С в присутствии гидрида трибутилолова и свободно-радикального агента, AIBN.
15
2
9
Промежуточные соединения 9 и 11 могут быть получены после снятия защиты у амина (-G) присоединением к изоцианату или тиоизоцианату, если D = NR, или к галогенангидриду кислоты, если D = CH. Гидролиз бензилоксазолидин-2-оновой части для получения соединения 12 проводят в условиях, которые позволяют сохранить стереохимию С-OR, например 1,5 эквивалента водного 1М раствора гидроксида лития в тетрагидрофуране при комнатной температуре.
Гетероциклические соединения 13 и 14 синтезируют посредством стандартных способов синтеза гетероциклов, в случае соединения 14, конденсацией гидразида масляной кислоты и циклизацией нагреванием до 105°С в присутствии оксихлорида фосфора.
2
v
10
Сложные эфиры 15 могут быть получены, например, этерификацией спиртами НО(СН)R.
Соединения 16 получают посредством реакции амидирования амином типа HNR'R''.
Другой реакционный путь для получения соединений 12-16 описан на фиг.2.
Изменение схемы реакции появляется, по существу, при получении производного 5.
В частности, промежуточное соединение 5 может быть также получено, как описано на фиг.2, посредством сочетания Сузуки между бороновой кислотой 18 и производным 19, которое является аналогом соединения 34, у которого G представляет собой R9. Этот синтетический путь является особенно подходящим для получения производных, у которых Ar1 представляет собой фенил. Когда Ar1 представляет собой ароматический гетероцикл, соответствующая бороновая кислота может быть получена заблаговременно по стандартным способам.
9
Производное 19 получают в соответствии со схемой, описанной на фиг.5: получение соединения 32 проводят сочетанием хирального реагента Эванса, например, (S)-4-бензилоксазолидин-2-она, и хлорангидрида кислоты, причем функциональная группа Y необязательно защищена группой G или алкилирована, который, предпочтительно, является коммерчески доступным, в присутствии основания, например бутиллития. Конденсация производного 32 с галогенированным альдегидом 31 позволяет получить соединение 33. Посредством реакции дегидроксилирования Бартона получают соединение 34 или 19, когда функциональную группу Y алкилируют группой R.
Производное 34 получают дегидроксилированием соединения 33 с применением реакции Бартона, причем хиральное промежуточное соединение 33 получают энантиоселективным присоединением соединения 32 к галогенированному ароматическому альдегиду 31 в присутствии производного бора. Для соединений с Y, представляющим собой N, и Ar2, представляющим собой фенил, промежуточное соединение 36 может быть получено из метилового эфира 4-бромфенилаланина (L или D) или метилового эфира тирозина (L или D) присоединением к хлорангидриду кислоты (n=1) или алкилированием с применением алкилгалогенида (n=0).
Можно применять другой синтетический путь, описанный на фиг.3 и 4.
Промежуточное соединение 20 получают посредством сочетания Сузуки между арилбороновой кислотой 18, такой как 3-формилбензолбороновая кислота, или гетероарилбороновой кислотой, которая является коммерчески доступной или получена заблаговременно из соответствующего галогенпроизводного, и производным 36 (фиг.3). Соединение 20 можно также получить посредством реакции Сузуки между галогенированным гетероарилпроизводным и бороновым производным 51, полученным заранее. Этот путь часто применяют в случае группы Ar2, такой как фенил (фиг.4).
Промежуточное соединение 36 может быть получено из соединения 34, как показано на фиг.5, после снятия защиты у амина (-G) посредством присоединения к галогенангидриду кислоты (n=1) или алкилирования алкилгалогенидом (n=0).
Другой путь получения соединения 36 в случае, когда Ar2 представляет собой фенил, состоит в размыкании цикла хирального эпоксида, например 2(S)-метилглицидата, монокупратным производным, образованным из 1,4-дибромбензола, с последующим энантиоселективным ацилированием или алкилированием, например, в присутствии алкилгалогенида и оксида серебра. Соединение 51 затем получают взаимодействием соединения 36 с бис(пинаколато)дибораном в присутствии катализатора на основе палладия и ацетата калия в диметилформамиде.
15
2
Промежуточные соединения 22 и 24 могут быть получены после снятия защиты у амина (-G) (соединения 21 и 23) присоединением к изоцианату или тиоизоцианату, если D представляет собой NR, или к галогенангидриду кислоты, если D представляет собой СН.
9
Гидролиз бензилоксазолидин-2-она или алкильной части сложного эфира для получения соединения 25 проводят в условиях, которые позволяют сохранять стереохимию C-OR, например, с применением 1,5 эквивалента водного 1 М раствора гидроксида лития в тетрагидрофуране при комнатной температуре.
Соединение 25, полученное таким образом, превращают в соединения 26, 27, 28 и 29 по способам, описанным последовательно для получения производных 13, 14, 15 и 16.
Общее описание получения соединений общей формулы (I) с R1 формулы (а) (соединение 44 фиг.6 и 7, прилагаемых здесь) приводится ниже.
Схема реакций, описанная на фиг.6, является общей схемой получения моногетероциклических или дигетероциклических производных, для которых вариации групп R2 производят в конце синтеза.
Конденсация 2,4-тиазолидиндиона с альдегидом 3 (полученным, как описано выше) в присутствии ацетата пиперидиния, например, дает соединение 37.
Промежуточное соединение 38 получают восстановлением функциональной нитрогруппы хлоридом олова в присутствии хлористоводородной кислоты. Промежуточные соединения 39 и 40 получают снятием защиты у амина (-G).
15
2
Соединения 41 и 42, которые могут быть сгруппированы вместе как соединение 43 (Z=0 или Z=1, соответственно), могут быть получены присоединением к изоцианату или тиоизоцианату, если D представляет собой NR, или к галогенангидриду кислоты, если D представляет собой СН.
Соединение 44 получают, например, гидрированием соединения 43 под давлением 3 атм в присутствии палладия на угле в растворителе, например диоксане.
Схема реакций, описанная на фиг.7, является схемой, в которой различные группы R2 вводят в начале синтеза.
Соединение 45 получают восстановлением функциональной нитрогруппы соединения 1. Промежуточные соединения 46 и 47 получают удалением защиты функциональной аминогруппы (-G).
15
2
Промежуточные соединения 48 и 49 получают присоединением изоцианата или тиоизоцианата, если D представляет собой NR, или к галогенангидриду кислоты, если D представляет собой СН.
Посредством реакции Сузуки между соединениями 48 или 49 и бороновой кислотой 2 получают соединение 50.
Конденсаций 2,4-тиазолидиндиона с альдегидом 50, т.е. соединением 41, если z равно 0, или соединением 42, если z=1 (получены, как описано выше), в присутствии ацетата пиперидиния получают, например, соединение 43.
Соединение 44 получают, например, гидрированием соединения 43 под давлением 3 атмосфер в присутствии палладия на угле, в растворителе, например диоксане.
Соединения по изобретению обнаруживают модулирующие действия на рецепторы типа PPAR. Эту активность на рецепторах PPARα, δ и γ измеряют в испытании на трансактивацию и количественно определяют посредством константы диссоциации Kdapp (кажущейся), как описано в примере 29.
Предпочтительные соединения настоящего изобретения имеют константу диссоциации, меньшую чем или равную 5000 нМ и предпочтительно равную или меньше 1000 нМ.
Предпочтительно, соединения являются модуляторами рецепторов специфического типа PPARγ, т.е. они имеют отношение между Kdapp для рецепторов PPARα и PPARδ и Kdapp для рецепторов PPARγ больше чем 10 или равное 10. Это отношение PPARγ/PPARα или PPARγ/PPARδ, предпочтительно, больше чем или равно 50 и, более преимущественно, больше чем или равно 100.
Предметом настоящего изобретения являются также применяемые в качестве лекарственных продуктов соединения формулы (I), описанные выше.
Предметом настоящего изобретения является применение соединений формулы (I) для изготовления композиции для регуляции и/или восстановления метаболизма липидов кожи.
Соединения по изобретению являются также особенно применимыми в следующих областях лечения:
1) для лечения дерматологических заболеваний, ассоциированных с нарушением кератинизации, относящимся к дифференциации и пролиферации, в частности для лечения обыкновенных угрей, комедонов, полиморфов, розовых угрей, узелково-кистозных угрей, шаровидных угрей, сенильных угрей и вторичных угрей, таких как солнечные, лекарственные или профессиональные угри;
2) для лечения других типов нарушения кератинизации, в частности ихтиоза, состояний ихтиозиформа, болезни Дарье, ладонно-подошвенной кератодермы, лейкоплакии и состояний лейкоплакиформы и кожного лишая или лишая слизистой оболочки (полости рта);
3) для лечения других дерматологических заболеваний с воспалительным иммуно-аллергическим компонентом, с нарушением клеточной пролиферации или без него, и в частности, всех форм псориаза, независимо от того, является ли он кожным, ногтевым псориазом или псориазом слизистой оболочки, и даже псориатического артрита или, в альтернативном случае, кожной атопии, такой как экзема, или респираторной атопии или десневой гипертрофии;
4) для лечения всех кожных и эпидермальных пролифераций, независимо от того, являются ли они доброкачественными или злокачественными, независимо от того, имеют ли они или нет вирусное происхождение, таких как обычные бородавки, плоские бородавки и эпидермодисплазия бородавкообразная, папилломатозы полости рта или красные папилломатозы, Т-лимфомы и пролиферации, которые могут быть вызваны ультрафиолетовым светом, в частности, в случае базально-клеточной и спиноклеточной эпителиомы, а также любого предракового повреждения кожи, такого как кератоакантома;
5) для лечения других дерматологических нарушений, таких как иммунные дерматиты, такие как системная красная волчанка, буллезные иммунные заболевания и коллагеновые заболевания, такие как склеродерма;
6) при лечении дерматологических или системных заболеваний с иммунологическим компонентом;
7) при лечении кожных нарушений вследствие действия УФ-радиации, а также для регенерации кожи или для борьбы со старением кожи, независимо от того, вызвано ли оно действием света или является возрастным старением, или для ослабления актиничных кератозов и пигментаций, или любой патологии, ассоциированной с возрастным или актиничным старением, таким как ксероз;
8) для борьбы с нарушениями сальной функции, такими как гиперсеборея угрей, простая себорея или себорейный дерматит;
9) для профилактики или лечения нарушений заживления ран или для профилактики или заживления ссадин;
10) при лечении пигментационных нарушений, таких как гиперпигментация, меланоз кожи, гипопигментация или витилиго;
11) при лечении нарушений липидного метаболизма, такого как ожирение, гиперлипидемия, инсулиннезависимый диабет или синдром Х;
12) при лечении воспалительных заболеваний, таких как артрит;
13) при лечении или профилактике раковых или предраковых состояний;
14) при профилактике или лечении алопеции различных происхождений, в частности алопеции, вызванной химиотерапией или радиацией;
15) при лечении нарушений иммунной системы, таких как астма, сахарный диабет типа I, рассеянный склероз или другие селективные дисфункции иммунной системы; или
16) при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как артериосклероз или гипертензия.
Предметом настоящего изобретения является также фармацевтическая или косметическая композиция, содержащая в физиологически приемлемой среде, по меньшей мере, одно соединение формулы (I), как указано выше.
Композиция по изобретению может быть введена энтеральным, парентеральным, местным или глазным путем. Фармацевтическую композицию, предпочтительно, упаковывают в форму, которая является подходящей для местного применения.
Для энтерального пути композиция, более конкретно фармацевтическая композиция, может быть в форме таблеток, гелевых капсул, покрытых сахаром таблеток, сиропов, суспензий, растворов, порошков, гранул, эмульсий, или липидных или полимерных везикул, или наносфер, или микросфер, чтобы обеспечить регулируемое высвобождение. Для парентерального пути композиция может быть в форме растворов или суспензий для инфузии или для инъекции.
Соединения по изобретению обычно вводят при суточной дозе приблизительно 0,001 мг/кг - 100 мг/кг массы тела при введении 1-3 доз.
Соединения применяют системно при концентрации обычно между 0,001% и 10 масс.% и, предпочтительно, между 0,01% и 1 масс.% относительно массы композиции.
При местном пути введения фармацевтическая композиция по изобретению более определенно предназначается для лечения кожи и слизистой оболочки и может быть в форме мазей, кремов, молочка, порошков, пропитанных мягких прокладок, синдетов, растворов, гелей, спреев, пен, суспензий, палочек, лосьонов, шампуней или моющих основ. Она может быть также в форме суспензий липидных или полимерных везикул, или наносфер, или микросфер, или полимерных, пропитанных мягких прокладок и гидрогелей для обеспечения регулируемого высвобождения. Эта композиция для местного применения может быть в безводной форме, в водной форме или в форме эмульсии.
Соединения применяют местно при концентрации обычно между 0,001% и 10 масс.%, предпочтительно, между 0,01% и 1 масс.% относительно общей массы композиции.
Соединения формулы (I) по изобретению находят также применение в косметической области, в частности в целях гигиены тела и волос и, более конкретно, для регуляции и/или восстановления метаболизма липидов кожи.
Предметом изобретения является, таким образом, также косметическое применение композиции, содержащей в физиологически приемлемом носителе, по меньшей мере, одно из соединений формулы (I), для целей гигиены тела или волос.
Косметическая композиция по изобретению, содержащая в косметически приемлемом носителе, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) или его оптический или геометрический изомер или его соль, может быть обычно в форме крема, молочка, лосьона, геля, суспензий липидных или полимерных везикул или наносфер или микросфер, пропитанных мягких прокладок, растворов, спреев, пен, палочек, мыл, шампуней или моющих основ.
Концентрация соединения формулы (I) в косметической композиции находится между 0,0001% и 2 масс.% относительно общей массы композиции.
Фармацевтические и косметические композиции, как описано выше, могут содержать также инертные, или даже фармакодинамически активные добавки для фармацевтических композиций, или комбинации этих добавок, и особенно:
- смачивающие агенты;
- усилители аромата или вкуса;
- консервирующие агенты, такие как сложные эфиры пара-гидроксибензойной кислоты;
- стабилизаторы;
- регуляторы влажности;
- регуляторы рН;
- модификаторы осмотического давления;
- эмульгаторы;
- агенты, экранирующие лучи УФ-А и УФ-В;
- антиокислители, такие как α-токоферол, бутилгидроксианизол или бутилгидрокситолуол, супероксиддисмутаза, убихинол или некоторые металлхелатирующие агенты;
- депигментирующие агенты, такие как гидрохинон, азелаиновая кислота, кофейная кислота или койевая кислота;
- смягчающие вещества;
- увлажнители, например, глицерин, ПЭГ 400, тиаморфолинон и его производные или мочевина;
- агенты против себореи и угрей, такие как S-карбоксиметилцистеин, S-бензилцистеамин, их соли или их производные или бензоилпероксид;
- антибиотики, например, эритромицин и его сложные эфиры, неомицин, клиндамицин и его сложные эфиры и тетрациклины;
- противогрибковые агенты, такие как кетоконазол или полиметилен-4,5-изотиазолидоны-3;
- агенты для стимуляции возобновления роста волос, например, миноксидил (3-оксид 2,4-диамино-6-пиперидинопиримидина) и его производные, диазоксид (1,1-диоксид 7-хлор-3-метил-1,2,4-бензотиадиазина) и фенитоин (5,4-дифенилимидазолидин-2,4-дион);
- нестроидные противовоспалительные агенты;
- каротиноиды, и особенно β-каротин;
- антипсориатические агенты, такие как антралин и его производные;
- эйкоза-5,8,11,14-тетраиновая кислота и эйкоза-5,8,11-трииновая кислота и их эфиры и амиды;
- ретиноиды, т.е. лиганды рецептора RAR или RXR, которые могут быть природными или синтетическими;
- кортикостероиды или эстрогены;
- α-гидроксикислоты или α-кетокислоты или их производные, такие как молочная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, гликолевая кислота, миндальная кислота, винная кислота, глицериновая кислота или аскорбиновая кислота, а также их соли, амиды или сложные эфиры, или β-гидроксикислоты или их производные, такие как салициловая кислота и ее соли, амиды или сложные эфиры;
- блокаторы ионных каналов, такие как блокаторы калиевых каналов;
- или, в альтернативном случае, что более характерно для фармацевтических композиций, в комбинации с лекарственными продуктами, которые, как известно, препятствуют действию иммунной системы (например, циклоспорином, FK 506, глюкокортикоидами, моноклональными антителами, цитокинами или факторами роста и так далее).
Излишним является замечание, что специалист в данной области должен обращать внимание на выбор необязательного соединения(й), которое нужно добавить к указанным композициям, так чтобы на полезные свойства, по существу связанные с настоящим изобретением, рассматриваемое добавление не оказывало или по существу не оказывало неблагоприятное действие.
Другой предмет изобретения относится к косметическому способу придания коже привлекательного вида, отличающемуся тем, что композицию, содержащую, по меньшей мере, одно соединение формулы (I), как указано выше, наносят на кожу. Регуляция и/или восстановление метаболизма липидов кожи делает возможным применение такого способа для улучшения вида поверхности кожи.
Теперь посредством иллюстрации, но без ограничения сущности изобретения, будет дано несколько примеров получения активных соединений формулы (I) по изобретению, а также результатов биологической активности для таких соединений и различных конкретных композиций на основе этих соединений.
Пример 1: N-{4-[4-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)фенил]тиофен-2-илметил}-N-метилбензамид
(а) (4-Бромтиофен-2-илметил)метиламин
18 г (260 ммоль) гидрохлорида метиламина и затем 7,5 г (100 ммоль) цианоборогидрида натрия последовательно добавляют к раствору 10 г (50 ммоль) 4-бром-2-тиофенкарбоксальдегида в 150 мл метанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов и затем фильтруют в вакууме. После упаривания фильтрата досуха остаток растворяют в дихлорметане. Полученную органическую фазу промывают 1 н раствором хлористоводородной кислоты. Полученную таким образом водную фазу обрабатывают водным 1 н раствором гидроксида натрия и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Получают 4,5 г (44%) (4-бромтиофен-2-илметил)метиламина.
(b) N-(4-Бромтиофен-2-илметил)-N-метилбензамид
2,8 мл (24 ммоль) бензоилхлорида добавляют по каплям к раствору 4,5 г (22 ммоль) (4-бромтиофен-2-илметил)метиламина и 6 мл (44 ммоль) триэтиламина в 75 мл тетрагидрофурана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой.
Полученную органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния с элюированием смесью 8/2 гептан/этилацетат. Получают 4,8 г (71%) N-(4-бромтиофен-2-илметил)-N-метилбензамида в форме масла.
(с) N-[4-(4-Формилфенил)тиофен-2-илметил]-N-метилбензамид
3 г (20 ммоль) 4-формилбензолбороновой кислоты добавляют к раствору 4,75 г (15 ммоль) N-(4-бромтиофен-2-илметил)-N-метилбензамида в 60 мл толуола с последующим добавлением по каплям 5,5 г (40 ммоль) водного раствора карбоната калия. Реакционную среду дегазируют, затем добавляют 530 мг (0,5 ммоль) производного тетракиспалладия и смесь нагревают при 80°С в течение 18 часов. После экстракции этилацетатом и промывания водой органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния с элюированием смесью 1/1 гептан/этилацетат. Получают 4 г (78%) N-[4-(4-формилфенил)тиофен-2-илметил]-N-метилбензамида.
(d) N-{4-[4-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илиденметил)фенил]тиофен-2-илметил}-N-метилбензамид
Раствор 4 г (9 ммоль) N-[4-(4-формилфенил)тиофен-2- илметил]-N-метилбензамида, 1,1 г (9 ммоль) 2,4-тиазолидиндиона и 0,3 г (1,8 ммоль) ацетата пиперидиния в 40 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов в системе Дина-Старка. Реакционную смесь охлаждают и осадок отфильтровывают в вакууме. Получают 3 г (78%) N-{4-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)фенил]тиофен-2-илметил}-N-метилбензамида.
(е) N-{4-[4-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)фенил]тиофен-2-илметил}-N-метилбензамид
2 г (1 массовый эквивалент) палладия на угле добавляют к раствору 2 г (4,6 ммоль) N-{4-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)фенил]тиофен-2-илметил}-N-метилбензамида в 20 мл диоксана, который предварительно дегазируют, и реакционную смесь помещают в атмосферу водорода при 3 атм и 50°С на 6 часов. После отделения палладия фильтрованием через цеолит фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния при элюировании смесью 9,5/0,5 дихлорметан/метанол. Получают 1,5 г (75%) N-{4-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенил]тиофен-2-илметил}-N-метилбензамида в форме твердого вещества с точкой плавления 134°С.
1
3
H ЯМР (δ, CDCl): 2,98-3,10 (м, 3H); 3,15 (дд, J=22 Гц, J=7 Гц, 1H); 3,52 (дд, J=6,1 Гц, J=22 Гц, 1H); 4,53 (дд, J=6,1 Гц, J=15 Гц, 1H); 4,63-4,89 (м, 2H); 7,15-7,54 (м, 11H); 8,94 (с, 1H).
Пример 2: N-{5-[4-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)фенил]тиофен-3-илметил}-N-метилбензамид
(а) Этилтиофен-3-карбоксилат
13 мл (200 ммоль) тионилхлорида добавляют по каплям при 0°С к раствору 9 г (70 ммоль) 3-тиофенкарбоновой кислоты и 86 мг (0,7 ммоль) 4-диметиламинопиридина в 100 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают при температуре от 0°С до комнатной температуры на протяжении 48 часов и затем упаривают досуха. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния при элюировании смесью 1/1 гептан/дихлорметан. Получают 10 г (91%) этилтиофен-3-карбоксилата.
(b) Этил-5-бромтиофен-3-карбоксилат
20 г (147 ммоль) хлорида алюминия добавляют в виде порций к раствору 10 г (67 ммоль) этилтиофен-3-карбоксилата в 160 мл дихлорметана, заблаговременно охлажденного до 0°С. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и затем добавляют раствор 4 мл (73 ммоль) брома в 10 мл дихлорметана. После проведения реакции в течение 50 минут при комнатной температуре реакционную среду выливают в смесь вода + лед и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния при элюировании смесью 9/1 гептан/этилацетат. Получают 9 г (57%) этил-5-бромтиофен-3-карбоксилата.
(с) 5-Бромтиофен-3-карбоновая кислота
7,4 г (185 ммоль) гранул гидроксида натрия добавляют к раствору 8,7 г (37 ммоль) этил-5-бромтиофен-3-карбоксилата в 100 мл тетрагидрофурана, 10 мл метанола и нескольких капель воды. После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 часов реакционную смесь растворяют в этилацетате и промывают водой. Полученную водную фазу подкисляют до рН 1 водным раствором хлористоводородной кислоты и затем экстрагируют дихлорметаном. Полученную органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Получают 7 г (92%) 5-бромтиофен-3-карбоновой кислоты.
(d) 5-Бромтиофен-N-метил-3-карбоксиламид
4,7 г (35 ммоль) 1-гидроксибензотриазола, 2,2 г (32 ммоль) гидрохлорида метиламина и 4,5 мл (32 ммоль) триэтиламина последовательно добавляют к раствору 6,7 г (32 ммоль) 5-бромтиофен-3-карбоновой кислоты в 120 мл дихлорметана. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и по каплям добавляют раствор 6,7 г (35 ммоль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида. После выдерживания при 0°С 1 час реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Фазу дихлорметана промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Полученный остаток растирают со смесью гептан/этилацетат, фильтруют и упаривают. Получают 5,6 г (60%) 5-бромтиофен-N-метил-3-карбоксиламида.
(е) (5-Бромтиофен-3-илметил)метиламин
Раствор 9 мл (18 ммоль) 2 М диметилсульфидборогидрида в толуоле добавляют по каплям к суспензии 3,7 г (17 ммоль) 5-бромтиофен-N-метил-3-карбоксиламида в 50 мл толуола, охлажденной заблаговременно до -78°С. После добавления реакционную смесь перемешивают при температуре от -78°С до комнатной температуры на протяжении 16 часов и затем кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляют водный 10% раствор карбоната натрия и смесь экстрагируют дихлорметаном. После промывания кислотой-основанием органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Получают 2,3 г (66%) (5-бромтиофен-3-илметил)метиламина.
(f) N-(5-Бромтиофен-3-илметил)-N-метилбензамид
1,6 мл (13 ммоль) бензоилхлорида добавляют по каплям к раствору 2,3 г (11 ммоль) (5-бромтиофен-3-илметил)метиламина и 3 мл (22 ммоль) триэтиламина в 30 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, фильтруют, разбавляют этилацетатом и промывают водой. Полученную органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния при элюировании смесью 8/2 гептан/этилацетат. Получают 3,1 г (80%) N-(5-бромтиофен-3-илметил)-N-метилбензамида.
(g) N-[5-(4-Формилфенил)тиофен-3-илметил]-N-метилбензамид
Способом, аналогичным способу примера 1(с), исходя из 3 г (10 ммоль) N-(5-бромтиофен-3-илметил)-N-метилбензамида и 1,9 г (13 ммоль) 4-формилбензолбороновой кислоты, 2,6 г (80%) N-[5-(4-формилфенил)тиофен-3-ил)метил]-N-метилбензамида получают после очистки хроматографией на колонке с диоксидом кремния с элюированием смесью 7/3 гептан/этилацетат.
(h) N-{5-[4-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илиденметил)фенил]тиофен-3-илметил}-N-метилбензамид
Способом, аналогичным способу примера 1(d), исходя из 2,6 г (8 ммоль) N-[5-(4-формилфенил)тиофен-3-илметил]-N-метилбензамида и 1 г (8,5 ммоль) 2,4-тиазолидиндиона, получают 2,2 г (63%) N-{5-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)фенил]тиофен-3-илметил}-N-метилбензамида.
(i) N-{5-[4-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)фенил]тиофен-3-илметил}-N-метилбензамид
Способом, аналогичным способу примера 1(е), гидрированием 1,8 г (4,2 ммоль) N-{5-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)фенил]тиофен-3-илметил}-N-метилбензамида 800 мг (45%) N-{5-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенил]тиофен-3-илметил}-N-метилбензамида получают в форме твердого вещества с точкой плавления 153°С.
1
3
H ЯМР (δ, CDCl): 2,93-3,10 (м, 3H); 3,15 (дд, J=22 Гц, J=7 Гц, 1H); 3,51 (дд, J=6,1 Гц, J=22 Гц, 1H); 4,49 (дд, J=6,1 Гц, J=15 Гц, 1H); 4,63-4,89 (м, 2H); 7,02-7,69 (м, 11H); 9,36 (с, 1H).
Пример 3: N-{5-[4-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)фенил]пирид-3-илметил}-N-метилбензамид
(а) Этил-5-бромникотинат
20 мл (27 ммоль) тионилхлорида добавляют по каплям при комнатной температуре к раствору 10 г (49 ммоль) 5-бромникотиновой кислоты в 250 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней и затем упаривают в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане и промывают водным раствором карбоната натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния с элюированием смесью 7/3 гептан/этилацетат. Получают 9 г (82%) этил-5-бромникотината.
(b) (5-Бромпирид-3-ил)метанол
Раствор 9 г (40 ммоль) этил-5-бромникотината в 25 мл метанола добавляют по каплям при комнатной температуре к суспензии 14,8 г (400 ммоль) борогидрида натрия в 75 мл метанола. После добавления реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь упаривают в вакууме, растворяют в водном растворе гидроксида натрия до рН 9 и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают в вакууме. Получают 3,7 г (50%) (5-бромпирид-3-ил)метанола.
(с) 5-Бромпиридин-3-карбальдегид
4,5 г (21 ммоль) хлорхромата пиридиния добавляют при комнатной температуре к раствору 3 г (16 ммоль) (5-бромпирид-3-ил)метанола в 70 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 1 часа добавляют 70 мл диэтилового эфира и реакционную смесь снова перемешивают в течение 1 часа. Осадок отфильтровывают через сульфат натрия и фильтрат упаривают досуха. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния с элюированием смесью 7/3 гептан/этилацетат. Получают 1 г (35%) 5-бромпиридин-3-карбальдегида.
(d) (5-Бромпирид-3-илметил)метиламин
1,8 г (27 ммоль) гидрохлорида метиламина и затем 0,4 г (6 ммоль) цианоборогидрида натрия последовательно добавляют к раствору 1 г (5,4 ммоль) 5-бромпиридин-3-карбальдегида в 20 мл метанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Осадок отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха. Остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. После экстракции полученную органическую фазу промывают водным раствором хлористоводородной кислоты. Полученную таким образом водную фазу подщелачивают до рН 9 водным раствором гидроксида натрия и затем экстрагируют дихлорметаном. Полученную таким образом органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния при элюировании смесью 9,5/0,5 дихлорметан/метанол. Получают 0,5 г (50%) (5-бромпиридин-3-илметил)метиламина.
(е) N-(5-Бромпирид-3-илметил)-N-метилбензамид
Способом, аналогичным способу примера 2(f), исходя из 0,5 г (3 ммоль) (5-бромпирид-3-илметил)метиламина и 0,4 мл (3,6 ммоль) бензоилхлорида, получают 0,8 г (90%) N-(5-бромпирид-3-илметил)-N-метилбензамида.
(f) N-[5-(4-Формилфенил)пирид-3-илметил]-N-метилбензамид
Способом, аналогичным способу примера 1(с), исходя из 0,8 г (2,6 ммоль) N-[5-(4-формилфенил)пирид-3-илметил)-N-метилбензамида и 0,5 г (3,15 ммоль) 4-формилбензолбороновой кислоты, 0,8 г (93%) N-[5-(4-формилфенил)пирид-3-илметил]-N-метилбензамида получают после очистки на колонке с диоксидом кремния при элюировании смесью 7/3 гептан/этилацетат.
(g) N-{5-[4-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илиденметил)фенил]пирид-3-илметил}-N-метилбензамид
Способом, аналогичным способу примера 1(d), исходя из 0,8 г (2,4 ммоль) N-[5-(4-формилфенил)пирид-3-илметил]-N- метилбензамида и 0,35 г (2,9 ммоль) 2,4-тиазолидиндиона, получают 0,6 г (60%) N-{5-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)фенил]пирид-3-илметил}-N-метилбензамида.
(h) N-{5-[4-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)фенил]пирид-3-илметил}-N-метилбензамид
Способом, аналогичным способу примера 1(е), гидрированием 0,6 г (1,4 ммоль) N-{5-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)фенил]пирид-3-илметил}-N-метилбензамида 0,2 г (33%) N-{5-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенил]пирид-3-илметил}-N-метилбензамида получают в форме твердого вещества с точкой плавления 92°С.
1
3
H ЯМР (δ, CDCl): 2,96-3,10 (м, 3H); 3,20 (дд, J=22 Гц, J=7 Гц, 1H); 3,58 (дд, J=6,1 Гц, J=22 Гц, 1H); 4,55 (дд, J=6,1 Гц, J=15 Гц, 1H); 4,573-4,84 (м, 2H); 7,30-8,60 (м, 12H); 8,79 (с, 1H).
Пример 4: N-{3-[5-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)пирид-2-ил]бензил}-N-метилоктаноиламид
(а) Этил-6-(3-формилфенил)никотинат
Способом, аналогичным способу примера 1(с), исходя из 26,3 г (95 ммоль) этил-6-иодникотината и 18,5 г (123 ммоль) 4-формилбензолбороновой кислоты, 6 г (27%) этил-6-(3-формилфенил)никотинат получают после хроматографии на колонке с диоксидом кремния при элюировании смесью 7/3 гептан/этилацетат.
(b) Этил-6-(3-метиламинометилфенил)никотинат
Способом, аналогичным способу примера 3(d), исходя из 6,2 г (25,5 ммоль) этил-6-(3-формилфенил)никотината и 8,6 г (127,5 ммоль) гидрохлорида метиламина, 2,7 г (40%) этил-6-(3- метиламинометилфенил)никотината получают после очистки хроматографией на колонке с диоксидом кремния при элюировании смесью 95/5/0,5 дихлорметан/метанол/изопропиламин.
(с) Этил-6-{3-[(метилоктаноиламино)метил]фенил}никотинат
Способом, аналогичным способу примера 1(b), исходя из 2,1 г (7,8 ммоль) этил-6-(3-метиламинометилфенил)никотината и 1,3 г (8 ммоль) октаноилхлорида, получают 2,9 г (100%) этил-6-{3-[(метилоктаноиламино)метил]фенил}никотината после очистки хроматографией на колонке с диоксидом кремния при элюировании смесью 6/4 гептан/этилацетат.
(d) N-[3-(5-Гидроксиметилпирид-2-ил)бензил]-N-метилоктаноиламид
0,8 г (35 ммоль) борогидрида лития медленно добавляют к раствору 3,3 г (9 ммоль) этил-6-{3-[(метилоктаноиламино)метил]фенил}никотината в 35 мл тетрагидрофурана, заблаговременно охлажденного до 0°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре от 0°С до комнатной температуры на протяжении 24 часов и затем выливают в смесь вода + лед и экстрагируют этилацетатом.
Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния при элюировании смесью 8/2 гептан/этилацетат. Получают 1,9 г (61%) N-[3-(5-гидроксиметилпирид-2-ил)бензил]-N-метилоктаноиламида.
(е) N-[3-(5-Формилпирид-2-ил)бензил]-N-метилоктаноиламид
5,5 г (63 ммоль) диоксида марганца помещают в раствор 2,25 г (6,3 ммоль) N-[3-(5-гидроксиметилпирид-2-ил)бензил]-N- метилоктаноиламида в 50 мл дихлорметана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 часов реакционную смесь фильтруют через целит, осадок тщательно промывают дихлорметаном и фильтрат концентрируют в вакууме. Получают 1,7 г (78%) N-[3-(5-формилпирид-2-ил)бензил]-N-метилоктаноиламида.
(f) N-{3-[5-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илиденметил)пирид-2-ил]бензил}-N-метилоктаноиламид
Способом, аналогичным способу примера 1(d), исходя из 1,7 г (4,8 ммоль) N-[3-(5-формилпирид-2-ил)бензил]-N-метилоктаноиламида и 0,6 г (4,8 ммоль) 2,4-тиазолидиндиона, 1,4 г (62%) N-{3-[5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)пирид-2-ил]бензил}-N-метилоктаноиламида получают после очистки хроматографией на колонке с диоксидом кремния при элюировании смесью 4/6 гептан/этилацетат.
(g) N-{3-[5-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)пирид-2-ил]бензил}-N-метилоктаноиламид
Способом, аналогичным способу примера 1(е), гидрированием 400 мг (0,9 ммоль) N-{3-[5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)пирид-2-ил]бензил}-N-метилоктаноиламида 210 мг (53%) N-{3-[5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)пирид-2-ил]бензил}-N-метилоктаноиламида получают после очистки на колонке с диоксидом кремния при элюировании смесью 3/7 гептан/этилацетат.
1
3
H ЯМР (δ, CDCl): 0,84 (т, J=7 Гц, 3H); 1,21-1,35 (м, 8H); 1,69 (м, 2H); 2,40 (т, J=7,7 Гц, 2H); 2,97 (с, 3H); 3,30 (дд, J=22 Гц, J=7 Гц, 1H); 3,48 (дд, J=6,1 Гц, J=22 Гц, 1H); 4,57 (дд, J=6,1 Гц, J=15 Гц, 1H); 4,573-4,68 (м, 2H); 7,20-7,86 (м, 7H); 8,57 (с, 1H).
Пример 5: 2(S)-Этокси-3-(4-{5-[(метилоктаноиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропановая кислота
(а) (4-Бромтиофен-2-илметил)метиламин
Способом, аналогичным способу примера 3(d), исходя из 4,7 г (24,6 ммоль) 4-бромтиофен-2-карбальдегида и 8,3 г (123 ммоль) гидрохлорида метиламина, 1,7 г (33%) (4-бромтиофен-2-илметил)метиламина получают после очистки хроматографией на колонке с диоксидом кремния при элюировании смесью 8/2 гептан/этилацетат.
(b) N-(4-Бромтиофен-2-илметил)-N-метилоктаноиламид
Способом, аналогичным способу примера 1(b), исходя из 1,7 г (8,25 ммоль) (4-бромтиофен-2-илметил)метиламина и 1,6 мл (9 ммоль) октаноилхлорида, 2,1 г (80%) N-(4-бромтиофен-2-илметил)-N-метилоктаноиламида получают после очистки на колонке с диоксидом кремния при элюировании смесью 8/2 гептан/этилацетат.
(с) N-[4-(4-Формилфенил)тиофен-2-илметил]-N-метилоктаноиламид
Способом, аналогичным способу примера 1(с), исходя из 2,1 г (6,3 ммоль) N-(4-бромтиофен-2-илметил)-N-метилоктаноиламида и 1,1 г (7,6 ммоль) 4-формилбензолбороновой кислоты, 1,4 г (61%) N-[4-(4-формилфенил)тиофен-2-илметил]-N-метилоктаноиламида получают после очистки хроматографией на колонке с диоксидом кремния при элюировании смесью 7/3 гептан/этилацетат.
(d) N-(4-{4-[3-(4-Бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-2(S)-этокси-1(S)-гидрокси-3-оксопропил]фенил}тиофен-2-илметил)-N-метилоктаноиламид
Получение 4(S)-бензил-3-(2-этоксиацетил)оксазолидин-2-она
93 мг (232 ммоль) бутиллития добавляют по каплям к раствору 41 г (232 ммоль) S-(-)-4-бензилоксазолидин-2-она в 600 мл тетрагидрофурана, заблаговременно охлажденного до -78°С. После перемешивания в течение 30 минут по каплям добавляют 35 г (279 ммоль) этоксиацетилхлорида. После перемешивания в течение 1 часа при -78°С реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь упаривают досуха, растворяют в этилацетате и промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния при элюировании смесью 8/2 гептан/этилацетат. Получают 54 г (90%) 4(S)-бензил-3-(2-этоксиацетил)оксазолидин-2-она.
Получение N-(4-{4-[3-(4-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-2(S)-этокси-1(S)-гидрокси-3-оксопропил]фенил}тиофен-2-илметил)-N-метилоктаноиламида
5,9 мл (5,9 ммоль) дибутилбортрифторметилсульфоната добавляют по каплям к раствору 1,2 г (4,7 ммоль) 4(S)-бензил-3-(2-этоксиацетил)оксазолидин-2-она в 20 мл дихлорметана, заблаговременно охлажденного до 0°С, с последующим добавлением 1 мл (5,9 ммоль) диизопропилэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут и затем охлаждают до -78°С и по каплям добавляют 1,4 г (3,9 ммоль) N-[4-(4-формилфенил)тиофен-2-илметил]-N-метилоктаноиламида в 15 мл дихлорметана. Перемешивание продолжают при -78°С в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 2 часов 30 минут. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют 11 мл буферного раствора с рН 7 в 11 мл метанола с последующим добавлением 11 мл 30% водного раствора пероксида водорода в 11 мл метанола. После перемешивания при 0°С в течение 1 часа 30 минут добавляют воду и реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученный остаток очищают хроматографией через колонку с диоксидом кремния при элюировании смесью 6/4 гептан/этилацетат. Получают 1,8 г (75%) N-(4-{4-[3-(4-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-2-этокси-1-гидрокси-3-оксопропил]фенил}тиофен-2-илметил)-N-метилоктаноиламида.
(е) (4-{4-[3-(4-Бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-2(S)-этокси-3-оксопропил]фенил}тиофен-2-илметил)метилоктаноиламид
0,9 мл (1,8 ммоль) бис(триметилсилил)амида натрия добавляют к раствору 1 г (1,6 ммоль) N-(4-{4-[3-(4-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-2-этокси-1-гидрокси-3-оксопропил]фенил}тиофен-2-илметил)-N-метилоктаноиламида в 20 мл дихлорметана, предварительно охлажденному до -78°С. После перемешивания при -78°С в течение 1 часа добавляют 0,25 мл (1,8 ммоль) фенилхлортионоформиата и реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления воды реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу упаривают в вакууме. Полученный остаток помещают в 30 мл толуола и затем добавляют 13 мг (0,1 ммоль) 2,2-азобис-(2-метилпропионитрила) и 0,65 мл (2,4 ммоль) трибутилоловогидрида. Реакционную смесь нагревают при 110°С в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния при элюировании смесью 6/4 гептан/этилацетат. Получают 0,65 г (65%) (4-{4-[3-(4-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-2-этокси-3-оксопропил]фенил}тиофен-2-илметил)метилоктаноиламида.
(f) 2(S)-Этокси-3-(4-{5-[(метилоктаноиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропановая кислота
1,3 мл (1,6 ммоль) 0,5 н водного раствора гидроксида лития добавляют к раствору 0,6 г (1 ммоль) (4-{4-[3-(4-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-2-этокси-3-оксопропил]фенил}тиофен-2-илметил)метилоктаноиламида в 10 мл тетрагидрофурана, охлажденного до 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 30 минут реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат и затем добавляют водный раствор гидроксида натрия до получения рН 8-9. После экстракции и разделения фаз, повторяемых дважды, продуктом является водная фаза. Эту водную фазу подкисляют до рН 3-4 водным 1 н раствором хлористоводородной кислоты, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния при элюировании смесью 98/2 дихлорметан/метанол. Получают 0,35 г (76%) 2(S)-этокси-3-(4-{5-[(метилоктаноиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропановой кислоты.
1
3
H ЯМР (δ, CDCl): 0,89 (м, 3H); 1,19 (т, J=6,8 Гц, 3H); 1,30-1,34 (м, 8H); 1,69 (м, 2H); 2,36-2,50 (м, 2H); 3,03 (с, 3H); 3,06 (м, 1H); 3,15 (дд, J=4,0 Гц, J=14,0 Гц, 1H); 3,41-3,45 (м, 1H); 4,09-4,12 (м, 1H); 4,10 (дд, J=4,0 Гц, J=7,0 Гц, 1H); 4,69-4,74 (м, 2H); 7,19-7,35 (м, 4H); 7,49 (д, J=7,9 Гц, 2H).
Пример 6: 2(S)-Этокси-3-(4-{5-[(метилоктаноиламино)метил]тиофен-2-ил}фенил)пропановая кислота
а- (5-Бромтиофен-2-илметил)-N-метиламин
14 г (209 ммоль) гидрохлорида метиламина добавляют к раствору 5 г (42 ммоль) 5-бромтиофен-2-карбоксальдегида в 80 мл этанола и 40 мл метанола. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют 5,8 г (83,8 ммоль) цианоборогидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 5 часов, гидролизуют и разбавляют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученный остаток растворяют в смеси 70/30 гептан/дихлорметан и затем фильтруют. Получают 6,7 г сырого остатка.
b- (5-Бромтиофен-2-илметил)-N-метилоктаноиламид
6,2 мл (35,7 ммоль) октаноилхлорида добавляют по каплям к раствору 6,7 г (32,5 ммоль) сырого остаточного (5-бромтиофен-2-илметил)-N-метиламина, полученного в 6а, в 120 мл тетрагидрофурана и 5 мл (35,7 ммоль) триэтиламина, охлажденному заблаговременно до 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при 0°С и затем в течение 4 часов при комнатной температуре. После добавления воды реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водным раствором хлорида натрия, отделяют и затем упаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния при элюировании смесью 8/2 и затем 7/3 гептан/этилацетат. Получают 1,2 г (11%) (5-бромтиофен-2-илметил)-N-метилоктаноиламида.
с- [5-(4-Формилфенил)тиофен-2-илметил]-N-метилоктаноиламид
5,4 мл (10,8 ммоль) водного раствора карбоната калия добавляют к раствору 1,2 г (3,6 ммоль) (5-бромтиофен-2-илметил)-N-метилоктаноиламида и 0,65 г (4,3 ммоль) 4-формилбензолбороновой кислоты в 20 мл толуола. Реакционную смесь дегазируют и затем добавляют 0,12 г (0,1 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия. Реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 5 часов. После добавления воды реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния при элюировании смесью 8/2 и затем 7/3 гептан/этилацетат. Получают 0,25 г (19%) [5-(4-Формилфенил)тиофен-2-илметил]-N-метилоктаноиламида.
d- N-(5-{4-[3-(4(S)-Бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-2(S)-этокси-1(S)-гидрокси-3-оксопропил]фенил}тиофен-2-илметил)-N-метилоктаноиламид
2,26 мл (2,26 ммоль) раствора дибутилборантрифторметилсульфоната добавляют по каплям к раствору 0,48 г (1,8 ммоль) [5-(4-формилфенил)тиофен-2-илметил]-N-метилоктаноиламида в 12 мл дихлорметана, охлажденному до 0°С, с последующим добавлением 0,39 мл (2,26 ммоль) диизопропилэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут и затем охлаждают до -78°С. По каплям добавляют раствор 0,54 г (1,5 ммоль) 4(S)-бензил-3-(2-этоксиацетил)оксазолидин-2-она (получен, как описано в примере 5d) в 5 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 2 часов 30 минут. После охлаждения до 0°С по каплям добавляют смесь 4 мл буферного раствора с рН 7 и 4 мл метанола с последующим добавлением по каплям смеси 4 мл водного 30% раствора пероксида водорода и 4 мл метанола. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, добавляют воду и смесь экстрагируют дихлорметаном. Фазу дихлорметана сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния при элюировании смесью 7/3 и затем 6/4 гептан/этилацетат. Получают 0,62 г (66%) N-(5-{4-[3-(4(S)-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-2(S)-этокси-1(S)-гидрокси-3-оксопропил]фенил}тиофен-2-илметил)-N-метилоктаноиламида.
е- О-[3-(4(S)-Бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-2(S)-этокси-1-(4-{5-[(метилоктаноиламино)метил]тиофен-2-ил}фенил)-3-оксопропил]-О-фенилтиокарбонат
0,55 мл (1,1 ммоль) триметилсилиламида натрия добавляют к раствору 0,62 г (1 ммоль) N-(5-{4-[3-(4(S)-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-2(S)-этокси-1(S)-гидрокси-3-оксопропил]фенил}тиофен-2-илметил)-N-метилоктаноиламида в 15 мл тетрагидрофурана, заблаговременно охлажденному до -78°С, и реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при -78°С с последующим добавлением 0,15 мл (1,1 ммоль) фенилхлортионоформиата. Реакционную смесь снова перемешивают при -78°С в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления воды реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Сырой продукт применяют в стадии f.
f- (5-{4-[3-(4(S)-Бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-2(S)-этокси-3-оксопропил]фенил}тиофен-2-илметил)-N-метилоктаноиламид
Сырой продукт, полученный на стадии е, помещают в 15 мл толуола с 0,01 г (0,05 моль) AiBN и 0,4 мл (1,5 ммоль) трибутилоловогидрида. После нагревания при 110°С в течение 45 минут состав реакционной смеси не изменился. Добавляют 0,56 мл (2,1 ммоль) трибутилоловогидрида и реакционную смесь перемешивают при 110°С в течение 2 часов. Добавляют воду и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния при элюировании смесью 8/2 и затем 7/3 гептан/этилацетат. Получают 0,27 г (45%) (5-{4-[3-(4(S)-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-2(S)-этокси-3-оксопропил]фенил}тиофен-2-илметил)-N-метилоктаноиламида.
g- 2(S)-Этокси-3-(4-{5-[(метилоктаноиламино)метил]тиофен-2- ил}фенил)пропановая кислота
Раствор 0,27 г (0,45 ммоль) (5-{4-[3-(4(S)-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-2(S)-этокси-3-оксопропил]фенил}тиофен-2-илметил)-N-метилоктаноиламида в 10 мл тетрагидрофурана и 1,3 мл (0,67 ммоль) водного 0,5 М раствора гидроксида натрия перемешивают при температуре от 0°С до комнатной температуры на протяжении 18 часов. После добавления воды первую экстракцию проводят этилацетатом. Полученную водную фазу подкисляют до рН 6 водным раствором хлористоводородной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, фильтруют и упаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния при элюировании смесью 5/5 гептан/этилацетат. Получают 0,06 г (30%) 2(S)-этокси-3-(4-{5-[(метилоктаноиламино)метил]тиофен-2-ил}фенил)пропановой кислоты.
1
3
H ЯМР (δ CDCl): 0,88 (т, J=6,7 Гц, 3H); 1,18 (т, J=7,0 Гц, 3H); 1,28-1,35 (м, 8H); 1,67-1,70 (м, 2H); 2,34-2,48 (м, 2H); 3,00 (м, 1H); 3,01 (с, 3H); 3,14 (м, 1H); 3,47 (м, 1H); 3,63 (м, 1H); 4,11 (м, 1H); 4,69 (м, 2H); 6,90 (дд, J=17 Гц, J=3,6 Гц, 1H); 7,14 (дд, J=3,6 Гц, J=13 Гц, 1H); 7,27 (д, J=8,1 Гц, 2H); 7,50 (д, J=8,1 Гц, 2H).
Пример 7: 2(S)-Этокси-3-{4-[2-(3-гептил-1-метилуреидо)тиазол-5-ил]фенил}пропановая кислота
а- N-(5-Бромтиазол-2-ил)ацетамид
5,9 мл (42,3 ммоль) уксусного ангидрида добавляют к раствору 10 г (38,5 ммоль) гидробромида 2-амино-5-бромтиазола в 100 мл дихлорметана и 11 мл (77 ммоль) триэтиламина, охлажденному до 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при 0°С и затем в течение 18 часов при комнатной температуре. После добавления воды рН устанавливают до рН 8 водным 1 М раствором гидроксида натрия и реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном. Фазу дихлорметана сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученный остаток применяют на стадии b без очистки.
b- N-(5-Бромтиазол-2-ил)-N-метилацетамид
1,9 г (14 ммоль) карбоната калия и 3,94 мл (63,3 ммоль) метилиодида добавляют к раствору 2,8 г (12,7 ммоль) N-(5-бромтиазол-2-ил)ацетамида в 50 мл ацетона. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. После добавления воды реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния при элюировании смесью 7/3 гептан/этилацетат. Получают 1,1 г (36%) N-(5-бромтиазол-2-ил)-N-метилацетамида.
с- Метил-3-(4-бромфенил)-2(S)-гидроксипропаноат
100 мл (170 ммоль) 1,7 М раствора трет-бутиллития в пентане добавляют по каплям к раствору 48 г (204 ммоль) 1,4-дибромбензола в 160 мл трет-бутилдиметилового простого эфира, охлажденному до -30°С, с последующим добавлением 7,3 г (82 ммоль) цианида меди. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут и затем добавляют раствор 6 мл (68 ммоль) (S)-метилглицидата в 10 мл трет-бутилдиметилового эфира. После перемешивают в течение 20 минут при -30°С реакционную смесь, гидролизуют 150 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния при элюировании гептаном и полярность затем повышают смесью до 6/4 гептан/этилацетат. Получают 23,5 г (44%) метил-3-(4-бромфенил)-2(S)-гидроксипропаноата.
d- Метил-3-(4-бромфенил)-2(S)-этоксипропаноат
11 мл этилиодида добавляют по каплям к раствору 23,5 г (91 ммоль) метил-3-(4-бромфенил)-2(S)-гидроксипропаноата и 35,6 г (155 ммоль) оксида серебра(I) в 120 мл изопропилового простого эфира. Реакционную смесь нагревают при 70°С на протяжении ночи. Добавляют 10 г (45 ммоль) оксида серебра и 3,7 мл (45 ммоль) этилиодида и реакционную смесь нагревают в течение дополнительных 4 часов и затем фильтруют через целит, осадок промывают этилацетатом и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния при элюировании смесью 95/5 и затем 90/10 гептан/этилацетат. Получают 20 г (79%) метил-3-(4-бромфенил)-2(S)-этоксипропаноата.
е- Метил-2(S)-этокси-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]пропаноат
2
Раствор 8,3 г (28,9 ммоль) метил-3-(4-бромфенил)-2(S)-этоксипропаноата, 11 г (43,3 ммоль) биспинаколдиборана и 8,5 г (86,7 ммоль) ацетата калия в 250 мл диметилформамида дегазируют в течение 15 минут и затем добавляют 0,94 г (1,2 ммоль) дифенилфосфиноферроценпалладийхлорида (PdCldppf). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 20 часов. После охлаждения добавляют воду и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Фазу этилацетата промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния при элюировании смесью 95/5 и затем 90/10 гептан/этилацетат. Получают 7 г (73%) метил-2(S)-этокси-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]пропаноата.
f- Метил-3-{4-[2-(ацетилметиламино)тиазол-5-ил]фенил}-2(S)-этоксипропаноат
2
0,2 г (0,3 ммоль) дифенилфосфиноферроценпалладийхлорида (PdCldppf) добавляют к раствору 1 г (4,5 ммоль) N-(5-бромтиазол-2-ил)-N-метилацетамида, 1,8 г (6,8 ммоль) метил-2(S)-этокси-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]пропаноата и 1 г (6,8 ммоль) фторида цезия в 50 мл диметилового эфира этиленгликоля, предварительно дегазированному. Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 18 часов. После охлаждения добавляют воду и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Фазу этилацетата промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния при элюировании смесью 70/30, затем 60/40 гептан/этилацетат. Получают 0,6 г (37%) метил-3-{4-[2-(ацетилметиламино)тиазол-5-ил]фенил}-2(S)-этоксипропаноата в форме окрашенного в бежевый цвет твердого вещества с точкой плавления 123°С.
g- 2(S)-Этокси-3-[4-(2-метиламинотиазол-5-ил)фенил]пропановая кислота
0,6 г (1,6 ммоль) метил-3-{4-[2-(ацетилметиламино)тиазол-5-ил]фенил}-2(S)-этоксипропаноата в 25 мл метанола и 2,4 мл (2,4 ммоль) водного 1 М раствора гидроксида натрия нагревают при 60°С в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой, подкисляют до рН 4-5 и затем экстрагируют этилацетатом и н-бутанолом. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученный остаток применяют в стадии h без очистки.
h- Метил-2(S)-этокси-3-[4-(2-метиламинотиазол-5-ил)фенил]пропаноат
0,5 г (1,6 ммоль) 2(S)-этокси-3-[4-(2-метиламинотиазол-5-ил)фенил]пропановой кислоты в 10 мл метанола и несколько капель серной кислоты нагревают при 60°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой, нейтрализуют до рН 7 водным 1 М раствором гидроксида натрия и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния при элюировании смесью 50/50 гептан/этилацетат. Получают 0,34 г (67%) метил-2(S)-этокси-3-[4-(2-метиламинотиазол-5-ил)фенил]пропаноата в форме желтого твердого вещества.
i- Метил-2(S)-этокси-3-{4-[2-(3-гептил-1-метилуреидо)тиазол-5-ил]фенил}пропаноат
0,17 мл (1 ммоль) гептилизоцианата добавляют к раствору 0,17 г (0,5 ммоль) метил-2(S)-этокси-3-[4-(2-метиламинотиазол-5-ил)фенил]пропаноата в 10 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученный остаток очищают тонкослойной хроматографией на диоксиде кремния при элюировании смесью 50/50 гептан/этилацетат. Получают 0,07 г (30%) метил-2(S)-этокси-3-{4-[2-(3-гептил-1-метилуреидо)тиазол-5-ил]фенил}пропаноата.
j- 2(S)-Этокси-3-{4-[2-(3-гептил-1-метилуреидо)тиазол-5-ил]фенил}пропановая кислота
0,07 г (0,15 ммоль) метил-2(S)-этокси-3-{4-[2-(3-гептил-1-метилуреидо)тиазол-5-ил]фенил}пропаноата помещают в 3 мл тетрагидрофурана и 0,2 мл (0,2 ммоль) водного 1 М раствора гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляют 0,07 мл 1 М водного раствора гидроксида лития и смесь нагревают в течение дополнительных 5 часов. Реакционную смесь разбавляют водой, подкисляют до рН 4-5 и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Получают 55 мг (82%) 2(S)-этокси-3-{4-[2-(3-гептил-1-метилуреидо)тиазол-5-ил]фенил}пропановой кислоты в форме белого твердого вещества с точкой плавления 97°С.
1
3
H ЯМР (δ CDCl): 0,90 (т, J=6,7 Гц, 3H); 1,22 (т, J=7,0 Гц, 3H); 1,28-1,38 (м, 8H); 1,60 (м, 2H); 3,08 (дд, J=7,5 Гц, J=4,1 Гц, 1H); 3,15 (дд, J=4,1 Гц, J=14 Гц, 1H); 3,37 (м, 2H); 3,47 (с, 3H); 3,49 (м, 1H); 3,66 (м, 1H); 4,12 (м, 1H); 7,29 (д, J=8,2 Гц, 2H); 7,43 (д, J=8,2 Гц, 2H); 7,52 (с, 1H); 9,24 (с, 1H).
Пример 8: 2(S)-Этокси-3-{4-[2-(1-метил-3-пентилуреидо)тиазол-5-ил]фенил}пропановая кислота
а- Метил-2(S)-этокси-3-{4-[2-(1-метил-3-пентилуреидо)тиазол-5-ил]фенил}пропаноат
Способом, аналогичным способу примера 7i, исходя из 0,17 г (0,53 ммоль) метил-2(S)-этокси-3-[4-(2-метиламинотиазол-5-ил)фенил]пропионата и 0,14 мл (1,1 ммоль) пентилизоцианата, получают 0,06 г (26%) метил-2(S)-этокси-3-{4-[2-(1-метил-3-пентилуреидо)тиазол-5-ил]фенил}пропаноата.
b- 2(S)-Этокси-3-{4-[2-(1-метил-3-пентилуреидо)тиазол-5-ил]фенил}пропановая кислота
Способом, аналогичным способу примера 7j, исходя из 0,06 г (0,14 ммоль) метил-2(S)-этокси-3-{4-[2-(1-метил-3-пентилуреидо)тиазол-5-ил]фенил}пропаноата и 0,2 мл (0,2 ммоль) водного 1 М раствора гидроксида лития, 0,05 г (86%) 2(S)-этокси-3-{4-[2-(1-метил-3-пентилуреидо)тиазол-5-ил]фенил}пропановой кислоты получают в форме белого твердого вещества с точкой плавления 114°С.
1
3
H ЯМР (δ CDCl): 0,93 (т, J=6,7 Гц, 3H); 1,22 (т, J=7,0 Гц, 3H); 1,36-1,40 (м, 4H); 1,63 (м, 2H); 3,06 (дд, J=7,5 Гц, J=4,1 Гц, 1H); 3,15 (дд, J=4,1 Гц, J=14 Гц, 1H); 3,37 (м, 2H); 3,47 (с, 3H); 3,50 (м, 1H); 3,66 (м, 1H); 4,12 (м, 1H); 7,29 (д, J=8,4 Гц, 2H); 7,43 (д, J=8,4 Гц, 2H); 7,53 (с, 1H); 9,25 (с, 1H).
Пример 9: 2(S)-Этокси-3-{4-[6-(3-гептил-1-метилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота
а- трет-Бутил-(6-бромпирид-2-ил)карбамат
62 г (284 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната, разбавленного в 200 мл дихлорметана, добавляют по каплям к раствору 49,2 г (284 ммоль) 2-амино-6-бромпиридина, 43,4 мл (312 ммоль) триэтиламина и 3,5 г (28,4 ммоль) 4-диметиламинопиридина в 400 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. После добавления воды и экстракции дихлорметаном органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученный остаток очищают тонкослойной хроматографией на диоксиде кремния при элюировании смесью 95/5 гептан/этилацетат. Получают 39 г (50%) трет-бутил-(6-бромпирид-2-ил)карбамата в форме белого твердого вещества.
b- трет-Бутил-6-бромпирид-2-ил-N-метилкарбамат
6,9 г (17,2 ммоль) 60% гидрида натрия в масле добавляют порциями к раствору 39 г (14,3 ммоль) трет-бутил-(6-бромпирид-2-ил)карбамата в 400 мл диметилформамида. После перемешивания в течение 20 минут при комнатной температуре по каплям добавляют 17,8 мл (28,6 ммоль) метилиодида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают.
с- (6-Бромпирид-2-ил)-N-метиламин
2,1 г (7,3 ммоль) трет-бутил-6-бромпирид-2-ил-N-метилкарбамата, 1,6 мл (21,9 ммоль) трифторуксусной кислоты и 25 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов.
После добавления воды реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водным раствором гидроксида натрия и затем промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Получают 1,4 г (100%) (6-бромпиридин-2-ил)-N-метиламина.
d- 1-(6-Бромпирид-2-ил)-3-гептил-1-метилмочевина
1 г (5,35 ммоль) (6-бромпирид-2-ил)-N-метиламина, 1 мл диизопропилэтиламина и 1,6 г (8 ммоль) 4-нитрофенилхлорформиата нагревают при 130°С в течение 15 минут при микроволновой обработке. Добавляют 1,2 мл (8 ммоль) гептиламина и 7 мл диметилформамида и реакционную смесь нагревают при 130°С в течение дополнительных 5 минут. Полученный остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле при элюировании смесью 70/30 гептан/этилацетат. Получают 1,4 г (80%) 1-(6-бромпирид-2-ил)-3-гептил-1-метилмочевины в форме желтого твердого вещества.
е- Метил-2(S)-этокси-3-{4-[6-(3-гептил-1-метилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропаноат
3,2 г (9,7 ммоль) 1-(6-бромпирид-2-ил)-3-гептил-1-метилмочевины, 4,2 г (12,6 ммоль) метил-2(S)-этокси-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]пропаноата (получен, как в примере 7е) и 4,4 г (29,1 ммоль) фторида цезия помещают в 200 мл диметоксиэтиленгликоля. Реакционную смесь дегазируют, затем добавляют 0,23 г (0,3 ммоль) дихлордифенилфосфиноферроценпалладия и реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 18 часов. После добавления воды реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученный остаток очищают тонкослойной хроматографией на диоксиде кремния при элюировании смесью 80/20 гептан/этилацетат. Получают 2 г (45%) метил-2(S)-этокси-3-{4-[6-(3-гептил-1-метилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропаноата.
f- 2(S)-Этокси-3-{4-[6-(3-гептил-1-метилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота
1,1 г (2,4 ммоль) метил-2(S)-этокси-3-{4-[6-(3-гептил-1-метилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропаноата, 20 мл тетрагидрофурана и 3,6 мл (3,6 ммоль) водного 1 М раствора гидроксида лития перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. После добавления воды и этилацетата реакционную смесь подкисляют до рН 5,5 водным 1 н раствором уксусной кислоты. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Получают 1 г (95%) 2(S)-этокси-3-{4-[6-(3-гептил-1-метилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановой кислоты в форме вязкого сиропа.
1
3
H ЯМР (δ CDCl): 0,87 (т, J=6,7 Гц, 3H); 1,21 (т, J=7,0 Гц, 3H); 1,26-1,37 (м, 8H); 1,61 (м, 2H); 3,10 (дд, J=7,5 Гц, J=4,1 Гц, 1H); 3,21 (дд, J=4,1 Гц, J=14 Гц, 1H); 3,39 (м, 2H); 3,47 (с, 3H); 3,49 (м, 1H); 3,66 (м, 1H); 4,16 (м, 1H); 6,94 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,28-7,40 (м, 3H); 7,75-7,82 (м, 3H).
Пример 10: Гидрохлорид 2(S)-этокси-3-{4-[6-(3-гептил-1метилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановой кислоты
2,5 мл (2,5 ммоль) 1 М раствора хлористоводородной кислоты в этаноле добавляют по каплям к раствору 1,1 г (2,5 ммоль) 2(S)-этокси-3-{4-[6-(3-гептил-1-метилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановой кислоты в 2 мл этанола, охлажденному до 0°С. Реакционная смесь образует осадок. После фильтрования осадок промывают ацетоном и этиловым эфиром и затем сушат. После перекристаллизации из горячей смеси 9/1 ацетон/вода 0,6 г (60%) гидрохлорида 2(S)-этокси-3-{4-[6-(3-гептил-1-метилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановой кислоты получают в форме белого твердого вещества с точкой плавления 166°С.
1
3
H ЯМР (δ CDCl): 0,77 (т, J=6,7 Гц, 3H); 1,07 (т, J=7,0 Гц, 3H); 1,10-1,25 (м, 8H); 1,58 (м, 2H); 3,00 (дд, J=7,5 Гц, J=4,1 Гц, 1H); 3,08 (дд, J=4,1 Гц, J=14 Гц, 1H); 3,26 (м, 2H); 3,27 (м, 1H); 3,60 (с, 3H); 3,61 (м, 1H); 3,96 (дд, J=4,1 Гц, J=8,4 Гц, 1H); 7,20 (м, 1H); 7,41 (д, J=8,1 Гц, 2H); 7,44 (м, 1H); 7,66 (д, J=8,1 Гц, 2H); 8,03 (м, 1H); 9,00 (м, 2H).
Пример 11: 2(S)-Этокси-3-{4-[5-(3-гептил-1-метилуреидо)-2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]фенил}пропановая кислота
а- 5-Бром-1-метил-3-нитро-1Н-[1,2,4]триазол
1,1 г (28,5 ммоль) 60% гидрида натрия добавляют к раствору 5 г (25,9 ммоль) 5-бром-3-нитро-1Н-[1,2,4]триазола в 80 мл диметилформамида, заблаговременно охлажденному до 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 минут и затем добавляют 8 мл (129,5 ммоль) метилиодида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 часов добавляют воду и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу тщательно промывают водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученный остаток очищают тонкослойной хроматографией на диоксиде кремния при элюировании смесью 75/25 гептан/этилацетат. Получают 3,2 г (60%) 5-бром-1-метил-3-нитро-1Н-[1,2,4]триазола.
b- Метил-2(S)-этокси-3-[4-(2-метил-5-нитро-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)фенил]пропаноат
Способом, аналогичным способу примера 9(е), исходя из 0,9 г (4,35 ммоль) 5-бром-1-метил-3-нитро-1Н-[1,2,4]триазола и 1,9 г (6,5 ммоль) метил-2(S)-этокси-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]пропаноата, получают 0,9 г (62%) метил-2(S)-этокси-3-[4-(2-метил-5-нитро-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)фенил]пропаноата в форме белого твердого вещества с точкой плавления 119°С.
c- Метил-3-[4-(5-амино-2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)фенил]-2(S)-этоксипропаноат
0,4 г (0,4 массового эквивалента) 10% палладия на угле добавляют к раствору 0,9 г (2,7 ммоль) метил-2(S)-этокси-3-[4-(2-метил-5-нитро-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)фенил]пропаноата в 40 мл этанола и 10 мл метанола, заблаговременно дегазированного, и реакционную смесь выдерживают при атмосферном давлении водорода в течение 3 часов. После фильтрования через целит и промывания этилацетатом фильтрат упаривают в вакууме. Получают 0,82 г (100%) метил-3-[4-(5-амино-2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)фенил]-2(S)-этоксипропаноата.
d- Метил-2(S)-этокси-3-[4-(2-метил-5-метиламино-2Н- [1,2,4]триазол-3-ил)фенил]пропаноат
0,2 мл (2,2 ммоль) диметилсульфата добавляют к смеси 0,6 г (2 ммоль) метил-3-[4-(5-амино-2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)фенил]-2(S)-этоксипропаноата, 0,3 мл (2,2 ммоль) триэтиламина и 40 мл этилового эфира. Реакционную смесь нагревают при 35°С в течение 4 часов. Состав реакционной смеси изменялся очень мало, добавляют 20 мл тетрагидрофурана, 0,3 мл триэтиламина и 0,2 мл (2,2 ммоль) диметилсульфата и реакционную смесь нагревают при 40°С в течение дополнительных 24 часов. Реакционную смесь упаривают досуха. Полученный остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле при элюировании смесью 97/3 и затем 95/5 дихлорметан/метанол. Получают 0,1 г (16%) метил-2(S)-этокси-3-[4-(2-метил-5-метиламино-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)фенил]пропаноата и 0,4 г (60%) 2(S)-этокси-3-[4-(2-метил-5-метиламино-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)фенил]пропановой кислоты.
е- Метил-2(S)-этокси-3-{4-[5-(3-гептил-1-метилуреидо)-2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]фенил}пропаноат
Способом, аналогичным способу примера 7(i), исходя из 80 мг (0,25 ммоль) метил-2(S)-этокси-3-[4-(2-метил-5-метиламино-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)фенил]пропаноата и 60 мкл (0,4 ммоль) гептилизоцианата, получают 37 мг (34%) метил-2(S)-этокси-3-{4-[5-(3-гептил-1-метилуреидо)-2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]фенил}пропаноата.
f- 2(S)-Этокси-3-{4-[5-(3-гептил-1-метилуреидо)-2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]фенил}пропановая кислота
37 мг (80 мкмоль) метил-2(S)-этокси-3-{4-[5-(3-гептил-1-метилуреидо)-2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]фенил}пропаноата, помещенного в 2 мл тетрагидрофурана, и 0,1 мл (0,1 ммоль) водного 1 М раствора гидроксида лития перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь подкисляют до рН 4 и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Получают 30 мг (83%) 2(S)-этокси-3-{4-[5-(3-гептил-1-метилуреидо)-2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]фенил}пропановой кислоты в форме белого твердого вещества.
1
3
H ЯМР (δ CDCl): 0,88 (т, J=6,7 Гц, 3H); 1,24 (т, J=7,0 Гц, 3H); 1,26-1,39 (м, 8H); 1,60 (м, 2H); 3,13 (дд, J=7,5 Гц, J=4,1 Гц, 1H); 3,30 (дд, J=4,1 Гц, J=14 Гц, 1H); 3,38 (м, 2H); 3,47 (м, 3H); 3,54 (м, 1H); 3,68 (м, 1H); 3,93 (с, 3H); 4,18 (дд, J=7,3 Гц, J=4,2 Гц, 1H); 7,43 (д, J=8,1 Гц, 2H); 7,61 (д, J=8,1 Гц, 2H); 9,0 (с, 1H).
Пример 12: {3-[5-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)тиофен-2-ил]бензил}метилоктаноиламид
a- трет-Бутил-[3-(5-формилтиофен-2-ил)бензил]метилкарбамат
Способом, аналогичным способу примера 7(f), исходя из 3 г 2-бром-5-формилтиофена и 4 г трет-бутил-метил-[3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]карбамата, получают 3 г трет-бутил-[3-(5-формилтиофен-2-ил)бензил]метилкарбамата.
b- трет-Бутил-{3-[5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)тиофен-2-ил]бензил}метилкарбамат
Раствор 2,4 г (7,2 ммоль) трет-бутил-[3-(5-формилтиофен-2-ил)бензил]метилкарбамата, 0,85 г (7,2 ммоль) 2,4-тиазолидиндиона и 0,2 г (1,4 ммоль) ацетата пиперидиния в 50 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов в аппарате Дина-Старка. После охлаждения продукт осаждается. Осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом. Получают 2,3 г (76%) трет-бутил-{3-[5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)тиофен-2-ил]бензил}метилкарбамата.
c- трет-Бутил-{3-[5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)тиофен-2-ил]бензил}метилкарбамат
1 г (2,5 ммоль) трет-бутил-{3-[5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)тиофен-2-ил]бензил}метилкарбамата помещают в 20 мл диоксана и 0,2 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь дегазируют и выдерживают в атмосфере водорода при 3 атм в течение 3 дней. После фильтрования через целит получают 0,2 г (20%) трет-бутил-{3-[5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)тиофен-2-ил]бензил}метилкарбамата.
d- 5-[5-(3-Метиламинометилфенил)тиофен-2-илметил]тиазолидин-2,4-дион
0,2 г (0,5 ммоль) трет-бутил-{3-[5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)тиофен-2-ил]бензил}метилкарбамата выдерживают в 10 мл дихлорметана и 0,2 мл трифторуксусной кислоты в течение 12 час. Реакционную смесь упаривают досуха и получают 200 мг (100%) 5-[5-(3-метиламинометилфенил)тиофен-2-илметил]тиазолидин-2,4-диона.
e- {3-[5-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)тиофен-2-ил]бензил}метилоктаноиламид
Способом, аналогичным способу примера 1(b), исходя из 90 мг (0,3 ммоль) 5-[5-(3-метиламинометилфенил)тиофен-2-илметил]тиазолидин-2,4-диона и 32 мкл (0,3 ммоль) октаноилхлорида, получают 67 мг (92%) {3-[5-(2,4- диоксотиазолидин-5-илметил)тиофен-2-ил]бензил}метилоктаноиламида.
1
3
H ЯМР (δ CDCl): 0,92 (т, J=6,7 Гц, 3H); 1,30-1,37 (м, 8H); 1,54 (м, 2H); 2,9 (с, 3H); 3,23 (м, 1H); 3,50 (м, 1H); 3,74 (м, 1H); 4,75 (м, 1H); 4,79 (м, 2H); 6,93-7,50 (м, 6H).
Пример 13: {3-[5-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)тиофен-2-ил]бензил}метилгексаноиламид
Способом, аналогичным способу примера 12(е), исходя из 90 мг (0,3 ммоль) 5-[5-(3-метиламинометилфенил)тиофен-2-илметил]тиазолидин-2,4-диона и 26 мкл (0,3 ммоль) гексаноилхлорида, получают 22 мг (20%) {3-[5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)тиофен-2-ил]бензил}метилгексаноиламида.
1
3
H ЯМР (δ CDCl): 0,92 (т, J=6,7 Гц, 3H); 1,30-1,37 (м, 4H); 1,54 (м, 2H); 2,9 (с, 3H); 3,23 (м, 2H); 3,50 (м, 1H); 3,74 (м, 1H); 4,75 (м, 1H); 4,79 (м, 2H); 6,93-7,50 (м, 6H).
Пример 14: 2(S)-(2-Бензоилфениламино)-3-(4-{5-[(октаноилметиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропановая кислота
a- Метил-2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-(4-гидроксифенил)пропаноат
Раствор 56 г (0,29 ммоль) метилового эфира L-тирозина, 64 г (0,32 ммоль) бензоилциклогексанона и 12 г 10% палладия на угле в 700 мл анизола нагревают при 158°С в течение 17 часов. Реакционную смесь охлаждают при 50°С, фильтруют через целит и упаривают в вакууме. Полученный сырой продукт растворяют в смеси дихлорметан/пентан и осаждают. После фильтрования получают 18 г (20%) метил-2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-(4- гидроксифенил)пропаноата.
b- Метил-2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-(4-трифторметансульфонилоксифенил)пропаноат
1,2 г (10 ммоль) 4-диметиламинопиридина добавляют к смеси 24,5 г (65 ммоль) метил-2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-(4-гидроксифенил)пропионата и 11 мл (78 ммоль) триэтиламина в 20 мл дихлорметана. Реакционную смесь охлаждают до -78°С и по каплям добавляют 13,2 мл (78 ммоль) трифторметансульфонового ангидрида. Реакционную смесь перемешивают при температуре от -78°С до комнатной температуры на протяжении 4 часов. После добавления насыщенного раствора хлорида аммония реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Получают 33 г (100%) метил-2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-(4-трифторметансульфонилоксифенил)пропаноата.
c- Метил-2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]пропаноат
Способом, аналогичным способу примера 7(е), исходя из 28 г (55 моль) метил-2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-(4-трифторметансульфонилоксифенил)пропаноата, получают 24,2 г (90%) метил-2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]пропаноата.
d- Метил-2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-(4-{5-[(трет-бутоксикарбонилметиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропаноат
Способом, аналогичным способу примера 7(f), исходя из 6 г (17 ммоль) метил-2-(2-бензоилфениламино)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]пропаноата и 3,6 г (12 ммоль) трет-бутил-(4-бромтиофен-2-илметил)метилкарбамата (получен, как описано в 16b), получают 2,9 г (42%) метил-2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-(4-{5-[(трет-бутоксикарбонилметиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил}пропаноата.
e- Метил-2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-[4-(5-метиламинометилтиофен-3-ил)фенил]пропаноат
2,9 г (5 ммоль) метил-2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-(4-{5-[(трет-бутоксикарбонилметиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил}пропаноата выдерживают в 30 мл дихлорметана и 2,5 мл (32 ммоль) трифторуксусной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 часов реакционную смесь упаривают досуха. Получают 2,4 г (100%) метил-2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-[4-(5-метиламинометилтиофен-3-ил)фенил]пропаноата.
f- Метил-2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-(4-{5-[(метилоктаноиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропаноат
Способом, аналогичным способу примера 1(b), исходя из 0,8 г (1,65 ммоль) метил-2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-[4-(5-метиламинометилтиофен-3-ил)фенил]пропаноата и 0,3 мл (1,8 ммоль) октаноилхлорида, получают 0,8 г (78%) метил-2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-(4-{5-[(метилоктаноиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропаноата.
g- 2(S)-(2-Бензоилфениламино)-3-(4-{5-[(метилоктаноиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропановая кислота
Способом, аналогичным способу примера 7(j), исходя из 0,8 г (1 ммоль) метил-2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-(4-{5-[(метилоктаноиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропаноата, получают 0,5 г (63%) 2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-(4-{5-[(метилоктаноиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропановой кислоты.
1
3
H ЯМР (δ CDCl): 0,89 (т, J=6,7 Гц, 3H); 1,29-1,32 (м, 16H); 1,68 (м, 2H); 2,35-2,48 (м, 2H); 2,99 (с, 3H); 3,23 (м, 1H); 3,37 (м, 1H); 4,48 (м, 1H); 4,66 (с, 2H); 6,60 (т, J=7,3 Гц, 1H); 6,72 (дд, J=2,5 Гц, J=8,4 Гц, 1H); 7,15-7,61 (12H); 9,0 (с, 1H); 10,5 (м, 1H).
Пример 15: 2(S)-(2-Бензоилфениламино)-3-(4-{5-[(гексаноилметиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропановая кислота
a- Метил-2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-(4-{5-[(гексаноилметиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропаноат
Способом, аналогичным способу примера 1(b), исходя из 0,8 г (1,65 ммоль) метил-2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-[4-(5-метиламинометилтиофен-3-ил)фенил]пропионата и 0,25 мл (1,8 ммоль) гексаноилхлорида, получают 0,8 г (78%) метил-2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-(4-{5-[(метилгексаноиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропаноата.
b- 2(S)-(2-Бензоилфениламино)-3-(4-{5-[(гексаноилметиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропановая кислота
Способом, аналогичным способу примера 7(j), исходя из 0,6 г (1 ммоль) метил-2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-(4-{5-[(метилгексаноиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропаноата, получают 0,57 г (100%) 2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-(4-{5-[(метилгексаноиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропановой кислоты.
1
3
H ЯМР (δ CDCl): 0,92 (т, J=6,7 Гц, 3H); 1,30-1,36 (м, 4H); 1,70 (м, 2H); 2,33-2,47 (м, 2H); 3,00 (с, 3H); 3,23 (дд, J=5,4 Гц, J=13,9 Гц, 1H); 3,38 (дд, J=5,4 Гц, J=8,5 Гц, 1H); 4,45 (м, 1H); 4,66-4,70 (м, 2H); 6,67 (т, J=7,5 Гц, 1H); 6,71 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,19-7,62 (м, 13H); 9,0 (с, 1H).
Пример 16: 2(S)-Этокси-3-(4-{5-[(гексаноилметиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропановая кислота
а- (4-Бромтиофен-2-илметил)метиламин
25,2 г (360 ммоль) цианоборогидрида натрия добавляют к раствору 35 г (180 ммоль) 4-бромтиофен-2-карбальдегида, 62 г (640 ммоль) гидрохлорида метиламина и 119 мл (846 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 часа. После добавления воды и этилацетата и промывания водным 1 М раствором гидроксида натрия органическую фазу экстрагируют. Фазу этилацетата сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученный остаток очищают тонкослойной хроматографией на диоксиде кремния при элюировании смесью от 90/10 до 70/30 гептан/этилацетат. Получают 19,7 г (52%) (4-бромтиофен-2-илметил)метиламина.
b- трет-Бутил-(4-бромтиофен-2-илметил)метилкарбамат
20,8 г (95 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната добавляют в виде порций к раствору 19,7 г (95 ммоль) (4-бромтиофен-2-илметил)метиламина и 11,9 мл (85 ммоль) триэтиламина в 200 мл дихлорметана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов реакционную смесь промывают водой и фазу дихлорметана экстрагируют. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Получают 19 г (44%) трет-бутил-(4-бромтиофен-2-илметил)метилкарбамата.
c- Метил-3-(4-{5-[(трет- бутоксикарбонилметиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)-2(S)-этоксипропаноат
Способом, аналогичным способу примера 9(е), исходя из 4 г (13 ммоль) трет-бутил-(4-бромтиофен-2-илметил)метилкарбамата и 5,6 г (20 ммоль) метил-2(S)-этокси-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]пропаноата, получают 5 г (88%) метил-3-(4-{5-[(трет-бутоксикарбонилметиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)-2(S)-этоксипропаноата в форме желтого масла.
d- Метил-2(S)-этокси-3-[4-(5-метиламинометилтиофен-3-ил)фенил]пропаноат
5 г (11,5 ммоль) метил-3-(4-{5-[(трет-бутоксикарбонилметиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)-2(S)-этоксипропаноата помещают в 80 мл дихлорметана и 4,4 мл трифторуксусной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 часов добавляют воду и реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном. Фазу дихлорметана промывают водным 30% раствором гидроксида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученный остаток очищают тонкослойной хроматографией на диоксиде кремния при элюировании смесью 50/50 гептан/этилацетат. Получают 3,2 г (84%) метил-2(S)-этокси-3-[4-(5-метиламинометилтиофен-3-ил)фенил]пропаноата.
e- Метил-2(S)-этокси-3-(4-{5-[(гексаноилметиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропаноат
0,18 мл (1,3 ммоль) гексаноилхлорида добавляют к охлажденному заблаговременно до 0°С раствору 0,4 г (1,2 ммоль) метил-2(S)-этокси-3-[4-(5-метиламинометилтиофен-3-ил)фенил]пропаноата и 0,18 мл (1,3 ммоль) триэтиламина в 20 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, промывают водой и экстрагируют этилацетатом. Фазу этилацетата сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученный остаток очищают тонкослойной хроматографией на диоксиде кремния при элюировании смесью 70/30 гептан/этилацетат. Получают 0,4 г (83%) метил-2(S)-этокси-3-(4-{5-[(гексаноилметиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропаноата.
f- 2(S)-Этокси-3-(4-{5-[(гексаноилметиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропановая кислота
Способом, аналогичным способу примера 11(f), исходя из 0,4 г (1 ммоль) метил-2(S)-этокси-3-(4-{5-[(гексаноилметиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропаноата, получают 0,4 г сырого остатка. Этот остаток перекристаллизовывают из горячего изопропилового эфира. Получают 0,2 г (50%) 2(S)-этокси-3-(4-{5-[(гексаноилметиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропановой кислоты в форме белого твердого вещества с точкой плавления 65°С.
1
3
H ЯМР (δ CDCl): 0,90 (т, J=6,7 Гц, 3H); 1,19 (т, J=7,0 Гц, 3H); 1,35-1,37 (м, 4H); 1,70 (м, 2H); 2,36-2,48 (м, 2H); 3,02 (м, 1H); 3,03 (с, 3H); 3,15 (м, 1H); 3,45 (м, 1H); 3,65 (м, 1H); 4,10 (м, 1H); 4,69-4,74 (м, 2H); 7,19-7,35 (м, 4H); 7,50 (д, J=8,2 Гц, 2H).
Пример 17: 3-(4-{5-[(бутирилметиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил-2(S)-этоксипропановая кислота
a- Метил-3-(4-{5-[(бутирилметиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил-2(S)-этоксипропаноат
Способом, аналогичным способу примера 16(е), исходя из 0,1 г (0,3 ммоль) метил-2(S)-этокси-3-[4-(5-метиламинометилтиофен-3-ил)фенил]пропаноата и 40 мкл (0,33 ммоль) бутаноилхлорида, получают 0,12 г (75%) метил-3-(4-{5-[(бутирилметиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)-2(S)-этоксипропаноата.
b- 3-(4-{5-[(Бутирилметиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)-2(S)-этоксипропановая кислота
Способом, аналогичным способу примера 11(f), исходя из 90 мг (0,22 ммоль) метил-3-(4-{5-[(бутирилметиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)-2(S)-этоксипропаноата, получают 45 мг (52%) 3-(4-{5-[(бутирилметиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)-2(S)-этоксипропановой кислоты в форме твердого вещества с точкой плавления 56-57°С.
1
3
H ЯМР (δ CDCl): 1,00 (т, J=6,7 Гц, 3H); 1,19 (т, J=7,0 Гц, 3H); 1,74 (м, 2H); 2,36-2,48 (м, 2H); 3,02 (м, 1H); 3,03 (с, 3H); 3,15 (м, 1H); 3,48 (м, 1H); 3,65 (м, 1H); 4,11 (м, 1H); 4,69-4,74 (м, 2H); 7,19-7,35 (м, 4H); 7,50 (д, J=8,2 Гц, 2H).
Пример 18: 3-[4-(5-{[(3-Циклогексилпропионил)метиламино]метил}тиофен-3-ил)фенил]-2(S)-этоксипропановая кислота
a- Метил-3-[4-(5-{[(2-циклопентилацетил)метиламино]метил}тиофен-3-ил)фенил]-2(S)-этоксипропаноат
Способом, аналогичным способу примера 16(е), исходя из 0,35 г (1 ммоль) метил-2(S)-этокси-3-[4-(5-метиламинометилтиофен-3-ил)фенил]пропаноата и 170 мкл (1,15 ммоль) 2-циклопентилацетилхлорида, получают 0,39 г (85%) метил-3-[4-(5-{[(2-циклопентилацетил)метиламино]метил}тиофен-3-ил)фенил]-2(S)-этоксипропаноата.
b- 3-[4-(5-{[(2-Циклопентилацетил)метиламино]метил}тиофен-3-ил)фенил]-2(S)-этоксипропановая кислота
Способом, аналогичным способу примера 11(f), исходя из 0,39 г (0,88 ммоль) метил-3-[4-(5-{[(2-циклопентилацетил)метиламино]метил}тиофен-3-ил)фенил]-2(S)-этоксипропаноата, получают 0,24 г (63%) 3-[4-(5-{[(2-циклопентилацетил)метиламино]метил}тиофен-3-ил)фенил]-2(S)-этоксипропановой кислоты в форме твердого вещества с точкой плавления 112-113°С.
1
3
H ЯМР (δ CDCl): 1,19 (т, J=7,0 Гц, 3H); 1,60-1,65 (м, 4H); 1,90 (м, 2H); 2,30 (м, 1H); 2,37-2,52 (м, 2H); 3,02 (м, 1H); 3,04 (с, 3H); 3,17 (м, 1H); 3,48 (м, 1H); 3,65 (м, 1H); 4,12 (м, 1H); 4,70-4,75 (м, 2H); 7,19-7,36 (м, 4H); 7,50 (д, J=8,2 Гц, 2H).
Пример 19: 3-[4-(5-{[(3-Циклогексилпропионил)метиламино]метил}тиофен-3-ил)фенил]-2(S)-этоксипропановая кислота
а- Метил-3-[4-(5-{[(3-циклогексилпропионил)метиламино]метил}тиофен-3-ил)фенил]-2(S)-этоксипропаноат
Способом, аналогичным способу примера 16(е), исходя из 0,35 г (1 ммоль) метил-2(S)-этокси-3-[4-(5-метиламинометилтиофен-3-ил)фенил]пропаноата и 170 мкл (1,15 ммоль) 2-циклопентилацетилхлорида, получают 0,41 г (84%) метил-3-[4-(5-{[(3-циклогексилпропионил)метиламино]метил}тиофен-3-ил)фенил]-2(S)-этоксипропаноата.
b- 3-[4-(5-{[(3-Циклогексилпропионил)метиламино]метил}тиофен-3-ил)фенил]-2(S)-этоксипропановая кислота
Способом, аналогичным способу примера 11(f), исходя из 0,41 г (0,87 ммоль) метил-3-[4-(5-{[(3-циклогексилпропионил)метиламино]метил}тиофен-3-ил)фенил]-2(S)-этоксипропаноата, получают 0,23 г (57%) 3-[4-(5-{[(3-циклогексилпропионил)метиламино]метил}тиофен-3-ил)фенил]-2(S)-этоксипропановой кислоты в форме твердого вещества с точкой плавления 69-70°С.
1
3
H ЯМР (δ CDCl): 0,95 (м, 2H), 1,19 (т, J=7,0 Гц, 3H); 1,20-1,28 (м, 4H); 1,57 (м, 1H); 1,58-1,72 (м, 6H); 2,37-2,49 (м, 2H); 3,02 (м, 1H); 3,04 (с, 3H); 3,15 (м, 1H); 3,47 (м, 1H); 3,63 (м, 1H); 4,12 (м, 1H); 4,69-4,74 (м, 2H); 7,19-7,36 (м, 4H); 7,50 (д, J=8,2 Гц, 2H).
Пример 20: 2-Этокси-3-{6-[3-(3-гептил-1-метилуреидо)фенил]пирид-3-ил}пропановая кислота
a- (6-Иодпирид-3-ил)метанол
30 г (108 ммоль) этил-6-иодникотината, растворенного в 300 мл этанола, добавляют по каплям к раствору 20,5 г (542 ммоль) борогидрида натрия в 200 мл этанола, заблаговременно охлажденного до 0°С. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и затем перемешивают в течение 1 часа 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь гидролизуют и экстрагируют этилацетатом. Соли бора осаждаются, и реакционную смесь фильтруют и затем упаривают досуха. Реакционную смесь растворяют в дихлорметане, продукт осаждается, добавляют изопропиловый эфир и смесь фильтруют. Осадок промывают изопропиловым эфиром. Получают 17 г (67%) (6-иодпирид-3-ил)метанола в форме светло-желтого твердого вещества с точкой плавления 102°С.
b- 6-Иодпиридин-3-карбальдегид
63 г (723 ммоль) диоксида марганца добавляют к раствору 17 г (72 ммоль) (6-иодпирид-3-ил)метанола в 600 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов и затем фильтруют через целит. Осадок тщательно промывают водой и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в дихлорметане и нерастворимый материал снова отфильтровывают. После упаривания фильтрата получают 13,2 г (78%) 6-иодпиридин-3-карбальдегида в форме светло-желтого твердого вещества с точкой плавления 141°С.
c- трет-Бутил-[3-(5-формилпирид-2-ил)фенил]метилкарбамат
с.1: трет-Бутил-(3-бромфенил)метилкарбамат
8,4 г (209,4 ммоль) 60% гидрида натрия добавляют в виде порций к раствору 19 мл (174 ммоль) 3-броманилина в 300 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до прекращения выделения газа и затем по каплям добавляют 38 г (174 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната, растворенного в 40 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 8 часов и затем при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляют воду и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Фазу этилацетата промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученный остаток очищают тонкослойной хроматографией на диоксиде кремния при элюировании смесью 90/10, затем 80/20 и 70/30 гептан/этилацетат. Получают 47 г (92%) трет-бутил-(3-бромфенил)метилкарбамата.
с.2: трет-Бутил-(3-бромфенил)метилкарбамат
7,6 г (190 ммоль) 60% гидрида натрия добавляют по порциям к раствору 47 г (173 ммоль) трет-бутил-(3-бромфенил)метилкарбамата в 500 мл диметилформамида. После прекращения выделения газа добавляют 54 мл (865 ммоль) метилиодида и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. После добавления воды смесь экстрагируют этилацетатом. Фазу этилацетата тщательно промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Получают 49 г (100%) трет-бутил-(3-бромфенил)метилкарбамата.
с.3: трет-Бутилметил-[3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]карбамат
Способом, аналогичным способу примера 7(е), исходя из 5 г (17,5 ммоль) трет-бутил-(3-бромфенил)метилкарбамата, получают 3,4 г (60%) трет-бутилметил-[3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]карбамата.
с.4: трет-Бутил-[3-(5-формилпирид-2-ил)фенил]метилкарбамат
Способом, аналогичным способу примера 7(f), исходя из 1,6 г (6,8 ммоль) 6-иодпиридин-3-карбальдегида и 3,4 г (16,2 ммоль) трет-бутилметил-[3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]карбамата, получают 1,2 г (58%) трет-бутил-[3-(5-формилпирид-2-ил)фенил]метилкарбамата.
d- Этил-3-{6-[3-(трет-бутоксикарбонилметиламино)фенил]пирид-3-ил}-2-этоксиакрилат
d.1: Этилхлорэтоксиацетат
Раствор 40 мл (224 ммоль) этилдиэтоксиацетата, 19 мл (268 ммоль) ацетилхлорида и 0,1 г (0,45 ммоль) иода нагревают при 50°С в течение 4 часов. Образуется только 60% требуемого продукта. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 19 мл (268 ммоль) ацетилхлорида и смесь нагревают при 50°С в течение дополнительных 18 часов. Реакционную смесь упаривают досуха в вакууме. Получают 36,3 г (100%) сырого этилхлорэтоксиацетата.
d.2: Этил(диэтоксифосфорил)этоксиацетат
36,3 г (218 моль) этилхлорэтоксиацетата и 37,4 мл (218 ммоль) триэтилфосфита нагревают при 50°С в течение 3 часов. Реакционную смесь упаривают досуха в вакууме. Получают 57 г (100%) сырого этил(диэтоксифосфорил)этоксиацетата.
D.3: Этил-3-{6-[3-(трет-бутоксикарбонилметиламино)фенил]пирид-3-ил}-2-этоксиакрилат
0,3 г (8 ммоль) 60% гидрида натрия добавляют порциями к раствору 2,1 г (8 ммоль) этил(диэтоксифосфорил)этоксиацетата в 8 мл тетрагидрофурана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут и после прекращения выделения газа добавляют 1,2 г (4 ммоль) трет-бутил-[3-(5-формилпирид-2-ил)фенил]метилкарбамата, растворенного в 6 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученный остаток очищают тонкослойной хроматографией на диоксиде кремния при элюировании смесью 90/10, затем 80/20 и 70/30 гептан/этилацетат. Получают 0,2 г (12%) этил-3-{6-[3-(трет-бутоксикарбонилметиламино)фенил]пирид-3-ил}-2-этоксиакрилата.
f- Этил-3-{6-[3-(трет-бутоксикарбонилметиламино)фенил]пирид-3-ил}-2-этоксипропаноат
Раствор 0,2 г (0,5 ммоль) этил-3-{6-[3-(трет-бутоксикарбонилметиламино)фенил]пирид-3-ил}-2-этоксиакрилата в 10 мл тетрагидрофурана дегазируют и добавляют 0,02 г (10 мас.%) 10% Pd/C. После взаимодействия в течение 5 часов при атмосферном давлении водорода реакционную смесь перемешивают при давлении 3 атм водорода в течение 24 часов. После фильтрования через целит и упаривания фильтрата получают 0,11 г (55%) этил-3-{6-[3-(трет-бутоксикарбонилметиламино)фенил]пирид-3-ил}-2-этоксипропаноата.
g- Этил-2-этокси-3-[6-(3-метиламинофенил)пирид-3-ил]пропаноат
0,11 г (0,3 ммоль) этил-3-{6-[3-(трет-бутоксикарбонилметиламино)фенил]пирид-3-ил}-2-этоксипропаноата, 5 мл дихлорметана и 0,15 мл (1,9 ммоль) трифторуксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. После добавления воды реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Получают 80 мг (94%) этил-2-этокси-3-[6-(3-метиламинофенил)пирид-3-ил]пропаноата.
h- Этил-2-этокси-3-{6-[3-(3-гептил-1-метилуреидо)фенил]пирид-3-ил}пропаноат
80 мкл (0,5 ммоль) гептилизоцианата добавляют к 80 мг (0,24 ммоль) этил-2-этокси-3-[6-(3-метиламинофенил)пирид-3-ил]пропаноата в 5 мл дихлорметана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 часов добавляют воду и реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученный остаток очищают тонкослойной хроматографией на диоксиде кремния при элюировании смесью 60/40 гептан/этилацетат. Получают 60 мг (54%) этил-2-этокси-3-{6-[3-(3-гептил-1-метилуреидо)фенил]пирид-3-ил}пропаноата.
i- 2-Этокси-3-{6-[3-(3-гептил-1-метилуреидо)фенил]пирид-3-ил}пропановая кислота
60 мг (0,13 ммоль) этил-2-этокси-3-{6-[3-(3-гептил-1-метилуреидо)фенил]пирид-3-ил}пропаноата помещают в 4 мл тетрагидрофурана, добавляют 0,2 мл (0,2 ммоль) водного 1 М раствора гидроксида лития и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. После кислотного гидролиза до рН 4,5-5 реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученный остаток очищают тонкослойной хроматографией на диоксиде кремния при элюировании смесью 50/50 гептан/этилацетат и затем смесью 90/10 дихлорметан/метанол. Получают 40 мг (70%) 2-этокси-3-{6-[3-(3-гептил-1-метилуреидо)фенил]пирид-3- ил}пропановой кислоты в форме белого твердого вещества с точкой плавления 142-143°С.
1
3
H ЯМР (δ CDCl): 0,86 (т, J=6,7 Гц, 3H), 1,19 (т, J=7,0 Гц, 3H); 1,20-1,25 (м, 8H); 1,42 (м, 2H); 3,15 (м, 1H); 3,18 (м, 2H); 3,19 (м, 1H); 3,34 (с, 3H); 3,53 (м, 1H); 3,72 (м, 1H); 4,41 (м, 1H); 7,30 (м, 1H); 7,50-7,85 (м, 5H); 8,60 (м, 1H).
Пример 21: 2(S)-(2-Бензоилфениламино)-3-{4-[6-(1-метил-3-пентилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота
a- Метил-2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-{4-[6-(трет-бутоксикарбонилметиламино)пирид-2-ил]фенил}пропаноат
Способом, аналогичным способу примера 14(d), исходя из 12,7 г (26 ммоль) метил-2-(2-бензоилфениламино)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]пропаноата и 5 г (17 ммоль) трет-бутил-(3-бромфенил)метилкарбамата (получен, как описано в 9b), получают 8,3 г (84%) метил-2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-{4-[6-(трет-бутоксикарбонилметиламино)пирид-2-ил]фенил}пропаноата.
b- Метил-2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-[4-(6-метиламинопирид-2-ил)фенил]пропаноат
Способом, аналогичным способу примера 14(е), исходя из 8,3 г (15 ммоль) метил-2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-{4-[6-(трет-бутоксикарбонилметиламино)пирид-2-ил]фенил}пропаноата, получают 7,1 г (100%) метил-2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-[4-(6-метиламинопирид-2-ил)фенил]пропаноата.
c- Метил-2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-{4-[6-(1-метил-3-пентилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропаноат
Способом, аналогичным способу примера 7(i), исходя из 0,9 г (1,9 ммоль) метил-2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-[4-(6-метиламинопирид-2-ил)фенил]пропаноата и 0,35 мл (2,1 ммоль) пентилизоцианата, получают 0,7 г (63%) метил-2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-{4-[6-(1-метил-3-пентилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропаноата.
d- 2(S)-(2-Бензоилфениламино)-3-{4-[6-(1-метил-3-пентилуреидо]пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота
Способом, аналогичным способу примера 7(j), исходя из 0,22 г (0,4 ммоль) метил-2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-{4-[6-(1-метил-3-пентилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропаноата, получают 0,2 г (95%) 2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-{4-[6-(1-метил-3-пентилуреидо]пирид-2-ил]фенил}пропановой кислоты.
1
3
H ЯМР (δ CDCl): 0,77 (т, J=6,7 Гц, 3H); 1,23-1,25 (м, 4H); 1,53 (м, 2H); 3,20-3,46 (м, 4H); 3,41 (с, 3H); 4,47 (м, 1H); 6,59 (т, J=7,4 Гц, 1H); 6,68 (д, J=8,5 Гц, 1H); 6,86 (д, J=8,5 Гц, 1H); 7,22-7,73 (м, 13H); 9,0 (с, 1H); 10,5 (с, 1H).
Пример 22: 2(S)-(2-Бензоилфениламино)-3-{4-[6-(1-метил-3-гептилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота
a- Метил-2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-{4-[6-(1-метил-3-гептилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропаноат
Способом, аналогичным способу примера 7(i), исходя из 0,35 г (0,7 ммоль) метил-2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-[4-(6-метиламинопирид-2-ил)фенил]пропаноата и 0,3 мл (2,1 ммоль) гептилизоцианата, получают 0,4 г (94%) метил-2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-{4-[6-(1-метил-3-гептилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропаноата.
b- 2(S)-(2-Бензоилфениламино)-3-{4-[6-(1-метил-3- гептилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота
Способом, аналогичным способу примера 7(j), исходя из 0,7 г (0,4 ммоль) метил-2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-{4-[6-(1-метил-3-гептилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропаноата, получают 0,65 г (90%) 2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-{4-[6-(1-метил-3-гептилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановой кислоты.
1
3
H ЯМР (δ CDCl): 0,83 (т, 3H, J=6,7 Гц); 1,15-1,28 (м, 4H); 1,51-1,58 (м, 2H); 3,27 (дд, 1H, J=13,8 Гц, J=7,9 Гц); 3,31 (м, 2H); 3,42 (с, 3H); 3,44 (дд, 1H, J=1,4 Гц, J=13,8 Гц); 4,50 (м, 1H); 6,62 (т, J=7,4 Гц, 1H); 6,73 (д, J=8,5 Гц, 1H); 6,89 (д, J=8,5 Гц, 1H); 7,29-7,77 (м, 13H); 9,0 (м, 1H); 10,5 (м, 1H).
Пример 23: 2(S)-Этокси-3-{6-[3-(3-гептил-1-метилуреидо)фенил]пирид-3-ил}пропановая кислота
a- 2(S)-Этокси-3-[6-(3-метиламинофенил)пирид-3-ил]пропановая кислота
0,9 г (2,7 ммоль) этил-2-этокси-3-[6-(3-метиламинофенил)пирид-3-ил]пропаноата, полученного, как описано в примере 20g, помещают в 60 мл буферного раствора с рН 7 с 0,75 г фермента протеиназа 2А. После выдерживания смеси 10 дней при комнатной температуре реакция не прогрессировала. Реакционную смесь нагревают при 37°С в течение 1 дня: реакция завершается.
Добавляют воду, рН устанавливают до 8 добавлением 1 М раствора гидроксида натрия и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Фазу этилацетата промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Водную фазу подкисляют водным 1 н раствором уксусной кислоты до рН 4 и экстрагируют этилацетатом. Фазу этилацетата промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученный остаток очищают тонкослойной хроматографией на диоксиде кремния при элюировании смесью 95/5, 90/10 и затем 80/20 дихлорметан/метанол. Получают 0,1 г (24%) 2(S)-этокси-3-[6-(3-метиламинофенил)пирид-3-ил]пропановой кислоты.
b- Метил-2(S)-этокси-3-[6-(3-метиламинофенил)пирид-3-ил]пропаноат
0,1 г (0,3 ммоль) 2(S)-этокси-3-[6-(3-метиламинофенил)пирид-3-ил]пропановой кислоты помещают в 5 мл метанола и добавляют 2 капли концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь нагревают при 65°С в течение 18 часов. Метанол выпаривают и остаток растворяют в смеси этилацетат/вода. Значение рН устанавливают до 7 добавлением 1 н раствора гидроксида натрия и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Фазу этилацетата сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Получают 70 мг (70%) метил-2(S)-этокси-3-[6-(3-метиламинофенил)пирид-3-ил]пропаноата.
c- Метил-2(S)-этокси-3-(6-{3-[метил-(4-нитрофеноксикарбонил)амино]фенил}пирид-3-ил)пропаноат
70 мг (0,3 ммоль) 4-нитрофенилхлорформиата и затем 60 мкл (0,3 ммоль) диизопропилэтиламина добавляют к раствору 70 мг (0,25 ммоль) метил-2(S)-этокси-3-[6-(3-метиламинофенил)пирид-3-ил]пропаноата в 3 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления воды реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Получают 110 мг (100%) метил-2(S)-этокси-3-(6-{3-[метил-(4-нитрофеноксикарбонил)амино]фенил}пирид-3-ил)пропаноата.
d- Метил-2(S)-этокси-3-{6-[3-(3-гептил-1-метилуреидо)фенил]пирид-3-ил}пропаноат
70 мкл (0,45 ммоль) гептиламина добавляют к раствору 110 мг (0,25 ммоль) метил-2(S)-этокси-3-(6-{3-[метил-(4-нитрофеноксикарбонил)амино]фенил}пирид-3-ил)пропаноата в 3 мл диметилформамида. Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 3 часов. После добавления воды реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученный остаток очищают тонкослойной хроматографией на диоксиде кремния при элюировании смесью 6/4 и затем 5/5 гептан/этилацетат. Получают 50 мг (50%) метил-2(S)-этокси-3-{6-[3-(3-гептил-1-метилуреидо)фенил]пирид-3-ил}пропаноата.
e- 2(S)-Этокси-3-{6-[3-(3-гептил-1-метилуреидо)фенил]пирид-3-ил}пропановая кислота
Способом, аналогичным способу примера 20(i), исходя из 50 мг (0,1 ммоль) метил-2(S)-этокси-3-{6-[3-(3-гептил-1-метилуреидо)фенил]пирид-3-ил}пропаноата, получают 25 мг (50%) 2(S)-этокси-3-{6-[3-(3-гептил-1-метилуреидо)фенил]пирид-3-ил}пропановой кислоты в форме белого твердого вещества с точкой плавления 140-141°С.
1
3
H ЯМР (д, CDCl): 0,87 (т, J=6,7 Гц, 3H); 1,24-1,33 (м, 11H); 1,40-1,45 (м, 2H); 3,16-3,21 (м, 4H); 3,34 (с, 3H); 3,56- 3,60 (м, 1H); 3,69-3,73 (м, 1H); 4,17-4,20 (м, 1H); 4,40 (т, J=5,2 Гц, 1H); 7,30-7,33 (м, 1H); 7,51-7,55 (м, 1H); 7,67-7,75 (м, 2H); 7,88-7,90 (м, 2H); 8,60 (д, J=1,2 Гц, 1H).
Пример 24: Гидрохлорид 2(S)-этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-пентилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановой кислоты
a- Метил-2(S)-этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-пентилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропаноат
а.1- Метил-2(S)-этокси-3-(4-{6-[метил-(4-нитрофеноксикарбонил)амино]пирид-2-ил}фенил)пропаноат
0,96 г (4,8 ммоль) 4-нитрофенилхлорформиата и затем 0,85 мл (4,8 ммоль) диизопропилэтиламина добавляют к раствору 1 г (3,2 ммоль) метил-2(S)-этокси-3-[4-(6-метиламинопирид-2-ил)фенил]пропаноата в 25 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут. После добавления воды смесь экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Получают 1,9 г (100%) метил-2(S)-этокси-3-(4-{6-[метил-(4-нитрофеноксикарбонил)амино]пирид-2-ил}фенил)пропаноата.
а.2- Метил-2(S)-этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-пентилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропаноат
0,65 г (1,1 ммоль) метил-2(S)-этокси-3-(4-{6-[метил-(4-нитрофеноксикарбонил)амино]пирид-2-ил}фенил)пропаноата, 12 мл диметилформамида и 1 мл (8,8 мл) пентиламина нагревают при 80°С в течение 18 часов. После добавления воды реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Фазу этилацетата сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученный остаток очищают тонкослойной хроматографией на диоксиде кремния при элюировании смесью 7/3 и затем 6/4 гептан/этилацетат. Получают 0,35 г (76%) метил-2(S)-этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-пентилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропаноата.
b- 2(S)-Этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-пентилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота
Способом, аналогичным способу примера 20(i), исходя из 0,35 г (0,8 ммоль) метил-2(S)-этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-пентилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропаноата, получают 300 мг (100%) 2(S)-этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-пентилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановой кислоты.
с- Гидрохлорид 2(S)-этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-пентилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановой кислоты
Способом, аналогичным способу примера 10, исходя из 300 мг 2(S)-этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-пентилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановой кислоты, получают 200 мг гидрохлорида 2(S)-этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-пентилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановой кислоты получают в форме белого твердого вещества.
1
3
H ЯМР (д CDCl): 0,84 (т, J=6,9 Гц, 3H); 1,12 (т, J=7,0 Гц, 3H); 1,29-1,34 (м, 4H); 1,63-1,66 (м, 2H); 3,04 (дд, J=8,4 Гц, J=14,0 Гц, 1H); 3,14 (дд, J=4,0 Гц, J=14,0 Гц, 1H); 3,31-3,37 (м, 3H); 3,64-3,70 (м, 4H); 4,01 (дд, J=4,0 Гц, J=8,4 Гц, 1H); 7,23 (д, J=8,2 Гц, 1H); 7,45-7,47 (м, 3H); 7,70-7,71 (д, J=8,2 Гц, 2H); 8,06 (т, J=7,70 Гц, 1H).
Пример 25: 2(S)-Этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-бутилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота
a- Метил-2(S)-этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-бутилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропаноат
Способом, аналогичным способу примера 24(а), исходя из 0,2 г (0,64 ммоль) метил-2(S)-этокси-3-[4-(6-метиламинопирид-2-ил)фенил]пропаноата, получают 0,2 г (80%) метил-2(S)-этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-бутилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропаноата.
b- 2(S)-Этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-бутилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота
Способом, аналогичным способу примера 20(i), исходя из 0,2 г (0,5 ммоль) метил-2(S)-этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-бутилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропаноата, получают 130 мг (90%) 2(S)-этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-бутилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановой кислоты в форме белого твердого вещества.
1
3
H ЯМР (д CDCl): 0,92 (т, J=7,3 Гц, 3H); 1,21 (т, J=7,0 Гц, 3H); 1,35-1,45 (м, 2H); 1,57-1,64 (м, 2H); 3,11 (дд, J=8,0 Гц, J=14,1 Гц, 1H); 3,22 (дд, J=4,0 Гц, J=14,1 Гц, 1H); 3,41 (q, J=6,9 Гц, 2H); 3,47 (с, 3H); 3,48-3,50 (м, 1H): 3,67-3,71 (м, 1H); 4,15 (дд, J=4,1 Гц; J=8,0 Гц, 1H); 6,94 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,36-7,41 (м, 3H); 7,75-7,82 (м, 3H); 10,5 (с, 1H).
Пример 26: Гидрохлорид 2(S)-этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-фенетилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановой кислоты
a- Метил-2(S)-этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-фенетилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропаноат
Способом, аналогичным способу примера 24(а), исходя из 0,63 г (1,1 ммоль) метил-2(S)-этокси-3-[4-(6-метиламинопирид-2- ил)фенил]пропаноата, получают 0,4 г (83%) метил-2(S)-этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-фенетилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропаноата.
b- 2(S)-Этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-фенетилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота
Способом, аналогичным способу примера 20(i), исходя из 0,4 г (0,8 ммоль) метил-2(S)-этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-фенетилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропаноата, получают 300 мг (85%) 2(S)-этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-фенетилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановой кислоты.
c- Гидрохлорид 2(S)-этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-фенетилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановой кислоты
Способом, аналогичным способу примера 10, исходя из 300 мг 2(S)-этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-фенетилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановой кислоты, получают 200 мг гидрохлорида 2(S)-этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-фенетилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановой кислоты в форме белого твердого вещества.
1
3
H ЯМР (δ, CDCl): 1,10 (т, J=6,7 Гц, 3H); 2,85 (м, 2H); 2,94-3,04 (м, 1H); 3,10-3,13 (м, 1H); 3,31 (м, 1H); 3,60 (с, 3H); 3,62 (м, 2H); 3,66 (м, 1H); 3,98 (м, 1H); 7,09 (м, 1H); 7,19 (м, 5H); 7,38 (м, 3H); 7,59 (м, 2H); 7,97 (м, 1H).
Пример 27: 2(S)-Этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-фенилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота
a. Метил-2(S)-этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-фенилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропаноат
Способом, аналогичным способу примера 24(а), исходя из 0,63 г (1,1 ммоль) метил-2(S)-этокси-3-[4-(6-метиламинопирид-2-ил)фенил]пропаноата, получают 0,16 г (37%) метил-2(S)-этокси-3- {4-[6-(1-метил-3-фенилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропаноата.
b. 2(S)-Этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-фенилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота
Способом, аналогичным способу примера 20(i), исходя из 0,16 г (0,8 ммоль) метил-2(S)-этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-фенилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропаноата, получают 120 мг (92%) 2(S)-этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-фенилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановой кислоты.
1
3
H ЯМР (δ, CDCl): 1,08 (т, J=7,0 Гц, 3H); 2,97 (дд, J=8,6 Гц, J=14 Гц, 1H); 3,09 (дд, J=4,1 Гц, J=14,0 Гц, 1H); 3,28-3,32 (м, 1H); 3,44 (с, 3H); 3,59-3,64 (м, 1H); 3,97 (дд, J=4,6 Гц, J=8,5 Гц, 1H); 6,94 (т, J=7,4 Гц, 1H); 7,00 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,18-7,22 (м, 2H); 7,37-7,39 (м, 3H); 7,43-7,45 (м, 2H); 7,78-7,82 (м, 3H); 13,00 (с, 1H).
Пример 28: 2(S)-Этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-нафталин-2-илуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота
a. Метил-2(S)-этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-нафталин-2-илуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропаноат
Способом, аналогичным способу примера 7(i), исходя из 0,4 г (0,8 ммоль) метил-2(S)-этокси-3-[4-(6-метиламинопирид-2-ил)фенил]пропаноата и 2-нафтилизоцианата, получают 0,2 г (62%) метил-2(S)-этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-нафталин-2-илуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропионата.
b. 2(S)-Этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-нафталин-2-илуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота
Способом, аналогичным способу примера 20(i), исходя из 0,2 г (0,5 ммоль) метил-2(S)-этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-нафталин- 2-илуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропаноата, получают 0,15 г (95%) 2(S)-этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-нафталин-2-илуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановой кислоты.
1
3
H ЯМР (δ, CDCl): 1,23 (т, J=7,0 Гц, 3H); 3,16 (дд, J=7,6 Гц, J=14,1 Гц, 1H); 3,28 (дд, J=4,3 Гц, J=14,1 Гц, 1H); 3,52-3,56 (м, 1H); 3,58 (с, 3H); 3,68-3,72 (м, 1H); 4,21 (дд, J=4,3 Гц, J=7,6 Гц, 1H); 7,04 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,28 (м, 1H); 7,37-7,51 (м, 5H); 7,75-7,84 (м, 4H); 7,92 (д, J=8,2 Гц, 2H); 8,25 (д, J=1,7 Гц, 1H); 13,30 (с, 1H).
Пример 29: Испытание на трансактивацию PPAR с применением перекрестных кривых
Активация рецепторов PPAR агонистом (активатором) в клетках HeLN приводит к экспрессии репортерного гена, люциферазы, которая в присутствии субстрата генерирует свет. Модуляцию рецепторов PPAR измеряют количественным определением люминесценции, продуцированной после инкубации клеток в присутствии эталонного агониста. Лиганды вытесняют агонист из его сайта. Измерение активности проводят количественным измерением индуцированного света. Это измерение делает возможным определение модуляторной активности соединений по изобретению определением константы, которая представляет собой аффинность молекулы для рецептора PPAR. Поскольку эта величина может колебаться в зависимости от базальной активности и экспрессии рецептора, ее обозначают в виде кажущейся Kd (KdApp в нМ).
Для определения этой константы «перекрестные кривые» испытуемого продукта против эталонного агониста получают с применением 96-луночного планшета: 10 концентраций испытуемого продукта плюс концентрацию 0 располагают в линию и 7 концентраций агониста плюс концентрацию 0 располагают в столбик. Это определение состоит из 88 точек измерения для 1 продукта и 1 рецептора. Остальные 8 лунок применяют для контролей воспроизводимости.
В каждой лунке клетки находятся в контакте с концентрацией испытуемого продукта и концентрацией эталонного агониста, 2-(4-{2-[3-(2,4-дифторфенил)-1-гептилуреидо]этил}фенилсульфанил)-2-метилпропионовой кислоты для PPARα, {2-метил-4-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты для PPARδ и 5-{4-[2-(метилпирид-2-иламино)этокси]бензил}тиазолидин-2,4-диона для PPARγ. Измерения проводят также для контролей полного агониста с теми же продуктами.
2
Применяемыми линиями клеток HeLH являются стабильные трансфектанты, содержащие плазмиды ERE-βGlob-Luc-SV-Neo (репортерный ген) и PPAR (α, δ, γ) Gal-hPPAR. Эти клетки инокулируют в 96-луночные планшеты при норме 10000 клеток на лунку в 100 мкл среды DMEM без фенола красного и дополняют 10% обезжиренной бычьей сывороткой. Планшеты затем инкубируют при 37°С и 7% СО в течение 16 часов.
2
Различные разведения испытуемых продуктов и эталонного лиганда добавляют при норме 5 мкл на лунку. Планшеты затем инкубируют в течение 18 часов при 37°С и 7% СО. Культуральную среду удаляют перевертыванием планшетов и в каждую лунку добавляют 100 мкл смеси 1:1 PBS/люциферин. Через 5 минут планшеты считывают детектором люминесценции.
Эти перекрестные кривые делают возможным определение величин АС50 (концентрация, при которой наблюдают 50% активацию) эталонного лиганда при различных концентрациях испытуемого продукта. Эти величины АС50 применяют для вычисления регрессии Шильда построением прямой линии, соответствующей уравнению Шильда (quantitation in receptor pharmacology Terry P. Kenakin, Receptors and Channels, 2001, 7, 371-385), которое позволяет получить величины Кd app (в нМ).
Результаты трансактивации:
Соединения
PPARαKd app(в нМ)
PPARδKd app(в нМ)
PPARγKd app(в нМ)
Эталон 1: 2-(4-{2-[3-(2,4-дифторфенил)-1-гептилуреидо]этил}фенилсульфанил)-2-метилпропионовая кислота
200
н.а.
н.а.
Эталон 2: {2-метил-4-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметилсульфанил]фенокси}уксусная кислота
н.а.
10
н.а.
Эталон 3: 5-{4-[2-(метилпирид-2-иламино)этокси]бензил}тиазолидин-2,4-дион
н.а.
н.а.
30
Пример 1
н.а.
н.а.
4000
Пример 2
н.а.
н.а.
4000
Пример 3
н.а.
н.а.
4000
Пример 4
н.а.
н.а.
500
Пример 5
4000
н.а.
0,06
Пример 6
1000
н.а.
2
Пример 7
2000
н.а.
60
Пример 8
н.а.
н.а.
30
Пример 10
120
н.а.
0,5
Пример 15
2000
н.а.
1000
Пример 20
н.а.
н.а.
4
Н.а. означает не активный
Эти результаты показывают аффинность соединений для PPAR-γ и, более определенно, специфичность аффинности соединений изобретения для подтипа PPARγ по сравнению с аффинностью соединений для подтипа PPARα или для подтипа PPARδ.
Пример 30: Композиции
В данном примере иллюстрируются различные конкретные композиции на основе соединений по изобретению.
А - Пероральный путь введения
(а) Таблетка 0,2 г
Соединение примера 2КрахмалДикальцийфосфатДиоксид кремнияЛактозаТалькСтеарат магния
0,001 г0,114 г0,020 г0,020 г0,030 г0,010 г0,005 г
(b) Пригодная для питья суспензия в 5 мл ампулах
Соединение примера 4Глицерин70% сорбитСахаринат натрияМетилпарагидробензоатКорригентОчищенная вода
0,001 г0,500 г0,500 г0,010 г0,040 гсколько нужносколько нужно до 5 мл
(с) таблетка 0,8 г
Соединение примера 1
0,500 г
Преклейстеризованный
крахмал
0,100 г
Микрокристаллическая
целлюлоза
0,115 г
Лактоза
0,075 г
Стеарат магния
0,010 г
(d) Пригодная для питья суспензия в 10 мл ампулах
Соединение примера 10Глицерин70% сорбитСахаринат натрияМетилпарагидробензоатКорригентОчищенная вода
0,200 г1,000 г1,000 г0,010 г0,080 гсколько нужносколько нужно до 10 мл
В - Местный путь введения
(а) Мазь
Соединение примера 8
0,020 г
Изопропилмиристат
81,700 г
Жидкий вазелин
9,100 г
Диоксид кремния (Aerosil
200, продаваемый Degussa)
9,180 г
(b) Мазь
Соединение примера 7Белый вазелин
0,300 гсколько нужно до 100 г
(с) Неионный крем типа вода-в-масле
Соединение примера 11
0,100 г
Смесь эмульгируемых
ланолином спиртов, восков и
масел (Anhydrous Eucerin,
продаваемый BDF)
39,900 г
Метилпарагидроксибензоат
0,075 г
Пропилпарагидроксибензоат
0,075 г
Стерильная деминерализованная
вода
сколько нужно до 100 г
(d) Лосьон
Соединение примера 6Полиэтиленгликоль (ПЭГ-400)95% этанол
0,100 г69,900 г30,000 г
(е) Гидрофобная мазь
Соединение примера 15
0,300 г
Изопропилмиристат
36,400 г
Силиконовое масло
(Rhodorail 47 V, продаваемое
Rhone-Poulenc)
36,400 г
Пчелиновый воск
13,600 г
Силиконовое масло (Abil
300000 сст, продаваемое
Goldschmidt)
сколько нужно до 100 г
(f) Неионный крем типа масло-в-воде
Соединение примера 9
1,000 г
Цетиловый спирт
4,000 г
Глицерилмоностеарат
2,500 г
PEG-50 стеарат
2,500 г
Масло Karite
9,200 г
Пропиленгликоль
2,000 г
Метилпарагидроксибензоат
0,075 г
Пропилпарагидроксибензоат
0,075 г
Стерильная
деминерализованная вода
сколько нужно до 100 г