Влияние фиксированной комбинации тиотропий/олодатерол на легочную функцию у больных хронической обструктивной болезнью легких

Хроническая обструктивная болезнь легких

Влияние фиксированной комбинации тиотропий/олодатерол на легочную функцию у больных хронической обструктивной болезнью легких

С.Ю. Чикина

В статье рассмотрено влияние фиксированной комбинации тиотропия и олодатерола на бронхиальную проходимость и показатели гиперинфляции легких у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Приведены результаты исследования У1УАС1ТО, в котором оценивалось влияние фиксированной комбинации тиотропия и олодатерола на 24-часовой профиль легочной функции у больных ХОБЛ.

Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, ингаляционные бронходилататоры, фиксированные комбинации, тиотропий/олодатерол.

Ингаляционные бронходилататоры являются основой терапии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Эти препараты обеспечивают бронходилатацию разными путями: Р2-агонисты - за счет стимуляции Р2-адре-норецепторов, антихолинергические препараты - за счет блокады мускариновых рецепторов. Одновременное применение обоих классов препаратов позволяет потенцировать их эффекты для усиления бронходилатации. Установлено, что комбинация длительнодействующих бронхо-дилататоров с разными механизмами действия улучшает легочную функцию гораздо в большей степени, чем монотерапия любым из компонентов, при этом риск нежелательных эффектов ниже, чем при использовании одного бронходи-лататора в высоких дозах [1, 2]. Кроме того, современные бронходилататоры с длительностью действия 24 ч применяются 1 раз в сутки, что делает лечение более удобным для пациента [3].

В последние годы появилось несколько новых антихолинергических препаратов и Р2-агонистов с 24-часовым действием, как в виде монопрепаратов, так и в виде фиксированных комбинаций. Традиционно эффективность бронходила-таторов в лечении ХОБЛ оценивается по объему

I Светлана Юрьевна Чикина - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаборатории функциональных и ультразвуковых методов исследования ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, Москва.

форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), при этом необходимо учитывать, что у больных ХОБЛ одышка и переносимость физических нагрузок зависят не столько от степени бронхиальной обструкции, сколько от выраженности гиперинфляции легких [4]. В настоящей статье рассмотрено влияние фиксированной комбинации тиотропия (Тио) и олодатерола (Оло) как на бронхиальную проходимость, так и на показатели гиперинфляции легких (легочные объемы). Тиотропий - первый и наиболее хорошо изученный антихолинергический препарат длительного действия, который эффективно улучшает легочную функцию, снижает риск обострений и связанных с ними госпитализаций, уменьшает одышку и повышает качество жизни у пациентов с ХОБЛ [2, 5]. Олодатерол является новым высокоселективным Р2-агонистом с 24-часовым действием, который был специально разработан для использования в комбинации с тиотропием в ингаляционном устройстве Респимат [6]. Благодаря олодатеролу бронхорасширяющий эффект этой комбинации препаратов развивается уже в первые 5 мин после ингаляции. Фиксированная комбинация тиотропий/олодатерол зарегистрирована в России в 2015 г. под названием Спиолто Респимат.

Целью исследования У1УАС1ТО была оценка влияния фиксированной комбинации Тио/Оло на 24-часовой профиль легочной функции у больных ХОБЛ [7]. Исследование было много-

Хроническая обструктивная болезнь легких

Таблица 1. Изменение 24-часового профиля ОФВ1 (в мл) через 6 нед лечения

Показатель Плацебо Оло 5 мкг Тио 5 мкг Тио/Оло 5/5 мкг

AUC0-24 -37 ± 14 129 ± 13 133 ± 14 244 ± 13

AUC0-12 -13 ± 15 179 ± 15 186 ± 15 305 ± 15

AUC12-24 -60 ± 14 79 ± 13 81 ± 15 182 ± 13

Примечание. Для всех показателей различия между терапией Тио/Оло 5/5 мкг и другими вариантами терапии достоверны, р < < 0,0001.

центровым рандомизированным двойным слепым плацебоконтролируемым с не полностью перекрестным дизайном. Больные среднетя-желой и тяжелой ХОБЛ (II-III стадия по GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease - Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких)) получали последовательно 4 из 6 возможных вариантов терапии: плацебо, Оло 5 мкг, Тио 2,5 мкг, Тио 5 мкг, Тио/Оло 2,5/5 мкг, Тио/Оло 5/5 мкг в сутки. Каждый период лечения длился 6 нед, "отмы-вочный" период между режимами - 3 нед, после окончания лечения больных наблюдали в течение еще 3 нед. Все препараты, включая плацебо, пациенты ингалировали при помощи устройства Респимат 1 раз в сутки. В настоящей статье рассмотрены результаты применения зарегистрированных в России суточных терапевтических доз: Тио 5 мкг (Спирива Респимат), Оло 5 мкг (Стри-верди Респимат) и фиксированной комбинации Тио/Оло 5/5 мкг (Спиолто Респимат).

Включенные в исследование больные ХОБЛ были не моложе 40 лет, со стажем курения более 10 пачек-лет. Постбронходилатационный ОФВ1 составлял менее 80% и более 30% от должного, отношение ОФВХ к ФЖЕЛ - менее 70%. Исключались из исследования больные с бронхиальной астмой, с другими серьезными заболеваниями легких, нестабильной или жизнеугрожающей аритмией, в течение предшествующего года госпитализированные по поводу сердечной недостаточности или перенесшие инфаркт миокарда, с жизне угрожающей бронхиальной обструкцией в анамнезе. В течение исследования пациентам разрешалось продолжать прием ингаляционных глюкокортикостероидов и пользоваться сальбу-тамолом по потребности.

Основным конечным показателем была площадь под кривой ОФВХ в течение 24 ч после ингаляции препаратов (AUC0-24), вторичными конечными показателями - площади под кривой ОФВХ AUC0-12 и AUC12-24. Дополнительными конечными показателями были максимальный ОФВ1 в первые 3 ч после ингаляции препаратов, минимальный ОФВр площади под кривой фор-

сированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) AUC0-24, AUC0-12 и AUC12-24. В части центров больным выполняли бодиплетизмографию, при которой измеряли легочные объемы: функциональную остаточную емкость, общую емкость легких, остаточный объем легких и емкость вдоха.

Спирометрия проводилась в соответствии с рекомендациями Американского торакального общества и Европейского респираторного общества при скрининге, в день начала терапии каждым препаратом (за 30 мин до ингаляции, через 30 мин, 1, 2 и 3 ч после ингаляции) и через 6 нед лечения (за 30 мин до ингаляции, через 30 мин, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 22, 23 ч и 23 ч 50 мин после ингаляции). Бодиплетизмография выполнялась при скрининге, в 1-й день лечения каждым препаратом (за 1 ч до ингаляции) и через 6 нед лечения (через 2 ч 30 мин и 22 ч 30 мин после ингаляции).

Всего в исследование было включено 259 больных из 29 исследовательских центров в 7 странах Европы и Северной Америки, рандомизировано 219 больных. У большинства больных (63,5%) имела место II стадия ХОБЛ, у 34,2% - III стадия, у 2,3% - IV стадия. Исходно получали лекарственную терапию 83,1% больных, у 95,4% пациентов имелись сопутствующие заболевания, чаще сердечно-сосудистые.

Через 6 нед лечения все активные препараты улучшили 24-часовой профиль ОФВ1 достоверно по сравнению с плацебо (табл. 1). У больных, получавших комбинацию Тио/Оло, прирост среднего суточного значения ОФВ1 составил на 280 мл больше в сравнении с группой плацебо и на 110 мл больше в сравнении с группой монотерапии тиотропием (р < 0,0001) (рис. 1). Суточный профиль ФЖЕЛ изменялся аналогичным образом.

Прирост максимального ОФВХ на фоне терапии комбинацией Тио/Оло 5/5 мкг составил 411 мл, прирост минимального ОФВХ (на спаде активности препарата, перед приемом очередной дозы) - 201 мл, что достоверно больше в сравнении с монотерапией Тио и Оло (р < 0,0001) (табл. 2). Динамика минимального ОФВХ (201 мл при исходном среднем значении 1553 мл) существенно превысила порог минимальных клинически значимых различий для больных ХОБЛ (5-10% от исходного значения) [8].

Терапия фиксированной комбинацией Тио/Оло привела к достоверному уменьшению функциональной остаточной емкости (-547 мл) в сравнении с плацебо (-52 мл), Оло (-435 мл) и Тио (-431 мл) через 2 ч 30 мин после ингаляции с сохранением достоверности различий через 22 ч 30 мин (рис. 2). Емкость вдоха через 2 ч 30 мин после ингаляции активных препаратов увеличи-

Хроническая обструктивная болезнь легких

M

е

о

[

0:00 2:00 4:00 6:00 8:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 24:00

Время, ч

Оло 5 мкг

Рис. 1. Динамика ОФВ1 на протяжении 24 ч через 6 нед терапии (по [7]).

валась на 242, 251 и 351 мл при терапии Оло, Тио и комбинацией Тио/Оло соответственно; фиксированная комбинация Тио/Оло увеличивала емкость вдоха достоверно в большей степени, чем каждый из монокомпонентов.

Все активные режимы терапии уменьшали общую емкость легких, при этом эффект комбинации Тио/Оло был достоверно большим, чем Оло и Тио в монотерапии (см. рис. 2). Остаточный объем легких в результате терапии комбинацией Тио/Оло уменьшился более чем на 600 мл в сравнении с плацебо через 2 ч 30 мин после ингаляции и более чем на 350 мл через 22 ч 30 мин.

Частота нежелательных явлений (НЯ) в целом и серьезных НЯ была сходной при всех вариантах лечения (табл. 3). Чаще всего регистрировали назофарингит (6,5-10,1%) и ухудшение ХОБЛ (5,1-12,3%), их частота также достоверно не различалась между группами комбинированной терапии Тио/Оло, терапии монокомпонентами и плацебо. Не было выявлено нежелательного воздействия лекарственных препаратов на такие жизненно важные параметры, как частота сердечных сокращений и артериальное давление.

Таким образом, в исследовании У1УАС1ТО было доказано, что назначение больным средне-тяжелой и тяжелой ХОБЛ фиксированной комбинации Тио/Оло приводит к максимальной бронходилатации на протяжении 24 ч в сравнении с плацебо и монокомпонентами. При терапии комбинацией Тио/Оло была достигнута впечатляющая динамика максимального (>400 мл) и минимального (>200 мл) ОФВр которая яв-

ляется клинически значимой и ощутимой для пациентов. В исследовании ОТЕМТО было продемонстрировано, что подобный прирост функциональных показателей при терапии комбинацией Тио/Оло сопровождается выраженным уменьшением одышки и улучшением качества жизни пациентов в сравнении с монотерапией тиотропием [9].

Комбинация Тио/Оло не только улучшала бронхиальную проходимость, но и уменьшала гиперинфляцию легких и "воздушные ловушки" в большей степени, чем монотерапия Тио или

Таблица 2. Прирост максимального и минимального ОФВ1 (в мл) через 6 нед лечения

Терапия ОФВ1

максимальный минимальный

Плацебо 72 ± 17 -6 ± 15

Оло 5 мкг 291±16* 109±15*

Тио 5 мкг 300±16* 122±15*

Тио/Оло 5/5 мкг 411 ± 16*, ** 201 ± 15*, **

Примечание. р < 0,0001: * - по сравнению с плацебо; ** - по сравнению с монокомпонентами.

Таблица 3. Частота НЯ

Нежелательные явления Плацебо Оло 5 мкг Тио 5 мкг Тио/Оло 5/5 мкг

Все 46,4 37,7 44,2 37,4

Связанные 6,5 4,3 5,8 2,2

с лечением

Приведшие к прекращению лечения 3,6 2,2 1,4 0,7

Серьезные 2,9 5,8 2,2 0,7

-358*

Плацебо ИТио  Тио/Оло

Рис. 2. Функциональная остаточная емкость легких (ФОЕ) и остаточный объем легких (ООЛ) через 6 нед лечения (по [7]). а - через 2 ч 30 мин после ингаляции; б - через 22 ч 30 мин после ингаляции. * р < 0,05 -Тио/Оло в сравнении с плацебо и Тио.

Оло. Нормализация легочных объемов в результате терапии комбинацией Тио/Оло имеет даже большее значение, чем уменьшение бронхиальной обструкции. Гиперинфляция легких играет важнейшую роль в патогенезе одышки у больных ХОБЛ: повышение остаточного объема легких и уменьшение емкости вдоха наблюдаются и в покое, а при физической нагрузке эти нарушения усугубляются, ограничивая выполнение повседневных нагрузок [10].

Важно, что улучшение легочной функции при лечении фиксированной комбинацией Тио/Оло наступает быстро (уже через 5 мин после ингаляции) и поддерживается в течение 24 ч после ингаляции препарата 1 раз в сутки, обеспечивая "фармакологическое стентирование" бронхов даже на следующее утро, перед приемом очередной дозы препарата. Более выраженный эффект фиксированной комбинации Тио/Оло по сравнению с применением только одного бронходила-татора длительного действия объясняется синергизмом воздействий на бронхиальную обструкцию двух его компонентов, которые блокируют М-холинорецепторы и стимулируют Р2-адрено-рецепторы.

Улучшение функциональных показателей легких при терапии комбинацией Тио/Оло достигалось без ущерба для безопасности: частота и профиль НЯ при использовании двойной ком-

бинации не отличались от таковых при монотерапии одним из компонентов и даже при терапии плацебо.

В исследовании VIVACITO получены надежные доказательства выраженного улучшения легочной функции при терапии фиксированной комбинацией тиотропий/олодатерол (Спиолто Респимат) по сравнению с плацебо и монотерапией тиотропием, что приводит к клинически значимому уменьшению одышки, повышению переносимости физической нагрузки и качества жизни у больных ХОБЛ начиная уже со II стадии заболевания [7, 9, 11].

Список литературы

1. Cazzola M., Molimard M. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2010. V. 23. № 4. P. 257.

2. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 2016 // www.goldcopd.com

3. Coleman C.I. et al. // J. Manag. Care Pharm. 2012. V. 18. № 7. P. 527.

4. O'Donnell D.E. // Proc. Am. Thorac. Soc. 2006. V. 3. № 2. P. 180.

5. Yohannes A.M. et al. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2013. V. 8. P. 117.

6. Bouyssou T. et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2010. V. 334. P. 53.

7. Beeh K.M. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2015. V. 32. P. 53.

8. Cazzola M. et al. // Eur. Respir. J. 2008. V. 31. № 2. P. 416.

9. Singh D. et al. // Respir. Med. 2015. V. 109. № 10. P. 1312.

10. O'Donnell D.E. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. V. 158. № 5. Pt. 1. P. 1557.

11. Maltais F. et al. // Thorax. 2014. V. 69. Suppl. 2. P. A186.