Наступление на терапевтическом фронте

Почти полтора года прошло с момента объявления пандемии коронавирусной инфекции, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2. За это время медики и фармацевты заметно продвинулись в изучении нового коронавируса и методов борьбы с ним — как вакцинопрофилактики, так и терапии. Широкой публике гораздо больше известно о вакцинах, тогда как решающую роль в победе над пандемией в итоге могут сыграть противовирусные препараты.

Российская фармацевтическая промышленность оперативно отреагировала на необходимость срочного создания противовирусного препарата

Фото: Предоставлено ГК «Промомед»

Худшее позади

Если сравнить ситуацию с COVID-19 в России сейчас и весной 2020 года — прогресс налицо. Нет паники, есть большой и постоянно растущий багаж знаний о новом коронавирусе. Наше государство оперативно приняло все возможные меры по сдерживанию распространения этой угрозы и по разработке медицинских препаратов для борьбы с ней. Были созданы вакцины, разработаны и постоянно дорабатываются с учетом новых знаний и новых лекарственных средств рекомендации по профилактике, диагностике и лечению инфекции. Но на простой вопрос, когда закончится пандемия, когда все будет опять нормально, пока никто не может дать ответ.

Коронавирусная инфекция продолжает представлять серьезную угрозу для здоровья и жизни людей. Сохраняется высокий уровень заболеваемости. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), по ситуации на конец мая 2021 года в мире было зарегистрировано около 170 млн подтвержденных случаев заражения SARS-CoV-2 и около 4 млн смертей от него. Большинство аналитиков считает даже эти цифры заниженными. По числу подтвержденных случаев болезни Россия занимает шестое место в мире.

В начале пандемии большие надежды возлагались на коллективный иммунитет. На то, что будет достигнут определенный процент людей, переболевших COVID-19 или сделавших прививку от него, в результате чего у них выработается личный иммунитет, что помешает дальнейшему распространению инфекции. В отношении коронавирусной инфекции чаще всего назывался уровень коллективного иммунитета 60%.

В мире применено 1,5 млрд доз различных вакцин от коронавируса. По ситуации на конец мая 2021 года хотя бы одну дозу вакцины получили более 60% жителей только в Израиле и на Мальте. Приближаются к этой цифре, перейдя рубеж в 50%, Великобритания, Монголия, Канада, Венгрия, Бахрейн, Чили, США. И при этом во многих странах Юго-Восточной Азии, Африки, Карибского бассейна, Латинской Америки число вакцинированных измеряется единицами процентов, а то и десятыми долями процента.

Из этого следует, что во многих странах коллективный иммунитет от нового коронавируса за счет вакцинации в ближайшем будущем недостижим.

Неизвестно также, может ли человек после вакцинации заболеть COVID-19 в бессимптомной форме и стать распространителем инфекции. Неизвестно, может ли появиться новый штамм вируса SARS-CoV-2, резистентный к вакцине. Не изучен до конца и вопрос о том, как долго может сохраняться иммунитет, приобретенный как после болезни, так и в результате вакцинирования.

Председатель правления Национального научного общества инфекционистов (ННОИ), член-корреспондент РАН, заместитель директора по научной работе ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, профессор Александр Горелов считает, что при существующих в России темпах вакцинации свет в конце туннеля не виден: «Ситуация может измениться, когда число вакцинированных приблизится к 60%, как в странах-лидерах по вакцинации. Абсолютно прогнозируем осенний подъем в эпидемиологическом процессе. И в такой ситуации очень важным является раннее противовирусное лечение, с помощью которого можно оборвать инфекционный процесс, не допустить, чтобы он дошел до терминальной фазы».

Все вышесказанное приводит к печальному выводу — вакцинирование не панацея.

Он к нам пришел навеки поселиться

В феврале 2021 года журнал Nature опубликовал данные опроса 119 медиков (иммунологов, инфекционистов, вирусологов) из 23 стран мира. Тема опроса звучала так — сможет ли человечество избавиться от COVID-19? Выяснилось, что подавляющее большинство специалистов считает маловероятным такой оптимистический вариант развития событий.

89% опрошенных посчитали, что новый коронавирус не исчезнет, а станет эндемиком (60% участников опроса посчитали, что это «весьма вероятно», 29% — что это «вероятно»). Эндемическими инфекциями называют такие заболевания, возбудители которых пребывают в определенных районах мира постоянно (как, например, малярия в субтропической Африке и холера в Индии).

39% участников опроса (14% ответов «очень вероятно», 25% ответов «вероятно») посчитали, что от COVID-19 можно избавиться в отдельных регионах. В этих регионах возможны будут новые вспышки инфекции — за счет «привозных» случаев, но эти вспышки будут быстро затухать из-за наличия стадного иммунитета у местных жителей. Как видите, сторонники даже такого сценария, не самого оптимистичного, оказались в меньшинстве.

В профессиональном сообществе складывается консенсус относительно того, что новый коронавирус с нами останется навсегда.

Опасное непостоянство

Академик РАН Дмитрий Пушкарь руководил многоцентровыми клиническими исследованиями фавипиравира

Фото: Предоставлено ГК «Промомед»

Генетический материал вируса может быть представлен молекулой как ДНК, так и РНК. В зависимости от этого выделяют соответственно ДНК-содержащие вирусы и РНК-содержащие вирусы. СOVID-19 относится к РНК-содержащим вирусам. К ним относятся и другие, «старые», то есть давно известные коронавирусы человека следующих типов — OC43, HKU1, NL63 и 229E. В доковидную эпоху в 10–20% случаев заболевания острой респираторной вирусной инфекцией (ОРВИ) или диареей возбудителем заболевания был один из этих четырех коронавирусов. При этом ни вакцины против этих коронавирусов, ни лекарства против них, к сожалению, не разрабатывались.

Проблема лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, не ограничивается коронавирусными инфекциями. К РНК-содержащим вирусам относятся также вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус Зика, вирусы, вызывающие такие заболевания, как грипп, геморрагическая лихорадка Эбола, гепатиты С и Е, лихорадка Западного Нила, полиомиелит, корь.

Простого перечисления этих болезней достаточно, чтобы понять, насколько серьезную угрозу здоровью и жизни они представляют. Это объясняется тем, что РНК-содержащие вирусы являются более изменчивыми и патогенными, чем ДНК-содержащие. Так происходит потому, что в процессе репликации (размножения, копирования генома) у РНК-содержащих вирусов чаще случаются мутации и нет систем исправления ошибок (репарации).

Из-за постоянно возникающих новых штаммов, например, прививки от сезонного гриппа каждый год создаются заново, а часть сделавших прививку людей все равно заболевает гриппом.

Для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, в том числе COVID-19, необходимо включать в арсенал лечения высокоэффективные средства этиотропной терапии, обладающие универсальным действием в отношении РНК-вирусов вне зависимости от изменчивости штаммов. Дополнительными свойствами таких препаратов должны быть сочетаемость со средствами патогенетической и симптоматической терапии и положительное соотношение польза/риск.

В случае с коронавирусной инфекцией лечение следует начинать на как можно более раннем этапе болезни. Вирус SARS-CoV-2 обладает максимальной тропностью к эпителиальным клеткам верхних дыхательных путей и альвеолоцитам II типа в легких, где происходит его наиболее активная репликация. Клинические симптомы и данные патоморфологических исследований подтверждают, что кроме этого вирус активно поражает эндотелий сосудов и другие клетки, содержащие рецепторы АПФ2, что вызывает мультиорганные поражения (микроангиопатии, тромбозы, ДВС в сосудах почек и легких, миокардит, перикардит, неврологические нарушения, поражение органов ЖКТ, поражения почек). Часто наблюдаются постковидные осложнения, связанные как с самой инфекционной болезнью, так и с последствиями полипрагмазии, включающие различные поражения органов и систем организма (псевдомембранозный колит, аритмия, повышение АД, астения, когнитивные нарушения и др.), обострение хронических заболеваний, психологические проблемы. Быстрая и своевременная элиминация коронавируса необходима для снижения риска развития мультиорганных поражений, осложненного течения заболевания и отдаленных последствий.

Современные возможности этиотропной терапии COVID-19 и других заболеваний, вызванных РНК-содержащими вирусами, стали темой состоявшегося недавно экспертного совета под эгидой Российского научного медицинского общества терапевтов (РНМОТ) и консорциума академического содружества по изучению коронавирусной инфекции.

Анализ метаанализа

В заседании экспертного совета приняли участие 18 человек (половина очно, вторая половина — онлайн) — семь академиков и членов-корреспондентов РАН, 10 профессоров, один кандидат медицинских наук. Большое место в ходе обсуждения занял вопрос о фармакологической обоснованности применения в лечении больных COVID-19, гриппом и другими заболеваниями, вызванными РНК-содержащими вирусами, лекарственного средства фавипиравир.

Препарат с международным непатентованным наименованием (МНН) «фавипиравир» был разработан японской корпорацией Fujifilm Holdings в 2014 году как противогриппозное средство. Он использовался для лечения и других заболеваний, вызванных различными типами РНК-содержащих вирусов (например, лихорадки Эбола). В самом начале коронавирусной пандемии стали известны результаты проведенного в Китае исследования, показавшего эффективность фавипиравира при лечении пациентов с COVID-19.

Вел заседание экспертного совета генеральный секретарь РНМОТ, профессор кафедры фтизиатрии и пульмонологии лечебного факультета МГМСУ им. А. И. Евдокимова, генеральный директор Центра респираторной медицины, главный внештатный специалист-пульмонолог Министерства здравоохранения РФ по ЦФО Андрей Малявин. В своем выступлении он обратил внимание на опубликованный на сайте The British Medical Journal метаанализ научных публикаций, посвященных средствам лекарственной терапии СOVID-19. Метаанализ постоянно обновляется (последний раз — 6 апреля 2021 года), в настоящий момент охватывая 196 публикаций в научных журналах, препринтов и сведений из других источников, основанных на клинических исследованиях, в которых приняло участие в общей сложности около 77 тыс. человек.

На основе обработанных данных эффективность противоковидных лекарственных средств оценивается по таким критериям, как снижение рисков (летального исхода, попадания на ИВЛ, госпитализации), продолжительность различных стадий болезни (продолжительность госпитализации, продолжительность пребывания на ИВЛ, время болезни без учета времени пребывания на ИВЛ, время до исчезновения симптомов и до начала выведения вируса из организма), побочные реакции. По результатам анализа препараты разделили на три группы. В группу неэффективных попали: гидроксихлорохин, ивермектин отдельно и в комбинации с доксициклином, интерферон бета. Лопинавир в комбинации с ритонавиром повышает время госпитализации на пять дней. Ингибиторы АПФ не снижают риск летального исхода.

А в группу препаратов с недостаточным количеством данных по эффективности вошли такие широко применяемые по всему миру препараты, как антикоагулянты, дексаметазон, ремдесивир, фавипиравир.

Участники экспертного совета подвергли сомнению и критике полноту и качество включенных в метаанализ исследований, касающихся фавипиравира. По словам профессора Малявина: «Мы проанализировали ситуацию конкретно по фавипиравиру. Оказывается, не учтены по крайней мере три исследования. Японское обсервационное исследование (в нем принимали участие 2158 человек) и рандомизированное плацебо-контролируемое (156 человек), а также российское (200 человек)».

Несомненная эффективность

«У фавипиравира прекрасная противовирусная репутация»,— говорит директор Медицинского института Национального исследовательского Мордовского государственного университета имени Огарева, член-корреспондент РАН, профессор Лариса Балыкова. МГУ имени Огарева было одним из центров проведения открытого рандомизированного многоцентрового сравнительного исследования эффективности и безопасности препарата «Арепливир» (под этой торговой маркой выпускается фавипиравир производства ГК «ПРОМОМЕД»). Всего исследование проводилось в пяти медицинских центрах Российской Федерации под руководством членов РАН, в том числе главного уролога Минздрава России, заведующего кафедрой урологии Московского государственного медико-стоматологического университета академика РАН Дмитрия Пушкаря.

Лариса Балыкова рассказала о следующих результатах, показанных в ходе исследования: «Терапия фавипиравиром обеспечивает улучшение клинического статуса по шкале ВОЗ на четыре дня быстрее и в два раза чаще, чем в случае использования стандартного лечения. Этот эффект был достигнут абсолютно во всех возрастных категориях, в том числе и в категории пациентов старше 60 лет. К десятому дню фавипиравир обеспечил достижение элиминации вируса у 98% наших пациентов. Тогда как в контрольной группе — 76% пациентов. Курс терапии фавипиравиром обеспечил выраженное улучшение состояния легких. Более чем у 60% пациентов после курса терапии отсутствовали или наблюдались минимальные признаки поражения легких по данным компьютерной томографии. Быстрее происходила нормализация сатурации, быстрее, уже на третий день, пациенты освобождались от лихорадки. Дополнительный анализ эффективности фавипиравира в группе пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями выявил, что препарат превосходил стандартную терапию по скорости и частоте достижения конечных точек и в этой, крайне уязвимой когорте пациентов.

Стоит отметить и фармаэкономическое превосходство. 90% пациентов к десятому дню в связи со значительным улучшением состояния могли быть выписаны из стационара. У них отсутствовал вирус в организме, они могли быть выписаны и по совокупности клинических симптомов. Ни у одного пациента, который принимал препарат "Арепливир" (фавипиравир), не наблюдалось ухудшения, никто из них не попал на ИВЛ, не наблюдалось негативного влияния на показатели жизненно-важных функций».

Впечатляющий пример из клинической практики привела член президиума РНМОТ Лариса Тарасова. В Сургутской областной клинической больнице, одном из самых больших ковидных госпиталей в России (950 коек), с июля 2020 года, когда в больницу стал поступать фавипиравир, врачам, назначавшим его, ни разу не пришлось заполнять обязательную форму извещения о нежелательной реакции или отсутствии терапевтического эффекта. Лариса Тарасова также отметила, что фавипиравир может применяться и в профилактических целях: «Если, например, пациент находился в контакте с больным коронавирусной инфекцией, и вероятность его заражения высока, то превентивное лечение этим препаратом, думаю, будет обосновано».

Удар вирусу в пах

Фавипиравир относится к ингибиторам РНК-зависимой РНК-полимеразы. Он метаболизируется в организме до активного вещества — фавипиравир-рибофуранозил-5-трифосфата (FRTP). Это вещество блокирует действие РНК-зависимой РНК-полимеразы — фермента, обеспечивающего репликацию (размножение) вируса.

В июле 2020 года академик Дмитрий Пушкарь, выступая на совещании комитета по обороне и безопасности Совета федерации Федерального собрания Российской Федерации, образно описал этот процесс так: «Как действует препарат? Он действительно уничтожает рибонуклеиновую кислоту — "мозг" или "половые органы" (мне как урологу это ближе) вируса и останавливает его размножение».

При этом в организме человека РНК-зависимой РНК-полимеразы не существует, что определяет безопасность клинического применения данного препарата у пациентов без противопоказаний. Переносимость фавипиравира выше по сравнению с другими противовирусными препаратами.

15 марта 2021 года президент России Владимир Путин наградил председателя совета директоров ГК «Промомед» Петра Белого орденом Пирогова — за заслуги в области производства лекарственных препаратов. Эта награда является высшей оценкой работы по созданию противовирусного препарата «Арепливир» (торговая марка фавипиравира). Петр Белый дал интервью «Ъ-Науке».