СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ РОДОРАЗРЕШЕНИИ ЖЕНЩИН С АНТЕНАТАЛЬНОЙ ГИБЕЛЬЮ ПЛОДА
METHOD FOR PREDICTION OF DELIVERY COMPLICATIONS IN FEMALS WITH ANTENATAL FOETAL DEATH

Изобретение относится к медицине, в частности к акушерству, и может быть использовано для прогнозирования осложнений при индукции родов и прерывании беременности у женщин при антенатальной гибели плода.
Антенатальная гибель плода (АГП) - уникальная загадка современного акушерства, единая причина которой до сих пор неизвестна. Частота данной патологии в структуре репродуктивных потерь остается стабильно высокой (до 77,9%) на протяжении многих лет (Гусак Ю.К. Антенатальная гибель плода. Анализ и перспективы / Ю.К.Гусак, В.Г.Чикин, А.В.Новикова // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. - М., 2001-2002. - Т.1, Вып.1. - С.23-29; Денисова Т.Г. Пути совершенствования управления процессом профилактики антенатальных и интранатальных потерь на региональном уровне (по материалам Чувашской Республики): дис.… д-ра мед. наук / Т.Г.Денисова. - Казань, 2009. - 391 с.; Silver R.M. Work-up of stillbirth: a review of the evidence / R.M. Silver, M.W. Varner, U. Reddy et al // Am J Obstet Gynecol. - 2007. - N 196. - P.433-444). Многочисленные работы рассматривают генез этой проблемы с мультифакторных позиций: социально-экономических, эколого-гигиенических, медико-биологических, однако более чем в 10,0% случаев причина внезапной смерти плода остается неизвестной (Салов И.А. Неразвивающаяся беременность (патогенез, клиника, диагностика, лечение): автореф. дис.… д-ра мед. наук / И.А.Салов. - Саратов, 1998. - 40 с.; Silver R.M.Missed Abortion and Antepartum Fetal Death / R.M.Silver // Protocols for High-Risk Pregnancies: An Evidence-Based Approach, Fifth Edition / eds J.T.Queenan, J.C.Hobbins, C.Y.Spong. - Wiley-Blackwell, Oxford, UK. 2010 doi: 10.1002/9781444323870.ch48; Туманова B.A. Медико-социальные аспекты профилактики антенатальных потерь: автореф. дис.… канд. мед. наук / В.А.Туманова. - М., 2005. - 24 с.; Korteweg F.J. Evaluation of 1025 fetal deaths: proposed diagnostic workup / F.J.Korteweg, H.M.Erwich, A.Timmer et al. // Am J Obstet Gynecol. - 2012. - Vol.206, N 53. - P.el-12.; Alexander G.R. Fetal and neonatal mortality risks of multiple births / G.R.Alexander, M.S.Wingate, H.Salihu // Obstet. Gynecol. Clin North Am. - 2005. - Vol.32, N 1. - P. 111-116.). Данное патологическое состояние беременности осложняется патологической инертностью сократительной деятельности матки, что способствует длительной внутриутробной задержке погибшего плода. В настоящее время уделяется большое внимание врожденным и приобретенным тромбофилическим состояниям беременной женщины при внутриутробной гибели плода, а также гемастазиологическим нарушениям при данном осложнении беременности, что нередко угрожает жизни и здоровью женщины (Рапильбекова Г.К. Роль гипергомоцистеинемии при синдроме потери плода и мутации C677Т метилентетрагидрофолатредуктазы / Г.К.Рапильбекова, Н.М.Мамедалиева, М.З.Исраилова // Биология, клиническая медицина. - 2007. - Т.5, №3. - С.12-15.; Сапов И.А. Гемостазиологические нарушения при неразвивающейся беременности / И.А.Салов, Д.И.Маринушкин // Проблемы беременности. - 2000. - №1. - С.21-26.; Е.Jaaskelainen, 2006; М. Fodinger, 2000; Анкирская А.С. Роль условно-патогенных микроорганизмов в развитии внутриутробной инфекции плода / А.С.Анкирская, Н.И.Ермоленко; Н.М.Мамедалиева и др. // Акушерство и гинекология. - 1982. - №5. - С.21-24.; Макаров О.В. Инфекции в акушерстве и гинекологии / О.В.Макаров, В.А. Алешкин, Т.Н. Савченко. - М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 464 с; Радзинский В.Е. Генетические и иммунологические аспекты привычного невынашивания беременности / В.Е.Радзинский, Е.Ю.Запертова, В.В. Мисник // Акушерство и гинекология. - 2005. - №6. - С.24-29.; Доброхотова Ю.Э. Неразвивающаяся беременность / Ю.Э.Доброхотова, Т.Н.Савченко; под ред. О.В. Макарова. - М.: РГМУ, 2002. - С.5-10).
Большой срез работ посвящен поиску биомаркеров и факторов, позволяющих прогнозировать АГП, однако широкого распространения и использования в настоящее время данные технологии не получили. Учитывая выше сказанное, выяснение причин потери беременности и профилактики осложнений при данном патологическом процессе является актуальным и с практической точки зрения.
Проведенным поиском по патентной литературе были найдены различные способы прогнозирования осложнений при нормально протекающей беременности, а также прогноз антенатальной гибели плода.
Известен способ прогнозирования АГП (заявка на изобретение №2009140816, опубликована 10.09.2011). Способ предусматривает определение уровня в сыворотке крови беременной D-димера с 22 недель гестации и при его значении 400-740 нг/мл прогнозируют АГП.
Недостатки способа: длительность исследования пациентки и интерпретации полученных данных, сложность выполнения метода, обусловленная необходимостью наличия специализированной аппаратуры и высококвалифицированных специалистов, в описанной методике учитывают показатели D-димера у всех беременных без учета факторов риска и прогноза АГП.
Известен также способ оценки факторов риска беременности и предстоящих родов при помощи шкалы мониторинга беременных женщин (патент РФ №2335236, опубликован 10.10.2008). Сущность способа заключается в суммировании баллов, полученных при анализе социально-биологических факторов, акушерско-гинекологического анамнеза, экстрагенитальных заболеваний, осложнений беременности и состояния плода для определения группы риска и дальнейшей тактики наблюдения в лечебном учреждении соответствующего уровня.
К недостаткам способа относятся отсутствие прогноза АГП и возможных осложнений при данном осложнении беременности.
Известен способ прогнозирования патологических исходов беременности (патент РФ №2240722, опубликован 27.11.2004), при котором прогнозируют исход беременности на основе оценки вариабельности ритма сердца беременной в покое и при проведении функциональных нагрузочных доз.
Недостатки известного способа - длительность исследования пациентки и сложность интерпретации полученных данных, необходимость наличия высококвалифицированных специалистов.
Известен способ диагностики осложнений беременности и прогнозирования состояния плода и новорожденного (патент РФ №2120636, опубликован 20.10.1998), в котором предложено определять концентрацию иммунокомпетентных белков сыворотки крови беременной связанного альфа-2-глобулина и трофобластического бета-глобулина иммунофазным титрованием. Определяют индекс соотношения указанных компонентов и при индексе более 1,8 прогнозируют осложнения течения беременности для матери, плода и новорожденного.
Недостатками способа являются длительность исследования пациентки и интерпретации полученных данных, сложность выполнения метода, обусловленная необходимостью наличия специализированной аппаратуры и высококвалифицированных специалистов. В способе не учтены риски наступления АГП.
Известен способ прогнозирования перинатальной заболеваемости (патент РФ №2369331, опубликован 10.10.2009), в котором предложено суммировать баллы, полученные при анализе социально-биологических факторов риска, акушерско-гинекологического анамнеза, экстрагенитальных заболеваний, а также факторов беременности. Дополнительно определяют уровень естественных регуляторов аутоантител, уровень волчаночного антикоагулянта, фибриногена, D-димера, антител к фосфолипидам, гормональный фон, оценивают состояние шейки матки, проводят исследование биофизического профиля плода, в зависимости от суммы баллов прогнозируют риск перинатальной заболеваемости и смертности.
Недостатки способа - возможность большого количества ложноположительных результатов, длительность исследования пациентки и интерпретации полученных данных, сложность и дороговизна выполнения дополнительных гормональных и генетических исследований, обусловленная необходимостью наличия специализированной аппаратуры и высококвалифицированных специалистов.
Известна заявка на изобретение №99127629/14 (1999 г.) «Способ уменьшения количества осложнений во время беременности, родов, в послеродовом периоде, снижение уровня материнской смертности и фетоинфантильных потерь в отдельном регионе (области, республике, крае) с применением аналитических методов определения и прогнозирования факторов риска, причин материнской смертности и фетоинфантильных потерь». Предложено по средствам телекоммуникационной сети определять группы высокого риска, на основании репродуктивного, социально-экономического анамнеза, экстрагенитальной патологии беременной, течения беременности, и применять с лечебной и профилактической целью курсы акупунктуры.
Недостатки способа - возможность большого количества ложноположительных результатов, сложность выполнения акупунктуры, обусловленная необходимостью высококвалифицированных специалистов.
Наиболее близким техническим решением, выбранным за прототип, является способ прогноза осложнений после прерывания беременности (патент РФ №2366957, опубликован 10.09.2009), заключающийся в том, что до прерывания беременности во втором триместре в периферической венозной крови определяют содержание CD 95+ нейтрофилов и при его значении, равном 15% или менее, прогнозируют развитие осложнений.
К недостаткам прототипа можно отнести длительность исследования пациентки и интерпретации полученных данных, сложность выполнения метода, обусловленная необходимостью наличия специализированной аппаратуры и высококвалифицированных специалистов. Способ используют только во втором триместре, не учитываются риски при прерывании беременности по поводу несостоявшегося аборта и АГП.
Задачей заявляемого изобретения является создание оперативного и эффективного способа прогнозирования риска возникновения синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС синдром) во время предстоящих родов у женщин с внутриутробной гибелью плода. Использование заявляемого способа позволит уменьшить время пребывания в стационаре и снизить уровень материнских потерь.
Указанная задача достигается тем, что до родоразрешения исследуют плазму крови беременной женщины с АГП, в которой определяют время рекальцификации сгустка фибрина в плазме (BP). При значениях BP>ПО секунд, прогнозируют развитие ДВС синдрома в родах. При этом прогноз рассчитывают с использованием многофакторного анализа при помощи логистической регрессии y=exp(-7,3617+(0,041427)*х)/l+exp(-7,3617+(0,041427)*x),
где x - это значение BP, y - вероятность развития ДВС синдрома.
Способ осуществляют следующим образом.
При наличии у беременной АГП определяют BP в день поступления ее в стационар и ежедневно каждые шесть часов от момента индукции родовой деятельности до плодоизгнания.
BP определяют по методу Бергергоф и Рока. Принцип этого метода заключается в следующем: кровь из вены в объеме 5,0 мл берут в пробирку с 1,34% раствором оксалата натрия, в соотношении 9:1. После центрифугирования отсасывают плазму. Затем пробирку устанавливают на водяную баню (37°C) и вносят 0,2 мл 0,27% раствора кальция хлорида и 0,1 мл физиологического раствора. Через 1 мин добавляют 0,1 мл плазмы и определяют время полного свертывания смеси по секундомеру.
Практическая реализуемость предлагаемого способа иллюстрируется примерами из клинической практики.
Пример 1. Пациентка Ш., 30 лет, история родов №3014, поступила в обсервационное отделение родильного дома №5 города Ростова-на-Дону с диагнозом: Беременность III, 29-30 недель. Антенатальная гибель плода. Кольпит. Lues lateus (2003 г). Хронический пиелонефрит.
Из анамнеза известно, на учете в женской консультации по беременности не состояла, стала отмечать отсутствия шевелений плода в течение 3-4 дней. Состояние при поступлении удовлетворительное. Сознание ясное. Положение активное. Вес 76 кг, рост 167 см. Кожные покровы, слизистые: обычной физиологической окраски и влажности, чистые. При поступлении предъявляла жалобы отсутствия шевелений плода в течение 3-4 дней. При объективном обследовании обнаружено: границы относительной тупости сердца в пределах нормы, тоны сердца ясные, ритмичные, шумов нет, частота сердечных сокращений (ЧСС) 82 удара в минуту, Артериальное давление (АД) 120/70 мм рт.ст. (на обеих руках). Симптом поколачивания отрицательный с двух сторон, боли в мочеточниковых точках нет. Локальный статус: живот мягкий, увеличен за счет беременной матки, высота стояния дна матки 28 см, окружность живота 110 см, положение плода продольное, предлежание - головное, сердцебиение плода не определяется. При влагалищном исследовании выявлено: шейка матки отклонена кзади, длиной до 2,5 см, плотная, наружный зев закрыт, выделения светлые, в умеренном количестве.
Выполнено ультразвуковое исследование, по результатам которого подтверждена антенатальная гибель плода. Беременной, согласно заявленному способу, было проведено полное исследование свертывающей системы крови, в частности определения времени рекальцификации плазмы крови, для прогнозирования ДВС синдрома. Показатель BP составил 172 секунды. Так как BP=172>110 секунд, прогнозировали рецидив ДВС синдрома после индукции и родоразрешения беременной. Пациентке была проведена индукция родовой деятельности путем интраамниального введения гипертонического раствора хлорида натрия путем трансабдоминального амниоцентеза под ультразвуковым контролем. Параллельно был произведен дополнительный запас препаратов крови соответствующей группы, поставлен в известность сосудистый хирург, рассчитана предельно допустимая кровопотеря, производился почасовой контроль свертывающей системы крови и биохимических показателей, была начата инфузионная и гемостазиологическая терапия.
Через 37 ч 30 минут произошли роды мертвым мацерированным плодом женского пола, весом 1280 грамм. Несмотря на проводимое лечение, через 3 часа после родов появились признаки коагулопатии, подтвержденные лабораторно. Больной была экстренно выполнена нижнесрединная лапаротомия, экстирпация матки с трубами, перевязка внутренней подвздошной артерии.
Послеоперационный период протекал без осложнений.
Больная была выписана в удовлетворительном состоянии через 10 дней после оперативного лечения.
Таким образом, несмотря на проводимую терапию, после индукции родовой деятельности у женщины произошел ДВС синдром, что подтвердило достоверность поставленного согласно заявленному способу прогноза.
Пример 2. Пациентка М., 26 лет, история родов №1207, поступила в обсервационное отделение родильного дома №5 города Ростова-на-Дону с диагнозом: Беременность I, 30 недель. Антенатальная гибель плода. Отягощенный гинекологический анамнез. Бесплодие I. Кольпит. Вегето-сосудистая дистония по гипотоническому типу.
Из анамнеза известно, состояла на учете в женской консультации по беременности с 6 недель. I половина беременности протекала без особенностей, II половина - в 26 недель обнаружен дрожжеподобный кольпит, амбулаторно была произведена санация влагалища. В течение суток перестала отмечать шевеление плода.
Состояние при поступлении удовлетворительное. Сознание ясное. Положение активное. Вес 60 кг, рост 178 см. Кожные покровы, слизистые: обычной физиологической окраски и влажности, чистые. При поступлении предъявляла жалобы отсутствия шевелений плода в течение суток. При объективном обследовании обнаружено: границы относительной тупости сердца в пределах нормы, тоны сердца ясные, ритмичные, шумов нет, частота сердечных сокращений (ЧСС) 70 ударов в минуту, Артериальное давление (АД) 100/60 мм рт.ст. (на обеих руках). Симптом поколачивания отрицательный с двух сторон, боли в мочеточниковых точках нет. Локальный статус: живот мягкий, увеличен за счет беременной матки, высота стояния дна матки 30 см, окружность живота 98 см, положение плода продольное, предлежание головное, сердцебиение плода не определяется. При влагалищном исследовании выявлено: шейка матки отклонена кзади, длиной до 3,0 см, плотная, наружный зев закрыт, выделения светлые, обильные. Выполнено ультразвуковое исследование, по результатам которого подтверждена антенатальная гибель плода. Беременной, согласно заявленному способу, было проведено полное исследование свертывающей системы крови, в частности определения времени рекальцификации плазмы крови, для прогнозирования ДВС синдрома. Уровень альбумина (BP) составил 195 секунд. Так как BP=195>110 секунд, прогнозировали рецидив ДВС после индукции и родоразрешения беременной. Пациентке была проведена индукция родовой деятельности путем интраамниального введения гипертонического раствора хлорида натрия путем трансабдоминального амниоцентеза под ультразвуковым контролем. Параллельно был произведен дополнительный запас препаратов крови соответствующей группы, поставлен в известность сосудистый хирург, рассчитана предельно допустимая кровопотеря, производился почасовой контроль свертывающей системы крови и биохимических показателей, была начата инфузионная и гемостазиологическая терапия.
Через 44 ч 40 минут произошли роды мертвым мацерированным плодом женского пола, весом 1200 грамм. Несмотря на проводимое лечение, через 1,5 часа после родов появились признаки коагулопатии, подтвержденные лабораторно. Больной была экстренно выполнена нижнесрединная лапаротомия, экстирпация матки с трубами, перевязка внутренней подвздошной артерии.
Послеоперационный период протекал без осложнений.
Больная была выписана в удовлетворительном состоянии через 10 дней после оперативного лечения.
Таким образом, несмотря на проводимую терапию, после индукции родовой деятельности у женщины произошел ДВС синдром, что подтвердило достоверность поставленного согласно заявленному способу прогноза.
Способ испытан на кафедре акушерства и гинекологии №1 ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета, на базе обсервационного отделения родильного дома №5 г.Ростова-на-Дону. Обследовано 50 пациентов с АГП. Средний возраст исследуемых 27,3±1,2 лет. Всем больным было проведено исследование согласно заявленному способу. Для реализации установления достоверности заявленного способа все пациентки были разделены на группы по уровню BP до 110 секунд, а также не менее установленного критерия. Количество беременных с уровнем BP не менее 110 секунд составляло 7 пациентов, из которых ДВС синдром установлен у 3 больных (42,8%). Уровень BP крови ниже 110 секунд определен у 43 больных, а ДВС синдром развился у 2 пациенток (4,7% больных). При сравнении полученных данных установлена достоверность p<0,05.
Таким образом, заявленный способ позволяет повысить достоверность прогнозирования осложнений после родоразрешения, а именно развитие ДВС синдрома при индукции и родоразрешении женщин при антенатальной гибели плода.
Способ испытан на кафедре акушерства и гинекологии №1 ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета, на базе обсервационного отделения родильного дома №5 г.Ростова-на-Дону. Обследовано 50 пациентов с АГП. Средний возраст исследуемых 27,3±1,2 лет. Всем больным было проведено исследование согласно заявленному способу. Для реализации установления достоверности заявленного способа все пациентки были разделены на группы по уровню BP до 110 секунд, а также не менее установленного критерия. Количество беременных с уровнем BP не менее 110 секунд составляло 7 пациентов, из которых ДВС синдром установлен у 3 больных (42,8%). Уровень BP крови ниже 110 секунд определен у 43 больных, а ДВС синдром развился у 2 пациенток (4,7% больных). При сравнении полученных данных установлена достоверность p<0,05.