ПЛАТФОРМА ДЛЯ ДОСТАВКИ ИОНОВ СЕРЕБРА
PLATFORM FOR SILVER ION DELIVERY

Перекрестная ссылка на родственные заявки
Настоящая заявка относится к принадлежащему одному владельцу патенту США № 7419687, предоставленному 2 сентября 2008 года.
Область изобретения
В основном настоящее изобретение относится к платформе для доставки некротизирующих ткань средств. Более конкретно, изобретение относится к гибкой спирали ("coil") или спирали ("spiral") и т.п., содержащей высвобождающее ионы серебра соединение, такое как нитрат серебра, нанесенное на него и подходящее для доставки каутеризирующего ткань количества ионов серебра в эндометрий матки млекопитающего для лечения меноррагии.
Предпосылки изобретения
Устройства и способы для некротизации эндометрия матки млекопитающего, применимые в лечебных способах стерилизации повышенного кровотечения (меноррагия) и лечении злокачественных опухолей, известны в данной области. В таких техниках некротизации применяют термическую и криогенную обработки, как правило, они включают прямое или косвенное нанесение высокой температуры или холода к обрабатываемой ткани.
В дополнение к термической и криогенной обработкам известны способы, включающие нанесение прижигающих реагентов внутри тела человека для лечения меноррагии, достижения стерилизации и лечения злокачественных опухолей. Предпринимали попытки применять прижигающие реагенты в качестве местных деструктивных средств, но это ограничивалось заботой о безопасности и контроле доставки различных средств, а также другими недостатками, связанными со способами нанесения, например слепое размещение конкретного твердого реагента. Например, как описано в Babcock, W., Chemical Hysterectomy, JnI. Obstet. & Gyn., Vol. 7, p. 693 (1924), нанесение полос марли, пропитанной насыщенным раствором хлорида цинка, на стенки матки, по имеющимся данным, применяли для того, чтобы индуцировать аменорею, вызвать стерильность и лечить опухоли. Однако данный способ обладает некоторыми недостатками. Однако нанесение полос марли является слепым способом. Пропитанной хлоридом цинка марлей заполняют матку до тех пор, пока врач не почувствует, что полость заполнена. Полосы оставляют на месте в течение заранее определенного периода времени и затем удаляют. Доставка и удаление из полости матки прижигающих полос марли обязательно влечет за собой существенный риск инфекции и контакта со стенками влагалища, где прижигающее средство может вызывать повреждение ткани влагалища и других тканей, которые не являются объектом лечения. Таким образом, успешное применение данных способов требует существенного навыка и опыта, ограничивая доступность способа женщинам, которым доступен высококвалифицированный медицинский персонал.
Применение прижигающих средств, таких как нитрат серебра, хлорид цинка и сульфат меди, исследовали для применения в химической стерилизации посредством химической каутеризации фаллопиевых труб. Однако, как обсуждалось в Richart R., Female Transcervical Sterilization, Chapter 3, Harper & Row (1983), даже при достижении обширного некроза с нанесением нитрата серебра значительная часть фаллопиевых труб оставалась открытой. При применении композиции для замедленного высвобождения прижигающих средств обнаруживали, что контроль над высвобождением прижигающих средств является недостаточным для избегания нежелательных побочных эффектов. Дополнительно, применение сильных прижигающих средств, таких как кислоты и щелочи, требует сопутствующего применения в равной степени сильных нейтрализующих средств, применение которых также сопряжено с риском. Применение таких средств также ставит врача в трудное положение титрования нейтрализации прижигающего средства в матке и фаллопиевых трубах пациента.
Neuwirth описывал чрезвычайно эффективный способ лечения меноррагии, который включает введение пасты, содержащей нитрат серебра, в полость матки и распределение пасты в ней. Смотри, например, патенты США № 6197351; № 6187346; № 6165492; и № 5891457, соответствующие описания которых включены в настоящий документ в качестве ссылки. Нитрат серебра вызывает некроз эндометрия, который, в свою очередь, останавливает избыточное маточное кровотечение, связанное с меноррагией. После обработки прижигающий нитрат серебра эффективно нейтрализуют введением раствора хлорида натрия, общепринятого физиологического раствора, в полость матки. Хлорид натрия взаимодействует с нитратом серебра с образованием нерастворимого (неприжигающего) хлорида серебра. Затем хлорид серебра вымывают из матки вместе с любой несвязанной некротизированной тканью, присутствующей в матке.
Доставка нитрата серебра в качестве пасты, как описано Neuwirth, требует некоторой степени осторожности для обеспечения того, что паста не войдет в продолжительный контакт с ненуждающимися в каутеризации тканями, такими как фаллопиевы трубы. Таким образом, существует потребность для усовершенствования средств для более точной доставки нитрата серебра в полость матки для осуществления химической каутеризации эндометрия. Настоящее изобретение относится к таким улучшенным средствам доставки.
Сущность изобретения
Средство доставки высвобождающего ионы серебра соединения, такого как нитрат серебра, подходящее для некроза тканей, например для применения в лечении меноррагии, содержит гибкую, физиологически совместимую платформу, содержащую некротизирующее ткань количество нитрата серебра и конфигурируемую для введения в полость матки пациента женского пола. В предпочтительном варианте осуществления средство доставки содержит физиологически совместимую полую гибкую спираль, обладающую, как правило, спиральной формой и содержащую некротизирующее ткань количество твердой высвобождающей ионы серебра композиции. Платформу можно составлять из любых физиологически совместимых материалов, таких как полимер. Твердая высвобождающая ионы серебра композиция может являться водорастворимой неорганической солью серебра, водорастворимой органической солью серебра и т.п. водорастворимым окисляющим средством. Предпочтительной водорастворимой неорганической солью серебра является нитрат серебра, который можно вводить как, по существу, чистый нитрат серебра, как нитрат серебра в сочетании с физиологически приемлемым связывающим средством или разбавителем. Предпочтительной водорастворимой органической солью серебра является ацетат серебра и т.п., в отдельности или в сочетании с физиологически приемлемым связывающим средством или разбавителем. Подходящие связывающие средства включают физиологически приемлемые синтетические полимерные связывающие средства, например, поливинилпирролидон и т.п., полисахаридные связывающие средства, желатин и т.п. Разбавители могут включать другие водорастворимые соли, такие как нитрат калия и т.п.
Предпочтительно, как правило, спираль обладает внешним диаметром в диапазоне от приблизительно 2 до приблизительно 10 миллиметров, более предпочтительно от приблизительно 6 до приблизительно 8 миллиметров. Внешний диаметр полого цилиндра или трубки, которая образует спираль, предпочтительно не превышает приблизительно 4 миллиметров.
2
2
2
2
Предпочтительно спираль содержит композицию, содержащую, по меньшей мере, приблизительно 20 миллиграммов, более предпочтительно от приблизительно 25 миллиграммов/см до приблизительно 150 миллиграммов/см эндометрия высвобождающего ионы серебра соединения, такого как нитрат серебра, ацетат серебра и т.п., более предпочтительно от приблизительно 50 миллиграммов/см до приблизительно 100 миллиграммов/см эндометрия.
Физиологически совместимая платформа, содержащая высвобождающую ионы серебра композицию, является применимой в лечении меноррагии матки млекопитающего.
Спираль вводят в матку в растянутой конфигурации и возвращают ее к нормальной спиральной конфигурации после введения. Ионы серебра доставляются в эндометрий и вызывают некроз ткани эндометрия, а также части миометрия, посредством массажа матки со спиралью на месте. Остающиеся внутри полости матки ионы серебра затем можно нейтрализовать, как правило, раствором хлорида натрия, доставляемого в матку посредством катетера. Затем спираль удаляют из матки посредством механического удаления или подходящим способом.
Краткое описание чертежей
На чертежах фигура 1 является горизонтальной проекцией полой спирали, покрытой содержащей нитрат серебра композицией на своей внешней поверхности;
Фигура 2 является видом в поперечном разрезе полой спирали с фигуры 1, взятым вдоль плоскости 2-2.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления
Как применяют в настоящем документе, термин "некроз" и его грамматические варианты означают гибель клеток в ткани. Термин "химический некроз" и его грамматические варианты означают некроз, являющийся результатом контакта с прижигающим химическим реагентом. Как применяют в настоящем документе и в прилагаемой формуле изобретения в отношении материалов или химических компонентов средств доставки по настоящему изобретению, термины "физиологически инертный" и "физиологически приемлемый" означают, что материалы или химические компоненты не вызывают у пациента побочную физиологическую реакцию, когда присутствуют в полости матки пациента. Побочные физиологические реакции включают, например, аллергические и другие системные реакции, местное воспаление, не приписываемое нитрату серебра, и т.п.
Настоящее изобретение относится к физиологически приемлемой платформе, подходящей для доставки источника ионов серебра, такого как нитрат серебра и т.п., в полость матки страдающего от меноррагии пациента для некротизации эндометрия. Платформа для доставки содержит гибкий, пластичный носитель, содержащий твердый источник ионов серебра. Твердый источник ионов серебра прочно соединяется с носителем, но носитель легко высвобождает содержащую ионы серебра композицию при контакте с влажным эндометрием матки. Твердый источник ионов серебра может покрывать внешнюю поверхность носителя или может присутствовать, по меньшей мере, частично внутри пористой или покрытой ямками поверхности носителя.
Спираль можно получать из любого физиологически совместимого материала, который является гибким и соответствует требованиям государственных органов управления, таким как требования Управления по контролю качества продуктов и лекарств США к медицинским устройствам, помещаемым в полость матки. Спираль можно составлять из физиологически инертного полимера, такого как полиэтилен, полипропилен, нейлон, полиэтилен терефталат (PET), полиуретан, этилен/винилацетат сополимеры и т.п. Спираль может являться перфорированной, пористой или непористой. Перфорационные отверстия или желобки на спирали, если присутствуют, могут увеличивать нагрузку высвобождающего ионы серебра соединения, такого как нитрат серебра, которое содержит спираль. Можно обеспечивать полости или ямки на поверхности гибкой спирали для удерживания в них дополнительного количества источника ионов серебра, например кристаллов нитрата серебра.
'
Другие иллюстративные конфигурации платформ, подходящие для доставки ионов серебра, являются внутриматочными устройствами (IUD), которые обеспечивают относительно большую поверхность контакта с эндометрием, такие как the Lippes Loop, представленное в патенте США № 3250271 Lippes, пространственное IUD, представленное в патенте США № 3957042 Krzaklewski et al., Saf-T-Coil и т.п. Патент США № 3250271 Lippes и патент США №3957042 включены в настоящий документ в качестве ссылки.
Платформы для доставки ионов серебра по настоящему изобретению можно производить посредством множества известных в данной области способов. Например, композиция расплавленного нитрата серебра, такого как, по существу, чистый нитрат серебра, или смесь нитрата серебра и вплоть до приблизительно 25 процентов по массе разбавителя, такого как нитрат калия, предпочтительно не более чем приблизительно 20 процентов по массе нитрата калия, более предпочтительно не более чем приблизительно 5 процентов по массе нитрата калия можно наносить на платформу. Композицию расплавленного нитрата серебра можно наносить на платформу посредством распыления, например посредством распыления композиции расплавленного нитрата серебра на псевдоожиженный слой пузырьков. Чистый нитрат серебра плавится при температуре приблизительно 212°C. Если композиция расплавленного нитрата серебра наносится на платформу для доставки, предпочтительно спираль, платформа обладает температурой размягчения или температурой плавления выше температуры плавления композиции нитрата серебра. Альтернативно, кристаллы или гранулы нитрата серебра можно вкраплять в размягченную поверхность термопластической платформы для доставки.
Remington's Pharmaceutical Sciences, 14th Ed., Mack Publishing Co.
Альтернативно, водную композицию, содержащую источник ионов серебра, такой как водорастворимая неорганическая соль серебра, например нитрат серебра, сульфат серебра, перхлорат серебра, перманганат серебра и т.п., или водорастворимая органическая соль серебра, например ацетат серебра, лактат моногидрат серебра и т.п., вместе со связывающим средством можно наносить на платформу и сушить для предоставления платформы для доставки ионов серебра, осуществляя настоящее изобретение. Водная композиция может являться пастой или жидкостью, содержащей загущающее связывающее средство (например, декстран и т.п.), такой как описан в патенте США № 6197351 Neuwirth, соответствующие описания которых включены в настоящий документ в качестве ссылки. Другие подходящие связывающие средства включают любое физиологически приемлемое связывающее средство, такое как синтетические полимерные связывающие средства и загустители (например, полимеры полоксамера, полимеры карбомера, поливинилпирролидон и т.п.), желатин, задубленный желатин, полисахариды (например, декстраны, микрокристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, ксантановая камедь, гуаровая камедь, камедь и т.п.), и похожие загустители и связывающие средства, при условии, что они пригодны для применения во внутриматочных препаратах качества. Фармацевтически приемлемые связывающие средства, носители, разбавители, дезинтегрирующие средства и т.п. описывают в , pp. 1650-1653 (1970), соответствующие описания которых включены в настоящий документ в качестве ссылки в подходящих случаях.
В одном предпочтительном способе нанесения покрытия содержащая нитрат серебра композиция может являться водной композицией, содержащей нитрат серебра, и полимерное связывающее средство, такое как поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и т.п. Композицию можно наносить на гибкую спираль любым подходящим способом. Предпочтительно, композицию наносят как однородное покрытие, обладающее относительно гладкой структурой поверхности и относительно постоянной плотностью. Например, композицию можно наносить на спираль посредством применения пневматического пульверизатора, посредством погружения и т.п. способами. В идеальном варианте распыление является непрерывным с, по существу, одновременным высыханием, таким образом, спираль не становится слишком влажной (слишком мокрой).
В другом предпочтительном варианте осуществления твердый нитрат серебра в виде порошка или мелких кристаллов можно добавлять в качестве наполнителя в расплав полимера, необязательно с пенообразователем, в течение способа получения спирали. Затем наполненный нитратом серебра полимер можно экструдировать для получения спирали для доставки нитрата серебра с рассеянным в ней нитратом серебра. Предпочтительно, спираль является набухающей в воде или пропускающей воду, таким образом, нитрат серебра внутри спирали может высвобождаться, когда пузырьки контактируют с эндометрием матки. Альтернативно, водным раствором нитрата серебра можно пропитывать сформированную заранее, пористую, набухающую в воде или пропускающую воду полимерную спираль.
Фигура 1 является горизонтальной проекцией, по существу, плоской спирали для доставки нитрата серебра 10, содержащей, как правило, спиральную головную часть 12, полученную из полипропилена или полистирола, и хвостовую часть, такую как цилиндр 14. Головную часть 12 предпочтительно предоставляют на ее дистальном конце с увеличенной выпуклостью 18. Нитрат серебра, рассеянный в поливинилпирролидоне, наносят на спиральную головную часть 12. Фигура 2 является видом в поперечном разрезе полой спирали для доставки нитрата серебра 10, представляющим внутреннюю полость, которая определяет просвет 16 для вставки жесткого стержня (не показан) для временного удлинения или выпрямления головной части 12 при введении в полость матки.
+
Спиральное устройство для доставки 10 доставляет в матку существенное количество ионов серебра для получения уровня некроза эндометрия, желаемого для осуществляющего лечение врача. Высвобождающиеся ионы серебра (Ag) взаимодействуют в клетках с молекулами, такими как белки, сульфиды, хлориды и т.п., которые жизненно важны для метаболизма клетки, и, таким образом, инициируют некроз.
Другой аспект настоящего изобретения является способом лечения меноррагии, включающим стадии введения в полость матки пациента, страдающего меноррагией, полой гибкой платформы, такой как спираль и т.п., содержащей каутеризирующее ткань количество твердого источника ионов серебра, такого как нитрат серебра и т.п.; массажа матки для распределения источника ионов серебра на эндометрии; поддержания платформы в контакте с эндометриальной выстилкой матки в течение периода времени, достаточного для некроза ткани эндометрия; промывания полости матки водным физиологическим раствором для нейтрализации ионов серебра, присутствующих в полости матки; и удаления платформы из матки пациента любым подходящим способом. Содержащую нитрат серебра платформу можно вводить в полость матки с помощью средства для введения, схожего с IUD, хорошо известным в данной области способом.
3
Пример 1: Получение содержащей AgNO спирали
A. Получение растворов для покрытия
Раствор для покрытия A получают растворением приблизительно 1 грамма нитрата серебра в приблизительно 4 миллилитрах воды и добавлением к этому раствору приблизительно 0,4 граммов поливинилпирролидона (K-120) в приблизительно 4 миллилитрах воды.
Раствор для покрытия B получают добавлением приблизительно 4 миллилитров 70% денатурированного этанола к приблизительно 8 миллилитрам раствора для покрытия A.
B. Покрытие спирали
(i) Полую полипропиленовую спираль, обладающую диаметром приблизительно 5 миллиметров, погружали в раствор для покрытия A приблизительно на 2 минуты, вынимали из раствора для покрытия и сушили при окружающей комнатной температуре приблизительно в течение 30 минут.
(ii) Поверхности спирали, как описано выше в (i), придавали шероховатость и спираль покрывали раствором для покрытия A, как описано выше в (i). Поверхности спирали придавали шероховатость посредством вращения удлиненной спирали под надфилем, посредством вращения спирали под наждачной бумагой.
Приведенное выше описание является иллюстрацией, но не ограничением. Однако другие варианты, соответствующие сущности и объему настоящего изобретения, включая другое применение содержащих нитрат серебра пузырьков, легко понятны специалистам в данной области.