5,5-ГЕТЕРОАРОМАТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
5,5-HETEROAROMATIC ANTI-INFECTIOUS COMPOUNDS

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка испрашивает приоритет в соответствии с §119(e) раздела 35 Кодекса законов США согласно предварительной заявке на патент США №61/672,968, поданной 18 июля 2012 г., которая включена в настоящую заявку посредством ссылки.
ПРАВИТЕЛЬСТВЕННАЯ ПОДДЕРЖКА
Настоящее изобретение выполнено при правительственной поддержке в рамках гранта № R01 AI 054193, присужденного Национальным институтом здравоохранения. Правительство Соединенных Штатов Америки имеет определенные права на настоящее изобретение.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Борьба с туберкулезом (ТБ), вызываемым бактерией Mycobacterium tuberculosis (Mtb), длится тысячелетия. За всю историю ТБ унес жизни более чем одного миллиарда людей, и в настоящее время им инфицируется одна треть населения мира. ТБ в качестве единственного причинного фактора приводит к 3,1 миллионам смертей в год и по показателю смертности лидирует среди инфекционных заболеваний. Распространение ТБ было значительно снижено с появлением нескольких химиотерапевтических агентов в середине 1900-х. Однако с 1980-ых наблюдается подъем заболеваемости ТБ. В настоящее время каждый год появляется 8 миллионов новых случаев инфицирования.
Повышение частоты случаев ко-инфицирования ТБ/ВИЧ и распространение ТБ с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ - штаммы, которые устойчивы к препаратам первой линии изониазиду и рифампину) и ТБ с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ - штаммы, который устойчивы к изониазиду и рифампину, а также к любым фторхинолонам и по меньшей мере одному из трех инъекционных препаратов второй линии, таких как амикацин, канамицин или капреомицин) усугубляют ситуацию. На сегодняшний день более чем когда-либо существует острая необходимость в разработке новых противотуберкулезных лекарственных препаратов для борьбы с распространением ТБ, в частности его трудноуничтожаемых форм с множественной лекарственной устойчивостью и латентных форм.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении предложен ряд 5,5-гетероароматических соединений, способы их синтеза, композиции на их основе и способы применения таких соединений и композиций. Различные варианты реализации изобретения обеспечивают способы уничтожения и/или подавления роста бактерий, таких как М. tuberculosis и/или М. Avium, и их конкретных устойчивых штаммов. В изобретении также предложены способы лечения, предотвращения и/или облегчения инфекций, вызываемых М. tuberculosis и/или М. avium, у субъекта.
Таким образом, в изобретении предложено соединение формулы (А):
где
1
4
X представляет собой СН, CR или N;
2
1
4
2
2
X представляет собой S, сульфинил (S(=O)), сульфонил (S(=O)), СН, CHR, О, NH или NR;
2
2
Z представляет собой -C(=O)NH-, -С(=O)O-, -С(=O)С(=O)-, -СНС(=O)-, -С(=O)СН- или -NH-C(=O)NH-; и
n равен 0-4.
1
2
3
4
В формулах, описанных в настоящей заявке, группы «R» (например, R, R, R, R и т.д.) могут быть определены следующим образом:
1
R представляет собой Н, алкил, циклоалкил, гетероцикл, алкокси, арил, гетероарил, галоген или амин;
2
R представляет собой Н, алкил, циклоалкил, гетероцикл, алкокси, арил, гетероарил, галоген или амин;
3
R представляет собой Н, алкил, алкокси, амино, циклоалкил, гетероцикл, арил, арилокси или гетероарил; и
4
каждый R независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, гетероцикл, арил или гетероарил;
1
2
3
4
где указанный алкил, циклоалкил, гетероцикл, арил, арилокси, гетероарил, алкокси или амин в R, R, R или R необязательно содержит один или более заместителей, например, от примерно одного до примерно пяти заместителей. Любое из значений групп R, приведенных выше или далее в настоящей заявке, также может быть исключено из конкретного определения группы R или формулы согласно заявленному изобретению.
В изобретении также предложена фармацевтически приемлемая соль любой одной или более формул, описанных в настоящей заявке.
1
2
3
4
1
6
1
6
1
6
2
Согласно одному варианту реализации изобретения, алкил, циклоалкил, гетероцикл, арил, арилокси, гетероарил, алкокси или амин групп R (например, R, R, R или R) может являться незамещенным или, альтернативно, содержать от одного до пяти заместителей, таких как одна или более (С-С)алкильных, (С-С)алкеновых, (С-С)алкиновых, эпоксидных, оксо, алкилкарбоксилатных, алкокси, карбальдегидных, галогеновых, ОН, CN, NO или SH групп или их комбинаций.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, n равен 0.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, n равен 1.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, n равен 2.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, n равен 3.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, n равен 4.
3
3
Согласно различным вариантам реализации изобретения, R представляет собой фенил, пиридил, индолил, дигидробензофуранил или бензо[d]оксазолил, где каждый R может являться незамещенным или замещенным, как описано в настоящей заявке.
3
Согласно различным вариантам реализации изобретения R представляет собой фенил или пиридил, содержащий в качестве заместителя одну, две или три алкильных, алкокси, галогеновых, трифторметильных, трифторметокси, метиламино, диметиламино, фенильных, фенилокси, морфолино, тиоморфолино, пиперазинильных, пиперидинильных, имидазолильных, диазинильных, триазинильных или пирролидинильных групп.
1
1
6
Согласно конкретным вариантам реализации изобретения R представляет собой (С-С)алкил, галоген или трифторметил.
2
1
6
Согласно конкретным вариантам реализации изобретения R представляет собой (С-С)алкил или трифторметил.
1
2
Согласно конкретным вариантам реализации изобретения X представляет собой СН, X представляет собой S, Z представляет собой -C(=O)NH- или -С(=O)O-.
Согласно конкретным вариантам реализации изобретения Z представляет собой -C(=O)NH-.
Согласно конкретным вариантам реализации изобретения Z представляет собой -С(=O)O-.
Согласно конкретным вариантам реализации изобретения Z представляет собой -C(=O)С(=O)-.
2
2
Согласно конкретным вариантам реализации изобретения Z представляет собой -СНС(=O)-, -С(=O)СН- или -NH-C(=O)NH-.
1
Согласно конкретным вариантам реализации изобретения R представляет собой метил, трифторметил, хлор или фтор.
2
Согласно конкретным вариантам реализации изобретения R представляет собой метил, трифторметил или этил.
1
2
Согласно конкретным вариантам реализации изобретения Z представляет собой -C(=O)NH-, n равен 1-4, R представляет собой метил, трифторметил, хлор или фтор, и R представляет собой метил, трифторметил или этил.
3
Согласно различным вариантам реализации изобретения, например, согласно варианту реализации изобретения, включающему любую комбинацию элементов, указанных выше или описанных в настоящей заявке, R может представлять собой:
4
4
(a) OR или NHR;
(b)
6
3
3
где каждый Y независимо представляет собой СН или N; R представляет собой Н, CF, OCF, галоген, метилсульфон, алкокси, амин или нитрил; и m равен 1-4;
(с)
7
где Y представляет собой СН или N; и R представляет собой гетероцикл, где указанный гетероцикл представляет собой необязательно замещенный фуран, тиофен, имидазол, оксазол, оксазолин, оксадиазол, тиадиазол, тиазол, тиазолин, триазол, пиридин, пиразин, пиразол, дикетопиперазин, хинолин, изохинолин или оксазолиндинон;
(d)
8
3
3
где Y представляет собой СН или N; и R представляет собой CF, OCF, галоген, метилсульфон, нитрил или необязательно замещенный алкокси, амин, фенил или гетероцикл; и m равен 0-3;
(е)
9
3
3
где А представляет собой гетероцикл, при этом указанный гетероцикл представляет собой фуран, тиофен, имидазол, оксазол, оксазолин, оксадиазол, тиадиазол, тиазол, тиазолин, триазол, пиридин, пиразин, дикетопиперазин, хинолин, изохинолин, бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол или оксазолиндинон; R представляет собой CF, OCF, галоген, метилсульфон, алкокси, амин или нитрил; Y представляет собой СН или N; m равен 0-5; и p равен 0-4;
(f)
9
3
3
где В представляет собой гетероцикл, при этом указанный гетероцикл представляет собой пиперазин или пиперидин; R представляет собой CF, OCF, галоген, метилсульфон, алкокси, амин или нитрил; Y представляет собой СН или N; и m равен 0-4;
(g)
6
3
3
где каждый Y независимо представляет собой СН или N; R представляет собой CF, OCF, галоген, метилсульфон, алкокси, амин или нитрил; и m равен 0-4; или
(h)
6
6
2
4
3
3
где структура (Ih) связана со структурой формулы А в положении 2, 6 или 7; R (если присутствует) находится в положении 2, 6 или 7 или их комбинациях, при условии, что структура (Ih) не связана со структурой формулы А в том же положении; X представляет собой СН, NH, NR, S или О; Y представляет собой СН или N; Rпредставляет собой CF, OCF, галоген, метилсульфон, алкокси, амин или нитрил; и m равен 0-3.
Согласно одному варианту реализации изобретения соединение формулы (А) представляет собой соединение формулы (В):
где Y представляет собой NH, О или прямую связь; или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно другому варианту реализации изобретения соединение формулы (В) представляет собой соединение формулы (С):
или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно другому варианту реализации изобретения соединение формулы (В) представляет собой соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно дополнительному варианту реализации изобретения соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (II):
или его фармацевтически приемлемую соль.
2
2
3
Согласно конкретным вариантам реализации формул, описанных выше и далее в настоящей заявке, R представляет собой алкил или алкокси. Согласно некоторым конкретным вариантам реализации изобретения R представляет собой -Me, -Et или -CF.
Согласно различным вариантам реализации изобретения 5,5-гетероароматическое соединение формулы, описанной в настоящей заявке, представляет собой N-(4-(4-хлорфенокси)бензил)-2,6-диметилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоксамид. Согласно другим вариантам реализации изобретения соединение представляет собой одно или более соединений, приведенных в Таблице 1, подпадающих под конкретную представленную формулы. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения формула, композиция или способ не включает любое соединение, описанное в WO 2008/38251 или публикации заявки на патент США №2010/222600. Согласно различным вариантам реализации формул и соединений, описанных в настоящей заявке, гетероциклы не связаны напрямую карбонильными фрагментами.
Таким образом, в настоящем изобретении также предложены новые соединения формул, описанных в настоящей заявке, промежуточные соединения для синтеза соединений формул, описанных в настоящей заявке, а также способы получения соединений формул, описанных в настоящей заявке. В изобретении также предложены соединения формул, описанных в настоящей заявке, которые применимы в качестве промежуточных соединений для синтеза других применимых соединений. В изобретении предложено применение соединений формул, описанных в настоящей заявке, для изготовления медикаментов, подходящих для лечения бактериальных инфекций у млекопитающих, таких как человек.
В изобретении также предложено применение соединений и композиций, описанных в настоящей заявке, для уничтожения или подавлении роста бактерий и для применения в лекарственной терапии. Лекарственная терапия может представлять собой лечение инфекций, например, бактериальных инфекций или бактериальных инфекций со множественной лекарственной устойчивостью. В изобретении также предложено применение композиции, описанной в настоящей заявке, для изготовления медикамента для лечения заболевания у млекопитающего, например, для лечения бактериальной инфекции у человека. Композиция или медикамент может содержать фармацевтически приемлемый разбавитель, наполнитель или носитель.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Следующие графические материалы образуют часть описания и включены для дополнительной иллюстрации конкретных вариантов реализации изобретения или различных аспектов изобретения. В некоторых случаях варианты реализации изобретения можно понять наилучшим образом со ссылкой на прилагаемые графические материалы совместно с подробным описанием, представленным в настоящей заявке. Описание и прилагаемые графические материалы могут иллюстрировать отдельный конкретный пример или конкретный аспект изобретения. Однако специалисту в данной области техники очевидно, что части примера или аспекта можно использовать в комбинации с другими примерами или аспектами изобретения.
Фигура 1. Кристаллическая структура, определенная с помощью рентгеноструктурного анализа для N-(4-(4-хлорфенокси)бензил)-2,6-диметилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоксамида (ND-010081).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
th
При использовании в настоящей заявке перечисленные термины имеют следующие далее значения. Все другие термины и фразы, используемые в настоящем описании, имеют их обычные значения, понятные специалисту в данной области техники. Такие обычные значения можно найти в технических словарях, таких как Hawley's Condensed Chemical Dictionary 14 Edition (R.J. Lewis, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 2001).
Ссылки в описании на «один вариант реализации изобретения», «вариант реализации изобретения» и т.д. указывают, что описанный вариант реализации изобретения может включать конкретный аспект, признак, структуру, фрагмент или характеристику, но не каждый вариант реализации изобретения обязательно включает указанный аспект, признак, структуру, фрагмент или характеристику. Более того, такие фразы могут относиться, но не обязательно относятся, к такому же варианту реализации изобретения, на который ссылаются в других местах описания. Кроме того, специалисту в данной области техники известно, что когда конкретный аспект, признак, структура, фрагмент или характеристика описаны в связи с вариантом реализации изобретения, такой аспект, признак, структура, фрагмент или характеристика влияют на другие конкретно описанные или не описанные варианты реализации изобретения или связаны с ними.
Употребление предметов в единственном числе включает указанные предметы во множественном числе, если иное явно не следует из контекста. Таким образом, например, ссылка на «соединение» включает множество таких соединений, таким образом, что соединение X включает множество соединений X. Также необходимо отметить, что могут быть сформулированы утверждения, исключающие любой необязательный элемент. В связи с этим указанное утверждение используется в качестве основания, предшествующего использованию исключающей терминологии, такой как «единственно», «только» и т.д., в связи с любым элементом, описанным в настоящей заявке, и/или перечислением элементов утверждения или использованием «отрицательных» ограничений.
Термин «и/или» означает любой один из элементов, любую комбинацию элементов или все элементы, с которыми связан указанный термин. Специалист в данной области техники легко поймет фразу «один или более», в частности, при прочтении контекста ее употребления. Например, один или более заместителей в фенильном кольце включают от одного до пяти или от одного до четырех заместителей, например, если фенильное кольцо является дизамещенным.
Термин «примерно» может относиться к отклонениям ±5%, ±10%, ±20% или ±25% от указанного значения. Например, «примерно 50» процентов, согласно некоторым вариантам реализации изобретения, может варьировать от 45 до 55 процентов. Для диапазонов целых чисел термин «примерно» может включать одно или два целых числа, больших и/или меньших по сравнению с указанным целым числом на каждой границе диапазона. Если иное не указано в настоящей заявке, предполагается, что термин «примерно» включает значения, например массовые проценты, приближенные к указанному диапазону, эквивалентные с точки зрения функциональности отдельного ингредиента, композиции или варианта реализации изобретения. Термин «примерно» также может изменять конечные точки указанного диапазона, как описано выше в настоящем абзаце.
Специалисту в данной области техники очевидно, что все числа, включая числа, выражающие количество ингредиентов, свойства, такие как молекулярная масса, условия реакции и т.д., являются приближенными и необязательно модифицированы во всех примерах с помощью термина «примерно». Указанные значения могут варьировать в зависимости от желаемых свойств, которые специалист в данной области техники предполагает получить с использованием знаний, описанных в настоящей заявке. Также необходимо понимать, что такие значения по сути имеют изменчивость, которая обязательно следует из стандартных отклонений, полученных из соответствующих аналитических измерений.
Различные операции, в свою очередь, могут быть описаны как множество отдельных операций в форме, способствующей лучшему пониманию вариантов реализации изобретения. Однако следует понимать, что порядок описания не предполагает, что операции зависят от указанного порядка.
В описании могут использоваться термины «вариант реализации изобретения» или «варианты реализации изобретения», каждый из которых может относиться к одному или более одинаковых или разных вариантов реализации изобретения. Более того, термины «включающий», «включая», «имеющий» и т.п. при использовании в отношении вариантов реализации изобретения являются синонимами.
Специалисту в данной области техники очевидно, что для любой и для всех целей, в частности в рамках представления описания, все диапазоны, перечисленные в настоящей заявке, также включают любой и все возможные поддиапазоны и комбинации их поддиапазонов, а также отдельные значения, составляющие диапазон, в частности, целые значения. Перечисленный диапазон (например, массовые проценты или углеродные группы) включает каждое конкретное значение - целое, десятичное или единицу в пределах диапазона. Можно легко определить, что любой из перечисленных диапазонов в достаточной степени описывает и обеспечивает такой же диапазон, разбитый по меньшей мере на равные половины, трети, четверти, пятые или десятые части. В качестве неограничивающего примера, каждый обсуждаемый в настоящей заявке диапазон может быть легко разбит на нижнюю треть, среднюю треть и верхнюю треть и т.д. Специалисту в данной области техники также очевидно, что все выражения, такие как «вплоть до», «по меньшей мере», «более чем», «менее чем», «больше чем» или «или более» и т.д., включают указанное число и относятся к диапазонам, которые могут затем быть разбиты на поддиапазоны, как описано выше. Таким же образом, все отношения, указанные в настоящей заявке, также включают все поддиапазоны в пределах более широкого отношения. Соответственно, конкретные значения, перечисленные для радикалов, заместителей и диапазонов, приведены исключительно в качестве иллюстрации; они не исключают других определенных значений или других значений в определенных диапазонах для радикалов и заместителей.
Специалисту в данной области техники также очевидно, что если члены сгруппированы обычным образом, например, в формуле Маркуша, то изобретение включает не только всю группу, приведенную как целое, но и каждый член указанной группы отдельно и все возможные подгруппы основной группы. Кроме того, изобретение для всех целей включает не только основную группу, но также основную группу за исключением одного или более членов группы. Изобретение, таким образом, предусматривает определенное исключение любого одного или более членов указанной группы. Таким образом, к любой из описанных категорий или вариантов реализации изобретения могут применяться условия, согласно которым любой один или более из перечисленных элементов, молекул или вариантов реализации изобретения может быть исключен из таких категорий или вариантов реализации изобретения, например, для указания на ограничение притязаний путем исключения признака.
Термин «приведение в контакт» относится к акту соприкосновения, контакта или приведения в непосредственную или значительную близость, как на клеточном, так и на молекулярном уровне, например, осуществлению физиологической реакции, химической реакции или физического изменения, например в растворе, в реакционной смеси, in vitro или in vivo.
«Эффективное количество» относится к количеству, эффективному для лечения заболевания, расстройства и/или состояния или достижения описанного эффекта. Например, эффективное количество может представлять собой количество, эффективное для снижения прогрессирования или тяжести состояния или симптомов, подвергаемых лечению. Специалист в данной области техники способен определить терапевтически эффективное количество, в частности, принимая во внимание описание, предложенное в настоящей заявке. Предполагается, что термин «эффективное количество» включает количество соединения, описанного в настоящей заявке, или количество комбинации соединений, описанных в настоящей заявке, например, которое является эффективным для лечения или предотвращения заболевания или расстройства или для лечения симптомов заболевания или расстройства, у хозяина. Таким образом, «эффективное количество» в общем случае обозначает количество, которое обеспечивает желаемый эффект.
Термины «лечащий», «лечить» и «лечение» включают (i) предотвращение возникновения заболевания, патологического или клинического состояния (например, профилактику); (ii) подавление заболевания, патологического или клинического состояния или сдерживание его развития; (iii) облегчение заболевания, патологического или клинического состояния; и/или (iv) уменьшение симптомов, связанных с указанным заболеванием, патологическим или клиническим состоянием. Таким образом, термины «лечить», «лечение» и «лечащий» могут относиться к профилактике и могут включать термины предотвращать, предотвращение, предотвращающий, снижение, остановка или обращение прогрессирования или тяжести состояния или симптомов, подвергаемых лечению. В связи с этим термин «лечение» может включать медицинское, терапевтическое и/или профилактическое введение, соответственно.
Термины «подавлять», «подавляющий» и «подавление» относится к замедлению, остановке или обращению роста или прогрессирования заболевания, инфекции, состояния или группы клеток. Подавление может быть больше чем примерно на 20%, 40%, 60%, 80%, 90%, 95% или 99%, например, по сравнению с ростом или прогрессированием, которое происходит в отсутствие лечения или контактирования.
Термин «гало» или «галоген» относится к заместителю, представляющему собой фтор, бром, хлор или йод.
Термин «алкил» относится к циклической алкильной группе с разветвленной или линейной углеводородной цепью, содержащей только атомы углерода и водорода и, если иное не указано, содержащей от одного до двенадцати атомов углерода. Указанный термин также можно проиллюстрировать группами, такими как метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, трет-бутил, пентил, пивалил, гептил, адамантил и циклопентил. Алкильные группы могут являться незамещенными или содержать один или более заместителей, например, галоген, алкил, алкокси, алкилтио, трифторметил, ацилокси, гидрокси, меркапто, карбокси, арилокси, арил, арилалкил, гетероарил, амино, алкиламино, диалкиламино, морфолино, пиперидино, пирролидин-1-ил, пиперазин-1-ил или другую функциональную группу с образованием «замещенного алкила» или «функционализированного алкила».
Таким образом, алкил может представлять собой разветвленный или неразветвленный углеводород, содержащий, например, от 1 до 20 атомов углерода и часто 1-12, 1-10, 1-8, 1-6 или 1-4 атомов углерода. Примеры включают, но не ограничиваются указанными, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил (изо-пропил), 1-бутил, 2-метил-1-пропил (изо-бутил), 2-бутил (втор-бутил), 2-метил-2-пропил (трет-бутил), 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метил-2-бутил, 3-метил-2-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-1-бутил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 3-метил-3-пентил, 2-метил-3-пентил, 2,3-диметил-2-бутил, 3,3-диметил-2-бутил, гексил, октил, децил, додецил и т.д. Алкил может являться незамещенным или содержать заместитель, например описанный для соединения или формулы в настоящей заявке, или заместитель, описанный ниже. Алкил также может являться необязательно частично или полностью ненасыщенным. В связи с этим, алкильная группа может включать как алкенильные, так и алкинильные группы. Алкил может представлять собой моновалентный углеводородный радикал, как описано и проиллюстрировано выше, или может представлять собой дивалентный углеводородный радикал (т.е. алкилен).
-
-
-
-
-
1
2
3
2
3
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Термин «замещенный» указывает на то, что один или более атомов водорода в группе, указанной в выражении с использованием термина «замещенный», замещен «заместителем». Количество, на которое ссылаются как на «один или более» может очевидно следовать из структуры фрагмента, к которому принадлежат заместители. Например, один или более может относиться, например, к 1, 2, 3, 4, 5 или 6; согласно некоторым вариантам реализации изобретения, 1, 2 или 3; и согласно другим вариантам реализации изобретения, 1 или 2, и если заместитель представляет собой оксогруппу, два атома водорода замещены заместителем. Заместитель может быть выбран из указанных групп или может представлять собой подходящую группу, перечисленную ниже или известную специалисту в данной области техники, при условии, что не превышается нормальная валентность замещенного атома, и что замещение приводит к получению стабильного соединения. Подходящие группы заместителей включают, например, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, галоген, галогеналкил, гидрокси, гидроксиалкил, арил, ароил, (арил)алкил (например, бензил или фенилэтил), гетероарил, гетероцикл, циклоалкил, алканоил, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, трифторметил, трифторметокси, трифторметилтио; дифторметил, ациламино, нитро, карбокси, карбоксиалкил, кето, тиоксо, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, арилсульфинил, арилсульфонил, гетероарилсульфинил, гетероарилсульфонил, гетероциклсульфинил, гетероциклсульфонил, фосфат, сульфат, гидроксиламин, гидроксил (алкил)амин и циано, а также фрагменты, показанные в схемах и на фигурах настоящего описания, и их комбинации. Подходящие группы заместителей также могут представлять собой, например, -X, -R, -О, -OR, -SR, -S, -NR, -NR, =NR, -CX, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO, =N, -N, -NC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NRR, -S(=O)O, -S(=O)OH, -S(=O)R, -OS(=O)OR, -S(=O)NR, -S(=O)R, -OP(=O)(OR), -P(=O)(OR), -OP(=O)(OH)(OR), -P(=O)(OH)(OR), -P(=O)(O), -P(=O)(OH), -C(=O)R, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR или -C(NR)NRR, где каждый X независимо представляет собой галоген («галоген»): F, Cl, Br или I; и каждый R независимо представляет собой Н, алкил, арил, (арил)алкил (например, бензил), гетероарил, (гетероарил)алкил, гетероцикл, гетероцикл(алкил) или защитную группу. Специалист в данной области техники легко поймет, что когда заместитель представляет собой кето (=O) или тиоксо (=S) и т.д., тогда при замещенном атоме замещены два атома водорода. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, один или более указанных выше заместителей могут быть исключены из группы потенциальных значений для заместителей на замещенной группе. Различные группы R в схемах и фигурах согласно настоящему изобретению могут представлять собой один или более заместителей, перечисленных выше. Таким образом, перечисление конкретные переменные для таких R групп (включая R, R, R и т.д.) представляют собой неограничивающие примеры и могут дополняться одним или более приведенными выше заместителями.
3
2
2
2
Алкильные цепи могут необязательно прерываться, например, одним или более гетероатомами. Термин «прерываться» указывает на то, что другая группа встроена между двумя соседними атомами углерода и атомами водорода, к которым они присоединены (например, метил (СН), метилен (СН) или метин (СН)), конкретной углеродной цепи, на которую ссылаются в выражении с использованием термина «прерываемый», при условии, что каждая из нормальных валентностей указанных атомов не превышается, и что указанное прерывание приводит к образованию стабильного соединения. Подходящие группы, которые могут прерывать углеводородную цепь, включают, например, один или более непероксидных окси (-O-), тио (-S-), имино (-N(H)-), метилендиокси (-ОСНО-), карбонил (-С(=O)-), карбокси (-С(=O)O-), карбонилдиокси (-ОС(=O)O-), карбоксилато (-ОС(=O)-), имин (C=NH), сульфинил (SO) и сульфонил (SO). Алкильные группы могут прерываться одной или более (например, 1, 2, 3, 4, 5 или примерно 6) из указанных выше подходящих групп. Место прерывания также может находиться между атомом углерода алкильной группы и атомом углерода, к которому присоединена алкильная группа. Алкильная группа, прерываемая гетероатомом, таким образом образует гетероалкильную группу.
10
10
2
10
2
10
10
10
10
10
2
10
2
2
10
2
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
16
2
10
10
10
10
10
10
2
10
10
10
2
10
10
10
10
10
10
10
15
Когда алкильная группа может являться замещенной, она может, таким образом, представлять собой «замещенный аллил». Термин «замещенный алкил» относится к алкильному фрагменту, который может содержать 1-4 заместителей, выбранных из галогена, гетероцикла, циклоалкила, циклоалкенила, арила, амино, циано, нитро, -OQ, -SQ, -S(O)Q, -S(O)Q10, -OS(O)Q, -C(=NQ)Q, -C(=NOQ)Q, -S(O)-N=S(O)(Q), -S(O)-N=S(Q), -NQQ, -C(O)Q, -C(S)Q, -C(O)OQ, -OC(O)Q, -C(O)NQQ, -C(S)NQQ, -N(Q)C(S)NQQ, -C(O)NQQ, -C(S)NQQ, -C(O)C(Q)OC(O)Q, -CN, =S, -NQC(O)Q, -NQC(O)NQQ, -S(O)NQQ, -NQS(O)Q, -NQS(O)Q, -NQSQ и -SNQQ. Каждый из указанных гетероцикла, циклоалкила, циклоалкенила и арила может необязательно содержать в качестве заместителя 1-4 заместителей, независимо выбранных из галогена и Q.
Термин «циклоалкил» относится к а циклическому алкильному фрагменту. Если иное не указано, циклоалкильные фрагменты содержат от примерно 3 до примерно 8, 9 или 10 атомов углерода. Таким образом, термин «циклоалкил» относится к циклическим алкильным группам, содержащим, например, от 3 до 10 атомов углерода, имеющим одно циклическое кольцо или множество конденсированных колец. Циклоалкильные группы включают, например, структуры с одним кольцом, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и т.д., или структуры со множеством колец, такие как адамантил и т.д. Циклоалкил может являться незамещенным или замещенным. Циклоалкильная группа может быть моновалентной или дивалентной (например, связывать две группы вместе) и может быть необязательно замещенной, как описано для алкильных групп. Циклоалкильная группа может необязательно содержать один или более участков ненасыщенности, например, циклоалкильная группа может содержать одну или более углерод-углеродных двойных связей, например, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил и т.д.
n
2n
Термин «алкен» относится к молекуле углеводорода, имеющей общую формулу CH, содержащей одну или более двойных связей.
2
2n-2
Термин «алкин» относится к фрагменту, имеющему общую формулу CH, которая соответствует углеводородным цепям, содержащим тройную углерод-углеродную связь.
Термин «алкокси» относится к группе -О-алкила, где алкил является таким, как определено в настоящей заявке. Примеры алкокси групп включают, но не ограничиваются указанными, метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексокси, 1,2-диметилбутокси и т.д. Алкокси может являться незамещенным или замещенным.
n
2n+1
Термин «спирт» относится к любому органическому соединению, в котором гидроксильная группа (-ОН) связана с атомом углерода алкильной или замещенной алкильной группы. Общая формула для простых ациклических спиртов представляет собой CHOH.
Термин «эпоксид» относится к любому классу органических соединений, циклических эфиров, имеющих трехчленное кольцо.
Термин «кетон» относится к органическому соединению, содержащему карбонильную группу, >С=O, к которой присоединены другие атомы углерода.
Термин «сложный эфир» относится к продукту реакции между карбоновой кислотой и спиртом.
Термин «эфир» относится к органическому соединению, содержащему функциональную группу RO-R', где R и R' представляют собой органические группы, такие как алкил или арил.
Термин «альдегид» относится к органическому соединению, содержащему группу -СНО.
Термин «нитрил» относится к любому классу органических соединений, содержащих циано-радикал -CN.
Термин «тиол» относится к молекулярной группе, которая содержит атом серы, связанный с атомом водорода (-SH).
Термин «сложный тиоэфир» относится к соединению, полученному в результате связывания серы с ацильной группой, с общей формулой R-S-CO-R'. Сложные тиоэфиры являются продуктами этерификации между карбоновой кислотой и тиолом (в отличие от спирта в обычных сложных эфирах).
Термин «сульфид» относится к органическому соединению, содержащему серу, связанную с атомом углерода. Термин «дисульфид» относится к структурной единице, состоящей из связанной пары атомов серы.
2
2
Термин «сульфон» относится к химическому соединению, содержащему сульфонильную функциональную группу, присоединенную к двум атомам углерода. Центральный атом серы связан двойными связями с двумя атомами кислорода и имеет два дополнительных углеводородных заместителя. Общая структурная формула представляет собой R-S(=O)R', где R и R' представляют собой органические группы, такие как алкил или арил, или часть формул, описанных в настоящей заявке. Например, метилсульфоновая группа представляет собой группу -S(=O)Me.
Термин «сульфоксид» относится к химическому соединению, содержащему сульфонильную функциональную группу, присоединенную к двум атомам углерода. Сульфоксиды можно считать окисленными сульфидами.
2
2
Термин «амин» относится к NH, NHR или NR. Если иное не указано, R может представлять собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл или арил.
Термин «амид» относится к органическому соединению, содержащему группу -CONH-.
2
2
Термин «мочевина» относится к органическому соединению с химической формулой (NH)СО или RNHCONHR', где R и R' представляют собой органические группы, такие как алкил или арил, или часть формул, описанных в настоящей заявке.
2
Термин «карбамат» относится к любой группе органических соединений, имеющей общую функциональную группу с общей структурой -NH(CO)O-. Карбаматы представляют собой сложные эфиры карбаминовой кислоты, NHCOOH. Поскольку карбаминовая кислота содержит азот, присоединенный к карбоксильной группе, карбамат также представляет собой амид. Таким образом, сложные эфиры карбамата могут содержать в качестве заместителя алкильные или арильные группы на атоме азота или функциональной амидной группе. Например, этилкарбамат является незамещенным, тогда как этил N-метилкарбамат содержит метальную группу, присоединенную к атому азота.
Термин «арил» относится к ароматической углеводородной группе, полученной в результате удаления по меньшей мере одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической системы колец. Место присоединения радикала может находиться у насыщенного или ненасыщенного атома углерода исходной кольцевой системы. Арильная группа может содержать от 6 до 30 атомов углерода, например, примерно 6-10 атомов углерода. Арильная группа может содержать одно кольцо (например, фенил) или множество конденсированных (слитых) колец, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим (например, нафтил, дигидрофенантренил, флуоренил или антрил). Типичные арильные группы включают, но не ограничиваются указанными, радикалы, произошедшие из бензола, нафталина, антрацена, бифенила и т.д. Арил может являться незамещенным или необязательно замещенным, как описано для алкильных групп. Таким образом, термин «арил» может относиться к фенилу, замещенному фенилу, нафтилу и замещенному нафтилу.
Термин «гетероцикл» относится к насыщенной или не полностью насыщенной системе колец, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей атом кислорода, азота, кремния и серы, и необязательно содержащей в качестве заместителя одну или более групп, как определено для термина «замещенный». Гетероцикл может представлять собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую группу. Гетероциклическая группа также может содержать оксо-группу (=O) или тиоксо (=S) группу, присоединенную к кольцу. Неограничивающие примеры гетероциклических групп включают 1,3-дигидробензофуран, 1,3-диоксолан, 1,4-диоксан, 1,4-дитиан, 2H-пиран, 2-пиразолин, 4H-пиран, хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, индолинил, изохроманил, изоиндолинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидин, пирролин, хинуклидин, тетрагидрофуранил и тиоморфолин.
В качестве неограничивающего примера связанные с атомом углерода гетероциклы могут быть связаны в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положении 2 или 3 азиридина, положении 2, 3 или 4 азетидина, положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина. Связанные с углеродом гетероциклы включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 6-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 3-пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил и т.д. Соединения, описанные в настоящей заявке, включают различные комбинации вышеуказанных положений.
В качестве неограничивающего примера связанные с атомом азота гетероциклы могут быть связаны в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1Н-индазол, положении 2 изоиндола или изоиндолина, положении 4 морфолина и положении 9 карбазола или β-карболина. Согласно одному варианту реализации изобретения, связанные с атомом азота гетероциклы включают 1-азиридил, 1-азетедил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолили 1-пиперидинил.
Дополнительные примеры «гетероциклов» включают, но не ограничиваются указанными, пиридин, тиофен, фуран, пиразолин, пиримидин, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 3-пиразинил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 4-оксо-2-имидазолил, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 4-пиридазинил, 3-пиразинил, 4-оксо-2-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 5-пиразолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 4-оксо-2-оксазолил, 5-оксазолил, 1,2,3-оксатиазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,5-оксадиазол, 2-тиазолил, 5-тиазолил, 3-изотиазол, 4-изотиазол, 5-изотиазол, 2-фуранил, 3-фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-изопирролил, 4-изопирролил, 5-изопирролил, 1,2,3-оксатиазол-1-оксид, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-5-ил, 3-оксо-1,2,4-тиадиазол-5-ил, 1,3,4-тиадиазол-5-ил, 2-оксо-1,3,4-тиадиазол-5-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, 1,2,3,4-тетразол-5-ил, 5-оксазолил, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил, 1,3,4-оксадиазол, 4-оксо-2-тиазолинил, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, тиазолдион, 1,2,3,4-тиатриазол, 1,2,4-дитиазолон, фталимид, хинолинил, морфолинил, бензимидазолил, бензо[d]тиазолил, бензо[d]оксазолил, диазинил, триазинил, хинолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, азетидинил, пирролидинил, гидантоинил, оксатиоланил, диоксоланил, имидазолидинил, азабицикло[2,2,1]гептил, 2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан, 2,3-диметил-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан, 3-метил-1,5-диокса-9-азаспиро[5,5]ундекан и 2,4-диметил-1,5-диокса-9-азаспиро[5,5]ундекан.
Термины «гетероциклический», «гетероцикл» и «гетеро» используются взаимозаменяемо и, таким образом, относятся к органическим соединениям, содержащим в кольцевой структуре по меньшей мере один атом углерода и по меньшей мере один элемент, отличный от атома углерода, такой как атом серы, кислорода или азота. Указанные структуры могут включать любые простые ароматические кольца или неароматические кольца. Каждое моноциклическое кольцо может быть ароматическим, насыщенным или не полностью насыщенным. Бициклическая система колец может включать моноциклическое кольцо, содержащее один или более гетероатомов, конденсированных с циклоалкильной или арильной группой. Бициклическая кольцевая система также может содержать моноциклическое кольцо, содержащее один или более гетероатомов, конденсированных с другой моноциклической системой колец.
1
6
Термин «гетероарил» относится к моноциклической, бициклической или трициклической системе колец, содержащей один, два или три ароматических кольца и содержащей по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы в ароматическом кольце. Гетероарил может являться незамещенным или замещенным, например, содержать один или более, в частности, от одного до трех, заместителей, описанных в определении «замещенный». Типичные гетероарильные группы содержат 2-20 атомов углерода в структуре кольца помимо одного или более гетероатомов. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются указанными, 2Н-пирролил, 3Н-индолил, 4Н-хинолизинил, акридинил, бензо[b]тиенил, бензотиазолил, β-карболинил, карбазолил, хроменил, циннолинил, дибензо[b,d]фуранил, фуразанил, фурил, имидазолил, имидизолил, индазолил, индолизинил, индолил, изобензофуранил, изоиндолил, изохиналил, изотиазолил, изоксазолил, нафтиридинил, оксазолил, перимидинил, фенантридинил, фенантролинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пуранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолил, хиноксалинил, тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, триазолил, тетразолил и ксантенил. Согласно одному варианту реализации изобретения, термин «гетероарил» обозначает моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее пять или шесть атомов кольца, содержащих атомы углерод и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из не пероксидного кислорода, серы и N(Z), где Z отсутствует или представляет собой Н, О, алкил, арил или (С-С)алкиларил. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, гетероарил означает орто-конденсированный бициклический гетероцикл, содержащий примерно от восьми до десяти атомов в кольце; его производным, в частности, является бензо-производное, его производными, полученными путем конденсирования, являются пропилен, триметилен, тетраметилен или его радикал 1,2-метилендиокси.
Термин «гетероарил», таким образом, может относиться к моно- или бициклическим гетероциклам, в которых одно или более циклических колец являются ароматическими. Термин «замещенный гетероарил» относится к гетероарильному фрагменту, содержащему в качестве заместителя одну или более функциональных групп, выбранных из галогена, алкила, гидроксила, амино, алкокси, циано и нитро или другого заместителя, описанного в настоящей заявке.
2
2
2
Термин «морфолин» относится к циклическому органическому соединению или фрагменту, имеющему химическую формулу O(CHCH)NH. Указанный гетероцикл обладает признаками как функциональной группы амина, так и функциональной группы эфира. Благодаря амину морфолин представляет собой основание; сопряженная с ним кислота называется морфолиний. Например, когда морфолин нейтрализован соляной кислотой, получается соль хлорид морфолиния. Морфолин может являться заместителем органических групп, таких как алкил и арил.
4
9
Термин «тиоморфолин» относится к CHNS и представляет собой гетероциклическое соединение, содержащие атом азота и серы. Он может считаться тио- производным морфолина.
Термин «пиперазин» относится к органическому соединению, которое состоит из шестичленного кольца, содержащего два атома азота, расположенных противоположно друг другу.
2
5
Термин «пиперидин» относится к органическому соединению с молекулярной формулой (CH)NH. Указанный гетероциклический амин состоит из шестичленного кольца, содержащего пять метиленовых единиц и один атом азота.
Термин «ацил» относится к любой группе или радикалу формы RCO-, где R представляет собой органическую группу, такую как алкил или арил.
4
4
Термин «фуран» относится к любому классу ароматических гетероциклических соединений, содержащих кольцо из четырех атомов углерода и атома кислорода; например, СНО. Термин «нитрофуран» относится к фурановому кольцу, содержащему заместитель, представляющий собой нитрогруппу.
4
4
4
4
4
4
Термин «тиофен» относится к гетероциклическому соединению с формулой CHS. Он состоит из плоского пятичленного кольца и является ароматическим, на что указывают его многочисленные реакции замещения. Родственными тиофену являются бензотиофен и дибензотиофен, содержащие тиофеновое кольцо, конденсированное с одним или двумя бензольными кольцами, соответственно. Термин «нитротиофен» относится к тиофеновому кольцу с заметсителем, представляющим собой нитрогруппу. Соединения, аналогичные тиофену, включают фуран (СНО) и пиррол (CHNH).
3
4
2
Термин «имидазол» относится к органическому соединению с формулой CHN. Указанный ароматический гетероцикл классифицируется как алкалоид. Имидазол относится к исходному соединению, тогда как имидазолы являются классом гетероциклов со сходной структурой кольца, но различными заместителями. Нитроимидазол представляет собой производное имидазола, которое содержит нитрогруппу.
Термин «оксазол» относится к пятичленному гетероциклу, содержащему три атома углерода, один атом кислорода, один атом азота и две двойных связи; 1,3-изомер является ароматическим.
Термин «оксазолин» относится к ненасыщенному гетероциклическому соединению, содержащему пятичленное кольцо, две двойных связи, один атом азота и один атом кислорода; и любому производному указанного соединения.
3
3
Термин «тиазол» относится к любому классу ненасыщенных гетероциклических соединений, содержащих кольцо из трех атомов углерода, атом серы и атом азота; например, наиболее простой вариант представляет собой CHSN.
Термин «тиазолин» относится к ненасыщенному гетероциклическому соединению, содержащему пятичленное кольцо, две двойных связи, один атом азота и один атом серы; и любому производному указанного соединения.
2
3
3
Термин «триазол» относится к любой из пары изомеров химических соединений с молекулярной формулой CHN, содержащих пятичленное кольцо из двух атомов углерода и трех атомов азота.
5
5
Термин «пиридин» относится к любому классу ароматических гетероциклических соединений, содержащих кольцо из пяти атомов углерода и атома азота; например самый простой вариант, CHN.
Термин «пиразин» относится к диазину, в котором два атома азота находятся в пара- положении.
10
8
Термин «нафталин» относится к ароматическому белому твердому углеводороду с формулой СН, структура которого состоит из двух конденсированных бензольных колец.
Термин «дикетопиперазин» относится к классу циклических органических соединений, которые являются результатом образования пептидных связей между двумя аминокислотами с получением лактама. Они представляют собой самые маленькие из возможных циклических пептидов.
9
7
Термин «хинолин» относится к любому классу ароматических гетероциклических соединений, содержащих бензольное кольцо, конденсированное с кольцом из пяти атомов углерода и атом азота; например, самый простой вариант представляет собой CHN. Изохинолин, также известный как бензо[с]пиридин или 2-бензанин, представляет собой гетероциклическое ароматическое органическое соединение. Он представляет собой структурный изомер хинолина. Изохинолин и хинолин представляют собой бензопиридины, которые состоят из бензольного кольца, конденсированного с пиридиновым кольцом. В более широком смысле, термин изохинолин используется для ссылки на производные изохинолина.
Термин «оксазолидинон» относится к классу гетероциклических органических соединений, содержащих атом азота и кислорода в 5-членном кольце.
10
10
2
10
10
2
10
10
10
10
10
2
10
2
2
10
2
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
16
2
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
2
10
10
10
2
10
10
10
10
10
10
10
15
Термин «замещенный арил», таким образом, может относиться к арильному фрагменту, содержащему 1-3 заместителей, выбранных из галогена, гетероцикла, алкила, замещенного алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, арила, циано, нитро, -OQ, -SQ, -S(O)Q, -S(O)Q, -OS(O)Q, -C(=NQ)Q, -C(=NOQ)Q, -S(O)-N=S(O)(Q), -S(O)-N=S(Q), -NQQ, -C(O)Q, -C(S)Q, -C(O)OQ, -OC(O)Q, -C(O)NQQ, C(S)NQQ, -C(O)C(Q)OC(O)Q, -NQC(O)Q, -N(Q)C(S)NQQ, -N(Q)C(S)Q, -NQC(O)NQQ, -S(O)NQQ, -NQS(O)Q, -NQS(O)Q, -NQSQ и -SNQQ. При этом указанный циклоалкил, циклоалкенил, алкенил, алкинил и арил необязательно содержит 1-3 заместителей, выбранных из галогена и Q.
10
13
Каждый Q независимо выбран из Н, алкил, циклоалкила, гетероцикла, циклоалкенила и арила. При этом указанный гетероцикл, циклоалкил, циклоалкенил и арил необязательно содержат 1-3 заместителей, выбранных из галогена и Q.
11
14
Каждый Q независимо выбран из Н, галогена, алкила, арила, циклоалкила и гетероцикла. При этом указанный алкил, арил, циклоалкил и гетероцикл необязательно содержит 1-3 заместителей, независимо выбранных из галогена, нитро, циано, =S, =O и Q.
13
11
11
11
2
11
11
2
11
11
11
2
11
2
2
11
2
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
16
2
10
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
2
11
11
11
2
11,
11
11
11
11
2
11
11
Каждый Q независимо выбран из Q, -OQ, -SQ, -S(O)Q, -S(O)Q, -OS(O)Q, -C(=NQ)Q, -S(O)-N=S(O)(Q), -S(O)-N=S(Q), -SC(O)Q, -NQQ, -C(O)Q, -C(S)Q, -C(O)OQ, -OC(O)Q, -C(O)NQQ, -(S)NQQ, -C(O)C(Q)OC(O)Q, -CN, =O, =S, -NQC(O)Q, -NQC(S)Q, -NQC(O)NQQ, -NQC(S)NQQ, -S(Q)NQQ, -NQS(O)Q-NQS(O)Q, -NQSQ, -NO и -SNQQ.
14
16
16
2
16
16
2
16
16
16
16
16
16
2
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
2
16
16
16
2
16
Каждый Q независимо выбран из H, алкила, циклоалкила, фенила или нафтила, каждый из которых необязательно содержит 1-4 заместителя, независимо выбранных из F, Cl, Br, I, -OQ, -SQ, -S(O)Q, -S(O)Q, -OS(O)Q, -NQQ, -C(O)Q, -C(S)Q, -C(O)OQ, -NO, -C(O)NQQ, -C(S)NQQ, -CN, -NQC(O)Q, -NQC(S)Q, -NQC(O)NQQ, -NQC(S)NQQ, -S(O)NQQи -NQS(O)Q. При этом указанный алкил, циклоалкил и циклоалкенил также необязательно содержат в качестве заместителя =O или =S.
15
16
16
2
16
16
2
16
16
16
2
16
2
2
16
2
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
2
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
2
16
16
16
2
16
16
16
16
16
2
16
16
Каждый Q независимо выбран из Н, алкила, циклоалкила, гетероарила, фенила или нафтила, каждый из которых необязательно содержит 1-4 заместителя, независимо выбранных из F, Cl, Br, I, -OQ, -SQ, -S(O)Q, -S(O)Q, -OS(O)Q, -C(=NQ)Q, -S(O)-N=S(O)(Q), -S(O)-N=S(Q), -SC(O)Q, -NQQ, -C(O)Q, -C(S)Q, -C(O)OQ, -OC(O)Q, -C(S)NQQ, -C(O)C(Q)OC(O)Q, -CN, -NQC(O)Q, -NQC(S)Q, -NQC(O)NQQ, -NQC(S)NQQ, -S(O)NQQ, -NQS(O)Q, -NQS(O)Q, -NQSQ, -NO и -SNQQ. Указанный алкил, циклоалкил и циклоалкенил также может необязательно содержать в качестве заместителя =O или =S.
16
Каждый Q независимо выбран из Н, алкила и циклоалкила. При этом указанный алкил и циклоалкил необязательно содержат 1-3 галогена.
Различные варианты реализации изобретения обеспечивают новые гетероароматические соединения, например 5,5-гетероароматические соединения. Некоторые варианты реализации изобретения относятся к соединениям и способам лечения и предотвращения микобактериальных инфекций, таких как инфекции, вызванные М. tuberculosis и М. avium. Другие варианты реализации изобретения обеспечивают синтез описанных 5,5-гетероароматических соединений.
37
Согласно различным вариантам реализации изобретения 5,5-гетероароматические соединения согласно настоящему изобретению могут быть применимы для лечения или предотвращения микобактериальной инфекции у субъекта. Активность описанных соединений in vitro можно оценивать с помощью стандартных аналитических процедур, например с помощью скрининговых анализов в отношении HRv ТБ.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения 5,5-гетероароматические соединения, описанные в настоящей заявке, могут быть применимы для лечения (например, облегчения или предотвращения) у субъекта инфекции, вызванной М. Tuberculosis, такой как ТБ с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) или не-МЛУ ТБ и/или инфекции, вызванные М. avium. Можно осуществлять местное или системное введение соединения субъекту. Согласно различным вариантам реализации изобретения 5,5-гетероароматическое соединение можно вводить парентерально, например подкожно, внутривенно или внутримышечно, или его можно вводить пероральным путем или путем ингаляции. Согласно различным вариантам реализации изобретения указанное 5,5-гетероароматическое соединение можно использовать отдельно или в комбинации с другими противомикобактериальными агентами. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения 5,5-гетероароматическое соединение можно вводить в различных концентрациях в зависимости от чувствительности инфекции к вводимому соединению, тяжести заболевания, латентной или активной формы инфекции, лекарственной устойчивости инфекции и общего состояния здоровью субъекта.
Согласно различным вариантам реализации изобретения одно или более 5,5-гетероароматических соединений можно включить в состав фармацевтической композиции. Варианты реализации настоящего изобретения включают любую рацемическую, оптически активную, полиморфную, таутомерную или стереоизомерную форму соединения согласно изобретению, которая обладает полезными свойствами, описанными в настоящей заявке, или их смеси.
В случаях, когда соединения являются достаточно основными или кислыми для образования стабильных нетоксичных солей кислот или оснований, может быть подходящим применение указанных соединений в виде фармацевтически приемлемых солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей в пределах вариантов реализации изобретения в настоящей заявке включают соли присоединения органических кислот, полученные с кислотами, которые образуют физиологически приемлемый анион, и неорганические соли.
Фармацевтические композиции в соответствии с вариантами реализации изобретения можно получать путем объединения описанных соединений с твердым или жидким фармацевтически приемлемым носителем и, необязательно, с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и наполнителями с использованием стандартных и общепринятых методов. Твердые формы композиций включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, крахмальные капсулы и суппозитории. Твердый носитель может представлять собой по меньшей мере одно вещество, которое также может действовать в качестве разбавителя, ароматизатора, солюбилизатора, смазывающего вещества, суспендирующего агента, связующего вещества, агента для дезинтеграции таблеток и инкапсулирующего агента. Инертный носитель включает карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозные материалы, низкоплавкий воск, масло какао и т.д. Жидкие формы композиций включают растворы, суспензии и эмульсии. Например, могут быть предложены растворы соединений, описанных в настоящей заявке, растворенных в воде и системах вода-пропиленгликоль, необязательно содержащие подходящие стандартные красители, ароматизаторы, стабилизаторы и/или загустители.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения фармацевтическая композиция может быть получена с использованием стандартных методов в виде лекарственной формы с единичной дозировкой, содержащей эффективное или подходящее количество одного или более активных компонентов. Согласно различным вариантам реализации изобретения количество активного компонента (соединения) в фармацевтической композиции и лекарственной форме с единичной дозировкой может варьировать или регулироваться в широком диапазоне в зависимости от конкретного применения, активности конкретного соединения и желаемой концентрации. Согласно типичному варианту реализации изобретения количество активного компонента может варьировать от 0,5% до 90% от массы композиции.
Согласно различным вариантам реализации изобретения в терапевтических применениях для лечения, облегчения, предотвращения или борьбы с микобактериальной инфекцией у субъекта, такими как инфекция, вызванная М. tuberculosis или M. avium, соединения или их фармацевтические композиции можно вводить перорально, парентерально и/или путем ингаляции в дозе, обеспечивающей достижение и поддержание терапевтически эффективной концентрации или уровня активного компонента в крови у животного, подвергаемого лечению. Согласно варианту реализации изобретения такое терапевтически эффективное количество/доза активного компонента может находиться в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 300 мг/кг или от примерно 0,1 до примерно 100 мг/кг, например, от примерно 0,1 до примерно 50 мг/кг или от примерно 0,1 до примерно 10 мг/кг массы тела/день. Необходимо понимать, что дозы могут варьировать в зависимости от требований для пациента, тяжести инфекции, конкретных видов микобактерий, латентной или активной инфекции, лекарственной устойчивости штамма, продолжительности инфекции, подвергаемой лечению, и конкретного используемого соединения. Кроме того, необходимо понимать, что исходная вводимая доза может превышать указанный выше верхний уровень для быстрого достижения желаемого уровня в крови, или исходная доза может быть меньше оптимального уровня, и суточная доза может прогрессивно увеличиваться во время курса лечения в зависимости от конкретной ситуации. При желании суточную дозу также можно делить на множество доз для введения, например, от двух до четырех раз в день.
Согласно варианту реализации изобретения исходное 5,5-гетероароматическое соединение получают и исследуют в качестве примера представителя нового класса 5,5-гетероароматических противомикобактериальных агентов, описанных в настоящей заявке. Указанное исходное соединение обозначено ниже как соединение ND-010081, и структура указанного соединения показана ниже в Таблице 1 наряду с рядом других примеров 5,5-гетероароматических соединений. Класс 5,5-гетероароматических молекул не представлен в литературе, касающейся ТБ и М. avium, и указанная каркасная структура является очень привлекательной из-за низкой стоимости исходных материалов и легкого синтеза из нее активных (<1 мкг/мл) противомикобактериальных соединений.
Многие из существующих клинических кандидатов терапевтических препаратов для лечения ТБ являются производными существующих каркасных структур (например, моксифлоксацин и гатифлоксацин), приводящими к получению лекарственных средств, которые намного более склонны вызывать устойчивость. Другие клинические кандидаты представляют собой сложные соединения, изготовление которых является трудным и дорогостоящим (например, анти-ТБ соединения-кандидаты ТМС207, РА-824, ОРС-67683 и LL-3858). Соединения, описанные в настоящей заявке, обеспечивают новые и эффективные альтернативы для уничтожения бактерий, подавления бактериального роста и для лечения бактериальных инфекций, включая ТБ.
Общие способы синтеза
th
nd
Изобретение относится к различным 5,5-гетероарильным соединениям и способам их получения. Соединения могут быть получены либо рацемическим путем, либо в энантиомерно обогащенной форме. Конкретные отдельные синтетические трансформации для их получения и модификации хорошо известны в данной области техники. Многие из указанных известных способов описаны в источнике Compendium of Organic Synthetic Methods (John Wiley & Sons, New York), Vol. 1, Ian T. Harrison and Shuyen Harrison, 1971; Vol. 2, Ian T. Harrison and Shuyen Harrison, 1974; Vol. 3, Louis S. Hegedus and Leroy Wade, 1977; Vol. 4, Leroy G. Wade, Jr., 1980; Vol. 5, Leroy G. Wade, Jr., 1984; and Vol. 6; а также в ссылках на стандартную литературу в области органической химии, таких как March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5 Ed., by M.B. Smith and J. March (John Wiley & Sons, New York, 2001); Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry. In 9 Volumes, Barry M. Trost, Editor-in-Chief (Pergamon Press, New York, 1993 printing); Advanced Organic Chemistry, Part В: Reactions and Synthesis, Second Edition, Cary and Sundberg (1983); Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Greene, T.W., and Wutz, P.G.M., John Wiley & Sons, New York; and Comprehensive Organic Transformations, Larock, R.C., 2 Ed., John Wiley & Sons, New York (1999).
Примеры методов получения соединений и композиций согласно изобретению предложены в настоящей заявке. Предполагается, что указанные способы иллюстрируют природу описанных лекарственных форм и не ограничивают объем применимых способов.
В целом, условия реакции, такие как температура, время проведения реакции, растворители, способы выделения продукта реакции и т.д. представляют собой температуру, время проведения реакции, растворители и способы выделения продукта реакции, общепринятые в данной области техники для конкретной осуществляемой реакции. Цитированный ссылочный материал вместе с материалом, цитированным в них, содержит подробные описания таких условий. Как правило, температура составляет от -100°С до 200°С, по необходимости для интересующей реакции, растворители являются апротонными или протонными в зависимости от требуемых условий, и время проведения реакций может составлять примерно от 1 минуты до примерно 2 дней. Выделение продукта реакции, как правило, состоит из гашения любых непрореагировавших реагентов с последующим разделением между слоями системы вода/органический слой (экстракция) и отделением слоя, содержащего интересующий продукт.
Реакции окисления и восстановления, как правило, осуществляют при температурах около комнатной температуры (примерно 23°С), несмотря на то что для восстановления гидрида металла температуру часто снижают до 0°С - -100°С. Если применимо, можно использовать нагрев. Растворители, как правило, являются апротонными для реакций восстановления и могут быть либо протонными, либо апротонными для реакций окисления. Время проведения реакций подбирают для достижения желаемых превращений.
Реакции конденсации, как правило, осуществляют при температурах около комнатной температуры, несмотря на то, что для неравновесных кинетически контролируемых реакций конденсации также обычно используют пониженные температуры (0°С - -100°С). Растворители могут быть либо протонными (обычно в равновесных реакциях) или апротонными (обычно в кинетически контролируемых реакциях). Стандартные синтетические методы, такие как азеотропное удаление побочных продуктов реакции и использование безводных условий реакции (например, атмосферы инертного газа), являются стандартными в данной области техники и могут использоваться, когда это применимо.
Защитная группа. Термин «защитная группа», «блокирующая группа» или «PG (protecting group)» относится к любой группе, которая при связывании с гидроксигруппой или другим гетероатомом предотвращает возникновение нежелательных реакций с этой группой и которая может быть удалена с помощью стандартных химических или ферментативных этапов для восстановления гидроксильной группы или гетероатома. Конкретная используемая поддающаяся удалению блокирующая группа не всегда является критичной, и предпочтительные поддающиеся удалению гидроксильные блокирующие группы включают обычные группы, такие как, например, аллил, бензил, ацетил, хлорацетил, тиобензил, бензилиден, фенацил, метилметокси, силильные простые эфиры (например, триметилсилил (TMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS) или трет-бутилдиметилсилил (TBS)) и любую другую группу, которую можно вводить химическим путем по гидроксильной функциональной группе и затем селективно удалять либо химическими, либо ферментативными методами в мягких условиях, совместимых с природой продукта. Группы R различных схем и формул в настоящей заявке также могут представлять собой защитные группы, такие как защитные группы, описанные выше и в различных литературных источниках, цитируемых в настоящей заявке.
Подходящие защитные группы известны специалистам в данной области техники и описаны более подробно в источнике T.W. Greene, Protecting Groups In Organic Synthesis; Wiley: New York, 1981 ("Greene") и цитируемых в нем ссылках и в источнике Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994), оба из которых включены в настоящую заявку посредством ссылки.
Защитные группы являются доступными, общеизвестными и обычно используемыми и необязательно применяются для предотвращения побочных реакций с защитными группами в ходе синтетических процессов, т.е. путей или методов получения различных соединений с помощью способов, описанных в настоящей заявке. В большинстве случаев выбор защищаемой группы, времени введения и удаления защитных групп и природы химической защитной группы «PG» зависит от химизма реакций, для защиты от которых вводят защитную группу (например, кислые, основные, окислительные, восстановительные или другие условия), и предполагаемого продукта синтеза.
Защитные группы не обязательно должны быть одинаковыми, и в общем случае не являются одинаковыми, если соединение содержит в качестве заместителя множество PG. В целом, PG используется для защиты функциональных групп, таких как карбоксильные, гидроксильные, тио- или аминогруппы и, таким образом, для предотвращения побочных реакций или в других случаях для повышения эффективности синтеза. Порядок удаления защитных групп с получением свободной незащищенной группы может зависеть от предполагаемых продуктов синтеза и применяемых условий реакции, и указанное удаление может происходить в любом порядке, определенном специалистом в данной области техники.
Различные функциональные группы соединений согласно изобретению могут являться защищенными. Например, защитные группы для -ОН групп (либо гидроксила, карбоновой кислоты или других функциональных групп) включают «группы, образующие эфир или сложный эфир». Многие группы, образующие эфир или сложный эфир, способны действовать как химические защитные групп в схемах синтеза, представленных в настоящей заявке. Однако некоторые гидроксильные и тио-защитные группы не являются группами, образующими эфир и сложный эфир, что очевидно специалисту в данной области техники. Для более подробной информации относительно защитных групп для карбоновой кислоты и других защитных групп для кислот см. источник Greene, цитированный выше. Такие группы в качестве неограничивающего примера включают амиды, гидразиды и т.д.
Необходимо понимать, что в случае любого из соединений и формул, описанных в настоящей заявке, содержащих один или более заместителей, описанные группы, безусловно, не включают какие-либо заместители или схемы замещения, которые стерически неосуществимы и/или невозможны с точки зрения синтеза. Необходимо понимать, что соединения могут содержать ассиметрично замещенный атомов углерода и, таким образом, могут быть получены и выделены либо в оптически активной форме, либо в рацемической форме. Все хиральные, диастереомерные и рацемические формы и все формы геометрических изомеров соединений, описанных в настоящей заявке, отдельно и/или вместе, являются частью настоящее изобретение.
Один диастереомер может проявлять более высокую активность по сравнению с другим. При необходимости разделение рацемических материалов можно достигать с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием хиральной колонки или путем разделения с использованием разделяющего агента, такого как камфоновый хлорид, как описано в источнике Thomas J. Tucker et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2437-2444. Хиральное соединение также может быть непосредственно синтезировано с использованием хирального катализатора или хирального лиганда (см., например, Mark A. Huffman, et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 1590-1594) или с помощью способов, описанных в настоящей заявке.
В целом, модификации соединений и формул, описанных в настоящей заявке, могут осуществляться в соответствии со способами органического синтеза, известными специалистам в данной области техники, и/или в соответствии со схемами синтеза, предложенными в настоящей заявке. При желании синтез интересующего соединения можно начинать с коммерчески доступных химических веществ, из соединений, описанных в химической литературе, или из продуктов реакций и способов, описанных в настоящей заявке. Коммерчески доступные соединения можно получать из стандартных коммерческих источников, включая Acros Organics (Питтсбург, Пенсильвания), Aldrich Chemical (Милуоки, Висконсин), включая Sigma Chemical и Fluka, Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Рочестер, Нью-Йорк), Fisher Scientific Co. (Питтсбург, Пенсильвания), ICN Biomedicals, Inc. (Коста-Meca, Калифорния), Lancaster Synthesis (Виндхам, Нью-Гэмпшир), TCI America (Портланд, Орегон) и Wako Chemicals USA, Inc. (Ричмонд, Виргиния).
Фармацевтические лекарственные формы
Соединения, описанные в настоящей заявке, можно использовать для получения терапевтических фармацевтических композиций, например, путем объединения соединения с фармацевтически приемлемым разбавителем, наполнителем или носителем. Соединения можно добавлять к носителю в форме соли или сольвата. Например, в случаях, когда соединения являются достаточно основными или кислыми для образования стабильных нетоксичных солей кислот или оснований, может быть подходящим введение указанных соединений в виде соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения органических кислот, полученных с кислотами, которые образуют физиологически приемлемый анион, включают, например, тозилат, метансульфонат, ацетат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, α-кетоглутарат и β-глицерофосфат. Также могут быть получены подходящие неорганические соли, включая гидрохлорид, галогенид, сульфат, нитрат, бикарбонат и карбонатные соли.
Фармацевтически приемлемые соли можно получать с использованием стандартных процедур, хорошо известных данной области техники, например путем проведения реакции между достаточно основным соединением, таким как амин, и подходящей кислотой с получением физиологически приемлемого ионного соединения. Соли щелочных металлов (например, натрия, калия или лития) или щелочно-земельных металлов (например, кальция) карбоновых кислот также могут быть получены с помощью аналогичных методов.
Соединения формул, описанных в настоящей заявке, могут быть представлены в виде фармацевтических композиций и вводиться хозяину, представляющему собой млекопитающее, такое как пациент, представляющий собой человека, в различных формах. Формы могут быть специально адаптированы для выбранного пути введения, например, перорального или парентерального введения, внутривенного, внутримышечного, местного или подкожного введения.
Соединения, описанные в настоящей заявке, можно системно вводить в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, таким как инертный разбавитель или усваиваемый съедобный носитель. Для перорального введения соединения можно заключать в твердые или мягкие желатиновые капсулы, прессовать в таблетки или включать непосредственно в еду пациента. Соединения также можно объединять с одним или более наполнителями и использовать в форме таблеток для проглатывания, буккальных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, брикетов и т.д. Такие композиций и лекарственные формы, как правило, содержат по меньшей мере 0,1% активного соединения. Процентное содержание композиций и лекарственных форм может варьировать и может предпочтительно составлять от примерно 0,5% до примерно 60%, от примерно 1% до примерно 25% или от примерно 2% до примерно 10% от массы данной формы единицы дозирования. Активное соединение в таких терапевтически применимых композициях может содержаться количестве, обеспечивающем достижение эффективного уровня дозы.
Таблетки, пастилки, пилюли, капсулы и т.д. также могут содержать один или более из следующих компонентов: связующих веществ, таких как трагантовая камедь, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; наполнителей, такие как фосфат дикальция; дезинтегрирующих агентов, таких как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и т.д.; и смазывающих веществ, таких как стеарат магния. Можно добавлять подсластитель, такой как сахароза, фруктоза, лактоза или аспартам; или ароматизатор, такой как ароматизатор на основе перечной мяты, масла грушанки или вишневый ароматизатор. Когда форма единицы дозирования представляет собой капсулу, она может содержать помимо материалов указанного выше типа жидкий носитель, такой как растительное масло или полиэтиленгликоль. Различные другие материалы могут использоваться в качестве покрытий или для модифицирования физической формы твердой формы единицы дозирования другим образом. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты желатином, воском, шеллаком или сахаром и т.д. Сироп или эликсир может содержать активное соединение, сахарозу или фруктозу в качестве подсластителя, метил и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, такой как вишневый или апельсиновый ароматизатор. Любой материал, используемый в получении любой формы единицы дозирования, должен быть фармацевтически приемлемым и по существу нетоксичным в используемых количествах. Кроме того, активное соединение можно включать в лекарственные формы и устройства с замеленным высвобождением.
Активное соединение можно вводить внутривенно или внутрибрюшинно путем инфузии или инъекции. Растворы активного соединения или его солей можно получать в воде, необязательно смешанной с нетоксичным поверхностно-активным веществом. Дисперсии можно получать в глицерине, жидких полиэтиленгликолях, триацетине или их смесях или в фармацевтически приемлемом масле. При обычных условиях хранения и применения лекарственные формы могут содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Фармацевтические формы дозирования, подходящие для инъекции или инфузии, могут включать стерильные водные растворы, дисперсии или стерильные порошки, содержащие активный ингредиент, необязательно инкапсулированные в липосомы и адаптированные для немедленного получения стерильных растворов или дисперсий для инъекции или инфузии,. Конечная форма дозирования должна быть стерильной, жидкой и стабильной в условиях изготовления и хранения. Жидкий носитель или наполнитель может представлять собой жидкую среду для дисперсии, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль, жидкие полиэтиленгликоли и т.п), растительные масла, нетоксичные сложные эфиры глицерина и их подходящие смеси. Подходящую текучесть можно поддерживать, например, путем формирования липосом, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий или путем использования поверхностно-активных веществ. Предотвращать действие микроорганизмов можно с помощью различных антибактериальных и/или противогрибковых агентов, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимерозала и т.д. Во многих случах предпочтительно включать изотонические агенты, например, сахара, буферы или хлорид натрия. Замедленную абсорбцию композиций для инъекций можно осуществлять с помощью агентов, замедляющих абсорбцию, например, моностеарата алюминия и/или желатина.
Стерильные растворы для инъекций можно получать путем включения активного соединения в требуемом количестве в подходящем растворителе при необходимости с различными другими ингредиентами, перечисленными выше, необязательно с последующей стерилизацией посредством фильтрования. В случае стерильных порошков для получения стерильных растворов для инъекций способы получения могут включать методы высушивания в вакууме и лиофилизирования с получением порошка активного ингредиента с любым дополнительным желаемым ингредиентом, присутствующим в растворе.
Для местного применения соединения можно наносить в чистом виде, например, когда они являются жидкими. Однако в целом желательно наносить активный агент на кожу в виде композиции или лекарственной формы, например, в комбинации с дерматологически приемлемым носителем, который может представлять собой твердое вещество, жидкость, гель и т.д.
Применимые твердые носители включают мелко измельченные твердые вещества, такие как тальк, глина, микрокристаллическая целлюлоза, диоксид кремния, оксид алюминия и т.д. Применимые жидкие носители включают воду, диметилсульфоксид (ДМСО), спирты, гликоли или смеси вода-спирт/гликоль, в которых соединение может быть растворено или диспергировано с получением эффективного уровня, необязательно с помощью нетоксичных поверхностно-активных веществ. Можно добавлять вспомогательные вещества, такие как ароматизаторы и дополнительные противомикробные агенты, для оптимизации свойств для данного применения. Полученные жидкие композиции можно вводить из гигроскопических прокладок, используемых для пропитанных перевязочных материалов и других повязок, или распылять на поврежденный участок с использованием распылителя насосного типа или аэрозольного распылителя.
Загустители, такие как синтетические полимеры, жирные кислоты, соли и сложные эфиры жирных кислот, жирные спирты, модифицированные целлюлозы или модифицированные минеральные материалы, также можно использовать с жидкими носителями для получения намазываемых паст, гелей, мазей, пен и т.д. для нанесения непосредственно на кожу субъекта.
Примеры дерматологических композиций для доставки активных агентов через кожу известны в данной области техники; например, см патенты США №4992478 (Geria), 4820508 (Wortzman), 4608392 (Jacquet et al.) и 4559157 (Smith et al.). Такие дерматологические композиций можно использовать в комбинации с соединениями, описанными в настоящей заявке, где ингредиент таких композиций необязательно может быть замещен на соединение, описанное в настоящей заявке, или в указанную композицию можно добавлять соединение, описанное в настоящей заявке.
Применимые дозы соединений, описанных в настоящей заявке, можно определить путем сравнения их активности in vitro и in vivo на животных моделях. Способы экстраполяции эффективных доз для мышей и других животных на человека известны в данной области техники; например, см. патент США №4,938,949 (Borch et al.). Количество соединения или его активной соли или производного, необходимое для применения в лечении, варьирует не только в зависимости от конкретного выбранного соединения или соли, но также от способа введения, природы состояния, подвергаемого лечению, и возраста и состояния пациента, и в конечном итоге определяется на усмотрение лечащего врача или клинициста.
2
2
2
Соединение можно предпочтительно вводить в виде лекарственной формы с единичной дозировкой, например, содержащей от 5 до 1000 мг/м, предпочтительно от 10 до 750 мг/м, наиболее предпочтительно от 50 до 500 мг/м активного ингредиента на лекарственную форму с единичной дозировкой. Желаемая доза для удобства может быть представлена в виде однократной дозы или в виде дробных доз, вводимых с подходящими интервалами, например, в виде двух, трех, четырех или более частей дозы в день. Сама часть дозы также может быть разделена, например, на несколько отдельных введений с нефиксированными интервалами.
Соединения, описанные в настоящей заявке, могут представлять собой эффективные противомикробные агенты, например, в отношении различных микробов, которые вызывают ТБ. В изобретении предложены терапевтические способы лечения бактериальных и/или ТБ инфекций у млекопитающих, которые включают введение указанному млекопитающему, страдающему инфекцией, эффективного количества соединения или композиции, описанной в настоящей заявке. Млекопитающее включает примата, человека, грызуна, собаку, кошку, корову, овцу, лошадь, свинью, козла, быка и т.д.
Способность соединения согласно изобретению убивать микроб или бактерию, подавлять их рост и/или лечить связанную с ними инфекцию можно определить с использованием анализов, хорошо известных в данной области техники. Например, известны схемы протокола лечения, оценка токсичности, анализ данных, количественное определение гибели клеток и биологическая значимость применения различных скрининговых анализов. Кроме того, способность соединения лечить инфекцию можно определить с использованием тестов, описанных ниже.
Следующие примеры приведены для иллюстрации описанного выше изобретения и не ограничивает его объем. Специалисту в данной области техники очевидно, что примеры предполагают множество других способов осуществления изобретения на практике. Необходимо понимать, что возможны многочисленные вариации и модификации в пределах объема изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Получение 5,5-гетероароматических соединений и ND-010081
Соединения, описанные в настоящей заявке, можно синтезировать в соответствии со следующими общими способами. ND-010081, например, можно получать с использованием нескольких этапов синтеза из легкодоступных недорогих реагентов. Для оценки потенциальной доступности и доступности по цене способа получения указанного соединения в объеме нескольких граммов получали соединение ND-010081 в килограммовом объеме с использованием следующего далее способа (Схема 1, ниже).
Схема 1. Синтез ND-010081 в объеме нескольких граммов.
Реагенты: а) 1,2-диметоксиэтан, NaHCO3, обратная конденсация, 24 часа; (b) 1 N LiOH, EtOH, обратная конденсация, 20 часов; (с) EDC-HCl, DMAP и 4-(4-фторфенокси)бензиламин гидрохлорид, 16 часов.
2
2
3
1
В данном конкретном примере синтеза ND-010081 раствор 2-амино-5-метилтиазола (5,0 г, 42,9 ммоль) и метилового эфира 2-хлорацетоуксусной кислоты (2,75 мл, 21,5 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (45 мл) нагревали с обратной конденсацией в течение 48 часов в атмосфере аргона. Полученное твердое вещество удаляли из раствора посредством фильтрования и растворитель удаляли при пониженном давлении, осадок в виде оранжевого масла перекристаллизовывали из этанола или очищали с помощью колонки, заполненной силикагелем с использованием в качестве элюента для хроматографии CHCl/EtOAc (2:1) с получением продукта метил-2,6-диметилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоксилата (1,6 г, 36%). Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ ppm 3,91 (3 Н, s), 2,58 (3 Н, s), 2,44 (3 Н, d, J=1,35 Гц), 7,76 (1 Н, m).
2
2
2
4
2
2
2
2
3
1
Метил-2,6-диметилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоксилат (1,55 г, 7,4 ммоль) растворяли в 15 мл этанола (95%) и добавляли 1 н раствор LiOH (7 мл, 7 ммоль) и реакционную смесь нагревали до обратной конденсации в течение 20 часов. Полученный раствор концентрировали до высыхания и затем подкисляли (рН~3) путем добавления 4 н раствора HCl; полученное твердое вещество собирали посредством фильтрования и тщательно высушивали с получением 1,1 граммов 2,6-диметилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты в виде твердого вещества не совсем белого цвета. 2,6-диметилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновую кислоту (0,2 грамма, 0,96 ммоль) растворяли в 6 мл ацетонитрила с последующим добавлением гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC-HCl, 186 мг, 0,96 ммоль), 4-диметиламинопиридина (DMAP, 118 мг, 0,096) и гидрохлорида 4-(4-фторфенокси)бензиламина (270 мг, 1,06 ммоль). Указанную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали до высыхания и растворяли в CHCl и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2х), разбавленным раствором уксусной кислоты (2х) и солевым раствором. Органическое вещество сушили над NaSO, осушитель отфильтровывали и органическое вещество концентрировали до получения твердого вещества оранжевого цвета. Твердое вещество либо перекристаллизовывали из горячего ацетонитрила, либо очищали на колонке с силикагелем при градиентном элюировании от 1:10 (EtOAc:CHCl) до 10:1 (EtOAc:CHCl) с получением 225 мг N-(4-(4-хлорфенокси)бензил)-2,6-диметилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоксамида (ND-010081) в виде твердого вещества не совсем белого цвета с выходом 59%. Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ ppm 4,62 (2 Н, d, J=5,8 Гц), 2,56 (3 Н, s), 2,43 (3 Н, d, J=1,3 Гц), 7,98 (1 Н, m), 7,31 (2 Н, d, J=8,7 Гц), 7,08-6,90 (6 Н, m).
21
18
3
2
r
calc
int
1
2
1
2
3
-1
-3
-
-3
С помощью рентгеноструктурного анализа определяли кристаллическую структуру N-(4-(4-хлорфенокси)бензил)-2,6-диметилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоксамида (Фигура 1). Данные кристаллической структуры для CHFNOS: M=395,44; триклинная; пространственная группа Р-1; а=9,7959(12) Å; b=11,1380(14) Å; с=18,287(2) Å; α=81,961(3)°; β=86,418(3)°; γ=75,515(3)°; V=1912,1(4) Å; Z=4; Т=200(2) K; λ(Mo-Kα)=0,71073 Å; μ(Мо-Kα)=0,201 мм; d=1,374 г. см; 31413 собранных отражений; 9091 уникальных (R=0,0334); где R=0,0471, wR=0,1153 для 5320 данных с [I>2σ(I)], и R=0,0914, wR=0,1306 для всех 9091 данных. Остаточная электронная плотность (е.Å) max/min: 0,271/-0,328.
Для структуры согласно Фигуре 1 получали случайный набор данных на бесцветном палочкообразном кристалле с приблизительными размерами 0,42×0,15×0,06 мм на дифрактометре Bruker Kappa X8-APEX-II с использованием комбинации ω- и ϕ-сканов (изображений 0,5°. Данные корректировали с учетом эффекта поглощения и поляризации и анализировали для определения пространственной группы. Структуру разрешали путем прямых методов и расширяли по стандартной методике. Модель оптимизировали с помощью методики наименьших квадратов в полноматричном приближении по F для всех отражений. Все атомы, не представляющие собой атомы водорода, оптимизировали в соответствии с параметрами анизотропного теплового смещения. Если иное не указано, атомы водорода включали в расчетные положения. Термические показатели для атомов водорода привязывали к изотропному термическому параметру атома, с которым они связаны (1,5 × для метила, 1,2 × для всех других).
Пример 2. Получение различных соединений согласно изобретению
Общий способ синтеза, используемый для получения различных 5,5-гетероциклических производных («ITA» для имидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоксамида, «IOA» для имидазо[2,1-b]оксазол-5-карбоксамида, «ITDA» для имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-5-карбоксамида, «IODA» для имидазо[2,1-b][1,3,4]оксадиазол-5-карбоксамида, «PIA» для пирроло[1,2-а]имидазол-3-карбоксамида, «IPYA» для имидазо[1,2-b]пиразол-3-карбоксамидов) следует далее:
Могут быть получены шесть различных промежуточных соединений на основе карбоновой кислоты (ITPET-OH, IO-ОН, ITD-OH, IOD-OH, РА-ОН, IPY-OH), которые превращали в ряд направленных противотуберкулезных агентов («ITA» для имидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоксамида, «IOA» для имидазо[2,1-b]оксазол-5-карбоксамида, «ITDA» для имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-5-карбоксамида, «IODA» для имидазо[2,1-b][1,3,4]оксадиазол-5-карбоксамида, «PIA» для пирроло[1,2-а]имидазол-3-карбоксамида, «IPYA» для имидазо[1,2-b]пиразол-3-карбоксамида) показанной общей структуры. Указанные соединения легко получали в процессе прямого двухэтапного синтеза с хорошим общим выходом. Сначала в результате реакции подходящим образом замещенного аминогетероцикла (В, С, D, Е, F или Н) с этил 2-хлорацетоацетатом (или любым реагентом структуры А) в соответствующем растворителе типа 1,2-диметоксиэтана или этанола с последующим омылением гидроксидом натрия и выделением продукта реакции в кислых условиях получали свободные кислоты (ITPET-OH, IO-ОН, ITD-OH, IOD-OH, РА-ОН, IPY-OH). Затем все указанные промежуточные соединения на основе карбоновой кислоты легко превращали в различные амидные аналоги (ITA, IOA, ITDA, IODA, PIA и IPYA) с помощью классических EDC-опосредованных реакций с хорошим выходом.
Реагенты структуры А могут быть получены с помощью методов органического синтеза (Coll. Vol. 4, р. 590 (1963); Vol. 33, р. 43 (1953) и WO 2011/113606).
Замещенные гетероциклы типа пиразол-3-амина (Н) имеют ограниченную коммерческую доступность, но могут быть получены с помощью модифицированного способа из источника Organic Syntheses, Vol. 89, р, 537 (2012), согласно которому гидразин подвергают реакции с 3-аминобутрет-2-еннитрилом в основных условиях с получением пиразол-3-аминов структуры Н.
3
2
Различные используемые NH-R (предпочтительно замещенные бензиламины, «-NH-СН-фенил») являются коммерчески доступными, но все из них могут быть получены синтетическим путем.
Общий синтез 4, 4а, 4', 4'а, 4'' (бензиламины, содержащие в качестве заместителя различные циклогетероалкилы (гетероциклы) типа морфолина, пиперидина и пиперазина в различных положениях).
как описано в международной публикации WO 2011/113606 и отчасти в источнике "Reproducibility and Scalability of Microwave-Assisted Reactions," DOI: 10,5772/1995, De La Hoz et al.
как описано в источнике Tet. Lett. 1999 40 (6), pp 1219-1222.
как описано в источнике Tet. Lett. 2005 46 (15), pp 2571-2575 (для первого) и патенте США №6,689,882 (для последнего).
как описано в источнике Tet. Lett. 1999 40 (6), pp 1219-1222.
Замещенные бензиламины общей структуры 4, 4а, 4', 4'а, 4'', 4'b можно превращать в соединения ND-020032 и ND-020033 и т.д. с помощью следующей схемы:
Общий синтез замещенных диарилэфирбензиламинов 9 и 13:
как описано в модификации методов международной публикации WO 2001/027068 А1 и модификации методов согласно источникам Chem. Commun., 2012, 48, 8553-8555 или Applied Organometallic Chemistry, 2012, 26 (8), pp 445-447 (DOI: 10,1002/aoc,2886).
Соединение общей структуры 9 и 13 можно превращать в соединения ND-010081 и ND-020058 и т.д. с помощью следующих способов:
Реагенты: а) 1,2-диметоксиэтан, NaHCO3, обратная конденсация, 24 часа; (b) 1 N LiOH, EtOH, обратная конденсация, 20 часов; (с) EDC-HCl, DMAP и гидрохлорид 4-(4-фторфенокси)бензиламина, 16 часов.
С использованием способов, описанных для получения ND-010081 (Пример 1, выше), могут быть получены дополнительные соединения типа ND-020058 при использовании 3-(4-хлорфенокси)бензиламина; CAS по: 154108-30-2:
Общий синтез замещенных диарильных соединений 16 и 16'с:
как описано в международной публикации WO 2011/113606 и модификации методов согласно европейскому патенту ЕР 1,656,370 В1, или путем сочетания Сузуки-Мияуры, как описано в источниках: J. Org. Chem., 2012, 77 (15), pp 6608-6614; Applied Organometallic Chemistry, 2012, 26 (8), pp 401-405 (DOI: 10,1002/aoc,2852), pp 417-424 (DOI: 10,1002/aoc,2868), pp 425-429 (DOI: 10,1002/aoc,2875).
Получение (4-(4-хлорфенокси)фенил)метанамина:
4-хлорфенол (173,4 ммоль) и KOH (173,4 ммоль) растворяли в 22 мл ДМСО и 100 мл толуола с использованием насадки Дина-Старка. Реакционную смесь нагревали до обратной конденсации (~120°С) для отделения воды в течение 3 часов с последующим сбором остаточного толуола. Как только вся вода была собрана, оставшийся толуол удаляли и температуру реакции доводили до 100°С. Добавляли по каплям 4-фторбензальдегид (165,2 ммоль) при 100°С и полученную смесь перемешивали в течении 12 ч. В это время реакционную смесь охлаждали и выливали на лед для осаждения продукта. Осадок собирали посредством фильтрования с получением 50,5 граммов 4-(4-хлорфенокси)бензальдегида.
4-(4-хлорфенокси)бензальдегид (3,2 ммоль) и гидрохлорид гидроксиламина (3,8 ммоль) объединяли в этаноле (7 мл). Затем осторожно добавляли бикарбонат натрия (267 мг, 3,2 ммоль) и реакционную смесь нагревали до обратной конденсация в течение 2 ч или до завершения, наблюдаемого с помощью ТСХ. Реакционную смесь фильтровали в горячем виде для удаления неорганических солей и отфильтрованную жидкость концентрировали до 1/3 объема. При отстаивании образовывалось твердое вещество, которое собирали посредством фильтрования с получением оксима 4-(4-хлорфенокси)бензальдегида.
Оксим 4-(4-хлорфенокси)бензальдегида (20,2 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (40 мл) и затем медленно добавляли цинковый порошок (80,8 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали для удаления неорганических солей, затем выпаривали почти до высыхания. Осадок суспендировали в дихлорметане и промывали водным раствором NaOH до тех пор, пока но не становился основным. Органический слой фильтровали для сбора осадка. Собранное твердое вещество сушили над KOH в вакууме с получением (4-(4-хлорфенокси)фенил)метанамина.
Соединение общей структуры 16 и 16'с можно превращать в соединения типа ND-02043 и т.д. с помощью следующих способов:
Общий синтез оксоацетамидных соединений ITPET-O-A:
3
2
4
Аминотиазол В (4,5 ммоль) растворяли в 10 мл DCE (безводного) и охлаждали до 0°С на ледяной бане. Медленно добавляли оксалилхлорид (5,8 ммоль) в 3 мл DCE (безводного) с помощью капельной воронки в течение 1 часа. Реакционной смеси позволяли нагреваться до комнатной температуры, при которой ее перемешивали в течение 4 часов. Медленно добавляли триэтиламин (5,8 ммоль) в 5 мл DCE в течение 15 мин и реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 часа при 35°С. Затем добавляли желаемый амин (5,4 ммоль) и реакционную смесь оставляли при 35°С на ночь. Реакционную смесь концентрировали и затем заново растворяли в ДХМ и промывали насыщенным раствором NaHCO (2х), уксусной кислотой (2х), солевым раствором, затем органическое вещество сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали до получения полутвердого вещества коричневого цвета. Продукт (ITPET-O-A) выделяли с помощью колонки, заполненной силикагелем, с использованием смеси 30% EtOAC:ДХМ для сбора основного нижнего пятна.
Реагенты формулы I также могут быть получены с помощью способов, используемых для синтеза реагентов структуры А, но многие из них являются коммерчески доступными, например, этилхлорацетат или этилбромацетат.
Альтернативно, оксоуксусную кислоту (ITPET-O-OH) можно выделять до ее сочетания с желаемыми производными бензиламинов с получением желаемых продуктов (ITPET-O-A). Указанное выделение осуществляют путем гашения водой и защелачивания с помощью 25% раствора NaOH с последующей экстракцией DCE и доведением значения pH до 4-5 уксусной кислотой вместо простого добавления желаемого амина для сочетания. Указанные способы были описаны в патенте США 8183377 В2 (Способ получения имидазопиридинов).
Кроме того, оксоуксусную кислоту (ITPET-O-OH) также можно восстанавливать с помощью гидрата гидразина и гидроксида калия с получением производного уксусной кислоты (ITPET-CH2-OH) с использованием методов, описанных в патенте США 8183377 В2 (Способ получения имидазопиридинов). Производное уксусной кислоты (ITPET-CH2-OH) можно подвергать реакции с бензиламинами путем EDC-опосредованного сочетания с получением соответствующих продуктов общей структуры ITPET-CH2-A.
В ходе прямого процесса можно получить соединения общей структуры ITPET-СН2-А с помощью реакции между амино-тиазолом (В) и реагентами общей структуры J с последующим омылением и EDC (этил(диметиламинопропил)карбодиимид)-опосредованным сочетанием с желаемыми аминами с помощью способов, описанных ранее (в частности, синтеза ND-010081). Реагенты формулы I также могут быть получены с помощью способов, используемых для синтеза реагентов структуры А, описанных выше.
2
Получение соединения, когда X представляет собой сульфинил (S(=O)):
2
2
Получение соединения, когда X представляет собой сульфонил (S(=O)):
с помощью методов, описанных в источнике S. Rozen, J. Org. Chem., 1997, 62 (5), pp 1457-1462.
Данные для ряда полученных эффективных противомикробных соединений включают следующие данные:
3
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ ppm 4,66 (2 Н, d, J=5,76 Гц), 2,56 (3 Н, s), 2,43 (3 H, d, J=1,4 Гц); 7,99 (1 Н, m), 7,49-7,16 (5 Н, m)
3
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ ppm 4,64 (2 Н, d, J=5,7 Гц), 3,81 (3 Н, s), 2,57 (3 Н, s), 2,43 (3 Н, d, J=1,4 Гц), 7,06-6,75 (3 Н, m), 7,99 (1 Н, m), 7,32-7,24 (1 Н, m)
3
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ ppm 4,66 (2 Н, d, J=5,8 Гц), 2,59 (3 Н, s), 2,43 (3 Н, d, J=1,3 Гц), 7,98 (1 Н, m), 7,32 (1 Н, m), 7,19-6,93 (3 Н, m).
3
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ ppm 4,69 (2 H, d, J=6,0 Гц), 2,59 (3 H, s), 2,43 (3 H, d, J=1,3 Гц), 7,98 (1 H, m), 7,28 (2 H, d, J=8,0 Гц), 7,52 (2h, d, J=8,4 Гц).
3
(300 МГц, CDCl) δ ppm 4,62 (2 H, d, J=5,8 Гц), 2,56 (3 H, s), 2,43 (3 H, d, J=1,3 Гц), 7,98 (1 H, m), 7,31 (2 H, d, J=8,7 Гц), 7,08-6,90 (6 H, m).
3
IH ЯМР (300 МГц, CDCl) δ ppm 4,64 (2 H, d, J=5,7 Гц), 2,56 (3 H, s), 2,44 (3 H, d, J=1,3 Гц), 7,99 (1 H, m), 7,32 (2 H, d, J=8,7 Гц), 7,10-6,95 (6 H, m)
1H ЯМР (300 МГц, MeOH-d4) δ ppm 4,65 (2 H, d, J=5,8 Гц), 2,54 (3 H, s), 2,43 (3 H, d, J=1,3 Гц), 3,14 (4 H, t, J=4,8 Гц), 3,85 (4 H, t, J=4,8 Гц), 7,98 (1 H, m), 6,98 (2 H, d, J=8,8 Гц), 7,32 (2h, d, J=8,8 Гц).
3
1H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ ppm 4,64 (2 H, d, J=5,9 Гц), 2,54 (3 H, s), 2,43 (3 H, d, J=1,3 Гц), 3,00-3,05 (4 H, m), 3,83-3,87 (4 H, m), 6,99 (1 H, d J=8,0 Гц), 7,21 (dd, J=1,6, 8,0 Гц), 7,37 (1 H, m), 7,99 (1 H, m).
3
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ ppm 4,68 (2 H, d, J=5,6 Гц), 2,54 (3 H, s), 2,46 (3 H, d, J=1,4 Гц), 3,21-3,44 (6H, m), 7,99 (1 H, m), 7,22-7,30 (2 H, m), 6,56 (2H, d, J=8,4 Гц).
3
1H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ ppm 4,69 (2 H, d, J=6,0 Гц), 1,99-2,04 (m, 4H), 3,29-3,38 (2 H, m), 2,43 (3 H, d, J=1,3 Гц), 7,98 (1 H, m), 6,56 (2H, d, J=8,4 Гц), 7,14-7,31 (2H, m).
3
1H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ ppm 4,65 (2 H, d, J=5,76 Гц), 2,58 (3 H, s), 2,43 (3 H, d, J=1,4 Гц), 7,99 (1 H, m), 7,49-7,16 (5 H, m), 7,41 (2H, d, J=8,4 Гц), 7,45 (2H, d, J=8,0 Гц), 7,51 (2H, d, J=8,4 Гц), 7,57 (2H, d, J=8,0 Гц).
Пример 3. Исследования противомикробной активности
37
ND-010081, N-(4-(4-хлорфенокси)бензил)-2,6-диметилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоксамид, первое «успешное соединение» на основе 5,5-гетероароматической структуры, описанное в настоящей заявке, имеет активность в отношении HRv ТБ in vitro, сопоставимую с активностью существующих клинических кандидатов, и достаточное терапевтическое окно для лечения in vivo.
37
В соответствии с различными вариантами реализации изобретения в Таблице 2 показана активность нескольких примеров соединений в отношении М. Tuberculosis HRv. В соответствии с различными вариантами реализации изобретения в Таблице 3 показана активность нескольких примеров соединений в отношении нескольких устойчивых к клиническим лекарственным средствам штаммов МЛУ- и ШЛУ- М. tuberculosis.
Таблица 2. Классификация по активности:
А = ≤ 2 мкМ
В = < 2 мкМ - 10 мкМ
С = < 10 мкМ - 20 мкМ
D = < 20 мкМ - 32 мкМ
Е = ≤ 32 мкМ
37
37
Среда GAS представляет собой ростовую среду, содержащую глицерин, которая используется для выращивания М. tuberculosis (Mtb) HRv. 7Н12 представляет собой ростовую среду, которая используется для выращивания М. tuberculosis (Mtb) HRv и не содержит глицерин в качестве субстрата углерода. VERO представляет собой клетки эпителия почек, полученные из африканской зеленой мартышки, для оценки токсичности.
Значения MIC были получены в смеси 7Н9/глюкоза/глицерин/БСА/0,05% Tween 80 как среднее от трех отдельных измерений. Сокращения: Н = изониазид, R = рифампин, Е = этамбутол, Z = пиразинамид, S = стрептомицин, K = канамицин, Р = пара-аминосалициловая кислота, Rb = рифабутин, О = офлксацин.
1
2
1
90
Описание ТБ (GAS, GAST, 7Н12) с помощью метода окраски аламаровым синим в микропланшетах (МАВА) для определения значений MIC в отношении реплицирующегося ТБ.
37
Значения MIC для тестовых соединений в отношении Mtb HRv (АТСС# 27294) оценивали с помощью МАВА с использованием рифампина и РА-824 в качестве положительных контролей. Исходные растворы соединения готовили в ДМСО в концентрации 128 мкМ, и конечные анализируемые концентрации варьировали от 128 мкМ до 0,5 мкМ. Двукратные разведения соединений готовили в среде глицерин-соль аланина в объеме 100 мкл в 96-луночных микропланшетах (BD Optilux™, 96-луночные микропланшеты, черные/с прозрачным плоским дном) для анализа GAS в железодефицитной среде, содержащей глицерин-соль аланина с добавлением 20% Tween 80 в аналитическую среду GAST, и в среде Миддлбрука 7Н12 (смесь 7Н9, содержащая 0,1% (масса к объему) казитона, 5,6 мкг/мл пальмитиновой кислоты, 5 мг/мл бычьего сывороточного альбумина, 4 мг/мл каталаза) в объеме 100 мкл в 96-луночных микропланшетах (BD Optilux™, 96-луночные микропланшеты, черные/с прозрачным плоским дном) для анализа 7Н12. Культуры ТБ (100 мкл инокулята 2×105 КОЕ/мл) добавляли в среду с получением конечного аналитического объема 200 мкл. Планшеты инкубировали при 37°С. На седьмой день инкубации в лунки анализируемого планшета добавляли 12,5 мкл 20% Tween 80 и 20 мкл аламарового синего (Invitrogen BioSource™). После инкубации при 37°С в течение 16-24 ч измеряли флуоресценцию в лунках при длине волны 530 нм (возбуждение) и 590 нм (испускание). Значения MIC определяли как минимальную концентрацию, обеспечивающую снижение флуоресценции на ≥90% по сравнению со средним значением контролей, содержащих только реплицирующиеся бактерии.
Ссылки для получения информации относительно описанных выше анализов:
1. Collins, L.; Franzblau, S.G. Microplate alamar blue assay versus BACTEC 460 system for high-throughput screening of compounds against Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium avium. Antimicrob. Agents Chemother. 1997, 41, 1004-1009.
2. De Voss, J.J.; Rutter, K.; Schroeder, B.G.; Su, H.; Zhu, Y.; Barry, С.E. The salicylate-derived mycobactin siderophores of Mycobacterium tuberculosis are essential for growth in macrophages. Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 2000, 97, 1252-1257.
Пример 4. Фармацевтические композиции и формы дозирования
Следующие составы иллюстрируют типичные фармацевтические лекарственные формы, которые можно использовать для терапевтического или профилактического введения соединения формулы, описанной в настоящей заявке, соединения, конкретно описанного в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата (здесь и далее называемого 'Соединение X'):
Указанные лекарственные формы могут быть получены с помощью стандартных процедур, хорошо известных в области фармацевтики. Необходимо понимать, что указанные выше фармацевтические композиции можно изменять в соответствии с хорошо известными фармацевтическими методами с получением другого количества и типа активного ингредиента 'Соединение X'. Состав в виде аэрозоля (vi) можно применять с помощью стандартного дозирующего аэрозольного диспенсера. Кроме того, конкретные ингредиенты и соотношения приведены в целях иллюстрации. Ингредиенты можно заменять на подходящие эквиваленты, соотношения можно варьировать в соответствии с желаемыми свойствами интересующей лекарственной формы.
Несмотря на то, что выше были описаны конкретные варианты реализации изобретения со ссылкой на описанные варианты реализации и примеры, такие варианты реализации изобретения приведены исключительно в качестве иллюстрации и не ограничивают объем изобретения. Специалист в данной области техники может осуществлять изменения и модификации в пределах более широких аспектов изобретения, определенных следующей далее формулой изобретения.
Все публикации, патенты и патентные документы включены в настоящую заявку посредством ссылки в той же степени, как если бы они были отдельно включены посредством ссылки. Не следует полагать, что из указанных документов следуют ограничения, не совместимые с настоящим изобретением. Изобретение описано со ссылкой на различные конкретные и предпочтительные варианты реализации и способы. Однако необходимо понимать, что возможны многие вариации и модификации в пределах объема и сущности изобретения.