Классификация режимов кондиционирования: исторические предпосылки и современные представления

Клиническая онкогематология. 2017;10(4):494-500 Clinical oncohematology. 2017;10(4):494-500

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА BONE MARROW TRANSPLANTATION

Классификация режимов кондиционирования: исторические предпосылки и современные представления

К.Н. Мелкова, Г.Д. Петрова, Н.В. Горбунова, Т.З. Чернявская, О.П. Трофимова

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Classification of Conditioning Regimens for Bone Marrow Transplantation: Historical Background and Current Perspectives

KN Melkova, GD Petrova, NV Gorbunova, TZ Chernyavskaya, OP Trofimova

NN Blokhin National Medical Cancer Research Center, 24 Kashirskoye sh., Moscow, Russian Federation, 115478

РЕФЕРАТ

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток считается сегодня стандартом лечения при многих онко-гематологических заболеваниях. Ключевым этапом выполнения любого типа трансплантации является выбор режима кондиционирования. В статье систематизированы режимы кондиционирования с точки зрения миелоа-блативности, конкретизированы понятия «аутологичная трансплантация» и «высокодозная химиотерапия с поддержкой гемопоэтическими стволовыми клетками», «аллогенная трансплантация» и «иммунотерапия». Современная унифицированная классификация режимов кондиционирования различной интенсивности может служить важной прогностической составляющей при оценке как рисков, так и эффективности трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

ABSTRACT

Hematopoietic stem cells transplantation is a current standard treatment for many oncohematological diseases. The milestone of any type of transplantation is the choice of conditioning regimen. This article presents the principles of classification of conditioning regimens in terms of my-eloablativity and discusses the concepts of "autologous transplantation", "high-dose chemotherapy supported by hematopoietic stem cells", "allogeneic transplantation" and "immunotherapy". Up-to-date uniform classification of conditioning regimens may serve an important prognostic component in assessing both the risks and efficacy of hematopoietic stem cells transplantation.

Ключевые слова: режимы кондиционирования, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, тотальное терапевтическое облучение, острый лейкоз, лим-фома Ходжкина, множественная миелома.

Keywords: conditioning regimens, allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, autologous hematopoietic stem cell transplantation, total therapeutic exposure, acute leukemia, Hodgkin's lymphoma, multiple myeloma.

Получено: 29 марта 2017 г. Принято в печать: 8 июля 2017 г.

Received: March 29, 2017 Accepted: July 8, 2017

Для переписки: Капитолина Николаевна Мелкова, канд. мед. наук, Каширское шоссе, д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; e-mail: frolov63@bk.ru

Для цитирования: Мелкова К.Н., Петрова Г.Д., Горбунова Н.В. и др. Классификация режимов кондиционирования: исторические предпосылки и современные представления. Клиническая онкогематология. 2017;10(4):494-500.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-494-500

For correspondence: Kapitolina Nikolaevna Melkova, PhD, 24 Kashirskoye sh., Moscow, Russian Federation, 115478; e-mail: frolov63@bk.ru

For citation: Melkova KN, Petrova GD, Gorbunova NV, et al. Classification of Conditioning Regimens for Bone Marrow Transplantation: Historical Background and Current Perspectives. Clinical oncohematology. 2017;10(4):494-500 (In Russ).

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-494-500

494

© 2017 практическая медицина

ВВЕДЕНИЕ

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) широко применяется сегодня при врожденных и приобретенных онкогематологических заболеваниях. По данным Европейского общества по трансплантации костного мозга (EBMT), в Европе более половины аутологичных ТГСК (аутоТГСК) проводится при опухолях лимфоидной ткани, большинство аллогенных ТГСК (аллоТГСК) выполняется при острых лейкозах (ОЛ) и миелодиспластическом синдроме (МДС). В структуре злокачественных новообразований, при которых выполняется ТГСК, солидные опухоли и неопухолевые заболевания составляют менее 10 % (4 и 6 % соответственно) [1]. Показания к аутоТГСК и аллоТГСК в нашем центре сходны с европейскими. АутоТГСК преобладают при плазмоклеточных опухолях (45 уб 49 %, по данным ЕВМТ), аллоТГСК — при ОЛ и МДС (77 уб 66 %, по данным ЕВМТ) [2-5].

Любая ТГСК имеет ряд специфических особенностей, совокупность которых и определяет в конечном счете ее исход. Среди них выделяют тип трансплантации и источник гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) [6-9], нозологию и фазу болезни на момент ТГСК, характеристики больного и донора, возможности и опыт конкретного трансплантационного центра [10, 11], а также режим кондиционирования (РК) [12].

Кондиционирование — подготовка больного с помощью цитостатической (химио- и лучевой) терапии к переливанию аутологичных или аллогенных ГСК. Такая подготовка преследует две основных цели: эрадикация опухоли, создание нового плацдарма кроветворения и, при аллоТГСК, индукция им-муносупрессии, достаточной для приживления донорских ГСК [13]. В идеале РК должен обеспечивать уничтожение болезни без развития осложнений, а в случае аллоТГСК еще и создавать оптимальные условия для приживления и функционирования трансплантата. Относительная значимость двух функций РК (уничтожение опухолевых клеток и обеспечение иммуносупрессии) клиницистами оценивается по-разному. Субъективное мнение различных исследователей очень важно из-за серьезности последствий при выборе РК. Так, если приоритетной задачей является уничтожение опухолевых клеток для предотвращения рецидива, то интенсификация РК (например, повышение дозы цитостатического препарата) может улучшить результаты ТГСК. С другой стороны, если элиминация опухолевых клеток относительно неважна по сравнению с ожидаемым эффектом «трансплантат против опухоли» (ТПО) и основная роль РК заключается в индукции имму-носупрессии для обеспечения функционирования трансплантата, можно ограничить интенсификацию РК не выше уровня, необходимого для приживления ГСК.

Выбор РК является ключевым этапом выполнения любой ТГСК, поэтому вопросу цитостати-ческой подготовки обычно уделяется серьезное внимание.

ИНТЕНСИВНОСТЬ РЕЖИМА КОНДИЦИОНИРОВАНИЯ: СОВРЕМЕННАЯ УНИФИЦИРОВАННАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ

В настоящее время на практике в различных трансплантационных центрах применяется большое разнообразие РК различной степени интенсивности и токсичности. Общепризнанной классификации РК не существует. Терминологическое многообразие зачастую затрудняет как оценку эффективности РК и интерпретацию результатов ТГСК в целом, так и выбор оптимального РК молодыми трансплантационными командами с ограниченным опытом работы по конкретным нозологиям и клиническим ситуациям. До сих пор не разработан идеальный РК, обладающий максимально высоким противоопухолевым и иммуносупрессивным эффектом в сочетании с минимальной органотоксич-ностью у реципиента. Выбор комбинации различных цитостатических препаратов и лучевой терапии перед ТГСК стандартно зависит от возраста и соматического статуса пациента, источника трансплантируемых клеток, степени совместимости между донором и реципиентом, типа и стадии болезни, а также собственного опыта работы трансплантационного центра.

Классифицировать РК можно как по степени их интенсивности, так и по степени токсичности. Интенсивность РК определяется двумя основными характеристиками: миелосупрессией (так называемая миелоаблативность режима) и иммуносупрессией. Соответственно, РК может быть миелоаблативным (МАК), т. е. не только максимально разрушающим опухоль, но и повреждающим костный мозг (КМ) больного, или немиелоаблативным (НМАК), когда основной расчет делается на эффект ТПО, а серьезного угнетения кроветворения не предусматривается. Для поддержки аллотрансплантата и эффекта ТПО после НМАК могут применяться инфузии лимфоцитов донора в посттрансплантационный период. Эффект ТПО при аллоТГСК достигается аллореактивными клетками донорского кроветворения после приживления трансплантата. Аналогичный противоопухолевый эффект может достигаться при применении иммунотерапии, при которой приживления донорского КМ и существования стойкого донорского кроветворения не предусмотрено. При проведении иммунотерапии аллореактивные донорские клетки от ИЬЛ-неидентичного донора переливаются без предшествующей миело-/иммуносупрессивной терапии, дозированно, с соблюдением условий, исключающих их приживление. Такая стратегия используется в основном при лечении солидных опухолей с неблагоприятным прогнозом, например при меланоме.

При проведении аллоТГСК может применяться весь спектр РК, тогда как при аутоТГСК, когда эффект ТПО не предусматривается, применяются преимущественно МАК [14]. Строго говоря, аутоТГСК подразумевает использование МАК, а применение РК с меньшей интенсивностью, чем МАК, обозначается высокодозной химиотерапией с поддержкой ауто-логичными ГСК.

Исторически РК считался миелоаблативным, если цитостатическое воздействие было аналогично

Таблица 1. Определение термина тотального облучения организма человека*, используемого при ТГСК [15] Понятие Характеристика

ТТО — одна из форм лучевой Статическое многостороннее облучение организма высоко проникающим ионизирующим излучением терапии в заданной дозе определенной мощности со следующими характеристиками:

• тотальное или субтотальное (облучение всего организма с экранированием отдельных его областей);

• относительно равномерное (при котором значения поглощенной дозы во всех точках облучаемого объекта практически одинаковы, т. е. разброс составляет порядка 10 %);

• одномоментное (одновременно весь организм получает одинаковую, заранее заданную дозу облучения);

• оказывает системное (цитостатическое) воздействие на весь организм, проводится исключительно

с терапевтической целью (например, в отличие от тотального облучения со сходными характеристиками, но возникшего в результате радиационной аварии);

_• может быть фракционированным

* ТТО — тотальное терапевтическое облучение; TBI — total body irradiation.

режиму подготовки, включающему тотальное терапевтическое облучение (ТТО) с соответствующими характеристиками (табл. 1) и дозой 10 Гр за 1 фракцию [14]. Доза 10 Гр была определена с учетом экспериментального и клинического опыта. В связи с тем, что по объективным причинам истинная миелоаблация в принципе недостижима, в настоящее время под термином «миелоаблативность» подразумевается ци-тостатическое воздействие, вызывающее длительную аплазию КМ и агранулоцитоз продолжительностью более 28 дней, что без переливания ГСК в большинстве случаев приводит к смертельному исходу.

В основе такой подготовки могут лежать как ТТО, так и противоопухолевые агенты в миелоаблативных дозах (табл. 2).

Основу РК составляет ТТО и один из перечисленных в табл. 2 препаратов. Выделяют режимы кондиционирования на основе ТТО-, бусульфана-, мелфалана-, тиотепа- и нитрозомочевины.

ТТО — самый старый РК при ТГСК. Несмотря на это, ТТО до настоящего времени остается одним из основных (базовых) компонентов РК при ряде онкогема-тологических заболеваний, например ОЛ. Как и любой другой метод на стыке дисциплин (радиобиологии, радиологии, гематологии и др.), ТТО остается, как ни странно, плохо изученным. Оценки ТТО противоречивы, что во многом объясняется отсутствием проспективных многоцентровых исследований и ограниченным числом центров, имеющих возможность его выполнения. Литературные данные также существенно различаются [15, 18-20]. Улучшение качества сопроводительной терапии и приобретение соответствующего опыта трансплантационными центрами сделали ТТО более безопасным и способствовали снижению посттрансплантационных рисков. Разработка РК сниженной интенсивности расширила контингент больных, подлежащих лечению с использованием этого метода. Однако до настоящего времени даже такое определенное понятие, как ТТО, является собирательным и неоднородным, отличаясь в разных клиниках по источникам ионизирующего облучения, мощности, равномерности, энергии фотонов и методикам облучения. Необходимы дальнейшие исследования с целью решить вопрос значимости этих отличий для терапевтической эффективности и возможных осложнений. Можно отметить различные спектр и выраженность непосредственных органных побочных эффектов ТТО при использовании разных источников излучения (например, цезиевая установка и ускоритель электронов). Зачастую даже клиницисты-

Таблица 2. Метод ТТО и препараты в миелоаблативных дозах, составляющие основу режима кондиционирования

Метод ТТО Порог миелоаблативной дозы Максимальная

и препараты в монорежиме* [16] доза [17]

ТТО > 5 Гр однократно или > 8 Гр 10-16 Гр

фракционированно

Бусульфан > 8 мг/кг внутрь или в/в 20 мг/кг

эквивалент

Мелфалан > 140 мг/м2 200 мг/кг

Тиотепа Нет данных 1135 мг/м2

Кармустин Нет данных 1200 мг/м2

* С последующем выполнением аутоТГСК или аллоТГСК.

трансплантологи не знают точных характеристик облучения в своем центре. Фундаментальные исследования в сочетании с клиническим опытом дают надежду на получение новой информации и, возможно, на дальнейшее развитие этого направления в медицине, поскольку понятно, что все возможности ТТО еще не использованы.

Разнообразные РК характеризуются как различным миелосупрессивным, так и иммуносупрессивным воздействием на организм (рис. 1). При этом все известные РК обладают этими свойствами в разной степени и находятся в диапазоне от немиелоаблативного до миелоа-блативного эффектов. Как показано на рис. 1, РК можно разделить на миелоаблативные и менее интенсивные. Хорошо видно, что РК в пределах этих двух групп также различаются по степени миелоаблативности.

МИЕЛОАБЛАТИВНОЕ КОНДИЦИОНИРОВАНИЕ

Первый в истории РК состоял из однократного ТТО в дозе 10 Гр, к которому позже был добавлен циклофосфамид (Ц) [14]. Первые российские разработки по тотальному облучению животных и человека были по своим характеристикам аналогичны примененным в протоколе E.D. Thomas и соавт. После выявления дозозависимого эффекта ТТО при лечении ОЛ получил распространение РК, ставший классическим: фракционированное ТТО (фТТО) в дозе 12 Гр + Ц в дозе 120 мг/кг. Однако ряд объективных причин существенно ограничивает применение ТТО в странах Запада и в России. Прежде всего, это технические сложности при выполнении методики ТТО, требующей наличия дорогостоящего оборудования, мощной квалифицированной радиологической службы, обеспечения строгого физико-дозиметрического контроля.

ТКМ

Режимы кондиционирования

Сниженной интенсивности

Миелоаблация

HLA-гаплоиден-тичная родственная с удалением Т-клеток

HLA-идентичная неродственная

HLA-идентичная родственная

Ц-Ш/ТТО 12 Гр •

Флу/Ц/ТТО 0Ц200/т 2ГР • Але/Флу/M 140 О ФлуШ8( Флу/ТТО 2Гр Q О • ФлуШ40 Бу-8/Флу/АТГ Ц-Ш/ТТО 5.5 Гр ^ о Бу-16/Ц-120 *Флу/Бу-16

О ОФлу/Ц ТЛО АТГ

ТТО 2Гр .. • г • Flag-Ida ejî-Ц

Миелосупрессия

Агрессивность злокачественной опухоли

Рис. 1. Интенсивность режимов кондиционирования (цит. по [21]) Flag-Ida — флударабин + цитарабин + идарубицин + Г-КСФ; Але — алемтузумаб; АТГ — антитимоцитарный глобулин; Бу — бусуль-фан; Бу-8/16 — бусульфан 8/16 мг/кг; М — мелфалан; M-140/180 — мелфалан 140/180 мг/м2; ТКМ — трансплантация костного мозга; ТЛО — тотальное облучение лимфоидных органов; ТТ — тиотепа; ТТО — тотальное терапевтическое облучение; Флу — флударабин; Ц — циклофосфамид; Ц-120/200 — циклофосфамид 120/200 мг/кг.

Fig. 1. Intensity of conditioning regimens (from Ref. [21]) Flag-Ida — fludarabine + cytarabine + idarubicin + G-CSF; Але — alemtu-zumab; АТГ — antithymocyte globulin; Бу — busulfan; Бу-8/16 — busul-fan 8/16 mg/kg; М — melphalan; M-140/180 — melphalan 140/180 mg/m2; ТКМ — bone marrow transplantation; ТЛО — total irradiation of lymphoid organs; ТТ — thiotepa; ТТО — therapeutic TBI; Флу — fludarabine; Ц — cyclophosphamide; Ц-120/200 — cyclophosphamide 120/200 mg/kg.

Режим, включающий фТТО в сочетании с Ц, с 1980-х годов остается «золотым стандартом» МАК. С ним обычно сравнивают вновь предлагаемые РК. Пока ни один режим химиотерапии не превзошел ТТО по эффективности.

Необходимость разработки МАК, не включающих ТТО, была обусловлена желанием избежать его токсичности и отдаленных побочных эффектов. Кроме того, не все трансплантационные центры имели возможность приобретения и обслуживания необходимого оборудования. В начале 1980-х годов было предложено использовать для кондиционирования бусульфан (Бу) [12, 15]. Был разработан чисто химиотерапевтический РК, также ставший классическим: Бу в дозе 16 мг/кг + Ц в дозе 120 мг/кг (Бу-16/Ц-120) [14]. Режим оказался достаточно эффективным. Эти два классических режима до сих пор остаются эталоном МАК при проведении как алло-, так и аутоТГСК [16]. В настоящее время к классическим режимам МАК можно отнести и мелфалан (М) в высокой дозе 200 мг/м2 (М-200), применяемой при аутоТГСК.

После аллоТГСК с МАК обычно наблюдается быстрое приживление донорских клеток. Опасения, связанные с применением МАК, чаще всего ассоциировались с токсичностью и острой реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Однако летальность, связанная с трансплантацией (ЛСТ), в большей степени зависит не от РК, а от таких характеристик, как возраст и пол пациента и донора, степень ИЬА-идентичности

(ИЬА — лейкоцитарные антигены человека), период течения основного заболевания, а также год выполнения ТГСК. Риски ЛСТ после МАК снизились с течением времени из-за совершенствования технологий ИЬА-типирования и сопроводительной терапии. Очевидно, что наибольшее преимущество от этого получают пациенты с ранними стадиями заболевания.

Все существующее к настоящему времени многообразие МАК можно разделить на три группы: МАК стандартной интенсивности (стандМАК), включая классические РК, МАК интенсифицированное и МАК сниженной интенсивности (СИ-МАК).

МАК стандартной интенсивности

К стандМАК относятся:

• классическое МАК;

• модифицированное МАК, когда к базовому миелоаблативному методу/препарату (ТТО, Бу) в дозах, идентичных классическим МАК, взамен Ц добавляется какой-либо другой противоопухолевый агент, например этопо-зид (УР-16), мелфалан (М) или др. Самой современной тенденцией стало появление модифицированных схем МАК, сохраняющих интенсивность при сниженной токсичности лечения, — МАК сниженной токсичности. Например, ТТО 12 Гр + флударабин (Флу), Бу 16 мг/кг + Флу. Однако в реальной клинической практике результаты замены одного цитостатического препарата на другой в рамках РК непредсказуемы [22], что требует проведения проспективных исследований и расширения доказательной базы использования данного лечебного подхода;

• комбинированное МАК, когда стандартный уровень миелоаблации обеспечивается не одним базовым препаратом в «классической» дозе, а сочетанием миелоаблативных препаратов, доза одного из которых находится в диапазоне миелоаблативности (см. табл. 2).

Особенно актуально применение таких РК в случае принципиальной важности сохранения миело-аблативности для диверсификации токсических осложнений различных цитостатических агентов. Так, именно противолейкозный эффект ТТО обусловил его выполнение при аутоТГСК у больных ОЛ. Использование в подобных ситуациях миелоаблативных доз ТТО представляется логичным и обоснованным. Однако описан апоптоз лимфоцитов уже после ТТО в дозе 2 Гр у больных, получающих лечебное облучение. Известно, что включение ТТО в дозе 5 Гр за 1 фракцию в РК (в сочетании с М и УР-16) при аутоТГСК в первой полной ремиссии острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) характеризуется высокой эффективностью. Показатели общей и бессобытийной выживаемости на 8 лет сопоставимы с результатами аллоТГСК [12, 15].

Противоопухолевый эффект схем МАК также может быть расширен путем использования тар-гетной радиоиммунотерапии, которая теоретически не повышает общую токсичность РК. Однако, поскольку использование этих препаратов в рамках РК только исследуется, их точное место в спектре интенсивности пока не определено.

Интенсифицированное МАК

По данным проспективного рандомизированного исследования, выявлено, что повышение дозы фТТО до 15,75 Гр связано с более низким риском рецидивов ОМЛ по сравнению с ТТО 12 Гр, хотя и с более высоким уровнем острой РТПХ. Это делало неоправданным излишнюю интенсификацию у пациентов с низким риском рецидивов ОЛ, но представляло интерес при неблагоприятном прогнозе. В других ретроспективных исследованиях подтверждено влияние интенсивности РК на частоту рецидивов. Зависимость успеха ТГСК от интенсивности РК легла в основу появления целого ряда схем интенсифицированного МАК, когда в РК дополнительно к стандМАК включались различные противоопухолевые препараты (УР-16, тиотепа — ТТ, М) в высоких дозах и в различных комбинациях. Органная токсичность в подобных случаях является основной дозолимитирующей составляющей РК [14, 16].

МАК сниженной интенсивности

Известно, что снижение дозы ТТО в рамках МАК ухудшает результаты даже неродственной аллоТГСК [4]. Однако необходимость проведения трансплантации у больных старшей возрастной группы и у лиц с сопутствующими заболеваниями привела к появлению целого ряда режимов СИ-МАК. Примером могут служить современные режимы подготовки на основе ТТО в дозе 5-8 Гр или М в дозе 180 мг/м2 в комбинации с химиотерапией и/или иммунодепрес-сантами [22].

НЕМИЕЛОАБЛАТИВНОЕ КОНДИЦИОНИРОВАНИЕ

Применение комбинации цитостатических препаратов в немиелоаблативных дозах для достижения высокой степени иммуносупрессии, обеспечивающей приживление трансплантата называется НМАК. При этом угнетение нормального кроветворения и злокачественного клона реципиента не происходит. Таким образом, НМАК — режим, который вызывает минимальную цитопению и не требует поддержки ГСК [12, 14, 16].

Как уже упоминалось, аллоТГСК принципиально отличается от аутоТГСК тем, что противоопухолевый эффект достигается за счет не только предшествующей трансплантации химиолучевой терапии, но и иммунного механизма ТПО (Т-лимфоциты донора распознают опухолевые клетки больного как «чужие» и разрушают их). Это позволяет использовать в качестве РК при аллоТГСК не только МАК, обладающий значительной степенью органной токсичности, но и немиелоаблативные РК. Такая подготовка легче переносится больными, обладает меньшей органной токсичностью, что особенно важно у пациентов пожилого возраста или имеющих сопутствующую патологию. В то же время она содержит иммунодепрессанты в дозах, способных обеспечить приживление трансплантата. После такой трансплантации может образоваться неполная химера. О смешанном химеризме говорят при персистенции более 2,5 % клеток реципиента. Можно выделить так называемый низкоуров-

невый смешанный химеризм, когда число донорских клеток более 90 %, и высокоуровневый, когда этот показатель менее 90 %. Даже низкоуровневый хи-меризм при ОЛ связан с высоким риском рецидивов. На практике невозможно конкретизировать взаимосвязь между частотой отторжения трансплантата и параметрами РК изолированно от других факторов. По крайней мере, в случае родственных совместимых трансплантаций без удаления Т-клеток устойчивое приживление достигается у более, чем 98 % реципиентов. В связи с этим появилась возможность модификации миелоаблативных схем на основе ТТО с целью снизить токсичность, но без обязательного ущерба для приживления ГСК [12].

АллоТГСК после НМАК выполняются с конца 1990-х годов и наиболее часто используются при лечении множественной миеломы (ММ), хронического лимфолейкоза, индолентных неходжкинских лимфом. При использовании НМАК (особенно, в ремиссии ОЛ и при МДС) снижение интенсивности РК приводит к увеличению риска рецидивов. Это послужило причиной их использования преимущественно в группе пациентов, имеющих противопоказания к выполнению МАК. Для поддержания эффекта ТПО в течение нескольких месяцев после аллоТГСК пациенту можно осуществлять дополнительные инфузии донорских лимфоцитов.

С увеличением возраста пациентов возрастает и ЛСТ. В связи с этим при выполнении МАК верхним возрастным пределом считается 50 лет. Режимы НМАК, разработанные прежде всего с целью снизить раннюю токсичность и ЛСТ у пациентов старшей возрастной группы, обычно включают ТТО < 2 Гр и пуриновые аналоги. Они вызывают, как правило, минимальную цитопению и несущественную токсичность в ранний посттрансплантационный период. Вместе с тем им-муносупрессивный эффект выражен в достаточной степени. По аналогии с МАК иммуносупрессивные РК в отдельных источниках также называют им-муноаблативными. Однако при применении НМАК требуется большое количество донорских клеток СЭ34+ и Т-лимфоцитов для облегчения приживления трансплантата. При использовании НМАК одной из основных причин ЛСТ является РТПХ. Острая РТПХ при НМАК возникает несколько отсроченно и может развиться спустя 100 дней. В то же время после МАК уже обычно развивается хроническая РТПХ. НМАК были изучены и получили распространение при выполнении аллоТГСК у пациентов с лейкозами, лимфо-мами, ММ и солидными опухолями [14, 21, 23].

КОНДИЦИОНИРОВАНИЕ РЕДУЦИРОВАННОЙ ИНТЕНСИВНОСТИ

Четких разработанных критериев для кондиционирования редуцированной интенсивности (РИК) не существует. Это связано прежде всего с ограниченной экспериментальной базой и недостаточностью клинических данных [14, 24, 25]. В настоящее время к РИК относят «промежуточные» схемы комбинаций препаратов, действие которых не подпадает под определение МАК или НМАК. Схемы РИК отличаются от НМАК тем, что они вызывают цитопению, которая

может быть продолжительной и потребовать поддержки ГСК. Вероятно, что аутологичное восстановление в конечном итоге произойдет, хотя продолжительность панцитопении может стать причиной серьезных осложнений и ЛСТ. Еще больше схемы РИК отличаются от МАК, по сравнению с которыми дозы цитостатических препаратов редуцируются по меньшей мере на 30 %.

В рамках разработки РИК были изучены разнообразные комбинации цитостатических препаратов в широком диапазоне доз. Появление Флу и снижение дозы алкилирующих препаратов или ТТО в РК на протяжении последних 15 лет позволили выполнять аллоТГСК у пациентов, у которых было невозможно проведение классического МАК из-за возраста (как правило, старше 50 лет) или из-за сопутствующей патологии. ЛСТ при РИК значительно меньше по сравнению с МАК. Чаще всего РИК включает в себя Флу с такими препаратами, как М, Бу, ТТ в более низких дозах, или с редуцированной дозой ТТО. При снижении интенсивности РК прямое цитотоксическое действие МАК уступает эффекту ТПО. РИК очень быстро стало настолько популярным, что к 2001 г. почти 30 % ТГСК выполнялись именно после РИК [14, 24, 25].

Таким образом, интенсивность РИК, несмотря на немиелоаблативность, требует инфузии ГСК. Схемы РИК могут применяться у пациентов с лейкозами, лимфомами, ММ и МДС.

Некоторые РК классифицировать достаточно сложно. К ним относятся РК на основе препаратов, немиело-аблативных по своей сути, но при применении которых в максимально переносимой дозе может наблюдаться токсическая аплазия с длительной цитопенией: Ц в дозе 200 мг/кг (Ц-200), УР-16 в дозе 2400 мг/м2 и ифосфамид в дозе 16-20 г/м2 [17]. По сути это немие-лоаблативные РК, но способные вызывать глубокую цитопению, особенно при их длительном применении. Например, Ц 50 мг/кг/сут в течение 4 дней у больных с тяжелой апластической анемией используется при проведении аллоТГСК. Возможность аутологичного восстановления позволяет использовать Ц-200 при апластической анемии и без поддержки ГСК, хотя это сопровождается повышением риска летальных инфекций из-за длительной цитопении. В связи с этим Ц-200 не соответствует ни МАК, ни НМАК, а препарат попадает в категорию РИК.

Сегодня интенсивность РК определяется исключительно по длительности индуцированной им панцитопении и по необходимости поддержки ГСК. Режим МАК вызывает необратимую (точнее, близкую к необратимой) панцитопению. Поддержка ГСК требуется для восстановления гемопоэза и предотвращения смерти в период аплазии. К НМАК относятся РК с минимальной индуцированной цитопенией, не требующей поддержки ГСК. Режимы промежуточной интенсивности между МАК и НМАК определяются как РИК [14, 24, 25]. Определения РК следует рассматривать в качестве отправной точки, которая может быть обсуждена и уточнена в ближайшем будущем. Формулировка стандМАК на основе классического МАК сегодня не подвергается сомнению. Концепция НМАК также ясна и основана на комбинации цито-статических препаратов с минимальной цитопенией.

Таблица 3. Классификация режимов кондиционирования различной интенсивности

Режимы кондиционирования

Примеры

МАК СтандМАК Классический ТТО-12/Ц-120 Бу-16/Ц-120 М-200

Модифицированный Бу-16/Флу ТТО-10-14/М-100-140

Комбинированный ТТО-5/М-140№-16 Бу-12/М-100/ТТ ТТО-8,5/ТТ

СИ-МАК Снижение дозы стандМАК в рамках миелоаблативности ТТО-5,5-8/Ц-120 HO-5,5-8/VP-16 M-180/Флу М-180/Мито

Интенсифицированное МАК СтандМАК + дополнительный цитостатический препарат ТТО-12-13,8/Ц-120№-16 ТТО-13,8/ТТ/Ц-120 Бу-16/Ц-120/М-140 Бу-12,8 в/в/Флу/ТТО-4

НМАК Основа ТТО < 2 Гр и/или пуриновые аналоги ТТО-2/Флу ТТО-2 ТТО-1 Флу/Ц ± АТГ ТТО-2/Флу/Ц FLAG-Ida Кладрибин + AraC ТЛО + АТГ

РИК Промежуточное положение между МАК и НМАК Флу/Бу-8/АТГ Флу/Бу-8/ТТ Флу/Бу-8-10 Флу/М-140 Флу/М-140/Але FLAMSA/nO-4 или в/в Бу Ц-200/ОТ ТТ/Ц BEAM CBV ICE

AraC — цитарабин; BEAM — кармустин, VP-16, цитарабин; CBV — кармустин, VP-16, Ц; FLAG-Ida — флударабин 120-150 мг/м2, цитарабин, идарубицин; FLAMSA — флударабин, амсакрин, цитарабин, антилимфоцитарный иммуноглобулин; ICE — ифосфамид, карбоплатин, VP-16; Але — алемтузумаб; АТГ — антитимоцитарный глобулин; М — мелфалан; Мито — митоксантрон; МАК — миелоаблативное кондиционирование; ОТ — облучение тимуса; ТЛО — тотальное лимфоидное облучение; ТТ — тиотепа; ТТО — тотальное терапевтическое облучение;

Все схемы промежуточной интенсивности нельзя объединять понятием РИК, т. к. крайне важно как с теоретической, так и практической точки зрения четко дифференцировать РИК и СИ-МАК.

Примеры схем МАК, НМАК и РИК в рамках данной классификации РК приведены в табл. 3.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Принятие единой классификации РК именно в трех различных категориях имеет определяющее значение для перекрестных ссылок в научной литературе. Эта классификация и обозначенная в ней терминология, в случае принятия их всем трансплантационным сообществом, может послужить отправной точкой для стандартизации РК. Кроме того, она может содействовать правильной интерпретации результатов ретроспективных исследований и стать реальной основой для разработки проспективных исследований.