СПОСОБ НЕИНВАЗИВНОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ ГЛЮКОЗЫ КРОВИ
METHOD FOR NON-INVASIVE BLOOD GLUCOSE TEST

Изобретение относится к области медицины, а именно, к неинвазивному мониторингу концентрации глюкозы в крови человека.
В процессе течения хронического заболевания сахарного диабета в особо сложное положение попадают больные, страдающие лабильным (изменчивым) диабетом 1-го типа со значительной длительностью этого заболевания (более 10-20 лет). К этому времени больным утрачиваются все ранние индивидуальные признаки приближения высокого или низкого сахара крови (гликемии). При высокой гликемии (>8 ммоль) она изменяется очень медленно и требуется несколько часов для ее снижения. За это время высокая гликемия может нанести значительный вред здоровью пациента, обостряя сопутствующие диабету заболевания. При низкой гликемии (<4 ммоль) ее величина изменяется очень быстро. Через считанные минуты после начала падения ниже указанного значения пациент, который до этого не чувствовал опасного снижения гликемии, внезапно может ощущать помутнение сознания и плохо понимать, что ему надо делать, чтобы повысить гликемию и выйти из этого состояния. Если пациент в этот момент находится вне дома, он может потерять равновесие и получить травму при падении. Не успев принять нужные меры, он зачастую впадает в коматозное состояние, из которого самостоятельно выйти не может, что может привести к летальному исходу.
Кроме того, использование неинвазивного метода измерения гликемии может также помочь существенно уменьшить тяжелые психологические травмы у маленьких детей, больных сахарным диабетом, связанные с частыми заборами крови.
В настоящее время с целью диагностики сахарного диабета определяют концентрацию глюкозы в крови человека либо путем проведения биохимического анализа некоторого количества взятой у пациента крови в условиях клинической лаборатории, либо с помощью прибора глюкометра, снабженного чувствительной к глюкозе крови тест-полоской с помещенной на ней каплей крови пациента (инвазивный метод) (Л.Г. Мазовецкий, В.К. Беликов. Сахарный диабет. М.: Медицина, 1987). На основании результатов определения концентрации глюкозы в крови упомянутым методом диагностируют сахарный диабет.
Этот метод основан на необходимости забора крови у пациента при каждом определении гликемии.
Известен способ для неинвазивного определения глюкозы в частях человеческого тела (патент США 5.795.305 от 18.08.98 US Class 60/549; 600/316). Способ основан на определении с помощью измерительного устройства температуры и теплоизлучения человеческого тела (на поверхности и в полостях тела) и наличии корреляции между концентрацией глюкозы в крови и температурой тела. Соответствующий алгоритм позволяет преобразовать данные, полученные при измерении температуры, в значения концентрации глюкозы в частях человеческого тела и в крови.
Недостатком этого способа является недостоверность определения текущей концентрации глюкозы в крови человека. В первую очередь это связано с использованием феноменологически необоснованного алгоритма связи динамических параметров измерения - температуры, теплоизлучения и концентрации глюкозы - основанного на установлении корреляционных зависимостей переменных на базе линейного регрессионного анализа. Этот алгоритм не опирается на математическую модель углеводного обмена, не учитывает влияния индивидуальных факторов на изменение температуры. Алгоритм связывает только текущую концентрацию глюкозы в крови с текущей температурой и не позволяет осуществлять упреждающую сигнализацию об опасных концентрациях глюкозы в крови. Кроме того, в указанном способе и алгоритме вычислений не измеряется и не используется кондуктивный поток тепла от тела человека.
Наиболее близким аналогом (прототипом) является способ неинвазивного измерения концентрации глюкозы в крови, предусматривающий облучение кровеносных сосудов коллимированным излучением полупроводникового лазера, в котором регистрируют поглощенное, рассеянное и диффузионно отраженное кровью излучение измерительным устройством, включающим блок интеграции, детектор, подключенный к аналого-цифровому преобразователю, дисплей и др. (RU 2122208 С1, кл. G01N 33/49, А61В 5/00, п. 20.11.98).
Указанный способ - прототип позволяет осуществлять неинвазивное измерение концентрации глюкозы крови, что является несомненным достоинством, но имеет ряд недостатков:
1. отличается сложностью конструкции используемого устройства и сложностью его применения;
2. не позволяет достичь желаемой точности при измерении концентрации глюкозы в крови;
3. не позволяет осуществлять упреждающую сигнализацию об опасных нарушениях углеводного обмена - пороговых повышении и понижении концентрации глюкозы в крови;
4. не позволяет осуществлять непрерывный мониторинг концентрации глюкозы в крови.
Задачей предлагаемого изобретения является разработка неинвазивного способа определения концентрации глюкозы в крови, который позволяет повысить точность определения, осуществлять непрерывный мониторинг концентрации глюкозы в крови и осуществлять упреждающую сигнализацию об опасных нарушениях углеводного обмена - пороговых повышении или понижении концентрации глюкозы в крови, и будет отличаться простотой и надежностью.
Определяют концентрацию глюкозы в крови с помощью устройства измерения температуры и/или тепловых потоков в области мембранной перепонки уха или поверхностных вен головы.
g
g
1
2
*
*
*
*
Измерение температуры/теплового потока производится датчиком устройства, а концентрацию глюкозы (X ) определяют по формуле X =X +Х ,
1
TП
ТП
Т
2
П
ТП
П
*
*
*
*
где X =KW(s)Х , Х =KW(s)X ,
T
*
где X  - безразмерное отклонение температуры от установившегося значения,
П
*
Х  - безразмерное отклонение теплового потока от установившегося значения,
ТП
-τ s
W(s)=е - передаточная функция концентрации глюкозы в крови по температуре и тепловому потоку,
τ - экспериментально определяемое чистое запаздывание изменения глюкозы крови относительно отклонения температуры,
П
ТП
К, К - экспериментально определяемые безразмерные коэффициенты,
s=d/dt - оператор дифференцирования.
Для повышения точности измерений используется адаптивный алгоритм фильтрации измеряемых параметров.
В качестве датчиков используют бесконтактные датчики температуры и/или теплового потока или контактные Z-термисторы. Последние прижимают к поверхности головы с помощью упругого элемента и изолируют от внешней среды тепловой изоляцией.
Сигнализацию о приближении порогового значения концентрации гликемии осуществляют с помощью тонального или прерывистого звукового сигнала и дисплея.
Способ обеспечивает достаточную точность определения концентрации глюкозы, имеет преимущества в неинвазивности, способности упреждать о приближении опасных значений гликемии и прост в использовании. Однако здесь требуется провести процедуру калибровки прибора с использованием инвазивных измерений гликемии.
Современные приборы для определения гликемии с тест-полосками достигли высокой степени совершенства и могут с достаточной точностью определять гликемию в данный момент времени. Такие приборы выпускают, например, фирмы «Roche» (прибор «Акку - Чек») и «Джонсон & Джонсон» (прибор «One Touch»). Однако они не могут упреждающе известить пациента о надвигающейся опасности и оценить, насколько скоро это произойдет.
Решение состоит в совмещении инвазивного и неинвазивного методов определения гликемии. Для обеспечения такой возможности необходимо придать инвазивным приборам дополнительные функции: непрерывного или частого прерывистого (например, каждые 2-5 минут) неинвазивного мониторинга гликемии и оценку скорости ее изменения, а также снабдить их системой упреждающей (за 10-30 мин) сигнализации о наступлении через это время низкой или высокой гликемии.
Заявленный способ обеспечивает эти функции. Указанные функции могут быть реализованы либо за счет снабжения основного инвазивного прибора дополнительной приставкой, либо за счет расширения возможностей самого основного прибора. При этом инвазивный метод определения гликемии будет использован для калибровки системы неинвазивного метода, оценки достоверности калибровки и ее коррекции при необходимости, а также подтверждения результатов неинвазивного мониторинга перед проведением инсулинотерапии.
Использование прибора с тест-полосками с дополнительными неинвазивными функциями или неинвазивной приставкой состоит в следующем.
При первом использования прибора проводятся инвазивные измерения с параллельной первоначальной калибровкой неинвазивной системы.
Первоначальная калибровка неинвазивной части системы состоит в следующем.
П
ТП
Утром перед первым принятием пищи прибором с тест-полосками определяется гликемия. Одновременно производится измерение температуры и/или теплового потока температурным/тепловым датчиком неинвазивной части прибора. Затем производятся инвазивные измерения гликемии прибором с тест-полосками несколько раз (5-7) в течение дня, для чего используется контроль гликемии перед основными приемами пищи, а также перед сном. Параллельно непрерывно или часто прерывисто (каждые 2-5 минут) измеряются отклонения температуры в упомянутой области головы от ее ранее полученного базового значения. Затем по специальному алгоритму в автоматическом режиме рассчитываются значения калибровочных параметров: времени смещения значений гликемии τ (мин) относительно изменений температуры/теплового потока и экспериментальных коэффициентов К, К в зависимости гликемии от отклонения температуры.
Первоначальная калибровка для конкретного пациента проводится однократно. Она не требует пребывания пациента в стационаре, человек может заниматься своей повседневной деятельностью. То же относится и к дальнейшему использованию такого прибора.
Если прибор имеет бесконтактный датчик температуры, то первое измерение производится сразу после включения прибора, если же датчик контактный, то после его прогрева.
П
ТП
П
ТП
П
ТП
При каждодневном использовании прибора автоматически проводится проверка достоверности калибровки. Перед каждым принятием пищи производится одновременное определение гликемии инвазивным и неинвазивным методами. При пересчете значений измеренной температуры/теплового потока в значения гликемии по калибровочной формуле используются значения ранее полученных калибровочных параметров τ, К, К. При отличии значений гликемии, полученных инвазивным и неинвазивным методом более, чем на допустимую величину (например, 0,5-ммоль) автоматически корректируются коэффициенты К и К. Такое изменение коэффициентов К и К будем называть корректировкой калибровки.
После проверки достоверности калибровки или после ее корректировки, если таковая была, осуществляется неинвазивный мониторинг гликемии. Он представляет собой непрерывный или часто прерывистый процесс измерений (каждые 2-5 минут) температуры/теплового потока в области мембранной перепонки уха или поверхностных вен головы с алгоритмическим пересчетом измерений в значения гликемии по скорректированной формуле. При этом оценивается возможность приближения опасных высоких или же низких значений гликемии. В процессе неинвазивного мониторинга гликемии определяются ситуации, когда через время упреждения т гликемия достигнет критического высокого или низкого уровня. В этих случаях подается тональный или прерывистый упреждающий звуковой сигнал и высвечивается сигнал тревоги на дисплее прибора.
Перед инъекциями инсулина, которые пациент проводит перед приемами пищи, он определяет гликемию инвазивным способом. При этом автоматически проводится контроль калибровки и при необходимости ее корректировка.
Все упомянутые процедуры выполняются автоматически без какого-либо участия пациента в соответствии с алгоритмом обработки после поступления на вход неинвазивной части прибора необходимых исходных данных.
T
y
Предлагаемый способ был разработан на основе теоретических и экспериментальных исследований процесса биохимического превращения глюкозы в крови человека с помощью измерений температуры и тепловых потоков вблизи головного мозга в области поверхностных вен головы, то есть в областях, максимально приближенных к энергетическому источнику интенсивного биохимического превращения глюкозы - головному мозгу. В основу этих исследований были положены известные феноменологические представления об определяющей роли центральной нервной системы, обеспечивающей необходимый уровень активности обменных процессов в управлении метаболизмом клеточных объемов внутренних органов тела посредством регулирования интенсивности глюкозного обмена и температуры протекания биохимических превращений глюкозы в организме человека и, в частности, в его головном мозгу. (Г. Ульмер, Ф. Вальдек, О. Гарт, Г. Тевс. Физиология человека. - М., Мир, 1986, т.4, 312 с.). Связи этих процессов можно представить в виде упрощенной функциональной схемы (см. фиг.1). Система терморегуляции получает из центральной нервной системы сигнал управления терморегуляцией U, а в результате своей работы возвращает в центральную нервную систему и клеточные объемы головного мозга значение температуры Т. Система глюкозного обмена получает из центральной нервной системы сигнал управления глюкозным обменом U, а в результате своей работы выдает с временем задержки τ значение концентрации глюкозы в крови G в клеточные объемы головного мозга и центральную нервную систему. Метаболизм в клеточных объемах головного мозга М зависит, в свою очередь, от значений Т и G. При этом предполагалось, что заданное центральной нервной системой значение концентрации глюкозы в крови устанавливается по окончании свойственного большинству динамических характеристик организма человека переходного процесса (Ю.Г. Антомонов, С.И. Кефоренко, И.А. Микульская, И.К. Пароконная. Математическая теория системы сахара крови. - Киев: Наукова думка, 1971, гл.2. Элементы теории, с.15-26). При проведении исследований проведена компьютерная обработка получаемых экспериментальных данных для нахождения взаимосвязи таких параметров процесса, как значения температуры, теплового потока, их производных и временного смещения динамических значений температуры относительно концентрации глюкозы в крови при переходных процессах.
Принципиальным результатом проведенных исследований является обнаружение функциональной связи гликемии крови G с температурой Т, тепловым потоком F при выраженном проявлении принципа упреждающего управления, результатом которого является опережающее изменение термических параметров при соответствующем изменении уровня гликемии крови:
G(t)=ψ(T(t-τ),F(t-τ)),
где τ - время опережения отклонения температуры по отношению к отклонению гликемии.
На основе экспериментального обследования пациентов установлено, что величина т составляет порядка 10-30 минут, и это означает, что предлагаемый способ позволяет прогнозировать изменение гликемии крови и сигнализировать о приближении опасных состояний глюкозного обмена с опережением, достаточным для принятия мер стабилизации гликемии.
Было установлено, что измерение термических параметров в области головного мозга (в области вен головы), в отличие от измерений в других частях человеческого тела, дает более достоверную информацию, так как при этом устраняется дополнительное влияние на результаты измерений сложных биохимических процессов преобразований белков и жиров.
В результате применения способа было обнаружено влияние на измеряемые термические параметры некоторых индивидуальных факторов пациента. Для учета подобных факторов при вычислении гликемии крови проводилась предварительная персональная калибровка устройства для конкретного пациента с целью установления соответствующих параметров алгоритма, учитывающих индивидуальное влияние указанных факторов на результаты определения гликемии крови.
Для достоверного преобразования величин температуры и теплового потока в значения гликемии крови человека разработан функциональный алгоритм G=ψ(Т, F, W), построенный на основе функциональных связей, определяемых в результате решения системы дифференциальных уравнений, описывающих динамику рассматриваемого процесса с учетом индивидуальных факторов (W), влияние которых определяют на основе персональной калибровки системы измерения для конкретного пациента с использованием инвазивных методов и приборов, проводимой с целью определения зависимостей от времени температуры, теплового потока и гликемии крови, необходимых для построения функционального алгоритма.
Система дифференциальных уравнений динамики процессов изменения температуры, теплового потока и концентрации глюкозы в крови в общем виде может быть представлена как
g
1
2
*
*
*
X =X +X ,
g
g
g0
*
где X =∆X/X - безразмерное отклонение концентрации глюкозы в крови от установившегося значения;
1
ТП
ТП
T
*
*
X =KW(s)X ;
2
П
ТП
П
*
*
X =KW(s)X ;
T
T
T0
*
X =∆X/X - безразмерное отклонение температуры от установившегося значения;
П
П
П0
*
Х =∆Х/Х - безразмерное отклонение теплового потока от установившегося значения;
g0
Т0
П0
X, Х, Х - установившиеся базовые значения концентрации глюкозы крови, температуры и теплового потока тела соответственно;
g
g
g0
∆X=X-X;
T
T
T0
∆X=X-X;
П
П
П0
∆X=X-X;
g
T
П
X, X, Х - текущие значения концентрации глюкозы крови, температуры и теплового потока;
ТП
-τs
W(s)=е - передаточная функция концентрации глюкозы в крови по температуре и тепловому потоку;
П
ТП
К, К - экспериментально определяемые безразмерные коэффициенты;
s=d/dt - оператор дифференцирования;
τ - экспериментально определяемое чистое запаздывание измерения глюкозы крови относительно отклонения температуры.
Предложенный способ подтвержден примерами.
Пример 1. Проводились измерения температуры над поверхностной веной головы v. jugularis exema, и с использованием функционального алгоритма вычислялась концентрация глюкозы в крови у больного А, страдающего диабетом. Параллельно проводились измерения концентрации глюкозы крови у этого больного инвазивным прибором ONE TOUCH. В начале сеанса измерений испытуемый пообедал. Результаты измерений и расчета приведены в таблице 1.
Полученное время опережения изменения температуры и изменения гликемии т равнялось 10 минутам. Из сравнения результатов измерений концентрации глюкозы крови, определенных предложенным способом и инвазивным методом видно, что они отличаются не более чем на 10%.
Пример 2. Проводились измерения температуры и теплового потока над поверхностной веной головы v. jugularis exema, и с использованием функционального алгоритма вычислялась концентрация глюкозы в крови у пациента Б, не страдающего диабетом. Параллельно проводились измерения концентрации глюкозы крови у этого испытуемого инвазивным прибором ONE TOUCH. В начале испытания испытуемый выпил стакан сладкого чая. Результаты измерений и расчета приведены в таблице 2.
Время опережения т равнялось 14 минутам. Из сравнения результатов измерений концентрации глюкозы крови, определенных предложенным способом и инвазивным методом видно, что они отличаются не более чем на 10%.
Полученные нами экспериментальные данные позволили предложить способ упреждающей сигнализации об опасных состояниях глюкозного обмена, принципиально отличающийся от известных по локализации зон измерения и алгоритму пересчета измеряемых температуры и теплового потока в концентрацию глюкозы в крови, по конструкции устройства и достигаемому результату.
На фиг.2 представлена схема устройства для реализации предложенного способа.
Устройство содержит пружинный наголовник 1, бесконтактный или контактный датчик температуры и теплового потока 2 на основе, например, алмазных термисторов ТА-1 с тепловой изоляцией, из эластичного материала пенополиуретана на упругом элементе 3, компьютерный модуль 4, измерительного устройства на базе ноутбука с дисплеем 5 и устройством звуковой сигнализации 6.
Пружинный наголовник 1 фиксирует датчик 2 над поверхностью вены головы, например v. jugularis exema, который прижимается и фиксируется с точностью 0,5-1,5 мм упругим элементом 3. Датчик измеряет температуру и тепловой поток и передает результаты измерений в компьютерный модуль 4, который записывает результаты измерений как функции времени, регистрирует их в памяти и преобразует в значение текущей и прогнозируемой концентрации глюкозы крови, а также вводит время опережения τ, посредством использования функционального алгоритма и на основе результатов предварительной калибровки, отображает данные на дисплее 5 и формирует звуковой упреждающий тональный или прерывистый сигнал об опасных состояниях глюкозного обмена с помощью модуля звуковой сигнализации 6. Тепловая изоляция из эластичного материала защищает датчик от воздействия внешней среды и увеличивает точность измерения. Устройство требует периодической оценки достоверности и (при необходимости) корректировки калибровки персонально для конкретного пациента, в результате чего определяются эмпирические поправочные коэффициенты, которые вводятся в компьютерный модуль 4 и уточняют настройку устройства упреждающей сигнализации на требуемые уровни ее срабатывания, соответствующие, например, значениям концентрации глюкозы в крови 4 ммоль/л (нижний уровень) и 8 ммоль/л (верхний уровень). Оценку достоверности калибровки проводят путем измерения концентрации глюкозы в крови пациента каким-либо инвазивным глюкометром через время от момента срабатывания сигнализации, равное определенному при первоначальной калибровке времени упреждения т, свойственному организму этого пациента, и сравнения показанного на дисплее устройства значения концентрации глюкозы в крови с показанием инвазивного глюкометра. Корректировку калибровки и настройки сигнализации проводят в том случае, когда различия показаний устройства и инвазивного глюкометра превысят допустимую величину (например, 0,5 ммоль/л).
Все функции оценки достоверности и корректировки калибровки выполняются автоматически без участия пациента.
В качестве измерительного элемента температуры и теплового потока в устройстве, реализующем предлагаемый способ может быть применен бесконтактный датчик температуры и теплового потока или контактный Z-термистор, который в отличие от NTC - термистора обладает более высокой чувствительностью и способностью фиксации некоторой заранее выбранной температуры резким изменением своих параметров, что дает возможность получить информацию о достижении концентрацией глюкозы в крови определенного заранее выставляемого порогового уровня, за пределами которого наступает угроза здоровью данного пациента. Применение Z-термистора обеспечивает также возможность непосредственного преобразования изменения температуры в изменения частоты и амплитуды выходного напряжения (В.Д. Зотов. Z-термисторы, CHIP News, T.1 (34), с.37, 1999). Это существенно упрощает электронную схему и позволяет значительно снизить стоимость носимого пациентом устройства. В наиболее простом и дешевом варианте возможна выдача информации о достижении различных уровней концентрации глюкозы с помощью звуковых сигналов различной частоты или длительности. Например, при достижении концентрацией глюкозы крови верхнего допустимого предела ее значений выдается высокочастотный звуковой сигнал, а при достижении нижнего предела - низкочастотный звуковой сигнал. Это существенно упрощает конструкцию устройства и дает возможность пациенту получать текущую упреждающую информацию о достижении концентрацией глюкозы крови того или иного фиксированного уровня с целью принятия мер для его изменения.
Применение в устройстве Z-термистора позволяет с помощью простейшей схемы реализовать его работу в частотно-амплитудном режиме, то есть с изменением температуры и теплового потока пропорционально изменяется частота и амплитуда электрических импульсов. Чувствительность датчика при этом существенно выше по сравнению с датчиком, использующим NTC-термистор. Работа в амплитудно-частотном режиме позволяет использовать усилитель переменного тока, что дает возможность достигнуть лучшего соотношения сигнал/шум и повысить стабильность работы устройства, а также упрощает интерфейс передачи данных в компьютерный модуль устройства.
При применении современной интенсивной инсулинотерапии больного сахарным диабетом применение предлагаемого способа и упомянутого устройства в сочетании с изложенной методикой персональной калибровки, ее оценки и корректировки позволит осуществить непрерывное слежение за состоянием глюкозного обмена в организме больного сахарным диабетом, с упреждением по времени сигнализировать об опасных отклонениях его от нормы, а также существенно сократить у маленьких детей, больных сахарным диабетом, вызывающие у них тяжелые психологические стрессы, связанные с ежедневными многократными заборами крови из пальца с использованием тест - полосок.
Использование реализующего заявленный способ устройства позволяет осуществить непрерывный неинвазивный мониторинг состояния глюкозного обмена больного сахарным диабетом, упреждающий сигнал об опасных состояниях этого обмена при простоте конструкции устройства, низкой стоимости его производства и эксплуатации, в носимом пациентом исполнении и высоких технико-эксплуатационных свойствах такого устройства.
Таблица 1
Измеренная температура, С
36.650
36.920
37.235
37.395
37.430
37.401
37.440
Рассчитанные величины концентрации глюкозы, Моль/л
2.4
5.6
9.0
10.5
10.9
10.7
11.0
Измеренные величины концентрации глюкозы, Моль/л
2.6
5.7
8.2
10.9
10.8
11.7
10.7
Таблица 2
Измеренная температура, С
36.747
36.756
37.756
37.750
37.765
37.776
37.826
Рассчитанные величины концентрации глюкозы,Моль/л
4.2
4.3
4.3
4.3
4.4
4.6
5.2
Измеренные величины концентрации глюкозы, Моль/л
4.4
4.5
4.5
4.7
4.9
4.9
5.2
Таблица 2 - окончание
Измеренная температура, С
36.874
36.921
36.918
36.891
36.783
36.705
36.668
Рассчитанные величины концентрации глюкозы, Моль/л
5.8
6.4
6.4
6.0
4.7
3.5
3.1
Измеренные величины концентрации глюкозы, Моль/л
5.4
5.8
5.7.
5.4
4.7
3.5
3.1