Современные возможности противоопухолевой химиотерапии при мелкоклеточном раке легкого

ОБЗОРЫ

СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ПРИ МЕЛКОКЛЕТОЧНОМ РАКЕ ЛЕГКОГО

М.Г. Матяш, Е.И. Симолина, В.Е. Гольдберг

В течение последних 30 лет комбинированная химиотерапия была краеугольным камнем лечения мелкоклеточного рака легкого [1]. В многочисленных исследованиях протестирован широкий спектр препаратов в различных комбинациях, режимах и дозах, результатом чего явилась разработка стандартных программ лечения [35]. Достигнут значительный прогресс: современные схемы цитостатической терапии позволяют добиться общего эффекта у 80-100%, а полных регрессий - у 30-50% больных многоклеточным раком легкого (МРЛ). Стало возможным и излечение данного заболевания в 5-10% случаев [11]. Однако замечательные успехи комбинированной химиотерапии, достигнутые в 80-е годы, не имели значительного продвижения вперед в 90-х годах [10, 36]. К сожалению, большинство пациентов продолжают погибать от этого заболевания в течение 2 лет от момента установления диагноза [31].

Исторически развитие противоопухолевого лекарственного лечения МРЛ идет по трем основным направлениям: эскалация доз цитостати-ков, разработка режимов химиотерапии 2-й линии и создание новых высокоактивных препаратов [35].

В последние годы начинает подвергаться сомнению основное, до сих пор существующее правило лечения МРЛ - необходимость высокодоз-ной химиотерапии [1, 20]. Хотя хорошо известен ряд солидных опухолей, при которых используется принцип эскалации доз, однако лишь при МРЛ была показана четкая зависимость увеличения числа объективных эффектов и полных ремиссий по мере повышения разовых доз цитостатиков. В

то же время было отмечено, что существует предел повышения доз препаратов, когда токсичность нарастает, а эффективность не увеличивается. Возрастание частоты полных ремиссий (до 70-80%), к сожалению, не трансформировалось в увеличение ранее достигнутых цифр выживаемости при МРЛ [1].

И все же для достижения максимального терапевтического эффекта при лечении МРЛ важен принцип интенсификации доз [32]. Установлено, что большую роль в эффективности химиотерапии при МРЛ играет концентрация цитостатика в плазме крови. Так, было проведено исследование эффективности двух режимов химиотерапии это-позидом: 5-дневного и 15-дневного с одинаковой курсовой дозой препарата [23]. Показано, что общая эффективность при 5-дневном режиме была примерно в 4 раза выше, чем при 15-дневном (58 и 14 соответственно). Авторы связывают это с концентрацией этопозида в плазме; при 5дневном курсе она составляла около 3 мкг/мл на 5-й день, а при 15-дневном - около 1 мкг/мл на 15-й день лечения.

Комбинированная химиотерапия, включающая в себя такие цитостатики, как этопозид, те-нипозид, цисплатин, карбоплатин и винкристин, доксорубицин и циклофосфамид или ифосфамид, продолжает оставаться основополагающей в лечении МРЛ. Применение эпиподофиллотоксинов совместно с цисплатином или карбоплатином является частью терапии 1-й линии, и эти комбинации большинством исследователей признаются стандартными [20]. Полные и частичные регрессии составляют 80-90% от числа всех леченых больных с медианой продолжительности эффекта

9-12 мес. Медиана выживаемости для локализованного МРЛ составляет 11-18 мес, а 5-летняя выживаемость - около 5%, включая 2% больных с распространенным МРЛ [20]. Так, показано, что общая эффективность режима цисплатин / этопо-зид при распространенном процессе составляет 82,5% при 15,8% полных регрессий и медиане выживаемости 47 нед [5]. Комбинация карбопла-тина с этопозидом является эффективной у 80% больных (23% ПР, 57% ЧР) [24], а карбоплатина с тенипозидом - у 78% больных [17].

Наиболее приемлемыми режимами в качестве

1-й линии химиотерапии МРЛ многие авторы считают комбинации РЕ(ЕР) (цисплатин / этопо-зид) и СЛУ (циклофосфамид /доксорубицин / вин-кристин) [9]. Показано, что сочетанное применение этих двух режимов не имеет преимуществ перед проведением лечения по одной из названных схем [9]. Достаточно высокие показатели эффективности лечения продемонстрировал режим ЛУЕ (доксорубицин /винкристин /этопозид) [3]. Исследование проводилось в сравнении активности данного режима с режимом СЛУ. Общая эффективность составила 74% при режиме ЛУЕ и 61% при режиме СЛУ, частота полных регрессий была 51 и 32 соответственно.

Рандомизированное исследование двух режимов - СЛУ-Е (этопозид) и СЛУ-Т (тенипозид) -показало их одинаково высокую эффективность [40]: при локализованном процессе ОЭ составила 79,5% (28,5% ПР, 51% ЧР) при режиме СЛУ-Е и 78% (39% ПР, 39% ЧР) при режиме СЛУ-Т; при распространенном процессе данный показатель был соответственно 74,5% (22,5% ПР, 52% ЧР) и 62,5% (12,5% ПР, 50% ЧР). Медиана выживаемости при локализованном МРЛ составила 13,7 мес для режима СЛУ-Е и 15,2 мес. для режима СЛУ-Т; при распространенном МРЛ медиана выживаемости была соответственно 10,5 и 8,2 мес.

Схема химиотерапии ЕР (этопозид / циспла-тин), высокоэффективная при лечении МРЛ [13], зачастую является «основой» для создания новых, более активных режимов. Так, применение режима ифосфамид / цисплатин / этопозид вызывает объективный эффект у 93% больных, при этом у 23% - полную регрессию, медиана выживаемости при этом составляет 12 мес [21]. Установлено, что цисплатин и этопозид оказывают синергетическое (аддитивное) противоопухолевое действие [2].

Созданы два режима с комбинацией химиопрепаратов, не имеющих перекрестной резистентности: циклофосфамид / доксорубицин / этопозид и винкристин / ифосфамид / карбоплатин [34]. Пока-

зано, что возможно достижение эффекта при применении одного из режимов после другого при неэффективности первого.

Новым стандартом для лечения МРЛ как у первичных больных, так и при рецидивах заболевания может считаться режим CODE (цикло-фосфамид/винкристин/цисплатин/этопозид), особенно в еженедельной модификации [32]. Показано, что при рецидивах МРЛ эффективность данного режима составляет 88,2% (29,4% ПР, 58,8% ЧР) при медиане выживаемости 245 дней [27].

Обнадеживающие результаты получены при использовании новых цитостатиков: навельбина, топотекана, иринотекана, гемцитабина и таксанов (паклитаксела и доцетаксела) [9, 20].

Имеются данные о равной эффективности при рецидивах МРЛ топотекана в качестве простого агента и режима CAV, широко используемого при лечении МРЛ [33]. Общий эффект для топотекана составил 24,3%, для режима CAV - 18,3%. Медиана выживаемости в обоих случаях оказалась практически равной - около 25 нед. При распространенном процессе у нелеченых больных эффективность топотекана составляет 39% [6, 38], при применении его в качестве препарата 2-й линии эффективность значительно разнится в зависимости от чувствительности опухоли к предварительному лечению: при «резистентном» МРЛ эффект менее 10%, а при «чувствительном» -более 38%, что подтверждается и данными других исследователей [4]. Комбинация топоте-кан/паклитаксел при распространенном МРЛ у ранее не леченных больных имеет общую эффективность 92%.

Обнадеживающие результаты получены при использовании комбинации иринотекан/циспла-тин [28]. У пациентов с локализованным МРЛ общая эффективность составила 86% (ПР-30%, ЧР-56%), а при распространенном процессе -83% (ПР-29%, ЧР-54%), медиана выживаемости была 14,3 и 13 мес соответственно.

Доцетаксел также показал свою активность: у нелеченых больных с распространенным МРЛ общий эффект при его применении составил 23% [22].

Другой препарат из группы таксанов - пакли-таксел - оказался еще более эффективным при использовании в терапии у ранее не леченных больных с распространенным МРЛ [26]: общая эффективность составила 53% с одногодичной выживаемостью 24%. Комбинация паклитак-сел/этопозид/цисплатин также явилась весьма

активной при лечении распространенного МРЛ [7, 8, 2З]. В 22-33% случаев, согласно различным источникам, была зафиксирована полная регрессия, в б 1—б7% - частичная регрессия. Общая эффективность, таким образом, составила 83—100% при медиане выживаемости 10—12 мес с одногодичной выживаемостью 39—ЗЗ% и двухгодичной — 19%. При локализованном МРЛ общая эффективность при лечении вышеназванной комбинацией препаратов равнялась 88,З% при частоте полных регрессий 37,1% и частичных регрессий З1,4% [1б].

Ифосфамид в качестве простого агента позволяет достигнуть эффекта более чем у З0% больных МРЛ [12]. При использовании ифосфамида в сочетании с комбинацией этопозид/цисплатин (VIP) общая эффективность химиотерапии составляет 74—100% с возможностью достижения полной регрессии у 27—б4% больных. Рандомизированное исследование активности двух режимов

— VIP и EP (этопозид/цисплатин) — показало, что

2- и 3-летняя выживаемость при режиме VIP составила 13 и З%, а при режиме EP — З и 0% соответственно [29]. Установлено, что при локализованном МРЛ режим VIP равноценен по эффективности стандартному «бесплатиновому» режиму CAV, однако при распространенном МРЛ выживаемость при проведении VIP статистически достоверно больше, чем при режиме CAV — 9,1 и 7,3 мес соответственно [37]. VIP признается многими исследователями наиболее активной комбинацией при лечении МРЛ [30]. Данная комбинация проявляет свою активность и при рецидивах МРЛ, леченного до этого цисплатином и этопози-дом [14], общая эффективность составляет около ЗЗ% при 14% полных регрессий, медиане безре-цидивной выживаемости 20 нед (максимально — бб нед) и медиане общей выживаемости 29 нед.

Комбинация ифосфамид/карбоплатин/ этопозид (ICE) также показала свою высокую активность: при локализованном МРЛ частота общего эффекта составила 7б—94% при медиане выживаемости 24—37 мес; при распространенном МРЛ общая эффективность — 72—100% при медиане выживаемости 9—14 мес и 2-летней выживаемости

— 14—22% [12]. Активность режима химиотерапии с включением ифосфамида, карбоплатина и перо-рального этопозида изучена и в другом исследовании [41], где показано, что при 24-часовых ин-фузиях ифосфамида при прочих равных условиях общая эффективность составляет 89% против 7б% при болюсном введении данного препарата. Усредненная общая эффективность составила

83% (из них 23% - полные регрессии) при одногодичной выживаемости 37% и 2-летней выживаемости - 14%.

Отсутствие в схеме химиотерапии препарата платины снижает эффективность лечения. Так, бесплатиновый режим ифосфамид/этопозид показал общую эффективность 89% [42]. Медиана выживаемости составила 8 мес при одногодичной выживаемости 30%, однако до 2-летнего рубежа не дожил ни один больной.

Новый винкаалкалоид винорельбин (навель-бин) был исследован в качестве простого агента при химиотерапии «резистентного» и «рецидивного» МРЛ у больных, ранее леченных винкри-стинсодержащими режимами [15]. У 12,5% пациентов удалось получить частичную регрессию. Показана высокая активность режима карбопла-тин/винорельбин у больных с распространенным МРЛ [18]. Общая эффективность составила 74%, причем 23% - за счет полных регрессий. Медиана времени до прогрессирования была 25 нед, а медиана выживаемости - 37 нед.

Особое значение придается комбинациям ци-тостатиков, используемым в качестве 2-й линии химиотерапии. Так, при резистентности опухоли к циклофосфамиду, доксорубицину и этопозиду высокоактивным является применение режима паклитаксел/карбоплатин [19]. Зафиксированная общая эффективность высока даже для режимов 1-й линии - 73,5%. Медиана выживаемости составила 31 нед, а одногодичная выживаемость -9%. Показано, что данные режимы не обладают перекрестной резистентностью.

Описана высокая активность режима доксо-рубицин/паклитаксел в качестве 2-й линии химиотерапии [39]: общая эффективность - 41%, причем у 3 из 46 пациентов, включенных в исследование, была достигнута полная ремиссия.

Существуют различные мнения о длительности лечения МРЛ. В рандомизированных исследованиях сравнивались данные о выживаемости при проведении разного числа курсов химиотерапии (от 0 до 12) после достижения полной ремиссии. Было показано, что статистически доказанных различий в выживаемости не наблюдается [1].

ЛИТЕРАТУРА

1. Бычков МБ. Мелкоклеточный рак легкого: некоторые итоги и перспективы // Материалы Третьей ежегодной российской онкологической конференции. СПб., 1999. С.33-36.

2. Гершанович М.Л., Филов В.А., Акимов М.А., Акимов А А. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей. СПб., 1999. 143 с.

3. Abratt R.P., Salton D.G., Malan J.R., Willcox PA. A prospective randomised study in limited disease small cell carcinoma - doxorubicin and vincristine plus either cyclofosfamide or eto-poside // Eur. J. Cancer. 1995.Vol. 31A, № 10. P. 1637-1639.

4. Ardizzoni A., Hansen H., Dombernowsky P. et al. Topo-tecan, a new active drug in the second-line treatment of small-cell lung cancer: a phase II study in patients with refractory and sensitive disease // J. Clin. Oncol. 1997. Vol. 15, №5. P.2090-2096.

5. Asamoto H., Kawahara M., Iwami F. et al. Cisplatin plus oral etoposide in the treatment of patients with advanced small cell lung cancer // Jpn. J. C1in. Onco1. 1998. Vol. 28, №12. P.745-748.

6. Brahmer J.R., Ettinger D.S. The role of Topotecan in the treatment of small cell lung cancer // Oncologist. 1998. Vol. 3, №l. P.l1-14.

7. Вunn PAJr, К. Phase I study of cisplatin, eto-poside, and paclitaxel in patients with extensive-stage small cell lung cancer // Semin. Oncol. 1996. Vol. 23, №6, Suppl. 16. P.l 1— 15.

8. Bunn PA., Kelly K. A phase I study of cisplatin, etoposide, and paclitaxel in small cell lung cancer // Semin. Oncol., 1997. Vol. 24, № 4, Suppl. 12. P.144—148.

9. Clark R., Ihde D.C. Small-cell lung cancer: treatment progress and prospects // Oncology (Huntingt). 1998. Vol. 12, №5. P.647—658.

10.Comis R.L, Friedland DM, Good B.C. Small-cell lung cancer: a perspective on the past and a preview of the future // Oncology (Huntingt). 1998. Vol. 12, № 1, Suppl. 2. P.44—50.

11. Cook RM., Miller Y.E., Bunn PAJr. Small cell lung cancer: etiology, biology, clinical features, staging and treatment //Curr. Probl. Cancer. 1993. Vol. 17. № 2. P.69-141.

12.Ettinger D.S. Ifosfamide in treatment of small cell lung cancer // Semin. Oncol., 1996. Vol. 23, № 3,-Suppl. 6. P.2—6.

13Evans W.K., Stewart D., Logan D. et al. A phase II study of ifosfamide in combination with etoposide and cisplatin in the treatment of extensive small cell lung cancer // Semin. Oncol. 1992. Vol. 19. № 6, Suppl. 12. P.51—56.

14.Faylona EA., Loehrer P.J., Ansari R. et al. Phase II study of daily oral etoposide plus ifosfamide plus cisplatin for previously treated recurrent small-cell lung cancer // J. Clin. Oncol. 1995. Vol. 13, №5. P. 1209—1214.

15.Furuse K., Kubota K., Kawahara M. et al. Phase II study of vinorelbine in heavily previously treated small cell lung cancer // Oncology. 1996. Vol. 53, № 2. P.169—172.

16.Gatzemeier U, Jagos U., Kaukel E. et al. Paclitaxel, car-boplatin, and etoposide: a phase II trial in limited-stage small cell lung cancer // Semin. Oncol. 1997. Vol. 24, № 4, Suppl. 12. P.149—152.

17.Goss D., Vincent M., Corringham R. et al. Teniposid (VM-26) and carboplatin as initial therapy for small cell lung cancer // Semin. Oncol. 1992. Vol. l9. Suppl. 6. P.69—74.

18.Gridelli C, Perrone F, Ianniello G.P. et al. Carboplatin plus vinorelbine, a new well-tolerated and active regimen for the treatment of extensive- stage small- cell lung cancer: a phase II study // J. Clin. Oncol. 1998. Vol. 16, № 4. P.l414—1419.

19. Groen HJ., Fokkema E., Biesma B. et al. Paclitaxel and carboplatin in the treatment of small-cell lung cancer patients resistant to cyclophosphamide, doxorubicin, and etoposide: a noncross-resistant scheduler // Clin. Oncol. 1999. Vol. 17, № 3. P.927—932.

20. Hansen H.H., Rorth M. Lung cancer // Cancer Chemother Biol. Response Modif. 1997. Vol.17. P.444—463.

21. Hasturk S., Kurt B, Kosabas A. et al. Ifosfamide, cisplatin and etoposide (ICE) combined chemotherapy with recombinant human granulocyte colony-stimulating factor support in small cell lung cancer // Chemother. 1997. Vol. 9,№1. P. 66—71.

22. Hesketh P J., Crowley J.J., Burris HA. 3 et al. Evaluation of docetaxel in previously untreated extensive-stage small cell lung cancer // Cancer J. Sci. Am. 1999. Vol. 5, № 4. P.237—241.

23. Joel S., O'Byrne K., Penson R. et al. A randomised, concentration-controlled, comparison of standard (5-day) vs. pro-

longed (15-day) infusions of etoposide phosphate in small-cell lung cancer // Ann. Oncol. 1998. Vol. 9, № 11. P. 1205—1211.

24. Katakami N., Takada M., Negoro S. et al. Dose escalation study of carboplatin with fixed-dose etoposide plus granulo-cyte-colony stimulating factor in patients with small cell lung carcinoma // Cancer. 1996. Vol. 77, № l. P.63—70.

25. Kelly K., Pan Z, WoodM.E. et al. A phase I study of pa-clitaxel, etoposide, and cisplatin in extensive stage small cell lung cancer // Clin. Cancer Res. 1999. Vol. 5, №11. P.3419—3424.

26.Kirschling R.J., Grill J.P., Marks R.S. et al. Paclitaxel and G-CSF in previously untreated patients with extensive stage small-cell lung cancer // Am J. Clin. Oncol. 1999. Vol. 22, №5. P.517—522.

27.Kubota K., Nishiwaki Y., Kakinuma R. et al. Doseintensive weekly chemo-therapy for treatment of related small-cell lung cancer // Clin. Oncol. 1997. Vol. 15, № l. P.292—296.

28.Kudoh S., Fujiwara Y., Takada Y. et al. Phase II study of irinotekan combined with cisplatin in patients with previously untreated small-cell lung cancer // J. Clin. Oncol. 1998. Vol. 16, № 3. P.1068—1074.

29.Loehrer PJ.Sr., Ansari R., Gonin R. et al. Cisplatin plus etoposide with and without ifosfamide in extensive small-cell lung cancer // J. Clin. Oncol. 1995. Vol. 13, № 10. P.2594—2599.

30. Loehrer P.S.Sr. The role of ifosfamide in small cell lung cancer // Semin. Oncol. 1996. Vol. 23, №3. Suppl. 7. P.40—44.

31.Lorigan P., Lee S.M., Betticher D. et al. Chemotherapy with vincristine/ifosfamide/carboplatin/ etoposide in small cell lung cancer // Semin. Oncol. 1995. Vol. 22, № 3. Suppl. 7. P.32—41.

32.Negoro S., Masuda N., Furuse K. et al. Dose-intensive chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer // Cancer Chemother Pharmacol. 1997. Vol. 40. P. 70—73.

33.Pawel J., Sciller J.H., Shepherd FA. et al. Topotecan versus cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer // Clin. Oncol. 1999. Vol.

17, №2. P.658—667.

34.Postmus P.E., Smit E.F., Kirkpatrick A., Splinter TA. T esting the possible non- cross resistance of two equipotent combination chemotherapy regimens against small-cell lung cancer: a phase II study of the EORTC Lung Cancer Cooperative Group // Eur. J. Cancer. 1993. Vol. 29A., №2. P.204—207.

35.Postmus P.E., Smit E.F. Small-cell lung cancer: is there a standard therapy? // Oncology (Huntingt). 1998. Vol. 12, № 1, Suppl. 2. P. 25—30.

36.Rosti G., DeGiorgi U., Giovanis P. et al. Treatment of small cell lung cancer // Monaldi Arch. Chest. Dis. 1999. Vol. 54, №5. P.427—434.

37. Sandier A.B. Etoposide plus ifosfamide plus cisplatin in the treatment of small cell lung cancer // Semin., Oncol. 1998. Vol. 25, № 1. Suppl. 2. P.38—41.

38. Schiller J.H., Kim K., Hutson P. et al. Phase II study of topotecan in patients with extensive-stage small-cell lung carcinoma of the lung // J. Clin. Oncol. 1996. Vol. 14, № 8. P.2345— 2352.

39.Sonpavde G., Ansari R., Walker P. et al. Phase II study of doxorubicin and paclitaxel as second-line chemotherapy of smallcell lung cancer // J. Clin. Oncol. 2000. Vol. 23, №1. P.68—70.

40.Tummarello D., Mari D., Graziano F. et al. A randomised, controlled phase III study of cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine with etoposide (CAV-E) or teniposide (CAV-T), followed by recombinant interferon-alpha maintenance therapy or observation, in small cell carcinoma patients with complete responses // Cancer. 1997. Vol. 80, № 12. P.2222—2229.

41. Wolff A.C., Ettinger D.S., Neuberg D. et al. Phase II study of ifosfamide, carboplatin, and oral etoposide chemotherapy for extensive-disease small-cell lung cancer // Clin. Oncol. 1995. Vol.

13, № 7. P.1615—1622.

42. Wu M.F., Perng RP., Chen YM. et al. Experience with ifosfamide and etoposide combination chemotherapy in extensive-disease small-cell lung cancer // Chung. Hua I. Hsueh. Tsa Chin. (Taipei). 1997. Vol. 60, № 2. P.67—73.