Поражение периферической нервной системы в структуре постхимиотерапевтических осложнений. Обзор литературы

ПОРАЖЕНИЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ В СТРУКТУРЕ ПОСТХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

А.В. Мещерякова, канд. мед. наук, доцент Е.К. Зоркин, студент

Медицинская академия имени С.И. Георгиевского Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского

Аннотация. Одной и наиболее важных проблем в химиотерапевтическом лечении онкологических заболеваний является химиоиндуцированная полинейропатия. Данное осложнение имеет прямое влияние на состояние больного, качество его жизни, а также эффективность лечения, поскольку выявление первых признаков полинейропатии требует корректировки схемы лечения. Таким образом, ранняя диагностика и профилактика полинейропатий способна существенно повлиять на течение заболевания и исход больного.

Ключевые слова: онкогематология, цитостатические препараты, осложнения, поражение периферической нервной системы, полинейропатии.

Введение. В связи с ростом заболеваемости онкогематологической патологией в Российской Федерации, встает вопрос о необходимости создания комплексного многогранного подхода к лечению пациентов с данной патологией, учитывающего также риск появления осложнений, в частности, со стороны нервной системы.

Современные схемы медикаментозной терапии онкогематологических заболеваний включают в себя применение высоких доз химиотерапевтических препаратов, прямо коррелирущих с неврологическими осложнениям, в частности со стороны периферической нервной системы. Тяжесть данных осложнений зависит от ряда факторов, в том числе используемого препарата, его дозировки и длительности применения, использования различных методик комбинированной терапии и/или лучевых методов, а также наличия у пациента коморбидной патологии.

Некоторая часть осложнений со стороны нервной системы характеризуются обратимостью процесса, прекращаясь после отмены препарата, однако в большинстве случаев клиническая картина неврологических осложнений может длиться от месяца вплоть до нескольких лет, значительно ухудшая качество жизни, снижая трудоспособность пациентов и ограничивая терапевтические возможности ведения па-

циентов с онкогематологическими процессами.

Одними из наиболее частых неврологических нарушений, встречающихся при онкогематологических процессах, является поражение периферической нервной системы, индуцированное различными факторами.

Результаты исследования. По данным ряда литературных источников именно химиоиндуцированная полинейропатия занимает первое место в структуре поражения периферической нервной системы, которая возникает при терапии онкогема-тологических заболеваний, и составляет в среднем 40% [1, 2]. Полинейропатии - это обширная группа заболеваний с различной этиологией и механизмом развития, общим признаком которых является множественное диффузное поражение нервных волокон периферических нервов [3].

Обращает на себя внимание, что в отечественной литературе нейротоксическое воздействие химиотерапевтических препаратов на периферическую нервную систему подразумевается под термином токсическая лекарственная полинейропатия. В зарубежной литературе действие химиотерапии на периферическую нервную систему определяется как лекарственно-индуцированная полинейропатия [4], а нейротоксичность химиопрепаратов в отношении периферической нервной систе-

мы носит название химиоиндуцированной полинейропатии — диффузное поражение нервных волокон периферических нервов с различным патогенезом при применении химиотерапевтического препарата [5,6].

Токсичность цитостатических препаратов и других стандартизированных методов терапии различных онкогематологиче-ских заболеваний достаточно изучена и представляет собой патогенетическую основу манифестации клиники химиоинду-цированных полинейропатий [7].

Наиболее часто полинейропатии развиваются при применении винкаалкалоидов, бортезомиба, препаратов платины, реже -этопозида, пуриновых аналогов и ингибиторов кальцинейрина [7, 8]. Большинство химиоиндуцированных полинейропатий имеют прямой дозозависимый эффект и возникают индивидуально после 1-3 циклов противоопухолевой терапии, в отдельных случаях - через несколько месяцев или лет. Так, кумулятивная доза для цис-платина составляет 300-400 мг/м2, карбо-платина - 300-400 мг/м2 , оксалиплатина -800 мг/м2, бортезомиба - 1-1,3 мг/м2 [8]. Токсические полинейропатии, вызванные применением цитостатиков, являются преимущественно аксональными. Их особенностью является сохранность на ранних стадиях сухожильных рефлексов [9].

Обращает на себя внимание, что нейро-токсичность винкристина проявляется практически у 100% больных и значительно ухудшает терапевтические возможности, требующие коррекции стандартизированного курса терапии. Более того, отмечается связь ранней манифестации лекарственно индуцированной полинейропатии с кумулятивной дозой, так для винкристи-на она может составлять 5-15 мг/м . У 60% пациентов развивается сенсорная или сен-сомоторная полинейропатия при накоплении кумулятивной дозы в диапозоне 3050 мг [10].

Механизмы, лежащие в основе возникновения токсической лекарственной поли-нейропатии, являются специфичными для каждого отдельного препарата. Многочисленные исследования продемонстрировали специфичность патогенетических механизмов развития токсического эффекта

каждого отдельного химиотерапевтического препарата. Правильное понимание того, каким образом эти препараты индуцируют периферическую нервную систему, необходимо, прежде всего, для своевременной диагностики нейротоксических осложнений, разработки более эффективных методов лечения, а также минимизирования краткосрочных и/или отдаленных побочных эффектов.

Спинальный ганглий не защищен гема-тоэнцефалическим барьером, что делает его восприимчивым к действию препарата, и таким образом цитостатический эффект оказывается не только на злокачественные клетки, но непосредственно на клетки спинномозгового узла [11]. Поэтому ней-ротоксичность, вызванная химиопрепара-тами, представляет собой преимущественное поражение сенсорных волокон с анте-роградной дегенерацией аксонов.

Так, например, препараты платины -карбоплатин и оксалиплатин, оказывают противоопухолевое действие путем образования аддуктов платиновой ДНК, которые в конечном итоге приводят к остановке клеточного цикла и апоптозу. Причем оксалиплатин приводит к быстрому возникновению сенсорной нейропатии, которая, по некоторым данным, возникает у более чем 90% пациентов. К тому же примерно у 10% пациентов данный патологический процесс сохраняется через два года после отмены препарата. Долгое время считалось, что препараты платины оказывают не только разрушительное действие на ДНК, но и оказывает нейротоксическое действие путем изменения трансмембранных рецепторов и каналов. Современные исследования направлены на дальнейшее изучение данного процесса. В частности, известно, что оксалат, метаболит оксалип-латина, продлевает открытую фазу каналов №+, что ведет к длительной деполяризации и гипервозбудимости нервов [12].

Ряд исследований рассматривают связь развития химиоиндуцированных полиней-ропатий с функционированием каналов транзиторного рецепторного потенциала (ТЯР), на которые также влияют препараты платины [13]. Каналы TRP являются неизбирательными катионными каналами,

которые активируются кислой рН и кап-саицином, а также воздействием высоких температур [14]. Препараты платины могут вовлекать в процесс определенные мембранные транспортеры. Доказано, что переносчики катионов меди и органических катионов облегчают перенос карбоп-латина в дорсальные корешки сенсорных нервов. В клеточных линиях, гиперэкс-прессирующих ген СТЮ, поглощение карбоплатина выше и предпочтительно локализуется в ганглии дорсального корня, а не в связанном аксоне, что подтверждает клинический фенотип сенсорной нейропа-тии [15]. Исследования также показали, что класс органических катионных переносчиков (ОСТ), в частности подтипы ОСТ1 и ОСТ2, ассоциированы с ганглием дорсальных корешков [16, 17].

Что касается таксанов - их противоопухолевое действие оказывается путем деполимеризации микротрубочек во время клеточного цикла. Нарушение процессов полимеризации микротрубочек приводит к остановке митоза [18]. Микротрубочки имеют ключевое значение в реализации функций аксонов, таким образов их повреждение непосредственно оказывает влияние на работу нервной системы. У пациентов, принимающих таксаны, развиваются дегенерация аксонов и вторичная де-миелинизация, степень которых коррелирует с длительностью противоопухолевой терапии [19]. Помимо этого, некоторые исследования показали повреждение митохондрий у пациентов, получавших пак-литаксел.

Класс винкаалкалоидов, представителем которого является винкристин, также приводит к развитию токсической лекарственной полинейропатии. Подобно классу таксанов, алкалоиды барвинка оказывают свое противоопухолевое действие путем нарушения сборки микротрубочек во время клеточного цикла, в конечном счете, приводя к гибели клетки. Периферические нейропатии, вызываемые алкалоидами барвинка, часто манифестируют как сенсорными так и моторными нарушениями [20]. Последние исследования показали снижение уровня эндоморфина-2, который, в основном, обнаруживается в

спинном мозге и оказывает анальгези-рующее действие на мю-опиоидные рецепторы. Предполагается, что такие изменения могут приводить к гиперчувствительности и аллодинии, наблюдаемой у пациентов [21]. Более того, в спинном мозге также была обнаружена повышенная активность сериновой протеазы, которая инактивирует эндоморфины.

Обращает на себя внимание, что Борте-зомиб является более современным препаратом, одобренным FDA в 2003 году для лечения миеломы. Бортезомиб подавляет субъединицу 26S рибосом, приводя к остановке клеточного цикла и апоптозу [22]. Однако, у пациентов, получавших борте-зомиб, как правило, развивается тяжелая, преимущественно сенсорная нейропатия [23, 24]. Доказано, что бортезомиб влияет на полимеризацию а-тубулина, приводя к стабилизации микротрубочек. Воспаление и окислительный стресс также участвуют в развитии нейропатической боли, связанной с введением бортезомиба. Ингибиро-вание NFkB бортезомибом приводит к увеличению ФНО-а и продукции активных форм кислорода [25, 26]. Другой механизм нейропатической боли у пациентов, получавших бортезомиб, - активация TRP-каналов.

Клиническая манифестация химиоин-дуцированных полинейропатий проявляется, прежде всего, гипестезией, онемением и парестезиями дистальных отделов конечностей, болевым синдромом. Для полинейропатий, вызванных циспласти-ном, патогномоничен симптом Лермитта. В ряде случаев нарушается глубокая чувствительность, значительно позже, угнетаются сухожильные рефлексы. В тяжелых случаях могут развиться моторные нарушения в виде парезов, чаще в дистальных отделах нижних конечностей. Для таких препаратов, как кладрибин, характерно преимущественно проксимальное поражение с развитием мышечной слабости в мускулатуре бедер.

Ожидаемое время исчезновения клинических проявлений полинейропатии - от момента прекращения введения цитоста-тика до 6 месяцев с момента окончания лечения [27]. Однако существует научное

мнение, указывающее на сохранность моторных и сенсорных нарушений, верифицированных электронейромиографически-ми изменениями, характерных как для ак-сонального, так и для демиелинизирующе-го процессов в периферических нервах у пациентов на протяжении более 10 лет после прекращения введения винкристина [5, 28]. Ряд авторов указывает на зависимость восстановления утраченных функций от степени аксональных нарушений. Так, при незначительных аксональных нарушениях возможно полное восстановление функции мышц, однако при снижении амплитуды М-ответа, вероятнее всего, останется определенный сенсорный и/или моторный дефект. [28, 29, 30].

Помимо химиоиндуцированных поли-нейропатий в редких случаях могут развиваться аутоиммунные полинейропатии, хронические воспалительные демиелини-зирующие полинейропатии, мультифо-кальные моторные нейропатии, а также паранеопластические сенсорные полиневропатии, дистальные сенсорные полиневропатии со жгучими парастезиями, хронические сенсорные полиневропатии с мик-роваскулитом периферических нервов (индуцированные аутоантителами), множественные мононейропатии и паране-опластические нейромиопатии.

Так некоторые цитостатики и иммуно-супрессанты вызывают нарушение регуляции иммунных процессов в виде снижения числа Т-клеток (пуриновые аналоги, алем-тузумаб, ингибиторы кальцинейрина), активации CD4+ лимфоцитов (этанерцепт), нарушения транскрипции генов МНС-1

(ИФН-а), образования антител к фрагментам лизированных злокачественных клеток (этанерцепт), продукции провоспали-тельных цитокинов (ИФН-а, ингибиторы ФНО-а). Запускать аутоиммунный процесс могут сопутствующие иммунодефициту инфекционные агенты. Винкристин, по-видимому, служит триггером аутоиммунных полинейропатий на фоне нарушения регуляции супрессорных и аутореактив-ных Т-клеток на фоне основного заболевания. Аутоиммунные полинейропатии развиваются в течение нескольких недель или месяцев, чаще через 3-8 мес. от начала лечения. В редких случаях описан дебют симптомов на 1-2-е сутки, редко - в течение нескольких суток. Чаще развиваются преимущественно тяжелые мотосенсорные полирадикулонейропатии с развитием восходящих парезов, поражением краниальных нервов, автономной дисфункцией и тазовыми нарушениями. При вовлечении диафрагмальных мышц возможен летальный исход.

Заключение. Таким образом, современные схемы терапии онкогематологиче-ских заболеваний обуславливают высокий риск развития множества вариантов неврологических осложнений, в частности полинейропатий различного генеза.

Как можно более ранняя диагностика, динамическое наблюдение и комплексный междисциплинарный подход к терапии полинейропатий с учетом особенностей механизмов действия химиотерапевтиче-ского средства может существенно улучшить качество жизни пациентов и повысить эффективность проводимой терапии.

Библиографический список

1. Михеев А.В. Оценка токсичности программной химиотерапии протокола БФМ-90(М) у детей с острым лимфобластным лейкозом: дис... канд. мед. наук. Владивосток, 2004. Доступно по: http://medical-diss.com/medicina/otsenka-toksichnosti-programmnoy-himioterapii-protokola-bfm-90m-u-detey-s-ostrym-limfoblastnym-leykozom. Ссылка активна на 02.05.2017.

2. Sherry Wolf, Debra Barton, Lisa Kottschade, Axel Grothey,Charles Loprinzi. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy: prevention and treatment strategies. Eur J Cancer. 2008;44(11):1507-15. doi:10.1016/j.ejca.2008.04.018.

3. Бородулина И.В., Рачин А.П. Полинейропатии в практике врача: особенности патогенеза, клиники и современные подходы к лечению болевых и безболевых форм. РМЖ. 2016; 25: 1705-1710.

4. Argov Z., Mastaglia F.L. Drug-induced peripheral neuropathies. British Medical Jour-nal.1979;1:663-666. doi:10.1136/bmj.1.6170.1082-c.

5. Политова Е.А., Заваденко Н.Н., Румянцев А.Г. Нервно-мышечные расстройства при терапии острых лейкозов и лимфом (обзор литературы). Онкогематология. 2013;8(4):24-31. doi: 10.17650/1818-8346-2013-8-4-24-31.

6. Sindhu Ramchandren, Marcia Leonard, Rajen J. Mody, Janet E. Donohue, Judith Moyer, Raymond Hutchinson, James G. Gurney Peripheral neuropathy in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Journal of the Peripheral Nervous System. 2009;14:184-189. doi: 10.1111/j .1529-8027.2009.00230.x.

7. Grisold W., Oberndorfer S., Windebank A. J. Chemotherapy and polyneuropathies. European Association of NeuroOncology Magazine. 2012; 2(1): 25-36.

8. Argyriou A. A., Kyritsis A. P., Makatsoris T., Kalofonos H. P. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy in adults: a comprehensive update of the literature. Cancer Management and Research. 2014;6:135-147.

9. Левин О. С. Полинейропатии : клиническое руководство. Издательство Медицинское информационное агентство. 2005.

10. Grolleau F., Gamelin L., Boisdron-Celle M. A possible explanation for a neurotoxic effect of the anticancer agent oxaliplatin on neuronal voltage-gated sodium channels. J Neurophysiology. 2001;85(5):22.

11. Королева Е.С., Алифирова В.М., Гольдберг В.Е. и др. Клиническое, нейрофизиологическое и иммунологическое обследование онкологических пациентов с поражением периферических нервов. Бюллитень сибирской медицины. 2013; 12(№ 5):39-45

12. Ta L.E., Bieber A.J., Carlton S.M. Transient Receptor Potential Vanilloid is essential for

cisplatin-induced heat hyperalgesia in mice. Mol Pain. doi:2010;6:15. doi:10.1186/1744-

8069-6-15.

13. M. Quartu, V. A. Carozzi, S. G. Dorsey, M. P. Serra, L. Poddighe, C. Picci,M. Boi, T. Melis, M. Del Fiacco, C. Meregalli, A. Chiorazzi, C. L. Renn, G. Cavaletti, and P. Marmiroli. Bortezomib treatment produces nocifensive behavior and changes in the expression of TRPV1, CGRP, and substance P in the rat DRG, spinal cord, and sciatic nerve. Biomed Res Int. doi:10.1155/2014/180428

14. Liu J.J., Jamieson S.M., Subramaniam J., Virginia Ip., Nancy N. Jong, Julian F. B. Mercer, Mark J. McKeage. Neuronal expression of copper transporter 1 in rat dorsal root ganglia: association with platinum neurotoxicity. Cancer Chemother Pharmacology. 2009; 64(4):56. doi:10.1007/s00280-009-1017-6.

15. Freimer M. Faculty of 1000 evaluation for Neuronal drug transporters in platinum drugsinduced peripheralneurotoxicity. Toxics 2015; 3(3): 304-321. doi:10.3390/toxics3030304

16. Atsushi Yonezawa,Ken-ichi Inui. Organic cation transporter OCT/SLC22A and H +/organic cation antiporter MATE/SLC47A are key molecules for nephrotoxicity of platinum agents. Biochemistry Pharmacology.2011; 81(5):8. doi:10.1016/j.bcp.2010.11.016

17. Jordan MA, Wilson L. Microtubules as a target for anticancer drugs. Natural Reviews Cancer. 2004;4(4):65. doi:10.1038/nrc1317

18. Sahenk Z., Barohn R., New P., et al.: Taxol neuropathy. Electrodiagnostic and Sural Nerve Biopsy Findings. Archives of Neurology. 1994;51(7):9. doi:10.1001/archneur.1994.00540190110024

19. Postma T.J., Benard B.A., Huijgens P.C. Long-term effects of vincristine on the peripheral nervous system. Journal of Neurooncology. 1993;15(7):7. doi:10.1007/bf01050259

20. Yang Y., Zhang Y., Lin G. Spinal changes of a newly isolated neuropeptide endomorphin-2 concomitant with vincristine-induced allodynia. PLoS One. 2014;9(2):89. doi:10.1371/journal.pone.0089583

21. CurranM.P., McKeage K.: Bortezomib: a review of its use in patients with multiple myeloma. Drugs.2009;69(7):88. doi:10.2165/00003495-200969070-00006

22. Meregalli C., Ceresa C., Canta A. CR4056, a new analgesic I2 ligand, is highly effective against bortezomib-induced painful neuropathy in rats. Journal Pain Res. 2012;5:67. doi :10.2147/JPR.S32122

23. Cavaletti G., Gilardini A., Canta A. Bortezomib-induced peripheral neurotoxicity: a neu-rophysiological and pathological study in the rat. Exp Neurology. 2007;204(1):25. doi:10.1016/j.expneurol.2006.11.010

24. Shahshahan M.A., Beckley M.N., Jazirehi A.R. Potential usage of proteasome inhibitor bortezomib (Velcade, PS-341) in the treatment of metastatic melanoma: basic and clinical aspects. Am J Cancer Res.2011; 1(7): 24.

25. Chiorazzi A, Canta A, Meregalli C, et al.: Antibody against tumor necrosis factor-a reduces bortezomib-induced allodynia in a rat model. Anticancer Res. 2013; 33(12):9.

26. Семенова А.И. Кардио- и нейротоксичность противоопухолевых препаратов (патогенез, клиника, профилактика, лечение). Практическая онкология. 2009;10 (3): 168-176

27. Ness K.K., Hudson M.M., Pui C. еt al. Sign sand symptoms of peripheral neuropathy in adults urvivors of child hood acute lymphoblastic leukemia (ALL): Associations with physical performance and chemotherapy doses. Journal Clinical Oncology. 2010; 28:15.

28. Касаткина Л.Ф., Гильванова О.В. Электромиографические методы исследования в диагностике нервно-мышечных заболеваний. Игольчатая электро- миография: Издательство Медика; 2010: 416

29. Делягин В.М., Сердюк О.А., Корепанова Е.А., Мякишева Т.А. Состояние нервно-мышечного аппарата у детей на фоне химиотерапии по данным электрофункциональных методов исследования. Практическая медицина. 2014; 3 (79): 85-89.

30. Гехт Б.М., Касаткина Л.Ф., Самойлов М.И., Санадзе А.Г. Электромиография в диагностике нервно-мышечных заболеваний. Издательство Таганрогского государственного радиотехнического университета, 1997.

DEFICIENCY OF THE PERIPHERAL NERVOUS SYSTEM IN THE STRUCTURE OF POST-CHEMOTHERAPEUTIC COMPLICATIONS.

LITERATURE REVIEW

A.V. Mesheryakova, candidate of medical sciences, associate professor E.K. Zorkin, student

Medical Academy named after S.I. Georgievsky Vernadsky V.I. Vernadsky Crimean federal university

Abstract. One of the most important problems in the chemotherapeutic treatment of oncological diseases is chemoinduced polyneuropathy. This complication has a direct impact on the patient's condition, the quality of his life, and the effectiveness of treatment. Since the detection of the first signs of polyneuropathy an adjustment of the treatment regimen is required. For that reason early diagnosis and prevention of polyneuropathy can significantly affect the course of the disease and the outcome of the patient.

Keywords: оncohematology, cytostatic drugs, complications, peripheral nervous system damage, polyneuropathy.