Новые подходы к повышению эффективности противоопухолевого иммунного ответа

иммунология № 1, 2015

munity via transcriptional modulation of interleukin-17A. Mol. Cell. Biol. 2011; 31: 3653-69.

41. Rudensky A. Y. Regulatory T cells and foxP3. Immunol. Rev. 2011; 241: 260-8.

42. Barrat F. J., Cua D. J., Boonstra A., Richards D. F., Crain C., Savelkoul H. F., de Waal-malefyt R., Coffman R. L., Hawrylow-icz C. M., Garra A. O. In vitro generation of interleukin 10-pro-ducing regulatory CD4+ T cells is induced by immunosuppressive drugs and inhibited by T helper type 1 (Th1)- and Th2-inducing cytokines. J. Exp. Med. 202; 195: 603-16.

43. Gabbay M. A. L., Sato M. N., Finazzo C., Duarte A. J. S., Dib S. A. Effect of cholecalciferol as adjunctive therapy with insulin on protective immunologic profile and decline of residual B-cell function in new-onset type 1 diabetes mellitus. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2012; 166: 601-7.

44. Zittermann A. Vitamin D in preventive medicine: Are we ignoring the evidence? Br. J. Nutr. 2003; 89: 552-72.

45. Bock G., Pieber T. R., Prietl B. Vitamin D: Role in autoimmunity. CAB Rev. 2012; 7: 1-7.

46. Antico A., Tampoia M., Tozzoli R., Bizzaro N. Can supplementation with vitamin D reduce the risk or modify the course of

autoimmune diseases? A systematic review of the literature. Autoimmun. Rev. 2012; 12: 127-36.

47. Battault S., Whiting S. J., Peltier S. L., Sadrin S., Gerber G., Maixent J. M. Vitamin D metabolism, functions and needs: From science to health claims. Eur. J. Nutr. 2013; 52: 429-41.

48. Ross A. C., Manson J. E., Abrams S. A., Aloia J. F., Brannon P. M., Clinton S. K. et al. The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine. What clinicians need to know. JCEM. 2011; 96: 53-8.

49. EFSA Panel on Dietetic Products Nutrition and Allergies Scientific Opinion on the Tolerable Upper Intake Level of vitamin DI. EFSA J. 2012; 10: 1-45.

50. Tripkovic L., Lambert H.,Hart K., Smith C. P., Bucca G., Penson S., Chope G., Hyppönen E., Berry J., Vieth R. et al. Comparison of vitamin D2 and vitamin D3 supplementation in raising serum 25-Dihydroxyvitamin D status: A systematic review and metaanalysis. Am. J. Clin. Nutr. 2012; 95: 1357-64.

51. Vieth R. Vitamin D toxicity, policy and science. J. Bone Miner. Res. 2007; 22: 64-8.

52. Jones G. Pharmacokinetics of vitamin D toxicity. Am. J. Clin. Nutr. 2008; 88: 582-6.

Received 25.05.14

© КАдАгИдзЕ з. г., чЕРтКОвА А. И., 2015 УдК 616-006.04-092:612.017.1

Кадагидзе З. Г., Черткова А. И.

новые подходы к повышению эффективности противоопухолевого иммунного ответа

ФГБНУ "Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина", 115211, г Москва

В обзоре приводится краткое описание основных коингибиторных рецепторов и их лигандов, ответственных за подавление функции Т-клеток-эффекторов противоопухолевого иммунитета и моноклональных антител (мАТ), направленных к этим молекулам. Устойчивая экспрессия антигенспецифических лимфоцитов коингибиторных рецепторов, таких как CTLA-4 и PD-1, часто наблюдающаяся при раке, приводит к нарушению регуляции взаимодействия активационных и ингибиторных сигналов, что является одной из причин ускользания опухоли от иммунологического надзора. В настоящее время разработаны таргетные препараты на основе мАТ, блокирующие ингибиторные молекулы на иммунокомпетентных и опухолевых клетках, с целью повышения эффективности противоопухолевого иммунного ответа. Обнадеживающие клинические результаты получены при применении анти-CTLA-4-мАТ (ипилимумаб и анти-PD^AT (ниволумаб).

Ключевые слова: коингибиторные рецепторы; CTLA-4; PD-1; anmu-CTLA-4- и aumu-PD-1-моноклональные антитела.

Для цитирования: Иммунология. 2015; 36(1): 66-70.

Z. G. Kadagidze, A. I. Chertkova

NEW APPROACHES TO IMPROVE EFFICIENCY ANTITUMOR IMMUNE RESPONSE

Federal State Scientific Institution «Russian Cancer Research Center named. Blokhin», 115211, Moscow

The survey provides a brief description of the main inhibitory receptors and their ligands, responsible for suppressing the

function of effector T-cells and the antitumor immunity and monoclonal antibodies directed against these molecules. Stable

expression on antigen-specific lymphocytes co-inhibitory receptors such as CTLA-4 and PD-1, is frequently observed in

cancer and leads to dysregulation of interaction of activation and inhibitory signals, which is one of the reasons «escape»

of the tumor from immune surveillance. Currently available targeted therapies based on monoclonal antibodies that block

the inhibitory molecule on immune and tumor cells in order to increase the efficiency of antitumor immune response.

Encouraging clinical results have been obtained by using anti-CTLA-4 (ipilimumab), and anti-PD-1 (nivolumab) monoclonal

antibodies.

Keywords: inhibitory receptors; CTLA-4; PD-1; anti-CTLA-4 and anti-PD-1 monoclonal antibodies.

citation: Immunologiya. 2015; 36(1): 66-70.

Для корреспонденции: Кадагидзе Заира Григорьевна, e-mail: kad-zaira@yandex.ru For correspondence: Kadagidze Zaira Grigoryevna, e-mail: kad-zaira@yandex.ru

Введение. Взаимодействие между иммунной системой и злокачественной опухолью представляет собой тонкий баланс между процессами иммунной активации и иммунной супрессии. Иммунная система может распознавать и элиминировать единичные опухолевые клетки, контролировать рост опухоли,обеспечивать длительную ремиссию заболевания, однако способность опухоли уклоняться, ускользать от иммунного распознавания (иммунологического надзора) во многих случаях определяет клинический исход болезни [1-3]. Субпопуляция регуляторных T-клеток, миеловидные супрес-сорные клетки, цитокины (трансформирующий фактор роста в и интерлейкин-10), хемокины и другие супрессорные факторы участвуют в подавлении противоопухолевого иммунного ответа, обеспечивая прогрессивный рост опухоли [4-10]. Ключевую роль в иммунологической защите организма от опухоли отводят T-клеткам. Для оптимальной активации T-клеток помимо распознавания комплекса антиген-МНС на поверхности антигенпрезентирующих клеток (АПК) T-клеточным рецептором (TCR) требуется сбалансированное взаимодействие сигналов с соответствующих костимуляторных (CD28, CD137, 0X40 и др.) и коингибиторных (CTLA-4, PD-1 и др.) рецепторов. Четкий контроль экспрессии этих молекул необходим как для генерации эффективного иммунного ответа, так и для сдерживания активированных иммунных клеток после удаления антигена (см. рисунок) [11-13]. Хроническая антигенная стимуляция, часто наблюдающаяся при раке и некоторых вирусных инфекциях, приводит к устойчивой экспрессии коингибиторных рецепторов, таких как CTLA-4 и PD-1, на антигенспецифических лимфоцитах [14, 15]. Клетки злокачественных опухолей экспресси-руют различные ингибиторные лиганды, такие как PD-L1, которые, взаимодействуя с соответствующими рецепторами на T-клетках, нарушают функцию последних [16, 17]. Нарушение регуляции взаимодействия активационных и ингибиторных сигналов приводит к неспособности клеток-эффекторов подавлять опухолевый рост, этому нарушению отводят важную роль в механизмах ускользания опухоли от иммунологического надзора [14, 15]. В связи с этим является актуальным создание новых целевых (таргетных) препаратов, воздействующих на так называемые контрольные точки иммунитета (immune checkpoint inhibitors) [18].

CTLA-4. Для полноценной активации T-клеток помимо взаимодействия TcR с антигеном, презентированным АПК в комплексе с молекулами МНС-I или МНС-II, требуется дополнительный второй сигнал, осуществляемый через кости-муляторный рецептор. Отсутствие второго сигнала приводит к развитию T-клеточной анергии, для которой характерны снижение пролиферативной способности T-клеток и отсутствие секреции IL-2. Наиболее хорошо охарактеризованной и важной костимуляторной молекулой является cD28, которая входит в состав семейства корецепторов CD28. В составе этого семейства присутствуют как костимуляторные (CD28 и др.), так и коингибиторные (CTLA-4, PD-1) рецепторы. CD28 - гли-копротеин из суперсемейства иммуноглобулинов, постоянно экспрессирующийся на поверхности CD4+ и CD8+ T-клеток. Связывание CD28 с родственными лигандами B7.1 (CD80) или B7.2 (CD86) на АПК при активации наивных T-клеток соответствующим антигеном через TCR обеспечивает мощный костимуляторный сигнал [12]. Одной из важнейших ингиби-торных молекул, передающих сигнал, который подавляет активацию T-клеток, является CTLA-4 (CD152), CTLA-4 - трансмембранный белок I типа, был впервые клонирован в 1987 г Он является гомологичным CD28, в физиологических условиях временно экспрессируется на поверхности активированных CD4+ и CD8+ T-клеток через 24-48 ч после активации, и, таким

Костимуляторные и коингибиторные рецепторы, регулирующие активацию T-клеток.

образом, в первую очередь регулирует активацию наивных и Т-клеток памяти на ее ранних стадиях. Высокой постоянной экспрессией С^А-4 характеризуются регуляторные Т-клетки (Т^) [19]. С^А-4 может связываться с большим (в 10-100 раз) эффинитетом с CD80 и CD86 АПК, чем с CD28. Исход иммунного ответа во многом определяется балансом между CD28-зависимой активацией Т-клеток и С^А-4-зависимым подавлением их активации [12, 20-22]. Результаты экспериментальных исследований, проведенных на моделях различных солидных опухолей мышей, продемонстрировали, что избирательная блокада С^А-4 приводит к усилению эндогенного и индуцированного противоопухолевого иммунитета. Эти результаты послужили основой для клинического использования моноклональных антител (мАТ) анти-С^А-4 [21]. В клинике исследовали два человеческих мАТ, направленных к С^А-4: ипилимумаб (IgG1) и тремелимумаб (IgG2). Ипи-лимумаб (первоначальное название М0Х-010) в ряде стран разрешен для лечения генерализованной и метастатической меланомы, его применяют как в виде монотерапии, так и в сочетании с химио-, радио- и вакцинотерапией, а также в комбинации с другими таргетными препаратами [23-25]. В условиях хронической стимуляции опухолевыми антигенами, характеризующейся устойчивой экспрессией С^А-4 на Т-клетках, ипилимумаб блокирует связывание С^А-4 с соответствующими лигандами, позволяя CD28 функционировать беспрепятственно, и обеспечивает усиление Т-клеточного иммунного ответа. В то же время постоянная и высокая экспрессия С^А-4 на Treg, играющих, как известно, значительную роль в подавлении противоопухолевого иммунитета, позволяет предположить, что эффект ипилимумаба может быть также связан с избирательной элиминацией или нарушением супрессорной функции Т^. В экспериментальных и клиниче ских исследованиях обнаружено повышение соотношения Т-эффектор/Т^ в опухолевом узле в процессе терапии анти-СТЬА-4-антителами (АТ) [26-28]. А. ТагЫш и соавт. продемонстрировали, что терапия ипилимумабом больных с меланомой ШЪ, Шс и IV стадии приводила к увеличению инфильтрации опухолевого узла активированными (СБ69+) CD3+CD4+ и CD3+CD8+ Т-клетками. В то же время отмечали снижение количества в опухолевом узле, а также миеловидных супрессорных клеток в опухолевом узле и периферической крови, что ассоциировалось

с положительным клиническим эффектом [29]. T. Simpson и соавт. [30] и Y. Bulliard и соавт. [31] в экспериментальных исследованиях показали, что противоопухолевая активность анти-С^А-4-АТ действительно может зависеть от их воздействия не только на эффекторные T-лимфоциты, но и на Treg. По данным авторов, в опухолевом микроокружении наблюдается избирательное снижение количества Treg. Оно зависит от связывания анти-С^А-4-АТ с Fcy-рецепторами, экспресси-рованными на опухолеассоциированных лейкоцитах, которые способны осуществлять антителозависимую клеточноопосре-дованную цитотоксичность и более высокой по сравнению с таковой клеток-эффекторов экспрессии CTLA-4 на Treg. При этом в лимфатических узлах и периферической крови количество Treg может даже возрастать. Таким образом, опухолевое микроокружение может оказывать значительное влияние на результаты иммунотерапии мАТ [30, 31]. По данным разных авторов, ипилимумаб достоверно увеличивает общую выживаемость пациентов с генерализованной меланомой [32, 33]. Обнадеживающие результаты получены и при применении ипилимумаба совместно с химиотерапией у больных мелкоклеточным и немелкоклеточным раком легкого [34]. Кинетика клинического ответа на терапию ипилимумабом уникальна. Лечебный эффект этого препарата отсрочен, и максимальный ответ определяется, как правило, между 12-й и 24-й неделей [35, 36]. У некоторых пациентов положительный терапевтический эффект отмечался после прогрессирования заболевания. Возможно, это указывает на время, необходимое для развития противоопухолевого иммунитета. Объективные ответы иногда наблюдали^ через 6-12 мес после начала лечения. Наблюдалась длительная стабилизация заболевания (> 1 года) [35, 37, 38]. Применение ипилимумаба сопровождается развитием широкого спектра разных побочных эффектов, связанных главным образом с иммунными нарушениями и обусловленных прерыванием иммунологической толерантности к аутоан-тигенам. Степень выраженности этих нарушений зависит от дозы и режима введения препарата и умеренно коррелирует с клиническим эффектом [36].

PD-1 и PD-L1. Ингибиторный рецептор PD-1 (CD279) идентифицирован в 1992 г. PD-1 - трансмембранный глико-протеин I типа, относится к суперсемейству иммуноглобулинов. Эта молекула экспрессируется на активированных CD4+ и CD8+ T-клетках, B-, NK- и NKT-клетках, Treg, активированных моноцитах периферических тканей и не определяется на покоящихся T-клетках. Лигандами PD-1 являются PD-L1 (B7-H1, CD274) и PD-L2 (B7-DC, CD273). Лиганд PD-L1 широко экспрессирован как на гематопоэтических, так и на не-гематопоэтических клетках. PD-L2 экспрессируется на дендритных клетках, макрофагах, тучных клетках и B-клетках [39]. Взаимодействие PD-1 с его лигандами играет уникальную роль в модуляции активности T-клеток на периферии, т. е. непосредственно в опухолевой ткани. Оно обеспечивает ингибиторные сигналы, регулирующие баланс между активацией T-клеток, толерантностью и иммуноопосредованным повреждением тканей. PD-1 может также взаимодействовать с B7.1, подавляя активацию T-клеток [39]. PD-1 появляется на T-клетках вскоре после их активации соответствующим антигеном, и его экспрессия контролируется цитокинами, такими как интерферон-у (IFNy), IL-2, IL-7, IL-15 и IL-21 [40]. После удаления антигена экспрессия PD-1 соответственно идет на убыль. Хроническая стимуляция опухолеассоции-рованными антигенами, характерная для рака, индуцирует на T-лимфоцитах устойчивую экспрессию рецептора PD-1. При многих видах опухолей высокий процент лимфоцитов, инфильтрующих опухоль (в отличие от T-клеток периферической крови и T-клеток нормальных тканей), экспрессирует PD-1, а на клетках солидных опухолей определяется повышенная экспрессия лиганда PD-L1 (B7-H1) [41-43]. Предполагаются два основных механизма, регулирующих экспрессию PD-L1 (B7-H1) на опухолевых клетках: врожденная и адаптивная иммунная резистентность. Адаптивная иммунная резистентность - процесс, отражающий адаптацию опухолевых клеток к эндогенному опухолеспецифическому иммун-

ному ответу. Мощным регулятором экспрессии этого лиганда является IFNy [44, 45]. Гиперэкспрессия PD-L1 на опухолевых клетках во многих случаях коррелирует с неблагоприятным прогнозом заболевания. Взаимодействие PD-1 с PD-L1 приводит к подавлению пролиферации, эффекторных функций T-клеток, индуцирует апоптоз антигенспецифических T-клеток и играет важную роль в конверсии Th1-клеток человека в Treg и поддержке их функционирования [42, 46-49]. Блокада этого взаимодействия восстанавливает количество и функцию опухолеспецифических CD8±клеток-эффекторов и может, по-видимому, снижать количество и/или блокировать супрессорную функцию индуцированных Treg и повышать активность NK-клеток в опухолевом микроокружении. Результаты клинических исследований продемонстрировали высокую терапевтическую эффективность анти-PD-1- и анти^^1-мАТ. Анти^-1-мАТ (инволумаб, МК-3475 и ламбролизумаб) и анти-PD-L1-мАТ проходили клинические испытания при меланоме, немелкоклеточном раке легкого, раке почки и яичников, гемобластозах как в виде монотерапии, так и в сочетании с вакцино-, радио- и химиотерапией, а также в сочетании с другими мАТ [25, 46, 50, 51]. S. Topalian и соавт. [52] предположили, что экспрессия PD-L1 может коррелировать с клиническим ответом на терапию инволу-мабом. Они продемонстрировали, что у пациентов с PD-L1-позитивными опухолями частота объективных ответов на терапию составила 36% (9 из 25), а с PD-L1-негативными - 0% (0 из 17). По-видимому, определение уровня и характера экспрессии лиганда PD-L1 на опухолевых клетках может помочь при назначении соответствующей блокирующей терапии, однако из-за динамического и гетерогенного характера экспрессии этого лиганда прогностическое значение экспрессии PD-L1 при различных типах опухолей требует дальнейшего специального изучения.

Очевидно, что противоопухолевая активность блокаторов контрольных точек иммунитета может быть повышена при их совместном использовании. J. Wolchok и соавт. показали, что при применении ниволумаба (anti-PD-1) в дозе 1 мг/кг и ипилимумаба (anti-CTLA-4) в дозе 3 мг/кг в конкурентном режиме объективный ответ отмечался у 53% больных меланомой. У части больных размер опухоли уменьшался на 80% и более [25]. Результаты применения этих препаратов могут быть улучшены и при их комбинации с другими иммуностимулирующими агентами, такими как мАТ-, агонисты костимуляторных молекул 4-1BB (CD137) и 0X40 (CD134), монотерапия которыми имеет ограниченную терапевтическую эффективность [53, 54], таргетными препаратами (например, с ингибиторами BRAF -вемурафенибом или дабпафенибом) [55]. Кроме того, они могут быть использованы в сочетании с вакцинотерапией [56] и цито-токсическими химиопрепаратами, которые индуцируют имму-ногенную гибель опухолевых клеток (циклофосфамид, доксо-рубицин, оксалиплатина и митоксантрон), или с радиотерапией, лечебный эффект которой может в определенной степени зависеть от состояния иммунной системы организма [57].

Заключение. Основной целью иммунотерапевтических методов лечения онкологических больных является оптимальная активация противоопухолевого иммунитета. Для этого необходима защита клеток-эффекторов от супрессорных и ингибиторных факторов, подавление активности которых может приводить к стимуляции эффекторного звена иммунитета. К сожалению, не все пациенты отвечают на терапию анти-CTLA-4- или анти-PD-1/PD-L1-мАТ, поэтому необходима разработка стандартных методов для определения биомаркеров, способных предсказать результат лечения. Мониторинг иммунологических показателей должен стать обязательной составляющей иммунотерапии. Понимание механизмов, лежащих в основе взаимодействия «опухоль-иммунитет», определение иммунологических маркеров, коррелирующих с течением заболевания и клинической эффективностью проводимого лечения, поможет усовершенствовать методы современной противоопухолевой терапии, разработать индивидуальные подходы к назначению терапии так называемыми блокаторами контрольных точек иммунитета (immune checkpoint inhibitors) и

проводить отбор пациентов, у которых данное лечение может

дать должный эффект и не будет сопровождаться опасными

для жизни осложнениями.

ЛИТЕРАТУРА

4. Кадагидзе З. Г., Черткова А. И., Славина Е. Г. Регуляторные T-клетки и их роль в противоопухолевом иммунном ответе. Вопросы онкологии. 2009; 55(3): 269-77.

5. Кадагидзе З. Г., Черткова А. И., Славина Е. Г. NKT-клетки и противоопухолевый иммунитет. Российский биотехнический журнал. 2011; 10: 9-15.

6. Кадагидзе З. Г., Черткова А. И., Заботина Т. Н., Короткова О. В., Борунова А. А., Славина Е. Г. Основные субпопуляции регуляторных лимфоцитов у больных злокачественной мела-номой и раком молочной железы. Иммунология. 2014; 35(2): 64-7.

Поступила 18.09.14

REFERENCES

1. Dunn G. P., Old L. J., Schreiber R. D. The three Es of cancer immunoediting. Annu. Rev. Immunol. 2004; 22: 329-60.

2. Teng M. W. L., Swann J. B., Koebel C. M., R. D. Schreiber. Immune-mediated dormancy: an equilibrium with cancer. J. Leukoc. Biol. 2008; 84: 988-93.

3. Töpfer K., Kempe S., Müuller N., Schmitz M., Bachmann M., Cartellieri M. et al. Tumor evasion from T cell surveillance. J. Biomed. Biotechnol. 2011; 2011: 918471.

4. Kadagidze Z. G., Chertkova A. I., Slavina E. G. Regulatory T cells and their role in antitumor immune responses. Boprosy onkologii. 2009; 55

5. Kadagidze Z. G., Chertkova A. I., Slavina E. G. NKT-cells and tumor immunity. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal. 2011; 10: 9-15.

6. Kadagidze Z. G., Chertkova A. I., Zaborina T. N., Korotkova O. V., Borunova A. A., Slavina E. G. The main regulatory subpopulations of lymphocytes in patients with malignant melanoma and breast cancer. Immunologiya. 2014; 35

7. Lippitz B. E. Cytokine patterns in patients with cancer: a systematic review. Lancet Oncol. 2013; 14: e218-28.

8. Litzenburger U. M., Opitz C. A., Sahm F., Rauschenbach K. J., Trump S., Winter M. et al. Constitutive IDO expression in human cancer is sustained by an autocrine signaling loop involving IL-6, STAT3 and the AHR. Oncotarget. 2014; 5: 1038-51.

9. Monu N. R., Frey A. B. Myeloid-derived suppressor cells and anti-tumor T cells: a complex relationship. Immunol. Invest. 2012; 41: 595-613.

10. Voron T., Marcheteau E., Pernot S., Colussi O., Tartour E., Taieb J. et al. Control of the immune response by pro-angiogenic factors. Front. Oncol. 2014; 4: 70.

11. Vigano S., Perreau M., Pantaleo G., Harari A. Positive and negative regulation of cellular immune responses in physiologic conditions and diseases. Clin. Dev. Immunol. 2012; 2012: 485781.

12. Wang S., Chen L. T lymphocyte co-signaling pathways of the B7-CD28 family. Cell. Mol. Immunol. 2004; 1(1): 37-42.

13. Watanabe N., Nakajima H. Coinhibitory molecules in autoimmune diseases. Clin. Dev. Immunol. 2012; 2012: 269756.

14. Kim P. S., Ahmed R. Features of responding T cells in cancer and chronic infection. Curr. Opin. Immunol. 2010; 22: 223-30.

15. Wherry E. J., Ha S. J., Kaech S. M. Molecular signature ofCD8@+ T cell exhaustion during chronic viral infection. Immunity. 2007; 27: 670-84.

16. He C., Qiao H., Jiang H., Sun X. The inhibitory role of b7-h4 in antitumor immunity: association with cancer progression and survival. Clin. Dev. Immunol. 2011; 2011: 695834.

17. Pedoeem A., Azoulay-Alfaguter I., Strazza M., Silverman G. J., Mor A. Programmed death-1 pathway in cancer and autoimmunity. Clin. Immunol. 2014; 153(1): 145-52.

18. Kyl C., Postow M. A. Checkpoint blocking antibodies in cancer immunotherapy. FEBSLett. 2014; 588: 368-76.

19. Strauss L., Bergmann C., Whiteside T. L. Functional and phenotypic characteristics of CD4+CD25hi8hFoxp3+ Treg clones obtained from peripheral blood of patients with cancer. Int. J. Cancer. 2007; 121(11): 2473-83.

20. Carreno B. M., Collins M. The B7 family of ligands and its receptors: new pathways for costimulation and inhibition of immune response. Annu. Rev. Immunol. 2002; 20: 29-53.

21. Grosso J. F., Jure-Kunkel M. N. CTLA-4 blockade in tumor models: an overview of preclinical and translational research. CancerImmun. 2013; 13: 5.

22. Wang S., Chen L. Co-signaling molecules of the B7-CD28 family in positive and negative regulation of T lymphocyte responses. Microb. and Infect. 2004; 6: 759-66.

23. Silk A. W., Bassetti M. F., West B. T., Tsien C. I., Lao C. D. Ip-ilimumab and radiation therapy for melanoma brain metastases. CancerMed. 2013; 2: 899-906.

24. Weber J., Hamid O., Amin A., O'Day S., Masson E., Goldberg S. M. et al. Randomized phase I pharmacokinetic study of ip-ilimumab with or without one of two different chemotherapy regimens in patients with untreated advanced melanoma. Cancer Immun. 2013; 13: 7.

25. Wolchok J. D., Kluger H., Callahan M. K., Postow M. A., Rizvi N. A., Lesokhin A. M. et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N. Engl. J. Med. 2013; 369: 122-33.

26. Hodi F. S., Butler M., Oble D. A., Seiden M. V., Haluska F. G., Kruse A. et al. Immunologic and clinical effects of antibody blockade of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 in previously vaccinated cancer patients. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008; 105: 3005-10.

27. Liakou C. I., Kamat A., Tang D. N. CTLA-4 blockade increases IFNgamma-producing CD4+ICOShi cells to shift the ratio of effector to regulatory T cells in cancer patients. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008; 105: 14987-92.

28. Quezada S. A., Peggs K. S., Curran M. A., Allison J. P. CTLA-4 blockade and GM-CSF combination immunotherapy alters the intratumor balance of effector and regulatory T cells. J. Clin. Invest. 2006; 116: 1935-45.

29. Tarhini A. A., Edington H., Butterfield L. H., Lin Y., Shuai Y., Tawbi H. et al. Immune monitoring of the circulation and the tumor microenvironment in patients with regionally advanced melanoma receiving neoadjuvant ipilimumab. PLoS One. 2014; 9: e87705.

30. Simpson T. R., Li F., Montalvo-Ortiz W., Sepulveda M. A., Bergerhoff K., Arce F. et al. Fc-dependent depletion of tumor-infiltrating regulatory T cells co-defines the efficacy of anti-CTLA-4 therapy against melanoma. J. Exp. Med. 2013; 210: 1695-710.

31. Bulliard Y., Jolicoeur R., Windman M., Rue S. M., Ettenberg S., Knee D. A. et al. Activating Fcy receptors contribute to the antitumor activities of immunoregulatory receptor-targeting antibodies. J. Exp. Med. 2013; 210: 1685-93.

32. Hodi F. S., O'Day S. J., McDermott D. F., Weber R. W., Sosman J. A., Haanen J. B. et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N. Engl. J. Med. 2010; 363: 711-23.

33. Wolchok J. D., Hodi F. S., Weber J. S., Allison J. P., Urba W. J., Robert C. et al. Development of ipilimumab: a novel immuno-therapeutic approach for the treatment of advanced melanoma. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2013; 1291: 1-13.

34. Lynch T. J., Bondarenko I., Luft A., Serwatowski P., Barlesi F., Chacko R. et al. Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line treatment in stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer: results from a randomized, double-blind, multicenter phase II study. J. Clin. Oncol. 2012; 30: 2046-54.

35. Boasberg P., Hamid O., O'Day S. Ipilimumab: unleashing the power of the immune system through CTLA-4 blockade. Semin. Oncol. 2019; 37: 440-9.

36. Lens M., Testori A., Ferucci P. F. Ipilimumab targeting CD28-CTLA-4 axis: new hope in the treatment of melanoma. Curr. Top. Med. Chem. 2012; 12: 6l-6.

37. Hales R. K., Banchereau J., Ribas A, Assessing oncologic benefit in clinical trials of immunotherapy agent. Ann. Oncol. 2010; 21: 1944-51.

38. Prieto P. A., Yang J. C., Sherry R. M., Hughes M. S., Kammula U. S., White D. E. et al. CTLA-4 blockade with ipilimumab: long-term follow-up of 177 patients with metastatic melanoma. Clin. Cabcer Res. 2012; 18: 2039-47.

39. Keir M. E., Butte M. J., Freeman G. J., Sharpe A. H. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annu. Rev. Immunol. 2008; 26: 677-704.

40. Kinter A. L., Godbout E. J., McNally J. P., Sereti I., Roby C. A., O'Shea M. A., Fauci A. S. The common gamma-chain cytokines IL-2, IL-7, IL-15, and IL-21 induce the expression of programmed death-1 and its ligands. J. Immunol. 2008; 181: 6738-46.

41. Ahmadzadeh M., Johnson L. A., Heemskerk B., Wunderlich J. R., Dudley M. E., White D. E., Rosenberg S. A. Tumor antigen-specific CD8 T cells infiltrating the tumor express high levels of PD-1 and are functionally impaired. Blood. 2009; 114: 1537-44.

42. Dong H., Strome S. E., Salomao D. R., Tamura H., Hirano F., Flies D. B. et al. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apop-tosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat. Med. 2002; 8: 793-800.

43. Zou W., Chen L. Inhibitory B7-family molecules in the tumour microenvironment. Nat. Rev. Immunol. 2008; 8: 467-77.

44. Chen J., Feng Y., Lu L., Wang H., Dai L., Li Y., Zhang P. Interferon-y-induced PD-L1 surface expression on human oral squamous carcinoma via PKD2 signal pathway. Immunobiol. 2012; 217: 385-39.

45. Taube J. M., Anders R. A., Young G. D., Xu H., Sharma R., McMiller T. L. et al. Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape. Sci. Transl. Med. 2012; 4: 127ra37.

46. Callahan M. K., Wolchok J. D. At the Bedside: CTLA-4- and PD-1-blocking antibodies in cancer immunotherapy. J. Leukoc. Biol. 2013; 94: 41-53.

47. Francisco L. M., Salinas V. H., Brown K. E., Vanguri V. K., Freeman G. J., Kuchroo V. K., Sharpe A. H. PD-L1 regulates the development, maintenance, and function of induced regulatory T cells. J. Exp. Med. 2009; 206: 3015-29.

48. Iwai Y., Ishida M., Tanaka Y., Okazaki T., Honjo T., Minato N. Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade. Proc. Natl. Axad. Sci. USA. 2002; 99: 12293-7.

49. Nakanishi J., Wada Y., Matsumoto K., Azuma M., Kikuchi K., Ueda S. Overexpression of B7-H1 (PD-L1) significantly associates with tumor grade and postoperative prognosis in human urothelial cancers. Cancer Immunol. Immunother. 2007; 56: 1173-82.

50. McDermott D. F., Atkins M. B. PD-1 as a potential target in cancer therapy. Cancer Med. 2013; 2: 662.

51. Robert C., Soria J. C., Eggermont A. M. Drug of the year: programmed death-1 receptor / programmed death-1 ligand-1 receptor monoclonal antibodies. Eur. J. Cancer. 2013; 49: 2968-71.

52. Topalian S. L., Hodi F. S., Brahmer J. R., Cettinger S. N., Smith D. C., McDermott D. F. et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N. Engl. J. Med. 2012; 366: 2443-54.

53. Kocak E., Lute K., Chang X., May K. F. Jr., Exten K. R., Zhang H. et al. Combination therapy with anti-CTL antigen-4 and anti-4 -1BB antibodies enhances cancer immunity and reduces autoim-munity. Cancer Res. 2006; 66: 7276-84.

54. Schaer D. A., Hirschhorn-Cymerman D., Wolchok J. D. Targeting tumor-necrosis factor receptor pathways for tumor immuno-therapy. J. Immunother. Cancer. 2014; 2: 7.

55. Ascierto P. A., Simeone E., Giannarelli D., Grimaldi A. M., Romano A., Mozzillo N. Sequencing of BRAF inhibitors and ipili-mumab in patients with metastatic melanoma: a possible algorithm for clinical use. J. Transl. Med. 2012; 10: 107.

56. Yuan J., Ginsberg B., Page D., Li Y., Rasalan T., Gallardo H. F. et al. CTLA-4 blockade increases antigen-specific CD8(+) T cells in prevaccinated patients with melanoma: three cases. Cancer Immunol. Immunother. 2011; 60: 1137-46.

57. Hannani D., Sistigu A., Kepp O. Prerequisites for the antitumor vaccine-like effect of chemotherapy and radiotherapy. Cancer J. 2011; 17: 351-8.

Received 18.09.14