СОСТАВЫ ДЛЯ МЕСТНОГО НАНЕСЕНИЯ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ПРОИЗВОДНОЕ 1-N-АРИЛПИРАЗОЛА И ФОРМАМИДИН
COMPOSITIONS FOR LOCAL APPLICATION, INCLUDING DERIVATIVE OF 1-N-ARYL-PYRASOL AND FORMAMIDINES

Родственные заявки
Данная заявка имеет приоритет предварительно поданной в US заявке USSN 60/530525, зарегистрированной 17 декабря, 2003, и заявки на применение US USSN 10/783459, зарегистрированной 20 февраля, 2004, которые включены в настоящее описание в виде ссылок, вместе с каждым документом, приведенным в указанных описаниях. Делается отсылка также к заявке USSN 10/374627, зарегистрированной 26 февраля, 2003, озаглавленной «Производные 1-N-арилпиразола для профилактики заболеваний, передаваемых членистоногими и москитами». Эта заявка и все заявки, а также предшествующие публикации, приведенные в настоящем описании (включая доклады, приведенные в тексте или в описании), и все документы, приведенные здесь («документы, приведенные в заявке»), и все документы, приведенные в них или ссылки на документы, приведенные в заявке, являются явно включенными в виде ссылок.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение обеспечивает новые составы для местного нанесения, содержащие, по крайней мере, одно производное 1-N-арилпиразола и, по крайней мере, один формамидин, такой как амитраз, и способы лечения инфекций у животных и птиц, вызванных паразитами, с помощью местного нанесения составов по изобретению. Составы по изобретению демонстрируют активность против эктопаразитов, таких как блохи и клещи, и в значительной степени превосходят составы, содержащие только производное 1-N-арилпиразола, такое как фипронил, таким образом, демонстрируя синергизм. Данный результат тем более удивителен, поскольку амитраз не признан как продукт, используемый против блох.
Уровень техники
Паразитарные заболевания могут быть вызваны как эндопаразитами, так и эктопаразитами. Как используется в настоящем описании, эндопаразиты относятся к тем паразитам, которые живут в теле хозяина или внутри органов (таких как желудок, легкие, сердце, кишечник и так далее) или просто под кожей.
Эктопаразиты относятся к тем паразитам, которые живут на внешней поверхности хозяина, но, тем не менее, вытягивают питательные вещества из организма. Эндопаразитические заболевания могут быть классифицированы в зависимости от класса паразита, вызывающего инфекцию. Например, к эндопаразитическим болезням относят гельминтоз из-за инвазии организма паразитарными червями, известными как гельминты. Гельминтоз представляет собой распространенную и серьезную всемирную экономическую проблему, вызывающую инфицирование домашних животных, таких как свиньи, овцы, лошади, крупный рогатый скот, козы, собаки, кошки, и домашняя птица. Многие из этих инфекций, вызванных группой червей, определенные как нематоды, вызывают болезни у различных разновидностей животных во всем мире. Эти болезни часто серьезны и могут заканчиваться смертью инфицированного животного. Наиболее типичными видами нематод животных, упомянутых выше, являются, но без ограничения, Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris и Parascaris. Большинство паразитов являются конкретными разновидностями (заражают только одного хозяина) и в основном имеют предпочтительное местообитание внутри животного. Таким образом, Haemonchus и Ostertagia, прежде всего, заражают желудок, в то время как Nematodirus и Cooperia, главным образом, атакуют кишечник. Другие эндопаразиты находятся в сердце, глазах, легких, кровеносных сосудах и т.п., в то время как все другие являются подкожными паразитами. Гельминтоз может приводить к слабости, потере в весе, анемии, повреждению кишечника, недоеданию и повреждению других органов. Если животное оставлять без лечения, эти заболевания могут закончиться его смертью.
Примеры эндопаразитов, которые заражают животных и человека, включают, без ограничений, желудочно-кишечных паразитов, относящихся к Ancylostoma, Necator, Ascaridia, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris, Enterobius и т.п. Другие эндопаразиты, которые заражают животных и человека, найдены в крови или в других органах. Примерами таких паразитов являются, но без ограничения, филяриозные черви Wuchereria, Brugia, Onchocerca и им подобные, также как внекишечные стадии кишечных червей Strongylides и Trichinella. Эктопаразиты, заражающие человека и домашних животных, включают членистоногих, таких как иксодовые клещи, блохи, клещи, москиты, вши и т.п., вызывают инфекции, которые могут закончиться передачей серьезных и даже фатальных болезней.
Заражения вызываются эктопаразитарными членистоногими, которыми являются, но без ограничения, иксодовые клещи, клещи, вши, жигалки осенние, жигалки коровьи, мясные мухи, лицевые мухи, блохи, москиты и т.п., представляют собой также серьезную проблему. Инфекции, вызванные этими паразитами, приводят не только в потере крови и к поражениям кожи, но также могут мешать нормальным пищевым привычками и, таким образом, вызывают потерю в весе. Эктопаразитарные заражения организма могут закончиться передачей серьезных болезней, включая, но без ограничения, энцефалит, анаплазмоз, бабазиоз, пятнистую лихорадку, болезнь Лима, эрлихиоз, вирус Западного Нила, оспу свиньи, малярию, желтую лихорадку и т.п., многие из которых могут быть фатальными для организма. Животные в одно и же время могут быть инфицированы несколькими разновидностями паразитов, поскольку инфекция, вызванная одним паразитом, может ослабить животное и сделать его более восприимчивым к инфекции, вызванной другой разновидностью паразита.
Многие из соединений, используемых в настоящем изобретении, также активны против домашних вредителей, включая, но без ограничения, тараканов, Blatella sp., вещевую моль, Tineola sp., коврового жука, Attagenus sp. и комнатную муху Musca domestica, и против Solenopsis invicta (огненные муравьи), термитов и т.п.
Кроме того, эти соединения применимы против сельскохозяйственных вредителей, таких как тля (Acyrthiosiphon sp.), саранча и долгоносики, также как против насекомых-вредителей, которые нападают на запасенное зерно, таких как Tribolium sp., и против насекомых на ранних стадиях развития, живущих на ткани растений. Антигельминтные соединения также применимы в качестве нематодицидов для контроля почвенных нематод, который может быть важным с точки зрения сельского хозяйства.
Антипаразитарные агенты также применимы для лечения и/или профилактики гельминтоза у домашних животных, таких как крупный рогатый скот, овцы, лошади, собаки, кошки, козы, свиньи и домашняя птица. Они также применимы для профилактики и лечения инфекций, вызванных паразитами этих животных, такими как эктопаразиты, а именно иксодовые клещи, клещи, вши, блохи, москиты и т.п. Они также эффективны при лечении инфекций, вызванных паразитами людей.
Различные способы получения антипаразитарных составов известны среднему специалисту. Они включают оральные составы, приманки, добавки к пище, порошки, шампуни и так далее. Составы для локальных местных нанесений антипаразитарных составов также известны среднему специалисту. Например, pour-on (моющие) растворы, содержащие 1-N-фенилпиразольные производные, такие как фипронил, известны среднему специалисту и описаны, например, в US 6010710, US 6413542, US № 6001384, US 6413542, также в находящейся на совместном рассмотрении заявке 10/120691, поданной 11 апреля 2002, которая в настоящий момент является выданной заявкой. Другие способы получения антипаразитарных агентов включают spot-on (капли на холку) составы или спреи.
Составы spot-on являются хорошо известными с точки зрения техники местного высвобождения антипаразитарного агента на ограниченной поверхности хозяина. Например, US 5045536 описывает такие составы для эктопаразитов. Описания других spot-on составов включают US 6426333 и US 6482425 и заявку USSN 10/155397, выданная и опубликованная заявка № US 2003-0050327 A1. Ссылка также относится к № US 2003-166688 A1. WO 01/957715 описывает способ контролирования эктопаразитов у небольших грызунов, также как прерывание или предупреждение заболеваний, вызванных членистоногими или небольшими грызунами, которые включают применение spot-on составов, таких как локальные композиции, на кожу или шерсть грызунов.
1-N-Арилпиразолы, как класс химических веществ, хорошо известны среднему специалисту, также как способы их применения для контролирования паразитов, включая насекомых, таких как блохи, клещи, вши или москиты у млекопитающих, к которым относят домашний крупный рогатый скот или аналогичных животных, или птиц, при этом составы используют как сами по себе или в комбинации с другими пестицидами, такими как регуляторы роста насекомых. См., например, ЕР-А-295217, ЕР 295177, ЕР-А-840686, ЕР-А-352944, WO 00/35844, WO 98/39972, US 5122530, 5236938, 5232940, 5576429, 5814652, 5567429, 6090751 и 6096329, также как US 2002-90381-A1. Смотри также одновременно рассматриваемые заявки USSN 07/719942; 08/933016; 09/174598; 08/863182 и 08/863692. Соединения из семейств, определенных в указанных патентах, являются очень активными, и одно из этих соединений, 5-амино-3-циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-трифторметилсульфинилпиразол, или фипронил, особенно является эффективным, но не исключительно эффективным, против блох и клещей. 1-Арилпиразолы проявляют свою активность путем распространения через сальные железы животного.
WO-A-87/3781, ЕР-А-295117 и ЕР-А-500209 описывают класс инсектицидов, которые являются N-фенилпиразольными производными. Эти соединения приведены, как имеющие активность против очень большого числа паразитов, включая насекомых и клещей, в областях столь же различных, как сельское хозяйство, здравоохранение и ветеринарная медицина. В этих документах сообщается, что указанные инсектицидные соединения могут быть введены различными путями: оральным, парентеральным, через кожу или местным нанесением. Местное нанесение включает, в частности, растворы для промывания кожи (pour-on) или растворы на холку (spot-on), спреи, микстуры, ванны, души, сильные потоки воды, порошки, жиры, шампуни, кремы и так далее. Кожные растворы pour-on могут быть введены чрескожно. Пример 9 ЕР-А-295117 и пример 29 ЕР-А-500209 описывают pour-on растворы, содержащие 15% инсектицида и 85% диметилсульфоксида, для чрескожного введения инсектицида. 1-N-Арилпиразольные производные известны среднему специалисту для профилактики, лечения или контроля эктопаразитарной инвазии у животных, таких как кошки, собаки и крупный рогатый скот.
Амитраз известен из уровня техники как пестицид, который используется для контролирования красных паукообразных клещей, лиственных клещей, чешуйчатых насекомых и тли. Касательно животных амитраз используют для контролирования иксодовых клещей, клещей и вшей. Extoxnet http://ace.orst.edu/info/extonet/pips/амитраз.htm1. Несмотря на это, амитраз не известен среднему специалисту для лечения от блох. Амитраз принадлежит к формамидиновой химической группе, которая включает хлордимеформ и хлормебуформ, каждый из которых является полезным в защите сельскохозяйственной культуры. Амитраз, описанный в US 3781355 и 3864497 (содержание которых при этом включено путем ссылки во всей своей полноте), имеет следующую структуру:
th
Другие соединения, которые известны среднему специалисту для лечения или контроля инвазии эндо- и эктопаразитом, включают мильбемицин или авермектиновые производные. Авермектиновые и мильбемициновые ряды соединений являются сильными антигельминтовыми и антипаразитарными агентами против широкого ряда внутренних и внешних паразитов. Соединения, которые соответствуют этим рядам соединений, являются или природными продуктами, или их полусинтетическими производными. Структуры этих двух рядов соединений близко связаны, и обе они имеют комплекс 16-членного макроциклического лактонового кольца; несмотря на это, мильбемицин не содержит агликоновый заместитель в 13-положении лактонового кольца. Природный продукт авермектин раскрыт в US 4310519 to Albers-Schonberg et al., и 22, 23-дигидроавермектиновые соединения раскрыты в Chabala et al., US 4199569. Общим обзором авермектинов, который включает описание их применения в отношении человека и животных, является «Ivermectin и Abamectin» W.C. Campbell, ed., Springer-Verlag, New York (1989). Мильбемицины природного происхождения описаны у Aoki et al., US 3950360, также как в различных ссылках, приведенных в «The Merck Index» 12 ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Полусинтетические производные этих классов соединений хорошо известны среднему специалисту и описаны, например, в US 5077308, US 4859657, US4963582, US 4855317, US 4871719, US 4874749, US 4427663, US 4310519, US 4199569, US 5055596, US 4973711, US 4978677 и US 4920148.
Авермектины и мильбемицины содержат одно и то же общее 16-членное макроциклическое лактоновое кольцо; несмотря на это, мильбемицины не имеют дисахаридный заместитель в 13-положении лактонового кольца. В то время как большинство авермектиновых соединений известны среднему специалисту, характерная структура данного класса соединений является следующей:
где прерывистая линия означает простую или двойную связь в 22, 23-положенииях;
1
1
R представляет собой водород или гидроксильную группу, при условии, что R присутствует, только когда прерывистая линия означает простую связь;
2
R представляет собой алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или алкенил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода;
3
5
R представляет собой гидроксигруппу, метоксигруппу или = NOR, где
5
R представляет собой водород или низший алкил; и
4
R представляет собой водород, гидроксигруппу или
6
где R представляет собой гидроксигруппу, аминогруппу, моно- или динизшую алкиламиногруппу или низшую алканоиламиногруппу.
Предпочтительными соединениями являются авермектин Bla/Blb (абамектин), 22, 23-дигидроавермектин Bla/Blb (ивермектин) и 4"-ацетиламино-5-кетоксиминовое производное авермектина Bla/Blb. Оба, и абамектин, и инвермектин, хорошо проявили себя в широком спектре антипаразитарных агентов.
Структуры абамектина и ивермектина являются следующими:
в которой для абамектина прерывистая линия представляет собой двойную связь и
1
1
R отсутствует, а для ивермектина двойная связь представляет собой простую связь и R представляет собой водород; и
2
R представляет собой изопропил или втор.-бутил.
4''-Ацетиламино-5-кетоксиминовые производные авермектина Bla/Blb имеют следующую структурную формулу:
2
где R представляет собой изопропил или втор.-бутил.
2
2
Авермектиновые продукты обычно получают в виде смеси, содержащей, по крайней мере, 80% соединения, где R представляет собой втор.-бутил, и не более чем 20% соединения, где R представляет собой изопропил.
Другие предпочтительные авермектины включают эмамектин, эприномектин и дорамектин. Дорамектин раскрыт в US 5089490 и ЕР 214738. Это соединение имеет следующую структуру:
1
В представленных составах ивермектин и эприномектин являются особенно предпочтительными. Характерная структура для мильбемицина является той, как мильбемицин α:
Особенно предпочтительным авермектином является моксидектин, который имеет следующую структуру:
Соединение раскрыто в US 5089490.
Другие классы соединений являются известными для лечения от эндо- и эктопаразитов. Эти классы включают бензимидазолы, которые являются эффективными против ленточных червей, легочных червей и круглых червей, имидазотиазолы, которые являются эффективными против круглых червей, ленточных червей и легочных червей, и пиретроиды. Примеры бензимидазолов включают альбендазол (US 3915986); фенбензазол (US 3954791), мебендазол (US 3657261), оксибензазол (US 3574845) и триклабензазол (US 4197307). Примером имидазотиазола является левамизол (US 3529350).
Пиретроиды представляют собой класс природных или синтезируемых производных инсектицида. Синтетические пиретроиды включают пиретрин I и пиретрин II. Синтетические пиретроиды включают перметрин (US 4113968), резметрин и сумитрин (US 3934023 и 2348930), дельтаметрин и фенвалерат.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает новые составы для местного нанесения, содержащие, по крайней мере, одно производное 1-N-арилпиразола и формамидин, такой как, но без ограничения, амитраз, а также способы лечения, контролирования или профилактики паразитарных инвазий у животных или птиц. Составы по изобретению включают pour-on, spot-on или спрейные составы и могут включать, кроме того, эктопаразитициды, такие как IGR соединение, авермектин или мильбемициновое производное, или пиретроидные инсектициды, и антигельминтицины, такие как бензимидазолы и имидазотиазолы. Состав по изобретению обеспечивает большую продолжительность действия на паразитов с большей скоростью. Соединения с формулой по изобретению остаются эффективными до трех месяцев от момента первого применения. Более того, составы по изобретению предотвращают прикрепление клеща к животному, таким образом, обеспечивая защиту против болезней, вызванных клещом. Эктопаразиты, которых можно контролировать, от которых можно лечить или предупреждать заболевания, включают иксодовых клещей, блох, клещей, чесотку, вшей, москитов, мух и бычьих оводов.
Более конкретно, настоящее изобретение обеспечивает антипаразитарный spot-on (капли на холку) состав, который включает:
a) эффективное количество эктопаразитарной комбинации, включающей 1-N-арилпиразольное производное и формамидин;
b) фармацевтически или ветеринарно приемлемый жидкий связующий носитель;
c) необязательно, ингибитор кристаллизации.
Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает антипаразитарный pour-on (моющий) состав, который включает:
a) эффективное количество эктопаразитарной комбинации, включающей 1-N-арилпиразольное производное и амитраз;
b) фармацевтически или ветеринарно приемлемый жидкий связующий носитель;
c) необязательно, ингибитор кристаллизации; и
d) необязательно, антиоксидант.
Также настоящее изобретение обеспечивает антипаразитарный состав в виде спрея, который включает:
а) эффективное количество эктопаразитарной комбинации, включающей 1-N-арилпиразольное производное и амитраз;
b) фармацевтически или ветеринарно приемлемый жидкий связующий носитель.
Кроме того, воплощения по настоящему изобретению представляют собой spot-on, pour-on или спрейные составы, которые, кроме того, содержат, по крайней мере, один дополнительный антипаразитарный или антигельминтный агент, такой как IGR соединение, мильбемицин или авермектиновое производное, пиретроид, бензимидазол, такой как альбендазол, фенбензазол, мебендазол, оксибендазол, или триклобендазол, или имидазотиазол, такой как левамизол.
Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает способ профилактики, удаления или контролирования паразитов у млекопитающих или птиц, нуждающихся в этом, или в окружающей среде, где они обитают, который включает нанесение эффективного количества spot-on, pour-on или спрейного состава по изобретению на млекопитающее или птицу. Животные включают млекопитающих, таких как собаки, кошки, зебры и лошади, и птиц, таких как куры, индейки и перепелки. Окружающая среда включает местообитание животных, такое как подстилки для собак или кошек, конюшни и подстилки для кур.
Осуществление изобретения
Другие объекты, особенности и аспекты настоящего изобретения раскрыты или очевидны из данного раздела описания. Среднему специалисту должно быть понятно, что этот раздел представляет собой описание только типичных воплощений и не предназначен для ограничения более широких аспектов настоящего изобретения. Фактически среднему специалисту будет очевидно, что различные модификации и изменения могут быть сделаны в настоящем изобретении, не отступая от области или духа изобретения. Например, возможности, представленные или описанные как часть одного из воплощений, могут использоваться в другом воплощении, чтобы получить дополнительное воплощение. Предполагается, что настоящее изобретение охватывает такие модификации и изменения, которые находятся в пределах области заявленных пунктов формулы изобретения и их эквивалентов.
Для удобства некоторые условия, используемые в описании, примерах и зависимых пунктах формулы изобретения представлены в настоящем описании.
Определения: как используют в настоящем описании, термин "содержащий" в данном раскрытии может означать «включающий» или может иметь значение обычно данное термину «содержащий» в Патентном законе США.
Предпочтительные составы для местного нанесения включают те составы, в которых 1-N-арилпиразол представляет собой соединение формулы
где
1
R представляет собой атом галогена, CN или алкил;
2
n
3
R представляет собой S(O)R или 4,5-дицианоимидазол-2-ил или галогеналкил;
3
R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, галогеналкенил или галогеналкил;
4
5
6
m
7
7
7
8
9
10
R представляет собой водород, галоген, NRR, S(O)R, C(O)R, C(O)OR, алкил, галогеналкил, OR или -N=C(R)(R) заместитель;
5
6
r
3
5
6
R и R независимо представляют собой атом водорода, алкил, галогеналкил, С(O)алкил, S(O)СF или алкоксикарбонильный радикал или R и R вместе могут образовать кольцо, содержащее от 5 до 7 членов.
7
R представляет собой алкил или галогеналкильную группу;
8
R представляет собой алкил, галогеналкил или водород;
9
R представляет собой алкил или водород;
10
R представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенную гетероарильную группу;
11
12
2
R и R независимо друг от друга представляют собой водород, галоген CN или NO;
13
q
3
5
R представляет собой атом галогена или галогеналкил, галогеналкокси, S(O)CF или SF группу;
m, n, q и r независимо друг от друга представляют собой целое число, равное 0, 1 или 2;
12
Х представляет собой трехвалентный атом азота или C-R радикал, при этом три другие валентности на атоме углерода образуют часть ароматического кольца, и необязательно фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
Более предпочтительный состав является тот, в котором 1-N-арилпиразол представляет собой соединение формулы
где
1
R представляет собой атом галогена, CN или метил;
2
n
3
R представляет собой S(O)R или 4,5-дицианоимидазол-2-ил или галогеналкил;
3
R представляет собой алкил, галогеналкил, галогеналкенил или галогеналкинил;
4
5
6
m
7
7
7
8
9
10
R представляет собой водород или атом галогена или NRR, S(O)R, C(O)R или C(O)OR, алкил, галогеналкил или OR или -N=C(R)(R) группу;
5
6
r
3
5
6
R и R независимо представляют собой атом водорода или алкил, галогеналкил, С(O)алкил, S(O)СF или алкоксикарбонильную группу или R и R вместе могут образовывать кольцо, содержащее от 5 до 7 членов;
7
R представляет собой алкил или галогеналкильный заместитель;
8
R представляет собой алкил или галогеналкил, или водород;
9
R представляет собой алкил или атом водорода;
10
R представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенную гетероарильную группу;
11
12
2
R и R независимо друг от друга представляют собой водород, галоген CN или NO;
13
q
3
5
R представляет собой атом галогена или галогеналкил, галогеналкокси, S(O)CF или SF группу;
m, n, q и r независимо друг от друга представляют собой целое число, равное 0, 1 или 2;
12
1
3
4
2
Х представляет собой трехвалентный атом азота или C-R, три другие валентности атома углерода образуют часть ароматического кольца; при условии, что когда R представляет собой метил, тогда R представляет собой галогеналкил, R представляет собой NH,
11
13
3
2
4
11
13
3
R представляет собой Сl, R представляет собой СF и Х представляет собой N или R представляет собой 4,5-дицианоимидазол-2-ил, R представляет собой Cl, R представляет собой Cl, R представляет собой СF и Х представляет собой С-Сl; и/или
более предпочтительно настоящее изобретение обеспечивает антипаразитарный pour-on состав, в котором 1-N-арилпиразол в эктопаразитарной комбинации представляет собой соединение формулы (I), где
1
R представляет собой атом галогена, CN или метил;
2
n
3
R представляет собой S(O)R или 4,5-дицианоимидазол-2-ил или галогеналкил;
3
1
6
1
6
R представляет собой C-С-алкил или C-С-галогеналкил;
4
5
6
m
7
7
7
8
9
10
R представляет собой водород или атом галогена; или NRR, S(O)R, C(O)R или C(O)OR, алкил, галогеналкил или OR или -N=C(R)(R);
5
6
1
6
1
6
1
6
r
3
1
6
1
6
5
6
R и R независимо представляют собой атом водорода или С-С-алкил, C-С-галогеналкил, С(O)С-С-алкил, S(O)СF, C-С-ацил или C-С-алкоксикарбонил; R и R вместе могут образовать кольцо, содержащее от 5 до 7 членов, которое может включать один или два двухвалентных гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород или серу;
7
1
6
1
6
R представляет C-С-алкил или C-С-галогеналкил;
8
1
6
1
6
R представляет C-С-алкил или C-С-галогеналкил или атом водорода;
9
1
6
R представляет C-С-алкил или атом водорода;
10
1
6
1
6
1
6
R представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенную гетероарильную группу, в которой заместители выбирают из группы, включающей галоген, ОН, -О-C-С-алкил, -S-C-С-алкил, циано или C-С-алкил;
11
12
2
R и R, независимо друг от друга представляют водород, галоген, CN или NO;
13
1
6
1
6
q
3
5
R представляет галоген, C-С-галогеналкил, C-С-галогеналкокси, S(O)Cl или SF группу; и
m, n, q и r независимо друг от друга имеют значения 0, 1 или 2;
(b) жидкий связующий носитель включает растворитель и сорастворитель, где растворитель выбран из группы, включающей ацетон, ацетонитрил, бензиловый спирт, бутилдигликоль, диметилацетамид, диметилформамид, н-бутиловый эфир дипропиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометилацетамид, дипропиленгликоль монометилового эфира, жидкие полиоксиэтиленгликоли, пропиленгликоль, 2-пирролидон, в частности N-метилпирролидон, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, этиленгликоль, диэтифталатные эфиры жирной кислоты, такой как диэтил или диизобутиладиапт, и смесь, по крайней мере, двух этих растворителей и сорастворителя, выбранного из группы, включающей этанол, изопропанол или метанол; и
(с) ингибитор кристаллизации, выбранный из группы, включающей анионогенное поверхностно-активное вещество, катионогенное поверхностно-активное вещество, неионогенное поверхностно-активное вещество, соль амина, амфотерное поверхостно-активное вещество или поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, сополимеры винилацетата и винилпирролидона, полиэтиленгликоли, бензиловый спирт, маннитол, глицерин, сорбитол, полиоксиэтилированные эфиры сорбита; лецитин, натрийкарбоксиметилцеллюлозу и акриловые производные, или смесь из ингибиторов кристаллизации.
5
6
5
6
1
3
1
6
4
2
11
12
13
1
6
Особенно предпочтительными в качестве pour-on состава являются те, в которых 1-N-арилпиразольное производное в эктопаразитарной комбинации представляет собой соединение, в котором кольцо, образованное с помощью двухвалентного алкиленового заместителя, представляющего собой R и R и атом азота, к которому R и R присоединены, имеет 5, 6 или 7 членов или в котором R представляет собой CN, R представляет собой C-С-галогеналкил, R представляет собой NH, R и R независимо друг от друга представляют собой водород или галоген и R представляет собой C-С-галогеналкил.
И, наконец, наиболее предпочтительными 1-N-арилпиразолами, которые предлагаются для применения в spot-on и pour-on составах по изобретению, являются:
(A) 5-амино-3-циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-трифторметилсульфинилпиразол; или
(B) 1-N-фенилпиразольное производное формулы
Другие 1-N-арилпиразольные производные, которые предлагается применить в составе по изобретению, как предпочтительные, представлены следующей формулой (II)
где
101
2
2
2
2
R представляет собой циано, -С(O)алкил, C(S)NH, алкил, галогеналкил, С(=NОН)NН или C(=NNH)NH;
102
n'
103
R представляет собой S(O)R алкенил, галогеналкенил, циклоалкил, галогеноциклоалкил или алкинил;
103
R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, галогеналкенил или галогеналкинил;
104
105
106
105
107
108
109
105
106
R представляет собой -N=C(R)-Z-R, -N=C(R)-N(R)-R; или -N(R)-C(R)=NR;
105
m'
105
R представляет собой водород; алкил; или алкил, замещенный галогеном, алкокси, галогеналкокси или -S(О)R;
106
107
R и R каждый независимо представляет собой водород, алкил, алкенил или алкинил, или алкил, замещенный с помощью одного или большего числа атомов галогена, алкокси, галогеналкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, циано или
m'
115
-S(O)R; или алкил, замещенный с помощью фенила или пиридила, каждый из которых необязательно замещен с помощью одной или большего числа групп, выбранных из галогена, нитро и алкильной группы; или
107
108
R и R могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, от 3- до 7-членное кольцо, которое может дополнительно содержать один или большее число гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;
108
114
t'
110
R представляет собой алкокси, галогеналкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, -С(O)R или -S(O)R;
109
110
114
R, R и R представляют собой алкил или галогеналкил;
111
112
2
R и R независимо выбраны из галогена, водорода, CN и NO;
113
q'
3
5
R выбран из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, -S(O)CF и -SF;
115
R представляет собой алкил или галогеналкил;
112
Х выбран из азота и C-R;
a'
107
Z представляет собой О, S(O); или NR;
a', m', n' и q' независимо выбраны из 0, 1 и 2; и t' имеет значение 0, 1 или 2; и его ветеринарно приемлемые соли. Другие предпочтительные 1-N-арилпиразольные производные, которые могут быть включены в составы по изобретению, являются соединениями, которые имеют формулу (III)
где
201
2
2
2
2
R представляет собой циано, С(O)алкил, C(S)NH, алкил, C(=NOH)NH или C(=NNH)NH;
202
h
203
R представляет собой S(O)R, алкенил, галогеналкенил, циклоалкил, галогеноциклоалкил или алкинил;
203
R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, галогеналкенил или галогеналкинил;
204
205
206
207
208
205
205
207
R представляет собой -N(R)C(O)CRRR, -N(R)С(O)арил или -N(R)C(O)OR;
205
R представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, галогеноциклоалкил, циклоалкилалкил, галогеноциклоалкилалкил, алкоксиалкил, галогеналкоксиалкил, алкенил, галогеналкенил, алкинил, галогеналкинил;
206
R представляет собой водород, галоген, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкил, галогеналкоксиалкил, формилокси, алкилкарбонилокси, галогеналкилкарбонилокси, алкилтио, галогеналкилтио, алкилсульфинил, галогеналкилсульфинил, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, алкиламино, диалкиламино, галогеналкиламино, ди(галогеналкил)амино, циклоалкилокси, галогеноциклоалкилокси, алкоксиалкокси, галогеналкоксиалкокси, алкоксиалкоксиалкокси, арилокси или арилалкокси;
207
208
207
208
R и R независимо представляют собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил или галогеноциклоалкил; или R и R могут образовывать вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 3-7-членное кольцо, которое дополнительно может содержать один или большее число гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы;
1
212
X выбран из азота и C-R;
211
212
2
R и R независимо выбраны из галогена, водорода, CN и NO;
213
k
3
5
R выбран из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, -S(O)CF и -SF;
и
h и k независимо выбраны из 0, 1 и 2;
и его ветеринарно приемлемый носитель, наполнители и соли. Предпочтительным классом соединений формулы (II) для применения в составе по изобретению является тот, в котором:
101
R представляет собой циано или алкил;
102
n'
103
R представляет собой S(O)R;
103
R представляет собой алкил или галогеналкил;
104
105
106
R представляет собой -N=C(R)-Z-R;
105
R представляет собой водород, алкил или галогеналкил;
a'
107
Z представляет собой О, S(O) или NR;
106
107
R и R независимо выбраны из водорода и незамещенного или замещенного алкила; или
106
107
R и R могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-7-членное кольцо, которое может дополнительно содержать один или большее число гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;
112
Х выбран из азота и С-R;
111
112
2
R и R независимо выбраны из галогена, водорода, CN и NO;
113
q'
3
5
R выбран из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, -S(O)CF и -SF;
a', n' и q' независимо выбраны из 0, 1 и 2.
106
Предпочтительно R представляет собой алкил, который замещен с помощью одного или большего числа атомов галогена, алкокси, галогеналкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, сульфида, сульфоксида, сульфона или фенильных или пиридильных остатков, в которых каждый фенильный или пиридильный остаток необязательно замещен с помощью одной или большего числа групп, выбранных из галогена, нитро и алкила.
Предпочтительно 1-N-арилпиразол имеет одну или большее число следующих особенностей:
101
R представляет собой циано;
104
105
106
R представляет собой -N=C(R)-Z-R и
107
Z представляет собой -NR;
112
111
112
113
3
3
5
Х представляет собой C-R; R и R представляют собой атом хлора; и R представляет собой СF, ОСF, или -SF;
112
n'
3
R представляет собой -S(O)СF и n имеет значение 0, 1 или 2.
Кроме того, предпочтительный класс 1-N-арилпиразолов, который может быть включен в составы по изобретению или способы, представлен следующей формулой (II), где
101
104
105
106
105
1
3
R представляет собой циано или алкил; R представляет собой -N=C(R)-Z-R и R представляет собой водород или C-С-алкил.
Соединения формулы (II) предпочтительно имеют одну или большее число следующих особенностей:
101
R представляет собой циано или метил;
103
3
R представляет собой галогенметил (предпочтительно СF);
111
112
R и R каждый независимо представляет собой атом галогена;
112
Х представляет собой C-R;
113
3
3
5
R представляет собой галогеналкил (предпочтительно СF), галогеналкокси (предпочтительно ОСF) или -SF; или
n' имеет значение 0, 1 или 2 (предпочтительно 0 или 1).
Кроме того, предпочтительным классом соединений формулы (II) для применения в составах по изобретению и способах является тот, в котором:
101
R представляет собой циано;
102
n'
103
R представляет собой S(O)-R;
103
R представляет собой галогенметил;
104
105
106
R представляет собой -N=C(R)-Z-R;
107
Z представляет собой NR;
105
R представляет собой водород или алкил;
106
107
R и R каждый независимо представляет собой водород, алкил, алкенил или алкинил; или алкил, замещенный с помощью одного или большего числа атомов галогена, алкокси, галогеналкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, циано или
m
15
-S(O)R; или алкил, замещенный с помощью фенила или пиридила, кольца которых необязательно замещены с помощью одной или большего числа групп, выбранных из галогена, нитро и алкила;
112
Х выбран из азота и C-R;
106
112
113
5
115
R и R каждый независимо представляет собой атом галогена; R выбран из галогенаоалкила, галогеналкокси и -SF; R представляет собой алкил или галогеналкил;
и
m' и n' независимо выбраны из 0, 1 и 2.
Кроме того, предпочтительным классом соединений формулы (II) является тот, в котором:
101
R представляет собой циано;
102
n'
3
R представляет собой S(O)СF;
104
105
106
105
107
108
R представляет собой -N=C(R)-Z-R или -N=C(R)-N(R)-R;
107
Z представляет собой NR;
105
R представляет собой водород или алкил;
106
107
115
R и R каждый независимо представляет собой водород, алкил, алкенил или алкинил; или алкил, замещенный с помощью одного или большего числа атомов галогена, алкокси, галогеналкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, циано или -S(O)R; или метил, замещенный с помощью фенила или пиридила, кольца которых необязательно замещены с помощью одной или большего числа групп, выбранных из галогена, нитро и алкила;
108
R представляет собой алкокси, галогеналкокси, амино, алкиламино, диалкиламино или
t'
110
-S(O)R;
112
Х выбран из азота и C-R;
109
110
114
R, R и R независимо представляют алкил или галогеналкил;
111
112
R и R каждый представляет собой атом хлора;
113
3
5
R представляет собой СF или -SF; и
m' и n' имеют значения 0, 1 или 2; и t' имеет значения 0 или 2.
Кроме того, предпочтительным классом соединений формулы (II) является тот, в котором:
101
R представляет собой циано;
102
n'
3
R представляет собой S(O)CF;
104
105
106
R представляет собой -N=C(R)-Z-R;
107
Z представляет собой NR;
105
R представляет собой водород или метил;
106
107
R и R каждый независимо представляет собой водород, алкил, алкенил или алкинил; или алкил, замещенный с помощью одного или большего числа атомов галогена, алкокси, галогеналкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, циано или
m'
115
-S(O)-R; или алкил, замещенный с помощью фенила или пиридила, кольца которых необязательно замещены с помощью одной или большего числа групп, выбранных из галогена, нитро и алкила;
112
Х представляет собой C-R;
111
112
R и R каждый представляет собой атом хлора;
113
3
5
R представляет собой СF или -SF;
m' имеет значение 0, 1 или 2; и
n' имеет значение 0 или 1.
Кроме того, предпочтительным классом соединений формулы (II) является тот, в котором:
101
R представляет собой циано;
102
n'
3
R представляет собой S(O)СF;
104
105
106
R представляет собой -N=C(R)-Z-R;
107
Z представляет собой NR;
105
107
R и R каждый представляет собой атом водорода;
106
R представляет собой алкил или галогеналкил;
112
Х представляет собой C-R;
111
112
R и R каждый представляет собой атом хлора;
113
3
5
R представляет собой СF или -SF; и
n' имеет значение 0.
Соединения формулы (III), которые являются предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением, где
201
R представляет собой циано;
202
h
203
R представляет собой S(O)R;
203
R представляет собой алкил или галогеналкил;
204
205
206
207
208
R представляет собой - N(R)C(O)CRRR;
205
R представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил и галогеноциклоалкилалкил;
206
R представляет собой алкокси, галогеналкокси или водород;
207
208
R и R независимо представляют собой водород, алкил или галогеналкил; или
207
208
R и R могут образовывать вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 3-7-членное кольцо, которое дополнительно может содержать один или большее число гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы;
1
212
X выбран из азота и C-R;
211
212
2
R и R независимо выбраны из галогена, водорода, CN и NO;
213
k
3
5
R выбран из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, -S(O)CF и -SF; и
h и k независимо выбраны из 0, 1 и 2.
207
208
Предпочтительной группой соединений формулы (III) является та, в которой кольцо, которое образуется с помощью R и R, содержит один или большее число гетероатомов, более предпочтительно один атом кислорода. Соединения формулы (III) по настоящему изобретению предпочтительно имеют одну или большее число следующих особенностей:
201
R представляет собой циано;
203
3
R представляет собой галогенметил, предпочтительно СF;
211
212
R и R независимо представляют собой галоген;
1
212
X представляет собой C-R;
213
5
R представляет собой галогеналкил, галогеналкокси или -SF; или
h имеет значения 0 или 1, или 2, предпочтительно 0 или 1.
204
205
206
207
208
Предпочтительным классом соединений является тот, в котором R представляет собой N(R)C(O)CRRR.
204
205
Другим предпочтительным классом соединений является тот, в котором R представляет собой N(R)С(O) арил.
204
205
207
Другим предпочтительным классом соединений является тот, в котором R представляет собой N(R)C(O)OR.
205
1
4
1
2
Предпочтительно R представляет собой C-C-алкил, более предпочтительно C-C-алкил, еще более предпочтительно метил.
206
Предпочтительно R представляет собой алкокси, еще более предпочтительно метокси, этокси или пропокси.
207
208
Предпочтительно R и R оба представляют собой водород.
Другой особенно предпочтительной группой 1-N-арилпиразольных производных является 4-тиокарбонилпиразольные производные формулы
301
2
в которой R представляет собой HN-C(S)-,
302
R представляет собой галогеналкил, галогеналкенил или галогеналкинил,
303
R представляет собой водород, амино или одну из следующих групп:
где
304
R представляет собой алкил, галогеналкил, алкоксиалкил или в каждом случае необязательно замещенный фенил или пиридил,
305
R представляет собой водород или алкил,
306
R представляет собой водород, алкил или в каждом случае необязательно замещенный фенил или пиридил и
307
R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, формил, алкилкарбонил, галогеналкилкарбонил или алкоксикарбонил;
Аr представляет собой в каждом случае необязательно замещенный фенил или пиридил,
и n представляет собой число, равное 0, 1 или 2.
Особенно предпочтительными производными формулы (IV) являются те, в которых
301
2
R представляет HN-C(S)-;
302
1
6
2
6
1
6
R предпочтительно представляет собой (С-С)-галогеналкил, имеющий от 1 до 12 атомов галогена; (С-С)-галогеналкенил, имеющий от 1 до 8 атомов галогена, или (C-С)-галогеналкинил, имеющий от 1 до 6 атомов галогена;
303
R предпочтительно представляет собой водород, амино или одну из следующих групп:
где
304
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
4
1
4
1
4
R представляет собой (С-С)-алкил, (С-С)-галогеналкил, имеющий от 1 до 3 атомов галогена, (С-С)-алкокси-(С-С)-алкил, или представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно является 1-3 замещенным с помощью одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей циано, нитро, галоген, C-С-алкил, C-С-алкокси, C-С-алкилтио, С-С-галогеналкил, C-C-галогеналкокси или С-С-галогеналкилтио, имеющих в каждом случае от 1 до 5 атомов галогена,
305
1
6
R представляет собой водород или (С-С)-алкил,
306
1
6
1
6
1
6
1
6
1
4
1
4
1
4
1
6
1
6
1
6
1
4
R представляет собой водород, (С-С)-алкил, фенил, которые необязательно являются 1-3 замещенными с помощью одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей циано, нитро, галоген, C-С-алкил, C-С-алкокси, C-С-алкилтио, С-С-галогеналкил, С-С-галогеналкокси или С-С-галогеналкилтио, имеющей в каждом случае от 1 до 5 атомов галогена, или гидроксил, или представляет собой пиридил, который замещен с помощью циано, нитро, галогена, C-С-алкила, C-С- алкокси, C-С-алкилтио, С-С-галогеналкила,
1
4
1
4
С-С-галогеналкокси или C-C-галогеналкилтио, имеющих в каждом случае от 1 до 5 атомов галогена, и
307
1
6
2
6
2
6
R представляет собой (С-С)-алкил, (С-С)-алкенил, (С-С)-алкинил, формил,
1
6
1
6
1
6
(С-С)-алкилкарбонил, (С-С)-галогеналкилкарбонил, имеющий от 1 до 6 атомов галогена, или (С-С)-алкоксикарбонил;
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
Аr предпочтительно представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых является необязательно 1-3 замещенным с помощью одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей галогенгалогено(С-С)алкил, галогено(С-С)алкилтио, галогено(С-С)алкокси, (С-С)алкокси, метокси, гидразин, (С-С)-диалкилгидразино, амино, (С-С)алкиламино, ди(С-С)алкиламино, (C-С) алкилимино, циано, (С-С)алкилтио или группу
в которой
308
309
1
6
R и R являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или (С-С)-алкил;
111
n предпочтительно представляет собой число, равное 0, 1 или 2;
301
2
R представляет HN-C(S)-;
302
1
4
2
4
2
4
R особенно предпочтительно представляет собой (С-С)-галогеналкил, имеющий 1 или 9 одинаковых или различных атомов галогена, выбранных из группы, включающей фтор, хлор и бром, (С-С)-галогеналкенил, имеющий от 1 до 5 одинаковых или различных атомов галогена, выбранных из группы, включающей фтор, хлор или бром, или (С-С)-галогеналкинил, имеющий от 1 до 5 одинаковых или различных атомов галогена, выбранных из группы, включающей фтор, хлор и бром;
303
R особенно предпочтительно представляет собой водород, амино или одну из следующих групп:
где
304
1
4
1
4
1
4
1
2
1
4
1
4
R представляет собой (С-С)-алкил, (С-С)-галогеналкил, имеющий 1-3 атомов галогена, (С-С)-алкокси(С-С)-алкил или фенил, которые необязательно являются 1-3 замещенными с помощью одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксил, циано, нитро, галоген, С-С-алкил, С-С-алкокси,
1
2
1
2
1
2
С-С-галогеналкил, С-С-галогеналкокси или С-С-галогеналкилтио, имеющей в каждом случае от 1 до 3 атомов галогена,
305
1
4
R представляет собой водород или (С-С)-алкил,
306
1
4
1
4
1
4
1
2
1
2
1
2
R представляет собой водород, (С-С)-алкил или фенил, которые необязательно являются монозамещенными или двухзамещенными с помощью одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксил, циано, нитро, галоген, С-С-алкил, С-С-алкокси, С-С-галогеналкил, C-C-галогеналкокси или C-C-галогеналкилтио, имеющей в каждом случае от 1 до 3 атомов галогена, в частности 4-гидрокси-3-метокси-фенил, и
307
1
4
2
4
2
4
R представляет собой (С-С)-алкил, (С-С)-алкенил, (С-С)-алкинил, формил,
1
4
1
4
1
4
(С-С)-алкилкарбонил, (С-С)-галогеналкилкарбонил, имеющих от 1 до 5 одинаковых или различных атомов галогена, выбранных из группы, включающей фтор, хлор или бром или (С-С)-алкоксикарбонил;
Аr особенно предпочтительно представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно является 1-3 замещенным с помощью одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор, хлор, трифторметил, трифторметилтио, трифторметокси, метокси, гидразин, диметилгидразино, амино, метиламино, диметиламино, иминометил, циано, метилтио или группу
где
308
309
1
4
R и R являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или (С-С)-алкил;
111
n особенно предпочтительно представляет собой число, равное 0, 1 или 2. Соединения формулы (IV), которые являются более всего предпочтительными, где
301
2
R представляет HN-C(S)-;
302
R наиболее предпочтительно представляет одну из следующих групп:
3
2
2
3
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
3
3
2
-СF, -CHF-CF-CH, -СF-СНF, -CFCHFCl, -СН-СF, -CHСFCl, -CH-CF-CHF, -СF-СFСl-СF, -С(Сl)(СF)-СFСl, -С(Сl)(СF)-СНСl-СF, -С(СF)=ССl;
303
3
2
5
2
3
2
3
2
3
3
2
R наиболее предпочтительно представляет собой водород, амино или одну из групп: -NH-CO-СН, -NH-CO-CH, -N=CH-NH, -N=C(CH)-NH, -N=CH-N(CH), -N=С(СН)-N(СН),
2
5
2
2
-NHCH или -NH-CH-CH=CH.
Аr наиболее предпочтительно представляет
(1) фенил, который является двухзамещенным или трехзамещенным с помощью одинаковых или различных заместителей, где фтор или хлор находятся во 2-положении, трифторметил в 4-положении и фтор, хлор, циано, метокси, метилтио, трифторметил, трифторметокси, трифторметилтио или гидразино в 6-положении; или
(2) 2-пиридильный заместитель, который замещен по 4-положению трифторметилом и по 6-положению фтором или хлором.
111
302
303
3
n наиболее предпочтительно представляет одно из целых чисел 0, 1 или 2. В значительной степени предпочтительным соединением является то, в котором Rпредставляет собой -СF, R представляет собой амино, Аr представляет собой фенил, который является трехзамещенным, и заместители представляют во 2-положении хлор, в 4-положении трифторметильную группу и в 6-положении хлор, и n имеет значение 1.
Особенно предпочтительные соединения представлены следующими формулами
Другие предпочтительные 1-N-арилпиразолы включают следующие соединения:
Особенно предпочтительные 1-N-арилпиразольные производные в дополнение к фипронилу включают тиофипронил
и сульфонфипронил
В дополнение к ранее рассмотренным 1-N-арилпиразольным производным следует иметь в виду, что средний специалист может их получить с помощью модификации методик, описанных в DE 19928155, DE 19853560, WO 2000031043, DE 19650197, WO 9824769, US 6265430, US 2001007876, которые все включены в настоящее изобретение в виде ссылок.
5
Алкильные группы, включенные в определение соединений (1) формулы (I), как правило, содержат от 1 до 6 атомов углерода. Кольцо, образованное с помощью R и
6
R и атома азота, к которому они присоединены, представляет собой, как правило, 5-, 6- или 7-членное кольцо.
3
3
m
115
115
Если иное не определено, алкильные и алкоксигруппы, как правило, представляют собой низший алкил и алкоксигруппы, которые имеют от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Обычно галогеналкил, галогеналкокси и алкиламиногруппы имеют от 1 до 4 атомов углерода. Галогеналкил и галогеналкоксигруппы могут нести один или большее число атомов галогена; предпочтительные группы этого класса включают -СF и -ОСF. Циклоалкильные группы, как правило, имеют от 3 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 5 атомов углерода, и могут быть замещены одним или большим числом атомов галогена. Алкенил, галогеналкенил, алкинил и галогеналкинильные группы, как правило, содержат от 3 до 5 атомов углерода. Термин "арил", как правило, обозначает фенил, пиридил, фурил и тиофенил, каждый из которых необязательно замещен одним или большим числом атомов галогена, алкила, галогеналкила, нитро, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, амино, алкиламино или диалкиламино. В соединениях формул (I)-(III) термин "замещенный алкил" обозначает алкил, который замещен с помощью, например, одного или большего числа атомов галогена, алкокси, галогеналкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, циано или -S(O)R; или алкил, замещен с помощью фенила или пиридила, каждый из которых необязательно замещен с помощью одной или большего числа групп, выбранных из галогена, нитро и алкила; если R представляет собой алкил или галогеналкил и m имеет значение 0, 1 или 2. Предпочтительно в соединениях формулы (I) алкильные группы, как правило, замещены от 1 до 5 атомами галогена, предпочтительно от 1 до 3 атомами галогена. Атомы хлора и фтора являются предпочтительными.
104
105
106
107
106
Соединения формулы, в которой R представляет собой -N=C(R)-Z-R, Z представляет собой NR и R представляет собой атом водорода, могут находиться в виде таутомерной для двойной связи изомерной форме
105
107
-NН-С(R)=N-R. Понятно, что обе такие формы охвачены настоящим изобретением.
В соединениях формулы (III) обеспечены следующие примеры заместителей.
Примером циклоалкилалкила является циклопропилметил; примером циклоалкокси является циклопропилокси;
3
2
Примером алкоксиалкила является СНОСН-;
3
2
Примером алкоксиалкокси является СНОСНО-;
3
2
2
Примером алкоксиалкоксиалкокси является СНОСHОСНО-;
Примером арилокси является феноксигруппа; и
Примером арилалкоксигруппы является бензилокси или 2-фенилэтокси.
В целом в диалкиламино или ди(галогеналкил)аминогруппах, алкил и галогеналкильные группы на атоме азота могут быть выбраны независимо друг от друга.
1
3
4
2
11
12
13
12
Предпочтительный класс соединений формулы (I) включает соединения такие, в которых R представляет собой CN, R представляет собой галогеналкил, R представляет собой NH, R и R независимо друг от друга представляют собой атом галогена и R представляет собой галогеналкил. Тем не менее, предпочтительно Х представляет собой C-R. Соединение формулы (I), которое является особенно предпочтительным по изобретению, представляет собой 5-амино-3-циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-трифторметилсульфинилпиразол или фипронил.
Соединения формул (I)-(III) могут быть получены в соответствии с теми или иными способами, описанными в WO 87/3781, 93/6089 и 94/21606, и 00/59862 или ЕР 295117, или любыми другими способами, имеющимися в распоряжении среднего специалиста, который является экспертом в химическом синтезе. Для химического получения продуктов по изобретению достаточно быть специалистом средней квалификации, т.е. имеющим в своем распоряжении, например, полное содержание «Chemical Abstracts» и материалы, которые приведены в настоящем изобретении.
Как рассмотрено выше, амитраз хорошо известен среднему специалисту и может быть получен из коммерческого источника. Амитраз принадлежит к химической группе, известной как формамидины. Таким образом, изобретение охватывает применение композиции по изобретению и способы, по крайней мере, одного формамидина, такого как амитраз. Формамидины представляют собой инсектициды, имеющие структуру -N=CH-N, такие как амитраз, хлордимеформ, хлормебуформ, форметанат и 1-диметил-2-(2'-метил-4'-хлорфенил)-формамидин (хлорфенамидин), при этом, не основываясь на конкретной теории, они являются полезными как инсектициды за счет ингибирования моноаминоксидазы и/или за счет влияния на нервную систему насекомого (например, на чувствительные к электрическому потенциалу окончания в мембранах нервов) и являются особенно полезными против всех стадий развития иксодовых клещей и клещей. Количества указанных инсектицидов для нанесения на животных могут быть определены исходя из известных применений этих инсектицидов, без дополнительного эксперимента, (например, MITABAN представляет собой коммерчески доступный амитразный продукт, апробированный на крупном рогатом скоте, свиньях и собаках, в US обычно используют как ошейник для собак, но также он пригоден в жидких формах, таких как жидкие концентраты; амитраз имеет оральную дозу LD50 для крыс, концентрации 800 мг/кг, дермальную дозу LD50 для кроликов >200 мг/кг; в случае нанесения на кожу собаки в виде 0,025% раствора амитраз создает переходный седативный эффект, снижение ректальной температуры и увеличение содержания глюкозы в крови; и амитраз является хорошо толерантным, когда им кормят при концентрации 0,25 мг/кг × 90 дней; при дозах 1-4 мг/кг наблюдают соответственно гипергликемию, но седативный эффект является самым частым неблагоприятным эффектом). Соответственно в композициях по изобретению и в способах формамидин, преимущественно амитраз, может быть применен, то есть амитраз представляет собой типичный формамидин, который может быть применен по изобретению.
Паразитарные соединения, применяемые в настоящем изобретении, также включают соединения с овицидным и/или лавицидным эффектом на ранних стадиях развития различных эктопаразитов. Многие из них уже известны, например из US 5439924. Среди этих соединений имеются соединения, регуляторы роста насекомых (IGR), которые действуют или блокированием развития ранних стадий (яйца и личинки) в зрелые стадии, или путем ингибирования синтеза хитина. Кроме того, известен FR-A-2713889, который в общем виде описывает комбинации, по крайней мере, одного соединения типа IGR (регулятор роста насекомых), соединения с ювенальной гормональной активностью и ингибитора синтеза хитина, с, по крайней мере, одним из трех N-арилдиазольных соединений, в частности фипронилом, пригодные для контроля многих вредных насекомых, принадлежащих к самым разным подклассам. Смотри также US 6797724, 6685954, 6413542, 6096329, каждый из которых вместе с каждым документом, приведенным в каждом из этих патентов, включены в настоящее изобретение в виде ссылки, также как собственно IGR и составы, дополнительно содержащие один или большее число формамидинов, таких как амитраз или хлордимеформ, которые могут быть использованы при практической реализации настоящего изобретения.
IGR соединения представляют собой другой класс инсектицидов или акарицидов, которые обеспечены в составах по настоящему изобретению в виде приманки. Соединения, принадлежащие этой группе, известны практику и представляют собой широкий спектр различных химических классов. Все эти соединения действуют путем вмешательства в развитие или рост вредных насекомых. Соединения с овицидным и/или ларвицидным эффектом на ранних стадиях различных эктопаразитов уже известны, например, из US 5439924. Среди этих соединений описанными являются те IGR соединения, которые действуют блокированием развития ранних стадий (яйца и личинки) в зрелые стадии или путем ингибирования синтеза хитина. Регуляторы роста насекомых описаны, например, в US 3748356; US 3818047; US 4225598; US 4798837; и US 4751225, также как в ЕР 179022 или UK 2140010. FR A-2713889, как правило, описывает IGR комбинации, включающие, по крайней мере, одно соединение с ювенальной гормональной активностью и ингибиторами синтеза хитина, с, по крайней мере, одним из трех N-арилдиазольных соединений, в частности, фипронила, для контроля многих вредных насекомых, принадлежащих к самым различным подклассам.
Примеры IGR соединений, которые могут быть использованы в настоящем изобретении включают соединения, которые копируют ювенальные гормоны, в частности:
азадирхтин (Agridine)
диофенолан (Novartis)
феноксикарб (Novartis)
гидропрен (Novartis)
кинопрен (Novartis)
метопрен (Novartis)
пирипроксифен (Sumitomo/Mgk)
тетрагидроазадирахтин (Agridyne)
4-хлор-2-(2-хлор-2-метилпропил)-5-(6-иодо-3-
пиридилметокси)пиридизин-3(2Н)-он
и ингибиторы синтеза хитина, в частности:
хлорфлуазурон (Ishihara Sangyo)
циромазин (Novartis)
дифлубензурон (Solvay Duphar)
флуазурон (Novartis)
флуциклоксурон (Solvay Duphar)
флуфеноксурон (Cyanamid)
гексафлумурон (Dow Elanco)
луфенурон (Novartis)
тебуфенозид (Rohm & Haas)
тефлубензурон (Cyanamid)
трифлумурон (Bayer).
th
Эти соединения определены с помощью их общепринятого международного названия (The Pesticide Manual, 10 edition, 1994, Ed. Clive Tomlin, Great Britain).
Ингибиторы синтеза хитина также включают соединения, такие как 1-(2,6-дифторбензоил)-3-(2-фтор-4-((трифторметил))фенилмочевину, 1-(2,6-дифторбензоил)-3-(2-фтор-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси))фенилмочевину и 1-(2,6-дифторбензоил)-3-(2-фтор-4-трифторметил)фенилмочевину. Новалурон (Isagro, Italian company) представляет собой также пример IGR соединения.
Предпочтительные IGR соединения включают метопрены, пирипроксифены, гидропрен, циромазин, луфенурон, 1-(2,6-дифторбензоил)-3-(2-фтор-4-(трифторметил)фенилмочевину и новалурон.
Другой класс соединений, который может быть объединен с эктопаразитарной комбинацией, включает авермектин и мильбемициновые производные, пиретроиды, бензамидазолы и имидазолы. Предпочтительные авермектины или мильбемицины включают дорамектин, энамектин, абамектин, эприномектин, инвермектин, селамектин, моксидектин и оксим мильбемицина. Предпочтительные пиретроиды включают пиретрины, перметрины, резметрин и сумитрин. Предпочтительные бензимидазолы включают альбендазол, фенбеназол, мебендазол, оксибендазол и триклабендазол. Предпочтительным имидазолотиазолом является левамизол. Количество соединений, которые должны войти в эту эктопаразитарную комбинацию, зависит от типа животного и степени заражения. Количества этих соединений легко определяемы средним специалистом. Типичные количества включают от 0,001 мг/кг до 100 мг/кг, с авермектинами, имеющими предпочтительный диапазон от 0,001 мг/кг до 10 мг/кг и другие классы от 0,1 мг/кг до 100 мг/кг.
Введение состава по изобретению может быть периодическим во времени, и он может быть введен ежедневно, еженедельно, два раза в неделю, ежемесячно, два раза в месяц, раз в квартал или даже в течение более продолжительного времени. Интервал времени между обработками зависит от факторов, таких как обрабатываемый(е) паразит(ы), степень заражения, тип животного, млекопитающее или птица, и среды, где они проживают. Среднему специалисту хорошо известно, как определить конкретный период введения для конкретной ситуации. Настоящее изобретение рассматривает способ постоянной борьбы с паразитом в окружающей среде, в которой животное подвергается сильному паразитарному воздействию, когда введение осуществляют часто гораздо реже, чем ежедневное введение. Например, является предпочтительным проводить лечение млекопитающих, таких как собаки и кошки, в соответствии с изобретением ежемесячно.
Составы spot-on могут быть получены путем растворения активных ингредиентов в фармацевтически или ветеринарно приемлемом носителе. Альтернативно spot-on состав может быть получен путем инкапсуляции активного ингредиента, для того чтобы оставить остаток терапевтического агента на кожной поверхности животного. Эти составы будут изменяться в зависимости от веса терапевтического агента в комбинации, в зависимости от вида животного, которого подвергают лечению, от серьезности и типа инфекции и веса тела хозяина. Соединения могут быть введены непрерывно, особенно для профилактики, известными способами. Как правило, применяют одну дозу, составляющую от около 0,001 до около 10 мг на кг веса тела при одном введении или в виде раздельных доз в течение периода от 1 до 5 дней, что будет удовлетворительно, но, конечно, могут быть случаи, когда требуются более высокие или более низкие уровни доз, и это находится в границах конкретного периода введения для конкретной ситуации. Настоящее изобретение рассматривает способ борьбы с москитами в окружающей среде, в которой животное подвергается сильному москитному воздействию, когда введение осуществляют с частотой гораздо реже, чем ежедневное. Например, является предпочтительным лечение млекопитающих, таких как собаки, кошки и птицы, в соответствии с изобретением проводить ежемесячно.
Составы spot-on и pour-on могут быть получены путем растворения активных ингредиентов в фармацевтически или ветеринарно приемлемом носителе. Альтернативно состав для местного нанесения может быть получен путем инкапсуляции активного ингредиента, чтобы оставить остаток терапевтического агента на поверхности кожи животного. Эти составы будут изменяться в зависимости от веса терапевтического агента в комбинации, в зависимости от вида животного, которого лечат, от серьезности и типа инфекции и веса тела хозяина. Соединения могут применяться непрерывно, особенно для профилактики, известными способами. Как правило, применяют одну дозу, составляющую от около 0,001 до около 100 мг на кг веса тела 1-N-арилпиразола и от 0,01 до около 100 мг/кг амитраза при одном введении или в виде отдельных доз в течение от 1 до 5 дней, что будет удовлетворительно, но, конечно, могут быть случаи, когда требуются более высокие или более низкие уровни доз, и это находится в границах настоящего изобретения. Среднему специалисту хорошо известно, как определить конкретный режим дозирования для конкретного животного и паразита.
2
2
Предпочтительно простой состав, содержащий 1-N-арилпиразольное производное, находится в основном в жидком носителе и находится в форме, которая делает возможным однократное применение или повторное применение, повторяемое небольшое количество раз. Состав вводят животному на очень ограниченной области тела, предпочтительно между двумя лопатками. Среднему специалисту хорошо известно, как определить конкретный режим дозирования для конкретного животного и паразита. Наиболее предпочтительно эта локализованная зона на теле животного имеет площадь поверхности менее чем 10 см, особенно между 5 и 10 см. В частности, было обнаружено, что такой состав является высокоэффективным против целевых паразитов.
Лечение предпочтительно заключается в однократном введении хозяину дозы, содержащей между около 0,001 и около 100 мг/кг соединения формулы (II).
Количество соединений 1-N-арилпиразола для животных, которые имеют небольшой размер, предпочтительно более чем около 0,01 мг и особенно в предпочтительном способе между около 1 и около 50 мг/кг веса животного.
Также может быть предпочтительным применение составов с контролируемым высвобождением.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ чистки шерсти и кожи животных путем удаления паразитов, которые присутствуют в их выделениях и испражнениях. Животные, подвергшиеся лечению, таким образом, имеют шерсть, которая более приятна на глаз и более приятна на ощупь.
Изобретение также относится к способу, имеющему терапевтическую цель, предназначенному для лечения и профилактики паразитозов, имеющих патогенные последовательности.
В другом предпочтительном воплощении изобретение обеспечивает композицию для борьбы с блохами у небольших млекопитающих, особенно собак и кошек, которая характеризуется тем, что содержит, по крайней мере, одно соединение формулы (II), как определено выше.
Составы по настоящему изобретению обеспечивают для местного нанесения концентрированный раствор, суспензию, микроэмульсию или эмульсию периодического введения на место поражения животного, как правило, между двумя лопатками (типа раствора spot-on). Выявлено, что составы по изобретению являются особенно активными против паразитов, когда их применяют по отношению к животным, таким как млекопитающие, особенно собакам, кошкам, овцам, свиньям, крупному рогатому скоту, лошадям и птицам, особенно курам, индейкам и перепелкам. Эктопаразитарная комбинация может преимущественно присутствовать в таких составах в соотношении от около 1% до около 20%, предпочтительно от около 5% до около 15% (процентные соотношения как вес к объему = w/v). Жидкий связующий носитель включает фармацевтически или ветеринарно приемлемый органический растворитель и необязательно органический сорастворитель.
1
20
6
12
Также предусмотрены фармацевтически или ветеринарно приемлемые кислотные или основные соли, где возможно, активных соединений, обеспечиваемых настоящим изобретением. Термин «кислота» касается всех фармацевтически или ветеринарно приемлемых неорганических или органических кислот. Неорганические кислоты включают такие кислоты, как галогенводородные кислоты, такие как бромистоводородные и хлористоводородные кислоты, серные кислоты, фосфорные кислоты и азотные кислоты. Органические кислоты включают все фармацевтически или ветеринарно приемлемые алифатические, алициклические и ароматические карбоновые кислоты, дикарбоновые кислоты, трикарбоновые кислоты и жирные кислоты. Предпочтительными кислотами являются насыщенные или ненасыщенные C-C алифатические карбоновые кислоты с прямой или разветвленной цепью, которые необязательно замещены галогеном или гидроксильными группами, или C-C ароматические карбоновые кислоты. Примерами таких кислот являются угольная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, изопропионовая кислота, валериановая кислота, α-гидроксикислоты, такие как гликолевая кислота и молочная кислота, хлоруксусная кислота, бензойная кислота, метансульфоновая кислота и салициловая кислота. Примеры дикарбоновых кислот включают щавелевую кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту и малеиновую кислоту. Примером трикарбоновой кислоты является лимонная кислота. Жирные кислоты включают все фармацевтически или ветеринарно приемлемые насыщенные или ненасыщенные алифатические или ароматические карбоновые кислоты, имеющие от 4 до 24 атомов углерода. Примеры включают масляную кислоту, изомасляную кислоту, втор. масляную кислоту, лауриновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту и фенилстериновую кислоту. Другие кислоты включают глюконовую кислоту, гликогептановую кислоту и лактобионовую кислоту.
Термин «основание» касается всех фармацевтически или ветеринарно приемлемых неорганических или органических оснований. Такие основания включают, например, соли щелочных и щелочноземельных металлов, таких как литий, натрий, калий, магний или соли кальция. Органические основания включают углеводород и соли гетероциклического амина, которые включают, например, морфолин и соли пиперидина.
Органический растворитель для жидкого носителя должен предпочтительно иметь диэлектрическую проницаемость между около 10 и около 35, предпочтительно между около 20 и около 30, содержание этого растворителя в общей композиции, предпочтительно представляющий остаток до 100% композиции. Средний специалист выберет подходящий растворитель на основе указанных параметров.
Органический сорастворитель для жидкого носителя должен предпочтительно иметь точку кипения меньше, чем около 100°С, предпочтительно меньше, чем около 80°С, и должен иметь константу диэлектрической проницаемости от около 10 и до около 40, предпочтительно между от около 20 и до около 30; этот сорастворитель может преимущественно присутствовать в композиции в пропорции вес/вес (w/w) относительно растворителя между около 1/15 и около 1/2; сорастворитель является летучим для того, чтобы действовать, в частности, как высушивающий промотор и смешиваться с водой и/или с растворителем. Опять же, средний специалист в этой области выберет подходящий сорастворитель на основе указанных параметров.
th
8
10
Органический растворитель для жидкого носителя включает обычно приемлемые органические растворители, известные из уровня техники. Эти растворители могут быть найдены, например, в Remington Pharmaceutical Science, 16 Edition (1986). Указанные растворители включают, например, ацетон, этилацетат, метанол, этанол, изопропанол, диметилформамид, дихлорметан или моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Transcutol). К этим растворителям могут быть добавлены различные наполнители в соответствии со свойствами желаемых фаз, такими как C-С каприловый/каприновый триглицерид (Estasan or Miglyool 812), олеиновая кислота или пропиленгликоль.
Жидкий носитель может также содержать микроэмульсию. Микроэмульсии также хорошо применимы как жидкий связующий носитель. Микроэмульсии представляют собой четвертичные системы, содержащие водную фазу, масляную фазу, поверхостно-активное вещество и со-поверхостно-активное вещество. Они представляют собой полупрозрачные и изотропные жидкости.
Микроэмульсии составлены из стабильных дисперсий микрокапелек водной фазы в масляной фазе или, наоборот, микрокапелек масляной фазы в водной фазе. Размер этих микрокапелек меньше, чем 200 нм (1000-100000 нм для эмульсий). Межфазная пленка состоит из альтернативы поверхостно-активных (SA) и со-поверхостно-активных (Co-SA) молекул, которые, понижая поверхностное натяжение, позволяют микроэмульсии быть сформированной спонтанно.
8
10
Масляная фаза может быть, в частности, сформирована из минеральных или растительных масел, из ненасыщенных полигликозилированных глицеридов или из триглицеридов, или альтернативно из смесей таких соединений. Масляная фаза предпочтительно включает триглицериды и более предпочтительно среднецепочечные триглицериды, например C-С каприловый/каприновый триглицерид. Масляная фаза составляет, в частности, от около 2 до около 15%, в частности от около 7 до около 10%, предпочтительно от около 8 до около 9% вес/вес микроэмульсии.
Водная фаза включает, например, воду или производные гликоля, такие как пропиленгликоль, гликолевые эфиры, полиэтиленгликоли или глицерин. Пропиленгликоль, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля и моноэтиловый эфир дипропиленгликоля особенно предпочтительны. Обычно водная фаза находится в пропорции от около 1% до около 4% об./об. в микроэмульсии.
8
10
Поверхностно-активные вещества для микроэмульсии включают моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, монометиловый эфир дипропиленгликоля, полигликолизидные C-C глицериды или полиглицерил-6 диолеат. В дополнение к этим поверхностно-активным веществам со-поверхностно-активные вещества включают спирты с короткой цепью, такие как этиловый спирт и пропанол.
Некоторые соединения являются общими для этих трех компонентов, рассмотренных выше, то есть водной фазе, поверхностно-активному веществу и со-поверхностно-активному веществу. Однако средний специалист использует различные соединения для каждого компонента из того же самого состава.
Со-поверхностно-активное вещество по отношению к поверхностно-активному веществу предпочтительно составляет от около 1/7 до около 1/2. Предпочтительно составляет от около 25% около до 75% об./об. поверхностно-активного вещества и от около 10% до около 55% об./об. со-поверхностно-активного вещества в микроэмульсии.
Аналогично сорастворители также известны среднему специалисту из уровня техники. Предпочтительными сорастворителями являются те, которые представляют собой промоторы высыхания и включают, например, абсолютный этиловый спирт, изопропиловый спирт (2-пропанол) или метанол.
Ингибитор кристаллизации может, в частности, присутствовать в пропорции от около 1% до около 20% (вес/об.), предпочтительно от около 5% до около 15%. Ингибитор предпочтительно соответствует испытанию, при котором 0,3 мл раствора, включающего 10% (вес/об.) соединения формулы (I), в жидком носителе и 10% ингибитора наносят на предметное стекло при температуре 20°С и оставляют стоять в течение 24 часов. Затем невооруженным глазом наблюдают слайд. Приемлемыми ингибиторами являются те, которые при добавлении обеспечивают образование нескольких или отсутствие кристаллов, в частности меньше, чем 10 кристаллов, предпочтительно 0 кристаллов.
Хотя это не является предпочтительным, состав может необязательно содержать воду, в частности, в пропорции от 0% до около 30% (объем к объему), в частности от 0% до около 5%.
Состав может также содержать агент против окисления, предназначенный для замедления процесса окисления на воздухе, этот агент, в частности, присутствует в пропорции от около 0,005% до около 1% (вес/об.), предпочтительно от около 0,01% до около 0,05%.
Ингибиторы кристаллизации, которые могут использоваться в изобретении, включают:
- поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, сополимеры винилацетата и винилпирролидона, полиэтиленгликоль, бензиловый спирт, маннитол, глицерин, сорбитол или полиоксиэтилированные сложные эфиры сорбитана; лецитин или натрийкарбоксиметилцеллюлозу; или акриловые производные, такие как метакрилаты и другие,
- анионогенные поверхностно-активные вещества, такие как алкалиновые стеараты, в частности стеарат натрия, калия или аммония; стеарат кальция или стеарат триэтаноламина; натрия абиетат; алкилсульфаты, в частности лаурилсульфаты натрия и цетилсульфаты натрия, додецилбензолсульфонат натрия или диоктилсульфосукцинат натрия; или жирные кислоты, в частности, их производные от кокосового масла,
+
-
-
- катионогенные поверхностно-активные вещества, такие как растворимые в воде четвертичные соли аммония формулы NR'R''R'''R''''Y, в которой R радикалы являются одинаковыми или различными, необязательно гидроксилированными радикалами углеводорода и Y представляет собой анион сильной кислоты, такой как галоид, анионы сульфата и сульфоната; бромид цетилтриметиламмония представляет собой одно катионогенное поверхностно-активное вещество, которое может быть использовано,
+
- соли аминов формулы NR'R''R''', в которой R радикалы являются одинаковыми или различными, необязательно гидроксилированными радикалами углеводорода; гидрохлорид октадециламина представляет собой одно катионогенное поверхностно-активное вещество, которое может быть использовано,
- неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как необязательно полиоксиэтилированные сложные эфиры сорбитана, в частности Полисорбат 80, или полиоксиэтилированные алкиловые эфиры; стеарат полиэтиленгликоля, полиоксиэтилированные производные касторового масла, полиглицерол сложные эфиры, полиоксиэтилированные жирные спирты, полиоксиэтилированные жирные кислоты или сополимеры этиленоксида и пропиленоксида,
- амфотерные поверхностно-активные вещества, такие как замещенные лауриловые соединения бетаина,
- или предпочтительно смесь, по крайней мере, двух соединений, перечисленных выше.
В особенно предпочтительных воплощениях может быть использована пара ингибиторов кристаллизации. Такие пары включают, например, комбинации пленкообразующего агента полимерного типа и поверхностно-активный агент. Эти агенты могут быть выбраны, в частности, из соединений, упомянутых выше в виде ингибитора кристаллизации.
Особенно предпочтительные пленкообразующие агенты полимерного типа включают:
- различные классы поливинилпирролидона,
- поливиниловые спирты, и
- сополимеры винилацетата и винилпирролидона.
Особенно предпочтительные поверхностно-активные агенты включают такие, которые получают из неионогенных поверхностно-активных веществ, предпочтительно полиоксиэтилированных сложных эфиров сорбитана и, в частности, различных классов полисорбата, например Полисорбата 80.
Пленкообразующий агент и поверхностно-активный агент может, в частности, быть введен в подобных или идентичных количествах в пределах общих количеств ингибитора кристаллизации, упомянутого ранее.
Составленная таким образом пара обеспечивает примечательным способом объективное отсутствие кристаллизации на шерсти и поддержание косметического внешнего вида шерсти, то есть без тенденции к слипанию или к липкому внешнему виду, несмотря на высокую концентрацию активного вещества.
Особенно предпочтительные антиоксиданты являются обычными из уровня техники и включают, например, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, аскорбиновую кислоту, метабисульфит натрия, пропилгалат, тиосульфат натрия или смесь не более чем двух из них.
Составы адъювантов, рассмотренные выше, хорошо известны среднему специалисту и могут быть получены из коммерческих источников или с помощью известных методик. Эти концентрированные композиции, как правило, получают путем простого смешивания компонентов, как определено выше, преимущественно начиная со смешивания активного продукта в основном растворителе и с последующим добавлением других ингредиентов или адъювантов.
Применяемый объем может быть порядка от около 0,3 мл до около 1 мл, предпочтительно порядка около 0,5 мл для кошек и порядка от около 0,3 мл до около 5 мл для собак, в зависимости от веса животного.
Pour-on растворы в соответствии с изобретением являются преимущественно маслянистыми, как правило, содержат разбавитель или наполнитель, а также растворитель (органический растворитель) для соединения формулы (II), если последний не растворим в разбавителе. Предпочтительными являются низкие концентрации от около 0,05% до около 10% вес/об., в частности от около 0,1% до около 2%. Оптимальный объем находится между около 0,25% и около 1,5%, в частности в области около 1%.
Органические растворители, которые могут быть использованы в упомянутых pour-on растворах по изобретению, могут быть получены, в частности, из
ацетилтрибутилцитрата, сложных эфиров жирной кислоты, таких как диметиловый эфир, диизобутилового адипата, ацетона, ацетонитрила, бензилового спирта, бутилдигликоля, диметилацетамида, диметилформамида, дипропиленгликоля н-бутилового эфира, этанола, изопропанола, метанола, этиленгликоля моноэтилового эфира, этиленгликоля монометилового эфира, монометилацетамида, дипропиленгликоля монометилового эфира, жидких полиоксиэтиленгликолей, пропиленгликоля, 2-пирролидона, в частности N-метилпирролидона, диэтиленгликоля моноэтилового эфира, этиленгликоля и диэтифталата или смеси, по крайней мере, двух этих растворителей.
Наполнитель или разбавитель для pour-on растворов по изобретению, упомянутых выше, могут быть изготовлены, в частности, из
8
12
растительных масел, таких как соевое масло, масло земляного ореха, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, оливковое масло, растительное масло из семян винограда, подсолнечное масло и так далее; неорганических масел, таких как вазелин, парафин, силикон и так далее; алифатических или циклических углеводородов или альтернативно, например, из средне-цепочечных (в частности, от С до С) триглицеридов.
Предпочтительно добавляют смягчитель и/или распределитель, и/или пленкообразующий агент, который выбирают, в частности, из
поливинилпирролидона, поливиниловых спиртов, сополимеров винилацетата и винилпирролидона, полиэтиленгликолей, бензилового спирта, маннитола, глицерина, сорбитола, полиоксиэтилированных сложных эфиров сорбита; лецитина, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, силиконовых масел, полидиорганосилоксановых масел, в частности полидиметилсилоксановых (PDMS) масел, например тех, которые содержат функциональные силанолы, или 45V2 масло,
анионогенных поверхностно-активных веществ, таких как алкалиновые стеараты, в частности стеарат натрия, калия или аммония; стеарат кальция или стеарат триэтаноламина; натрия абиетат; алкилсульфаты, в частности лаурилсульфаты натрия и цетилсульфаты натрия, додецилбензолсульфонат натрия или диоктилсульфосукцинат натрия; или жирные кислоты, в частности, их производные от кокосового масла,
+
-
-
катионогенных поверхностно-активных веществ, таких как растворимые в воде четвертичные соли аммония формулы NR'R''R'''R''''Y, в которой R радикалы являются одинаковыми или различными, необязательно гидроксилированными углеводородными радикалами и Y представляет собой анион сильной кислоты, такой как галоид, анионы сульфата и сульфоната; бромид цетилтриметиламмония находится среди катионогенных поверхностно-активных веществ, которые могут быть использованы,
+
солей аминов формулы NR'R''R''', в которой R радикалы являются одинаковыми или различными, необязательно гидроксилированными углеводородными радикалами; гидрохлорид октадециламина находится среди катионогенных поверхностно-активных веществ, которые могут быть использованы,
неионогенных поверхностно-активных веществ, таких как необязательно полиоксиэтилированные сложные эфиры сорбитана, в частности Полисорбат 80, или полиоксиэтилированные алкиловые эфиры; стеарат полиэтиленгликоля, полиоксиэтилированные производные касторового масла, полиглицерол сложные эфиры, полиоксиэтилированные жирные спирты, полиоксиэтилированные жирные кислоты или сополимеры этиленоксида и пропиленоксида,
амфотерных поверхностно-активных веществ, таких как замещенные лауриловые соединения бетаина,
или смеси, по крайней мере, двух этих агентов.
Растворитель используют в пропорции с концентрацией соединения II и его растворимостью в этом растворителе.
Смягчитель предпочтительно используют в пропорции от около 0,1% до около 10%, в частности от около 0,25% до около 5% объема.
Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает паразитарные составы в виде спрея, которые содержат:
a) эффективное количество эктопаразитарной комбинации, включающей производное 1-N-арилпиразола и амитраз; и
b) фармацевтически или ветеринарно приемлемый жидкий связующий носитель.
Предпочтительные связующие носители включают изопропанол, этанол, метанол, ацетон, эфир(ы), пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, гликолформаль, DGME и ДМСО.
Примеры
Следующие неограничивающие примеры демонстрируют сущность изобретения.
Пример 1
Следующие составы в соответствии с настоящим изобретением получают с помощью обычной методики.
Ингредиент
Количество (% вес/об.)
фипронил
10.0
амитраз
5.0
этанол
10.0
поливидон
5.0
полисорбат 80
5.0
бутилированный гидроксианизол
0.02
бутилированный гидрокситолуол
0.01
моноэтиловый эфир диэтиленгликоля
QS 100
Пример 2
Следующие составы в соответствии с настоящим изобретением получают с помощью обычной методики.
Ингредиент
Количество (% вес/об.)
фипронил
10.0
амитраз
15.0
этанол
10.0
поливидон
5.0
полисорбат 80
5.0
бутилированный гидроксианизол
0.02
бутилированный гидрокситолуол
0.01
моноэтиловый эфир диэтиленгликоля
QS 100
Пример 3
Следующие составы в соответствии с настоящим изобретением получают с помощью обычной методики.
Ингредиент
Количество (% вес/об.)
фипронил
10.0
амитраз
12.0
этанол
10.0
поливидон
5.0
полисорбат 80
5.0
бутилированный гидроксианизол
0.02
бутилированный гидрокситолуол
0.01
моноэтиловый эфир диэтиленгликоля
QS 100
Сравнительный пример 4
Следующие составы не в соответствии с настоящим изобретением получают с помощью обычной методики.
Ингредиент
Количество (% вес/об.)
фипронил
10.0
этанол
10.0
поливидон
5.0
полисорбат 80
5.0
бутилированный гидроксианизол
0.02
бутилированный гидрокситолуол
0.01
моноэтиловый эфир диэтиленгликоля
QS 100
Пример 5
Продолжительность действия состава по примеру 3 (в соответствии с настоящим изобретением) сравнивают с составом по сравнительному примеру 4 против клещей на собаках. Результаты представлены ниже.
Продолжительность действия против Rhipicephalus sanguineus клещей на собаках (% эффективности в течение 48-часового подсчета).
Дни после лечения
2
9
16
23
30
37
44
51
58
Фипронил 10%
99.1%
100.0%
100.0%
100.0%
100.0%
87.6%
74.8%
66.2%
36.3%
Фипронил 10% + Амитраз 12%
99.1%
100.0%
100.0%
100.0%
100.0%
100.0%
94.8%
84.1%
83.5%
Как видно, состав в соответствии с настоящим изобретением остается эффективным в течение более продолжительного времени, чем только фипронил.
Пример 6
Эффективность воздействия состава по примеру 3 (в соответствии с настоящим изобретением) сравнивают с составом по сравнительному примеру 4 против клещей на собаках. Результаты представлены ниже.
Эффективность воздействия против Rhipicephalus sanguineus клещей на собаках. (Подсчет эффективности проводят через 6 часов после каждой еженедельной инвазии.)
Дни после лечения
0
7
14
21
28
35
42
Фипронил 10%
-
98.6%
91.0%
21.3%
18.8%
7.9%
-
Фипронил 10% + Амитраз 12%
23.8%
100.0%
100.0%
95.6%
95.2%
52.2%
7.6%
Как видно, состав в соответствии с настоящим изобретением демонстрирует более высокую эффективность действия, чем только фипронил.
Пример 7
Продолжительность действия состава по примеру 3 (в соответствии с настоящим изобретением) сравнивают с составом по сравнительному примеру 4 против блох на собаках. Результаты представлены ниже.
Продолжительность эффективности против блох
(% эффективности против блох измеряли через 24 часа после каждой еженедельной инвазии).
Дни после лечения
2
23
30
37
44
51
Фипронил 10%
100.0%
100.0%
99.0%
93.8%
69.4%
41.48%
Фипронил 10% + Амитраз 12%
100.0%
100.0%
100.0%
98.4%
96.3%
94.6%
Как видно, состав в соответствии с настоящим изобретением остается эффективным в течение более продолжительного времени, чем состав, содержащий только фипронил. Такая повышенная эффективность удивительна, так как амитраз, как известно из уровня техники, не используется при лечении заражений от блох на млекопитающих и птицах.
Представленное выше описание предназначено для иллюстрации, а не для ограничения изобретения. Различные изменения или модификации в воплощениях, описанные в настоящем изобретении, могут быть осуществлены специалистом средней квалификации. Эти изменения могут быть сделаны, не отступая от границ или духа изобретения.