СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЭНДОМЕТРИОЗА
WAY OF ENDOMETRIOSIS TREATMENT

Изобретение относится к медицине, в частности к лечению эндометриоза.
Эндометриоз представляет собой одну из центральных медико-социальных проблем. Он стоит на 3 месте в структуре гинекологической заболеваемости и поражает примерно 50% женщин детородного возраста, приводя к бесплодию, структурным и функциональным изменениям в репродуктивной системе. Очаги эндометриоза способны подвергаться злокачественной трансформации. Онкогинекологи придерживаются мнения, что больные эндометриозом относятся к группе высокого риска возникновения рака яичника, матки и молочных желез.
Эндометриоз возникает в результате нарушения гормонального и иммунного гомеостаза, для которого характерно разрастание ткани, идентичной по строению и функционированию эндометрию. Эндометриоз занимает пограничное положение между гиперпластическими процессами железистого эпителия и опухолевым ростом. Его особенностями являются: цикличность, совпадающая с регулярностью менструального цикла; способность к инвазии, т.е. переносу клеток эндометрия по лимфатическим и кровеносным сосудам в органы и ткани, находящиеся на значительном расстоянии от матки; отсутствие в узлах эндометриоза соединительно - тканных капсул, способствующих его инфильтративному росту; аутоиммунный характер процесса.
Экспериментально установлено, что 60-70% случаев бесплодия развивается на основе эндометриоза, причем более чем в 80% случаев эндометриоз присутствует в сочетании с различного рода инфекционными заболеваниями.
Определяющим фактором развития эндометриоза является нарушение баланса между процессами пролиферации и апоптоза. Автономный рост очагов эндометриоза характеризуется накоплением ростовых факторов (инсулиноподобного фактора роста 1, 2, ФНО-ά). Под влиянием ростовых факторов клетки эндометриоидных очагов участвуют в процессе пролиферации и в дальнейшем распространении патологического процесса. Помимо факторов роста клеточная пролиферация контролируется протоонкогеном c-myc, который участвует в передаче митогенетических сигналов от мембраны клеток до определенных генов. Большинство факторов роста и других цитокинов взаимодействуют с онкобелками.
Взаимоотношения между онкобелками и антионкогеном р-53 осуществляют равновесие между пролиферацией и апоптозом. В эндометриоидных же образованиях ген-супрессор р-53 практически не экспрессируется.
Лечение больных с распространенными формами эндометриоза, в особенности с поражением соседних органов, крайне сложно и довольно часто предполагает хирургическое вмешательство. Лечение же с использованием лекарственных средств (гонадотропин-релизинг-гормоны, антигонадотропины, прогестины) не уничтожает морфологического субстрата эндометриоза, а лишь опосредованно и кратковременно влияет на него, чем и объясняется его низкий клинический эффект. Основной принцип лечения - подавление секреции яичников и половых органов.
Для лечения эндометриоза используют различные средства, которые небольшими порциями вводят в организм пациентки в течение курса лечения, который, как правило, составляет несколько месяцев. Так в качестве препарата для лечения эндометриоза используют сухой крахмало-йодный комплекс, содержащий, как уже понятно, крахмал и йод, причем количество йода составляет 3 мг на 100 мг крахмала. Суточная доза приема препарата составляет 3-6 мг.
(см. патент РФ №2110265, кл. А61В 33/18, 1996 г.).
В результате анализа состава и действия данного препарата необходимо отметить, что основное его назначение - профилактическое, он должен применяться постоянно в течение длительного времени. Данный препарат не эффективен при лечении эндометриоза, особенно, когда уже поражены соседние с маткой органы.
Известен способ лечения эндометриоза, согласно которому в организм пациентки ежедневно, по крайней мере, не менее 30 дней вводят аналог - агонист релизинг - гормона гонадотропина и антипрогестин, причем препараты вводят ежедневно. Время их введения может совпадать или не совпадать, а в качестве антипрогестина используют антагонист прогестиновых рецепторов или мифепристон. Доза приема определяется степенью развития болезни и индивидуальными показателями больного.
(см. патент РФ №2110274, кл. A61K 38/00, 1998 г.) - наиболее близкий аналог.
В процессе лечения согласно приведенному выше способу, в организм пациентки вводят, как уже отмечалось выше, агонист релизинг - гормонов гонадотропина, что позволяет, и это общеизвестно, довольно эффективно бороться с эндометриозом, однако и это так же общеизвестно, через некоторое время после окончания лечения эндометриоз появляется вновь, а кроме того, терапия данным препаратом вызывает ряд побочных эффектов, которые происходят вследствие тяжелой эстрогенной недостаточности, а именно усугубляется течение атеросклероза, гипертонической болезни, хронического гепатита, холецистита, панкреатита, сахарного диабета. Все это ведет к истощению компенсаторных возможностей и инсулярного аппарата поджелудочной железы. Проявляя анаболическое действие, указанные средства обусловливают избыточную массу тела и способствуют гиперкоагуляции крови. Важно учитывать так же, что у больных с эндометриозом часто возникают аллергические реакции. Таким образом, представляется ошибочным проведение консервативной терапии у больных с эндометриозом только гормональными препаратами, без лечения сопутствующей соматической патологии, неврологических проявлений и воспалительных заболеваний. Длительная консервативная терапия нередко рискованна с точки зрения онкологической трансформации эктопического эндометрия в злокачественные новообразования. Кроме того, эстроген-гестагенные препараты противопоказаны при хронических тромбофлебитах. При эндометриозе, сочетающемся с миомой матки или с предопухолевыми заболеваниями молочных желез, применение названных препаратов чревато прогрессированием процессов пролиферации в молочных железах. При лечении больных эндометриозом данными препаратами наблюдаются стойкая аменорея и регресс эндометриоидных новообразований, анаболические явления и вирилизация, что требует гибкой тактики при определении суммарной дозы препарата.
Поэтому для снижения побочных действий в организм пациентки дополнительно вводят антипрогестин, который противодействует биологической активности прогестерона.
Однако данный способ нельзя признать эффективным для лечения эндометриоза в тяжелой стадии, когда уже затронуты соседние органы и когда любое побочное медикаментозное воздействие на них крайне нежелательно. Кроме того, при использовании данного способа велик риск повторного заболевания.
Задачей настоящего изобретения является разработка способа лечения эндометриоза, позволяющего осуществлять терапевтическое воздействие только на пораженные ткани, не затрагивая тканей других органов.
Поставленная задача реализуется тем, что в способе лечения эндометриоза, согласно которому в течение курса лечения пациентке вводят лекарственный препарат, новым является то, что в качестве препарата используют гликопротеин, выделенный из фолликулярной жидкости крупного рогатого скота, причем в процессе курса лечения данный препарат вводят в дозе 150-600 мг, а курс лечения составляет 10-30 инъекций препарата в зависимости от степени выраженности эндометриоза, при этом в процессе лечения пациентке дополнительно могут быть введены прополисовые свечи на кокосовом масле.
При проведении патентных исследований из уровня техники не выявлены решения, идентичные заявленному изобретению, а следовательно, заявленное изобретение соответствует условию охраноспособности «новизна».
Сущность заявленного изобретения не следует явным образом из решений, известных из уровня техники, а следовательно, заявленное изобретение соответствует условию охраноспособности «изобретательский уровень».
Сведений, изложенных в материалах заявки, достаточно для практического осуществления изобретения.
Для решения поставленной задачи предлагается проводить лечение эндометриоза с использованием гликопротеина, выделяемого из фолликулярной жидкости крупного рогатого скота. Данный препарат получил название «Бактивин». Как показали исследования, действие препарата при лечении эндометриоза носит прицельный таргетный характер, при его использовании сохраняется детородная функция, а риск повторного заболевания значительно снижается.
Данный препарат принадлежит, с одной стороны, к семейству гликопротеиновых гормонов, а с другой - к суперсемейству факторов роста и дифференцировки - TGF β, которое включают в себя свыше 45 различных представителей, каждый из которых имеет свои отличительные особенности. К ним относятся морфогенетические белки кости, трансформирующие факторы роста β-1, 2, 3, антимюллеровская субстанция, активин, ингибин и др. Два последних фактора секретируются в основном в фолликулах яичников и оказывают эндокринное, паракринное и аутокринное воздействие на организм.
Исходно препарат был обнаружен как регулятор фолликулостимулируещего гормона (ФСГ) в гипофизе.
Впоследствии были обнаружены множественные эффекты препарата в самых разных тканях. Было доказано, в том числе и нами, что его субъединицы являются супрессорами роста опухолевых тканей. Препарат был выделен нами и проведено его всестороннее изучение как на модельных объектах, так и по общепринятой схеме доклинических испытаний противоопухолевых препаратов. Результат подавления темпов роста перевиваемых злокачественных опухолей составил для LLC - 59%, меланом В-16 - 53%, аденокарцином Са 755 - 75%. Действие препарата является мягким, не подавляющим другие системы организма.
Препарат оказывает воздействие на эмбриональные трансформированные и злокачественные клетки, способствуя либо их принудительной дифференцировке, либо апоптозу, т.е. программированной клеточной смерти; причем эмбриональные клетки в зависимости от времени и длительности его воздействия прекращают клеточные деления и выходят в дифференцировку; трансформированные клетки претерпевают принудительную дифференцировку (нормализацию), а в злокачественных малигнизированных клетках включается механизм апоптоза. Эндометриоз представляет собой идеальную модель для применения препарата в терапевтических целях, учитывая способность последнего подавлять клеточную пролиферацию, предотвращать развитие аутоиммунных процессов, инициировать апоптоз. Ситуация, при которой эндометриоидные скопления клеток могут быть снабжены достаточным количеством препарата, может быть реализована различными путями, например, путем внутримышечных инъекций и/или местно в виде суппозиториев.
При этом могут включиться как механизмы нормализации дифференцировки клеток эндометрия под действием экзогенного препарата, так и механизмы апоптоза. Ситуация, подобная этой, происходит, например, при первичном билиарном раке печени, когда количество эндогенного альфафетопротеина превосходит норму в десятки и сотни раз, а под влиянием экзогенного АФП происходит резкое снижение синтеза эндогенного АФП. Параллельно с нормализацией метаплазированного эндометрия представляется необходимым применение терапии, направленной на выявление и подавление патогенных факторов инфекционной природы, исходно вызвавших изменения в эндометрии; в противном случае нельзя будет исключить рецидива заболевания.
При проведении исследований и экспериментов обнаружилось, что использование препарата при лечении эндометриоза может прекратить клеточные деления, восстановить нормальный темп пролиферации, способствовать возникновению устойчивой стабилизации генома клеток эндометрия, способствовать восстановлению иммунного статуса, что открывает совершенно новый путь лечения эндометриоза, причем абсолютно безопасный безвредный для человека. Так, показано, что при эндометриозе наблюдается увеличение содержания провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β и IL-8, что связано с усилением местных воспалительных реакций и возможной их ролью в индукции пролиферации. В то же время увеличение продукции IL-6, обладающего проопухолевым потенциалом, также стимулирует пролиферацию, снижая воспаление. Содержание ФНО у пациенток с эндометриозом превышает в 6-7 раз, а IL-6 - в 2 раза, аналогичные показатели у здоровых женщин. Отмечено также достоверное повышение общего сывороточного интерферона у всех больных эндометриозом по сравнению с контролем, хотя интерфероновый статус зависит от стадии эндометриоза. Проведенное нами в сотрудничестве с институтом Иммунологии РАМН (зав. Отделом иммунодиагностики и иммунокоррекции проф. Б.В.Пенегин) исследование на мышах показало, что рассмотренные завышенные показатели цитокинов иммунной системы существенно снижаются при введении препарата. Так, у мышей, получавших ЛЛС + препарат, уровень IL-1β был вдвое ниже, чем у мышей, получавших ЛПС; уровень IL-6 снижался на 20%. Данные, полученные по влиянию на ФНО и ИНФγ, показали, что препарат вызывает достоверное снижение ЛПС - индуцированного уровня ФНО. Приведенные данные позволяют предполагать, что применение препарата у пациенток с эндометриозом может существенно влиять на подавление аутоиммунных показателей.
Используемый препарат однозначно идентифицируется, он дает один пик на колонке с DEAE-Сефарозой и 1 пик при гель-фильтрации. На гель-электрофорезе по Лэммли при окраске Кумасси К-250 дает четыре - пять пептидных полос в области молекулярных масс 62, 67, 130, 200, 220 кДа. Препарат обладает прямой и опосредованной противоопухолевой активностью; не токсичен; вводится внутримышечно или же местно в виде суппозиториев или трансдермально в виде липосомального препарата.
Технология получения препарата освоена. С ней можно ознакомиться из описания изобретения к патенту РФ №2201241.
Заявленный способ лечения используют следующим образом.
При проведении лечения установлено, что длительность лечения и дозировки препарата зависят от стадии процесса, возраста и общего состояния пациентки. Так, при легкой степени эндометриоза (или подростковом возрасте пациентки) требуется введение не более 10-15 доз препарата в дозировке 150 мг. Периодичность приема определяется лечащим врачом и может осуществляться ежедневно, через день, через два дня. При тяжелой степени эндометриоза требуется введение 25-30 доз препарата, каждая из которых составляет 550-600 мг. Наиболее желательная периодичность приема препарата в данном случае - ежедневно. В целом, как уже было указано выше, количество препарата в дозе, количество доз и периодичность приема назначаются лечащим врачом в зависимости от стадии болезни и состояния пациентки. Экспериментально установлено, что если величина дозы меньше 150 мг, то биологический эффект выражен очень слабо. Если величина дозы превышает 600 мг, то в процессе лечения наблюдается интоксикация. Примерно через 3 месяца после окончания лечения необходимо проведение ультразвукового обследования и при наличии эндометриоидных узлов и гетеротопий необходимо повторение курса. Процесс приема препарата целесообразно совмещать с применением свечей с прополисом.
Прополис представляет собой нативную смесь воска, бальзамических веществ и полисахаридов, он содержит сложный комплекс фенольных соединений - фенолкарболовых кислот, оксикумаринов и флавоноидов. В нем идентифицированы фенолкарбоновые кислоты - кофейная, п-кумаровая, феруловая, кумарины - скополетин, эскулетин, умбеллиферон, флавоноиды - лютеин, апигенин, кверцетин, кемпферол, рабиданол.
Сложность состава и колебания количественного содержания ингредиентов до некоторой степени сдерживали широкое использование прополиса в практике оздоровления, в частности создание на его основе свечей; в настоящее время этой проблемы нет.
Издавна хорошо известны противовоспалительные, дезинфицирующие и болеутоляющие свойства этого ценного продукта живой природы, обусловленные, в частности, наличием в нем ароматических гидроксилсодержащих соединений (ароматических кислот и др.).
Применение этих свечей в целях санации репродукивного тракта будет эффективно способствовать оздоровлению. Свечи, содержащие в своей основе наряду с прополисом кокосовое масло, особенно эффективны ввиду их быстрой всасываемости и оздоравливающего влияния на слизистые.
Результаты лечения с использованием препарата пациенток с эндометриозом:
Пациентка К., 54 года
2 года назад поставлен диагноз - эндометриоз с внутренними множественными узлами, полип шейки матки. Менопауза.
При осмотре:
- матка увеличена в размерах до 12 недель;
- эндометрий утолщен.
Проведен курс лечения препаратом, состоящий из 10 внутримышечных инъекций, через день, в количестве каждой инъекции 150 мг.
Через 20 дней был сделан контрольный осмотр. После 10 инъекций размеры матки уменьшились до 8 недель, узлы не выявляются, толщина эндометрия значительно уменьшилась, приближаясь к норме. Полип методом УЗИ не определяется.
Проведен повторный курс лечения.
Наблюдения продолжаются.
Пациентка П., 35 лет
Диагноз:
Эндометриоз, множественные узлы в эндометрии.
В анамнезе:
В начале 2007 года была оперирована по поводу С-r молочной железы с проведением химиотерапии. В мае-июне подозрение на злокачественную трансформацию эндометрия. Было предложено сделать аспират для исключения малигнизации.
Назначено 30 инъекций препарата. Прием ежедневный по 450 мг препарата с применением свечей из прополиса после каждого приема. После проведения курса отмечалась положительная динамика: уменьшение толщины эндометрия до нормы, исчезновение узлов.
Была осмотрена двумя независимыми специалистами онкологами-гинекологами, которые сделали заключение о нормализации эндометрия и отмены аспирата.
Пациентка П.Е.В. 40 лет.
Диагноз:
Эндометриоз, частые маточные кровотечения, сильные боли при менструации. Была назначена операция на апрель 2007 года.
После проведения курса 30 инъекций препарата ежедневно дозой 600 мг с применением свечей из прополиса. При контрольном осмотре и УЗИ отмечена положительная динамика: значительное уменьшение размеров матки (на 10 см), исчезновение узлов, прошли боли во время menses. В настоящее время необходимости в операции нет.