Генетические аспекты хронической сердечной недостаточности

2017, том 19 [10]

—--—

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7417-2017-19-10-46-54

УДК: 3.1.7

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ

НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Комков Д. С., Драгомирецкая Н.А.

ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова,

г. Москва, Российская Федерация

Аннотация: Настоящий научный обзор посвящен оценке роли влияния генетических особенностей на развитие и прогрессирование хронической сердечной недостаточности (ХСН), а также персонифицированных подходов к ее терапии. В последние годы широкое развитие получили фармакогенетика и фармакогеномика - разделы медицинской генетики, предметом изучения которых являются генетические основы вариабельности эффектов лекарственных средств, а также индивидуальные особенности чувствительности пациентов к действию фармакотерапевтических препаратов. Основными группами препаратов для лечения ХСН, о влиянии на эффективность применения которых генетических полиморфизмов известно в настоящее время, являются ингибиторы АПФ и ß-адреноблокаторы. У пациентов с ХСН на данный момент открыто и изучено несколько полиморфизмов генов АПФ (генотип I/I, I/D, D/D), ßl-адренорецепторов (Arg389Gly (1165G ^С)) и рецепторов эндотелина-1 (G/A IVS-4 и Lys198Asn), влияющих на возникновение, скорость прогрессирования и эффективность терапии ХСН, а также генов NADPH-оксидазы и ABCB1/MDR1, связанных с повышенным риском кардиотоксиче-ского действия оксорубицина и трастузумаба. Однако однозначную роль одиночных нуклеотидных полиморфизмов генов других рецепторов, участвующих в реализации функций РААС, а также цито-кинов, в фармакогенетических взаимодействиях еще предстоит выяснить.

Полиморфные варианты генов АПФ и ß-адренорецепторов связаны не только с фенотипическими особенностями ХСН у пациентов, но и с эффективностью медикаментозной терапии. Высокая степень распространенности в популяциях отдельных видов полиморфизма генов АПФ и ß-адренорецепторов диктует необходимость учета фармакогенома в разработке современной стратегии персонализированной терапии, которая позволит создавать более эффективные и безопасные схемы лечения отдельных пациентов с использованием конкретных препаратов.

Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность; полиморфизмы генов; персонализированная терапия; фармакогенетика; фармакогеномика.

----

~ 46 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций

---—-

Изучение генома человека и непрерывные разработки в области геномики позволяют нам оценивать влияния экспрессии различных генных паттернов на развитие ХСН [1-2]. Генетический скрининг дает возможность быстро верифицировать даже незначительные изменения в геноме и определять среди них однонуклеотидные полиморфизмы, которые могут быть ассоциированы с конкретным фенотипом, например ХСН или иной патологии сердечно-сосудистой системы. Отдельные гены, мутации которых обуславливают развитие таких патологий сердца как дилата-ционная и гипертрофическая кардиомиопа-тии, с большой долей определенности могут быть идентифицированы посредством генетического исследования геномов пациентов [1-2]. В настоящий момент в клинической практике генетические тестирования используются с целью выявления пациентов, находящихся в группе риска развития кардиомио-патий; диагностики болезней накопления (те-заурисмозов), требующих дифференциальной диагностики с гипертрофической кардио-миопатией, а также для иммунодиагностики и иммуномониторинга сердечных трансплантантов [2-3].

В последние годы широкое развитие получили фармакогенетика и фармакогеномика. Фармакогенетика - раздел медицинской генетики, предметом изучения которого являются генетические основы вариабельности эффектов лекарственных средств (обусловленной, в том числе полиморфизмом генома). На базе получаемых в ходе исследования генетических данных фармакогенетика осуществляет прогнозирование выраженности проявления основных терапевтических и возможных по-

бочных эффектов конкретного лекарственного вещества в отношении каждого пациента.

Фармакогеномика, будучи результатом взаимоинтеграции фармакогенетики и гено-мики, являет собой критически необходимый компонент индивидуализированной медицинской помощи, базирующийся на исследовании роли наследственности в индивидуальных вариациях чувствительности пациентов к действию фармакотерапевтических препаратов. Основными клинически значимыми целями применения фармакогеномики являются: достижение максимально возможной эффективности применения фармакотерапев-тических препаратов посредством идентификации чувствительных к ним пациентов, а также минимизация вероятности возникновения нежелательных эффектов данных лекарственных средств.

Основными группами фармакотерапевти-ческих средств, используемыми в лечении пациентов с ХСН, являются препараты, блокирующие активность ренин-ангиотензин-аль-достероновой системы (РААС): ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов к ангиотен-зину (БРА) и антагонисты альдостероновых рецепторов, а кроме того бета-адреноблока-торы (БАБ) и диуретики. Описаны полиморфизмы генов, оказывающие влияние на эффективность, по крайней мере, двух указанных групп препаратов (ингибиторов АПФ и Р-адреноблокаторов).

Гиперактивация РААС рассматривается в настоящее время как ведущий механизм развития и прогрессирования ХСН. Один из компонентов РААС - гормон ангиотензин II, образующийся из малоактивного ангиотензина

—--—

~ 47 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций

—--—

I под влиянием АПФ, вызывает сужение сосудов за счет гиперплазии эндотелия, спазма и пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки, способствует гипертрофии кардиомиоцитов (т.е. индуцирует процессы, направленные на ремоделирование элементов сердечно-сосудистой системы) и является основным активатором синтеза альдостерона в клубочковой зоне коры надпочечников, обеспечивающего задержку натрия и воды в ди-стальных почечных канальцах. Конечным результатом такого многогранного влияния является увеличение объема циркулирующей крови и повышение системного артериального давления, ремоделирование сердца и сосудов, приводящие в совокупности к появлению клинических симптомов ХСН.

Ключевой фермент регуляции синтеза ан-гиотензина II - АПФ, колебания уровня которого в плазме крови у разных людей может различаться до 5 раз, в то время как у конкретного человека уровень АПФ достаточно стабилен. Такие колебания уровня АПФ между людьми вызваны полиморфизмом гена АПФ [6].

Инсерционный либо делеционный полиморфизм гена АПФ может быть ассоциирован с уровнем его каталитической активности. Например, аллельная делеция (I/D или D/D) -потеря Alu-повтора размером в 289 пар нук-леотидов, может стать причиной повышения ферментативной активности АПФ и его концентрации в крови, лимфе и тканях приблизительно в 1,4 и 2 раза соответственно, что является фактором, увеличивающим риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероза и ишемической болезни сердца, в том числе, инфаркта миокарда, гипертрофии миокарда левого желудочка), а также заболеваний почек [4-6].

Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что делеции в обоих аллелях гена АПФ (генотип D/D) приводят к более раннему развитию сердечной недостаточности, кроме того этот вариант полиморфизма может быть ассоциирован с плохим прогнозом в отношении пациентов с верифицированной ХСН [6-7].

Инсерционно-делеционный полиморфизм гена АПФ (генотип I/D) может выступать в роли специфического маркера риска развития гипертрофии левого желудочка у мужчин среднего возраста, хотя сопряжения между полиморфизмом гена АПФ и уровнями систолического и диастолического давления выявлено не было [7]. Кроме того, D-аллель может быть ассоциирован с риском развития нефро-патии у больных сахарном диабетом [5]. Напротив, инсерции в гене, кодирующем структуру АПФ связаны с повышенной устойчивостью организма носителя такого генотипа к физическим нагрузкам [8].

Изучено влияние полиморфизма гена АПФ на восприимчивость к терапии ингибиторами АПФ. Так у носителей делеций по обеим аллелям гена АПФ (гомозиготы D/D) эффективность применения терапевтических доз препаратов оказалась минимальной в сравнении с носителями биаллельной инсерции (гомозигот I/I), что и объясняет более «злокачественное» течение ХСН у делеционных гомозигот [4-6].

Полиморфизмы адренергических рецепторов (генетические аберрации в генах ßi-, ß2- и а2с-адренергичесих рецепторов (АР)) сопряжены с различной выраженности ответом пациентов на терапию ß-адреноблокаторами [911]. Описанные факты должны быть приняты во внимание, несмотря на то, что большин-

----

~ 48 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций

---—-

ство результатов были получены посредством ретроспективных анализов и в совокупности не представляют достаточную доказательную базу для того, чтобы лечь в основу рекомендаций по терапии, базирующейся на генетическом тестировании. Так в настоящее время в «Национальных рекомендациях по диагностике и лечению ХСН» (2016) отсутствуют схемы дифференцированного применения Р-адреноблокаторов. То есть вопросы персонифицированного применения Р-адре-ноблокаторов у больных ХСН разной степени тяжести и ранней диагностики резистентности к этим препаратам остаются нерешенными; неясно и в каких клинических ситуациях предпочтительным является применение того или иного Р-адреноблокатора.

Результаты исследования СШК-Ш показали, что от 30 до 60% больных с ХСН резистентны к применению Р-адреноблокаторов, что, вероятно, связано с полиморфизмом гена, кодирующего Р1-адренорецептор (Р1-АР) [12]. Выяснено также, что при развитии ХСН снижается количество Р1-АР и их матричной РНК, что коррелирует со степенью тяжести заболевания, в то время как число Р2-АР не меняется [13]. Причина такого избирательного снижения Р1-АР окончательно не изучена, предполагается, что эти изменения носят адаптивный характер, защищающий кардиомиоциты от токсического действия хронической гиперкатехоламинемии, приводящей к энергетическому дисбалансу, обладающей проаритмическим действием и приводящей к гипертрофии и апоптозу кардио-миоцитов, а также фиброзу миокарда. С другой стороны, эти изменения могут способствовать прогрессированию ХСН [12-13].

Для гена ßi-адренорецепторов (основных ß-адренорецепторов кардиомиоцитов), локализованного на хромосоме 10q24-26, известно два полиморфизма, ассоциированных с однонуклеотидными заменами: в позиции 49 (внеклеточный N-терминальный сайт), связанный с заменой Ser49Gly (145 A^-G), с частотой аллелей 0,75-0,87 и 0,13-0,25 соответственно, а также Arg389Gly (1165G^C) с частотой аллелей 0,75 и 0,25 соответственно, играющих важную роль в формировании фе-нотипических особенностей ХСН у различных пациентов [9]. Так наличие аллеля Gly49 связано с более благоприятным прогнозом и снижением риска смертности у больных с ХСН [10]. Полиморфизм Arg389Gly (1165G ^ C) гена ß1-AP представляет особый интерес, так как мутация затрагивает область, ответственную за связывание с G-белком (внутриклеточный карбокситерминальный сайт). В эксперименте было показано, что в случае варианта гена ß1-AP Arg389 сократимость миокарда, стимулированная ß-агонистом, увеличивалась в 2,8±0,3 раза при ХСН и в 4,3±2,1 раза - без патологии по сравнению с Gly389 [10].

Клинические испытания ß-адреноблокато-ров

—--—

~ 49 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций

—--—

карведилол значительно снижал базальный уровень цАМФ и контрактильную активность миокарда [13]. Согласно результатам исследования MERIT-HF с выборкой из 600 пациентов полиморфизм Arg389Gly гена Pi-АР не оказал достоверного влияния на показатели уровней госпитализации и смертности при терапии метопрололом у пациентов с ХСН [14].

Считается, что генетические вариации структуры Pi-АР играют значимую роль в определении чувствительности пациентов с ХСН к терапии препаратами данного класса. Не являющиеся синонимичными однонук-леотидные генетические полиморфизмы Arg389Gly в гене ADBR1, кодирующем первичную полипептидную последовательность Pi-АР имеются в родословных 30% европейцев и 40% афроамериканцев [11]. Данные полиморфизмы определяют дифференциальное влияние на функционирование Р1-АР in vitro буциндолола, проявляющееся выраженным уменьшением норэпинефрин-индуцирован-ной продукции цАМФ в культуре Arg389-трансфицированных клеток, в сравнении с культурой Gly389-трансфицированных клеток [13]. По данным исследования BEST, применение буциндолола у носителей аллеля P1Arg389 было ассоциировано с 38%-ым снижением уровня смертности [15]. В случае с носителями аллеля P1Gly389 терапия буцин-дололом была лишена положительных эффектов в отношении пациентов - участников данного исследования. Данная концепция в настоящий момент тестируется в двойном слепом рандомизированном плацебо-контро-лируемом исследовании GENETIC-AF [16].

В исследовании Lobmeyer M.T. et al. (2007) было показано, что у пациентов с ХСН, гомозиготных одновременно по Arg389 гена ADRB1 и делеции (322-325) гена ADR2А2С,

применение метопролола в большей степени улучшало фракцию выброса левого желудочка по сравнению с другими диплотипами [17].

В работе Baudhuin L.M. и соавт. (2010) показана зависимость клинически эффективной дозы карведиола от наличия у пациентов с ХСН полиморфизма генов ADRB1 и CYP2D6 отдельно и в виде диплотипов [18].

Эндотелин-1 (Э-1) является мощным вазо-констрикторным фактором пептидной природы, который синтезируется эндотелиоци-тами и кардиомиоцитами. Пара- и аутокрин-ные эффекты Э-1 на кардиомиоциты проявляются в виде повышения контрактильной активности и гипертфрофии [19]. По данным исследования Taylor M.R. и соавт., у пациентов, получавших терапию буциндололом, было выявлено два одиночных нуклеотидных полиморфизма гена Э-1: G/A IVS-4 вариант и Lys198Asn вариант, каждый из которых ассоциирован с влиянием на прогноз больных ХСН [20]. Так общий гаплотип гена эндоте-лина-1 может быть фармакогенетическим предиктором благоприятного клинического ответа на терапию ß-адреноблокаторами у пациентов с ХСН, в то время как наличие менее распространенного гаплотипа позволяет с высокой точностью идентифицировать субпопуляцию пациентов с сердечной недостаточностью, которые должны плохо реагировать на терапию ß-адреноблокаторами [20].

Распознавание генов-кандидатов, сопряженных с химиотерапевтической кардио-токсичностью, является перспективным направлением фармакогенетики, позволяющим прогнозировать риск развития кардио-токсичности, индуцированной химиотерапев-тическими средствами и противоопухолевыми препаратами моноклональных антител,

----

- 50 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций

----

в первую очередь, доксорубицином и трасту-зумабом, соответственно. [21-22]. В настоящее время выделены отдельные гены-кандидаты, которые могут быть связаны с повышенным риском химиотерапевтической кар-диотоксичности, например, генетические полиморфизмы, кодирующие NADPH-оксидазу и транспортер, выводящий доксорубицин из кардиомиоцитов ABCB1/MDR1, а также вариация в HER2 генотипе (Ile/Val) [23-24]. С другой стороны, выделены варианты генов-кандидатов, обнаруживающие кардиопротек-тивную функцию. Так у детей вариация в гене SLC28A3 с некоторой долей вероятности ассоциирована с защитой сердца от кардиоток-сического влияния противоопухолевых препаратов [24].

Заключение: В настоящее время открыто и изучено влияние некоторых полиморфизмов генов АПФ (генотип I/I, I/D, D/D), Р1-АР (Ser49Gly (145 A—G) и Arg389Gly (1165G —*С)) и эндотелина-1 (G/A IVS-4 и Lys198Asn), влияющих на возникновение, скорость прогрессирования и эффективность терапии ХСН, а также генов NADPH-оксидазы и ABCB1/MDR1, связанных с повышенным риском кардиотоксического действия оксорубицина и трастузумаба. Однако однозначную роль одиночных нуклеотидных полиморфизмов генов других рецепторов, участвующих в реализации функций РААС, а также цитокинов, в фармакогенетических взаимодействиях еще предстоит выяснить [25]. Высокая степень распространенности в популяциях отдельных видов полиморфизма генов АПФ и Р-адренорецепторов диктует необходимость учета результатов фармакоге-нетических и фармакогеномных тестов в разработке современной стратегии персонализи-

рованной терапии, которая позволит создавать более эффективные и безопасные схемы лечения отдельных пациентов с использованием конкретных препаратов.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

[1] Lander E.S., Linton L.M., Birren B. et al. Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature 2001; 409(6822):860-921.

[2] Venter J.C., Adams M.D., Myers E.W. et al. The sequence of the human genome. Science 2001;291(5507):1304-1351.

[3] Hershberger R.E., Morales A., Siegfried J.D. Clinical and genetic issues in dilated cardiomyopathy: a review for genetics professionals. Genet Med 2010;12(11):655-667.

[4] Rigat B., Hubert C., Alhenc-Gelas F. et al. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. J Clin Invest 1990;86(4):1343-1346.

[5] Raynolds M.V., Bristow M.R., Bush E.W. et al. Angiotensin-converting enzyme DD genotype in patients with ischaemic or idiopathic dilated car-diomyopathy. Lancet 1993; 342(8879): 10731075.

[6] McNamara D.M., Holubkov R., Postava L. et al. Pharmacogenetic interactions between angioten-sin-converting enzyme inhibitor therapy and the angiotensin-converting enzyme deletion polymorphism in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2004; 44(10):2019-2026.

[7] Schunkert H., Hense H.-W., Holmer S. R. et al. Association between a deletion polymorphism of the angiotensin-converting-enzyme gene and left ventricular hypertrophy. New Eng J Med 1994; 330: 1634-1638,

[8] Hamdi H. K., Reznik J., Castellon R. et al. Alu DNA polymorphism in ACE gene is protective

—--—

~ 51 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций

—--—

tor age-related mascular degeneration. Biochem Biophys Res Commun 2001; 295: 668-672.

[9] Borjesson M., Magnusson Y., Hjalmarson A. et al. A novel polymorphism in the gene coding for the beta(1)-adrenergic receptor associated with survival in patients with heart failure. Eur Heart J 2000; 21(22):1853-1858.

[10] Troncoso R., Moraga F., Chiong M. et al. Gln(27)->Glubeta(2)-adrenergic receptor polymorphism in heart failure patients: differential clinical and oxidative response to carvedilol. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2009;104(5):374-378.

[11] Kaye D.M., Smirk B., Williams C. et al. Beta-adrenoceptor genotype influences the response to carvedilol in patients with congestive heart failure. Pharmacogenetics 2003; 13(7):379-382.

[12] Funck-Brentano C., van Veldhuisen D.J., van de Ven L..L et al. Influence of order and type of drug (bisoprolol vs. enalapril) on outcome and adverse events in patients with chronic heart failure: a post hoc analysis of the CIBIS-III trial. Eur J Heart Fail. 2011;13(7):765-72.

[13] DeGeorge B.R., Koch W.J. Beta blocker specificity: a building block toward personalized medicine. J Clin Invest. 2007;117(1):86-89

[14] Hjalmarson A., Goldstein S., Fagerberg B. et al. Effects of controlled-release metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well-being in patients with heart failure: The metoprolol CR/XL randomized intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF). JAMA 2000; 283: 12951302.

[15] Aleong R.G., Sauer W.H., Davis G. at al. Prevention of atrial fibrillation by bucindolol is dependent on the betai389 Arg/Gly adrenergic receptor polymorphism. JACC Heart Fail. 2013;1(4):338-344.

[16] Rosa G.M., Meliota G., Brunelli C., Ferrero S. Pharmacokinetic drug evaluation of bucindolol for the treatment of atrial fibrillation in heart failure patients. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2017;13(4):473-481.

[17] Lobmeyer M.T., Gong Y., Terra S.G. at al. Synergistic polymorphisms of beta1 and alpha2C-adrenergic receptors and the influence on left ventricular ejection fraction response to beta-blocker therapy in heart failure. Pharmacogenet Genomics. 2007 Apr;17(4):277-82

[18] Baudhuin LM1, Miller WL, Train L. et al. Relation of ADRB1, CYP2D6, and UGT1A1 polymorphisms with dose of, and response to, carve-dilol or metoprolol therapy in patients with chronic heart failure. Am J Cardiol. 2010; 106(3): 402-408.

[19] 19.Taylor M R., Slavov D., Humphrey K. et al. Pharmacogenetic effect of an endothelin-1 hap-lotype on response to bucindolol therapy in chronic heart failure. Pharmacogenetic Genomics 2009;19(1):35-43.

[20] Swain S.M., Whaley F.S., Ewer M.S. Congestive heart failure in patients treated with doxoru-bicin: a retrospective analysis of three trials. Cancer 2003; 97(11): 2869-2879.

[21] Colombo A., Meroni C.A., Cipolla CM. et al. Managing cardiotoxicity of chemotherapy. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2013;15(4):410-424.

[22] Wojnowski L., Kulle B., Schirmer M. et al. NAD(P)H oxidase and multidrug resistance protein genetic polymorphisms are associated with doxorubicin-induced cardiotoxicity. Circulation 2005; 112(24): 3754-3762.

[23] Lemieux J., Diorio C., Cote M.A. et al. Alcohol and HER2 polymorphisms as risk factor

[24] for cardiotoxicity in breast cancer treated with trastuzumab. Anticancer Res 2013; 33(6):2569-2576.

[25] Visscher H., Ross C.J., Rassekh S.R. et al. Phar-macogenomic prediction of anthracyclinein-duced cardiotoxicity in children. J Clin Oncol 2012 May 1;30(13): 1422-1428.

[26] Guo M., Guo G., Ji X. Genetic polymorphisms associated with heart failure: A literature review. J Int Med Res. 2016; 44(1): 15-29.

----

~ 52 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций

----

GENETIC ASPECTS OF CHRONIC HEART FAILURE. REVIEW

Komkov D.S, Dragomiretskaya N.A.

The State Education Institution of Higher Professional Training The First Sechenov Moscow State Medical

University, Moscow, Russian Federation

Annotation: This review is devoted to assessing the role of the influence of genetic features of patients on the development and progression of chronic heart failure (CHF), as well as personalized approaches to its therapy. In recent years, widespread pharmacogenetics and pharmacogenomics - sections of medical genetics, whose subject matter is the genetic basis for the variability of drug effects, as well as individual features of patient's sensitivity to the action of pharmacotherapeutic drugs. The main groups of drugs for the treatment of CHF, the impact on the effectiveness of which genetic polymorphisms are known at present, are ACE inhibitors and P-blockers. In patients with CHF, several polymorphisms of the ACE genes (genotype I/I, I/D, D/D), P1-adren-ergic receptors (Ser49Gly (145 A^G) and Arg389Gly (1165G ^ C)) and endothelin-1 receptors (G/A IVS-4 and Lys198Asn) that affect the emergence, rate of progression and effectiveness of CHF treatment, furthermore NADPH oxidase and ABCB1/MDR1 genes associated with an increased risk of cardiotoxic effects of oxorubicin and trastuzumab. However, the single-valued role of single nucleotide polymorphisms (SNP) of the genes of other receptors participating in the realization of the functions of RAAS, in addition cytokines, in pharmacogenetic interactions requires further research. Single nucleotide polymorphisms of the genes ACE and P-adrenergic receptors are associated not only with phenotypic characteristics of CHF patients, but also with the effects of drug therapy. A high degree of prevalence in populations of certain types of gene polymorphisms of ACE and P-adrenergic receptors determines the need to pharmacogenomic in the development of modern strategy personalized treatment, which will allow to create more effective and safe treatment regimens for individual patients with using of particular drugs.

Key words: chronic heart failure, single nucleotide polymorphisms of genes, personalized treatment; pharmacogenetics; pharmacogenomics.

REFERENCES

[1] Lander E.S., Linton L.M., Birren B. et al. Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature 2001; 409(6822):860-921.

[2] Venter J.C., Adams M.D., Myers E.W. et al. The sequence of the human genome. Science 2001;291(5507):1304-1351.

[3] Hershberger R.E., Morales A., Siegfried J.D. Clinical and genetic issues in dilated cardiomyopathy: a review for genetics professionals. Genet Med 2010;12(11):655-667.

[4] Rigat B., Hubert C., Alhenc-Gelas F. et al. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. J Clin Invest 1990;86(4):1343-1346.

[5] Raynolds M.V., Bristow M.R., Bush E.W. et al. Angiotensin-converting enzyme DD genotype in patients with ischaemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet 1993; 342(8879): 1073-1075.

[6] McNamara D.M., Holubkov R., Postava L. et al. Pharmacogenetic interactions between angioten-sin-converting enzyme inhibitor therapy and the angiotensin-converting enzyme deletion polymorphism in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2004; 44(10):2019-2026.

[7] Schunkert H., Hense H.-W., Holmer S. R. et al. Association between a deletion polymorphism of the angiotensin-converting-enzyme gene and left ventricular hypertrophy. New Eng J Med 1994; 330: 1634-1638,

[8] Hamdi H. K., Reznik J., Castellon R. et al. Alu DNA polymorphism in ACE gene is protective for

—--—

~ 53 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций

—--—

age-related mascular degeneration. Biochem Bio-phys Res Commun 2001; 295: 668-672.

[9] Borjesson M., Magnusson Y., Hjalmarson A. et al. A novel polymorphism in the gene coding for the beta(1)-adrenergic receptor associated with survival in patients with heart failure. Eur Heart J 2000; 21(22):1853-1858.

[10] Troncoso R., Moraga F., Chiong M. et al. Gln(27)->Glubeta(2)-adrenergic receptor polymorphism in heart failure patients: differential clinical and oxidative response to carvedilol. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2009;104(5):374-378.

[11] Kaye D.M., Smirk B., Williams C. et al. Beta-adre-noceptor genotype influences the response to car-vedilol in patients with congestive heart failure. Pharmacogenetics 2003; 13(7):379-382.

[12] Funck-Brentano C., van Veldhuisen D.J., van de Ven L..L et al. Influence of order and type of drug (bisoprolol vs. enalapril) on outcome and adverse events in patients with chronic heart failure: a post hoc analysis of the CIBIS-III trial. Eur J Heart Fail. 2011;13(7):765-72.

[13] DeGeorge B.R., Koch W.J. Beta blocker specificity: a building block toward personalized medicine. J Clin Invest. 2007;117(1):86-89

[14] Hjalmarson A., Goldstein S., Fagerberg B. et al. Effects of controlled-release metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well-being in patients with heart failure: The metoprolol CR/XL randomized intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF). JAMA 2000; 283: 12951302.

[15] Aleong R.G., Sauer W.H., Davis G. at al. Prevention of atrial fibrillation by bucindolol is dependent on the betai389 Arg/Gly adrenergic receptor polymorphism. JACC Heart Fail. 2013;1(4):338-344.

[16] Rosa G.M., Meliota G., Brunelli C., Ferrero S. Pharmacokinetic drug evaluation of bucindolol for the treatment of atrial fibrillation in heart failure patients. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2017;13(4):473-481.

[17] Lobmeyer M.T., Gong Y., Terra S.G. at al. Synergistic polymorphisms of betal and alpha2C-adren-ergic receptors and the influence on left ventricular ejection fraction response to beta-blocker therapy in heart failure. Pharmacogenet Genomics. 2007 Apr;17(4):277-82

[18] Baudhuin LM1, Miller WL, Train L. et al. Relation of ADRB1, CYP2D6, and UGT1A1 polymorphisms with dose of, and response to, carvedilol or metoprolol therapy in patients with chronic heart failure. Am J Cardiol. 2010; 106(3): 402-408.

[19] 19.Taylor M.R., Slavov D., Humphrey K. et al Pharmacogenetic effect of an endothelin-1 haplo-type on response to bucindolol therapy in chronic heart failure. Pharmacogenetic Genomics 2009;19(1):35-43.

[20] Swain S.M., Whaley F.S., Ewer M.S. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials. Cancer 2003; 97(11): 2869-2879.

[21] Colombo A., Meroni C.A., Cipolla CM. et al. Managing cardiotoxicity of chemotherapy. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2013;15(4):410-424.

[22] Wojnowski L., Kulle B., Schirmer M. et al. NAD(P)H oxidase and multidrug resistance protein genetic polymorphisms are associated with doxorubicin-induced cardiotoxicity. Circulation 2005; 112(24): 3754-3762.

[23] Lemieux J., Diorio C., Cote M.A. et al. Alcohol and HER2 polymorphisms as risk factor for cardi-otoxicity in breast cancer treated with trastuzumab. Anticancer Res 2013; 33(6):2569-2576.

[24] Visscher H., Ross C.J., Rassekh S.R. et al. Phar-macogenomic prediction of anthracyclineinduced cardiotoxicity in children. J Clin Oncol 2012 May 1;30(13):1422-1428.

[25] Guo M., Guo G., Ji X. Genetic polymorphisms associated with heart failure: A literature review. J Int Med Res. 2016; 44(1): 15-29.

----

~ 54 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций