БЛИСТЕРНАЯ УПАКОВКА ДЛЯ ПОЖИЗНЕННОГО ПРИЁМА ПЕРЕМЕННЫХ ДОЗ ГЕРОПРОТЕКТОРА

Полезная модель имеет отношение к медицине. Сущность полезной модели заключается в создании устройства, состоящего из блистерной упаковки с твердой формой лекарственного средства и жидкой формой лекарственного средства.
Технический результат полезной модели заключается конструктивно в создании биотехнической системы из совместных элементов блистерной упаковки, последовательно обеспечивающих лекарственному веществу отличные пути доставки твердой средней терапевтической дозы перорально или жидкой субтерапевтической дозы сублигвально.
В 2005 году группа биогеронтологов обнаружила под землей в Африке вид млекопитающего с уникальными качествами, голого землекопа (Heterocephalus glaber). Голый землекоп имеет необыкновенную особенность - он пренебрежимо стареет. При пренебрежимом старении существует нулевая корреляция между возрастом и вероятностью смерти, ни внешний вид, ни уровень экспрессии генов не зависят в большой степени от возраста. Достижение пренебрежимого старения - это одна из хорошо поставленных и решаемых проблем, связанных с продолжительностью и качеством жизни человека, и препаратом выбора является геропротектор.
Геропротекторы (защищающие от старости) - общее название для группы веществ, в отношении которых обнаружена способность увеличивать продолжительность жизни животных и людей. Геропротекторы оказывают положительное влияние на качество жизни организмов, в том числе увеличивают продолжительность жизни, увеличивают сопротивление стрессу, снижают скорость развития различных возрастных заболеваний и т.д. Научные исследования геропротекторов на животных активно влияют на исследования режима старения у людей.
Геропротекторы очень существенно продлевают молодость и жизнь человека. Метформин - самое изученное и надежное лекарство, замедляет старение клеток и продлевает жизнь на 4-37% [1], аспирин кардио предупреждает рак, инсульт, инфаркт, стимулирует продление жизни на 8% [2], витамин К1 и К2 снижает смертность на 43% и предупреждает рак, инсульт, инфаркт [3], витамин В3 никотинамид рибозид увеличивает продление жизни модельных организмов на 240%, никотиновая кислота предохраняет личность человека от приобретенного слабоумия (пеллагра), деменции, депрессии, агрессивности, способствует репарации ДНК в клетках при повреждениях [4], антибиотик доксициклин замедляет старение всего организма, тормозит старение мозга [5], глюкозамин сульфат при лечении суставов показал на людях уменьшение смертности от рака на 13%, от респираторных заболеваний на 41% [6] и др.
Возможно продление здорового долголетия геропротекторами (лекарственными препаратами), разработанными для лечения заболеваний, ассоциированных со старением (легкая иммунная активация, сахарный диабет, заболевания сердечно-сосудистой системы, онкологические заболевания) у здоровых людей. Здесь действует старое правило: профилактика лучше лечения - лучше предупреждать болезнь, чем лечить. Идентификация геропротектора в качестве профилактического фактора старения может иметь большое значение для здравоохранения.
Недостатком пожизненной профилактики и лечения заболеваний при старении человека являеться необходимость постепенного увеличения дозировки лекарственного препарата вследствие компенсаторно-адаптивной реакции организма на это средство. В связи с этим встает проблема безопасности его длительного применения, что включает не только непосредственные побочные эффекты, но и развитие резистентности к геропротектору в процессе лечения. Привыкание к лекарственному средству вызывает необходимость длительного перерыва в приемах лекарства, что ведет к потере геропротекторного эффекта и необходимости подбора нового препарата.
Известны технические решения того же назначения, что и заявляемое устройство: например "блистерная упаковка", патент [7], патент [8]. Недостатком патентов является отсутствие применения в блистерной упаковке жидкой лекарственной формы лекарственного вещества.
Известена методика повышения резистентности организма [9], включающая развитие реакции активации путем правильно подобранной дозы биостимулятора и систематическое ее изменение (сила воздействия) в сторону увеличения или уменьшения по сигнальному показателю реакции - процентному содержанию лимфоцитов в лейкоцитарной формуле. Недостатком методики является проведения частых анализов крови. Анализ крови требует времени, и нужное изменение дозы запаздывает, что снижает эффективность метода.
Наиболее близкой к заявляемой является система, описанная в патенте [10]. Пациентам ежедневно вводят изменяющиеся субтерапевтические дозы биостимуляторов растительного происхождения. При этом ежедневную дозу определяют по закону случайных чисел (способ Монте-Карло) из диапазона их вариаций, каждая из которых отличается количеством препарата, содержащегося в одной капле настойки. Недостатком методики является отсутствие приема средней терапевтической дозы для достижения лечебного эффекта и неадекватная терапевтическая биологическая доступность субтерапевтической дозы из-за ее разрушения в желудке хлороводневой кислотой, щелочной средой в кишках и пищеварительными ферментами ЖКТ.
Объектом настоящей полезной модели является биотехническая система из совместных элементов блистерной упаковки, такое конструктивное исполнение последовательно обеспечивает лекарственному веществу ежедневно индивидуально отличные пути доставки терапевтической дозы перорально или субтерапевтической дозы сублигвально, позволяет повысить эффективность лечебного воздействия и которая лишена недостатков отмеченных выше.
В опубликованной работе группы Бурлаковой [11], посвященной исследованиям отклика нейрона на действие одного из химических веществ, было показано, что имеются две области: лечебное действие и биологическое воздействие низких концентраций, четко определявшихся в эксперементе. Последующими работами этой группы было показано, что аналогичный эффект при очень низких концентрациях демонстрируют очень многие химические вещества (конечно, не все), в том числе и многие лекарства.
В опубликованном обзоре экспериментальных и клинических исследований «Постадаптационный гормезис в перспективе» [12] группой F.A.C. Wiegant, Н.А.В. Prins, R. Van Wijk рассмотрен благоприятный эффект применения низких доз стрессоров на клетки или организмы, которые предварительно были подвержены высокой степенью стрессоров. Начальная высокая степень нагрузки (высокая доза) активирует врожденные механизмы самовосстановления. Модуляция этих эндогенных стратегий адаптации путем введения последующей низкой степени нагрузки (низкой дозы) может создавать эффекты, весьма полезные для биологической системы. Исследовательская программа группы Ван Вийка и Виганта была ориентирована на следующий вопрос: может ли эффект постадаптации гормезис быть продемонстрирован на молекулярном уровне синтеза стрессовых белков hsps 28, hsps 60, hsps 70, hsps 90 и hsps 100 и как это отражается на динамике способности выживания. Ван Вийк и Вигант (2006, 2010) использовали в лабораторных условиях культивируемые клетки гепатомы крысы линии Reuber Н35, предварительно обработанные большой дозой арсенита, меди, кадмия, ртути, свинца, двумя различными окислительными стрессовыми кондициями (menadion и diethyldithiocarbamate) или стрессом теплового шока, с последующей инкубацией при низких дозах первоначального стрессора. Было доказано, что без предварительной обработки высокой дозой, низкая доза стрессового воздействия (стрессора), использующаяся в исследованиях, не стимулировала обнаруживаемый синтез стрессовых белков hsps и они (белки) также не смогли повлиять на способность к выживанию.
Клеточные культуры, первоначально подвергнувшиеся вредным стрессовым условиям (высокой дозе), были инкубированы с более низкой дозой концентрации исходного стрессора в соотношении от 1:10 до 1:100. Синтез белков теплового шока hsps, так и способность к выживанию увеличились благодаря постадаптации гормезис ( et al. 1995; Wiegant et al. 1997). Следующее при этом увеличение синтеза белков теплового шока интерпретируется как положительное явление, так как больше шаперонов будет задействовано в послестрессовом восстановлении (Van Wijk and Wiegant 2006; Wiegant and Van Wijk 2010). Наблюдается связь между суровостью условий предварительного воздействия и поствоздействием. Чем жестче исходные стрессовые условия, тем меньше требуется концентрации стрессора для стимуляции индукции стрессовых белков теплового шока hsps и повышения способности к выживанию.
Термин «фармацевтические факторы» получил распространение в связи с клиническим подтверждением экспериментальных данных о существенной зависимости эффективности препаратов от методов их получения [13]. Биофармация показала полнейшую несостоятельность эмпирического отношения к вспомогательным веществам и дистиллированной воде, унаследованного фармацией от далекого прошлого. До самого недавнего времени во вспомогательных веществах и дистиллированной воде видели только индифферентные формообразователи, значение которых сводилось к приданию соответствующей формы, объема лекарственного вещества и растворения с целью удобства его приема, транспортировки, хранения. Однако открытия последних десятилетий привели к осознанию биологической роли дистиллированной воды для лекарственных растворов. При температуре 36,6°C у воды, как хорошо известно, наблюдается минимум теплоемкости при постоянном давлении. В окрестности температур 36-37°C происходит скачок центра ОН полосы в спектре комбинационного рассеяния в дистиллированной воде, в которой растворяют лекарственное вещество, в этих пределах термодинамические параметры воды проходят через экстремум. Этот скачок интерпретирован как проявление фазового перехода второго рода, отражающего перестройку структуры сетки водородных связей в области температур особых точек, т.е. изменение наноструктуры воды [14].
Сугубо квантовые спин-спиновые и магнитные взаимодействия индуцируют конверсию орто-  и пара-изомеров протонов, эти не имеющие классического аналога резонансы энергий с эффектом сверхтекучести воды на молекулярном уровне, могут проявляться, как было установлено, именно в окрестностях температур особых точек воды 36-37°C. Существенное влияние на динамическую микроструктуру водной среды оказывает молекулярный кислород, поскольку его удаление из воды приводит к исчезновению наблюдаемых особенностей [15]. Столкновительный механизм накачки и резонансной передачи возбуждения в гелий-неоновом лазере поддерживает возможность резонансного обмена при столкновениях молекул от суккусии при ударах закрытого сосуда с раствором лекарственного средства о твердую эластичную поверхность. В процессе производства лекарственного препарата жидкая форма лекарственного средства нагревается до температуры 36-37°C, предпочтительно 36,6°C, и в герметически закрытом сосуде вертикально встряхивается посредством суккусии о твердую эластичную поверхность в течении 30-90 секуд, предпочтительно 60 секунд, далее разливаеться в блистер пленки-подложки и запаивается пленкой-накладкой.
Биофармация утверждает: лекарственная форма всей совокупностью свойств (а не только активным веществом) воздействует на патологический процесс в организме и может считаться важной структурной единицей фармакотерапии. Поэтому ежедневное сочетание индивидуально отличных путей доставки твердой средней терапевтической дозы перорально или жидкой субтерапевтической дозы сублигвально являются качественно новой структурной единицей фармакотерапии и делает возможным эффект постадаптации гормезис. Эта ранее не известная структурная единица фармакотерапии обеспечивается физическими законами: квантовыми спин-спиновыми и магнитными взаимодействиями. Преимуществом твердой - жидкой формы постадаптации гормезис являются удобство и простота применения, не требующая воды для запивания препарата жидкая форма, быстрое начало действия препарата.
Преимуществом является устранение эффекта пресистемного метаболизма в печени субтерапевтической дозы лекарства с увеличением системной биодоступности за счет эффекта сверхтекучести воды, предупреждение разрушения препарата хлороводневой кислотой желудка и щелочным содержанием кишечника, повышение резистентности организма.
По этим причинам является перспективным производство фармацевтического препарата в совместной блистерной упаковке с твердой средней терапевтической дозой для перорального приема и жидкой субтерапевтической дозой для сублигвального приема. Первоночально пациентом осуществляется пероральный прием твердой средней терапевтической дозы лекарственного препарата. Следующий прием лекарственного средства осуществляется в жидкой субтерапевтической дозе, препарат выливается на язык или в чайную ложку без добавления воды, и лекарственное средство необходимо держать во рту до проглатывания слюны в течение 1-2 минут.
Настоящая полезная модель состоит конструктивно в биотехнической системе из совместных элементов блистерной упаковки, отличающейся тем, что она имеет следующую структуру (Фиг. 1, Фиг 2):
а) относительно жесткая пленка-подложка №1, имеющая по меньшей мере два параллельных ряда блистеров, в одном ряду - твердая доза лекарственного средства №3, а в другом ряду, напротив первого ряда, - блистеры с жидким раствором №4 субтерапевтической дозы препарата.
б) пленка-накладка №2 запечатывает отверстие блистеров.
в) насечки №5 над блистером с твердой формой для открывания пленки-накладки ячейки блистера с жидкой формой лекарственного препарата.
г) линии перфорации на пленках №6.
Примерами материалов для подложек являются алюминиевый ламинат, поливинилхлорид (ПВХ), поливинилендихлорид (ПВДХ), полиэтилен низкой плотности (ПЭТ), полипропилен (ПП) и другие ламинаты. Примерами материалов для накладок являются твердый алюминий, мягкий алюминий, бумага, полиэфир, поливинилхлорид (ПВХ) и др.
Распространенным способом герметизации блистерной упаковки является тепловой, и по меньшей мере одна тонкая пленка должна обладать термопластичными свойствами.
Полезная модель отличается тем, что в блистерной упаковке жидкую форму лекарственного средства можно распечатать по насечкам №5 только после вскрытия твердой дозы, блистеры узнаваемы пациентом осязанием и визуально. Предпочтительно блистерная упаковка имеет по меньшей мере две группы, причем одна группа содержит твердую форму лекарственного препарата и подлежащий приему после него жидкий субтерапевтический препарат, содержащийся в другой группе блистеров. Предпочтительно блистерная упаковка имеет перфорации, выполненные таким образом, что отдельные блистерные единицы, содержащие твердую и жидкую дозы лекарственного препарата, могли быть отделены от блистерной упаковки. Изобретение применимо ко всем видам материалов для пленки подложки и пленки накладки, а также к любому количеству блистеров в одной упаковке, когда блистеры расположены по меньшей мере в два ряда друг против друга.
Пленка-накладка для твердой формы разрывается путем продавливания при надавливании пальцем на дно блистерной ячейки. После этого пленка-накладка блистера для жидкой формы отделяется от пленки-подложки посредством отслаивания по линии насечки №5.
Машина для изготовления блистерной упаковки по изобретению может быть общепринятого типа, однако должна быть снабжена средствами для заполнения в блистеры через ряд твердой и жидкой формы лекарственного средства.
Форма пузырьков в блистерах может быть цилиндрической, овальной, полукруглой, параллелепипедной.
Приведенный пример предназначен для пояснения полезной модели.
Известно, что в рационе современного человека, при отсутствии постоянного употребления в пищу морепродуктов (морские гребешки, мидии и моллюски), существует дефецит таурина [16].
В исследованиях линий мышей с «нокаутом траспортера таурина TauTKO» было замечено более быстрое сокращние мышечной массы животных, более быстрое старение клеток и сокращение их продолжительности жизни [17].
В исследованиях показано, что регулярное употребление добавок таурина снижает риск внезапно умереть от ишемической болезни сердца, приводит к снижению повышенного артериального давления, защищает сердце от старения, снижает риск ожирения [18]. Аминокислота таурин задерживает старение мозга, снижает возрастное ухудшение памяти и старческого слабоумия [19]. Таурин защищает мышцы от старения, слабости, дряблости [20]. Аминокислота таурин обладает профилактическим действием против поражения печени лекарством, алкоголем и др. [21]. Дефицит таурина может вызвать дистрофию сетчатки глаза [22]. Дефицит таурина может вызвать тяжелое поражение сердца (дилатационная кардиомиопатия), которое часто заканчивается летально [23].
Пример 1
Женщина 36 лет, донор крови, гемоглобин обычно 125-135. Утром перорально принимала 250 мг таурина в таблетке в течение 2 недель в профилактических целях. При очередной сдаче крови показатель гемоглобина 103. Донор проходила медицинское обследование, и определенного заболевания выявлено не было. В исследованиях на животных показано, что аминокислота таурин способна понижать гемоглобин в крови [24].
Проводили коррекцию уровня гемоглобина донора эффектом постадаптации гормезис терапевтической твердой и жидкой субтерапевтической дозой таурина. Для этого использовали блистерную упаковку таурина по заявленной полезной модели с твердой дозой 250 мг для перорально приема утром и жидкой субтерапевтической дозой 25 мг сублигвально вечером. Через 2 недели ежедневного приема таурина в указанных дозах субъективно улучшилось состояние женщины, повысилась работоспособность. Показатели гемоглобина крови донора нормализовались - 130. Таким образом, применение блистерной упаковки по заявленной полезной модели с твердой и жидкой субтерапевтической дозой лекарственного средства позволяет повысить эффект постадаптации гормезис.
По этим причинам является перспективным производство фармацевтического препарата таурин по заявленной полезной модели в блистерной упаковке с твердой терапевтической и жидкой субтерапевтической дозой.
(56) Литература
[1] http://www.scienceagainstaging.com/Books/OBZOR_razvorot-final.pdf
[2] http://cancerres.aacrjournals.org/content/74/19_Supplement/2153.abstract
[3] http://www.ncbi.nlm.nih.qov/pubmed/24647393
[4] http://www.nature.com/nchembio/journal/v9/n11/full/nchembio.1352.html
[5] http://www.ncbi.nlm.nih.qov/pubmed/9972141
[6] http://link.sprinqer.com/article/10.1007%252Fs10654-012-9714-6
[7] Патент США 5236749, МКИ 5 B65D 75/60, В32В 3/16.
[8] Патент Франции 2599343, МКИ 4 B65D 75/36, 1986 г.
[9] Адаптационные реакции и резистентность организма. Гаркави Л.X. Квакина Е.Б. Уколова М.А. 1990, Ростов-на-Дону, с. 45
[10] Патент РФ №2069566 А61К 35/78
[11] Е.Б. Бурлакова, С.Ф. Терехова, Т.Н. Греченко, Е.Н. Соколов. Эффект подавления реакции окисления радикала липида при электрической активности изолированного нейрона. Биофизика, 1986, т. 31, №5, с. 921-923.
[12] Dose-Response, 9:209-224, 2011 Formerly Nonlinearity in Biology, Toxicology, and Medicine Copyright © 2011 University of Massachusetts ISSN: 1559-3258 DOI: 10.2203/dose-response.10-004.Wiegant.
[13] Технология лекарственных форм. В двух томах / Под ред. Л.А. Ивановой. -М. Медицина. 1991.
[14] Bunkin A.F. and Pershin S.M. Temperature anomalies of liquid water stretching vibrations Raman band envelope // Physics of Vibrations, 1997, V. 61(3), 158-164.
[15] С.М. Першин. Орто/пара конверсия H2O в воде и скачок «текучести» эритроцитов через микрокапилляр при температуре 36.6±0.3°C. http://www.biophys.ru/archive/conqress2009/pro-p87.pdf
[16] Schuller-Levis G, Park E. Is taurine a biomarker? Adv Clin Chem. 2006; 41:1-21.
[17] http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0107409
[18] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18388409
[19] http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1873506115000434
[20] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2994395/
[21] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22918604
[22] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1138364
[23] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3616607
[24] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21850928