Динамика титров анти-A/B-антител в течение предоперационного кондиционирования и после AB0-несовместимой трансплантации почки от живого донора

Динамика титров анти-А/В-антител в течение предоперационного кондиционирования и после АВО-несовместимой трансплантации почки от живого донора

А.И. Сушков, Я.Г. Мойсюк

ФНЦтрансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова, Москва

Контакты: Александр Игоревич Сушков sushkov.transpl@gmail.com

Для преодоления барьера несовместимости групп крови между донором и реципиентом при трансплантации почки был разработан ряд протоколов предоперационного кондиционирования. Одной из последних была предложена комбинация анти-CD20-моноклональных антител (анти-CD20), специфической иммуноадсорбции (ИА) и сывороточного иммуноглобулина (ИГ). В статье представлен анализ динамики титров анти-A/B-антител 5 пациентов в течение кондиционирования и после AB0-несовместимой трансплантации почки от живого родственного донора с использованием комбинации анти-CD20 + ИА + ИГ в качестве предтрансплантационного кондиционирования и 3-компонентной поддерживающей иммуносупрессии (такролимус + микофенолата мофетил + метилпреднизолон). Исходный титр антигрупповых антител лежал в пределах от 1:16 до 1:1024. Во всех наблюдениях удалось снизить титр анти-Л/В-антител и выполнить успешную трансплантацию.

Ключевые слова: трансплантация почки, несовместимость по группе крови, ритуксимаб, иммуноадсорбция

Changes of circulating anti-A/B-antibody titers during the preparation period and after AB0-incompatible living donor kidney transplantation

A.I. Sushkov, Ya.G. Moisyuk

Academician V. I. Shumakov Federal Research Center of Transplantology and Artificial Organs, Moscow

Several protocols have been developed to overcome the blood group barrier in renal transplantation. In the evolution of these protocols, one of the latest steps was the combination of anti-CD20 treatment with antigen-specific immunoadsorption (IA) and intravenous immunoglobulin (Ivlg). This protocol has been widespread used for ABO-incompatible transplantation in Europe. We report our first experience of five successful ABO-incompatible kidney transplantation using anti-CD20 + IA + Ivlg pretransplant conditioning protocol and tacrolimus + MMF + steroids as maintenance immunosuppression. Initial anti-A/B-antidody titers were 1:16 to 1:1024. The transplantation could be performed in all cases and the grafts showed primary function.

Key words: kidney transplantation, blood group incompatibility, rituximab, immunoadsorption

Введение

Выполнение ABO-несовместимых трансплантаций почки от живого родственного донора становится перспективным направлением в расширении донорского пула и преодолении дефицита органов [1, 2]. Подготовка реципиента к ABO-несовместимой трансплантации имеет 2 цели: элиминировать анти-A/B-антитела и предотвратить их de novo образование. Для удаления антител с высокой эффективностью используются экстракорпоральные методы гемокоррек-ции: плазмаферез (ПФ), каскадный ПФ, специфическая иммуноадсорбция (ИА) [3, 4]. Угнетение de novo синтеза антител осуществляют фармакологически, назначая пациенту анти-CD20-моноклональные антитела (ритуксимаб), сывороточный человеческий иммуноглобулин (ИГ, Ig), такролимус (Tac), микофенолата мофетил (ММФ) и метилпреднизолон (МП) [5, 6]. Существуют альтернативные протоколы подготовки, предусматривающие выполнение спленэк-томии вместо введения ритуксимаба [7].

Краткосрочные и долгосрочные результаты ABO-несовместимых трансплантаций почки при использовании комбинации ритуксимаб + ИА + ИГ и стандартной 3-компонентной иммуносупрессии не отличаются от результатов ABO-совместимых трансплантаций [8, 9].

В ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова программа трансплантации почки от живого родственного донора — одно из приоритетных направлений, которое реализуется с 1999 г. [10]. К настоящему моменту выполнено более 400 трансплантаций. С февраля 2011 г. программа была расширена за счет выполнения AB0-несовместимых трансплантаций. В основу протокола предоперационного кондиционирования реципиентов легла схема, предложенная Стокгольмской группой под руководством G. Tyden [6]. Отличительной особенностью нашего протокола является проведение специфической ИА на колонках многократного использования AB0 адсопак.

ТРАНСПЛАНТОЛОГ

2-3

В статье проанализирована динамика титров антигрупповых антител в течение периода кондиционирования и в раннем послеоперационном периоде после АВ0-несовместимой трансплантации почки от живого родственного донора.

Материалы и методы

Реципиенты и доноры. С февраля по ноябрь 2011 г. 5 пациентов с хронической болезнью почек V стадии, получающие заместительную почечную терапию программным гемодиализом, были подготовлены к АВ0-несовместимой трансплантации почки от живого родственного донора. Возраст реципиентов варьировал от 19 до 45 лет. В 3 случаях причиной почечной недостаточности служил хронический гломерулонефрит, по 1 случаю — синдром Альпорта и врожденная аномалия развития мочевыводящей системы. Исходный титр анти-А/В-антител лежал в пределах от 1:16 до 1:1024 (^М) и от 1:2 до 1:512 (IgG). В 4 случаях пересадка почки выполнялась впервые, в наблюдении 5 выполнена повторная трансплантация. В 3 случаях в качестве донора выступил один из родителей пациентов, по 1 случаю — родной брат и дядя. Возраст доноров колебался от 42 до 53 лет. Несовместимости по группе крови были следующие: А1(П) в 0(1) - 1 случай, В(Ш) в 0(1) - 3 случая, А^ГУ) в А2(П) — 1 случай. Один пациент (наблюдение 5) имел исходно высокий уровень предсуществующих анти-HLA-антител — 60 %, что связано с многочисленными плазмо- и гемотрансфузиями и трансплантацией почки в анамнезе. Кросс-матч (микролимфоцитоток-сический тест) во всех наблюдениях — отрицательный. Демографические и основные предтрансплантацион-ные клинические данные представлены в табл. 1.

Протокол предоперационного кондиционирования и схема иммуносупрессивной терапии. Для проведения предоперационной подготовки за 25—30 дней до предполагаемой даты трансплантации реципиентам вводили ритуксимаб в дозе 375 мг/м2. Далее, на «минус» 10-й день начинали сеансы специфической

ИА и назначали 3-компонентную иммуносупрес- ™

сивную терапию: Tac, ММФ, МП. ИА проводили на =

отечественных колонках многоразового использова- я

ния адсопак. Объем профильтрованной плазмы за 1 м

процедуру варьировал от 3000 до 4000 мл. В качестве а

антикоагулянта использовали гепарин. Длительность =

1 процедуры в среднем составила 200 мин. За сутки "

до операции внутривенно вводили сывороточный = иммуноглобулин в дозе 0,5 г/кг. Целевой титр анти-А/В-антител < 1:8 (для IgM и IgG).

В наблюдениях 4 и 5 схема кондиционирова- =

ния была модифицирована. В наблюдении 4 в связи

с исходно низким титром анти-В-антител (IgM 1:16,

IgG 1:2) было проведено 2 сеанса ИА, а ритуксимаб я

вводили на «минус» 11-й день, одновременно с на- =

чалом приема иммуносупрессивной терапии. В на- g

блюдении 5, учитывая не только экстремально вы- «

сокие титры анти-В-антител (IgG 1:1024, IgM 1:512), e

но и наличие предсуществующих анти-HLA-антител, ,_

ритуксимаб ввели на «минус» 30-й день, провели 6 се- я

ансов ПФ с объемом замещения 3000 — 3500 мл плазах

мы и 4 сеанса специфической анти-В-ИА. С «минус» 24-го дня пациенту назначили 3-компонентную им-муносупрессивную терапию.

Во всех наблюдениях для индукции иммуносу-прессии использовали МП (10 мг/кг внутривенно, интраоперационно, 250 мг внутривенно в первые сутки после трансплантации и 125 мг внутривенно на 2-е сутки) и базиликсимаб (20 мг интраоперационно перед реперфузией трансплантата и на 4-е сутки). Поддерживающую иммуносупрессию (Tac, ММФ и МП) продолжали в послеоперационном периоде. Целевая концентрация такролимуса в крови в течение первых 3 мес после пересадки 10—15 и 8—10 нг/мл далее. ММФ назначали в дозе 2,0 г/сут. При развитии таких побочных эффектов, как лейкопения или диарея, дозу ММФ снижали. Пероральный прием МП (0,5 мг/кг) возобновляли на 3-и послеоперационные сутки. Дозу МП ступенчато снижали до 20 мг/сут (к 30-му дню), 15 мг/сут (к 60-му дню), 10 мг/сут

Таблица 1. Демографическая характеристика и основные предтрансплантационные данные реципиентов почки от ЛВ0-несовместимого живого родственного донора

№ Возраст, Пол Диагноз AB0 (Д/Р) Исходный титр анти-Л/Б-антител PRA, %

наблюдения лет IgM IgG

1 45 Ж ХГН A / 0 64 32 0

2 19 М ХГН В / 0 128 64 0

3 24 Ж ХГН В / 0 32 16 10

4 23 М СА АВ / А 16 2 0

5 25 М ВАР В / 0 1024 512 60

Примечание. ХГН—хронический гломерулонефрит, СА — синдром Альпорта, ВАР — врожденная аномалия развития, Д — донор, Р—реципиент.

(с 90-го дня и далее). Кроме того, для профилактики инфекций пациентам назначали валганцикловир (900 мг/сут в течение первых 3 мес), ко-тримоксазол (480 мг/сут в течение первого месяца), флуконазол (50 мг/сут в течение первого месяца).

Определение титра анти-Л/Б-антител и статистический анализ. Для определения титров естественных изоагглютининов а и в (IgM) использовали общепринятый в лабораторной диагностике метод — изогемагглютинирующий тест серийных разведений в солевой среде на плоскости [11, 12]. Выявление иммунных антител (IgG) к системе AB0 проводили с использованием унитиола и антигло-булинового теста методом прямой агглютинации с эритроцитами A и B при комнатной температуре на плоскости [13]. Сыворотку для определения титров анти-А/В-антител собирали по следующей схеме: при поступлении в клинику (исходный титр), перед введением ритуксимаба, перед каждым сеансом ИА или ПФ, через сутки после каждого сеанса ИА или ПФ, утром в день трансплантации, на 1, 3, 5, 7, 14, 21, 28-е сутки посттрансплантационного периода, далее 1 раз в месяц.

Для статистической обработки титров антител дробные значения разведений масштабировались путем умножения каждого показателя на 1024 (максимальное разведение). Статистический анализ полученных результатов проводился с использованием пакета программ Statistica 8.0 (StatSoft Inc., США). Для сравнения титров анти-А/В-антител до и после введения ритуксимаба или проведения сеанса ИА использовался непараметрический критерий Вил-коксона для сравнения 2 связанных групп. Различия считались статистически достоверными приp < 0,05.

Результаты

Предоперационное кондиционирование реципиентов во всех 5 наблюдениях было эффективным: ко дню трансплантации титр анти-А/В-антител не превышал целевого значения 1:8. Операции донорской нефрэктомии и трансплантации проводили по стан-

дартной методике, функция всех трансплантатов немедленная.

Для проведения анализа период кондиционирования был условно разделен на 2 этапа: а) от введения ритуксимаба до начала сеансов ИА или ПФ и б) от начала сеансов ИА или ПФ до дня трансплантации. Инфузию ритуксимаба каждый пациент (n = 5) получил однократно, 5 пациентам всего было проведено 18 сеансов специфической ИА (n = 18). Длительность периода кондиционирования составила от 11 до 30 дней. Серьезных побочных явлений или осложнений как во время экстракорпоральных процедур, так и при введении и приеме лекарственных препаратов отмечено не было. В наблюдении 5 через 14 дней приема пероральной иммуносупрес-сии у пациента развилась диарея, потребовавшая снижения дозы ММФ с 2 до 1 г/сут, после чего стул нормализовался (табл. 2).

На рис. 1а представлено изменение титров анти-АВ0-антител после введения ритуксимаба, на рисунке 1б — изменение титров после проведения сеанса специфической ИА.

После введения ритуксимаба снижение титра IgM анти-А/В-антител было отмечено в 4 наблюдениях, в 1 наблюдении титр не изменился; снижение титра IgG-антител зарегистрировано в 3 случаях, в 2 случаях титр не изменился. Достоверных различий в титрах антигрупповых антител до и после введения ритуксимаба не обнаружено; p = 0,068 для IgM и p = 0,109 для IgG.

Проведение специфической ИА статистически достоверно снижало титр как IgM- (p = 0,006), так и IgG- (p = 0,013) антител. Так, всего в 3 случаях из 18 титр IgM-антител не изменился, в остальных 15 случаях снизился. Титр IgG анти-А/В-антител в 1 случае не изменился, в 1 случае вырос и в 16 случаях снизился.

Еще одним ключевым моментом, во многом определяющим успешность кондиционирования, является скорость de novo синтеза анти-А/В-антител иммунной системой реципиента. В наблюдениях 1—4

Таблица 2. Характеристика и результаты предоперационного кондиционирования

№ Длительность Кол-во сеансов День начала приема Tac, Побочные явления Титр анти-А/В-антител в день трансплантации

наблюдения подготовки, дни ИА ММФ и МП или осложнения IgM IgG

1 25 4 - 10 Нет 4 0

2 25 5 - 10 Нет 4 0

3 27 3 - 10 Нет 4 2

4 11 2 - 10 Нет 2 0

5 30 4 (+ 6 ПФ) - 24 Диарея 8 8

^Ш

б

Ритуксимаб (n = 5) Г-ЕЩ-,

Иммуноадсорбция (n = 18

гЕШН

-O-r^W -OlfG

Рис. 1. Изменение титра анти-Л/В-антител после введения ритуксимаба

мы не отмечали восстановления титра в промежутках между процедурами ИА, другими словами, титр антител перед последующей процедурой никогда не был выше, чем титр после предыдущей. Пример такого течения периода кондиционирования представлен на рис. 2а. В наблюдении 5 мы столкнулись с восстановлением титра антигрупповых антител в дни между процедурами ИА и ПФ (рис. 2б).

В течение месяца после трансплантации и далее ни в одном наблюдении мы не отмечали роста ни ^М-, ни IgG-классов антигрупповых антител. Согласно протоколу специфическая ИА в послеоперационном периоде выполняется только в случае, если титр анти-А/В-антител становится выше 1:8. В наблюдении 5, учитывая динамику титров в период кондиционирования, протокол был модифицирован, и на 4, 6 и 8-е сутки после трансплантации были проведены сеансы специфической ИА в упреждающем режиме.

В наблюдении 1 на 17-е сутки послеоперационного периода развился эпизод подтвержденного биопсией острого гуморального отторжения, про-

Jl^JE 1Т111ГГ Г11Щ .1 I

Т -да W; Т-W« пв

Рис. 2. Течение периода консультирования: а — ступенчатое снижение титра анти-А/В-антител (наблюдение 3); б — «пилообразная» динамика титра анти-А/В-антител (наблюдение 5).

RTX—ритуксимаб

явившийся дисфункцией трансплантата. Больная получила комбинированное лечение отторжения: пульс-терапию МП, 3 сеанса ПФ, антитимоцитар-ный кроличий иммуноглобулин в течение 5 сут по 200 мг и сывороточный человеческий иммуноглобулин внутривенно в дозе 1 г/кг. Отторжение купировано, уровень азотистых шлаков нормализовался к 30-м послеоперационным суткам.

В настоящий момент все реципиенты живы, трансплантаты функционируют удовлетворительно. Результаты первых 5 АВ0-несовместимых трансплантаций почки от живого родственного донора приведены в табл. 3.

Обсуждение

Присутствие в крови реципиента антител против АВ0-антигенов донора является преградой к AB0-несовместимой трансплантации почки. Комбинация анти-CD20-моноклональных антител (ритуксимаб), специфической ИА, сывороточного иммуноглобулина и поддерживающей иммуносупрессивной терапии Tac + ММФ + МП позволяет преодолевать

Таблица 3. Результаты ЛВ0-несовместимых трансплантаций почки от живого родственного донора

б

а

а

№ Срок после трансплантации, мес Сывороточный СКФ (MDRD), Острое Текущий титр анти-A/B-антител

наблюдения креатинин, мкмоль/л мл/мин/1,73 м2 отторжение IgM IgG

1 8 120 45,0 AMR (17-й день) 1 0

2 6,5 144 57,7 Нет 4 1

3 3,5 117 52,0 Нет 2 0

4 2 164 48,3 Нет 1 0

5 0,5 150 52,6 Нет 8 8

Примечание. СКФ — скорость клубочковой фильтрации; AMR — острое гуморальное отторжение.

ТРАНСПЛАНТОЛОГ

2-3

" барьер групповой несовместимости и выполнять = ABO-несовместимые трансплантации почки. ИА я антител к антигенам групп крови — эффективный м метод элиминации антител [14—16]. Проведенный а нами анализ 18 процедур это подтвердил: после се-= анса ИА статистически достоверно снижались и IgM-" (p = 0,006), и IgG- (p = 0,013) антигрупповые антите-= ла. Данный анализ не позволяет судить об изменении эффективности процедуры в зависимости от количества повторных использований колонки. с Успешность десенсибилизации в первую оче-

редь зависит от скорости de novo синтеза анти-A/B-антител. Препарат анти-CD20-моноклональных аня тител (ритуксимаб) не оказывает прямого действия = на уровень антител, а снижение титра, часто наблю-Е даемое после его введения, объясняется истощением « пула периферических B-лимфоцитов и соответствен-в но плазматических клеток — продуцентов антител. ,_ В своем исследовании в некоторых случаях мы на-я блюдали снижение титра антител к антигенам групп ^ крови после введения ритуксимаба, однако за счет малой выборки статистически достоверных различий выявить не удалось. Препарат сывороточного иммуноглобулина за счет индукции антиидиотипических взаимодействий [17] и апоптоза B-лимфоцитов за счет активации Fas-рецепторов (CD95) [18] также уменьшает скорость продукции ауто- и аллоантител.

При анализе динамики титров анти-A/B-антител в течение периода кондиционирования можно выделить 2 типа пациентов: у одних титр ступенчато снижается от процедуры к процедуре (см. рис. 2а), у других имеет «пилообразный» характер (см. рис. 2б). Вероятно, это зависит от напряженности иммунитета пациента и не зависит от исходного титра антител. При «пилообразном» изменении титра в течение кондиционирования для достижения целевого титра требуется большее количество сеансов ИА и/или ПФ.

В наблюдении 4, учитывая исходно низкие титры анти-B-антител (IgM 1:16, IgG 1:2), мы сократили период кондиционирования до 11 дней за счет того, что период между введением ритуксимаба и началом сеансов ИА и приема комбинации Tac + ММФ + МП составил 3 дня вместо 15. Такую модификацию мы считаем уместной в случае, если исходный титр антигрупповых антител не превышает 1:32 и пациент относится к группе низкого иммунологического риска (первая трансплантация, отсутствие эпизодов переливания крови и/или плазмы, беременностей в анамнезе).

Во всех наблюдениях нами не было зарегистрировано серьезных побочных эффектов и осложнений как при проведении экстракорпоральных процедур, так и при введении или пероральном приеме имму-носупрессивных препаратов. Диарея, возникшая у пациента в наблюдении 5, была, вероятно, связана с приемом ММФ, и после уменьшения суточной дозы препарата до 1 г стул нормализовался. Таким образом, представленные наблюдения демонстрируют

не только эффективность, но и безопасность комбинации анти-CD20 + ИА + ИГ при подготовке к АВ0-несовместимой трансплантации почки.

Срок наблюдения после трансплантации составляет от 0,5 до 8 мес. В связи с тем, что группа пациентов, перенесших АВ0-несовместимую трансплантацию почки, мала, в настоящее время отсутствует возможность адекватного статистического сравнения результатов трансплантации в этой группе с результатами в группе пациентов, получивших совместимую по АВ0 почку от родственного донора. Несмотря на это, в течение первого месяца после пересадки мы отчетливо наблюдали более медленное снижение сывороточного креатинина и мочевины в группе пациентов, несовместимых по АВ0 со своими донорами. Возможно, это связано с протекающей в трансплантате гуморальной реакцией, обусловленной присутствием анти-А/В-антител. Однако уже к началу 3-го месяца уровень азотистых шлаков стабилизируется на цифрах, характерных для реципиентов почек, совместимых по группе крови.

Несовместимость по системе АВ0 донора и реципиента служит фактором риска развития острого гуморального отторжения в раннем посттрансплантационном периоде. В наблюдении 1 мы столкнулись с этим иммунологическим осложнением, однако четкой причинно-следственной связи между АВ0-несовместимостью и эпизодом острого гуморального отторжения нам установить не удалось. До, во время и после отторжения титр анти-В-антител существенно не менялся, и в течение первого месяца после пересадки оставался в пределах 1:1 — 1:2 (IgM), анти-В-антитела класса IgG перестали определяться в сыворотке пациентки начиная с 7-го дня. При этом пациентка имела предоперационные иммунологические факторы риска: 2 беременности, многократные гемотрансфузии в анамнезе, однако ни с помощью микролимфоцитотоксического теста, ни с помощью высокочувствительной технологии Luminex не было обнаружено предсуществующих анти-HLA-антител. Таким образом, инициировать острое отторжение могли либо изоагглютинины, либо de novo анти-HLA-антитела. Возможно, оба механизма имели место, однако выделить ведущий для нас не представляется возможным.

Заключение

Результаты подготовки первых 5 пациентов к АВ0-несовместимой трансплантации почки от живого родственного донора показали эффективность и безопасность комбинации анти-CD20 + ИА + ИГ. Время, необходимое для проведения подготовки к АВ0-несовместимой трансплантации почки, а также вид (ПФ или ИА) и количество процедур экстракорпоральной гемокоррекции во многом определяются скоростью восстановления титра анти-А/В-антител. В связи с этим протокол кондиционирования может и в некоторых случаях должен быть модифицирован

в процессе подготовки. Таким образом, дальнейшее накопление и анализ опыта подготовки к АВ0-несовместимым трансплантациям почки позволит выработать эффективные схемы предоперационного кондиционирования как для группы сенсибилизированных больных, так и для некомпрометированных в иммунологическом отношении пациентов.

В целом результаты первых 5 операций мы признаем обнадеживающими и полностью оправдывающими идею АВО-несовместимой трансплантации почки от живого родственного донора, которая в условиях дефицита органов для многих пациентов может стать единственным доступным вариантом лечения.

Литература

1. Beimler J., Zeier M. ABO-incompatible transplantation — a safe way to perform renal transplantation? Nephrol Dial Transplant 2007;22(1):25-7.

2. Lipshutz G.S., McGuire S., Zhu Q.

et al. ABO blood type-incompatible kidney transplantation and access to organs. Arch Surg 2011;146(4):453-8.

3. Ishida H., Tanabe K., Toma H. et al. Therapeutic apheresis therapy for ABO-incompatible renal transplantations. Ther Apher Dial 2003;7(6):520-28.

4. Higgins R., Lowe D., Hathaway M. et al. Double filtration plasmapheresis in antibody-incompatible kidney transplantation. Ther Apher Dial 2010;14(4):392-9.

5. Sonnenday C.J., Warren D.S., Cooper M. et al. Plasmapheresis, CMV hyperimmune globulin, and anti-CD20 allow ABO-incompatible renal transplantation without splenectomy. Am J Transplant 2004;4(8):1315-22.

6. Tyden G., Kumlien G., Genberg H. et al. The Stockholm experience with ABO-incompatible kidney transplantations without splenectomy. Xenotransplantation 2006;13(2):105-7.

7. Tanabe K., Ishida H., Shimizu T. et al.

Evaluation of two different preconditioning regimens for ABO-incompatible living kidney donor transplantation. A comparison of splenectomy vs. rituximab-treated non-splenectomy preconditioning regimens. Contrib Nephrol 2009;162:61-74.

8. Genberg H., Kumlien G., Wennberg L.

et al. AB0-incompatible kidney transplantation using antigen-specific immunoadsorption and rituximab: a 3-year follow-up. Transplantation 2008;85(12):1745-54.

9. Fuchinoue S., Ishii Y., Sawada T. et al. The 5-year outcome of ABO-incompatible kidney transplantation with rituximab induction. Transplantation 2011; 91(8):853-7.

10. Шаршаткин А.В. Клинические

и хирургические аспекты трансплантации почки от живого родственного донора. Дис. ... д-ра мед наук. М., 2009.

11. Kobayashi T., Saito K. A series of surveys on assay for anti-A/B antibody by Japanese AB0-incompatible Transplantation Committee. Xenotransplantation 2006; 13(2):136-40.

12. Приказ МЗ РФ № 2 от 09.01.1998 г.

13. Минеева Н.В. Группы крови человека. Основы иммуногематологии. СПб., 2005.

14. Genberg H., Kumlien G., Wennberg L.,

Tyden G. The efficacy of antigen-specific immunoadsorption and rebound of anti-A/B antibodies in AB0-incompatible kidney transplantation. Nephrol Dial Transplant 2011;26(7):2394-400.

15. Geyer M., Fischer K.G., Drognitz O. et al. AB0-incompatible kidney transplantation with antigen-specific immunoadsorption and rituximab-insights and uncertainties. Contrib Nephrol 2009;162:47-60.

16. Norden G., Briggs D., Cockwell P. et al. AB0-incompatible live donor renal transplantation using blood group A/B carbohydrate antigen immunoadsorption and anti-CD20 antibody treatment. Xenotransplantation 2006;13(2):148-53.

17. Ephrem A., Misra N., Hassan G. et al. Immunomodulation of autoimmune and inflammatory diseases with intravenous immunoglobulin. Clin Exp Med 2005;5(4):135-40.

18. Jordan S.C., Tyan D., Stablein D. et al. Evaluation of intravenous immunoglobulin as an agent to lower allosensitization and improve transplantation in highly sensitized adult patients with end-stage renal disease: report of the NIH IG02 trial. J Am Soc Nephrol 2004;15(12):3256-62.