Математический подход к выбору эффективной эрадикационной терапии Helicobacter pylori-ассоциированного гастрита культи желудка

ЛИТЕРАТУРА

1. Ахтямов И.Ф., Кривошапко Г.М., Кривошапко С.В. Or-даленные результаты реабилитации больных после оперативного лечения внутрисуставных переломов области коленного сустава // Bест. травмат. и ортопед. им

Н.Н. Приорова. - 2002. - № 2. - С.42-46.

2. Профилактика развития деформирующего артроза при лечении оскольчатых внутрисуставных переломов проксимального эпиметафиза большеберцовой кости: метод. рекомендации / O.B. Oганесян, Г.А. &сян, Р.З. Уразгельдеев и др. — М., 2005. — 19 с.

3. Филлипов О.П., Охотский В.П., Ваза А.Ю. Артроскопия в комплексе диагностики и хирургического лечения закрытых переломов костей коленного сустава // Ме-диц. научн. и учебно-метод. журнал. — 2001. — № 1. —

4. Buchko G.M., Johnson D.H. Arthroscopically assisted operative management of tibial plateau fractures // Clin. Orthop Rel Res. - 1996. - Vol. 332. - P.29-36.

5. Gill T.J., Moezzi D.M, Oates K.M., et al. Arthroscopic reduction and internal fixation of tibial plateau fractures in

skiing // Clin. Orthop. Rel. Res. — 2001. — Vol. 383. — P243-249.

6. Mc Clellan R.T., Comstock C.P. Evaluation and treatment of tibial plateau fractures // Curr. Opin Orthop. — 1999. — Vol. 10. - P.10-21.

7. Meyers M.H., McKeever F.M. Fracture of the intercondylar eminence of the tibia // J. Bone Joint Surg Am. — 1959. — Vol. 41. — P.209-222.

8. Schatzker J., Jupiter J.B., Levine A.M., et al. Tibial plateau fractures. In Skeletal trauma. — Philadelphia: WB Saunders, 1992. — P.1745-1770.

9. Schiavone P.A., Tartarone M., Del Torio M., et al. Arthroscopic treatment of tibial plateau fractures // J Bone Joint Surg Br. — 1999. — Vol. 81. — P155.

10. Vangsness C.T., Ghaderi B, Hohl M., et al. Arthroscopy of meniscal injuries with tibial plateau fractures // J. Bone Joint Surg Br. — 1994. — Vol. 76. — P.488-490.

11. Wiss D.A., Watson J.T. Fractures of the tibial plateau. In Rockwood and Green’s fractures in adults / Ed. C.A. Rock-wood, D.P Green, R.W. Bucholz, et al. — Philadelphia: Lip-pincott-Raven, 1996. — P.1920-1953.

Адрес для переписки:

664003, г. Иркутск, ул. Борцов Революции, 1. к.м.н. Зедгенидзе Иван Владимирович — ведущий научный сотрудник, ars-nataliya@yandex.ru Тел. (3952) 29-03-57.

© ТОЛКАЧЁВ К.С., ЩЕРБАТЫХ А.В., МИХАЛЕВИЧ И.М. - 2009

МАТЕМАТИЧЕСКИЙ ПОДХОД К ВЫБОРУ ЭФФЕКТИВНОЙ ЭРАДИКАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ HELICOBACTER PYLORI-АССОЦИИРОВАННОГО ГАСТРИТА КУЛЬТИ ЖЕЛУДКА

К. С. Толкачёв1, А.В. Щербатых1, И.М. Михалевич2

Резюме. В настоящей работе рассмотрены результаты изучения обсемененности Helicobacter pylori слизистой оболочки культи желудка. На примере математического подхода, основанного на современных статистических методах, продемонстрирован алгоритм с формированием модели прогноза эффективной эрадикационной терапии Helicobacter pylori —ассоциированного гастрита культи желудка.

Ключевые слова: Helicobacter pylori, гастрит культи желудка, антихеликобактерная терапия.

APPROACH TO CHOICE OF EFFICIENT ERADICATION THERAPY OF HELICOBACTER PYLORI-ASSOCIATED GASTRITIS OF GASTRIC STUMP

K.S. Tolkachyov, A.V. Scherbatykh, I.M. Mikhalevich

Summary. In the present work are considered results of the study of Helicobacter pylori mucous shell cults of stomach. On example of the mathematical approach, founded on modern statistical method is demonstrated algorithm with forming the models of the forecast efficient eradication therapy of Helicobacter pylori -associated gastritis of gastric stump.

Key words: Helicobacter pylori, gastritis of gastric stump, eradication therapy.____

Известно, что у подавляющего большинства боль- прогностических признаков на основании статистичес-

ных после резекции желудка (РЖ), сравнительно быс- ких методов. Использование такого подхода к АХТ при

тро развивается гастрит культи желудка (ГКЖ). Несмот- верификации НР - ассоциированного ГКЖ, позволит

ря на то, что так много усилий приложено к изучению быстро возвращать больных к привычной трудовой дероли Helicobacter pylori (НР) в возникновении хрони- ятельности и быть источником профилактики неопла-

ческого антрального гастрита, в литературе мало дан- стических изменений СОКЖ. В соответствии с этим

ных, касающихся роли этого агента в возникновении становится актуальной идентификация больных, пере-

ГКЖ [4] и эти данные порой очень противоречивы [2]. несших РЖ, и тех, кто нуждается в динамическом на-

Указания на высокую степень обсеменения НР слизи- блюдении с целью раннего выявления этих изменений

стой оболочки культи желудка (СОКЖ) после РЖ, его в СОКЖ, с последующей адекватной эрадикационной

участие в возникновении патогистологических измене- терапией.

ний СОКЖ у этой категории больных дают основание Материалы и методы

предполагать проведение антихеликобактерной тера- хирургического отдеданм котнж ГОУ ВПО

ттг. ИГМУ Минздравсоцразвития России обследованы 79

пии (АХТ) у больных с хроническим НР - ассоцииро- больных, перенесших РЖ по поводу язвенной болезни

ванным ГКЖ. Однако четкого алгоритма и указаний по желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК). Среди об-

подходам к такому лечению в настоящее время не от- стедоюнньк было53

т, женщин, (рТ1<0,05). Средний возраст больных составил

работано [3]. Также в настоящее время не существует 47,4+1,7 лет, (ри<0,05). Основным видом оперативного

модели прогноза по подбору адекватной АХТ с учетом вмешательства была резекция по Бильрот-2 у 52

(6З,8±З,3%) больных в различных модификациях. Всем больных проводили фиброгастроскопию (ФГС), выполняли биопсию вне зоны анастомоза и получали гастробиоп-таты, которые использовали для определения НР инфицирования и изучения цитологической и гистоморфоло-гической картины СОКЖ. При оценке морфологического состояния СОКЖ использовалась Сиднейская система (1996) хронического гастрита для определения активности воспалительного процесса, наличия дисрегенераторных и диспласти-ческих процессов по степени выраженности и полуколичественно (M.F.

Dixon и соавт., 1997). В сыворотке крови методом твердофазного имму-ноферментного анализа «Иммуно-комб Helicobacter pylori» титр анти-НР-IgG. Рентгенологический метод позволил оценить функциональное и анатомическое состояние культи желудка. АХТ у 44 (ЗЗ,7±7,6%) НР позитивных больных. В 22 (З0%) случаях планировалось назначение больным стандартной схемы лечения перорально: омепразол 2 раза в день по 20 мг. + кларитромицин 1000 мг. + амоксициллин З00 мг. 22 (З0%) больным другой группы эра-дикацию по предложенной методике (ЭППМ)-( положительное решение о выдаче патента по изобретению, заявка №017124-«Способ лечения хронического Helicobacter pylori -ассоциированного гастрита культи желудка»). Основанием для применения схем эрадикации послужили международные (Маастрихт-2, 2000, Маастрихт-3, 200З) и национальные рекомендации (Современные стандарты лечения кислотозависимых заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori, 2006).

Математическая обработка полученных данных и разработка модели прогноза осуществлялась на основании дискриминантного анализа [1,2], с использованием наиболее информативных признаков, для которых уровень значимости по Манну-Уитни (ри<0,0З) и мощность дискриминации исследуемого признака была близка к 1.

Результаты и обсуждение

Частота верификации HР в СОКЖ после РЖ по Бильрот-1 составляет 61,4+7,3%, а после РЖ по методике Бильрот-2 у 38,6+7,3% обследуемых больных. Для определения тактики проведения АХТ была создана математическая модель, основанная на современных статистических методах анализа. При группировании обследуемых лиц (объектов) использована мера сходства метод k-средних. Произведено условное разбиение всех признаков (клинических, цитологических, гистологических, морфологических, рентгенологических, серологических) на кластеры (группы): 1, 2, 3. Независимые переменные (исследуемые признаки) были представлены точками в многомерном пространстве (каждое наблюдение изображалось точкой). В этом пространстве построена точка центра. Эта «средняя точка» в многомерном пространстве называется центроидом, т.е. центром тяжести. При определении расстояния от объекта до совокупности объектов, было учтено, что каждый класс имеет свой центр тяжести. Расстояние между объектами и классом и было расстоянием между объектом и центром тяжести класса и определялось как граф близости (удаленности) в m-мерном пространстве по расстоянию D2 Махалонобиса. Объект относится к тому классу, расстояние до которого минимально. Отнесение объекта к определенной

группе выполняется на основании максимального значения линейной дискриминантной функции (ЛДФ). При проверке ЛДФ было установлено, что правомерность разделения больных на три группы составляет 89,26% (ри<0,05). Больные 1, 2, 3 групп не получали ни одной из методик АХТ.

Граф близости (удаленности) у больных группы 1, 2, 3 в т-мерном пространстве имел следующие значения, представленные на рисунке 1. Это подчеркивает удаленность координат центров проекций сравниваемых групп, подтверждая тем самым высокую значимость различий между исследуемыми группами. С целью подбора АХТ НР-ассоциированного ГКЖ (стандартной

или ЭППМ) принято решение к группам 1, 2, 3 добавить группы 4, 5. Группа 4 — это стандартная эрадика-ционная терапия (СЭТ), группа 5 — это ЭППМ. Произведена проверка ЛДФ правильности деления больных на группы, вероятность отнесения индивида к той или иной группе составляет 68,35% (ри<0,05). Удаленность групп 4 и 5 относительно полученных групп 1, 2, 3, представлена на рисунке 2.

После этого произведены вычисления центров тяжести вновь полученных кластеров. При этом вычисление центров тяжести и перемещение точек производилось до тех пор, пока не была найдена стабильная конфигурация. Граф близости (удаленности) у больных групп 1, 2, 3, 4, 5 в т-мерном пространстве по расстоянию Б2 Махалонобиса составил: ближе всех к группе 5 (ЭППМ) находится группа 2 (4,11 условных единицы (у.е)), а к 4 группе группа 1 (4,47 у.е). Наибольшее удаление от группы 5 (ЭППМ) — группа 3 (24,48 у.е), а от группы 4 — группа 5 (12,56 у.е.). Группа 3 удалена от группы 1 на 19,33 у.е, от группы 2 на 24,27 у.е, а группа 5 от группы 2 на 4,11 у.е. Б2 Махалонобиса, составляющий 24,48 у.е., подчеркивает удаленность координат цент-

nj Sd

Е К

ГС

ПЇ

к

"ТГЕГ

О

Ъ Ъ   О

<?

-12

-10

-6

Группа 1 Группа 2 Группа 3

Каноническая переменная 2

Примечание к рис. 1 и 2 *(рц<0,05).

Рис. 1. Положения центроидов при формировании групп 1, 2, 3 в координатах ЛДФ.

Каноническая переменная 1 Рис. 2. Положения центроидов при формировании групп 1, 2, 3, 4, 5 в координатах ЛДФ.

ров проекций сравниваемых групп, подтверждая тем самым высокую достоверность различий между выделенными группами больных РЖ. Предпочтительность использования ЭППМ для эффективной эрадикацион-ной терапии становится очевидной. Для проведения эрадикационной терапии у больных группы 1 необходимо применить СЭТ, а в группе 2 — ЭППМ. Для построения модели прогноза принимаются во внимание наиболее информативные признаки, для которых уровень значимости по Б-критерию (р<0,05) (табл. 1).

Примечание: 1* - 2** 3*** (ри<0,05).

На основании значений переменных строится модель прогноза (уравнение), имеющее вид:

- для группы признаков 1

Б1=-1,99801 + 1,82349*Х1-2,67195*Х2+0,8310*Х3-0,39948*Х. + 0,00233*Х,-0,08174*Х,+0,37782*Х- -

7 4 7 5 7 6 7 7

0,65025*Х8-0,78422*Х9-0,87903*Х10

- для группы признаков 2

Б2=- 2,67768 + 0,0 5020*Х1+0,7 1 17 1*Х2-1,00548*Х3+0,72450*Х4-1,55674*Х5-0,03431*Х6+ 1,39172*Х7-0,76641*Х8-0,11177*Х9-

3,82188*Х10

- для группы признаков 3

Б3=-20,8595-4,5527*Х1+4,5781*Х2-

0,1912*Х +0,9052*Х +2,0883*Х +1,3610*Х,-

3456

1,6198*Х7+1,3768*Х8+2,1760*Х9+11,1940*Х10

соответственно, где Х1-10 — числовые значения переменных для диагностических признаков в ходе про-

ведения исследования. Прогностическое значение принимается по функции с наибольшим значением. Если Р1>Р2>Б3, то обследуемому больному необходимо применение СЭТ При Р2>Р3>Б1 больному, перенесшему РЖ, необходимо выполнение ЭППМ.

Клинический пример: Больной К. 1967г.р. Поступил в клинику с жалобами на общую слабость, чувство тяжести в эпигастрии после приема пищи, проходящую через 20 минут после приема пищи, отрыжку воздухом. В 1977 году перенес ушивание перфоративной язвы желудка, в 1998 году резекция желудка по Бильрот-2 по поводу каллезной язвы ДПК с пенетрацией в головку поджелудочной железы. ФГС при по-Таблица 1 ступлении: СОКЖ уме-

ренно гиперемирована, отечна, умеренно выраженные явления атрофии, анастомоз хорошо проходим, отводящая кишка без особенностей, просвет округлый. Заключение: ГКЖ. Цитологически определена низкая степень инфицирования СОКЖ НР бактериями. Рентгенологически: гипотония стенки культи желудка. Морфологически: минимальная активность воспалительного процесса с явлениями атрофии и дисплазии первой степени. Серологически: титр анти-НР-^О 20-60 Ед/ мл. Диагноз: болезнь оперированного желудка. Нр-ассоциированный ГКЖ. Произведена стандартизация исследуемых диагностических признаков. Прогностические коэффициенты определены на уровне ¥ =-9,67768, ¥.=-5199,

¥=23. ¥>¥>¥, следовательно, для эффективной эрадикационной

терапии НР-ассоциированого ГКЖ с учетом данных клинико-диагностических показателей, полученных в ходе проведения обследования, будет рекомендовано применение СЭТ.

Таким образом, всем больным после РЖ независимо от сроков, прошедших после операции и причины резекции, следует проводить эндоскопическое, цитологическое, гистологическое, рентгенологическое исследования, определение титра анти-НР-]^0, верификацию наличия и степени НР-инфицирования СОКЖ, с уточнением морфологических особенностей хронического ГКЖ (активность процесса, выраженность атрофических, дисрегенераторных и диспластических изменений). При наличии НР в СОКЖ, показано АГТ. АХТ возможна в двух вариантах: в виде СЭТ или в виде ЭППМ. Доказанным способом подбора эффективной эрадикационной терапии является алгоритм с формированием модели прогноза, основанной на современных статистических методах.

Коэффициенты ЛДФ в группах 1, 2, 3

Диагностический Группы больных X Уилкса

признак 1* 2** 3***

Состояние тонуса культи желудка рентгенологически (Х1) 1,82349 0,0З020 -4,ЗЗ27 0,100076

Определение степени обсеменнености СОКЖ НР бактериями цитологически (Х2) -2,6719З 0,71171 4,З781 0,088714З6

Отек СОКЖ эндоскопически (Х3) 0,83100 -1,00648 -0,1912 0,08661786

Очаговая гиперемия СОКЖ (Х4) -0,39948 0,724З0 0,90З2 0,080777З4

Атрофия СОКЖ визуально (ХЗ) 0,00233 -1,ЗЗ674 2,0883 0,081841

Распространенная гиперемия визуально (Х6) -0,08174 -0,03431 1,3610 0,07370091

Активность воспалительного процесса СОКЖ морфологически (Х7) 0,37782 1,39172 -1,6198 0,07441341

Атрофия СОКЖ морфологически (Х) -0,6З02З -0,76641 1,3768 0,073ЗЗ402

Дисплазия СОКЖ морфологически (Х9) -0,78422 -0,11177 2,1760 0,0772383

Определение титра анти-НР IgG в сыворотке крови в Ед/мл (Х10) -0,87903 -3,82188 11,1940 0,11668З1

Постоянная -1,99801 -2,67768 -20,8З9З

ЛИТЕРАТУРА

1. Алфёрова М.А., Михалевич И.М., Рожкова Н.Ю. Основы прикладной статистики (использование Excel в медицинских исследованиях): Учебное пособие. — Вып. 2. — Иркутск: Иркутский ГИУВ, 2003. — 101 с.

2. Алфёрова М.А., Михалевич И.М., Рожкова Н.Ю. Примеры практической работы с Excel: Учебно-методическое пособие. — Вып.2. — Иркутск: ИГИУВ, 2005. — 41 с.

3. Аруин Л.И. Helicobacter pylon: каким образом один воз-

будитель вызывает разные болезни // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2004. — № 1.

- С.36-41.

4. Григорьев П.Я., Агафонова Н.Я. Новые данные по диагностике и лечению заболеваний, ассоциированных с пилорическим геликобактериозом // Российский гастроэнтеролог. журнал. — 1997. — № 4. — С.60-64.

5. Харнас С.С., Самохвалов Р.Н. Влияние хеликобактери-оза на результаты хирургического лечения язвенной болезни //Хирургия. — 2000. — № 6. — С.56-62.

Адрес для переписки:

664003, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, 1, ИГМУ, кафедра факультетской хирургии.

Толкачёв Константин Сергеевич - ассистент.

© КОЛЕСНИЧЕНКО Л.С., БАРДЫМОВА Т.П., ВЕРЛАН Н.В., СЕРГЕЕВА Е.С., СЕРГЕЕВАМ.П. - 2009

ГЛУТАТИОНОВАЯ АНТИОКСИДАНТНАЯ СИСТЕМА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

Л.С. Колесниченко1, Т.П. Бардымова2, Н.В. Верлан2, Е.С. Сергеева2, М.П. Сергеева2

Резюме. Установлено, что у больных сахарным диабетом 1 типа наблюдаются изменения состояния системы глута-тиона в крови, а именно: одновременное снижение содержания О8Н и активности ГПО в плазме и эритроцитах крови на фоне существенного повышения активности ГР в эритроцитах, что свидетельствует о дисбалансе глутатионо-вой антипероксидной системы.

Ключевые слова: больные сахарным диабетом 1 типа, восстановленный глутатион, глутатионзависимые ферменты.

GLUTATHIONE ANTIOXIDANT SYSTEM IN PATIENTS WITH DIABETES MELLITUS

L.S. Kolesnichenko, T.P. Bardymova, N.V. Verlan, E.S. Sergeeva, M.P. Sergeeva

Summary. It was established, that patients with diabetes mellitus of type 1 have changes of a glutathione state condition during symbatic reduction of the concentration of GSH and enzyme activity (glutathione peroxidase) in plasma and red bloodcells on the background of essential enhancement of activity of glutathione reductase in the red blood cells, that shows the disbalance of glutathione antiperoxidant system has been revealed.

Key words: patients with diabetes mellitus of type 1, reduced glutathione, glutathione enzymes.

В настоящее время сахарный диабет (СД) продолжает оставаться одной из наиболее важных проблем мировой медицины и здравоохранения [6,9]. Наиболее тяжелой формой диабета является СД 1 типа, хотя доля заболевших им не превышает 10-15% от общего числа больных СД. Это связано с высокой заболеваемостью СД 1 типа в детском и юношеском возрасте, тяжестью течения, большим процентом инвалидизации и смертности [5,6,9].

Патогенез СД 1 типа — сложный многоэтапный процесс, на сегодняшний день его считают классическим аутоиммунным заболеванием, в основе которого лежат генетические факторы и факторы внешней среды. К одним из важнейших патогенетических звеньев развития СД и его осложнений относят длительную хроническую гипергликемию, которая является пусковым моментом в инициации окислительного стресса (ОС) [3]. При данном состоянии нарушается баланс между интенсивностью свободнорадикального окисления и активностью антиоксидантной системы организма, токсическое действие активных форм кислорода (АФК) способствует деструкции и гибели Ь-клеток поджелудочной железы [2].

Защиту тканей от действия АФК осуществляют внутриклеточные ферментные системы и в первую очередь система глутатиона в виде восстановленного глу-татиона и ферментов его метаболизма — главных антиоксидантов в эритроцитах и плазме [7,8,11].

В связи с этим, целью нашей работы явилось изучение состояния системы глутатиона в плазме и эритроцитах крови у больных СД 1 типа.

Материалы и методы В состав исследуемой группы вошло 14 больных, страдающих СД 1 типа: 5 (35,7%) мужчин и 9 (64,3%) женщин, средний возраст — 37,9+3,1 года, длительность заболева-

ния — 12,5±2,3 лет. Контрольную группу составили 20 практически здоровых человек, не имеющих родственников, больных СД 1 типа, сопоставимых по полу, средний возраст 36,1±2,2 лет.

Диагноз сахарного диабета у всех больных подтвержден клинико-лабораторными исследованиями, использованы диагностические критерии СД и других нарушений углеводного обмена [1].

В ходе эксперимента проводили определение в плазме и эритроцитах концентрации восстановленного глутатио-на (08Н) и активности трех главных ферментов его метаболизма: глутатионтрансферазы (ГТ), глутатионредуктазы (ГР) и глутатионпероксидазы (ГПО). В работе использованы стандартные спектрофотометрические методы [4]. Концентрацию в8Н выражали в мкмоль/л в плазме и в ммоль/л в эритроцитах, активность ферментов — в нмоль/ мин на 1 мг белка.

Сравнение результатов проводили по формулам математической статистики. В описании представлены средние значения результатов исследования в группах (М) и значения стандартной ошибки (т). Для установления значимого различия использовался критерий Крамера-Уэлча, различия считали значимыми при р<0,05.

Результаты и обсуждение

Анализ полученных данных позволил установить, что у больных СД 1 типа наблюдаются изменения в системе глутатиона. Так, у больных СД 1 типа зарегистрировано синхронное снижение концентрации 08Н как в плазме (14,2±1,9 мкмоль/л, контроль 19,1±1,2 мкмоль/л, р<0,05), так и в эритроцитах (1,3±0,1 мкмоль/л, контроль 1,8±0,4 мкмоль/л, р<0,01) относительно контрольной группы, причем уровень снижения находился в одних пределах. Понижение уровня 08Н в плазме произошло на 25,5%, а в эритроцитах — на 28% (рис. 1). Эти результаты соответствуют данным литературы: в ранее проведенных исследованиях было также отмечено снижение уровня 08Н в эритроцитах крови у больных СД 1 типа [11,12,13,14].

Поскольку основной антиоксидантный эффект глутатион оказывает именно в восстановленной форме (за