ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА КЛОПИДОГРЕЛА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
SOLID DOSAGE FORM OF CLOPIDOGREL AND METHOD FOR PREPARING THEREOF

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к твердой лекарственной форме немедленного высвобождения, обладающей антиагрегационным действием, предназначенной для профилактики ишемических нарушений у больных атеросклерозом, и к способу ее получения.
Клопидогрел - метил(+)-(S)-α'-(o-хлорофенил)-(6,7-дигидротиен[3,2-с]-пиридин-5-(4H) ацетата дигидросульфат - препятствует агрегации тромбоцитов посредством ингибирования связывания аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами, расположенными на поверхности тромбоцитов, и активации комплекса GP IIb/IIIa; тормозит АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным аденозиндифосфата. Не влияет на активность фосфодиэстеразы. Клопидогрел необратимо изменяет АДФ-рецепторы тромбоцита, в связи с чем тромбоциты остаются нефункциональными на протяжении всей жизни, а восстановление нормальной функции происходит по мере обновления тромбоцитов. Время наступления эффекта - приблизительно через час после приема (Энциклопедия лекарственных средств. 11-й вып., М., РЛС-2004, с.441).
Клопидогрел принимают внутрь по 75 мг в сутки вне зависимости от приема пищи. Лечение клопидогрелом следует начинать в сроки от нескольких дней до 35 дней у больных после инфаркта миокарда и от 7 дней до 6 месяцев у больных после ишемического инсульта. У больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST лечение клопидогрелом должно быть начато однократной дозой 300 мг, а затем продолжено дозой 75 мг в сутки в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг в сутки. Коррекции дозы клопидогрела у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Продолжительность лечения клопидогрелом не установлена, но используются схемы лечения до 12 месяцев. Максимальный эффект отмечают через 3 месяца приема препарата.
При приеме внутрь клопидогрел быстро всасывается. Время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови достигается приблизительно через 1 ч после приема. Абсорбция составляет приблизительно 50% и не зависит от одновременного приема пищи. Основная часть клопидогрела и его основного метаболита (соответственно 98 и 94%) обратимо связывается с белками плазмы крови. Клопидогрел является пролекарством. Активный метаболит - тиоловое производное - образуется путем окисления клопидогрела до оксоклопидогрела с последующим гидролизом. Это окисление происходит при участии цитохрома Р450. Активный метаболит, который можно выделить in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов и тормозит их агрегацию. Его не выявляют в сыворотке крови. После однократного или повторного приема с мочой выделяется 50%, а с калом - 46% введенной дозы клопидогрела. Период полувыведения основного метаболита после однократного или повторного приема клопидогрела составляет 8 ч.
Препараты клопидогрела применяются для профилактики ишемических нарушений у больных атеросклерозом (инфаркта миокарда, инсульта, тромбоза периферических артерий, внезапной сосудистой смерти), в том числе при перенесенном ишемическом инсульте (от 7 дней до 6 месяцев), инфаркте миокарда (от нескольких дней до 35 дней после инфаркта), на фоне диагностированных заболеваний периферических артерий, а также при остром коронарном синдроме (ОКС) без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.
Известна лекарственная форма, обладающая антиагрегационным действием, которая содержит в качестве активных начал клопидогрел и аспирин, а также вспомогательные вещества, такие как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик или т.п., при этом таблетки могут иметь покрытие, например, из сахарозы (RU 2184547, 2002 г.). Способ получения известной формы включает смешивание активных веществ со вспомогательными, таблетирование, после чего наносится покрытие. К недостаткам описанной лекарственной формы, а также к способу ее изготовления относится то, что ядро не обладает высокой механической прочностью, вследствие чего при нанесении покрытия возникают проблемы по соответствию внешнего вида продукции предъявленным требованиям.
Ближайшим аналогом заявляемого изобретения является лекарственная форма с антиагрегационным действием и способ ее изготовления, раскрытые в патенте RU 2303980, 2007 г. Известная лекарственная форма состоит из ядра, содержащего в мас.%: клопидогрела гидросульфат - 44,0-65,0; сахар молочный - 15,0-37,0; крахмал - 2,4-9,8; целлюлозу микрокристаллическую - 2,2-7,0; гидроксипропилметилцеллюлозу - 0,3-0,8; полиэтиленгликоль - 1,5-4,0; магния стеарат - 0,1-1,0; кислоту стеариновую - 0,1-1,0, и оболочки, содержащей в мас.%: гидроксипропилметилцеллюлозу - 58,0-72,0; полиэтиленгликоль - 13,5-20,5; титана диоксид - 13,5-20,5; оксид железа красный - 0,5-1,0. Полученные по изобретению таблетки растворялись на 94,1-96,4% за 30 минут в кислой среде.
Задачей настоящего изобретения является получение твердой лекарственной формы клопидогрела гидросульфата в виде таблеток с высокой механической прочностью и одновременно быстрым высвобождением активного компонента. Быстрое растворение (высокая биодоступность) активного вещества клопидогрела обеспечивает сокращение времени до наступления лечебного эффекта и достигается тщательно подобранным качественным составом и количественным соотношением вспомогательных компонентов.
Выбор целевых добавок для твердой лекарственной формы клопидогрела гидросульфата осложняется тем, что данная активная фармакологическая субстанция не обладает хорошей сыпучестью, поэтому дозирование субстанции в лекарственной форме происходит неравномерно. Кроме того, клопидогрела гидросульфат проявляет агрессивные свойства: при прямом прессовании налипает на пресс-инструмент, что приводит к его коррозии.
В этой связи достаточно сложно подобрать приемлемые вспомогательные вещества для создания лекарственной формы клопидогрела гидросульфата, отвечающей всем требованиям, предъявляемым ГФ XI, несложным в аппаратурном оформлении способом.
Поставленная задача решается тем, что твердая лекарственная форма, обладающая антиагрегационным действием, состоит из ядра, содержащего в качестве активного вещества клопидогрел в виде его фармацевтической соли гидросульфата и вспомогательные компоненты - лактозу, микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), тальк, стеариновую кислоту и/или ее соли, и оболочки, при этом ядро дополнительно содержит натрия кроскармеллозу (примеллозу), поливинилпирролидон низкомолекулярный (ПВП) при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Клопидогрела гидросульфат
15-45
Микрокристаллическая целлюлоза
7-20
Тальк
1-3
Натрия кроскармеллоза
1-4
Поливинилпирролидон низкомолекулярный
0,3-10
Стеариновая кислота и/или ее соли
0,5-1
Лактоза
Остальное
а оболочка содержит поливиниловый спирт, титана диоксид, полиэтиленгликоль, тальк и красители: кармин, желтый алюминиевый лак, красный алюминиевый лак и хинолиновый желтый алюминиевый лак, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Полиэтилегликоль
6-28
Тальк
5-25
Титана диоксид
8-30
Кармин
0,3-2,5
Желтый алюминиевый лак
0,05-1
Красный алюминиевый лак
0,01-0,5
Хинолиновый желтый алюминиевый лак
0,01-0,05
Поливиниловый спирт
Остальное
В частных воплощениях изобретения поставленная задача решается тем, что в составе лекарственной формы применяется лактоза двух марок - лактоза «200 МЕШ» и лактоза «Спрейдрай».
В частных воплощениях изобретения поставленная задача решается тем, что для приготовления оболочки заявляемой лекарственной формы используется готовая порошковая система «Опадрай II ».
Поставленная задача решается также способом получения твердой лекарственной формы, включающим влажную грануляцию смеси порошков клопидогрела гидросульфата и части лактозы предварительно приготовленным водным раствором поливинилпирролидона низкомолекулярного, сушку влажного гранулята, просеивание и измельчение, смешивание полученного продукта с оставшейся частью лактозы, МКЦ и натрия кроскармеллозой, последующее опудривание смесью талька и стеариновой кислоты и/или ее солями, таблетирование с одновременным обеспыливанием полученных таблеток и нанесение оболочки с помощью распыления водной суспензии, включающей поливиниловый спирт, титана диоксид, полиэтиленгликоль, тальк, кармин, желтый алюминиевый лак, красный алюминиевый лак и хинолиновый желтый алюминиевый лак.
В частных воплощениях изобретения поставленная задача решается тем, что при проведении на первой стадии заявляемого способа влажной грануляции используют часть лактозы, представленную маркой лактозы «200 МЕШ», а на второй стадии способа при смешивании полученного на первой стадии продукта с оставшимися вспомогательными компонентами добавляют лактозу «Спрейдрай».
Выбор приемлемых целевых добавок для получения фармацевтической композиции клопидогрела гидросульфата в твердой лекарственной форме обусловлен не только необходимостью совместимости вспомогательных компонентов с активным веществом, лишения субстанции ее агрессивных свойств, достижения однородности дозирования и формования прочной таблетки, но и достижения высокой скорости высвобождения клопидогрела для обеспечения доступности для всасывания.
Основными формообразующими вспомогательными веществами в составе заявляемой твердой лекарственной формы являются лактоза и микрокристаллическая целлюлоза.
Формообразующие вещества обладают хорошей сыпучестью и прессуемостью, поэтому создают необходимую массу и объем и способствуют сохранению определенной формы таблетки.
В качестве связующего вещества в твердой лекарственной форме используется поливинилпирролидон низкомолекулярный.
Действие связующего вещества обусловлено способностью к склеиванию в процессе грануляции вспомогательных веществ и активного компонента, что способствует удерживанию отдельных частиц вместе и последующему образованию гранул, как следствие, повышению прочности таблеток.
Смесь формообразующих веществ и связующего компонента в больших количественных соотношениях, чем заявленные, не обеспечивает хорошую скорость высвобождения активного вещества, а в меньших - ухудшается стабильность и формообразующие свойства таблетки.
В качестве вещества, обеспечивающего быстрое механическое разрушение таблетки в жидкой среде, скорейшему высвобождению действующего вещества и быстрому его всасыванию, а, следовательно, и оказанию лечебного эффекта применяется натрия кроскармеллоза (примеллоза).
Действие натрия кроскармеллозы, как дезинтегранта, обусловлено тем, что благодаря своей высокой поглощающей способности увеличивает пористость таблетки за счет образования гидрофильных пор, по которым жидкость проникает в таблетку и разрушает ее.
Присутствие натрия кроскармеллозы в заявленном количестве создает оптимальные условия для проникновения в поры жидкости и обеспечивает ускоренное всасывание клопидогрела гидросульфата. Натрия кроскармеллоза в больших количественных соотношениях, чем заявленные, не обеспечивают необходимую скорость высвобождения активного вещества, а в меньших - ухудшается растворимость таблетки и как следствие уменьшает скорость высвобождения активного вещества.
В качестве опудривающего вещества, защищающего пресс-инструмент от налипания таблеточной массы на стенки пуансонов и матриц и придающего таблеточной массе текучесть, используют тальк и стеариновую кислоту и/или ее соли, предпочтительно стеарат магния.
Использование стеариновой кислоты и/или ее соли и талька в заявленных количествах обеспечивает равномерное истечение таблеточной массы из бункера в матрицу, что гарантирует точность дозирования активного вещества, способствует облегченному выталкиванию таблеток из матрицы, предотвращает образование царапин на гранях матриц, предотвращает налипание таблеточной массы на стенки пуансонов и матриц, а также слипание частичек между собой. Кроме того, скользящие вещества снимают электростатический заряд с частичек веществ, что также улучшает их сыпучесть.
Поскольку стеариновая кислота и ее соли являются гидрофобными веществами, то они затрудняют проникновение жидкости в пористую структуру таблетки, что ухудшает ее распадаемость. Поэтому большее, чем заявленное, количество этих веществ ухудшает распадаемость лекарственной формы, а меньшее количество ухудшает сыпучесть.
В таблице 1 представлен пример состава лекарственного средства клопидогрела гидросульфата в твердой лекарственной форме, полученного по заявленному изобретению.
Таблица 1
Наименование вещества
Количество, мг
<b>Ядро:</b>
0,360
Клопидогрел гидросульфат
0,097875
В пересчете на клопидогрел
0,07500
Лактоза
0,169625
Поливинилпирролидон низкомолекулярный
0,0185
Микрокристаллическая целлюлоза
0,0444
Тальк
0,0111
Натрия кроскармеллоза (примелоза)
0,0148
Стеариновая кислота и/или ее соли
0,0037
<b>Оболочка «Опадрай II85F34289»:</b>
0,010
Поливиниловый спирт
0,004
Титана диоксид
0,002418
Полиэтиленгликоль
0,00202
Тальк
0,00148
Кармин
0,000054
Желтый алюминиевый лак
0,000015
Красный алюминиевый лак
0,000008
Хинолиновый желтый алюминиевый лак
0,000005
Пример осуществления изобретения заявляемым способом получения твердой лекарственной формы представлен ниже.
В гранулятор загружают лактозу «200 МЕШ» и клопидогрела гидросульфат. Смесь порошков перемешивают и увлажняют предварительно приготовленным водным раствором поливинилпирролидона низкомолекулярного при одновременном перемешивании, протирают смесь с использованием сита с диаметром отверстий 0,8-1,0 мм. Полученные гранулы сушат при температуре 45-50°С до остаточной влажности не более 2,0%. Затем высушенные гранулы подвергают процессу калибровки с помощью просеивания и измельчения с использованием сита с диаметром отверстий 0,5-0,8 мм.
На второй стадии процесса полученный продукт загружают в смеситель, добавляют лактозу «Спрейдрай», микрокристаллическую целлюлозу и натрия кроскармеллозу и проводят тщательное перемешивание компонентов для достижения однородности их распределения в таблеточной массе и, как следствие, точности дозирования. Для равномерного распределения сыпучих компонентов перемешивание на второй стадии ведут в течение 90 мин.
Затем в смеситель загружают тальк и стеарат магния. После завершения смешивания и опудривания полученная однородная таблеточная масса направляется на стадию таблетирования.
Механическая прочность таблетки зависит от применяемого давления прессования при таблетировании. Согласно способу в заявленном изобретении преимущественно используют прогрессивное прессование, т.е. нарастающее постепенно, в ротационной таблеточной машине. Таблетирование осуществляется с одновременным обеспыливанием получаемых таблеток.
Покрытие оболочкой таблеток-ядер осуществляется в машине барабанного типа. Пленкообразующая водная суспензия, включающая поливиниловый спирт, титана диоксид, полиэтиленгликоль, тальк, кармин, желтый алюминиевый лак, красный алюминиевый лак и хинолиновый желтый алюминиевый лак, распыляется через форсунки на таблетки, которые одновременно сушатся потоком теплого воздуха при постоянном перемешивании во вращающемся перфорированном барабане.
В таблице 2 приведен состав таблеток в пределах заявленных интервалов, которые были подвергнуты исследованиям по показателям: распадаемость, растворение, прочность, прочность на истираемость, а также стабильность при хранении.
Таблица 2
Наименование вещества
Рецептуры состава, %
1
2
3
4
5
6
7
<b>Ядро:</b>
Клопидогрела гидросульфат
45,0
15,0
26,45
26,45
26,45
26,45
26,45
Поливинилпирролидон низкомолекулярный
0,3
0,5
0,5
0,5
0,5
10,0
0,5
Микрокристаллическая целлюлоза
12,0
12,0
7,0
20,0
12,0
12,0
12,0
Тальк
3,0
3,0
3,0
1,0
3,0
3,0
3,0
Натрия кроскармеллоза (примелоза)
4,0
1,0
4,0
4,0
1,0
4,0
4,0
Стеариновая кислота и/или ее соли
1,0
1,0
1,0
1,0
0,5
1,0
1,0
Лактоза
34,7
67,5
58,05
47,05
56,55
43,55
53,05
<b>Оболочка:</b>
Полиэтиленгликоль
6
28
20,2
20,2
20,2
20,2
20,2
Тальк
25
5
14,8
14,8
14,8
14,8
14,8
Титана диоксид
8
30
24,18
24,18
24,18
24,18
24,18
Кармин
0,3
2,5
0,54
0,54
0,54
0,54
0,54
Желтый алюминиевый лак
0,05
1
0,15
0,15
0,15
0,15
0,15
Красныйалюминиевый лак
0,01
0,5
0,08
0,08
0,08
0,08
0,08
Хинолиновый желтый алюминиевый лак
0,01
0,05
0,05
0,05
0,05
0,05
0,05
Поливиниловый спирт
68,63
32,95
40
40
40
40
40
Все таблетки имели высокие показатели по растворимости активного вещества (норма ФСП - не менее 70% (Q) за 45 мин) и распадаемости таблетки (норма ФСП - не более 30 мин): рецептура №1 - 99,6% при распадаемости таблетки в течение 8:45 мин, рецептура №2 - 99,1% при распадаемости таблетки в течение 8:57 мин, рецептура №3 - 98,9% при распадаемости таблетки в течение 8:51 мин, рецептура №4 - 99,5% при распадаемости таблетки в течение 8:50 мин, рецептура №5 - 99,3% при распадаемости таблетки в течение 8:52 мин; рецептура №6 - 99,7% при распадаемости таблетки в течение 8:47 мин; рецептура №7 - 99,2% при распадаемости таблетки в течение 8:48 мин.
Таблетки, составы которых приведен в таблице 2, обладают высокой прочностью и прочностью на истираемость:
рецептура №1 прочность - 65 Н, прочности на истираемость - 99,1%; рецептура №2 прочность - 67 Н, прочности на истираемость - 99,2%; рецептура №3 прочность - 69 Н, прочности на истираемость - 99,3%; рецептура №4 прочность - 70 Н, прочности на истираемость - 99,7%; рецептура №5 прочность - 68 Н, прочности на истираемость - 99,8%; рецептура №6 прочность - 70 Н, прочности на истираемость - 99,5%; рецептура №7 прочность - 69 Н, прочности на истираемость - 99,3%.
Все рецептуры, указанные в таблице 2, показали стабильность при хранении в течение 3 лет.
Тщательно подобранный качественный состав и количественные соотношения компонентов обусловливают получение твердой лекарственной формы клопидогрела гидросульфата, соответствующей всем требованиям, предъявляемым ГФ XI, высокую технологичность ее производства с использованием доступных вспомогательных веществ при обеспечении высокой скорости распадаемости и быстрого высвобождения из таблетки активного вещества.
Настоящий способ обеспечивает полную механизацию процесса изготовления, его высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток, точность дозирования и быстроту высвобождения активного вещества, хорошую стабильность твердой лекарственной формы при хранении.