Мультитаргетная анти-PD-1/PD-L1/cd19/cd25/cd38 терапия с применением хелатного нанокомплекса msc-428 при онкопатологиях

Clinical, biochemical examination and analisys of spermogram was used in all clinical cases. Basic therapy included antibiotics, anti-inflammatory treatment, physiotherapy. On the background of basic therapy was prescribed the complex treatment with L-carnitine.

Results. It was found that usage of L-carnitine complex in men working in low temperatures contributes to the growth of free testosterone (p<0,05), decreased estradiol content (p<0,05), and an increase in T/E ratio (p<0,05); in the conditions of high temperatures probable changes in testosterone-estrogen ratio (p<0,05) was detected as a result of reliable decrease of estrogen (p<0,05).

It was found that in the stress conditions, complex treatment with antioxidant therapy leads to increase in the level of bound testosterone (p<0,05) and free testosterone (p<0,05), estradiol (p<0,05) and T/E (p<0,05).

It is proved that in contact with agricultural poisons in men with infertility there is a probable increase in bound (p<0,05) and free testosterone (p<0,05) and T/E ratio (p<0,05) due to the decrease in the content of estrogen (30,0%, p<0,05).

It was verified that effectiveness of complex therapy by parameters of spermogram were set to the total number of spermatozoa per 1 ml (72,2%), the number of living spermatozoa (73,9%), the number of active spermatozoa (75,9%), the spermatozoa with translational movement (81,8%).

It is presented, that response to complex treatment with the inclusion of antioxidants in various occupational factors is heterogeneous: in patients, who working in low temperatures, it is set the increase in the number of spermatozoa per 1 ml (p<0,05), the number of spermatozoa with translational motion (p<0,05); in high temperatures it is set the increase in the total sperm number (p<0,05), the number of spermatozoa per 1 ml (p<0,05); in stress conditions, the antioxidant therapy induced the increase of spermatozoa with translational movement (p<0,05); at patients which contact with agriculture fertilizers determined the growth of total sperm number (p<0,05), the sperm number of per 1 ml (p<0,05), the number of active cells (p<0,05), including spermatozoa with translational motion (p<0,05).

It has been determined that efficacy of L-carnitine for sperm quality according to the Kruger criterion is 84,5%, the efficacy for pathosospermia is 81,2%, for DNA fragmentation is 78,0%, the pathology of the heads is 68,9%, the acrosomal pathology - 71,1%, pathology of flagella - 74,3%.

Conclusion: complex treatment of male infertility with including of L-carnitine is effective for correction of testosterone level and morphological parameters of spermogram.

Key words: male infertility, occupational factors, hormonal status, spermogram, L-carnitine.

Рецензент - проф. Саричев Л. П.

Стаття наджшла 13.11.2018 року

DOI 10.29254/2077-4214-2018-4-2-147-161-165 УДК 616-006.6-091:616-092.9

Лукьянчук О. В., *Артёмов А. В., **Бурячковский Э. С.

МУЛЬТИТАРГЕТНАЯ AHT^PD-1/PD-L1/CD19/CD25/CD38 ТЕРАПИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ ХЕЛАТНОГО НАНОКОМПЛЕКСА MSC-428 ПРИ ОНКОПАТОЛОГИЯХ Одесский областной онкологический диспансер

edik1973@ukr.net

Связь публикации с плановыми научно-исследовательскими работами. Статья является фрагментом НИР: «Визначити роль клп"инних та гуморальних iмунних механiзмiв в реалiзацN лтувального ефекту при використанш органозберкаючих методiв ли кування хворих з меланоцитарними новоутворен-нями увеального тракту ока, повт, кон'юнктиви i м'якотканинних пухлин орб^и та оптимiзувати тактику |'х лтування», шифр 164-А/10-12, № государственной регистрации 0110и003404.

Вступление. Состояние иммунной системы в ходе развития онкологических заболеваний представляет большой практический интерес. Несмотря на успехи в изучении молекулярных и генетических аспектов онкогенеза, в настоящее время нет однозначного представления о роли противоопухолевого иммунитета и о взаимоотношениях, которые складываются между иммунной системой хозяина и новообразованием. Доминируют представления, что опухоль индуцирует иммунную супрессию, проявляющуюся от

слабого иммунного ответа до полной анергии. Однако причина и механизмы формирования иммунологической недостаточности, приводящие к снижению реактивности иммунной системы, до сих пор четко не определены.

Известно, что опухолевые клетки избегают атаки со стороны иммунной системы, используя т.н. иммунные контрольные точки - immune checkpoints [1]. Так, на поверхности трансформированных клеток появляются особые белки PD-L1, которые взаимодействуют с рецептором PD1 лимфоцита-киллера. Лимфоцит, получив такой сигнал, не атакует опухоль, развивается его анергия, что благоприятствует выживанию раковых клеток в организме пациента. На активированных Т-клетках присутствует рецептор PD-1 (сокр. от англ. programmed cell death-1; CD279). На поверхности дендритных клеток или макрофагов также экспрессируются лиганды PD-L1 (B7-H1, CD274) и PD-L2 (B7-DC, CD273. PD1 и PD-L1/PD-L2 относятся к семейству иммунных контрольных белков,

Таблица 1. ранее описанной стандартной

Характеристика больных, включенных в исследование

Препарат Препарат +ХТ Контроль

Общее состояние (стадия) Число больных Абсолют. % Общее состояние (стадия) Число больных Абсолют. % Общее состояние (стадия) Число больных Абсолют. %

I 9 5 I 6 3 I 12 7

II 27 14 II 45 26 II 48 30

III 120 63 III 102 59 III 66 40

IV 36 18 IV 21 12 IV 38 23

Всего 192 100 Всего 174 100 Всего 164 100

которые действуют как ко-ингибирующие факторы, а сам путь PD1/PD-L1 защищает от произвольной активации иммунной системы и сводит к минимуму аутоиммунные реакции. Таким образом, присутствие PD-L1/PD-L2 на опухолевых клетках обеспечивает их иммунологическую толерантность.

Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) одобрены ингибиторы анти-PD-l ниволумаб и пембролизумаб, а также ингибитор анти-PD-Ll атезолизумаб для лечения пациентов с прогрессирующим раком в качестве терапии первой линии или после нее. В последние годы препараты на основе моноклональных антител формируют ТОП-6 мировых фармацевтических продаж. Однако при стоимости $156000 - $257000 на курс, эффективность данных препаратов не превышает 10 до 20%, при этом часть пациентов вообще не реагирует на эти методы лечения [2].

Отечественный инновационный препарат на основе молекул MSC-428 (РС МОЗ №UA6098/01/01), являющийся низкомолекулярным координационным комплексом хелатного типа, в котором центральный атом металла связан с молекулами L-цистеина, может стать альтернативой отмеченным выше препаратам. Сверхмалый размер молекулы препарата -1,2 нм - способствует его беспрепятственному встраиванию в активный сайт рецепторов клетки, в результате чего атом металла вызывает конформа-ционные изменения в пространственной структуре рецептора, нарушая дисульфидные связи в белковой молекуле. Уникальные фармакохимические свойства хелатного нанокомплекса создают возможности для многоцелевой терапии, направленной против нескольких белков мишеней: PD-1/PD-L1, CD19, CD25, CD38. Этим самым открывается перспектива для преодоления недостатка традиционной терапии, эксплуатирующей воздействие на иммунные контрольные точки, где ингибирование ограничено степенью аффинности препарата-антитела к конкретному белку-рецептору.

Цель исследования. Целью исследования явилась оценка эффективности иммунотропной терапии у онкологических больных при использовании инновационного препарата на основе хелатных на-нокомплексов MSC-428.

Объект и методы исследования. Иммунологические изменения у пациентов оценивались путем изучения фенотипов Т- и В-лимфоцитов по экспрессии дифференцировочных рецепторов и активационных маркеров CD16, CD19, CD25, CD38, CD95. Определение проводилось специфическими моноклональны-ми антителами к соответствующим CD факторам по

методике [3,4]. Проводился анализ фенотипических изменений в лимфоцитах онкологических больных в зависимости от течения и исхода заболевания.

Основу контингента составили больные раком молочной железы, а также раком легкого, раком желудка и коло-ректальным раком. Всего было обследовано 530 пациентов, которые были распределены на 3 группы (таблица 1).

Группу 1 составили 192 больных, ранее пролеченных различными комбинациями противоопухолевых препаратов. Эти пациенты получали молекулы MSC-428 (далее - препарат) в качестве единственно приемлемой терапии, после того как возможности стандартной ХТ были исчерпаны. Возраст больных находился в пределах от 28 до 74 лет, средний возраст - 56,5 лет. Мужчин было 72, женщин - 120 человек. 57 пациентов в прошлом прошли лучевую терапию. Тяжесть состояния больных по критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в среднем составила 2,9. Продолжительность приема препарата - 2 мес. Анализы проводили на 1-й и 60 день приема препарата.

Группу 2 (препарат + ХТ) составили 174 пациента в возрасте от 29 до 75 лет. Средний возраст - 50,1 лет. Мужчин было 68, женщин - 106 человек. Все больные страдали распространенной стадией онкологического заболевания и ранее получили от 2 до 19 курсов ХТ, у 52 пациентов проводилась лучевая терапия. Тяжесть состояния больных по критериям ВОЗ в среднем составила 2,6. Пациенты принимали препарат в течение 2 мес. в перерывах между курсами ХТ и ЛТ. Забор крови также, как и в предыдущей группе проводился в начале и по окончанию приема.

В группе 3 (контроль) было164 пациента в возрасте от 32 до 81 года. Средний возраст - 54 года. Все пациенты получали от 4 до 21 курса ХТ согласно своему диагнозу и протокола терапии. 62 пациента проходили лучевую терапию. Эти пациенты не получали иммунотропной терапии. Тяжесть состояния больных по критериям ВОЗ в среднем составила 2,8. Для оценки способности восстановления собственных механизмов адаптации анализы проводили дважды - в начале и спустя 2 мес.

Статистическая обработка данных выполнена с помощью программы STATISTICA.

Результаты исследования и их обсуждение. Избирательное воздействие на имеющиеся изменения в иммунном статусе пациентов отвечает современным тенденциям в медицине, где намечается переход от лечения нозологической формы опухоли к коррекции фенотипических изменений в иммунной системе больного, что характеризует направление «Precision Oncology».

Важным элементом противоопухолевой защиты являются NK-клетки (от англ. natural killer). Особенностью действия NK-лимфоцитов является то, что они уничтожают клетки, на которых снижена экспрессия молекул HLA I класса, что характерно для опухолевых клеток. На поверхности всех натуральных киллеров имеется молекула FAS-лиганд (CD178), вызывающая

программируемую гибель клетки-мишени. Активация NK-клеток интерлейкином IL-2 приводит к усилению экспрессии CD178 на клеточной мембране, что способствует эффективному лизису. Поэтому, кроме динамики изменения CD16, представляет интерес исследование CD25 - маркера IL-2. В группе 1 восстановление экспрессии CD16 произошло у 61% пациентов, в группе 2 - у 63%, в контрольной группе произошло незначительное восстановление экспрессии CD16 - на уровне +3%, по сравнению с началом исследования.

Повышенная готовность клетки к апоптозу сопровождается экспрессией мембранного белка АРО-1/ Fas (Fas-рецептора, CD95), взаимодействие которого со специфическим лигандом (Fas-L) инициирует апоптоз. Химиотерапия приводит к изменению экспрессии CD95, что сопряжено с аномальным апоп-тозом иммуноцитов. В исследовании большинство пациентов (82%) имели повышенную экспрессию Fas-рецептора CD95+ и сниженную к IL-2 (CD25), что способствовало апоп-тической гибели активированных лимфоцитов и развитию лимфопении.

Инновационный препарат проявил себя агонистом CD25 и антагонистом CD95. Так, в группе 1 отмечено повышение экспрессии лимфоцитов с фенотипом CD25+ и снижением CD95+, что коррелирует с увеличением выработки IL-2, цитокина, повышающего цитолитическую функцию Т-киллеров и NK-клеток путем увеличения продукции перфоринов и интерферона-гамма [5]. Препарат увеличивает выработку IL-2, что способствует увеличению экспрессии MHC I класса, улучшая распознаваемость антигенов опухоли. В группе 1 терапевтический ответ составил 64%, в группе 2 - 61%, в группе контроля восстановление имело место у 24% (таблица 2).

Показано, что в опухолевых очагах больных присутствуют клетки, в которых происходит устойчивая экспрессия CD38, ассоциируемая с необходимостью раннего начала химиотерапии и меньшей общей выживаемостью даже у пациентов на ранних стадиях заболевания. Ген CD38 кодирует мембранный белок, участвующий в адгезии клеток и катализирующий образование циклической ADP-рибозы. Показано, что CD38 повышается при карциноме молочной железы, начиная со второй стадии опухолевого процесса, и сохраняется повышенным на последующих стадиях вне зависимости от местоположения очагов метастазирования [6]. Статистически достоверно повышенные уровни CD38 сохраняются как при наличии единичных, так и множественных очагов поражения, высокая концентрация CD38 характерна для опухолей любого диаметра. Предполагается модель участия CD38 в ограничении процессов миграции

Динамика изменения лимфоцитов CD25 и CD95 (в %) до и после лечения

мононуклеарных клеток из сосудистого русла в тканевое пространство и соответственно к месту локализации опухоли. Таким образом, повышенный уровень CD38 можно рассматривать в качестве одного из факторов ухода опухоли от контроля иммунной системы через развитие неотвечаемости лимфоцитов на опухолевые антигены иммунных контрольных точек PD-1/PD-L1. Известно, что нормализация CD38 происходит на фоне ремиссии. Таким образом, целесообразно использование этого маркера в качестве мониторингового прогностического показателя, что уже было использовано нами у пациентов с карциномой молочной железы [7]. Как видно из таблицы 3, препарат проявил себя как антагонист CD38.

Изменение уровня экспрессии и активности CD38 является адекватным показателем интенсивности патологического процесса и эффективности проводимой терапии. В группе 1 произошло более выраженное снижение экспрессии CD38 - 70% пациентов.

Таблица 3.

Динамика изменения лимфоцитов СР38 (в %) до и после лечения

Показатель Препарат Препарат +ХТ Контроль

До После До После До После

CD-38 25,3±3,8 17,9±2,6 24,6±2,6 18,4±2,5 23,1±1,7 21,2±1,8

Показатель Препарат Препарат +ХТ Контроль

До После До После До После

CD-25 9,4±2,1 15,3±3,6 10,1±2,5 13,2±3,7 9,5±1,9 11,8±2,5

CD-95 24,7±3,2 16,3±3,4 23,5±2,4 19,3±3,7 25,1±4,4 22,6± 2,7

CD-25/CD-95 0,3±0,04 0,9±0,07 0,4±0,03 0,6±0,04, 0,3±0,05 0,5±0,06

В группе 2 на терапию отреагировало 64%. В контрольной группе уменьшение CD38 отмечено только у 9% пациентов.

Мембранный антиген В-клеток CD19, принадлежащий к суперсемейству иммуноглобулинов, играет двоякую роль в противоопухолевой защите. Так, в случае его гиперактивации, секретируются иммуноглобулины (антитела), которые связываются с антигенами опухоли. Однако опухолевая клетка может терять свои поверхностные антигены, а фоновый уровень комплемента недостаточен для развития антитело-зависимого лизиса опухолевой клетки. Комплекс антиген-антитело покидает опухолевую клетку раньше, чем происходит активация и полимеризация комплемента. Образующиеся антитела и циркулирующие иммунные комплексы блокируют антигены опухолевых клеток и рецепторы Т-киллеров, защищая опухолевую клетку от Т-лимфоцитов киллеров. В случае недостаточности В-лимфоцитов, они не вырабатывают в нужном количестве ^М, необходимый для комплемент-зависимого лизиса опухолевых клеток.

Препарат показывает свойства смешанного аго-ниста-антагониста CD19. Установлены различные изменения в экспрессии В-клеток. Так, в группе 1 на начало исследования нормальный уровень -лимфоцитов с маркером CD19 был у 35%. Восстановление до нормы произошло у 71% пациентов. В группе 2 первоначально этот показатель был ™лица 2 в норме у 31% пациентов. Это может быть связано с последствиями химиотерапии, которая оказала негативное влияние на систему гуморального иммунитета, терапевтический ответ -68%. В группе контроля уровень CD19 был в норме у 29% пациентов. За период наблюдения оставался практически на том же уровне, что также

могло быть связано с курсами проводимой ХТ; вос- класса A,M,G. Подобное комплексное воздействие

становление до нормы имело место у 32% пациен- обеспечивает построение целостной и эффективной тов (+3%).

* ' „ стратегии иммунотерапии пациентов с онкопатоло-Выводы. Предлагаемая стратегия терапии против PD-1/PD-L-1 с использованием хелатных нано- гией.

комплексов на основе атома ртути расширяет воз- Перспективы дальнейших исследований. Но-

можности воздействия на иммунные контрольные белевский комитет в 2018 году присудил премию

точки. Через конформационные изменение в 3-х по физиологии и медицине Дж. Эллисону из Онко-

мерной структуре рецепторных белков PD-1 препа-

г г» ir г г г логического центра им. М.Д. Андерсона Техасского рат препятствует их связыванию с PD-L1 в опухолевых клетках. Это, увеличивает экспрессию CD25 на университета и Тасуку Хондзё из Киотского универ-Т-лимфоцитах, нормализует выработку IL-2, что по- ситета за разработку «терапии рака путем ингибиро-вышает активность T-киллеров в отношении опухо- вания отрицательной иммунной регуляции» («cancer

левых клет°к. Препарат снижает активность молекул therapy by inhibition of negative immune regulation»). CD19, которые экранируют опухолевые антигены и

... „ Использование механизма, связанного с концеп-препятствуют атаке цитотоксических Т-клеток. В результате ингибирования киназы ZAP-70 уменьшается цией иммунных контрольных точек, стало основа-экспрессия CD38, что повышает противоопухолевые нием для использования инновационных хелатных реакции организма и мобилизует цитотоксический комплексов MSC-428. Особенностью данного подхо-

потенциал CD8 и CD16 Т-лимфоцитов, препятствуя да является то, что воздействие на иммунные точки

развитию резистентности опухолевых клеток. При-

осуществляется не через взаимодействие «антиген-менение препарата в таргетной иммунотерапии r м

обеспечивает формирование эффективного проти- антитело», а путем молекулярно-биохимической

воопухолевого ответа пациента. Эффект препарата модификации белков-рецепторов, контролирующих направлен на 4 белка мишени: PD-1/PD-L1, CD19, неопластический рост. Дальнейшие исследования

CD25, CD38. Восстановление их активности во мно- позволят выяснить преимущества и недостатки двух гом предопределяет нормализацию других субпопуляций лимфоцитов, в частности, экспрессирующих подходов к контролю неопластического роста в про-CD3, CD4, CD8, CD16, CD95, а также восстановление цессе противораковой терапии, основанной на кон-системы фагоцитоза, продукции иммуноглобулинов цепции иммунных контрольных точек.

Литература

1. Atalay GF, Cardos FA, Awada AA. Novel therapeutic strategies targeting the epidermal growth factor receptor (EGFR) family and its downstream effectors in breast cancer. Annals of oncology. 2009;14:1346-63.

2. Chames PR, Regenmortel MV, Weiss ER, Baty DA. Therapeutic antibodies: successes, limitations and hopes for the future. British journal of pharmacology. 2009;157(2):220-33.

3. Artyomov AV. Mehanizmyi, opredelyayuschie effektivnost rtut-soderzhaschih kompleksov helatov v tselenapravlennoy protivoopuholevoy terapii. Sbornik tezisov mezhdunarodnoy nauchno-prakticheskoy konferentsii «Osobennosti modernizatsii predmeta issledovaniya pred-stavitelyami meditsinskih nauk. Kiev; 3-4 iyunya 2016. s. 9-12. [in Russian].

4. Artyomov AV. Dinamika immunologicheskih izmeneniy v protsesse neoad'yuvantnoy terapii raka molochnoy zhelezyi preparatami rtuti. Vest-nik problem biologii i meditsinyi. 2017;1(135):79-82. [in Russian].

5. Blokhin DYu. Zaprogrammirovannaya gibel kletok v mehanizmah tsitoreduktivnogo lecheniya opuholevyih zabolevaniy. Klinicheskaya onkoge-matologiya. Moskva: Meditsina; 2007. s. 200-16. [in Russian].

6. Damle RN, Wasil TA, Fais FA, Ghiotto F, Valetto A, Allen SL, et al. Immunoglobulin V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1999;94(6):1840-7.

7. Artyomov AV. Osobennosti svyazyivaniya rtutsoderzhaschih kompleksov s signalnyim retseptorom limfotsitov u patsientov s razlichnyimi tipami zlokachestvennyih opuholey. Zbirnik tez naukovikh robоt "Meditsinskaya nauka i praktika. XXI. 6.09.2016. Kiev". 2016. s. 8-11. [in Russian].

МУЛЬТИТАРГЕТНА AH"m-PD-1/PD-L1/CD19/CD25/CD38 ТЕРАП1Я 13 ЗАСТОСУВАННЯМ ХЕЛАТНОГО НАНО-КОМПЛЕКСУ MSC-428 ПРИ ОНКОПАТОЛОГ1ЯХ

Лук'янчук О. В., Артьомов О. В., Бурячшвський Е. С.

Резюме. За останне десятилтття вщбулося поглиблення уявлень про взаемовщносини мiж пухлиною i iмунною системою господаря, про що свщчить присудження у 2018 роц НобелiвськоT преми з медицини та фiзiологN за вивчення ролi т. зв. iмунних контрольних точок в доглядi неоплазми вщ атаки iмунноT системи господаря. Цей мехашзм пов'язаний з появою на поверхш пухлинних кл^ин особливих бтшв - PD-1/PD-L-1, що перешкоджають контакту з рецептором лимфоцита-ктера. Хелатш нанокомплекси ртут (MSC-428) нашлет на PD-1/PD-L-1, тобто впливають безпосередньо на iмуннi контрольш точки. Молекули MSC-428 атакують 4 бтка мшеш: PD-1/PD-L1, CD19, CD25, CD38, що веде до нормалiзацiT поверхневих антигешв лiмфоцитiв CD3, CD4, CD8, CD16, CD45, CD95, системи фагоцитозу i iмуноглобулiнiв класу A, M, G. Таким чином, використання хелатних нанокомплекав MSC-428 розширюе можливост ефективнот i безпечнот iмунотерaпiT пацiентiв з он-копатолопею.

Ключовi слова: мультитаргетна терaпiя, нанокомплекси, онкопатолопя.

МУЛЬТИТАРГЕТНАЯ АНТИ-PD-1/PD-L1/CD19/CD25/CD38 ТЕРАПИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ ХЕЛАТНОГО НАНО-КОМПЛЕКСА MSC-428 ПРИ ОНКОПАТОЛОГИЯХ

Лукьянчук О. В., Артёмов А. В., Бурячковский Э. С.

Резюме. За последнее десятилетие произошло углубление представлений о взаимоотношении между опухолью и иммунной системой хозяина, о чем свидетельствует присуждение в 2018 году Нобелевской премии по медицине и физиологии за изучение роли т. н. иммунных контрольных точек в уходе неоплазмы от атаки иммунной системы хозяина. Этот механизм связан с появлением на поверхности опухолевых клеток особых белков - PD-1/PD-L-1, препятствующих контакту с рецептором лимфоцита-киллера. Хелатные нанокомплексы ртути (MSC-428) нацелены на PD-1/PD-L-1, т. е. воздействуют непосредственно на иммунные контрольные точки. Молекулы MSC-428 атакуют 4 белка мишени: PD-1/PD-L1, CD19, CD25, CD38, что ведёт к нормализации поверхностных антигенов лимфоцитов CD3, CD4, CD8, CD16, CD45, CD95, системы фагоцитоза и иммуноглобулинов класса A, M, G. Таким образом, использование хелатных нанокомплексов MSC-428 расширяет возможности эффективной и безопасной иммунотерапии пациентов с онкопатологией.

Ключевые слова: мультитаргетная терапия, нанокомплексы, онкопатология.

MULTITARGET ANTI-PD-1/PD-L1/CD19/CD25/CD38 THERAPY USING CHELATE NANOCOMPLEX MSC-428 IN ONCOPATHOLOGY

Lukyanchuk O. V., Artemov A. V., Buryachkovsky E. S.

Abstract. Over the past decade, there has been a deepening of ideas about the relationship between the tumor and the host's immune system, as evidenced by the 2018 Nobel Prize in medicine and physiology for studying the role of the so-called. Immune checkpoints in neoplasm care from an attack of the host's immune system. This mechanism is associated with the appearance on the surface of tumor cells of specific proteins - PD-1/PD-L-1, which prevent contact with the killer lymphocyte receptor.

Chelate nanocomplexes (MSC-428) target PD-1/PD-L-1, i. e. affect the immune checkpoints directly. MSC-428 molecules attack 4 target proteins: PD-1/PD-L1, CD19, CD25, CD38, which leads to the normalization of surface antigens - CD3, CD4, CD8, CD16, CD45, CD95 lymphocytes, phagocytosis systems and immunoglobulins of class A, M, G.

The proposed strategy of treatment against PD-1/PD-L-1 with the use of metal-containing nanocomplex MSC-428 expands the possibilities of influencing immune checkpoints. Through conformational change in the 3-dimen-sional structure of the receptor proteins PD-1, the drug prevents them from binding to PD-L1 in tumor cells.

This increases the expression of CD25 on T-lymphocytes, normalizes the production of IL-2, which increases the activity of T-killers against tumor cells. The drug reduces the activity of CD19 molecules, which shield tumor antigens and prevent the attack of cytotoxic T cells.

As a result of inhibition of ZAP-70 kinase, CD38 expression is reduced, which increases the body's antitumor response and mobilizes the cytotoxic potential of CD8 and CD16 T lymphocytes, preventing the development of tumor cell resistance.

The restoration of their activity largely predetermines the normalization of other lymphocyte subpopulations, in particular, expressing CD3, CD4, CD8, CD16, CD95, as well as the restoration of the phagocytosis system, production of immunoglobulins of class A, M, G. Such a complex effect ensures the construction of a coherent and effective strategy for immunotherapy of patients with oncopathology.

Key words: multitarget therapy, nanocomplexes, oncopathology.

Рецензент - проф. Безкоровайна I. М. Стаття надшшла 15.10.2018 року

DOI 10.29254/2077-4214-2018-4-2-147-165-169 УДК 579.61:579.25:578.7:578.825.1

Мальцева I. В., Соколова I. €.,*Гавеля В. М., Гаврилюк В. Г.

РОЗПОВСЮДЖЕННЯ АСОЦ1ЙОВАНИХ 1НФЕКЦ1Й РЕПРОДУКТИВНОГО ТРАКТУ

Ж1НОК Р13НОГО В1КУ Дншровський нацюнальний ушверситет ¡м. О. Гончара

iramalceva1996@gmail.com

Зв'язок публшацм з плановими науково-дослщ-ними роботами. Дослщження проводились в межах науково-дослщноТ теми: «Перспективы для викорис-тання людиною бюлопчш властивосп мтрооргашз-м1в - компонент природних I штучних бюценоз1в» (№ державноТ реестраци 0118и003277) на кафедр1 м1кробюлогп, в1русологи та бютехнологи Днтров-ського нацюнального ушверситету ¡меш Олеся Гончара сум1сно з лаборатор1ею «Сшево». Дана робота присвячена вивченню розповсюдження асоцшова-них ¡нфекцш репродуктивного тракту жшок р1зного в1ку.

Вступ. Запальш захворювання жшочих статевих оргашв - одна з актуальних медичних проблем, що суттево впливае на здоров'я жшок д1тородного в1ку.

На даний час вщзначаеться зростання захворювань сечостатевоТ сфери у жшок, викликаних змшаною шфекщею. Мшстчнфекщя - це не просто сумарний патогенетичний вплив кшькох збуднишв, а результат Тх складноТ взаемоди з формуванням нового мтро-бюценозу [1]. Асоцшоваш шфекцп складають вже зараз не менш 30% у структурi шфекцшних захворювань нижнього вщдму статевих шляхiв, тобто у кож-ноТ третьоТ пащентки виявляеться шфекцшний про-цес, викликаний декшькома збудниками. Можливо хворих з мтстчнфекщями бшьше, осктьки нерщко при скритих формах захворювання до лтаря не звер-таються [2].

Важливу роль у розвитку змшаних iнфекцiй вщи грають такi мтрооргашзми, як Trichomonas vaginalis,