Клиническая фармакогенетика антиагреганта тикагрелора: есть ли перспективы?

Клиническая фармакогенетика антиагреганта тикагрелора: есть ли перспективы?

Сычёв Д.А., Торбенков Е.С.

ФГБОУДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва

Резюме. ПВ современных рекомендация по ведению пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) важное место уделяется двойной антиагрегантной терапии. Достаточно высокая частота осложнений и рецидивов у таких пациентов говорит о несовершенстве современных подходах к проведению антиагрегантной терапии. Результаты современных исследований показали значительное влияние персонализации двойной антиагрегантной терапии клопидогрелом на исходы и течение ОКС, что обусловлено значительным влиянием генетических факторов на его антиагрегантное действие. Препарат третьего поколения тиенопиридинов тикагрелор не является пролекарством, как клопидогрел, однако на его эффективность и безопасность оказывают влияние многие факторы. В данной статье описываются современные исследования в области персонализации двойной антиагрегантной терапии ОКС на основе фармакогенетики и рассматривается перспективность изучения клинической фармакогенетики тикагрелора, как составляющей персонализации двойной антиагрегантной терапии у пациентов с ОКС.

Ключевые слова: острый коронарный синдром, тикагрелор, клопидогрел, персонализированная медицина, антиагрегантная терапия, острый коронарный синдром, тикагрелор, клопидогрел, персонализированная медицина, антиагрегантная терапия, ингибиторы P2Y12^-цепторов, P-450, CYP2C19, CYP 3A4, CYP3A5, ABCB1, SLCO1B1

Clinical pharmacogenetics of ticagrelor: is there prospect?

Sychev D.A., Torbenkov E.S.

FSBEI FPE Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow

Abstract. In contemporary guidelines on the management of patients with acute coronary syndrome (ACS) an important place is given dual antiplatelet therapy. The relatively high frequency of complications and recurrences in such patients indicates the imperfections of modern approaches for antiplatelet therapy. The results of contemporary research showed a significant effect of the personalization of dual antiplatelet therapy with clopidogrel on outcomes and course of the ACS, because the influence of genetic factors on its antiplatelet effect is significantly. Drug of the third generation thienopyridines ticagrelor is not a prodrug like clopidogrel, however, its efficiency and safety is affected by many factors. This article describes current research in sphere of personalization of dual antiplatelet therapy of ACS on the basis of pharmacogenetics and discusses the potential of research the clinical pharmacogenetics of ticagrelor as a component of the personalization of dual antiplatelet therapy in patients with ACS.

Keywords: Pharmacogenomics, ACS, clopidogrel, ticagrelor, personalized medicine, antiplatelet therapy, P2Y12-receptor inhibitors, P-450, CYP2C19, CYP 3A4, CYP3A5, ABCB1, SLCO1B1

Автор, ответственный за переписку:

Торбенков Егор Сергеевич - аспирант кафедры клинической фармакологии и терапии ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Министерства здравоохранения Российской Федерации; 125195, Москва, Ленинградское шоссе д. 106; тел. +7 (910) 869-23-06; e-mail: torbenkov_egor@mail.ru

Введение

На сегодняшний день сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смертности на территории РФ. За 2015 г. от болезней системы органов кровообращения скончалось 924 192 человека, в том числе 490 177 от ишемической болезни сердца [1]. По данным за 2009 г., в США летальность при инфаркте миокарда с подъёмом сегмента ST на госпитальном этапе составляет от 5 до 6%, летальность за 1 год от 7 до 18% [2]. Разрыв атеросклеротической бляшки приводит к частичной или полной закупорке коронарной артерии эпикарда и является наиболее распространённым механизмом, ответственным за развитие острого коронарного синдрома (ОКС) [3]. Агрегация тромбоцитов является важным компонентом в развитии ОКС. Длительное время аспирин был одним из основных препаратов в лечении ОКС

вне зависимости от основной стратегии лечения. В недавних рекомендациях двойная антиагрегантная терапия аспирином и блокаторами P2Y12-рецепто-ров показана всем пациентам с ОКС как минимум в течение 12 мес. [4].

Первым исследованием, показавшим преимущество двойной антиагрегантной терапии в лечении ОКС было исследование CURE, в котором сравнивалась терапия аспирином и комбинации аспирина и клопидогрела [4]. Первое семейство блокаторов P2Y12-рецепторов представлено тиклопидином, однако его применение не рекомендуется из-за возможных побочных эффектов (нейтропения, анемия, желудочно-кишечные расстройства и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура).

Второе поколение тиенопиридинов представлено клопидогрелом, который заменил тиклопидин в клинической практике; клопидогрел имеет самый

богатый клинический опыт применения. Прасугрел представляет третье поколение, необратимо блокирует аденозиндифосфат-рецептор P2Y12. Тикагрелор, Cangrelor и Enilogrel представляют последнее поколение тиенопиридинов [5].

Несмотря на значительное превосходство двойной антиагрегантной терапии перед монотерапией аспирином, современные исследования показывают, что эффективность двойной антиагрегантной терапии зависит от множества факторов. На данный момент наиболее изучена вариабельность антиагрегантного действия клопидогрела.

По данным одного из исследований, у 10% пациентов, получавших двойную антиагрегантную терапию c клопидогрелом, наблюдались рецидивы, включая 2—3% острого и подострого тромбоза стента, осложнения, ведущего к 25% летальности [6]. Большая вариабельность реакции тромбоцитов в основном объясняется тем, что клопидогрел является пролекар-ством, которое нуждается в двух этапах метаболизма в печени для получения активного метаболита, который необратимо связывается с P2Y12-рецептором. По крайней мере, часть этой изменчивости обусловлена генетической вариабельностью, связанной, в частности, с генами, кодирующими цитохром P-450, метаболизирующий клопидогрел [7]. СУР2С19 — основной фермент, участвующий в активации клопидо-грела. Аллель «дикого типа» называется *1 и кодирует фермент с нормальной активностью. Аллели *2 и *3 кодируют фермент со сниженной метаболической активностью, в то время как аллель *17 кодирует фермент с повышенной активностью.

Частота встречаемости аллелей СУР2С19*2 и СУР2С19*3 достаточна велика: 30% среди европеоидной популяции, 40% среди негроидной популяции, и более 55% среди популяции восточных азиатов. У пациентов со сниженной функцией активации кло-пидогрела отмечается сниженное ингибирование тромбоцитов во время приёма клопидогрела. У таких пациентов возрастает риск повторных сердечно-сосудистых событий, в том числе тромбоза стента [8].

Данные этих исследований указывают на важность фармакогенетических тестов при назначении двойной антиагрегантной терапии с клопидогрелом. Тикагрелор, в отличие от клопидогрела является антагонистом P2Y12- рецепторов прямого действия и был связан с меньшим числом ишемических событий, чем клопидогрел у пациентов с острым коронарным синдромом в исследовании PLATO. При терапии тикагрелором в сравнении с клопидогрелом наблюдалось значительное уменьшение общего количества событий первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, ИМ или инсульт): 9,8 против 11,7%, снижение риска составило 16% (р < 0,001). В группе тикагрелора в сравнении с группой клопидогрела отмечалось достоверное снижение частоты развития инфаркта миокарда (ИМ) — с 6,9 до 5,8%, сердечно-сосудистой смерти — с 5,1 до

4,0%. В то же время общее количество перенесённых инсультов было одинаковым в обеих группах — 1,5 и 1,3%. Геморрагический инсульт встречался несколько чаще на фоне приёма тикагрелора, чем при приёме клопидогрела, — у 23 (0,2%) и 13 (0,1%) больных соответственно, однако общее количество случаев было незначительным и разница недостоверной.

Частота событий комбинированной вторичной конечной точки (смерть от сосудистых причин, ИМ, инсульт, рецидивирующая ишемия миокарда, транзи-торная ишемическая атака или другие варианты артериального тромбоза), а также смерти от всех причин также была достоверно ниже в группе тикагрелора в сравнении с клопидогрелом — 14,6 против 16,7% и 4,5 против 5,9%, соответственно [9].

У пациентов высокого риска с ишемической болезнью и высокой остаточной реактивностью тромбоцитов на фоне лечения клопидогрелом, тикагрелор показал большую эффективность по сравнению с продолжением лечения клопидогрелем, но без достоверного влияния на уровень тропонина или краткосрочные клинические исходы [10]. Однако, кроме большей эффективности, тикагрелор был связан с большим числом осложнений и побочных явлений, чем клопидогрел.

По сравнению с клопидогрелом, тикагрелор был связан со значительным повышением частоты спонтанный кровотечений, незначительных кровотечений и, в меньшей степени, крупных кровотечений. Также тикагрелор был связан с повышением частоты крупных и жизнеугрожающих кровотечений, по сравнению с клопидогрелом, при проведении аорто-коронарного шунтирования (АКШ) в сроках 24 и 96 ч после прекращения приёма препарата. Кроме того, по сравнению с клопидогрелом, тикагрелор повышает риск гематурии (ОР = 1,91; 95% ДИ: 0,95-3,83), внутричерепного кровоизлияния или субдуральной гематомы (ОР 1,87; 95% ДИ: 1,02-3,42), подкожного кровоизлияния, гематомы (ОР = 1,63; 95% ДИ: 0,84-3,17), носовых кровотечений (ОР = 1,49; 95% ДИ: 0,67-3,32), забрюшинной гематомы или кровотечения (ОР=1,49; 95% ДИ: 0,53-4,19), желудочно-кишечного кровотечения (ОР = 1,23; 95% ДИ: 0,93-1,64) и кровотечение/гематомы (ОР = 1,21; 95% ДИ: 1,02-1,43) [11].

Наиболее частым нежелательным эффектом тикагрелора является одышка, возможно связанная с увеличением концентрации аденозина из-за ингиби-рования его захвата клетками тикагрелором. Частота возникновения одышки достигала 14%, однако её выраженность была, как правило, умеренной, одышка проходила самостоятельно, без специфического лечения, а причиной отмены препарата служила лишь у 0,9% больных.

Ещё один специфичный нежелательный эффект терапии тикагрелором - брадиаритмии, наиболее часто это бессимптомные эпизоды синоатриальной блокады в ночное время. Паузы в большинстве слу-

nEPCnEKmBbl OAPMAKOrEHE^^ И ФAPMAKOГEHOMИKИ

чаев наблюдались у лиц, уже имевших нарушения проводящей системы сердца [9]. Значительное влияние на фармакокинетику и фармакодинамику тикагрелора оказывают такие факторы, как возраст, пол, этническая принадлежность, функциональное состояние печени и почек [12]. Также был проведён ряд исследований для оценки влияния генетических факторов на эффективность и безопасность двойной антиагреганнтной терапии с тикагрелором.

В исследовании «Effect of genetic variations on ticagrelor plasma levels and clinical outcomes, on behalf of the PLATO Investigators» было рассмотрено пять вариантов однонуклеотидных полиморфизмов, влияющих на концентрацию активного метаболита такагрелора (AR-C124910XX): rs12371604, rs4149056, rs113681054, rs61361928, rs61361928 и шесть, напрямую влияющих на концентрацию тикагрелора: rs117092118, rs62471929, rs62471956, rs62471956, rs56324128, rs56324128. Тикагрелор в основном метаболизируется ферментами CYP3A, из которых CYP3A4 и CYP3A5 были определены в качестве ответственных за образование активного метаболита. Однако статистически значимой связи между четырьмя основными однонуклеотидным полиморфизмами (rs4149056 (SLCO1B1), rs61361928 (UGT2B7), rs62471956 (CYP3A43), rs56324128 (CYP3A4)) и основными или вторичными исходами обнаружено не было [13].

Исследование GWAS на основании исследования PLATO показало, что концентрация тикагрелора и активного метаболита AR-C124910XX в плазме крови были связаны с однонуклеотидным полиморфизмом SLCO1B1, кодирующим транспортер органических анионов семейства 1B1. Этот однонуклеотидный полиморфизм связан со снижением активности переносчика органических анионов 1В1 (OTP1B1). В том же исследовании концентрация тикагрелора в плазме крови была связана с двумя независимыми однонуклеотидными полиморфизмами в области CYP3A4, а также концентрация активного метаболита AR-C124910XX была связана с однонуклеотидным полиморфизмом гена, кодирующего UDP-глюкуро-нозилтрансферазу, 2B7 (UGT2B7). Однако влияние на концентрацию в плазме крови тикагрелора и его активного метаболита AR-C124910XX каждого одно-нуклеотидного полиморфизма было незначительным, и не было связано с клиническими исходами [14].

Имеющиеся данные говорят о необходимости разработки универсального подхода к персонализации двойной антиагрегантной терапии на основе фармакогенетики для повышения безопасности и эффективности двойной антиагрегантной терапии.

Для разработки такого подхода следует оценить влияние полиморфизмов генов CYP3A5, ABCB1, SLCO1B1 на уровень остаточной ДДФ-индуцирован-ной агрегации тромбоцитов у пациентов, получающих тикагрелор, определить взаимосвязь активности изоферментов 3A, с антиагрегантым тикагрелора,

сравнить антиагрегантное действие ингибиторов Р2У12-рецепторов тикагрелора и клопидогрела у пациентов с генотипами по CYP2C19, соответствующими медленным или быстрым метаболизатором. Проведение этих исследований позволит оценить возможность использования генотипирования и фенотипирования изоферментов цитохрома Р-450 (CYP2C19, CYP3A5) и транспортёров лекарственных средств (ABCB1, SLCO1B1) для прогнозирования антиагрегантного действия ингибиторов Р2У12 рецепторов и персонализации их применения у пациентов с ОКС.

Литература

1. Сведения о смертности населения по причинам смерти по Российской Федерации за январь — декабрь 2015 года (оперативные данные без учета окончательных медицинских свидетельств о смерти), Росстат gks.ru/free_doc/2015/demo/t3_3.xls

2. Patrick T. O'Gara, Frederick G. Kushner, Deborah D. Ascheim, DonaldE. Casey, Jr, Mina K. Chung, James A. de Lemos et al. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction, A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, 2012. http://www. heart.org/idc/groups/heart-public/%40wcm/%40mwa/documents/ downloadable/ucm_452392.pdf

3. Naghavi M., Libby P., Falk E., Casscells S.W., Litovsky S., Rumberger J. et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: Part II. Circulation. 2003 Oct 14; 108 (15): 1772-8.

4. Ritin Bomb M.D., Carrie S. Oliphant, Pharm D., Rami N., Khouzam M.D. Dual Antiplatelet Therapy after Coronary Artery Bypass Grafting in the Setting ofAcute Coronary Syndrome, The American Journal of Cardiology 2015.

5. Secco G.G., Parisi R., Mirabella F., Fattori R., Genoni G., Agostoni P., De Luca G., Marino P.N., Lupi A., Rognoni A. P2Y12 inhibitors: pharmacologic mechanism and clinical relevance. 2013.

6. Mathieu Pankert, Jacques Quilici, Thomas Cuisset. Role of Antiplatelet Therapy in Secondary Prevention of Acute Coronary Syndrome, Journal of Cardiovascular Translational Research. February 2012.

7. Dietmar Trenk, Willibald Hochholzer, Martin F. Fromm, Ligia-Emilia Chialda, Andreas Pahl, Christian M. Valina et al. Cytochrome P450 2C19 681G>A Polymorphism and High On-Clopidogrel Platelet Reactivity Associated With Adverse 1-Year Clinical Outcome of Elective Percutaneous Coronary Intervention With Drug-Eluting or Bare-Metal Stents, Journal of the American College of Cardiology. 2008; 51: 20.

8. Nader Makki, Theresa M. Brennan, Saket Girotra. Acute Coronary Syndrome, Journal of Intensive Care Medicine, published online 18 September 2013. http://jic.sagepub.com/content/early/2013/09/18/0885066613503294

9. КарповЮ.А. Исследование PEGASUS-TIMI 54: улучшение долгосрочного прогноза после инфаркта миокарда. Журнал Атмосфера. Новости кардиологии. 2015; 2.

10. Musallam A., Orvin K., PerlL., MosseriM., Arbel Y., Roguin A., Lev E.I. Effect of Modifying Antiplatelet Treatment to Ticagrelor in High-Risk Coronary Patients "With Low Response to Clopidogrel (MATTIS), The Canadian Journal of Cardiology. 2016 Oct.

11. James J. DiNicolantonio, Fabrizio D'Ascenzo, Ales Tomek, Saurav Chatterjee, Asfandyar K. Niazi, Giuseppe Biondi-Zoccai. Clopidogrel is safer than ticagrelor in regard to bleeds: a closer look at the PLATO trial, International Journal of Cardiology. 2013.

12. Christian Hengstenberg, Adnan Kastrati. Genetic testing to guide therapy? Not for ticagrelor! European Heart Journal. June 17, 2015.

13. Christoph Varenhorst, Niclas Eriksson, Asa Johansson, Bryan J. Barratt, Emil Hagstrom, Axel Akerblom et al. Effect of genetic variations on ticagrelor plasma levels and clinical outcomes. European Heart Journal, published. May 2, 2015.

14. Renli Teng,Ticagrelor. Pharmacokinetic, Pharmacodynamic and Pharmacogenetic Profile: An Update, Clinical Pharmacokinetics Journal. 2015.

26

Фapмaкoгeнeтикa и Фapмaкoгeнoмикa № 2, 2016 г.