Современные представления о папилломавирусной инфекции и возможности ее профилактики

Обзор литературы

И.С. Тарасова, В.М. Чернов, А.Г. Румянцев

Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии, Москва

Современные представления о папилломавирусной инфекции и возможности ее профилактики

Контактная информация:

Тарасова Ирина Станиславовна, кандидат медицинских наук, доцент, ученый секретарь Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии

Адрес: 117997, Москва, Ленинский проспект, д. 117, корп. 2, тел.: (495) 936-90-76 Статья поступила: 14.04.2009 г., принята к печати: 01.06.2009 г.

В статье анализируются вопросы применения квадривалентной вакцины «Гардасил» против 6, 11, 16 и 18-го типов вируса папилломы человека (ВПЧ), ответственных за возникновение 70% случаев рака шейки маки и 90% аногенитальных кондилом. Результаты широкомасштабных исследований свидетельствуют о почти 100% эффективности вакцины в предотвращении предраковых интраэпителиальных дисплазий шейки матки, вульвы и влагалища, аногенитальных кондилом, обусловленных вакцинными типами ВПЧ, а также о ее высокой иммуногенности и безопасности. Вакцина включена в календари прививок многих стран. Полученные данные позволяют надеяться, что вакцинация против рака шейки матки в самом ближайшем будущем будет включена в российский Национальный календарь прививок. Ключевые слова: вирус папилломы человека, рак шейки матки, квадривалентная вакцина.

Злокачественных новообразований, в развитии которых доказано значение инфекционных агентов, не так уж много. Большинство инфекционных агентов, являющихся этиологическим фактором развития опухолей, — вирусы как ДНК-, так и РНК-содержащие. Основными ДНК-содержащими вирусами, непосредственно или косвенно участвующими в патогенезе злокачественных новообразований человека, являются: вирус гепатита В и вирус гепатита С, вызывающие развитие первичной гепатоцеллюлярной карциномы (рак печени); Эпштейна-Барр вирус, вызывающий неходжкинские лимфомы (включая лимфому Беркитта), болезнь Ходжкина и назофарингеальную карциному; вирус герпеса человека 8-го

типа, ассоциированный с развитием саркомы Капоши; вирус папилломы человека (ВПЧ), вызывающий рак шейки матки [1]. За открытие роли ВПЧ в развитии рака шейки матки немецкий ученый Harald zur Hausen был удостоен в 2008 г. Нобелевской премии в области медицины и физиологии. Среди РНК-содержащих вирусов онкогенными считаются ретровирусы, включая вирус Т-клеточной лимфомы человека и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), которые ассоциированы с Т-клеточ-ным лейкозом/лимфомой взрослых [1].

Доказательства этиологической роли вирусов в развитии злокачественных новообразований привели к пониманию того, что иммунизация для предупреждения

I.S. Tarasova, V.M. Chernov, A.G. Rumyantsev

Federal Scientific-Clinical Center of Children's Hematology, Oncology, and Immunology, Moscow

Modern data on papilloma virus infection, and opportunities of its prophylaxis

This article analyzes questions of quadrivalent vaccine Gardasil use for the protection of human papilloma virus (HPV) type 6, 11, 16, and

18, responsible to 70% of carcinoma of uterine cervix cases, and 90% of anogenital condylomas. The results of wide-ranging trials show that vaccine is effective in almost 100% of cases for the prevention of pre-oncological intraepithelial dysplasia of uterine cervix, vulva, and vagina, anogenital condylomas, caused by vaccine types of HPV. Studies describe vaccine's high immunogenicity and safety. The vaccine was included in immunizations schedule in many countries. Obtained data give us hope that vaccination against uterine cervix cancer will be included in Russian National immunizations schedule in the immediate future.

Key words: human papilloma virus, carcinoma of uterine cervix, quadrivalent vaccine.

Обзор литературы

инфекций может явиться мерой первичной профилактики этих угрожающих жизни заболеваний. До недавнего времени существовала лишь одна вакцина, способная предотвратить развитие злокачественных новообразований, — вакцина против вируса гепатита В. В последнее время появилась уникальная возможность предотвращения еще одного злокачественного новообразования — рака шейки матки.

Рак шейки матки является вторым (после рака молочной железы) по распространенности злокачественным новообразованием у женщин [2, 3]. В мире ежегодно диагностируется около 500 тыс. новых случаев рака шейки матки, и 250 тыс. женщин ежегодно умирают от этого заболевания [4]. Хотя хорошо организованные программы скрининга с использованием теста по Папаниколау (Пап-теста) привели к значительному снижению смертности от рака шейки матки в развитых странах [2], такие программы являются дорогими и мало доступными для проведения в большинстве развивающихся стран [5, 6]. Россия не является исключением, в нашей стране такие программы отсутствуют, как результат — около 40% случаев рака шейки матки выявляются на поздних (III-IV) стадиях, когда течение заболевания уже практически невозможно контролировать. В России в 2002 г. было зарегистрировано более 12 тыс. случаев рака шейки матки, около 8 тыс. женщин умерли от этого заболевания [2].

Известно, что приблизительно 70% случаев рака шейки матки ассоциированы с ВПЧ 16 и 18-го типов, остальные — с ВПЧ 45, 31, 33, 52, 58, 35-го типов (в порядке убывания частоты встречаемости) [7-9]. Однако, рак шейки матки — не единственное заболевание, ассоциированное с ВПЧ. В настоящее время известно более 100 различных типов этого вируса, из них 30-40 типов являются аногенитальными, в половине случаев классифицируемые как типы «высокого» риска (15-20 типов), вызывающие онкологические заболевания [8, 10, 11]. Среди типов «высокого» риска наибольшее значение имеют 16 и 18-й типы, которые вызывают не только большинство случаев рака шейки матки, но и значительную часть случаев рака влагалища [12], вульвы [13], ануса [14], пениса [15], злокачественные новообразования головы и шеи [16]. Среди типов «низкого» риска наибольший интерес представляют 6 и 11-й типы, ответственные за возникновение подавляющего большинства (90%) случаев аногенитальных кондилом у мужчин и женщин и рецидивирующего респираторного папилломатоза — агрессивно протекающего и зачастую смертельного заболевания [11, 17].

Основным путем инфицирования ВПЧ являются различные виды полового контакта [18-20]. Более 50% сексуально активных мужчин и женщин инфицируются ВПЧ в течение всей жизни [18]. В большинстве (60-75%) случаев папилломавирусная инфекция длится 1-2 года без явных клинических проявлений и проходит самостоятельно [21, 22]. Развитие злокачественных новообразований происходит при персистенции инфекции в организме [22-26]. При этом в развитии заболевания важную роль играют кофакторы, как внешние (факторы окружающей среды), так и внутренние (генетические и физиологические). При папилломавирусной инфекции к таким кофакторам относят: длительный прием оральных контрацептивов, большое количество сексуальных партнеров, курение, инфицирование ВИЧ, а также наличие других инфекций, передаваемых половым путем (хламидии, вирус простого герпеса 2-го типа), иммуносупрессия, неправильное/неполноценное питание [27-33].

В июне 2006 г. Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and

Drug Administration — FDA) была одобрена к применению вакцина против основных аногенитальных типов ВПЧ. Такая вакцина под названием «Гардасил» выпускается компанией «Мерк Шарп и Доум» (США). Вакцина уже зарегистрирована более чем в 109 странах мира, включая США, Канаду, Австралию, Новую Зеландию, Мексику, Бразилию, страны Евросоюза. В ноябре 2006 г. вакцина «Гардасил» зарегистрирована в РФ.

Показания к применению

Вакцина «Гардасил» предназначена для профилактики заболеваний, вызываемых ВПЧ 6, 11, 16 и 18-го типов:

• рака шейки матки, вульвы и влагалища;

• аногенитальных кондилом;

• предраковых диспластических состояний:

• аденокарциномы шейки матки in situ (AIS);

• цервикальной интраэпителиальной неоплазии I-III степени (CIN I-III);

• интраэпителиальной неоплазии вульвы II и III степени (VIN II/III);

• интраэпителиальной неоплазии влагалища II и III степени (VaIN II/III).

Контингент, подлежащий вакцинации

Вакцина была одобрена к клиническому применению немногим более двух лет назад, но уже во многих странах, включая страны Европы (Австрия, Бельгия, Великобритания, Дания, Франция, Германия, Италия, Люксембург, Норвегия, Испания, Швейцария, Швеция), Австралию, Канаду и США, разработаны национальные рекомендации по ее использованию. Основной контингент, подлежащий вакцинации, в большинстве стран составляют девочки младшего подросткового возраста, однако, в ряде стран также предусмотрена так называемая «catch-up» (дополнительная) вакцинация, т.е. иммунизация девушек и сексуально активных женщин молодого возраста [34]. Так, во Франции вакцинации подлежат девочки в возрасте 14 лет (основной контингент) и все девушки в возрасте от 15 до 23 лет (дополнительный контингент), в Италии — девочки в возрасте 12 лет, в Германии — девочки и девушки в возрасте 12-17 лет, в Австрии — мальчики и девочки в возрасте 9-15 лет, в Норвегии — девочки в возрасте 11-12 лет (основной контингент) и девушки в возрасте до 16 лет (дополнительный контингент), в США — девочки в возрасте 11-12 лет (основной контингент) и девушки и молодые женщины в возрасте от 13 до 26 лет (дополнительный контингент), в Австралии — девочки 12 лет (основной контингент) и девушки и молодые женщины в возрасте от 13 до 26 лет [34]. В России вакцина «Гардасил» показана к применению детям и подросткам (обоего пола) в возрасте от 9 до 17 лет и молодым женщинам в возрасте от 18 до 26 лет.

Состав вакцины

Вакцина «Гардасил» представляет собой смесь высокоочи-щенных вирусоподобных частиц (virus-like particles — VLPs), получающихся в результате самосборки основного белка вирусного капсида (L1) ВПЧ 6, 11, 16 и 18-го типов. Белки L1 получают с помощью рекомбинантной технологии в культуре Saccharomyces cerevisiae [35]. VLPs идентичны по своим иммунологическим свойствам нативному вирусу, но не содержат ДНК, поэтому и не вызывают заболевание. Каждая доза (0,5 мл) вакцины «Гардасил» содержит белок L1 ВПЧ в следующих соотношениях: 6-й тип — 20 мкг, 11-й тип — 40 мкг, 16-й тип — 40 мкг, 18-й тип — 20 мкг. В качестве адъюванта используется аморфный сульфат гидроксифосфата алюминия (225 мкг).

Схема введения вакцины

Вакцина «Гардасил» вводится внутримышечно в дельтовидную мышцу или переднелатеральную область бедра. Рекомендуемый курс вакцинации состоит из 3-х доз и проводится по схеме: 0-2-6 мес. Разовая доза вакцины для всех возрастных групп составляет 0,5 мл.

Эффективность вакцинации

Эффективность вакцины «Гардасил» оценивалась в 4 рандомизированных, двойных слепых, плацебоконтролируе-мых исследованиях, в которых в общей сложности участвовали более 20 тыс. девушек и женщин в возрасте от 16 до 26 лет [36-41]. В качестве основных конечных точек учитывались утвержденные FDA и ВОЗ суррогатные показатели — развитие цервикальной интраэпителиаль-ной неоплазии (CIN II/III) или AIS, вызываемые ВПЧ 16 и 18-го типов [42]. Общеизвестно, что указанные состояния являются предраковыми и при отсутствии соответствующего лечения персистируют с последующим развитием рака шейки матки [43, 44]. Следует подчеркнуть, что включение в клинические исследования проводилось независимо от исходного ВПЧ-статуса (наличия ДНК ВПЧ любого типа, определяемого с помощью полимеразной цепной реакции — ПЦР, и титра типоспецифических антител). Комбинированный анализ 4 исследований показал, что в соответствующей условиям протокола группе женщин, не инфицированых на момент вакцинации (были серонегативны в отношении вакцинных типов ВПЧ в 1-й день вакцинации и ПЦР-негативны в отношении соответствующих типов ВПЧ с 1-го дня до 7-го мес), получивших все 3 дозы вакцины в течение 1-го года и не имевших отклонений от выполнения протокола, эффективность вакцины «Гардасил» в предотвращении CIN II/III или AIS, обусловленных ВПЧ 16 и 18-го типов, составила 99% (95% доверительный интервал [ДИ] 93-100) [45, 46], в предотвращении CIN I — III или AIS, обусловленных ВПЧ 6, 11, 16 и 18-го типов — 95,2% (95% ДИ 93-100) (комбинированный анализ 3-х исследований) [47], в предотвращении интраэпителиальных неоплазий вульвы и влагалища (VIN II/III и VaIN II/III), вызванных ВПЧ 16 и 18-го типов, — 100% (95% ДИ 72-100) (комбинированный анализ 3-х исследований) [48], в предотвращении аногенитальных кондилом, обусловленных ВПЧ 6, 11, 16 и 18-го типов — 98,9% (95% ДИ 93,7-100) (комбинированный анализ 3-х исследований) [47]. Женщины, инфицированые на момент вакцинации каким-либо из вакцинных типов ВПЧ, были защищены от инфицирования и развития заболеваний, обусловленных оставшимися вакцинными типами ВПЧ [46, 49].

Для оценки влияния вакцины «Гардасил» на показатели заболеваемости раком шейки матки и другими ВПЧ-ассо-циированными заболеваниями в общей популяции вакцинированных женщин был проведен дополнительный анализ. В него были включены все женщины, независимо от их исходного ВПЧ-статуса (на момент начала вакцинации 27% женщин были инфицированы хотя бы одним из вакцинных типов ВПЧ, а также были инфицированы другими типами вируса), наличия CIN, а также те, которые получили не полный курс вакцинации. В результате комбинированного анализа всех 4 исследований эффективность вакцины в предотвращении CIN II/III или AIS, обусловленных ВПЧ 16 или 18-го типа, составила 44% (95% ДИ 31-55) [45, 46].

Предварительные данные свидетельствуют о том, что вакцина «Гардасил» также обладает некоторой защитой в отношении ряда онкогенных типов ВПЧ, не входящих в состав вакцины.

Совсем недавно были опубликованы данные об эффективности квадривалентной вакцины против ВПЧ у женщин в возрасте 24-45 лет [50]. В качестве конечных точек в исследовании учитывались: 1) совокупная частота персистирующих папилломавирусных инфекций продолжительностью 6 мес и более, CIN или поражения наружных половых органов, вызванных ВПЧ 6, 11, 16 или 18-го типов; 2) совокупная частота персистирующих папилломавирусных инфекций, CIN или поражения наружных половых органов, вызванных ВПЧ 16 или 18-го типа. Вторичной конечной точкой являлась совокупная частота персистирующих папилломавирусных инфекций, CIN или поражений наружных половых органов, вызванных ВПЧ 6 или 11-го типа. В группе женщин, соблюдавших условия протокола, эффективность в отношении первой первичной конечной точки составила 90,5% (95% ДИ 73,7-97,5), в отношении второй первичной точки — 83,1% (95% ДИ 50,6-95,8), в отношении вторичной конечной точки — 100% (95% ДИ 79,0-100). Эффективность вакцины в общей популяции женщин, т.е. тех, которые получили, по крайней мере, одну дозу вакцины, независимо от их исходного ВПЧ-статуса (1/3 женщин на момент начала вакцинации были инфицированы ВПЧ 6,

11, 16 или 18-го типа), в отношении первой первичной конечной точки составила 30,9% (95% ДИ 11,1-46,5), в отношении второй первичной точки — 22,6% (95% ДИ 2,9-41,9), в отношении вторичной конечной точки — 47,1% (95% ДИ 11,4-69,2) [50].

Иммуногенность вакцины

Иммуногенность вакцины оценивалась в ходе нескольких рандомизированных, двойных слепых, плацебоконт-ролируемых исследований у девочек и мальчиков в возрасте 9-15 лет, молодых женщин в возрасте 16-26 лет и женщин более старшего возраста (24-45 лет). Проведение полного курса вакцинации (3 инъекции) приводило к образованию специфических антител к 4 типам ВПЧ, в отношении которых проводилась вакцинация более чем у 97-99% вакцинированных независимо от возраста [50-54]. При этом титр антител у вакцинированных женщин оказался значительно выше, чем у тех, которые перенесли папилломавирусные инфекции, то есть имели естественный иммунитет (группа плацебо) [51, 52]. Геометрические средние титры антител к ВПЧ 16-го типа у женщин в возрасте 16-23 и 25-45 лет были практически одинаковыми, тогда как титры антител к ВПЧ 6, 11 и 18-го типов снижались с возрастом. При этом, у женщин в возрасте 35-45 лет они составляли около 70% от таковых, наблюдавшихся у девушек и женщин в возрасте 16-23 лет [50]. Важной особенностью проведенных исследований явилось выявление более высоких геометрических средних титров антител ко всем 4 вакцинным типам ВПЧ у подростков обоего пола по сравнению с молодыми женщинами [47, 53].

Длительность защиты и необходимость ревакцинации

Продолжительность иммунитета после введения 3-х доз вакцины «Гардасил» составляет, как минимум, 5 лет [39, 55], и, что особенно важно, введение провокационной дозы вакцины через 5 лет после завершения вакцинации вызывает резкий подъем титра антител [55], что свидетельствуют о наличии иммунной памяти. Запуск процесса новой выработки нейтрализующих антител в ответ на повторный контакт с возбудителем создает основу для длительного иммунитета и свидетельствует о том, что, скорее всего, проведение ревакцинации не потребуется. Исследования в этом направлении продол-

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2009/ ТОМ 8/ № 3

Обзор литературы

жаются и уже представлены данные о более длительном (в течение 8,5 лет) сохранении титра антител после введения моновалентного компонента вакцины (против ВПЧ 16-го типа) [56].

Переносимость вакцины и нежелательные явления

Во всех исследованиях переносимость вакцины «Гардасил» была хорошей [38, 40, 41, 50, 53, 54, 57]. У вакцинированных наиболее часто наблюдались местные реакции (слабо или умеренно выраженные): боль — в 83,9% случаев, отек — в 25,4% и покраснение — в 24,7% случаев, однако, аналогичные реакции, но в несколько меньшем проценте случаев, наблюдались и в группе лиц, получавших плацебо, содержащее алюминий, — 75,4%, 15,8 и 18,4%, соответственно. Среди системных неблагоприятных явлений у вакцинированных чаще всего отмечалось повышение температуры (13% случаев). Существенные неблагоприятные явления регистрировались менее, чем у 0,1% вакцинированных (бронхоспазм, гастроэнтерит, головная боль/артериальная гипертензия, маточное кровотечение и др.) [47].

Беременность и кормление грудью

Вакцина «Гардасил» отнесена к категории В. Специально спланированных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Потенциальное воздействие вакцины на репродуктивную функцию женщины и на плод у беременных не изучалось. Поэтому введение вакцины во время беременности не рекомендовано. В случае наступления беременности вакцинацию следует прервать и завершить после разрешения беременности. Вакцину можно вводить кормящим матерям [47].

Минимальные сроки между введением доз и рекомендации в случае нарушения схемы введения

Минимальный интервал между введением первой и второй дозы составляет 4 нед, между введением второй и третьей — 12 нед. При введении меньшей дозы вакцины или укорочении указанных сроков между введениями доз введение вакцины следует повторить.

В случае удлинения сроков между введением доз начинать вакцинацию заново не следует. Если вакцинация была прервана после введения первой дозы, то вторую дозу следует ввести как можно раньше, при этом интервал между введением второй и третьей дозы должен составлять не менее 12 нед. Если произошла задержка только с введением третьей дозы, то ее следует ввести как можно раньше [47].

Одновременное назначение с другими вакцинами

Вакцина «Гардасил» не является живой вакциной и не содержит компонентов, которые могли бы повлиять на безопасность и эффективность других вакцин. Вакцину «Гардасил» можно вводить одновременно с рекомбинантной вакциной против вируса гепатита В. Кроме того, введение вакцины «Гардасил» может быть совмещено с введением и других вакцин — столбнячно-дифтерийно-коклюшной рТаР) и квадривалентной менингококковой конъюгированной (М^4). Каждая вакцина вводится отдельным шприцом в разные участки тела [47].

Цервикальный скрининг

Вакцинные типы ответственны за возникновение только 70% случаев рака шейки матки и 90% случаев аногенитальных кондилом [7-9, 11]. Женщины в процессе всей

жизни могут инфицироваться онкогенными типа ВПЧ, в отношении которых вакцина не обеспечивает защиты. Кроме того, женщины, которые были сексуально активны до начала вакцинации, на момент вакцинации могут быть уже инфицированы одним или более вакцинными типами ВПЧ, поэтому рекомендации в отношении цервикального скрининга остаются неизменными вне зависимости от того, вакцинирована женщина или нет [47, 58, 59]. Более того, необходимо акцентировать внимание женщины на необходимость регулярного осмотра гинекологом с выполнением Пап-теста и других более современных методов обследования (определение ДНК ВПЧ и др.).

Если женщина на момент вакцинации имеет сомнительный Пап-тест или в нем выявлены какие-либо изменения, или имеет CIN, то она может быть инфицирована любым из 30-40 аногенитальных типов ВПЧ. Такая женщина вряд ли инфицирована всеми 4 вакцинными типами ВПЧ [50]. Более того, она может быть инфицирована типами ВПЧ, в отношении которых вакцинация не проводится. В случае вакцинации такая женщина будет защищена или от оставшихся вакцинных типов, или от всех 4 типов ВПЧ, в отношении которых проводится вакцинация [47, 59]. Вакцина «Гардасил» является профилактической и не оказывает влияние на течение (регрессию или прогрессирование) уже существующих папилломавирусных инфекций и очагов поражения [41]. Поэтому женщина, имеющая CIN, должна быть предупреждена о возможно более низкой эффективности вакцины и необходимости регулярного осмотра гинекологом с проведением соответствующего обследования, а при необходимости и лечения [47, 59].

Обследование перед вакцинацией

Проведение обследования на наличие ВПЧ до начала вакцинации не рекомендуется. Наличие ДНК ВПЧ будет свидетельствовать только о наличии вируса в настоящий момент, а не о перенесенной инфекции. Серологические методы для выявления типоспецифичных АТ ненадежны и не всегда доступны. Кроме того, проведение дополнительного обследования приведет к значительному удорожанию программы вакцинации [59].

Рекомендации различных организаций и профессиональных обществ

Вакцина «Гардасил» рекомендована к применению Экспертным советом по практике иммунизации (Advisory Committee on Immunization Practices — ACIP), Центра по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control — CDC) [47], ВОЗ [60], Американской коллегией акушеров-гинекологов (American College of Obstetricians and Gynecologists — ACOG) [59]. ACIP рекомендует проведение рутинной вакцинации девочкам в возрасте 11-12 лет; вакцинации также подлежат девушки и женщины в возрасте от 13 до 26 лет, ранее не вакцинированные или не закончившие полный курс вакцинации [47]. Комитет ACOG по охране здоровья подростков и Рабочая группа ACOG по иммунизации рекомендуют вакцинировать против ВПЧ девочек, девушек и женщин в возрасте от 9 до 26 лет. Особое внимание, по их мнению, должно быть уделено девушкам и молодым женщинам в возрасте от 13 до 26 лет, которые обращаются к акушеру-гинекологу за первичной помощью, средствами контрацепции, с различными гинекологическими проблемами или с вопросами, связанными с беременностью. Эти посещения следует использовать для разговора о ВПЧ, потенциальной пользе вакцинации, равно как и для предложения вакцинироваться тем женщинам, которые не были вакцинированы ранее [59].

Обзор литературы

Заключение

Доказательства вирусной этиологии ряда злокачественных новообразований привели к пониманию необходимости и возможности их вакцинопрофилактики. Создание квадривалентной вакцины против ВПЧ открыло уникальную возможность первичной профилактики рака шейки матки — одного из самых тяжелых и зачастую смертельных заболеваний женщин. Следует особо подчеркнуть, что «Гардасил» является профилактической вакциной и не предотвращает развитие заболевания в случае уже существующих на момент вакцинации поражений шейки матки (CIN) или персистирующей папилломавирусной инфекции. Поэтому особенно важным является проведение вакцинации до начала половой жизни, то есть до контакта с инфекционным агентом. Кроме того, вакцина «Гардасил» не защищает от других менее распространенных типов ВПЧ, поэтому скрининговые программы с выполнением Пап-теста и других методов обследования, по-прежнему, остаются важной мерой вторичной профилактики рака шейки матки.

В России вакцина «Гардасил» разрешена к применению детям и подросткам (обоего пола) в возрасте от 9 до 17 лет

и молодым женщинам в возрасте от 18 до 26 лет. Проведены исследования иммуногенности, эффективности и безопасности вакцины у женщин более старшего возраста (24-45 лет). Проводятся исследования безопасности и иммуногенности вакцины «Гардасил» у мужчин, лиц с им-мунодефицитными состояниями (ВИЧ-инфицированных, лиц, которым выполнена трансплантация гемопоэтичес-ких стволовых клеток или органов, лиц с аутоиммунными заболеваниями).

Данные проведенных исследований у женщин различного возраста и подростков свидетельствуют о почти 100% эффективности и иммуногенности, а также высокой безопасности вакцины «Гардасил». Вакцина включена в календари прививок многих стран. В некоторых из этих стран расходы берет на себя государство, в некоторых — страховые компании с подключением государственных источников финансирования. Есть основания надеяться, что в самом ближайшем будущем эта вакцина будет включена и в российский Национальный календарь прививок, а миллионы российских девушек и молодых женщин будут защищены от рака шейки матки и других заболеваний, ассоциированных с ВПЧ.

40

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Румянцев А.Г. Профилактика и контроль инфекционных заболеваний в первичном звене здравоохранения / Руководство для врачей. Часть 1. — М.: Медпрактика-М, 2007. — С. 528.

2. Ferlay J., Bray F., Pisani P, Parkin D.M. GLOBOCAN 2002: cancer incidence, mortality and prevalence worldwide // IARC Cancerbase no. 5, version 2.0. Lyon, France: IARC Press, 2004. Доступно на: http://www-dep.iarc.fr/globocan/methods.htm.

3. Jemal A., Siegel R., Ward E. et al. Cancer statistics, 2007 // C.A. Cancer J. Clin. — 2007. — V. 57, № 1. — P. 43-66.

4. World Health Organization. Initiative for Vaccine Research. Viral cancers. Доступно на: http://www.who.int/vaccine_research/dis-eases/viral_cancers/en/print.html.

5. Insinga R.P, Glass A.G., Rush B.B. The health care costs of cervical human papillomavirus-related disease // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2004. — V. 191, № 1. — P. 114-120.

6. Goldie S.J., Kuhn L., Denny L. et al. Policy analysis of cervical cancer screening strategies in low-resource settings: clinical benefits and cost-effectiveness // JAMA. — 2001. — V. 285, № 24. — P. 3107-3115.

7. Clifford G.M., Rana R.K., Franceschi S. et al. Human papillomavirus genotype distribution in low-grade cervical lesions: comparison by geographic region and with cervical cancer // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. — 2005. — V. 14, № 5. — P. 1157-1164.

8. Munoz N., Bosch F.X., de Sanjose S. et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer // N. Engl. J. Med. — 2003. — V. 348, № 6. — P 518-527.

9. Clifford G.M., Smith J.S., Plummer M. et al. Human papillomavirus types in invasive cervical cancer worldwide: a meta-analysis // Br. J. Cancer. — 2003. — V. 88, № 1. — P 63-73.

10. Schiffman M., Castle PE. Human papillomavirus: epidemiology and public health // Arch. Pathol. Lab. Med. — 2003. — V. 127, № 8. — P 930-934.

11. Wiley D.J., Douglas J., Beutner K. et al. External genital warts: diagnosis, treatment, and prevention // Clin. Infect. Dis. — 2002. — V. 35 (Suppl. 2). — P. 210-224.

12. Daling J.R., Madeleine M.M., Schwartz S.M. et al. A population-based study of squamous cell vaginal cancer: HPV and cofactors // Gynecol. Oncol. — 2002. — V. 84, № 2. — P. 263-270.

13. Madeleine M.M., Daling J.R., Carter J.J. et al. Cofactors with human papillomavirus in a population-based study of vulvar cancer // J. Natl. Cancer Inst. — 1997. — V. 89, № 20. — P. 1516-1523.

14. Frisch M. On the etiology of anal squamous carcinoma // Dan. Med. Bull. — 2002. — V. 49, № 3. — P 194-209.

15. Partridge J.M., Koutsky L.A. Genital human papillomavirus infection in men // Lancet Infect. Dis. — 2006. — V. 6, № 1. — P 21-31.

16. Gillison M.L., Lowy D.R. A causal role for human papillomavirus in head and neck cancer // Lancet. — 2004. — V. 363, № 9420. — P. 1488-1489.

17. Green G.E., Bauman N.M., Smith R.J.H. Pathogenesis and treatment of juvenile onset recurrent respiratory papillomatosis // Otolaryngol. Clin. North. Am. — 2000. — V. 33, № 1. — P 187-207.

18. Winer R.L., Lee S.K., Hughes J.P. et al. Genital human papillomavirus infection: incidence and risk factors in a cohort of female university students // Am. J. Epidemiol. — 2003. — V. 157, № 3. — P. 218-226.

19. Kjaer S.K., Chackerian B., van den Brule A.J. et al. High-risk human papillomavirus is sexually transmitted: evidence from a follow-up study of virgins starting sexual activity (intercourse) // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. — 2001. — V. 10, № 2. — P. 101-106.

20. Marrazzo J.M., Stine K., Koutsky L.A. Genital human papillomavirus infection in women who have sex with women: a review // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2000. — V. 183, № 3. — P. 770-774.

21. Ho G.Y., Bierman R., Beardsley L. et al. Natural history of cervico-vaginal papillomavirus infection in young women // N. Engl. J. Med. — 1998. — V. 338, № 7. — P. 423-428.

22. Molano M., Van den Brule A., Plummer M. et al. Determinants of clearance of human papillomavirus infections in Colombian women with normal cytology: a population-based, 5-year follow-up study // Am. J. Epidemiol. — 2003. — V. 158, № 5. — P 486-494.

23. Ho G.Y., Burk R.D., Klein S. et al. Persistent genital human papillomavirus infection as a risk factor for persistent cervical dysplasia // J. Natl. Cancer Inst. — 1995. — V. 87, № 18. — P 1365-1371.

24. Schlecht N.F., Platt R.W., Duarte-Franco E. et al. Human papillomavirus infection and time to progression and regression of cervical intraepithelial neoplasia // J. Natl. Cancer Inst. — 2003. — V. 95, № 17. — P 1336-1343.

25. Schiffman M., Kjaer S.K. Chapter 2: Natural history of anogenital human papillomavirus infection and neoplasia // J. Natl. Cancer Inst. Monogr. — 2003. — № 31. — P. 14-19.

26. Koshiol J., Lindsay L., Pimenta J.M. et al. Persistent human papillomavirus infection and cervical neoplasia: a systematic review and meta-analysis // Am. J. Epidemiol. — 2008. — V. 168, № 2. — P 123-137.

27. Castellsague X., Munoz N. Chapter 3: Cofactors in human papillomavirus carcinogenesis — role of parity, oral contraceptives, and tobacco smoking // J. Natl. Cancer Inst. Monogr. — 2003. — № 31. — P 20-28.

28. Appleby P, Beral V., Berrington de Gonzalez A. et al. Cervical cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data for 16,573 women with cervical cancer and 35,509 women without cervical cancer from 24 epidemiological studies // Lancet. — 2007. — V. 370, № 9599. — P 1609-1621.

29. Appleby P., Beral V., Berrington de Gonzalez A. et al. Carcinoma in the cervix and tobacco smoking: collaborative reanalysis of individual data on 13,541 women with carcinoma in the cervix and 23,017 women without carcinoma in the cervix from 23 epidemiological studies // Int. J. Cancer. — 2006. — V. 118, № 6. — P. 1481-1495.

30. Palefsky J.M., Holly E.A. Chapter 6: Immunosupression and coinfection with HIV // J. Natl. Cancer Inst. Monogr. — 2003. — № 31. — P 41-46.

31. Smith J.S., Herrero R., Bosetti C. et al. Herpes simplex virus-2 as a human papillomavirus cofactor in the etiology of invasive cervical cancer // J. Natl. Cancer Inst. — 2002. — V. 94, № 21. — P. 1604-1613.

32. Smith J.S., Bosetti C., Munoz N. et al. Chlamydia trachomatis and invasive cervical cancer: a pooled analysis of the IARC multicentric case-control study // Int. J. Cancer. — 2004. — V. 111, № 3. — P 431-439.

33. Castle PE., Giuliano A.R. Chapter 4: Genital tract infections, cervical inflammation, and antioxidant nutrients — assessing their roles as human papillomavirus cofactors // J. Natl. Cancer Inst. Monogr. — 2003. — № 31. — P. 29-34.

34. Wright T.C. Current status of HPV vaccination recommendations // HPV today. — 2008. — № 14. — P. 8-9.

35. Hofmann K.J., Cook J.C., Joyce J.G. et al. Sequence determination of human papillomavirus type 6a and assembly of virus-like particles in Saccharomyces cerevisiae // Virology. — 1995. — V. 209, №2. — P 506-518.

36. Koutsky L.A., Ault K.A., Wheeler C.M. et al. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine // N. Engl. J. Med. — 2002. — V. 347, № 21. — P. 1645-1651.

37. Mao C., Koutsky L.A., Ault K.A. et al. Efficacy of human papillomavirus-16 vaccine to prevent cervical intraepithelial neoplasia: a randomized controlled trial // Obstet. Gynecol. 2006. — V. 107, № 1. — P 18-27.

38. Villa L.L., Costa R.L., Petta C.A. et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial // Lancet Oncol. — 2005. — V. 6, № 5. — P. 271-278.

39. Villa L.L., Costa R.L., Petta C.A. et al. High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up // Br. J. Cancer. — 2006. — V. 95, № 11. — P. 1459-1466.

40. Garland S.M., Hernandez-Avila M., Wheeler C.M. et al. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases // N. Engl. J. Med. — 2007. — V. 356, № 19. — P. 1928-1943.

41. The FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions // N. Engl. J. Med. — 2007. — V. 356, № 19. — P 1915-1927.

42. Pagliusi S.R., Aguado T.M. Efficacy and other milestones for human papillomavirus vaccine introduction // Vaccine. — 2004. — V. 23, № 5. — P. 569-578.

43. ASCUS-LSIL Traige Study (ALTS) Group. Results of a randomized trial on the management of cytology interpretations of atypical squamous cells of undetermined significance // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2003. — V. 188, № 6. — P. 1383-1392.

44. ASCUS-LSIL Traige Study (ALTS) Group. A randomized trial on the management of low-grade squamous intraepithelial lesion cytology interpretations // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2003. — V. 188, № 6. — P 1393-1400.

45. Ault K.A., Future II Study Group. Effect of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like-particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2, grade 3, and adenocarcinoma in situ: a combined analysis of four randomised clinical trials // Lancet. — 2007. — V. 369, № 9576. — P 1861-1868.

46. Schiller J.T., Castellsague X., Villa L.L., Hildesheim A. An update of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like particles vaccine clinical trial results // Vaccine. — 2008. — V. 26 (Suppl. 10). — P. 53-56.

47. Markowitz L.E., Dunne E.F., Saraiya M. et al. Quadrivalent human papillomavirus vaccine: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) // MMWR Recomm. Rep. — 2007. — V. 56 (RR-2). — P. 1-24.

48. Joura E.A., Leodolter S., Hernandez-Avila M. et al. Efficacy of a quadrivalent prophylactic human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like-particle vaccine against high-grade vulval and vaginal lesions: a combined analysis of three randomised clinical trials // Lancet. — 2007. — V. 69, № 9574. — P 693-702.

49. FUTURE II Study Group. Prophylactic efficacy of a quadrivalent human papillomavirus (HPV) vaccine in women with virological evidence of HPV infection // J. Infect. Disease. — 2007. — V. 196, № 10. — P 1438-1446.

50. Munoz N., Manalastas R., Pitisuttithum P et al. Safety, immuno-genicity, and efficacy of quadrivalent human papillomavirus (types 6,

11, 16, 18) recombinant vaccine in women aged 24-45 years: a randomised, double-blind trial // Lancet. — 2009. — V. 373, № 9679. — P. 1949-1957.

51. Villa L.L., Ault K.A., Giuliano A.R. et al. Immunologic responses following administration of a vaccine targeting human papillomavirus types 6, 11, 16, and 18 // Vaccine. — 2006. — V. 24, № 27-28. — P. 5571-5583.

52. Poland G.A., Jacobson R.M., Koutsky L.A. et al. Immunogenicity and reactogenicity of a novel vaccine for human papillomavirus 16: a 2-year randomized controlled clinical trial // Mayo Clin. Proc. —

2005. — V. 80, № 5. — P. 601-610.

53. Block S.L., Nolan T., Sattler C. et al. Comparison of the immuno-genicity and reactogenicity of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in male and female adolescents and young adult women // Pediatrics. — 2006. — V. 118, № 5. — P. 2135-2145.

54. Reisinger K.S., Block S.L., Lazcano-Ponce E. et al. Safety and persistent immunogenicity of a quadrivalent human papillomavirus types 6, 11, 16, 18 L1 virus-like particle vaccine in preadolescents and adolescents: a randomized controlled trial // Pediatr. Infect. Dis J. — 2007. — V. 26, № 3. — P. 201-209.

55. Olsson S.E., Villa L.L., Costa R.L. et al. Induction of immune memory following administration of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like particle (VLP) vaccine // Vaccine. — 2007. — V. 25, № 26. — P. 4931-4939.

56. Rowhani-Rahbar A., Mao C., Hughes J. et al. Long-term efficacy of a prophylactic human papillomavirus type 16 vaccine. Abstract book of the 25th International Papillomavirus Conference. — 2009.

57. Koutsky L.A., Harper D.M. Chapter 13: Current findings from prophylactic HPV vaccine trials // Vaccine. — 2006. — V. 24 (Suppl. 3). — P. 114-121.

58. American College of Obstetricians-Gynecologists ACOG Committee Opinion. Evaluation and management of abnormal cervical cytology and histology in the adolescent. Number 330, April 2006 // Obstet Gynecol. — 2006. — V. 107, № 4. — P 963-968.

59. Committee on Adolescent Health Care; ACOG Working Group on Immunization. ACOG Committee Opinion No. 344: Human papillomavirus vaccination // Obstet. Gynecol. — 2006. — V. 108, № 3. — P 699-705.

60. World Health Organization. New vaccines against cervical cancer major opportunity for developing world [news release]. December 12,

2006. flocryiHO Ha: http://www.who.int/mediacentre/news/releases/ 2006/pr73/en/print.html.

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2009/ ТОМ 8/ № 3