УСОВЕРШЕНСТВОВАННЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИНГИБИТОРА ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ-IV И ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ

1. Способ получения промежуточного соединения ингибитора дипептидилпептидазы-IV, представленного химической формулой 2, как показано на следующей схеме реакции 1, включающий:
(стадия а) получение соединения, представленного химической формулой 6, путем раскрытия эпоксидного кольца в соединении, представленном химической формулой 5, с использованием реактива Гриньяра;
(стадия b) получение соединения, представленного химической формулой 7, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 6, с азидом натрия;
(стадия с) получение соединения, представленного химической формулой 8, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 7, с трифенилфосфином;
(стадия d) получение соединения, представленного химической формулой 9, путем раскрытия азиридинового кольца в соединении, представленном химической формулой 8, с использованием реактива на основе циана; и
(стадия е) получение соединения, представленного химической формулой 2, гидролизом соединения, представленного химической формулой 9, с использованием основания;
[Схема реакции 1]
(на вышеприведенной схеме реакции 1, Х представляет собой галоген, и PG представляет собой защитную группу).
2. Способ по п.1, где защитная группа амина выбрана из группы, состоящей из бутоксикарбонила (Boc), бензилоксикарбонила (Cbz), 9-флуоренилметоксикарбонила (Fmoc), ацетила, бензоила и тозила.
3. Производное соединение, представленное следующей химической формулой 8, полученное при получении соединения, представленного химической формулой 2, как определено в п.1:
[Химическая формула 8]
(в вышеприведенной химической формуле 8, PG представляет собой защитную группу).
4. Производное соединение, представленное следующей химической формулой 9, полученное при получении соединения, представленного химической формулой 2, как определено в п.1:
[Химическая формула 9]
(в вышеприведенной химической формуле 9, PG представляет собой защитную группу).
5. Способ получения промежуточного соединения ингибитора дипептидилпептидазы-IV, представленного химической формулой 3, как показано на следующей схеме реакции 2, включающий:
(стадия а') получение соединения, представленного химической формулой 11, путем введения трет-бутокси группы в гидроксильную группу соединения, представленного химической формулой 10; и
(стадия b') получение соединения, представленного химической формулой 3, индуцированием циклизации путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 11, с этилендиамином;
[Схема реакции 2]
6. Усовершенствованный способ получения ингибитора дипептидилпептидазы-IV, представленного химической формулой 1, как показано на следующей схеме реакции 3, включающий:
(стадия 1) получение соединения, представленного химической формулой 4, путем связывания пептидной связью соединения, представленного химической формулой 2, и соединения, представленного химической формулой 3, путем осуществления их взаимодействия с использованием трифенилфосфина, бис(2,2'-бензотиазолил)дисульфида и основания в присутствии реакционного растворителя; и
(стадия 2) получение соединения, представленного химической формулой 1, удалением защитной группы амина с соединения, представленного химической формулой 4, полученного на вышеприведенной стадии (1);
[Схема реакции 3]
(на вышеприведенной схеме реакции 3, PG представляет собой защитную группу).
7. Усовершенствованный способ по п.6, где реакционный растворитель выбран из группы, состоящей из толуола, тетрагидрофурана, метиленхлорида, ацетонитрила и N,N-диметилформамида.
8. Усовершенствованный способ по п.6, где основание представляет собой более чем одно соединение, выбранное из группы, состоящей из N-метилморфолина, изопропилэтиламина, триэтиламина и пиридина.
9. Усовершенствованный способ по п.6, где взаимодействие на вышеприведенной стадии (1) проводят при температуре от -20°С до 80°С.
10. Усовершенствованный способ по п.6, где защитная группа амина выбрана из группы, состоящей из бутоксикарбонила (Boc), бензилоксикарбонила (Cbz), 9-флуоренилметоксикарбонила (Fmoc), ацетила, бензоила и тозила.
11. Усовершенствованный способ по п.6, где на стадии (2) защитную группу амина, представляющую собой бутоксикарбонил (Boc), удаляют путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 4, со смесью трифторуксусная кислота/дихлорметан, этилацетат/хлороводород, диэтиловый эфир/хлороводород, хлороводород/дихлорметан или метанол/хлороводород.
12. Усовершенствованный способ по п.6, где на стадии (2) защитную группу амина, представляющую собой бензилоксикарбонил (Cbz), удаляют путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 4, с водородом в присутствии палладия на угле.