СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОНУКЛИДА ЛЮТЕЦИЙ-177
METHOD OF OBTAINING A RADIONUCLIDE OF LUTETIUM-177

Изобретение относится к технологии получения радионуклидов для ядерной медицины, в частности для терапии онкологических заболеваний.
При терапии онкологических заболеваний все более широкое применение находят β-излучающие радионуклиды. Это связано с большой начальной энергией (1-0,5 МэВ) и коротким пробегом (сотни микрон) β-частиц в биологических тканях и, следовательно, высоким уровнем выделения энергии в области локализации распадающихся нуклидов. Созданные биохимические транспортные средства для β-излучающих радионуклидов, в состав которых входят или моноклональные антитела, или пептиды, или энзимы, с высокой специфичностью к определенным онкогенам позволяют доставлять их в опухолевый узел или метастатический очаг. Благодаря малым пробегам β-частиц возможно селективное воздействие излучения на патологические объекты с минимальной лучевой нагрузкой на окружающие здоровые ткани.
177
Настоящее изобретение может быть использовано при создании устройств для производства из иттербия, облученного в ядерном реакторе, β-излучающего радионуклида Lu, который применяется в составе медицинских радиофармпрепаратов (РФП) в качестве противоопухолевого терапевтического средства.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Одним из перспективных направлений в ядерной медицине является радиоиммунотерапия и, в частности, адресная радиотерапия с использованием β-излучателей. Применение короткоживущих β-излучающих радионуклидов для терапии онкологических заболеваний представляет интерес с радиобиологической точки зрения, поскольку является эффективным способом разрушения опухолевых клеток благодаря высокой ионизирующей способности.
177
1/2
макс
γ
Из-за требований к радионуклидам, применяемым в медицине, в частности в онкологии, список радионуклидов, кандидатов для использования в методе адресной радиотерапии онкологических заболеваний, не велик. Одним из перспективных β-излучающих радионуклидов считается лютеций-177 (Lu). Период полураспада T=6,71 суток, максимальная энергия β-частиц Е=0,497 МэВ, сопутствующее γ-излучение E=113 кэВ (6,4%) и 208 кэВ (11%).
177
Известны два способа производства Lu.
177
176
175
Производство Lu под условным названием в литературе «прямой» способ заключается в облучении в реакторе тепловыми нейтронами природного (Lu 2,59% и Lu 97,41%) или обогащенного по 176 массе лютеция. Наиболее существенные превращения лютеция при облучении показаны в таблице 1. Реакции в мишени лютеция при облучении тепловыми нейтронами [Van So Le // Molecules 2011, 16, 818-846].
177
176
177
12
177m
По реакции Lu-1 образуется целевой радионуклид Lu. Величина удельной активности зависит от потока нейтронов, времени облучения, сечения реакции и обогащения мишени изотопом Lu. Расчеты показывают, что величина удельной активности при прямом способе получения Lu не превышает 40% от максимальной удельной активности (4,07⋅10 Бк/мг). Реакция Lu-2 показывает, что целевой радионуклид (PH) будет загрязнен долгоживущим Lu.
177
177
Два последних обстоятельства ограничивают использование Lu, полученного «прямым» методом, в медицинских целях. В экспериментальных исследованиях Lu, произведенный этим методом, широко используется в связи с простотой применения - после облучения и растворения облученной мишени получают готовый для использования радионуклид.
177
176
В другом, «непрямом», способе производства Lu в нейтронном потоке облучают мишень, содержащую соединения иттербия природного состава или обогащенные по Yb. Основные процессы, происходящие в такой мишени при облучении тепловыми нейтронами, представлены в таблице 2 [Van So Le // Molecules 2011, 16, 818-846].
177
177
175
169
177
176
177
12
177
После облучения мишень должна быть выдержана в течение суток для преобразования Yb в Lu. Yb и Yb исследователи используют в качестве индикатора присутствия иттербия в процедуре по выделению Lu из мишени. Если все атомы 1 мг Yb преобразовать в Lu, то удельная активность этой массы иттербия будет равна 4,07⋅10 Бк - максимально возможной теоретически удельной активности препарата Lu.
177
177
Выделение Lu из облученной мишени из иттербия представляет сложную задачу. Сложности производства Lu указанным способом заключаются в следующем:
14
-2
-1
176
-2
177
1) на среднепоточных ядерных реакторах (поток ~10 н⋅смс) можно получить мишени Yb, содержащие не более 10% ядер Lu. Причина - невысокое сечение реакции Yb-1;
+3
+2
2) лантаниды Yb и Lu по физико-химическим свойствам мало отличаются друг от друга. Важное отличие Yb от Lu - способность Yb восстанавливаться до Yb при определенных условиях, у Lu такая способность не обнаружена. Это отличие используется в методе контактного восстановления иттербия с использованием амальгамы щелочного металла [Мольнар Ф., Халкин В., Херрманн Э. // Физика элементарных частиц и ядра, 1973, т. 4, вып. 4, стр. 1115-1123] и электрохимическом восстановлении Yb на ртутном катоде [Chakravarty R., Das Т., Dash A. et al. // Nucl. Med. Biol. 2010. Vol. 37, p. 811-820]. Иттербий образует амальгаму, а лютеций нет и остается в растворе.
177
4
2
6
177
В работе [Lebedev N.A., Novgorodov A.F., Misiak R. et al. // Appl. Radiat. Isot., 2000. Vol. 53. P. 421-425] авторы получали Lu методом контактного восстановления иттербия на амальгаме натрия (содержание натрия 0,4 масс. %) из ацетатно-хлоридного раствора с начальным pH≈3,4. После восьми процедур контактного восстановления количество иттербия в растворе уменьшалась в 10 раз. Последующая хроматография на катионите Aminex A6 с использованием 0,07 моль/л α-гидроксиизомасляной кислоты приводила к удалению еще 10 частей иттербия. В результате количество иттербия уменьшалось в 10 раз. Выход Lu составлял 75±5%. Вся переработка мишени занимала примерно 4-5 часов. Эта работа взята за прототип предложенного изобретения.
В прототипе описаны следующие элементы процедуры:
2
3
3
- облученную мишень оксида иттербия YbO (200 мг) растворяли в соляной кислоте 1,4 мл 4М HCl, добавляли 3 мл 4,5М CHCOONa и воду, доводя объем раствора до 6 мл. При этом pH раствора был 3,4;
- полученный раствор переносили в специальный сосуд для перемешивания, добавляли 4 мл амальгамы натрия (содержание натрия 0,4 масс. %) и перемешивали в течение 90 с;
3
- амальгаму удаляли из сосуда, pH раствора доводили снова до значения 3,4 (добавляя 0,2 мл 8М CHCOOH), вносили амальгаму натрия и перемешивали раствор, но уже 120 с;
177
- после проведения четвертой и восьмой (последней) процедуры контактного восстановления Lu и следы иттербия с добавлением лантана осаждали 4М NaOH и отделяли от раствора центрифугированием. После этого осадок растворяли 2,5 мл ОДМ HCl;
177
- окончательную очистку Lu от иттербия проводили на ионообменной колонке (2×80 мм) с катионитом Aminex А6, раствором 0,07 моль/л α-гидроксиизомасляной кислоты.
177
Приведенный способ получения радионуклида Lu из облученной мишени иттербия имеет ряд недостатков:
- низкая эффективность удаления иттербия из раствора в каждой процедуре контактного восстановления и в связи с этим недостаточный коэффициент очистки посредством только контактного восстановления;
- следующим из предыдущего пункта недостатком прототипа является дополнительное подключение другого способа удаления иттербия, связанного с различием констант комплексообразования лютеция и иттербия с α-гидроксиизомасляной кислотой;
- важным фактором эффективности удаления иттербия из раствора в каждой процедуре контактного восстановления является взаимодействие раствора с поверхностью амальгамы. В прототипе взаимодействие раствора с поверхностью амальгамы не ясно, как контролируется и регулируется;
177
- большое число процедур контактного восстановления и связанное с этим большое число удалений из раствора отработавшей амальгамы, операций осаждения, центрифугирования, растворения и перемещений раствора в новые сосуды является трудоемким процессом и приводит к потерям Lu (на стенках сосудов и поверхности амальгамы).
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
176
177
-
177
177
177
Целью изобретения является повышение эффективности очистки лютеция, полученного по реакции Yb(n,γ) Yb (1,9 час) β →Lu, от иттербия и уменьшение трудозатрат при разделении иттербия и Lu методом контактного восстановления иттербия на амальгаме натрия из водного ацетатно-хлоридного раствора. Этого результата можно добиться за счет: 1) увеличения коэффициента очистки раствора от иттербия за одну процедуру контактного восстановления и тем самым сократить число повторов процедуры для получения необходимого результата; 2) уменьшения потерь Lu в процессе контактного восстановления; 3) исключения сложных операций осаждения, центрифугирования, растворения.
177
177
177
Для достижения указанного результата предложен способ получения радионуклида лютеций-177, включающий облучение нейтронами мишени с изотопом 176Yb, наработку по реакции 176Yb(n,γ) 177Yb (1,9 час) β- →Lu целевого радиоизотопа Lu, растворение облученной мишени, последующее разделение Lu и Yb путем многократного контактного восстановления иттербия в ячейке на амальгаме натрия из ацетатно-хлоридного раствора в присутствии кислот при перемешивании, при этом амальгаму натрия в ячейку подают в капельном режиме и регулируют pH ацетатно-хлоридного раствора постоянным введением кислоты, а перед восстановлением иттербия в ячейку наливают не смешивающийся с ацетатно-хлоридным раствором легкокипящий органический растворитель.
Кроме того:
- контактное восстановление иттербия в ячейке проводят в четыре стадии;
- в качестве вводимых кислот во время контактного восстановления, используют или соляную, или уксусную кислоту, или их смесь, поддерживая pH раствора в диапазоне 5-6;
- в качестве легкокипящего органического растворителя используют гептан;
- для приготовления водного ацетатно-хлоридного раствора используют уксусную кислоту, приводя начальную кислотность раствора к pH 2,5-4,3;
- при контактном восстановлении иттербия перемешивают ацетатно-хлоридный раствор магнитной мешалкой или механическим способом;
- каждую стадию контактного восстановления иттербия проводят за время от 12 до 25 минут;
- легкокипящий органический растворитель удаляют из раствора нагреванием.
В предлагаемом изобретении так же, как и в прототипе, иттербий восстанавливали на амальгаме натрия (содержание натрия 0,3-0,4 масс. %) из ацетатно-хлоридного раствора с начальным pH=2,5-4,3. В предлагаемом способе контактное восстановление проводили в сосуде, помещенном между вертикальными магнитами (высота 80 мм) магнитной мешалки. Достоинством такой конструкции магнитов было то, что вертикальное перемещение сосуда позволяло изменять взаимное расположение перемешивающего элемента и поверхности амальгамы. Перемешивание можно проводить и при помощи дисковых или пропеллерных мешалок. Лучшие результаты по контактному восстановлению получались при расположении перемешивающего элемента вблизи поверхности амальгамы или на ее поверхности. Контактное восстановление иттербия проводили при pH в интервале 4,0-6,0 при наличии ацетат-иона в растворе и натрия в амальгаме. В предложенном способе контактного восстановления использовали капельный способ подачи амальгамы натрия в раствор и постоянное введение кислот в раствор. Такой способ подачи позволял пролонгировать контактное восстановление до 30 минут и более, поддерживая pH раствора на уровне 5,0-6,0 и количество натрия в амальгаме на достаточном уровне.
177
177
При переносе раствора в новую ячейку происходит потеря Lu. Капли раствора, которые остаются на стенках сосуда и поверхности амальгамы, содержат Lu. В процессе контактного восстановления выделяется водород. При выходе пузырьков газа на поверхность они лопаются и разбрызгивают раствор на стенки сосуда выше поверхности раствора. Происходит загрязнение очищаемого раствора иттербием и потеря лютеция. На четырех ступенях потери лютеция могут доходить до 20%. Этот канал потерь можно ликвидировать или заметно сократить, если на поверхность раствора ввести раствор легкокипящей нерастворимой в воде органики, которая будет препятствовать разбрызгиванию водного раствора. По завершении процесса очистки раствора от иттербия легкокипящая жидкость удаляется небольшим нагреванием раствора.
8
Результатом предпринятых мер по улучшению организации процесса было увеличение коэффициента очистки (отношение исходной концентрации иттербия к концентрации иттербия после очистки) после четырех стадий очистки 10 и выше.
177
177
3
3
3
177
3
В процессе контактного восстановления образуются соединения ртути, которые переходят в раствор. Возможны и другие источники загрязнения (используемые реактивы, коммуникации, поверхности ячейки и др.). Раствор Lu удается очистить от примесей, проводя рутинную операцию очистки на катионите Дауэкс 50×8. Для этого доводят раствор до рН=1. Lu из раствора 0,1 моль/дм HCl сорбируют на смолу в колонке, последовательно промывают колонку 0,1 моль/дм и 1 моль/дм HCl для удаления примесей, затем Lu смывают со смолы 6 моль/дм HCl.
177
Предлагаемый способ получения радионуклида Lu обладает следующими преимуществами по сравнению с описанным прототипом:
- количество удаленного иттербия из раствора значительно увеличивается за счет контролируемого перемешивания раствора и амальгамы («левитирующая» магнитная мешалка - перемешивает только водный раствор), капельного способа ввода амальгамы и пролонгирования процесса с использованием ввода кислот в раствор для поддержания pH раствора на уровне 5,0-6,0;
177
- использование не растворимого в воде органического растворителя на поверхности перерабатываемого водного раствора гарантированно сократило потери Lu до менее 20% от исходного количества при проведении четырех цементаций;
177
177
- рутинная операция элюирования солянокислого раствора Lu через колонку, заполненную катионитом Дауэкс 50×8, позволяет сконцентрировать Lu в нужном объеме и удалить примеси ртути и других катионов.
ПРИМЕР ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2
3
176
Мишень из оксида иттербия YbO (10 мг обогащенного по Yb до 99,94% ат.) облучали в реакторе в течение 109 часов при средней мощности реактора 6 МВт. Плотность потока и флюенс тепловых нейтронов в месте расположения мишени определялись с использованием активационного датчика и составили соответственно:
тепл
тепл
13
-2
-1
19
-2
ϕ=(7,43±0,64)⋅10 см×c ϕ=(2,91±0,28)⋅10 см.
177
176
177
-
177
8
177
-3
После выдержки активность Lu, полученного по реакции Yb(n,γ) Yb (1,9 час) β →Lu, в образце составила (6,0±0,4)⋅10 Бк. Содержание Lu в образце составляло 1,5±0,1×10 масс. % или 150±10 нг.
2
3
177
3
3
Подготовка рабочего раствора состояла из нескольких операций. Оксид иттербия YbO с наработанным Lu (облученная мишень) растворяли в 6 моль/дм HCl, упаривали. Сухой остаток растворяли в водном растворе уксусной кислоты. Концентрация уксусной кислоты в растворе 0,4 моль/дм. Начальный pH раствора выбирался в диапазоне 2,5-4,3. Объем рабочего раствора - 10 мл, концентрация по иттербию 1 мг/мл.
2
3
177
8
Раствор переносили в ячейку из полипропилена (площадь сечения 6 см) для проведения контактного восстановления иттербия на амальгаме натрия. Затем в ячейку добавили 5 мл гептана. Включили магнитную мешалку (200 об/мин) и перистальтическим насосом начинали подавать 5 мл амальгамы натрия (содержание натрия 0,3 масс. %) капельным методом в ячейку. Скорость подачи 0,4-0,5 мл/мин (40-50 капель в минуту при объеме капли 10-20 мкл). За 5-7 минут pH раствора повышалась до 5 (контролировали микроэлектродом pH-метра рН420), после чего включали подачу соляной кислоты потоком 1,4 мл/час перистальтическим насосом по тефлоновой трубке в раствор, поддерживая pH раствора в диапазоне 5-6. Для контроля концентрации иттербия в растворе пробы раствора подвергали анализу на гамма-спектрометре. Через 12 минут операцию очистки прекращали. Раствор переносили во вторую ячейку. В новой ячейке pH раствора доводили до значения 3,8-4,3 путем добавления 6 моль/дм соляной кислоты и процесс контактного восстановления повторяли. Время второй стадии занимало 15 минут, третьей стадии - 20 минут, четвертой стадии - 25 минут. Потери Lu на одной стадии контактного восстановления менее 5%. Коэффициент очистки иттербия для первого процесса до 250, для второго процесса до 150, для третьего до 100 и 60 для четвертого процесса, всего при проведении четырех процессов коэффициент очистки достигает 10.
177
3
3
3
177
3
3
По окончании контактного восстановления иттербия раствор переносили в пробирку и нагревали для удаления гептана (температура кипения гептана 98,4°C). После удаления гептана для концентрирования Lu и очистки раствора от загрязнений, которые могли возникнуть в процессе контактного восстановления, проводили рутинную операцию очистки раствора от примесей посторонних катионов в ионообменной колонке с катионитом Дауэкс 50×8 растворами соляной кислоты. Кислотность раствора доводили до pH=1 путем добавления 6 моль/дм соляной кислоты. Далее раствор элюировали через колонку и затем колонку последовательно промывали растворами 0,1 моль/дм и 1 моль/дм HCl для удаления примесей, а Lu десорбировали 4 мл 6 моль/дм HCl. Полученный раствор выпаривали досуха, остаток растворяли в необходимом объеме 0,05-0,1 моль/дм соляной кислоты.
177
Таким образом, изобретение позволит получать лютеций-177, который востребован для производства медицинских радиофармпрепаратов (РФП) в качестве противоопухолевого терапевтического средства, в нужном объеме с удельной активностью, близкой к максимально возможной, повысить качество очистки лютеция без носителя от макроколичества иттербия и уменьшить трудозатраты при разделении иттербия и Lu.