Способ получения органических соединений
METHOD OF MANUFACTURE OF ORGANIC COMPOUNDS

Область техники
Настоящее изобретение относится к способу очистки гомоаллиловых спиртов.
Уровень техники
Гомоаллиловые спирты являются ценными соединениями для химиков-синтетиков. Например, они являются ценными интермедиатами при получении вкусоароматических и душистых ингредиентов.
Гомоаллиловый спирт Е,Е-гомофарнезол ((3E,7E)-4,8,12-Триметилтридека-3,7,11-триен-1-ол) (например, раскрыт в US 2013/0273619 A1 или Kocienski et al (J. Org. Chem. 54(5), 1215-1217, 1989) является особенно ценным в области душистых веществ в качестве субстрата, который можно биокаталитически превратить в ценный душистый ингредиент (-)-Ambrox с помощью сквален-гопен циклазы. Что касается субстрата в биокаталитическом процессе, крайне важно получить и выделить его с очень высокой степенью чистоты. Дистилляция является предпочтительным способом очистки.
В промышленном масштабе Е,Е-гомофарнезол нужно получить, а также очистить экономически эффективным способом и в промышленных количествах.
Заявитель обнаружил, однако, что, когда реакционную смесь Е,Е-гомофарнезола очищали путем дистилляции при повышенной температуре, побочные продукты образовывались в количестве примерно от 5 до 15% по данным ГХ (газовой хроматографии) в головных фракциях дистиллята, снижая выход и/или качество целевого Е,Е-гомофарнезола.
Сохраняется необходимость обеспечить простой и экономически эффективный способ очистки гомоаллиловых спиртов вообще и гомоаллилового спирта Е,Е-гомофарнезол в частности.
Сущность изобретения
Заявитель неожиданно обнаружил, что при добавлении основания в неочищенную реакционную смесь, содержащую указанный гомоаллиловый спирт в дистилляционном устройстве, было возможно предотвратить разложение гомоаллилового спирта и очистить и извлечь его с высоким выходом.
В первом аспекте настоящего изобретения предложен способ очистки гомоаллилового спирта путем дистилляции в присутствии основания.
Во втором аспекте настоящего изобретения предложен способ получения (-)-Ambrox, включающий стадию выделения и очистки гомоаллилового спирта Е,Е-гомофарнезола из реакционной смеси путем дистилляции в присутствии основания и превращения очищенного Е,Е-гомофарнезола в (-)-Ambrox в биокаталитическом способе при использовании сквален-гопенциклазы.
В воплощении любого аспекта по настоящему изобретению гомоаллиловый спирт представляет собой Е,Е-гомофарнезол.
В воплощении любого аспекта по настоящему изобретению основание имеет pKa по меньшей мере 7 или выше, предпочтительно по меньшей мере 9.
В воплощении любого аспекта по настоящему изобретению основание представляет собой амин.
В воплощении любого аспекта по настоящему изобретению основание является вторичным или третичным амином.
В одном воплощении основание представляет собой амин с молекулярной массой по меньшей мере 150 г/моль, предпочтительно по меньшей мере 300 г/моль, более предпочтительно по меньшей мере 500 г/моль.
В воплощении любого аспекта по настоящему изобретению основание имеет высокую температуру кипения по меньшей мере 300°С.
В воплощении любого аспекта по настоящему изобретению основание выбирают из группы, состоящей из дидецилметиламина и тридодециламина.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии, состоящем в том, что гомоаллиловый спирт Е,Е-гомофарнезол является термически лабильным и разлагается при температурах выше 130°С. Образование побочного продукта, не присутствующего в реакционной смеси или в предварительно перегнанном гомоаллиловом спирте, происходит при повышенной температуре. Побочный продукт образуется в значительных количествах.
Установили, что побочный продукт, образующийся в процессе стадии дистилляции, представляет собой производное тетрагидрофурана, которое образуется в результате циклизации гомофарнезола
Связь, обозначенная волнистой чертой в формуле 3а, означает неопределенную конфигурацию соседней двойной связи, которая находится либо в Е, либо в Z-конфигурации, или это соединение формулы 3а присутствует в виде E/Z-смеси.
Было обнаружено, что в процессе очистки Е,Е-гомофарнезола путем дистилляции образование производного тетрагидрофурана 4а может быть полностью подавлено путем дистилляции реакционной смеси в присутствии основания.
Очищенный Е,Е-гомофарнезол может быть дополнительно превращен во (-)-Ambrox в биокаталитическом способе при использовании сквален-гопенциклазы, как описано в WO 2016170106 и WO 2016170099, которые включены в данную заявку посредством ссылки.
Для предотвращения или по меньшей мере значительного снижения образования нежелательного побочного продукта в процессе дистилляции гомоаллилового спирта, основание должно присутствовать в количестве 0,1-6% (масс.) реакционной смеси, предпочтительно 1-5% (масс.) реакционной смеси, более предпочтительно 3% (масс.) реакционной смеси.
A
В одном аспекте настоящего изобретения основание имеет значение pk по меньшей мере 7 или выше, предпочтительно по меньшей мере 9.
В воплощении настоящего изобретения основание обеспечивают в жидкой форме.
В промышленном масштабе добавление основания в жидкой форме является предпочтительным, так как это делает обращение с ним более легким и, следовательно, более подходящим. Однако альтернативно основание в твердой форме тоже можно использовать.
В одном аспекте настоящего изобретения основание представляет собой амин. Выбор доступных аминов очень широк и не требует дальнейших пояснений в данной заявке. Кроме того, в данном изобретении могут использоваться другие основания.
В другом аспекте настоящего изобретения основание имеет температуру кипения по меньшей мере 300°С, предпочтительно температуру кипения по меньшей мере 350°С.
Предпочтительно основание имеет температуру кипения, которая препятствует совместной дистилляции с гомоаллиловым спиртом. Основание с достаточно высокой температурой кипения остается в остатке реакционной смеси в перегонном кубе. Следовательно, его не нужно отделять от целевого продукта после дистилляции, например, с помощью дополнительных стадий промывания, которые увеличили бы общие затраты способа.
В случае Е,Е-гомофарнезола, который далее превращается в биокаталитическом способе, отсутствие основания в очищенном гомоаллиловом спирте имеет особую важность для обеспечения эффективного превращения в (-)-Ambrox при использовании сквален-гопенциклазы.
Однако основания с более низкими температурами кипения тоже можно использовать для предотвращения образования нежелательных новых продуктов. В случае, если основание будет присутствовать в гомоаллиловом спирте после дистилляции, можно применить процедуру промывки. Такую стадию промывки можно проводить разбавленной водной кислотой.
В одном аспекте настоящего изобретения основание представляет собой амин, выбранный из группы, состоящей из дидецилметиламина и тридодециламина. Эти два основания могут предотвратить образование нежелательного нового продукта, они имеют относительно высокие температуры кипения, так что они остаются в перегонном кубе, и они привлекательны с экономической точки зрения, поскольку цены на них являются относительно низкими.
Далее настоящее изобретение раскрыто со ссылкой на неограничивающие примеры. Эти примеры приведены только в целях иллюстрации, и следует понимать, что специалист может сделать соответствующие изменения и модификации.
Примеры
Пример 1: Дистилляция неочищенного гомофарнезола 3а до и после добавления 3% триэтаноламина
Когда дистилляция неочищенной реакционной смеси гомофарнезола 3а проводят без добавления основания, новый продукт 4а образуется в количестве примерно 10% (масс.) (опыты 1-9). Путем добавления триэтаноламина образование 4а подавляется, и 3а можно получить с высоким выходом.
Пример 2: Дистилляция неочищенного гомофарнезола 3а, содержащего 3% (масс.) тридодециламина
Добавление 3% (масс.) тридодециламина в неочищенную реакционную смесь гомофарнезола предотвращает образование нового продукта 4а во время дистилляции при повышенной температуре.
Пример 3: Стабильность реакционной смеси
Неочищенную реакционную смесь 3а (чистота 88,3%, отношение E/Z 79:21, содержащую 0,3% 4а, нагревали при 180°С в течение 8 часов и анализировали методом ГХ.
Различные основания были протестированы в отношении их пригодности для предотвращения образования нового продукта 4а в процессе дистилляции неочищенного гомофарнезола 3а. Кроме того, подходящее основание должно быть способно поддержать или улучшить отношение E/Z гомоаллилового спирта, должно иметь достаточно высокую температуру кипения для предотвращения совместной дистилляции с гомоаллиловым спиртом, предпочтительно представлять собой жидкость, обеспечивающую легкое обращение в масштабах производства, и должно иметь привлекательную стоимость.
Наилучшими кандидатами, удовлетворяющими перечисленным критериям, являются дидецилметиламин и тридодециламин.