СПОСОБЫ СТРАТИФИКАЦИ ПАЦИЕНТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АГОНИСТАМИ РЕЦЕПТОРОВ-АЛЬФА РЕТИНОЕВОЙ КИСЛОТЫ

1. Способ лечения больного человека, страдающего от рака, при этом выявлено, что раковые клетки больного имеют одно или более из:
а. суперэнхансера, связанного с геном RARA, при этом суперэнхансер имеет активность, ранг порядкового числа или ранг распространенности, который равен или превышает предварительно определенный пороговый уровень; или
b. уровня транскрипта мРНК из гена RARA, который равен или превышает предварительно определенный пороговый уровень,
при этом способ включает стадию введения больному агониста RARA.
2. Способ по п. 1, в котором ген RARA расположен в chr17:38458152-38516681 в геномной конструкции hg19.
3. Способ по п. 1, в котором активность суперэнхансера RARA определили посредством количественной оценки модификаций гистона H3K27Ac, используя ChIp-seq.
4. Способ по п. 1, в котором выявлено, что раковые клетки больного имеют одно или более из:
а. суперэнхансера, связанного с геном RARA, который имеет активность, соответствующую рангу распространенности, который равен или выше предварительно определенного предела распространенности для активности суперэнхансера гена RARA; и/или
b. суперэнхансера, связанного с геном RARA, который имеет активность, равную или превышающую предварительно определенный предел активности гена RARA; и/или
с. суперэнхансера, связанного с геном RARA, который имеет порядковое число активности, соответствующее рангу распространенности, который равен или выше предварительно определенного предела распространенности порядкового числа активности гена RARA; и/или
d. суперэнхансера, связанного с геном RARA, который имеет порядковое число активности, равное или превышающее предварительно определенный предел порядкового числа активности гена RARA; и/или
е. уровня мРНК RARA, который равен или выше предварительно определенного предела уровня мРНК; и/или
f. уровня мРНК RARA, соответствующего рангу распространенности, который равен или выше предварительно определенного предела распространенности мРНК RARA.
5. Способ по п. 4, в котором любой из предварительно определенных пределов распространенности определяется:
а. из порядка ранжирования активности суперэнхансера RARA в популяции образцов из одного и того же типа раковых клеток, у которых определено, что по меньшей мере один образец реагирует на агонист RARA; и/или
b. из порядка ранжирования порядкового числа активности суперэнхансера RARA в популяции образцов из одного и того же типа раковых клеток, у которых определено, что по меньшей мере один образец реагирует на агонист RARA; и/или
с. из порядка ранжирования уровней мРНК RARA в популяции образцов одного и того же типа раковых клеток, у которых определено, что по меньшей мере один образец реагирует на агонист RARA.
6. Способ по любому из пп. 1-5, в котором агонистом RARA является тамибаротен.
7. Способ по любому из пп. 1-5, в котором рак выбирают из рака молочной железы или AML.
8. Способ по п. 7, в котором любой из предварительно определенных пределов распространенности для рака молочной железы находится между 50-60%.
9. Способ по п. 7, в котором любой из предварительно определенных пределов распространенности для AML находится между 25-40%.
10. Способ лечения больного, страдающего от рака, включающий стадии:
а. получения информации, относящейся к одному или более из:
i. активности, порядкового ранга или ранга распространенности суперэнхансера, связанного с геном RARA, в раковой клетке больного; или
ii. уровня транскрипта мРНК из гена RARA в раковой клетке больного; и
b. введения больному агониста RARA, если информация указывает на одно или более из:
i. суперэнхансер имеет активность, порядковое число или ранг распространенности, который равен или превышает предварительно определенный пороговый уровень; или
ii. уровень мРНК-транскрипта равен или превышает предварительно определенный пороговый уровень.
11. Способ по п. 10, в котором стадия a. включает получение информации, относящейся к одному или более из:
i. активности суперэнхансера, связанного с геном RARA, и/или рангом распространенности активности суперэнхансера гена RARA в популяции, которой соответствует активность; и/или
ii. порядкового ранга активности суперэнхансера, связанного с геном RARA, по сравнению с другими суперэнхансерами в клетке и/или рангом распространенности порядкового числа активности суперэнхансера гена RARA в популяции, которой соответствует ранг порядкового числа; и/или
iii. уровня мРНК RARA и/или ранга распространенности уровня мРНК RARA в популяции, которой соответствует уровень мРНК.
12. Способ по п. 10, в котором стадия b. включает введение больному агониста RARA, если информация указывает на одно или более из:
i. активность суперэнхансера, связанного с геном RARA, равна или превышает предварительно определенное значение предела активности суперэнхансера гена RARA в популяции; и/или
ii. активность суперэнхансера, связанного с геном RARA, соответствует рангу распространенности, который равен или выше предварительно определенного предела распространенности активности суперэнхансера гена RARA в популяции; и/или
iii. ранг порядкового числа активности суперэнхансера, связанного с геном RARA, равен или превышает предварительно определенное порядковое значение предела порядкового числа активности суперэнхансера гена RARA в популяции; и/или
iv. ранг порядкового числа активности суперэнхансера соответствует рангу распространенности, который равен или выше предварительно определенного предела распространенности порядкового числа активности суперэнхансера гена RARA в популяции; и/или
v. уровень мРНК RARA равен или превышает уровень мРНК RARA, который соответствует предварительно определенному значению предела уровня мРНК RARA в популяции; и/или
vi. уровень мРНК RARA соответствует рангу распространенности, который равен или выше предварительно определенного предела распространенности уровня мРНК RARA в популяции.
13. Способ по любому из пп. 10-12, в котором суперэнхансер, связанный с геном RARA, расположен в chr17:38458152-38516681 в геномной конструкции hg19.
14. Способ по любому из пп. 10-12, в котором активность суперэнхансера RARA определили посредством количественной оценки модификаций гистона H3K27Ac используя ChIp-seq.
15. Способ по любому из пп. 10-12, в котором агонистом RARA является тамибаротен.
16. Способ по любому из пп. 10-12, в котором рак выбирают из рака молочной железы или AML.
17. Способ по п. 16, в котором любой из предварительно определенных пределов распространенности для рака молочной железы находится между 50-60%.
18. Способ по п. 16, в котором любой из предварительно определенных пределов распространенности для AML находится между 25-40%.
19. Способ прогнозирования эффективности агониста RARA при лечении рака, включающий стадию определения, характеризуется ли рак одним или более из:
а. суперэнхансера, связанного с геном RARA, при этом суперэнхансер имеет активность, ранг порядкового числа или ранг распространенности, который равен или превышает предварительно определенный пороговый уровень; или
b. уровня транскрипта мРНК из гена RARA, который равен или превышает предварительно определенный пороговый уровень, при этом любое из a. или b. прогнозирует эффективность агониста RARA при лечении.
20. Способ по п. 19, в котором прогнозирование эффективности агониста RARA при лечении рака у больного включает стадию определения, характеризуется ли рак одним или более из:
а. суперэнхансера, связанного с геном RARA, который имеет активность, равную или превышающую предварительно определенное значение предела активности суперэнхансера гена RARA в популяции; и/или
b. суперэнхансера, связанного с геном RARA, который имеет активность, соответствующую рангу распространенности, который равен или выше предварительно определенного предела распространенности активности суперэнхансера гена RARA в популяции; и/или
c. суперэнхансера, связанного с геном RARA, который имеет ранг порядкового числа активности, который равен или выше предварительно определенного значения предела порядкового числа активности суперэнхансера гена RARA в популяции; и/или
d. суперэнхансера, связанного с геном RARA, который имеет ранг порядкового числа активности соответствующий рангу распространенности, который равен или выше предварительно определенного предела распространенности порядкового числа активности суперэнхансера гена RARA в популяции; и/или
e. уровня мРНК RARA, который равен или выше предварительно определенного значения предела уровня мРНК RARA в популяции; и/или
f. уровня мРНК RARA, который соответствует рангу распространенности, который равен или выше предварительно определенного предела распространенности уровня мРНК RARA в популяции.
при этом любое из a., b., c., d., e. или f. прогнозирует эффективность агониста RARA при лечении.
21. Способ диагностики, прогнозирования или лечения больного, страдающего от рака, включающий стадии:
а. получения образца рака больного;
b. определения в образце одного или более из:
i. активности, порядкового ранга или ранга распространенности суперэнхансера, связанного с геном RARA, в раковой клетке больного; или
ii. уровня транскрипта мРНК из гена RARA в раковой клетке больного; и
с. введения или рекомендации введения терапевтической композиции, содержащей агонист RARA, в случае одного или более из:
i. суперэнхансер имеет активность, ранг порядкового числа или ранг распространенности, который равен или превышает предварительно определенный пороговый уровень; или
ii. уровень транскрипта мРНК равен или превышает предварительно определенный пороговый уровень.
22. Способ по п. 21, в котором стадия b. включает определение в образце одного или более из:
i. активности суперэнхансера, связанного с геном RARA, и/или ранга распространенности активности суперэнхансера, связанного с геном RARA, в популяции, которой соответствует активность; и/или
ii. порядкового ранга активности суперэнхансера, связанного с геном RARA, по сравнению с другими суперэнхансерами в клетке, и/или ранга распространенности порядкового ранга активности суперэнхансера, связанного с геном RARA, в популяции, которой соответствует ранг порядкового числа; и/или
iii. уровня первичного транскрипта мРНК RARA и/или ранга распространенности первичного транскрипта мРНК RARA в популяции, которой соответствует уровень мРНК.
23. Способ по п. 21 или 22, в котором стадия c. включает введение или рекомендацию введения терапевтической композиции, содержащей агонист RARA, в случае одного или более из: активности суперэнхансера, связанного с геном RARA, равной или превышающей активность суперэнхансера гена RARA, которая соответствует предварительно определенному значению предела активности суперэнхансера гена RARA в популяции; и/или
а. суперэнхансер, связанный с геном RARA, имел активность, равную или превышающую предварительно определенное значение предела активности суперэнхансера гена RARA в популяции; и/или
b. суперэнхансер, связанный с геном RARA, который имеет активность, соответствующую рангу распространенности, который равен или выше предварительно определенного предела распространенности активности суперэнхансера гена RARA в популяции; и/или
c. суперэнхансер, связанный с геном RARA, который имеет ранг порядкового числа активности, равный или превышающий предварительно определенное значение предела порядкового числа активности суперэнхансера гена RARA в популяции; и/или
d. суперэнхансер, связанный с геном RARA, который имеет ранг порядкового числа активности, соответствующий рангу распространенности, который равен или выше предварительно определенного предела распространенности порядкового числа активности суперэнхансера гена RARA в популяции; и/или
e. уровень мРНК RARA равен или превышает предварительно определенное значение предела уровня мРНК RARA в популяции; и/или
f. уровень мРНК RARA, который соответствует рангу распространенности, который равен или выше предварительно определенного предела распространенности уровня мРНК RARA в популяции.