СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-[(3-АМИНООКСЕТАН-3-ИЛ)МЕТИЛ]-2-(1,1-ДИОКСО-3,5-ДИГИДРО-1,4-БЕНЗОТИАЗЕПИН-4ИЛ)-6-МЕТИЛ-ХИНАЗОЛИН-4-АМИНА

1. Способ получения соединения формулы (I):
и его фармацевтически приемлемых солей добавления кислоты,
включающий следующие стадии:
a) окисление [3-(бромметил)оксэтан-3-ил]метанола формулы (II) с образованием соединения формулы (III)
;
b) превращение карбоксильной группы соединения формулы (III) в карбамат с образованием соединения формулы (IV)
,
1-6
1-6
x
2x
x
2x
где R представляет собой Cалкил, Салкоксифенил-CH- или фенил-CH-;
c) аминирование соединения формулы (IV) с образованием соединения формулы (V)
,
где R является таким, как определенно выше;
d) солеобразование соединения формулы (V) при помощи кислоты с образованием соединения формулы (VI)
,
где R является таким, как определенно выше;
e) реакция замещения соединения формулы (VI) соединением формулы (IX) с образованием соединения формулы (VII)
,
где R является таким, как определенно выше;
f) реакция замещения соединения формулы (VII) соединением формулы (X) с образованием соединения формулы (VIII)
,
где R является таким, как определенно выше;
g) содержит снятие защиты с соединения формулы (VIII) с образованием соединения формулы (I)
;
и при необходимости получение фармацевтически приемлемой соли добавления.
2. Способ получения соединения формулы (V):
1-6
1-6
x
2x
x
2x
где R представляет собой Салкил, Салкоксифенил-CH- или фенил-CH-, включающий следующие стадии:
a) превращение карбоксильной группы в карбамат с образованием соединения формулы (III)
;
b) аминирование соединения формулы (III) с образованием соединения формулы (I)
.
3. Способ по п. 1 или 2, где R представляет собой трет-бутил, 1,1-диметилпропил, бензил или 4-метоксифенилметил.
4. Способ по п. 1 или 2, где стадию а) проводят с окислителем при температуре реакции в диапазоне от 0°С до 100°С, в частности от 15°С до 25°С.
5. Способ по п. 1 или 2, где стадию а) проводят в растворителе, выбранном из воды, ацетонитрила, дихлорметана, этилацетата и изопропилацетата; или сорастворителе, который представляет собой смесь двух или более типов растворителей, выбранных из воды, ацетонитрила, дихлорметана, этилацетата и изопропилацетата, в частности растворитель представляет собой сорастворитель: вода с ацетонитрилом.
6. Способ по п. 4, где окислитель выбран из гипохлорита натрия, перманганата калия, 2,2,6,6-тетраметилпиперидиноокси и пиридинийхлорхромата; или из соокислителя, который представляет собой смесь двух или более типов окислителй, выбранных из гипохлорита натрия, перманганата калия, 2,2,6,6-тетраметилпиперидиноокси и пиридинийхлорхромата, в частности окислитель представляет собой соокислитель - 2,2,6,6-тетраметилпиперидиноокси с гипохлоритом натрия.
7. Способ по любому из пп. 1 или 2, где стадию b) проводят с реагентом азидом и основанием в органическом растворителе и с последующим добавлением спирта при температуре в диапазоне от 0°С до 100°С, в частности 80°С.
8. Способ по п. 7, где реагент азид, применяемый на стадии b), представляет собой дифенилфосфорилазид.
9. Способ по п. 7, где основание, применяемое на стадии b), представляет собой триэтиламин, диизопропилэтиламин или 4-метилморфолин, в частности 4-метилморфолин.
10. Способ по п. 7, где растворитель, применяемый на стадии b), представляет собой ацетонитрил, толуол, хлорбензол или дихлорметан, в частности толуол.
11. Способ по п. 7, где спирт, применяемый на стадии Ь), представляет собой трет-бутанол, 2-метил-2-бутанол, бензиловый спирт или 4-метоксифенилметанол, в частности представляет собой 4-метоксифенилметанол.
12. Способ по п. 1 или 2, где стадию c) проводят с аминирующим агентом при температуре реакции в диапазоне от 0°С до 60°С, в частности в диапазоне от 25°С до 30°С.
13. Способ по п. 12, где аминирующий агент, применяемый на стадии с), представляет собой жидкий аммиак.
14. Способ по п. 1, где стадию d) проводят в растворителе с органической или неорганической кислотой при температуре в диапазоне от 0°С до 60°С, в частности в диапазоне от 15°С до 25°С.
15. Способ по п. 14, где растворитель, применяемый на стадии d), представляет собой тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, ацетонитрил, этилацетат или метил-трет-бутиловый эфир, в частности метил-трет-бутиловый эфир.
16. Способ по п. 14 или 15, где кислота, применяемая на стадии d), представляет собой соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, L-винную кислоту, лимонную кислоту, L-молочную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, п-нитробензойную кислоту, салициловую кислоту или 4-хлорбензойную кислоту, в частности 4-хлорбензойную кислоту.
17. Способ по п. 1, где стадию e) проводят в органическом растворителе, в частности в тетрагидрофуране при температуре реакции в диапазоне от 10°С до 30°С.
18. Способ по п. 1, где стадию f) проводят в органическом растворителе с кислотным катализатором при температуре в диапазоне от 0°С до 100°С, в частности от 60°С до 80°С.
19. Способ по п. 1, где стадию g) проводят в органическом растворителе с кислотой при температуре в диапазоне от 0°С до 100°С, в частности от 10°С до 40°С.
20. Соединение формулы (V):
1-6
1-6
х
2х
x
2x
где R представляет собой Салкил, Салкоксифенил-СН- или фенил-CH-.
21. Соединение формулы (II):
.