АЗАИНДОЛЫ В КАЧЕСТВЕ АКТИВАТОРОВ ГЛЮКОКИНАЗЫ
AZAINDOLES AS GLUCOKINASE ACTIVATORS

Изобретение относится к соединениям, солям и фармацевтическим композициям, полезным в качестве активаторов глюкокиназы для лечения метаболических заболеваний и расстройств, предпочтительно сахарного диабета, более предпочтительно сахарного диабета II типа.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:
,
а также их фармацевтически приемлемым солям, содержащим их фармацевтическим композициям и способам лечения заболеваний и расстройств. Соединения и композиции, изложенные в данном описании, представляют собой активаторы глюкокиназы, полезные для лечения метаболических заболеваний и расстройств, предпочтительно сахарного диабета, более предпочтительно сахарного диабета II типа.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложено соединение формулы (I):
,
где:
R1 представляет собой
2
3
3
3
2
3
3
3
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
фенил, незамещенный или моно- либо дизамещенный независимо галогеном, циано, низшим алкилом, алкокси, -SOCH, -CF, -С(СН)OH, -СН(СН)ОН, -С(СН)(С(СН))ОН, -SO(CH)OH, -NH(SOCH), -С(O)СН, -С(СНСН)OH, -N(СН), -SOCH(СН), -SO(СН)OCHCH, -SO(СН)N(СН), пиразолом или -SO(CH)-морфолином, гетероарил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, алкокси или -SOCH, или
2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил;
R2 представляет собой
низший алкил,
гетероциклоалкил или
циклоалкил, незамещенный или замещенный (=O);
R3 представляет собой
водород,
галоген,
ацильную группу,
циано,
3
2
низший алкил, незамещенный или моно-, ди- либо тризамещенный независимо гидрокси, алкокси, галогеном, низшим алкилом, циано, (=O) или -N(CH),
3
-ОСН,
2
3
2
-ОСНС(O)N(СН),
2
2
3
-O(СН)OCH,
2
2
3
2
-O(СН)N(СН),
3
2
-ОСН(СН),
3
2
2
-ОС(СН)CHOH,
2
2
-OCHCHOH,
3
2
2
3
-ОС(СН)С(O)ОСНСН,
3
2
-ОС(СН)С(O)ОН,
2
2
3
2
-CHOC(O)CHN(СН),
2
3
2
-NHC(O)CHN(CH) или
2
-SO-низший алкил;
1
2
связь между C и C представляет собой одинарную или двойную связь;
Х1 представляет собой
водород,
гидрокси,
алкокси или
1
2
отсутствует, если связь между C и С представляет собой двойную связь; и Х2 представляет собой
водород или
1
2
отсутствует, если связь между C и С представляет собой двойную связь, или его фармацевтически приемлемая соль.
Все документы, которые цитируются или которыми руководствуются ниже, прямо включены в данное описание посредством ссылки.
Глюкокиназа (GK) является одной из четырех гексокиназ, обнаруженных в организме млекопитающих (Colowick, S.P., in Enzymes, Vol.9 (P. Boyer, ed). Academic Press, New York, NY, pages 1-48, 1973). Гексокиназы катализируют первую стадию метаболизма глюкозы, то есть превращение глюкозы в глюкозо-6-фосфат. Глюкокиназа характеризуется ограниченным распределением среди клеток, встречаясь в основном в β-клетках поджелудочной железы и паренхимальных клетках печени. Кроме того, GK является ферментом, регулирующим скорость метаболизма глюкозы в этих двух типах клеток, которые, как известно, играют важную роль в поддержании гомеостаза глюкозы во всем организме (Chipkin, S.R., Kelly, K.L. and Ruderman, N.B. in Joslin′s Diabetes (C.R.Khan and G.C.Wier, eds), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, pages 97-115, 1994). Концентрация глюкозы, при которой GK проявляет половину максимальной активности, составляет приблизительно 8 мМ. У остальных трех гексокиназ насыщение глюкозой достигается при значительно более низких концентрациях (<1 мМ). Вследствие этого поток глюкозы через GK-путь возрастает при повышении уровня концентрации глюкозы в крови от 5 мМ (натощак) до ≈10-15 мМ после приема углеводсодержащей пищи (Printz, R.G., Magnuson, M.A. and Granner, D.K. in Ann. Rev. Nutrition Vol.13 (R.E.Olson, D.M.Bier and D.B.McCormick, eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, pages 463-496, 1993). Эти данные способствовали выдвижению более десяти лет назад гипотезы о том, что GK функционирует как сенсор глюкозы в β-клетках и гепатоцитах (Meglasson, M.D. and Matschinsky, F.M. Amer. J. Physiol. 246, E1-E13, 1984). В последние годы исследования с использованием трансгенных животных подтвердили тот факт, что GK действительно играет важную роль в поддержании гомеостаза глюкозы во всем организме. Животные, не экспрессирующие GK, умирают в течение нескольких дней после рождения от тяжелой формы диабета, в то время как животные со сверхэкспрессией GK обладают повышенной толерантностью к глюкозе (Grupe, A., Hultgren, В., Ryan, A. et al., Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, Т., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996). Увеличение уровня глюкозы сопряжено, благодаря наличию GK, с усилением секреции инсулина в β-клетках и с увеличением отложения гликогена гепатоцитами и, возможно, ослаблением продуцирования глюкозы.
Тот факт, что поздний сахарный диабет молодых II типа (MODY-2) развивается из-за функциональных мутаций гена GK, свидетельствует о том, что GK также функционирует в качестве сенсора глюкозы у людей (Liang, Y., Kesavan, Р., Wang, L. et al., Biochem. J. 309, 167-173, 1995). Дополнительные данные, подтверждающие важную роль GK в регуляции метаболизм глюкозы у людей, получены при обнаружении пациентов, экспрессирующих мутантную форму GK с повышенной ферментативной активностью. У этих пациентов наблюдается гипогликемия натощак, ассоциированная с аномально повышенным уровнем инсулина в плазме крови (Glaser, В., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 226-230, 1998). Несмотря на то, что мутации гена GK не обнаружены у большинства пациентов с диабетом II типа, соединения, которые активируют GK и, следовательно, увеличивают чувствительность GK-сенсорной системы, тем не менее будут полезны в лечении гипергликемии, характерной для всех видов диабета II типа. Активаторы глюкокиназы будут усиливать интенсивность метаболизма глюкозы в β-клетках и гепатоцитах, сопряженного с увеличением секреции инсулина. Такие агенты могли бы быть полезны для лечения диабета II типа.
Следует понимать, что используемая в данном описании терминология применяется с целью описания конкретных воплощений и не предназначена для ограничения. К тому же, несмотря на то, что при практическом применении или испытании изобретения могут быть использованы любые методы, устройства и материалы, аналогичные или эквивалентные изложенным в данном описании, предпочтительные методы, устройства и материалы описываются ниже.
Использованный в данном описании термин "алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к моновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу с разветвленной или прямой цепью, содержащему от одного до двадцати атомов углерода, предпочтительно от одного до шестнадцати атомов углерода, более предпочтительно от одного до десяти атомов углерода.
Использованный в данном описании термин "ацил" означает возможно замещенную алкильную, алкокси, амино, циклоалкильную, гетероциклическую, арильную или гетероарильную группу, присоединенную через карбонильную группу, и включает в себя такие группы, как ацетил, -С(O)-низший алкил, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или замещенный алкокси или циклоалкилом, -С(O)-циклоалкил, -С(O)-гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный метилом, -С(O)-арил, -С(O)-алкокси, -С(O)-М-алкил и -С(O)-гетероарил, незамещенный или замещенный метилом, и тому подобное.
Термин "циклоалкил" относится к моновалентному моно- или поликарбоциклическому радикалу, содержащему от трех до десяти, предпочтительно от трех до шести атомов углерода. Примерами радикалов, описываемых этим термином, являются такие радикалы, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборнил, адамантил, инданил и тому подобное. В предпочтительном воплощении "циклоалкильные" группировки возможно могут быть замещены одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями при условии, что указанные заместители в свою очередь дополнительно не замещены, если ниже в Примерах или формуле изобретения не указано иное. Примером указанного заместителя является (=O).
Термин "гетероциклоалкил" означает моно- или полициклическое алкильное кольцо, в котором один, два или три атома углерода кольца заменены на гетероатомы, такие как N, О или S. Примеры гетероциклоалкильных групп включают, но не ограничиваются этим, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1,3-диоксанил и тому подобное. Гетероциклоалкильные группы могут быть незамещенными или замещенными, и присоединение заместителей может осуществляться через их углеродный скелет или через их гетероатом(ы) там, где это целесообразно, при условии, что указанные заместители в свою очередь дополнительно не замещены, если ниже в Примерах или формуле изобретения не указано иное.
Термин "низший алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к алкильному радикалу с разветвленной или прямой цепью, содержащему от одного до девяти атомов углерода, предпочтительно от одного до шести атомов углерода, более предпочтительно от одного до четырех атомов углерода. Примерами радикалов, описываемых этим термином, являются такие радикалы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, 3-метилбутил, н-гексил, 2-этилбутил и тому подобное.
Термин "арил" относится к ароматическому моно- или поликарбоциклическому радикалу из 6-12 атомов углерода, имеющему по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Примеры таких групп включают, но не ограничиваются этим, фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, 1,2-дигидронафталин, инданил, 1Н-инденил и тому подобное.
3
2
2
3
3
3
2
3
3
3
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
Группы алкил, низший алкил и арил могут быть замещены или не замещены. При наличии замещения как правило будут присутствовать, например, 1-4 заместителя, при условии, что указанные заместители в свою очередь дополнительно не замещены, если ниже в Примерах или формуле изобретения не указано иное. Эти заместители возможно могут образовывать кольцо с группой алкил, низший алкил и арил, к которой они присоединены. Заместители могут включать, например, -N(СН), галоген, циано, низший алкил, алкокси, -SOCH, -CF, -С(СН)OH, -СН(СН)ОН, -С(СН)(С(СН))ОН, -SO(CH)OH, -NH(SOCH), -С(O)СН, -С(СНСН)OH, -N(СН), -SOCH(СН), -SO(СН)OCHCH, -SO(СН)N(СН), пиразол и -SO(СН)-морфолин.
Термин "гетероарил" относится к ароматическому моно- или полициклическому радикалу из 5-12 атомов, имеющему по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащее один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S, при этом остальные атомы в кольце представляют собой С. Один или два кольцевых атома углерода гетероарильной группы могут быть заменены на карбонильную группу.
2
3
Описанная выше гетероарильная группа может быть замещена независимо одним, двумя или тремя заместителями, при условии, что указанные заместители в свою очередь дополнительно не замещены, если ниже в Примерах или формуле изобретения не указано иное. Эти заместители возможно могут образовывать кольцо с гетероарильной группой, к которой они присоединены. Заместители могут включать, например, низший алкил, алкокси и SOCH.
Использованный в данном описании термин "алкокси" означает алкил-O-; и "алкоил" (alkoyl) означает алкил-СО-. Замещающие алкокси-группы или замещающие алкокси-содержащие группы могут быть замещены, например, одной или более алкильными группами, при условии, что указанные заместители в свою очередь дополнительно не замещены, если ниже в Примерах или формуле изобретения не указано иное.
Использованный в данном описании термин "галоген" означает радикал фтора, хлора, брома или йода, предпочтительно радикал фтора, хлора или брома, и более предпочтительно радикал фтора или хлора.
Соединения формулы (I) могут содержать один или более чем один асимметрический атом углерода и могут существовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, оптически чистых диастереоизомеров, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерные рацематов. Оптически активные формы могут быть получены, например путем разделения рацематов, с использованием асимметрического синтеза или "асимметрической" хроматографии (хроматографии с хиральным адсорбентом или элюентом). Данным изобретением охватываются все эти формы.
Предпочтительной стереохимией при С1-углеродном атоме является R, за исключением тех случаев, когда R1 представляет собой гетероцикл, присоединенный к атому углерода, примыкающему к кольцевому атому азота, в результате чего группа R1 согласно правилу старшинства стоит выше, чем азаиндол. В этом случае, предпочтительной стереохимией при С1-углеродном атоме является "S".
Предпочтительной стереохимией для двойной связи между С1 и С2 является Е, за исключением тех случаев, когда R1 представляет собой гетероцикл, присоединенный к атому углерода, примыкающему к кольцевому атому азота, в результате чего группа R1 согласно правилу старшинства стоит выше, чем азаиндол. В этом случае, предпочтительной стереохимией для двойной связи между С1 и С2 является Z.
Использованный в данном описании термин "фармацевтически приемлемая соль" означает любую фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I). Соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот и оснований, включая неорганические и органические кислоты и основания. Такие кислоты включают, например уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, дихлоруксусную, муравьиную, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, гиппуровую, бромистоводородную, соляную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, муциновую, азотную, щавелевую, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, щавелевую, п-толуолсульфоновую и тому подобное. Особенно предпочтительными являются фумаровая, соляная, бромистоводородная, фосфорная, янтарная, серная и метансульфоновая кислоты. Приемлемые соли с основаниями включают соли щелочных металлов (например, натрия, калия), щелочно-земельных металлов (например, кальция, магния) и соли алюминия.
В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где:
R1 представляет собой
2
3
3
3
2
3
3
3
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
фенил, незамещенный или моно- либо дизамещенный независимо галогеном, циано, низшим алкилом, алкокси, -SOCH, -CF, -С(СН)OH, -СН(СН)ОН, -С(СН)(С(СН))ОН, -SO(CH)OH, -NH(SOCH), -С(O)СН, -С(СНСН)OH, -N(СН), -SOCH(CH), -SO(СН)OCHCH, -SO(СН)N(СН), пиразолом или -SO(CH)-морфолином;
R2 представляет собой низший алкил;
R3 представляет собой
водород,
галоген,
ацильную группу,
циано или
3
2
низший алкил, незамещенный или моно-, ди- либо тризамещенный независимо гидрокси, алкокси, галогеном, низшим алкилом, циано, (=O) или -N(СН),
1
2
связь между C и С представляет собой одинарную связь;
Х1 представляет собой
водород,
гидрокси или
алкокси; и
Х2 представляет собой водород.
В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где:
R1 представляет собой
2
3
3
3
2
3
3
3
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
фенил, незамещенный или моно- либо дизамещенный независимо галогеном, циано, низшим алкилом, алкокси, -SOCH, -CF, -С(СН)OH, -СН(СН)ОН, -С(СН)(С(СН))ОН, -SO(СН)OH, -NH(SOCH), -С(O)СН, -С(СНСН)OH, -N(СН), -SOCH(СН), -SO(СН)OCHCH, -SO(СН)N(СН), пиразолом или -SO(CH)-морфолином;
R2 представляет собой низший алкил;
R3 представляет собой
3
-ОСН,
2
3
2
-ОСНС(O)N(СН),
2
2
3
-O(СН)OCH,
2
2
3
2
-O(СН)N(СН),
3
2
-ОСН(СН),
3
2
2
-ОС(СН)CHOH,
2
2
-OCHCHOH,
3
2
2
3
-ОС(СН)С(O)ОСНСН,
3
2
-ОС(СН)С(O)ОН,
2
2
3
2
-CHOC(O)CHN(СН),
2
3
2
-NHC(O)CHN(СН) или
2
-SO-низший алкил;
1
2
связь между C и C представляет собой одинарную связь;
Х1 представляет собой
водород,
гидрокси или
алкокси; и
Х2 представляет собой водород.
В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где:
R1 представляет собой
2
3
3
3
2
3
3
3
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
фенил, незамещенный или моно- либо дизамещенный независимо галогеном, циано, низшим алкилом, алкокси, -SOCH, -CF, -С(СН)OH, -СН(СН)ОН, -С(СН)(С(СН))ОН, -SO(СН)OH, -NH(SOCH), -С(O)СН, -С(СНСН)OH, -N(СН), -SOCH(СН), -SO(СН)OCHCH, -SO(СН)N(СН), пиразолом или -SO(CH)-морфолином;
R2 представляет собой
гетероциклоалкил или
циклоалкил, незамещенный или замещенный (=O);
R3 представляет собой
водород,
галоген,
ацильную группу,
циано или
3
2
низший алкил, незамещенный или моно-, ди- либо тризамещенный независимо гидрокси, алкокси, галогеном, низшим алкилом, циано, (=O) или -N(СН);
1
2
связь между C и C представляет собой одинарную связь;
Х1 представляет собой водород,
гидрокси,
алкокси; и
Х2 представляет собой водород.
В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где:
R1 представляет собой
2
3
3
3
2
3
3
3
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
фенил, незамещенный или моно- либо дизамещенный независимо галогеном, циано, низшим алкилом, алкокси, -SOCH, -CF, -С(СН)OH, -СН(СН)ОН, -С(СН)(С(СН))ОН, -SO(СН)OH, -NH(SOCH), -С(O)СН, -С(СНСН)OH, -N(СН), -SOCH(СН), -SO(СН)OCHCH, -SO(СН)N(СН), пиразолом или -SO(CH)-морфолином;
R2 представляет собой
гетероциклоалкил или
циклоалкил, незамещенный или замещенный (=O);
R3 представляет собой
3
-ОСН,
2
3
2
-ОСНС(O)N(СН),
2
2
3
-O(СН)OCH,
2
2
3
2
-O(СН)N(СН),
3
2
-ОСН(СН),
3
2
2
-ОС(СН)CHOH,
2
2
-OCHCHOH,
3
2
2
3
-ОС(СН)С(O)ОСНСН,
3
2
-ОС(СН)С(O)ОН,
2
2
3
2
-CHOC(O)CHN(СН),
2
3
2
-NHC(O)CHN(СН) или
2
-SO-низший алкил;
1
2
связь между C и С представляет собой одинарную связь;
Х1 представляет собой
водород,
гидрокси или
алкокси; и
Х2 представляет собой водород.
В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где:
2
3
R1 представляет собой гетероарил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, алкокси или -SOCH;
R2 представляет собой низший алкил;
R3 представляет собой
водород,
галоген,
ацильную группу,
циано или
3
2
низший алкил, незамещенный или моно-, ди- либо тризамещенный независимо гидрокси, алкокси, галогеном, низшим алкилом, циано, (=O) или -N(СН);
1
2
связь между C и С представляет собой одинарную связь;
Х1 представляет собой
водород,
гидрокси или
алкокси; и
Х2 представляет собой водород.
В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где:
2
3
R1 представляет собой гетероарил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, алкокси или -SOCH;
R2 представляет собой низший алкил;
R3 представляет собой
3
-ОСН,
2
3
2
-ОСНС(O)N(СН),
2
2
3
-O(СН)OCH,
2
2
3
2
-O(СН)N(СН),
3
2
-ОСН(СН),
3
2
2
-ОС(СН)CHOH,
2
2
-OCHCHOH,
3
2
2
3
-ОС(СН)С(O)ОСНСН,
3
2
-ОС(СН)С(O)ОН,
2
2
3
2
-CHOC(O)CHN(СН),
2
3
2
-NHC(O)CHN(СН) или
2
-SO-низший алкил;
1
2
связь между C и C представляет собой одинарную связь;
Х1 представляет собой
водород,
гидрокси или
алкокси; и
Х2 представляет собой водород.
В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где:
R1 представляет собой
2
3
гетероарил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, алкокси или -SOCH, или
2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил;
R2 представляет собой
гетероциклоалкил или
циклоалкил, незамещенный или замещенный (=O);
R3 представляет собой
водород,
галоген,
ацильную группу,
циано или
3
2
низший алкил, незамещенный или моно-, ди- либо тризамещенный независимо гидрокси, алкокси, галогеном, низшим алкилом, циано, (=O) или -N(СН);
1
2
связь между C и С представляет собой одинарную связь;
Х1 представляет собой
водород,
гидрокси,
алкокси; и
Х2 представляет собой водород.
В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где:
R1 представляет собой
2
3
гетероарил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, алкокси или -SOCH, или
2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил;
R2 представляет собой
гетероциклоалкил или
циклоалкил, незамещенный или замещенный (=O);
R3 представляет собой
3
-ОСН,
2
3
2
-ОСНС(O)N(СН),
2
2
3
-O(СН)OCH,
2
2
3
2
-O(СН)N(СН),
3
2
-ОСН(СН),
3
2
2
-ОС(СН)CHOH,
2
2
-OCHCHOH,
3
2
2
3
-ОС(СН)С(O)ОСНСН,
3
2
-ОС(СН)С(O)ОН,
2
2
3
2
-CHOC(O)CHN(СН),
2
3
2
-NHC(O)CHN(СН) или
2
-SO-низший алкил;
1
2
связь между C и C представляет собой одинарную связь;
Х1 представляет собой
водород,
гидрокси,
алкокси; и Х2 представляет собой водород.
2
3
3
3
2
3
3
3
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где R1 представляет собой фенил, незамещенный или моно- либо дизамещенный независимо галогеном, -циано, -низшим алкилом, алкокси, -SOCH, -CF, -С(СН)OH, -СН(СН)ОН, -С(СН)(С(СН))ОН, -SO(СН)OH, -NH(SOCH), -С(O)СН, -С(СНСН)OH, -N(СН), -SOCH(СН), -SO(СН)OCHCH, -SO(СН)N(СН), пиразолом или -SO(CH)-морфолином;
2
3
В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где R1 представляет собой гетероарил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, алкокси или -SOCH, либо 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил.
В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где R1 представляет собой 4-метансульфонил-3-трифторметил-фенил, 3-фтор-4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил, 4-(1-гидрокси-1,2-диметил-пропил)-фенил, 4-(1-этил-1-гидрокси-пропил)-фенил, 4-(пропан-2-сульфонил)-фенил, 4-(2-диметиламино-этансульфонил)-фенил, 4-(2-морфолин-4-ил-этансульфонил)-фенил, 4-(2-гидрокси-этансульфонил)-фенил, 4-(2-этокси-этансульфонил)-фенил, 2-фтор-4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил, 4-метансульфониламино-фенил, 3-пиразол-1-ил-фенил, 2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил, 3,4-дихлор-фенил, 3,5-диметил-фенил, 3-ацетил-фенил, 3-хлор-фенил, 3-диметиламино-фенил, 3-этокси-фенил, 3-фтор-фенил, 3-метокси-фенил, 4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил, 4-(1-гидрокси-этил)-фенил, 4-ацетил-фенил, 4-циано-фенил, 4-диметиламино-фенил, 4-изопропил-фенил, 4-метансульфонил-фенил, 4-трифторметил-фенил, 5-метансульфонил-пиридин-2-ил, 6-этокси-пиридин-3-ил, 6-метансульфонил-пиридин-3-ил, 6-метокси-пиридин-3-ил, 6-метил-пиридин-3-ил, мета-толил или пиридин-3-ил.
В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где R2 представляет собой низший алкил.
В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где R2 представляет собой гетероциклоалкил или циклоалкил, незамещенный или замещенный (=0).
В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где R2 представляет собой циклобутил, циклогексил, циклопентил, изопропил, трет-бутил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидропиран-4-ил, тетрагидропиран-2-ил или 3-оксо-циклопентил.
3
2
В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где R3 представляет собой водород, галоген, ацильную группу, циано или низший алкил, незамещенный или моно-, ди- либо тризамещенный независимо гидрокси, алкокси, галогеном, низшим алкилом, циано, (=O) или -N(СН).
В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где R3 представляет собой водород, 2-гидроксиэтил-карбамоил, 1,2-дигидрокси-этил, метоксикарбонил, 1-карбокси-1-метил-этокси, 1-этоксикарбонил-
1-метил-этокси, 1-гидрокси-этил, 2,3-дигидрокси-пропил, 2-диметиламино-ацетоксиметил, 2-диметиламино-ацетиламино, 2-диметиламино-этокси, 2-диметиламино-этил, 2-гидрокси-1,1-диметил-этокси, 2-гидрокси-этокси, 2-гидрокси-этил, 2-метокси-этокси, 3-гидрокси-пропил, 3-метокси-пропил, карбокси, хлоро, циано, цианометил, диметилкарбамоилметокси, диметилкарбамоилметил, этансульфонил, фторо, гидроксиметил, изопропокси, изопропилкарбамоил, метокси, метоксиметил, метил, метилкарбамоил, морфолин-4-карбонил или трифторметил.
1
2
В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где связь между C и С представляет собой одинарную связь.
1
2
В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где связь между C и C представляет собой двойную связь.
В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где Х1 представляет собой водород, гидрокси или алкокси.
В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где Х2 представляет собой водород.
Предпочтительно, предложено соединение формулы (1), где указанное соединение представляет собой:
2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-3-метил-бутил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты изопропиламид,
2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-3-метил-бутил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метиламид,
2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты изопропиламид,
{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-морфолин-4-ил-метанон,
2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метиламид,
2-[2-циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метиламид,
1-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-этан-1,2-диол,
{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-метанол,
1-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-этанол,
2-[2-циклогексил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
3-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-пропан-1,2-диол,
2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-N,N-диметил-ацетамид,
2-{2-[2-циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-N,N-диметил-ацетамид,
2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-(2-метокси-этокси)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-[2-циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-(2-метокси-этокси)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
(2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-этил)-диметил-амин,
2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-изопропокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-[2-циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-изопропокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-[2-циклопентил-1-(4-трифторметил-фенил)-этил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-[(Е)-1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-винил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин, диастереомер 4,
2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-2-метил-пропионовой кислоты этиловый эфир,
2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-2-метил-пропионовую кислоту,
2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-2-метил-пропан-1-ол,
2-{2-[2-циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-2-метил-пропан-1-ол,
2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-этанол,
2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-[1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
5-метокси-2-[2-(тетрагидропиран-4-ил)-1-(4-трифторметил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
5-метокси-2-[2-(тетрагидропиран-4-ил)-1(R)-(4-трифторметил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-{4-[2-циклопентил-1-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-пропан-2-ол,
2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-этанол,
диметиламино-уксусной кислоты 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил-метиловый эфир,
{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-ацетонитрил,
2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-N,N-диметил-ацетамид,
(2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-этил)-диметил-амин,
2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-метоксиметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-[2-циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-метоксиметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-бензонитрил,
2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-(3-метокси-пропил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
3-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-пропан-1-ол,
2-[(Е)-2-циклобутил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-[2-циклобутил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-циклопентил-1-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-(4-метансульфонил-фенил)-этанол,
2-циклопентил-1-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-(4-метансульфонил-фенил)-этанол,
4-[2-циклопентил-1-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-бензонитрил,
4-[2-циклопентил-1(R)-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-бензонитрил,
2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрил,
2-[2-циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрил,
2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метиловый эфир,
2-[2-циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метиловый эфир,
2-[2-циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновую кислоту,
2-{2-циклопентил-1-[3-фтор-4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил]-этил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновую кислоту,
2-{2-циклопентил-1(R)-[3-фтор-4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил]-этил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновую кислоту,
2-[2-циклопентил-1-(6-метансульфонил-пиридин-3-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (2-гидрокси-этил)-амид,
2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-2-ил)-этил-]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-[2-циклопентил-1-(6-метокси-пиридин-3-ил))-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-[2-циклопентил-1-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-[2-циклопентил-1-(6-метил-пиридин-3-ил))-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
1-{4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-этанол,
{4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-диметил-амин,
2-[2-циклопентил-1-(3,5-диметил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-[1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-[2-(тетрагидропиран-4-ил)-1-(4-трифторметил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-[2-циклопентил-1-[4-(пропан-2-сульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
(Е)-2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-циклобутил-1-(4-метансульфонил-3-трифторметил-фенил)-1-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этанол,
2-[(Е)-1-(4-метансульфонил-фенил)-3,3-диметил-бут-1-енил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-3,3-диметил-бутил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
N-{4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-метансульфонамид,
2-циклобутил-1-(4-метансульфонил-3-трифторметил-фенил)-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этанол,
2-[2-циклобутил-1-(4-метансульфонил-3-трифторметил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
3-[2-(4-метансульфонил-фенил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-циклопентанон,
3-[2-(4-метансульфонил-фенил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-циклопентанон,
1-{4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-этанон,
2-{4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-пропан-2-ол,
2-{4-[2-циклопентил-1(R)-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-пропан-2-ол,
3-{4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-пентан-3-ол,
3-{4-[2-циклопентил-1(R)-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-пентан-3-ол,
2-{4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-3-метил-бутан-2-ол,
2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этанол,
2-[2-циклопентил-1-этокси-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-{4-[2-циклопентил-1-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-бензолсульфонил}-этанол,
(2-{4-[1-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-бензолсульфонил}-этанол,
2-{2-циклопентил-1-[4-(2-этокси-этансульфонил)-фенил]-этил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
(2-{4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-бензолсульфонил}-этанол,
(2-{4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-бензолсульфонил}-этил)-диметил-амин,
2-{2-циклопентил-1-[4-(2-морфолин-4-ил-этансульфонил)-фенил]-этил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-{4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-3-фтор-фенил}-пропан-2-ол,
2-{4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-2-фтор-фенил}-пропан-2-ол,
2-{4-[2-циклопентил-1(R)-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-2-фтор-фенил}-пропан-2-ол,
2-{2-фтор-4-[1-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-фенил}-пропан-2-ол,
2-{2-фтор-4-[1(R)-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-фенил}-пропан-2-ол,
5-фтор-2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-3-метил-бутил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
5-фтор-2-[1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-3-метил-бутил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
(2-{4-[1-(5-фтор-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бутил]-бензолсульфонил}-этанол,
(2-{4-[1(R)-(5-фтор-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бутил]-бензолсульфонил}-этанол,
2-{4-[2-циклопентил-1-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-2-фтор-фенил}-пропан-2-ол,
2-{4-[2-циклопентил-1(R)-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-2-фтор-фенил}-пропан-2-ол,
2-{2-фтор-4-[1-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бутил]-фенил}-пропан-2-ол,
2-{2-фтор-4-[1(R)-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бутил]-фенил}-пропан-2-ол,
N-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-2-диметиламино-ацетамид,
2-[2-циклопентил-1-(6-этокси-пиридин-3-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-[2-циклопентил-1-(6-метансульфонил-пиридин-3-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-(2-циклопентил-1-пиридин-3-ил-этил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
5-хлор-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-[2-циклопентил-1-(5-метансульфонил-пиридин-2-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-6-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
5-хлор-2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-циклобутил-1-(4-метансульфонил-фенил)-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этанол,
2-[(Е)-2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-[2-циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-{4-[2-циклопентил-1-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-пропан-2-ол,
2-{4-[2-циклопентил-1(R)-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-пропан-2-ол,
2-[2-циклопентил-1-(4-изопропил-фенил)-этил]-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
5-фтор-2-[(Е)-1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
5-фтор-2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
5-фтор-2-[1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-этансульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-[2-циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-трифторметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-{4-[2-циклопентил-1(R)-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-2-фтор-фенил}-пропан-2-ол,
2-(3-метил-1-мета-толил-бутил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-(1-(3-хлор-фенил)-3-метил-бутил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-(1-(3-фтор-фенил)-3-метил-бутил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-(1-(3-этокси-фенил)-3-метил-бутил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-(1-(3-метокси-фенил)-3-метил-бутил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
1-{3-[3-метил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-бутил]-фенил}-этанон,
N,N-диметил-3-(3-метил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)бутил)бензоламин,
2-(1-(3-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-3-метилбутил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин или
2-[2-циклопентил-1-(3,4-дихлор-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин.
Очевидно, что в данном изобретении соединения общей формулы I могут быть модифицированы по функциональным группам с получением производных, которые способны превращаться обратно в исходное соединение in vivo. Физиологически приемлемые и метаболически лабильные производные, из которых могут образовываться исходные соединения общей формулы I in vivo, также находятся в пределах объема данного изобретения.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены из имеющихся в продаже исходных веществ и с применением общих методов и методик синтеза, известных специалистам в данной области. Химические реактивы можно приобрести у таких компаний, как например Aldrich, Argonaut Technologies, VWR и Lancaster. Хроматографические материалы и оборудование можно приобрести у таких компаний, как например AnaLogix, Inc, Burlington, WI; Biotage AB, Charlottesville, VA; Analytical Sales и Services, Inc., Pompton Plains, NJ; Teledyne Isco, Lincoln, NE; VWR International, Bridgeport, NJ; Varian Inc., Palo Alto, CA и Multigram II Mettler Toledo Instrument Newark, DE. Колонки Biotage, ISCO и Analogix представляют собой заранее заполненные силикагелем колонки, используемые в обычной хроматографии.
Общая реакционная схема
Большинство соединений формулы I могут быть получены, как изложено на общей реакционной схеме.
3
Соединения формулы II, где R представляет собой водород, галогено, низший алкил, низший алкокси, карбокси, карбоалкокси, циано, перфторалкил, моно- или диалкилкарбамоил или гетероциклический карбамоил, имеются в продаже или могут быть получены с использованием стандартных методик.
3
3
Соединения формулы III, где R представляет собой водород, галогено, низший алкил, низший алкокси, карбокси, карбоалкокси, циано, перфторалкил, моно- или диалкилкарбамоил или гетероциклический карбамоил, а Pg представляет собой защитную группу, такую как 2-триметилсилилэтоксиметил (ethyoxy) или фенилсульфонил, могут быть получены из соответствующих соединений формулы II, где R представляет собой водород, галогено, низший алкил, низший алкокси, карбокси, карбоалкокси, циано, перфторалкил, моно- или диалкилкарбамоил или гетероциклический карбамоил, с использованием стандартных методик применения защитных групп (см. например, Greene, Т. W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1991).
3
2
3
2
Соединения формулы IV, где R представляет собой водород, галогено, низший алкил, низший алкокси, карбокси, карбоалкокси, циано, перфторалкил, моно- или диалкилкарбамоил или гетероциклический карбамоил, Pg представляет собой защитную группу, такую как 2-триметилсилилэтоксиметил или фенилсульфонил, a R представляет собой алкил, циклоалкил или гетероциклический радикал, могут быть получены путем обработки соединений формулы III, где R представляет собой водород, галогено, низший алкил, низший алкокси, карбокси, карбоалкокси, циано, перфторалкил, моно- или диалкилкарбамоил или гетероциклический карбамоил, а Pg представляет собой защитную группу, такую как 2-триметилсилилэтоксиметил или фенилсульфонил, основанием, таким как диизопропиламид лития, с последующим добавлением соединения формулы Ха, где R представляет собой алкил, циклоалкил или гетероциклический радикал. Соединения формулы Ха имеются в продаже или без труда могут быть получены с использованием стандартных методик.
3
2
3
2
Соединения формулы V, где R представляет собой водород, галогено, низший алкил, низший алкокси, карбокси, карбоалкокси, циано, перфторалкил, моно- или диалкилкарбамоил или гетероциклический карбамоил, Pg представляет собой защитную группу, такую как 2-триметилсилилэтоксиметил или фенилсульфонил, а R представляет собой алкил, циклоалкил или гетероциклический радикал, могут быть получены из соответствующих соединений формулы IV, где R представляет собой водород, галогено, низший алкил, низший алкокси, карбокси, карбоалкокси, циано, перфторалкил, моно- или диалкилкарбамоил или гетероциклический карбамоил, Pg представляет собой защитную группу, такую как 2-триметилсилилэтоксиметил или фенилсульфонил, а R представляет собой алкил, циклоалкил или гетероциклический радикал, путем обработки окисляющим агентом, таким как периодинан Десса-Мартина.
3
2
3
2
Соединения формулы VI, где R представляет собой водород, галогено, низший алкил, низший алкокси, карбокси, карбоалкокси, циано, перфторалкил, моно- или диалкилкарбамоил или гетероциклический карбамоил, Pg представляет собой защитную группу, такую как 2-триметилсилилэтоксиметил или фенилсульфонил, a R представляет собой алкил, циклоалкил или гетероциклический радикал, могут быть получены из соответствующих соединений формулы V, где R представляет собой водород, галогено, низший алкил, низший алкокси, карбокси, карбоалкокси, циано, перфторалкил, моно- или диалкилкарбамоил или гетероциклический карбамоил, Pg представляет собой защитную группу, такую как 2-триметилсилилэтоксиметил или фенилсульфонил, а R представляет собой алкил, циклоалкил или гетероциклический радикал, путем обработки основанием, таким как н-бутиллитий, диизопропиламид лития или бис(триметилсилил)амид лития, с последующей обработкой п-толуолсульфоновым ангидридом.
3
2
2
1
3
2
1
2
<mrow><msubsup><mi>R</mi><mn>1</mn><mo>'</mo></msubsup></mrow>
<mrow><msubsup><mi>R</mi><mn>1</mn><mo>'</mo></msubsup></mrow>
Соединения формулы VII, где R представляет собой водород, галогено, низший алкил, низший алкокси, карбокси, карбоалкокси, циано, перфторалкил, моно- или диалкилкарбамоил или гетероциклический карбамоил, Pg представляет собой защитную группу, такую как 2-триметилсилилэтоксиметил или фенилсульфонил, R представляет собой алкил, циклоалкил или гетероциклический радикал, Q представляет собой углерод или азот, a R,
представляют собой водород, алкил, циано, перфторалкил, алкокси, арилокси, карбокси, карбоалкокси, алкиламино или алкилсульфонил, могут быть получены посредством сочетания соответствующих соединений формулы VI, где R представляет собой водород, галогено, низший алкил, низший алкокси, карбокси, карбоалкокси, циано, перфторалкил, моно- или диалкилкарбамоил или гетероциклический карбамоил, Pg представляет собой защитную группу, такую как 2-триметилсилилэтоксиметил или фенилсульфонил, а R представляет собой алкил, циклоалкил или гетероциклический радикал, с бороновыми кислотами формулы XIc, где R,
представляют собой водород, алкил, циано, перфторалкил, алкокси, арилокси, карбокси, карбоалкокси, алкиламино или алкилсульфонил, а Q представляет собой углерод или азот, в стандартных условиях с катализированием палладием. Бороновые кислоты формулы XIc имеются в продаже или могут быть получены с использованием стандартных методов.
олефин
3
2
2
1
3
2
1
2
1
2
1
2
1
<mrow><msubsup><mi>R</mi><mn>1</mn><mo>'</mo></msubsup></mrow>
<mrow><msubsup><mi>R</mi><mn>1</mn><mo>'</mo></msubsup></mrow>
Соединения формулы I, где R представляет собой водород, галогено, низший алкил, низший алкокси, карбокси, карбоалкокси, циано, перфторалкил, моно- или диалкилкарбамоил или гетероциклический карбамоил, R представляет собой алкил, циклоалкил или гетероциклический радикал, Q представляет собой углерод или азот, a R,
представляют собой водород, алкил, циано, перфторалкил, алкокси, арилокси, карбокси, карбоалкокси, алкиламино или алкилсульфонил, могут быть получены путем снятия защиты с соответствующих соединений формулы VII, где R представляет собой водород, галогено, низший алкил, низший алкокси, карбокси, карбоалкокси, циано, перфторалкил, моно- или диалкилкарбамоил или гетероциклический карбамоил, Pg представляет собой защитную группу, такую как 2-триметилсилилэтоксиметил или фенилсульфонил, R представляет собой алкил, циклоалкил или гетероциклический радикал, Q и Q оба представляют собой углерод, или Q представляет собой углерод, а Q представляет собой азот, или Q представляет собой азот, а Q представляет собой углерод, и R,
представляют собой водород, алкил, циано, перфторалкил, алкокси, арилокси, карбокси, карбоалкокси, алкиламино или алкилсульфонил, с использованием стандартных условий, например в присутствии водного основания.
2
1
2
1
<mrow><msubsup><mi>R</mi><mn>1</mn><mo>'</mo></msubsup></mrow>
<mrow><msubsup><mi>R</mi><mn>1</mn><mo>'</mo></msubsup></mrow>
Соединения формулы IVb, где R представляет собой алкил, циклоалкил или гетероциклический радикал, а R,
представляют собой водород, алкил, циано, перфторалкил, алкокси, арилокси, карбокси, карбоалкокси, алкиламино или алкилсульфонил, могут быть получены путем обработки соответствующих соединений формулы Xb, где R представляет собой алкил, циклоалкил или гетероциклический радикал, а Х представляет собой галоген, основанием, таким как бутиллитий, с последующей обработкой альдегидами формулы XIb, где R,
представляют собой водород, алкил, циано, перфторалкил, алкокси, арилокси, карбокси, карбоалкокси, алкиламино или алкилсульфонил. Соединения формулы Xb и соединения формулы XIb имеются в продаже или могут быть получены с использованием стандартных методов.
2
1
2
1
<mrow><msubsup><mi>R</mi><mn>1</mn><mo>'</mo></msubsup></mrow>
<mrow><msubsup><mi>R</mi><mn>1</mn><mo>'</mo></msubsup></mrow>
Соединения формулы Vb, где R представляет собой алкил, циклоалкил или гетероциклический радикал, а R,
представляют собой водород, алкил, циано, перфторалкил, алкокси, арилокси, карбокси, карбоалкокси, алкиламино или алкилсульфонил, могут быть получены путем обработки соответствующих соединений формулы IVb, где R представляет собой алкил, циклоалкил или гетероциклический радикал, а R,
представляют собой водород, алкил, циано, перфторалкил, алкокси, арилокси, карбокси, карбоалкокси, алкиламино или алкилсульфонил, окисляющим агентом, таким как хлорхромат пиридиния, с использованием стандартных методов.
спирт
3
2
1
1
3
2
1
<mrow><msubsup><mi>R</mi><mn>1</mn><mo>'</mo></msubsup></mrow>
<mrow><msubsup><mi>R</mi><mn>1</mn><mo>'</mo></msubsup></mrow>
Соединения формулы I, где R представляет собой водород, галогено, низший алкил, низший алкокси, карбокси, карбоалкокси, циано, перфторалкил, моно- или диалкилкарбамоил или гетероциклический карбамоил, Pg представляет собой защитную группу, такую как 2-триметилсилилэтоксиметил или фенилсульфонил, R представляет собой алкил, циклоалкил или гетероциклический радикал, Q представляет собой углерод, a R,
представляют собой водород, алкил, циано, перфторалкил, алкокси, арилокси, карбокси, карбоалкокси, алкиламино или алкилсульфонил, могут быть получены путем обработки соответствующих соединений формулы III, где R представляет собой водород, галогено, низший алкил, низший алкокси, карбокси, карбоалкокси, циано, перфторалкил, моно- или диалкилкарбамоил или гетероциклический карбамоил, а Pg представляет собой защитную группу, такую как 2-триметилсилилэтоксиметил или фенилсульфонил, основанием, таким как бутиллитий, с последующей обработкой соединением формулы Vb, где R представляет собой алкил, циклоалкил или гетероциклический радикал, а R,
представляют собой водород, алкил, циано, перфторалкил, алкокси, арилокси, карбокси, карбоалкокси, алкиламино или алкилсульфонил.
спирт
3
2
1
1
3
2
1
1
<mrow><msubsup><mi>R</mi><mn>1</mn><mo>'</mo></msubsup></mrow>
<mrow><msubsup><mi>R</mi><mn>1</mn><mo>'</mo></msubsup></mrow>
Альтернативно, соединения I, где R представляет собой водород, галогено, низший алкил, низший алкокси, карбокси, карбоалкокси, циано, перфторалкил, моно- или диалкилкарбамоил или гетероциклический карбамоил, Pg представляет собой защитную группу, такую как 2-триметилсилилэтоксиметил или фенилсульфонил, R представляет собой алкил, циклоалкил или гетероциклический радикал, Q представляет собой углерод или азот, а R,
представляют собой водород, алкил, циано, перфторалкил, алкокси, арилокси, карбокси, карбоалкокси, алкиламино или алкилсульфонил, могут быть получены путем обработки соответствующих соединений формулы V, где R представляет собой водород, галогено, низший алкил, низший алкокси, карбокси, карбоалкокси, циано, перфторалкил, моно- или диалкилкарбамоил или гетероциклический карбамоил, Pg представляет собой защитную группу, такую как 2-триметилсилилэтоксиметил или фенилсульфонил, а R представляет собой алкил, циклоалкил или гетероциклический радикал, реагентами Гриньяра формулы XIa, где R,
представляют собой водород, алкил, циано, перфторалкил, алкокси, арилокси, карбокси, карбоалкокси, алкиламино или алкилсульфонил, а Q представляет собой углерод или азот, с использованием стандартных методик.
олефин
3
2
1
2
1
2
1
2
1
спирт
3
2
1
<mrow><msubsup><mi>R</mi><mn>1</mn><mo>'</mo></msubsup></mrow>
<mrow><msubsup><mi>R</mi><mn>1</mn><mo>'</mo></msubsup></mrow>
Альтернативно, соединения формулы I, где R представляет собой водород, галогено, низший алкил, низший алкокси, карбокси, карбоалкокси, циано, перфторалкил, моно- или диалкилкарбамоил или гетероциклический карбамоил, Pg представляет собой защитную группу, такую как 2-триметилсилилэтоксиметил или фенилсульфонил, R представляет собой алкил, циклоалкил или гетероциклический радикал, Q и Q оба представляют собой углерод, или Q представляет собой углерод, а Q представляет собой азот, или Q представляет собой азот, а Q представляет собой углерод, и R,
представляют собой водород, алкил, циано, перфторалкил, алкокси, арилокси, карбокси, карбоалкокси, алкиламино или алкилсульфонил, могут быть получены из соответствующих соединений формулы I, где R представляет собой водород, галогено, низший алкил, низший алкокси, карбокси, карбоалкокси, циано, перфторалкил, моно или диалкилкарбамоил или гетероциклический карбамоил, Pg представляет собой защитную группу, такую как 2-триметилсилилэтоксиметил или фенилсульфонил, R представляет собой алкил, циклоалкил или гетероциклический радикал, a R,
представляют собой водород, алкил, циано, перфторалкил, алкокси, арилокси, карбокси, карбоалкокси, алкиламино или алкилсульфонил, путем обработки такими реагентами, как эфират трифторида бора или фторид тетра-н-бутиламмония, с использованием стандартных методик.
3
2
1
2
1
2
1
2
1
олефин
3
2
1
2
1
2
1
2
1
<mrow><msubsup><mi>R</mi><mn>1</mn><mo>'</mo></msubsup></mrow>
<mrow><msubsup><mi>R</mi><mn>1</mn><mo>'</mo></msubsup></mrow>
Соединения формулы I или Ia, где R представляет собой водород, галогено, низший алкил, низший алкокси, карбокси, карбоалкокси, циано, перфторалкил, моно- или диалкилкарбамоил или гетероциклический карбамоил, R представляет собой алкил, циклоалкил или гетероциклический радикал, Q и Q оба представляют собой углерод, или Q представляет собой углерод, а Q представляет собой азот, или Q представляет собой азот, а Q представляет собой углерод, и R,
представляют собой водород, алкил, циано, перфторалкил, алкокси, арилокси, карбокси, карбоалкокси, алкиламино или алкилсульфонил, могут быть получены из соответствующих соединений формулы I, где R представляет собой водород, галогено, низший алкил, низший алкокси, карбокси, карбоалкокси, циано, перфторалкил, моно- или диалкилкарбамоил или гетероциклический карбамоил, R представляет собой алкил, циклоалкил или гетероциклический радикал, Q и Q оба представляют собой углерод, или Q представляет собой углерод, а Q представляет собой азот, или Q представляет собой азот, а Q представляет собой углерод, и R,
представляют собой водород, алкил, циано, перфторалкил, алкокси, арилокси, карбокси, карбоалкокси, алкиламино или алкилсульфонил, посредством восстановления газообразным водородом в присутствии палладиевого катализатора с использованием стандартных условий.
Альтернативно, соединения формулы I, содержащие функциональные группы, как правило нуждающиеся в преобразовании, превращении или удалении защиты, могут быть получены из соответствующих соединений формулы Ia путем преобразования, превращения или удаления защиты с желаемых функциональных группировок с использованием традиционных методов (см. например, Greene, Т.W.Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1991). Такие превращения включают в себя омыление сложного эфира до кислоты в щелочных условиях или удаление силильной защитной группы со спирта. Такие превращения также включают в себя образование сложного эфира или амида карбоновой кислоты из соответствующей кислоты или хлорангидрида кислоты с использованием традиционных методов. Такие превращения также включают в себя замещение алкилгалогенида, трифлата или мезилата нуклеофилами, такими как спирты, тиолы или амины, с использованием традиционных методов. Такие превращения также включают в себя гидрирование алкенов или сочетание арилгалогенидов либо трифлатов с алкил- или арил-сочетающими партнерами, такими как, но не ограничиваясь этим, бороновые кислоты, амины, алкины, винил-или алкилгалогениды (см. например Doucet, H., Hierso, J.-C.Curr. Opin. Drug Discovery Dev., 2007, 10, 672-690; Beccalli, E.M., Broggini, G., Martinelli, M., Sottocornola, S. Chem. Rev. 2007, 107, 5318-5365; Kienle, M., Dubbaka, S.R., Brade, K., Knochel, P. Eur. J. Org. Chem. 2007, 4166-4176; Chinchilla, R., Najera, C. Chem. Rev. 2007, 107, 874-922; Yin, L., Liebscher, J. Chem. Rev. 2007, 107, 133-173).
Соединения формулы I*, которые представляют собой хирально чистые или хирально обогащенные энантиомеры или диастереомеры, могут быть получены из соответствующих энантиомерных или диастереомерных смесей соединений формулы I с использованием стандартных хроматографических методик, таких как суперкритическая жидкостная хроматография или жидкостная хроматография высокого давления на хиральных носителях.
При практическом применении способа по настоящему изобретению эффективное количество любого из соединений по данному изобретению, или комбинации любых соединений по данному изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли вводится посредством любого из обычных и приемлемых способов, известных в данной области техники, либо по отдельности, либо в комбинации. Таким образом, соединения или композиции могут быть введены перорально (например, в ротовую полость), сублингвально, парентерально (например, внутримышечно, внутривенно или подкожно), ректально (например, с использованием суппозиториев или промываний), трансдермально (например, электропорацией через кожу) или путем ингаляции (например, посредством аэрозолей), и в форме твердых, жидких или газообразных дозированных форм, включая таблетки и суспензии. Введение может быть выполнено в разовой стандартной лекарственной форме при продолжительном лечении или, по возможности, в форме лечения однократной дозой. Терапевтическая композиция также может быть в форме масляной эмульсии или дисперсии в сочетании с липофильной солью, например, памовой кислоты, или в форме биоразлагаемой композиции с непрерывным высвобождением для подкожного или внутримышечного введения.
Полезные фармацевтические носители для изготовления композиций по данному изобретению могут представлять собой твердые вещества, жидкости или газы. Так, композиции могут иметь форму таблеток, пилюль, капсул, суппозиториев, порошков, препаратов с энтеросолюбильным покрытием или по-иному защищенных препаратов (например, путем связывания с ионообменными смолами или размещения в липид-белковых везикулах, препаратов с непрерывным высвобождением, растворов, суспензий, эликсиров, аэрозолей и тому подобного. Носитель может быть выбран из различных масел, включая масла из нефтепродуктов, масла животного, растительного или синтетического происхождения, например, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и тому подобное. Предпочтительными жидкими носителями являются вода, физиологический раствор, водная декстроза и гликоли, в частности, (когда они изотоничны крови) для инъекционных растворов. Например, препараты для внутривенного введения содержат стерильные водные растворы активного ингредиента(ов), которые готовят путем растворения твердого активного ингредиента(ов) в воде с получением водного раствора и приведения данного раствора в стерильное состояние. Подходящие фармацевтические эксципиенты включают крахмал, целлюлозу, тальк, глюкозу, лактозу, тальк, желатин, солод, рис, муку, мел, диоксид кремния, стеарат магния, стеарат натрия, глицерина моностеарат, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропиленгликоль, воду, этанол и тому подобное. В данных композициях могут быть использованы традиционные фармацевтические вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизирующие агенты, увлажняющие или эмульгирующие агенты, соли для подведения осмотического давления, буферы и тому подобное. Подходящие фармацевтические носители и технология их получения описаны Е.W.Martin в Remington′s Pharmaceutical Sciences. Такие композиции в любом случае будут содержать эффективное количество активного соединения вместе с подходящим носителем с тем, чтобы изготовить надлежащую лекарственную форму для подходящего введения реципиенту.
Доза соединения по настоящему изобретению зависит от ряда факторов, таких как, например, способ введения, возраст и масса тела субъекта и состояние подвергаемого лечению субъекта и в конечном итоге будет определена лечащим врачом или ветеринаром. Так, количество активного соединения, определенное лечащим врачом или ветеринаром, называется в данном описании и в формуле изобретения как "терапевтически эффективное количество". Например, доза соединения по настоящему изобретению обычно находится в диапазоне от примерно 1 до примерно 1000 мг в сутки. Предпочтительно, терапевтически эффективное количество представляет собой количество от примерно 1 мг до примерно 500 мг в сутки.
В еще одном воплощении настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
Другим воплощением настоящего изобретения является соединение формулы (I), которое описано выше, или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве терапевтически активного вещества.
Другое воплощение настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (I), которое описано выше, или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики метаболических заболеваний и расстройств.
Другое воплощение настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (I), которое описано выше, или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики метаболических заболеваний и расстройств.
В другом воплощении предложено соединение формулы (I), которое описано выше, или его фармацевтически приемлемая соль для лечения или профилактики метаболических заболеваний и расстройств.
Другое воплощение настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики метаболических заболеваний и расстройств, включающему введение эффективного количества соединения формулы (I), которое описано выше, или его фармацевтически приемлемой соли.
Теперь данное изобретение будет описано далее в приведенных ниже Примерах, которые предназначены только для иллюстрации и нее ограничивают объем данного изобретения.
Примеры
Пример 1
2-[1-(4-Метансульфонил-фенил)-3-метил-бутил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты изопропиламид
1
-1
3
К перемешиваемой суспензии метил-6-аминоникотината (10 г; 65,7 ммоль) и серебряной соли трифторуксусной кислоты (36,3 г; 164,3 ммоль) в метаноле (250 мл) добавляли йод (41,7 г; 164,3 ммоль) при 25°С и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 72 ч. Смесь фильтровали, промывали метанолом и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и последовательно промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия, рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в вакууме, что позволило получить метиловый эфир 6-амино-5-иод-никотиновой кислоты (13,8 г; 77%) в виде светло-желтого твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 3.89 (s, 3Н), 5.46 (br. s., 2H), 8.47 (br. s., 1H), 8.67 (br. s., 1H).
1
-1
3
Триметилсилил-ацетилен (10,5 мл; 79,1 ммоль) добавляли к раствору метилового эфира 6-амино-5-иод-никотиновой кислоты (11 г; 39,6 ммоль), иодида меди(I) (754 мг; 4,0 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(O) (2,3 г; 2,0 ммоль) и диизопропилэтиламина (21 мл; 118,7 ммоль) в N,N-диметил-формамиде (80 мл) при 0°С. По окончании добавления реакционную смесь оставляли нагреваться до 25°С и перемешивали в течение 2 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, от 5% дихлорметана/гексаны до 60% дихлорметана/гексаны), что позволило получить метиловый эфир 6-амино-5-триметилсиланилэтинил-никотиновой кислоты (7,1 г; 72%) в виде светло-желтого твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 0.28 (s, 9H), 3.88 (s, 3Н), 5.58 (br. s., 2H), 8.14 (d, J = 2,2 Гц, 1H), 8.66 (d, J = 2,2 Гц, 1H).
К раствору метилового эфира 6-амино-5-триметилсиланилэтинил-никотиновой кислоты (6,05 г; 24,4 ммоль) и пиридина (4 мл; 49,4 ммоль) в дихлорметане (80 мл) добавляли ацетилхлорид (2,6 мл; 35,6 ммоль) при 0°С. Смесь оставляли нагреваться до 25°С и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в вакууме, что позволило получить метиловый эфир 6-ацетиламино-5-триметилсиланилэтинил-никотиновой кислоты, который использовали без дополнительной очистки.
1
-1
3
К перемешиваемому раствору метилового эфира 6-ацетиламино-5-триметилсиланилэтинил-никотиновой кислоты (24,4 ммоль, теоретический выход с предыдущей стадии) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли фторид тетрабутиламмония (1 М раствор в тетрагидрофуране; 100 мл; 100 ммоль) при 25°С. Смесь нагревали при температуре дефлегмации (80°С) в течение 2 ч и затем охлаждали до 25°С. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в вакууме, что позволило получить метиловый эфир 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (3,4 г; 79% за две стадии) в виде светло-желтого твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 4.01 (s, 3Н), 6.71 (d, J = 3,6 Гц, 1Н), 7.53 (d, J = 3,6 Гц, 1 Н), 8.77 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H).
H
-1
3
К раствору бромида тетрабутиламмония (154 мг; 0,48 ммоль) и метилового эфира 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (2,8 г; 15,9 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляли порошок гидроксида натрия (1,9 г; 47,7 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин. К указанной выше смеси медленно добавляли бензолсульфонилхлорид (3 мл; 23,8 ммоль) при 0°С, полученную смесь перемешивали при 0°С в течение следующих 15 мин, после чего ее нагревали до 25°С и выдерживали при этой температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить метиловый эфир 1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества, которое промывали гексаном, получая белое твердое вещество (4,6 г; 90%): 1 ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 3.95 (s, 3Н), 6.69 (d, J = 4,0 Гц, 1Н), 7.51 (m, 2H), 7.61 (m, 1 H), 7.82 (d, J = 4,0 Гц, 1 H), 8.22 (m, 2H), 8.51 (d, J = 2,0 Гц, 1 H), 9.08 (d, J = 2,0 Гц, 1Н).
20
23
2
5
3
+
1
-1
К суспензии метилового эфира 1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (2,0 г; 6,33 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (15 мл) при -78°С по каплям добавляли свежеприготовленный диизопропиламид лития [полученный путем добавления 1,6 М н-бутиллития в н-гексане (5,3 мл; 8,55 ммоль) к раствору диизопропиламина (1,3 мл; 9,2 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (40 мл) при 0°С]. Смесь перемешивали при -78°С в течение 5 мин и затем по каплям обрабатывали изовалериановым альдегидом (1,4 мл; 13,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и затем гасили рассолом. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×150 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 15% этилацетата/гексаны) позволила получить метиловый эфир 1-бензолсульфонил-2-(1-гидрокси-3-метил-бутил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла (938 мг; 35%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 403,47; обнаружено 403,3; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 1.04 (d, J = 6,4 Гц, 3Н), 1.06 (d, J = 6,4 Гц, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.94-2.03 (m, 2H), 3.30 (br, 1H), 3.94 (s, 3H), 5.45 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 8.19 (m, 2H), 8.41 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 9.01 (d, J = 2,0 Гц, 1H).
20
21
2
5
3
+
1
-1
В круглодонную колбу емкостью 25 мл с метиловым эфиром 1-бензолсульфонил-2-(1-гидрокси-3-метил-бутил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (938 мг; 2,33 ммоль) добавляли раствор периодинана Десса-Мартина в дихлорметане (0,3 M; 15 мл; 4,5 ммоль) при 25°С.Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч и затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×20 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, получая метиловый эфир 1-бензолсульфонил-2-(3-метил-бутирил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (613 мг; 66%) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 401,46; обнаружено 401,3; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 1.07 (d, J = 6,6 Гц, 6Н), 2.36 (m, 1H), 2.89 (d, J = 7,0 Гц, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.00 (s, 1H), 7.57 (brt, 2H), 7.64 (brt, 1H), 8.44 (br. d., 2H), 8.58 (d, J = 2,0 Гц, 1Н), 9.20 (d, J = 2,0 Гц, 1Н).
27
27
2
7
2
3
+
1
-1
К раствору метилового эфира 1-бензолсульфонил-2-(3-метил-бутирил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (613 мг; 1,53 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (15 мл) при -78°С по каплям добавляли бис(триметилсилил)-амид лития (1,0 М в тетрагидрофуране; 2,3 мл; 2,3 ммоль). После перемешивания при -78°С в течение 1 ч по каплям добавляли раствор п-толуолсульфонового ангидрида (816 мг; 2,5 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Полученный раствор выдерживали при -78°С в течение следующих 1,5 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом (200 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 5% этилацетата/гексаны) позволила получить метиловый эфир 1-бензолсульфонил-2-[3-метил-1-(толуол-4-сульфонилокси)-бут-1-енил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (721 мг; 85%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 555,65; обнаружено 555,3; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 1.12 (d, J = 6,6 Гц, 6Н), 2.13 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 5.62 (d, J = 10,2 Гц, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7.28 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7.52 (m, 2Н), 7.62 (m, 1H), 8.29 (m, 2Н), 8.35 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 9.07 (d, J = 2,0 Гц, 1H).
27
26
2
6
2
3
+
1
-1
К смеси метилового эфира 1-бензолсульфонил-2-[3-метил-1-(толуол-4-сульфонилокси)-бут-1-енил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (1,2 г; 2,1 ммоль), 4-(метансульфонил)фенилбороновой кислоты (1,0 г; 5,2 ммоль), дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (150 мг; 0,21 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2 M; 5,2 мл). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 120 мин при 100°С. Смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×30 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 50% этилацетата/гексаны) позволила получить метиловый эфир 1-бензолсульфонил-2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-3-метил-бут-1-енил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (820 мг; 73%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 539,65; обнаружено 539,3; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 1.16 (d, J = 6,6 Гц, 3H), 1.18 (d, J = 6,6 Гц, 3H), 2.68 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.27 (d, J = 10,2 Гц, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.28 (m, 2Н), 7.36 (m, 2Н), 7.49 (m, 1H), 7.67 (m, 2Н), 7.78 (m, 2Н), 8.55 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 9.14 (d, J = 2,0 Гц, 1H).
20
20
2
4
+
Смесь метилового эфира 1-бензолсульфонил-2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-3-метил-бут-1-енил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (800 мг; 1,48 ммоль) в этаноле (4 мл) и водного раствора гидроксида натрия (10%-ного; 1,5 мл) нагревали при 100°С в течение 1 ч. Смесь подкисляли до рН 4-5, используя 2 н. водный раствор соляной кислоты, разбавляли дихлорметаном (150 мл), промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-3-метил-бут-1-енил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновую кислоту (540 мг; 95%) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 385,46; обнаружено 385,3.
Смесь 2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-3-метил-бут-1-енил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (540 мг; 1,40 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (162 мг) в метаноле (300 мл) нагревали при 50°С под давлением водорода 50 бар (5 МПа) в стальном сосуде и выдерживали в течение 5 ч. Смесь охлаждали до 25°С, отфильтровывали твердые вещества и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-3-метил-бутил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновую кислоту (400 мг; 73%), которую использовали без дополнительной очистки.
23
29
3
3
3
+
1
-1
К раствору 2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-3-метил-бутил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (200 мг; 0,52 ммоль) и изопропиламина (54 мкл; 0,62 ммоль) в дихлорметане (1 мл), N,N-диметилформамиде (500 мкл) и N-метилморфолине (200 мкл; 1,56 ммоль) добавляли в виде одной порции 1-гидроксибензотриазола гидрат (141 мг; 1,04 ммоль), затем N-(3-диметиламинопропил)-N′-этилкарбодиимида гидрохлорид (199 мг; 1,04 ммоль). Затем смесь перемешивали при 25°С в течение 14 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали 1 н. водным раствором бикарбоната натрия, 1 н. водным раствором соляной кислоты, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить изопропиламид 2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-3-метил-бутил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (45 мг; 20%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 428,57; обнаружено 428,2; Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 0.94 (d, J = 6,7 Гц, 3H), 0.97 (d, J = 6,7 Гц, 3H), 1.29 (d, J = 6,6 Гц, 6H), 1.49 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 4.24-4.37 (m, 2H), 6.17 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 6.38 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.84 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 8.24 (d, J = 2,0 Гц, 1 Н), 8.55 (d, J = 2,0 Гц, 1 Н), 10.31 (br, 0,3H).
Пример 2
2-[1-(4-Метансульфонил-фенил)-3-метил-бутил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метиламид
21
26
3
3
3
+
1
-1
К раствору 2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-3-метил-бутил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (полученной как в Примере 1; 432 мг; 1,12 ммоль) и метиламина гидрохлорида (151 мг; 2,23 ммоль) в дихлорметане (8 мл), N,N-диметилформамиде (2 мл) и N-метилморфолине (370 мкл; 3,36 ммоль) в виде одной порции добавляли 1-гидроксибензотриазола гидрат (380 мг; 2,8 ммоль), затем N-(3-диметиламинопропил)-N′-этилкарбодиимида гидрохлорид (540 мг; 2,8 ммоль). Затем смесь перемешивали при 25°С в течение 14 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали 1 н. водным раствором бикарбоната натрия, 1 н. водным раствором соляной кислоты, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-3-метил-бутил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метиламид (53 мг; 12%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 400,52; обнаружено 400,2; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 0.97 (d, J = 6,9 Гц, 3H), 0.99 (d, J = 6,9 Гц, 3H), 1.52(m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.08 (d, J = 4,4 Гц, 3H), 4.31 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.82 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 8.25 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.84 (br. s., 1H).
Пример 3
2-[2-Циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты изопропиламид
К суспензии алюмогидрида лития (8,3 г; 218,4 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (300 мл) по каплям при 0°С добавляли раствор циклопентилуксусной кислоты (20 г; 156 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл). Затем смесь нагревали при 80°С в течение 14 ч. Реакцию гасили 10%-ным раствором гидроксида натрия. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и промывали тетрагидрофураном (3×100 мл). Объединенный фильтрат сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме, получая 2-циклопентил-этанол в виде бесцветного масла (15,7 г; 80%), которое использовали без дополнительной очистки.
1
-1
3
К раствору 2-циклопентил-этанола (15,7 г; 137,7 ммоль) в дихлорметане (500 мл) в виде нескольких порций при 25°С добавляли хлорхромат пиридиния (59,4 г; 275,4 ммоль). Темную суспензию перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Смесь фильтровали через короткую набивку силикагеля. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток разбавляли н-гексанами (100 мл). Смесь фильтровали через короткую набивку силикагеля и фильтрат концентрировали в вакууме, что позволило получить циклопентилацетальдегид в виде бесцветного масла (10 г; 65%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 1.15-1.20 (m, 2H), 1.56-1.70 (m, 4H), 1.85-1.92 (m, 2H), 2.47-2.31 (m, 1 Н), 2.47 (d, J = 2,4 Гц, 2Н), 9.78 (s, 1 H).
1
-1
3
К суспензии метилового эфира 1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (полученного как в Примере 1; 2,6 г; 8,3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (60 мл) при -78°С по каплям добавляли свежеприготовленный диизопропиламид лития [полученный путем добавления 1,6 М н-бутиллития в н-гексане (6,7 мл; 10,7 ммоль) к раствору диизопропиламина (1,6 мл; 11,3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (15 мл) при 0°С]. Смесь перемешивали при -78°С в течение 5 мин и затем обрабатывали циклопентилацетальдегидом (1,2 г; 10,7 ммоль), добавляя его по каплям. Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и затем гасили рассолом. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×150 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 15% этилацетата/гексаны) позволила получить метиловый эфир 1-бензолсульфонил-2-(2-циклопентил-1-гидрокси-этил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла (730 мг; 21%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 1.26 (m, 2H), 1.53-1.68 (m, 4H), 1.73-2.16 (m, 5H, Н), 3.50 (br, 1Н), 3.89 (s, 3H), 5.41 (dd, J = 5,0 Гц, 8,1 Гц, 1Н), 6.67 (s, 1Н), 7.42 (brt, 2H), 7.53 (brt, 1Н), 8.14 (br. d., 2H), 8.33 (m, 1H), 8.96 (m, 1H).
1
-1
3
В круглодонную колбу емкостью 25 мл с метиловым эфиром 1-бензол-сульфонил-2-(2-циклопентил-1-гидрокси-этил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (730 мг; 1,7 ммоль) добавляли раствор периодинана Десса-Мартина в дихлорметане (0,3 М; 12 мл; 3,6 ммоль) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч и затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×20 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, получая метиловый эфир 1-бензолсульфонил-2-(2-циклопентил-ацетил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (670 мг; 93%) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 1.26 (m, 2H), 1.52-1.74 (m, 4Н), 1.97 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 3.04 (d, J = 7,2 Гц, 2H), 3.98 (s, 3H), 6.99 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.65 (m, 1 H), 8.43 (m, 2H), 8.55 (d, J = 2,0 Гц, 1 Н), 9.21 (d, J = 2,0 Гц, 1 Н).
К раствору метилового эфира 1-бензолсульфонил-2-(2-циклопентил-ацетил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (670 мг; 1,6 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) при -78°С по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1,ОМ в тетрагидрофуране; 2,4 мл; 2,4 ммоль). После перемешивания при -78°С в течение 1 ч по каплям добавляли раствор п-толуолсульфонового ангидрида (783 мг; 2,4 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Полученную смесь выдерживали при -78°С в течение следующих 1,5 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом (200 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 5% этилацетата/гексаны) позволила получить метиловый эфир 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(толуол-4-сульфонилокси)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (850 мг; 94%) в виде светло-желтого твердого вещества.
29
28
2
6
2
+
К смеси метилового эфира 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(толуол-4-сульфонилокси)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (0,9 г; 1,55 ммоль), 4-(метансульфонил)фенилбороновой кислоты (930 мг; 4,6 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(И) (110 мг; 0,15 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2M; 2,3 мл). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 120 мин при 100°С. Смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×30 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 50% зтилацетата/гексаны) позволила получить метиловый эфир 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (815 мг; 73%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 565,68; обнаружено 565,1.
Смесь метилового эфира 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (950 мг; 1,69 ммоль) в этаноле (10 мл), тетрагидрофурана (2 мл) и 10%-ного водного раствоа гидроксида натрия (1,5 мл) нагревали при 100°С в течение 1 ч. Смесь нейтрализовали 3 н. водным раствором соляной кислоты, разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновую кислоту (680 мг; 98%) в виде твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Смесь 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (680 мг; 1,24 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (204 мг) в метаноле (300 мл) нагревали при 50°С под давлением водорода 50 бар (5 МПа) в стальном сосуде и выдерживали в течение 5 ч. Смесь охлаждали до 25°С, твердые вещества отфильтровывали, промывали этилацетатом и фильтрат концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-[2-циклопентил-1 -(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновую кислоту (600 мг; 87%), которую использовали без дополнительной очистки.
25
31
3
3
3
+
1
-1
К раствору 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (200 мг; 0,48 ммоль) и изопропиламина (50 мкл; 0,62 ммоль) в дихлорметане (1 мл), N,N-диметил-формамиде (500 мкл) и N-метилморфолине (150 мкл; 1,45 ммоль) добавляли в виде одной порции 1-гидроксибензотриазола гидрат (132 мг; 0,97 ммоль), затем N-(3-диметиламинопропил)-N′-этилкарбодиимида гидрохлорид (186 мг; 0,97 ммоль). Затем смесь перемешивали при 25°С в течение 14 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали 1 н. водным раствором бикарбоната натрия, 1 н. водным раствором соляной кислоты, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты изопропиламид (80 мг; 36%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 454,61; обнаружено 454,4; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 1.12 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6,7 Гц, 6Н), 1.43 (m, 2H), 1.52-1.81 (m, 5Н, Н), 2.04 (m, 1Н), 2.17 (m, 1Н), 2.99 (s, 3H), 4.18 (t, J = 7,9 Гц, 1Н), 4.25 (m, 1Н), 6.34 (s, 1Н), 6.60 (d, J = 7,6 Гц, 1Н), 7.41 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7.78 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 8.23 (d, J = 1,8 Гц, 1Н), 8.53 (d, J = 1,8 Гц, 1Н), 10.72 (br, 1H).
Пример 4
{2-[2-Циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-морфолин-4-ил-метанон
26
31
3
4
3
+
1
-1
К раствору 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (полученной как в Примере 3; 200 мг; 0,48 ммоль) и морфолина (51 мкл; 0,58 ммоль) в дихлорметане (1 мл), N,N-диметилформамиде (500 мкл) и N-метилморфолине (152 мкл; 1,45 ммоль) добавляли 1-гидроксибензотриазола гидрат (132 мг; 0,97 ммоль), затем N-(3-диметиламинопропил)-N′-этилкарбодиимида гидрохлорид (186 мг; 0,97 ммоль) в виде одной порции. Затем смесь перемешивали при 25°С в течение 14 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали 1 н. водным раствором бикарбоната натрия, 1 н. водным раствором соляной кислоты, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить {2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-морфолин-4-ил-метанон (85 мг; 36%) в виде желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 482,62; обнаружено 482,2; H ЯМР (400 МГц, CDCl) 5 млн 1.17 (m, 2Н), 1.47 (m, 2Н), 1.55-1.85 (m, 5H, Н), 2.09 (m, 1Н), 2.25 (m, 1Н), 3.02 (s, 3H), 3.72 (br. s., 8H), 4.27 (t, J = 7,9 Гц, 1 Н), 6.41 (s, 1 Н), 7.46 (d, J = 8,4 Гц, 2Н), 7.83 (d, J = 8,4 Гц, 2Н), 7.93 (d, J = 1,9 Гц, 1 Н), 8.20 (d, J = 1,9 Гц, 1 Н), 11.01 (br, 1 Н).
Пример 5
2-[2-Циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метиламид
23
27
3
3
3
+
1
-1
К раствору 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (полученной как в Примере 3; 200 мг; 0,48 ммоль) и метиламина гидрохлорида (39,4 мг; 0,58 ммоль) в дихлорметане (1 мл), N,N-диметилформамиде (500 мкл) и N-метилморфолине (152 мкл; 1,45 ммоль) добавляли 1-гидроксибензотриазола гидрат (132 мг; 0,97 ммоль), затем N-(3-диметиламинопропил)-N′-этилкарбодиимида гидрохлорид (186 мг; 0,97 ммоль) в виде одной порции. Затем смесь перемешивали при 25°С в течение 14 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали 1 н. раствором бикарбоната натрия, 1 н. водным раствором соляной кислоты, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-[2-циклопентил-1 -(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метиламид (63 мг; 30%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 426,55; обнаружено 426,4; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 1.18 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.55-1.84 (m, 5H, Н), 2.10 (m, 1Н), 2.23 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.07 (d, J = 4,8 Гц, 3H), 4.23 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 6.36 (q, J = 4,8 Гц, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8,4 Гц, 2H),7.81 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 8.21 (d,J = 2,1 Гц, 1H), 8.49 (d, J = 2,1 Гц, 1H), 10.89 (br. s., 1H).
Пример 6
2-[2-Циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метиламид
1
-1
3
Смесь 1:1 энантиомеров метиламида 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (из Примера 5) разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией на системе Agilent (хиральная колонка: Daicel IA-H, 250 мм х 20 мм i.d. (внутренний диаметр), размер частиц 5 мкм, температура 25°С, скорость потока 14 мл/мин, 50% изопропилового спирта/гексаны в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить два чистых энантиомера. Второй элюируемый пик представлял собой более оптически активный энантиомер метиламида 2-[2-циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты, который выделяли в виде белого твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 10.07 (br. s., 2H), 8.54 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8,1 Гц, 1 Н), 7.44 (d, J = 8,3 Гц, 1 Н), 7.28 (s, 2H), 6.46 (s, 1 H), 6.24 (d, J = 4,3 Гц, 1 Н), 4.25 (t, J = 7,7 Гц, 1H), 3.08 (d, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.07-2.28 (m, 1H), 1.63-1.84 (m, 7H), 1.47-1.63 (m, 2H).
Пример 7
1-{2-[2-Циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-этан-1,2-диол
1
-1
3
Муравьиную кислоту (98%; 37,5 мл; 0,97 моль) добавляли к охлажденному (ледяная баня) триэтиламину (150 мл; 1,08 моль) и перемешивали в течение 20 мин. Полученную двухфазную систему добавляли к смеси 7-азаиндола (50,0 г; 0,42 моль), муравьиной кислоты (750 мл) и 10%-ного палладия на активированном угле (30,0 г) при 0°С и полученную смесь затем нагревали при 80°С в течение 5 суток. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, катализатор удаляли фильтрацией и промывали муравьиной кислотой. Фильтрат и промывки объединяли и концентрировали в вакууме. Оставшуюся жидкость охлаждали (ледяная баня) и подщелачивали до рН 13, медленно добавляя 50%-ный водный раствор гидроксида натрия. Полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали гексаном, получая 2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (31 г) в виде светло-желтого твердого вещества. Затем фильтрат экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, гексаны) позволила получить дополнительную партию 2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (9,5 г) в виде светло-желтого твердого вещества (общий выход 40,5 г; 81%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 3.06 (t, J = 8,3 Гц, 2Н), 3.61 (t, J = 8,3 Гц, 2Н), 4.50 (br, 1Н), 6.50 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.81 (d = 5,2 Гц, 1Н).
13
23
2
3
3
+
1
-1
К раствору 2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (24,0 г; 200 ммоль) в N,N-диметилформамиде (68 мл) при 0°С порциями добавляли 60%-ную дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (12,0 г; 300 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем к указанной выше смеси по каплям при 0°С добавляли раствор трет-бутилдиметилсилилхлорида (46 г; 300 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, затем экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Данный желтоватый остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 5% этилацетата/гексаны), что позволило получить 1-(трет-бутил-диметил-силанил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (31 г; 66%) в виде желтого масла: LC/MS m/e рассчитано для CHNSi [М+Н] 235,42; обнаружено 235,3; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 0.35 (s, 6H), 0.98 (s, 9H, 3× СН), 3.02 (t, J = 8,6 Гц, 2Н), 3.68 (t, J = 8,6 Гц, 2Н), 6.40 (dd, J = 5,2 Гц, 7,0 Гц, 1H), 7.15 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 7.80 (d, J = 5,2 Гц, 1H).
13
22
2
3
3
+
1
-1
К раствору 1-(трет-бутил-диметил-силанил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (20 г; 85,6 ммоль) и пиридина (8,4 мл) в дихлорметане (500 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор брома (5,6 мл; 111,4 ммоль) в дихлорметане (400 мл) в течение периода времени 1 ч. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С смесь разбавляли смесью насыщенных растворов тиосульфата натрия и бикарбоната натрия (1:1; об./об.) и энергично перемешивали в течение 30 мин. Полученную смесь распределяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 2% этилацетата/гексаны), что позволило получить 5-бром-1-(трет-бугил-диметил-силанил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (22,5 г; 84%) в виде светло-желтого масла: LC/MS m/e рассчитано для CHBrNSi [М+Н] 314,32; обнаружено 313,1; 315,1; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 0.32 (s, 6H), 0.96 (s, 9H, 3× СН), 3.01 (t, J = 8,7 Гц, 2Н), 3.68 (t, J = 8,7 Гц, 2Н), 7.21 (br. s., 1H), 7.81 (br. s., 1H).
1
-1
3
К перемешиваемому раствору 5-бром-1-(трет-бутил-диметил-силанил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (17,0 г; 54,3 ммоль) в дихлорметане (700 мл) добавляли в виде одной порции 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (12,3 г; 54,3 ммоль). Через 1 ч полученную черную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и энергично перемешивали в течение 30 мин. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат отделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические растворы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме, что позволило получить 5-бром-1-(трет-бутил-диметил-силанил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (16,5 г; 97%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 0.64 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 6.49 (d, J = 3,4 Гц, 1 Н), 7.27 (d, J = 3,4 Гц, 1 Н), 8.00 (d, J = 2,3 Гц, 1 Н), 8.31 (d, J = 2,3 Гц, 1Н).
7
6
3
+
1
-1
Фторид тетрабутиламмония (1М раствор в тетрагидрофуране) (58,5 мл; 58,5 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-1-(трет-бутил-диметил-силанил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (16,5 г; 53 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) при 25°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин и затем экстрагировали этилацетатом, промывали водой, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в вакууме, что позволило получить 5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (7,4 г; 71%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHBrN [M+H] 198,04; обнаружено 197,1; 199,1; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 6.49 (m, 1Н), 7.39 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.48 (br.s.,1H).
13
10
2
2
3
+
1
-1
Гидроксид натрия (4,1 г; 102,8 ммоль) добавляли к раствору бромида тетрабутиламмония (331 мг; 1,0 ммоль) и 5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (6,7 г; 34,7 ммоль) в дихлорметане (80 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин. Бензолсульфонилхлорид (5,7 мл; 44,5 ммоль) медленно при 0°С добавляли к указанной выше смеси. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, после чего ее нагревали до 25°С и выдерживали при перемешивании при этой температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме и затем промывали гексанами, что позволило получить 1-бензолсульфонил-5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин в виде белого твердого вещества (11,8 г; 100%): LC/MS m/e рассчитано для CHBrNOS [М+Н] 338,20; обнаружено 337,1; 339.1; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 6.56 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.75 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 7.98 (d, J = 2,1 Гц, 1H), 8.18(m, 2H), 8.45 (d, J = 2,0 Гц, 1H).
15
13
2
2
3
+
1
-1
Смесь 1-бензолсульфонил-5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (3,0 г; 8,9 ммоль), трибутил(винил)олова (3,9 мл; 13,55 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (514 мг; 0,445 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 85°С в течение 15 ч. Смесь охлаждали до 25°С, экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, от гексанов до 15% этилацетата/гексаны), что позволило получить 1-бензолсульфонил-5-винил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (2,2 г; 87%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNSO [М+Н] 285,34; обнаружено 285,2; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 5.32 (d, J = 11,0 Гц, 1Н), 5.78 (d, J = 17,6 Гц, 1Н), 6.59 (d, J = 4,0 Гц, 1Н), 6.77 (dd, J = 11,0 Гц, J = 17,6 Гц, 1Н), 7.49 (m, 2H), 7.58 (m, 1Н), 7.74 (d, J = 4,0 Гц, 1Н), 7.88 (d, J = 2,0 Гц, 1Н), 8.19 (m, 2H), 8.46 (d, J = 2,0 Гц, 1Н).
Смесь AD-mix-β (9,9 г) и метансульфониламида (670 мг; 7,04 ммоль) в смеси трет-бутиловый спирт/вода (1:1; об./об.; 120 мл) перемешивали при 25°С, пока раствор не становился прозрачным. Затем раствор охлаждали до 0°С и медленно добавляли раствор 1-бензолсульфонил-5-винил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (2,0 г; 7,04 ммоль) в смеси трет-бутиловый спирт/вода (1:1; об./об.; 40 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 12 ч. Затем при 25°С добавляли сульфит натрия (11,2 г; 88,2 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин, пока вся соль не растворялась. Затем смесь экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить индивидуальный стереоизомер 1-(1-бензолсульфонил-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-этан-1,2-диола в виде бесцветного масла (2,1 г; 94%), которое использовали на следующей стадии без очистки.
18
19
2
4
3
+
1
-1
Раствор 1-(1-бензолсульфонил-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-этан-1,2-диола (2,1 г; 6,61 ммоль), п-толуолсульфоновой кислоты (134 мг; 0,71 ммоль) и 2,2-диметоксипропана (10 мл) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Затем раствор концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-бензолсульфонил-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (2,0 г; 85%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNSO [M+H] 359,42; обнаружено 359,3; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 1.49 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 3.73 (dd, J = 7,5 Гц, 8,3 Гц, 1Н), 4.35 (dd, J = 6,4 Гц, 8,3 Гц, 1Н), 5.16 (dd, J = 6,4 Гц, 7,5 Гц, 1Н), 6.60 (d, J = 4,0 Гц, 1Н), 7.49 (m, 2H), 7.58 (m, 1Н), 7.75 (d, J = 4,0 Гц, 1Н), 7.89 (d, J = 2,0 Гц, 1Н), 8.19 (d, J = 7,6 Гц, 2H),8.42(d,J = 2,0 Гц, 1H).
25
31
2
5
3
+
1
-1
К перемешиваемому раствору 1-бензолсульфонил-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (1,23 г; 3,44 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) при -78°С по каплям добавляли свежеприготовленный диизопропиламид лития [полученный путем добавления 1,6M н-бутиллития в н-гексане (3,2 мл; 5,12 ммоль) при 0°С к раствору диизопропиламина (780 мкл; 5,12 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл)]. Смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин, затем по каплям добавляли раствор циклопентанкарбальдегида (580 мг; 5,15 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и затем гасили рассолом. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 20% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-[1-бензолсульфонил-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-2-циклопентил-этанол (610 мг; 65%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNSO [М+H] 471,59; обнаружено 471,3; H ЯМР (400 МГц, CDCI) 6 млн 1.25 (m, 2H), 1.48-1.75 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.80-2.17 (m, 5H, H), 3.30 (br. s., 1Н), 3.71 (dd, J = 7,6 Гц, 8,3 Гц, 1Н), 4.33 (dd, J = 6,3 Гц, 8,3 Гц, 1Н), 5.14 (dd, J = 6,3 Гц, 7,6 Гц, 1Н), 5.36 (br, 1Н), 6.63 (s, 1Н), 7.47 (m, 2H), 7.57 (m, 1Н), 7.81 (d, J = 2,0 Гц, 1Н), 8.15 (d, J = 8,2 Гц, 2H), 8.37 (d, J = 2,0 Гц, 1Н).
1
-1
3
Раствор периодинана Десса-Мартина в дихлорметане (0,3 M; 9 мл; 2,7 ммоль) добавляли к 1-[1-бензолсульфонил-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-2-циклопентил-этанолу (610 мг; 1,3 ммоль) при 25°С и затем перемешивали в течение 1 ч. Реакцию гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×20 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить 1-[1-бензолсульфонил-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-2-циклопентил-этанон (600 мг неочищенного) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 1.26 (m, 2H), 1.57-1.73 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 3.03 (d, J = 7,2 Гц, 2H), 3.74 (dd, J = 7,6 Гц, 8,4 Гц, 1H), 4.39 (dd, J = 6,4 Гц, 8,4 Гц, 1H), 5.19 (dd, J = 6,4 Гц, 7,6 Гц, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.93 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 8.39 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 8.56 (d, J = 2,0 Гц, 1H).
К раствору 1-[1-бензолсульфонил-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-2-циклопентил-этанона (600 мг; 1,28 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) при -78°С добавляли бис(триметилсилил)-амид лития (2,0 мл; 1,9 ммоль) и смесь перемешивали в течение 45 мин при -78°С, затем добавляли раствор п-толуолсульфонового ангидрида (775 мг; 2,37 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и затем гасили рассолом. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить толуол-4-сульфоновой кислоты 1-[1-бензолсульфонил-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-2-циклопентил-виниловый эфир (621 мг; 78% за две стадии) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без очистки.
32
35
2
2
6
3
+
1
-1
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-[1-бензолсульфонил-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-2-циклопентил-винилового эфира (620 мг; 1 ммоль), хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (70,1 мг; 0,1 ммоль) и 4-(метансульфонил)фенилбороновой кислоты (460 мг; 2,3 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляли 2М раствор карбоната натрия (1,5 мл) при 25°С.Смесь подвергали облучению микроволнами в течение 1,5 ч при 100°С. Смесь охлаждали до 25°С, экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 30% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (510 мг; 85%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNSO [М+Н] 607,77; обнаружено 607,3; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 1.47-1.62 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.71-1.98 (m, 4H), 2.68 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 6,3 Гц, 8,3 Гц, 1H), 5.22 (m, 1H), 6.35 (d, J = 10,1 Гц, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.37, 7.39 (2d, J = 8,6 Гц, 2H), 7.49 (t, J = 7,5 Гц, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.78, 7.79 (2d, J = 8,6 Гц, 2H), 7.96, 7.97 (2d, J = 2,1 Гц, 1H), 8.50, 8.51 (2d, J = 2,1 Гц, 1H).
Смесь 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (510 мг; 0,85 ммоль), 10%-ного водного раствора гидроксида натрия (1 мл) и этанола (8 мл) нагревали при 100°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 25°С, экстрагировали этилацетатом, промывали водой, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (320 мг; 81%) в виде светло-желтого масла, которое использовали на следующей стадии без очистки.
Смесь 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (320 мг; 0,69 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (100 мг) в метаноле (250 мл) нагревали при 50°С под давлением водорода 50 бар (5 МПа) в стальном сосуде в течение 12 ч. Смесь охлаждали до 25°С, твердые вещества удаляли фильтрацией, затем промывали этилацетатом и фильтрат концентрировали в вакууме, что позволило получить диастереомерную смесь 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (260 мг; 81%), которую использовали на следующей стадии без очистки.
23
29
2
4
3
+
1
-1
Диастереомерную смесь 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (260 мг; 0,56 ммоль) и 6 н. соляной кислоты (1 мл) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 80°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 25°С, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной системы для очистки Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм) позволила получить диастереомерную смесь 1-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-этан-1,2-диола (140 мг; 59%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNSO [М+Н] 428,55; обнаружено 429,2; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 1.22 (m, 2Н), 1.47 (m, 2Н), 1.57-1.86 (m, 5H, Н), 2.10 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.68 (m, 2Н), 4.30 (t, J = 7,9 Гц, 1H), 4.79 (dd, J = 5,1 Гц, 7,0 Гц, 1H), 6.38 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.88 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.92 (s, 1H), 8.12 (s, 1H).
Пример 8
{2-[2-Циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-метанол
1
-1
3
Смесь AD-mix-α (14,9 г) и метансульфониламида (1 г; 10,6 ммоль) в смеси mpem-бутиловый спирт/вода (1:1; об./об.; 160 мл) перемешивали при 25°С, пока раствор не становился прозрачным. Раствор перемешивали и охлаждали до 0°С и медленно добавляли раствор 1-бензолсульфонил-5-винил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (полученный как в Примере 7; 3 г; 10,6 ммоль) в смеси трет-бутиловый спирт/вода (1:1; об./об.; 80 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 12 ч. Затем при 25°С добавляли сульфит натрия (16 г; 126,8 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин, пока вся соль не растворялась. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить индивидуальный стереоизомер 1-(1-бензолсульфонил-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-этан-1,2-диола в виде бесцветного масла (3 г; 89%), которое использовали на следующей стадии без очистки: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 2.72 (br, 2H), 3.69 (dd, J = 8,0 Гц, 11,2 Гц, 1 Н), 3.81 (dd, J = 3,4 Гц, 11,2 Гц, 1 Н), 4.94 (dd, J = 3,4 Гц, 8,0 Гц, 1Н), 6.60 (d, J = 4,0 Гц, 1Н), 7.49 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.74 (d, J = 4,0 Гц, 1Н), 7.91 (d, J = 1,9 Гц, 1H),8.19(d, J = 7,8 Гц, 2H), 8.40 (d, J = 1,9 Гц, 1H).
18
19
2
4
3
+
1
-1
Раствор 1-(1-бензолсульфонил-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-этан-1,2-диола (3 г; 9,43 ммоль), п-толуолсульфоновой кислоты (160 мг; 0,84 ммоль) и 2,2-диметокси-пропана (10 мл) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Раствор концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-бензолсульфонил-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (2,8 г; 83%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNSO [M+H] 359,42; обнаружено 359,3; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 1.49 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 3.73 (dd, J = 7,5 Гц, 8,3 Гц, 1H), 4.35 (dd, J = 6,4 Гц, 8,3 Гц, 1H), 5.16 (dd, J = 6,4 Гц, 7,5 Гц, 1H), 6.60 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.75 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 7.89 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 8.19 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 8.42 (d, J = 2,0 Гц, 1H).
25
31
2
5
3
+
1
-1
К перемешиваемому раствору 1-бензолсульфонил-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (2 г; 5,59 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) при -78°C по каплям добавляли свежеприготовленный диизопропиламид лития [полученный путем добавления 1,6М н-бутиллития в н-гексане (5,24 мл; 8,39 ммоль) при 0°C к раствору диизопропиламина (1,3 мл; 9,2 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (15 мл)]. Смесь перемешивали при -78°C в течение 15 мин и затем по каплям добавляли раствор циклопентанкарбальдегида (940 мг; 8.38 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч, затем гасили рассолом. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 20% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-[1-бензолсульфонил-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-2-циклопентил-этанол (1,7 г; 66%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNSO [М+Н] 471,59; обнаружено 471,3; H ЯМР (400 МГц, CDCl) (млн 1.25 (m, 2Н), 1.48-1.75 (m, 4H), 1.49 (s, 3Н), 1.56 (s, 3Н), 1.80-2.17 (m, 5H, Н), 3.30 (br. s., 1H), 3.71 (dd, J = 7,6 Гц, 8,3 Гц, 1Н), 4.33 (dd, J = 6,3 Гц, 8,3 Гц, 1Н), 5.14 (dd, J = 6,3 Гц, 7,6 Гц, 1Н), 5.36 (br, 1Н), 6.63 (s, 1Н), 7.47 (m, 2Н), 7.57 (m, 1Н), 7.81 (d, J = 2,0 Гц, 1Н), 8.15 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 8.37 (d, J = 2,0 Гц, 1Н).
25
28
2
5
3
+
1
-1
Раствор периодинана Десса-Мартина в дихлорметане (0,3М; 35 мл; 10,5 ммоль) добавляли к 1-[1-бензолсульфонил-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-2-цикпопентил-этанолу (1,7 г; 4,62 ммоль) при 25°C и затем перемешивали в течение 1 ч. Реакцию гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (3×30 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить 1-[1-бензолсульфонил-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-2-циклопентил-этанон (2,3 г; неочищенный) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 469,58; обнаружено 469,2; H ЯМР (400 МГц, CDCl) (млн 1.26 (m, 2Н), 1.57-1.73 (m, 4H), 1.52 (s, 3Н), 1.59 (s, 3Н), 1.96 (m, 2Н), 2.44 (m, 1Н), 3.03 (d, J = 7,2 Гц, 2Н), 3.74 (dd, J = 7,6 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 4.39 (dd, J = 6,4 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 5.19 (dd, J = 6,4 Гц, 7,6 Гц, 1Н), 6.94 (s, 1Н), 7.55 (m, 2Н), 7.62 (m, 1Н), 7.93 (d, J = 2,0 Гц, 1Н), 8.39 (d, J = 7,6 Гц, 2Н), 8.56 (d, J = 2,0 Гц, 1Н).
32
34
2
7
2
+
К раствору 1-[1-бензолсульфонил-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-2-циклопентил-этанона (2,3 г; 4,92 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) при -78°C добавляли бис(триметилсилил)-амид лития (7,7 мл; 7,7 ммоль) и смесь перемешивали в течение 45 мин при -78°C, затем добавляли раствор п-толуолсульфонового ангидрида (3 г; 9,2 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (15 мл). Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и затем гасили рассолом. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить толуол-4-сульфоновой кислоты 1-[1-бензолсульфонил-5-(диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-2-циклопентил-виниловый эфир (2,4 г; 76%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 623,76; обнаружено 623,3.
32
35
2
2
6
3
+
1
-1
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-[1-бензолсульфонил-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-2-циклопентил-винилового эфира (1,7 г; 2,7 ммоль), хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (190 мг; 0,27 ммоль) и 4-(метансульфонил)фенилбороновой кислоты (1,1 г; 5,5 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли 2М раствор карбоната натрия (3,4 мл) при 25°C. Смесь подвергали облучению микроволнами в течение 1,5 ч при 100°C. Смесь охлаждали до 25°C, экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 30% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (1,1 г; 67,2%) в виде желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNSO [М+Н] 607,77; обнаружено 607,3; H ЯМР (400 МГц, CDCl) (млн 1.47-1.62 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.71-1.98 (m, 4H), 2.68 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 6,3 Гц, 8,3 Гц, 1H), 5.22 (m, 1H), 6.35 (d, J = 10,1 Гц, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.37, 7.39 (2d, J = 8,6 Гц, 2H), 7.49 (t, J = 7,5 Гц, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.78, 7.79 (2d, J = 8,6 Гц, 2H), 7.96, 7.97 (2d, J = 2,1 Гц, 1H), 8.50, 8.51 (2d, J = 2,1 Гц, 1Н).
26
30
2
4
+
Смесь 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (950 мг; 1,57 ммоль), этанола (3 мл) и 10%-ного водного раствора гидроксида натрия (1,5 мл) нагревали при 100°C в течение 1 ч. Смесь подкисляли до рН 4-5, используя 2 н. водный раствор соляной кислоты, разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, получая 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (700 мг; 96%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 467,6; обнаружено 467,1.
26
32
2
4
+
Смесь 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (700 мг; 1,54 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (200 мг) в метаноле (250 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 8 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме, что позволило получить диастереомерную смесь 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (400 мг; 57%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 469,62; обнаружено 469,5.
23
29
2
4
3
+
1
-1
Диастереомерную смесь 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (400 мг; 0,86 ммоль) и 6 н. HCl (1 мл) в тетрагидрофуране (5 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали этилацетатом, затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме, что позволило получить диастереомерную смесь 1-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-этан-1,2-диола (366 мг; колич.) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNSO [M+H]429,55; обнаружено 429,2; H ЯМР (400 МГц, CDCl) (млн 1.16 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.55-1.82 (m, 5H, Н), 1.95-2.28 (brm, 4H), 3.02 (s, 3H), 3.61-3.76 (m, 2H), 4.21 (t, J = 7,8 Гц, 1Н), 4.86 (dd, J = 3,6 Гц, 8,1 Гц, 1Н), 6.32 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8,2 Гц, 2H), 7.84 (d, J = 8,2 Гц, 2H), 7.89 (s, 1Н), 8.05 (or. s., 1Н), 10.40(br, 1H).
22
24
2
+
К перемешиваемому раствору диастереомерной смеси 1-{2-[2-цикпопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-этан-1,2-диола (366 мг; 0,86 ммоль) в 50%-ном водном тетрагидрофуране (10 мл) добавляли метапериодат натрия (366 мг; 1,71 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в вакууме, получая 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегид (340 мг; колич.) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 397,51; обнаружено 397,0.
22
26
2
3
3
+
1
-1
К перемешиваемому раствору 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегида (104 мг; 0,26 ммоль) в безводном метаноле (5 мл) добавляли боргидрид натрия (40 мг; 1,05 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем гасили насыщенным раствором хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить {2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-метанол (85 мг; 81%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 399,53; обнаружено 399,1; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 1.18 (m, 2Н), 1.48 (m, 2H), 1.56-1.87 (m, 5H, Н), 2.13 (m, 1H), 2.24 (m, 1Н), 3.04 (s, 3Н), 3.59 (br, 1Н), 4.30 (t, J = 7,7 Гц, 1Н), 4.08 (s, 2H), 6.41 (s, 1Н), 7.50 (d, J = 8,2 Гц, 2H), 7.87 (d, J = 8,2 Гц, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.14 (br. s., 1H), 10.80 (br, 1H).
Пример 9
1-{2-[2-Циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-этанол, диастереомер 1
23
28
2
3
+
К перемешиваемому раствору 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегида (полученного как в Примере 8; 240 мг; 0,61 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) добавляли хлорид метилмагния (3M; 0,3 мл; 0,9 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить смесь четырех стереоизомеров 1-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-этанола (125 мг; 50%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 413,58; обнаружено 413,3.
1
-1
3
Смесь четырех стереоизомеров 1-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-этанола (100 мг) разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией на системе Agilent (хиральная колонка: Daicel IA-H, 250 мм × 20 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 15 мл/мин, 60% этанола/гексаны в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить чистые стереоизомеры 1-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-этанола. Первый пик, диастереомер 1 (8 мг), выделяли в виде белого твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 1.14-1.26 (m, 2H), 1.43-1.86 (m, 7H), 1.59 (d, J = 6,5 Гц, 3Н), 2.13 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.39 (br, 1H), 3.05 (s, 3H), 4.28 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 5.06 (q, J = 6,5 Гц, 1H), 6.39 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 7.88 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 7.94 (d, J = 1,9 Гц, 1H), 8.13 (d, J = 1,9 Гц, 1H), 10.30 (br, 1H).
Пример 10
2-[2-Циклогексил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-метокси-1/7-пирроло[2,3-b]пиридин
8
8
2
+
К раствору 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (полученного как в Примере 7; 10 г; 50,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (200 мл) и метаноле (150 мл) при 25°C в атмосфере азота добавляли натрий (100 г; 185,1 ммоль) и бромид меди(1) (14,56 г; 101,5 ммоль). Затем смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 5 ч. После охлаждения растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток экстрагировали этилацетатом (3×300 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в вакууме, что позволило получить 5-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (5,8 г; 77,3%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNO [M+H] 149,17; обнаружено 149,3.
14
12
2
3
+
К раствору бромида тетрабутиламмония (1,05 г; 3,24 ммоль) и 5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (16 г; 108,1 ммоль) в дихлорметане (300 мл) при 0°C добавляли порошкообразный гидроксид натрия (13 г; 324,3 ммоль). Затем смесь перемешивали при 0°C в течение 5 мин. Далее к указанной выше смеси медленно добавляли бензолсульфонилхлорид (18 мл; 140,54 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин, после чего нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме и затем промывали гексаном, что позволило получить 1-бензолсульфонил-5-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (28,8 г; 93%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 289,33; обнаружено 289,0.
22
26
2
4
+
К суспензии 1-бензолсульфонил-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (0,45 г; 1,56 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) по каплям при -78°C добавляли свежеприготовленный диизопропиламид лития [полученный путем добавления 1,6М н-бутиллития в н-гексане (1,5 мл; 2,34 ммоль) при 0°C к раствору диизопропиламина (0,35 мл; 2,48 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл)]. Смесь перемешивали при -78°C в течение 5 мин и затем обрабатывали циклогексанкарбальдегидом (353,8 мг; 2,81 ммоль), добавляя его по каплям. Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и затем гасили рассолом. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×200 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 20% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-(1-бензолсульфонил-5-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклогексил-этанол (240 мг; 37,2%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 415,53; обнаружено 415,3.
22
24
2
4
+
В круглодонную колбу емкостью 250 мл с 1-(1-бензолсульфонил-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклогексил-этанолом (240 мг; 0,58 ммоль) добавляли раствор периодинана Десса-Мартина в дихлорметане (0,3М; 3,86 мл; 1,16 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (60 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (250 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, получая 1-(1-бензолсульфонил-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклогексил-этанон (240 мг; колич.) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 413,51; обнаружено 413,1.
29
30
2
6
2
+
К раствору 1-(1-бензолсульфонил-5-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклогексил-этанона (240 мг; 0,58 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) при -78°C по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1М в тетрагидрофуране; 0,9 мл; 0,9 ммоль). После перемешивания при -78°C в течение 1 ч по каплям добавляли раствор п-толуолсульфонового ангидрида (322 мг;0,98 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Полученную смесь выдерживали при -78°C в течение следующих 1,5 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом (300 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклогексил-виниловый эфир в виде светло-желтого твердого вещества (330 мг; колич.), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 567,7; обнаружено 567,4.
29
30
2
5
2
+
К смеси 1-(1-бензолсульфонил-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклогексил-винилового эфира (330 мг; 0,58 ммоль), 4-(метансульфонил)-фенилбороновой кислоты (232 мг; 1,16 ммоль), дихлорбис(трифенилфосфин)-палладия(И) (41 мг; 0,06 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2М; 0,6 мл; 1,2 ммоль). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 2 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (250 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 33% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-бензолсульфонил-2-[2-циклогексил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (130 мг; 33,3%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 551,70; обнаружено 551,3.
23
26
2
3
+
Раствор 1-бензолсульфонил-2-[2-циклогексил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (130 мг; 0,24 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) и раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М; 2 мл; 2 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и далее концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-[2-циклогексил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (80 мг; 82,6%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 411,54; обнаружено 411,2.
23
28
2
3
+
Смесь 2-[2-циклогексил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (80 мг; 0,19 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (50 мг) в метаноле (200 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали, используя автоматизированную флэш-систему от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде), что позволило получить 2-[2-циклогексил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (60 мг; 75%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS5 [М+Н] 413,56; обнаружено 413,3.
1
-1
3
2
Смесь энантиомеров 2-[2-циклогексил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (1:1; 50 мг) разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией на системе Agilent (хиральная колонка: Daicel OJ-H, 250 мм × 20 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 20 мл/мин, 30% изопропанола/гексаны в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить два отдельных энантиомера. Первый пик, 2-[2-циклогексил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (10 мг), выделяли в виде светло-желтого твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 0.92-1.05 (m, 2Н), 1.06-1.23 (m, 4Н), 1.60-1.76 (m, 4H, CH и 3× СН от 2× СН), 1.82 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.33 (t, J = 7,7 Гц, 1H), 6.29 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.87 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.90 (s, 1H), 9.69 (s, 1H).
Пример 11
3-{2-[2-Циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-пропан-1,2-диол
16
14
2
2
+
К раствору 1-бензолсульфонил-5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (полученного как в Примере 7) (10 г; 29,7 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли аллилтрибутилолово (14 мл; 44,51 ммоль) и тетракис(-трифенилфосфин)палладий(0) (1,72 г; 1,49 ммоль) при комнатной температуре и затем перемешивали при 80°C в течение 12 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали этилацетатом (2×250 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 33% этилацетата/гексаны) позволила получить 5-аллил-1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин в виде белого твердого вещества (5,3 г; 60%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 299,37; обнаружено 299,1.
16
16
2
4
2
+
Смесь AD-mix-α (7,06 г) и метансульфониламида (479 мг; 5,03 ммоль) в смеси трет-бутиловый спирт/вода (1:1; об./об.; 160 мл) перемешивали при 25°C, пока раствор не становился прозрачным. Затем раствор охлаждали до 0°C и далее медленно добавляли раствор 5-аллил-1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (1,5 г; 5,03 ммоль) в смеси трет-бутиловый спирт/вода (1:1; об./об.; 80 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 12 ч. Затем при 25°C добавляли сульфит натрия (7,6 г; 60,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин, пока вся соль не растворялась. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить стереоизомерную смесь 3-(1-бензолсульфонил-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-пропан-1,2-диола в виде белого твердого вещества (1,68 г; колич.), которое использовали на следующей стадии без очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 333,38; обнаружено 333,0.
19
20
2
4
+
Раствор 3-(1-бензолсульфонил-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-пропан-1,2-диола (1,67 г; 5,03 ммоль), п-толуолсульфоновой кислоты (96 мг; 0,5 ммоль) и 2,2-диметокси-пропана (3,1 мл; 25,2 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Раствор концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли зтилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 33% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-бензолсульфонил-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (1,51 г; 81%) в виде белого твердого вещества: LC/MS т/е рассчитано для CHNOS [М+Н] 373,45; обнаружено 373,0.
26
32
2
5
+
К суспензии 1-бензолсульфонил-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (3 г; 8,06 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (40 мл) по каплям при -78°C добавляли свежеприготовленный диизопропиламид лития [полученный путем добавления 1,6М н-бутиллития в н-гексане (8,1 мл; 13,0 ммоль) при 0°C к раствору диизопропиламина (2 мл; 13,8 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл)]. Смесь перемешивали при -78°C в течение 5 мин и затем по каплям добавляли циклопентанкарбальдегид (1,35 г; 13,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и гасили рассолом. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×150 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-[1-бензолсульфонил-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-2-циклопентил-этанол в виде светло-желтого твердого вещества (850 мг; 22%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 485,62; обнаружено 485,1.
26
30
2
5
+
В круглодонную колбу емкостью 50 мл с 1-[1-бензолсульфонил-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-илметил]-2-циклопентил-этанолом (850 мг; 1,75 ммоль) добавляли раствор периодинана Десса-Мартина в дихлорметане (0,3М; 12 мл; 3,51 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×300 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, получая 1-[1-бензолсульфонил-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-2-циклопентил-этанон (852 мг; колич.) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 483,6; обнаружено 483,1.
33
36
2
7
2
+
Раствор 1-[1-бензолсульфонил-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-2-циклопентил-этанона (852 г; 1,76 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (40 мл) при -78°C обрабатывали раствором бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (1М; 2,64 мл; 2,64 ммоль), добавляя его по каплям. После перемешивания при -78°C в течение 1 ч по каплям добавляли раствор п-толуолсульфонового ангидрида (1,15 г; 3,52 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл). Полученную смесь выдерживали при -78°C в течение следующих 1,5 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом (200 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить толуол-4-сульфоновой кислоты 1-{1-бензолсульфонил-5-[2-(1-метилокси-1-метил-этокси)-пропил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил}-2-циклопентил-виниловый эфир (1,12 г; колич.) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 637,79; обнаружено 637,1.
33
36
2
6
2
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-{1-бензолсульфонил-5-[2-(1-метилокси-1-метил-этокси)-пропил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил}-2-циклопентил-винилового эфира (1,12 г; 1,76 ммоль), 4-(метансульфонил)фенилбороновой кислоты (704 мг; 3,52 ммоль), дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (124 мг; 0,17 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2М; 2,2 мл). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 1 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 33% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (480 мг; 44%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 621,79; обнаружено 621,0.
27
32
2
4
+
Раствор 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (460 мг; 0,74 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) и раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М; 4 мл; 4 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), затем промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (315 мг; 88,5%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 481,63; обнаружено 481,1.
27
34
2
4
+
Смесь 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (310 мг; 0,65 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (100 мг) в метаноле (250 мл) нагревали при 50°C под давлением водорода 50 бар (5 МПа) в стальном сосуде для работы под давлением в течение 8 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (270 мг; 86,8%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 483,65; обнаружено 483,3.
24
30
2
4
3
+
1
-1
Смесь 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (260 мг; 0,54 ммоль) и 6 н. HCl (1,0 мл) в тетрагидрофуране (5 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали этилацетатом и затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде), позволила получить 3-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-пропан-1,2-диол (100 мг; 41,9%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 443,58; обнаружено 443,2; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 1.15 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.54-1.82 (m, 5Н, Н), 2.06 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 8,1, J = 13,8 Гц, 1H), 2.82 (dd, J = 4,8, J = 13,8 Гц, 1H), 2.90 (br, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.53 (dd, J = 7,3, J = 11,4 Гц, 1Н), 3.68 (dd, J = 3,0, J = 11,4 Гц, 1Н), 3.93 (m, 1Н), 4.22 (t, J = 7,7 Гц, 1H), 6.29 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 10.82 (5, 1Н).
Пример 12
2-[2-Циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
21
24
2
4
+
К раствору 1-бензолсульфонил-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (полученного как в Примере 10; 2,5 г; 8,68 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (40 мл) по каплям при -78°C добавляли свежеприготовленный диизопропиламид лития [полученный путем добавления 1,6М н-бутиллития в н-гексане (8,13 мл; 13,0 ммоль) при 0°C к раствору диизопропиламина (13,7 ммоль; 1,96 мл) в безводном тетрагидрофуране (20 мл)]. Смесь перемешивали при -78°C в течение 5 мин и затем по каплям добавляли циклопентанкарбальдегид (13,0 ммоль; 1,46 г). Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и гасили рассолом. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×200 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 20% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-(бензолсульфонил-5-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-2-цикпопентил-этанол (2,3 г; 68%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 401,50; обнаружено 401,0.
21
22
2
4
+
В круглодонную колбу емкостью 250 мл с 1-(бензолсульфонил-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-2-цикпопентил-этанолом (2,3 г; 5,75 ммоль) добавляли раствор периодинана Десса-Мартина в дихлорметане (0,3М; 30 мл; 9 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (60 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (250 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, получая 1-(бензолсульфонил-5-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-2-цикпопентил-этанон (2,28 г; 99%) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+H] 399,48; обнаружено 399,0.
28
28
2
6
2
+
К раствору 1-(бензолсульфонил-5-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-2-циклопентил-этанона (2,28 г; 5,73 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) по каплям при -78°C добавляли бис(триметилсилил)амид лития в тетрагидрофуране (1М; 8,6 мл; 8,6 ммоль). После перемешивания при -78°C в течение 1 ч по каплям добавляли раствор п-толуолсульфонового ангидрида (3,8 г; 11,5 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл). Полученную смесь выдерживали при -78°C в течение следующих 1,5 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом (300 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 50% этилацетата/гексаны) позволила получить толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(бензолсульфонил-5-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-виниловый эфир в виде светло-желтого твердого вещества (1,8 г; 58,0%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+H] 553,67; обнаружено 553,3.
28
28
2
5
2
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-бензолсульфонил-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винилового эфира (1,1 г; 2 ммоль), 4-(метансульфонил)фенилбороновой кислоты (800 мг; 4,0 ммоль) и дихлорбис-(трифенилфосфин)палладия(И) (141 мг; 0,2 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2М; 2,5 мл; 5 ммоль). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 2 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (250 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 33% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (860 мг; 86%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 537,67; обнаружено 537,0.
22
24
2
3
+
Раствор 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (536 мг; 1 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) и раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М; 2 мл; 2 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем смесь разбавляли этилацетатом (150 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (390 мг; 98,5%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 397,51; обнаружено 397,2.
22
26
2
3
3
+
1
-1
Смесь 2-[2-цикпопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (390 мг; 0,98 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (50 мг) в метаноле (200 мл) нагревали при 50°C под давлением водорода 50 бар (5 МПа) в стальном сосуде для работы под давлением в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали, используя автоматизированную флэш-систему от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде), что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (240 мг; 61,4%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 399,53; обнаружено 399,2. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 11.86 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8,6 Гц, 3Н), 7.55 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7.28 (s, 3Н), 6.49 (s, 1H), 4.37 (t, J = 7,6 Гц, 1H), 3.97 (s, 3Н), 3.07 (s, 3Н), 2.13-2.29 (m, 2H), 1.79 (d, J = 20,0 Гц, 2Н), 1.65 (m, 2H), 1.45-1.56 (m, 2H), 1.14-1.25 (m, 2H).
Пример 13
2-{2-[2-Циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-N,N-диметил-ацетамид
27
26
2
5
2
+
К перемешиваемому раствору 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (полученного как в Примере 12; 950 мг; 1,77 ммоль) в безводном дихлорметане (30 мл) при -78°C добавляли раствор трибромида бора (1,7 мл; 17,7 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл). Затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Раствор выливали в смесь лед/вода и нейтрализовали, используя 2,5 М водный раствор гидроксида натрия (рН ~ 6). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×250 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, получая 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ол (925 мг; 100%) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 523,65; обнаружено 523,1.
31
33
3
6
2
+
Карбонат калия (246 мг; 1,78 ммоль) добавляли к раствору 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ола (310 мг; 0,59 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 30 мин. Затем к указанной выше смеси добавляли 2-хлор-N,N-диметил-ацетамид (0,061 мл; 0,59 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 13 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-{1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-N,N-диметил-ацетамид (340 мг; колич.) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 608,75; обнаружено 608,1.
25
29
3
4
+
Раствор 2-{1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-N,N-диметил-ацетамида (340 мг; 0,59 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) и раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М; 4 мл; 4 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-N,N-диметил-ацетамид (276 мг; колич.) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 468,59; обнаружено 468,2.
25
31
3
4
3
+
1
-1
Смесь 2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-N,N-диметил-ацетамида (276 мг; 0,59 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (50,0 мг) в метаноле (200 мл) нагревали при 50°C под давлением водорода 50 бар (5 МПа) в стальном сосуде для работы под давлением в течение 6 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры. Катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали, используя автоматизированную флэш-систему от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде), что позволило получить 2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-N,N-диметил-ацетамид (140 мг; 50,7%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 470,61; обнаружено 470,2. Твердофазный H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 7.86-7.93 (m, 4H), 7.59 (d, J = 8,1 Гц, 3Н), 7.52 (s, 1Н), 6.32 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.28 (t, J = 7,8 Гц, 1Н), 3.08 (s, 3H), 3.10 (s, 3Н), 2.98 (s, 3Н), 2.22-2.30 (m, 1Н), 2.03-2.13 (m, 2H), 1.61-1.79 (m, 4H), 1.48 (br.s, 1 H), 1.21-1.23 (m, 1H).
Пример 14
2-{2-[2-Циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-N,N-диметил-ацетамид
1
-1
3
Смесь 1:1 энантиомеров 2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-N,N-диметил-ацетамида (полученную как в Примере 13; 120 мг) разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией на системе Agilent (хиральная колонка: Daicel OJ-H, 250 мм × 20 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 15 мл/мин, 65% этанола/гексаны в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить два отдельных чистых энантиомера. Первый пик соответствовал 2-{2-[2-циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-N,N-диметил-ацетамиду (29 мг), полученному в виде белого твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 1.21 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.57-1.88 (m, 5H, H), 2.08 (m, 1Н), 2.25 (m, 1Н), 2.98 (s, 3Н), 3.08 (s, 3Н), 3.11 (s, 3Н), 4.28 (t, J = 8,0 Гц, 1Н), 4.84 (s, 2H), 6.32 (s, 1Н), 7.52 (d, J = 2,5 Гц, 1Н), 7.59 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 7.88 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 7.92 (d, J = 2,5 Гц, 1Н).
Пример 15
2-[2-Циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-(2-метокси-этокси)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
30
32
2
6
2
+
Карбонат калия (246 мг; 1,78 ммоль) добавляли к раствору 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ола (полученного как в Примере 13; 310 мг; 0,59 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) при комнатной температуре, затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и далее обрабатывали 2-бромэтилметиловым эфиром (0,06 мл; 0,59 ммоль). Затем смесь нагревали при 80°C в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-(2-метокси-этокси)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (343 мг; колич.) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 581,73; обнаружено 581,1.
24
28
2
4
+
Раствор 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-(2-метокси-этокси)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (343 мг; 0,59 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) и раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М; 4 мл; 4 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-(2-метокси-этокси)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (260 мг; колич.) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H]441,57; обнаружено 441,2.
24
30
2
4
3
+
1
-1
Смесь 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-(2-метокси-этокси)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (260 мг; 0,59 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (40 мг) в метаноле (200 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали, используя автоматизированную флэш-систему от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде), что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-(2-метокси-этокси)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (100 мг; 38,5%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 443,58; обнаружено 443,3; H ЯМР (400 МГц, CDCl) (млн 10.76 (br. s., 1Н), 7.96 (br. s., 1H), 7.86-7.93 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 6.40 (br. s., 1H), 4.30 (t, J = 7,6 Гц, 1H), 4.22 (br. s., 2H), 3.80 (br. s., 2H), 3.48 (s, 3H), 3.02-3.08 (m, 3H), 2.09-2.29 (m, 2H), 1.59-1.85 (m, 5H), 1.44-1.56 (m, 2H), 1.13-1.28 (m, 2H).
Пример 16
2-[2-Циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-(2-метокси-этокси)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
1
-1
3
Смесь 1:1 энантиомеров 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-(2-метокси-этокси)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (полученную как в Примере 15; 60 мг) разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией на системе Agilent (хиральная колонка: Daicel IB-H, 250 мм (20 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 15 мл/мин, 50% этанола/гексаны в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить два чистых энантиомера. Второй пик, 2-[2-циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-(2-метокси-этокси)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (18 мг), выделяли в виде бесцветного масла: H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 7.87-7.92 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 7.53 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.30 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 4.15-4.20 (m, 2H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.22-2.32 (m, 1H), 2.03-2.15 (m, 1H), 1.61-1.87 (m, 5H), 1.44-1.57 (m, 2H), 1.15-1.37 (m, 2H).
Пример 17
(2-{2-[2-Циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-этил)-диметиламин
31
35
3
5
2
+
Карбонат калия (410 мг; 2,97 ммоль) добавляли к раствору 1-бензол-сульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ола (полученного как в Примере 13; 310 мг; 0,59 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли 2-диметиламиноэтилхлорида гидрохлорид (85,6 мг; 0,59 ммоль). Смесь нагревали при 80°C в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить (2-{1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-этил)-диметиламин (350 мг; колич.) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 594,77; обнаружено 594,2.
25
31
3
3
+
Раствор (2-{1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-этил)-диметиламина (350 мг; 0,59 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) и раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М; 4 мл; 4 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить (2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-этил)-диметиламин (200 мг; 75%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 454,61; обнаружено 454,1.
25
33
3
3
3
+
1
-1
Смесь (2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-этил)-диметиламина (200 мг; 0,44 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (40 мг) в метаноле (200 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали, используя автоматизированную флэш-систему от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде), что позволило получить (2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-этил)-диметиламин (20 мг; 10%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 456,62; обнаружено 456,3; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 1.26 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.58-1.90 (m, 5H, H), 2.11 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.44 (s, 6H), 2.89 (t, J = 5,4 Гц, 2H), 3.10 (s, 3Н), 4.19 (t, J = 5,4 Гц, 2H), 4.30 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2,8 Гц, 1 H), 7.61 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 7.9 (m, 3Н).
Пример 18
2-[2-Циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-изопропокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
30
32
2
5
2
+
Карбонат калия (430 мг; 3,11 ммоль) добавляли к раствору 1-бензол-сульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ола (полученного как в Примере 13; 325 мг; 0,62 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли 2-бромпропан (0,13 мл; 1,24 ммоль). Затем смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение 3 ч. Полученную смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-изопропокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (310 мг; 100%) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 565,73; обнаружено 565,2.
24
28
2
3
+
Раствор 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-изопропокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (310 мг; 0,55 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) и раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М; 4 мл; 4 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-изопропокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (236 мг; колич.) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 425,57; обнаружено 425,2.
24
30
2
3
3
+
1
-1
Смесь 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-изопропокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (236 мг; 0,55 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (40 мг) в метаноле (200 мл) нагревали при 50°C под давлением водорода 50 бар (5 МПа) в стальном сосуде для работы под давлением в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали, используя автоматизированную флэш-систему от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде), что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-изопропокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (180 мг; 76%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 427,58; обнаружено 427,2; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 7.88-7.92 (m, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.81 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 7.58-7.63 (m, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.51 (d, J = 2,5 Гц, 1Н), 6.33 (s, 1H), 4.53 (dt, J = 12,1, 6,1 Гц, 1H), 4.30 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 3.10 (s, 3Н), 2.24-2.32 (m, 1H), 2.07-2.15 (m, 1H), 1.61-1.88 (m, 5H), 1.46-1.57 (m, 2Н), 1.18-1.35 (m, 8H).
Пример 19
2-[2-Циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-изопропокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
1
-1
3
Смесь 1:1 энантиомеров 2-[2-цикпопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-изопропокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (полученную как в Примере 18; 120 мг) разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией на системе Agilent (хиральная колонка: Daicel OJ-H, 250 мм × 20 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 15 мл/мин, 50% этанола/гексаны в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить два чистых энантиомера. Первый пик, 2-[2-циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-изопропокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (17 мг), выделяли в виде бесцветного масла: H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 1.21 (m, 2Н), 1.31 (d, J = 6,1 Гц, 6Н), 1.49 (m, 2Н), 1.57-1.89 (m, 5H, Н), 2.09 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 3.08 (s, 3Н), 4.28 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 4.52 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 7.59 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.79 (d, J = 2,5 Гц, 1Н), 7.88 (d, J = 8,3 Гц, 2Н).
Пример 20
2-[2-Циклопентил-1-(4-трифторметил-фенил)-этил]-5-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
28
25
3
2
3
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-бензолсульфонил-5-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винилового эфира (полученного как в Примере 12; 350 мг; 0,63 ммоль), 4-(фторметил)фенилбороновой кислоты (301 мг; 1,59 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(И) (45 мг; 0,06 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2М; 0,8 мл; 1,59 ммоль). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 2 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (250 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 10% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-трифторметил-фенил)-винил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (260 мг; 77,6%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [M+H] 527,58; обнаружено 527,2.
22
21
3
2
+
Раствор 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-трифторметил-фенил)-винил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (260 мг; 0,49 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) и раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М; 2 мл; 2 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(4-трифторметил-фенил)-винил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (191 мг; колич.) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNO [М+Н] 387,42; обнаружено 387,2.
22
23
3
2
3
+
1
-1
Смесь 2-[2-циклопентил-1-(4-трифторметил-фенил)-винил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (191 мг; 0,49 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (50 мг) в метаноле (200 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали, используя автоматизированную флэш-систему от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде), что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(4-трифторметил-фенил)-этил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (80 мг; 41,9%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNO [М+Н] 389,54; обнаружено 389,3; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 7.84 (d, J = 2,5 Гц, 1Н), 7.61 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7.52 (d, J = 8,6 Гц, 3Н), 6.31 (s, 1Н), 4.25 (t, J = 8,0 Гц, 1Н), 3.86 (s, 3Н), 2.22-2.30 (m, 1Н), 2.05-2.13 (m, 1Н), 1.60-1.87 (m, 6H), 1.44-1.57 (m, 2Н), 1.17-1.29 (m, 2Н).
Пример 21
2-[(Е)-1-(4-Метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-винил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
21
22
2
5
+
К раствору 1-бензолсульфонил-5-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (полученного как в Примере 10; 6 г; 20,8 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (40 мл) по каплям при -78°C добавляли свежеприготовленный диизопропиламид лития [полученный путем добавления 1,6М н-бутиллития в н-гексане (19,5 мл; 31,2 ммоль) при 0°C к раствору диизопропиламина (4,7 мл; 32,8 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл)]. Смесь перемешивали при -78°C в течение 5 мин и затем обрабатывали (тетрагидрофуран-2-ил)-ацетальдегидом (3,5 г; 30,7 ммоль), добавляя его по каплям. Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и гасили рассолом. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×200 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-(1-бензолсульфонил-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этанол (2,5 г; 30%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 403,47; обнаружено 403,2.
20
20
2
5
+
В круглодонную колбу емкостью 250 мл с 1-(1-бензолсульфонил-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этанолом (2,5 г; 6,2 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (6,6 г; 15,5 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (60 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (250 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, получая 1-(1-бензолсульфонил-5-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этанон (1,7 г; 71%) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 401,46; обнаружено 401,2.
Смесь 1:1 энантиомеров 1-(1-бензолсульфонил-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этанона (1,7 г) разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией на системе Agilent (хиральная колонка: Daicel OJ-H, 250 мм × 20 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 16 мл/мин, 65% этанола/гексаны в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить два чистых энантиомера 1-(1-бензолсульфонил-5-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этанона. Первый пик, энантиомер 1 (655,0 мг), выделяли в виде белого твердого вещества, и второй пик, энантиомер 2 (658 мг), выделяли в виде белого твердого вещества.
27
28
2
5
2
+
К раствору 1-(1-бензолсульфонил-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этанона (энантиомер 1; 620 мг; 1,55 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) по каплям при 0°C добавляли раствор бромида 4-тиоанизолмагния в тетрагидрофуране (0,5М; 15,5 мл; 7,75 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 1 ч реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом (300 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 50% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-(1-бензолсульфонил-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-(4-метилсульфанил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этанол в виде светло-желтого твердого вещества (770 мг; 94,8%). LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 525,66; обнаружено 525,4.
27
28
2
6
2
+
К перемешиваемому раствору 1-(1-бензолсульфонил-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-(4-метилсульфанил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этанола (130 мг; 0,248 ммоль) в метаноле (10 мл) и воде (3 мл) добавляли метапериодат натрия (159 мг; 0,743 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 8 ч. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в вакууме, получая 1-(1-бензолсульфонил-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-(4-метанилсульфинил)-2(R)-(тетрагидрофуран-2-ил)-этанол (134 мг; колич.) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 541,66; обнаружено 541,4.
27
28
2
7
2
+
К перемешиваемому раствору 1-(1-бензолсульфонил-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-(4-метанилсульфинил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этанола (134 мг; 0,25 ммоль) в метаноле (15 мл) и воде (3 мл) добавляли перманганат калия (31 мг; 0,20 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить 1-(1-бензолсульфонил-5-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этанол (110 мг; 80%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 557,68; обнаружено 557,3.
21
22
2
4
3
+
1
-1
Раствор 1-(1-бензолсульфонил-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этанола (110 мг; 0,20 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) и раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М; 2,0 мл; 2,0 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрированый в вакууме остаток обрабатывали метанолом, что позволило получить 2-[(Е)-1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-винил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (50 мг; 64,1%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 399,48; обнаружено 399,3; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.05-8.09 (m, J = 8,1 Гц, 2Н), 7.94 (d, J = 2,5 Гц, 1Н), 7.60-7.64 (m, J = 8,1 Гц, 2Н), 7.43 (d, J = 2,5 Гц, 1Н), 6.46 (d, J = 9,1 Гц, 1Н), 5.86 (s, 1Н), 4.11-4.24 (m, 1Н), 3.97 (q, J = 7,0 Гц, 1Н), 3.85 (s, 3Н), 3.73-3.81 (m, 1Н), 3.22 (s, 3Н), 2.03-2.13 (m, 2Н), 1.79-1.97 (m,2H).
Пример 22
2-[1-(4-Метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин, диастереомер 1
21
24
2
4
+
Смесь 2-[(Е)-1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-винил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (304 мг; 0,76 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (80 мг) в метаноле (200 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали, используя автоматизированную флэш-систему от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде), что позволило получить смесь диастереомеров 2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (80 мг; 26,1%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 401,5; обнаружено 401,3.
1
-1
3
Смесь диастереомеров 2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (70 мг) разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией на системе Agilent (хиральная колонка: Daicel OJ-H, 250 мм × 20 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 17 мл/мин, 60% этанола/гексаны в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить два чистых диастереомера 2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил]-5-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридина. Первый пик, диастереомер 1 (19 мг), выделяли в виде белого твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 1.52-1.63 (m, 1Н), 1.80-2.08 (m, 3Н), 2.13-2.22 (m, 1H), 2.41-2.50 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 379 (m, 1H), 3.85 (s, 3Н), 3.86 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 5,7, 9,9 Гц, 1H), 6.36 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 2,5 Гц, 1Н), 7.59 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 7.84(d, J = 2,5 Гц, 1Н), 7.88 (d, J = 8,3 Гц, 2H).
Пример 23
2-[1-(4-Метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин, диастереомер 2
1
-1
3
2
Смесь диастереомеров 2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил]-5-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (70 мг) разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией на системе Agilent (хиральная колонка: Daicel OJ-H, 250 мм × 20 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 17 мл/мин, 60% этанола/гексаны в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить два чистых диастереомера 2-[1 -(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина. Второй пик, диастереомер 2 (9 мг), выделяли в виде белого твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 1.52-1.63 (m, 1Н), 1.80-2.08 (m, 3Н), 2.13-2.30 (m, 1H), 2.37-2.50 (m, 1H), 3.07, 3.08 (2× s, 3Н), 3.59-3.92 (m, 3Н, ОСН и ОСН), 3.85 (s, 3Н), 4.46 (m, 1H), 6.32, 6.36 (2× s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.84 (m, 1H), 7.88 (m, 2H).
Пример 24
2-[1-(4-Метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин, диастереомер 3
27
28
2
5
2
+
К раствору 1-(1-бензолсульфонил-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этанона (энантиомера 2, полученного как в Примере 21; 600 мг; 1,5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) по каплям при 0°C добавляли раствор бромида 4-тиоанизолмагния в тетрагидрофуране (0,5M; 15 мл; 7,5 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 1 ч реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом (300 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 50% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-(1-бензолсульфонил-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-(4-метилсульфанил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этанол в виде светло-желтого твердого вещества (730 мг; 93%). LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 525,66; обнаружено 525,4.
27
28
2
6
2
+
К перемешиваемому раствору 1-(1-бензолсульфонил-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-(4-метилсульфанил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этанола (174 мг; 0,33 ммоль) в метаноле (10 мл) и воде (3 мл) добавляли при комнатной температуре метапериодат натрия (213 мг; 1,0 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в вакууме, получая 1-(1-бензолсульфонил-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-(4-метанил-сульфинил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этанол (180 мг; колич.) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 541,66; обнаружено 541,4.
27
28
2
7
2
+
К перемешиваемому раствору 1-(1-бензолсульфонил-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-(4-метанилсульфинил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этанола (180 мг; 0,33 ммоль) в метаноле (15 мл) и воде (3 мл) добавляли при комнатной температуре перманганат калия (41 мг; 0,27 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить 1-(1-бензолсульфонил-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этанол (184 мг; колич.) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 557,68; обнаружено 557,3.
21
22
2
4
+
Раствор 1-(1-бензолсульфонил-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этанола (184 мг; 0,33 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) и раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М; 2 мл; 2 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и остаток промывали метанолом, что позволило получить 2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-винил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (50 мг; 64,1%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 399,48; обнаружено 399,3.
21
24
2
4
+
Смесь 2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-винил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (315 мг; 0,79 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (100 мг) в метаноле (200 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали, используя автоматизированную флэш-систему от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде), что позволило получить 2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (60 мг; 18,9%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 401,5; обнаружено 401,3.
1
-1
3
Смесь диастереомеров 2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил]-5-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (70 мг) разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией на системе Agilent (хиральная колонка: Daicel OJ-H, 250 мм × 20 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 17 мл/мин, 60% этанола/гексаны в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить два чистых диастереомера 2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина. Первый пик, диастереомер 3 (6 мг), выделяли в виде белого твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 1.52-1.63 (m, 1Н), 1.80-2.08 (m, 3Н), 2.13-2.30 (m, 1H), 2.37-2.50 (m, 1H), 3.07, 3.08 (2× s, 3Н), 3.59-3.92 (m, 3Н), 3.85 (s, 3Н), 4.46 (m, 1H), 6.32, 6.36 (2× s,1H), 7.49 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.84 (m, 1H), 7.88 (m, 2H).
Пример 25
2-[1-(4-Метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил]-5-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин, диастереомер 4
1
-1
3
Смесь диастереомеров 2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (70 мг) разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией на системе Agilent (хиральная колонка: Daicel OJ-H, 250 мм × 20 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 17 мл/мин, 60% этанола/гексаны в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить два чистых диастереомера 2-[1 -(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина. Второй пик, диастереомер 4 (7 мг), выделяли в виде белого твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 1.52-1.63 (m, 1Н), 1.80-2.08 (m, 3Н), 2.13-2.22 (m, 1H), 2.41-2.50 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 379 (m, 1H), 3.85 (s, 3Н), 3.86 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 5,7, 9,9 Гц, 1H), 6.36 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 2,5 Гц, 1Н), 7.59 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 7.84(d, J = 2,5 Гц, 1Н), 7.88 (d, J = 8,3 Гц, 2Н).
Пример 26
2-{2-[2-Циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-2-метил-пропионовой кислоты этиловый эфир
33
36
2
7
2
+
Карбонат калия (828 мг; 5,99 ммоль) добавляли к раствору 1-бензол-сульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ола (полученного как в Примере 13; 1,6 г; 3,07 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4,0 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и затем добавляли 2-бром-2-метил-пропионовой кислоты этиловый эфир (0,48 мл; 3,21 ммоль). Смесь нагревали при 80°C в течение 1 ч. Полученную смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 33% этилацетата/гексаны) позволила получить 2-{1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-2-метил-пропионовой кислоты этиловый эфир (1,34 г; 68,7%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 637,79; обнаружено 637,5.
27
32
2
5
+
Раствор 2-{1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-2-метил-пропионовой кислоты этилового эфира (1,34 г; 2,11 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) и раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М; 8,0 мл; 8,0 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Полученную смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-2-метил-пропионовой кислоты этиловый эфир (1,04 г; колич.) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 497,63; обнаружено 497,4.
27
34
2
5
3
+
1
-1
Смесь 2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-2-метил-пропионовой кислоты этилового эфира (1,04 г; 2,1 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (200 мг) в метаноле (300 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали, используя автоматизированную флэш-систему от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1% гидроксид аммония в воде), что позволило получить 2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-2-метил-пропионовой кислоты этиловый эфир (700 мг; 70%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 499,65; обнаружено 499,7; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 1.24 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7,2 Гц, 3Н), 1.51 (m, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.60-1.90 (m, 5H, H), 2.13 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 3.10 (s, 3Н), 4.26 (q, J = 7,2 Гц, 2H), 4.33 (t, J = 7,9 Гц, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 7.71 (d, J = 2,4 Гц, 1 H), 7.91 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 7.92 (br, 1 H).
Пример 27
2-{2-[2-Циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-2-метил-пропионовая кислота
25
30
2
5
3
+
1
-1
К перемешиваемому раствору 2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-2-метил-пропионовой кислоты этилового эфира (полученного как в Примере 26; 120 мг; 0,24 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и воде (2,5 мл) добавляли гидроксид лития (48 мг; 2 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 12 ч. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-2-метил-пропионовую кислоту (60 мг; 92,3%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 471,59; обнаружено 471,6; Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 1.24 (m, 2H), 1.51 (m, 2Н), 1.57 (s, 6H), 1.60-1.88 (m, 5H, Н), 2.13 (m, 1Н), 2.27 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 4.32 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 7.85 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 7.89 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 7.97 (br. d., 1H).
Пример 28
2-{2-[2-Циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-2-метил-пропан-1-ол
25
32
2
4
3
+
1
-1
К перемешиваемому раствору 2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-2-метил-пропионовой кислоты этилового эфира (полученного как в Примере 26; 300 мг; 0,6 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) при -78°C добавляли гидрид диизобутилалюминия (3,0 мл; 3,01 ммоль). Затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором тартрата калия-натрия при 0°C. После перемешивания при 0°C в течение 30 мин, смесь фильтровали и промывали тетрагидрофураном (100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1% гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-2-метил-пропан-1-ол (236 мг; 86,1%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 457,61; обнаружено 457,1; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 7.87-7.92 (m, 3Н), 7.59-7.64 (m, 3Н), 6.36 (s, 1H), 4.31 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.10 (s, 3Н), 2.25-2.34 (m, 1H), 2.07-2.15 (m, 1H), 1.62-1.89 (m, 6H), 1.45-1.57 (m, 2H), 1.02-1.42 (m, 6H).
Пример 29
2-{2-[2-Циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-2-метил-пропан-1-ол
1
-1
3
Смесь 1:1 энантиомеров 2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-2-метил-пропан-1-ола (полученную в Примере 28; 210 мг) разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией на системе Agilent (хиральная колонка: Daicel IB-H, 250 мм × 20 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 15 мл/мин, 15% этанола/гексаны в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить два чистых энантиомера. Второй пик, 2-{2-[2-циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-2-метил-пропан-1-ол (20 мг), выделяли в виде белого твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 1.24 (s, 6H), 1.24 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.59-1.89 (m, 5H, Н), 2.10 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 3.08 (s, 3Н), 3.54 (s, 2H), 4.29 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.60 (m, 3Н), 7.78 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 7.89 (d, J = 8,3 Гц, 2H).
Пример 30
2-{2-[2-Циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-этанол
К перемешиваемому раствору 2-бромэтанола (25 г; 200 ммоль) и имидазола (41 г; 600 ммоль) в дихлорметане (300 мл) добавляли трет-бутилдифенилхлор-силан (55 мл; 210 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 24 ч. Полученную смесь выливали в смесь лед/вода, экстрагировали дихлорметаном (2×250 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, гексаны) позволила получить (2-бром-этокси)-трет-бутил-дифенил-силан (60 г; 83%) в виде бесцветного масла.
Карбонат калия (722 мг; 5,23 ммоль) добавляли к раствору 1-бензол-сульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ола (полученного как в Примере 13; 900 мг; 1,72 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 30 мин и затем обрабатывали (2-бром-этокси)-трет-бутил-дифенил-силаном (658 мг; 1,81 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 80°C и перемешивали в течение 3 ч. Полученную смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 33% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-бензолсульфонил-5-[2-(трет-бутил-дифенил-силанилокси)-этокси]-2-[2-цикпопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (870 мг; 62,8%) в виде белого твердого вещества.
23
26
2
4
+
Раствор 1-бензолсульфонил-5-[2-(трет-бутил-дифенил-силанилокси)-этокси]-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (870 мг; 1,08 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) и раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М; 10 мл; 10 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Полученную смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-этанол (460 мг; колич.) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 427,54; обнаружено 427,4.
23
28
2
4
3
+
1
-1
Смесь 2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-этанола (460 мг; 1,08 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (100 мг) в метаноле (200 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем катализатор удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали, используя автоматизированную флэш-систему от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде), что позволило получить 2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси}-этанол (236 мг; 55,1%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 429,55; обнаружено 429,5; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 7.98 (br. s., 1H), 7.90 (d, J = 8,3 Гц, 3Н), 7.60 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 6.53 (s, 1H), 4.33 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 4.16 (t, J = 4,5 Гц, 2Н), 3.90 (t, J = 4,5 Гц, 2Н), 3.09 (s, 3Н), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.09-2.18 (m, 1H), 1.60-1.87 (m, 5H), 1.44-1.56 (m, 2Н), 1.17-1.30 (m, 2H).
Пример 31
2-[1-(4-Метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
21
24
2
5
+
К суспензии 1-бензолсульфонил-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (полученного как в Примере 10; 4 г; 13,9 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (60 мл) по каплям при -78°C добавляли свежеприготовленный диизопропиламид лития [полученный путем добавления 1,6М н-бутиллития в н-гексане (13 мл; 20,83 ммоль) при 0°C к раствору диизопропиламина (3,2 мл; 22,1 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл)]. Смесь перемешивали при -78°C в течение 5 мин и затем обрабатывали (тетрагидропиран-4-ил)-ацетальдегидом (2,67 г; 20,8 ммоль), добавляя его по каплям. Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и гасили рассолом. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×300 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai 3D, 33% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-(1-бензолсульфонил-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этанол в виде белого твердого вещества (4,4 г; 77,2%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 417,50; обнаружено 417,1.
21
22
2
5
+
В круглодонную колбу емкостью 250 мл с 1-(1-бензолсульфонил-5-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этанолом (4,4 г; 10,6 ммоль) добавляли раствор периодинана Десса-Мартина в дихлорметане (0,3М; 106 мл; 31,7 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (60 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (350 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, получая 1-(1-бензолсульфонил-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этанон (4 г; 91%) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 415,48; обнаружено 415,1.
28
28
2
7
2
+
К раствору 1-(1-бензолсульфонил-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этанона (2,9 г; 7 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) по каплям при -78°C добавляли раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (1М; 10,5 мл; 10,5 ммоль). После перемешивания при -78°C в течение 1 ч по каплям добавляли раствор п-толуолсульфонового ангидрида (3,16 г; 9,68 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Полученную смесь выдерживали при -78°C в течение следующих 1,5 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом (300 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 50% этилацетата/гексаны) позволила получить толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-виниловый эфир (2,81 г; 72,1%) в виде светло-желтого твердого вещества; LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 569,67; обнаружено 569,13.
28
28
2
6
2
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-винилового эфира (1,1 г; 1,94 ммоль), 4-(метансульфонил)фенилбороновой кислоты (775 мг; 3,88 ммоль), дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (136 мг; 0,194 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2М; 2,5 мл; 5 ммоль). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 2 ч при 100°C. Полученную смесь разбавляли этилацетатом (250 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 50% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-бензолсульфонил-2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-винил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (540 мг; 54%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 553,67; обнаружено 553,2.
22
24
2
4
+
Раствор 1-бензолсульфонил-2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-винил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (300 мг; 0,54 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) и раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М; 2 мл; 2 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Полученную смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-винил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (180 мг; 80,7%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+H] 413,54; обнаружено 413,1.
22
26
2
4
3
+
1
-1
Смесь 2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-винил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (180 мг; 0,44 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (50 мг) в метаноле (200 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали, используя автоматизированную флэш-систему от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде), что позволило получить 2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (80 мг; 44,4%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 415,53; обнаружено 415,2; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 7.84-7.92 (m, 3Н), 7.61 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.50 (d, J = 2,5 Гц, 1Н), 6.34 (s, 1Н), 4.42 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 3.84-3.93 (m, 5H), 3.32-3.26 (m, 2Н), 3.09 (s, 3Н), 2.18-2.27 (m, 1Н), 1.97-2.05 (m, 1Н), 1.69-1.76 (m, 2Н), 1.50 (ddt, J = 10,8, 7,1, 3,5 Гц, 1Н), 1.31-1.42 (m, 2H).
Пример 32
2-[1(R)-(4-Метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
22
26
2
4
1
+
Смесь 1:1 энантиомеров 2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-5-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (полученную как в Примере 31; 50 мг) разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией на системе Agilent (хиральная колонка: Daicel IA-H, 250 мм × 20 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 6,5 мл/мин, 98% изопропанола/гексан в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить два чистых энантиомера. Второй пик, 2-[1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (14 мг), выделяли в виде бесцветного масла: HR-ES-MS m/z рассчитано для CHNOS [M+H] 415,1683; обнаружено 415,1686.
Пример 33
5-Метокси-2-[2-(тетрагидропиран-4-ил)-1-(4-трифторметил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
28
25
3
2
4
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-5-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-винилового эфира (полученной как в Примере 31; 350 мг; 0,62 ммоль), 4-(трифторметил)-фенилбороновой кислоты (293 мг; 1,54 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)-палладия(II) (43 мг; 0,06 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2М; 0,8 мл; 1,6 ммоль). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 2 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (250 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai 3D, 50% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-бензолсульфонил-5-метокси-2-[2-(тетрагидропиран-4-ил)-1-(трифторметил-фенил)-винил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (272 мг; 82%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 543,58; обнаружено 543,2.
22
21
3
2
2
+
Раствор 1-бензолсульфонил-5-метокси-2-[2-(тетрагидропиран-4-ил)-1-(4-трифторметил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (260 мг; 0,48 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) и раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М; 2 мл; 2 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Полученную смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 5-метокси-2-[2-(тетрагидропиран-4-ил)-1-(4-трифторметил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (193 мг; колич.) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNO [М+Н] 403,42; обнаружено 403,2.
22
23
3
2
2
3
+
1
-1
Смесь 5-метокси-2-[2-(тетрагидропиран-4-ил)-1-(4-трифторметил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (180 мг; 0,45 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (50 мг) в метаноле (200 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали, используя автоматизированную флэш-систему от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1% гидроксид аммония в воде), что позволило получить 5-метокси-2-[2-(тетрагидропиран-4-ил)-1-(4-трифторметил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (120 мг; 66,7%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNO [М+Н] 405,44; обнаружено 405,2; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 7.84 (d, J = 2,5 Гц, 1Н), 7.59 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.51 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.48 (d, J = 2,5 Гц, 1Н), 6.30 (s, 1Н), 4.36 (t, J = 8,1 Гц, 1Н), 3.86-3.95 (m, 2Н), 3.20-3.30 (m, 2H), 2.16-2.27 (m, 1H), 1.98 (ddd,J = 13,9, 7,3, 7,1 Гц, 1 H), 1.70 (t, J = 14,5 Гц, 2Н), 1.48 (dddd, J = 14,5, 10,8, 7,2, 3,7 Гц, 1Н), 1.26-1.42 (m, 2Н).
Пример 34
5-Метокси-2-[2-(тетрагидропиран-4-ил)-1(R)-(4-трифторметил-фенил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
1
-1
3
Смесь 1:1 энантиомеров 5-метокси-2-[2-(тетрагидропиран-4-ил)-1-(4-трифторметил-фенил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (полученную как в Примере 33; 100 мг) разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией на системе Agilent (хиральная колонка: Daicel IB-H, 250 мм × 20 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 15 мл/мин, 20% этанола/гексаны в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить два чистых энантиомера. Второй пик, 5-метокси-2-[2-(тетрагидропиран-4-ил)-1(R)-(4-трифторметил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (18 мг), выделяли в виде белого твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 1.36 (m, 2Н), 1.49 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.87 (s, 3Н), 3.90 (m, 2H), 4.39 (t, J = 8,1 Гц, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 7.53 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7.62 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7.85 (d, J = 2,8 Гц, 1Н).
Пример 35
2-{4-[2-Циклопентил-1-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-пропан-2-ол
29
28
2
4
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(бензолсульфонил-5-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винилового эфира (полученного как в Примере 12; 1 г; 1,81 ммоль), 4-ацетилфенилбороновой кислоты (743 мг; 4,53 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(И) (127 мг; 0,18 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2M; 2,3 мл; 4,6 ммоль). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 2 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (250 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 20% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-{4-[1-(1-бензолсульфонил-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винил]-фенил}-этанон (850 мг; 93,9%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 501,62; обнаружено 501,2.
30
32
2
4
+
К перемешиваемому раствору 1-{4-[1-(1-бензолсульфонил-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винил]-фенил}-этанона (300 мг; 0,6 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) добавляли раствор хлорида метилмагния в тетрагидрофуране (3М; 2 мл; 6 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, гасили раствором хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить 2-{4-[1-(1-бензолсульфонил-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винил]-фенил}-пропан-2-ол (160 мг; 51,8%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 517,66; обнаружено 517,1.
24
28
2
2
+
Смесь 2-{4-[1-(1-бензолсульфонил-5-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винил]-фенил}-пропан-2-ола (160 мг; 0,31 ммоль) в этаноле (3 мл) и водного раствора гидроксида натрия (10%-ного; 1,5 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 5 ч. Смесь подкисляли до рН 4-5, используя 2 н. водный раствор соляной кислоты, разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, получая 2-{4-[2-циклопентил-1-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-винил]-фенил}-пропан-2-ол (100 мг; 86,2%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNO [M+H] 377,5; обнаружено 377,2.
24
30
2
2
3
+
1
-1
Смесь 2-{4-[2-циклопентил-1-(5-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-винил]-фенил}-пропан-2-ола (100 мг; 0,266 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (50 мг) в метаноле (200 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали, используя автоматизированную флэш-систему от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде), что позволило получить 2-{4-[2-циклопентил-1-(5-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-пропан-2-ол (24 мг; 24%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNO [М+Н] 379,52; обнаружено 379,2; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 1.21 (m, 2Н), 1.48 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.57-1.91 (m, 5H, Н), 2.08 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 3.86 (s, 3Н), 4.12 (t, J = 7,8 Гц, 1Н), 6.30 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 7.42 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 7.58 (d, J = 2,5 Гц, 1Н), 7.82 (br, 1Н).
Пример 36
2-{2-[2-Циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-этанол
23
26
2
3
+
К перемешиваемому раствору 3-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-пропан-1,2-диола (полученного как в Примере 11; 70 мг; 0,16 ммоль) в 50%-ном водном тетрагидрофуране (10 мл) добавляли метапериодат натрия (40 мг; 0,19 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в вакууме, получая {2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-ацетальдегид (65 мг; колич.) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 411,54; обнаружено 411,1.
23
28
2
3
3
+
1
-1
К перемешиваемому раствору {2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-ацетальдегида (65 мг; 0,158 ммоль) в безводном метаноле при 0°C (5 мл) добавляли боргидрид натрия (60 мг; 1,58 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1% гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-этанол (20 мг; 30,7%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 413,56; обнаружено 413,2; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 7.99 (s, 1Н), 7.87-7.92 (m, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.79 (s, 1Н), 7.58-7.63 (m, J = 8,3 Гц, 2Н), 6.36 (s, 1Н), 4.31 (t, J = 7,8 Гц, 1Н), 3.78 (t, J = 6,8 Гц, 2Н), 3.10 (s, 3H), 2.90 (t, J = 6,8 Гц, 2Н), 2.25-2.33 (m, 1Н), 2.07-2.15 (m, 1Н), 1.62-1.87 (m, 5H), 1.46-1.56 (m, 2Н), 1.19-1.31 (m, 2H).
Пример 37
Диметиламиноуксусной кислоты 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил-метиловый эфир
26
33
3
4
1
3
3
2
+
1
-1
К раствору {2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-метанола (полученного как в Примере 8; 30 мг; 0,075 ммоль), Диметиламиноуксусной кислоты (21 мг; 0,11 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) и N-метилморфолине (33 мкл; 0,23 ммоль) добавляли 1-гидроксибензотриазола гидрат (20 мг; 0,113 ммоль), затем в виде одной порции N-(3-диметиламинопропил)-N′-этилкарбодиимида гидрохлорид (29 мг; 0,11 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 6 ч, разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали 1 н. раствором бикарбоната натрия, 1 н. водным раствором соляной кислоты, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить Диметиламиноуксусной кислоты 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илметиловый эфир (20 мг; 54,9%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 484,63; обнаружено 484,3; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 1.19 (m, 2Н), 1.48 (m, 2Н), 1.56-1.86 (m, 5Н, Н), 2.12 (m, 1Н), 2.27 (m, 1Н), 2.43 (s, 6H, 2× NCH), 3.02 (s, 3Н), 3.29 (s, 2H, NCH), 4.28 (t, J = 7,8 Гц, 1Н), 5.28 (s, 2H), 6.38 (s, 1Н), 7.50 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7.87 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7.39 (s, 1Н), 8.16 (s,1H), 10.87 (s,1H).
Пример 38
{2-[2-Циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-ацетонитрил
22
25
2
2
+
К перемешиваемому раствору {2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-метанола (полученного как в Примере 8; 800 мг; 1,92 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 0°C добавляли раствор тионилхлорида (0,36 мл; 4,89 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме, остаток экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 5-хлорметил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (798 мг; колич.) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHCINOS [М+Н] 417,97; обнаружено 417,0.
23
25
3
2
3
+
1
-1
Смесь 5-хлорметил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (798 мг; 1,92 ммоль) и цианида натрия (500 мг; 10,87 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) подвергали облучению микроволнами в течение 0,5 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (250 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 5% метанола/дихлорметан) позволила получить {2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-ацетонитрил (140 мг; 18%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 408,54; обнаружено 408,0; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 1.21 (m, 2Н), 1.48 (m, 2H), 1.57-1.90 (m, 5H, Н), 2.18 (m, 1Н), 2.26 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 4.43 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8,2 Гц, 2H), 7.90 (d, J = 8,2 Гц, 2H), 8.24 (s, 1H),8.32(s, 1H), 12.48 (br, 1H).
Пример 39
2-{2-[2-Циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-N,N-диметилацетамид
23
2
2
4
+
Смесь {2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-ацетонитрила (полученного как в Примере 38; 140 мг; 0,34 ммоль) в 36%-ной соляной кислоте (1 мл) и уксусную кислоту (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме, экстрагировали этилацетатом (250 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить {2-[2-цикпопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-уксусную кислоту (150 мг; колич.) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 427,54; обнаружено 427,0.
25
31
3
3
3
+
1
-1
К раствору {2-[2-цикпопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-уксусной кислоты (75 мг; 0,17 ммоль) и диметиламина гидрохлорида (43 мг; 0,53 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) и N-метилморфолине (97 мкл; 0,88 ммоль) добавляли 1-гидроксибензотриазола гидрат (110 мг; 0,81 ммоль), затем в виде одной порции N-(3-диметиламинопропил)-N′-этилкарбодиимида гидрохлорид (68 мг; 0,35 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 6 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали 1 н. водным раствором бикарбоната натрия, 1 н. водным раствором соляной кислоты, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1% гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-{2-[2-цикпопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-N,N-диметилацетамид (45 мг; 56%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 454,61; обнаружено 454,1; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 1.18 (m, 2Н), 1.48 (m, 2Н), 1.56-1.85 (m, 5Н, Н), 2.10 (m, 1Н), 2.23 (m, 1Н), 2.99 (s, 3Н), 3.04 (s, 3Н), 3.10 (s, 3H), 3.81 (s, 2Н), 4.29 (t, J = 7,8 Гц, 1Н), 6.35 (s, 1Н), 7.50 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.86 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.96 (s, 1Н), 8.02 (s, 1Н), 10.99 (br, 1Н).
Пример 40
(2-{2-[2-Циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-этил)-диметиламин
25
33
3
2
3
+
1
-1
Смесь 2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-N,N-диметилацетамида (полученного как в Примере 39; 30 мг; 0,066 ммоль) и алюмогидрида лития (5 мг; 0,13 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили 15%-ным водным раствором гидроксида натрия, экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить (2-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-этил)-диметиламин (15 мг; 50%) в виде бесцветного масла: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 440,62; обнаружено 440,2; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 1.20 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.67-1.86 (m, 3Н), 2.09 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.56 (br. s., 6H), 2.81 (s, 2H), 3.03 (s, 2H), 3.05 (s, 3Н), 4.27 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 6.33 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 7.74(d,J = 1,8 Гц, 1H), 7.84 (br. s., 1H), 7.90 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 10.38 (br. s., 1H).
Пример 41
2-[2-Циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-метоксиметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
14
12
2
3
+
К перемешиваемому раствору 1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (полученного как в Примере 1; 8 г; 25,3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) добавляли гидрид диизобутилалюминия (126 мл; 126 ммоль) при -78°C. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 0°C, гасили насыщенным водным раствором тартрата калия-натрия и затем перемешивали в течение 30 мин. Полученную смесь фильтровали, промывали тетрагидрофураном (300 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить (1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-метанол (6,5 г; 89,2%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 289,33; обнаружено 289,1.
14
11
2
2
+
К перемешиваемому раствору (1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-метанола (4,2 г; 14,6 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 0°C добавляли раствор тионилхлорида (1,6 мл; 21,9 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и затем перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×100 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 1-бензолсульфонил-5-хлорметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (3,3 г; 75%) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHCINOS [M+H] 307,77; обнаружено 307,1.
9
10
2
+
К смеси 1-бензолсульфонил-5-хлорметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (3,3 г; 10,76 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли метилат натрия (1,74 г; 32,3 ммоль) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали в течение 12 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (250 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 5-метоксиметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (1,74 г; колич.) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNO [М+Н] 163,19; обнаружено 162,9.
15
14
2
3
+
К раствору бромида тетрабутиламмония (104 мг; 0,32 ммоль) и 5-метоксиметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (1,74 г; 10,76 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли порошок гидроксида натрия (1,3 г; 32,4 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 5 мин и затем обрабатывали бензолсульфонилхлоридом (1,7 мл; 14,0 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение следующих 15 мин, после чего ее нагревали до 25°C и перемешивали в течение 12 ч. Полученную смесь фильтровали и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-бензолсульфонил-5-метоксиметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (1,54 г; 47,5%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 303,35; обнаружено 302,9.
22
26
2
4
+
К суспензии 1-бензолсульфонил-5-метоксиметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (1,54 г; 5,1 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (40 мл) по каплям при -78°C добавляли н-бутиллитий в н-гексане (1,6М; 6,63 ммоль; 4,14 мл). Смесь перемешивали при -78°C в течение 5 мин и затем обрабатывали циклопентанкарбальдегидом (9,2 ммоль; 1,03 г), добавляя его по каплям. Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и гасили рассолом. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×200 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-(1-бензолсульфонил-5-метоксиметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-2-циклопентил-этанол в виде светло-желтого твердого вещества (710 мг; 33,6%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 415,53; обнаружено 415,0.
22
24
2
4
+
К раствору 1-(1-бензолсульфонил-5-метоксиметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-2-циклопентил-этанола (710 мг; 1,71 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (1,8 г; 4,2 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (60 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (250 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, получая 1-(1-бензолсульфонил-5-метоксиметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-2-циклопентил-этанон (704 мг; колич.) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 413,51; обнаружено 413,2.
29
30
2
6
2
+
К раствору 1-(1-бензолсульфонил-5-метоксиметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-2-циклопентил-этанона (800 мг; 1,94 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) при -78°C по каплям добавляли раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (1М; 2,9 мл; 2,9 ммоль). После перемешивания при -78°C в течение 1 ч по каплям добавляли раствор п-толуолсульфонового ангидрида (1,1 г; 3,3 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Полученную смесь выдерживали при -78°C в течение дополнительных 1,5 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом (300 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить толуол-4-сульфоновой кислоты 1-бензолсульфонил-5-метоксиметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-виниловый эфир (1,03 г; 93%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 567,70; обнаружено 567,0.
29
30
2
5
2
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-бензолсульфонил-5-метоксиметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винилового эфира (1,03 г; 1,82 ммоль), 4-(метансульфонил)фенилбороновой кислоты (910 мг; 4,55 ммоль), дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (130 мг; 0,18 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2М; 2,3 мл; 4,6 ммоль). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 2 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (250 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-метоксиметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (600 мг; 60%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 551,70; обнаружено 551,2.
23
26
2
3
+
Раствор 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-метоксиметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (600 мг; 1,09 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) и раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М; 5 мл; 5 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-метоксиметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (411 мг; колич.) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 411,54; обнаружено 411,1.
Смесь 2-[2-цикпопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-метоксиметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (411 мг; 1,09 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (100 мг) в метаноле (250 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали, используя автоматизированную флэш-систему от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487,
23
28
2
3
3
+
1
-1
система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде), что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-метоксиметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (80 мг; 19,4%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 413,56; обнаружено 413,1; H ЯМР (400 МГц, CDOD) (млн 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.89-7.93 (m, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.55-7.66 (m, 2Н), 6.67 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.37 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 3.33-3.48 (m, 3Н), 3.08-3.13 (m, 3H), 2.25-2.33 (m, 1H), 2.12-2.20 (m, 1H), 1.61-1.88 (m, 5H), 1.45-1.56 (m, 2H), 1.18-1.31 (m, 2H).
Пример 42
2-[2-Циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-метоксиметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
1
-1
3
Смесь 1:1 энантиомеров 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-метоксиметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (полученную как в Примере 41; 70 мг) разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (система Berger SFC-Minigram; хиральная колонка Daicel AD-H, 250 мм (10 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 10 мл/мин, 30%-ный изопропанол в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить два чистых энантиомера. Второй пик, 2-[2-циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-метоксиметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (20 мг), выделяли в виде белого твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CDOD) (млн 1.24 (m, 2Н), 1.50 (m, 2Н), 1.59-1.90 (m, 5H, H), 2.16 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 3.09 (s, 3Н), 3.43 (s, 3Н), 4.38 (t, J = 7,9 Гц, 1H), 4.61 (s, 2Н), 6.67 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.91 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 8.20 (br. d., 1H), 8.30 (br. d., 1H).
Пример 43
4-[2-Циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-бензонитрил
11
16
3
+
К раствору 4-карбоксифенилбороновой кислоты (8 г; 48,2 ммоль) и 2-амино-2-метилпропана (10,1 мл; 96,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл), дихлорметане (150 мл) и N-метилморфолине (10,6 мл; 96,4 ммоль) добавляли 1-гидроксибензотриазола гидрат (9,77 г; 72,3 ммоль) при 0°C, затем в виде одной порции N-(3-диметиламинопропил)-N′-этилкарбодиимида гидрохлорид (13,9 г; 72,3 ммоль). Затем смесь перемешивали при 25°C в течение 6 ч, разбавляли дихлорметаном (100 мл), промывали 1 н. водным раствором соляной кислоты, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить [4-(трет-бутиламинокарбонил)фенил]бороновую кислоту (7,5 г; 70,7%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHBNO [М+Н] 222,07; обнаружено 222,1.
20
23
2
3
+
К суспензии 1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (800,7 мг; 3,1 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (40 мл) при -78°C по каплям добавляли 1,6М н-бутиллитий в н-гексане (2,2 мл; 3,5 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 5 мин, затем по каплям добавляли циклопентанкарбальдегид (516 мг; 4,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и гасили, добавляя рассол. Смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл (2), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD) (20% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-(1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-этанол в виде бесцветного масла (690 мг; 60%); LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 371,14; обнаружено 371,0.
20
21
2
3
+
В круглодонную колбу емкостью 250 мл с 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-этанолом (690 мг; 1,86 ммоль) добавляли 0,3М раствор периодинана Десса-Мартина в метиленхлориде (12,4 мл; 3,72 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч, затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (60 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (250 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл (3), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, получая 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-этанон (685 мг; колич.) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 369,12; обнаружено 369,0.
27
27
2
5
2
+
К раствору 1-(1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-этанона (685 мг; 1,86 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (40 мл) по каплям при -78°C добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1М в тетрагидрофуране; 2,8 мл; 2,8 ммоль). После перемешивания при -78°C в течение 1 ч по каплям добавляли раствор п-толуолсульфонового ангидрида (1,1 г; 0,98 мл; 3,35 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Итоговый раствор хранили при -78°C в течение следующих 1,5 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом (300 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-виниловый эфир в виде светло-желтого твердого вещества (972 мг; колич.), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 523,13; обнаружено 523,1.
31
33
3
3
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винилового эфира (522 мг; 1 ммоль), [4-(трет-бутиламинокарбонил)фенил]бороновой кислоты (442 мг; 2 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (70,2 мг; 0,1 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2М; 1,25 мл; 2,5 ммоль). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 2 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (250 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 20% этилацетата/гексаны) позволила получить 4-[1-(1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-цикпопентил-винил]-N-трет-бутил-бензамид (300 мг; 56,9%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 528,69; обнаружено 528,0.
25
29
3
+
Раствор 4-[1-(1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винил]-N-трет-бутил-бензамида (300 мг; 0,57 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) и раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М; 5 мл; 5 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить N-трет-бутил-4-[2-циклопентил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-винил]-бензамид (220 мг; колич.) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNO [М+Н] 388,53; обнаружено 388,2.
25
31
3
+
Смесь N-трет-бутил-4-[2-циклопентил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-винил]-бензамида (220 мг; 0,57 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (60 мг) в метаноле (250 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме, что позволило получить N-трет-бутил-4-[2-циклопентил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-бензамид (187 мг; 84,6%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNO [М+Н] 390,55; обнаружено 390,2.
21
21
3
3
+
1
-1
К перемешиваемому раствору N-трет-бутил-4-[2-циклопентил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-бензамида (150 мг; 0,38 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) добавляли тионилхлорид (0,28 мл; 3,85 ммоль). Смесь нагревали при 60°C и затем перемешивали при 60°C в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде), позволила получить 4-[2-циклопентил-1-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-бензонитрил (26 мг; 21,5%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHN [M+H] 316,42; обнаружено 316,1; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.07 (d, J = 4,5 Гц, 1Н), 7.88 (d, J = 7,8 Гц, 1Н), 7.59-7.70 (m, 2H), 7.37-7.52 (m, J = 8,3 Гц, 2H), 7.03 (dd, J = 7,7, 4,9 Гц, 1Н), 6.33-6.38 (m, 1Н), 4.26 (t, J = 7,8 Гц, 1Н), 2.20-2.29 (m, 1Н), 1.98-2.12 (m, 1Н), 1.57-1.84 (m, 5H), 1.40-1.53 (m, 2H), 1.13-1.33 (m, 2H).
Пример 44
2-[2-Циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-(3-метокси-пропил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
17
14
2
3
+
К раствору 1-бензолсульфонил-5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (полученного как в Примере 7; 6,5 г; 19,3 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляли 3-метокси-пропин (5 мл; 57,9 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)-палладий(0) (2,2 г; 1,93 ммоль), иодид меди(I) (735 мг; 3,85 ммоль) и триэтиламин (8,1 мл; 57,9 ммоль) при комнатной температуре. Затем смесь нагревали при 85°C и перемешивали в течение 12 ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали этилацетатом (2×250 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 20% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-бензолсульфонил-5-(3-метокси-проп-1-инил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин в виде светло-желтого твердого вещества (5 г; 89,1%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 327,38; обнаружено 327,0.
24
26
2
4
+
К суспензии 1-бензолсульфонил-5-(3-метокси-проп-1-инил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (5 г; 15,3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) при -78°C добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (1,6М; 9,2 мл; 23,0 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 15 мин и затем по каплям обрабатывали циклопентанкарбальдегидом (3,1 г; 27,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и гасили рассолом. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×150 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 20% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-[1-бензолсульфонил-5-(3-метокси-проп-1-инил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-2-циклопентил-этанол (1,4 г; 20,9%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 439,55; обнаружено 439,0.
24
24
2
4
+
В круглодонную колбу емкостью 50 мл с 1-[1-бензолсульфонил-5-(3-метокси-проп-1-инил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-2-циклопентил-этанолом (1,4 г; 3,2 ммоль) и дихлорметаном (20 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (3,4 г; 8 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×300 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая 1-[1-бензолсульфонил-5-(3-метокси-проп-1-инил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-2-циклопентил-этанон (1 г; 71,9%) в виде оранжевого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 437,53; обнаружено 437,0.
К раствору 1-[1-бензолсульфонил-5-(3-метокси-проп-1-инил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-2-циклопентил-этанона (1 г; 2,3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (60 мл) при -78°C по каплям добавляли раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (1М; 3,4 мл; 3,4 ммоль). После перемешивания при -78°C в течение 1 ч по каплям добавляли раствор п-толуолсульфонового ангидрида (1,3 г; 3,98 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл). Полученную смесь выдерживали при -78°C в течение следующих 1,5 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом (200 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 20% этилацетата/гексаны) позволила получить толуол-4-сульфоновой кислоты
31
30
2
6
2
+
1-[1-бензолсульфонил-5-(3-метокси-проп-1-инил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-2-циклопентил-виниловый эфир (1 г; 74,1%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 591,72; обнаружено 591,1.
31
30
2
5
2
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-[1-бензолсульфонил-5-(3-метокси-проп-1-инил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-2-циклопентил-винилового эфира (900 мг; 1,53 ммоль), 4-(метансульфонил)фенилбороновой кислоты (763 мг; 3,81 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (107 мг; 0,15 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2М; 1,9 мл). Смесь подвергали облучению микроволнами в течение 1 ч при 100°C. Полученную смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 33% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-(3-метокси-проп-1-инил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (400 мг; 45,6%) в виде оранжевого масла: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 575,72; обнаружено 575,1.
25
26
2
3
+
Раствор 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-(3-метокси-проп-1-инил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (400 мг; 0,70 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) и раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М; 4 мл; 4 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-(3-метокси-проп-1-инил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (302 мг; колич.) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 435,56; обнаружено 435,0.
25
32
2
3
+
Смесь 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-(3-метокси-проп-1-инил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (302 мг; 0,7 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (80 мг) в метаноле (250 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 8 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-(3-метокси-пропил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (100 мг; 32,5%) в виде бесцветного масла: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 441,61; обнаружено 441,1;
1
-1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.25 (s, 1Н), 8.10 (br. s., 1H), 7.90-7.95 (m, J = 8,1 Гц, 2H), 7.60-7.65 (m, J = 8,3 Гц, 2Н), 6.65 (s, 1H), 4.39 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 3.43 (t, J = 6,2 Гц, 2H), 3.35 (s, 3Н), 3.11 (s, 3H), 2.88 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2.26-2.34 (m, 1H), 2.13-2.22 (m, 1 H), 1.92-1.99 (m, 2H), 1.63-1.89 (m, 5H), 1.46-1.58 (m, 2H), 1.19-1.34 (m, 2H).
Пример 45
3-{2-[2-Циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-пропан-1-ол
24
30
2
3
3
+
1
-1
К перемешиваемому раствору 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-(3-метокси-пропил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (полученного как в Примере 44; 90 мг; 0,21 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) добавляли раствор трибромида бора (0,67 мл; 6,95 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) при -78°C. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Смесь выливали в смесь лед/вода, нейтрализовали 2,5 М водным раствором гидроксида натрия (рН ~6), затем экстрагировали этилацетатом (2×250 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 3-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-пропан-1-ол (20 мг; 23%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 427,58; обнаружено 427,1; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.35 (s, 1Н), 8.14 (br. s., 1H), 7.90-7.95 (m, J = 8,1 Гц, 2Н), 7.60-7.65 (m, J = 8,3 Гц, 2Н), 6.67-6.72 (m, 1H), 4.37-4.46 (m, 1H), 3.62 (t, J = 6,2 Гц, 2Н), 3.11 (s, 3H), 2.92 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 2.26-2.35 (m, 1H), 2.14-2.23 (m, 1H), 1.83-1.96 (m, 3H), 1.64-1.81 (m, 4H), 1.47-1.58 (m, 2Н), 1.20-1.33 (m, 2H).
Пример 46
2-[(Е)-2-Циклобутил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
21
17
2
3
2
+
К раствору 1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (3 г; 10,87 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (40 мл) при -78°C добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (2,5 M; 6,8 мл; 17 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 35 мин и затем обрабатывали 4-метилсульфанил-бензальдегидом (2,8 мл; 21,0 ммоль), добавляя его по каплям. Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и гасили рассолом. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×200 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 20% этилацетата/гексаны) позволила получить (1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-(4-метилсульфанил-фенил)-метанол в виде белого твердого вещества (2,1 г; 45,2%): LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 429,51; обнаружено 428,7.
21
15
2
3
2
+
В круглодонную колбу емкостью 250 мл с (1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-(4-метилсульфанил-фенил)-метанолом (2,1 г; 4,9 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (2,5 г; 5,9 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (60 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (250 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 20% этилацетата/гексаны) позволила получить (1-бензолсульфонил-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-(4-метилсульфанил-фенил)-метанон (1,9 г; 90%) в виде светло-желтого масла: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 427,49; обнаружено 426,7.
26
25
2
3
2
+
К перемешиваемой суспензии порошка магния (1,6 г; 67,5 ммоль) и йода (3 кусочка) в безводном тетрагидрофуране (8 мл) по каплям при комнатной температуре добавляли (бромметил)циклобутан (1,1 мл; 7,5 ммоль). После начала реакции по каплям добавляли раствор (бромметил)циклобутана (5,5 мл; 37,5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) и затем нагревали при температуре дефлегмации в течение 30 мин. Полученный реагент Гриньяра добавляли к раствору (1-бензолсульфонил-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-(4-метилсульфанил-фенил)-метанона (1,9 г; 4,5 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом (300 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 15% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклобутил-1-(4-метилсульфанил-фенил)-этанол (600 мг; 26,9%) в виде светло-желтого твердого вещества; LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [M+H] 497,63; обнаружено 496,8.
26
25
2
4
2
+
К перемешиваемому раствору 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклобутил-1-(4-метилсульфанил-фенил)-этанола (500 мг; 1 ммоль) в метаноле (50 мл) и воде (10 мл) добавляли метапериодат натрия (440 мг; 2 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч, экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в вакууме, получая 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклобутил-1-(4-метилсульфинил-фенил)-этанол (512 мг; колич.) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 513,63; обнаружено 512,8.
26
25
2
5
2
+
К перемешиваемому раствору 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклобутил-1-(4-метилсульфинил-фенил)-этанола (512 мг; 1 ммоль) в метаноле (50 мл) и воде (10 мл) добавляли перманганат калия (126 мг; 0,8 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклобутил-1-(4-метилсульфонил-фенил)-этанол (520 мг; колич.) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [M+H] 529,63; обнаружено 529,0.
20
19
2
2
3
+
1
-1
Раствор 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклобутил-1-(4-метилсульфонил-фенил)-этанола (520 мг; 1 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) и раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М; 5,0 мл; 5,0 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-[(Е)-2-циклобутил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (230 мг; 62,1%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 371,45; обнаружено 371,0; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.06 (d, J = 8,3 Гц, 3Н), 7.50-7.58 (m, 3H), 6.66 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 5.86 (s, 1Н), 3.22 (s, 3Н), 2.99 (m, 1H), 2.04-2.16 (m, 4H), 1.85-1.94 (m, 2H).
Пример 47
2-[2-Циклобутил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
20
21
2
2
3
+
1
-1
Смесь [2-(Е)-циклобутил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (полученного как в Примере 46; 200 мг; 0,54 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (70 мг) в метаноле (250 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 8 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-[2-циклобутил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (35 мг; 17,5%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 373,46; обнаружено 372,8; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.03 (t, J = 2,1 Гц, 1Н), 7.88-7.93 (m, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.67-7.79 (m, 1Н), 7.56-7.61 (m, J = 8,3 Гц, 2Н), 6.42 (s, 1Н), 4.20 (t, J = 7,7 Гц, 1Н), 3.06-3.19 (m, 3H), 2.16-2.40 (m, 3H), 1.93-2.08 (m, 2Н), 1.64-1.90 (m, 4H).
Пример 48
2-Циклопентил-1-(5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-(4-метансульфонил-фенил)-этанол
20
21
2
3
+
К суспензии 1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (10,9 г; 39,5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (200 мл) по каплям при -78°C добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (2,5 M; 23 мл; 55,3 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 5 мин и затем обрабатывали циклопентанкарбальдегидом (8 г; 71,1 ммоль), добавляя его по каплям. Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и гасили рассолом. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2×200 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-этанол в виде белого твердого вещества (12,5 г; 81,5%): LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 389,46; обнаружено 388,9.
20
19
2
3
+
В круглодонную колбу емкостью 250 мл с 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-этанолом (12,5 г; 32,2 ммоль) в дихлорметане (300 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (17,8 г; 41,9 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (500 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×150 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-этанон (9,9 г; 80%) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 387,45; обнаружено 387,1.
27
27
2
3
2
+
К раствору 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-этанона (4 г; 10,36 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) по каплям при 0°C добавляли раствор бромида 4-тиоанизолмагния в тетрагидрофуране (0,5М; 50 мл; 25 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 1 ч реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом (300 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 33% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-1-(4-метилсульфанил-фенил)-этанол (5 г; 94,6%) в виде светло-желтого твердого вещества; LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 511,65; обнаружено 510,7.
27
27
2
4
2
+
К перемешиваемому раствору 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-1-(4-метилсульфанил-фенил)-этанола (5 г; 10 ммоль) в метаноле (100 мл) и воде (30 мл) добавляли метапериодат натрия (4,3 г; 20 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в вакууме, получая 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-1-(4-метанилсульфинил-фенил)-этанол (5,1 г; колич.) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 527,65; обнаружено 527,0.
27
27
2
5
2
+
К перемешиваемому раствору 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-1-(4-метанилсульфинил-фенил)-этанола (5,1 г; 10 ммоль) в метаноле (150 мл) и воде (30 мл) при комнатной температуре добавляли перманганат калия (948 мг; 6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этанол (5,1 г; 94%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 543,65; обнаружено 542,9.
21
23
2
3
3
+
1
-1
Раствор 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этанола (5,1 г; 9,4 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) и раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М; 20 мл; 20 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-циклопентил-1-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-(4-метансульфонил-фенил)-этанол (100 мг) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 403,49; обнаружено 403,1; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.11 (br. s., 1H), 7.95-8.00 (m, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.88-7.94 (m, J = 8,6 Гц, 2Н), 7.77 (dd, J = 9,1, 2,3 Гц, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.16-3.23 (m, 3Н), 2.54-2.64 (m, 2Н), 1.83-1.98 (m, 2Н), 1.43-1.71 (m, 5H), 1.25-1.40 (m, 1H), 1.05-1.15 (m, 1H).
Пример 49
2-Циклопентил-1-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-(4-метансульфонил-фенил)-этанол
1
-1
3
Смесь 1:1 энантиомеров 2-циклопентил-1-(5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-(4-метансульфонил-фенил)-этанола (полученную как в Примере 48; 80 мг) разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией на системе Agilent (хиральная колонка: Daicel OJ-H, 250 мм × 20 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 15 мл/мин, 60% этанола/гексаны в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить два чистых энантиомера. Первый пик, 2-циклопентил-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-(4-метансульфонил-фенил)-этанол (25 мг), выделяли в виде белого твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.03 (t, J = 2,1 Гц, 1Н), 7.88-7.93 (m, J = 8,6 Гц, 2Н), 7.81-7.86 (m, J = 8,6 Гц, 2Н), 7.68 (dd, J = 9,1, 2,5 Гц, 1Н), 6.52 (s, 1Н), 3.10 (s, 3Н), 2.46-2.57 (m, 2Н), 1.76-1.90 (m, 2Н), 1.36-1.65 (m, 5H), 1.16-1.27 (m, 1Н), 0.97-1.07 (m, 1Н).
Пример 50
4-[2-Циклопентил-1-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-бензонитрил
27
25
2
5
2
+
К раствору 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-этанона (полученного как в Примере 48; 8 г; 20,7 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (150 мл) по каплям при -78°C добавляли раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (1M; 31,1 мл; 31,1 ммоль). После перемешивания при -78°C в течение 1 ч по каплям добавляли раствор п-толуолсульфонового ангидрида (11,5 г; 35,2 ммоль) в тетрагидрофуране (75 мл). Полученную смесь выдерживали при -78°C в течение дополнительных 1,5 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом (200 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai 3D, 20% этилацетата/гексаны) позволила получить толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-виниловый эфир (10 г; 89,3%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [M+H] 541,64; обнаружено 540,9.
31
32
3
3
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винилового эфира (1,5 г; 2,78 ммоль), [4-(трет-бутиламинокарбонил)фенил]бороновой кислоты (1,3 г; 5,56 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(И) (195 мг; 0,28 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2M; 3,5 мл; 7 ммоль). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 2 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (250 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×50 мл) и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 20% этилацетата/гексаны) позволила получить 4-[1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винил]-N-трет-бутил-бензамид (1,2 г; 79,5%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 546,69; обнаружено 546,1.
25
28
3
+
Раствор 4-[1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винил]-N-трет-бутил-бензамида (1,0 г; 1,83 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) и раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М; 10 мл; 10 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить N-трет-бутил-4-[2-циклопентил-1-(5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-винил]-бензамид (380 мг; 51,1%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNO [М+H] 406,52; обнаружено 406,0.
25
30
3
+
Смесь N-трет-бутил-4-[2-циклопентил-1-(5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-винил]-бензамида (380 мг; 0,938 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (100 мг) в метаноле (250 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме, что позволило получить N-трет-бутил-4-[2-циклопентил-1-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-бензамид (350 мг; 91,9%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNO [М+Н] 408,54; обнаружено 408,1.
21
20
3
3
+
1
-1
К перемешиваемому раствору N-трет-бутил-4-[2-циклопентил-1-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-бензамида (250 мг; 0,61 ммоль) в хлороформе (6 мл) при комнатной температуре добавляли оксихлорид фосфора (0,32 мл; 3,15 ммоль). Смесь нагревали при 80°C и перемешивали в течение 3 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме, остаток экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 4-[2-циклопентил-1-(5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-бензонитрил (120 мг; 58,8%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFN [М+Н] 334,41; обнаружено 334,1; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.01 (s, 1H), 7.63-7.70 (m, 3Н), 7.53 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.28 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.03-2.13 (m, 1H), 1.61-1.87 (m, 5H), 1.51 (dd, J = 7,3, 4,0 Гц, 2Н), 1.17-1.35 (m, 2H).
Пример 51
4-[2-Циклопентил-1(R)-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-бензонитрил
1
-1
3
Смесь 1:1 энантиомеров 4-[2-циклопентил-1-(5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-бензонитрила (полученную как в Примере 50; 100 мг) разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией на системе Agilent (хиральная колонка: Daicel IA-H, 250 мм × 20 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 15 мл/мин, 60% этанола/гексаны в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить два чистых энантиомера. Первый пик, 4-[2-циклопентил-1(R)-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-бензонитрил (30 мг), выделяли в виде белого твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.01 (s, 1H), 7.63-7.70 (m, 3Н), 7.53 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.28 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.05-2.13 (m, 1H), 1.61-1.86 (m, 5H), 1.46-1.61 (m, 2H), 1.16-1.32 (m, 2H).
Пример 52
2-[2-Циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрил
26
33
3
3
+
К раствору 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (полученной как в Примере 3; 240 мг; 0,58 ммоль) и трет-бутиламина (122 мкл; 1,16 ммоль) в дихлорметане (4 мл), N,N-диметилформамиде (500 мкл) и N-метилморфолине (160 мкл; 1,55 ммоль) добавляли 1-гидроксибензотриазола гидрат (132 мг; 0,97 ммоль), затем в виде одной порции N-(3-диметиламинопропил)-N′-этилкарбодиимида гидрохлорид (186 мг; 0,97 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 14 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали 1 н. водным раствором бикарбоната натрия, 1 н. водным раствором соляной кислоты, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (280 мг; колич.) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 468,64; обнаружено 467,8.
22
23
3
2
3
+
1
-1
К перемешиваемому раствору 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламида (240 мг; 0,51 ммоль) в хлороформе (5 мл) добавляли оксихлорид фосфора (0,72 мл; 7,71 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 80°C и перемешивали в течение 3 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме, остаток экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2 (50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрил (35 мг; 14,9%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 394,51; обнаружено 393,8; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.42 (s, 1Н), 8.26 (d, J = 1,5 Гц, 1Н), 7.90 (d, J = 8,1 Гц, 1Н), 7.60 (d, J = 8,3 Гц, 1Н), 6.54 (s, 1Н), 4.34 (t, J = 8,0 Гц, 1Н), 3.32-3.32 (m, 1Н), 3.31 (s, 8H), 3.09 (s, 2H), 2.24-2.32 (m, 1Н), 2.10-2.18 (m, 1Н), 1.60-1.87 (m, 3Н), 1.44-1.55 (m, 1Н), 1.17-1.32 (m, 2H).
Пример 53
2-[2-Циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрил
1
-1
3
Смесь 1:1 энантиомеров 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрила (полученную как в Примере 52; 20 мг) разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией на системе Agilent (хиральная колонка: Daicel IA-H, 250 мм × (20 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 15 мл/мин, 50% изопропилового спирта/гексаны в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить два чистых энантиомера. Второй пик, 2-[2-циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрил (4 мг), выделяли в виде белого твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.40 (d, J = 1,8 Гц, 1Н), 8.24 (d, J = 2,0 Гц, 1Н), 7.86-7.91 (m, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.50-7.61 (m, 2Н), 6.52 (s, 1Н), 4.32 (t, J = 8,0 Гц, 1Н), 3.05-3.12 (m, 3H), 2.23-2.31 (m, 1Н), 2.08-2.16 (m, 1H), 1.58-1.85 (m, 5H), 1.42-1.54 (m, 2Н), 1.13-1.30 (m, 2Н).
Пример 54
2-[2-Циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метиловый эфир
23
24
2
4
+
Смесь 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (полученного как в Примере 3; 4 г; 7,1 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1M; 15 мл; 15 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метиловый эфир (2,5 г; 83,3%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 425,52; обнаружено 424,9.
23
26
2
4
3
+
1
-1
Смесь 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (2,5 г; 5,89 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (900 мг) в метаноле (600 мл) нагревали при 50°C под давлением водорода 50 бар (5 МПа) в стальном сосуде для работы под давлением в течение 5 ч. Смесь охлаждали до 25°C, твердые вещества отфильтровывали, промывали этилацетатом и концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метиловый эфир (1,7 г; 68%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 427,54; обнаружено 426,8; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 10.81 (br. s., 1H), 8.79 (br. s., 1H), 8.56 (s, 1H), 7.88-7.93 (m, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.48-7.53 (m, J = 8,1 Гц, 2Н), 6.48 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.30 (t, J = 7,7 Гц, 1H), 3.99 (s, 3Н), 3.03 (s, 3H), 2.12-2.33 (m, 2Н), 1.59-1.86 (m, 4H), 1.45-1.56 (m, 2H), 1.15-1.29 (m, 2H).
Пример 55
2-[2-Циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метиловый эфир
23
26
2
4
3
+
1
-1
Смесь 1:1 энантиомеров 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (полученную как в Примере 54; 1,7 г; 4 ммоль) разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (система Berger SFC-Minigram; хиральная колонка Daicel OJ-H, 250 мм × 10 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 10 мл/мин, 30%-ный метанол в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить два чистых энантиомера. Первый пик, 2-[2-циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метиловый эфир (640 мг), выделяли в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 427,54; обнаружено 426,8; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.82 (d, J = 1,8 Гц, 1H), 8.57 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 7.94-7.98 (m, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.64-7.68 (m, J = 8,3 Гц, 2Н), 6.59 (s, 1H), 4.39 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 3.99 (s, 3Н), 3.15 (s, 3Н), 2.31-2.39 (m, 1H), 2.15-2.23 (m, 1H), 1.66-1.93 (m, 5H), 1.50-1.62 (m, 2Н), 1.23-1.36 (m, 2Н).
Пример 56
2-[2-Циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновая кислота
22
24
2
4
3
+
1
-1
Смесь 2-[2-циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (полученного как в Примере 55; 610 мг; 1,43 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) и 10%-ного водного раствора гидроксида натрия (3 мл) нагревали при 70°C в течение 10 ч. Смесь нейтрализовали 3 н. водным раствором соляной кислоты, разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-[2-циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновую кислоту (510 мг; 86,6%; ее (энантиомерный избыток) 93%) в виде светло-желтого твердого вещества, которое далее разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией на системе Agilent (хиральная колонка: Daicel OJ-H, 250 мм × 20 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 15 мл/мин, 30% этанола/гексаны в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить два чистых энантиомера. Первый пик, 2-[2-циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновую кислоту (220 мг), выделяли в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 413,51; обнаружено 412,9; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.73 (br. s., 1Н), 8.47 (d, J = 1,5 Гц, 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.83-7.87 (m, J = 8,3 Гц, 2H), 7.53-7.58 (m, J = 8,3 Гц, 2Н), 6.48 (s, 1H), 4.28 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.20-2.28 (m, 1H), 2.04-2.12 (m, 1H), 1.55-1.82 (m, 5H), 1.38-1.51 (m, 2H), 1.05-1.26 (m, 2H).
Пример 57
2-{2-Циклопентил-1-[3-фтор-4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил]-этил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновая кислота
К перемешиваемому раствору 4-бром-2-фтор-бензойной кислоты метилового эфира (20 г; 85,84 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (55 мл) при 0°C добавляли раствор хлорида метилмагния в тетрагидрофуране (3M; 86 мл; 258 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в вакууме, что позволило получить 2-(4-бром-2-фтор-фенил)-пропан-2-ол (18,5 г; 92,5%) в виде светло-желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К перемешиваемому раствору 2-(4-бром-2-фтор-фенил)-пропан-2-ола (18,5 г; 79,4 ммоль) и 3,4-дигидро-2Н-пирана (10,9 мл; 119,1 ммоль) в дихлорметане (165 мл) добавляли п-толуолсульфонат пиридиния (2 г; 7,91 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 25% этилацетата/гексаны), что позволило получить 2-[1-(4-бром-2-фтор-фенил)-1-метил-этокси]-тетрагидропиран (9,7 г; 38,6%) в виде светло-желтого масла.
36
39
2
6
+
К перемешиваемому раствору 2-[1-(4-бром-2-фтор-фенил)-1-метил-этокси]-тетрагидропирана (9,7 г; 30,6 ммоль), ацетата калия (9 г; 91,8 ммоль) и бис(пинаколато)дибора (9,7 г; 38,2 ммоль) в диметилсульфоксиде (65 мл) добавляли 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(II) (2,5 г; 3,06 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 80°C, перемешивали в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и потом добавляли 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(толуол-4-сульфонилокси)-винил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метиловый эфир (полученный как в Примере 3; 9 г; 15,52 ммоль) и водный раствор карбоната натрия (2М; 17,85 мл). Смесь нагревали при 100°C и перемешивали в течение 3 ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 20% этилацетата/гексаны), что позволило получить 1-бензолсульфонил-2-(2-циклопентил-1-{3-фтор-4-[1-метил-1-(тетрагидропиран-2-илокси)-этил]-фенил}-винил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метиловый эфир (6 г; 60%) в виде светло-желтого масла: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 647,78; обнаружено 647,0.
30
35
2
4
+
Смесь 1-бензолсульфонил-2-(2-циклопентил-1-{3-фтор-4-[1-метил-1-(тетрагидропиран-2-илокси)-этил]-фенил}-винил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (6 г; 9,1 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М; 15 мл; 15 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-(2-циклопентил-1-{3-фтор-4-[1-метил-1-(тетрагидропиран-2-илокси)-этил]-фенил}-винил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метиловый эфир (3 г; 63,8%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNO [М+H] 507,62; обнаружено 507,0.
30
37
2
4
+
Смесь 2-(2-циклопентил-1-{3-фтор-4-[1-метил-1-(тетрагидропиран-2-илокси)-этил]-фенил}-винил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (3 г; 5,93 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (900 мг) в метаноле (600 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода 50 бар (5 МПа) в течение 5 ч. Полученную смесь охлаждали до 25°C, катализатор удаляли фильтрацией, промывали этилацетатом и концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-(2-циклопентил-1-{3-фтор-4-[1-метил-1-(тетрагидропиран-2-илокси)-этил]-фенил}-этил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метиловый эфир (1,8 г; 60%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHFNO [М+Н] 509,64; обнаружено 508,9.
29
35
2
4
+
Смесь 2-(2-циклопентил-1-{3-фтор-4-[1-метил-1-(тетрагидропиран-2-илокси)-этил]-фенил}-этил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (1,8 г; 3,54 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) и 10%-ного водного раствора гидроксида натрия (13 мл) нагревали при 70°C в течение 10 ч. Смесь нейтрализовали 3 н. водным раствором соляной кислоты, разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-(2-циклопентил-1-{3-фтор-4-[1-метил-1-(тетрагидропиран-2-илокси)-этил]-фенил}-этил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновую кислоту (1,5 г; 85,8%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNO [М+Н] 495,61; обнаружено 494,9.
24
27
2
3
3
+
1
-1
К перемешиваемому раствору 2-(2-циклопентил-1-{3-фтор-4-[1-метил-1-(тетрагидропиран-2-илокси)-этил]-фенил}-этил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (1,5 г; 3,04 ммоль) в 95%-ном этаноле (50 мл) добавляли дигидрат хлорида меди (52 мг; 0,3 ммоль) при комнатной температуре. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-{2-циклопентил-1-[3-фтор-4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил]-этил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновую кислоту (350 мг; 28,1%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNO [M+H] 411,49; обнаружено 410,9; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.79 (br. s., 1H), 8.56 (br. s, 1H), 7.53-7.60 (m, 1H), 7.13 (br. s., 1H), 7.02 (d, J = 12,1 Гц, 1H), 6.51 (br. s., 1H), 4.19 (br. s., 1H), 2.22 (br. s., 1H), 2.12 (br. s., 1H), 1.61-1.88 (m, 5H), 1.56 (br. s., 6H), 1.51 (br. s., 2H), 1.23 (br. s., 2H).
Пример 58
2-{2-Циклопентил-1(R)-[3-фтор-4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил]-этил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновая кислота
1
-1
3
Смесь 1:1 энантиомеров 2-{2-циклопентил-1-[3-фтор-4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил]-этил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (полученную как в Примере 57; 320 мг; 0,78 ммоль) разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией на системе Agilent (хиральная колонка: Daicel IA-H, 250 мм × 20 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 16 мл/мин, 60% этанола/гексаны в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить два чистых энантиомера. Второй пик, 2-{2-циклопентил-1(R)-[3-фтор-4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил]-этил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновую кислоту (5 мг), выделяли в виде белого твердого вещества; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.82 (br. s., 1H), 8.58 (s, 1H), 7.59 (t, J = 8,3 Гц, 1H), 7.12-7.19 (m, 1H), 7.05 (d, J = 13,1 Гц, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.22 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 2.25 (dt, J = 13,7, 7,2 Гц, 1H), 2.07-2.18 (m, 1H), 1.64-1.87 (m, 5H), 1.51-1.62 (m, 8H), 1.17-1.34 (m, 2H).
Пример 59
2-[2-Циклопентил-1-(6-метансульфонил-пиридин-3-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (2-гидрокси-этил)-амид
28
27
3
4
2
+
К смеси 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(толуол-4-сульфонилокси)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (полученного как в Примере 3; 0,90 г; 1,55 ммоль), 2-(метилсульфанил)пиридин-5-бороновой кислоты гидрата (0,52 г; 3,1 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)-палладия(II) (108 мг; 0,15 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2 М; 3,1 мл). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 60 мин при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×30 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai 3D, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(6-метилсульфанил-пиридин-3-ил)-винил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метиловый эфир (300 мг; 36%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 534,67; обнаружено 534,1.
28
27
3
5
2
+
К смеси метапериодата натрия (360 мг; 1,69 ммоль) в воде (10 мл) добавляли раствор 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(6-метилсульфанил-пиридин-3-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (300 мг; 0,56 ммоль) в метаноле (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 60 ч. Суспензию фильтровали. Фильтрат концентрировали и экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2×20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(6-метансульфинил-пиридин-3-ил)-винил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метиловый эфир (301 мг; 97%) в виде твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 550,67; обнаружено 549,9.
28
27
3
6
2
+
К смеси 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(6-метансульфинил-пиридин-3-ил)-винил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (301 мг; 0,55 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли раствор перманганата калия (88 мг; 0,55 ммоль) в воде (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Суспензию фильтровали через короткую набивку силикагеля и затем промывали этилацетатом (3×30 мл). Фильтрат концентрировали и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2×20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(6-метансульфонил-пиридин-3-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метиловый эфир (230 мг; 72%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 566,67; обнаружено 565,9.
22
23
3
4
+
Смесь 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(6-метансульфонил-пиридин-3-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (230 мг; 0,41 ммоль) и раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М; 3,2 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (4×100 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(6-метансульфонил-пиридин-3-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метиловый эфир (150 мг; 86%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 426,51; обнаружено 426,2.
22
25
3
4
+
Смесь 2-[2-циклопентил-1-(6-метансульфонил-пиридин-3-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (150 мг; 0,35 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (45 мг) в метаноле (300 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 бар (5 МПа)) в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(6-метансульфонил-пиридин-3-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метиловый эфир (110 мг; 73%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 428,53; обнаружено 427,9.
21
23
3
4
+
Смесь 2-[2-циклопентил-1-(6-метансульфонил-пиридин-3-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (110 мг; 0,25 ммоль) в этаноле (4 мл) и тетрагидрофурана (4 мл) обрабатывали водным раствором гидроксида натрия (10%-ным; 1,5 мл) и перемешивали при 50°C в течение 1 ч. Смесь подкисляли до рН 4-5, используя 2 н. водный раствор соляной кислоты, разбавляли дихлорметаном (150 мл), промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(6-метансульфонил-пиридин-3-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновую кислоту (100 мг; 94%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 414,50; обнаружено 414,0.
23
28
4
4
3
+
1
-1
К раствору 2-[2-циклопентил-1-(6-метансульфонил-пиридин-3-ил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (80 мг; 0,19 ммоль) и 2-аминоэтанола (14 мкл; 0,23 ммоль) в дихлорметане (1 мл), N,N-диметилформамиде (1 мл) и N-метилморфолине (60 мкл; 0,58 ммоль) добавляли 1-гидроксибензотриазола гидрат (54 мг; 0,39 ммоль), затем в виде одной порции N-(3-диметиламинопропил)-N′-этилкарбодиимида гидрохлорид (75 мг; 0,39 ммоль). Затем смесь перемешивали при 25°C в течение 14 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали 1 н. раствором бикарбоната натрия, 1 н. водным раствором соляной кислоты, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-[2-циклопентил-1-(6-метансульфонил-пиридин-3-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (2-гидрокси-этил)-амид (30 мг; 34%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 456,57; обнаружено 457,0; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 1.17 (m, 2Н), 1.47 (m, 2Н), 1.55-1.84 (m, 5H, Н), 2.08 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.60 (m, 2Н), 3.80 (m, 2Н), 4.26 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 7.61 (br, 1H), 7.85 (br, 1H), 7.97 (m, 1 Н), 8.29 (m, 1 Н), 8.59 (br. s., 1 Н), 8.63(s, 1 Н), 11.01 (br, 0.2H).
Пример 60
2-[1-(4-Метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-2-ил)-этил-]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин, диастереомер 1
Раствор 2-гидрокситетрагидропирана (59,2 г; 0,58 моль) и трифенил-λ5-фосфанилиден)-уксусной кислоты этилового эфира (201,3 г; 0,58 моль) в тетрагидрофуране (1,2 л) нагревали при температуре дефлегмации в течение 14 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, что позволило получить 7-гидрокси-гепт-2-еновой кислоты этиловый эфир в тетрагидрофуране, который затем использовали непосредственно на следующей стадии.
К раствору 7-гидрокси-гепт-2-еновой кислоты этилового эфира (99,9 г; 0,58 моль) в тетрагидрофуране, полученного на предыдущей стадии, охлажденного в бане, содержащей лед и воду, добавляли в виде двух порций гидрид натрия (4,80 г; 0,12 моль; 60%-ный). Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь нейтрализовали 1М водным раствором соляной кислоты (рН ~5,0-6,0). Затем добавляли воду (1 л) и смесь экстрагировали этилацетатом (3×1 л). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали смесью гексаны/этилацетат (3×800 мл; гексаны/этилацетат = 10/1, об./об.). Смесь фильтровали и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрат концентрировали и неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 10% этилацетата/гексаны), что позволило получить (тетрагидропиран-2-ил)-уксусной кислоты этиловый эфир (77,1 г; 77% выход).
К раствору (тетрагидропиран-2-ил)-уксусной кислоты этилового эфира (77,1 г; 0,45 моль) в тетрагидрофуране (1,5 л) при 0°C добавляли алюмогидрид лития (22,1 г; 0,58 моль) в виде нескольких порций. Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч и гасили 1 н. раствором гидроксида натрия. Смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали дихлорметаном (4×300 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали дистилляцией при пониженном давлении, что позволило получить 2-(тетрагидропиран-2-ил)-этанол (53,5 г; выход 92%) в виде бесцветного масла.
К раствору 2-(тетрагидропиран-2-ил)-этанола (53,5 г; 0,41 моль) в дихлорметане (1 л) небольшими порциями при комнатной температуре добавляли хлорхромат пиридиния (176,8 г; 0,82 моль). Темную суспензию перемешивали в течение 3 ч. Смесь фильтровали через короткую набивку силикагеля. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток разбавляли н-гексаном (400 мл). Смесь фильтровали через короткую набивку силикагеля и фильтрат концентрировали в вакууме, что позволило получить (тетрагидропиран-2-ил)-ацетальдегид (38 г) в виде бесцветного масла.
20
22
2
4
+
К суспензии 1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (5,0 г; 19,4 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (125 мл) при -78°C по каплям добавляли свежеприготовленный диизопропиламид лития [полученный путем добавления 1,6М н-бутиллития в н-гексане (18 мл; 29 ммоль) при 0°C к раствору диизопропиламина (4,4 мл; 31 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (17 мл)]. Смесь перемешивали при -78°C в течение 5 мин и затем обрабатывали (тетрагидропиран-2-ил)-ацетальдегидом (4,6 г; 26 ммоль), добавляя его по каплям. Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и гасили рассолом. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×150 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-2-ил)-этанол (4,5 г; 60%) в виде бесцветного масла: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 387,47; обнаружено 387,2.
20
20
2
4
+
К раствору 1-(1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-2-ил)-этанола (2,5 г; 6,5 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при 25°C добавляли периодинан Десса-Мартина (9,6 г; 23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×100 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 1-(1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-2-ил)-этанон (2,1 г; 84%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 385,46; обнаружено 385,1.
Смесь 1:1 энантиомеров 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-2-ил)-этанона (2 г) разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией на системе Agilent (хиральная колонка: Daicel IA-H, 250 мм × 20 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 15 мл/мин, 45% изопропилового спирта/гексаны в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить два чистых энантиомера 1-(1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-2-ил)-этанона. Второй пик, энантиомер 2 (450 мг), выделяли в виде белого твердого вещества.
27
26
2
6
2
+
К раствору 1-(1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-2-ил)-этанона (энантиомер 2; 0,45 г; 1,17 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) при -78°C по каплям добавляли бис(триметилсилил)-амид лития (1,0М в тетрагидрофуране; 1,8 мл; 1,76 ммоль). После перемешивания при -78°C в течение 1 ч по каплям добавляли раствор п-толуолсульфонового ангидрида (0,57 г; 1,76 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Полученный раствор хранили при -78°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом (300 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-2-ил)-виниловый эфир (0,52 г; 82%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 539,65, обнаружено: 539,1.
27
26
2
5
2
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-ил)-винилового эфира (0,52 г; 0,97 ммоль), 4-(метансульфонил)фенилбороновой кислоты (0,48 г; 2,4 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(И) (68 мг; 0,1 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2 М; 1,2 мл). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 4 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 30% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-бензолсульфонил-2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-2-ил)-винил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (0,36 г; 57%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 523,65; обнаружено 523,1.
21
22
2
3
+
Смесь 1-бензолсульфонил-2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-2-ил)-винил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (0,36 г; 6,9 ммоль) в этаноле (3 мл), тетрагидрофурана (3 мл) и водного раствора гидроксида натрия (10%-ного; 1 мл) нагревали при 50°C в течение 2 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-2-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (220 мг; 84%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 383,49; обнаружено 383,1.
21
24
2
3
3
+
1
-1
Смесь 2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-2(5)-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (220 мг; 5,7 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (66 мг) в метаноле (200 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (60 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) и хранили в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 25°C, катализатор удаляли фильтрацией и затем промывали этилацетатом и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-2-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (60 мг; 27%) в виде смеси двух диастереоизомеров: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 385,50; обнаружено 385,2; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 1.34-1.67 (m, 5Н), 1.82 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 3.05, 3.09 (2× s, 3H), 3.21-3.40 (m, 2H), 4.13, 4.18 (2× m, 1H), 4.61, 4.67 (2(dd, 1H), 6.33, 6.42 (2× s, 1H), 7.18, 7.26 (2× m, 1H), 7.52, 7.59 (d, J = 8,5 Гц, 2Н), 7.89, 7.94 (2× m, 3H), 8.16× m, 1H), 11.47 (br, 1H).
1
-1
3
Смесь диастереомеров 2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-2(5)-ил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (60 мг) разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией на системе Agilent (хиральная колонка: Daicel OJ-H, 250 мм × 20 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 15 мл/мин, 60% этанола/гексаны в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить два чистых диастереомера 2-[1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-2(5)-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина. Первый пик, диастереомер 1, выделяли в виде белого твердого вещества (32 мг): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 11.51 (br. s, 1H), 8.16 (d, J = 4,5 Гц, 1H), 7.82-7.91 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7.05 (dd, J = 7,7, 4,9 Гц, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.64 (dd, J = 10,4, 4,5 Гц, 1H), 3.99-4.10 (m, 1H), 3.26-3.36 (m, 1H), 2.92-3.09 (m, 4H), 2.43 (ddd, J = 14,0, 10,0, 4,5 Гц, 1H), 2.07-2.15 (m, 1H), 1.75-1.84 (m, 1H), 1.48-1.64 (m, 3H), 1.31-1.45 (m, 2H), 1.23 (dd, J = 15,2, 6,8 Гц, 1H).
Пример 61
2-[2-Циклопентил-1-(6-метокси-пиридин-3-ил))-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
26
25
3
3
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винилового эфира (полученного как в Примере 43; 0,15 г; 0,28 ммоль), 2-метокси-5-пиридинбороновой кислоты (110 мг; 0,72 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (21 мг; 0,03 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2М; 0,36 мл). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 2 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×30 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 30% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(6-метокси-пиридин-3-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (110 мг; 83%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 460,57; обнаружено 460,0.
20
21
3
+
Смесь 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(6-метокси-пиридин-3-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (110 мг; 0,24 ммоль), этанола (6 мл), тетрагидрофурана (3 мл) и водного раствора гидроксида натрия (10%-ного; 1 мл) нагревали при 40°C в течение 4 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(6-метокси-пиридин-3-ил))-винил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (72 мг; 94%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNO [М+Н] 320,41; обнаружено 320,0.
20
23
3
3
+
1
-1
Смесь 2-[2-циклопентил-1-(6-метокси-пиридин-3-ил))-винил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (72 мг; 0,22 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (24 мг) в метаноле (150 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-[2-циклопентил-1-(6-метокси-пиридин-3-ил))-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (21 мг; 29%): LC/MS m/e рассчитано для CHNO [M+H] 322,43; обнаружено 322,2; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 1.17 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.68-1.87 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.15 (dd, J = 6,9, 8,7 Гц, 1Н), 6.33 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7.08 (dd, J = 4,9, 7,7 Гц, 1H), 7.48 (dd, J = 2,5 Гц, J = 8,6 Гц, 1H), 7.91 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 8.14 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 8.15 (d, J = 4,9 Гц, 1H), 11.16 (br, 1H).
Пример 62
2-[2-Циклопентил-1-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
28
26
2
4
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винилового эфира (полученного как в Примере 43; 0,15 г; 0,28 ммоль), 1,4-бензодиоксан-6-бороновой кислоты (0,13 г; 0,72 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (21 мг; 0,03 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2M; 0,36 мл). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 2 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×30 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 50% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (130 мг; 96%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 487,59; обнаружено 487,2.
22
22
2
2
+
Смесь 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил)-винил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (130 мг; 0,27 ммоль) в этаноле (6 мл), тетрагидрофурана (3 мл) и водного раствора гидроксида натрия (10%-ного; 1 мл) перемешивали при 40°C в течение 48 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил)-винил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (80 мг; 87%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNO [М+Н] 347,43; обнаружено 347,1.
22
24
2
2
3
2
+
1
-1
Смесь 2-[2-циклопентил-1-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (70 мг; 0,2 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (21 мг) в метаноле (250 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-[2-циклопентил-1-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (40 мг; 57%): LC/MS m/e рассчитано для CHNO [М+Н] 349,45; обнаружено 349,3; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 1.17 (m, 2H), 1.47 (m, 2Н), 1.61 (m, 2H), 1.77 (m, 3Н), 2.08 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.22 (s, 4H, 2× OCH), 6.33 (s, 1H), 6.79 (m, 3Н), 7.05 (dd, J = 4,6, 7,8 Гц, 1H), 7.87 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 8.15 (d, J = 4,6 Гц, 1H), 10.66 (br, 1H).
Пример 63
2-[2-Циклопентил-1-(6-метил-пиридин-3-ил))-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
26
25
3
2
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винилового эфира (полученного как в Примере 43; 0,15 г; 0,28 ммоль), 2-метилпиридин-5-бороновой кислоты гидрата (98 мг; 0,72 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (21 мг; 0,03 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2M; 0,36 мл). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 2 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×30 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 50% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(6-метил-пиридин-3-ил)-винил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (100 мг; 78%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 444,57; обнаружено 444,0.
23
26
2
+
Смесь 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(6-метил-пиридин-3-ил)-винил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (100 мг; 0,22 ммоль) в этаноле (6 мл), тетрагидрофурана (3 мл) и водного раствора гидроксида натрия (10%-ного; 1 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 4 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(6-метил-пиридин-3-ил))-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (60 мг; 68%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNO [М+Н] 304,41; обнаружено 304,0.
20
23
3
3
+
1
-1
Смесь 2-[2-циклопентил-1-(6-метил-пиридин-3-ил))-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (50 мг; 0,16 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (15 мг) в метаноле (250 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-[2-циклопентил-1-(6-метил-пиридин-3-ил))-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (6 мг; 12%): LC/MS m/e рассчитано для CHN [М+Н] 306,43; обнаружено 306,2; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 1.18 (m, 2Н), 1.48 (m, 2Н), 1.56-1.87 (m, 5H, H), 2.11 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 4.30 (t, J = 8,1 Гц, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 4,9, 7,8 Гц, 1H), 7.26 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7.78 (dd, J = 2,0 Гц, J = 8,2 Гц, 1H), 7.96 (dd, J = 1,3 Гц, J = 7,8 Гц, 1H), 8.18 (d, J = 4,9 Гц, 1H), 8.56 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 10.99 (br, 1H).
Пример 64
1-{4-[2-Циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-этанол
28
26
2
3
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винилового эфира (полученного как в Примере 43; 0,5 г; 0,96 ммоль), 4-ацетилфенилбороновой кислоты (394 мг; 2,4 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(11) (67 мг; 0,1 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2М; 1,2 мл). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 2 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 30% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-{4-[1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винил]-фенил}-этанон (400 мг; 89%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 471,60; обнаружено 471,0.
22
22
2
+
Смесь 1-{4-[1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винил]-фенил}-этанона (400 мг; 0,85 ммоль) в этаноле (6 мл), тетрагидрофурана (4 мл) и водного раствора гидроксида натрия (10%-ного; 1,5 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 48 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 1-{4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-винил]-фенил}-этанон (250 мг; 89%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNO [М+Н] 331,43; обнаружено 331,0.
22
26
2
3
+
1
-1
Смесь 1-{4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-винил]-фенил}-этанона (240 мг; 0,72 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (100 мг) в метаноле (200 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 1-{4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-этанол (35 мг; 14%): LC/MS m/e рассчитано для CHNO [M+H] 335,47; обнаружено 335,2; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 1.17 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6,5 Гц, 3Н), 1.43 (m, 2H), 1.52-1.85 (m, 5Н, Н), 2.05 (m, 1Н), 2.16 (m, 1Н), 4.13 (t, J = 7,8 Гц, 1Н), 4.77 (q, J = 6,5 Гц, 1Н), 6.30 (s, 1Н), 7.01 (br, 1Н), 7.27 (m, 4Н), 7.86 (d, J = 7,1 Гц, 1H), 8.05 (br, 1Н).
Пример 65
{4-[2-Циклопентил-1-(1Н-пирроло[2.3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-диметил-амин
28
29
3
2
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винилового эфира (полученного как в Примере 43; 0,15 г; 0,28 ммоль), 4-(диметиламино)-фенил-бороновой кислоты (0,12 г; 0,72 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (21 мг; 0,03 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2М; 0,36 мл). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 2 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×30 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить {4-[1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винил]-фенил}-диметил-амин (80 мг; 59%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 472,63; обнаружено 472,2.
22
25
3
+
Смесь {4-[1-(1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винил]-фенил}-диметил-амина (80 мг; 0,17 ммоль) в этаноле (3 мл), тетрагидрофурана (3 мл) и водного раствора гидроксида натрия (10%-ного; 2 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 36 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить {4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-винил]-фенил}-диметил-амин (50 мг; 89%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHN [М+Н] 332,46; обнаружено 332,1.
22
27
3
3
+
1
-1
Смесь {4-[2-циклопентил-1-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-винил]-фенил}-диметил-амина (45 мг; 0,13 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (15 мг) в метаноле (200 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв.дюйм (344,738 кПа)) в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить {4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-диметил-амин (23 мг; 51%): LC/MS m/e рассчитано для CHN [М+Н] 334,48; обнаружено 334,2; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 8.13 (br. s., 1Н), 7.91 (br. s., 1H), 7.11-7.20 (m, 2H), 7.01-7.11 (m, 1H), 6.68-6.77 (m, 2H), 6.33-6.38 (m, 1H), 4.03-4.13 (m, 1H), 2.91-2.97 (m, 6H), 2.07-2.20 (m, 2H), 1.70-1.87 (m, 3H), 1.62 (br. s., 2H), 1.48 (br. s., 2H), 1.13-1.28 (m, 2H).
Пример 66
2-[2-Циклопентил-1-(3,5-диметил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
28
28
2
2
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винилового эфира (полученного как в Примере 43; 0,15 г; 0,28 ммоль), 3,5-диметилбензол-бороновой кислоты (0,11 г; 0,72 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (21 мг; 0,03 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2M; 0,36 мл). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 2 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×30 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(3,5-диметил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (130 мг; 99%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 457,61; обнаружено 457,2.
22
24
2
+
Смесь 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(3,5-диметил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (130 мг; 0,28 ммоль) в этаноле (3 мл), тетрагидрофурана (3 мл) и водного раствора гидроксида натрия (10%-ного; 1 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 24 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(3,5-диметил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (90 мг; 99%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHN [M+H] 317,45; обнаружено 317,2.
22
26
3
+
1
-1
Смесь 2-[2-циклопентил-1-(3,5-диметил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (90 мг; 0,28 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (30 мг) в метаноле (200 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-[2-циклопентил-1-(3,5-диметил-фенил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (23 мг; 25%): LC/MS m/e рассчитано для CHN [М+Н] 319,47; обнаружено 319,2; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 8.12 (br. s., 1H), 8.05 (d, J = 7,8 Гц, 1Н), 7.00-7.20 (m, 4H), 6.42 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.09 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 2.08-2.26 (m, 8H), 1.57-1.85 (m, 5H), 1.42-1.53 (m, 2H), 1.14-1.24 (m, 2H).
Пример 67
2-[1(R)-(4-Метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
К раствору тетрагидропиран-4-она (25 г; 0,25 моль) в ацетонитриле (250 мл) добавляли (карбэтоксиметилен)трифенилфосфоран (96 г; 0,28 моль) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали при 70°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 30% этилацетата/гексаны) позволила получить (тетрагидропиран-4-илиден)-уксусной кислоты этиловый эфир (27 г; 63%) в виде желтого масла.
Смесь (тетрагидропиран-4-илиден)-уксусной кислоты этилового эфира (27 г; 159 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (3 г) в метаноле (300 мл) перемешивали при 25°C под давлением водорода 30 ф/кв. дюйм (206,8428 кПа) в течение 20 ч. Катализатор отфильтровывали, промывали этилацетатом и концентрировали в вакууме, что позволило получить (тетрагидропиран-4-ил)-уксусной кислоты этиловый эфир (25 г; 91%) в виде бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без очистки.
К суспензии алюмогидрида лития (11 г; 0,29 моль) в безводном тетрагидрофуране (350 мл) при 0°C по каплям добавляли раствор (тетрагидропиран-4-ил)-уксусной кислоты этилового эфира (25 г; 0,145 моль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл). Полученную смесь затем кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до 0°C, реакционную смесь осторожно гасили, медленно добавляя насыщенный раствор карбоната натрия (50 мл). Смесь декантировали и осадок промывали тетрагидрофураном (2×200 мл). Объединенные тетрагидрофурановые слои сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-(тетрагидропиран-4-ил)-этанол (13 г; 69%) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без очистки.
К раствору 2-(тетрагидропиран-4-ил)-этанола (13 г; 0,1 моль) в дихлорметане (150 мл) порциями при комнатной температуре добавляли хлорхромат пиридиния (43 г; 0,2 моль). Темную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через короткую набивку силикагеля. Фильтрат концентрировали в вакууме, что позволило получить (тетрагидропиран-4-ил)-ацетальдегид (6,5 г; 50%) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без очистки.
20
22
2
4
+
К суспензии 1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (5,0 г; 19,4 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (125 мл) при -78°C по каплям добавляли свежеприготовленный диизопропиламид лития [полученный путем добавления 1,6М н-бутиллития в н-гексане (18 мл; 29 ммоль) при 0°C к раствору диизопропиламина (4,4 мл; 31 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (17 мл)]. Смесь перемешивали при -78°C в течение 5 мин и затем обрабатывали (тетрагидропиран-4-ил)-ацетальдегидом (3,7 г; 29 ммоль), добавляя его по каплям. Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и гасили рассолом. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×150 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 50% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-(1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этанол в виде бесцветного масла (4,3 г; 57%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 387,47; обнаружено 387,1.
20
20
2
4
+
К раствору 1-(1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этанола (2,1 г; 11 ммоль) в дихлорметане (75 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (8,3 г; 39 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч и затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×100 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-2-ил)-этанон (2,0 г; 93%) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 385,46; обнаружено 385,1.
27
26
2
6
2
+
К раствору 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этанона (0,6 г; 1,56 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (40 мл) при -78°C по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1,ОМ в тетрагидрофуране; 2,34 мл; 2,34 ммоль). После перемешивания при -78°C в течение 1 ч по каплям добавляли раствор п-толуолсульфонового ангидрида (0,76 г; 2,34 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Полученный раствор выдерживали при -78°C в течение следующего 1 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом (300 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 50% этилацетата/гексаны) позволила получить толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-виниловый эфир (0,45 г; 53%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 539,65, обнаружено: 539,3.
27
26
2
5
2
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-винилового эфира (0,45 г; 0,84 ммоль), 4-(метансульфонил)фенилбороновой кислоты (0,50 г; 2,5 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (59 мг; 0,08 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2М; 1,25 мл). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 2 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 50% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-бензолсульфонил-2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-винил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (0,36 г; 57%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 523,65; обнаружено 523,3.
21
22
2
3
+
Смесь 1-бензолсульфонил-2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (0,45 г; 8,6 ммоль) в этаноле (8 мл), тетрагидрофурана (8 мл) и водного раствора гидроксида натрия (10%-ного; 3 мл) нагревали при 50°C в течение 2 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-винил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (260 мг; 78%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 383,49; обнаружено 383,4.
21
24
2
3
+
Смесь 2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (260 мг; 6,8 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (66 мг) в метаноле (200 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) и выдерживали в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 25°C, катализатор отфильтровывали, промывали этилацетатом и концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (60 мг; 27%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 385,50; обнаружено 385,1.
1
-1
3
Смесь 1:1 энантиомеров 2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (150 мг) разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией на системе Agilent (хиральная колонка: Daicel OJ-H, 250 мм × 20 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 17 мл/мин, 60% этанола/гексаны в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить два чистых энантиомера. Первый пик представлял собой 2-[1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (50 мг), который выделяли в виде белого твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.08 (d, J = 4,3 Гц, 1Н), 7.89 (d, J = 8,3 Гц, 3Н), 7.60 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.04 (dd, J = 7,7, 4,9 Гц, 1Н), 6.40 (s, 1H), 4.44 (t, J = 8,0 Гц, 1Н), 3.88 (d, J = 11,4 Гц, 2Н), 3.23-3.29 (m, 1H), 3.08 (s, 3Н), 2.23 (dt, J = 14,1, 7,3 Гц, 1H), 2.01 (dt, J = 13,8, 7,1 Гц, 1H), 1.71 (t, J = 14,9 Гц, 2Н), 1.43-1.54 (m, 1 Н), 1.28-1.42 (m, 2Н).
Пример 68
2-[2-(Тетрагидропиран-4-ил)-1-(4-трифторметил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-винилового эфира (полученного как в Примере 67; 0,5 г; 0,93 ммоль), 4-(трифторметил)фенил-бороновой кислоты (0,56 г; 2,8 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(И) (63 мг; 0,09 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2M; 1,4 мл). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 4 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 50% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-бензолсульфонил-2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (0,23 г; 47%) в виде белого твердого вещества.
21
19
3
2
+
Смесь 1-бензолсульфонил-2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-винил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (0,25 г; 0,49 ммоль) в этаноле (5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и водного раствора гидроксида натрия (10%-ного; 2 мл) нагревали при 50°C в течение 16 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-[2-(тетрагидропиран-4-ил)-1-(4-трифторметил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (170 мг; 94%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHFNO [M+H] 373,39; обнаружено 373,2.
21
21
3
2
3
+
1
-1
Смесь 2-[2-(тетрагидропиран-4-ил)-1-(4-трифторметил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (170 мг; 4,5 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (51 мг) в метаноле (200 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) и выдерживали в течение 6 ч. Смесь охлаждали до 25°C, твердые вещества отфильтровывали, промывали этилацетатом и концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-[2-(тетрагидропиран-4-ил)-1-(4-трифторметил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (60 мг; 35%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNO [М+Н] 375,41; обнаружено 375,4; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 8.12 (d, J = 4,5 Гц, 1Н), 7.92 (d, J = 7,6 Гц, 1Н), 7.49-7.58 (m, J = 8,1 Гц, 2H), 7.39-7.47 (m, J = 8,1 Гц, 2Н), 7.09 (dd, J = 7,6, 5,1 Гц, 1Н), 6.36 (s, 1Н), 4.39 (t, J = 7,8 Гц, 1Н), 3.92 (d, J = 11,1 Гц, 2H), 3.27 (t, J = 11,6 Гц, 2H), 2.26 (dt, J = 14,1, 7,2 Гц, 1Н), 2.03 (dt, J = 14,0, 7,0 Гц, 1Н), 1.66 (d, J = 12,4 Гц, 2H), 1.33-1.56 (m, 3H).
Пример 69
2-[2-Циклопентил-1-[4-(пропан-2-сульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
29
30
2
4
2
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винилового эфира (полученного как в Примере 43; 0,15 г; 0,28 ммоль), 4-(пропан-2-сульфонил)фенил-бороновой кислоты (0,12 г; 0,72 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(И) (21 мг; 0,03 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2M; 0,36 мл). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 2 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×30 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-бензолсульфонил-2-{2-циклопентил-1-[4-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-винил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (130 мг; 84%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 535,70; обнаружено 535,4.
23
26
2
+
Смесь 1-бензолсульфонил-2-{2-циклопентил-1-[4-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-винил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (130 мг; 0,24 ммоль) в этаноле (5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и водного раствора гидроксида натрия (10%-ного; 1,5 мл) нагревали при 50°C в течение 7 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-[4-(пропан-2-сульфонил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (90 мг; 93%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 395,54; обнаружено 395,4.
23
28
2
2
3
+
1
-1
Смесь 2-[2-циклопентил-1-[4-(пропан-2-сульфонил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (90 мг; 0,23 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (30 мг) в метаноле (250 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-[2-циклопентил-1-[4-(пропан-2-сульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (29 мг; 32%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 397,56; обнаружено 397,4; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.10 (d, J = 4,0 Гц, 1Н), 7.92 (d, J = 7,1 Гц, 1Н), 7.80-7.86 (m, J = 8,3 Гц, 2H), 7.59-7.65 (m, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.01-7.08 (m, 1Н), 6.42 (s, 1Н), 4.34 (t, J = 7,8 Гц, 1Н), 3.25-3.31 (m, 1Н), 2.31 (dt, J = 13,7, 7,2 Гц, 1Н), 2.05-2.18 (m, 1Н), 1.62-1.88 (m, 5H), 1.46-1.62 (m, 2H), 1.18-1.31 (m, 8H).
Пример 70
(Е)-2-[1-(4-Метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
19
20
2
4
+
К суспензии 1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (6,16 г; 24 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (150 мл) по каплям при -78°C добавляли свежеприготовленный диизопропиламид лития [полученный путем добавления 1,6М н-бутиллития в н-гексане (22,5 мл; 36 ммоль) при 0°C к раствору диизопропиламина (5,4 мл; 38 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл)]. Смесь перемешивали при -78°C в течение 15 мин и затем обрабатывали (тетрагидрофуран-2-ил)-ацетальдегидом (4,9 г; 43 ммоль), добавляя его по каплям. Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и гасили рассолом. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×150 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 30% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этанол в виде бесцветного масла (0,9 г; 31%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 373,45; обнаружено 373,3.
19
18
2
4
+
К раствору 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этанола (0,9 г; 2,4 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (2,56 г; 6 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×100 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этанон (0,5 г; 56%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+H] 371,43; обнаружено 371,2.
26
24
2
6
2
+
К раствору 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этанона (0,5 г; 1,35 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) по каплям при -78°C добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1,0М в тетрагидрофуране; 2 мл; 2 ммоль). После перемешивания при -78°C в течение 1 ч по каплям добавляли раствор п-толуолсульфонового ангидрида (0,66 г; 2 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Полученный раствор выдерживали при -78°C в течение следующих 1,5 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом (100 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 50% этилацетата/гексаны) позволила получить толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-виниловый эфир (0,6 г; 84%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 525,62, обнаружено: 525,3.
26
24
2
5
2
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-винилового эфира (0,6 г; 1,14 ммоль), 4-(метансульфонил)фенилбороновой кислоты (0,57 г; 2,86 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (81 мг; 0,11 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2М; 1,4 мл). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 8 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 30% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-бензолсульфонил-2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (0,24 г; 41%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 509,62; обнаружено 509,3.
20
20
2
3
20
20
2
3
3
+
+
1
-1
Смесь 1-бензолсульфонил-2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-винил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (0,24 г; 0,47 ммоль) в этаноле (2 мл), тетрагидрофурана (2 мл) и водного раствора гидроксида натрия (10%-ного, 1 мл) нагревали при 50°C в течение 2 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить (Z)-2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (130 мг; 75%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 369,46; обнаружено 369,3; и (Е)-2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (5 мг; 2%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 369,46; обнаружено 369,3; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.28 (d, J = 5,1 Гц, 1Н), 8.20 (d, J = 7,8 Гц, 1Н), 8.07-8.11 (m, J = 8,3 Гц, 2H), 7.61-7.66 (m, J = 8,1 Гц, 2H), 7.29-7.34 (m, 1Н), 6.59 (d, J = 9,1 Гц, 1Н), 6.15 (s, 1Н), 4.24 (q, J = 7,4 Гц, 1Н), 3.98 (q, J = 7,0 Гц, 1Н), 3.75-3.81 (m, 1Н), 3.23 (s, 3Н), 2.05-2.15 (m, 2H), 1.80-1.99 (m, 2H).
Пример 71
2-[1-(4-Метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
20
22
2
3
3
+
1
-1
Смесь (2)-2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-винил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (полученного как в Примере 70; 60 мг; 0,16 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (18 мг) в метаноле (250 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 25°C, катализатор отфильтровывали, промывали этилацетатом и концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (15 мг; 24%) в виде смеси стереоизомеров: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+H] 371,47; обнаружено 371,3; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.12 (d, J = 3,8 Гц, 1Н), 7.90-8.00 (m, 3H), 7.62-7.67 (m, 2H), 7.06-7.11 (m, 1Н), 6.43-6.48 (m, 1Н), 4.50-4.61 (m, 2H), 3.83-3.97 (m, 1Н), 3.65-3.78 (m, 2H), 3.11-3.19 (m, 3H), 2.43-2.55 (m, 1Н), 2.21-2.36 (m, 1Н), 1.85-2.11 (m, 3H), 1.57-1.67 (m, 1Н).
Пример 72
2-Циклобутил-1-(4-метансульфонил-3-трифторметил-фенил)-1-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этанол
23
20
3
2
4
2
+
К суспензии 1-бензолсульфонил-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (3,17 г; 11 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) по каплям при -78°C добавляли н-бутиллитий в н-гексане (1,6М; 6,9 мл; 11 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин, затем по каплям добавляли 4-метилсульфанил-3-трифторметил-бензальдегид (2,65 г; 12 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и гасили, добавляя рассол (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD) (20% этилацетата/гексаны) позволила получить (1-бензолсульфонил-5-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-(4-метил-сульфанил-3-трифторметил-фенил)-метанол в виде бесцветного масла (5,08 г; 91%): LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 509,07; обнаружено 509,0.
23
18
3
2
4
2
+
В круглодонную колбу емкостью 250 мл с (1-бензолсульфонил-5-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-(4-метилсульфанил-3-трифторметил-фенил)-метанолом (5,08 г; 10 ммоль) и дихлорметаном (50 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (10,65 г; 25 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч, затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (250 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, получая (1-бензолсульфонил-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-(4-метилсульфанил-3-трифторметил-фенил)-метанон в виде светло-желтого твердого вещества (4,3 г; 85%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 507,06; обнаружено 507,0.
22
23
3
2
2
+
К раствору (1-бензолсульфонил-5-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-4-метилсульфанил-3-трифторметил-фенил)-метанона (0,76 г; 1,5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) по каплям при 0°C добавляли раствор бромида циклобутанметилмагния в тетрагидрофуране (полученного как в Примере 115; 4,5 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 1 ч, смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл), экстрагировали этилацетатом (2×50 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 50% этилацетата/гексаны) позволила получить 2-циклобутил-1-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-(4-метилсульфанил-3-трифторметил-фенил)-этанол (0,2 г; 24%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 437,50; обнаружено 437,4.
22
23
3
2
4
2
3
+
1
-1
К смеси метапериодата натрия (0,3 г; 1,4 ммоль) в воде (10 мл) добавляли раствор 2-циклобутил-1-(5-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-(4-метилсульфанил-3-трифторметил-фенил)-этанола (0,2 г; 0,46 ммоль) в метаноле (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч и суспензию далее фильтровали. Фильтрат затем обрабатывали перманганатом калия (0,07 г; 0,46 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 10 ч. Суспензию фильтровали через короткую набивку силикагеля и промывали этилацетатом (3×50 мл). Фильтрат концентрировали и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2×25 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-циклобутил-1-(4-метансульфонил-3-трифторметил-фенил)-1-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этанол в виде твердого вещества (35 мг; 16%): LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+H] 469,50; обнаружено 469,0; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.11-8.22 (m, 2Н), 7.93 (d, J = 8,3 Гц, 1Н), 7.83-7.88 (m, 1H), 7.52 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.41-2.53 (m, 3H), 1.92 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 1.62-1.81 (m, 3H), 1.53 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 1.41 (q, J = 9,1 Гц, 1Н).
Пример 73
2-[(Е)-1-(4-Метансульфонил-фенил)-3,3-диметил-бут-1-енил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
19
22
2
3
+
К суспензии 1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (3,5 г; 13 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (150 мл) при -78°C по каплям добавляли свежеприготовленный диизопропиламид лития [полученный путем добавления 1,6М м-бутиллития в н-гексане (12,5 мл; 20 ммоль) при 0°C к раствору диизопропиламина (3,06 мл; 21 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл)]. Смесь перемешивали при -78°C в течение 15 мин и затем обрабатывали 3,3-диметил-бутиральдегидом (3,1 мл; 24 ммоль), добавляя его по каплям. Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и гасили рассолом. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×150 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3,3-диметил-бутан-1-ол в виде бесцветного масла (3,1 г; 63%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 359,46; обнаружено 359,2.
19
20
2
3
+
К раствору 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3,3-диметил-бутан-1-ола (3,1 г; 8,7 ммоль) в дихлорметане (150 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (9,3 г; 22 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч и затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×100 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3,3-диметил-бутан-1-он (2,5 г; 83%) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 357,45; обнаружено 357,3.
26
28
2
3
2
+
К раствору 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3,3-диметил-бутан-1-она (0,6 г; 1,68 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) по каплям при 0°C добавляли раствор бромида 4-тиоанизолмагния в тетрагидрофуране (0,5М; 13,5 мл; 6,7 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 1 ч, смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×100 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3,3-диметил-1-(4-метилсульфанил-фенил)-бутан-1-ол (0,2 г; 25%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 481,65; обнаружено 481,3.
27
28
2
5
2
+
К смеси метапериодата натрия (0,267 г; 1,25 ммоль) в воде (10 мл) добавляли раствор 1-(1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3,3-диметил-1-(4-метилсульфанил-фенил)-бутан-1-ола (0,2 г; 0,42 ммоль) в метаноле (25 мл) и этилацетате (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч и суспензию фильтровали. Фильтрат обрабатывали перманганатом калия (0,07 г; 0,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Суспензию фильтровали через короткую набивку силикагеля и промывали этилацетатом (3×50 мл). Фильтрат концентрировали и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2×25 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-(4-метансульфонил-фенил)-3,3-диметил-бутан-1-ол в виде твердого вещества (0,19 г; 89%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 513,65; обнаружено 513,4.
20
22
2
2
3
+
1
-1
Смесь 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-(4-метансульфонил-фенил)-3,3-диметил-бутан-1-ола (190 мг; 0,37 ммоль) и раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М; 3 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×50 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (3×25 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-[(Е)-1-(4-метансульфонил-фенил)-3,3-диметил-бут-1-енил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (50 мг; 96%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 355,47; обнаружено 355,3; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.23 (d, J = 7,6 Гц, 2Н), 8.00-8.06 (m, J = 8,1 Гц, 2Н), 7.54-7.61 (m, J = 8,1 Гц, 2Н), 7.31-7.37 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.16-3.27 (s, 3H), 0.95-1.03 (s, 9H).
Пример 74
2-[1-(4-Метансульфонил-фенил)-3,3-диметил-бутил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
20
24
2
2
3
+
1
-1
Смесь 2-[(Е)-1-(4-метансульфонил-фенил)-3,3-диметил-бут-1-енил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (полученного как в Примере 73; 40 мг; 0,11 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (12 мг) в метаноле (250 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 25°C, катализатор отфильтровывали, промывали этилацетатом и концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-3,3-диметил-бутил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (10 мг; 25%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 357,49; обнаружено 357,4; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.09 (br. s., 1H), 7.84-7.93 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 7.05 (dd, J = 7,7, 4,9 Гц, 1Н), 6.43 (s, 1H), 4.41-4.47 (m, 1H), 3.04-3.15 (m, 3H), 2.40 (dd, J = 14,0, 7,7 Гц, 1H), 1.99-2.06 (m, 1H), 0.91 (s, 9H).
Пример 75
N-{4-[2-Циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-метансульфонамид
27
27
3
4
2
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винилового эфира (полученного как в Примере 43; 0,15 г; 0,28 ммоль), 4-(метансульфониламино)фенил-бороновой кислоты пинаколинового эфира (0,21 г; 0,72 ммоль) и дихлорбис(трифенил-фосфин)палладия(II) (21 мг; 0,03 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2 M; 0,36 мл). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 2 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×30 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 30% этилацетата/гексаны) позволила получить N-{4-[1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винил]-фенил}-метансульфонамид (130 мг; 96%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 522,66; обнаружено 522,3.
21
23
3
2
+
Смесь N-{4-[1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винил]-фенил}-метансульфонамида (150 мг; 0,28 ммоль) и раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1M; 3 мл) перемешивали при 45°C в течение 96 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×50 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (3×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить N-{4-[2-циклопентил-1-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-винил]-фенил}-метансульфонамид (83 мг; 75%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 382,50; обнаружено 382,0.
21
25
3
2
3
+
1
-1
Смесь N-{4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-винил]-фенил}-метансульфонамида (83 мг; 0,22 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (30 мг) в метаноле (250 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить N-{4-[2-циклопентил-1-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-метансульфонамид (45 мг; 54%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 384,52; обнаружено 384,0; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.04 (d, J = 4,0 Гц, 1Н), 7.85 (d, J = 7,6 Гц, 1Н), 7.25-7.31 (m, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.14-7.21 (m, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.00 (dd, J = 7,7, 4,9 Гц, 1Н), 6.30 (s, 1Н), 4.60 (br. s., 1Н), 4.13 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.19 (dt, J = 13,7, 7,2 Гц, 1Н), 2.00-2.08 (m, 1Н), 1.57-1.84 (m, 5H), 1.42-1.53 (m, 2Н), 1.12-1.26 (m, 2Н).
Пример 76
2-Циклобутил-1-(4-метансульфонил-3-трифторметил-фенил)-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этанол
23
20
3
2
4
2
+
К суспензии 1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (2,84 г; 11 ммоль) при -78°C в безводном тетрагидрофуране (50 мл) по каплям добавляли н-бутиллития в н-гексане (1,6M; 6,9 мл; 11 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин, затем по каплям добавляли 4-метилсульфанил-3-трифторметил-бензальдегид (2,65 г; 12 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и гасили, добавляя рассол (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD) (20% этилацетата/гексаны) позволила получить (1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-(4-метилсульфанил-3-трифторметил-фенил)-метанол в виде бесцветного масла (4,78 г; 91%): LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 479,06; обнаружено 479,0;
22
16
3
2
3
2
+
В круглодонную колбу емкостью 250 мл с (1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-(4-метилсульфанил-3-трифторметил-фенил)-метанолом (4,78 г; 10 ммоль) и дихлорметаном (50 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (10,65 г; 25 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч, затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (250 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, получая (1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-(4-метилсульфанил-3-трифторметил-фенил)-метанон в виде светло-желтого твердого вещества (3,8 г; 80%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 477,05; обнаружено 477,0.
21
21
3
2
+
К раствору (1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-4-метилсульфанил-3-трифторметил-фенил)-метанона (0,71 г; 1,5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) при 0°C по каплям добавляли раствор бромида циклобутанметилмагния в тетрагидрофуране (полученного как в Примере 115; 4,5 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 1 ч, смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×50 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 50% этилацетата/гексаны) позволила получить 2-циклобутил-1-(4-метилсульфанил-3-трифторметил-фенил)-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этанол (0,28 г; 45%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [M+H] 407,47; обнаружено 407,4.
22
23
3
2
4
2
3
+
1
-1
К смеси метапериодата натрия (0,45 г; 2,1 ммоль) в воде (20 мл) добавляли раствор 2-циклобутил-1-(4-метилсульфанил-3-трифторметил-фенил)-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этанола (0,28 г; 0,7 ммоль) в метаноле (70 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Суспензию фильтровали, фильтрат обрабатывали перманганатом калия (0,09 г; 0,56 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 10 ч. Суспензию фильтровали через короткую набивку силикагеля и промывали этилацетатом (3×50 мл). Фильтрат концентрировали и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2×25 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-циклобутил-1-(4-метансульфонил-3-трифторметил-фенил)-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этанол в виде твердого вещества (61 мг; 21%): LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [M+H] 439,47; обнаружено 439,4; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.22-8.28 (m, 2H), 8.17 (d, J = 4,5 Гц, 1Н), 7.97-8.02 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 7,7, 4,9 Гц, 1Н), 6.60 (s, 1Н), 3.23 (s, 3H), 2.49-2.61 (m, 3H), 1.99 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 1.70-1.87 (m, 3H), 1.56-1.65 (m, 1H), 1.48 (q, J = 9,1 Гц, 1Н).
Пример 77
2-[2-Циклобутил-1-(4-метансульфонил-3-трифторметил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
21
21
3
2
2
3
+
1
-1
Смесь 2-циклобутил-1-(4-метансульфонил-3-трифторметил-фенил)-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этанола (полученного как в Примере 76; 50 мг; 0,11 ммоль) в трифторуксусной кислоте (12,5 мл) и триэтилсилана (0,09 мл; 0,57 ммоль) нагревали при 65°C в течение 27 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить: 2-[2-циклобутил-1-(4-метансульфонил-3-трифторметил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (21 мг; 43%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 423,47; обнаружено 423,0; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.21 (d, J = 8,3 Гц, 1Н), 8.08 (d, J = 4,5 Гц, 1Н), 7.85-7.92 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8,1 Гц, 1Н), 7.03 (dd, J = 7,6, 4,8 Гц, 1Н), 6.41 (s, 1Н), 4.27 (t, J = 7,5 Гц, 1Н), 3.16 (s, 3H), 2.32-2.42 (m, 1Н), 2.11-2.29 (m, 2H), 1.96-2.05 (m, 1Н), 1.92 (dd, J = 6,3, 3,5 Гц, 1 Н), 1.59-1.85 (m, 4H).
Пример 78
3-[2-(4-Метансульфонил-фенил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-циклопентанон, диастереомер 2
К избытку этантиола при 0°C добавляли малонилдихлорид (12,5 г; 88,6 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 35°C в течение 1 ч. Дитиомалоновой кислоты ди-3-этиловый эфир (14,0 г; 82%) получали дистилляцией при пониженном давлении в виде бесцветной жидкости.
Раствор дитиомалоновой кислоты ди-S-этилового эфира (42,3 г; 0,22 моль) и 1,4-диазабицикпо[2,2,2]октана (24,7 г; 0,22 моль), циклопент-2-енона (17,6 г; 0,21 моль) в 1,2-диметоксизтане (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 48 ч. Смесь концентрировали в вакууме, получая остаток, который очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 5% этилацетат/пентан), что позволило получить 2-(3-оксо-циклопентил)-дитиомалоновой кислоты ди-S-этиловый эфир в виде белого твердого вещества (50,0 г; 82%).
Смесь 2-(3-оксо-циклопентил)-дитиомалоновой кислоты ди-S-этилового эфира (43,6 г; 0,159 моль), этан-1,2-диола (49,3 г; 0,796 моль), п-толуол-сульфоновой кислоты (5,5 г; 0,032 моль) и бензола (500 мл) нагревали до температуры дефлегмации и воду удаляли с использованием ловушки Дина-Старка. Через 16 ч смесь гасили водой и насыщенным водным бикарбонатом натрия, экстрагировали этилацетатом, сушили и концентрировали, что позволило получить неочищенный продукт. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 5% этилацетата/гексаны) позволила получить 2-(1,4-диокса-спиро[4.4]нон-7-ил)-дитиомалоновой кислоты ди-S-этиловый эфир в виде белого твердого вещества (47,0 г; 92%).
К раствору никеля (Ni) Ренея (250 мл) в бензол (100 мл) добавляли раствор 2-(1,4-диокса-спиро[4.4]нон-7-ил)-дитиомалоновой кислоты ди-3-этилового эфира (28,7 г; 90 ммоль) в бензоле (600 мл). Смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь фильтровали для удаления никеля Ренея и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 5% этилацетат/пентан) позволила получить 2-(1,4-диокса-спиро[4.4]нон-7-ил)-этанол (7 г; 45%).
9
14
3
+
К раствору 2-(1,4-диокса-спиро[4.4]нон-7-ил)-этанола (7 г; 40,6 ммоль) в дихлорметане (400 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (43 г; 101,6 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч и затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (2×100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×200 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли н-гексаном (400 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, что позволило получить (1,4-диокса-спиро[4.4]нон-7-ил)-ацетальдегид (5,5 г; 79%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHO [М+Н] 171,21.
22
24
2
5
+
К суспензии 1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (4,2 г; 16 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) при -78°C по каплям добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (1,6М; 15 мл; 24 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 15 мин и затем обрабатывали (1,4-диокса-спиро[4.4]нон-7-ил)-ацетальдегидом (5 г; 29 ммоль), добавляя его по каплям. Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и гасили рассолом. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×100 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 30% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-(1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(1,4-диокса-спиро[4.4]нон-7-ил)-этанол в виде бесцветного масла (5,5 г; 74%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 429,51; обнаружено 429,3.
22
22
2
5
+
К раствору 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(1,4-диокса-спиро[4.4]нон-7-ил)-этанола (2,5 г; 5,84 ммоль) в дихлорметане (150 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (6,2 г; 14,6 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч и затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×100 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 50% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(1,4-диокса-спиро[4.4]нон-7-ил)-этанон (2,45 г; 98%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 427,50; обнаружено 427,5.
29
28
2
7
2
+
К раствору 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(1,4-диокса-спиро[4.4]нон-7-ил)-этанона (2,4 г; 5,63 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (160 мл) при -78°C по каплям добавляли раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (1,0М; 8,45 мл; 8,45 ммоль). После перемешивания при -78°C в течение 1 ч по каплям добавляли раствор п-толуолсульфонового ангидрида (2,76 г; 8,45 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл). Полученный раствор выдерживали при -78°C в течение дополнительного 1 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом (100 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 50% этилацетата/гексаны) позволила получить толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(1,4-диокса-спиро[4.4]нон-7-ил)-виниловый эфир (1,7 г; 52%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 581,68; обнаружено 581,6.
29
28
2
6
2
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(1,4-диокса-спиро[4.4]нон-7-ил)-винилового эфира (1 г; 1,72 ммоль), 4-(метансульфонил)фенилбороновой кислоты (862 мг; 4,31 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (121 мг; 0,17 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2М; 2,15 мл). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 4 ч при 100°C.  Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 30% этилацетата/гексаны) позволила получить (2)-1-бензолсульфонил-2-[2-(1,4-диокса-спиро[4.4]нон-7-ил)-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (800 мг; 82%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 565,68; обнаружено 565,5.
23
24
2
4
+
Смесь (Z)-1-бензолсульфонил-2-[2-(1,4-диокса-спиро[4.4]нон-7-ил)-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (800 мг; 1,42 ммоль) в этаноле (24 мл), тетрагидрофурана (16 мл) и водного раствора гидроксида натрия (10%-ного, 4 мл) нагревали при 45°C в течение 3 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить (Z)-2-[2-(1,4-диокса-спиро[4.4]нон-7-ил)-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (570 мг; 95%): LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [M+H] 425,52; обнаружено 425,0.
Смесь 1:1 энантиомеров (Z)-2-[2-(1,4-диокса-спиро[4.4]нон-7-ил)-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (570 мг) разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией на системе Agilent (хиральная колонка: Daicel OJ-H, 250 мм × 20 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 17 мл/мин, 30% этанола/гексаны в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить два чистых энантиомера (Z)-2-[2-(1,4-диокса-спиро[4.4]нон-7-ил)-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина. Первый пик, энантиомер 1 (138 мг), выделяли в виде белого твердого вещества. Второй пик, энантиомер 2 (140 мг), выделяли в виде белого твердого вещества.
23
26
2
4
+
Смесь (Z)-2-[2-(1,4-диокса-спиро[4.4]нон-7-ил)-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (энантиомер 2; 150 мг; 0,35 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (45 мг) в метаноле (250 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 5 ч. Смесь охлаждали до 25°C, катализатор отфильтровывали, промывали этилацетатом и концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-[2-(1,4-диокса-спиро[4.4]нон-7-ил)-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (85 мг; 56%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 427,54; обнаружено 427,1.
21
22
2
3
3
+
1
-1
Смесь 2-[2-(1,4-диокса-спиро[4.4]нон-7-ил)-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (80 мг; 0,18 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл) и водного раствора соляной кислоты (2 н.; 6 мл) перемешивали при 25°C в течение 5 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×20 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 50% дихлорметана/этилацетат) позволила получить 3-[2-(4-метансульфонил-фенил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-циклопентанон (диастереомер 2; 13 мг; 18%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+N] 383,49; обнаружено 383,0; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.09 (d, J = 4,5 Гц, 1Н), 7.87-7.94 (m, 3H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.03-7.10 (m, 1Н), 6.44 (d, J = 3,0 Гц, 1Н), 4.35-4.41 (m, 1Н), 3.06-3.11 (m, 3H), 2.38-2.49 (m, 1Н), 2.07-2.31 (m, 5H), 1.87-1.99 (m, 1Н), 1.59-1.71 (m, 1H).
Пример 79
3-[2-(4-Метансульфонил-фенил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-циклопентанон, диастереомер 1
21
22
2
3
3
+
1
-1
Смесь (2)-2-[2-(1,4-диокса-спиро[4.4]нон-7-ил)-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (энантиомера 1, полученного как в Примере 78; 140 мг; 0,33 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (50 мг) в метаноле (125 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 96 ч. Смесь охлаждали до 25°C, катализатор отфильтровывали, промывали этилацетатом и концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,05%-ная трифторуксусная кислота в воде) позволила получить 3-[2-(4-метансульфонил-фенил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-циклопентанон (диастереомер 1; 8 мг; 6%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 383,49; обнаружено 383,0; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.09 (d, J = 4,5 Гц, 1Н), 7.90 (d, J = 7,8 Гц, 2H), 7.63 (d, J = 7,8 Гц, 2H), 7.05 (dd, J = 7,7, 4,9 Гц, 1Н), 6.43 (d, J = 3,0 Гц, 1Н), 4.75-4.84 (m, 1Н), 4.59 (br. s., 1Н), 4.38 (t, J = 7,8 Гц, 1Н), 3.08 (s, 2H), 2.37-2.49 (m, 1Н), 2.05-2.30 (m, 4H), 1.88-1.99 (m, 1Н), 1.58-1.71 (m, 1Н), 1.22-1.38 (m, 1Н), 0.90 (t, J = 6,6 Гц, 1Н).
Пример 80
1-{4-[2-Циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-этанон
22
24
2
3
+
1
-1
Смесь 1-{4-[2-циклопентил-1-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-винил]-фенил}-этанона (полученного как в Примере 64; 280 мг; 0,84 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (56 мг) в метаноле (200 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 5 ч. Смесь охлаждали до 25°C, твердые вещества отфильтровывали, промывали этилацетатом и концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-{4-[2-циклопентил-1-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-этанон (100 мг; 35%): LC/MS m/e рассчитано для CHNO [М+Н] 333,45; обнаружено 333,1; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.06 (d, J = 4,5 Гц, 1Н), 7.85-7.95 (m, 3H), 7.45 (d, J = 7,6 Гц, 2Н), 6.99-7.05 (m, 1Н), 6.35 (s, 1Н), 4.25 (t, J = 7,8 Гц, 1 Н), 2.56 (s, 3H), 2.24 (dt, J = 13,6, 7,0 Гц, 1 Н), 2.09 (dt, J = 13,6, 7,0 Гц, 1 Н), 1.57-1.85 (m, 5H), 1.41-1.54 (m, 2Н), 1.13-1.27 (m, 2H).
Пример 81
2-{4-[2-Циклопентил-1-(1Н-пирроло[2.3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-пропан-2-ол
29
30
2
3
+
К раствору 1-{4-[1-(1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винил]-фенил}-этанона (полученного как в Примере 80; 450 мг; 0,95 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) при 0°C по каплям добавляли раствор хлорида метилмагния в тетрагидрофуране (3,0M; 0,7 мл; 2,1 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 1 ч реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×50 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 50% этилацетата/гексаны) позволила получить 2-{4-[1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винил]-фенил}-пропан-2-ол (440 мг; 94%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 487,64; обнаружено 487,2.
23
26
2
+
Смесь 2-{4-[1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винил]-фенил}-пропан-2-ола (440 мг; 0,90 ммоль) в этаноле (8 мл), тетрагидрофурана (10 мл) и водного раствора гидроксида натрия (10%-ного; 3 мл) нагревали при 50°C в течение 16 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-{4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-винил]-фенил}-пропан-2-ол (290 мг; 92%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNO [М+Н] 347,48; обнаружено 347,2.
23
28
2
3
+
1
-1
Смесь 2-{4-[2-циклопентил-1-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-винил]-фенил}-пропан-2-ола (290 мг; 0,84 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (120 мг) в метаноле (250 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 25°C, твердые вещества отфильтровывали, промывали этилацетатом и концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-{4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-пропан-2-ол (170 мг; 58%): LC/MS m/e рассчитано для CHNO [М+Н] 349,49; обнаружено 349,4; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.03 (d, J = 4,5 Гц, 1Н), 7.84 (d, J = 7,6 Гц, 1Н), 7.38-7.43 (m, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.23-7.28 (m, J = 8,1 Гц, 2Н), 7.00 (dd, J = 7,7, 4,9 Гц, 1Н), 6.29 (s, 1Н), 4.13 (t, J = 7,8 Гц, 1Н), 2.02-2.21 (m, 2Н), 1.56-1.84 (m, 5H), 1.39-1.51 (m, 8H), 1.12-1.27 (m, 2H).
Пример 82
2-{4-[2-Циклопентил-1(R)-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-пропан-2-ол
1
-1
3
Смесь 1:1 энантиомеров 2-{4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-пропан-2-ола (полученную как в Примере 81; 95 мг) разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией на системе Agilent (хиральная колонка: Daicel IA-H, 250 мм × 20 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 15 мл/мин, 20% этанола/гексаны в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить два чистых энантиомера. Второй пик, 2-{4-[2-циклопентил-1(R)-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-пропан-2-ол (39,6 мг), выделяли в виде белого твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.01 (d, J = 4,3 Гц, 1Н), 7.82 (d, J = 7,8 Гц, 1Н), 7.35-7.43 (m, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.19-7.28 (m, J = 8,1 Гц, 2Н), 6.97 (dd, J = 7,7, 4,9 Гц, 1Н), 6.27 (s, 1Н), 4.06-4.15 (m, 1Н), 1.98-2.20 (m, 2Н), 1.54-1.83 (m, 5H), 1.39-1.50 (m, 8H), 1.07-1.27 (m, 1Н).
Пример 83
3-{4-[2-Циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-пентан-3-ол
28
26
2
4
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винилового эфира (полученного как в Примере 43; 1,0 г; 1,92 ммоль), 4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (0,86 г; 4,8 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (134 мг; 0,02 ммоль) в диоксане (16 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2 M; 2,4 мл). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 2 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×30 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить 4-[1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винил]-бензойной кислоты метиловый эфир (0,67 г; 72%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 487,59; обнаружено 487,0.
31
34
2
3
+
К раствору 4-[1-(1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винил]-бензойной кислоты метилового эфира (330 мг; 0,68 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) при 0°C по каплям добавляли раствор бромида этилмагния в тетрагидрофуране (3,0 M; 1,14 мл; 3,4 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 1 ч реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×50 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить 3-{4-[1-(1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винил]-фенил}-пентан-3-ол (220 мг; 63%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 515,69; обнаружено 515,2.
25
30
2
+
Смесь 3-{4-[1-(1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винил]-фенил}-пентан-3-ола (220 мг; 0,43 ммоль) в этаноле (6 мл), тетрагидрофурана (8 мл) и водного раствора гидроксида натрия (10%-ного; 1,5 мл) нагревали при 50°C в течение 48 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 3-{4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-винил]-фенил}-пентан-3-ол (120 мг; 75%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNO [M+H] 375,53; обнаружено 375,3.
25
32
2
3
+
1
-1
Смесь 3-{4-[2-циклопентил-1-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-винил]-фенил}-пентан-3-ола (120 мг; 0,32 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (36 мг) в метаноле (250 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 25°C, твердые вещества отфильтровывали, промывали этилацетатом и концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 3-{4-[2-циклопентил-1-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-пентан-3-ол (68 мг; 60%): LC/MS m/e рассчитано для CHNO [М+Н] 377,55; обнаружено 377,3; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.04 (d, J = 3,8 Гц, 1Н), 7.87 (dd, J = 7,7, 1,1 Гц, 1Н), 7.25-7.34 (m, 4H), 7.02 (dd, J = 7,7, 4,9 Гц, 1Н), 6.31 (s, 1Н), 4.15 (t, J = 7,8 Гц, 1Н), 2.21 (dt, J = 13,7, 7,2 Гц, 1Н), 2.03-2.11 (m, 1Н), 1.58-1.85 (m, 9H), 1.42-1.54 (m, 2H), 1.14-1.28 (m, 2H), 0.72 (td,J = 7,4, 2,1 Гц, 6Н).
Пример 84
3-{4-[2-Циклопентил-1(R)-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-пентан-3-ол
1
-1
3
Смесь 1:1 энантиомеров 3-{4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-пентан-3-ола (полученную как в Примере 83; 68 мг) разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией на системе Agilent (хиральная колонка: Daicel IA-H, 250 мм × 20 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 15 мл/мин, 35% изопропилового спирта/гексаны в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить два чистых энантиомера. Второй пик, 3-{4-[2-циклопентил-1(R)-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-пентан-3-ол (27 мг), выделяли в виде белого твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.03 (dd, J = 4,8, 1,3 Гц, 1Н), 7.84 (dd, J = 7,8, 1,3 Гц, 1Н), 7.23-7.32 (m, 4H), 6.99 (dd, J = 7,8, 4,8 Гц, 1Н), 6.29 (s, 1Н), 4.13 (t, J = 7,8 Гц, 1Н), 2.19 (dt, J = 13,7, 7,2 Гц, 1Н), 2.00-2.09 (m, 1Н), 1.55-1.83 (m, 9H), 1.39-1.51 (m, 2H), 1.08-1.28 (m, 2H), 0.71 (td, J = 7,3, 2,3 Гц, 6Н).
Пример 85
2-{4-[2-Циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-3-метил-бутан-2-ол
31
34
2
3
+
К раствору 1-{4-[1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винил]-фенил}-этанона (полученного как в Примере 64; 450 мг; 0,95 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) при 0°C по каплям добавляли раствор хлорида изопропилмагния в тетрагидрофуране (2M; 1,05 мл; 2,1 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 3 ч реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×50 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 50% этилацетата/гексаны) позволила получить 2-{4-[1-(1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винил]-фенил}-3-метил-бутан-2-ол (90 мг; 20%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 515,69; обнаружено 515,2.
25
30
2
+
Смесь 2-{4-[1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винил]-фенил}-3-метил-бутан-2-ола (90 мг; 0,17 ммоль) в этаноле (4 мл), тетрагидрофурана (6 мл) и водного раствора гидроксида натрия (10%-ного; 2 мл) нагревали при 50°C в течение 36 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-{4-[2-циклопентил-1-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-винил]-фенил}-3-метил-бутан-2-ол (50 мг; 76%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNO [М+Н] 375,53; обнаружено 375,1.
25
32
2
3
+
1
-1
Смесь 2-{4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-винил]-фенил}-3-метил-бутан-2-ола (50 мг; 0,13 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (15 мг) в метаноле (250 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 25°C, твердые вещества отфильтровывали, промывали этилацетатом и концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-{4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-3-метил-бутан-2-ол (30 мг; 60%): LC/MS m/e рассчитано для CHNO [М+Н] 377,55; обнаружено 377,2; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 0.80 (d, J = 6,82 Гц, 4Н) 0.86 (d, J = 6,82 Гц, 4Н) 1.20-1.31 (m, 1H) 1.46-1.53 (m, 5H) 1.59-1.77 (m, 3H) 1.97 (t, J = 6,82 Гц, 1H) 2.05-2.13 (m, 1H) 2.19-2.26 (m, 1H) 4.17 (t, J = 7,96 Гц, 1H) 6.33 (s, 1H) 7.04 (dd, J = 7,71, 4,93 Гц, 1 Н) 7.28 (m, J = 8,34 Гц, 2Н) 7.38 (m, J = 8,08 Гц, 2Н) 7.89 (dd, J = 7,83, 1,26 Гц, 1 Н) 8.06 (d, J = 3,79 Гц, 1 Н).
Пример 86
2-Циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-1-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этанол
27
28
2
3
2
+
К раствору 1-(1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-этанона (полученного как в Примере 43; 2,0 г; 5,43 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) при 0°C по каплям добавляли раствор бромида 4-тиоанизолмагния в тетрагидрофуране (0,5М; 32,6 мл; 16,3 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 1 ч реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×100 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-цикпопентил-1-(4-метилсульфанил-фенил)-этанол (1,9 г; 24%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 493,66; обнаружено 493,1.
27
28
2
5
2
+
К смеси метапериодата натрия (2,5 г; 11,6 ммоль) в воде (80 мл) добавляли раствор 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-1-(4-метилсульфанил-фенил)-этанола (1,9 г; 3,86 ммоль) в метаноле (250 мл) и этилацетате (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Суспензию фильтровали, фильтрат обрабатывали перманганатом калия (0,49 г; 3,09 ммоль) и перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Суспензию фильтровали через короткую набивку силикагеля и промывали этилацетатом (3×100 мл). Фильтрат концентрировали и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2×50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 1-(1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этанол в виде твердого вещества (1,4 г; 69%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 525,66; обнаружено 525,1.
1
-1
3
Смесь 1-(1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этанола (1 г; 1,9 ммоль) в этаноле (20 мл), тетрагидрофурана (30 мл) и водного раствора гидроксида натрия (10%-ного; 4 мл) нагревали при 40°C в течение 4 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл), промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить смесь 2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этанола и 2-[2-циклопентил-1-этокси-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (120 мг; 16%) в виде белого твердого вещества. Эту смесь далее разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией на системе Agilent (хиральная колонка: Daicel IA-H, 250 мм × 20 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 15 мл/мин, 60% этанола/гексаны в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить три соединения. Первый пик, 2-циклопентил-(4-метансульфонил-фенил)-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этанол (знантиомер 1; 50 мг), выделяли в виде белого твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 7.59-8.42 (m, 7H), 7.14 (dd, J = 7,8, 4,8 Гц, 1Н), 6.60 (s, 1H), 3.09-3.26 (m, 4H), 2.46-2.69 (m, 2H), 1.79-2.07 (m, 2H), 1.40-1.74 (m, 5H), 1.23-1.39 (m, 1H), 1.01-1.19 (m, 1H).
Пример 87
2-[2-Циклопентил-1-этокси-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
23
28
2
3
3
+
1
-1
Смесь 1-(1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этанола (полученного как в Примере 86; 1 г; 1,9 ммоль) в этаноле (20 мл), тетрагидрофурана (30 мл) и водного раствора гидроксида натрия (10%-ного; 4 мл) нагревали при 40°C в течение 4 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл), промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить смесь 2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-1-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этанола и 2-[2-циклопентил-1-этокси-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (120 мг; 16%) в виде белого твердого вещества. Эту смесь далее разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией на системе Agilent (хиральная колонка: Daicel IA-H, 250 мм × 20 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 15 мл/мин, 60% этанола/гексаны в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить три соединения. Третий пик, 2-[2-циклопентил-1-этокси-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (70 мг; 9%), выделяли в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 413,56; обнаружено 413,1; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 7.99 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7.82-7.88 (m, J = 7,8 Гц, 2Н), 7.64-7.70 (m, J = 7,8 Гц, 2Н), 7.13 (br. s., 1H), 6.56-6.63 (m, 1H), 3.47 (t, J = 7,3 Гц, 1H), 3.12-3.21 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.63 (dd, J = 14,4, 5,6 Гц, 1H), 2.37 (dd, J = 14,4, 6,1 Гц, 1H), 2.25 (br. s., 2Н), 1.73-1.83 (m, 1H), 1.62-1.70 (m, 1H), 1.32-1.60 (m, 4H), 1.09-1.28 (m, 5H), 0.72-0.83 (m, 1H).
Пример 88
2-{4-[2-Циклопентил-1-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-бензолсульфонил}-этанол
К раствору 4-меркаптофенилбороновой кислоты (3,08 г; 20 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли твердый карбонат калия (9,7 г; 70 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 10 мин и затем обрабатывали 1-бром-2-метоксиэтаном (6,6 мл; 70 ммоль), добавляя его по каплям. Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 7 ч и гасили водой. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×150 мл), промывали водой (3×100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить 4-(2-метокси-этилсульфанил)-фенилбороновую кислоту (4 г; 94%), которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
9
13
5
+
К смеси метапериодата натрия (12,1 г; 56,6 ммоль) в воде (100 мл) добавляли раствор 4-(2-метокси-этилсульфанил)-фенилбороновой кислоты (4 г; 18,8 ммоль) в метаноле (250 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Суспензию фильтровали, фильтрат обрабатывали перманганатом калия (1,78 г; 11,3 ммоль) и перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Суспензию фильтровали через короткую набивку силикагеля и промывали этилацетатом (3×100 мл). Фильтрат концентрировали и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2×50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 4-(2-метокси-этансульфонил)-фенилбороновую кислоту в виде желтого масла (4,3 г; 93%): LC/MS m/e рассчитано для CHBOS [М+Н] 245,08; обнаружено 245,1.
20
21
2
3
+
К суспензии 1-бензолсульфонил-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (2,0 г; 7,25 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (150 мл) при -78°C по каплям добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (1,6М; 6,8 мл; 10,9 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин и затем обрабатывали циклопентанкарбальдегидом (1,5 г; 13,04 ммоль), добавляя его по каплям. Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и гасили рассолом. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×100 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 15% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-этанол в виде бесцветного масла (2,1 г; 74%): LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 389,46; обнаружено 389,0.
20
19
2
3
+
К раствору 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-этанола (2,1 г; 5,4 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (5,7 г; 13,5 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×100 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 30% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-этанон (1,6 г; 76%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [M+H] 387,45; обнаружено 387,0.
27
25
2
5
2
+
К раствору 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-цикпопентил-этанона (1,6 г; 4,1 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) при -78°C по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1,0М в тетрагидрофуране; 6,2 мл; 6,2 ммоль). После перемешивания при -78°C в течение 1 ч по каплям добавляли раствор п-толуолсульфонового ангидрида (2,0 г; 6,2 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Полученный раствор выдерживали при -78°C в течение дополнительного 1 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом (100 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 25% дихлорметана/этилацетат) позволила получить толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-виниловый эфир (1,9 г; 84%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [M+H] 541,64; обнаружено 541,0.
29
29
2
5
2
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винилового эфира (600 мг; 1,1 ммоль), 4-(2-метокси-этансульфонил)-фенилбороновой кислоты (678 мг; 2,8 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (77 мг; 0,1 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2М; 1,4 мл). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 2 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-бензолсульфонил-2-{2-циклопентил-1-[4-(2-метокси-этансульфонил)-фенил]-винил}-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (400 мг; 63%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 569,69; обнаружено 569,1.
24
27
2
3
+
Смесь 1-бензолсульфонил-2-{2-циклопентил-1-[4-(2-метокси-этансульфонил)-фенил]-винил}-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (400 мг; 0,7 ммоль) в этаноле (4 мл), тетрагидрофурана (8 мл) и водного раствора гидроксида натрия (10%-ного; 2 мл) нагревали при 50°C в течение 5 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-{2-циклопентил-1-[4-(2-этокси-этансульфонил)-фенил]-винил}-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (300 мг; 96%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [M+H] 443,56; обнаружено 443,3.
24
29
2
3
+
Смесь 2-{2-циклопентил-1-[4-(2-этокси-этансульфонил)-фенил]-винил}-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (300 мг; 0,68 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (90 мг) в метаноле (250 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 5 ч. Смесь охлаждали до 25°C, твердые вещества отфильтровывали, промывали этилацетатом и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 50% дихлорметана/этилацетат) позволила получить 2-{2-циклопентил-1-[4-(2-этокси-этансульфонил)-фенил]-этил}-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (280 мг; 93%): LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [M+H] 445,57; обнаружено 445,1.
22
25
2
3
3
+
1
-1
К раствору 2-{2-циклопентил-1-[4-(2-этокси-этансульфонил)-фенил]-этил}-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (210 мг; 0,47 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°C добавляли раствор трибромида бора (0,22 мл; 2,36 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×20 мл) и рассолом (3×20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить (2-{4-[2-циклопентил-1-(5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-бензолсульфонил}-этанол (40 мг; 20%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 417,52; обнаружено 417,0; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 7.98 (t, J = 2,3 Гц, 1Н), 7.83-7.88 (m, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.56-7.65 (m, 3H), 6.38 (s, 1Н), 4.89-4.99 (m, 1Н), 4.68-4.84 (m, 1Н), 4.59 (br. s., 1Н), 4.29 (t, J = 8,0 Гц, 1Н), 3.82 (t, J = 6,2 Гц, 2Н), 3.37 (t, J = 6,2 Гц, 2Н), 2.22-2.30 (m, 1Н), 2.05-2.13(m, 1 H), 1.58-1.85 (m, 4H), 1.42-1.54 (m, 2Н), 1.13-1.34 (m, 3H).
Пример 89
(2-{4-[1-(5-Фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-бензолсульфонил}-этанол
29
29
2
6
2
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-винилового эфира (полученного как в Примере 122; 550 мг; 0,99 ммоль), 4-(2-метокси-этансульфонил)-фенилбороновой кислоты (603 мг; 2,47 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (70 мг; 0,01 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2M; 1,24 мл). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 2 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 50% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-бензолсульфонил-5-фтор-2-[1-[4-(2-метокси-этансульфонил)-фенил]-2-(тетрагидропиран-4-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (320 мг; 55%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [M+H] 585,69; обнаружено 585,1.
24
27
2
4
+
Смесь 1-бензолсульфонил-5-фтор-2-[1-[4-(2-метокси-этансульфонил)-фенил]-2-(тетрагидропиран-4-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (320 мг; 0,55 ммоль) в этаноле (4 мл), тетрагидрофурана (8 мл) и водного раствора гидроксида натрия (10%-ного; 2 мл) нагревали при 50°C в течение 5 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-[1-[4-(2-этокси-этансульфонил)-фенил]-2-(тетрагидропиран-4-ил)-винил]-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (250 мг; 99%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 459,56; обнаружено 459,3.
24
29
2
4
+
Смесь 2-[1-[4-(2-этокси-этансульфонил)-фенил]-2-(тетрагидропиран-4-ил)-винил]-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (250 мг; 0,54 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (74 мг) в метаноле (250 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 5 ч. Смесь охлаждали до 25°C, твердые вещества отфильтровывали, промывали этилацетатом и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 50% дихлорметана/этилацетат) позволила получить 2-[1-[4-(2-этокси-этансульфонил)-фенил]-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-5-фтор-1/+пирроло[2,3-b]пиридин (145 мг; 57%): LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [M+H] 461,57; обнаружено 461,1.
22
25
2
4
3
+
1
-1
К раствору 2-[1-[4-(2-этокси-этансульфонил)-фенил]-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (95 мг; 0,2 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°C добавляли раствор трибромида бора (0,1 мл; 1 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×20 мл) и рассолом (3×20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить (2-{4-[1-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-бензолсульфонил}-этанол (27 мг; 30%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 433,52; обнаружено 433,0; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.00 (t, J = 2,1 Гц, 1Н), 7.88 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.58-7.66 (m, 3H), 6.41 (s, 1Н), 4.43 (t, J = 8,0 Гц, 1Н), 3.81-3.91 (m, 4H), 3.38 (t, J = 6,2 Гц, 2Н), 3.24-3.29 (m, 2Н), 2.18-2.26 (m, 1Н), 2.01 (dt, J = 14,0, 7,1 Гц, 1Н), 1.70 (t, J = 14,1 Гц, 2Н), 1.28-1.51 (m, 3H).
Пример 90
2-{2-Циклопентил-1-[4-(2-этокси-этансульфонил)-фенил]-этил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
29
30
2
5
2
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винилового эфира (полученного как в Примере 43; 2,14 г; 4 ммоль), 4-(2-метокси-этансульфонил)-фенилбороновой кислоты (полученной как в Примере 88; 2,5 г; 10 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (280 мг; 0,4 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2M; 10 мл). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 2 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-бензолсульфонил-2-{2-циклопентил-1-[4-(2-метокси-этансульфонил)-фенил]-винил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (1,3 г; 57%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 551,70; обнаружено 551,4.
24
28
2
3
+
Смесь 1-бензолсульфонил-2-{2-циклопентил-1-[4-(2-метокси-этансульфонил)-фенил]-винил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (1,3 г; 2,36 ммоль) в этаноле (10 мл), тетрагидрофурана (20 мл) и водного раствора гидроксида натрия (10%-ного; 6 мл) нагревали при 50°C в течение 5 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (150 мл), промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-{2-циклопентил-1-[4-(2-этокси-этансульфонил)-фенил]-винил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (900 мг; 90%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 425,57; обнаружено 425,4.
24
30
2
3
3
+
1
-1
Смесь 2-{2-циклопентил-1-[4-(2-этокси-этансульфонил)-фенил]-винил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (900 мг; 2,12 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (270 мг) в метаноле (300 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 25°C, твердые вещества отфильтровывали, промывали этилацетатом и концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-{2-циклопентил-1-[4-(2-этокси-этансульфонил)-фенил]-этил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (680 мг; 75%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 427,58; обнаружено 427,4; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.08-8.15 (m, 1Н), 7.86-7.94 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 7.07 (dd, J = 7,7, 4,9 Гц, 1Н), 6.41 (s, 1Н), 4.34 (t, J = 7,8 Гц, 1Н), 3.75 (t, J = 5,8 Гц, 2H), 3.48 (t, J = 5,7 Гц, 2H), 3.28 (q, J = 7,0 Гц, 2H), 2.26-2.35 (m, 1Н), 2.07-2.20 (m, 1Н), 1.62-1.89 (m, 5H), 1.46-1.57 (m, 2H), 1.19-1.33 (m, 2H), 0.86 (t, J = 6,9 Гц, 3H).
Пример 91
(2-{4-[2-Циклопентил-1-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-бензолсульфонил}-этанол
22
26
2
3
3
+
1
-1
К раствору 2-{2-циклопентил-1-[4-(2-этокси-этансульфонил)-фенил]-этил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (полученного как в Примере 90; 680 мг; 1,6 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 0°C добавляли раствор трибромида бора (0,76 мл; 8,0 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×20 мл) и рассолом (3×20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить (2-{4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-бензолсульфонил}-этанол (600 мг; 94%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 399,53; обнаружено 399,1; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.09 (d, J = 4,0 Гц, 1Н), 7.85-7.93 (m, 2Н), 7.61 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7.06 (dd, J = 7,7, 4,9 Гц, 1Н), 6.41 (s, 1Н), 4.33 (t, J = 7,8 Гц, 1Н), 3.85 (t, J = 6,2 Гц, 2H), 3.35-3.46 (m, 2H), 2.26-2.34 (m, 1Н), 2.04-2.21 (m, 1Н), 1.60-1.88 (m, 4H), 1.44-1.57 (m, 2H), 1.18-1.35 (m, 3H).
Пример 92
(2-{4-[2-Циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-бензолсульфонил}-этил)-диметил-амин
22
24
2
2
+
К раствору (2-{4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-бензолсульфонил}-этанола (полученного как в Примере 91; 600 мг; 1,5 ммоль) и триэтиламина (0,42 мл; 3,0 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при 0°C добавляли раствор метансульфонилхлорида (0,18 мл; 2,2 ммоль) в дихлорметане. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Реакцию гасили водой (20 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл), промывали рассолом (3×20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 50% этилацетат/дихлорметан) позволила получить 2-[2-циклопентил-1-(4-этенсульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (380 мг; 66%) в виде твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 381,51; обнаружено 381,0.
24
31
3
2
3
+
1
-1
Смесь 2-[2-циклопентил-1-(4-этенсульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (150 мг; 0,39 ммоль) и раствора диметиламина в метаноле (2М ; 3 мл; 6 ммоль) перемешивали при 25°C в течение 20 мин. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить (2-{4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-бензолсульфонил}-этил)-диметил-амин (20 мг; 12%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 426,60; обнаружено 426,1; Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.08 (d, J = 4,5 Гц, 1Н), 7.83-7.91 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8,1 Гц, 1Н), 7.04 (dd, J = 7,6, 5,1 Гц, 1Н), 6.39 (s, 1H), 5.49 (s, 7H), 4.32 (t, J = 7,8 Гц, 1Н), 3.33-3.39 (m, 2Н), 2.64-2.71 (m, 1Н), 2.21-2.33 (m, 1Н), 2.07-2.19 (m, 5H), 1.59-1.86 (m, 4H), 1.43-1.59 (m, 2Н), 1.15-1.34 (m, 2H).
Пример 93
2-{2-Циклопентил-1-[4-(2-морфолин-4-ил-этансульфонил)-фенил]-этил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
26
33
3
3
3
+
1
-1
Смесь 2-[2-циклопентил-1-(4-этенсульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (полученного как в Примере 92; 50 мг; 0,13 ммоль) и морфолина (1,5 мл) перемешивали при 25°C в течение 20 мин. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-{2-циклопентил-1-[4-(2-морфолин-4-ил-этансульфонил)-фенил]-этил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (4 мг; 6%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 468,64; обнаружено 468,1; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.09 (d, J = 4,3 Гц, 1Н), 7.87-7.93 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.06 (dd, J = 7,8, 5,1 Гц, 1Н), 6.42 (s, 1Н), 4.34 (t, J = 8,0 Гц, 1Н), 3.40-3.50 (m, 6H), 3.27-3.30 (m, 1Н), 2.81 (t, J = 6,4 Гц, 2Н), 2.42 (br. s., 4H), 2.30 (dt, J = 13,9, 7,2 Гц, 1Н), 2.11-2.19 (m, 1 Н), 1.62-1.89 (m, 5H), 1.46-1.57 (m, 2Н), 1.19-1.31 (m, 2H).
Пример 94
2-{4-[2-Циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-3-фтор-фенил}-пропан-2-ол
Смесь 4-бром-3-фтор-бензойной кислоты метилового эфира (10 г; 43 ммоль), бис(пинаколато)дибора (13,7 г; 54 ммоль) и ацетата калия (12,7 г; 129 ммоль) в диметилсульфоксиде (100 мл) продували аргоном, затем добавляли [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (3,5 г; 4,3 ммоль). Смесь нагревали при 80°C в течение 3 ч. По прошествии этого времени смесь охлаждали до 25°C, промывали водой, экстрагировали этилацетатом и концентрировали.
Полученное черное масло повторно растворяли в смеси 1:2 этилацетаттексаны и фильтровали через короткую набивку силикагеля (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD). Фильтрат концентрировали в вакууме, что позволило получить 3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензойной кислоты метиловый эфир (12 г; 99%) в виде твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
28
25
2
4
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винилового эфира (полученного как в Примере 43; 0,55 г; 1 ммоль), 3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензойной кислоты метилового эфира (1,0 г; 3 ммоль) и дихлорбис(трифенил-фосфин)палладия(II) (70 мг; 0,1 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2М; 1,5 мл). Смесь подвергали облучению микроволнами в течение 2 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×30 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить 4-[1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винил]-3-фтор-бензойной кислоты метиловый эфир (260 мг; 49%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [M+H] 505,58; обнаружено 505,0.
22
21
2
2
+
Смесь 4-[1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винил]-3-фтор-бензойной кислоты метилового эфира (260 мг; 0,51 ммоль) и раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М; 3 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×100 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (3×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить 4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-винил]-3-фтор-бензойной кислоты метиловый эфир (160 мг; 85%) в виде твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; LC/MS m/e рассчитано для CHFNO [M+H] 365,42; обнаружено 365,1.
22
23
2
2
+
Смесь 4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-винил]-3-фтор-бензойной кислоты метилового эфира (160 мг; 0,44 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (75 мг) в метаноле (250 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 25°C, твердые вещества отфильтровывали, промывали этилацетатом и концентрировали в вакууме, что позволило получить 4-[2-циклопентил-1-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-3-фтор-бензойной кислоты метиловый эфир (140 мг; 87%) в виде твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHFNO [М+Н] 367,4; обнаружено 367,1.
23
27
2
2
3
+
1
-1
К раствору 4-[2-циклопентил-1-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-3-фтор-бензойной кислоты метилового эфира (140 мг; 0,38 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) при 0°C по каплям добавляли раствор хлорида метилмагния в тетрагидрофуране (3М; 0,64 мл; 1,91 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 3 ч реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл), реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2×50 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-{4-[2-циклопентил-1-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-3-фтор-фенил}-пропан-2-ол (49 мг; 35%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNO [М+Н] 367,48; обнаружено 366,9; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 7.89-8.08 (m, 1Н), 7.79 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7.63 (br. s., 1H), 7.11-7.26 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 7,6, 4,8 Гц, 1H), 4.04 (q, J = 7,2 Гц, 1H), 2.08-2.22 (m, 1H), 1.88-2.05 (m, 1 H), 1.64-1.86 (m, 3H), 1.33-1.60 (m, 7H), 1.00-1.25 (m, 5H), 0.75-0.96 (m, 1Н).
Пример 95
2-{4-[2-Циклопентил-1-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-2-фтор-фенил}-пропан-2-ол
Смесь 4-бром-2-фтор-бензойной кислоты метилового эфира (10 г; 43 ммоль), бис(пинаколато)дибора (13,7 г; 54 ммоль) и ацетата калия (12,7 г; 129 ммоль) в диметилсульфоксиде (100 мл) продували аргоном, затем добавляли [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (3,5 г; 4,3 ммоль) и раствор еще раз продували аргоном. Смесь нагревали при 80°C в течение 3 ч. По прошествии этого времени смесь охлаждали до 25°C, разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом и концентрировали. Полученное черное масло растворяли в смеси этилацетаттексан (1:2) и фильтровали через короткую набивку силикагеля (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD). Фильтрат концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензойной кислоты метиловый эфир (11,5 г; 95%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
28
25
2
4
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винилового эфира (полученного как в Примере 43; 0,55 г; 1 ммоль), 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензойной кислоты метилового эфира (1,0 г; 3 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (70 мг; 0,1 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2М; 1,5 мл). Смесь подвергали облучению микроволнами в течение 2 ч при 100°C. Полученную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×30 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить 4-[1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винил]-2-фтор-бензойной кислоты метиловый эфир (360 мг; 68%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [M+H] 505,58; обнаружено 505,0.
Смесь 4-[1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винил]-2-фтор-бензойной кислоты метилового эфира (360 мг; 0,71 ммоль) и раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М; 3 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×100 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (3×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить 4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-винил]-2-фтор-бензойной кислоты метиловый эфир (250 мг; 96%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
22
23
2
2
+
Смесь 4-[2-циклопентил-1-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-винил]-2-фтор-бензойной кислоты метилового эфира (250 мг; 0,69 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (75 мг) в метаноле (250 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 25°C, твердые вещества отфильтровывали, промывали этилацетатом и концентрировали в вакууме, что позволило получить 4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-2-фтор-бензойной кислоты метиловый эфир (240 мг; 95%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHFNO [М+Н] 367,4; обнаружено 367,0.
23
27
2
2
3
+
1
-1
К раствору 4-[2-циклопентил-1-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-2-фтор-бензойной кислоты метилового эфира (240 мг; 0,66 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) при 0°C по каплям добавляли раствор хлорида метилмагния (3М в тетрагидрофуране; 2,2 мл; 6,6 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 3 ч реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×50 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-{4-[2-цикпопентил-1-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-2-фтор-фенил}-пропан-2-ол (65 мг; 27%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNO [М+Н] 367,48; обнаружено 367,0; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.08 (d, J = 4,5 Гц, 1Н), 7.89 (d, J = 7,8 Гц, 1Н), 7.55 (t, J = 8,3 Гц, 1Н), 7.12 (d, J = 8,1 Гц, 1Н), 6.98-7.06 (m, 2H), 6.34 (s, 1Н), 4.17 (t, J = 7,8 Гц, 1H),2.21 (dt, J = 13,7, 7,2 Гц, 1Н), 2.03-2.12 (m, 1Н), 1.55-1.84 (m, 11H), 1.47-1.53 (m, 2H), 1.16-1.31 (m, 2H).
Пример 96
2-{4-[2-Циклопентил-1(R)-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-2-фтор-фенил}-пропан-2-ол
1
-1
3
Смесь 1:1 энантиомеров 2-{4-[2-циклопентил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-2-фтор-фенил}-пропан-2-ола (полученную как в Примере 95; 700 мг) разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией на системе Agilent (хиральная колонка: Daicel IA-H, 250 мм × 20 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 15 мл/мин, 30% этанола/гексаны в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить два чистых энантиомера. Второй пик, 2-{4-[2-циклопентил-1(R)-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-2-фтор-фенил}-пропан-2-ол (160 мг), выделяли в виде белого твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.02-8.05 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 7,8, 1,3 Гц, 1H), 7.50 (t, J = 8,5 Гц, 1H), 7.08 (dd, J = 8,1, 1,5 Гц, 1H), 6.95-7.03 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.14 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 2.14-2.22 (m, 1H), 2.01-2.08 (m, 1H), 1.57-1.84 (m, 5H), 1.44-1.54 (m, 8H), 1.12-1.27 (m, 2H).
Пример 97
2-{2-Фтор-4-[1-(5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-фенил}-пропан-2-ол
28
24
2
2
5
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-винилового эфира (полученного как в Примере 122; 0,57 г; 1 ммоль), 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензойной кислоты метилового эфира (полученного как в Примере 95; 1,2 г; 4,2 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (70 мг; 0,1 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2M; 1,25 мл). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 2 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×30 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить 4-[1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-винил]-2-фтор-бензойной кислоты метиловый эфир (400 мг; 72%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 539,57; обнаружено 539,0.
22
20
2
2
3
+
Смесь 4-[1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-винил]-2-фтор-бензойной кислоты метилового эфира (400 мг; 0,74 ммоль) и раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М; 4 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×100 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (3×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-фтор-4-[1-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-винил]-бензойной кислоты метиловый эфир (250 мг; 84%) в виде твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHFNO [М+Н] 399,41; обнаружено 399,0.
22
22
2
2
3
+
Смесь 2-фтор-4-[1-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-винил]-бензойной кислоты метилового эфира (250 мг; 0,63 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (75 мг) в метаноле (250 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 25°C, твердые вещества отфильтровывали, промывали этилацетатом и концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-фтор-4-[1-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-этил]-бензойной кислоты метиловый эфир (230 мг; 91%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHFNO [М+Н] 401,43; обнаружено 400,9.
23
26
2
2
2
3
+
1
-1
К раствору 2-фтор-4-[1-(5-фтор-1-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-бензойной кислоты метилового эфира (230 мг; 0,57 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) при 0°C по каплям добавляли раствор хлорида метилмагния в тетрагидрофуране (3М; 2,0 мл; 5,7 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 3 ч реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×50 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-{2-фтор-4-[1-(5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-фенил}-пропан-2-ол (55 мг; 24%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNO [M+H] 401,47; обнаружено 401,0; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.01 (t, J = 2,1 Гц, 1H), 7.65 (dd, J = 9,1, 2,5 Гц, 1Н), 7.44-7.59 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.01-7.07 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.30 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 3.87-3.97 (m, 2H), 3.27-3.32 (m, 2H), 2.13-2.21 (m, 1H), 1.93-2.07 (m, 2H), 1.72 (t, J = 16,3 Гц, 2Н), 1.46-1.59 (m, 7H), 1.31-1.42 (m, 2H).
Пример 98
2-{2-Фтор-4-[1(R)-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-фенил}-пропан-2-ол
1
-1
3
Смесь 1:1 энантиомеров 2-{2-фтор-4-[1-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-фенил}-пропан-2-ола (полученную как в Примере 97; 46 мг) разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией на системе Agilent (хиральная колонка: Daicel IA-H, 250 мм × 20 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 15 мл/мин, 50% изопропилового спирта/гексаны в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить два чистых энантиомера. Второй пик, 2-{2-фтор-4-[1(R)-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-фенил}-пропан-2-ол (19 мг), выделяли в виде белого твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 7.97-8.02 (m, 1H), 7.53-7.65 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7.03 (d, J = 13,1 Гц, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.28 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 3.85-3.97 (m, 2H), 3.30-3.44 (m, 2H), 2.15 (dt, J = 14,0, 7,3 Гц, 1H), 1.90-2.04 (m, 1H), 1.61-1.76 (m, 2H), 1.44-1.60 (m, 7H), 1.34(qd, J = 12,0, 4,5 Гц, 2H).
Пример 99
5-Фтор-2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-3-метил-бутил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
20
22
2
4
+
К суспензии 1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (10 г; 36,2 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (400 мл) при -78°C по каплям добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (2,5M; 21,7 мл; 54,3 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин и затем обрабатывали 3-метил-бутиральдегидом (7 мл; 65,2 ммоль), добавляя его по каплям. Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и гасили рассолом. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×200 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 20% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бутан-1-ол в виде бесцветного масла (9,4 г; 71%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 363,43; обнаружено 362,8.
18
17
2
3
+
К раствору 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бутан-1-ола (9,4 г; 26 ммоль) в дихлорметане (400 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (16,6 г; 39 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×100 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бутан-1-он (8,3 г; 84%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [M+H] 361,41; обнаружено 360,8.
25
23
2
5
2
+
К раствору 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бутан-1-она (8,3 г; 23 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (200 мл) при -78°C по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид лития в тетрагидрофуране (1М; 34,6 мл; 34,6 ммоль). После перемешивания при -78°C в течение 1 ч по каплям добавляли раствор п-толуолсульфонового ангидрида (0,57 г; 1,76 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Полученный раствор выдерживали при -78°C в течение следующего 1 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом (300 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 50% этилацетата/гексаны) позволила получить толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бут-1-ениловый эфир (8 г; 67%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [M+H] 515,60, обнаружено; 515,0.
25
23
2
4
2
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бут-1-енилового эфира (1 г; 2 ммоль), 4-(метансульфонил)фенилбороновой кислоты (1 г; 5 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (140 мг; 0,2 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2М; 2,5 мл). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 2 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флзш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 50% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-бензолсульфонил-5-фтор-2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-3-метил-бут-1-енил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (0,9 г; 92%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 499,60; обнаружено 498,8.
19
19
2
2
+
Смесь 1-бензолсульфонил-5-фтор-2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-3-метил-бут-1-енил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (900 мг; 1,8 ммоль) и раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М; 4 мл) перемешивали при 25°C в течение 20 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×50 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (3×25 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить 5-фтор-2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-3-метил-бут-1-енил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (600 мг; 92%): LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 359,44; обнаружено 358,8.
19
21
2
2
3
+
1
-1
Смесь 5-фтор-2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-3-метил-бут-1-енил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (600 мг; 1,67 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (180 мг) в метаноле (300 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 6 ч. Смесь охлаждали до 25°C, твердые вещества отфильтровывали, промывали этилацетатом и концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 5-фтор-2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-3-метил-бутил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (380 мг; 63%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 361,45; обнаружено 361,0; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 11.77 (br. s., 1H), 8.16 (br. s., 1H), 7.97-8.01 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7.52-7.60 (m, 2Н), 6.52 (s, 1H), 4.45 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 3.03-3.07 (m, 3H), 1.98-2.16 (m, 2Н), 1.50 (dt, J = 13,5, 6,6 Гц, 1Н), 0.95-1.02 (m, 6H).
Пример 100
5-Фтор-2-11(R)-(4-метансульфонил-фенил)-3-метил-бутил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
1
-1
3
Смесь 1:1 энантиомеров 5-фтор-2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-3-метил-бутил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (полученную как в Примере 99; 380 мг) разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией на системе Agilent (хиральная колонка: Daicel IA-H, 250 мм × 20 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 15 мл/мин, 60% этанола/гексаны в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить два чистых энантиомера. Второй пик, 5-фтор-2-[1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-3-метил-бутил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (140 мг), выделяли в виде белого твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.07 (br. s., 1H), 7.95 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.61-7.71 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 4.43 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.14-2.23 (m, 1H), 2.00 (dt, J = 13,9, 7,2 Гц, 1H), 1.55 (dt, J = 13,3, 6,6 Гц, 1H), 1.17-1.29 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7,2 Гц, 6H).
Пример 101
(2-{4-[1-(5-Фтор-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бутил]-бензолсульфонил}-этанол
27
27
2
5
2
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бут-1-енилового эфира (полученного как в Примере 99; 1 г; 2 ммоль), 4-(2-метокси-этансульфонил)-фенилбороновой кислоты (1,2 г; 5 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (140 мг; 0,2 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2M; 2,5 мл). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 2 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 50% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-бензолсульфонил-5-фтор-2-{1-[4-(2-метокси-этансульфонил)-фенил]-3-метил-бут-1-енил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (0,6 г; 57%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 543,65; обнаружено 543,0.
22
25
2
3
+
Смесь 1-бензолсульфонил-5-фтор-2-{1-[4-(2-метокси-этансульфонил)-фенил]-3-метил-бут-1-енил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (0,6 г; 1,1 ммоль) в этаноле (8 мл), тетрагидрофурана (15 мл) и водного раствора гидроксида натрия (10%-ного, 10 мл) нагревали при 45°C в течение 16 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (150 мл), промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 30% этилацетата/гексаны) позволила получить 2-{1-[4-(2-этокси-этансульфонил)-фенил]-3-метил-бут-1-енил}-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (160 мг; 34%): LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [M+H] 417,52; обнаружено 416,8.
22
27
2
3
+
Смесь 2-{1-[4-(2-этокси-этансульфонил)-фенил]-3-метил-бут-1-енил}-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (160 мг; 0,38 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (70 мг) в метаноле (250 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 25°C, твердые вещества отфильтровывали, промывали этилацетатом и концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-{1-[4-(2-этокси-этансульфонил)-фенил]-3-метил-бутил}-5-фтор}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (150 мг; 93%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 419,53; обнаружено 419,0.
22
26
2
3
3
+
1
-1
К раствору 2-{1-[4-(2-этокси-этансульфонил)-фенил]-3-метил-бутил}-5-фтор}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (150 мг; 0,36 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при 0°C добавляли раствор трибромида бора (0,17 мл; 1,8 ммоль) в дихлорметане (20 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×20 мл) и рассолом (3×20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить (2-{4-[1-(5-фтор-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бутил]-бензолсульфонил}-этанол (70 мг; 50%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 391,48; обнаружено 390,8; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.08 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.66-7.74 (m, 3H), 6.48 (s, 1H), 4.46 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 3.93 (t, J = 6,3 Гц, 2Н), 3.47 (t, J = 6,3 Гц, 2Н), 2.19-2.27 (m, 1H), 2.01-2.13 (m, 2Н), 1.60 (dt, J = 13,3, 6,6 Гц, 1H), 1.07 (t, J = 7,2 Гц, 6Н).
Пример 102
(2-{4-[1(R)-(5-Фтор-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бутил]-бензолсульфонил}-этанол
1
-1
3
Смесь 1:1 энантиомеров (2-{4-[1-(5-фтор-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бутил]-бензолсульфонил}-этанола (полученную как в Примере 101; 64 мг) разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией на системе Agilent (хиральная колонка: Daicel IA-H, 250 мм × 20 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 15 мл/мин, 40% изопропилового спирта/гексаны в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить два чистых энантиомера. Второй пик, (2-{4-[1(R)-(5-фтор-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бутил]-бензолсульфонил}-этанол (23 мг), выделяли в виде белого твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.00 (s, 1H), 7.87 (s, 2Н), 7.45-7.71 (m, 3H), 6.39 (s, 1H), 4.22-4.48 (m, 1H), 3.85 (t, J = 6,2 Гц, 2Н), 3.39 (t, J = 6,3 Гц, 2Н), 2.06-2.23 (m, 1H), 1.86-2.04 (m, 1H), 1.50 (dt, J = 13,4, 6,7 Гц, 1H), 1.17 (d, J = 6,3 Гц, 1H), 0.98 (t, J = 7,3 Гц, 6Н).
Пример 103
2-{4-[2-Циклопентил-1-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-2-фтор-фенил}-пропан-2-ол
28
24
2
2
4
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винилового эфира (полученного как в Примере 88; 3 г; 5,75 ммоль), 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензойной кислоты метилового эфира (полученного как в Примере 95; 3,9 г; 13,9 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (390 мг; 0,6 ммоль) в диоксане (24 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2М; 6,93 мл). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 2 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить 4-[1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винил]-2-фтор-бензойной кислоты метиловый эфир (2,50 г; 86%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 523,58; обнаружено 522,7.
22
20
2
2
2
+
Смесь 4-[1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винил]-2-фтор-бензойной кислоты метилового эфира (2,50 г; 4,79 ммоль) и раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М; 8 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×100 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (3×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить 4-[2-циклопентил-1-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-винил]-2-фтор-бензойной кислоты метиловый эфир (1,50 г; 81%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHFNO [М+Н] 383,41; обнаружено 382,9.
22
22
2
2
2
+
Смесь 4-[2-цикпопентил-1-(5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-винил]-2-фтор-бензойной кислоты метилового эфира (1,50 г; 3,93 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (300 мг) в метаноле (300 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 5 ч. Смесь охлаждали до 25°C, твердые вещества отфильтровывали, промывали этилацетатом и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 20% этилацетата/гексаны) позволила получить 4-[2-цикпопентил-1-(5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-2-фтор-бензойной кислоты метиловый эфир (1,40 г; 92%): LC/MS m/e рассчитано для CHFNO [M+H] 385,43; обнаружено 384,9.
23
26
2
2
3
+
1
-1
К раствору 4-[2-циклопентил-1-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-2-фтор-бензойной кислоты метилового эфира (1,40 г; 3,64 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (15 мл) при 0°C по каплям добавляли раствор хлорида метилмагния в тетрагидрофуране (3М; 12,1 мл; 36,4 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 3 ч реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×100 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-{4-[2-циклопентил-1-(5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-2-фтор-фенил}-пропан-2-ол (700 мг; 50%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNO [М+Н] 385,47; обнаружено 385,0; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 7.99 (s, 1Н), 7.52-7.65 (m, 2Н), 7.12 (d, J = 6,8 Гц, 1Н), 7.01 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 6.35 (s, 1Н), 4.17 (t, J = 8,0 Гц, 1Н), 2.17-2.25 (m, 1Н), 2.04-2.12 (m, 1Н), 1.61-1.86 (m, 6H), 1.47-1.60 (m, 9H), 1.18-1.29 (m, 2Н).
Пример 104
2-{4-[2-Циклопентил-1(R)-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-2-фтор-фенил}-пропан-2-ол
1
-1
3
Смесь 1:1 энантиомеров 2-{4-[2-циклопентил-1-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-2-фтор-фенил}-пропан-2-ола (полученную как в Примере 103; 370 мг) разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией на системе Agilent (хиральная колонка: Daicel IA-H, 250 мм × 20 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 15 мл/мин, 30% этанола/гексаны в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить два чистых энантиомера. Второй пик, 2-{4-[2-циклопентил-1(R)-(5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-2-фтор-фенил}-пропан-2-ол (135 мг), выделяли в виде белого твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 7.99 (br. s., 1Н), 7.64 (dd, J = 9,2, 2,7 Гц, 1Н), 7.55 (t, J = 8,5 Гц, 1Н), 7.12 (d, J = 8,1 Гц, 1Н), 7.01 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 6.35 (s, 1Н), 4.17 (t, J = 8,0 Гц, 1Н), 2.17-2.25 (m, 1Н), 2.00-2.12 (m, 1Н), 1.63-1.73 (m, 2H), 1.48-1.58 (m, 10H), 1.23 (d, J = 8,1 Гц, 2Н).
Пример 105
2-{2-Фтор-4-[1-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бутил]-фенил}-пропан-2-ол
26
22
2
2
4
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бут-1-енилового эфира (полученного как в Примере 99; 3,09 г; 6 ммоль), 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензойной кислоты метилового эфира (полученного как в Примере 95; 5,88 г; 21 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (420 мг; 0,6 ммоль) в диоксане (24 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2M; 7,5 мл). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 4 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить 4-[1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бут-1-енил]-2-фтор-бензойной кислоты метиловый эфир (2,50 г; 83%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [M+H] 497,54; обнаружено 496,7.
20
18
2
2
2
+
Смесь 4-[1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бут-1-енил]-2-фтор-бензойной кислоты метилового эфира (2,50 г; 5 ммоль) и раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1M; 50 мл) перемешивали при 25°C в течение 40 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×150 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (3×100 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-фтор-4-[1-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бут-1-енил]-бензойной кислоты метиловый эфир (660 мг; 36%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: LC/MS т/е рассчитано для CHFNO [М+Н] 357,38; обнаружено 356,9.
20
20
2
2
2
+
Смесь 2-фтор-4-[1-(5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бут-1-енил]-бензойной кислоты метилового эфира (660 мг; 1,85 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (198 мг) в метаноле (250 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 25°C, твердые вещества отфильтровывали, промывали этилацетатом и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель от QingDao, 200-300 меш, стеклянная колонка от компании Shanghai SD, 20% этилацетата/гексаны) позволила получить 2-фтор-4-[1-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бутил]-бензойной кислоты метиловый эфир (658 мг; 97%): LC/MS m/e рассчитано для CHFNO [М+Н] 385,43; обнаружено 384,9.
21
24
2
2
3
+
1
-1
К раствору 2-фтор-4-[1-(5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бутил]-бензойной кислоты метилового эфира (650 мг; 1,8 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) при 0°C по каплям добавляли раствор хлорида метилмагния в тетрагидрофуране (3М; 6 мл; 18 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 2 ч реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×100 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-{2-фтор-4-[1-(5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бутил]-фенил}-пропан-2-ол (380 мг; 58%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNO [М+Н] 359,44; обнаружено 359,0; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 7.99 (t, J = 2,1 Гц, 1Н), 7.64 (dd, J = 9,2, 2,7 Гц, 1Н), 7.55 (t, J = 8,3 Гц, 1Н), 7.11-7.14 (m, 1Н), 7.02 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 6.35 (s, 1Н), 4.23 (t, J = 8,0 Гц, 1Н), 2.04-2.11 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 1Н), 1.47-1.58 (m, 7H), 0.98 (t, J = 6,9 Гц, 6H).
Пример 106
2-{2-Фтор-4-[1(R)-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бутил]-фенил}-пропан-2-ол
1
-1
3
Смесь 1:1 энантиомеров 2-{2-фтор-4-[1-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бутил]-фенил}-пропан-2-ола (полученную как в Примере 105; 380 мг) разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией на системе Agilent (хиральная колонка: Daicel IA-H, 250 мм × 20 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 15 мл/мин, 40% этанола/гексаны в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить два чистых энантиомера. Второй пик, 2-{2-фтор-4-[1(R)-(5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бутил]-фенил}-пропан-2-ол (140 мг), выделяли в виде белого твердого вещества: Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 7.97 (t, J = 2,3 Гц, 1Н), 7.61 (dd, J = 9,2, 2,7 Гц, 1Н), 7.52 (t, J = 8,5 Гц, 1Н), 7.10 (dd, J = 8,1, 1,5 Гц, 1Н), 6.99 (dd, J = 13,3, 1,4 Гц, 1Н), 6.32 (s, 1Н), 4.21 (t, J = 8,0 Гц, 1Н), 2.01-2.09 (m, 1Н), 1.87-1.95 (m, 1Н), 1.44-1.55 (m, 7H), 0.96 (t, J = 6,9 Гц, 6Н).
Пример 107
N-{2-[2-Циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-2-диметиламино-ацетамид
5
4
3
2
+
Смесь 2-амино-5-нитропиридина (86,3 г; 0,625 моль) и иодата калия (53,5 г; 0,25 моль) в 2М серной кислоте нагревали при 100°C и по каплям в течение 1 ч добавляли раствор иодида калия (100 г; 0,603 моль) в воде (250 мл). Полученную коричневую смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры рН смеси подводили до 7, осторожно добавляя твердый бикарбонат натрия. Смесь экстрагировали дихлорметаном, промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме, что позволило получить 2-амино-3-иод-5-нитропиридин (89,3 г; 60%) в виде желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHINO [М+Н] 266,01; обнаружено 266.
10
13
3
2
+
2-Амино-3-иод-6-нитропиридин (10,0 г; 37,75 ммоль) растворяли в смеси триэтиламина (250 мл), тетрагидрофурана (40 мл), N,N-диметилацетамида (80 мл), раствор дегазировали и продували азотом. Добавляли триметилсилилацетилен (8,0 мл; 56,5 ммоль), иодид меди(I) (0,145 г; 0,75 ммоль) и хлорид бис(трифенилфосфино)палладия(II) (0,53 г; 0,75 ммоль). Смесь дегазировали еще раз и продували азотом, затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Осадок удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 15% ~ 35% этилацетата/гексаны), что позволило получить 5-нитро-3-триметилсиланилэтинил-пиридин-2-иламин (6,2 г; 70%) в виде желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOSi [М+Н] 236,32; обнаружено 236,0.
7
5
3
2
+
5-Нитро-3-триметилсиланилэтинил-пиридин-2-иламин (0,7 г; 2,98 ммоль) и иодид меди(I) (114 мг; 0,60 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (14 мл). Смесь облучали в микроволновом реакторе при 190°C в течение 30 мин. Смесь упаривали в вакууме для удаления N,N-диметилацетамида. Остаток растворяли в горячем тетрагидрофуране (50°C, 250 мл) и фильтровали через короткую набивку силикагеля (от QingDao, 200-300 меш). Фильтрат концентрировали, что позволило получить 5-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (0,4 г; 83%) в виде желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNO [М+Н] 164,14; обнаружено 164,0.
13
9
3
4
+
К смеси 5-нитро-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (2,0 г; 12,3 ммоль), триэтиламина (2,48 г; 24,6 ммоль), 4-диметиламинопиридина (0,15 г; 1,23 ммоль) в дихлорметане/N,N-диметилформамиде (1:1; 60 мл) добавляли бензолсульфонил-хлорид (3,25 г; 18,4 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 48 ч при комнатной температуре, реакцию гасили водой (50 мл) и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (2×120 мл). Органический слой промывали насыщенным бикарбонатом натрия (2×30 мл), водой (2×30 мл), рассолом (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 33% дихлорметана/гексаны), что позволило получить 1-бензолсульфонил-5-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (2,8 г; 76%) в виде желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 304,30; обнаружено 303,9.
13
11
3
2
+
К раствору 1-бензолсульфонил-5-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (2,8 г; 9,24 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли 10%-ный палладий на активированном угле (0,98 г). Полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 48 ч при комнатной температуре. Катализатор удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали, что позволило получить 1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-иламин (2,52 г; 100%) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 274,32; обнаружено 274,1.
18
19
3
4
+
К раствору 1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-иламина (2,6 г; 9,5 ммоль) и триэтиламина (2,6 мл; 19 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) медленно добавляли ди-трет-бутил-дикарбонат (3,1 г; 14,25 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Растворители удаляли и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, этилацетат/гексаны/дихлорметан = 1:2:1), что позволило получить (1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (2,58 г; 73%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 374,43; обнаружено 374,1.
25
31
3
5
+
К суспензии (1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-карбаминовой кислоты mpem-бутилового эфира (3,48 г; 9,33 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) при -78°C по каплям добавляли свежеприготовленный диизопропиламид лития [полученный путем добавления 1,6М н-бутиллития в н-гексане (17,5 мл; 28 ммоль) при 0°C к раствору диизопропиламина (2,83 г; 28 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (40 мл)]. Смесь перемешивали при -78°C в течение 5 мин и затем обрабатывали циклопентанкарбальдегидом (1,57 г; 14 ммоль), добавляя его по каплям. Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и гасили рассолом. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×100 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить [1-бензолсульфонил-2-(2-циклопентил-1-гидрокси-этил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-карбаминовой кислоты mpem-бутиловый эфир в виде белого твердого вещества (0,57 г; 44%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 486,61; обнаружено 486,0.
25
29
3
5
+
К раствору [1-бензолсульфонил-2-(2-циклопентил-1-гидрокси-этил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-карбаминовой кислоты mpem-бутилового эфира (0,57 г; 1,18 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли раствор периодинана Десса-Мартина в дихлорметане (0,3М; 7,87 мл; 2,36 ммоль) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×20 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 25% этилацетата/гексаны), что позволило получить [1-бензолсульфонил-2-(2-циклопентил-ацетил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-карбаминовой кислоты mpem-бутиловый эфир (0,375 г; 66%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 484,59; обнаружено 484,2.
32
35
3
7
2
+
К раствору [1-бензолсульфонил-2-(2-циклопентил-ацетил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-карбаминовой кислоты mpem-бутилового эфира (0,375 г; 0,78 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) при -78°C по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид лития в тетрагидрофуране (1М; 1,94 мл; 1,94 ммоль). После перемешивания при -78°C в течение 0,5 ч, по каплям добавляли раствор п-толуолсульфонового ангидрида (458 мг; 1,40 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл). Полученный раствор выдерживали при -78°C в течение дополнительного 1 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом (100 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 30% этилацетата/гексаны) позволила получить толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-5-трет-бугоксикарбониламино-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-виниловый эфир (0,32 г; 65%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 638,78; обнаружено 638,2.
32
35
3
6
2
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-5-трет-бутоксикарбониламино-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винилового эфира (0,5 г; 0,78 ммоль), 4-метилсульфонил-фенилбороновой кислоты (468 мг; 2,34 ммоль), дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (55 мг; 0,08 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2М; 1,17 мл; 2,34 ммоль). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 3 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (80 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×20 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 33% этилацетата/гексаны) позволила получить {1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-карбаминовой кислоты mpem-бутиловый эфир (326 мг; 67%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 622,78; обнаружено 622,1.
26
31
3
4
+
Смесь {1-бензолсульфонил-2-[2-цикпопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-карбаминовой кислоты mpem-бутилового эфира (0,75 г; 1,21 ммоль) и фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М; 24 мл; 24 ммоль) перемешивали в течение 3 ч при 60°C. После охлаждения смесь выливали в рассол (15 мл), экстрагировали этилацетатом (2×100 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (3×50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, получая {2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-карбаминовой кислоты mpem-бутиловый эфир (0,58 г; 100%), который использовали на следующей стадии без очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 482,62; обнаружено 482,2
26
33
3
4
+
Смесь {2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-карбаминовой кислоты mpem-бутилового эфира (582 мг; 1,21 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (0,6 г) в метаноле (200 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (5 ат (490,3325 кПа)) в течение 5 ч. После охлаждения катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая {2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-карбаминовой кислоты mpem-бутиловый эфир (584 мг), который использовали на следующей стадии без очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 484,63; обнаружено 484,2.
21
25
3
2
+
Раствор {2-[2-цикпопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-карбаминовой кислоты mpem-бутилового эфира (584 мг; 1,21 ммоль) в дихлорметане (20 мл) барботировали безводным газообразным хлористым водородом в течение 30 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли, что позволило получить соль гидрохлорида 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-иламина (508 мг; 100%), которую использовали на следующей стадии без очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 384,52; обнаружено 384,2.
25
32
4
3
3
+
1
-1
Смесь 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-иламима гидрохлорида (0,25 г; 0,6 ммоль), N,N-диметил-глицина гидрохлорида (0,13 г; 0,9 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида (0,23 г; 1,2 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,16 г; 1,2 ммоль), 4-диметиламинопиридина (7,3 мг; 0,06 ммоль), триэтиламина (0,3 г; 3,0 ммоль) и N,N-диметилформамида (2 мл) в дихлорметане (5 мл) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакцию гасили водой (5 мл), реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2×10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали, используя автоматизированную флэш-систему от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде), что позволило получить N-{2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-2-диметиламино-ацетамид (45 мг; 16%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 469,62; обнаружено 469,1; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн1.17 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.53-1.83 (m, 5H, H), 2.10 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.44 (s, 6H), 3.01 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 4.26 (t, J = 7,8 Гц, 1Н), 6.33 (s, 1Н), 7.50 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.84 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 8.17 (d, J = 2,1 Гц, 1Н), 8.28 (d, J = 2,1 Гц, 1Н), 9.19 (s, 1Н), 10.96 (s, 1H).
Пример 108
2-[2-Циклопентил-1-(6-этокси-пиридин-3-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
26
25
3
2
2
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винилового эфира (полученного как в Примере 43; 0,5 г; 0,96 ммоль), 6-метилсульфанил-пиридин-3-бороновой кислоты (370 мг; 2,2 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (67,4 мг; 0,096 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2М; 0,96 мл; 1,92 ммоль). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 3 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (80 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×20 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(6-метилсульфанил-пиридин-3-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (400 мг; 88%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 476,64; обнаружено 476,0.
26
25
3
3
2
+
Раствор 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(6-метилсульфанил-пиридин-3-ил)-винил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (400 мг; 0,84 ммоль) в метаноле (12 мл) добавляли к раствору метапериодата натрия (540 мг; 2,53 ммоль) в воде (4 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре, экстрагировали этилацетатом (3×20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме, что позволило получить 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(6-метансульфинил-пиридин-3-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (412 мг; 100%), который использовали на следующей стадии без очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 492,64; обнаружено 492,2.
26
25
3
4
2
+
К раствору 1-бензолсульфонил-2-[2-цикпопентил-1-(6-метансульфинил-пиридин-3-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (412 мг; 0,84 ммоль) в метаноле (46 мл) при 0°C по каплям добавляли раствор перманганата калия (133 мг; 0,84 ммоль) в воде (23 мл). После перемешивания в течение 2 ч при 0°C смесь экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали через короткую набивку силикагеля (силикагель от QingDao, 200-300 меш) и концентрировали в вакууме, что позволило получить 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(6-метансульфонил-пиридин-3-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (370 мг; 87%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 508,63; обнаружено 508,2.
21
23
3
20
21
3
2
19
19
+
+
+
К смеси 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(6-метансульфонил-пиридин-3-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (370 мг; 0,73 ммоль) и аммиака (2 мл) в этаноле (20 мл) и тетрагидрофуране (10 мл) добавляли раствор гидроксида натрия в воде (10%-ного; 3 мл). После кипячения с обратным холодильником в течение 5 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(6-этокси-пиридин-3-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (60 мг; 23%): LC/MS m/e рассчитано для CHNO [М+Н] 334,44; обнаружено 334,1; 2-[2-циклопентил-1-(6-метансульфонил-пиридин-3-ил)-винил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (100 мг; 37%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 368,47; обнаружено 368,1; и 5-[2-циклопентил-1-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-винил]-1Н-пиридин-2-она (100 мг; 37%): LC/MS m/e рассчитано для CHO [M+H] 306,38; обнаружено 306,0.
21
25
3
3
+
1
-1
Смесь, содержащую 2-[2-циклопентил-1-(6-этокси-пиридин-3-ил)-винил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (60 мг; 0,18 ммоль) и 10%-ный палладий на активированном угле (60 мг) в метаноле (20 мл), нагревали при 50°C в атмосфере водорода (5 ат (490,3325 кПа)) в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали, используя автоматизированную флэш-систему от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде), что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(6-этокси-пиридин-3-ил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (33 мг; 54%): LC/MS m/e рассчитано для CHNO [M+H] 336,45; обнаружено 336; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 1.18 (m, 2H), 1.37 (t, J = 7,1 Гц, 3H), 1.47 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.68-1.87 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 4.15 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 4.32 (q, J = 7,1 Гц, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7.06 (dd, J = 5,0, 7,8 Гц, 1H), 7.49 (dd, J = 2,1 Гц, J = 8,6 Гц, 1H), 7.88 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 8.13 (m, 2H), 11.47 (s, 1H).
Пример 109
2-[2-Циклопентил-1-(6-метансульфонил-пиридин-3-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
20
23
3
2
3
+
1
-1
Смесь, содержащую 2-[2-циклопентил-1-(6-метансульфонил-пиридин-3-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (полученный как в Примере 108; 100 мг; 0,27 ммоль) и 10%-ный палладий на активированном угле (80 мг) в метаноле (20 мл), нагревали при 50°C в атмосфере водорода (5 ат (490,3325 кПа)) в течение 5 ч. После охлаждения катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали, используя автоматизированную флэш-систему от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде), что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(6-метансульфонил-пиридин-3-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (40 мг; 40%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 370,49; обнаружено 370; H ЯМР (400 МГц, CDCl) 5 млн 1.20 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.56-1.87 (m, 5H, Н), 2.15 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 4.38 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.90 (dd, J = 1,9 Гц, J = 8,1 Гц, 1H), 7.98 (m, 2H), 8.16 (d, J = 4,8 Гц, 1Н), 8.72 (d, J = 1,9 Гц, 1H), 11.75 (br, 1H).
Пример 110
2-(2-Циклопентил-1-пиридин-3-ил-этил)-1Н-пирроло[2.3-b]пиридин
19
21
3
3
+
1
-1
Смесь, содержащую 5-[2-циклопентил-1-(-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-винил]-1H-пиридин-2-он (полученный как в Примере 108; 100 мг; 0,33 ммоль) и 10%-ный палладий на активированном угле (80 мг) в метаноле (20 мл), нагревали при 50°C в атмосфере водорода (5 ат (490,3325 кПа)) в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали, используя автоматизированную флэш-систему от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде), что позволило получить 2-(2-циклопентил-1-пиридин-3-ил-этил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (20 мг; 10%): LC/MS m/e рассчитано для CHN [М+Н] 292,40; обнаружено 292; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 1.24 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.58-1.90 (m, 5H, Н), 2.16 (m, 1Н), 2.30 (m, 1H), 4.43 (t, J = 7,8 Гц, 1Н), 6.54 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 6,1; 7,6 Гц, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.97 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 8.23 (m, 2H), 8.58 (d, J = 4,4 Гц, 1H), 8.73 (s, 1H), 12.00 (br, 1H).
Пример 111
5-Хлор-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
21
23
2
2
3
+
1
-1
К раствору 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-иламина гидрохлорида (полученного как в Примере 107; 327 мг; 0,78 ммоль) в концентрированной соляной кислоте (5 мл) при 0°C по каплям добавляли раствор нитрита натрия (270 мг; 3,9 ммоль) в воде (3 мл). После перемешивания в течение 10 мин при 0°C, добавляли раствор хлорида меди(I) (232 мг; 2,34 ммоль) в концентрированой соляной кислоте (3 мл). После перемешивания в течение следующих 10 мин при 60°C рН смеси подводили до 8, используя 20%-ный водный раствор гидроксида натрия, экстрагировали дихлорметаном, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали, используя автоматизированную флэш-систему от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде), что позволило получить 5-хлор-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (94 мг; 30%): LC/MS m/e рассчитано для CHCINOS [М+Н] 403,95; обнаружено 403,3; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 1.22 (m, 2Н), 1.49 (m, 2H), 1.60-1.88 (m, 5H, Н), 2.11 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 4.30 (t, J = 7,9 Гц, 1H), 6.37 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 8.05 (br, 1H).
Пример 112
2-[2-Циклопентил-1-(5-метансульфонил-пиридин-2-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
25
24
3
3
+
К раствору 5-бром-2-йодпиридина (4,27 г; 15,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (60 мл) при 0°C по каплям добавляли раствор хлорида изопропилмагния в тетрагидрофуране (2M; 7,5 мл; 15,04 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при 0°C по каплям добавляли раствор 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-этанона (полученного как в Примере 43; 1,38 г; 3,76 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 14 ч при комнатной температуре, гасили насыщенным хлоридом натрия, экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 20% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-(5-бром-пиридин-2-ил)-2-цикпопентил-этанол (870 мг; 15%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHBrNOS [M+H] 527,46; обнаружено 527.
26
27
3
5
2
+
К смеси 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-(5-бром-пиридин-2-ил)-2-цикпопентил-этанола (0,28 г; 0,53 ммоль), метансульфината натрия (82 мг; 0,8 ммоль) и иодида меди(I) (10 мг; 0,05 ммоль) в диметилсульфоксиде (5 мл) добавляли гидроксид натрия (4 мг; 0,106 ммоль). Полученную смесь нагревали при 95°C. После перемешивания в течение 12 ч, смесь выливали в воду (10 мл), экстрагировали этилацетатом, промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 20% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-цикпопентил-1-(5-метансульфонил-пиридин-2-ил)-этанол (0,12 г; 43%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 526,65; обнаружено 526,3.
20
21
3
2
+
Смесь 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-1-(5-метансульфонил-пиридин-2-ил)-этанола (0,12 г; 0,23 ммоль) и фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М; 4,6 мл; 4,6 ммоль) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После охлаждения до комнатной температуры, смесь выливали в рассол (15 мл), экстрагировали этилацетатом (2×100 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (3×50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(5-метансульфонил-пиридин-2-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (84 мг; 100%), который использовали на следующей стадии без очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 368,47; обнаружено 368,1.
20
23
3
2
3
+
1
-1
Смесь 2-[2-цикпопентил-1-(5-метансульфонил-пиридин-2-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (84 мг; 0,23 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (50 мг) в метаноле (150 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (5 ат (490,3325 кПа)) в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали, используя автоматизированную флэш-систему от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде), что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(5-метансульфонил-пиридин-2-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (18 мг; 21%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 370,49; обнаружено 370,0; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 1.17 (m, 2H), 1.47 (m, 2Н), 1.61 (m, 3H), 1.77 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 4.44 (t, J = 7,7 Гц, 1Н), 6.44 (s, 1Н), 7.11 (dd, J = 4,9, 7,8 Гц, 1Н), 7.49 (d, J = 8,2 Гц, 1Н), 7.95 (d, J = 7,8 Гц, 1Н), 8.13 (dd, J = 2,3 Гц, J = 8,2 Гц, 1Н), 8.27 (d, J = 4,9 Гц, 1Н), 9.14 (d, J = 2,0 Гц, 1Н), 10.97 (br, 1Н).
Пример 113
2-[2-Циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-6-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
7
6
2
+
К раствору 7-азаиндола (84,8 г; 0,72 моль) в этилацетате (700 мл) при 0°C добавляли раствор м-хлорпероксибензойной кислоты (19,6 г; 1,14 моль) в этилацетате (600 мл) в течение 1,5 ч. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После охлаждения до 0°C полученную суспензию фильтровали, твердое вещество промывали этилацетатом (3×30 мл) и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали при 0°C 30%-ным водным раствором карбоната калия до достижения рН 9,5-10,5. Эту смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°C, фильтровали для сбора осадка, осадок промывали водой (2×20 мл) и сушили в вакууме, что позволило получить N-оксид 7-азаиндола (77 г; 80%); LC/MS m/e рассчитано для CHNO [M+H] 135,15; обнаружено 134,9.
11
10
2
3
+
Смесь N-оксида 7-азаиндола (4,2 г; 31,3 ммоль) в уксусном ангидриде (23 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение 12 ч. Смесь охлаждали, концентрировали до половины ее объема, разбавляли дихлорметаном (100 мл), промывали водой (2×20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 15% этилацетата/гексаны), что позволило получить уксусной кислоты 1-ацетил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-6-иловый эфир (4,0 г; 59%): LC/MS m/e рассчитано для CHNO [М+Н] 219,21; обнаружено 219,1.
7
6
2
+
Смесь уксусной кислоты 1-ацетил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-илового эфира (4,0 г; 18,3 ммоль) и карбоната калия (10,45 г; 75,7 ммоль) в смеси метанол/вода (50%, 260 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали до половины ее объема и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 10% метанола/дихлорметан), что позволило получить 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ол (1,52 г; 62%): LC/MS m/e рассчитано для CHNO [M+H] 135,14; обнаружено 135,0.
8
8
2
+
Смесь 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ола (1,52 г; 11,4 ммоль) и карбоната калия (7,86 г; 57 ммоль) в ацетоне (100 мл) перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли йодметан (2,6 г; 18,2 ммоль), полученную смесь перемешивали при 56°C в течение 12 ч. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали до половины его объема, разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 20% этилацетата/гексаны), что позволило получить 6-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (0,5 г; 30%): LC/MS m/e рассчитано для CHNO [M+H] 149,17; обнаружено 149,1.
14
12
2
3
+
К смеси 6-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (1,2 г; 8,1 ммоль), гидроксида натрия (0,97 г; 24,3 ммоль) и бромида тетрабутиламмония (78,4 мг; 0,24 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при 0°C по каплям добавляли бензолсульфонилхлорид (2,14 г; 12,15 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь промывали водой (2×10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая остаток, который очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 100%-ный дихлорметан), что позволило получить 1-бензолсульфонил-6-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (2,0 г; 85%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 290,33; обнаружено 289,0.
21
24
2
4
+
К суспензии 1-бензолсульфонил-6-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (2,0 г; 6,74 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (60 мл) при -78°C по каплям добавляли свежеприготовленный диизопропиламид лития [полученный путем добавления 1,6М н-бутиллития в н-гексане (6,6 мл; 10.42 ммоль) при 0°C к раствору диизопропиламина (1,12 г; 11,1 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл)]. Смесь перемешивали при -78°C в течение 20 мин и затем обрабатывали циклопентанкарбальдегидом (1,56 г; 13,8 ммоль), добавляя его по каплям. Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и гасили рассолом. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×100 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-(бензолсульфонил-6-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-2-циклопентил-этанол в виде белого твердого вещества (2,54 г; 91%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 401,50; обнаружено 401,2.
21
22
2
4
+
К раствору 1-(бензолсульфонил-6-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-2-циклопентил-этанола (1,39 г; 3,47 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (5,15 г; 12,15 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (60 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (250 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 18% этилацетата/гексаны), что позволило получить 1-(бензолсульфонил-6-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-2-циклопентил-этанон (0,59 г; 42%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/е рассчитано для CHNOS [М+Н] 399,48; обнаружено 399,1.
28
28
2
6
2
+
К раствору 1-(бензолсульфонил-6-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-2-циклопентил-этанона (0,59 г; 1,48 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) при -78°C в атмосфере азота по каплям добавляли раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (1,0М; 2,2 мл; 2,2 ммоль). После перемешивания при -78°C в течение 1 ч по каплям добавляли раствор п-толуолсульфонового ангидрида (870 мг; 2,66 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение дополнительного 1,5 ч при -78°C. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом (100 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-6-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-виниловый эфир (0,60 г; 74,1%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 553,67; обнаружено 553,0.
28
28
2
5
2
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-бензолсульфонил-6-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винилового эфира (0,6 г; 1,1 ммоль), 4-метилсульфонил-фенилбороновой кислоты (650 мг; 3,3 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (77,2 мг; 0,11 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2М; 1,65 мл; 3,3 ммоль). Полученную смесь подвергали микроволновому облучению в течение 2 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×30 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 33% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-6-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (300 мг; 52%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 537,67; обнаружено 537,1.
22
24
2
3
+
Смесь 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-6-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (300 мг; 0,56 ммоль) и фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1,0М; 20 мл; 20 ммоль) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь выливали в рассол (15 мл), экстрагировали этилацетатом (2×100 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (3×50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, получая 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-6-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (0,22 г; 100%) в виде твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 397,51; обнаружено 397,2.
22
26
2
3
3
+
1
-1
Смесь 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-6-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (0,22 г; 0,56 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (0,2 г) в метаноле (150 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая остаток, который очищали, используя автоматизированную флэш-систему от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде), что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-6-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (18 мг; 8,2%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 399,53; обнаружено 399,3; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 1.16 (m, 2Н), 1.48 (m, 2Н), 1.56-1.85 (m, 5H, H), 2.04 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.14 (t, J = 7,7 Гц, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.55 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 7.42 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7.73 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 7.86 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 8.31 (s, 1H).
Пример 114
5-Хлор-2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
25
31
3
6
+
К суспензии (1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (полученного как в Примере 107; 3,4 г; 9,1 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (120 мл) при -78°C по каплям добавляли свежеприготовленный диизопропиламид лития [полученный путем добавления 1,6М н-бутиллития в н-гексане (17,1 мл; 27,3 ммоль) при 0°C к раствору диизопропиламина (2,76 г; 27,3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл)]. Смесь перемешивали при -78°C в течение 5 мин и затем обрабатывали (тетрагидропиран-4-ил)-ацетальдегидом (2,91 г; 22,75 ммоль), добавляя его по каплям. Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и гасили рассолом. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×100 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 75% этилацетата/гексаны) позволила получить {1-бензолсульфонил-2-[1-гидрокси-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (1,5 г; 33%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 502,61; обнаружено 502,2.
25
29
3
6
+
К раствору {1-бензолсульфонил-2-[1-гидрокси-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (1,5 г; 3,0 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (4,44 г; 10,4 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×20 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 50% этилацетата/гексаны), что позволило получить [1-бензолсульфонил-2-(2-тетрагидропиран-4-ил-ацетил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (1,0 г; 67%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 500,59; обнаружено 500,2.
32
35
3
8
2
+
К раствору [1-бензолсульфонил-2-(2-тетрагидропиран-4-ил-ацетил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (1,0 г; 2,0 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) при -78°C по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид лития в тетрагидрофуране (1М; 5,0 мл; 5,0 ммоль). После перемешивания при -78°C в течение 0,5 ч, по каплям добавляли раствор п-толуолсульфонового ангидрида (980 мг; 3,0 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Полученный раствор перемешивали при -78°C в течение дополнительного 1 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом (100 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 50% этилацетата/гексаны) позволила получить толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-5-трет-бутоксикарбониламино-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-виниловый эфир (0,8 г; 61%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 654,78; обнаружено 654,4.
32
35
3
7
2
+
К смеси 1-(1-бензолсульфонил-5-трет-бутоксикарбониламино-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-винилового эфира (0,7 г; 1,07 ммоль), 4-метилсульфонил-фенилбороновой кислоты (640 мг; 3,22 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (75 мг; 0,11 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2 М; 1,61 мл; 3,22 ммоль). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 3 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×20 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 75% этилацетата/гексаны) позволила получить {1-бензолсульфонил-2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (670 мг; 98%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 638,78; обнаружено 638,2.
26
31
3
5
+
Смесь {1-бензолсульфонил-2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (670 мг; 1,05 ммоль) и фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М; 21 мл; 21 ммоль) перемешивали в течение 3 ч при 60°C. После охлаждения до комнатной температуры, смесь выливали в рассол (20 мл), экстрагировали этилацетатом (2×100 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (3×50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, получая {2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-винил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (0,52 г; 100%), который использовали на следующей стадии без очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 498,62; обнаружено 498,2.
26
33
3
5
+
Смесь {2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (520 мг; 1,05 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (0,2 г) в метаноле (150 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (5 ат (490,3325 кПа)) в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая {2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (520 мг; 100%), который использовали на следующей стадии без очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 500,63; обнаружено 500,2.
21
25
3
3
+
Раствор {2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (520 мг; 1,05 ммоль) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали сухим газообразным хлористым водородом в течение 30 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли, что позволило получить 2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-иламина соль гидрохлорида (454 мг; 100%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 400,52; обнаружено 400,0.
21
23
2
3
3
+
1
-1
К раствору 2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-иламина гидрохлорида (454 мг; 1,05 ммоль) в концентрированной соляной кислоте (6 мл) при 0°C по каплям добавляли раствор нитрита натрия (360 мг; 5,25 ммоль) в воде (3 мл). После перемешивания в течение 10 мин при 0°C, добавляли раствор хлорида меди(I) (310 мг; 3,15 ммоль) в концентрированой соляной кислоте (3 мл). После перемешивания в течение следующих 10 мин при 60°C, смесь обрабатывали 20%-ным раствором гидроксида натрия (рН 8), экстрагировали дихлорметаном, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали, используя автоматизированную флэш-систему от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде), что позволило получить 5-хлор-2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (50 мг; 11%): LC/MS m/e рассчитано для CHCINOS [М+Н] 419,95; обнаружено 419,3; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.06 (s, 1H), 7.87-7.92 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.43 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 3.85-3.92 (m, 2H), 3.21-3.29 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.18-2.26 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, 1H), 1.62-1.75 (m, 2H), 1.30-1.51 (m, 3H).
Пример 115
2-Циклобутил-1-(4-метансульфонил-фенил)-1-(1Н-пирроло[2,3-]пиридин-2-ил)-этанол
К суспензии 1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (6,0 г;
21
18
2
3
2
+
23,3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (300 мл) при -78°C добавляли н-бутиллития в н-гексане (1,6M; 10 мл; 16 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 5 мин и затем обрабатывали 4-метилсульфанилбензальдегидом (2,4 г; 15,8 ммоль), добавляя его по каплям. Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и гасили рассолом. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×500 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток промывали дихлорметаном (2×5 мл) и сушили в вакууме, что позволило получить (1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-(4-метилсульфанил-фенил)-метанол (7,0 г; 73%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 411,52; обнаружено 411,3.
21
16
2
3
2
+
К раствору (1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-(4-метилсульфанил-фенил)-метанола (7,0 г; 17,1 ммоль) в дихлорметане (600 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (21,8 г; 51,3 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (500 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×80 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 30% этилацетата/гексаны) позволила получить (1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-(4-метилсульфанил-фенил)-метанон (6,73 г; 97%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 409,50; обнаружено 409,2.
20
22
2
+
К раствору (1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-(4-метилсульфанил-фенил)-метанона (0,6 г; 1,47 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) при 0°C по каплям добавляли раствор свежеприготовленного реагента Гриньяра [к суспензии магниевых стружек (0,14 г; 5,88 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) добавляли (бромметил)циклобутан (0,44 г; 2,94 ммоль) при комнатной температуре. После инициации под действием йода полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин и затем охлаждали до комнатной температуры]. После перемешивания в течение 3 ч при 0°C смесь выливали в рассол (10 мл), экстрагировали этилацетатом (3×20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 25% этилацетата/гексаны), что позволило получить 2-циклобутил-1-(4-метилсульфанил-фенил)-1-(-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этанол (90 мг; 18%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 339,48; обнаружено 339,0.
20
22
2
2
+
Раствор 2-циклобутил-1-(4-метилсульфанил-фенил)-1-(-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этанола (90 мг; 0,266 ммоль) в метаноле (6 мл) добавляли в раствор метапериодата натрия (171 мг; 0,798 ммоль) в воде (3 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре, экстрагировали этилацетатом (3×20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-циклобутил-1-(4-метансульфинил-фенил)-1-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этанол (94,2 мг; 100%), который использовали на следующей стадии без очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 355,47; обнаружено 355,4.
20
22
2
3
3
+
1
-1
К раствору 2-циклобутил-1-(4-метансульфинил-фенил)-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этанола (94,2 мг; 0,266 ммоль) в метаноле (10 мл) при 0°C по каплям добавляли раствор перманганата калия (42,0 мг; 0,266 ммоль) в воде (5 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°C, экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали через короткую набивку силикагеля (силикагель от QingDao, 200-300 меш) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали, используя автоматизированную флэш-систему от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде), что позволило получить 2-циклобутил-1-(4-метансульфонил-фенил)-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этанол (32,2 мг; 33%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 371,47; обнаружено 371,2; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 1.49 (m, 1H), 1.57-1.83 (m, 4H), 1.95 (m, 1H), 2.52 (m, 3H), 3.10 (s, 3H), 6.53 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 4,9, 7,8 Гц, 1H), 7.79 (d, J = 8,7 Гц, 2H), 7.90 (d, J = 8,7 Гц, 2H), 7.95 (dd, J = 1,5 Гц, J = 7,8 Гц, 1H), 7.95 (dd, J = 1,5 Гц, J = 4,9 Гц, 1H).
Пример 116
2-1(Е)-2-Циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
13
9
2
2
+
К раствору 1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-иламина (3,0 г; 11 ммоль) в 40%-ной фтороборной кислоте (45 мл) при 0°C по каплям добавляли раствор нитрита натрия (0,91 г; 13,2 ммоль) в воде (2 мл). После перемешивания в течение 20 мин при 0°C смесь фильтровали для сбора осадка. Осадок промывали этанолом (20 мл) и эфиром (20 мл), сушили в вакууме, что позволило получить фторборат диазония, который осторожно подвергали разложению при 130°C ~ 150°C в течение 10 мин. После охлаждения до комнатной температуры, остаток растворяли в дихлорметане (100 мл), промывали насыщенным раствором карбоната натрия (2×30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 50% дихлорметана/гексаны), что позволило получить 1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (1,1 г; 36%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 277,29; обнаружено 277,1.
20
21
2
3
+
К суспензии 1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (1,1 г; 3,99 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) при -78°C по каплям добавляли н-бутиллития в н-гексане (1,6М; 2,74 мл; 4,38 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 5 мин и затем обрабатывали циклопентанкарбальдегидом (0,67 г; 5,99 ммоль), добавляя его по каплям. Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и гасили рассолом. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×100 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 50% дихлорметана/гексаны) позволила получить 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-этанол (1,55 г; 100%): LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 389,46; обнаружено 389,2.
20
19
2
3
+
К раствору 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-этанола (1,55 г; 3,99 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (5,08 г; 11,97 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (60 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×30 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 50% дихлорметана/гексаны), что позволило получить 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-этанон (1,0 г; 65%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [M+H] 387,45; обнаружено 387,1.
27
25
2
5
2
+
К раствору 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-этанона (1,0 г; 2,6 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) при -78°C в атмосфере азота по каплям добавляли раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (1М; 3,9 мл; 3,9 ммоль). После перемешивания при -78°C в течение 1 ч по каплям добавляли раствор п-толуолсульфонового ангидрида (1,3 г; 3,9 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение дополнительных 1,5 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом (100 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-виниловый эфир (1,0 г; 71%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [M+H] 541,64; обнаружено 541,1.
27
25
2
4
2
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винилового эфира (500 мг; 0,93 ммоль), 4-метилсульфонил-фенилбороновой кислоты (560 мг; 2,78 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (65,3 мг; 0,09 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2M; 1,40 мл; 2,8 ммоль). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 2 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×30 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 25% этилацетата/гексаны), что позволило получить 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (200 мг; 41%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [M+H] 525,64; обнаружено 525,1.
21
21
2
2
+
1
-1
Смесь 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (200 мг; 0,38 ммоль) и фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М; 7,6 мл; 7,6 ммоль) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь выливали в рассол (15 мл), экстрагировали этилацетатом (2×50 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (3×20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, получая 2-[(Е)-2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (147 мг; 100%) в виде твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 385,48; обнаружено 385,2; H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ млн 8.04 (d, J = 8,3 Гц, 3H), 7.51-7.56 (m, 3H), 6.45 (d, J = 10,1 Гц, 1Н), 5.77 (s, 1Н), 3.32 (br. s., 1H), 3.16-3.20 (m, 3H), 2.37-2.44 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 4H), 1.45-1.57 (m, 4H).
Пример 117
2-[2-Циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
21
23
2
2
3
+
1
-1
Смесь 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (полученного как в Примере 116; 147 мг; 0,38 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (0,2 г) в метаноле (50 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали, используя автоматизированную флэш-систему от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде), что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин в виде белого твердого вещества (60 мг; 41%): LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 387,49; обнаружено 387,2; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.00 (t, J = 2,3 Гц, 1Н), 7.90 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.58-7.66 (m, 3H), 6.40 (s, 1Н), 4.31 (t, J = 8,0 Гц, 1Н), 3.09 (s, 3H), 2.24-2.32 (m, 1Н), 2.08-2.16 (m, 1Н), 1.60-1.87 (m, 5H), 1.45-1.56 (m, 2Н), 1.18-1.30 (m, 2Н).
Пример 118
2-[2-Циклопентил-1(R)-(4-метансульфон ил-фен ил)-этил]-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
21
23
2
2
3
HF
HF
+
1
-1
3
3
Смесь 1:1 энантиомеров 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (полученную как в Примере 117) разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией на системе Agilent (хиральная колонка: Daicel IA-H, 250 мм × 20 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 15 мл/мин, 50% спирта/гексаны в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить два чистых энантиомера. Второй пик, 2-[2-циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин, выделяли в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [M+H] 387,49; обнаружено 387,2; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 1.21 (m, 2Н), 1.48 (m, 2Н), 1.56-1.87 (m, 5H, H), 2.10 (m, 1Н), 2.25 (m, 1Н), 3.08 (s, 3H), 4.30 (t, J = 7,9 Гц, 1Н), 6.38 (s, 1Н), 7.59 (d, J = 8,4 Гц, 2Н), 7.63 (dd, J = 2,7 Гц, J = 9,3 Гц, 1H), 7.88 (d, J = 8,4 Гц, 2Н), 7.99 (dd, J = 2,1 Гц, J = 2,7 Гц, 1Н).
Пример 119
2-{4-[2-Циклопентил-1-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-пропан-2-ол
28
25
2
3
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винилового эфира (полученного как в Примере 116; 500 г; 0,93 ммоль), 4-этанон-фенилбороновой кислоты (4-ethanone phenylboronic acid) (456 мг; 2,78 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (65,3 мг; 0,09 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2М; 1,40 мл; 2,8 ммоль). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 2 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×30 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 25% этилацетата/гексаны), что позволило получить 1-{4-[1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винил]-фенил}-этанон (210 мг; 47%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 489,59; обнаружено 489,0.
29
29
2
3
+
К раствору 1-{4-[1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винил]-фенил}-этанона (210 мг; 0,43 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) при 0°C по каплям добавляли хлорид метилмагния в тетрагидрофуране (3М; 0,43 мл; 1,29 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при 0°C реакционную смесь выливали в рассол (15 мл), экстрагировали этилацетатом (2×50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 33% этилацетата/гексаны) позволила получить 2-{4-[1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винил]-фенил}-пропан-2-ол (220 мг; 100%): LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 505,63; обнаружено 505,2.
23
25
2
+
К раствору 2-{4-[1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винил]-фенил}-пропан-2-ола (220 мг; 0,43 ммоль) в этаноле (20 мл) и тетрагидрофуране (10 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (10%-ный; 3,0 мл) и водный насыщенный раствор аммиака (1,5 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч, охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-{4-[2-цикпопентил-1-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-винил]-фенил}-пропан-2-ол (150 мг; 94%), который использовали на следующей стадии без очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHFNO [М+Н] 365,47; обнаружено 365,3.
23
27
2
+
1
1
-1
Смесь 2-{4-[2-циклопентил-1-(5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-винил]-фенил}-пропан-2-ола (150 мг; 0,41 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (0,2 г) в метаноле (50 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали, используя автоматизированную флэш-систему от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде), что позволило получить 2-{4-[2-цикпопентил-1-(5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-пропан-2-ол (60 мг; 40%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNO [М+Н] 367,48; обнаружено 367,3; H ЯМР (400 МГц, MeOD) H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ млн 7.96 (t, J = 2,5 Гц, 1Н), 7.61 (dd, J = 9,2, 2,5 Гц, 1H), 7.43 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.28 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 6.31 (s, 1H), 4.14 (t, J = 7,7 Гц, 1Н), 2.05-2.25 (m, 2Н), 1.57-1.89 (m, 5H), 1.51 (s, 6H), 1.43-1.50 (m, 2Н), 1.21 (d, J = 8,6 Гц, 2Н).
Пример 120
2-{4-[2-Циклопентил-1(R)-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-пропан-2-ол
23
27
2
3
HF
+
1
-1
3
Смесь 1:1 энантиомеров 2-{4-[2-циклопентил-1-(5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-пропан-2-ола (полученную как в Примере 119) разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией на системе Agilent (хиральная колонка: Daicel IA-H, 250 мм × 20 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 15 мл/мин, 50% этанола/гексаны в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить два чистых энантиомера. Второй пик, 2-{4-[2-циклопентил-1(R)-(5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-фенил}-пропан-2-ол, выделяли в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNO [М+Н] 367,48; обнаружено 367,3; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 1.19 (m, 2Н), 1.47 (m, 2Н), 1.50 (s, 6H),1.57-1.87 (m, 5H, Н), 2.06 (m, 1Н), 2.17 (m, 1Н), 4.13 (t, J = 7,8 Гц, 1Н), 6.30 (s, 1Н), 7.26 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.42 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.60 (dd, J = 2,5 Гц, J = 9,2 Гц, 1Н), 7.95 (m, 1Н).
Пример 121
2-[2-Циклопентил-1-(4-изопропил-фенил)-этил]-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
23
27
2
3
HF
+
1
-1
3
Смесь 2-{4-[2-циклопентил-1-(5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-винил]-фенил}-пропан-2-ола (полученного как в Примере 119; 150 мг; 0,41 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (0,2 г) в метаноле (50 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали, используя автоматизированную флэш-систему от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде), что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(4-изопропил-фенил)-этил]-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин в виде белого твердого вещества (5,7 мг; 4%): LC/MS m/e рассчитано для CHFN [M+H] 351,48; обнаружено 351,26; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 1.19 (m, 2Н), 1.22 (d, J = 6,8 Гц, 6Н), 1.48 (m, 2Н), 1.57-1.87 (m, 5Н, Н), 2.06 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 4.11 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 6.29 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.22 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.60 (dd, J = 2,5 Гц, J = 9,2 Гц, 1Н), 7.95 (brm, 1H).
Пример 122
5-Фтор-2-[(Е)-1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-винил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
20
21
2
4
+
К суспензии 1-бензолсульфонил-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (1,0 г; 3,62 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) при -78°C добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (1,6М; 2,72 мл; 4,35 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 5 мин и затем обрабатывали (тетрагидропиран-4-ил)-ацетальдегидом (0,7 г; 5,43 ммоль), добавляя его по каплям. Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и гасили рассолом. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×100 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этанол (1,23 г; 84%): LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [M+H] 405,46; обнаружено 405,2.
20
19
2
4
+
К раствору 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этанола (1,23 г; 3,04 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (3,87 г; 9,12 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (60 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×30 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 33% этилацетата/гексаны), что позволило получить 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этанон (1,1 г; 90%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [M+H] 403,45; обнаружено 403,2.
27
25
2
6
2
+
К раствору 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этанона (1,1 г; 2,74 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) при -78°C в атмосфере азота по каплям добавляли раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (1М; 4,1 мл; 4,1 ммоль). После перемешивания при -78°C в течение 1 ч по каплям добавляли раствор п-толуолсульфонового ангидрида (1,34 г; 4,1 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение дополнительных 1,5 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом (100 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 40% этилацетата/гексаны) позволила получить толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-виниловый эфир (1,52 г; 100%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 557,64; обнаружено 557,1.
27
25
2
5
2
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-винилового эфира (500 мг; 0,9 ммоль), 4-метилсульфонил-фенилбороновой кислоты (540 мг; 2,7 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (63 мг; 0,09 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2М; 1,40 мл; 2,8 ммоль). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 2 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×30 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 40% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-бензолсульфонил-5-фтор-2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (405 мг; 83%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 541,64; обнаружено 541,2.
21
21
2
3
3
+
1
-1
Смесь 1-бензолсульфонил-5-фтор-2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (405 мг; 0,75 ммоль) и фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М; 15 мл; 15 ммоль) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь выливали в рассол (15 мл), экстрагировали этилацетатом (2×50 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (3×20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 5-фтор-2-[(Е)-1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (300 мг; 100%) в виде твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 401,48; обнаружено 401,2; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 10.24 (br.s., 1Н), 7.98 (br. s., 1H), 7.76-7.95 (m, 3H), 7.40-7.56 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.17 (d, J = 10,1 Гц, 1H), 3.93-4.03 (m, 2H), 3.33-3.48 (m, 2H), 2.95-3.09 (m, 3H), 2.79-2.90 (m, 1H), 1.64-1.83 (m, 4H).
Пример 123
5-Фтор-2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
21
23
2
3
3
+
1
-1
Смесь 5-фтор-2-[(Е)-1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (полученного как в Примере 122; 300 мг; 0,75 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (0,2 г) в метаноле (50 мл) нагревали при 45°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали, используя автоматизированную флэш-систему от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде), что позволило получить 5-фтор-2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин в виде белого твердого вещества (180 мг; 60%): LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 403,49; обнаружено 403,2; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.01 (t, J = 2,1 Гц, 1Н), 7.91 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.60-7.67 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 4.44 (t, J = 8,1 Гц, 1H), 3.90 (d, J = 11,4 Гц, 2Н), 3.25-3.30 (m, 2Н), 3.08-3.14 (m, 3H), 2.24 (dt, J = 14,1, 7,3 Гц, 1H), 1.99-2.07 (m, 1H), 1.72 (t, J = 14,1 Гц, 2Н), 1.32-1.52 (m, 3H).
Пример 124
5-Фтор-2-[1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
21
23
2
3
3
+
1
-1
Смесь 1:1 энантиомеров 5-фтор-2-[1-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (полученную как в Примере 123) разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией на системе Agilent (хиральная колонка: Daicel IA-H, 250 мм × 20 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 15 мл/мин, 60% спирта/гексаны в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить два чистых энантиомера. Второй пик, 5-фтор-2-[1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин, выделяли в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [M+H] 403,49; обнаружено 403,2; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 7.82-8.07 (m, 3H), 7.49-7.74 (m, 2Н), 6.39 (s, 1H), 4.32-4.52 (m, 1H), 3.88 (d, J = 11,6 Гц, 2Н), 3.23-3.28 (m, 1H), 3.12 (br. s., 3H), 2.13-2.36 (m, 1H), 2.01 (dt, J = 13,8, 7,1 Гц, 1H), 1.70 (t, J = 14,4 Гц, 2Н), 1.18-1.53 (m, 3H).
Пример 125
2-[2-Циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-этансульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
15
26
2
+
К раствору 5-бром-1-(трет-бутил-диметил-силанил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (полученного как в Примере 7; 3,3 г; 10,5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) при -78°C по каплям добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (1,6М; 10 мл; 16 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин при -78°C добавляли этилдисульфид (1,96 г; 16 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл), экстрагировали этилацетатом (2×100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 300 меш, 10% дихлорметана/гексаны), что позволило получить 1-(трет-бутил-диметил-силанил)-5-этилсульфанил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (2,2 г; 71%): LC/MS m/e рассчитано для CHNSSi [М+Н] 295,54.
15
24
2
+
К раствору 1-(трет-бутил-диметил-силанил)-5-этилсульфанил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (2,2 г; 7,6 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (2,07 г; 9,1 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре, смесь концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 300 меш, 11% дихлорметана/гексаны), что позволило получить 1-(трет-бутил-диметил-силанил)-5-этилсульфанил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (0,5 г; 23%) в виде желтого масла: LC/MS m/e рассчитано для CHNSSi [М+Н] 292,52.
9
10
2
4
Смесь 1-(трет-бутил-диметил-силанил)-5-этилсульфанил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (2,5 г; 8,68 ммоль) и раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М; 9,11 мл; 9,11 ммоль) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь выливали в рассол (15 мл), экстрагировали этилацетатом (2×50 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (3×20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 300 меш, 20% этилацетата/гексаны) позволила получить 5-этилсульфанил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (600 мг; 48%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNO [M+H] 179,26; обнаружено 179,2.
15
14
2
2
2
+
К смеси 5-этилсульфанил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (2,7 г; 15,2 ммоль), гидроксида натрия (1,82 г; 45,6 ммоль) и бромида тетрабутиламмония (150 мг; 0,46 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при 0°C по каплям добавляли бензолсульфонилхлорид (4,0 г; 22,8 ммоль). После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре смесь промывали водой (2×10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 50% дихлорметана/гексаны), что позволило получить 1-бензолсульфонил-5-этилсульфанил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (2,68 г; 63%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 319,42; обнаружено 319,1.
22
26
2
3
2
+
К суспензии 1-бензолсульфонил-5-этилсульфанил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (2,68 г; 8,43 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (60 мл) при -78°C по каплям добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (1,6М; 6,85 мл; 10,96 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 10 мин и затем по каплям обрабатывали циклопентанкарбальдегидом (1,42 г; 12,65 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и гасили рассолом. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×100 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 20% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-(1-бензолсульфонил-5-этилсульфанил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-этанол (3,0 г; 83%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 431,59; обнаружено 431,1.
22
24
2
4
2
+
К раствору 1-(1-бензолсульфонил-5-этилсульфанил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-этанола (3,0 г; 7,0 ммоль) в дихлорметане (150 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (7,4 г; 17,4 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (60 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (250 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 20% этилацетата/гексаны), что позволило получить 1-(1-бензолсульфонил-5-этансульфинил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-этанон (1,5 г; 48%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 445,58; обнаружено 444,9.
29
30
2
6
3
+
К раствору 1-(1-бензолсульфонил-5-этансульфинил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-этанона (130 мг; 0,29 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) при -78°C в атмосфере азота по каплям добавляли раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (1 М; 0,44 мл; 0,44 ммоль). После перемешивания при -78°C в течение 1 ч по каплям добавляли раствор п-толуолсульфонового ангидрида (170 мг; 0,52 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение дополнительных 1,5 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом (20 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-5-этансульфинил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-виниловый эфир (80 мг; 46%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 599,76; обнаружено 599,0.
29
30
2
5
3
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-5-этансульфинил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-цикпопентил-винилового эфира (80 мг; 0,134 ммоль), 4-метилсульфонил-фенилбороновой кислоты (80 мг; 0,401 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (9,4 мг; 0,013 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2 М; 0,2 мл; 0,4 ммоль). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 2 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (10 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×3 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-этансульфинил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (56 мг; 72%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 583,76; обнаружено 583,2.
23
26
2
3
2
+
Смесь 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-этансульфинил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (56 мг; 0,096 ммоль) и раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М; 3,85 мл; 3,85 ммоль) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь выливали в рассол (5 мл), экстрагировали этилацетатом (2×20 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (3х10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, получая 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-этансульфинил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (37 мг; 88%) в виде твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 443,6; обнаружено 443,1.
23
28
2
3
2
+
Смесь 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-этансульфинил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (37 мг; 0,084 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (40 мг) в метаноле (50 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (45 ф/кв. дюйм (310,264 кПа)) в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-этансульфинил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (37,3 мг; 100%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 445,62; обнаружено 445,1.
23
28
2
4
2
3
+
1
-1
К раствору 2-[2-цикпопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-этансульфинил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (37,3 мг; 0,84 ммоль) в метаноле (4 мл) при 0°C по каплям добавляли раствор перманганата калия (13,3 мг; 0,084 ммоль) в воде (2 мл). После перемешивания в течение 2 ч при 0°C смесь экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали через короткую набивку силикагеля (силикагель от QingDao, 200-300 меш) и концентрировали в вакууме, получая остаток. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-этансульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (8 мг; 21%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 461,62; обнаружено 461,0; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.59 (d, J = 2,0 Гц, 1Н), 8.38 (d, J = 2,0 Гц, 1Н), 7.88-7.92 (m, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.59-7.63 (m, J = 8,3 Гц, 2Н), 6.62 (s, 1Н), 4.36 (t, J = 8,0 Гц, 1Н), 3.25 (q, J = 7,4 Гц, 4Н), 3.07-3.13 (m, 4H), 2.26-2.34 (m, 1Н), 2.11-2.19 (m, 1Н), 1.61-1.71 (m, 2Н), 1.46-1.53 (m, 2Н), 1.23 (t, J = 7,3 Гц, 5Н).
Пример 126
2-[2-Циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
4
3
2
+
Смесь 5-трифторметил-пиридин-2-иламина (32,4 г; 0,2 моль) и иодата калия (17,12 г; 0,08 моль) в 2М серной кислоте (400 мл) нагревали при 100°C и по каплям в течение 1 ч добавляли раствор иодида калия (33,2 г; 0,2 моль) в воде (83 мл). Полученную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры рН смеси подводили до 7, осторожно добавляя бикарбонат натрия. Смесь экстрагировали дихлорметаном, промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить 3-иод-5-трифторметил-пиридин-2-иламин (52,5 г; 91%) в виде желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHIN [М+H] 289,01; обнаружено 288,8.
11
13
3
2
+
3-Иод-5-трифторметил-пиридин-2-иламин (52,5 г; 180 ммоль) растворяли в смеси триэтиламина (76 мл) и тетрагидрофурана (300 мл), раствор дегазировали и продували азотом. Добавляли (триметилсилил)ацетилен (38 мл; 270 ммоль), иодид меди(I) (0,7 г; 3,6 ммоль) и хлорид бис(трифенилфосфино)палладия(II) (2,53 г; 3,6 ммоль). Смесь еще раз дегазировали и продували азотом. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч и получали раствор, содержащий белый осадок. Осадок удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 15% ~ 35% этилацетата в гексанах), что позволило получить 5-трифторметил-3-триметилсиланилэтинил-пиридин-2-иламин (43,8 г; 92%) в виде желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNSi [М+Н] 259,32; обнаружено 258,9.
8
5
3
2
+
5-Трифторметил-3-триметилсиланилэтинил-пиридин-2-иламин (43,8 г; 170 ммоль) и иодид меди(I) (6,5 г; 34 ммоль) растворяли в N-метилпирролидоне (0,85 л). Смесь перемешивали при 190°C в течение 30 мин. Смесь упаривали в вакууме для удаления N-метилпирролидона. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 40% этилацетата/гексаны), что позволило получить 5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (7,5 г; 24%) в виде желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFN [M+H] 187,14; обнаружено 187,0.
14
9
3
2
2
+
К смеси 5-трифторметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (7,5 г; 40,3 ммоль), гидроксида натрия (4,84 г; 120,9 ммоль) и бромида тетрабутиламмония (390 мг; 1,21 ммоль) в дихлорметане (150 мл) при 0°C по каплям добавляли бензолсульфонилхлорид (10,64 г; 60,45 ммоль). После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре, промывали водой (2×30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 50% дихлорметана/гексаны), что позволило получить 1-бензолсульфонил-5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (6,35 г; 48%): LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 327,30; обнаружено 326,8.
21
21
3
2
3
+
К суспензии 1-бензолсульфонил-5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (1,0 г; 3,07 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) при -78°C по каплям добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (2,5 М; 1,5 мл; 3,68 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 5 мин и затем обрабатывали циклопентанкарбальдегидом (0,52 г; 4,6 ммоль), добавляя его по каплям. Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и гасили рассолом. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×100 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 50% дихлорметана/гексаны) позволила получить 1-(1-бензолсульфонил-5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-этанол (1,34 г; 100%): LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 439,47; обнаружено 438,7.
21
19
3
2
3
+
К раствору 1-(1-бензолсульфонил-5-трифторметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-этанола (1,34 г; 3,07 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (2,6 г; 6,14 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×20 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 50% дихлорметана/гексаны), что позволило получить 1-(1-бензолсульфонил-5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-этанон (1,33 г; 100%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [M+H] 437,46; обнаружено 436,8.
28
25
3
2
5
2
+
К раствору 1-(1-бензолсульфонил-5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-этанона (2,28 г; 5,23 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (140 мл) при -78°C в атмосфере азота по каплям добавляли раствор бис(триметилсилил)амид лития в тетрагидрофуране (1М; 7,84 мл; 7,84 ммоль). После перемешивания при -78°C в течение 1 ч по каплям добавляли раствор п-толуолсульфонового ангидрида (3,07 г; 9,41 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение дополнительных 1,5 ч при -78°C. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом (200 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 50% дихлорметана/гексаны) позволила получить толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-виниловый эфир (0,85 г; 28%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [M+H] 591,65; обнаружено 590,6.
28
25
3
2
4
2
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-5-трифторметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-цикпопентил-винилового эфира (500 мг; 0,93 ммоль), 4-метилсульфонил-фенилбороновой кислоты (560 мг; 2,78 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (65,3 мг; 0,09 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2М; 1,40 мл; 2,8 ммоль). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 2 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×30 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 35% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-трифторметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (270 мг; 93%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 575,65; обнаружено 574,7.
22
21
3
2
2
+
Смесь 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-трифторметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (270 мг; 0,47 ммоль) и раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М; 9,4 мл; 9,4 ммоль) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь выливали в рассол (15 мл), экстрагировали этилацетатом (2×50 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (3×20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-трифторметил-1М-пирроло[2,3-b]пиридин (190 мг; 93%) в виде твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 435,48; обнаружено 434,8.
22
23
3
2
2
3
+
1
-1
Раствор 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (190 мг; 0,44 ммоль) в метаноле (70 мл) пропускали через реактор H-Cube (10%-ный палладий на активированном угле; 50°C; давление водорода 50 бар (5 МПа); 1 мл/минута). Реакционный раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали, используя автоматизированную флэш-систему от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде), что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (60 мг; 41%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 437,50; обнаружено 436,9; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.44 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93-7.98 (m, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.63-7.69 (m, J = 8,3 Гц, 2Н), 6.59 (s, 1H), 4.40 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.30-2.38 (m, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 1.65-1.92 (m, 5H), 1.49-1.61 (m, 2Н), 1.21-1.38 (m, 2Н).
Пример 127
2-[2-Циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
22
23
3
2
2
3
+
1
-1
Смесь 1:1 энантиомеров 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (полученную как в Примере 126) разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией на системе Agilent (хиральная колонка: Daicel IA-H, 250 мм × 20 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 15 мл/мин, 60% спирта/гексаны в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить два чистых энантиомера. Второй пик, 2-[2-циклопентил-1(R)-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-трифторметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин, выделяли в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 437,50; обнаружено 436,9; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.44 (s, 1H), 8.22-8.25 (m, 1H), 7.93-7.97 (m, J = 8,3 Гц, 2Н), 7.63-7.68 (m, J = 8,3 Гц, 2Н), 6.59 (s, 1H), 4.40 (t, J = 8,0 Гц, 1Н), 3.14 (s, 3H), 2.34 (dt, J = 13,9, 7,2 Гц, 1Н), 2.15-2.23 (m, 1H), 1.65-1.92 (m, 5H), 1.49-1.61 (m, 2H), 1.21-1.35 (m, 2H).
Пример 128
2-[2-Цилопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
14
22
2
+
К раствору 5-бром-1-(трет-бутил-диметил-силанил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (полученного как в Примере 7; 10,0 г; 32,2 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (200 мл) при -78°C по каплям добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (2,5M; 19,3 мл; 48,2 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин при -78°C добавляли метилйодид (13,72 г; 96,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч, гасили насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл), экстрагировали этилацетатом (2×200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме, получая 1-(трет-бутил-диметил-силанил)-5-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (7,92 г; 100%), который использовали на следующей стадии без очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNSi [M+H] 247,43; обнаружено 247,0.
8
8
2
+
Смесь 1-(трет-бутил-диметил-силанил)-5-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (7,92 г; 32,2 ммоль) и раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1M; 161 мл; 161 ммоль) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь выливали в рассол (50 мл), экстрагировали этилацетатом (2×200 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (3×60 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 300 меш, 20% этилацетата/гексаны) позволила получить 5-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (3,5 г; 82%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHN [M+H] 133,17; обнаружено 133,0.
14
12
2
4
+
К смеси 5-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (3,5 г; 26,5 ммоль), триэтиламина (8,03 г; 79,5 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,32 г; 2,65 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при 0°C добавляли бензолсульфонилхлорид (7,0 г; 39,8 ммоль). После перемешивания в течение 48 ч при комнатной температуре, реакцию гасили водой (50 мл) и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (2×120 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2×30 мл), водой (2×30 мл), рассолом (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 33% дихлорметана/гексаны), что позволило получить 1-бензолсульфонил-5-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (4,6 г; 64%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 273,33; обнаружено 272,9.
21
24
2
3
+
К суспензии 1-бензолсульфонил-5-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (4,2 г; 15,4 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (200 мл) при -78°C по каплям добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (2,5 М; 9,3 мл; 23,2 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 5 мин и затем обрабатывали циклопентанкарбальдегидом (3,45 г; 30,8 ммоль), добавляя его по каплям. Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и гасили рассолом. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×200 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 60% дихлорметана/гексаны) позволила получить 1-(1-бензолсульфонил-5-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-этанол (3,13 г; 53%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 385,50; обнаружено 384,9.
21
22
2
3
+
К раствору 1-(1-бензолсульфонил-5-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-этанола (3,13 г; 8,15 ммоль) в дихлорметане (150 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (5,18 г; 12,2 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (40 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (40 мл × 3), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 60% дихлорметана/гексаны), что позволило получить 1-(1-бензолсульфонил-5-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-этанон (2,8 г; 90%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 383,49; обнаружено 382,8.
28
28
2
5
2
+
К раствору 1-(1-бензолсульфонил-5-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-этанона (2,8 г; 7,33 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (140 мл) при -78°C в атмосфере азота по каплям добавляли раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (1,0М; 11 мл; 11 ммоль). После перемешивания при -78°C в течение 1 ч по каплям добавляли раствор п-толуолсульфонового ангидрида (4,3 г; 13,2 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение дополнительных 1,5 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом (200 мл), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 100% дихлорметан) позволила получить толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-6-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-цикпопентил-виниловый эфир (3,65 г; 93%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 537,67;
обнаружено 536,7.
28
28
2
4
2
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-5-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винилового эфира (500 мг; 0,93 ммоль), 4-метилсульфонил-фенилбороновой кислоты (560 мг; 2,8 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (65 мг; 0,093 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2 М; 1,40 мл; 2,8 ммоль). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 2 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×30 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 35% этилацетата/гексаны) позволила получить 1-бензолсульфонил-2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (390 мг; 81%) в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 521,67; обнаружено 520,7.
22
24
2
2
+
Смесь 1-бензолсульфонил-2-[2-цикпопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (390 мг; 0,75 ммоль) и раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М; 15 мл; 15 ммоль) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь выливали в рассол (15 мл), экстрагировали этилацетатом (2×50 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (3×20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (240 мг; 84%) в виде твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [M+H] 381,51; обнаружено 380,9.
22
26
2
2
3
4
1
-1
Смесь 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-винил]-5-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (240 мг; 0,63 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (100 мг) в метаноле (50 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали, используя автоматизированную флэш-систему от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде), что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-5-метил-1М-пирроло[2,3-b]пиридин в виде белого твердого вещества (150 мг; 100%): LC/MS m/e рассчитано для CHNOS [М+Н] 383,53; обнаружено 382,9; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 8.21 (s, 1Н), 8.06 (s, 1H), 7.87-7.91 (m, J = 8,1 Гц, 2Н), 7.56-7.61 (m, J = 8,3 Гц, 2Н), 6.61 (s, 1H), 4.34 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 2.99-3.10 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.22-2.30 (m, 1H), 2.10-2.18 (m, 1H), 1.58-1.86 (m, 5H), 1.43-1.54 (m, 2Н), 1.16-1.30 (m, 2H).
Пример 129
2-{4-[2-Циклопентил-1(R)-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-2-фтор-фенил}-пропан-2-ол
29
27
2
4
+
К смеси толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-5-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винилового эфира (полученного как в Примере 128; 1,28 г; 2,4 ммоль), 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диокса-боролан-2-ил)-бензойной кислоты метилового эфира (2,01 мг; 2,4 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (170 мг; 0,24 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2M; 3,6 мл; 7,2 ммоль). Полученную смесь подвергали облучению микроволнами в течение 2 ч при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×30 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель от QingDao, 200-300 меш, 25% этилацетата/гексаны) позволила получить 4-[1-(1-бензолсульфонил-5-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винил]-2-фтор-бензойной кислоты метиловый эфир (1,03 г; 83%) в виде светло-желтого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNOS [М+Н] 519,61; обнаружено 518,8.
23
23
2
2
+
Смесь 4-[1-(1-бензолсульфонил-5-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-циклопентил-винил]-2-фтор-бензойной кислоты метилового эфира (470 мг; 1,99 ммоль) и раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М; 39,8 мл; 39,8 ммоль) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь выливали в рассол (15 мл), экстрагировали этилацетатом (2×50 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (3×30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, получая 4-[2-циклопентил-1-(5-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-винил]-2-фтор-бензойной кислоты метиловый эфир (0,75 г; 100%) в виде твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без очистки: LC/MS m/e рассчитано для CHFNO [M+H] 379,45; обнаружено 378,9.
23
25
2
2
+
Смесь 4-[2-циклопентил-1-(5-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-винил]-2-фтор-бензойной кислоты метилового эфира (0,8 г; 2,1 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (600 мг) в метаноле (100 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры катализатор удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая 4-[2-циклопентил-1-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-2-фтор-бензойной кислоты метиловый эфир в виде белого твердого вещества (129 мг; 16%): LC/MS m/e рассчитано для CHFNO [М+Н] 381,47; обнаружено 381,0.
24
29
2
+
К раствору 4-[2-циклопентил-1-(5-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-2-фтор-бензойной кислоты метилового эфира (129 мг; 0,34 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) при 0°C по каплям добавляли раствор хлорида метилмагния в тетрагидрофуране (1М; 2,0 мл; 2,0 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при 0°C реакционную смесь выливали в рассол (15 мл), экстрагировали этилацетатом (2×50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с использованием автоматизированной флэш-системы от Waters (колонка Xterra 30 мм × 100 мм, устройство ввода пробы 2767, насос 2525, масс-детектор ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1%-ный гидроксид аммония в воде) позволила получить 2-{4-[2-циклопентил-1-(5-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-2-фтор-фенил}-пропан-2-ол (100 мг; 77%): LC/MS m/e рассчитано для CHFNO [М+Н] 381,51; обнаружено 381,0.
24
29
2
3
+
1
-1
Смесь 1:1 энантиомеров 2-{4-[2-циклопентил-1-(5-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-2-фтор-фенил}-пропан-2-ола разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией на системе Agilent (хиральная колонка: Daicel IA-H, 250 мм × 20 мм i. d., размер частиц 5 мкм, температура 25°C, скорость потока 15 мл/мин, 40% изопропилового спирта/гексаны в качестве подвижной фазы и детекция в УФ: 214 и 254 нм), что позволило получить два чистых энантиомера. Второй пик, 2-{4-[2-циклопентил-1(R)-(5-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-этил]-2-фтор-фенил}-пропан-2-ол, выделяли в виде белого твердого вещества: LC/MS m/e рассчитано для CHFNO [М+Н] 381,51; обнаружено 381,0; H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн 7.87 (s, 1Н), 7.64 (s, 1Н), 7.50 (t, J = 8,3 Гц, 1H), 7.06 (d, J = 8,1 Гц, 1Н), 6.95 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 6.20 (s, 1Н), 4.04-4.12 (m, 1Н), 2.34 (s, 3H), 2.09-2.18 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1Н), 1.50-1.78 (m, 9H), 1.36-1.49 (m, 2H), 1.09-1.30 (m, 2H).
Пример 130
2-(3-Метил-1-м-толил-бутил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
1
-1
6
1
2
1
2
Смесь 7-азаиндола (10 г; 84,6 ммоль) и бромида тетрабутиламмония (0,81 г; 2,53 ммоль) в дихлорметане (211 мл; 0,4 M) при 0°C обрабатывали порошкообразным гидроксидом натрия (10,15 г; 253,9 ммоль). Этот раствор перемешивали при 0°C в течение 10 мин, затем его медленно обрабатывали бензолсульфонилхлоридом (16,3 мл; 126,9 ммоль). Реакционную смесь оставляли постепенно нагреваться до 25°C и перемешивали в течение 16 ч. На данном этапе полученные твердые вещества удаляли фильтрацией и промывали дихлорметаном (2×50 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме, что позволило получить желтое твердое вещество, которое сушили под высоким вакуумом в течение 30 мин. На данном этапе твердые вещества растирали с гексанами (3×50 мл), что позволило получить 1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (19,5 г; 89,2%) в виде светло-желтого твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, d-DMSO) δ млн 8.38 (dd, 1Н, J = 4,5 Гц, J = 1,2 Гц), 8.12 (d, 2H, J = 7,8 Гц), 8.05 (dd, 1Н, J = 7,8 Гц, J = 1,8 Гц), 7.93 (d, 1Н, J = 3,9 Гц), 7.74-7.59 (m, 3H), 7.32-7.28 (m, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 3,9 Гц).
1
6
К суспензии 1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (5,0 г; 19,3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (125 мл) при -78°C по каплям добавляли диизопропиламид лития (14,5 мл; 29 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 10 мин и затем обрабатывали 3-метилбутаналем (3,9 г; 45 ммоль), добавляя его по каплям. Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1,5 ч. На данном этапе реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида натрия. Затем полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×150 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (10-15% этилацетата/петролейный эфир) позволила получить 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бутан-1-ол (3,4 г; 51,8%) в виде белого твердого вещества: H ЯМР (300 МГц, d-DMSO): δ 8.29 (d, 1H, J = 3,3 Гц), 8.10 (d, 2H, J = 7,8 Гц), 7.96 (d, 1H, J = 7,5 Гц), 7.72-7.59 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 1H),6.81 (s, 1H), 5.55-5.46 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 1H), 1.04 (d, 3H, J = 6,3 Гц), 0.97 (s, 3H), 0.95 (s, 3H).
1
-1
6
Раствор реагента периодинана Десса-Мартина (3,3 г; 7,8 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при 25°C обрабатывали 1-(1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бутан-1-олом (1,4 г; 4,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч. На данном этапе реакцию гасили, добавляя насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (20% этилацетата/петролейный эфир) позволила получить 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бутан-1-он в виде белого твердого вещества (1,2 г; 82,1%): H ЯМР (300 МГц, d-DMSO): δ млн 8.54 (d, 1H, J = 4,5 Гц), 8.27 (d, 2H, J = 7,8 Гц), 8.17 (d, 1H, J = 7,8 Гц), 7.76-7.66 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H),2.91 (d,2H, J = 6,9 Гц), 2.23-2.18 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 3H).
1
-1
6
Раствор 1-(1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бутан-1-она (1,1 г; 3,2 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) при -78°C обрабатывали бис(триметилсилил)амидом лития в тетрагидрофуране (1M; 5,6 мл; 5,6 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при -78°C в течение 1 ч. На данном этапе реакционную смесь обрабатывали раствором п-толуолсульфонового ангидрида (2,0 г; 5,9 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 2 ч. На данном этапе реакционную смесь выливали в воду (200 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (15% этилацетата/петролейный эфир) позволила получить толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бут-1-ениловый эфир в виде белого твердого вещества (1,1 г; 67,8%): H ЯМР (300 МГц, d-DMSO): δ млн 8.38 (d, 1Н, J = 4,5 Гц), 8.04 (d, 2H, J = 7,8 Гц), 7.72 (t, 1H, J = 7,2 Гц), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 3H), 7.00 (d, 2H, J = 4,8 Гц), 6.72 (s, 1H), 5.78 (d, 2H, J = 9,9 Гц), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 3H).
1
-1
3
1
2
1
2
1
2
1
2
Суспензию толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бут-1-енилового эфира (3,0 г; 6,04 ммоль), м-толилбороновой кислоты (2,05 г; 15,1 ммоль), дихлорида бис(трифенилфосфин)-палладия(II) (0,5 г; 0,71 ммоль) в диоксане (30 мл) и водного раствора карбоната натрия (2 н., 15 мл) нагревали в микроволновом реакторе при ~90°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°C, разбавляли этилацетатом (300 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (300-400 меш; 9% этилацетата/петролейный эфир) позволила получить 1-бензолсульфонил-2-(3-метил-1-m-толил-бут-1-енил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (2,99 г; неочищенный) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ млн 8.49 (dd, 1H, J = 4,8 Гц, J = 0,9 Гц), 7.89 (dd, 1H, J = 7,8 Гц, J = 1,5 Гц), 7.61 (dd, 2H, J = 8,4 Гц, J = 1,5 Гц), 7.43-7.01 (m, 7H), 6.89 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.11 (d, 1H, J = 10,2 Гц), 2.73-2.60 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.12 (dd, 6H, J = 9,3 Гц, J = 6,6 Гц).
1
-1
3
Раствор 1-бензолсульфонил-2-(3-метил-1-м-толил-бут-1-енил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (2,99 г) в этаноле (50 мл) и тетрагидрофуране (100 мл) обрабатывали 10%-ным водным раствором гидроксида натрия (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°C и концентрировали в вакууме. К остатку добавляли воду (100 мл) и раствор экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Получали светло-желтое твердое вещество и его промывали этанолом (20 мл), затем сушили, что позволило получить 2-(3-метил-1-м-толилбут-1-енил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (1,30 г; 77,8%) в виде белого твердого вещества: H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ млн 9.50 (s, 1H), 7.98-7.89 (m, 2H), 7.23-7.01 (m, 5H), 6.50 (s,  1H), 5.64 (d, 1H, J = 10,2 Гц), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.10 (s, 3H).
1
-1
6
Раствор 2-(3-метил-1-м-толилбут-1-енил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (1,30 г; 4,70 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и метаноле (40 мл) обрабатывали 10%-ным палладием на угле (260 мг). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в атмосфере водорода в течение 2 суток. Реакционную смесь фильтровали и промывали тетрагидрофураном (2×15 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (300-400 меш; 11% этилацетата/петролейный эфир) позволила получить 2-(3-метил-1-м-толилбутил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (1,07 г; 81,3%) в виде светлого масла: H ЯМР (300 МГц, d-DMSO): δ млн 11.54 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J = 3,6 Гц), 7.80 (d, 1H, J = 7,5 Гц), 7.19-7.16 (m, 3H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.26 (d, 1H, J = 1,5 Гц), 4.13 (t, 1H, J = 8,1 Гц), 2.27 (s, 3H), 2.09-2.05 (m, 1H), 1.86-1.81 (m, 1H), 1.41-1.36 (m, 1H), 0.90 (s, 3H), 0.89 (s, 3H.
Пример 131
2-(1-(3-Хлор-фенил)-3-метил-бутил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
1
-1
3
1
2
1
2
1
2
Суспензию толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бут-1-енилового эфира (полученного как в Примере 130; 3,0 г; 6,0 ммоль), 3-хлор-фенилбороновой кислоты (2,35 г; 15 ммоль), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,42 г; 0,6 ммоль) в диоксане (30 мл) и водный раствор карбоната натрия (2 н., 15 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2×50 мл). Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (30 г; 5% этилацетата/петролейный эфир) позволила получить 2-(1-(3-хлор-фенил)-3-метил-бут-1-енил)-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (2,5 г; 95,4%) в виде беловатого твердого вещества: H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ млн 8.51 (dd, 1H, J = 4,8 Гц, J = 1,8 Гц), 7.89 (dd, 1H, J = 7,8  Гц, J = 1,8 Гц), 7.68 (dd, 2H, J = 8,7 Гц, J = 1,5 Гц), 7.44 (m, 1H), 7. 28-7.06 (m, 5H), 6.53 (s, 1H), 6.13 (d, 1H, J = 10,2 Гц), 2.65 (m, 1H), 1.15-1.08 (m, 6H).
1
-1
6
1
2
1
2
Раствор 2-(1-(3-хлор-фенил)-3-метил-бут-1-енил)-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (2,5 г; 5,7 ммоль) в этаноле (45 мл) и тетрагидрофуране (90 мл) обрабатывали 10%-ным водным раствором гидроксида натрия (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме, полученный осадок фильтровали и промывали водой (3×50 мл) и этилацетатом (20 мл), что позволило получить 2-(1-(3-хлор-фенил)-3-метил-бут-1-енил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (1,3 г; 77%) в виде белого твердого вещества: H ЯМР (300 МГц, d-DMSO) δ млн 11.57 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H, J = 4,5 Гц, J = 1,5 Гц), 7.93  (dd, 1H, J = 8,4 Гц, J = 1,8 Гц), 7.31 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.05 (m, 1H),  6.40 (s, 1H), 6.21 (d, 1H, J = 9,9 Гц), 2.57 (m, 1H), 1.03-1.01 (m, 6H).
1
-1
6
Раствор 2-(1-(3-хлор-фенил)-3-метил-бут-1-енил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (1,3 г; 4,4 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) обрабатывали диоксидом платины (200 мг). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в атмосфере водорода в течение 3 суток. На данном этапе реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка с использованием HPLC позволила получить 2-(1-(3-хлор-фенил)-3-метил-бутил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (280 мг; 21,4%) в виде бесцветного масла: H ЯМР (300 МГц, d-DMSO): δ млн 11.83 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 4,8 Гц), 7.96 (d, 1H, J = 7,2 Гц), 7.46 (s, 1H), 7.36-7.25 (m, 3H), 7.11 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.25 (t, 1H, J = 7,8 Гц), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.40-1.36 (m, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).
Пример 132
2-(1-(3-Фтор-фенил)-3-метил-бутил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
1
-1
3
1
2
2
1
2
Суспензию толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бут-1-енилового эфира (полученного как в Примере 130; 3,0 г; 6,05 ммоль), 3-фтор-фенилбороновой кислоты (2,1 г; 15 ммоль), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,42 г; 0,6 ммоль) в диоксане (30 мл) и водный раствор карбоната натрия (2 н., 15 мл) нагревали при 90°C в микроволновом реакторе в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×50 мл). Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (40 г; 17% этилацетата/петролейный эфир) позволила получить 2-(1-(3-фтор-фенил)-3-метил-бут-1-енил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (2,6 г; 88%) в виде беловатого твердого вещества: H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ млн 8.50 (dd, 1H, J = 5,1 Гц, J = 1,8 Гц), 7.89 (dd, 1H, J,=7,5  Гц, J = 1,5 Гц), 7.69 (dd, 2H, J = 8,4 Гц, J = 1,2 Гц), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.27-7.13 (m,  5H), 7.01-6.89 (m, 2H), 6.85-6.80 (m, 1H), 6.53 (S, 1H), 6.14 (d, 1H, J = 10,2 Гц),  2.71-2.59 (m, 1H), 1.15-1.10 (m, 6H).
1
-1
3
1
2
1
2
Раствор 2-(1-(3-фтор-фенил)-3-метил-бут-1-енил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (2,6 г; 6,2 ммоль) в этаноле (8 мл) и тетрагидрофуране (15 мл) обрабатывали водным раствором гидроксида натрия (10%-ным; 20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч. На данном этапе реакционную смесь охлаждали до 25°C и полученный осадок собирали фильтрацией. Твердые вещества промывали петролейным эфиром и диэтиловым эфиром и затем сушили под вакуумом, что позволило получить 2-(1-(3-фтор-фенил)-3-метил-бут-1-енил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (1,2 г; 69%) в виде белого твердого вещества: H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ млн 10.50 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H, J = 4,8 Гц, J = 1,5 Гц), 7.84 (dd, 1H, J = 5,1 Гц, J = 1,5 Гц), 7.27-7.22 (m, 2H), 6.48 (d, 1H, J = 2,1 Гц), 6.03 (d, 1H, J =  10,5 Гц), 2.96-2.84 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.10 (s, 3H).
1
-1
6
1
2
Раствор 2-(1-(3-фтор-фенил)-3-метил-бут-1-енил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (1,2 г; 4,28 ммоль) в метаноле (35 мл) обрабатывали 10%-ным палладием на угле (180 мг). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в атмосфере водорода в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме, что позволило получить 2-(1-(3-фтор-фенил)-3-метил-бутил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (1,2 г; 99%) в виде беловатого твердого вещества: H ЯМР (300 МГц, d-DMSO): δ млн 11.59 (s, 1H), 8.08 (dd, 1H, J = 4,8 Гц, J = 1,5 Гц), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.37-7.21 (m, 3H), 7.04-6.95 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.23 (t, 1H, J = 8,1 Гц), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.40-1.35 (m, 1H),0.91 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
Пример 133
2-(1-(3-Этокси-фенил)-3-метил-бутил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
Суспензию толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бут-1-енилового эфира (полученного как в Примере 130; 3,0 г; 6,04 ммоль), 3-этокси-фенилбороновой кислоты (2,51 г; 15,1 ммоль), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (420 мг; 0,60 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) и водного раствора карбоната натрия (2 н; 15,4 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 100°C в течение 2 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×40 мл). Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме.
1
-1
3
Колоночная хроматография на силикагеле (40 г; 11% этилацетата/петролейный эфир) позволила получить 2-(1-(3-этокси-фенил)-3-метил-бут-1-енил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (2,2 г; 81%) в виде желтого масла: H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ млн 8.49 (d, 1H, J = 4,5 Гц), 7.87(d, 1H, J = 8,4 Гц), 7.67 (d, 2H, J = 4,8 Гц), 7.41 (t, 1H, J = 7,5 Гц), 7.27 -7.10 (m, 4H), 6.79 ((t, 2H, J = 6,3 Гц), 6.52 (s, 1H), 6.14 (d, 1H, J = 6,6 Гц), 3.94-3.85 (m, 2H), 2.71-2.64 (m, 1H), 1.33 (t, 3H, J = 7,2 Гц), 1.14 (t, 6Н, J = 7,5 Гц).
1
-1
6
Раствор 2-(1-(3-этокси-фенил)-3-метил-бут-1-енил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (2,2 г; 4,9 ммоль) в этаноле (58,5 мл) и тетрагидрофуране (117 мл) обрабатывали водным раствором гидроксида натрия (10%-ным; 22 мл). Реакционную перемешивали при 70°C в течение 18 ч. После охлаждения до 25°C, реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×150 мл). Органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (50 г; этилацетат/петролейный эфир, 1:15) позволила получить 2-(1-(3-этокси-фенил)-3-метил-бут-1-енил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (1,3 г; 86%) в виде желтого масла: H ЯМР (300 МГц, d-DMSO) δ млн 11.59 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 4,5 Гц), 7.92 (d, 1H, J = 7,5 Гц), 7.19 (t, 1H, J = 7,8 Гц), 7.04 (q, 1H), 6.82 (t, 2H, J = 2,1 Гц), 6.72 (s, 1H), 6.36 (d, 1H, J = 1,8 Гц), 6.15 (d, 1H, J = 9,9 Гц), 3.95 (q, 2H, J = 13,8 Гц), 2.61-2.49 (m, 1H), 1.26 (t, 3H, J = 6,9 Гц), 1.03 (s, 3H), 1.01 (s, 3H).
1
-1
3
1
2
Раствор 2-(1-(3-этокси-фенил)-3-метил-бут-1-енил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (1,3 г; 4,2 ммоль) в метаноле (30 мл) обрабатывали 10%-ным палладием на угле (130 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 25°C с использованием баллона, заполненного газообразным водородом. Реакционную смесь фильтровали через набивку целита и промывали метанолом (2×20 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (30 г; этилацетат/петролейный эфир, 1:10) позволила получить 2-(1-(3-этокси-фенил)-3-метил-бутил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (800 мг; 62%) в виде белого твердого вещества: H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ млн 9.37 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J = 4,5 Гц), 7.83 (d, 1H, J = 7.5 Гц),  7.20 (t, 1H, J = 7,8 Гц), 7.01 (dd, 1H, J = 7,8 Гц, J = 4,8 Гц), 6.87-6.74 (m, 3H), 6.32 (s,  1H), 4.15 (t, 1H, J = 8,1 Гц), 3.95 (q, 2H, J = 6,9 Гц), 2.08-1.91 (m, 2H), 1.59-1.50 (m, 1H),  1.37 (t, 3H, J = 6,9 Гц), 0.96 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).
Пример 134
2-(1-(3-Метокси-фенил)-3-метил-бутил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
1
-1
3
Суспензию толуол-4-сульфоновой кислоты (1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бут-1-енилового эфира (полученного как в Примере 130; 3,0 г; 6,04 ммоль), 3-метокси-фенилбороновой кислоты (2,3 г; 15,1 ммоль), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (425 мг; 0,6 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) и водного раствора карбоната натрия (2 н.; 15,4 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×40 мл). Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (30 г; петролейный эфир/этилацетат, 10:1) позволила получить 2-(1-(3-метокси-фенил)-3-метил-бут-1-енил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (2,3 г; 90%) в виде белого твердого вещества: H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ млн 8.50 (d, 1H, J = 4,8 Гц), 7.90 (d, 1H, J = 4,8 Гц), 7.67 (d, 2H, J = 7,5 Гц), 7.42 (t, 1H, J = 7,5 Гц), 7.27-7.18 (m, 3H), 6.82 (t, 2H, J = 9,0 Гц), 6.65 (s, 1H), 6.55-6.46 (m, 2H), 6.18-6.15 (d, 1H, J = 10,2 Гц), 3.67 (s, 3H), 2.69-2.66 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
1
-1
3
1
2
1
2
Раствор 2-(1-(3-метокси-фенил)-3-метил-бут-1-енил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (1,87 г; 4,3 ммоль) в этаноле (38,7 мл) и тетрагидрофуране (77,4 мл) обрабатывали водным раствором гидроксида натрия (10%-ным; 14,6 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 18 ч. После охлаждения до 25°C, реакционную смесь разбавляли водой (70 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×60 мл). Органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (30 г; петролейный эфир/этилацетат, 10:1) позволила получить 2-(1-(3-метокси-фенил)-3-метил-бут-1-енил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (1,05 г; 90%) в виде желтого масла: H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ млн 9.91 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H, J = 3,6 Гц, J = 1,2 Гц), 7.89 (dd, 1H, J = 7,8 Гц, J = 1,2 Гц), 7.23 (t, 1H, J = 7,8 Гц), 7.02 (s, 1H), 6.92-6.82 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 5.99 (d, 1H, J = 9,9 Гц), 3.76 (s, 3H), 2.94-2.91 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.09 (s, 3H).
1
-1
3
1
2
Раствор 2-(1-(3-метокси-фенил)-3-метил-бут-1-енил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (1,3 г; 4,5 ммоль) в метаноле (30 мл) обрабатывали 10%-ным палладием на угле (130 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 25°C с использованием баллона, заполненного газообразным водородом. Реакционную смесь фильтровали через набивку целита и промывали метанолом (2×30 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (20 г; петролейный эфир/этилацетат, 15:1) позволила получить 2-(1-(3-метокси-фенил)-3-метил-бутил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (900 мг; 68%) в виде желтого масла: H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ млн 10.54 (br. s., 1H), 8.16 (t, 1H, J = 3,6 Гц), 7.83 (d, 1H, J = 7,8 Гц), 7.24 (t, 1H, J = 8,1 Гц), 7.02 (dd, 1H, J = 7,8 Гц, J = 4,8 Гц), 6.91-6.74 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 4.20 (t, 1H, J = 7,5 Гц), 3.73 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 1H), 0.96 (d, 3H, J = 4,2 Гц), 0.89 (s, 3H, J = 4,2 Гц).
Пример 135
1-{3-[3-Метил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-бутил]-фенил}-этанон
1
-1
3
1
2
1
2
1
2
Суспензию толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бут-1-енилового эфира (полученного как в Примере 130; 3,0 г; 6,0 ммоль), 3-ацетилфенилбороновой кислоты (2,5 г; 15 ммоль), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,42 г; 0,6 ммоль) в диоксане (30 мл) и водного раствора карбоната натрия (2 н.; 15 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×50 мл). Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (40 г; 10% этилацетата/петролейный эфир) позволила получить 1-(3-(3-метил-1-(1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)бут-1-енил)фенил)этанон (1,5 г; 56,3%) в виде беловатого твердого вещества: H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ млн 8.49 (dd, 1H, J = 4,8 Гц, J = 1,8 Гц), 7.90 (dd, 1H, J = 7,8 Гц, J = 1,5 Гц), 7.81 (dd, 1H, J = 8,1 Гц, J = 1,8 Гц), 7.68-7.64 (m, 3H), 7.45-7.16 (m, 6H), 6.58 (s, 1H), 6.18 (d, 1H, J = 10,2 Гц), 2.67-2.65 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.17-1.12 (m, 6H).
1
-1
6
1
2
1
2
Раствор 1-(3-(3-метил-1-(1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)бут-1-енил)фенил)этанона (1,5 г; 3,4 ммоль) в этаноле (30 мл) и тетрагидрофуране (60 мл) обрабатывали водным раствором гидроксида натрия (10%-ным; 20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Большую часть растворителя удаляли в вакууме. Полученный осадок удаляли фильтрацией и промывали водой (50 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (30 г; 200-300 меш, 15% этилацетата/петролейный эфир) позволила получить 1-(3-(3-метил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)бут-1-енил)фенил)этанон (0,85 г; 82,2%) в виде беловатого твердого вещества: H ЯМР (300 МГц, d-DMSO) δ млн 11.60 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H, J = 4,8 Гц, J = 1,5 Гц), 7.96  (d, 1H, J = 8,1 Гц), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.78 (S, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H, J = 7,5 Гц, J = 5,1 Гц), 6.44 (d, 1H, J = 1,8 Гц), 6.24 (d, 1H, J = 9,9 Гц), 2,63-2.56 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.08-1.02 (m, 6H).
1
-1
6
1
2
Раствор 1-(3-(3-метил-1-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)бут-1-енил)фенил)этанона (0,85 г; 2,8 ммоль) в метаноле (20 мл) и тетрагидрофуране (30 мл) обрабатывали 10%-ным палладием на угле (300 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 25°C в атмосфере водорода. На данном этапе реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (20 г; 200-300 меш; 10% этилацетата/петролейный эфир) позволила получить 1-{3-[3-метил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-бутил]-фенил}-этанон (0,50 г; 58,3%) в виде беловатого твердого вещества: H ЯМР (300 МГц, d-DMSO) δ млн 11.63 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J = 3,6 Гц), 7.96 (s, 1H), 7.81 (d, 2H, J = 7,5 Гц), 7.66 (d, 1H, J = 7,5 Гц), 7.46 (t, 1H, J = 7,5 Гц), 6.98 (dd, 1H, J = 4,5 Гц, J = 8,1 Гц), 6.31 (s, 1H), 4.30 (t, 1H, J = 8,1 Гц), 2.57 (s, 3H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.41-1.39 (m, 1H), 0.92 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
Пример 136
N,N-Диметил-3-(3-метил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)бутил)бензоламин
1
-1
3
1
2
1
2
Суспензию толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бут-1-енилового эфира (полученного как в Примере 130; 4,0 г; 8,0 ммоль), 3-(диметиламино)фенилбороновой кислоты (3,3 г; 20 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорида (567 мг; 0,8 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) и водного раствора карбоната натрия (2 н.; 21 мл) нагревали в микроволновом реакторе до 100°C в течение 3 ч в атмосфере азота. На данном этапе реакционную смесь охлаждали до 25°C, разбавляли этилацетатом (50 мл) и затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×50 мл). Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (60 г; петролейный эфир/этилацетат, 15:1) позволила получить N,N-диметил-3-(3-метил-1-(1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)бут-1-енил)бензоламин (3,0 г; 83%) в виде желтого твердого вещества: H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ млн 8.48 (dd, 1H, J = 4,5 Гц, J = 3,6 Гц), 7.85 (dd, 1H, J = 7,8 Гц, J = 1,2 Гц), 7.65 (d, 2H, J = 7,8 Гц), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.31-7.14 (m, 4H), 7.06 (t, 1H, J = 8,1 Гц), 6.65-6.48 (m, 3H), 6.14 (d, 1H, J = 10,2 Гц), 2.77 (s, 6Н), 2.72-2.64 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
1
-1
3
1
2
1
2
Раствор N,N-диметил-3-(3-метил-1-(1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)бут-1-енил)бензоламина (3,0 г; 6,7 ммоль) в этаноле (60 мл) и тетрагидрофуране (120 мл) обрабатывали водным раствором гидроксида натрия (10%-ным; 23 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 18 ч. На данном этапе реакционную смесь охлаждали до 25°C, разбавляли водой (200 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (50 г; петролейный эфир/этилацетат, 10:1) позволила получить N,N-диметил-3-(3-метил-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)бут-1-енил)бензоламин (1,6 г; 76%) в виде белого твердого вещества: H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ млн 8.46 (dd, 1H, J = 4,8 Гц, J = 1,8 Гц), 7.86 (dd, 1H, J = 7,8 Гц, J = 1,8 Гц), 7.65 (d, 2H, J = 7,8 Гц), 7.37 (d, 1H, J = 7,5 Гц), 7.24-7.15 (m, 2H), 6.51 (s, 1H),6.13(d, 1H, J = 10,2 Гц), 2.78 (s, 6Н), 2.71-2.64 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
1
-1
3
1
2
Раствор N,N-диметил-3-(3-метил-1-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)бут-1-енил)бензоламина (1,6 г; 5,2 ммоль) в метаноле (40 мл) и тетрагидрофуране (40 мл) обрабатывали 10%-ным палладием на угле (320 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 25°C с использованием баллона, заполненного газообразным водородом. На данном этапе реакционную смесь фильтровали через набивку целита и промывали тетрагидрофураном (2×20 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (30 г; петролейный эфир/этилацетат, 8:1) позволила получить N,N-диметил-3-(3-метил-1-(-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)бутил)бензоламин (1,2 г; 75%) в виде желтого масла: H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ млн 9.54 (br. s., 1H), 8.14 (d, 1H, J = 4,5 Гц), 7.78 (d, 1H, J = 7,8 Гц), 7.15 (t, 1H, J = 7,2 Гц), 7.03 (dd, 1H, J = 7,8 Гц, J = 4,8 Гц), 6.64-6.57 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 4.12 (t, 1H, J = 8,1 Гц,), 2.89 (s, 6Н), 2.09-1.81 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 1H), 0.96 (s, 3H), 0.93 (s, 3H).
Пример 137
2-(1-(3-(1Н-Пиразол-1-ил)фенил)-3-метилбутил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
1
-1
3
1
2
1
2
1
2
Суспензию толуол-4-сульфоновой кислоты 1-(1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3-метил-бут-1-енилового эфира (полученного как в Примере 130; 3,0 г; 6,04 ммоль), 1-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1H-пиразола (4,08 г; 15,1 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорида (0,5 г; 0,71 ммоль) в диоксане (30 мл) и водного раствора карбоната натрия (2 н.; 15 мл) нагревали при 100°C в микроволновом реакторе в течение 2 ч. На данном этапе реакционную смесь охлаждали до 25°C, разбавляли этилацетатом (350 мл) и промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия (2×75 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (300-400 меш, 50% этилацетата/петролейный эфир) позволила получить 2-(1-(3-(-1H-пиразол-1-ил)фенил)-3-метилбут-1-енил)-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (3,4 г; 60,1%) в виде серого твердого вещества: H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ млн 8.49 (d, 1H, J = 2,1 Гц), 8.40 (dd, 1H, J = 4,8 Гц, J = 1,8 Гц), 8.10 (dd, 2H, J = 7,8 Гц, J = 1,8 Гц), 7.44 (dd, 1H, J = 7,8 Гц, J = 1,2 Гц), 7.68-7.61 (m, 4H), 7.55 (t, 1H, J = 8,1 Гц), 7.42-7.33 (m, 4H), 7.06 (d, 1H, J = 7,8 Гц), 6.89 (s, 1H), 6.52 (t, 1H, J = 1,8 Гц), 6.35 (d, 1H, J = 9,6 Гц), 1.14 (d, 3H, J = 5,1 Гц), 1.12 (d, 3H, J = 4,8 Гц).
1
-1
3
1
2
1
2
Раствор 2-(1-(3-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-3-метилбут-1-енил)-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (3,4 г; 7,2 ммоль) в этаноле (50 мл) и тетрагидрофуране (100 мл) обрабатывали водным раствором гидроксида натрия (10%-ным, 20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение 16 ч. На данном этапе реакционную смесь охлаждали до 25°C, концентрировали в вакууме, разбавляли водой (100 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (3×150 мл). Органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество промывали этанолом (15 мл) и сушили, что позволило получить 2-(1-(3-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-3-метилбут-1-енил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (1,64 г; 68,9%) в виде белого твердого вещества: H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ млн 11.64 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J = 2,1 Гц), 8.19 (dd, 1H, J = 4,5 Гц, J = 1,8 Гц), 7.95 (dd, 2H, J = 7,8 Гц, J = 1,2 Гц), 7.75-7.69 (m, 3H), 7.42 (t, 1H, J = 8,1 Гц), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.52 (t, 1H, J = 2,1 Гц), 6.44 (d, 1H, J = 1,8 Гц), 6.27 (d, 1H, J = 9,9 Гц), 2.70-2.57 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.15 (s, 3H).
1
-1
6
1
2
Раствор 2-(1-(3-(1H-пиразол-1-ил)фенил)-3-метилбут-1-енил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (1,4 г; 4,3 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и метаноле (40 мл) обрабатывали 10%-ным палладием на угле (285 мг). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в атмосфере водорода в течение 3 суток. На данном этапе реакционную смесь фильтровали и промывали тетрагидрофураном (2×15 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (300-400 меш; 25% этилацетата/петролейный эфир) позволила получить 2-(1-(3-(1H-пиразол-1-ил)фенил)-3-метилбутил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (1,03 г; 71,8%) в виде белого твердого вещества: H ЯМР (300 МГц, d-DMSO) δ млн 11.62 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 1,8 Гц), 8.10 (d, 1H, J = 4,5 Гц), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J = 7,5 Гц), 7.73 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J = 8,4 Гц), 7.41 (t, 1H, J = 7,8 Гц), 7.31 (d, 1H, J = 7,5 Гц), 6.97 (dd, 1H, J = 7,8 Гц, J = 4,8 Гц), 6.54 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.28 (t, 1H, J = 8,1 Гц), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.45-1.36 (m, 1H), 0.93 (d, 3H, J = 2,4 Гц), 0.91 (d, 3H, J = 2,7 Гц).
Пример 138
2-[2-Циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
Раствор пентана (100 мл), диэтилового эфира (100 мл) и йодметил-циклопентана (полученного как в РСТ WO 2004/052869 A1, Пример 1; 6,9 г; 32,85 ммоль) охлаждали до -78°C и по каплям добавляли раствор трет-бутиллития в пентане (1,7 M; 42,5 мл; 72,27 ммоль). Затем смесь перемешивали при -78°C в течение 15 мин, далее охлаждающую баню удаляли, смесь перемешивали в течение 1 ч и окончательно повторно охлаждали до -78°C. Затем к этой смеси по каплям добавляли раствор 4-(метилтио)бензальдегида (10,0 г; 65,7 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл). Далее смесь перемешивали, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем смесь гасили, добавляя насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл), и перемешивали в течение ночи. После этого смесь разбавляли этилацетатом (150 мл) и водой (150 мл). Водный слой далее промывали этилацетатом (100 мл). Затем объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Флэш-хроматография (силикагель Merck 60, 230-400 меш; метиленхлорид) позволила получить смесь 2-цикпопентил-1-(4-метилсульфанил-фенил)-этанона и 2-циклопентил-1-(4-метилсульфанил-фенил)-этанола (6,3 г) в виде желтого масла.
Раствор этой смеси 2-циклопентил-1-(4-метилсульфанил-фенил)-этанона и 2-циклопентил-1-(4-метилсульфанил-фенил)-этанола (6,3 г; ~26,65 ммоль) в метиленхлориде (150 мл) при комнатной температуре обрабатывали хлорхроматом пиридиния на щелочной окиси алюминия (~20%; 60 г). Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем фильтровали через набивку целлита, далее целит промывали дополнительным количеством метиленхлорида. Затем фильтрат сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Темно-коричневое масло затем очищали флэш-хроматографией (силикагель Merck 60, 230-400 меш; 10% этилацетата/гексаны), что позволило получить 2-циклопентил-1-(4-метилсульфанил-фенил)-этанон (5,91 г; ~95%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Раствор гидрида натрия (1,44 г; 60 ммоль) в смеси диметилформамида/диметилсульфоксида (5:1; 120 мл), охлажденный до 0°C, обрабатывали раствором 7-азаиндола (4,72 г; 40 ммоль) в диметилформамиде, добавляя его по каплям. Затем смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин, далее при комнатной температуре в течение 30 мин и затем повторно охлаждали до 0°C. По прошествии этого времени по каплям добавляли 2-(триметилсилил)-этоксиметилхлорид (10,62 мл; 60 ммоль). Затем смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C, далее нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Затем смесь медленно выливали в воду (200 мл). Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2×50 мл). После этого объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Оранжевое масло далее очищали флэш-хроматографией (силикагель Merck 60, 230-400 меш; 33% этилацетата/гексаны), что позволило получить 1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (10,02 г; 99%) в виде бледно-желтой жидкости.
Раствор 1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (7,95 г; 32,0 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) охлаждали до -78°C и затем обрабатывали н-бутиллитием в гексанах (2,5 М; 12,80 мл; 32,0 ммоль), добавляя его по каплям. Охлаждающую баню затем удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Смесь повторно охлаждали до -78°C и по каплям добавляли раствор 2-циклопентил-1-(4-метилсульфанил-фенил)-этанона (6,0 г; 25,6 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл). Полученную смесь затем перемешивали при -78°C в течение 30 мин, далее нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 ч. По прошествии этого времени смесь гасили, добавляя воду (75 мл), и разбавляли этилацетатом (150 мл). Водные слои разделяли и промывали этилацетатом (2×75 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученное желтое масло очищали флэш-хроматографией (силикагель Merck 60, 230-400 меш; 10% этилацетата/гексаны), что позволило получить смесь 2-циклопентил-1-(4-метилсульфанил-фенил)-1-[1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-этанола и 2-циклопентил-1-(4-метилсульфанил-фенил)-этанона (смесь 1:4). Затем эту смесь обрабатывали аналогично тому, как описано выше для условий алкилирования. Раствор 1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (7,95 г; 32,0 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) охлаждали до -78°C и далее обрабатывали н-бутиллитием в гексане (2,5 М; 12,80 мл; 32,0 ммоль), добавляя его по каплям. Охлаждающую баню затем удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Полученную смесь повторно охлаждали до -78°C и по каплям добавляли раствор, содержащий смесь 2-циклопентил-1-(4-метилсульфанил-фенил)-этанона и 2-циклопентил-1-(4-метилсульфанил-фенил)-1-[1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-этанола в тетрагидрофуране (15 мл). Полученную смесь затем перемешивали при -78°C в течение 30 мин, далее нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. По прошествии этого времени смесь гасили, добавляя воду (75 мл), и разбавляли этилацетатом (150 мл). Водный слой отделяли и промывали этилацетатом (2×75 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (силикагель Merck 60, 230-400 меш; 10% этилацетата/гексаны) позволила получить 2-циклопентил-1-(4-метилсульфанил-фенил)-1-[1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-этанол (7,1 г; 57%) в виде желтого масла.
Раствор 2-циклопентил-1-(4-метилсульфанил-фенил)-1-[1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-этанола (7,0 г; 14,5 ммоль) и триэтилсилана (9,26 мл; 58,0 ммоль) в метиленхлориде (125 мл) при комнатной температуре обрабатывали эфиратом трифторида бора (7,35 мл; 58,0 ммоль). После этого полученную смесь нагревали до 40°C и перемешивали в течение 2,5 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили, добавляя насыщенный водный раствор карбоната натрия (10 мл). Смесь дополнительно разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали метиленхлоридом (2×50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученное масло затем очищали флэш-хроматографией (силикагель Merck 60, 230-400 меш; 25% этилацетата/гексаны), что позволило получить смесь трех соединений, одно из которых представляет собой 2-[2-циклопентил-1-(4-метилсульфанил-фенил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (3,93 г) в виде желтой пены.
Раствор периодата натрия (3,20 г; 14,95 ммоль) в воде (20 мл) обрабатывали раствором, содержащим смесь соединений, одним из которых был 2-[2-циклопентил-1-(4-метилсульфанил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (полученный выше; 2,5 г) в метаноле (50 мл), и дополнительным количеством метанола (75 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали и затем распределяли между хлороформом (100 мл) и водой (100 мл). Органический слой отделяли и сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученное масло очищали флэш-хроматографией (система Biotage; колонка 40 М; от 25% этилацетата/гексаны до 5% метанола/этилацетат), что позволило получить смесь 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфинил-фенил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридина и 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфинил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (1,7 г) в виде желтого твердого вещества.
1
-1
3
Раствор, содержащий смесь 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфинил-фенил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридина и 2-[2-циклопентил-1 -(4-метансульфинил-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (1,7 г) в метаноле (50 мл), при 0°C обрабатывали раствором перманганата калия (800 мг; 5,09 ммоль) в воде (15 мл), добавляя его по каплям. Полученную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Смесь затем распределяли между водой (100 мл) и хлороформом (100 мл). Водный слой затем экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои далее сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка с использованием флэш-хроматографии (система Biotage; колонка 40 М; 50% этилацетата/гексаны) позволила получить 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (420 мг; 23%) в виде желтой пены, которая по-прежнему содержала некоторое количество примесей. После стояния в течение ночи образовывалось белое твердое вещество, его затем собирали фильтрованием и твердые вещества слегка промывали смесью 10% этилацетата/гексаны, что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (300 мг) в виде белого твердого вещества: H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ млн 9.81 (br s, 1H), 8.18 (dd, J = 4,8, 1,5 Гц, 1H), 7.86 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7.81-7.90 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7.05 (dd, J = 7,7, 4,8 Гц, 1H), 6.37 (d, J = 1,5 Гц, 1H), 4.25 (t, J = 7,9 Гц, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.19-2.31 (m, 1H), 2.05-2.17 (m, 1H), 1.61-1.88 (m, 5H), 1.41-1.54 (m, 2Н), 1.08-1.24 (m, 2H).
Пример 139
2-[2-Циклопентил-1-(3,4-дихлор-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
Раствор пентана (50 мл), диэтилового эфира (50 мл) и йодметилциклопентана (полученного как в РСТ WO 2004/052869 A1, Пример 1; 3,9 г; 18,6 ммоль) охлаждали до -78°C и по каплям добавляли раствор трет-бутиллития в пентане (1,7М; 18,5 мл; 31,5 ммоль). Затем смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин, далее нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин и окончательно повторно охлаждали до -78°C. К этой смеси затем по каплям добавляли раствор 3,4-дихлорбензальдегида (5,0 г; 28,6 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл). Затем смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и далее нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем смесь гасили, добавляя насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл). После этого отделяли органический слой, промывали насыщенным рассолом (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Флэш-хроматография (силикагель Merck 60, 230-400 меш; 10% этилацетата/гексаны) позволила получить 2-циклопентил-1-(3,4-дихлор-фенил)-этанон (2,36 г; 50%) в виде желтого твердого вещества.
Раствор н-бутиллития в гексане (2,5M; 4,5 мл; 11,2 ммоль) обрабатывали N,N,N′,N′-тетраметилэтилендиамином (1,69 мл; 11,2 ммоль), добавляя его по каплям, что приводило к легкому экзотермическому эффекту. Полученную желтую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. По прошествии этого времени смесь обрабатывали 1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридином (полученным как в Примере 138; 3,48 г; 14,0 ммоль), добавляя его по каплям. Полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем обрабатывали раствором 2-циклопентил-1-(3,4-дихлор-фенил)-этанона (1,8 г; 7,0 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) и далее перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь гасили, добавляя насыщенный водный раствор хлорида аммония (25 мл) и затем ее перемешивали в течение выходных. Реакционную смесь далее экстрагировали этилацетатом (2×100 мл), объединенные органические слои затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Флэш-хроматография (силикагель Merck 60, 230-400 меш, 10% этилацетата/гексаны) позволила получить 2-циклопентил-1-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-этанол (1,13 г; 32%) в виде желтого масла.
Раствор 2-циклопентил-1-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-этанола (400 мг; 0,79 ммоль) и триэтилсилана (442 мкл; 2,77 ммоль) при комнатной температуре обрабатывали эфиратом трифторида бора (351 мкл; 2,77 ммоль). Полученную смесь затем нагревали при 40°C в течение 2 ч. По прошествии этого времени смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили насыщенным водным раствором карбоната натрия (5 мл) и затем водой (10 мл). Далее смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (2×30 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (силикагель Merck 60, 230-400 меш; 25% этилацетата/гексаны) позволила получить смесь соединений 2-[2-циклопентил-1-(3,4-дихлор-фенил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридина и 2-[2-циклопентил-1-(3,4-дихлор-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (185 мг) в виде белой пены.
1
-1
3
В колбу помещали смесь 2-[2-циклопентил-1-(3,4-дихлор-фенил)-этил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина и 2-[2-циклопентил-1-(3,4-дихлор-фенил)-винил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (185 мг), 10%-ный палладий на активированном угле (100 мг) и метанол (5 мл). Колбу продували водородом и затем содержимое оставляли перемешиваться в течение 24 ч под давлением водорода (баллон с водородом) при комнатной температуре. По прошествии этого времени добавляли еще одну порцию 10%-ного палладия на активированном угле (50 мг), реакционную смесь еще раз продували водородом и перемешивали при комнатной температуре под давлением водорода (баллон с водородом) в течение 24 ч. Затем смесь фильтровали для удаления твердых веществ, которые промывали метанолом (10 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель Merck 60, 230-400 меш; 33% этилацетата/гексаны), что позволило получить 2-[2-циклопентил-1-(3,4-дихлор-фенил)-этил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (77 мг) в виде белой пены: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн 9.75 (br s, 1Н), 8.18 (dd, J = 4,8; 1,1 Гц, 2Н), 7.88 (dd, J = 7,9; 1,1 Гц, 2Н), 7.37 (d, J = 8,2 Гц, 1Н), 7.37 (d, J = 2,1 Гц, 1Н), 7.12 (dd, J = 8,2, 2,1 Гц, 1Н), 7.07 (dd, J = 7,9; 4,8 Гц, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.11 (t, J = 7,7 Гц, 1H), 2.19 (ddd, J = 13,8; 7,3; 7,1 Гц, 1H), 2.00-2.12 (m, 1Н), 1.56-1.97 (m, 5H), 1.41-1.57 (m, 2H), 1.08-1.25 (m, 2H).
Пример 140
Активность глюкокиназы in vitro
Соединения формулы I, которые включают соединения, изложенные в примерах, активировали глюкокиназу in vitro согласно методике, приведенной в этом Примере. Таким образом, они усиливают интенсивность метаболизма глюкозы, который вызывает усиление секреции инсулина. Следовательно, соединения формулы I являются активаторами глюкокиназы, полезными для усиления секреции инсулина.
Протокол анализа глюкокиназы in vitro. Активность глюкокиназы (GK) определяли посредством сопряжения продуцирования глюкозо-6-фосфата с образованием NADH (никотинамидадениндинуклеотида, восстановленной формы) с использованием в качестве сопрягающего фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PDH; 0,75-1 кЕд/мг; Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) из Leuconostoc mesenteroides (Схема 2).
Рекомбинантную GK1 из печени человека экспрессировали в Е coli в виде слитого с глутатион-S-трансферазой белка (GST-GK) (Liang и др., 1995) и очищали аффинной хроматографией на колонке с глутатион-Сефарозой 4В, используя методику, предложенную производителем (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ). Ранее было установлено, что ферментативные свойства нативной GK и GST-GK в основном идентичны (Liang и др., 1995; Neet и др., 1990).
2
Анализ проводили при 30°C в плоскодонных 96-луночных планшетах для культур тканей от Costar (Cambridge, MA) при конечном объеме инкубируемой смеси 120 мкл. Использовали инкубационную реакционную среду следующего состава: 25 мМ Hepes-буфер (рН 7,1), 25 мМ KCl, 5 мМ D-глюкозу, 1 мМ АТФ, 1,8 мМ NAD, 2 мМ MgCl, 1 мкМ сорбитол-6-фосфат, 1 мМ дитиотреит, тестируемое лекарственное средство или 10%-ный диметилсульфоксид, ~7 ед./мл G6PDH и GK (см. ниже). Степень чистоты всех органических реагентов составляла более 98%, и все они были приобретены у Boehringer Mannheim за исключением D-глюкозы и Hepes (N-2-гидроксиэтил-пиперазин-N-2-этансульфоновая кислота), которые были приобретены у Sigma Chemical Co. (St Louis, МО). Тестируемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде и добавляли к инкубационной реакционной смеси, не содержащей GST-GK, в объеме 12 мкл с получением конечной концентрации диметилсульфоксида 10%. Эту смесь предварительно инкубировали в термостатируемой камере спектрофотометра для сканирования микропланшетов SPECTRAmax 250 (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) в течение 10 минут для установления теплового равновесия, а затем инициировали реакцию, добавляя 20 мкл раствора GST-GK.
340
340
1,5
После добавления фермента спектрофотометрически регистрировали увеличение оптической плотности (OD) при 340 нм для определения скорости ее изменения (OD за мин). Активность GK (OD/мин) в контрольных лунках (10%-ный диметилсульфоксид без активаторов GK) сравнивали с активностью в лунках, содержащих тестируемые активаторы GK, и рассчитывали концентрацию активатора, вызывающую 50%-ное увеличение активности GK, то есть SC.
Ниже в таблице приведены данные по активности глюкокиназы in vitro для соединений из примеров.
Пример
SC<sub>1,5</sub>
Пример
SC<sub>1,5</sub>
Пример
SC<sub>1,5</sub>
1
19,0 мкМ
31
1,9 мкМ
61
3,0 мкМ
2
11,3 мкМ
32
1,1 мкМ
62
6,0 мкМ
3
1,9 мкМ
33
3,0 мкМ
63
3,5 мкМ
4
10,5 мкМ
34
0,958 мкМ
64
2,2 мкМ
5
1,9 мкМ
35
1,4-кратная при 30 мкМ
65
2,8 мкМ
6
1,0 мкМ
36
3,4 мкМ
66
4,2 мкМ
7
25,6 мкМ
37
4,4 мкМ
67
0,505 мкМ
8
3,4 мкМ
38
9,8 мкМ
68
0,888 мкМ
9
10,9 мкМ
39
9,1 мкМ
69
0,387 мкМ
10
0,218 мкМ
40
9,0 мкМ
70
0,082 мкМ
11
7,3 мкМ
41
2,8 мкМ
71
2,3 мкМ
12
0,18 мкМ
42
0,903 мкМ
72
13,3 мкМ
13
2,0 мкМ
43
1,4 мкМ
73
0,653 мкМ
14
0,742 мкМ
44
4,3 мкМ
74
20,6 мкМ
15
0,451 мкМ
45
14,9 мкМ
75
2,5 мкМ
16
0,21 мкМ
46
0,028 мкМ
76
14,9 мкМ
17
3,1 мкМ
47
0,415 мкМ
77
0,692 мкМ
18
0,719 мкМ
48
0,654 мкМ
78
11,9 мкМ
19
0,414 мкМ
49
0,354 мкМ
79
0,201 мкМ
20
0,693 мкМ
50
0,603 мкМ
80
2,6 мкМ
21
0,821 мкМ
51
0,343 мкМ
81
2,3 мкМ
22
2,5 мкМ
52
0,37 мкМ
82
0,647 мкМ
23
21,9 мкМ
53
0,144 мкМ
83
1,4-кратная при 30 мкМ
24
2,0 мкМ
54
1,2 мкМ
84
5,9 мкМ
25
22,0 мкМ
55
0,512 мкМ
85
23,6 мкМ
26
2,3 мкМ
56
3,4 мкМ
86
0,857 мкМ
27
13,5 мкМ
57
22,3 мкМ
87
11,0 мкМ
28
2,8 мкМ
58
9,5 мкМ
88
0,178 мкМ
29
1,1 мкМ
59
5,5 МКМ
89
2,5 мкМ
30
0,8 мкМ
60
0,451 мкМ
90
0,73 мкМ
Пример
SC<sub>1,5</sub>
Пример
SC<sub>1,5</sub>
Пример
SC<sub>1,5</sub>
91
0,832 мкМ
108
2,4 мкМ
125
1,4-кратная при 30 мкМ
92
1,1 мкМ
109
2,1 мкМ
126
2,0 мкМ
93
1,7 мкМ
110
14,1 мкМ
127
0,607 мкМ
94
2,3 мкМ
111
0,15 мкМ
128
0,85 мкМ
95
0,379 мкМ
112
0,587 мкМ
129
2,6 мкМ
96
0,144 мкМ
113
1,8 мкМ
130
7,8 мкМ
97
2,2 мкМ
114
2,2 мкМ
131
9,9 мкМ
98
0,67 мкМ
115
7,4 мкМ
132
10,9 мкМ
99
0,394 мкМ
116
0,009 мкМ
133
25,0 мкМ
100
0,201 мкМ
117
0,071 мкМ
134
12,9 мкМ
101
0,854 мкМ
118
0,05 мкМ
135
9,6 мкМ
102
0,427 мкМ
119
0,78 мкМ
136
14,3 мкМ
103
0,18 мкМ
120
0,241 мкМ
137
15,2 мкМ
104
0,081 мкМ
121
0,458 мкМ
138
0,236 мкМ
105
0,368 мкМ
122
0,051 мкМ
139
1,1 мкМ
106
0,189 мкМ
123
0,47 мкМ
107
9,4 мкМ
124
0,21 мкМ
Ссылки
Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L, Niswender, К., Tanizawa, Y., Permut, M. A., Magnuson, M., and Matschinsky, F.M. Variable effects of maturity-onset-diabetes-of-youth (MODY)-associated glucokinase mutations on the substrate interactions and stability of the enzyme. Biochem. J. 309: 167-173, 1995.
Neet, К., Keenan, R.P., and Tippett, P.S. Observation of a kinetic slow transition in monomeric glucokinase. Biochemistry 29; 770-777, 1990.
Пример 141
Активность глюкокиназы in vivo
Протокол скрининга активаторов глюкокиназы in vivo у тощих мышей и у мышей с индуцированным диетой ожирением. Тощим мышам или мышам с индуцированным диетой ожирением (DIO) линии C57BL/6J перорально с использованием желудочного зонда вводили активатор глюкокиназы (GK) после периода голодания в течение двух часов. Определение концентрации глюкозы в крови осуществляли в различные (например, 0, 1, 2, 4 и 8 часов после перорального введения с использованием желудочного зонда) моменты времени на протяжении исследования.
Мышей C57BI/6J получали из Jackson Laboratory (Bar Harbor, Me) и содержали в условиях цикла свет-темнота с продолжительностью световой фазы от 06:00 до 18:00 ч. Для исследований на тощих мышах мышей получали в возрасте десяти недель и предоставляли им неограниченный доступ к контрольной диете (корм LabDiet 5001, PMI Nutrition, Brentwood, МО), и на момент исследования возраст мышей составлял по меньшей мере 11 недель. Для проведения исследований на DIO-модели получали мышей в возрасте пяти недель и предоставляли им неограниченный доступ к высокожировой диете Bio-Serv F3282 (Frenchtown, NJ), и на момент исследования возраст мышей составлял по меньшей мере 16 недель. Эти эксперименты проводили во время световой фазы цикла свет-темнота. Мышей (n=6) взвешивают и не кормят в течение двух часов перед пероральным введением. Активаторы GK готовят в наполнителе гелюцире (этанолтелюцир 4/14:ПЭГ-400 сколько необходимо (q.s.); 4:66:30 об./масс./об.). Для исследований на тощих мышах мышам перорально вводили дозу 5,0 мкл на грамм массы тела (то есть 5 мл/кг (10,0 мг композиции/мл, что эквивалентно дозе 50 мг/кг). Для проведения исследований на DIO-мышах мышам перорально вводили дозу 5,0 мкл на грамм массы тела (то есть, 5,0 мл/кг (5 мг композиции/мл, что эквивалентно дозе 25 мг/кг). Непосредственно перед введением дозы проводили измерение концентрации глюкозы в крови, отобранной перед введением дозы (момент времени ноль), отрезая небольшую часть хвоста животного и отбирая 15 мкл крови в гепаринизированную капиллярную пробирку для анализа. После введения активатора GK, используя тот же надрез в хвосте, проводили дополнительные измерения концентрации глюкозы в крови в различные моменты времени после введения дозы. Результаты интерпретировали, сравнивая величины средних значений концентрации глюкозы в крови у мышей, получавших наполнитель, с таковыми у мышей, получавших активатор GK, в течение всего периода исследования. В качестве предпочтительных рассматривались те соединения, которые демонстрировали статистически значимое (р≤0,05) уменьшение концентрации глюкозы в крови по сравнению с наполнителем в двух последовательных пробах.
Ниже в Таблице приведены данные относительно уменьшения концентрации глюкозы (в %) для репрезентативного количества соединений по настоящему изобретению по сравнению с контролем на момент времени через 2 часа после введения мышам С57В6 дозы 25 или 50 мг/кг.
Пример
% снижения глюкозы (через 2 ч)
Доза (мг/кг)
3
-5,6
50
16
-31,3
25
19
-14,8
25
22
-6,3
25
32
-23,4
25
34
-10,7
25
42
-10,3
25
60
-29,9
25
67
-43,6
25
69
-40,3
50
82
-42,7
25
95
-49,4
50
109
-31,6
50
118
-48,4
25
120
-52
25
122
-59,4
25
124
-35
25
138
-50,4
50
139
25,4
50
Следует понимать, что данное изобретение не ограничено описанными выше конкретными воплощениями изобретения, ввиду того, что в конкретные воплощения могут быть внесены изменения, которые также будут находиться в пределах объема прилагаемой формулы изобретения.