СПОСОБ РАННЕЙ ЭЛЕКТРОЭНЦЕФАЛОГРАФИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА
METHOD OF EARLY ENCEPHALOGRAPHIC DIAGNOSTICS OF PARKINSON DISEASE

Изобретение относится к медицине и может быть использовано при диагностике в неврологии посредством электрофизиологических средств.
Нейродегенеративные заболевания относятся к тяжелейшим и неизлечимым болезням, обусловленным патологическим рассогласованием работы различных структур головного мозга. Своевременная и ранняя диагностика позволяет улучшить качество жизни пациентов. Описаны изобретения, направленные на диагностику болезни Паркинсона (далее БП) с использованием провокационного фармакологического теста и последующей диагностики нарушения тонуса, что позволяет выявить латентную фазу БП (RU 2318437 С1, Угрюмов, 10.03.2006), в том числе с диагностикой по физиологическим сигналам.
Энцефалографическая техника является хорошо разработанным инструментом для анализа нейродегенеративных заболеваний, в том числе и БП.
Так, в заявке (WO 2004066832 (А2), CARBONCINI et al., 12.08.2004) описан метод и его реализация в виде программно-алгоритмического обеспечения обработки электромиографических (ЭМГ) сигналов, основанные на вейвлетном кросс-корреляционном анализе. Для вычисления вейвлетных кросс-спектрограмм используется комплексный вейвлет Морле. Интегрирование локальных вейвлетных кросс-спектрограмм по времени и частоте дает полную кросс-корреляционную энергию, которая и является индексом БП, величина которого характеризует стадию тяжести заболевания.
Электроэнцефалографические исследования (ЭЭГ) известны как один из наиболее перспективных инструментов для диагностики нейродегенеративных заболеваний (см. «Нейродегенеративные заболевания: фундаментальные и прикладные аспекты» / Под. ред. М.В.Угрюмова. - М.: Наука, 2010, с.112-129). На основании частотно-временного анализа сделано заключение, что при анализе ЭЭГ пациентов с БП разделение на фиксированные частотные диапазоны тета, альфа, бета и др. не отражает особенностей изменений ЭЭГ при данной патологии. Необходимо искать другой способ статистической оценки частотно-временной динамики ЭЭГ, отражающий характерную для БП дезорганизацию электрической активности мозга. Создание новых методов оценки динамически электрической активности различных областей коры и автоматизация разработанных и используемых методов оценки частотно-временной динамики ЭЭГ создают основу для количественной оценки изменений при разных формах и стадиях БП. В особенности это важно для поиска надежных маркеров самых ранних этапов развития заболевания.
Известно, что характерной чертой болезни Паркинсона (БП) обычно признается синдром дезинтеграции, проявляющийся на разных системных уровнях (двигательные нарушения, вегетативная, нейрогуморальная дезинтеграция, эмоциональные и психические нарушения). Полагают, что при ранних формах болезни Паркинсона нарушения на разных уровнях нервной системы носят преимущественно функциональный нейродинамический характер. Такая дезинтеграция нормальных регуляторных взаимоотношений может отражаться также в динамике электрической активности мозга (см., например, Staffers D., Bosboom J.L.W., Dejen J.B., Wolters E.C., Berendse H.W., Stam C.J. Slowing of oscillatory brain activity is a stable characteristic of Parkinson's disease without dementia. Brain, 2007; 130: 1847-1860).
Известен метод оценки частотно-временной динамики ЭЭГ с использованием вейвлет анализа, в результате которого выявляются признаки, характеризующие то или иное физиологическое состояние пациента. Так, в изобретении (СА 2393412 (А1), DUMONT GUY et al., 12.01.2004) описаны метод и аппаратура ЭЭГ-мониторинга гипнотического состояния пациента при анестезии для дифференциации состояний сна и предсказания длительности эпилептического припадка. Признак гипнотического состояния определяется по наличию электрической активности в гамма-диапазоне спектрограмм электроэнцефалограммы.
В изобретении (WO 2006034024 (А2), CAUSEVIC et al., 30.03.2006) описан метод фильтрации сигналов ЭЭГ с помощью бинарной декомпозиции коэффициентов дискретного комплексного вейвлетного преобразования. Однако данное решение позволяет лишь улучшить визуальное восприятие ЭЭГ, но не дает возможности выделить признаки неврологических заболеваний.
В изобретении (WO 2005117693 (A1), GUTTAG et al., 15.12.2005) описаны метод и система детектирования припадка при эпилепсии. Вейвлет спектр сигнала ЭЭГ разбивается на частотные диапазоны, в каждом из которых находится один или несколько векторов признаков. Наступление припадка определяется по классификации векторов этих признаков на основе сравнения с заранее определенными признаками формы сигнала при припадке и в отсутствие его. Так, в изобретении (US 2011082381 (A1), UTHMAN et al., 07.04.2011) описан метод детектирования припадка при абсансной эпилепсии, основанный на вейвлетном анализе частотных свойств припадка. Однако эти методы не предполагают диагностики БП.
В изобретении (RU 2332160 C1, Туровский и др., 27.08.2008) описан способ обработки ЭЭГ. Проводят обработку сигналов с помощью непрерывного вейвлет преобразования. В наперед заданных интервалах времени вычисляются частоты локальных минимумов вейвлет спектрограмм. Диапазоны частот между этими локальными минимумами определяются как физиологически значимые диапазоны на данном интервале времени. В результате определяются временная зависимость физиологически значимых диапазонов частот. Однако в данном способе не приводится сведений о поиске критериев для каких-либо неврологических заболеваний.
В патенте (US 7697979, Martinerie, et al., 13.04.2010) патентуется способ мониторинга в реальном времени синхронизации сигналов электроэнцефалограмм как метода диагностики заболеваний головного мозга, в частности эпилепсии, и изучения когнитивных процессов. Суть метода заключается в вычислении фазовой синхронизации сигналов ЭЭГ участков головного мозга с помощью следующих этапов: 1) вычисления фазы сигнала с помощью преобразования Гильберта, 2) вычисления разности фаз пар сигналов и 3) поиска интервалов времени, в которых разность фаз статистически мало изменяется по сравнению с разностью фаз синтезированных случайных сигналов. Метод наиболее адекватен исследованию и диагностике эпилепсии. Метод может быть полезен при анализе когнитивных тестов для диагностики нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, Альцгеймера и др., однако в патенте эти вопросы не рассматриваются.
В вышеуказанных источниках информации описаны различные методики исследования и выявления неврологических заболеваний на основе анализа ЭЭГ, в том числе с использованием вейвлет преобразований, однако не сообщается о возможности выявления БП на ранних стадиях. В публикациях авторов показана лишь возможность диагностики ранней стадии паркинсонизма, однако при этом суть способа выделения параметров вейвлетных спектрограмм не раскрыта. Так, в публикации А.В.Габова, Г.Д.Кузнецова, М.С.Королев, Ю.В.Обухов. «ЧАСТОТНО-ВРЕМЕННОЙ АНАЛИЗ ЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ МОЗГА У ПАЦИЕНТОВ С БОЛЕЗНЬЮ ПАРКИНСОНА (БП)» (информация от 07.12.2010, отчетная конференция ИВНД и НФ РАН за 2010 год, http://www.ihna.ru/news/?ELEMENT_ID=2842) сообщалось, что с помощью вейвлетного преобразования обнаружена значительная дезорганизация доминирующего ритма ЭЭГ, особенно на поздних стадиях заболевания. ЭЭГ при БП состоит из отдельных пиков, нестабильных по частоте, хаотически возникающих во времени. На 1-й стадии заболевания в ЭЭГ происходит общий сдвиг в сторону высоких частот, для 2 и 3 стадий БП характерно общее замедление частоты. На всех стадиях заболевания была обнаружена межполушарная асимметрия ЭЭГ в центральной и теменной областях коры головного мозга.
В работе Ю.В.Обухов, Г.Д.Кузнецова. «РАЗРАБОТКА И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ПРОВЕРКА МЕТОДОВ ВЫДЕЛЕНИЯ МАРКЕРОВ РАННЕГО ПАРКИНСОНИЗМА ПРИ ЭЛЕКТРОЭНЦЕФАЛОГРАФИЧЕСКОМ ОБСЛЕДОВАНИИ ПАЦИЕНТОВ», сб. Фундаментальные науки - медицине. Тезисы докладов на конференциях и семинарах по научным направлениям Программы в 2008 году. М.: Фирма «Слово», 2008, с.125, - ближайший аналог, использовалось вейвлет преобразование Морле. На его основе были найдены новые подходы и алгоритмы для анализа ЭЭГ. Был также разработан и использован многомасштабный корреляционный анализ.
С помощью вейвлет преобразования было обнаружено, что для пациентов с БП характерна выраженная асимметрия и нестабильность ЭЭГ как в низком (дельта, тета, альфа), так и в высоком (бета 1, бета 2) частотном диапазоне ЭЭГ. Эти особенности проявляются уже на самых ранних стадиях заболевания с односторонним тремором (1 стадия по шкале Хен-Яр) и остаются характерными на более поздних стадиях.
Однако в ближайшем аналоге отсутствуют сведения о выделении количественных характеристик вейвлет спектрограмм, которые могут выступать в качестве маркеров раннего паркинсонизма.
Настоящее изобретение направлено на диагностику БП на ранней стадии (1-3 стадий по шкале Хен-Яр) посредством новых количественных характеристик вейвлет спектрограмм.
Патентуемый способ ранней диагностики болезни Паркинсона заключается в записи электроэнцефалограммы (ЭЭГ) в фоновом режиме, вычислении спектрограмм посредством вейвлет-преобразования с материнской функцией Морле и анализе их частотно-временных характеристик.
i
i
i
i
i
i
Отличия способа состоят в том, что определяют частотные диапазоны ведущих ритмов электрической активности мозга путем нахождения значений координат минимумов по частоте огибающих проекций вейвлет спектрограмм на плоскость координат «амплитуда-частота». Далее в упомянутых частотных диапазонах определяют времена Т возникновения пиков спектрограмм по значениям положения максимумов на огибающей проекции вейвлет спектрограмм на плоскость координат «амплитуда-время», затем определяют частоты F и амплитуды A пиков спектрограмм, соответствующие упомянутым значениям времен их возникновения в каждом из найденных частотных диапазонов. Для каждого окна дискретизации с параметрами ΔT, ΔF, полученного разбиением длительности Т и частотного диапазона F записи ЭЭГ, вычисляют значения ∑A сумм амплитуд пиков спектрограмм, соответствующих найденным значениям координат пиков F и T, на плоскости координат «время-частота». При увеличении частоты доминирующего ритма, которая в норме составляет 9-11 Гц, и/или уширении диапазона частот пиков, и/или выявлении межполушарной асимметрии электрической активности диагностируют раннюю стадию болезни Паркинсона.
i
i
Способ может характеризоваться тем, что перед вычислением значений ∑A пики спектрограмм сортируют в ряд по возрастанию амплитуды, а при вычислении значений ∑A учитывают только пики, составляющие первые 93-95% от отсортированного ряда.
min
max
min
max
Способ может характеризоваться и тем, что длительность записи ЭЭГ составляет Т=200-300 сек, а частотный диапазон - от F=1 Гц до F=25 Гц, где F, F - минимальное и максимальное значения частот, соответственно.
max
Способ может характеризоваться также тем, что параметры упомянутого окна дискретизации составляют по времени ΔТ=(0,05-1,00)Т, а по частоте - ΔF=(0,02-0,03)F.
Технический результат состоит в повышении достоверности определения ранней стадии БП и снижении трудоемкости обработки и анализа ЭЭГ за счет устранения этапа выделения интервалов времени ЭЭГ без артефактов, ранее выполнявшегося нейрофизиологом.
Сущность изобретения поясняется на чертежах, где представлены:
фиг.1 - блок-схема алгоритма предлагаемого способа;
фиг.2, 3 - вейвлет спектрограммы сигнала центрального отведения С3 здорового испытуемого и пациента на 1-й стадии БП, соответственно;
фиг.4 - частотные диапазоны пиков вейвлет спектрограммы;
фиг.5 - положение на частотно-временной плоскости локальных максимумов амплитуды вейвлет спектрограмм;
фиг.6 - положение локальных максимумов амплитуды (ЛМА) на плоскости время-частота: а) для здорового испытуемого; б) для пациента на 1-й стадии БП;
фиг.7 - гистограммы сумм амплитуд локальных максимумов: а) для здорового испытуемого; б) для пациента на 1-й стадии БП;
фиг.8 - динамические гистограммы частот, соответствующих максимальным значениям сумм амплитуд пиков в каждой временной серии окон дискретизации, для отведения С3: а) здоровый испытуемый; б) пациент на 1-й стадии БП;
фиг.9 - то же, что на фиг.7, но для отведения С4: а) здоровый испытуемый; б) пациент на 1-й стадии БП.
max
max
i
i
min
max
max
i
i
i
i
Способ заключается в регистрации электроэнцефалограммы (ЭЭГ) в фоновом режиме с длительностью записи Т=200-300 сек в частотном диапазоне от F=1 Гц до F=25 Гц, вычислении вейвлет спектрограмм ЭЭГ с помощью вейвлет преобразования с материнской функцией Морле и анализе частотно-временных характеристик этих спектрограмм. Определяют частотные диапазоны ведущих ритмов электрической активности мозга путем нахождения значений частот минимумов огибающих проекций вейвлет спектрограмм на плоскость координат «амплитуда-частота». В этих частотных диапазонах определяют времена возникновения пиков спектрограмм по значениям положения максимумов на огибающей проекции вейвлет спектрограммы на плоскость координат «амплитуда-время». В результате определяют частоты F и амплитуды A пиков спектрограмм, соответствующие упомянутым значениям времен их возникновения во всех частотных диапазонах. Далее плоскость «время-частота» (0-Т, F-F) разбивают на окна дискретизации с параметрами (ΔT, ΔF). Параметры окна целесообразно выбирать по времени ΔТ=(0,05-1,00)Т (сек), а по частоте - ΔF=(0,02-0,03)F (Гц). Затем в каждом окне вычисляют ∑A - суммы амплитуд пиков спектрограмм, соответствующие найденным значениям координат F и T, и строят гистограммы распределения сумм ∑A от частоты.
При увеличении частоты доминирующего ритма, которая в норме составляет 9-11 Гц, и/или уширении диапазона частот пиков, и/или выявлении межполушарной асимметрии электрической активности диагностируют раннюю стадию болезни Паркинсона.
Блок-схема алгоритма патентуемого способа представлена на фиг.1. Способ включает следующие операции.
1. Формирование списка записей ЭЭГ пациентов для обработки (ЭЭГ лист).
2. Предварительная обработка сигнала ЭЭГ в каждом канале фильтром высоких частот, больших 1 Гц.
3. Осуществление комплексного вейвлет преобразования с материнской функцией Морле с получением вейвлет спектрограммы.
4. Вычисление величины квадрата комплексных вейвлет коэффициентов.
5. Построение проекции вейвлет спектрограммы и вычисление координат ее огибающей.
6. Медианная фильтрация огибающей проекции спектрограммы на плоскость координат «амплитуда-частота».
7. Нахождение частотных диапазонов существования пиков вейвлет спектрограмм.
8. Построение проекции вейвлет спектрограммы на плоскость координат "амплитуда-время" в каждом из частотных диапазонов и нахождение положения на оси времени локальных максимумов этой проекции.
9. Нахождение частотно-временных координат локальных максимумов амплитуды во всех диапазонах частот.
10. Удаление артефактов и нормировка. За артефакты принимаются 3-5% пиков с наибольшей амплитудой от общего количества пиков. В дальнейшем анализе эти артефакты не учитываются. После этого проводится нормировка пиков по амплитуде.
min
max
max
11. Разбиение частотно-временной плоскости (0-Т, F-F) на окна (ΔT, ΔF), где ΔТ=(0,05-1,00)Т (сек), ΔF=(0,02-0,03)F (Гц).
12. Вычисление сумм амплитуд локальных максимумов (пиков) вейвлет спектрограмм на плоскости координат "время-частота" в каждом частотно-временном окне.
13. Построение динамических гистограмм распределения сумм амплитуд локальных максимумов (пиков) спектрограмм в выбранном канале.
14. Построение динамических гистограмм распределения сумм амплитуд локальных максимумов (пиков) спектрограмм во всех каналах.
15. Визуальная оценка отклонения и разброса по частоте динамических гистограмм во всех каналах у пациента по отношению к одноименным параметрам здорового испытуемого. По результатам этой оценки диагностируют раннюю стадию болезни Паркинсона. Предложенный способ анализа ЭЭГ позволяет вводить и применять различные меры количественной оценки отклонения и разброса по частоте динамических гистограмм.
Пример реализации. По принятой методике стандартного ЭЭГ обследования регистрировалась ЭЭГ со стандартным расположением электродов 10×20 с референтными электродами на ушах в спокойном расслабленном состоянии испытуемого с закрытыми глазами в течение 5 минут. Частота дискретизации сигнала электроэнцефалографа составляла 500 Гц. Методика состоит в анализе распределения амплитуды экстремумов вейвлет преобразования по частоте и времени. Для анализа ЭЭГ пациентов с диагнозом БП наибольший интерес представляют каналы С3 и С4, отвечающие за моторные функции человека. Частотный диапазон сигнала составлял 1-25 Гц, продолжительность сигнала - 240 секунд.
Примеры фрагментов записей ЭЭГ с центральных отведений СЗ для здорового испытуемого 27 лет и пациента 29 лет на 1-й стадии БП приведены на фиг.2, 3. Видно, что спектрограмма ЭЭГ больного характеризуется большим разбросом пиков по частоте. Следует отметить, что за 1 секунду возникают несколько пиков в вейвлет спектрограммах. Это обосновывает целесообразность выбора минимального размера по времени окон разбиения частотно-временной плоскости. При Т=240 сек, ΔТ=0,05Т=12 сек, и следовательно, на частотах ~10 Гц в окно попадают более 20-30 пиков.
MIN1
MIN2
MINK
На фиг.4 показано выделение частотных диапазонов хребтов вейвлет спектрограммы. Определяются все локальные минимумы F, F… F в диапазоне частот от 1 до 25 Гц. В результате получены три частотных диапазона: от 1 до 1,7 Гц, от 1,7 до 4,4 Гц и от 4,4 Гц до 25 Гц. Для нахождения координат экстремумов амплитуды спектрограммы в каждом частотном диапазоне на плоскости "частота-время" делается ее проекция на плоскость "время-амплитуда". Здесь каждый из локальных максимумов определяет положение интересующих нас экстремумов амплитуд вейвлет спектрограммы по времени. Результат выделения экстремумов на плоскости "время-частота" показан точками и стрелками.
В результате получены две координаты экстремумов и значения их амплитуд. На фиг.7,а) представлены положения локальных максимумов амплитуды (ЛМА) на плоскости "время-частота" здорового испытуемого, а на фиг.7,б) - пациента на 1-й стадии БП. Крестиками обозначены ЛМА отведения С3, кружками - отведения С4. Размеры крестиков и кружков пропорциональны величине амплитуды ЛМА.
Затем определяют частоты и амплитуды пиков спектрограмм, соответствующие упомянутым значениям времен их возникновения. Далее вычисляют значения сумм амплитуд пиков спектрограмм на плоскости координат «время-частота» в каждом окне. Дискретизация окна по времени составляет 0,05-0,07 от длительности записи, а по частоте - 0,002-0,003 от анализируемого частотного диапазона, например 0,1 Гц. Так, упомянутое окно дискретизации по времени для записи в диапазоне 200-300 сек может составлять 14-18 сек, в частности 16 сек для 240 секундной записи, а по частоте - 0,3-0,7 Гц.
Результаты определения сумм амплитуд пиков спектрограмм на плоскости координат «время-частота» в указанных окнах показаны на фиг.8, 9. На фиг.8 приведены гистограммы, соответствующие максимальным значениям сумм амплитуд пиков в каждой временной серии окон дискретизации, для отведения С3: а) здоровый испытуемый, б) пациент на 1-й стадии БП. На фиг.9 - то же, что на фиг.8, но для отведения С4: а) здоровый испытуемый, б) пациент на 1-й стадии БП.
Видно, что у здорового человека экстремумы распределены в узком диапазоне частот от 9 до 11 Гц. На ранней стадии паркинсонизма происходит увеличение частоты доминирующего ритма в левом полушарии, уширение диапазона частот, и проявляется межполушарная асимметрия электрической активности.
Таким образом, по динамике гистограмм сумм амплитуд пиков в каждой временной серии окон дискретизации у пациента по отношению к одноименным параметрам здорового испытуемого следует диагностировать раннюю стадию болезни Паркинсона.