ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКОГО ИНДОЛА В КАЧЕСТВЕ ЛИГАНДОВ PBR

1. Радиоиндикатор для позитронно-эмиссионной томографии (PET), имеющий следующую химическую структуру:
2. Соединение-предшественник для получения радиоиндикатора для PET по п.1, где указанное соединение-предшественник представляет собой соединение формулы I:
1
где R представляет собой гидроксил или уходящую группу.
3. Соединение-предшественник по п.2, где указанная уходящая группа выбрана из мезилата, тозилата и трифлата.
4. Соединение-предшественник по п.3, где указанная уходящая группа представляет собой мезилат.
5. Способ получения соединения-предшественника формулы I по любому из пп.2-4, включающий:
(1) приготовление рацемической смеси указанного соединения-предшественника формулы I и соединения формулы II:
2
1
1
2
где R такой, как определено для R в любом из пп.2-4, и R и R одинаковые;
отделение указанного соединения-предшественника формулы I от указанного соединения формулы II.
6. Способ по п.5, где указанная стадия отделения включает высокоэффективную жидкостную хроматографию, сверхкритическую флюидную хроматографию, хроматографию в моделированном слое.
7. Способ получения соединения-предшественника формулы I по любому из пп.2-4, включающий:
(1) приготовление соединения формулы III:
1
где PG представляет собой защитную группу для гидроксильной группы;
(2) превращение указанного соединения формулы III в его соответствующий хлорангидрид;
(3) взаимодействие хлорангидрида, полученного на стадии (2), с диэтиламидом с получением соединения формулы IV:
2
1
где PG представляет собой защитную группу для гидроксильной группы и является такой же, как PG;
(4) удаление защитной группы с соединения формулы IV, полученного на стадии (3), с получением гидроксильного производного;
(5) возможно присоединение уходящей группы, как она определена в любом из пп.2-4 для соединения формулы I;
где соединение-предшественник формулы I получают либо на стадии (4), либо на стадии (5).
8. Способ по п.7, где указанная стадия (1) приготовления указанного соединения формулы III включает:
(а) приготовление рацемической смеси соединения формулы V и соединения формулы VI:
где:
1
R представляет собой хиральный спирт; и
3
4
PG и PG одинаковые, и каждая представляет собой защитную группу для гидроксильной группы;
(б) отделение соединения формулы V от соединения формулы VI;
1
(в) удаление R из отделенного соединения формулы V в кислотных условиях с получением в результате указанного соединения формулы III.
9. Способ по п.7, где указанная стадия (1) приготовления указанного соединения формулы III включает:
(а) приготовление рацемической смеси указанного соединения формулы III и соединения формулы VIII:
5
1
где PG представляет собой защитную группу для гидроксильной группы и является такой же, как PG, которая определена в п.7;
(б) взаимодействие смеси, которая определена в стадии (а), с оптически активным амином для отделения указанного соединения формулы III от указанного соединения формулы VIII.
+
10. Способ по п.9, где указанный оптически активный амин выбран из S-альфа-метилбензиламина, R-()-N-(1-нафтилметил)-альфа-бензиламина, N-(2-гидрокси)этил-альфа-метилбензиламина и 1-(пара-толил)этиламина.
11. Способ по п.7, где указанная стадия (1) приготовления указанного соединения формулы III включает:
(а) приготовление рацемической смеси соединения формулы IX и соединения формулы X:
6
7
где PG и PG одинаковые, и каждая представляет собой защитную группу для гидроксильной группы;
(б) взаимодействие смеси, которая определена в стадии (а), со стереоселективным ферментом с получением указанного соединения формулы III, где указанный стереоселективный фермент осуществляет гидролиз соединения формулы IX с расщеплением сложноэфирной связи.
12. Способ по п.11, где указанный стереоселективный фермент выбран из липазы В Candida antarctica, эстеразы свиной печени или липазы свиной поджелудочной железы.
18
13. Способ получения радиоиндикатора для PET по п.1, включающий взаимодействие соединения-предшественника формулы I по любому из пп.2-4 с подходящим источником F.
1
18
18
14. Способ по п.13, где для указанного соединения-предшественника формулы I R представляет собой уходящую группу, и указанный подходящий источник F содержит F-фторид и катионный противоион.
15. Способ по п.14, где указанный катионный противоион выбран из рубидия, цезия, калия в виде комплекса с криптандом и тетраалкиламмониевой соли.
16. Способ по любому из пп.13-15, являющийся автоматизированным.
17. Кассета для проведения способа по п.16, содержащая:
(1) сосуд, содержащий соединение-предшественник по любому из пп.2-4; и
18
(2) средства для элюирования сосуда стадии (1) подходящим источником F, как он определен в любом из пп.13-15.
18
18. Кассета по п.17, которая дополнительно содержит (3) ионообменный картридж для удаления избытка F.
19. Радиофармацевтическая композиция, содержащая радиоиндикатор для PET по п.1 вместе с биосовместимым носителем, подходящим для введения млекопитающим.
20. Способ визуализации методом PET для определения распределения и/или степени экспрессии PBR (периферических бензодиазепиновых рецепторов) у субъекта, включающий:
1) введение указанному субъекту радиоиндикатора для PET по п.1;
2) предоставление возможности указанному радиоиндикатору для PET связаться с PBR у указанного субъекта;
18
3) детектирование сигналов, испускаемых F, который содержится в указанном связанном радиоиндикаторе для PET;
4) формирование изображения, отображающего локализацию и/или количество указанных сигналов; и
5) определение распределения и степени экспрессии PBR у указанного субъекта, где указанная экспрессия находится в прямой корреляции с указанными сигналами.
21. Способ визуализации методом PET по п.20, где указанный радиоиндикатор для PET вводят в виде радиофармацевтической композиции по п.19.
22. Способ визуализации методом PET по п.20 или 21, который проводят неоднократно во время осуществления схемы лечения указанного субъекта, причем указанная схема лечения включает введение лекарственного средства для противодействия PBR-ассоциированному состоянию.
23. Способ диагностики состояния, при котором происходит повышающая регуляция PBR, включающий способ визуализации методом PET по п.20 или 21 вместе с дополнительной стадией (6) соотнесения распределения и степени экспрессии PBR с конкретной клинической картиной.