ХИРАЛЬНЫЕ ДИАРИЛЬНЫЕ МАКРОЦИКЛЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗ
CHIRAL DIARYL MACROCYCLES AS MODULATORS OF PROTEIN KINASES

Перекрестная ссылка на родственные заявки
[001] В настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 62/188043, поданной 2 июля 2015 г., и предварительной заявки на патент США № 62/353728, поданной 23 июня 2016 г., полное содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки.
Область техники
[002] Настоящее описание относится к некоторым хиральным диарильным макроциклическим производным, содержащим их фармацевтическим композициям и способам их применения для лечения рака, боли, неврологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний и воспаления.
Уровень техники
[003] Протеинкиназы являются основными регуляторами роста, пролиферации и выживания клеток. В раковых клетках накапливаются генетические и эпигенетические изменения, приводя к нарушению активации путей сигнальной трансдукции, что в свою очередь запускает злокачественные процессы. Manning, G. et al., Science 2002, 298, 1912-1934. Фармакологическое ингибирование этих сигнальных путей представляется перспективной возможностью вмешательства для нацеленной терапии рака. Sawyers, C., Nature 2004, 432, 294-297.
[004] Киназа анапластической лимфомы (ALK) совместно с тирозинкиназой лейкоцитов (LTK) относятся к группе надсемейства рецепторов инсулина (РИ) рецепторных тирозинкиназ. ALK в основном экспрессирована в центральной и периферической нервной системе, что позволяет предположить ее потенциальную роль в нормальном развитии и функционировании нервной системы. Pulford, K. et al., Cell Mol. Life Sci. 2004, 61, 2939. ALK была впервые открыта в виде гибридного белка NPM (нуклеофозмин)-ALK, кодируемого гибридным геном, получаемым при хромосомной транслокации t(2;5)(p23;q35) в линии клеток анапластической крупноклеточной лимфомы (ALCL). Morris, S.W. et al., Science 1994, 263, 1281. Было открыто более двадцати различных транслокационных партнеров ALK в раковых новообразованиях различных видов, включая ALCL (60-90% случаев), воспалительные миофибробластические опухоли (IMT, 50-60%), немелкоклеточные карциномы легких (НМКЛ, 3-7%), виды колоректального рака (CRC, 0-2,4%), виды рака молочной железы (0-2,4%) и другие карциномы. Grande, E. et al., Mol. Cancer Ther. 2011, 10, 569-579. Содержащие ALK гибридные белки находятся в цитоплазме, и указанные партнеры гибридизации с ALK участвуют в димеризации или олигомеризации гибридных белков посредством взаимодействий с образованием двойной спирали, обеспечивая конститутивную активацию киназной функции ALK. Bischof, D. et al., Mol. Cell Biol., 1997, 17, 2312-2325. EML4-ALK, который содержит части гена ассоциированного с микротрубочками протеиноподобного белка 4 иглокожих (EML4) и гена ALK, впервые обнаруженного в НМКЛ, является чрезвычайно онкогенным, и, как было показано, вызывает аденокарциному легких у трансгенных мышей. Soda, M. et al., Nature 2007, 448, 561-566. Онкогенные точечные мутации ALK встречаются как в случае наследственной, так и в случае спонтанной нейробластомы. Mossé, Y. P. et al., Nature 2008, 455, 930-935. ALK представляет собой привлекательную молекулярную мишень для терапевтического вмешательства в рак ввиду ее важной роли в гемопоэтических, солидных и мезенхимальных опухолях. Grande, см. выше.
[005] Связанные с тропомиозином рецепторные тирозинкиназы (Trks) представляют собой высокоаффинные рецепторы фактора роста нервов (NGF), белка семейства нейротрофинов (NT). Представители семейства Trk экспрессированы на высоком уровне в клетках нервного происхождения. Активация Trks (TrkA, TrkB и TrkC) их предпочтительными нейротрофинами (NGF для TrkA, нейротрофической фактор из тканей головного мозга [англ.: brain-derived neurotrophic factor, BDNF] и NT4/5 для TrkB и NT3 для TrkC) способствует выживанию и дифференцировке нейронов в процессе их развития. Сигнальный путь NT/Trk функционирует как эндогенная система, которая защищает нейроны после биохимических повреждений, преходящей ишемии или механического повреждения. Thiele, C. J. et al., Clin. Cancer Res. 2009, 15, 5962-5967. Однако Trk изначально была клонирована как онкоген, гибридизованный с геном тропомиозина во внеклеточном домене. Активирующие мутации, вызванные хромосомными перегруппировками или мутациями в NTRK1 (TrkA) были идентифицированы в случае папиллярной и медуллярной карциномы щитовидной железы и недавно в случае немелкоклеточного рака легкого. Pierotti, M. A. et al., Cancer Lett. 2006, 232, 90-98; Vaishnavi, A. et al., Nat. Med. 2013, 19, 1469-1472. Поскольку Trks играют важную роль в ощущении боли, а также росте опухолевых клеток и связанном с выживанием сигналинге, ингибиторы рецепторных киназ Trk могут обеспечить преимущества в качестве лечения от боли и рака.
[006] Семейство Янус-киназ (JAKs) включает JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, и эти киназы представляют собой тирозинкиназы цитоплазмы, необходимые для физиологического сигналинга цитокинов и факторов роста. Quintas-Cardama, A. et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2011, 10(2), 127-40; Pesu, M. et al., Immunol. Rev. 2008, 223, 132-142; Murray, P.J., J. Immunol. 2007, 178(5), 2623-2329. JAKs активируются лигандиндуцированной олигомеризацией, что приводит к активации следующего по каскаду транскрипционного сигнального пути, называемого STAT (сигнальные трансдукторы и активаторы транскрипции). Фосфорилированные STATs димеризуются и транслоцируются в ядре, запуская экспрессию специфических генов, задействованных в пролиферации, апоптозе, дифференцировке, которые необходимы для гемопоэза, при воспалении и для обеспечения иммунного ответа. Murray, см. выше.
[007] Исследования на нокаутных мышах позволили связать основные роли сигналинга JAK-STAT с некоторыми перекрываниями между ними. JAK1 играет решающую роль в сигналинге различных провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкины ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6 и фактор некроза опухоли альфа (ФНОα). Muller, M. et al., Nature 1993, 366(6451), 129-135. JAK2 функционирует для сигналинга гемопоэтических факторов роста, такого как сигналинг Epo, ИЛ-3, ИЛ-5, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), гормона роста тромбопоэтина и опосредованный пролактином сигналинг. Neubauer, H. et al., Cell 1998 93(3), 397-409. JAK3 участвует в опосредовании иммунных ответов, а TYK2 ассоциируется с JAK2 или JAK3 для преобразования сигнала цитокинов, таких как ИЛ-12. Nosaka, T. et al., Science 1995, 270(5237), 800-802; Vainchenker, W. et al., Semin. Cell. Dev. Biol. 2008, 19(4), 385-393.
[008] Нарушенная регуляция путей JAK/STAT имеет место при множестве патологических заболеваний человека, включая рак (JAK2) и ревматоидный артрит (JAK1, JAK3). Было обнаружено, что у пациентов с миелопролиферативными новообразованиями (МПН) очень часто имела место мутация JAK2 с приобретением функции (JAK2V617F). Levine, R.L. et al., Cancer Cell 2005, 7(4), 387-397; Kralovics, R. et al., N. Engl. J. Med. 2005, 253(17), 1779-1790; James, C. et al., Nature 2005, 434(7037), 1144-1148; Baxter, E.J. et al. Lancet 2005, 365(9464), 1054-1061. Мутация в псевдокиназном домене JH2 JAK2 обеспечивает конститутивную киназную активность. Клетки, содержащие мутацию JAK2V617F, приобретают способность к независимому от цитокинов росту и часто становятся опухолевыми, что является весомым поводом для разработки ингибиторов JAK в качестве средства нацеленной терапии.
[009] В клинических испытаниях значительное преимущество при спленомегалии и связанных с заболеванием системных симптомах у пациентов с миелофиброзом продемонстрировали множество ингибиторов JAK, включая первый одобренный Федеральным Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) ингибитор JAK2 руксолитиниб в 2011 г. Quintas-Cardama, см. выше; Sonbol, M.B. et al., Ther. Adv. Hematol. 2013, 4(1), 15-35; LaFave, L.M. et al., Trends Pharmacol. Sci. 2012, 33(11), 574-582. Недавно полученные клинические данные, относящиеся к лечению руксолитинибом, показали, что ингибиторы JAK работают как в случае JAK2 дикого типа, так и в случаях мутированной JAK2. Verstovsek, S. et al., N. Engl. J. Med. 2012, 366(9), 799-807; Quintas-Cardama, A. et al., Blood 2010, 115(15), 3109-3117. Обнаружение ингибиторов, селективно ингибирующих JAK2 относительно JAK1/3 остается нерешенной задачей. Кроме того, гиперактивация JAK2/сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции 3 (JAK2/STAT3) отвечает за аномальную дифференцировку дендритных клеток, и она приводит к нарушению дифференцировки дендритных клеток и накоплению иммуносупрессивных миелоидных клетках при раке (Nefedova, Y. et al., Cancer Res 2005; 65(20): 9525-35). В стареющих опухолях без Pten (гомолога фосфатазы и тензина) активация пути Jak2/Stat3 создает иммуносупрессивное микроокружение опухоли, которое способствует росту опухоли и ее химиорезистентности (Toso, A. et al., Cell Reports 2014, 9, 75-89). Таким образом, фармакологическое ингибирование пути JAK2/STAT3 может быть важной новой терапевтической стратегией для усиления противоопухолевой активности посредством регуляции противоопухолевого иммунитета.
[010] Киназа ROS1 представляет собой рецепторную тирозинкиназу с неизвестным лигандом. Нормальные функции киназы ROS1 еще полностью не поняты. Однако сообщалось, что при различных раковых заболеваниях человека, включая глиобластому, немелкоклеточный рак легкого (НМКЛ), холангиокарциному, рак яичников, аденокарциному желудка, колоректальный рак, воспалительную миофибробластическую опухоль, ангиосаркому и эпителиоидную гемангиоэндотелиому, киназа ROS1 подвергается генетическим перегруппировкам с получением конститутивно активных гибридных белков (Davies, K. D. et al., Clin Cancer Res 2013, 19 (15): 4040-4045). Нацеленное воздействие на гибридные белки ROS1 посредством кризотиниба продемонстрировало его перспективную клиническую эффективность для пациентов с НМКЛ, опухоли которых содержали генетические аномалии ROS1 (Shaw, A. T. et al., N Engl J Med. 2014, 371(21):1963-1971). У пациентов при лечении кризотинибом наблюдались приобретенные устойчивые мутации (Awad, M. M. et al., N Engl J Med. 2013, 368(25):2396-2401). Существует крайняя необходимость в разработке ингибиторов ROS1 второго поколения для преодоления устойчивости ROS1 к кризотинибу.
[011] Кризотиниб (PF-02341066) представляет собой лекарственное средство против тирозинкиназ, нацеленно действующее на MET/ALK/ROS1/RON с умеренной активностью против TRKs и AXL. Cui, J. J. et al., J. Med. Chem. 2011, 54, 6342-6363. Он был одобрен для лечения некоторых пациентов с поздней стадией (местно распространенной или метастатической) НМКЛ, при которой экспрессируется ген аномальной гибридной ALK, идентифицируемый посредством сопутствующего диагностического теста (набора Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit). Аналогично иматинибу и другим лекарственным средствам, представляющим собой ингибиторы киназ, после лечения кризотинибом в течение некоторого времени всегда развивается устойчивость к нему. Механизмы формирования устойчивости включают амплификацию гена ALK, вторичные мутации ALK и нарушенную активацию других киназ, включая KIT и EGFR. Katayama, R. et al., Sci. Transl. Med. 2012, 4, 120ra17. С учетом клинических успехов, достигнутых благодаря ингибиторам ABL второго поколения в отношении лечения устойчивости к иматинибу у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ), ингибиторы ALK второго поколения являются перспективными. Эти лекарственные средства нацелены на лечение пациентов с рефрактерной или устойчивой к кризотинибу НМКЛ путем более сильного ингибирования как дикого, таки мутантного белков ALK. Gridelli, C. et al., Cancer Treat Rev. 2014, 40, 300-306.
[012] Сохраняется потребность в малых молекулах-ингибиторах этих мишеней, представляющих собой несколько протеин- или тирозинкиназ, с желаемыми фармацевтическими свойствами. В контексте настоящего описания было обнаружено, что некоторые хиральные диарильные макроциклические соединения имеют такой предпочтительный профиль активности.
Краткое описание
[013] В одном из аспектов настоящее описание относится к соединению формулы I:
,
I
[014] где
4a
[015] M представляет собой CR или N;
1
5
[016] M представляет собой CR или N;
1
2
9
2
[017] X и X независимо представляют собой S, S(O), S(O), O или N(R);
1
7
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
6
[018] R представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-Cарил, C(O)OR или C(O)NRR; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, CC алкиниле, C-C циклоалкиле и C-Cариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), NHC(O)C-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)C-C алкилом, -NHC(O)NH, -NHC(O)NHC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)NH, -N(C-C алкил)C(O)NHC-C алкилом, -NHC(O)N(C-C алкил), N(CC алкил)C(O)N(C-C алкил), NHC(O)OC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)OC-C алкилом, -NHS(O)(C-C алкил), -NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), N(CC алкил)S(O)(C-C алкил)-NHS(O)NH, -NHS(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, N(C-C алкил)S(O)NH, -NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)N(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), COH, -C(O)OC-C алкилом, -C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), SC-C алкилом, -S(O)C-C алкилом, -S(O)C-C алкилом, S(O)NH(C-C алкил), -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), P(C-C алкил), -P(O)(C-C алкил), C-C циклоалкилом или 3- 7-членным гетероциклоалкилом;
2
3
7
7
8
2
3
2
6
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
6
5
7
[019] каждый R и R независимо представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-Cарил, C(O)OR или C(O)NRR; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле и C-Cариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), -NHC(O)C-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)C-C алкилом, -NHC(O)NH, NHC(O)NHC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)NH, -N(C-C алкил)C(O)NHC-C алкилом, NHC(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)C(O)N(C-C алкил), -NHC(O)OC-C алкилом, N(CC алкил)C(O)OC-C алкилом, -NHS(O)(C-C алкил), -NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил)-NHS(O)NH, -NHS(O)NH, N(CC алкил)S(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, -NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(CC алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), COH, -C(O)OC-C алкилом, C(O)NH, C(O)NH(C-C алкил), -C(O)N(C-C алкил), -SC-C алкилом, -S(O)C-C алкилом,S(O)C-C алкилом, -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), S(O)N(C-C алкил), -P(C-C алкил), -P(O)(C-C алкил), C-C циклоалкилом или 3-7членным гетероциклоалкилом; или R и R совместно с атомов углерода, к которому они присоединены, необязательно образуют C-C циклоалкил или 5-7-членный гетероциклоалкил; или R и R совместно с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 5-7членный гетероциклоалкил;
4
4a
5
1
6
1
6
1
6
1
6
2
3
[020] каждый из R, R и R независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C-C алкил, -OH, -CN, OC-C алкил, -NHC-C алкил, -N(C-C алкил) или -CF;
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
3
6
[021] R представляет собой H, C-C алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C-C алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), COH, C(O)OCC алкилом, -C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), C-C циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
[022] каждый R и R независимо представляет собой H, дейтерий, C-Cалкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или гетероарил;
9
7
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
1
6
[023] каждый R независимо представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C-C ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C-Cалкилом, C-Cгалогеналкилом или -OR;
1
2
3
4
5
6
7
10
10
1
6
1
6
2
1
6
3
[024] каждый Z, Z, Z, Z, Z, Z или Z независимо представляет собой N, NH или C(R), где каждый R независимо представляет собой H, дейтерий, галоген, C-C алкил, -OC-Cалкил, -OH, -NH, NH(C-Cалкил), -NH(фенил), -NH(гетероарил), -CN или -CF,
[025] n равен 1 или 2; и
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
[026] при этом по меньшей мере один из Z, Z, Z, Z, Z, Z или Z представляет собой N или NH; и при этом по меньшей мере один R, R или R не представляет собой H;
[027] или его фармацевтически приемлемой соли.
[028] В одном аспекте настоящее описание относится к соединению формулы I-1
,
I-1
[029] где
4a
[030] M представляет собой CR или N;
1
2
9
2
[031] X и X независимо представляют собой S, S(O), S(O), O или N(R);
1
7
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
6
[032] R представляет собой C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-Cарил, C(O)OR или C(O)NRR; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, CC алкиниле, CC циклоалкиле и C-Cариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), NHC(O)C-C алкилом, N(C-C алкил)C(O)C-C алкилом, -NHC(O)NH, -NHC(O)NHC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)NH, -N(C-C алкил)C(O)NHC-C алкилом, -NHC(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)C(O)N(C-C алкил), NHC(O)OC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)OC-C алкилом, NHS(O)(C-C алкил), -NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), N(CC алкил)S(O)(C-C алкил)-NHS(O)NH, NHS(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, N(C-C алкил)S(O)NH, -NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)N(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), COH, -C(O)OC-C алкилом, -C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), SC-C алкилом, -S(O)C-C алкилом, -S(O)C-C алкилом, -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), -P(C-C алкил), -P(O)(C-C алкил), CC циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом;
2
3
7
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
6
[033] каждый из R и R независимо представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-Cарил, C(O)OR или C(O)NRR; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле и C-Cариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), -NHC(O)C-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)C-C алкилом, -NHC(O)NH, NHC(O)NHC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)NH, -N(C-C алкил)C(O)NHC-C алкилом, NHC(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)C(O)N(C-C алкил), -NHC(O)OC-C алкилом, N(CC алкил)C(O)OC-C алкилом, -NHS(O)(C-C алкил), -NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил)-NHS(O)NH, -NHS(O)NH, N(CC алкил)S(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, -NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(CǙC алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), COH, -C(O)OC-C алкилом, -C(O)NH, C(O)NH(C-C алкил), -C(O)N(C-C алкил), -SC-C алкилом, -S(O)C-C алкилом, S(O)C-C алкилом,-S(O)NH(C-C алкил), -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), S(O)N(C-C алкил), -P(C-C алкил), -P(O)(C-C алкил), C-C циклоалкилом или 3-7членным гетероциклоалкилом;
4
4a
5
1
6
1
6
1
6
1
6
2
3
[034] каждый из R, R и R независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C-C алкил, -OH, -CN, OC-C алкил, -NHC-C алкил, -N(C-C алкил) или -CF;
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
3
6
[035] R представляет собой H, C-C алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C-C алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), COH, C(O)OCC алкилом, -C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), C-C циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
[036] каждый R и R независимо представляет собой H, дейтерий, C-Cалкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или гетероарил;
9
7
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
1
6
[037] каждый R независимо представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C-C ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C-Cалкилом, C-Cгалогеналкилом или -OR;
1
2
3
4
5
6
7
10
10
1
6
1
6
2
1
6
3
[038] каждый Z, Z, Z, Z, Z, Z или Z независимо представляет собой N, NH или C(R), где каждый R независимо представляет собой H, дейтерий, галоген, C-C алкил, -OC-Cалкил, -OH, -NH, NH(C-Cалкил), -NH(фенил), -NH(гетероарил), -CN или -CF, и
1
2
3
4
5
6
7
[039] при этом по меньшей мере один из Z, Z, Z, Z, Z, Z или Z представляет собой N или NH;
[040] или его фармацевтически приемлемой соли.
[041] В другом аспекте настоящее описание относится к соединению формулы Ia:
,
Ia
[042] где
4a
[043] M представляет собой CR или N;
1
2
9
2
[044] X и X независимо представляют собой S, S(O), S(O), O или N(R);
1
7
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
6
[045] R представляет собой C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-Cарил, C(O)OR или C(O)NRR; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, CC алкиниле, CC циклоалкиле и C-Cариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), NHC(O)C-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)C-C алкилом, -NHC(O)NH, -NHC(O)NHC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)NH, -N(C-C алкил)C(O)NHC-C алкилом, -NHC(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)C(O)N(C-C алкил), NHC(O)OC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)OC-C алкилом, -NHS(O)(C-C алкил), -NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), N(CC алкил)S(O)(C-C алкил)-NHS(O)NH, -NHS(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, N(C-C алкил)S(O)NH, -NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)N(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), COH, -C(O)OC-C алкилом, -C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), -SC-C алкилом, -S(O)C-C алкилом, -S(O)C-C алкилом,S(O)NH(C-C алкил), -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), P(C-C алкил), -P(O)(C-C алкил), C-C циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом;
2
3
7
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
6
[046] каждый из R и R независимо представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-Cарил, C(O)OR или C(O)NRR; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле и C-Cариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), - NHC(O)C-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)C-C алкилом, -NHC(O)NH, NHC(O)NHC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)NH, -N(C-C алкил)C(O)NHC-C алкилом, NHC(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)C(O)N(C-C алкил), -NHC(O)OC-C алкилом, N(CC алкил)C(O)OC-C алкилом, -NHS(O)(C-C алкил), -NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил)-NHS(O)NH, -NHS(O)NH, N(CC алкил)S(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, -NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), N(C-C алкил)S(O)N(CC алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), COH, -C(O)OC-C алкилом, C(O)NH, C(O)NH(C-C алкил), -C(O)N(C-C алкил), -SC-C алкилом, -S(O)C-C алкилом, S(O)C-C алкилом, -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), S(O)N(C-C алкил), -P(C-C алкил), -P(O)(C-C алкил), C-C циклоалкилом или 3-7членным гетероциклоалкилом;
4
4a
5
1
6
1
6
1
6
1
6
2
3
[047] каждый из R, R и R независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C-C алкил, -OH, -CN, OC-C алкил, -NHC-C алкил, -N(C-C алкил) или -CF;
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
3
6
[048] R представляет собой H, C-C алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C-C алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), COH, C(O)OCC алкилом, -C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), C-C циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
[049] каждый R и R независимо представляет собой H, дейтерий, C-Cалкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или гетероарил;
9
7
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
1
6
[050] каждый R независимо представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C-C ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C-Cалкилом, C-Cгалогеналкилом или -OR;
1
2
3
4
5
6
7
10
10
1
6
1
6
2
1
6
3
[051] каждый Z, Z, Z, Z, Z, Z или Z независимо представляет собой N, NH или C(R), где каждый R независимо представляет собой H, дейтерий, галоген, C-C алкил, -OC-Cалкил, -OH, -NH, NH(C-Cалкил), -NH(фенил), -NH(гетероарил), -CN или -CF, и
1
2
3
4
5
6
7
[052] при этом по меньшей мере один из Z, Z, Z, Z, Z, Z или Z представляет собой N или NH;
[053] или его фармацевтически приемлемой соли.
[054] В другом аспекте настоящее описание относится к соединению формулы Ib:
,
Ib
[055] где
4a
[056] M представляет собой CR или N;
1
2
9
2
[057] X и X независимо представляют собой S, S(O), S(O), O или N(R);
1
7
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
6
[058] R представляет собой C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-Cарил, C(O)OR или C(O)NRR; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, CC алкиниле, CC циклоалкиле и C-Cариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), NHC(O)C-C алкилом, N(C-C алкил)C(O)C-C алкилом, -NHC(O)NH, -NHC(O)NHC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)NH, -N(C-C алкил)C(O)NHC-C алкилом, -NHC(O)N(C-C алкил), N(C-C алкил)C(O)N(C-C алкил), NHC(O)OC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)OCC алкилом, NHS(O)(C-C алкил), -NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), N(CC алкил)S(O)(C-C алкил)-NHS(O)NH, -NHS(O)NH, N(C-C алкил)S(O)NH, N(C-C алкил)S(O)NH, -NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)N(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(CC алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), COH, -C(O)OC-C алкилом, C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), SC-C алкилом, -S(O)C-C алкилом,S(O)C-C алкилом, S(O)NH(C-C алкил), -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), S(O)N(C-C алкил), P(C-C алкил), -P(O)(C-C алкил), CC циклоалкилом или 3-7членным гетероциклоалкилом;
2
3
7
7
8
2
3
2
6
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
6
5
7
[059] каждый R и R независимо представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-Cарил, C(O)OR или C(O)NRR; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле и C-Cариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), -NHC(O)C-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)C-C алкилом, -NHC(O)NH, NHC(O)NHC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)NH, -N(C-C алкил)C(O)NHC-C алкилом, NHC(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)C(O)N(C-C алкил), -NHC(O)OC-C алкилом, N(CC алкил)C(O)OC-C алкилом, -NHS(O)(C-C алкил), -NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил)-NHS(O)NH, -NHS(O)NH, N(CC алкил)S(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, -NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(CC алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), COH, -C(O)OC-C алкилом, C(O)NH, C(O)NH(C-C алкил), -C(O)N(C-C алкил), -SC-C алкилом, -S(O)C-C алкилом,S(O)C-C алкилом, -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), S(O)N(C-C алкил), -P(C-C алкил), -P(O)(C-C алкил), C-C циклоалкилом или 3-7членным гетероциклоалкилом; или R и R совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, необязательно образуют C-C циклоалкил или 5-7-членный гетероциклоалкил; или R и R совместно с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 5-7членный гетероциклоалкил;
4
4a
5
1
6
1
6
1
6
1
6
2
3
[060] каждый из R, R и R независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C-C алкил, -OH, -CN, OC-C алкил, -NHC-C алкил, -N(C-C алкил) или -CF;
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
3
6
[061] R представляет собой H, C-C алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C-C алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), COH, C(O)OCC алкилом, -C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), C-C циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
[062] каждый R и R независимо представляет собой H, дейтерий, C-Cалкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или гетероарил;
9
7
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
1
6
[063] каждый R независимо представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C-C ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C-Cалкилом, C-Cгалогеналкилом или -OR;
1
2
3
4
5
6
7
10
10
1
6
1
6
2
1
6
3
[064] каждый Z, Z, Z, Z, Z, Z или Z независимо представляет собой N, NH или C(R), где каждый R независимо представляет собой H, дейтерий, галоген, C-C алкил, -OC-Cалкил, -OH, -NH, NH(C-Cалкил), -NH(фенил), -NH(гетероарил), -CN или CF,
[065] n равен 1 или 2; и
1
2
3
4
5
6
7
[066] при этом по меньшей мере один из Z, Z, Z, Z, Z, Z или Z представляет собой N или NH;
[067] или его фармацевтически приемлемой соли.
[068] В другом аспекте настоящее описание относится к соединению формулы Ic:
,
Ic
[069] где
4a
[070] M представляет собой CR или N;
1
2
9
2
[071] X и X независимо представляют собой S, S(O), S(O), O или N(R);
2
3
7
7
8
2
3
2
6
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
6
5
7
[072] каждый R и R независимо представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-Cарил, C(O)OR или C(O)NRR; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле и C-Cариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), - NHC(O)C-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)C-C алкилом, -NHC(O)NH, NHC(O)NHC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)NH, -N(C-C алкил)C(O)NHC-C алкилом, NHC(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)C(O)N(C-C алкил), -NHC(O)OC-C алкилом, N(CC алкил)C(O)OC-C алкилом, -NHS(O)(C-C алкил), -NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил)-NHS(O)NH, -NHS(O)NH, N(CC алкил)S(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, -NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(CC алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), COH, -C(O)OC-C алкилом, C(O)NH, C(O)NH(C-C алкил), -C(O)N(C-C алкил), -SC-C алкилом, -S(O)C-C алкилом,S(O)C-C алкилом,-S(O)NH(C-C алкил), -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), S(O)N(C-C алкил), -P(C-C алкил), -P(O)(C-C алкил), C-C циклоалкилом или 3-7членным гетероциклоалкилом; или R и R совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, необязательно образуют C-C циклоалкил или 5-7-членный гетероциклоалкил; или R и R совместно с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 5-7членный гетероциклоалкил;
4
4a
5
1
6
1
6
1
6
1
6
2
3
[073] каждый из R, R и R независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C-C алкил, -OH, -CN, OC-C алкил, -NHC-C алкил, -N(C-C алкил) или -CF;
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
3
6
[074] R представляет собой H, C-C алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C-C алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), COH, C(O)OCC алкилом, -C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), C-C циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членный гетероциклоалкилом;
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
[075] каждый R и R независимо представляет собой H, дейтерий, C-Cалкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или гетероарил;
9
7
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
1
6
[076] каждый R независимо представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C-C ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C-Cалкилом, C-Cгалогеналкилом или -OR;
1
2
3
4
5
6
7
10
10
1
6
1
6
2
1
6
3
[077] каждый Z, Z, Z, Z, Z, Z или Z независимо представляет собой N, NH или C(R), где каждый R независимо представляет собой H, дейтерий, галоген, C-C алкил, -O- C-Cалкил, -OH, -NH, NH(C-Cалкил), -NH(фенил), -NH(гетероарил), -CN или -CF,
[078] n равен 1 или 2; и
1
2
3
4
5
6
7
[079] при этом по меньшей мере один из Z, Z, Z, Z, Z, Z или Z представляет собой N или NH;
[080] или его фармацевтически приемлемая соль.
[081] В другом аспекте настоящее описание относится к соединению формулы II:
,
II
[082] где
[083] M представляет собой CH или N;
1
2
9
2
[084] X и X независимо представляют собой S, S(O), S(O), O или N(R);
1
2
7
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
6
[085] каждый из R и R независимо представляет собой C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-Cарил, C(O)OR или C(O)NRR; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле и C-Cариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(CC алкил), - NHC(O)C-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)C-C алкилом, -NHC(O)NH, NHC(O)NHCC алкилом, -N(C-C алкил)C(O)NH, -N(C-C алкил)C(O)NHC-C алкилом, NHC(O)N(C-C алкил), N(C-C алкил)C(O)N(C-C алкил), -NHC(O)OC-C алкилом, N(CC алкил)C(O)OC-C алкилом, -NHS(O)(C-C алкил), -NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил)-NHS(O)NH,-NHS(O)NH, N(CC алкил)S(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, -NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(CC алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), COH, -C(O)OC-C алкилом, C(O)NH, C(O)NH(C-C алкил), -C(O)N(C-C алкил), SC-C алкилом, -S(O)C-C алкилом,S(O)C-C алкилом,-S(O)NH(C-C алкил), -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил),S(O)N(C-C алкил), -P(C-C алкил), -P(O)(C-C алкил), CC циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом;
4
5
1
6
1
6
1
6
1
6
2
3
[086] каждый из R и R независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C-C алкил, -OH, -CN, OCC алкил, -NHC-C алкил, -N(C-C алкил) или -CF;
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
3
6
[087] R представляет собой H, C-C алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C-C алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), COH, C(O)OCC алкилом, -C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), C-C циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
[088] каждый R и R независимо представляет собой H, дейтерий, C-Cалкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или гетероарил; и
9
7
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
1
6
[089] каждый R независимо представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C-C ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C-Cалкилом, C-Cгалогеналкилом или -OR;
[090] или его фармацевтически приемлемой соли.
[091] В другом аспекте настоящее описание относится к соединению формулы III:
,
III
[092] где
[093] M представляет собой CH или N;
1
2
9
2
[094] X и X независимо представляют собой S, S(O), S(O), O или N(R);
1
2
7
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
6
[095] каждый из R и R независимо представляет собой C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-Cарил, C(O)OR или C(O)NRR; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле и C-Cариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(CC алкил), - NHC(O)C-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)C-C алкилом, -NHC(O)NH, NHC(O)NHCC алкилом, N(C-C алкил)C(O)NH, -N(C-C алкил)C(O)NHC-C алкилом, NHC(O)N(C-C алкил), N(C-C алкил)C(O)N(C-C алкил), -NHC(O)OC-C алкилом, N(CC алкил)C(O)OC-C алкилом, NHS(O)(C-C алкил), -NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил)-NHS(O)NH, -NHS(O)NH, N(CC алкил)S(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, -NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(CC алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), COH, -C(O)OC-C алкилом, C(O)NH, C(O)NH(C-C алкил), -C(O)N(C-C алкил), SC-C алкилом, -S(O)C-C алкилом, S(O)C-C алкилом, -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), S(O)N(C-C алкил), -P(C-C алкил), -P(O)(C-C алкил), C-C циклоалкилом или 3-7членным гетероциклоалкилом;
4
5
1
6
1
6
1
6
1
6
2
3
[096] каждый из R и R независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C-C алкил, -OH, -CN, -OC-C алкил, -NHC-C алкил, -N(C-C алкил) или -CF;
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
3
6
[097] R представляет собой H, C-C алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C-C алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), COH, C(O)OCC алкилом, -C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), C-C циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
[098] каждый R и R независимо представляет собой H, дейтерий, C-Cалкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или гетероарил; и
9
7
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
1
6
[099] каждый R независимо представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C-C ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C-Cалкилом, C-Cгалогеналкилом или -OR;
[0100] или его фармацевтически приемлемой соли.
[0101] В другом аспекте настоящее описание относится к соединению формулы IV:
,
IV
[0102] где
[0103] M представляет собой CH или N;
1
2
9
2
[0104] X и X независимо представляют собой S, S(O), S(O), O или N(R);
1
3
7
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
6
[0105] каждый из R и R независимо представляет собой C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-Cарил, C(O)OR или C(O)NRR; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле и C-Cариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(CC алкил), -NHC(O)C-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)C-C алкилом, -NHC(O)NH, NHC(O)NHCC алкилом, -N(C-C алкил)C(O)NH, -N(C-C алкил)C(O)NHC-C алкилом, NHC(O)N(C-C алкил), N(C-C алкил)C(O)N(C-C алкил), -NHC(O)OC-C алкилом, N(CC алкил)C(O)OC-C алкилом, NHS(O)(C-C алкил), -NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил)-NHS(O)NH, -NHS(O)NH, N(CC алкил)S(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, -NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(CC алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), COH, -C(O)OC-C алкилом, C(O)NH, C(O)NH(C-C алкил), -C(O)N(C-C алкил), SC-C алкил, -S(O)C-C алкилом,S(O)C-C алкилом,-S(O)NH(C-C алкил), -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), S(O)N(C-C алкил), -P(C-C алкил), -P(O)(C-C алкил), CC циклоалкилом или 3-7членным гетероциклоалкилом;
4
5
1
6
1
6
1
6
1
6
2
3
[0106] каждый из R и R независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C-C алкил, -OH, -CN, -OC-C алкил, -NHC-C алкил, -N(C-C алкил) или -CF;
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
3
6
[0107] R представляет собой H, C-C алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C-C алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), COH, C(O)OCC алкилом, -C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), C-C циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
[0108] каждый R и R независимо представляет собой H, дейтерий, C-Cалкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или гетероарил; и
9
7
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
1
6
[0109] каждый R независимо представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C-C ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C-Cалкилом, C-Cгалогеналкилом или -OR;
[0110] или его фармацевтически приемлемой соли.
[0111] В другом аспекте настоящее описание относится к соединению формулы V:
,
V
[0112] где
[0113] M представляет собой CH или N;
1
2
9
2
[0114] X и X независимо представляют собой S, S(O), S(O), O или N(R);
1
3
7
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
6
[0115] каждый из R и R независимо представляет собой C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-Cарил, C(O)OR или C(O)NRR; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле и C-Cариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(CC алкил), -NHC(O)C-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)C-C алкилом, -NHC(O)NH, NHC(O)NHCC алкилом, -N(C-C алкил)C(O)NH, -N(C-C алкил)C(O)NHC-C алкилом, NHC(O)N(C-C алкил), N(C-C алкил)C(O)N(C-C алкил), -NHC(O)OC-C алкилом, N(CC алкил)C(O)OC-C алкилом, NHS(O)(C-C алкил), -NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил)-NHS(O)NH, -NHS(O)NH, N(CC алкил)S(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, -NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(CC алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), COH, -C(O)OC-C алкилом, C(O)NH, C(O)NH(C-C алкил), -C(O)N(C-C алкил), SC-C алкилом, -S(O)C-C алкилом,S(O)C-C алкилом,-S(O)NH(C-C алкил), -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), S(O)N(C-C алкил), -P(C-C алкил), -P(O)(C-C алкил), CC циклоалкилом или 3-7членным гетероциклоалкилом;
4
5
1
6
1
6
1
6
1
6
2
3
[0116] каждый из R и R независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C-C алкил, -OH, -CN, -OC-C алкил, -NHC-C алкил, -N(C-C алкил) или -CF;
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
3
6
[0117] R представляет собой H, C-C алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C-C алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), COH, C(O)OCC алкилом, -C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), C-C циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
[0118] каждый R и R независимо представляет собой H, дейтерий, C-Cалкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или гетероарил; и
9
7
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
1
6
[0119] каждый R независимо представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C-C ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C-Cалкилом, C-Cгалогеналкилом или -OR;
[0120] или его фармацевтически приемлемой соли.
[0121] В другом аспекте настоящее описание относится к соединению формулы VI:
,
VI
[0122] где
[0123] M представляет собой CH или N;
1
2
9
2
[0124] X и X независимо представляют собой S, S(O), S(O), O или N(R);
1
7
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
6
[0125] R представляет собой C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-Cарил, C(O)OR или C(O)NRR; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, CC алкиниле, CC циклоалкиле и C-Cариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), NHC(O)C-C алкилом, N(C-C алкил)C(O)C-C алкилом, -NHC(O)NH, -NHC(O)NHC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)NH, -N(C-C алкил)C(O)NHC-C алкилом, -NHC(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)C(O)N(C-C алкил), -NHC(O)OC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)OC-C алкилом, NHS(O)(C-C алкил), -NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), N(CC алкил)S(O)(C-C алкил)-NHS(O)NH, -NHS(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, N(C-C алкил)S(O)NH, -NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)N(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), COH, -C(O)OC-C алкилом, -C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), SC-C алкилом, -S(O)C-C алкилом, -S(O)C-C алкилом, -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), -P(C-C алкил), P(O)(C-C алкил), CC циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом;
4
5
1
6
1
6
1
6
1
6
2
3
[0126] каждый из R и R независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C-C алкил, -OH, -CN, -OC-C алкил, -NHC-C алкил, -N(C-C алкил) или -CF;
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
3
6
[0127] R представляет собой H, C-C алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C-C алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), COH, C(O)OCC алкилом, -C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), C-C циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
[0128] каждый R и R независимо представляет собой H, дейтерий, C-Cалкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или гетероарил; и
9
7
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
1
6
[0129] каждый R независимо представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C-C ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C-Cалкилом, C-Cгалогеналкилом или -OR;
[0130] или его фармацевтически приемлемой соли.
[0131] В другом аспекте настоящее описание относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из:
, ,  и ,
[0132] где
[0133] M представляет собой CH или N;
1
2
9
2
[0134] X и X независимо представляют собой S, S(O), S(O), O или N(R);
1
7
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
6
[0135] R представляет собой C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-Cарил, C(O)OR или C(O)NRR; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, CC алкиниле, CC циклоалкиле и C-Cариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), NHC(O)C-C алкилом, N(C-C алкил)C(O)C-C алкилом, -NHC(O)NH, -NHC(O)NHC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)NH, -N(C-C алкил)C(O)NHC-C алкилом, -NHC(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)C(O)N(C-C алкил), -NHC(O)OC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)OC-C алкилом, NHS(O)(C-C алкил), -NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), N(CC алкил)S(O)(C-C алкил)-NHS(O)NH, NHS(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, N(C-C алкил)S(O)NH, -NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)N(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), COH, -C(O)OC-C алкилом, -C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), SC-C алкилом, -S(O)C-C алкилом, -S(O)C-C алкилом,S(O)NH(C-C алкил), -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), P(C-C алкил), -P(O)(C-C алкил), CC циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом;
2
3
5
7
[0136] R и R совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, необязательно образуют C-C циклоалкил или 5-7-членный гетероциклоалкил;
4
5
1
6
1
6
1
6
1
6
2
3
[0137] каждый из R и R независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C-C алкил, -OH, -CN, -OC-C алкил, -NHC-C алкил, -N(C-C алкил)или -CF;
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
3
6
[0138] R представляет собой H, C-C алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C-C алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), COH, C(O)OCC алкилом, -C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), C-C циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
[0139] каждый R и R независимо представляет собой H, дейтерий, C-Cалкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или гетероарил; и
9
7
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
1
6
[0140] каждый R независимо представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C-C ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C-Cалкилом, C-Cгалогеналкилом или -OR;
[0141] или его фармацевтически приемлемой соли.
[0142] В другом аспекте настоящее описание относится к соединению, выбранное из группы, состоящей из:
,
или ,
[0143] где
[0144] M представляет собой CH или N;
1
2
9
2
[0145] X и X независимо представляют собой S, S(O), S(O), O или N(R);
1
7
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
6
[0146] R представляет собой C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-Cарил, C(O)OR или C(O)NRR; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, CC алкиниле, CC циклоалкиле и C-Cариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), NHC(O)C-C алкил, N(C-C алкил)C(O)C-C алкилом, -NHC(O)NH, -NHC(O)NHC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)NH, -N(C-C алкил)C(O)NHC-C алкилом, -NHC(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)C(O)N(C-C алкил), -NHC(O)OC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)OC-C алкилом, NHS(O)(C-C алкил), -NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), N(CC алкил)S(O)(C-C алкил)-NHS(O)NH, -NHS(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, N(C-C алкил)S(O)NH, -NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)N(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), COH, -C(O)OC-C алкилом, -C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), -SC-C алкилом, -S(O)C-C алкилом,-S(O)C-C алкилом, S(O)NH(C-C алкил), -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), -P(C-C алкил), -P(O)(C-C алкил), CC циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом;
2
6
[0147] R и R совместно с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 5-7-членный гетероциклоалкил;
4
5
1
6
1
6
1
6
1
6
2
3
[0148] каждый из R и R независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C-C алкил, -OH, -CN, -OC-C алкил, -NHC-C алкил, -N(C-C алкил)или -CF;
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
[0149] каждый R и R независимо представляет собой H, дейтерий, C-Cалкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или гетероарил; и
9
7
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
1
6
[0150] каждый R независимо представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C-C ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C-Cалкилом, C-Cгалогеналкилом или -OR;
[0151] или его фармацевтически приемлемой соли.
[0152] В другом аспекте настоящее описание относится к фармацевтической композиции, содержащий соединение формулы I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII или XIII, или его фармацевтически приемлемую соль, и необязательно по меньшей мере один разбавитель, носитель или вспомогательное вещество.
[0153] В другом аспекте настоящее описание относится к способу лечения рака, боли, неврологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний или воспаления, включающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I, I1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII или XIII или его фармацевтически приемлемой соли.
[0154] В другом аспекте настоящее описание относится к применению соединения формулы I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII или XIII или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения рака, боли, неврологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний или воспаления.
[0155] В другом аспекте настоящее описание относится к применению соединения формулы I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII или XIII или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака, боли, неврологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний или воспаления.
[0156] В другом аспекте настоящее описание относится к применению соединения формулы I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII или XIII или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения таких заболеваний и медицинских состояний и применению таких соединений и солей для лечения таких заболеваний и медицинских состояний.
[0157] В еще одном аспекте настоящее описание относится к способу ингибирования протеин- или тирозинкиназ, включая одну или более из MET, ALK, ROS1, AXL, TRKs и JAKs, включающему приведение клетки, содержащей одну или более таких киназ, в контакт с эффективным количеством по меньшей мере одного соединения формулы I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII или XIII, или его фармацевтически приемлемой соли, и/или с по меньшей мере одной фармацевтической композицией согласно настоящему описанию, причем указанное приведение в контакт осуществляют in vitro, ex vivo или in vivo.
Дополнительные варианты реализации, признаки и преимущества настоящего описания будут очевидны из следующего подробного описания и в процессе реализации настоящего изобретения на практике. Соединения согласно настоящему описанию могут быть описаны в качестве вариантов реализации в любом из следующих пронумерованных пунктов. Следует понимать, что любые варианты реализации, описанные в настоящем описании, могут быть применены в сочетании с любыми другими описанными в настоящем описании вариантами реализации, в той степени, в которой эти варианты реализации не противоречат друг другу.
[0158] 1. Соединение формулы I:
,
I
[0159] где
4a
[0160] M представляет собой CR или N;
1
5
[0161] M представляет собой CR или N;
1
2
9
2
[0162] X и X независимо представляют собой S, S(O), S(O), O или N(R);
1
7
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
6
[0163] R представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-Cарил, C(O)OR или C(O)NRR; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, CC алкиниле, C-C циклоалкиле и C-Cариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), NHC(O)C-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)C-C алкилом, -NHC(O)NH, -NHC(O)NHC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)NH, -N(C-C алкил)C(O)NHC-C алкилом, -NHC(O)N(C-C алкил), N(CC алкил)C(O)N(C-C алкил), NHC(O)OC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)OC-C алкилом, -NHS(O)(C-C алкил), -NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), N(CC алкил)S(O)(C-C алкил)-NHS(O)NH, -NHS(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, N(C-C алкил)S(O)NH, -NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)N(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), COH, -C(O)OC-C алкилом, -C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), SC-C алкилом, -S(O)C-C алкилом,-S(O)C-C алкилом, S(O)NH(C-C алкил), -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), P(C-C алкил), -P(O)(C-C алкил), C-C циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом;
2
3
7
7
8
2
3
2
6
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
6
5
7
[0164] каждый R и R независимо представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-Cарил, C(O)OR или C(O)NRR; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле и C-Cариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), -NHC(O)C-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)C-C алкилом, -NHC(O)NH, NHC(O)NHC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)NH, -N(C-C алкил)C(O)NHC-C алкилом, NHC(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)C(O)N(C-C алкил), -NHC(O)OC-C алкилом, N(CC алкил)C(O)OC-C алкилом, -NHS(O)(C-C алкил), -NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил)-NHS(O)NH, -NHS(O)NH, N(CC алкил)S(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, -NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(CC алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), COH, -C(O)OC-C алкилом, C(O)NH, C(O)NH(C-C алкил), -C(O)N(C-C алкил), -SC-C алкилом, -S(O)C-C алкилом,S(O)C-C алкилом, -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), S(O)N(C-C алкил), -P(C-C алкил), -P(O)(C-C алкил), C-C циклоалкилом или 3-7членным гетероциклоалкилом; или R и R совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, необязательно образуют C-C циклоалкил или 5-7-членный гетероциклоалкил; или R и R совместно с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 5-7членный гетероциклоалкил;
4
4a
5
1
6
1
6
1
6
1
6
2
3
[0165] каждый из R, R и R независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C-C алкил, -OH, -CN, OC-C алкил, -NHC-C алкил, -N(C-C алкил) или -CF;
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
3
6
[0166] R представляет собой H, C-C алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C-C алкиле или 3-7-членный гетероциклоалкил независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), COH, C(O)OCC алкилом, -C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), C-C циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
[0167] каждый R и R независимо представляет собой H, дейтерий, C-Cалкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или гетероарил;
9
7
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
1
6
[0168] каждый R независимо представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C-C ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C-Cалкилом, C-Cгалогеналкилом или -OR;
1
2
3
4
5
6
7
10
10
1
6
1
6
2
1
6
3
[0169] каждый Z, Z, Z, Z, Z, Z или Z независимо представляет собой N, NH или C(R), где каждый R независимо представляет собой H, дейтерий, галоген, C-C алкил, -OC-Cалкил, -OH, -NH, NH(C-Cалкил), -NH(фенил), -NH(гетероарил), -CN или -CF,
[0170] n равен 1 или 2; и
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
[0171] при этом по меньшей мере один из Z, Z, Z, Z, Z, Z или Z представляет собой N или NH; и при этом по меньшей мере один R, R или R не представляет собой H;
[0172] или его фармацевтически приемлемая соль.
[0173] 1a. Соединение формулы I-1:
,
I-1
[0174] где
4a
[0175] M представляет собой CR или N;
1
2
9
2
[0176] X и X независимо представляют собой S, S(O), S(O), O или N(R);
1
7
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
6
[0177] R представляет собой C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-Cарил, C(O)OR или C(O)NRR; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, CC алкиниле, CC циклоалкиле и C-Cариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), NHC(O)C-C алкилом, N(C-C алкил)C(O)C-C алкилом, -NHC(O)NH, -NHC(O)NHC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)NH, -N(C-C алкил)C(O)NHC-C алкилом, -NHC(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)C(O)N(C-C алкил), NHC(O)OC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)OC-C алкилом, NHS(O)(C-C алкил), -NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), N(CC алкил)S(O)(C-C алкил)-NHS(O)NH, NHS(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, N(C-C алкил)S(O)NH, -NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)N(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), COH, -C(O)OC-C алкилом, -C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), SC-C алкилом, -S(O)C-C алкилом, -S(O)C-C алкилом, -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), -P(C-C алкил), -P(O)(C-C алкил), CC циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом;
2
3
7
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
6
[0178] каждый из R и R независимо представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-Cарил, C(O)OR или C(O)NRR; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле и C-Cариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), -NHC(O)C-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)C-C алкилом, -NHC(O)NH, NHC(O)NHC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)NH, -N(C-C алкил)C(O)NHC-C алкилом, NHC(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)C(O)N(C-C алкил), -NHC(O)OC-C алкилом, N(CC алкил)C(O)OC-C алкилом, -NHS(O)(C-C алкил), -NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил)-NHS(O)NH, -NHS(O)NH, N(CC алкил)S(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, -NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(CC алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), COH, -C(O)OC-C алкилом, C(O)NH, C(O)NH(C-C алкил), -C(O)N(C-C алкил), -SC-C алкилом, -S(O)C-C алкилом, S(O)C-C алкилом,-S(O)NH(C-C алкил), -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), S(O)N(C-C алкил), -P(C-C алкил), -P(O)(C-C алкил), C-C циклоалкилом или 3-7членным гетероциклоалкилом;
4
4a
5
1
6
1
6
1
6
1
6
2
3
[0179] каждый из R, R и R независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C-C алкил, -OH, -CN, OC-C алкил, -NHC-C алкил, -N(C-C алкил) или -CF;
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
3
6
[0180] R представляет собой H, C-C алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C-C алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), COH, C(O)OCC алкилом, -C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), C-C циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
[0181] каждый R и R независимо представляет собой H, дейтерий, C-Cалкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или гетероарил;
9
7
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
1
6
[0182] каждый R независимо представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C-C ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C-Cалкилом, C-Cгалогеналкилом или -OR;
1
2
3
4
5
6
7
10
10
1
6
1
6
2
1
6
3
[0183] каждый Z, Z, Z, Z, Z, Z или Z независимо представляет собой N, NH или C(R), где каждый R независимо представляет собой H, дейтерий, галоген, C-C алкил, -OC-Cалкил, -OH, -NH, NH(C-Cалкил), -NH(фенил), -NH(гетероарил), -CN или -CF, и
1
2
3
4
5
6
7
[0184] при этом по меньшей мере один из Z, Z, Z, Z, Z, Z или Z представляет собой N или NH;
[0185] или его фармацевтически приемлемая соль.
[0186] 2. Соединение по пункту 1 или 1a, имеющее формулу Ia:
,
Ia
[0187] где
4a
[0188] M представляет собой CR или N;
1
2
9
2
[0189] X и X независимо представляют собой S, S(O), S(O), O или N(R);
1
7
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
6
[0190] R представляет собой C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-Cарил, C(O)OR или C(O)NRR; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, CC алкиниле, CC циклоалкиле и C-Cариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), NHC(O)C-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)C-C алкилом, -NHC(O)NH, -NHC(O)NHC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)NH, -N(C-C алкил)C(O)NHC-C алкилом, -NHC(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)C(O)N(C-C алкил), NHC(O)OC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)OC-C алкилом, NHS(O)(C-C алкил), -NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), N(CC алкил)S(O)(C-C алкил)-NHS(O)NH, -NHS(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, N(C-C алкил)S(O)NH, -NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)N(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(CC алкил), COH, -C(O)OC-C алкилом, -C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), -SC-C алкилом, -S(O)C-C алкилом, -S(O)C-C алкилом,S(O)NH(C-C алкил), -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), P(C-C алкил), -P(O)(C-C алкил), C-C циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом;
2
3
7
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
6
[0191] каждый из R и R независимо представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-Cарил, C(O)OR или C(O)NRR; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле и C-Cариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), - NHC(O)C-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)C-C алкилом, -NHC(O)NH, NHC(O)NHC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)NH, -N(C-C алкил)C(O)NHC-C алкилом, NHC(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)C(O)N(C-C алкил), -NHC(O)OC-C алкилом, N(CC алкил)C(O)OC-C алкилом, -NHS(O)(C-C алкил), -NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил)-NHS(O)NH, -NHS(O)NH, N(CC алкил)S(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, -NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(CC алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), COH, -C(O)OC-C алкилом, C(O)NH, C(O)NH(C-C алкил), -C(O)N(C-C алкил), -SC-C алкилом, -S(O)C-C алкилом, S(O)C-C алкилом, -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), S(O)N(C-C алкил), -P(C-C алкил), -P(O)(C-C алкил), C-C циклоалкилом или 3-7членным гетероциклоалкилом;
4
4a
5
1
6
1
6
1
6
1
6
2
3
[0192] каждый из R, R и R независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C-C алкил, -OH, -CN, OC-C алкил, -NHC-C алкил, -N(C-C алкил) или -CF;
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
3
6
[0193] R представляет собой H, C-C алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C-C алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), COH, C(O)OCC алкилом, -C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), C-C циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
[0194] каждый R и R независимо представляет собой H, дейтерий, C-Cалкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или гетероарил;
9
7
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
1
6
[0195] каждый R независимо представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C-C ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C-Cалкилом, C-Cгалогеналкилом или -OR;
1
2
3
4
5
6
7
10
10
1
6
1
6
2
1
6
3
[0196] каждый Z, Z, Z, Z, Z, Z или Z независимо представляет собой N, NH или C(R), где каждый R независимо представляет собой H, дейтерий, галоген, C-C алкил, -OC-Cалкил, -OH, -NH, NH(C-Cалкил), -NH(фенил), -NH(гетероарил), -CN или -CF, и
1
2
3
4
5
6
7
[0197] при этом по меньшей мере один из Z, Z, Z, Z, Z, Z или Z представляет собой N или NH;
[0198] или его фармацевтически приемлемая соль.
[0199] 2a. Соединение по пункту 1 или 1a, имеющее формулу Ib:
,
Ib
[0200] где
4a
[0201] M представляет собой CR или N;
1
2
9
2
[0202] X и X независимо представляют собой S, S(O), S(O), O или N(R);
1
7
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
6
[0203] R представляет собой C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-Cарил, C(O)OR или C(O)NRR; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, CC алкиниле, CC циклоалкиле и C-Cариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), NHC(O)C-C алкилом, N(C-C алкил)C(O)C-C алкилом, -NHC(O)NH, -NHC(O)NHC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)NH, -N(C-C алкил)C(O)NHC-C алкилом, -NHC(O)N(C-C алкил), N(C-C алкил)C(O)N(C-C алкил), NHC(O)OC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)OCC алкилом, NHS(O)(C-C алкил), -NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), N(CC алкил)S(O)(C-C алкил)-NHS(O)NH, -NHS(O)NH, N(C-C алкил)S(O)NH, N(C-C алкил)S(O)NH, -NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)N(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(CC алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), COH, -C(O)OC-C алкилом, C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), SC-C алкилом, -S(O)C-C алкилом,S(O)C-C алкилом, S(O)NH(C-C алкил), -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), S(O)N(C-C алкил), P(C-C алкил), -P(O)(C-C алкил), CC циклоалкилом или 3-7членным гетероциклоалкилом;
2
3
7
7
8
2
3
2
6
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
6
5
7
[0204] каждый R и R независимо представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-Cарил, C(O)OR или C(O)NRR; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле и C-Cариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), -NHC(O)C-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)C-C алкилом, -NHC(O)NH, NHC(O)NHC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)NH, -N(C-C алкил)C(O)NHC-C алкилом, NHC(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)C(O)N(C-C алкил), -NHC(O)OC-C алкилом, N(CC алкил)C(O)OC-C алкилом, -NHS(O)(C-C алкил), -NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил)-NHS(O)NH, -NHS(O)NH, N(CC алкил)S(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, -NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(CC алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), COH, -C(O)OC-C алкилом, C(O)NH, C(O)NH(C-C алкил), -C(O)N(C-C алкил), -SC-C алкилом, -S(O)C-C алкилом,S(O)C-C алкилом,-S(O)NH(C-C алкил), -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), S(O)N(C-C алкил), -P(C-C алкил), -P(O)(C-C алкил), C-C циклоалкилом или 3-7членным гетероциклоалкилом; или R и R совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, необязательно образуют C-C циклоалкил или 5-7-членный гетероциклоалкил; или R и R совместно с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 5-7членный гетероциклоалкил;
4
4a
5
1
6
1
6
1
6
1
6
2
3
[0205] каждый из R, R и R независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C-C алкил, -OH, -CN, OC-C алкил, -NHC-C алкил, -N(C-C алкил) или -CF;
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
3
6
[0206] R представляет собой H, C-C алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C-C алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), COH, C(O)OCC алкилом, -C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), C-C циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
[0207] каждый R и R независимо представляет собой H, дейтерий, C-Cалкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или гетероарил;
9
7
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
1
6
[0208] каждый R независимо представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C-C ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C-Cалкилом, C-Cгалогеналкилом или -OR;
1
2
3
4
5
6
7
10
10
1
6
1
6
2
1
6
3
[0209] каждый Z, Z, Z, Z, Z, Z или Z независимо представляет собой N, NH или C(R), где каждый R независимо представляет собой H, дейтерий, галоген, C-C алкил, -OC-Cалкил, -OH, -NH, NH(C-Cалкил), -NH(фенил), -NH(гетероарил), -CN или -CF,
[0210] n равен 1 или 2; и
1
2
3
4
5
6
7
[0211] при этом по меньшей мере один из Z, Z, Z, Z, Z, Z или Z представляет собой N или NH;
[0212] или его фармацевтически приемлемая соль.
[0213] 2b. Соединение по пункту 1 или 1a, имеющее формулу Ic:
,
Ic
[0214] где
4a
[0215] M представляет собой CR или N;
1
2
9
2
[0216] X и X независимо представляют собой S, S(O), S(O), O или N(R);
2
3
7
7
8
2
3
2
6
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
6
5
7
[0217] каждый R и R независимо представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-Cарил, C(O)OR или C(O)NRR; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле и C-Cариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), - NHC(O)C-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)C-C алкилом, -NHC(O)NH, NHC(O)NHC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)NH, -N(C-C алкил)C(O)NHC-C алкилом, NHC(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)C(O)N(C-C алкил), -NHC(O)OC-C алкилом, N(CC алкил)C(O)OC-C алкилом, -NHS(O)(C-C алкил), -NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил)-NHS(O)NH, -NHS(O)NH, N(CC алкил)S(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, -NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(CC алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), COH, -C(O)OC-C алкилом, C(O)NH, C(O)NH(C-C алкил), -C(O)N(C-C алкил), -SC-C алкилом, -S(O)C-C алкилом,S(O)C-C алкилом,-S(O)NH(C-C алкил), -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), S(O)N(C-C алкил), -P(C-C алкил), -P(O)(C-C алкил), C-C циклоалкилом или 3-7членным гетероциклоалкилом; или R и R совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, необязательно образуют C-C циклоалкил или 5-7-членный гетероциклоалкил; или R и R совместно с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 5-7членный гетероциклоалкил;
4
4a
5
1
6
1
6
1
6
1
6
2
3
[0218] R, R и Rкаждый независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C-C алкил, -OH, -CN, OC-C алкил, -NHC-C алкил, -N(C-C алкил) или -CF;
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
3
6
[0219] R представляет собой H, C-C алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C-C алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), COH, C(O)OCC алкилом, -C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), C-C циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
[0220] каждый R и R независимо представляет собой H, дейтерий, C-Cалкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или гетероарил;
9
7
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
1
6
[0221] каждый R независимо представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C-C ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C-Cалкилом, C-Cгалогеналкилом или -OR;
1
2
3
4
5
6
7
10
10
1
6
1
6
2
1
6
3
[0222] каждый Z, Z, Z, Z, Z, Z или Z независимо представляет собой N, NH или C(R), где каждый R независимо представляет собой H, дейтерий, галоген, C-C алкил, -O- C-Cалкил, -OH, -NH, NH(C-Cалкил), -NH(фенил), -NH(гетероарил), -CN или -CF,
[0223] n равен 1 или 2; и
1
2
3
4
5
6
7
[0224] при этом по меньшей мере один из Z, Z, Z, Z, Z, Z или Z представляет собой N или NH;
[0225] или его фармацевтически приемлемая соль.
1
4
7
2
3
5
6
[0226] 3. Соединение по пункту 1, 1a, 2, 2a или 2b или его фармацевтически приемлемая соль, где Z, Z и Z представляют собой N, и Z, Z, Z и Z представляют собой CH.
1
9
[0227] 4. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой N(R).
9
[0228] 5. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой H.
2
[0229] 6. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой O.
2
7
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
[0230] 7. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-Cарил, C(O)OR или C(O)NRR; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, CC алкиниле, C-C циклоалкиле и C-Cариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), NHC(O)C-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)C-C алкилом, NHC(O)NH, -NHC(O)NHC-C алкилом, N(C-C алкил)C(O)NH, -N(C-C алкил)C(O)NHC-C алкилом, -NHC(O)N(C-C алкил), N(CC алкил)C(O)N(C-C алкил), NHC(O)OC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)OC-C алкилом, NHS(O)(C-C алкил), -NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил)-NHS(O)NH, NHS(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, N(C-C алкил)S(O)NH, -NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)N(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), COH, -C(O)OC-C алкилом, -C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), -SC-C алкилом, -S(O)C-C алкилом, -S(O)C-C алкилом, S(O)NH(C-C алкил), -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), -P(C-C алкил), -P(O)(C-C алкил),
3
6
3
[0231] C-C циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил и R представляет собой H.
2
3
7
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
6
[0232] 8. Соединение по любому из пунктов 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой H, и R представляет собой C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-Cарил, C(O)OR или C(O)NRR; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле и C-Cариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), NHC(O)C-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)C-C алкилом, -NHC(O)NH, -NHC(O)NHC-C алкилом, N(C-C алкил)C(O)NH, -N(C-C алкил)C(O)NHC-C алкилом, -NHC(O)N(C-C алкил), N(CC алкил)C(O)N(C-C алкил), NHC(O)OC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)OC-C алкилом, NHS(O)(C-C алкил), -NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил)-NHS(O)NH, NHS(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, N(C-C алкил)S(O)NH, -NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)N(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), COH, -C(O)OC-C алкилом, -C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), -SC-C алкилом, -S(O)C-C алкилом, -S(O)C-C алкилом, S(O)NH(C-C алкил), -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), -P(C-C алкил), -P(O)(C-C алкил), CC циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом.
2
3
[0233] 9. Соединение по любому из пунктов 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R и R представляют собой H.
[0234] 10. Соединение по любому из пунктов 1-7, имеющее формулу II:
,
II
[0235] где
[0236] M представляет собой CH или N;
1
2
9
2
[0237] X и X независимо представляют собой S, S(O), S(O), O или N(R);
1
2
7
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
6
[0238] каждый из R и R независимо представляет собой C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-Cарил, C(O)OR или C(O)NRR; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле и C-Cариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(CC алкил), - NHC(O)C-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)C-C алкилом, -NHC(O)NH, NHC(O)NHCC алкилом, -N(C-C алкил)C(O)NH, -N(C-C алкил)C(O)NHC-C алкилом, NHC(O)N(C-C алкил), N(C-C алкил)C(O)N(C-C алкил), -NHC(O)OC-C алкилом, N(CC алкил)C(O)OC-C алкилом, -NHS(O)(C-C алкил), -NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил)-NHS(O)NH,-NHS(O)NH, N(CC алкил)S(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, -NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(CC алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), COH, -C(O)OC-C алкилом, C(O)NH, C(O)NH(C-C алкил), -C(O)N(C-C алкил), SC-C алкилом, -S(O)C-C алкилом,S(O)C-C алкилом,-S(O)NH(C-C алкил), -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил),S(O)N(C-C алкил), -P(C-C алкил), -P(O)(C-C алкил), CC циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом;
4
5
1
6
1
6
1
6
1
6
2
3
[0239] каждый из R и R независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C-C алкил, -OH, -CN, OCC алкил, -NHC-C алкил, -N(C-C алкил) или -CF;
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
3
6
[0240] R представляет собой H, C-C алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C-C алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), COH, C(O)OCC алкилом, -C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), C-C циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
[0241] каждый R и R независимо представляет собой H, дейтерий, C-Cалкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или гетероарил; и
9
7
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
1
6
[0242] каждый R независимо представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C-C ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C-Cалкилом, C-Cгалогеналкилом или -OR;
[0243] или его фармацевтически приемлемая соль.
[0244] 11. Соединение по любому из пунктов 1-7, имеющее формулу III:
,
III
[0245] где
[0246] M представляет собой CH или N;
1
2
9
2
[0247] X и X независимо представляют собой S, S(O), S(O), O или N(R);
1
2
7
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
6
[0248] каждый из R и R независимо представляет собой C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-Cарил, C(O)OR или C(O)NRR; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле и C-Cариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(CC алкил), - NHC(O)C-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)C-C алкилом, -NHC(O)NH, NHC(O)NHCC алкилом, -N(C-C алкил)C(O)NH, -N(C-C алкил)C(O)NHC-C алкилом, NHC(O)N(C-C алкил), N(C-C алкил)C(O)N(C-C алкил), -NHC(O)OC-C алкилом, N(CC алкил)C(O)OC-C алкилом, NHS(O)(C-C алкил), -NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил)-NHS(O)NH, -NHS(O)NH, N(CC алкил)S(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, -NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(CC алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), COH, -C(O)OC-C алкилом, C(O)NH, C(O)NH(C-C алкил), -C(O)N(C-C алкил), SC-C алкилом, -S(O)C-C алкилом, S(O)C-C алкилом, -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), S(O)N(C-C алкил), -P(C-C алкил), -P(O)(C-C алкил), C-C циклоалкилом или 3-7членным гетероциклоалкилом;
4
5
1
6
1
6
1
6
1
6
2
3
[0249] каждый из R и R независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C-C алкил, -OH, -CN, -OC-C алкил, -NHC-C алкил, -N(C-C алкил) или -CF;
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
3
6
[0250] R представляет собой H, C-C алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C-C алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), COH, C(O)OCC алкилом, -C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), C-C циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
[0251] каждый R и R независимо представляет собой H, дейтерий, C-Cалкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или гетероарил; и
9
7
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
1
6
[0252] каждый R независимо представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C-C ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C-Cалкилом, C-Cгалогеналкилом или -OR;
[0253] или его фармацевтически приемлемая соль.
[0254] 12. Соединение по любому из пунктов 1-6 или 8, имеющее формулу IV:
,
IV
[0255] где
[0256] M представляет собой CH или N;
1
2
9
2
[0257] X и X независимо представляют собой S, S(O), S(O), O или N(R);
1
3
7
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
6
[0258] каждый из R и R независимо представляет собой C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-Cарил, C(O)OR или C(O)NRR; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле и C-Cариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(CC алкил), - NHC(O)C-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)C-C алкилом, -NHC(O)NH, NHC(O)NHCC алкилом, N(C-C алкил)C(O)NH, -N(C-C алкил)C(O)NHC-C алкилом, NHC(O)N(C-C алкил), N(C-C алкил)C(O)N(C-C алкил), -NHC(O)OC-C алкилом, N(CC алкил)C(O)OC-C алкилом, NHS(O)(C-C алкил), -NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил)-NHS(O)NH, -NHS(O)NH, N(CC алкил)S(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, -NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(CC алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), COH, -C(O)OC-C алкилом, C(O)NH, C(O)NH(C-C алкил), -C(O)N(C-C алкил), SC-C алкилом, -S(O)C-C алкилом, S(O)C-C алкилом, -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), S(O)N(C-C алкил), -P(C-C алкил), -P(O)(C-C алкил), CC циклоалкилом или 3-7членным гетероциклоалкилом;
4
5
1
6
1
6
1
6
1
6
2
3
[0259] каждый из R и R независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C-C алкил, -OH, -CN, -OC-C алкил, -NHC-C алкил, -N(C-C алкил) или -CF;
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
3
6
[0260] R представляет собой H, C-C алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C-C алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), COH, C(O)OCC алкилом, -C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), C-C циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
[0261] каждый R и R независимо представляет собой H, дейтерий, C-Cалкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или гетероарил; и
9
7
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
1
6
[0262] каждый R независимо представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C-C ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C-Cалкилом, C-Cгалогеналкилом или -OR;
[0263] или его фармацевтически приемлемая соль.
[0264] 13. Соединение по любому из пунктов 1-6 или 8, имеющее формулу V:
,
V
[0265] где
[0266] M представляет собой CH или N;
1
2
9
2
[0267] X и X независимо представляют собой S, S(O), S(O), O или N(R);
1
3
7
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
6
[0268] каждый из R и R независимо представляет собой C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-Cарил, C(O)OR или C(O)NRR; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле и C-Cариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(CC алкил), -NHC(O)C-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)C-C алкилом, -NHC(O)NH, NHC(O)NHCC алкилом, -N(C-C алкил)C(O)NH, -N(C-C алкил)C(O)NHC-C алкилом, NHC(O)N(C-C алкил), N(C-C алкил)C(O)N(C-C алкил), -NHC(O)OC-C алкилом, N(CC алкил)C(O)OC-C алкилом, NHS(O)(C-C алкил), -NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил)-NHS(O)NH, -NHS(O)NH, N(CC алкил)S(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, -NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(CC алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), COH, -C(O)OC-C алкилом, C(O)NH, C(O)NH(C-C алкил), -C(O)N(C-C алкил), SC-C алкилом, -S(O)C-C алкилом,S(O)C-C алкилом,-S(O)NH(C-C алкил), -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), S(O)N(C-C алкил), -P(C-C алкил), -P(O)(C-C алкил), CC циклоалкилом или 3-7членным гетероциклоалкилом;
4
5
1
6
1
6
1
6
1
6
2
3
[0269] каждый из R и R независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C-C алкил, -OH, -CN, -OC-C алкил, -NHC-C алкил, -N(C-C алкил) или -CF;
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
3
6
[0270] R представляет собой H, C-C алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C-C алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), COH, C(O)OCC алкилом, -C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), C-C циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
[0271] каждый R и R независимо представляет собой H, дейтерий, C-Cалкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или гетероарил; и
9
7
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
1
6
[0272] каждый R независимо представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C-C ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C-Cалкилом, C-Cгалогеналкилом или -OR;
[0273] или его фармацевтически приемлемая соль.
[0274] 14. Соединение по любому из пунктов 1-6 или 9, имеющее формулу VI:
,
VI
[0275] где
[0276] M представляет собой CH или N;
1
2
9
2
[0277] X и X независимо представляют собой S, S(O), S(O), O или N(R);
1
7
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
6
[0278] R представляет собой C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-Cарил, C(O)OR или C(O)NRR; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, CC алкиниле, CC циклоалкиле и C-Cариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), NHC(O)C-C алкилом, N(C-C алкил)C(O)C-C алкилом, -NHC(O)NH, -NHC(O)NHC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)NH, -N(C-C алкил)C(O)NHC-C алкилом, -NHC(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)C(O)N(C-C алкил), -NHC(O)OC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)OC-C алкилом, NHS(O)(C-C алкил), -NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), N(CC алкил)S(O)(C-C алкил)-NHS(O)NH, -NHS(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, N(C-C алкил)S(O)NH, -NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)N(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), COH, -C(O)OC-C алкилом, -C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), SC-C алкилом, -S(O)C-C алкилом, -S(O)C-C алкилом, -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), -P(C-C алкил), P(O)(C-C алкил), CC циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом;
4
5
1
6
1
6
1
6
1
6
2
3
[0279] каждый из R и R независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C-C алкил, -OH, -CN, -OC-C алкил, -NHC-C алкил, -N(C-C алкил) или -CF;
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
3
6
[0280] R представляет собой H, C-C алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C-C алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), COH, C(O)OCC алкилом, -C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), C-C циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
[0281] каждый R и R независимо представляет собой H, дейтерий, C-Cалкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или гетероарил; и
9
7
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
1
6
[0282] каждый R независимо представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C-C ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C-Cалкилом, C-Cгалогеналкилом или -OR;
[0283] или его фармацевтически приемлемая соль.
[0284] 14a. Соединение по любому из пунктов 1, 1a, 2 или 2a, имеющее формулу выбранную из группы, состоящей из:
, ,  и ,
[0285] где
[0286] M представляет собой CH или N;
1
2
9
2
[0287] X и X независимо представляют собой S, S(O), S(O), O или N(R);
1
7
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
6
[0288] R представляет собой C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-Cарил, C(O)OR или C(O)NRR; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, CC алкиниле, CC циклоалкиле и C-Cариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), NHC(O)C-C алкилом, N(C-C алкил)C(O)C-C алкилом, -NHC(O)NH, -NHC(O)NHC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)NH, -N(C-C алкил)C(O)NHC-C алкилом, -NHC(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)C(O)N(C-C алкил), -NHC(O)OC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)OC-C алкилом, NHS(O)(C-C алкил), -NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), N(CC алкил)S(O)(C-C алкил)-NHS(O)NH, NHS(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, N(C-C алкил)S(O)NH, -NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)N(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), COH, -C(O)OC-C алкилом, -C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), SC-C алкилом, -S(O)C-C алкилом, -S(O)C-C алкилом,S(O)NH(C-C алкил), -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), P(C-C алкил), -P(O)(C-C алкил), CC циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом;
2
3
5
7
[0289] R и Rсовместно с атомами углерода, к которым они присоединены, необязательно образуют C-C циклоалкил или 5-7-членный гетероциклоалкил;
4
5
1
6
1
6
1
6
1
6
2
3
[0290] каждый из R и R независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C-C алкил, -OH, -CN, -OC-C алкил, -NHC-C алкил, -N(C-C алкил)или -CF;
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
3
6
[0291] R представляет собой H, C-C алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C-C алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкил, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), COH, C(O)OCC алкил, -C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), C-C циклоалкилом или моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом;
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
[0292] каждый R и R независимо представляет собой H, дейтерий, C-Cалкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или гетероарил; и
9
7
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
1
6
[0293] каждый R независимо представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C-C ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C-Cалкилом, C-Cгалогеналкилом или -OR;
[0294] или его фармацевтически приемлемая соль.
[0295] 14b. Соединение по любому из пунктов 1, 1a, 2 или 2a, имеющее формулу, выбранную из группы, состоящей из:
,  или ,
[0296] где
[0297] M представляет собой CH или N;
1
2
9
2
[0298] X и X независимо представляют собой S, S(O), S(O), O или N(R);
1
7
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
6
[0299] R представляет собой C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-Cарил, C(O)OR или C(O)NRR; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, CC алкиниле, CC циклоалкиле и C-Cариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), NHC(O)C-C алкилом, N(C-C алкил)C(O)C-C алкилом, -NHC(O)NH, -NHC(O)NHC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)NH, -N(C-C алкил)C(O)NHC-C алкилом, -NHC(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)C(O)N(C-C алкил), -NHC(O)OC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)OC-C алкилом, NHS(O)(C-C алкил), -NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), N(CC алкил)S(O)(C-C алкил)-NHS(O)NH, -NHS(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, N(C-C алкил)S(O)NH, -NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)N(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), COH, -C(O)OC-C алкилом, -C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), -SC-C алкилом, -S(O)C-C алкилом,-S(O)C-C алкилом,S(O)NH(C-C алкил), -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), -P(C-C алкил), -P(O)(C-C алкил), CC циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом;
2
6
[0300] R и R совместно с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 5-7-членный гетероциклоалкил;
4
5
1
6
1
6
1
6
1
6
2
3
[0301] каждый из R и R независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, C-C алкил, -OH, -CN, -OC-C алкил, -NHC-C алкил, -N(C-C алкил)или -CF;
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
[0302] каждый R и R независимо представляет собой H, дейтерий, C-Cалкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или гетероарил; и
9
7
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
1
6
[0303] каждый R независимо представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C-C ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, C-Cалкилом, C-Cгалогеналкилом или -OR;
[0304] или его фармацевтически приемлемая соль.
5
[0305] 15. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой -H.
4
[0306] 16. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой -F.
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
6
[0307] 17. Соединение по любому из пунктов 1-7, 10, 11, 15 или 16 или его фармацевтически приемлемая соль, где R в случае наличия представляет собой C-C алкил, и каждый атом водорода в CC алкиле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), - NHC(O)C-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)CC алкилом, NHC(O)NH, -NHC(O)NHC-C алкилом, N(C-C алкил)C(O)NH, N(CC алкил)C(O)NHC-C алкилом, -NHC(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)C(O)N(C-C алкил), -NHC(O)OC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)OC-C алкилом, -NHS(O)(C-C алкил), NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил)NHS(O)NH, -NHS(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(CC алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(CC алкил), COH, C(O)OC-C алкилом, -C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), -SC-C алкилом, S(O)C-C алкилом,-S(O)C-C алкилом, S(O)NH(C-C алкил), -S(O)NH(C-C алкил), S(O)N(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), -P(C-C алкил), -P(O)(C-C алкил), C-C циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом.
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
[0308] 18. Соединение по любому из пунктов 1-7, 10, 11 или 15-17 или его фармацевтически приемлемая соль, где R в случае наличия представляет собой C-C алкил, замещенный одним или более фрагментами, выбранными из группы, состоящей из -F, -OH, -OC-C алкила, NH, -NH(C-C алкил) и N(C-C алкил).
2
[0309] 19. Соединение по любому из пунктов 1-7, 10, 11 или 15-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где R в случае наличия представляет собой метил.
2
[0310] 20. Соединение по любому из пунктов 1-7, 10, 11 или 15-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где R в случае наличия представляет собой этил.
2
[0311] 21. Соединение по любому из пунктов 1-7, 10, 11 или 15-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где R в случае наличия представляет собой гидроксиметил.
2
[0312] 22. Соединение по любому из пунктов 1-7, 10, 11 или 15-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где R в случае наличия представляет собой фторметил.
2
[0313] 23. Соединение по любому из пунктов 1-7, 10, 11 или 15-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где R в случае наличия представляет собой метоксиметил.
2
[0314] 24. Соединение по любому из пунктов 1-7, 10, 11 или 15-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где R в случае наличия представляет собой дифторметил.
2
[0315] 25. Соединение по любому из пунктов 1-7, 10, 11 или 15-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где R в случае наличия представляет собой трифторметил.
2
1
6
2
1
6
1
6
2
[0316] 26. Соединение по любому из пунктов 1-7, 10, 11 или 15-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где R в случае наличия представляет собой C-C алкил, замещенный посредством NH, NH(CC алкил) или N(C-C алкил).
2
2
1
6
1
6
2
[0317] 27. Соединение по любому из пунктов 1-7, 10, 11 или 15-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где R в случае наличия представляет собой метил, замещенный посредством NH, -NH(C-C алкил) или N(C-C алкил).
2
3
2
[0318] 28. Соединение по любому из пунктов 1-7, 10, 11 или 15-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где R в случае наличия представляет собой метил, замещенный посредством -N(CH).
2
7
8
[0319] 29. Соединение по любому из пунктов 1-7, 10, 11, 15 или 16 или его фармацевтически приемлемая соль, где R в случае наличия представляет собой -C(O)NRR.
7
8
[0320] 30. Соединение по пункту 29 или его фармацевтически приемлемая соль, где R и R представляют собой H.
3
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
6
[0321] 31. Соединение по любому из пунктов 1-6, 8, 12, 13, 15 или 16 или его фармацевтически приемлемая соль, где R в случае наличия представляет собой C-C алкил, и каждый атом водорода в CC алкиле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), NHC(O)C-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)CC алкилом, NHC(O)NH, -NHC(O)NHC-C алкилом, N(C-C алкил)C(O)NH, N(CC алкил)C(O)NHC-C алкилом, -NHC(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)C(O)N(C-C алкил), -NHC(O)OC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)OC-C алкилом, -NHS(O)(C-C алкил), NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил)NHS(O)NH, -NHS(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(CC алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(CC алкил), COH, C(O)OC-C алкилом, -C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), -SC-C алкилом, S(O)C-C алкилом, -S(O)C-C алкилом,S(O)NH(CC алкил), -S(O)NH(C-C алкил), S(O)N(CC алкил), -S(O)N(C-C алкил), P(C-C алкил), -P(O)(C-C алкил), C-C циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом.
3
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
[0322] 32. Соединение по любому из пунктов 1-6, 8, 12, 13, 15, 16 или 31 или его фармацевтически приемлемая соль, где R в случае наличия представляет собой C-C алкил, замещенный одним или более фрагментами, выбранными из группы, состоящей из -F, -OH, -OC-C алкила, NH, NH(C-C алкил) и N(C-C алкил).
3
[0323] 33. Соединение по любому из пунктов 1-6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 или 32 или его фармацевтически приемлемая соль, где R в случае наличия представляет собой метил.
3
[0324] 34. Соединение по любому из пунктов 1-6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 или 32 или его фармацевтически приемлемая соль, где R в случае наличия представляет собой этил.
3
[0325] 35. Соединение по любому из пунктов 1-6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 или 32 или его фармацевтически приемлемая соль, где R в случае наличия представляет собой гидроксиметил.
3
[0326] 36. Соединение по любому из пунктов 1-6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 или 32 или его фармацевтически приемлемая соль, где R в случае наличия представляет собой фторметил.
3
[0327] 37. Соединение по любому из пунктов 1-6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 или 32 или его фармацевтически приемлемая соль, где R в случае наличия представляет собой метоксиметил.
3
[0328] 38. Соединение по любому из пунктов 1-6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 или 32 или его фармацевтически приемлемая соль, где R в случае наличия представляет собой дифторметил.
3
[0329] 39. Соединение по любому из пунктов 1-6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 или 32 или его фармацевтически приемлемая соль, где R в случае наличия представляет собой трифторметил.
3
1
6
2
1
6
1
6
2
[0330] 40. Соединение по любому из пунктов 1-6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 или 32 или его фармацевтически приемлемая соль, где R в случае наличия представляет собой C-C алкил, замещенный посредством NH, -NH(C-C алкил) или N(C-C алкил).
3
2
1
6
1
6
2
[0331] 41. Соединение по любому из пунктов 1-6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 или 32 или его фармацевтически приемлемая соль, где R в случае наличия представляет собой метил, замещенный NH, -NH(C-C алкил) или N(C-C алкил).
3
3
2
[0332] 42. Соединение по любому из пунктов 1-6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 или 32 или его фармацевтически приемлемая соль, где R в случае наличия представляет собой метил, замещенный посредством N(CH).
3
7
8
[0333] 43. Соединение по любому из пунктов 1-6, 8, 12, 13, 15 или 16 или его фармацевтически приемлемая соль, где R в случае наличия представляет собой -C(O)NRR.
7
8
[0334] 44. Соединение по пункту 43 или его фармацевтически приемлемая соль, где R и R представляют собой H.
1
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
6
[0335] 45. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где R в случае наличия представляет собой C-C алкил, и каждый атом водорода в C-C алкиле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, NH(C-C алкил), N(C-C алкил), -NHC(O)C-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)C-C алкилом, NHC(O)NH, -NHC(O)NHC-C алкилом, N(C-C алкил)C(O)NH, -N(C-C алкил)C(O)NHCC алкилом, -NHC(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)C(O)N(C-C алкил), NHC(O)OC-C алкилом, N(C-C алкил)C(O)OC-C алкилом, -NHS(O)(C-C алкил), NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил)NHS(O)NH, -NHS(O)NH, N(C-C алкил)S(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(CC алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(CC алкил), COH, -C(O)OC-C алкилом, -C(O)NH, C(O)NH(C-C алкил), C(O)N(C-C алкил), -SC-C алкилом, -S(O)C-C алкилом, -S(O)C-C алкилом, S(O)NH(C-C алкил), -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), P(C-C алкил), -P(O)(C-C алкил), C-C циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом.
1
1
6
[0336] 46. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где R в случае наличия представляет собой C-C алкил, замещенный одним или более -F или -OH.
1
1
6
[0337] 47. Соединение по любому из пунктов 1-46 или его фармацевтически приемлемая соль, где R в случае наличия представляет собой C-C алкил.
1
[0338] 48. Соединение по любому из пунктов 1-46 или его фармацевтически приемлемая соль, где R в случае наличия представляет собой метил.
1
[0339] 49. Соединение по любому из пунктов 1-46 или его фармацевтически приемлемая соль, где R в случае наличия представляет собой этил.
1
[0340] 50. Соединение по любому из пунктов 1-46 или его фармацевтически приемлемая соль, где R в случае наличия представляет собой 2-гидроксиэтил.
1
[0341] 51. Соединение по любому из пунктов 1-46 или его фармацевтически приемлемая соль, где R в случае наличия представляет собой 2-фторэтил.
1
[0342] 52. Соединение по любому из пунктов 1-46 или его фармацевтически приемлемая соль, где R в случае наличия представляет собой 2-гидрокси-2-пропил.
4a
[0343] 53. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где M представляет собой CR.
4a
4a
[0344] 54. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где M представляет собой CR, и R представляет собой H.
[0345] 55. Соединение по пункту 1, имеющее формулу, выбранную из группы, состоящей из:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,  и ,
[0346] или его фармацевтически приемлемая соль.
[0347] 56. Соединение по пункту 1, имеющее формулу, выбранную из группы, состоящей из:
, , , , , , , , , ,  и,
[0348] или его фармацевтически приемлемая соль.
[0349] 57. Соединение по пункту 1, имеющее формулу, выбранную из группы, состоящей из:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,,, , ,, , , , , ,  и ,
[0350] или его фармацевтически приемлемая соль.
[0351] 58. Соединение по пункту 1, имеющее формулу, выбранную из группы, состоящей из:
, , , , , , ,  и ,
[0352] или его фармацевтически приемлемая соль.
[0353] 59. Соединение по пункту 1, имеющее формулу, выбранную из группы, состоящей из:
,,  и ,
[0354] или его фармацевтически приемлемая соль.
[0355] 60. Соединение по пункту 1, имеющее формулу, выбранную из группы, состоящей из:
,  и ,
[0356] или его фармацевтически приемлемая соль.
[0357] 61. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из предшествующих пунктов, или его фармацевтически приемлемую соль, и необязательно по меньшей мере один разбавитель, носитель или вспомогательное вещество.
[0358] 62. Способ лечения рака, боли, неврологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний или воспаления, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения по любому из пунктов 1-60 или его фармацевтически приемлемой соли.
[0359] 63. Применение соединения по любому из пунктов 1-60 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения рака, боли, неврологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний или воспаления.
[0360] 64. Применение соединения по любому из пунктов 1-60 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака, боли, неврологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний или воспаления.
[0361] 65. Способ ингибирования протеин- или тирозинкиназ, включая одну или более из MET, ALK, ROS1, AXL, TRKs, и JAKs, включающий приведение клетки, содержащей одну или более таких киназ, в контакт с эффективным количеством по меньшей мере одного соединения по любому из пунктов 1-60, или его фармацевтически приемлемой соли, и/или по меньшей мере одной фармацевтической композицией согласно настоящему описанию, причем указанное приведение в контакт осуществляют in vitro, ex vivo или in vivo.
[0362] 66. Соединение по любому из пунктов 1-60 для применения для лечения рака у пациента.
[0363] 67. Соединение по любому из пунктов 1-60 для применения для лечения воспаления у пациента.
Подробное описание
[0364] Перед дополнительным раскрытием настоящего описания следует понимать, что настоящее описание не ограничено конкретными описанными вариантами реализации, поскольку они, естественно, могут быть различными. Также следует понимать, что используемая в настоящем описании терминология предназначена для цели описания исключительно конкретных вариантов реализации и не предполагается, что она является ограничивающей, поскольку объем настоящего описания будет ограничен только прилагаемой формулой изобретения.
[0365] Если не указано иное, все технические и конкретные термины, используемые в настоящем описании, имеют то же значение, которое обычно предполагается специалистом в области техники, к которой принадлежит настоящее описание. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации, упоминаемые в настоящем описании, полностью включены в настоящее описание посредством ссылок. Если определение, приведенное в данном разделе, противоречит или иным образом не соответствует определению, приведенному в патенте, заявке или другой публикации, включенных в настоящее описание посредством ссылки, определение, приведенное в данном разделе, имеет преимущественное значение по отношению к определению, включенному в настоящее описание посредством ссылки.
[0366] В контексте настоящего описания и в приложенной формуле изобретения неопределенные и определенные формы единственного числа включают формы множественного числа, если контекстом явным образом не продиктовано иное. Следует дополнительно отметить, что формула изобретения может быть составлена с исключением любого необязательного элемента. Само по себе это утверждение предназначено для того, чтобы служить исходным основанием для применения таких исключающих терминов, как «исключительно», «только» и тому подобное, в сочетании с перечислением заявляемых элементов или применения «отрицательного» ограничения.
[0367] В контексте настоящего описания термины «включающий», «имеющий в своем составе» и «содержащий» используются в их открытом неограничивающем смысле.
[0368] Для более лаконичного описания некоторые количественные выражения, используемые в настоящем описании, не предваряются термином «примерно». Понятно, что, вне зависимости от того, используется ли термин «примерно» явно или нет, каждое количество, приведенное в настоящем описании, как предполагается, относится к фактически представленному значению, а также, как предполагается, относится к приближенному значению представленного значения, которое на разумных основаниях получается на основании знаний среднего специалиста в данной области техники, включая эквиваленты и приближения, получаемые для такого представленного значения ввиду соответствующих условий проведения эксперимента и/или измерений. Если выход представлен в процентах, такой выход относится к массе соединения, для которого этот выход представлен, по отношению к максимальному количеству этого соединения, которое может быть получено в конкретных стехиометрических условиях. Концентрации, приведенные в процентах, относятся к массовым отношениям, если не указано иное.
[0369] За исключением случаев, когда указано иное, способы и методики согласно вариантам реализации настоящего описания, как правило, осуществляют в соответствии с традиционными методами, хорошо известными в данной области техники и описанными в различных общих и более конкретных источниках, которые указаны и обсуждаются в настоящем описании. См., например, Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001.
[0370] Химические названия соединений, описанных в настоящем описании, как правило, получены с помощью коммерчески доступных программ ACD/Name 2014 (ACD/Labs) или ChemBioDraw Ultra 13.0 (Perkin Elmer).
[0371] Очевидно, что некоторые признаки настоящего описания, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов реализации, также могут быть представлены в комбинации в одном варианте реализации. И наоборот, различные признаки настоящего описания, которые для краткости описаны в контексте одного варианта реализации, также могут быть представлены раздельно или в любой подходящей подкомбинации. Все комбинации вариантов реализации, относящихся к химическим группам, представленным переменными, конкретно охвачены настоящим описанием и раскрыты в настоящем описании, как если бы каждая и любая комбинация была бы раскрыта отдельно и явно, если такие комбинации образуют соединения, которые являются стабильными (то есть соединения, которые могут быть выделены, охарактеризованы и протестированы на их биологическую активность). Кроме того, все подкомбинации химических групп, перечисленных в вариантах реализации, описывающих такие переменные, также конкретно охвачены настоящим описанием и раскрыты в настоящем описании, как если бы каждая и любая такая подкомбинация химических групп была бы отдельно и явно раскрыта в настоящем описании.
Определения
1
12
1
10
1
9
1
8
1
7
1
6
1
4
1
8
1
7
1
6
1
4
[0372] В контексте настоящего описания термин «алкил» включает цепь атомов углерода, которая необязательно является разветвленной и содержит от 1 до 20 атомов углерода. Следует дополнительно понимать, что в некоторых вариантах реализации алкил может предпочтительно иметь ограниченную длину, включая C-C, C-C, C-C, C-C, C-C,C-C, и C-C. В качестве иллюстрации такие алкильные группы с конкретно ограниченной длиной, включая C-C, C-C,C-C, и C-C, и тому подобное, могут называться «низшими алкилами». Иллюстративные алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, 3-пентил, неопентил, гексил, гептил, октил и тому подобное. Алкил может быть замещенным или незамещенным. Типичные замещающие группы включают циклоалкил, арил, гетероарил, гетероалициклические группы, гидрокси, алкокси, арилокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галоген, карбонил, оксо, (=O), тиокарбонил, O-карбамил, N-карбамил, Oтиокарбамил, N-тиокарбамил, C-амидо, N-амидо, C-карбокси, O-карбокси, нитро и амино или группы, описанные в различных вариантах реализации, представленных в настоящем описании. Следует понимать, что «алкил» может быть объединен с другими группами, такими как представлено выше, с получением функционализированного алкила. В качестве примера комбинация «алкильной» группы, описанной в настоящем описании, с группой «карбокси» может быть названа как «карбоксиалкильная» группа. Другие неограничивающие примеры включают гидроксиалкил, аминоалкил и тому подобное.
2
12
2
9
2
8
2
7
2
6
2
4
2
8
2
7
2
6
2
4,
[0373] В контексте настоящего описания термин «алкенил» включает цепь атомов углерода, которая необязательно является разветвленной и содержит от 2 до 20 атомов углерода, а также включает по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод (то есть C=C). Следует понимать, что в некоторых вариантах реализации алкенил может предпочтительно иметь ограниченную длину, включая C-C, C-C, C-C, C-C, C-C и C-C. В качестве иллюстрации такие алкенильные группы с конкретно ограниченной длиной, включая C-C, C-C, C-C и C-C могут называться «низшими алкенилами». Алкенил может быть незамещенным или замещенным, как описано для алкила или как описано в различных вариантах реализации, представленных в настоящем описании. Иллюстративные алкенильные группы включают, но не ограничиваются ими, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-, 2- или 3бутенил и тому подобное.
2
12
2
9
2
8
2
7
2
6
2
4
2
8
2
7
2
6
2
4
[0374] В контексте настоящего описания термин «алкинил» включает цепь атомов углерода, которая необязательно является разветвленной и содержит от 2 до 20 атомов углерода, а также включает по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод (то есть C≡C). Следует понимать, что в некоторых вариантах реализации каждый алкинил может предпочтительно иметь ограниченную длину, включая C-C, C-C, C-C, C-C, C-C и C-C. В качестве иллюстрации такие алкинильные группы с конкретно ограниченной длиной, включая C-C, C-C, C-C и C-C, могут называться «низшими алкинилами». Алкенил может быть незамещенным или замещенным, как описано для алкила или как описано в различных вариантах реализации, представленных в настоящем описании. Иллюстративные алкенильные группы включают, но не ограничиваются ими, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-, 2- или 3бутинил и тому подобное.
6
10
[0375] В контексте настоящего описания термин «арил» относится к моноциклическим кольцевым группам или полициклическим группам с конденсированными кольцами, содержащим в кольцах только атомы углерода, причем указанные группы содержат от 6 до 12 атомов углерода и имеют полностью сопряженную систему пи-электронов. Следует понимать, что в некоторых вариантах реализации арил может предпочтительно иметь ограниченный размер, примером является C-Cарил. Иллюстративные арильные группы включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтиленил и антраценил. Арильная группа может быть незамещенной или замещенной, как описано для алкила или как описано в различных вариантах реализации, представленных в настоящем описании.
3
13
3
9
3
6
4
6
[0376] В контексте настоящего описания термин «циклоалкил» относится к 3-15 членному моноциклическому кольцу, содержащему только атомы углерода, включая 5-членное/6-членное или 6-членное/6-членное, содержащее только атомы углерода, конденсированное бициклическое кольцо, или мультициклическое конденсированное кольцо (термин система «конденсированных» колец означает, что каждое кольцо в системе имеет общую пару соседних атомов углерода с другим кольцом системы), где одно или более колец может содержать одну или более двойных связей, но циклоалкил не включает полностью сопряженную систему пи-электронов. Следует понимать, что в некоторых вариантах реализации циклоалкил может предпочтительно иметь ограниченную длину, такую как C-C, C-C, C-C и C-C. Циклоалкил может быть незамещенным или замещенным, как описано для алкила или как описано в различных вариантах реализации, представленных в настоящем описании. Иллюстративные циклоалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, адамантил, норборнил, норборненил, 9H-флуорен-9-ил и тому подобное. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп, представленные графически, включают следующие группы в форме соответствующим образом соединенных фрагментов:
[0380] В контексте настоящего описания «алкокси» относится как к группе -O-(алкил), так и к группе -O-(незамещенный циклоалкил). Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и тому подобное.
[0381] В контексте настоящего описания «арилокси» относится к группе -O-арил или -O-гетероарил. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, фенокси, пиридинилокси, фуранилокси, тиенилокси, пиримидинилокси, пиразинилокси и тому подобное.
[0382] В контексте настоящего описания «меркапто» относится к группе -SH.
[0383] В контексте настоящего описания «алкилтио» относится к группе -S-(алкил) или S-(незамещенный циклоалкил). Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, циклопропилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклогексилтио и тому подобное.
[0384] В контексте настоящего описания «арилтио» относится к группе -S-арил или -S-гетероарил. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, фенилтио, пиридинилтио, фуранилтио, тиенилтио, пиримидинилтио и тому подобное.
[0385] В контексте настоящего описания «гало» или ʺгалогенʺ относится к фтору, хлору, брому или йоду.
[0386] В контексте настоящего описания «циано» относится к группе -CN.
[0387] Термин «оксо» представляет собой карбонильный кислород. Например, циклопентил, замещенный посредством оксо, представляет собой циклопентанон.
[0388] В контексте настоящего описания термин «связь» относится к ковалентной связи.
[0389] Термин «замещенный» означает, что указанная группа или фрагмент содержит один или более заместителей. Термин «незамещенный» означает, что указанная группа не содержит заместителей. Если термин «замещенный» используется для описания структурной системы, подразумевается, что замещение существует в любом положении системы, в котором это допускается валентностью. В некоторых вариантах реализации термин «замещенный» означает, что указанная группа или фрагмент содержит один, два или три заместителя. В других вариантах реализации «замещенный» означает, что указанная группа или фрагмент содержит один или два заместителя. В других вариантах реализации «замещенный» означает, что указанная группа или фрагмент содержит один заместитель.
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
[0390] В контексте настоящего описания «необязательный» или «необязательно» означает, что далее описанное событие или обстоятельство может, но не должно иметь место, и что описание включает случаи, когда указанное событие или обстоятельство имеет место, и случаи, когда не имеет. Например, фраза «где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C-C ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен C-Cалкилом» означает, что алкил может, но не обязательно должен присутствовать при любом из CC алкила, C-C алкенила, C-C алкинила, C-C циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, C-C арила или моно- или бициклического гетероарила путем замены атома водорода на каждую из алкильных групп, и описание включает случаи, когда C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-C арил или моно- или бициклический гетероарил замещен алкильной группой, и случаи, когда C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C-C арил или моно- или бициклический гетероарил не замещен алкильной группой.
[0391] В контексте настоящего описания термин «независимо» означает, что далее описанное событие или обстоятельство следует понимать как самостоятельное, вне зависимости от других подобных событий или обстоятельств. Например, в случае, когда различные эквивалентные водородные группы необязательно заменены другими группами, описанными для данного случая, применение термина «независимо необязательно», что в каждом случае атом водорода в группе может быть замещен другой группой, при этом группы, заменяющие каждый из атомов водорода, могут быть одинаковыми или различными. Или, например, если существует несколько групп, все из которых могут быть выбраны из набора возможных вариантов, применение термина «независимо» означает, что каждая из групп может быть выбрана из набора возможных вариантов отдельно от любой другой группы, и группы, выбранные для данного случая, могут быть одинаковыми или различными.
[0392] В контексте настоящего описания термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям с противоионами, которые могут быть применены в фармацевтической области. См. в общем S.M. Berge, et al., ʺPharmaceutical Salts,ʺ J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли, которые являются фармакологически эффективными и подходят для контакта с тканями субъектов без излишней токсичности, раздражения или аллергической реакции. Соединение, описанное в настоящем описании, может содержать достаточно кислотную группу, достаточно основную группу, оба типа функциональных групп или более одной группы каждого типа и соответствующим образом реагировать с рядом неорганических или органических оснований и неорганических и органических кислот с получением фармацевтически приемлемой соли. Такие соли включают:
[0393] (1) кислотно-аддитивные соли, которые могут быть получены путем реакции исходного соединения в форме свободного основания с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, хлорная кислота и тому подобное, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, (D)- или (L)-яблочная кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота и тому подобное; или
[0394] (2) соли, образованные таким образом, что кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, либо замещен ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия, либо координирован с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, триметамин, Nметилглюкамин и тому подобное.
[0395] Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны специалистам в данной области техники, и любая такая фармацевтически приемлемая соль может быть рассмотрена в связи с вариантами реализации, описанными в настоящем описании. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают сульфаты, пироoсульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, гидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, иодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацинаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин1,6диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, метилсульфонаты, пропилсульфонаты, безилаты, ксилолсульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин2сульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, γ-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты и манделаты. Перечни других подходящих фармацевтически приемлемых солей можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.
[0396] Для соединения формулы I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII или XIII, которое содержит основный азот, фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, доступным в данной области техники, например, путем обработки свободного основания неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, азотная кислота, борная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, или органической кислотой, такой как уксусная кислота, фенилуксусная кислота, пропионовая кислота, стеариновая кислота, молочная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, изэтионовая кислота, янтарная кислота, валериановая кислота, фумаровая кислоту, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, лауриновая кислота, пиранозидильная кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислота, такая как миндальная кислота, лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислоту или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, нафтойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как лаурилсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, или этансульфоновая кислота, или любой совместимой смесью кислот, таких как приведено в качестве примеров в настоящем описании, и любой другой кислотой или их смесью, которые считаются эквивалентами или подходящими заместителями в свете знаний среднего специалиста в данной области техники.
[0397] Настоящее описание также относится к фармацевтически приемлемым пролекарствам соединений формулы I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII или XIII, и способам лечения с применением таких фармацевтически приемлемых пролекарств. Термин «пролекарство» означает предшественник указанного соединения, который после введения субъекту превращается в указанное соединение in vivo посредством химического или физиологического процесса, такого как сольволиз или ферментативное расщепление, или в физиологических условиях (например, пролекарство, помещенное в условия с физиологическим значением pH превращается в соединение формулы I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII или XIII). «Фармацевтически приемлемое пролекарство» представляет собой пролекарство, которое является нетоксичным, биологически переносимым и иным образом биологически подходящим для введения субъекту. Иллюстративные методики выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в источнике ʺDesign of Prodrugsʺ, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0398] Настоящее описание также относится к фармацевтически активным метаболитам соединений формулы I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII или XIII и применению таких метаболитов в способах согласно настоящему описанию. Термин «фармацевтически активный метаболит» означает фармакологически активный продукт метаболизма соединения формулы I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII или XIII или его соли в организме. Пролекарства и активные метаболиты соединения могут быть определены с применением обычных методик, известных или доступных в данной области техники. См., например, Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); и Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
[0399] Любая формула, изображенная в настоящем описании, предназначена для отображения соединения указанной структурной формулы, а также некоторых вариаций или форм. Например, формула, приведенная в настоящем описании, предназначена для включения рацемической формы или одного или более энантиомерных, диастереомерных или геометрических изомеров или их смеси. Кроме того, любая формула, приведенная в настоящем описании, предназначена для обозначения также и гидрата, сольвата или полиморфа такого соединения или их смеси. Например, будет очевидно, что соединения, изображенные структурной формулой, содержащей символ «», включают как стереоизомеры по атому углерода, к которому присоединен символ «», в частности значение «» охватывает стероизомеры со связями «» и «». Например, в некоторых отдельных вариантах реализации некоторые предложенные в настоящем описании соединения могут быть описаны формулой
,
[0400] которая, как будет понятно, охватывает соединения, имеющие обе стереохимические конфигурации по релевантному атому углерода, в частности в данном примере:
и .
2
3
11
13
14
15
18
17
31
32
35
18
36
125
14
2
3
2
[0401] Любая формула, приведенная в настоящем описании, также предназначена для отображения как немеченых форм, так и изотопно меченных форм соединений. Изотопно меченные соединения имеют структуры, изображенные формулами, приведенными в настоящем описании, за исключением того, что один или более атомов заменены атомами, имеющими выбранную атомную массу или массовый номер. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения согласно настоящему описанию, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора и иода, такие как H, H, C, C, C, N, O, O, P, P, S, F, Cl и I, соответственно. Такие изотопно меченные соединения являются подходящими для применения в метаболических исследованиях (предпочтительно с C), исследованиях кинетики реакций (например, с H или H), методиках детектирования или визуализации [таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ)], включая исследования распределения лекарств или субстратов в тканях, или в радиоактивном лечении пациентов. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (то есть H) могут обеспечивать некоторые терапевтические преимущества, получаемые в результате большей метаболической стабильности, например увеличенного периода полувыведения in vivo или сниженных требуемых дозировок. Изотопно меченные соединения согласно настоящему описанию и их пролекарства могут быть, как правило, получены путем осуществления методик, раскрытых на схемах или в примерах и примерах получения, описанных ниже, путем замены не меченных изотопами реагентов легко доступными изотопно меченными реагентами.
[0402] Любой дизаместитель, относящийся к настоящему описанию, как предполагается, охватывает возможности различного присоединения, если разрешено более одной такой возможности. Например, указание на дизаместитель -A-B-, где A ≠ B, относится в настоящем описании к такому дизаместителю с A, присоединенным к первому замещенному члену, и B, присоединенным ко второму замещенному члену, и также относится к такому дизаместителю с A, присоединенным ко второму замещенному члену, и B, присоединенным к первому замещенному члену.
Иллюстративные варианты реализации
[0403] В некоторых вариантах реализации соединения, описанные в настоящем описании, содержат фрагмент формулы
,
1
7
где Z-Z определены, как описано в настоящем описании. В других вариантах реализации соединения, описанные в настоящем описании, содержат фрагмент формулы
, или , или , или ,
1
7
где Z-Z далее определены, как описано в настоящем описании. В других вариантах реализации соединения, описанные в настоящем описании, содержат фрагмент формулы
, , , , , , , , , , , , , , ,  или .
В других вариантах реализации соединения, описанные в настоящем описании, содержат фрагмент формулы ,  или. В других вариантах реализации соединения, описанные в настоящем описании, содержат фрагмент формулы .
1
4
7
2
3
5
6
10
1
4
7
2
3
5
6
10
10
1
3
7
2
4
5
6
10
1
3
7
2
4
5
6
10
10
1
3
6
7
2
4
5
10
1
3
6
7
2
4
5
10
10
3
7
1
2
4
5
6
10
3
7
1
2
4
5
6
10
10
3
6
7
1
2
4
5
10
3
6
7
1
2
4
5
10
10
2
4
7
1
3
5
6
10
2
4
7
1
3
5
6
10
10
1
5
7
2
3
4
6
10
1
5
7
2
3
4
6
10
10
1
2
4
7
3
5
6
10
1
2
4
7
3
5
6
10
10
1
2
5
7
3
4
6
10
1
2
5
7
3
4
6
10
10
3
5
6
1
2
4
7
10
3
5
6
1
2
4
7
10
10
1
5
6
7
2
3
4
10
1
5
6
7
2
3
4
10
10
1
2
4
3
5
6
7
10
1
2
4
3
5
6
7
10
10
1
3
4
2
5
6
7
10
1
3
4
2
5
6
7
10
10
3 и
4
1
2
5
6
7
10
3
4
1
2
5
6
7
10
10
2
5
7
1
3
4
6
10
2
5
7
1
3
4
6
10
10
3
5
1
2
4
6
7
10
3
5
1
2
4
6
7
10
10
2
5
6
7
1
3
4
10
2
5
6
7
1
3
4
10
10
[0404] В некоторых вариантах реализации Z, Z и Z представляют собой N, и Z, Z, Z и Z представляют собой C(R). В некоторых вариантах реализации Z, Z и Z представляют собой N, и Z, Z, Z и Z представляют собой C(R), где каждый R представляет собой H. В некоторых вариантах реализации Z и Z представляют собой N, Z представляет собой NH, и Z, Z, Z и Z представляют собой C(R). В некоторых вариантах реализации Z и Z представляют собой N, Z представляет собой NH, и Z, Z, Z и Z представляют собой C(R), где каждый R представляет собой H. В некоторых вариантах реализации Z, Z и Z представляют собой N, Z представляет собой NH, и Z, Z и Z представляют собой C(R). В некоторых вариантах реализации Z, Z и Z представляют собой N, Z представляет собой NH, и Z, Z и Z представляют собой C(R), где каждый R представляет собой H. В некоторых вариантах реализации Z представляет собой N, Z представляет собой NH, и Z, Z, Z, Z и Z представляют собой C(R). В некоторых вариантах реализации Z представляет собой N, Z представляет собой NH, и Z, Z, Z, Z и Z представляют собой C(R), где каждый R представляет собой H. В некоторых вариантах реализации Z и Z представляют собой N, Z представляет собой NH, и Z, Z, Z и Z представляют собой C(R). В некоторых вариантах реализации Z и Z представляют собой N, Z представляет собой NH, и Z, Z, Z и Z представляют собой C(R), где каждый R представляет собой H. В некоторых вариантах реализации Z,Z и Z представляют собой N, и Z, Z, Z и Z представляют собой C(R). В некоторых вариантах реализации Z,Z и Z представляют собой N, и Z, Z, Z и Z представляют собой C(R), где каждый R представляет собой H. В некоторых вариантах реализации Z,Z и Z представляют собой N, и Z, Z, Z и Z представляют собой C(R). В некоторых вариантах реализации Z,Z и Z представляют собой N, и Z, Z, Z и Z представляют собой C(R), где каждый R представляет собой H. В некоторых вариантах реализации Z,Z,Z и Z представляют собой N, и Z, Z и Z представляют собой C(R). В некоторых вариантах реализации Z,Z,Z и Z представляют собой N, и Z, Z и Z представляют собой C(R), где каждый R представляет собой H. В некоторых вариантах реализации Z,Z,Z и Z представляют собой N, и Z, Z и Z представляют собой C(R). В некоторых вариантах реализации Z,Z,Z и Z представляют собой N, и Z, Z и Z представляют собой C(R), где каждый R представляет собой H. В некоторых вариантах реализации Z, Z и Z представляют собой N, и Z,Z,Z и Z представляют собой C(R). В некоторых вариантах реализации Z, Z и Z представляют собой N, и Z,Z,Z и Z представляют собой C(R), где каждый R представляет собой H. В некоторых вариантах реализации Z,Z,Z и Z представляют собой N, и Z, Z и Z представляют собой C(R). В некоторых вариантах реализации Z,Z,Z и Z представляют собой N, и Z, Z и Z представляют собой C(R), где каждый R представляет собой H. В некоторых вариантах реализации Z,Z и Z представляют собой N, и Z, Z, Z и Z представляют собой C(R). В некоторых вариантах реализации Z,Z и Z представляют собой N, и Z, Z, Z и Z представляют собой C(R), где каждый R представляет собой H. В некоторых вариантах реализации Z,Z и Z представляют собой N, и Z, Z, Z и Z представляют собой C(R). В некоторых вариантах реализации Z,Z и Z представляют собой N, и Z, Z, Z и Z представляют собой C(R), где каждый R представляет собой H. В некоторых вариантах реализации ZZ представляют собой N, и Z,Z, Z, Z и Z представляют собой C(R). В некоторых вариантах реализации Z и Z представляют собой N, и Z,Z, Z, Z и Z представляют собой C(R), где каждый R представляет собой H. В некоторых вариантах реализации Z,Z и Z представляют собой N, и Z,Z, Z и Z представляют собой C(R). В некоторых вариантах реализации Z,Z и Z представляют собой N, и Z,Z, Z и Z представляют собой C(R), где каждый R представляет собой H. В некоторых вариантах реализации Z и Z представляют собой N, и Z,Z,Z, Z и Z представляют собой C(R). В некоторых вариантах реализации Z и Z представляют собой N, и Z,Z,Z, Z и Z представляют собой C(R), где каждый R представляет собой H. В некоторых вариантах реализации Z, Z, Z и Z представляют собой N, и Z,Z и Zпредставляют собой C(R). В некоторых вариантах реализации Z, Z, Z и Z представляют собой N, и Z,Z и Zпредставляют собой C(R), где каждый R представляет собой H.
1
9
2
1
9
2
1
1
1
[0405] В некоторых вариантах реализации X представляет собой -N(R)-. В некоторых вариантах реализации X представляет собой -O-. В некоторых вариантах реализации X представляет собой -N(R)-, и X представляет собой -O-. В некоторых вариантах реализации M is CH или N. В некоторых вариантах реализации M представляет собой N. В некоторых вариантах реализации M представляет собой CH. В некоторых вариантах реализации M представляет собой CH или N. В некоторых вариантах реализации M представляет собой N. В некоторых вариантах реализации M представляет собой CH.
1
7
7
8
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
6
[0406] В некоторых вариантах реализации R представляет собой C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-Cарил, C(O)OR или C(O)NRR; где каждый атом водорода в C-C алкиле, C-C алкениле, C-C алкиниле, C-C циклоалкиле и C-Cариле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(CC алкил), NHC(O)C-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)C-C алкилом, -NHC(O)NH, -NHC(O)NHC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)NH, -N(C-C алкил)C(O)NHC-C алкилом, NHC(O)N(C-C алкил), N(CC алкил)C(O)N(C-C алкил), NHC(O)OC-C алкилом, N(CC алкил)C(O)OC-C алкилом, NHS(O)(C-C алкил), -NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил)-NHS(O)NH, NHS(O)NH, N(C-C алкил)S(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, -NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(CC алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), COH, -C(O)OC-C алкилом, C(O)NH, -C(O)NH(C-C алкил), -C(O)N(C-C алкил), SC-C алкилом, -S(O)C-C алкилом, S(O)C-C алкилом, -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), S(O)N(C-C алкил), -P(C-C алкил), -P(O)(C-C алкил), C-C циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом.
1
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
,
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
6
[0407] В некоторых вариантах реализации R представляет собой C-C алкил, где каждый атом водорода независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC-C алкилом, NH, -NH(C-C алкил), N(C-C алкил), - NHC(O)C-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)C-C алкилом, -NHC(O)NH, NHC(O)NHC-C алкилом, -N(C-C алкил)C(O)NH, -N(C-C алкил)C(O)NHC-C алкилом, NHC(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)C(O)N(C-C алкил), NHC(O)OC-C алкилом, N(CC алкил)C(O)OC-C алкилом, -NHS(O)(C-C алкил), -NHS(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)(C-C алкил)-NHS(O)NH, -NHS(O)NH, N(C-C алкил)S(O)NH, -N(C-C алкил)S(O)NH, -NHS(O)NH(C-C алкил), NHS(O)NH(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -NHS(O)N(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(CC алкил), -N(C-C алкил)S(O)N(C-C алкил), COH, -C(O)OC-C алкилом, C(O)NH, C(O)NH(C-C алкил), -C(O)N(C-C алкил), -SC-C алкилом, -S(O)C-C алкилом,S(O)C-C алкилом, -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)NH(C-C алкил), -S(O)N(C-C алкил), S(O)N(C-C алкил), -P(C-C алкил), -P(O)(C-C алкил), C-C циклоалкилом или 3-7членным гетероциклоалкилом.
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
2
1
6
1
6
.
3.
3
2
[0408] В некоторых вариантах реализации R представляет собой метил, этил, изопропил, 2-гидрокси-2-пропил, 2гидроксиэтил или 2-фторэтил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой этил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой изопропил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой 2-гидроксиэтил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой 2-фторэтил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой DC-. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -C(O)NH, C(O)NH(CC алкил) или C(O)N(C-C алкил)В некоторых вариантах реализации R представляет собой C(O)NHCHВ некоторых вариантах реализации R представляет собой C(O)N(CH). В некоторых вариантах реализации R представляет собой цианометил.
2
7
8
2
7
8
3
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
[0409] В некоторых вариантах реализации R представляет собой C-C алкил или C(O)NRR, где каждый атом водорода в C-C алкиле независимо необязательно замещен одним или более фрагментами, выбранными из группы, состоящей из -F, -OH, -OC-C алкила, NH, -NH(C-C алкил) и N(C-C алкил). В некоторых вариантах реализации R представляет собой C-C алкил или C(O)NRR, где каждый атом водорода в C-C алкиле независимо необязательно замещен одним или более фрагментами, выбранными из группы, состоящей из -F, -OH, -OC-C алкила, NH, -NH(C-C алкил) и N(C-C алкил), и R представляет собой H.
3
7
8
3
7
8
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
[0410] В некоторых вариантах реализации R представляет собой C-C алкил или C(O)NRR, где каждый атом водорода в C-C алкиле независимо необязательно замещен одним или более фрагментами, выбранными из группы, состоящей из -F, -OH, -OC-C алкила, NH, -NH(C-C алкил) и N(C-C алкил). В некоторых вариантах реализации R представляет собой C-C алкил или C(O)NRR, где каждый атом водорода в C-C алкиле независимо необязательно замещен одним или более фрагментами, выбранными из группы, состоящей из -F, -OH, -OC-C алкила, NH, -NH(C-C алкил) и N(C-C алкил), и R представляет собой H.
2
3
2
3
2
3
2
3
2
3
2
3
2
6
2
6
3
6
[0411] В некоторых вариантах реализации R и R объединены с образованием C-C циклоалкила. В некоторых вариантах реализации R и R объединены с образованием циклопентильного кольца. В некоторых вариантах реализации R и R объединены с образованием циклогексильного кольца. В некоторых вариантах реализации R и R объединены с образованием 3-7членного гетероциклоалкила. В некоторых вариантах реализации R и R объединены с образованием пирролидинильного кольца. В некоторых вариантах реализации R и R объединены с образованием пиперидинильного кольца. В некоторых вариантах реализации R и R объединены с образованием пирролидинового кольца. В некоторых вариантах реализации R и R объединены с образованием пиперидинильного кольца.
4
5
4
5
4
5
3
3
[0412] В некоторых вариантах реализации каждый из R и R независимо представляет собой H, фтор, хлор, бром, метил, этил, пропил, изопропил, -OH, метокси, этокси, изопропокси, -CN или -CF. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H, фтор, хлор, бром, метил, этил, пропил, изопропил, -OH, метокси, этокси, изопропокси, -CN или -CF, и R представляет собой H. В некоторых вариантах реализации R представляет собой фтор, и R представляет собой H.
2
3
[0413] В других вариантах реализации соединение формулы I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII или XIII выбрано из группы, состоящей из (7R,13R)-7-этил-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (6R,13R)-6-этил-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этено-пиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7S,13R)-7-этил-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (6S,13R)-6-этил-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7R,13R)-11-фтор-7-(гидроксиметил)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (6S,13R)-11-фтор-6-(гидроксиметил)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7S,13R)-11-фтор-7-(гидроксиметил)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]-бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (6R,13R)-11-фтор-6-(гидроксиметил)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7R,13R)-11-фтор-7-(фторметил)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7S,13R)-11-фтор-7-(фторметил)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (6S,13R)-11-фтор-6-(фторметил)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7R,13R)-7-[(диметиламино)метил]-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (6S,13R)-6-[(диметиламино)метил]-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7S,13R)-7-(N-метилкарбоксамид)-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7R,13R)-7-(N-метилкарбоксамид)-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (6R,13R)-6-(дифторметил)-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (6S,13R)-6-(дифторметил)-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7R,13R)-7-(дифторметил)-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (13R)-13-этил-11-фтор-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7S,13R)-7,13-диэтил-11-фтор-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (6S,13R)-6,13-диэтил-11-фтор-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (13R)-11-фтор-13-(2-гидроксиэтил)-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (13R)-11-фтор-13-(2-фторэтил)-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (13S)-11-фтор-13-(2-гидроксипропан-2-ил)-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7S,13R)-11-фтор-7-(метоксиметил)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7S,13R)-11-фтор-7-метил-13-(H)метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7R)-7-этил-11-фтор-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7R)-11-фтор-7-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7S)-11-фтор-7-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (6R)-11-фтор-6-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (6S)-11-фтор-6-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7S,13R)-7,13-диметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f]пиридо[2,3-l][1,4,8,10]оксатриазациклотридецин-4(5H)-она, 7-метил-6,7,14,15-тетрагидро-2H-3,5-(азенометено)пирроло[3,4-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-16(13H)-она, (13R)-11-фтор-13,17-диметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7S,13R)-11-фтор-7,13,17-триметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (13R)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (13R)-13,17-диметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, [(7S,13R)-11-фтор-7-метил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-13-ил]ацетонитрила, (7S,13R)-3-этил-11-фтор-7,13-диметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7R,13S)-9-фтор-7,13-диметил-6,7,14,15-тетрагидро-2H-3,5-(азенометено)пирроло[3,4-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-16(13H)-она, (3aR,9R,17aS)-7-фтор-9-метил-1,2,3,3a,9,10,17,17a-октагидро-16H-11,13-этеноциклопента[b]пиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-16-она, (3aS,9R,17aR)-7-фтор-9-метил-1,2,3,3a,9,10,17,17a-октагидро-16H-11,13-этеноциклопента[b]пиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-16-она, (3aR,9R,17aR)-7-фтор-9-метил-1,2,3,3a,9,10,17,17a-октагидро-16H-11,13-этеноциклопента[b]пиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-16-она, (4aS,10R,18aS)-8-фтор-10-метил-2,3,4,4a,10,11,18,18a-октагидро-12,14-этенодибензо[b,l]пиразоло[4,3-f][1,4,8,10]оксатриазациклотридецин-17(1H)-она, (4aR,10R,18aR)-8-фтор-10-метил-2,3,4,4a,10,11,18,18a-октагидро-12,14-этенодибензо[b,l]пиразоло[4,3-f][1,4,8,10]оксатриазациклотридецин-17(1H)-она, (3aS,9R,17aS)-7-фтор-9-метил-1,2,3,3a,9,10,17,17a-октагидро-16H-11,13-этеноциклопента[b]пиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-16-она, (4aS,10R,18aR)-8-фтор-10-метил-2,3,4,4a,10,11,18,18a-октагидро-12,14-этенодибензо[b,l]пиразоло[4,3-f][1,4,8,10]оксатриазациклотридецин-17(1H)-она, (3aR,9R,17aS)-7-фтор-9-метил-1,2,3,3a,9,10,17,17a-октагидро-16H-11,13-этенопиразоло[4,3-f]пирроло[3,4-b][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-16-она, (3aS,9R,17aS)-7-фтор-9-метил-1,2,3,3a,9,10,17,17a-октагидро-16H-11,13-этенопиразоло[4,3-f]пирроло[3,4-b][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-16-она, (8R,14R)-12-фтор-14-метил-7,8,14,15-тетрагидро-4H,6H-1,16-этено-5,8-метанoпиразоло[4,3-g][1,5,9,11]бензоксатриазациклотетрадецин-4-она, (8S,14R)-12-фтор-14-метил-7,8,14,15-тетрагидро-4H,6H-1,16-этено-5,8-метанoпиразоло[4,3-g][1,5,9,11]бензоксатриазациклотетрадецин-4-она, (9R,15R)-13-фтор-15-метил-6,7,8,9,15,16-гексагидро-4H-1,17-этено-5,9-метанoпиразоло[4,3-h][1,6,10,12]бензоксатриазациклопентадецин-4-она, (9S,15R)-13-фтор-15-метил-6,7,8,9,15,16-гексагидро-4H-1,17-этено-5,9-метанoпиразоло[4,3-h][1,6,10,12]бензоксатриазациклопентадецин-4-она, (14R)-12-фтор-14-метил-7,8,14,15-тетрагидро-4H,6H-5,8-этанo-1,16-этенопиразоло[4,3-g][1,5,9,11]бензоксатриазациклотетрадецин-4-она, (7S,13R)-7-[(диметиламино)метил]-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7R,13R)-11-фтор-13-метил-7-[(метиламино)метил]-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7S,13R)-11-фтор-13-метил-7-[(пирролидин-1-ил)метил]-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7R,13R)-7-этил-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f]пиридо[3,2-l][1,4,8,10]оксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7S,13S)-11-фтор-7,13-диметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f]пиридо[3,2-l][1,4,8,10]оксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7S,13R)-11-фтор-7,13-диметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f]пиридо[3,2-l][1,4,8,10]оксатриазациклотридецин-4(5H)-она, (7S)-11-фтор-N,7-диметил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-13-карбоксамида и (7S)-11-фтор-N,N,7-триметил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-13-карбоксамида
[0414] или их фармацевтически приемлемых солей.
[0415] Далее представлены иллюстративные варианты реализации соединений формулы I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII и XIII:
Соедине-ние
Структура
Название
1
<img file="00000019.jpg" he="34" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(7R,13R)-7-этил-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
2
<img file="00000020.jpg" he="34" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(6R,13R)-6-этил-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
3
<img file="00000021.jpg" he="34" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(7S,13R)-7-этил-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
4
<img file="00000022.jpg" he="34" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(6S,13R)-6-этил-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
5
<img file="00000023.jpg" he="36" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(7R,13R)-11-фтор-7-(гидроксиметил)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
6
<img file="00000024.jpg" he="34" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(6S,13R)-11-фтор-6-(гидроксиметил)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
7
<img file="00000025.jpg" he="36" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(7S,13R)-11-фтор-7-(гидроксиметил)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
8
<img file="00000026.jpg" he="34" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(6R,13R)-11-фтор-6-(гидроксиметил)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
9
<img file="00000027.jpg" he="35" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(7R,13R)-11-фтор-7-(фторметил)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
10
<img file="00000028.jpg" he="35" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(7S,13R)-11-фтор-7-(фторметил)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
11
<img file="00000029.jpg" he="34" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(6S,13R)-11-фтор-6-(фторметил)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
12
<img file="00000030.jpg" he="39" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(7R,13R)-7-[(диметиламино)метил]-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
13
<img file="00000031.jpg" he="33" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(6S,13R)-6-[(диметиламино)метил]-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
14
<img file="00000032.jpg" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(7S,13R)-7-(N-метилкарбоксамид)-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
15
<img file="00000033.jpg" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(7R,13R)-7-(N-метилкарбоксамид)-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
16
<img file="00000035.jpg" he="32" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(6R,13R)-6-(дифторметил)-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
17
<img file="00000034.jpg" he="32" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(6S,13R)-6-(дифторметил)-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
18
<img file="00000036.jpg" he="33" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(7R,13R)-7-(дифторметил)-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
19
<img file="00000037.jpg" he="34" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(13R)-13-этил-11-фтор-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
20
<img file="00000038.jpg" he="33" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(7S,13R)-7,13-диэтил-11-фтор-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
21
<img file="00000039.jpg" he="33" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(6S,13R)-6,13-диэтил-11-фтор-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
22
<img file="00000040.jpg" he="44" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(13R)-11-фтор-13-(2-гидроксиэтил)-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
23
<img file="00000041.jpg" he="32" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(13R)-11-фтор-13-(2-фторэтил)-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
24
<img file="00000042.jpg" he="32" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(13S)-11-фтор-13-(2-гидроксипропан-2-ил)-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
25
<img file="00000043.jpg" he="47" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(7S,13R)-11-фтор-7-(метоксиметил)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
26
<img file="00000044.jpg" he="44" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(7S,13R)-11-фтор-7-метил-13-(<sup>2</sup>H<sub>3</sub>)метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
27
<img file="00000045.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(7R)-7-этил-11-фтор-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
28
<img file="00000046.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(7R)-11-фтор-7-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
29
<img file="00000047.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(7S)-11-фтор-7-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
30
<img file="00000048.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(6R)-11-фтор-6-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
31
<img file="00000049.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(6S)-11-фтор-6-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
32
<img file="00000111.jpg" he="42" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(7S,13R)-7,13-диметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f]пиридо[2,3-l][1,4,8,10]оксатриазациклотридецин-4(5H)-он
33
<img file="00000112.jpg" he="46" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-метил-6,7,14,15-тетрагидро-2H-3,5-(азенометено)пирроло[3,4-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-16(13H)-он
34
<img file="00000052.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(13R)-11-фтор-13,17-диметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
35
<img file="00000053.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(7S,13R)-11-фтор-7,13,17-триметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
36
<img file="00000054.jpg" he="42" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(13R)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
37
<img file="00000055.jpg" he="42" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(13R)-13,17-диметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
38
<img file="00000056.jpg" he="44" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(7S,13R)-11-фтор-7-метил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-13-ил]ацетонитрил
39
<img file="00000057.jpg" he="44" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(7S,13R)-3-этил-11-фтор-7,13-диметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
40
<img file="00000058.jpg" he="48" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(7R,13S)-9-фтор-7,13-диметил-6,7,14,15-тетрагидро-2H-3,5-(азенометено)пирроло[3,4-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-16(13H)-он
41
<img file="00000059.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3aR,9R,17aS)-7-фтор-9-метил-1,2,3,3a,9,10,17,17a-октагидро-16H-11,13-этеноциклопента[b]пиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-16-он
42
<img file="00000060.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3aS,9R,17aR)-7-фтор-9-метил-1,2,3,3a,9,10,17,17a-октагидро-16H-11,13-этеноциклопента[b]пиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-16-он
43
<img file="00000061.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3aR,9R,17aR)-7-фтор-9-метил-1,2,3,3a,9,10,17,17a-октагидро-16H-11,13-этеноциклопента[b]пиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-16-он
44
<img file="00000063.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(4aS,10R,18aS)-8-фтор-10-метил-2,3,4,4a,10,11,18,18a-октагидро-12,14-этенодибензо[b,l]пиразоло[4,3-f][1,4,8,10]оксатриазациклотридецин-17(1H)-он
45
<img file="00000064.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(4aR,10R,18aR)-8-фтор-10-метил-2,3,4,4a,10,11,18,18a-октагидро-12,14-этенодибензо[b,l]пиразоло[4,3-f][1,4,8,10]оксатриазациклотридецин-17(1H)-он
46
<img file="00000062.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3aS,9R,17aS)-7-фтор-9-метил-1,2,3,3a,9,10,17,17a-октагидро-16H-11,13-этеноциклопента[b]пиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-16-он
47
<img file="00000065.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(4aS,10R,18aR)-8-фтор-10-метил-2,3,4,4a,10,11,18,18a-октагидро-12,14-этенодибензо[b,l]пиразоло[4,3-f][1,4,8,10]оксатриазациклотридецин-17(1H)-он
48
<img file="00000066.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3aR,9R,17aS)-7-фтор-9-метил-1,2,3,3a,9,10,17,17a-октагидро-16H-11,13-этенопиразоло[4,3-f]пирроло[3,4-b][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-16-он
49
<img file="00000067.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3aS,9R,17aS)-7-фтор-9-метил-1,2,3,3a,9,10,17,17a-октагидро-16H-11,13-этенопиразоло[4,3-f]пирроло[3,4-b][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-16-он
50
<img file="00000068.jpg" he="55" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(8R,14R)-12-фтор-14-метил-7,8,14,15-тетрагидро-4H,6H-1,16-этено-5,8-метанoпиразоло[4,3-g][1,5,9,11]бензоксатриазациклотетрадецин-4-он
51
<img file="00000069.jpg" he="55" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(8S,14R)-12-фтор-14-метил-7,8,14,15-тетрагидро-4H,6H-1,16-этено-5,8-метанoпиразоло[4,3-g][1,5,9,11]бензоксатриазациклотетрадецин-4-он
52
<img file="00000070.jpg" he="55" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(9R,15R)-13-фтор-15-метил-6,7,8,9,15,16-гексагидро-4H-1,17-этено-5,9-метанoпиразоло[4,3-h][1,6,10,12]бензоксатриазациклопентадецин-4-он
53
<img file="00000071.jpg" he="55" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(9S,15R)-13-фтор-15-метил-6,7,8,9,15,16-гексагидро-4H-1,17-этено-5,9-метанoпиразоло[4,3-h][1,6,10,12]бензоксатриазациклопентадецин-4-он
54
<img file="00000072.jpg" he="55" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(14R)-12-фтор-14-метил-7,8,14,15-тетрагидро-4H,6H-5,8-этанo-1,16-этенопиразоло[4,3-g][1,5,9,11]бензоксатриазациклотетрадецин-4-он
55
<img file="00000073.jpg" he="51" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(7S,13R)-7-[(диметиламино)метил]-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
56
<img file="00000074.jpg" he="51" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(7R,13R)-11-фтор-13-метил-7-[(метиламино)метил]-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
57
<img file="00000075.jpg" he="53" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(7S,13R)-11-фтор-13-метил-7-[(пирролидин-1-ил)метил]-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он
58
<img file="00000076.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(7R,13R)-7-этил-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f]пиридо[3,2-l][1,4,8,10]оксатриазациклотридецин-4(5H)-он
59
<img file="00000078.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(7S,13S)-11-фтор-7,13-диметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f]пиридо[3,2-l][1,4,8,10]оксатриазациклотридецин-4(5H)-он
60
<img file="00000077.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(7S,13R)-11-фтор-7,13-диметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f]пиридо[3,2-l][1,4,8,10]оксатриазациклотридецин-4(5H)-он
61
<img file="00000113.jpg" he="44" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(7S)-11-фтор-N,7-диметил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-13-карбоксамид
62
<img file="00000114.jpg" he="44" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(7S)-11-фтор-N,N,7-триметил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-13-карбоксамид
[0416] Специалистам в данной области техники будет понятно, что перечень соединений, указанных или проиллюстрированных в настоящем описании, не является исчерпывающим, и что в рамках объема определенных терминов также могут быть выбраны и дополнительные соединения.
Фармацевтические композиции
[0417] Для целей лечения фармацевтические композиции, содержащие соединения, описанные в настоящем описании, могут дополнительно содержать одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой вещество, которое является нетоксичным и иным образом биологически подходящим для введения субъекту. Такие вспомогательные вещества способствуют введению соединений, описанных в настоящем описании, и совместимы с активным ингредиентом. Примеры фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают стабилизаторы, смазывающие агенты, поверхностно-активные вещества, разбавители, антиоксиданты, связующие агенты, окрашивающие агенты, агенты для увеличения объема, эмульгаторы или агенты, модифицирующие вкус. В предпочтительных вариантах реализации фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением представляют собой стерильные композиции. Фармацевтические композиции могут быть получены с применением методик получения композиций, которые известны или становятся доступными специалистам в данной области техники.
[0418] Стерильные композиции также охвачены настоящим изобретением, в том числе охвачены композиции, которые соответствуют национальным или местным нормативным документам, регламентирующим такие композиции.
[0419] Фармацевтические композиции и соединения, описанные в настоящем описании, могут быть приготовлены в виде растворов, эмульсий, суспензий или дисперсий в подходящих фармацевтических растворителях или носителях или в виде пилюль, таблеток, таблеток для рассасывания (lozenges), суппозиториев, саше, драже, гранул, порошков, порошков для восстановления или капсул с твердыми носителями в соответствии с традиционными способами, известными в данной области техники для получения различных лекарственных форм. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены с помощью подходящего пути доставки, такого как пероральный, парентеральный, ректальный, назальный, местный пути, через глаза или путем ингаляции. Предпочтительно композиции приготовлены для внутривенного или перорального введения.
[0420] Для перорального введения соединения согласно настоящему изобретению могут быть представлены в форме твердого вещества, такого как таблетка или капсула, или в виде раствора, эмульсии или суспензии. Для получения композиций для перорального введения соединения согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены с получением дозировки, например, примерно от 0,1 мг до 1 г ежесуточно, или примерно от 1 мг до 50 мг ежесуточно, или примерно от 50 до 250 мг ежесуточно, или примерно от 250 мг до 1 г ежесуточно. Перорально вводимые таблетки могут включать активный (-е) ингредиент (-ы), смешанные с совместимыми фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, такими как разбавители, разрыхляющие агенты, связующие агенты, смазывающие агенты, подслащивающие агенты, ароматизирующие агенты, окрашивающие агенты и консервирующие агенты. Подходящие инертные наполнители включают карбонат натрия и кальция, фосфат натрия и кальция, лактозу, крахмал, сахар, глюкозу, метилцеллюлозу, стеарат магния, маннитол, сорбитол и тому подобное. Иллюстративные жидкие вспомогательные вещества для перорального введения включают этанол, глицерин, воду и тому подобное. Крахмал, поливинилпирролидон (ПВП), натрия крахмалгликолят, микрокристаллическая целлюлоза и альгиновая кислота являются иллюстративными разрыхляющими агентами. Связующие агенты могут включать крахмал и желатин. Смазывающий агент в случае наличия может представлять собой стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Если необходимо, таблетки могут быть покрыты материалом, таким как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, для задержки всасывания в желудочно-кишечном тракте или могут быть покрыты энтеросолюбильным покрытием.
[0421] Капсулы для перорального введения включают твердые и мягкие желатиновые капсулы. Для получения твердых желатиновых капсул активный (-е) ингредиент (-ы) могут быть смешаны с твердым, полутвердым или жидким разбавителем. Мягкие желатиновые капсулы могут быть получены путем смешивания активного ингредиента с водой, маслом, таким как арахисовое масло или оливковое масло, жидким парафином, смесью моно- и диглицеридов короткоцепочечных жирных кислот, полиэтиленгликолем 400 или пропиленгликолем.
[0422] Жидкости для перорального введения могут быть представлены в форме суспензий, растворов, эмульсий или сиропов или могут быть лиофилизированы или представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или другой подходящей средой перед применением. Такие жидкие композиции могут необязательно содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, такие как суспендирующие агенты (например, сорбитол, метилцеллюлозу, альгинат натрия, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия и тому подобное); неводные среды, например масло (например, миндальное масло или фракционированное кокосовое масло), пропиленгликоль, этиловый спирт или воду; консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновую кислоту); смачивающие агенты, такие как лецитин; и, если необходимо, ароматизирующие или окрашивающие агенты.
[0423] Для парентерального применения, включая внутривенный, внутримышечный, внутрибрюшинный, интраназальный или подкожный пути введения, агенты согласно настоящему изобретению могут быть представлены в виде стерильных водных растворов или суспензий, в которых посредством буферов обеспечены соответствующие pH и изотоничность, или в виде масла, приемлемого для парентерального введения. Подходящие водные носители включают раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Такие формы могут быть представлены в виде формы с единичной дозой, такой как ампулы или инъекционные устройства разового применения, в формах со множеством доз, таких как флаконы, из которых подходящая доза может быть извлечена, или в твердой форме, или в форме первичного концентрата, которые могут быть применены для получения составов для инъекций. Иллюстративные дозы для инфузий составляют примерно от 1 до 1000 мкг/кг/минуту агента, смешанного с фармацевтическим носителем, при введении в течение периода от нескольких минут до нескольких дней.
[0424] Для назального, ингаляционного или перорального введения фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены с применением, например, состава в виде спрея, также содержащего подходящий носитель. Композиции согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены для ректального введения в форме суппозитория.
[0425] Для местного применения соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно готовят в форме кремов или мазей или с аналогичным носителем, подходящим для местного применения. Для местного применения соединения согласно настоящему изобретению могут быть смешаны с фармацевтическим носителем в концентрации от примерно 0,1% до примерно 10% лекарственного средства по отношению к носителю. В другом способе введения агентов согласно настоящему изобретению может применяться состав в виде пластыря для осуществления трансдермальной доставки.
[0426] В контексте настоящего описания термины «лечить» или «лечение» включают как «предотвращающее», так и «лечебное» действие. «Предотвращающее» лечение действие, как предполагается, означает задержку развития заболевания, симптома заболевания или медицинского состояния, подавление симптомов, которые могут возникать, или снижение риска развития или повторного возникновения заболевания или симптома. «Лечебное» действие включает уменьшение тяжести или подавление ухудшения существующего заболевания, симптома или состояния. Таким образом, лечение включает улучшение или предотвращение ухудшения симптомов существующего заболевания, предотвращение появления дополнительных симптомов, улучшение или предотвращение обуславливающих системных причин симптомов, подавление расстройства или заболевания, например приостановку развития расстройства или заболевания, облегчение расстройства или заболевания, обуславливание обратного развития расстройства или заболевания, облегчение состояния, вызываемого заболеванием или расстройством или купирование симптомов заболевания или расстройства.
[0427] Термин «субъект» относится к пациенту-млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, такому как человек.
[0428] Иллюстративные заболевания включают рак, боль, неврологические заболевания, аутоиммунные заболевания и воспаление. Рак включает, например, рак легкого, рак толстой кишки, рак груди, рак предстательной железы, гепатоцеллюлярную карциному, почечноклеточную карциному, рак желудка и рак желудка и пищевода, глиобластому, рак головы и шеи, воспалительные миофибробластические опухоли и анапластическую крупноклеточную лимфому. Боль включает, например, боль от любого источника или любой этиологии, включая боль при раке, боль от химиотерапевтического лечения, боль нервного происхождения, боль от повреждения или от других источников. Аутоиммунные заболевания включают, например, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, диабет I типа и волчанку. Иллюстративные неврологические заболевания включают болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз и болезнь Хантингтона. Иллюстративные воспалительные заболевания включают атеросклероз, аллергию и воспаление в результате инфекции или повреждения.
[0429] В одном аспекте соединения и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению специфично нацелены на рецепторные тирозинкиназы, в частности MET, ALK, AXL, TRKs и JAKs. Таким образом, эти соединения и фармацевтические композиции могут быть применены для предотвращения, обеспечения обратного развития, замедления или подавления активности одной или более указанных киназ. В предпочтительных вариантах реализации способы лечения нацелены на рак. В других вариантах реализации способы предназначены для лечения рака легкого или немелкоклеточного рака легкого.
[0430] В ингибирующих (подавляющих) способах согласно настоящему изобретению, термин «эффективное количество» означает количество, достаточное для ингибирования целевого белка. Определение такого целевого модулирования может быть осуществлено рутинными аналитическими методами, такими как описано ниже. Такое модулирование является подходящим для применения при различных случаях, включая исследования in vitro. В таких способах, клетка предпочтительно представляет собой раковую клетку с аномальным сигналингом, обусловленным повышающей регуляцией MET, ALK, AXL, TRKs и/или JAKs.
[0431] В способах лечения согласно настоящему изобретению термин «эффективное количество» означает количество или дозу, достаточную для обеспечения в целом желаемого терапевтического преимущества в отношении субъектов, нуждающихся в таком лечении. Эффективные количества или дозы соединений согласно настоящему изобретению могут быть установлены рутинными способами, такими как моделирование, увеличение доз или клинические исследования, принимая во внимание обычные факторы, например вид или путь введения или доставки лекарства, фармакокинетику агента, тяжесть и течение инфекции, состояние здоровья, состояние и вес субъекта, а также мнение лечащего врача. Иллюстративная доза находится в диапазоне примерно от 0,1 мг до 1 г в ежесуточно, или примерно от 1 мг до 50 мг ежесуточно, или примерно от 50 до 250 мг ежесуточно, или примерно от 250 мг до 1 г ежесуточно. Общая доза может быть предоставлена в одной или разделенных дозировочных единицах (например, два раза в сутки (BID), три раза в сутки (TID), четыре раза в сутки (QID)).
[0432] После возникновения улучшения в отношении заболевания пациента доза может быть откорректирована для обеспечения предотвращающего или поддерживающего действия. Например, доза или частота введения, или и то, и другое могут быть снижены в зависимости от симптомов до уровня, при котором сохраняется желаемый терапевтический или профилактический эффект. Несомненно, если симптомы были снижены до подходящего уровня, лечение можно прекратить. Однако пациентам может потребоваться периодическое лечение на долгосрочной основе при любом повторном возникновении симптомов. Пациентам также может потребоваться хроническое лечение на долгосрочной основе.
Комбинация лекарственных средств
[0433] Соединения согласно настоящему изобретению, описанные в настоящем описании, могут быть применены в фармацевтических композициях или способах в комбинации с одним или более дополнительными активными ингредиентами при лечении заболеваний и расстройств, описанных в настоящем описании. Другие дополнительные активные ингредиенты включают другие терапевтические средства или агенты, которые смягчают побочные эффекты терапии в отношении предполагаемых мишеней заболевания. Такие комбинации могут служить для повышения эффективности, уменьшения других симптомов заболевания, снижения одного или более побочных эффектов или уменьшения требуемой дозы соединения согласно настоящему изобретению. Дополнительные активные ингредиенты могут быть введены с соединением согласно настоящему изобретению в отдельных фармацевтических композициях или могут быть включены в состав единой с соединением согласно настоящему изобретению фармацевтической композиции. Дополнительные активные ингредиенты могут быть введены одновременно, до или после введения соединения согласно настоящему изобретению.
[0434] Агенты для комбинаций включают дополнительные активные ингредиенты, для которых известна или обнаружена эффективность при лечении заболеваний и расстройств, описанных в настоящем описании, в том числе активные в отношении другой мишени, связанной с заболеванием. Например, композиции и составы согласно настоящему изобретению, а также способы лечения могут дополнительно включать другие лекарственные средства или фармацевтические агенты, например другие активные агенты, подходящие для применения для лечения или временного ослабления целевых заболеваний или связанных симптомов или состояний. Для показаний, относящихся к раку, такие дополнительные агенты включают, но не ограничиваются ими, ингибиторы киназ, такие как ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (например, эрлотиниб, гефитиниб), ингибиторы Raf (например, вемурафениб), ингибиторы рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) (например, сунитиниб), ингибиторы киназы анапластической лимфомы (ALK) (например, кризотиниб), стандартные химиотерапевтические агенты, такие как алкилирующие агенты, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики, ингибиторы топоизомеразы, содержащие платину лекарственные средства, ингибиторы митоза, антитела, средства гормональной терапии или кортикостероиды. Для показаний, относящихся к боли, подходящие агенты для комбинаций включают противовоспалительные агенты, такие как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС). Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать один или более таких активных агентов, и способы лечения могут дополнительно включать введение эффективного количества одного или более таких активных агентов.
Химический синтез
[0435] Иллюстративные химические соединения, подходящие для применения в способах согласно настоящему изобретению, будут далее описаны со ссылкой на приведенные ниже иллюстративные схемы синтеза для общего получения указанных соединений и следующие конкретные примеры. Специалистам будет понятно, что для получения различных соединений согласно настоящему описанию исходные материалы могут быть подходящим образом выбраны так, чтобы в реакционной схеме участвовали желаемые заместители с защитой или без нее (по необходимости) с получением желаемого продукта. В качестве альтернативы, может быть необходимо или желательно задействовать вместо конечного желаемого заместителя подходящую группу, которая может быть введена в реакционную схему заменена желаемым заместителем соответствующим образом. Кроме того, специалист в данной области техники сможет определить, что превращения, представленные на схемах, могут быть осуществлены в любом порядке, который совместим с функциональностью конкретных присутствующих групп.
Сокращения: В примерах, описанных в настоящем описании, используются материалы, включая, но не ограничиваясь ими, описываемые следующими сокращениями, известными специалистам в данной области техники:
г
граммы
экв.
эквиваленты
ммоль
миллимоли
мл
миллилитры
EtOAc
этилацетат
МГц
мегагерц
ppm
частей на миллион
δ
химический сдвиг
s
синглет
d
дублет
t
триплет
q
квартет
quin
квинтет
ушир.
уширение
m
мультиплет
Гц
герц
ТГФ
тетрагидрофуран
°C
градусы Цельсия
ПЭ
петролейный эфир
ЭА
этилацетат
R<sub>f</sub>
коэффициент удерживания
н.
Нормальный
J
константа связи
ДМСО-d <sub>6</sub>
дейтерированный диметилсульфоксид
n-BuOH
н-бутанол
DIEA
N,N-диизопропилэтиламин
TMSCl
триметилсилилхлорид
мин
минуты
ч
часы
Me
метил
Et
этил
i-Pr
изопропил
ТСХ
тонкослойная хроматография
M
молярный
№ соед.
№ соединения
МС
масс-спектр
m/z
отношение массы к заряду
Ms
метансульфонил
FDDP
пентафторфенилдифенилфосфинат
Boc
трет-бутилоксикарбонил
ТФУ
трифторуксусная кислота
Tos
толуолсульфонил
DMAP
4-(диметиламино)пиридин
мкМ
микромолярный
АТФ
аденозинтрифосфат
IC<sub>50</sub>
концентрация полумаксимального ингибирования
Е/мл
единицы активности на миллилитр
HOBt
гидроксибензотриазол
MOM
метоксиметил
DIPEA
диизопропилэтиламин
Deoxo-Fluor
бис(2-метоксиэтил)аминосеры трифторид
Основание Хюнига
диизопропилэтиламин
DIAD
диизопропилазодикарбоксилат
ТФУ
трифторуксусная кислота
SEM
триметилсилилэтилоксиметил
ДМФА
диметилформамид
ДХМ
дихлорметан
DEAD
диэтилазодикарбоксилат
MeТГФ
2-метилтетрагидрофуран
[0436] Общий способ A
[0437] Получение этил-(R)-5-((1-(5-фтор-2-гидроксифенил)этил)амино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата (A-1)
2
3
2
4
3
1
[0438] Стадия 1. Получение (R)-N-(5-фтор-2-гидроксибензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (A-1-3). К раствору (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (Sigma-Aldrich, 20,00 г, 165,02 ммоль, 1,00 экв.) и 5-фтор-2-гидроксибензальдегида (Sigma-Aldrich, 23,12 г, 165,02 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (200,00 мл) добавляли CsCO (161,30 г, 495,06 ммоль, 3,00 экв.). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (200 мл) при 0°C и затем подвергали экстракции посредством EtOAc (200 мл x 4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (500 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем при элюировании смесью петролейный эфир/этилацетат с градиентом от 20:1 до 1:1, получая A-1-3 (18,00 г, 73,98 ммоль, выход 44,83%) в виде твердого вещества белого цвета. H ЯМР (CDCl, 400МГц) δ ppm 8,66 (s, 1H), 7,19 (dt, J=2,4, 5,2 Гц, 2H), 7,03-6,96 (m, 1H), 1,29 (s, 9H).
2
2
4
3
3
1
1
[0439] Стадия 2. Получение (R)-N-((R)-1-(5-фтор-2-гидроксифенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (A-1-4R). К раствору соединения A-1-3 (6,00 г, 24,66 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (50,00 мл) добавляли раствор MeMgBr в ТГФ (2M, 61,7 мл, 123,30 ммоль, 5,00 экв.) по каплям при -65°C в атмосфере N. Затем полученную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (20 мл) при 0°C, и полученную смесь подвергали экстракции EtOAc (20 мл x 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью силикагеля при элюировании смесью петролейный эфир/этилацетат с градиентом от 50/1 до 1:1, получая A-1-4R (Rf: 0,5, ПЭ:ЭА=1:1) (1,8 г, выход 28%) и A-1-4S (Rf: 0,4, ПЭ:ЭА=1:1). HЯМР A-1-4R (CDCl, 400МГц) δ 9,34 (s, 1H), 6,76 (dd, J=2,8, 8,8 Гц, 1H), 6,54 (dt, J=2,9, 8,5 Гц, 1H), 6,38 (dd, J=4,8, 8,8 Гц, 1H), 5,27 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,36 (quin, J=7,2 Гц, 1H), 1,52 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,29 (s, 9H). HЯМР A-1-4S (CDCl, 400МГц) δ 8,81 (s, 1H), 6,88 (dd, J=2,6, 9,2 Гц, 1H), 6,84-6,76 (m, 1H), 6,76-6,70 (m, 1H), 4,75-4,63 (m, 1H), 4,26 (d, J=4,5 Гц, 1H), 1,58 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,27 (s, 9H).
1
6
[0440] Стадия 3. Получение (R)-2-(1-аминоэтил)-4-фторфенола (A-1-5). Раствор A-1-4R (1,80 г, 6,94 ммоль, 1,00 экв.) в HCl/EtOAc (20,00 мл, 4 н.) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов и затем полученную смесь концентрировали, получая A-1-5 в виде твердого вещества белого цвета, представляющего собой соль HCl (1,10 г, 5,74 ммоль, выход 82,70%). HЯМР (ДМСО-d, 400 МГц) δ 10,24 (s, 1H), 8,48 (ушир. s., 3H), 7,31 (dd, J=2,9, 9,7 Гц, 1H), 7,05-6,99 (m, 1H), 6,98-6,93 (m, 1H), 4,59-4,45 (m, 1H), 1,46 (d, J=6,8 Гц, 3H).
2
3
2
2
6
1
[0441] Стадия 4. Получение этил-5-оксо-4H-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата (A-1-7). К смеси этил-5-амино-1H-пиразол-4-карбоксилата (150,00 г, 1,08 ммоль) и этил-(E)-3-этоксипроп-2-еноата (292,16 г, 2,03 моль) в ДМФА (3,2 л) добавляли CsCO (656,77 г, 2,02 моль) одной порцией при 20°C в атмосфере N. Полученную смесь перемешивали при 110°C в течение 6 ч. ТСХ (ПЭ: EtOAc=1: 1) показывала, что реакция была завершена. Смесь охлаждали до 20°C и фильтровали через слой целита. Остаток на фильтре промывали этилацетатом (3X30 мл). Фильтрат добавляли к HO (2 л) и подкисляли посредством HOAc до pH=4. Полученный осадок фильтровали, получая A-1-7 (173,00 г, 834,98 ммоль, выход 86,36%) в виде твердого вещества белого цвета: H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,54 (d, J=7,91 Гц, 1H), 8,12 (s, 1H), 6,13 (d, J=7,91 Гц, 1H), 4,27 (q, J=7,11 Гц, 2H), 1,28 (t, J=7,09 Гц, 3H).
3
2
6
1
[0442] Стадия 5: Получение 5-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата (A-1-8). К смеси A-1-7 (158,00 г, 762,59 ммоль) в MeCN (1,6 л) добавляли POCl (584,64 г, 3,81 моль) при 20°C в атмосфере N. Полученную Смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч. ТСХ (ПЭ:ЭА=1: 1) показывала, что реакция была завершена. Смесь охлаждали до 20°C и порциями вливали в ледяную воду (5000 мл) при 0°C и перемешивали в течение 20 мин. Осадок фильтровали и сушили, получая A-1-8 (110,00 г, 487,52 ммоль, выход 63,93%) в виде твердого вещества белого цвета: H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 9,33 (d, J=7,28 Гц, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,41 (d, J=7,15 Гц, 1H), 4,31 (q, J=7,15 Гц, 2H), 1,32 (t, J=7,09 Гц, 3H).
2
4
2
[0443] Стадия 6. Получение этил-(R)-5-((1-(5-фтор-2-гидроксифенил)этил)амино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата (A-1). К раствору соединения A-1-5 (1,10 г, 7,09 ммоль, 1,00 экв.) и A-1-8 (1,60 г, 7,09 ммоль, 1,00 экв.) в n-BuOH (30,00 мл) добавляли DIEA (5,50 г, 42,53 ммоль, 6,00 экв.). Смесь перемешивали при 120°C в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (20 мл) при температуре окружающей среды и подвергали экстракции посредством EtOAc (20 мл x 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO, петролейный эфир/этилацетат=от 10/1 до 1:3), получая A-1 (1,15 г, 3,31 ммоль, выход 46,69%, чистота с э. и. >97%) в виде твердого вещества белого цвета.
[0444] Получение этил-(R)-5-((1-(5-фтор-2-гидроксифенил)пропил)амино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата (A-2). Для получения A-2 осуществляли Общий способ A с применением EtMgBr на стадии 2.
[0445] Получение (R)-N-((R)-1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-3-гидроксипропил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (A-3-5)
4
2
4
1
1
[0446] Стадия 1. К суспензии Zn (6,72 г, 102,75 ммоль, 5,00 экв.) в безводном ТГФ (50 мл) в сухом аппарате по каплям добавляли TMSCl (446,51 мг, 4,11 ммоль, 0,20 экв.) при 25 °C. Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин с последующим нагреванием в атмосфере азота до 40~50 °C. К смеси по каплям добавляли этил-2-бромацетат (10,30 г, 61,65 ммоль, 3,00 экв.) в безводном ТГФ (500 мл) в течение 20 мин, и затем реакционную смесь перемешивали при 40~50°C в течение 30 мин. Полученную смесь черного цвета охлаждали до 0°C и добавляли раствор соединения A-1-3 (5,00 г, 20,55 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (500 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 часов, гасили насыщенным NHCl (100 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (300 мл x 3). Объединенные органические слои промывали водой (300 мл x 2) и солевым раствором (300 мл x 2), сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем (100-200 меш) при элюировании смесью петролейный эфир/этилацетат с градиентом от 50/1 до 10/1, получая A-3-4S (4,35 г, 13,13 ммоль, выход 63,87%) и A-3-4R (0,52 г, выход 16,35%) в виде твердых веществ белого цвета. HЯМР A-3-4S: (400МГц, хлороформ-d) δ 8,77 (s, 1H), 6,90 (dd, J=3,0, 9,0 Гц, 1H), 6,86-6,80 (m, 1H), 6,78-6,72 (m, 1H), 5,33 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,97-4,90 (m, 1H), 4,21-4,14 (m, 2H), 3,03-2,94 (m, 1H), 2,93-2,84 (m, 1H), 1,29-1,24 (m, 12H); HЯМР A-3-4R: (400МГц, хлороформ-d) δ 9,43 (s, 1H), 6,79 (dd, J=2,9, 8,7 Гц, 1H), 6,45 (dt, J=3,0, 8,5 Гц, 1H), 6,16 (dd, J=4,6, 8,9 Гц, 1H), 5,53 (d, J=9,8 Гц, 1H), 4,65 (dt, J=5,3, 9,8 Гц, 1H), 4,13-4,07 (m, 2H), 3,01 (dd, J=9,7, 15,4 Гц, 1H), 2,63 (dd, J=5,1, 15,4 Гц, 1H), 1,29-1,24 (m, 12H).
4
4
2
4
1
[0447] Стадия 2. К раствору соединения A-3-4R (500,00 мг, 1,51 ммоль, 1,00 экв.) в безводном ТГФ (5,00 мл) порциями добавляли LiBH (131,44 мг, 6,04 ммоль, 4,00 экв.) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным NHCl (50 мл) и затем разбавляли посредством EtOAc (100 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (100 мл x 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали, получая A-3-5 (360,00 мг, 1,24 ммоль, выход 82,39%) в виде твердого вещества белого цвета. HЯМР (400МГц, хлороформ-d) δ 9,13 (ушир. s., 1H), 6,79 (dd, J=2,8, 8,7 Гц, 1H), 6,53 (dt, J=3,0, 8,5 Гц, 1H), 6,27 (dd, J=4,7, 8,7 Гц, 1H), 5,19 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,42 (q, J=7,7 Гц, 1H), 3,71 (td, J=5,7, 10,8 Гц, 1H), 3,61-3,46 (m, 1H), 2,27-2,09 (m, 1H), 1,97 (dt, J=6,5, 13,0 Гц, 1H), 1,28 (s, 9H).
[0448] Получение этил-(R)-5-((1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-3-гидроксипропил)амино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата (A-3). Для получения A-3 осуществляли Общий способ A с применением A-3-5 на стадии 3.
[0449] Получение (S)-2-(1-амино-2-гидрокси-2-метилпропил)-4-фторфенола (A-4-6)
2
2
4
[0450] Стадия 1. К раствору 2-бром-4-фторфенола (Sigma-Aldrich, 13,00 г, 68,06 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (100,00 мл) добавляли NaH (2,72 г, 60% в масле, 68,06 ммоль, 1,00 экв.) при 0°C в атмосфере N в течение 5 часов, затем добавляли MOMCl (3,02 г, 37,51 ммоль, 0,55 экв.). Полученную смесь перемешивали при 16°C в течение 10 часов, гасили водой (200 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (100 мл x 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл), сушили над NaSO и концентрировали, получая A-4-1 (9,00 г, 38,29 ммоль, выход 56,26%) в виде масла.
2
2
2
4
1
[0451] Стадия 2. К раствору соединения A-4-1 (14,00 г, 59,56 ммоль, 1,00 экв.) в безводном ТГФ (140,00 мл) по каплям добавляли i-PrMgCl-LiCl в ТГФ (1,3 M, 45,82 мл, 1,00 экв.) при -78°C в течение 30 мин в атмосфере N. Смесь нагревали до 25°C в течение 1,5 ч и полученную смесь по каплям добавляли к диэтилоксалату (43,39 г, 296,90 ммоль, 5,00 экв.) в ТГФ (140 мл) при -30°C в течение 20 мин в атмосфере N. Смесь нагревали до 25°C в течение 1,5 часа. ТСХ показывала, что исходный материал был полностью израсходован. Реакционную смесь медленно гасили путем добавления воды (200 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Отделяли органический слой и водную фазу подвергали экстракции этилацетатом (500 мл x 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (500 мл), сушили с помощью безводного NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании смесью петролейный эфир/этилацетат с градиентом от 50/1 до 10/1, получая A-4-2 (5,70 г, 23,53 ммоль, выход 39,6%) в виде желтого масла. HЯМР (400МГц, хлороформ-d) δ 7,56 (dd, J=3,2, 8,2 Гц, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,48-4,34 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 1,40 (t, J=7,2 Гц, 3H).
4
2
2
4
1
[0452] Стадия 3. К смеси A-4-2 (5,70 г, 22,25 ммоль, 1,00 экв.) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (4,05 г, 33,38 ммоль, 1,50 экв.) в ТГФ (50,00 мл) одной порцией добавляли Ti(OEt)(7,61 г, 33,38 ммоль, 1,50 экв.) при температуре окружающей среды в атмосфере N. Полученную смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 12 часов. ТСХ показывала, что исходный материал был полностью израсходован. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали в вакууме при 45 °C. Остаток вливали в воду (100 мл). Водную фазу подвергали экстракции этилацетатом (300 мл x 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (300 мл), сушили с помощью безводного NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (высота колонки 250 мм, диаметр 100 мм, силикагель 100-200, петролейный эфир/этилацетат=20/1, 5/1), получая A-4-3 (3,20 г, 8,90 ммоль, выход 40,02%) в виде желтого масла. HЯМР (400МГц, хлороформ-d) δ 7,56 (dd, J=3,2, 8,2 Гц, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,48-4,34 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 1,40 (t, J=7,2 Гц, 3H).
4
2
2
4
2
1
1
[0453] Стадия 4. К раствору соединения A-4-3 (3,00 г, 8,69 ммоль, 1,00 экв.) в MeOH (30,00 мл) порциями добавляли NaBH (361,44 мг, 9,56 ммоль, 1,10 экв.) при 0°C в атмосфере N. Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь медленно гасили ледяной водой (50 мл) и затем экстрагировали ДХМ (100 мл x 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO, петролейный эфир/этилацетат=10/1-3:1), получая A-4-4S (1,20 г, 4,98 ммоль, выход 38%, первая фракция) и A-4-4R (600 мг, 19%, вторая фракция) в виде масла. HЯМР A-4-4S (400МГц, хлороформ-d) δ 7,11 (dd, J=4,4, 9,0 Гц, 1H), 7,04 (dd, J=3,2, 8,8 Гц, 1H), 7,00-6,93 (m, 1H), 5,33 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,41 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,23-4,12 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 1,23-1,17 (m, 12H). HЯМР A-4-4R (400МГц, хлороформ-d) δ 7,12 (dd, J=4,4, 8,8 Гц, 1H), 7,02-6,94 (m, 2H), 5,41 (d, J=4,0 Гц, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,61 (d, J=4,0 Гц, 1H), 4,29-4,13 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 1,24-1,17 (m, 12H).
2
2
4
2
4
1
[0454] Стадия 5. К раствору соединения A-4-4S (600,00 мг, 1,66 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (10,00 мл) по каплям добавляли MeMgBr (3 M в EtO, 4,43 мл, 8,00 экв.) при -78°C в атмосфере N. Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Смесь вливали в насыщенный NHCl (20 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Водную фазу подвергали экстракции этилацетатом (50 мл x 3) и объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл), сушили с помощью безводного NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая A-4-5 (542,00 мг, 1,56 ммоль, выход 93,97%) в виде желтого твердого вещества. HЯМР (400МГц, хлороформ-d) δ 7,13 (dd, J=4,4, 9,0 Гц, 1H), 7,08-7,02 (m, 1H), 6,96-6,89 (m, 1H), 5,24-5,15 (m, 2H), 4,67-4,35 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,21 (s, 9H), 1,10 (s, 3H).
2
[0455] Стадия 6. Соединение A-4-5 (540,00 мг, 1,55 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в смеси HCl/диоксан (4 н., 5,00 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере N в течение 2 ч. ТСХ показывала завершение реакции. К смеси добавляли метанол (20 мл) и проводили перемешивание при температуре окружающей среды в течение 10 мин. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении, получая A-4-6 который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
[0456] Получение этил-(S)-5-((1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-2-метилпропил)амино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата (A-4). A-4 получали посредством Общего способа A с применением A-4-6 на стадии 3.
[0457] Получение 2-(1-аминоэт-1-ил)-3-гидроксипиридина (A-6-3)
2
[0458] Стадия 1. К раствору Соединения A-6-1 (8,00 г, 58,33 ммоль, 1,00 экв.) и карбоната калия (24,19 г, 175,00 ммоль, 3,00 экв.) в метаноле (50,00 мл) добавляли гидроксиламина гидрохлорид (5,31 г, 75,83 ммоль, 1,30 экв.). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 часов. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=1/1) показала, что исходный материал был полностью израсходован и было обнаружено одно новое пятно. Смесь вливали в HO (100 мл) и подвергали экстракции этилацетатом (100 мл*3). Органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая Соединение A-6-2 (5,50 г, 36,15 ммоль, выход 61,97%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1
[0459] Стадия 2. К раствору Соединения A-6-2 (5,50 г, 36,15 ммоль, 1,00 экв.) и порошка цинка (9,46 г, 144,59 ммоль, 4,00 экв.) в этаноле (10,00 мл) добавляли хлорид аммония (11,15 г, 144,59 ммоль, 4,00 экв.). Полученную смесь перемешивали при 0-25°C в течение 18 часов. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=1/1) показывала, что исходный материал был полностью израсходован и было обнаружено одно новое большое пятно. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, получая Соединение A-6-3 (4,00 г, 28,95 ммоль, выход 80,08%) в виде твердого вещества желтого цвета. HЯМР: (400МГц, ДМСО-d6) δ: 7,75 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,27 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,17 (dd, J=4,4, 8,0 Гц, 1H), 4,51 (q, J=6,4 Гц, 1H), 1,28 (d, J=6,4 Гц, 3H)
[0460] A-5 получали согласно методике для A-1 с применением 2-(аминометил)-4-фторфенола и этил-5-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата в качестве исходных веществ.
[0461] A-6 получали согласно методике для A-1 с применением A-6-3 и этил-5-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата в качестве исходных веществ.
№ соед.
Структура
МС m/z
<sup>1</sup>H ЯМР (400МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ ppm
A-1
<img file="00000119.jpg" he="28" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
345,2
9,10 (ушир. s., 1H), 8,18 (s, 1H), 8,08 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,88-6,83 (m, 2H), 6,81-6,73 (m, 1H), 6,05 (d, J=7,5 Гц, 1H), 5,63-5,52 (m, 2H), 4,44-4,28 (m, 2H), 1,54 (d, J=6,4 Гц, 3H), 1,34 (t, J=7,1 Гц, 3H)
A-2
<img file="00000120.jpg" he="28" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
359,0
9,11 (ушир. s., 1H), 8,26 (s, 1H), 8,16 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,96 (dd, J=5,1, 8,7 Гц, 1H), 6,91-6,81 (m, 2H), 6,18 (d, J=7,5 Гц, 1H), 5,73 (d, J=8,5 Гц, 1H), 5,36 (q, J=7,8 Гц, 1H), 4,51-4,38 (m, 2H), 2,08-1,88 (m, 2H), 1,43 (t, J=7,2 Гц, 3H), 0,97 (t, J=7,3 Гц, 3H)
A-3
<img file="00000121.jpg" he="28" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
375,1
8,23 (s, 1H), 8,16 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,97-6,88 (m, 2H), 6,87-6,81 (m, 1H), 6,28 (d, J=7,8 Гц, 1H), 6,16 (d, J=7,5 Гц, 1H), 5,66 (ушир. s., 1H), 4,45-4,34 (m, 2H), 3,86-3,65 (m, 2H), 3,47 (ушир. s., 1H), 2,29-2,19 (m, 1H), 2,15-2,07 (m, 1H), 1,39 (t, J=7,0 Гц, 3H)
A-4
<img file="00000122.jpg" he="28" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
389,2
8,30 (ушир. s., 1H), 8,22 (s, 1H), 8,18 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,38 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,99 ( dd, J=5,2, 8,8 Гц, 1H), 6,86 (dt, J=3,0, 8,4 Гц, 1H), 6,40 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,20 (d, J=7,6 Гц, 1H), 5,40 (d, J=7,8 Гц, 1H), 4,47-4,36 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,41 (t, J=7,0 Гц, 3H), 1,23 (s, 3H)
A-5
<img file="00000123.jpg" he="47" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
331,2
(300МГц, ДМСО-d6) δ ppm 9,61 (ушир. s., 1H), 8,52 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,28 (t, J=5,4 Гц, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,24 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,93-6,89 (m, 1H), 6,87-6,77 (m, 1H), 6,44 (d, J=7,5 Гц, 1H), 4,51 (d, J=5,4 Гц, 2H), 4,20 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,27 (t, J=7,2 Гц, 3H)
A-6
<img file="00000124.jpg" he="47" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
328,2
(400МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,10 (ушир. s., 1H), 8,52 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,27 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (d, J=3,6 Гц, 1H), 7,27-7,13 (m, 2H), 6,64 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,75 (t, J=7,2 Гц, 1H), 4,20 (q, J=6,8 Гц, 2H), 1,45 (d, J=6,4 Гц, 3H), 1,31 (d, J=14,4 Гц, 3H)
[0462] Общий способ B
[0463] Получение (7S,13R)-7-этил-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она (1) и
[0464] (6S,13R)-6-этил-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она (2)
2
3
4
2
4
[0465] Стадия 1: К раствору (S)-2-этилоксирана (1,00 г, 13,87 ммоль) в HO (3,08 мл), MeOH (21,58 мл) и ТГФ (3,08 мл) добавляли NaN (4,51 г, 69,35 ммоль) и NHCl (1,71 г, 31,90 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 75°C в течение 4 часов, и затем охлаждали до температуры окружающей среды, после чего добавляли воду (100 мл). Смесь подвергали экстракции этилацетатом (3×50 мл), и объединенные экстракты промывали солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт, представлявший собой смесь 1-1 и 2-1, применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
3
2
2
2
4
+
1
[0466] Стадия 2. К раствору соединений 1-1 и 2-1 (1,35 г, 11,73 ммоль) в ТГФ (30,00 мл) добавляли PPh (4,61 г, 17,60 ммоль), и полученный реакционный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 65 часов. ТСХ показывала полное завершение превращения. К реакционному раствору добавляли HO (3,00 г, 166,48 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 7 часов, после чего добавляли раствор BocO (3,21 г, 14,72 ммоль) и триэтиламина (2,38 г, 23,56 ммоль) в ТГФ (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 19 часов, гасили путем внесения в воду (50 мл), подвергали экстракции посредством ДХМ (3×50 мл), сушили с помощью NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (40 г), 0-35% этилацетата в гексане) позволила получить первую фракцию с соединением 1-2 (1,379 г, выход 61,86%). ЖХ-МС m/z 212,2 (M+Na); H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 6,62 (ушир. t, J=5,73 Гц, 1 H) 4,50 (d, J=5,16 Гц, 1 H) 3,34 (ушир. s, 1 H) 2,87-2,96 (m, 1 H) 2,78-2,86 (m, 1 H), 1,38-1,44 (m, 1 H) 1,37 (s, 9 H) 1,15-1,26 (m, 1 H) 0,84 (t, J=7,45 Гц, 3 H). Вторая фракция представляла собой смесь соединений 1-2 и 2-2 (0,625 г, выход 28,03%).
3
2
2
4
+
[0467] Стадия 3. К раствору соединения 1-2 (467,00 мг, 2,47 ммоль) и CHSOCl (325,38 мг, 2,84 ммоль) в ДХМ (12,35 мл) при -20°C добавляли основание Хюнига (957,67 мг, 7,41 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды, перемешивали в течение 22 часов и затем гасили путем внесения в воду (50 мл). Смесь подвергали экстракции посредством ДХМ (3×50 мл), сушили с помощью NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (24 г), 0-35% этилацетата в гексане) позволила получить 1-3 (623,90 мг, 2,33 ммоль, выход 94,48%). ЖХ-МС m/z 290,1 (M+Na).
2
3
+
[0468] Стадия 4. К раствору соединений 1-3 (116,46 мг, 0,436 ммоль) и A-1 (120,00 мг, 0,348 ммоль) в ДМФА (1,74 мл) добавляли KCO (240,82 мг, 1,74 ммоль). Полученную смесь нагревали при 80°C при перемешивании в течение 24 часов, охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли ДХМ (3 мл), фильтровали через шприцевой фильтр и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-40% этилацетата в гексане) позволила получить смесь соединений 1-4 и 2-4 (59,40 мг, 0,115 ммоль, выход 33,06%). ЖХ-МС m/z 516,3 (M+H).
2
2
4
2
3
2
4
[0469] Стадия 5: К раствору смеси соединений 1-4 и 2-4 (59,40 мг, 0,115 ммоль) в MeOH (3,03 мл) и ТГФ (1,49 мл) добавляли раствор LiOH в HO (2M, 1,00 мл). Полученную смесь нагревали при 70°C в течение 3 часов, охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой и метанолом и затем гасили водным раствором HCl (2M, 1,00 мл) с получением кислой среды. Смесь подвергали экстракции посредством ДХМ (3×5 мл), сушили с помощью NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Остаток сушили под высоким вакуумом в течение ночи и затем растворяли в ДХМ (4,0 мл), после чего добавляли HCl в 1,4-диоксане (4M, 2,0 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении и сушили под высоким вакуумом. Твердое вещество растворяли в ДМФА (2 мл) и ДХМ (10 мл), к полученному раствору добавляли FDPP (50,76 мг, 0,132 ммоль) и основание Хюнига (74,23 мг, 0,574 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов и затем гасили водным раствором NaCO (2M, 12 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин и затем экстрагировали посредством ДХМ (4×10 мл). Объединенные экстракты сушили с помощью NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Последующая флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-10% метанола в дихлорметане) позволила получить чистые соединения 1 (3,56 мг), 2 (3,83 мг) и смесь 1 и 2 (23,94 мг) с общим выходом 73,85%.
[0470] Соединения 3─8 получали с применением Общего способа B. На стадии 1 (R)-2-этилоксиран применяли для получения соединений 3 и 4, (S)-2-((метоксиметокси)метил)оксиран для получения 5 и 6 с последующим снятием защиты с полученного ацеталя посредством кислоты и (R)-2-((метоксиметокси)метил)оксиран для получения соединений 7 и 8 с последующим снятием защиты с полученного ацеталя посредством кислоты.
[0471] Общий способ C
[0472] Получение (7R,13R)-11-фтор-7-(фторметил)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она (9)
3
2
4
[0473] К раствору соединения 5 (3,00 мг, 0,0081 ммоль) в ДХМ (0,161 мл) добавляли реагент Deoxo-Fluor (3,58 мг, 0,0162 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, гасили насыщенным раствором NaHCO (3 мл), подвергали экстракции ДХМ (3×3 мл), сушили с помощью NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-17,5% метанола в дихлорметане) позволила получить соединение 9 (1,30 мг, выход 43,1%).
[0474] Соединения 10 и 11 получали с применением Общего способа C, применяя в качестве исходных соединения 7 и 8, соответственно.
[0475] Общий способ D
[0476] Получение (7R,13R)-7-[(диметиламино)метил]-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она (12)
3
2
4
+
[0477] Стадия 1. К раствору соединения 5 (11,00 мг, 0,0296 ммоль) в ДХМ (0,60 мл) добавляли периодинан Десса-Матрина (25,13 мг, 0,0592 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, гасили насыщенным раствором NaHCO (3 мл), подвергали экстракции посредством ДХМ: MeOH (5×3 мл, 1:1), сушили с помощью NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-22,5% метанола в дихлорметане) остатка позволила получить альдегид 12-1 (8,10 мг, 0,0219 ммоль, выход 74,04%). ЖХ-МС m/z 370,2 (M+H).
2
4
[0478] Стадия 2. К раствору соединения 12-1 (5,00 мг, 0,0135 ммоль) в MeOH добавляли диметиламин (2 M, 0,034 мл). Полученную смесь нагревали при 60°C в течение 2 часов и охлаждали до температуры окружающей среды с последующим добавлением борогидрида натрия (1,54 мг, 0,0406 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли дополнительную порцию диметиламина в ТГФ (2M, 1 мл) и избыточное количество NaBH4 для стимулирования завершения реакции. Смесь нагревали при 45°C в течение ночи и концентрировали досуха. Остаток растворяли в MeOH и добавляли водный раствор HCl (2M, 0,40 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин с последующим добавлением водного раствора NaOH (2M, 0,45 мл), проводили экстракцию посредством ДХМ (4×3 мл). Объединенные экстракты сушили с помощью NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (при внесении соединения добавляли 0,060 мл ТЭА] (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-25% метанола в дихлорметане) позволила получить соединение 12 (1,89 мг, 0,0474 ммоль, выход 35,03%) в виде твердого вещества белого цвета.
[0479] Общий способ E
[0480] Получение (6S,13R)-6-[(диметиламино)метил]-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он (13)
3
2
2
4
[0481] К раствору соединения 6 (7,20 мг, 0,0194 ммоль) и CHSOCl (8,88 мг, 0,0776 ммоль) в ДХМ (0,50 мл) при -20°C добавляли основание Хюнига (37,59 мг, 0,291 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды, перемешивали в течение 1 часа и затем гасили путем добавления насыщенного раствора бикарбоната (2 мл). Смесь подвергали экстракции посредством ДХМ (3×3 мл), сушили с помощью NaSO и концентрировали при пониженном давлении досуха. К остатку в колбе добавляли раствор диметиламина в ТГФ (2 M, 1,98 мл). Смесь нагревали при 70°C в течение 6 часов и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, C18 (30 г gold col), 0-100% ацетонитрил в воде w/0,035% ТФУ) позволила получить 13 в виде соли ТФУ (2,93 мг).
[0482] Общий способ F
[0483] Получение (7S,13R)-11-фтор-N,13-диметил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-7-карбоксамида (14) и (7R,13R)-11-фтор-N,13-диметил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-7-карбоксамида (15)
2
2
2
4
3
1
[0484] К раствору 3-амино-2-гидроксипропановой кислоты (3,50 г, 33,30 ммоль, 1,00 экв.) в 1,4-диоксане (30,00 мл) по каплям добавляли NaOH (1,33 г, 33,30 ммоль, 1,00 экв.) в HO (30,00 мл) при 0 °C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, после чего добавляли (Boc)O (8,29 г, 37,97 ммоль, 1,14 экв.). Смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 11 часов, гасили путем добавления водного раствора HCl (1M, 5 мл) при 0°C с доведением pH до значения pH~6 и затем экстрагировали EtOAc (20 мл x3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-гидроксипропановой кислоты (3,50 г) которую применяли непосредственно без дополнительной очистки. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,93 (ушир. s., 1H), 5,41 (ушир. s., 1H), 4,32 (ушир. s., 1H), 3,65-3,40 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
3
4
3
1
[0485] Стадия 2. К раствору 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-гидроксипропановой кислоты (1,00 г, 4,87 ммоль, 1,00 экв.) в ДХМ (24,00 мл) и ДМФА (24,00 мл) добавляли метанамин (1,32 г, 19,49 ммоль, 4,00 экв., соль HCl), EDCI (1,40 г, 7,31 ммоль, 1,50 экв.), HOBt (987 мг, 7,31 ммоль, 1,50 экв.) и 4-метилморфолин (2,96 г, 29,24 ммоль, 6,00 экв.). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч и затем концентрировали. Остаток разбавляли лимонной кислотой (100 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc(200 мл x 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO(100 мл), сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом, получая трет-бутил-(2-гидрокси-3-(метиламино)-3-оксопропил)карбамат (980,00 мг, 4,49 ммоль, выход 92,20%) в виде твердого вещества белого цвета. H ЯМР (CDCl, 400МГц) δ 7,03 (ушир. s., 1H), 5,41-5,14 (m, 2H), 4,19 (d, J=2,8 Гц, 1H), 3,65-3,55 (m, 1H), 3,54-3,44 (m, 1H), 2,85 (d, J=5,2 Гц, 3H), 1,45 (s, 9H).
3
3
1
[0486] Стадия 3. К перемешиваемому раствору трет-бутил-(2-гидрокси-3-(метиламино)-3-оксопропил)карбамата (980,00 мг, 4,49 ммоль, 1,00 экв.) в ДХМ (60,00 мл) добавляли ТЭА (2,27 г, 22,45 ммоль, 5,00 экв.), 4-метилбензолсульфонилхлорид (1,71 г, 8,98 ммоль, 2,00 экв.) и каталитическое количество DMAP (54,86 мг, 449,03 мкмоль, 0,10 экв.) при 0°C в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч, гасили путем добавления лимонной кислоты (100 мл), затем разбавляли посредством EtOAc (100 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc( 100 мл x3). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaHCO(100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=от 10/1 до 1:1), получая 14-1 (1,05 г, 2,82 ммоль, выход 62,80%) в виде твердого вещества белого цвета. H ЯМР (CDCl, 400МГц) δ 7,84 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,39 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,38 (ушир. s., 1H), 4,87 (t, J=4,8 Гц, 1H), 4,77 (ушир. s., 1H), 3,62-3,40 (m, 2H), 2,80 (d, J=4,8 Гц, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
2
3
2
3
+
[0487] Стадия 4. К раствору соединений A-1 (75,00 мг, 0,218 ммоль) и 14-1 (89,23 мг, 0,240 ммоль) в ДМФА (1,1 мл) добавляли KCO (150,52 мг, 1,09 ммоль). Полученную смесь нагревали до 70°C при перемешивании в течение 75 часов с добавлением дополнительного количества KCO и 14-1 каждый день для стимулирования завершения реакции. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли посредством ДХМ (3 мл), фильтровали через шприцевой фильтр и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-100% этилацетата в гексане) позволила получить 14-2 (65,00 мг, 0,119 ммоль, выход 54,8%). ЖХ-МС m/z 545,3 (M+H).
2
4,
2
3
2
4
[0488] Стадия 5. К раствору соединения 14-2 (65,00 мг, 0,119 ммоль) в MeOH (2,98 мл) и ТГФ (2,01 мл) при температуре окружающей среды добавляли водный раствор LiOH (2,0 M, 2,01 мл). Полученную смесь нагревали при 70°C в течение 2 часов, охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой и метанолом и затем гасили водным раствором HCl (2,0 M, 2,01 мл) с получением кислой среды. Смесь подвергали экстракции ДХМ (3×5 мл), сушили с помощью NaSOконцентрировали при пониженном давлении и сушили под высоким вакуумом в течение ночи. К остатку добавляли ДХМ (3,00 мл), после чего добавляли HCl в 1,4-диоксане (4 M, 2,00 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 часа, концентрировали при пониженном давлении и сушили под высоким вакуумом. К остатку добавляли ДМФА (4,00 мл) и FDPP (50,34 мг, 0,131 ммоль), после чего добавляли основание Хюнига (76,97 мг, 0,596 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 часа, гасили водным раствором NaCO (2M, 4,0 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Смесь подвергали экстракции посредством ДХМ (4×10 мл), объединенные экстракты сушили с помощью NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Проводили флэш-хроматографию (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-17,5% метанола в дихлорметане) с получением чистого соединения 14 (2,29 мг) в качестве первой фракции и соединения 15 (3,63 мг) в качестве последней фракции. Средняя фракция (12,8 мг) представляла собой смесь 14 и 15.
[0489] Общий Способ G
[0490] Получение (6R,13R)-6-(дифторметил)-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она (16), (6S,13R)-6-(дифторметил)-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она (17) и (7R,13R)-7-(дифторметил)-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она (18)
[0491] Стадия 1. К раствору гидрохлоридной соли 3-амино-1,1-дифторпропан-2-ола (150,29 мг, 1,16 ммоль) и Boc-ангидрида (316,46 мг, 1,45 ммоль) в ТГФ (5,8 мл) добавляли основание Хюнига (449,76 мг, 3,48 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 18 часов и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-40% этилацетата в гексане) позволила получить трет-бутил-(3,3-дифтор-2-гидроксипропил)карбамат (195,20 мг, 0,924 ммоль, выход 79,8%).
2
4
[0492] Стадия 2. К раствору трет-бутил-(3,3-дифтор-2-гидроксипропил)карбамата (195,20 мг, 0,924 ммоль), TosCl (211,44 мг, 1,11 ммоль) и DMAP (5,65 мг, 0,462 ммоль) в ДХМ (4,6 мл) при -78°C добавляли основание Хюнига (358,33 мг, 2,77 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды, перемешивали в течение 15 часов и затем гасили путем внесения в воду (15 мл). Смесь подвергали экстракции ДХМ (3×10 мл), сушили посредством NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-25% этилацетата в гексане) позволила получить 3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1,1-дифторпропан-2-ил-4-метилбензолсульфонат (240,60 мг, 0,658 ммоль, выход 71,25%).
2
3
[0493] Стадия 3. К раствору соединения A-1 (75,00 мг, 0,218 ммоль) и 3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1,1-дифторпропан-2-ил-4-метилбензолсульфоната (95,50 мг, 0,261 ммоль) в ДМФА (1,09 мл) добавляли KCO (150,52 мг, 1,09 ммоль). Смесь нагревали при 80°C при перемешивании в течение 18 часов, охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли ДХМ (3 мл), фильтровали через шприцевой фильтр и концентрировали при пониженном давлении. Путем флэш-хроматографии (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-50% этилацетата в гексане) получали первую фракцию, которая была идентифицирована как 16-1 (26,00 мг, 0,0484 ммоль, выход 22,21%) и вторую фракцию в виде смеси 17-1 и 18-1 (26,7 мг).
[0494] Стадия 4. Соединение 16-1 превращали в соединение 16 с применением способа согласно стадии 5 Общего способа B. Смесь соединений 17-1 и 18-1 превращали в смесь макроциклических соединений, которую разделяли посредством флэш-хроматографии (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-7,5% метанола в дихлорметане), получая соединения 17 и 18.
[0495] Соединения 19 и 22-24 получали в соответствии с Общим способом F с применением т-бутил-(2-хлорэтил)карбамата вместо соединения 14-1 и A-2-A-4 на стадии 1.
[0496] Соединения 20 и 21 получали в соответствии с Общим способом B с применением A-2 вместо A-1 на стадии 4.
[0497] Соединение 25 получали в соответствии с Общим способом B с применением (2R)-2-(метоксиметил)оксирана вместо 2-этилоксирана на стадии 1.
[0498] Общий способ H.
2
3
[0499] Получение (7S,13R)-11-фтор-7-метил-13-(H)метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-она (26)
2
3
1
[0500] Стадия 1. К смеси 26-1 (10,00 г, 71,37 ммоль, 1,00 экв.) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (8,65 г, 71,37 ммоль, 1,00 экв.) в ДХМ (500,00 мл) одной порцией добавляли карбонат цезия (69,76 г, 214,11 ммоль, 3,00 экв.) при 20°C в атмосфере N и затем проводили перемешивание при 50°C в течение 12 часов. Полученную смесь охлаждали до 20°C и концентрировали при пониженном давлении при 45 °C. Остаток вливали в воду (300 мл). Водную фазу подвергали экстракции этилацетатом (500 мл x 3), объединяли органическую фазу и промывали насыщенным солевым раствором (500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая остаток, который истирали в петролейном эфире, получая 26-2 (15,00 г, 61,65 ммоль, выход 86,38%) в виде твердого вещества белого цвета. HЯМР (400МГц, CDCl) δ 10,85 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,21-7,14 (m, 2H), 6,99 (dd, J=4,4, 10,0 Гц, 1H), 1,27 (s, 9H).
3
3
1
[0501] Стадия 2. К смеси трет-бутил-(R)-(2-гидроксипропил)карбамата (5,00 г, 28,54 ммоль, 1,20 экв.) и 26-2 (5,79 г, 23,78 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле/ТГФ (15 мл, об./об.=1:1) добавляли PPh (7,49 г, 28,54 ммоль, 1,20 экв.). Полученную реакционную смесь охлаждали до примерно 0°C и по каплям добавляли DIAD (5,77 г, 28,54 ммоль, 5,55 мл, 1,20 экв.) в течение 10 мин. Смеси давали нагреться до 25°C и после перемешивания в течение примерно десяти минут к полученному густому раствору оранжевого цвета добавляли дополнительные 15 мл толуола и 15 мл ТГФ. Смесь перемешивали при 25°C в течение еще 24 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир: этилацетат=от 20/1 до 5/1), получая 26-3 (11,00 г, 19,23 ммоль, выход 80,84%, чистота 70%) в виде твердого вещества белого цвета. HЯМР (400МГц, CDCl) δ 8,95 (s, 1H), 7,65 (dd, J=2,8, 8,8 Гц, 1H), 7,21-7,10 (m, 1H), 7,00 (ушир. dd, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 5,08 (ушир. s, 1H), 4,57 (ушир. s, 1H), 3,45 (ушир. s, 1H), 3,36-3,22 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,30 (ушир. d, J=6,4 Гц, 3H), 1,25 (ушир. s, 9H).
2
2
3
4
2
4
[0502] Стадия 3. К раствору соединения 26-3 (3,00 г, 7,49 ммоль) и MgBr•EtO (12,7 г, 45 ммоль) в MeТГФ (37,5 мл) добавляли CDMgI (1 M, 22,5 мл) при -10 °C. Полученную реакционную смесь медленно нагревали до 0°C в течение 3 часов, а затем гасили путем ее внесения в насыщенный раствор NHCl (50 мл). Смесь подвергали экстракции ДХМ (3×50 мл), сушили с помощью NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (40 г), 0-50% этилацетата в гексане) позволила получить 26-4 (1,72 г, 4,10 ммоль, выход 54%) и 26-5 (970 мг, 2,31 ммоль, выход 30%).
2
[0503] Стадия 2. К 26-5 (970 мг, 2,31 ммоль) в ТГФ (9,96 мл) и вода (2,04 мл) добавлял I (117 мг, 462 мкмоль). Полученную реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 6 часов, концентрировали при пониженном давлении и сушили под высоким вакуумом, получая неочищенное соединение 26-6.
3
2
4
+
[0504] Стадия 3. К раствору неочищенного соединения 26-6 и этил-5-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата (521 мг, 2,31 ммоль) в EtOH (12 мл) добавляли основание Хюнига (750 мг, 5,8 ммоль). Полученную смесь нагревали до 60°C при перемешивании в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, гасили путем внесения в насыщенный раствор NaHCO (25 мл) и воду (75 мл) и проводили экстракцию посредством ДХМ (3×50 мл). Объединенные экстракты сушили с помощью NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (40 г), 0-40% этилацетата в гексане) позволила получить 26-7 (894 мг, 1,77 ммоль, выход 76% за 2 стадии). ЖХ-МС m/z 505,3 (M+H).
2
4,
2
3
2
4
[0505] Стадия 4. К раствору соединения 26-7 (894 мг, 1,77 ммоль) в MeOH (40 мл) и ТГФ (10 мл) при температуре окружающей среды добавляли водный раствор LiOH (2,0 M, 15 мл). Полученную смесь нагревали при 70°C в течение 22 часов, охлаждали до -20°C и затем гасили водным раствором HCl (2,0 M, 15,1 мл) с получением кислой среды. Смесь подвергали экстракции ДХМ (3×50 мл), сушили с помощью NaSOконцентрировали при пониженном давлении и сушили под высоким вакуумом в течение ночи. К остатку добавляли ДХМ (30 мл), после чего добавляли HCl в эфире (2 M, 10 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 часов, концентрировали при пониженном давлении и сушили под высоким вакуумом. К раствору ДМФА (20 мл), ДХМ (100 мл) и основания Хюнига (3,71 г, 28,70 ммоль) добавляли 1/3 полученного неочищенного материал, а затем 1/3 FDPP (603,21 мг, 1,57 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Указанные добавления проводили еще 2 раза и полученную конечную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов, гасили водным раствором NaCO (2M, 100 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Смесь подвергали экстракции посредством ДХМ (3×50 мл), и объединенные экстракты сушили с помощью NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (40 г), 0-8,75% метанола в дихлорметане) позволила получить 26 (446 мг, выход 79%).
[0506] Общий способ I
[0507] Получение 7-метил-6,7,14,15-тетрагидро-2H-3,5-(азенометено)пирроло[3,4-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-16(13H)-она (33)
2
4
[0508] Стадия 1. К раствору 2-(1-аминоэтил)фенола (499 мг, 3,64 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (841 мг, 4,0 ммоль) в ДХМ (18,2 мл) добавляли триэтиламин (1,10 г, 10,9 ммоль) при 0 °C. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 0 °C, после чего гасили путем внесения в 0,5 M HCl (100 мл). Полученную смесь подвергали экстракции ДХМ (150 мл). Экстракты промывали 0,5 M HCl (3×100 мл), сушили с помощью NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Остаток сушили под высоким вакуумом, получая 33-1 (809,3 мг, 3,47 ммоль, выход 95%).
2
4
[0509] Стадия 2. 33-1 (550 мг, 2,36 ммоль) и трет-бутил-(2-гидроксиэтил)карбамат (760 мг, 4,72 ммоль) смешивали и азеотроп сушили от смеси ДХМ:толуол. Высушенную смесь повторно растворяли в ДХМ (1,50 мл) и к полученному раствору добавляли PPh3 (1,27 г, 4,84 ммоль). Смесь перемешивали до полного растворения компонентов. Полученный раствор охлаждали до 0°C и очень медленно при перемешивании к нему добавляли DIAD (1,03 г, 5,07 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 13 часов. Реакционную смесь гасили путем вливания в воду (100 мл) и подвергали экстракции посредством ДХМ (3×75 мл). Объединенные экстракты сушили с помощью NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (24 г), 5-20% этилацетата в гексане) позволила получить 33-2 (655 мг, 1,74 ммоль, выход 74%).
2
3
2
4
[0510] Стадия 3. К раствору соединения 33-2 (421 мг, 1,12 ммоль) в MeOH (4,80 мл) и H2O (1,20 мл) добавляли KCO (309 мг, 2,24 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 2,5 часа, затем охлаждали и вливали в 0,4 M раствор NaOH (50 мл) и подвергали экстракции посредством ДХМ (3×50 мл). Объединенные экстракты сушили с помощью NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Остаток сушили под высоким вакуумом, получая 33-3 (227,8 мг, 812 мкмоль, выход 72%).
2
4
[0511] Стадия 4. К смеси NaH (28 мг, 1,18 ммоль) в ДМФА (4,06 мл) добавляли 33-4 (200 мг, 812 мкмоль) при 0 °C. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего добавляли SEMCl (176 мг, 1,06 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2,5 часа, после чего гасили путем внесения в воду (25 мл). Смесь подвергали экстракции посредством ДХМ (3×15 мл), объединенные экстракты сушили с помощью NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-50% этилацетата в гексане) позволила получить 33-5 (261,9 мг, 696 мкмоль, выход 86%).
2
3
2
4
[0512] Стадия 5. К дегазированному раствору соединений 33-3 (75 мг, 267 мкмоль), 33-5 (103 мг, 267 мкмоль), N,N-диметилглицина (8,3 мг, 80 мкмоль) и KCO (92 мг, 668 мкмоль) в ДМСО (1,34 мл) добавляли CuI (7,6 мг, 40 мкмоль). Полученную реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 4,5 часа, вливали в воду (25 мл) и подвергали экстракции посредством ДХМ (3×15 мл). Объединенные экстракты сушили с помощью NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-40% этилацетата в гексане) позволила получить 33-6 (30,2 мг, 51,5 мкмоль, выход 19%).
2
4,
2
3
2
4
[0513] Стадия 6. К раствору соединения 33-6 (30,2 мг, 51,5 мкмоль) в MeOH (3 мл) и ТГФ (1 мл) при температуре окружающей среды добавляли водный раствор LiOH (2,0 M, 1 мл). Полученную смесь нагревали при 70°C в течение 45 минут, охлаждали до -20 °C, после чего гасили водным раствором HCl (2,0 M, 1,1 мл) с получением кислой среды. Смесь подвергали экстракции ДХМ (3×5 мл), сушили с помощью NaSOконцентрировали при пониженном давлении и сушили под высоким вакуумом. Полученный неочищенный материал растворяли в ДХМ (4 мл), после чего добавляли HCl в эфире (2 M, 2 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов, концентрировали при пониженном давлении и сушили под высоким вакуумом. Полученный неочищенный материал растворяли в ДМФА (1,0 мл) и ДХМ (4,0 мл), после чего добавляли основание Хюнига (33 мг, 256 мкмоль), а затем FDPP (20,7 мг, 54 мкмоль) одной порцией. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов, затем гасили 2 M раствором NaCO (5 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем подвергали экстракции посредством ДХМ (4×10 мл). Объединенные экстракты сушили с помощью NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-100% этилацетата в гексане) позволила получить 33-7 (13,9 мг, 30,6 мкмоль, выход 59%).
4
[0514] Стадия 7. 33-7 (13,9 мг, 30,6 мкмоль) растворяли в ДХМ (1,00 мл) и ТФУ (1,00 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин до полного израсходования исходного материала. Полученный реакционный раствор концентрировали досуха при пониженном давлении и азеотроп сушили с помощью толуола (1 мл). Остаток повторно растворяли в ДХМ (1,00 мл) и добавляли MeOH (0,5 мл) и NHOH (18 M, 150 мкл). Полученный раствор перемешивали в течение 15 минут и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-15% метанола в дихлорметане) позволила получить 33 (4,9 мг, 15 мкмоль, выход 49%).
[0515] Общий способ J
[0516] Получение [(7S,13R)-11-фтор-7-метил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-13-ил]ацетонитрила (38)
2
2
4
2
3
3
1
1
[0517] Стадия 1. К раствору Zn (3,02 г, 46,24 ммоль, 3,75 экв.) и 2-бромацетонитрила (3,70 г, 30,83 ммоль, 2,50 экв.) в ТГФ (20,00 мл) по каплям добавляли TMSCl (254,52 мг, 2,34 ммоль, 0,19 экв.) в атмосфере N. Полученную смесь перемешивали при температуре от 0°C до 20°C в течение 2 часов. Далее к смеси добавляли A-1-3 (3,00 г, 12,33 ммоль, 1,00 экв.) и полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 12 ч. ТСХ (ПЭ:EtOAc=1:2) показывала, что реакция прошла благополучно. Далее смесь гасили водой (20 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (50 мл*5), органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO, петролейный эфир/этилацетат=от 10/1 до 1:5), получая 38-1 (260 мг, ПЭ:EtOAc=1:2, Rf=0,5) и 38-2 (441 мг, ПЭ:EtOAc=1:2, Rf=0,4) в виде твердого вещества белого цвета. H ЯМР (400МГц, CDCl, 38-1) δ 9,60 (s, 1H), 6,78 (dd, J=3,0, 8,3 Гц, 1H), 6,49 (dt, J=3,1, 8,5 Гц, 1H), 6,17 (dd, J=4,6, 8,9 Гц, 1H), 5,62 (d, J=10,2 Гц, 1H), 4,45 (dt, J=4,6, 10,3 Гц, 1H), 3,12 (dd, J=10,5, 17,0 Гц, 1H), 2,65 (dd, J=4,7, 17,0 Гц, 1H), 1,38 (s, 9H); H ЯМР (400МГц, CDCl, 38-2) δ 9,10 (ушир. s., 1H), 6,92 (dq, J=3,0, 8,7 Гц, 2H), 6,81 (dd, J=4,6, 8,7 Гц, 1H), 4,83-4,71 (m, 2H), 3,11-3,02 (m, 2H), 1,31 (s, 9H).
3
2
4
[0518] Стадия 2. 38-1 (100,00 мг, 351,68 мкмоль) и трет-бутил-(R)-(2-гидроксипропил)карбамат (123,25 мг, 703,36 мкмоль) смешивали и азеотроп сушили от смеси ДХМ:толуол. Полученную смесь повторно растворяли в ДХМ (200,00 мкл) и к раствору добавляли PPh (189,10 мг, 720,94 мкл). Смесь перемешивали до полного растворения компонентов и затем охлаждали до 0°C. К полученному раствору очень медленно при перемешивании добавляли DIAD (145,78 мг, 720,94 мкмоль, 141,53 мкл). Полученную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 19 часов, гасили путем внесения в воду (4 объема растворителя) и подвергали экстракции посредством ДХМ (3×3 мл). Объединенные экстракты сушили с помощью NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-100% этилацетата в гексане), получая 38-3 (58,8 мг, выход 37%).
[0519] 38-3 превращали в 38 согласно реакциям стадий 2-4 Общего способа H.
[0520] Общий способ K
[0521] Получение трет-бутил-((S)-2-(2-((R)-1-аминоэтил)-4-фторфенокси)-пропил)карбамата (40-5)
3
2
1
[0522] Стадия 1. К раствору соединения 40-1 (500,00 г, 3,24 моль, 1,00 экв.), трет-бутил-(R)-(2-гидроксипропил)карбамата (851,57 г, 4,86 моль, 1,50 экв.) и PPh (1,27 кг, 4,86 моль, 1,50 экв.) в дихлорметане (1,5 л) по каплям добавляли DEAD (902,79 г, 5,18 моль, 940,41 мл, 1,60 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали при 25°C в течение 4 часов. ТСХ показывала наличие одного большого нового пятна с большей полярностью и полное израсходование исходного материала. К полученной смеси добавляли петролейный эфир (1,5 л), затем твердое вещество фильтровали, растворитель из фильтрата удаляли, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO, петролейный эфир/этилацетат=от 20/1 до 10:1), получая 40-2 (680,00 г, 2,18 моль, выход 67,28%) в виде масла красного цвета. H ЯМР (400МГц, хлороформ-d) δ 7,38 (dd, J=3,2, 8,8 Гц, 1H), 7,13 (ddd, J=3,2, 7,2, 8,8 Гц, 1H), 6,97 (dd, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 5,06 (ушир. s., 1H), 4,63-4,52 (m, 1H), 3,52-3,39 (m, 1H), 3,38-3,27 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,32 (d, J=6,4 Гц, 3H).
2
2
4
[0523] Стадия 2. К смеси (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (219,98 г, 1,82 моль, 1,50 экв.), диглима (162,35 г, 1,21 моль, 172,71 мл,1,00 экв.) и 40-2 (376,00 г, 1,21 моль, 1,00 экв.) в ТГФ (1,88 л) и 2-метилтетрагидрофурана (1,88 л) одной порцией добавляли тетраэтоксититан (552,03 г, 2,42 моль, 501,85 мл, 2,00 экв.) при 20°C в атмосфере N. Смесь перемешивали при 60°C в течение 12 часов. ТСХ показывала остаточное содержание исходного материала примерно 15%. Смесь охлаждали до 20 °C. Добавляли воду (2 л). Водную фазу подвергали экстракции этилацетатом (2000 мл X 3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (1 л), сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 40-3 (520,00 г, неочищенное) в виде масла красного цвета, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
2
4
2
4
2
1
[0524] Стадия 3. К раствору соединения 40-3 (520,00 г, 1,25 моль, 1,00 экв.) в ТГФ/HO (3,82 л/78 мл) добавляли NaBH (142,37 г, 3,76 моль, 3,00 экв.) при -50 °C, полученную реакционную смесь нагревали до 25°C и затем перемешивали при 25°C в течение 12 ч. ТСХ показывала, что исходный материал был полностью израсходован. К полученной смеси добавляли воду (1 л) и проводили экстракцию посредством EtOAc (2 л x 2). Органический слой промывали насыщенным NaCl (1 л) и сушили над NaSO. Удаляли растворитель, и полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO, петролейный эфир/этилацетат=от 20/1 до 10:1), получая 40-4 (270,00 г, 570,40 ммоль, выход 45,47%). H ЯМР (400МГц, хлороформ-d) δ 7,06 (dd, J=3,2, 9,2 Гц, 1H), 6,95 (dt, J=3,2, 8,4 Гц, 1H), 6,80 (dd, J=4,4, 9,2 Гц, 1H), 6,70 (ушир. s., 1H), 4,93 (d, J=6,0 Гц, 1H), 4,57-4,46 (m, 1H), 3,68-3,65 (m, 1H), 3,59-3,57 (m, 1H), 3,22-3,10 (m, 1H), 1,47 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,27-1,25 (m, 3H), 1,22 (s, 9H).
2
2
+
1
[0525] Стадия 4. К раствору соединения 40-4 (270,00 г, 570,40 ммоль, 1,00 экв.) и молекулярного йода (28,95 г, 114,08 ммоль, 22,98 мл, 0,20 экв.) в ТГФ (2,16 л) добавляли HO (540,00 мл) при 25°C в атмосфере N. Полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 3 часов. ТСХ показывала, что исходный материал был полностью израсходован. Смесь концентрировали, получая 40-5 (330,00 г, неочищенное) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС: m/z 313,2 (M+H). H ЯМР (400МГц, хлороформ-d) δ 7,08 (dd, J=2,8, 9,4 Гц, 1H), 6,91-6,79 (m, 2H), 5,72 (ушир. s., 1H), 4,55-4,32 (m, 2H), 3,52-3,41 (m, 1H), 3,31-3,19 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,38 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,29 (d, J=6,0 Гц, 3H).
[0526] Общий способ L
[0527] Получение (3aR,9R,17aS)-7-фтор-9-метил-1,2,3,3a,9,10,17,17a-октагидро-16H-11,13-этеноциклопента[b]пиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-16-она (41)
2
[0528] Стадия 1. К раствору гидрохлоридной соли (1S,2S)-2-аминоциклопентан-1-ола (41-1) (500,00 мг, 3,63 ммоль) и триэтиламина (1,10 г, 10,89 ммоль, 1,51 мл) в MeOH (18,15 мл) добавляли BocO (1,58 г, 7,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 22 ч, концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (24 г), 0-50% этилацетата в гексане) позволила получить соединение 41-2 (714,2 мг, 3,55 ммоль, выход 97,76%).
3
2
4
[0529] Стадия 2. Соединения 41-2 (100,00 мг, 496,87 мкмоль) и A-1 (171,09 мг, 496,87 мкмоль) смешивали и азеотроп сушили от смеси ДХМ:толуол. Полученную смесь повторно растворяли в ДХМ (248,43 мкл) и к полученному раствору добавляли PPh (136,84 мг, 521,71 мкмоль). Смесь перемешивали до полного растворения компонентов. Очень медленно при перемешивании добавляли DIAD (105,50 мг, 521,71 мкмоль, 102,43 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, затем гасили путем добавления к воде (4 мл) и подвергали экстракции ДХМ (3×3 мл). Объединенные экстракты сушили с помощью NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-50% этилацетата в гексане) позволила получить соединение 41-3 (17,6 мг, выход 6,7%).
[0530] Стадия 3. Соединение 41-3 превращали в соединение 41 согласно стадии 4 Общего способа H.
[0531] Общий способ M
[0532] Получение (7R,13R)-7-этил-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f]пиридо[3,2-l][1,4,8,10]оксатриазациклотридецин-4(5H)-она (58)
2
4
2
4
[0533] Стадия 1: MeMgBr (3 M, 6,45 мл) в EtO добавляли к раствору соединения 58-1 (1,00 г, 6,45 ммоль) в ТГФ (32 мл) при -78°C. Полученную реакционную смесь медленно нагревали до 5°C в течение 4 часов, а затем обратно охлаждали до -78°C и гасили путем добавления насыщенного водного раствора NHCl (20 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и подвергали экстракции посредстом ДХМ (3×10 мл). Объединенные экстракты сушили с помощью NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (24 г), 0-50% этилацетата в гексане) позволила получить 58-2 (1,10 г, 6,43 ммоль, выход 100%).
2
4
[0534] Стадия 2: К оксалилхлориду (1,22 г, 9,65 ммоль, 827 мкл) в ДХМ (15мл) по каплям добавляли ДМСО (753 мг, 9,65 ммоль, 685 мкл) в ДХМ (5мл) при -78°C. Полученный раствор перемешивали в течение 20 мин и затем по каплям добавляли 58-2 (1,10 г, 6,43 ммоль) в ДХМ (8мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин и затем по каплям добавляли ТЭА (3,25 г, 32 ммоль, 4,46 мл). Полученную реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 2,5 часа и гасили путем ее внесения в воду (100 мл). Смесь подвергали экстракции посредством ДХМ (3×25 мл), объединенные экстракты сушили с помощью NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (24 г), 0-40% этилацетата в гексане) позволила получить соединение 58-3 (1,01 г, 5,97 ммоль, выход 92%).
4
2
4
[0535] Стадия 3: К раствору соединения 58-3 (1,01 г, 5,97 ммоль), (S)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,00 г, 8,25 ммоль) и диглима (801 мг, 5,97 ммоль, 852 мкл) в ТГФ (6,0 мл) и MeТГФ (6,0 мл) добавляли Ti(OEt) (2,59 г, 11,34 ммоль, 2,37 мл). Полученную смесь нагревали при 60°C в течение 4 часов, охлаждали до комнатной температуры и гасили путем ее добавления к воде (100 мл). Смесь подвергали экстракции ДХМ (3×50 мл), и полученные экстракты сушили с помощью NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (24 г), 5-30% этилацетата в гексане) позволила получить соединение 58-4 (1,31 г, 4,81 ммоль, выход 80%).
2
4
2
4
[0536] Стадия 4: К 58-4 (1,31 г, 4,81 ммоль) и HO (260 мг, 14,43 ммоль, 260 мкл) в ТГФ (24 мл) добавляли NaBH (546 мг, 14,4 ммоль) при -78 °C. Полученной реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и проводили ее перемешивание в течение 18 часов. Реакционную смесь обратно охлаждали до -78°C и гасили реакцию с помощью MeOH (3 мл), а затем воды (5 мл), после чего доводили pH до нейтрального значения посредством 2 M HCl, далее разбавляли водой (75 мл) и проводили экстракцию посредством ДХМ (3×75 мл). Объединенные экстракты сушили с помощью NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (40 г), 30-60% этилацетата в гексане) позволила получить 56-5 (758,1 мг, 2,76 ммоль, выход 57%) и 58-6 (414,9 мг, 1,51 ммоль, выход 31%).
2
2
[0537] Стадия 5: К раствору соединения 58-5 (757 мг, 2,76 ммоль) в ТГФ (11,5 мл) и HO (2,30 мл) добавляли I (140 мг, 552 мкмоль). Полученную смесь нагревали при 50°C в течение 9 часов и затем концентрировали при пониженном давлении, получая 58-7. Соединение сушили под высоким вакуумом и применяли в полученном виде.
[0538] Стадия 6: К раствору соединения 58-7 (469,7 мг, 2,76 ммоль) и 5-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата (778 мг, 3,45 ммоль) в EtOH (14,0 мл) добавляли основание Хюнига (2,96 г, 22,9 ммоль, 4,0 мл). Полученный раствор нагревали при 80°C в течение 64 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (40 г), 50-100% этилацетата в гексане) позволила получить 58-8 (871,4 мг, 2,42 ммоль, выход 87%).
3
[0539] Стадия 7: К 58-8 (869,65 мг, 2,42 ммоль) в EtOH (15,0 мл) добавляли HCl в 1,4-диоксане (4 M, 15,0 мл). Смесь нагревали до 75°C, перемешивали в течение 6 часов и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография [с ДХМ, содержащим EtN (200 мкл)] (система ISCO, диоксид кремния (24 г), 0-10% метанола в дихлорметане) позволила получить 58-9 (736,1 мг, 2,13 ммоль, выход 88%).
3
2
4
[0540] Стадия 8: 58-9 (100 мг, 289 мкмоль) и (S)-трет-бутил-(2-гидроксибутил)карбамат (68,5 мг, 362 мкмоль) смешивали и азеотроп сушили от смеси ДХМ:толуол. Остаток повторно растворяли в ДХМ (150 мкл) и к полученному раствору добавляли PPh (99 мг, 376 мкмоль). Полученную смесь перемешивали до полного растворения и очень медленно при перемешивании добавляли DIAD (76 мг, 376 мкмоль, 73,9 мкл). Смесь нагревали при 35°C в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 дней. Реакционную смесь гасили путем ее внесения в воду (4 мл) и подвергали экстракции посредством ДХМ (3×4 мл). Объединенные экстракты сушили с помощью NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-60% этилацетата в гексане) позволила получить 58-10 (105,8 мг, 204 мкмоль, выход 70%).
2
4,
2
3
2
4
[0541] Стадия 9. К раствору соединения 58-10 (105,8 мг, 204 мкмоль) в MeOH (4 мл) и ТГФ (1,5 мл) при температуре окружающей среды добавляли водный раствор LiOH (2,0 M, 1,5 мл). Полученную смесь нагревали при 70°C в течение 3 часов, охлаждали до -20 °C, затем гасили водным раствором HCl (2,0 M, 1,6 мл) с получением кислой среды. Смесь подвергали экстракции ДХМ (3×5 мл), сушили с помощью NaSOконцентрировали при пониженном давлении и сушили под высоким вакуумом. Неочищенный материал растворяли в ДХМ (4 мл), после чего добавляли HCl в 1,4-диоксане (4 M, 3 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 часов, концентрировали при пониженном давлении и сушили под высоким вакуумом. Полученный неочищенный материал растворяли в ДМФА (2,0 мл) и ДХМ (8,0 мл), после чего добавляли основание Хюнига (264 мг, 2,05 ммоль, 357 мкл), а затем FDPP (98 мг, 255 мкмоль) одной порцией. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов, затем гасили 2 M раствором NaCO (5 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем экстрагировали посредством ДХМ (3×10 мл). Объединенные экстракты сушили с помощью NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-10% метанола в дихлорметане) позволила получить 58 (49,3 мг, 133 мкмоль, выход 65%).
[0542] Общий способ N
[0543] Получение (7S)-11-фтор-N,7-диметил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-13-карбоксамида (61)
o
[0544] Стадия 1. Соль HCl соединения 61-1 (250,42 мг, 1,13 ммоль) и этил-5-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилат (254,96 мг, 1,13 ммоль) объединяли в этаноле (5,65 мл) и добавляли основание Хюнига (1,46 г, 11,30 ммоль, 1,97 мл). Полученную смесь перемешивали и нагревали до 80 C. Протекание реакции контролировали через 3 часа, и, по данным ЖХ-МС, реакция была завершена. Реакционную смесь охлаждали и обрабатывали водой и этилацетатом. Водный слой еще два раза подвергали экстракции этилацетатом. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали. Полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/метанол), получая 61-2 (176 мг). Дополнительное соединение 61-2 (130 мг) получали путем подкисления водного слоя, проведения экстракции этилацетатом и очистки с конечным выходом 72%.
2
4
[0545] Стадия 2. Соединение 61-2 (130,00 мг, 347,30 мкмоль) и трет-бутил-(R)-(2-гидроксипропил)карбамат (182,56 мг, 1,04 ммоль) объединяли в толуоле и сушили азеотропно при пониженном давлении. Полученные высушенные соединения растворяли в дихлорметане (231,53 мкл) и к полученному раствору добавляли трифенилфосфин (277,83 мг, 1,06 ммоль) при комнатной температуре. Через ~10 минут полученную охлаждали на ледяной бане и добавляли DIAD (214,19 мг, 1,06 ммоль, 207,95 мкл). Реакционную смесь постепенно перемешивали, пока температура не достигла комнатной, и проводили перемешивание в течение 19 ч, гасили путем внесения в воду (4 объема растворителя) и подвергали экстракции посредством ДХМ (3×3 мл). Объединенные экстракты сушили с помощью NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (12 г), 0-100% этилацетата в гексане) позволила получить 61-3 (138,5 мг, выход 57%).
2
4
[0546] Стадия 3. К раствору соединения 61-3 (138,50 мг, 201,09 мкмоль) в метаноле (0,5 мл), ТГФ (2,00 мл) и вода (1,80 мл) добавляли LiOH (2,0 M, 0,15 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения гидролиза. Реакционную смесь нейтрализовали посредством HCl с достижением pH ~5 и подвергали экстракции посредством ДХМ. Объединенные экстракты сушили с помощью NaSO, фильтровали, концентрировали и сушили под высоким вакуумом, получая 61-4 (100 мг).
2
3
2
4
[0547] Стадия 4. К раствору соединения 61-4 (53,5 мг, 0,10 ммоль) в ДХМ (4,5 мл) и ДМФА (0,5 мл) добавляли FDPP (50,3 мг, 0,13 ммоль), основание Хюнига (130,1 мг, 1,01 ммоль) и гидрохлоридную соль метиламина (13,6 мг, 0,20 ммоль). Полученную смесь перемешивали до завершения реакции по данным ЖХ-МС и затем гасили водным раствором NaCO. Смесь подвергали экстракции ДХМ (3×50 мл) и объединенные экстракты сушили с помощью NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (система ISCO, диоксид кремния (40 г), 0-8,75% метанола в дихлорметане) позволила получить 61-5 (24,4 мг, выход 44%).
[0548] 61-5 превращали в 61 согласно реакции стадии 4 Общего способа H.
[0549] Соединения 27-31 получали в соответствии с Общим способом F с применением A-5 и (S)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутан-2-илметансульфоната для получения 27, (S)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропан-2-илметансульфоната для получения 28, (R)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропан-2-илметансульфоната для получения 29, (R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропилметансульфоната для получения 30 и (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропилметансульфонат для получения 31 на стадии 1.
[0550] Соединение 32 получали в соответствии с Общим способом F с применением A-6 и (R)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропан-2-илметансульфоната на стадии 1.
[0551] Соединения 34 и 35 получали в соответствии с Общими способами A и F с применением этил-3-этокси-2-метилакрилата в Общем способе A для получения этил-5-хлор-6-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата вместо этил-5-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата (A-1-8) и с применением трет-бутил-(2-хлорэтил)карбамата для получения 34 и (R)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропан-2-илметансульфоната для получения 35 в Общем способе F.
[0552] Соединения 36 и 37 получали в соответствии с Общими способами A и F с применением A-1-8 для получения 36, этил-5-хлор-6-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата для получения 37 и 2-гидроксибензальдегида вместо 5-фтор-2-гидроксибензальдегида в Общем способе A, а также с применением трет-бутил-(2-хлорэтил)карбамата для получение обоих соединений 36 и 37 в Общем способе F.
[0553] Соединение 39 получали в соответствии с Общими способами A и F с применением этил-5-амино-3-этил-1H-пиразол-4-карбоксилата вместо этил-5-амино-1H-пиразол-4-карбоксилата (A-1-6) в Общем способе A, и с применением (R)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропан-2-илметансульфоната в Общем способе F.
[0554] Соединение 40 получали в соответствии с Общим способом I с применением 40-5 вместо 33-3.
[0555] Соединения 42-54 получали в соответствии с Общим способом L, применяя следующие исходные вещества вместо (1S,2S)-2-аминоциклопентан-1-ола в Общем способе L.
№ соединения
Исходное вещество вместо 41-1 в Общем способе L
41
(1S,2S)-2-аминоциклопентан-1-ол
42
(1R,2R)-2-аминоциклопентан-1-ол
43
(1S,2R)-2-аминоциклопентан-1-ол
44
(1R,2S)-2-аминоциклогексан-1-ол
45
(1S,2R)-2-аминоциклогексан-1-ол
46
(1R,2S)-2-аминоциклопентан-1-ол
47
(1R,2R)-2-аминоциклогексан-1-ол
48
(3S,4S)-4-аминопирролидин-3-ол
49
(3R,4S)-4-аминопирролидин-3-ол
50
(R)-пирролидин-3-ол
51
(S)-пирролидин-3-ол
52
(R)-пиперидин-3-ол
53
(S)-пиперидин-3-ол
54
пиперидин-4-ол
[0556] Соединения 55-57 получали в соответствии с Общим способом E, применяя соединение 7 вместо соединения 6 и диметиламин для получения 55, метиламин для получения 56 и пирролидин для получения 57.
[0557] Соединения 59 и 60 получали в соответствии с Общим способом M, применяя трет-бутил-(R)-(2-гидроксипропил)карбамат вместо трет-бутил-(S)-(2-гидроксипропил)карбамата.
[0558] Соединение 62 получали в соответствии с Общим способом N, применяя диметиламин вместо метиламина.
№ соед.
Структура
MS m/z
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ ppm
1
<img file="00000019.jpg" he="34" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
370,2
9,35 (ушир. t, J=4,58 Гц, 1 H), 8,73 (d, J=5,73 Гц, 1 H), 8,58 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,05-7,12 (m, 2 H), 6,91 (td, J=8,59, 3,44 Гц, 1 H), 6,38 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,48-5,61 (m, 1 H), 4,46-4,58 (m, 1 H), 3,59-3,77 (m, 2 H), 1,92-2,05 (m, 2 H), 1,50-1,63 (m, 1 H), 1,43 (d, J=6,87 Гц, 3 H), 0,94 (t, J=7,45 Гц, 3 H)
2
<img file="00000020.jpg" he="34" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
370,2
9,94 (d, J=9,17 Гц, 1 H), 8,78 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,58 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,16 (dd, J=9,74, 3,44 Гц, 1 H), 6,98-7,05 (m, 1 H), 6,91-6,97 (m, 1 H), 6,33 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,66 (m, 1 H), 4,48 (d, J=9,74 Гц, 1 H), 3,99-4,09 (m, 1 H), 3,84 (dd, J=9,74, 3,44 Гц, 1 H), 1,68-1,82 (m, 2 H), 1,46 (d, J=7,45 Гц, 3 H), 0,99 (t, J=7,45 Гц, 3 H)
3
<img file="00000021.jpg" he="34" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
370,2
9,69 (dd, J=6,30, 3,44 Гц, 1 H), 8,80 (d, J=6,87 Гц, 1 H), 8,58 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,09-7,14 (m, 1 H), 7,03 (dd, J=9,17, 4,58 Гц, 1 H), 6,92-6,98 (m, 1 H), 6,37 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,46-5,57 (m, 1 H), 4,41-4,49 (m, 1 H), 3,88 (ddd, J=13,60, 6,73, 4,30 Гц, 1 H), 3,22 (ddd, J=13,75, 7,45, 3,44 Гц, 1 H), 1,85-1,97 (m, 1 H), 1,74-1,82 (m, 1 H), 1,44 (d, J=6,87 Гц, 3 H), 1,02 (t, J=7,45 Гц, 3 H)
4
<img file="00000022.jpg" he="34" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
370,2
9,28 (d, J=2,29 Гц, 1 H), 8,71 (d, J=6,87 Гц, 1 H), 8,56 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,16 (dd, J=9,17, 2,86 Гц, 1 H), 7,07-7,11 (m, 1 H), 6,98-7,06 (m, 1 H), 6,34 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,63-5,72 (m, 1 H), 4,40 (dd, J=10,31, 4,01 Гц, 1 H), 4,05 (dd, J=10,31, 8,59 Гц, 1 H), 3,81-3,92 (m, 1 H), 2,10-2,30 (m, 1 H), 1,87 (dt, J=14,46, 7,37 Гц, 1 H), 1,42 (d, J=6,87 Гц, 3 H), 0,97 (t, J=7,45 Гц, 3 H)
5
<img file="00000023.jpg" he="36" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
372,2
9,73 (dd, J=7,73, 2,58 Гц, 1 H), 8,82 (d, J=6,30 Гц, 1 H), 8,51-8,63 (m, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,15 (dd, J=9,16, 4,58 Гц, 1 H), 7,11 (dd, J=9,45, 3,15 Гц, 1 H), 6,94-7,00 (m, 1 H), 6,37 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 5,47-5,55 (m, 1 H), 5,14 (t, J=5,73 Гц, 1 H), 4,40-4,46 (m, 1 H), 3,93 (ddd, J=13,75, 7,73, 4,30 Гц, 1 H), 3,77 (dt, J=11,17, 5,30 Гц, 1 H), 3,69 (dt, J=11,74, 6,16 Гц, 1 H), 3,26 (ddd, J=13,60, 7,88, 3,15Гц, 1 H), 1,44 (d, J=6,87 Гц, 3 H)
6
<img file="00000024.jpg" he="34" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
372,2
9,62 (d, J=3,44 Гц, 1 H), 8,79 (d, J=6,87 Гц, 1 H), 8,59 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,14 (dd, J=9,45, 3,15 Гц, 1 H), 7,10 (dd, J=9,17, 4,58 Гц, 1 H), 6,99-7,04 (m, 1 H), 6,37 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,60-5,67 (m, 1 H), 5,54 (dd, J=7,73, 4,30 Гц, 1 H), 4,42 (dd, J=10,88, 4,58 Гц, 1 H), 4,28 (dd, J=10,88, 7,45 Гц, 1 H), 3,91-3,99 (m, 1 H), 3,83 (ddd, J=11,03, 6,16, 4,58 Гц, 1 H), 3,44-3,54 (m, 1 H),1,43 (d, J=6,87 Гц, 3 H)
7
<img file="00000025.jpg" he="36" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
372,2
9,27 (dd, J=6,87, 1,72 Гц, 1 H), 8,74 (d, J=5,16 Гц, 1 H), 8,59 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,29 (dd, J=9,16, 4,58 Гц, 1 H), 7,05 (dd, J=9,45, 3,15 Гц, 1 H), 6,85-6,94 (m, 1 H), 6,40 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,36-5,48 (m, 1 H), 5,19 (t, J=5,44 Гц, 1 H), 4,56 (dq, J=9,88, 5,11 Гц, 1 H), 3,90 (dt, J=11,74, 5,01 Гц, 1 H), 3,71-3,79 (m, 2 H), 3,59-3,70 (m, 1 H), 1,43 (d, J=6,87 Гц, 3 H)
8
<img file="00000026.jpg" he="34" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
372,2
9,93 (d, J=8,59 Гц, 1 H), 8,80 (d, J=6,87 Гц, 1 H), 8,58 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,16 (dt, J=9,17, 1,72 Гц, 1 H), 7,02 (dd, J=6,01, 1,43 Гц, 2 H), 6,34 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,59-5,71 (m, 1 H), 5,11 (dd, J=6,59, 4,87 Гц, 1 H), 4,66 (d, J=9,17 Гц, 1H), 4,01-4,13 (m, 1 H), 3,86 (dd, J=9,74, 3,44 Гц, 1 H), 3,55-3,64 (m, 1 H), 3,50-3,55 (m, 1 H), 1,45 (d, J=7,45 Гц, 3 H)
9
<img file="00000027.jpg" he="35" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
374,2
9,70 (dd, J=7,16, 3,15 Гц, 1 H), 8,84 (d, J=6,30 Гц, 1 H), 8,59 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,08-7,18 (m, 2 H), 6,92-7,02 (m, 1 H), 6,38 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,51 (quind, J=6,80, 6,80, 6,80, 6,80, 1,43 Гц, 1 H), 4,66-4,91 (m, 3 H), 3,92 (ddd, J=14,03, 7,16, 4,01 Гц, 1 H), 3,33-3,38 (m, 1 H), 1,45 (d, J=7,45 Гц, 3 H)
10
<img file="00000028.jpg" he="35" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
374,2
9,22-9,32 (m, 1 H), 8,78 (d, J=5,16 Гц, 1 H), 8,60 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,16-7,25 (m, 1 H), 7,07 (dd, J=9,16, 3,44 Гц, 1 H), 6,86-6,96 (m, 1 H), 6,42 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,33-5,45 (m, 1 H), 4,71-5,07 (m, 3 H), 3,78-3,90 (m, 1 H), 3,68 (ddd, J=14,03, 10,60, 1,72 Гц, 1 H), 1,44 (d, J=6,87 Гц, 3 H)
11
<img file="00000029.jpg" he="34" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
374,2
10,04 (d, J=8,59 Гц, 1 H), 8,83 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,59 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,17 (dd, J=9,17,2,86 Гц, 1 H), 6,96-7,06 (m, 2 H), 6,35 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 5,60-5,72 (m, 1 H), 4,48-4,74 (m, 3 H), 4,37-4,47 (m, 1 H), 3,98 (dt, J=10,31, 3,44 Гц, 1 H), 1,46 (d, J=6,87 Гц, 3 H)
12
<img file="00000030.jpg" he="39" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
399,2
9,64 (dd, J=6,59, 3,72 Гц, 1 H), 8,83 (d, J=6,30 Гц, 1 H), 8,55-8,62 (m, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,08-7,17 (m, 2H), 6,93-7,02 (m, 1 H), 6,38 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 5,44-5,55 (m, 1 H), 4,57-4,66 (m, 1 H), 3,87 (ddd, J=13,60, 6,73, 4,30 Гц, 1 H), 3,35 (dd, J=7,16, 3,72 Гц, 1 H), 2,59-2,71 (m, 2 H), 2,27 (s, 6 H), 1,43 (d, J=6,87 Гц, 3 H)
13
<img file="00000031.jpg" he="33" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
399,2
10,31 (ушир. dd, J=4,87, 2,58 Гц, 1 H), 9,96 (s, 1 H), 8,95 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,60 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,16-7,25 (m, 1 H), 7,03-7,11 (m, 1 H), 6,98 (dd, J=9,17, 4,01 Гц, 1 H), 6,38 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,61-5,72 (m, 1 H), 4,49 (td, J=10,17, 2,58 Гц, 1 H), 4,42 (dd, J=9,45, 3,72 Гц, 1 H), 3,88 (t, J=10,02 Гц, 1 H), 3,59 (ушир. s, 1 H), 3,59-3,59 (m, 1 H), 3,25 (ушир. dd, J=12,89, 8,88 Гц, 1 H), 2,94 (d, J=4,58 Гц, 3 H), 2,93 (d, J=5,16 Гц, 3 H), 1,42 (d, J=6,87 Гц, 3 H)
14
<img file="00000032.jpg" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
399,2
9,18 (ушир. d, J=7,14 Гц, 1 H), 8,77 (d, J=4,94 Гц, 1 H), 8,59 (d, J=7,68 Гц, 1 H), 8,14 (q, J=4,40 Гц, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,08 (dd, J=9,33, 3,29 Гц, 1 H), 6,92 (td, J=8,51, 3,29 Гц, 1 H), 6,74 (dd, J=8,78, 4,39 Гц, 1 H), 6,43 (d, J=7,68 Гц, 1 H), 5,42 (dt, J=6,60 Гц, 1 H), 5,12 (dd, J=10,43, 4,94 Гц, 1 H), 4,01 (ddd, J=14,00, 7,96, 5,49 Гц, 1 H), 3,62-3,69 (m, 1 H), 2,62 (d, J=4,39 Гц, 3 H), 1,52 (d, J=7,14 Гц, 3 H)
15
<img file="00000033.jpg" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
399,2
9,84 (ушир. d, J=8,23 Гц, 1 H), 8,84 (d, J=7,14 Гц, 1 H), 8,58 (d, J=7,68 Гц, 1 H), 8,21 (dt, J=4,40 Гц, 1 H), 8,05 (s, 1 H) 7,18 (dd, J=9,33, 3,29 Гц, 1 H), 6,96-7,03 (m, 1 H), 6,72 (dd, J=9,33, 4,39 Гц, 1 H), 6,37 (d, J=7,68 Гц, 1 H), 5,59-5,69 (m, 1 H), 4,53 (dd, J=9,88, 3,84 Гц, 1 H), 4,18 (ddd, J=13,31, 9,19, 3,84 Гц, 1 H), 3,25-3,29 (m, 1 H), 2,70 (d, J=4,39 Гц, 3 H), 1,53 (d, J=7,14 Гц, 3 H)
16
<img file="00000035.jpg" he="32" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
392,2
9,54 (s, 1 H), 8,82 (d, J=6,87 Гц, 1 H), 8,60 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,17 (dd, J=9,45, 3,15 Гц, 1 H), 7,08-7,12 (m, 1 H), 7,02-7,07 (m, 1 H), 6,65-6,96 (m, 1 H), 6,65-6,96 (m, 1 H), 6,39 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,61 (quind, J=7,02, 7,02, 7,02, 7,02, 1,72 Гц, 1 H), 4,58-4,71 (m, 1 H), 4,37-4,51 (m, 2 H), 1,42 (d, J=6,87 Гц, 3 H)
17
<img file="00000034.jpg" he="32" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
392,2
10,23 (d, J=8,59 Гц, 1 H), 8,86 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,60 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,18 (dd, J=9,45, 3,15 Гц, 1 H), 7,00-7,09 (m, 1 H), 6,91-7,00 (m, 1 H), 6,36 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 6,21-6,48 (m, 1 H), 5,61-5,73 (m, 1 H), 4,67 (d, J=10,31 Гц, 1 H), 4,40-4,56 (m, 1 H), 3,96-4,09 (m, 1 H), 1,45 (d, J=6,87 Гц, 3 H)
18
<img file="00000036.jpg" he="33" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
392,2
9,67 (dd, J=6,30, 3,44 Гц, 1 H), 8,87 (d, J=6,30 Гц, 1 H), 8,60 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,17 (dd, J=9,17, 4,58 Гц, 1 H), 7,14 (dd, J=9,45, 3,15 Гц, 1 H), 7,01 (ddd, J=9,02, 7,88, 3,15 Гц, 1 H), 6,32-6,61 (m, 2 H), 5,40-5,54 (m, 1 H), 4,94-5,09 (m, 1 H), 3,90-4,00 (m, 1 H), 3,46 (ddd, J=14,03, 6,87, 3,72 Гц, 1 H), 1,45 (d, J=7,45 Гц, 3 H)
19
<img file="00000037.jpg" he="34" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
356,2
9,74 (dd, J=7,45, 2,29 Гц, 1 H), 8,75 (d, J=6,87 Гц, 1 H), 8,53-8,63 (m, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,05-7,17 (m, 1H), 6,96-7,04 (m, 2 H), 6,37 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,39 (qd, J=7,64, 1,72 Гц, 1 H), 4,51 (dt, J=10,02, 3,58 Гц, 1 H), 3,98 (td, J=9,74, 3,44 Гц, 1 H), 3,86 (ddt, J=13,82, 7,52, 3,94, 3,94 Гц, 1 H), 3,35-3,46 (m, 1 H), 1,83-2,03 (m, 1 H), 1,63-1,74 (m, 1 H), 0,87 (t, J=7,45 Гц, 3 H)
20
<img file="00000038.jpg" he="33" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
384,2
9,64 (dd, J=6,59, 3,72 Гц, 1 H), 8,78 (d, J=6,30 Гц, 1 H), 8,53-8,61 (m, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 6,99-7,09 (m, 2 H), 6,90-6,98 (m, 1 H), 6,38 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,23-5,33 (m, 1 H), 4,43-4,53 (m, 1 H), 3,84 (ddd, J=13,60, 6,44, 4,58 Гц, 1 H), 3,23 (ddd, J=13,60, 6,73, 3,72 Гц, 1 H), 1,91-1,98 (m, 1 H), 1,85-1,91 (m, 1 H), 1,75-1,83 (m, 1 H), 1,65-1,72 (m, 1 H), 1,02 (t, J=7,45 Гц, 3 H), 0,86 (t, J=7,45 Гц, 3 H)
21
<img file="00000039.jpg" he="33" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
384,2
9,28 (d, J=2,29 Гц, 1 H), 8,68 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,51-8,60 (m, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,06-7,16 (m, 2 H), 6,98-7,06 (m, 1 H), 6,36 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,43 (qd, J=7,64, 1,72 Гц, 1 H), 4,41 (dd, J=10,31, 4,01 Гц, 1 H), 4,02 (dd, J=10,31, 8,59 Гц, 1 H), 3,79-3,92 (m, 1 H), 2,13-2,30 (m, 1 H), 1,80-1,96 (m, 2 H), 1,65 (dt, J=13,75, 7,45 Гц, 1 H), 0,97 (t, J=7,45 Гц, 3 H), 0,82 (t, J=7,45 Гц, 3 H)
22
<img file="00000040.jpg" he="44" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
372,2
9,75 (dd, J=7,73, 2,00 Гц, 1 H), 8,72 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,57 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,11 (dt, J=9,17, 1,72 Гц, 1 H), 6,97-7,04 (m, 2 H), 6,37 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 5,61-5,71 (m, 1 H), 4,58 (t, J=4,87 Гц, 1 H) 4,50 (dt, J=10,17, 3,79 Гц, 1 H), 3,98 (td, J=9,74, 4,01 Гц, 1 H), 3,82-3,91 (m, 1 H), 3,35-3,56 (m, 3 H), 2,05 (ddt, J=13,89, 8,74, 5,58, 5,58 Гц, 1 H), 1,78 (dq, J=13,68, 6,71 Гц, 1 H)
23
<img file="00000041.jpg" he="32" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
374,2
9,71 (dd, J=7,73, 2,00 Гц, 1 H), 8,82 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,60 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,12-7,22 (m, 1 H), 6,97-7,06 (m, 2 H), 6,38 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 5,64-5,77 (m, 1 H), 4,34-4,62 (m, 3 H), 3,97 (td, J=9,74, 4,01 Гц, 1 H), 3,84-3,91 (m, 1 H),3,35-3,42 (m, 1 H), 2,22-2,35 (m, 1 H), 1,98-2,12 (m, 1 H)
24
<img file="00000042.jpg" he="32" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
386,2
9,70 (dd, J=7,45, 2,86 Гц, 1 H), 8,75 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,53-8,61 (m, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,17-7,25 (m, 1H), 6,97-7,02 (m, 2 H), 6,67 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 5,42 (dd, J=7,73, 1,43 Гц, 1 H), 5,01 (s, 1 H), 4,52 (dt, J=10,31, 4,01 Гц, 1 H), 4,02 (ddd, J=10,31, 9,17, 4,01 Гц, 1 H), 3,79-3,88 (m, 1 H), 3,35-3,44 (m, 1 H), 1,32 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H)
25
<img file="00000043.jpg" he="47" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
386,2
9,28 (dd, J=6,01, 2,58 Гц, 1 H), 8,75 (d, J=5,73 Гц, 1 H), 8,59 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,24 (dd, J=8,88, 4,87 Гц, 1 H), 7,06 (dd, J=9,17, 3,44 Гц, 1 H), 6,87-6,95 (m, 1 H), 6,40 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 5,37-5,47 (m, 1 H), 4,72 (dq, J=9,31, 4,92 Гц, 1 H), 3,84 (dd, J=10,88, 5,16 Гц, 1 H), 3,62-3,77 (m, 3 H) 3,31 (s, 3 H), 1,43 (d, J=6,87 Гц, 3 H)
26
<img file="00000044.jpg" he="44" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
359,2
9,41 (dd, J=6,01, 3,72 Гц, 1 H), 8,69 (d, J=6,87 Гц, 1 H), 8,58 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,14 (dd, J=9,45, 3,15 Гц, 1 H), 7,07 (dd, J=9,17, 4,58 Гц, 1 H), 6,90-7,01 (m, 1 H), 6,35 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,68 (ушир. d, J=6,30 Гц, 1 H), 4,78-4,88 (m, 1 H), 3,79 (dt, J=13,46, 5,87 Гц, 1 H), 3,55 (dt, J=13,75, 3,44 Гц, 1 H), 1,19 (ушир. d, J=5,73 Гц, 3 H)
27
<img file="00000045.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
356,2
9,76 (dd, J=6,87, 2,86 Гц, 1 H), 8,94 (t, J=6,01 Гц, 1 H), 8,58 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,10 (dd, J=9,16, 2,86 Гц, 1 H), 7,00-7,05 (m, 1 H), 6,95-7,00 (m, 1 H), 6,41 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 5,06 (ddd, J=14,61, 6,01, 1,15 Гц, 1 H), 4,40-4,46 (m, 1 H), 3,96 (dd, J=14,32, 5,73 Гц, 1 H), 3,91 (ddd, J=13,60, 7,30, 4,30 Гц, 1 H), 3,21 (ddd, J=13,60, 7,59, 2,86 Гц, 1 H), 1,86-1,96 (m, 1 H), 1,73-1,82 (m, 1 H), 1,02 (t, J=7,45 Гц, 3 H)
28
<img file="00000046.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
342,2
9,83-9,92 (m, 1 H), 8,94 (t, J=6,01 Гц, 1 H), 8,58 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,12 (dd, J=9,17, 2,86 Гц, 1 H), 6,94-7,06 (m, 2 H), 6,40 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,08 (ddd, J=14,61, 6,59, 1,72 Гц, 1 H), 4,42-4,52 (m, 1 H), 3,85-4,02 (m, 2 H), 3,13 (ddd, J=13,60, 8,74, 2,29 Гц, 1 H), 1,45 (d, J=5,73 Гц, 3 H)
29
<img file="00000047.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
342,2
9,83-9,90 (m, 1 H), 8,94 (t, J=6,01 Гц, 1 H), 8,55-8,61 (m, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,12 (dd, J=9,45, 3,15 Гц, 1 H), 6,94-7,06 (m, 2 H), 6,40 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 5,08 (ddd, J=14,46, 6,73, 1,72 Гц, 1 H), 4,43-4,51 (m, 1 H), 3,87-4,00 (m, 2 H), 3,13 (ddd, J=13,46, 8,88, 2,29 Гц, 1 H), 1,45 (d, J=5,73 Гц, 3 H)
30
<img file="00000048.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
342,2
10,02 (d, J=8,59 Гц, 1 H), 8,90 (t, J=6,30 Гц, 1 H), 8,58 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,15 (dd, J=9,17, 3,44 Гц, 1 H), 7,00-7,08 (m, 1 H), 6,93-6,99 (m, 1 H), 6,38 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 5,20 (ddd, J=14,46, 7,30, 1,72 Гц, 1 H), 4,34 (dd, J=9,16, 1,15 Гц, 1 H), 4,23-4,31 (m, 1 H), 3,98 (dd, J=14,32, 5,73 Гц, 1 H), 3,88 (dd, J=9,45, 3,72 Гц, 1 H), 1,37 (d, J=6,87 Гц, 3 H)
31
<img file="00000049.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
342,2
9,96-10,07 (m, 1 H), 8,84-8,93 (m, 1 H), 8,58 (dd, J=7,73, 4,87 Гц, 1 H), 8,04 (d, J=4,58 Гц, 1 H), 7,11-7,21 (m, 1 H), 7,00-7,09 (m, 1 H), 6,91-6,98 (m, 1 H), 6,38 (dd, J=7,45, 4,58 Гц, 1 H), 5,15-5,25 (m, 1 H), 4,34 (dd, J=9,45, 3,15 Гц, 1 H), 4,21-4,32 (m, 1 H), 3,93-4,03 (m, 1 H), 3,84-3,91 (m, 1 H), 1,37 (dd, J=6,30, 4,58 Гц, 3 H)
32
<img file="00000111.jpg" he="42" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
339,2
9,85 (ушир. d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,83 (d, J=6,87 Гц, 1 H), 8,53 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,12 (dd, J=4,58, 1,15 Гц, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,45 (d, J=8,59 Гц, 1 H), 7,15-7,25 (m, 1 H), 6,40 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 5,64 (quin, J=6,87 Гц, 1 H), 4,49 (ddd, J=9,31, 5,87, 3,72 Гц, 1 H), 3,91-4,01 (m, 1 H), 3,14 (ddd, J=13,32, 9,02, 1,72 Гц, 1 H), 1,44-1,52 (m, 6 H)
33
<img file="00000142.jpg" he="46" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
324,2
12,02 (ушир. d, J=2,29 Гц, 1 H), 10,32 (dd, J=7,16, 2,58 Гц, 1 H), 7,79-7,86 (m, 2 H), 7,70 (s, 1 H), 7,42 (dd, J=7,45, 1,72 Гц, 1 H), 7,09-7,16 (m, 1 H), 6,95 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 6,88-6,93 (m, 1 H), 5,55 (quin, J=7,02 Гц, 1 H), 4,50 (dt, J=10,17, 4,08 Гц, 1 H), 4,05-4,13 (m, 1 H), 3,89 (ddt, J=13,75, 7,59, 3,94, 3,94 Гц, 1 H), 3,41-3,49 (m, 1 H), 1,43 (d, J=7,45 Гц, 3 H)
34
<img file="00000052.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
356,2
9,58-9,69 (m, 1 H), 8,58 (d, J=1,15 Гц, 1 H), 7,97-8,05 (m, 2 H), 7,42 (dt, J=9,74, 1,72 Гц, 1 H), 6,99 (dd, J=6,30, 1,72 Гц, 2 H), 5,72-5,82 (m, 1 H), 4,52 (dt, J=9,88, 3,65 Гц, 1 H), 3,97 (td, J=9,88, 3,72 Гц, 1 H), 3,83-3,92 (m, 1 H), 3,37-3,44 (m, 1 H), 2,18 (d, J=1,15 Гц, 3 H), 1,51 (d, J=6,87 Гц, 3 H)
35
<img file="00000053.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
370,2
9,70-9,77 (m, 1 H), 8,57 (d, J=1,15 Гц, 1 H), 8,03 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,37 (dd, J=9,74, 2,86 Гц, 1 H), 6,99-7,04 (m, 1 H), 6,92-6,98 (m, 1 H), 5,63-5,72 (m, 1 H), 4,41-4,50 (m, 1 H), 3,87-3,96 (m, 1 H), 3,13 (ddd, J=13,46, 8,88, 1,72 Гц, 1 H), 2,20 (d, J=1,15 Гц, 3 H), 1,50 (d, J=7,45 Гц, 3 H), 1,46 (d, J=5,73 Гц, 3 H)
36
<img file="00000054.jpg" he="42" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
324,2
9,79 (dd, J=7,45, 2,29 Гц, 1 H), 8,83 (d, J=6,87 Гц, 1 H), 8,53-8,59 (m, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,36 (dd, J=8,02, 1,72 Гц, 1 H), 7,14-7,20 (m, 1 H), 6,91-7,02 (m, 2 H), 6,34 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 5,66 (quin, J=7,02 Гц, 1 H), 4,49 (dt, J=10,17, 3,79 Гц, 1 H), 4,03 (td, J=9,74, 4,01 Гц, 1 H), 3,87 (ddt, J=13,75, 7,73, 3,58, 3,58 Гц, 1 H), 3,37-3,45 (m, 1 H), 1,45 (d, J=6,87 Гц, 3 H)
37
<img file="00000055.jpg" he="42" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
338,2
9,70 (dd, J=7,73, 2,00 Гц, 1 H), 8,55 (d, J=1,72 Гц, 1 H), 8,06 (d, J=6,87 Гц, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,56 (dd, J=8,02, 1,72 Гц, 1 H), 7,12-7,20 (m, 1 H), 6,90-7,00 (m, 2 H), 5,81 (quin, J=7,16 Гц, 1 H), 4,50 (dt, J=10,02, 3,58 Гц, 1 H), 4,01 (td, J=9,74, 4,01 Гц, 1 H), 3,89 (ddt, J=13,68, 7,52, 3,72, 3,72 Гц, 1 H), 3,37-3,46 (m, 1 H), 2,18 (d, J=1,15 Гц, 3 H), 1,51 (d, J=7,45 Гц, 3 H)
38
<img file="00000056.jpg" he="44" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
381,2
9,69-9,77 (m, 1 H), 9,10 (d, J=6,87 Гц, 1 H), 8,66 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,20 (dd, J=8,88, 2,58 Гц, 1 H), 7,03-7,10 (m, 2 H), 6,44 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,75-5,83 (m, 1 H), 4,45-4,54 (m, 1 H), 3,93 (ddd, J=13,03, 8,74, 4,01 Гц, 1 H), 3,13-3,17 (m, 1 H), 1,46 (d, J=6,30 Гц, 3 H)
39
<img file="00000057.jpg" he="44" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
384,2
9,85 (dd, J=8,02, 2,29 Гц, 1 H), 8,72 (d, J=6,30 Гц, 1 H), 8,48 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 7,12 (dd, J=9,45, 3,15 Гц, 1 H), 6,99-7,05 (m, 1 H), 6,91-6,99 (m, 1 H), 6,28 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,47-5,57 (m, 1 H), 4,43-4,52 (m, 1 H), 3,90 (ddd, J=13,46, 8,31, 3,44 Гц, 1 H), 3,11 (ddd, J=13,32, 8,45, 2,29 Гц, 1 H), 2,81-2,91 (m, 2 H), 1,45 (d, J=6,30 Гц, 3 H), 1,43 (d, J=6,87 Гц, 3 H), 1,17 (t, J=7,45 Гц, 3 H)
40
<img file="00000058.jpg" he="48" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
356,2
12,05 (d, J=2,29 Гц, 1 H), 10,36 (dd, J=8,02, 2,29 Гц, 1 H), 7,79-7,87 (m, 2 H), 7,71 (s, 1 H), 7,21 (dd, J=9,74, 2,86 Гц, 1 H), 6,95-7,01 (m, 1 H), 6,86-6,94 (m, 1 H), 5,40-5,49 (m, 1 H), 4,49 (ddd, J=8,31, 6,01, 4,01 Гц, 1 H), 3,94 (ddd, J=13,60, 8,16, 4,01 Гц, 1 H), 3,18 (ddd, J=13,60, 8,45, 2,58 Гц, 1 H), 1,38-1,48 (m, 6 H)
41
<img file="00000059.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
382,2
9,76 (s, 1 H), 9,49 (d, J=6,30 Гц, 1 H), 8,90 (d, J=6,87 Гц, 1 H), 8,55-8,62 (m, 2 H), 8,52 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,20 (dd, J=9,45, 3,15 Гц, 1 H), 6,91-7,09 (m, 5 H), 6,28-6,36 (m, 2 H), 5,87-5,98 (m, 1 H), 4,96 (td, J=8,02, 4,58 Гц, 1 H), 4,86 (td, J=5,87, 2,58 Гц, 1 H), 4,71 (quin, J=7,16 Гц, 1 H), 4,27-4,35 (m, 1 H), 4,14 (ушир. s, 1 H), 2,96-3,05 (m, 1 H), 2,27-2,40 (m, 1 H), 2,08-2,19 (m, 1 H), 1,98-2,07 (m, 1 H), 1,87-1,97 (m, 3 H), 1,75-1,87 (m, 3 H), 1,58-1,68 (m, 4 H), 1,41 (d, J=6,87 Гц, 3 H), 1,25-1,33 (m, 1 H)
42
<img file="00000060.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
382,2
9,60 (d, J=6,87 Гц, 1 H), 8,76 (d, J=6,30 Гц, 1 H), 8,52-8,62 (m, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,10 (dd, J=9,45, 3,15 Гц, 1 H), 6,99-7,05 (m, 1 H), 6,93-6,99 (m, 1 H), 6,35 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,50-5,60 (m, 1 H), 4,85 (td, J=5,87, 2,58 Гц, 1 H), 4,25 (quin, J=6,59 Гц, 1 H), 2,15-2,26 (m, 1 H), 1,98-2,07 (m, 1 H), 1,81-1,91 (m, 3 H), 1,59-1,69 (m, 1 H), 1,45 (d, J=6,87 Гц, 3 H)
43
<img file="00000061.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
382,2
8,99 (s, 1 H), 8,78 (d, J=4,58 Гц, 1 H), 8,55-8,63 (m, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,14 (dd, J=8,88, 4,87 Гц, 1 H), 6,95 (dd, J=9,45, 3,15 Гц, 1 H), 6,86 (td, J=8,45, 3,15 Гц, 1 H), 6,43 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,24-5,35 (m, 1 H), 4,54 (td, J=10,88, 8,59 Гц, 1 H), 3,99 (td, J=10,60, 7,45 Гц, 1 H), 2,52-2,61 (m, 1 H), 2,14-2,24 (m, 1 H), 2,03-2,14 (m, 1 H), 1,80-1,93 (m, 1 H), 1,69-1,79 (m, 1 H), 1,47-1,57 (m, 1 H), 1,41 (d, J=6,87 Гц, 3 H)
44
<img file="00000063.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
396,2
9,29 (s, 1 H), 8,77 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,55 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,16 (dd, J=9,45, 3,15 Гц, 1 H), 6,97-7,05 (m, 2 H), 6,32 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 5,58 (td, J=7,16, 1,72 Гц, 1 H), 4,01-4,07 (m, 1 H), 3,54-3,60 (m, 1 H), 3,25-3,31 (m, 1 H), 2,21-2,27 (m, 1 H), 1,69-1,78 (m, 2 H), 1,49-1,61 (m, 3 H), 1,42 (d, J=7,45 Гц, 3 H), 1,35 (td, J=12,89, 2,29 Гц, 1 H)
45
<img file="00000064.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
396,2
8,73 (s, 1 H), 8,69 (d, J=4,58 Гц, 1 H), 8,54 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,22 (dd, J=9,17, 4,58 Гц, 1 H), 6,95 (dd, J=9,45, 3,15 Гц, 1 H), 6,81 (td, J=8,59, 2,86 Гц, 1 H), 6,37 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 5,32 (s, 1 H), 4,25-4,32 (m, 1 H), 4,04 (td, J=10,60, 4,01 Гц, 1 H), 3,17-3,22 (m, 1 H), 2,32-2,40 (m, 1 H), 2,08-2,13 (m, 1 H), 1,82 (ушир. d, J=12,60 Гц, 1 H), 1,64 (ушир. d, J=12,03 Гц, 1 H), 1,39-1,52 (m, 5 H), 1,19-1,27 (m, 1 H)
46
<img file="00000062.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
382,2
9,62 (s, 1 H), 8,82 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,58 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,13-7,19 (m, 1 H), 7,00-7,05 (m, 2 H), 6,35 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,60-5,68 (m, 1 H), 4,01-4,09 (m, 1 H), 3,62-3,71 (m, 1 H), 2,43-2,49 (m, 1 H), 2,27-2,37 (m, 1 H), 1,79-1,90 (m, 2 H), 1,65-1,79 (m, 2 H), 1,42 (d, J=6,87 Гц, 3 H)
47
<img file="00000065.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
396,2
1,41-1,50 (m, 5 H), 1,50-1,57 (m, 1 H), 1,62-1,67 (m, 1 H), 1,71-1,83 (m, 3 H), 2,19-2,26 (m, 1 H), 3,88-3,97 (m, 1 H), 4,42 (ушир. d, J=2,86 Гц, 1 H), 5,58 (td, J=7,16, 1,72 Гц, 1 H), 6,35 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 6,93-6,98 (m, 2 H), 7,14 (dd, J=9,74, 2,29 Гц, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,56-8,59 (m, 1 H), 8,85 (d, J=6,87 Гц, 1 H), 10,05 (d, J=9,74 Гц, 1 H)
48
<img file="00000066.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
383,2
1,40 (d, J=7,45 Гц, 3 H), 3,14 (ушир. dd, J=12,32, 5,44 Гц, 1 H), 3,56 (dd, J=12,03, 6,87 Гц, 1 H), 3,60-3,69 (m, 1 H), 3,90 (ушир. d, J=4,01 Гц, 1 H), 4,36-4,46 (m, 1 H), 5,24 (ушир. s, 1 H), 5,86 (ушир. t, J=6,87 Гц, 1 H), 6,27 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 7,02 (ddd, J=9,16, 8,02, 3,44 Гц, 1 H), 7,21-7,31 (m, 3 H), 7,60-7,67 (m, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 8,50 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,54 (d, J=8,59 Гц, 1 H)
49
<img file="00000067.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
383,2
1,34 (ушир. d, J=7,45 Гц, 3 H), 1,41 (ушир. d, J=5,73 Гц, 1 H), 1,86-2,30 (m, 2 H), 2,63 (ушир. d, J=9,74 Гц, 1 H), 3,43-3,53 (m, 3 H), 3,62-3,70 (m, 1 H), 3,77-3,83 (m, 1 H), 3,83-3,92 (m, 1 H), 4,74 (ушир. s, 1 H), 4,97-5,07 (m, 1 H), 5,33-5,42 (m, 1 H), 6,05-6,15 (m, 1 H), 6,20 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 6,38-6,44 (m, 1 H), 6,86-6,94 (m, 1 H), 6,99-7,07 (m, 1 H), 7,10 (ушир. d, J=9,17 Гц, 1 H), 7,14 (dd, J=9,17, 4,58 Гц, 1 H), 7,20 (dd, J=9,45, 3,15 Гц, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,97 (ушир. s, 1 H), 8,20 (ушир. d, J=8,02 Гц, 1 H), 8,47 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,51-8,58 (m, 1 H)
50
<img file="00000068.jpg" he="55" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
368,2
1,34 (ушир. d, J=7,45 Гц, 3 H), 1,82-1,94 (m, 1 H), 2,15 (ушир. dd, J=12,89, 4,87 Гц, 1 H), 2,95 (ушир. t, J=9,17 Гц, 1 H), 3,34-3,39 (m, 1 H), 3,60 (ушир. d, J=11,46 Гц, 1 H), 3,90 (ушир. d, J=12,60 Гц, 1 H), 5,18 (ушир. s, 1 H), 6,07-6,17 (m, 1 H), 6,20 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 6,96-7,08 (m, 2 H), 7,16-7,25 (m, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,22 (ушир. d, J=8,02 Гц, 1 H), 8,47 (ушир. d, J=7,45 Гц, 1 H)
51
<img file="00000069.jpg" he="55" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
368,2
1,38 (d, J=6,87 Гц, 3 H), 2,02-2,12 (m, 1 H), 2,52-2,59 (m, 1 H), 3,05 (dd, J=12,03, 6,30 Гц, 1 H), 3,07-3,15 (m, 1 H), 3,95 (t, J=10,31 Гц, 1 H), 4,39 (d, J=12,03 Гц, 1 H), 5,49 (dt, J=8,02, 5,44 Гц, 1 H), 5,71-5,79 (m, 2 H), 6,26 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 6,94-7,03 (m, 1 H), 7,22 (dd, J=9,74, 3,44 Гц, 1 H), 7,27 (dd, J=9,17, 4,58 Гц, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 8,48 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,51 (d, J=8,59 Гц, 1 H)
52
<img file="00000070.jpg" he="55" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
382,2
1,43 (d, J=6,87 Гц, 3 H), 1,67-1,83 (m, 2 H), 2,32 (ушир. d, J=10,88 Гц, 1 H), 2,46-2,49 (m, 1 H), 2,78-2,87 (m, 1 H), 4,09-4,18 (m, 1 H), 4,49-4,58 (m, 1 H), 4,94-5,04 (m, 1 H), 5,29-5,38 (m, 1 H), 6,40 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 6,81-6,90 (m, 1 H), 6,94 (dd, J=9,17, 5,16 Гц, 1 H), 7,06 (dd, J=9,74, 2,86 Гц, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,46 (d, J=6,87 Гц, 1 H), 8,51 (d, J=7,45 Гц, 1 H)
53
<img file="00000071.jpg" he="55" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
382,2
1,42 (d, J=7,45 Гц, 3 H), 1,55-1,66 (m, 1 H), 1,82 (dtt, J=13,25, 8,77, 8,77, 4,08, 4,08 Гц, 1 H), 1,92-2,03 (m, 1 H), 2,03-2,13 (m, 1 H), 3,26-3,31 (m, 1 H), 3,65 (ddd, J=12,89, 6,59, 4,01 Гц, 1 H), 3,74 (dd, J=13,46, 4,87 Гц, 1 H), 4,20 (dd, J=13,46, 3,15 Гц, 1 H), 4,23-4,31 (m, 1 H), 5,94-6,04 (m, 1 H), 6,23 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 6,94-7,02 (m, 1 H), 7,07 (dd, J=9,17, 4,58 Гц, 1 H), 7,19 (dd, J=9,74, 3,44 Гц, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,29 (d, J=8,59 Гц, 1 H), 8,46 (d, J=7,45 Гц, 1 H)
54
<img file="00000072.jpg" he="55" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
382,2
1,35 (d, J=6,87 Гц, 3 H), 1,78-1,89 (m, 1 H), 2,01 (td, J=13,60, 7,16 Гц, 1 H), 2,15 (ушир. d, J=15,47 Гц, 1 H), 2,33-2,45 (m, 1 H), 2,84 (dd, J=10,60, 4,87 Гц, 1 H), 3,02 (td, J=13,17, 5,16 Гц, 1 H), 4,13 (ddd, J=12,60, 11,17, 4,87 Гц, 1 H), 4,21 (dd, J=13,17, 6,87 Гц, 1 H), 5,05 (ушир. d, J=9,17 Гц, 1 H), 6,12-6,19 (m, 1 H), 6,20 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 6,95-7,03 (m, 2 H), 7,24 (dd, J=9,16, 2,29 Гц, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,39 (d, J=9,17 Гц, 1 H), 8,47 (d, J=7,45 Гц, 1 H)
55
<img file="00000073.jpg" he="51" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
399,2
1,43 (d, J=6,87 Гц, 3 H), 2,23 (s, 6 H), 2,65-2,84 (m, 2 H), 3,66-3,77 (m, 2 H), 4,64-4,71 (m, 1 H), 5,42-5,51 (m, 1 H), 6,39 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 6,91 (td, J=8,45, 3,15 Гц, 1 H), 7,05-7,12 (m, 2 H), 8,04 (s, 1 H), 8,59 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,74 (d, J=5,73 Гц, 1 H), 9,32 (ушир. t, J=4,01 Гц, 1 H)
56
<img file="00000074.jpg" he="51" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
385,2
1,43-1,48 (m, 3 H), 2,87-2,98 (m, 4 H), 3,56-3,66 (m, 1 H), 3,88-4,12 (m, 2 H), 5,03 (ушир. s, 1 H), 5,24-5,35 (m, 1 H), 6,41-6,50 (m, 1 H), 6,94 (td, J=8,31, 3,44 Гц, 1 H), 7,04-7,13 (m, 1 H), 7,17-7,25 (m, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,59-8,65 (m, 1 H), 8,86 (d, J=5,16 Гц, 1 H), 9,23 (d, J=8,59 Гц, 1 H), 9,75 (ушир. s, 1 H)
57
<img file="00000075.jpg" he="53" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
425,2
1,23 (s, 4 H), 1,43 (d, J=6,87 Гц, 3 H), 1,69 (ушир. s, 4 H), 2,79-3,07 (m, 2 H), 3,60-3,83 (m, 2 H), 4,69 (ушир. s, 1 H), 5,37-5,50 (m, 1 H), 6,40 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 6,90 (td, J=8,59, 3,44 Гц, 1 H), 7,06 (dd, J=9,16, 3,44 Гц, 1 H), 7,12 (dd, J=9,17, 4,58 Гц, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,59 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 8,74 (d, J=5,16 Гц, 1 H), 9,31 (ушир. d, J=5,16 Гц, 1 H)
58
<img file="00000076.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
371,2
0,99 (t, J=7,45 Гц, 3 H), 1,48 (d, J=6,87 Гц, 3 H), 1,87-2,00 (m, 1 H), 2,42-2,49 (m, 1 H), 3,65-3,80 (m, 2 H), 4,45-4,54 (m, 1 H), 5,13-5,24 (m, 1 H), 6,42 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 7,59 (dd, J=8,59, 2,86 Гц, 1 H), 7,92 (d, J=2,86 Гц, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,60 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,75 (d, J=4,58 Гц, 1 H), 9,07 (ушир. d, J=6,30 Гц, 1 H)
59
<img file="00000078.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
371,2
9,11 (dd, J=6,59, 2,58 Гц, 1 H), 8,73 (d, J=5,16 Гц, 1 H), 8,60 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,95-7,98 (m, 1 H), 7,62 (dd, J=8,88, 3,15 Гц, 1 H), 6,41 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 5,22-5,29 (m, 1 H), 4,73-4,84 (m, 1 H), 3,74-3,79 (m, 2 H), 3,67 (ddd, J=13,17, 6,87, 4,58 Гц, 2 H), 1,63 (d, J=6,30 Гц, 3 H), 1,48 (d, J=6,87 Гц, 3 H)
60
<img file="00000077.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
371,2
9,67 (d, J=8,02 Гц, 1 H), 8,81 (d, J=6,87 Гц, 1 H), 8,59 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,02 (d, J=2,86 Гц, 1 H), 7,68 (dd, J=8,59, 2,86 Гц, 1 H), 6,37 (d, J=7,45 Гц, 1 H), 5,34-5,42 (m, 1 H), 5,02-5,12 (m, 1 H), 3,97 (ddd, J=13,32, 9,02, 4,01 Гц, 1 H), 3,13 (td, J=11,74, 1,15 Гц, 1 H), 1,50 (d, J=7,45 Гц, 3 H), 1,46 (d, J=6,30 Гц, 3 H)
61
<img file="00000143.jpg" he="44" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
399,2
9,33-9,81 (m, 1 H), 8,98-9,17 (m, 1 H), 8,60-8,66 (m, 1 H), 8,03-8,18 (m, 2 H), 7,18-7,28 (m, 1 H), 7,01-7,12 (m, 2 H), 6,59-6,66 (m, 1 H), 6,28-6,34 (m, 1 H), 6,07 (dd, J=7,16, 1,43 Гц, 1 H), 4,88 (dt, J=5,87, 3,94 Гц, 1 H), 4,43-4,51 (m, 1 H), 3,83-3,98 (m, 1 H), 3,51-3,57 (m, 1 H), 3,13-3,20 (m, 1 H), 2,61 (dd, J=11,46, 4,58 Гц, 3 H), 1,49 (d, J=6,30 Гц, 2 H), 1,08 (d, J=6,30 Гц, 1 H)
62
<img file="00000144.jpg" he="44" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
413,2
9,35-9,81 (m, 1 H), 8,92-9,03 (m, 1 H), 8,59-8,65 (m, 1 H), 8,04-8,12 (m, 1 H), 7,05-7,15 (m, 3 H), 6,70-6,79 (m, 1 H), 6,35-6,69 (m, 1 H), 4,53-4,99 (m, 1 H), 3,91-4,01 (m, 1 H), 3,45-3,50 (m, 1 H), 3,44-3,49 (m, 1 H), 3,11-3,19 (m, 1 H), 2,93-3,09 (m, 3 H), 2,83-2,88 (m, 3 H), 1,45 (d, J=5,73 Гц, 2 H), 1,00 (d, J=6,30 Гц, 1 H)
Биологические исследования
[0559] Создание стабильных клеточных линий CD74-ROS1 и EML4-ALK Ba/F3 и анализы пролиферации клеток.
50
[0560] Ген CD74-ROS1 дикого типа и EML4-ALK дикого типа (вариант 1) синтезировали в GenScript и клонировали в плазмиду pCDH-CMV-MCS-EF1-Puro (System Biosciences, Inc). Линии клеток Ba/F3-CD74-ROS1 и Ba/F3-EML4-ALK дикого типа получали путем заражения клеток Ba/F3 лентивирусом, содержащим CD74-ROS1 дикого типа и EML4-ALK дикого типа. Отбирали стабильные линии клеток путем обработки пуромицином с последующим удалением ИЛ-3. 3000 клеток высевали в 384-луночный белый планшет на ночь перед обработкой соединениями. После 72-часового инкубирования с различными концентрациями соединений определяли пролиферацию клеток с использованием исследования CellTiter-Glo для определения АТФ с помощью люциферазы (Promega) согласно протоколу изготовителя. Определение IC осуществляли с применением программного обеспечения GraphPad Prism (GraphPad, Inc., Сан-Диего, Калифорния).
[0561] Анализ пролиферации клеток
50
50
[0562] Клетки линии клеток ободочной и прямой кишки KM 12 (содержащих эндогенный гибридный ген TPM3-TRKA) культивировали в среде DMEM (среде Игла, модифицированной средой Дульбекко) с добавкой 10% эмбриональной бычьей сыворотки и 100 Е/мл пенициллина/стрептомицина. 5000 клеток высевали в 384-луночный белый планшет на 24 часа перед обработкой соединениями. После 72-часового инкубирования определяли пролиферацию клеток с использованием исследования CellTiter-Glo для определения АТФ с помощью люфицеразы (Promega) согласно протоколу изготовителя. Определение IC осуществляли с применением программного обеспечения GraphPad Prism (GraphPad, Inc., Сан-Диего, Калифорния). В качестве альтернативы культивировали клетки линии клеток эссенциальной тромбоцитемии SET-2 (содержащих эндогенную точечную мутацию JAK2 V618F) или линии клеток T-клеточной лимфомы Karpas-299 (содержащих эндогенный гибридный ген NPM-ALK) в среде RPMI (англ.: Roswell Park Memorial Institute medium) с добавкой 10% эмбриональной бычьей сыворотки и 100 Е/мл пенициллина/стрептомицина. 5000 клеток высевали в 384-луночный белый планшет на 24 часа перед обработкой соединениями. После 72-часового инкубирования определяли пролиферацию клеток с использованием исследования CellTiter-Glo для определения АТФ с помощью люциферазы (Promega) согласно протоколу изготовителя. Определение IC осуществляли с применением программного обеспечения GraphPad Prism (GraphPad, Inc., Сан-Диего, Калифорния).
IC<sub>50</sub> для пролиферации клеток (мкМ)
Соединение
CD74-ROS1 Ba/F3
EML4-ALK Ba/F3
Karpas 299
KM12
SET2
1
0,0002
0,0134
0,0167
0,0002
0,0676
2
0,0007
0,681
0,354
0,006
0,956
3
0,0002
0,138
0,083
0,0003
0,263
4
0,0002
0,892
1,368
0,0003
1,371
5
0,0279
2,032
0,794
0,0165
0,852
6
0,0028
0,1165
0,065
0,0005
0,164
7
0,0226
0,715
0,438
0,0168
0,190
8
0,0347
2,129
1,502
0,017
0,406
9
0,0002
0,0002
0,073
0,0004
0,093
10
0,0002
0,0963
0,080
0,0014
0,057
11
0,0189
2,429
0,59
0,002
0,187
12
0,130
5,095
2,27
0,042
1,96
13
0,112
1,482
3,215
0,069
4,033
14
0,300
>10
>10
0,180
3,777
15
1,00
>10
>10
0,160
4,789
16
0,112
1,908
0,470
0,0004
0,665
17
0,003
2,687
0,297
0,0002
0,005
18
0,0002
0,0284
0,0247
0,0002
0,0986
19
0,0005
0,406
0,193
0,0006
0,294
20
0,0002
0,151
0,144
0,003
0,404
21
0,0452
6,786
8,033
0,003
1,131
22
1,00
>10
0,352
0,022
0,854
23
0,0051
0,459
н/о
0,0013
0,236
24
0,008
0,475
0,264
0,005
1,325
25
н/о
0,0885
0,166
0,0061
0,134
26
0,0002
0,162
27
0,053
3,0
28
0,229
4,5
29
0,0055
0,492
30
0,003
0,671
31
>10
>10
32
0,192
5,8
33
8,0
>10
34
0,0059
0,899
35
0,00027
1,07
36
0,0078
1,24
37
0,30
5,0
38
0,0071
39
3,0
0,315
40
3,0
0,042
41
0,150
0,003
0,0785
42
0,080
0,0002
0,030
43
0,080
0,001
0,044
44
3,00
0,056
1,80
45
>10
0,0004
0,206
46
2,00
0,011
0,400
47
0,504
0,006
0,127
48
5,0
>10
>10
49
>10
2,41
50
3,0
0,178
51
>10
0,0518
52
1,482
0,0087
0,768
53
3,0
0,0373
0,505
54
>10
0,464
>10
55
0,709
0,0235
0,300
56
>10
0,527
57
0,665
0,070
0,132
58
0,031
0,0002
0,174
59
2,0
0,0055
0,402
60
0,218
0,00035
0,0303
61
8,0
0,0737
1,07
62
3,0
0,112
3,569