КОМПОЗИЦИИ ГИДРОГЕЛЯ С ЭРОДИРУЕМОЙ ПОДЛОЖКОЙ
HYDROGEL COMPOSITIONS WITH ERODIBLE SUBSTRATE

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится в целом к композициям гидрогеля. Более конкретно, изобретение относится к композициям гидрогеля, пригодным для покрытия ран и для введения широкого спектра активных агентов в ткань слизистых, такую как рот, включая отбеливатели зубов.
Уровень техники
В обществе широко распространено изменение цвета зубов и оно оценивается как происходящее у двух из трех взрослых. Изменение цвета зубов рассматривается как эстетический изъян или дефект и может иметь негативные последствия в жизни затронутых этим людей, вызывая изменение самосознания и даже подавление улыбки. Изменение цвета зубов может быть особенно неприятным или причиняющим беспокойство в ситуациях и в профессиях, когда существенным является демонстрация чистых и белых зубов.
Зуб состоит из внутреннего слоя дентина и внешнего слоя твердой эмали, который является слегка пористым. Внешний слой представляет собой защитный слой зуба. Природным цветом зуба является белый или слегка желтоватый, от непрозрачного до полупрозрачного. Окрашивание зубов происходит в результате воздействия танинов и других полифенольных соединений на зубы. Данные соединения становятся захваченными или связанными с белковым слоем на поверхности зубов и могут проникать в эмаль и даже в дентин. Иногда окрашивание может возникать из источников внутри зуба, таких как тетрациклин, который может начинать отлагаться в зубах, если вводился индивидууму в молодости.
Поверхностное окрашивание может обычно удаляться с помощью механической чистки зубов. Однако изменение цвета эмали или дентина не поддается действию механических способов чистки зубов и для возможности проникновения в структуру зуба для удаления окрашивания требуются химические способы. Наиболее эффективными вариантами лечения изменения цвета зубов являются композиции, содержащие окисляющий агент, такой как перекись водорода, который способен взаимодействовать с молекулами хромогена, ответственными за изменение цвета, оказывая на них либо обесцвечивающее действие, либо придавая им растворимость в воде либо оба эффекта.
Следовательно, композиции для отбеливания зубов обычно подпадают под две категории: (1) гели, пасты или жидкости, включая зубные пасты, которые механически перемешиваются на окрашенной поверхности зуба, для того чтобы воздействовать на удаление окрашивания зуба путем абразивной эрозии красителей поверхности; и (2) гели, пасты или жидкости, которые осуществляют воздействие по отбеливанию зубов с помощью химического процесса во время контакта с окрашенной поверхностью зуба в течение конкретного периода времени, после которого состав удаляют. В некоторых случаях к механическому процессу добавляется вспомогательный химический процесс, который может быть окислительным или ферментативным.
Некоторые композиции для зубов, такие как зубные порошки, зубные пасты, гели и порошки, содержат отбеливающие агенты, высвобождающие активный кислород или перекись водорода. Такие отбеливающие агенты включают пероксиды, перкарбонаты и пербораты щелочных и щелочноземельных металлов или комплексные соединения, содержащие перекись водорода. Известно также, что для отбеливания зубов пригодны также пероксидные соли щелочных и щелочноземельных металлов.
Среди многих пероксидов, доступных для получения композиций для отбеливания зубов, применяют почти исключительно перекись водорода (и ее продукты присоединения или ассоциированные комплексы, такие как перекись карбамида и перкарбонат натрия). Химия перекиси водорода хорошо известна, хотя конкретная природа ее взаимодействий с хромогенами зуба малопонятна. Считается, что перекись водорода разрушает хромогены зуба с помощью окисления ненасыщенных углерод-углеродных, углерод-кислородных и углерод-азотных связей, найденных в окрашивающих молекулах, придавая им таким образом бесцветность или растворимость.
Родственный класс соединений, надкислоты, применялись в поверхностно-активных веществах для стирки для эффективного отбеливания одежды в первую очередь из-за их стабильности в растворе и их специфической связывающей способности в отношении определенных типов окрашивающих молекул. Применяли ряд стабильных, твердых надкислот, включая дипероксиддекановую кислоту и магниевую соль монопероксифталевой кислоты. Другие надкислоты, такие как надуксусная кислота, доступны в виде растворов, содержащих равновесное распределение уксусной кислоты, перекиси водорода, надуксусной кислоты и воды. Альтернативно, получают состав донора пероксида, такого как перборат натрия или перкарбонат натрия, совместно с предшественником надкислоты. При контакте с водой донор пероксида высвобождает перекись водорода, которая взаимодействует с предшественником надкислоты с образованием действующей надкислоты. Примеры надкислот, созданных in situ, включают надуксусную кислоту (из перекиси водорода и тетраацетилэтилендиамина) и пероксинонановой кислоты (из перекиси водорода и сульфоната нонаноилоксибензола).
in situ
in situ
Надкислоты применяли также в композициях по уходу за полостью рта для отбеливания окрашенных зубов. В патенте США No. 5279816, принадлежащем Church et al., описывается способ отбеливания зубов, включающий применение композиции, содержащей надуксусную кислоту, имеющей кислый рН. В патенте EP 545594 A1, принадлежащем Church et al., описывается применение надуксусной кислоты для получения композиции для отбеливания зубов. Надуксусная кислота может присутствовать в композиции или, альтернативно, может получаться  в процессе применения при сочетании источника пероксида с предшественником надуксусной кислоты. Например, в патенте США No. 5302375, принадлежащем Viscio, описывается композиция, в которой надуксусная кислота создается в носителе  с помощью сочетания воды, ацетилсалициловой кислоты и перкарбоната растворимого в воде щелочного металла.
2
2
2

Наиболее распространенным агентом, применяемым для отбеливания зубов, является перекись карбамида (CO(NH)HO), называемый также перекисью водорода мочевины, перекисью водорода карбамида и пергидрольмочевиной. Перекись карбамида применялась стоматологами в течение нескольких десятилетий в качестве антисептика полости рта, и отбеливание зубов было выявляемым побочным эффектом при продолжительном времени контакта. Продаваемые без рецепта композиции 10% перекиси карбамида предоставляются Marion Laboratories как GLY-OXIDE и Reed and Carnrick как PROXIGEL, они представляют собой композиции с низкой вязкостью, которые должны помещаться в ванночку или сходный контейнер для того, чтобы обеспечить контакт с зубами. Отбеливающий гель, который способен удерживаться в удобно подогнанной стоматологической ванночке на месте в течение длительного периода времени, доступен под торговой маркой OPALESCENCE от Ultradent Products, Inc., в South Jordan, Utah.
Для того чтобы такие композиции оставались на месте, композиции должны быть вязкой жидкостью или гелем. Применение стоматологических ванночек также требует того, чтобы ванночка была адаптирована для удобства и подогнана так, чтобы ванночка не оказывала давления на зубы или десны пациента или не вызывала их раздражения. Необходимо, чтобы такие отбеливающие композиции были приготовлены так, чтобы быть достаточно клейкими и вязкими для устойчивости в отношении разведения слюной.
В одном способе отбеливания зубов индивидуума стоматолог должен сконструировать изготовленную по индивидуальному заказу стоматологическую отбеливающую ванночку для пациента по слепку, сделанному в соответствии с расположением зубов пациента, и прописать применение окисляющего геля, распределяемого в отбеливающей ванночке, и носить периодически в течение периода от приблизительно 2 недели до приблизительно 6 месяцев в зависимости от степени окрашивания зубов. Эти окисляющие композиции, обычно упакованные в маленькие пластиковые шприцы или пробирки, готовятся непосредственно пациентом в изготовленной по индивидуальному заказу стоматологической отбеливающей ванночке, удерживаются во рту с временем контакта более приблизительно 60 минут и иногда с такой длительностью как от 8 до 12 часов. Медленная скорость отбеливания является большей частью следствием самой природы составов, которые разрабатываются для поддержания стабильности окисляющей композиции.
Например, в патенте США No. 6368576, принадлежащем Jensen, описываются отбеливающие зубы композиции, которые предпочтительно применяются с ванночкой, так что композиция удерживается в положении, прилегающем к поверхностям зубов индивидуума, подвергаемого лечению. Эти композиции описываются как клейкий матриксный материал, образованный путем комбинирования достаточного количества агента, повышающего клейкость, такого как карбоксиполиметилен, с растворителем, таким как глицерин, полиэтиленгликоль или вода.
В другом примере в патенте США No. 5718886, принадлежащем Pellico, описывается отбеливающая зубы композиция в форме гелевой композиции, содержащей перекись карбамида, диспергированную в безводном студенистом носителе, который включает полиол, загуститель и ксантановую камедь.
Еще один пример описан в патенте США No. 6419905, принадлежащем Hernandez, в котором описывается применение композиций, содержащих перекись карбамида (0,3-60%), ксилит (0,5-50%), соль калия (0,001-10%) и соль фтора (0,15-3%), составленных в гель, который содержит от 0,5 до 6% по массе подходящего гелеобразующего агента.
-1
Отбеливающая зубы композиция, которая прилипает к зубам, описывается в патентах США No. 5989569 и 6045811, принадлежащих Dirksing. Согласно этим патентам гель содержит 30-85% глицерина или полиэтиленгликоля, 10-22% комплекса мочевина/перекись водорода, 0-12% карбоксиполиметилена, 0-1% гидроксида натрия, 0-100% триэтаноламина (TEA), 0-40% воды, 0-1% отдушки, 0-15% цитрата натрия и 0-5% этилендиаминтетрауксусной кислоты. Предпочтительный гель по Dirksing имеет вязкость от 200 до 1000000 цикл/сек при низких скоростях сдвига (менее одной сек) и является достаточно адгезивным, так чтобы избавиться от необходимости применения ванночки.
Доступные в настоящее время композиции для отбеливания зубов имеют существенный недостаток, заключающийся в том, что они вызывают повышение чувствительности зубов у более 50% пациентов. Чувствительность зуба может быть результатом движения жидкости через дентинные канальцы, которая воспринимается нервными окончаниями зуба, из-за присутствия в этих композициях глицерина, пропиленгликоля и полиэтиленгликоля. Это может приводить в разной степени к повышению чувствительности зуба после воздействия на зубы тепла, холода, излишне сладких веществ и других причинных факторов.
Длительное воздействие на зубы отбеливающих композиций, как практикуется в настоящее время, имеет ряд побочных эффектов в дополнение к повышению чувствительности зубов. Эти побочные эффекты включают выщелачивание кальция из слоя эмали при рН менее 5,5; проникновение в интактную эмаль и дентин отбеливающих агентов и риск повреждения пульпарной ткани; и разведение отбеливающих композиций слюной, ведущее к выщелачиванию из стоматологической ванночки и последующему проглатыванию потребителем.
Некоторые окисляющие композиции (обычно имеющие относительно высокие концентрации окислителей) применяют прямо на поверхности зуба пациента в стоматологическом кабинете под наблюдением стоматолога или специалиста по гигиене зубов. Теоретически такие стратегии отбеливания зубов дают более быстрые результаты и в целом лучше удовлетворяют пациентов. Однако из-за высокой концентрации окисляющих агентов, содержащихся в так называемых «кабинетных» композициях, они могут быть опасными для пациента так же, как и для практикующего врача, если с ними не обращаться с осторожностью. Мягкие ткани пациента (десны, губы и другие слизистые поверхности) должны быть сначала изолированы от потенциального воздействия активного окисляющего агента путем применения перфорированного листа резины (известного как резиновая прокладка), так чтобы выступали только зубы. Альтернативно, мягкую ткань можно изолировать от окислителей, предназначаемых для применения в процессе отбеливания, путем покрывания мягкой ткани способной к полимеризации композицией, которой придают форму контуров десен и затем дают отвердеть с помощью экспозиции от источника света высокой интенсивности. После того как мягкая ткань была изолирована и защищена, практикующий врач может применить окисляющий агент непосредственно на окрашенных поверхностях зуба в течение конкретного периода времени или до наступления значительного изменения цвета зуба. Типичные результаты, полученные с помощью применения кабинетного отбеливания зубов, находятся в диапазоне от приблизительно 2 до 3 оттенков (при измерении VITA Shade Guide, VITA Zahnfarbik).
Диапазон оттенков зубов в VITA Shade Guide варьируется от очень светлого (B1) до очень темного (C4). Суммарно 16 оттенков зубов составляет полный диапазон цветов между этими двумя конечными точками на шкале яркости. Удовлетворенность пациента процедурой отбеливания зубов увеличивается с ростом количества изменений оттенков с обычным приемлемым минимумом желательных изменений от приблизительно 4 до 5 оттенков VITA.
В отношении продуктов по уходу за зубами в плане отбеливания зубов желательно обеспечить продуктами по уходу за зубами, использующими адгезивный гидрогель, который включает отбеливающий агент для удаления окрашивания зубов индивидуума. Кроме того, существует постоянная потребность в разработке продуктов для обеспечения защитного покрытия слизистых поверхностей или для обеспечения доставки активных агентов, например, трансмукозной доставки агентов к слизистым тканям, поверхности зуба, деснам, мукозным мембранам и другим тканям полости рта. Желательными являются композиции, которые не требуют применения стоматологических ванночек для обеспечения контакта между активным агентом и зубами или другой поверхностью полости рта. Такие продукты в идеале должны не вызывать или вызывать минимальное повышение чувствительности зуба, должны сводить к минимуму или устранять утечку активного агента, ведущую к проглатыванию потребителем или ведущую к повреждению или раздражению десен или мукозных мембран полости рта, должны обеспечивать более длительное ношение, постоянное растворение активного агента, улучшенную эффективность и лучше переноситься пациентами. Должно быть желательным также обеспечение продуктом по уходу за зубами, который представляет собой твердую композицию и является самоадгезивным, но который не прилипает к пальцам потребителя или который не является твердым (например, жидкий или гель) и который образует пленку при высыхании. Наконец, современные продукты по уходу за зубами требуют того, чтобы систему носили в течение конкретного периода времени, например, 30 минут, перед удалением ее потребителем. Желательно разработать продукты, которые могут самоэродироваться после высвобождения активной фазы или достижения желательного терапевтического или косметического эффекта, так как такие системы должны улучшать чувство удовлетворения у пациента. Настоящее изобретение преследует данные цели.
Раскрытие изобретения
Один аспект изобретения относится к композиции гидрогеля, включающей набухающий в воде, не растворимый в воде полимер, смесь гидрофильного полимера с комплементарным олигомером, способным образовывать водородные связи или электростатические связи с гидрофильным полимером. Может быть также включен активный агент, такой как отбеливающий зубы агент. Композиция дополнительно включает подложку, которая эродирует (разрушается) во влажной среде с более медленной скоростью, чем гидрогель. Гидрогель может быть твердым и содержащим подложку, соединенным с подложкой перед применением. Гидрогель также может быть не твердым и присоединяться к подложке в процессе применения.
В предпочтительном осуществлении набухающий в воде, не растворимый в воде полимер представляет собой сложный эфир целлюлозы или акрилатный полимер; гидрофильный полимер представляет собой поли(N-виниллактам), поли(N-виниламид), поли(N-алкилакриламид) или сополимер или их смесь; и комплементарный олигомер, способный образовывать водородные или электростатические связи с гидрофильным полимером, представляет собой многоатомный спирт, полиалкиленгликоль или полиалкиленгликоль с концевым карбоксилом. Предпочтительный активный агент представляет собой отбеливающий агент, такой как пероксид.
Композиция необязательно включает пластификатор низкой молекулярной массы и может также включать, по меньшей мере, одну добавку, выбранную из группы, состоящей из наполнителей, консервантов, регуляторов рН, мягчителей, загустителей, окрашивающих агентов (например, пигментов, красителей, преломляющих частиц и т.д.), флаворантов (например, подсластителей, ароматизаторов), стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, агентов, повышающих жесткость, и агентов, снижающих клейкость.
В предпочтительном способе применения композиции композиция представляет собой композицию для отбеливания зубов и применяется для зубов, нуждающихся в отбеливании, и затем удаляется, когда достигается данная степень отбеливания. В определенных осуществлениях композиция для отбеливания зубов является полупрозрачной и композицию удаляют тогда, когда потребитель удовлетворен достигнутой степенью отбеливания.
В еще одном аспекте изобретение относится к композиции, включающей набухающий в воде, не растворимый в воде полимер, смесь гидрофильного полимера с комплементарным олигомером, способным образовывать водородные или электростатические связи с гидрофильным полимером, и активный агент. В одном аспекте активный агент выбран из группы, состоящей из пероксидов, хлоритов металлов, перборатов, перкарбонатов, надкислот и их сочетаний. Композиция дополнительно включает подложку, которая эродирует с более медленной скоростью, чем гидрогель.
В другом аспекте изобретение относится к способу получения пленки гидрогеля, которая подходит для включения в средство для ухода за ротовой полостью или в предлагаемую трансмукозную композицию. Этот способ включает получение раствора или геля, набухающего в воде, не растворимого в воде полимера, гидрофильного полимера и комплементарного олигомера, способного образовывать водородные связи или электростатические связи с гидрофильным полимером, в растворителе; размещение слоя раствора на субстрате для обеспечения его покрытия; и нагревание покрытого субстрата до температуры в диапазоне от приблизительно 80°С до приблизительно 100°С в течение периода времени в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 4 часов, обеспечивая тем самым пленку гидрогеля на субстрате.
В другом способе образования композиции изобретения способ включает процесс плавления через экструдер смеси набухающего в воде, не растворимого в воде полимера, гидрофильного полимера и комплементарного олигомера, способного образовывать водородные связи или электростатические связи с гидрофильным полимером, с образованием композиции для экструзии, где композиция экструдируется в виде пленки желаемой толщины на подходящем субстрате. Субстрат может представлять собой эродируемую подложку, или композиция может быть позже спрессована на или ламинирована на эродируемой подложке. Способ дополнительно включает наложение пленки гидрогеля с активным агентом, таким как отбеливающий агент, предлагая тем самым композицию для отбеливания зубов.
Адгезивные композиции изобретения дают ряд существенных преимуществ по сравнению с предшествующим уровнем техники. В частности, настоящие композиции дают одно или более следующих преимуществ над известными в данной области техники:
(1) обеспечивают легкость обращения;
(2) легко модифицируются при получении, так что их свойства, такие как адгезия, поглощение, полупрозрачность и набухание, могут контролироваться и оптимизироваться;
(3) могут быть составлены так, что клейкость увеличивается или уменьшается в присутствии увлажнителя, так что композиция не является клейкой до увлажнения;
(4) сводят к минимуму утечку активного агента, при его включении, из композиции на поверхность слизистых (например, в ротовую полость потребителя);
(5) могут быть получены в полупрозрачной форме, предоставляя потребителю возможность наблюдать степень отбеливания без удаления композиции гидрогеля с зубов или мукозной поверхности;
(6) сводят к минимуму повреждение десен или мукозных мембран в полости рта;
(7) могут носиться с комфортом и малозаметно;
(8) легко удаляются с зубов или мукозной (слизистой) поверхности и не оставляют остатка;
(9) характеризуются высокой продолжительностью ношения или действия;
(10) могут обеспечивать поддерживаемое и контролируемое высвобождение разнообразных активных агентов;
(11) могут быть приготовлены как подлежащие эрозии после предварительно определенного периода времени; и
(12) могут быть приготовлены для доставки активных агентов в одном направлении, например, только в направлении мукозной ткани, или в двух направлениях, например, как в сторону слизистой (мукозной) поверхности, так и в сторону ротовой полости, и относительные скорости доставки в сторону мукозной поверхности и в сторону ротовой полости контролируются с помощью выбора подложки, имеющей предварительно определенную проницаемость.
СПОСОБЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
I. Определения и номенклатура
Перед подробным описанием настоящего изобретения должно быть понятно, что, если не указано иначе, это изобретение не ограничивается конкретными материалами гидрогеля или способами получения, они как таковые могут варьироваться. Должно быть понятно также, что применяемая здесь терминология преследует цель описания только конкретных осуществлений и не рассматривается как ограничивающая. Должно быть отмечено, что применяемые в этом описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают ссылки на множественное, если в контексте ясно не указано иначе. Таким образом, например, ссылка на «гидрофильный полимер» включает не только единственный гидрофильный полимер, но также сочетание или смесь двух или более различных гидрофильных полимеров, ссылка на «пластификатор» включает сочетание или смесь двух или более различных пластификаторов, а также единственный пластификатор, и тому подобное.
В описании и формуле настоящего изобретения будет применяться следующая терминология в соответствии с определениями, указанными ниже.
Определения «гидрофобный» и «гидрофильный» полимеры основываются на количестве водяного пара, абсорбируемого полимерами при 100% относительной влажности. В соответствии с этой классификацией гидрофобные полимеры абсорбируют только до 1 мас.% воды при 100% относительной влажности (“rh”), в то время как умеренно гидрофильные полимеры абсорбируют 1-10 мас.%, гидрофильные полимеры способны абсорбировать более 10 мас.% воды и гигроскопические полимеры абсорбируют более 20 мас.% воды. «Набухающий в воде» полимер представляет собой такой, который абсорбирует количество воды, более высокое, чем, по меньшей мере, 25 мас.% своей собственной массы, и предпочтительно, по меньшей мере, 50 мас.% своей собственной массы, при погружении в водную среду.
Термин «поперечно-сшитый» относится здесь к композиции, содержащей внутримолекулярные и межмолекулярные поперечные сшивки, происходящие либо за счет ковалентного, либо за счет нековалентного связывания. «Нековалентное» связывание включает как водородные связи, так и электростатические (ионные) связи.
Термин «полимер» включает линейные и разветвленные полимерные структуры и также охватывает поперечно-сшитые полимеры, а также сополимеры (которые могут не быть поперечно-сшитыми), таким образом, включая блок-сополимеры, альтернативные сополимеры, статистические сополимеры и тому подобное. Эти соединения, обозначаемые здесь как «олигомеры», представляют собой полимеры, имеющие молекулярную массу ниже приблизительно 1000 Да, предпочтительно ниже приблизительно 800 Да.
Термин «гидрогель» применяют здесь в обычном смысле для обозначения набухающих в воде полимерных матриксов, которые могут абсорбировать существенное количество воды с образованием эластичных гелей, где «матриксы» представляют собой трехмерные сети макромолекул, удерживаемые вместе с помощью ковалентных или нековалентных поперечных сшивок. При помещении в водную среду сухие гидрогели набухают до предела, допускаемого степенью поперечных сшивок. Гидрогели являются также эродируемыми.
Термин «эродирует», как в случае «гидрогель эродирует», или «эродируемый», как в «эродируемой подложке», предназначен для включения процессов эрозии, растворения, дезинтеграции и деградации, а также для включения таких материалов, которые часто обозначаются как подверженные биоэрозии или биодеградации. Безотносительно механизма, с помощью которого гидрогель и эродируемая подложка рассеиваются во влажной среде, компоненты эродируемой подложки предпочтительно выбирают так, чтобы подложка «эродировала» с более низкой скоростью, чем компоненты гидрогеля.
per se
Термины «активный агент», «фармакологически активный агент» и «лекарство» применяют здесь взаимозаменяемо для обозначения химического продукта или соединения, которое индуцирует желаемый фармакологический, физиологический эффект, и они включают агенты, которые эффективны терапевтически, эффективны профилактически или эффективны косметически. Термины также охватывают фармацевтически приемлемые, фармакологически активные производные и аналоги этих активных агентов, указанные здесь специально, включая, но не ограничиваясь этим, соли, сложные эфиры, амиды, пролекарства, активные метаболиты, соединения включения, аналоги и тому подобное. Когда применяют термины «активный агент», «фармакологически активный агент» и «лекарство», должно быть понятным, что включаются как активный агент , так и фармацевтически приемлемые, фармакологически активные соли, сложные эфиры, амиды, пролекарства, активные метаболиты, соединения включения, аналоги и тому подобное.
Термин «отбеливающая зубы композиция» относится к композиции, которая содержит гидрогель, как указано выше, и отбеливающий агент.
Термин «отбеливающий агент» обычно относится к окисляющему агенту, такому как пероксид или хлорит, как будет обсуждаться более подробно ниже. В некоторых случаях отбеливающий агент может представлять собой фермент или другой каталитический агент для удаления окрашивания зубов. Отбеливающий агент может включать один или более добавочных отбеливающих агентов, поверхностно-активных веществ, агентов против зубного налета, агентов против зубного камня и абразивных агентов. Отбеливающий агент может иметь дополнительные терапевтические преимущества.
Термин «эффективное количество» или «косметически эффективное количество» косметически активного агента обозначает нетоксичное, но достаточное количество косметически активного агента для обеспечения желаемого косметического эффекта. Термин «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» лекарства или фармакологически активного агента предназначен для обозначения нетоксичного, но достаточного количества лекарства или агента для обеспечения желаемого терапевтического эффекта. Количество, которое является «эффективным», будет варьироваться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста и общего состояния индивидуума, конкретного активного агента или агентов и тому подобное. Таким образом, не всегда возможно описать точное «эффективное количество». Однако подходящее «эффективное» количество в любом индивидуальном случае может быть определено специалистом в данной области техники с применением общепринятой практики. Более того, «эффективное» количество активного агента, включенного в композицию или лекарственную форму изобретения, не является критическим до тех пор, пока концентрация находится в диапазоне, достаточном для возможности нанесения готового состава так, чтобы доставить количество активного агента, которое находится в пределах терапевтически эффективного диапазона.
Термин «поверхность», как в случае поверхности «ротовой полости» или «поверхности организма», предназначен для включения слизистых поверхностей организма (например, подъязычной, защечной, вагинальной, ректальной, уретральной), а также поверхностей в или вокруг ротовой полости (например, зубов, губ, десен, мукозных мембран). Эти поверхности обычно расположены в том, что называется здесь как «влажная» среда.
«Трансмукозная» доставка лекарства обозначает введение лекарства на поверхность мукозной ткани индивидуума так, чтобы лекарство проходило через мукозную ткань (например, сублингвально, защечно, вагинально, ректально, уретрально) и в кровоток индивидуума, обеспечивая тем самым системный эффект. Термин «трансмукозный» предназначен для охватывания как местного, так и системного эффектов и, следовательно, включает местное введение, т.е. доставку местного агента к слизистой, как, например, в случае лечения различных нарушений мукозных тканей для обеспечения местного эффекта.
Термины «клейкость» и «клейкий» являются качественными. Однако применяемые здесь термины «по существу не клейкий», «слегка клейкий» и «клейкий» могут быть оценены количественно, используя величины, полученные способом определения клейкости PKI или TRBT, следующим образом. Под «по существу не клейкой» подразумевается композиция гидрогеля, которая обладает величиной клейкости, меньшей, чем приблизительно 25 г·см/сек, под «слегка клейкой» подразумевается композиция гидрогеля, которая обладает величиной клейкости в диапазоне от приблизительно 25 г·см/сек до приблизительно 100 г·см/сек, и под «клейкой» подразумевается композиция гидрогеля, которая обладает величиной клейкости, по меньшей мере, 100 г·см/сек.
Термин «водонерастворимое» относится к соединению или композиции, чья растворимость в воде составляет менее 5 мас.%, предпочтительно менее 3 мас.%, более предпочтительно менее 1 мас.% (при измерении в воде при 20°С).
Термин «полупрозрачный» применяют здесь для обозначения материала, способного пропускать свет так, что объекты или изображения можно увидеть через материал. Полупрозрачные материалы здесь могут быть или не быть «просвечивающими», что означает, что материал является оптически чистым. Термин «полупрозрачный» указывает на то, что материал не является «непроницаемым», в котором целевые объекты и изображения не могут быть видны через материал.
II. Композиции гидрогеля
Композиция изобретения представляет собой однофазный гидрогель, включающий набухающий в воде, не растворимый в воде полимер и смесь гидрофильного полимера с комплементарным олигомером, а также необязательный активный агент, такой как отбеливающий агент. Как набухающий в воде, не растворимый в воде полимер, так и олигомер, могут обладать способностью к образованию водородных или электростатических связей с гидрофильным полимером.
Композиция также включает подложку, включающую полимерную композицию, которая эродирует во влажной среде с более медленной скоростью, чем гидрогель.
Набухающий в воде, не растворимый в воде полимер, т.е. полимер, который способен набухать при погружении в водную среду, но который не растворяется в воде в выбранном интервале pH (обычно pH менее 5,5), представляет собой сложный эфир целлюлозы, альгиновую кислоту или акрилатный полимер. Термин «акрилатный полимер» предназначен для включения акрилатных полимеров и сополимеров, полимеров и сополимеров на основе акрилата и является полимером акриловой кислоты или сложных эфиров акриловой кислоты. Полимер обычно набухает на, по меньшей мере, 25 мас.% и предпочтительно на, по меньшей мере, 50 мас.% от своей собственной массы при помещении в воду или водный раствор. В некоторых осуществлениях, использующих определенные гидрофильные полимеры, композиция может набухать вплоть до 1400 мас.% от своей сухой массы.
В одном осуществлении композиция представляет собой отбеливающую зубы композицию, где отбеливающий агент функционирует для отбеливания поверхности зубов, на которые наносят композицию. Однако отбеливающий агент может иметь другое применение, например, в качестве терапевтического агента или косметического агента другого типа, например, для осветления кожи. Следовательно, описанные здесь композиции могут найти применение в качестве фармацевтических композиций для нанесения на поверхности тела (например, зубы, ногти, кожу, слизистые и т.д.) для лечения патологического состояния. Например, перекись водорода имеет также свойства антибиотика и противоугревого агента, будучи также отбеливающим агентом. Следовательно, изобретение также охватывает лечение инфекции или угрей с помощью нанесения композиции изобретения, содержащей перекись водорода, на поверхность тела. Другие патологические состояния включают, в качестве примера, но не ограничения, грибковые инфекции, угри, раны, отбеливание кожи и так далее. Кроме того, ряд активных агентов может быть включен в композицию изобретения для лечения различных заболеваний, которые поражают ротовую полость.
A. Набухающие в воде, не растворимые в воде полимеры
Для твердых композиций набухающий в воде, не растворимый в воде полимер составляет приблизительно 1-20 мас.%, предпочтительно приблизительно 6-12 мас.% композиции; гидрофильный полимер составляет приблизительно 20-80 мас.%, предпочтительно приблизительно 40-60 мас.% композиции; комплементарный олигомер составляет приблизительно 10-50 мас.%, предпочтительно приблизительно 15-35 мас.% композиции; и активный агент, когда он присутствует, составляет приблизительно 0,1-60 мас.%, предпочтительно приблизительно 1-30 мас.% композиции. Необязательно, чтобы комплементарный олигомер составлял приблизительно 10-80 мас.%, предпочтительно приблизительно 20-50 мас.% смеси гидрофильный полимер/комплементарный олигомер.
Для композиций, не являющихся твердыми, набухающий в воде, не растворимый в воде полимер составляет приблизительно 0,1-20 мас.%, предпочтительно приблизительно 2-6 мас.% композиции; гидрофильный полимер составляет приблизительно 1-40 мас.%, предпочтительно приблизительно 4-10 мас.% композиции; комплементарный олигомер составляет приблизительно 0,1-20 мас.%, предпочтительно приблизительно 0,5-10 мас.% композиции; и активный агент, когда он присутствует, составляет приблизительно 0,1-60 мас.%, предпочтительно приблизительно 1-40 мас.% композиции. Необязательно, чтобы комплементарный олигомер составлял приблизительно 1-85 мас.%, предпочтительно приблизительно 5-50 мас.% смеси гидрофильный полимер/комплементарный олигомер.
Профиль адгезии может быть задан на основе типа полимера, отношений композиции и количества воды в смеси. Набухающий в воде, не растворимый в воде полимер выбирают так, чтобы обеспечить желаемый профиль адгезии по отношению к гидратации. Это значит, что когда набухающий в воде, не растворимый в воде полимер представляет собой сложный эфир целлюлозы, композиция обычно является клейкой перед контактом с водой (например, с влажной поверхностью), но постепенно теряет клейкость по мере того, как композиция впитывает влагу. Когда набухающий в воде, не растворимый в воде полимер представляет собой акрилатный полимер или сополимер, композиция представлена такой, что она обычно является по существу не клейкой перед контактом с водой, но становится клейкой при контакте с влажной поверхностью.
Набухающий в воде, не растворимый в воде полимер способен, по меньшей мере, в некоторой степени набухать при погружении в водную жидкость, но не растворяться в воде. Гидрофильный полимер может действовать, способствуя солюбилизации не растворимого в воде полимера. Полимер может быть составлен из сложного эфира целлюлозы, например, ацетата целлюлозы, двойного эфира ацетата и пропионата целлюлозы (CAP), двойного эфира ацетата и бутирата целлюлозы (CAB), пропионата целлюлозы (CP), бутирата целлюлозы (CB), двойного эфира пропионата и бутирата целлюлозы (CPB), диацетата целлюлозы (CDA), триацетата целлюлозы (CTA) или тому подобного. Данные сложные эфиры целлюлозы раскрыты в патентах США No. 1698049, 1683347, 1880808, 1880560, 1984147, 2129052 и 3617201 и могут быть получены с помощью способов, известных в данной области техники, или приобретены коммерчески. Имеющиеся в продаже сложные эфиры целлюлозы, которые подходят здесь, включают CA 320, CA 398, CAB 381, CAB 551, CAB 553, CAP 482, CAP 504, все доступны от Eastman Chemical Company, Kingsport, Tenn. Такие сложные эфиры целлюлозы обычно имеют величину средней молекулярной массы между приблизительно 10000 и приблизительно 75000.
Обычно сложный эфир целлюлозы включает смесь целлюлозы и мономерных единиц сложного эфира целлюлозы; например, имеющийся в продаже двойной эфир ацетата и бутирата целлюлозы содержит мономерные единицы ацетата целлюлозы, а также мономерные единицы бутирата целлюлозы и мономерные единицы неэстерифицированной целлюлозы, в то время как двойной эфир ацетата и пропионата целлюлозы содержит мономерные единицы, такие как пропионат целлюлозы. Указанные здесь предпочтительные сложные эфиры целлюлозы представляют собой композиции двойного эфира ацетата и пропионата целлюлозы и композиции двойного эфира ацетата и бутирата целлюлозы с содержанием бутирилового, пропионилового, ацетилового эфиров и неэстерифицированной (OH) целлюлозы, указанным ниже:
Ацетил (%)
OH (%)
М.м.(г/моль)
T<sub>g</sub> (°C)
T<sub>m</sub> (°C)
Двойной эфир ацетата и бутирата целлюлозы
17-52% бутират
2,0-29,5
1,1-4,8
12000-70000
96-141
130-240
Двойной эфир ацетата и пропионата целлюлозы
42,5-47,7% пропионат
0,6-1,5
1,7-5,0
15000-75000
142-159
188-210
g
m
Указаны также предпочтительная молекулярная масса, температура стеклования (T) и температура плавления (T). Также подходящие полимеры целлюлозы обычно имеют собственную вязкость (I.V.) от приблизительно 0,2 до приблизительно 3,0 децилитр/грамм, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 1,6 децилитр/грамм при измерении при температуре 25°С для образца в 0,5 г в 100 мл раствора фенол/тетрахлорэтан 60/40 по массе. При получении с применением способа разливки растворителя набухающий в воде, не растворимый в воде полимер должен быть выбран для обеспечения большей силы сцепления и таким образом для ускорения образования пленки (обычно, например, двойной эфир ацетата и пропионата целлюлозы имеет тенденцию к улучшению силы сцепления до более высокой степени, чем двойной эфир ацетата и бутирата целлюлозы).
Другие предпочтительные набухающие в воде полимеры представляют собой акрилатные полимеры, обычно образующиеся из акриловой кислоты, метакриловой кислоты, метилакрилата, этилакрилата, метилметакрилата, этилметакрилата и/или других виниловых мономеров. Подходящими акрилатными полимерами являются их сополимеры, доступные под торговой маркой «Eudragit» от Rohm Pharma (Germany). Сополимеры серий Eudragit E, L, S, RL, RS и NE доступны как солюбилизированные в органическом растворителе, диспергированные в воде или в виде сухого порошка. Предпочтительными акрилатными полимерами являются сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата, такие как полимеры серии Eudragit L и Eudragit S. Такими особенно предпочтительными полимерами являются Eudragit L 30D-55 и Eudragit L 100-55 (последний сополимер представляет собой высушенную при распылении форму Eudragit L 30D-55, которая может быть восстановлена с помощью воды). Молекулярная масса сополимеров Eudragit L 30D-55 и Eudragit L 100-55 составляет приблизительно 135000 Да с отношением свободных карбоксильных групп к группам сложного эфира приблизительно 1:1. Сополимер Eudragit L 100-55 обычно не растворим в водных жидкостях, имеющих рН ниже 5,5. Другим особенно подходящим сополимером метакриловой кислоты-метилметакрилата является Eudragit S-100, который отличается от Eudragit L 30D-55 тем, что в нем отношение свободных карбоксильных групп к группам сложного эфира составляет 1:2. Eudragit S-100 не растворим при рН ниже 5,5, но в отличие от Eudragit L 30D-55 плохо растворим в водных жидкостях, имеющих рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Этот сополимер растворим при рН 7,0 и выше. Может быть также применен Eudragit L 100, который обладает рН-зависимым профилем растворимости, промежуточным между Eudragit L 30D-55 и Eudragit S-100, до тех пор пока он становится не растворимым при рН ниже 6,0. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что Eudragit L 30D-55, L 100-55, L 100 и S 100 могут быть заменены другими подходящими полимерами, имеющими сходные характеристики рН-зависимой растворимости. Другими подходящими акрилатными полимерами являются те сополимеры метакриловой кислоты/этилакрилата, которые доступны под торговой маркой «Kollicoat» от BASF AG (Germany). Например, Kollicoat MAE имеет ту же молекулярную структуру, что и Eudragit L 100-55.
Когда набухающий в воде полимер представляет собой полимер акриловой кислоты или акрилата, предлагается гидрогель, который может обратимо высушиваться, т.е. после удаления воды и любых других растворителей высушенный гидрогель может быть восстановлен до его исходного состояния с помощью добавления воды. Кроме того, гидрофильные гидрогели, полученные из набухающего в воде полимера акриловой кислоты/акрилата, являются обычно по существу неклейкими перед контактом с водой, но становятся клейкими при контакте с влажной поверхностью, такой как обнаруживаемая внутри ротовой полости, такой как на поверхности зубов. Это свойство являться не клейким перед контактом с водой позволяет располагать или заново располагать гидрогель на выбранной поверхности перед или в процессе того, как он становится клейким. Как только гидрогель гидратируется, он становится клейким и прилипает к поверхности зубов или мукозной поверхности.
Кроме того, содержащие акрилат композиции могут обычно обеспечить набухание в диапазоне от приблизительно 400% до 1500% при погружении композиции гидрогеля в воду или другую водную жидкость при pH менее 5,5, хотя отношение акрилатного полимера к смеси гидрофильный полимер/комплементарный олигомер может быть выбрано так, чтобы скорость и степень набухания в водной среде имела предварительно определенную зависимость от рН. Эта характеристика также обеспечивает ретроактивное включение отбеливающих агентов или других активных агентов, таких как нагрузка композиции пероксидом, надкислотами, хлоритами, стабилизаторами, отдушками и т.д.
Напротив, включение сложного эфира целлюлозы в качестве набухающего в воде полимера придает гидрогелю клейкость перед нанесением на влажную поверхность, но отсутствие клейкости при впитывании воды. Должно быть понятно, что такая композиция может быть желательной, когда желательно снижение клейкости для завершающего удаления продукта с зубов.
Другим подходящим набухающим в воде, не растворимым в воде полимером является альгиновая кислота, которая не растворима при величинах pH ниже 5,5, но способна впитывать воду и набухать.
B. Гидрофильные полимеры
Вторым компонентом композиции гидрогеля является смесь гидрофильного полимера с комплементарным олигомером, способным образовывать водородные связи или электростатические связи с гидрофильным полимером. Ссылка на это как на «смесь» предназначена для обозначения того, что взаимодействие гидрофильного полимера и олигомера является доминирующим для свойств гидрогеля. Однако добавление набухающего в воде, не растворимого в воде полимера служит для подгонки свойств данной смеси так, чтобы получить однофазный гидрогель с желаемыми характеристиками. Такая подгонка может быть осуществлена с помощью выбора конкретного набухающего в воде, не растворимого в воде полимера или включения определенного количества полимера или даже с помощью регуляции времени добавления полимера к другим ингредиентам (гидрофильному полимеру, комплементарному олигомеру, активному агенту и т.д.) в процессе получения.
Гидрофильный полимер обычно представляет собой полимер с относительно высокой молекулярной массой, и комплементарный олигомер обычно представляет собой полимер с более низкой молекулярной массой. Для твердых композиций набухающий в воде, не растворимый в воде полимер составляет приблизительно 1-20 мас.%, предпочтительно приблизительно 6-12 мас.% композиции; гидрофильный полимер составляет приблизительно 20-80 мас.%, предпочтительно приблизительно 40-60 мас.% композиции; комплементарный олигомер составляет приблизительно 10-50 мас.%, предпочтительно приблизительно 15-35 мас.% композиции; и отбеливающий агент составляет приблизительно 0,1-60 мас.%, предпочтительно приблизительно 1-30 мас.% композиции. Оптимально, чтобы комплементарный олигомер составлял приблизительно 10-80 мас.%, предпочтительно приблизительно 20-50 мас.% смеси гидрофильный полимер/комплементарный олигомер.
Подходящие гидрофильные полимеры включают повторяющиеся единицы, происходящие от мономера N-виниллактама, мономера карбоксивинила, мономера винилового эфира, сложного эфира карбоксивинилового мономера, мономера виниламида и/или мономера гидроксивинила. Такие полимеры включают в качестве примера поли(N-виниллактамы), поли(N-винилакриламиды), поли(N- алкилакриламиды), полимеры замещенных и незамещенных акриловых и метакриловых кислот (например, полиакриловые кислоты и полиметакриловые кислоты), поливиниловый спирт (PVA), поливиниламин, их сополимеры и сополимеры с другими типами гидрофильных полимеров (например, с винилацетатом).
Применимые здесь поли(N-виниллактамы) представляют собой предпочтительно не поперечно-сшитые гомополимеры или сополимеры мономерных единиц N-виниллактама с мономерными единицами N-виниллактама, представляющие большую часть суммарных мономерных единиц сополимера поли(N-виниллактамов). Предпочтительные поли(N-виниллактамы) для применения в связи с изобретением получают с помощью полимеризации одного или более следующих мономеров N-виниллактама: N-винил-2-пирролидона; N-винил-2-валеролактама и N-винил-2-капролактама. Нелимитирующие примеры не-N-виниллактамовых сомономеров, используемых с N-виниллактамовыми мономерными единицами, включают N,N-диметилакриламид, акриловую кислоту, метакриловую кислоту, гидроксиэтилметакрилат, акриламид, 2-акриламид-2-метил-1-пропансульфоновую кислоту или ее соль и винилацетат.
Поли(N-алкилакриламиды) включают в качестве примера поли(метакриламид) и поли(N-изопропилакриламид) (PNIPAM).
Полимеры карбоксивиниловых мономеров обычно образуются из акриловой кислоты, метакриловой кислоты, кротоновой кислоты, изокротоновой кислоты, итаконовой кислоты и ангидрида, 1,2-дикарбоновой кислоты, такой как малеиновая кислота или фумаровая кислота, малеинового ангидрида или их смесей с предпочтительными гидрофильными полимерами в пределах данного класса, включая полиакриловую кислоту и полиметакриловую кислоту, причем полиакриловая кислота наиболее предпочтительна.
per se
Предпочтительными гидрофильными полимерами здесь являются следующие: поли(N-виниллактамы), особенно поливинилпирролидон (PVP) и поливинилкапролактам (PVCap); поли(N-винилацетамиды), особенно полиацетамид ; полимеры мономеров карбоксивинила, особенно полиакриловая кислота и полиметакриловая кислота; и сополимеры и их смеси. Особенно предпочтительными являются PVP и PVCap.
g
m
g
Молекулярная масса гидрофильного полимера не является решающей; однако величина средней молекулярной массы гидрофильного полимера находится обычно в диапазоне от приблизительно 100000 до 2000000, более типично в диапазоне от приблизительно 500000 до 1500000. Олигомер является «комплементарным» гидрофильным полимерам в том, что он способен образовывать с ними водородные или электростатические связи. Предпочтительно, чтобы комплементарный олигомер оканчивался гидроксильными группами, амино или карбоксильными группами. Олигомер обычно имеет температуру стеклования T в диапазоне от приблизительно -100°С до приблизительно -30°С и температуру плавления T ниже приблизительно 20°C. Олигомер может быть аморфным. Различие между величинами T гидрофильного полимера и олигомера составляет предпочтительно более приблизительно 50°С, более предпочтительно более приблизительно 100°С и наиболее предпочтительно в диапазоне от приблизительно 150°С до приблизительно 300°С. Гидрофильный полимер и комплементарный олигомер должны быть совместимы, т.е. способны образовывать однородную смесь.
C. Комплементарный олигомер
Как указано выше, комплементарный олигомер способен образовывать водородные или электростатические связи с гидрофильным полимером. Комплементарный олигомер может обладать также способностью к образованию ковалентных связей с гидрофильным полимером. Кроме того, комплементарный олигомер может обладать способностью к образованию водородных или электростатических связей с набухающим в воде водонерастворимым полимером.
Обычно комплементарный олигомер должен иметь молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 45 до приблизительно 800, предпочтительно в диапазоне от приблизительно 45 до приблизительно 600. Комплементарный олигомер представляет собой предпочтительно полиалкиленгликоль низкой молекулярной массы (молекулярная масса 200-600), такой как полиэтиленгликоль 400, который может также служить в качестве пластификатора с низкой молекулярной массой. Альтернативно, в качестве дополнительного низкомолекулярного пластификатора может быть включено другое соединение, в этом случае могут быть использованы любые из низкомолекулярных пластификаторов, описанных ниже. В одном осуществлении изобретения комплементарный олигомер представляет собой комплементарный низкомолекулярный или олигомерный пластификатор, который содержит, по меньшей мере, две функциональные группы на молекулу, которые способны образовывать водородные или электростатические связи с гидрофильным полимером.
В некоторых примерах комплементарный олигомер может также служить в качестве низкомолекулярного пластификатора. Альтернативно, в качестве дополнительного низкомолекулярного пластификатора может быть включено другое соединение, если оно включено, оно должно присутствовать как приблизительно 30-35 мас.% композиции.
Примеры подходящих комплементарных олигомеров включают, но не ограничиваются этим, многоатомные спирты низкой молекулярной массы (например, глицерин или сорбит), мономерные и олигомерные алкиленгликоли, такие как этиленгликоль и пропиленгликоль, простые эфиры спиртов (например, простые эфиры гликолей), дикарбоновые кислоты, алкандиолы от бутандиола до октандиола, включая оканчивающиеся карбоксилом и оканчивающиеся аминогруппой производные полиалкиленгликолей. Полиалкиленгликоли, необязательно оканчивающиеся карбоксилом, здесь предпочтительны, и полиэтиленгликоль, обладающий молекулярной массой в диапазоне от приблизительно 200 до 600, является оптимальным комплементарным олигомером.
Из указанного выше должно быть понятно, что одно соединение, например, низкомолекулярный полиалкиленгликоль, такой как полиэтиленгликоль, имеющий молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 200 до 600, может служить в качестве как комплементарного олигомера, так и низкомолекулярного пластификатора.
Как обсуждалось в патентной публикации США No. 2002/0037977, на имя Feldstein et al., отношение гидрофильного полимера к комплементарному олигомеру в указанной выше смеси влияет как на силу адгезии, так и на силу сцепления. Как объясняется в указанной выше патентной заявке, комплементарный олигомер снижает температуру стеклования смеси гидрофильный полимер/комплементарный олигомер в более высокой степени, чем предсказываемая с помощью уравнения Фокса, которое представлено уравнением (1)
(1)  = +
g predicted
pol
pl
g pol
g pl
g predicted
g predicted
g predicted
где Tпредставляет собой температуру стеклования смеси гидрофильный полимер/комплементарный олигомер, W представляет собой весовую фракцию гидрофильного полимера в смеси, W представляет собой весовую фракцию комплементарного олигомера в смеси, Tпредставляет собой температуру стеклования гидрофильного полимера и Tпредставляет собой температуру стеклования комплементарного олигомера. Как также объяснялось в этой патентной заявке, адгезивная композиция, имеющая оптимизированную силу адгезии и сцепления, может быть получена из гидрофильного полимера с комплементарным олигомером с помощью выбора компонентов и их относительных количеств с получением предварительно определенного отклонения от T. Обычно для максимизации адгезии предварительно определенное отклонение от T должно характеризоваться максимумом негативного отклонения, в то время как для минимизации адгезии любое негативное отклонение от T минимизируется.
Так как комплементарный олигомер сам может действовать как пластификатор, обычно не является необходимым включение дополнительного пластификатора. Однако включение дополнительного низкомолекулярного пластификатора в композицию оптимально и может в некоторых случаях быть выгодным. Подходящие низкомолекулярные пластификаторы включают: диалкилфталаты, дициклоалкилфталаты, диарилфталаты и смешанные алкиларилфталаты, как представленное диметилфталатом, диэтилфталатом, дипропилфталатом, ди(2-этилгексил)фталатом, диизопропилфталатом, диамилфталатом и дикаприлфталатом; алкил- и арилфосфаты, такие как трибутилфосфат, триоктилфосфат, трикрезилфосфат и трифенилфосфат; алкилцитрат и сложные эфиры лимонной кислоты, такие как триметилцитрат, триэтилцитрат, трибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат и тригексилцитрат; диалкиладипаты, такие как диоктиладипат (DOA); также обозначаемый как бис(2-этилгексил)адипат), диэтиладипат, ди(2-метилэтил)адипат и дигексиладипат; диалкилтартраты, такие как диэтилтартрат и дибутилтартрат; диалкилсебацинаты, такие как диэтилсебацинат, дипропилсебацинат и динонилсебацинат; диалкилсукцинаты, такие как диэтилсукцинат и дибутилсукцинат; алкилгликоляты, алкилглицеролаты, сложные эфиры гликоля и сложные эфиры глицерина, такие как диацетат глицерина и триацетат глицерина (триацетин), монолактат и диацетат глицерина, метилфталилэтилгликолят, бутилфталилбутилгликолят, диацетат этиленгликоля, дибутират этиленгликоля, диацетат триэтиленгликоля, дибутират триэтиленгликоля и дипропионат триэтиленгликоля и их смеси. Предпочтительными низкомолекулярными пластификаторами для постоянной гидрофильной фазы являются триэтилцитрат, трибутилцитрат, диэтилфталат и диоктиладипат, причем наиболее предпочтителен диоктиладипат.
Свойства композиции изобретения легко контролируются с помощью регулирования одного или более параметров при получении. Например, при получении может контролироваться сила адгезии композиции для того, чтобы увеличить, снизить или устранить адгезию. Это может быть достигнуто с помощью варьирования типа и/или количества разных компонентов или с помощью изменения способа получения. Также в отношении способа получения композиции, полученные с применением традиционного способа экструзии с плавлением, обычно являются, хотя необязательно, несколько менее клейкими, чем композиции, полученные с применением способа разливки раствора. Более того, степень, до которой композиция гидрогеля будет набухать при контакте с водой, может варьироваться с помощью выбора различных набухающих в воде полимеров и в тех композициях, которые содержат постоянную гидрофильную фазу, с помощью доведения отношения набухающего в воде водонерастворимого полимера к смеси гидрофильный полимер/комплементарный пластификатор. Эти композиции могут варьироваться от прозрачных, просвечивающих до от полупрозрачных до непрозрачных. Кроме того, определенным композициям можно придать полупрозрачность с помощью изменения относительных количеств компонентов в гидрофильной фазе (например, с помощью снижения количества сложного эфира целлюлозы) или с помощью изменения способа получения (полупрозрачные гидрогели легче получить с применением способа разливки раствора по сравнению с экструзией с плавлением). В этом случае полупрозрачная композиция позволяет потребителю наблюдать за терапевтическим или косметическим процессом (например, отбеливанием) в процессе его осуществления и определять, когда достигается желаемый эффект, например, когда зубы становятся достаточно белыми.
D. Активные агенты
Композиция может также включать любой фармацевтически активный агент, пригодный для лечения физиологических состояний в отношении зубов, окружающей ткани, а также других слизистых тканей. Активный агент может быть любым веществом, которое может выделяться из композиции для лечения нежелательного физиологического состояния. Нежелательные физиологические состояния в отношении зубов или окружающей ткани, поддающиеся лечению с помощью настоящего устройства, включают дурной запах изо рта; периодонтальные инфекции и инфекции ротовой полости; периодонтальные повреждения; кариес или разрушение зубов; гингивит; и другие периодонтальные заболевания. Активный агент может находиться в гидрогеле и/или компоненте покрытия. Более того, в композицию изобретения может быть включено несколько агентов. Например, гидрогель может содержать отбеливающий зубы агент, который выделяется на зубную поверхность, тогда как в покрытие может быть введен другой активный агент, такой как освежитель дыхания, который высвобождается в ротовую полость.
Такие агенты будут находиться в косметически или терапевтически эффективном количестве. Они включают как пример, но без ограничения, адренергические агенты, стероиды коры надпочечников, супрессоры коры надпочечников, средства, сдерживающие потребление алкоголя, антагонисты альдостерона, аминокислоты, детоксицирующие аммиак средства, анаболические агенты, аналептические агенты, анальгезирующие агенты, андрогенные агенты, анестезирующие агенты, анорексигенные соединения, анорексические агенты, антагонисты, активаторы переднего гипофиза и супрессоры переднего гипофиза, антигельминтные агенты, противоугревые агенты, антиадренергические агенты, противоаллергические агенты, противоамебные агенты, антиандрогенные агенты, противоанемические агенты, антистенокардические агенты, седативные агенты, антиартритные агенты, противоастматические агенты, антиатеросклеротические агенты, антибактериальные агенты, агенты против желчных камней, агенты против образования желчных камней, антихолинергические агенты, антикоагулянты, противококцидные агенты, противосудорожные агенты, антидепрессанты, противодиабетические агенты, антидиарейные агенты, антидиуретики, антидоты, антидискинетические агенты, противорвотные агенты, противоэпилептические агенты, антиэстрогенные агенты, антифибринолитические агенты, противогрибковые агенты, антиглаукомные агенты, агенты против гемофилии, антигемофильный фактор, антигеморрагические агенты, антигистаминные агенты, антигиперлипидемические агенты, антигиперлипопротеинемические агенты, антигипертензивные агенты, антигипотензивные агенты, антисептики, противовоспалительные агенты, агенты против ороговения, противомалярийные агенты, противомикробные агенты, агенты против мигрени, антимитотические агенты, противогрибковые агенты, противорвотные агенты, антинеопластические агенты, противораковые дополнительные потенцирующие агенты, антинейротропенические агенты, агенты против навязчивых состояний, антипаразитарные агенты, антипаркинсонические лекарственные средства, антипневмоцистные агенты, антипролиферативные агенты, лекарственные средства против гипертрофии простаты, противопротозойные агенты, агенты против зуда, антипсориазные агенты, антипсихотические агенты, противоревматические агенты, антишистосомозные агенты, антисеборрейные агенты, антиспазматические агенты, антитромбозные агенты, средства против кашля, противоязвенные агенты, средства против мочекаменной болезни, противовирусные агенты, средства для снижения аппетита, агенты для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, регуляторы уровня глюкозы крови, ингибиторы резорбции кости, бронходилятаторы, ингибиторы карбоангидразы, сердечные успокоительные средства, кардиозащитные средства, кардиотонические агенты, сердечно-сосудистые агенты, желчегонные агенты, холинергические агенты, холинергические агонисты, инактиваторы холинестеразы, кокцидиостатические агенты, адъюванты и усилители когнитивной функции, успокоительные средства, диагностические средства, диуретики, допаминергические агенты, средства уничтожения эктопаразитов, рвотные средства, ингибиторы ферментов, эстрогены, фибринолитические агенты, ловушки для свободных радикалов кислорода, агенты моторики желудочно-кишечного тракта, глюкокортикоиды, гонадостимулирующие агенты, стимуляторы роста волос, гемостатические агенты, антагонисты рецептора H2 гистамина, гормоны, гипохолестеринемические агенты, гипогликемические агенты, гиполипидемические агенты, гипотензивные агенты, ингибиторы HMGCoA-редуктазы, иммунизирующие агенты, иммуномодуляторы, иммунорегуляторы, иммуностимуляторы, иммунодепрессанты, вспомогательные средства лечения импотенции, ингибиторы, кератолитические агенты, агонисты LHRH, средства лечения расстройств печени, лютеолитические агенты, вспомогательные средства улучшения памяти, стимуляторы умственной деятельности, регуляторы настроения, муколитические средства, агенты защиты слизистой, мидриатические агенты, назальные противозастойные средства, нейролептики, блокаторы нервно-мышечной передачи, нейропротекторные агенты, антагонисты NMDA, негормональные производные стерола, стимулирующие родовую деятельность агенты, активаторы плазминогена, антагонисты активирующего тромбоциты фактора, ингибиторы агрегации тромбоцитов, средства лечения после удара и травмы головы, потенцирующие средства, прогестины, простагландины, ингибиторы роста предстательной железы, стимулирующие тиреотропный гормон агенты, психотропные агенты, радиоактивные агенты, регуляторы, релаксанты, агенты перераспределения, средства против чесотки, склерозирующие агенты, успокоительные средства, седативно-гипнотические агенты, селективные антагонисты аденозина A1, антагонисты серотонина, ингибиторы серотонина, антагонисты рецептора серотонина, стероиды, стимуляторы, супрессивные средства, синергические средства, тиреоидные гормоны, ингибиторы щитовидной железы, агенты, имитирующие гормоны щитовидной железы, транквилизаторы, агенты против нестабильной стенокардии, агенты, способствующие выведению мочевой кислоты, сосудосуживающие средства, сосудорасширяющие средства, средства, способствующие заживлению, средства для заживления ран, ингибиторы ксантиноксидазы и тому подобное.
В одном осуществлении описанная выше композиция гидрогеля содержит отбеливающий агент и тем самым служит в качестве системы доставки при нанесении на зубы. Высвобождение отбеливающих агентов, «загруженных» в настоящие композиции гидрогеля, обычно включает как абсорбцию воды, так и десорбцию агента посредством механизма контролируемой набуханием диффузии. Содержащие отбеливающий агент композиции гидрогеля могут использоваться сходно с использованием, например, местных фармацевтических составов.
Подходящие агенты для отбеливания зубов включают пероксиды, хлориты металлов, пербораты, перкарбонаты, надкислоты и их сочетания. Подходящие пероксидные соединения включают перекись водорода, пероксид кальция, пероксид магния, перекись мочевины и их смеси. Предпочтительными пероксидами являются перекись водорода и перекись мочевины. Другие подходящие пероксиды включают органические пероксиды, включая, но не ограничиваясь этим, диалкилпероксиды, такие как пероксид трет-бутила и 2,2 бис(трет-бутилперокси)пропан, диацилпероксиды, такие как бензоилпероксид и ацетилпероксид, сложные надэфиры, такие как трет-бутилпербензоат и трет-бутилпер-2-этилгексаноат, пербикарбонаты, такие как диацетилпероксибикарбонат и дициклогексилпероксибикарбонат, пероксиды кетонов, такие как пероксид циклогексанона и пероксид метилэтилкетона, гидропероксиды, такие как гидропероксид кумена и гидропероксид трет-бутила. Отбеливающий агент предпочтительно является пероксидом, таким как перекись водорода или перекись мочевины, и наиболее предпочтительно - перекисью водорода.
Подходящие хлориты металлов включают хлорит кальция, хлорит бария, хлорит магния, хлорит лития, хлорит натрия и хлорит калия; гипохлорит и диоксид хлора. Предпочтительным хлоритом является хлорит натрия.
В другом осуществлении активный агент может представлять собой, например, нестероидное противовоспалительное/анальгезирующее средство; стероидные противовоспалительные агенты; местные анестетики; бактерицидные/дезинфицирующие средства; антибиотики, противогрибковые средства; десенсибилизирующие зубы агенты; фторидные агенты против кариеса/разрушения зубов; агенты против зубного налета/антикалькулезные агенты; ферменты, которые ингибируют образование зубного налета, камня или кариеса зубов; абразивные агенты, такие как пирофосфаты; хелаторы металлов, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота, четырехнатриевая соль; антиоксиданты, такие как бутилированный гидроксианизол; бутилированный гидрокситолуол; пищевые добавки для местной доставки к зубам и окружающей ткани и так далее.
Подходящие нестероидные противовоспалительные/анальгезирующие средства включают ацетаминофен; метилсалицилат; моногликольсалицилат; аспирин; мефенамовую кислоту; флуфенамовую кислоту; индометацин; диклофенак; алклофенак; диклофенак натрия; ибупрофен; флурбипрофен; фентизак; буфексамак; пироксикам; фенилбутазон; оксифенбутазон; клофезон; пентазоцин; мепиризол и тиарамида гидрохлорид.
Подходящие стероидные противовоспалительные агенты включают гидрокортизон; преднизолон; дексаметазон; триамцинолона ацетонид; флуоцинолона ацетонид; гидрокортизона ацетат; преднизолона ацетат; метилпреднизолон; дексаметазона ацетат; бетаметазон; бетаметазона валерат; флуметазон; фторметолон; будесонид и беклометазона дипропионат.
Подходящие местные анестетики включают дибукаина гидрохлорид; дибукаин; лидокаина гидрохлорид; лидокаин; бензокаин; гидрохлорид этилового эфира пара-бутиламинобензойной кислоты 2-(диэтиламино); прокаина гидрохлорид; тетракаина гидрохлорид; хлорпрокаина гидрохлорид; оксипрокаина гидрохлорид; мепивакаин; кокаина гидрохлорид и пиперокаина гидрохлорид.
Подходящие бактерицидные/дезинфицирующие средства включают тимерозол; фенол; тимол; бензалкония хлорид; бензетония хлорид; хлоргексидин; провидона йодид; цетилпиридиния хлорид; эвгенол и триметиламмония бромид.
Подходящие антибиотики включают пенициллин; метициллин; оксациллин; цефалотин; цефалоридин; эритромицин; линкомицин; тетрациклин; хлортетрациклин; окситетрациклин; метациклин; хлорамфеникол; канамицин; стрептомицин; гентамицин; бацитрацин и циклосерин. Подходящие противогрибковые лекарства включают амфотерицин; клотримазол; эконазола нитрат; флуконазол; гризеофульвин; итраконазол; кетоконазол; миконазол; нистатин; тербинафина гидрохлорид; ундеценовую кислоту и ундеценоат цинка.
Подходящие десенсибилизирующие агенты для зубов включают нитрат калия и хлорид стронция. Подходящие фторидные агенты против кариеса/разрушения включают фторид натрия, фторид калия и фторид аммония.
2
2
2
7
4
2
7
4
2
7
Дополнительные отбеливающие агенты включают агенты против зубного налета/антикалькулезные агенты, включая фосфаты, такие как пирофосфаты, полифосфаты, полифосфонаты (например, этан-1-гидрокси-1,1-дифосфонат, 1-азациклогептан-1,1-дифосфонат и дифосфонаты линейных алкилов) и их соли; линейные карбоновые кислоты; цитрат натрия-цинка и их смеси. Предпочтительными пирофосфатными солями являются двухосновные пирофосфатные соли щелочных металлов, четырехосновные пирофосфатные соли щелочных металлов; и гидратированные и негидратированные формы кислого динатрийпирофосфата (NaHPO), тетранатрийпирофосфата (NaPO) и тетракалийпирофосфата (KPO). Пирофосфатные соли описаны подробнее в Kirk & Othmer, Encyclopedia of Clinical Technology Third Edition, Volume 17, Woley-Interscience Publishers (1982). Необязательно отбеливающие агенты могут также включать растворяющие зубной налет агенты, такие как бетаины, аминооксиды и четвертичные амины, как описано в патенте США No. 6315991, принадлежащем Zofchak.
В композициях также могли бы быть полезны ферментные агенты, которые действовали бы, ингибируя образование налета, камня или кариеса зубов. Ферментные агенты можно хранить вместе с отбеливающим агентом или их можно поместить в отдельный слой внутри многослойной системы, как описано здесь. Подходящие ферменты включают протеазы, разрушающие белки слюны, которые абсорбируются поверхностью зубов и образуют пленку или первый слой бляшки; липазы, разрушающие бактерии путем лизиса белков и липидов, которые образуют структурный компонент стенок и мембран бактериальной клетки; декстраназы, глюканогидролазы, эндогликозидазы и муциназы, разрушающие структуру скелета бактерий, которая образует матрикс для адгезии бактерий к зубам; и амилазы, которые предотвращают развитие камня путем разрушения комплекса углевод-белок, который связывает кальций. Предпочтительные ферменты включают любые из имеющихся в продаже протеаз; декстраназ, глюканогидролаз; эндогликозидаз; амилаз; мутаназ; липаз; муциназ; и их совместимых смесей. В некоторых осуществлениях может быть использован ферментный отбеливающий агент.
in situ
Необязательно ферментный отбеливающий агент представляет собой пероксидазу, так что пероксид образуется . Когда ферментный отбеливающий агент или агент против зубного налета включают в композицию, композиция должна быть такой, чтобы фермент сохранялся в своей активной форме, например, pH должен быть приблизительно нейтральным, и пероксид может быть не включен или помещен в отдельный слой.
Подходящие пищевые добавки для местной доставки к зубам и окружающей ткани включают витамины (например, витамины C и D, тиамин, рибофлавин, пантотенат кальция, ниацин, фолиевую кислоту, никотинамид, пиридоксин, цианкобаламин, пара-аминобензойную кислоту и биофлавоноиды) и минеральные соединения (например, кальций, фосфор, фтор, цинк, марганец и калий) и их смеси. Витамины и минеральные соединения, пригодные в настоящем изобретении, раскрыты в Drug Facts and Comparisons (служба информации о лекарствах во вложенном листе), Wolters Kluer Company, St. Louis, Mo., 1997, pp 3-7.
Композиция может также включать любой косметически активный агент. Применяемый здесь «косметически активный агент» включает любое вещество, которое может высвобождаться из композиции для индукции желаемого изменения вида зубов или окружающей ткани или которое придает потребителю социально желаемое свойство, такое как свежее дыхание. Например, косметически активным агентом может быть освежающее дыхание средство или агент, который отбеливает или придает белизну зубам. Признавая, что окрашивание зубов в некоторых культурах или определенных сегментах западного общества может иметь значение или быть желательным, косметически активным агентом может быть также агент, который придает цвет или оттенок зубам.
В композицию могут быть включены дополнительные отбеливающие агенты. Например, могут также присутствовать поверхностно-активные вещества, такие как детергенты, и они должны действовать совместно с отбеливающими агентами, описанными выше, для придания зубам более блестящего вида.
В любом из данных осуществлений отбеливающая зубы композиция изобретения предпочтительно включает пероксид для отбеливания зубов и может также включать традиционные добавки, такие как наполнители, консерванты, регуляторы pH, пластификаторы, загустители, красители, пигменты, краски, преломляющие частицы, стабилизаторы, упрочняющие агенты, фармацевтические агенты, отдушки или освежающие дыхание агенты и усилители проникновения. В тех осуществлениях, в которых адгезия подлежит снижению или устранению, могут применяться также традиционные снижающие клейкость агенты. В композицию могут быть включены данные добавки и их количества, выбранные таким образом, чтобы они не влияли существенным образом на желаемые химические и физические свойства отбеливающей зубы композиции или не влияли на доставку отбеливающего зубы агента. Такие дополнительные ингредиенты включают окрашивающие соединения; пищевые добавки, отдушки, подсластители и консерванты.
E. Другие ингредиенты
В композиции изобретения может быть включен любой природный или синтетический флаворант или пищевая добавка, такая как описанные в Chemicals Used in Food Processing, Pub. No. 1274, National Academy of Sciences, pages 63-258. Подходящие флаворанты включают зимолюбку, перечную мяту, курчавую мяту, ментол, фруктовые ароматы, ваниль, корицу, пряности, ароматные масла и смолы (бальзамы), известные в данной области техники, а также их сочетания. Обычно применяемое количество флаворанта является делом предпочтения и зависит от таких факторов, как тип запаха, индивидуальный вкус и желаемая сила. Предпочтительно композиция включает от приблизительно 0,1 до 5 мас.% флаворанта.
Подсластители, пригодные в настоящем изобретении, включают сахарозу, фруктозу, аспартам, ксилит и сахарин. Предпочтительно композиция включает подсластители в количестве от приблизительно 0,001 до 5,0 мас.%.
Подходящим субстратом может быть полупрозрачное вещество, так что композиция не является явно заметной после применения. Однако субстрат или композиция необязательно могут быть окрашенными, так что композиция хорошо видима после применения. Если желательно подкрашивание, то предпочтительно, чтобы краситель находился в субстрате. Например, субстрат может быть окрашен в яркие или энергичные цвета, которые потребитель может посчитать приятными. Субстрат, таким образом, может включать окрашивающее соединение, такое как, например, краситель, пигмент или вещество, которое придает цвет при добавлении к материалу, образующему субстрат.
Например, для окрашивания субстрата могут быть использованы окрашивающие соединения типа обычно применяемых в пище, лекарственных средствах или косметике для организма человека, в особенности окрашивающие добавки, разрешенные к применению в пище, которые классифицируются как «могущие быть признанными» или «освобожденные от сертификации». Окрашивающие соединения, применяемые для окраски субстрата, могут происходить из природных источников, таких как овощи, минеральные вещества или животные, или могут быть искусственно полученными аналогами природных производных.
Окрашивающие соединения, сертифицированные к настоящему времени Food Drug & Cosmetic Act для применения в пище и проглатываемых лекарственных средствах, включают красители, такие как FD&C Red No. 3 (натриевая соль тетрайодфлуоресцеина); Food Red 17 (динатриевая соль 6-гидрокси-5-{(2-метокси-5-метил-4-сульфофенил)азо}-2-нафталинсульфокислоты); Food Yellow 13 (натриевая соль смеси моно- и дисульфокислот хинофталона или 2-(2-хинолил)индандиона); FD&C Yellow No. 5 (натриевая соль 4-пара-сульфофенилазо-1-пара-сульфофенил-5-гидроксипиразол-3-карбоновой кислоты); FD&C Yellow No. 6 (натриевая соль пара-сульфофенилазо-B-нафтол-6-моносульфоната); FD&C Green No. 3 (динатриевая соль 4-{[4-(N-этил-пара-сульфобензиламино)фенил]-(4-гидрокси-2-сульфонийфенил)-мета-этилен}-[1-(N-этил-N-пара-сульфобензил)-3,5-циклогексадиенимина]); FD&C Blue No. 1 (динатриевая соль ангидрита дибензилдиэтил-диаминотрифенилкарбинола трисульфокислоты); FD&C Blue No. 2 (натриевая соль дисульфокислоты индиготина); FD&C Red No. 40; Orange B; и Citrus Red No. 2 и их сочетания в различных пропорциях.
Окрашивающие соединения, освобожденные от сертификации FDA, включают экстракт аннато; бета-апо-8'-каротеналь; бета-каротин; порошок свеклы; кантаксантин; жженый сахар; морковное масло; экстракт кошениля (кармин); подрумяненная, частично обезжиренная, подвергнутая термообработке мука из семян хлопчатника; глюконат железа; фруктовый сок; экстракт красителя винограда; экстракт кожицы винограда (эноцианина); паприка; смола паприки; рибофлавин; шафран; куркума, смола куркумы, овощной сок и их сочетания в различных пропорциях.
Форма окрашивающего соединения для применения в композиции предпочтительно включает окрашенные формы добавок, но может также включать формы лака, которые совместимы с материалом, включающим субстрат. В соответствии с настоящим способом могут применяться водорастворимые красители, поступающие в форме порошков, гранул, липидов или других формах специального назначения. Для окрашивания субстрата применяют предпочтительно «лак» или водонерастворимую форму красителя. Например, если применению подлежит суспензия окрашивающего соединения, может быть использована форма в виде добавки лака. Подходящие водонерастворимые красящие лаки, полученные добавлением солей кальция или алюминия к красителям FD&C на солях алюминия, включают FD&C Green #1 лак, FD&C Blue #2 лак, FD&C R&D #30 лак и FD&C Yellow # 15 лак.
Другие подходящие окрашивающие соединения включают нетоксичные, водонерастворимые неорганические пигменты, такие как диоксид титана; зеленые красители на основе оксида хрома; ультрамариновые синие и розовые красители; и оксиды железа. Такие пигменты предпочтительно имеют размер частиц в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 1000 микрон, более предпочтительно от приблизительно 250 до приблизительно 500 микрон.
Концентрация окрашивающего соединения в субстрате предпочтительно составляет от приблизительно 0,05 до 10 мас.% и более предпочтительно от приблизительно 0,1 до 5 мас.%.
В субстрате могут находиться более одного окрашивающего соединения, так что ему придается много цветов. Эти множественные цвета могут быть распределены в виде полос, точек, спиралей или в любом другом виде, который потребитель может посчитать приятным. Окрашивающее соединение может быть также использовано с другими улучшающими вид веществами, такими как блестящие частицы.
Для контроля степени гидратации, когда происходит адгезия на поверхности зубов, могут быть также успешно включены абсорбирующие наполнители. Такие наполнители могут включать микрокристаллическую целлюлозу, тальк, лактозу, каолин, манит, коллоидный диоксид кремния, оксид алюминия, оксид цинка, оксид титана, силикат магния, двойную соль магния и алюминия кремниевой кислоты, гидрофобный крахмал, сульфат кальция, стеарат кальция, фосфат кальция, дигидрат фосфата кальция, глиноземы, такие как лапонит, тканые и нетканые бумажные и хлопковые материалы. Другие подходящие наполнители являются инертными, т.е. по существу неадсорбирующими, и включают, например, полиэтилены, полипропилены, сополимеры полиуретана и полиэфирамида, полиэфиры и сополимеры полиэфиров, нейлон и вискоза. Предпочтительным наполнителем является коллоидный диоксид кремния, например, Cab-O-Sil (Cabot Corporation, Boston MA).
Консервирующие агенты включают, в качестве примера, пара-хлор-мета-крезол, фенилэтиловый спирт, феноксиэтиловый спирт, хлорбутанол, метиловый сложный эфир 4-гидроксибензойной кислоты, полиэфир 4-гидроксибензойной кислоты, бензалкония хлорид, цетилпиридиния хлорид, хлоргексидина диацетат или глюконат, этанол или пропиленгликоль.
Соединения, пригодные в качестве регуляторов pH, включают, но без ограничения, глицериновые буферы, цитратные буферы, боратные буферы, фосфатные буферы, или могут быть включены также цитрат-фосфатные кислотные буферы таким образом, чтобы обеспечить сочетаемость pH композиции гидрогеля с pH среды ротовой полости и чтобы не выщелачивались минеральные соединения с поверхности зубов. Для оптимизации отбеливания без деминерализации зубов в композицию могут быть включены соли кальция и/или фторида.
Подходящие пластификаторы включают сложные эфиры лимонной кислоты, такие как триэтилцитрат или ацетилтриэтилцитрат, сложные эфиры винной кислоты, такие как дибутилтартрат, сложные эфиры глицерина, такие как глицеролдиацетат и глицеролтриацетат; сложные эфиры фталевой кислоты, такие как дибутилфталат и диэтилфталат; и/или гидрофильные поверхностно-активные вещества, предпочтительно гидрофильные неионные поверхностно-активные вещества, такие как, например, частичные сложные эфиры жирных кислот и сахаров, сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот, простые эфиры полиэтиленгликоля и жирных спиртов и сложные эфиры полиэтиленгликольсорбита-жирных кислот.
Предпочтительными загустителями здесь являются природные соединения или их производные, которые включают в качестве примера коллаген; галактоманнаны; крахмалы; производные и гидролизаты крахмала; производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза; коллоидные кремниевые кислоты и сахара, такие как лактоза, сахароза, фруктоза и глюкоза. Можно также использовать синтетические загустители, такие как поливиниловый спирт, сополимеры винилпирролидон-винилацетат, полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли.
Субстрат может быть также окружен или украшен декоративными изделиями, такими как шарики, бусинки или тому подобное, если эти изделия не нарушают вязкостно-эластичные свойства субстрата, необходимые для правильной деформации композиции на зубах, как описано выше. Субстрат также может демонстрировать буквы, слова или изображения, разработанные для удовольствия или привлекательности для потребителя.
F. Эродируемая подложка
Эродируемая подложка состоит из полимерной композиции, которая эродирует во влажной среде с меньшей скоростью по сравнению с гидрогелем и по существу является неклейкой. Существует множество материалов, которые могут быть применены для подложки, включающее в качестве примера, без ограничения, акрилатные полимеры, полимеры производных целлюлозы, сложные эфиры целлюлозы, крахмалы, альгиновая кислота, альгинаты, полиаминокислоты. В качестве материала подложки могут также служить сочетания, т.е. смеси любых данных различных полимеров.
В одном осуществлении гидрогель эродирует в течение от приблизительно 1 секунды до 24 часов после помещения во влажную среду, а в другом осуществлении гидрогель эродирует в течение от приблизительно 10 секунд до 8 часов после помещения. Эродируемая подложка в одном осуществлении эродирует в течение от приблизительно 12 до 24 часов после эрозии гидрогеля, тогда когда в другом осуществлении подложка эродирует в пределах приблизительно 12 часов после эрозии гидрогеля. Материал эродируемой подложки может быть выбран так, чтобы эрозия шла чуть медленнее или с приблизительно той же скоростью (например, когда оба компонента эродируют в пределах приблизительно 24 часов), но предпочтительно его выбирают так, что при применении он эродирует с меньшей скоростью, чем композиция гидрогеля. В одном осуществлении эродируемая подложка эродирует, по меньшей мере, на приблизительно 200% медленнее, чем гидрогель, в другом осуществлении подложка эродирует, по меньшей мере, на приблизительно 100% медленнее, в ином осуществлении подложка эродирует, по меньшей мере, на приблизительно 50% медленнее, а в еще одном осуществлении подложка эродирует, по меньшей мере, на приблизительно 25% медленнее, чем гидрогель.
Подходящие акрилатные полимеры описаны выше как набухающие в воде, водонерастворимые полимеры и включают в качестве примера, без ограничения перечисленными, полимеры, образованные из акриловой кислоты, метакриловой кислоты, метилакрилата, этилакрилата, метилметакрилата, этилметакрилата и/или других винильных мономеров. Предпочтительными акрилатными полимерами являются сополимеры Eudragit (сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата), такие как сополимеры Eudragit серий E, L, S, RL, RS и NE. Как отмечалось выше, данные полимеры Eudragit также находят применение в качестве набухающего в воде, водонерастворимого полимерного компонента гидрогеля. Поскольку полимеры Eudragit доступны в различных формах с различающимися показателями зависимой от pH растворимости и проницаемости, форма, применяемая для эродируемой подложки, может быть выбрана так, чтобы она обладала более низкой растворимостью по сравнению с формой, применяемой в гидрогеле. Например, если для применения в гидрогеле выбран L 100-55, то для подложки может быть использован Eudragit L 100; если Eudragit L 100 применяют в гидрогеле, то в подложке мог бы быть использован Eudragit S 100; и так далее. Кроме того, для подгонки скорости эрозии подложки к таковой гидрогеля могут быть использованы смеси полимеров Eudragit или смеси полимеров Eudragit с другими полимерами или наполнителями (например, буферирующими агентами, модуляторами pH).
Подходящие полимеры - производные целлюлозы включают в качестве примера, без ограничения, гидратцеллюлозу (целлофан), метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу (HEC), гидроксипропилцеллюлозу (HPC), гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), карбоксиметилцеллюлозу (CMC) и карбоксиметилцеллюлозу натрия (Na-CMC). Предпочтительными целлюлозами являются гидратцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и их смеси.
Подходящие сложные эфиры целлюлозы описаны выше как набухающие в воде, водонерастворимые полимеры и включают в качестве примера, без ограничения, ацетат целлюлозы, двойной эфир ацетат/пропионат целлюлозы, двойной эфир ацетат/бутират целлюлозы, пропионат целлюлозы, бутират целлюлозы, двойной эфир пропионат/бутират целлюлозы, диацетат целлюлозы, триацетат целлюлозы и смеси, их полимеры и сополимеры. Типичными сополимерами сложных эфиров целлюлозы являются двойной эфир ацетат/бутират целлюлозы и двойной эфир ацетат/пропионат целлюлозы. Предпочтительными сложными эфирами целлюлозы являются ацетат целлюлозы, двойной эфир ацетат/пропионат целлюлозы, двойной эфир ацетат/бутират целлюлозы, пропионат целлюлозы, бутират целлюлозы, двойной эфир пропионат/бутират целлюлозы, диацетат целлюлозы, триацетат целлюлозы, двойной эфир ацетат/бутират целлюлозы и двойной эфир ацетат/пропионат целлюлозы и их смеси.
Подходящие крахмалы включают в качестве примера, без ограничения, ацетат картофельного крахмала, кукурузный крахмал и т.д. (например, крахмалы Clearam, от Roquette) и их смеси.
Подходящие альгинаты включают, в качестве примера, но не ограничения, альгинат пропиленгликоля, альгинат натрия, альгинат кальция и так далее, а также их смеси.
Подходящие полиаминокислоты включают в качестве примера, но не ограничения, полилизин, полиглицин, полиаланин, протамин и так далее, а также их смеси.
Следует понимать, что любой из активных агентов и других ингредиентов, описанных в связи с композицией гидрогеля, может также находиться в подложке. Например, гидрогель может содержать активный агент, который высвобождается на поверхность зубов или слизистую ротовой полости, тогда как в подложку может быть введен флаворант, который высвобождается в ротовую полость.
IV. Способы получения
Композиции гидрогеля изобретения обычно являются экструдируемыми с плавлением и могут быть получены с помощью простого способа смешивания и экструзии. Компоненты композиции отвешивают и затем смешивают, например, с помощью смесителя Brabender или Baker Perkins, обычно, хотя и необязательно, при повышенной температуре, например, от приблизительно 90 до 140°С. При желании могут быть добавлены растворители или вода. Полученная композиция может быть экструдирована с помощью простого или сдвоенного экструдера или гранулирована. Альтернативно компоненты композиции гидрогеля могут быть расплавлены одновременно и затем смешаны перед экструдированием. Композиция гидрогеля может быть экструдирована прямо на эродируемую подложку. Композиция гидрогеля может быть также экструдирована первой и затем спрессована с подложкой или ламинирована на подложку. Может быть также включена прокладка высвобождения. Толщина получаемой содержащей гидрогель пленки для большинства целей должна находиться в диапазоне от приблизительно 0,050 до 0,80 мм, чаще в диапазоне от приблизительно 0,37 до 0,47 мм.
Альтернативно, композиции могут быть получены разливкой раствора путем смешивания компонентов композиции в подходящем растворителе, например, летучем растворителе, таком как этилацетат, или особенно предпочтительны низшие спирты (например, этанол, изопропиловый спирт и т.д.), в концентрации обычно в диапазоне от приблизительно 35 до 60% мас./об. Раствор разливают на эродируемую подложку или прокладку высвобождения, как указано выше. И смешивание, и разливку предпочтительно проводят при температуре окружающей среды. Покрытую пленкой подложку затем подвергают термообработке при температуре в диапазоне от приблизительно 80 до 100°С, оптимально приблизительно 90°С, в течение времени в диапазоне от приблизительно одного до четырех часов, оптимально приблизительно двух часов. Соответственно одно осуществление изобретения представляет собой способ получения гидрогелевой пленки, пригодной для включения в композицию изобретения, который включает следующие стадии: получение раствора набухающего в воде, водонерастворимого полимера, гидрофильного полимера и комплементарного олигомера, способного к образованию водородных или электростатических связей с гидрофильным полимером, в растворителе; помещение слоя раствора на эродируемую подложку для обеспечения ее покрытия; и нагревание покрытой подложки до температуры в диапазоне от приблизительно 80 до 100°С в течение времени в диапазоне от приблизительно 1 до 4 часов, что тем самым создавая гидрогелевую пленку на подложке.
Когда желательны клейкие композиции гидрогеля, предпочтительным способом является разливка раствора. Для получения полупрозрачных композиций могут быть использованы способы или экструзии с плавлением или разливки раствора, хотя для данных осуществлений обычно предпочтительна разливка раствора. Соответственно другим осуществлением изобретения является способ образования композиции, включающий непрерывную гидрофильную фазу, который включает следующие стадии: пропускание с плавлением через экструдер смеси набухающего в воде, водонерастворимого полимера, гидрофильного полимера и комплементарного олигомера, способного к образованию водородных или электростатических связей с гидрофильным полимером, для образования композиции для экструдирования; экструдирование композиции в виде пленки желаемой толщины на подходящую эродируемую подложку; и после охлаждения нанесение на пленку водного раствора активного агента, такого как пероксид, для получения концентрации отбеливающего агента от приблизительно 1 до 20 мас.%.
Изобретением также предусматривается многослойная система, которая включает один или более дополнительных гидрогелевых или негидрогелевых слоев. Например, может быть желательным включение дополнительных активных агентов, которые могут не быть совместимыми с первичным активным агентом во время хранения. В данном способе один слой может быть гидрогелевым слоем, содержащим первичный активный агент, а другой слой (слои) может содержать дополнительные активные агенты. Эти другие слои могут быть изготовлены из описанной здесь композиции гидрогеля или любого другого биосовместимого состава, известного в данной области техники (например, полиизобутилена, диметилсилоксана, этиленвинилацетата, поливинилацетата, ацетата, бутирата, пропионата целлюлозы, этилцеллюлозы и водонерастворимых акрилатов). Кроме того, в зависимости от расположения слоев может быть желательным наличие клейкого слоя, например слоя для расположения непосредственно на зубах, и неклейкого слоя, например наружного слоя, который располагается рядом с губами. Другим преимуществом наличия многослойной системы является то, что соотношение полимеров, применяемых в самом наружном слое, можно менять для достижения неклейких слоев, для того чтобы избежать необходимости включения в продукт отдельного слоя подложки.
В одном осуществлении композиция включает наружную эродируемую подложку, которая служит в качестве наружной поверхности композиции после нанесения на зубы, ткань ротовой полости или поверхность слизистой; присоединенный к ней адгезивный слой контакта с поверхностью, который обычно должен быть адгезивной композицией изобретения, необязательно содержащей дополнительные активные агенты; и удаляемую прослойку высвобождения. После удаления прослойки высвобождения, например, композицию наносят на поверхность, например, зубов, подлежащую обработке, и помещают на поверхность так, чтобы слой, контактирующий с поверхностью ротовой полости, находился в контакте с зубами или другой поверхностью ротовой полости. В другом осуществлении композицию упаковывают без прокладки высвобождения. Соответственно после удаления из упаковки композиция готова для нанесения на поверхность ротовой полости.
Композиция гидрогелевой эродируемой подложки может включать дополнительный слой субстрата, который может служить в качестве первичного структурного элемента и обеспечивать композицию подложкой либо во время получения, либо во время применения. Применяемый для субстрата материал должен быть инертным и неспособным абсорбировать композицию гидрогелевой эродируемой подложки. Кроме того, применяемый для субстрата материал должен позволять устройству следовать за контурами зубов или другой поверхности организма и комфортно разрушаться во рту без натирания или другого раздражения губ или языка. Примерами пригодных для субстрата материалов являются полиэфиры, полиэтилен, полипропилен, полиуретаны и амиды полиэфиров. Субстрат предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 15 микрон до приблизительно 250 микрон в толщину и может быть, если это желательно, пигментирован, металлизирован или снабжен матовым покрытием, пригодным для письма.
В одном осуществлении субстрат является предпочтительно, хотя и необязательно, окклюзионным (т.е. «недышащим») и не позволяет любому активному агенту в композиции проходить через слой и контактировать со слизистыми мембранами рта и жевательными резинками. Готовая к употреблению композиция является заранее увлажненной, так что клейкость увеличивается, и композиция должна прилипать к зубам. Одно из преимуществ данного осуществления заключается в том, что активный агент не может в значительной мере проникать через субстрат и вызывать раздражение у тех субъектов, которые чувствительны к активному агенту или любому неприятному запаху или ощущению.
Другими подходящими материалами субстрата могут быть неполимерные материалы, такие как воски (например, микрокристаллические или парафиновые воски) или слоистый материал воск/пена. Парафиновые воски представляют собой низкомолекулярные углеводороды с линейной цепью с точками плавления приблизительно 48-75°С и молекулярными массами приблизительно 300-1400 г/моль и обычно производятся с помощью синтеза по Фишеру-Тропшу. Микрокристаллические воски являются гибкими и аморфноподобными на вид и склонны к обладанию большим пределом прочности на разрыв и меньшим размером кристаллов по сравнению с парафиновыми восками. Микрокристаллические воски обычно имеют точки плавления приблизительно 60-95°С и молекулярные массы приблизительно 580-700 г/моль и преимущественно содержат углеводороды с разветвленной цепью и некоторые соединения кольцевого типа, хотя могут присутствовать углеводороды с линейной цепью. Материал субстрата может быть также поропластом с открытыми порами, таким как полиуретановая, полистироловая или полиэтиленовая пена.
in situ
Альтернативно, в другом осуществлении субстрат является неокклюзивным и, следовательно, может полностью гидратироваться  при нахождении на зубах или другой поверхности тела.
Прослойка для высвобождения представляет собой одноразовый элемент, который служит для защиты системы до нанесения. Прослойка для высвобождения должна быть образована из материала, непроницаемого для активного агента и композиции гидрогеля, и она легко отделяется от контактного адгезива. Прослойки для высвобождения обычно обрабатывают силиконом или фторуглеродами и обычно изготавливают из полиэфиров и терефталата полиэтилена.
Предпочтительную композицию обычно получают с применением акрилатного полимера в качестве водонерастворимого, набухающего в воде полимера; и смешиванием поливинилпирролидона и полиэтиленгликоля в качестве смеси гидрофильного полимера с комплементарным олигомером, способным к образованию водородных или электростатических связей с гидрофильным полимером.
Адгезивную пленку композиции можно получить термическим плавлением и совместным смешиванием указанных выше компонентов при температурах, варьирующих от приблизительно 100 до 170°С. Пленку экструдируют до желаемой толщины на подходящий субстрат. Альтернативно, компоненты могут быть растворены в одном растворителе или смеси растворителей, и раствор может быть разлит на высвобождающую или подложечную пленку. Растворители затем выпаривают для получения гидрогелевой пленки.
Один способ загрузки композиции активным агентом включает наслаивание желательного активного агента, т.е. агента для отбеливания зубов, в водном растворе на поверхность гидрогеля, находящегося на соответствующей подложке, или помещение активного агента непосредственно на подложку. Высвобождающая пленка-покрытие затем наносится на верх композиции, формируя структуру типа «сандвич», и раствор, содержащий отбеливающий агент, поглощается внутрь композиции благодаря его водонабухающим свойствам. Альтернативно, композиция, наслаиваемая на подложку, может быть предварительно соединена с раствором, содержащим желаемую концентрацию отбеливающего агента, и раствор абсорбируется внутрь композиции. Измерением скорости прироста массы при абсорбции в жидкости процентная величина загрузки композиции активным агентом может быть определена и проконтролирована.
Другой подход к загрузке активного агента в композицию заключается в добавлении активного агента в виде твердого вещества или в виде раствора к композиции, растворенной в растворителе. Смесь затем разливают как обычно на подходящий субстрат и дают высохнуть, хотя при применении данного способа загрузки желательна более низкая температура сушки. Композиции, полученные данным способом, можно сушить при температуре окружающей среды в течение времени, варьирующего от приблизительно 1 часа до нескольких дней.
Обычная толщина пленки составляет от приблизительно 0,050 до 0,80 мм, предпочтительно от 0,25 до 0,50 мм. Толщина пленки не является решающей и может варьировать в соответствии с концентрацией отбеливающего агента, включенного в пленку, продолжительностью времени, в течение которого пленка экспонируется с зубами, уровнем комфорта, запрашиваемым потребителем, и степенью окрашивания, которую желательно исправить.
V. Способы применения
На практике композиции можно использовать простым удалением продукта из упаковки, удалением прокладки для высвобождения (когда она включена) и нанесением адгезивного слоя на зубы, которые желательно отбелить (или поместить в любое влажное окружение тела или влажную поверхность, если композиция предназначена для другого применения или если будет использоваться другой активный агент). Описанные здесь системы могут быть предложены во множестве размеров, так что композиция может быть нанесена на все или часть зубов, на любое количество зубов одновременно или на любую часть ротовой полости или другой влажной области.
Подложка может быть составлена так, чтобы быть окклюзионной или непроницаемой для активного агента, с тем чтобы снизить или предотвратить утечку активного агента из композиции, пока потребитель хранит композицию в течение желаемого времени, т.е. композиция должна затем доставить лекарственное средство однонаправленно, например, только на слизистую ткань. Альтернативно, подложка может быть составлена так, чтобы она имела заранее определенную проницаемость с тем, чтобы обеспечить доставку лекарственного средства в двух направлениях, например, к поверхности слизистой, а также к ротовой полости. Для контроля относительных скоростей доставки к поверхности слизистой и ротовой полости может быть также использован уровень проницаемости, т.е. природа ее избирательности.
Композицию можно оставить в желаемом месте в течение такого короткого промежутка времени, как несколько минут, нескольких часов, всего дня или ночи и затем удалить после достижения желаемой степени отбеливания или желаемого терапевтического или косметического эффекта. Альтернативно, композицию можно оставить на месте и дать ей полностью эродировать. Соответственно в одном осуществлении изобретения способ отбеливания зубов может просто включать нанесение композиции на нуждающиеся в отбеливании зубы, а в другом осуществлении способ может дополнительно включать удаление композиции после достижения желаемой степени отбеливания.
Если это желательно, может быть предложена полупрозрачная композиция, которая носится невидимо или незаметно для окружающих. Может быть также разработана система без активного ингредиента, которая может найти применение в качестве защитного покрытия для поверхности ротовой полости, например, в качестве покрытия раны.
Композицию можно носить на протяжении продолжительного периода времени, но обычно ее следует носить в течение заранее определенного промежутка времени от приблизительно 10 минут до приблизительно 24 часов, после чего композицию можно удалить, или она должна эродировать. Для применения для отбеливания зубов предпочтительный период времени составляет от приблизительно 10 минут до приблизительно 8 часов (например, ночи), причем предпочтительным осуществлением является также период от 30 минут до приблизительно 1 часа. Для других активных агентов терапевтически или косметически эффективное время может быть легко установлено на основе подлежащего применению активного агента, а также подлежащего лечению состояния.
В одном осуществлении гидрогель представляет собой твердое вещество и прикрепляется к подложке во время производства. Соответственно композицию наносят в один прием. Альтернативно, гидрогель может быть нетвердым и может производиться и упаковываться отдельно от подложки. В этом случае потребителем сначала наносится гидрогель и затем на наружную поверхность гидрогеля потребителем наносится подложка. В любом осуществлении потребитель может формировать композицию вокруг верхних или нижних зубов или другой ткани ротовой полости с помощью обычного надавливания на подложку кончиками пальцев и большого пальца руки, необязательно путем легкого увлажнения композиции или поверхности тела перед нанесением. Принимая площадь поверхности пальца или большого пальца взрослого человека равной одному квадратному сантиметру, обычное давление, создаваемое кончиком пальца и большого пальца, составляет от приблизительно 100000 до приблизительно 150000 паскалей (т.е. приблизительно 3 фунта или 1,36 кг) на квадратный сантиметр. Давление, обычно прилагаемое к композиции кончиком каждого пальца и большого пальца, длится от приблизительно одной до двух секунд. После снятия давления на подложку кончиками пальцев и большого пальца композиция остается в форме и приклеенной к поверхности зубов и прилегающей мягкой ткани, на которой она была сформирована.
Когда потребитель готов к удалению композиции, композиция может быть удалена простым отслаиванием с поверхности зубов или другой поверхности ротовой полости или тела. Если это желательно, композицию можно легко повторно приклеить на дополнительное время обработки. Какой-либо остаток является минимальным и может быть удален с помощью традиционных способов очистки зубов или ротовой полости.
В одном осуществлении изобретения композиция является твердой, с чувствительной к давлению адгезивностью, и абсорбирует воду.
Композицию можно также наносить в виде нетвердой композиции, например, наносить в виде жидкости или геля. Например, потребитель может выдавить композицию из тюбика на палец для нанесения на зубы или другую поверхность тела, выдавить композицию из тюбика непосредственно на зубы, нанести композицию с помощью щетки или другого аппликатора и так далее. Эродируемая подложка может быть затем нанесена в качестве отдельной стадии после нанесения жидкости или геля. После упаривания растворителя жидкую или гелевую композицию сушат для образования подобной матриксу полимерной пленки или геля на поверхности тела. В одном осуществлении данной жидкой или гелевой образующей пленку композиции гидрогель содержит достаточное количество воды или другого растворителя для придания свойства текучести. В другом осуществлении данной композиции полимерные компоненты жидкой или гелевой композиции являются растворимыми в смеси воды с этанолом и при температуре окружающей среды, и при температуре холодильника приблизительно 4°С, и способны смешиваться после упаривания растворителя. В еще одном осуществлении данной жидкой или гелевой образующей пленку композиции полимерная композиция имеет нижнюю критическую температуру раствора приблизительно 36°С в смеси этанол-вода. Полученная пленка (после упаривания растворителя) является предпочтительно нерастворимой или медленно растворимой в слюне при температуре тела, что тем самым обеспечивает продолжительный контакт между перекисью водорода и эмалью зубов. Наконец, перекись водорода должна быть стабильной как в жидкой или гелевой композиции, так и в полимерной пленке после высушивания.
В практическом осуществлении настоящего изобретения должны использоваться, если это не указано иначе, традиционные способы химии полимеров, производства адгезивных агентов и получения гидрогеля, которые известны в данной области техники. Такие способы полностью объяснены в литературе.
Следует понимать, что хотя изобретение было описано в связи с его предпочтительными конкретными осуществлениями, вышеупомянутое описание, а также нижеследующие примеры предназначены для иллюстрации, но не для ограничения объема изобретения. Другие аспекты, выгоды и модификации должны быть очевидны специалистам в данной области техники, к которой относится изобретение.
Следующие примеры предлагаются с тем, чтобы обеспечить специалистам в данной области техники полное раскрытие и описание того, как получать и применять соединения изобретения, но они не предназначены для ограничения объема того, что изобретатели рассматривают в качестве своего изобретения. Были предприняты усилия для обеспечения точности в отношении чисел (например, количеств, температур и т.д.), но следует принимать во внимание некоторые погрешности и отклонения. Если это не указано иначе, части являются частями по массе, температура представлена в градусах Цельсия (°C), а давление является близким к атмосферному.
В примерах применены следующие аббревиатуры и торговые наименования:
Eudragit L 100-55
Сополимер метакриловой кислоты (Rohm America Inc.)
Eudragit L 100
Сополимер метакриловой кислоты (Rohm America Inc.)
ПЭГ
Полиэтиленгликоль 400
PVP
Kollidon 90 поливинилпирролидон (BASF)
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Получение твердой композиции
Одно осуществление композиции для отбеливания зубов может быть получено из следующих ингредиентов с помощью способа экструзии с плавлением:
Eudragit L 100-55
9 мас.%
PVP
44 мас.%
ПЭГ
22 мас.%
Перекись водорода
6 мас.%
Вода, стабилизаторы, модуляторы pH
19 мас.%
Ингредиенты подвергаются плавлению в простом червячном экструдере Brabender следующим образом: сначала в экструдер добавляют Eudragit L 100-55, затем PVP и ПЭГ при температуре от 100 до 150°С. Композицию экструдируют до толщины 0,35 мм между полиэтилентерефталатной прокладкой для высвобождения и эродируемой подложкой, полученной из Eudragit S 100 с подходящим пластификатором, если это необходимо. К экструдированной пленке добавляли раствор перекиси водорода.
Пример 2
Получение нетвердой композиции
Композицию для отбеливания зубов получают из следующих ингредиентов:
Деионизированная вода
35,0 мас.%
Этанол
35,0 мас.%
Eudragit L 100-55
4,00 мас.%
ПЭГ
1,00 мас.%
PVP
7,00 мас.%
Перекись карбамида
18,0 мас.%
Цитрат натрия
0,13 мас.%
Композицию смешивают в лабораторном смесителе с высоким вращающим моментом и низкой скоростью Cole-Parmer, снабженном покрытой тефлоном крыльчаткой (диаметром 2 дюйма), следующим образом. Деионизированную воду смешивают с этанолом и затем добавляют ПЭГ. Затем в условиях интенсивного перемешивания добавляют цитрат натрия. Медленно (в течение 2-5 мин) добавляют Eudragit L 100-55 при интенсивном перемешивании (500-600 об/мин). Через приблизительно 5-10 мин (необязательно дожидаться растворения всего Eudragit) медленно (в течение 5 мин) добавляют порошок PVP. Высокую скорость перемешивания сохраняют на протяжении 5-10 мин. Добавляют порошок перекиси карбамида (в течение 1-2 мин) и смесь перемешивают с получением однородного раствора (приблизительно 30 минут при 800-900 об/мин). Раствор затем оставляют на 2-5 часов для того, чтобы исчезли пузырьки воздуха.
Данную отбеливающую зубы композицию можно упаковывать для применения с эродируемой подложкой Eudragit RL 100.
Пример 3
Получение нетвердой композиции
Композицию для отбеливания зубов получают из следующих ингредиентов:
Деионизированная вода
35,0 мас.%
Этанол
35,0 мас.%
Eudragit L 100-55
2,50 мас.%
ПЭГ
1,92 мас.%
PVP
6,00 мас.%
Перекись карбамида
18,0 мас.%
Цитрат натрия
0,08 мас.%
Метоцель A4C
1,50 мас.%
Композицию смешивают в лабораторном смесителе с высоким вращающим моментом и низкой скоростью Cole-Parmer, снабженном покрытой тефлоном крыльчаткой (диаметром 2 дюйма). Деионизированную воду смешивают с этанолом, затем добавляют ПЭГ. Затем в условиях интенсивного перемешивания добавляют цитрат натрия. Медленно (в течение 5 мин) добавляют Eudragit L 100-55 при интенсивном перемешивании (500-600 об/мин), после чего медленно (в течение 5 мин) добавляют порошок Метоцеля A4C при интенсивном перемешивании (500-600 об/мин). Через приблизительно 10 мин медленно (в течение 5 мин) добавляют порошок PVP. Высокую скорость перемешивания сохраняют на протяжении 5-10 мин. Добавляют порошок перекиси карбамида (в течение 1-2 мин) и смесь перемешивают с получением однородного раствора (приблизительно 30-60 минут при 500-800 об/мин). Раствор затем оставляют на 2-5 часов для того, чтобы исчезли пузырьки воздуха.
Данную отбеливающую зубы композицию можно упаковывать для применения с эродируемой подложкой Eudragit RL 100.