КОМПОЗИЦИЯ, ОБОГАЩЕННАЯ ЛЕЙЦИНОМ
LEUCINE-ENRICHED COMPOSITION

Изобретение относится к лечению субъекта, страдающего от инсулинорезистентности, и к композиции, подходящей для такой цели или родственной цели.
Инсулинорезистентность (ИР) является потерей чувствительности организма к инсулину.
ИР может быть результатом травмы или заболевания. Например, появление тяжелых ожогов было названо в качестве причины ИР. Операции могут быть еще одной причиной. ИР наблюдали как у пациентов, страдающих от различных заболеваний, например у пациентов с терминальной стадией рака, у пациентов со СПИДом, у пациентов, страдающих хроническими заболеваниями легких или тяжелым воспалением. ИР может также появляться как следствие метаболического синдрома, диабета или при ожирении. ИР также может развиться в результате старения.
Сниженный эффект инсулина имеет последствия на метаболизм глюкозы мышцами, печенью и поджелудочной железой. Авторы настоящего изобретения пришли к выводу, что инсулин также играет значимую роль в метаболизме белков человека, в частности в анаболизме в мышцах или предотвращении катаболизма в мышцах. В частности, у пациентов, страдающих тяжелым заболеванием, например СПИДом, хроническим обструктивным заболеванием легких или раком, ИР может дать начало ухудшению прогноза относительно шанса выживания или продолжительности жизни. Также она может причинить ущерб качеству жизни.
Авторы настоящего изобретения пришли к выводу, что, в частности, у пациентов, страдающих метаболическим расстройством, нарушенным метаболизмом белков вследствие ИР, может привести к снижению нежировой компоненты массы тела. Это может усугубиться в результате очень малой физической нагрузки. Например, иммобилизованные пациенты могут быть тяжело катаболичными по отношению к мышечной массе.
Задачи настоящего изобретения состоят в предоставлении препарата, подходящего для лечения ИР или симптомов, ассоциированных с ИР. В частности, задача состоит в предоставлении фармацевтической композиции или пищевой композиции для такой задачи.
Предпочтительно, композиция должна быть пригодна для лечения катаболизма, такого как мышечный катаболизм, у пациента, страдающего ИР.
Предпочтительно, органолептические свойства должны быть таковы, что употребление в пищу обычно воспринимается как приятное.
Предпочтительно, композиция должна легко проходить через желудок.
Предпочтительно, перевариваемые компоненты композиции должны быть легко доступны при приеме продукта.
В одном из аспектов этого изобретения также задачей является увеличение у субъекта чувствительности к инсулину и, предпочтительно, одновременно снижение мышечного катаболизма.
В следующем аспекте задачей изобретения является улучшение прогноза и/или качества жизни пациента, которого лечат такой композицией.
Было обнаружено, что возможно лечить субъекта с ИР определенной композицией, содержащей белковый материал.
Соответственно, настоящее изобретение относится к применению композиции, содержащей белковый материал, где указанный белковый материал обеспечивает по меньшей мере 24,0% энергетической ценности композиции (эн.%) и содержит по меньшей мере 12 вес.% в расчете на белковый материал лейцина, для приготовления лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего инсулинорезистентностью, в частности для лечения катаболического состояния у пациента, страдающего инсулинорезистентностью. Катаболическим состоянием предпочтительно является мышечный катаболизм.
В частности, субъект может являться субъектом, страдающим по меньшей мере одним из следующих состояний: метаболические нарушения, в частности метаболический синдром, ожирение и/или диабет, включая диабет I типа и диабет II типа; раки; СПИД; болезнь Альцгеймера и тяжелые воспалительные заболевания, в частности хронические заболевания легких, артрит, в частности ревматоидный артрит; воспалительное заболевание.
Изобретение также относится к композиции, пригодной для введения млекопитающему, содержащей белковую фракцию, углеводную фракцию и жировую фракцию, где белковая фракция обеспечивает по меньшей мере 24,0% (эн.%), углеводная фракция обеспечивает до 46 эн.%, жировая фракция обеспечивает до 30% (эн.%) и где по меньшей мере 12 вес.% белковой материи составляет лейцин.
Изобретение позволяет снизить по меньшей мере один из симптомов, ассоциированных с инсулинорезистентностью. В частности, белковый катаболизм, более конкретно, мышечный катаболизм, может быть снижен. Помимо этого белковый анаболизм, например мышечный анаболизм, может увеличиться. Например, положительный суммарный белковый баланс является ощутимым по меньшей мере в течение одного часа после введения лекарственного препарата/композиции, как определено в настоящем изобретении. В одном варианте осуществления это является ощутимым у пациента, страдающего нежелательной потерей веса (более 5% в течение 3 месяцев), или у субъекта, имеющего серьезный риск появления такой потери; субъекта, перенесшего травму; субъекта, перенесшего операцию или медицинское лечение с большим эффектом (как, например, химио- или лучевую терапию), или субъектов, страдающих тяжелыми заболеваниями; хронических иммобилизованных пациентов, где у указанных субъектов развилась ИР.
Изобретение обеспечивает улучшенный прогноз в отношении увеличения продолжительности жизни и/или лучшего качества жизни. Факторами, улучшающими качество жизни, являются, в частности, уменьшение слабости, большая выносливость, меньше осложнений, например вирусных и/или бактериальных инфекций (в частности, во рту, горле, кишечнике, ранах и легких), уменьшение потери зрительной способности и/или слуха, улучшение общего состояния и сокращение периодов ощущения депрессии.
Субъекты, страдающие ИР, имеют тенденцию к повышенному уровню глюкозы плазмы натощак (например, наутро после ночного сна). ИР, в частности, определяется посредством отношения HOMA глюкоза/инсулин. Моделирование НОМА описано в Wallace et al. in Diabetes Care, Volume 27, Number 6, June 2004, p.1487-1495.
Белковой материей являются составляющие, образованные из аминокислот. Термин аминокислоты в контексте данного описания включает аминокислотные остатки (например, в пептидах). В частности, белковая материя включает свободные аминокислоты, соли аминокислот, аминокислотные остатки, присоединенные к конъюгирующим молекулам, и пептиды. Пептиды включают как олигопептиды, так и белки и другие полипептиды. Так, при ссылке на конкретную аминокислоту, например, лизин, это означает включить определенную аминокислоту (остатки), присутствующую в виде соли, в связанной форме, так же как и свободную конкретную аминокислоту.
Энергетическая ценность соединения (эн.%) основана на энергии, получаемой посредством перевариваемой части (в частности, для человека или другого млекопитающего) соединения. В частности, энергетическая ценность основана на вкладе белковой материи, жиров и перевариваемых углеводов, применяя следующие вычислительные коэффициенты: 4 ккал/г для перевариваемых углеводов и белковой материи и 9 ккал/г для жиров.
Медленно перевариваемые углеводы перевариваются менее быстро, чем мальтодекстроза, мальтоза и глюкоза. В частности, углевод считается медленно перевариваемым в случае, если более 10% сахаров высвобождается в течение 20 и 120 минут при анализе, применяя стандартные пищеварительные ферменты, как определимо посредством способа Enquist.
Углеводы, которые перевариваются быстро, включают мальтодекстрозу, мальтозу или глюкозу (быстро перевариваемые углеводы). В частности, в течение 20 минут более чем 90% быстро перевариваемых углеводов переваривается в соответствии со способом Enquist.
Низкогликемическими дисахаридами являются, в частности, дисахариды, имеющие значение гликемического индекса <60 (глюкоза=100).
В одном варианте осуществления по меньшей мере часть белкового материала присутствует в форме свободных аминокислот, соли таковых или в виде конъюгата с конъюгированной молекулой, отличной от белка или пептида, конъюгат которой способен быть разделенным на свободную аминокислоту (или соль таковой) и конъюгированное соединение под влиянием содержимого желчи и/или панкреатического экскрета в двенадцатиперстной кишке и/или тощей кишке. В одном варианте осуществления количество аминокислоты в такой форме, в частности в форме соли или свободной форме, составляет до 15 вес.% относительно белковой материи, предпочтительно 0,5-14 вес.%.
Лейцин является предпочтительным для 35-100 вес.%, более предпочтительным для 40-80 вес.%, основываясь на общем весе лейцина, в форме пептида (олигопептида, полипептида, белка), предпочтительно в форме полипептидов и/или (интактных) белков. Следовательно, потребление лейцина организмом считается более медленным, что является преимуществом в плане лечения ИР, в частности при лечении (мышечного) катаболизма у пациента, страдающего ИР.
В предпочтительном варианте осуществления композиция (применяемая) в соответствии с изобретением дополнительно содержит препарат с замедленным высвобождением, эффективно высвобождающий аминокислоту в двенадцатиперстной кишке и/или тощей кишке, где указанный препарат содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из аминокислот в форме свободных кислот, аминокислот в форме соли и аминокислот в форме конъюгатов с конъюгирующим соединением, отличным от белка, где такой конъюгат способен к расщеплению на свободные аминокислоты (или соли таковых) и конъюгирующее соединение под воздействием составляющего желчи и/или выделяемого поджелудочной железы в двенадцатиперстной кишке и/или тощей кишке.
Авторы изобретения обнаружили, что эти свободные аминокислоты, соответственно соли таковых, могут стать доступными для всасывания в двенадцатиперстной кишке или тощей кишке одновременно с тем или позже, чем аминокислоты, представленные в форме полипептидов (включая белки). В частности, для чистых незаменимых аминокислот это считается благоприятным в плане лечения ИР, в частности по отношению к лечению белкового (мышечного) катаболизма у пациентов с ИР.
Аминокислота в форме для замедленного высвобождения предпочтительно суспендирована в жидкости, полужидкости или твердом продукте.
Препарат для замедленного высвобождения можно сделать, опираясь на общеупотребительные методики. Аминокислоту(ы) можно покрыть рН-чувствительным материалом, который растворяется при рН, который существует в двенадцатиперстной/подвздошной кишке (приблизительно рН 7), но не в желудке (сильнокислый). Такие покрытия общеизвестны в области техники. Примерами конъюгирующих молекул являются молекулы, образующие специфичные пептиды с аминокислотой, которые не расщепляются пепсином или по меньшей мере неэффективно расщепляются при физиологических условиях. Примерами являются холин, бетаин, диметилглицин, лизо-фосфолипиды и глицерол.
Аминокислоты, которые предпочтительно находятся в препаратах для замедленного высвобождения, предпочтительно выбраны из лейцина и других незаменимых аминокислот, в частности метионина, аргинина, триптофана, фенилаланина и лизина, из которых лизин является особенно предпочтительным.
В композиции (применяемой) в соответствии с изобретением весовое соотношение Лейцин/(Валин+Изолейцин) обычно составляет 1,0 или более, предпочтительно 1,05 или более.
Предпочтительно, чтобы общее количество изолейцина (вес.) в продукте превышало общее количество валина (вес.). В случае интактного белка, который обычно присутствует в композиции, не обеспечивающего весовое отношение изолейцина к валину выше единицы, одно или более дополнительных соединений можно включить для воздействия на соотношение изолейцин/валин, например пептиды, которые обогащены изолейцином и относительно обеднены валином, или другие соединения, которые относительно обогащены изолейцином, или изолейцин (предпочтительно L-изолейцин) в виде основания или соли.
В общем продукте содержание незаменимых аминокислот обычно составляет по меньшей мере 49 вес.%, предпочтительно 48-80 вес.%, более предпочтительно 52-70 вес.% белкового материала образовано незаменимыми аминокислотами.
Содержание лизина обычно составляет 7,0-15 г/100 г белкового материала, предпочтительно от 7,5 до 14 г/100 г белкового материала.
В одном из вариантов осуществления композиция (применяемая) в соответствии с изобретением содержит долю белка молочной сыворотки, в частности по меньшей мере 10 вес.% относительно белковой материи, предпочтительно по меньшей мере 15 вес.% в расчете на белковый материал. Обычно доля белка молочной сыворотки составляет 50 вес.% или менее в расчете на белковый материал. В частности, в случае жидких композиций. Концентрация денатурированного белка молочной сыворотки предпочтительно не превышает 35 вес.% в расчете на белковый материал. Это является благоприятным в плане снижения риска желатинирования во время хранения.
Присутствие белка молочной сыворотки может обеспечить некоторые преимущества. Белок молочной сыворотки показывает благоприятное поведение высвобождения как в отношении скорости высвобождения, так и тенденции сделать незаменимые аминокислоты доступными для всасывания организмом, в особенности одновременно. Это позволяет повысить степень мышечного анаболизма в результате лечения посредством этой композиции.
Такой эффект можно далее усилить посредством (легкого) гидролиза по меньшей мере части белка молочной сыворотки обычно до такой степени, чтобы до 20% белка было гидролизовано до свободных аминокислот, предпочтительно до такой степени, чтобы до 10% белка было гидролизовано до свободных аминокислот.
Для указанного эффекта усиления обычно 50 вес.% белка молочной сыворотки или менее (немного) гидролизовано, в частности 10-50 вес.%.
При желании свободные аминокислоты или часть таковых можно удалить из гидролизата. Подходящие методики известны, например фильтрация, хроматография или абсорбция.
В качестве источника белка(ов) молочной сыворотки предпочтительно выбрать фракцию молочной сыворотки, содержащую менее чем 20 вес.% казеина глюкомакропептида (GMP), более предпочтительно 46-80 вес.%.
Казеин может присутствовать как белковый материал. При применении в виде интактного белка казеин преимущественно содержит в высокой концентрации бета-казеин, в частности более чем 36 г/100 г казеина, более конкретно 38-70 г/100 г казеина.
В композиции (применяемой) в соответствии с этим изобретением содержание липидов составляет предпочтительно до 30 эн.%, более предпочтительно 5-30 эн.%, даже более предпочтительно 5-29,0 эн.%.
Для композиции высокого качества предпочтительно, чтобы она предоставляла достаточно незаменимых жирных кислот. Для этой цели соотношение n-3 к n-6 полиненасыщенных жирных кислот составляет приблизительно по меньшей мере от 0,2:1 до 10:1, более предпочтительно в интервале от 0,4:1 до 3:1. В специальном варианте осуществления это соотношение составляет по меньшей мере 1,0.
18
26
Липиды, в частности n-3 соответственно n-6 полиненасыщенные жирные кислоты, обычно включают от Сдо С жирные кислоты. Предпочтительными примерами таковых являются альфа-линоленовая кислота, эйкозапентаеновая кислота, докозагексаеновая кислота, докозапентаеновая кислота, линолевая кислота и арахидоновая кислота.
N-3 полиненасыщенные жирные кислоты предпочтительно по меньшей мере преимущественно выбраны из группы, состоящей из линоленовой кислоты и арахидоновой кислоты.
Углеводная фракция предпочтительно обеспечивает относительно небольшое количество энергетической ценности композиции, обычно 46 эн.% или менее. В плане лечения ИР это считается благоприятным, поскольку ответ на аминокислоты после приема пищи (концентрация аминокислот, определяемая в крови после приема композиции) может быть увеличен, что особенно помогает уменьшению симптома ИР, например мышечного катаболизма в результате ИР.
В свете вышеуказанного содержание фракции углеводов предпочтительно обеспечивает от 4 до 45 эн.%, более предпочтительно от 8 до 44 эн.%, даже более предпочтительно 10-30 эн.% от целой композиции.
Заявители далее предположили, что желательно достичь весьма умеренного инсулинового ответа после приема композиции. Выбор аминокислот (в частности, свободных аминокислот или солей таковых), присутствующих в композиции, играет роль. В частности, аргинин и лизин обладают стимулирующим эффектом на высвобождение инсулина и, таким образом, предпочтительно не добавляются (в свободной форме или в виде солей таковых) или в относительно низком содержании с целью смягчения иммунного ответа. В особенности состав углеводной фракции можно выбрать для достижения предпочтительного потребления углеводов и, соответственно, желательное высвобождение инсулина после потребления. Соответственно, в частности, композиция удовлетворяет одному или более следующих критериев относительно содержания углеводов, которые считаются благоприятными.
В одном варианте осуществления менее чем 75 вес.% углеводов образовано посредством суммы содержания сукрозы и мальтодекстрина.
В одном варианте осуществления по меньшей мере 40 вес.% от общего веса углеводов образовано медленно расщепляемыми углеводами, например, в частности, углеводами, которые расщепляются менее быстро, чем мальтодекстроза, мальтоза и глюкоза.
В одном варианте осуществления композиция (применяемая) в соответствии с изобретением содержит менее чем 60 вес.%, предпочтительно 20-50 вес.%, от общего веса углеводов быстро расщепляемых углеводов, в частности мальтодекстрозу, мальтозу, глюкозу и другие углеводы, которые расщепляются по меньшей мере так же быстро.
В одном варианте осуществления более чем 20 вес.% от общего веса углеводов образовано по меньшей мере одним дисахаридом, предпочтительно 22-60 вес.%. В частности, в таком варианте осуществления дисахарид предпочтительно выбран из группы, состоящей из сукрозы, трегалозы, палатинозы, лактозы и других низкогликемических дисахаридов, более предпочтительно из трегалозы и палатинозы.
В одном варианте осуществления по меньшей мере один моносахарид выбран из группы, состоящей из галактозы, маннозы и рибозы. Предпочтительно общее количество указанного моносахарида(ов) составляет 0,5-30 вес.%, более предпочтительно 5-25 вес.% относительно общего веса углеводов.
В частности, присутствие рибозы является предпочтительным, предпочтительно в комбинации с (эндогенной) фолиевой кислотой для повышения синтеза белка. Подразумевается, что комбинация этих двух соединений позволяет повысить образование гуанозин трифосфата у субъекта, в результате чего повышается синтез белка через стимуляцию эукариотического фактора инициации 2В, особенно у пациентов с недостаточностью питания.
Фолиевая кислота может быть предоставлена в одной или более следующих формах: свободная фолиевая кислота, фолиновая кислота, формилфолиевая кислота, метилфолиевая кислота, предпочтительно в восстановленной форме или в виде моно- и полиглутамат-конъюгированного производного.
При наличии содержание фолиевой кислоты обычно составляет по меньшей мере 95 мкрг на 100 ккал углеводов, предпочтительно 110-400 мкрг на 100 ккал углеводов, более предпочтительно 125-300 мкрг на 100 ккал углеводов.
Помимо фолиевой кислоты один или более дополнительных компонентов, например по меньшей мере один компонент, выбран из группы, состоящей из минералов, микроэлементов и витаминов, предпочтительно выбран из группы, состоящей из витамина А, витамина С, витамина D, витамина Е, витамина В6, витамина В1, витамина В2, биотина, липоевой кислоты, витамина В12 и цинка.
Такие компоненты могут присутствовать в концентрации до суточной рекомендуемой дозировки в сутки.
Цинк предпочтительно присутствует в концентрации по меньшей мере 2,8 мг на 100 ккал углеводов, более предпочтительно 5,6-20 мг на 100 ккал углеводов, еще более предпочтительно 6-15 мг на 100 ккал углеводов.
В предпочтительном варианте осуществления композиция в соответствии с изобретением вводится в режиме лекарства. В частности, композиция может быть применена в качестве адъюванта лекарства, например лекарства, выбранного из группы, состоящей из противораковых препаратов, антиретровирусных препаратов, антигипертензивных препаратов, антитромботических препаратов, антидепрессантов и противодиабетических препаратов. В частности, применение продуктов с метформином или другим противодиабетическим препаратом является благоприятным. Считается, что эти препараты в особенности являются стабильными в композиции в соответствии с изобретением и являются очень эффективными. Указанный препарат может находиться в композиции в соответствии с изобретением или вводиться отдельно.
Общая энергетическая ценность композиции (применяемой) в соответствии с изобретением может быть выбрана в широких пределах. Обычно она составляет по меньшей мере 0,3, предпочтительно 0,4, еще более предпочтительно по меньшей мере 0,5 ккал/мл. Обычно значение может быть до 2,0, например 1,58-2,0 ккал/мл. Однако предпочтительно плотность энергии имеет значение до 1,7, в частности до 0,9 ккал/мл. Факторы, играющие роль при определении желательной энергетической ценности, включают, с одной стороны, легкость достижения более высокого эн.% белкового материала и быстрое опустошение желудка (повышая анаболический ответ), с другой стороны.
В этом отношении продукт с энергетической ценностью в интервале 0,5-0,9 ккал/мл был определен как особенно благоприятный. Также такой продукт имеет высокий уровень толерантности у потребителя.
Изобретение также относится к способу лечения инсулинорезистентности, в частности катаболического синдрома, у пациентов, страдающих от ИР, включающему введение субъекту композиции, содержащей белковую фракцию, предоставляющую по меньшей мере 24,0% энергетической ценности композиции (эн.%), и по меньшей мере 12 вес.% белкового материала составляет лейцин.
Изобретение также относится к способу лечения мышечного катаболизма как результата инсулинорезистентности, включающему введение субъекту композиции, содержащей белковую фракцию, предоставляющую по меньшей мере 24,0% энергетической ценности композиции (эн.%), и по меньшей мере 12 вес.% белкового материала составляет лейцин.
Изобретение также относится к применению композиции, как определено здесь, для улучшения качества жизни, в частности для иммобилизованного человека и/или пожилого человека.
Субъектом предпочтительно является человек.
Способ/композиция изобретения может быть, в частности, применен для лечения субъекта, страдающего по меньшей мере от одного заболевания, выбранного из группы, состоящей из метаболического синдрома, диабета, ожирения, рака, СПИДа, хронического заболевания легкого и тяжелых воспалительных заболеваний.
Композиция предпочтительно находится в форме жидкости.
Размер (применяемой) композиции на прием в соответствии с изобретением предпочтительно составляет 50-500 г, более предпочтительно 75-400 г, даже более предпочтительно 100-250 г. Композицию также можно вводить один раз в сутки или несколько раз в сутки.
Композицию можно вводить энтерально.