СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИОТРОПИЯ БРОМИДА

1. Способ получения тиотропия бромида, включающий
i) взаимодействие оксалата скопина (X) с диэтиламином в инертном растворителе с образованием скопина (II)
ii) взаимодействие скопина и метил ди-(2-дитиенил)гликолата (MDTG) в присутствии неорганического основания и в инертном растворителе с образованием N-деметилтиотропия;
iii) взаимодействие N-деметилтиотропия с бромметаном в инертном растворителе с образованием тиотропия бромида (I)
iv) кристаллизацию тиотропия бромида в смеси метанола и ацетона и, необязательно, после этого
v) микронизацию полученного тиотропия бромида.
2. Способ по п. 1, дополнительно включающий
i) удаление путем фильтрации соли диэтиламмония, образовавшейся в реакции оксалата скопина с диэтиламином на стадии i), и
ii) проведение замены растворителя.
3. Способ по пп. 1 или 2, дополнительно включающий
i) удаление путем фильтрации неорганических солей, образовавшихся в реакции переэтерификации между скопином и MDTG на стадии ii), и
ii) промывание раствора, содержащего N-деметилтиотропий, водой или солевым раствором, и
iii) концентрирование полученного органического раствора
для кристаллизации продукта; и затем фильтрацию и сушку продукта с получением N-деметилтиотропия с чистотой, превышающей 99,0% по данным ВЭЖХ.
4. Способ по пп. 1 или 2, в котором
i) тиотропий бромид, образованный реакцией N-деметилтиотропия с бромметаном, выпадает в осадок из реакционной смеси, и затем при добавлении антирастворителя происходит дальнейшее осаждение продукта, и, необязательно,
ii) полученный таким образом тиотропий бромид ресуспендируют в смеси инертного растворителя и антирастворителя, и
iii) тиотропий бромид фильтруют и сушат с получением продукта с чистотой, равной или большей чем 99,4% по данным ВЭЖХ.
5. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что тиотропий бромид, полученный кристаллизацией из метанола и ацетона, имеет чистоту более чем 99,5% по данным ВЭЖХ и представлен одной безводной кристаллической формой.
6. Способ по п. 1, в котором инертный растворитель на стадии i) выбирают из группы, состоящей из галогенированных углеводородов, таких как дихлорметан, и кетонов, таких как ацетон.
7. Способ по п. 6, в котором растворитель представляет собой ацетон.
8. Способ по п. 1, в котором реакцию на стадии i) проводят при температуре от около 30 до около 45˚C, предпочтительно от около 40 до около 45˚C.
9. Способ по п. 1, в котором растворитель на стадии ii) для реакции переэтерификации выбирают из группы, состоящей из смесей углеводородов, таких как н-гептан, и амидов, таких как диметилформамид.
10. Способ по п. 9, в котором растворитель представляет собой смесь н-гептана с диметилформамидом.
11. Способ по п. 10, в котором растворитель для реакции переэтерификации представляет собой смесь 10 объемов н-гептана и 1 объема диметилформамида.
12. Способ по п. 1, в котором неорганическое основание на стадии ii) представляет собой безводный карбонат калия, безводный карбонат цезия или трет-бутоксид калия, предпочтительно безводный карбонат калия.
13. Способ по п. 1, в котором реакцию переэтерификации на стадии ii) проводят при температуре между около 80 и 110˚С, предпочтительно между около 85 и около 100˚С, более предпочтительно между около 90 и около 95˚C.
14. Способ по п. 3, в котором органический раствор, полученный после промывки водой или солевым раствором на стадии ii), обрабатывают активированным углем для удаления окраски.
15. Способ по п. 1, в котором растворитель для реакции метилирования на стадии iii) выбирают из группы, состоящей из амидов, таких как диметилформамид, циклических простых эфиров, таких как тетрагидрофуран или 2-метилтетрагидрофуран, нитрилов, таких как ацетонитрил, и смесей ацетона с тетрагидрофураном и этилацетата с тетрагидрофураном.
16. Способ по п. 15, в котором растворитель представляет собой диметилформамид.
17. Способ по п. 1, в котором реакцию метилирования на стадии iii) проводят при температуре между около 0˚С и около 5˚С, а затем при температуре между около 10˚С и около 15˚C, а затем при температуре между около 20 и около 25˚C.
18. Способ по п. 1, в котором кристаллизацию тиотропия бромида на стадии iv) проводят растворением продукта в метаноле и ацетоне при температуре от около 45˚С до около 60˚С с последующим охлаждением до температуры между около 0˚С и около -5˚С с последующим выделением продукта путем фильтрации и сушки.
19. Способ по п. 18, в котором влажный тиотропий бромид, выделенный кристаллизацией из смеси метанол/ацетон, сушат под вакуумом, сначала при температуре между около 45 и около 55˚С, а затем при температуре между около 100˚С и около 125˚C.
20. Способ по п. 18, в котором кристаллизацию тиотропия
бромида проводят (i) растворением продукта в метаноле при температуре окружающей среды (комнатной), (ii) концентрированием метанольного раствора в вакууме (iii), добавлением ацетона, поддерживая температуру между около 35˚С и около 60˚С, (iv) охлаждением раствора до температуры между около 0˚С и около -5˚С и (v) выделением продукта фильтрацией и сушкой.
21. Способ по п. 1, в котором до микронизации на стадии v) тиотропий бромид суспендируют в растворителе, в котором он не растворим.
22. Способ по п. 21, в котором растворитель представляет собой углеводород, такой как гептан, или этилацетат, или ацетон, или смесь двух или более таких растворителей.
23. Способ по п. 1, в котором микронизацию на стадии v) проводят с помощью кавитации, и/или столкновения частиц с частицами, и/или напряжения сдвига в размалывающем аппарате.
24. Способ по п. 23, в котором кавитация, и/или столкновение частиц с частицами, и/или напряжение сдвига вызваны прохождением суспензии через небольшие каналы, характеризующиеся геометрией, выбранной из группы, состоящей из (I) одноканальной или многоканальной геометрии типа "Z" и/или (II) одноканальной или многоканальной геометрии типа "Y".
25. Способ по п. 23 или 24, в котором давление повышается до 2000 бар с последующим падением давления.
26. Способ по любому из пп. 1, 2 и 6-24, дополнительно включающий стадию выделения тиотропия бромида в форме порошка.
27. Способ по п. 26, в котором стадия выделения включает фильтрацию и сушку в печи или сушку распылением.
28. Способ по п. 27, в котором стадию сушки распылением проводят при температуре сушки выше около 90ºС.
29. Способ по п. 1, в котором кристаллическая форма тиотропия бромида, полученная кристаллизацией на стадии iv), сохраняется в процессе микронизации на стадии v).
30. Способ по п. 29, в котором кристаллическая форма тиотропия бромида является безводной.
31. Способ по п. 29 или 30, в котором кристаллическая форма, полученная на стадии микронизации v), сохраняется на стадии выделения.