8-гидрокси-6-(2-(гидроксиметил)фенил)-9-(хлорбензоил)-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-триона, обладающего анальгетической активностью и способ его получения
8-HYDROXY-6-(2-(HYDROXYMETHYL) PHENYL)-9-(CHLOROBENZOYL)-1,3,6-TRIAZASPIRO[4.4]NON-8-ENE-2,4,7-TRIONE HAVING ANALGESIC ACTIVITY AND METHOD FOR RECEIVING IT

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения и биологической активности нового индивидуального соединения 8-гидрокси-6-(2-(гидроксиметил)фенил)-9-(хлорбензоил)-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-триона, который может быть использован в качестве исходного продукта для синтеза новых гетероциклических систем в фармакологии.
Известны структурные аналоги заявленного соединения - 6-арил-9-ароил-8-гидрокси-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионы, получаемые из 5-алкоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов (Dubovtsev A.Y. et al. Synthesis of spiro [imidazole-2,2'-pyrroles] by reaction of 4,5-dioxo-4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylates with urea // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2016. - V. 52. - №. 12. - PP. 1779-1783). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:
К недостаткам данного способа относится невозможность получения 8-гидрокси-6-(2-(гидроксиметил)фенил)-9-(хлорбензоил)-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-триона.
Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанного в литературе 8-гидрокси-6-(2-(гидроксиметил)фенил)-9-(хлорбензоил)-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-триона.
а
Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 3-(4-хлорбензоил)-пирроло[1,2-][4,1]бензоксазепин-1,2,4-трион 1 с карбамидом в среде этилацетата по следующей схеме:
Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 8-гидрокси-6-(2-(гидроксиметил)фенил)-9-(хлорбензоил)-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-триона, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворитель, в котором проходит реакция, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 8-гидрокси-6-(2-(гидроксиметил)фенил)-9-(хлорбензоил)-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трион 2
20
14
3
6
Раствор 1.0 ммоль соединения 1 и 1.0 ммоль мочевины в 10 мл этилацетата кипятили 3 ч (до исчезновения ярко-красной окраски исходного соединения 1), охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 65%, т.пл. 237-238°С (разл.). Соединение (2) CHClNO.
Найдено, %: С 56.32, Н 3.17, N 10.00, Cl 8.18.
Вычислено, %: С 56.15, Н 3.30, N 9.82, Cl 8.29.
Соединение 2 - светло-желтое высокоплавкое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, этаноле, плохо растворимое в ацетонитриле, толуоле, хлороформе, этилацетате, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения 2, снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп 3440 ш, 3262 ш, 3154 ш (2NH, 20Н), 1722 ш, 1675, 1643 (С=O).
1
3
1
6
2
6
4
В спектре ЯМР Н соединения 2, снятом в растворе ДМСО-d, присутствуют сигналы двух конформеров: 4.42 дд, 4.55 дд (2Н, J=15.0 Hz, 5.9 Hz, СН), 7.04 дд (1Н, J=7.9, 1.3 Hz, ОН), 7.31-7.78 м (8Н, 2СН), 8.61 с, 8.74 с (∑1Н, NH), 10.94 с, 11.22 с (∑1Н, NH).
Пример 2. Фармакологическое исследование соединения 2 на наличие аналитической активности
Оценку анальгетических свойств соединений изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J. - Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393).
Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. У интактных животных латентный период оборонительного рефлекса не превышает 10 сек. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия (М.Д. Машковский, «Лекарственные средства», т. 1, стр. 184, М., Медицина, 1978).
Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединения обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности структурных аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.
Как видно из данных таблицы, заявляемое соединение достоверно увеличивает время оборонительного рефлекса до 21.90±0.98 с, что выше, чем у препарата сравнения метамизола натрия (16,33±3,02 с). При этом следует учесть, что испытуемая доза метамизола натрия (93 мг/кг) почти в 2 раза превосходит дозу исследуемых соединений (50 мг/кг).