КЕТОЛИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
KETOLIDE COMPOUNDS

РОДСТВЕННЫЕ ПАТЕНТНЫЕ ЗАЯВКИ
Данная заявка утверждает приоритет окончательной патентной заявки Индии № 3352/MUM/2010, поданной 9 декабря 2010 г., раскрытие которой включено здесь в виде ссылки во всей своей полноте, как если бы было полностью переписано в данном документе.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к кетолидным соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, сольватам, гидратам, полиморфам и стереоизомерам. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения и способам лечения или профилактики микробных инфекций с использованием этих соединений.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Макролиды представляют собой хорошо известное семейство антимикробных агентов. Эритромицин А, 14-членный макролид, был выделен в 1952 году из Streptomyces erythraeus. Примерами макролидов, используемых в качестве терапевтических агентов, являются рокситромицин, кларитромицин и азитромицин (азалид). Кетолиды являются полусинтетическими производными 14-членных циклических макролидов, характеризуемыми присутствием кето-функции в положении 3 вместо L-кладинозного фрагмента, присутствующего в макролактонном кольце. Примерами кетолидов являются телитромицин и цетромицин.
В патенте США 4331803 раскрыто 6-O-метильное производное эритромицина, т.е. кларитромицин. В патенте США 4349545 раскрыт рокситромицин. В патенте США 4517359 раскрыт азитромициназалид. Телитромицин описан в ЕР 680967 A1 и соответствующем патенте США 5635485 и Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9 (21), 3075-3080. Другой кетолид цетромицин (ABT 773) раскрыт в WO 98/09978 и J. Med. Chem. 2000, 43, 1045.
Патент США N 6900183 описывает 11,12-γ-лактонкетолиды, включающие C-21 замещенные циано или амино-производные лактона. В патентных заявках, например, US 2004/0077557 и РСТ публикациях WO 02/16380, WO 03/42228, WO 03/072588 и WO 04/16634 раскрыты 11,12-γ-лактонкетолиды. В совместно рассматриваемой РСТ публикации тех же авторов WO 08/023248 описано несколько макролидов и кетолидов.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном общем аспекте, предлагаются соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, полиморф или стереоизомер,
где
1
Т обозначает -C*H(R)-P-Q;
1
R обозначает Н или незамещенный или замещенный низший алкил, циклоалкил или арил;
Р обозначает гетероарильное кольцо;
Q обозначает незамещенное или замещенное арильное или гетероарильное кольцо; и
P присоединен к Q через углерод-углеродную связь; и
3
1
3
R обозначает атом водорода или фтора. При условии, что если R обозначает атом водорода, то R обозначает атом фтора.
В другом общем аспекте, предлагаются фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа или стереоизомера, необязательно с одним или более фармацевтически приемлемым наполнителем.
В другом общем аспекте, предлагается способ лечения или профилактики микробной инфекции у субъекта, включающий нуждающемуся в этом субъекту введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, полиморфа или стереоизомера.
В другом общем аспекте, предлагается способ лечения у субъекта инфекции, вызванной микроорганизмом, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, полиморфа или стереоизомера.
В другом общем аспекте, предлагается способ профилактического лечения субъекта, включающий введение субъекту с риском инфекции, вызванной микроорганизмом, профилактически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, полиморфа или стереоизомера.
В другом общем аспекте, предлагается способ лечения у субъекта инфекции, вызванной микроорганизмом, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа или стереоизомера, необязательно с одним или более фармацевтически приемлемым наполнителем.
В некоторых других вариантах, предлагаются способ профилактического лечения субъекта, включающего введение субъекту с риском инфекции, вызванной микроорганизмом, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа или стереоизомера, необязательно с одним или более фармацевтически приемлемым наполнителем.
Подробности одного или нескольких вариантов изобретения изложены в приведенном ниже описании. Другие характерные признаки, задачи и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующего описания, включающего формулу изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее приведены ссылки на типичные варианты и для их описания используют специфический язык. Тем не менее, следует понимать, что это не предполагает никаких ограничений области изобретения. Изменения и дальнейшие модификации проиллюстрированных здесь характерных признаков изобретения, а также дополнительные применения проиллюстрированных здесь принципов изобретения, которые могут встретиться специалисту в данной области, владеющему данным описанием, следует считать входящими в область данного изобретения. Необходимо отметить, что используемые в данном описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа "а", "an" и "the" включают множественное число, пока по смыслу не предписано иное.
Обычно используют следующие определения, если не указано иное.
Символ * указывает хиральный центр в формуле (I), который имеет R или S форму или смесь обеих форм.
Термин "стереоизомер" относится к соединениям, которые имеют одинаковый химический состав, но различаются по расположению атомов и групп в пространстве. Они включают энантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры, атропоизомеры и конформационные изомеры. Геометрические изомеры могут возникнуть, если соединение содержит двойную связь или некоторый другой признак, который придает молекуле определенную структурную жесткость. Энантиомер представляет собой стереоизомер исходной молекулы, которая является несовместимым зеркальным изображением молекулы. Диастереомер представляет собой стереоизомер исходной молекулы, который имеет форму, не являющуюся зеркальным изображением исходной молекулы. Атропоизомер представляет собой конформацию исходного соединения, которая превращается в исходное соединение, только медленно по ЯМР или лабораторной временной шкале. Конформационные изомеры (или конформеры, или поворотные изомеры, или ротамеры) представляют собой стереоизомеры, получаемые посредством поворота вокруг σ-связи и часто являются быстро взаимопревращаемыми при комнатной температуре. Рацемические смеси также включены в область данного изобретения. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут иметь транс- и цис-изомеры и геометрические E- и Z-изомеры. Волнистая связь показывает, что соединение может присутствовать в виде любого из Е- или Z-изомеров. Также некоторые из соединений по данному изобретению могут существовать в виде диастереомеров. Кроме того, если способ получения соединений по изобретению дает смесь стереоизомеров, эти изомеры можно разделить обычными способами, такими как препаративная хроматографии и ВЭЖХ. Соединения можно получить в виде отдельного стереоизомера или в рацемической форме в виде смеси некоторых возможных стереоизомеров.
Термины "полиморфы, сольваты и гидраты" имеют значения, которые здесь обсуждаются. Соединения по изобретению могут существовать в виде различных полиморфов, таких как кристаллические или аморфные формы, и как таковые должны быть включены в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые из соединений могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты), которые содержат различные количества воды, например, гидрат, полугидрат и сесквигидрат. Также соединение может образовывать сольваты с обычными органическими растворителями. Предполагается, что такие сольваты и гидраты включены в область настоящего изобретения.
1
6
1
6
Термин "низший алкил" обозначает C-C-алкильные насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, содержащие от одного до шести атомов углерода. Примеры C-C-алкильных радикалов включают, но не ограничены названными, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил и их разветвленные изомеры, такие как изопропил, изобутил или трет-бутил.
3
6
3
6
Термин "циклоалкил" относится к С-С насыщенному карбоциклическому радикалу, содержащему от трех до шести атомов углерода. Примеры C-C насыщенного карбоциклического радикала включают циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
1
6
2
2
1
6
1
6
Термин "замещенный низший алкил" относится к замещенному C-C-алкилу, при независимой замене одного или двух, или трех атомов водорода группами F, Cl, Br, I, NO, NH, CN, OH, C-C-алкокси, алкиламино, диалкиламино, меркапто, формил, карбокси, алкоксикарбонил и карбоксамид, арил, гетероарил, замещенный арил, замещенный гетероарил. Примерами таких замещений являются фторметил, дифторметил, трифторметил, нитрометил, аминометил, цианометил, гидроксиметил и подобные. Примеры C-C-алкокси включают метокси, этокси, пропилокси, изопропилокси, бутилокси, пентилокси, гексилокси.
1
6
1
6
Термин "алкиламино" относится к группе, имеющей структуру -NH(C-C-алкил), где C-C-алкил такой, как определено ранее.
1
6
1
6
1
6
Термин "диалкиламино" относится к группе, имеющей структуру -N(C-C-алкил)(C-C-алкил), где C-C-алкил такой, как определено ранее. Примерами диалкиламино являются, но не ограничены этим, диметиламино, диэтиламино, метилэтиламино и подобные.
Термин "арил" относится к моно- или бициклической кольцевой системе, такой как фенил или нафтил.
Термин "гетероарил" относится к моно, т.е. 5-6-членной, или бициклической, т.е. конденсированной ароматической кольцевой системе, имеющей, по меньшей мере, одно замещение атома углерода ароматического кольца атомом, выбранным из группы, включающей N, О, S. Например, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тиенил, триазолил, триазинил, фуранил, N-оксопиридил и подобные. Гетероарил включает конденсированные биарильные системы, такие как индолил, хинолинил, изохинолинил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиенил, N-оксохинолил, бензимидазолил, бензопиранил, бензоизотиазолил, бензодиазинил, бензофуразанил, индазолил, индолизинил, бензофурил, хиноксалинил, пирролопиридинил, фуропиридинил (такой как фуро[2,3-с]пиридинил, фуро[3,2-b]пиридинил, фуро[2,3-b]пиридинил), нафтиридинил, фталазинил, пиридопиридил, хиназолинил, тиенофурил, тиенопиридил, тиенотиенил, пуринил (например, 9Н-пурин-1-ил, 6-амино-9Н-пурин-9-ил), пиридинил-1H-пиразол-1-ил и подобные.
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
Арильная или гетероарильная группа может быть необязательно замещенной при независимой замене одного или более атомов водорода заместителями, выбранными из: C-C-алкила, замещенного C-C-алкила, циано, гидрокси, галогена, амино, формила, карбокси, карбоксамида, C-C-алкокси, C-C-тиоалкокси, C-C-алкилкарбонила, алкиламино, диалкиламино, меркапто, нитро, карбокси, алкоксикарбонила, аминокарбонила, алкилтио, арилтио, гетероарилтио или галогеналкила.
Используемый здесь термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к одной или более солей свободного основания по изобретению, которые обладают требуемой фармакологической активностью свободного основания и которые не являются биологически или по-иному нежелательными. Эти соли пригодны для использования в контакте с тканями человека и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобного и соответствуют разумному соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, S.M. Berge и др. описывают фармацевтически приемлемые соли в работе J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977), включенной здесь в качестве ссылки. Соли можно получать in situ во время конечного выделения и очистки соединений по изобретению, или отдельно взаимодействием свободной функции основания с подходящей кислотой. Эти соли можно получать из неорганических или органических кислот. Примерами неорганических кислот являются хлористоводородная кислота, азотная кислота, хлорная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Примерами органических кислот являются уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и подобные. Также включены соли с различными аминокислотами, такими как аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновая кислота, цистеин, глутамин, глутаминовая кислота, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, серин, треонин, триптофан, тирозин или валин, или оптически активные изомеры, или их рацемические смеси, или дипептиды, трипептиды и полипептиды, полученные из этих моноаминокислотных звеньев.
Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, олеат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сульфат, тартрат, тиоцианат, пара-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и подобные.
2
3
Соли кислотного фрагмента в соединении можно получать посредством взаимодействия с подходящим основанием. Такими приемлемыми солями являются также неорганические или органические соли оснований. Неорганическими основаниями являются КОН, NaOH, Ca(OH), Al(OH). Соли органических оснований основных аминов, таких как этиламин, триэтиламин, диэтаноламин, этилендиамин, гуанидин, или гетероциклических аминов, таких как пиперидин, гидроксиэтилпирролидин, гидроксиэтилпиперидин, морфолин, пиперазин, N-метилпиперазин и т.п., или основных аминокислот, таких как оптически чистые и рацемические изомеры аргинина, лизина, гистидина, триптофана и подобные. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, когда это целесообразно, соли нетоксичных аммониевых, четвертичных аммониевых и аминных катионов, образованные с использованием таких противоионов как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.
Выражение "терапевтически эффективное количество" обозначает такое количество соединения(ий) или фармацевтического агента(ов), которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в тканевой системе, животном или человеке, находящимся под наблюдением исследователя, ветеринара, врача или другого клинициста, причем указанная реакция включает облегчение симптомов заболевания или расстройства, подвергаемого лечению. Конкретное количество активного соединения(ий) или фармацевтического агента(агентов), которое необходимо, чтобы вызвать биологическую или медицинскую реакцию, зависит от ряда факторов, включая, но не ограничиваясь этим, заболевания или расстройства, подвергаемые лечению, активное соединение(я) или фармацевтический агент(агенты), которые вводят, способ введения и состояние пациента.
Используемые здесь термины "лечить", "лечение" или "обработка" касаются введения фармацевтической композиции или соединения в профилактических и/или терапевтических целях. Выражение "профилактическая обработка" касается лечения субъекта, который еще не заражен, но восприимчив или, по-другому, находится под риском заражения. Термин "терапевтическое лечение" относится к приему лечения субъекта, уже страдающего от инфекции. Таким образом, в предпочтительных вариантах лечение представляет собой введение субъекту (для терапевтических или профилактических целей) терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа или стереоизомера.
Используемый здесь термин "субъект" относится к позвоночным и беспозвоночным животным, в том числе млекопитающим. Термин "субъект" включает человека, животного, птицу, рыбу или амфибию. Типичные неограничительные примеры "субъектов" включают людей, кошек, собак, лошадей, овец, крупный рогатый скот, свиней, овец, крыс, мышей и морских свинок.
Используемый здесь термин "микроорганизм" или "микроб" включает бактерии, грибки, простейшие, дрожжи, плесень или милдью.
Используемый здесь термин «инфекция» включает присутствие микроорганизма в или на субъекте, который испытывает облегчение, если ингибировать рост данного микроорганизма. По существу термин "инфекция" кроме того, что касается присутствия микроорганизмов, также относится к нормальной флоре, что не желательно. Термин "инфекция" включает инфекцию, вызванную бактериями, грибами, простейшими, дрожжами, плесенью или милдью.
Типичные неограничительные примеры инфекций включают такие инфекции как пневмония, средний отит, гайморит, бронхит, ангина и мастоидит, связанные с инфицированием следующими видами бактерий: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus или Peptostreptococcus; фарингит, ревматическая атака и гломерулонефрит, связанные с инфицированием Streptococcus pyogenes, стрептококками групп C и G, Clostridium diptheriae или Actinobacillus haemolyticum; инфекции дыхательных путей, связанные с инфицированием Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza или Chlamydia pneumoniae; неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, абсцессы и остеомиелит, и родильная горячка, связанная с инфицированием Staphylococcus aureus, коагулаза-положительными стафилококками (например, S. epidermidis, S. hemolyticus и т.д.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, стрептококками групп C-F (колонии стрептококков минутного воздействия), видами стрептококков viridans streptococci, Corynebacterium minutissimum, Clostridium или Bartonella henselae; неосложненные острые инфекции мочевыводящих путей, связанные с инфицированием Staphylococcus saprophyticus или видами энтерококков; уретрит и цервицит; венерические заболевания, связанные с инфицированием Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum или Neiserria gonorrheae; заболевания, вызванные токсинами, связанные с инфицированием S. aureus (пищевое отравление и синдром токсического шока) или стрептококками групп A, B и C; язвы, связанные с инфицированием Helicobacter pylori; системные лихорадочные синдромы, связанные с инфицированием Borrelia recurrentis; болезнь Лайма, связанная с инфицированием Borrelia burgdorferi; конъюнктивит, кератит и дакриоцистит, связанные с инфицированием видами Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenza или Listeria; диссеминированные заболевания, вызванные микобактериальным avium-комплексом (MAC), связанные с инфицированием Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare; гастроэнтерит, связанный с инфицированием Campylobacter jejuni; протозойные кишечные инфекции, связанные с инфицированием видами Cryptosporidium; одонтогенные инфекции, связанные с инфицированием viridans streptococci; постоянный кашель, связанный с инфицированием Bordetella pertussis; газовая гангрена, связанная с инфицированием видами Clostridium perfringens или Bacteroides; атеросклероз, связанный с инфицированием Helicobacter pylori или Chlamydia pneumoniae. Бактериальные инфекции и протозойные инфекции, и заболевания, связанные с такими инфекциями у животных, которые можно лечить или предупреждать, включают следующие: респираторные заболевания крупного рогатого скота, связанные с инфицированием видами P. haem., P. multocida, Mycoplasma bovis или Bordetella, кишечные заболевания коров, связанные с инфицированием E.coli или протозойными инфекциями (т.е. кокцидиями, Cryptosporidia и т.д.); мастит молочных коров, связанный с инфицированием видами Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella, видами Corynebacterium или Enterococcus; респираторное заболевание свиней, связанное с инфицированием видами A. pleuro., P. multocida или Mycoplasma; кишечные заболевания свиней, связанный с инфицированием E.coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella или Serpulina hyodyisinteriae; копытная гниль коров, связанная с инфицированием видами Fusobacterium; метрит у коров, связанный с инфицированием E.coli; волосатые бородавки у коров, связанные с инфицированием Fusobacterium necrophorum или Bacteroides nodosus; конъюнктивит у коров, связанный с инфицированием Moraxella bovis; преждевременное прерывание беременности у коров, связанное с протозойными инфекциями (например, neosporium); инфекции мочевыводящих путей у собак и кошек, связанные с инфицированием E.coli; инфекции кожи и мягких тканей у собак и кошек, связанные с инфицированием Staph. epidermidis, Staph. intermedius, coagulase neg. Staph. или P. multocida; и стоматологические инфекции или инфекции ротовой полости у собак и кошек, связанные с инфицированием видами Alcaligenes, видами Bacteroides, видами Clostridium, видами Enterobacter, Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas или Prevotella.
В одном общем аспекте, предлагаются соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, полиморфы или стереоизомеры
где
1
Т обозначает -C*H(R)-P-Q;
1
R обозначает атом водорода; незамещенный или замещенный низший алкил, циклоалкил или арил;
Р обозначает гетероарильное кольцо;
Q обозначает незамещенное или замещенное арильное или гетероарильное кольцо; и
P присоединен к Q через углерод-углеродную связь; и
3
R обозначает атом водорода или фтора,
1
3
при условии, что если R обозначает атом водорода, то R обозначает атом фтора.
В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:
1
Т обозначает -C*H(R)-P-Q;
1
R обозначает атом водорода;
3
R обозначает атом фтора,
Р обозначает 5-6-членное гетероарильное кольцо с количеством гетероатомов до трех;
Q обозначает незамещенный или замещенный арил или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо; и
P присоединен к Q через углерод-углеродную связь.
В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:
1
Т обозначает -C*H(R)-P-Q;
1
R обозначает атом водорода;
3
R обозначает атом фтора,
Р обозначает 5-6-членное гетероарильное кольцо с количеством гетероатомов до трех;
Q обозначает незамещенный или замещенный арил или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо с количеством атомов азота до двух; и
P присоединен к Q через углерод-углеродную связь.
В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:
1
Т обозначает -C*H(R)-P-Q;
1
R обозначает атом водорода;
3
R обозначает атом фтора,
P обозначает 5-членное гетероарильное кольцо, такое как изоксазол или тиадиазол;
Q обозначает незамещенный или замещенный арил или 6-членное гетероарильное кольцо с количеством атомов азота до двух; и
P присоединен к Q через углерод-углеродную связь.
В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:
1
Т обозначает -C*H(R)-P-Q;
1
R обозначает атом водорода;
3
R обозначает атом фтора,
Р обозначает 6-членное гетероарильное кольцо, такое как пиридин или пиримидин;
Q обозначает незамещенный или замещенный арил или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо с гетероатомами в количестве до двух; и
P присоединен к Q через углерод-углеродную связь.
В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:
1
Т обозначает -C*H(R)-P-Q;
1
R обозначает атом водорода;
3
R обозначает атом фтора,
P обозначает 5-членное гетероарильное кольцо, такое как изоксазол или тиадиазол;
Q обозначает незамещенный или замещенный пиридин или пиримидин; и
P присоединен к Q через углерод-углеродную связь.
В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:
1
Т обозначает -C*H(R)-P-Q;
1
R обозначает атом водорода;
3
R обозначает атом фтора,
Р обозначает тиадиазол;
Q обозначает незамещенный или замещенный пиридин или пиримидин; и
P присоединен к Q через углерод-углеродную связь.
В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:
1
Т обозначает -C*H(R)-P-Q;
1
R обозначает атом водорода;
3
R обозначает атом фтора,
P обозначает изоксазол;
Q обозначает незамещенный или замещенный пиридин или пиримидин; и
P присоединен к Q через углерод-углеродную связь.
В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:
1
Т обозначает -C*H(R)-P-Q;
1
R обозначает атом водорода;
3
R обозначает атом фтора,
Р обозначает тиадиазол;
Q обозначает пиридин или пиримидин; и
P присоединен к Q через углерод-углеродную связь.
В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:
1
Т обозначает -C*H(R)-P-Q;
1
R обозначает атом водорода;
3
R обозначает атом фтора,
P обозначает изоксазол;
Q обозначает пиридин или пиримидин; и
P присоединен к Q через углерод-углеродную связь.
В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:
1
Т обозначает -C*H(R)-P-Q;
1
R обозначает атом водорода;
3
R обозначает атом фтора,
P обозначает пиримидин;
Q обозначает незамещенный или замещенный 5-членный гетероарил; и
P присоединен к Q через углерод-углеродную связь.
В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:
1
Т обозначает -C*H(R)-P-Q;
1
R обозначает атом водорода;
3
R обозначает атом фтора,
P обозначает пиримидин;
Q обозначает изоксазол; и
P присоединен к Q через углерод-углеродную связь.
В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:
1
Т обозначает -C*H(R)-P-Q;
1
R обозначает незамещенный или замещенный низший алкил, циклоалкил или арил;
Р обозначает гетероарильное кольцо;
Q обозначает незамещенное или замещенное арильное или гетероарильное кольцо; и
P присоединен к Q через углерод-углеродную связь; и
3
R обозначает атом водорода или фтора.
В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:
1
Т обозначает -C*H(R)-P-Q;
1
R обозначает незамещенный или замещенный низший алкил;
Р обозначает гетероарильное кольцо;
Q обозначает незамещенное или замещенное арильное или гетероарильное кольцо; и
P присоединен к Q через углерод-углеродную связь; и
3
R обозначает атом водорода или фтора.
В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:
1
Т обозначает -C*H(R)-P-Q;
1
R обозначает незамещенный или замещенный низший алкил;
P обозначает 5-членное гетероарильное кольцо с количеством гетероатомов до трех;
Q обозначает незамещенное или замещенное арильное или гетероарильное кольцо; и
P присоединен к Q через углерод-углеродную связь; и
3
R обозначает атом водорода или фтора.
В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:
1
Т обозначает -C*H(R)-P-Q;
1
R обозначает незамещенный или замещенный низший алкил;
P обозначает 5-членное гетероарильное кольцо с количеством гетероатомов до трех;
Q обозначает незамещенное или замещенное арильное или гетероарильное кольцо с количеством атомов азота до двух; и
P присоединен к Q через углерод-углеродную связь; и
3
R обозначает атом водорода или фтора.
В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:
1
Т обозначает -C*H(R)-P-Q;
1
R обозначает метил;
P обозначает 5-членное гетероарильное кольцо с количеством гетероатомов до трех;
Q обозначает незамещенное или замещенное арильное или гетероарильное кольцо с количеством атомов азота до двух; и
P присоединен к Q через углерод-углеродную связь; и
3
R обозначает атом водорода или фтора.
В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:
1
Т обозначает -C*H(R)-P-Q;
1
R обозначает метил;
P обозначает 5-членное гетероарильное кольцо, такое как изоксазол или тиадиазол;
Q обозначает незамещенное или замещенное арильное или гетероарильное кольцо с количеством атомов азота до двух; и
P присоединен к Q через углерод-углеродную связь; и
3
R обозначает атом водорода или фтора.
В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:
1
Т обозначает -C*H(R)-P-Q;
1
R обозначает метил;
P обозначает 5-членное гетероарильное кольцо, такое как изоксазол или тиадиазол;
Q обозначает пиридин или пиримидин; и
P присоединен к Q через углерод-углеродную связь; и
3
R обозначает атом водорода или фтора.
В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:
1
Т обозначает -C*H(R)-P-Q;
1
R обозначает метил;
Р обозначает тиадиазол;
Q обозначает пиридин или пиримидин; и
P присоединен к Q через углерод-углеродную связь; и
3
R обозначает атом водорода или фтора.
В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:
1
Т обозначает -C*H(R)-P-Q;
1
R обозначает метил;
Р обозначает изоксазол;
Q обозначает пиридин или пиримидин; и
P присоединен к Q через углерод-углеродную связь; и
3
R обозначает атом водорода или фтора.
В некоторых других вариантах, предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, полиморф или стереоизомер, выбранные из:
2
3
соединения формулы (I), где Т обозначает [3-(пиримидин-2-ил)изоксазол-5-ил]-CH- и R обозначает F;
2
3
соединения формулы (I), где Т обозначает [5-(изоксазол-3-ил)пиримидин-2-ил]-CH- и R обозначает F;
2
3
соединения формулы (I), где Т обозначает [5-(пиримидин-2-ил)изоксазол-3-ил]-СН- и R обозначает F;
2
3
соединения формулы (I), где Т обозначает [5-(2-аминопиридин-6-ил)изоксазол-3-ил]-СН- и R обозначает F;
2
3
соединения формулы (I), где Т обозначает [5-(пиридин-2-ил)изоксазол-3-ил]-СН- и R обозначает F;
2
3
соединения формулы (I), где Т обозначает [2-(2-аминопиридин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН- и R обозначает F;
2
3
соединения формулы (I), где Т обозначает [2-(пиримидин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН- и R обозначает F;
2
3
соединения формулы (I), где Т обозначает [2-(2-аминопиридин-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН- и R обозначает F;
2
3
соединения формулы (I), где Т обозначает [2-(пиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH- и R обозначает F;
2
3
соединения формулы (I), где Т обозначает [5-(пиразин-2-ил)изоксазол-3-ил]-CH- и R обозначает F;
2
3
соединения формулы (I), где Т обозначает [2-(6-аминопиримидин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH-и R обозначает F;
2
3
соединения формулы (I), где Т обозначает [2-(3-аминофенил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH- и R обозначает F;
2
3
соединения формулы (I), где Т обозначает [2-(2-аминопиридин-6-ил)пиридин-6-ил]-СН- и R обозначает F;
2
3
соединения формулы (I), где Т обозначает [5-(6-аминопиримидин-2-ил)изоксазол-3-ил]-CH- и R обозначает F;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (RS)-[2-(пиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH(CH)- и R обозначает Н;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (R)-[2-(пиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH(СН)- и R обозначает Н;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(пиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH(СН)- и R обозначает Н;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (RS)-[3-(пиридин-2-ил)изоксазол-5-ил]-СН(CH)- и R обозначает Н;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (R)-[3-(пиридин-2-ил)изоксазол-5-ил]-CH(СН)- и R обозначает Н;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[3-(пиридин-2-ил)изоксазол-5-ил]-CH(СН)- и R обозначает Н;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (RS)-[5-(пиримидин-2-ил)изоксазол-3-ил]-CH(СН)- и R обозначает Н;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (R)-[5-(пиримидин-2-ил)изоксазол-3-ил]-CH(СН)- и R обозначает Н;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[5-(пиримидин-2-ил)изоксазол-3-ил]-СН(СН)- и R обозначает Н;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (R)-[5-(пиридин-2-ил)изоксазол-3-ил]-СН(CH)- и R обозначает Н;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[5-(пиридин-2-ил)изоксазол-3-ил]-СН(CH)- и R обозначает Н;
2
5
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (R)-[5-(пиридин-2-ил)изоксазол-3-ил]-СН(СН)- и R обозначает Н;
2
5
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[5-(пиридин-2-ил)изоксазол-3-ил]-СН(СН)- и R обозначает Н;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (RS)-[2-(пиримидин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН(СН)- и R обозначает Н;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (R)-[2-(пиримидин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН(СН)- и R обозначает Н;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(пиримидин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН(СН)- и R обозначает Н;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(2-аминопиридин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН(CH)- и R обозначает Н;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (R)-[2-(2-аминопиридин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН(СН)- и R обозначает Н;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (RS)-[2-(2-аминопиридин-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН(СН)- и R обозначает Н;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(2-аминопиридин-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН(CH)- и R обозначает Н;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (R)-[2-(2-аминопиридин-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН(СН)- и R обозначает Н;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (RS)-[2-(пиразин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН(CH)- и R обозначает Н;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (R)-[2-(пиразин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН(CH)- и R обозначает Н;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(пиразин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH(СН)- и R обозначает Н;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (RS)-[2-(пиридин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-5-ил]-СН(СН)- и R обозначает Н;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(3-аминофенил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН(СН)- и R представляет собой Н;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(2-гидроксипиридин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH(СН)- и R обозначает Н;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[5-(изоксазол-3-ил)пиримидин-2-ил]-CH(СН)- и R обозначает Н;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[5-(2-аминопиридин-6-ил)изоксазол-3-ил]-CH(СН)- и R обозначает Н;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(4-гидроксипиридин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН(СН)- и R обозначает Н;
2
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (R)-[2-(пиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH(СНОН)- и R обозначает H;
2
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(пиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH(СНОН)- и R обозначает H;
2
5
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (RS)-[2-(пиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН(CH)- и R обозначает Н;
2
5
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(пиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH(СН)- и R обозначает Н;
2
5
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (R)-[2-(пиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH(СН)- и R обозначает Н;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(пиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH(СН)- и R обозначает F;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (R)-[2-(2-аминопиридин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH(СН)- и R обозначает F.
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(2-аминопиридин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН(CH)- и R обозначает F;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(пиримидин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH(СН)- и R обозначает F;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(пиразин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН(CH)- и R обозначает F;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[5-(пиримидин-2-ил)изоксазол-3-ил]-СН(CH)- и R обозначает F;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(3-аминофенил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH(СН)- и R обозначает F;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[5-(пиридин-2-ил)изоксазол-3-ил]-СН(CH)- и R обозначает F;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[5-(изоксазол-3-ил)пиримидин-2-ил]-СН(CH)- и R обозначает F;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (R)-[5-(изоксазол-3-ил)пиримидин-2-ил]-СН(СН)- и R обозначает F; и
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[5-(2-аминопиридин-6-ил)изоксазол-3-ил]-СН(СН)- и R обозначает F.
В некоторых других вариантах, предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, полиморф или стереоизомер, выбранные из:
2
3
соединения формулы (I), где Т обозначает [5-(изоксазол-3-ил)пиримидин-2-ил]-CH- и R обозначает F;
2
3
соединения формулы (I), где Т обозначает [2-(пиримидин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH- и R обозначает F;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(пиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH(СН)- и R обозначает Н;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(пиримидин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH(СН)- и R обозначает Н;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(2-аминопиридин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН(СН)- и R обозначает Н;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(2-аминопиридин-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH(СН)- и R обозначает Н;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[5-(изоксазол-3-ил)пиримидин-2-ил]-CH(СН)- и R обозначает Н;
2
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(пиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH(СНОН)- и R обозначает H;
2
5
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(пиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН(CH)- и R обозначает Н;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(пиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН(CH)- и R обозначает F;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(2-аминопиридин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH(СН)- и R обозначает F;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(пиримидин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH(СН)- и R обозначает F;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(3-аминофенил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH(СН)- и R обозначает F;
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[5-(изоксазол-3-ил)пиримидин-2-ил]-CH(СН)- и R обозначает F; и
3
3
соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[5-(2-аминопиридин-6-ил)изоксазол-3-ил]-CH(СН)- и R обозначает F.
В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:
1
Т обозначает -C*H(R)-P-Q;
1
R обозначает атом водорода;
3
R обозначает атом фтора;
Р обозначает 1,3,4-тиадиазол или пиримидин;
Q обозначает пиримидин-2-ил или изоксазол-3-ил; и
P присоединен к Q через углерод-углеродную связь.
В некоторых других вариантах, предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, полиморф или стереоизомер, выбранные из:
(11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-2-фтор-6-О-метил-3-оксо-12,11-{оксикарбонил-[E-N-[(5-пиримидин-2-ил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метокси]карбоксамидино]метилен}эритромицина A;
(11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-2-фтор-6-О-метил-3-оксо-12,11-{оксикарбонил-[E-N-[(5-изоксазол-3-илпиримидин-2-ил)метокси]карбоксамидино]метилен}эритромицина A.
В некоторых других вариантах, предлагается соединение формулы (I), где:
1
Т обозначает -C*H(R)-P-Q;
1
R обозначает метил;
Р обозначает 1,3,4-тиадиазол;
Q обозначает пиридин-2-ил или пиримидин-2-ил; и
P присоединен к Q через углерод-углеродную связь; и
3
R обозначает атом водорода.
В некоторых других вариантах, предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, полиморф или стереоизомер, выбранные из:
(11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-{оксикарбонил-[E-N-[1-(5-пиридин-2-ил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-(S)-этокси]карбоксамидино]метилен}эритромицина A;
(11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-{оксикарбонил-[E-N-[1-(5-пиримидин-2-ил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-(S)-этокси]карбоксамидино]метилен}эритромицина A.
В некоторых других вариантах, предлагается способ получения соединения формулы (3-е)
включающий:
(i) преобразование соединения формулы (3-a) в соединение формулы (3-b);
(ii) преобразование соединения формулы (3-b) в соединение формулы (3-с);
(iii) преобразование соединения формулы (3-с) в соединение формулы (3-d)
(iv) преобразование соединения формулы (3-d) в соединение формулы (3-е).
В других вариантах предлагается способ получения соединения формулы (4-е)
включающий:
(i) превращение 2-метилпиримидин-4-карбальдегида (4-а) с получением соединения формулы (4-b);
(ii) преобразование соединения формулы (4-b) в соединение формулы (4-с);
(iii) преобразование соединения формулы (4-с) в соединение формулы (4-d); и
(iv) преобразование соединения формулы (4-d) в соединение формулы (4-е).
В некоторых вариантах предлагается способ получения соединения формулы (19-d)
включающий:
(i) взаимодействие соединения формулы (19-а) с соединением формулы (19-b), с получением соединения формулы (19-c).
(ii) преобразование соединения формулы (19-с) в соединение формулы (19-d).
В некоторых вариантах предлагается способ получения соединения формулы (15-f)
включающий;
(i) преобразование соединения формулы (15) в соединение формулы (15-b);
(ii) преобразование соединения формулы (15-b) в соединение формулы (15-с);
(iii) преобразование соединения формулы (15-с) в соединение формулы (15-d);
(iv) преобразование соединения формулы (15-d) в соединение формулы (15-е); и
(v) преобразование соединения формулы (15-е) в соединение формулы (15-f).
В некоторых вариантах предлагается способ получения соединения формулы (16-d)
включающий:
(i) взаимодействие пиримидин-2-карбонилхлорида с соединением формулы (15-b) с получением соединения формулы (16-а);
(ii) преобразование соединения формулы (16-а) в соединение формулы (16-b);
(iii) преобразование соединения формулы (16-b) в соединение формулы (16-с); и
(iv) преобразование соединения формулы (16-с) в соединение формулы (16-d).
В некоторых вариантах предлагается способ получения соединения формулы (17-е)
включающий:
(i) преобразование соединения формулы (17-а) в соединение формулы (17-b)
(ii) преобразование соединения формулы (17-b) в соединение формулы (17-c)
(iii) преобразование соединения формулы (17-с) в соединение формулы (17-d); и
(iv) преобразование соединения формулы (17-d) в соединение формулы (17-е).
В некоторых других вариантах, предлагается способ получения соединения формулы (18-е)
включающий:
(i) взаимодействие соединения формулы (18-а) с соединением формулы (18-b) с получением соединения формулы (18-с);
(ii) преобразование соединения формулы (18-с) в соединение формулы (18-d); и
(iii) преобразование соединения формулы (18-d) в соединение формулы (18-е).
В некоторых вариантах предлагается способ получения соединения формулы (19-d')
включающий:
(i) взаимодействие соединения формулы (19-а) с соединением формулы (19-b') c получением соединения формулы (19-с'); и
(ii) преобразование соединения формулы (19-с′) в соединение формулы (19-d′).
В некоторых вариантах предлагается способ получения соединений формулы (I), где переменные имеют предварительно определенные значения, причем способ включает процесс, который будет легче понять в связи со следующими схемами синтеза.
В некоторых вариантах предлагаются фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа или стереоизомера, необязательно с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Выражение "фармацевтически приемлемый наполнитель" относится к веществу, отличному от активного ингредиента, и включает фармацевтически приемлемые носители, разбавители, стабилизаторы, связующие, красители, буферы, лубриканты, разрыхлители, поверхностно-активные вещества, вещества, способствующие
скольжению, пластификаторы, наполнители, разбавители, смягчающие агенты, смачивающие агенты и т.д. Фармацевтически приемлемый наполнитель часто способствует доставке активного ингредиента. Тип и количество любого используемого наполнителя во многом зависит от желательной терапевтической реакции и других факторов, таких как способ введения и т.д.
Для обеспечения пациента эффективной дозой соединений по изобретению можно применять любой подходящий способ введения. Так, например, можно использовать пероральный, ректальный, вагинальный, парентеральный (подкожный, внутримышечный, внутривенный), назальный, трансдермальный, локальный и подобные способы введения. Пригодные лекарственные формы включают таблетки, пилюли, порошки, пастилки, дисперсии, растворы, суспензии, эмульсии, капсулы, препараты для инъекций, пластыри, мази, кремы, лосьоны, шампуни и подобные формы.
В некоторых вариантах фармацевтические композиции по изобретению вводят парентерально или перорально.
В некоторых вариантах предлагается способ лечения или профилактики у субъекта микробной инфекции, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, полиморфа или стереоизомера.
В некоторых вариантах предлагается способ лечения у субъекта инфекции, вызванной микроорганизмом, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, полиморфа или стереоизомера.
В некоторых других вариантах предлагается способ профилактического лечения субъекта, включающий введение субъекту с риском инфекции, вызванной микроорганизмом, профилактически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, полиморфа или стереоизомера.
В некоторых других вариантах предлагается способ лечения у субъекта инфекции, вызванной микроорганизмом, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа или стереоизомера, необязательно с одним или более фармацевтически приемлемым наполнителем.
В некоторых других вариантах изобретения предлагается способ профилактического лечения субъекта, включающий введение субъекту с риском инфекции, вызванной микроорганизмом, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа или стереоизомера, необязательно с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Профилактическую или терапевтическую дозу кетолидных соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей при лечении острых или хронических заболеваний варьируют в зависимости от тяжести состояния, подлежащего лечению, и способа введения. Кроме того, дозу и, возможно, частоту введения дозы также варьируют в зависимости от возраста, массы тела и реакции конкретного пациента. Вообще, диапазон суммарных дневных доз для соединений по изобретению в описанных здесь условиях составляет примерно от 10 мг до примерно 5000 мг. В некоторых случаях может быть необходимо применять дозы, размер которых выходит за рамки этого диапазона, что ясно специалистам в данной области.
Кроме того, отмечается, что клиницист или лечащий врач знает, как и когда прервать, отрегулировать или прекратить лечение в соответствии с индивидуальной реакцией пациента.
Общие методики
Согласно схеме 1, проводят взаимодействие гетероарилальдоксима формулы 1-а с N-хлорсукцинамидом или гипохлоритом натрия в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид или Ν,Ν-диметилацетамид, при температуре в диапазоне от 25 до 35°C с получением соответствующего гетероарилхлорамидоксима формулы 1-b.
Схема 1
Соединение формулы 1-b обрабатывают этилпропиолатом в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как толуол или ксилол, при температуре в диапазоне от 25 до 50°C с получением соответствующего этилового эфира, который в свою очередь восстанавливают, используя боргидрид натрия в метаноле или этаноле при температуре от 0 до 35°C, получая соответствующее метанольное производное формулы 1-d. Затем проводят взаимодействие этого промежуточного соединения с метансульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, при температуре в диапазоне от -5 до 35°C с получением соответствующего эфира метансульфоновой кислоты формулы 1-е, который затем подвергают взаимодействию с бромидом лития в подходящем растворителе, например, ацетоне;, при температуре в диапазоне от 35 до 55°C, получая соответствующий промежуточный бромид формулы 1-f.
Схема 2
Согласно схеме 2, проводят взаимодействие этинильного гетероарильного соединения формулы 2 с этилхлороксамидоацетатом в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как толуол, при температуре в диапазоне от 80 до 95°C с получением соответствующего этилового сложноэфирного производного формулы 2-b.
Проводят взаимодействие сложноэфирного производного 2-b с восстановителем, таким как боргидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре в диапазоне от 0 до 35°C с получением соответствующего метанольного производного формулы 2-с, которое приводят во взаимодействие с метансульфонилхлоридом в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, при температуре в диапазоне от -5 до 35°C с получением соответствующего эфира метансульфоновой кислоты, который затем приводят во взаимодействие с бромидом лития в подходящем растворителе, таком как ацетон, при температуре в диапазоне от 35 до 55°C, получая соответствующее метилбромидное производное формулы 2-d.
Схема 3
Соединения формулы 3-е синтезируют по схеме 3. Таким образом, проводят взаимодействие сложного эфира формулы 3-а с гидразином или гидразингидратом в подходящем растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре в диапазоне от 25 до 85°C с получением соответствующего гидразидного производного формулы 3-b.
Затем проводят обработку моноэтиловым эфиром оксалилхлорида в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, или тетрагидрофуран, при температуре в диапазоне от -5 до 35°C с последующей необязательной заменой растворителя на растворитель, выбранный из тетрагидрофурана или 1,4-диоксана, и обрабатывают реакционную смесь реагентом Лавессона при температуре в диапазоне от 40 до 70°C, получая требуемое тиадиазольное производное формулы 3-с.
Проводят взаимодействие сложного эфира (3-с) с восстановителем, таким как боргидрид натрия, в подходящем растворителе, этаноле или водном растворе этанола, при температуре в диапазоне от -5 до 35°C с получением соответствующего метанольного производного формулы 3-d.
Проводят взаимодействие спирта (3-е) с метансульфонилхлоридом в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, при температуре в диапазоне от -5 до 35°C с получением соответствующего мезилатного производного, которое затем приводят во взаимодействие с бромидом лития в подходящем растворителе, таком как ацетон, при температуре в диапазоне от 35 до 55°C с получением соответствующего бромида формулы 3-е.
Необязательно получают гетероарил-1,3,4-тиадиазолилметилбромидное производное формулы 3-е посредством взаимодействия метанольного промежуточного продукта (3-d) с четырехбромистым углеродом вместе с трифенилфосфином в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при температуре в диапазоне от 0 до 35°C.
Схема 4
Согласно схеме 4, проводят взаимодействие 2-метилпиримидин-5-карбальдегида (4-а) с гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии основания, такого как карбонат натрия или бикарбонат натрия, или карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как метанол или этанол или вода, или их смесь, при температуре в диапазоне от 0 до 35°C, получая соответствующий оксим 2-метилпиримидин-5-карбальдегида (4-b).
Проводят взаимодействие соединения 4-b с N-хлорсукцинамидом или гипохлоритом натрия в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид или Ν,Ν-диметилацетамид, при температуре в диапазоне от 0 до 35°C с получением соответствующего соединения метил-замещенного пиримидинилхлорамидоксима, который подвергают дальнейшей обработке триметилсилилацетиленом в подходящем растворителе, таком как диэтиловый эфир, Ν,Ν-диметилформамид или их смесь, при температуре в диапазоне от -5 до 35°C с получением соответствующего соединения 4-с.
Соединение 4-с преобразуют в соединение 4-d посредством взаимодействия с основанием, таким как карбонат натрия или карбонат калия или бикарбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре в диапазоне от 0 до 50°C.
Проводят взаимодействие соединения 4-d с N-бромсукцинамидом в присутствии радикального инициатора, такого как перекись бензоила или азоизобутиронитрил (AIBN), в четыреххлористом углероде при температуре в диапазоне от 65 до 80°C с получением соответствующего изоксазолилпиримидинилметилбромида - соединения 4-е.
Схема 5
Согласно схеме 5, проводят взаимодействие 2-бром-6-N,N-ди-трет-бутоксикарбониламинопиридина (5-а) с гексабутилдистаннаном в присутствии палладиевого катализатора, такого как палладий-тетракис(трифенилфосфин) или бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид, в подходящем растворителе, таком как диметоксиэтан, ДМФА или толуол, при температуре в диапазоне от 80 до 90°C, получая соответствующее трибутилолово-замещенное производное пиридина 5-b.
Проводят взаимодействие соединения 5-b с 2-бромпиридин-6-карбальдегидом, используя катализатор, такой как палладий-тетракис(трифенилфосфин), в присутствии хлорида лития и основания, такого как триэтиламин, в толуоле при температуре в диапазоне от 100 до 110°C, получая соответствующий продукт присоединения 5-с.
Проводят взаимодействие соединения 5-с с восстановителем, таким как боргидриднатрия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или этанол или метанол, или водный этанол ,или их смесь, при температуре в диапазоне от 25 до 35°C с получением соответствующего замещенного пиридинилметилового спирта - соединения 5-d.
Проводят взаимодействие соединения 5-d с метансульфонилхлоридом в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, при температуре от 0 до 25°C с получением соответствующего эфира метансульфоновой кислоты и замещенного пиридинилметилового спирта, который далее приводят во взаимодействие с бромидом лития в подходящем растворителе, таком как ацетон, при температуре в диапазоне от 35 до 55°C с получением соответствующего замещенного биспиридинилметилбромида - соединения 5-е.
Схема 6
Соединение 6-е синтезируют по схеме 6, где проводят взаимодействие 5-бром-2-бензоилоксиметилпиримидина (6-а) с гексабутилдистаннаном в присутствии палладиевого катализатора, такого как палладий-тетракис(трифенилфосфин) или бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид, в подходящем растворителе, таком как толуол, диметоксиэтан или ДМФА, при температуре в диапазоне от 80 до 110°C, получая соответствующее трибутилолово-замещенное производное пиримидина 6-b.
Проводят реакцию взаимодействия соединения 6-b с 2-иодпиразином, используя катализатор, такой как бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид или палладий-тетракис(трифенилфосфин), в присутствии основания, такого как триэтиламин, в ДМФА при температуре в диапазоне от 100 до 110°C, получая соответствующий продукт присоединения 6-с.
Соединение 6-с омыляют посредством перемешивания с основанием, таким как метилат натрия, в подходящем растворителе, таком как метанол, при температуре в диапазоне от 25 до 35°C с получением соответствующего замещенного пиримидинилметилового спирта - соединения 6-d.
Проводят взаимодействие соединения 6-d с метансульфонилхлоридом в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, при температуре от 0 до 25°C с получением соответствующего эфира метансульфоновой кислоты и замещенного пиримидинилметилового спирта, который далее приводят во взаимодействие с бромидом лития в подходящем растворителе, таком как ацетон, при температуре в диапазоне от 35 до 55°C с получением соответствующего замещенного пиримидинилметилбромида - содинения 6-е.
Схема 7
Согласно схеме 7, проводят взаимодействие гетероарилальдоксима формулы 7-a с N-хлорсукцинамидом или гипохлоритом натрия в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид или Ν,Ν-диметилацетамид, или их смесь, при температуре в диапазоне от 25 до 35°C с получением соответствующего гетероарилхлорамидоксима - соединения 7-b. Затем его обрабатывают этилпропиолатом в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как толуол или ксилол, при температуре в диапазоне от 25 до 50°C с получением соответствующего этилового эфира формулы 7-с.
Далее проводят взаимодействие промежуточного сложного эфира с восстановителем, таким как боргидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как метанол или этанол, или тетрагидрофуран (ТГФ), или их смесь, при температуре в диапазоне от 0 до 35°C с получением соответствующего спирта формулы 7-d.
Проводят взаимодействие спирта (7-d) с окислителем, таким как периодинан Десс-Мартина, пиридинийхлорхромат (PCC) или пиридиний фторхромат (PFC), в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или дихлорэтан, или хлороформ, или их смесь, при температуре в диапазоне от 25 до 35°C с получением соответствующего альдегидного производного формулы 7-е. Проводят взаимодействие альдегида (7-е) с метилмагний иодидом в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или дихлорэтан, или хлороформ, или тетрагидрофуран (ТГФ), или их смесь, при температуре в диапазоне от 0 до 10°C с получением соответствующего спирта (7-f). Его преобразуют в соответствующее бромметильное производное 7-g посредством взаимодействия с метансульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, выделения соответствующего алкилсульфоната и обработки его бромидом лития в ацетоне при температуре кипения с обратным холодильником или необязательно посредством взаимодействия с четырехбромистым углеродом вместе с трифенилфосфином в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), при температуре в диапазоне от 10 до 35°C.
Схема 8
Согласно схеме 8, проводят взаимодействие этинилгетероарильного производного формулы 8-а с этилхлороксамидоацетатом в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как толуол, при температуре в диапазоне от 80 до 110°C с получением соответствующего сложного эфира (8-b). Далее проводят его взаимодействие с метилмагний иодидом в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или дихлорэтан, или хлороформ, или тетрагидрофуран (ТГФ), или их смесь, при температуре в диапазоне от 0 до 10°C с получением соответствующего кетонного производного (8-е). Кетон восстанавливают, используя боргидрид натрия в подходящем растворителе, таком как метанол или этанол, или тетрагидрофуран (ТГФ), или их смесь, при температуре в диапазоне от 0 до 35°C с получением соответствующего спиртового производного формулы 8-d.
Спирт преобразуют в соответствующее мезилатное производное, используя метансульфонилхлорид в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или дихлорэтан, или хлороформ, или тетрагидрофуран (ТГФ), или их смесь, при температуре в диапазоне от 0 до 15°C, которое затем преобразуют в соответствующий гетероарилизоксазолилбромид формулы 8-е посредством обработки бромидом лития в подходящем растворителе, таком как ацетон, при температуре в диапазоне от 45 до 55°C.
Схема 9
Согласно схеме 9, проводят взаимодействие гидразида 2-пиколиновой кислоты (9-а) с хлорангидридом пировиноградной кислоты в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, в дихлорметане при температуре от 0 до 5°C в течение 3 час. Далее реакционную смесь обрабатывают пара-толуолсульфонилхлоридом и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час., получая пиридин-1,3,4-оксадиазол - соединение 9-b. Проводят взаимодействие полученного таким образом соединения 9-b с восстановителем боргидридом натрия в метаноле или этаноле при температуре 35°C с получением пиридин-1,3,4-оксадиазолэтанола (9-с). Проводят взаимодействие соединения 9-с с метансульфонилхлоридом в присутствии триэтиламина в дихлорметане при температуре в диапазоне от 0 до 15°C с получением соответствующего метансульфонилового эфира пиридинил-1,3,4-оксадиазолилэтанола, который преобразуют в соответствующий пиридин-1,3,4-оксадиазолилэтилбромид (9-d) посредством обработки сульфонилового эфира бромидом лития в ацетоне при температуре кипения с обратным холодильником.
Схема 10
Хиральный нозилат (10-f) синтезируют по схеме 10-a. Проводят взаимодействие R-энантиомера амидингидрохлорида - соединения 10-а с солью винамидий диперхлоратом и водным гидроксидом натрия в ацетонитриле при температуре от 25 до 35°C, получая соответствующий пиримидинкарбальдегид - соединение 10-b. Проводят взаимодействие соединения 10-b с гидроксиламингидрохлоридом в присутствии карбоната натрия в водном метаноле при температуре окружающей среды с получением соответствующего оксима, который затем приводят во взаимодействие с N-хлорсукцинамидом в ДМФА при той же температуре, получая соответствующий хлорамидат - соединение 10-с. Соединение 10-с перемешивают с триэтиламином и триметилсилилацетиленом в ДМФА и диэтилэфирной смесью при температуре от -10 до 25°C с получением соответствующего триметилсилил-защищенного изоксазолилпиримидинового соединения, которое при обработке карбонатом натрия в метаноле при температуре окружающей среды дает изоксазолил - пиримидинил - соединение 10-d. Группу TBDMS удаляют посредством взаимодействия соединения 10-d с реагентом HF. пиридином в ацетонитриле при температуре от 25 до 35°C с получением соединения 10-е со свободной гидроксильной функцией. Затем вводят защиту гидроксильной группы посредством взаимодействия соединения 10-е с пара-нитрофенилсульфонилхлоридом в присутствии триэтиламина в дихлорметане при температуре от 0 до 5°C, получая соответствующий пара-нитрофенилсульфонильный эфир - соединение 10-f.
Схема 11
Согласно схеме 11, проводят взаимодействие алкилового эфира гетероарилкарбоновой кислоты формулы 11-а с гидразингидратом в этаноле при температуре в диапазоне от 40 до 85°C с получением соответствующего гидразида гетероарилкарбоновой кислоты (11-b). Затем обрабатывают гидразидное производное моноэтиловым эфиром оксалилхлорида в присутствии триэтиламина в дихлорметане или тетрагидрофуране при температуре в диапазоне от 5 до 30°C, после чего растворитель необязательно заменяют на тетрагидрофуран и обрабатывают реакционную смесь реагентом Лавессона при температуре в диапазоне от 40 до 70°C с получением соответствующего алкилового эфира гетероарил-1,3,4-тиадиазолилкарбоновой кислоты (11-с). Затем проводят его взаимодействие с метилмагнийиодидом в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран (ТГФ), или их смесь, предпочтительно дихлорметан, при температуре от 0 до 10°C с получением соответствующего гетероарил-1,3,4-тиадиазолилэтан-2-она (11-d). Кетон восстанавливают, используя боргидрид натрия в этаноле или метаноле при температуре в диапазоне от 0 до 35°C с получением соответствующего спирта (11-е). Проводят взаимодействие данного спирта (11-е) с метансульфонилхлоридом в присутствии триэтиламина в дихлорметане при температуре в диапазоне от -10 до 40°C, предпочтительно от 0 до 15°C с получением соответствующего эфира метансульфоновой кислоты и гетероарил-1,3,4-тиадиазолилэтанола, который преобразуют в соответствующий бромид (11-f) посредством обработки бромидом лития в ацетоне при температуре кипения с обратным холодильником.
Схема 12
Согласно схеме 12, проводят взаимодействие этил-2-бромбутирата (12-а) с бензиловым спиртом в присутствии гидроксида калия в ДМФА при температуре от 25 до 35°C в течение 3 час., получая этил-2-бензилоксибутират (12-b). Соединение 12-b обрабатывают гидразингидратом в этаноле при температуре кипения с обратным холодильником с получением соответствующего гидразида кислоты - соединения 12-с. Соединение 12-с обрабатывают 2-пиколиновой кислотой в присутствии дегидратирующего агента EDC вместе с HOBt и N-метилморфолином в ДМФА при температуре от 0 до 30°C в течение 1 часа, получая нециклизованное соединения 12-d. Затем обрабатывают соединение 12-d реагентом Лавессона в тетрагидрофуране при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 часов, получая соответствующий пиридинил-1,3,4-тиадиазолил - соединение 12-е. Соединение 12-е перемешивают с трибромидом бора в дихлорметане при температуре в диапазоне от 0 до 5°C в течение 1 часа и далее при 35°C в течение ночи, получая соответствующий пиридинил-1,3,4-тиадиазолилпропанол - соединение 12-f. Соединение 12-f обрабатывают пара-нитрофенилсульфонилхлоридом в присутствии триэтиламина в дихлорметане при температуре в диапазоне от 0 до 15°C с получением соответствующего сложного эфира пара-нитрофенилсульфоновой кислоты 12-g.
Схема 13
Согласно схеме 13, проводят взаимодействие O-изопропилиденметилового эфира 13-а с гидразингидратом в метаноле при температуре от 50 до 55°C в течение ночи с получением соответствующего гидразида кислоты - соединения 13-b. Соединение 13-b обрабатывают 2-пиколиновой кислотой в присутствии дегидратирующего агента EDC вместе с HOBt и N-метилморфолином в ДМФА при температуре от 0°C до 30°C в течение 16 час. с получением соединения 13-с. Затем его обрабатывают реагентом Лавессона в тетрагидрофуране при температуре 35°C в течение 36 час., получая соответствующий пиридинил-1,3,4-тиадиазолил - соединение 13-d.
Затем защищенный диол перемешивают с водной хлористоводородной кислотой в ацетоне при температуре 40°C в течение 6 час., получая соответствующий пиридинил-1,3,4-тиадиазолилэтандиол - соединение 13-е. Затем проводят его взаимодействие с хлоридом TBDMS в присутствии триэтиламина и DMAP в дихлорметане при температуре от 0 до 35°C в течение 24 час., получая моно-TBDMS-защищенное соединение 13-f, которое перемешивают с пара-нитрофенилсульфонилхлоридом в присутствии триэтиламина в дихлорметане при температуре в диапазоне от 0 до 5°C с получением соответствующего пара-нитрофенилсульфонатного эфира - соединения 13-g.
Схема 14
Энантиомерно чистый мезилат (14-е) получают сначала взаимодействием рацемического спирта (14-а) с энантиомерно чистой (S)-O-ацетилминдальной кислотой в присутствии дициклогексилкарбодиимида и Ν,Ν-диметиламинопиридина в дихлорметане при температуре в диапазоне от -15 до 5°C с получением смеси диастереомеров 14-b и 14-с.
Эту смесь 14-b и 14-с растворяют в метаноле с получением прозрачного раствора и затем охлаждают до 25°C с целью селективной кристаллизации одного диастереомера 14-с в виде белого твердого вещества. Соединение 14-с гидролизуют посредством обработки водным раствором гидроксида натрия или гидроксида калия в метаноле при температуре от -15 до 5°C с получением энантиомерно чистого соединения 14-d. Затем проводят взаимодействие спирта (14-d) с метансульфонилхлоридом в присутствии триэтиламина в дихлорметане при температуре в диапазоне от -10 до 5°C, получая энантиомерно чистый соответствующий эфир метансульфоновой кислоты 14-е.
Схема 15
Согласно схеме 15, сначала вводят TBDMS-Cl защиту коммерчески доступного D-метиллактата, получая соединение 15-а, и затем проводят его взаимодействие с гидразингидратом в этаноле при температуре кипения с обратным холодильником, получая соответствующий гидразид кислоты - соединение 15-b. Проводят взаимодействие соединения 15-b с 2-пиколиновой кислотой, используя дегидратирующий агент EDC в присутствии N-метилморфолина и HOBt в растворителе, таком как ДМФА, при температуре от 25 до 35°C с получением соединения 15-с. Циклизацию соединения 15-с осуществляют посредством его взаимодействия с реагентом Лавессона в ТГФ при температуре кипения с обратным холодильником, получая TBDMS-защищенный пиридинил-1,3,4-тиадиазол - соединение 15-d. Удаляют TBDMS-группу из соединения 15-d, используя 2N водный раствор хлористоводородной кислоты в ацетонитриле при температуре от 25 до 35°C с получением соединения 15-е. Проводят взаимодействие соединения 15-е с пара-нитрофенилсульфонилхлоридом в присутствии триэтиламина в дихлорметане при температуре от 10 до 25°C с получением R-энантиомера эфира пара-нитрофенилсульфоновой кислоты (нозилата) и пиридин-1,3,4-тиадиазола в виде соединения 15-f.
Схема 16
Согласно схеме 16, проводят взаимодействие пиримидин-2-карбонилхлорида (полученного из 2-цианопиримидина, используя водный раствор гидроксида натрия с последующей обработкой тионилхлоридом в толуоле) с R-энантиомером TBDMS-защищенного гидразида D-молочной кислоты (15-b) в толуоле при температуре от 10 до 15°C в течение 1 час., получая соединение 16-а. Соединение 16-а подвергают циклизации посредством взаимодействия с реагентом Лавессона в ТГФ при температуре кипения с обратным холодильником, получая TBDMS-защищеный пиримидинил-1,3,4-тиадиазолил - соединение 16-b. Группу TBDMS удаляют с помощью 2N водного раствора хлористоводородной кислоты в ацетонитриле при температуре от 25 до 35°C с получением соединения 16-с, которое приводят во взаимодействие с пара-нитрофенилсульфонилхлоридом в присутствии триэтиламина в дихлорметане при температуре от 0 до 5°C, получая хирально чистый (R)-эфир пара-нитрофенилсульфоновой кислоты (нозилат) и пиримидин-1,3,4-тиадиазола - соединение 16-d.
Схема 17
Согласно схеме 17, проводят взаимодействие (11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-6-О-метил-2'-O-триэтилсилил-12,11-{оксикарбонил-[E-(N-гидрокси)карбоксамидино]метилен}эритромицина А (17-а) с триэтилбензиламмонийбромидом (полученным на месте при смешивании бензилбромида и триэтиламина в тетрагидрофуране) в присутствии порошкообразного гидроксида калия в тетрагидрофуране при температуре в диапазоне от 20 до 35°C, получая соответствующий (бензиловый эфир)амидоксиммакролид - соединение 17-b.
Альтернативно, соединение 17-b получают взаимодействием амидоксиммакролида 17-с с бензилбромидом в присутствии основания, такого как гидрид калия или карбонат калия, или трет-бутилат калия, в присутствии катализатора фазового переноса, такого как 18-краун-6-эфир, в растворителе, таком как толуол или ксилол, или ацетон, или метилэтилкетон, при температуре в диапазоне от 20°C до 35°C.
Соединение 17-b окисляют в стандартных условиях, используя либо окислители NCS и DMS (реагент Кима-Кори), либо реагент Десс-Мартина периодинан, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или дихлорэтан, или хлороформ, при температуре в диапазоне от -50 до 10°C, получая (бензиловый эфир)амидоксимкетолид - соединение 17-с. Соединение 17-с фторируют посредством его взаимодействия с фторирующим агентом, таким как N-фтордибензолсульфонимид (NFSI) или Selectfluor, в присутствии основания, такого как трет-бутилат лития или трет-бутилат натрия, в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид (ДМФА), Ν,Ν-диметилацетамид (ДМАА) или тетрагидрофуран (ТГФ), при температуре в диапазоне от -40 до 0°C с получением соответствующего фторированного кетолида - соединения 17-d, которое далее подвергают гидрогенолизу, используя 20% гидроксид палладия, или 10% палладий на углероде, или их смесь, в присутствии источника водорода, такого как газообразный водород под давлением, в растворителе, таком как метанол или этанол, или этилацетат, или их смесь, при температуре в диапазоне от 20 до 50°С с получением фторированного кетолида - соединения 17-е.
Общая методика синтеза кетолидов по изобретению:
Согласно схеме 18, проводят взаимодействие амидоксима формулы 18-а с соответствующим рацемическим или энантиомерно чистым бромидным, мезилатным, тозилатным или нозилатным производным формулы 18-b в присутствии подходящего органического основания, такого как гидрид калия или трет-бутилат калия, или неорганического основания, такого как гидроксид калия, с катализатором фазового переноса, таким как 18-краун-6-эфир, в подходящем растворителе, таком как толуол, при температуре в диапазоне от -10 до 50°C с получением эфирного производного формулы 18-с.
Затем его окисляют в условиях окисления по Кори-Киму (NCS и DMS) или посредством реагента Десс-Мартина периодинана, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или дихлорэтан, или хлороформ, при температуре в диапазоне от -50 до 10°C, получая 2'-O-триэтилсилил-защищенный кетолид формулы 18-d.
Его далее приводят во взаимодействие с подходящим агентом удаления силильной защиты, таким как пиридингидрофторид, фторид тетрабутиламмония, водный раствор хлористоводородной кислоты, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил или тетрагидрофуран, или диоксан, при температуре в диапазоне от 0 до 40°C с получением кетолидного производного формулы (18-е).
Кетолид формулы 18-е (если кольцо Q несет заместитель типа Boc-NH) необязательно обрабатывают пиридингидрофторидом или трифторуксусной кислотой в ацетонитриле, получая соответствующее аминокислотное производное.
Соединение 18-е (если кольцо Q несет заместитель типа OBn) необязательно подвергают гидрогенолизу, используя палладий на угле в атмосфере водорода под давлением, в растворителе, таком как метанол, получая соответствующее гидроксильное производное.
Согласно схеме 19, проводят взаимодействие амидоксима 19-а с соответствующим рацемическим или энантиомерно чистым бромидным, мезилатным, тозилатным или нозилатным производным гетероарила формулы 19-b в присутствии подходящего органического основания, такого как гидрид калия или трет-бутилат калия, или неорганического основания, такого как гидроксид калия, с катализатором межфазного переноса, таким как 18-краун-6-эфир, в подходящем растворителе, таком как толуол, при температуре в диапазоне от -10 до 50°С с получением соответствующего эфирного производного формулы 19-с.
Которое затем приводят во взаимодействие с подходящим агентом для снятия силильной защиты, таким как пиридингидрофторид, фторид тетрабутиламмония, водный раствор хлористоводородной кислоты, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил или тетрагидрофуран, или диоксан, при температуре в диапазоне от 0 до 40°С с получением соединения 19-d.
Кроме того, соединение 19-d' получают аналогичным образом, проводя взаимодействие 19-а с 19-b' и получая 19-с', с последующим превращением 19-с' в 19-d'.
Соединение 19-d или 19-d' (если кольцо Q несет такой заместитель как Boc-NH-или ди-Вос-N) необязательно обрабатывают пиридингидрофторидом или трифторуксусной кислотой в ацетонитриле, получая соответствующее аминопроизводное.
Соединения 19-d или 19-d' (если кольцо Q несет такой заместитель как OBn) необязательно подвергают гидрогенолизу с использованием палладия на угле в атмосфере водорода под давлением, в растворителе, таком как метанол, получая соответствующее гидроксильное производное.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Получение 1: 2-(5-бромметилизоксазол-3-ил)пиридин
Стадия 1: пиридин-2-имидоилхлорид
Смесь этил-2-пиридинальдоксима (15 г) и N-хлорсукцинамида (25 г) в ДМФА (30 мл) перемешивают при 30°C в течение 2 час. Реакционную смесь гасят ледяной водой (150 мл). Суспензию фильтруют и влажный осадок промывают небольшим количеством воды с получением указанного в заголовке чистого соединения в количестве 7 г (55%) в виде белого твердого вещества. МС (m/z): 157 (M+1).
Стадия 2: 2-(5-этоксикарбонилизоксазол-3-ил)пиридин
1
3
К смеси пиридин-2-имидоилхлорида (15 г) и триэтиламина (25 мл) в толуоле (150 мл) добавляют этилпропиолат (10 г), перемешивают при 30°C в течение 0,5 час. За ходом реакции следят методом ТСХ. Реакционную смесь гасят водой (100 мл). Слои разделяют. Органический слой сушат над сульфатом натрия. Слой выпаривают в вакууме, получая сырую массу. Сырую массу очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле и получают указанное в заголовке соединение в количестве 8,2 г (62%) в виде жидкости. Соединение характеризуют методом протонного ЯМР. H-ЯМР (CDCl) δ: 1,39-1,42 (т, 3Н), 4,41-4,46 (д, 2H), 7,34-7,37 (м, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,78-7,82 (дт, 1H), 8,08-8,1 (д, 1Н), 8,67-8,68 (д, 1H).
Стадия 3: 2-(5-гидроксиметилизоксазол-3-ил)пиридин
1
6
К смеси 2-(5-этоксикарбонилизоксазол-3-ил)пиридина (6,5 г) в этаноле (80 мл) добавляют частями борогидрид натрия (2 г) при 30°C. Смесь перемешивают при 30°C в течение 1,5 час. За ходом реакции следят методом ТСХ. После расходования исходного материала добавляют водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в количестве 7,7 г. Его очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение в количестве 4,5 г (85%) в виде не совсем белого твердого вещества. H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 4,61-4,63 (д, 2Н), 5,68-5,71 (т, 1H), 6,86 (с, 1H), 7,46-7,49 (м, 1H), 7,90-7,94 (м, 1Н), 7,98-8,0 (д, 1Н), 8,68-8,69 (д, 1H).
Стадия 4: 2-(5-метансульфонилоксиметилизоксазол-3-ил)пиридин
К смеси 2-(5-гидроксиметилизоксазол-3-ил)пиридина (4,0 г) и триэтиламина (6,5 мл) в дихлорметане (40 мл) добавляют метансульфонилхлорид (2,8 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 час. Реакцию гасят, добавляя воду, и слои разделяют. Водный слой экстрагируют дихлорметаном (40 мл × 2). Объединенный органический слой промывают водным раствором бикарбоната натрия, затем водой и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в количестве 5,1 г (84%) в виде полутвердого вещества, которое используют без очистки для следующего взаимодействия.
Стадия 5: 2-(5-бромметилизоксадиазол-3-ил)пиридин
Смесь 2-(5-метансульфонилоксиметилизоксазол-3-ил)пиридина (5,0 г) и бромида лития (3,4 г) в ацетоне (50 мл) перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 час. Реакционную смесь упаривают в вакууме, получая сырую массу, которую растирают с охлажденной водой (50 мл), получая суспензию. Суспензию фильтруют с отсосом, получая указанное в заголовке соединение в количестве 3,1 г (85%). МС (m/z): 255,1 (М+2).
Получение 2: 2-(3-бромметилизоксазол-5-ил)пиримидин
Стадия 1: 2-(3-этоксикарбонилизоксазол-5-ил)пиримидин
К смеси 2-этинилпиримидина (28 г) и этилхлороксамидоацетата (45 г) в толуоле (340 мл) добавляют триэтиламин (42 мл) при 90°C и перемешивают в течение 0,5 час. За ходом реакции следят методом ТСХ. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до 30°C и добавляют воду. Органический слой отделяют. Органический слой выпаривают в вакууме и сырую массу растирают с н-гексаном. Суспензию фильтруют и промывают влажный осадок небольшим количеством н-гексана, получая указанное в заголовке соединение в количестве 35,1 г (59%) в виде твердого вещества кремового цвета. МС (m/z): 220,1 (M+1).
Стадия 2: 2-(3-гидроксиметилизоксазол-5-ил)пиримидин
К смеси 2-(3-этоксикарбонилизоксазол-5-ил)пиримидина (35 г) в смеси этанол:ТГФ = 2:1 об./об. (525 мл) добавляют частями боргидрид натрия (7,5 г) при 0°C. Смесь перемешивают при температуре 30°C в течение 4 час. Реакционную смесь упаривают в вакууме, получая остаток и добавляют к остатку (150 мл). Полученную суспензию экстрагируют этилацетатом (4,5 л). Объединенные органические слои промывают водой и концентрируют в вакууме, получая сырую массу в количестве 23 г, которую перекристаллизовывают из этанола с получением указанного в заголовке соединения в количестве 15,1 г (53%) в виде бледно-желтого твердого вещества. МС (m/z): 178,1 (M+1).
Стадия 3: 2-(3-метансульфонилоксиметилизоксазол-5-ил)пиримидин
К смеси 2-(3-гидроксиметилизоксазол-5-ил)пиримидина (14 г) и триэтиламина (22 мл) в дихлорметане (400 мл) добавляют метансульфонилхлорид (7,2 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 0,5 час. Реакцию гасят, добавляя воду, и слои разделяют. Органический слой выпаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение в количестве 19,7 г (97,7%) в виде желтого твердого вещества. Его используют как таковое на следующей стадии.
Стадия 4: 2-(3-бромметилизоксазол-5-ил)пиримидин
Смесь 2-(3-метансульфонилоксиметилизоксазол-5-ил)пиримидина (19 г) и бромида лития (13 г) в ацетоне (190 мл) перемешивают при температуре 30°C в течение 2 час. За ходом реакции следят методом ТСХ. Реакционную смесь упаривают в вакууме, получая сырую массу, которая при перемешивании с водой (150 мл) дает суспензию. Фильтрование суспензии с отсосом дает указанное в заголовке соединение в количестве 15,2 г (75,3%) в виде твердого вещества. МС (m/z): 239,9 и 241,9 (M+1).
Получение 3: 2-(5-бромметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин
Стадия 1: гидразид пиридин-2-карбоновой кислоты
Смесь этилового эфира пиридин-2-карбоновой кислоты (90 г) и гидразина (60 г) в этаноле (400 мл) перемешивают при 80°C в течение 4 час. Растворитель выпаривают в вакууме, получая сырую массу. Сырую массу перемешивают с диэтиловым эфиром, суспензию фильтруют и влажный осадок на фильтре промывают небольшим количеством этанола (50 мл), получая указанное в заголовке соединение в количестве 76 г (93%) в виде белого твердого вещества. МС (m/z): 138 (M+1).
Стадия 2: 2-(5-этоксикарбонил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин
К смеси гидразида пиридин-2-карбоновой кислоты (76 г) и триэтиламина (155 мл) в дихлорметане (600 мл) добавляют моноэтилоксалилхлорид (80 г) в течение периода 0,5 час. при 0°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 час. Реакцию гасят, добавляя воду (100 мл), слои разделяют и органический слой промывают водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Органический слой выпаривают в вакууме, получая сырую массу в количестве 110 г. К сырой массе в тетрагидрофуране (500 мл) добавляют реагент Лавессона (208 г) и смесь перемешивают при 60°C в течение 4 час. Растворитель выпаривают и сырую массу растирают со смесью дихлорметан-эфир. Суспензию фильтруют и влажный осадок промывают небольшим количеством метанола (100 мл), получая указанное в заголовке соединение в количестве 45 г (35% после 2 стадий) в виде белого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,37-1,38 (т, 3Н), 4,30-4,38 (кв, 2H), 7,51-7,54 (м, 1H), 7,89-7,92 (м, 1Н), 8,26-8,28 (д, 1Н), 8,59-8,60 (д, 1H). МС (m/z): 236 (M+1).
Стадия 3: 2-(5-гидроксиметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин
К смеси 2-(5-этоксикарбонил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридина (8 г) в этаноле (80 мл) добавляют частями боргидрид натрия (2,51 г) при 30°C. Смесь перемешивают при 30°C в течение 2 час. Растворитель выпаривают в вакууме, получая сырую массу. К сырой массе добавляют воду (100 мл) и экстрагируют дихлорметаном (200 мл × 2). Объединенные органические слои промывают водой и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в количестве 6,1 г (92%).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 4,87-4,88 (д, 2H), 6,264-6,26 (ш.с, 1H), 7,54-7,57 (м, 1H), 7,98-8,02 (м, 1Н), 8,22-8,24 (д, 1H), 8,67 (д, 1H). МС (m/z): 194 (M+1).
Стадия 4: 2-(5-метансульфонилоксиметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин
К смеси 2-(5-гидроксиметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридина (6 г) и триэтиламина (13,1 мл) в дихлорметане (150 мл) добавляют метансульфонилхлорид (5,31 г) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 час. Реакцию гасят, добавляя воду, и слои разделяют. Водный слой экстрагируют дихлорметаном (50 мл × 2). Объединенный органический слой промывают водным раствором бикарбоната натрия, затем водой и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в количестве 7,5 г (88%) в виде масла. МС (m/z): 272 (M+1).
Стадия 5: 2-(5-бромметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин
Суспензию 2-(5-метансульфонилоксиметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридина (7,5 г) и литий бромида (3,84 г) в ацетоне (75 мл) перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 час. За ходом реакции следят методом ТСХ. Реакционную смесь упаривают в вакууме, получая сырую массу. Сырую массу перемешивают с ледяной водой, получая суспензию. Твердое вещество отфильтровывают с отсосом, получая указанное в заголовке соединение в количестве 6,5 г (92%) в виде светлого коричневатого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 5,16 (с, 1H), 7,57-7,6 (м, 1Н), 8,01-8,04 (м, 1Н), 8,24-8,26 (д, 1H), 8,69-8,7 (д, 1H); МС (m/z): 255 (M-1).
Получение 4: 2-бромметил-5-изоксазол-3-илпиримидин
Стадия 1: 2-метил-5-формилпиримидин
К смеси соли винамидийдиперхлората (310 г, полученного по методике, описанной в Collection Czechoslov Chem. Commun. Vol. 30, 1965) и ацетамидингидрохлорида (106 г) в ацетонитриле (2,5 л) при 30°C добавляют по капле 50% масс./об. водный раствор гидроксида натрия (96,8 г, растворенные в 97 мл воды) в течение 2 час. при перемешивании. Суспензию перемешивают в течение 3 час. и доводят pH реакционной смеси до 7, добавляя уксусную кислоту (~ 147 мл). Твердое вещество отфильтровывают и промывают ацетонитрилом (750 мл). Фильтрат упаривают в вакууме, получая остаток. Остаток перемешивают с водой (750 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (300 мл × 5). Слои разделяют и органический слой упаривают с получением указанного в заголовке соединения в количестве 52 г (52%) в виде низкоплавкого твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 11,08 (шир. с, 1H), 10,08 (с, 1H), 9,09 (с, 2H), 2,69 (с, 3H).
Стадия 2: оксим 2-метилпиримидин-5-карбальдегид
К смеси 2-метил-5-формилпиримидина (180 г) и гидрохлорида гидроксиламина (128 г) в 50% об./об. водном метаноле (3600 мл) добавляют карбонат натрия (94 г). Реакционную смесь перемешивают при 30°C в течение 0,5 час. Результирующую суспензию охлаждают и фильтруют при температуре -10°C, получая отдельный изомер указанного в заголовке соединения в количестве 113,5 г (56%) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 11,64 (с, 1H), 8,83 (с, 2H), 8,14 (с, 1Н), 2,60 (с, 3H).
Дальнейшая обработка фильтрата, например, выпаривание и удаление соли, дает смесь изомеров в количестве 51 г, которую можно использовать для следующего взаимодействия.
Стадия 3: 2-метил-5-(5-триметилсилилэтинилизоксазол-3-ил)пиримидин
К раствору оксим 2-метилпиримидин-5-карбальдегида (145 г) в ДМФА (435 мл) добавляют порциями N-хлорсукцинамид (169,6 г) при 30°C в течение 0,5 час. Когда ТСХ показывает завершение реакции, добавляют диэтиловый эфир (1450 мл). Реакционную смесь охлаждают до температуры от -5 до 0°C. К охлажденной реакционной смеси добавляют триэтиламин (589 мл), а затем триметилсилилацетилен (450 мл). Смесь перемешивают при -5°C еще 1 час. Отделенное твердое вещество отфильтровывают с отсосом. Фильтрат промывают водой (300 мл × 4), затем насыщенным раствором соли (500 мл) и органический слой концентрируют в вакууме, получая твердое вещество в количестве 158 г, которое используют как таковое для дальнейшего взаимодействия.
Стадия 4: 2-метил-5-изоксазол-3-илпиримидин
К смеси 2-метил-5-(5-триметилсилилэтинилизоксазол-3-ил)пиримидина (158 г) в метаноле (1450 мл) добавляют бикарбонат натрия (177 г). Реакционную смесь перемешивают при 40°C в течение 1 час. Реакционную смесь фильтруют. Полученное твердое вещество промывают этилацетатом, и фильтрат упаривают в вакууме, получая остаток. Остаток перемешивают с водой (800 мл) и экстрагируют дихлорметаном (500 мл × 3). Слои разделяют, и органический слой упаривают с получением остатка (133 г), который после колоночной хроматографии на силикагеле дает указанное в заголовке соединение в количестве 79 г, выход 46,4% после трех стадий.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 9,15 (с, 2H), 9,09 (д, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 2,67 (с, 3Н). МС (m/z): 162 (M+1).
Стадия 5: 2-бромметил-5-изоксазол-3-илпиримидин
Смесь 2-метил-5-изоксазол-3-илпиримидина (30 г), N-бромсукцинамида (49,8 г) и 98% перекиси бензоила (13,54 г) в четыреххлористом углероде (1200 мл) нагревают до температуры 75°C. Реакционную смесь перемешивают при 75°C в течение 24 час. Реакционную смесь фильтруют с отсосом при температуре от 25 до 35°C. Твердое вещество промывают четыреххлористым углеродом (400 мл). Фильтрат промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (400 мл × 2) и выпаривают в вакууме, получая сырой материал (52 г), который после колоночной хроматографии на силикагеле дает указанное в заголовке соединение в количестве 14 г (40%), дибром-замещенное соединение в количестве 16,8 г и исходный материал в количестве 6,5 г.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 9,30 (с, 2H), 9,13 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 4,74 (с, 2Н).
Получение 5: 2-ди-(трет-бутилоксикарбонил)амино-6-(2-бромметилпиридин-6-ил)пиридин
Стадия 1: 2-ди-(трет-бутилоксикарбонил)амино-6-трибутилстаннилпиридин
2
4
К раствору 2-бром-6-N,N-ди-трет-бутилоксикарбониламинопиридина (13 г) в диметоксиэтане (260 мл) добавляют гексабутилдистаннан (20,21 г), а затем палладий-тетракис(трифенилфосфин) (2,01 г) при 25°C и полученную смесь дегазируют в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревают при перемешивании и температуре 80°C в течение 24 час. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и фильтруют через целит. Фильтрат перемешивают с водой (250 мл) и экстрагируют этилацетатом (150 мл × 3). Объединенный органический экстракт промывают водой (100 мл × 2), сушат над NaSO. Выпаривание растворителей в вакууме дает указанный в заголовке продукт в виде масла (17,8 г) с выходом 87%, которое используют как таковое для следующего взаимодействия. МС (m/z): 584,1 (M+H).
Стадия 2: 2-ди-(трет-бутилоксикарбонил)амино-6-(2-формилпиридин-6-ил)пиридин
2
4
Суспензию 2-ди-(трет-бутилоксикарбонил)амино-6-трибутилстаннилпиридина (15,3 г), 2-бромпиридин-6-карбальдегида (7,0 г), триэтиламина (10,60 г), палладий-тетракис(трифенилфосфина) (1,51 г) и хлорида лития (2,9 г) в толуоле (140 мл) дегазируют в течение 0,5 час. при 25°C. Суспензию нагревают с обратным холодильником в течение 6 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит. Фильтрат перемешивают с водой (250 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл × 2). Объединенные органические экстракты сушат над NaSO и упаривают в вакууме. Полученную сырую массу очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение в количестве 2,0 г с 19,1% выходом. МС (m/z): 400,1 (M+H).
Стадия 3: 2-ди-(трет-бутилоксикарбонил)амино-6-(2-гидроксиметилпиридин-6-ил)пиридин
2
4
+
Раствор 2-ди-(трет-бутилоксикарбонил)амино-6-(2-формилпиридин-6-ил)пиридина (1,9 г) в смеси тетрагидрофуран:метанол (1:1, 20 мл) обрабатывают боргидридом натрия (200 мг) порциями при температуре от 25 до 35°C. Когда ТСХ показывает полное расходование исходного материала, раствор концентрируют в вакууме. Сырую массу перемешивают с водой (25 мл) и экстрагируют этилацетатом (50 мл × 2). Объединенный органический экстракт промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (25 мл × 2), затем насыщенным раствором соли (25 мл). Органический слой сушат над NaSO и концентрируют в вакууме, получая сырую массу. Ее очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение в количестве 1,5 г с выходом 79%. МС (m/z): 402,1 (М+Н).
Стадия 4: 2-ди-(трет-бутилоксикарбонил)амино-6-(2-метансульфонилоксиметилпиридин-6-ил)пиридин
2
4
Раствор 2-ди-(трет-бутилоксикарбонил)амино-6-(2-гидроксиметилпиридин-6-ил)пиридина (1,5 г) и триэтиламина (1,13 г) в дихлорметане (15 мл) охлаждают до -5°C и обрабатывали метансульфонилхлоридом (0,395 г). Когда ТСХ показывает завершение взаимодействия, к смеси добавляют воду (10 мл) и затем дихлорметан (50 мл). Органический слой отделяют и промывают водой (25 мл × 2), сушат над NaSO и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в количестве 1,6 г с 90% выходом, которое используют как таковое на следующей стадии. МС (m/z) (M+1): 480,1.
Стадия 5: 2-ди-(трет-бутилоксикарбонил)амино-6-(2-бромметилпиридин-6-ил)пиридин
2
4
Суспензию 2-ди-(трет-бутилоксикарбонил)амино-6-(2-метансульфонилокси-метилпиридин-6-ил)пиридина (1,6 г) и бромида лития (435 мг) в ацетоне (17 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 час. Когда ТСХ показывает завершение взаимодействия, реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Суспензию фильтруют с отсосом и концентрируют в вакууме. Полученный остаток перемешивают с водой (25 мл) и экстрагируют этилацетатом (30 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (25 мл) и сушат над NaSO. Органический слой концентрируют в вакууме, получая сырую массу, которую очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение в количестве 1,1 г с выходом 70%. МС (m/z) (M+H): 465,2.
Получение 6: (RS)-2-(5-(1-бромэтил)изоксазол-3-ил)пиридин
Стадия 1: пиридин-2-имидоилхлорид
Смесь пиридин-2-карбальдегидоксима (15 г) и N-хлорсукцинамида (25 г) в ДМФА (30 мл) перемешивают при 30°C в течение 2 час. Реакционную смесь охлаждают ледяной водой (150 мл). Суспензию фильтруют и промывают влажный осадок небольшим количеством воды с получением указанного в заголовке чистого соединения в количестве 7 г (55%) в виде белого твердого вещества. МС (m/z) 157 (M+1).
Стадия 2: 2-(5-этоксикарбонилизоксазол-3-ил)пиридин
К смеси пиридин-2-имидоилхлорида (15 г) и триэтиламина (25 мл) в толуоле (150 мл) добавляют этилпропиолат (10 г), перемешивают смесь при 30°C в течение 0,5 час. За ходом реакции следят методом ТСХ. Реакционную смесь гасят водой (100 мл). Слои разделяют. Органический слой сушат над сульфатом натрия. Выпаривают смесь в вакууме, получая сырую массу. Сырую массу очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле и получают указанное в заголовке соединение в количестве 8,2 г (62%) в виде жидкости.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,39-1,42 (т, 3Н), 4,41-4,46 (кв, 2H), 7,34-7,37 (м, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,78-7,82 (дт, 1H), 8,08-8,1 (д, 1Н), 8,67-8,68 (д, 1H).
Стадия 3: 2-(5-гидроксиметилизоксазол-3-ил)пиридин
К смеси 2-(5-этоксикарбонилизоксазол-3-ил)пиридина (6,5 г) в этаноле (80 мл) добавляют частями борогидрид натрия (2 г) при 30°C. Смесь перемешивают при 30°C в течение 1,5 час. За ходом реакции следят методом ТСХ. При расходовании этилового эфира добавляют водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в количестве 7,7 г. Его очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение в количестве 4,5 г (85%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 4,61-4,63 (д, 2Н), 5,68-5,71 (т, 1H), 6,86 (с, 1H), 7,46-7,49 (м, 1H), 7,90-7,94 (м, 1Н), 7,98-8,0 (д, 1Н), 8,68-8,69 (д, 1H).
Стадия 4: 2-(5-формилизоксазол-3-ил)пиридин
К смеси 2-(5-гидроксиметилизоксазол-3-ил)пиридина в дихлорметане (30 мл) добавляют при 30°C реагент Десс-Мартина периоданан (15% раствор в дихлорметане, 51 мл). Реакционную смесь перемешивают при 30°C в течение 0,5 час. За ходом реакции следят методом ТСХ. Реакцию гасят, добавляя водный раствор тиосульфата натрия и бикарбоната натрия 1:1. Слои разделяют. Водный слой экстрагируют дихлорметаном. Объединенный органический слой упаривают в вакууме и получают указанный в заголовке альдегид в количестве 3 г (количественный выход).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,61 (с, 1H), 7,66-7,7 (т, 1H), 7,98-8,1 (д, 1H), 8,68-8,7 (д, 1H), 10,01 (с, 1H).
Стадия 5: (RS)-2-(5-(1-гидроксиэтил)изоксазол-3-ил)пиридин
К смеси 2-(5-формилизоксазол-3-ил)пиридина (3 г) в ТГФ (30 мл) добавляют метилмагнийиодид (19 мл, 1,4 М раствор в ТГФ) при температуре 0°C за 15 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 час. и контролируют методом ТСХ. Реакцию гасят, добавляя водный раствора хлорида аммония (20 мл), и экстрагируют этилацетатом (100 мл × 2). Объединенные органические слои промывают водой и выпаривают в вакууме, получая 1,9 г сырой массы, которую очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение в количестве 1,0 г (42%) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,62-1,64 (д, 3H), 3,14 (с, 1Н), 5,04-5,07 (кв, 1H), 6,86 (с, 1H), 7,33-7,36 (м, 1H), 7,77-7,81 (дт, 1Н), 8,03-8,05 (д, 1Н), 8,66-8,68 (д, 1H).
Стадия 6: (RS)-2-(5-(1-бромэтил)изоксазол-3-ил)пиридин
К смеси (RS)-2-(5-(1-гидроксиэтил)изоксазол-3-ил)пиридина (0,9 г) и трифенилфосфина (1,77 г) в дихлорметане (20 мл) добавляют при 0°C четырехбромистый углерод (6 г). Реакционную смесь перемешивают при 30°C в течение 2,5 час. За ходом реакции следят методом ТСХ. Реакцию гасят, добавляя воду, и слои разделяют. Объединенный органический экстракт промывают насыщенным раствором соли и упаривают в вакууме, получая 1,7 г сырой массы, которую очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение в количестве 0,8 г (65%).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,09-2,11 (д, 3H), 5,2-5,25 (кв, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,32-7,36 (м, 1H), 7,76-7,81 (м, 1Н), 8,05-8,08 (т, 1Н), 8,66-8,67 (д, 1H). МС: М+1=254,1.
Получение 7: (RS)-2-(3-(1-бромэтил)изоксазол-5-ил)пиримидин
Стадия 1: 2-(3-этоксикарбонилизоксазол-5-ил)пиримидин
К смеси 2-этинилпиримидина (28 г) и этилхлороксамидоацетата (45 г) в толуоле (340 мл) добавляют при 90°C триэтиламин (42 мл) и перемешивают в течение 0,5 час. За ходом реакции следят методом ТСХ. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до 30°C и добавляют воду. Органический слой отделяют. Растворитель выпаривают в вакууме и сырую массу растирают с н-гексаном. Суспензию фильтруют и влажный осадок промывают небольшим количеством н-гексана, получая указанное в заголовке соединение в количестве 35,1 г (59%) в виде твердого вещества кремового цвета. МС (m/z): 220,1 (M+1).
Стадия 2: 2-(3-(1-оксоэтил)изоксазол-5-ил)пиримидин
К смеси ТГФ:толуол (6,5 мл : 5 мл) добавляют триэтиламин (16,3 мл), а затем метилмагнийиодид (28,6 мл, 1,4 М раствор в ТГФ) при 0°C. К реакционной смеси добавляют при 0°C 2-(3-этоксикарбонилизоксазол-5-ил)пиримидин (2,0 г), растворенный в толуоле (35 мл), в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 час. Гасят реакционную смесь, добавляя 1N водный раствор хлористоводородной кислоты (43 мл). Смесь экстрагируют толуолом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем водой. Органический слой выпаривают в вакууме, получая сырую массу, которая после очистки методом колоночной хроматографии на силикагеле дает указанное в заголовке соединение в количестве 1,2 г (70%) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 9,00 (д, 2H), 7,62 (т, 1H), 7,41 (с, 1Н), 2,63 (с, 3H).
Стадия 3: (RS)-2-(3-(1-гидроксиэтил)изоксазол-5-ил)пиримидин
К смеси 2-(3-(1-оксоэтил)изоксазол-5-ил)пиримидина (1,2 г) в метаноле (20 мл) добавляют частями боргидрид натрия (0,485 г) при 0°C. Смесь перемешивают при 30°C в течение 2 час. Реакционную смесь упаривают в вакууме, получая остаток. Остаток перемешивают с водой и экстрагируют этилацетатом (25 мл × 3). Объединенные органические слои промывают водным раствором бикарбоната натрия и затем водой, и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в количестве 1,1 г (91%). Его используют без очистки для следующего взаимодействия.
Стадия 4: (RS)-2-(3-(1-бромэтил)изоксазол-5-ил)пиримидин
К смеси (RS)-2-(3-(1-гидроксиметил)изоксазол-5-ил)пиримидина (1,1 г) в дихлорметане (20 мл) добавляют четырехбромистый углерод (7,64 г), а затем трифенилфосфин (1,8 г) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 0,5 час. и при 30°C в течение 2 час. Реакционную смесь упаривают в вакууме, получая сырую массу, которая после колоночной хроматографией на силикагеле дает указанное в заголовке соединение в количестве 0,7 г (50%) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 8,96 (д, 2H), 7,59-7,61 (т, 1H), 7,42 (с, 1H), 5,51-5,56 (кв, 1H), 2,01-2,03 (д, 3H).
Получение 8: (RS)-2-[5-(1-бромэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]пиридин
Стадия 1: гидразид пиридин-2-карбоновой кислоты
Смесь этилового эфира пиридин-2-карбоновой кислоты (90 г) и гидразина (60 г) в этаноле (400 мл) перемешивают при 80°C в течение 4 час. Растворитель выпаривают, получая сырую массу. Массу перемешивают с диэтиловым эфиром, и суспензию фильтруют, и влажный осадок на фильтре промывают небольшим количеством этанола (50 мл), получая указанное в заголовке соединение в количестве 76 г (93%) в виде белого твердого вещества. МС (m/z): 138 (M+1).
Стадия 2: 2-(5-этоксикарбонил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин
К смеси гидразида пиридин-2-карбоновой кислоты (76 г) и триэтиламина (155 мл) в дихлорметане (600 мл) добавляют при 0°C моноэтилоксалилхлорид (80 г) за 0,5 час. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 час. За ходом реакции следят методом ТСХ. Реакцию гасят, добавляя воду (100 мл), слои разделяют и органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Органический слой выпаривают в вакууме, получая сырую массу в количестве 110 г. К сырой массе в тетрагидрофуране (500 мл) добавляют реагент Лавессона (208 г) и смесь перемешивают при 60°C в течение 4 час. Растворитель выпаривают и сырую массу растирают со смесью дихлорметан-эфир. Суспензию фильтруют и влажный осадок промывают небольшим количеством метанола (100 мл), получая указанное в заголовке соединение в количестве 45 г (35% после 2 стадий) в виде белого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,37-1,38 (т, 3Н), 4,30-4,38 (кв, 2H), 7,51-7,54 (м, 1H), 7,89-7,92 (м, 1Н), 8,26-8,28 (д, 1Н), 8,59-8,60 (д, 1H). МС (m/z): 236 (M+1).
Стадия 3: 2-[5-(1-оксоэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]пиридин
К смеси 2-(5-этоксикарбонил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридина (2 г) в ТГФ (40 мл) добавляют метилмагнийиодид (15 мл, 1,4 М раствор в ТГФ) при -40°C в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 час. при -40°C. Смесь гасят, добавляя водный раствор хлорида аммония (20 г), и перемешивают при 0°C в течение 10 мин. Смесь экстрагируют этилацетатом (100 мл × 2). Объединенные органические слои промывают водой и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в количестве 1,5 г (86%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,84 (с, 3Н), 7,25-7,46 (м, 1H), 7,86-7,9 (м, 1Н), 8,39-8,41 (д, 1Н), 8,67-8,68 (д, 1H). МС (m/z): 206 (M+1).
Стадия 4: (RS)-2-[5-(1-гидроксиэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]пиридин
К смеси 2-[5-(1-оксоэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]пиридина (1,5 г) в метаноле (25 мл) добавляют частями боргидрид натрия (0,2 г) при 30°C. Смесь перемешивают в течение 2 час. За ходом реакции следят методом ТСХ. Растворитель выпаривают в вакууме и добавляют воду (20 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (100 мл × 2). Объединенные органические слои промывают водой и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в количестве 1,0 г (67%). Его используют без очистки для следующего взаимодействия. МС (m/z): 208 (M+1).
Стадия 5: (RS)-2-[5-(1-метансульфонилоксиэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]пиридин
К смеси (RS)-2-(5-(1-гидроксиэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридина (1,0 г) и триэтиламина (2 мл) в дихлорметане (50 мл) добавляют метансульфонилхлорид (0,9 г) при -10°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 час. Реакцию гасят, добавляя воду, и слои разделяют. Водный слой экстрагируют дихлорметаном. Объединенный органический слой промывают водным раствором бикарбоната натрия, затем водой и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в количестве 1,0 г (73%) в виде масла. МС (m/z): 286 (M+1).
Стадия 6: (RS)-2-[5-(1-бромэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]пиридин
Смесь (RS)-2-[5-(1-метансульфонилоксиэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]пиридина (1,0 г) и бромида лития (0,5 г) в ацетоне (20 мл ) перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 1 час. Реакционную смесь упаривают в вакууме, получая сырую массу. Сырую массу перемешивают с ледяной водой и экстрагируют дихлорметаном (50 мл × 2). Объединенный органический слой выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в количестве 0,8 г (85%) в виде масла.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,2 (д, 2Н), 5,51-5,57 (кв, 1H), 7,38-7,41 (м, 1H), 7,83-7,87 (м, 1H), 8,32-8,34 (д, 1Н), 8,63-8,64 (д, 1H); МС (m/z): 272 (M+2).
Получение 9: (R)-2-[5-(1-метансульфонилоксиэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]пиридин
Стадия 1: (R)-2-[5-(1-гидроксиэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]пиридин
К смеси (RS)-2-(5-(1-гидроксиэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридина (7,5 г) и Ν,Ν-диметиламинопиридина (0,5 г) добавляют при -10°C (R)-O-ацетилминдальную кислоту (7,1 г) и дихлорметан (150 мл) и добавляют раствор дициклогексилкарбодиимида (11,19 г) в дихлорметане (25 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 час. Реакционную смесь фильтруют с отсосом и фильтрат упаривают в вакууме, получая остаток, который очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением смеси двух диастереомеров в количестве 10,0 г в виде полутвердого вещества. ВЭЖХ отношение диастереомер 2 : диастереомер 1=42,46:42,11. МС (m/z): 384 (M+1).
1
3
Смесь двух диастереомеров (10 г), полученную, как описано выше, перемешивают в метаноле (25 мл) с получением прозрачного раствора. Реакционную смесь оставляют перемешиваться при 25°C в течение 0,5 час. для осаждения. Твердое вещество отфильтровывают с отсосом, и влажный осадок промывают метанолом (5 мл). Влажный твердый продукт (5 г) суспендируют в метаноле (15 мл). Смесь перемешивают в течение 0,5 час. и отфильтровывают с отсосом, получая твердое вещество. Данное твердое вещество сушат с получением диастереомера-2 в количестве 3,8 г в виде твердого вещества. Фильтрат обогащен диастереомером-1. ВЭЖХ отношение диастереомер-2 : диастереомер-1 в виде твердых веществ = 99,5:0,5. МС (m/z): 384 (M+1). H-ЯМР (CDCl) δ: 1,79-1,81 (д, 3H), 2,23 (с, 3H), 5,96 (с, 1Н), 6,29-6,33 (кв, 1H), 7,55-7,58 (м, 1H), 7,76-7,80 (м, 1H), 7,91-7,93 (д, 1Н), 8,01-8,04 (д, 1H). ВЭЖХ отношение диастереомер-2 : диастереомер-1 (из фильтрата) = 21,23 : 56,35. МС (m/z): 384 (M+1).
Хирально чистый диастереомер-2, полученный, как описано выше (3,8 г), растворяют в метаноле (40 мл) и добавляют к реакционной смеси КОН (1,1 г, растворенный в 4 мл воды) при -5°C. Реакционную смесь перемешивают при -5°C в течение 2 час. Растворитель выпаривают. Доводят pH реакционной смеси до 4-5, используя 2N водную хлористоводородную кислоту. Смесь экстрагируют дихлорметаном (100 мл × 2). Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Слои разделяют и выпаривают в вакууме, получая хирально чистый R-энантиомер в количестве 2,1 г с хиральной чистотой 99,11 по данным ВЭЖХ.
1
3
25
3
Н ЯМР (CDCl) δ: 1,42-1,6 (д, 3Н), 5,19-5,24 (кв, 1H), 7,45-7,48 (м, 1Н), 7,86-7,91 (м, 1Н), 8,13-8,15 (д, 1H), 8,54 (ш.с, 1H), 8,77-8,78 (д, 1Н). МС (m/z): 208 (M+1). [α]D=+15,33° (с 0,5, CHCl).
Стадия 2: (R)-2-(5-метансульфонилоксиметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил]пиридин
К смеси (R)-2-[5-(1-гидроксиэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]пиридина (2,0 г) и триэтиламина (4,18 мл) в дихлорметане (100 мл) добавляют метансульфонилхлорид (1,6 г) при -10°C. Реакционную смесь перемешивают при -10°C в течение 1 час. Реакцию гасят, добавляя воду, и слои разделяют. Водный слой экстрагируют дихлорметаном. Объединенный органический слой промывают водным раствором бикарбоната натрия, затем водой и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в количестве 2,4 г (87%) с хиральной чистотой 98,66% по данным ВЭЖХ. МС (m/z): 286 (M+1).
Получение 10: (R)-2-[5-(1-нозилоксиэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]пиридин из метил-D-лактата
Стадия 1: получение гидразида R-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропионовой кислоты
Смесь R-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропионовой кислоты (417 г) и гидразина (144 г) в этаноле (400 мл) перемешивают при 80°C в течение 4 час. Растворитель выпаривают, получая сырую массу. Сырую массу перемешивают с водой (150 мл) и экстрагируют этилацетатом (800 мл × 2). Органический слой сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в количестве 417 г в виде жидкости с количественным выходом. МС (m/z): 219,2 (M+1), чистота по данным ГХ: 76,48% (RT-14,14).
Стадия 2: получение N'-[2-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропионил]гидразида R-пиридин-2-карбоновой кислоты
К смеси 2-пиколиновой кислоты (258 г) и гидразида R-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропионовой кислоты (415 г) в ДМФА (1000 мл) добавляют EDC гидрохлорид (546 г), а затем N-метилморфолин (418 мл) за 0,5 час. при температуре от 0 до 5°C. HOBt (29 г) добавляют одной порцией. Добавляют еще ДМФА (245 мл). Результирующую суспензию перемешивают в течение 2 час. при 25°C. Реакционную смесь выливают при перемешивании в воду (7000 мл) и экстрагируют этилацетатом (4000 мл × 2). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая сироп указанного в заголовке соединения в количестве 602 г с выходом 98%. МС (m/z): 325,2 (M+1).
Стадия 3: получение R-2-{5-[1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}пиридина
Смесь N'-[2-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропионил]гидразида R-пиридин-2-карбоновой кислоты (600 г) и реагента Лавессона (448 г) в ТГФ (1800 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 16 час. при перемешивании. Реакционную смесь охлаждают до 25°C и выливают в водный раствор бикарбоната натрия (приготовленный из 366 г бикарбоната натрия и 3000 мл воды) при перемешивании. Смесь экстрагируют этилацетатом (2000 мл × 2). Объединенный органический слой промывают водой (2000 мл) и сушат над сульфатом натрия. Органический слой выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в количестве 570 г в виде сиропа с 95,3% выходом. МС (m/z): 322,2 (M+1), чистота по данным ГХ: 89,68% (RT 28,80).
Стадия 4: получение R-1-(5-пиридин-2-ил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)этанола
К смеси R-2-{5-[1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}пиридина (568 г) в ацетонитриле (1800 мл) добавляют одной порцией 2N водный раствор хлористоводородной кислоты (1800 мл) при перемешивании при 32°C. Смесь перемешивают в течение 19 час. Реакционную смесь выливают в водный раствор карбоната натрия (полученного растворением 560 г карбоната натрия в 1800 мл воды) при перемешивании. Органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (1000 мл × 2). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением полутвердого вещества в количестве 400 г, которое очищают посредством перемешивания в этилацетате (400 мл) и фильтрования полученной суспензии, получая указанное в заголовке соединение в количестве 230 г с выходом 63% в виде твердого вещества. МС (m/z): 208 (M+1), химическая чистота: 99,83% (RT 14,82).
Стадия 5: получение R-5-(1-нозилоксиэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-илпиридина
D
25
К смеси R-1-(5-пиридин-2-ил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)этанола (228 г) и триэтиламина (230 мл) в дихлорметане (2000 мл) добавляют при 10°C и перемешивании раствор пара-нитрофенилсульфонилхлорида (246 г), растворенного в дихлорметане (500 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 час. при 25°C. К результирующей желтой суспензии добавляют воду (2000 мл) и дихлорметан (1000 мл) при перемешивании. Слои разделяют и сушат над сульфатом натрия, получая твердое вещество коричневого цвета в количестве 514 г. Это твердое вещество перемешивают в смеси дихлорметана (250 мл) и диэтилового эфира (500 мл) при 30°C. Суспензию фильтруют с отсосом и промывают смесью дихлорметан : диэтиловый эфир (соотношение 1:2, 300 мл), твердое вещество сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в количестве 410 г в виде бледно-желтого твердого вещества с выходом 95%. МС (m/z): 393,0 (M+1), химическая чистота = 97,67%, хиральная чистота = 99,97%, [α] =+135,79 (с=0,5% в ацетонитриле).
Получение 11:
(11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-2-фтор-6-О-метил-3-оксо-2'-О-триэтилсилил-12,11-{оксикарбонил-[E-(N-гидрокси)карбоксамидино]метилен}эритромицина А
Стадия 1: получение (11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-6-О-метил-2'-О-триэтилсилил-12,11-{оксикарбонил-[E-(N-бензилокси)карбоксамидино]метилен}эритромицина А
К раствору триэтиламина (4,5 мл) в ТГФ (170 мл) добавляют с помощью шприца бензилбромид (3,1 мл) при 30°C. Смесь перемешивают в течение 4 час., получая суспензию. К суспензии добавляют одной порцией (11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-6-О-метил-2'-О-триэтилсилил-12,11-{оксикарбонил-[E-(N-гидрокси)карбоксамидино]метилен}эритромицин А (17 г), а затем одной порцией порошкообразный гидроксид калия (1,57 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 3,5 час. при 30°C. После контроля методом ТСХ реакционную смесь фильтруют с отсосом, удаляя соли. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха при температуре ниже 45°C, получая 19 г порошка. Его перемешивают с охлажденной водой (180 мл) в течение 5 час., получая суспензию. Твердое вещество отфильтровывают с отсосом и сушат на воздухе с получением указанного в заголовке соединения в количестве 17,8 г (93,8%) в виде светло-желтого твердого вещества (ВЭЖХ-чистота 96,62%). МС (m/z): 876,2 (M+1).
Стадия 2: получение (11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-6-О-метил-3-оксо-2'-О-триэтилсилил-12,11-{оксикарбонил-[E-(N-бензилокси)карбоксамидино]метилен}эритромицина А
К перемешиваемому раствору N-хлорсукцинимида (7,5 г) в дихлорметане (75 мл) добавляют при -15°C диметилсульфид (4,8 мл). Реакционную смесь перемешивают при -15°C в течение 1 час. Продукт со стадии 1 (17 г), растворенный в дихлорметане (35 мл), добавляют к реакционной смеси при -40°C. Результирующую реакционную смесь перемешивают при температуре -40°C в течение 3 час. Добавляют триэтиламин (6,8 мл) и перемешивают в течение ночи при 30°C. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (220 мл) и промывают 0,5 М водным раствором гидроксида натрия (100 мл). Органический слой отделяют и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой концентрируют в вакууме досуха с получением 14 г порошка. Этот порошок перемешивают с охлажденной водой (140 мл) в течение 5 час., получая суспензию. Суспензию фильтруют и сушат на воздухе, получая 14 г бледно-желтого порошка. Этот порошок перемешивают в метаноле (42 мл) и фильтруют с получением 11,2 г (66%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (ВЭЖХ-чистота 97,3%). МС (m/z): 874,2 (M+1).
Стадия 3: получение (11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-2-фтор-6-О-метил-3-оксо-2'-О-триэтилсилил-12,11-{оксикарбонил-[E-(N-бензилокси)карбоксамидино]метилен}эритромицина A
К раствору продукта со стадии 2 (11 г) в ДМФА (110 мл) добавляют частями за 30 мин. трет-бутилат лития (1,51 г) в виде твердого вещества при -15°C и N-фтордибензолсульфонимид (NFSI, 4,19 г), растворенный в ДМФА (40 мл), за 30 мин. при -15°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 час. при -15°C. К реакционной смеси добавляют при перемешивании водный раствор хлорида аммония (13 г в 750 мл воды). Суспензию перемешивают в течение 0,5 час. и фильтруют с отсосом. Твердое вещество растворяют в этилацетате (200 мл) и промывают 0,5 М водным раствором гидроксида натрия (50 мл). Органический слой отделяют, выпаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества в количестве 10,3 г (91,8%) (ВЭЖХ-чистота 90,12%). МС (m/z): 892,2 (M+1).
Стадия 4: получение (11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-2-фтор-6-О-метил-3-оксо-2'-О-триэтилсилил-12,11-{оксикарбонил-[E-(N-гидрокси)-карбоксамидино]метилен}эритромицина А
2
К раствору продукта со стадии 3 (9 г) в смеси 1:1 = метанол:этилацетат (180 мл) добавляют смесь 10% Pd на угле (1,35 г) и 20% Pd(OH) (1,35 г). Реакционную смесь гидрируют в шейкере при давлении водорода 70 фунт/кв.дюйм (4,9 кг/кв.см) в течение 48 час. Когда ТСХ показывает завершение реакции, смесь фильтруют с отсосом через слой целита. Фильтрат упаривают в вакууме досуха с получением 6,7 г твердого вещества, которое перемешивают с н-пентаном (120 мл) и отфильтровывают, получая указанное в заголовке соединение в количестве 5,8 г (71,6%) в виде белого твердого вещества (чистота по ВЭЖХ 90,39%). МС (m/z)=802,1 (M+1).
3
Общая методика получения соединений формулы (I), в которых R обозначает Н.
3
на которой R=Н,
Т такой, как определено.
1
1
Проводят взаимодействие (11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-6-О-метил-2'-О-триэтилсилил-12,11-{оксикарбонил-[E-(N-гидрокси)карбоксамидино]метилен}эритромицина А в толуоле в присутствии основания, такого как гидрид калия или трет-бутилат калия, и катализатора фазового переноса 18-краун-6-эфира с соответствующей рацемической или энантиомерно чистой боковой цепью формулы Z-C*H(R)-P-Q, где Z представляет собой бромид или соответствующий сложный эфир, такой как мезилат, тозилат или нозилат, и R, P и Q такие, как описано, при температуре в диапазоне от 25 до 35°C с получением соответствующего этерифицированного соединения (11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-6-О-метил-2'-О-триэтилсилил-12,11-{оксикарбонил-[E-(N-гетероарил-гетероарил-(RS), или (R), или (S)-алкокси)-карбоксамидино]метилен}эритромицина A.
Соединение (11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-6-О-метил-2'-О-триэтилсилил-12,11-{оксикарбонил-[E-(N-гетероарил-гетероарил-(RS), или (R), или (S)-алкокси)карбоксамидино]метилен}эритромицин А окисляют посредством обработки в стандартных условиях окислителем Кори-Кима (полученным из NCS и ДМС) в дихлорметане при температуре в диапазоне от -50 до 10°C с получением соответствующего окисленного соединения (11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-6-О-метил-3-оксо-2'-О-триэтилсилил-12,11-{оксикарбонил-[E-(N-гетероарил-гетероарил-(RS), или (R), или (S)-алкокси)карбоксамидино]метилен}эритромицина А.
3
Проводят взаимодействие соединения (11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-6-О-метил-3-оксо-2'-О-триэтилсилил-12,11-{оксикарбонил-[E-(N-гетероарил-гетероарил-(RS), или (R), или (S)-алкокси)карбоксамидино]метилен}эритромицин А c агентом удаления силильной защиты, таким как пиридингидрофторид или водная хлористоводородная кислота, в ацетонитриле при температуре в диапазоне от 20 до 35°C с получением кетолидного соединения формулы (I), где R означает Н.
Для соединений формулы (I), получаемых, как описано выше, где Q несет такой заместитель как трет-бутоксикарбониламино, удаляют защиту трет-бутоксикарбонильной группы посредством перемешивания соединения с трифторуксусной кислотой в ацетонитриле при температуре от 0 до 35°C в течение 1 час. и последующей очистки, получая кетолидное соединение формулы (I).
Для соединений формулы (I), получаемых, как описано выше, где Q несет такой заместитель как O-бензилокси, удаляют защиту бензильной группы посредством перемешивания соединения с 10% палладием на угле под давлением водорода в метаноле при температуре от 25 до 35°C и последующей очистки, получая кетолидное соединение формулы (I).
3
Общая методика получения соединений формулы (I), где R обозначает F
3
где R=F;
Т такой, как определено.
1
1
Проводят взаимодействие соединения (11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-2-фтор-6-О-метил-3-оксо-2'-О-триэтилсилил-12,11-{оксикарбонил-[E-(N-гидрокси)карбоксамидино]метилен}эритромицина А в толуоле в присутствии подходящего основания, такого как гидрид калия или трет-бутилат калия, и катализатора фазового переноса 18-краун-6-эфира с соответствующей рацемической или энантиомерно чистой боковой цепью формулы Z-C*H(R)-P-Q, где Z обозначает эфир мезилат или нозилат, и R, P и Q такие, как описано, при температуре в диапазоне от 25 до 35°C, получая соответствующее этерифицированное соединение (11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-2-фтор-6-О-метил-3-оксо-2'-О-триэтилсилил-12,11-{оксикарбонил-[E-(N-гетероарил-гетероарил-(RS), или (R), или (S)-алкокси)карбоксамидино]метилен}эритромицин А.
3
Проводят взаимодействие соединения (11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-2-фтор-6-О-метил-3-оксо-2'-О-триэтилсилил-12,11-{оксикарбонил-[E-(N-гетероарил-гетероарил-(RS), или (R), или (S)-алкокси)карбоксамидино]метилен}эритромицина-А с агентом удаления силильной защиты, таким как пиридингидрофторид или водная хлористоводородная кислота, в ацетонитриле при температуре в диапазоне от 20 до 35°C с получением кетолидного соединения формулы (I), где R обозначает F.
Для соединений формулы (I), получаемых, как описано выше, где Q несет такой заместитель как трет-бутоксикарбониламино, удаляют защиту с трет-бутоксикарбонильной группы посредством перемешивания соединения с трифторуксусной кислотой в ацетонитриле при температуре от 0 до 35°C в течение 1 час. и последующей очистки, получая кетолидное соединение формулы (I).
Для соединений формулы (I), получаемых, как описано выше, где Q несет такой заместитель как O-бензилокси, удаляют защиту с бензильной группы посредством перемешивания соединения с 10% палладием на угле под давлением водорода в метаноле при температуре от 25 до 35°C и последующей очистки, получая кетолидное соединение формулы (I).
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры иллюстрируют варианты изобретения, которые наиболее известны в настоящее время. Однако следует понимать, что следующие примеры являются лишь типичным или иллюстративным применением принципов настоящего изобретения. Специалисты в данной области могут разработать многочисленные модификации и альтернативные композиции, способы и системы, не отклоняясь от духа и области настоящего изобретения. Прилагаемая формула изобретения, как полагают, охватывает такие модификации и мероприятия. Таким образом, при том что настоящее изобретение подробно описано выше, следующие примеры касаются дополнительных деталей, связанных с тем, что считается в настоящее время наиболее практичными и предпочтительными вариантами данного изобретения.
Пример 1:
(11S,21R)-3-Декладинозил-11,12-дидезокси-2-фтор-6-О-метил-3-оксо-12,11-{оксикарбонил-[E-N-(5-пиримидин-2-илизоксазол-3-ил)метокси]карбоксамидино]метилен}эритромицин A
Стадия 1: получение (11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-2-фтор-6-О-метил-3-оксо-2'-O-триэтилсилил-12,11-{оксикарбонил-[E-N-(5-пиримидин-2-илизоксазол-3-ил)метокси]карбоксамидино]метилен}эритромицина A.
2
4
К перемешиваемой суспензии гидрида калия (1,46 г, 30% суспензия в минеральном масле) добавляют 18-краун-6-эфир (0,660 г)) в толуоле (300 мл), а затем (11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-2-фтор-6-О-метил-3-оксо-2'-O-триэтилсилил-12,11-{оксикарбонил-[E-(N-гидрокси)-карбоксамидино]метилен}эритромицин А (8 г) при 30°C. Смесь перемешивают в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляют 2-(3-бромметилизоксазол-5-ил)пиримидин (2,9 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Гасят смесь, выливая ее в насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл) при перемешивании. Смесь экстрагируют этилацетатом (250 мл × 2). Объединенный органический слой сушат над NaSO и упаривают в вакууме, получая сырую массу, которую очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (от 12 до 15% ацетона в гексане) и получают указанное в заголовке соединение как продукт со стадии 1 в количестве 5 г с выходом 53% в виде не совсем белого твердого вещества. МС (m/z): 961,4 (M+1).
Стадия 2: получение (11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-2-фтор-6-О-метил-3-оксо-12,11-{оксикарбонил-[E-N-(5-пиримидин-2-илизоксазол-3-ил)метокси]карбоксамидино]метилен}эритромицина А.
2
Смесь (11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-2-фтор-6-О-метил-3-оксо-2'-О-триэтилсилил-12,11-{оксикарбонил-[E-N-(5-пиримидин-2-илизоксазол-3-ил)метокси]карбоксамидино]метилен}эритромицина А (5 г), полученного, как указано выше на стадии 1, и 70% раствор HF-пиридина (0,225 мл) в ацетонитриле (50 мл) перемешивают при 30°C в течение 2 час. в атмосфере N. По завершении реакции реакционную смесь гасят, добавляя водный раствор бикарбоната натрия (50 мл). Смесь упаривают в вакууме до половины объема и добавляют к остатку воду (20 мл), получая суспензию, которую фильтруют с отсосом. Твердое вещество промывают водой, а затем эфиром, получая указанное в заголовке примера 1 соединение в количестве 3,1 г в виде белого твердого вещества с выходом 71%. МС (m/z): 847,1 (M+1).
Следующие примеры получены по методике, описанной выше в примере 1, с использованием соответствующих боковых цепей, которые показаны далее:
Формула I
Пример №
Т
Боковая цепь, используемаядля присоединения
Т.пл.(°C)
Масс(М+1)
2
<img file="00000062.tif" he="8" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(5-бромметилизоксазол-3-ил)пиримидин
156-158
847,9
3
<img file="00000063.tif" he="7" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(2-бромметилпиримидин-5-ил)изоксазол
196-197
847,9
4
<img file="00000064.tif" he="10" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-трет-бутилоксикарбониламино-6-(3-бромметилизоксазол-5-ил)пиридин
215-217
861,9
5
<img file="00000065.tif" he="8" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-бромметилизоксазол-5-ил)пиридин
193-194
846,9
6
<img file="00000066.tif" he="12" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-трет-бутилоксикарбониламино-6-(5-бромметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин
230-232
879,0
7
<img file="00000067.tif" he="10" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(5-бромметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиримидин
192-194
864,9
8
<img file="00000068.tif" he="9" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(5-бромметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиразин
223-225
864,9
9
<img file="00000069.tif" he="8" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-трет-бутилоксикарбониламино-5-(5-бромметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин
202-204
879,0
10
<img file="00000070.tif" he="10" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(5-бромметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин
207-210
864,0
11
<img file="00000071.tif" he="11" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-бромметилизоксазол-5-ил)пиразин
196-197
847,0
12
<img file="00000072.tif" he="12" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-трет-бутилоксикарбониламино-5-(5-бромметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиразин
178-180
879,0
13
<img file="00000073.tif" he="15" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
6-трет-бутилоксикарбониламино-2-[5-бромметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил]пиримидин
210-214
879,0
14
<img file="00000074.tif" he="7" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(2-бромметилпиримидин-5-ил)пиразин
169-171
858,1
15
<img file="00000075.tif" he="14" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-трет-бутилоксикарбониламино-1-(5-бромметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензол
180-185
878,1
16
<img file="00000076.tif" he="15" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-ди-(трет-бутилоксикарбонил)амино-6-(2-бромметилпиридин-6-ил)пиридин
150-152
872,0
17
<img file="00000077.tif" he="13" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
6-трет-бутилоксикарбониламино-2-(3-бромметилизоксазол-5-ил)пиримидин
-
862,1
Пример 18:
(11S,21R)-3-Декладинозил-11,12-дидезокси-2-фтор-6-О-метил-3-оксо-12,11-{оксикарбонил-[E-N-[1-(5-пиримидин-2-ил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-(S)-этокси]карбоксамидино]метилен}эритромицин A
Стадия 1: получение (11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-2-фтор-6-О-метил-3-оксо-2'-O-триэтилсилил-12,11-{оксикарбонил-[E-N-[1-(5-пиридин-2-ил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-(S)-этокси]карбоксамидино]метилен}эритромицина A.
2
4
К перемешиваемому раствору (11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-2-фтор-6-О-метил-3-оксо-2'-О-триэтилсилил-12,11-{оксикарбонил-[E-(N-гидрокси)карбоксамидино]метилен}эритромицина А (3,5 г) в толуоле (50 мл) добавляют гидрид калия (0,07 г, 30% суспензия в минеральном масле), 18-краун-6-эфир (0,2 г), а затем (R)-2-(5-(1-нозилоксиэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин (1,5 г) при температуреы 0°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 час. Гасят смесь, выливая ее в насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (100 мл × 2). Объединенный органический слой сушат над NaSO, выпаривают в вакууме, получая сырое соединение - продукт со стадии 1 в количестве 4,0 г (92%) в виде сиропа, который используют как есть на следующей стадии. МС (m/z): 991,3 (M+1).
Стадия 2: получение (11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-2-фтор-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил-[E-N-[1-(5-пиридин-2-ил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-(S)-этокси]карбоксамидино]метилен}эритромицина А
2
Смесь продукта со стадии 1 (11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-2-фтор-6-О-метил-3-оксо-2'-О-триэтилсилил-12,11-{оксикарбонил-[E-N-[1-(5-пиридин-2-ил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-(S)-этокси]карбоксамидино]метилен}эритромицина А (4 г) и 70% раствора HF-пиридина (0,400 мл) в ацетонитриле (40 мл) перемешивают при 30°C в течение 2 час. в атмосфере N. По завершении взаимодействия реакционную смесь гасят, добавляя водный раствор бикарбоната натрия (50 мл). Смесь упаривают в вакууме до половины объема. Добавляют к сырому продукту воду (20 мл), получая суспензию, которую фильтруют с отсосом. Твердое вещество промывают водой и затем эфиром, получая сырое соединение, которое очищают перекристаллизацией, используя смесь этилацетат-метанол (1:4) с получением 2-фтор-кетолидного соединения по изобретению в количестве 1,3 г (37%) в виде белого твердого вещества. Время удерживания 21,29 (ВЭЖХ-чистота 91,66%), т.пл. = 133-135°C, МС (m/z): 877,1 (M+1).
Следующие примеры получены по методике, описанной в примере 18, с использованием соответствующих аналогов пара-нитрофенилсульфонила (нозила) с соответствующими боковыми цепями:
Пример №
Т
Боковая цепь, используемая для присоединения
Т.пл.(°C)
Масс(М+1)
19
<img file="00000079.tif" he="13" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-2-трет-бутилоксикарбониламино-6-[5-(1-метансульфонилоксиэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]пиридин
208-210
893,1
20
<img file="00000080.tif" he="14" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-2-трет-бутилоксикарбониламино-6-[5-(1-метансульфонилоксиэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]пиридин
230-232
893,1
21
<img file="00000081.tif" he="14" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-2-[5-(1-метансульфонилоксиэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]пиримидин
168-170
879,1
22
<img file="00000082.tif" he="14" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-[5-(1-нозилоксиэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]пиразин
232-234
879,1
23
<img file="00000083.tif" he="15" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-[3-(1-нозилоксиэтил)изоксазол-5-ил]пиримидин
170-172
861,1
24
<img file="00000084.tif" he="16" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-3-трет-бутилоксикарбониламино-[5-(1-нозилоксиэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]бензол
244-245
892,0
25
<img file="00000085.tif" he="14" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-2-[3-(1-нозилоксиэтил)изоксазол-5-ил]пиридин
194-196
860,1
26
<img file="00000086.tif" he="11" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-3-[2-(1-нозилоксиэтил)пиримидин-5-ил]изоксазол
193-195
861,1
27
<img file="00000087.tif" he="13" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-3-[2-(1-нозилоксиэтил)пиримидин-5-ил]изоксазол
152-154
861,1
28
<img file="00000088.tif" he="15" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-2-трет-бутилоксикарбониламино-6-[3-(1-нозилоксиэтил)изоксазол-5-ил]пиридин
205-207
875,1
29
<img file="00000089.tif" he="13" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
(RS)-2-[5-(1-нозилоксипропил)тиадиазол-2-ил]пиридин
208-210
891,3
30
<img file="00000090.tif" he="14" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
210-212
891,3
Пример 31:
(11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-{оксикарбонил-[E-N-[1-(5-пиридин-2-ил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-(RS)-этокси]карбоксамидино]метилен}эритромицин A
Стадия 1: получение (11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-6-О-метил-2'-О-триэтилсилил-12,11-{оксикарбонил-[E-N-[1-(5-пиридин-2-ил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-(RS)-этокси]карбоксамидино]метилен}эритромицина А
2
4
+
К перемешиваемому раствору (11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-6-О-метил-2'-О-триэтилсилил-12,11-{оксикарбонил-[E-(N-гидрокси)карбоксамидино]метилен}эритромицина А (1,5 г) в толуоле (20 мл) добавляют гидрид калия (0,3 г, 30% суспензия в минеральном масле), 18-краун-6-эфир (0,1 г), а затем (RS)-2-[5-(1-бромэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]пиридин (0,7 г) при температуре 30°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Гасят смесь, выливая ее в насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (100 мл × 2). Объединенный органический слой сушат над NaSO, упаривают в вакууме, получая сырую массу, которую очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (15% ацетон:гексан), получая продукт со стадии 1 в количестве 1,5 г (80%) в виде не совсем белого твердого вещества. МС (m/z): 975,3 (М).
Стадия 2: получение (11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-6-О-метил-3-оксо-2'-О-триэтилсилил-12,11-{оксикарбонил-[E-N-[1-(5-пиридин-2-ил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-(RS)-этоксикарбоксамидино]метилен}эритромицина А
2
4
+
К перемешиваемому раствору N-хлорсукцинимида (1,5 г) в дихлорметане (75 мл) добавляют диметилсульфид (2 мл) при -10°C. Реакционную смесь перемешивают при -10°C в течение 30 мин. Добавляют к реакционной смеси при -40°C продукт со стадии 1 (1,5 г), растворенный в дихлорметане (25 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают при температуре -40°C в течение 3 час. Добавляют триэтиламин (5 мл) и перемешивают смесь в течение ночи при 30°C. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагируют смесь дихлорметаном (50 мл × 2). Объединенный органический слой сушат над NaSO и упаривают в вакууме, получая сырую массу, которую очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (12% ацетон:гексан), получая продукт со стадии 2 в виде полутвердого вещества в количестве 1,2 г (80%). МС (m/z): 973,4 (М).
Стадия 3: получение (11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-{оксикарбонил-[E-N-[1-(5-пиридин-2-ил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-(RS)-этокси]карбоксамидино]метилен}эритромицина А
2
3
Смесь продукта со стадии 2 (1,2 г) и 70% раствора HF-пиридина (0,2 мл) в ацетонитриле (20 мл) перемешивают при 30°C в течение 2 час. в атмосфере N. Добавляют водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (50 мл × 2). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая сырую массу. Сырую массу очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (3% МеОН в CHCl), получая 0,7 г (59%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
+
ВЭЖХ анализ показывает присутствие смеси с соотношением 44,97 (при 21,42 мин.) и 52,09 (при 25,25 мин.). Т.пл. = 135-137°C, МС (m/z): 859,3 (М).
Пример 32:
Выделение (11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-{оксикарбонил-[E-N-[1-(5-пиридин-2-ил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-(R)-этокси]карбоксамидино]метилен}эритромицина A
Разделяют 0,5 г диастереомерной смеси, полученной в примере 31, методом препаративной ВЭЖХ с использованием колонки VMC-ODS-А, подвижной фазы 0,05 аммонийацетатный буфер : ацетонитрил (соотношение 60:40), pH которой доведен до 7 посредством аммиака и уксусной кислоты, и скорость потока 18 мл/мин., УФ-детектирование при 215 нм.
Указанное в заголовке соединение получают со временем удерживания 21,39 (ВЭЖХ-чистота 93,20%), т.пл. = 140-142°C, МС (m/z): 860,1 (M+1).
Пример 33:
Выделение (11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-{оксикарбонил-[E-N-[1-(5-пиридин-2-ил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-(S)-этокси]карбоксамидино]метилен}эритромицина A
Применяя аналогичные ВЭЖХ-условиях, получают указанное в заголовке соединение со временем удерживания 25,11 (ВЭЖХ-чистота 98,52%), т.пл. = 128-130°С, МС (m/z): 860,1 (M+1).
Следующие примеры получены с применением методики, описанной в примере 31, и использованием надлежащих бромсодержащих аналогов соответствующих боковых цепей с последующим разделением диастереомерной смеси методом препаративной ВЭЖХ.
Пример №
Т
Боковая цепь, используемаядля присоединения
Т.пл.(°С)
Масс(М+1)
34
<img file="00000092.tif" he="12" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
(RS)-2-[5-(1-бромэтил)изоксазол-3-ил]пиридин
220-221
842,9
35
<img file="00000093.tif" he="12" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
216-218
842,9
36
<img file="00000094.tif" he="13" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
118-120
842,9
37
<img file="00000095.tif" he="13" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
(RS)-2-[3-(1-бромэтил)изоксазол-5-ил]пиримидин
116-117
843,9
38
<img file="00000096.tif" he="13" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
241-243
943,9
39
<img file="00000097.tif" he="12" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
121-123
843,9
40
<img file="00000098.tif" he="13" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
(RS)-2-[3-(1-бромэтил)изоксазол-5-ил]пиридин
210-212
842,9
41
<img file="00000099.tif" he="16" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
138-140
842,9
42
<img file="00000100.tif" he="12" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
(RS)-2-[3-(1-бромпропил)изоксазол-5-ил]пиридин
112-114
857,0
43
<img file="00000101.tif" he="11" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
174-176
857,0
44
<img file="00000102.tif" he="11" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
(RS)-[5-(1-бромэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]пиримидин
173-175
861,1
45
<img file="00000103.tif" he="11" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
204-206
861,1
46
<img file="00000104.tif" he="10" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
170-172
861,1
47
<img file="00000105.tif" he="9" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
(RS)-2-трет-бутилоксикарбониламино-5-[5-(1-бромэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]пиридин
164-166
875,0
48
<img file="00000106.tif" he="8" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
170-172
875,1
49
<img file="00000107.tif" he="8" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
138-140
875,1
50
<img file="00000108.tif" he="11" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
(RS)-[5-(1-бромэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]пиразин
206-208
861,1
51
<img file="00000109.tif" he="11" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
178-180
861,1
52
<img file="00000110.tif" he="11" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
206-208
861,1
53
<img file="00000111.tif" he="12" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
(RS)-2-[5-(1-бромэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин
120-122
843,1
Способ получения, альтернативный примеру 33:
(11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-{оксикарбонил-[E-N-[1-(5-пиридин-2-ил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-(S)-этокси]карбоксамидино]метилен}эритромицин A
Стадия 1: получение (11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-6-О-метил-2'-О-триэтилсилил-12,11-{оксикарбонил-[E-N-[1-(5-пиридин-2-ил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-(S)-этокси]карбоксамидино]метилен}эритромицина A
2
4
+
К перемешиваемому раствору (11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-6-О-метил-2'-O-триэтилсилил-12,11-{оксикарбонил-[E-(N-гидрокси)карбоксамидино]метилен}эритромицина А (35,0 г) в толуоле (350 мл) последовательно добавляют 18-краун-6-эфир (1,96 г), а затем трет-бутилат калия (5,6 г) при 30°C. Суспензию синего цвета перемешивают в течение 10 мин., получая прозрачный раствор. К этому раствору добавляют при температуре 30°C (R)-2-[5-(1-нозилоксиэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]пиридин (19,4 г, полученный из метил-D-лактата) в виде твердого вещества, а затем толуол (70 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. при 30°C. Реакционную смесь гасят 3% водным раствором хлорида аммония (200 мл), когда ТСХ показывает полную конверсию исходного материала. (ТСХ система - гексан:этилацетат:диэтиламин = 5:5:2). Смесь экстрагируют этилацетатом (250 мл × 2). Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над NaSO, упаривают в вакууме, получая сырую массу в виде желтой пены в количестве 47 г, которую используют как есть для следующего взаимодействия. МС (М) = 975,4 ВЭЖХ-химическая чистота 73,7%, диастереомерная чистота 99,42%.
Стадия 2: получение (11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-6-О-метил-3-оксо-2'-О-триэтилсилил-12,11-{оксикарбонил-[Ε-Ν-[1-(5-пиридин-2-ил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-(S)-этокси]карбоксамидино]метилен}-эритромицина А.
2
4
+
К перемешиваемому раствору N-хлорсукцинимида (18,02 г) в дихлорметане (180 мл) добавляют диметилсульфид (11,2 мл) при температуре от -20 до -15°C. Реакционную смесь перемешивают при температуре от -20 до -15°C в течение 30 мин. Добавляют к реакционной смеси продукт со стадии 1 (46,7 г), растворенный в дихлорметане (300 мл), при температуре от -50 до -40°C с помощью капельной воронки. Результирующую реакционную смесь перемешивают при температуре от -40 до -35°C в течение 3 час. Добавляют триэтиламин (15,6 мл) при -40°C и перемешивают при 30°C до тех пор, пока реакционная смесь не станет прозрачной. К реакционной смеси добавляют при перемешивании этилацетат (880 мл), а затем 0,5N водный раствор гидроксида натрия (410 мл). Через 30 мин. перемешивания разделяют слои. Последовательно промывают их водой (410 мл), затем насыщенным раствором соли (410 мл). Органический слой сушат над NaSO и упаривают в вакууме, получая желтую пену в количестве 49 г, которую вводят в следующую реакцию без очистки. МС (М): 973,3, ВЭЖХ-химическая чистота 79,35%, хиральная чистота 97,82%.
Стадия 3: получение (11S,21R)-3-декладинозил-11,12-дидезокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-{оксикарбонил-[E-N-[1-(5-пиридин-2-ил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-(S)-этокси]карбоксамидино]метилен}эритромицина А.
+
Смесь продукта со стадии 2 (48 г) и 2N водного раствора хлористоводородной кислоты (50 мл) в ацетонитриле (125 мл) перемешивают при 30°C в течение 4 час. Прозрачный раствор красного цвета разбавляют водой (300 мл) и примерно 125 мл объема растворителей удаляют в вакууме при температуре ниже 55°C. Реакционную смесь охлаждают до 25°C и экстрагируют этилацетатом (150 мл). Водный слой подщелачивают, используя водный раствор карбоната калия (100 мл, 18% масс./об.). Суспензию экстрагируют этилацетатом (250 мл × 2). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (150 мл) и концентрируют в вакууме, получая светло-коричневую пену в количестве 42 г. Сырую пену очищают, используя теплый (40°C) этанол (84 мл). Суспензию фильтруют с отсосом при 10°C. Твердый осадок на фильтре промывают охлажденным этанолом (10 мл × 2). Сушка твердого вещества дает светло-желтый порошок в количестве 22,3 г с 52% выходом после трех стадий. МС (М): 859,3; ВЭЖХ-чистота 96,48%; т.пл. = 135-137°C.
Следующие примеры получены с применением методики, описанной выше для получения по примеру 33, и использованием либо надлежащих пара-нитрофенилсульфонильных (нозил), либо метансульфоновых сложноэфирных аналогов соответствующих боковых цепей.
Пример №
Т
Боковая цепь, используемая для присоединения
Т.пл.(°C)
Масс(М+1)
54
<img file="00000113.tif" he="16" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-2-трет-бутилоксикарбониламино-6-[5-(1-метансульфонилоксиэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]пиридин
197-200
875,0
55
<img file="00000114.tif" he="18" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-2-трет-бутилоксикарбониламино-6-[5-(1-метансульфонилоксиэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]пиридин
205-207
875,1
56
<img file="00000115.tif" he="15" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-3-трет-бутилоксикарбониламино-[5-(1-нозилоксиэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]бензол
242-244
874,0
57
<img file="00000116.tif" he="15" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-2-бензилокси-6-[5-(1-нозилоксиэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]пиридин
168-170
876,0
58
<img file="00000117.tif" he="11" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-3-[2-(1-нозилоксиэтил)-пиримидин-5-ил]изоксазол
172-174
843,1
59
<img file="00000118.tif" he="15" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-2-трет-бутилоксикарбониламино-6-[3-(1-нозилоксиэтил)изоксазол-5-ил]пиридин
170-172
858,0
60
<img file="00000119.tif" he="16" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-4-бензилокси-2-[5-(1-нозилоксиэтил)изоксазол-2-ил]пиридин
150-152
876,0
61
<img file="00000120.tif" he="13" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
(RS)-2-[5-(2-трет-бутилдиметилсилилокси-1-нозилоксиэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]пиридин
96-105
876,0
62
<img file="00000121.tif" he="14" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
98-108
876,0
63
<img file="00000122.tif" he="13" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
(RS)-2-[5-(1-нозилоксипропил)тиадиазол-2-ил]пиридин
140-144
874,0
64
<img file="00000123.tif" he="13" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
206-208
874,0
65
<img file="00000124.tif" he="13" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
186-188
874,0
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОТОКОЛЫ И АКТИВНОСТИ
In vitro оценки соединений по изобретению
6
7
4
Антибактериальную активность соединений по изобретению оценивают, определяя минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) в соответствии со стандартным методом разведений в агаре CLSI. Среды, используемые для предварительной культуры и основной культуры, представляют собой триптический соевый бульон (Difco) и среду Мюллера-Хинтона (Difco), соответственно. Агар Мюллера-Хинтона дополняют 5% овечьей кровью для стрептококков и пневмококков и гемоглобином, а также NAD (никотинамидадениндинуклеотидом) для Haemophilus influenzae. Ночные культуры разводят физиологическим раствором с буфером (pH 7,2) до конечной плотности клеток 5×(10-10) КОЕ/мл, и каждую бактериальную суспензию наносят с помощью репликатора (многоточечного инокулятора Denley, Великобритания) на серии планшетов с агаром Мюллера-Хинтона, содержащих антибактериальные агенты с различными концентрациями. Конечный инокулят имеет примерно 10 КОЕ/пятно. Планшеты инкубируют в течение 18 час. при 37°C. Определяют МИК как наименьшую концентрацию антибактериального агента, которая ингибирует развитие видимого микробного роста на агаре.
Соединения по изобретению ингибируют рост этих бактерий с МИК в диапазоне примерно 0,007-0,25 мкг/мл (штаммы S.pneumoniae sensitive, МИК телитромицина 0,007-0,015 мкг/мл), 0,007-2,0 мкг/мл (штаммы S.pneumoniae mef, МИК телитромицина 0,015-1,0 мкг/мл), 0,007-2,0 мкг/мл (штаммы S.pneumoniae ermb, МИК телитромицина 0,007-0,50 мкг/мл), 0,12-(>16) мкг/мл (S.pneumoniae 3773, высокий уровень штамма ermb, МИК телитромицина 4,0 мкг/мл), 0,12-(>16) мкг/мл (S.pyogene 3530, высокий уровень штамма ermb, МИК телитромицина 16,0 мкг/мл), 1-8 мкг/мл (H influenzae, МИК телитромицина 4,0-8,0 мкг/мл).
In vivo оценки соединений по изобретению
50
50
7
8
Эффективность in vivo соединений по изобретению оценивают, определяя ED при пероральном введении соединений группе мышей (6 мышей на группу с определенной дозой), внутрибрюшинно инфицированных (5×10-1×10 CFU/мышь) S.pneumoniae 3773. Две дозы соединений по изобретению и телитромицина вводят через 1 час и 4 часа после инфицирования. На седьмой день, процент выживших животных в группах с различными дозами используют для определения ED (дозы 50% защиты инфицированных мышей).
50
50
Некоторые из соединений по изобретению демонстрируют превосходную пероральную эффективность относительно инфекции S.pneumoniae 3773 у мышей (ED 6,25-50 мг/кг) по сравнению с телитромицином (ED 75-100 мг/кг).