АНТИТЕЛА ПРОТИВ PD-L1 И ИХ ВАРИАНТЫ

1. Антитело против PD-L1 (PL1), содержащее последовательность вариабельного домена легкой цепи (LC), включающую (1) CDR-L1, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 35; (2) CDR-L2, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 41; и (3) CDR-L3, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 44; и последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (HC), включающую (1) CDR-H1, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 51; (2) CDR-H2, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 55; и (3) CDR-H3, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 59.
2. Антитело против PD-L1 (PL2), содержащее последовательность вариабельного домена легкой цепи (LC), включающую (1) CDR-L1, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 36; (2) CDR-L2, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 42; и (3) CDR-L3, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 45; и последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (HC), включающую (1) CDR-H1, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 52; (2) CDR-H2, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 56; и (3) CDR-H3, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 60.
3. Антитело против PD-L1 (PL3), содержащее последовательность вариабельного домена легкой цепи (LC), включающую (1) CDR-L1, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 37; (2) CDR-L2, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 41; и (3) CDR-L3, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 46; и последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (HC), включающую (1) CDR-H1, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 53; (2) CDR-H2, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 55; и (3) CDR-H3, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 61.
4. Антитело против PD-L1 (PL6), содержащее последовательность вариабельного домена легкой цепи (LC), включающую (1) CDR-L1, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 37; (2) CDR-L2, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 41; и (3) CDR-L3, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 47; и последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (HC), включающую (1) CDR-H1, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 54; (2) CDR-H2, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 57; и (3) CDR-H3, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 62.
5. Антитело против PD-L1 (PL8), содержащее последовательность вариабельного домена легкой цепи (LC), включающую (1) CDR-L1, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 38; (2) CDR-L2, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 43; и (3) CDR-L3, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 48; и последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (HC), включающую (1) CDR-H1, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 51; (2) CDR-H2, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 58; и (3) CDR-H3, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 63.
6. Антитело против PD-L1 (PL12), содержащее последовательность вариабельного домена легкой цепи (LC), включающую (1) CDR-L1, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 39; (2) CDR-L2, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 41; и (3) CDR-L3, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 49; и последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (HC), включающую (1) CDR-H1, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 51; (2) CDR-H2, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 55; и (3) CDR-H3, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 64.
7. Антитело против PD-L1 (PL15), содержащее последовательность вариабельного домена легкой цепи (LC), включающую (1) CDR-L1, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 40; (2) CDR-L2, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 41; и (3) CDR-L3, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 50; и последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (HC), включающую (1) CDR-H1, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 53; (2) CDR-H2, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 55; и (3) CDR-H3, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 61.
8. Вариант антитела против PD-L1 (PL2#3), содержащий последовательность вариабельного домена легкой цепи (LC), включающую (1) CDR-L1, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 65; (2) CDR-L2, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 42; и (3) CDR-L3, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 71; и последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (HC), включающую (1) CDR-H1, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 52; (2) CDR-H2, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 56; и (3) CDR-H3, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 77.
9. Вариант антитела против PD-L1 (PL3#7), содержащий последовательность вариабельного домена легкой цепи (LC), включающую (1) CDR-L1, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 37; (2) CDR-L2, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 41; и (3) CDR-L3, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 72; и последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (HC), включающую (1) CDR-H1, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 75; (2) CDR-H2, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 55; и (3) CDR-H3, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 78.
10. Вариант антитела против PD-L1 (PL3#7-19), содержащий последовательность вариабельного домена легкой цепи (LC), включающую (1) CDR-L1, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 66; (2) CDR-L2, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 68; и (3) CDR-L3, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 73; и последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (HC), включающую (1) CDR-H1, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 75; (2) CDR-H2, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 55; и (3) CDR-H3, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 79.
11. Вариант антитела против PD-L1 (PL3#7-43), содержащий последовательность вариабельного домена легкой цепи (LC), включающую (1) CDR-L1, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 35; (2) CDR-L2, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 69; и (3) CDR-L3, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 74; и последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (HC), включающую (1) CDR-H1, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 75; (2) CDR-H2, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 55; и (3) CDR-H3, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 80.
12. Вариант антитела против PD-L1 (PL3#7-54), содержащий последовательность вариабельного домена легкой цепи (LC), включающую (1) CDR-L1, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 67; (2) CDR-L2, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 70; и (3) CDR-L3, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 72; и последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (HC), включающую (1) CDR-H1, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 75; (2) CDR-H2, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 76; и (3) CDR-H3, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 81.
13. Вариант антитела против PD-L1 (PL2#4), содержащий последовательность вариабельного домена легкой цепи (LC), включающую (1) CDR-L1, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 94; (2) CDR-L2, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 42; и (3) CDR-L3, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 95; и последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (HC), включающую (1) CDR-H1, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 52; (2) CDR-H2, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 56; и (3) CDR-H3, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 96.
14. Вариант антитела против PD-L1 (PL2#5), содержащий последовательность вариабельного домена легкой цепи (LC), включающую (1) CDR-L1, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 97; (2) CDR-L2, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 42; и (3) CDR-L3, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 98; и последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (HC), включающую (1) CDR-H1, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 52; (2) CDR-H2, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 56; и (3) CDR-H3, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 99.
15. Вариант антитела против PD-L1 (PL2#39), содержащий последовательность вариабельного домена легкой цепи (LC), включающую (1) CDR-L1, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 100; (2) CDR-L2, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 42; и (3) CDR-L3, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 95; и последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (HC), включающую (1) CDR-H1, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 52; (2) CDR-H2, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 56; и (3) CDR-H3, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 101.
16. Вариант антитела против PD-L1 (PL3#1), содержащий последовательность вариабельного домена легкой цепи (LC), включающую (1) CDR-L1, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 37; (2) CDR-L2, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 106; и (3) CDR-L3, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 107; и последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (HC), включающую (1) CDR-H1, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 108; (2) CDR-H2, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 55; и (3) CDR-H3, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 109.
17. Вариант антитела против PD-L1 по п. 10, при этом данный вариант антитела против PD-L1 включает CDR-L2, содержащий одну или несколько мутаций по сайтам N-гликозилирования.
18. Вариант антитела против PD-L1 по п. 11, при этом данный вариант антитела против PD-L1 включает CDR-L2, содержащий одну или несколько мутаций по сайтам N-гликозилирования.
2
19. Антигенсвязывающий фрагмент антитела против PD-L1 или его варианта по любому из пп. 1-18, при этом антигенсвязывающий фрагмент выбран из группы, состоящей из Fab, Fab′, F(ab′), одноцепочечных Fv (scFv), Fv-фрагментов, диател и линейных антител.
20. Антитело против PD-L1 либо его вариант или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-19, при этом антитело представляет собой полиспецифичное антитело.
21. Антитело против PD-L1 либо его вариант или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-20, конъюгированное с терапевтическим средством.
22. Антитело против PD-L1 либо его вариант или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-20, конъюгированное с меткой.
23. Антитело против PD-L1 либо его вариант или антигенсвязывающий фрагмент по п. 22, при этом метка выбрана из группы, состоящей из радиоизотопов, флуоресцентных красителей и ферментов.
24. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая антитело против PD-L1 либо его вариант или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-19.
25. Экспрессионный вектор, кодирующий молекулу нуклеиновой кислоты по п. 24.
26. Клетка, содержащая экспрессионный вектор по п. 25.
27. Способ получения антитела либо его варианта или антигенсвязывающего фрагмента, включающий культивирование клеток по п. 26 и извлечение антител из клеточной культуры.
28. Композиция, содержащая антитело против PD-L1 либо его вариант или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-23 и фармацевтически приемлемый носитель.
29. Способ выявления белка PD-L1 в образце от пациента путем контактирования антитела против PD-L1 либо его варианта или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-20 с образцом и детектирования антител против PD-L1, связавшихся с белком PD-L1.
30. Способ по п. 29, при этом антитело против PD-L1 либо его вариант или антигенсвязывающий фрагмент применяется при иммуногистохимическом анализе (IHC) или анализе методом ELISA.
31. Способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества композиции по п. 28.
32. Способ по п. 31, при этом рак выбран из группы, состоящей из меланомы, NSCLC, рака головы и шеи, рака уротелия, тройного негативного рака молочной железы (TNBC), рака желудка, классической лимфомы Ходжкина (cHL), неходжкинской лимфомы - первичной B-клеточной лимфомы средостения (NHL PMBCL), мезотелиомы, рака яичников, рака легких, рака пищевода, карциномы носоглотки (NPC), рака желчных путей, колоректального рака, рака молочной железы, рака шейки матки, рака щитовидной железы и рака слюнных желез.
33. Способ по п. 31, при этом субъекту дополнительно вводится терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из противоопухолевых средств, химиотерапевтических средств, средств, ингибирующих рост, и цитотоксических средств.
34. Способ по п. 31, при этом субъекту дополнительно проводится лучевая терапия.