Способ отбора пациентов с сахарным диабетом 2 типа в группу риска по развитию эндотелиальной дисфункции
METHOD FOR SELECTING PATIENTS WITH DIABETES MELLITUS OF TYPE 2 IN RISK GROUP OF DEVELOPING ENDOTHELIAL DYSFUNCTION

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и может быть использовано при проведении исследования эндотелиальной дисфункции у мужчин, больных сахарным диабетом (СД) 2 типа в целях ранней диагностики сосудистых осложнений у данной группы больных.
Рост распространенности СД во всем мире диктует необходимость изучения механизмов формирования его сосудистых осложнений, являющихся основной причиной смерти больных. Так, в связи с высоким риском сосудистых осложнений Американская кардиологическая ассоциация отнесла диабет к сердечно-сосудистым заболеваниям. Наличие метаболических нарушений в углеводном и липидном обмене способствует более раннему развитию и быстрой прогрессии атеросклеротического процесса у больных СД, инициирующим фактором которых считается дисфункция эндотелия [Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гипертензия // - М: МИА, 2006. - 346 с. Касаткина С.Г., Касаткин С.Н. Значение дисфункции эндотелия у больных сахарным диабетом 2 типа. / Фундаментальные исследования. - 2011. - №7. - С. 248-252].
Выявление факторов формирования эндотелиальной дисфункции крайне важно для клинической практики, поскольку позволяет оценить риски сосудистой патологии у пациентов с СД 2 типа, а соответственно сформировать когорты больных, требующих более жестких мер метаболического контроля и модификации факторов риска сердечно-сосудистой патологии.
Существующие методы выявления эндотелиальной дисфункции (ЭД) можно разделить на два направления: определение циркулирующих маркеров ЭД в сыворотке крови и оценка эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД).
При этом лидирующее положение среди изучаемых циркулирующих маркеров ЭД занимают оксид азота (NO), эндотелиальная синтаза оксида азота 3 типа (eNOS3), резистин, эндотелии, р- и е-селектин, ICAM-1, VCAM-1. Помимо лабораторных методик, описаны способы оценки функционального состояния сосудистого эндотелия, основанные на исследовании эндотелий-зависимой вазодилатации (расширения диаметра сосуда) in vivo.
Установлено, что у мужчин, больных ишемической болезнью сердца (ИБС), наблюдается нарушение ЭЗВД плечевой артерии (ПА), выраженность которой выше в группе пациентов с дебютом инфаркта миокарда в возрасте до 45 лет. В этой группе достоверно чаще встречается парадоксальная вазоконстрикция при проведении пробы с реактивной гиперемией, чем в группе здоровых пациентов этого же возраста. Однако данных по исследованию больных других возрастных групп они не приводят (В.А. Алмазов, О.А. Беркович, М.Ю. Ситникова и др. // Кардиология. - 2001. - №5. - С. 26-29)…
Известен способ диагностики ИБС, описанный в работе Д.А. Затейщиков, Л.О. Манушкина, О.Ю. Кудряшова и др. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца // Кардиология. - 2000. - №6. - С. 14-17. Сущность способа состоит в том, что исследовалась сосудодвигательная и гемостазиологическая функции эндотелия у больных старше 60 лет с различными формами ИБС и факторами ее риска. При этом в качестве показателя дисфункции эндотелия использовалась разница между реакцией на нитроглицерин (эндотелий-независимая вазодилатация - ЭНВД) и на реактивную гиперемию - ЭЗВД. Изучался также уровень протеина С. У больных ИБС и артериальной гипертонией выявлены нарушения функции эндотелия и установлена взаимосвязь между степенью ЭЗВД в ходе пробы с реактивной гиперемией и динамикой уровня протеина С.
К недостаткам данного способа можно отнести следующие: невозможность прогнозирования развития ИБС, отсутствие четких критериев и диагностических показателей, отсутствие данных по другим возрастным группам (моложе 60 лет).
Известен способ определения состояния ЭЗВД и ЭНВД ПА у больных СД 2 типа в сочетании с артериальной гипертензией и определение клинических факторов, ассоциированных с нарушениями макрососудистой реактивности с использованием ультразвука высокого разрешения (Макрососудистая реактивность у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с артериальной гипертензией. / Р.С. Карпов [и др.] // Сахарный диабет. - 2001. - №2. - С. 37-39). Сущность данного метода состоит в определении состояния ЭЗВД и ЭНВД и скорости кровотока после проведения пробы реактивной гиперемии и нитроглицериновой пробы.
Однако к его недостаткам можно отнести то, что при проведении пробы реактивной гиперемии изменения можно выявить только при длительности СД более 5 лет, хотя уже на первом году заболевания происходит усиление десквамационных процессов в эндотелии, а при стаже СД более года выявляется снижение ЭЗВД.
Известен способ оценки вазомоторной функции эндотелия (RU 2428924, 20.09.2011), включающий проведение объемной сфигмографии с регистрацией скорости пульсовой волны в исходном состоянии и в периоде реактивной гиперемии, создаваемой при окклюзионной пробе, осуществляемой нагнетанием воздуха в окклюзионной манжете на 5 мин с последующей резкой декомпрессией и вычислением относительного изменения скорости пульсовой волны, отличающийся тем, что манжеты от сфигмографа накладывают на область плеча и предплечья, а окклюзионную манжету на запястье, окклюзию создают нагнетанием воздуха в манжете до давления, превышающего систолическое артериальное давление (САД) на 50 мм рт.ст., и по относительному снижению скорости пульсовой волны (СПВ) ΔСПВ%, вычисляющемуся по формуле ΔСПВ%=(СПВ исх. - СПВ миним. 2-3 мин)/СПВисх. × 100%, где ΔСПВ% - степень относительного снижения СПВ, СПВ исх. - исходное значение СПВ, СПВ миним., 2-3 мин - минимальное значение СПВ на 2-й-3-й минутах постокклюзионной реактивной гиперемии, оценивают вазомоторную функцию эндотелия как нормальную при ΔСПВ%≥5,1 и как нарушенную при ΔСПВ%<5,1.
Недостатками данного метода являются атеросклеротические изменения стенки артерий у пациентов с СД, что значительно будет изменять показатели пульсовой волны и делает эту методику не применимой у данной категории пациентов.
Известен способ прогнозирования восстановления вазорегуляторной функции эндотелия у больных СД 2 типа (RU 2500344, 10.12.2013) в результате 6-месячного лечения аторвастатином в дозе 20 мг в сутки путем оценки результатов эндотелий зависимой вазодилатации при проведении пробы с реактивной гиперемией перед началом терапии аторвастатином, отличающийся тем, что при этом у больных с исходным уровнем эндотелийзависимой вазодилатации не менее 8% прогнозируют восстановление вазорегуляторной функции эндотелия через 6 месяцев терапии аторвастатином.
Недостатки данного метода заключаются в том, что этот способ не позволяет отобрать пациентов с СД 2 типа в группу риска сосудистых осложнений с исходным уровнем эндотелийзависимой вазодилатации менее 8%.
Известен способ диагностики эндотелиальной дисфункции по типам реагирования микрососудистого эндотелия (RU 2449282, 27.04.2012) у больных бронхиальной астмой путем проведения ионофореза 5% раствора ацетилхолина в ходе лазерной допплеровской флоуметрии, отличающийся тем, что, измеряя время подъема и восстановления допплерограммы на коже левого предплечья в точке, расположенной по срединной линии на 4 см выше основания шиловидных отростков локтевой и лучевой костей, определяют тип реагирования микрососудистого эндотелия и при времени подъема допплерограммы в диапазоне от 92 до 164 с и времени восстановления допплерограммы в диапазоне от 134 до 197 с диагностируют нормореактивно-стабильный тип реагирования микрососудистого эндотелия; при времени подъема допплерограммы в диапазоне от 92 до 164 с и времени восстановления допплерограммы более 197 с диагностируют нормореактивно-инкрементный тип реагирования микрососудистого эндотелия; при времени подъема допплерограммы в диапазоне от 92 до 164 с и времени восстановления допплерограммы менее 134 с диагностируют нормореактивно-декрементный тип реагирования микрососудистого эндотелия; при времени подъема до 92 с и времени восстановления допплерограммы в диапазоне от 134 до 197 с диагностируют гиперреактивно-стабильный тип реагирования микрососудистого эндотелия; при времени подъема до 92 с и времени восстановления допплерограммы более 197 с диагностируют гиперреактивно-инкрементный тип реагирования микрососудистого эндотелия; при времени подъема до 92 с и времени восстановления допплерограммы менее 134 с диагностируют гиперреактивно-декрементный тип реагирования микрососудистого эндотелия; при времени подъема допплерограммы более 164 с и времени восстановления допплерограммы в диапазоне от 134 до 197 с диагностируют гипореактивно-стабильный тип реагирования микрососудистого эндотелия; при времени подъема допплерограммы более 164 с и времени восстановления допплерограммы более 197 с диагностируют гипореактивно-декрементный тип реагирования микрососудистого эндотелия; при времени подъема допплерограммы более 164 с и времени восстановления допплерограммы менее 134 с диагностируют гипореактивно-декрементный тип реагирования микрососудистого эндотелия.
Недостатки данного метода заключаются в использовании дорогостоящего оборудования и применения лекарственных препаратов, применения которых порой противопоказаны у больных СД-2 типа.
Известен способ раннего выявления эндотелиальной дисфункции у больных СД 2 типа в сочетании с артериальной гипертензией (патент РФ №2550729, 10.05.2015), включающий ультразвуковое исследование плечевой артерии, отличающийся тем, что во время ультразвукового исследования определяют просвет ПА в систолу и в диастолу, проводят пробу реактивной гиперемии и пробу с приемом нитроглицерина, сравнивают величины просвета, полученные до проведения проб и после и на основании степени изменения полученных величин выявляют наличие эндотелиальной дисфункции, а именно при величине диаметра ПА после пробы реактивной гиперемии менее 12% в систолу и менее 13% в диастолу, а также после приема нитроглицерина значений диаметра плечевой артерии в систолу менее 20% и менее 21% в диастолу определяют дисфункцию эндотелия на ранних этапах.
Недостатком данного метода является то, что данная методика не учитывает временные характеристики вазодилятации, не учитывает всех патогенетических механизмов развития ЭД и поэтому данный метод не позволяет с высокой точностью проводить отбор пациентов СД 2 типа в группу риска по развитию эндотелиальной дисфункции.
Несоответствие процента максимальной ЭЗВ и лабораторных маркеров ЭД, связанное с патологическими изменениями мышечной стенки сосуда у пациентов с СД 2 типа и сопутствующей кардиоваскулярной патологией, например атеросклеротического характера, делает невозможным использование данного метода для адекватной оценки сосудодвигательной функции эндотелия у данной категории больных.
Прототипом заявляемого изобретения нами выбрана методика изучения эндотелий-зависимого вазомоторного ответа плечевой артерии, а также роли системы оксида азота в его генерации у пациентов с метаболическим синдромом (Гринь В.К., Кеденко Л.А. Типы эндотелий-зависимого вазомоторного ответа плечевой артерии при метаболическом синдроме //  медичний альманах. - 2009. - Том 12, №1. - С. 56-59.). Сущность метода прототипа состоит в том, что изучение сосудистой реактивности проводили методом поток-индуцированной дилатации плечевой артерии с использованием ультразвукового аппарата Sonoline Elegra «Siemens» (Германия), оснащенного датчиком с частотой 7,5 МГц. Затем вокруг плеча выше места локации плечевой артерии накладывали манжету сфигмоманометра и на 5 минут нагнетали давление 300 мм рт.ст. Повторное измерение диаметра плечевой артерии и линейной скорости кровотока проводили через 60 и 90 секунд после декомпрессии.
Сохранную эндотелий-зависимую вазодилатацию (ЭЗВД) считали, когда на 60 или 90 секунде от момента декомпрессии наступало увеличение диаметра плечевой артерии минимум на 7,5% по сравнению с исходным. Дополнительно определяли содержание в крови оксида азота по уровню его стабильного метаболита нитрит-аниона (NO2-). Более высокий уровень стабильного метаболита оксида азота (нитрит-аниона) по сравнению с контрольной группой был отмечен при двух типах сосудистого ответа - быстрой, но короткой вазодилатации, а также при полностью отсутствующем вазодилататорном ответе.
К недостаткам способа-прототипа можно отнести следующее. Известны работы, в которых показано, что при исследовании кровотока в плечевой артерии у больных сахарным диабетом установлено, что показатели кровотока в плечевой артерии у лиц контрольной группы (здоровых) находились в пределах нормы. Диаметр сосуда у больных СД также не превышал нормы (Евсеева Янина Викторовна «Особенности нарушений гетерогенной вазодилатации у больных сахарным диабетом 2 типа, ассоциированным с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией» // автореферат дисс. на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, Иркутск - 2007).
Таким образом, у пациентов сахарным диабетом с артериальной гипертонией и ИБС с признаками хронической сердечной недостаточности изменение диаметра ПА не является статистически обоснованным критерием, который позволил бы их классифицировать по группам с учетом максимального различия по параметрам кровотока.
Кроме того, в способе-прототипе измерялся диаметр плечевой артерии исходно и лишь в двух временных точках после декомпрессии - на 60 и 90 секунде, что существенно снижает информативность данного метода.
Также нужно отметить, что авторами вообще не учитывалась скорость вазодилятации ПА при декомпрессии, которую, по сути, и отражает время наступления максимальной вазодилятации ПА, а лишь оценивалось время восстановления диаметра сосуда от момента декомпрессии, что послужило поводом для выделения типов эндотелиального ответа.
В доступной научно-медицинской и патентной литературе нами не выявлены работы, представляющие зависимость времени наступления максимальной вазодилятации в ходе пробы с реактивной гиперемией у мужчин с СД 2 типа в качестве критерия для отбора в группу риска по развитию сердечно-сосудистых заболеваний, что позволило бы разработать более эффективные методы ранней диагностики и дифференцированных подходов к ведению пациентов, профилактики и лечения данных больных.
Задача, на решение которой направлено заявленное изобретение, состоит в создании патогенетически обоснованного, неинвазивного способа для достоверного определения состояния эндотелиальной функции обследуемого пациента с сахарным диабетом 2 типа, обеспечивающего дифференцированный подход к отбору пациентов для последующего лечения и профилактики в зависимости от состояния пациента.
Поставленная задача решается тем, что способ отбора пациентов СД 2 типа в группу риска по развитию эндотелиальной дисфункции включает проведение у мужчин пробы с реактивной гиперемией, с созданием компрессии манжетой с давлением, превышающим на 40 мм рт.ст. систолическое артериальное давление в плечевой артерии, с последующей быстрой декомпрессией и осуществлением оценки времени наступления максимальной вазодилятации плечевой артерии и, если время наступления максимальной вазодилятации плечевой артерии больше 90,0 сек, отбирают пациента в группу риска по развитию эндотелиальной дисфункции.
Т.о., если в способе-прототипе определяют разницу в изменении диаметра сосуда (т.е. возвращения диаметра плечевой артерии к исходному) после декомпрессии, то в заявляемом способе мы определяем время достижения максимального диаметра сосуда (т.е. увеличения диаметра плечевой артерии по сравнению с исходным) после декомпрессии.
Также в способе-прототипе проводилось изучение эндотелий-зависимого вазомоторного ответа плечевой артерии, а также роли системы оксида азота в его генерации у пациентов с метаболическим синдромом. В то время как в заявляемом изобретении осуществлялось изучение сосудодвигательной функции эндотелия у мужчин, больных сахарным диабетом (СД) 2 типа, в целях ранней диагностики сосудистых осложнений у данной группы больных.
Технический результат: способ прост, обеспечивает повышение точности и достоверности выявления ЭД на доклинических этапах, что позволяет своевременно осуществить отбор пациентов для корректировки медикаментозного лечения, направленного на предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний и улучшение исходов лечения.
Между отличительными признаками изобретения и техническим результатом существует следующая причинно-следственная связь: в результате использования пробы с реактивной гиперемией и измерения времени наступления максимальной вазодилятации ПА по сравнению с исходной достоверно больше 90,0 сек получена возможность наиболее раннего выявления дисфункции эндотелия для оказания своевременной квалифицированной помощи с целью профилактики сердечно-сосудистых осложнений.
Оценка состояния эндотелия позволяет осуществить раннюю диагностику сердечно-сосудистых заболеваний. Такая диагностика позволит отойти от подхода, когда необходимо провести ряд дорогостоящих биохимических тестов (определение содержания биохимических маркеров эндотелиальной дисфункции, таких как ICAM, VCAM, VEGF, селектинов, гомоцистеина и др.-, или генетических исследований для выявления наличия фактора риска. Экономически более обосновано для скрининга пациента на первом этапе использовать интегральный показатель риска развития заболевания, каким является оценка состояния эндотелия. Оценка состояния эндотелия также чрезвычайно актуальна для объективизации проводимой терапии.
Традиционно, результативность пробы оценивается по показателю разности диаметров ПА после и до пробы, однако важна еще и скорость наступления максимальной вазодилятации, зависящая от скорости синтеза NO ферментом eNOS3. Нами проанализировано и сравнено время наступления максимальной вазодилятации у мужчин больных СД 2 типа с наличием или отсутствием полиморфизма c.582+353_379del в гене eNOS3. У пациентов, имеющих делецию 27 пары нуклеотидов в 4 интроне некодирующей области гена eNOS, время наступления максимальной вазодилятации ПА было достоверно (р=0,0001) больше (120,0[90,0; 180,0]), у пациентов с генотипом N/N (90,0[60,0:90;0]). Патогенетически это может быть связано с замедлением скорости синтеза NO ферментом eNOS3 у лиц с полиморфизмом гена eNOS3. Наличие ЭД у данной категории больных подтверждалось увеличением синтеза молекул - маркеров дисфункции эндотелия, запускающих прогрессию сосудистых осложнений СД 2 типа.
Заявляемый способ позволяет значительно расширить диагностические возможности метода и при этом повысить точность исследования.
Подробное описание способа и примеры его клинического выполнения
Исследование проводится в тихом помещении с желаемой температурой 22-24°С. Необходимым условием также является ограничение приема пищи за два часа до исследования и 30-минутного отдыха, т.к. они могут способствовать искажению измеряемых показателей. Во время исследования больной лежит на кушетке. На проксимальную часть одной руки накладывается манжета сфигмоманометра для проведения пробы реактивной гиперемии, а на другой руке - вторая манжета для измерения показателей артериального давления.
Сосудодвигательную функцию эндотелия оценивали у мужчин с СД 2 типа на ультразвуковом аппарате Philips HD 11, оснащенном линейным датчиком с фазированной решеткой (частота 7,0 МГц). Глубина изображения, усиление эхосигнала, а также параметры логарифмической компенсации, препроцессинга и постпроцессинга были индивидуально подобраны для каждого пациента и сохранялись неизменными в ходе обследования. Диагностику проводили в положении пациента лежа на спине после 20 минут отдыха. ПА сканировали в продольном сечении на 5 см выше локтевого сгиба. Измерения проводили линейным методом, предложенным D.S. Celermajer и соавт. (D.S. Celermajer, K.E. Sorensen, V.M Cooh. et al. Noninvasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992;. 340: 1111-1115), который заключается в замере диаметра артерии с использованием двух точек, устанавливаемых ультразвуковым курсором: одной - на границе "адвентиция-медиа" передней стенки артерии, другой - на границе "медиа-адвентиция" задней стенки… Вариабельность измерения диаметра ПА при использовании указанной методики по разным данным составляет от 2 до 4% (О.В. Иванова, А.Н. Рогоза, Т.В. Балахонова и др. Определение чувствительности ПА к напряжению сдвига на эндотелий как метод оценки состояния эндотелий зависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных с артериальной гипертонией // Кардиология. - 1998. - №3. - С. 37-41).
В режиме двухмерного звукового сканирования фиксировали изменения в диаметре плечевой артерии и линейной скорости кровотока в ответ на увеличивающийся поток крови при проведении пробы с реактивной гиперемией и в ответ на сублингвальный прием 500 мкг нитроглицерина - в качестве контроля адекватности использования пробы с реактивной гиперемией. Промежуток времени между пробами с реактивной гиперемией и приемом нитроглицерина составлял 10 минут. При проведении пробы с реактивной гиперемией для получения увеличенного кровотока на верхнюю треть плеча надевали манжету с давлением, превышающим на 40 мм рт.ст. систолическое артериальное давление в плечевой артерии. Компрессию сохраняли в течение 5 минут, затем резко снижали давление в манжете, вызывали быструю декомпрессию, что приводило к увеличению кровотока и изменению диаметра ПА. Диаметром плечевой артерии считали среднюю величину, вычисленную по трем сердечным циклам. В ходе исследования диаметр плечевой артерии измеряли 10 раз: исходно, через 15 сек, 30 сек, 1 мин, 1 мин 30 сек, 2 мин, 3 мин, 4 мин, 5 мин после декомпрессии и отсроченно. Линейную скорость кровотока оценивали в одномоментно с диаметром плечевой артерии.
Реакцией на усиление кровотока вследствие реактивной гиперемии является эндотелий-зависимая вазодилятация, которая рассчитывалась как разница диаметра плечевой артерии при реактивной гиперемии и в покое, соотнесенная к диаметру в покое и выраженная в процентах.
Нормальной реакцией плечевой артерии условно принято считать увеличение ее диаметра на фоне реактивной гиперемии на 10% и более от исходного уровня. Меньшая степень дилатации (расширения) или констрикции (сужения) считается патологической реакцией (Т.В. Балахонова. Ультразвуковое исследование артерий у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. // Автореф. дисс. д.м.н. - Москва, 2002 г.).
Дополнительно мы анализировали и время наступления максимальной вазодилятации плечевой артерии у пациентов по сравнению с исходной. В каждый интервал времени (исходно, через 15 сек, 30 сек, 1 мин, 1 мин 30 сек, 2 мин, 3 мин, 4 мин, 5 мин после декомпрессии и отсрочено) мы измеряли диаметр плечевой артерии и анализировали время максимальной вазодилятации артерии после декомпрессии. И если время наступления максимальной вазодилятации плечевой артерии по сравнению с исходной было более 90,0 сек, пациента относили в группу риска по развитию эндотелиальной дисфункции.
Т.о. нами установлено, если у мужчин больных сахарным диабетом 2 типа выявлено замедленное наступление эндотелий-зависимой вазодилятации сосудов, а это может являться одним из начальных механизмов формирования эндотелиальной дисфункции, которая увеличивает риски сердечно-сосудистой патологии и способствует прогрессии сосудистых осложнений сахарного диабета.
Работоспособность заявляемого способа подтверждается следующими клиническими примерами.
Пример 1
Пациент В-ев, мужчина 50 лет, жалобы на жажду, сухость во рту, чувство онемения в стопах, общую слабость. Анамнез заболевания: в течение 2 лет страдает сахарным диабетом 2 типа, находится на пероральных сахароснижаюших препаратах. Страдает гипертонической болезнью в течение 3 лет с подъемами АД до 160/100 мм рт.ст. Гипотензивные препараты не принимает. Наследственность отягощена по сахарному диабету и артериальной гипертензии.
2
Объективный статус: ИМТ 37,2 кг/м. Общее состояние удовлетворительное. Кожные покровы и видимые слизистые розовые, нормальной влажности. Периферических отеков нет. Периферическая чувствительность на стопах симметрично незначительно снижена. ЧСС 74 в минуту. Тоны сердца приглушены, акцент II тона над аортой. АД 147/90 мм рт.ст. Стул и диурез в норме.
Данные лабораторных и инструментальных методов обследований:
12
9
OAK: Hb - 124 г/л; эритроц. - 5,08*10/л; тромбоц. - 260*10/л; лейкоц. - 4,3*10%; СОЭ 8 мм/час.
ОАМ: уд. вес - 1010; микроальбуминурия +; глюкоза - отриц.; лейкоц. - 1-2 в п/з; эритроц. - 0-1 в п/з.
Биохимический анализ крови: глюкоза натощак - 7,2 ммоль/л; HbAlc - 8,1%; холестерин - 5,8 ммоль/л; ACT - 28 ммоль/л; АЛТ - 32 ммоль/л; общий билирубин - 10,2 мкмоль/л; креатинин - 96 мкмоль/л; мочевина - 5,2 ммоль/л
УЗИ органов брюшной полости: эхо - признаки диффузных изменений печени и поджелудочной железы.
Консультация окулиста: гипертоническая ангиопатия.
Консультация невролога: диабетическая полинейропатия, дистальная форма, сенсорный тип.
Данные специального исследования:
Проба с реактивной гиперемией
Вазодилятация ПА в ходе пробы с реактивной гиперемией 14,8%. Время наступления максимальной вазодилятации диаметра ПА 180 секунд - такое замедление времени наступления максимальной ЭЗВ более 90 секунд позволяет, согласно нашему методу, судить о наличии начальных проявлений дисфункции эндотелия и отнести данного пациента в группу риска по развитию сосудистых осложнений СД.
Оксид азота 67,86 мкмоль/л
Эндотелиальная NO синтаза 3 - 67,86 пг/мл
Эндотелии - 3,607 фмоль/мл
Резистин - 9,673 нг/мл
ICAM-1 - 768,5 нг/мл
Р-селектин - 1005 нг/мл
Е-селектин - 88,5 нг/мл
Генетический анализ - проведено исследование полиморфизма c.582+353_379del в гене eNOS3 - N/del.
Диагноз: Сахарный диабет 2 типа.
Целевой уровень HвAlc 6,5%.
Артериальная гипертензия II степ, 1 стад, риск IV (очень высокий).
Диабетическая полинейропатия, дистальная форма, сенсорный тип.
Алиментарно-конституциональное ожирение 2 ст.
Общепринятый способ проведения пробы с реактивной гиперемией не выявил нарушения функции эндотелия (ЭЗВ более 10%).
Однако дополнительные исследования повышения уровней маркеров эндотелиальной дисфункции, а также наличия делеции в 27 интроне гена eNOS3 свидетельствовали о риске по развитию сосудистых осложнений СД у данного пациента, что подтвердило правильность нашего прогноза, сделанного более простым и доступным методом.
Пример 2
Больной М-ев, 45 лет, жалобы на сухость во рту, ночные мочеиспускания.
Анамнез заболевания: Впервые выявлена гипергликемия натощак 7,2 мМ/л 1 месяц назад. Проходит обучение в школе диабета. В настоящий момент находится на диетотерапии. Наследственность по сахарному диабету не отягощена.
2
Объективный статус: ИМТ 32,5 кг/м. Общее состояние удовлетворительное. Кожные покровы и видимые слизистые обычной окраски. Периферических отеков нет. АД 130/80 мм рт.ст. ЧСС 75 в мин. Тоны сердца приглушены, шумы не выслушиваются. Живот при пальпации мягкий, безболезненный во всех отделах. Печень не выступает из-под края реберной дуги на 1 см. Симптом «поколачивания» отрицательный с обеих сторон. Мочеиспускание свободное, безболезненное.
Данные лабораторных и инструментальных методов обследований.
12
9
9
OAK: Hb - 135 г/л; эритроц. - 5,1*10/л; тромбоц. - 320*10 /л; лейкоц. - 5,9*10/л; СОЭ 8 мм/час.
ОАМ: уд. вес - 1015; реакция - слабощелочная; белок - отриц.; сахар - отриц.; лейкоц. - 2-4 в п/з; эритроц. - 1-2 в п/з.
Б/х анализ крови: глюкоза крови натощак - 6,5 ммоль/л; HbAlc - 6,8%; ACT - 52 ммоль/л; АЛТ - 64 ммоль/л; общий билирубин - 12,4 мкмоль/л; холестерин - 6,3 ммоль/л; триглицериды - 2,3 ммоль/л, креатинин - 98 мкмоль/л; мочевина - 4,6 ммоль/л.
ЭКГ: ЧСС 66 уд. в мин, ритм синусовый. Электрическая ось не отклонена. Нарушение процессов реполяризации левого желудочка.
УЗИ органов брюшной полости: размеры печени увеличены, признаки диффузных изменений паренхимы печени.
Консультация окулиста: глазное дно без патологии. Данные специального исследования:
Оксид азота 341,14 мкмоль/л
Эндотелиальная NO синтаза 3 - 192,3 пг/мл
Эндотелии - 0,748 фмоль/мл
Резистин - 2,144 нг/мл
ICAM-1 - 371,9 нг/мл
Р-селектин - 810,7 нг/мл
Е-селектин - 34,5 нг/мл
Генетический анализ - проведено исследование полиморфизма с.582+353_379del в гене eNOS3 - N/N.
Диагноз: Сахарный диабет 2 типа, впервые выявленный.
Целевой уровень HвAlc 6,0%.
Дислипидемия. Жировой гепатоз.
Алиментарно-конституциональное ожирение 1 ст.
Проба с реактивной гиперемией
Вазодилятация ПА в ходе пробы с реактивной гиперемией 15%.
Время наступления максимальной вазодилятации диаметра ПА 90 секунд. Т.к. время наступления максимальной вазодилятации составило 90 секунд, согласно заявляемому методу свидетельствует о нормальной функции эндотелия и низком риске по развитию сосудистых осложнений СД у данного пациента.
Общепринятый способ проведения пробы с реактивной гиперемией не выявил нарушения функции эндотелия (ЭЗВ более 10%). Биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции находятся в пределах нормативных значений, что при отсутствии делеции в 27 интроне гена eNOS3, также свидетельствует о нормальной функции эндотелия и низком риске по развитию сосудистых осложнений СД у данного пациента, что подтвердило правильность нашего прогноза, сделанного более простым и доступным методом.
Пример 3
Пациент Г-ов, мужчина 64 лет, жалобы на жажду, сухость во рту, потерю массы тела на 2 кг за месяц, подъемы артериального давления.
Анамнез заболевания: в течение 12 лет страдает сахарным диабетом 2 типа, находится на комбинрованной терапии пероральных сахароснижаюших препаратов и инъекциях пролонгированного инсулина. Страдает гипертонической болезнью в течение 5 лет, однако постоянно получает гипотензивную и липидснижающую терапию. Наследственность по сахарному диабету не отягощена.
2
Объективный статус: ИМТ 24, 9 кг/м. Общее состояние удовлетворительное. Кожные покровы чистые, розовые, нормальной влажности. Периферических отеков нет. Трофические язвы на стопах отсутствуют. ЧСС 70 в минуту. Тоны сердца чистые, ритмичные. АД 127/78 мм рт.ст. Стул и диурез в норме.
Данные лабораторных и инструментальных методов обследований:
12
9
OAK: Hb - 118 г/л; эритроц. - 4,8*10/л; тромбоц. - 320*10/л; лейкоц. - 6,8*10%; СОЭ 10 мм/час.
ОАМ: уд. вес - 1025; микроальбуминурия +; глюкоза - отриц.; лейкоц. - 1-2 в п/з; эритроц. - 0-1 в п/з.
Биохимический анализ крови: глюкоза натощак - 5,9 ммоль/л; HbAlc - 6,1%; холестерин - 4,8 ммоль/л; триглицериды - 1,7 ммоль/л, ACT - 22 ммоль/л; АЛТ - 24 ммоль/л; общий билирубин - 9,8 мкмоль/л; креатинин - 111 мкмоль/л; мочевина - 4,9 ммоль/л
УЗИ органов брюшной полости: эхо - признаки диффузных изменений печени и поджелудочной железы.
Данные специального исследования:
Проба с реактивной гиперемией
Вазодилятация ПА в ходе пробы с реактивной гиперемией 8,5%.
Время наступления максимальной вазодилятации диаметра ПА 60 секунд. Время наступления максимальной ЭЗВ менее 90 секунд позволяет сделать вывод о нормальной функции эндотелия и не позволяет отнести данного пациента в группу риска по развитию сосудистых осложнений СД, несмотря на результаты традиционного теста с реактивной гиперемией. Общепринятый способ проведения пробы с реактивной гиперемией выявил нарушения функции эндотелия (ЭЗВ менее 10%).
Биохимические маркеры ЭД:
Оксид азота 221,62 мкмоль/л
Эндотелиальная NO синтаза 3 - 60,2 пг/мл
Эндотелии - 2,238 фмоль/мл
Резистин - 9,298 нг/мл
ICAM-1 - 658,6 нг/мл
Р-селектин - 826,0 нг/мл
Е-селектин - 72,35 нг/мл
Генетический анализ - проведено исследование полиморфизма c.582+353_379del в гене eNOS3 - N/N.
Диагноз: Сахарный диабет 2 типа.
Целевой уровень HвAlc 6,5%.
Артериальная гипертензия I степ, 1 стад, риск IV (очень высокий).
Генетическое исследование показало отсутствие делеции в 27 интроне гена eNOS3, что, в сочетании с нормальным уровнем маркеров эндотелиальной дисфункции, подтвердило правильность нашего прогноза, сделанного более простым и доступным методом.
В данных клинических примерах показана большая информативность нашего метода по сравнению с общепринятым у больных СД 2 типа. Данные клинические наблюдения показывают, что замедление времени наступления ЭЗВД является более ранним патофизиологическим механизмом, чем снижение процента ЭЗВД ПА.
Нами обследовано 144 мужчины, в возрасте 40-65 лет (средний возраст 53±6,4 лет), страдающих СД 2 типа.
Все переменные были проверены на нормальность распределения по критерию Калмогорова-Смирнова. Непараметрические данные анализировали при помощи U - критерия Маннана Уитни для двух независимых групп. Параметрические данные представлены в виде среднего и стандартного отклонения М±m. Непараметрические данные представлены в виде медиан, нижнего и верхнего квартиля Me [LQ; UQJ. Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета прикладных программ Статистика 11. Результаты считались статистически достоверными при значении для р≤0,05.
Средний возраст мужчин в 1 группе был 53,21±6,4 года, во 2 группе - 53,25±5,8 года. Средний уровень САД в 1 группе составил 141,72±23,41 мм рт.ст., ДАД 85,32±8,7 мм рт.ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) 75,44±11,16 ударов в минуту. Во второй группе средний уровень САД был 140,51±16,85 мм рт.ст., ДАД 85,18±9,2 мм рт.ст., ЧСС - 75,44±10,50 ударов в минуту.
Дополнительно нами проанализировано и сравнено время наступления максимальной вазодилятации у пациентов двух групп. Оказалось, что у пациентов, имеющих полиморфизм c.582+353_379del в гене eNOS3, время наступления максимальной вазодилятации ПА было достоверно (р=0,0001) больше (120,0[90,0; 180,0]), чем в первой группе (90,0[60,0:90;0]). Это может быть связано с замедлением скорости синтеза NO ферментом eNOS3 у лиц с полиморфизмом гена eNOS3.
Наши результаты показали важность определения такого показателя, как время наступления максимальной вазодилятации в ходе пробы с реактивной гиперемией.
Учитывая, что чрезвычайно высокая распространенность сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2 типа неразрывно связана с одним из самых высоких показателей смертности в мире, чрезвычайно актуальна необходимость наиболее раннего выявления риска эндотелиальной дисфункции у пациентов еще на самых ранних стадиях. Именно ранняя диагностика эндотелиальной дисфункции представляет собой наиболее перспективное направление в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2 типа.
Применение изобретения в клинической практике позволяет существенно повысить точность отбора пациента в группу риска по развитию эндотелиальной дисфункции, тем самым осуществить ранню диагностику ЭД и профилактику сердечно-сосудистых осложнений на фоне факторов риска, что обеспечивает снижение заболеваемости и повышает качество лечебно-диагностического процесса.