СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ НАРУШЕНИЙ ФУНКЦИИ МИОКАРДА У ДЕТЕЙ С ОСТРЫМ ЛИМФОБЛАСТНЫМ ЛЕЙКОЗОМ
METHOD FOR PREDICTION OF DEVELOPING MYOCARDIAL DYSFUNCTION IN CHILDREN WITH ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKAEMIA

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к педиатрии, онкогематологии и детской кардиологии, и может быть использовано для прогнозирования развития нарушений функции миокарда у детей с ОЛЛ, находящихся на разных этапах полихимиотерапии.
К социально значимым заболеваниям у детей относятся лейкозы, которые, составляя 30-35% всех злокачественных новообразований, являются второй по частоте причиной смерти детей, уступая лишь травмам (Масчан М.А. и соавт., 2006 [18]; Карачунский А.И., 2011) [16]. На острый лимфобластный лейкоз приходится 80% всех лейкозов у детей (Румянцев и соавт., 2009) [24].
Наиболее серьезным побочным действием полиохимиотерапии является развитие кардиопатии, приводящей к развитию прогрессирующей дисфункции миокарда и тяжелой сердечной недостаточности. Вклад в развитие поражения миокарда вносят проводимая полихимиотерапия, опухолевый процесс, на фоне которых развиваются анемия и, как следствие, гемическая гипоксия.
При анемии лейкоза требуется заместительная гемокомпонентная терапия (Спичак И.И., 2009) [27]. С каждой дозой эритромассы в организм поступает 200-250 мг железа (Cappellini M.D., 2011) [1]. Потери железа из организма в норме происходят главным образом через желудочно-кишечный тракт: часть выделяется - вместе с желчью, часть - с отторгающимся эпителием. Кроме того, железо теряется с эпителием кожи, волосами, с мочой, а у женщин репродуктивного возраста - с менструальными кровопотерями. Специальных механизмов, выводящих избыточное количество железа в организме? не существует, поэтому многократные гемотрансфузии могут привести к перегрузке организма железом (Ganz Т., 2011) [4].
Известно, что перегрузка железом представляет собой фактор, существенно ухудшающий прогноз онкологических больных (Ruccione K.S. et al., 2011) [11]. Имеются сведения о том, что перегрузка железом может не только усиливать гепатотоксичность и повышать риск инфекционных осложнений при проведении химиотерапии, но и негативно влиять на выживаемость (Новик А.В., 2009) [21]. Недавние исследования с использованием МРТ (Glanville J. et al., 2006; [5] Chacko J. et al., 2007; [2] Konen E. et al., 2007; [7]) указывают на то, что между первыми признаками накопления железа в печени и появлением железа в миокарде может пройти достаточно много времени. Лабильное железо плазмы - железо, не связанное с трансферрином, легко захватывается тканями, включая миокард, в которых это вещество катализирует образование активных форм кислорода. Способность двухвалентного железа отдавать электроны, а трехвалентного - принимать электроны, делает его высокотоксичным, поскольку оно выступает катализатором превращения пероксида водорода в высокотоксичные свободные гидроксильные радикалы, обладающие повреждающим действием на клеточные мембраны, белки и ДНК (Jomova К. et al., 2011) [6].
Таким образом, в настоящее время одной из наиболее важных проблем детской онкогематологии в связи с интенсивностью современных программ химиотерапии, требующих проведение массивных гемотрансфузий, является перегрузка железом.
Ранняя диагностика начальных проявлений дисфункции левого желудочка у детей с ОЛЛ дает возможность своевременно начать активную терапию и предупредить появление угрожающих жизни осложнений.
В ежедневной практике врача для диагностики сердечно-сосудистых заболеваний используются фонокардиография, электрокардиография (ЭКГ). Метод ЭКГ точный и чувствительный, отражает состояние сердечной мышцы. По результатам ЭКГ можно определить такие заболевания, как аритмия, инфаркт, сердечная недостаточность, пороки сердца (Окороков А.Н., 2002) [23].
Эхокардиография (ЭХО-КГ) - это ультразвуковое исследование сердца. С помощью этого метода можно точно рассмотреть состояние сердечных мышц и клапанов, оценить скорость движения крови в полостях сердца. Исследование абсолютно безболезненно, не требует специальной подготовки, проводится в амбулаторных условиях (Окороков А.Н., 2002) [23]. В последние годы отмечается повышенное внимание к изучению диастолической функции миокарда, изменения которой являются наиболее ранними в патофизиологии нарушений сердечной гемодинамики (Гнусаев С.Ф. и соавт., 2007)[15].
С быстро наступающей гибелью кардиомиоцитов связано в первую очередь развитие систолической формы нарушения сердечной деятельности. Медленно наступающие дегенеративные изменения сопровождаются повреждением миоцитов и интерстиция (Мазур Н.А., 2001) [17], что манифестирует диастолические нарушения и в конечном итоге приводит к появлению клинических проявлений диастолической сердечной недостаточности (Galderisi М., 2005) [3]. Диастолическая дисфункция ЛЖ - это неспособность левого желудочка принимать кровь под низким давлением и наполняться без компенсаторного повышения давления в левом предсердии (Little W.C. et al., 1995) [8]. Посредством определения ДФ миокарда можно оценить эффективность и на ранних этапах выявить побочные эффекты применения различных препаратов в детском возрасте. Исследование и оценка диастолической функции широко применяются в различных клинических ситуациях в детском возрасте и представляют собой ранний критерий оценки нарушения работы сердца и прогноза заболевания, а также являются показателем эффективности проводимой терапии. В зарубежной и отечественной научной литературе последних лет имеется много работ по изучению возможности применения различных допплерометрических параметров оценки диастолической функции ЛЖ.
К высокоинформативным, чувствительным эхопараметрам относятся индекс жесткости миокарда, показатель В(Е-Еа) (Миронов С.А., 2009; [19], Овчинников А.Г. и соавт., 2009; [22] Сависько А.А. и соавт., 2011; [26]). Повышение этих показателей отражает нарушение релаксации ЛЖ и свидетельствует о снижении эластичности миокарда. Индекс жесткости миокарда рассчитывали как отношение половины времени изгнания (ET) к времени достижения максимальной скорости потока (ATE). Допплерографический временной показатель В(Е-Еа), мс - временной интервал между началом пика раннего диастолического наполнения ЛЖ (Е) и пика высокоамплитудных отраженных сигналов движения, соответствующий раннему диастолическому наполнению ЛЖ (Еа) (Неласов Н.Ю. и соавт., 2012) [20].
Доказана высокая информативность натрийуретических пептидов в диагностике сердечной дисфункции, даже при минимальных клинических проявлениях (Mair J, 2002) [9]. Натрийуретические пептидные гормоны принимают участие во многих патологических процессах, в том числе связанных с развитием заболеваний сердечно-сосудистой системы. BNP (мозговой натрийуритический пептид) - это нейрогормон, синтезируемый в миокарда желудочков и выделяемый в кровоток в ответ на дилатацию желудочков сердца и повышенную нагрузку давлением (Мое G.W., 2006; [10], Weber M. et al., 2006). [12]. Допплерографический временной показатель В(Е-Еа), мс - временной интервал между началом пика раннего диастолического наполнения ЛЖ (Е) и пика высокоамплитудных отраженных сигналов движения, соответствующий раннему диастолическому наполнению ЛЖ (Еа), является одним из наиболее постоянных и ранних признаков формирования сердечной недостаточности (Андреев Д.А., 2003; [13] Шарошина И.А, 2003; [30] Шуманов В.И. и соавт., 2006; [31] Щербатюк О.В. и соавт., 2007 [32]). Активизация системы натрийуретических пептидов при сердечной недостаточности связана как с ухудшением внутрисердечной гемодинамики, а именно с повышением давления в предсердиях и желудочках, и их растяжением на фоне увеличения венозного возврата к сердцу, так и с повышением активности нейрогормонов. При эпидемиологических исследованиях была выявлена связь между тяжестью сердечной недостаточности различной этиологии и содержанием NT-proBNP в плазме, что позволило рассматривать его концентрацию в качестве "лабораторного теста" дисфункции миокарда (Mair J, 2002) [9].
В то время как эффективность лечения кардиальных осложнений зависит от раннего диагностирования заболевания, времени начала лечения, в связи с чем проблема прогнозирования развития кардиальных осложнений всегда актуальна для практического врача.
Ранее в совместных работах (Сависько А.А. и соавт., 2011; [26] Теплякова Е.Д. и соавт., 2011 [29]; Тарасова Н.Е. и соавт., 2012 [28]; Неласов Н.Ю. и соавт., 2012 [20]) были определены оптимальные положительные критерии для допплерографических показателей диастолической дисфункции, таких как индекс жесткости миокарда, временной показателя В(Е-ва); а также для предшественника мозгового натрийуретического пептида NT-proBNP как информативных маркеров кардиальных осложнений. Превышение значения данных показателей оптимального положительного критерия позволяет констатировать развитие ранних нарушений функции миокарда.
Из патентной литературы известен способ диагностики кардиотоксичности у больных неходжикинскими лимфомами в процессе химиотерапии. Согласно данному способу проводят исследования сердечно-сосудистой системы: ЭХО-КГ, суточное ЭКГ-мониторирование до и после проведения химиотерапии. Дополнительно проводят определение хемилюминесценции лейкоцитов, антиперекисной активности плазмы, малонового диальдегида исходно и в процессе химиотерапии, после чего проводят оценку вероятности развития степени кардиотоксичности у пациентов в зависимости от степени повышения уровня хемилюминесценции, перекисного окисления липидов и снижения антиоксидантной зашиты.
(См. заявку на изобретение №2006109604, опубл. 10.10.2007; кл. G01N 33/48)
Недостатками данного способа является следующее: применяется у пациентов с лимфомами, не учитывает возможную трансфузионную терапию (переливание крови) и перегрузку железом, и влияние на миокард токсического действия.
За прототип принята наша статья «Оценка показателей обмена железа и дисфункции миокарда на различных этапах полихимиотерапии у детей с острым лимфобластным лейкозом" / Н.Е.Тарасова, Е.Д.Теплякова, А.В.Шестопалов и др. // Вопросы диагностики в педиатрии. - 2011. - Т.3, №6. - C.11-17 [28].
В этой работе выявлено, что синдром перегрузки железом, определяемый у детей с ОЛЛ при помощи исследования в сыворотке крови содержания железа, ферритина, сочетается с формированием диастолической дисфункции миокарда и ростом содержания маркера сердечной недостаточности NT-proBNP.
Однако диагностически значимое повышение показателей диастолической дисфункции при проведении допплерэхокардиографии и предшественника мозгового натрийуретического пептида в крови выявлено у пациентов после окончания интенсивного курса полихимиотерапии. Данный метод не позволяет прогнозировать развитие нарушения функции миокарда на начальных этапах ПХТ для проведения превентивных (профилактических) лечебных мероприятий, предотвращающих развитие угрожающих жизни состояний. Вышеперечисленные факты создают предпосылки для поиска новых, доступных в педиатрической практике показателей, высокосопряженных с ранним формированием кардиальных осложнений у детей с острым лимфобластным лейкозом при проведении полихимиотерапии, получающих гемотрансфузии.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является возможность выявления на начальных этапах ПХТ риска развития нарушений функции миокарда по биохимическим показателям, а именно по показателям обмена железа.
Поставленная задача достигается тем, что способ прогнозирования развития нарушений функции миокарда у детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) включает исследование в крови показателей обмена железа в ходе интенсивного курса полихимиотерапии (ПХТ).
(Е-Еа)
(Е-Еа)
В соответствие с изобретением до начала проведения ПХТ (1) и после проведения индукции ремиссии (2) определяют содержание ферритина, гепсидина и железа в сыворотке крови у больных, подставляют выявленные значения в уравнения для расчета изменения показателей ЭКГ, ИЖМ, В, NT-pro-BNP после окончания интенсивного курса ПХТ (3) и рассчитывают суммарный коэффициент К по формуле К=ЭКГ3*ИЖМ3*В3* NT-pro-BNP3, при этом о вероятности возникновения нарушения функции миокарда судят по величине суммарного коэффициента, а именно: при значениях коэффициента К>0,24 прогнозируют развитие кардиальных осложнений, при К<0,24 - низкий риск кардиальных осложнений.
(Е-Еа)
Изменение показателей: ЭКГ, ИЖМ, допплерографического показателя В, и показателя нарастания предшественника мозгового натрийуретического пептида NT-pro-BNP рассчитывают из следующих уравнений:
ЭКГ3=0,667629+(-0,000278)*ферритин1+0,000399*гепсидин1+(-0,000773)*железо1+0,000552*ферритин2+(-0,001144)*гепсидин2+(-0,011576)*железо2
Индекс жесткости миокарда3=0,255366+0,000527*ферритин1+0,000281*гепсидин1+0,005374*железо1+(-0,000306)*ферритин2+0,001773*гепсидин2+(-0,002155)*железо2
(E-Ea)3
B=0,537484+(-0,000077)*ферритин1+0,000073*гепсидин1+0,006246*железо1+0,000362*ферритин2+(-0,001406)*гепсидин2+(-0,000516)*железо2
NT-pro-BNP3=0,244+0,0003*ферритин1+0,0003*гепсидин1+0,018*железо1+(-0,0003)*ферритин2+0,001*гепсидин2+(-0,001)*железо2;
где цифры 1,2,3 обозначают этапы проведения ПХТ.
ЭКГ3-это коэффициент, высокое значение которого (более 0,7) свидетельствует о высоком риске развития электрокардиографических нарушений функции миокарда на 3-м этапе лечения, т.е. после проведения ПХТ.
Аналогично ИЖМЗ и В(Е-Еа)3 - расчетные коэффициенты, также при значении которых выше 0,7 говорят о риске развития диастолической дисфункции на 3 этапе.
NT-pro-BNP3 - коэффициент, значение которого 0,7 и выше свидетельствует о высокой вероятности развития сердечной недостаточности у детей с ОЛЛ к окончанию ПХТ. Это значения, которые рассчитываются с помощью показателей феррокинетики, путем умножения на коэффициенты, определенные с помощью проведенного регрессионного анализа на основе выполненного ранее анализа корреляционных связей, сопряженности между кардиальными осложнениями и показателями обмена железа. Они показывают риск возникновения нарушений функций миокарда. В предлагаемом изобретении прогнозируется их повышение по биохимическим показателям, определяемым на ранних этапах лечения, а именно по показателям обмена железа.
Определяя на этапах до проведения курса ПХТ (1) и после окончания индукционной терапии (2) показателей обмена железа и получая суммарный коэффициент выше 0,24, можно прогнозировать развитие кардиальных осложнений у детей с острым лимфобластным лейкозом и начать раннее проведение профилактических мероприятий, направленных на предотвращение развития сердечно-сосудистых осложнений на этапе окончания интенсивного курса полихимиотерапии. При этом, если коэффициент будет ниже 0,24, проведение дополнительных профилактических мероприятий у данной категории пациентов не потребуется.
С помощью метода множественной регрессии (Боровиков В.П) [14] была построена модель по прогнозированию кардиальных осложнений у детей с ОЛЛ при проведении интенсивного курса ПХТ с учетом уровня ферритина, гепсидина и железа в дебюте заболевания и после проведения индукции ремиссии.
(Е-Еа)
Модель включает в себя 4 уравнения, отражающих ЭКГ нарушения (номотопные нарушения автоматизма в купе с нарушениями реполяризации миокарда), увеличение индекса жесткости миокарда (>0,47 усл. ед.), повышение допплерографического показателя В (>28 мс) и нарастание предшественника мозгового натрийуретического пептида NT-proBNP (>28 пг/мл).
Для расчета вероятности развития кардиальных осложнений у конкретного пациента значения его индивидуальных показателей ферритина, гепсидина и железа сыворотки крови необходимо подставить в 4 уравнения и получить 4 значения коэффициента. При вычислении вероятности наступления кардиальных осложнений сразу по 4-м признакам необходимо пользоваться теоремой умножения вероятности из раздела теории вероятностей. Четыре величины вероятностей, рассчитанные по четырем уравнениям, нужно перемножить. Если результат умножения окажется более 0,24 (0,7*0,7*0,7*0,7), то данный факт с учетом всех показателей свидетельствует о высокой вероятности наступления кардиальных осложнений при проведении ПХТ у пациента.
Значения коэффициентов в уравнении множественной регрессионной модели для расчета вероятности развития кардиальных осложнений представлены в табл.7.1.
Таблица 7.1
Коэффициенты для расчета модели вероятности развития нарушения функции миокарда у детей с ОЛЛ при проведении ПХТ
Исходные показатели
Условное сокращение
Ранжирование признака
Коэффициент ЭКГ (К<sub>1</sub>)
Коэффициент индекса жесткости миокарда (К<sub>2</sub>)
Коэффициент В<sub>(Е-Еа)</sub> (К<sub>3</sub>)
Коэффициент NT-proBNP (К<sub>4</sub>)
Свободный
-
-
0,67
0,26
0,54
0,24
член уравнения
Ферритин 1а
Ф1а
нг/мл
-0,0003
0,0005
-0,00008
0,0003
Гепсидин 1а
11а
нг/мл
0,0004
0,0003
0,00007
0,0003
Железо 1а
Ж1а
мкмоль/л
-0,0008
0,005
0,006
0,02
Ферритин 1б
Ф1б
нг/мл
0,0006
-0,0003
0,0004
-0,0003
Гепсидин 1б
Г1б
нг/мл
-0,001
0,002
-0,001
0,001
Железо 16
Ж1б
мкмоль/л
-0,012
-0,002
-0,0005
-0,001
общ.
1
2
3
4
К=К*К*К*К,
1
Где K - возможное развитие ЭКГ нарушений, включающих номотопные нарушения автоматизма и нарушения реполяризации миокарда,
2
K - возможное увеличение индекса жесткости миокарда более 0,47 усл. ед.,
3
(Е-Еа)
К - повышение допплерографического показателя В более 28 мс,
4
К - нарастание предшественника мозгового натрийуретического пептида NT-proBNP более 28 пг/мл.
1
K=0,667629+(-0,000278)*ферритин1+0,000399*гепсидин1+(-0,000773)*железо1+0,000552*ферритин2+(-0,001144)*гепсидин2+(-0,011576)*железо2
2
K=0,255366+0,000527*ферритин1+0,000281*гепсидин1+0,005374*железо1+(-0,000306)*ферритин2+0,001773*гепсидин2+(-0,002155)*железо2
3
K=0,537484(-0,000077)*ферритин1+0,000073*гепсидин1+0,006246*железо1+0,000362*ферритин2+(-0,001406)*гепсидин2+(-0,000516)*железо2
4
K=0,244+0,0003*ферритин1+0,0003*гепсидин1+0,018*железо1+(-0,0003)*ферритин2+0,001*гепсидин2+(-0,001)*железо2
Способ осуществляется следующим образом. При постановке диагноза острый лимфобластный лейкоз у пациента до начала полихимиотерапии определяется уровень в сыворотке крови ферритина, гепсидина и железа. После проведения индукции ремиссии у пациента необходимо повторно определить содержание ферритина, гепсидина, железа сыворотки крови.
Этапы проведения исследования:
1. Забор крови осуществляют из вены ребенка в количестве 2,0 мл, центрифугируют в течение 10 минут при скорости 3000 об/мин для получения сыворотки крови.
2. Концентрацию железа сыворотки определяют в 0,1 мл сыворотки крови колориметрическим методом без депротеинезации с помощью набора реагентов «Железо-Витал», Витал Диагностике СПб, Россия.
3. Концентрацию ферритина сыворотки определяют в 0,02 мл сыворотки крови методом иммуноферментного анализа с помощью тест-систем «Ферритин-ИФА-БЕСТ» (Россия).
4. Концентрацию гепсидина сыворотки определяют в 0,05 мл сыворотки крови методом иммуноферментного анализа с помощью тест-систем «Hepcidin-25 (human)» Peninsula Laboratories, США.
5. Далее в соответствие с предлагаемым изобретением для расчета вероятности развития кардиальных осложнений у конкретного пациента значения его индивидуальных показателей ферритина, гепсидина и железа сыворотки крови подставляют в 4 уравнения.
K1=0,667629+(-0,000278)*ферритин1+0,000399*гепсидин1+(-0,000773)*железо1+0,000552*ферритин2+(-0,001144)*гепсидин2+(-0,011576)*железо2
K2=0,255366+0,000527*ферритин1+0,000281*гепсидин1+0,005374*железо1+(-0,000306)*ферритин2+0,001773*гепсидин2+(-0,002155)*железо2
K3=0,537484(-0,000077)*ферритин1+0,000073*гепсидин1+0,006246*железо1+0,000362*ферритин2+(-0,001406)*гепсидин2+(-0,000516)*железо2
K4=0,244+0,0003*ферритин1+0,0003*гепсидин1+0,018*железо1+(-0,0003)*ферритин2+0,001*гепсидин2+(-0,001)*железо2
6. Для вычисления вероятности наступления кардиальных осложнений сразу по 4-м признакам четыре величины вероятностей, рассчитанные по четырем уравнениям, нужно перемножить. Кобщ.=К1*К2*К3*К4
7. Если общий коэффициент более 0,24, то это с учетом всех показателей свидетельствует о высокой вероятности наступления кардиальных осложнений у пациента при проведении ПХТ.
Предлагаемым способом в сравнительном аспекте обследована контрольная группа из 35 детей, сопоставимых по возрасту и полу, и группа из 24 детей с острым лейкозом, в возрасте от 3 до 17 лет, находящихся на лечении в детском отделении клиники ГБОУ ВПО РостГМУ и в отделении гематологии и онкологии с химиотерапией ГБУ РО «Областная детская больница». Этим детям был поставлен диагноз: острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ). Дети получали полихимиотерапию по протоколу ALL-MB-2008. Исследование проводилось на следующих этапах химиотерапии: до начала химиотерапии (1); после проведения индукции ремиссии (2); после окончания интенсивной полихимиотерапии (3). Всем обследованным проведена электрокардиография в 12 стандартных отведениях в покое, комплексная трансторакальная допплерографическая эхокардиография (ДэхоКГ).
Сущность заявляемого способа поясняется следующим клиническим примером.
Ребенок Д., 5 лет. Диагноз: Острый лимфобластный лейкоз, В-III-иммунофенотип, L-1 тип, стандартный риск (протокол ALL-MB-2008). В дебюте заболевания (1) содержание железа сыворотки крови 45,2 мкмоль/л, ферритина сыворотки 927,4 пг/мл, гепсидина сыворотки 95,7 нг/мл. После проведения индукции ремиссии (2) содержание железа сыворотки крови 17,9 мкмоль/л, ферритина сыворотки 1384,9 пг/мл, гепсидина сыворотки 69,7 нг/мл.
ЭКГ3=0,667629+(-0,000278)*927,4+0,000399*95,7+(-0,000773)*45,2+0,000552*1384,9+(-0,001144)*69,7+(-0,011576)*17,9=0,89
Индекс жесткости миокарда3=0,255366+0,000527*927,4+0,000281*95,7+0,0005274*45,2+(-0,000306)*1384,9+0,001773*69,7+(-0,002155)*17,9=0,67
(E-Ea)3
B=0,537484+(-0,000077)*927,4+0,000073*95,7+0,006246*45,2+0,000362*1384,9+(-0,001406)*69,7+(-0,000516)*17,9=1,1
NT-pro-BNP3=0,244+0,0003*927,4+0,0003*95,7+0,018*45,2+(-0,0003)*1384,9+0,001*69,7+(-0,001)*17,9=1,0
Кобщ.=0,89*0,67*1,1*1,0=0,66
Дан прогноз высокого риска развития нарушения функции миокарда после окончания интенсивного курса полихимиотерапии.
При обследовании ребенка после окончания интенсивного курса полихимиотерапии у ребенка выявлены симптомы артериальной дистонии, расширение границ сердца влево. На ЭКГ: Синусовая тахикардия. Нарушение внутрижелудочковой проводимости. При оценке диастолической функции миокарда левого желудочка выявлено увеличение индекса жесткости миокарда (выше оптимального положительного критерия 0,47 усл.ед) - 0,7 усл.ед., повышение допплерографичесого показателя В(Е-Еа) (выше оптимального положительного критерия 28 мс) - 50 мс, повышение предшественника мозгового натрийуретического пептида NT-proBNP (выше оптимального положительного критерия 28 пг/мл) 169,5 пг/мл.
Заключение. Прогноз по заявляемому способу подтвердился.
Преимущества способа
1. Возможность прогнозирования нарушений функции миокарда при проведении полихимиотерапии у детей с острым лимфобластным лейкозом.
2. Прогнозирование исхода патологии по 3 параметрам, взятым двукратно.
3. Для анализа требуется небольшое количество крови (2,0 мл).
4. Оказывает существенную помощь в выборе тактики ведения пациента. При высокой вероятности развития дисфункции миокарда (значение общего коэффициента более 0,24) ребенка следует включить в группу риска по развитию кардиальных осложнений.
5. Позволяет своевременно провести лечебно-профилактические мероприятия и улучшить исходы нарушения функции миокарда.