ФЕНИЛЬНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ
PHENYL DERIVATIVES

Область изобретения
[0001] Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I-1):
[C 1]
где все символы имеют значения, определенные в настоящей заявке ниже, и его соли, его сольвату, его N-оксиду или его пролекарству (далее в настоящей заявке иногда сокращенно указано как соединение по настоящему изобретению).
Предпосылки изобретения
[0002] Сфингозин-1-фосфат [(2S,3R,4E)-2-амино-3-гидроксиоктадека-4-енил-1-фосфат; далее в настоящей заявке иногда сокращенно указан как S1P] представляет собой липид, который синтезируется в результате метаболического обмена сфинголипидов или внеклеточного действия секреторных сфингозинкиназ. Предполагают, что этот липид действует как межклеточный трансмиттер и внутриклеточный вторичный трансмиттер.
2
[0003] Что касается рецепторов S1P (EDG-5/AGR16/H218), относящихся к S1P рецепторам, существует публикация, где раскрывается, что сильная экспрессия его мРНК подтверждена в тканях сердца, легких, желудка и тонкого кишечника, и что уровень экспрессии его мРНК в клетках внутренней оболочки сосудов в мышиной модели поражения сонной артерии при введении баллона, которая представляет собой модель коронарного артериосклероза, существенно снижается по сравнению с нормальными клетками внутренней оболочки сосудов (см. Патентный документ 1).
2
[0004] Также сообщалось о том, что S1P рецепторы (в частности, S1P рецепторы) вовлечены в портальную гипертензию, астму и т.п. (см. Непатентный документ 1). Также известно, что рецепторы вовлечены в экспрессию факторов роста соединительной ткани (CTGFs), связанную с началом развития фиброза, рака и т.п. (см. Непатентный документ 2).
[0005] Следующие соединения являются известными в качестве известного уровня техники, на который ссылаются в настоящем изобретении.
2
В качестве соединений, обладающих активностью антагонистов S1P, были описаны пиразопиридиновые соединения или их фармацевтически приемлемые соли, представленные формулой (a):
[C 2]
1a
2a
3a
4a
5a
6a
a
a
a
a
a
2
2
где R, R и R представляют собой C1-8 алкильную группу и т.п.; R представляет собой атом водорода и т.п.; R и R являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой атом водорода, C1-8 алкильную группу, C1-6 алкокси группу, атом галогена и т.п.; X представляет собой -NH-, -O-, -CH- и т.п.; Y представляет собой -NH- и т.п.; Z представляет собой -CO- и т.п.; W представляет собой -NH- и т.п.; и кольцо A представляет собой арильную группу, гетероарильную группу и т.п. (определения соответствующих групп представлены в сокращенном варианте), которые специфически действуют на S1P рецепторы и являются полезными в качестве терапевтических средств для лечения фиброза (см. Патентный документ 2).
2
[0006] Известные соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении S1P, также включают соединения, имеющие пиперидиновый скелет, представленный формулой (b):
[C 3]
b
b
b
b
b
где A представляет собой циклическую группу, которая может содержать заместитель; X представляет собой простую связь или спейсер, содержащий 1-3 атома в основной цепи; Y представляет собой простую связь или спейсер, содержащий 1-3 атома в основной цепи; Z представляет собой простую связь или спейсер, содержащий 1-3 атома в основной цепи; и B представляет собой циклическую группу, которая может содержать заместитель (см. Патентный документ 3), и соединения, имеющие азетидиновый скелет (см. Патентный документ 4).
[0007] В то же время, в качестве соединений, имеющих бензольный скелет, замещенный двумя циклическими группами, соединения, представленные формулой (c):
[C 4]
1
2
1-3
1
4
9
13
3
17
2
3
1-7
10
14
15
1-7
4
1-7
9
13
1-7
2
1-7
17
1-7
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
где P и P независимо представляют собой связь или C алкил; A представляет собой CH или N; B представляет собой CH или N; R представляет собой водород, амино, -NR-CO-ZRR и т.п.; R представляет собой -C(NR)NH, или когда A представляет собой CH, R также представляет собой амино C алкил; R, R и R независимо представляют собой водород, галоген, C алкил и т.п.; Q представляет собой водород или галоген; R представляет собой водород или C алкил; Z представляет собой 5-12-членное насыщенное, частично насыщенное или ароматическое кольцо, которое может быть моноциклическим или бициклическим; R и R независимо представляют собой водород, галоген, C алкил и т.п.; R представляет собой C алкил, фенил, который может быть замещенным, и т.п.; и R представляет собой водород, -OH, C алкокси и т.п. (определения соответствующих групп представлены в сокращенном варианте), известны как ингибиторы матриптазы (см. Патентный документ 5).
2
[0008] Ни один из документов предшествующего уровня техники не содержит никакого раскрытия или предположения, что соединение в соответствии с изобретением, которое содержит две циклические группы, в частности, фенокси группы в определенных положениях замещения, обладает существенно улучшенной антагонистической активностью в отношении человеческого S1P.
[0009] Патентный документ 1: Выложенная патентная заявка Японии № H6-234797
Патентный документ 2: WO 01/98301
Патентный документ 3: WO 2004/002531
Патентный документ 4: WO 2005/063704
Патентный документ 5: WO 2010/133748
[0010] Непатентный документ 1: Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 320, No. 3, p. 754-759, 2004
Непатентный документ 2: Molecular Cancer Research, vol. 6, No. 10, p. 1649-1656, 2008
Раскрытие настоящего изобретения
2
[0011] Задачей настоящего изобретения является выявление соединения, обладающего антагонистической активностью в отношении человеческого S1P, что недостаточным образом демонстрировали соединения, раскрытые в Патентном документе 3, для улучшения растворимости соединения и для обеспечения медицинского продукта, содержащего такое соединение.
2
2
[0012] Авторами настоящего изобретения были осуществлены всесторонние исследования для решения указанной выше задачи - найти соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении человеческого S1P. В результате, авторами настоящего изобретения было обнаружено, что соединение, содержащее две циклические группы, в частности, фенокси группы в определенных положениях замещения, существенно улучшают антагонистическую активность в отношении человеческого S1P по сравнению с соединениями, раскрытыми в Патентном документе 3, таким образом, было создано настоящее изобретение.
[0013] Таким образом, настоящее изобретение относится к:
[1] соединению, представленному формулой (I-1):
[C 5]
1
21
21
21
31
32
где R представляет собой (1) C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами R, (2) C2-8 алкенильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами R, (3) C2-8 алкинильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами R, (4) C3-7 карбоцикл, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей C1-4 алкильную группу, C1-4 галогеналкильную группу, C1-4 алкокси группу и атом галогена, или (5) -CONRR;
21
22
22
23
24
23
24
R представляет собой (1) атом галогена, (2) -OR (где, R представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-4 алкильную группу или (3) C1-4 галогеналкильную группу), (3) -NRR (где, R и R, каждый независимо, представляют собой (1) атом водорода или (2) C1-4 алкильную группу) или (4) оксо группу;
31
32
R и R, каждый независимо, представляют собой (1) атом водорода или (2) C1-4 алкильную группу;
2
R представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-4 алкильную группу или (3) C1-4 галогеналкильную группу;
3
4
6
7
8
9
2
R и R, каждый независимо, представляют собой (1) атом галогена, (2) C1-4 алкильную группу, (3) C1-4 галогеналкильную группу, (4) C1-4 алкокси группу, (5) гидрокси группу, (6) -L-CONRR, (7) -L-SOR или (8) -L-COOR;
5
R представляет собой (1) атом галогена, (2) C1-4 алкильную группу или (3) C1-4 галогеналкильную группу;
L представляет собой (1) связь, (2) группу, представленную формулой:
[C 6]
12
13
12
13
6
7
8
9
2
2
где A представляет собой (1) связь или (2) атом кислорода; R и R, каждый независимо, представляют собой (1) атом водорода, (2) C1-4 алкильную группу, (3) гидрокси группу или (4) NH, или (5) R и R вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать C3-7 карбоцикл; и стрелка справа связывается с -CONRR, -SOR или -COOR, (3) C2-4 алкениленовую группу, (4) -O-C2-4 алкениленовую группу, (5) атом кислорода или (6) атом азота, который может быть замещен C1-4 алкильной группой;
6
7
15
16
15
16
17
17
6
7
2
2
R и R, каждый независимо, представляют собой (1) атом водорода, (2) C1-4 алкильную группу, (3) C1-4 галогеналкильную группу, (4) гидрокси группу, (5) -CONRR, (6) -SONRR, (7) -COR или (8) -SOR, или R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-7-членный азот-содержащий насыщенный гетероцикл, который может быть замещен гидрокси группой;
8
10
11
R представляет собой (1) C1-4 алкильную группу, (2) C1-4 галогеналкильную группу или (3) NRR;
9
R представляет собой (1) атом водорода или (2) C1-8 алкильную группу;
10
11
15
16
15
16
17
17
2
2
R и R, каждый независимо, представляют собой (1) атом водорода, (2) C1-4 алкильную группу, (3) -CONRR, (4) -SONRR, (5) -COR или (6) -SOR;
кольцо 1 и кольцо 2, каждое независимо, представляют собой 5-7-членную циклическую группу;
14
R представляет собой (1) атом водорода или (2) гидрокси группу;
15
16
R и R, каждый независимо, представляют собой (1) атом водорода, (2) C1-4 алкильную группу или (3) 5-7-членную циклическую группу;
17
R представляет собой (1) C1-4 алкильную группу или (2) 5-7-членную циклическую группу;
1
2
2
M и M, каждый независимо, представляют собой (1) связь, (2) -C(O)-, (3) -O-, (4) -S-, (5) -C(O)O-, (6) -CHO- или (7) -C(O)NH-;
n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 2;
m представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 2;
p представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 5;
q представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 5;
r представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4;
t представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;
3
когда p имеет значение 2 или больше, присутствующие группы R могут быть одинаковыми или отличными друг от друга;
4
когда q имеет значение 2 или больше, присутствующие группы R могут быть одинаковыми или отличными друг от друга;
5
когда r имеет значение 2 или больше, присутствующие группы R могут быть одинаковыми или отличными друг от друга; и
12
13
когда t имеет значение 2 или больше, присутствующие группы R и R могут быть, соответственно, одинаковыми или отличными друг от друга;
его соли, его сольвату, его N-оксиду или его пролекарству;
14
[2] соединению в соответствии с [1], где R представляет собой гидрокси группу;
1
2
2
[3] соединению в соответствии с пунктом [1] или [2], где M и M, каждый независимо, представляют собой (1) -C(O)-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -C(O)O- или (5) -CHO-;
1
2
[4] соединению в соответствии с пунктом [3], где M и M представляют собой -O-;
[5] соединению в соответствии с пунктом [1], которое представлено формулой (I):
[C 7]
где все символы имеют значения, определенные выше;
1
21
[6] соединению в соответствии с пунктом [5], где R представляет собой (1) C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами R, или (2) C3-7 карбоцикл, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей C1-4 алкильную группу, C1-4 алкокси группу, атом галогена и трифторметильную группу;
2
[7] соединению в соответствии с пунктом [5] или [6], где R представляет собой атом водорода;
[8] соединению в соответствии с любым из пунктов [5] - [7], где кольцо 1 и кольцо 2, каждое независимо, представляют собой (1) бензольное, (2) циклогексановое или (3) пиридиновое кольцо;
[9] соединению в соответствии с любым из пунктов [1] - [8], которое представляет собой (1) 4-(2-этилбутил)-N-{3-[4-(этилкарбамоил)фенокси]-5-(4-фторфенокси)фенил}-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид, (2) 4-[3-(4-фторфенокси)-5-({[4-(4-фторфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)фенокси]бензойную кислоту, (3) 4-(2-этилбутил)-N-[3-(4-фторфенокси)-5-{4-[(4-гидрокси-1-пиперидинил)карбонил]фенокси}фенил]-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид, (4) 2-{4-[3-(4-фторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]фенил}-2-метилпропановую кислоту, (5) 1-{4-[3-(4-фторфенокси)-5-({[4-гидрокси-4-(3-пентанил)-1-пиперидинил]карбонил}амино)фенокси]фенил}циклопропанкарбоновую кислоту, (6) 2-{4-[3-(4-фторфенокси)-5-{[(3-гидрокси-3-изобутил-1-азетидинил)карбонил]амино}фенокси]фенил}-2-метилпропановую кислоту, (7) 4-[3-({[4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)-5-(4-фторфенокси)фенокси]бензойную кислоту, (8) 2-{4-[3-({[4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)-5-(4-фторфенокси)фенокси]фенил}-2-метилпропановую кислоту или (9) 2-(4-{[3-(4-фторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}бензоил]окси}фенил)-2-метилпропановую кислоту;
[10] фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное формулой (I-1) в соответствии с пунктом [1], его соль, его сольват, его N-оксид или его пролекарство;
2
[11] фармацевтической композиции в соответствии с пунктом [10], которая является антагонистом S1P;
2
[12] фармацевтической композиции в соответствии с пунктом [10], которая представляет собой профилактическое и/или терапевтическое средство для S1P-опосредованного заболевания;
2
[13] фармацевтической композиции в соответствии с пунктом [12], где S1P-опосредованное заболевание представляет собой заболевание, являющееся результатом вазоконстрикции, фиброз, респираторное заболевание, артериосклероз, окклюзивное заболевание периферических артерий, ретинопатию, глаукому, возрастную дегенерацию желтого пятна, нефрит, диабет, дислипидемию, гепатит, цирроз печени, печеночную недостаточность, невропатию, ревматоидный артрит, рану, боль, крапивницу, системную красную волчанку (SLE) или рак;
[14] фармацевтической композиции в соответствии с пунктом [13], где заболевание, являющееся результатом вазоконстрикции, представляет собой церебральное вазоспастическое заболевание, сердечное вазоспастическое заболевание, коронарное вазоспастическое заболевание, гипертензию, пульмональную гипертензию, инфаркт миокарда, стенокардию, аритмию, портальную гипертензию, варикозное расширение сосудов или ишемическое реперфузионное поражение;
[15] фармацевтической композиции в соответствии с пунктом [13], где фиброз представляет собой фиброз легкого, фиброз печени, фиброз почки, фиброз миокарда или фиброз кожи;
[16] фармацевтической композиции в соответствии с пунктом [13], где респираторное заболевание представляет собой бронхиальную астму, острое поражение легких, сепсис или хроническое обструктивное легочное заболевание;
2
[17] способ профилактики и/или лечения S1P-опосредованного заболевания, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения, представленного формулой (I-1) в соответствии с пунктом [1], его соли, его сольвата, его N-оксида или его пролекарства;
2
[18] соединению, представленному формулой (I-1) в соответствии с пунктом [1], его соли, его сольвату, его N-оксиду или его пролекарству для применения в профилактике и/или лечении S1P-опосредованного заболевания; и
2
[19] применению соединения, представленного формулой (I-1) в соответствии с пунктом [1], его соли, его сольвата, его N-оксида или его пролекарства для получения профилактического и/или терапевтического средства для S1P-опосредованного заболевания.
2
2
[0014] Соединение по настоящему изобретению обладает сильной антагонистической активностью в отношении человеческого S1P, и таким образом, является полезным для лечения S1P-опосредованных заболеваний, таких как заболевания, являющееся результатом вазоконстрикции, и фиброз.
Краткое описание рисунков
[0015] Фиг. 1 представляет рентгеновский порошковый дифракционный спектр кристалла соединения по настоящему изобретению (Пример A);
Фиг. 2 представляет данные дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристалла соединения по настоящему изобретению (Пример A);
Фиг. 3 представляет рентгеновский порошковый дифракционный спектр кристалла соединения по настоящему изобретению (Пример B);
Фиг. 4 представляет данные дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристалла соединения по настоящему изобретению (Пример B);
Фиг. 5 представляет рентгеновский порошковый дифракционный спектр кристалла соединения по настоящему изобретению (Пример C); и
Фиг. 6 представляет данные дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристалла соединения по настоящему изобретению (Пример C).
Лучший способ осуществления изобретения
[0016] Настоящее изобретение описано подробно ниже.
Атом галогена, как это используется в настоящей заявке, может включать фтор, хлор, бром или иод.
[0017] C1-8 алкильная группа, как это используется в настоящей заявке, может включать линейные или разветвленные C1-8 алкильные группы, которые могут включать, например, метильную, этильную, пропильную, бутильную, пентильную, гексильную, гептильную, октильную, изопропильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, 1-метилбутильную, 1-этилпропильную, 1,1-диметилпропильную, 1,2-диметилпропильную, 2-метилбутильную, 3-метилбутильную, 2,2-диметилпропильную, 1-метилпентильную, 1-этилбутильную, 2-этилбутильную, 1-этил-1-метилпропильную, 1-этил-2-метилпропильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2-метилпентильную, 3-метилпентильную, 4-метилпентильную, 2,3-диметилбутильную, 1-метилгексильную, 1-этилпентильную, 2-этилпентильную, 1-пропилбутильную, 2-метил-3-гексильную, 1,2-диметилпентильную, 1,3-диметилпентильную, 1,4-диметилпентильную, 1-этил-1-метилбутильную, 1-метил-2-этилбутильную, 1-этил-2-метилбутильную, 1-этил-3-метилбутильную, 1,1-диметилпентильную, 1,1,3-триметилбутильную, 1,1-диэтилпропильную, 2-метилгексильную, 3-метилгексильную, 4-метилгексильную, 5-метилгексильную, 3-этилпентильную, 1-метилгептильную, 2-метилгептильную, 3-метилгептильную, 4-метилгептильную, 5-метилгептильную, 6-метилгептильную, 1-этилгексильную, 2-этилгексильную, 3-этилгексильную, 1-пропилпентильную, 2-пропилпентильную, 1,5-диметилгексильную, 1-этил-4-метилпентильную, 1-пропил-3-метилбутильную, 1,1-диметилгексильную, 1-этил-1-метилпентильную или 1,1-диэтилбутильную группы.
[0018] C1-4 алкильная группа, как это используется в настоящей заявке, может включать линейные или разветвленные C1-4 алкильные группы, которые могут включать, например, метильную, этильную, пропильную, бутильную, изопропильную, изобутильную, втор-бутильную или трет-бутильную группы.
[0019] C1-4 галогеналкильная группа, как это используется в настоящей заявке, может включать фторметильную группу, хлорметильную группу, бромметильную группу, иодметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, 1-фторэтильную группу, 2-фторэтильную группу, 2-хлорэтильную группу, пентафторэтильную группу, 1-фторпропильную группу, 2-хлорпропильную группу, 3-фторпропильную группу, 3-хлорпропильную группу, 4,4,4-трифторбутильную группу или 4-бромбутильную группу.
[0020] C2-8 алкенильная группа, как это используется в настоящей заявке, может включать линейные или разветвленные C2-8 алкенильные группы, которые могут включать, например, винильную, пропенильную, бутенильную, пентенильную, гексенильную, гексадиенильную, гептенильную, гептадиенильную, октенильную, октадиенильную, 2-метилпропен-1-ильную, 2-этил-1-бутен-1-ильную, 2-метилбутен-2-ильную или 2-метилпентен-2-ильную группы.
C2-4 алкениленовая группа, как это используется в настоящей заявке, может включать этениленовую, пропениленовую или бутениленовую группы.
[0021] C2-8 алкинильная группа, как это используется в настоящей заявке, может включать линейные или разветвленные C2-8 алкинильные группы, которые могут включать, например, этинильную, пропинильную, бутинильную, пентинильную, гексинильную, гексадиинильную, гептинильную, гептадиинильную, октинильную, октадиинильную или 3,3-диметил-1-бутин-1-ильную группы.
[0022] C1-4 алкокси группа, как это используется в настоящей заявке, может включать, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси или трет-бутокси группы.
[0023] C3-7 карбоцикл, как это используется в настоящей заявке, означает C3-7 моноциклический карбоцикл или C3-7 карбоцикл, который может быть частично или полностью насыщенным и может включать, например, циклопропановое, циклобутановое, циклопентановое, циклогексановое, циклогептановое, циклобутеновое, циклопентеновое, циклогексеновое, циклогептеновое, циклобутадиеновое, циклопентадиеновое, циклогексадиеновое, циклогептадиеновое или бензольное кольца.
[0024] C5-7 карбоцикл, как это используется в настоящей заявке, означает C5-7 моноциклический карбоцикл или C5-7 карбоцикл, который может быть частично или полностью насыщенным, и может включать, например, циклопентановое, циклогексановое, циклогептановое, циклопентеновое, циклогексеновое, циклогептеновое, циклопентадиеновое, циклогексадиеновое, циклогептадиеновое или бензольное кольца.
[0025] 4-7-членный азот-содержащий насыщенный гетероцикл, как это используется в настоящей заявке, относится к частично или полностью насыщенным 4-7-членным моноциклическим гетероциклам, которые содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, и обязательно содержат один или несколько атомов азота. Например, можно указать азетидиновое, пирролиновое, пирролидиновое, имидазолиновое, имидазолидиновое, триазолиновое, триазолидиновое, тетразолиновое, тетразолидиновое, пиразолиновое, пиразолидиновое, дигидропиридиновое, тетрагидропиридиновое, пиперидиновое, дигидропиразиновое, тетрагидропиразиновое, пиперазиновое, дигидропиримидиновое, тетрагидропиримидиновое, пергидропиримидиновое, дигидропиридазиновое, тетрагидропиридазиновое, пергидропиридазиновое, дигидроазепиновое, тетрагидроазепиновое, пергидроазепиновое, дигидродиазепиновое, тетрагидродиазепиновое, пергидродиазепиновое, дигидрооксазольное, тетрагидрооксазольное (оксазолидин), дигидроизооксазольное, тетрагидроизооксазольное (изооксазолидин), дигидротиазольное, тетрагидротиазольное (тиазолидин), дигидроизотиазольное, тетрагидроизотиазольное (изотиазолидин), дигидрофуразановое, тетрагидрофуразановое, дигидрооксадиазольное, тетрагидрооксадиазольное (оксадиазолидин), дигидрооксазиновое, тетрагидрооксазиновое, дигидрооксадиазиновое, тетрагидрооксадиазиновое, дигидрооксазепиновое, тетрагидрооксазепиновое, пергидрооксазепиновое, дигидрооксадиазепиновое, тетрагидрооксадиазепиновое, пергидрооксадиазепиновое, дигидротиадиазольное, тетрагидротиадиазольное (тиадиазолидин), дигидротиазиновое, тетрагидротиазиновое, дигидротиадиазиновое, тетрагидротиадиазиновое, дигидротиазепиновое, тетрагидротиазепиновое, пергидротиазепиновое, дигидротиадиазепиновое, тетрагидротиадиазепиновое, пергидротиадиазепиновое, морфолиновое или тиоморфолиновое кольца.
[0026] 5-7-членная циклическая группа, как это используется в настоящей заявке, означает C5-7 карбоцикл и 5-7-членный гетероцикл. C5-7 карбоцикл имеет значение, определенное выше, и 5-7-членный гетероцикл может включать 5-7-членные ненасыщенные гетероциклы и 5-7-членные насыщенные гетероциклы. 5-7-Членные гетероциклы могут включать, например, пирролиновое, пирролидиновое, имидазолиновое, имидазолидиновое, триазолиновое, триазолидиновое, тетразолиновое, тетразолидиновое, пиразолиновое, пиразолидиновое, дигидропиридиновое, тетрагидропиридиновое, пиперидиновое, дигидропиразиновое, тетрагидропиразиновое, пиперазиновое, дигидропиримидиновое, тетрагидропиримидиновое, пергидропиримидиновое, дигидропиридазиновое, тетрагидропиридазиновое, пергидропиридазиновое, дигидроазепиновое, тетрагидроазепиновое, пергидроазепиновое, дигидродиазепиновое, тетрагидродиазепиновое, пергидродиазепиновое, дигидрофурановое, тетрагидрофурановое, дигидропирановое, тетрагидропирановое, дигидрооксепиновое, тетрагидрооксепиновое, пергидрооксепиновое, дигидротиофеновое, тетрагидротиофеновое, дигидротиопирановое, тетрагидротиопирановое, дигидротиепиновое, тетрагидротиепиновое, пергидротиепиновое, дигидрооксазольное, тетрагидрооксазольное (оксазолидин), дигидроизооксазольное, тетрагидроизооксазольное (изооксазолидин), дигидротиазольное, тетрагидротиазольное (тиазолидин), дигидроизотиазольное, тетрагидроизотиазольное (изотиазолидин), дигидрофуразановое, тетрагидрофуразановое, дигидрооксадиазольное, тетрагидрооксадиазольное (оксадиазолидин), дигидрооксазиновое, тетрагидрооксазиновое, дигидрооксадиазиновое, тетрагидрооксадиазиновое, дигидрооксазепиновое, тетрагидрооксазепиновое, пергидрооксазепиновое, дигидрооксадиазепиновое, тетрагидрооксадиазепиновое, пергидрооксадиазепиновое, дигидротиадиазольное, тетрагидротиадиазольное (тиадиазолидин), дигидротиазиновое, тетрагидротиазиновое, дигидротиадиазиновое, тетрагидротиадиазиновое, дигидротиазепиновое, тетрагидротиазепиновое, пергидротиазепиновое, дигидротиадиазепиновое, тетрагидротиадиазепиновое, пергидротиадиазепиновое, морфолиновое, тиоморфолиновое, оксатиановое, диоксолановое, диоксановое, дитиолановое, дитиановое, пиррольное, имидазольное, триазольное, тетразольное, пиразольное, пиридиновое, пиразиновое, пиримидиновое, пиридазиновое, азепиновое, диазепиновое, фурановое, пирановое, оксепиновое, тиофеновое, тиопирановое, тиепиновое, оксазольное, изооксазольное, тиазольное, изотиазольное, фуразановое, оксадиазольное, оксазиновое, оксадиазиновое, оксазепиновое, оксадиазепиновое, тиадиазольное, тиазиновое, тиадиазиновое, тиазепиновое или тиадиазепиновое кольца.
1
21
[0027] В настоящем изобретении, R предпочтительно представляет собой C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами R, или C3-7 карбоцикл, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей C1-4 алкильную группу, C1-4 галогеналкильную группу, C1-4 алкокси группу и атом галогена, и более предпочтительно представляет собой разветвленную C1-8 алкильную группу или бензольное, циклопропановое, циклопентановое, циклогексановое или циклогептановое кольцо, которое может быть замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена и трифторметильную группу. Разветвленная C1-8 алкильная группа предпочтительно представляет собой изопропильную, изобутильную, 2-этилбутильную, 2-метилпентильную или 3-метилпентильную группу.
2
[0028] В настоящем изобретении, R предпочтительно представляет собой атом водорода.
3
9
В настоящем изобретении, R предпочтительно представляет собой атом галогена или -L-COOR.
4
9
В настоящем изобретении, R предпочтительно представляет собой атом галогена или -L-COOR.
5
В настоящем изобретении, R предпочтительно представляет собой атом галогена или C1-4 алкильную группу.
[0029] В настоящем изобретении, кольцо 1 предпочтительно представляет собой бензольное, пиридиновое или циклогексановое кольцо, и более предпочтительно представляет собой бензольное кольцо.
В настоящем изобретении, кольцо 2 предпочтительно представляет собой бензольное, пиридиновое или циклогексановое кольцо, и более предпочтительно представляет собой бензольное кольцо.
14
В настоящем изобретении, R предпочтительно представляет собой гидрокси группу.
1
2
[0030] В настоящем изобретении, когда M представляет собой -C(O)O-, -CHO- или -C(O)NH-, направление связывания соответствующих групп конкретно не ограничено; однако предпочтительно, когда связь с правой стороны соответствующих групп связывается с кольцом 1.
2
2
В настоящем изобретении, когда M представляет собой -C(O)O-, -CHO- или -C(O)NH-, направление связывания соответствующих групп конкретно не ограничено; однако предпочтительно, когда связь с правой стороны соответствующих групп связывается с кольцом 2.
1
2
[0031] В настоящем изобретении, M предпочтительно представляет собой -C(O)-, -O-, -S-, -C(O)O- или -CHO-, и более предпочтительно -O-.
2
2
В настоящем изобретении, M предпочтительно представляет собой -C(O)-, -O-, -S-, -C(O)O- или -CHO-, и более предпочтительно -O-.
[0032] В настоящем изобретении, соединение, представленное формулой (I-1), предпочтительно представляет собой соединение, представленное формулой (I).
В настоящем изобретении, предпочтительные соединения включают соединения, описанные в Примерах, и более предпочтительно (1) 4-(2-этилбутил)-N-{3-[4-(этилкарбамоил)фенокси]-5-(4-фторфенокси)фенил}-4-гидрокси-1-пиперидин карбоксамид, (2) 4-[3-(4-фторфенокси)-5-({[4-(4-фторфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)фенокси]бензойную кислоту, (3) 4-(2-этилбутил)-N-[3-(4-фторфенокси)-5-{4-[(4-гидрокси-1-пиперидинил)карбонил]фенокси}фенил]-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид, (4) 2-{4-[3-(4-фторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]фенил}-2-метилпропановую кислоту, (5) 1-{4-[3-(4-фторфенокси)-5-({[4-гидрокси-4-(3-пентанил)-1-пиперидинил]карбонил}амино)фенокси]фенил}циклопропанкарбоновую кислоту, (6) 2-{4-[3-(4-фторфенокси)-5-{[(3-гидрокси-3-изобутил-1-азетидинил)карбонил]амино}фенокси]фенил}-2-метилпропановую кислоту, (7) 4-[3-({[4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)-5-(4-фторфенокси)фенокси]бензойную кислоту, (8) 2-{4-[3-({[4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)-5-(4-фторфенокси)фенокси]фенил}-2-метилпропановую кислоту и (9) 2-(4-{[3-(4-фторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}бензоил]окси}фенил)-2-метилпропановую кислоту.
[0033] [Изомеры]
Настоящее изобретение охватывает все изомеры, если нет специального указания. Например, алкильная группа включает линейные и разветвленные группы. Кроме того, настоящее изобретение охватывает геометрические изомеры для двойных связей, колец и конденсированных колец (E-формы, Z-формы, цис формы и транс формы), оптические изомеры как результат асимметричных атомов углерода (R и S формы, α и β конфигурации, энантиомеры и диастереомеры), оптически активные вещества, обладающие активностью оптического вращения (D, L, d и l формы), полярные вещества, которые можно разделить хроматографией (высокополярнные вещества и низкополярные вещества), равновесные соединения, ротамеры, их смеси в произвольных соотношениях и рацемические смеси. Настоящее изобретение также охватывает таутомеры.
[0034] Оптические изомеры в соответствии с настоящим изобретением могут включать не только те, которые имеют чистоту 100%, но также те, которые содержат другие оптические изомеры в количестве менше 50%.
[0035] В настоящем изобретении, если нет специального указания, символ:
[C 8]
указывает, что связь выступает ниже плоскости бумаги (т.е. α конфигурация), символ:
[C 9]
указывает, что связь выступает выше плоскости бумаги (т.е. β конфигурация), и символ:
[C 10]
указывает, что связь представляет собой α конфигурацию, β конфигурацию или смесь этих конфигураций в произвольных пропорциях, как должно быть очевидно специалистам в данной области.
[0036] Соединение, представленное формулой (I-1), преобразовывают в соль хорошо известным способом. Соль предпочтительно является водорастворимой. Подходящие соли могут включать соли щелочных металлов (калия, натрия и т.п.), соли щелочно-земельных металлов (кальция, магния и т.п.), соли аммония, соли фармацевтически приемлемых органических аминов (тетраметиламмония, триэтиламина, метиламина, диметиламина, циклопентиламина, бензиламина, фенетиламина, пиперидина, моноэтаноламина, диэтаноламина, трис(гидроксиметил)аминометана, лизина, аргинина, N-метил-D-глюкамина и т.п.), кислотно-аддитивные соли (соли неорганических кислот (гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, сульфаты, фосфаты, нитраты и т.п.), соли органических кислот (ацетаты, трифторацетаты, лактаты, тартраты, оксалаты, фумараты, малеаты, бензоаты, цитраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, изетионаты, глюкуронаты, глюконаты и т.п.) и т.п.) и т.п.
[0037] Соединение, представленное формулой (I-1), и его соль также можно преобразовать в сольват. Сольват предпочтительно имеет низкую токсичность и является водорастворимым. Подходящие сольваты могут включать, например, сольваты с водой и спиртовыми растворителями (например, этанолом).
[0038] N-оксид соединения, представленного формулой (I-1), относится к соединению, представленному формулой (I-1), в котором атом азота является окисленным. N-оксид соединения, представленного формулой (I-1), также может представлять собой соль щелочного (щелочно-земельного) металла, аммониевую соль, соль органического амина и кислотно-аддитивную соль, описанные выше.
2
3
11
13
14
13
15
15
17
18
35
18
36
123
125
[0039] Пролекарство соединения, представленного формулой (I-1), относится к соединению, которое in vivo преобразовывается в соединение, представленное формулой (I-1), путем взаимодействия с ферментами, желудочной кислотой и т.п. Пролекарство соединения, представленного формулой (I-1), могут включать, когда соединение, представленное формулой (I-1), содержит гидрокси группу, соединения, в которых гидрокси группа является ацилированной, алкилированной, фосфорилированной или преобразована в борат (например, соединения по настоящему изобретению, в которых гидрокси группа преобразована в ацетил, пальмитоил, пропаноил, пивалоил, сукцинил, фумарил, аланил, диметиламинометилкарбонил или т.п.); соединения, представленные формулой (I-1), в которых карбоксильная группа является этерифицированной или амидированной (например, соединения, представленные формулой (I-1), в которых карбоксильная группа преобразована в этиловый сложный эфир, изопропиловый сложный эфир, фениловый сложный эфир, карбоксиметиловый сложный эфир, диметиламинометиловый сложный эфир, пивалоилоксиметиловый сложный эфир, этоксикарбонилоксиэтиловый сложный эфир, фталидиловый сложный эфир, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловый сложный эфир, циклогексилоксикарбонилэтиловый сложный эфир, метиламид или т.п.) и т.п. Эти соединения можно получить хорошо известными способами. Пролекарства соединения, представленного формулой (I-1), могут быть в форме гидратов или в негидратированной форме. Пролекарство соединения, представленного формулой (I-1), может представлять собой такое, которое преобразуется в соединение, представленное формулой (I-1), в физиологических условиях, так, как раскрыто в "Iyakuhin no Kaihatsu", vol. 7 "Bunshi Sekkei", p. 163-198, 1990, Hirokawa Shoten Co. Соединение, представленное формулой (I-1), может быть мечено изотопом (например, H, H, C, C, C, N, N, O, O, O, S, F, Cl, I, I и т.п.).
[0040] [Способ получения соединения по настоящему изобретению]
Соединение по настоящему изобретению можно получить хорошо известными способами, например, способом, описанным в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999), или способом, описанным в Примерах, с использованием подходящих модификаций и комбинаций.
2
[0041] Соединение, имеющее формулу (I), где R представляет собой атом водорода, а именно, соединение, представленное формулой (I-A):
[C 11]
где все символы имеют значения, определенные выше, можно получить, как показано в следующей представляющей реакционные стадии формуле 1:
1
2
3
1
2
3
где T представляет собой амино-защитную группу, содержащую карбонильную группу (например, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильную (Troc) группу, феноксикарбонильную группу, п-нитрофеноксикарбонильную группу и т.п.); X, X и X, каждый независимо, представляют собой атом галогена, и X, X и X могут быть одинаковыми или отличными друг от друга; и другие символы имеют значения, определенные выше.
[0042] В представляющей реакционные стадии формуле 1, реакцию 1 можно осуществить как реакцию этерификации между соединением, представленным формулой (A) и соединением, представленным формулой (II). Эта реакция этерификации хорошо известна, и осуществляют, например, в органическом растворителе (N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид, диметил сульфоксид, хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, метил трет-бутиловый эфир и т.п.), в присутствии гидроксида щелочного металла (гидроксида натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п.), гидрида щелочного металла (гидрида натрия и т.п.), гидроксида щелочно-земельного металла (гидроксида бария, гидроксида кальция и т.п.), фосфата (фосфата калия и т.п.) или карбоната (карбоната цезия, карбоната натрия, карбоната калия и т.п.) или их водного раствора или их смеси, и при температуре 0-100°C.
[0043] В представляющей реакционные стадии формуле 1, реакцию 2 можно осуществить как реакцию этерификации, как и реакцию 1, с использованием соединения, представленного формулой (B), и соединения, представленного формулой (III).
[0044] В представляющей реакционные стадии формуле 1, реакцию 3 можно осуществить как реакцию восстановления нитро группы соединения, представленного формулой (C). Реакция восстановления нитро группы хорошо известна, и ее осуществляют, например, способами, описанными в настоящей заявке ниже.
[0045] (1) Реакцию осуществляют, например, в растворителе [сложные эфиры (тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диэтиловый эфир и т.п.), спирты (метанол, этанол и т.п.), бензолы (бензол, толуол и т.п.), кетоны (ацетон, метилэтилкетон и т.п.), нитрилы (ацетонитрил и т.п.), амиды (диметилформамид и т.п.), вода, этилацетат, уксусная кислота или смешанные растворители, состоящие из двух или более растворителей, указанных выше], в присутствии катализатора гидрирования (палладий на углероде, палладиевая чернь, палладий, гидроксид палладия, диоксид платины, платина на углероде, никель, никель Ренея, хлорид рутения и т.п.), в присутствии или в отсутствие кислоты (хлористоводородной кислоты, серной кислот, хлорноватистой кислоты, борной кислоты, тетрафторборной кислоты, уксусной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, щавелевой кислоты, трифторуксусной кислоты, муравьиной кислоты и т.п.), в атмосфере водорода при нормальном или повышенном давлении, в присутствии формиата аммония или гидразина и при температуре 0-200°C.
[0046] (2) Реакцию осуществляют, например, в смешиваемом с водой растворителе (этанол, метанол, тетрагидрофуран и т.п.), в присутствии или в отсутствие кислоты (хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, хлорида аммония, уксусной кислоты, формиата аммония и т.п.), с использованием металлического реагента (цинк, железо, олово, хлорид олова, хлорид железа, самарий, индий, борогидрид натрия-хлорид никеля и т.п.) при температуре 0-150°C.
[0047] В представляющей реакционные стадии формуле 1, реакция 4 хорошо известна, и ее осуществляют с соединением, представленным формулой (D), и соединением, представленным формулой (IV), например, путем взаимодействия соединения, представленного формулой (IV), в присутствии основания (пиридин, триэтиламин, диметиланилин, диметиламинопиридин, диизопропилэтиламин и т.п.) с соединением, представленным формулой (D), в органическом растворителе (хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.п.) при температуре 0-40°C. Соединение, представленное формулой (IV), также можно подвергнуть взаимодействию с соединением, представленным формулой (D), в органическом растворителе (этилацетат, диоксан, тетрагидрофуран и т.п.), с использованием водно-щелочного раствора (раствор гидрокарбоната натрия, раствор гидроксида натрия и т.п.) при температуре 0-40°C.
[0048] В представляющей реакционные стадии формуле 1, реакция 5 хорошо известна, и ее осуществляют с соединением, представленным формулой (E) и соединением, представленным формулой (V), например, путем взаимодействия соединения, представленного формулой (E), в присутствии основания (пиридин, триэтиламин, диметиланилин, диметиламинопиридин, диизопропилэтиламин и т.п.) с соединением, представленным формулой (V), в органическом растворителе (N,N-диметилацетамид, хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.п.) при температуре от 0°C температуры кипения с обратным холодильником.
3
4
[0049] В представляющей реакционные стадии формуле 1, когда соединение, представленное формулой, содержит защитную группу, например, когда R или R является защищенным, можно осуществить реакцию удаления защиты, если это необходимо. Реакция удаления защитных групп хорошо известна, и ее можно осуществить, следуя способам, которые могут включать, например, (1) реакцию удаления защиты путем щелочного гидролиза, (2) реакцию удаления защиты в кислотных условиях, (3) реакцию удаления защиты путем гидролиза, (4) реакцию удаления защитных силильных групп, (5) реакцию удаления защиты с использованием металла, (6) реакцию удаления защиты с использованием комплекса металла и т.п.
[0050] Эти способы специально описаны в настоящей заявке ниже.
(1) Реакцию удаления защиты путем щелочного гидролиза осуществляют, например, в органическом растворителе (например, метанол, тетрагидрофуран и диоксан), с использованием гидроксида щелочного металла (например, гидроксида натрия, гидроксида калия и гидроксида лития), гидроксида щелочно-земельного металла (например, гидроксида бария и гидроксида кальция) или карбоната (например, карбоната натрия и карбоната калия) или их водного раствора или их смеси при температуре 0-40°C.
[0051] (2) Реакцию удаления защиты в кислотных условиях осуществляют, например, в органическом растворителе (например, дихлорметане, хлороформе, диоксане, этилацетате, метаноле, изопропиловом спирте, тетрагидрофуране и анизоле) и в органической кислоте (например, уксусной кислоте, трифторуксусной кислоте, метансульфоновой кислоте и п-толуолсульфоновой кислоте) или в неорганической кислоте (например, хлористоводородной кислоте и серной кислоте) или их смеси (например, бромистый водород/уксусная кислота) в присутствии или в отсутствие 2,2,2-трифторэтанола при температуре 0-100°C.
[0052] (3) Реакцию удаления защиты путем гидролиза осуществляют, например, в растворителе (например, сложные эфиры (например, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диэтиловый эфир), спирты (например, метанол и этанол), бензолы (например, бензол и толуол), кетоны (например, ацетон и метилэтилкетон), нитрилы (например, ацетонитрил), амиды (например, N,N-диметилформамид), вода, этилацетат, уксусная кислота или смешанные растворители, состоящие из двух или более растворителей, указанных выше), в присутствии катализатора (например, палладий на углероде, палладиевая чернь, гидроксид палладия на углероде, оксид платины и никель Ренея), в атмосфере водорода при нормальном или повышенном давлении или в присутствии формиата аммония при температуре 0-200°C.
[0053] (4) Реакцию удаления защитных силильных групп осуществляют, например, в смешиваемом с водой органическом растворителе (например, тетрагидрофуран и ацетонитрил), с использованием тетрабутиламмонийфторида при температуре 0-40°C. Альтернативно, реакцию осуществляют, например, в органической кислоте (например, уксусной кислоте, трифторуксусной кислоте, метансульфоновой кислоте и п-толуолсульфоновой кислоте) или в неорганической кислоте (например, хлористоводородной кислоте и серной кислоте) или их смеси (например, бромистый водород/уксусная кислота) при температуре в пределах от -10 до 100°C.
[0054] (5) Реакцию удаления защиты с использованием металла осуществляют, например, в кислотном растворителе (например, уксусная кислота, буфер pH 4,2-7,2 или их смесь с органическим растворителем, таким как тетрагидрофуран) в присутствии цинкового порошка при обработке ультразвуком, если это необходимо, при температуре 0-40°C.
[0055] (6) Реакцию удаления защиты с использованием комплекса металла осуществляют, например, в органическом растворителе (например, дихлорметане, N,N-диметилформамиде, тетрагидрофуране, этилацетате, ацетонитриле, диоксане и этаноле), воде или смеси, состоящей из таких растворителей, в присутствии улавливающего реагента (например, гидрида трибутилолова, триэтилсилана, димедона, морфолина, диэтиламина и пирролидина), в присутствии органической кислоты (например, уксусной кислоты, муравьиной кислоты и 2-этилгексановой кислоты) и/или соли органической кислоты (например, 2-этилгексаноата натрия и 2-этилгексаноата калия), в присутствии или в отсутствие фосфинового реагента (например, трифенилфосфина), с использованием комплекса металла (например, тетракис трифенилфосфинпалладия (0), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорида, ацетата палладия(II) и трис(трифенилфосфин)родий(I) хлорида) при температуре 0-40°C.
[0056] Альтернативно, реакцию удаления защиты можно осуществить способом, описанным, например, в T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.
[0057] Защитная группа для гидрокси группы может включать, например, метильную группу, тритильную группу, метоксиметильную (MOM) группу, 1-этоксиэтильную (EE) группу, метоксиэтоксиметильную (MEM) группу, 2-тетрагидропиранильную (THP) группу, триметилсилильную (TMS) группу, триэтилсилильную (TES) группу, трет-бутилдиметилсилильную (TBDMS) группу, трет-бутилдифенилсилильную (TBDPS) группу, ацетильную (Ac) группу, пивалоильную группу, бензоильную группу, бензильную (Bn) группу, п-метоксибензильную группу, аллилоксикарбонильную (Alloc) группу, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильную (Troc) группу и т.п.
[0058] Защитная группа для амино группы может включать, например, бензилоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, аллилоксикарбонильную (Alloc) группу, 1-метил-1-(4-бифенил)этоксикарбонильную (Bpoc) группу, трифторацетильную группу, 9-флуоренилметоксикарбонильную группу, бензильную (Bn) группу, п-метоксибензильную группу, бензилоксиметильную (BOM) группу, 2-(триметилсилил)этоксиметильную (SEM) группу и т.п.
[0059] Защитная группа для гидрокси группы и амино группы специально не ограничивается группами, указанными выше, при условии, что ее можно легко и селективным образом удалить. Например, можно использовать группы, описанные в T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.
[0060] В реакциях, описанных в настоящей заявке, соединения, используемые в качестве исходных веществ, такие как соединения формул (A), (II), (III), (IV) и (V), хорошо известны, или их легко можно получить в соответствии с хорошо известными способами.
[0061] В реакциях, описанных в настоящей заявке, реакции, сопровождаемые нагреванием, можно осуществить, как это должно быть очевидно специалистам в данной области, с использованием водяной бани, масляной бани, песчаной бани или микроволнового нагрева.
[0062] В реакциях, описанных в настоящей заявке, можно использовать твердофазный иммобилизованный реагент, который иммобилизован на высокомолекулярном полимере (например, полистироле, полиакриламиде, полипропилене и полиэтиленгликоле).
[0063] В реакциях, описанных в настоящей заявке, продукты реакций могут быть очищены в соответствии с традиционными способами очистки, такими как перегонка при нормальном или при пониженном давлении, высоко-эффективная жидкостная хроматография с использованием силикагеля или силиката магния, тонкослойная хроматография, ионообменные смолы, акцепторные смолы или колоночная хроматография или промывка и перекристаллизация. Очистку можно осуществить после каждой реакции или после нескольких реакций.
[0064] [Токсичность]
Соединение по настоящему изобретению обладает достаточно низкой токсичность, и, таким образом, оно может быть безопасным для использования в качестве лекарственного средства.
[0065] [Применение для лекарственных средств]
2
2
2
Соединение по настоящему изобретению обладает антагонистической активностью в отношении S1P и, таким образом, является полезным в качестве профилактического и/или терапевтического средства для S1P-опосредованного заболевания. S1P-опосредованное заболевание может включать заболевание, являющееся результатом вазоконстрикции, фиброз, респираторное заболевание, артериосклероз, окклюзивное заболевание периферических артерий, ретинопатию, глаукому, возрастную дегенерацию желтого пятна, нефрит, диабет, дислипидемию, гепатит, цирроз печени, печеночную недостаточность, невропатию, ревматоидный артрит, рану, боль, крапивницу, системную красную волчанку (SLE), рак и т.п.
[0066] Заболевание, являющееся результатом вазоконстрикции, как это используется в настоящей заявке, может включать церебральное вазоспастическое заболевание, сердечное вазоспастическое заболевание, коронарное вазоспастическое заболевание, гипертензию, пульмональную гипертензию, инфаркт миокарда, стенокардию, аритмию, портальную гипертензию, варикозное расширение сосудов, ишемическое реперфузионное поражение и т.п.
[0067] Фиброз, как это используется в настоящей заявке, может включать фиброз легкого, фиброз печени, фиброз почки, фиброз миокарда, фиброз кожи и т.п.
Респираторное заболевание, как это используется в настоящей заявке, может включать бронхиальную астму, острое поражение легких, сепсис, хроническое обструктивное легочное заболевание и т.п.
[0068] Соединение по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с другим лекарственным средством, чтобы вводить в виде совместно используемого лекарственного средства в целях:
1) дополнения и/или усиления профилактического и/или терапевтического эффекта соединения по настоящему изобретению;
2) улучшения кинетики и поглощения и снижения доз соединения по настоящему изобретению; и/или
3) уменьшения побочных эффектов соединения по настоящему изобретению.
[0069] Совместное используемое лекарственное средство, включающее соединение по настоящему изобретению и другое лекарственное средство, можно вводить в виде объединенного средства, содержащего оба компонента в одной композиции, или вводить раздельно. Это раздельное введение включает одновременное введение и последовательное введение. Последовательное введение может включать введение соединения по настоящему изобретению до введения другого лекарственного средства, и введение другого лекарственного средства до введения соединения по настоящему изобретению. Способы введения компонентов могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
[0070] Совместно используемое лекарственное средство может проявлять профилактический и/или терапевтический эффект в отношении любых заболеваний без ограничения, при условии, что профилактический и/или терапевтический эффект соединения по настоящему изобретению дополняется и/или усиливается.
[0071] Другое лекарственное средство, которое используют для дополнения и/или усиления профилактического и/или терапевтического эффекта соединения по настоящему изобретению в отношении заболевания, являющегося результатом вазоконстрикции, могут включать, например, антагонисты кальция, тромболитические средства, ингибиторы тромбоксансинтазы, антагонисты эндотелина, антиоксиданты, акцепторы радикалов, ингибиторы PARP, средства, улучшающие функцию астроцитов, ингибиторы Rho киназы, антагонисты ангиотензина II, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, диуретики, ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE) 4, простагландины (далее в настоящей заявке иногда сокращенно указаны как PG или PGs), антагонисты альдостерона, антагонисты эндотелина, композиции простациклина, нитраты, β-блокаторы, вазодилататоры и т.п.
[0072] Другое лекарственное средство, которое используют для дополнения и/или усиления профилактического и/или терапевтического эффекта соединения по настоящему изобретению в отношении фиброза, могут включать, например, стероиды, иммуносупрессанты, ингибиторы TGF-β, ингибиторы PDE5 и т.п.
[0073] Другое лекарственное средство, которое используют для дополнения и/или усиления профилактического и/или терапевтического эффекта соединения по настоящему изобретению в отношении респираторного заболевания, могут включать, например, ингибиторы PDE4, стероиды, β-агонисты, антагонисты рецепторов лейкотриена, ингибиторы тромбоксансинтазы, антагонисты рецепторов тромбоксана A2, средства, подавляющие высвобождение медиаторов, антигистамины, ксантиновые производные, антихолинергические средства, ингибиторы цитокинов, PGs, композиции форсколина, ингибиторы эластазы, ингибиторы металлопротеазы, отхаркивающие средства, антибиотики и т.п.
[0074] Антагонисты кальция могут включать, например, нифедипин, бенидипин гидрохлорид, дилтиазем гидрохлорид, верапамил гидрохлорид, нисолдипин, нитрендипин, бепридил гидрохлорид, амлодипин безилат, ломеризин гидрохлорид, эфонидипин гидрохлорид и т.п.
[0075] Тромболитические средства могут включать, например, алтеплазу, урокиназу, тизокиназу, насаруплазу, натеплазу, активатор тканевого плазминогена, памитеплазу, монтеплазу и т.п.
[0076] Ингибиторы тромбоксансинтазы могут включать, например, озагрел гидрохлорид, имитродаст натрий и т.п.
Акцепторы радикалов могут включать, например, Радикут и т.п.
[0077] Ингибиторы PARP могут включать, например, 3-аминобензамид, 1,3,7-триметилксантин, PD-141076, PD-141703 и т.п.
Средства, улучшающие функцию астроцитов, могут включать, например, ONO-2506 и т.п.
[0078] Ингибиторы Rho киназы могут включать, например, фасудил гидрохлорид и т.п.
Антагонисты ангиотензина II могут включать, например, лосартан, кандесартан, валсартан, ирбесартан, олмесартан, телмисартан и т.п.
[0079] Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента могут включать, например, алацеприл, имидаприл гидрохлорид, хинаприл гидрохлорид, темокаприл гидрохлорид, делаприл гидрохлорид, беназеприл гидрохлорид, каптоприл, трандолаприл, периндоприл эрбумин, эналаприл малеат, лизиноприл и т.п.
[0080] Диуретики могут включать, например, маннит, фуросемид, ацетазоламид, дихлорфенамид, метазоламид, трихлорметиазид, мефрузид, спиронолактон, аминофилин и т.п.
[0081] Ингибиторы PDE4 могут включать, например, ролипрам, циломиласт, Bay19-8004, NIK-616, рофлумиласт, ципамфиллин, атизорам, SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, ONO-6126, D-4396, IC-485 и т.п.
[0082] Простагландины (PGs) могут включать, например, агонисты PG рецепторов, антагонисты PG рецепторов и т.п.
PG рецептор может включать, например, PGE рецепторы (EP1, EP2, EP3 и EP4), PGD рецепторы (DP и CRTH2), PGF рецептор (FP), PGI рецептор (IP), тромбоксановый рецептор (TP) и т.п.
[0083] Антагонисты альдостерона могут включать, например, дроспиренон, метирапон, канреноат калий, канренон, эплеренон, ZK-91587 и т.п.
Композиции простациклина могут включать, например, трепростинил натрий, эпопростенол натрий, берапрост натрий и т.п.
[0084] Нитраты могут включать, например, амилнитрит, нитроглицерин, изосорбид динитрат и т.п.
[0085] β-блокаторы могут включать, например, алпренолол гидрохлорид, бупранолол гидрохлорид, буфетолол гидрохлорид, окспренолол гидрохлорид, атенолол, бисoпролол фумарат, бетаксолол гидрохлорид, бевантолол гидрохлорид, метопролол тартрат, ацебутолол гидрохлорид, целипролол гидрохлорид, нипрадилол, тилисолол гидрохлорид, надорол, пропранолол гидрохлорид, инденолол гидрохлорид, картеолол гидрохлорид, пиндолол, бунитролол гидрохлорид, ландиолол гидрохлорид, эсмолол гидрохлорид, аротинолол гидрохлорид, карведилол, тимолол малеат и т.п.
[0086] Вазодилататоры могут включать, например, дилтиазем гидрохлорид, триметазидин гидрохлорид, дипиридамол, этанофен гидрохлорид, дилазеп гидрохлорид, трапидил, никорандил и т.п.
[0087] Стероиды могут включать, в качестве средства для перорального введения или введения путем инъекции, например кортизон ацетат, гидрокортизон, гидрокортизон натрий фосфат, гидрокортизон натрий сукцинат, флудрокортизон ацетат, преднизолон, преднизолон ацетат, преднизолон натрий сукцинат, преднизолон бутилацетат, преднизолон натрий фосфат, галопредон ацетат, метилпреднизолон, метилпреднизолон ацетат, метилпреднизолон натрий сукцинат, триамцинолон, триамцинолон диацетат, триамцинолон ацетонид, дексаметазон, дексаметазон ацетат, дексаметазон натрий фосфат, дексаметазон пальмитат, параметазон ацетат, бетаметазон и т.п. Стероиды для ингаляции могут включать, например, беклометазон пропионат, флутиказон пропионат, будесонид, флунисолид, триамцинолон, ST-126P, циклесонид, дексаметазон паломитионат, мометазон фуронат, прастерон сульфонат, дефлазакорт, метилпреднизолон слептанат, метилпреднизолон натрий сукцинат и т.п.
[0088] Иммуносупрессанты могут включать, например, азатиоприн, мизорибин, метотрексат, микофенолят мофетил, циклофосфамид, циклоспорин A, такролимус, сиролимус, эверолимус, преднизолон, метилпреднизолон, ортоклон OKT3, анти-человеческий лимфоцитарный глобулин, деоксиспергуалин и т.п.
[0089] Ингибиторы PDE5 могут включать, например, силденафил, тадалафил, варденафил, уденафил и т.п.
[0090] β агонисты могут включать, например, фенотерол гидробромид, салбутамол сульфат, тербуталин сульфат, формотерол фумарат, салметерол ксинафоат, изопротеренол сульфат, орципреналин сульфат, клорпреналин сульфат, эпинефрин, триметохинол гидрохлорид, гексопреналин мезил сульфат, прокатерол гидрохлорид, тулобутерол гидрохлорид, тулобутерол, пирбутерол гидрохлорид, кленбутерол гидрохлорид, мабутерол гидрохлорид, ритодрин гидрохлорид, бамбутерол, допексамин гидрохлорид, мелуадрин тартрат, AR-C68397, левосалбутамол, R,R-формотерол, KUR-1246, KUL-7211, AR-C89855, S-1319 и т.п.
[0091] Антагонисты рецепторов лейкотриена могут включать, например, пранлукаст гидрат, монтелукаст, зафирлукаст, сератродаст и т.п.
Антагонисты рецепторов тромбоксана A2 могут включать, например, сератродаст, раматробан, домитробан кальций гидрат и т.п.
[0092] Средства, подавляющие высвобождение медиаторов, могут включать, например, траниласт, кромолин натрий, амлексанокс, репиринаст, ибудиласт, тразаноласт, пемироласт калий и т.п.
[0093] Антигистамины могут включать, например, кетотифен фумарат, мекситазин, азеластин гидрохлорид, оксатомид, терфенадин, эмедастин фумарат, эпинастин гидрохлорид, астемизол, эбастин, цетиризин гидрохлорид, бепотастин, фексофенадин, лоратадин, деслоратадин, олоpaтадин гидрохлорид, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, мометазон фуроат, мизоластин, BP-294, андоласт, ауранофил, акривастин и т.п.
[0094] Ксантиновые производные могут включать, например, аминофиллин, теофиллин, доксофиллин, ципамфиллин, дипрофиллин и т.п.
Антихолинергические средства могут включать, например, ипратропиум бромид, окситропиум бромид, флутропиум бромид, циметропиум бромид, темиверин, тиотропиум бромид, вератропат и т.п.
[0095] Ингибиторы цитокинов могут включать, например, суплатаст тозилат и т.п.
Ингибиторы эластазы могут включать, например, ONO-5046, ONO-6818, MR-889, PBI-1101, EPI-HNE-4, R-665 и т.п.
[0096] Отхаркивающие средства могут включать, например, аммиачный спиртовой раствор, гидрокарбонат натрия, бромгексин гидрохлорид, карбоцистеин, амброксол гидрохлорид, препарат замедленного высвобождения амброксол гидрохлорида, метилцистеин гидрохлорид, ацетилцистеин, L-этилцистеин гидрохлорид, тилоксапол и т.п.
[0097] Антибиотики могут включать, например, цефуроксим натрия, меропенем тригидрат, нетилмицин сульфат, сисомицин сульфат, цефтибутен, PA-1806, IB-367, тобрамицин, PA-1420, доксорубицин, астромицин сульфат, цефетамет пивоксил гидрохлорид и т.п. Антибиотики для ингаляции могут включать, например, PA-1806, IB-367, тобрамицин, PA-1420, доксорубицин, астромицин сульфат, цефетамет пивоксил гидрохлорид и т.п.
[0098] Лекарственное средство, которое используют в комбинации с соединением по настоящему изобретению, охватывает не только известные соединения, но также соединения, которые будут найдены в будущем.
[0099] Соединение по настоящему изобретению обычно вводят системно или место в пероральной или парентеральной форме. Пероральные композиции могут включать, например, жидкости для перорального введения (например, эликсиры, сиропы, фармацевтически приемлемые растворы, суспензии и эмульсии), твердые средства для перорального введения (например, таблетки (включая сублингвальные таблетки и перорально разлагающиеся таблетки), пилюли, капсулы (включая твердые капсулы, мягкие капсулы, желатиновые капсулы и микрокапсулы), порошки, гранулы и драже) и т.п. Парентеральные композиции могут включать, например, жидкости (например, для инъекций (подкожных инъекций, внутривенных инъекций, внутримышечных инъекций, интраперитонеальных инъекций, инфузий и т.п.), глазные растворы (например, водные глазные растворы (водные глазные растворы, водные глазные суспензии, вязкие глазные растворы и солюбилизированные глазные растворы), неводные глазные растворы (не-водные глазные растворы, неводные глазные суспензии и т.п.)) и т.п.), композиции для местного применения (например, мази (глазные мази и т.п.)), ушные капли и т.п. Эти композиции могут представлять собой препараты контролируемого высвобождения, такие как препараты немедленного высвобождения или препараты замедленного высвобождения. Эти композиции можно получить в соответствии с хорошо известными способами, такими как способ, описанный в Japanese Pharmacopoeia, и т.п.
[0100] Жидкости для перорального введения получают, например, путем растворения, суспендирования или эмульгирования активного ингредиента в разбавителе, который обычно используют (например, дистиллированная вода, этанол и их смесь). Жидкости также могут содержать смачивающее вещество, суспендирующее вещество, эмульгатор, подсластитель, отдушку, ароматизатор, консервант, буферный агент и т.п.
[0101] Твердые композиции для перорального введения формулируют в соответствии с традиционными способами, например, путем смешивания активного ингредиента с наполнителем (например, лактоза, маннит, глюкоза, микрокристаллическая целлюлоза и крахмал), связующим (например, гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон и алюмометасиликат магния), разрыхлителем (например, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы), смазывающим веществом (например, стеарат магния), стабилизатором, вспомогательным веществом для улучшения растворимости (глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота и т.п.) и т.п. Твердые композиции, если это желательно, могут иметь покрытие, которое наносят с использованием агента покрытия (например, сахароза, желатин, гидроксипропилцеллюлоза и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы), и могут иметь покрытие из двух или более слоев.
[0102] Композиции для местного применения в виде парентеральных композиций получают в соответствии с хорошо известными способами или традиционными методами формулирования. Например, мази получают путем растирания в порошок или расплавления активного ингредиента в основе. Основу для мазей выбирают из веществ, которые хорошо известны или традиционно используются. Одно или несколько веществ, выбранных из перечисленных далее, например, можно использовать отдельно или в комбинации: высшая жирная кислота или эфир высшей жирной кислоты (например, адипиновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота, сложные эфиры адипат, миристат, пальмитат, стеарат и олеат), воск (например, пчелиный воск, китовый воск и церезин), поверхностно-активное вещество (например, фосфатные сложные эфиры полиоксиэтиленалкилового эфира), высший спирт (например, цетанол, стеариловый спирт и цетостеариловый спирт), силиконовое масло (например, диметилполисилоксан), углеводород (например, гидрофильный петролатум, медицинский вазелин, очищенный ланолин и жидкий парафин), гликоль (например, этиленгликоль, диэтиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и макроголь), растительное масло (например, касторовое масло, оливковое масло, кунжутное масло и терпентиновое масло), животный жир (например, норковый жир, яичный желток, сквалан и сквален), вода, агент усиления абсорбции и средство, предотвращающее образование сыпи. Композиции также могут содержать увлажнитель, консервант, стабилизатор, антиоксидант, ароматизатор и т.п.

[0103] Препараты для инъекций в виде парентеральных композиций охватывают растворы, суспензии, эмульсии и твердые препараты для инъекций, которые растворяют или суспендируют в растворителе непосредственно перед применением. Препараты для инъекций используют, например, путем растворения, суспендирования или эмульгирования активного ингредиента в растворителе. Растворитель, который используют, представляет собой, например, дистиллированную воду для инъекций, физиологический раствор, растительное масло, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, спирты, такие как этанол, или комбинацию таких растворителей. Препараты для инъекций, кроме того, могут содержать стабилизатор, вспомогательное вещество для улучшения растворимости (глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота и Полисольват 80), суспендирующее вещество, эмульгаторуспокаивающее средство, буферный агент, консервант и т.п. Препараты для инъекций получают путем стерилизации на конечной стадии или путем формулирования в асептических условиях. Альтернативно, можно получить асептические твердые композиции, например, высушенные замораживанием композиции, которые можно растворить перед применением в стерилизованной или асептической дистиллированной воде для инъекций или другом растворителе.
[0104] Для целей, описанных выше, соединение по настоящему изобретению или комбинированное средство, включающее соединение по настоящему изобретению и другое лекарственное средство, обычно вводят системно или место в пероральной или парентеральной форме. Доза может варьировать в соответствии с возрастом, массой тела, симптомами, терапевтическим эффектом, способом введения, периодом лечения и т.п., и введение, как правило, можно осуществлять перорально при разовой дозе для взрослого от 1 нг до 1000 мг при введении один или несколько раз в день, или можно вводить парентерально при разовой дозе для взрослого от 0,1 нг до 10 мг при введении один или несколько раз в день, или непрерывно вводить внутривенно в течение от 1 часа до 24 часов в день. Доза, конечно, может варьировать, как описано выше, в соответствии с различными условиями, и, таким образом, доза, которая меньше описанных выше пределов, в некоторых случаях может быть достаточной, а в некоторых случаях может потребоваться доза, которая выше описанных пределов.
Примеры
[0105] Настоящее изобретение описано подробно ниже при помощи Примеров, которые не ограничивают настоящее изобретение.
Растворители, указанные в скобках в разделах, относящихся к хроматографическому разделению и ТСХ, представляют собой используемые элюирующие растворители или проявляющие растворители, и их количества представлены как объемные отношения.
Растворители, указанные в скобках в разделах, относящихся к ЯМР, представляют собой растворители, используемые для измерений.

[0106] Названия соединений в настоящем описании получены с использованием компьютерной программы ACD/Name от Advanced Chemistry Development, которая, в основном, определяет название в соответствии с правилами IUPAC или в соответствии с номенклатурой IUPAC.
[0107] Пример 1: Метил[4-(бензилокси)фенил]ацетат
При комнатной температуре, в 3-л грушевидную испарительную колбу добавляли метил(4-гидроксифенил)ацетат (202 г) и карбонат калия (233 г), которые растворяли в N,N-диметилацетамиде (DMA) (1 л). К раствору добавляли бензилхлорид (117 мл) при комнатной температуре и перемешивали. Раствор затем нагревали до 60°C и перемешивали в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли метил трет-бутиловым эфиром (MTBE) (1,3 л) и добавляли воду (3 л) и органический слой экстрагировали. Полученный органический слой промывали три раза 1н водным раствором гидроксида натрия, затем водой и насыщенным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (245 г), имеющего следующие физические свойства.
ТСХ: Rf 0,68 (гексан:этилацетат = 3:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 3,56 (3H), 3,68 (3H), 5,05 (2H), 6,93 (3H), 7,19 (2H), 7,26-7,50 (5H).
[0108] Пример 2: Метил 2-[4-(бензилокси)фенил]-2-метилпропаноат
В атмосфере аргона, в 1-л четырехгорлую колбу добавляли соединение, полученное в Примере 1 (66,5 г), которое растворяли в тетрагидрофуране (ТГФ) (260 мл). Раствор охлаждали до -10°C и последовательно добавляли метилиодид (8,1 мл) и 1,53 M раствор трет-бутоксида калия (85 мл) в ТГФ, при этом внутреннюю температуру реакционного раствора поддерживали в пределах от -10°C до -7,5°C. Эту процедуру повторяли восемь раз. Раствор затем перемешивали при -10°C в течение 10 минут и медленно добавляли по каплям уксусную кислоту (50,5 мл). Раствор нейтрализовали 2н водным раствором гидроксида натрия и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом и гексаном. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель затем отгоняли при пониженном давлении. Затем к смеси добавляли активированный уголь (4 г), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, активированный уголь отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (73,0 г), имеющего следующие физические свойства.
ТСХ: Rf 0,54 (гексан:этилацетат = 5:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 1,55 (6H), 3,64 (3H), 5,05 (2H), 6,93 (2H), 7,26 (2H), 7,30-7,48 (5H).
[0109] Пример 3: Метил 2-(4-гидроксифенил)-2-метилпропаноат
В атмосфере аргона, в 2-L грушевидную испарительную колбу добавляли раствор соединения, полученного в Примере 2 (72,0 г), в метаноле (420 мл), смешанном с этилацетатом (150 мл). После продувки аргоном добавляли 20% палладий на углероде (7,60 г). Колбу дегазировали и заполняли газообразным водородом. Колбу интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную систему продували аргоном, фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Фильтрат подвергали перегонке при пониженном давлении с последующим разбавлением этилацетатом (150 мл) и гексаном (50 мл). Разбавленный раствор сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли с получением серовато-белого твердого вещества (50 г). Твердое вещество растворяли в этилацетате (70 мл) при нагревании, затем к смеси добавляли гексан (700 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали смесью гексан/этилацетат (10:1) и сушили с получением указанного в заголовке соединения (41,1 г), имеющего следующие физические свойства.
ТСХ: Rf 0,27 (гексан:этилацетат = 5:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 1,55 (6H), 3,65 (3H), 6,77 (2H), 7,19 (2H).
[0110] Пример 4: Метил 2-[4-(3-фтор-5-нитрофенокси)фенил]-2-метилпропаноат
В атмосфере аргона и при комнатной температуре, в 500-мл грушевидную испарительную колбу добавляли соединение, полученное в Примере 3 (41,1 г), и фосфат калия (81,5 г). В реакционную систему добавляли 1,3-дифтор-5-нитробензол (30,6 г), растворенный в DMA (128 мл), и перемешивали. Реакционную систему затем нагревали до 70°C и перемешивали в течение 6,5 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли при помощи MTBE (150 мл) и добавляли ледяную воду (150 мл), затем перемешивали. Органический слой экстрагировали путем добавления MTBE и воды. К водному слою добавляли MTBE и воду для экстрагирования органического слоя. Органический слой объединяли, промывали два раза 1н водным раствором гидроксида натрия и затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Получали указанное в заголовке соединение (66,0 г), имеющее следующие физические свойства.
ТСХ: Rf 0,68 (гексан:этилацетат = 3:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 1,62 (6H), 3,69 (3H), 6,91 (2H), 6,96-7,08 (4H), 7,40 (2H), 7,65 (1H).
[0111] Пример 5: Метил 2-{4-[3-(4-фторфенокси)-5-нитрофенокси]фенил}-2-метилпропаноат
В атмосфере аргона и при комнатной температуре, в 500-мл грушевидную испарительную колбу добавляли соединение, полученное в Примере 4 (64 г), 4-фторфенол (40 г) и фосфат калия (102 г), растворенные в DMA (130 мл), затем перемешивали. Раствор затем нагревали до 100°C и перемешивали в течение 10 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли при помощи MTBE (200 мл) и добавляли ледяную воду (400 мл), затем перемешивали. Реакционный раствор снова промывали MTBE, 1н водным раствором гидроксида натрия и водой. Водный слой экстрагировали два раза при помощи MTBE. Органический слой объединяли, промывали два раза 1н водным раствором гидроксида натрия и затем водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этанол (104 мл), нагревали и растворяли. К раствору постепенно добавляли гексан (520 мл) и перемешивали при комнатной температуре для осаждения твердых веществ. Осадок собирали фильтрованием через воронку Кирияма (#5B-φ95) и промывали смесью гексан/этанол (10:1) и полученный остаток сушили при пониженном давлении при 50°C. Получали указанное в заголовке соединение (54,8 г), имеющее следующие физические свойства.
ТСХ: Rf 0,57 (гексан:этилацетат = 5:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 1,60 (6H), 3,68 (3H), 6,91 (1H), 6,91 (1H), 6,98-7,14 (4H), 7,36 (1H), 7,39 (1H), 7,40 (1H), 7,46 (1H).
[0112] Пример 6: Метил 2-{4-[3-амино-5-(4-фторфенокси)фенокси]фенил}-2-метилпропаноат
В атмосфере аргона, в 500-мл грушевидную испарительную колбу добавляли соединение, полученное в Примере 5 (53,6 г), к которому добавляли смешанный раствор метанола (50 мл) и этилацетата (175 мл). Смесь нагревали до растворения и колбу продували аргоном, затем добавляли 5% палладий на углероде (10,8 г). Колбу дегазировали и заполняли газообразным водородом. Колбу интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную систему продували аргоном, фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Полученный фильтрат подвергали перегонке при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (43,9 г), имеющего следующие физические свойства.
ТСХ: Rf 0,13 (гексан:этилацетат = 5:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 1,57 (6H), 3,66 (3H), 3,69 (NH, 2H), 5,97 (1H), 6,02 (2H), 6,96 (2H), 6,99 (2H), 7,01 (2H), 7,28 (2H).
[0113] Пример 7: Метил 2-{4-[3-(4-фторфенокси)-5-{[(2,2,2-трихлорэтокси)карбонил]амино}фенокси]фенил}-2-метилпропаноат
В атмосфере аргона и при комнатной температуре, в 500-мл грушевидную испарительную колбу добавляли соединение, полученное в Примере 6 (43,9 г), и гидрокарбонат натрия (18,6 г), которые растворяли в этилацетате (111 мл). Раствор охлаждали до 0°C и постепенно добавляли по каплям 2,2,2-трихлорэтилхлороформиат (15,7 мл) в течение 15 минут так, чтобы внутренняя температура не превышала 10°C. Раствор затем перемешивали при комнатной температуре в течение 60 минут. После того, как методом тонкослойной хроматографии было подтверждено удаление 2,2,2-трихлорэтилхлороформиата, в реакционный раствор добавляли воду и перемешивали. Твердое вещество осаждали путем добавления гексана. Осадок собирали фильтрованием через воронку Кирияма (#5B-φ95) и промывали водой и смесью гексан/этилацетат (3:1) и полученный остаток сушили при пониженном давлении при 50°C. Получали указанное в заголовке соединение (58,5 г), имеющее следующие физические свойства.
ТСХ: Rf 0,45 (гексан:этилацетат = 5:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 1,58 (6H), 3,66 (3H), 4,77 (2H), 6,36 (1H), 6,73 (1H), 6,78 (шир., 1H), 6,82 (шир., 1H), 6,93-7,10 (6H), 7,31 (2H).
[0114] Пример 8: Метил 2-{4-[3-(4-фторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]фенил}-2-метилпропаноат
В атмосфере аргона и при комнатной температуре, в 500-мл грушевидной испарительной колбе к соединению, полученному в Примере 7 (26,6 г), растворенному в DMA (31 мл), добавляли 4-изобутил-4-пиперидинол (9,53 г) и перемешивали. Раствор затем нагревали до 90°C и перемешивали в течение 2 часов. К раствору снова добавляли 4-изобутил-4-пиперидинол (1,45 г) и диизопропилэтиламин (818 мкл) и перемешивали в течение 2 часов. Реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, разбавляли при помощи MTBE и добавляли ледяную воду для экстрагирования органического слоя. Полученный водный слой экстрагировали при помощи MTBE. Органический слой объединяли, промывали два раза 1н водным раствором хлористоводородной кислоты, три раза 1н водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Получали указанное в заголовке соединение (24,8 г), имеющее следующие физические свойства.
ТСХ: Rf 0,46 (гексан:этилацетат = 1:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 0,97 (6H), 1,05 (1H), 1,41 (2H), 1,50-1,70 (10H), 1,75-1,90 (1H), 3,20-3,35 (2H), 3,66 (3H), 3,70-3,80 (2H), 6,25-6,35 (2H), 6,71 (1H), 6,81 (1H), 6,90-7,05 (6H), 7,29 (2H).
[0115] Пример 9: 2-{4-[3-(4-фторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]фенил}-2-метилпропановая кислота
[C 13]
При комнатной температуре, в 1-л грушевидной испарительной колбе соединение, полученное в Примере 8 (24,8 г), растворяли в смешанном растворе метанола (150 мл) и ТГФ (150 мл) и раствор перемешивали. Раствор затем нагревали до 45°C, постепенно добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия (107 мл) и перемешивали в течение ночи при 45°C. К раствору добавляли 2н водный раствор гидроксида натрия (20 мл). После перемешивания в течение 1 часа растворитель отгоняли при пониженном давлении и раствор снова перемешивали в течение 1,5 часов при 45°C. Снова добавляли 2н водный раствор гидроксида натрия (12 мл) и раствор перемешивали в течение 45 минут при 55°C. Раствор охлаждали до 0°C и добавляли лед и 5н водный раствор хлористоводородной кислоты для подкисления реакционной системы (pH=2). Реакционную систему разбавляли этилацетатом и экстрагировали. Органический слой снова промывали насыщенным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=65:35→44:56→30:70) с получением указанного в заголовке соединения (20 г), имеющего следующие физические свойства.
ТСХ: Rf 0,53 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,28-7,33 (м, 2H), 6,94-7,01 (м, 4H), 6,89-6,93 (м, 2H), 6,80 (т, 1H), 6,61 (т, 1H), 6,25 (т, 1H), 3,60-3,73 (м, 2H), 3,12-3,25 (м, 2H), 1,71-1,85 (м, 1H), 1,46-1,59 (м, 10H), 1,34 (д, 2H), 0,92 (д, 6H).
[0116] Примеры 9(1) - 9(64)
Соединения следующих Примеров были получены путем осуществления способов с теми же целями, как Пример 4 → Пример 5 → Пример 6 → Пример 7 → Пример 8 → Пример 9, с использованием 1,3-дифтор-5-нитробензола; соединения, полученного в Примере 3, или его соответствующего фенольного производного; 4-фторфенола или его соответствующего фенольного производного; 2,2,2-трихлорэтилхлороформиата; и 4-изобутил-4-пиперидинол или его соответствующего пиперидинового производного.
[0117] Пример 9(1): 4-[3-({[4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)-5-(4-фторфенокси)фенокси]бензойная кислота
[C 14]
ТСХ: Rf 0,28 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 8,01 (д, 2H) 7,18-6,99 (м, 6H) 6,94-6,87 (м, 2H) 6,29 (т, 1H) 3,90-3,75 (м, 2H) 3,28-3,15 (м, 2H) 1,63-1,47 (м, 4H) 1,45-1,26 (м, 7H) 0,87 (т, 6H).
[0118] Пример 9(2): 4-[3-({[4-(4-бромфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)-5-(4-фторфенокси)фенокси]бензойная кислота
ТСХ: Rf 0,38 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
6
H-ЯМР (DMSO-d): δ 8,63 (с, 1H), 7,95 (д, 2H), 7,48 (д, 2H), 7,41 (д, 2H), 7,24 (т, 2H), 7,15-7,07 (м, 5H), 7,02 (дд, 1H), 6,31 (дд, 1H), 5,18 (с, 1H), 3,98-3,94 (м, 2H), 3,17-3,10 (м, 2H), 1,83-1,76 (м, 2H), 1,57-1,53 (м, 2H).
[0119] Пример 9(3): 4-[3-(4-фторфенокси)-5-({[4-(4-фторфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)фенокси]бензойная кислота
[C 15]
ТСХ: Rf 0,38 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
6
H-ЯМР (DMSO-d): δ 8,63 (с, 1H), 7,95 (д, 2H), 7,48 (дд, 2H), 7,24 (т, 2H), 7,15-7,07 (м, 7H), 7,02 (дд, 1H), 6,31 (дд, 1H), 5,13 (с, 1H), 3,98-3,93 (м, 2H), 3,18-3,10 (м, 2H), 1,84-1,77 (м, 2H), 1,59-1,54 (м, 2H).
[0120] Пример 9(4): 4-[3-(4-хлорфенокси)-5-({[4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)фенокси]бензойная кислота
ТСХ: Rf 0,33 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 8,48 (с, 1H), 8,02 (д, 2H), 7,36 (д, 2H), 7,00-7,12 (м, 4H), 6,95 (т, 2H), 6,34 (т, 1H), 3,83 (д, 2H), 3,14-3,29 (м, 2H), 1,28-1,68 (м, 11H), 0,87 (т, 6H).
[0121] Пример 9(5): 4-[3-({[4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)-5-(4-метоксифенокси)фенокси]бензойная кислота
ТСХ: Rf 0,33 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 8,43 (с, 1H), 7,97-8,04 (м, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,90-7,02 (м, 4H), 6,86-6,89 (м, 1H), 6,85 (т, 1H), 6,15-6,29 (м, 1H), 3,78-3,85 (м, 5H), 3,13-3,28 (м, 2H), 1,49-1,71 (м, 4H), 1,23-1,44 (м, 7H), 0,87 (т, 6H).
[0122] Пример 9(6): 4-[3-(3,4-дифторфенокси)-5-({[4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)фенокси]бензойная кислота
ТСХ: Rf 0,37 (дихлорметан:метанол = 9:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 8,03 (д, 2H), 7,06-7,18 (м, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,84-6,93 (м, 3H), 6,73-6,81 (м, 1H), 6,53 (шир.с, 1H), 6,37-6,41 (м, 1H), 3,73-3,83 (м, 2H), 3,22-3,34 (м, 2H), 1,55-1,65 (м, 5H), 1,28-1,42 (м, 7H), 0,79-0,90 (м, 6H).
[0123] Пример 9(7): 4-[3-({[4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)-5-(4-метилфенокси)фенокси]бензойная кислота
ТСХ: Rf 0,24 (дихлорметан:метанол = 1:2);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 8,02 (д, 2H), 7,14 (д, 2H), 7,02 (д, 2H), 6,97-6,91 (м, 3H), 6,72 (т, 1H), 6,42-6,31 (м, 2H), 3,84-3,73 (м, 2H), 3,37-3,14 (м, 2H), 2,33 (с, 3H), 1,75-1,50 (м, 5H), 1,44-1,28 (м, 8H), 0,85 (т, 6H).
[0124] Пример 9(8): 4-{3-({[4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)-5-[4-(трифторметил)фенокси]фенокси}бензойная кислота
ТСХ: Rf 0,26 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 8,09-7,97 (м, 2H), 7,58 (д, 2H), 7,09 (д, 2H), 7,07-7,01 (м, 2H), 6,97 (т, 1H), 6,92 (т, 1H), 6,48 (с, 1H), 6,45 (т, 1H), 3,85-3,73 (м, 2H), 3,39-3,17 (м, 2H), 1,65-1,51 (м, 4H), 1,45-1,26 (м, 9H), 0,84 (т, 6H).
[0125] Пример 9(9): 2-хлор-4-[3-({[4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)-5-(4-фторфенокси)фенокси]бензойная кислота
ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол = 5:1);
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 7,60 (д, 1H), 7,08-6,80 (м, 8H), 6,25 (т, 1H), 3,83 (м, 2H), 3,22 (м, 2H), 1,66-1,30 (м, 11H), 0,86 (т, 6H).
[0126] Пример 9(10): 4-[3-(циклогексилокси)-5-({[4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)фенокси]бензойная кислота
ТСХ: Rf 0,38 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,97-8,05 (м, 2H), 6,97-7,05 (м, 2H), 6,87 (т, 1H), 6,66 (т, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,31 (т, 1H), 4,18-4,25 (м, 1H), 3,79 (д, 2H), 3,23-3,35 (м, 2H), 1,84-2,00 (м, 2H), 1,69-1,84 (м, 2H), 1,46-1,65 (м, 6H), 1,22-1,45 (м, 11H), 0,85 (т, 6H).
[0127] Пример 9(11): 4-[3-(2-хлорфенокси)-5-({[4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)фенокси]бензойная кислота
ТСХ: Rf 0,25 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 8,07-7,95 (м, 2H), 7,44 (дд, 1H), 7,30-7,20 (м, 1H), 7,15-7,05 (м, 2H), 7,05-6,99 (м, 2H), 6,96 (т, 1H), 6,75 (т, 1H), 6,45 (с, 1H), 6,34 (т, 1H), 3,85-3,72 (м, 2H), 3,38-3,14 (м, 2H), 1,65-1,57 (м, 4H), 1,45-1,24 (м, 8H), 0,84 (т, 6H).
[0128] Пример 9(12): 4-[3-(3-хлорфенокси)-5-({[4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)фенокси]бензойная кислота
ТСХ: Rf 0,24 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 8,11-7,96 (м, 2H), 7,31-7,20 (м, 1H), 7,11-7,02 (м, 4H), 6,99 (т, 1H), 6,96-6,89 (м, 1H), 6,83 (т, 1H), 6,43 (с, 1H), 6,41 (т, 1H), 3,86-3,74 (м, 2H), 3,39-3,14 (м, 2H), 1,75-1,50 (м, 6H), 1,44-1,25 (м, 7H), 0,85 (т, 6H).
[0129] Пример 9(13): {4-[3-({[4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)-5-(4-фторфенокси)фенокси]фенил}уксусная кислота
ТСХ: Rf 0,36 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,24 (д, 2H), 7,03-6,96 (м, 6H), 6,81 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,40 (шир.с, 1H), 6,31 (дд, 1H), 3,76-3,72 (м, 2H), 3,62 (с, 2H), 3,28-3,20 (м, 2H), 1,60-1,58 (м, 4H), 1,39-1,33 (м, 8H), 0,84 (т, 6H).
[0130] Пример 9(14): 4-[3-(2,4-дифторфенокси)-5-({[4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)фенокси]бензойная кислота
ТСХ: Rf 0,29 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 8,01 (д, 2H), 7,19-7,06 (м, 1H), 7,06-6,69 (м, 6H), 6,51 (шир.с, 1H), 6,33 (т, 1H), 3,85-3,65 (м, 2H), 3,35-3,11 (м, 2H), 1,67-1,50 (м, 4H), 1,43-1,18 (м, 8H), 0,84 (т, 6 H).
[0131] Пример 9(15): 4-[3-({[4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)-5-(4-фторфенокси)фенокси]-2-гидроксибензойная кислота
ТСХ: Rf 0,16 (дихлорметан:метанол:этанол = 100:10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,48-7,62 (м, 1H), 6,91-7,10 (м, 5H), 6,77-6,87 (м, 1H), 6,67 (т, 1H), 6,57 (шир.с, 1H), 6,25 (шир.с, 1H), 3,55-3,83 (м, 2H), 3,03-3,30 (м, 2H), 1,41-1,57 (м, 4H), 1,21-1,40 (м, 7H), 0,81 (т, 6H).
[0132] Пример 9(16): 4-[3-({[4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)-5-(4-фторфенокси)фенокси]-3-фторбензойная кислота
ТСХ: Rf 0,48 (дихлорметан:метанол = 8:2);
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 8,46 (с, 1H), 7,77-7,86 (м, 2H), 7,00-7,20 (м, 5H), 6,83-6,91 (м, 2H), 6,25-6,30 (м, 1H), 3,82 (д, 2H), 3,14-3,28 (м, 2H), 1,20-1,67 (м, 11H), 0,86 (т, 6H).
[0133] Пример 9(17): {4-[3-({[4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)-5-(4-фторфенокси)фенокси]-2-фторфенил}уксусная кислота
ТСХ: Rf 0,19 (хлороформ:метанол = 19:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 6,54-7,20 (м, 10H), 6,30 (с, 1H), 3,71 (шир.с, 2H), 3,56 (шир.с, 2H), 3,19 (шир.с, 2H), 1,13-1,47 (м, 13H), 0,64-0,93 (м, 6H).
[0134] Пример 9(18): 4-[3-(4-фторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]бензойная кислота
ТСХ: Rf 0,22 (дихлорметан:метанол = 9:1);
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 7,95-8,05 (м, 2H), 6,99-7,16 (м, 6H), 6,89-6,90 (м, 2H), 6,27 (дд, 1H), 3,77-3,82 (м, 2H), 3,18-3,28 (м, 2H), 1,76-1,93 (м, 1H), 1,46-1,65 (м, 4H), 1,38 (д, 2H), 0,96 (д, 6H).
[0135] Пример 9(19): 4-[3-({[4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)-5-(4-фторбензоил)фенокси]бензойная кислота
ТСХ: Rf 0,25 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,88-7,96 (м, 2H), 7,71-7,80 (м, 2H), 7,40-7,47 (м, 2H), 7,02-7,11 (м, 2H), 6,90-6,97 (м, 3H), 3,69-3,73 (м, 2H), 3,11-3,20 (м, 2H), 1,45-1,54 (м, 4H), 1,19-1,33 (м, 7H), 0,75 (т, 6H).
[0136] Пример 9(20): 2-{4-[3-({[4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)-5-(4-фторфенокси)фенокси]фенил}-2-метилпропановая кислота
ТСХ: Rf 0,39 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,33 (д, 2H), 6,92-7,05 (м, 6H), 6,77-6,78 (м, 1H), 6,65-6,68 (м, 1H), 6,44 (с, 1H), 6,24-6,32 (м, 1H), 3,70-3,77 (м, 2H), 3,14-3,31 (м, 2H), 1,52-1,65 (м, 10H), 1,29-1,42 (м, 7H), 0,84 (т, 6H).
[0137] Пример 9(21): 2-хлор-4-[3-(4-фторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]бензойная кислота
ТСХ: Rf 0,30 (хлороформ:метанол = 5:1);
1
3
3
H-ЯМР (CDCl+CDOD): δ 7,69 (д, 1H), 7,20-6,84 (м, 9H), 6,26 (т, 1H), 3,80 (м, 2H), 3,23 (м, 2H), 1,87 (м, 1H), 1,66-1,48 (м, 4H), 1,37 (д, 2H), 0,95 (д, 6H).
[0138] Пример 9(22): 4-[3-({[4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)-5-(4-фторфенокси)фенокси]-2-метилбензойная кислота
ТСХ: Rf 0,33 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,81 (д, 1H), 6,96-7,05 (м, 4H), 6,67-6,82 (м, 4H), 6,29 (т, 1H), 3,66-3,76 (м, 2H), 3,14-3,25 (м, 2H), 2,46 (с, 3H), 1,49-1,62 (м, 4H), 1,23-1,39 (м, 7H), 0,82 (т, 6H).
[0139] Пример 9(23): 4-[3-(4-фторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]-2-метилбензойная кислота
ТСХ: Rf 0,70 (хлороформ:метанол = 5:1);
1
3
3
H-ЯМР (CDCl+CDOD): δ 7,81 (д, 1H), 7,18-6,78 (м, 8H), 6,24 (т, 1H), 3,80 (м, 2H), 3,23 (м, 2H), 2,52 (с, 3H), 1,84 (м, 1H), 1,68-1,48 (м, 4H), 1,40 (д, 2H), 0,95 (д, 6H).
[0140] Пример 9(24): 3-фтор-4-[3-(4-фторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]бензойная кислота
ТСХ: Rf 0,20 (дихлорметан:метанол = 9:1);
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 7,68-7,77 (м, 2H), 6,98-7,12 (м, 5H), 6,90 (дд, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,21 (дд, 1H), 3,76-3,80 (м, 2H), 3,15-3,28 (м, 2H), 1,83-1,93 (м, 1H), 1,43-1,69 (м, 4H), 1,37 (д, 2H), 0,96 (д, 6H).
[0141] Пример 9(25): 4-[3-(4-фторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]-2-метоксибензойная кислота
ТСХ: Rf 0,47 (дихлорметан:метанол = 9:1);
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 7,87 (д, 1H), 7,03-7,13 (м, 4H), 6,88-6,94 (м, 2H), 6,76 (д, 1H), 6,58 (дд, 1H), 6,30 (дд, 1H), 3,85 (с, 1H), 3,76-3,86 (м, 2H), 3,19-3,28 (м, 2H), 1,81-1,90 (м, 1H), 1,48-1,64 (м, 4H), 1,38 (д, 2H), 0,96 (д, 6H).
[0142] Пример 9(26): 2-{4-[3-(4-фторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]фенил}пропановая кислота
ТСХ: Rf 0,31 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,24 (д, 2H), 6,96-7,05 (м, 4H), 6,92 (д, 2H), 6,82 (т, 1H), 6,60-6,66 (м, 1H), 6,27 (т, 1H), 3,54-3,75 (м, 3H), 3,11-3,26 (м, 2H), 1,70-1,88 (м, 1H), 1,48-1,60 (м, 4H), 1,44 (д, 3H), 1,36 (д, 2H), 0,94 (д, 6H).
[0143] Пример 9(27): {2-фтор-4-[3-(4-фторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]фенил}уксусная кислота
ТСХ: Rf 0,17 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,10 (т, 1H), 6,93-7,02 (м, 4H), 6,87 (с, 1H), 6,59-6,73 (м, 3H), 6,27 (с, 1H), 3,61-3,75 (м, 2H), 3,47 (шир.с, 2H), 3,08-3,26 (м, 2H), 1,77 (д.квинт., 1H), 1,38-1,59 (м, 4H), 1,32 (д, 2H), 0,91 (д, 6H).
[0144] Пример 9(28): {4-[3-(4-фторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]фенил}уксусная кислота
ТСХ: Rf 0,17 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 8,38 (с, 1H), 7,27 (д, 2H), 7,01-7,12 (м, 4H), 6,94-7,00 (м, 2H), 6,81 (дкв., 2H), 6,21 (т, 1H), 3,75-3,84 (м, 2H), 3,59 (с, 2H), 3,16-3,29 (м, 2H), 1,77-1,93 (м, 1H), 1,45-1,64 (м, 4H), 1,38 (д, 2H), 0,97 (д, 6H).
[0145] Пример 9(29): 2-фтор-4-[3-(4-фторфенокси)-5-({[4-(4-фторфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)фенокси]бензойная кислота
ТСХ: Rf 0,34 (хлороформ:метанол = 4:1);
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 7,91 (т, 1H), 7,53-7,47 (м, 2H), 7,16-6,95 (м, 8H), 6,88-6,76 (м, 2H), 6,33 (т, 1H), 4,08-3,97 (м, 2H), 3,40-3,30 (м, 2H), 2,07-1,94 (м, 2H), 1,77-1,67 (м, 2H).
[0146] Пример 9(30): {2-фтор-4-[3-(4-фторфенокси)-5-({[4-(4-фторфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)фенокси]фенил}уксусная кислота
ТСХ: Rf 0,41 (хлороформ:метанол = 4:1);
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 7,53-7,46 (м, 2H), 7,28 (т, 1H), 7,15-7,00 (м, 6H), 6,91-6,87 (м, 2H), 6,83-6,76 (м, 2H), 6,28 (т, 1H), 4,06-3,97 (м, 2H), 3,63 (с, 2H), 3,38-3,30 (м, 2H), 2,06-1,93 (м, 2H), 1,77-1,68 (м, 2H).
[0147] Пример 9(31): 2-{4-[3-(4-фторфенокси)-5-({[4-(4-фторфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)фенокси]фенил}пропановая кислота
ТСХ: Rf 0,32 (хлороформ:метанол = 9:1);
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 7,41-7,56 (м, 2H), 7,24-7,36 (м, 2H), 6,91-7,15 (м, 8H), 6,85 (т, 1H), 6,80 (т, 1H), 6,21 (т, 1H), 4,00 (д, 2H), 3,69 (кв., 1H), 3,19-3,41 (м, 2H), 1,98 (тд, 2H), 1,71 (д, 2H), 1,44 (д, 3H).
[0148] Пример 9(32): 4-[3-(2,4-дифторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]бензойная кислота
ТСХ: Rf 0,63 (хлороформ:метанол:этанол = 9:1:0,1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,97 (д, 2H), 7,18-7,06 (м, 1H), 7,02-6,75 (м, 6H), 6,28 (м, 1H), 3,73 (м, 2H), 3,30-3,19 (м, 2H), 1,89-1,75 (м, 1H), 1,65-1,43 (м, 4H), 1,38 (д, 2H) 1,29-1,23 (м, 1H), 0,95 (д, 6H).
[0149] Пример 9(33): {4-[3-(2,4-дифторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]фенил}уксусная кислота
ТСХ: Rf 0,63 (хлороформ:метанол:этанол = 9:1:0,1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,22 (д, 2H), 7,10 (тд, 1H), 7,00-6,79 (м, 5H), 6,60 (т, 1H), 6,27 (т, 1H), 3,70 (м, 2H), 3,52 (с, 2H), 3,28-3,13 (м, 2H), 1,90-1,73 (м, 1H), 1,64-1,47 (м, 4H), 1,37 (д, 2H), 0,95 (д, 6H).
[0150] Пример 9(34): 2-хлор-4-[3-(2,4-дифторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]бензойная кислота
ТСХ: Rf 0,68 (хлороформ:метанол:этанол = 9:1:0,1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,70 (д, 2H), 7,13 (м, 1H), 7,03-6,81 (м, 5H), 6,72 (т, 1H), 6,27 (т, 1H), 3,74 (м, 2H), 3,31-3,12 (м, 2H), 1,92-1,72 (м, 1H), 1,48-1,65 (м, 4H), 1,33-1,42 (м, 2H), 1,21-1,30 (м, 1H), 0,86-1,01 (д, 6H).
[0151] Пример 9(35): {4-[3-(2,4-дифторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]-2-фторфенил}уксусная кислота
ТСХ: Rf 0,56 (дихлорметан:метанол = 8:2);
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 7,16-7,33 (м, 2H), 7,11 (ддд, 1H), 6,92-7,03 (м, 1H), 6,85 (с, 2H), 6,72-6,82 (м, 2H), 6,24 (т, 1H), 3,80 (дт, 2H), 3,62 (с, 2H), 3,16-3,29 (м, 2H), 1,77-1,95 (м, 1H), 1,43-1,67 (м, 4H), 1,38 (д, 2H) 0,97 (д, 6H).
[0152] Пример 9(36): 2-{4-[3-(2,4-дифторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]фенил}пропановая кислота
ТСХ: Rf 0,72 (дихлорметан:метанол = 8:2);
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 7,31 (д, 2H), 7,19 (тд, 1H), 7,06-7,15 (м, 1H), 6,91-7,02 (м, 3H), 6,81 (т, 1H), 6,78 (т, 1H), 6,18 (т, 1H), 3,74-3,84 (м, 2H), 3,69 (кв., 1H), 3,16-3,29 (м, 2H), 1,75-1,94 (м, 1H), 1,48-1,64 (м, 4H), 1,45 (д, 3H), 1,38 (д, 2H), 0,97 (д, 6H).
[0153] Пример 9(37): 4-[3-(4-фторфенокси)-5-({[4-гидрокси-4-(3-пентанил)-1-пиперидинил]карбонил}амино)фенокси]бензойная кислота
ТСХ: Rf 0,58 (хлороформ:метанол = 5:1);
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 7,98 (д, 1H), 7,18-6,98 (м, 6H), 6,88 (д, 2H), 6,25 (м, 1H), 3,90 (м, 2H), 3,11 (м, 2H), 1,66-1,40 (м, 7H), 1,22-1,10 (м, 2H), 0,86 (т, 6H).
[0154] Пример 9(38): (2E)-3-{4-[3-(4-фторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]фенил}акриловая кислота
ТСХ: Rf 0,31 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,49 (дд, 1H), 7,37-7,45 (м, 2H), 6,89-7,01 (м, 6H), 6,75-6,81 (м, 2H), 6,21-6,33 (м, 2H), 3,61-3,73 (м, 2H), 3,09-3,23 (м, 2H), 1,68-1,82 (м, 1H), 1,41-1,59 (м, 4H), 1,31 (дд, 2H), 0,88 (дд, 6H).
[0155] Пример 9(39): 4-[3-(2,4-дифторфенокси)-5-({[4-(4-фторфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)фенокси]бензойная кислота
ТСХ: Rf 0,68 (хлороформ:метанол:этанол = 9:1:0,1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,99 (д, 2H), 7,50-7,35 (м, 2H), 7,19-6,80 (м, 9H), 6,30 (т, 1H), 3,94 (м, 2H), 3,39-3,24 (м, 2H), 1,98 (м, 2H), 1,75 (д, 2H).
[0156] Пример 9(40): 3-{4-[3-(4-фторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]фенил}пропановая кислота
ТСХ: Rf 0,40 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,13 (д, 2H), 6,95-7,05 (м, 4H), 6,90 (д, 2H), 6,72-6,77 (м, 1H), 6,62-6,67 (м, 1H), 6,24-6,29 (м, 1H), 3,62-3,74 (м, 2H), 3,15-3,25 (м, 2H), 2,80-2,93 (м, 2H), 2,48-2,59 (м, 2H), 1,80 (д.квинт., 1H), 1,43-1,62 (м, 4H), 1,35 (д, 2H), 0,93 (д, 6H).
[0157] Пример 9(41): {4-[3-(4-фторфенокси)-5-({[4-гидрокси-4-(3-пентанил)-1-пиперидинил]карбонил}амино)фенокси]фенил}уксусная кислота
ТСХ: Rf 0,58 (хлороформ:метанол:этанол = 9:1:0,1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,22 (д, 2H), 7,06-6,90 (м, 6H), 6,83 (т, 1H), 6,63 (т, 1H), 6,30 (т, 1H), 3,79 (м, 2H), 3,56 (с, 2H), 3,26-3,01 (м, 2H), 1,67-1,41 (м, 6H), 1,34-1,08 (м, 3H), 1,06-0,84 (м, 7H).
[0158] Пример 9(42): 2-хлор-4-[3-(4-фторфенокси)-5-({[4-гидрокси-4-(3-пентанил)-1-пиперидинил]карбонил}амино)фенокси]бензойная кислота
ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол:этанол = 9:1:0,1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,80 (м, 1H), 7,07-6,95 (м, 5H),6,93-6,72 (м, 3H), 6,30 (т, 1H) 3,82 (м, 2H) 3,28-3,03 (м, 2H), 1,73-1,45 (м, 6H), 1,34-1,11 (м, 3H), 1,06-0,83 (м, 7H).
[0159] Пример 9(43): 2-{4-[3-(4-фторфенокси)-5-({[4-гидрокси-4-(3-пентанил)-1-пиперидинил]карбонил}амино)фенокси]фенил}-2-этилпропановая кислота
ТСХ: Rf 0,56 (хлороформ:метанол:этанол = 9:1:0,1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,39-7,29 (м, 2H), 7,07-6,92 (м, 6H), 6,81 (т, 1H), 6,65 (т, 1H), 6,29 (т, 1H), 3,79 (м, 2H), 3,27-3,08 (м, 2H), 1,66-1,42 (м, 12H), 1,33-1,10 (м, 3H), 1,05-0,87 (м, 7H).
[0160] Пример 9(44): 4-[3-(3,4-дифторфенокси)-5-({[4-гидрокси-4-(3-пентанил)-1-пиперидинил]карбонил}амино)фенокси]бензойная кислота
ТСХ: Rf 0,76 (дихлорметан:метанол = 3:1);
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 8,49 (с, 1H), 8,07-7,97 (м, 2H), 7,32-7,23 (м, 1H), 7,11-6,92 (м, 5H), 6,90-6,80 (м, 1H), 6,35 (т, 1H), 3,95-3,80 (м, 2H), 3,27-3,07 (м, 2H), 1,70-1,44 (м, 6H), 1,28-1,08 (м, 2H), 1,06-0,91 (м, 7H).
[0161] Пример 9(45): 2-хлор-4-[3-(3,4-дифторфенокси)-5-({[4-гидрокси-4-(3-пентанил)-1-пиперидинил]карбонил}амино)фенокси]бензойная кислота
ТСХ: Rf 0,51 (дихлорметан:метанол = 3:1);
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 8,52 (с, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,31-7,19 (м, 1H), 7,10 (д, 1H), 7,07-6,95 (м, 4H), 6,92-6,81 (м, 1H), 6,38 (т, 1H), 4,00-3,80 (м, 2H), 3,26-3,08 (м, 2H), 1,73-1,46 (м, 6H), 1,29-1,06 (м, 2H), 1,05-0,90 (м, 7H).
[0162] Пример 9(46): 2-{4-[3-(3,4-дифторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]фенил}-2-метилпропановая кислота
ТСХ: Rf 0,32 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 7,43-7,35 (м, 2H), 7,31-7,16 (м, 1H), 7,04-6,91 (м, 3H), 6,90-6,86 (м, 1H), 6,86-6,78 (м, 2H), 6,25 (т, 1H), 3,90-3,70 (м, 2H), 3,28-3,14 (м, 2H), 1,95-1,75 (м, 1H) 1,66-1,45 (м, 10H), 1,39 (д, 2H), 0,97 (д, 6H).
[0163] Пример 9(47): 4-[3-(3,4-дифторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]-3-фторбензойная кислота
ТСХ: Rf 0,52 (дихлорметан:метанол = 3:1);
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 8,47 (с, 1H), 7,88-7,78 (м, 2H), 7,34-7,09 (м, 2H), 7,05-6,94 (м, 1H), 6,94-6,89 (м, 2H), 6,89-6,79 (м, 1H), 6,33 (т, 1H), 3,86-3,69 (м, 2H), 3,28-3,16 (м, 2H), 1,93-1,72 (м, 1H), 1,67-1,43 (м, 4H), 1,38 (д, 2H), 0,96 (д, 6H).
[0164] Пример 9(48): {4-[3-(3,4-дифторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]-2-фторфенил}уксусная кислота
ТСХ: Rf 0,72 (дихлорметан:метанол = 3:1);
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 8,45 (с, 1H), 7,34-7,15 (м, 2H), 7,05-6,94 (м, 1H), 6,93-6,87 (м, 2H), 6,86-6,73 (м, 3H), 6,30 (т, 1H), 3,88-3,72 (м, 2H), 3,62 (д, 2H), 3,27-3,17 (м, 2H), 1,92-1,75 (м, 1H), 1,67-1,44 (м, 4H), 1,38 (д, 2H), 0,96 (д, 6H).
[0165] Пример 9(49): 2-{4-[3-(3,4-дифторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]фенил}пропановая кислота
ТСХ: Rf 0,29 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 8,42 (с, 1H), 7,36-7,29 (м, 2H), 7,29-7,17 (м, 1H), 7,05-6,90 (м, 3H), 6,89-6,78 (м, 3H), 6,25 (т, 1H), 3,87-3,76 (м, 2H) 3,71 (кв., 1H), 3,28-3,14 (м, 2H), 1,96-1,76 (м, 1H), 1,66-1,50 (м, 4H), 1,45 (д, 3H), 1,39 (д, 2H), 0,97 (д, 6H).
[0166] Пример 9(50): {4-[3-({[4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)-5-(4-фторфенокси)фенокси]фенокси}уксусная кислота
ТСХ: Rf 0,29 (хлороформ:метанол:этанол = 9:1:0,1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,01-6,89 (м, 4H), 6,85-6,66 (м, 5H), 6,58 (м, 1H), 6,18 (м, 1H), 4,37-4,20 (м, 2H), 3,69 (м, 2H), 3,14 (м, 2H), 1,59-1,21 (м, 11H), 0,72-0,87 (м, 6H).
[0167] Пример 9(51): 2-{4-[3-(4-фторфенокси)-5-({[4-гидрокси-4-(3-метилбутил)-1-пиперидинил]карбонил}амино)фенокси]фенил}-2-метилпропановая кислота
ТСХ: Rf 0,28 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,33-7,39 (м, 2H), 6,96-7,06 (м, 6H), 6,78-6,81 (м, 1H), 6,69 (т, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,30-6,32 (м, 1H), 3,71-3,77 (м, 2H), 3,20-3,31 (м, 2H), 1,53-1,64 (м, 8H), 1,43-1,53 (м, 4H), 1,19-1,31 (м, 4H), 0,90 (д, 6H).
[0168] Пример 9(52): 2-(4-{3-[(4,4-дифторциклогексил)окси]-5-({[4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)фенокси}фенил)-2-метилпропановая кислота
ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 9:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,29 (д, 2H), 6,97-6,84 (м, 3H), 6,63 (м, 1H), 6,41 (м, 1H), 6,27 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 3,80-3,63 (м, 2H), 3,32-3,13 (м, 2H), 2,10-1,71 (м, 7H), 1,21-1,53 (м, 18H), 0,90-0,75 (т, 6H).
[0169] Пример 9(53): 2-{4-[3-({[4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)-5-(2-фторфенокси)фенокси]фенил}-2-метилпропановая кислота
ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол = 9:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,33 (д, 2H), 7,16-7,03 (м, 3 H), 6,96 (д, 2H), 6,79-6,64 (м, 2H), 6,42 (м, 1H), 6,35-6,23 (м, 1H), 3,70 (м, 2H), 3,32-3,10 (м, 2H), 1,62-1,52 (м, 8H), 1,46-1,20 (м, 4H), 0,93-0,69 (т, 6H).
[0170] Пример 9(54): 2-{4-[3-({[4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)-5-(2-метилфенокси)фенокси]фенил}-2-этилпропановая кислота
ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 9:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,31-7,17 (м, 2H), 7,15-6,98 (м, 2H), 6,95-6,81 (м, 4H), 6,62 (м, 1H), 6,58 (м, 1H), 6,24 (м, 1H), 3,64 (м, 2H), 3,10 (м, 2H), 2,19 (с, 3H), 1,47 (м, 4H), 1,36-1,18 (м, 8H), 0,88-0,73 (т, 6H).
[0171] Пример 9(55): 2-{4-[3-{[(4-циклопентил-4-гидрокси-1-пиперидинил)карбонил]амино}-5-(4-фторфенокси)фенокси]фенил}-2-метилпропановая кислота
ТСХ: Rf 0,49 (хлороформ:метанол = 9:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,32 (м, 2H), 7,08-6,90 (м, 6H), 6,76 (м, 1H), 6,66 (м, 1H), 6,48 (м, 1H), 6,29 (м, 1H), 3,74 (м, 2H), 3,18 (м, 2H), 2,11 (м, 4H), 1,78 (м, 1H), 1,74-1,50 (м, 6H), 1,57 (с, 6H), 1,33 (м, 2H).
[0172] Пример 9(56): 2-{4-[3-{[(4-циклогексил-4-гидрокси-1-пиперидинил)карбонил]амино}-5-(4-фторфенокси)фенокси]фенил}-2-метилпропановая кислота
ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол = 19:1);
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 1,00-1,30 (м, 6H), 1,49-1,71 (м, 11H), 1,76-1,86 (м, 4H), 3,10-3,22 (м, 2H), 3,84-3,96 (м, 2H), 6,19 (т, 1H), 6,78-6,84 (м, 2H), 6,95-7,12 (м, 6H), 7,35-7,41 (м, 2H), 8,36 (шир.с, 1H).
[0173] Пример 9(57): 2-{3-[3-(4-фторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]фенокси}-2-метилпропановая кислота
ТСХ: Rf 0,35 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,21 (т, 1H), 7,04 (д, 4H), 6,82 (т, 1H), 6,71 (д, 1H), 6,69 (д, 1H), 6,50 (т, 1H), 6,46 (т, 1H), 6,33- 6,29 (м, 2H), 3,74 (с, 2H), 3,36-3,21 (м, 2H), 2,09 (с, 1H), 1,82 (дт, 1H), 1,63-1,55 (м, 10H), 1,40 (д, 2H), 0,96 (д, 6H).
[0174] Пример 9(58): 2-{3-[3-(4-фторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]фенил}-2-метилпропановая кислота
ТСХ: Rf 0,41 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,34-7,28 (м, 1H), 7,18-7,10 (м, 2H), 7,05-6,99 (м, 4H), 6,92 (дд, 1H), 6,68-6,65 (м, 1H), 6,60 (т, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,35 (т, 1H), 3,77-3,66 (м, 2H), 3,30-3,17 (м, 2H), 1,83 (дт, 1H), 1,62-1,55 (м, 10H), 1,40 (д, 2H), 0,97 (д, 6H).
[0175] Пример 9(59): 2-[4-(3-[(4,4-дифторциклогексил)окси]-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси)фенил]-2-метилпропановая кислота
ТСХ: Rf 0,38 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 7,41-7,33 (м, 2H), 7,01-6,91 (м, 2H), 6,91-6,84 (м, 1H), 6,63 (т, 1H), 6,25 (т, 1H), 4,54-4,40 (м, 1H), 3,90-3,73 (м, 2H), 3,28-3,16 (м, 2H), 2,19-1,75 (м, 9H), 1,55 (с, 6H), 1,68-1,45 (м, 4H), 1,40 (д, 2H), 0,98 (д, 6H).
[0176] Пример 9(60): 2-{3-фтор-4-[3-(4-фторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]фенил}-2-метилпропановая кислота
ТСХ: Rf 0,40 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 7,29-7,22 (м, 1H), 7,22-7,16 (м, 1H), 7,14-6,98 (м, 5H), 6,85-6,81 (м, 1 H), 6,75 (т, 1H), 6,17 (т, 1H), 3,86-3,71 (м, 2H), 3,29-3,15 (м, 2H), 1,95-1,73 (м, 1H), 1,55 (с, 6H), 1,64-1,45 (м, 4H), 1,39 (д, 2H), 0,97 (д, 6H).
[0177] Пример 9(61): 1-{4-[3-(4-фторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]фенокси}циклопропанкарбоновая кислота
ТСХ: Rf 0,31 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,06-6,86 (м, 8H), 6,69 (т, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,53 (т, 1H), 6,28 (т, 1H), 3,70 (дт, 2H), 3,26-3,13 (м, 2H), 1,90-1,75 (м, 1H), 1,69-1,62 (м, 2H), 1,61-1,53 (м, 4H), 1,42-1,33 (м, 4H), 0,97 (д, 6H).
[0178] Пример 9(62): N-{3-(4-фторфенокси)-5-[(6-изопропил-3-пиридинил)окси]фенил}-4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,53 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 8,32 (д, 1H), 7,31-7,27 (м, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,07-6,98 (м, 4H), 6,80-6,75 (м, 2H), 6,34 (с, 1H), 6,29 (т, 1H), 3,81-3,70 (м, 2H), 3,34-3,23 (м, 2H), 3,12-2,96 (м, 1H), 1,85 (дт, 1H), 1,64-1,59 (м, 4H), 1,42 (д, 2H), 1,30 (д, 6H), 1,07 (с, 1H), 0,98 (д, 6H).
[0179] Пример 9(63): 2-{4-[3-{[(4-циклопентил-4-гидрокси-1-пиперидинил)карбонил]амино}-5-(4-фторфенокси)фенокси]фенокси}-2-метилпропановая кислота
ТСХ: Rf 0,13 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,37 (с, 1H), 6,99-6,89 (м, 4H), 6,83 (с, 4H),6,77-6,71 (м, 1H), 6,62-6,56 (м, 1H), 6,19-6,12 (м, 1H), 3,77-3,66 (м, 2H), 3,18-3,02 (м, 2H), 1,83-1,68 (м, 1H), 1,62-1,38 (м, 16H), 1,35-1,23 (м, 2H).
[0180] Пример 9(64): 2-{4-[3-{[(4-циклопентил-4-гидрокси-1-пиперидинил)карбонил]амино}-5-(4-фторфенокси)фенокси]-2-фторфенил}-2-метилпропановая кислота
ТСХ: Rf 0,47 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,30-7,21 (м, 1H), 7,08-6,97 (м, 4H), 6,84 (т, 1H), 6,81-6,65 (м, 3H), 6,50 (с, 1H), 6,34-6,31 (м, 1H), 3,85-3,74 (м, 2H), 3,30-3,17 (м, 2H), 1,93-1,79 (м, 1H), 1,73-1,49 (м, 16H), 1,42-1,31 (м, 2H).
[0181] Пример 10: 1-фтор-3-(4-фторфенокси)-5-нитробензол
В атмосфере аргона и при комнатной температуре, в 500-мл грушевидной испарительной колбе 4-фторфенол (18,5 г) и 1,3-дифтор-5-нитробензол (25,0 г) растворяли в DMA (300 мл). В реакционную систему добавляли карбонат цезия (15,3 г) и перемешивали. Реакционную систему затем нагревали до 50°C, перемешивали в течение 3 часов, затем нагревали до 65°C, перемешивали в течение 1 часа и снова нагревали до 85°C и перемешивали в течение 1 часа. Реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и добавляли воду для экстрагирования органического слоя. К водному слою добавляли этилацетат для экстрагирования органического слоя. Органический слой объединяли и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и растворитель затем отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (35,0 г), имеющего следующие физические свойства.
ТСХ: Rf 0,83 (гексан:этилацетат = 5:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 6,98 (дт, J=9,3, 2,3 Гц, 1H), 7,03-7,18 (м, 4H), 7,56 (тд, J=2,1, 1,1 Гц, 1H), 7,62 (дт, J=8,1, 2,2 Гц, 1H).
[0182] Пример 11: 1-(4-фторфенокси)-3-(4-иодфенокси)-5-нитробензол
При комнатной температуре, в 300-мл трехгорлую колбу добавляли 4-иодфенол (44,4 г) и затем соединение, полученное в Примере 10 (34,9 г), растворенное в DMA (140 мл), и фосфат калия (59,2 г) и колбу продували аргоном. Реакционный раствор нагревали до 105°C и перемешивали в течение 7 часов. Реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и добавляли воду для экстрагирования органического слоя. Органический слой промывали два раза водой, два раза 1н раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли затравочный кристалл (5 мг) и твердое вещество осаждали при пониженном давлении. К твердому веществу добавляли гексан (300 мл), перемешивали и оставляли выстаиваться при комнатной температуре для осаждения твердого вещества. Твердое вещество собирали фильтрованием через воронку Кирияма и промывали гексаном. Полученный остаток сушили при пониженном давлении при 60°C с получением указанного в заголовке соединения (53,1 г). Фильтрат подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:MTBE=99:1→95:5) с получением бледно-желтого маслянистого вещества. Перекристаллизацию осуществляли с использованием смешанного растворителя, состоящего из гексана и MTBE, и после фильтрования через воронку Кирияма и промывки гексаном получали указанное в заголовке соединение (14,4 г). Получали указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические свойства, при общем количестве 67,5 г.
ТСХ: Rf 0,31 (гексан:этилацетат = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 6,81-6,87 (м, 2H), 6,91 (дд, J=2,1 Гц, 1H), 7,02-7,14 (м, 4H), 7,42-7,45 (м, 2H), 7,68-7,73 (м, 2H).
[0183] Пример 12: Метил 1-{4-[3-(4-бромфенокси)-5-нитрофенокси]фенил}циклопропанкарбоксилат
3
2
В атмосфере аргона и при комнатной температуре, к раствору цинка (87 мг) в диметоксиэтане (DME) (1,0 мл) в 100-мл трехгорлой колбе добавляли последовательно хлорид лития (37,6 мг) и хлортриметилсилан (TMSCl) (11,3 мкл). Смесь нагревали до 75°C, добавляли по каплям метил 1-бромциклопропанкарбоксилат и снова перемешивали при 75°C в течение 2 часов (этот раствор указан как раствор 1). В атмосфере аргона и при комнатной температуре добавляли N-метил-2-пирролидон (NMP) (1,0 мл), дегазировали и загружали аргон. К смеси добавляли бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (0) (Pd(t-BuP)) (23 мг), перемешивали в течение 10 минут, затем добавляли соединение, полученное в Примере 11 (200 мг). Смесь нагревали до 95°C и добавляли по каплям раствор 1, полученный, как описано выше, в течение 30 минут. Смесь снова перемешивали при 95°C в течение 1,5 часа. Реакционному раствору давали охладиться, разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Твердое вещество фильтровали, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=90:10→80:20→50:50→0:100) с получением указанного в заголовке соединения (143 мг), имеющего следующие физические свойства.
ТСХ: Rf 0,42 (гексан:этилацетат = 4:1).
[0184] Пример 13: 1-{4-[3-(4-фторфенокси)-5-({[4-гидрокси-4-(3-пентанил)-1-пиперидинил]карбонил}амино)фенокси]фенил}циклопропанкарбоновая кислота
[C 16]
Указанное в заголовке соединение (12,0 г), имеющее следующие физические свойства, получали путем осуществления способов с теми же целями, как Пример 6 → Пример 7 → Пример 8 → Пример 9, с использованием соединения, полученного в Примере 12 (22,4 г), 2,2,2-трихлорэтилхлороформиата и 4-(2-этилбутил)-4-пиперидинола вместо 4-изобутил-4-пиперидинола.
ТСХ: Rf 0,32 (хлороформ:этанол = 20:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,30-7,25 (м, 2H), 7,05-6,97 (м, 3H), 6,96-6,90 (м, 2H), 6,88 (т, 1H), 6,65 (т, 1H), 6,30 (т, 1H), 3,81 (м, 2H), 3,25-3,09 (м, 2H), 1,69-1,43 (м, 8H), 1,23-1,10 (м, 5H), 1,07-0,88 (м, 7H).
[0185] Примеры 13(1) - 13(8)
Соединения следующих Примеров были получены путем осуществления способов с теми же целями, как Пример 10 → Пример 11 → Пример 12 → Пример 13, с использованием 1,3-дифтор-5-нитробензола; 4-иодфенола или соответствующего фенольного производного вместо него; 4-фторфенола или соответствующего фенольного производного вместо него; 2,2,2-трихлорэтилхлороформиата; метил 1-бромциклопропанкарбоксилата или соответствующего бромида вместо него; и 4-изобутил-4-пиперидинола или соответствующего пиперидинового производного вместо него.
[0186] Пример 13(1): 1-{4-[3-({[4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)-5-(4-фторфенокси)фенокси]фенил}циклопропанкарбоновая кислота
ТСХ: Rf 0,30 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,29-7,32 (м, 2H), 7,01 (д, 4H), 6,88-6,97 (м, 3H), 6,55-6,61 (м, 1H), 6,31-6,32 (м, 1H), 3,74 (д, 2H), 3,13-3,20 (м, 2H), 1,51-1,58 (м, 4H), 1,40-1,45 (м, 2H), 1,27-1,39 (м, 7H), 0,97 (м, 2H), 0,84 (т, 6H).
[0187] Пример 13(2): 1-{4-[3-(4-фторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]фенил}циклопропанкарбоновая кислота
ТСХ: Rf 0,16 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,24-7,29 (м, 2H), 6,95-7,02 (м, 4H), 6,91 (д, 2H), 6,85 (т, 1H), 6,60 (т, 1H), 6,27 (т, 1H), 3,62-3,75 (м, 2H), 3,13-3,27 (м, 2H), 1,79 (д.квинт., 1H), 1,39-1,64 (м, 6H), 1,34 (д, 2H), 1,06-1,13 (м, 2H), 0,92 (д, 6H).
[0188] Пример 13(3): 1-{4-[3-(3,4-дифторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]фенил}циклопропанкарбоновая кислота
ТСХ: Rf 0,47 (этилацетат:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,39-7,30 (м, 2H), 7,31-7,16 (м, 1H), 7,04-6,92 (м, 3H), 6,88 (т, 1H), 6,86-6,81 (м, 2H), 6,26 (т, 1H), 3,90-3,75 (м, 2H), 3,28-3,16 (м, 2H), 1,95-1,75 (м, 1H), 1,67-1,45 (м, 6H), 1,39 (д, 2H), 1,22-1,13 (м, 2H), 0,97 (д, 6H).
[0189] Пример 13(4): 1-{4-[3-(4-фторфенокси)-5-({[4-(4-фторфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)фенокси]фенил}циклопропанкарбоновая кислота
ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ:метанол = 9:1);
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 7,43-7,57 (м, 2H), 7,28-7,39 (м, 2H), 6,91-7,16 (м, 8H), 6,86 (т, 1H), 6,77-6,84 (м, 1H), 6,22 (т, 1H), 4,00 (д, 2H), 3,25-3,41 (м, 2H), 1,88-2,07 (м, 2H), 1,71 (д, 2H), 1,48-1,63 (м, 2H), 1,07-1,24 (м, 2H).
[0190] Пример 13(5): 1-{4-[3-(2,4-дифторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]фенил}циклопропанкарбоновая кислота
ТСХ: Rf 0,62 (хлороформ:метанол:этанол = 9:1:0,1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,35-7,22 (м, 2H), 7,10 (тд, 1H), 6,99-6,81 (м, 5H), 6,62 (т, 1H), 6,28 (т, 1H), 3,72 (м, 2H), 3,30-3,16 (м, 2H), 1,90-1,70 (м, 1H), 1,67-1,44 (м, 6H), 1,38 (д, 2H), 1,15-1,07 (м, 2H), 0,95 (д, 6H).
[0191] Пример 13(6): 1-{2-фтор-4-[3-(4-фторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]фенил}циклопропанкарбоновая кислота
ТСХ: Rf 0,32 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,11-7,20 (м, 1H), 6,95-7,07 (м, 4H), 6,88 (т, 1H), 6,60-6,74 (м, 3H), 6,28 (т, 1H), 3,63-3,76 (м, 2H), 3,12-3,27 (м, 2H), 1,73-1,86 (м, 1H), 1,49-1,65 (м, 6H), 1,36 (д, 2H), 1,06-1,14 (м, 2H), 0,93 (д, 6H).
[0192] Пример 13(7): 1-{4-[3-{[(4-циклопентил-4-гидрокси-1-пиперидинил)карбонил]амино}-5-(4-фторфенокси)фенокси]фенокси}циклопропанкарбоновая кислота
ТСХ: Rf 0,15 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,07-6,84 (м, 8H), 6,73 (с, 1H), 6,60-6,50 (м, 2H), 6,28 (т, 1H), 3,80-3,69 (м, 2H), 3,24-3,10 (м, 2H), 1,91-1,76 (м, 1H), 1,70-1,47 (м, 12H), 1,41-1,31 (м, 4H).
[0193] Пример 13(8): 1-{3-[3-(4-фторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]фенокси}циклопропанкарбоновая кислота
ТСХ: Rf 0,16 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,26-7,21 (м, 1H), 7,07-7,01 (м, 4H), 6,77-6,64 (м, 4H), 6,48-6,43 (м, 1H), 6,40-6,33 (м, 1H), 6,33-6,24 (м, 1H), 3,79-3,66 (м, 2H), 3,35-3,20 (м, 2H), 1,82 (дт, 1H), 1,63-1,51 (м, 6H), 1,39 (д, 2H), 1,33-1,25 (м, 2H), 0,96 (д, 6H).
[0194] Пример 14: N-[3-(4-карбамоилфенокси)-5-(4-фторфенокси)фенил]-4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид
[C 17]
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические свойства, получали путем осуществления способов с теми же целями, как Пример 10 → Пример 11 → Пример 6 → Пример 7 → Пример 8, с использованием 1,3-дифтор-5-нитробензола; соответствующего фенольного производного вместо 4-иодфенола; 4-фторфенола; 2,2,2-трихлорэтилхлороформиата; и 4-(2-этилбутил)-4-пиперидинола вместо 4-изобутил-4-пиперидинола.
ТСХ: Rf 0,59 (этилацетат);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,74 (д, 2 H), 6,99-7,08 (м, 6H), 6,79 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,62 (с, 1H), 6,33 (т, 1H), 3,76 (д, 2H), 3,11-3,36 (м, 2H), 1,25-1,62 (м, 11H), 1,15 (с, 1H), 0,78-0,94 (м, 6H).
[0195] Примеры 14(1) - 14(30)
Соединения следующих Примеров были получены путем осуществления способов с теми же целями, как Пример 10 → Пример 11 → Пример 6 → Пример 7 → Пример 8, с использованием 1,3-дифтор-5-нитробензола; соответствующего фенольного производного вместо 4-иодфенола; 4-фторфенола или соответствующего фенольного производного вместо него; 2,2,2-трихлорэтилхлороформиата; и соответствующего пиперидинового производного вместо 4-изобутил-4-пиперидинола.
[0196] Пример 14(1): 4-(2-этилбутил)-N-{3-(4-фторфенокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,34 (дихлорметан:метанол = 30:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,79-7,94 (м, 2H), 6,90-7,17 (м, 7H), 6,77 (т, 1H), 6,42 (с, 1H), 6,29-6,39 (м, 1H), 3,77 (д, 2H), 3,18-3,38 (м, 2H), 3,04 (с, 3H), 1,19-1,66 (м, 11H), 1,06 (с, 1H), 0,75-0,92 (м, 6H).
[0197] Пример 14(2): 5-[3-({[4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)-5-(4-фторфенокси)фенокси]-2-пиридинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,31 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 8,30 (д, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,38 (дд, 1H), 7,11-6,91 (м, 5H), 6,77 (т, 1H), 6,45 (с, 1H), 6,34 (т, 1H) 5,52 (шир.с, 1H), 3,85-3,72 (м, 2H), 3,40-3,18 (м, 2H), 1,69-1,52 (м, 4H), 1,47-1,20 (м, 7H), 1,06 (с, 1H), 0,85 (т, 6H).
[0198] Пример 14(3): N-[3-(4-карбамоилфенокси)-5-(4-фторфенокси)фенил]-4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,41 (дихлорметан:метанол = 9:1);
1
3
3
H-ЯМР (CDCl+CDOD): δ 7,78 (м, 2H), 7,41-7,29 (м, 6H), 7,06-7,01 (м, 4H), 6,88-6,82 (м, 2H), 6,33 (т, 1H), 3,94 (м, 2H), 3,33 (м, 2H), 1,95 (м, 2H), 1,72 (м, 2H).
[0199] Пример 14(4): N-[3-(4-карбамоилфенокси)-5-(4-фторфенокси)фенил]-4-(4-фторфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,39 (хлороформ:метанол = 9:1);
1
3
3
H-ЯМР (CDCl+CDOD): δ 7,78 (м, 2H), 7,45-7,40 (м, 4H), 7,06-6,85 (м, 7H), 6,89-6,84 (м, 2H), 6,33 (т, 1H), 3,94 (м, 2H), 3,33 (м, 2H), 1,95 (м, 2H), 1,72 (м, 2H).
[0200] Пример 14(5): 4-(2-этилбутил)-N-{3-(4-фторфенокси)-5-[(3-метил-4-пиридинил)окси]фенил}-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,45 (этилацетат:метанол = 20:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 8,36 (шир.с, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,09-6,95 (м, 4H), 6,91 (т, 1H), 6,80 (т, 1H), 6,67 (д, 1H), 6,46 (с, 1H), 6,32 (т, 1H) 3,87-3,72 (м, 2H), 3,36-3,16 (м, 2H), 2,26 (с, 3H) 1,79-1,46 (м, 4H), 1,46-1,21 (м, 7H) 1,11 (шир.с, 1H), 0,85 (т, 6H).
[0201] Пример 14(6): N-{3-[(2,6-диметил-3-пиридинил)окси]-5-(4-фторфенокси)фенил}-4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,17 (гексан:этилацетат = 3:7);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,16 (д, 1H), 7,09-6,92 (м, 5H), 6,72 (т, 1H), 6,63 (т, 1H), 6,35 (с, 1H), 6,20 (т, 1H), 3,83-3,70 (м, 2H), 3,35-3,17 (м, 2H), 2,51 (с, 3H), 2,42 (с, 3H), 1,67-1,55 (м, 4H), 1,44-1,27 (м, 7H), 1,04 (с, 1H), 0,85 (т, 6H).
[0202] Пример 14(7): 4-(2-этилбутил)-N-[3-(4-фторфенокси)-5-(4-сульфамоилфенокси)фенил]-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,36 (гексан:этилацетат = 2:1);
1
6
H-ЯМР (DMSO-d): δ 8,57 (с, 1H), 7,81 (д, 2H), 7,31 (с, 2H), 7,27-7,09 (м, 6H), 7,05 (дд, 1H), 6,99 (дд, 1H), 6,30 (дд, 1H), 4,08 (с, 1H), 3,74-3,69 (м, 2H), 3,11-3,03 (м, 2H), 1,46-1,24 (м, 11H), 0,78 (т, 6H).
[0203] Пример 14(8): 4-(4-бромфенил)-N-[3-(4-фторфенокси)-5-(4-сульфамоилфенокси)фенил]-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,27 (гексан:этилацетат = 1:2);
1
6
H-ЯМР (DMSO-d): δ 8,64 (с, 1H), 7,82 (д, 2H), 7,48 (д, 2H), 7,41 (д, 2H), 7,32 (с, 2H), 7,27-7,10 (м, 6H), 7,08 (дд, 1H), 7,02 (дд, 1H), 6,32 (дд, 1H), 5,18 (с, 1H), 3,98-3,94 (м, 2H), 3,18-3,10 (м, 2H), 1,83-1,76 (м, 2H), 1,58-1,53 (м, 2H).
[0204] Пример 14(9): 4-(4-бромфенил)-N-{3-(4-фторфенокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,35 (гексан:этилацетат = 1:2);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,87 (д, 2H), 7,48 (д, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,11 (д, 2H), 7,05-7,01 (м, 4H), 6,97 (дд, 1H), 6,79 (дд, 1H), 6,50 (шир.с, 1H), 6,36 (дд, 1H), 3,96-3,92 (м, 2H), 3,42-3,34 (м, 2H), 3,04 (с, 3H), 2,06-1,95 (м, 2H), 1,79-1,75 (м, 2H), 1,66 (шир.с, 1H).
[0205] Пример 14(10): N-{3-(4-фторфенокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-4-гидрокси-4-[4-(трифторметил)фенил]-1-пиперидинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,35 (гексан:этилацетат = 1:2);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,87 (д, 2H), 7,63 (д, 2H), 7,58 (д, 2H), 7,11 (д, 2H), 7,07-7,01 (м, 4H), 6,97 (дд, 1H), 6,79 (дд, 1H), 6,48 (шир.с, 1H), 6,37 (дд, 1H), 3,99-3,95 (м, 2H), 3,45-3,37 (м, 2H), 3,05 (с, 3H), 2,11-2,01 (м, 2H), 1,82-1,77 (м, 2H), 1,71 (шир.с, 1H).
[0206] Пример 14(11): N-[3-(4-карбамоил-3-метилфенокси)-5-(4-фторфенокси)фенил]-4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,15 (гексан:этилацетат = 3:7);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,40 (д, 1H), 7,09-6,95 (м, 4H), 6,86 (д, 1H), 6,83-6,77 (м, 2H), 6,73 (т, 1H), 6,54 (с, 1H), 6,32 (т, 1H), 5,95 (шир.с, 1H), 5,60 (шир.с, 1H), 3,83-3,70 (м, 2H), 3,33-3,09 (м, 2H), 2,46 (с, 3 H) 1,64-1,45 (м, 4H), 1,43-1,26 (м, 7H), 1,12 (с, 1H), 0,84 (т, 6H).
[0207] Пример 14(12): N-[3-(2-карбамоилфенокси)-5-(4-фторфенокси)фенил]-4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,20 (гексан:этилацетат = 3:7);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 8,20 (дд, 1H), 7,48-7,37 (м, 2H), 7,21 (т, 1H), 7,08-6,96 (м, 4H), 6,93 (д, 1H), 6,87 (т, 1H), 6,79 (т, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,33 (т, 1H), 5,73 (шир.с, 1H), 3,83-3,72 (м, 2H), 3,34-3,15 (м, 2H), 1,66-1,50 (м, 4H), 1,44-1,29 (м, 7H), 1,06 (с, 1H), 0,85 (т, 6H).
[0208] Пример 14(13): N-[3-(4-карбамоилфенокси)-5-(4-фторфенокси)фенил]-4-гидрокси-4-(3-пентанил)-1-пиперидинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,37 (хлороформ:метанол = 9:1);
1
3
3
H-ЯМР (CDCl+CDOD): δ 7,74 (м, 2H), 7,10-6,84 (м, 6H), 6,84 (м, 1H), 6,79 (м, 1H), 6,69 (м, 1H), 6,33 (т, 1H), 3,81 (м, 2H), 3,19 (м, 2H), 1,80-1,40 (м, 5H), 1,20-1,08 (м, 4H), 0,94 (т, 6H).
[0209] Пример 14(14): N-[3-(4-карбамоилфенокси)-5-(4-фторфенокси)фенил]-4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,35 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
6
H-ЯМР (DMSO-d): δ 8,61 (с, 1H), 7,90 (д, 3H), 7,45 (д, 2H), 7,32-7,05 (м, 11H), 7,00 (дд, 1H), 6,27 (дд, 1H), 5,05 (с, 1H), 3,97-3,93 (м, 2H), 3,19-3,11 (м, 2H), 1,85-1,78 (м, 2H), 1,60-1,55 (м, 2H).
[0210] Пример 14(15): N-[3-(4-фторфенокси)-5-(4-сульфамоилфенокси)фенил]-4-(4-фторфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,38 (гексан:этилацетат = 1:2);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,87 (д, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,41 (д, 2H), 7,09-7,01 (м, 6H), 6,94 (дд, 1H), 6,77 (дд, 1H), 6,45 (шир.с, 1H), 6,36 (дд, 1H), 4,77 (шир.с, 2H), 3,95-3,92 (м, 2H), 3,44-3,35 (м, 2H), 2,07-1,97 (м, 2H), 1,82-1,78 (м, 2H).
[0211] Пример 14(16): N-{3-(4-фторфенокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-4-(4-фторфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,38 (гексан:этилацетат = 1:2);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,87 (д, 2H), 7,43 (дд, 2H), 7,12 (д, 2H), 7,09-7,01 (м, 6H), 6,98 (дд, 1H), 6,79 (дд, 1H), 6,45 (шир.с, 1H), 6,36 (дд, 1H), 3,97-3,92 (м, 2H), 3,45-3,36 (м, 2H), 3,05 (с, 3H), 2,08-1,98 (м, 2H), 1,83-1,79 (м, 2H).
[0212] Пример 14(17): N-[3-(4-карбамоилфенокси)-5-(4-фторфенокси)фенил]-4-(3-фторфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,53 (этилацетат);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,87-7,71 (м, 2H), 7,40-7,30 (м, 1H), 7,23-7,13 (м, 2H), 7,09-6,91 (м, 7H), 6,86 (т, 1H), 6,81 (т, 1H), 6,42 (с, 1H) 6,36 (т, 1H) 6,20-5,40 (м, 2H), 4,02-3,91 (м, 2H), 3,47-3,33 (м, 2H) 2,12-1,92 (м, 2H) 1,85-1,75 (м, 2H), 1,60 (с, 1H).
[0213] Пример 14(18): N-[3-(4-карбамоил-2-хлорфенокси)-5-(4-фторфенокси)фенил]-4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,67 (хлороформ:метанол = 9:1);
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 8,02 (д, 1H), 7,79 (м, 1H), 7,18-7,00 (м, 5H), 6,85 (м, 2H), 6,23 (т, 1H), 3,82 (м, 2H), 3,20 (м, 2H), 1,64-1,42 (м, 11H), 0,86 (т, 6H).
[0214] Пример 14(19): N-[3-(4-карбамоилфенокси)-5-(4-фторфенокси)фенил]-4-(3,3-диметил-1-бутин-1-ил)-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,49 (хлороформ:метанол = 9:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,76 (д, 2H), 6,93-7,12 (м, 6H), 6,81-6,85 (м, 1H), 6,78 (т, 1H), 6,44 (шир.с, 1H), 6,35 (т, 1H), 5,77 (шир.с, 2H), 3,63-3,84 (м, 2H), 3,27 (ддд, 2H), 2,01 (с, 1H), 1,63-1,94 (м, 4H), 1,21 (с, 9H).
[0215] Пример 14(20): N-[3-(4-карбамоилфенокси)-5-(4-фторфенокси)фенил]-4-гидрокси-4-изопропил-1-пиперидинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,39 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
6
H-ЯМР (DMSO-d): δ 8,54 (с, 1H), 7,92 (шир.с, 1H), 7,89 (д, 2H), 7,30 (шир.с, 1H), 7,23 (т, 2H), 7,13-7,04 (м, 4H), 7,02 (дд, 1H), 6,98 (дд, 1H), 6,26 (дд, 1H), 4,00 (с, 1H), 3,84-3,80 (м, 2H), 3,04-2,95 (м, 2H), 1,49-1,27 (м, 5H), 0,81 (д, 6H).
[0216] Пример 14(21): N-[3-(4-карбамоил-3-хлорфенокси)-5-(4-фторфенокси)фенил]-4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,54 (хлороформ:метанол = 9:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,74 (м, 2H), 7,10-6,80 (м, 8H), 6,58-6,30 (м, 3H), 5,78 (м, 1H), 3,76 (м, 2H), 3,28 (м, 2H), 1,70-1,20 (м, 11H), 1,04 (с, 1H), 0,85 (т, 6H).
[0217] Пример 14(22): N-[3-(4-карбамоилфенокси)-5-(4-фторфенокси)фенил]-4-циклогептил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,27 (этилацетат);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,77 (д, 2H), 6,96-7,09 (м, 6H), 6,85 (т, 1H), 6,79 (т, 1H), 6,44 (с, 1H), 6,34 (т, 1H) 6,04 (шир.с, 1H), 5,52 (шир.с, 1H), 3,73-3,87 (м, 2H), 3,22 (тд, 2H) 1,16-1,88 (м, 17H), 1,07 (с, 1H).
[0218] Пример 14(23): N-[3-(4-карбамоилфенокси)-5-(4-фторфенокси)фенил]-4-(2-этил-1-бутен-1-ил)-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,48 (хлороформ:метанол = 9:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,75 (д, 2H), 6,93-7,18 (м, 6H), 6,70-6,93 (м, 2H), 6,55 (с, 1H), 6,33 (с, 1H), 5,77 (шир.д, 2H), 5,17 (с, 1H), 3,62 (д, 2H) 3,18-3,52 (м, 2H), 2,36 (кв., 2H), 2,01 (кв., 2H), 1,46-1,88 (м, 4H), 1,31-1,46 (м, 1H), 0,99 (кв., 6H).
[0219] Пример 14(24): 4-(2-этилбутил)-N-{3-(4-фторфенокси)-5-[4-(метилсульфамоил)фенокси]фенил}-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,38 (гексан:этилацетат = 3:7);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,83-7,71 (м, 2H), 7,12-6,96 (м, 6H), 6,93 (т, 1H), 6,78 (т, 1H), 6,47 (с, 1H), 6,34 (т, 1H), 4,36 (кв., 1H), 3,85-3,65 (м, 2H), 3,38-3,09 (м, 2H), 2,66 (д, 3H), 1,69-1,49 (м, 4H), 1,42-1,29 (м, 7H), 1,08 (с, 1H), 0,85 (т, 6H).
[0220] Пример 14(25): N-{3-[4-(диметилсульфамоил)фенокси]-5-(4-фторфенокси)фенил}-4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,46 (гексан:этилацетат = 3:7);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,77-7,66 (м, 2H), 7,12-6,98 (м, 6H), 6,95 (т, 1H), 6,79 (т, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,34 (т, 1H), 3,85-3,70 (м, 2H), 3,36-3,19 (м, 2H), 2,70 (с, 6H), 1,68-1,50 (м, 4H), 1,44-1,28 (м, 7H), 1,04 (с, 1H), 0,85 (т, 6H).
[0221] Пример 14(26): 4-(2-этилбутил)-N-{3-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенокси]-5-(4-фторфенокси)фенил}-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,60 (хлороформ:метанол = 9:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,74 (м, 1H), 7,66 (м, 1H), 7,14 (т, 1H), 7,10-6,98 (м, 5H), 6,76 (т, 1H), 6,47 (м, 1H), 6,34 (т, 1H), 3,78 (м, 2H), 3,28 (м, 2H), 3,07 (с, 3H), 1,66-1,20 (м, 11H), 1,07 (с, 1H), 0,85 (т, 6H).
[0222] Пример 14(27): 4-(2-этилбутил)-N-{3-(4-фторфенокси)-5-[3-гидрокси-4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,39 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,58 (д, 1H), 6,89-7,07 (м, 5H), 6,82(шир.с, 1H), 6,39-6,63 (м, 3H), 6,30 (шир.с, 1H), 3,78 (д, 2H), 3,18-3,36 (м, 2H), 3,03 (шир.с, 3H), 1,55-1,63 (м, 4H), 1,30-1,42 (м, 6H), 0,85 (т, 6H).
[0223] Пример 14(28): N-[3-(4-карбамоил-3-гидроксифенокси)-5-(4-фторфенокси)фенил]-4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,16 (гексан:этилацетат = 2:3);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,30 (д, 1H), 7,15 (дд, 1H), 6,93-7,08 (м, 5H), 6,80-6,83 (м, 1H), 6,49 (т, 1H), 6,42 (с, 1H), 6,26-6,31 (м, 1H), 3,71-3,80 (м, 2H), 3,18-3,33 (м, 2H), 1,54-1,61 (м, 4H), 1,29-1,43 (м, 7H), 0,85 (т, 6H).
[0224] Пример 14(29): 4-(2-этилбутил)-N-{3-[4-(этилсульфонил)фенокси]-5-(4-фторфенокси)фенил}-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,29 (гексан:этилацетат = 2:3);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,83 (дд, 2H), 7,10 (дд, 2 H), 7,01-7,05 (м, 4H), 6,95-6,97 (м, 1H), 6,76-6,79 (м, 1H), 6,37 (с, 1H), 6,33-6,36 (м, 1H), 3,77 (дт, 2H), 3,21-3,34 (м, 2H), 3,10 (кв., 2H), 1,57-1,65 (м, 4H), 1,32-1,44 (м, 7H), 1,24-1,32 (м, 3H), 1,02 (с, 1H), 0,85 (т, 6H).
[0225] Пример 14(30): 4-(2-этилбутил)-N-{3-(4-фторфенокси)-5-[4-(метилкарбамоил)фенокси]фенил}-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,20 (гексан:этилацетат = 3:7);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,83-7,58 (м, 2H), 7,10-6,93 (м, 6H), 6,80 (д, 2H), 6,37 (с, 1H), 6,33 (т, 1H), 6,07 (шир.с, 1H), 3,85-3,70 (м, 2H), 3,39-3,14 (м, 2H), 3,00 (д, 3H), 1,62-1,55 (м, 4H), 1,44-1,28 (м, 7H), 1,03 (с, 1H), 0,86 (т, 6H).
[0226] Пример 15: 4-(2-этилбутил)-N-[3-(4-фторфенокси)-5-{4-[(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)карбамоил]фенокси}фенил]-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид
[C 18]
Соединение, полученное в Примере 9(1) (20 мг), растворяли в DMF (200 мкл), добавляли O-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)гидроксиламин (4,2 мг), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC) (19 мг) и 1-гидроксибензотриазол моногидрат (HOBt) (15 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и добавляли воду и водный слой экстрагировали при помощи MTBE. Органический слой объединяли, промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида аммония и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол = 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (19,6 мг), имеющего следующие физические свойства.
ТСХ: Rf 0,42 (дихлорметан:метанол = 10:1).
[0227] Примеры 15(1) - 15(7)
Соединения следующих Примеров были получены путем осуществления способа с той же целью, как Пример 15, с использованием соединения, полученного в Примере 9(1), и соответствующего аминового производного вместо O-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)гидроксиламина.
[0228] Пример 15(1): 4-(2-этилбутил)-N-{3-[4-(этилкарбамоил)фенокси]-5-(4-фторфенокси)фенил}-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид
[C 19]
ТСХ: Rf 0,39 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,77-7,64 (м, 2H), 7,08-6,94 (м, 6H), 6,83-6,75 (м, 2H), 6,42 (с, 1H), 6,33 (т, 1H), 6,13-5,96 (м, 1H), 3,83-3,72 (м, 2H), 3,55-3,44 (м, 2H), 3,34-3,16 (м, 2H), 1,64-1,50 (м, 4H), 1,43-1,29 (м, 7H) 1,25 (т, 3H), 1,04 (с, 1H) 0,85 (т, 6H).
[0229] Пример 15(2): 4-(2-этилбутил)-N-{3-(4-фторфенокси)-5-[4-(изопропилкарбамоил)фенокси]фенил}-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,42 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,71 (д, 2H), 7,07-6,97 (м, 6H), 6,83-6,78 (м, 2H), 6,37 (д, 1H), 6,32 (т, 1H), 5,92-5,78 (м, 1H), 4,36-4,14 (м, 1H), 3,83-3,72 (м, 2H), 3,38-3,13 (м, 2H), 1,66-1,49 (м, 4H), 1,45-1,30 (м, 7H), 1,26 (д, 6H), 1,03 (с, 1H), 0,85 (т, 6H).
[0230] Пример 15(3): 4-(2-этилбутил)-N-{3-(4-фторфенокси)-5-[4-(4-морфолинилкарбонил)фенокси]фенил}-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,42 (дихлорметан:метанол = 1:2);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,45-7,34 (м, 2H), 7,08-6,97 (м, 6H), 6,83 (т, 1H), 6,74 (т, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,33 (т, 1H) 3,89-3,49 (м, 10H), 3,34-3,17 (м, 2H), 1,62-1,52 (м, 4H), 1,45-1,27 (м, 7H), 1,05 (с, 1H), 0,85 (т, 6H).
[0231] Пример 15(4): 4-(2-этилбутил)-N-[3-(4-фторфенокси)-5-{4-[(3-гидрокси-1-азетидинил)карбонил]фенокси}фенил]-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,25 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,58-7,49 (м, 2H), 7,08-6,95 (м, 6H), 6,89 (т, 1H), 6,83 (д, 1H), 6,74 (т, 1H), 6,32 (т, 1H), 4,78-4,52 (м, 1H), 4,39 (шир.с, 2H), 4,24-3,83 (м, 2H), 3,85-3,70 (м, 2H), 3,34-3,01 (м, 2H), 1,61 (с, 1H), 1,60-1,52 (м, 4H), 1,45-1,27 (м, 7H), 1,24 (д, 1H), 0,83 (т, 6H).
[0232] Пример 15(5): 4-(2-этилбутил)-N-[3-(4-фторфенокси)-5-{4-[(3-гидрокси-1-пирролидинил)карбонил]фенокси}фенил]-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,23 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,55-7,40 (м, 2H), 7,10-7,00 (м, 6H), 6,99-6,92 (м, 1H), 6,90-6,79 (м, 1H), 6,65 (т, 1H), 6,32 (т, 1H), 4,65-4,35 (м, 1H), 3,90-3,68 (м, 4H), 3,67-3,34 (м, 2H), 3,30-3,05 (м, 2H), 2,28-2,18 (м, 1H), 2,15-1,92 (м, 2H), 1,64-1,51 (м, 4H), 1,42-1,25 (м, 7H), 1,16 (шир.с, 1H) 0,84 (т, 6H).
[0233] Пример 15(6): 4-(2-этилбутил)-N-[3-(4-фторфенокси)-5-{4-[(4-гидрокси-1-пиперидинил)карбонил]фенокси}фенил]-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид
[C 20]
ТСХ: Rf 0,30 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,39-7,31 (м, 2H), 7,06-6,96 (м, 6H), 6,93 (т, 1H), 6,79-6,70 (м, 1H), 6,65 (т, 1H), 6,32 (т, 1H), 4,40-3,90 (м, 3H), 3,85-3,70 (м, 2H), 3,41-3,07 (м, 4H), 2,10-1,80 (м, 2H), 1,80-1,70 (м, 1H), 1,66-1,45 (м, 6H), 1,43-1,24 (м, 7H), 1,17 (шир.с, 1H), 0,84 (т, 6H).
[0234] Пример 15(7): 4-(2-этилбутил)-N-[3-(4-фторфенокси)-5-{4-[(3-гидрокси-1-пиперидинил)карбонил]фенокси}фенил]-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,35 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,36 (д, 2H), 7,06-6,94 (м, 6H), 6,93-6,72 (м, 3H), 6,64 (с, 1H), 6,32 (т, 1H), 4,05-3,50 (м, 4H), 3,49-3,10 (м, 5H), 2,45-2,25 (м, 1H), 2,00-1,75 (м, 2H), 1,70-1,40 (м, 6H), 1,40-1,20 (м, 7H), 1,20 (д, 1H), 0,84 (т, 6H).
[0235] Пример 16: 4-(2-этилбутил)-N-{3-(4-фторфенокси)-5-[4-(гидроксикарбамоил)фенокси]фенил}-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид
[C 21]
Соединение, полученное в Примере 15 (19 мг), растворяли в этилацетате (0,5 мл), добавляли раствор хлористоводородная кислота/этилацетат (4 моль/л, 0,1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционный раствор концентрировали, затем подвергали очистке методом препаративной ТСХ (дихлорметан:метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,1 мг), имеющего следующие физические свойства.
ТСХ: Rf 0,23 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 7,75 (д, 2H), 7,15-6,99 (м, 6H), 6,91 (т, 1H), 6,87 (т, 1H), 6,27 (т, 1H), 3,88-3,70 (м, 2H), 3,28-3,14 (м, 2H), 1,68-1,48 (м, 4H), 1,44-1,26 (м, 7H), 0,87 (т, 6H).
[0236] Пример 17: 2-метил-2-пропанил-3-гидрокси-3-изобутил-1-азетидинкарбоксилат
3
В атмосфере аргона, в 100-мл трехгорлую колбу добавляли 0,6 M раствор лантанхлорид/2 литийхлорид (LaCl/2LiCl) в ТГФ (31,0 мл), к которому добавляли 2,0 M раствор изобутилмагнийхлорида в ТГФ (6,9 мл) при охлаждении до 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов, затем добавляли 2-метил-2-пропанил-3-оксо-1-азетидинкарбоксилат (1,6 г), растворенный в ТГФ (4,0 мл), при 0°C. Реакционный раствор перемешивали при температуре от 0°C до комнатной температуры в течение 15 часов, затем добавляли 5% водный раствор уксусной кислоты (30 мл) и экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли с получением коричневого маслянистого веществ (3,2 г). Это вещество очищали колоночной хроматографией (система препаративной жидкостной хроматографии среднего давления W-prep 2XY от компании Yamazen Corporation (колонка: основная колонка 2л, инжекционная колонка л; гексан:этилацетат 9:1→7:3)) с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г), имеющего следующие физические свойства.
ТСХ: Rf 0,53 (гексан:этилацетат = 2:1).
[0237] Пример 18: 3-изобутил-3-азетидинол
В 200-мл грушевидную испарительную колбу добавляли соединение, полученное в Примере 17 (2,0 г), и метанол (9 мл) и затем добавляли 4н раствор хлористоводородная кислота/этилацетат (11 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов, снова охлаждали до 0°C, добавляли 5н водный раствор гидроксида натрия (43,5 мл) и экстрагировали два раза метиленхлоридом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (973,5 мг), имеющего следующие физические свойства. Полученное указанное в заголовке соединение непосредственно использовали для следующей реакции без очистки.
ТСХ: Rf 0,69 (этилацетат:метанол = 3:1).
[0238] Пример 19: 2-{4-[3-(4-фторфенокси)-5-{[(3-гидрокси-3-изобутил-1-азетидинил)карбонил]амино}фенокси]фенил}-2-метилпропановая кислота
[C 22]
Указанное в заголовке соединение (41 мг), имеющее следующие физические свойства, получали путем осуществления способов с теми же целями, как Пример 8 → Пример 9, с использованием соединения, полученного в Примере 18 (64,6 мг), и соединения, полученного в Примере 7 (342,5 мг).
ТСХ: Rf 0,15 (дихлорметан:этанол = 20:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,31 (д, 2H), 6,87-7,11 (м, 6H), 6,76 (с, 1H), 6,66 (с, 1H), 6,21-6,37 (м, 2H), 3,70-4,01 (м, 4H), 2,55 (шир.с, 2H), 1,72-1,97 (м, 1H), 1,61 (д, 2H), 1,56 (с, 6H), 0,91 (д, 6H).
[0239] Примеры 19(1) - 19(9)
Соединения следующих Примеров были получены путем осуществления способа с той же целью, как Пример 19, с использованием соответствующего производного циклического амина вместо соединения, полученного в Примере 18, и соединения, полученного в Примере 7.
[0240] Пример 19(1): 2-{4-[3-(4-фторфенокси)-5-{[(3-гидрокси-3-изобутил-1-пирролидинил)карбонил]амино}фенокси]фенил}-2-метилпропановая кислота
ТСХ: Rf 0,13 (дихлорметан:этанол = 20:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,29-7,39 (м, 2H), 6,89-7,07 (м, 6H), 6,84 (т, 1H), 6,71 (т, 1H), 6,30 (т, 1H), 6,20 (с, 1H), 3,39-3,66 (м, 3H), 3,26 (д, 1H), 2,52 (шир.с, 2H), 1,73-2,06 (м, 3H), 1,44-1,68 (м, 8H), 0,97 (дд, 6H).
[0241] Пример 19(2): 2-{4-[3-({[(3R,4S)-3-фтор-4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил]карбонил}амино)-5-(4-фторфенокси)фенокси]фенил}-2-метилпропановая кислота
ТСХ: Rf 0,31 (дихлорметан:этанол = 20:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,29-7,43 (м, 2H), 6,90-7,10 (м, 6H), 6,77 (т, 1H), 6,65 (т, 1H), 6,43 (с, 1H), 6,31 (т, 1H), 4,20-4,48 (м, 1H), 3,94 (ддд, 1H), 3,54 (д, 1H), 3,19-3,42 (м, 2H), 1,99-2,25 (м, 2H), 1,73-1,97 (м, 2H), 1,34-1,69 (м, 9H), 0,98 (дд, 6H).
[0242] Пример 19(3): 2-{4-[3-(4-фторфенокси)-5-{[(3-гидрокси-3-изопропил-1-пирролидинил)карбонил]амино}фенокси]фенил}-2-метилпропановая кислота
ТСХ: Rf 0,45 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 7,42-7,34 (м, 2H), 7,14-6,94 (м, 6H), 6,93-6,90 (м, 1H), 6,87 (т, 1H), 6,21 (т, 1H), 3,57 (дд, 2H), 3,48-3,32 (м, 2H), 2,04-1,68 (м, 3H), 1,55 (с, 6H), 0,98 (д, 6H).
[0243] Пример 19(4): 2-{4-[3-{[(3-циклопентил-3-гидрокси-1-пирролидинил)карбонил]амино}-5-(4-фторфенокси)фенокси]фенил}-2-метилпропановая кислота
ТСХ: Rf 0,47 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 7,41-7,34 (м, 2H), 7,15-6,95 (м, 6H), 6,94-6,91 (м, 1H), 6,87 (т, 1H), 6,21 (т, 1H), 3,61-3,50 (м, 2H), 3,45-3,32 (м, 2H), 2,15-1,97 (м, 1H), 1,89 (т, 2H), 1,55 (с, 6H), 1,78-1,40 (м, 8H).
[0244] Пример 19(5): 2-{4-[3-{[(3-циклогексил-3-гидрокси-1-пирролидинил)карбонил]амино}-5-(4-фторфенокси)фенокси]фенил}-2-метилпропановая кислота
ТСХ: Rf 0,48 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 7,41-7,35 (м, 2H), 7,13-6,94 (м, 6H), 6,93-6,90 (м, 1H), 6,87 (т, 1H), 6,21 (т, 1H), 3,60-3,50 (м, 2H), 3,47-3,32 (м, 2H), 1,98-1,61 (м, 7H), 1,55 (с, 6H), 1,49-1,09 (м, 6H).
[0245] Пример 19(6): 1-{4-[3-{[(3-циклопентил-3-гидрокси-1-пирролидинил)карбонил]амино}-5-(4-фторфенокси)фенокси]фенил}циклопропанкарбоновая кислота
ТСХ: Rf 0,49 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,32-7,26 (м, 2H), 7,07-6,97 (м, 4H), 6,96-6,91 (м, 2H), 6,90 (т, 1H), 6,70 (т, 1H), 6,32 (т, 1H), 6,20 (с, 1H), 3,64-3,47 (м, 2H), 3,43 (д, 1H), 3,30 (д, 1H), 2,04-1,95 (м, 1H), 1,93-1,84 (м, 2H), 1,77-1,49 (м, 8H), 1,46-1,33 (м, 2H), 1,27-1,19 (м, 2H).
[0246] Пример 19(7): 1-{4-[3-{[(3-циклогексил-3-гидрокси-1-пирролидинил)карбонил]амино}-5-(4-фторфенокси)фенокси]фенил}циклопропанкарбоновая кислота
ТСХ: Rf 0,49 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,31-7,26 (м, 2H), 7,06-6,97 (м, 4H), 6,96-6,91 (м, 2H), 6,90 (т, 1H), 6,70 (т, 1H), 6,32 (т, 1H), 6,21 (с, 1H), 3,64-3,50 (м, 2H), 3,46 (д, 1H), 3,27 (д, 1H), 1,99-1,55 (м, 9H), 1,47-1,31 (м, 2H), 1,30-1,07 (м, 6H).
[0247] Пример 19(8): 2-{4-[3-{[(3-циклогексил-3-гидрокси-1-пирролидинил)карбонил]амино}-5-(4-фторфенокси)фенокси]фенокси}-2-метилпропановая кислота
ТСХ: Rf 0,28 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,05-6,94 (м, 4H), 6,92-6,86 (м, 4H), 6,75 (т, 1H), 6,60 (т, 1H), 6,30-6,25 (м, 2H), 3,57-3,47 (м, 2H), 3,43 (д, 1H), 3,25 (д, 1H), 1,96-1,85 (м, 1H), 1,85-1,66 (м, 6H), 1,58 (с, 6H), 1,45-1,33 (м, 1H), 1,24-1,11 (м, 5H).
[0248] Пример 19(9): 1-{4-[3-{[(3-циклогексил-3-гидрокси-1-пирролидинил)карбонил]амино}-5-(4-фторфенокси)фенокси]фенокси}циклопропанкарбоновая кислота
ТСХ: Rf 0,28 (дихлорметан:метанол = 10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,06-6,92 (м, 4H), 6,89-6,78 (м, 4H), 6,63-6,51 (м, 3H), 6,29 (т, 1H), 3,50-3,29 (м, 3H), 3,15 (д, 1H), 1,89-1,59 (м, 6H), 1,58-1,48 (м, 3H), 1,35-1,03 (м, 8H).
[0249] Пример 20: Метил 4-{[3-(4-фторфенокси)-5-нитрофенил]тио}бензоат
В атмосфере аргона, соединение, полученное в Примере 10 (6,01 г), растворяли в DMA (60 мл), к смеси добавляли карбонат калия (7,62 г) и 4-карбометоксибензолтиол (2,80 г) и реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду, экстрагировали при помощи MTBE, последовательно промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1→4:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,28 г), имеющего следующие физические свойства.
ТСХ: Rf 0,59 (гексан:этилацетат = 4:1).
[0250] Пример 21: Метил 4-{[3-амино-5-(4-фторфенокси)фенил]тио}бензоат
Соединение, полученное в Примере 20 (1,12 г), и уксусную кислоту (11,2 мл) растворяли в воде (0,86 мл), добавляли железо (777 мг) небольшими порциями и реакцию осуществляли при 90°C в течение 1,5 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат (30 мл) и перемешивали в течение 20 минут. Целит (торговая марка) использовали для фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении после добавления толуола. К полученному остатку добавляли этилацетат, промывали водой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1→1:1) с получением указанного в заголовке соединения (830 мг), имеющего следующие физические свойства.
ТСХ: Rf 0,17 (гексан:этилацетат = 4:1).
[0251] Пример 22: 4-{[3-(4-фторфенокси)-5-({[4-(4-фторфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)фенил]тио}бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение (12,0 г), имеющее следующие физические свойства, получали путем осуществления способов с теми же целями, как Пример 7 → Пример 8 → Пример 9, с использованием соединения, полученного в Примере 21; 2,2,2-трихлорэтилхлороформиата; и 4-(4-фторфенил)-4-пиперидинол вместо 4-изобутил-4-пиперидинола.
ТСХ: Rf 0,52 (хлороформ:метанол:этанол = 9:1:0,1);
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 1,73, 2,00, 3,32-3,44, 4,03, 6,62, 6,95-7,18, 7,24-7,36, 7,46-7,55, 7,86-7,99,
[0252] Пример 23: трет-бутил 4-гидрокси-4-изобутил-2-метилпиперидин-1-карбоксилат
В атмосфере аргона, в 50-мл грушевидную испарительную колбу отвешивали раствор комплекса лантанхлорида и литийхлорида в ТГФ (15,6 мл) и охлаждали до 0°C. К раствору добавляли по каплям раствор изобутилмагнийхлорида в ТГФ (3,5 мл) и перемешивали при 0°C в течение 3 часов. Затем добавляли по каплям раствор трет-бутил 2-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (1 г) в ТГФ (2,0 мл). Реакционный раствор перемешивали при 0°C в течение 1 часа, нагревали до 25°C, выливали в хлористоводородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Фильтрат концентрировали и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1→3:1) с получением указанного в заголовке соединения (450 мг), имеющего следующие физические свойства.
[0253] ТСХ: Rf 0,51 (гексан:этилацетат = 3:1).
Пример 24: 2-метил-4-изобутил-4-гидроксипиперидин гидрохлорид
В 100-мл грушевидную испарительную колбу отвешивали соединение, полученное в Примере 23 (440 мг), и добавляли раствор хлористого водорода (4 моль/л) в 1,4-диоксане (5,0 мл). Реакционный раствор перемешивали при 25°C в течение 30 минут, затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (336 мг), имеющего следующие физические свойства.
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 1,01 (д, 6H), 1,34 (д, 3H), 1,50-1,58 (м, 3H), 1,67-1,88 (м, 2H), 1,92-2,02 (м, 2H), 3,03 (дт, 1H), 3,27-3,38 (м, 2H).
[0254] Пример 25: 2-{4-[3-(4-фторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-2-метил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]фенил}-2-метилпропановая кислота
Указанное в заголовке соединение (60 мг), имеющее следующие физические свойства, получали путем осуществления способов с теми же целями, как Пример 8 → Пример 9, с использованием соединения, полученного в Примере 24 (48 мг) и соединения, полученного в Примере 7 (100 мг).
ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол = 19:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 0,97 (дд, 6H), 1,36 (т, 2H), 1,38 (д, 3H), 1,47-1,75 (м, 10H), 1,77-1,89 (м, 1H), 3,36 (дт, 1H), 3,71-3,79 (м, 1H), 4,26-4,35 (м, 1H), 6,29 (т, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,69 (т, 1H), 6,81 (т, 1H), 6,96-7,02 (м, 6H), 7,35 (д, 2H).
[0255] Пример 26: Этил 2-(бензгидридамино)-2-[4-{3-(4-фторфенокси)-5-нитро-фенокси}фенил]ацетат
3
2
К соединению, полученному в Примере 11 (1,0 г), добавляли этил[(дифенилметилен)амино]ацетат (652 мг) и фосфат калия (1,41 г) и суспендировали в толуоле (7,4 мл). Реакционную систему дегазировали, продували аргоном, добавляли Pd(t-BuP) (23 мг), дегазировали снова и продували аргоном. Реакционный раствор перемешивали при 100°C в течение 17 часов, охлаждали до 0°C, доводили до pH 7 путем добавления воды и 1н раствора хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Полученный после концентрирования остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=100:0→9:1) с получением указанного в заголовке соединения (456 мг), имеющего следующие физические свойства.
ТСХ: Rf 0,36 (гексан:этилацетат = 3:1).
[0256] Пример 27: Этил амино{4-[3-(4-фторфенокси)-5-нитрофенокси]фенил}ацетат
Соединение, полученное в Примере 26 (356 мг), растворяли в этаноле (4 мл) и DME (3 мл), добавляли 1н раствор хлористоводородной кислоты (1,8 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Концентрированный реакционный раствор охлаждали до 0°C, нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Полученный после концентрирования остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=80:20→60:40) с получением указанного в заголовке соединения (253 мг), имеющего следующие физические свойства.
ТСХ: Rf 0,28 (гексан:этилацетат = 1:1).
[0257] Пример 28: Этил 2-(бензилоксикарбониламино)-2-{4-[3-(4-фторфенокси)-5-нитрофенокси]фенил}ацетат
Соединение, полученное в Примере 27 (253 мг), растворяли в этилацетате (2,5 мл) и добавляли гидрокарбонат натрия (100 мг) и бензилхлороформиат (112 мг) при 0°C. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Полученный после концентрирования остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=100:0→85:15) с получением указанного в заголовке соединения (234 мг), имеющего следующие физические свойства.
ТСХ: Rf 0,32 (гексан:этилацетат = 5:1).
[0258] Пример 29: Этил 2-{4-[3-амино-5-(4-фторфенокси)фенокси]фенил}-2-(бензилоксикарбониламино)ацетат
К соединению, полученному в Примере 28 (253 мг), добавляли железо (166 мг), цинк (194 мг), хлорид аммония (32 мг), воду (0,2 мл) и этанол (1,5 мл) и перемешивали при 70°C в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и этилацетатом и фильтровали через целит. К полученному фильтрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния с получением указанного в заголовке соединения (278 мг), имеющего следующие физические свойства.
ТСХ: Rf 0,17 (гексан:этилацетат = 3:1).
[0259] Пример 30: Амино{4-[3-(4-фторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]фенил}уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение (28,4 мг), имеющее следующие физические свойства, получали путем осуществления способов с теми же целями, как Пример 7 → Пример 8 → Пример 9 → Пример 6, с использованием соединения, полученного в Примере 29, и 4-изобутил-4-пиперидинола.
ТСХ: Rf 0,15 (дихлорметан:метанол:водный раствор аммиака=160:30:1);
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 7,45 (д, 2H), 7,13-6,97 (м, 6H), 6,83 (дт, 2H), 6,20 (т, 1H), 4,50 (с, 1H), 3,80 (д, 2H), 3,29-3,16 (м, 2H), 1,92-1,80 (м, 1H), 1,67-1,45 (м, 4H), 1,39 (д, 2H), 0,97 (д, 6H).
[0260] Пример 31: Бензил 3-(диэтилкарбамоил)-1-пирролидинкарбоксилат
В атмосфере аргона, 1-[(бензилокси)карбонил]-3-пирролидинкарбоновую кислоту (500 мг) растворяли в DMF (5 мл), добавляли N,N-диэтиламин (0,293 г), затем добавляли EDC (769 мг) и HOBt (542 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, последовательно промывали 1н раствором хлористоводородной кислоты, 1н водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, затем осуществляли отгонку растворителя. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=95:5→0:1) с получением указанного в заголовке соединения (556 мг), имеющего следующие физические свойства.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,38-7,25 (м, 5H), 5,13 (с, 2H), 3,75-3,04(м, 8H), 2,20 (м, 2H), 1,20 (т, 3H), 1,11 (т, 3H).
[0261] Пример 32: N,N-диэтил-3-пирролидинкарбоксамид
Соединение, полученное в Примере 31 (556 мг), растворяли в этаноле (10 мл) и этилацетате (20 мл) и добавляли 5% палладий на углероде (100 мг) и реакционный раствор перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакционный раствор фильтровали через целит и растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. Полученное указанное в заголовке соединение использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 3,50-2,74 (м, 8H), 1,97 (м, 2H), 1,20 (т, 3H), 1,11 (т, 3H).
[0262] Пример 33: 2-{4-[3-({[3-(диэтилкарбамоил)-1-пирролидинил]карбонил}амино)-5-(4-фторфенокси)фенокси]фенил}-2-метилпропановая кислота
Указанное в заголовке соединение (59,4 г), имеющее следующие физические свойства, получали путем осуществления способов с теми же целями, как Пример 8 → Пример 9, с использованием соединения, полученного в Примере 32 (29,8 мг), и соединения, полученного в Примере 7 (100 мг).
[C 23]
ТСХ: Rf 0,60 (хлороформ:метанол = 9:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,31 (м, 2H), 7,98-6,88 (м, 7H), 6,68 (м, 1H), 6,44 (м, 1H), 6,30 (м, 1H), 3,74-3,12 (м, 8H), 2,25-2,00 (м, 2H), 1,55 (с, 6H), 1,19 (т, 3H), 1,09 (т, 3H).
[0263] Пример 33(1): 2-{4-[3-(4-фторфенокси)-5-({[3-(изопропилкарбамоил)-1-пирролидинил]карбонил}амино)фенокси]фенил}-2-метилпропановая кислота
Указанное в заголовке соединение (63,6 мг), имеющее следующие физические свойства, получали путем осуществления способа с той же целью, как Пример 33, с использованием соединения, полученного в Примере 7 (100 мг) и соответствующего пирролидинового производного (27,4 мг) вместо соединения, полученного в Примере 32.
ТСХ: Rf 0,54 (хлороформ:метанол = 9:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,31 (м, 2H), 7,04-6,80 (м, 7H), 6,68 (м, 1H), 6,48 (м, 1H), 6,30 (м, 1H), 5,64 (д, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,62-3,50 (м, 3H), 3,33 (м, 1H), 2,79 (м, 1H), 2,09 (м, 2H), 1,56 (с, 6H), 1,11 (м, 6H).
[0264] Пример 34: Метил 3,5-динитробензоат
В метаноле (100 мл) растворяли 3,5-динитробензоилхлорид и к смеси добавляли диизопропилэтиламин (4,53 мл) при охлаждении льдом. Реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа и затем растворитель отгоняли. Полученное вещество разбавляли этилацетатом, последовательно промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, затем осуществляли отгонку растворителя с получением указанного в заголовке соединения (4,73 г), имеющего следующие физические свойства.
ТСХ: Rf 0,31 (гексан:этилацетат = 5:1).
[0265] Пример 35: Метил 3-(4-фторфенокси)-5-нитробензоат
Соединение, полученное в Примере 34 (4,73 г), растворяли в DMF (40 мл), добавляли 4-фторфенол (2,34 г) и фосфат калия (5,32 г) и перемешивали в течение ночи при 80°C. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, последовательно промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, затем осуществляли отгонку растворителя. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1→1:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,81 г), имеющего следующие физические свойства.
ТСХ: Rf 0,47 (гексан:этилацетат = 5:1).
[0266] Пример 36: Метил 3-(4-фторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}бензоат
Указанное в заголовке соединение (495 мг), имеющее следующие физические свойства, получали путем осуществления способов с теми же целями, как Пример 6 → Пример 7 → Пример 8, с использованием соединения, полученного в Примере 35, и 4-изобутил-4-пиперидинола.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,40-7,20 (м, 7H), 5,13 (с, 2H), 3,94 (м, 2H), 3,22 (м, 2H), 2,46 (м, 1H), 1,83 (м, 2H), 1,57 (м, 6H).
[0267] Пример 37: 3-(4-фторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}бензойная кислота
Соединение, полученное в Примере 36 (495 мг), растворяли в метаноле (5 мл), добавляли 2н водный раствор гидроксида натрия (1,11 мл) и перемешивали при 45°C в течение 2 часов. Реакционный раствор нейтрализовали при помощи эквивалентого количества хлористоводородной кислоты, затем осуществляли отгонку растворителя, разбавление этанолом, фильтрование и обессоливание с получением указанного в заголовке соединения (490 мг). Полученное указанное в заголовке соединение использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.
[0268] Пример 38: 2-(4-{[3-(4-фторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}бензоил]окси}фенил)-2-метилпропановая кислота
[C 24]
В атмосфере аргона, соединение, полученное в Примере 37 (75 мг), растворяли в DMF (1 мл), добавляли EDC (55,5 мг), HOBt (39,1 мг), диизопропилэтиламин (0,05 мл) и бензил 2-(4-гидроксифенил)-2-метилпропаноат (56,5 мг) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, последовательно промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, затем осуществляли отгонку растворителя. Полученный остаток растворяли в метаноле (1 мл) и этилацетате (1 мл), добавляли 5% палладий на углероде (50 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали через целит и растворитель отгоняли. Полученный остаток очищали тонкослойной хроматографией (хлороформ:метанол=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (59,1 мг), имеющего следующие физические свойства.
ТСХ: Rf 0,62 (хлороформ:метанол = 5:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,58 (м, 2H), 7,32 (м, 3H), 7,18-6,90 (м, 6H), 3,79 (м, 2H), 3,24 (м, 2H), 1,80 (м, 1H), 1,70-1,45 (м, 4H), 1,52 (с, 6H), 1,37 (д, 2H), 0,95 (д, 6H).
[0269] Пример 39: 4-циклопропил-N-[3-(4-фторфенокси)-5-(гидроксиметил)фенил]-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид
В атмосфере аргона, метил 3-{[(4-циклопропил-4-гидрокси-1-пиперидинил)карбонил]амино}-5-(4-фторфенокси)бензоат (201 мг), который был получен с использованием такой же процедуры, как в Примере 36, с использованием соединения, полученного в Примере 35, и 4-циклопропил-4-пиперидинола вместо 4-изобутил-4-пиперидинола, растворяли в ТГФ (10 мл), добавляли диизобутилалюминийгидрид (1,407 мл, 1,0 M, раствор в толуоле) и перемешивали при 0°C в течение 1,5 часа. К реакционному раствору добавляли водный раствор сульфата натрия и фильтровали через целит и растворитель отгоняли. Реакционный раствор затем разбавляли этилацетатом, последовательно промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, затем осуществляли отгонку растворителя. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=95:5→0:1) с получением указанного в заголовке соединения (161 мг), имеющего следующие физические свойства.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,06 (м, 1H), 7,00-6,88 (м, 5H), 6,79 (м, 1H), 6,58 (м, 1H), 4,52 (с, 2H), 3,78 (м, 2H), 3,18 (м, 2H), 1,68-1,44 (м, 4H), 0,89 (м, 1H), 0,39-0,32 (м, 4H).
[0270] Пример 40: 2-(4-{[3-{[(4-циклопропил-4-гидрокси-1-пиперидинил)карбонил]амино}-5-(4-фторфенокси)бензил]окси}фенил)-2-метилпропановая кислота
В атмосфере аргона, соединение, полученное в Примере 39 (153 мг), растворяли в ТГФ (12 мл), добавляли соединение, полученное в Примере 3 (89,2 мг), диизопропилазодикарбоксилат (0,114 мл) и трифенилфосфин (110 мг) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, последовательно промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, затем осуществляли отгонку растворителя. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1→0:1). Полученный продукт затем растворяли в метаноле (2 мл), добавляли 2н водный раствор гидроксида натрия (0,575 мл) и перемешивали при 45°C в течение 2 часов. Реакционный раствор нейтрализовали при помощи эквивалентного количества хлористоводородной кислоты, затем концентрировали и полученный остаток очищали тонкослойной хроматографией (хлороформ:метанол=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (99,0 мг), имеющего следующие физические свойства.
ТСХ: Rf 0,58 (хлороформ:метанол = 5:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,30-6,70 (м, 10H), 6,67 (м, 1H), 6,51 (с, 1H), 4,96 (с, 2H), 3,80 (м, 2H), 3,24 (м, 2H), 1,70-1,48 (м, 4H), 1,56 (с, 6H), 0,93 (м, 1H), 0,44-0,32 (м, 4H).
[0271] Пример 41: N-[3-(4-фторфенокси)-5-гидроксифенил]-4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические свойства, получали путем осуществления способов с теми же целями, как Пример 4 → Пример 5 → Пример 6 → Пример 7 → Пример 8, с использованием 1,3-дифтор-5-нитробензола, фенилметанола, 4-фторфенола и 4-изобутил-4-пиперидинола.
ТСХ: Rf 0,52 (гексан:этилацетат = 1:2).
[0272] Пример 42: Этил {4-[3-(4-фторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]фенил}(оксо)ацетат
Соединение, полученное в Примере 41 (100 мг), и этил 2-(4-фторфенил)-2-оксоацетат (73 мг) растворяли в DMF (0,7 мл), добавляли карбонат цезия (79 мг) и перемешивали при 60°C. По прошествии 2 часов и 4 часов после начала реакции добавляли соответственно этил 2-(4-фторфенил)-2-оксоацетат (73 мг) и этил 2-(4-фторфенил)-2-оксоацетат (73 мг) и цезия карбонат (132 мг) и перемешивание продолжали в целом в течение 18 часов. Реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный после перегонки при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=90:10→50:50) с получением указанного в заголовке соединения (43 мг), имеющего следующие физические свойства.
ТСХ: Rf 0,28 (гексан:этилацетат = 1:1).
[0273] Пример 43: Этил {4-[3-(4-фторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]фенил}(гидрокси)ацетат
Соединение, полученное в Примере 42 (43 мг), растворяли в метаноле (1 мл) и перемешивали при 0°C. К реакционному раствору добавляли борогидрид натрия (3 мг), перемешивали в течение 15 минут, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный после перегонки при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=75:25→50:50) с получением указанного в заголовке соединения (24 мг), имеющего следующие физические свойства.
ТСХ: Rf 0,12 (гексан:этилацетат = 1:1).
[0274] Пример 44: {4-[3-(4-фторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]фенил}(гидрокси)уксусная кислота
Соединение, полученное в Примере 43 (24 мг), растворяли в метаноле (0,4 мл), добавляли 2н водный раствор гидроксида натрия (52 мкл) и перемешивали при 35°C в течение 13 часов. К этому раствору добавляли 1н раствор хлористоводородной кислоты для нейтрализации при 0°C и добавляли воду и этилацетат для экстракции. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Перегонка при пониженном давлении давала указанное в заголовке соединение (21,6 мг), имеющее следующие физические свойства.
ТСХ: Rf 0,16 (дихлорметан:метанол:уксусная кислота=100:10:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,38 (д, 2H), 7,03-6,90 (м, 6H), 6,78 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 6,27 (т, 1H), 5,08 (с, 1H), 3,67 (д, 2H), 3,30-3,18 (м, 2H), 1,77 (тд, 1H), 1,63-1,46 (м, 4H), 1,34 (д, 2H), 0,92 (д, 6 H).
[0275] Пример 45: N-[3-(4-фторфенокси)-5-(4-{2-метил-1-[(метилсульфонил)амино]-1-оксо-2-пропанил}фенокси)фенил]-4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинкарбоксамид
Соединение, полученное в Примере 9 (320 мг), метансульфонамид (80 мг), EDC (160 мг) и 4-диметиламинопиридин (104 мг) суспендировали в дихлорметане (12 мл) и суспензию нагревали до 70°C в течение 2 часов с использованием микроволнового устройства. Реакционный раствор подвергали перегонке при пониженном давлении, затем растворяли в этилацетате и промывали два раза 1н раствором хлористоводородной кислоты и один раз насыщенным раствором хлорида натрия. Осуществляли отгонку растворителя из органического слоя и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=16:1). Полученный остаток затем промывали гексаном и трет-бутилметиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (215 мг), имеющего следующие физические свойства.
ТСХ: Rf 0,45 (дихлорметан:метанол = 8:1);
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 7,32 (д, 2H), 7,16-6,97 (м, 6H), 6,85 (т, 1H), 6,79 (т, 1H), 6,21 (т, 1H), 3,88-3,72 (м, 2H), 3,27-3,15 (м, 5H), 1,98-1,76 (м, 1H), 1,54 (с, 6H), 1,66-1,47 (м, 4H), 1,39 (д, 2H), 0,97 (д, 6H).
[0276] [Способ для получения кристаллов соединения по настоящему изобретению]
Можно осуществить кристаллизацию соединений Примеров по настоящему изобретению в соответствии со способами, описанными в Примерах, или подобными способами.
[0277] Кристаллы подвергали измерению в следующих условиях, и были определены физические свойства, описанные в Примерах.
[1] Спектр диффракции рентгеновских лучей на порошке
<Условия измерений>
Оборудование: BRUKER D8 DISCOVER с GADDS от компании BRUKER axs;
Мишень: Cu;
Фильтр: none;
Напряжение: 40 кВ;
Ток: 40 мА;
Время облучения: 3 мин.
[0278] [2] Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC)
<Условия измерений>
Оборудование: DSC 822e от компании METTLER TOLEDO;
Количество образца: 1-2 мг;
Ячейка для образца: 40-мкл алюминиевая чаша;
Скорость потока газообразного азота: 40 мл/мин;
Скорость нагрева: 10°C/мин (25 до 220°C, 25 до 240°C, 25 до 250°C).
[0279] Пример A: Кристалл 2-{4-[3-(4-фторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]фенил}-2-метилпропановой кислоты (тип A кристалла)
В Примере 9, к полученному очищенному продукту добавляли этилацетат (7 об/масс) и перемешивали при температуре 0-30°C. Раствор фильтровали один раз, добавляли толуол (3 об/масс), добавляли затравочный кристалл и перемешивали при 25°C в течение 3 часов. К смеси добавляли толуол (10 об/масс), охлаждали до 0°C и перемешивали в течение 1,5 часов. Полученный кристалл фильтровали и промывали толуолом (2 об/масс) с получением указанного в заголовке кристалла. Спектр диффракции рентгеновских лучей на порошке и данные дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) полученного кристалла представлены на Фиг. 1 и 2, соответственно. Угол диффракции 2θ и относительная интенсивность в спектре диффракции рентгеновских лучей на порошке представлены в следующей таблице.
[0280] Спектр диффракции рентгеновских лучей на порошке:
Таблица 1
Угол дифракции 2Θ (градусы)
Относительная интенсивность (%)
6,6
100
7,9
14,8
9,5
91,9
10,1
25,4
13,0
46
13,4
42,9
14,0
24,2
15,3
18,5
16,6
39,5
17,3
44,6
18,3
49,5
19,0
47,8
19,6
50,1
20,0
31,3
21,1
18
22,8
23,6
23,5
23
23,8
23,8
24,4
14
Данный кристалл показал начало эндотермического пика при около 143°C.
[0281] Пример B: Кристалл 2-{4-[3-({[4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)-5-(4-фторфенокси)фенокси]фенил}-2-метилпропановой кислоты (тип A кристалла)
К соединению, полученному в Примере 9(20), добавляли этанол (35 об/масс) и воду (10 об/масс). Смесь нагревали на масляной бане при 70°C для растворения. Раствору давали охладиться от 70°C до 25°C и полученный кристалл затем собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке кристалла. Полученный кристалл анализировали, и спектр диффракции рентгеновских лучей на порошке и данные дифференциальной сканирующей калориметрии представлены на Фиг. 3 и 4, соответственно. Угол диффракции 2θ и относительная интенсивность в спектре диффракции рентгеновских лучей на порошке представлены в следующей таблице.
[0282] Спектр диффракции рентгеновских лучей на порошке:
Таблица 2
Угол дифракции 2Θ (градусы)
Относительная интенсивность (%)
5,8
17,4
7,3
100
8,8
10,5
9,7
9,7
10,5
10,5
11,4
16,6
11,6
17,3
12,4
11,3
13,7
14,6
14,3
14,1
15,1
32,9
15,7
15
16,7
63,1
17,3
27
18,3
31
19,5
40,5
20,3
23
21,0
35
21,4
38,6
22,7
23,6
23,5
11,5
24,7
40,1
Данный кристалл показал начало эндотермического пика при около 170°C.
[0283] Пример C: Кристалл 1-{4-[3-(4-фторфенокси)-5-({[4-гидрокси-4-(3-пентанил)-1-пиперидинил]карбонил}амино)фенокси]фенил}циклопропанкарбоновой кислоты (тип A кристалла)
К соединению, полученному в Примере 13, добавляли 15 мкл этанола (15 об/масс). Смесь нагревали на масляной бане при 70°C для растворения. Раствору давали охладиться от 70°C до 25°C и полученный кристалл затем собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке кристалла. Полученный кристалл анализировали и спектр диффракции рентгеновских лучей на порошке и данные дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) представлены на Фиг. 5 и 6, соответственно. Угол диффракции 2θ и относительная интенсивность в спектре диффракции рентгеновских лучей на порошке представлены в следующей таблице.
[0284] Спектр диффракции рентгеновских лучей на порошке:
Таблица 3
Угол дифракции 2Θ (градусы)
Относительная интенсивность (%)
7,7
82,5
11,9
35,2
14,0
22,7
15,6
40,8
16,3
42,2
16,7
100
17,8
94,9
18,3
39,6
18,9
54,3
19,4
27,9
19,9
36,7
20,2
74,2
21,3
73,3
21,7
41,6
22,4
37,4
22,9
47,9
23,3
40,3
24,1
26
Данный кристалл показал начало эндотермического пика при около 182°C.
[0285] [Экспериментальные примеры]
Эффекты соединений по настоящему изобретению подтверждали на основании экспериментальных методов, описанных в настоящей заявке ниже, включающих биологический экспериментальный пример и физический экспериментальный пример.
2
[0286] Биологический экспериментальный Пример 1: Оценка антагонистической активности в отношении S1P путем контроля изменений внутриклеточной концентрации ионов кальция
2
2
2
2
Клетки яичников китайского хомячка (CHO), чрезмерно экспрессирующие человеческий S1P ген, культивировали в среде F12 Хэма, содержащей 10% фетальную бычью сыворотку (FBS), антибиотик/противогрибковое средство и G418. CHO клетки, чрезмерно экспрессирующие крысиный S1P ген, культивировали в среде F12 Хэма, содержащей 10% FBS, пенициллин/стрептомицин и бластицидин S. Культивированные клетки инкубировали в Fura2-AM растворе (5 мкМ) [среда F12 Хэма, содержащая FBS (10%), HEPES буфер (20 мМ, pH 7,2-7,5) и пробенецид (2,5 мМ)] при 37°C в течение 60 минут. Клетки промывали два раза сбалансированным солевым раствором Хэнкса, содержащим HEPES буфер (20 мМ, pH 7,2-7,5) и пробенецид (2,5 мМ) и погружали в тот же раствор. Планшет закрепляли на системе скрининга лекарственного средства на основе флуоресценции и внутриклеточную концентрацию кальциевых ионов измеряли в течение 30 секунд без стимуляции. Добавляли испытываемое вещество (конечная концентрация человеческого S1P: 0,25 нМ до 25 мкМ, и конечная концентрация крысиного S1P: 0,25 нМ до 2,5 мкМ) или раствор диметилсульфоксида (DMSO) и через 3 минуты добавляли S1P (конечная концентраци: 300 нМ) и повышение внутриклеточной концентрации кальциевых ионов до и после добавления S1P измеряли с интервалом 3 секунды (длина волны возбуждения: 340 нм и 380 нм, длина волны флуоресценции: 540 нм).
2
[0287] Антагонистическую активность в отношении S1P рассчитывали с использованием супрессии, полученной из следующей формулы, где A представляет собой контрольное значение, которое было максимальным значением после добавления S1P (конечная концентрация: 300 нМ) в лунках с добавлением DMSO без испытываемого вещества, и B представляет собой увеличенное количество после добавления S1P в клетках, обработанных испытываемым веществом:
[E 1]
Супрессия (%)=[(A-B)/A]×100
50
Значение ИК рассчитывали как концентрацию соединения по настоящему изобретению, которая показала 50% супрессию.
[0288] Используемые сравнительные соединения представляли собой соединения, раскрытые в Примере 1(64) (далее в настоящей заявке указано как сравнительное соединение A) и Пример 1(85) (далее в настоящей заявке указано как сравнительное соединение B) в Патентном документе 3 (WO 2004/002531). Структурные формулы сравнительных соединений представлены ниже, соответственно.
[0289]
[C 25]
Сравнительное соединение A
[C 26]
Сравнительное соединение B
2
[0290] Антагонистическая активность в отношении человеческого и крысиного S1P для соединений по настоящему изобретению и сравнительных соединений представлена в следующей Таблице 4.
Таблица 4
Соединение
Антагонистическая активность в отношении S1P<sub>2</sub>IC<sub>50</sub> (нМ)
Человеческий
Крысиный
Сравнительное соединение A
1600
72
Сравнительное соединение B
1200
27
Пример 15(1)
7,0
9,6
Пример 9(3)
6,2
3,3
Пример 15(6)
5,1
5,0
Пример 9
2,3
2,5
Пример 13
3,0
3,0
Пример 19
9,4
1,7
Пример 38
3,4
1,0
2
2
[0291] В результате было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению обладают существенно более высокой антагонистической активностью в отношении человеческого S1P по сравнению со сравнительными соединениями. Кроме того, соединения по настоящему изобретению также имеют лучшую разницу в антагонистической активности в отношении S1P между видами, т.е. между человеком и крысой, и это, таким образом, делает возможным экстраполяцию эффективности, полученной в патологических крысиных моделях на человека.
[0292] Физический экспериментальный Пример 2: Измерение растворимости
Раствор для получения калибровочной кривой получали путем разведения испытываемого вещества (10 ммоль/л, DMSO раствор) в ацетонитриле и добавления ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт (варфарин) для доведения до 0,1, 0,4 и 2 мкмоль/л. Раствор образца получали путем добавления к 495 мкл (pH 6,8) второго раствора, определенного в Japanese Pharmacopoeia (используемый раствор получали путем добавления воды к 250 мл 0,2 моль/л раствора калий дигидрофосфатного реагента и 118 мл 0,2 моль/л раствора натрий гидроксидного реагента для доведения до 1000 мл), 5 мкл испытываемого вещества (10 ммоль/л, DMSO раствор), перемешивания при комнатной температуре в течение 5 часов, переноса полученного раствора в планшет с фильтром для вакумной фильтрации, разбавления 20 мкл фильтрата ацетонитрилом и добавления ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт. Раствор для получения калибровочной кривой и раствор образца (по 5 мкл каждого) вводили в систему LC-MS/MS (Discovery Max от компании Thermo Scientific) для количественного анализа (диапазон количественного определения: 0,1-2 мкмоль/л). Растворимость рассчитывали путем умножения полученного значения на 50. Когда рассчитанное значение выходило за рамки диапазона количественного определения, растворимость выражали как <5 мкмоль/л или 100 мкмоль/л.
[0293] Растворимость соединений по настоящему изобретению и сравнительных соединений показана в следующей Таблице 5.
Таблица 5
Соединение
Растворимость (мкмоль/л)
Сравнительное соединение A
<5
Сравнительное соединение B
<5
Пример 9(1)
80,3
Пример 9(3)
90,1
Пример 9
77,2
Пример 19
78,3
Пример 38
70,0
В результате было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению обладают существенно лучшей растворимостью, чем сравнительные соединения.
[0294] [Примеры формулирования]
Пример формулирования 1
Следующие компоненты смешивали и затем прессовали для получения таблеток в соответствии с традиционным способом, с получением 10000 таблеток, соответственно, содержащих 10 мг активного ингредиента.
- 4-(2-этилбутил)-N-[3-(4-фторфенокси)-5-{4-[(4-гидрокси-1-пиперидинил)карбонил]фенокси}фенил]-4-гидрокси-1-пиперидин карбоксамид
100 г
- Кальций карбоксиметилцеллюлоза (разрыхлитель)
20 г
- Стеарат магния (смазывающее вещество)
10 г
- Микрокристаллическая целлюлоза
870 г
[0295] Пример формулирования 2
Следующие компоненты смешивали в соответствии с традиционным способом, затем фильтровали через пылеулавливающий фильтр, разделяли по 5 мл на ампулу, стерилизовали путем нагревания в автоклаве, с получением 10000 ампул, соответственно, содержащих 20 мг активного ингредиента.
- 1-{4-[3-(4-фторфенокси)-5-({[4-гидрокси-4-(3-пентанил)-1-пиперидинил]карбонил}амино)фенокси]фенил}-циклопропанкарбоновая кислота
200 г
- Маннит
20 г
- Дистиллированная вода
50 л
Промышленная применимость
2
2
[0296] Соединение по настоящему изобретению обладает высокой антагонистической активностью в отношении человеческого S1P и, таким образом, является полезным для лечения S1P-опосредованных заболеваний, таких как заболевания, являющееся результатом вазоконстрикции, и фиброз.