СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСИКОДОНА
METHOD OF PRODUCING OXYOCODONE

Настоящее изобретение касается усовершенствованного способа синтеза алкалоида оксикодона и солей оксикодона, например гидрохлорида, имеющих улучшенные профили примесей.
В WO 2005/097801 (Euro-Celtique S.A.) описаны способы получения гидрохлорида оксикодона, содержащего менее 25 м.д. 14-гидроксикодеинона.
Способы включают:
(a) окисление тебаина с образованием 14-гидроксикодеинона при "pH, подходящем для минимизации или исключения" производства 8,14-дигидрокси-7,8-дигидроксикодеинона в 14-гидроксикодеиноне. Этот способ не иллюстрируется; или
(b) обработку полученного ранее и выделенного алкалоида оксикодона или соли гидрохлорида с получением, например, гидрохлорида оксикодона, содержащего менее 25 м.д. 14-гидроксикодеинона. Представленный в качестве примера способ включает повторное гидрирование полученного ранее и выделенного алкалоида оксикодона или соли гидрохлорида.
Однако в WO2005/097801 не описан способ получения в одну стадию гидрохлорида оксикодона, содержащего менее 25 м.д. 14-гидроксикодеинона, из получаемого обычным способом 14-гидроксикодеинона. Кроме того, в WO 2005/097801 ничего не говорится о количествах 6a-оксикодола, производимого по заявленным способам.
Авторы разработали усовершенствованный способ, который преодолевает недостатки, связанные с известными ранее способами. Настоящий способ подходит для крупномасштабного или промышленного производства алкалоида оксикодона и солей оксикодона.
Следовательно, один аспект изобретения касается способа получения кислотного аддукта оксикодона, причем указанный способ включает гидрирование водного раствора 14-гидроксикодеинона и кислоты с образованием раствора кислотного аддукта оксикодона, где гидрирование проводят при одной или нескольких температурах, превышающих температуру окружающей среды, в присутствии катализатора гидрирования и газообразного водорода, где раствор кислотного аддукта оксикодона содержит 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,800% площади при определении методом ВЭЖХ.
Данный способ включает гидрирование водного раствора 14-гидроксикодеинона и кислоты. pH исходной реакционной смеси может иметь любое подходящее значение, которое не оказывает неблагоприятного воздействия на профили примесей в реакционной смеси. В одном варианте pH исходной реакционной смеси может иметь значение в диапазоне примерно ≥1,0 до примерно <7,0. В некоторых вариантах pH может составлять ≥ примерно 1,5. В некоторых вариантах pH может иметь значение ≥ примерно 2,0. В некоторых вариантах pH может иметь значение ≥ примерно 6,5. В некоторых вариантах pH может иметь значение ≤ примерно 6,0. В некоторых вариантах pH может иметь значение ≤ примерно 5,5. В одном варианте pH исходной реакционной смеси может иметь значение в диапазоне примерно ≥2,0 до примерно ≤5,5, например около 5,0. pH реакционной смеси может повышаться в течение взаимодействия и, если требуется, pH можно снизить, дополнительно добавляя кислоту или раствор кислота/вода.
Кислота может быть выбрана из группы, включающей уксусную кислоту, фосфорную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, щавелевую кислоту, соляную кислоту и бромистоводородную кислоту. В одном варианте кислота представляет собой уксусную кислоту. В другом варианте кислота представляет собой фосфорную кислоту. Еще в одном варианте кислота представляет собой соляную кислоту.
Полученный раствор кислотного аддукта оксикодона соответствует используемой при взаимодействии кислоте. Таким образом, ацетат оксикодона соответствует уксусной кислоте, фосфат оксикодона - фосфорной кислоте, цитрат оксикодона - лимонной кислоте, тартрат оксикодона - винной кислоте, оксалат оксикодона - щавелевой кислоте, гидрохлорид оксикодона - соляной кислоте и гидробромид оксикодона - бромистоводородной кислоте.
Можно использовать любое подходящее соотношение вода:кислота об./об. Например, соотношение об./об. вода:кислота может составлять примерно от 10:0,01 до примерно 0,01:10, например от примерно 5,0:1 до примерно 5,5:1.
Соотношение кислота:14-гидроксикодеинон может составлять от примерно 1:2,0 г/г до примерно 1:2,5 г/г, например около 1:2,15 г/г. Соотношение 14-гидроксикодеинон:вода может составлять от примерно 1:0,005 до примерно 1:10, например, от примерно 1:0,01 до примерно 1:3,13 г/г. Количества воды и/или кислоты не имеют особых ограничений, при условии, что имеется достаточно воды и/или кислоты для по существу полного растворения 14-гидроксикодеинона. В отношении этого заявители обнаружили, что к реакционной смеси можно добавлять минимум воды, и гидрирование 14-гидроксикодеинона успешно происходит с получением кислотного аддукта оксикодона, имеющего низкое содержание 6α-оксикодола, когда количество добавленной воды соответствует только количеству, которое, возможно, присутствует во влажном катализаторе. При расчете общего предполагаемого к использованию количества воды можно учитывать количество воды, присутствующей в катализаторе и/или 14-гидроксикодеиноне (который также можно использовать сырым).
14-Гидроксикодеинон по существу растворяется в воде и кислоте. Растворению 14-гидроксикодеинона можно содействовать, применяя перемешивание и/или воздействуя ультразвуком.
Обычно гидрирование 14-гидроксикодеинона проводят при температуре окружающей среды. Выражение "температура окружающей среды" подразумевает температуру 30°C или ниже. Однако в настоящем способе проводят гидрирование при одной или нескольких температурах, превышающих температуру окружающей среды, т.е. выше 30°C и ниже температуры кипения реакционной смеси. Температуру кипения реакционной смеси можно варьировать в зависимости от давления, при котором проводят реакцию гидрирования. В одном варианте гидрирование можно проводить при одной или нескольких температурах в диапазоне ≥ примерно 75°C до примерно ≤100°C. В некоторых вариантах проводят гидрирование при одной или нескольких температурах ≥ примерно 76°C. В некоторых вариантах проводят гидрирование при одной или нескольких температурах ≥ примерно 77°C. В некоторых вариантах проводят гидрирование при одной или нескольких температурах ≤ примерно 95°C. В некоторых вариантах проводят гидрирование при одной или нескольких температурах ≤ примерно 90°C. В некоторых вариантах проводят гидрирование при одной или нескольких температурах ≤ примерно 85°C. В одном предпочтительном варианте проводят гидрирование при одной или нескольких температурах в диапазоне ≥ примерно 77°C до примерно ≤ 85°C, например около 80°C.
В другом варианте гидрирование можно выполнять при одной или нескольких температурах в диапазоне ≥ примерно 55°C до примерно ≤100°C. В некоторых вариантах проводят гидрирование при одной или нескольких температурах ≥ примерно 56°C. В некоторых вариантах проводят гидрирование при одной или нескольких температурах ≥ примерно 57°C. В некоторых вариантах проводят гидрирование при одной или нескольких температурах ≥ примерно 58°C. В некоторых вариантах проводят гидрирование при одной или нескольких температурах ≥ примерно 59°C. В некоторых вариантах проводят гидрирование при одной или нескольких температурах ≥ примерно 60°C. В некоторых вариантах проводят гидрирование при одной или нескольких температурах ≤ примерно 95°C. В некоторых вариантах проводят гидрирование при одной или нескольких температурах ≤ примерно 90°C. В некоторых вариантах проводят гидрирование при одной или нескольких температурах ≤ примерно 85°C. В одном предпочтительном варианте проводят гидрирование при одной или нескольких температурах в диапазоне ≥ примерно 55°C до примерно ≤85°C, например ≥ примерно 60°C до примерно ≤80°C.
Катализатор гидрирования может представлять собой гетерогенный или гомогенный катализатор, предпочтительно гетерогенный катализатор. Катализатор (будь то гетерогенный или гомогенный катализатор) следует выбирать таким образом, чтобы катализатор предпочтительно, скорее, уменьшал количество двойных связей между C-7 и C-8, чем связей C=0 при C-6 (смотри фиг. 1). В одном варианте гетерогенный катализатор представляет собой гетерогенный катализатор, содержащий металл платиновой группы (PGM), например гетерогенный палладиевый или платиновый катализатор. В одном варианте гетерогенный катализатор представляет собой гетерогенный палладиевый катализатор. Примеры палладиевых катализаторов включают, но не ограничены этим, коллоидный палладий, палладиевую губку, палладиевое покрытие или палладиевую проволоку. Примеры платиновых катализаторов включают, но не ограничены этим, коллоидную платину, платиновую губку, платиновое покрытие или платиновую проволоку.
2
3
2
3
2
3
2
3
2
3
Гетерогенный катализатор, содержащий металл PGM, может представлять собой PGM на твердой подложке. Подложка может быть выбрана из группы, включающей углерод, алюминий, карбонат кальция, карбонат бария, сульфат бария, диоксид титана, диоксид кремния, диоксид циркония, диоксид церия и их комбинацию. Если подложка представляет собой алюминий, то алюминий может быть в виде альфа-AlO, бета-AlO, гамма-AlO, дельта-AlO, тета-AlO или их комбинации. Если подложка представляет собой углерод, то углерод может быть в виде активированного угля (например, нейтрального, основного или кислотного активированного угля), сажи или графита (например, природного или синтетического графита). Примером гетерогенного PGM-катализатора является палладий на угле. Примером другого гетерогенного PGM-катализатора является платина на угле.
Загрузка катализатора может составлять примерно до 20% мольн. В одном варианте загрузка катализатора может составлять до 10% мольн. и в другом варианте может составлять величину в диапазоне примерно 0,1-10,0% мольн.
При том, что обычно достаточно одной загрузки катализатора гидрирования в реакционную смесь, можно добавить вторую или дополнительную загрузку и продолжать гидрирование, если определяют (например, проводя анализ в процессе синтеза), что взаимодействие не прошло до завершения и остался исходный материал.
2
2
2
2
Не имеется особых ограничений по давлению, при котором проводят гидрирование. В этом отношении, обычно можно проводить гидрирование при начальном давлении водорода примерно до 100 фунт/дюйм (7,03 кг/см), например около 40±5 фунт/дюйм (2,81±0,35 кг/см).
При выполнении способа по изобретению при температуре, превышающей температуру окружающей среды, возможно, получить кислотный аддукт оксикодона с улучшенным профилем примесей. В одном варианте можно существенно снизить уровни 6α-оксикодола, примеси, которую следует регулировать до конкретных уровней, определенных в официальных документах, таких как Фармакопея США. Например, переиздание USP 33 определяет для гидрохлорида оксикодона, что критерий приемлемости для 6α-оксикодола не может превышать 0,25%. Однако важно понимать, что официальный документ касается гидрохлорида оксикодона, который пригоден для приготовления и последующего введения фармацевтического препарата пациенту. В отношении этого гидрохлорид оксикодона, в конечном счете полученный компанией-производителем, может претерпевать несколько (или, действительно, много) технологических обработок с целью снижения уровня 6α-оксикодола, а также других примесей, до приемлемых достаточно низких уровней, чтобы соответствовать требуемому стандарту. Таким образом, в результате технологических обработок обычно может увеличиваться время процесса на заводе и снижаться выход продукта. Однако при выполнении способа по настоящему изобретению можно минимизировать образование 6α-оксикодола в реакции, которая дает его в качестве примеси, снижая, таким образом, требования к дальнейшей обработке. Условия гидрирования по настоящему изобретению, по-видимому, несущественно влияют на уровни 6β-оксикодола. В отношении этого уровни 6β-оксикодола обычно сохраняются низкими от эксперимента к эксперименту.
Не желая быть связанным теорией, 6-оксикодол, по-видимому, не образуется из оксикодона (см. фиг. 1). По-другому, он, по-видимому, продуцируется из 14-гидроксикодеинона, который восстанавливается до 14-гидроксикодеина, и именно это последнее соединение приводит к образованию 6-оксикодола. Таким образом, способ гидрирования по настоящему изобретению, по-видимому, воздействует на реакционный путь 14-гидроксикодеинон→14-гидроксикодеин→6-оксикодола, так что 6α-оксикодол образуется в меньшем количестве. Следовательно, способ гидрирования по настоящему изобретению может непосредственно в одну стадию удовлетворить критерию приемлемости, определенному для 6α-оксикодола, совершенствуя, таким образом, общий путь синтеза кислотного аддукта оксикодона (например, гидрохлорида оксикодона), повышая выход требуемого продукта реакции гидрирования (при снижении количества потерь 14-гидроксикодеинона на образование примеси), а также уменьшая или отменяя требование последующих технологических обработок.
Настоящее изобретение касается способа, где раствор кислотного аддукта оксикодона содержит 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,800% площади при определении методом ВЭЖХ. В некоторых вариантах раствор кислотного аддукта оксикодона содержит 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,700% площади при определении методом ВЭЖХ. В некоторых вариантах раствор кислотного аддукта оксикодона содержит 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,600% площади при определении методом ВЭЖХ. В некоторых вариантах раствор кислотного аддукта оксикодона содержит 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,500% площади при определении методом ВЭЖХ. В некоторых вариантах раствор кислотного аддукта оксикодона содержит 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,400% площади при определении методом ВЭЖХ. В некоторых вариантах раствор кислотного аддукта оксикодона содержит 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,300% площади при определении методом ВЭЖХ. В некоторых вариантах раствор кислотного аддукта оксикодона содержит 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,250% площади при определении методом ВЭЖХ. В некоторых вариантах раствор кислотного аддукта оксикодона содержит 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,225% площади при определении методом ВЭЖХ. В некоторых вариантах раствор кислотного аддукта оксикодона содержит 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,200% площади при определении методом ВЭЖХ. В некоторых вариантах раствор кислотного аддукта оксикодона содержит 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,175% площади при определении методом ВЭЖХ. В некоторых вариантах раствор кислотного аддукта оксикодона содержит 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,150% площади при определении методом ВЭЖХ. В некоторых вариантах раствор кислотного аддукта оксикодона содержит 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,100% площади при определении методом ВЭЖХ. Подходящим ВЭЖХ-методом определения количества 6α-оксикодола является, например, метод определения гидрохлорида оксикодона PhEur 6.0, подробно описанный ниже. Альтернативным подходящим ВЭЖХ-методом является ВЭЖХ-метод 2, также описанный ниже.
Обнаружено, что для минимизации производства 6α-оксикодола реакционную смесь до начала реакции гидрирования обычно нагревают до требуемой температуры. В отношении этого заявители обнаружили, что если реакция гидрирования начинается при комнатной температуре и реакционную смесь нагревают после прекращения потребления водорода, то количество 6α-оксикодола в выделенном алкалоиде оксикодона является относительно высоким. В примере 7 описано такое взаимодействие, и можно видеть, что количество 6α-оксикодола по завершении взаимодействия составляет 4,61% и 2,40% в выделенном алкалоиде оксикодона. В противоположность этому, в примере 2.1 описано взаимодействие по изобретению, где 6α-оксикодол получают в жидкости после гидрирования в количестве 0,170% и в выделенном основании 0,088%.
Нагревание реакционной смеси до требуемой температуры можно производить при продуве реакционного сосуда циклически: один или несколько циклов азот/вакуум (например, один, два, три или четыре цикла), необязательно с последующим одним или несколькими циклами водород/вакуум (например, одним, двумя или тремя циклами). Заявители не считают, что в малом масштабе воздействие на реакционную смесь водородом в циклах продувания является вредным для получения меньших уровней 6α-оксикодола. При производстве в большем или действительно промышленном масштабе циклы водород/вакуум обычно не выполняют. Во время продувания реакционную смесь можно перемешивать, способствуя удалению растворенного кислорода. После конечного цикла продува сосуд можно оставить под вакуумом и с перемешиванием (взбалтывая или встряхивая), пока его нагревают. По достижении требуемой температуры реакционной смеси можно начинать реакцию гидрирования, воздействуя на реакционную смесь газообразным водородом.
По-другому, реакционную смесь можно нагревать до желательной температуры и выдерживать при такой температуре до воздействия на реакционную смесь газообразным водородом. Таким образом, в одном варианте реакционную смесь можно выдерживать при одной или нескольких температурах, превышающих комнатную, в течение периода примерно до 1 мин или более до добавления газообразного водорода. В другом варианте реакционную смесь можно выдерживать при одной или нескольких температурах, превышающих комнатную, в течение периода примерно до 15 мин или более до добавления газообразного водорода. Еще в одном варианте реакционную смесь можно выдерживать при одной или нескольких температурах, превышающих комнатную, в течение периода примерно до 6 час или более до добавления газообразного водорода.
Реакцию гидрирования проводят в течение некоторого периода времени, пока не определено, что взаимодействие завершено. Завершение взаимодействия можно определить, проводя анализ в процессе синтеза или идентифицируя, что больше не происходит потребления газообразного водорода. Обычно гидрирование завершается примерно за 1 или 2 час и в некоторых вариантах примерно за 30 мин. Однако реакционную смесь можно выдерживать при желательной температуре и давлении в течение периода примерно до 24 час.
По завершении взаимодействия реакционный сосуд можно охладить до температуры окружающей среды и продуть для удаления избытка газообразного водорода (или наоборот). Катализатор гидрирования можно удалить подходящим способом, например фильтрованием, и фильтрат (содержащий кислотный аддукт оксикодона) можно дополнительно обработать, если требуется.
В другом варианте способ дополнительно включает обработку раствора кислотного аддукта оксикодона для образования твердого кислотного аддукта оксикодона. Примеры твердых аддуктов оксикодона включают, но не ограничены этим, ацетат оксикодона или гидрохлорид оксикодона. Если проводят гидрирование в соляной кислоте, твердый гидрохлорид оксикодона можно выделить из реакционной смеси. Предусматривается также, что раствор кислотного аддукта оксикодона можно подвергать солевому обмену с образованием раствора кислотного аддукта оксикодона, содержащего другую кислоту. Например, раствор ацетата оксикодона можно подвергнуть солевому обмену, получая раствор гидрохлорида оксикодона.
Еще в одном варианте способ дополнительно включает обработку раствора кислотного аддукта оксикодона основанием с получением алкалоида оксикодона. Примером подходящего основания является гидроксид аммония. Обычно добавляют достаточное количество основания, так чтобы алкалоид оксикодона высадился из раствора. Обычно образование осадка алкалоида оксикодона начинает становиться видимым примерно при pH 7, и обычно добавляют достаточно основания для повышения pH примерно до 9. Это гарантирует, что алкалоид оксикодона находится в виде свободного основания, а также позволяет максимально выделить алкалоид оксикодона.
В другом варианте способ дополнительно включает обработку твердого кислотного аддукта оксикодона с образованием алкалоида оксикодона. Это можно выполнять, повторно растворяя твердый кислотный аддукт оксикодона с образованием раствора кислотного аддукта оксикодона и обрабатывая раствор основанием, как описано выше. Алкалоид оксикодона можно собрать (например, фильтрованием), необязательно промыть один или более раз и высушить.
В некоторых вариантах алкалоид оксикодона содержит 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,250% площади при определении методом ВЭЖХ. В некоторых вариантах алкалоид оксикодона содержит 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,225% площади при определении методом ВЭЖХ. В некоторых вариантах алкалоид оксикодона содержит 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,200% площади при определении методом ВЭЖХ. В некоторых вариантах алкалоид оксикодона содержит 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,175% площади при определении методом ВЭЖХ. В некоторых вариантах алкалоид оксикодона содержит 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,150% площади при определении методом ВЭЖХ. В некоторых вариантах алкалоид оксикодона содержит 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,100% площади при определении методом ВЭЖХ. Подходящим ВЭЖХ-методом для определения количества 6α-оксикодола является, например, метод определения гидрохлорида оксикодона PhEur 6.0 или ВЭЖХ-метод 2, подробно описанный ниже в примерах.
1-10
Еще в одном варианте алкалоид оксикодона можно суспендировать в жидком спирте и нагреть при необязательном перемешивании. После охлаждения (если требуется, при дополнительном перемешивании) алкалоид оксикодона можно собрать (например, фильтрованием), необязательно промыть один или более раз спиртом и высушить. Спирт может представлять собой линейный, разветвленный или циклический C-алканол и может быть выбран из группы, включающей метанол, этанол, пропанолы (н- или изо-), бутанолы (н-, изо- или трет-), пентанолы, гексанолы и гептанолы. В одном варианте спирт может быть выбран из группы, включающей этанол и метанол. В одном варианте спирт представляет собой этанол. В другом варианте спирт представляет собой спирт M, который содержит 96% этанола, денатурированного 4% метанола. Заявители обнаружили, что обработка спиртом дополнительно удаляет 6α-оксикодол (если таковой присутствует).
Необязательно или, кроме того, алкалоид оксикодона можно кристаллизовать или перекристаллизовывать из подходящей смеси растворителей, например дихлорметан/этанол.
Другие примеси, которые также определены в официальных монографиях, включают α, β-ненасыщенные кетоны (ABUK), такие как  14-гидроксикодеинон и кодеинон. По поводу ABUK имеется много вопросов из-за их предполагаемых биологических активностей как генотоксинов. Поэтому сохраняется потребность в разработке способов, которые продуцируют алкалоид оксикодона с низким содержанием ABUK и соли оксикодона с низким содержанием ABUK, например гидрохлорид оксикодона с низким содержанием ABUK. Не желая быть связанным теорией, кажется, что 14-гидроксикодеинон, который может присутствовать в качестве примеси в алкалоиде оксикодона или его кислотном аддукте, происходит из двух источников: во-первых, из остаточного непрореагировавшего исходного материала 14-гидроксикодеинона и, во-вторых, косвенно из 8,14-дигидрокси-7,8-дигидрокодеинона, который (это аргументировано) преобразуется в 14-гидроксикодеинон в кислотных условиях (см. фигуру 1). Таким образом, даже если реакционные условия способны провести взаимодействие с получением оксикодона, содержащего <10 м.д. 14-гидроксикодеинона, то ABUK 14-гидроксикодеинон может образоваться при получении соли дегидратацией 8,14-дигидрокси-7,8-дигидрокодеинона. В этом отношении 8,14-дигидрокси-7,8-дигидрокодеинона может присутствовать при гидрировании 14-гидроксикодеинона до оксикодона, так как он может присутствовать в качестве примеси в исходном материале 14-гидроксикодеинона. Следовательно, он может быть перенесен далее в процесс трансформации 14-гидроксикодеинона в оксикодон, а также в последующее получение соли с образованием соли оксикодона. Подобным образом, ABUK кодеинон может быть генерирован при получении соли через дегидратацию предшественника 8-гидрокси-7,8-дигидрокодеинона (не показан на фиг. 1).
Таким образом, в одном варианте кислотный аддукт оксикодона или алкалоид оксикодона, полученный по настоящему изобретению, содержит ≤ примерно 50 м.д. α,β-ненасыщенного кетона, например ≤ примерно 25 м.д. α,β-ненасыщенного кетона, например ≤ примерно 15 м.д. α,β-ненасыщенного кетона. В одном предпочтительном варианте кислотный аддукт оксикодона или алкалоид содержит ≤ примерно 10 м.д. α,β-ненасыщенного кетона. В другом варианте кислотный аддукт оксикодона или алкалоид по существу не содержит α,β-ненасыщенного кетона. α,β-ненасыщенный кетон может быть выбран из группы, включающей 14-гидроксикодеинон, кодеинон и их смесь. Не желая быть связанным теорией, полагают, что температура, при которой осуществляют настоящее изобретение (т.е. температура, превышающая температуру окружающей среды), способна одновременно дегидратировать 8,14-дигидрокси-7,8-дигидрокодеинон (с получением 14-гидроксикодеинона), гидрировать 14-гидроксикодеинон (с образованием оксикодона), дегидратировать 8-гидрокси-7,8-дигидрокодеинон, если таковой присутствует (с образованием кодеинона), и гидрировать кодеинон, если таковой присутствует (с образованием гидрокодона).
Другой аспект изобретения касается способа получения кислотного аддукта оксикодона, причем указанный способ включает гидрирование водного раствора 14-гидроксикодеинона и кислоты с образованием раствора кислотного аддукта оксикодона, где гидрирование проводят при одной или нескольких температурах, превышающих температуру окружающей среды, в присутствии катализатора гидрирования и газообразного водорода, где раствор кислотного аддукта оксикодона содержит меньше 6α-оксикодола, чем раствор, получаемый после проведения гидрирования при температуре окружающей среды.
Все описанные выше варианты, например условия гидрирования, катализатор гидрирования или минимизация уровня продуцируемого 6α-оксикодола обычно подобным образом применимы к данному аспекту изобретения.
Другой аспект настоящего изобретения касается способа получения кислотного аддукта оксикодона, причем указанный способ включает гидрирование 14-гидроксикодеинона и кислоты в растворителе, содержащем спирт и необязательно воду, с образованием кислотного аддукта оксикодона, где гидрирование проводят при одной или нескольких температурах, превышающих температуру окружающей среды, в присутствии катализатора гидрирования и газообразного водорода, где кислотный аддукт оксикодона содержит меньше 6α-оксикодола, чем аддукт, получаемый после проведения гидрирования при температуре окружающей среды.
Все описанные выше варианты, например условия гидрирования, катализатор гидрирования или минимизация уровня производимого 6α-оксикодола, обычно подобным образом применимы к данному аспекту изобретения.
1-10
Растворитель содержит спирт и необязательно воду. Спирт может представлять собой линейный, разветвленный или циклический C-алканол и может быть выбран из группы, включающей метанол, этанол, пропанолы (н- или изо-), бутанолы (н-, изо- или трет-), пентанолы, гексанолы и гептанолы. В одном варианте спирт может представлять собой этанол.
Как упоминается выше, гидрирование проводят при одной или нескольких температурах, превышающих температуру окружающей среды, т.е. выше 30°C и ниже температуры кипения реакционной смеси. Специалист должен понимать и учитывать давление реакционной смеси и эффект, который оно может оказывать на температуру кипения реакционной смеси.
Еще один аспект настоящего изобретения касается водного раствора кислотного аддукта оксикодона, содержащего 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,800% площади при определении методом ВЭЖХ. В одном варианте кислотный аддукт оксикодона представляет собой ацетат оксикодона или гидрохлорид оксикодона. В другом варианте водный раствор кислотного аддукта оксикодона дополнительно содержит ≤ примерно 25 м.д. α,β-ненасыщенного кетона, предпочтительно ≤ примерно 10 м.д.
Другой аспект настоящего изобретения касается твердого кислотного аддукта оксикодона, содержащего 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,800% площади при определении методом ВЭЖХ, предпочтительно ≤ примерно 0,250% площади. В одном варианте кислотный аддукт оксикодона представляет собой ацетат оксикодона или гидрохлорид оксикодона. В другом варианте твердый кислотный аддукт оксикодона дополнительно содержит ≤ примерно 25 м.д. α,β-ненасыщенного кетона, предпочтительно ≤ примерно 10 м.д.
Еще один аспект настоящего изобретения касается твердого алкалоида оксикодона, содержащего 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,800% площади при определении методом ВЭЖХ, предпочтительно ≤ примерно 0,250% площади. В одном варианте алкалоид оксикодона дополнительно содержит ≤ примерно 25 м.д. α,β-ненасыщенного кетона, предпочтительно ≤ примерно 10 м.д.
Теперь изобретение будет описано посредством следующих неограничительных примеров.
Примеры
Общее
Аналитические методы
1. ВЭЖХ-метод определения гидрохлорида оксикодона PhEur 6.0
Колонка: Symmetry C18, 5 мкм, 15,0 см×4,6 мм
Подвижная фаза: раствор получают следующим образом: растворяют 1,1 г моногидрата гептансульфоната натрия в 1000 мл воды, доводят pH до 2,0 при помощи 50% об./об. раствора фосфорной кислоты.
A: 70 мл ацетонитрила, 100 мл MeOH и 830 мл описанного выше раствора
B: 150 мл ацетонитрила, 250 мл MeOH и 600 мл описанного выше раствора.
Скорость потока: 1,5 мл/мин
Температура: 40°C
Детектор: УФ при 230 нм
Вводимый объем: 10 мкл
Рабочее время: 65 мин
Линейный градиент:
Время (мин)
A% об./об.
B% об./об.
0
100
0
60
50
50
62
100
0
70
100
0
Готовят холостой раствор 0,1 M HCl, стандарты 0,25 мг/мл 14-гидроксикодеинона и кодеинона, стандарты 0,58 мг/мл и 0,58 мкг/мл оксикодола в 0,1 M HCl и затем анализируют, применяя описанный выше метод. Готовят также ~1 мг/мл образцы жидкостей после гидрирования и выделенного алкалоида оксикодона в 0,1 M HCl.
2. ВЭЖХ-метод 2
2.1 Реагенты и материалы: (можно заменить эквивалентными реагентами и материалами)
Уксусная кислота(HOAc)
J.T. Baker, ВЭЖХ-степень чистоты
Ацетонитрил (ACN)
Fisher Scientific, ВЭЖХ-степень чистоты
1-Декансульфанат, натриевая соль
Fluka, ВЭЖХ-степень чистоты
Фильтры мобильной фазы ВЭЖХ
EM Science 0,2 мкм PTFE
Соляная кислота (HCl)
J.T. Baker, A.C.S. Reagent
14-Гидроксикодеинон
Сертифицированный стандартный образец
Метанол (MeOH)
Fisher Scientific, ВЭЖХ-степень чистоты
Гидрохлорид оксикодона
Сертифицированный стандартный образец
Гидроксид натрия (NaOH)
J.T. Baker, A.C.S. Reagent
Тебаин битартрат
Сертифицированный стандартный образец
Триэтиламин (TEA)
Fisher Scientific, ВЭЖХ-степень чистоты
Вода (H<sub>2</sub>O)
MilliQ, Model A10 Ultra Pure Water System
2.2 Оборудование: (можно использовать эквивалентное оборудование)
Детектор
УФ/ВИД детектор Waters, 2487
Хроматограф
Разделительный модуль Waters 2690
База данных
Millenium 32 C/S, текущая JM версия
2.3 Рабочие условия: (можно использовать эквивалентное оборудование)
Колонка
Phenomenex, Luna, C<sub>18</sub> (2), 3 мкм, 100×4,6 мм
Вводимый объем
10 мкл
Температура
35°C
Детектирование
УФ при 280 нм
Скорость потока
1,5 мл/мин
Линейный градиент (смешивание), условия
Время (мин)
%MP A
%MP B
Начальн.
100
0
20
90
10
40
0
100
45
0
100
46
100
0
55
100
0
2.4 Получение подвижной фазы
Подвижная фаза (MP) A: отвешивают 2,22 г натриевой соли декансульфоновой кислоты в подходящую колбу на 1 л. Переносят в данную колбу 750 мл очищенной воды, 100 мл MeOH и 150 мл ACN. Хорошо перемешивают до полного растворения ион-ассоциированной соли. Добавляют 20,0 мл HOAc и 1,0 мл TEA. Доводят кажущийся pH до 3,5 при помощи HOAc (или NaOH ~1N). Фильтруют и дегазируют раствор.
2
Подвижная фаза (MP) B: отвешивают 2,22 г натриевой соли декансульфоновой кислоты и переносят в подходящую колбу на 1 л. Переносят в данную колбу 450 мл HO, 400 мл MeOH и 150 мл ACN. Хорошо перемешивают до полного растворения ион-ассоциированной соли. Добавляют 20,0 мл HOAc и 1,0 мл TEA. Доводят кажущийся pH до 3,5 при помощи HOAc (или NaOH ~1N). Фильтруют и дегазируют раствор.
Примечание: это дает примерно 1 л каждой подвижной фазы. Если более-менее необходимо, регулируют массы и объемы каждого компонента.
2.5 Приготовление разбавителя: используя концентрированную HCl и воду ВЭЖХ-степени чистоты, готовят 0,1N раствор соляной кислоты.
2.6 Приблизительные времена удерживания известных анализируемых веществ
Анализируемое вещество
Примерное время удерживания (мин)
RRT
6a-Оксикодол
11,4
0,58
Оксикодон
19,5
1,00
14-Гидроксикодеинон
22,0
1,12
Тебаин
33,0
1,69
2.7 Приготовление раствора образца
Фильтруют примерно 10 мл реакционной смеси для удаления катализатора, используя 0,45 мкм нешприцевой фильтр. Переносят примерно 0,10 мл (примерно 100 мг) фильтрата в ВЭЖХ-пробирку. Переносят в данную пробирку 1,0 мл метанола и перемешивают. Разбавляют до 2,0 мл разбавителем и хорошо перемешивают.
2.8 Маркеры времен удерживания
Отвешивают в мерную колбу на 50 мл примерно 10 мг 14-гидроксикодеинона и 6α-оксикодола, 20 мг эталонного образца оксикодона. Добавляют 5,0 мл метанола и воздействуют ультразвуком до растворения всех твердых веществ. Воздействуют ультразвуком не более одной минуты. Разбавляют до требуемого объема разбавителем и хорошо перемешивают.
2.9 Уравновешивание системы
После продува подвижной фазы через оба резервуара закачивают подвижную фазу B в течение по меньшей мере 20 мин. Переходят к начальным условиям анализа и производят откачку в течение по меньшей мере 20 мин.
2.10 Процедура
Отдельно вводят разбавитель в качестве холостого образца, маркер времени удерживания и раствор образца.
2.11 Пригодность системы
Выполняют необходимую хроматографическую регулировку(и) для обеспечения необходимого требования пригодности системы.
2.11.1 Разрешение: разрешение между 14-гидроксикодеиноном и оксикодоном в растворе маркера времен удерживания должно составлять NLT 2,0.
2.11.2 USP размывание: USP коэффициент размывания пика оксикодона в маркере времени удерживания должен составлять от 0,5 до 2,0.
2.12 Расчеты
Вычитают любой артефактный пик(и), обнаруженный при инъекции холостого образца.
2.12.1 % Остаточного 14-гидроксикодеинона: нормированная площадь пика, %
2.12.2 % 6α-Оксикодол: площадь пика, %
2.12.3 Разрешение:
где: RT = Время удерживания в мин
W = ширина пика (на 5% высоты) в мин
2.12.4 USP размывание: (на 5% выше базовой высоты)
0,05
T=W/2f
где: T=USP коэффициент размывания
0,05
W = ширина пика на 5% его высоты
f = расстояние от максимума пика до фронта пика, расстояние, измеряемое в точке 5% высоты пика от базовой линии.
Сообщают нормированный процент по площади 14-гидроксикодеинона от инъекции образца с точностью до 0,01%. Записывают процент по площади 6α-оксикодола от инъекции образца с точностью до 0,01%.
2.13 Типичные хроматограммы
На фиг. 2 показана типичная хроматограмма при использовании раствора кислоты 0,1N HCl/вода в качестве холостого образца.
На фиг. 3 показана типичная хроматограмма маркеров времен удерживания.
На фиг. 4 показана типичная хроматограмма раствора образца.
3. Метод УЭЖХ/МС с мониторингом выбранного иона для PPM уровня 14-гидроксикодеинона и кодеинона
3.1 Реагенты и материалы: (можно заменить эквивалентными реагентами и материалами)
Ацетат аммония (NH<sub>4</sub>OAc)
Fluka, ВЭЖХ-степень чистоты
Фосфорная кислота
EMD, ВЭЖХ-реагент
Метанол (MeOH)
Fisher Scientific, ВЭЖХ-степень чистоты
Ацетонитрил (ACN)
Fisher Scientific, ВЭЖХ-степень чистоты
Очищенная вода (H<sub>2</sub>O)
MilliQ, Model A10 Gradient Water System
14-Гидроксикодеинон
JM сертифицированный стандартный образец
Кодеинон
JM сертифицированный стандартный образец
3.2 Оборудование: (можно использовать эквивалентное оборудование)
УЭЖХ
Система УЭЖХ Waters Acquity
МС-детектор
Детектор Waters Acquity SQ
УФ-детектор
Детектор Waters Acquity TUV
База данных
База хроматографических данных, текущая JM версия
Равновесие
Mettler-Toledo, Model AT261 или PG503-S, Delta Range
3.3 Получение подвижной фазы: (для 1 л каждой фазы все контейнеры следует тщательно ополаскивать, чтобы избежать неожиданных пиков при MC-детектировании)
Подвижная фаза A: переносят 400 мл деионизированной воды в подходящий контейнер, содержащий 1 л подвижной фазы, отвешивают 0,77 г (±0,03 г) ацетата аммония и переносят в контейнер с подвижной фазой, встряхивают и воздействуют ультразвуком для полного растворения. Переносят в контейнер 25 мл ацетонитрила, 25 мл MEOH и дополнительно 550 мл деионизированной воды, хорошо перемешивают и дегазируют в вакууме в течение 10 мин.
Подвижная фаза B: переносят 100 мл деионизированной воды в подходящий контейнер, содержащий 1 л подвижной фазы, отвешивают 0,77 г (±0,03 г) ацетата аммония и переносят в контейнер с подвижной фазой, встряхивают и воздействуют ультразвуком для полного растворения. Переносят в контейнер 450 мл ацетонитрила и 450 мл MeOH, хорошо перемешивают и дегазируют в вакууме в течение 10 мин.
3
4
Разбавитель (1 л): переносят 1 мл HPO в 1 л деионизированной воды и хорошо перемешивают.
3.4 Рабочие условия
Условия ЖХ
Колонка
Waters, Acquity BEN Phenyl, 1,7 мкм, 2,1×100 мм
Температура колонки
60°С
Температура образца
15°С
Вводимый объем
5 мкл
Детектирование
УФ при 210 нм
Скорость потока
0,5 мл/мин
Время операции
10 мин
Градиентные условия
Время (мин)
% МР А
% МР В
Изгиб
Начальн.
80
20
-
4,5
80
20
6
4,6
0
100
6
8,0
0
100
6
8,1
80
20
6
10,0
80
20
6
Условия МС (ионизация при электрораспылении и в режиме регистрации положительных ионов)
ESI капиллярное напряжение
2,5 кВ
Напряжение на скиммере
30 В (установить по таблице каналов)
Экстрактор
3 В
КА-линза
0,1 В
Температура источника
150°С
Температура десольватации
450°С
Десольватационный газ
850 л/час
Поток газа через конус
30 л/час
LM разрешение
16,8 (на основании годового калибровочного файла)
HM разрешение
15,0 (на основании годового калибровочного файла)
Энергия ионов
0,4 В (на основании годового калибровочного файла)
Усиление
1,0
Диапазон масс (M+H<sup>+</sup> в SIR-режиме регистрации выбранных ионов)
298,25 (кодеинон)
314,24 (14-OH кодеинон)
(Dalton, можно слегка варьировать, если прибор перекалиброван, установить две массы отдельно на двух линиях в МС функциях)
Разброс масс
0,4 (Дальтон)
Задержка
0,05 сек
SIR-сглаживание
Размер окна: 2
Вычисление: 1
Время начала сканирования
1,0 мин
Время окончания сканирования
6,0 мин
Начальные жидкостные установки в Events
FlowPath на Waste
3.5 Примерные времена удерживания известных анализируемых веществ
Анализируемое вещество
Примерное время удерживания (мин)
RRT
Оксикодон
~1,9
1,00
14-Гидроксикодеинон
~2,6
1,37
Кодеинон
~4,0
2,11
3.6 Приготовление стандартного рабочего раствора ABUK
Отвешивают 20 мг (±2 мг) (точно до второго знака после запятой) каждого эталонного образца 14-гидроксикодеинона и кодеинона в мерную колбу на 100 мл. Добавляют ~20 мл разбавителя, встряхивают, воздействуют ультразвуком с постукиванием для полного растворения, разбавляют до объема разбавителем и хорошо перемешивают. Этот раствор представляет собой исходный ABUK раствор-1.
Переносят 5,0 мл исходного ABUK раствора-1 в мерную колбу на 50 мл, разбавляют до требуемого объема разбавителем и хорошо перемешивают. Этот раствор представляет собой исходный ABUK раствор-2.
Переносят 5,0 мл исходного ABUK раствора-2 в мерную колбу на 100 мл, разбавляют до некоторого объема разбавителем и хорошо перемешивают. Этот раствор представляет собой исходный ABUK раствор-3.
Переносят 1,0 мл исходного ABUK раствора-3 в мерную колбу на 100 мл, разбавляют до требуемого объема разбавителем и хорошо перемешивают. Этот раствор представляет собой рабочий стандартный ABUK раствор (~10 м.д.). Если растворы сразу не используют, их хранят при температуре 15ºC или ниже. Стабильность раствора определяют при проверке.
Раствор для проверки чувствительности
Переносят 1 мл рабочего стандартного ABUK раствора в мерную колбу на 10 мл, разбавляют до требуемого объема разбавителем и хорошо перемешивают (~1 м.д.). Если раствор сразу не используют, его хранят при температуре 15ºC или ниже.
3.8 Приготовление раствора образца
В двух экземплярах точно отвешивают 55 мг (±5 мг) образца соли оксикодон. HCl в мерную колбу на 50 мл. Растворяют образец и разбавляют до желательного объема разбавителем. Хорошо перемешивают (может потребоваться обработка ультразвуком). Если растворы сразу не используют, их хранят при температуре 15ºC или ниже.
3.9 Уравновешивание и кондиционирование системы
Закачивают подвижную фазу B в течение по меньшей мере 10 мин при скорости потока 0,5 мл/мин. Переходят к начальным условиям исследования и закачивают в течение по меньшей мере 10 мин.
3.10 Процедура
- Вводят раствор образца один раз (любой раствор образца, подлежащего исследованию).
- Определяют УФ-время удерживания, когда пик оксикодона возвращается к базовой линии при инъекции образца.
- Вводят разбавитель дважды.
- Вводят раствор для проверки чувствительности один раз.
- Вводят шесть раз рабочий стандартный ABUK раствор.
- Убеждаются, что пригодность системы соответствует критериям.
- Вводят каждый раствор образца в двух экземплярах, соблюдая полный градиентный профиль.
- Вводят две инъекции рабочего стандартного ABUK раствора в качестве стандартного контроля в конце всех инъекций образцов.
- В конце вводят разбавитель.
- Убеждаются, что результаты стандартного контроля удовлетворительны.
- Рассчитывают количество 14-гидроксикодона и кодеинона в образце(ах) посредством сравнения со средним откликом рабочего стандартного ABUK раствора.
- Записывают уровень 14-OH кодеинона и кодеинона в образце до 1 м.д.
3.11 Пригодность системы
3.11.1 Чувствительность. Наибольший по высоте пик 14-гидроксикодеинона и кодеинона в растворе для проверки чувствительности должен соответствовать троекратному (3) значению NLT соответствующих значений высоты шумов при одном и том же времени удерживания при инъекции растворителя (определение уровня шумов: базовую линию инъекции разбавителя интегрируют на трех сегментах при том же времени удерживания как ABUK, для окна времени удерживания, соответствующего ширине пика ABUK в растворе для проверки чувствительности. Уровень шумов соответствует средней высоте шумов для трех сегментов).
3.11.2 Точность. % RSD откликов-площадей пиков обоих ABUK для шести инъекций рабочего стандартного ABUK раствора должен составлять NMT 15,0%.
3.11.3 Стандартный контроль. Разница в % между усредненной площадью пика ABUK (используют в качестве знаменателя при расчете) для шести инъекций стандартного рабочего раствора и соответствующей усредненной площадью пика ABUK для двух инъекций стандартного контроля должна составлять NMT 15,0%.
3.12 Расчеты
ABUK (PPM в виде свободного основания):
где
ABUK=
14-Гидроксикодеинон или кодеинон
PA=
Площадь пика
Стд=
Стандарт
Средн=
Средний
Конц=
Концентрация (мг/мл)
CF=
Коэффициент конверсии
*Вследствие того, что эталонные образцы 14-OH кодеинона и кодеинона находятся в виде свободных оснований, притом что образец оксикодона имеет вид HCl-соли, при расчете м.д. следует применять к образцу коэффициент конверсии (CF) для единообразия форм образцов.
ММ формы основания
Коэффициент конверсии (CF)=───────────────────────
ММ формы соли
Анализируемый образец
Молекулярная масса
Оксидон
315,36
Оксикодон HCl
351,82
3.13 Типичные хроматограммы
На фиг. 5 показаны типичные хроматограммы разбавителя как холостого образца.
На фиг. 6 показаны типичные хроматограммы рабочего стандартного ABUK раствора (эквивалент 10 м.д.).
На фиг. 7 показаны типичные хроматограммы образца оксикодон. HCl (снабжен ~10 м.д. ABUK).
Пример 1 (сравнительный)
Готовят раствор уксусной кислоты из 80% ледяной уксусной кислоты (18,3 мл) и воды (96 мл).
2
2
Сырой 14-гидроксикодеинон (51,0 г) растворяют при воздействии ультразвуком в полученной ранее разбавленной уксусной кислоте. Коричневый раствор 14-гидроксикодеинона имеет объем 156 мл и pH 3,93. Его делят на две партии (пример 1.1 и пример 1.2) по 78 мл, которые затем загружают с целью разделения в сосуды Парра для гидрирования вместе с 10% палладием на угле (0,14 г×2 сухой массы, LOD=58,25, 0,34 г×2 сырой массы). Сначала сосуды для гидрирования продувают циклически азот/вакуум (три цикла) и затем водород/вакуум (три цикла). Затем каждую смесь по примеру 1.1 и примеру 1.2 гидрируют при 40 фунт/дюйм (2,81 кг/см) в течение двух час, при этом реакционные колбы во время гидрирования открыты на водородные резервуары. Отмечают, что смесь по примеру 1.2 встряхивают с большей скоростью, чем смесь по примеру 1.1.
Через два часа реакции гидрирования прекращают и избыточный водород выпускают из колбы. Далее каждую реакционную смесь обрабатывают, отфильтровывая катализатор с отсосом на гарболите (слой 5 мм), который затем промывают водой (10 мл). Оба фильтрата анализируют методом ВЭЖХ для определения содержания оксикодола и ABUK (смотри таблицу 1). Доводят pH фильтратов по примеру 1.1 и примеру 1.2 до 9,44 и pH 9,54 соответственно за 30 мин, используя раствор 50:50 амммиак (0,88): вода. Из раствора выпадает мелкий осадок кремового цвета.
Смеси перемешивают в течение 2 час при температуре в диапазоне 5-10°C на бане с водой и льдом. Осадки отфильтровывают с отсосом и промывают водой (10 мл) и спиртом M (10 мл). Спирт M представляет собой 96% этанол, денатурированный 4% метанолом. Осадки сушат в печи при 55°C в течение 2 дней перед измельчением, взвешиванием и анализом методом ВЭЖХ (смотри таблицу 2) с применением метода PhEur 6.0. Выходы сухого алкалоида оксикодона, полученного в примерах 1.1 и 1.2, составляют 13,9 г и 13,6 г соответственно.
ВЭЖХ-анализ
Жидкости после гидрирования и выделенный алкалоид оксикодона анализируют, применяя ВЭЖХ-метод PhEur 6.0.
Таблица 1
Таблица ВЭЖХ-данных для образцов жидкости после гидрирования. Примеси с % площади <0,01% не включены.
Жидкость по примеру 1.1 (более медленное перемешивание)
Жидкость по примеру 1.2 (более быстрое перемешивание)
Вещество
Время удерживания (мин)
Относит. время удерживания
Площадь, %
Время удерживания (мин)
Относит. время удерживания
Площадь, %
Неизвестное
11,283
0,54
0,319
11,297
0,54
0,259
Неизвестное
12,978
0,62
0,076
12,967
0,62
0,054
α-Оксикодол
13,268
0,64
1,815
13,287
0,64
1,178
Неизвестное
15,217
0,73
0,187
15,237
0,73
0,175
DHDHC
15,903
0,76
0,087
16,023
0,77
0,054
β-Оксикодол
16,297
0,78
0,156
16,307
0,78
0,164
Неизвестное
18,160
0,87
0,282
18,19
0,87
0,188
Оксикодон
20,793
1,00
96,688
20,817
1,00
97,411
Неизвестное
24,015
1,15
0,389
24,053
1,16
0,516
DHDHC = 8,14-Дигидрокси-7,8-дигидрокодеинон
В таблице 1 суммированы результаты для образцов реакционных жидкостей, отобранных после гидрирования. Содержание 6α-оксикодола в обоих образцах является относительно высоким при 1,815% площади (пример 1.1) и 1,178% площади (пример 1.2).
Таблица 2
Таблица данных для образцов выделенного алкалоида оксикодона. Примеси с % площади <0,01% не включены.
Высушенный продукт по примеру 1.1 (более медленное перемешивание)
Высушенный продукт по примеру 1.2 (более быстрое перемешивание)
Вещество
Время удерживания (мин)
Относит. время удерживания
Площадь, %
Время удерживания (мин)
Относит. время удерживания
Площадь, %
Неизвестное
11,297
0,54
0,303
11,302
0,54
0,286
α-Оксикодол
13,287
0,64
1,217
13,293
0,64
0,833
Неизвестное
13,910
0,67
0,34
13,923
0,67
0,030
Неизвестное
15,238
0,73
0,093
15,248
0,73
0,089
β-Оксикодол
16,313
0,79
0,247
16,325
0,79
0,227
Неизвестное
18,190
0,88
0,185
18,207
0,88
0,152
Оксикодон
20,760
1,00
97,401
20,763
1,00
97,767
Неизвестное
24,057
1,16
0,467
24,082
1,16
0,559
Неизвестное
39,907
1,92
0,037
39,867
1,92
0,045
Неизвестное
46,880
2,26
0,016
46,897
2,26
0,012
В таблице 2 показана разница в содержании 6α-оксикодола в алкалоидном продукте оксикодона, если реакционную смесь при гидрировании перемешивают с большей скоростью. Однако содержание 6β-оксикодола выше 0,247% площади (пример 1.1) и 0,227% площади (пример 1.2) в отличие от жидкостей после гидрирования.
Пример 2
Готовят раствор уксусной кислоты из 80% ледяной уксусной кислоты (18,3 мл) и воды (96 мл).
Сырой 14-гидроксикодеинон (51,0 г) растворяют при воздействии ультразвуком в полученной ранее разбавленной уксусной кислоте. Коричневый раствор 14-гидроксикодеинона имеет объем 153 мл. Его делят на две партии по 76,5 мл и далее проводят взаимодействие, как описано ниже в примере 2.1 и в примере 2.2.
Пример 2.1 (согласно изобретению)
2
2
Раствор 14-гидроксикодеинона в разбавленной уксусной кислоте загружают в сосуд Парра для гидрирования с 10% палладием на угле (сухая масса 0,14 г, LOD=58,25, сырая масса 0,34 г). Затем помещают сосуд для гидрирования в нагревательный кожух на аппарат Парра для гидрирования. Далее сосуд продувают циклически азот/вакуум (три цикла) и затем водород/вакуум (три цикла). После финального цикла продувания сосуд оставляют под вакуумом и встряхивают, пока сосуд нагревают до 80°C. Повторно вводят в сосуд водород при давлении 40 фунт/дюйм (2,81 кг/см) сразу при достижении 80°C. Гидрирование проводят в течение 2 час, поддерживая температуру при 80°C, при этом реакционная колба открыта на резервуар.
2
Через 2 час давление в сосуде с водородом снижается до 37 фунт/дюйм. Водород выпускают. Pd/C катализатор отфильтровывают на гарболите (слой 5 мм на фильтровальной бумаге) и промывают водой (10 мл). Фильтрат анализируют методом ВЭЖХ для определения содержания оксикодола (смотри таблицу 3). Массу фильтрата оставляют на ночь, после чего доводят его pH до 9,41 за 30 мин., используя раствор 50:50 амммиак (0,88):вода. Из раствора выпадает мелкий осадок кремового цвета.
Смесь перемешивают в течение 2 час при температуре в диапазоне 5-10°C на бане с водой и льдом. Осадок отфильтровывают с отсосом и промывают водой (10 мл) и спиртом M (10 мл). Осадок сушат в печи при 55°C в течение ночи перед измельчением, взвешиванием и анализом методом ВЭЖХ (смотри таблицу 4). Получают 12,3 г сухого алкалоида оксикодона.
ВЭЖХ-анализ
Жидкость после гидрирования и выделения алкалоида оксикодона по примеру 2.1 анализируют, применяя ВЭЖХ-метод PhEur 6.0.
Таблица 3
Таблица ВЭЖХ-данных для жидкости после гидрирования. Примеси с % площади <0,01% не включены.
Вещество
Время удерживания (мин)
Относит. время удерживания (мин)
Площадь, %
Неизвестное
11,365
0,54
0,367
Неизвестное
12,225
0,58
0,019
Неизвестное
12,995
0,62
0,164
α-Оксикодол
13,403
0,64
0,170
Неизвестное
14,093
0,67
0,056
Неизвестное
15,383
0,73
0,244
β-Оксикодол +
16,472
0,79
0,292
DHDHC
Неизвестное
18,337
0,88
0,394
Оксикодон
20,952
1,00
97,672
Неизвестное
22,245
1,06
0,114
Неизвестное
23,897
1,14
0,322
Кодеинон
25,060
1,20
0,069
Неизвестное
39,890
1,90
0,070
Неизвестное
46,853
2,24
0,029
DHDHC = 8,14-Дигидрокси-7,8-дигидрокодеинон
В таблице 3 показано, что содержание 6α-оксикодола значительно ниже (0,170%), чем наблюдаемое значение для реакционной жидкости по примеру 1.1, которая имеет содержание 1,82%. Так как оба образца гидрируют на одном и том же аппарате Парра для гидрирования, анализ образца, полученного способом по настоящему примеру, проводимым в условиях горячего гидрирования, показывает большое снижение количества образующегося 6α-оксикодола.
Таблица 4
Таблица данных для выделенного алкалоида оксикодона. Примеси с % площади <0,01% не включены.
Вещество
Время удерж. (мин)
Относит. время удерж. (мин)
Площадь, %
Неизвестное
7,348
0,37
0,021
Неизвестное
9,417
0,48
0,018
Неизвестное
10,612
0,54
0,307
Неизвестное
12,157
0,62
0,155
α-Оксикодол
12,435
0,63
0,088
Неизвестное
13,105
0,67
0,038
Неизвестное
14,353
0,73
0,103
β-Оксикодол +
15,382
0,78
0,247
DHDHC
Неизвестное
17,138
0,87
0,183
Оксикодон
19,643
1,00
98,451
Неизвестное
22,612
1,15
0,237
Неизвестное
29,510
1,50
0,011
Неизвестное
32,707
1,67
0,010
Неизвестное
38,470
1,96
0,079
Неизвестное
45,472
2,31
0,029
DHDHC = 8,14-Дигидрокси-7,8-дигидрокодеинон
Анализ выделенного алкалоида оксикодона показывает дальнейшее снижение количества 6α-оксикодола от 0,170% в таблице 3 до 0,088% в таблице 4.
Нагревание сосуда для гидрирования в течение гидрирования благоприятным образом снижает количество 6α-оксикодола, образующегося при гидрировании 14-гидроксикодеинона до алкалоида оксикодона. ВЭЖХ-анализ показывает, что образование 6α-оксикодола существенно снижено в настоящем эксперименте по сравнению с примером 1.1.
Пример 2.2 (сравнительный)
Снижение давления водорода
2
2
Раствор 14-гидроксикодеинона в разбавленной уксусной кислоте загружают в сосуд Парра для гидрирования с 10% палладием на угле (сухая масса 0,14 г, LOD=58,25, сырая масса 0,34 г). Затем помещают сосуд для гидрирования на аппарат Парра для гидрирования. Далее сосуд продувают циклически азот/вакуум (три цикла) и затем водород/вакуум (три цикла). После финального цикла продува повторно вводят в сосуд водород и давление снижают до 12±5 фунт/дюйм (2,81±0,35 кг/см). Гидрирование проводят в течение 2 час при комнатной температуре, при этом реакционная колба открыта на резервуар.
Водород выпускают. Pd/C катализатор отфильтровывают на гарболите (слой 5 мм на фильтровальной бумаге) и промывают водой (10 мл). Фильтрат анализируют методом ВЭЖХ для определения содержания оксикодола (смотри таблицу 5). Массу фильтрата оставляют на ночь, после чего доводят его pH до 9,33 за 30 мин., используя раствор 50:50 амммиак (0,88):вода. Из раствора выпадает мелкий осадок кремового цвета.
Смесь перемешивают в течение 2 час при температуре в диапазоне 5-10°C на бане с водой и льдом. Осадок отфильтровывают с отсосом и промывают водой (10 мл) и спиртом M (10 мл). Осадок сушат в печи при 55°C в течение ночи перед измельчением, взвешиванием и анализом методом ВЭЖХ (смотри таблицу 6). Получают 13,7 г сухого алкалоида оксикодона.
ВЭЖХ-анализ
Жидкость после гидрирования и выделения алкалоида оксикодона по примеру 2.2 анализируют, применяя ВЭЖХ-метод PhEur 6.0.
Таблица 5
Таблица ВЭЖХ-данных для жидкости после гидрирования. Примеси с % площади <0,01% не включены.
Вещество
Время удерж. (мин)
Относит. время удерж. (мин)
Площадь, %
Неизвестное
11,310
0,54
0,370
α-Оксикодол
13,298
0,64
2,726
Неизвестное
14,690
0,71
0,023
Неизвестное
15,257
0,73
0,152
DHDHC
15,917
0,76
0,134
β-Оксикодол
16,337
0,78
0,175
Неизвестное
18,197
0,87
0,894
Оксикодон
20,825
1,00
95,210
Неизвестное
23,817
1,14
0,215
Кодеинон
24,952
1,20
0,026
Неизвестное
39,883
1,92
0,045
Неизвестное
46,817
2,25
0,030
DHDHC = 8,14-Дигидрокси-7,8-дигидрокодеинон
Содержание 6α-оксикодола по настоящему эксперименту больше (2,726%), чем содержание, наблюдаемое в реакционной жидкости по примеру 1.2 (1,178%). Оба образца гидрируют на одном и том же аппарате Парра для гидрирования, так что анализ жидкостей после гидрирования при низком давлении показывает более высокое количество образующегося 6α-оксикодола.
Таблица 6
Таблица данных для выделенного алкалоида оксикодона. Примеси с % площади <0,01% не включены.
Вещество
Время удерживания (мин)
Относит. время удерживания (мин)
Площадь, %
Неизвестное
7,350
0,37
0,015
Неизвестное
9,408
0,48
0,016
Неизвестное
10,617
0,54
0,306
α-Оксикодол
12,450
0,63
1,662
Неизвестное
13,083
0,67
0,035
Неизвестное
14,353
0,73
0,081
DHDHC
14,937
0,76
0,091
β-Оксикодол
15,382
0,78
0,174
Неизвестное
17,137
0,87
0,319
Оксикодон
19,655
1,00
96,750
Неизвестное
22,893
1,16
0,448
Неизвестное
29,542
1,50
0,010
Неизвестное
38,570
1,96
0,062
Неизвестное
45,487
2,31
0,018
DHDHC=8,14-Дигидрокси-7,8-дигидрокодеинон
Количество 6α-оксикодола в выделенном алкалоиде оксикодона по настоящему эксперименту соответствует примерно двукратному количеству, наблюдаемому в выделенном алкалоиде оксикодона по примеру 1.2. Количества 6β-оксикодола в обоих экспериментах примерно одинаковы.
Пример 3 (сравнительный)
Увеличенная каталитическая нагрузка
Готовят раствор уксусной кислоты из 80% ледяной уксусной кислоты (9,2 мл) и воды (48 мл).
Сырой 14-гидроксикодеинон (25,5 г) растворяют при воздействии ультразвуком в приготовленной ранее разбавленной уксусной кислоте. Коричневый раствор 14-гидроксикодеинона имеет объем 76 мл.
2
2
Раствор 14-гидроксикодеинона в разбавленной уксусной кислоте загружают в сосуд Парра для гидрирования с 10% палладием на угле (сухая масса 0,29 г, LOD=58,25, сырая масса 0,70 г). Затем сосуд помещают на аппарат Парра для гидрирования. Далее сосуд продувают циклически азот/вакуум (три цикла) и затем водород/вакуум (три цикла). После финального цикла продувания повторно вводят в сосуд водород и давление водорода устанавливают 40±5 фунт/дюйм (2,81±0,35 кг/см). Гидрирование проводят в течение 2,5 час при комнатной температуре, при этом реакционная колба открыта на резервуар.
По прошествии этого времени водород выпускают. Pd/C катализатор отфильтровывают на гарболите (слой 5 мм на фильтровальной бумаге) и промывают водой (10 мл). Фильтрат анализируют методом ВЭЖХ для определения содержания оксикодола (смотри таблицу 7). Массу фильтрата оставляют на ночь, после чего доводят его pH до 9,33 за 30 мин, используя раствор 50:50 амммиак (0,88):вода. Из раствора выпадает мелкий осадок кремового цвета.
Смесь перемешивают в течение 2 час при температуре в диапазоне 5-10°C на бане с водой и льдом. Осадок отфильтровывают с отсосом и промывают водой (10 мл) и спиртом M (10 мл). Осадок сушат в печи при 55°C в течение ночи перед измельчением, взвешиванием и анализом методом ВЭЖХ (смотри таблицу 8). Получают 12,9 г сухого алкалоида оксикодона.
ВЭЖХ-анализ
Анализируют образцы жидкости после гидрирования и выделения алкалоида оксикодона, применяя ВЭЖХ-метод PhEur 6.0.
Таблица 7
Таблица ВЭЖХ-данных для жидкости после гидрирования. Примеси с % площади <0,01% не включены
Вещество
Время удерж. (мин)
Относит. время удерж. (мин)
Площадь, %
Неизвестное
10,630
0,54
0,373
α-Оксикодол
12,485
0,63
2,277
Неизвестное
14,388
0,73
0,136
DHDHC
14,965
0,76
0,132
β-Оксикодол
15,417
0,78
0,151
Неизвестное
17,177
0,87
0,769
Оксикодон
19,747
1,00
95,960
Неизвестное
22,660
1,15
0,203
DHDHC = 8,14-Дигидрокси-7,8-дигидрокодеинон
Таблица 8
Таблица данных для выделенного алкалоида оксикодона. Примеси с % площади <0,01% не включены
Вещество
Время удерж. (мин)
Относит. время удерж. (мин)
Площадь, %
Неизвестное
11,005
0,54
0,295
α-Оксикодол
12,940
0,64
1,688
Неизвестное
13,553
0,67
0,029
Неизвестное
14,480
0,71
0,058
Неизвестное
14,885
0,73
0,080
DHDHC
15,510
0,76
0,143
β-Оксикодол
15,940
0,78
0,145
Неизвестное
17,803
0,88
0,129
Оксикодон
20,335
1,00
97,132
Неизвестное
23,583
1,16
0,292
DHDHC = 8,14-Дигидрокси-7,8-дигидрокодеинон
Содержание 6α-оксикодола в данных образцах является высоким: 2,277% в жидкостях после гидрирования и 1,688% в выделенном алкалоиде оксикодона. Полученные образцы также имеют более высокое содержание 6α-оксикодола, чем соответствующие образцы в примере 1.1 (где используют тот же аппарат для гидрирования). Образцы по примеру 1.1 имеют содержание 6α-оксикодола соответственно 1,815% и 1,217% и, таким образом, в образцах по настоящему эксперименту содержится примерно на ~20% больше 6α-оксикодола. Наблюдают, что содержание 6β-оксикодола является примерно одинаковым в примере 1.1 и в настоящем эксперименте.
Следовательно, двукратное увеличение загрузки катализатора повышает количество 6α-оксикодола, наблюдаемого методом ВЭЖХ, примерно на ~20%.
Пример 4 (сравнительный)
Предварительная обработка смеси катализатор/кислота
Готовят раствор уксусной кислоты из 80% ледяной уксусной кислоты (9,2 мл) и воды (48 мл).
2
2
2
2
10% Pd/C (сухая масса 0,14 г, LOD=58,25, сырая масса 0,34 г) загружают в сосуд Парра для гидрирования с указанным выше разбавленным раствором уксусной кислоты. Эту смесь помещают в такой же аппарат Парра для гидрирования, как используемый в примере 1.2, и проводят три цикла продува азот/вакуум, а затем три цикла водород/вакуум. После конечного цикла сосуд для гидрирования помещают под вакуум и нагревают колбу до 80±5°C при встряхивании. По достижении 80°C повторно вводят в сосуд водород при давлении 40±5 фунт/дюйм (2,81±0,35 кг/см) и колбу встряхивают при давлении водорода и 80±5°C в течение 2 час. Затем сосуду дают охладиться до температуры окружающей среды без перемешивания перед растворением сырого 14-гидроксикодеинона (25,5 г) в смеси уксусная кислота/Pd-катализатор под воздействием ультразвука. Затем помещают сосуд обратно на аппарат Парра для гидрирования и проводят три цикла продува азот/вакуум, а затем три цикла водород/вакуум. После финального цикла сосуд для гидрирования заполняют водородом до давления 40±5 фунт/дюйм (2,81±0,35 кг/см) и проводят гидрирование в течение двух часов с перемешиванием при температуре окружающей среды (ниже 30°C). Во время гидрирования реакционный сосуд открывают на водородный резервуар.
По прошествии этого времени водород выпускают. Pd/C катализатор отфильтровывают на гарболите (слой 5 мм на фильтровальной бумаге) и промывают водой (10 мл). Фильтрат анализируют методом ВЭЖХ для определения содержания оксикодола (смотри таблицу 9). Массу фильтрата оставляют на ночь, после чего доводят его pH до 9,42 за 30 мин, используя раствор 50:50 амммиак (0,88):вода. Из раствора выпадает мелкий осадок кремового цвета.
Смесь перемешивают в течение 2 час при температуре в диапазоне 5-10°C на бане с водой и льдом. Осадок отфильтровывают с отсосом и промывают водой (10 мл) и спиртом M (10 мл). Осадок сушат в печи при 55°C в течение ночи перед измельчением, взвешиванием и анализом методом ВЭЖХ (смотри таблицу 10), применяя метод PhEur 6.0. Получают 13,7 г сухого алкалоида оксикодона.
ВЭЖХ-анализ
Образцы жидкости после гидрирования и выделения алкалоида оксикодона анализируют, применяя метод ВЭЖХ PhEur 6.0.
Таблица 9
Таблица ВЭЖХ-данных для жидкости после гидрирования. Примеси с % площади <0,01% не включены.
Вещество
Время удерж. (мин)
Относит. время удерж. (мин)
Площадь, %
Неизвестное
10,640
0,54
0,363
α-Оксикодол
12,495
0,63
2,625
Неизвестное
14,398
0,73
0,086
DHDHC
14,977
0,76
0,151
β-Оксикодол
15,427
0,78
0,148
Неизвестное
17,205
0,87
0,275
Оксикодон
19,975
1,00
96,085
Неизвестное
20,975
1,06
0,052
Неизвестное
22,697
1,15
0,214
DHDHC = 8,14-Дигидрокси-7,8-дигидрокодеинон
Таблица 10
Таблица данных для выделенного алкалоида оксикодона. Примеси с % площади <0,01% не включены.
Вещество
Время удерж. (мин)
Относит. время удерж. (мин)
Площадь, %
Неизвестное
11,010
0,54
0,302
α-Оксикодол
12,947
0,64
1,436
Неизвестное
13,585
0,67
0,034
Неизвестное
14,903
0,73
0,072
DHDHC
15,525
0,76
0,121
β-Оксикодол
15,957
0,78
0,160
Неизвестное
17,805
0,88
0,272
Оксикодон
20,340
1,00
97,361
Неизвестное
23,567
1,16
0,242
DHDHC = 8,14-Дигидрокси-7,8-дигидрокодеинон
В настоящем эксперименте гидрирование проводят с использованием такого же аппарата Парра для гидрирования, как в примере 1.2, так что ВЭЖХ-результаты по настоящему примеру сравнивают с результатами примера 1.2. Количество 6α-оксикодола увеличено в данном эксперименте относительно уровней, наблюдаемых в примере 1.2, где применяют такие же условия гидрирования за исключением затравки катализатора перед гидрированием в настоящем эксперименте. В этом отношении пример 1.2 дает уровни 6α-оксикодола 1,178% и 0,833%, соответственно. Настоящий эксперимент дает уровни 6α-оксикодола 2,625% и 1,436%, соответственно, которые на ~100% выше уровней в примере 1.2. Уровни 6β-оксикодола в примере 1.2 и настоящем эксперименте являются примерно равными и составляют приблизительно 0,2%.
Пример 5 (согласно изобретению)
Оценка эффектов температуры без периода выдерживания перед добавлением водорода
Добавляют 14-гидроксикодеинон (100 г, LOD 50,9%) в жаропрочный сосуд для гидрирования вместе с водой (145,5 мл) и с 80% раствором уксусной кислоты (24,0 мл). Смесь перемешивают до растворения основного количества 14-гидроксикодеинона. Добавляют 10% Pd/C (1,02 г) и наблюдают, что происходит некоторое спокойное вспенивание. Так как 14-гидроксикодеинон после взвешивания является очень сырым, считается возможным присутствие некоторого количества формиата аммония (генерируемого при получении 14-гидроксикодеинона), который после добавления кислоты образует муравьиную кислоту. В присутствии катализатора из муравьиной кислоты может образоваться газообразный водород.
Когда интенсивность вспенивания немного уменьшится, колбу откачивают и продувают азотом четыре раза, затем открывают на внешнее давление перед закупориванием (в атмосфере азота). Включают мешалку и реакционную смесь нагревают до 80°C. Давление повышается при нагревании, и как только температура смеси достигнет 80°C, добавляют водород. Давление водорода контролируют до стабилизации. Для контроля потребления колбу изолируют и контролируют давление в свободном пространстве реакционной колбы. Отсутствие снижения давления указывает, что гидрирование прекращено. Как только давление водорода стабилизируется, прекращают подачу в колбу водорода и оставляют на ночь в атмосфере водорода при 80°C.
Время
Замер в колбе/psi(кг/см<sup>2</sup>)
Темп./°C
Примечание
0
0
18
Начало нагревания
20 мин
19 (1,34)
89
Реакционной смеси дают охладиться до 84°C перед закачкой водорода
29 мин
41 (2,88)
84
Сначала проводят гидрирование, прекратив подачу водорода
31 мин
31 (2,18)
Снова закачивают водород до 41 psi, далее оставляют колбу открытой для подачи водорода
44 мин
43 (2,96)
Контролируют потребление водорода - еще расходуется
56 мин
43 (2,96)
83
Контролируют потребление водорода - не расходуется. Оставляют перекрытой подачу водорода.
76 мин
41 (2,88)
75
16 час 5 мин
41 (2,88)
80
17 час 20 мин
41 (2,88)
80
Нагревание прекращают
Реакционной смеси дают охладиться до температуры ниже 30°C при помощи бани со льдом. Водород выпускают, создают в колбе вакуум и продувают циклически вакуум/азот. Реакционную смесь фильтруют через гарболит, удаляя катализатор, и промывают катализатор водой (60 мл). Отбирают образец фильтрата для анализа. Доводят pH оставшегося фильтрата до 9,0-9,5 (определяют) при помощи смеси 0,88 М раствор амммиака: вода (1:1 об./об.) (56 мл). Повторно проверяют pH через 10 мин перемешивания (pH 9,37) и смесь охлаждают на бане со льдом (0-5°C) в течение 2 час. Твердый материал отфильтровывают и промывают водой (30 мл), а затем спиртом M (30 мл). Собирают твердый материал, получая сырое оксикодоновое основание. Отбирают образец сырого материала для анализа. Остальной твердый материал загружают в колбу и суспендируют в спирте M (353 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение 1 час. Суспензии дают охладиться до комнатной температуры и охлаждают далее до 0-5°C на бане со льдом. Оксикодоновое основание отфильтровывают и промывают холодным спиртом M (98,1 мл), собирают и сушат при 55°C в течение ночи. Отбирают образец оксикодонового основания для анализа и используют 10 г данного основания для получения соли гидрохлорида. Также анализируют образец гидрохлорида оксикодона.
6α-Оксикодол в жидкости после гидрирования (% площади)<sup>‡</sup>
6α-Оксикодол в сыром оксикодоновом основании (% площади)<sup>‡</sup>
6α-Оксикодол в выделенном оксикодоне (% площади)<sup>‡</sup>
6α-Оксикодол в соли оксикодон. HCl (% площади)<sup>‡</sup>
0,7
0,36
0,12
0,03
ABUK<sup>§ </sup>в жидкости после гидрирования (м.д.)<sup>#</sup>
ABUK<sup>§</sup> в сыром оксикодоновом основании (м.д.)<sup>#</sup>
ABUK<sup>§</sup> в выделенном оксикодоне (м.д.)<sup>#</sup>
ABUK<sup>§</sup> в соли оксикодон. HCl (м.д.)<sup>#</sup>
<1
<1
<1
<1
<sup>‡</sup> ВЭЖХ-метод = метод определения гидрохлорида оксикодона PhEur 6,0
<sup>§</sup> ABUK = 14-гидроксикодеинон, кодеинон не детектируют
<sup>#</sup> ЖХМС (неоцененный способ) применяют для анализа уровней ABUK
Результаты показывают, что даже при использовании в качестве исходного материала 14-гидроксикодеинона плохого качества количества 6α-оксикодола в жидкости после гидрирования и сыром основании все еще ниже количеств 6α-оксикодола, производимых в условиях гидрирования при температуре окружающей среды (например, по сравнению с уровнями 6α-оксикодола в примере 1). Кроме того, количества 6α-оксикодола, присутствующего в выделенном оксикодоне, и соли гидрохлорида также значительно ниже стандарта NMT 0,25%, определенного в переиздании USP 33 для гидрохлорида оксикодона. Кроме того, уровни ABUK на всех стадиях реакции являются очень низкими.
Пример 6 (согласно изобретению)
Оценка эффектов температуры и времени выдерживания перед добавлением водорода
Выполняют три эксперимента по горячему гидрированию при условиях эксперимента и с выходами, которые показаны в таблице (ниже), используя одну и ту же партию 14-гидроксикодеинона и одинаковые соотношения уксусной кислоты и воды, с целью оценки эффектов температуры и времени выдерживания перед добавлением водорода на уровни 6α-оксикодола и ABUK в полученном таким образом оксикодоновом основании. HCl-соли получают из оснований и оценивают по уровням ABUK.
Эксп.
SM* (г)
Вода (г)
Укс. к-та (г)
Pd/C (г)
Темп. диапазон (°С)
Время до добавл. H<sub>2</sub>
Изм. выдел.
Выход LOD (г)
Выход (%)
1
4,15
13,3
1,67
0,04
80±5
15 мин
a
3,60
86
2
6
19,23
2,41
0,06
80±5
6 час
b
2,36
78
3
6
19,23
2,41
0,06
60±5
6 час
a
5,44
90
*SM = исходный материал = 14-гидрокодеинон
<sup>a</sup> As per процедура ниже
<sup>b</sup> Половина реакционной смеси, отобранная для дальнейшей обработки после гидрирования
Общая процедура, применяемая для гидрирования 14-гидроксикодеинона с образованием оксикодонового основания и последующего получения HCl-соли оксикодона, описана ниже, за исключением случаев, когда указано по-другому.
Горячее гидрирование 14-гидроксикодеинона
2
2
В стеклянный сосуд для работы под давлением загружают 14-гидроксикодеинон, а затем воду (3,21 г воды на грамм 14-гидроксикодеинона) и уксусную кислоту (0,40 г на грамм 14-гидроксикодеинона), получая раствор. Затем добавляют Pd/C (10%, сухой) (0,01 г Pd/C на грамм 14-гидроксикодеинона) в атмосфере азота. Результирующую смесь откачивают и три раза вакуум заменяют азотом. Затем систему откачивают и нагревают до требуемой температуры (смотри таблицу). Систему выдерживают при требуемой температуре в течение периода от 15 мин до 6 час, как показано в таблице, и далее добавляют водород до давления 40 фунт/дюйм (2,81 кг/см).
Реакционную смесь выдерживают в течение 23 час, продувают азотом и отбирают образец для анализа. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и фильтруют через слой целита (0,3 г целита на грамм 14-гидроксикодеинона). Слой целита дважды промывают водой (1,20 г на грамм 14-гидроксикодеинона). Объединенный фильтрат фильтруют, используя 0,22-мкм мембранный фильтр Durapore PVDF. Фильтр ополаскивают водой (1,20 г на грамм 14-гидроксикодеинона). Объединенный фильтрат охлаждают до температуры ниже <10°C и доводят pH до 9-10 при помощи раствора - вода (1:1 масс./масс.). Смесь перемешивают в течение 1-2 час и фильтруют. Осадок на фильтре дважды промывают водой (1 г 14-гидроксикодеинона/2,41 г воды), затем дважды этанолом (1 г 14-гидроксикодеинона/1,93 г этанола). Отбирают образец осадка для анализа, определяют образовавшийся LOD и выход. Выполняют три эксперимента. Данные ВЭЖХ-анализа продуктов с применением ВЭЖХ-метода 2 показаны ниже.
Примечание: в эксперименте 2 отбирают половину фильтрата после гидрирования и обрабатывают, как описано выше.
Получение соли оксикодон. HCl
Оксикодоновое основание загружают в воду (0,63 г на грамм оксикодонового основания) и этанол (2,1 г на грамм оксикодонового основания). Результирующую суспензию нагревают до 60°C и добавляют смесь 1:1 (об./об.) этанол-HCl (0,5-0,6 г на грамм оксикодонового основания), доводя pH смеси до 2-5 и получая раствор. Затем результирующий раствор охлаждают до температуры окружающей среды (при 40-46°C осаждается твердое вещество) и далее до 0-5°C и фильтруют. Осадок дважды промывают этанолом (1 г оксикодон. HCl/1 г EtOH) и затем сушат при 55°C в вакууме. ВЭЖХ и уровни ABUK показаны ниже.
Эксперимент
Условия гидрирования
6α-Оксикодол в оксикодоновом основании<sup>‡, *</sup> (% AUC)
6α-Оксикодол в оксикодон.HCl<sup>*</sup>(%AUC)
ABUK<sup>§</sup> в оксикодоновом основании<sup>**</sup> (м.д.)
ABUK<sup>§</sup> в оксикодон.HCl<sup>**</sup> (м.д.)
1
Выдерживают 15 мин при 80°C до введения H<sub>2</sub>
0,16
0,11
1
10
2
Выдерживают 6 час при 80°C до введения H<sub>2</sub>
0,15
0,17
1
4
3
Выдерживают 6 час при 60°C до введения H<sub>2</sub>
0,13
0,18
44
20
<sup>‡ </sup>Образец LOD
<sup>§</sup> ABUK = 14-гидроксикодеинон
* ВЭЖХ-метод 2
** Метод УЭЖХ/МС с мониторингом выбранного иона
Результаты по трем реакциям гидрирования показывают следующее:
Имеется небольшое изменение содержания 6α-оксикодола, продуцируемого при 80°C, если реакционную смесь выдерживают в течение 6 час до введения водорода.
Если вводят период выдерживания, то изменение температуры гидрирования от 60 до 80°C имеет небольшой эффект.
% AUC примеси 6α-оксикодола в оксикодоновом основании существенно не меняется после образования HCl-соли.
Пример 7 (сравнительный)
Гидрирование с добавлением водорода при 20±5°C и нагревании до 80±5°C
2
2
2
2
2
Смесь сухого 14-гидроксикодеинона (9,5 г, сухой) и сырого 14-гидроксикодеинона (8,5 г, LOD) загружают в реактор и растирают в воде (150 г) (обеспечивая смешивание) в течение 15 мин. Результирующую суспензию фильтруют и образец осадка для анализа сушат при 50°C в вакууме (0,39 г). Остальной влажный осадок (предположительно 17,5 г) загружают в сосуд Парра из нержавеющей стали для работы под давлением, затем добавляют воду (48,37 г, получая общее количество воды 54,84 г с учетом воды в исходном материале) и уксусную кислоту (7,21 г, 2,15 экв.), получая раствор. Затем добавляют Pd/C (10%, сухой, 0,16 г) ~0,01 г Pd/C на грамм 14-гидроксикодеинона) в атмосфере азота, ополаскивают стенки колбы водой (1,16 г, 0,07 г/г 14-гидроксикодеинона). Результирующую смесь откачивают и три раза вакуум заменяют азотом. Снова производят откачивание и добавляют водород при температуре смеси 17°C (задано 20±5°C) до давления 40 фунт/дюйм (2,81 кг/см) (задано 40±2 фунт/дюйм). Происходит изменение температуры на один градус через 2 мин. Температура постепенно снижается до 28°C за 50 мин. По достижении 28°C к смеси прилагают нагревание, доводя температуру до 80±5°C за 2 час. Реакционную смесь выдерживают при 80±5°C/40 фунт/дюйм (2,81 кг/см) в течение примерно 18 час (общее время 21 час после добавления водорода) и анализируют образец (смотри таблицу), демонстрирующий 4,60% площади 6α-оксикодола. Таким образом, можно видеть, что добавление водорода при низкой температуре дает относительно более высокие уровни 6α-оксикодола по сравнению с добавлением водорода при более высокой температуре.
Загрузку охлаждают до 9°C (задано 10±2°C) и доводят pH до 9,48 при помощи смеси 1:1 (масс./масс.) гидроксид аммония-вода и перемешивают в течение 1 час при 12,6°C. Смесь фильтруют (воронка Бюхнера/вакуум) и осадок промывают водой (2×17,5 г). Образец осадка сушат (0,73 г), и ВЭЖХ-анализ дает 2,40% площади 6α-оксикодола, указывая, что почти при 50% потерь 6α-оксикодола по площади при выделении уровень 6α-оксикодола остается относительно высоким.
ID пика
RRT
Завершение взаимодействия (%AUC)*
Выделенное основание (%AUC)*
0,42
0,15
0,06
0,44
0,15
ND<sup>1</sup>
0,51
0,21
ND
6α-Оксикодол
0,59
4,61
2,40
0,61
0,41
ND
0,67
0,89
0,56
0,80
3,75
0,92
Оксикодон
1,00
89,62
95,87
1,97
0,23
0,19
<sup>1 </sup>ND = не определено
* ВЭЖХ-метод 2
Результаты показывают, что при добавлении водорода при низкой температуре (20±5°C) образуется существенное количество 6α-оксикодола (4,61%), и поэтому требуется дополнительная обработка продукта с целью снижения этого уровня до допустимого предела. Каждая дополнительная стадия обработки, вероятно, дает снижение выхода, потери времени и реагентов.
Пример 8 (согласно изобретению)
Уксусная кислота при минимальном количестве воды при гидрировании 14-гидроксикодеинона
Рассматривают использование уксусной кислоты при минимальном количестве воды (эквивалентном количеству воды, присутствующей в 10% влажном Pd/C катализаторе) при гидрировании 14-гидроксикодеинона. Обнаружено, что необходимо примерно 3 г уксусной кислоты/г 14-гидроксикодеинона, чтобы обеспечить его растворение при температуре окружающей среды. 14-гидроксикодеинон (4,5 г) растворяют в уксусной кислоте (3 г уксусной кислоты/г 14-гидроксикодеинона) и в воде (примерно такая же масса, как в используемом сухом Pd/C) и загружают в стеклянный реактор для работы под давлением, затем загружают катализатор 10% Pd/C (сухой, 0,01 г/г 14-гидроксикодеинона). Гидрирование проводят, как описано в приведенных выше экспериментах, вводя водород при 80°C. Через 23 час отбирают образец реакционной смеси для анализа, который показывает очень низкий уровень (0,14% AUC) 6α-оксикодола. Выделенный продукт алкалоид оксикодона демонстрирует снижение количества примеси 6α-оксикодола (от 0,14 до 0,09% AUC), а также других примесей, что обеспечивает продукт очень высокой чистоты (99,7% AUC). В расчете на LOD выход составляет 91%. Содержание ABUK (14-гидроксикодеинон) LOD образца составляет <5 м.д. Перекристаллизация продукта из ДХМ/EtOH дает выход оксикодонового основания при недетектируемом уровне 6α-оксикодола. Анализ выполняют с применением ВЭЖХ-метода 2 и методом УЭЖХ/МС с мониторингом выбранного иона.
Пример 9 (согласно изобретению)
Смесь растворителей этанол/вода
14-Гидроксикодеинон (4,5 г) нагревают с этанолом (2,17 г/г 14-гидроксикодеинона) до 60-65°C и добавляют порциями уксусную кислоту до растворения всего твердого материала. Далее добавляют 10% Pd/C (сухой, 0,01 г/г 14-гидроксикодеинона) и воду (0,01 г/г 14-гидроксикодеинона) для компенсации воды в сухом Pd/C катализаторе и проводят гидрирование водородом, который вводят при 80°C. Через 22 час отбирают образец реакционной смеси для анализа и определяют завершение взаимодействия. Данное взаимодействие дает низкие уровни 6α-оксикодола. Проводя анализ после выделения (84% выход по LOD), также определяют, что уровень 6α-оксикодола является низким.
Исходный 14-гидрокси-кодеинон
Параметры гидрирования
Продукт
6α-Окси-кодол<sup>‡</sup>
Растворитель
Кислота
Темп. (±5°C)
Время (час)
EtOH (2,00)*
Реакц. смесь 22 час
0,37
4,5 г
H<sub>2</sub>O (0,01)*
HOAc (1,29)*
80
22
Алкалоид-оксикодон (образец LOD)
0,18
* на грамм 14-гидроксикодеинона
<sup>‡ </sup>ВЭЖХ-метод 2