Гранулематоз Вегенера – роль иммунологических методов в диагностике и лечении

2. Wong V.S., Egner W., Elsey T. et al. Incidence, character and clinical relevance of mixed cryoglobulinemia in patients with chronic hepatitis C infection, din Exp Immunol 1996; 104: 25-31.

3. Pasqual M., Perrin L., Giostra E. et al. Hepatitis C virus in patients with cryoglogulinemia type II. J Infect Dis 1990; 162: 569-570.

4. Ferri C., Greco F., Longobardo G. el al. Antibodies to hepatitis C virus in patients with mixed cryoglobulinemia. Arthritis Rheum 1991: 34: 1606-1610.

5. Agnello V., Chung R.T., Kaplan L.M. A role for hepatitis V virus infection in type II cryoglobulinemia. N En-gi J Med 1992; 327:1490-1495.

6. Zignego A.L., Ferri C., Giannini C. et al. Hepatitis C virus genotype analysis in patients with type II mixed cryoglobulinemia. Ann Intern Med 1996; 124: 31-34.

7. Pasero G.P., Bombardieri S., Ferri C. From internal medicine to rheumatology and back: the example of mixed cryoglobulinemia. din Exp Rheumatol 1995; 13: 1-5.

8. Pawlotsky J.-M., Roudot-Thoraval F., Simmonds P. et al. Extrahepatic immunologic manifestations in chronic hepatitis C virus serotypes. Ann Intern Med 1995; 122: 169-173.

9. Fornasieri A., D'Amico G. Type II mixed cryoglobulinemia, hepatitis C virus infection, and glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 1996; 11 [Suppl. 4]: 25-30.

10. Dario Roccatello; Osvaldo Giachino; Elisa Menegatti; Simone Baldovino Relationship Between Cryoglobuli-nemia-associated Nephritis and HCV Infection // Expert Rev Clin Immunol. 2008;4(4):515-524.

11. Tasneem Poonawalla; Brent Kelly Urticaria - A Review //Am J Clin Dermatol. 2009;10(1):9-21.

Клинические проявления при синдроме смешанной криоглобулинемии

Баймурынова А.Ж.

Смешанная криоглобулинемия — особый тип системного васкулита мелких сосудов, характеризующийся отложением в стенке сосудов криоглобулинов и наиболее часто проявляющийся поражением кожи в виде пурпуры, артрита и поражением клубочков почек с развитием гломерулонефрита.

С целью охарактеризовать клиническую картину синдрома смешанной криоглобулинемии было проведено клиническое обследование 22 больных с подтвержденным диагнозом синдрома смешанной криоглобулинемии. Диагноз был верифицирован по клиническим критериям и выявлению РФ и HCV, HBV-инфекции, а также В ЭБ -инфекции.

Ключевые слова: смешанная криоглобулинемия, HCV, HBV-инфекция, ревматоидный фактор, гломеру-лонефрит.

Clinical relevance of mixed cryoglobulinemia

Bajmurynova A.Z.

Mixed cryoglobulinemia - special type system vasculitis the fine vessels, described as cryoglobulin adjournment in a vessels and most often shown defeat of a leather in the form of purples, an arthritis and defeat of kidneys with development of glomerulonephritis.

With the purpose to characterize a clinical picture of a mixed cryoglobulinemia clinical observation of 22 patients with the confirmed diagnosis of a mixed cryoglobulinemia syndrome has been lead. The diagnosis has been verified by clinical criteria and revealing of the rheumatoid factor and HCV, HBV-infections, and also VEB - infection.

Keywords: mixed cryoglobulinemia, HCV, a HBV-infection, rheumatoid factor, glomerulonephritis.

УДК 616-006.443-07-08:612-083

ГРАНУЛЕМАТОЗ ВЕГЕНЕРА - РОЛЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ МЕТОДОВ В ДИАГНОСТИКЕ И

ЛЕЧЕНИИ

Тримова Г.

КазНМУ им.С.Д.Асфендиярова

В данной работе описаны актуальность гранулематоза Вегенера на сегодняшний день, его патогенез, клиника, роль инструментальных и иммунологических методов в диагностике и лечении, проблемы ранней диагностики и своевременного назначения базисной терапии, а также современная тактика лечения, в частности, биологическая терапия.

Гранулематоз Вегенера (ГВ) это - мультисистемный, аутоиммунный, некротизирующий васкулит, неизвестной этиологии, поражающий сосуды мелкого калибра. Частота встречаемости во всем мире составляет 1 случай на 20.000- 30.000 населения, соотношение у женщин и у мужчин 1,5:1, чаще в возрасте от 30 до 60 лет.

Впервые это заболевание было описано Питером Брайдом в 1897 году, а спустя тридцать четыре года Клингер описал 70-летнего врача с распространенным воспалением верхних дыхательных путей, седловидной деформацией носа, гломерулонефритом, а также поражением легких и других органов. В 1936 году, Вегенер, в честь кого было названо заболевание, сделал сообщение о трех больных с аналогичными клиническими симптомами и патологоанатомическими изменениями. В 1954 году Гудман и Чарг выделили основные признаки заболевания: системный некротизирующий васкулит; гранулематозно-некротизируюшее воспаление дыхательных путей и некротизирующий гломерулонефрит.

ГВ это - один из АНЦА (антинейтрофильные цитоплазматические антитела)- ассоциированных вискули-тов (ААВ), разделяющийся на ограниченную и тяжелую форму. У людей с ограниченной формой ГВ поражаются лишь верхние и нижние дыхательные пути, не представляя, при этом, угрозы для жизни и без вовлечения других органов. Тяжелая форма заболевания проявляется значительной мультисистемной манифестацией, с вовлечением легких, почек и других органов, в дополнение к респираторному тракту.

Нет единого консенсуса о том, является ли ограниченная форма ГВ началом тяжелого заболевания, либо это две самостоятельные формы. Отсутствие поражения легких и/или почек в начале заболевания, может создавать сложности при постановке диагноза. Длительное, когортное (158 пациентов, наблюдавшихся от 6 до 24 лет) исследование Национальным Центром Здоровья (США) показало, что у 18% больных с поражением почек в начале заболевания имело место развитие гломерулонефрита в 77% случаев, тем самым подтверждая возможность перехода ограниченной формы в тяжелую.

При другом когортном анализе ГВ, Исследование Этанерцепт Гранулематоза Вегенера (ИЭГВ), было предположено качественное различие клинического феномена ограниченной формы болезни. У пациентов с ограниченной формой ГВ, выявлялось более тяжелое поражение верхних дыхательных путей, частые обострения и схожая манифестация при рецидиве. Ниже представлена разница между ограниченной и тяжелой формой ГВ, основанной на ИЭГВ исследовании.

Ограниченная форма ГВ

Эти данные представлены для использования в сложных, представляющих угрозу для жизни ситуациях, при недостаточности клинических симптомов для постановки диагноза по критериям разработанных Американским Колледжем Ревматологов (АКР).

1. Отсутствие эритроцитарных слепков в моче.

2. Гематурия (без слепков эритроцитов); уровень сывороточного креатинина <1.4 мг/дл и нет предпосылок к его повышению более 25% выше основного уровня креатинина пациента.

3. Ограниченное вовлечение легких,т.е. давление воздуха в помещении равно Р02>70 мм.рт.ст., а насыщение организма кислородом при пульсоксиметрии 02> 92%. Легочное кровотечение без осложнений и прогрессирования может относиться к обеим формам.

4. В процесс не вовлечены жизненноважные органы, как ЦНС, ЖКТ, глаза и др. Больному не требуется полный объем терапии: пульстерапия метилпреднизолоном, цитостатики внутрь, нет угрозы для жизни пациента.

Тяжелая форма ГВ.

К этой группе относится каждый больной, кого не отнесли в группу с ограниченной формой ГВ.

Патогенез. Патогенез ГВ полностью не изучен, но предполагается вовлечение в процесс клеточного и гуморального иммунитета, участвующих в процессах от поражения тканей, до развития воспалительного каскада. Существует три характерные манифестации ГВ: васкулит сосудов развивающихся от мелкого калибра к среднему, "географический" некроз, гранулематозное воспаление, чаще верхних дыхательных путей. Причиной ГВ, вероятно, служат переохлаждение, инфекции дыхательных путей и их сложное взаимодействие с генетически обусловленными факторами организма.

Выявление АНЦА у большинства пациентов с ГВ доказывает участие в этом процессе гуморального иммунитета. Обычно, ГВ ассоциирован с цитоплазматическим типом АНЦА против антигена сериновых протеи-наз-3 (ПР3-АНЦА), так называемым аутоантигеном Вегенера. Другие ААВ, включая микроскопический поли-ангиит, синдром Чарга-Страус ассоциированы с перинуклеарноокрашенными АНЦА (пАНЦА) против миело-пероксидазы (МПО-АНЦА).

В условиях лаборатории, ПР-3 АНЦА вызвал активацию нейтрофилов, что привело к производству активных форм кислорода и литических ферментов, как элазтаза и ПР-3, имеющие свойство повреждения тканей. Прямую связь АНЦА с заболеванием подтверждает повышение его титра в период обострения, как правило, повышение АНЦА наблюдается до начала клинических проявлений при рецидиве. Контроль за уровнем АНЦА у больных с ГВ позволяет провести превентивную терапию до развития полной клинической картины обострения, предупредив, таким образом, рецидив.

Как правило, большинство аутоиммунных заболеваний объясняется генетической предрасположенностью в сочетании с воздействием триггерных факторов. Генотипические предпосылки ГВ включают:

1. Дефект аллеля алфа-1 антитрипсина.

2. Наличие полиморфизма СТЬА-4

3. Наличие полиморфизма генов РТРШ2.

4. Наличие в организме определенных форм Беу 111Ь рецепторов на поверхности нейтрофилов и моноцитов/макрофагов.

В данное время изучается связь развития ГВ с наркоманией, аллергиями, воздействием растворителей или кремнезема, сезонностью, жизнью на севере и занятием сельского хозяйства.

Смертность и прогноз.

Частота смертности у не леченных пациентов ГВ составляет более 90% случаев, тогда как базисная терапия значительно улучшает этот показатель:

• Ранее, выживаемость среди пациентов была до 5 месяцев с момента постановки диагноза, а смертность до 1 года составляла 82%.

• Назначение кортикостероидов продлил период выживаемости, только до 7,5 месяцев.

• До назначения базисной терапии циклофосфамидом, почти всегда заканчивалось смертельным исходом в течение 1 года после выставления диагноза.

• По данным мета - анализа, базисная терапия увеличила уровень выживаемости сроком до 5 лет от 74% до 79%.

• Основные причины смерти при ГВ это - инфекционные осложнения, дыхательная и почечная недостаточность, злокачественные новообразования и поражение сердечно-сосудистой системы.

Критерии диагностики.

Американским институтом ревматологов предложено 4 критерия диагностики ГВ (1990 г), чувствительность которых составляет 88.2%, а специфичность 92%:

1. Воспаление носа и полости рта: язвы в полости рта; гнойные и кровянистые выделения из носа.

2. Изменения в легких при рентгенологическом исследовании: узелки, инфильтраты или полости в легких.

3. Изменения мочи: микрогематурия (>5 эритроцитов в поле зрения) или скопления эритроцитов в осадке мочи.

4. Биопсия: гранулематозное воспаление в стенке артерий или в периваскулярном и экстраваскулярном пространстве.

Если имеют место два и более из них, то у пациента можно предположить ГВ.

Клиника и лабораторная диагностика. К основным клиническим проявлениям ГВ относятся - поражение верхних дыхательных путей, легких и почек. В дебюте заболевания больные чаще жалуются на заложенность носа, носовые кровотечения, гнойно- кровянистые выделения из носа, потерю обоняния, кашель, кровохарканье, одышку, которые не поддаются обычной терапии, а также в легких выявляют единичные или множественные инфильтраты. В тяжелых случаях возможно осложнение в виде деструкции хряща и кровоизлияния в легкие.

В анализе крови отмечается: нормохромная нормоцитарная анемия, умеренный лейкоцитоз без эозино-филии, повышение СОЭ, острофазовых белков, тромбоцитоз, гипергаммагллобулинемия.

Вышеперечисленные неинвазивные лабораторные анализы показывают лишь наличие воспалительного процесса, а клинические симптомы могут часто присутствовать при различных патологиях, в связи с чем, больные длительное время находятся на лечении у ЛОР врача, пульмонолога, хирурга и многих других специалистов. Сложности своевременного диагностирования и назначения базисной терапии ведет к гибели больных с ГВ, порой в течение 5-6 месяцев. В этих случаях незаменимую роль играют иммунологические тесты, в частности АНЦА. При ГВ АНЦА имеет 90% специфичность и 92% чувствительность.

Двусторонние полосные узлы у больного с ГВ.

120 КУ

17-0 МА ^

1_РС ЭГОЧ 10 0 ММ

0 0 Т11.Т 2 0 ЭЕС 10 31

Диффузное альвеолярное кровоизлияние у 21 летнего мужчины с ГВ

Седловидный нос у 26 летнего мужчины с диагнозом ГВ.

Основным методом выявления АНЦА является метод непрямой иммунофлюоресценции с использованием нейтрофилов донора, фиксированных этанолом, что позволяет дифференцировать основные типы свечения аутоантител. По типу свечения АНЦА разделяют на три группы:

Цитоплазматический тип АНЦА создает свечение гранул, локализующихся в цитоплазме клетки между долями ядра лейкоцита.

Перинуклеарный тип АНЦА создает свечение, очерчивая доли ядра лейкоцита, оставляя неокрашенным ядро клетки.

При атипичном хАНЦА окрашивании клетки, не похожий ни на один из двух вариантов. При цАНЦА типе свечения в большинстве случаев могут быть обнаружены антитела против протеиназы-3 (ПР-3). ПР-3 представляет собой сериновую протеиназу массой 29 кДа, которая локализуется в азурофильных гранулах ней-трофила наряду с другими сериновыми протеиназами. цАНЦА является основным видом антинейтрофильных антител в сыворотке больных ГВ, напрямую связанный с клинической активностью процесса. В отличие от ПР -3 цАНЦА, другие типы не обладают высокой специфичностью для диагностики какого- либо конкретного вас-кулита и выявляются при всех АНЦА- ассоциированных васкулитах и родственным им заболеваниях. При сочетании иммунофлюоресцентного метода с твердофазовым иммуноферментным анализом (ИФА) выявления АНЦА, чувствительность при ГВ возрастает до 96-98,5%.

Частота обнаружения АНЦА

заболевание цитоплазматические АНЦА перинуклеарные АНЦА

гранулематоз Вегенера 80 20

узелковый полиартериит 10 20

микроскопический полиангиит 50 50

синдром Чарга-Стросса 10 70

болезнь Кавасаки 0 6-91

идиопатический гломерулонефрит с полулуниями 25 65

СКВ 0 4

РА 0 3-40

васкулит при РА 0 50-75

синдром Фелти 0 21-100

Дифференциальная диагностика. Дифференциальную диагностику проводят среди следующих патологий: синдром Чарга-Страусс, криоглобулинемии, микроскопический полиангиит, узелковый полиартериит, лейко-цитокластический васкулит, системная красная волчанка, полихондрит, синдром Гудпасчера, пневмонии (бактериальные, Pneumocystis Carinii, грибковые), рак легких, абсцесс легких, гемолитико- уремический синдром, гангренозная пиодермия, употребление кокаина, лимфогранулематоз, гломерулонефриты, новообразования, первичная НК/Т-клеточная лимфома назальной формы (известная как Смертельная Мидлайн Гранулема). До начала цитостатической терапии ГВ с поражением верхних дыхательных путей, нужно проводить дифференциальную диагностику с первичным НК/Т-клеточной лимфомой назальной формы (известная как Смертельная Мидлайн Гранулема), в частности при орально-назальной фистуле.

Легочно-почечный синдром при ГВ следует различать со схожим синдромом при синдроме Гудпасчера (прогрессирующее аутоиммунное заболевание легких и почек, характеризующееся образованием антител к базаль-ным мембранам капилляров клубочков почек и альвеол, проявляющееся сочетанием легочных и почечных ге-моррагий). Первые клинические проявления синдрома Гудпасчера, в виде почечных и легочных изменений могут быть схожими с такими же симптомами при ГВ, либо эти две нозологии могут развиваться параллельно. Манифестация синдрома Гудпасчера возможна без вовлечения верхних дыхательных путей, на что следует обратить внимание, с наличием антител к базальной мембране капилляров клубочков почек, альвеол и отложением иммунных комплексов на базальной мембране почек.

Синдром Гудпасчера: Линейные депозиты иммуноглобулина в и С3 наблюдается на образце биопсии почек у пациента с синдромом Гудпасчера. Иммунофлюоресцентный метод.

Инструментальная диагностика. Функциональные тесты легких: спирометрия может показать рест-риктивные и обструктивные изменения; возможно снижение или повышение диффузной способности легких при пробе с окисью углерода.

Бронхоскопия: это обследование удобно при оценке альвеолярной геморрагии, инфекции, заболеваниях дыхательных путей и эндобронхиальных поражениях, а также для паллиативного лечения (использование стен-тов и др.).

Биопсия тканей: В большой мере диагностика ГВ зависит от нахождения общеизвестных изменений в пораженных тканях. Возможна ошибка исследуемого образца ткани, что затрудняет подтверждение диагноза ГВ, поэтому эту инвазивную процедуру назначают не часто.

•Биопсия кожи: Гистопатологические изменения, обычно, не специфичны, но выявление лейкоцитокла-стического васкулита в легочных узлах с ПР3-АНЦА достаточны для выставления диагноза ГВ.

•Биопсия почек и легких самые специфичные методы: Биопсия почек менее сложна в выполнении и имеет высокую диагностическую ценность. В гранулеме Вегенера определяется сегментарный, некротизирующий гломерулонефрит с полулуниями, с малым количеством, либо полным отсутствием иммуноглобулинов и иммунных комплексов. Эти признаки очень важны для выявления диагноза, поскольку в биопсии почек не наблюдается яркая картина васкулита и на основании этого метода нельзя проводить дифференциальную диагностику между ГВ и микроскопическим полиангиитом.

•Биопсия легких, на открытом легком или при помощи торакоскопа, показана при отсутствии поражении почек, где обнаруживаются: типичные изменения при васкулите, гранулематозное воспаление и хронические инфекции.

•Биопсия тканей верхних дыхательных путей часто не имеет диагностической ценности. В 50% случаев выявляется неспецифическое острое или хроническое воспаление и лишь у 15% полная патологическая триада: гранулематозное воспаление, васкулит и некроз. Только при наличии этой патологической триады можно выставить диагноз ГВ на основании биопсии верхних дыхательных путей.

Гистологические изменения:

•Легкие: В гистологических образцах легких при ГВ присутствуют некроз в паренхиме, васкулит и гранулематозное воспаление характеризующееся воспалительным инфильтратом, который состоит из нейтрофи-лов, лимфоцитов, клеток плазмы, гистиоцитов и эозинофилов. Легочный васкулит бывает гранулематозный или негранулематозный и поражает артерии, венулы и капилляры. Васкулит вызывает некроз стенки сосудов с инфильтрацией нейтрофилов, которые дегенерируют и окружаются гистиоцитами и мультинуклеарными гигантскими клетками. Остатки нейтрофилов переходят в микроабсцессы и образуют обширные участки некроза.

•Почки: При сегментарном, некротизирующем гломерулонефрите с полулуниями, ранним гистологическим признаком является - тромбообразование в просвете клубочков почек

Образец гистопрепарата легкого больного ГВ. Четкая картина васкулита и воспаления.

Определяется очаговый гломеру-лонефрит с полулуниями на биопсии почек больного ГВ.

Образец биопсии почки 13 летней девочки с положительным цАНЦА и легочно- почечным синдромом. Семь недель спустя появления синусита, у девочки развился острый живот, кровоизлияние в легкие и почечная недостаточность

Золотым стандартом терапии ГВ является применение цитостатиков в комбинации с глюкокортикосте-роидами (ГКС). Дозировка и тактика терапии может варьировать в зависимости от этапа лечения, которое состоит из трех частей: лечение острого периода, индукционная и поддерживающая терапия.

1. Лечение острого периода:

•С иммунносупрессивной точки зрения, многие центры лечат больных преднизолоном, либо внутривенно метилпреднизолоном. Назначается пульстерапия метилпреднизолоном ввиде последовательных 3 -х введений в дозе 7-15 мг/кг, которую в дальнейшем продолжают преднизолоном 1-2мг/кг/сут внутрь.

•Циклофосфан (ЦФ) применяется двумя способами: пероральный прием препарата для достижения ремиссии и предотвращения рецидивов и более эффективный парентеральный метод, который применяется вместе с массивной гидратацией и 2- меркаптоэтан сулфанат натрием, для снижения к минимуму геморрагических осложнений. Также, уровень кумулятивной дозы при внутривенном применении препарата значительно ниже, что позволяет снизить риск появлений новообразований.

•К другим методам эмпирической, малоизученной терапии относятся очищение плазмы и использование внутривенных иммуноглобулинов 5 мг/кг (ВВИГ), они способствуют удалению иммунных комплексов из организма, являющихся иммуномодуляторами.

•К поддерживающей терапии относятся: вентиляция легких, оксигенотерапия, экстракорпоральная мембранная оксигенация, трансфузия и гемодиализ.

•Замена плазмы (ЗП) оказалась эффективной у пациентов находящихся на гемодиализе без тяжелых органических изменений в почках. 2. Индукционная терапия:

•Эта схема назначается после выставления диагноза в периоде от 2-х недель до 6 месяцев и имеет несколько вариантов:

- Глюкокортикостероиды (ГКС) per os назначают в дозе 1-2мг/кг/сут в течение 1-3 месяцев, после снижают по схеме.

- Прием ГКС 1-2мг/кг через день в течение 2 месяцев

- Пациенты с генерализованной формой заболевания принимают поддерживающую терапию ГКС длительно.

•При отсутствии противопоказаний к цитостатикам, возможно назначение ЦФ: - раз в месяц в начальной дозе 500мг/м2 + контроль лейкоцитов через 10-14 дней для определения срока следующего курса. Дозу препарата повышают от 250 мг/м2 максимум до 1000мг/м2.

- per os от 2мг/кг/сут ( не более 150 мг/сут) под контролем лейкоцитов каждую неделю в течение первых двух месяцев, если развивается лейкопения или нейтропения, дозу препарата снижают.

•Около 10% пациентов не отвечают на терапию ЦФ+ГКС, в таких случаях используют ВВИГ и ЗП

•Лечение рефрактерной (устойчивость ГВ к ГКС и ЦФ) формы ГВ исследовали в одном из небольших центров, назначив инфликсимаб (анти-ФНО-а) взрослым больным, не отвечающих на стандартную терапию ЦФ и ГКС, в результате добившись ремиссии в течение 5-6 месяцев.

•При назначении ритуксимаба, у 10 из 10 больных наступила ремиссия, но в другом исследовании, лишь у 2 больных из 5 с ГВ и поражением почек, врачи смогли добиться ремиссии.

2. Поддерживающая иммуносупрессивная терапия.

•Это следующий период терапии после первых 6 месяцев лечения, длительность которого, до сих пор, остается спорным. В данное время многие центры отменяют ГКС в течение 3-4 месяцев и не назначают лечение ранее 6 месяцев. Другие используют 6 месячный перерыв для перевода пациента на менее токсичный препарат, заменив ЦФ на азатиоприн. После достижения ремиссии, Роттем и др. (1993) назначили ЦФ per os детям в течение 1 года до снижения препарата на 25мг каждые 2 месяца. Средний период терапии составил 28 месяцев.

•Эти авторы провели эксперимент на детях с АНЦА-ассоциированными васкулитами и гломерулонефри-тами для перевода пациентов на азатиоприн (2 мг/кг/сут) после 6 месячной терапии в/в ЦФ. Пациенты в отобранной группе с неполным ответом на в/в ЦФ или в тяжелом состоянии принимали ЦФ внутрь в течение 1 года. Те, кто длительно принимал ЦФ внутрь, были переведены на годичный прием азатиоприна либо метот-рексата ( 20-25 мг/нед. per os или подкожно), для достижения стойкой ремиссии.

•Также апробировали метод, где применяли метотрексат вместо ЦФ у детей и у взрослых. Этот метод оказался эффективным (71% добились ремиссии) у пациентов с ГВ без тяжелых изменений в сочетании с ГКС.

•Азатиоприн менее эффективен, чем ЦФ в период обострения, но хорошо переносится, менее токсичен и играет огромную роль во время ремиссии.

•Микофенолат мофетил (селлсепт 2г/сут) первоначально использовали как иммунодепрессант при трансплантации почек, позже при ГВ, имеет относительно низкую токсичность и избирательное действие на лимфоциты.

На сегодняшний день огромными темпами идет разработка биологических препаратов, и многочисленные исследования направлены на изучение их действия при аутоиммунных заболеваниях. Главными инструментами биологической терапии являются специфические антитела, направленные против конкретных клеток, цитокинов и рецепторов, а также созданные генно-инженерными методами цитокиновые рецепторы и их антагонисты. Одним из них является Ритуксимаб ( Мабтера), который уже несколько десятков лет, благодаря своему свойству подавления В клеток, применяется в онкогематологии, но после описания больной с ревматоидным артритом (РА), у которой 3 инфузии этого препарата по поводу сопутствующего неходжкинской лимфомы привели к значительному улучшению, близкому к ремиссии, послужило непосредственным стимулом для применения ритуксимаба при РА в ревматологии. Дальнейшее изучение препарата при других ревматологических нозологиях дало возможность определить его высокую эффективность при тяжелых АНЦА-ассоциированных васкулитах: криоглобулинемический васкулит, ГВ, синдром Чарга-Страусс, микроскопический полиангиит, особенно при ГВ.

Ретуксимаб это - генно-инженерное химерное моноклональное антитело, состоящее из человеческого и мышиного белка. Оно направлено против трансмембранного белка CD 20, находящегося на поверхности преВ- клеток и зрелых В- клеток, но не на развивающихся из них долгоживущих плазматических клетках, которые являются основными продуцентами антител. Применение ритуксимаба приводит к резкому сокращению на длительный срок популяции зрелых В- клеток (в периферической крови они практически перестают определяться, в тканях их уровень также заметно снижается), количество же вырабатывающих антитела плазматических клеток существенно не изменяется. Ритуксимаб назначается при чрезмерной выраженности аутоиммунных реакций, поражении жизненно важных органов, как ЦНС, почек и др. и неэффективности других лекарственных средств, для предупреждения развития серьёзных осложнений. Использование Ритуксимаба позволяет уменьшить число В-клеток в периферической крови от 6 до 9 месяцев, повышая риск развития инфекционных осложнений, поэтому перед назначением больному этот препарат, учитывая вышеизложенные факты, следует строго соблюдать перечень показаний для применения и учитывать все возможные побочные эффекты.

Приводим пример истории болезни больной из Tokyo Medical and Dental University (TMDU), которой был назначен ритуксимаб.

Больная 34 лет обратилась в TMDU 6января 2007 года с жалобами на носовое кровотечение, заложенность носа, боль в левом ухе, головокружение, снижение веса.

Из анамнеза заболевания: учитывая выше изложенные жалобы, больной выставили диагноз: двусторонний отит среднего уха. В апреле появились кашель, затрудненное дыхание и отек гортани, в связи с чем, больная была на временной вентиляции легких.

Также был выявлен двусторонний пневмосклероз, полиартралгия, множественные инфильтраты в легких. В скрининге анализов, помимо острофазовых показателей, выявили АНЦА к ПР-3 1: 254МЕ, который в норме равен 1:40МЕ.

Начали курс терапии преднизолоном с 45мг. и циклофосфаном с 50 мг. На фоне иммуносупрессивной терапии часто развивалось воспаление верхних дыхательных путей с повышением СРБ до 16 мг/л. Ей назначили препарат из группы цефалоспоринов III поколения, который значительно улучшил состояние, и базисная терапия была продолжена. Вместо циклофосфана амбулаторно назначили азатиоприн 75 мг., но после появления тошноты, рвоты и анорексии больную перевели на метотрексат 10 мг. Позже появилась лихорадка, причиной чему, по мнению врачей, был метотрексат, и его заменили на циклоспорин 100 мг.

Смена препаратов не дал ожидаемого результата. Симптомы временами стихали, но тошнота и головокружение полностью не исчезали.

Головокружение усиливалось при движениях и в положении лежа, больная не могла ходить по прямой линии, она постоянно отклонялась в сторону. Заподозрили опухоль головного мозга, но на КТ головного мозга диагноз не подтвердился. После проведения МРТ выявили гранулему с язвенно-некротическим изменением по центру. Поскольку предыдущая терапия в течение двух лет не дала ожидаемого результата, и имело место поражение ЦНС, было принято решение об использовании биологического препарата - Ретуксимаб (Мабтера), в дозе 375 мг/м2 четыре введения с 4-недельным интервалом. После одной инъекции все выше перечисленные симптомы исчезли, а к концу курса гранулема полностью рассосалась. В данный момент больная находится на амбулаторном наблюдении, состояние стабильное.

Ряд анализов проведенных в клинике, в числе которых был ПР-3 АНЦА, позволил вовремя врачам поставить верный диагноз - Гранулематоз Вегенера, назначить лечение и предупредить тяжелейшие осложнения.

Литература:

1.В.И. Мазурова " Клиническая ревматология" М.2005г.

2.Я.И. Сигидин, Г.В. Лукина "Биологическая терапия в ревматологии" М.2009г.

3.Е. Л. Насонов — Клинические рекомендации по ревматологии" М.2008г.

4.Mark Malyak, MD " Секреты ревматологии"

5.Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial (WGET) Research Group. Limited versus severe Wegener's granulomatosis: baseline patient data on patients in the Wegener's granulomatosis etanercept trial. Arthritis Rheum. August 2003;48(8):2299-2309. IMedlinel.

6.Kallenberg CGM. Pathogenesis of PR3-ANCA associated vasculitis. J Autoimmun. February-March 2008;30:29-36.

7.Finkielman JD, Lee AS, Hummel AM, et al. ANCA are detectable in nearly all patients with active severe Wegener's Granulomatosis. Am J Med. July 2007;120:643.e9-14.

8.Kallenberg CGM, Heeringa P, Stegeman CA. Mechanisms of disease: pathogenesis and treatment of ANCA-associated vasculitis. Nat Clin Pract Rheumatol. December 2006;2:661-670.

9.Hellmich B, Lamprecht P, Gross WL. Advances in the therapy of Wegener's granulomatosis. Curr Opin Rheumatol. Jan 2006;18(1):25-32.

10.Jayne D. Review article: Progress of treatment in ANCA-associated vasculitis. Nephrology (Carlton). February 2009;14(1):42-48.

11.Lane SE, Watts R, Scott DGI. Epidemiology of systemic vasculitis. Curr Rheumatol Rep. August 2005;7:270-275.

12.Ponniah I, Shaheen A, Shankar KA, Kumaran MG. Wegener's granulomatosis: the current understanding. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. Sep 2005;100(3):265-70.

13.Seo P. Wegener's granulomatosis: managing more than inflammation. Curr Opin Rheum. January 2008;20:10-16. 14.Stone JH, Hoffman GS. Wegener's granulomatosis. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weis-man MH, eds. Rheumatology. Vol 2. 4th ed. Philadelphia, PA: Mosby Elsevier; 2008:1533-1544/Chap 146.

15.Watts RA, Scott DGI. Classification and epidemiology of the vasculitides. Baillieres Clin Rheumatol. May 1997;11(2):191-217.

16.Weeda LW, Coffey SA. Wegener's Granulomatosis. Oral Maxillofac Surg Clin North Am. November 2008;20:643-649.

Гранулематоз Вегенер -иммунологиялык эдктердщ диагностика жэне емдеудеп рeлi

Тримова Г.

Осы ж^мыста Гранулематоз Вегенер ауруынын казiрri тандагы взектiлiгi, онын патогенезi, клиникасы, аспаптык жэне иммунологиялык эдiстердiн диагностика жэне емдеудеп рвл^ ерте диагностикалау мэселесi жэне базистiк емдi вз уакытында тагайындау, сонымен катар казiрri заманга сай емдеу тактикасы, бвлiмдiк, биологиялык емдеу туралы жазылган.

Wegener's granulomatosis - role of immune methods in diagnostic and treatment

Trimova G.

This article describes the currency of Wegener Granulematosis nowadays, its pathogenesis, clinical manifestation, the role of instrumental and immunological methods in diagnosis and treatment, the problems of early diagnosis and setting opportune basic therapy, also contemporary tactics of treatment, especially, biological therapy.

РЕВМАТОИДТЫ АРТРИТТЩ РЕНТГЕН ДИАГНОСТИКАСЫ: БРУЦЕЛЛЕЗБЕН ДИФФЕРЕНЦИЯЛДЫ ДИАГНОЗЫ

Н^рFалиев Жанкин А.А.

С.Ж.Асфендиаров атындагы К^азак; ¥лттьщ Медицина Университетi

Ревматоидты артрит пен буын зацымдануымен ЖYрген созылмалы бруцеллездегг рентген зерттеулерте салыстырмалы анализ жYргiзу мацсатында 99 науцастыц ауру тарихына(муразат) жэне тЫмде турган науцастардыц амбулаториялыц карталарына анализ ЖYргiзiлдi.

Олардыц Штен 444 РА, диагноз клиникалыц кертстщ динамикасын бацлауларына, лабораториялыц мэлiметтерге негiзделiп жэне АРА (1987, 2004 ж.ж.) диагностикалыц критерийлерiне негiзделiп цойылды. Алгашцыда 55 науцасца РА диагнозы цойылган, кешннен, арыцарайзы бацылаудан кейiн жэне цосымша зерттеуден кешн инфекционистщ кецестен кейн созылмалы бруцеллезге езгертiлдi.

Ревматоидты артритте процесске саусац буындары жэне аяц басы буындары цатысатындызы, ал бруцелезде iрi буындар мен омыртца базанасы цатысатындазы дэлелдендi.

Ревматодты артритке Я-кезецтц этаптылызы тэн болды жэне бiр Я-кезецнен келеаане салыстырмалы тYрде тез ететiндiгi дэлелдент отыр.РА пен Бруцеллездщ дифференциальдi диагностикасында Я-диагностика шешушi роль атцаруы MYмкiн, эаресе серонегативтi варианттарда (РА-те-РФ; Бруцеллезде-РА, РХ терк реакцияларында).

ТYйiндi свздер: Ревматоидты артрит, бруцеллез, рентген зерттеу.