Изучение веществ разных химических классов в ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН по данным Информационной системы по противоопухолевым агентам

УДК 681.32:615.277.3.038

V. V. Reshetnikova, G. N. Apryshko, G. K. Gerasimova

THE SUBSTANCES OF DIFFERENT CHEMICAL CLASSES STUDY IN N.N. BLOKHIN RUSSIAN CANCER RESEARCH CENTER RAMS ACCORDING TO THE DATA OF INFORMATION SYSTEM

ON ANTITUMOR AGENTS

N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS, Moscow

ABSTRACT

The dynamics of the studying on the different origin drugs and different chemical class substances in N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS in 1952-2006 years were analyzed on the basis of the data enclosed in the Information system on antitumor agent.

Key words: the Databases, antitumor substances, experimental chemotherapy.

В. В. Решетникова, Г. Н. Апрышко, Г. К. Герасимова

ИЗУЧЕНИЕ ВЕЩЕСТВ РАЗНЫХ ХИМИЧЕСКИХ КЛАССОВ В ГУ РОНЦ ИМ. Н. Н. БЛОХИНА РАМН ПО ДАННЫМ ИНФОРМАЦИОННОЙ СИСТЕМЫ ПО ПРОТИВООПУХОЛЕВЫМ АГЕНТАМ

ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва

РЕЗЮМЕ

В данной работе представлены результаты анализа динамики изучения новых фармакологических веществ различного происхождения и различных химических классов в ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН в 1952-2006 гг. с использованием данных, содержащихся в Информационной системе по противоопухолевым агентам.

Ключевые слова: Базы данных, противоопухолевые вещества, экспериментальная химиотерапия.

ВВЕДЕНИЕ

Одной из первоочередных задач в области развития науки на современном этапе является повышение эффективности использования результатов научной и научно-технической деятельности. Важное место в реализации этой цели занимает внедрение в научные исследования современных информационных технологий, в том числе создание в научных организациях информационных систем, содержащих первичные научные данные, и их эффективное использование [7].

В группе Банка данных отдела экспериментальной химиотерапии НИИ ЭДиТО ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН создана первая отечественная Информационная система по противоопухолевым агентам, составной частью которой является электронная База данных (ЭБД) международного формата ISIS/BASE. В ЭБД содержатся структурные формулы, формализо-

ванные текстовые и числовые данные по свойствам и биологической активности синтетических и природных веществ, изучавшихся в ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН в качестве потенциальных противоопухолевых агентов. ЭБД является фактически формализованным обзором неопубликованных, предназначенных для внутреннего использования отчетных материалов и имеющих ограниченное распространение публикаций в области экспериментальной химиотерапии опухолей. Используется ЭБД для выполнения информационных запросов специалистов -разработчиков новых противоопухолевых лекарств и различных аналитических исследований, например, анализа распространенности веществ с потенциальной противоопухолевой активностью в различных природных объектах, исследования связи структура-активность с целью прогнозирования биологической

активности новых веществ по их структуре и конструирования новых структур с желаемой биологической активностью [1-5].

Целью данной работы было проанализировать принадлежность к разным химическим классам веществ, поступавших на изучение цитотоксической активности in vitro и противоопухолевой активности in vivo в подразделения ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, и динамику изменения химических классов изучавшихся веществ в 1952-2006 гг. с использованием информационно-технологического подхода, а именно, разработанной ранее авторами методики информационного поиска в ЭБД, которая является частью Информационной Системы ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН по противоопухолевым агентам.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Анализ проведен с использованием структурнохимических данных и названий химических классов веществ, содержащихся в ЭБД формата ISIS/BASE. Структурно-химические данные представлены в ЭБД в виде структурных химических формул в поле «структура», названия химических классов - в виде текстовых данных в поле «химический класс».

При разделении ЭБД на подмассивы веществ различных химических классов применена разработанная ранее информационно-технологическая методика кластеризации по химическим классам [14]. Для определения принадлежности вещества к тому или иному химическому классу использовали различную справочную литературу, прежде всего «Двуязычный тезаурус классов органических соединений ВИНИТИ»

[10], Номенклатурные правила ИЮПАК [8; 12]. При кластеризации по химическим классам использовали программные средства СУБД ISIS/BASE фирмы MDL Information Systems, Inc. [15], позволяющие проводить поиск вещества как по полной структурной химической формуле, так и по ее фрагментам, а также по различным текстовым полям, описывающим те или иные признаки вещества, в том числе содержащие его химические и тривиальные названия и синонимы, названия химических классов, к которым можно отнести вещество. Для обеспечения полноты и точности поиска при кластеризации по химическим классам использованы средства Лингвистического обеспечения Базы данных, а именно:

> система структурно-химических запросов, состоящая из файлов формата .mol., представляющих собой структурную формулу конкретного фрагмента или функциональную группу, которые входят в состав молекулы вещества и обеспечивают тот или иной механизм действия вещества на биологические мишени;

> словарь химических классов, в который включены как классы, содержащиеся в информационнопоисковом тезаурусе классов органических соединений [10], так и классы, не содержащиеся в нем, но активно изучавшиеся в ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, например пептиды, индолокарбазолы, сескви-терпеновые лактоны [6].

Для выделения из ЭБД отдельного кластера проводили сочетанный поиск по различным полям с последующей экспертной оценкой результатов.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты анализа представлены на рис. 1-11. На диаграммах динамики изучения различных веществ ось времени градуирована по годам (см. рис. 1) или по пятилетиям (см. рис. 2, 4-11).

Рис. 1. Динамика изменения по годам общего количества веществ, передававшихся на изучение в подразделения ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН

Рис. 2. Динамика соотношения изучавшихся в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН синтетических и природных веществ:

синтетические и полусинтетические вещества;

природные вещества.

Всего за 1952-2006 гг. в ЭБД зарегистрированы 7358 веществ. Непосредственно в химических лабораториях ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН как оригинальные или воспроизведенные были синтезированы или выделены из природного сырья 3140 веществ.

Динамика поступления новых фармакологических веществ на изучение в подразделения ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН безотносительно их способу получения и химической природы дана на рис. 1.

В течение первых 19 лет исследований по поиску противоопухолевых агентов в ГУ РОНЦ РАМН на

86 ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ

Рис. 3. Количественное соотношение веществ разных химических классов, изучавшихся в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0

о' v о; v о; v пЛ Л' о; v*'

N#\# n^VA n#\<#

годы изучения

Рис. 6. Динамика изучения производных пуринов и пиримидинов:

пиримидины;

пурины.

0. Г- - - 1 1 1 М

Рис. 4. Динамика изучения производных хлорэтиламинов

Рис. 7. Динамика изучения комплексных соединений платины

Рис. 5. Динамика изучения соединений разных металлов

изучение поступали ежегодно менее или немногим более 100 веществ. Начиная с 1972 г., ежегодное поступление новых соединений стало увеличиваться,

Рис. 8. Динамика изучения соединений меди

достигая 2 максимумов - в 1974 г. (417 препаратов) и 1987 г. (570 препаратов).

1-й максимум, по нашему мнению, связан с большим интересом химиков страны к поиску веществ для лечения рака, сотрудничеством активно работавшей

200 180 160 S 140

I 120

§ loo I 80

§ 60

ií

40

20

0

Годы изучения

Рис. 9. Динамика изучения производных индолов

90 80 70 60 50 40 30 20

Годы изучения

Рис. 10. Динамика изучения производных ку-маринов

Годы изучения

Рис. 11. Динамика изучения нитрозопроизводных

лаборатории экспериментальной химиотерапии ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН с другими учреждениями. 2-й максимум совпадает с изучением большого числа соединений, поступавших по договору о сотрудничестве из Института по биологическим испытаниям химических соединений, собиравшего коллекцию образцов в рамках Системы Госрегистрации всех вновь синтезированных в СССР химических соединений и организовывавшего их биологические испытания. Пре-

параты в 1985-1990 гг. поступали в группы прескри-нинга in vitro и in vivo на предварительное изучение по сокращенной программе. Всего из этой коллекции было получено на изучение 973 препарата.

Из 7358 веществ, изучавшихся в ГУ РОНЦ им.

Н. Н. Блохина РАМН за эти годы, 1669 были выделены из природного сырья, 84 имели полусинтетиче-скую природу, 5575 получены путем химического синтеза. 28 препаратов не классифицированы по способу получения из-за недостатка данных в паспортах. На рис. 2 представлена динамика соотношения изучавшихся в ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН синтетических и природных соединений. Полусинтетиче-ские вещества сгруппированы вместе с синтетическими как имеющие синтетическую составную часть.

Из 1669 агентов природного происхождения только 102 были индивидуальными веществами с идентифицированной химической структурой, которые можно было классифицировать использованной в работе методикой кластеризации по химическим классам.

Кластеризованы по химическим классам 5569 низкомолекулярных (не полимерных) веществ с точно определенной химической структурой, для которых в ЭБД содержатся структурные формулы и текстовые данные об их принадлежности к тем или иным химическим классам. Кроме синтетических, в этот массив включены 102 природных вещества и 84 полусинтетических вещества.

На рис. 3 перечислены основные классы веществ, изучавшихся в ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. В класс «Соединения металлов» включены вещества, где в составе молекул содержатся атомы металлов всех групп, в том числе неорганические и органические соединения металлов. Из этого класса на диаграмме отдельно выделены подклассы интенсивно изучавшихся комплексных соединений платины и соединений меди. Из диаграммы видно, что среди изученных в ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН индивидуальных веществ преобладали вещества из классов хлорэтиламинов, пиримидинов, индолов, соединений металлов. Вещества других классов изучались в меньшей степени.

Проанализирована динамика изучения наиболее интенсивно изучавшихся классов.

Из диаграмм на рис. 4-11 видно, что больше всего производных хлорэтиламинов изучалось в 1957-1981 гг. Затем интерес исследователей переключился на соединения, содержащие металлы, преимущественно платины и меди. Комплексные соединения платины и меди активно изучались в 1972-1996 гг. В меньшей степени изучались соединения и других металлов, в том числе переходных.

С 1972 по 1991 гг. интенсивно изучались производные пуринов и пиримидинов, синтезированные в основном в лаборатории химического синтеза ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН в качестве потенциальных противоопухолевых антиметаболитов.

С 1972 г. по настоящее время активно изучаются производные индолов.

Из 119 изученных за все годы нитрозопроизводных большая часть была изучена в 1972-1986 гг., из 95 кумариновых производных - в 1990-1996 гг.

В течение всех лет изучались также вещества из классов триазинов, бензимидазолов, тиосемикарбазонов, азири-динов, адамантанов, производных стероидных гормонов.

Внимание исследователей ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН к веществам из классов хлорэтиламинов, комплексных соединений металлов и нитрозосоедине-ний принесло свои плоды в виде разработанных оригинальных препаратов из класса хлорэтиламинов - сарко-лизина (разрешен для клинического применения), аса-лина (цифелин) (разрешен для клинического применения), тестифенона (дистрон) и кортифена, переданных на клинические испытания, комплексного соединения платины - циклоплатама (разрешен для клинического применения), внутрикомплексной соли меди

- сетремеда, переданного на клинические испытания, препаратов из класса нитрозопроизводных - аранозы и нитруллина (лизомустин), рекомендованных к клиническому применению [9; 13].

Последние 10 лет отмечается снижение общего количества изучаемых препаратов. В последние 5 лет изучалось больше природных веществ, чем синтетических, что связано как с проблемами финансирования научно-исследовательских работ, так и со стремлением исследователей найти новые, ранее не изучавшиеся структуры соединений с противоопухолевыми свойствами.

На основе последних открытий в области молекулярной биологии, геномики, протеомики, биоинформатики и химической информатики учеными прогнозируются в ближайшем будущем большие открытия в области химии физиологически активных веществ

[11], что, вероятно, потребует интенсивного использования информационных компьютерных систем для анализа результатов биологических испытаний разнообразных низкомолекулярных веществ.

Созданная в ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН Информационная система по веществам, изучавшимся как потенциальные противоопухолевые агенты, позволяет успешно решать эти вопросы.

ВЫВОДЫ

Результаты работы показали, что разработанная в ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН Информационная Система позволяет разделять вещества на химические классы и может успешно использоваться при анализе химического разнообразия низкомолекулярных веществ.

В дальнейшем, после введения в ЭБД большего объема информации по биологической активности веществ, планируется применить его для выявления химических классов и групп, перспективных с точки зрения обнаружения активных субстанций для разработки на их основе новых эффективных противоопухолевых лекарств.

ЛИТЕРАТУРА

1. Апрышко Г. Н. Предметно-ориентированный банк данных по противоопухолевым препаратам // Тезисы докладов II Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 1995. - С. 63.

2. Апрышко Г. Н. Банк данных по противоопухолевым препаратам // Материалы I съезда онкологов стран СНГ, Москва, 3-6 дек. 1996 г. - М., 1996. - Ч.1. - С. 150.

3. Апрышко Г. Н., Решетникова В. В., Лесная Н. А., Кумсков М. И. Информационная система по противоопухолевым агентам как основа аналитических исследований в области экспериментальной химиотерапии рака // Тезисы докл. IV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 1997. - С. 244.

4. Апрышко Г. Н. Банк данных Российского онкологического научного центра по противоопухолевым агентам // Материалы V Всероссийского съезда онкологов «Высокие технологии в онкологии», Казань, 4-7 октября 2000 г., т.1, с.131-3.

5. Апрышко Г.Н. Информационная система по противоопухолевым агентам // РБЖ - 2002. - Т. 1, №

2. - С. 7-10.

6. Апрышко Г. Н., Решетникова В. В. Лингвистическое обеспечение электронной базы данных РОНЦ РАМН по противоопухолевым препаратам // Рукопись деп. в ВИНИТИ РАН 19.07.06, № 976-В2006. - 60 с.

7. Арский Ю. М., Гиляревский Р. С., Туров И. С., Черный А. И. Инфосфера: информационные структуры, системы и процессы в науке и обществе. - М.: ВИНИТИ, 1996. - 489 с.

8. Введение в номенклатуру ИЮПАК. - М.: Наука, 1989. - 183 с.

9. Герасимова Г. К., Апрышко Г. Н. Развитие систем и методов отбора веществ с противоопухолевыми свойствами в РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. -В кн.: Экспериментальная онкология на рубеже веков.

- Под ред. М.И. Давыдова и А.Ю. Барышникова. - М.: Издательская группа РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН,

2003. - С. 59-84.

10. Двуязычный информационно-поисковый тезаурус классов органических соединений. - М.: ВИНИТИ, 1987. - 384 с.

11. Крылов О. В. Динамика развития химической науки // Рос. хим. ж. (Ж. рос. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева). - 2002. - Т. XLVI, № 3. - С. 96-9.

12. Номенклатурные правила ИЮПАК по химии.

- М., 1979. - Т. 2. - 507 с.

13. Номенклатурные правила ИЮПАК по химии.

- М., 1979. - Т. 3. - 744 с.

14. Оборотова Н. А. Противоопухолевые субстанции и их лекарственные формы, созданные в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - В кн.: Экспериментальная онкология на рубеже веков. - Под ред. М. И. Давыдова и А. Ю. Барышникова. - М.: Издательская группа РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, 2003. - С. 5-58.

15. Решетникова В. В., Апрышко Г. Н. Кластеризация по химическим классам биологически активных веществ, представленных в банке данных НИИ ЭДи-ТО ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН // РБЖ. -

2004. - Т. 3, № 2. - С. 31.

16. http://www.mdl.com.

Поступила 03.10.2006.