К вопросу о патогенезе, диагностике и лечении вирус-ассоциированной патологии шейки матки

ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ

К вопросу о патогенезе, диагностике и лечении вирус-ассоциированной патологии шейки матки

Косенко И.А.1, Костевич Г.В.1, Артемьева Т.П.1, Жук Е.Г.1,

Василевский А.П.1, Серова Т.Н.1, Литвинова Т.М.2

Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии имени Н.Н. Александрова, Минск, Беларусь 2Белорусский государственный медицинский университет, Минск, Беларусь

Kosenko I.A.1, Kostevich G.V.1, Artemeva TP.1, Juk E.G.1,

Vasilevskii A.P.1, Serova TN.1, Litvinova TM.2

N.N. Alexandrov National Cancer Centre of Belarus, Minsk, Belarus

2Belarusian State Medical University, Minsk, Belarus

The question about pathogenesis, diagnosis and treatment, of a virus-associated cervical pathology

Резюме. В статье освещено современное представление о патогенезе, диагностике, лечении и профилактике вирус-ассоциированных заболеваний шейки матки на основе данных мировой литературы. Приведен собственный опыт изучения механизма опухолевой трансформации клеток путем анализа характеристик вирусного инфицирования и состояния иммунного статуса заболевших. Полученные данные свидетельствуют в пользу осуществления патогенетического подхода при лечении вирус-ассоциированных заболеваний шейки матки с целью предупреждения возникновения рецидивов, когда наряду с удалением патологического очага используются средства, способствующие нормализации иммунологического статуса организма.

Ключевые слова: вирус папилломы человека, заболевания шейки матки, патогенез, лечение. Summary. The article covers the current understanding of the pathogenesis, diagnosis, treatment and prevention of virus-related cervical disease based on world literature. An own experience of studying the mechanism of neoplastic transformation of cells is given by analyzing the characteristics of the virus infection and the condition of the immune status of patients. The findings argue in favor of the pathogenetic approach in the treatment of this pathology in order to prevent recurrence of the disease, when, along wtth the removal of the pathological focus medecines are used for normalization of the immune status of the organism. Keywords: human papilloma virus, cervical disease, pathogenesis, treatment.

Последние два десятилетия оз- смотреть ряд традиционных поло-

наменованы эволюцией взгля- жений.

дов на ряд ключевых аспектов Так, среди заболеваний, передаю-

эпидемиологии, патогенеза, диа- щихся половым путем, особое место

гностики и лечения патологиче- заняла папилломавирусная инфек-

ских состояний шейки матки. Ре- ция гениталий, характеризующаяся

зультаты научных исследований и не только широкой распространен-

клинический опыт позволили пере- ностью, ростом заболеваемости, но

и доказанной онкогенностью вируса папилломы человека (ВПЧ). За сенсационное открытие в 1983 г. руководитель группы ученых, установивших этот факт, Харальд цур Хаузен, профессор Германского центра раковых исследований, в 2008 г. был удостоен Нобелевской премии [1].

Проспективные исследования показали, что ассоциированные с ВПЧ плоскоклеточные интраэпителиаль-ные поражения шейки матки высокой степени являются истинной не-оплазией и при отсутствии лечения приводят к прогрессированию и развитию рака. Механизмы клеточного иммунитета оказались ключевыми в структуре компонентов противоопухолевой защиты организма. В то же время именно они являются наиболее уязвимыми при воздействии ряда лечебных воздействий, традиционно используемых при лечении данной патологии. Вместе с тем известно, что переход из одной стадии неопластического процесса шейки матки в другой происходит достаточно долго и от момента инфицирования до опухолевой трансформации проходит более 10 лет. Это значит, что в случае своевременной диагностики и адекватного лечения

папилломавирусной инфекции можно предотвратить развитие необратимой онкологической патологии. В этой связи в последние годы проблема диагностики и лечения вирус-ассоциированных поражений шейки матки приобрела особое значение.

Рак шейки матки (РШМ) является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей репродуктивной системы у женщин. В нашей стране он занимает четвертое место по заболеваемости после рака молочной железы, тела матки и яичников [3]. В последние два десятилетия заметно увеличилось число заболевших в возрасте до 45 лет, причем многие из них имеют запущенный опухолевый процесс, оставляющий мало шансов на стойкое выздоровление. В 2013 г. в Беларуси зарегистрировано 862 новых случая этого заболевания, 72,6% из них соответствовали 1-11 стадии. Грубый показатель заболеваемости РШМ в 2013 г. составил 17,0 на 100 000 женщин, одногодичная летальность - 16,9%.

В настоящее время установлено, что из известных 150 типов ВПЧ более 40 могут инфицировать ге-нитальный тракт. В зависимости от

Проспективные исследования показали, что ассоциированные с ВПЧ плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки высокой степени являются истинной неоплазией и при отсутствии лечения приводят к прогрессированию и развитию рака \

вероятности индуцирования рака и предрака последние делят на ВПЧ высокого и низкого онкогенного риска. Так, ВПЧ низкого риска (6, 11, 42, 43, 44) оказывают продуктивное действие на клетки плоского эпителия и приводят к развитию папилломави-русной инфекции в виде остроконечных кондилом гениталий и дисплазий легкой степени ^^ или С1М). ВПЧ высокого риска (16, 18, 31, 33, 35, 45, 51, 58) осуществляют опухолевую трансформацию эпителиоцитов, что приводит к возникновению предрака (дисплазий средней и высокой степени тяжести, HSIL или Ш2,3) и рака шейки матки [4, 5, 6, 7].

Вместе с тем инфицирование ВПЧ далеко не всегда приводит к развитию клинически определяемого заболевания гениталий. Дело в том, что при нормальном состоянии иммунитета и отсутствии дополнительных факторов риска в подавляющем большинстве организму удается самостоятельно элиминировать вирус. Об этом красноречиво говорит тот факт, что в период активной половой жизни около 50-70% женщин инфицированы рассматриваемыми возбудителями заболеваний. Но только у единичного числа из них развивается предрак или рак. Это происходит у тех, у кого защита организма ослаблена и условия для развития в нем ВПЧ благоприятные. Еще в 2002 г. Харальд цур Хаузен

писал, что у женщин, длительное время получавших иммунодепрес-санты при трансплантации органов, частота ВПЧ-инфицирования увеличивается в 9 раз, причем скорость прогрессии в CIN увеличивается в 17 раз по сравнению с популяционным фоном [8]. Таким образом, не вызывает сомнения тот факт, что состояние иммунной системы женщины имеет ключевое значение в вероятности вирусного инфицирования.

С другой стороны, прогноз вирусной онкогенной трансформации зависит от основных характеристик инфекционного агента и особенностей его взаимодействия с организмом человека. Для углубленного рассмотрения этого процесса рассмотрим следующие стадии вирусного инфицирования.

Первая стадия (обратимая) - период репродуктивной инфекции, когда вирусная ДНК находится в клетке эпителия в свободном (эпи-сомальном) состоянии. Репликация вирусной ДНК происходит в наиболее дифференцированных слоях эпителия. В результате осуществляется синтез белков Е6 и е7, которые индуцируют основные биологические события и сопутствуют онкологической трансформации клеток. Экспрессия обоих белков на данном этапе регулируется продуктом гена Е2, являющегося репрессором их транскрипции. Поэтому, пока вирус

Вирусные онкобелки Е6 и Е7 оказывают выраженное иммуносупрес-сивное действие, поэтому вирус-инфицированные клетки не подвергаются иммунному контролю и не уничтожаются путем программированной клеточной гибели

находится в эписомальном состоянии, патологические изменения эпителия носят доброкачественный, обратимый характер.

Вторая стадия - период интегра-тивной инфекции, когда ДНК вируса встраивается в геном инфицированных клеток, что является ключевым моментом в их малигнизации. Это событие сопровождается делеци-ей (потерей внутренней части гена) гена Е2, что приводит к неконтролируемой сверхэкспрессии генов Е6 и Е7. Включается механизм необратимой опухолевой трансформации инфицированных клеток.

На втором этапе, когда инфицированные клетки не содержат вирус в традиционном понимании, но содержат продукты его жизнедеятельности, одни противовирусные препараты бессильны остановить процесс опухолевой трансформации и справиться с дисплазией. Эти клетки должны быть удалены любым из известных методов: электрокоагуляцией, криодеструк-цией, лазеровапоризацией, элек-троконизацией. А затем следует осуществлять патогенетическое воздействие на процесс клеточной трансформации [9].

И

Вирусные белки, индуцируемые генами Е6 и Е7 на стадии ин-тегративной инфекции, являются основными факторами развития пролиферативных процессов в пораженных клетках шейки матки. Они ответственны не только за пролиферацию и апоптоз, но и участвуют в неоангиогенезе, процессах инвазии опухоли и воспалении. Эти белки взаимодействуют с генами-супрес-сорами опухолевого роста pRB иР53 с последующей их инактивацией. Именно белок Е6 связывается с ин-терлейкином-18, являющимся основным индуктором G-интерферона, что приводит к блокаде реакций клеточного цитотоксического иммунитета [10]. Установлено также, что белки Е6 и Е7 действуют на экспрессию гена, кодирующего интерлейкин-18, что свидетельствует о наличии у ВПЧ специфического механизма имму-носупресии и ускользания от иммунного ответа [10, 11, 12].

Приведенные данные говорят о том, что вирусные онкобелки Е6 и Е7 оказывают выраженное имму-носупрессивное действие, поэтому вирус-инфицированные клетки не подвергаются иммунному контролю и не уничтожаются путем про-

граммированной клеточной гибели. Бесконтрольная пролиферация инфицированных клеток приводит к накоплению генетических повреждений и, наконец, к малигнизации.

Критерием клинической значимости ВПЧ-инфекции является уровень вирусной нагрузки. Доказано, что показатель спонтанной элиминации вируса ниже, а риск прогрессии выше в случае более высокой вирусной нагрузки [13, 14]. Поэтому определение вирусной нагрузки позволяет прогнозировать течение процесса: элиминацию ВПЧ или про-грессирование до Ш III [15, 16].

1. Вирусная нагрузка менее 3 1д на 100 000 клеток свидетельствует о клинически малозначимом количестве вируса и минимальном риске развития дисплазии; спонтанная регрессия последней - до 100%.

2. Вирусная нагрузка более 5 1д на 100 000 клеток определяется как высокое количество вируса и сопровождается наличием дисплазии или высоким риском ее развития.

3. Снижение вирусной нагрузки на 1 1д за 6 месяцев отражает тран-зиторный характер инфекции.

Таким образом, можно заключить, что прогноз опухолевой трансформации зависит от типа вируса, физической формы его существования (эписомальная или интегрированная) и уровня вирусной нагрузки. Реальным критерием запуска механизма канцерогенеза является регистрация снижения уровня структур гена Е2 или наличие сверхэкспресии онкобелков Е6 и Е7, которая способствует блокаде клеточного иммунитета [10, 17].

Нами были проведены молеку-лярно-генетические исследования канцерогенных штаммов ВПЧ и оценка экспрессии онкобелков Е6 и Е7 ВПЧ 16 типа как наиболее часто встречающегося в образцах клеток эпителия влагалищной части шейки матки методом ПЦР в режиме реального времени [18, 19]. Оценены две группы пациенток: первая - 45 женщин с впервые установленным диагнозом CIN III степени, вторая -37 человек, пролеченных по поводу CIN III степени 6-12 месяцев назад с применением органосохранных методик посредством радиоволновой конизации или ножевой ампутации шейки матки.

(( Клинические испытания показали, что инозин пранобекс нормализует активность клеточного иммунитета путем стимуляции диффе-ренцировки Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов, повышения экспрессии рецепторов к иммуноглобулину в и компонентам комплемента, продукции интерлейкина-1, интерлейкина-2 и эндогенного гамма-интерферона, а также функции натуральных киллеров

11 МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2017

Наиболее часто встречался ВПЧ 16 типа - 53 (64,6%) наблюдения. Другие типы ВПЧ встречались в следующем порядке: 33, 31, 56, 51, 18, 58, 39, 52, 45, 59, 35. Один тип вируса был у 44 (53,7%) женщин, в ассоциации - у 38 (46,4%). Среди пациенток первой группы вирус выявлен в 40 (89%) наблюдениях, клинически значимая концентрация имела место у 37 (93%) из них. Изучаемые параметры во второй группе наблюдений были несколько ниже и составили 22 (86%) и 32 (69%) соответственно.

Экспрессию онкобелков Е6 и Е7 и среднее значение LgE7 (десятичного логарифма величины Е7) исследовали для ВПЧ 16 типа, встреченного как в единственном числе, так и в ассоциации с другими типами. Среди пациенток I группы экспрессия изучаемых белков обнаружена в 29 (91%) наблюдениях, а пациенток второй -в 17 (81%). Среднее значение LgE7 снизилось незначительно - с 4,73 до 4,30. Данные литературы свидетельствуют о том, что в случае наличия предрака или рака эта величина превышает значение 4,0 [15, 16].

Таким образом, как и следовало ожидать, у женщин с впервые выявленным CIN III степени имеет место наиболее высокое содержание ВПЧ 16 типа, уровня вирусной нагрузки и экспрессии онкобелков Е6 и Е7. Впервые установлено, что после ор-ганосохранного хирургического ле-

чения этой патологии названные показатели снизились незначительно, что свидетельствует о возможности дальнейшей опухолевой трансформации и объясняет высокую частоту (до 25-49%) рецидивов CIN при хирургических методах лечения.

Приведенные данные уверенно иллюстрируют тот факт, что физическое удаление предопухолевого очага с частью шейки матки собственно не ликвидирует причину развития опухоли, что указывает на необходимость проведения дополнительной терапии, направленной на ключевые патогенетические звенья канцерогенеза для профилактики рецидива и дальнейшего прогрессирования заболевания.

В 2010 г. Р.М. Смоляковой, О.П. Матылевич, Г.В. Костевич были обобщены результаты изучения серотипов ВПЧ с оценкой уровня вирусной нагрузки у 89 пациенток, страдающих CIN, и 80 - РШМ [20]. Установлено, что при РШМ в 94,7% наблюдений диагностированы ВПЧ, причем в 48,7% выявлен один серотип. Среди женщин, имеющих CIN II-III степени, папилломавирусы обнаружены у 80,9%, с наличием двух генотипов - в 66,7% случаев. Установлена взаимосвязь между количеством выявленных серотипов вирусов, наличием инфекций, передаваемых половым путем, и умеренной дифференци-ровкой опухоли (p<0,05).

Другое наше исследование было посвящено изучению вирус-инфици-рованности 112 пациенток с CIN I-III (дисплазия умеренной степени - 24 наблюдения, дисплазия средней и тяжелой степени, ca in situ - 88) и оценке возможности эрадикации ВПЧ методом локальной фотодинамической терапии (ФДТ) [21]. Данный метод основан на применении фотосенсибилизаторов, избирательно накапливающихся в пораженных тканях. Воздействие на последние лазерным излучением определенной длины волны усиливает цитоток-сический эффект во много раз. Использовали следующие физические параметры: длина волны - 0,67 мкм, мощность на выходе световода -1,5-2,0 мВт, длительность процедуры - 10 минут, их число - 5.

В настоящее время имеются единичные работы, свидетельствующие об исчезновении вируса при лечении CIN III методом ФДТ [22]. Оказалось, что ФДТ способствовала снижению уровня вирус-инфицированности пациенток (с 81,2 до 56%), однако в последующем он увеличился до 78,2%. Причина этого, по нашему мнению, состоит в наличии персистентных форм ВПЧ и высокой вероятности повторной инфицированности женщин при отсутствии морфологических изменений в мазках и биоптатах.

Сегодня существует довольно богатый арсенал физиотерапевтиче-

ских воздействий и медикаментозных средств, нормализующих или усиливающих иммунную систему человека. Однако у немногих из них в инструкции по применению включены заболевания, вызванные ВПЧ. Одним из них является инозин пра-нобекс (Гроприносин). Этот препарат используется с 70-х годов прошлого века, он зарегистрирован в большинстве стран Европы и в Беларуси, в частности. Поэтому к настоящему времени накоплен богатый опыт его применения, что позволяет объективно проанализировать целесообразность использования при рассматриваемой патологии гениталий.

Клинические испытания показали, что инозин пранобекс нормализует активность клеточного иммунитета путем стимуляции дифференцировки Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов, повышения экспрессии рецепторов к иммуноглобулину G и компонентам комплемента, продукции интерлейкина-1, интерлейки-на-2 и эндогенного гамма-интерферона, а также функции натуральных киллеров [23].

Недавно был проведен ме-таанализ результатов применения инозина пранобекса [24] при вспомогательной иммунотерапии ВПЧ-ассоциированных поражений слизистых оболочек и кожи урогени-тальной и перианальной локализации. Данные статьи базируются на 15

источниках, в которых описано 2 369 случаев применения инозина прано-бекса в качестве монотерапии и 3 369 - в комбинации с другими методами в сравнении с 71 наблюдением плацебо-контроля и 575 наблюдениями традиционного лечения. Авторы однозначно высказываются в пользу вспомогательной иммунотерапии инозином пранобексом при традиционной терапии генитальной патологии, ассоциированной с ВПЧ.

В частности, Т.В. Клинышкова, Т.И. Каратюк, Д.В. Турчанинов исследовали эффективность применения препарата [роприносин у 115 пациенток, страдающих CIN I-III. Установлено, что дифференцированное лечение с использованием иммунотерапии сопровождается регрессом CIN I (70%) и элиминацией ВПЧ (83,3%) на фоне активации ин-терферонового ответа против 36,6 и 40% соответственно при традиционных методах ведения пациенток [25].

Согласно данным П.С. Русаке-вича, К.И. Шмака, Р.В. [ришанович, основанных на анализе результатов лечения 232 женщин с доброкачественными и предраковыми заболеваниями, включение препарата [роприносин в план комплексной терапии на этапах системного подхода к ведению пациенток без учета характера вирусного поражения способствовало нормализации измененных показателей иммунной си-

стемы в 90,4% случаев. Суммарная эффективность данного подхода составила 97,2% при вирусе герпеса, 83,8% - при ВПЧ и 78,2% - при со-четанных вирусных поражениях [26].

В частности, А.Г. Кедрова, Ю.И. Подистов, В.В.Кузнецов привели результаты оценки эффективности применения Гроприносина в комплексном лечении CIN I-III (ca in situ в том числе) и при рецидивах этого заболевания (54 наблюдения). Установлено, что после одного курса терапии у 78% пациенток ВПЧ-16 и у 50% женщин ВПЧ-18 не были обнаружены. Поэтому авторы считают, что на первом этапе лечения больные с рассматриваемой патологией должны подвергаться хирургическим воздействиям, а на втором обязательно проведение противовирусного лечения, поскольку персистенция вируса - ключевой момент в возникновении заболевания [9, 27]. Однако исследований, посвященных применению данного препарата при РШМ, в доступной литературе нет.

K.S. Moharty, C.S. Skott изучили эффективность лечения остроконечных кондилом гениталий у 165 пациенток на фоне использования [роприносина и без него. Оказалось, что применение препарата увеличило эффективность терапии с 41 до 94%. При этом в 21% образцов периферической крови зафиксировано увеличение количества В-клеток [28].

В первичной онкопрофилактике рака шейки матки, кроме оздоровления образа жизни, в настоящее время уверенно заняли вакцины против ВПЧ - Гардасил и Церварикс [29, 30]. Известно, что максимальный эффект достигается в случае ранней вакцинации - до сексуального дебюта (9-12 лет). Важно отметить, что окончательно судить об эффекте вакцинации сложно из-за отсутствия достоверных данных о наблюдении за вакцинированными в сроки 20 и более лет, поскольку истории вопроса около 30 лет [13, 31].

Известно, что вакцины направлены против доминирующих онкогенных типов 16 и 18 в Цервариксе или 16, 18, 11, 6 - в (ардасиле. Перекрестный иммунитет с отдельными типами вируса (31 и 45) установлен, потому дополнительная защита возможна, но недостаточно изучена. Нельзя сбрасывать со счетов тот факт, что кроме доминирующих типов 16 и 18 в мире насчитывается более 150 типов ВПЧ. И их число растет. Поэтому вакцинация ни в коей мере не исключает других профилактических мер. Нельзя забывать, что вакцины не лечат инфекцию, вызываемую ВПЧ, и связанные с ней заболевания [32].

Вторичная профилактика, направленная на своевременное выявление и адекватное лечение доброкачественной патологии и предрака шейки матки, влагалища и наружных половых органов по-прежнему актуальна. Проспективные исследования последних десятилетий однозначно показали, что вирус-ассоциирован-ные плоскоклеточные интраэпители-альные поражения высокой степени при отсутствии лечения приводят к прогрессированию процесса и развитию рака [33, 34, 35]. В то же время не вызывает сомнения тот факт, что переход из одной стадии неопластического процесса в другую происходит в течение 10 и более лет. Поэтому благодаря раннему выявлению и комплексному лечению вирус-ассо-циированных заболеваний гениталий можно предупредить развитие рака.

Третичная профилактика РШМ предполагает доступность хирургического, лучевого, лекарственного лечения и последующего наблюдения для женщин любого возраста. В этом аспекте значимость разработки, апробации и использования новых технологий, направленных на разрушение патогенетических звеньев заболевания, трудно пере-

Организация мер по диагностике, профилактике и лечению патологии шейки матки должна проводиться с учетом вирус-ассоциированности и иммунодепрессии, сопровождающей развитие этих заболеваний

оценить. В данном случае речь идет о вирус-инфекции и иммуноде-прессии, уверенно сопровождающих распространенные формы РШМ.

Проведенный анализ поднятой проблемы показал, что революционные открытия последних десятилетий только приоткрыли завесу причинно-следственных связей при опухолевой трансформации эпителия шейки матки. Поэтому очевидна важность дальнейших научных исследований в направлении выявления новых фактов для осуществления патогенетически обоснованного подхода к лечению с воздействием на максимальное количество ключевых звеньев цепи опухолевой трансформации.

На основании литературных данных и результатов собственных исследований можно уверенно сформулировать следующие положения.

1. Вирус папилломы человека -значимый этиологический фактор развития рака шейки матки.

2. Прогноз вирусной онкогенной трансформации зависит от состояния системы иммунитета, а также от типа вируса, физической формы его существования (эписомальная или интегрированная) и уровня вирусной нагрузки.

3. Реальным критерием запуска механизма канцерогенеза является регистрация снижения уровня структур гена Е2 или наличие сверх-

экспресии онкобелков Е6 и Е7, которая способствует блокаде клеточного иммунитета.

4. Организация мер по диагностике, профилактике и лечению патологии шейки матки должна проводиться с учетом вирус-ассоциированности и иммунодепрессии, сопровождающей развитие этих заболеваний.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Zur Hausen, H. Papilomaviruses causing cancer: evasion from host-cell control in early events in carcinogenesis / H. Zur Hausen // J. Natl. Cancer Inst. - 2000. - Vol.92, N9. - P.690-698.

2. Молочков, В.А. Папилломавирусная инфекция. Клиника, диагностика, лечение: пособие для врачей / В.А. Молочков, В.И. Киселев. - М.: Изд. Дом «Русский врач», 2004. - 44 с.

3. Океанов, А.Е. Статистика онкологических заболеваний в Республике Беларусь (2004-2013) / А.Е. Океанов, П.И. Моиссев, Л.Ф. Левин; под ред. О.Г. Суконко. - Минск: РПНЦ ОМР им. Н.Н. Александрова, 2014. - 382 с.

4. Киселев, В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки / В.И. Киселев, О.И. Киселев. - СПб.-М.: Роза мира, 2003. - 24 с.

5. Woodman, C. The natural history of cervical HPV infection unresolved issues / C. Woodman, S. Collins, L. Young // Nat. Rev. Cancer. - 2007. - Vol.7, N1. -P.11-22.

6. WHO/ICO Information Center of HPV and Cervical Cancer (HPV Information Center). Human papillomavirus and related cancers in the world [Electronic resource]. - Summary report, 2010. -Mode of access: http://www.who.int/hpvcentre/en/. - Date of access: 19.09.2011.

7. Haie-Meder, C.P. Cervical cancer: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up / C.P. Haier-Meder, P. Morice, M. Castiglione // Ann. Oncol. - 2010. - Vol.21, Suppl. 5. - P. 37-40.

8. Zur Hauzen, H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application / H. Zur Hauzen // Nar. Rev. Cancer. - 2002. - Vol.2. - P. 342-350.

9. Кедрова, А.Г. Роль противовирусной терапии в комплексном лечении больных эпителиальными дисплазиями и преинвазивным раком шейки матки / А.Г. Кедрова [и др.] // Gynaecol. - 2006. - Vol.113(9). - P.1088-1091.

10. Киселев, В.И. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы, возможности терапии и профилактики / В.И. Киселев, Л.А. Ашрафян, О.И. Киселев // Гинекология. - 2004. - Т.6, №4. - С. 174-180.

11. Wieland, U. Molecular diagnosis of persistent human papilloma virus infections / U. Wieland, H. Pfister // Interwology. - 1996. - Vol.39, N3. -P.145-157.

12. Antonore, M.J. The human papillomavirus type 16 E7 gene product interacts with and trans-activates the AP-1 family of transcription factors / M.J. Antonore [et al.] // EMBO J. - 1996. - N15. -P.1950-1960.

13. Moberg, M.Type-specific associations of human papillomavirus load with risk of developing cervical carcinoma in situ / M. Moberg, I. Gustausson, U. Gyllensten // Int. J. Cancer. - 2004. - Vol.112, N5. -P.854-859.

14. Куевда, Д.А. Количественный подход в диагностике генитальной папилломавирусной инфекции / Д.А. Куевда [и др.] // Генодиагностика инфекционных болезней - 2007: сб. тр. 6-й Всерос. науч.-практ. конф. - М., 2007. - Т.3. -С.120-124.

15. Куевда, Д.А. ВПЧ-тестирование: алгоритмы диагностики и требования к молекулярным тестам для выявления вирусов папилломы человека / Д.А. Куевда, О.Ю. Шипулина // Генодиагностика инфекционных болезней-2007: сб. тр.

6-й Всерос. науч.-практ. конф. - М., 2007. - Т.3. -С.108-119.

16. Куевда, Д.А. Генодиагностика генитальной папилломавирусной инфекции: алгоритмы использования и требования к тестам / Д.А. Куевда, О.Ю. Шипулина // Папилломавиручная инфекция и злокачественные новообразования. Интегрированная система надзора и профилактики: материалы медунар. симп. - СПб, 2009. - С.59-71.

17. Ашрафян, Л.А. Цитологические и биологические аспекты скрининга рака шейки матки / Л.А. Ашрафян, В.И. Киселев, П.Г. Свешников; под ред. В.И. Кулакова, В.Н. Прилепской // Гени-тальные инфекции и патология шейки матки: тез. докл. I Рос. конгр. - М., 2004. - С.38.

18. Костевич, Г.В. Первый опыт определения

экспрессии онкобелков Е6/Е7 ВПЧ 16 типа при профилактическом осмотре / Г.В. Костевич, И.А. Косенко // Проблемы здоровья и экологии.

- 2010. - №1. - С.30-32.

19. Костевич, Г.В. Результаты ВПЧ-диагностики и экспрессии онкобелков Е6/Е7 ВПЧ 16 типа при доброкачественных и предраковых заболеваниях шейки матки / Г.В. Костевич, И.А. Косенко // Онкологический журнал. - 2010. - Т.4, №1. -С.33-36.

20. Смолякова, Р.М. Молекулярно-генетическая диагностика вирусов папилломы человека при дисплазиях и раке шейки матки / Р.М. Смолякова, О.П. Матылевич, Е.А. Гутковская, Г.В. Костевич, Н.М. Егорова, И.В. Стукалова // Папилломавирус-ная инфекция с позиции разных специальностей: мат. науч.-практ. конф. с международым участием (Гомель, 20-21 мая 2010 г.); Приложение №1 журнала «Проблемы здоровья и экологии». - 2010.

- С.53-54.

21. Косенко, И.А. Противоопухолевая и противовирусная эффективность фотодинамической терапии с фотолоном у больных цервикальной интраэпителиальной неоплазией II-III степени / И.А. Косенко [и др.] // Папилломавирусная инфекция с позиции разных специальностей: мат. науч.-практ. конф. с международым участием (Гомель, 20-21 мая 2010 г.); Приложение №1 журнала «Проблемы здоровья и экологии». - 2010.

- С.27-30.

22. Трушина, О.И. Противовирусная и противовирусная эффективность фотодинамической терапии при предраке и раннем раке шейки матки / О.И. Трушина, В.И. Чиссов, В.В. Соколов // Российский онкологический журнал. - 2009. - №4.

- С.15-17.

23. Забелев, А.В. Результаты кольпоскопического скрининга и опыт применения изопринозина в лечении папилломавирусных поражений шейки матки / А.В. Забелев [и др.] // Фарматека. - 2005. - №5. -С.72-75.

24. Елисеева, М.Ю. Вспомогательная иммунотерапия ВПЧ-ассоциированных поражений слизистых оболочек и кожи урогенитальной и перианальной локализации / М.Ю. Елисеева, О.А. Мынбаев // Гинекология. - 2009. - №11(5).

- С.22-33.

25. Клинышкова, Т.В. Дифференцированный подход к ведению больных с цервикальной ин-траэпителиальной неоплазией с позиции прогнозирования / Т.В. Клинышкова [и др.] // Гинекология. - 2013. - Т.13, №4. - С.40-44.

26. Русакевич, П.С. Вирусные изменения шейки матки, ассоциированные с доброкачественными поражениями: новые возможности лечения и профилактики / П.С. Русакевич, К.И. Шмак, Р.В. Гришанович // Медицинские новости. - 2010. -№3. - С.7.

27. Жорж, О.Н. Новые возможности имму-номодулирующей терапии при хроническом рецидивирующем кандидозе гениталий и па-пилломавирусной инфекции / О.Н. Жорж, А.К. Мирзабалаева // Акушерство и гинекология. -2010. - №6. - С.80-84.

28. Mohanty, К.С. Immunotherapy of genital warts with inosinepranobex (Imunovir): preliminary study / K.C. Mohanty, C.S. Scott // Genitourin Med. - 1986. -Vol.62. -P.352-355.

29. Вакцинальная профилактика рака шейки матки: информационно-методическое письмо // Министерство здравоохранения, Московский областной НИИ акушерства и гинекологии. - М., 2008.

30. Минкина, Г.Н. Квадривалентная вакцина Гардрасил: практические вопросы вакцинации / Г.Н. Минкина // Эффективная фармокотерапия. - 2007. - №4. - С.4-8.

31. Козаченко, В.П. Онкогинекология: руководство для врачей / В.П. Козаченко. - М.: Медицина, 2006. - 560 с.

32. Информационная записка ВОЗ: комплексная профилактика рака шейки матки и борьба с ним - здоровое будущее для девочек и женщин // Онкологический журнал. - 2014. - Т.8, №31. -С.5-12.

33. American College of Obstetricians and Gynicologists (ACOG). Cervical cytology screening. - Washington (DC): American College of Obstetricians and Gynicologists (ACOG), 2009. - 12 p.

34. Aibyn, M. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. Second Edition-Summary / M. Arbyn [et al.] // Ann. Oncol. - 2010. - Vol.21, N3. -P.448-458.

35. Кропанева, В.В. Некоторые особенности клинического течения и лечения дисплазии шейки матки в зависимости от возраста / В.В. Кропа-нева, Д.Ф. Костючек, С.Я. Максимов // Журнал акушерства и женских болезней. - 2001. - №1. - С.47-49.

Поступила 16.11.2015 г.

ДЛЯ ВИРУСОВ НЕВЫНОСИМI

Щ) ГРОПРИНОСИН

ПАРТНЕР ПРОГНОЗА ПОГОДЫ

ПРОТИВОВИРУСНОЕ И ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩЕЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ДЕТЕЙ И ВЗРОСЛЫХ