СРЕДСТВО ДЛЯ ИНЪЕКЦИОННОЙ ТЕРАПИИ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ
DEVICE FOR INJECTION THERAPY OF GASTROESOPHAGEAL REFLUX DISEASE

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для инъекционной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ).
Известны средства для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни - кислотоснижающие препараты, которые применяются для консервативного лечения. Однако для его осуществления требуются довольно длительные сроки.
В последнее время особое внимание уделяется методам лечения путем открытой и лапароскопической фундопликации, интенсивно развивается метод внутрипросветной фундопликации под контролем гастроскопии. Способ инъекционной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни находится в стадии изучения и не имеет широкого распространения.
Известен ряд лекарственных средств, представляющих инертные биополимеры, применяемых для инъекционной терапии ГЭРБ. Согласно докладу, представленному Dr. Lehman, полимер Enteryx применен уже у более 1500 пациентов [1] Его использование привело к значительному улучшению качества жизни и снижению кислотного рефлюкса в пищевод (у 38% пищеводная рН-метрия соответствовала норме через 12 месяцев после вмешательства). Через 24 месяца после процедуры 70% пациентов не принимали или использовали более низкую, чем до лечения, дозу ингибиторов протонной помпы. В качестве возможных механизмов действия процедуры Lehman отметил снижение числа транзиторных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера и уменьшение просвета в его области.
В то же время имеются сообщения об осложненениях и нежелательных последствиях введения препарата Enteryx в стенку пищевода. Sharon Gillson указывает на то, что развитие осложнений может быть вызвано неправильным трансмуральным введением полимера Enteryx. Описаны такие осложнения, как пневмонии, ателектазы, медиастинит, реактивный плеврит, перикардит, обморочные эпизоды [2].
Kamler JP, Lemperle G, S Lemperle, Lehman GA приводят данные исследований субмукозных введений в область нижнего пищеводного сфинктера миниатюрных свиней микросфер полиметилметакрилата (ППМА). Введение микросфер с ППМА вызывает минимальную воспалительную реакцию, стойкий эффект наполнения, но отмечена миграция микросфер 40 микрон в региональные лимфоузлы, легкие, печень. Данный нежелательный эффект был устранен использованием более крупных микросфер 125 микрон [3].
В настоящее время имеются серийные эндоскопы, инъекционные иглы, шприцы высокого давления, позволяющие без особых технических трудностей выполнить процедуру субмукозного введения биополимера в область гастроэзофагеального перехода и нижнего пищеводного сфинктера. Однако недостаточен выбор лекарственных средств, обладающих необходимыми терапевтическими свойствами и с минимальными нежелательными эффектами.
+™
Новая техническая задача - расширение арсенала лекарственных средств для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни препарат DAIVT для инъекционного лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
+™
+™
+™
DAM представляет собой синтетический материал для протезирования мягких тканей [4] (ТУ 9398-00252820385-2008), является высоковязким водосодержащим биополимером с ионами серебра. При инъекционном введении этот материал способен компенсировать дефицит мягких тканей путем увеличения их объема. DAM применяется для имплантации в зону шейки мочевого пузыря для лечения стрессового недержания мочи при напряжении, а также для имплантации под устья мочеточников при эндоскопическом лечении пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей. Согласно аннотации, препарат не рассасывается, не отторгается и не подвержен миграциям в организме. Данный препарат доступен для приобретения в российской аптечной сети, имеет относительно невысокую стоимость, выпускается по 2 мл в упаковке. Для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни биополимер DAM не использовался.
+™
Новое свойство препарата было обнаружено в ходе экспериментальных исследований. Перед началом исследований было предположено, что введение биополимера DAM в подслизистый слой гастроэзофагеального перехода и нижнего пищеводного сфинктера может восполнить недостающий объем тканей в этой области, уменьшить просвет абдоминального отдела пищевода и способствовать повышению давления открытия НПС.
Препарат был исследован в экспериментах на подопытных животных. Было выполнено 3 острых опыта и 14 хронических опытов на 17 половозрелых лабораторных крысах весом от 250 до 350 г.
+™
При выполнении острого опыта выделялся органокомплекс - желудок и абдоминальный отдел пищевода крысы. Пищевод пересекался на расстоянии 2 см от гастроэзофагеального перехода. Желудок пересекался на уровне пилорического отдела. Тщательно отмывали содержимое желудка. Через пилорический отдел в желудок проводили полихлорвиниловую трубку от системы переливания крови (наружный диаметр 4 мм), герметично фиксировали ее с помощью лигатуры. К этой трубке через тройник подсоединяли систему подачи жидкости (физиологический раствор) и капилляр для измерения давления в миллиметрах водного столба. К пищеводу герметично с помощью лигатуры подсоединяли катетер Нелатона диаметром 8Шр с обрезанным концом. Начинали подачу жидкости в желудок со скоростью 120 капель в минуту. Момент открытия желудочно-пищеводного клапана фиксировали при появлении жидкости в пищеводном катетере. Последовательно трижды измеряли давление открытия желудочно-пищеводного клапана. Затем в подслизистый слой гастроэзофагеального перехода и абдоминального отдела пищевода вводили 0,4 мл геля DAM, при этом размер болюса препарата составил 2×2×5 мм. Вновь три раза измеряли давление открытия желудочно-пищеводного клапана. Результаты измерений фиксировали в таблице.
+™
В серии острых опытов обнаружено, что введение геля DAM в область гастроэзофагеального перехода приводит к повышению давления открытия кардиального клапана в 2,7-3,7 раза.
В хроническом опыте изучали морфологические изменения в тканях абдоминального отдела пищевода в различные сроки после введения в подслизистый слой биополимера ДАМ+, оценивали степень реакции окружающих тканей на препарат, наличие или отсутствие миграции введенного геля, длительность сохранения болюса препарата в тканях, степень его регрессии в течение срока наблюдения.
Экспериментальные животные, в зависимости от сроков наблюдения, были разделены на 7 серий.
1 серия - 2 крысы, срок наблюдения 1 сутки;
2 серия - 2 крысы, срок наблюдения 3 суток;
3 серия - 2 крысы, срок наблюдения 7 суток;
4 серия - 2 крысы, срок наблюдения 14 суток;
5 серия - 2 крысы, срок наблюдения 21 сутки;
6 серия - 2 крысы, срок наблюдения 1,5 мес;
7 серия - 2 крысы, срок наблюдения 3 мес.
Экспериментальным животным операции проводились под тиопенталовым наркозом, дополняемым местной инфильтрационной анестезией 0,5% новокаином.
+™
Техника операции: Верхнесрединная лапаротомия. В рану выводился желудок и абдоминальный отдел пищевода. В подслизистый слой гастроэзофагеального перехода и дистального отдела пищевода под визуальным контролем путем инъекции вводился гель DAM в объеме 0,3-0,4 мл. При этом было видно распространение препарата вверх по передней поверхности пищевода на 0,5-0,7 см. Проводился контроль гемостаза, после чего рана послойно ушивалась. Животным непосредственно после операции вводились обезболивающие препараты, в ближайшем в послеоперационном периоде проводилась антибиотикотерапия.
Вывод животных из эксперимента осуществлялся в указанные сроки. Под глубоким тиопенталовым наркозом животных выводили из опыта путем внутрисердечного введения эфира. Выделяли органокомплекс: желудок и абдоминальный отдел пищевода. Препарат фиксировали в 12% нейтральном растворе формалина. Из области гастроэзофагеального перехода и на протяжении 7 мм дистальной части пищевода вырезали участки тканей для морфологического исследования. Срезы окрашивали гематоксилин-эозином.
Результаты морфологических исследований.
При макроскопическом исследовании: При всех сроках окончания эксперимента отмечались схожие макроскопические изменения: К месту инъекции во всех случаях была подпаяна левая для печени. Визуально определялось утолщение дистального отдела пищевода. Повреждений пищевода и кардиального отдела желудка в области инъекций геля не наблюдалось.
Микроскопические исследования:
1 сутки. Гель определяется в подслизистом слое в виде локализованного болюса с четкими границами, прокрашивается в синий цвет, имеет мелкоячеистую структуру. Тканевая реакция отсутствует (Фиг.1).
3 сутки. Введенный гель сохраняется в подслизистом слое. Повреждений слизистой оболочки пищевода нет. В подслизистом слое немного увеличено количество лимфоцитов и макрофагов. Миграции геля вне подслизистого слоя не отмечено (Фиг.2).
7 сутки. Отмечается отслойка слизистой оболочки гелем на 1/4 диаметра пищевода. Реакция тканей отмечается только по границе гелевого болюса.
14 сутки. Гель сохраняется в подслизистом слое, миграции не отмечено. Реакция тканей в виде появления фибробластов и фиброцитов по границе введенного геля, имеются лимфоциты и макрофаги. Повреждений слизистого слоя нет. Остальные слои стенки пищевода не изменены (Фиг.3).
21 сутки. Наличие крупного болюса геля в подслизистом слое, незначительная тканевая реакция невоспалительного характера - имеются макрофаги, лимфоциты, фибробласты, фиброциты в зоне введения геля (Фиг.4).
1,5 месяца. Гель сохраняется в подслизистом слое, повреждения слоев стенки пищевода нет, отмечается наличие в зоне введения фагоцитов.
3 месяца. - Отмечаются признаки фрагментации гелевого болюса, в зоне введения значительное количество фагоцитов (Фиг.5).
+™
+™
В серии хронических экспериментов не отмечено повреждающего действия исследуемого препарата DAM на ткани пищевода крыс. В течение срока наблюдения не было выявлено миграций препарата из мест инъекций. Реакция окружающих тканей на препарат незначительная, невоспалительного характера. Болюсы геля DAM сохраняются в области введения до 3 мес.
+™
На основании проведенных экспериментальных исследований был сделан вывод о том, что препарат DAM является перспективным для клинического использования в целях эндоскопической инъекционной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
Источники информации
1. Lehman GA. Injectables for GERD. In: ASGE Clinical Symposium // Endoscopic Therapy for GERD. Program and abstracts of Digestive Disease Week 2004; May 15-20, 2004; New Orleans, Louisiana.
2. Sharon Gillson, Enteryx Recall. About.com Guide October 18, 2005 // http://heartbum.about.com/b/2005/10/18/enteryx-recall.htm
3. Kamler JP, Lemperle G, Lemperle S, Lehman GA. Gastrointest Endosc. 2010 Aug; 72(2): 337-42. Epub 2010 Jun 11.
+™
4. DAM - Инструкция к применению, утверждена приказом Росздравнадзора от 29.04.08.
ПРИЛОЖЕНИЕ
Фиг.1. Микрофото гистологического среза пищевода крысы, срок наблюдения - 1 сутки.
Фиг.2. Микрофото гистологического среза пищевода крысы, срок наблюдения - 3 суток.
Фиг.3. Микрофото гистологического среза пищевода крысы, срок наблюдения - 14 суток.
Фиг.4. Микрофото гистологического среза пищевода крысы, срок наблюдения - 21 сутки.
Фиг.5. Микрофото гистологического среза пищевода крысы, срок наблюдения - 3 мес.
+™
Таблица 1. Давление открытия кардиального клапана крыс до и после введения геля DAM в подслизистый слой гастроэзофагеального перехода и абдоминального отдела пищевода.
Таблица 1
Давление открытия НПС мм вод.ст
1 опыт
2 опыт
3 опыт
Исходное
10,3±1,5
11,3±1,5
3,16±0,3
После инъекции геля
28±4,5
30,6±4,7
12±2,6