ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ПОЛМАКОКСИБ И ПРЕГАБАЛИН, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛИ
PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING POLMACOXIB AND PREGABALIN FOR TREATMENT OF PAIN

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОЕНЬ ТЕХНИКИ
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей полмакоксиб и прегабалин, и более конкретно, к фармацевтической композиции для лечения боли, содержащей полмакоксиб, используемый в качестве нестероидного противовоспалительного средства, и прегабалин, используемый в качестве противосудорожного средства широкого спектра действия и для лечения невропатической боли, при этом композиция проявляет высокую стабильность и имеет очень хороший эффект при низкой концентрации.
ОПИСАНИЕ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ
Боль определяют как неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с фактическим или потенциальным повреждением тканей, либо описывают, подразумевая такое повреждение. Это может также относиться к ощущению боли и сенсорным нарушениям, вызванным стимуляцией области, контактирующей с корой головного мозга и маргинальными системными зонами через посредство нервных путей, состоящих из ноцицепторов и нервных волокон. Боль можно назвать предупредительной реакцией, сообщающей о нарушении внутри или снаружи организма в качестве защитного средства для защиты организма. Поскольку боль сама по себе не является болезнью, устранение боли не излечивает болезнь, ее вызывающую.
Боль, как правило, подразделяют на перцептивную боль, вызываемую повреждением или воспалением соматических либо висцеральных тканей, и невропатическую боль, возникающую в результате повреждения нерва. Перцептивная боль может включать в себя кожную боль, висцеральную боль, соматическую боль, перцептивную невралгию, боль, связанную с нервным корешком, соматическую отраженную боль и т.д., а невропатическая боль может включать в себя боль, возникающую в результате дисфункции периферической или центральной нервной системы. Боль, сохраняющаяся в течение длительного времени, или раздражение, являющееся слишком сильным, могут мешать повседневной жизни и вызывать тревогу и страх. По этой причине у людей с хронической болью часто возникает депрессия, и эти особенности следует учитывать при лечении.
Прегабалин имеет химическое название (3)-(+)-3-(аминометил)-5-метилкапроновая кислота и структуру, представленную следующей Формулой 1.
Прегабалин связывается с альф а-2-дельта (α2δ) субъединицей кальциевого канала, уменьшая посредством этого приток ионов кальция к концам нервных клеток и снижая секрецию некоторых: возбуждающих нейротрансмиттеров, включая глутамат и норадреналин, и восстанавливая тем самым функцию нервных клеток до нормального уровня.
Прегабалин является эндогенным нейротрансмиттером, участвующим в регуляции активности нейронов головного мозга, и представляет собой аналог γ-аминомасляной кислоты (GABA), участвующей в процессинге нейронов.
Было установлено, что прегабалин активирует L-глутаматдекарбоксилазу (GAD), обладает дозозависимым защитным действием при судорогах и является активным соединением центральной нервной системы (ЦНС, англ. CNS).
Кроме того, благодаря активации GAD, прегабалин может применяться при противо судорожной терапии, поскольку он представляет собой аминокислотный нейротрансмиттер гамма-аминомасляной кислоты, являющейся одним из основных: ингибиторных нейротрансмиттеров мозга, высвобождаемых 30% синапсов мозга, и вызывает ингибиторный постсинаптический потенциал.
Такие лекарственные средства, содержащие прегабалин, могут применяться для лечения эпилепсии, невропатической боли, генерализованных тревожных расстройств, фибромиалгии и тому подобного.
Причинами невропатической боли являются диабетическая полинейропатия, постгерпетическая невралгия, опухли, химиотерапия, невралгия тройничного нерва, алкогольная зависимость, дефицит витамина В, галлюцинации, инфекция, вызываемая бактериями рода Borrelia, комплексный регионарный болевой синдром, синдром запястного канала, боль в пояснично-крестцовой области и синдром приобретенного иммунодефицита.
Лекарственное средство, содержащее прегабалин, представляет собой кристаллический порошок белого или светло-желтого цвета, растворимый в воде. Препарат быстро и легко усваивается организмом, достигая максимальной концентрации в крови в течение 1,3 часов и проявляя биодоступность приблизительно 90%. Кроме того, препарат выводится с мочой, главным образом, через почки, и имеет период полувыведения приблизительно от 5 до 6,5 часов. Прегабалин абсорбируется через транспортную систему L-аминокислот и имеет неравномерную абсорбцию в желудочно-кишечном тракте. Прегабалин абсорбируется главным образом из верхней части тонкого кишечника, где сосредоточены переносчики L-аминокислот, вследствие чего средний период абсорбции составляет 6 часов. По этой причине многие фармацевтические компании в настоящее время разрабатывают таблетированные лекарственные формы, такие как таблетки с замедленным высвобождением прегабалина, гастроретентивные таблетки и т.д., взамен капсул с низкой продуктивностью.
Полмакоксиб, коммерчески доступный в настоящее время под названием капсулы Acelex, имеет структуру, представленную следующей Формулой 2.
Полмакоксиб, активный ингредиент, используемый в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, имеет химическое название 5-(4-(аминосульфонил)-фенил)-2,2-диметил-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон. Он является селективным ингибитором СОХ-2 и обладает меньшей желудочно-кишечной токсичностью, чем общепринятые НПВС (англ. NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drug - нестероидное противовоспалительное средство). Известно, что полмакоксиб эффективен при воспалительном заболевании, заболевании, связанном с воспалением, при боли, солидном раке, заболевании, связанном с ангиогенезом, при болезни Альцгеймера, судорожных припадках и конвульсиях, инсульте или эпилепсии (корейский патент No. 10-0495389).
СОХ (цикпооксигеназа) отвечает за выработку простагландина. Идентифицированы две ее изоформы, СОХ-1 и СОХ-2. Было показано, что СОХ-2 индуцируется провоспалительными стимулами и представляет собой изоформу фермента, которая, как полагают, играет важную роль в синтезе простаноидных регуляторов, связанных с болью, воспалением и лихорадкой.
Настоящее изобретение направлено на применение комбинации полмакоксиба, являющегося ингибитором СОХ-2, и прегабалина, обладающей такими действиями, для лечения острой и хронической боли.
Основное внимание в настоящем изобретении уделено фармацевтической композиции, в которой комбинация полмакоксиба и прегабалина может обеспечивать дополнительные эффекты при боли от высокой до средней интенсивности, в частности, при боли, связанной с воспалением, и демонстрации комбинации.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Целью авторов изобретения было объединение двух разных активных ингредиентов в единую лекарственную форму для дополнительного усиления синергического воздействия на боль и удобства приема комбинации полмакоксиба и прегабалина по сравнению с существующими продуктами.
Настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую полмакоксиб и прегабалин, для лечения боли.
Согласно одному из вариантов осуществления, композиция может применяться для лечения острой или хронической боли, вызываемой воспалением или невропатией. В частности, показание к применению композиции может включать неврогенную боль, включая диабетическую невропатию, боль, вызванную генерализованным тревожным расстройством, фибромиалгию, гипералгезию, аллодинию, боль, связанную с онкологическим заболеванием, остеоартрит, ревматоидный артрит, спондилит, плечелопаточный периартрит, люмбодинию или ишиас.
Согласно одному из вариантов осуществления, соотношение полмакоксиба и прегабалина может представлять собой массовое соотношение от 1:1 до 1:600.
Кроме того, соотношение полмакоксиба и прегабалина может представлять собой массовое соотношение от 1:1 до 300:1 или массовое соотношение от 2:1 до 2:300.
Согласно одному из вариантов осуществления, композиция может содержать от 0,1 до 10 мас. % полмакоксиба и от 10 до 50 мас. % прегабалина от общей массы композиции.
Согласно одному из вариантов осуществления, композиция может дополнительно содержать фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В частности, вспомогательное вещество может включать одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из этил целлюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия, полиэтиленоксид, карбомера, альгината натрия, маннита, кроскармеллозы натрия, гидрокарбоната натрия и стеарата магния.
Согласно одному из вариантов осуществления, композиция может быть приготовлена в виде таблетки, капсулы или суспензии. В частности, таблетка, капсула или суспензия могут быть таблеткой, капсулой или суспензией, содержащими смесь полмакоксиба и прегабалина, при этом таблетка может включать двухслойную таблетку, многослойную таблетку или единую таблетку.
Кроме того, композиция может быть составлена в форме двухслойной таблетки, имеющей двухслойную структуру, или многослойной таблетки, имеющей многослойную структуру, в которых полмакоксиб, прегабалин или их смесь разделены по отдельным слоям.
Согласно одному из вариантов осуществления, композиция может быть приготовлена в виде двойного слоя, разделенного на слой с замедленным высвобождением и слой с немедленным высвобождением. В частности, слой с замедленным высвобождением может содержать прегабалин, а слой с немедленным высвобождением может содержать полмакоксиб.
Согласно одному из вариантов осуществления, композиция может дополнительно содержать фармацевтически приемлемую покрывающую основу.
Кроме того, композиция может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель.
Другие конкретные варианты осуществления настоящего изобретения включены в следующее подробное описание.
ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В соответствии с фармацевтической композицией для лечения боли, содержащей полмакоксиб и прегабалин, по настоящему изобретению, композиция имеет схему высвобождения лекарственного средства, аналогичную таковой для капсул Lyrica, представляющих собой коммерчески доступные составы для перорального применения, содержащие прегабалин, и таблеток Acelex. В частности, благодаря объединению полмакоксиба и прегабалина в единую лекарственную форму, действие каждого из лекарственных средств может быть устойчивым и взаимодополняющим даже при приеме один или два раза в сутки, при этом взаимодействие каждого из лекарственных средств в дозированной лекарственной форме сведено к минимуму.
Композиция в соответствии с настоящим изобретением обладает устойчивостью к внешним физическим факторам и улучшенной однородностью благодаря очень хорошей сыпучести частиц и, следовательно, она может быть удобной в обращении и обладать улучшенной эффективностью.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фиг. 1 представляет собой график, изображающий сравнительную картину растворения полмакоксиба Экспериментального примера 1.
Фиг. 2 представляет собой график, изображающий сравнительную картину растворения прегабалина Экспериментального примера 1.
Фиг. 3 представляет собой график, изображающий сравнительную картину растворения полмакоксиба Экспериментального примера 2.
Фиг. 4 представляет собой график, изображающий сравнительную картину растворения прегабалина Экспериментального примера 2.
Фиг. 5 представляет собой график, изображающий сравнительную картину растворения полмакоксиба Экспериментального примера 3.
Фиг. 6 представляет собой график, изображающий сравнительную картину растворения полмакоксиба Экспериментального примера 4.
Фиг. 7 и 8 представляют собой графики, изображающие сравнительную картину растворения Экспериментального примера 5.
Фиг. 9 и 10 представляют собой графики, изображающие сравнительную картину растворения Экспериментального примера 6.
Фиг. 11 представляет собой график, изображающий сравнительную картину растворения Экспериментального примера 7.
Фиг. 12 представляет собой график, изображающий сравнительную картину растворения Экспериментального примера 8.
Фиг. 13 представляет собой график, изображающий сравнительную картину растворения Экспериментального примера 9.
Фиг. 14 представляет собой график, изображающий сравнительную картину растворения Экспериментального примера 10.
Фиг. 15 представляет собой график, изображающий сравнительную картину растворения Экспериментального примера 11.
Фиг. 16 представляет собой график, изображающий сравнительную картину растворения прегабалина Экспериментальных примеров 11 и 12.
Фиг. 17 представляет собой график, изображающий сравнительную картину растворения полмакоксиба Экспериментального примера 12.
ПОДРОБНЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
С учетом того, что в настоящее изобретение могут быть внесены различные модификации и изменения, конкретные варианты осуществления проиллюстрированы графическими материалами и будут детально описаны в подробном описании. Однако следует понимать, что изобретение не ограничивается конкретными вариантами осуществления, а включает в себя все модификации, эквивалентные и альтернативные варианты, подпадающие под объем и сущность изобретения. В последующем описании настоящего изобретения подробное описание известных действий будет опущено, если установлено, что оно может затруднить понимание сути настоящего изобретения.
Далее фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления настоящего изобретения будет описана более подробно.
Термин "фармацевтическая композиция" при использовании в данном контексте может употребляться наравне с терминами "фармакологическая композиция" и "фармацевтически приемлемая композиция" и означает любую композицию, которая может быть относительно нетоксичной для субъекта, которому ее вводят, и обладает безопасным эффективным действием. Кроме того, данный термин может относиться к любой рецептуре, составленной из органических и неорганических соединений, для которой побочные эффекты, обусловленные составом, не ухудшают эффективности лекарственного средства и не вызывают серьезного раздражения у субъекта, которому вводят соединение, а также не ухудшают биологической активности и свойств соединения.
При использовании в данном контексте термин "субъект, которому осуществляют введение" может использоваться взаимозаменяемо с терминами "индивидуум, которому осуществляют введение" и "организм, в который осуществляют введение" и может относиться к любому животному, включая человека, у которого имеется или может возникнуть острая или хроническая боль.
Настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию для лечения боли, содержащую полмакоксиб и прегабалин. Комбинация полмакоксиба и прегабалина может снижать ухудшение активных ингредиентов, повышая устойчивость к изменениям с течением времени при смешивании с другими фармацевтически приемлемыми добавками.
Согласно одному из вариантов осуществления, композиция может быть приготовлена в жидкой или твердой форме и может быть представлена в любой удобной форме, например, в форме таблеток, пилюль, гранул, капсул, суспензий, эмульсий или порошков, подходящих для восстановления водой или другой приемлемой жидкой средой.
Например, композиция может быть приготовлена в форме таблеток, драже, капсул, суспензий и тому подобного. Таблетка может включать однослойную таблетку, двухслойную таблетку или многослойную таблетку, а драже могут включать двухслойное драже, многослойное драже или единое драже. Кроме того, например, композиция может быть приготовлена в виде капсульного препарата, заполненного частицами, гранулами, пилюлями.
В частности, например, прегабалин может быть приготовлен в форме капсульного препарата, в меньшей степени подверженного влиянию внешних физических факторов в процесса приготовления с учетом характеристик сырьевых материалов. Кроме того, он может быть приготовлен в форме таблеток, что сводит к минимуму образование сопутствующих примесей за счет производства таблеток под давлением, что позволяет уменьшить нестабильность. Кроме того, в силу характера механизма абсорбции в организме компонента, содержащего прегабалин, длительное пребывание в желудке может существенно повлиять на абсорбцию лекарственного средства, поэтому препарат может быть приготовлен в виде гастроретентивной таблетированной лекарственной формы.
Кроме того, согласно одному из вариантов осуществления, композиция может быть приготовлена в виде двухслойной таблетки, имеющей бислойную структуру, или многослойной таблетки, имеющей многослойную структуру, где полмакоксиб, прегабалин или их смесь разделены по отдельным слоям. Например, композиция может иметь двухслойную структуру или многослойную структуру, состоящую из слоя с замедленным высвобождением и слоя с немедленным высвобождением, при этом слой с замедленным высвобождением может содержать прегабалин, а слой с немедленным высвобождением может содержать полмакокосиб. Согласно частному варианту осуществления, слой с немедленным высвобождением образован из гранул смеси полмакоксиба и прегабалина, а слой с замедленным высвобождением - из гранул прегабалина, и затем они могут быть объединены с помощью таблетирующей машины. Кроме того, например, слой, содержащий полмакоксиб, может быть сформирован в слое с немедленным высвобождением, а слой, содержащий прегабалин - в слое с замедленным высвобождением, и далее они могут быть объединены с помощью таблетирующей машины.
Способ приготовления двухслойной структуры может включать, не ограничиваясь перечнем, формирование нижнего слоя из гранул прегабалина и его смеси и прессование, а затем формирование верхнего слоя из гранул полмакоксиба и его смеси и таблетирование их с помощью таблетирующей машины.
Согласно одному из вариантов осуществления, композиция может быть приготовлена в виде таблетированной лекарственной формы с сердцевиной, содержащей внутреннюю часть сердцевины из слоя прегабалина и внешнюю часть сердцевины из слоя полмакоксиба, или в виде таблетированной лекарственной формы с сердцевиной, содержащей внутреннюю часть сердцевины из слоя полмакоксиба и внешнюю часть сердцевины из слоя прегабалина. В качестве альтернативы, композиция может представлять собой микропокрытие двойного высвобождения (англ. DRM), содержащее слой наружного покрытия, состоящий из слоя прегабалина, на внутреннем слое, состоящем из слоя полмакоксиба.
Согласно одному из вариантов осуществления, соотношение полмакоксиба и прегабалина может быть массовым соотношением и составлять, например, от 1 до 300: от 1 до 600, например, от 1:1 до 1:300, например, от 2:1 до 2:300.
Кроме того, композиция может содержать от 0,1 до 10 мас. % полмакоксиба и от 10 до 50 мас. % прегабалина, например, от 0,3 до 1,0 мас. % полмакоксиба и от 10 до 30 мас. % прегабалина, от общей массы композиции. Кроме того, полмакоксиб может присутствовать в композиции в количестве от 1 до 5 мг, например, от 1 до 2 мг, а прегабалин - в количестве от 75 до 300 мг, например, от 75 до 150 мг.
Согласно одному из вариантов осуществления, композиция может также содержать фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Например, вспомогательное вещество может включать одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из этил целлюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия, полиэтиленоксида, карбомера, альгината натрия, маннита, кроскармеллозы натрия, гидрокарбоната натрия и стеарата магния. Например, наряду с прочим вспомогательное вещество может включать одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, D-маннита, гидроксипропилцеллюлозы, кроскармеллозы натрия, гидрокарбоната натрия и стеарата магния.
В частности, для улучшения однородности смешивания и повышения таблетирующей способности активного ингредиента, содержащего полмакоксиб, в композиции в смешанном состоянии может использоваться Маннит 200SD, представляющий собой нерастворимый в воде полимер, содержащий однородные частицы, но настоящее изобретение не ограничивается этим.
Кроме того, в частности, когда композиция представляет собой, например, двухслойный препарат, содержащий слой с замедленным высвобождением и слой с немедленным высвобождением, она может включать одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленоксида (англ. РЕО), карбомера, альгината натрия, этилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия, в качестве вспомогательного вещества матрицы с замедленным высвобождением, например, гидроксипропилметилцеллюлозу. Кроме того, чтобы лекарственное средство могло плавать в желудке в течение определенного периода времени и оставаться в желудке в течение длительного времени, можно увеличить его плавучесть, вызывая образование газа на поверхности таблетки. В этом случае можно использовать вспомогательное вещество, содержащее гидрокарбонат натрия.
Согласно одному из вариантов осуществления, с учетом факторов, влияющих на двигательную активность желудочно-кишечного тракта и высвобождение другого лекарственного средства с замедленным высвобождением, вещество, замедляющее высвобождение, добавляемое вместе с вспомогательным веществом, может присутствовать в количестве от 10 до 70%, например, от 30 до 50%, от общей массы слоя с замедленным высвобождением. Кроме того, добавление гидрокарбоната натрия, увеличивающего плавучесть таблетки, в количестве, превышающем требуемое количество, может привести к увеличению распадаемости таблетки и препятствовать высвобождению лекарственного средства. Например, гидрокарбонат натрия может присутствовать в количестве от 1 до 15% от общей массы композиции, например, в количестве от 8 до 12%.
Согласно одному из вариантов осуществления, композиция может дополнительно содержать покрывающую основу для обеспечения долгосрочной стабильности полмакоксиба, чувствительного к воздействию света, и прегабалина, стабильность которого подвержена влиянию внешних факторов, таких как влажность и температура. В качестве покрывающей основы можно использовать, например, водорастворимую покрывающую основу, а также можно использовать общепринятую покрывающую основу. В частности, например, композиция содержит покрывающую основу, включающую производные поливинилового спирта, производные метакриловой кислоты и производные полиакриловой кислоты, например, одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из Opadry, Kollicoat и гидроксипропилметилцеллюлозы (англ. НРМС), например, Opadry, содержащий поливиниловый спирт и обладающий достаточно хорошим влагозащитным и светозащитным действием.
Согласно одному из вариантов осуществления, композиция может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель. В качестве носителя можно использовать любой носитель, обычно применяемый в составе лекарственной формы, например, носитель включает, не ограничиваясь перечнем, лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмал, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинат, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп, метилцеллюлозу, метил гид роксибензоат, пропил гид роксибензоат, тальк, стеарат магния и минеральное масло.
Согласно одному из вариантов осуществления, помимо указанных выше компонентов в качестве вспомогательных добавок могут быть включены широко используемые фармацевтически приемлемые вещества, такие как наполнители, разбавители, связующие вещества, разрыхлители, растворители, антисептические средства, буферы, вещества, способствующие скольжению, абсорбенты, покрывающие агенты, красители, водорастворимые добавки, смазки, увлажняющие агенты, подсластители, вкусо-ароматические добавки, эмульгаторы, суспендирующие агенты и консерванты. Такие добавки могут иметь диапазон содержания, сводящий к минимуму их влияние на активный ингредиент композиции в соответствии с настоящим изобретением, например, могут содержаться в количестве от 5 до 90 мас. %, например, от 40 до 90 мас. %, от общей массы композиции.
Согласно одному из вариантов осуществления, композиция может воздействовать на боль, например, острую или хроническую боль, вызванную воспалением или невропатией. В частности, композиция может оказывать эффективное воздействие в качестве обезболивающего средства при лечении неврогенной боли, включая диабетическую невропатию, боли, вызванной генерализованным тревожным расстройством, фибромиалгии, гипералгезии, аллодинии, боли, связанной с онкологическим заболеванием, остеоартрита, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, плечелопаточного периартрита, люмбодинии или ишиаса. Например, настоящее изобретение может применяться для лечения боли от высокой до средней интенсивности, связанной с воспалительными компонентами, такими как ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, ишиас и плечелопаточный периартрит.
Фармакологическая или фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена в соответствии со стандартными процедурами, известными специалистам в данной области техники, в любой форме, подходящей для применения у людей, включая младенцев и детей, и взрослых животных.
Далее варианты осуществления настоящего изобретения будут подробно описаны таким образом, чтобы специалисты в данной области техники смогли легко осуществить настоящее изобретение. Однако настоящее изобретение может быть осуществлено во многих различных формах, и его не следует интерпретировать, как ограниченное вариантами осуществления, изложенными в настоящем документе.
ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Пример 1
Проводили исследования совместимости вспомогательных веществ с основным компонентом прегабалином, обладающим недостаточной стабильностью, выбирали вспомогательные вещества, не взаимодействующие с лекарственным средством, и минимизировали их типы. Полмакоксиб и прегабалин в качестве основных ингредиентов и вспомогательные вещества, такие как показаны в Таблице 1, объединяли при помощи влажного гранулирования, сушили, составляли рецептуры и смешивали, а затем заполняли в капсулы. Использовали сеть с ячеистостью 30 меш.
Экспериментальный пример 1
Сравнительное испытание на растворимость препарата из Примера 1 выполняли в соответствии с испытанием 2 (Способ с использованием лопастной мешалки, устройство 2) испытания на растворимость Корейской фармакопеи. В качестве контроля использовали коммерчески доступный продукт. В частности, сравнительное испытание на растворимость полмакоксиба проводили, используя в качестве контроля капсулу Acelex компании CrystalGenomics, а сравнительное испытание на растворимость прегабалина проводили, используя в качестве контроля капсулу Lylica.
В качестве среды при испытании на растворимость компонента полмакоксиба использовали первую жидкость с рН 1,2 по методу испытания на распадаемость Корейской фармакопеи, 11-ая редакция, имеющую наибольшую разницу в растворении между Примером 1 и контролем, при проведении испытаний температура составляла 37±0,5°С, скорость вращения - 50 об./мин, результаты представлены в Таблице 2 и на Фиг. 1.
Помимо этого, в качестве среды при испытании на растворимость компонента прегабалина использовали 0,06N HCl, среду для растворения в случае стандартного и тестового методов испытания, поскольку прегабалин показал похожую картину в четырех растворителях: в первой жидкости с величиной рН 1,2 по методу испытания на распадаемость Корейской фармакопеи, 11-ая редакция, в буферном растворе уксусная кислота/ацетат натрия с концентрацией 0,05 моль/л и величиной рН 4,0 в соответствии с Японской фармакопеей, 17-ая редакция, во второй жидкости с величиной рН 6,8 метода испытания на распадаемость Корейской фармакопеи, 11-ая редакция, и в воде. Результаты представлены в Таблице 3 и на Фиг. 2.
Скорость растворения выражали как среднее значение, в качестве единицы измерения использовали %.
Как показано в таблице и на графических материалах, наблюдалось различие в начальной скорости растворения между композицией Примера и контролем.
Пример 2
Композицию заполняли в капсулу таким же образом, как описано в Примере 1, за исключением того, что разрыхлитель изменяли, как показано в Таблице 4.
Экспериментальный пример 2
Сравнительное испытание на растворимость препарата из Примера 2 выполняли таким же образом, как описано в Экспериментальном примере 1.
Анализируемый раствор полмакоксиба имел рН 1,2, результаты представлены в Таблице 5 и на Фиг. 3. Анализируемый раствор прегабалина представлял собой 0,06N HCl, результаты представлены в Таблице 6 и на Фиг. 4.
Как показано в таблице и на графических материалах, за счет разрыхлителя увеличивалась разница в растворении между прегабалином и контролем.
Пример 3
Композицию из Таблицы 7 заполняли в капсулу таким же образом, как описано в Примере 1, за исключением того, что ее обрабатывали сетью с ячеистостью 16 или 20 меш.
Экспериментальный пример 3
Для подтверждения изменения скорости растворения в зависимости от ячеистости сетки и наличия разрыхлителя в процессе приготовления выполняли сравнительное испытание на растворимость полмакоксиба Примера 3 таким же образом, как описано в Экспериментальном примере 1. Анализируемый раствор имел рН 1,2, в качестве контроля использовали капсулу Acelex, результаты представлены в Таблице 8 и на Фиг. 5.
Пример 4
Композицию из Таблицы 9 готовили таким же образом, как описано в Примере 3, за исключением того, что ее готовили в форме таблетки. При приготовлении таблеток оптимальное давление таблетирования выбирали с учетом нестабильности прегабалина.
Экспериментальный пример 4
Готовили таблетки с разной твердостью, используя композицию Примера 4, и затем проводили сравнительное испытание на растворимость компонента полмакоксиба таким же образом, как описано в Экспериментальном примере 1.
В качестве среды при испытании на растворимость, использовали первую жидкость с величиной рН 1,2 по методу испытания на распадаемость Корейской фармакопеи, 11-ая редакция, или буферный раствор уксусная кислота/ацетат натрия с концентрацией 0,05 моль/л и величиной рН 4,0 в соответствии с Японской фармакопеей, 17-ая редакция, в качестве контроля использовали капсулу Acelex. Результаты представлены в Таблице 10 и на Фиг. 6.
Экспериментальный пример 5
Готовили таблетки с разной твердостью, используя композицию Примера 4, и затем выполняли сравнительное испытание на растворимость компонента прегабалина, используя первую жидкость с величиной рН 1,2 по методу испытания на распадаемость Корейской фармакопеи, 11-ая редакция, буферный раствор уксусная кислота/ацетат натрия с концентрацией 0,05 моль/л и величиной рН 4,0 в соответствии с Японской фармакопеей, 17-ая редакция, вторую жидкость с величиной рН 6,8 метода испытания на распадаемость Корейской фармакопеи, 11-ая редакция, или воду, таким же образом, как описано в Экспериментальном примере 1. В качестве контроля использовали капсулы Lyrica. Результаты представлены в Таблице 11, Таблице 12, на Фиг. 7 и на Фиг. 8.
Пример 5
Таблетки готовили таким же образом, как описано в Примере 4, за исключением того, что использовали композицию из Таблицы 13 для улучшения таблетирующей способности на производственном оборудовании при увеличении производимой единицы препарата в соответствии с Примером 4. При таблетировании кристаллических композиций, содержащих прегабалин, может возникать явление закупоривания. Поэтому для улучшения ситуации добавляли тонкодисперсную микрокристаллическую целлюлозу, увеличивали содержание вспомогательных веществ, а кроскармеллозу натрия, которая должна была быть добавлена при последующем смешивании, добавляли при гранулировании.
Пример 6
Таблетки готовили таким же образом, как описано в Примере 4, за исключением того, что композицию из Таблицы 14 использовали для дальнейшего улучшения таблетирующей способности по сравнению с препаратом Примера 5. В частности, увеличивали содержание вспомогательных веществ и добавляли диоксид кремния.
Экспериментальный пример 6
Сравнительное испытание на растворимость препарата Примера 6 выполняли таким же образом, как описано в Экспериментальном примере 1. В качестве среды при испытании на растворимость использовали первую жидкость с величиной рН 1,2 и воду, в качестве контроля в случае полмакоксиба использовали таблетку Acelex, а в случае прегабалина - капсулы Lyrica.
Результаты сравнительного испытания на растворимость компонента полмакоксиба представлены в Таблице 15 и на Фиг. 9, а результаты сравнительного испытания на растворимость компонента прегабалина - в Таблице 16 и на Фиг. 10.
Пример 7
Готовили двухслойную комбинированную таблетку, содержащую слой прегабалина, проявляющий замедленное высвобождение, и слой полмакоксиба-прегабалина, проявляющий немедленное высвобождение. В верхний слой, представляющий собой слой с немедленным высвобождением, добавляли все количество основного компонента полмакоксиба и 1/2 количества прегабалина, чтобы обеспечить немедленное высвобождение, а в нижний слой, представляющий собой слой с замедленным высвобождением, добавляли 1/2 количества прегабалина и вещества, замедляющие высвобождение. В качестве вещества, замедляющего высвобождение, использовали гидроксипропилметилцеллюлозу, карбомер и РЕО.
Пример 8
Комбинированные таблетки готовили таким же образом, как описано в Примере 7, за исключением того, что использовали композицию из Таблицы 18. В качестве вещества, замедляющего высвобождение, использовалигидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия и карбоксиметилцеллюлозу натрия.
Экспериментальный пример 7
Сравнительное испытание на растворимость препаратов примеров 7 и 8 выполняли таким же образом, как описано в Экспериментальном примере 1, результаты представлены в Таблице 19 и на Фиг. 11.
Экспериментальный пример 8
Сравнительное испытание на растворимость препаратов примеров 7 и 8 выполняли таким же образом, как описано в Экспериментальном примере 1, увеличивая скорость вращения лопасти для растворения с 50 об./мин до 100 об./мин, чтобы измерить сопротивление двигательной активности желудочно-кишечного тракта. Результаты представлены в Таблице 20 и на Фиг. 12.
Как показано в таблице, изменение скорости растворения в зависимости от изменения скорости вращения составляет от 4 до 8%, поэтому можно считать, что вероятность быстрого высвобождения лекарственного средства из-за движения желудочно-кишечного тракта является низкой.
Экспериментальный пример 9
Готовили таблетки, содержащие только композицию слоя с замедленным высвобождением, из композиций Примеров 7 и 8 и проводили испытание на растворимость таким же образом, как описано в Экспериментальном примере 1. Общий результат растворения прегабалина в двуслойной таблетке свидетельствовал о том, что форма высвобождения соответствует контролируемому высвобождению (англ. CR, controlled-release), а не замедленному высвобождению (англ. SR, sustain-release), и чтобы подтвердить характер растворения нижнего слоя, представляющего собой часть с замедленным высвобождением, проводили испытание на растворимость. Результаты представлены в Таблице 21 и на Фиг. 13.
Примеры 9 и10
В двухслойной комбинированной композиции прегабалин добавляли в слой с замедленным высвобождением, не разделяя на верхний и нижний слои с немедленным высвобождением и с замедленным высвобождением, и готовили таблетки с композицией, представленной в Таблице 22. Поскольку использование альгината натрия, являющегося веществом, замедляющим высвобождение, может изменить свойства композиции за счет поглощения влаги во время испытания на стабильность, в качестве вещества, замедляющего высвобождение, использовали гидроксипропилметилцеллюлозу, карбомер и РЕО.
Экспериментальный пример 10
Испытание на растворимость таблеток в соответствии с Примерами 9 и 10 проводили таким же образом, как описано в Экспериментальном примере 1. Результаты представлены в Таблице 23 и на Фиг. 14.
Пример 11
На основании результатов Экспериментального примера 10 выбирали оптимальную композицию. Чтобы приготовить композицию для уменьшения размера таблетки без влияния на скорость растворения, готовили таблетки в соответствии с композицией, представленной в Таблице 24. Как показано в таблице, вес конечной таблетки уменьшали за счет уменьшения содержания вспомогательных веществ, входящих в состав слоя с замедленным высвобождением, при одновременном уменьшении количества слоя с немедленным высвобождением. Кроме того, чтобы улучшить нестабильность основного компонента прегабалина при воздействии давления таблетирования, готовили препараты с разной твердостью таблеток. В частности, были приготовлены таблетки, имеющие твердость 5 кп (англ. kp, kilopound - килопонд) и 9 кп, соответственно.
Экспериментальный пример 11
Поскольку основной компонент прегабалин является нестабильным при воздействии давления таблетирования, испытывали на растворимость препараты Примера 11 с разной твердостью. Результаты представлены в Таблице 25 и на Фиг. 15.
Как показано в таблице, по результатам испытания на растворимость таблеток с разной твердостью можно утверждать, что скорость растворения незначительно различается в зависимости от давления таблетирования. Кроме того, на основании результатов Экспериментальных примеров 10 и 11 можно утверждать, что уменьшение содержания вспомогательных веществ с целью уменьшения размера таблетки не приводит к существенной разнице в скорости растворения.
Чтобы решить проблему отклонения в массе и неоднородного содержания таблеток после приготовления, возникающую из-за низкого содержания композиции верхнего слоя, содержащей полмакоксиб, при производстве таблеток в промышленном масштабе, готовили таблетки с композицией, приведенной в Таблице 26, соответствующим образом увеличивая массу верхнего слоя,
Экспериментальный пример 12
Испытание на растворимость таблеток Примера 11 и Примера 12 проводили таким же образом, как описано в Экспериментальном примере 11. Результаты сравнительного испытания на растворимость компонента прегабалина представлены в Таблице 27 и на Фиг. 16, а результаты сравнительного испытания на растворимость компонента полмакоксиба - в Таблице 28 и на Фиг. 17.
Как было описано выше, можно видеть, что композиция в соответствии с настоящим изобретением имеет схему высвобождения лекарственного средства, аналогичную таковой для коммерчески доступного лекарственного препарата для перорального применения, содержащего прегабалин - капсул Lyrica, и таблеток Acelex. Было установлено, что при комбинировании полмакоксиба и прегабалина в одну единую дозированную лекарственную форму взаимодействие между двумя лекарственными средствами в единой дозированной лекарственной форме отсутствует, и она может быть сконструирована таким образом, чтобы действие каждого из лекарственных средств было взаимодополняющим и устойчивым при приеме один или два раза в сутки. Кроме того, поскольку прегабалин может вызывать проблемы со стабильностью из-за увеличения образования сопутствующих примесей под действием физических факторов, таких как давление таблетирования, для компенсирования этого применяли соответствующее давление таблетирования. Было подтверждено, что лекарственная форма в виде таблеток может иметь преимущества перед лекарственной формой в виде капсул с точки зрения стабильности при приготовлении препарата. Кроме того, в случае инкапсулированной лекарственной формы было подтверждено, что благодаря хорошей сыпучести частиц обеспечивается достаточно хорошая однородность без изменения массы при заполнении. Кроме того, в дополнение к единой сложной таблетке с немедленным высвобождением была подтверждена возможность получения комбинированного лекарственного средства, имеющего двухслойную рецептуру, состоящую из слоя с замедленным высвобождением, содержащим прегабалин, и слоя с немедленным высвобождением, содержащим полмакоксиб, что позволяет уменьшить количество доз.
Приведенное выше описание представляет собой лишь иллюстрацию технической идеи настоящего изобретения, специалисты в данной области техники могут вносить различные модификации и изменения без отступления от существенных характеристик настоящего изобретения. Кроме того, варианты осуществления, раскрытые в настоящем изобретении, предназначены не для ограничения технической идеи настоящего изобретения, а для описания настоящего изобретения, при этом объем технической идеи настоящего изобретения не ограничивается этими вариантами осуществления. Объем правовой охраны настоящего изобретения следует интерпретировать прилагаемой формулой изобретения, а все технические идеи в эквивалентном ему объеме следует интерпретировать как включенные в объем настоящего изобретения.