Эндоскопическая оптическая когерентная томография: возможности и ограничения

Чк

ЯЯЙШ?

УДК 616-073.756.8-072.1

эндоскопическая оптическая когерентная томография: возможности и ограничения

Н.Д. гладкова, д. м. н., профессор, НИИ пфм, Е.в. Загайнова, д. м. н., НИИ пфм,

ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия Росздрава»,

Н.М. Шахова, д. м. н., ИПФ РАН, в.М. геликонов, доктор физико-математических наук, ИПФ РАН, г. Н. Новгород

В данной работе обобшен опыт ученых Нижегородской медицинской академии (НижГМА) и Института прикладной физики РАН (ИПФ РАН) по разработке и внедрению метода эндоскопической

ОКТ в клиническую практику. Заслуга нижегородской группы состоит в разработке и создании портативной ОКТ-установки, оснашенной сменными мини-зондами, совместимыми со стандартными эндоскопами. Эндоскопическая ОКТ впервые в мире использована нижегородской группой в мультидисииплинарных клинических исследованиях, в рамках которых обследованы более 4000 пациентов на базах российских и зарубежных клиник.

In this article the experience of scientists of Nizhny Novgorod State Medical Academy and Institute of Applied Physics of Russian Academy of Science of elaborating and inventing of optical coherent tomography in clinical practice (OCT) is summarized. The merit of N.Novgorod scientists is in creating of portable OCT-setting, provided with exchangeable mini-probes, which can be combined with standard endoscopes. Endoscopic OCT-setting was used for the first time in the world in March in multidiscipline clinic researches, where more than 4000 patients were examined on the bases of Russian and foreign hospitals.

За 15 лет существования оптической когерентной томографии (ОКТ) сформулированы принципы этого метода визуализации, созданы и совершенствуются технология и установки ОКТ, проводятся клинические исследования в различных медицинских специальностях, приближая метод к широкому внедрению в клиническую практику [1-4].

Современный этап развития ОКТ позволяет поставить этот метод в ряд существующих диагностических технологий. Можно утверждать, что ОКТ способна решать весь круг «классических» задач, присущих лучевым методам диагностики: 1) выявление патологических изменений, 2) уточнение локализации и распространенности патологических изменений, 3) нацеливание биопсии, сужение круга дифференциальной диагностики, 4) оценка динамики прогрессирования или регресса патологических изменений. Благодаря высокому пространственному разрешению, ОКТ способна исследовать объект на уровне тканевых слоев, что приближает метод к понятию оптической биопсии.

В данной работе обобщен опыт ученых Нижегородской медицинской академии и Института прикладной физики РАН по разработке и внедрению метода эндоскопической ОКТ в клиническую практику. Заслуга нижегородской группы состоит в разработке и создании портативной ОКТ-установки, оснащенной сменными мини-зондами, совместимыми со стандартными эндоскопами (рис. 1) [5]. Нашей группой эндоскопическая ОКТ впервые в мире использована в мультидисциплинарных клинических исследованиях, в рамках которых обследованы более 4000 пациентов на базах российских и зарубежных клиник [6].

Эндоскопическая ОКТ наиболее информативна при оценке состояния слоисто-организованных тканей. Наличие или потеря

контраста между слоями (например, эпителием и подлежащей соединительной тканью) является основным диагностическим признаком, который фиксируется с помощью ОКТ. Одной из важнейших характеристик любого метода диагностики является его диагностическая эффективность. Опыт работы нижегородской группы, которая в течение десяти лет исследовала возможности ОКТ в диагностике неоплазии (включая ранние формы), показал, что ОКТ с высокой надежностью (практически в 100%) отличает нормальную ткань от патологической. Статистическая оценка результатов обследования нескольких сотен больных в различных областях клинической медицины продемонстрировала хорошие показатели в распознавании различных форм рака и предраковых состояний (таблица) [6].

Таблица. Диагностическая точность ОКТ в выявлении неоплазии

Локализация Чувстви- тельность,0/» Специ- фичность,/ Диагностическая точность,/ Коэффициент согласия

Шейка матки 82 78 81 0,65

Гортань 83 90 87 0,64

Мочевой пузырь 98 71 85 0,79

Полость рта 83 98 95 0,76

Конъюнктива 83 92 91 0,62

Диагностика ранней неоплазии в слизистых оболочках является специальной и более сложной задачей. Ее решение связано с поиском ранних признаков малигнизации, неочевидных при эндоскопическом исследовании. Эта задача решалась на примере двух клинически важных ситуаций - диагностики неопла-зии пищевода Барретта и мочевого пузыря.

При динамическом наблюдении пищевода Барретта ОКТ демонстрирует более высокие показатели диагностической

wh

зййш?

эффективности, чем эндоскопия. По нашим данным ОКТ с высокой точностью может диагностировать внутрислизистую аденокарциному; чувствительность и специфичность в определении этого состояния достигает 85% (рис. 2). Однако следует признать, что чувствительность метода в обнаружении тяжелой дисплазии в метапластическом эпителии невысока (68%) [7, 8].

Весьма демонстративными являются результаты мультицентровых исследований большой клинической выборки в урологии. Нами показано, что для выявления ранней неоплазии в мочевом пузыре, которая маскируется среди плоских подозрительных зон, чувствительность метода составляет 1GG% в «открытом тесте» и 82% - в «слепом» (рис. 3). Некоторые доброкачественные зоны имитируют ложноположительные ОКТ-случаи, что обуславливает снижение специфичности до 85% [9].

Наши исследования слизистых оболочек различной локализации показали, что ОКТ может быть эффективно использована для дифференциальной диагностики доброкачественных состояний. Например, ОКТ с чувствительностью 8G% и специфичностью 82% отличает аденоматозные полипы толстой кишки от гиперпластических [9] (рис. 4).

Рис. 1. Эндоскопический торцевой OKT-микрозонд в биопсийном канале фиброгастроскопа.

Рис. 2. Пищевод Барретта: доброкачественное ОКТ-изображение (а), соответствующий гистологический препарат (б); высокая степень дисплазии метапластического эпителия - ОКТ-изображение (в), соответствующий гистологический препарат (г). Здесь и далее размер ОКТ-изображений - 1,35 мм (по горизонтали) х 1 мм (пот вертикали); размер гистологических изображений 0,97 х 0,77 мм соответственно.

Трансмуральное воспаление кишечной стенки ОКТ с чувствительностью 90% и специфичностью 83% дифференцирует от

поверхностного, что меняет лечебную тактику и предотвращает калечащие хирургические вмешательства при болезни Крона и язвенном колите [10, 11] (рис. 5).

Рис. 3. ОКТ- и гистологические изображения гиперпластического цистита (а, б), тяжелой дисплазии эпителия мочевого пузыря (в, г). Размер гистологических изображений 0,97 х 0,77 мм.

Рис. 4. ОКТ- и гистологические изображения гиперпластического полипа (а, б), аденоматозного полипа толстой кишки (в, г).

Размер гистологических изображений 0,97 х 0,77 мм.

Рис. 5. ОКТ- и гистологические изображения неспецифического язвенного колита (а, б), болезни Крона (в, г). Размер гистологических изображений 2,3 х 1,8 мм.

'[  ТІ

-V У*

/ГЛМ '

$ то

^«'лЩ§?*гч

Рис. 6. Малые слюнные железы больной С., страдающей сиаладе-нозом: фото двух МСЖ, выделенных при биопсии (размер железы «I» (слева) - 1 х 1,5 х 1 мм, диаметр протока у основания железы - 0,4 мм; размер железы «II» - 3х 3 х 2 мм) (а). ОКТ-изображение выводного протока (указан стрелкой) и тела железы «I» (справа) (б). Соответствующий гистологический препарат железы «I» в области протока - проток расширен, признаков склероза нет. Окраска по Ван-Гизону (в); ОКТ-изображение железы «I», полученное при незначительном прижатии зонда к слизистой (г); ОКТ-изображение железы «II», полученное при незначительном давлении зонда (д); железы «II», полученное при значительном прижатии зонда, удается визуализировать дно железы (е); соответствующий гистологический препарат - окраска гематоксилин-эозин (ж); ШИК-реакция демонстрирует достаточную функцию желез — слизь окрашивается в малиновый цвет (з). Размер гистологических изображений 0,97 х 0,77 мм.

. ;• • «

*

„

>5>*

д

Рис. 7. Малые слюнные железы у больной сиаладенитом со значительно сниженной функцией желез: ОКТ-изображение МСЖ, полученное при незначительном прижатии зонда к слизистой; стрелкой обозначен расширенный выводной проток (а); соответствующий гистологический препарат (б); ОКТ-изображение МСЖ, полученное призначительномприжатиизонда(в);соответствующийгистологический препарат; окраска по Ван-Гизону не фиксирует признаков склероза стромы (г); ШИК-реакция демонстрирует снижение функции железы, слизь окрашивается в малиновый цвет (д). Размер гистологических изображений 0,97 х 0,77 мм.

Применение ОКТ возможно не только при оценке поверхностных изменений в системе эпителий - соединительная ткань. Малые слюнные железы (МСЖ), расположенные в слизистой оболочке полости рта на глубине 1-1,5 мм, могут быть адекватно визуализированы с помощью ОКТ. Неинвазивное наблюдение за малыми слюнными железами с помощью ОКТ может быть полезно для дифференциальной диагностики таких состояний, как сиаладенит, сиаладеноз и лимфоэпителиальные поражения малых слюнных желез [2] (рис. 6 и 7).

Важным является развитие методологии использования ОКТ в клинической практике. На наш взгляд, перспективным является комплементарное использование ОКТ с другими современными методами диагностики. Проведенные исследования по применению ОКТ в комбинации с флюоресцентной цистоскопией позволяют приблизиться к идеальному методу эндоскопической диагностики раннего рака мочевого пузыря. Это утверждение основано на том, что флуоресцентная цистоскопия, имея показатель чувствительности, приближающийся к 100%, характеризуется низкой специфичностью. Дополнительное ОКТ-зондирование флюоресцирующих зон значительно снижает процент ложноположительных результатов. Это улучшает предсказательную ценность положительного теста и повышает диагностическую точность эндоскопической диагностики раннего рака мочевого пузыря в целом [13].

Все перечисленные подходы развития и применения ОКТ приближают реализацию метода неинвазивной оптической

б

Вд(\

ЗЙ5ЙШ?

биопсии. В настоящее время ОКТ не может быть рекомендована для замены традиционной процедуры морфологической верификации диагнозов, но зарекомендовала себя как способ оптимизации эксцизионной биопсии.

Для эффективной оценки ОКТ-данных в реальном времени в процессе диагностической манипуляции (всех видов эндоскопии или визуального обследования) нами выделены три основных типа изображений, два из которых («подозрительный» и «злокачественный») требуют выполнения биопсии. Если ОКТ детектирует «доброкачественный» тип изображения, то биопсия может не выполняться. Проведенные нами исследования в гинекологии позволяют сделать вывод о том, что включение ОКТ в комплексное исследование шейки матки способно уменьшить число ложноположительных кольпоскопических заключений, что позволит избежать необоснованного проведения биопсий, снизив их количество до 63-65% (рис. 8) [14].

в е

Рис. 8. Кольпоскопическое изображение 1 — пунктация (а);

соответствующий гистологический препарат — зрелая метаплазия (б); ОКТ-изображение «доброкачественного» типа (в). Кольпоскопическое изображение 2 — грубая пунктация, атипичные сосуды (г); соответствующий гистологический препарат — микроинвазивный рак шейки матки (д); ОКТ-изображение «злокачественного» типа (е). Размер гистологических изображений 0,97 х 0,77 мм.

Очень привлекательным для клиницистов является сочетание высокой разрешающей способности, обеспечивающей достаточную диагностическую эффективность, с неинвазивностью ОКТ. Набор этих свойств является предпосылкой для использования метода при динамическом наблюдении за развитием патологического процесса. Отсутствие повреждающего действия фактически исключает противопоказания к ОКТ и является основанием для многократного ее применения для прижизненного мониторинга структурных изменений биотканей в ходе

лечения, как консервативного, так и оперативного. По нашим данным, ОКТ позволяет существенно дополнить информацию о состоянии слизистой в процессе лучевой и химиолучевой терапии по сравнению с визуальной оценкой. ОКТ-признаки муко-зита появляются раньше и сохраняются дольше, чем визуальные изменения. Динамика ОКТ-изменений также позволяет судить о радиочувствительности слизистой и прогнозировать степень тяжести мукозита [15, 16].

Рис. 9. Интраоперационное ОКТ-планирование линии резекции в процессеТУР(ТЮ2): схемалокализацииопухоли(а);ОКТ-изображение фокуса опухоли (б); соответствующий гистологический препарат фокуса опухоли (в); схема ОКТ-сканирования по двум направлениям условного циферблата (3 и 6 часов) (г); ОКТ-изображения «доброкачественного» типа на 6 часах (д) и 3 часах (е); схема локализации ОКТ-изображения с «подозрительным» типом на 9 часах условного циферблата (ж); ОКТ-изображение из точки на 9 часах (з); соответствующий гистологический препарат — дисплазия уротелия (и). Размеры гистологических изображений 0,97 х 0,77 мм.

Возможность ОКТ получать информацию в реальном времени определяет показания к интраоперационному использованию метода. В качестве метода интраоперационного контроля ОКТ применена нами при органосохраняющих операциях на мочевом пузыре, пищеводе и прямой кишке для определения истинных границ опухолевого роста, выбора линии резекции и контроля ее адекватности. Нами установлено, что ОКТ объективно определяет границу опухолевого роста при трансуретральной резекции рака мочевого пузыря: «оптическая» и морфологическая границы совпадали в 79% случаев (рис. 9), 69% обследованных в процессе парциальной резекции пациентов по данным ОКТ имели запас здоровой ткани для сохранения шейки мочевого пузыря, что позволило отказаться от радикальной калечащей операции. В пищеводе и прямой кишке ОКТ

Чк

в 100% случаев детектировала опухолевый рост по слизистой и подслизистой оболочке и точно определила гистологическую границу опухоли [17, 18].

Опыт клинического использования ОКТ позволяет сформулировать следующие основные характеристики метода [14]:

• оптическая когерентная томография — метод визуализации, позволяющий в реальном времени и с высоким разрешением получать прижизненную информацию о структуре и некоторых функциональных особенностях тканей человеческого организма. Метод наиболее информативен в отношении покровных тканей, имеющих слоистое строение и организованную структуру;

• эталоном для интерпретации ОКТ-изображений являются гистологические данные объекта с учетом особенностей его строения, локализации и функционального состояния;

• ОКТ-изображения неизмененных объектов соответствуют их гистологическому строению на уровне тканевых слоев. Патоморфологические изменения меняют оптические свойства тканей, что проявляется на ОКТ-изображениях;

• для патологических и/или функциональных состояний с преобладанием экссудативных процессов характерно сохранение структурности ОКТ-изображений с типичной для ткани пространственной организацией и появление дополнительных элементов изображения в виде зон слабого рассеяния. Патологические состояния с преобладанием дистрофических и пролиферативных процессов приводят к снижению контрастности ОКТ-изображения. Неоплазия как процесс, нарушающий клеточную дифференцировку, приводит к потере тканевой оптической специфичности и, следовательно, к потере структурности;

• ОКТ имеет высокую диагностическую эффективность при распознавании неоплазии различных типов слизистых оболочек. Чувствительность метода составляет 82-98%, специфичность — 82-98%, диагностическая точность — 81-95% при достоверно хорошем индексе согласия 0,64-0,79;

• конструкция зондов позволяет проведение ОКТ-исследований открытым и эндоскопическим доступом, неинва-зивность метода обеспечивает безопасность многократных повторных применений, быстродействие и реальное время получения информации определяют целесообразность интра-операционного использования метода;

• основной причиной ложноположительных и ложноотрицательных ошибок метода является отсутствие клеточного разрешения. К ограничениям метода также относится недостаточная для определения степени инвазии глубина информативного зондирования;

• резерв повышения диагностической эффективности и расширения показаний к ОКТ связан с:

- усовершенствованием приборной базы (увеличение разрешающей способности метода, создание новых модификаций ОКТ, в частности поляризационно-чувствительной ОКТ, повышение скорости сканирования);

- компьютерной обработкой изображений;

- разработкой клинических методик ОКТ с учетом специфики объектов исследования и задач.

Ограничения стандартной ОКТ. В ходе клинического применения ОКТ стали понятны ограничения метода. Основные усилия исследователей в настоящее время направлены на повышение разрешающей способности метода. В основе решения данной задачи лежат достижения фемтосекундной оптики. Использование в ОКТ широкополосных источников света, к которым относятся фемтосекундные лазеры и другие фемто-коррелированные источники, привело к созданию экспериментальных ОКТ-установок, позволяющих получать изображение биотканей с разрешением до единиц микрон.

Информативность ОКТ может быть повышена не только в результате увеличения разрешающей способности, но и путем модификации традиционной ОКТ. Применение света на различных длинах волн в диапазоне от 650 нм до 1300 нм открывает возможность получения «многоцветных» изображений с учетом спектроскопических характеристик биологической ткани. Излучение различных длин волн имеет различные коэффициенты поглощения и рассеяния от внутренних структур биоткани, что позволяет провести так называемое «спектроскопическое окрашивание» оптических изображений, в некоторой степени напоминающее гистологическое окрашивание в обычной световой микроскопии.

Иной подход повышения специфичности ОКТ основан на выявлении деполяризующих свойств биотканей путем использования поляризационно-чувствительной оптической когерентной томографии. Известно, что некоторые биомолекулы, например коллагены здоровой слизистой оболочки, деполяризуют свет в большей степени, чем ткани, пораженные раком. Следовательно, сравнительное изучение деполяризующих свойств биологических объектов может быть положено в основу дифференциальной диагностики различных по природе патологических процессов. Стандартные ОКТ-установки являются нечувствительными к изменению состояния поляризации рассеянного образцом назад излучения по отношению к исходному. В установках для поляризационно-чувствительной ОКТ производится детектирование и анализ света, отраженного в обеих поляризациях - совпадающей с поляризацией зондирующего света и ортогональной ей.

Несколько научных групп в своих работах придают большое значение повышению скорости сканирования. В последние годы проблему увеличения скорости сканирования решают путем принципиально нового подхода на основе спектральной ОКТ, когда вместо зондирования широкополосным светом используется узкополосный сигнал, непрерывно перестраиваемый по частоте по всей широкой частотной полосе. В этом так называемом «спектральном лидаре» окончательное извлечение информации производится путем математических преобразований полученных данных. Новая версия ОКТ, основанная на спектральной интерферометрии, получила название «ОКТ в частотной области». Показаниями к применению ОКТ в клинической практике являются [6]:

(VK

ЙЙ5ЙШ?

• детекция патологических изменений, включая раннее обнаружение неоплазии;

• оптимизация прицельной биопсии;

• дифференциальная диагностика сходных по внешним проявлениям заболеваний различной природы;

• уточнение локализации и распространенности патологических изменений, включая интраоперационное планирование в реальном времени и контроль органосохраняющих и реконструктивных операций;

• оценка динамики патологических изменений, включая контроль проводимого лечения на всех этапах.

Подводя общий итог, можно сказать, что ОКТ переходит от эксперимента к клинической практике и завоевывает место в ряду методов визуализации.

Благодарность. Эта работа была поддержана Civilian Research Development Foundation, Государственным контрактом Российской Федерации № 02.522.11.2002, Российским фондом фундаментальных исследований (РФФИ), Президиумом РАН (Программы «Фемтосекундная оптика и физика сверхсильных лазерных полей» и «Фундаментальные науки - медицине») и «Imalux Corporation». Авторы благодарят член-корреспондента РАН А.М. Сергеева, к.ф-м.н. Г.В. Геликонова, к.ф-м.н. Ф.И. Фельдштейна, к.ф-м.н. В.А. Каменского, к.ф-м.н. И.В. Турчина за плодотворное сотрудничество и предоставленные для клинических исследований ОКТ-устройства; профессора M. J. Manyak и его коллег из George Washington University Medical Center (USA), Prof J. L.Belinson, Dr. G. Zuccaro и их коллег из Cleveland Clinic Foundation (USA), Dr. S. Jackle и его коллег из Eppendorf Clinic University of Hamburg (Germany), д. м. н. А.И. Абелевич, д. м. н. А.В. Шахова, к. м. н. А.Н. Денисенко, к. м. н. И.А. Кузнецову, к. м. н. М.А. Мелехину, к. м. н. О.С. Стрельцову, к. м. н. А.Б. Терентьеву, к. м. н. Ю.В. Фомину, к. м. н. Е.Э. Юнусову, к. б. н. А.Г. Орлову, к. б. н. Л.Б. Снопову за участие в клинических исследованиях и Е.Б. Киселеву за техническую помощь в этой работе. ИИ

ЛИТЕРАТУРА

1. Bouma B.E., Tearney G.J., editors. Handbook of Optical Coherence Tomography. New York, Basel: Marcel Dekker, Inc.; 2002. 741.

2. Brezinski M.E. Optical coherence tomography : principles and applications. Amsterdam ; Boston: Academic Press; 2006. 599.

3. Schuman J.S., Puliafito C.A., Fujimoto J.G. Everyday OCT: a handbook for clinicians and technicians. Thorofare, NJ: SLACK; 2006.136.

4. Tuchin V.V. Handbook of coherent domain optical methods: biomedical diagnostics, environmental and material science. Boston: Kluwer Academic Publishers; 2004.

5. Sergeev A.M., Gelikonov V.M., Gelikonov G.V., Feldchtein F.I., Kuranov R.V., Gladkova N.D., et al In vivo endoscopic OCT imaging of precancer and cancer states of human mucosa. Optics Express. 1997; 1(13):432-40.

6. Руководство по оптической когерентной томографии под редакцией Гладковой Н.Д., Шаховой Н.М., Сергеева А.М. - Москва: Физматлит, Медицинская книга, 2007. - 296 с.

7. Гладкова Н.Д., Загайнова Е.В., Зуккаро Г., Фельдштейн Ф.И., Баландина Е.Б. Оптическая когерентная томография в диагностике дисплазии и аденокарциномы пищевода Барретта. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина. -2007. - № 1. - С. 42-50.

8. Gladkova ND, Zagaynova EV, Zuccaro G, Kareta MV, Feldchtein FI, Balalaeva IV, et al. Optical coherence tomography in the diagnosis of dysplasia and adenocarcinoma in Barret's esophagus. Endoscopic Microscopy II; 2007; San Jose, CA, USA: SPIE; 2007. p. 64320A-9.

9. Zagaynova EV, Gladkova ND, Shakhova NM, Gelikonov GV, Gelikonov VM. Endoscopic OCT with forward-looking probe:clinical studies in urology and gastroenterology. J Biophoton. 2008; 1-15:DOI 10.1002/jbio.200710017

10. Shen B., Zuccaro G., Gramlich T.L., Gladkova N., Lashner B.A., Delaney C.P., et al. Ex vivo histology-correlated optical coherence tomography in the detection of transmural inflammation in Crohn's disease. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2004 Sep; 2 (9): 754-60.

11. Shen B., Zuccaro G., Gramlich T.L., Gladkova N., Trolli P., Kareta M., et al. In vivo colonoscopic optical coherence tomography for transmural inflammation in inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004 Dec;.2.(12):.1080-7.

12. Гладкова Н.Д., Раденска-Лоповок С.Г., Фомина Ю.В., Гайдук И.В., Симонова Т.А., Васильев В.А., et al. Исследование малых слюнных желез методом оптической когерентной томографии. Клиническая стоматология. -2006. - № 2. - 30-35.

13. Zagaynova E.V., Streltsova O.S., Shakhova N.M., Gladkova N.D., Unuso-va E.E., Iksanov R.R., et al. Combined use of optical coherence tomography and fluorescence cystoscopy to detect bladder neoplasia Laser in Surgery: Advanced Characterization, Therapeutics, and Systems XIV Proc of SPIE; 2006: SPIE; 2006. p. 6078F1-F8.

14. Shakhova N.M., Gelikonov V.M., Kamensky V.A., Kuranov R.V., Turchin I.V. Clinical Aspects of the Endoscopic Optical Coherence Tomography and the Ways for Improving Its Diagnostic Value. Laser Physics. 2002; 12 (4): 617-626.

15. Гладкова Н.Д., Масленникова А.В., Балалаева И.В., Высельцева Ю.В., Терентьева А.Б., Ильин Н.В. Возможности оптической когерентной томографии в диагностике мукозита у больных раком полости рта и глотки в процессе лучевого и химиолучевого лечения. Вопросы онкологии. - 2006. - №4. - С. 443-447.

16. Масленникова А.В., Гладкова Н.Д., Балалаева И.В., Ильин Н.В., Высельцева Ю.В., Терентьев И.Г. Мукозит слизистой полости рта и глотки: патогенез, профилактика, возможности коррекции. Вопросы онкологии. -2006. - № 4. - С. 379-384.

17. Zagaynova E.V., Abelevich A.I., Zagaynov V.E., Gladkova N.D., Denisenko A.N., Feldchtein F.I., et al. Optical coherence tomography in guided surgery of GI cancer. Coherence Domain Optical Methods and Optical Coherence Tomography in Biomedicine IX Proc of SPIE; 2005: SPIE; 2005. p. 367-74.

18. Zagaynova E.V., Streltzova O.S., Gladkova N.D., Shakhova N.M., Feldchtein FI, Kamensky VA, et al. Optical Coherence Tomography in diagnostics and guided surgery of bladder cancer. In: Tuchin VV, Izatt JA, Fujimoto JG, editors. Coherence Domain Optical Methods and Optical Coherence Tomography in Biomedicine VIII Proc of SPIE; 2004; San Jose, California, USA: SPIE; 2004. p. 23-32.