Перспективы иммунотерапии в комплексном лечении инфильтративного туберкулеза легких

5 Перспективы иммунотерапии

в комплексном лечении инфильтративного £ туберкулеза легких

'Мезенцева М. В., 2Стаханов В. А., ^Захарова М. В., 'Зотова И. Ф., 'Шаповал И. М., 'Трегубо-3 ва М. И., 'Руссу Л. И.

^ 1ФГБУ НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи Минздравсоцразвития России

2Кафедра фтизиатрии ГОУ ВПО РГМУ им. Н.И. Пирогова Росздравсоцразвития России, 3ПТКД № 4, Москва

С

Prospects of Immunotherapy in the Complex Treatment of the Infiltrative Pulmonary Tuberculosis

'Mezentseva M. V., 2Stakhanov V. A., 3Zakharova M. V., 'Zotova I. F., 'ShapovalI. M., 'Tregubova M. I., 'Russu L. I.

1Gamaleya Research Institute of Epidemiology and Microbiology 2Pirogov Russian State Medical University 3Tuberculosis Clinical Dispensary No. 4, Moscow

Анализ данных литературы и собственных исследований говорит в пользу включения имму-номодулирующих препаратов в стандартный режим химиотерапии при впервые выявленном инфильтративном туберкулезе легких. Влияние комбинированной противотуберкулезной химиотерапии и индивидуальные особенности иммунной системы больных необходимо принимать во внимание для персонализированной профилактики и коррекции нарушений иммунитета при туберкулезе легких. Иммуномодуляторы, не обладая прямым антимикробным действием, усиливают антимикробный эффект многих противотуберкулезных препаратов, способствуют улучшению переносимости специфической химиотерапии, снижают риск развития побочных эффектов химиотерапии. При этом значительно улучшается клиническое состояние больных, положительная динамика наступает в более короткие сроки, быстрее ликвидируются симптомы интоксикации и элиминирует возбудитель, ускоряются процессы рассасывания инфильтратов в легочной ткани и закрытия полостей распада.

Ключевые слова: впервые выявленный инфильтративный туберкулез легких, иммунитет, иммунотерапия, цитокины, интерлейкины, интерферон.

Библиографическое описание: Мезенцева М.В., Стаханов В.А., Захарова М.В. с соавт. Перспективы иммунотерапии в комплексном лечении инфильтративного туберкулеза легких // Биопрепараты. -2011. - № 2. - С. 20-25.

Chemotherapy is the basic method of tuberculosis patients treatment, but thereat tuberculosis curing success depends on patient immune status too. Tuberculosis immunopathological status is the indication for use of immunocorrective preparations, which may increase tuberculosis services efficacy by leveling delection of current immunity changes. Analysis of scientific literature and own investigation data bespeaks immunomodulators including into chemotherapy standard regimen of newly diagnosed infiltrative pulmonary tuberculosis. Influence of combination chemotherapy of tuberculosis and personality traits of patients immune system have to be taken into account for individualized prevention and correction of dysimmunity at pulmonary tuberculosis. Most recent investigations show that immunomodulators don't have direct antimicrobic action but increase antimicrobic effect of a lot of antituberculous preparations, promote the improvement of specific chemotherapy acceptability and decrease chemotherapy adverse effects development. At that, patients clinical state significantly increases, improvement arrives in a shorter time, intoxication symptoms and causative agent are eliminated faster, processes of pulmonary tissue infiltration resorption and caverns closing are accelerated. Advantages of immunomodulators use in pulmonary tuberculosis combination therapy are incontestable.

Keywords: newly diagnosed infiltrative pulmonary tuberculosis, immunity, immunetherapy, immunomodulator, cytokine, interleukin, interferon.

Bibliographic description: Mezentseva M.V., Stahanov V.A., Zaharova M.V. et al. /mmunotherapy perspectives in combination therapy of infiltrative pulmonary tuberculosis // Biopreparats (Biopharmaceuticals). - 2011. - № 2. - P. 20-25.

ПРЕПАРАТЫ

Для корреспонденции:

Мезенцева М.В. - заведующий лабораторией микробиологии латентных инфекций ФГБУ НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи Минздравсоцразвития РФ

Адрес: ФГБУ НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи Минздравсоцразвития РФ, 123098 г Москва, ул. Гамалеи, д.18, marmez@mail.ru Статья поступила 05.05.2011 г, принята к печати 26.05.11 г

Химиотерапия - основной способ лечения больных туберкулезом, но при этом успех лечения туберкулеза зависит и от состояния иммунитета [2, 5, 10, 12, 17, 27, 39]. Врожденный иммунодефицит у больных туберкулезом встречается крайне редко, зато чрезвычайно часто (до 80-90%) обнаруживается вторичная иммунная недостаточность, которая в начале заболевания является одним из факторов его развития, а затем -углубляется вследствие болезни [16, 18, 32].

Поэтому целью настоящего исследования является изучение перспектив иммунотерапии в комплексном лечении инфильтративного туберкулеза легких.

Размножение в организме микобактерий туберкулеза, поступление в биологические жидкости и ткани их антигенов, высвобождение компонентов поврежденных клеток хозяина, метаболитов, биологически активных веществ - непосредственно или опосредованно оказывают повреждающее влияние на иммуно-компетентные клетки больного. Чаще всего это приводит к подавлению клеточного иммунного ответа, имеющего при туберкулезе более существенное значение в борьбе с возбудителем, чем гуморальный ответ. Роль гуморального иммунитета при туберкулезе не столь существенна. Так, у ряда больных антитела к Mycobacterium tuberculosis (МБТ) не выявляются, но иногда можно наблюдать и высокие титры антител. На экспериментальных моделях показано, что роль антител в патогенезе туберкулеза не является определяющей для исхода заболевания [4, 37].

Течение и исход туберкулезной инфекции определяют следующие факторы: состояние системы иммунитета пациента, биологические свойства инфицирующего микробного штамма МБТ (генотип, спектр лекарственной чувствительности или резистентности) и влияние комбинированной противотуберкулезной химиотерапии, необходимо принимать во внимание для разработки методологии персонализированной профилактики и коррекции нарушений иммунитета при туберкулезе легких [9, 11, 13, 20, 23, 24, 27, 39, 40].

Иммунопатологическое состояние при туберкулезе является показанием к назначению иммунокорри-гирующих препаратов для повышения эффективности противотуберкулезной терапии [1, 2, 5, 8, 10, 40, 44, 51, 52, 57]. В табл. 1 приведен перечень иммуно-модулирующих препаратов, применяемых в России в комплексном лечении туберкулеза легких.

Важную роль в иммунопатогенезе туберкулеза играют интерфероны. У большинства больных активным туберкулезом выявляются дефекты антигенспе-цифического Т-клеточного ответа, проявляющегося в угнетении пролиферации периферических Т-лимфоцитов и продукции ИЛ-2 и ИФН-у [37, 44].

Известно об эффективном применении препаратов рекомбинантных интерферонов в лечении туберкулеза [5, 7, 14, 38, 43, 44, 47, 50, 58]. Их использо-

вание приводит к развитию положительной динамики в более короткие сроки. Значительно улучшается состояние больных, быстрее ликвидируются симптомы интоксикации, в более ранние сроки происходит элиминация возбудителя, ускоряются процессы рассасывания инфильтратов в легочной ткани и закрытия полостей распада. Эти положительные эффекты интерферонотерапии приводят к уменьшению сроков пребывания больных в стационаре и уменьшению остаточных явлений.

К сожалению, препараты интерферонов не лишены побочных эффектов, которые ограничивают их применение. Это побудило фармакологов и клиницистов к поиску новых лекарственных средств имеющих все положительные эффекты интерферонов, но лишенных побочных эффектов. Такими препаратами стали индукторы интерферона, которые стимулируют выработку ИФН и способствуют поддержанию его защитных концентраций в течение 2-3 недель. При этом индукторы интерферонов обладают следующими преимуществами перед рекомбинантными ИФН: они не проявляют антигенности, не вызывают гипе-ринтерферонемии, стимулируют неспецифическую цитотоксичность иммуноцитов, при однократном введении обеспечивают длительную циркуляцию ИФН на терапевтическом уровне, сочетаются с ИФН, антибиотиками, их комбинированное введение с другими препаратами часто приводит к синергиче-скому эффекту, вызывая синтез всех трех классов ИФН [6].

В России создан ряд уникальных иммуномодуля-торов нового поколения, эффективность включения которых в комплексное лечение больных туберкулезом была доказана исследованиями, выполненными в ведущих клиниках России: тилорон (амиксин), циклоферон, неовир, полиоксидоний, ликопид, деринат, глутоксим, имунофан, миелопид и др. (см. табл. 1) [2, 8 15, 21, 22, 25, 31, 33-35, 42].

При назначении данных препаратов наблюдается подтвержденная лабораторными показателями нормализация состояния интерферонового статуса в организме больного туберкулезом, что приводит к повышению эффективности лечения. Однако, например, тилорон (амиксин) в большей степени вызывает продукцию интерферонов в клетках эпителия кишечника и гепатоцитах. А циклоферон быстро выводится из организма, максимальная его терапевтическая концентрация в крови достигается через 2-3 ч после применения per os, а через 24 ч обнаруживаются лишь следовые концентрации препарата, не оказывающие терапевтического действия [22].

Для эффективного лечения больных туберкулезом легких необходимы препараты, вызывающие синтез интерферонов в клеточных элементах иммунной системы в очаге инфекции. Существуют единичные сообщения [34] об эффективном применении неови-

ра в схемах лечения таких больных. После внутримышечного введения этого препарата максимальная концентрация его достигается через 30 мин, вслед за этим в плазме начинают нарастать титры сывороточного интерферона. Пик активности интерферонов наблюдается через несколько часов и сохраняется на протяжении 16-20 ч, после чего их уровень постепенно снижается и возвращается к исходным значениям через 46-48 ч. По этим параметрам неовир превосходит некоторые другие индукторы интерферона - тилорон (амиксин), ридостин, циклоферон.

Проведены исследования по применению препарата глутоксим в комплексной химиотерапии туберкулеза. Показано снижение под действием глутокси-ма весовых индексов и высеваемости МБТ на 37,5% по сравнению с аналогичными показателями в группе, где лечение осуществлялось одними противотуберкулезными препаратами [25]. Глутоксим - гекса-пептид со стабилизированной дисульфидной связью, является представителем нового класса лекарственных веществ - тиопоэтинов, обладающих эффектами системных цитопротекторов, иммуномодулято-ров и гемопоэтических факторов. Глутоксим уменьшает выраженность экссудативного компонента и распространенность воспалительного процесса, регулирует экспрессию таких иммунологически значимых генов, как гены а-цепи ИЛ-2, ФНО-а, ИФН-а и ИФН-у, осуществляет позитивную модификацию биологического ответа клеток при всех состояниях, когда целесообразна регулируемая активация продукции цитокинов, процессов пролиферации, дифференцировки и механизмов апоптоза.

Нашел применение в практике способ терапии с применением иммуномодулирующего препарата ликопид для повышения эффективности лечения больных различными формами туберкулеза легких, в том числе - впервые выявленных и ранее леченных больных остро прогрессирующими формами с обширным поражением и разрушением легочной ткани [1, 33]. Ликопид - синтетический аналог компонента клеточной стенки бактерий, обладающий выраженными иммуномодулирующими свойствами.

Главной точкой приложения его действия является моноцитарно-макрофагальная система. Ликопид, являясь препаратом патогенетической терапии, стимулирует противоинфекционную защиту макроорганизма через активацию фагоцитарной системы, что, в свою очередь, воздействует на Т- и В-звенья иммунитета, вызывая их активацию. Активация клеток фагоцитарной системы приводит к стимуляции синтеза цитокинов, которые повышают цитотоксиче-скую активность макрофагов, естественных киллеров и Т-лимфоцитов.

Иммуномодулирующий препарат полиоксидоний влияет на функциональную активность макрофагов и может применяться как базовый препарат при иммунологическом сопровождении фтизиатрических больных. В качестве адъюванта он используется в убитой вакцине против туберкулеза, содержащей антигены клеточных стенок туберкулезных микобак-терий. Новые адъюванты - полиэлектролиты (ПЭ), были разработаны В.А. Кабановым, Р.В. Петровым и Р.М. Хаитовым [12, 30]. Важным свойством комплексов антигенов с ПЭ оказалось резкое повышение иммуногенной активности слабого антигена в результате соединения с ними и, в частности, с полиокси-донием. Иммуностимулирующий и пролонгирующий носитель полиоксидоний разрешен для применения в качестве носителя для антигенов в структуре конъ-югированных вакцин, представляющих собой кова-лентные конъюгаты "антиген - полимер".

Рядом авторов [41, 44, 46, 53, 54] установлено, что течение инфильтративного туберкулеза легких вне зависимости от лекарственной чувствительности/резистентности возбудителя инфекции сопровождается угнетением реакции спонтанной лимфо-пролиферации. Уровень стимулированной продукции ИЛ-2 при лекарственно-чувствительном варианте туберкулеза выше, а резерв ИЛ-2-секретирующей реактивности лимфоцитов крови, напротив, ниже, чем при лекарственно-устойчивом туберкулезе легких. Обнаружено также, что уровень лимфопролифе-ративного ответа при действии рекомбинантного ИЛ-2 не зависит от варианта туберкулезного про-

Таблица 1. Иммуномодулирующие препараты, применяемые в России при туберкулезе легких

Иммуномодулирующие препараты Лекарственные формы

а-интерферон рекомбинантный ИФН-а2Ь лейкинферон

у-интерферон ингарон

Интерлейкин ронколейкин

Индукторы ИФН амиксин циклоферон неовир

Химиопрепараты - иммуномодуляторы полиоксидоний, глутоксим, ликопид, миелопид, имунофан, бестим, витапринол, деринат, декарис, диуцифон, левамизол, рибомунил

Препараты вилочковой железы тималин, тактивин, тимпентин

Другие препараты разных групп туберкулин вакцина БЦЖ лидаза пирогенал витамины

.ПРЕПАРАТЫ

Таблица 2. Показатели клинической эффективности препарата «Неовир» у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких

Параметры клинической эффективности терапии Стандартный режим химиотерапии Химиотерапия, включающая неовир

Ликвидации симптомов интоксикации через 1 мес. 62% больных 84% больных

Ликвидации симптомов интоксикации у всех больных Через 3 мес. Через 2 мес.

Исчезновения респираторного симптома через 1 мес. 43% больных 86% больных

Полная нормализация показателей гемограммы на 80 день 78% больных 100% больных

Ликвидация бактериовыделения через 1 мес. 35% больных 68% больных

Ликвидация бактериовыделения через 3 мес. 76% больных 100% больных

Полная ликвидация бактериовыделения у всех больных Через 4 мес. Через 2 мес.

Рассасывание инфильтрации в легочной ткани через 2 мес. 15% больных 28% больных

Объем инфильтрата через 2 мес. (р = 0,026 - различия между группами достоверны) 14,1 ± 3,3 см2 10,9 ± 3,2 см2

Закрытие деструкции через 2 мес. 53% больных 71% больных

цесса, в то время как стимуляция продукции эндогенного ИЛ-2 лимфоцитами крови достигается только при лекарственно-устойчивом его варианте. Таким образом, применение иммуномодулирующих препаратов на основе рекомбинантного ИЛ-2, скорее всего, будет целесообразным у больных с лекарственно-устойчивыми формами туберкулезной инфекции; при лекарственно-чувствительном варианте туберкулезной инфекции вполне можно использовать иммунокорректоры с «широким» спектром действия [26, 45, 49, 56].

Рекомбинантный ИЛ-2 - препарат ронколейкин -может рассматриваться как альтернатива традиционным методам лечения (индукторы интерферона, препараты человеческих, в том числе рекомбинантных, интерферонов). При инфекционных заболеваниях различной этиологии в зависимости от биологии патогена (вирусные, бактериальные с внутриклеточной локализацией, паразитарные) и особенностей патогенеза инфекционного процесса можно ожидать разных по клинической значимости эффектов ронколейкина: сокращение сроков полной санации организма, уменьшение в несколько раз частоты возникновения отдаленных рецидивов, связанных с сохранением возбудителя в условиях in vivo, сокращение сроков купирования воспалительных явлений в первичных очагах инфекции, восстановление баланса цитокиновой регуляции, увеличение функциональной активности клеточного звена иммунитета, предотвращение развития или компенсация уже развившейся вторичной иммунной недостаточности. Все эти позитивные эффекты иммуноза-местительной терапии рекомбинантным человеческим ИЛ-2, которые кардинально изменяют течение и исход инфекционных заболеваний, являются основанием для рекомендации как можно более раннего включения иммунотерапии ронколейкином в схемы комплексного лечения инфекционных больных [19].

Нами проведено изучение эффективности препарата неовир (индуктор ИФН) при включении его в комплексную терапию больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких. При исследовании чувствительности к индукторам интерферона биологическим методом [9] выявлено, что наибольшее число из обследованных нами 65 больных (62%) были чувствительны к неовиру. Отмечено, что в условиях терапии с неовиром достоверно повышается клиническая эффективность лечения по сравнению со стандартным режимом химиотерапии (табл. 2).

Клиническая эффективность неовира проявлялась в уменьшении на 1-2 мес. сроков проявления симптомов интоксикации, респираторных жалоб и ликвидации бактериовыделения (р < 0,005), уменьшении объема инфильтрата в легочной ткани к 3 мес. лечения (р < 0,005) и ускорении закрытия очагов деструкции легочной ткани. Иммуномодулирующий эффект препарата неовир проявлялся в нормализации у больных впервые выявленным инфильтратив-ным туберкулезом легких уровня спонтанно продуцируемого ИФН (показателя развития аутоиммунных реакций) и способности к синтезу ИФН-а (у 22% больных). При этом экспрессия генов ИЛ-6 и ИЛ-12 регистрировалась на уровне здоровых лиц. Также при включении неовира в комплексное лечение обследованных больных сохранялась чувствительность к ИФН-у, а уровень резистентности к ИФН I и II типа снижался в 2,8 раза.

Полученные нами данные позволили рекомендовать включение в комплексное лечение больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких иммунотропного препарата неовир, так как это сокращает сроки достижения положительного клинического и рентгенологического эффекта, коррелирующего с нормализацией ряда показателей функционирования системы иммунитета пациентов.

QL

Выводы:

1. Анализ данных литературы и собственных исследований говорит в пользу включения иммуномодули-рующих препаратов в стандартный режим химиотерапии при впервые выявленном инфильтративном туберкулезе легких.

2. Иммуномодуляторы, не обладая прямым антимикробным действием, усиливают антимикробный эффект многих противотуберкулезных препаратов, способствуют улучшению переносимости специфической химиотерапии, снижают риск развития побочных эффектов химиотерапии. При этом

Литература:

1. Антонов В.Ю., Борзенко А.С., Попкова Н.Л. Применение ликопида в комплексном лечении туберкулеза легких // Тез. Докл. VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М. 2000. - С. 376.

2. Аршинова С.С. Иммунный статус и эффективность полиоксидония в комплексном лечении больных активным туберкулезом легких: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М. 2001.

3. Борисов А.Г., Савченко А.А., Смирнова С.В. Индивидуальный подбор иммуноактивных препаратов при коррекции нарушения функций иммунной системы // Медицинская иммунология. - 2009. -Т. 11. № 4-5. - С.478.

4. Ерохин В.В. О некоторых механизмах патогенеза туберкулеза // Проблемы туберкулеза. - 2009. -№ 11. - С. 3-9.

5. Ерохин В.В., Мишин В.Ю., Макиева В.Г. и др. Лейкинферон в комплексной терапии остропрогрессирующего туберкулеза легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2004. - № 10. - С. 10-15.

6. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекулы до лекарства). М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2005. - 368 с.

7. Жукова Е.М., Краснов В.А., Петренко Т.И. и др. Интерферон a-2b в комплексной терапии больных туберкулезом легких с сопутствующим бронхооб-структивным синдромом // Туберкулез и болезни легких. - 2009. - № 12. - С. 58-62.

8. Заболотных Н.В., Виноградова Т.И., Скворцова Л.А. и др. Бестим в комплексной терапии туберкулеза легких / Под ред. Левашева Ю.Н., Симбирцева А.С. -СПб. - 2007. - 68 с.

9. Захарова М.В. Дифференцированное назначение иммунотерапии больным впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких в зависимости от особенностей цитокинового профиля и интер-феронового статуса. Новые технологии в эпидемиологии, диагностике и лечении туберкулеза взрослых и детей // Сб. тез. научно-практической конференции молодых ученых, посвященная всемирному дню борьбы с туберкулезом. - М., 2010. - С. 118.

10. Захарова М.В., Стаханов В.А., Мезенцева М.В. Цитокины в противотуберкулезном иммунитете // Вестн. РУДН. - 2009. - № 4. - С. 297-301.

11. Захарова М.В., Стаханов В.А., Семиошин В.В. и др. Синтез цитокинов у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких // Вестн. уральской мед. академической науки. - 2010. - № 2/1 (29). - С. 134-135.

12. Кабанов B.A., Петров P.B., Хаитов P.M. Новый принцип создания искусственных иммуногенов // Журн. Всесоюз. химического общества им. Д.И. Менделеева. - 1982. - Т. XXVII. - С. 57-68.

Э

значительно улучшается клиническое состояние больных, положительная динамика наступает в более короткие сроки, быстрее ликвидируются симптомы интоксикации и элиминирует возбудитель, ускоряются процессы рассасывания инфильтратов в легочной ткани и закрытия полостей распада.

3. Для персонализированной профилактики и коррекции нарушений иммунитета при инфильтративном туберкулезе легких необходимо принимать во внимание индивидуальные особенности иммунной системы больных.

13. Кириллов В.И. Клиническая практика и перспективы иммунокорригирующей терапии (обзорный материал) // Практикующий врач. - 1998. - № 12. - С. 9-12.

14. Киселев О.И., Ершов Ф.И., Деева Э.Г. Интерферон-гамма: новый цитокин в клинической практике. Ингарон. - М.: Изд-во Димитрейд График Групп. 2007. - 348 с.

15. Ковалева Р.Г., Кондакова М.Н., Виноградова Т.И. О возможности использования амиксина во фтизиатрической практике // Матер. VII Российского съезда фтизиатров. http://expodata.ru/~expopress/2003/ftiz/ №03^21.рИр.

16. Копылова М.К. Иммунология и иммунология туберкулеза: Автореф. ... канд. мед. наук. - Рига. 1970.

17. Королева Е.Г., Головачева Е.Г., Орлов А. В. и др. Циклоферон в терапии респираторной микоплазма пневмонии инфекции у детей с отягощенным пре-морбидным фоном // Вестн. СПбГМА им. И.И. Мечникова.- 2007. - № 4. - С. 38-42.

18. Кочеткова Е.Я., Литвинов В.И., Мейснер А.Ф. Критерии клинического излечения и оценка эффективности лечения больных туберкулезом органов дыхания в Москве // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2007. - № 10. - С. 43-47.

19. Лобзин Ю.В., Козлов В.К., Журкин А.Т. и др. Ронколейкин: Иммунотерапия инфекционных заболеваний // Иммунология, аллергология, инфектоло-гия. - 2001. - № 2. - С. 9-35.

20. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А., Левко А.А. К вопросу о значении индивидуального подбора имму-нокорректоров // Фарматека. № 12 (89)Н. http://www. pharmateca.ru/cgiin/statyi.pl?sid=291&mid=10850565 70&magid=25&full=1

21. Медников Б,Л., Сельцовский П.П., Шустер А.М. и др. Стоимость-эффективность применения амиксина у больных инфильтративным туберкулезом легких // Тез. Докл. VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М. 10-14 апреля 2000. -С. 379.

22. Мирошкин О.А., Редькин Ю.В. Иммуномодуляторы в России: Справочник. 2-е изд., исправл. и дополн. -Омск: Изд-во ГП «Омская областная типография». 2006. - 432 с.

23. Мишин В.Ю., Степанян И.Э. Контролируемая химиотерапия туберкулеза органов дыхания в современных условиях. Проблема лекарственной устойчивости // Русский мед. журн. 2000. С. 496-500.

24. В.Ю. Мишин, В.И. Чуканов, Ю.Г. Григорьев. М. Побочное действие противотуберкулезных препаратов при стандартных и индивидуализированных режимах химиотерапии. - М.: Изд-во "Компью-тербург". 2004. - 208 с.

25. Можокина Г.Н., Елистратова Н.А., Михайлова Л.П. и

.ПРЕПАРАТЫ

др. Влияние глутоксима на формирование и течение туберкулезного воспаления у экспериментальных животных // Цитокины и воспаление. - 2002. - № 4. -С. 47-52.

26. Никулина Е.Л. Зависимость продукции ИЛ-2 от варианта туберкулеза легких // Сб. статей по материалам Международной 67-й научной студенческой конференции им. Н.И. Пирогова (Томск, 2008 г) / Под ред. Новицкого В.В., Огородовой Л.М. - Томск. 2008.

27. Новицкий В. В., Воронкова О. В., Уразова О. И. и др. Молекулярно-генетические аспекты прогнозирования и иммунотерапии туберкулезной инфекции // Успехи физиологических наук. - 2009. - Т. 40. № 2. -С. 40-46.

28. Перцева Т.А., Богоцкая Е.Е, Конопкина Л.И. и др. Изучение эффективности циклоферона у больных с хроническим обструктивным бронхитом // Тез. докл. VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М. 10-14 апреля 2000. - С. 147.

29. Петров Р.В., Хаитов Р.М., Литвинов В.И. и др. Вакцина против туберкулеза: Патент РФ (RU (11) 2153354 (13) C1), 1999.

30. Петров P.B., Хаитов P.M., Атауллаханов Р.И. Иммуногенетика и искусственные антигены. - М.: Медицина. - 1983.

31. Регистр лекарственных средств России РЛС. Энциклопедия лекарств. Выпуск 18, 2010. М.: РЛС-МЕДИА. - 2009. 129 с.

32. Свирщевская Е.В., Митрофанов В.С., Шендерова Р.И. и др. Иммунитет при туберкулезе и аспергилле-зе // Проблемы медицинской микологии.- 2005. -Т. 7. № 1. - С. 3-13.

33. Свистунова А.С., Пинегин Б.В., Литвинов В.И. и др. Метод. Рекомендации. Применение ликопида в комплексном лечении туберкулеза легких. - 2000.

34. Свистунова А.С., Батыров Ф.А, Климов Г.В. Применение иммуностимуляторов Неовир и Миелопид в сочетании с пробиотиками в лечении туберкулеза у лиц пожилого и старческого возраста // Матер. VII Российского съезда фтизиатров. - М. 2003. С. 303.

35. Стаханов В.А., Захарова М.В., Мезенцева М.В. и др. Оценка иммунологической эффективности ронкон-лейкина в комплексной терапии больных туберкулезом легких // Сб. матер. XVI российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М. 2009. - С. 262.

36. Тюлькова Т.Е., ЧугаевЮ.П., Кашуба Э.А. Особенности функционирования иммунной системы при туберкулезной инфекции // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2008. - № 11. - С. 48-55.

37. Тяк Е.П. Влияние лейкинферона на иммунологические показатели и лечение больных туберкулезом легких: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М. 1991.

38. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Вторичные иммунодефи-циты: клиника, диагностика, лечение // Иммунология. - 1999. - № 1. - С. 14-17.

39. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы: механизм действия и клиническое применение // Иммунология. - 2003. - № 4. - С. 196-203.

40. Хасанова Р.Р., Воронкова О.В., Уразова О.И. и др. Реактивность лимфоцитов крови при туберкулезе легких // Медицинская иммунология. - 2009. - Т. 11. № 1. - С. 35-40

41. Циклоферон в кинической пульмонологии / Под ред. Романцева М.Г. СПб.: ООО Тактик-Студио, - 2008. -88 с.

42. ШалыгинK.B. Описан клинический случай успешного применения Беталейкина при лечении туберкулеза женских гениталий II Цитокины и воспаление. -2004. - Т. 3. № 4. - С. 47-49.

43. Шаркова Т.И. Ближайшие и отдаленные результаты лечения лейкинфероном больных инфильтративным туберкулезом легких: Дис. ... канд. мед. наук. - М. 1997.

44. Barnes P.F. Immunotherapy for Tuberculosis. Wave of the Future or Tilting at Windmills? II Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2003. - V. 168. - P. 142-143.

45. Chu N.H., Zhu L.Z., Yie Z.Z., et al. A controlled clinical study on the efficacy of recombinant human interleukin-2 in the treatment of pulmonary tuberculosis II Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. - 2003. - V. 26. - P. 548-551.

46. Condos, Rany; Schluger, Neil W. Cytokine-Based Approaches to the Treatment of Multidrug-Resistant Tuberculosis II Biodrugs. - 1999 - V. 11, Issue 3. - P. 165-173.

47. Giosue S., Casarini M., Ameglio F., et al. Aerosolized interferon-alpha treatment in patients with multi-drug-resistant pulmonary tuberculosis II Eur. Cytokine Netw. -2000. - V. 11. - P. 99-104.

48. Harandi A.M., Medaglini D., Shattock R.J. Vaccine adjuvants: a priority for vaccine research II Vaccine. -2010. - V. 28 (12). - P. 2363-23666.

49. Johnson J.L., Ssekasanvu E., Okwera A., Mayanja H., Hirsch C.S., Nakibali J.G., Jankus D.D., Eisenach K.D., Boom W.H., Ellner J.J., et al. Randomized trial of adjunctive interleukin-2 in adults with pulmonary tuberculosis II Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2003. - V. 168. - P. 185-191.

50. Park S.K., Cho S., Lee /.H., et al. Subcutaneously administered interferon-gamma for the treatment of multidrug-resistant pulmonary tuberculosis II Int. J. Infect. Dis. - 2007. - V. 11. -P. 434-440.

51. Pirofski L.A., Casadevall A. Immunomodulators as an antimicrobial tool II Curr. Opin. Microbiol. - 2006. - V. 9. - P. 489-495.

52. Pedral-Sampaio D.B., Netto E.M., Brites C., et al. Use of Rhu-GMCSF in pulmonary tuberculosis patients: results of a randomized clinical trial II Braz. J. Infect. Dis. -2003. - V. 7. - P. 245-252.

53. Rahier J.F., Ben-Horin S., Chowers Y., Conlon C., et al. European evidence-based Consensus on the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease on behalf of the European Crohn's and Colitis Organisation (ECCO) II J. Crohn's and Colitis. - 2009. - № 3. - P. 47-91.

54. Rivero-Lezcano O.M. Cytokines as Immunomodulators in Tuberculosis Therapy II Cytokines in Tuberculosis Therapy Recent Patents on Anti-Infective Drug Discovery.

- 2008. - V. 3. No. 3. - P. 168-176.

55. Singhal N., Bisht D., Joshi B. Immunoprophylaxis of tuberculosis: an update of emerging trends II Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). - 2010. - V. 58 (2). - P. 97-106.

56. Skvortsova L.A., Pavlova M.V., Vinogradova T./., Archakova L./. Combined therapy of pulmonary tuberculosis by using recombinant interleukins II Probl. Tuberk. Bolezn. Legk. - 2003. - № 10. - P. 9-12.

57. SpectorS.A. Vitamin D. Earns More than a Passing Grade II J. Infect. Dis. - 2009. - V. 200. - P. 1015-1017.

58. Suarez-Mendez R., Garcia-Garcia /., Fernandez-Olivera N., et al. Adjuvant interferon gamma in patients with drug

- resistant pulmonary tuberculosis: A pilot study II BMC Infect. Dis. - 2004. - V. 4. - P. 44-51.

€