СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АС-225 ИЗ RA-226
METHOD FOR OBTAINING AC-225 FROM RA-226

Настоящее изобретение относится к способу получения Ac-225 из Ra-226, где упомянутый Ra-226 присутствует в виде жидкого раствора в приемнике, причем упомянутый Ra-226 подвержен фотоядерному процессу, в котором Ra-226 (γ,n) облучают, с получением Ra-225, который затем распадается до Ac-225.
Такой способ известен из WO 01/41154. Согласно известному способу, раствор, содержащий радий-226, помещают в приемник, а на преобразующийся материал затем нацеливают пучок электронов для получения фотонов. Затем фотоны нацеливают на радий-226 так, чтобы возникала реакция фоторасщепления, и образовывался бы Ra-225, который распадается до Ac-225.Полученный таким образом Ac-225 можно затем собирать с помощью влажного химического способа, путем использования ионообменной колонны.
Недостатком известного способа является то, что для него требуются радиохимические операции для повторного использования мишени Ra-226. Такое повторное использование занимает много времени и связано с очень рискованным процессом, поскольку Ra-226 является очень радиоактивным веществом.
Задача настоящего изобретения состоит в исключении повторной обработки Ra-226 после его химического отделения от Ac-225.
Пригодный для этой цели способ согласно настоящему изобретению характеризуется тем, что полученный Ac-225 собирают путем его электрохимического осаждения на катоде, имеющемся в упомянутом приемнике, причем упомянутый катод удаляют из упомянутого приемника после того, как упомянутое осаждение произошло, и его помещают в среду камеры для радиоактивных веществ, где упомянутый Ac-225 извлекают из упомянутого катода. Вместо транспортировки облучаемой мишени Ra-226 из упомянутого приемника удаляют лишь катод с электроосажденным Ac-225, после того, как упомянутое осаждение произошло, и его помещают в подходящую среду камеры для радиоактивных веществ, где упомянутый Ac-225 извлекают из упомянутого катода. Поскольку Ra-226 остается в приемнике, и поскольку перемещают только катод с осажденным Ac-225, для удаления Ac-225 с катода требуется значительно меньшая среда камеры для радиоактивных веществ. Ra-226 остается в приемнике, готовом для продолжения процесса облучения, без применения каких-либо технологий повторного использования.
Следует отметить, что использование электрохимического осаждения радионуклидов на катоде, как таковое, известно. В статье «Die Darstellung von Strontium-90-freiem Yttrium-90 durch Electrolyse» авторов G. Lange и др., опубликованной в Журнале неорганической ядерной химии, 4, 1956, стр. 146-154 (J. Inorg. Nucl. Chem. 4 (1956), pages 146-154) описано такое электрохимическое осаждение для получения Y-90 из Sr-90. Однако, начальные услович для двух процессов очень сильно отличаются. Период полураспада Sr-90 составляет 28,79 лет, тогда как период полураспада Ra-226 составляет 1600 лет. Это означает, что если имеется одинаковая активность Sr и Ra в растворе, физическое количество радия (число атомов) в 1600/28,79=55,57 раз больше, чем физическое количество стронция, т.е., концентрация радия в 55,57 раз больше, чем концентрация стронция, если рассматривается раствор. Уже по этой причине специалисты в данной области техники, занимающиеся получением Ac-225 из Ra-226, не рассматривают эти работы согласно уровню техники как адекватные. Проблема, которая решалась с помощью упомянутых работ согласно уровню техники, относящихся к генератору Sr-90/Y-90, состоит в том, чтобы получить процесса селективного выделения Y-90 из раствора Sr-90/Y-90 с минимальными количествами химических веществ, используемых в ходе всего процесса, так чтобы генераторы Sr-90/Y-90 можно было использовать в больничной радиофармации. Содержание этого документа не направлено на развитие процесса получения изотопов путем облучения, и повторное использование источника Sr-90 не рассматривается.
Первый предпочтительный вариант воплощения способа согласно изобретению характеризуется тем, что упомянутый Ra-226 облучают фотонами, обладающими энергией, по меньшей мере, 6,4 МэВ, генерированной в виде тормозного излучения от электронного пучка, обладающего энергией более 6,4 МэВ. Таким образом, генерируется интенсивный пучок фотонов, так что может быть образовано достаточное количество Ac-225. Второй предпочтительный вариант воплощения способа согласно изобретению характеризуется тем, что упомянутый Ac-225, извлеченный из упомянутого катода, подвергают химической очистке для удаления следов соосажденных Ra-226 и Ra-225.
Изобретение далее будет более подробно описано со ссылкой также на прилагаемые чертежи. На чертежах:
Фигура 1 представляет обзор цепочки радиоактивных распадов U-233 и различных способов для генерирования Ac-225; и
Фигура 2 показывает схематический пример устройства, которое можно использовать для применения способа согласно настоящему изобретению.
Альфа-излучающий радионуклид Ac-225 и его дочернее ядро Bi-213 последовательно используют в системной таргетной альфа-терапии (ТАТ), такой как, например, описанная в статье «Актиний в таргетном терапевтическом применении альфа-частиц» («Actinium in targeted alpha-particle therapeutic application») авторов Scheinberg D.A., McDevit R., и опубликованной в издании Curr Radiopharm. 2017; 211 (4), страницы 306-320
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/статья/PMC5565267/).
Недавно был достигнут значительный успех в лечении метастатического рака простаты, с использованием Ac-225. Впоследствии, этот успех повлек за собой большой спрос на Ac-225. Однако, текущему мировому производству Ac-225 еще далеко до удовлетворения спроса на этот важный радионуклид.
Фиг. 1 представляет обзор цепочки радиоактивных распадов U-233 и различных способов для генерирования Ac-225. Существуют три основные стратеги для получения Ac-225. Первая представляет собой непрямое получение Ac-225 за счет альфа-распада Th-229. Вторая представляет собой получение за счет бета-распада Ra-225, а третья представляет собой режим прямого получения для Ac-225.
Большая часть используемого до сих пор Ac-225 была выделена из Th-229, который был получен в процессе воспроизводства Th-232 (n,γ) Pa-233 → U-233 в период холодной войны. Доступный запас Th-229, в настоящее время составляющий примерно 5 ГБк, находится в Оакридже (США), а приблизительно 1,7 ГБк - в Карлсруэ. Меньшие количества были выделены из U-233 в Обнинске (Россия). [Boll R.A., Malkemus D., Mirzadeh S., Production of actinium-225 for alpha particle mediated radioimmunotherapy, Appl.Radiat.Isot. 2005; 62: 667-679] («Получение актиния-224 для радиоуммунотерапии посредством альфа-частиц»).
Переработка нескольких тонн U-233 в отдельный Th-229, который, между тем, был выращен, является технически сложной из--за ограничений по обращению с расщепляющимися материалами. В одной технологической партии могут обрабатываться лишь очень небольшие количества материала U-233, а количества извлекаемого Th-229 очень низки. Таким образом, общая стоимость для такого процесса может быть неприемлемо высокой, а масштаб времени - неприемлемо длительным.
Технология прямого получения Ac-225 путем реакции, индуцированной высокоэнергетическими протонами, была разработана в Троицке (Подмосковье). [Б.Л. Жуйков, С.Н. Калмыков, С.В. Ермолаев, Р.А. Алиев, В.М. Коханюк, В.Л. Матюшко, И.Г. Тананаев, Б.Ф. Мясоедов, 2011, опубликовано в журнале «Радиохимия», 2011 г, Т. 53, №1, стр. 66-72.], а затем передана в США, где Ac-225, полученный в ходе этой реакции в сотрудничестве между национальными лабораториями Брукхейвена, Лос-Аламоса и Окриджа, передана пользователям на регулярной основе в количестве до 1 Ки. Недостатком этого процесса является то, что ядерная реакция порождает также Ac-227 в количествах, неприемлемых для непосредственного использования Ac-225 для терапевтического применения.
Многообещающим способом получения Ac-225 является путь непрямого получения за счет фотоядерного процесса Ra-226(γ,n) Ra-225 → Ac-225. Этот процесс описан в WO 01/41154, и было экспериментально продемонстрировано, что Ac-225 с Ки-активностями можно генерировать при реальных практических условиях. Согласно известному способу мишень примерно 1 г радия-226 помещают в приемник, а на преобразующий материал затем нацеливают пучок электронов, для получения фотонов. Фотоны нацеливают на мишень радия-226 так, чтобы могла возникнуть реакция фоторасщепления, и в мишени образовался бы Ra-225. Этот первично генерированный Ra-225 распадается до Ac-225, который является желаемым продуктом. Таким образом, полученный Ac-225 можно затем выделять, используя простой влажный химический процесс, с использованием, например, ионно-обменной колонны. Allen B.J. и др сопоставили упомянутый фотоядерный процесс Ra-226 (γ,n) Ra-225 с протонно-индуцированной реакцией в небольшом циклотроне Ra-226 (p,2n)-Ac-225 с использованием Ra-226 в качестве материала мишени, заключив, что фотоядерная реакция обладает большими преимуществами, из-за возможности использования значительно больших количеств Ra-226 и возможности осуществлять облучение в растворе (Melville G., Allen B.J. и др., «Cyclotron and LINAC Production of Ac-225» Applied Radiat. Isot. 67 (2009) на стр. 549-555) («Получение Ac-225 в циклотроне и линейном ускорителе заряженных частиц»).
Схема технологического производства для получения Ac-225 из Ra-226 в ходе фотоядерного процесса или в ходе прямого протонного Ra-226(p,2n)-процесса с использованием циклотронов аналогична, т.е., приготовление небольшой мишени Ra-226 (~1 г) отвечает всем требованиям безопасности для процесса облучения и транспортировки облученной мишени в соответствующую среду камеры для радиоактивных веществ для обработки. Различие может состоять лишь в том, что в случае фотоядерной реакции роста желаемого Ac-225 после распада первично образованного Ra-225 приходится ждать примерно 8 дней.
Радиохимический процесс, включающий в себя растворение и хроматографическое разделение, а также очистку конечного продукта Ac-225, легок в выполнении. Однако, оставшийся после этого раствор Ra-226 необходимо повторно использовать и преобразовать в новую мишень мишень Ra-226 для следующего облучения и производственного цикла. Эта процедура повторного использования как часть каждого технологического процесса является очень рискованной, поскольку она влечет за собой работу с очень радиоактивным материалом Ra-226. Процедура повторного использования также занимает много времени.
Согласно настоящему изобретению такой процесс повторного использования Ra-226 можно избежать за счет селективного извлечения полученного Ac-225 из облученного источника Ra-226, оставив, таким образом, источник Ra-226 в приемнике, в котором имел место процесс фотоядерного облучения. Вместо транспортировки источника Ra-226 или полностью облученного раствора Ra-226 в место, где должен происходить процесс радиохимического разделение, в настоящем изобретении предложен способ, в котором переносят лишь Ac-225, полученный после облучения. Облучение Ra-226 можно продолжать непосредственно после отделения Ac-225, без каких-либо дополнительных операций повторного использования. Процесс разделения как таковой основан на селективном электрохимическом осаждении Ac-225 на катодном электроде, в частности, изготовленном из Au, Ta, W, Nb, Rh, Pt или Ir, или их сплаве.
Фиг. 2 схематически иллюстрирует пример устройства для этого процесса электрохимического разделения. Устройство содержит первый (2) приемник, в котором присутствует Ra-226 в виде жидкого раствора. Первый приемник образует реакционный сосуд и изготовлен, например, из радиационно-стойкого материала, такого как металл, кварц, стекло или керамика. Первый приемник облучают путем использования фотоядерного (1) источника, на который нацеливают пучок (3) электронов. Фотоядерный (1) источник, который представляет собой электронно-фотонный преобразователь, содержит преобразующий материал, такой как, например, вольфрам или тантал, на который нацеливают пучок (3) электронов для получения фотонов, которые будут облучать раствор Ra-226, присутствующий в первом приемнике. Пучок электронов получают, например, с помощью ускорителя (8) электронов. Является предпочтительным, чтобы первый приемник был облучен высокоэнергетическими фотонами, обладающими энергией, по меньшей мере, 6,4 МэВ, генерированной в виде тормозного излучения от интенсивного электронного пучка, причем пучок обладает энергией более 6,4 МэВ. Например, пучок электронов, обладающий энергией 18 МэВ, может генерировать фотоны с таким распределением энергии за счет тормозного излучения, так что для получения Ac-225 могут подходить примерно 25% фотонов. Повышение энергии пучка электронов до 40 МэВ может повысить долю фотонов, пригодных для получения Ac-225, до 56%. Повышение энергии электронов до значений выше 40 МэВ лишь слегка повысит выход Ac-225, но вызовет другие конкурирующие ядерные реакции, например, (γ,2n), обладающую пороговой энергией фотонов при 11,3 МэВ, (γ,3n) с пороговой энергией при 17,8 МэВ и (γ,4n) с пороговой энергией при 23,0 МэВ.
Катод (5) съемным образом устанавливают в первом (2) приемнике. Устройство дополнительно содержит второй (4) приемник, который отделяют от первого приемника. Катод (5) можно удалять из первого приемника и переносить во второй приемник, как указано стрелками (9). Перенос катода осуществляют так, чтобы он был установлен герметично и был защищен экраном, во избежание утечки радиоактивного материала. Является предпочтительным, чтобы катод представлял собой элкектрод Винклера, стержень, тонкую пластину или проволоку. Сам по себе приемник может образовывать анод. Облучение проходит через анод, и электрический ток между анодом и катодом заставляет Ac-225 течь к катоду.
Вместо использования только одному первому приемнику, также можно соединять первый (2) приемник с третьим приемником (не показанным на Фигуре), так, чтобы раствор Ra-226 мог циркулировать от первого приемника к третьему. Третий приемник тогда предпочтительно делают из того же материала, что и первый приемник. В последнем варианте воплощения, катод можно тогда помещать в третий приемник в ходе облучения.
Является предпочтительным, чтобы устройство дополнительно содержало станцию (7) очистки, отделенную от первого и второго приемника. Станция очистки служит для удаления примесей из Ac-225, в основном совместно осажденных микроследов самого материала мишени и Ra-225, генерированного в ходе фотоядерной реакции. Является предпочтительным, чтобы второй (4) приемник и станция (7) очистки были помещены в ограниченную среду (6), для сдерживания значительного риска ядерного излучения за пределы среды.
В устройстве, раствор Ra-226 подвергается фотоядерному облучению, с образованием Ra-225. Затем, Ac-225 формируют за счет радиоактивного распада Ra-225 и собирают путем электрохимического осаждения на катоде (5), имеющемся в первом приемнике. Катод удаляют из первого приемника после того, как произошло электроосаждение, и переносят во второй (4) приемник, расположенный удаленно от первого приемника. В этой среде камеры для радиоактивных веществ, образованной вторым приемником, происходит отделение собранного Ac-225 от катода. Этот процесс сборки осуществляют в основном без помех для основной активности Ra-226, используемой в процессе облучения. Исходный раствор мишени Ra-226 остается в первом приемнике, и облучение может продолжаться без дополнительной обработки Ra-226.
Большим преимуществом настоящего изобретения является то, что с большим количеством Ra-226 никогда не работают во втором приемнике, который образует среду, используемую для отделения Ac-225. Это означает, что требования радиационной безопасности, относящиеся к транспортировке и обращению с Ac-225, содержащему катод, намного проще выполнять, по сравнению с работой с большими количествами Ra-226. Более того, проблемы радиационной безопасности, определяемые конструкцией и эксплуатацией камеры для радиоактивных веществ, в которой обрабатывают катод с осажденным Ac-225, также значительно смягчаются, поскольку в камере для радиоактивных веществ присутствуют лишь следовые количества Ra-226.
Из экспериментальных данных для процесса электрохимического разделения можно заключить, что:
- чем выше плотность тока на поверхности катода, тем быстрее будет происходить осаждение Ac-225;
- чем ниже pH, тем больше будет скорость осаждения. Является предпочтительным, чтобы pH составляло менее 6, и в частности, в диапазоне 1-4;
2
- чем ниже плотность тока, тем меньше будет изменение pH раствора. Оптимальная плотность тока находится в области 20-300 mA/cm;
- чем меньше отношение между объемом образца и поверхностью катода, тем выше будет выход по осаждению;
- чем выше плотность тока, тем сильнее будет расти температура раствора. Повышенная температура оказывает значительное влияние на скорость осаждения.
3
3
3
Является предпочтительным, чтобы Ra-226, присутствующий в первом приемнике, облучали в нитратном растворе (HNO). Объем раствора мишени может меняться от 50 мл до нескольких литров. Объем зависит от количества материала мишени Ra-226, которое должно быть облучено. Концентрация Ra-226 в нитратном растворе может составлять до 0,2M, что соответствует примерно 50 г Ra-226 на литр. Является предпочтительным, чтобы pH нитратного раствора составляло менее 6, а более предпочтительно, 1-4, и предпочтительно отрегулировано за счет HNO. В ходе процесса электрохимического извлечения, pH может слегка повышаться. Изменение pH не оказывает влияние на эффективность электрохимического отделения до тех пор, пока pH составляет 6, а более предпочтительно, в диапазоне 1-4. Тем не менее, является предпочтительным время от времени регулировать и корректировать pH, например, после 10-20 производственных циклов, путем добавления адекватных небольших объемов 1M HNO. Если это делать, то скорость электрохимического осаждения будет поддерживаться при своем максимальном значении.
Как правило, в первом приемнике, где осуществляют электрохимическое осаждение, имеются два электрода. Первый электрод функционирует как анод, а второй электрод - как катод (5). Если приемник изготовлен из благородного металла, например, из Pt или Ir или их сплава, можно использовать приемник как анод. В этом случае, внутрь первого приемника помещают только катод. Размеры катода для электрохимического осаждения определяют в основном скорость осаждения Ac-225. Для определения поверхности катода необходимо оценить объем обрабатываемого раствора.
В ходе электрохимического процесса температура обрабатываемого раствора повышается. Во избежание значительного испарения раствора Ra-226 в ходе облучения и электролиза, является предпочтительным охлаждение раствора. Это осуществляют, например, посредством станции (10) охлаждения, предусмотренной для охлаждения первого (2) приемника и фотоядерного (1) источника. Для стабилизации температуры до заданного уровня, предпочтительно, 30°C, предпочтительным является способ термостатирования. При этих условиях, время, требуемое на электрохимическое осаждение >90%, может быть повышено, однако, вследствие полураспада Ac-225, нет необходимости в сжатии временных пределов, и время от одного до даже нескольких часов электрохимической обработки будет приемлемым.
Для выполнения способа согласно изобретению можно применить три различных режима:
- прерывистый технологический режим (партиями);
- полунепрерывный технологический режим;
- непрерывный технологический режим.
При прерывистом режиме (партиями) в ходе облучения Ra-226, последний частично преобразуется в Ra-225. По истечении примерно двух недель облучения, достигается примерно 50% от теоретической активности насыщения Ra-225. Между тем, полученный Ra-225 распадается до Ac-225, с достижением максимума по истечении примерно 8 дней. После этого осуществляют электрохимическое осаждение, которое длится несколько часов. Катод с осажденным Ac-225 впоследствии перемещают во второй приемник, где Ac-225 собирают с катода. После этого, катод возвращают в первый приемник. Также можно рассмотреть использование двух или даже нескольких приемников и облучать их поочередно одним и тем же источник облучения. По завершении цикла облучения, в ходе которого был облучен один из приемников, пучок электронов можно переключить на облучения другого приемника. При любых обстоятельствах, можно еженедельно собирать одну партию Ac-225. Интервалы времени, требуемые на облучение и период распада, можно изменять с высокой гибкостью, в соответствии с практическими потребностями.
При полунепрерывном режиме облучение является прерывистым лишь в течение короткого периода процесса извлечения. После более длительного непрерывного облучения достигается стабильное состояние, означающее, что синтез и распад Ra-225 находятся практически в равновесии. Электронный пучок отключают, и немедленно начинается процесс электрохимического осаждения, позволяющий извлекать такую долю Ac-225, какая была генерирована в результате распада Ra-225 в ходе облучения. После перемещения катода для обработки Ac-225, облучение продолжается, независимо от наличия еще сохраняющейся активности Ra-225. При этом режиме работы можно еженедельно извлекать новую партию Ac-225.
При непрерывном режиме работы, вполне может случиться, что можно выполнять процесс извлечения даже в условиях облучения. Этот вариант можно проверить только при практических условиях.
3
Электроосажденный Ac-225 можно смывать с катода примерно 1M раствором HNO, или как вариант, электрохимически переключать электрод на режим анода, в слабом кислом растворе. Перемещенный катод будет содержать некоторые небольшие количества Ra-226, - порядка 50 мкл исходного раствора мишени. Является предпочтительным, чтобы для очистки Ac-225 можно было применять любой известный способ, предпочтительно, способы хроматографического отделения. Очищенный Ac-225 затем сохраняют (11) в подходящем хранилище.
2
2
2
2
В ходе облучения, кислый раствор Ra-226 претерпевает определенную радиолитическую деструкцию, вследствие чего образуются H и O. Кроме того, в результате распада Ra-226 следует учитывать радиоактивный газ Rn-222. Поэтому, является предпочтительным, чтобы раствор мишени продували медленным потоком инертного газа, такого как, например, He, по меньшей мере, в ходе электроосаждения Ac-225. Это означает, что в потоке отходящего пара приходится иметь дело с некоторым количеством водяного пара. Общий объем газа, который требует обработки, относительно мал, и его расход оценивается примерно 0,5 л/ч. Обработку отходящего газа можно осуществлять следующим способом: отходящий газ пропускают через достаточно эффективную охлаждающую колонну, установленную в режиме орошения, где сконденсировавшуюся жидкость количественно возвращают назад в первый приемник. Температура охлаждения составляет 1-10°C. После пропускания через охладитель, отходящий газ пропускают через патрон с молекулярным ситом, для захвата последних следов влаги. Затем, отходящий газ пропускают через угольный патрон, охлажденный до температуры ниже 15°C. Этот угольный патрон захватывает Rn-222 в значительных количествах. По причинам безопасности, является предпочтительным, чтобы для извлечения последних возможных следов Rn-222 из отходящего газа была задействована криогенная ловушка. Отходящий газ, полученный из процессов отделения и очистки, осуществляемых отдельно от станции с мишенью, должен обрабатываться таким же образом. Концентрация высвобожденных H и O находится ниже уровня взрыва, и, таким образом удаление этих газов из потока отходящего газа не требуется.