ПЕПТИДНЫЕ ИММУНОГЕНЫ ИЗ С-ТЕРМИНАЛЬНОГО КОНЦА БЕЛКА АЛЬФА-СИНУКЛЕИНА И СОСТАВЫ НА ИХ ОСНОВЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИНУКЛЕИНОПАТИЙ

1. Пептидная иммуногенная конструкция альфа-синуклеина (α-Syn), содержащая:
B-клеточный эпитоп, содержащий от приблизительно 10 до приблизительно 25 аминокислотных остатков из C-терминального фрагмента α-Syn, соответствующего от приблизительно аминокислоты G111 до приблизительно аминокислоты D135 из SEQ ID NO: 1;
T-хелперный эпитоп, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 70-98; и
необязательный гетерологичный спейсер, выбранный из группы, состоящей из аминокислоты, Lys-, Gly-, Lys-Lys-Lys-, (α, ε-N)Lys и ε-N-Lys-Lys-Lys-Lys (SEQ ID NO: 148),
при этом указанный B-клеточный эпитоп ковалентно связан с T-хелперным эпитопом непосредственно или с помощью необязательного гетерологичного спейсера.
2. Пептидная иммуногенная конструкция α-Syn по п. 1, отличающаяся тем, что указанный B-клеточный эпитоп выбирают из группы, состоящей из SEQ ID NO: 12-15, 17 и 49-63.
3. Пептидная иммуногенная конструкция α-Syn по п. 1, отличающаяся тем, что указанный Т-хелперный эпитоп выбирают из группы, состоящей из SEQ ID NO: 81, 83 и 84.
4. Пептидная иммуногенная конструкция α-Syn по п. 1, отличающаяся тем, что указанный необязательный гетерологичный спейсер представляет собой (α, ε-N)Lys или ε-N-Lys-Lys-Lys-Lys (SEQ ID NO: 148).
5. Пептидная иммуногенная конструкция α-Syn по п. 1, отличающаяся тем, что указанный T-хелперный эпитоп ковалентно связан с аминоконцом B-клеточного эпитопа.
6. Пептидная иммуногенная конструкция α-Syn по п. 1, отличающаяся тем, что указанный T-хелперный эпитоп ковалентно связан с аминоконцом B-клеточного эпитопа с помощью необязательного гетерологичного спейсера.
7. Пептидная иммуногенная конструкция α-Syn по п. 1, содержащая следующую формулу:
m
n
(Th)-(A)-(С-терминальный фрагмент α-Syn)-X
или
n
m
(С-терминальный фрагмент α-Syn)-(A)-(Th)-X,
отличающаяся тем, что
Th представляет собой T-хелперный эпитоп;
A представляет собой гетерологичный спейсер;
(С-терминальный фрагмент α-Syn) представляет собой B-клеточный эпитоп;
2
X представляет собой α-COOH или α-CONH какой-либо аминокислоты;
m составляет от 1 до приблизительно 4; и
n составляет от 1 до приблизительно 10.
8. Пептидная иммуногенная конструкция α-Syn по п. 1, содержащая аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 107, 108, 111-113 и 115-147.
9. Пептидная иммуногенная конструкция α-Syn по п. 1, содержащая аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 107, 108 и 111-113.
10. Композиция, содержащая пептидную иммуногенную конструкцию α-Syn по п. 1.
11. Композиция, содержащая более чем одну пептидную иммуногенную конструкцию α-Syn по п. 1.
12. Композиция по п. 11, отличающаяся тем, что пептидная иммуногенная конструкция α-Syn имеет аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 112 и 113.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая пептидную иммуногенную конструкцию α-Syn по п. 1 и фармацевтически приемлемое средство доставки и/или адъювант.
14. Фармацевтическая композиция по п. 13, отличающаяся тем, что
a. указанную пептидную иммуногенную конструкцию α-Syn выбирают из группы, состоящей из SEQ ID NO: 107, 108, 111-113 и 115-147; и
3
4
b. указанный адъювант представляет собой минеральную соль алюминия, выбранную из группы, состоящей из Al(OH) или AlPO.
15. Фармацевтическая композиция по п. 13, отличающаяся тем, что
a. указанную пептидную иммуногенную конструкцию α-Syn выбирают из группы, состоящей из SEQ ID NO: 107, 108, 111-113 и 115-147; и
b. указанную пептидную иммуногенную конструкцию α-Syn смешивают с олигодезоксинуклеотидом CpG (ODN) с образованием стабилизированного иммуностимулирующего комплекса.
16. Выделенное антитело или его эпитопсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с B-клеточным эпитопом пептидной иммуногенной конструкции α-Syn по п. 1.
17. Выделенное антитело или его эпитопсвязывающий фрагмент по п. 16, связанные с указаной пептидной иммуногенной конструкцией α-Syn.
18. Выделенное антитело или его эпитопсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с B-клеточным эпитопом пептидной иммуногенной конструкции α-Syn по п. 9.
19. Композиция, содержащая выделенное антитело или его эпитопсвязывающий фрагмент по п. 16.
20. Композиция, содержащая выделенное антитело или его эпитопсвязывающий фрагмент по п. 18.
21. Композиция по п. 20, содержащая смесь
a. указанного выделенного антитела или его эпитопсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с B-клеточным эпитопом SEQ ID NO: 112; и
b. указанного выделенного антитела или его эпитопсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с B-клеточным эпитопом SEQ ID NO: 113.
22. Способ получения антител, которые распознают α-Syn в организме хозяина, включающий в себя введение хозяину композиции, содержащей пептидный иммуноген α-Syn по п. 1 и средство доставки и/или адъювант.
23. Способ ингибирования агрегации α-Syn у животного, включающий в себя введение фармакологически эффективного количества пептидного иммуногена α-Syn по п. 1 животному.
24. Способ снижения количества агрегатов α-Syn у животного, включающий в себя введение фармакологически эффективного количества пептидного иммуногена α-Syn по п. 1 животному.
25. Способ идентификации агрегатов α-Syn различных размеров в биологическом образце, включающий в себя:
a. воздействие на указанный биологический образец антитела или его эпитопсвязывающего фрагмента по п. 16 в условиях, которые позволяют указанному антителу или его эпитопсвязывающему фрагменту связываться с агрегатами α-Syn; и
b. выявление количества антитела или его эпитопсвязывающего фрагмента, связанных с агрегатами α-Syn, в биологическом образце.