КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ АНЕМИИ

1. Способ лечения анемии, включающий введение больному, страдающему анемией, эффективного количества соединения, которое представляет собой {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, где суточная доза включает приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг соединения.
2. Способ по п.1, где соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты.
3. Способ по п.1, где соединение представляет собой сольват {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты.
4. Способ по п.1, где соединение представляет собой гидрат {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты.
5. Способ по п.1, где соединение представляет собой {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусную кислоту.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где суточная доза включает приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно 600 мг соединения.
7. Способ по п.1, где анемия представляет собой анемию, вторичную по отношению к хроническому заболеванию почек.
8. Способ по п.3, где хроническое заболевание почек представляет собой хроническое заболевание почек стадии 3, 4 или 5.
9. Способ по п.3 или 8, где хроническое заболевание почек представляет собой преддиализное хроническое заболевание почек.
10. Способ по любому из предшествующих пунктов, где суточную дозу (i) вводят постоянно, или (ii) вводят неопределенный срок, или (iii) вводят перорально один раз в день, или (iv) вводят перорально как разделенную дозу, вводимую два раза в день.
11. Способ по любому из предшествующих пунктов, где больного предварительно не лечили от анемии.
12. Способ по любому из предшествующих пунктов, где больной не поддается лечению рекомбинантным эритропоэтином.
13. Способ по любому из предшествующих пунктов, где больного предварительно лечили от анемии.
14. Способ по любому из предшествующих пунктов, где уровень гемоглобина у больного
a. поддерживается на уровне, по меньшей мере, приблизительно 9,0 г/дл и на уровне или ниже приблизительно 13,0 г/дл; или
b. поддерживается на уровне, по меньшей мере, приблизительно 10,0 г/дл и на уровне или ниже приблизительно 13,0 г/дл; или
c. поддерживается на уровне, по меньшей мере, приблизительно 11,0 г/дл и на уровне или ниже приблизительно 13,0 г/дл; или
d. повышен, по меньшей мере, приблизительно на 1,2 г/дл по сравнению с базальным уровнем гемоглобина.
15. Способ по п.14, где уровень гемоглобина тестируют, по меньшей мере, приблизительно через 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 8 дней, 9 дней, 10 дней, 11 дней, 12 дней, 13 дней, 14 дней, 3 недели, 4 недели, 5 недели, 6 недель, 7 недель или приблизительно через 8 недель после первоначального введения соединения.
16. Способ по любому из предшествующих пунктов, где способ не включает введение железосодержащей добавки.
17. Способ по любому из предшествующих пунктов, где соединение необязательно вводят в сочетании с другим лекарством.
18. Способ по п.17, где другое лекарство представляет собой железосодержащую добавку.
19. Способ по п.18, где железосодержащую добавку вводят, по меньшей мере, через два часа после введения соединения.
20. Способ по п.18 или 19, где железосодержащую добавку вводят в таком количестве, чтобы ферритин поддерживался на уровне приблизительно от 50 нг/мл до 300 нг/мл.
21. Способ по п.18 или 19, где железосодержащую добавку вводят перорально в суточной дозе приблизительно 50 мг элементарного железа.
22. Способ по любому из пп.18-21, где железосодержащую добавку вводят (i) по мере необходимости; (ii) постоянно; и/или (iii) неопределенный срок.
23. Способ по п.17, где другое лекарство представляет собой агент, стимулирующий эритропоэз (ESA), который является миметиком эритропоэтина.
24. Способ по п.23, где другое лекарство представляет собой продукт rhEPO.
25. Способ по п.24, где продукт rhEPO выбран из эпоэтина альфа, эпоэтина бета, дарбепоэтина и пегинесатида.
26. Способ по любому из пп.23-25, где ESA вводят (i) в качестве экстренной терапии; (ii) постоянно; и/или (iii) неопределенный срок.
27. Способ по любому из предшествующих пунктов, где соединение вводят один раз в день в одно и то же время суток.
28. Способ по п.27, где время суток соответствует утру или раннему полдню.
29. Способ лечения анемии, включающий введение больному, страдающему анемией, суточной дозы соединения, которое представляет собой {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, где суточная доза составляет приблизительно 450 мг.
30. Способ по п.29, где суточную дозу увеличивают приблизительно на 150 мг, так что суточная доза соединения составляет приблизительно 600 мг.
31. Способ по п.29, где суточную дозу уменьшают приблизительно на 150 мг, так что суточная доза соединения составляет приблизительно 300 мг.
32. Способ по п.29, где суточную дозу уменьшают приблизительно на 300 мг, так что суточная доза соединения составляет приблизительно 150 мг.
33. Способ лечения анемии, включающий
a. введение больному, страдающему анемией, начальной суточной дозы соединения, которое представляет собой {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат;
b. осуществление первого измерения уровня гемоглобина у больного и осуществление последующего второго измерения уровня гемоглобина у больного, где
i. если уровень гемоглобина у больного при втором измерении составляет менее чем приблизительно 10,0 г/дл, и уровень гемоглобина снизился менее чем приблизительно на 0,5 г/дл по сравнению с уровнем при первом измерении; или
ii. если уровень гемоглобина у больного при втором измерении составляет менее чем приблизительно 10,0 г/дл, и уровень гемоглобина изменился приблизительно на 0,4 г/дл по сравнению с уровнем при первом измерении; или
iii. если уровень гемоглобина у больного при втором измерении находится от приблизительно 10,0 до приблизительно 10,9 г/дл, и уровень гемоглобина снизился менее чем приблизительно на 0,5 г/дл по сравнению с уровнем при первом измерении; тогда
c. вводят скорректированную суточную дозу соединения, которая превышает начальную суточную дозу.
34. Способ по п.33, где скорректированная суточная доза соединения составляет приблизительно на 150 мг больше начальной суточной дозы.
35. Способ лечения анемии, включающий
a. введение больному, страдающему анемией, начальной суточной дозы соединения, которое представляет собой {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат;
b. осуществление первого измерения уровня гемоглобина у больного и осуществление последующего второго измерения уровня гемоглобина у больного, где
i. если уровень гемоглобина у больного при втором измерении составляет менее чем приблизительно 10,0 г/дл, и уровень гемоглобина вырос более чем приблизительно на 1,5 г/дл по сравнению с уровнем при первом измерении; или
ii. если уровень гемоглобина у больного при втором измерении составляет от приблизительно 10,0 до приблизительно 10,9 г/дл, и уровень гемоглобина вырос более чем приблизительно на 1,5 г/дл по сравнению с уровнем при первом измерении; или
iii. если уровень гемоглобина у больного при втором измерении составляет от приблизительно 11,0 до приблизительно 12,2 г/дл, и уровень гемоглобина вырос от приблизительно на 1,0 до приблизительно на 1,4 г/дл по сравнению с уровнем при первом измерении; или
iv. если уровень гемоглобина у больного при втором измерении составляет от приблизительно 12,3 до приблизительно 12,9 г/дл, и уровень гемоглобина снизился до приблизительно на 0,4 г/дл или увеличился до приблизительно на 0,4 г/дл по сравнению с первым измерением; или
v. если уровень гемоглобина у больного при втором измерении составляет от приблизительно 12,3 до приблизительно 12,9 г/дл, и уровень гемоглобина увеличился приблизительно на от 0,5 до приблизительно 0,9 г/дл по сравнению с уровнем при первом измерении; тогда
c. вводят скорректированную суточную дозу соединения, которая меньше начальной суточной дозы.
36. Способ по п.35, где скорректированная суточная доза соединения составляет приблизительно на 150 мг меньше начальной суточной дозы.
37. Способ лечения анемии, включающий
a. Введение больному, страдающему анемией, начальной суточной дозы соединения, которое представляет собой {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат;
b. Осуществление первого измерения уровня гемоглобина у больного и осуществление последующего второго измерения уровня гемоглобина у больного, где
i. Если уровень гемоглобина у больного при втором измерении составляет от приблизительно 11,0 г/дл до приблизительно 12,2 г/дл, и уровень гемоглобина вырос более чем приблизительно на 1,5 г/дл по сравнению с уровнем при первом измерении; или
ii. Если уровень гемоглобина у больного при втором измерении составляет от приблизительно 12,3 до приблизительно 12,9 г/дл, и уровень гемоглобина вырос приблизительно на от 1,0 до приблизительно 1,4 г/дл по сравнению с уровнем при первом измерении; или
iii. Если уровень гемоглобина у больного при втором измерении составляет от приблизительно 12,3 до приблизительно 12,9 г/дл, и уровень гемоглобина вырос более чем приблизительно на 1,5 г/дл по сравнению с уровнем при первом измерении; тогда
c. Вводят скорректированную суточную дозу соединения, которая меньше начальной суточной дозы.
38. Способ по п.37, где скорректированная суточная доза соединения составляет приблизительно на 300 мг меньше начальной суточной дозы.
39. Способ по любому из пп.33-38, где начальная доза составляет 50 мг, 60 мг, 70 мг, 80 мг, 90 мг, 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг , 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг, 250 мг, 260 мг, 270 мг, 280 мг, 290 мг, 300 мг, 310 мг, 320 мг, 330 мг, 340 мг, 350 мг, 360 мг, 370 мг, 380 мг, 390 мг, 400 мг, 410 мг, 420 мг, 430 мг, 440 мг или 450 мг.
40. Способ по любому из пп.33-38, где максимальная суточная доза составляет не более 750 мг.
41. Способ по любому из пп.33-38, где минимальная суточная доза составляет 150 мг, а максимальная суточная доза составляет не более 750 мг.
42. Способ по любому из пп.33-38, где период между первым и вторым измерением составляет 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 8 дней, 9 дней, 10 дней, 11 дней, 12 дней, 13 дней, 14 дней, 3 недели, 4 недели, 5 недели, 6 недель, 7 недель или 8 недель.
43. Способ по любому из пп.3-42, где первое измерение проводится до начала лечения.
44. Способ по любому из пп.33-42, где первое измерение проводится непосредственно после начала лечения или в пределах не более 1 дня, 2 дней, 3 дней, 4 дней, 5 дней, 6 дней или 1 недели или 2 недель после него.
45. Способ по любому из пп.33-36, где анемия представляет собой анемию, вторичную по отношению к хроническому заболеванию почек.
46. Способ по п.45, где хроническое заболевание почек представляет собой хроническое заболевание почек стадии 3, 4 или 5.
47. Способ по п.45 или 46, где хроническое заболевание почек представляет собой преддиализное хроническое заболевание почек.
48. Способ по любому из пп.33-47, где суточная доза вводится (i) постоянно; (ii) неопределенный срок; (iii) перорально, один раз в день; и/или (iv) перорально в виде разделенной дозы два раза в день.
49. Способ по любому из пп.33-48, где больного ранее не лечили от анемии.
50. Способ по любому из пп.33-48, где больной не поддается лечению рекомбинантным эритропоэтином.
51. Способ по любому из пп.33-50, где соединение необязательно вводят в сочетании с другим лекарством.
52. Способ по п.51, где другое лекарство представляет собой железосодержащую добавку.
53. Способ по п.52, где железосодержащую добавку вводят, по меньшей мере, через два часа после введения соединения.
54. Способ по пп.51-53, где железосодержащую добавку вводят в таком количестве, чтобы ферритин поддерживался на уровне от приблизительно 50 нг/мл до приблизительно 300 нг/мл.
55. Способ по пп.51-53, где железосодержащую добавку вводят перорально в суточной дозе приблизительно 50 мг элементарного железа.
56. Способ по пп.51-53, где железосодержащую добавку вводят (i) постоянно; и/или (ii) неопределенный срок.
57. Способ по любому из пп.33-50, где способ не включает введение железосодержащей добавки.
58. Способ по п.51, где другое лекарство представляет собой агент, стимулирующий эритропоэз (ESA), который является миметиком эритропоэтина.
59. Способ по п.58, где другое лекарство представляет собой продукт rhEPO.
60. Способ по п.59, где продукт rhEPO представляет собой эпоэтин альфа.
61. Способ по любому из пп.58-60, где ESA вводят в качестве экстренной терапии.
62. Способ по любому из пп.58-60, где ESA вводят постоянно и/или неопределенный срок.
63. Способ лечения анемии у индивидуума, где способ включает введение индивидууму фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I):
Формула (I)
1
где R и R, каждый независимо представляет собой:
(i) водород
(ii) замещенный или незамещенный фенил; или
(iii) замещенный или незамещенный гетероарил;
указанное замещение выбрано из
1
4
(i) С-С-алкила;
3
4
(ii) С-C циклоалкила;
1
4
(iii) C-Cалкокси;
3
4
(iv) С-C циклоалкокси;
1
4
(v) С-Сгалогеналкила;
3
4
(vi) С-С галогенциклоалкила;
(vii) галогена;
(viii) циано;
4
(ix) NHC(O)R;
5a
5b
(x) C(O)NRR; и
(xi) гетероарила; или
(xii) двух заместителей, которые взятые вместе, образуют конденсированное кольцо, имеющее от 5 до 7 атомов;
4
1
4
3
4
R представляет собой С-С алкил или С-Cциклоалкил;
5a
5b
R и R, каждый независимо, выбран из:
(i) водорода;
1
4
(ii) С-С-алкила;
3
4
(iii) С-C циклоалкила; или
5a
5b
(iv) R и R, которые взятые вместе образуют кольцо, имеющее от 3 до 7 атомов;
2
R выбран из:
6
(i) OR
7a
7b
(ii) NRR; и
6
1
4
3
4
R выбран из водорода и С-С алкила или С-C циклоалкила;
7a
7b
R и R, каждый независимо выбран из:
(i) водорода;
1
4
3
4
(ii) С-С-алкила или С-C циклоалкила; или
7a
7b
(iii) R и R, взятые вместе образуют кольцо, имеющее от 3 до 7 атомов;
3
R выбран из водорода, метила и этила;
8a
8b
n
L представляет собой линкерную единицу, имеющую структуру -[C(RR)]-
8a
8b
R и R, каждый независимо друг от друга выбран из водорода, метила и этила;
n представляет собой целое число от 1 до 3; и
9
R выбран из водорода и метила; и
где фармацевтически эффективное количество подходит для увеличения суммарных уровней эритропоэтина в суточном паттерне .
64. Способ по п.63, где соединение вводят один раз в день.
65. Способ по п.63, где остаточные уровни эритропоэтина возрастают по сравнению с остаточными уровнями эритропоэтина у индивидуума непосредственно перед стадией введения не более чем на 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6 %, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, или 20%.
66. Способ по п.63, где стадия введения осуществляется в полдень.
67. Способ по п.63, где соединение формулы (I) представляет собой соединение 1, имеющее структуру:
Соединение 1
68. Способ по п.63, где фармацевтически эффективное количество составляет 50 мг, 60 мг, 70 мг, 80 мг, 90 мг, 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг, 250 мг, 260 мг, 270 мг, 280 мг, 290 мг, 300 мг, 310 мг, 320 мг, 330 мг , 340 мг, 350 мг, 360 мг, 370 мг, 380 мг, 390 мг, 400 мг, 410 мг, 420 мг, 430 мг, 440 мг или 450 мг.
69. Способ по любому из пп.63-68, где анемия представляет собой анемию, вторичную по отношению к хроническому заболеванию почек или связанную с ним; анемию, связанную с химиотерапией или возникающую в результате нее; или анемию, связанную со СПИДом.
70. Способ лечения заболевания или состояния, связанного с пониженной эндогенной продукцией эритропоэтина (ЕРО), включающий введение больному, страдающему заболеванием или состоянием, связанным с уменьшенной эндогенной продукцией EPO, достаточного количества последовательных доз ингибитора пролилгидроксилазы HIF или стабилизатора HIF-альфа, так чтобы повысить суммарную связывающую способность железа (TIBC) по отношению к базальной TIBC у больного, без существенного увеличения уровня сывороточного железа относительно исходного уровня сывороточного железа.
71. Способ по п.70, где побочные эффекты со стороны сердечнососудистой системы и риск тромбоэмболических осложнений, связанных с повышенными уровнями сывороточного железа сведены к минимуму.
72. Способ по п.70 или 71, где насыщение трансферрина (TSAT) снижается по сравнению с базальным TSAT.
73. Способ по любому из пп.70-72, где уровень сывороточного железа снижается по отношению к базальному уровню железа в сыворотке.
74. Способ по любому из пп.70-73, где TIBC растет, по меньшей мере, приблизительно на 10 мкг/дл, 20 мкг/дл, 30 мкг/дл, 40 мкг/дл, 50 мкг/дл или, по меньшей мере, приблизительно на 60 мкг/дл по отношению к базальной TIBC.
75. Способ по п.74, где увеличение TIBC относительно базальной TIBC происходит в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель, приблизительно 4 недель, приблизительно 5 недель или приблизительно 6 недель.
76. Способ по любому из пп.70-75, где уровень железа в сыворотке увеличивается менее чем приблизительно на 20 мкг/дл, менее чем приблизительно на 15 мкг/дл, менее чем приблизительно на 10 мкг/дл или менее чем приблизительно на 5 мкг/дл по отношению к базальному уровню сывороточного железа.
77. Способ по любому из пп.70-76, где заболевание или состояние представляет собой анемию.
78. Способ по п.77, где анемия представляет собой анемию, вторичную по отношению к хроническому заболеванию почек (CKD).
79. Способ по п.78, где хроническое заболевание почек представляет собой хроническое заболевание почек стадии 3, 4 или 5.
80. Способ по п.78, где хроническое заболевание почек представляет собой преддиализное хроническое заболевание почек.
81. Способ по любому из пп.70-80, где ингибитор пролилгидроксилазы HIF или стабилизатор HIF-альфа вводят один раз в день.
82. Способ по любому из пп.70-81, где ингибитор пролилгидроксилазы HIF или стабилизатор HIF-альфа вводят перорально.
83. Способ по любому из пп.70-82, где ингибитор пролилгидроксилазы HIF или стабилизатор HIF-альфа представляет собой гетероциклический карбоксамид.
84. Способ по п.83, где ингибитор пролилгидроксилазы HIF или стабилизатор HIF-альфа выбран из пиридинкарбоксамида, хинолинкарбоксамида и изохинолинкарбоксамида.
85. Способ по любому из пп.70-82, где ингибитор пролилгидроксилазы HIF или стабилизатор HIF-альфа представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (I)
Формула (I)
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, где
1
R и R, каждый независимо представляет собой:
(i) водород
(ii) замещенный или незамещенный фенил; или
(iii) замещенный или незамещенный гетероарил;
указанное замещение выбрано из
1
4
(i) С-С-алкила;
3
4
(ii) С-C циклоалкила;
1
4
(iii) C-Cалкокси;
3
4
(iv) С-C циклоалкокси;
1
4
(v) С-Сгалогеналкила;
3
4
(vi) С-С галогенциклоалкила;
(vii) галогена;
(viii) циано;
4
(ix) NHC(O)R;
5a
5b
(x) C(O)NRR; и
(xi) гетероарила; или
(xii) двух заместителей, которые взятые вместе, образуют конденсированное кольцо, имеющее от 5 до 7 атомов;
4
1
4
3
4
R представляет собой С-С алкил или С-Cциклоалкил;
5a
5b
R и R, каждый независимо выбран из:
(i) водорода;
1
4
(ii) С-С-алкила;
3
4
(iii) С-C циклоалкила; или
5a
5b
(iv) R и R, которые, взятые вместе, образуют кольцо, имеющее от 3 до 7 атомов;
2
R выбран из:
6
(i) OR
7a
7b
(ii) NRR; и
6
1
4
3
4
R выбран из водорода и С-С алкила или С-C циклоалкила;
7a
7b
R и R, каждый независимо выбран из:
(i) водорода;
1
4
3
4
(ii) С-С-алкила или С-C циклоалкила; или
7a
7b
(iii) R и R, взятые вместе, образуют кольцо, имеющее от 3 до 7 атомов;
3
R выбран из водорода, метила и этила;
8a
8b
n
L представляет собой линкерную единицу, имеющую структуру -[C(RR)]-
8a
8b
R и R, каждый независимо друг от друга выбран из водорода, метила и этила;
n представляет собой целое число от 1 до 3; и
9
R выбран из водорода и метила.
1
86. Способ по п.85, где R и R, оба не являются водородом.
87. Способ по п.85, где ингибитор пролилгидроксилазы HIF или стабилизатор HIF-альфа представляет собой соединение 1, имеющее структуру
Соединение 1
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
88. Способ лечения заболевания или состояния, выбранного из нетяжелой анемии, вторичной по отношению к хроническому заболеванию почек, нетяжелой анемии, вторичной по отношению к застойной сердечной недостаточности, идиопатической анемии старения, включающий введение достаточного количества последовательных доз ингибитора пролилгидроксилазы HIF или стабилизатора HIF-альфа больному, страдающему нетяжелой анемией, вторичной по отношению к хроническому заболеванию почек, нетяжелой анемией, вторичной по отношению к застойной сердечной недостаточности, идиопатической анемией старения, так чтобы повысить уровни гемоглобина в сыворотке больного относительно базального уровня гемоглобина в сыворотке без существенного снижения уровней гепцидина у больного относительно базального уровня экспрессии гепцидина.
89. Способ п.88, где уровень сывороточного гемоглобина у больного растет от приблизительно на 0,1 до приблизительно на 1,0 г/дл в течение периода в одну неделю или в течение периода в две недели, или в течение периода в три недели, или в течение периода в четыре недели, или в течение периода в пять недель, или в течение периода в шесть недель по отношению к базальному уровню гемоглобина.
90. Способ по п.89, где уровень сывороточного гемоглобина у больного растет:
a. приблизительно на 0,1 г/дл в течение периода в одну неделю или в течение периода в две недели по отношению к базальному уровню гемоглобина; или
b. приблизительно на 0,5 г/дл в течение периода в три недели по отношению к базальному уровню гемоглобина; или
c. приблизительно на 0,6 г/дл в течение периода в четыре недели, или в течение периода в пять недель, или в течение периода в шесть недель по отношению к базальному уровню гемоглобина.
91. Способ по любому из пп.88-90, где экспрессия белка гепцидина уменьшается менее чем приблизительно на 20%, менее чем приблизительно на 15%, менее чем приблизительно на 10%, менее чем приблизительно на 5%, менее чем приблизительно на 4%, менее чем приблизительно на 3%, менее чем приблизительно на 2%, или менее чем приблизительно на 1% по отношению к базальному уровню экспрессии гепцидина.
92. Способ по любому из пп.88-91, где заболевание или состояние представляет собой нетяжелую анемию, вторичную по отношению к хроническому заболеванию почек, нетяжелую застойную сердечную недостаточность или идиопатическую анемию старения.
93. Способ по любому из пп.88-92, где ингибитор пролилгидроксилазы HIF или стабилизатор HIF-альфа вводят один раз в день и/или перорально.
94. Способ по любому из пп.88-93, где ингибитор пролилгидроксилазы HIF или стабилизатор HIF-альфа представляет собой гетероциклический карбоксамид.
95. Способ по п.94, где ингибитор пролилгидроксилазы HIF или стабилизатор HIF-альфа выбран из пиридинкарбоксамида, хинолинкарбоксамида и изохинолинкарбоксамида.
96. Способ по любому из пп.88-95, где ингибитор пролилгидроксилазы HIF или стабилизатор HIF-альфа представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (I),
Формула (I)
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, где
1
R и R, каждый независимо представляет собой:
(i) водород
(ii) замещенный или незамещенный фенил; или
(iii) замещенный или незамещенный гетероарил;
указанное замещение выбрано из
1
4
(i) С-С-алкила;
3
4
(ii) С-C циклоалкила;
1
4
(iii) C-Cалкокси;
3
4
(iv) С-C циклоалкокси;
1
4
(v) С-Сгалогеналкила;
3
4
(vi) С-С галогенциклоалкила;
(vii) галогена;
(viii) циано;
4
(ix) NHC(O)R;
5a
5b
(x) C(O)NRR; и
(xi) гетероарила; или
(xii) двух заместителей, которые взятые вместе, образуют конденсированное кольцо, имеющее от 5 до 7 атомов;
4
1
4
3
4
R представляет собой С-С алкил или С-Cциклоалкил;
5a
5b
R и R, каждый независимо выбран из:
(i) водорода;
1
4
(ii) С-С-алкила;
3
4
(iii) С-C циклоалкила; или
5a
5b
(iv) R и R, которые взятые вместе образуют кольцо, имеющее от 3 до 7 атомов;
2
R выбран из:
6
(i) OR
7a
7b
(ii) NRR; и
6
1
4
3
4
R выбран из водорода и С-С алкила или С-C циклоалкила;
7a
7b
R и R, каждый независимо выбран из:
(i) водорода;
1
4
3
4
(ii) С-С-алкила или С-C циклоалкила; или
7a
7b
(iii) R и R, взятые вместе, образуют кольцо, имеющее от 3 до 7 атомов;
3
R выбран из водорода, метила и этила;
8a
8b
n
L представляет собой линкерную единицу, имеющую структуру -[C(RR)]-
8a
8b
R и R, каждый независимо друг от друга выбран из водорода, метила и этила;
n представляет собой целое число от 1 до 3; и
9
R выбран из водорода и метила.
1
97. Способ по п.96, где R и R, оба не являются водородом.
98. Способ по п.96, где ингибитор пролилгидроксилазы HIF или стабилизатор HIF-альфа представляет собой соединение, имеющее структуру
Соединение 1
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
99. Способ лечения анемии, включающий введение больному, страдающему анемией, эффективного количества соединения, имеющего формулу:
Формула (V)
или его фармацевтически приемлемой соли или таутомера,
1-6
где L представляет собой Cалкил; и
1
2
1-6
где R и R, независимо представляют собой Н или Cалкил.
100. Способ лечения или профилактики заболевания или состояния, которое улучшается путем ингибирования пролилгидроксилазы HIF, включающий введение больному, страдающему заболеванием или состоянием, которое улучшается при ингибировании пролилгидроксилазы HIF, эффективного количества соединения, имеющего формулу:
Формула (V)
или его фармацевтически приемлемой соли или таутомера,
1-6
где L представляет собой Cалкил; и
1
2
1-6
где R и R, независимо представляют собой Н или Cалкил.
101. Способ лечения или профилактики заболевания или состояния, которое улучшается путем стабилизации HIF-альфа, включающий введение больному, имеющему заболевание или состояние, которое улучшается путем стабилизации HIF-альфа, эффективного количества соединения, имеющего формулу:
Формула (V)
или его фармацевтически приемлемой соли или таутомера,
1-6
где L представляет собой Cалкил; и
1
2
1-6
где R и R, независимо представляют собой Н или Cалкил.
102. Способ лечения или профилактики заболевания или состояния, связанного с пониженной эндогенной продукцией эритропоэтина, включающий введение больному, страдающему заболеванием или состоянием, связанным с пониженной эндогенной продукцией эритропоэтина, эффективного количества соединения, имеющего формулу:
Формула (V)
или его фармацевтически приемлемой соли или таутомера,
1-6
где L представляет собой Cалкил; и
1
2
1-6
где R и R, независимо представляют собой Н или Cалкил.
103. Способ повышения эндогенной продукции EPO в клетке человека, включающий контактирование указанной клетки человека с соединением, имеющим формулу:
Формула (V)
или его фармацевтически приемлемой солью или таутомером,
1-6
где L представляет собой Cалкил; и
1
2
1-6
где R и R, независимо представляют собой Н или Cалкил.
104. Способ индукции реакции эндогенного EPO в клетке человека, включающий контактирование указанной клетки человека с соединением, имеющим формулу (V):
Формула (V)
или его фармацевтически приемлемой солью или таутомером,
1-6
где L представляет собой Cалкил; и
1
2
1-6
где R и R, независимо представляют собой Н или Cалкил.
105. Способ по любому из пп.99-104, где соединение представляет собой соединение 13, имеющее структуру
Соединение 13
или его фармацевтически приемлемую соль или таутомер.
106. Фармацевтическая композиция, включающая соединение, имеющее формулу (V):
Формула (V)
или его фармацевтически приемлемую соль или таутомер,
1-6
где L представляет собой Cалкил; и
1
2
1-6
где R и R, независимо представляют собой Н или Cалкил.
107. Фармацевтическая композиция по п.106, где соединение представляет собой соединение 13, имеющее структуру
Соединение 13
или его фармацевтически приемлемую соль или таутомер.
108. Фармацевтическая композиция по п.106 или 107, подходящая для перорального введения.