Иммунопатогенетические аспекты псевдотуберкулеза у детей

Медицинская Иммунология 2003, Т. 5, № 1-2, стр 49-56 © 2003, СПб РО РААКИ

Оригинальные статьи

ИММУНОПАТОГЕНЕГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПСЕВДОТУБЕРКУЛЕЗА У ДЕТЕЙ

Бениова С.Н., Маркелова Е.В.

Владивостокский государственный медицинский университет

Резюме. С целью установления закономерностей изменения показателей некоторых цитокинов (IL-2, IL-4, IL-8, IFN-y) и циркулирующих иммунных комплексов у детей, больных псевдотуберкулезом, в зависимости от характера течения инфекции, было обследовано 54 пациента. Полученные результаты выявили выраженную гиперцитокинемию с дисбалансом про- и противовоспалительных цитокинов, свидетельствующим о развитии иммунодефицитного состояния клеточного типа. Выявлены особенности специфического иммунитета и иммунокомплексообразования у больных с гладким и рецидивирующим течением болезни. Определены прогностические критерии развития рецидива инфекции.

Ключевые слова: иммунитет, цитокины, иммунные комплексы, псевдотуберкулез.

Beniova S.N., Markelova Е. V.

IMMUNOPATHOGENIC ASPECTS OF YERSINIA PSEUDOTUBERCULOSIS INFECTION IN CHILDREN

Abstract. With a view to establish the natural laws in changes of parameters of some cytokines and the level of circulating immune complexes in children with Y. pseudotuberculosis infection in dependence of current of the disease 54 patients were examined. The obtained results revealed the hypercytokinemia with disorders of pro- and anti-inflammatory pools of cytokines ratio, that proved the presence of cell-mediated immunodeficiency. Authors described some types of specific immunity and formation of immune complexes in patients with uneventful and recurrent infection. Prognostic criterions of recurrence of disease were determined.

Введение

Несмотря на то, что псевдотуберкулез у детей в большинстве случаев заканчивается благоприятно, в 13,6-43,5% случаев заболевание приобретает рецидивирующее течение [1, 4, 12]. Появились работы, доказывающие роль иерсиний в формировании хронических заболеваний кишечника и системных заболеваний соединительной ткани [9, 20, 23].

Известно, что определяющую роль в течении и исходах псевдотуберкулеза играет нарушение функциональной активности фагоцитирующих клеток [25]. Сохранение в течение длительного времени незавершенности фагоцитоза сопровождается тяжелым, длительным течением инфекции с формированием стойкой органной патологии, обострениями и рецидивами [1, 12].

Адрес для переписки:

690013, г.Владивосток, ул. Невельского д.29, кв.47, Бениовой С.Н.

Тел.: (4232) 52-63-84.

E-mail: bimail@mail.primorye.ru

Характер фагоцитоза при псевдотуберкулезе определяется, с одной стороны, наличием у вирулентных бактерий антигенных субстанций, угнетающих фагоцитоз [17], а также в результате способности Y.pseudotuberculosis связывать и нейтрализовать опсонирующие факторы сыворотки крови [12]. С другой стороны, современные достижения в области изучения иммунорегулятор-ных механизмов инфекционного процесса доказали главенствующую роль цитокинов в активации и регуляции процессов фагоцитоза [7,14,18]. Есть основания предполагать, что генетически предопределенный синтез цитокинов преимущественно провоспалительного (ТЫ) или антивос-палительного (Т1г2) типа в ответ на антиген может являться решающим фактором для развития того или иного заболевания и определять исходы болезни [7, 11].

Работы, посвященные изучению роли цитокинов в патогенезе инфекционного воспаления при псевдотуберкулезе, носят пока, преимущественно, экспериментальный характер и достаточно противоре-

чивы. Большинство авторов отмечает низкий уровень IFN-y в сыворотках крови мышей, зараженных патогенными иерсиниями [22, 27]. Schulte с соавт. (1996, 1998) в экспериментах показали прямую зависимость тяжести клинического течения болезни у животных от выраженности супрессии синтеза IL-8 [26].

Вместе с тем, результаты, полученные при клиническом исследовании уровней цитокинов в динамике инфекции, не всегда соответствуют экспериментально полученным данным. Так, Г.Ф.Железни-кова с соавт. (2002), исследовав цитокиновый спектр у детей, больных различными формами псевдотуберкулеза, пришли к выводу, что наиболее тяжелая (генерализованная) форма болезни ассоциирована не с угнетением, а с гиперактивацией клеток-про-дуцентов TFN-a и IFN-y, тогда как статистически значимых различий с контрольной группой уровней IL-2 и IL-6 не выявлено ни при легком течении болезни, ни в случае генерализации процесса [6].

Особенно важным вопрос изучения цитокиново-го профиля у больных псевдотуберкулезом нам представляется в свете доказанной способности иммунных комплексов индуцировать продукцию преимущественно противовоспалительных цитокинов [12, 15] и тем самым усугублять нарушение ан-тигенпрезентирующей функции моноцитов. Ранее нами были проведены исследования, касающиеся изучения роли циркулирующих иммунных комплексов в патогенезе осложнений псевдотуберкулеза [2], но в данной работе представлен обобщенный опыт определения цитокинового спектра и процессов иммунокомплексообразования в динамике заболевания у детей с различным течением инфекции.

Материалы и методы

Под наблюдением находилось 54 ребенка, больных псевдотуберкулезом, в возрасте от 2 до 14 лет. Большинство обследованных поступили в стационар в первые 2-5 дня болезни.

Диагноз псевдотуберкулеза был выставлен на основании анамнестических, клинико-эпидемиологических данных и подтвержден результатами бактериологического и/или серологических методов исследования. Учитывая низкую результативность бактериологического метода исследования, использовали комплекс серологических методов диагностики псевдотуберкулеза: РНГА с коммерческим сухим антигенным псевдотуберкулезным эритроци-тарным диагностикумом; иммуноферментный метод определения антигена псевдотуберкулезного микроба в биологических субстратах (ИЭМ им.Пастера, г.С-Петербург); впервые для диагностики псевдотуберкулеза у детей применили ИФА на основе пори-на из внешней мембраны Y.pseudotuberculosis (ТИ-БОХ ДВО РАМ, г.Владивосток) [8]; специфичность

полученных результатов оценивали постановкой иммуноблотов.

Постановка клинического диагноза проводилась согласно классификации А.В.Гордеец [4]. Деление на легкие, среднетяжелые и тяжелые формы проводили с учетом выраженности токсической и органной симптоматики. В 37 случаях заболевание протекало гладко, у 17 больных (31,5%) развились рецидивы инфекции и/или осложнения.

Отдельные механизмы иммунопатогенеза псевдотуберкулеза исследовали с помощью определения уровней IL-2, IL-4, IL-8, IFN-y, количества и размеров ЦИК в сыворотках крови наблюдавшихся больных. Контрольную группу составили 24 ребенка I и IIA группы здоровья.

Содержание цитокинов определяли с помощью специфических реактивов фирмы «R&D.Diagnostics Inc.» (U.S.A.) методом сэндвич-варианта твердофазного иммуноферментного анализа согласно прилагаемой инструкции. Учет результатов производили с помощью иммуноферментного анализатора «Multiscan» (Финляндия). Расчеты количества цитокинов проводили путем построения калибровочной кривой с помощью компьютерной программы. Количество выражали в пикограммах на миллилитр (пг/мл).

Исследование циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови проводили методом ПЭГ-мутности по Ю.А.Гриневич с соавт.(1981) [5]. Размер ЦИК определяли по осаждению их 3 и 4% растворами ПЭГ методом П.В.Струч-кова с соавт. (1985) [13].

Статистическую обработку полученных результатов проводили на персональном компьютере IBM PC AT 486-DX100 в операционных средах Windows 2000 с использованием пакета прикладных программ “Statistica 5”. Достоверность различий между средними величинами определяли по таблицам Стьюдента с учетом уровня значимости (р) и степени свободы в зависимости от величины выбора [3].

Результаты

Общеклинические показатели активности воспалительного процесса

Показатели клинического анализа периферической крови у больных с гладким течением псевдотуберкулеза характеризовались ускорением СОЭ, ней-трофилезом, лимфоцитопенией и умеренной эози-нофилией в ранние сроки болезни (табл.1). К периоду реконвалесценции большинство значений достоверно не отличались от таковых у здоровых детей.

При рецидивирующем течении инфекции регистрировали аналогичную направленность изменений показателей активности воспалительного процесса. Однако количество эозинофилов у больных

на волне рецидива, хотя существенно не отличалось от показателей, зарегистрированных у здоровых детей, но достоверно (р<0,05) превышало уровни эози-нофилов у детей с гладким течением болезни и в ранний период при рецидивирующем. Лимфоцито-пения была более выражена у детей с негладким течением инфекции, хотя достоверных различий количества лимфоцитов в периферической крови в зависимости от характера течения псевдотуберкулеза не наблюдали (р>0,05).

Цитокиновый статус детей, больных псевдотуберкулезом, в динамике болезни

Анализ цитокинового профиля в острый период гладкого течения псевдотуберкулеза (1-2 недели

болезни) показал (табл.2), что уровень 1Ь-2 достоверно (р>0,05) не отличался от значений, зарегистрированных у здоровых детей, и не зависел от тяжести течения болезни. В то же время количество 1Р>1-у было достоверно (р<0,05) ниже контрольных значений во всех исследуемых группах.

У всех детей наблюдали гиперпродукцию 1Ь-8, многократно превышающую уровень у здоровых детей.

Концентрация 1Ь-4 увеличивалась в 8-16 раз по сравнению с показателями, зарегистрированными у здоровых детей. Известно, что патогенетическое значение имеет не столько факт усиления или снижения продукции отдельных цитокинов, сколько соотношение оппозиционных пулов - про- и противовоспалительных цитокинов. В связи с этим,

Табл. 1. ОБЩЕКЛИНИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ АКТИВНОСТИ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА У ДЕТЕЙ С РЕЦИДИВИРУЮЩИМ И ГЛДЦКИМ ТЕЧЕНИЕМ ПСЕВДОТУБЕРКУЛЕЗА

Клинические показатели Сроки исследования и количество обследованных больных

Течение Рецидивирующее течение

без рецидива (п=37) Начало болезни (1 неделя) Острая волна рецидива

Эритроциты (х 10,2/л) 4,2 ±0,3 4,1 ±0,5 3,9 ±0,5 4,1 ±0,09

Гемоглобин (г/л) 134,6 ±2,7 133,5 + 4,6 126,8 ±4,5 128,3 ±1,9

СОЭ (мм/ч) Лейкоциты (х109/л) Нейтрофилы (%): 18,3 ± 1,8а 16,6 ± 3,4а 24,8 ± 3,5а 5,9 ± 0,8

7,8 ±0,5 8,0 ±1,6 8,3 ±1,4 6,9 + 0,3

- палочкоядерные 8,4 ± 1,2а 8,5 ± 2,1а 7,4 ± 1,8а 2,1 ±0,3

- сегментоядерные 52,3 ±3,1 54,3 ±4,8 51,3 + 4,4 45,4 ±2,1

Лимфоциты (%) 28,7 ± 2,8а 26,2 ± 3,4а 25,5 ± 3,3а 38,6 ±1,9

Моноциты (%) 8,7 ±1,7 8,6 ± 1,6 9,9 ±1,3 8,8 ±0,8

Эозинофилы (%) 1,9 ± 0,8а 2,4 ± О.Э3 5,9 ± 1,1б,в 5,1 ±0,5

ЛИИ 0,637 ± 0,15а 0,854 ± 0,211а 0,317 ±0,135“ 0,17 ±0,02

а - достоверность различия при сравнении с аналогичными показателями контрольной группы, р<0,05; б - достоверность различия показателей у больных с негладким течением в начале болезни и на фоне рецидива, р<0,05; в - достоверность различия показателей у больных с гладким и рецидивирующим течением болезни, р<0,05.

Табл.2. ПОКАЗАТЕЛИ ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ У БОЛЬНЫХ С ГЛДЦКИМ ТЕЧЕНИЕМ ПСЕВДОТУБЕРКУЛЕЗА В ОСТРЫЙ ПЕРИОД БОЛЕЗНИ

Группы больных и сроки обследования

Показатели цитокинового статуса Больные с легкой и среднетяжелой формой псевдотуберкулеза

1 -2 недели болезни 3-4 недели болезни 1 -2 недели болезни 3-4 недели болезни

11.-2 (пг/мл) ^N-7 (пг/мл) 11.-4 (пг/мл) 11.-8 (пг/мл) ^N-7/11.-4 84.87 ± 18,6 4,34 ± 1,9* 24.88 ± 5,6* 253,85 ±34,7* 0,1 ±0,09* 92,41 ± 36,8 17,59 ±6,5 28,12 ±5,8* 33,64 ± 8,4 0,62 ± 0,07* 86,26 ±15,9 3,04 ± 1,5* 50,71 ± 6,8* 789,45 ± 56,9* 0,06 ±0,05* 85,72 ± 27,3 30,96 ± 8,6* 49,36 ±11,9* 61,54 ±14,6* 0,63 ± 0,05* 90.14 ±24,3 13,4 ±3,7 3,24 ±0,44 14.14 ±2,40 4.14 ± 1,3

* - достоверность в сравнении с контрольной группой

мы рассчитали коэффициент соотношения уровней №N-7 и 1Ь-4. В острой фазе болезни наблюдалась прямо зависящая от тяжести течения болезни гиперактивация ТЬ2 клеток-продуцентов ци-токинов.

В период ранней реконвалесценции (3-4 недели болезни) у больных с гладким течением псевдотуберкулеза наблюдалась нормализация уровня 1РЫ-у и даже достоверное (р<0,01) превышение контрольных значений у больных с тяжелой формой. Коэффициент соотношения 1ТМ-у и 1Ь-4 в динамике болезни увеличивался во всех группах, но не достигал нормальных значений.

При изучении цитокинового профиля у больных с рецидивирующим течением псевдотуберкулеза (рис.1) обращали на себя внимание экстремально высокие концентрации 1Ь-4 с первых дней заболевания. Уровень 1Ь-4 у больных с негладким течением инфекции составлял 369,145±54,3 пг/мл, что в ИЗ раз превышало контрольные показатели и почти в 10 раз значения, зарегистрированные у детей с гладким течением заболевания. Избыточная активация ТЪ2 клонов негативно влияла на пролиферацию Т-лимфоцитов хелперов первого типа, что сопровождалось низкими концентрациями IЬ-2 (56,7±8,8пг/мл) и №N-7 (5,6±2,4 пг/мл).

600 пкг/мл

Рис. 1. Концентрации цитокинов (пг/мл) в сыворотке крови у детей с различным течением псевдотуберкулеза в острый период болезни (1-2 недели).

- больные с гладким течением псевдотуберкулеза В - больные с рецидивирующим течением псевдотуберкулеза Щ- контроль

300 П пкг/мл

1Ь-2 1Ь-4 1Ь-8 ШЫ-гамма

Рис.2. Концентрации цитокинов (пг/мл) в сыворотке крови у детей с различным течением псевдотуберкулеза на 3-4 неделях заболевания.

- больные с гладким течением псевдотуберкулеза И - больные с рецидивирующим течением псевдотуберкулеза Ш- контроль

Фактором, усугубляющим цитокиновый дисбаланс у детей с рецидивами псевдотуберкулеза, на наш взгляд, явилось значительное снижение количества 1Ь-8 (до 13,4±5,8пг/мл), тогда как при благоприятном течении болезни, напротив, концентрация хемокина достоверно повышалась.

В динамике болезни (на 3-4 неделях заболевания) у больных с неблагоприятным течением псевдотуберкулеза сохранялись высокие значения 1Ь-4 в сыворотках крови - 211,06±41,7 пг/мл (рис. 2). В этот период нами зафиксировано увеличение концентрации 1Ь-8 более чем в 20 раз по сравнению с исходными показателями (до 276,14±36,8 пг/мл).

Динамика иммунокомплексных механизмов

Результаты наших исследований показали, что уровень ЦИК является важным прогностическим критерием неблагоприятного течения псевдотуберкулеза у детей. Причем, наиболее показательна динамика концентрации ЦИК в крови при сопоставлении с уровнем антителообразования у этих больных (рис. 3).

При гладком течении псевдотуберкулеза у детей наблюдалось адекватное образование специфических антител с включением их в ЦИК в первые три недели болезни. К периоду ранней реконвалесцен-ции отмечалось увеличение уровня противопсевдо-туберкулезных антител при уменьшении активности процессов иммунокомплексообразования.

При рецидивирующем течении псевдотуберкулеза на первой неделе болезни отмечались низкие уровни антител и ЦИК, тогда как на второй неделе количество их удваивалось, однако оставалось достоверно (р<0,05) сниженным по сравнению с аналогичными показателями у больных с гладким течением псевдотуберкулеза. На третьей неделе болезни у больных с негладким течением инфекции регистрировали резкое снижение уровня антител за счет включения их в иммунные комплексы (с 2-4-кратным увеличением последних в сыворотке крови до 192,7 ед.).

Исследование размера иммунных комплексов показало, что у больных на всем протяжении острого периода псевдотуберкулеза преобладали наиболее патогенные, мелкие и среднемолекулярные ЦИК. Однако, в сыворотках крови больных с гладким течением болезни к периоду ранней реконва-лесценции (3-4 неделя) крупные иммунные комплексы составляли 45,2%, тогда как при рецидивирующем течении болезни удельный вес крупномолекулярных ЦИК не превышал 19,2%.

Обсуждение

Полученные нами результаты динамики 1ПЧ-у у больных с гладким течением псевдотуберкулеза от-

ИФА,

1 неделя 2 неделя 3 неделя 4-5 недели

1 неделя 2 неделя 3 неделя 4-5 недели

Рис. 3. Динамика специфических антител и ЦИК у больных с рецидивирующим (I) и гладким (II) течением псевдотуберкулеза.

----- - Специфические антитела в ИФА

—fy— - Уровень ЦИК

части подтверждают экспериментально полученные данные о способности белков наружной мембраны иерсинии, в частности YopB, угнетать синтез про-воспалительных цитокинов, прежде всего TFN-a и IFN-y, подавляя нормальный воспалительный ответ и приводя к генерализации инфекции [16, 22], однако отличаются от результатов, полученных Же-лезниковой Г.Ф. с соавт. (2002) [6]. Возможно, различия в результатах исследования определены разным подходом к выбору клинических групп наблюдавшихся больных.

В отличие от ранее полученных результатов [26], в наших исследованиях наблюдалась выраженная гиперпродукция IL-8 при гладком течении инфекции. Наиболее сильным индуктором синтеза данного хемокина является бактериальный липополиса-харид [10], что, по-видимому, определило пропорциональную зависимость концентрации цитокина от уровня бактериальной нагрузки (load) при раз-

личных по тяжести формах инфекции. Кроме того, интенсивная продукция 1Ь-8, возможно, связана с развитием выраженной местной воспалительной реакции в месте входных ворот возбудителя на слизистых оболочках желудочно-кишечного тракта, поскольку доказана стимуляция синтеза 1Ь-8 как клетками воспалительного очага, так и внутрисосу-дистым свертыванием крови в области повреждения тканей [10, 21]. В нашем исследовании установлена прямая корреляционная связь между концентрацией 1Ь-8 и количеством нейтрофилов (палочко- и сегментоядерных) в крови больных на второй неделе псевдотуберкулеза - г=0,71, р<0,05).

Показательно, на наш взгляд, увеличение в ранние сроки болезни уровня 1Ь-4 в сыворотках крови больных. С одной стороны, это может быть одним из компенсаторных механизмов начальной фазы иммуногенеза, направленным на усиление презентации антигена, так как в присутствии 1Ь-4 моноциты крови человека претерпевают существенные морфологические, фенотипические и функциональные изменения и дифференцируются в направлении дендритных клеток, являющихся наиболее универсальными антигенпрезентирующими клетками [14]. С другой стороны, гиперпродукция 1Ь-4 может быть следствием ослабления прямого ингибирующего действия 1РЫ-у на пролиферацию ТЬ2 [7, 11].

Таким образом, различные по тяжести формы гладкого течения псевдотуберкулеза у детей характеризовались в острый период болезни высокими концентрациями в крови 1Ь-4 на фоне низких значений 1РЫ-у. Однако сохранение достаточно высоких уровней 1Ь-2 свидетельствовало, по-видимому, об одновременной генерации клеток ТЫ, что характерно для инфекций с двойной локализацией бактерий в организме: внутри- и внеклеточной [6], к которым принадлежит и псевдотуберкулез [19, 24].

Высокий уровень 1Ь-8 в острый период инфекции способствовал своевременной направленной миграции лейкоцитов в очаг воспаления и увеличивал их функциональную активность, направленную на элиминацию патогена [10, 21], что сопровождалось гладким течением заболевания.

Изменения цитокинового профиля у больных с рецидивирующим и осложненным течением псевдотуберкулеза характеризовались иной направленностью. Усиленная продукция 1Ь-4 определяла, по-видимому, несбалансированность иммунологических механизмов на ранних этапах инфекционного процесса и приводила впоследствии к развитию рецидива или формированию осложнений.

Достоверное (р<0,01) снижение коэффициента соотношения уровней ^N-7 и 1Ь-4 до 0,01±0,01 (в сравнении при гладком течении 0,097±0,04) подтверждало доминирующую роль ТЬ2 клонов.

Выявлена прямая корреляционная зависимость между снижением уровня 1Ь-2 и степенью лимфо-

цитопении у больных с негладким течением псевдотуберкулеза на первой неделе заболевания (г-0,81, р<0,05).

Следствием экспансии ТЬ2, медиатором которых является 1Ь-4, служит активация и мобилизация эозинофилов [7, И], проявляющаяся в указанные сроки болезни у детей с негладким течением инфекции нарастающей тканевой эозинофилией слизистых оболочек верхних отделов ЖКТ и увеличением уровня эозинофилов в периферической крови. Между уровнем 1Ь-4 и количеством эозинофилов в периферической крови на волне рецидива существует достоверная (р<0,05) прямая корреляционная связь (г-0,62).

Однако мощная активация гуморального механизма иммунного ответа, по-видимому, носила неспецифический характер, так как данный период негладкого течения псевдотуберкулеза характеризуется низкими уровнями противопсевдотуберкулез-ных антител.

Стимуляция продукции 1Ь-8, выявленная в этот период, возможно, носила компенсаторный характер, учитывая способность 1Ь-8 подавлять индуцированный 1Ь-4 синтез без какого-либо влияния на секрецию других классов иммуноглобулинов [10]. Вместе с тем, массивная направленная миграция нейтрофилов в очаг воспаления накануне рецидива инфекции, безусловно, усиливает цитокин-опосредованные иммунные поражения органов [15].

Таким образом, цитокиновый ответ при неблагоприятном течении псевдотуберкулеза характеризуется гиперактивацией продуцентов цитокинов ТЬ2 типа (1Ь-4) с явным угнетением синтеза про-воспалительных цитокинов (1РМ-у, 1Ь-2) ТМ-лим-фоцитами. Этот дисбаланс является благоприятной почвой для опосредованного 1Ь-8 патогенного влияния на ткани с развитием в них очагов асептического воспаления.

Особое значение в развитии негладкого течения псевдотуберкулеза имеют иммунные комплексы. Элиминация ЦИК является функцией моноцитов/ макрофагов при участии активированной ИК системы комплемента [1], однако при нарушениях этого процесса, происходит накопление ИК, особенно мелко- и среднемолекулярных, в виде депозитов под интимой сосудов, в гломерулах почек, на базальных мембранах [14], способствуя развитию внекишеч-ных проявлений псевдотуберкулеза.

Патогенетическая роль таких депозитов связана не только с их способностью нарушать микроциркуляцию и функционирование соответствующих тканей [15, 28], но и индуцировать продукцию противовоспалительных цитокинов, препятствуя секреции провоспалительных интерферонов, что может служить одним из механизмов самоограничения клеточного иммунного ответа, иммунного воспаления и влиять на баланс ТМ/ТЬ2 ответов [28]. В на-

шем исследовании установлена прямая корреляционная зависимость между уровнями ЦИК и 1Ь-4 у больных с рецидивирующим течением псевдотуберкулеза (г=0,74, р<0,01), а между значениями ЦИК и 1Ь-2 выявлена устойчивая обратная зависимость (г= -0,68, р<0,05), что подтверждает высказанное предположение.

Итак, увеличение ЦИК и их длительная циркуляция вносят свой вклад в активацию ТЬ2 лимфоцитов и являются дополнительным фактором неблагоприятного течения псевдотуберкулеза.

Результаты наших исследований позволяют заключить, что у больных псевдотуберкулезом регистрируется резко выраженная гиперцитокинемия с дисбалансом провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, свидетельствующим о развитии иммунодефицитного состояния клеточного типа. Прогностическими признаками негладкого течения псевдотуберкулеза у детей служат увеличение в динамике патологического процесса уровня 1Ь-4 с резким падением 1РЫ-у и 1Ь-2 на фоне низких значений 1Ь-8 на первой неделе болезни; а также увеличение количества низкомолекулярных ЦИК и их длительная циркуляция.

Список литературы

1. Беседнова Н.Н., Сомов Г.П. Рецидивы псевдотуберкулеза и их прогнозирование. // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2000. - №2. - С. 52-55.

2. Бениова С.Н., Гордеец А.В., Малашенкова В.Г., Седулина О.Ф. Иммунопатологические аспекты иерсиниозных инфекций у детей. // Педиатрия. -2001.-№2. -С. 111-112.

3. Гланц С. Медико-биологическая статистика.

- М.:Практика, 1999. - 459 с.

4. Гордеец А.В. Псевдотуберкулез и кишечный иерсиниоз у детей (клиника, диагностика, вопросы патогенеза, лечение): Автореф. дис.... докт. мед. наук.

- Москва, 1986. - 46 с.

5. Гриневич Ю.А., Алферова А.Н. Определение иммунных комплексов в крови онкологических больных. // Лаб. дело. - 1981. - №8. - С.493-496.

6. Железникова Г.Ф., Иванова В.В., Васякина Л.И., Монахова Н.Е., Попова Н.А., Павленко М.А., Железова Л.И., Бехтерева М.К., Тихомирова О.В. Иммунный ответ при остром псевдотуберкулезе у детей. // Медицинская Иммунология. - 2002. - Т. 4, №1,-С. 45-58.

7. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность. // Клинич. лаб. диагностика. - 1998. - № 11. -С. 21-32.

8. Портнягина О.Ю., Вострикова О.П., Хоменко В.А., Соловьева Т.Ф., Бениова С.Н., Малашенкова В.Г., Гордеец А.В. Апробация иммуноферментной

тест-системы на основе белка порина из Yersinia Pseudotuberculosis для диагностики псевдотуберкулеза (экстраинтестинального иерсиниоза) у детей. // Иммунология. - 2000. - № 2. - С. 59-61.

9. Рябчук Ф.Н., Пирогова З.И. Рецидивы иерси-ниозной инфекции, как фактор формирования хронической гастроэнтерологической патологии у детей. // Гастробюллетень. - 2000,- № 1-2. -С.81.

10. Симбирцев А.С. Интерлейкин-8 и другие хе-мокины. // Иммунология. - 1999. - № 4. - С. 9-14.

11. Симбирцев А.С. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма. // Цитокины и воспаление. - 2002. - С. 9-16.

12. Сомов Г.П., Покровский В.И., Беседнова Н.Н., Антоненко Ф.Ф. Псевдотуберкулез. - М.: Медицина, 2001. - 256 с.

13. Стручков П.В., Константинова А.А., Лаврентьева В.В., Чучалин А.Г. Скрининг-тест для оценки патогенных свойств иммунных комплексов. //Лаб дело. - 1985. - №7. - С.410-412.

14. Тотолян А. А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. - СПб.: Наука, 2000. - 231 с.

15. Фрейдлин И.С., Кузнецова С.А. Иммунные комплексы и цитокины. // Мед. иммунология. -1999. -Т. 1,№ 1-2. - С. 27-36.

16. Beuscher H.U., Rodel F., Forsberg A., Rolling-hoff M. Bacterial evasion of host immune defense: Yersinia enterocolitica encodes a suppressor for tumor necrosis factor alpha expression. // Infect.Immun.-1995.— Vol.63, №4.-P.1270-1277.

17. Carnoy C., Mullet C., Muller-AloufH., Leteurtre E., Simonet M. Superantigen YPMa exacerbates the virulence of Yersinia pseudotuberculosis in mice. // Infect.Immun.-2000.- Vol.68, №5.-P.2553-2559.

18. DiPiro J.T. Cytokine networks with infections: mycobacterial infections, leishmaniasis, human immunodeficiency virus infection, and sepsis. // Pharmacotherapy. - 1997. - Vol. 17, № 2. - P. 205-223.

19. Eitel J, Dersch P. The YadA Protein of Yersinia pseudotuberculosis Mediates High-Efficiency Uptake into Human Cells under Environmental Conditions in Which Invasin Is Repressed. // Infect.Immun. - 2002.

- Vol.70, № 9. - P. 4880-4891.

20. Gaston H.J.S., Сох C., Granfors K. Clinical and experimental evidence for persistent Yersinia infection in reactive arthritis. //Arthritis Rheum. - 1999. - Vol. 42, № 10.-P. 2239-2242.

21. Hamilton J. Colony stimulating factors, cytokines and monocyte-macrophages - some controversies. // Immunology Today. - 1993. - Vol. 14. - P. 18-23.

22. Nakajima R., Motin V.L., Brubaker R.R. Supres-sion of cytokines in mice by protein A-V antigen fusion peptide and restoration of synthesis by active immunization. // Infect. Immun. - 1995. - Vol. 63, № 8. - P. 3021-3029.

23. Press N., Fyfe М., Bowie W., Kelly M.Clinical and microbiological follow-up of an outbreak of Yersin-

ia pseudotuberculosis serotype lb. // Scand.J.Infect.Dis.

- 2001. - Vol. 33, № 7. - P. 523-526.

24. Russmann H., Ruckdeschel K., Heeseman J. Translocation of Yersinia enterocolitica through an endothelial monolayer by polymorphonuclear leukocytes. // Infect.Immun. - 1996. - Vol.64, №3. - P. 1016-1019.

25. Sansonetti P. Phagocytosis of bacterial pathogens: implications in the host response. // Semin. Immunol. - 2001. - Vol. 13, № 6. - P. 381-390.

26. Schulte R., Autenrieth B. Yersinia enterocolit-ica-induced interleukin-8 secretion by human intes-

tinal epitheliai cells depends on cell differention. // Infect. Immun. - 1998. - Vol. 66, № 3. - P. 1216-1224.

27. Sukura A., Higgins J., Pedersen N. Compartmen-talization of Thl/Th2 cytokine responses to experimental Yersinia pseudotuberculosis infection in cats. //Vet. Immunol. Immunopathol. - 1998. - Vol. 65, № 2-4. -P.139-150.

28. Tripp C.S., Beckerman K.P., Unanue E.P. Immune complexes inhibit antimicrobial responses through interleukin-10 production. // J. Clin. Invest.

- 1995. - Vol. 95. - P. 1628-1634.

поступила в редакцию 11.02.2003 принята к печати 27.03.2003