Позитивный модулятор AMPA-рецепторов IDRA-21 предупреждает повышение уровня продуктов перекисного окисления липидов в гиппокампе крыс, вызванное активацией мускариновых холинорецепторов

НЕИРОПСИХОФАРМАКОЛОГИЯ

© В.Г. БАШКАТОВА1, А. ХОРНИК, Г. ПРАСТ; 2006

1НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, Москва; Институт фармакологии и токсикологии, Университет г. Инсбрука, Австрия

Резюме

В работе изучен эффект позитивного модулятора ДМРД-рецепторов IDRA-21 на интенсивность процессов перекисно-го окисления липидов (ПОЛ) в структурах мозга крыс в условиях активации мускариновых холинорецепторов 1-го подтипа (М1). Интенсивность процессов ПОЛ оценивали спектрофотометриче-ским методом по уровню продуктов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой. Показано, что введение агониста М1-рецепторов МсЫ-Д-343 в дозе 200 мкг приводит к выраженному увеличению содержания этих продуктов в гиппокам-пе и стриатуме. Установлено, что ампа-кин IDRД-21 в дозах 12 и 24 мг/кг предупреждает в значительной степени интенсификацию процессов ПОЛ в гип-покампе мозга крыс в условиях активации М1-холинорецепторов. Башкатова В.Г., Хорник А., Праст Г. Позитивный модулятор ДМРД-рецепторов IDRД-21 предупреждает повышение уровня продуктов перекисного окисления липидов в гиппокампе крыс, вызванное активацией мускариновых холинорецепторов. // Психофармакол. биол. наркол. — 2006. — Т. 6, № 4. — С. 1330-1334.

Ключевые слова

ампакины; IDRД-21; мускариновые холи-норецепторы 1 подтипа; нейротоксич-ность; перекисное окисление липидов; гиппокамп

ПОЗИТИВНЫИ МОДУЛЯТОР AMPA-РЕЦЕПТОРОВ IDRA-21 ПРЕДУПРЕЖДАЕТ ПОВЫШЕНИЕ УРОВНЯ ПРОДУКТОВ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ В ГИППОКАМПЕ КРЫС, ВЫЗВАННОЕ АКТИВАЦИЕИ МУСКАРИНОВЫХ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРОВ

ВВЕДЕНИЕ

По современным представлениям глутамат — возбуждающий нейротрансмиттер, играющий важную роль в физиологии и патологии ЦНС. Физиологии и фармакологии глутаматных рецепторов различных подтипов посвящено большое число работ [1, 5, 25]. Особое внимание в последнее время привлекли к себе соединения разной химической структуры способные модулировать функцию АМРА-рецепторов. Эти вещества получили название ампакинов [6, 7], или потенциаторов АМРА-рецепторов [24]. Ампакины не обладают свойствами рецепторных агонистов/ан-тагонистов, но проявляют способность избирательно модулировать функционирование ионотропных глутаматных рецепторов АМРА подтипа [17, 29].

К модуляторам АМРА-рецепторов относятся соединения различных классов: пирролидиноны (анирацетам), бензотиадиазиндиок-сиды, бензилпиперидины и биарилпропилсульфонамиды [6]. Предполагается, что модуляторы АМРА-рецепторов могут обладать нейропротекторными свойствами. Показано, что эффект ампакинов проявляется в облегчении развития феномена длительной потенци-ации (ДП), лежащего в основе нейрональной памяти [27]. Ьоз1 е! а1. (2004) наблюдали улучшение когнитивных функций крыс при использовании ампакина из класса бензотиадиазиндиоксидов ГОНА-21 (7-хлор-3-метил-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин 8,Б-ди-оксид) [19]. Защитный эффект этого соединения наблюдался у крыс в тесте пассивного избегания, вызванного введением модулятора мус-кариновых холинорецепторов [32]. С другой стороны, установлено, что в процессы обучения и памяти вовлечены холинорецепторы мозга [1], в том числе мускариновые 1-го подтипа (М1) [22, 31]. В настоящее время выдвинута гипотеза, что дисфункция М1 -холинорецеп-торов мозга может вносить важный вклад в развитие острых психопатических состояний, включая шизофрению [11, 26]. В исследованиях ряда авторов, в том числе и в наших предыдущих рабо-

тах, была выявлена тесная взаимосвязь между модуляцией активности рецепторов различных типов и интенсификацией свободнорадикальных процессов [2, 8, 12]. Установлено, что активация М1 -холинорецепто-ров 1-го подтипа сопровождается увеличением содержания продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в коре и стриатуме мозга крыс [3].

Исходя из изложенного выше, представлялось целесообразным изучить влияние ампакина из класса бензотиодиазиндиоксидов IDRA-21 на интенсивность процессов ПОЛ в структурах мозга крыс в условиях активации мускариновых холинорецепторов 1-го подтипа (М1).

МЕТОДИКА

Эксперименты выполнены на крысах-самцах линии Вистар массой 180—220 г, которых содержали при постоянной температуре и влажности с 12-часовым световым циклом в питомнике медицинского факультета Университета г. Инсбрука (Австрия). В работе был использован позитивный модулятор AMPA-рецепторов 7-хлор-3-метил-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин 8,8-диоксид (IDRA-21, Sigma). Для активации М1 -холинорецепторов был использован селективный агонист данного подтипа рецепторов 4-[Ы-(3-хлорфенил)карбамоилокси]-2-бутинил-триметиламмоний хлорид (McN-A-343, Sigma).

Крысам, наркотизированным уретаном (1,2 г/кг, в/б), билатерально вживляли канюли по координатам: AP -0,8; L +/-1,5; V -4,8 и вводили McN-A-343 интрацеребровентрикулярно (и.ц.в.) в дозе 200 мкг. Ампакин IDRA-21 вводили перорально в дозах 12 и 24 мг/кг за 1 час до инъекции McN-A-343. Животные были разделены на 7 экспериментальных групп: 1) ложнооперированные животные (контроль, n = 6); 2) животные, которым вводили McN-A-343 (200 мг, и.ц.в., n = 7); 3) животные, которым вводили IDRA-21 (12 мг/кг, перорально, n = 6); 4) животные, которым вводили IDRA-21 (24 мг/кг, пе-рорально, n = 6); 5) животные, которым вводили физиологический раствор за 1 час до инъекции McN-A-343 (200 мг, и.ц.в., n = 7); 6) животные, которым вводили IDRA-21 (12 мг/кг, перорально) за 1 час до инъекции McN-A-343 (200 мг, и.ц.в., n = 6); 7) животные, которым вводили IDRA-21 (24 мг/кг, перорально) за 1 час до инъекции McN-A-343 (200 мг, и.ц.в., n = 6).

Через 10 мин после введения McN-A-343 животных декапитировали, мозг извлекали на льду, максимально быстро выделяли гиппокамп и стриатум и замораживали. Образцы ткани для последующих

биохимических исследований хранили в жидком азоте. Интенсивность процессов ПОЛ оценивали спек-трофотометрическим методом [23] по уровню вторичных продуктов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой (ТБКРП). Данные представлены в виде М ± Б.Е.М. Статистическую обработку результатов проводили с использованием непараметрических критериев Фишера и Манна—Уитни.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В результате наших экспериментов установлено, что у ложнооперированных (контрольных) животных (группа 1) уровень продуктов ПОЛ в гиппокампе и стриатуме мозга крыс составлял 81 ±9 и 75 ± 13 нмоль/г соответственно (табл.). После введения агониста М1-холинорецепторов МсЫ-А-343 в дозе 200 мкг (группа 2) наблюдалось почти двухкратное увеличение уровня ТБКРП (р < 0,05) в гиппокампе. Еще более выраженное увеличение концентрации продуктов ПОЛ отмечалось в стриатуме крыс после инъекции агониста М1-рецепторов (табл.).

Установлено, что при пероральном введении модулятора АМРА подтипа глутаматных рецепторов ГОРА-21 в дозах 12 и 24 мг/кг (группы 3 и 4) содержание продуктов ПОЛ в гиппокампе и стриатуме мозга крыс не отличалось от значений данного показателя у контрольных животных.

Данные о влиянии предварительного введения ампакина ГОРА-21 в дозах 12 и 24 мг/кг (перораль-но) на содержание вторичных продуктов ПОЛ в структурах мозга крыс в условиях активации агониста М1 -холинорецепторов приведены в табл. Установлено, что при введении в ГОРА-21дозе 12 мг/кг (группа 6) было отмечено достоверное снижение повышенного содержания продуктов ПОЛ, вызванного активацией М1 -холинорецепторов в обеих изучаемых структурах мозга. Предварительное введение ампакина в дозе 24 мг/кг (группа 7) почти полностью предотвращало интенсификацию процессов ПОЛ, вызванную введением МсЫ-А-343 в гиппокампе. Применение ГОРА-21 в данной дозе также в значительной степени предупреждало повышение уровня продуктов ПОЛ в стриатуме в ответ на инъекцию агониста М1-холинорецепторов (табл.).

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

В результате наших исследований установлено, что предварительное введение ампакина ГОРА-21 в

Таблица

Влияние позитивного модулятора АМРА-рецепторов ГОЯА-21 и агониста М1-рецепторов МеК-А-343 на содержание 1332 продуктов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой (ТБКРП) в гиппокампе и коре мозга крыс Вистар

Группы животных Количество животных, n ТБКРП, нмоль/г

гиппокамп стриатум

Группа 1 Контроль (ложнооперированные) 6 81 9 75 ± 13

Группа 2 МсМ-А-343 (200 мг, и.ц.в.) 7 155± 18* 193 + 21**

Группа 3 IDRA 21 (12 мг/кг /кг, перорально 6 77 ± 14 83 ± 10

Группа 4 IDRA 21 (24 мг/кг /кг, перорально 6 79 ± 13 72 ± 18

Группа 5 0,9 % №С1 + Мс1Ч-А-343 (200 мг, и.ц.в), 7 163±21* 178 ± 18**

Группа 6 ЮЯА 21 (12 мг/кг перорально) + МсМ-А-343 (200 мг, и.ц.в), 6 115±15*# 145 18*#

Группа 7 ЮРА 21 (24 мг/кг перорально) + МсМ-А-343 (200 мг, и.ц.в), 7 98 ± 19# 131 23*#

Примечание: * — р < 0,05; ** — р < 0,01 — отличие по сравнению с контрольной группой; # — р < 0,05 — отличие по сравнению с группами 2 и 4 (животные, которым вводили МеЫ-А-343 в дозе 200 мг в боковой желудочек мозга).

дозах 12 и 24 мг/кг в значительной степени предупреждает усиление интенсивности процессов ПОЛ, вызванное введением агониста мускарино-вых холинорецепторов 1-го подтипа McN-A-343 в гиппокампе и стриатуме мозга крыс, причем этот эффект был наиболее выражен в гиппокампе. Полученные нами данные позволяют предположить наличие нейропротекторных свойств у IDRA-21 в условиях используемой модели, т.к. согласно современным представлениям, увеличение концентрации продуктов ПОЛ может рассматриваться как один из нейрохимических маркеров токсического повреждения мозга [12, 20].

Выявленное в наших экспериментах повышение содержания продуктов ПОЛ в гиппокампе крыс в условиях активации М1 -холинорецепторов совпадает с полученными нами ранее данными о значительной интенсификации процессов ПОЛ в других структурах мозга (стриатуме и коре) при воздействии агониста М1 -холинорецепторов [3], а также соответствует данным других исследователей [13, 16]. Так, в работе Ghosh, (1993), показано, что в условиях in vitro интенсификация процессов ПОЛ в клетках мозга крыс сопровождалась значительными изменени-

ями микровязкости мембран и кинетических параметров связывания мускариновых рецепторов [13]. На культуре клеток нейронов фронтальной коры крыс было показано, что 4-гидроксиноненаль, являющийся продуктом ПОЛ, в субтоксических концентрациях значительно ингибирует возросшую активность гуа-низинтрифосфатазы, увеличенное высвобождение инозитолфосфата и внутриклеточного Са2+, вызванные агонистом мускариновых рецепторов карбахо-лом [10]. Эти результаты позволили предположить, что продукты ПОЛ могут нарушать связывание мус-каринового рецептора с фосфолипазой С.

В наших экспериментах мы наблюдали более выраженное повышение продуктов ПОЛ в стриатуме по сравнению с гиппокампом мозга крыс в ответ на активацию М1-рецепторов, что, по-видимому, можно объяснить тем, что в стриатуме этот подтип мускариновых холинорецепторовявляется преобладающим. Известно, что М1 -холинорецепторы являются предоминантными в коре головного мозга [18], а вместе с М4-подтипом рассматриваются как главные мус-кариновые холинорецепторы стриатума [9]. В то же время показано, что наиболее высокая аффинность к агонистам АМРА-рецепторов отмечается в гиппокам-

пе и поверхностном слое коры мозга. Средние уровни аффинности описаны для глубоких слоев коры и базальных ганглиев [15]. В наших экспериментах мы наблюдали, что ампакин IDRA-21 при пероральном введении в дозе 24 мг/кг полностью предупреждал вызванное введением агониста М1-холинорецепто-ров повышение интенсивности процессов ПОЛ именно в гиппокампе. Следует отметить, что указанный эффект изучаемого ампакина в той же дозе в стриа-туме был выражен лишь частично. Сходный характер изменений процессов ПОЛ наблюдался и в ответ на введение IDRA-21 в более низкой дозе (12 мг/кг).

Установлено, что многие функциональные характеристики нейромедиаторных систем, в том числе и чувствительность рецепторов к медиаторам, зависят от активности окислительных процессов [4], и, в свою очередь, различные нейротрансмиттеры могут оказывать разнонаправленное действие на интенсивность свободнорадикальных процессов. В доступной нам литературе не обнаружено данных о возможной взаимосвязи модуляторов АМРА-рецепторов и свободнорадикальных процессов. Основные исследования по изучению нейрохимических и патофизиологических свойств ампакинов, в частности производного бензотиодиазиндиоксидов IDRA-21, были выполнены на клеточных культурах [14, 19, 30], в то время как данные экспериментов, выполненных на животных, немногочисленны [28, 32]. Известно, что ампакины обладают способностью облегчать опосредуемую АМРА-рецепторами глутама-тергическую нейропередачу в ЦНС. Предполагается, что в основе их эффектов лежит позитивная модуляция функции ионных каналов, сопряженных с АМРА-рецепторами, что проявляется в частности в облегчении феномена длительной потенциации (long-termpotentiation, LTP) и усилении экспрессии нейротрофических факторов [6]. Предполагается, что нейрохимическая природа наблюдаемых эффектов может быть связана с усилением пресинап-тического высвобождения ряда нейротрансмиттеров, в том числе и ацетилхолина [21], что хорошо согласуется с полученными нами результатами.

Таким образом, в нашей работе впервые показано, что позитивный модулятор АМРА-рецепторов IDRA-21 значительно уменьшает интенсивность процессов ПОЛ в гиппокампе и стриатуме мозга крыс в условиях активации М1-холинорецепторов, что расширяют имеющиеся данные о механизме действия данного ампакина из класса бензотиадиа-зиндиоксидов.

В целом, полученные результаты свидетельствуют о том, что позитивная модуляция АМРА-рецепто-

ров может оказаться терапевтически эффективной стратегией лечения патологических состояний ЦНС, сопровождающихся нарушениями холинергической нейропередачи.

Работа поддержана грантом РФФИ 04-04-48083.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ашмарин И.П. Биохимия мозга. — СПб.: Изд-во СПбГУ, 1999. — 328 с.

2. Башкатова В.Г., Микоян В Д., Маликова Л.А., Раевский К.С. Участие оксида азота и процессов ПОЛ в патофизиологических механизмах аудиогенных судорог у крыс линии GEP и мышей линии DBA. // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 2003. — Т. 136, № 7. — C. 11-14.

3. Башкатова В.Г., Маликова Л.А., Праст Г., Пан-ченко Л.Ф. Активация мускариновых ацетилхоли-новых рецепторов первого подтипа увеличивает генерацию оксида азота в стриатуме мозга крыс. // Нейрохимия. — 2004. — Т. 612, № 4. — С. 250-253.

4. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньщикова Е.Б. Окислительный стресс. — М.: МАИК, Наука-Интерпериодика, 2001. — 343 с.

5. Раевский К.С. Возбуждающие аминокислоты, глутаматные рецепторы и патология центральной нервной системы. // Пат. физиол. и эксперим. тер. — 1990. — № 1. — С. 3-9.

6. Раевский К.С., Еремин К.О. Аллостерические модуляторы глутаматных рецепторов АМРА подтипа — новый класс физиологически активных веществ. // Биомед. химия. — 2004. — Т. 50, № 6. — С. 523-538.

7. Arai A., Kessler M., Xiao P. et al. A centrally active drug that modulates AMPA receptor gated currents. // Brain Res. — 1994. — Vol. 638, N 1-2. — P. 343-346.

8. Bashkatova V., Meunier J., Maurice T., Vanin A. Memory impairments and oxidative stress in the hippocampus of in-utero cocaine-exposed rats. // Neuroreport. — 2005. — Vol. 16. — P. 1217-1221.

9. Bernard V., Normand E., Bloch B. Phenotypical characterization of the rat striatal neurons expressing muscarinic receptor genes. // Neurosci. — 1992. — Vol. 12. — P. 3591-3600.

10. Blanc E.M., Kelly J.F., Mark R.J. et al. 4-Hydroxy-nonenal, an aldehydic product of lipid peroxidation, impairs signal transduction associated with muscarinic acetylcholine and metabotropic glutamate receptors: possible action on G alpha(q/11). // J. Neurochem. — 1997. — Vol. 69, N 2. — P. 570-580.

11. Bymaster F.P., Shannon H.E., Rasmussen K. et al. Unexpected antipsychotic-like activity with the muscarinic receptor ligand (5R,6R)6-(3-propylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octane. // Eur. J. Pharmacol. — 1998. — Vol. 356. — P. 109-119.

12. Cadet J.L., Thiriet N., Jayanthi S. Involvement of

free radicals in MDMA-induced neurotoxicity in mice. // Ann. Med. Interne (Paris). — 2001. — Vol. 152, Suppl. 3. — P. 57-59. 1334 13. Ghosh C., Dick R.M., Ali S.F. Iron/ascorbate-induced lipid peroxidation changes membrane fluidity and muscarinic cholinergic receptor binding in rat frontal cortex. // Neurochem. Int. — 1993. — Vol. 23, N 5. — P. 479-484.

14. Impagnatiello F., Oberto A., Longone P. et al. 7-Chloro-3-methyl-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothia-diazine S,S-dioxide: a partial modulator of AMPA receptor desensitization devoid of neurotoxicity. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1997. — Vol. 94, N 13. — P. 7053-7058.

15. Insel T.R., Miller L.P., Gelhard L.E. The ontogeny of excitatory amino-acid-receptors in rat forebrain-I. N-methyl-D-aspartate and quisqualate receptors. // Neurosci. — 1990. — Vol. 35, N 1. — P. 31-43.

16. Kvaltinova Z., Juranek I., Machova J., Stolc S. Effect of oxidative stress on (3H)N-methylscopo-lamine binding and production of thiobarbituric acid reactive substances in rat cerebral cortex membranes. // Gen. Physiol. Biophys. — 1993. — Vol. 12, N 2. — P. 155-161.

17. Larson J., Le T.T., Hall R.A., Lynch G. Effects of cyclothiazide on synaptic responses in slices of adult and neonatal rat hippocampus. // Neuroreport. — 1994. — Vol. 5, N 4. — P. 389-392.

18. Levey A.I., Kit C.A., Simonds W.F et al. Identification and localization of muscarinic acetylcholine receptor proteins in brain with subtype-specific antibodies. // Neurosci. — 1991. — Vol. 11. — P. 3218-3226.

19. Losi G., Puia G., Braghiroli D., Baraldi M. IDRA-21, a positive AMPA receptor modulator, inhibits synaptic and extrasynaptic NMDA receptor mediated events in cultured cerebellar granule cells. // Neuropharmacol. — 2004. — Vol. 46, N 8. — P. 1105-1113.

20. Mattia C.J., Ali S.F., Bondy S.C. Toluene-induced oxidative stress in several brain regions and other organs. // Mol. Chem. Neuropathol. — 1993. — Vol. 18, N 3. — P. 313-328.

21. Nakamura K., Shirane M. Activation of the reticulothalamic cholinergic pathway by the major metabolites of aniracetam. // Eur. J. Pharmacol. — 1999. — Vol. 380, N 2-3. — P. 81-89.

22. Nathanson N.M. Molecular properties of the muscarinic acetylcholine receptor. //Annu. Rev. Neurosci. — 1987. — Vol. 10. — P. 195-236.

23. Ohkawa H., Ohishi N., Yagi K. Assay for lipid peroxides in animal tissues by thiobarbituric acid reaction. // Anal. Biochem. — 1979. — Vol. 95. — P. 351-358.

24. O'Neill M.J., Bleakman D., Zimmerman M., Nisenbaum E.S. AMPA receptor potentiators for the treatment of CNS disorders. // Current Drug Targets — CNS & Neurol. Disorders. — 2004. — Vol. 3. — P. 153-160.

25. Ozawa S., Kamiya H., Tsuzuki K. Glutamate receptors in the mammalian central nervous system. // Progr. Neurobiol. — 1998. — Vol. 54. — P. 581-618.

26. Shannon H.E., Hart J.C., Bymaster F.P. et al. Muscarinic receptor agonists, like dopamine receptor antagonist antipsychotics, inhibit conditioned avoidance response in rats. // Pharmacol. Exp. Ther. — 1999. — Vol. 290. — P. 901-907.

27. Staubli U., Rogers G., Lynch G. Facilitation of glutamate receptors enhances memory. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1994. — Vol. 91, N 2. — P. 777-781.

28. Uzunov D.P., Zivkovich I., Pirkle W.H. et al. Enantiomeric resolution with a new chiral stationary phase of 7-chloro-3-methyl-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine S,S-dioxide, a cognition-enhancing benzothiadiazine derivative. // J. Pharm. Sci. —

1995. — Vol. 84, N 8. — P. 937-942.

29. Yamada K.A., Tang C.M. Benzothiadiazides inhibit rapid glutamate receptor desensitization and enhance glutamatergic synaptic currents. //J. Neurosci. — 1993. — Vol. 13, N 9. — P. 3904-3915.

30. Yamada K.A., Covey D.F., Hsu C.Y. et al. The diazoxide derivative IDRA-21 enhances ischemic hippocampal neuron injury. // Ann. Neurol. — 1998. — Vol. 43, N 5. — P. 664-669.

31. Wess J. Molecular biology of muscarinic acetylcholine receptors. // Crit. Rev. Neurobiol. —

1996. — Vol. 10. — P. 69-99.

32. Zivkovic I., Thompson D.M., Bertolino M. et al. 7-Chloro-3-methyl-3-4-dihydro-2H-1,2,4 benzothia-diazine S,S-dioxide (IDRA-21): a benzothiadiazine derivative that enhances cognition by attenuating DL-alpha-amino-2,3-dihydro-5-methyl-3-oxo-4-isoxazolepropanoic acid (AMPA) receptor desensiti-zation. // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1995. — Vol. 272, N 1. — P. 300-309.

Bashkatova V., Hornick A., Prast H. Positive modulator of AMPA receptors IDRA-21 prevents increase of lipid peroxidation intensity in rat hippocampus induced by activation of muscarinic achetylcholine receptor. // Psychopharmacol. Biol. Narcol. — 2006. — Vol. 6, N 4. — P. 1330-1334.

Summary: We studied the influence of positive modulator of AMPA receptor IDRA-21 on the lipid peroxidation (LPO) intensity in various brain areas under activation of muscarinic acetylcholine (M1Ach) receptors. Specific index of LPO, (i.e. thiobarbituric acid reactive substances, TBARS), was determined spectrophotometrically. The administration of M1ACh receptor agonist McN-A-343 (200 |jg) produced the significant elevation of TBARS content in the hippocampus and the striatum of rats. The administration of AMPA receptor modulator IDRA-21 at doses 12 and 24 mg/kg substantially diminished LPO intensity in the studied brain structures of rats treated with M1ACh receptor agonist.

Key words: ampakins; IDRA-21; muscarinic acetylcholine (M1Ach) receptors; neurotoxicity; lipid peroxidation; hippocampus

электронная копия статьи — http://www.elibrary.ru, © Архив