СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИНДУЦИРОВАННОЙ РАДИАЦИЕЙ НЕЙТРОПЕНИИ ПУТЕМ ВВЕДЕНИЯ МНОЖЕСТВЕННО КОНЪЮГИРОВАННОГО С ПОЛИЭТИЛЕНГЛИКОЛЕМ ВАРИАНТА ГРАНУЛОЦИТАРНОГО КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЩЕГО ФАКТОРА (Г-КСФ)

1. Способ лечения или предотвращения нейтропении у пациента, подвергшегося радиационному облучению, включающий введение данному пациенту после радиационного облучения мультипегилированного варианта Г-КСФ, где мультипегилированный вариант Г-КСФ включает:
полипептид, обладающий активностью Г-КСФ, включающий аминокислотную последовательность, которая отличается не более чем на 15 аминокислотных остатков от аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO:1, и
два или более остатков полиэтиленгликоля (ПЕГ), где каждый остаток ПЕГ ковалентно присоединен прямо или не прямо к аминокислотному остатку данного полипептида.
2. Способ по п.1, где мультипегилированный вариант Г-КСФ включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1 и, по меньшей мере, одну замену по сравнению с SEQ ID NO:1, выбираемую из группы, состоящей из T1K, P2K, L3K, G4K, P5K, A6K, S7K, S8K, L9K, P10K, Q11K, S12K, F13K, L14K, L15K, E19K, Q20K, V21K, Q25K, G26K, D27K, A29K, A30K, E33K, A37K, T38K, Y39K, L41K, H43K, P44K, E45K, E46K, V48K, L49K, L50K, H52K, S53K, L54K, I56K, P57K, P60K, L61K, S62K, S63K, P65K, S66K, Q67K, A68K, L69K, Q70K, L71K, A72K, G73K, S76K, Q77K, L78K, S80K, F83K, Q86K, G87K, Q90K, E93K, G94K, S96K, P97K, E98K, L99K, G100K, P101K, T102K, D104K, T105K, Q107K, L108K, D109K, A111K, D112K, F113K, T115K, T116K, W118K, Q119K, Q120K, M121K, E122K, E123K, L124K, M126K, A127K, P128K, A129K, L130K, Q131K, P132K, T133K, Q134K, G135K, A136K, M137K, P138K, A139K, A141K, S142K, A143K, F144K, Q145K, S155K, H156K, Q158K, S159K, L161K, E162K, V163K, S164K, Y165K, V167K, L168K, H170K, L171K, A172K, Q173K и P174K.
3. Способ по п.2, где аминокислотная последовательность мультипегилированного варианта Г-КСФ включает, по меньшей мере, одну замену, выбираемую из группы, состоящей из Q70K, Q90K, T105K, Q120K, T133K, S159K и H170K.
4. Способ по п.2, где аминокислотная последовательность мультипегилированного варианта Г-КСФ дополнительно включает, по меньшей мере, одну замену, выбираемую из группы, состоящей из K16R/Q, K34R/Q и K40R/Q.
5. Способ по п.3, где аминокислотная последовательность мультипегилированного варианта Г-КСФ включает замены K16R, K34R, K40R, T105K и S159K.
6. Способ по п.5, где аминокислотная последовательность мультипегилированного варианта Г-КСФ содержит замены K16R, K34R, K40R, T105K и S159K и необязательно остаток метионина на N-конце.
7. Способ по п.1, где мультипегилированный вариант Г-КСФ включает 2-6 остатков ПЕГ, каждый с молекулярным весом примерно 1-10 кДа.
8. Способ по п.7, где мультипегилированный вариант Г-КСФ включает остаток ПЕГ, присоединенный к N-концу, и остаток ПЕГ, присоединенный к остатку лизина.
9. Способ по п.7, где мультипегилированный вариант Г-КСФ включает 2-4 остатка ПЕГ, каждый с молекулярным весом примерно 4-6 кДа.
10. Способ по п.1, где аминокислотная последовательность мультипегилированного варианта Г-КСФ включает одну или более замену, выбираемую из K16R/Q, K34R/Q и K40R/Q, и одну или более замену, выбираемую из Q70K, Q90K, T105K, Q120K, T133K и S159K, и включает 2-6 присоединенных остатков ПЕГ, каждый с молекулярным весом примерно 1-10 кДа.
11. Способ по п.10, где аминокислотная последовательность мультипегилированного варианта Г-КСФ включает одну или более замену, выбираемую из K16R/Q, K34R/Q и K40R/Q, и, по меньшей мере, одну замену, выбираемую из T105K и S159K, и включает 2-4 присоединенных остатка ПЕГ, каждый с молекулярным весом примерно 1-10 кДа.
12. Способ по п.11, где аминокислотная последовательность мультипегилированного варианта Г-КСФ включает замены K16R, K34R, K40R, T105K и S159K, и включает 2-4 присоединенных остатка ПЕГ, каждый с молекулярным весом примерно 4-6 кДа.
13. Способ по п.1, где мультипегилированный вариант Г-КСФ представляет собой смесь видов позиционных ПЕГ-изомеров.
14. Способ по п.13, где смесь видов позиционных ПЕГ-изомеров включает, по меньшей мере, 2 вида позиционных ПЕГ-изомеров, каждый из которых имеет 3 присоединенных остатка ПЕГ, где один из изомеров имеет остатки ПЕГ, присоединенные к N-концу, Lys23 и Lys159, а другой изомер имеет остатки ПЕГ, присоединенные к N-концу, Lys105 и Lys159.
15. Способ по п.14, где каждый из остатков ПЕГ имеет молекулярный вес примерно 1-10 кДа.
16. Способ по п.15, где каждый из остатков ПЕГ имеет молекулярный вес примерно 5 кДа.
17. Способ по п.1, где мультипегилированный вариант Г-КСФ обладает улучшенным фармакокинетическим свойством по сравнению с Neulasta (пегфилграстим) при тестировании в сравнимых условиях в животной модели.
18. Способ по п.17, где мультипегилированный вариант Г-КСФ демонстрирует увеличенное время полужизни в сыворотке по сравнению с Neulasta в животной модели.
19. Способ по п.17, где мультипегилированный вариант Г-КСФ демонстрирует увеличенную площадь под кривой (AUC) по сравнению с Neulasta в животной модели.
20. Способ по п.1, где мультипегилированный вариант Г-КСФ вводится пациенту в количестве, эффективном для снижения длительности тяжелой нейтропении в группе, получающей мультипегилированный вариант Г-КСФ, по сравнению с группой, не получающей мультипегилированный вариант Г-КСФ, в животной модельной системе индуцированной радиацией нейтропении.
21. Способ по п.1, где мультипегилированный вариант Г-КСФ вводится пациенту в количестве, эффективном для увеличения числа выживших через 30 дней после радиационного облучения в группе, получающей мультипегилированный вариант Г-КСФ, по сравнению с группой, не получающей мультипегилированный вариант Г-КСФ, в животной модельной системе индуцированной радиацией нейтропении.
22. Способ по п.1, где мультипегилированный вариант Г-КСФ вводится пациенту в дозе от примерно 20 мкг/кг веса пациента до примерно 300 мкг/кг веса пациента.
23. Способ по п.1, где пациент представляет собой взрослого человека и мультипегилированный вариант Г-КСФ вводится пациенту в дозе примерно 1-30 мг на пациента.
24. Способ по п.1, дополнительно включающий введение еще одного или более гематопоэтических факторов роста.
25. Способ по п.24, где дополнительный гематопоэтический фактор роста выбирается из гранулоцитарно-макрофагового колониестимулирующего фактора (GM-CSF), фактора стволовых клеток (SCF), FLT3-лиганда (FL), интерлейкина-3 (IL-3), фактора роста и развития мегакариоцитов (MGDF), тромбопоэтина (ТРО), агониста рецепторов ТРО и эритропоэтина (ЕРО).
26. Способ по п.1, где мультипегилированный вариант Г-КСФ вводится субъекту в пределах примерно 3 дней после радиационного облучения.
27. Способ по п.1, где радиационное облучение равно или больше чем примерно 1 Гр.
28. Применение мультипегилированного варианта Г-КСФ для приготовления лекарства для лечения или предотвращения нейтропении у пациента, подвергшегося радиационному облучению, включающее введение указанному пациенту мультипегилированного варианта Г-КСФ в количестве, эффективном для снижения длительности тяжелой нейтропении в группе, получающей мультипегилированный вариант Г-КСФ, по сравнению с группой, не получающей мультипегилированный вариант Г-КСФ, в животной модельной системе индуцированной радиацией нейтропении.
29. Применение по п.28, где животная модельная система представляет собой модельную систему приматов, не являющихся человеком.
30. Применение по любому из пп.28-29, где мультипегилированный вариант Г-КСФ и его применение являются такими, как определено в любом из пп.1-27.