Синтез и свойства аллильных производных 4-оксо(тиоксо)хиназолина

Е.В.Смолина, Е.В.Бондин, Е.В.Подкопаева, Д.Г Ким

Синтез и свойства аллильных производных 4-оксо(тиоксо)хиназолина

Показано, что аллилирование бромистым аллилом в присутствии щелочи 3Н-хиназолин-4-она протекает по атому азота, а ЗН-хиназолин-4-тиона - по атому серы. Галогенирование З-аллил-хиназолин-4-она и 4-аллилтиохиназолина протекает по схеме галогенциклизации. Строение аллильных соединений изучено методом хромато-масс-спектрометрии и протонного магнитного резонанса.

Конденсированные соединения хиназолинового ряда обладают высокой биологической активностью. Так, имидазо [1,2-с]- и пиримидо[1,2-с]хиназолины проявляют бронхолитические, антидепрессантные свойства [1-3]. 2,3-Дигидро-5Н-тиазоло[2,3-Ь]- и 3,4-дигидро-2Н,6Н-1,3-тиазино[2,3-Ь]хиназолиноны обладают ан-тигипертензивными [4], анальгетическими, седативными и бактерицидными свойствами [5-7]. В то же время в литературе практически отсутствуют данные о производных 3Н-хиназолин-4-она (1) и 3Н-хиназолин-4-тиона (2). Целью настоящей работы является синтез аллильных производных соединений 1 и 2 и исследование их в реакции галогенциклизации.

В литературе имеются данные по реакции 2-тиоксо-4-оксохиназолинов с хлористым аллилом в присутствии щелочи. Установлено, что образуются 8-аллильные соединения, которые под действием серной кислоты циклизуются в 2,3-дигидро-3-метил-5Н-тиазоло[2,3-Ь]хиназолин-5-оны.

О

Н

•Б

н2бо4

О

N1-

Аз'

Нами впервые изучено аллилирование 3Н-хиназолин-4-она и 3Н-хиназолин-4-тиона бромистым аллилом в присутствии щелочи. Соединение 1 получено по методу Ниментовского реакцией антраниловой кислоты с формамидом. Соединение 2 синтезировано реакцией соединения 1 с Р^ю в пиридине.

2

о

н

о

-н2о

о

Б

„ И р с

N Р2Б5

Ру

н

'М

1 2

Аллилированием соединения 1 бромистым аллилом в 2-пропаноле в присутствии гидроксида калия синтезирован 3-аллилхиназолин-4-он (3).

,Н ВҐ

КОН

Соединение 3 было выделено в индивидуальном состоянии перекристаллизацией из гексана. В ИК-спектре его имеется интенсивная полоса карбонильной группы при 1666 см-1. В масс-спектре соединения 3 имеется пик молекулярного иона, а максимальным пиком является пик с ш/1 171, что соответствует элиминированию метильного радикала и образованию оксазоло[3,2-с]хиназолиния (4).

Аллилирование соединения 2 бромистым аллилом протекает с образованием 4-аллилтиохиназолина (5). Следует отметить, что в неочищенных образцах методом ХМС обнаружено незначительное количество вещества, изомерного аллил-сульфиду 6, который, на наш взгляд, является 3-аллилхиназолин-4-тионом (6). Об этом, в частности, свидетельствует то, что при нагревании тион 7 исчезает, т.е. переходит по перегруппировке Кляйзена в сульфид 6.

По литературным данным [9] аллилирование гетарилтионов протекает исключительно по атому серы.

Б

N

-И

ВҐ

КОН

7

Масс-спектры соединений 5 и 6 очень близко совпадают. Максимальным пиком в обоих спектрах является пик с ш/і 187, соответствующий элиминированию метильного радикала с образованием тиазоло[3,2-с]хиназолиния (7). Но есть и различия. В сульфиде 5 интенсивность пика молекулярного иона практически равна интенсивности пика [М-1]+, а в тионе 6 интенсивность молекулярного иона заметно больше [М-1]+. Время удерживания тиона 6 больше, чем сульфида (7,207; 6,237 мин).

Нами изучено взаимодействие аллила 3 с иодом. Теоретически реакция может протекать как по схеме галогенциклизации, так и по схеме комплексообразования. Найдено, что аллил 3 реагирует с иодом с образованием комплекса 3-аллилхиназолин-4-она с иодом, который под действием водного раствора тиосульфата натрия образует исходный аллил.

3

Na2S2O3

2

При взаимодействии аллилсульфида 5 с иодом образуется трииодид 3-иод-метил-2,3-дигидротиазоло[2,3-с]хиназолиния (8), который под действием иодида натрия в ацетоне превращается в иодид 3-иодметил-2,3-дигидротиазоло[2,3-с]хи-назолиния (9).

5 -

8

В спектре ПМР иодида 9 по сравнению со спектром исходного аллилсульфида 5 сигналы ароматических протонов смещены в слабое поле на ~0,5 м.д., что обусловлено наличием положительного заряда в кольце.

Экспериментальная часть Исследования проводились на приборе ГХ/МС-ЭВМ фирмы HEWLETT PACKARD, газовый хроматограф HP-5890, серия II, масс-селективный детектор MSD-5972, станция контроля и обработки данных HP-G1034C, капиллярная колонка HP-5 MS 30 м 0,25 мм.

Спектры ПМР сняты на приборах Tesla (100 МГц), Bruker (300 Мгц), внутренний стандарт - тетраметилсилан.

Хиназолин-4-он (1). 15 г (0,11 моль) антраниловой кислоты и 5,95 мл (0,15 моль) формамида нагревают на глицериновой бане при 130-140 °С в течение 5 ч. После охлаждения обрабатывают 30 мл ацетона, отфильтровывают и пере-кристаллизовывают из воды в присутствии 1 г активированного угля. Выход 12,5 г (78%). Т. пл. = 217-218 °С.

Хиназолин-4-тион (2). 3 г (0,02 моль) хиназолин-4-она, 4,44 г (0,02 моль) P2S5 и 25 мл безводного пиридина кипятят в течение 3 ч. Охлаждают и выливают в 100 мл холодной воды. Выпавшие кристаллы жёлтого цвета отфильтровывают на фильтре Шотта и промывают водой. Сушат. Полученное вещество растворяют в растворе 1,12 г KOH в 100 мл воды при комнатной температуре и фильтруют. Фильтрат нейтрализуют разбавленным раствором соляной кислоты, нагревают до

60 °С. После охлаждения выпавшее вещество жёлтого цвета отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход 2,53 г (78%). Т. пл. = 283-289 °С.

3-Аллилхиназолин-4-он (3). В колбу помещают 0,584 г (0,004 моль) хиназо-лин-4-она, раствор 0,23 г KOH в 3 мл воды и 15 мл 2-пропанола и нагревают. К полученному раствору прибавляют 0,36 мл (0,0041 моль) бромистого аллила и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель отгоняют на роторном испарителе, остаток обрабатывают CH2Cl2, фильтруют и пропускают через окись алюминия. Выход 0,632 г (85%). Т. пл. = 64 °С (гексан).

3-Аллилтиохиназолин (5). В колбу помещают 2 г (0,012 моль) хиназолин-4-тиона, раствор 0,7 г KOH в 5 мл воды и 20 мл 2-пропанола и нагревают. К полученному раствору прибавляют 1,23 мл (0,014 моль) бромистого аллила и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель отгоняют на роторном испарителе, остаток обрабатывают CH2Cl2, пропускают через окись алюминия. После отгонки CH2Cl2 обрабатывают гексаном и фильтруют. После испарения растворителя остаётся жёлтая маслообразная жидкость с характерным запахом. Выход 2,06 г (85%). Спектр ЯМР 1Н, (CD3)2SO, 5, м.д., J (Гц): 4,08 (2H, д, SCH2, 3J 6,9 Гц); 5,19 (1Н, дд, СН=СН2); 5,43 (1H, дд, CH=CH2); 6,02 (1H, м, CH=CH2); 7,74 дд; 7,99 дд; 8,10 дд; (4H, Н-5,6,7,8); 9,02 м.д. (1H, с, H-2).

Комплекс 3-аллилхиназолин-4-она с I2. Раствор 0,372 г (0,002 моль) аллил-хиназолин-4-она в 4 мл эфира приливают к раствору 1,016 г (0,004 моль) I2 в 5 мл эфира. Оставляют на ночь. Растворитель испаряют, а остаток обрабатывают вводно-спиртовым раствором тиосульфата натрия. Характерная окраска иода исчезает. Растворитель отгоняют на роторном испарителе. Остаток обрабатывают CHCl3 и пропускают через Al2O3. Возвращается 0,35 г (94%) исходного.

Иодид 3-иодметил-2,3-дигидротиазоло[2,3-с]хиназолиния (9). К 5 мл эфира, содержащего 1,27 г (0,005 моль) I2 приливают раствор 0,5 г (0,0025 моль) 4-аллил-тиохиназолина в 5 мл эфира. Через 10 ч эфирный раствор декантируют, а остаток растворяют в 5 мл ацетона. Приливают 5 мл ацетона, содержащего 0,5 г иодида натрия. Через 1 ч отфильтровывают выпавший осадок жёлтого цвета. Выход 0,73 г (73%). Т. пл. = 174-176 °С (разл.). Спектр ЯМР 1Н, в (CD3)2SO, 5, м.д., J (Гц): 3,92 (1Н, дд, СН21); 3,85 дд; 4,20 дд (2Н, SCH2); 5,88 (1H, м, H-3); 8,06; 8,25 дд; 8,43 м (4H, H-7,8,9,10); 9,49 м.д. (1H, с, H-5).

Список литературы

1. Fryer R. J., Earley I. V., Stenbach L. N. // J. Org. Chem. 1967. Vol. 32. P. 3798-3802.

2. Shindler O. // U. S. Pat. 3309369. Chem. Abstr. 1967. Vol. 67. P. 73617.

3. Spirkova K., Stankovsky S. // ХГС. 1995. № 10. С. 1388-1389.

4. Kishida Y., Ivano Y., Hirai K. // Jap. Pat. 5014699. Chem. Abstr. 1975. Vol. 83. P. 114460.

5. Thieme P., Konig H., Amann A. // Ger. Pat. 2212371. Chem. Abstr. 1973. Vol. 79. P. 137184.

6. Laban G., Siegling A. // Brit Pat. 1242863. Chem. Abstr. 1971. Vol. 75. P. 129827.

7. Thieme P., Konig H., Amann A. // Ger. Pat. 2228529. Chem. Abstr. 1974. Vol. 80. P. 83034.

8. Wippich P., Hendreich C., Gutschow M. // Syntesys. 1996. P. 741-747.

9. Ким Д.Г., Гаврилова Л.В. // ХГС. 1997. № 12. С. 1603-1613.