Генетические аспекты эффективности оперативного лечения пролапса тазовых органов

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ ОПЕРАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ ПРОЛАПСА ТАЗОВЫХ ОРГАНОВ

А.Н. Овчинникова, А.Н. Крижановская, Л.Р. Токтар, Ю.М. Дурандин

Кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российский университет дружбы народов

ул. Миклухо-Маклая, 8, медицинский факультет, 117198 Россия, Москва

В статье представлены результаты исследования по определению характера распределения полиморфных вариантов генов LAMC1, MMP2, MMP9, MYBPC2 у пациенток, прооперированных по поводу пролапса тазовых органов (ПТО). В проспективное исследование включены 103 женщины, разделенные на три группы по эффективности проведенного оперативного лечения, осмотренные спустя 12-85 месяцев после хирургической коррекции тазового дна. Исследование показало, что наиболее неблагоприятным диагностическим фактором клинического течения ПТО является: наличие гомозиготы TT гена MMP2, гомозиготы GG гена MMP9 и гомозиготы GG гена MYBP2, а также наличие в анамнезе рождения крупного плода, травматичных родов, длительность заболевания до оперативного лечения более 5 лет, объем и длительность операции, плохое заживление послеоперационного шва, возраст наступления менопаузы, и, вероятно, генетическая предрасположенность к ПТО.

Ключевые слова: генетический полиморфизм, пролапс тазовых органов, LAMC1, MMP2, MMP9, MYBPC2.

Проблема пролапса тазовых органов (ПТО) по-прежне-му остается в центре внимания врачей-гинекологов. По данным К.М. Luber (2001) прогнозируется рост заболеваемости пролапсом гениталий более чем в 2 раза в течение следующих 30 лет [2; 13; 17]. Такая картина складывается из-за увеличения продолжительности жизни, с одной стороны, и в связи с омоложением этого вида заболеваемости, с другой. Во всем мире в последнее время наблюдается тенденция к увеличению числа пациенток репродуктивного возраста, имеющих клиническую картину НТД [3; 4; 11]. По данным R.C. Bump, женщины репродуктивного возраста составляют не менее одной трети числа пациенток с пролапсами [8]. Таким образом, проблема дистопии тазовых органов затрагивает все возрастные группы [1; 6; 7].

Очевидно, что сложившаяся ситуация связана не только с неадекватным выбором метода оперативного лечения, но и отсутствием стандартизированного единого подхода к оценке ПТО. За последнее время заметно расширились представления об этиологии и патогенезе развития пролапса гениталий, однако ни одна из множества теорий не дает полного объяснения всех при-

чин возникновения дистопии органов малого таза. Большое внимание уделяется изучению патогенетических механизмов развития опущения тазовых органов. Очевидно, что в патогенезе формирования ПТО лежит аномалия структуры соединительной ткани. Это может быть обусловлено снижением содержания или нарушением соотношения отдельных видов коллагена, изменением в гибких волокнах внеклеточного матрикса, которые придают соединительной ткани эластичность и состоят в основном из эластина и фиб-риллинов. По мнению многих авторов, недостаточность соединительной ткани - генетически обусловленный дефект [5; 9; 11; 13; 14].

Это дало основание для изучения некоторых полиморфизмов, возможно, участвующих в патогенезе ПТО [10; 15; 16]. Выбор генов-кандидатов обусловлен тремя механизмами поддержания нормальной анатомии тазового дна: межклеточные взаимодействия (сила сцепления клеток - ламинин (ЬЛМС1)), ферментация процесса восстановления коллагеновых структур после повреждения (группа металлопротеиназ - желатиназа А (ММР2) и желатиназа В (ММР9)) и структурная полноценность мышечной ткани (миозин поперечно-полосатых мышц - МУБРС2).

Целью работы. Улучшить прогноз эффективности хирургического лечения ПТО на основании клинических и генетических аспектов функциональности тканей тазового дна.

Материал и методы исследования. В проспективное исследование включены 103 женщины, осмотренные спустя 12-85 месяцев после оперативного вмешательства по поводу пролапса тазовых органов. Все обследованные были разделены на 3 группы. В первую группу вошли 38 женщин с эффективным оперативным лечением (при контрольном осмотре тазовое дно было анатомически и функционально эффективно), во вторую - 46 пациенток с условно-эффективным (анатомическая целостность тазового дна на момент осмотра сохранена, но наблюдались функциональные расстройства), а третья группа - неэффективная, состояла из 19 женщин, у которых оперативное лечение было анатомически неэффективным, независимо от наличия жалоб.

Были использованы следующие методы исследования: для анализа эффективности оперативного лечения использовались клинико-анамнестичес-кие, для генетической обусловленности ПТО проводили молекулярно-генетический анализ.

Результаты исследования. Средний возраст женщин на момент оперативного лечения ПТО составил 57,2 ± 1,39 лет. Согласно периодам жизни женщин: в постменопаузе на момент госпитализации находилось 62 (60,2%) женщины, в то время как в перименопаузальном периоде жизни лишь 17 (16,5%), а в репродуктивном - 24 (23,3%). При изучении акушерского анамнеза выявлено, что отсутствие родов в анамнезе было отмечено лишь у одной представительницы группы эффективного лечения ПТО, данная бе-

ременность закончилась абортом, в последующем наступление беременностей у нее не было. Большинство же женщин всех групп рожали 2 и более раза - 64 (62,2%). Выявлено, что паритет увеличивался по мере ухудшения результатов оперативного лечения ПТО (р < 0,05). Роды крупным плодом оставили 16 (15,5%). Роды, осложнившиеся травмами промежности, встречались у 44 (79,6%). Так, почти у каждой второй женщины были разрывы промежности, каждая третья имела эпизио- или перинеотомию.

Проанализированы частоты генотипов следующих генов: ЬЛМС1 (С/Т), ММР2 (С/Т), ММР9 (Л/О), МУБРС2 (Л/О).

Исследование генов, участвующих в поддержании нормальной анатомии тазового дна (ЬЛМС1, ММР2, ММР9 и МУБРС2), в общей выборке не выявило достоверных различий со среднепопуляционными значениями. При сопоставлении данных генетического анализа с эффективностью проведенного оперативного лечения ПТО были получены следующие результаты. В группе с эффективным исходом оперативного лечения ПТО частота гете-розигот СТ гена ЬЛМС1 встречалась почти в два раза чаще (52,9%), чем в популяции (22,7%). Генотип СС гена ММР2 выявлен у 58,8% пациенток с эффективным результатом оперативного лечения ПТО, что соответствует средней частоте в популяции (59,3%), однако следует отметить, что у 15,5% женщин из группы неэффективного хирургического лечения ПТО был получен генотип ТТ, что превышает частоту в популяции в 3 раза (5,1%). Похожая картина наблюдалась и при исследовании гена ММР9: гомозиготы ОО превысили среднепопуляционные значения в 2 раза у пациенток с отрицательным результатом хирургической коррекции ПТО и составили 25,0%. Анализ гена МУБР2 выявил отличия от среднепопуляционных значений в группе с неэффективным оперативным лечение ПТО: частота гомозигот ОО составила 62,5% (популяционные данные - 33,3%).

Заключение. Таким образом, проведенное исследование показало, что на эффективность оперативного лечения пролапса тазовых органов оказывает объем и длительность операции, плохое заживление послеоперационного шва, а также наиболее значимыми факторами риска, снижающими эффективность лечения ПТО, являются ранняя менопауза и длительный постменопаузальный период, родовой травматизм промежности, рождение крупного плода, длительность заболевания до оперативного лечения более 5 лет, и, вероятно, генетическая предрасположенность к ПТО. Генетическими детерминантами являются гомозиготы ТТ гена ММР2, гомозиготы вО гена ММР9 и гомозиготы вО гена МУБР2, выявляемые у большинства пациенток с рецидивом ПТО.

ЛИТЕРАТУРА

[1] Глебова Н.Н., Латыпов А.С., Трубин В.Б. и др. Опущение и выпадение внутренних гениталий женщин. - Уфа,1997.

[2] Перинеология / Под ред. В.Е. Радзинского. - М.: РУДН, 2010. - С. 372.

[3] Репродуктивное здоровье: Учеб. пособ. / Под ред. В.Е. Радзинского. - М.: РУДН, 2011.

[4] Стрижакова М.А. Современные подходы к диагностике и хирургическому лечению опущения женских половых органов: Автореф. дис. ... д.м.н. - М., 2002.

[5] Шалаев О.Н., Плаксина Н.Д., Салимова Л.Я, Озова М.Н, Войташевский К.В., Фар-залиева Н.Ч., Васильева Т.Б., Овчинникова А.В. Повышение эффективности рекон-структивно-пластических операции у молодых женщин с пролапсом гениталий // Вестник РУДН. Сер. «Медицина. Акушерство и гинекология». - 2008. - № 5. -С. 289-292.

[6] Шалаев О.Н., Салимова Л.Я., Плаксина Н.Д., Игнатенко Т.А., Сохова З.М. Влагалищная хирургия: естественный доступ, широкие возможности // Вестник РУДН. Сер. «Медицина. Акушерство и гинекология». - 2010. - № 6. - С. 174-179.

[7] Токтар Л.Р., Дурандин Ю.М., Денисова Т.Б., Крижановская А.Н., Овчинникова А.Н., Семятов С.Д. Гистоструктура тазового дна у женщин с пролапсом гениталий // Вестник РУДН. Сер. «Медицина. Акушерство и гинекология». - 2010. -№ 6. - С. 151-157.

[8] Bump R.C., Brubaker L. Epidemiology and natural history of pelvic floor dysfunction // Obstet. Gynaec. Clin. North. Amer. - 1998. - Vol. 25. - № 4. - P. 723-746.

[9] Chen C., Hill L.D., Schubert C.M., Strauss J.F., Matthews C.A. Is laminin gamma-1 a candidate gene for advanced pelvic organ prolapse? // American journal of obstetrics and gynecology. - 2010, May. - № 202 (5).

[10] Dai Y.X., Lang J.H., Zhu L., Liu Z.F., Pan L.Y., Sun D. W. Microarray analysis of gene expression profiles in pelvic organ prolapse // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. - 2010, May. - № 45 (5). - Р. 342-347.

[11] Deval B., Rafii A., Poilpot S. et al. Prolapse in young woman: study of risk factors // Gynaec. Obstet. Fertile. - 2002. - Vol. 30 - № 9. - P. 673-676.

[12] Hundley A.F., Yuan L., Visco A.G. Skeletal muscle heavy-chain polypeptide 3 and myo-

sin binding protein H in the pubococcygeus muscle in patients with and without pelvic organ prolapse // Am J. Obstet Gynecol. - 2006. - Vol. 194. - № 5. - P. 1404-1410.

[13] Luber K.M., Boero S., Choe J.Y. The demographics of pelvic floor disorders: Current observations and future projections // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2001. - Vol. 184. -№ 7. - P. 1496-1503.

[14] Nikolova G., Lee H., Berkovitz S., Nelson S., Sinsheimer J., Vilain E., Rodríguez L.V. Sequence variant in the laminin gamma1 (LAMC1) gene associated with familial pelvic organ prolapse // Hum. Genet. - 2007, Feb. - № 120 (6). - Р. 847-856.

[15] Strinic T, Vulic M, Tomic S, Capkun V, Stipic I, Alujevic I. Matrix metalloproteinases-1, -2 expression in uterosacral ligaments from women with pelvic organ prolapse // Maturitas. -2009, Oct. 20. - № 64 (2). - Р. 132-135.

[16] Tseng L.H., Chen I., Lin Y.H., Chen M.Y., Lo T.S., Lee C.L. Genome-based expression profiles study for the pathogenesis of pelvic organ prolapse: an array of 33 genes model // Int. Urogynecol J. Pelvic Floor Dysfunct. - 2010, Jan. - № 21 (1). - Р. 79-84.

[17] Wu J.M., Hundley A.F., Fulton R.G., Myers E.R. Forecasting the prevalence of pelvic floor disorders in U.S. Women: 2010 to 2050 // Obstet Gynecol. - 2009, Dec. - № 114 (6). -Р. 1278-1283.

GENETIC ASPECTS OF THE EFFECTIVENESS OF SURGICAL TREATMENT OF PELVIC ORGAN PROLAPSE

A. N.Ovchinnikov, A.N. Krizhanovsky, L.R. Toktar, U.M. Durandin

Department of Obstetrics and Gynecology with the course of Perinathology Peoples' Friendship University of Russia Mikluho-Maklaya Str., 8, Medical Faculty, 117198 Russia, Moscow

The article presents the results of a study to determine the distribution of polymorphic variants of genes LAMC1, MMP2, MMP9, MYBPC2 patients operated for pelvic organ prolapse (POP). In the prospective study included 103 women divided into three groups on the effectiveness of the surgical treatment, 12-85 months later inspected after surgical correction of the pelvic floor. The study showed the most unfavorable diagnostic factor is the clinical course of POP: the presence of homozygotes TT gene MMP2, MMP9 gene homozygous GG and GG homozygotes gene MYBP2, as well as a history of major birth of the fetus, traumatic birth, duration of disease before surgery over 5 years, the volume and duration of operation, poor wound postoperative suture, age at menopause, and probably a genetic predisposition to the POP.

Key words: genetic polymorphism, pelvic organ prolapse, LAMC1, MMP2, MMP9, MYBPC2.