Кардиоваскулярный риск у больных ревматоидным артритом

КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЙ РИСК У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

Мясоедова Е. Е.1, кандидат медицинских наук Шостак Н. А.2, доктор медицинских наук

1 Кафедра факультетской терапии и профессиональных болезней ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, 153012, г. Иваново, просп. Ф. Энгельса, д. 8

2 Кафедра факультетской терапии им. академика А.И. Нестерова ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития России,

117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

РЕЗЮМЕ Выполнено проспективное когортное исследование больных ревматоидным артритом для сопоставления уровня ожидаемого и фактического кардиоваскулярного риска. Средний уровень ожидаемого риска при оценке по шкале SCORE и SCORE/EULAR был низким (около 1%). Фактический риск кардиоваскулярных событий значительно превышал ожидаемый риск. Так, вероятность развития кардиоваскулярных и/или цереброваскулярных событий у больных ревматоидным артритом в динамике 5-летнего наблюдения составила 12% (из них вероятность кардиоваскулярных событий - 8%). Наши данные подтверждают, что существующие методики оценки кардиоваскулярного риска применяться не могут, поэтому необходима разработка шкал для более точной оценки риска кардиоваскулярных событий с учетом характеристик основного заболевания и результатов фармакотерапии.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, кардиоваскулярный риск.

* Ответственный за переписку (corresponding author): e-mail: alyona2002@mail.ru

В последние годы особое внимание привлекает проблема кардиоваскулярных заболеваний при ревматоидном артрите (РА) [1, 3, 5, 6, 30]. Кардиоваскулярная патология - наиболее часто встречающееся коморбидное состояние у больных РА, которое наблюдается примерно у трети лиц, страдающих этим заболеванием [12]. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о более высокой заболеваемости и смертности вследствие сердечно-сосудистой патологии при РА по сравнению с общей популяцией [9, 17, 19, 20, 25]. Установлено, что больные РА имеют неблагоприятный профиль кардиоваскулярного риска [24], что объясняется влиянием не только традиционных факторов риска [14, 17, 19, 21]. РА сам по себе является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [10, 23, 27, 28, 32], сопоставимым по величине неблагоприятного эффекта с сахарным диабетом

[15, 29]. Попытки учесть вклад РА в формирование кардиоваскулярного риска предпринимались неоднократно (например, QRISK2 и рекомендации EULAR по адаптации риска SCORE для РА) [13, 16, 26]. Однако эти инструменты до сих пор недостаточно разработаны и не валидированы на больших когортах больных РА и в проспективных исследованиях.

Цель исследования - оценить уровень ожидаемого кардиоваскулярного риска у больных РА по шкале SCORE и SCORE/EULAR и сопоставить его с фактическим риском развития неблагоприятных кардиоваскулярных событий при РА по результатам проспективного наблюдения.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Работа выполнена в рамках Программы ГУ НИИ ревматологии РАМН «Кардиоваскулярные на-

CARDIOVASCULAR RISK IN RHEUMATOID ARTHRITIS Myasoedova E. Е., Shostak N. A.

ABSTRACT This prospective follow-up study was designed to compare the expected and observed cardiovascular risk in patients with rheumatoid arthritis (RA). The level of cardiovascular risk based on SCORE and SCORE/ EULAR risk scales was low (about 1% on average). The observed risk of cardiovascular events significantly exceeded the expected risk. In fact, the risk of development of cardiovascular and/or cerebrovascular event during the 5-year follow-up was 12% (8% of this risk was due to cardiovascular events). Our findings suggest that the use of traditional methods for cardiovascular risk assessment may be inadequate in RA and signify the need for development of more accurate cardiovascular risk scoring tools for RA patients accounting for RA characteristics and treatment.

Key words: rheumatoid arthritis, cardiovascular risk.

рушения и атеросклероз при ревматических заболеваниях» и одобрена этическим комитетом ГБОУ ВПО ИвГМА Минздравсоцразвития России. В исследование включены 124 пациента с достоверным РА по критериям Американской коллегии ревматологов 1987 г. [31]. Больные проходили стационарное лечение в ревматологическом отделении ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница» в период 2005-2006 гг. Возраст пациентов составил 18-60 лет (средний возраст -45,7 года), в том числе мужчин - 14%. Длительность анамнеза РА на момент включения в исследование составила 7,6 года. У 43 (35%) больных отмечен ранний РА (длительность анамнеза - менее 1 года). Критерии исключения: ассоциированные с атеросклерозом клинические состояния, сахарный диабет, тяжелая сопутствующая патология внутренних органов, острые и обострения хронических заболеваний. При исходном обследовании ни у одного из пациентов не выявлено симптомов кардиоваскулярных заболеваний.

Комплекс лабораторных исследований включал определение содержания в сыворотке крови ревматоидного фактора (РФ), С-реактивного белка (С-РБ) и концентрации общего холестерина (ОХС). При клиническом обследовании выясняли наличие у больных следующих факторов риска: курения, ги-перхолестеринемии (ОХС > 5 ммоль/л), ожирения (индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2) и/или абдоминального ожирения (окружность талии (ОТ) более 102 см у мужчин и более 88 см у женщин), наличия ранних кардиоваскулярных заболеваний в семейном анамнезе, артериальной гипертонии (АГ). В соответствии с клиническими рекомендациями Ассоциации ревматологов России вычисляли индекс РА828, по результатам заполнения пациентами опросника ИАО определяли индекс ИАО-й! [2].

Клиническая характеристика пациентов при исходном обследовании представлена в таблице 1. В 74% случаев наблюдали серопозитивный РА, в 35% - эрозивный артрит. Внесуставные проявления РА имелись у 41% больных, из них наиболее

Таблица 1. Исходные характеристики больных РА, наблюдаемых в течение 5 лет в отношении риска кардиоваскулярных и цереброваскулярных событий

Показатель Значение

Демографические показатели

Возраст (лет), М ± а 45,7 ± 9,3

Мужской пол, n

Характеристики основного заболевания

Продолжительность РА (лет), М ± а 7,6 ± 8,6

Ранний РА

Серопозитивный РА, n

Эрозивный РА, n

Внесуставные проявления РА, n

C-реактивный белок (мг/л), М ± а 14,2 ± 19,3

СОЭ (мм/ч), М ± а 31,1 ± 15,1

DAS 28, М ± а 6,0 ± 1,1

• DAS28 < 3,2 1

• 3,2 > DAS28 < 5,1 18

• DAS28 > 5,1 105

HAQ-DI, М ± а 1,6 ± 0,6

Терапия РА

Базисные препараты, п

метотрексат, п

другие препараты

Биологические агенты, п

Продолжительность базисной терапии (лет), М ± а 1,6 ± 2,9

Продолжительность лечения без базисных препаратов (лет), М ± а 4,1 ± 11,4

Преднизолон, п

Доза преднизолона (мг), М ± а 10,2 ± 7,3

Продолжительность приема преднизолона (лет), М ± а 2,5 ± 5,1

Нестероидные противовоспалительные препараты, п

частыми были синдром Рейно - у 32 (25,8%), подкожные ревматоидные узелки - у 20 (16%) и перикардит - у 17 (13,7%). Клиническая активность по DAS28 на момент включения в исследование составила 6,04 ± 1,07, при этом у 84,7% пациентов отмечена высокая активность заболевания (DAS28 > 5,1). Показатель HAQ-DI в среднем составил 1,59 ± 0,62. Большинство больных (86%) получали базисную терапию, из них 69% - метотрексат 10-25 мг/нед. Преднизолон (10,16 ± 7,26 мг/сут.) принимали 55% больных.

Стратификация кардиоваскулярного риска проводилась по традиционной шкале SCORE для стран высокого риска, а также по шкале SCORE с использованием поправки (множитель 1,5), предложенной комитетом EULAR (риск SCORE/EULAR) [16], при наличии следующих прогностически неблагоприятных характеристик: продолжительность РА более 10 лет, наличие серопозитивного РА и/или внесуставных проявлений РА.

После включения в исследование все пациенты наблюдались в течение 5 лет или до достижения следующих конечных точек: ишемическая болезнь сердца (ИБС) (стенокардия напряжения, острый инфаркт миокарда (ОИМ) и/или операции по восстановлению коронарного кровотока), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), нарушение мозгового кровообращения (ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака) и/или смерть по кардиоваскулярным причинам. Оценка исходов проводилась при осмотре больного и/или опросе лечащего врача по месту жительства больного с подробным анализом медицинской документации.

Результаты обработаны в пакете программ Statistica 6,0 («StatSoft», USA, 2001) с помощью

^теста для независимых выборок, критериев Манна - Уитни и критерия корреляции Спирмена. Для анализа выживаемости использовали метод Каплана - Майера. Достоверными считали различия при р < 0,05. Результаты представлены в виде М ± а, где М - среднее арифметическое значение, а - стандартное отклонение.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты анализа распространенности факторов кардиоваскулярного риска при исходном обследовании пациентов представлены в таблице 2. Большинство больных (86,3%) имело по крайней мере 1 фактор кардиоваскулярного риска. При этом наиболее распространенными факторами риска были АГ - у 69,4% пациентов и ожирение (ИМТ > 30 кг/м2) и/или абдоминальное ожирение - у 38%. Выявленная нами высокая частота встречаемости АГ соответствует данным других Российских и зарубежных исследований [4, 9, 22] и подтверждает гипотезу о том, что РА может являться независимым фактором риска развития АГ [7]. Клиническая значимость метаболических нарушений, в частности ожирения, у больных РА представляет собой один из наиболее обсуждаемых вопросов в рамках проблемы кардиоваскулярной патологии при этом заболевании. Высказывается предположение, что воздействие воспалительных цитокинов (например, фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин 6 и др.) способствует отложению висцерального жира при РА (так называемый «адипотаксис») [18], что объясняет высокую частоту встречаемости абдоминального ожирения у больных РА [8].

С учетом наличия факторов кардиоваскулярного риска определяли уровень ожидаемого кардио-

Таблица 2. Распространенность факторов кардиоваскулярного риска при РА

Факторы риска Значение

Среднее число факторов риска на 1 пациента, М ± а 1,76 ± 1,16

1 фактор риска, п

2 фактора риска, п

> 3 факторов риска, п

Доля лиц без факторов риска, п

Структура факторов риска

Курение, п

Абдоминальное ожирение, п

Ожирение

Ожирение и/или абдоминальное ожирение, п

Гиперхолестеринемия, п

Отягощенная наследственность по ранним кардиоваскулярным заболеваниям, п

Артериальная гипертензия, п

васкулярного риска по шкале SCORE. Результаты оценки представлены на рисунке 1. Большинство больных РА (62,9%) имело очень низкий (< 1%) риск кардиоваскулярных событий в ближайшие 10 лет. Лишь у 4,8% пациентов он составлял

> 5%. При пересчете уровня кардиоваскулярного риска с использованием модели SCORE/EULAR доля лиц, попадающих в категории риска < 1, 5-9 и 10-14%, осталась неизменной. Число пациентов, входящих в категорию риска 3-4%, увеличилась с 1,6 до 4,8% за счет снижения доли лиц в категории 1-2% с 30,7 до 26,6%. Кроме того, в результате пересчета риска с учетом характеристик РА 1 пациент (0,8%) оказался в группе риска

> 15%, в которую до этого не попал ни один из обследованных. Средние значения риска SCORE и SCORE/EULAR в наблюдаемой когорте составили 0,74 ± 1,7 и 1,1 ± 2,5%, соответственно. Таким образом, по результатам оценки кардиоваскулярного риска с использованием стандартной шкалы SCORE и шкалы SCORE/EULAR, уровень риска был низким или умеренным (< 5%) у большинства пациентов (95,2 и 94,3%, соответственно). Изменения распределения риска по категориям с учетом рекомендаций, предложенных EULAR, были минимальными и не приводили к значительной перестройке его структуры у больных РА.

Для оценки фактического риска кардиоваскулярных событий когорту больных наблюдали в

течение 5 лет. Средняя продолжительность наблюдения составила 4,7 года. За это время 15 пациентов с РА достигли конечных точек, в том числе произошло 6 кардиоваскулярных событий (ИБС, стенокардия напряжения с развитием ОИМ у 4 больных, осложненного ХСН - у 2), 4 цереброваскулярных события (транзиторная ишемическая атака у 1 пациента и ишемический инсульт - у 3) и 5 смертельных исходов по кардиоваскулярным причинам.

Результаты анализа выживаемости больных РА до достижения конечных точек изображены в виде кривых Каплана - Майера на рисунке 2. На рисунке 2А прицельно детализирован участок 0,87-1,01 вертикальной шкалы. Из рисунков видно, что 7 кардио-, цереброваскулярных событий произошли в пределах 2 лет от начала наблюдения, остальные - в интервале от 2,5 до 5 лет. Выживаемость без кардио-, цереброваскулярных заболеваний достоверно снижалась за период наблюдения (р < 0,001), что продемонстрировано в виде обратной экспоненциальной зависимости на рисунке 2А. Таким образом, вероятность развития кардио-, цереброваскулярных событий у больных РА в течение 5 лет составила 12% (из них вероятность кардиоваскулярных событий - 8%), а вероятность выживаемости без кардио-, цереброваскулярных событий к концу срока наблюдения - 88%. Сроки выживаемости до кардио- и/или

Категория риска, %

SCORE

SCORE/EULAR

Число пациентов,%

Рис. 1. Шкала кардиоваскулярного риска SCORE, оцененного традиционным способом и с использованием поправки EULAR

Рис. 2. Период времени (в годах) до конечных точек у больных ревматоидным артритом молодого и среднего возраста.

Примечание: Кривые выживаемости до конечных точек представлены в двух масштабах шкал по вертикальной оси: от 0 до 1

цереброваскулярного события в наблюдаемой группе варьировали от 6 месяцев до 5 лет, медиана выживаемости (интерквартильный размах) составила 2 (1-4) года. Наши данные о частоте развития и структуре первичной кардиоваскулярной заболеваемости у больных РА сопоставимы с исследованием M. R. Evans с соавт., в котором на большой когорте пациентов с РА (n = 636), наблюдаемых в течение более 3 лет, неблагоприятные кардиоваскулярные события были зафиксированы у 11% [11].

Больные РА, у которых отмечены кардио- и/или цереброваскулярные события, имели достоверно более высокий уровень ожидаемого риска SCORE (в среднем - 2,85 ± 3,76, риск варьировал от 1 до 13%) по сравнению с пациентами без неблагоприятных событий, у которых риск варьировал от < 1 до 8% (в среднем - 0,50 ± 1,04, p < 0,0001). При этом риск SCORE достоверно коррелировал с фактическим риском кардиоваскулярных заболеваний (г = 0,38, p < 0,0001). Однако уровень фактического риска кардиоваскулярных событий,

по данным нашего и зарубежных исследований, уже в течение первых б лет наблюдения значительно (в 8-10 раз) превышал уровень ожидаемого риска по шкале SCORE и SCORE/EULAR в наблюдаемой когорте, что свидетельствует о значительной недооценке кардиоваскулярного риска при использовании стандартных шкал.

ВЫВОДЫ

Проведенный анализ выявил достаточно низкий уровень ожидаемого кардиоваскулярного риска у больных РА, рассчитанного как по модели SCORE, так и по модели SCORE/EULAR. Фактический риск кардиоваскулярных событий при РА превышает ожидаемый риск в несколько раз, что подтверждает неэффективность существующих методик оценки кардиоваскулярного риска у больных РА и требует разработки шкал для более точной оценки риска кардиоваскулярных событий с учетом характеристик основного заболевания и результатов фармакотерапии у больных РА.

ЛИТЕРАТУРА

1. Насонов Е. Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии // Вестн. РАМН. - 2003. - № 7. - C. 6-10.

2. Насонов Е. Л. Ревматоидный артрит // Ревматология : клин. рекомендации / ред. Е. Л. Насонов. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - C. 90-230.

3. Насонов Е. Л., Попкова Т. В. Кардиоваскулярные проблемы ревматологии // Науч.-практ. ревматология. - 2004. - № 4. - С. 4-9.

4. Парнес Е. Я. Ермоленко Е. А. Артериальная гипертония и центральная гемодинамика у больных ревматоидным артритом пожилого возраста // Клин. геронтология. - 2000. - Т. 3-4. - С. 24-27.

5. Попкова Т. В., Новикова Д. С., Насонов Е. Л. Атеросклероз при ревматических заболеваниях // Ревматология : клин. рекомендации / под ред. Е. Л. Насонова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - C. 678-702.

6. Попкова Т. В., Новикова Д. С., Насонов Е. Л. Атеротромбоз при аутоиммунных заболеваниях: современное состояние проблемы // Consilium Medicum. -

2008. - № 10. - C. 128-135.

7. Franklin S. S. Arterial stiffness and hypertension: a two-way street? // Hypertension. - 2005. - Vol. 45. -P. 349-351.

8. Abdominal adiposity in rheumatoid arthritis: association with cardiometabolic risk factors and disease characteristics / J. T. Giles [et al.] // Arthritis & Rheumatism. - 2010. - Vol. 62. - P. 3173-3182.

9. Cardiovascular death in rheumatoid arthritis: a population-based study / H. M. Kremers [et al.] // Arthritis & Rheumatism. - 2005. - Vol. 52. - P. 722-732.

10. Cardiovascular risk and rheumatoid arthritis: clinical practice guidelines based on published evidence and expert opinion / T. Pham [et al.] // Joint Bone Spine. -2006. - Vol. 73. - P. 379-387.

11. Carotid atherosclerosis predicts incident acute coronary syndromes in rheumatoid arthritis / M. R. Evans [et al.] // Arthritis & Rheumatism. - 2011. - Vol. 63. -P. 1211-1220.

12. Comorbidities in rheumatoid arthritis: analysis of hospital discharge records / M. Parodi [et al.] // Reumatismo. - 2005. - Vol. 57. - P. 154-160.

13. Derivation, validation, and evaluation of a new QRISK model to estimate lifetime risk of cardiovascular disease: cohort study using QResearch database / J. Hippisley-Cox [et al.] // British Medical J. - 2010. -Vol. 341. - P. 6624.

14. Do cardiovascular risk factors confer the same risk for cardiovascular outcomes in rheumatoid arthritis patients as in non-rheumatoid arthritis patients? / A. Gonzalez [et al.] // Ann. of the Rheumatic Diseases. - 2008. - Vol. 67. - P. 64-69.

15. Does rheumatoid arthritis equal diabetes mellitus as an independent risk factor for cardiovascular disease? A prospective study / M. J. Peters [et al.] // Arthritis & Rheumatism. - 2009. - Vol. 61. - P. 1571-1579.

16. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis / M. J. Peters [et al.] // Ann. of the Rheumatic Diseases. -2010. - Vol. 69. - P. 325-331.

17. Gabriel S. E. Heart disease and rheumatoid arthritis: understanding the risks // Ann. of the Rheumatic Diseases. - 2010. - Vol. 69. - P. 61-64.

18. Galvez B. G., San Martín N., Rodriguez C. TNF-alpha is required for the attraction of mesenchymal precursors to white adipose tissue in Ob/ob mice // PLoS One. -

2009. - Vol. 4. - P. 4444.

19. High incidence of cardiovascular events in a rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk factors / I. D. del Rincon [et al.] // Arthritis & Rheumatism. - 2001. - Vol. 44. - P. 2737-2745.

20. High ten-year risk of cardiovascular disease in newly diagnosed rheumatoid arthritis patients: a population-based cohort study / H. M. Kremers [et al.] // Arthritis & Rheumatism. - 2008. - Vol. 58. - P. 2268 - 2274.

21. How much of the increased incidence of heart failure in rheumatoid arthritis is attributable to traditional cardiovascular risk factors and ischemic heart disease? / C. S. Crowson [et al.] // Arthritis & Rheumatism. -2005. - Vol. 52. - P. 3039-3044.

22. Hypertension in rheumatoid arthritis / V. F. Panoulas [et al.] // Rheumatology (Oxford). - 2008. - Vol. 47. -P. 1286-1298.

23. Kaplan M. J. Is rheumatoid arthritis a risk factor for cardiovascular disease? // Nature Clinical Practice Rheumatology. - 2007. - Vol. 3. - P. 260-261.

24. Kitas G. D., Erb N. Tackling ischaemic heart disease in rheumatoid arthritis // Rheumatology (Oxford). -2003. - Vol. 42. - P. 607-613.

25. Myasoedova E., Gabriel S. E. Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis: a step forward // Current Opinion in Rheumatology. - 2010. - Vol. 22. - P. 342-347.

26. Predicting cardiovascular risk in England and Wales: prospective derivation and validation of QRISK2 / J. Hippisley-Cox [et al.] // British Medical Journal. -2008. - Vol. 336. - P. 1475-1482.

27. Rheumatic diseases as risk factors for cardiovascular disease / M. T. Nurmohamed [et al.] // Nederlands Tijdschrift Voor Geneeskunde. - 2006. - Vol. 150. -P. 1921-1924.

28. Rheumatoid arthritis is an independent risk factor for multi-vessel coronary artery disease: a case control study / K. J. Warrington [et al.] // Arthritis Research and Therapy. - 2005. - Vol. 7. - P. 984-991.

29. Rheumatoid arthritis versus diabetes as a risk factor for cardiovascular disease: a cross-sectional study, the CARRE Investigation / V. P. van Halm [et al.] // Ann. of the Rheumatic Diseases. - 2009. - Vol. 68. -P. 1395-1400.

30. Symmons D. P., Gabriel S. E. Epidemiology of CVD in rheumatic disease, with a focus on RA and SLE // Nature Reviews Rheumatology. - 2011. - Vol. 7. -P. 399-408.

31. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis / F. C. Arnett [et al.] // Arthritis & Rheumatism. - 1988. -Vol. 31. - P. 315-324.

32. Therapy Insight: managing cardiovascular risk in patients with rheumatoid arthritis / J. T. Giles [et al.] // Nature Clinical Practice Rheumatology. - 2006. -Vol. 2. - P. 320-329.