ГИБРИДНЫЕ БЕЛКИ ВАРИАНТА sPD-1—FC

1. Гибридный белок варианта sPD-1–Fc, содержащий:
a) домен варианта растворимого PD-1 (sPD-1), включающий аминокислотную замену по сравнению с SEQ ID NO: 1, где указанная аминокислотная замена находится в положении, выбранном из группы, состоящей из 120, 112, 107, 104, 67, 69, 96 и 42;
b) необязательный линкер; и
c) домен Fc.
2. Гибридный белок Fc по п. 1, отличающийся тем, что указанный гибридный белок Fc включает, от N-конца к С-концу:
a) указанный вариант домена sPD-1;
b) указанный необязательный линкер; и
c) указанный домен Fc.
3. Гибридный белок Fc по п. 1, отличающийся тем, что указанный гибридный белок Fc включает, от N-конца к С-концу:
a) указанный домен Fc;
b) указанный необязательный линкер; и
c) указанный вариант домена sPD-1.
4. Гибридный белок Fc по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный вариант домена sPD-1 демонстрирует, по меньшей мере, 95% идентичности с SEQ ID NO: 1.
5. Гибридный белок Fc по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный вариант домена sPD-1 имеет аминокислотную(ые) замену(ы) в одном из указанных положений, двух из указанных положений, трех из указанных положений, четырех из указанных положений, пяти из указанных положений, шести из указанных положений, семи из указанных положений или восьми из указанных положений.
6. Гибридный белок Fc по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный вариант домена sPD-1 включает указанную аминокислотную замену, выбранную из группы, состоящей из: A120V, A112I, S107V, G104S, S67G, P69L, N96S и S42G.
7. Гибридный белок Fc по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный вариант домена sPD-1 включает набор аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из
S42G/S67G/P69L/G104S/S107V/A112I/A120V,
S42G/S67G/P69L/N96S/G104S/S107V/A112I/A120V,
P69L/G104S/S107V/A112I/A120V,
S67G/G104S/S107V/A112I/A120V,
S67G/P69L/G104S/S107V/A112I/A120V,
G104S/S107V/A112I/A120V, и
G104S/S107V/A112I.
8. Гибридный белок Fc по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный вариант домена sPD-1 включает набор аминокислотных замен S42G/S67G/P69L/G104S/S107V/A112I/A120V.
9. Гибридный белок Fc по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный вариант домена sPD-1 включает набор аминокислотных замен S42G/S67G/P69L/N96S/G104S/S107V/A112I/A120V.
10. Гибридный белок Fc по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что указанный вариант домена sPD-1 включает набор аминокислотных замен P69L/G104S/S107V/A112I/A120V.
11. Гибридный белок Fc по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что указанный вариант домена sPD-1 включает набор аминокислотных замен S67G/G104S/S107V/A112I/A120V.
12. Гибридный белок Fc по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что указанный вариант домена sPD-1 включает набор аминокислотных замен S67G/P69L/G104S/S107V/A112I/A120V.
13. Гибридный белок Fc по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что указанный вариант домена sPD-1 включает набор аминокислотных замен G104S/S107V/A112I/A120V.
14. Гибридный белок Fc по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что указанный вариант домена sPD-1 включает набор аминокислотных замен G104S/S107V/A112I.
15. Гибридный белок Fc по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что указанный вариант домена sPD-1 имеет SEQ ID NO: 2.
16. Гибридный белок Fc по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что указанный вариант домена sPD-1 имеет SEQ ID NO: 3.
17. Гибридный белок Fc по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что указанный вариант домена sPD-1 имеет SEQ ID NO: 72.
18. Гибридный белок Fc по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что указанный вариант домена sPD-1 имеет SEQ ID NO: 110.
19. Гибридный белок Fc по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что указанный вариант домена sPD-1 имеет SEQ ID NO: 130.
20. Гибридный белок Fc по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что указанный вариант домена sPD-1 имеет SEQ ID NO: 131.
21. Гибридный белок Fc по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что указанный вариант домена sPD-1 имеет SEQ ID NO: 138.
22. Гибридный белок Fc по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный домен Fc представляет собой домен Fc из IgG человека или вариантный домен Fc из IgG человека.
23. Гибридный белок Fc по п. 22, отличающийся тем, что указанный домен Fc из IgG человека включает шарнир-CH2-CH3 из IgG4 человека.
24. Гибридный белок Fc по п. 22, отличающийся тем, что указанный домен Fc представляет собой вариант домена Fc из IgG человека.
25. Гибридный белок Fc по п. 24, отличающийся тем, что указанный вариантный домен Fc из IgG человека включает шарнир-CH2-CH3 из IgG4 человека с аминокислотной заменой S228P.
26. Гибридный белок Fc по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный линкер выбран из группы, состоящей из (GS)n, (GSGGS)n, (GGGGS)n и (GGGS)n, где n выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4 и 5.
27. Гибридный белок Fc по п. 26, отличающийся тем, что указанный линкер представляет собой GGGGS.
28. Гибридный белок Fc по п. 1, отличающийся тем, что указанный гибридный белок Fc включает SEQ ID NO: 5.
29. Гибридный белок Fc по п. 1, отличающийся тем, что указанный гибридный белок Fc включает SEQ ID NO: 6.
30. Нуклеиновая кислота, кодирующая указанный гибридный белок Fc по любому из предшествующих пунктов.
31. Экспрессирующий вектор, включающий указанную нуклеиновую кислоту по п. 30.
32. Клетка-хозяин, содержащая указанную нуклеиновую кислоту по п. 30 или указанный экспрессирующий вектор по п. 31.
33. Способ получения гибридного белка варианта sPD-1–Fc, включающий: a) культивирование указанной клетки-хозяина по п. 32 в условиях, при которых указанный гибридный белок Fc экспрессируется; и b) выделение указанного гибридного белка Fc.
34. Способ лечения, уменьшения или предотвращения метастазирования или инвазии опухоли у объекта с раком, включающий введение объекту терапевтически эффективной дозы одного или нескольких указанных гибридных белков Fc по любому из пп. 1-29.
35. Способ по п. 34, отличающийся тем, что рак выбран из группы, состоящей из меланомы, глиомы, лимфомы, миеломы, рака головы и шеи, рака пищевода, рака почки, рака легких, рака молочной железы, рака печени, колоректального рака, рака желчного пузыря, рака желудка, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака шейки матки, рака матки, рака яичников, рака яичек и любой другой солидной злокачественной опухоли.
36. Способ лечения объекта с инфекцией, включающий введение объекту терапевтически эффективной дозы одного или нескольких указанных гибридных белков Fc по любому из пп. 1-29.
37. Способ по п. 36, отличающийся тем, что инфекция выбрана из группы, состоящей из грибковой инфекции, бактериальной инфекции и вирусной инфекции.
38. Способ по п. 37, отличающийся тем, что вирусная инфекция выбрана из группы, состоящей из инфекции вируса гепатита В, инфекции вируса гепатита С, инфекции вируса папилломы человека, инфекции вируса иммунодефицита человека (HIV), инфекции Т-лимфотрофного вируса человека (HTLV), вирусной инфекции Эпштейна-Барра, инфекции вируса герпеса, инфекции цитомегаловируса и любой другой хронической вирусной инфекции.
39. Способ по любому из пп. 34-38, отличающийся тем, что эффективная доза одного или нескольких гибридных белков Fc ингибирует, снижает или модулирует передачу сигнала, опосредованную PD-1 дикого типа у объекта.
40. Способ по любому из пп. 34-38, отличающийся тем, что эффективная доза одного или нескольких гибридных белков Fc увеличивает ответ Т-клеток у объекта.