Влияние полиморфизмов гена TRPA1 на предрасположенность к формированию бронхиальной астмы

Оригинальные исследования

Бюллетень физиологии и патологии _ . . ^ ^ Bulletin Physiology and Pathology of

дыхания, Выпуск 73, 2019 Original ТеБейТСП Respiration, Issue 73, 2019

УДК 616.248:575.174.015.3 DOI: 10.36604/1998-5029-2019-73-27-33

ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНА TRPA1 НА ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К ФОРМИРОВАНИЮ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

О.О.Котова, Д.А.Гассан, Д.Е.Наумов, Е.Г.Шелудько

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания», 675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22

РЕЗЮМЕ. Введение. Результаты исследований, проводимых в последние годы в области изучения функциональной роли и структурных особенностей каналов с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP), все больше свидетельствуют об их вовлеченности в патогенез различных заболеваний респираторного тракта, таких как бронхиальная астма (БА) и хроническая обструктивная болезнь легких. В частности, TRPA1 неоднократно становился предметом изучения при БА и астма-ассоциированных феноменах в экспериментальных моделях in vivo и in vitro. Важно отметить, что некоторые исследователи обнаружили существенное влияние определенных генетических особенностей данного канала на формирование различных патологических состояний в организме человека. Цель. Изучить возможную взаимосвязь полиморфизмов гена TRPA1 с предрасположенностью к формированию БА среди взрослых лиц. Материалы и методы. В исследование было включено 512 человек, среди которых 427 больных БА и 85 человек с хроническим необструктивным бронхитом (ХНБ). Методом LATE-ПЦР было генотипировано 8 однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) гена TRPA1. Результаты. В результате проведенного ассоциативного анализа установлена взаимосвязь ОНП rs6996723 с БА у взрослых. Генотипы CC и CT преобладали у пациентов, страдающих БА, в то время как гомозиготный генотип ТТ, напротив, чаще отмечался в контрольной группе по сравнению с астматиками. Различия в частотах генотипов были значимы в следующих генетических моделях: мультипликативной (ОШ 1,68 95% ДИ [1,13-2,49], p=0,01), общей (p=0,004), аддитивной (p=0,01) и доминантной (ОШ 4,10 95% ДИ [1,67-10,06], p=0,001). Заключение. Таким образом, можно сказать, что наличие аллеля C в генотипе по ОНП rs6996723 предрасполагает к более высокому риску развития БА среди лиц старше 18 лет. С учетом дополнительной верификации результатов, данные о наличии определенного аллельного варианта rs6996723 могут быть использованы для индивидуального прогнозирования риска развития БА.

Ключевые слова: бронхиальная астма, генетический полиморфизм, TRPA1.

EFFECT OF TRPA1 GENE POLYMORPHISMS ON PREDISPOSITION TO THE FORMATION OF BRONCHIAL ASTHMA O.O.Kotova, D.A.Gassan, D.E.Naumov, E.G.Sheludko

Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration, 22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000,

Russian Federation

SUMMARY. Introduction. The results of studies conducted in recent years in the area of the functional role and structural features of transient receptor potential (TRP) channels increasingly indicate their involvement in the pathogenesis of various diseases of the respiratory tract, such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease. In particular, TRPA1 has repeatedly been studied in asthma and asthma-associated phenomena in vivo and in vitro. It is important to note that some researchers have found a significant effect of certain genetic features of this channel on the formation of various pathological conditions in humans. Aim. The purpose of this study was to examine the possible relationship of TRPA1 polymorphisms with a predisposition to the formation of asthma in adults. Materials and methods. A total of 512 subjects were included in the study, among them 427 patients with asthma and 85 people with chronic non-obstructive bronchitis.

Контактная информация

Олеся Олеговна Котова, аспирант, лаборатория молекулярных и трансляционных исследований, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания», 675000, Россия, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22. E-mail: foxy_voxy_on@mail.ru

Correspondence should be addressed to

Olesya O. Kotova, Postgraduate student, Laboratory of Molecular and Translational Research, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration, 22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation. E-mail: foxy_voxy_on@mail.ru

Для цитирования:

Котова О.О., Гассан Д.А., Наумов Д.Е., Шелудько Е.Г. Влияние полиморфизмов гена TRPA1 на предрасположенность к формированию бронхиальной астмы // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2019. Вып.73. С.27-33. DOI: 10.36604/1998-5029-2019-73-27-33

For citation:

Kotova O.O., Gassan D.A., Naumov D.E., Sheludko E.G. Effect of TRPA1 gene polymorphisms on predisposition to the formation of bronchial asthma. Bûlleten ' fiziologii i patologii dyhaniâ = Bulletin Physiology and Pathology of Respiration 2019; 73:27-33 (in Russian). DOI: 10.36604/1998-5029-2019-73-27-33

Eight single nucleotide polymorphisms (SNPs) of TRPA1 gene were genotyped by LATE-PCR method. Results. As a result of the associative analysis, the relationship of SNPs rs6996723 with asthma in adults was established. CC and CT genotypes prevailed in patients with asthma, while homozygous TT genotype, on the contrary, was more frequently observed in the control group as compared with asthmatics. The differences in the frequencies of genotypes were significant in the following genetic models: multiplicative (OR 1.68 95% CI [1.13-2.49], p=0.01), general (p=0.004), additive (p=0.01) and dominant (OR 4.10 95%CI [1.67-10.06], p=0.001). Conclusion. Thus, it can be concluded that the presence of C allele for rs6996723 predisposes to a higher risk of asthma development among persons aged over 18 years. In case of additional verification of the results, the data on the presence of a specific allelic variant of rs6996723 SNP can be used to individually predict the risk of asthma development.

Key words: asthma, genetic polymorphism, TRPA1.

На сегодняшний день бронхиальная астма (БА) является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний дыхательной системы, имеющим большую социальную и экономическую значимость. По данным Всемирной организации здравоохранения распространенность БА в мире растет с каждым годом, и на данный момент превышает 230 млн случаев [12].

Непрерывный поиск новых этиологических факторов и патогенетических механизмов во многом объясняется гетерогенностью природы заболевания и возникающей вследствие этого недостаточной эффективностью препаратов базисной терапии.

Установлено, что растущая заболеваемость БА напрямую связана с неблагоприятной экологической ситуацией, в частности - с увеличением концентрации аэрополлютантов. Другим неблагоприятным этиологическим фактором признается курение. Многочисленные химические соединения, содержащиеся в табачном дыме, оказывают патогенный эффект на респираторный тракт, вызывая воспаление, гиперсекрецию и ремоделирование, тем самым приводя к прогрессирующему снижению функции внешнего дыхания. Немаловажной является роль климатических факторов, прежде всего, низкой температуры. Известно, что длительное вдыхание холодного воздуха может провоцировать появление астма-подобных симптомов даже у здоровых лиц. Таким образом, понимание различных механизмов рецепции, а также соответствующих сигнальных каскадов и их функциональной значимости при БА представляет несомненную актуальность.

В последнее время все большее внимание уделяется структурной и функциональной характеристике TRP-каналов и изучению их роли в формировании различных патологических состояний, в том числе БА и других респираторных заболеваний. В этом отношении, среди наиболее перспективных представителей TRP семейства можно выделить катионные каналы TRPM8, TRPV(1,2,4) и TRPA1. Последние неоднократно становились объектом изучения в экспериментальных моделях БА и исследованиях in vitro.

TRPA1 был впервые клонирован из фибробластов легких плода человека в 1999 году, а затем обнаружен в первичных сенсорных нейронах [2]. Этот ген состоит из 27 экзонов и имеет размер 55701 пар нуклеотидов [6].

TRPA1 экспрессируется преимущественно на нерв-

ных окончаниях C-типа, которые иннервируют различные органы, включая респираторный тракт, кожу и органы желудочно-кишечного тракта, где способствует восприятию боли, индуцированной химическими стимулами, и, возможно, холодовых и механических раздражителей [1, 4, 8].

Каналы TRPA1 способны активироваться множеством экзогенных химических соединений-ирритан-тов, обычно вызывающих раздражение и боль. Среди них, естественные химические соединения - аллили-зотиоцианат, циннамальдегид и аллицин (острые компоненты горчицы, корицы и чеснока). Также была показана активация TRPA1 большим числом аэропол-лютантов, включая изоцианаты, тяжелые металлы, выбрасываемые в атмосферу при производстве полимеров, удобрений, пестицидов и других продуктов. Кроме этого, TRPA1 является мишенью для эндогенных воспалительных медиаторов. Активные формы кислорода, образующиеся в клетках при повреждении, вызывают перекисное окисление липидов с образованием 4-гидроксиноненаля и 4-оксононеналя, которые способны непосредственным образом активировать TRPA1 [11]. Дополнительно была установлена активация TRPA1 при воздействии перекиси водорода [7] и в ходе нитрозативного стресса, под действием активных форм азота и нитратов жирных кислот [10].

TRPA1 может играть ключевую роль в патогенезе БА. Помимо нервных окончаний, в респираторном тракте его экспрессия была обнаружена в эпителии мелких дыхательных путей, альвеолярном эпителии, гладкомышечных клетках и фибробластах легких [5]. К настоящему времени функциональная значимость TRPA1, локализованных вне нервной системы, остается относительно неизученной - не исследованы сигнальные механизмы и эффекты активации рецептора, отсутствуют данные об особенностях экспрессии канала при обструктивной патологии легких in vivo у человека, а также информация о возможном влиянии генетических вариаций TRPA1 на развитие и течение БА. Исследование, проведенное в области изучения влияния однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) гена TRPA1 на развитие БА у детей европеоидной расы, установило 6 значимых ассоциаций (p<0,005) среди 31 проанализированного полиморфного варианта [3]. Среди взрослого населения ОНП TRPA1 рассматривались только на предмет взаимосвязей с наличием или отсутствием кашля среди больных БА и здоровых

людей, при этом каких-либо ассоциаций обнаружено не было [9].

Целью настоящего исследования было оценить влияние ОНП гена ТКРЛ1 на предрасположенность к формированию БА.

Материалы и методы исследования

В исследовании приняли участие 512 человек, среди них 427 больных БА различной степени тяжести (легкая - 35%, среднетяжелая - 52% и тяжелая - 13%), с преимущественно неконтролируемым течением. В контрольную группу были включены лица с хроническим необструктивным бронхитом в количестве 85 человек. Средний возраст пациентов составил 37,6±0,54 лет, большую часть (62%) обследованных составили лица женского пола. Исследование было проведено с учетом требований Хельсинкской декларации «Этиче-

Список генотипиров

ские принципы проведения медицинских исследований с участием людей в качестве субъектов исследования» с поправками 2013 года и нормативными документами «Правила надлежащей клинической практики в Российской Федерации», утвержденными Приказом №200 от 01.04.2016 МЗ РФ. Работа была одобрена локальным Комитетом по биомедицинской этике. У всех больных было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Для генотипирования было отобрано 8 ОНП гена TRPЛ1. Отбор полиморфных вариантов осуществляли на основании сведений из литературных источников, а также с учетом прогнозирования функциональной значимости сайтов т ьШсо использованием аннотаций базы RegulomeDB. Перечень кандидатных ОНП ТКРЛ1 представлен в таблице 1.

Таблица 1

ых ОНП гена TRPA1

Полиморфизм (идентификатор базы NCBI) Участок расположения в гене

rs959974 Интрон

rs6996723 3'-нетранслируемый регион

rs7819749 Экзон

rs3735945 Интрон

rs959976 Экзон

rs4738202 Интрон

rs7010969 Интрон

rs920829 Экзон

Для проведения эксперимента производили выделение ДНК из периферической крови обследуемых пациентов с использованием коммерческих наборов «ДНК-Экстран-1» («Синтол», Россия). Все полиморфизмы были генотипированы методом Linear-After-The-Exponential ПЦР (LATE-ПЦР) с анализом плавления зондов типа «molecular beacon» (молекулярные маяки). Список олигонуклеотидных последовательностей представлен в таблице 2. Амплификацию выполняли на аппарате ДТ-96 («ДНК-Технология», Россия). Для постановки LATE-ПЦР использовали коммерческие наборы реагентов для проведения ПЦР-РВ («Синтол», Россия). Генотипирование проводили в реакционной смеси, содержащей 1Х ПЦР-Буфер, MgCl2 2,5 мМ, dNTP 0,25 мМ, SynTaq ДНК-полиме-разу - 1 ЕД, избыточный праймер и олигонуклеотид-ный зонд в конечных концентрациях 0,5 мкМ, лимитирующий праймер - 0,02 мкМ, ДНК матрицу -100 нг, воду до 25 мкл. Программа амплификации

включала следующие режимы: предварительная денатурация - 95°С/1,5 мин; 25 циклов - денатурация 92°С/1 сек, объединенная стадия отжига и элонгации при температуре, указанной в таблице 2 /15 сек, 45 циклов - денатурация 92°С/1 сек, объединенная стадия отжига и элонгации при температуре, указанной в таблице 2 /15 сек; финальная элонгация - 72°С/1 мин. Программа плавления: денатурация - 95°С/1 мин, гибридизация - 30°С/1 мин, плавление зонда с градиентным повышением температуры от 30 до 70°С с шагом 0,5°С/12 сек. Детекция генотипов осуществлялась путем анализа графиков, отражающих зависимость изменения уровня флуоресценции от температуры (-dF/dT). Пики кривых плавления соответствовали отдельным аллельным вариантам гена (рис. 1). Статистический анализ производился с помощью программного обеспечения Statistica 10.0 (StatSoft, Inc., 2011).

Результаты исследования и их обсуждение

Полученные в результате генотипирования частоты

генотипов приближенно соответствовали ожидаемым и находились в равновесии Харди-Вайнберга (табл. 3).

При ассоциативном анализе генотипированных полиморфизмов гена TRPA1, с наличием БА была установлена взаимосвязь лишь для одного ОНП ге6996723, находящегося в 3'-нетранслируемой области гена. При этом генотипы CC и СТ преобладали у пациентов,

страдающих астмой, в то время как гомозиготный генотип ТТ напротив, чаще отмечался в контрольной группе. Различия в частотах генотипов были значимы в мультипликативной (ОШ 1,68 95% ДИ [1,13-2,49], р=0,01), общей (р=0,004), аддитивной (р=0,01) и доминантной (ОШ 4,10 95% ДИ [1,67-10,06], р=0,001) моделях наследования (рис. 2).

Таблица 2

Список праймеров и зондов для ОНП гена TRPA1

Полиморфизм (RefSNP) Тип олигонуклеотида Последовательность олигонуклеотида T * а '

rs959974 FWD лимитирущий 5'-AACATATTTGCCACTATTCACCAATCAGTT-3' 63/59

REV избыточный 5'-TTACrCCAGGGATCTTCAG-3'

Зонд 5'-FAM-CCGGGCCTTCCAATCATAACCGG-BHQ1-3'

rs6996723 FWD лимитирущий 5'-AATCACTATACAGAAGCAATATCC-3' 62/57

REV избыточный 5-TTCTTGGCACTCAGTGAATGTTGACT-3'

Зонд 5'-FAM-CCTCCCCCTTGTCTTTATGGAGG-BHQ1-3'

rs7819749 FWD лимитирущий 5-GCGATTTGGGGTTTAACTGGTGTCAT-3' 63/61

REV избыточный 5-GCAGCTTGGTGAATAGGGA-3'

Зонд 5'-FAM-CTTGCTTAACAAAGGAGCAAG-BHQ1-3'

rs3735945 FWD лимитирущий 5'-TCCCAAGTTTCAATCTATGTAA-3' 65/59

REV избыточный 5'-TGGCrGAACATTATCATCTTCTGAGGGTAG-3'

Зонд 5'-FAM-CCGGAGTCTTTGTTGTATCTATATCCGG-BHQ1-3'

rs959976 FWD лимитирущий 5-TAGCAGATTGTGGGTTCCTTGAGGGCATA-3' 66/60

REV избыточный 5'-AGATTTATCAGCATTTGGTATTTCTTG-3'

Зонд 5'-FAM-CGCGTTTTTTATCCGACAGCATACGCG-BHQ1-3'

rs4738202 FWD лимитирущий 5'-GCCTACTTAGCACACCAG-3' 63/60

REV избыточный 5'-TTCCAATCGCTCTGTGTCrCTGTATAATA-3'

Зонд 5'-FAM-CCGGTCATAGAACATAGAATCCGG-BHQ1-3'

rs7010969 FWD лимитирущий 5'-CAGAAAACATGGCTATATGGTTCCAAGTA-3' 62/59

REV избыточный 5'-ATTCTAAAATAGACATGGCTGT-3'

Зонд 5'- FAM-CGCAATTTACAAGGCTTATGCG-BHQ1-3'

rs920829 FWD лимитирущий 5'-TGAATAAAAGATAAACAGACATGGTCCCT-3' 60/58

REV избыточный 5'-AGAAAGCAGACAGATATGACA-3'

Зонд 5'-FAM-CTGGCACCACAAATAATAGCGAGCCAG-BHQ 1-3'

Примечание: Та* - температура отжига-элонгации в первом/втором блоках ПЦР; FWD - праймер прямой; REV - праймер обратный; FAM - флуоресцеин, флуоресцентный краситель; BHQ1 - Black Hole Quencher-1, гаситель флуоресценции.

Температура, °С

Рис. 1. График кривых плавления полиморфизма ге6996723 гена ТЯРЛ1.

Частоты генотипов исследованных ОНП гена TRPA1

Таблица 3

Полиморфизм (идентификатор базы ^В1) Частота генотипов Отклонение от равновесия Харди-Вайнберга

ге959974 GG - 0,25, GT - 0,48, ТТ - 0,27 р>0,05

ге6996723 СС - 0,70, СТ - 0,26, ТТ - 0,04 р>0,05

ге7819749 GG - 0,39, GT - 0,50, ТТ - 0,11 р>0,05

ге3735945 СС - 0,79, СТ - 0,19, ТТ - 0,02 р>0,05

ге959976 СС - 0,04, СТ - 0,28, ТТ - 0,68 р>0,05

ге4738202 АА - 0,08, AG - 0,44, GG - 0,48, р>0,05

ге7010969 АА - 0,11, АС - 0,51, СС - 0,38, р>0,05

ге920829 АА - 0,02, AG - 0,19, GG - 0,78, р>0,05

80 60 40 20 0

Обшая модель наследования

71 р=0,004

62,3

I 26,2 Н 27,1

БА Контроль

СС ИСТ иТТ

Доминантная модель наследования

150 100 50 0

97,2 p-U,UUi 89,4

2,8 10,6

БА

Контроль

ICC+CT иТТ

Рис. 2. Распределение частот генотипов полиморфизма ге6996723 гена TRPЛ1 среди больных БА и ХНБ (контрольная группа) в общей и доминантной генетических моделях.

При статистическом анализе с помощью логистической регрессионной модели нами установлено, что такие кофакторы как пол, возраст и стаж курения не оказывали влияния на эффект полиморфизма ге6996723 гена TRPЛ1 (скорректированное ОШ 2,0 95% ДИ [1,24-3,32], р=0,004).

При анализе ассоциаций исследуемых нами поли-

морфизмов с параметрами функции внешнего дыхания, а также гиперреактивностью дыхательных путей в ответ на ингаляцию бронхолитика фенотерола, каких-либо значимых закономерностей выявлено не было.

Интересным является тот факт, что полиморфизмы ге959974, ге7010969, ге3735945, ге920829, ге4738202

гена TRPA1, участвующие в развитии БА у детей европеоидной расы, по данным одного из крупных исследований [3], оказались не вовлечены в процесс формирования предрасположенности к БА среди взрослого населения. Данные результаты могут свидетельствовать о различиях этиологии и патогенеза БА, возникающей в раннем детском возрасте и в более позднем взрослом состоянии. Этот аспект требует дальнейшего изучения с проведением дополнительных исследований на выборках большей численности, включающих лиц разных возрастных категорий.

Известно, что рецепторы ТКРА1 способны активироваться различными химическими соединениями, в том числе аэрополлютантами, компонентами табачного дыма, а также эндогенными лигандами воспаления, например, перекисью водорода. Данный факт представляет интерес в аспекте возможной взаимосвязи генетических полиморфизмов TRPA1 с уровнем воспаления и их влияния на экспрессию TRPA1 в ниж-

них дыхательных путях у больных БА. Уточнение приведенных гипотез позволит рассматривать катионный канал в качестве терапевтической мишени и использовать данные о молекулярно-генетических особенностях TRPA1 для персонализированного подхода в лечении и прогнозировании БА.

Таким образом, в результате проведенного исследования было установлено, что наличие аллеля С в генотипе по ОНП ге6996723 предрасполагает к более высокому риску развития БА среди лиц старше 18 лет. С учетом дополнительной верификации результатов, данные о наличии определенного аллельного варианта полиморфизма ге6996723 могут быть использованы для индивидуального прогнозирования риска развития БА.

Исследование выполнено при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект № 18-315-00214).

ЛИТЕРАТУРА

1. Bautista D.M., Pellegrino M., Tsunozaki M. TRPA1: A gatekeeper for inflammation. // Annu. Rev. Physiol. 2013. Vol.75. P. 181-200. doi: 10.1146/annurev-physiol-030212-183811

2. Benemei, S., Fusi, C., Trevisan, G., Geppetti, P. The TRPA1 channel in migraine mechanism and treatment // Br. J. Pharmacol. 2014. Vol.171, №10. P.2552-2567. doi: 10.1111/bph.12512

3. Gallo V, Dijk F.N., Holloway J.W., Ring S.M., Koppelman G.H., Postma D.S., Strachan D.P., Granell R., de Jongste J.C., Jaddoe V.W., den Dekker H.T., Duijts L, Henderson A.J., Shaheen S.O. TRPA1 gene polymorphisms and childhood asthma // Pediatr. Allergy Immunol. 2017. Vol.28, №2. P.191-198. doi: 10.1111/pai.12673

4. Julius D. TRP channels and pain // Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 2013. Vol.29. P.355-384. doi: 10.1146/annurev-cell-bio-101011-155833.

5. Nassini R., Pedretti P., Moretto N., Fusi C., Carnini C., Facchinetti F., Viscomi A.R., Pisano A.R., Stokesbeny S., Brunmark C., Svitacheva N., McGarvey L., Patacchini R., Damholt A.B., Geppetti P., Materazzi S. Transient receptor potential ankyrin 1 channel localized to non-neuronal airway cells promotes non-neurogenic inflammation // PLoS One. 2012. Vol.7, №8. P.e42454. doi: 10.1371/journal.pone.0042454

6. Nilius B., Appendino G., Owsianik G. The transient receptor potential channel TRPA1: from gene to pathophysiology // Pflüg. Arch. 2012. Vol.464, №5. P.425-458. doi: 10.1007/s00424-012-1158-z

7. Sawada Y., Hosokawa H., Matsumura K., Kobayashi S. Activation of transient receptor potential ankyrin 1 by hydrogen peroxide // Eur. J. Neurosci. 2008. Vol. 27, №5. P. 1131-1142. doi: 10.1111/j.1460-9568.2008.06093.x

8. Schulze A., Hartung P., Schaefer M., Hill K. Transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1) channel activation by the thienopyridine-type drugs ticlopidine, clopidogrel, and prasugrel // Cell Calcium. 2014. Vol.55, №4. P.200-207. doi: 10.1016/j.ceca.2014.02.014

9. Smit L.A., Kogevinas M., Antó J.M., Bouzigon E., González J.R., Le Moual N., Kromhout H., Carsin A.E., Pin I., Jarvis D., Vermeulen R., Janson C., Heinrich J., Gut I., Lathrop M., Valverde M.A., Demenais F., Kauffmann F. Transient receptor potential genes, smoking, occupational exposures and cough in adults // Respir. Res. 2012. Vol.13, №1. P.26. doi: 10.1186/1465-9921-13-26

10. Taylor-Clark T.E., Ghatta S., Bettner W., Undem B.J. Nitrooleic Acid, an Endogenous Product of nitrative stress, activates nociceptive sensory nerves via the direct activation of TRPA1 // Mol. Pharmacol. 2009. Vol.75, №4. P.820-829. doi: 10.1124/mol.108.054445

11. Trevisani M., Siemens J., Materazzi S., Bautista D.M., Nassini R., Campi B., Imamachi N., Andre E., Patacchini R., Cottrell G.S., Gatti R., Basbaum A.I., Bunnett N.W., Julius D., Geppetti P. 4-Hydroxynonenal, an endogenous aldehyde, causes pain and neurogenic inflammation through activation of the irritant receptor TRPA1 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007. Vol.104, №33. P. 13519-13524. doi: 10.1073/pnas.0705923104

12. World Health Organization. Chronic respiratory diseases. [March 21, 2019]. URL: https://www.who.int/respira-tory/ru/

REFERENCES

1. Bautista D.M., Pellegrino M., Tsunozaki M. TRPA1: A gatekeeper for inflammation. Annu. Rev. Physiol. 2013;

75:181-200. doi: 10.1146/annurev-physiol-030212-183811

2. Benemei S., Fusi C., Trevisan G., Geppetti P. The TRPA1 channel in migraine mechanism and treatment. Br. J. Pharmacol. 2014; 171(10):2552-2567. doi: 10.1111/bph.12512

3. Gallo V, Dijk F.N., Holloway J.W., Ring S.M., Koppelman G.H., Postma D.S., Strachan D.P., Granell R., de Jongste J.C., Jaddoe V.W., den Dekker H.T., Duijts L, Henderson A.J., Shaheen S.O. TRPA1 gene polymorphisms and childhood asthma. Pediatr. Allergy Immunol. 2017; 28(2):191-198. doi: 10.1111/pai.12673

4. Julius D. TRPchannels and pain. Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 2013; 29:355-84. doi: 10.1146/annurev-cellbio-101011-155833

5. Nassini R., Pedretti P., Moretto N., Fusi C., Carnini C., Facchinetti F., Viscomi A.R., Pisano A.R., Stokesberry S., Brunmark C., Svitacheva N., McGarvey L., Patacchini R., Damholt A.B., Geppetti P., Materazzi S. Transient receptor potential ankyrin 1 channel localized to non-neuronal airway cells promotes non-neurogenic inflammation. PLoS One 2012; 7(8):e42454. doi: 10.1371/journal.pone.0042454

6. Nilius B., Appendino G., Owsianik G. The transient receptor potential channel TRPA1: from gene to pathophysiology. Pflüg. Arch. 2012; 464(5):425-58. doi: 10.1007/s00424-012-1158-z

7. Sawada Y., Hosokawa H., Matsumura K., Kobayashi S. Activation of transient receptor potential ankyrin 1 by hydrogen peroxide. Eur. J. Neurosci. 2008; 27(5):1131-1142. doi: 10.1111/j.1460-9568.2008.06093.x

8. Schulze A., Hartung P., Schaefer M., Hill K. Transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1) channel activation by the thienopyridine-type drugs ticlopidine, clopidogrel, and prasugrel. Cell Calcium 2014; 55(4):200-207. doi: 10.1016/j.ceca.2014.02.014

9. Smit L.A., Kogevinas M., Antó J.M., Bouzigon E., González J.R., Le Moual N., Kromhout H., Carsin A.E., Pin I., Jarvis D., Vermeulen R., Janson C., Heinrich J., Gut I., Lathrop M., Valverde M.A., Demenais F., Kauffmann F. Transient receptor potential genes, smoking, occupational exposures and cough in adults. Respir. Res. 2012; 13(1):26. doi: 10.1186/1465-9921-13-26

10. Taylor-Clark T.E., Ghatta S., Bettner W., Undem B.J. Nitrooleic Acid, an Endogenous Product of nitrative stress, activates nociceptive sensory nerves via the direct activation of TRPA1. Mol. Pharmacol. 2009; 75(4):820-829. doi: 10.1124/mol.108.054445

11. Trevisani M., Siemens J., Materazzi S., Bautista D.M., Nassini R., Campi B., Imamachi N., Andre E., Patacchini R., Cottrell G.S., Gatti R., Basbaum A.I., Bunnett N.W., Julius D., Geppetti P. 4-Hydroxynonenal, an endogenous aldehyde, causes pain and neurogenic inflammation through activation of the irritant receptor TRPA1. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007; 104(33):13519-13524. doi: 10.1073/pnas.0705923104

12. World Health Organization. Chronic respiratory diseases. [March 21, 2019]. Available at: https://www.who.int/res-piratory/en/

Информация об авторах:

Олеся Олеговна Котова, аспирант, лаборатория молекулярных и трансляционных исследований, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания», 675000, Россия, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22; e-mail: foxy_voxy_on@mail.ru

Дина Анатольевна Гассан, аспирант, лаборатория молекулярных и трансляционных исследований, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания», 675000, Россия, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22; e-mail: dncfpd@dncfpd.ru

Денис Евгеньевич Наумов, канд. мед. наук, зав. лабораторией молекулярных и трансляционных исследований, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания»; e-mail: denn1985@bk.ru

Елизавета Григорьевна Шелудько, младший научный сотрудник, лаборатория молекулярных и трансляционных исследований, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания», 675000, Россия, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22; e-mail: liza.she-ludko@mail.ru

Поступила 29.07.20l9 Принята к печати 19.08.2019

Author information:

Olesya O. Kotova, MD, Postgraduate Student, Laboratory of Molecular and Translational Research, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration; e-mail: foxy_voxy_on@mail.ru

Dina A. Gassan, MD, Postgraduate Student, Laboratory of Molecular and Translational Research, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration, 22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation; e-mail: dncfpd@dncfpd.ru

Denis E. Naumov, MD, PhD (Med.), Head of Laboratory of Molecular and Translational Research, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration; e-mail: denn1985@bk.ru

Elizaveta G. Sheludko, MD, Junior Staff Scientist, Laboratory of Molecular and Translational Research, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration, 22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation. E-mail: liza.sheludko@mail.ru

Received July 29, 2019 Accepted August 19, 2019