СПОСОБ ВЫЯВЛЕНИЯ НАЛИЧИЯ КАМНЕЙ В ЖЕЛЧНОМ ПУЗЫРЕ У ЖЕНЩИН
METHOD FOR DETECTING PRESENCE OF GALLSTONES IN FEMALES

Изобретение относится к области медицины, а именно к гастроэнтерологии, может быть использовано для диагностики риска наличия камней в желчном пузыре у женщин в возрасте 25-64 лет в амбулаторных условиях.
Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) - многофакторное и многостадийное заболевание гепатобилиарной системы, характеризующееся нарушением обмена холестерина и/или билирубина с образованием камней в желчном пузыре и/или желчных протоках [1]. Распространенность ЖКБ колеблется в пределах 3-12% и занимает третье место после сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета. Расходы, связанные с временной и постоянной нетрудоспособностью при данной патологии становятся важной социально-экономической проблемой.
Наиболее эффективными для выявления камней в желчном пузыре при ЖКБ являются инструментальные методы диагностики. Однако они требуют наличия специализированных лабораторий, дорогостоящего оборудования и опытного персонала.
Известен патент РФ №2289814 «Способ прогнозирования развития желчных камней у больных с хроническим холециститом с помощью исследования хемилюминесценции желчи», (МПК G01N 33/487, G01N 21/76). Сущность способа заключается в том, что исследуют люминолзависимую железо-индуцированную хемилюминесценцию модельной системы на цитрат-фосфатном буфере, определяют светосумму свечения, затем проводят повторную регистрацию хемилюминесценции модельной системы с добавлением желчи обследуемого больного хроническим холециститом в стадии ремиссии и при увеличении показателя светосуммы на 111-127% по сравнению с модельной системой прогнозируют развитие камней в желчном пузыре.
Недостатком способа является то, что необходимо специальное оборудование, необходимо проводить дуоденальное зондирование, способ дорогостоящий, его невозможно применить в поликлинических отделениях.
В настоящее время постоянно изучается роль генетических факторов в формировании ЖКБ. Известно, что полиморфизмы ряда генов участвуют в регуляции воспаления, метаболизма липидов и желчных кислот.
α
Известен «Способ прогнозирования характера течения хронического калькулезного холецистита», патент РФ №2406089 (МПК G01N 33/48, C12Q 1/68), который основан на выделении ДНК из периферической венозной крови больных и выявлении полиморфизма гена TNF.
Недостатком является то, что способ затратный, занимает много времени и не подходит для прогнозирования ЖКБ при популяционном обследовании.
Известен «Способ прогнозирования хронического холецистита», патент РФ №2014614 (МПК G01N 33/80). Способ заключается в том, что в пробе крови определяют группу крови АВО, тип Hp и HIA-антигены. Затем определяются и суммируются их общие прогностические коэффициенты и при значении суммы 13 и более прогнозируют повышенный риск развития хронического холецистита. Сумму дифференциальных прогностических коэффициентов выбранных факторов, предлагают использовать для прогноза риска развития бескаменного или калькулезного холецистита.
Недостатком является то, что данный способ затратный, долговременный, в силу чего нет возможности использовать его при массовом обследовании населения.
Известен «Способ прогнозирования риска развития хронического калькулезного холецистита у женщин», патент РФ №2592206 (МПК G01N 33/50, C12Q 1/68). Способ предлагает использовать данные о генетических полиморфизмах интерлейкинов и их сочетаний IL-1A -889Т>С, IL-1 В -511С>Т, IL-4 -584С>Т, IL-5 -703C>Т, IL-8 -251А>Т, IL-9 T113M, IL-10 -592С>А.
Недостатком предложенного метода является то, что определение генетических маркеров является дорогостоящим методом, непригодным для использования в широкой медицинской практике.
Возможные факторы риска ЖКБ изучаются в ряде многочисленных эпидемиологических и клинических работах. Большинство авторов основными факторами риска ЖКБ признают женский пол, возраст, избыточный вес и нарушения липидного обмена [1, 2].
Возраст является доказанным фактором риска развития ЖКБ [3, 4]. Увеличение заболеваемости ЖКБ с возрастом связано с множеством факторов, которые ведут к увеличению объема желчного пузыря, снижению его моторно-эвакуаторных функций, изменению коллоидных свойств желчи [5, 6, 7].
При этом во всем мире ЖКБ значительно чаще встречается у женщин, чем у мужчин [8, 9, 10]. По данным разных исследований это соотношение составляет от 1,53:1 до 8:1 [11, 12]. По данным аутопсии, камни в желчном пузыре находят у 20% женщин и 8% мужчин [13]. Различия в заболеваемости ЖКБ у мужчин и женщин появляются лишь после наступления полового созревания, что позволяет предположить влияние женских половых гормонов на эту диспропорцию. В развитии холелитиаза у женщин значительное место (75%-82,3%) отводят частым беременностям и родам, что обусловлено изменением гормонального фона, снижением сократительной функции желчного пузыря и секреции желчных кислот (ЖК) в этот период [14]. Ожирение и избыточная масса тела, также являются важными факторами риска развития холелитиаза [15, 16, 17]. Риск холелитиаза возрастает по мере увеличения степени ожирения, а значение индекса массы тела (ИМТ) более 35 увеличивает риск образования желчных конкрементов в 20 раз, как у женщин, так и у мужчин [18, 19].
Повышенный риск ЖКБ среди больных СД (сахарным диабетом) доказан в метаанализе ряда проспективных исследований (10 исследований, проведенных вплоть до 2015 года). Общее число обследованных составило 7365198 человек, среди которых было выявлено 223651 случай диабета. Суммарный риск развития желчнокаменной болезни для больных диабетом составил OR=1,56 (95% С1 1,26-1,93, р<0,001) [20, 21]. В женской популяции в возрасте 25-64 лет распространенность ЖКБ составляла 10,5%, а среди женщин с СД частота ЖКБ - 7,5%, однофакторный анализ: OR=5,0 (ДИ 2,04-12,2, р=0,001). Связь между ЖКБ и СД у женщин оставались значимой в многомерном логистическом регрессионном анализе, который включал возраст, ИМТ, артериальную гипертензию (АГ): OR=3,9 (95% CI 1,47-10,5, р=0,006) [22].
Данные эпидемиологических исследований предполагают также связь между ЖКБ и артериальной гипертензией [23-25].
Известно, что патогенез холестериновых желчных камней тесно связан с частыми метаболическими нарушениями, включающими гипертриглицеридемию [26, 27]. Многочисленные эпидемиологические исследования выявляли взаимосвязь между нарушением обмена липидов в плазме крови и желчнокаменной болезнью [28, 29].
Задачей предложенного способа является создание объективного, недорого прогностического способа выявления наличия камней в желчном пузыре у женщин на доклиническом этапе заболевания, при скрининг тестировании, плановом обследовании в амбулаторных условиях.
2
2
Сущность данного способа заключается в том, что у женщины выявляют такие заболевания, как сахарный диабет, артериальную гипертензию, определяют индекс массы тела и возраст, по крови определяют уровень общего холестерина (ОХС), триглицериды (ТГ) и в соответствии с имеющимися данными о СД, АГ, ИМТ по таблице, в которой указаны возможные их комбинации, определяют строку, соответствующую комбинации следующих значений: наличию, отсутствию или отсутствию сведений о наличии или отсутствии СД; наличию, отсутствию или отсутствию сведений о наличии или отсутствии АГ; сведения о значении ИМТ≤31 кг/м, ИМТ>31 кг/м или отсутствию сведений о значении ИМТ, определенная таким образом строка указывает на номер другой таблицы, по которой тоже определяют строку, соответствующую комбинации имеющихся у этой женщины сведений о значениях ОХС, ТГ и возрасте: сведения о значении ОХС≤178 мг/дл, ОХС>178 мг/дл или отсутствие сведений о значении ОХС; сведения о значении ТГ≤177 мг/дл, ТГ>177 мг/дл или отсутствие сведений о значении ТГ; возраст женщины ≤53 лет, >53 лет или отсутствие сведений о возрасте женщины, определенная таким образом строка в таблице указывает на высокую, низкую или сомнительную вероятность наличия камней в желчном пузыре у женщины.
Способ осуществляется следующим образом.
2
2
У женщины выявляют такие заболевания, как СД, АГ, определяют ИМТ, возраст, по крови определяют ОХС, ТГ. Затем по таблице, в которой указаны возможные комбинации значений трех факторов: СД, АГ, ИМТ (наличие или отсутствие СД и АГ, значение ИМТ≤31 кг/м или ИМТ>31 кг/м, либо отсутствие сведений о значении какого либо фактора) определяют строку, соответствующую имеющимся значениям этих факторов у обследуемой женщины. Определенная таким образом строка указывает на номер другой таблицы, в которой приведены возможные комбинации значений другой тройки факторов: ОХС, ТГ и возраста (ОХС≤178 мг/дл, ОХС>178 мг/дл; ТГ≤177 мг/дл, ТГ>177 мг/дл и возраст женщины ≤53 лет или >53 лет, либо отсутствие сведений о значении какого-либо фактора). И по этой таблице в соответствии с имеющимися значениями этих факторов у обследуемой женщины определяют строку, которая указывает на высокую, низкую или сомнительную вероятность наличия камней в желчном пузыре у женщины.
Предложенный способ выявления наличия камней в желчном пузыре у женщин разработан в рамках эпидемиологического исследования, которое проводилось в Октябрьском районе г. Новосибирска на базе Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно исследовательский институт терапии и профилактической медицины» («НИИТПМ») г. Новосибирска. Для проведения популяционного скрининга была сформирована репрезентативная выборка женщин в возрасте 25-64 лет в количестве 870 человек.
Авторами для создания способа выявления наличия камней в желчном пузыре были выбраны факторы риска развития ЖКБ, легкодоступные и экономически целесообразные для определения в условиях поликлиники.
У обследуемых женщин были проведены мероприятия по выявлению СД, АГ в соответствии с рекомендациями ВОЗ (протокол "MONICA", методическое указание ВКНЦ АМН, 1983); определен возраст и рассчитан ИМТ; определены лабораторным способом данные: ОХС и ТГ, которые определялись в изопропаноловых экстрактах сыворотки венозной крови, взятой натощак, на автоанализаторе фирмы "Техникон" (США).
Кроме того, для выявления диагноза ЖКБ у всех обследуемых женщин было проведено УЗИ желчевыводящих путей на аппарате "SSD-260" ("ALOKA", Япония) трансдьюсерами с частотой 3,5-5 МГц. Желчный пузырь исследовали натощак, в положении пациента лежа и стоя, в продольной и поперечной плоскостях.
Диагноз ЖКБ выставляли на основании УЗИ при обнаружении конкрементов в желчном пузыре, а также, если желчный пузырь не визуализировался вследствие холецистэктомии по поводу ЖКБ. Были определены женщины, у которых была выявлена ЖКБ, и женщины, у которых ЖКБ не было.
Анализ влияния выбранных показателей на наличие ЖКБ проведен однофакторным и многофакторным регрессионным анализом, что позволило выявить статистически значимую связь выбранных показателей с наличием камней в желчном пузыре у женщин, т.е. с ЖКБ.
В результате исследования было определено, что у женщин, страдающих СД, ЖКБ встречается у 37,5% женщин, а у женщин, не страдающих СД - у 10% женщин (р<0,001), OR=5,4 (95% CI 2,2 - 13,5, р<0,001).
У женщин с АГ ЖКБ встречается у 19,5% женщин, а у женщин без АГ -у 9,5% женщин (р<0,01), OR=2,3 (95% CI 1,3-4,2, р<0,01).
2
2
Для показателей ИМТ у женщин выявлен «пограничный» уровень, который равен 31 кг/м. В нашем исследовании была выявлена прямая корреляция между ИМТ и частотой ЖКБ (r=0,18, р<0,001) и, кроме того, ИМТ являлся независимым фактором риска ЖКБ: при многофакторном анализе OR=1,09 (95% CI 1,06-1,14, р<0,001). Среди женщин, имеющих ИМТ>31 кг/м ЖКБ встречалась существенно чаще, чем среди женщин с меньшим ИМТ (OR=3,0, 95% CI 1,9-4,6, р<0,05), что сопровождалось значимым повышением уровней сывороточных липидов, р<0,001.
2
2
Также было определено, что при ИМТ≤31 кг/м ЖКБ встречается у 6,9%, женщин, а при ИМТ>31 кг/м ЖКБ встречается у 18,0% женщин (р<0,0001), OR=3,1 (95% CI 2,0-4,8, р<0,001).
Для показателей ОХС и ТГ методом вычисления наибольшего χ2 были определены средние значения, которые характеризуют обобщенное значение данного фактора в исследуемой совокупности. Средние значения составили: ОХС=178 мг/дл и ТГ=177 мг/дл. При показателях ОХС>178 мг/дл ЖКБ встречается у 12% женщин, а при уровне ОХС≤178 мг/дл ЖКБ встречается у 6,6% женщин (р<0,05): OR=1,9 (95% CI 1,1-3,4, р<0,05).
При показателях ТГ>177 мг/дл ЖКБ встречается у 17,1% женщин, а при ТГ≤177 мг/дл ЖКБ встречается у 9,3% женщин (р<0,05): OR=2,0 (95% CI 1,2-3,4, р<0,01).
У обследованных женщин в возрасте старше 53 лет и ЖКБ встречалась у 16,8% женщин, а у женщин моложе 53 лет ЖКБ встречалась у 7,4% женщин (р<0,0001), OR=2,5 (95% CI 1,6-3,9, р<0,001).
Для оценки апостериорной вероятности определения наличия камней в желчном пузыре у женщин авторами была использована одна из основных теорий вероятностей - теорема Байеса, которая обеспечивает максимальную точность распознавания. При этом использовалась процедура, которая условно может быть названа процедурой голосования экспертов, обладающих знанием об априорной вероятности встречаемости только 3-х факторов из числа исследуемых.
j
j
k
i
j
k
Априорная вероятность была рассчитана в группе женщин с наличием ЖКБ и в группе женщин без ЖКБ для каждой тройки факторов (x,x,x), где x, x, x, - значения i, j или k факторов, a i, j, k - принимают значения от 1 до 6, т.е. по числу включенных в исследование факторов: СД, АГ, ИМТ, ОХС, ТГ, возраст.
Для группы женщины с наличием ЖКБ расчет был произведен по формуле:
, где
(1)
ijk
Р  - априорная вероятность для группы женщин с наличием ЖКБ;
ijk
i
j
k
(1)
N - число обследованных женщин с наличием тройки факторов: x,x,x в группе с наличием ЖКБ;
ijk
i
j
k
N - число обследованных женщин с наличием такой тройки факторов: x,x,x в обеих группах.
Для группы женщин без ЖКБ расчет был произведен по формуле:
, где
(2)
ijk
Р - априорная вероятность для группы женщин без ЖКБ;
ijk
i
j
k
(2)
N - число обследованных женщин с наличием тройки факторов: x,x,x в группе женщин без ЖКБ;
ijk
i
j
k
N - число обследованных женщин с наличием такой тройки факторов: x,x,x в обеих группах.
Затем вычислялась апостериорная вероятность наличия ЖКБ для каждой женщины по формуле:
где
(1)
Р - апостериорная вероятность наличия ЖКБ;
ijk
i
j
k
П -произведение по всем возможным тройкам факторов: x,x,x,
(1)
ijk
P - априорная вероятность в группе женщин с наличием ЖКБ;
(2)
ijk
P - априорная вероятность в группе женщин без ЖКБ;
На основании статистической обработки и разработанной авторами компьютерной программы были получены расчетные значения вероятности наличия ЖКБ при соответствующих сочетаниях шести исследуемых факторов риска. Значение вероятности >0,5 является прогностическим о наличии камней в желчном пузыре у женщины и рекомендуется проведение ультразвукового исследования
Для троек факторов, у которых значение одного из трех факторов неизвестно, априорные вероятности считаются равными для каждой группы обследуемых, мы принимаем их равными 0,5. Таким образом, даже если неизвестен один из факторов в тройке можно использовать данную формулу для вычисления апостериорной вероятности.
На примере обследованной выборки применение заявленного способа показало следующий результат: в 67 случаях из 91 с установленным согласно УЗИ диагнозом ЖКБ было правильно определено наличие камней в желчном пузыре. Чувствительность способа равна 0,74.
В группе женщин, у которых согласно УЗИ не было выявлено камней в желчном пузыре, правильно было определен 441 случай из 779. Специфичность способа равна 0,57.
В таблице №1 и таблице №2 приведены примеры полученных расчетов в обследуемой выборке женщин: для группы женщин, у которых согласно УЗИ выявлены камни в желчном пузыре и для группы женщин, у которых согласно УЗИ наличие камней в желчном пузыре не выявлено.
На основании проведенных исследований и расчетов определено, что возможной комбинации значений тройки факторов риска (СД, АГ, ИМТ) ЖКБ у женщин, указанные в таблице №3 соответствуют возможные комбинации другой тройки факторов риска (ОХС, ТГ и возраст), которые указаны в таблицах с №4 по №30.
2
Пример 1. Женщина 57 лет, вес 80,0 кг, рост 158 см. Диагноз АГ и СД поставлен два года назад. По результатам биохимического исследования крови: ОХС=182,4 мг/дл, ТГ=202 мг/дл. Рассчитан ИМТ, который равен 32,05 кг/м
2
По таблице №3 согласно данным значениям: наличие СД, АГ, расчетному значению ИМТ=32,05 кг/м соответствует строка №2, которая указывает на Таблицу №14. В таблице №14, согласно имеющимся данным значениям ОХС>178 мг/дл; ТГ>177 мг/дл и возрасту <53 лет соответствует строка №14, которая указывает, что вероятность наличия камней в желчном пузыре высокая.
Женщине было рекомендовано и проведено УЗИ. По результатам проведенного УЗИ обследования женщине был поставлен диагноз: «Желчнокаменная болезнь. Хронический калькулезный холецистит».
Вывод. Способ выявления наличия камней в желчном пузыре согласно совокупности данных, отслеженных по Таблицам №3, №14 подтвердился проведенным УЗИ исследованием.
2
Пример 2. Женщина 34 года, АГ нет и СД нет. Результаты биохимического исследования крови: (ОХС, ТГ) еще не известны, ИМТ=18,79 кг/м (вес 58,2 кг, рост 176 см).
2
По таблице №3 согласно данным значениями об отсутствии СД, АГ и ИМТ<31 кг/м соответствует строка №13, которая указывает на Таблицу №7. В таблице №7 при неизвестных ОХС, ТГ и возрасте меньше 53 лет соответствует строка №25, которая указывает на низкую вероятность наличия камней в желчном пузыре.
Проведенное УЗИ желчного пузыря не выявило никаких патологических изменений желчного пузыря.
Вывод. Способ выявления камней в желчном пузыре согласно совокупности данных, отслеженных по Таблицам №3, №7 и определивший низкую вероятность наличия камней в желчном пузыре у женщины был подтвержден проведенным УЗИ исследованием.
2
Пример 3. Женщина 43 года, наличие хронический заболеваний отрицает (без АГ, СД), ОХС=180,1 мг/дл, ТГ=175,2 мг/дл, ИМТ=29,56 кг/м (вес 82,4 кг, рост 164 см).
2
По таблице №3 согласно имеющимся значениями об отсутствии СД, АГ и ИМТ<31 кг/м соответствует строка №1, которая указывает на Таблицу №13. По таблице №13 согласно имеющимся данным: ОХС>178 мг/дл, ТГ<177 мг/дл и возрасту меньше 53 лет соответствует строки №10, которая указывает, что имеется высокая вероятность наличия камней в желчном пузыре.
По результатам проведенного УЗИ обследования женщине был поставлен диагноз: «Желчнокаменная болезнь. Хронический калькулезный холецистит».
Вывод. Способ выявления наличия камней в желчном пузыре согласно совокупности данных, отслеженных по Таблицам №3, №13 подтвердился проведенным УЗИ исследованием.
2
Пример 4. Женщина 68 лет, вес 81,4 кг, рост 159 см. Получает терапию по поводу АГ в течение 15 лет, наличие СД отрицает, показатели глюкозы в плазме крови не известны. ОХС=182,4 мг/дл, ТГ=179,5 мг/дл, рассчитанный ИМТ=32,19 кг/м.
2
По таблице №3 согласно имеющимся известным значениям: отсутствие СД, наличию АГ и ИМТ>31 кг/м соответствует строка №23, которая указывает на Таблицу №26. По таблице №26 согласно данным ОХС>178 мг/дл, ТГ>177 мг/дл и возрасту >53 года соответствует строка №14, по которой определено, что имеется высокая вероятность наличия камней в желчном пузыре.
По результатам проведенного УЗИ обследования женщине был поставлен диагноз: «Желчнокаменная болезнь. Хронический калькулезный холецистит».
Вывод. Способ выявления наличия камней в желчном пузыре согласно совокупности данных, отслеженных по Таблицам №3, №26, подтвердился проведенным УЗИ исследованием.
Таким образом, разработанный и подтвержденный на материале крупномасштабного исследования, способ позволяет врачу в короткие сроки определить вероятность наличия камней в желчном пузыре у женщин в возрасте 25-64 лет, при этом соблюдается экономическая целесообразность назначения дорогостоящих визуализирующих обследований и повышается своевременность диагностики.
Литература:
1. Ильченко А.А. Болезни желчного пузыря и желчных путей. - М.: Руководство для врачей МИА, 2011. - 880 с.
2. Hay D.W., Carey М.С., Pathophysiology and pathogenesis of cholesterol gallstone formation // Semin. Liver Dis. 1990 Vol. 10. - №3. - P. 159-170.
3. Пальцев А.И., Еремина А.А., Горбунова E.H. Патология билиарного тракта у лиц пожилого возраста с позиций системного подхода. Принципы терапии // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2011. - №4. - С. 48-54.
4. Селезнева Э.Я., Ильченко А.А. Клинические и патогенетические особенности желчнокаменной болезни, сочетающейся с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2011. - №4. - С. 31-36.
5. Лазебник Л.Б. Заболевания органов пищеварения у пожилых. - М: Анахарсис, 2003. - 185 с.
6. Ильченко А.А., Делюкина О.В. Клиническое значение билиарного сладжа // Consilium medicum. - 2005. - №2. - С. 28-32.
7. Вахрушев Я.М., Хохлачева Н.А. Опыт консервативного лечения пациентов с желчнокаменной болезнью. Ижевск, 2011. - 143 с.
8. Вахрушев Я.М., Хохлачева Н.А. Факторы, способствующие образованию желчных камней и их взаимодействие // Терапевтический архив. - 2010. - №1. С. 8-10.
9. Григорьева И.Н. Основные факторы риска желчнокаменной болезни // РЖГГК. - 2007. - №6. - С. 17-21.
10. Рак М., Lindseth G. Risk Factors for Cholelithiasis // Gastroenterol. Nurs. 2016. Vol. 39. - №4. - P. 297-309.
11. Stinton L.M., Shaffer E.A. Epidemiology of gallbladder disease: cholelithiasis and cancer // Gut Liver. 2012 Vol. 6. - №2. - P. 172-187
12. Петухов В.А. Желчнокаменная болезнь и синдром нарушенного пищеварения. М.: Веди. - 2003. - 125 с.
13. van Eijck F.C. et al. Hartmann's gallbladder pouch revisited 60 years later // Surg. Endosc. 2007. - Vol. 21. - №7. - P. 1122-1125.
14. Wang H.H., Liu M., Clegg D.J., et al. New insights into the molecular mechanisms underlying effects of estrogen on cholesterol gallstone formation // Biochim Biophys Acta. 2009. - Vol. 1791. - №11. - P. 1037-1047.
15. Григорьева И.Н., Романова Т.И. Основные факторы риска и качество жизни у больных желчнокаменной болезнью // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011. - №4. - С. 21-25.
16. Ильченко А.А. Достижения, спорные и нерешенные вопросы билиарной патологии // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2008. - №5. - С. 4-10.
17. Хохлачева Н.А., Сучкова Е.В., Вахрушев Я.М. Пути повышения эффективности диспансеризации больных ранней стадией желчнокаменной болезни // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2013. - №4. - С. 15-20.
18. Coban G.I., Yildirim Е.,  et al. Body mass index, cholecystitis, cholelithiasis, pancreatitis and imaging of common bile duct stones // Am. J. Med. Sci. 2014. - Vol. 347. - №5. - P. 364-369.
19. Liu Т., Wang W., Ji Y., et al. Association between different combination of measures for obesity and new-onset gallstone disease. // PLoS One. 2018. - Vol. 13. - №5. - P. 0196457.
20. Al-Bayati S., Kodayer S. Gallstones in a group of Iraqi patients with type 2 diabetes mellitus. // Saudi Med J. 2012. - Vol. 33. - №4. - P. 412-417.
21. Aune D., Leitzmann M., Vatten L.J. Physical Activity and the Risk of Gallbladder Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Cohort Studies // J. Phys. Act. Health. 2016. - Vol. 13. -№7. - P.788-795.
22.  Iamlikhanova AI. Frequency combination of a gallstone disease and diabetes // Eksp. Klin. Gastroenterol. 2011. - Vol. - №4. - P. 99-102.
23. Лебедева М.С., Григорьева И.Н., Татарникова Н.П., Максимов В.Н. Некоторые общие гены- кандидаты в патогенезе желчнокаменной болезни и артериальной гипертензии // Атеросклероз. 2014. - №2. - С. 43-50.
24. Николаев Ю.А., Митрофанов И.М., Поляков В.Я., Долгова Н.А. Особенности встречаемости артериальной гипертензии, сочетанной с заболеваниями желчевыводящих путей, желчного пузыря // Бюлл. СО РАН. 2013. - №6. - С. 130-134.
25. Григорьева И.Н., Лебедева М.С.Артериальная гипертензия и дислипидемия при желчнокаменной болезни // Бюлл. СО РАМН. 2013. - №3. - С. 30-36.
26. Lammert F., Gurusamy K., Ko C.W., et al. Gallstones // Nat. Rev. Dis. Primers. 2016. - Vol. 28. - №2. - P. 16024.
27. Smelt A.H. Triglycerides and gallstone formation // Clin. Chim. Acta. 2010. - Vol. 411. - №21-22. - P. 1625-1631.
28. Rebholz C, Krawczyk M., Lammert F. Genetics of gallstone disease // Eur. J. Clin. Invest. 2018. - Vol. 48. - №7. - P.e12935. doi: 10.1111.
29. Shabanzadeh D.M.,  Determinants for gallstone formation - a new data cohort study and a systematic review with meta-analysis // Scand. J. Gastroenterol. 2016. - Vol. 51. - №10. - P. 1239-1248.