2-((3-(4-Бромбензоил)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-ил)тио)уксусная кислота, обладающая анальгетической активностью
2-((3-(4-BROMOBENZOYL)-4-HYDROXY-1-(2-HYDROXYETHYL)-5-OXO-2,5-DIHYDRO-1H-PYRROL-2-YL)THIO) ACETIC ACID WITH ANALGESIC ACTIVITY

Группа изобретений относится к области органической химии, а именно к структуре, анальгетической активности и способу синтеза новых индивидуальных соединений класса 3-гидрокси-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-онов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.
Известен способ синтеза структурных аналогов заявленных соединений - 4-бензоил-3-гидрокси-1-(п-толил)-5-фенил-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-она, являющегося продуктом взаимодействия 5-фенил-2,3-дигидро-2,3-фурандиона с основанием Шиффа («Рециклизация 5-фенил-2,3-дигидро-2,3-фурандиона с образованием 4-бензоил-3-окси-1-n-толил-5-фенил-2,5-дигидро-2-пирролона», Андрейчиков Ю.С., Масливец А.Н., Иваненко О.И. ЖОрХ, 1986, 22, №8, 1790-1791), образующихся по следующей схеме:
К недостаткам данного способа относится невозможность получить 2-((3-(4-бромбензоил)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-ил)тио)уксусную кислоту, обладающую анальгетической активностью.
Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза 2-((3-(4-бромбензоил)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-ил)тио)уксусной кислоты и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.
Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 8-(4-бромбензоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона с тиогликолевой кислотой в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:
Процесс ведут при комнатной температуре, а в качестве растворителя используют безводный хлороформ.
Из патентной и технической литературы не были выявлены способы 2-((3-(4-бромбензоил)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-ил)тио)уксусной кислоты, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 2-((3-(4-Бромбензоил)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-ил)тио)уксусная кислота (4а).
К раствору 1.15 ммоль 8-(4-бромбензоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (3а) в 10 мл хлороформа приливали раствор 1.15 ммоль тиогликолевой кислоты в 5 мл хлороформа при комнатной температуре, растворитель упаривали. Выход 70%, т. пл. 156-158°С.
15
14
6
Соединение (4а) CHBrNOS.
Найдено, %: С 43.56; Н 3.18; N 3.21
Вычислено, %: С 43.28; Н 3.39; N 3.37.
Соединение (4а) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
-1
-1
-1
-1
-1
В ИК спектре соединения (4а), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде широкого пика при 3415 см, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3147 см, карбоксильной группы уксусной кислоты при 1732 см, лактамной карбонильной группы при 1715 см и ароильной карбонильной группы при 1617 см.
1
6
2
2
2
2
2
2
2
H
H
H
H
H
H
H
В спектре ЯМР Н соединения (4а), записанном в растворе в ДМСО-d, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствует синглет метиленовых протонов от уксусной кислоты при 3.00 м.д. (д, 2Н, SC, J 2.0 Гц), группа из 4 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 3.29-3.38 м.д. (м, 1Н, NCCOH), 3.53-3.65 м.д. (м, 2Н, NCCOH), 3.71-3.77 м.д. (м, 1Н, NCCOH), уширенный синглет протона этоксильной группы ОН при 3.88 м.д., синглет протона в пирролоновом цикле при 5.66 м.д. и уширенный синглет протона енольной группы ОН при 12.53 м.д.
Пример 2. Фармакологическое исследование соединения (4а) на наличие анальгетической активности.
Оценку анальгетических свойств соединения (4а) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J.- Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия (М.Д. Машковский, «Лекарственные средства», т.1, стр. 184, М., Медицина, 1978). В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия.
Проведенные исследования показали (Таблица), что соединения обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности структурных аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.
Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить 2-((3-(4-бромбензоил)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-ил)тио)уксусную кислоту (4а) с хорошими выходами, которые могут найти применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.