К вопросу о взаимозаменяемости препаратов вальпроевой кислоты в процессе лечения эпилепсии

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

К ВОПРОСУ О ВЗАИМОЗАМЕНЯЕМОСТИ ПРЕПАРАТОВ ВАЛЬПРОЕВОЙ КИСЛОТЫ В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ ЭПИЛЕПСИИ

ТА. Рогачева,А.С. Петрухин", Т.С. Мельникова, Е.Ф. Глухарева", НА. Вакуленко

SWITCHING TO THE DIFFERENT FORM OF VALPROATS IN TREATMENT OF EPILEPSY

TARogachova, AS. Petrukhin", T.S. Melnikova, EF. Glukhareva", NA Vakulenko

" Федеральный Эпилептологический центр и отделение экзогенно-органических нарушений и эпилепсии Московского НИИ психиатрии Росздрава

"" Кафедра неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

Под наблюдением находился 21 пациент (11 пациентов мужского пола, 10 — женского пола) с различными формами эпилепсии, средний возраст — 26,8±3,4 лет. Средняя длительность заболевания к моменту начала исследования — 8,6±1,2 лет. Основные критерии включения: диагноз эпилепсии, установленный согласно современной Международной классификации эпилепсии и эпилептических синдромов, и указание на применение в схеме лечения ретардированной формы вальпроата натрия (депакина). Средняя суточная доза антиэпилептического препарата (АЭП) составляла 1350±94 мг/сут. Показано, что одномоментная замена лекарственных форм пролонгированного высвобождения вальпроата натрия (депакин хроно) на вальпроевую кислоту (конвулекс ретард) в 28,6% случаев вызывает утяжеление течения эпилепсии. Изменения показателей ЭЭГ регистрировались уже через 3 дня приема конвулекса и проявлялись усилением медленно-волновой активности, ее трансформацией в разрядную (к 14 дню терапии) с дальнейшим усилением дизритмии и нарастанием разрядной активности. У всех больных после замены АЭП регистрировались изменения максимальной концентрации в плазме, имеющие прямую связь с динамикой параметров ЭЭГ. Результаты проведенного исследования не позволяют сделать вывод о биоэквивалентности вальпроатов пролонгированного высвобождения — депакин хроно и конвулекс ретард. Замена АЭП должна проводиться только в исключительных случаях и под контролем фармакокинетических показателей.

Ключевые слова: эпилепсия,лечение, вальпроаты.

A total of 21 patients (11 males and 10 females, aged 26.8 ±3.4 years on average) with various forms of epilepsy stayed under observation. The average duration of disease as of the research commencement was 8.6 ±1.2 years. Main criteria for inclusion: diagnosis of epilepsy made according to the applicable "International Classification of Epilepsy and Epileptic Syndromes", and a reference pertaining to the use of sodium valproate (depakin) in the treatment scheme. The average daily dose of antiepileptic drug amounted to 1350 ±94 mg daily. It has been suggested that a single-step replacement of the prolonged-release medications namely, sodium valproate (depakin chrono), by valoproic acid (con-vulex retard) results in an aggravated course of epilepsy in 28.6% of case. Changes in EEG indices were registered already on day 3 since convulex was administered and were seen as strengthened slow-wave activity, with its transformation into discharging (by day 14 of therapy) with a further increase of dysrhythmia and discharging activity. After antiepileptic drug being replaced, all patients demonstrated changes of maximum concentration in plasma directly connected with EEG parameters dynamics. Based on the research findings, it is not possible to confirm bioequivalence of valproats with prolonged release, namely, depakin chrono and convulex retard. Antiepileptic drug shall be replaced only in exclusive cases and under pharmacokinetic control.

Key words: epilepsy, treatment, valproats.

© Коллектив авторов, 2008. ТА. Рогачева, А.С. Петрухин, Т.С. Мельникова, Е.Ф. Глухарева, НА. Вакуленко. К вопросу о взаимозаменяемости препаратов вальпроевой кислоты в процессе лечения эпилепсии.

Рус. жур. дет. невр.: т. III, вып. 1, 2008.

Высокая распространенность (0,7-1,8% в общей популяции), тяжесть клинических проявлений, социальные и экономические последствия болезни для семьи и общества в целом выдвигают проблему эпилепсии в число важнейших приоритетов здравоохранения и обуславливают особую актуальность терапевтического аспекта рассматриваемой проблемы. Внедрение в клиническую практику в конце 70-х годов прошлого века антиэпилептических препаратов (АЭП) — производных валь-проевой кислоты (вальпроат натрия — депакин, вальпроат кальция — конвульсофин, самой вальпро-евой кислоты - конвулекс) произвело революцию в терапии генерализованных, прежде всего, идиопати-ческих форм эпилепсии [3, 4, 7, 13, 14]. В последующие годы появились многочисленные публикации о высокой эффективности вальпроатов при лечении симптоматических парциальных эпилепсий [1, 3, 5, 6, 8, 9], которая, по мнению T. Browne, G. Holmes (2006), не уступает эффективности новых АЭП (табл. 1) [12]. Было установлено, что при некоторых формах эпилепсии вальпроаты являются препаратами практически единственного или преимущественного выбора, поскольку другие АЭП могут усугублять тяжесть и частоту приступов или выраженность когнитивных и психических нарушений. В литературе имеются указания на выраженный положительный эффект вальпроатов на эмоциональные и познавательные функции [3].

Вальпроевая кислота и ее соли (вальпроаты) постепенно заняли позицию основных АЭП в развитых странах, применяемых в лечении эпилепсии у 75-95% пациентов. Несмотря на многочисленность работ, свидетельствующих о высокой эффективности вальпроатов в терапии различных форм эпилепсии, исследования, касающиеся сравнительной оценки действия производных вальпроевой кислоты, малочисленны и фрагментарны. По данным С.А. Громова и соавт. (1995), кальциевая соль вальпроевой кислоты (конвульсофин) по своей эффективности не уступает натриевой соли (депакину), а в ряде

Таблица 3. Эффективность АЭП при лечении фокальных приступов*

Препарат Эффектив-н ость Отсутствие тяжелых побочных эффектов Отсутствие лекарственных взаимодействий Количество приемов препарата в сутки

Вальпроевая кислота 30-40% - - 2 или 3

Габапентин 30-40% + + 3

Зонизамид 30-40% - - 2

Ламотриджин 30-40% - ± 2

Леветирацетам 30-40% + + 2

Окскарбазепин 30-50% ± ± 2

Примидон ? + -- 3

Тиагабин 20-30% - -- 2 или 3

Топирамат 30-50% ± + 2

Фенобарбитал ? + -- 1

* T. Browne, G. Holmes

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

случаев показывает более высокие результаты при лечении миоклонических приступов и типичных абсансов [2]. Различная эффективность конвульс-офина и депакина, по мнению Шанько Г.Г. и соавт. (2003), обусловлена особенностями фармакокине-тики двух препаратов: кальциевая соль вальпроевой кислоты всасывается быстрее и с меньшим стандартным отклонением, чем натриевая соль; кривая всасывания с достижением максимальной концентрации кон вульс офи на в плаз ме имеет более низ кое плато, но с достаточно стандартным отклонением, в отличие от натриевой соли [11]. Результаты независимого исследования Соколова А.В. и соавт. (2006), основанного на изучении сравнительной фармакокинетики препаратов вальпроевой кислоты с контролируемым высвобождением после однократного приема у 18 здоровых добровольцев, не позволили авторам сделать вывод о совпадении основных фармакоки-нетических параметров и о биоэквивалентности производных вальпроевой кислоты (депакина хроно, вальпарина ХР, энкората хроно, конвулекса) [10]. При анализе доступной литературы не было выявлено исследований, посвященных анализу динамики клинических проявлений эпилепсии на фоне вынужденной замены антиэпилептической терапии, в том числе, и замены препаратов, относящих ся к одно му и тому же клас су. Вме сте с тем, в кли -нической практике врачу достаточно часто приходит ся стал ки вать ся с этой про бле мой.

Наши собственные наблюдения свидетельствуют о том, что вынужденная замена препаратов одного клас са в ряде слу ча ев при во дит к негатив но му результату. В качестве иллюстрации приводим следующие наблюдения.

Больная Ш., 35 лет. Диагноз: симптоматическая парциальная (лобная) эпилепсия с парциальными (джексоновскими) и вторично-генерализованными судорожными приступами. На фоне терапии конву-лексом в дозе 1500 мг/сут, в сочетании с топирама-том (250 мг/сут), в течение 2,5 лет отмечалась ремиссия приступов. В связи с отсутствием в аптечной сети города конвулекса, по предложению фармацевта, препарат был заменен на конвульсофин, который больная получала в той же суточной дозе. Через 3 дня приема нового препарата приступы возобновились. Врач по месту жительства предпринял попытку увеличения дозы конвульсофина до 2000 мг/сутки, что не вызвало положительного эффекта. На пятый день терапии у больной отмечено развитие серии из 15 следующих друг за другом эпилептических приступов, что послужило причиной для госпитализации пациентки в нейрореанимационное отделение одной из клинических больниц г. Москвы.

Больной К., 24 года. Диагноз: Идиопатическая генерализованная эпилепсия (Юношеская абсанс эпилепсия). На фоне приема депакина хроно в дозе 1250 мг/сут удалось добиться 75% контроля над приступами. В связи с исключением депакина из «льготного списка», врачом по месту жительства препарат был заме нен на кон вулекс ретард с сох ра не ни ем общей суточной дозы. На фоне приема конвулекса сразу возникло резкое учащение приступов, что яви-

ТОМ III ВЫПУСК 1 2008

лось причиной для госпитализации больного.

Вышеуказанные данные служили мотивом для проведения настоящего исследования, целью которого явилось выяснение динамики клинических проявлений эпилепсии (частоты и тяжести эпилептических приступов), ЭЭГ-параметров и показателей фармакокинетики у больных эпилепсией на фоне замены лекарственных форм пролонгированного высвобождения — вальпроата натрия (депакин хроно) на вальпроевую кислоту (конвулекс ретард).

Материал и методы

Под наблюдением находился 21 пациент (11 пациентов мужского пола, 10 — женского пола) с различными формами эпилепсии, в возрасте от 18 до 46 лет (средний возраст — 26,8±3,4 лет). Длительность заболевания к началу исследования варьировала от 2 до 29 лет и в среднем составляла 8,6±1,2 лет. Основными критериями включения в исследование явились: установленный согласно современной Международной классификации эпилепсии и эпилептических синдромов диагноз эпилепсии и указание на применение в схеме лечения ретардированной формы вальпроата натрия (депакина). У 9 больных диагностированы генерализованные формы эпилепсии, у 12 больных — сим-птоматическая/криптогенная парциальная эпилепсия. 7 пациентов получали вальпроат натрия (депакин хроно) в режиме монотерапии, 14 пациентов — в режиме дуотерапии/политерапии. Доза анализируемого АЭП варьировала от 1000 до 1750мг/сут., средняя доза составила 1350±94 мг/сут. Частота приступов к моменту замены вальпроатов варьировала от 1-2 раз в месяц, до 2-3 (абсансов) в неделю; три пациента находились в состоянии медикаментозной ремиссии, длительность которой варьировала от 8 мес до 1,3 лет. Приступы одного типа наблюдались у 17 больных: генерализованные судорожные приступы — у 3 пациентов, абсансы — у 6, простые парциальные — у 4, сложные парциальные (преимущественно, в виде височных псевдоабсансов) — у 4 пациентов. Полиморфные приступы имели место у 5 больных. Из них в 3 случаях приступы были представлены сочетанием генерализованных судорожных приступов и абсансов, в 2 случаях — сочетанием простых или сложных парциальных приступов с вторично-генерализованными судорожными приступами. В неврологическом статусе у 7 пациентов патологии выявлено не было, у 13 отмечалась рассеянная мелкоочаговая симптоматика, в 2 случаях выявлены легкие парезы, нарушения координации.

Дизайн исследования

Первый этап исследования заключался в оценке тяжести течения эпилепсии, параметров ЭЭГ и фармакокинетических показателей на фоне приема вальпроата натрия (депакина хроно). После этого осуществлялась одномоментная замена депакина хроно на ретардированную форму валь-проевой кислоты (конвулекс ретард) с сохранением

суточной дозировки препарата и её дневного распределения. Следующий этап исследования включал оценку тяжести течения эпилепсии, данных ЭЭГ и фармакокинетических показателей на фоне приема вальпроевой кислоты (конвулекса ретард).

Регистрация ЭЭГ проводилась в стандартных условиях, в состоянии спокойного бодрствования. Запись ЭЭГ осуществляли с помощью аппаратно-программного комплекса для топографического картирования электрической активности мозга «НЕЙРО-КМ» (Россия) с полосой пропускания от 0 до 35 Гц при постоянной времени 0,3 сек. Запись ЭЭГ проводили монополярно от симметричных зон фронтальных — F3, F4, центральных — С3, С4, теменных — Р3, Р4, затылочных — О1, 02, передних — F7, F8, средних — Т3, Т4 и задних височных — Т5, Т6 (схема 10-20%, четные каналы соответствовали отведениям от корковых зон правого полушария, нечетные каналы - отведениям от корковых зон левого полушария). Референтным электродом служили объединенные ушные клипсы. Частотно-амплитудные характеристики и топографическое распределение ритмов ЭЭГ определяли с помощью спектрального анализа ЭЭГ методом быстрого преобразования Фурье при усреднении не менее 30 эпох по 2 сек. с последующим картированием по системе «BRAINSYS» (Россия). Исследовали спектральную мощность (СМ), среднюю частоту (СЧ), среднюю и максимальную амплитуду (СА и МА, соответственно) для пяти диапазонов ЭЭГ: дельта (0,5-3,9 Гц), тета (4,0-7,9 Гц), альфа (8,0-12,9 Гц), бета1 (13,0-20,0 Гц), бета2 (20,0-35,0 Гц). Кроме того, определялось процентное соотношение СМ частотных диапазонов в каждой из исследуемых корковых зон. Запись ЭЭГ проводили на фоне приема вальпроата натрия (депакина хроно) [фоновое исследование], на 3й, 14й и 28й дни терапии препаратом вальпроевой кислоты (конвулекс ретард).

Проводился анализ фармакокинетических параметров: максимальная концентрация (Стах), показатель изменения концентрации (СтахД—СтахК), а также показатель Стт—Стах, характеризующий вариабельность возникающих флюктуаций. Последний показатель, по мнению А.В. Соколова, Ю.Б. Бело-усова, И.Ф. Тищенковой (2006), является важным параметром при сравнении лекарственных форм пролонгированного или контролируемого высвобождения. Определение концентрации сравниваемых препаратов проводилось в одинаковых условиях, в одной и той же фармакокинетической лаборатории. Концентрация конвулекса определялась на 14 день приема препарата. Эффективность лекарственных средств оценивалась по стандартным критериям [10].

Результаты

У подавляющего большинства больных (19 случаев) замена депакина на конвулекс не вызвала изменений частоты и тяжести эпилептических приступов на протяжении анализируемого периода времени. В двух случаях после одномоментной замены депакина хроно на конвулекс ретард наблюда-

лось возобновление (1 пациент) или учащение (1 пациент) приступов. В одном случае утяжеление течения эпилепсии отмечено на третий день приема конвулекса, в другом — на 12й день. В связи с продолжающимися приступами доза конвулекса была увеличена: у одного больного сразу после возобновления приступов (на 3й день приема конвулекса), у второго — после определения концентрации конвулекса в сыворотке крови. Несмотря на увеличение дозы препарата, у одного из двух пациентов приступы продолжались, что послужило причиной замены конвулекса на другой препарат. Утяжеление клинических проявлений эпилепсии было зарегистрировано у пациентов с идиопатической генерализованной (1 случай) и криптогенной парциальной (1 случай) формами эпилепсии, ранее получавших валь-проат (депакин хроно) в режиме монотерапии. Следует отметить, что спустя 10 дней после анализируемого этапа терапии еще 2 пациента обратились в клинику в связи с учащением приступов.

Исследование биоэлектрической активности (БА) головного мозга, проведенное после трех дней приема конвулекса выявило достоверное изменение (по сравнению с фоном) структуры основного ритма во всех отведениях. В альфа-диапазоне значительно усиливалась полоса 7-8 Гц. Особенно менялась медленно-волновая составляющая в затылочных областях. Спектральная мощность (СМ) полос 8-9 Гц и 9-10 Гц резко снижалась. Наиболее выраженная редукция отмечалась также в затылочных областях. При этом наибольшее снижение регистрировалось в диапазоне 9-10 Гц в правом полушарии. Динамика высокочастотных полос альфа-ритма под влиянием смены препаратов сопровождалась уменьшением индекса СМ в затылочных и теменных областях и небольшим увеличением в передних корковых зонах. В передних корковых зонах наблюдалось также усиление медленно-волновой активности тета- и дельта-диапазонов. Быстроволновая ритмика бета-спектров при этом менялась незначительно, а изменения носили диффузный характер.

На 14 день терапии конвулексом у большинства больных (78%), по сравнению с фоном, наблюдалось дальнейшее усиление медленно-волнового спектра дельта- тета- и альфа-диапазонов. При спектральном ана ли зе во всех обла стях отме че но уве ли че ние индекса СМ дельта- и тета- ритмов. Значительно менялась структура основного ритма, что выражалось в усилении полосы медленно-волновых частот от 7 до 9 Гц. Медленно- волновая активность часто трансформировалась в разрядную активность. К 28 дню терапии конвулексом дизритмия продолжала усиливаться, наросла разрядная активность, что, в целом, отражало негативную динамику ЭЭГ показа-те лей под влия ни ем заме ны АЭП.

Результаты сравнения фармакокинетических параметров [максимальная концентрация (Стах), изменения максимальной концентрации (Стах— Стах1) и показателя Стт—Стах] оказались неоднородными Средние величины Стах для препаратов депакин хроно и конвулекс ретард статистически не отличались (81,9±0,7 мкг/мл и 90,9±0,8 мкг/мл, соот-

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

ветственно). Показатель, характеризующий вариабельность флюктуаций концентрации (Стт— Стах) для депакина варьировал от 1,2 до 31,7 мкг/мл и в среднем составлял 13,2±1,7 мкг/мл. Значения этого показателя для конвулекса варьировали в пределах от 0,5 до 55,4 мкг/мл. Однако среднее значение практически не отличалось от такового для депакина — 13,1±0,6 мкг/мл. Вместе с тем, ни у одного из исследуемых больных не наблюдалось совпадения величин минимальной (Стт) и максимальной (Стах) концентрации изучаемых вальпроатов. По изменению максимальной концентрации все пациенты распределились на две группы с противоположным результатом, но равным количеством случаев. В первую группу вошли 11 пациентов, у которых наблюдалось повышение максимальной концентрации. Значение этого параметра варьировало в достаточно широком диапазоне. В этой группе различия между максимальной концентрацией конвулекса (СтахК) и максимальной концентрацией депакина (СтахД) варьировали от 9,5 до 37,3 мкг/мл (среднее значение +22,3±3,1 мкг/мл). Во вторую группу вошли 10 пациентов, для которых было характерно, напротив, снижение максимальной концентрации валь-проата в плазме после замены препарата в диапазоне от -10,1 до -73,9 мкг/мл. Средняя величина этого пока зате ля ( С тахК— С тахД) соста вля ла -27,7±4,6 мкг/мл. Полученные данные не позволяют сделать вывод о биоэквивалентности исследуемых препаратов. Оказалось, что динамика показателей ЭЭГ имеет пря мую зави си мость от изме не ния (сни -жения/повышения) максимальной концентрации ана ли зи ру е мых пре па ратов. При этом стати сти че -ски достоверных различий по показателям корреляции в группах получено не было.

Заключение

Замена лекарственных форм пролонгированного высвобождения вальпроата натрия (депакин хроно) на вальпроевую кислоту (конвулекс ретард) не вызва ет изме не ний в тече ние эпи ле псии (частоты и тяжести приступов) у статистически досто вер но го боль шин ства паци ен тов. При этом изменения показателей биоэлектрической активности головного мозга регистрируются уже после трех дней приема конвулекса и проявляются усилением медленно-волновой активности дельта-, тета- и альфа-диапазонов, трансформацией медленно-волновой активности в разрядную (к 14 дню терапии) с дальнейшим увеличением дизритмии и нарастанием раз ряд ной актив но сти. У всех боль ных после замены вальпроатов обнаруживались изменения мак си маль ной кон цен тра ции в плаз ме, имею щие прямую связь с изменениями показателей ЭЭГ.

Таким образом, результаты проведенного исследования не позволяют сделать вывод о биоэквивалентности вальпроатов пролонгированного высвобождения — депакин хроно и конвулекс ретард. Заме на анти э пи леп ти че ских пре па ратов дол жна проводиться только в исключительных случаях и под фармакокинетическим контролем.

РУССКИЙ ЖУРНАЛ ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ

ТОМ III ВЫПУСК 1 2008

Библиография

1. Власов П.Н., Петрухин А.С., Наумова Г.И. Сопутствующая патология со стороны женской половой сферы и беременность при эпилепсии // Качественная клиническая практика. — 2005. — №3. — С.1-9.

2. Громов С.А. и др. Конвульсофин в терапии эпилепсии// Нейропсихотропные препараты. — М., 1995. — С.69-72

3. Зенков Л. Р. Вальпроаты в современном лечении эпилепсии //Рус. мед. журнал — 2000. — №8. — С.15-16.

4. Карлов В.А. Депакин хроно при труднокурабельной эпилепсии // Врач — 1993. — №8. — С.26-27.

5. Максутова А.Л. Рогачева Т.А., Железнова Е.В. Место антиконвульсантов ретардированного действия в лечении больных эпилепсией с психическими нарушениями // Материалы Российской научно-практической конференции: Современные методы диагностики и лечения эпилепсии — Смоленск, 1997. — С. 54-55.

6. Максутова А.Л., Рогачева Т.А., Железнова Е.В., Соколова Л.В. Объемы применения отдельных антиконвульсантов в специализированном эпилептологическом стационаре (невыборочное изучение): Материалы Съезда, 13-го, психиатров России — М., 2000 — С.185.

7. Петрухин А.С., Мухин К.Ю. Депакин (Вальпроат натрия) в лечении эпилепсии у детей и подростков: эффективность и переносимость // Ж. неврол. и психиатр. — 2001. — Т. 101. — № 6. — С.20-27.

8. Рогачева Т.А. Место конвульсофина в лечении больных эпилепсией // Материалы Съезда, 4-го, неврологов России — Казань, 2001 — С.271.

9. Рогачева Т.А. Закономерности становления и течения ремиссии при эпилепсии // Дисс.... д-ра мед. наук., М., 2006.

10. Соколов А.В., Белоусов Ю.Б., Тищенкова И.Ф. Сравнительная фармакокинетика препаратов вальпроевой кислоты с контролируемым высвобождением //Ремедиум — 2006. — №4. — 6 с.

11.Шанько Г.Г., Ивашина Е.Н., Чарухина Н.М. Сравнительная оценка эффективности различных вальпроатов при эпилепсии у детей // Медицинские новости — 2001. — №9. — C.57-61.

12. Browne Т., Holmes G. Epilepsy — 2006 — 381p.

13. Janz D., Christe W. Generalized epilepsies — New York, 1992 — P. 145-162.

14. Nikolson A., Appleton R.E., Chadwick D.W., Smith D.F. The relationship between treatment with valproate, lamotrigine and topiramate and the prognosi s of the idiopathic generalized epilepsies // J. Neurolog. Neurosurg. Psychiatry — 2004 — V. 75 — P.75-79.