Способ выбора тактики лечения пациентов с мышечными дистониями
METHOD OF SELECTING A THERAPEUTIC APPROACH TO PATIENTS WITH MUSCULAR DYSTONIA

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, к лекарственной терапии, и может быть использовано при лечении больных с мышечными дистониями.
Дистония – расстройство движения, проявляющееся устойчивыми мышечными сокращениями, которые приводят к инвалидизирующим насильственным движениям и формированию патологических поз. Среди двигательных расстройств дистония занимает третье по частоте место после эссенциального тремора (ЭТ) и болезни Паркинсона (БП) (Epidemiology study of Dystonia Europe (ESDE) Collaborative Croup. A prevalence study of primary dystonia in eight European countries. J Neurol 2000; 247: 787-792.). Высокая распространенность дистонии среди лиц трудоспособного возраста, значительное снижение функциональных возможностей пациентов и их качества жизни определяет медико-социальную значимость и актуальность проблемы.
Этиология дистонии неизвестна, однако, высказывается все больше предположений о многофакторном происхождении дистонии, являющейся результатом генетической предрасположенности, проявляющейся в условиях воздействия различных средовых факторов (стресс, оперативные вмешательства, вынужденное положение частей тела и т.д.). Исследователями обсуждается влияние предшествующих стрессовых событий в дебюте заболевания (Логинова Н.В., Каракулова Ю.В. Коморбидность болевого синдрома и эмоциональных расстройств у пациентов со спастической кривошеей Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 6. https://www.science-education.ru/ru/article/view?id=23088).
О роли стресса в формировании клинической картины фокальной мышечной дистонии сообщалось ранее (Суворова В.А. Роль стресса в формировании клинической картины фокальной дистонии/ Суворова В.А., Антипенко Е.А., Дьячкова М.С., Сердцева Д.В., Дерюгина А.В., Густов А.В.//– Медицинский альманах – 2017; 5; 89-91), установлена хронологическая связь начала заболевания со стрессом у 88% пациентов. Показатели электрофоретической подвижности эритроцитов, отражающие уровень стрессовых реакций гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, указывали на состояние хронического стресса с истощением адаптационных резервов у большинства пациентов с фокальной дистонией.
Известно, что электрофоретическая подвижность эритроцитов (ЭФПЭ) является интегральным показателем, комплексно характеризующим гомеостаз организма, поскольку любая патология или стресс реализуются в условиях целостного организма опосредованно через мембранные системы клеток. Определение ЭПФЭ достаточно широко используется при прогнозировании и оценке результатов лечения, в частности для оценки функции коры надпочечников (патент РФ №2466410), дифференциальной диагностики заболеваний онкологического и неонкологического генеза (патент РФ №2593015), для прогнозирования гнойных послеоперационных осложнений (патент РФ №2293325), определения тактики трансфузионной терапии у больных с постгеморрагическими анемиями (патент РФ №2542507), выбора тактики у пациентов, страдающих хронической ишемией головного мозга (патент РФ №2371193).
Так, в первую фазу стресса, связанную с активацией симпато-адреналовой системы, наблюдается снижение ЭФПЭ, тогда как во вторую фазу – фазу резистентности организма ЭФПЭ повышается и при развитии дезадаптации (характеризующуюся истощением резервов организма в третью фазу) наблюдается повторное снижение ЭФПЭ.
Также в качестве показателя адаптационных реакций известны лейкоцитарные индексы: индекс напряжения адаптации (ИНА) по Л.Х. Гаркави (1978) и ядерный индекс (ЯИ) Г.Д. Даштаянца (1978).
ИНА отражает отношение числа лимфоцитов к числу сегментоядерных нейтрофилов в лейкоцитарной формуле, т.е. взаимоотношение клеточного и гуморального звеньев иммунитета, оценку стрессового состояния. Данный индекс можно рассматривать как показатель сбалансированности ответной реакции клеток крови
ЯИ – это отношение общего количества моноцитов и палочкоядерных нейтрофилов к уровню сегментоядерных. Индекс характеризует скорость регенерации нейтрофилов и моноцитов, а также продолжительность их циркуляции в кровяном русле (Динамика клеточных показателей эритроцитарной системы при адаптации к острой экспериментальной гипоксии головного мозга в зависимости от уровня стрессоустойчивости/ Пахрова О.А [и др.]. – Успехи современной науки. – 2016; 12; 99-104).
Согласно Стандарту первичной медико-санитарной помощи при дистониях (приказ МЗ РФ № 1539н и № 1540н от 24.12.2012) для установления диагноза мышечной дистонии требуются: осмотр и консультация невролога, при необходимости консультации смежных специалистов (отоларинголога, психиатра, офтальмолога, психиатра, терапевта, стоматолога, ортопеда); следующие лабораторные исследования: исследование уровня церрулоплазмина в крови, общий анализ крови, биохимический анализ крови, липидограмма; из инструментальных методов основным является игольчатая электромиография, дополнительно возможно проведение МРТ головного мозга, МРТ шеи, КТ головы и шеи, рентгенография шеи.
Для лечения мышечных дистоний возможно использование следующих групп лекарственных препаратов: неселективных бета-адреноблокаторов (пропранолол); миорелаксантов периферического действия (ботулотоксин типа А); миорелаксантов центрального действия (лидокаин+толперизон, тизанидин, баклофен, толперизон); производных бензодиазепина (клоназепам, диазепам); третичных аминов (тригексифенидил); допы и ее производных (леводопа+[карбидопа]); бензамидов (сульпирид, тиаприд); неселективных ингибиторов обратного захвата моноаминов (амитриптиллин); селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин); других антидепрессантов (тразодон). Из немедикаментозных метолов лечения возможно применение психотерапии, миоэлектростимуляции, ЛФК, массаж.
Таким образом, исходя из стандарта оказания медицинской помощи пациентам с мышечными дистониями, можно сделать вывод, что лечение дистонии лишь симптоматическое и направлено на уменьшение выраженности гиперкинеза. Золотым стандартом лечения мышечных дистоний является ботулинотерапия (Орлова О.Р. Применение Ботокса (токсина ботулизма типа А) в клинической практике: руководство для врачей / О.Р. Орлова, H.Н. Яхно. М.: Каталог, 2000. — 208с.; Орлова , О.Р. Фокальные дистонии: современные подходы к диагностике и возможности ботулинотерапии.   Нервные болезни 2016; 4;3-12; Albanese A., Barnes M. P., Bhatia K. P. et al. A systematic review on the   diagnosis and treatment of primary (idiopathic) dystonia and dystonia plus syndromes: report of an EFNS/MDS-ES // Eur J Neurol. - 2006. - Vol. 13, N 5. - P. 433-44; Daniel Tarsy., David K. Simon., Ph.D. Dystonia Neurologi Engl Journal Medizin 2006; 355:818-829 DOI: 10.1056/NEJMra055549).
Этот метод прочно внедрился в медицинскую практику, вытеснив медикаментозные препараты системного действия, использование которых часто сопровождалось выраженными побочными эффектами при низкой терапевтической эффективности.
Однако существенным ограничением для широкого применения ботулинотерапии является необходимость повторения инъекций через каждые 3-5 месяцев, в ряде случаев чаще. Наблюдается индивидуальная вариабельность эффекта ботулинотерапии, который может быть незначительным или вовсе отрицаемым больным и может быть выраженным вплоть до развития ремиссии уже после первых введений токсина, более того, может отличаться у одного и того же пациента от инъекции к инъекции.
Таким образом, лечение пациентов ботулиническим токсином оказывает лишь временный, часто нестабильный эффект, для проведения процедуры требуются высококвалифицированные кадры, владеющие данной методикой. Данная методика не учитывает индивидуальные особенности и роль стресса в развитии заболевания.
Задача предлагаемого изобретения - разработка тактики лечения пациентов с мышечными дистониями с использованием персонифицированного подхода.
Технический результат – повышение стабильности эффекта от лечения, продление периода ремиссии у пациентов.
Технический результат достигается тем, что в способе выбора тактики лечения пациентов с мышечными дистониями, включающем клиническое обследование и назначение ботулинотерапии, перед началом ботулинотерапии, через 1 и 3 месяца после инъекции ботулотоксина исследуют у пациента электрофоретическую подвижность эритроцитов (ЭФПЭ), проводят анализ индекса напряжения адаптации (ИНА) и ядерного индекса (ЯИ), при значениях через месяц после инъекции ботулотоксина ЭФПЭ ниже 1,00 мкм×см/В×с, ИНА выше 0,5 усл.ед. и ЯИ в диапазоне больше 0,15 и меньше 0,35 усл.ед. назначают препараты анксиолитического действия, в случае если выполнено хотя бы одно из условий ИНА ниже 0,45 усл.ед., ЯИ больше или равно 0,35 усл.ед. назначают препараты метаболического действия, при исследовании ЭФПЭ, ИНА и ЯИ через 3 месяца после инъекции ботулотоксина если они соответствуют или приближаются по сравнению с исходными значениями к физиологической норме и не наблюдается нарастания гиперкинеза принимают решение о переносе следующей инъекции ботулотоксина на два месяца позднее ранее запланированного.
Предлагаемый способ осуществляется следующим образом. Проводят комплексное клиническое обследование пациента, включающее изучение жалоб, анамнеза, объективного неврологического и соматического статуса, назначается ботулинотерапия. Перед инъекцией для определения ЭФПЭ, ИНА и ЯИ у пациента забирается 2 мл венозной крови. Через месяц после инъекции ботулотоксина исследуют ЭФПЭ, ИНА и ЯИ, если полученные значения ЭФПЭ ниже 1,00 мкм×см/В×с, ИНА выше 0,5 усл.ед. и ЯИ в диапазоне больше 0,15 и меньше 0,35 усл.ед. назначают препараты анксиолитического действия, а при ЭФПЭ ниже 1,00 мкм×см/В×с, ИНА ниже 0,45 усл.ед. или ЯИ выше или равно 0,35 усл.ед. назначают препараты метаболического действия. Через 3 месяца после инъекции исследуют ЭФПЭ, ИНА и ЯИ, если ЭФПЭ, ИНА и ЯИ соответствуют или приближаются по сравнению с исходными значениями к физиологической норме, при отсутствии нарастания гиперкинеза принимают решение о переносе следующей инъекции ботулотоксина на два месяца позднее ранее запланированного.
Способ использован при лечении 69 пациентов в возрасте от 19 до 75 лет с установленным диагнозом мышечной дистонии. Средний возраст составил 50±13 лет. Среди них было 29 мужчин и 40 женщин. 42 человека имели инвалидность по данному заболеванию (33 человека имели III группу и 9 человек II группу инвалидности).
Неврологический статус исследовался по общепринятой методике, которая включала в себя оценку пирамидной, экстрапирамидной, координаторной, чувствительной сфер и функции черепных нервов. Количественная оценка выраженности дистонического гиперкинеза проводилась с помощью стандартизированной шкалы «Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale» (TWSTRS) для пациентов с фокальной и сегментарной дистониями и по шкале Барри-Олбрайта для пациентов с торсионными дистониями. Диагноз формулировался согласно общепринятым критериям и подтверждался данными ЭНМГ. Измерение ЭФПЭ проводилось методом микроэлектрофореза.
Средние значения ЭФПЭ, ИНА и ЯИ для разных форм дистоний представлены ниже.
Фокальная дистония характеризуется ЭФПЭ 0,99±0,041 мкм×см/В×с при физиологической норме 1,26±0,01 мкм×см/В×с, что свидетельствует о стрессовой реакции организма, ИНА=0,54 усл.ед. при норме 0,49±0,05 усл.ед. и ЯИ 0,22 усл.ед при норме 0,14±0,02, что свидетельствует о развитии стресс-реакции и напряжении адаптационных процессов
Сегментарная дистония характеризуется ЭФПЭ 0,72±0,11 мкм×см/В×с при физиологической норме 1,26±0,01 мкм×см/В×с, что свидетельствует о стрессовой реакции организма значительно более выраженной по сравнению с фокальной дистонией, ИНА=0,59 усл.ед. при норме 0,49±0,05 усл.ед. и ЯИ 0,21 усл.ед при норме 0,14±0,02, что свидетельствует о напряжении адаптационных процессов сходных с фокальной дистонией.
Торсионная дистония характеризуется ЭФПЭ 0,99±0,071 мкм×см/В×с при физиологической норме 1,26±0,01 мкм×см/В×с, что свидетельствует о стрессовой реакции организма сопоставимой с фокальной дистонией, ИНА=0,42 усл.ед. при норме 0,49±0,05 усл.ед. и ЯИ 0,35 усл.ед при норме 0,14±0,02, что свидетельствует о значительном снижении специфического звена иммунитета на фоне истощения адаптационных процессов.
Клинический пример №1.
Больной А., 53 года. Установленный диагноз: «Фокальная мышечная дистония: цервикальная дистония второй степени тяжести с явлениями дистонического тремора», тяжесть гиперкинеза по шкале TWSTRS составила 21 балл. Уровень ЭФПЭ до лечения составлял 0,97 мкм×см/В×с, при физиологической норме 1,26±0,01 мкм×см/В×с, что свидетельствует о стрессовой реакции организма, ИНА=0,54 усл.ед., при норме 0,49±0,05 усл.ед. и ЯИ=0,22 усл.ед. при норме 0,14±0,02, что свидетельствует о развитии стресс-реакции и напряжении адаптационных процессов. Пациент получил ботулотоксин для коррекции дистоничекого гиперкинеза. Через 1 месяц было проведено повторное обследование пациента и забор крови. Сохранялись жалобы на трудности концентрации внимания, забывчивость, рассеянность, эффектом ботулотоксина пациент был не до конца удовлетворен, сохранялся выраженный поворот головы. При этом рост ЭФПЭ наблюдался до 0,93 мкм×см/В×с и индексы оставались повышенными ИНА=0,52 усл.ед, ЯИ=0,17 усл.ед., что свидетельствует о сохранении дезадаптации с выраженными реакциями напряжения организма. Дополнительно к лечению ботулотоксином был добавлен анксиолитик тетраметилтетраазабициклооктандион по 500 мг три раза в день в течение двух месяцев. К 3 месяцу получили рост ЭФПЭ до 1,059 мкм×см/В×с, исследуемые индексы приближались к физиологической норме: ИНА был равен 0,50 усл.ед, а ЯИ 0,15 усл.ед. Клинически дистонический гиперкинез после лечения был выражен слабо 7 баллов по шкале TWSTRS, что позволило отсрочить следующую инъекцию ботулотоксина типа А. Таким образом, данному пациенту проведение ботулинотерапии требовалось раз в полгода, а не раз в 4 месяца, что говорит об удлинении ремиссии.
Клинический пример №2.
Больная В., 34 года. Установлен диагноз «Сегментарная мышечная дистония, цервикальная и брахиальная дистония, 3 степени тяжести». Выраженность гиперкинеза по шкале TWSTRS составила 35 баллов. Уровень ЭФПЭ составил 0,72 мкм×см/В×с при физиологической норме 1,26±0,01 мкм×см/В×с, что свидетельствует о стрессовой реакции организма, ИНА=0,59 усл.ед. при норме 0,49±0,05 усл.ед. и ЯИ=0,21 усл.ед при норме 0,14±0,02, что свидетельствует о напряжении адаптационных процессов. Данная пациентка получала терапию ботулотоксином. Спустя 1 месяц на повторном приеме рост ЭФПЭ наблюдался до 0,74мкм×см/В×с и индексы оставались повышенными: ИНА=0,51 усл.ед., а ЯИ=0,24 усл.ед., что свидетельствует о сохранении дезадаптации с выраженными реакциями напряжения организма. К лечению был добавлен анксиолитик тетраметилтетраазабициклооктандион по 500 мг три раза в день в течение двух месяцев. К 3 месяцу ЭФПЭ восстановилась до нормы и составила 1,26 мкм×см/В×с, исследуемые индексы приближались к физиологической норме: ИНА= 0,49 усл.ед и ЯИ=0,16 усл.ед. Выраженность гиперкинеза по шкале TWSTRS составила 15 баллов. Повторная инъекция ботулотоксина рекомендована через 5-6 месяцев, что свидетельствует об увеличении интервала ремиссии (ранее ботулинотерапия проводилась раз в 3 месяца).
Клинический пример №3.
Больная А, 20 лет. Установленный диагноз «Торсионная мышечная дистония», выраженность гиперкинеза составила 10 баллов по шкале Барри-Олбрайта. Дистонический гиперкинез распространялся на мышцы лица,  шеи, правого плеча и кисти, туловища. Более выраженный гиперкинез наблюдался в мышцах шеи (25 баллов по шкале TWSTRS). ЭФПЭ составила 0,99 мкм×см/В×с при физиологической норме 1,26±0,01 мкм×см/В×с, что свидетельствует о стрессовой реакции организма, ИНА=0,42 усл.ед. при норме 0,49±0,05 усл.ед. и ЯИ 0,35 усл.ед при норме 0,14±0,02, что свидетельствует о значительном снижении специфического звена иммунитета на фоне истощения адаптационных процессов. Данная пациентка получала терапию ботулотоксином, преимущественно иъецировались мышцы шеи. На повторном приеме через 1 месяц ЭФПЭ составил 0,97 мкм×см/В×с; ИНА=0,44 ул.ед , ЯИ=0,30 усл.ед, что свидетельствует о сохранении стрессовой реакции. Для коррекции стрессовой реакции к лечению был добавлен препарат метаболического действия - Мельдоний по 0,5 г 2 раза в сутки в течение 8 недель. К 3 месяцу ЭФПЭ возрастала выше нормы и составила 1,52 мкм×см/В×с, что свидетельствует о повышении стрессоустойчивости, исследуемые индексы восстановились до физиологической нормы: ИНА=0,49 усл.ед, а ЯИ=0,14 усл.ед. Выраженность гиперкинеза по шкале Барри-Олбрайта составила 5 баллов. Выраженность цервикальной дистонии составила 7 баллов по шкале TWSTRS, однако пациентку стал больше беспокоить нарастающий гиперкинез в правой руке, поэтому не смотря на то, что пациентка отмечает значительное улучшение общего состояния требуется инъецирование мышц правого плеча и кисти, что не позволяет увеличить интервалы между инъекциями ботулотоксина.
Клинический пример №4.
Больной К., 52 года. Установлен диагноз «Сегментарная мышечная дистония, цервикальная и оромандибулярная дистония, 3 степени тяжести». Выраженность гиперкинеза по шкале TWSTRS составила 25 баллов. Уровень ЭФПЭ составил 0,80 мкм×см/В×с при физиологической норме 1,26±0,01 мкм×см/В×с, что свидетельствует о стрессовой реакции организма, ИНА=0,35 усл.ед. при норме 0,49±0,05 усл.ед. и ЯИ=0,37 усл.ед при норме 0,14±0,02, что свидетельствует о значительном снижении специфического звена иммунитета на фоне истощения адаптационных процессов. Данный пациент получал терапию ботулотоксином. Спустя 1 месяц на повторном приеме рост ЭФПЭ наблюдался до 0,92 мкм×см/В×с; ИНА=0,40 усл.ед, а ЯИ=0,35 усл.ед, что свидетельствует о сохранении истощения адаптационных процессов. Для коррекции стрессовой реакции к лечению был добавлен препарат метаболического действия - Мельдоний по 0,5 г 2 раза в сутки в течение 8 недель. К 3 месяцу ЭФПЭ приближалась к норме и составила 1,23 мкм×см/В×с, исследуемые индексы также приближались к физиологической норме: ИНА= 0,49 усл.ед и ЯИ=0,18 усл.ед. Выраженность гиперкинеза по шкале TWSTRS составила 7 баллов. Повторная инъекция ботулотоксина рекомендована через 6 месяцев, что свидетельствует об увеличении интервала ремиссии (ранее ботулинотерапия проводилась раз в 4 месяца).
Таким образом, использование способа повышает стабильность эффекта от лечения и способствует продлению периода ремиссии у пациентов.