СПОСОБЫ УСИЛЕНИЯ СТАБИЛИЗАЦИИ ИНДУЦИРУЕМОГО ГИПОКСИЕЙ ФАКТОРА-1 АЛЬФА

1. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для усиления HIF-1 стабилизиции в клетке, где соединение имеет формулу:
2
2
в которой L выбран из CH или SO;
R представляет собой от 0 до 5 заместителей водорода;
индекс n представляет собой целое число от 0 до 5;
1
2
каждый R и R независимо выбран из:
i) водорода;
1
10
3
10
3
10
ii) замещенного или незамещенного C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкила;
2
10
3
10
3
10
iii) замещенного или незамещенного C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкенила;
2
10
3
10
iv) замещенного или незамещенного C-C линейного или C-C разветвленного алкинила;
6
10
v) замещенного или незамещенного Сили C арила;
1
9
vi) замещенного или незамещенного C-C гетероцикла;
1
9
vii) замещенного или незамещенного C-C гетероарила; или
1
2
viii) R и R, взятые вместе, могут образовать замещенное или незамещенное гетероциклическое или замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо, содержащее от 2 до 20 атомов углерода и от 1 до 7 гетероатомов.
2. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для усиления иммунной реакции у субъекта, где соединение имеет формулу:
2
2
в которой L выбран из CH или SO;
R представляет собой от 0 до 5 заместителей водорода;
индекс n представляет собой целое число от 0 до 5;
1
2
каждый R и R независимо выбран из:
i) водорода;
1
10
3
10
3
10
ii) замещенного или незамещенного C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкила;
2
10
3
10
3
10
iii) замещенного или незамещенного C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкенила;
2
10
3
10
iv) замещенного или незамещенного C-C линейного или C-C разветвленного алкинила;
6
10
v) замещенного или незамещенного Сили C арила;
1
9
vi) замещенного или незамещенного C-C гетероцикла;
1
9
vii) замещенного или незамещенного C-C гетероарила; или
1
2
viii) R и R, взятые вместе, могут образовать замещенное или незамещенное гетероциклическое или замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо, содержащее от 2 до 20 атомов углерода и от 1 до 7 гетероатомов.
3. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения рака у субъекта, где соединение имеет формулу:
2
2
в которой L выбран из CH или SO;
R представляет собой от 0 до 5 заместителей водорода;
индекс n представляет собой целое число от 0 до 5;
1
2
каждый R и R независимо выбран из:
i) водорода;
1
10
3
10
3
10
ii) замещенного или незамещенного C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкила;
2
10
3
10
3
10
iii) замещенного или незамещенного C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкенила;
2
10
3
10
iv) замещенного или незамещенного C-C линейного или C-C разветвленного алкинила;
6
10
v) замещенного или незамещенного Сили C арила;
1
9
vi) замещенного или незамещенного C-C гетероцикла;
1
9
vii) замещенного или незамещенного C-C гетероарила; или
1
2
viii) R и R, взятые вместе, могут образовать замещенное или незамещенное гетероциклическое или замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо, содержащее от 2 до 20 атомов углерода и от 1 до 7 гетероатомов.
4. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для профилактической обработки раны, препятствующей заражению, где соединение имеет формулу:
2
2
в которой L выбран из CH или SO;
R представляет собой от 0 до 5 заместителей водорода;
индекс n представляет собой целое число от 0 до 5;
1
2
каждый R и R независимо выбран из:
i) водорода;
1
10
3
10
3
10
ii) замещенного или незамещенного C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкила;
2
10
3
10
3
10
iii) замещенного или незамещенного C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкенила;
2
10
3
10
iv) замещенного или незамещенного C-C линейного или C-C разветвленного алкинила;
6
10
v) замещенного или незамещенного Сили C арила;
1
9
vi) замещенного или незамещенного C-C гетероцикла;
1
9
vii) замещенного или незамещенного C-C гетероарила; или
1
2
viii) R и R, взятые вместе, могут образовать замещенное или незамещенное гетероциклическое или замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо, содержащее от 2 до 20 атомов углерода и от 1 до 7 гетероатомов.
5. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заражения, вызванного микроорганизмом, у субъекта, где соединение имеет формулу:
2
2
в которой L выбран из CH или SO;
R представляет собой от 0 до 5 заместителей водорода;
индекс n представляет собой целое число от 0 до 5;
1
2
каждый R и R независимо выбран из:
i) водорода;
1
10
3
10
3
10
ii) замещенного или незамещенного C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкила;
2
10
3
10
3
10
iii) замещенного или незамещенного C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкенила;
2
10
3
10
iv) замещенного или незамещенного C-C линейного или C-C разветвленного алкинила;
6
10
v) замещенного или незамещенного Сили C арила;
1
9
vi) замещенного или незамещенного C-C гетероцикла;
1
9
vii) замещенного или незамещенного C-C гетероарила; или
1
2
viii) R и R, взятые вместе, могут образовать замещенное или незамещенное гетероциклическое или замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо, содержащее от 2 до 20 атомов углерода и от 1 до 7 гетероатомов.
6. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения у субъекта инфекции, вызванной патогеном, выбранным из бактерий, вирусов, дрожжей, грибков и паразитов, где соединение имеет формулу:
2
2
в которой L выбран из CH или SO;
R представляет собой от 0 до 5 заместителей водорода;
индекс n представляет собой целое число от 0 до 5;
1
2
каждый R и R независимо выбран из:
i) водорода;
1
10
3
10
3
10
ii) замещенного или незамещенного C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкила;
2
10
3
10
3
10
iii) замещенного или незамещенного C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкенила;
2
10
3
10
iv) замещенного или незамещенного C-C линейного или C-C разветвленного алкинила;
6
10
v) замещенного или незамещенного Сили C арила;
1
9
vi) замещенного или незамещенного C-C гетероцикла;
1
9
vii) замещенного или незамещенного C-C гетероарила; или
1
2
viii) R и R, взятые вместе, могут образовать замещенное или незамещенное гетероциклическое или замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо, содержащее от 2 до 20 атомов углерода и от 1 до 7 гетероатомов.
7. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для повышения эффективности вакцины, где соединение имеет формулу:
2
2
в которой L выбран из CH или SO;
R представляет собой от 0 до 5 заместителей водорода;
индекс n представляет собой целое число от 0 до 5;
1
2
каждый R и R независимо выбран из:
i) водорода;
1
10
3
10
3
10
ii) замещенного или незамещенного C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкила;
2
10
3
10
3
10
iii) замещенного или незамещенного C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкенила;
2
10
3
10
iv) замещенного или незамещенного C-C линейного или C-C разветвленного алкинила;
6
10
v) замещенного или незамещенного Сили C арила;
1
9
vi) замещенного или незамещенного C-C гетероцикла;
1
9
vii) замещенного или незамещенного C-C гетероарила; или
1
2
viii) R и R, взятые вместе, могут образовать замещенное или незамещенное гетероциклическое или замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо, содержащее от 2 до 20 атомов углерода и от 1 до 7 гетероатомов.
8. Применение по п.7, где вакцина представляет собой вакцину против гепатита, гриппа, кори, краснухи, столбняка, полиомиелита или бешенства.
9. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для ингибирования 4-пролилгидроксилазной активности относительно индуцируемого гипоксией фактора-1 альфа (HIF-1α) у субъекта, где соединение имеет формулу:
2
2
в которой L выбран из CH или SO;
R представляет собой от 0 до 5 заместителей водорода;
индекс n представляет собой целое число от 0 до 5;
1
2
каждый R и R независимо выбран из:
i) водорода;
1
10
3
10
3
10
ii) замещенного или незамещенного C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкила;
2
10
3
10
3
10
iii) замещенного или незамещенного C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкенила;
2
10
3
10
iv) замещенного или незамещенного C-C линейного или C-C разветвленного алкинила;
6
10
v) замещенного или незамещенного Сили C арила;
1
9
vi) замещенного или незамещенного C-C гетероцикла;
1
9
vii) замещенного или незамещенного C-C гетероарила; или
1
2
viii) R и R, взятые вместе, могут образовать замещенное или незамещенное гетероциклическое или замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо, содержащее от 2 до 20 атомов углерода и от 1 до 7 гетероатомов.
10. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения анемии у субъекта, где соединение имеет формулу:
2
2
в которой L выбран из CH или SO;
R представляет собой от 0 до 5 заместителей водорода;
индекс n представляет собой целое число от 0 до 5;
1
2
каждый R и R независимо выбран из:
i) водорода;
1
10
3
10
3
10
ii) замещенного или незамещенного C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкила;
2
10
3
10
3
10
iii) замещенного или незамещенного C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкенила;
2
10
3
10
iv) замещенного или незамещенного C-C линейного или C-C разветвленного алкинила;
6
10
v) замещенного или незамещенного Сили C арила;
1
9
vi) замещенного или незамещенного C-C гетероцикла;
1
9
vii) замещенного или незамещенного C-C гетероарила; или
1
2
viii) R и R, взятые вместе, могут образовать замещенное или незамещенное гетероциклическое или замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо, содержащее от 2 до 20 атомов углерода и от 1 до 7 гетероатомов.
11. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для усиления ангиогенеза у субъекта, где соединение имеет формулу:
2
2
в которой L выбран из CH или SO;
R представляет собой от 0 до 5 заместителей водорода;
индекс n представляет собой целое число от 0 до 5;
1
2
каждый R и R независимо выбран из:
i) водорода;
1
10
3
10
3
10
ii) замещенного или незамещенного C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкила;
2
10
3
10
3
10
iii) замещенного или незамещенного C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкенила;
2
10
3
10
iv) замещенного или незамещенного C-C линейного или C-C разветвленного алкинила;
6
10
v) замещенного или незамещенного Сили C арила;
1
9
vi) замещенного или незамещенного C-C гетероцикла;
1
9
vii) замещенного или незамещенного C-C гетероарила; или
1
2
viii) R и R, взятые вместе, могут образовать замещенное или незамещенное гетероциклическое или замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо, содержащее от 2 до 20 атомов углерода и от 1 до 7 гетероатомов.
12. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения сепсиса у субъекта, где соединение имеет формулу:
2
2
в которой L выбран из CH или SO;
R представляет собой от 0 до 5 заместителей водорода;
индекс n представляет собой целое число от 0 до 5;
1
2
каждый R и R независимо выбран из:
i) водорода;
1
10
3
10
3
10
ii) замещенного или незамещенного C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкила;
2
10
3
10
3
10
iii) замещенного или незамещенного C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкенила;
2
10
3
10
iv) замещенного или незамещенного C-C линейного или C-C разветвленного алкинила;
6
10
v) замещенного или незамещенного Сили C арила;
1
9
vi) замещенного или незамещенного C-C гетероцикла;
1
9
vii) замещенного или незамещенного C-C гетероарила; или
1
2
viii) R и R, взятые вместе, могут образовать замещенное или незамещенное гетероциклическое или замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо, содержащее от 2 до 20 атомов углерода и от 1 до 7 гетероатомов.
13. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания периферических сосудов у субъекта, где соединение имеет формулу:
2
2
в которой L выбран из CH или SO;
R представляет собой от 0 до 5 заместителей водорода;
индекс n представляет собой целое число от 0 до 5;
1
2
каждый R и R независимо выбран из:
i) водорода;
1
10
3
10
3
10
ii) замещенного или незамещенного C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкила;
2
10
3
10
3
10
iii) замещенного или незамещенного C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкенила;
2
10
3
10
iv) замещенного или незамещенного C-C линейного или C-C разветвленного алкинила;
6
10
v) замещенного или незамещенного Сили C арила;
1
9
vi) замещенного или незамещенного C-C гетероцикла;
1
9
vii) замещенного или незамещенного C-C гетероарила; или
1
2
viii) R и R, взятые вместе, могут образовать замещенное или незамещенное гетероциклическое или замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо, содержащее от 2 до 20 атомов углерода и от 1 до 7 гетероатомов.
14. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для обработки раны у субъекта, где соединение имеет формулу:
2
2
в которой L выбран из CH или SO;
R представляет собой от 0 до 5 заместителей водорода;
индекс n представляет собой целое число от 0 до 5;
1
2
каждый R и R независимо выбран из:
i) водорода;
1
10
3
10
3
10
ii) замещенного или незамещенного C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкила;
2
10
3
10
3
10
iii) замещенного или незамещенного C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкенила;
2
10
3
10
iv) замещенного или незамещенного C-C линейного или C-C разветвленного алкинила;
6
10
v) замещенного или незамещенного Сили C арила;
1
9
vi) замещенного или незамещенного C-C гетероцикла;
1
9
vii) замещенного или незамещенного C-C гетероарила; или
1
2
viii) R и R, взятые вместе, могут образовать замещенное или незамещенное гетероциклическое или замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо, содержащее от 2 до 20 атомов углерода и от 1 до 7 гетероатомов.
15. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения диабета у субъекта, где соединение имеет формулу:
2
2
в которой L выбран из CH или SO;
R представляет собой от 0 до 5 заместителей водорода;
индекс n представляет собой целое число от 0 до 5;
1
2
каждый R и R независимо выбран из:
i) водорода;
1
10
3
10
3
10
ii) замещенного или незамещенного C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкила;
2
10
3
10
3
10
iii) замещенного или незамещенного C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкенила;
2
10
3
10
iv) замещенного или незамещенного C-C линейного или C-C разветвленного алкинила;
6
10
v) замещенного или незамещенного Сили C арила;
1
9
vi) замещенного или незамещенного C-C гетероцикла;
1
9
vii) замещенного или незамещенного C-C гетероарила; или
1
2
viii) R и R, взятые вместе, могут образовать замещенное или незамещенное гетероциклическое или замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо, содержащее от 2 до 20 атомов углерода и от 1 до 7 гетероатомов.
16. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения гипертензии у субъекта, где соединение имеет формулу:
2
2
в которой L выбран из CH или SO;
R представляет собой от 0 до 5 заместителей водорода;
индекс n представляет собой целое число от 0 до 5;
1
2
каждый R и R независимо выбран из:
i) водорода;
1
10
3
10
3
10
ii) замещенного или незамещенного C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкила;
2
10
3
10
3
10
iii) замещенного или незамещенного C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкенила;
2
10
3
10
iv) замещенного или незамещенного C-C линейного или C-C разветвленного алкинила;
6
10
v) замещенного или незамещенного Сили C арила;
1
9
vi) замещенного или незамещенного C-C гетероцикла;
1
9
vii) замещенного или незамещенного C-C гетероарила; или
1
2
viii) R и R, взятые вместе, могут образовать замещенное или незамещенное гетероциклическое или замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо, содержащее от 2 до 20 атомов углерода и от 1 до 7 гетероатомов.
17. Применение ингибитора пролилгидроксилазы индуцируемого гипоксией фактора-1 альфа (HIF-1α) для получения лекарственного средства для лечения заболевания или медицинского состояния, где ингибитор HIF-1α пролилгидроксилазы представляет собой соединение формулы:
2
2
в которой L выбран из CH или SO;
R представляет собой от 0 до 5 заместителей водорода;
индекс n представляет собой целое число от 0 до 5;
1
2
каждый R и R независимо выбран из:
i) водорода;
1
10
3
10
3
10
ii) замещенного или незамещенного C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкила;
2
10
3
10
3
10
iii) замещенного или незамещенного C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкенила;
2
10
3
10
iv) замещенного или незамещенного C-C линейного или C-C разветвленного алкинила;
6
10
v) замещенного или незамещенного Сили C арила;
1
9
vi) замещенного или незамещенного C-C гетероцикла;
1
9
vii) замещенного или незамещенного C-C гетероарила; или
1
2
viii) R и R, взятые вместе, могут образовать замещенное или незамещенное гетероциклическое или замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо, содержащее от 2 до 20 атомов углерода и от 1 до 7 гетероатомов; или
его фармацевтически приемлемая соль.
18. Применение по п.17, в котором лекарственное средство является пригодным для лечения расстройства, выбранного из диабетической ретинопатии, дегенерации мышц, рака, серповидноклеточной анемии, саркоида, сифилиса, эластической псевдоксантомы, болезни Педжета, окклюзии вен, окклюзии артерий, каротидной обструктивной болезни, хронического увеита/витрита, микобактериальной инфекции, болезни Лайма, системной красной волчанки, ретинопатии недоношенных, болезни Илса, болезни Бехчета, инфекции, вызывающей ретинит или хороидит, вероятного синдрома глазного гистоплазмоза, болезни Беста, миопии, врожденной ямки в диске зрительного нерва, болезни Штаргардта, интермедиарного увеита, хронического отслоения сетчатки, синдрома повышенной вязкости крови, токсоплазмоза, травмы и осложнений после операции с применением лазера, заболеваний, связанных с рубеозом радужки, и пролиферативной витреоретинопатии.
19. Применение по п.17, в котором лекарственное средство является пригодным для лечения расстройства, выбранного из болезни Крона и язвенного колита, псориаза, саркоидоза, ревматоидного артрита, гемангиомы, болезни Ослера-Вебера-Ренду или наследственной геморрагической телеангиэктазии, солидных или переносимых с кровью опухолей и синдрома приобретенного иммунодефицита.
20. Применение по п.17, в котором лекарственное средство является пригодным для лечения заболевания, на которое влияет концентрация фактора роста эндотелия сосудов, глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы и эритропоэтина (EPO).
2
21. Применение по любому из пп.1-20, в котором L представляет собой CH.
2
22. Применение по любому из пп.1-20, в котором L представляет собой SO.
23. Применение по любому из пп.1-20, в котором каждый R представляет собой заместитель водорода, независимо выбранный из:
1
12
i) C-C замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила;
2
12
ii) C-C замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкенила;
2
12
iii) C-C замещенного или незамещенного линейного или разветвленного алкинила;
6
10
iv) С или C замещенного или незамещенного арила;
1
9
v) C-C замещенного или незамещенного гетероцикла;
1
11
vi) C-C замещенного или незамещенного гетероарила;
vii) галогена;
23a
23b
10
x
viii) [C(R)(R)]OR;
10
R выбран из:
a) -H;
1
12
b) C-C замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила;
6
10
c) С или C замещенного или незамещенного арила или алкиленарила;
1
9
d) C-C замещенного или незамещенного гетероцикла;
1
11
e) C-C замещенного или незамещенного гетероарила;
23a
23b
11a
11b
x
ix) [C(R)(R)]N(R)(R);
11a
11b
каждый R и R независимо выбран из:
a) -H;
12
b) -OR;
12
1
4
R представляет собой водород или C-C линейный алкил;
1
12
c) C-C замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила;
6
10
d) С или C замещенного или незамещенного арила;
1
9
e) C-C замещенного или незамещенного гетероцикла;
1
11
f) C-C замещенного или незамещенного гетероарила; или
11a
11b
g) R и R, взятые вместе, могут образовать замещенное или незамещенное кольцо, содержащее от 3 до 10 атомов углерода и от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы;
23a
23b
13
x
x) -[C(R)(R)]C(O)R;
13
R представляет собой:
1
12
a) C-C замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил;
14
b) -OR;
14
1
4
6
10
1
9
1
11
R представляет собой водород, замещенный или незамещенный C-C линейный алкил, С или C замещенный или незамещенный арил, C-C замещенный или незамещенный гетероцикл, C-С замещенный или незамещенный гетероарил;
15a
15b
c) -N(R)(R);
15a
15b
15a
15b
1
12
6
10
1
9
1
11
каждый R и R независимо представляет собой водород, C-C замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил; С или C замещенный или незамещенный арил; C-C замещенный или незамещенный гетероцикл; C-С замещенный или незамещенный гетероарил; или R и R, взятые вместе, могут образовать замещенное или незамещенное кольцо, содержащее от 3 до 10 атомов углерода и от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы;
23a
23b
16
x
xi) -[C(R)(R)]OC(O)R;
16
R представляет собой:
1
12
a) C-C замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил;
17a
17b
b) -N(R)(R);
17a
17b
17a
17b
1
12
6
10
1
9
1
11
каждый R и R независимо представляет собой водород, C-C замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил; С или C замещенный или незамещенный арил; C-C замещенный или незамещенный гетероцикл; C-C замещенный или незамещенный гетероарил; или R и R, взятые вместе, могут образовать замещенное или незамещенное кольцо, содержащее от 3 до 10 атомов углерода и от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы;
23a
23b
18
19
x
xii) -[C(R)(R)]NRC(O)R;
18
R представляет собой:
a) -H; или
1
4
b) C-C замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил;
19
R представляет собой:
1
12
a) C-C замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил;
20a
20b
b) -N(R)(R);
20a
20b
20a
20b
1
12
6
10
1
9
1
11
каждый R и R независимо представляет собой водород, C-C замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил; С или C замещенный или незамещенный арил; C-C замещенный или незамещенный гетероцикл; C-C замещенный или незамещенный гетероарил; или R и R, взятые вместе, могут образовать замещенное или незамещенное кольцо, содержащее от 3 до 10 атомов углерода и от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы;
23a
23b
x
xiii) -[C(R)(R)CN;
23a
23b
x
2
xiv) -[C(R)(R)NO;
23a
23b
21
x
xv) -[C(R)(R)R;
21
1
10
R представляет собой C-C линейный, разветвленный или циклический алкил, замещенный от 1 до 21 атомами галогена, выбранными из -F, -Cl, -Br или -I;
23a
23b
22
x
2
xvi) -[C(R)(R)]SOR;
22
1
4
6
10
14
7
15
1
9
1
11
R представляет собой водород, гидроксил, замещенный или незамещенный C-C линейный или разветвленный алкил; замещенный или незамещенный C, C или C арил; C-C алкиленарил; C-C замещенный или незамещенный гетероцикл; или C-С замещенный или незамещенный гетероарил;
23a
23b
1
4
каждый R и R независимо представляет собой водород или C-C алкил; и
индекс x представляет собой целое число от 0 до 5.
24. Применение по любому из пп.1-20, в котором ингибитор HIF-1α пролилгидроксилазы выбран из:
1-Бензил-3-гидрокси-4-(пиперидин-1-илметил)пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-(морфолин-4-илметил)пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-(тиоморфолин-4-илметил)пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-(тиазолидин-3-илметил)пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-(4-бензилпиперидин-1-илметил)пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-(4-бензилпиперазин-1-илметил)пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(3-гидроксипирролидин-1-ил)метил]пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-(l,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-илметил)пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-азепан-1-илметилпиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-(азокан-1-илметил)пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-(1,4'-бипиперидинил-1'-илметил)пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)метил]пиридин-2(1H)-она;
метил 1-[(1-бензил-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)метил]пирролидин-2-карбоксилата;
1-Бензил-3-гидрокси-4-{[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]метил}пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-{[2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]метил}пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-[4-(6-хлорпиридазин-3-ил)пиперазин-1-илметил]пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-илметил]пиридин-2(1H)-она;
1-(3-Метоксибензил)-3-гидрокси-4-(пиперидин-1-илметил)пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-{[3-(1-H-имидазол-1-ил)пропиламино]метил}пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-(бензиламинометил)пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-{[(2-(пиридин-2-ил)этиламино]метил}пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-{[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]метил}пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(2-метоксиэтиламино)метил]пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(1-гидрокси-2-метилпропан-2-иламино)метил]пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(пиридин-4-илметиламино)метил]пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-{[(фуран-2-илметил)амино]метил}пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-{[2-(метилтио)этиламино]метил}пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(4-метоксибензиламино)метил]пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(1-фенилэтиламино)метил]пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-(циклогептиламинометил)пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(4-метилциклогексиламино)метил]пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(1-бензилпиперидин-4-иламино)метил]пиридин-2(1H)-она;
3-[(1-Бензил-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)метиламино]азепан-2-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(1-бензилпирролидин-3-иламино)метил]пиридин-2(1H)-она;
R
()-1-Бензил-3-гидрокси-4-[(1-фенилэтиламино)метил]пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-[([1,3]диоксолан-2-илметилметиламино)метил]пиридин-2(1H)-она;
1-(4'-Метилбензолсульфонил)-3-гидрокси-4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2(1H)-она;
1-(4'-метилбензолсульфонил)-3-гидрокси-4-тиазолидин-3-илметилпиридин-2(1H)-она;
1-(4'-Метилбензолсульфонил)-3-гидрокси-4-азокан-1-илметилпиридин-2(1H)-она;
1-(4'-Метилбензолсульфонил)-3-гидрокси-4-(4-фенилпиперазин-1-илметил)пиридин-2(1H)-она;
1-(4'-Метилбензолсульфонил)-3-гидрокси-4-[1,4']бипиперидинил-1'-илметилпиридин-2(1H)-она;
1-(4'-Метилбензолсульфонил)-3-гидрокси-4-[4-(6-хлорпиридазин-3-ил)пиперазин-1-илметил]пиридин-2(1H)-она;
1-(4'-Метилбензолсульфонил)-3-гидрокси-4-(бензиламинометил)пиридин-2(1H)-она и
1-(4'-Метилбензолсульфонил)-3-гидрокси-4-[(2-метоксиэтиламино)метил]пиридин-2(1H)-она.
25. Применение по любому из пп.1-20, в котором соединение представляет собой соль, содержащую анионы, выбранные из хлорида, бромида, иодида, сульфата, бисульфата, карбоната, бикарбоната, фосфата, формиата, ацетата, пропионата, бутирата, пирувата, лактата, оксалата, малоната, малеата, сукцината, тартрата, фумарата и цитрата.
26. Применение по любому из пп.1-20, в котором соединение представляет собой соль, содержащую катионы, выбранные из аммония, натрия, лития, калия, кальция, магния и висмута.
27. Применение по любому из пп.1-20, в котором соединение и любые вводимые совместно соединения вводят или приводят в контакт с клетой местно, буккально, перорально, интрадермально, подкожно, на слизистую глаза, влагалища, прямой кишки и носа, внутривенно и внутримышечно.
28. Фармацевтическая композиция, содержащая:
a) ингибитор HIF-1α пролилгидроксилазы, представляющий собой соединение формулы
2
2
в которой L выбран из CH или SO;
R представляет собой от 0 до 5 заместителей водорода;
индекс n представляет собой целое число от 0 до 5;
1
2
каждый R и R независимо выбран из:
i) водорода;
1
10
3
10
3
10
ii) замещенного или незамещенного C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкила;
2
10
3
10
3
10
iii) замещенного или незамещенного C-C линейного, C-C разветвленного или C-C циклического алкенила;
2
10
3
10
iv) замещенного или незамещенного C-C линейного или C-C разветвленного алкинила;
6
10
v) замещенного или незамещенного Сили C арила;
1
9
vi) замещенного или незамещенного C-C гетероцикла;
1
9
vii) замещенного или незамещенного C-C гетероарила; или
1
2
viii) R и R, взятые вместе, могут образовать замещенное или незамещенное гетероциклическое или замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо, содержащее от 2 до 20 атомов углерода и от 1 до 7 гетероатомов; или
его фармацевтически приемлемая соль;
b) одно или более вспомогательных веществ.
29. Композиция по п.28, дополнительно содержащая одно или более химиотерапевтических средств или химиотерапевтических соединений.
30. Композиция по п.29, в которой химиотерапевтическое средство или химиотерапевтическое соединение выбрано из 5-фторурацила, таксола или лейковорина.
31. Композиция по п.28, дополнительно содержащая одну или более вакцин.
32. Композиция по п.31, в которой вакцина стимулирует антитела к гепатиту, гриппу, кори, краснухе, столбняку, полиомиелиту или бешенству.
2
33. Композиция по любому из пп.28-32, в которой L представляет собой CH.
2
34. Композиция по любому из пп.28-32, в которой L представляет собой SO.
35. Композиция по любому из пп.28-32, в которой каждый R представляет собой заместитель водорода, независимо выбранный из:
1
12
i) C-C замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила;
2
12
ii) C-C замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкенила;
2
12
iii) C-C замещенного или незамещенного линейного или разветвленного алкинила;
6
10
iv) С или C замещенного или незамещенного арила;
1
9
v) C-C замещенного или незамещенного гетероцикла;
1
11
vi) C-C замещенного или незамещенного гетероарила;
vii) галогена;
23a
23b
10
x
viii) [C(R)(R)]OR;
10
R выбран из:
a) -H;
1
12
b) C-C замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила;
6
10
c) С или C замещенного или незамещенного арила или алкиленарила;
1
9
d) C-C замещенного или незамещенного гетероцикла;
1
11
e) C-C замещенного или незамещенного гетероарила;
23a
23b
11a
11b
x
ix) [C(R)(R)]N(R)(R);
11a
11b
каждый R и R независимо выбран из:
a) -H;
12
b) -OR;
12
1
4
R представляет собой водород или C-C линейный алкил;
1
12
c) C-C замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила;
6
10
d) С или C замещенного или незамещенного арила;
1
9
e) C-C замещенного или незамещенного гетероцикла;
1
11
f) C-C замещенного или незамещенного гетероарила; или
11a
11b
g) R и R, взятые вместе, могут образовать замещенное или незамещенное кольцо, содержащее от 3 до 10 атомов углерода и от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы;
23a
23b
13
x
x) -[C(R)(R)]C(O)R;
13
R представляет собой:
1
12
a) C-C замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил;
14
b) -OR;
14
1
4
6
10
1
9
1
11
R представляет собой водород, замещенный или незамещенный C-C линейный алкил, С или C замещенный или незамещенный арил, C-C замещенный или незамещенный гетероцикл, C-С замещенный или незамещенный гетероарил;
15a
15b
c) -N(R)(R);
15a
15b
15a
15b
1
12
6
10
1
9
1
11
каждый R и R независимо представляет собой водород, C-C замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил; С или C замещенный или незамещенный арил; C-C замещенный или незамещенный гетероцикл; C-С замещенный или незамещенный гетероарил; или R и R, взятые вместе, могут образовать замещенное или незамещенное кольцо, содержащее от 3 до 10 атомов углерода и от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы;
23a
23b
16
x
xi) -[C(R)(R)]OC(O)R;
16
R представляет собой:
1
12
a) C-C замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил;
17a
17b
b) -N(R)(R);
17a
17b
17a
17b
1
12
6
10
1
9
1
11
каждый R и R независимо представляет собой водород, C-C замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил; С или C замещенный или незамещенный арил; C-C замещенный или незамещенный гетероцикл; C-C замещенный или незамещенный гетероарил; или R и R, взятые вместе, могут образовать замещенное или незамещенное кольцо, содержащее от 3 до 10 атомов углерода и от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы;
23a
23b
18
19
x
xii) -[C(R)(R)]NRC(O)R;
18
R представляет собой:
a) -H; или
1
4
b) C-C замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил;
19
R представляет собой:
1
12
a) C-C замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил;
20a
20b
b) -N(R)(R);
20a
20b
20a
20b
1
12
6
10
1
9
1
11
каждый R и R независимо представляет собой водород, C-C замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил; С или C замещенный или незамещенный арил; C-C замещенный или незамещенный гетероцикл; C-C замещенный или незамещенный гетероарил; или R и R, взятые вместе, могут образовать замещенное или незамещенное кольцо, содержащее от 3 до 10 атомы углерода и от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы;
23a
23b
x
xiii) -[C(R)(R)CN;
23a
23b
x
2
xiv) -[C(R)(R)NO;
23a
23b
21
x
xv) -[C(R)(R)R;
21
1
10
R представляет собой C-C линейный, разветвленный или циклический алкил, замещенный от 1 до 21 атомами галогена, выбранными из -F, -Cl, -Br или -I;
23a
23b
22
x
2
xvi) -[C(R)(R)]SOR;
22
1
4
6
10
14
7
15
1
9
1
11
R представляет собой водород, гидроксил, замещенный или незамещенный C-C линейный или разветвленный алкил; замещенный или незамещенный C, C или C арил; C-C алкиленарил; C-C замещенный или незамещенный гетероцикл; или C-С замещенный или незамещенный гетероарил;
23a
23b
1
4
каждый R и R независимо представляет собой водород или C-C алкил; и
индекс x представляет собой целое число от 0 до 5.
36. Композиция по любому из пп.28-32, в котором ингибитор HIF-1α пролилгидроксилазы выбран из:
1-Бензил-3-гидрокси-4-(пиперидин-1-илметил)пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-(морфолин-4-илметил)пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-(тиоморфолин-4-илметил)пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-(тиазолидин-3-илметил)пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-(4-бензилпиперидин-1-илметил)пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-(4-бензилпиперазин-1-илметил)пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(3-гидроксипирролидин-1-ил)метил]пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-илметил)пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-азепан-1-илметилпиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-(азокан-1-илметил)пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-(1,4'-бипиперидинил-1'-илметил)пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)метил]пиридин-2(1H)-она;
метил 1-[(1-бензил-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)метил]пирролидин-2-карбоксилата;
1-Бензил-3-гидрокси-4-{[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]метил}пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-{[2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]метил}пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-[4-(6-хлорпиридазин-3-ил)пиперазин-1-илметил]пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-илметил]пиридин-2(1H)-она;
1-(3-Метоксибензил)-3-гидрокси-4-(пиперидин-1-илметил)пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-{[3-(1-H-имидазол-1-ил)пропиламино]метил}пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-(бензиламинометил)пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-{[(2-(пиридин-2-ил)этиламино]метил}пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-{[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]метил}пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(2-метоксиэтиламино)метил]пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(1-гидрокси-2-метилпропан-2-иламино)метил]пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(пиридин-4-илметиламино)метил]пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-{[(фуран-2-илметил)амино]метил}пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-{[2-(метилтио)этиламино]метил}пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(4-метоксибензиламино)метил]пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(1-фенилэтиламино)метил]пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-(циклогептиламинометил)пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(4-метилциклогексиламино)метил]пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(1-бензилпиперидин-4-иламино)метил]пиридин-2(1H)-она;
3-[(1-Бензил-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)метиламино]азепан-2-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(1-бензилпирролидин-3-иламино)метил]пиридин-2(1H)-она;
R
()-1-Бензил-3-гидрокси-4-[(1-фенилэтиламино)метил]пиридин-2(1H)-она;
1-Бензил-3-гидрокси-4-[([1,3]диоксолан-2-илметилметиламино)метил]пиридин-2(1H)-она;
1-(4'-Метилбензолсульфонил)-3-гидрокси-4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2(1H)-она;
1-(4'-метилбензолсульфонил)-3-гидрокси-4-тиазолидин-3-илметилпиридин-2(1H)-она;
1-(4'-Метилбензолсульфонил)-3-гидрокси-4-азокан-1-илметилпиридин-2(1H)-она;
1-(4'-Метилбензолсульфонил)-3-гидрокси-4-(4-фенилпиперазин-1-илметил)пиридин-2(1H)-она;
1-(4'-Метилбензолсульфонил)-3-гидрокси-4-[1,4']бипиперидинил-1'-илметилпиридин-2(1H)-она;
1-(4'-Метилбензолсульфонил)-3-гидрокси-4-[4-(6-хлорпиридазин-3-ил)пиперазин-1-илметил]пиридин-2(1H)-она;
1-(4'-Метилбензолсульфонил)-3-гидрокси-4-(бензиламинометил)пиридин-2(1H)-она и
1-(4'-Метилбензолсульфонил)-3-гидрокси-4-[(2-метоксиэтиламино)метил]пиридин-2(1H)-она.
37. Композиция по любому из пп.28-32, в котором ингибитор HIF-1α 4-пролилгидроксилазы представляет собой соль, содержащую анионы, выбранные из хлорида, бромида, иодида, сульфата, бисульфата, карбоната, бикарбоната, фосфата, формиата, ацетата, пропионата, бутирата, пирувата, лактата, оксалата, малоната, малеата, сукцината, тартрата, фумарата и цитрата.
38. Композиция по любому из пп.28-32, в котором ингибитор HIF-1α 4-пролилгидроксилазы представляет собой соль, содержащую катионы, выбранные из аммония, натрия, лития, калия, кальция, магния и висмута.
39. Ингибитор HIF-1α 4-пролилгидроксилазы, представляющий собой соединение формулы
2
2
в которой L выбран из CH или SO;
R представляет собой от 0 до 5 заместителей водорода;
индекс n представляет собой целое число от 0 до 5; или
его фармацевтически приемлемую соль.
40. Ингибитор по п.39, выбранный из:
1-(2-хлорбензил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-она;
1-(3-хлорбензил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-она;
1-(4-хлорбензил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-она;
1-(2-фторбензил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-она;
1-(3-фторбензил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-она и
1-(4-фторбензил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-она.
41. Применение соединения по п.39 или 40, для получения лекарственного средства для усиления стабилизации индуцируемого гипоксией фактора-1 (HIF-1) у субъекта.
42. Применение соединения по п.39 или 40, для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, выбранного из заражения микроорганизмом, анемии, диабета, сепсиса, заболевания периферических сосудов, раны или гипертензии.
43. Применение соединения по п.39 или 40, для получения лекарственного средства для лечения рака у субъекта.
44. Применение соединения по п.39 или 40, для получения лекарственного средства для повышения эффективности вакцины.
45. Фармацевтическая композиция, содержащая:
A) ингибитор HIF-1α 4-пролилгидроксилазы, представляющий соединение формулы
2
2
в которой L выбран из CH или SO;
R представляет собой от 0 до 5 заместителей водорода, причем упомянутый заместитель выбран из галогена, метила и метокси;
индекс n представляет собой целое число от 0 до 5; или
его фармацевтически приемлемую соль; и
B) один или более вспомогательных веществ.
46. Композиция по п.45, в которой ингибитор HIF-1α 4-пролилгидроксилазы выбран из:
1-(2-хлорбензил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-она;
1-(3-хлорбензил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-она;
1-(4-хлорбензил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-она;
1-(2-фторбензил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-она;
1-(3-фторбензил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-она и
1-(4-фторбензил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-она.