РЕКОНСТРУИРОВАННЫЕ СУРФАКТАНТЫ ЛЕГКИХ

1. Реконструированный сурфактант, включающий
фосфолипидную смесь;
полипептидный аналог нативного сурфактантного белка SP-B; и
полипептидный аналог нативного сурфактантного белка SP-C, представленный общей формулой:
P
P
P
IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLΩGL (I),
где Ω означает аминокислоту, выбираемую из группы, состоящей из М или М, окисленного в положении атома серы, I, L и nL (норлейцин);
р означает 0 или 1;
при этом указанная фосфолипидная смеcь включает:
i) DPPC в количестве 50% мас.;
ii) POPG в количестве 10% мас.; и
iii) природную фракцию ненасыщенных фосфолипидов в количестве 40% мас., по существу состоящую из:
30-50% POPC, 10-20% PLPC, 4-10% Р(:1)ОРС, 5-8% SLPC, 5-8% DOPC, 1-3% SAPC, 5-15% SOPC, 1-2% PAPC, 1-3% PDPC, 0-3,5% SOPE, 0-8% SAPE, 0-4% SLPE, 0-2,5% PLPE, 0-3,5% POPE, 0-2,0% LAPE, 0-2,0% LLPE, 0-10% PSM;
все количества, указанные в пунктах i), ii) и iii) вычислены на основании общей массы фосфолипидной смеси.
2. Реконструированный сурфактант по п. 1, в котором полипептидный аналог нативного сурфактантного белка SP-C имеет последовательность, представленную формулой:
IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLLGL (Ic).
3. Реконструированный сурфактант по п. 1 или 2, в котором полипептидный аналог нативного сурфактантного белка SP-B представлен общей формулой (II):
f
(FPθPLPY)CΔLCRALIKRIQAΩIPKGGRΩLPQLVCRLVLФCS (II),
где θ означает аминокислотный остаток, выбираемый из группы, состоящей из L, I и С, предпочтительно С; и
Δ означает аминокислотный остаток, выбираемый из группы, состоящей из W, I и L, предпочтительно W;
Ω означает аминокислотный остаток, независимо выбираемый из группы, состоящей из M, I, L и nL, предпочтительно L;
Ф означает аминокислотный остаток, выбираемый из группы, состоящей из R и Т, предпочтительно R;
f означает целое число, равное 0 или 1.
4. Реконструированный сурфактант по п. 3, в котором полипептидный аналог формулы (II), где f равно 0, выбирают из группы последовательностей, представленных формулами:
CWLCRALIKRIQAMIPKGGRMLPQLVCRLVLRCS (IIa)
CLLCRALIKRIQAMIPKGGRMLPQLVCRLVLRCS (IIb)
CWLCRALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS (IIc)
CLLCRALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS (IId).
5. Реконструированный сурфактант по п. 3, в котором полипептид формулы (II), где f равно 1, выбирают из группы последовательностей, представленных формулами:
FPCPLPYCWLCRALIKRIQAMIPKGGRMLPQLVCRLVLRCS (IIe)
FPIPLPYCWLCRALIKRIQAMIPKGGRMLPQLVCRLVLRCS (IIf)
FPCPLPYCWLCRALIKRIQAMIPKGGRMLPQLVCRLVLRCS (IIg)
FPIPLPYCWLCRALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS (IIh).
6. Реконструированный сурфактант по п. 1 или 2, в котором полипептидный аналог нативного сурфактантного белка SP-B представлен общей формулой (III):
q
XΔLСRALIКRFNRYLTPQLVСRLVLRФΣ (III),
где Х означает аминокислотный остаток, выбираемый из группы, состоящей из С, А и G, предпочтительно С;
Δ означает аминокислотный остаток, выбираемый из группы, состоящей из W, L, nL и I, предпочтительно W или L;
Ф означает аминокислотный остаток, выбираемый из группы, состоящей из С, А и G, предпочтительно С;
Σ означает аминокислотный остаток, выбираемый из группы, состоящей из S, G и А;
q означает 0 или 1.
7. Реконструированный сурфактант по п. 6, в котором полипептид выбирают из группы последовательностей, представленных формулами:
CLLCRALIKRFNRYLTPQLVCRLVLRC (IIIa)
CWLCRALIKRFNRYLTPQLVCRLVLRC (IIIb)
ALLCRALIKRFNRYLTPQLVCRLVLRAA (IIIc)
GLLCRALIKRFNRYLTPQLVCRLVLRGG (IIId).
8. Реконструированный сурфактант по п. 1 или 2, в котором природная фракция ненасыщенных фосфолипидов является L-α-фосфатидилхолином, выделенным из яичного желтка.
9. Фармацевтический состав, содержащий реконструированный сурфактант по любому из пп. 1-8, который находится в форме раствора, дисперсии, суспензии или сухого порошка, необязательно в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.
10. Фармацевтический состав по п. 9, где указанный состав находится в форме водной суспензии.
11. Фармацевтический состав по п. 10, в котором реконструированный скрфактант присутствует в концентрации 5-100 мг/мл водной суспензии.
12. Набор, включающий:
а) реконструированный сурфактант по любому из пп. 1-8 в форме порошка в виде первой стандартной лекарственной формы;
b) фармацевтически приемлемый носитель в виде второй стандартной лекарственной формы; и
с) емкость для указанных первой и второй лекарственных форм.
13. Реконструированный сурфактант по любому из пп. 1-8, предназначенный для использования в качестве лекарственного средства.
14. Реконструированный сурфактант по любому из пп. 1-8, предназначенный для лечения или профилактики респираторного дистресс-синдрома (RDS) у недоношенных младенцев либо для лечения или профилактики других заболеваний, обусловленных недостаточностью или дисфункцией сурфактанта.
15. Реконструированный сурфактант по п. 14, где заболевание включает RDS у взрослых (ARDS), синдром мекониевой аспирации (MAS) и бронхолегочную дисплазию (BPD).