СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-АРИЛ-6,7,11,12-ТЕТРАОКСА-9-АЗАСПИРО[4.7]ДОДЕКАНОВ
METHOD FOR PREPARING 9-ARYL-6,7,11,12-TETRAOX-9-AZASPHIRO[4.7]DODECANES

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения 9-арил-6,7,11,12-тетраокса-9-азаспиро[4.7]додеканов общей формулы (1)
N-Содержащие тетраоксаны применяются в медицине в качестве препаратов, обладающих противомалярийной (Opsenica I., Opsenica D., Lanteri C.A., Anova L., Milhous W.K., Smith K.S., Solaja B.A. // J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 51. - p. 2261-2266), противоопухолевой и антигельминтной активностью (Vennerstrom J.L., Arbe-Barnes S., Brun R., Chavman S.A., Chiv F.C.K. // Nature. - 2004. - Vol. 430. - p. 900-904).
Известен способ получения 1,2,4-диоксазолидинов формулы (3а-с) с выходом 60-80% окислением раствора соответствующих иминов (2а-с) в смеси петролейного эфира и бензола кислородом воздуха при - 15-20°C (Hawkins, Е.G.Е. // J. Chem. Soc. (С). - 1971. - Р. 160-166) по схеме
Известным способом не могут быть получены 9-арил-6,7,11,12-тетраокса-9-азаспиро[4.7]додеканы общей формулы (1).
Известен способ получения бициклических 1,2,4-диоксазолидинов формулы (5) окислением озоном производных индена (4а-е) в присутствии первичных аминов при -70°C (Y. Ushigoe, S. Satake, A. Masuyama, M. Nojima, K.J. McCullough // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1997. - P. 1939-1942).
Известным способом не могут быть получены 9-арил-6,7,11,12- тетраокса-9-азаспиро[4.7]додеканы общей формулы (1).
2
2
Известен способ получения 1,2,4-диоксазолидин-3,5-диона формулы (7) - перспективного соединения с точки зрения промышленного применения в качестве инициатора свободно-радикальной полимеризации (Hagemann, Н. // Angew. Chem., Int. Ed. - 1981. - V. 20. - №9. - P. 784). Реакцию проводили действием НО в щелочных условиях на N-метилиминодикарбонилдихлорид (6)
Известным способом не могут быть получены 9-арил-6,7,11,12-тетраокса-9-азаспиро[4.7]додеканы общей формулы (1).
Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о селективном получении 9-арил-6,7,11,12-тетраокса-9-азаспиро[4.7]додеканов формулы (1).
Предлагается новый способ селективного получения 9-арил-6,7,11,12-тетраокса-9-азаспиро[4.7]додеканов общей формулы (1).
3
3
2
3
3
2
Сущность способа заключается во взаимодействии o-, м-, п-фторанилинов с 6,7,9,11,12-пентаоксаспиро[4.7]додеканом в присутствии катализатора Sm(NO)⋅6HO, взятыми в мольном соотношении фторанилин:6,7,9,11,12-пентаоксаспиро[4.7]додекан:Sm(NO)⋅6HO = 10:(10-12):(0.3-0.7), предпочтительно 10:11:0.5, при комнатной температуре (20°C) и атмосферном давлении в тетрагидрофуране в качестве растворителя в течение 4-6 ч. Выход 9-арил-6,7,11,12-тетраокса-9-азаспиро[4.7]додеканов (1) составляет 84-95%. Реакция протекает по схеме
9-Арил-6,7,11,12-тетраокса-9-азаспиро[4.7]додеканы (1) образуются только лишь с участием о-, м-, п-фторапилинов и 6,7,9,11,12-пентаоксаспиро[4.7]додекана. В присутствии других соединений первичных аминов (например, алкиламины, гетариламины) целевые продукты (1) не образуются. Без катализатора реакция не идет.
3
3
2
3
3
2
Проведение указанной реакции в присутствии катализатора Sm(NO)⋅6HO больше 7 мол. % не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора Sm(NO)⋅6HO менее 3 мол. % снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20°C. При температуре выше 20°C (например, 60°C) снижается селективность реакции и увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°C (например, -10°C) снижается скорость реакции. Опыты проводили в тетрагидрофуране, т.к. в нем хорошо растворяются исходные реагенты.
Существенные отличия предлагаемого способа.
В известном способе реакция идет с участием в качестве исходных соединений N-метилиминодикарбонилдихлорида, перекиси водорода в присутствии NaOH. Способ не позволяет получать 9-арил-6,7,11,12-тетраокса-9-азаспиро[4.7]додеканы (1).
3
3
2
В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются фторанилины и 6,7,9,11,12-пентаоксаспиро[4.7]додекан, а Sm(NO)⋅6HO применяется в каталитических количествах. В отличие от известных способов, предлагаемый способ позволяет синтезировать индивидуальные 9-арил-6,7,11,12-тетраокса-9-азаспиро[4.7]додеканы (1).
Способ поясняется следующими примерами.
3
3
2
ПРИМЕР 2. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона помещают 5 мл тетрагидрофурана, 0.06 г (0.5 ммоль) Sm(NO)⋅6HO, 1.11, г (10 ммоль) м-фторанилина, 1.76 г (11 ммоль) 6,7,9,11,12-пентаоксаспиро[4.7]додекана (N.N. Makhmudiyarova, G.M. Khatmullina, R.Sh. Rakhimov, A.G. Ibragimov, and U.M. Dzhemilev. Arkivoc, 2016, V, pp. 427-433). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (~20°C) в течение 5 ч. Из реакционной массы выделяют 9-(м-фторфенил)-6,7,11,12-тетраокса-9-азаспиро[4.7]додекан с выходом 89%. Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.
Все опыты проводили в тетрагидрофуране при комнатной температуре (~20°C).
H
6
2
2
C
3
2
2
2
Спектральные характеристики 9-(о-фторфенил)-6,7,11,12-тетраокса-9-азаспиро[4.7]додекана: δ (400 MHz, DMSO-d, 25°C) 1.41-1.95 (m, 12H, НС), 5.11-5.12 (м, 4H, OHCN), 6.65-7.23 (м, 4H, HC); δ (100-MHz, CDCl, 25°C) 22.57 (СН), 33.25 (CH), 85.27 (OCHN), 119.52 (C). 112.21 (CH, J=20), 115.28 (CH, J=20), 130.79 (CH, J=8); 148.56 (С), 164.02 (CH; J=190).
H
6
2
2
C
6
2
2
2
Спектральные характеристики 9-(м-фторфенил)-6,7,11,12-тетраокса-9-азаспиро[4.7]додекана: δ (400 MHz, DMSO-d, 25°C) 1.46-1.59 (m, 8H, НС), 5.44 (д, 4Н, OHCN), 6.72-7.27 (м, 4Н, НС); δ (100 MHz, DMSO-d, 25°C) 24.26 (СН), 32.99 (СН), 85.55 (OCHN), 103.87 (CH, J=20), 107.44 (CH, J=20), 119.20 (С), 130.82 (CH, J=8), 148.92 (CH, J=8), 163.31 (CH, J=191).
H
6
2
2
C
6
2
2
2
Спектральные характеристики 9-(п-фторфенил)-6,7,11,12-тетраокса-9-азаспиро[4.7]додекана: δ (400 MHz, DMSO-d, 25°C) 1.47-1.59 (m, 8H, НС), 5.42 (уш.с, 4Н, OHCN), 7.07-7.12 (м, 4Н, НС); δ (100 MHz, DMSO-d, 25°C) 24.28 (CH), 32.98 (СН), 86.35 (OCHN), 115.72 (CH, J=18), 119.12 (CH, J=6), 119.77 (С), 143.89 (CH, J=8), 157.58 (CH, J=189).