ГИБКИЕ ПРЕССОВАННЫЕ ВНУТРИВЛАГАЛИЩНЫЕ КОЛЬЦА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ И УСТАНОВКА ДЛЯ ИХ ПРОИЗВОДСТВА
FLEXIBLE PRESS-FORMED INTRAVAGINAL RINGS, METHODS OF PRODUCTION AND APPLICATION, PRODUCTION UNIT

Предпосылки изобретения
Область изобретения
Настоящее изобретение касается гибких прессованных внутривлагалищных колец, содержащих по существу гомогенную прессованную смесь, включающую полиметакрилат, пластификатор, загуститель и активный агент, и способа их применения. Настоящее изобретение касается также способа получения и установки для получения гибких прессованных внутривлагалищных колец, использующей устройство для механического прессования.
Прототипы
Внутривлагалищная доставка лекарств представляет собой все более и более используемый способ введения лекарства. Дозированные формы для внутривлагалищного введения могут обеспечить хорошую адсорбцию активных агентов, а также возможность избежать эффекта первого прохождения через печень. В результате, внутривлагалищная доставка является эффективным способом введения многих типов активных агентов. Внутривлагалищно вводимые активные агенты могут предназначаться для прямой диффузии через вагинальные ткани с целью обеспечения локального действия или могут абсорбироваться через слизистую оболочку вагинального тракта, например, для обеспечения системного действия. Кроме того, существуют многочисленные состояния внутри и вне вагинального и/или мочеполового тракта, такие как гормональные дисфункции, воспаление, инфекция, боль и недержание, которые можно лечить посредством внутривлагалищного введения фармацевтически активных агентов.
Среди нескольких способов внутривлагалищной доставки лекарств в данной области, таких как, например, использование внутривлагалищных колец, внутриматочных устройств и внутривлагалищных пессариев (смотри, например, патенты США №№4823814; 4607630; 4553972; 4286587 и 4249531), внутривлагалищные кольца обеспечивают универсальный, комфортабельный метод доставки активных агентов внутривлагалищным способом.
Однако в данной области существует потребность в усовершенствованных внутривлагалищных кольцах, способных сохранять активные агенты в вагинальном и/или мочеполовом тракте в течение длительных периодов времени, делая возможной максимальную и равномерную абсорбцию активного агента при желательной локализации внутри вагинального и/или мочеполового тракта.
В данной области также существует потребность в способе и оборудовании по производству гибких прессованных внутривлагалищных колец по настоящему изобретению. Вообще известно получение предметов в форме кольца формованием или прессованием. Существует прессовальная технологическая установка для производства таблеток в виде кольца в малом масштабе (смотри, например, патент США №5672313), но имеется потребность в прессовальном технологическом оборудовании, на котором можно получить гибкий прессованный предмет в виде кольца, имеющий размер внутривлагалищного кольца.
Краткое содержание изобретения
Настоящее изобретение касается гибкого прессованного внутривлагалищного кольца, содержащего по существу гомогенную прессованную смесь, включающую полиметакрилат, пластификатор, загуститель и активный агент, где загуститель присутствует при концентрации примерно от 2 до 20% массы гибкого прессованного внутривлагалищного кольца.
Настоящее изобретение касается также терапевтического набора, включающего гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо по настоящему изобретению и инструкции по введению гибкого прессованного внутривлагалищного кольца женщине-пациенту.
Настоящее изобретение касается также способа доставки активного агента субъекту, причем указанный способ включает вагинальное введение гибкого прессованного внутривлагалищного кольца субъекту, при котором гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо содержит по существу гомогенную прессованную смесь, включающую полиметакрилат, пластификатор, загуститель и активный агент.
Настоящее изобретение касается также способа получения гибкого прессованного внутривлагалищного кольца, причем указанный способ включает:
смешивание полиметакрилата, имеющего температуру стеклования, пластификатора, загустителя и активного агента при температуре выше температуры стеклования полиметакрилата с образованием по существу гомогенной смеси; и
прессование по существу гомогенной смеси при температуре ниже температуры стеклования смеси с получением гибкого прессованного внутривлагалищного кольца.
Настоящее изобретение касается также продукта, полученного способом по настоящему изобретению.
В некоторых вариантах способ по настоящему изобретению дополнительно включает охлаждение по существу гомогенной смеси до температуры ниже температуры стеклования смеси.
В некоторых вариантах способ по настоящему изобретению дополнительно включает отверждение гибкого прессованного внутривлагалищного кольца.
В некоторых вариантах отверждение включает нагревание гибкого прессованного внутривлагалищного кольца до температуры выше температуры стеклования смеси.
В способе по настоящему изобретению прессование может включать:
обеспечение прессовальной технологической установки, включающей пресс-форму, верхний пуансон, нижний пуансон и центровой стержень;
выгрузку по существу гомогенной смеси в пресс-форму;
прессование смеси между верхним пуансоном и нижним пуансоном с получением гибкого прессованного внутривлагалищного кольца;
разъединение верхнего и нижнего пуансона после прессования и
выталкивание гибкого прессованного внутривлагалищного кольца из пресс-формы.
В некоторых вариантах нижний пуансон имеет цилиндрический канал, и центровой стержень вставляют в цилиндрический канал и регулируют до необходимого положения. В некоторых вариантах цилиндрический канал и центровой стержень имеют резьбу для регулировки центрового стержня до необходимого положения. В некоторых вариантах верхний пуансон имеет полость, и при прессовании центровой стержень входит в полость верхнего пуансона. В некоторых вариантах пресс-форма имеет полость, и диаметр полости определяет размер внешнего диаметра гибкого прессованного внутривлагалищного кольца. В некоторых вариантах центровой стержень имеет диаметр, и этот диаметр центрового стержня определяет размер внешнего диаметра гибкого прессованного внутривлагалищного кольца.
В некоторых вариантах полиметакрилат имеет температуру стеклования примерно от 10 до 50°C. Полиметакрилаты, подходящие для использования по настоящему изобретению, включают (но не ограничены этим) поли(н-бутил)метакрилат, поли(изопропил)метакрилат, поли(этил)метакрилат, поли(бутил)метакрилат, поли(пропил)метакрилат, поли(гексил)метакрилат и их комбинации.
Пластификаторы, подходящие для использования по настоящему изобретению, включают (но не ограничены этим) дибутилсебакат, триэтилцитрат, касторовое масло, триацетин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, гидрированное растительное масло, цетиловый спирт, цетилстеариловый спирт, жирные кислоты, глицериды и триглицериды, полиоксиэтилен гликоли, бутиллактат, этилгликолат, этиллактат, сорбитлактат, 1,2-бутиленгликоль, блокполимеры и их комбинации.
В некоторых вариантах полиметакрилат и пластификатор присутствуют при массовом соотношении примерно от 1:1 до 9:1. В некоторых вариантах полиметакрилат и пластификатор присутствуют при массовом соотношении примерно от 2:1 до 7:1. В некоторых вариантах полиметакрилат и пластификатор присутствуют при массовом соотношении примерно от 3:1 до 6:1. В некоторых вариантах полиметакрилат и пластификатор присутствуют при массовом соотношении примерно от 3:1 до 5:1. В некоторых вариантах полиметакрилат и пластификатор присутствуют при массовом соотношении примерно 4:1.
Загустители, подходящие для использования по настоящему изобретению, включают (но не ограничены этим) пирогенный кремнезем, коллоидный диоксид кремния, силикат кальция, желатинированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, тальк, стеарат магния и их комбинации.
Активные агенты, подходящие для использования по настоящему изобретению, включают (но не ограничены этим) простагландин, агент от недержания мочи, анальгетик, противовоспалительный агент, гормональный агент, противомикробный, анестетик, агент против остеопороза, пептидный гормон, фермент и их комбинации.
В некоторых вариантах гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо по настоящему изобретению дополнительно включает фармацевтически приемлемый наполнитель, выбранный из группы, включающей: разбавитель, связующее, лубрикант, антиоксидант и их комбинации.
Краткое описание рисунков
На ФИГ.1А и 1В приведены проекции гибкого прессованного внутривлагалищного кольца по настоящему изобретению. На ФИГ.1 представлен "вид сверху". На ФИГ.1В представлен "вид сбоку".
На ФИГ.2-6 приведены проекции прессовальной технологической установки, используемой для производства гибкого прессованного внутривлагалищного кольца по настоящему изобретению.
На ФИГ.2 представлен вид верхнего пуансона.
На ФИГ.3 представлен вид нижнего пуансона.
На ФИГ.4 представлен вид центрового стержня.
На ФИГ.5 представлен вид пресс-формы.
На ФИГ.6 приведено схематическое изображение эжектора пресс-формы.
На ФИГ.7 представлено поперечное сечение прессовальной технологической установки перед прессованием.
На ФИГ.8 представлено поперечное сечение прессовальной технологической установки во время прессования.
На ФИГ.9 приведена технологическая схема процесса, представляющая процесс смешивания, прессования и отверждения гибкого прессованного внутривлагалищного кольца по настоящему изобретению.
На ФИГ.10 приведена технологическая схема процесса, представляющая процесс прессования смеси с получением гибкого прессованного внутривлагалищного кольца по настоящему изобретению.
Подробное описание изобретения
Везде в настоящем раскрытии все величины, выраженные в процентах, соотношения, ассоциации и подобное являются "массовыми", пока не указано по-другому. Используемое здесь обозначение "весовой" является синонимом обозначения "массовый" и указывает, что приведенное здесь соотношение или процент определен на основании массы, а не объема, плотности или какого-либо другого измерения.
Используемое здесь выражение "примерно" при использовании в сочетании с процентным или другим численным количеством обозначает величину плюс или минус 10% от этого процентного или другого численного количества. Например, выражение "примерно 80%" будет включать 80% плюс или минус 8%.
Фармацевтические композиции
Настоящее изобретение касается гибкого прессованного внутривлагалищного кольца, содержащего по существу гомогенную прессованную смесь, включающую полиметакрилат, пластификатор, загуститель и активный агент.
"Внутривлагалищное кольцо", как подразумевается, включает объекты круглой или тороидальной формы, которые предполагают введение или применение активного агента в вагинальном и/или мочеполовом тракте, включая, например, влагалище, шейку или матку женщины. Внутривлагалищное кольцо по настоящему изобретению можно прессовать в виде разнообразных структур, включая тороид, подходящий для введения внутрь или применения вокруг влагалища, шейки или матки женщины.
Выражение "гомогенный" относится к композиции, например, гибкому прессованному внутривлагалищному кольцу, которое имеет по существу равномерное распределение ингредиентов внутри объекта (то есть гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо по настоящему изобретению не имеет градиента состава или многослойной структуры).
Термин "смесь" касается композиции, содержащей два или более ингредиентов. Таким образом, выражение "гомогенная смесь" касается композиции двух или более ингредиентов, в которой ингредиенты распределены по существу равномерно. Например, выражение "гомогенная смесь полиметакрилата, пластификатора, загустителя и активного агента" обозначает полиметакрилат, пластификатор, загуститель и активный агент, которые по существу равномерно распределены внутри смеси (то есть отсутствуют сегменты, области или участки смеси с существенно отличающимися количествами какого-либо из ингредиентов).
В некоторых вариантах по существу гомогенная смесь может содержать "композиционный материал". Используемый здесь термин "композиционный" относится к материалу, в котором ингредиенты не растворяются или не соединяются полностью, но который образует по существу гомогенный материал (то есть материал, не содержащий слоистой структуры или градиента состава), макроструктура которого (то есть структура масштаба примерно от 1 мм или более) обеспечивает максимальные эксплуатационные характеристики (например, пластичность, модуль упругости, температуру стеклования и др.).
Выражение "прессованная" относится к смеси, которая плотно сжата или расплавлена под давлением. Прессованная смесь имеет плотность, которая больше плотности смеси до прессования. Прессованная смесь может иметь форму, отличную от формы смеси до прессования. В некоторых вариантах прессованная смесь может иметь структуру, которой свойственна упругая деформация. В некоторых вариантах прессование по существу гомогенной смеси с получением прессованной смеси можно осуществить методом компрессионного формования или, по-другому, используя матричный пресс.
Прессованные внутривлагалищные кольца по настоящему изобретению являются гибкими. Выражение "гибкий" относится к способности легко сгибаться или к способности твердого образца противодействовать напряжению и растяжению без повреждения или разрыва. Напряжение - это сила, приложенная на единицу площади поперечного сечения, которая вызывает деформацию. Эффектом приложения напряжения является деформация или растяжение. Растяжение - это удлинение или увеличение длины твердого образца относительно его исходной длины. Таким образом, определение процента удлинения, на которое способен твердый образец до разрыва, является показателем гибкости твердого образца. Чем больше процент удлинения твердого образца, тем более гибким является данный твердый образец. Определение механических свойств твердых веществ раскрыто, например, в "Polymer Science", Chapter 20, Physical Pharmacy, 4th ed., Martin, Alfred, et al., eds., pp.575-578 (1993).
0
0
0
% удлинения (% растяжения) гибкого прессованного внутривлагалищного кольца можно исследовать, используя, например, динамический механический анализатор (DMA) Q 800 (TA Instruments, New Castle, DE) или Instron 5542 (Wilson/Shore Instruments, Canton, MA). Кривые растяжение-время и % удлинения можно получить при простом низком напряжении и времени сдвига. Эффектом приложения напряжения является деформация или растяжение. Растяжение при растягивающем усилии называется удлинением. Удлинение (%)=[(L-L)/ L]×100, где L обозначает длину при данном напряжении при растяжении, и L обозначает исходную длину гибкой твердой дозированной формы.
В некоторых вариантах процент удлинения гибкого прессованного внутривлагалищного кольца по настоящему изобретению при напряжении примерно 1 миллипаскаль (мПа) в течение примерно 1 мин может составлять (но не ограничен этим) примерно от 10 до 200%, примерно от 30 до 170%, примерно от 40 до 150%, примерно от 50 до 125% или примерно от 100 до 120%. Процент удлинения гибкого прессованного внутривлагалищного кольца по настоящему изобретению при напряжении примерно 0,5 мПа в течение примерно 5 мин может составлять (но не ограничен этим) примерно от 10 до 200%, примерно от 30 до 170%, примерно от 40 до 150%, примерно от 50 до 125% или примерно 90 до 100%. Процент удлинения гибкого прессованного внутривлагалищного кольца по настоящему изобретению при напряжении примерно 0,5 мПа в течение примерно 2 мин может составлять (но не ограничен этим) примерно от 10 до 200%, примерно от 30 до 170%, примерно от 40 до 150%, примерно от 50 до 125% или примерно от 70 до 80%. Процент удлинения гибкого прессованного внутривлагалищного кольца по настоящему изобретению при напряжении примерно 0,75 мПа в течение примерно 1 мин может составлять (но не ограничен этим) примерно от 10 до 200%, примерно от 30 до 170%, примерно от 40 до 150%, примерно от 50 до 125% или примерно от 70 до 80%. Процент удлинения гибкого прессованного внутривлагалищного кольца по настоящему изобретению при напряжении примерно 0,5 мПа в течение примерно 1 мин может составлять (но не ограничен этим) примерно от 10 до 200%, примерно от 25 до 170%, примерно от 30 до 150%, примерно от 40 до 100% или примерно от 60 до 70%.
В некоторых вариантах гибкие прессованные внутривлагалищные кольца также являются эластичными. Например, гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо по настоящему изобретению может легко деформироваться или сгибаться, например, при сдавливании пальцами (например, при сдавливании пальцами с противоположных сторон кольца) и после удаления давления возвращаться к своей исходной форме. Пластические свойства внутривлагалищного кольца по настоящему изобретению особенно важны и полезны для повышения комфорта пользователя при применении внутривлагалищного кольца и простоты введения и удаления кольца.
Настоящее изобретение касается гибких прессованных композиций, содержащих полиметакрилат. "Полиметакрилат" представляет собой полимер, имеющий следующую структуру I:
1
1
1
1
2
18
2
12
2
6
где n>2 и R обозначает алкильный заместитель. В некоторых вариантах n равно от 100 примерно до 3000, от 200 примерно до 2500 или от 300 примерно до 2000. В некоторых вариантах n равно от 500 примерно до 2000, от 1000 примерно до 2000 или от 1500 примерно до 2000. Полиметакрилаты, подходящие для использования по настоящему изобретению, включают (но не ограничены этим) соединения, в которых R обозначает C-C линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, или в некоторых вариантах R обозначает C-C линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу. В некоторых вариантах R обозначает C-C линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу.
Линейные и разветвленные полиметакрилаты для использования по настоящему изобретению включают (но не ограничены этим) поли(этил)метакрилат, поли(изопропил)метакрилат, поли(пропил)метакрилат, поли(бутил)метакрилат, поли(н-бутил)метакрилат, поли(гексил)метакрилат, поли(н-гексил)метакрилат, поли(н-гептил)метакрилат, поли(этилгексил)метакрилат, поли(н-децил)метакрилат, поли(изодецил)метакрилат, поли(лаурил)метакрилат, поли(стеарил)метакрилат и их комбинации.
Примеры циклических алкилполиметакрилатов включают (но не ограничены этим) поли(циклогексил)метакрилат, поли(бензил)метакрилат, поли(изоборнил)метакрилат, поли(адамантил)метакрилат, поли(дициклопентенилоксиэтил)метакрилат, поли(дициклопентенил)метакрилат, поли(дициклопентенил)акрилат, 3,3,5-триметилциклогексилметакрилат, 4-трет-бутилциклогексилметакрилат и их комбинации.
В некоторых вариантах можно использовать сшивающий агент. Полезные сшивающие агенты включают: этиленгликольдиметакрилат, 1,4-бутандиолдиметакрилат, 1,3-бутандиолдиметакрилат, триэтиленгликольдиметакрилат, тетраэтиленгликольдиметакрилат, полиэтиленгликоль-400 диметакрилат, неопентилгликольдиметакрилат, бисфенолдиметакрилат, этилированный бисфенолдиметакрилат, триметилолпропантриметакрилат, трипропиленгликольакрилат и их комбинации.
Handbook of Pharmaceutical Excipients
Кроме того, специалист в данной области признает, что в настоящем изобретении можно использовать другие полиметакрилаты, включая вещества, перечисленные в работе , Pharmaceutical Press 4th Ed. (2003), которая включена здесь в виде ссылки во всей своей полноте. Без ограничения какой-либо конкретной теорией полиметакрилат в некоторых вариантах является биосовместимым. Термин "биосовместимый" относится к способности совместного существования полиметакрилата с живыми тканями, не нанося вреда.
В некоторых вариантах гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо по настоящему изобретению содержит полиметакрилат при концентрации примерно от 5 до 95% массы гибкого прессованного внутривлагалищного кольца. В некоторых вариантах гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо по настоящему изобретению содержит полиметакрилат при концентрации примерно от 25 до 95% масс. или, по-другому, примерно от 50 до 90% массы гибкого прессованного внутривлагалищного кольца. В некоторых вариантах гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо по настоящему изобретению содержит полиметакрилат при концентрации примерно от 60 до 85% масс. или, по-другому, примерно 75% массы гибкого прессованного внутривлагалищного кольца.
"Пластификатор" представляет собой вещество, которое можно добавлять к полимеру или смеси полимеров для повышения его мягкости и/или гибкости. Пластификаторы, подходящие для использования по настоящему изобретению, включают (но не ограничены этим) дибутилсебакат, триэтилцитрат, касторовое масло, триацетин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, гидрированное растительное масло (например, Lubritab, Penwest Pharmaceutics Co., Patterson, NJ), цетиловый спирт, цетилстеариловый спирт, жирные кислоты, глицериды и триглицериды, полиоксиэтиленгликоли, бутиллактат, этилгликолат, этиллактат, сорбитлактат, 1,2-бутилен гликоль, блоксополимеры и их смеси.
В некоторых вариантах гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо по настоящему изобретению содержит пластификатор при концентрации примерно от 1 до 50% массы гибкого прессованного внутривлагалищного кольца. В некоторых вариантах гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо по настоящему изобретению содержит пластификатор при концентрации примерно от 5 до 40% масс. или, по-другому, примерно от 10 до 30% массы гибкого прессованного внутривлагалищного кольца. В некоторых вариантах гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо по настоящему изобретению содержит пластификатор при концентрации примерно от 15 до 20% массы гибкого прессованного внутривлагалищного кольца.
g
g
g
g
В некоторых вариантах по настоящему изобретению полиметакрилат, смесь полиметакрилатов или смесь полиметакрилата и пластификатора может быть выбрана на основании температуры стеклования полиметакрилата, смеси полиметакрилатов или смеси полиметакрилата и пластификатора. Выражение "температура стеклования" или "T" относится к температуре, при которой полимер, например, полиметакрилат, трансформируется из состояния, подобного твердому стеклу, в состояние, подобное мягкой резине. В настоящем изобретении можно использовать полиметакрилаты с широким диапазоном температур T. В некоторых вариантах T может представлять собой параметр, полезный для выбора полиметакрилата или его смеси, для использования по настоящему изобретению. Например, T гомогенной смеси можно регулировать, влияя на параметры обработки, такие как температура отверждения гибкого прессованного вагинального кольца, а также характеристики самого гибкого прессованного вагинального кольца, такие как, например, гибкость и мягкость.
g
g
g
g
g
В некоторых вариантах полиметакрилат, подходящий для использования по настоящему изобретению, имеет T примерно от 10 до 50°C. В некоторых вариантах полиметакрилат, подходящий для использования по настоящему изобретению, имеет T примерно от 10 до 45°C. В некоторых вариантах полиметакрилат, подходящий для использования по настоящему изобретению, имеет T примерно от 10 до 40°C. В некоторых вариантах полиметакрилат, подходящий для использования по настоящему изобретению, имеет T примерно от 10 до 30°C. В некоторых вариантах полиметакрилат, подходящий для использования по настоящему изобретению, имеет T примерно от 20 до 40°C.
g
g
В некоторых вариантах T полиметакрилата или его смеси можно использовать для определения массового количества пластификатора, которое следует добавить к гомогенной по существу смеси по настоящему изобретению. Например, если T полиметакрилата для использования по настоящему изобретению повышается, то массовое количество пластификатора, добавляемого к смеси, возрастает, при сохранении температуры стеклования гомогенной смеси в требуемом диапазоне. В некоторых вариантах в гомогенной по существу смеси, включающей полиметакрилат и пластификатор, присутствует некоторое количество пластификатора, определяемое из условия, что смесь имеет температуру стеклования не выше примерно 80°C. В некоторых вариантах в гомогенной по существу смеси, включающей полиметакрилат и пластификатор, присутствует некоторое количество пластификатора, определяемое из условия, что смесь имеет температуру стеклования не выше примерно 60°C. В некоторых вариантах в гомогенной по существу смеси, включающей полиметакрилат и пластификатор, присутствует некоторое количество пластификатора, определяемое из условия, что смесь имеет температуру стеклования не выше примерно 40°C. В некоторых вариантах в гомогенной по существу смеси, включающей полиметакрилат и пластификатор, присутствует некоторое количество пластификатора, определяемое из условия, что смесь имеет температуру стеклования не выше примерно 37°C (то есть примерно "температуру тела").
В некоторых вариантах соотношение полиметакрилата к пластификатору регулируют на основании массы. В некоторых вариантах гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо содержит полиметакрилат и пластификатор, присутствующие при массовом соотношении примерно от 1:1 до 9:1. В некоторых вариантах гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо содержит полиметакрилат и пластификатор, присутствующие при массовом соотношении примерно от 2:1 до 7:1. В некоторых вариантах гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо содержит полиметакрилат и пластификатор, присутствующие при массовом соотношении примерно от 3:1 до 6:1. В некоторых вариантах гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо содержит полиметакрилат и пластификатор, присутствующие при массовом соотношении примерно от 3:1 до 5:1. В некоторых вариантах гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо содержит полиметакрилат и пластификатор, присутствующие при массовом соотношении примерно 4:1.
2
2
2
g
Термин "загуститель" относится к веществу, которое можно добавлять к полимеру или смеси для улучшения одного или более из его технологических свойств, таких как, например, вязкость. В некоторых вариантах загустители, подходящие для использования по настоящему изобретению, представляют собой волокнистые вещества. В некоторых вариантах загустители, подходящие для использования по настоящему изобретению, представляют собой вещества, способные абсорбировать воду. В некоторых вариантах загустители, подходящие для использования по настоящему изобретению, представляют собой материалы, имеющие высокое соотношение площади поверхности к объему, или, по-другому, большой свободный объем. Например, в некоторых вариантах загуститель, подходящий для использования по настоящему изобретению, может иметь общую площадь поверхности (то есть БЭТ-площадь поверхности) не менее примерно 100 м/г. В некоторых вариантах загуститель, подходящий для использования по настоящему изобретению, может иметь общую площадь поверхности не менее примерно 120 м/г или, по-другому, не менее примерно 150 м/г. В некоторых вариантах загуститель для использования по настоящему изобретению может иметь свободный объем, по меньшей мере, примерно 70% или, по-другому, свободный объем, по меньшей мере, примерно 80%. В некоторых вариантах загуститель может представлять собой тиксотропный агент (то есть агент, который повышает стабильность при стоянии), который может быть полезен для сохранения гомогенности смеси с момента смешивания до прессования. В некоторых вариантах загуститель можно использовать в сопряжении с пластификатором для модификации термоэластичных свойств смеси и/или прессованного кольца. Загуститель может быть также полезен для модификации вязких свойств смеси. Например, бинарную смесь полиметакрилата и пластификатора можно выбрать на основании желательной T смеси, но результирующая смесь может иметь свойства, неподходящие для прессования, например, низкую вязкость. Таким образом, в некоторых вариантах загуститель может повышать вязкостные свойства смеси, делая ее подходящей для прессования. По-другому, загуститель может улучшать одно или более свойств композиции гибкого прессованного кольца.

Загустители, подходящие для использования по настоящему изобретению, включают (но не ограничены этим) пирогенный кремнезем (например, CAB-O-SIL, Cabot Corp., Boston, МА; или AEROSIL, Degussa AG, Frankfurt, Germany), коллоидный диоксид кремния, силикат кальция, желатинированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, стеарат магния и их комбинации.
В некоторых вариантах загустители, подходящие для использования по настоящему изобретению, традиционно используют в композициях прессованных таблеток в качестве агентов скольжения, которые могут снижать трение между прессуемыми композициями и частями машины. Обычно агенты скольжения присутствуют в композиции прессованных таблеток при концентрации примерно от 0,5 до 2% масс. Однако в настоящем изобретении загуститель может присутствовать при концентрации более 2% масс. Например, в некоторых вариантах загуститель присутствует в смеси при концентрации не менее примерно 2% массы смеси. В некоторых вариантах загуститель присутствует в смеси при концентрации примерно от 2 до 20% массы смеси. В некоторых вариантах загуститель присутствует в смеси при концентрации примерно от 5 до 20% массы смеси, или, по-другому, примерно от 5 до 15% массы смеси, или, по-другому, примерно от 5 до 10% массы смеси, или, по-другому, примерно 7,5% массы смеси. Таким образом, кроме уменьшения трения между смесью и частями машины во время смешивания и прессования (то есть действия в качестве агента скольжения) загустители можно использовать для регулирования одного или более термоэластичных или термовязкостных свойств смеси и результирующей композиции гибкого прессованного кольца. В некоторых вариантах загустители делают смесь по настоящему изобретению особенно подходящей для прессования при температурах, подходящих для получения массы, например, при температуре прессования, примерно равной комнатной температуре.
Выражение "активный агент" относится к лекарству, белку, гормону, витамину, питательной добавке или любому другому веществу, предназначенному для использования при терапии, смягчении, лечении или профилактике заболевания или любого другого медицинского состояния. В некоторых вариантах активный агент можно вводить субъекту с целью лечения у субъекта состояния или его симптома. Например, в некоторых вариантах активный агент представляет собой компонент в медицинском соединении, вводимом с целью лечения у субъекта одного или более состояний или их симптомов.
Гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо по настоящему изобретению можно использовать для доставки многочисленных активных агентов различных типов. Активные агенты для использования по настоящему изобретению включают активные агенты, которые оказывают локальное действие, а также системно действующие активные агенты, которые действуют в точке, отдаленной от вагинального или мочеполового тракта. Активные агенты, подходящие для использования по настоящему изобретению, включают (но не ограничены этим) простагландин, агент против недержания мочи, анальгетик, противовоспалительный агент, гормональный агент, противомикробный агент, анестетик, агент против остеопороза, пептидный гормон, фермент и их комбинации. Гормональный агент может включать, например, эстроген или прогестин.
Термин "эстроген" относится к любому из различных природных или синтетических соединений, которые стимулируют развитие женских вторичных половых признаков и промотируют рост и сохранение женской репродуктивной системы; или любому другому соединению, которое имитирует физиологический эффект природных эстрогенов. Эстрогены, подходящие для использования по настоящему изобретению, также включают соединения, которые могут трансформироваться в активные эстрогенные соединения в среде матки. Например, в некоторых вариантах можно вводить сопряженный эстроген из гибкого прессованного внутривлагалищного кольца по настоящему изобретению. Используемый здесь термин "сопряженный" относится к эфиру эстрогена: сульфату, глюкурониду или смешанным эфирам сульфат-глюкуронидам эстрогена. Эстрогены, подходящие для использования по настоящему изобретению, также включают фармацевтически подходящие формы солей эстрогенов. В некоторых вариантах соль может представлять собой соль натрия, калия или 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиола (Tris). В некоторых вариантах эстроген, подходящий для использования по настоящему изобретению, может быть полезен для режимов гормональной заместительной терапии (HRT). В некоторых вариантах эстроген, подходящий для использования по настоящему изобретению, может быть полезен для лечения остеопороза у нуждающегося в этом субъекта.
Термин "прогестин" относится к прогестогену, прогестероноподобному веществу или любому фармацевтически приемлемому веществу из области стероидов, которое обычно обладает прогестероноподобной активностью, включая синтетические стероиды, которые обладают прогестероноподобной активностью. Прогестины, подходящие для использования по настоящему изобретению, могут иметь природное или синтетическое происхождение. Прогестины обычно имеют циклопентанофенантреновое ядро. В некоторых вариантах прогестины для использования по настоящему изобретению могут быть полезны для режимов гормональной заместительной терапии (HRT).
"Простагландин" представляет собой биологически активное соединение, производное полиненасыщенной жирной кислоты, имеющее длину в двадцать атомов углерода. Простагландины классифицируют на основании специфического строения пентанового кольца центральной простагландиновой химической структуры (например, простагландин A, простагландин B, простагландин D, простагландин E, простагландин F и простагландин I). Определенные биологические эффекты классов простагландинов обусловлены отчасти опосредованием их активности простаноидными рецепторами, которые экспрессируются тканеспецифическим образом и специфически распознают различные классы простагландинов. В некоторых вариантах настоящего изобретения активный агент представляет собой замещенный простагландин, синтетический простагландин или аналог простагландина. В некоторых вариантах активный агент представляет собой простагландин, такой как, например, простагландин класса A, E или F, который, как показано, полезен при генерировании сокращений матки. В некоторых вариантах активный агент для использования по настоящему изобретению содержит смесь различных простагландинов, самих по себе или с добавлением гормональных агентов, окситоцина, полипептидов и подобного.
Выражение "агент против недержания мочи" обозначает соединение, которое можно вводить с целью лечения недержания мочи, недержания при напряжении, недержания при побуждении, недержания вследствие переполнения мочевого пузыря, смешанного недержания, рефлекторного недержания, декомпенсированного мочевого пузыря, нестабильности детрузора, гиперрефлексии детрузора, сверхактивного мочевого пузыря, постоянного недержания, дисфункциональной уретры, уретральной гипермобильности или их симптомов. Симптомы, связанные с недержанием мочи, включают (но не ограничены этим) инфекцию мочевого тракта, рецидивные инфекции мочевого тракта, атрофический вагинит, гематурию, тотальный тазовый пролапс, раздражения при опорожнении и их комбинации.
"Анальгетик" представляет собой соединение, используемое для лечения боли у нуждающегося в этом субъекта. Анальгетик, вводимый с использованием гибкого прессованного внутривлагалищного кольца по настоящему изобретению, можно применять для облегчения локальной и/или системной боли у нуждающегося в этом субъекта.
Выражение "противовоспалительный агент" относится к соединению, используемому для лечения воспаления. Противовоспалительные агенты для использования по настоящему изобретению включают (но не ограничены этим) ацетаминофен, апроксен, аспирин, диклофенак, эторолак, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, мефенамовая кислота, мелоксикам, напроксин, нимесулид, пироксикам, сулиндак и их комбинации.
Выражение "гормональный агент" относится к соединению, которое имеет структуру с циклопентанофенантреновым ядром и может оказывать воздействие на метаболизм и/или выведение электролита. Гормональные агенты для использования по настоящему изобретению включают (но не ограничены этим) преднизолон, кортизон, кортизол, триамцинолон и их комбинации.
Выражение "противомикробный агент" относится к соединению, обладающему антибиотической, противогрибковой, противопротозойной и/или протвовирусной активностью. Противомикробные агенты для использования по настоящему изобретению включают (но не ограничены этим) ацикловир, амантадин, амоксициллин, амфотерицин B, ампициллин, атоваквион, азитромицин, цефазолин, цефепим, цефотаксим, цефотетан, цефродоксим, цефтазидим, цефтизоксим, цефтриаксон, цефуроксим, цефалексин, хлорамфеникол, хлоротетрациклин, клотримазол, ципрофлоксацин, кларитромицин, клиндамицин, дапсон, диклоксациллин, доксициклин, эритромицин лактобионат, флуконазол, фоскамет, ганцикловир, гатифлоксацин, имипенем, изониазид, итраконазол, кетоконазол, метронидазол, нафциллин, нитрофурантоин, нистатин, окситетрациклин, пенициллин, пентамидин, пиперациллин, гуинупристин-дальфопристин, рифапин, сульфонамид, тетрациклин, тикарциллин/клавуланат, триметоприм сульфаметоксазол, валацикловир, ванкомицин и их комбинации.
"Анестетик" представляет собой соединение, которое блокирует прохождение болевых импульсов в нервных путях к головному мозгу и индуцирует потерю чувствительности в одном или нескольких участках тела без потери жизненных функций. Анестетики для использования по настоящему изобретению включают (но не ограничены этим) артикаин, беноксинат, бупивакаин, дибукаин, лиокаин, мепивикаин, наепаин, пиперокаин, прокаин, прилокаин, тетракаин и их комбинации.
"Агент против остеопороза" представляет собой соединение, которое может лечить остеопороз, или, по-другому, промотирует повышение плотности костей у нуждающегося в этом субъекта. Агенты против остеопороза для использования по настоящему изобретению включают (но не ограничены этим) кальцитонин, ралоксифен, терипаратид и их комбинации.
"Пептидный гормон" представляет собой соединение, которое имеет пептидную или полипептидную последовательность и демонстрирует эндокринную функциональность.
"Фермент" представляет собой соединение с полипептидной структурой, которое функционирует как биологический катализатор.
В некоторых вариантах гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо дополнительно включает наполнитель. Используемый здесь термин "наполнитель" относится к веществу, которое используют при составлении фармацевтических композиций и которое само по себе обычно имеет небольшую (или не имеет) терапевтическую ценность. Специалист в данной области признает, что по настоящему изобретению можно использовать широкое разнообразие фармацевтически приемлемых наполнителей, включая наполнители, перечисленные в работах Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press 4th Ed. (2003) и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 21st Ed. (2005), которые включены здесь в виде ссылок во всей своей полноте. Используемое здесь выражение "фармацевтически приемлемый" относится к тем соединениям, материалам и/или композициям, которые включены в область правильного медицинского заключения, подходят для контакта с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других возможных осложнений, соответствуя разумному соотношению польза/риск. В частности, наполнители для использования по настоящему изобретению включают (но не ограничены этим) разбавитель, связующее, лубрикант, антиоксидант и их комбинации.
Термин "разбавитель" относится к инертному веществу, которое можно добавлять к гомогенной по существу смеси до прессования для увеличения ее массы, и чтобы сделать смесь более подходящей для прессования в виде гибкого прессованного внутривлагалищного кольца. Разбавители для использования по настоящему изобретению включают любое инертное вещество, подходящее для прессования с полиметакрилатным полимером или его смесями. Разбавители, подходящие для использования по настоящему изобретению, включают (но не ограничены этим) двухосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат кальция, карбонат кальция, сульфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, порошковую целлюлозу, каолин и их комбинации.
Термин "связующее" относится к агенту, который может улучшать когезионные характеристики смеси, например, при прессовании. Связующие, подходящие для использования по настоящему изобретению, включают (но не ограничены этим) полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон (например, повидон) и их комбинации.
Термин "лубрикант" относится к агенту, который может предотвращать адгезию смеси к таким поверхностям как, например, поверхности оборудования для смешивания, пресс-форм и пуансонов. Лубрикант также может снижать трение между частицами в порошковой смеси, а также облегчать удаление (то есть эжекцию) гибкой прессованной смеси из полости пресс-формы после прессования. Лубриканты, подходящие для использования по настоящему изобретению, включают (но не ограничены этим) стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеариновую кислоту, лейцин, глицерилбехенат, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия и их комбинации.
Термин "антиоксидант" относится к агенту, который может предотвращать окисление активного агента, полимера или других ингредиентов, присутствующих во внутривлагалищном кольце или смеси по настоящему изобретению. Антиоксиданты, подходящие для использования по настоящему изобретению, включают (но не ограничены этим) адипиновую кислоту, альфа-липоевую кислоту, аскорбил пальмитат, биотин, бор, бутилированный гидрокситолуол (например, 2,6-ди-трет-бутил-пара-крезол), бутилированный гидроксианизол (например, трет-бутил-4-гидроксианизол), каротиноиды, цитрат кальция, метабисульфат натрия, токоферолы и их комбинации.
100
100
102
100
104
105
104
105
100
104
105
Гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо  по настоящему изобретению показано на ФИГ.1A и ФИГ.1B. Гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо  имеет форму кольца и внутреннее отверстие . Внутривлагалищное кольцо  имеет внешний диаметр (O.D.)  и внутренний диаметр (I.D.) . В некоторых вариантах внешний диаметр  может составлять примерно 2,1 дюйма (4,8 см) и внутренний диаметр может составлять примерно 1,45 дюйма (3,34 см). Однако размеры внутривлагалищного кольца  могут варьироваться: внешний диаметр  примерно от 0,75 дюйма (1,73 см) до 2,5 дюйма (5,8 см) и внутренний диаметр  примерно от 0,5 дюйма (1,2 см) до 2,25 дюйма (5,18 см).
100
106
108
113
106
108
110
112
114
115
114
106
108
Как показано на ФИГ.1B, внутривлагалищное кольцо  имеет верхнюю сторону , нижнюю сторону  и внешнюю сторону . В некоторых вариантах верхняя и нижняя стороны и имеют скошенные ребра и , соответственно, и закругление , имеющее ранты  на каждой стороне закругления . Радиус кривизны закругления может составлять примерно 0,0213 дюйма (0,049 см) и глубина закругления может составлять примерно 0,06 дюйма (0,14 см). Длина рантов может составлять примерно 0,015 дюйма (0,035 см). Однако верхняя и нижняя стороны  и , соответственно, могут быть закругленными, плоскими, элиптическими или любой другой необходимой формы, что должно быть ясно специалисту в данной области.
Способы получения
Настоящее изобретение касается также способа получения гибкого прессованного внутривлагалищного кольца, причем указанный способ включает:
смешивание полиметакрилата, имеющего температуру стеклования, пластификатора, загустителя и активного агента при температуре выше температуры стеклования полиметакрилата с образованием по существу гомогенной смеси, и
прессование по существу гомогенной смеси при температуре ниже температуры стеклования смеси с получением гибкого прессованного внутривлагалищного кольца.
Настоящее изобретение касается также продукта, полученного способом по настоящему изобретению.
По существу гомогенные смеси для использования по настоящему изобретению можно получить, применяя широкое разнообразие способов смешивания ингредиентов, включая любой способ, признанный специалистами по способам перемешивания ингредиентов, который дает в результате по существу гомогенную смесь, подходящую для прессования. Такие способы включают (но не ограничены этим) следующие:
смешивание сухих порошков: сухие ингредиенты, за исключением лубриканта, если таковой присутствует, объединяют и смешивают, используя подходящий миксер диффузионного типа с низким усилием сдвига или другое перемешивающее устройство в течение периода времени, достаточного для получения по существу гомогенной сухой смеси. В некоторых вариантах лубрикант добавляют после начального периода смешивания, после которого может следовать повторное перемешивание, по меньшей мере, до образования второй по существу гомогенной сухой смеси, которую можно прессовать с получением гибкого прессованного внутривлагалищного кольца по настоящему изобретению, используя, например, сжимающий пресс.
По-другому, сухие ингредиенты, за исключением лубриканта, последовательно объединяют и смешивают в течение достаточного периода времени после последовательного добавления к смеси каждого ингредиента, достигая по существу гомогенного перемешивания ингредиентов. После последовательного смешивания ингредиентов можно проводить прессование по существу гомогенной смеси с получением гибкого прессованного внутривлагалищного кольца, используя, например, лабораторный пресс Carver (Fred S. Carver, Inc., New York, NY). В некоторых вариантах последовательное смешивание включает геометрическое разбавление.
В некоторых вариантах процесс смешивания ингредиентов с образованием по существу гомогенной смеси включает в способы перемешивания ряд промежуточных стадий: перемешивание сухих порошков и геометрическое разбавление. Например, в некоторых вариантах активный агент объединяют и перемешивают с одним сухим ингредиентом, исключая лубрикант, в течение периода времени, достаточного для получения по существу гомогенной смеси активного агента и первого ингредиента. В некоторых вариантах после этого следует последовательное или одновременное добавление некоторых или всех оставшихся ингредиентов. Таким образом, активный агент предварительно смешивают с одним другим неактивным ингредиентом до добавления оставшихся ингредиентов. Далее из гомогенной по существу смеси, содержащей все ингредиенты, прессуют твердые внутривлагалищные кольца, используя, например, сжимающий пресс.
Влажное гранулирование: активный агент, наполнитель и другие ингредиенты растворяют или суспендируют в жидкой среде и перемешивают, используя смеситель с высоким усилием сдвига до образования по существу гомогенной суспензии. По существу гомогенную суспензию можно затем высушить, измельчить и отсортировать по размеру с получением по существу гомогенных сухих гранул или порошка, который далее можно прессовать с получением гибкого прессованного внутривлагалищного кольца по настоящему изобретению, применяя способы и оборудование, известные специалистам в области прессования сухих порошков.
В некоторых вариантах активный агент и пластификатор перемешивают в течение некоторого периода времени, подходящего для образования первой по существу гомогенной смеси. В некоторых вариантах первая по существу гомогенная смесь содержит растворяющийся активный агент в пластификаторе. Затем можно добавить загуститель и продолжать перемешивание. После того как все количество загустителя добавлено к смеси, содержимое перемешивают в течение периода времени, достаточного для образования второй по существу гомогенной смеси. Затем можно добавить ко второй смеси полиметакрилат и продолжать перемешивание в течение времени, достаточного для образования третьей по существу гомогенной смеси. Затем можно добавить лубрикант, такой как стеарат магния, и продолжать перемешивание в течение времени, достаточного для образования по существу гомогенной конечной смеси. Далее можно прессовать конечную по существу гомогенную смесь с получением гибкого прессованного внутривлагалищного кольца по настоящему изобретению.
В некоторых вариантах смешивание смеси проводят при температуре выше температуры стеклования полиметакрилата. Без ограничения какой-либо конкретной теорией, регулировка температуры во время перемешивания таким способом позволяет однородно перемешивать компоненты смеси (то есть пластификатор и загуститель) с полиметакрилатом на молекулярном уровне при добавлении к полиметакрилату и позволяет быстро получить высоко гомогенную смесь.
В некоторых вариантах способ по настоящему изобретению дополнительно включает охлаждение по существу гомогенной смеси до температуры ниже температуры стеклования смеси. В некоторых вариантах способ по настоящему изобретению дополнительно включает охлаждение по существу гомогенной смеси примерно до 25°C. В некоторых вариантах способ по настоящему изобретению включает охлаждение по существу гомогенной смеси примерно до 20°C или, по-другому, охлаждение по существу гомогенной смеси примерно до 15°C, или примерно до 10°C, или примерно до 5°C, или примерно до 0°C, или примерно до -5°C, или примерно до -10°C, или примерно до -15°C, или примерно до -20°C.
Охлаждения можно достичь, используя любое разнообразие средств, подходящих для использования в производственных условиях, например, сверхбыстрое охлаждение, охлаждение в холодильнике, конвекционное охлаждение, охлаждение при погружении и их комбинации. В некоторых вариантах охлаждение проводят "партиями" (то есть много единиц охлаждают одновременно).
Процесс прессования осуществляют, используя прессовальную технологическую установку, включающую верхний пуансон, нижний пуансон, центровой стержень и пресс-форму, как показано на ФИГ.2-5, соответственно. На ФИГ.7 и ФИГ.8 показаны собранные вместе все части прессовальной технологической установки для прессования из гомогенной по существу смеси гибкого прессованного внутривлагалищного кольца. Ниже дано описание различных компонентов. Все измерения для различных частей данного ниже прессовального оборудования соответствуют размерам для использования в лабораторном прессе Carver. Однако прессовальная технологическая установка не ограничена применением с лабораторным прессом CARVER, и настоящее изобретение также особенно хорошо подходит для использования с прессовальной установкой периодического действия, такой как Stokes Single Station Press (Stokes-Merrill, Inc., Corporation, Bristol, PA). Одно или более измерений можно менять, как функцию используемого производственного оборудования.
216
218
220,
222
222
224
226
228
228
228
230
222
232
222
220
234
462
236,
234
234
Как показано на ФИГ.2, верхний пуансон  содержит основание пуансонаи удлинитель пуансон который имеет лицевую поверхность пуансона. Лицевая поверхность пуансона имеет внутреннее ребро  и острое внешнее ребро  с лункой  между ними. Лунка  имеет зеркальную полировку и форму, соответствующую требуемой форме гибкого прессованного внутривлагалищного кольца. Например, в некоторых вариантах лунка  может быть вогнутой с глубинной лунки примерно 0,06 дюйма (0,14 см) и иметь ранты с каждой стороны, которые могут составлять примерно 0,015 дюйма (0,035 см). Внутренний диаметр (I.D.)  лицевой поверхности пуансона может составлять примерно 2,098 дюйма (4,825 см) и внешний диаметр (O.D.)  лицевой поверхности пуансона может составлять примерно 1,456 дюйма (3,349 см). Удлинитель пуансона имеет полость  для размещения центрового стержня  (смотри ФИГ.4) во время прессования и отверстие для воздуха которое простирается в полость  и позволяет воздуху выходить из полости  во время прессования.
216
216
218
220
218
220
218
218
222
234
220
234
222
234
236
Указанные далее измерения верхнего пуансона приведены для примерного варианта и не подразумевают ограничения. Верхний пуансон  может иметь общую длину примерно 4,0 дюйма (9,2 см). Основание пуансона  может иметь диаметр примерно 3,0 дюйма (6,9 см). Удлинитель пуансона  может иметь длину примерно 1,625 дюйма (3,738 см) и соответствующий основанию пуансона  диаметр примерно 2,05 дюйма (4,72 см). В некоторых вариантах соединение удлинителя пуансона  и основания пуансона  имеет максимальный радиус кривизны 0,063 (0,145 см) дюйма. Углы основания пуансона  могут иметь кривизну 0,015 дюйма (0,038 см) × 45°. Лицевая поверхность пуансона  может иметь длину примерно 0,25 дюйма (0,58 см). Полость  может простираться в удлинитель пуансона  примерно на 1,125 дюйма (2,588 см) до конусной части. Диаметр полости  также может увеличиваться примерно от 1,456 дюйма (3,349 см) на лицевой поверхности пуансона примерно до 1,50 дюйма (3,45 см) в точке, где полость  сходит на конус. Центр отверстия для воздуха  может быть расположен на расстоянии примерно 1 дюйм (2,3 см) от лицевой поверхности пуансона, и отверстие может иметь диаметр примерно 0,25 дюйма (0,58 см).
338
340
351
340
342
344
346
346
346
348
340
350
340
Как показано на ФИГ.3, нижний пуансон  имеет лицевую поверхность пуансона и основание пуансона . Лицевая поверхность пуансона имеет внутреннее ребро  и острое внешнее ребро  с лункой  между ними. Лунка  имеет зеркальную полировку и форму, соответствующую требуемой форме гибкого прессованного внутривлагалищного кольца. Например, в некоторых вариантах лунка  может быть вогнутой с глубиной лунки примерно 0,06 дюйма (0,014 см) и иметь ранты с каждой стороны, которые могут составлять примерно 0,015 дюйма (0,038 см). Внутренний диаметр (I.D.)  лицевой поверхности пуансона может составлять примерно 2,098 дюйма (4,825 см), и внешний диаметр (O.D.)  лицевой поверхности пуансона может составлять примерно 1,456 дюйма (3,349 см).
351
352
576
354
354
356
358
360
354
462
462
354
Основание пуансона  имеет выступ , на котором сидит пресс-форма  (смотри ФИГ.5) во время прессования, и цилиндрический канал . Цилиндрический канал  включает полость для основания , полость для стержня  и резьбу . Цилиндрический канал  предназначен для введения центрового стержня  (смотри ФИГ.4), который можно регулировать до необходимой степени, поворачивая центровой стержень  в цилиндрическом канале .
338
338
340
351
351
351
356
358
340
Указанные далее измерения нижнего пуансона  приведены для одного примерного варианта и не подразумевают ограничения. Нижний пуансон  может иметь общую длину примерно 2,937 дюйма (6,755 см). Соединение лицевой поверхности пуансона и основания пуансона  может иметь максимальный радиус кривизны 0,031 дюйма (0,071 см). Углы основания пуансона  могут иметь кривизну 0,015 дюйма (0,038 см) × 45°. Диаметр основания пуансона  может составлять примерно 3,0 дюйма (6,9 см). Диаметр полости для основания  может составлять примерно 2,75 дюйма (6,33 см). Полость для стержня  может иметь длину примерно 1,0 дюйм (2,3 см) и иметь бурав и метчик под резьбу от 1,75 до 5,0 витков/дюйм UNC (Uniform Coarse). Лицевая поверхность пуансона может иметь длину примерно 0,25 дюйма.
462
464
468
470
462
354
338
464
234
216
470
474
462
Как показано на ФИГ.4, центровой стержень  имеет стержень , резьбу  и основание . Центровой стержень  ввинчивают в цилиндрический канал  нижнего пуансона , таким образом, что при работе прессовальной технологической установки стержень  входит в полость  верхнего пуансона . Основание  имеет шестиугольное гнездо  для вращения и регулировки центрового стержня  до требуемого положения.
464
105
100
464
466
468,
464
468
464
470
472
Диаметр стержня  регулирует внутренний диаметр гибкого прессованного внутривлагалищного кольца . В некоторых вариантах стержень имеет диаметр  примерно от 1,454 дюйма (3,344 см), примыкающий к резьбе  и сужается примерно до 1,450 дюйма. Длина стержня  и резьба  могут составлять примерно 2,3 дюйма (5,29 см) при длине поставляемых стержней примерно 2,5 дюйма. Углы стержня могут иметь кривизну 0,031 дюйма (0,071 см) × 45°. Резьба может иметь длину 0,95 дюйма (2,19 см) и шаг от 1,75 до 5,0 витков/дюйм UNC (Uniform Coarse). Основание  может иметь длину примерно 1,75 дюйма (4,03 см) и диаметр  примерно 2,625 дюйма (6,038 см).
576
578
582
586
578
576
340
338
222
216
578
580
104
100
584
576
580
586
578
588
586
576
586
Как показано на ФИГ.5, пресс-форма  содержит полость , основание  и выступающий удлинитель . Полость  пресс-формы  имеет такие размеры, чтобы лицевая поверхность нижнего пуансона  и лицевая поверхность верхнего пуансона  образовывали внутри полость . Полость имеет внутренний диаметр (I.D.) , размер которого регулирует внешний диаметр  гибкого прессованного внутривлагалищного кольца . В одном типичном варианте общий диаметр (D)  пресс-формы  может составлять примерно 3,5 дюйма (8,05 см), внутренний диаметр (I.D.)  выступающего удлинителя  (диаметр полости ) может составлять примерно 2,1 дюйма (4,8 см), и внешний диаметр (O.D.)  выступающего удлинителя может составлять примерно 3,24 дюйма (7,45 см). Пресс-форма  может иметь общую длину примерно 1,5 дюйма (3,5 см), и длина выступающего удлинителя  может составлять примерно 0,125 дюйма (2,88 см).
462
354
338
464
340
338
338
576
582
576
352
338
340
338
578
576
Процесс прессования внутривлагалищного кольца представлен в общем виде на ФИГ.6, 7 и 8. Центровой стержень  вводят в цилиндрический канал  нижнего пуансона  и регулируют до требуемого положения. Стержень простирается за пределы лицевой поверхности нижнего пуансона . Нижний пуансон  располагается внутри пресс-формы , таким образом, что основание  пресс-формы  плотно садится на выступ  нижнего пуансона , и лицевая поверхность нижнего пуансона  находится внутри полости  пресс-формы .
896
896
896
На ФИГ.7 показана собранная прессовальная технологическая установка  до прессования. Прессовальную технологическую установку  можно использовать, например, с лабораторным прессом Carver или любым коммерческим полуавтоматическим прессом, известным специалисту в данной области. Различные компоненты прессовальной технологической установки  сделаны из стали, например, из стали S7, стали 308 или стали 440.
462
338
898
576
340
338
Когда центровой стержень  и нижний пуансон  приведены в необходимое положение, по существу гомогенную смесь  выгружают в пресс-форму  на лицевую поверхность нижнего пуансона . Выгрузку выполняют, применяя любой обычный способ, известный в данной области, например, вручную или используя загрузочный желоб.
898
222
340
216
338
462
234
216
580
578
576
466
464
222
340
216
338
338
Далее смесь  прессуют между лицевыми поверхностями и верхнего и нижнего пуансонов  и , соответственно, как показано на ФИГ.8. Во время прессования центровой стержень  входит в полость  верхнего пуансона . Размер и форма гибкого прессованного внутривлагалищного кольца определяются внутренним диаметром  полости  пресс-формы , диаметром  стержня  и контурами верхней и нижней лицевых поверхностей и пуансонов, соответственно. Когда прессование завершено верхний и нижний пуансоны  и , соответственно, разделяют. Затем гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо выталкивают из нижнего пуансона .
100
690
690
691
690
692
694
690
576
338
100
576
691
690
690
100
В одном варианте выталкивание кольца  производят, используя эжектор , как показано на ФИГ.6. Эжектор  имеет полость . Эжектор  может иметь длину примерно от 1,25 дюйма (2,88 см), внутренний диаметр (I.D.)  примерно 3,25 дюйма (7,48 см) и внешний диаметр (O.D.)  примерно 3,5 дюйма (8,05 см). Эжектор  располагают поверх пресс-формы . Нижний пуансон  выталкивает гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо  из пресс-формы  в полость  эжектора . Эжектор  удерживает гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо  за счет трения до тех пор, пока оно не будет удалено обычным способом.
По-другому, выталкивание кольца можно выполнить, удаляя нижний пуансон относительно пресс-формы и центрового стержня, таким образом, что лицевая поверхность нижнего пуансона выдвигается на один уровень с верхней поверхностью пресс-формы, выталкивая тем самым кольцо из пресс-формы. Затем гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо можно вынуть из пресс-формы, например, при помощи загрузочного желоба.
В некоторых вариантах способа по настоящему изобретению прессование проводят при температуре ниже температуры стеклования по существу гомогенной смеси. В некоторых вариантах прессование проводят при температуре примерно от 5 до 40°C. В некоторых вариантах прессование проводят при температуре примерно от 5 до 30°C. В некоторых вариантах прессование проводят при температуре примерно от 5 до 25°C или, по-другому, при температуре примерно от 5 до 15°C. Это может сделать способ по настоящему изобретению особо хорошо подходящим для использования в условиях периодического производства.
g
g
g
g
g
Без ограничения какой-либо конкретной теорией, способ по настоящему изобретению можно оптимизировать на основании пластичных и эластичных свойств смеси. Пластичные и эластичные свойства смеси по существу противоположны друг другу. Таким образом, если пластичность смеси возрастает, ее эластичность понижается. При прессовании пластичность по существу гомогенной смеси позволяет смеси сохранять форму, которая получена при прессовании смеси. Обычно пластичность смеси возрастает с повышением температуры смеси, и, в частности, пластичность может быстро возрастать выше T смеси. Таким образом, специалисты в области прессования должны предполагать, что процесс прессования происходит более эффективно при температуре выше T пластичной смеси. Однако в способе по настоящему изобретению прессуют смесь при температуре ниже T смеси. Притом что регулировка температуры таким образом, может сделать прессование более трудным (то есть для прессования может потребоваться большее давление), в настоящем изобретении обнаружено, что процесс в целом становится более эффективным. Это повышение эффективности дает значительный выигрыш в смысле простоты, с которой смесь может течь в пуансон и пресс-форму, и гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо может быть удалено из пуансона и пресс-формы. Например, можно значительно уменьшить время, необходимое для протекания смеси в пуансон и пресс-форму до прессования, поддерживая температуру смеси ниже температуры ее стеклования. Кроме того, прессование при температуре ниже T смеси позволяет легко выталкивать полученное гибкое прессованное кольцо из пуансона и пресс-формы после прессования. Кроме того, поддерживая температуру ниже T смеси, избегают таких проблем как пластическая деформация кольца при его удалении из пуансона и пресс-формы. Таким образом, способ по настоящему изобретению уравновешивает пластичные свойства смеси, в результате чего получают превосходное уплотнение при прессовании, и эластичные свойства кольца, которые позволяют легко удалять его из пуансона и пресс-формы после прессования. Кроме того, эластичные свойства гибкого прессованного кольца позволяют его изгибать без потери формы, и гибкие прессованные внутривлагалищные кольца по настоящему изобретению являются мягкими (то есть гибкими) при комнатной температуре (например, примерно 23°C) и при температуре тела (например, примерно 37°C).
g
g
Компоненты гибкого прессованного внутривлагалищного кольца выбраны таким образом, чтобы позволить быстрый, эффективный по стоимости способ прессования. Например, в некоторых вариантах полиметакрилат для использования по настоящему изобретению может быть полувязким при комнатной температуре, и прессование смеси, содержащей полиметакрилат, при температуре ниже T смеси может потребовать детально продуманных мероприятий, например, заключения прессовального инструмента в холодильную комнату или камеру, обшивки прессовальной установки трубопроводом с теплоносителем или других дорогостоящих мероприятий, нежелательных для использования в производственных условиях. В этих случаях можно добавить к смеси подходящее количество загустителя с целью модификации ее термоэластичных свойств или можно охладить смесь перед прессованием до температуры ниже T, так, чтобы можно было прессовать смесь при температуре, примерно равной комнатной. Таким образом, смесь и способ по настоящему изобретению особенно хорошо подходят для производства с низкими затратами гибких прессованных колец в мягких условиях.
g
g
Притом что могут иметься другие преимущества прессования при температуре выше T смеси, такие как, например, одновременное прессование и отверждение, такие процессы при температуре выше T смеси обычно требуют от нескольких минут до часа, чтобы получить воспроизводимую форму, и могут затруднить эжекцию кольца. Таким образом, по сравнению с прежними процессами прессования, процесс по настоящему изобретению обеспечивает эффективный, воспроизводимый способ получения гибкого прессованного кольца, который является высоко эффективным для производства. Преимущества во времени обработки, которые можно получить при одновременном прессовании и отверждении, также можно компенсировать, проводя отверждение "партиями". Таким образом, способ по настоящему изобретению представляет усовершенствование по сравнению с другими производственными способами получения внутривлагалищных колец, который может производить кольца со скоростью примерно от 10 до 60 штук в час. Например, в способе по настоящему изобретению время прессования может составлять примерно от 0,5 до 10 с или, по-другому, примерно от 1 до 5 с. В некоторых вариантах гибкие прессованные внутривлагалищные кольца по настоящему изобретению можно получить со скоростью, по меньшей мере, примерно 600 штук в час. В некоторых вариантах гибкие прессованные внутривлагалищные кольца по настоящему изобретению можно получить со скоростью, по меньшей мере, примерно 800 штук в час. В некоторых вариантах гибкие прессованные внутривлагалищные кольца по настоящему изобретению можно получить со скоростью, по меньшей мере, примерно 1000 штук в час.
g
В некоторых вариантах способ по настоящему изобретению дополнительно включает непосредственно после прессования отверждение гибкого прессованного внутривлагалищного кольца. Используемый здесь термин "отверждение" относится к процессу, подходящему для застывания, затвердевания или сшивки по существу гомогенной пластичной прессованной композиции по настоящему изобретению. Отверждение может включать нагревание, сушку, кристаллизацию, сшивку, фото-отверждение (например, при воздействии монохроматического или широкополосного ультрафиолетового, видимого или инфракрасного света) или их комбинации. В некоторых вариантах отверждение включает нагревание гибкого прессованного внутривлагалищного кольца до температуры выше T смеси.
g
В некоторых вариантах отверждение включает нагревание при температуре выше T гибкого прессованного внутривлагалищного кольца (то есть прессованной смеси, содержащей полиметакрилат, пластификатор, загуститель и активный агент). В некоторых вариантах отверждение включает нагревание при температуре примерно от 20 до 110°C. В некоторых вариантах отверждение включает нагревание при температуре примерно от 20 до 100°C, примерно от 20 до 90°C, примерно от 25 до 100°C, примерно от 25 до 90°C, примерно от 25 до 80°C или примерно от 30 до 80°C.
Длительность отверждения можно варьировать. В некоторых вариантах отверждение происходит примерно от 15 мин до 48 час. В некоторых вариантах отверждение происходит примерно от 30 мин до 36 час. или, по-другому, примерно от 1 до 24 час. В некоторых вариантах отверждение происходит примерно от 2 до 12 час.
Используемые при отверждении условия можно регулировать и варьировать. В некоторых вариантах отверждение проводят при давлении окружающей среды в атмосфере воздуха. В некоторых вариантах отверждение проводят в регулируемой атмосфере (например, в атмосфере, содержащей менее примерно 20% об. кислорода или другого окислителя). В некоторых вариантах отверждение проводят в инертной атмосфере (например, в атмосфере, содержащей один или более нереакционноспособных газов, таких как, например, азот, аргон, неон, криптон, ксенон и их смеси). В некоторых вариантах отверждение проводят при пониженном давлении (например, в вакууме). В некоторых вариантах отверждение проводят в восстановительных условиях (например, в атмосфере, содержащей восстановительный газ, такой как, например, монооксид углерода, водород, метан или их смеси). В некоторых вариантах отверждение проводят в окислительных условиях (например, в атмосфере, содержащей окислительный газ, такой как, например, кислород, закись азота, фтор или их смеси).
Настоящее изобретение касается также способа обеспечения субъекта активным агентом, способа, включающего вагинальное введение гибкого прессованного внутривлагалищного кольца субъекту, где гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо содержит по существу гомогенную пластичную прессованную смесь, содержащую полиметакрилат, загуститель, пластификатор и активный агент.
Выражения "лечить" и "лечение" относятся к терапевтическому лечению и профилактическим, поддерживающим или превентативным мероприятиям, при которых предупреждают или замедляют (уменьшают) нежелательное физиологическое состояние объекта, расстройство или заболевание, или получают пользу или желаемые клинические результаты. Для целей данного изобретения целебные или желательные клинические результаты включают (но не ограничены этим) облегчение симптомов или признаков; уменьшение степени состояния, расстройства или заболевания; стабилизацию (то есть не ухудшение) состояния, расстройства или заболевания; задержку приступа или замедление развития состояния, расстройства или заболевания; облегчение состояния, расстройства или болезненного состояния, ремиссию (частичную или полную), обнаруживаемую или не обнаруживаемую; выздоровление или улучшение состояния, расстройства или заболевания. Лечение включает вызов клинически существенной реакции без чрезмерных побочных эффектов. Лечение также включает продление выживания по сравнению с выживанием, ожидаемым в отсутствие лечения.
Настоящее изобретение касается также способа сайт-специфической доставки лекарства в вагинальный и/или мочеполовой тракт и лечения любого заболевания, при котором активный агент может абсорбироваться в вагинальном и/или мочеполовом тракте.
В некоторых вариантах гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо по настоящему изобретению можно вводить субъекту для лечения менопаузального состояния. Используемое здесь выражение "менопаузальное состояние" относится к состоянию, связанному с менопаузой или периоду естественного прекращения менструаций. Кроме того, выражение "менопаузальное состояние" можно отнести к состоянию перед менопаузой, после менопаузы или состоянию женщины после оофорэктомии, или женщины, у которой производство эндогенного полового гормона подавлено фармацевтической химической композицией, например, GnRH-агонистом, таким как лейпролид ацетат, продаваемый под торговой маркой Luprone (TAP Pharmaceutical Products, Inc., Lake Forest, IL) или госерелин ацетат, продаваемый под торговой маркой ZOLADEX (AstraZeneca Pharmaceuticals, Wilmington, DE).
Могут существовать различные менопаузальные состояния. В некоторых вариантах менопаузальное состояние представляет собой приливы. В некоторых вариантах менопаузальное состояние может представлять собой (но не ограничивается этим) вагинальную сухость, боль во время полового сношения, повышенный риск инфицирования, неспособность контролировать мочеиспускание (например, недержание), повышенную частоту инфекций мочевого тракта, вагинальную атрофию, крауроз вульвы, приливы и/или ночной пот, утомляемость, эмоциональные изменения (например, колебания настроения и изменения сексуального интереса), нарушения сна (например, бессонница), сухую кожу и волосы, повышенный рост волос на лице и теле, повышенный риск сердечных заболеваний, ломоту и боли в суставах, головные боли, сердцебиение (то есть быстрые, нерегулярные биения сердца), вагинальный зуд, остеопороз, остеопению и общий зуд.
В некоторых вариантах гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо по настоящему изобретению можно вводить субъекту с целью лечения остеопороза. Используемый здесь термин "остеопороз" относится к состоянию, характеризующемуся пониженной массой и плотностью костей, являющемуся причиной хрупкости костей. В некоторых вариантах остеопоротические состояния включают повышенный риск переломов, в особенности переломов бедра или позвоночника.
В некоторых вариантах гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо по настоящему изобретению можно вводить субъекту с целью лечения недержания. Используемый здесь термин "недержание" относится к неспособности контролировать мочеиспускание.
В некоторых вариантах гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо по настоящему изобретению можно вводить субъекту с целью лечения вагинальной инфекции. Используемое здесь выражение "вагинальная инфекция" относится к бактериальной или вирусной инфекции внутри или вокруг влагалища, шейки или матки. Симптомы вагинальной инфекции включают (но не ограничены этим) зуд, жжение, чувствительность, боль во время полового сношения и/или мочеиспускания, и могут сопровождаться вагинальными выделениями.
В некоторых вариантах гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо по настоящему изобретению можно вводить субъекту с целью лечения вагинальной боли. Используемое здесь выражение "вагинальная боль" относится к боли, локализованной в женском репродуктивном тракте (например, во влагалище, шейке или матке и их комбинации). Боль может быть обусловлена медицинским состоянием и/или психологическими трудностями. Медицинские состояния могут включать хронические заболевания, незначительное нездоровье и медикаментозное лечение.
Психологические причины могут быть связаны с физическим или сексуальным насилием. Используемое здесь выражение "абдоминальная боль" относится к боли в области желудка, тонкой кишки, толстой кишки или кишечника.
В некоторых вариантах гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо по настоящему изобретению можно вводить субъекту с целью лечения воспаления. Используемый здесь термин "воспаление" относится к естественной реакции организма на повреждение или инфекцию, при которой место повреждения или инфекции может демонстрировать различную степень боли, опухание, нагрев, покраснение и/или потерю функции.
Терапевтические наборы
Настоящее изобретение касается также терапевтического набора, включающего гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо по настоящему изобретению и инструкции по введению гибкого прессованного внутривлагалищного кольца нуждающейся в этом женщине-пациенту.
"Инструкция" по введению гибкого прессованного внутривлагалищного кольца может включать печатный материал, медийное устройство с предварительной записью или планировщик, описывающий использование и/или правильное введение гибкого прессованного внутривлагалищного кольца с целью лечения или профилактики состояния, при котором можно оказать помощь посредством внутривлагалищной доставки активного агента.
"Печатный материал" может представлять собой, например, книгу, буклет, брошюру или листовку. Печатный материал может описывать использование гибкого прессованного внутривлагалищного кольца по настоящему изобретению с целью лечения состояния или заболевания. Возможные форматы включают (но не ограничены этим) перечень пунктов, перечень часто задаваемых вопросов (FAQ) или схему. Кроме того, информация, которую следует сообщить, может быть проиллюстрирована нетекстовым образом, например, используя картинки, графики или другие символы.
"Медийное устройство с предварительной записью" может представлять собой, например, визуальное медийное устройство, такое как видеокассета, DVD (цифровой видеодиск), пленочный носитель, 35 мм фильм или любое другое визуальное медийное устройство. По-другому, медийное устройство с предварительной записью может представлять собой интерактивное программное обеспечение, например, CD-ROM (компакт диск - запоминающее устройство только для чтения) или дискету. По-другому, медийное устройство с предварительной записью может представлять собой, например, аудиомедийное устройство, такое как аудиозапись, аудиокассета или аудиодискета. По-другому, предварительно записанная информация может быть размещена на публично доступном веб-сайте или на веб-сайте, который доступен при использовании пароля, распространяемого человеком, имеющим отношение к распространению такой информации, и где печатный материал, прилагаемый к фармацевтической упаковке, может обеспечить инструкции для организации доступа к веб-сайту, а также универсальный адрес ресурса ("URL") для веб-сайта, который является адресом ресурса в интернете. Информация, содержащаяся в медийном устройстве с предварительной записью, может описывать использование гибкого прессованного внутривлагалищного кольца по настоящему изобретению с целью лечения состояния или заболевания.
"Планировщик" может представлять собой, например, недельный, месячный, многомесячный, годовой или многолетний планировщик. В некоторых вариантах планировщик может быть полезен для клинической или диагностической работы в качестве дневника для регистрации дозированных количеств или отслеживания вводимых доз. По-другому, планировщик можно использовать для подготовки к будущим ситуациям, при которых может быть сложно отследить введение или удаление гибкого прессованного внутривлагалищного кольца. По-другому, планировщик может представлять собой календарь, полезный для обеспечения средств мониторинга, когда введено гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо, и когда его следует удалить. Кроме того, планировщик может быть полезен для пожилых людей или других групп пациентов, которые несут ответственность за самостоятельное введение и последующее удаление вагинального кольца. Специалист в данной области оценит разнообразие инструментов планирования, которые могут быть подходящими для использования по настоящему изобретению.
Терапевтический набор также может включать контейнер для хранения или упаковки компонентов набора. Подходящие контейнеры включают, например, мешок, коробку, пакет из фольги, запечатанную блистерную упаковку и любой другой контейнер, который подходит для использования по настоящему изобретению. В некоторых вариантах наборы сделаны таким образом, что они устойчивы к повреждениям, или упаковка может указывать, что произошло повреждение. В некоторых вариантах контейнер является достаточно большим, чтобы вместить каждый компонент и/или любые устройства для введения, которые могут сопутствовать гибкому прессованному внутривлагалищному кольцу по настоящему изобретению. В некоторых вариантах может быть желательно включить небольшой контейнер, который может быть скрыт в книге карманного формата, портфеле или кармане пациента.
В некоторых вариантах терапевтический набор по настоящему изобретению может содержать одно или более гибких прессованных внутривлагалищных колец по настоящему изобретению в комбинации со второй фармацевтической композицией или дозирующим устройством.
В некоторых вариантах терапевтический набор по настоящему изобретению содержит этикетку, предупреждение или напечатанные инструкции. Такие напечатанные инструкции могут быть в виде предписания правительственного органа регулирования производства, применения или продажи фармацевтических препаратов или биологических продуктов, предупреждение которого отражает одобрение данным органом производства, применения или продажи гибкого прессованного внутривлагалищного кольца, предназначенного для введения женщине с целью лечения состояния, подходящего для лечения посредством внутривлагалищной доставки активного агента.
В некоторых вариантах настоящее изобретение касается способа доставки гибкого прессованного внутривлагалищного кольца по настоящему изобретению нуждающемуся в этом пациенту, причем указанный способ включает:
регистрацию на компьютерном удобочитаемом носителе личности лечащего врача, имеющего разрешение на предписание гибкого прессованного внутривлагалищного кольца;
обеспечение пациента консультативной информацией относительно риска, сопутствующего введению гибкого прессованного внутривлагалищного кольца;
получение основанного на полученной информации согласия пациента на прием гибкого прессованного внутривлагалищного кольца, несмотря на риск;
регистрацию пациента на компьютерном удобочитаемом носителе после получения согласия, основанного на полученной информации, и
предоставление пациенту доступа к гибкому прессованному внутривлагалищному кольцу.
В некоторых вариантах этого способа доступом к гибкому прессованному внутривлагалищному кольцу является предписание.
Настоящее изобретение касается также способа обучения потребителя в отношении гибкого прессованного внутривлагалищного кольца по настоящему изобретению, причем указанный способ включает распространение гибких прессованных внутривлагалищных колец потребителям с информированием потребителей на месте продажи.
В некоторых вариантах информирование потребителей происходит в формате, выбранном из группы, включающей: текст на английском языке, текст на иностранном языке, визуальное изображение, схема, телефонную запись, веб-сайт и доступ к живому представителю службы работы с покупателями. В некоторых вариантах информирование потребителя представляет собой указание по использованию, возраст, подходящий для использования, показание, противопоказание, подходящую дозировку, предостережение, телефонный номер или адрес веб-сайта.
В некоторых вариантах способ обучения потребителя дополнительно содержит обеспечение профессиональной информацией надежного человека, который по своему положению обязан отвечать на вопросы потребителей относительно гибкого прессованного внутривлагалищного кольца по настоящему изобретению или его использования с целью лечения состояния. Надежным человеком может быть лечащий врач, ассистент лечащего врача, профессиональная медсестра, фармацевт, фармакокинетик или представитель службы по работе с покупателями.
В некоторых вариантах распространение происходит до места, где присутствует фармацевт или представитель здравоохранения.
Все описанные здесь разнообразные варианты или опции можно объединить в любой и во всех вариациях.
Имея общее описание данного изобретения, можно получить дополнительное понимание при обращении к приведенному здесь примеру. Этот пример приведен только с целью иллюстрации и не является ограничительным.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Получают плацебо-внутривлагалищное кольцо (кольцо, не содержащее активного агента) способом по настоящему изобретению. Ингредиенты и их количества перечислены в таблице 1.
Таблица 1
<b>Ингредиент</b>
<b>Функция</b>
<b>мг/вагинальн. кольцо</b>
Поли(н-бутил)метакрилат
Полимер
4500
Дибутилсебакат
Пластификатор
1000
Cab-O-Sil*
Загуститель
450
Стеарат магния
Лубрикант
50
Активный агент
нет
нет
Общая масса (мг)
6000
g
Способ получения гибкого прессованного внутривлагалищного кольца представлен в общем виде на ФИГ.9 и FIG. 10. Загуститель (CAB-O-SIL) и пластификатор (дибутилсебакат) смешивают при комнатной температуре (примерно 23°C) в течение 5 мин с образованием первой смеси. Добавляют к первой смеси полимер поли(н-бутил)метакрилат, имеющий T = 20°C), и затем стеарат магния и полученную смесь перемешивают в течение 5 мин после каждого добавления с образованием гомогенной смеси. Затем гомогенную смесь охлаждают до 4°C. Далее охлажденную гомогенную смесь помещают на нижний пуансон, изображенный на ФИГ.3, который помещают в лабораторный пресс Carver. Для прессования гомогенной смеси с получением гибкого прессованного внутривлагалищного кольца используют верхний пуансон, центровой стержень, пресс-форму и эжектор, которые описаны на ФИГ.2 и FIG. 4-6, соответственно. Во время процесса прессования прилагают к смеси давление примерно 3000 фунтов (1360 кг) в течение периода примерно 5 с. Затем полученное гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо отверждают при 35°C в течение 12 ч.
Этот пример иллюстрирует возможные варианты настоящего изобретения. При том, что изобретение конкретно показано и описано со ссылкой на некоторые его варианты, специалисту в данной области понятно, что они представлены только для примера, а не для ограничения, и можно производить в нем различные изменения в форме и деталях, не отклоняясь от духа и области изобретения. Таким образом, охват и область настоящего изобретения не должны ограничиваться ни одним из описанных выше типичных вариантов, но должны определяться только в соответствии с приведенной далее формулой изобретения и ее эквивалентами.
Все цитированные здесь документы, включая опубликованные журнальные статьи или рефераты, или соответствующие патентные заявки США или заявленные в другой стране, или иностранные патенты, или какие-либо другие документы, включены здесь в виде ссылок во всей своей полноте, включая все представленные в цитированных документах данные, таблицы, рисунки и текст.