Роль синтетического лиганда ppary-росиглитазона в патогенетическом лечении сахарного диабета 2 типа

I

Обзоры

Роль синтетического лиганда РРА11у-росиглитазона в патогенетическом лечении сахарного диабета 2 типа

И.В. Кононенко, О.М. Смирнова

ГУ Эндокринологический научный центр I (дир. — акад. РАН и РАМН И.И. Дедов) РАМН, Москва I

Согласно современным представлениям в основе патогенеза сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа) лежит резистентность периферических тканей (мышечной, жировой и ткани печени) к действию инсулина (инсулинорезистентность), которая сочетается с дефектом секреции инсулина, выраженным в различной степени [34]. Усвоение глюкозы происходит двумя путями: инсулинозависимым и без участия инсулина. Большая часть глюкозы усваивается инсулинонезависимыми тканями (50% мозгом, 25% внутренними органами) и только 25% приходится на инсулинозависимые ткани, в основном на мышцы. Потребление глюкозы тканями в условиях покоя (базальная утилизация глюкозы) соответствует продукции глюкозы печенью и составляет около 2 мг/кг- мин. После инъекции глюкозы поддержание гомеостаза глюкозы зависит от трех основных процессов: 1) секреции инсулина, 2) поглощения глюкозы клетками внутренних органов (печенью, кишечником, мышцами) в ответ на гипе-ринсулинемию и гипергликемию, 3) подавления продукции глюкозы печенью [11,12].

На долю мышечной ткани приходится 70-80% инсулинообусловленного усвоения глюкозы. Инсулинорезистентность (ИР) мышечной ткани проявляется в снижении поступления глюкозы из крови в миоциты и ее утилизации (окисление глюкозы и синтез гликогена).

В качестве предполагаемой причины рассматривается наличие рецепторных и пострецепторных дефектов действия инсулина [19]. Среди пострецепторных дефектов выделяют: уменьшение активности (3-субъединицы рецепторной киназы (тирозинкина-зы); ухудшение внутриклеточного транспорта глюкозы (снижение активности СИР-белков, уменьшение числа глюкозных транспортеров); снижение внутриклеточного метаболизма глюкозы в результате нарушения функции инсулинконтролируемых ЭНЗИМОВ — гликогенсинтазы и пируватдегидрогеназы.

Инсулинорезистентность мышечной ткани является наиболее ранним и, возможно, генетически определяемым дефектом, который намного опережает клиническую манифестацию СД 2 типа. Результаты исследований с применением ядерной магнитноре-

зонансной спектроскопии (NN411) показали [41], что синтез гликогена в мышцах играет принципиальную роль в инсулинообусловленном усвоении глюкозы, как в норме, так и при СД 2 типа, вместе с тем, нарушение синтеза гликогена является вторичным по отношению к дефектам транспорта и фосфорилиро-вания глюкозы. Обнаружение подобных дефектов у молодых, здоровых потомков больных СД 2 типа с нормальной массой тела позволило высказать предположение, что дефект транспорта и фосфорилиро-вания глюкозы может являться основным первоначальным фактором в развитии СД 2 типа [22].

Нарушение действия инсулина в печени характеризуется отсутствием его ингибирующего влияния на процессы глюконеогенеза, снижением синтеза гликогена в печени, активацией процессов гликоге-нолиза, что способствует повышению продукции глюкозы печенью [10].

Другим звеном, играющим значительную роль в развитии гипергликемии, является резистентность жировой ткани к действию инсулина, а именно резистентность к антилиполитическому действию инсулина [7]. Неспособность инсулина подавлять окисление липидов приводит к высвобождению большого количества свободных жирных кислот (СЖК), что угнетает окисление глюкозы в мышцах. Повышение уровня СЖК приводит к ингибированию процессов транспорта и фосфорилирования глюкозы и впоследствии к снижению окисления глюкозы и синтеза гликогена в мышцах [20,22]. Таким образом, изменения жирового обмена, а именно метаболизма СЖК способствуют нарушению утилизации глюкозы тканями.

В печени под влиянием СЖК происходит снижение связывания инсулина с рецепторами гепатоци-та, что вызывает снижение утилизации инсулина печенью и способствует поддержанию гиперинсули-немии [8]. Избыток СЖК также оказывает активирующее влияние на процессы глюконеогенеза. Влияние СЖК на синтез липопротеидов в печени приводит к повышению образования липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ), что сопровождается снижением уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [9].

СЖК нарушают секрецию инсулина (3-клетками так как ингибируют активность пируватдегидрогена-зы, что ведет к снижению образования АТФ. Длительное повышение уровня СЖК оказывает прямое повреждающее действие на |3-клетки, что описано как эффект липотоксичности, результатом которого является снижение секреторной способности (3-клеток [46].

Состояние инсулинорезистентности и высокий риск развития СД 2 типа характерны для лиц с висцеральным, а не с периферическим характером распределения жировой клетчатки. Возможно, это связано с биохимическими особенностями висцеральной жировой ткани: она слабо реагирует на антилиполитический эффект инсулина. В висцеральной жировой ткани отмечено усиление синтеза фактора некроза опухолей, который снижает активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и фо-сфорилирование СИР-белков.

Таким образом, висцеральное ожирение и нарушения липидного метаболизма играют важную роль в патогенезе ИР при СД 2 типа.

Пока |3-клетки поджелудочной железы способны вырабатывать достаточное количество инсулина для компенсации перечисленных дефектов и поддерживать состояние гиперинсулинемии, гипергликемия будет отсутствовать. Однако при истощении резервов (3-клеток возникает состояние относительной недостаточности инсулина, что проявляется повышением уровня сахара крови и манифестацией диабета.

Тактика лечения СД 2 типа должна быть направлена на нормализацию патогенетических процессов, лежащих в основе заболевания, т.е на уменьшение инсулинорезистентности и улучшение функции |3-клеток.

Препараты сульфонилмочевины на протяжении более 30 лет занимают основное место в лечении СД 2 типа. Действие препаратов этой группы и связано усилением секреции инсулина с повышением уровня циркулирующего инсулина. Они по-прежнему являются препаратами первого выбора, несмотря на факт, что большинство больных СД 2 типа уже имеют ги-перинсулинемию. Результаты UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) показали, что препараты сульфонилмочевины теряют способность поддерживать глике-мический контроль и функцию (3-клеток с течением G

времени, при этом терапия производными сульфонилмочевины в той или иной степени может уско- в

рять снижение функции (3-клеток [39, 48] (рис. 1). §

Сопряженное изменение углеводного и жирового х

обмена при СД 2 типа и инсулинорезистентности ©

изучается в связи с открытием ядерных рецепторов PPARy и синтезом синтетических лигандов PPARy — тиазолидиндионов (глитазонов).

Механизм действия глитазонов Глитазоны представляют новый класс препаратов, повышающих чувствительность тканей к инсулину и доказавших свою эффективность в лечении СД 2 ти-

па [8]. Лекарственные средства этой группы (трогли-тазон, пиоглитазон, росиглитазон) являются синтетическими лигандами ядерных рецепторов у, активируемых пролифератором пероксисом (PPARy). Ядерный рецептор PPARy (peroxisome proliferator-activated receptor) относится к семейству ядерных гормональных рецепторов, играющих роль транскрипционных факторов. Рецептор PPARy преимущественно экспрессируется в жировых клетках и в моноцитах, меньше в скелетных мышцах, печени, почках [37].

Активация PPARy повышает экспрессию генов, ответственных за усвоение жирных кислот клетками, синтез и накопление триглицеридов, результатом чего является снижение уровня свободных жирных кислот в крови.

Препарат Авандия (росиглитазона малеат) представляет собой снтетичский агонист рецепторов PPARy [53]. Данное соединение обладает липофиль-ными свойствами и способностью проникать через клеточную мембрану и связываться с ядерным рецептором. Способность связываться с рецепторами ядра коррелирует с дозой препарата. В сравнении со своими предшественниками (пиоглитазоном, трог-литазоном) росиглитазон обладает несравненно более высоким связующим сродством с PPARy рецептором (в 40-100 раз выше). Активация PPARy изменяет экспрессию генов, вовлеченных в такие метаболические процессы, как адипогенез, передача инсулинового сигнала, транспорт глюкозы [27, 30], что приводит к снижению резистентности тканей к действию инсулина в клетках-мишенях (рис. 2).

Одним из основных свойств росиглитазона как синтетического агониста PPARy рецепторов является способность влиять на метаболизм липидов. В жировой ткани действие росиглитазона приводит к торможению процессов липолиза, к накоплению триглицеридов, результатом чего является снижение уровня свободных жирных кислот (СЖК) в крови.

100 80 [60

О*

20 Н

Т0 * Й -4 -2 0

Время, годы

Рис. 1. Прогрессирующее снижение функции (5-клеток по данным иКРОБ.

с

С

п

н

н

И

се.

ГК

со

лр

Снижает

избыточный

липолиз и

уменьшает

уровень

свободных

жирных кислот

Уменьшает

избыточную

продукцию

глюкозы

Жировая

ткань

Печень

Мышцы

Улучшает инсулинобусловленное усвоение глюкозы тканями

Рис. 2. Снижение инсулинорезистентности в тканях-мишенях при приеме Авандии.

Росиглитазон также снижает синтез и активность фактора некроза опухолей-а, что приводит к снижению процессов липолиза в жировой ткани и также уменьшает поступление свободных жирных кислот в плазму. Снижение уровня СЖК в плазме является одним из основных эффектов росиглитазона (Авандии). В свою очередь снижение уровня СЖК в плазме способствует усилению процессов поглощения глюкозы мышцами и уменьшает глюконеогенез, способствует улучшению передачи инсулинового сигнала. Поскольку СЖК оказывают липотоксическое действие на |3-клетки, их снижение улучшает функцию последних (рис. 3).

Росиглитазон оказывает влияние на дифферен-цировку преадипоцитов, что приводит к увеличению доли более мелких, но более инсулинчувстви-тельных клеток, имеющих большее число инсулиновых рецепторов и глюкозных транспортеров и более низкую активность процессов липолиза. In vivo и in vitro росиглитазон уменьшает эксперссию лептина, влияя таким образом опосредованно на массу жировой ткани [43]. Росиглитазон способствует диффе-ренцировке более термогенетически активной бурой жировой ткани, а также подкожного жира [37].

Росиглитазон (Авандия) способен увеличивать экспрессию и транслокацию глюкозного транспортера GLUT4 на поверхности адипоцита в ответ на действие инсулина [54]. Авандия также усиливает действие инсулина, направленное на подавление продукции глюкозы в печени. Оба эти процесса способствуют снижению циркулирующего уровня глюкозы.

Росиглитазон улучшает утилизацию глюкозы в

мышцах. Этот эффект может являться результатом как прямого, так и опосредованного действия препарата. Угнетение процессов липолиза в жировой ткани приводит к снижению уровня СЖК, что в свою очередь улучшает транспорт глюкозы в мышечных клетках и повышает чувствительность тканей к инсулину.

Глитазоны также способствуют снижению накопления триглицеридов и диацилглицеролов в мышечной ткани, что улучшает передачу инсулинового сигнала. Глитазоны оказывают и прямое воздействие на процессы передачи инсулинового сигнала [23, 51]. Как известно, у больных СД 2 типа наблюдается нарушение инсулинстимулированной активности фос-фатидилинозитол-3-киназы инсулинового рецептора в мышцах. В сравнительном исследовании было показано, что на фоне терапии троглитазоном инсу-линстимулированная активность фосфатидилинози-тол-3-киназы возросла почти в 3 раза. На фоне же терапии метформином изменения активности данного фермента не наблюдалось. Было показано, что влияние троглитазона на фосфоинозитол-3-киназу ассоциируется с 46+22% увеличением содержания pi 10(3 каталитической субъединицы фосфоинозитол-3-киназы. Инсулинстимулированная активность Akt также возрастала после лечения троглитазоном и оставалась неизмененной после приема метформина. Белковая экспрессия других ключевых молекул передачи инсулинового сигнала (IRS-1, р85 subunit of PI З-kinase) оставалась в обоих случаях неизмененной. Возможно, что данный эффект глитазонов связан с их непосредственным влиянием на экспрессию соответствующих генов [31].

Таким образом, наблюдаемое при лечении глита-зонами повышение чувствительности к инсулину может быть обусловлено усилением активности фосфо-инозитол-3-киназы, т.е. влиянием на процессы передачи инсулинового сигнала в скелетных мышцах.

Авандия

PRARy

Уменьшение уровня СЖК в плазме

Уменьшение липотоксического действия на fi-клетки

Снижение

продукции

глюкозы

печенью

Восстановление функций $-клеткок

Эугликемия

• Дифференцировка адипоцитов

• Снижение экспрессии TNFa expression

• Уменьшение процессов липолиза

Повышение

усвоения

глюкозы

мышцами

Рис. 3. Эффекты Авандии, связанные со снижением уровня свободных жирных кислот.

2/2

тт

*Гит.ч А ПрС-

I ПО кой

что >

II М 1-.1 Ь ТКЙ-

ак.ил- щеч-J рнг-ИТ: н.ч

ч Ий-ф^лТп-пора

I [Ё(1—

\ity-М11-! ГО

кш-чпо 1:1 ]у

ичя

&л-

Акт

рс-

л;+,

1С-

И

•я-

Активация же фосфатидилинозитол-3-киназы является звеном сигнального пути, стимулирующего транслокацию СЬиТ-4 из цитозоля в плазматическую мембрану, а, следовательно, и трансмембранный перенос глюкозы в мышечные и жировые клетки.

В исследованиях на животных показано, что ро-сиглитазон предотвращает развитие инсулинзависимого СД у мышей [2,3]. У крыс с СД и ожирением и получавших росиглитазон отмечалось сохранение массы и функции (3-клеток, в то время, как в группе контроля (без росиглитазона) наблюдалось значительное нарушение структуры (3-клеток и снижение их массы почти в 2 раза. Это позволило предположить, что росиглитазон обладает защитным эффектом в отношении (3-клеток, препятствует гибели (3-клеток путем усиления их пролиферации.

Фармакокинетика росиглитазона

Биологическая доступность Авандии составляет 99%. Пик концентрация в крови наблюдается через 1 час после приема, уровень максимальной концентрации в крови пропорционален дозе препарата (0,2-20 мг). Усвоение препарата, а также максимальная возможная концентрация в крови не зависит от времени приема пищи, препарат может применяться как до, так и после еды. 99,8% препарата связывается с белками крови, в основном с альбуминами. Метаболиты препарата циркулируют в форме сульфата и глюкуронида и не вносят вклад в фармакологическое действие препарата. Метаболиты выводятся с мочой (75%) и через желудочно-кишечный тракт (23%). Период полужизни Авандии составляет 3-4 ч, однако продолжительность фармакологического действия определяется периодом полужизни веществ, активируемых при активации РРАЯу рецепторов, например СЬиТ4 или липопротеиновой липазы. Демографические факторы (раса, курение) не оказывают влияние на фармакокинетику препарата [42].

Вторая и третья фаза клинических испытаний препарата включала 25 двойных слепых исследований с использованием росиглитазона в качестве монотерапии или в сочетании с препаратами, производными сульфонилмочевины, метформином или инсулином. Период лечения составлял от 8 до 52 нед.

В качестве монотерапии эффективность препарата была установлена в двух многоцентровых двой-ныхслепых, плацебоконтролируемых исследованиях, продолжавшихся 26 нед. [25,32]. В первом исследовании 493 больных СД 2 типа в возрасте от 36 до 81 года были рандомизированы и получали Аван-дию (препарат компании «С1ахо ЗткЬКНп») в дозировке 2 или 4 мг два раза в сутки или плацебо. Первоначально 27% больных находились на диете, остальные получали ПССП, в основном производные сульфонилмочевины. Средняя продолжительность заболевания составила 5 лет. В сравнении с плацебо в группе больных, получающих Авандию по 2 или 4

мг два раза в сутки отмечалось достоверное снижение уровня НвА1с на 1,2 и 1,5% через 26 нед. В исследовании, включавшем 907 больных СД 2 типа, терапия росиглитазоном в дозировке 4 или 8 мг/сут достоверно снижала гипергликемию в сравнении с плацебо как при однократном, так и при приеме 2 раза в сутки [15].

Препарат Авандия является эффективным как у больных СД 2 типа с избыточной массой тела, так и при нормальной массе тела [9]. Препарат является эффективным и хорошо переносимым и у пожилых больных СД 2 типа (старше 65 лет) [5].

При приеме Авандии в качестве монотерапии наблюдается снижение не только базальнй гликемии, но и постпрандиальной, при этом, что несомненно важно, не отмечалось увеличение постпрандиальной гиперинсулинемии.

Авандия рекомендована в качестве монотерапии для лечения СД 2 типа при неэффективности немедикаментозных средств (диеты и физических нагрузок).

Интересны данные, указывающие на более стойкий гипогликемический контроль при приеме Авандии. В двойном слепом, активноконтролируемом исследовании, включавшем 587 больных, пациенты получали в виде монотерапии глибенкламид или Авандию (в дозе 4 или 8 мг/сут) [7]. Значительное снижение показателей НЬА1с и гликемии натощак было получено и в группе больных, получавших Авандию, и в группе получавших глибенкламид. Однако к 52-й неделе в группе больных, получавших глибенкламид отмечено ухудшение состояния углеводного обмена (рис. 4). Эффект, полученный при приеме Авандии 8 мг/сут (гликемия натощак), сохранялся на протяжении всех 52 нед. В другом исследовании было показано, что достигнутый при монотерапии росиглитазоном (8 мг/сут) уровень НЬА1с сохранялся неизменным в течение 30 мес.

200

*

СЗ

3

£

Глибенкламид, п=231

160

л

2

го

оЗ

П

С

Росиглитазон 8 мг/сут., п= 189

0 2 4 6 8 12 16

26

38

52

Период лечения, недели

Рис. 4. Динамика снижения глюкозы плазмы натощак у больных СД 2 типа, получавших росиглитазон, в сравнении с гли-бенкпамидом.

Авандия может использоваться и в комбинированной терапии с другими антидиабетическими препаратами, например с производными сульфонилмоче-вины и метформином.

Комбинация Авандии и метформина является эффективной и целесообразной при отсутствии компенсации углеводного обмена на фоне монотерапии. Оба препарата обладают сахароснижающим и гиполипидемическим действием, однако механизм действия росиглитазона и метформина различен [13]. Росиглитазон (Авандия), прежде всего, усиливает инсулинообусловленное усвоение глюкозы в скелетных мышцах. Действие же метформина направлено на подавление синтеза глюкозы в печени. Как было показано в исследованиях, именно глита-зоны (трогитазон), а не метформин способны увеличивать более чем в 3 раза активность фосфоино-зитол-3-киназы, одного из основных ферментов передачи инсулинового сигнала. Помимо этого, добавление Авандии к терапии метформином приводит к значительному улучшению функции (3-клеток (в сравнении с терапией метформином) [55]. Проведенные исследования показали, что добавление Авандии в дозе 4 или 8 мг/сут к метформину (при неэффективности последнего в дозе 2,5 мг/сут) позволило через 26 недель значительно улучшить состояние углеводного обмена: уровень глюкозы натощак снизился на 40 и 60% (в зависимости от дозы Авандии) в сравнении с исходными значениями. При этом достигнутый эффект сохраняется в течении длительного времени (более 2 лет), что также имеет большое значение.

Комбинация Авандии с производными сульфонил-мочевины позволяет воздействовать на два основных звена в патогенезе СД 2 типа: усиливать секрецию инсулина (производные сульфонилмочевины) и повышать чувствительность тканей к действию инсулина (Авандия). В двойном слепом плацебоконтро-лируемом исследовании с параллельными группами добавление Авандии в дозе 2 или 4 мг/сут. к производным сульфонилмочевины приводило к значительному снижению как гликемии натощак, так и уровня НЬА1с, в сравнении с приемом только производных сульфонилмочевины [17]: в среднем показатели глюкозы плазмы натощак снизились на 17,1% и 37,7 мг/дл (соответственно дозе Авандии 2 и 4 мг/сут) и НЬА1с на 0,5 и 0,9% соответственно. В другом международном исследовании добавление к препаратам сульфонилмочевины Авандии в дозе 2 мг 2 раза в сутки привело к снижению НЬА1с через 26 нед. с 9,05 до 7,92%. Достигнутое улучшение гли-кемического контроля (при добавлении Авандии к производным сульфонилмочевины) сохранялось в течение как минимум 24 мес.

Результаты проведенных исследований до и после добавления Авандии к производным сульфонилмоче-

вины, включавших 01 "ГГ, двуступенчатый эугликеми /си

ческий клемп-метод с использованием 3-[3H] глюко- п 'I

зы, свидетельствуют о значительном снижении уровни длё

СЖК как натощак, так и в ходе ОПТ (р<0,01), о зна- П11

чительном снижении продукции глюкозы печенью И об увеличении общего усвоения ГЛЮКОЗЫ уже через нед. после добавлении Авандии [28]. но

Комбинация росиглитазона и инсулина на сегод см

няшний день одобрена и рекомендована к примене- ур

нию во многих странах, в том числе и в России. Эффективность росиглитазона в комбинации с инсулином была доказана в нескольких исследованиях [411|

Вместе с тем, результаты ряда исследований свидетельствуют об усилении проявления хронически! 'I.

сердечной недостаточности у больных СД 2 типа, и

получавших инсулин, при добавлении к терапии ро- э

сиглитазона, что требовало белее частых обращений *

к врачу и коррекции проводимой терапии [29, 33]. Наиболее часто наблюдалось появление отеков нижних конечностей. FDA указывает на необходимость более тщательного контроля состояния сердечно-сосудистой системы у больных с хронической сердечной недостаточностью при добавлении росиглитазона к инсулинотерапии. Глитазоны противопоказаны больным с хронической сердечной недостаточностью III и IV класса (NHYA).

Исследование чувствительности к инсулину с использованием эугликемическиго гиперинсулинеми-ческого клэмпа показало, что монотерапия Аванди ей снижает инсулинорезистентность на 91% через 16 нед. лечения. При лечении Авандией наблюдается улучшение функции (3-клеток у больных СД 2 типа как при моно-, так и при комбинированной терапии, при этом наблюдается уменьшение соотноше ния проинсулин/иммунореактивный инсулин. При приеме Авандии наблюдается снижение уровня эн догенного инсулина, т.е. наблюдается нормализация гиперинсулинемии [28].

Влияние росиглитазона на различные компоненты метаболического синдрома

Помимо влияния на углеводный обмен, росиглитазон (Авандия) воздействует на другие компоненты метаболического синдрома и тем самым потенциально снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и макрососудистых осложнений у больных СД 2 типа.

Одним из основных компонентов метаболического синдрома является гиперлипидемия, а именно повышение уровня ЛПНП, ТГ и снижение ЛПВП. Снижение фракции ЛПВП2 (HDL2) ассоциируется с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и атеросклероза. Прием Авандии сопровождается улучшением липидного профиля и тем самым снижает риск развития и прогрессирование сердечнососудистых заболеваний. При приеме Авандии значительно увеличивается уровень ЛПВП,

устойчиво высокие значения которых сохраняются и через 100 нед. приема препарата; при этом наблюдается снижение соотношения общего ХС/ХС ЛПВП. Через 8 нед. приема Авандии по 4 мг/сут отмечается повышение фракции ЛПВП2 на 20% [4]. Начало приема Авандии сопровождается некоторым повышением уровня ХС ЛГТНП. Данные изменения сохраняются, как правило, в течение 3 мес., затем уровень ЛПНП снижается. Происходит изменение состава ЛПНП, в сторону более крупных менее ате-рогенных частиц.

Авандия может применяться в комбинации со статинами. Добавление аторвастатина к Авандии для лечения дислипидемии у больных СД 2 типа приводило к снижению уровня ЛПНП на 40%, при этом положительное влияние Авндии на ЛПВП сохранялось [44].

Влияние Авандии на ТГ проявляется только при очень высоких уровнях последних. Так, у пациентов с уровнем ТГ выше 400 мг/дл прием Авандии в дозе 4 мг и 8 мг/сут приводил к их снижению до 132 и 98 мг/дл соответственно. В остальных случаях при умеренной гипертриглицеридемии прием Авандии не оказывал влияния на уровень ТГ.

Висцеральное ожирение также является одним из компонентов метаболического синдрома и фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Прием росиглитазона сопровождается некоторой прибавкой массы тела, однако, как показали результаты магнитнорезонансной томографии, происходит увеличение подкожножировой клетчатки и уменьшение абдоминального жира. Результаты проведенного параллельно с этим эугликемического клэмп-метода с использованием ЗН-глкжозы (что позволяет выделить и оценить продукцию глюкозы печенью) свидетельствуют о повышении усвоения глюкозы тканями и о снижении инсулинорезистент-ности клеток печени и мышц [6, 26].

Влияние Авандия на риск развития атеросклероза

Существует множество доказательств того, что факторы воспаления играют определенную роль в развитии атеросклероза [38]. Повышение уровня таких маркеров воспаления, как С-реактивный белок (СИ.Р), матриксная металопротеиназа-9 (ММР-9) и др. ассоциируется с повышенным риском сердечнососудистых заболеваний [1, 14, 47]. Рецепторы РРАЛу присутствуют во всех клетках сосудистой стенки и участвующих в развитии атеросклероза: в эндотелиальных клетках, в гладкомышечных клетках сосудов (У8М), моноцитах и макрофагах. РРАИу лиганды ингибируют дифференцировку, пролиферацию и миграцию всех видов клеток. РРАЯу лиганды ингибируют рост и миграцию У8М клеток путем остановки клеточного цикла в в1 фазу. Они также ингибируют два процесса, необходимые для движе-

Сахарный лиабет

ния VSM клеток: миграцию, индуцированную хемо-атрактантами (как, platelet-derived growth factor (PDGF)), и продукцию матриксной металлопротеи-назы (ММР) [16]. Помимо ингибирования миграции моноцитов, индуцированной monocyte chemo-tactic protein (MCP)-l, PPARy лиганды ингибируют экспрессию молекул адгезии в эндотелиальных клетках (VCAM-1), что приводит к снижению адгезии моноцитов на эндотелиальных клетках и уменьшению воспалительного действия макрофагов [21].

Авандия оказывает положительное влияние на факторы воспаления и тем самым снижает риск развития и прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний.

ЩЩ1

PPAR-y PPAR-y

С-реактивный протеин С-реактивный протеин

Эндотелии-1 Матрикс металопротеиназа-9

Фибриноген Monocyte chemotactic protein-1

Интерлейкин-6 Ингибитор активатора плазминогена-1

Фактор некроза опухоли-д

В сравнении с плацебо прием Авандии в дозе 4 мг/сут приводит к снижению уровня СЯР на 30% [18]. Результаты исследований на животных свидетельствуют о том, что РРАКу-лиганды оказывают протективное воздействие при повреждении эндотелия, т.е. способны ингибировать пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Это свойство гли-тазонов может быть полезно для предотвращения гиперплазии и стеноза после хирургических вмешательств на сосудах (для предупреждения рестеноза) (рис. 5) [52].

Действие Авандии, направленное на преодоление инсулинорезистентности и улучшение функции 13-клеток, приводит не только к поддержанию удовлетворительного гликемического контроля, но и предотвращает прогрессирование заболевания, дальнейшее снижение функции р-клеток и прогрессирование макрососудистых осложнений. Оказывая воздействие практически на все компоненты мета-

Сосудистопротективный эффект глитазонов ( ^

: I Н . .1

Неповрежденная Поврежденная Поврежденная артерия артерия артерия при

терапии

пиоглитазоном

Рис. 5. Глитазоны ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов.

Сахарный лиабет

Обзоры

болического синдрома, Авандия потенциально снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Авандия также снижает уровень факторов, играющих важную роль в процессах атерогенеза и тромбообразования, таких как активатор ингибитора плазминогена-1 и факторов воспаления.

Клиническая безопасность и переносимость Авандии.

В различных клинических исследованиях более чем 5300 больных получали Авандию как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. Около 3000 пациентов получали препарат как минимум в течение 1 года и 2000 в течение 2-х лет. Во всех исследованиях отмечалась хорошая переносимость и безопасность Авандии [24]. На сегодняшний день около 2 млн. больных СД 2 типа получают Авандию.

Прием Авандии, как и прием других глитазонов, сопровождался умеренной прибавкой массы тела, однако при этом также отмечалось улучшение гли-кемического контроля. В среднем при приеме Авандии 4 мг/сут масса тела увеличилась к 52-й неделе на 1,75кг и на 2,95 кг (возможно от 1 до 4 кг) при приеме 8 мг/сут. [42]. При приеме Авандии в комбинации с метформином прибавка массы тела была, как правило, меньше. Ннаблюдалось увеличение массы подкожножировой клетчатки. Задержка жидкости составляла около 0,5 кг.

У небольшого числа больных прием Авандии сопровождался развитием анемии и отеками. В двой-ном-слепом исследовании анемия наблюдалась у 1,9% больных, получавших Авандию, у 0,7% - получавших плацебо, у 0,6% — получавших производные сульфонилмочевины и у 2,2% больных, принимавших метформин. Отеки наблюдалась у 4,8% получавших Авандия, у 1,3% — плацебо, 1,0% -производные сульфонилмочевины и у 2,2% больных, принимавших метформин. Во всех случаях эти изменения были слабо выраженными и, как правило, не требовали отмены препарата.

Авандия и другие глитазоны, особенно в комбинации с инсулином, могут вызывать задержку жидкости и приводить к усилению проявлений сердечной недостаточности. Противопоказанием для комбинации Авандии с ПССП является тяжелая сердечная недостаточность (класс 111-1У по NYHA).

Комбинация Авандии с другими пероральными сахароснижающими препаратами, такими как про-

изводные сульфонилмочевины, метформин, не приводит к повышению частоты гипогликемических состояний, случаев лактацидоза и диспептических расстройств.

Авандия не оказывает гепатотоксического действия [45]. В контролируемом исследовании доля больных, у которых наблюдалось повышение уровня АЬТ более, чем в 3 раза в группе больных, принимавших Авандию была такой же (0,2%) как и в группе, принимавших плацебо (0,2%), и была несколько ниже, чем в группе больных, получавших метформин или производные сульфонилмочевины (0,5%). Однако повышение уровня АЬТ более чем в 2,5 раза является протиповоказанием для назначения Авандии. Увеличение активности АЬТ на фоне лечения более чем в 3 раза требует прекращения дальнейшего приема препарата. Авандию следует с осторожностью применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. '

Рекомендуемая начальная доза Авандии составляет 4 мг один раз в день. При отсутствии желаемого эффекта доза препарата может быть увеличена до 8 мг/сут. Авандия может приниматься как вместе с едой, так и между приемами пищи один или два раза в день. При приеме дозы 4-8 мг/сут уровень глюкозы понижается постепенно, максимальный эффект развивается через 6-8 недель.

Можно заключить, что:

a. Росиглитазон (Авандия) обеспечивает значительное снижение глюкозы плазмы натощак, НЬА1с и уровня постпрандиальной гликемии.

b. Достигнутая компенсация углеводного обмена сохраняется длительное время.

c. Росиглитазон эффективен в качестве монотерапии и в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины и с инсулином, как при однократном, так и при двукратном приеме вне зависимости от приема пищи.

(1. Росиглитазон эффективен как у больных СД 2 типа, имеющих ожирение, так и без ожирения.

е. Росиглитазон улучшает функцию бета-клеток и тем самым способен замедлять прогрессирование заболевания.

£ Воздействуя практически на все компоненты метаболического синдрома, росиглитазон способен снижать риск развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний.

1. Albert M.A., Ridker P.M. The role of C-reactive protein in cardiovascular disease risk.//Current Cardiology Reports. - 1999. - V.l. - P. 99-104.

2. Beales P., Liddi R., Giorgini A. et al. Troglitazone prevents insulin dependent diabetes in the non-obese diabetic mouse. // Eur J Pharmacol. -1998. - Vol. 357. - P. 221 - 225.

3. Beales P., Rosignoli G., Liddi R. et al. Rosiglitazone reduces diabetes incidence in the NOD mouse. // Diabetes Res Clin Pract. - 2000. -Vol. 50 (Suppl. 1).-P. 1518.

Литература

4. 129. Brunzell J., Cohen B.R., Kreider M. et al. Rosiglitazone favorably affects LDL-C and HDL-C heterogeneity in type 2 diabetes.// Diabetes. -2001. -V. 50 (Supplement 2). Al 41.

5. Beebe K.L., Patel J. Rosiglitazone is effective and well tolerated in patients > 65 years with type 2 diabetes.// Diabetes. - 1999. - V.48 (Supplement 1). Al 1 1.

6. Banerji М., Lebovitz H.E., Dugbartey M. Rosiglitazone selectively increases subcutaneous but not visceral adipose tissue mass in type 2 diabetes

mellitus.// Diabetes. - 2001. - V.50 (Supplement 2). A90

7. Charbonnel B., Lonnqvist F., Jones N.P. et al. Rosiglitazone is superior to glyburide in reducing fasting plasma glucose after 1 year of treatment in type 2 diabetic patients.// Diabetes. - 1999. - V. 48 (Supplement 1).

Al 14-A115.

8. Clifford J Bailey, Caroline Day. Thiazolidinediones today. // Br J of Diabetes Vase Dis. - 2001. - Vol. 1 Is. 1. - H.7-13.

9. Cranmer H., Jones N.P., Patwardhan R. Rosiglitazone is effective in both obese and non-obese patients with type 2 diabetes.// Diabetologia. -

1 999. - V. 42 (Supplement 1). A228.

10. DeFronzo R.A.:Pathogenesis of Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus: a balanced overview. Diabetologia - 1992; - 35; - P.389 - 397.

1 1. DeFronzo R.A. Lilly Lecture. The triumvirate: beta cell, muscle, liver. A collusion responsible for NIDDM. // Diabetes. - 1988. - Vol. 37. - P. 667-687.

1 2. DeFronzo R.A, Gunnarsson R, Bjorkman O, Olsson M. Effects of insulin on peripheral and splanchnic glucose metabolism in non-insulin dependent diabetes mellitus.//J Clin Invest. - 1985.-Vol.76. - P. 149-155.

1 3. Fonseca V.A., Biswas N., Salzman A. Once-daily rosiglitazone (RSG) in combination with metformin (MET) effectively reduces hyperglycemia in patients with type 2 diabetes.// Diabetes. 1 999. V. 48 (Supplement 1). A100.

14. Freed M., Fuell D., Menci L. et al. Effect of combination therapy with rosiglitazone and glibenclamide on PAI-1 antigen, PAI-1 activity and tPA in patients with type 2 diabetes.// Diabetologia. - 2000. - V. 43 (Supplement 1). A267.

15. Grunberger G., Weston W.M., Patwardhan R. et al. Rosiglitazone once or twice daily improves glycemic control in patients with type 2 diabetes.// Diabetes. - 1 999. - V. 48 (Supplement 1). A102.

1 6. GlaxoSmithKline. Data on file. 2001.

1 7. Gomis R., Jones N.P., Vallance S.E. et al. Low-dose rosiglitazone provides additional glycemic control when combined with sulfonylureas in type 2 diabetes (T2D). // Diabetes. - 1 999. - V. 48 (Supplement 1). A63.

1 8. Greenberg A., Haffner S., Weston W. et al. Rosiglitazone reduces C-reactive protein, a marker of systemic inflammation in type 2 diabetic patients.// Diabetologia. - 2001. - V. 44 (Supplement 1). A222.

1 9. Haring H.U.:Molecular biology of insulin action and resistance. In: E. Standi (Ed.): Perspectives of the hyperinsulinaemia/insulin resistance syndrome in NIDDM: From pathophysiology to clinical implications. MMV Medizin Verlag, Munchen -1 990. - V.9 - P.20.

20. Hennes M.M., Shrago E., Kissebah A.: Receptor and postreceptor effects of free fatty acids (FFA) on hepatocyte insulin dynamics. Int. J. Obesity -V.14- 1 990 - P.83 1 -41

21. Hsueh WA, Law RE. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2001 ;21:1 891 -1895

22. Insulin Resistance. Editer by Gerald M.Reaven.l 999. Humana Press. Chapter 9. 170-173.

23. Kim Y.-B., Ciaraldi T.P., Kong A. et al. Troglitazone but not metformin restores insulin-stimulated phosphoinositide 3-kinase activity and increases pi 10b protein levels in skeletal muscle of type 2 diabetic subjects. //Diabetes. - Feb 2002. - V. 51.

24. Kreider M., Miller E., Patel J. Rosiglitazone is safe and well tolerated as monotherapy or cimbination therapy in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM).// Diabetes. - 1999. - V. 48 (Supplement 1). Al 17.

25. Lebovitz H.E., Dole J.F., Patwardhan R. et al. Rosiglitazone monotherapy is effective in patients with type 2 diabetes. // J Clin Endocrinol Metab. -2001.-V. 86.-P.280-288.

26. Miyazaki Y et al. J Clin Endocrinol Metab. - 2002 - V.87 - P.2784-2791

27. Miyazaki Y., Matsuda M., Mahankali A. et al. Mechanisms of glucose-lowering effect by rosiglitazone in patients with type 2 diabetes.// Diabetes - 2001 - V. 50 (Supplement 2). Al 26.

28. Miyazaki Y., Mahankali A., Matsuda M. et al. Improved glycemic control and enhanced insulin sensitivity in type 2 diabetic subjects treated with pioglitazone.//Diabetes Care - 2001 - V. 24(4) - P. 710-719.

29. Marceille J.R., Goins A.J., Soni R. et al. Chronic heart failure - related interventions after starting rosiglitazone in patients receiving insulin.// Pharmacotherapy - 2004 - V.24( 1 0) - P. 13 17-1 322.

30. Oakes N.D., Kennedy C.J., Jenkins A.B. et al. A new antidiabetic agent, BRL 49653, reduces lipid availability and improves insulin action and glu-coregulation in the rat. // Diabetes. - 1994. - V. 43. - P. 1203-1210.

31. Park K.-S., Ciaraldi T.P., Abrams-Carter L. et al. Troglitazone regulation of glucose metabolism in human skeletal muscle cultures from obese type

II diabetic subjects. //J Clin Endocinol Metab. - 1 998. - V. 83. -

P. 1 636-1 643.

32. Philips L.S., Grunberger G., Miller E. et al. Once- and twtce-daily dosing with rosiglitazone improves glycemic control in with type 2 diabetes. //Diabetes Care. - 2001. - V. 24. - P.308-31 5.

33. Page R.L. II, Gozansky W.S., Ruscin J.M. Possible heart failure exacerbation associated with rosiglitazone and literature review. // Pharmacotherapy. - 2003. - V. 23(7). - P. 945-954.

34. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus // Diabetes Care. - 1997. - Vol.20. - P. 219-220

35. Reaven G.M. The fourth Musketeer - from Alexandre Dumas to Claude Bernard. // Diabetologia. - 1 995. - Vol. 38. - P. 3 - 13.

36. Reaven G.M.: Banting Lecture 1 988: role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37; 1595-1607.

37. Rosen E.D., Spiegelman B.M. Molecular regulation of adipogenesis. // Ann. Rev. Dev. Biol. -2000. - V.l 6. - P.l 45-171.

38. Ross R. Atherosclerosis - an inflammatory disease. // New England Journal of Medicine. - 1 999. - V. 340. - P. 1 15-126.

39. Rachman J., Payne M.J., Levy J.C. et al. Changes in amylin and amylinlike peptide concentrations and beta-cell function in response to sulfonylurea or insulin therapy in NIDDM.//Diabetes Care. - 1 998. - V.21. -P.81 0-81 6.

40. Raskin P., Dole J.F., Rappaport E.B. Rosiglitazone improves glycemic control in poorly controlled, insulin-treated type 2 diabetes (T2D). // Diabetes. - 1999. - V. 48 (Supplement 1). A94.

41. Shulman G.I., Rothman D.L., Jue T. Quantitation of muscle glycogen synthesis in normal subjects and subjects with non-insulin-dependent diabetes by 1 3C nuclear magnetic resonance spectroscopy. N Engl J Med.

- 1 990. - V.322 - P.223-228.

42. SmithKline Beecham. Avandia prescribing information. 2001.

43. Spiegelman B.M. PPAR-gamma: adipogenic regulator and thiazolidine-dione receptor.//Diabetes. - 1 998. - V.47. - P. 507-514.

44. Stewart M., Jones N.P., Kreider M. et al. Combined effects of rosiglitazone and atorvastatin on the dyslipidemia associated with type 2 diabetes.// Diabetologia. 2001. V. 44 (Supplement 1). A222.

45. Salzman A., Patel J. Rosiglitazone therapy is not associated with hepato-toxicity.// Diabetes. 1999. V. 48 (Supplement 1). A95.

46. Unger R.H. Lipotoxity in the pathogensis of obesity-dependent NIDDM. Genetic and clinical implications. // Diabetes. - 1 995. - Vol. 44. - P. 863-870.

47. Uemura S., Matsushita H., Li W. et al. Diabetes mellitus enhances vascular matrix metalloproteinase activity: role of oxidative stress. // Circulation Research. - 2001. - V.88. - P. 1291 -1298.

48. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. UK prospective diabetes study 1 6. Overview of 6 years' therapy of type II diabetes: a progressive disease. // Diabetes. - 1995. - V.44. - P. 1249-1258.

49. Vongthavaravat V., Bernardo L.W., Jorge N.W. et al. An international study of the effects of rosiglitazone plus sulphonylurea in patients with type 2 diabetes. // Curr Med Res Opin. - 2002. - V. 18(8). - P. 456-461.

50. Werner A.L., Travaglini M.T. A review of rosiglitazone in type 2 diabetes mellitus. // Pharmacotherapy. - 2001. - V. 21 (9). - P. 1082-1099.

51 Yoshinori Miyazaki, Helen He. Rosiglitazone improves downstream

insulin receptor signaling in type 2 diabetic patients. // Diabetes. -2003.-Vol. 52 (8).-P. 1943-1950.

52 Yoshimoto T et al. Atherosclerosis. - 1 999. - V. 145 - P.333-340.

53. Young P.W., Buckle D.R., Cantello B.C. et al. Identification of high-affinity binding sites for the insulin sensitizer rosiglitazone (BPL-49653) in rodent and human adipocytes using a radioiodinated ligand for peroxisomal proliferators-activated receptor gamma.//Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1 998. - V. 284. - P. 751 -759.

54. Young P.W., Cawthorne M.A., Coyle PJ. et al. Repeat treatment of obese mice with BRL 49653, a new potent insulin sensitizer, enhances insulin action in white adipocytes. Association with increased insulin binding and cell-surface GLUT4 as measured by photoaffinity labeling. // Diabetes.

- 1995.-V.44.-P.l 087-1092. -