ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ С ОКСАЗОЛО[5,4-b] ПИРИДИНОВЫМ КОЛЬЦОМ
DERIVATIVES OF CARBOXYLIC ACIDS WITH OXAZOLE[5,4-b]PYRIDINE RING

Изобретение относится к производным карбоновых кислот с оксазоло[5,4-b]пиридиновым кольцом и к их физиологически приемлемым солям.
На предшествующем уровне техники уже были описаны соединения с подобной структурой (см. WO 2009/154775), являющиеся приемлемыми для лечения множественного склероза. Принцип действия этих соединений состоит в том, чтобы благодаря активации рецептора EDG-1 обуславливать десенсибилизацию сигнального пути EDG-1 (так называемый суперагонизм), которая затем становится равной функциональному антагонизму сигнального пути EDG-1. Системно это означает, что в первую очередь сигнальный путь EDG-1 долговременно угнетается в отношении лимфоцитов, вследствие чего эти клетки больше не могут хемотропически следовать градиенту S1P между кровью и лимфой. Это обуславливает то, что затронутые лимфоциты больше не могут покидать вторичную лимфатическую ткань (усиленный хоминг) и число свободно циркулирующих лимфоцитов в плазме сильно снижается. Этот дефицит лимфоцитов в плазме (лимфопения) способствует иммунодепрессии, которая в обязательном порядке требуется для механизма действия модуляторов рецепторов EDG-1, описанных в WO 2009/154775.
В основе настоящего изобретения лежала задача разработки соединений, проявляющих терапевтически приемлемое действие. В частности, задача состояла в том, чтобы найти новые соединения, которые были бы специфически приемлемыми в отношении заживления ран и, в частности, для терапии нарушений заживления ран пациентов с диабетом.
Далее было желательно разработать соединения, которые были бы приемлемыми для лечения синдрома диабетической стопы (DFS).
Далее было желательно добиться повторяемой активации рецептора EDG-1 сигнального пути, чтобы тем самым сделать возможной фармакологически устойчивую активацию сигнального пути EDG-1.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:
1
2
3
где X, Y, R, R и R имеют определенные далее значения.
Механизм действия соединений формулы I основан не на десенсибилизации сигнального пути EDG-1 и, таким образом, является диаметрально противоположным по сравнению с механизмом действия, описанным в WO 2009/154775. Настоящее изобретение относится также к способу получения соединений формулы I, к их применению, предпочтительно в качестве активного вещества в лекарственных средствах, и к фармацевтическим композициям, содержащим их.
У пациентов с диабетом по сравнению со здоровыми людьми наблюдается замедленное заживление ран и повышенная частота инфицирования, в первую очередь, в случае более долговременной гипергликемии, например, вызванной плохим регулированием содержания сахара в крови. К причинам относят нарушения кровообращения, в первую очередь, в области мелких сосудов, ведущие к ухудшенному снабжению тканей кислородом и питательными веществами. Кроме того, имеет место пониженная скорость деления клеток и клеточной миграции кератиноцитов, фибробластов и кожных эндотелиальных клеток. Дополнительно ограничивается активность различных защитных клеток (гранулоцитов) с уменьшенным фагоцитозом (поглощение и разрушение бактерий). При высоком содержании сахара в крови ограничивается также функция антител (иммунглобулинов) против бактерий. В соответствии с этим, ранам и инфекциям у пациентов с диабетом должно быть обеспечено особое внимание.
Рецептор Edg-1 относится к семейству рецепторов Edg (Edg = Endothelial Differentiation Gene (ген дифференцирования эндотелия)), состоящему в настоящее время из восьми идентифицированных рецепторов GPCR (рецепторы, сопряженные с G-белком) класса A. Это семейство может быть разделено на подсемейство рецепторов, активируемых сфингозин-1-фосфатом (S1P) (пять членов), и рецепторов, активируемых лизофосфатидовой кислотой (LPA) (три члена). Эндогенный лиганд S1P представляет собой плюрипотентный лизофосфолипид, который действует на различные типы клеток благодаря активации рецепторов GPCR из семейства рецепторов Edg, а именно: Edg-1 (=S1P1), Edg-3 (=S1P3), Edg-5 (=S1P2), Edg-6 (=S1P4) и Edg-8 (=S1P5). Хотя S1P описан также как внутриклеточный нейромедиатор, многочисленные клеточные ответы S1P опосредуются через активацию рецепторов Edg. S1P продуцируется благодаря ферментам семейства сфингозинкиназ (SPHK) и разлагается различными фосфатазами или лиазами.
Известные показания на агонисты рецептора Edg-1 дают, например, сердечно-сосудистые заболевания, атеросклероз, сердечная недостаточность, кардиопротекция, периферический облитерирующий эндартериит, заболевания почек и заболевания дыхательных путей.
Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I в любых своих стереоизомерных формах или в виде смеси стереоизомерных форм в любом соотношении или их физиологически приемлемые соли или физиологически приемлемые сольваты соединений такого типа или солей такого типа:
где:
1
6
2
6
2
6
3
7
1
6
3
7
1
6
3
7
X выбран из (C-C)алкандиила, (C-C)алкендиила, (C-C)алкиндиила, (C-C)циклоалкандиила, (C-C)алкандиилокси- и (C-C)циклоалкандиилоксигрупп, причем все группы необязательно имеют один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из атомов фтора и гидроксигрупп, причем атом кислорода (C-C)алкандиилокси- и (C-C)циклоалкандиилоксигрупп связан с группой Y;
4
5
Y выбран из фенилена и двухвалентного радикала ароматического 5-членного или 6-членного моноциклического гетероцикла, содержащего в кольце 1, 2 или 3 одинаковых или различных гетероатома, выбранных из атомов N, O и S, причем один из содержащихся в кольце атомов азота может быть связан с атомом водорода или с заместителем R, и в фенилене и в двухвалентном радикале ароматического гетероцикла один или несколько содержащихся в кольце атомов углерода необязательно имеют одинаковые или различные заместители R;
1
1
4
R выбран из атома водорода и (C-C)алкила;
2
3
1
4
1
4
1
4
m
1
4
3
7
w
2W
R и R независимо друг от друга выбраны из атома H, атомов галогена, гидроксигрупп, (C-C)алкила, (C-C)алкилокси-, (C-C)алкил-S(O)-, амино-, нитро-, цианогрупп, гидроксикарбонила, (C-C)алкилоксикарбонила, аминокарбонила и аминосульфонила, (C-C)циклоалкил-CH- и оксигрупп, где w выбран из 0, 1 и 2;
4
1
4
3
7
w
2W
R выбран из (C-C)алкила, (C-C)циклоалкил-CH- и оксигрупп, где w выбран из 0, 1 и 2;
5
1
4
3
5
z
2z
1
4
1
4
m
1
4
R выбран из атомов галогена, гидроксигруппы, (C-C)алкила, (C-C)циклоалкил-CH-, (C-C)алкилокси-, (C-C)алкил-S(O)-, амино-, нитро-, цианогруппы, гидроксикарбонила, (C-C)алкилоксикарбонила, аминокарбонила и аминосульфонила, где z выбран из 0, 1 и 2;
m выбран из 0, 1 и 2.
5
Все структурные элементы, такие как группы, заместители, члены гетероциклов, индексы или другие отличительные признаки, например, алкильные группы, группы, такие как R, индексы, такие как m, которые могут встречаться в соединениях формулы I несколько раз, независимо друг от друга могут иметь любые указанные значения и соответственно случаю быть одинаковыми или отличающимися друг от друга. Например, алкильные группы в диалкиламиногруппе могут быть одинаковыми или различными.
Алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут быть линейными, т.е. иметь прямую цепь, или разветвленными. Это положение относится также к случаю, когда они являются частью других групп, например, алкилоксигруппы (=алкоксигруппа, алкил-O-группа), алкилоксикарбонильной группы или алкилзамещенной аминогруппы, или к случаю, когда они имеют заместители. В зависимости от соответствующего определения число атомов углерода в алкильной группе может быть равным 1, 2, 3, 4, 5 или 6, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3. Примеры алкила представляют собой метил, этил, пропил, включая н-пропил и изопропил, бутил, включая н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил, пентил, включая н-пентил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил и трет-пентил, и гексил, включая н-гексил, 3,3-диметилбутил и изогексил. Двойные и тройные связи в алкенильных и алкинильных группах могут находиться в любых положениях. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения алкенильные группы содержат двойную связь, и алкинильные группы содержат тройную связь. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения алкенильная или алкинильная группа содержит по меньшей мере три атома углерода и через атом углерода, который не является элементом двойной или тройной связи, связана с остальной частью молекулы. Примеры алкенила и алкинила представляют собой этенил, проп-1-енил, проп-2-енил (=аллил), бут-2-енил, 2-метилпроп-2-енил, 3-метилбут-2-енил, гекс-3-енил, гекс-4-енил, проп-2-инил (=пропаргил), бут-2-инил, бут-3-инил, гекс-4-инил или гекс-5-инил. Замещенные алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут иметь заместители в любых положениях, при условии, что соответствующее соединение является достаточно стабильным и является приемлемым для поставленной цели, такой как применение в качестве лекарственного вещества. Условие, заключающееся в том, что специфическая группа и соединение формулы I являются достаточно стабильными и приемлемыми для поставленной цели, такой как применение в качестве лекарственного вещества, в общем случае относится к определениям любых групп в соединениях формулы I.
u
2u
v
2v
w
2w
z
2z
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
z
2z
z
2z
В случае возможности применения, приведенные выше пояснения в отношении алкильных, алкенильных и алкинильных групп соответствующим образом относятся к двухвалентным алкильным группам, таким как алкандиильные группы CH, CH, CH и CH, и двухвалентным алкенильным и алкинильным группам, таким как алкендиильные и алкиндиильные группы, которые, таким образом, также могут быть линейными и разветвленными. Двойные и тройные связи в алкендиильных и алкиндиильных группах могут находиться в любых положениях. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения алкендиильные группы содержат двойную связь, и алкиндиильные группы содержат тройную связь. Примеры двухвалентных алкильных групп представляют собой -CH- (=метилен), -CH-CH-, -CH-CH-CH-, -CH-CH-CH-CH-, -CH(CH)-, -C(CH)-, -CH(CH)-CH-, -CH-CH(CH)-, -C(CH)-CH-, -CH-C(CH)-, примеры двухвалентных алкенильных групп представляют собой -CH=CH-, -CH-CH=CH-, -CH=CH-CH-, -CH-CH=CH-CH-, -CH-CH-CH=CH-, -C(CH)=C(CH)-, и примеры двухвалентных алкинильных групп представляют собой -C≡C-, -CH-C≡C-, -C≡C-CH-, -C(CH)-C≡C-, -C≡C-C(CH)-, -CH-C≡C-CH-, -CH-CH-C≡C-. Если индекс в двухвалентной группе, такой как, например, индекс z в группе CH, равен 0 (=отсутствует), то обе группы, которые связаны с указанной группой, такой как CH, непосредственно связаны друг с другом одинарной связью.
1
4
1
4
3
7
z
2z
Число атомов углерода, содержащихся в кольце циклоалкильной группы, может быть равным 3, 4, 5, 6 или 7. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения число атомов углерода, содержащихся в кольце циклоалкильной группы, независимо от числа атомов углерода, содержащихся в кольце другой циклоалкильной группы, равно 3, 4, 5 или 6, в одном из других вариантов осуществления равно 3, 4 или 5, в одном из других вариантов осуществления равно 3 или 4, в одном из других вариантов осуществления равно 3, в одном из других вариантов осуществления равно 5, 6 или 7, в одном из других вариантов осуществления равно 5 или 6, в одном из других вариантов осуществления равно 6 или 7, в одном из других вариантов осуществления равно 6. Это положение соответствующим образом относится к двухвалентным циклоалкильным группам, т.е. циклоалкандиильным группам, которые через один или два любых атома углерода, содержащихся в кольце, могут быть связаны с соседними группами. Примеры циклоалкильных групп представляют собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Примеры двухвалентных циклоалкильных групп представляют собой циклопропан-1,1-диил, циклопропан-1,2-диил, циклобутан-1,3-диил, циклопентан-1,1-диил, циклопентан-1,2-диил, циклопентан-1,3-диил, циклогексан-1,1-диил, циклогексан-1,2-диил, циклогексан-1,3-диил, циклогексан-1,4-диил, циклогептан-1,4-диил. Независимо друг от друга и от других заместителей, циклоалкильные и циклоалкандиильные группы необязательно могут иметь заместители в виде одного или нескольких одинаковых или различных (C-C)алкилов, которые могут находиться в любых положениях, т.е. циклоалкильные группы могут не иметь заместителей в виде алкила или иметь заместители в виде алкила, например, 1, 2, 3 или 4, или 1 или 2 заместителя в виде (C-C)алкила, например, в виде метильных групп. Примеры алкилзамещенных циклоалкильных и циклоалкандиильных групп представляют собой 4-метилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил или 2,3-диметилциклопентил, 2,2-диметилциклопропан-1,1-диил, 2,2-диметилциклопропан-1,2-диил, 2,2-диметилциклопентан-1,3-диил, 6,6-диметилциклогептан-1,4-диил. Примерами циклоалкилалкильных групп, которые, например, могут представлять собой такие группы, как (C-C)циклоалкил-CH-, являются циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, 1-циклопропилэтил, 2-циклопропилэтил, 1-циклобутилэтил, 2-циклобутилэтил, 2-циклопентилэтил, 2-циклогексилэтил, 2-циклогептилэтил.
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
1
4
Независимо друг от друга и от других заместителей, алкильные группы, двухвалентные алкильные группы, алкенильные группы, двухвалентные алкенильные группы, алкинильные группы, двухвалентные алкинильные группы, циклоалкильные группы и двухвалентные циклоалкильные группы необязательно могут иметь один или несколько заместителей в виде атомов фтора, которые могут находиться в любых положениях, т.е. эти группы могут не иметь заместителей в виде атомов фтора или иметь заместители в виде атомов фтора, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9, или 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, или 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2 или 3, или 1 или 2 заместителя в виде атомов фтора. Примеры фторзамещенных групп такого типа представляют собой трифторметил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, 4,4,4-трифторбутил, гептафторизопропил, -CHF-, -CF-, -CF-CH-, -CH-CF-, -CF-CF-, -CF(CH)-, -C(CF)-, 1-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 3,3-дифторциклобутил, 1-фторциклогексил, 4,4-дифторциклогексил, 3,3,4,4,5,5-гексафторциклогексил, 2,2-дифторциклопропан-1,2-диил. Примеры алкилоксигрупп, в которых алкильная группировка имеет заместители в виде атомов фтора, представляют собой трифторметокси-, 2,2,2-трифторэтокси-, пентафторэтокси- и 3,3,3-трифторпропоксигруппу. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения общее число заместителей в виде атомов фтора и в виде (C-C)алкила, которые независимо от других заместителей необязательно содержатся в циклоалкильных и циклоалкандиильных группах соединений формулы I, равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11, в одном из других вариантов осуществления равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9, в одном из других вариантов осуществления равно 1, 2, 3, 4 или 5, в одном из других вариантов осуществления равно 1, 2, 3 или 4.
1
4
1
4
1
4
2
-
2
Группы, такие как фенил, нафтил (=нафталинил), и радикалы ароматических гетероциклов, которые необязательно имеют один или несколько заместителей, могут быть незамещенными или замещенными, например, иметь одинаковые или различные заместители, число которых равно 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1 и которые могут находиться в любых положениях. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения общее число заместителей в виде нитрогрупп, содержащихся в соединении формулы I, составляет не более двух. Ароматические азотсодержащие гетероциклы, в которых в кольцевой системе, лежащей в основе, с атомом водорода связан атом азота, содержащийся в 5-членном кольце, таком как, например, пиррольное, имидазольное, индольное или бензоимидазольное кольцо, могут иметь заместители при атомах углерода и/или при содержащихся в кольце атомах азота такого типа. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения заместители при содержащихся в кольце атомах азота такого типа выбраны из (C-C)алкила, т.е. атомы азота такого типа, содержащиеся в ароматических гетероциклах, связаны с атомом водорода или с заместителями в виде (C-C)алкила. Если относительно атомов азота, содержащихся в кольце ароматических гетероциклов и других гетероциклов, указано, что они могут быть связаны с атомом водорода или с заместителем, то содержащиеся в кольце атомы азота такого типа связаны с атомом водорода или необязательно с заместителем. Содержащиеся в кольце атомы азота, связанные с атомом водорода или с заместителем, содержатся в азотсодержащем ароматическом 5-членном кольце, таком как, например, пиррол, имидазол, индол или бензоимидазол, и в неароматическом кольце, включая насыщенное кольцо. Содержащиеся в кольце атомы азота, которые не связаны с атомом водорода или с заместителем, поскольку они не находятся в положительно заряженной форме, включая другие содержащиеся в кольце атомы азота наряду с содержащимися в кольце атомами азота, связанными с атомами водорода или с заместителями, содержатся в ароматическом кольце, таком как, например, тиазол, имидазол, пиридин или бензоимидазол, и в неароматическом кольце, в котором они представляют собой головные атомы мостиков или связаны двойной связью и представляют собой содержащиеся в кольце атомы азота, через которые связано кольцо. Приемлемые атомы азота, содержащиеся в ароматических гетероциклах соединений формулы I, такие как атом азота, содержащийся в пиридиновом кольце, в специфическом случае атом азота, содержащийся в ароматическом гетероцикле, обозначенном как R, могут находиться также в виде оксизаместителей -O и в виде N-оксида, и содержащиеся в кольце атомы азота такого типа могут существовать также в виде четвертичной соли, например, в виде N-(C-C)алкильной соли, такой как N-метиловая соль, причем в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения противоанион в четвертичной соли такого типа представляет собой физиологически приемлемый анион, происходящий из кислоты, которая образует физиологически приемлемые соли. В однозамещенных фенильных группах заместитель может находиться в положении 2, 3 или 4. В двузамещенных фенильных группах заместители могут находиться в положениях 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 3,4 или 3,5. В тризамещенных фенильных группах заместители могут находиться в положениях 2,3,4, 2,3,5, 2,3,6 и 2,4,5 и положениях 2,4,6 или 3,4,5. Нафтил может представлять собой 1-нафтил (=нафталин-1-ил) или 2-нафтил (=нафталин-2-ил). В однозамещенной группе 1-нафтильный заместитель может находиться в положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8. В однозамещенной группе 2-нафтильный заместитель может находиться в положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8. В двузамещенных нафтильных группах заместители также могут находиться в любых положениях как в кольце, с которым связана нафтильная группа, так и/или в другом кольце. Это положение, относящееся к одновалентным радикалам, соответствующим образом относится к двухвалентным радикалам, таким как, например, фениленовые группы, которые обозначены как R, и которые, таким образом, также могут быть незамещенными или замещенными, например, иметь одинаковые или различные заместители, число которых равно 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1, и которые могут находиться в любых положениях.
3
В ароматических гетероциклах, которые могут быть обозначены как гетероарилы и гетероарилены, а также во всех других гетероциклах и неароматических гетероциклах, содержащиеся в кольце гетероатомы в общем случае выбраны из атомов N, O и S, где символ N обозначает содержащиеся в кольце атомы азота, связанные с атомом водорода или с заместителем, а также содержащиеся в кольце атомы азота, не связанные с атомом водорода и с заместителем. Содержащиеся в кольце гетероатомы могут находиться в любых положениях, предполагая, что гетероциклическая система известна на предшествующем уровне техники, стабильна и является приемлемой в качестве основы для достижения поставленной в отношении соединения формулы I цели, такой как применение в качестве лекарственного вещества. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения содержащиеся в кольце два атома кислорода могут находиться в гетероцикле не в соседних положениях, в одном из других вариантов осуществления два содержащихся в кольце гетероатома, выбранных из атомов кислорода и серы, могут находиться не в соседних положениях любого гетероцикла. В насыщенных кольцах отсутствует двойная связь в кольце. Ненасыщенные кольцевые системы могут быть ароматическими или частично ненасыщенными, включая частично ароматические, причем в последнем случае кольцо в бициклической системе является ароматическим, и кольцевая система присоединена через атом в неароматическом кольце. В зависимости от группы ненасыщенные кольца могут содержать в кольце одну, две, три, четыре или пять двойных связей. Ароматические группы содержат кольцевую систему с шестью или десятью делокализованными π-электронами в кольце. В зависимости от соответствующей группы насыщенные и неароматические ненасыщенные гетероциклы, включая гетероциклы и неароматические группы, обозначенные как R, могут быть 3-членными, 4-членными, 5-членными, 6-членными, 7-членными, 8-членными, 9-членными или 10-членными. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ароматические гетероциклы представляют собой 5-членные или 6-членные моноциклы или 8-членные, 9-членные или 10-членные бициклы, в одном из других вариантов осуществления они представляют собой 5-членные или 6-членные моноциклы или 9-членные или 10-членные бициклы, в одном из других вариантов осуществления они представляют собой 5-членные или 6-членные моноциклы, причем 8-членные, 9-членные или 10-членные бициклы состоят из двух аннелированных 5-членных колец, 5-членного кольца и 6-членного кольца, которые конденсированы друг с другом, или из двух аннелированных 6-членных колец. В бициклических ароматических гетероциклических группах один или оба кольца могут содержать в кольце гетерогенные члены, и один или оба кольца могут быть ароматическими. Как правило, бициклические системы с ароматическим кольцом и неароматическим кольцом считают ароматическими, если они связаны через атом углерода в ароматическом кольце, и неароматическими, если они связаны через атом углерода в неароматическом кольце. Если не указано иное, гетероциклические группы, включая ароматические гетероциклические группы, могут быть связаны через любой приемлемый содержащийся в кольце атом углерода и в случае с азотсодержащими гетероциклами через любой приемлемый содержащийся в кольце атом азота. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ароматическая гетероциклическая группа в соединении формулы I независимо от любой другой ароматической гетероциклической группы связана через содержащийся в кольце атом углерода, в другом варианте осуществления связана через содержащийся в кольце атом азота. В зависимости от определения соответствующей гетероциклической группы в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения число содержащихся в кольце гетероатомов, которые могут содержаться в гетероциклической группе независимо от числа содержащихся в кольце гетероатомов в другой гетероциклической группе, составляет 1, 2, 3 или 4, в одном из других вариантов осуществления составляет 1, 2 или 3, в одном из других вариантов осуществления составляет 1 или 2, в одном из других вариантов осуществления составляет 1, где содержащиеся в кольце гетероатомы могут быть одинаковыми или разными. Гетероциклические группы, которые необязательно могут иметь заместители, могут независимо от любой другой гетероциклической группы быть незамещенными или иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей, число которых составляет, например, 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1, и которые указаны при определении соответствующей группы. Заместители в гетероциклических группах могут находиться в любых положениях. Так, заместители в группе пиридин-2-ила могут находиться, например, в положении 3 и/или в положении 4, и/или в положении 5, и/или в положении 6, в группе пиридин-3-ила могут находиться в положении 2 и/или в положении 4, и/или в положении 5, и/или в положении 6, и в группе пиридин-4-ила могут находиться в положении 2 и/или в положении 3, и/или в положении 5, и/или в положении 6.
Примеры основ гетероциклов, из которых могут происходить гетероциклические группы, включая ароматические гетероциклические группы, насыщенные гетероциклические группы и неароматические ненасыщенные гетероциклические группы, представляют собой азет, оксет, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, [1,3]диоксол, оксазол (=[1,3]оксазол), изоксазол (=[1,2]оксазол), тиазол (=[1,3]тиазол), изотиазол (=[1,2]тиазол), [1,2,3]триазол, [1,2,4]триазол, [1,2,4]оксадиазол, [1,3,4]оксадиазол, [1,2,4]тиадиазол, [1,3,4]тиадиазол, тетразол, пиридин, пиран, тиопиран, пиридазин, пиримидин, пиразин, [1,3]оксазин, [1,4]оксазин, [1,3]тиазин, [1,4]тиазин, [1,2,3]триазин, [1,3]дитиин, [1,4]дитиин, [1,2,4]триазин, [1,3,5]триазин, [1,2,4,5]тетразин, азепин, [1,3]диазепин, [1,4]диазепин, [1,3]оксазепин, [1,4]оксазепин, [1,3]тиазепин, [1,4]тиазепин, азоцин, азецин, циклопента[b]пиррол, 2-азабицикло[3.1.0]гексан, 3-азабицикло[3.1.0]гексан, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан, индол, изоиндол, бензотиофен, бензофуран, [1,3]бензодиоксол (=1,2-метилендиоксибензол), [1,3]бензоксазол, [1,3]бензотиазол, бензоимидазол, тиено[3,2-c]пиридин, хромен, изохромен, [1,4]бензодиоксин, [1,4]бензоксазин, [1,4]бензотиазин, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, тиенотиофен, [1,8]нафтиридин и другие нафтиридины, птеридин и соответствующие насыщенные и частично ненасыщенные гетероциклы, в которых одна или несколько, например, одна, две, три, четыре или все двойные связи в кольцевой системе, включая двойные связи в ароматическом кольце, заменены одинарными связями, такие как, например, азетидин, оксетан, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, имидазолидин, оксазолидин, тиазолидин, дигидропиридин, пиперидин, тетрагидропиран, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, азепан, хроман, изохроман, [1,4]бензодиоксан (=1,2-этилендиоксибензол), 2,3-дигидробензофуран, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
Примеры радикалов ароматических гетероциклов, которые могут содержаться в соединениях формулы I, представляют собой тиофенил (=тиенил), включая тиофен-2-ил и тиофен-3-ил, пиридинил (=пиридил), включая пиридин-2-ил (=2-пиридил), пиридин-3-ил (=3-пиридил) и пиридин-4-ил (=4-пиридил), имидазолил, включая, например, 1H-имидазол-1-ил, 1H-имидазол-2-ил, 1H-имидазол-4-ил и 1H-имидазол-5-ил, [1,2,4]триазолил, включая 1H-[1,2,4]триазол-1-ил и 4H-[1,2,4]триазол-3-ил, тетразолил, включая 1H-тетразол-1-ил и 1H-тетразол-5-ил, хинолинил (=хинолил), включая хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил и хинолин-8-ил, где все группы необязательно, как указано в определении соответствующей группы, имеют заместители. Примеры радикалов насыщенных и частично ненасыщенных гетероциклов, которые могут содержаться в соединениях формулы I, представляют собой азетидинил, пирролидинил, включая пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил и пирролидин-3-ил, 2,5-дигидро-1H-пирролил, пиперидил, включая пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил и пиперидин-4-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиридил, 1,2,5,6-тетрагидропиридил, 1,2-дигидропиридил, азепанил, азоканил, азеканил, октагидроциклопента[b]пирролил, 2,3-дигидробензофурил, включая 2,3-дигидробензофуран-7-ил, 2,3-дигидро-1H-индолил, октагидро-1H-индолил, 2,3-дигидро-1H-изоиндолил, октагидро-1H-изоиндолил, 1,2-дигидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, декагидрохинолинил, 1,2-дигидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, декагидроизохинолинил, декагидроизохинолинил, 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридил, пиразолидинил, имидазолидинил, гексагидропиримидинил, 1,2-дигидропиримидинил, пиперазинил, [1,3]диазепанил, [1,4]диазепанил, оксазолидинил, [1,3]оксазинанил, [1,3]оксазепанил, морфолинил, включая морфолин-2-ил, морфолин-3-ил и морфолин-4-ил, [1,4]оксазепанил, тиазолидинил, [1,3]тиазинанил, тиоморфолинил, включая тиоморфолин-2-ил, тиоморфолин-3-ил и тиоморфолин-4-ил, 3,4-дигидро-2H-[1,4]тиазинил, [1,3]тиазепанил, [1,4]тиазепанил, [1,4]тиазепанил, оксетанил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, [1,2,4]оксадиазолидинил, [1,2,4]тиадиазолидинил, [1,2,4]триазолидинил, [1,3,4]оксадиазолидинил, [1,3,4]тиадиазолидинил, [1,3,4]триазолидинил, 2,3-дигидрофурил, 2,5-дигидрофурил, 2,3-дигидротиенил, 2,5-дигидротиенил, 2,3-дигидропирролил, 2,3-дигидроизоксазолил, 4,5-дигидроизоксазолил, 2,5-дигидроизоксазолил, 2,3-дигидроизотиазолил, 4,5-дигидроизотиазолил, 2,5-дигидроизотиазолил, 2,3-дигидропиразолил, 4,5-дигидропиразолил, 2,5-дигидропиразолил, 2,3-дигидрооксазолил, 4,5-дигидрооксазолил, 2,5-дигидрооксазолил, 2,3-дигидротиазолил, 4,5-дигидротиазолил, 2,5-дигидротиазолил, 2,3-дигидроимидазолил, 4,5-дигидроимидазолил, 2,5-дигидроимидазолил, тетрагидропиридазинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидропиразинил, тетрагидро[1,3,5]триазинил, [1,3]дитианил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, [1,3]диоксоланил, 3,4,5,6-тетрагидропиридил, 4H-[1,3]тиазинил, 1,1-диоксо-2,3,4,5-тетрагидротиенил, 2-азабицикло[3.1.0]гексил, включая 2-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил, 3-азабицикло[3.1.0]гексил, включая 3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептил, включая 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил, где все группы связаны через соответствующий содержащийся в кольце атом углерода или атом азота и необязательно, как указано выше в определении соответствующей группы, имеют заместители.
Галоген означает фтор, хлор, бром и/или йод. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения каждый из атомов галогена в соединении формулы I независимо от любого другого атома галогена выбран из атомов фтора, хлора и брома, в одном из других вариантов осуществления выбран из атомов фтора и хлора.
2
2
В случае, когда оксогруппа связана с атомом углерода, она заменяет два атома водорода при атоме углерода системы, лежащей в основе. Таким образом, группа CH в цепи или в кольце в случае, когда в ней осуществляют замену на оксогруппу, т.е. на связанный двойной связью атом кислорода, преобразуется в группу C(O)- (=группа C(=O)). Очевидным образом, оксогруппа не может содержаться в качестве заместителя при атоме углерода в ароматическом кольце, таком как, например, фенильная группа. Если атом серы, содержащийся в кольце гетероциклической группы, может быть связан с одной или двумя оксогруппами, то в случае, когда он не связан с оксогруппой, речь идет о неокисленном атоме серы S, или если он связан с оксогруппой, то речь идет о группе S(O)- (сульфоксидная группа, S-оксидная группа), или если он связан с двумя оксогруппами, то речь идет о группе S(O) (= сульфогруппа, S,S-диоксидная группа).
Настоящее изобретение относится к любым стереоизомерным формам соединений формулы I и их солям и сольватам. Относительно каждого хирального центра независимо от любого другого хирального центра соединения формулы I могут находиться в S-конфигурации или в значительной степени в S-конфигурации или в R-конфигурации или в значительной степени в R-конфигурации, или в виде смеси S-изомера и R-изомера в любом отношении. Изобретение относится к любым возможным энантиомерам и диастереомерам и смесям двух или более стереоизомеров, например, к смеси энантиомеров и/или диастереоизомеров, в любых соотношениях. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде энантиомеров в энантиомерно чистой форме, как в виде левовращающих, так и в виде правовращающих антиподов, и в форме смесей обоих энантиомеров в любых соотношениях, включая рацематы. В случае E/Z-изомерии или цис/транс-изомерии, например, относительно двойных связей или колец, таких как циклоалкилы, настоящее изобретение относится как к E-форме, так и к Z-форме, или к цис-форме и к транс-форме, а также к смесям этих форм в любых соотношениях. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения в случае соединения, которое может находиться в двух или более стереоизомерных формах, речь идет о чистом или в значительной степени чистом отдельном стереоизомере. Получение отдельных стереоизомеров может быть осуществлено, например, разделением смеси изомеров традиционными способами, например, хроматографией или кристаллизацией, посредством применения стереохимически однородных исходных веществ при синтезе или стереоселективным синтезом. Необязательно перед разделением стереоизомеров может быть осуществлена их дериватизация. Разделение смеси стереоизомеров может быть осуществлено на стадии соединения формулы I или на стадии исходного или промежуточного вещества в ходе синтеза. Настоящее изобретение относится также к любым таутомерным формам соединений формулы I и их солей и сольватов.
В случае, когда соединения формулы I содержат одну или несколько кислотных и/или основных групп, т.е. солеобразующих групп, настоящее изобретение относится также к их соответствующим физиологически или токсикологически приемлемым солям, т.е. к нетоксичным солям, предпочтительно к их фармацевтически приемлемым солям.
1
4
Настоящее изобретение относится к любым сольватам соединений формулы I, например, к гидратам или аддуктам со спиртами, такими как (C-C)алканолы, к активным метаболитам соединений формулы I, а также к пролекарствам и производным соединений формулы I, которые in vitro необязательно проявляют фармакологическое действие, но in vivo преобразуются в фармакологически эффективные соединения, например, к сложным эфирам или амидам карбоновых кислот.
1
1
1
1
6
2
6
3
7
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
3
7
1
6
2
6
3
7
1
6
2
6
1
6
2
6
3
7
1
6
1
6
1
4
1
3
1
2
2
6
2
6
2
4
2
4
2
3
2
3
3
7
3
6
3
4
3
2
2
3
2
2
2
2
2
3
3
2
1
6
2
2
3
3
2
6
2
2
2
6
3
7
2
2
2
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
2
2
3
3
2
2
2
2
3
2
3
2
2
6
1
6
1
6
2
6
Алкандиильные, алкендиильные и алкиндиильные группы, содержащиеся в группе X, могут быть линейными или разветвленными, как в общем случае указано в отношении групп такого типа, причем эти группы, а также циклоалкандиильные группы, обозначенные как X, могут быть в любых положениях связаны с соседними группами, т.е. с группой RO-C(O) и группой Y или в случае алкандиилоксигруппы с атомом кислорода алкандиилоксигруппы. Соседние группы могут быть связаны с одинаковыми или различными атомами углерода в группе X. В одном из вариантов осуществления цепь атомов углерода в алкандиильной, алкендиильной и алкиндиильной группе, содержащейся в группе X, которая группу RO-C(O) связывает непосредственно с группой Y или в случае алкандиилоксигруппы с атомом кислорода алкандиилоксигруппы, состоит из 1, 2, 3 или 4 атомов углерода, в одном из других вариантов осуществления состоит из 1, 2 или 3 атомов углерода, в одном из других вариантов осуществления состоит из 1 или 2 атомов углерода, в одном из других вариантов осуществления состоит из 1 атома углерода. В случае циклоалкандиила, обозначенного как X, в одном из вариантов осуществления группы RO-C(O) и Y связаны с двумя содержащимися в кольце атомами углерода, находящимися в положениях 1,2, 1,3 или 1,4 по отношению друг к другу, в одном из других вариантов осуществления находящимися в положениях 1,2 или 1,3 по отношению друг к другу, в одном из других вариантов осуществления находящимися в положении 1,2 по отношению друг к другу, в одном из других вариантов осуществления находящимися в положении 1,4 по отношению друг к другу. В одном из вариантов осуществления X выбран из (C-C)алкандиила, (C-C)алкендиила, (C-C)циклоалкандиила и (C-C)алкандиилоксигрупп, в одном из других вариантов осуществления X выбран из (C-C)алкандиила, (C-C)алкендиила и (C-C)алкандиилоксигрупп, в одном из других вариантов осуществления X выбран из (C-C)алкандиила, (C-C)циклоалкандиила и (C-C)алкандиилоксигрупп, в одном из вариантов осуществления X выбран из (C-C)алкандиила и (C-C)алкандиилоксигрупп, в одном из других вариантов осуществления X выбран из (C-C)алкандиила, (C-C)алкендиила, (C-C)алкиндиила и (C-C)циклоалкандиила, в одном из других вариантов осуществления X выбран из (C-C)алкандиила, (C-C)алкендиила и (C-C)циклоалкандиила, в одном из других вариантов осуществления X выбран из (C-C)алкандиила и (C-C)алкендиила, в одном из других вариантов осуществления X означает (C-C)алкандиил, в одном из других вариантов осуществления X означает (C-C)алкендиил, в одном из других вариантов осуществления X означает (C-C)циклоалкандиил и в одном из других вариантов осуществления X означает (C-C)алкандиилоксигруппу, причем все группы необязательно, как указано выше, имеют заместители. В одном из вариантов осуществления (C-C)алкандиил, содержащийся в группе X, представляет собой (C-C)алкандиил, в одном из других вариантов осуществления он представляет собой (C-C)алкандиил, в одном из других вариантов осуществления он представляет собой (C-C)алкандиил. В одном из вариантов осуществления (C-C)алкендиил и (C-C)алкиндиил, обозначенные как X, представляют собой (C-C)алкендиил и (C-C)алкиндиил, в одном из других вариантов осуществления они представляют собой (C-C)алкендиил и (C-C)алкиндиил. В одном из вариантов осуществления (C-C)циклоалкандиил, обозначенный как X, представляет собой (C-C)циклоалкандиил, в одном из других вариантов осуществления он представляет собой (C-C)циклоалкандиил, в одном из других вариантов осуществления он представляет собой циклопропандиил, в одном из других вариантов осуществления он представляет собой циклогександиил. Примеры групп X, из которых в приведенных выше вариантах осуществления могут быть выбраны соответствующие группы, обозначенные как X, или из которых в одном из других вариантов осуществления изобретения могут быть выбраны группы X, представляют собой метилен, -CH(CH)- (этан-1,1-диил), -CH-CH- (этан-1,2-диил, 1,2-этилен), -C(CH)- (1-метилэтан-1,1-диил), -CH-CH-CH- (пропан-1,3-диил, 1,3-пропилен), -CH-CH(CH) и -CH(CH)-CH- (пропан-1,2-диил, 1,2-пропилен), группы, представляющие собой примеры (C-C)алкандиила, -CH=CH- (этилен-1,2-диил), -CH=CH-CH- и -CH-CH=CH- (проп-1-ен-1,3-диил и проп-2-ен-1,3-диил) и -CH=C(CH) и -C(CH)=CH- (проп-1-ен-1,2-диил), группы, представляющие собой примеры (C-C)алкендиила, -C≡C- (этиндиил) и -CH-C≡C- и -C≡C-CH- (проп-1-ин-1,3-диил и проп-2-ин-1,3-диил), группы, представляющие собой примеры (C-C)алкиндиила, циклопропан-1,1-диил, циклопропан-1,2-диил и циклогексан-1,4-диил, группы, представляющие собой примеры (C-C)циклоалкандиила, -CH-O- (метиленоксигруппа), -CH-CH-O- (этан-1,2-диилоксигруппа), -CH(CH)-O- (этан-1,1-диилоксигруппа), -C(CH)-O- (1-метилэтан-1,1-диилоксигруппа), -CH-CH-CH-O- (пропан-1,3-диилоксигруппа) и -CH-CH-CH-CH-O- (бутан-1,4-диилоксигруппа), группы, представляющие собой примеры (C-C)алкандиилоксигрупп, где все группы необязательно, как указано выше, имеют заместители. Так, в одном из вариантов осуществления группы X выбраны из групп -CH-O-, -CH-CH-O-, -CH(CH)-O- и -C(CH)-O-, в одном из других вариантов осуществления они выбраны из групп -CH-O-, -CH-CH-O- и -CH(CH)-O-, в одном из других вариантов осуществления они выбраны из групп -CH-O- и -CH(CH)-O-, и в одном из других вариантов осуществления X означает группу -CH-O-, где все группы необязательно, как указано выше, имеют заместители, и атом кислорода связан с группой Y. В одном из вариантов осуществления число заместителей, необязательно содержащихся в группе X, равно 1, 2, 3 или 4, в одном из других вариантов осуществления оно равно 1, 2 или 3, в одном из других вариантов осуществления оно равно 1 или 2, в одном из других вариантов осуществления оно равно 1, а в одном из других вариантов осуществления группа X не имеет заместителей, выбранных из атомов фтора и гидроксигрупп. В одном из вариантов осуществления число заместителей в виде гидроксигрупп в группе X составляет не более 2, в одном из других вариантов осуществления оно составляет не более 1. В одном из вариантов осуществления отдельный атом углерода в группе X связан не более чем с одним заместителем в виде гидроксигруппы. В одном из вариантов осуществления атомы углерода, образующие двойную связь в группе (C-C)алкендиил, не имеют заместителей в виде гидроксигрупп. В одном из вариантов осуществления атом углерода в (C-C)алкандиилоксигруппе, связанный с атомом кислорода, не связан с заместителем в виде гидроксигруппы, в одном из других вариантов осуществления атом углерода в (C-C)алкандиилоксигруппе, связанный с атомом кислорода, не имеет заместителей, т.е. в последнем варианте осуществления все атомы углерода, не связанные с атомом кислорода, необязательно имеют один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из атомов фтора и гидроксигрупп. Двойная связь в (C-C)алкендииле может иметь E- или Z-конфигурацию. В одном из вариантов осуществления она имеет E-конфигурацию, в одном из других вариантов осуществления она имеет Z-конфигурацию.
1
1
1
1
1
1
4
1
4
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения R выбран из атома водорода и (C-C)алкила, в одном из других вариантов осуществления R выбран из атома водорода, метила, этила, н-пропила, н-бутила и изопропила, в одном из других вариантов осуществления он выбран из атома водорода, метила и этила, в одном из других вариантов осуществления R означает атом водорода, в одном из других вариантов осуществления R означает (C-C)алкил, в одном из других вариантов осуществления R означает метил.
4
5
5
4
5
4
5
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения число содержащихся в кольце гетероатомов в ароматическом гетероцикле, обозначенном как Y, равно 1 или 2, в одном из других вариантов осуществления оно равно 1. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения Y выбран из фенилена и двухвалентного радикала ароматического 6-членного моноциклического гетероцикла, содержащего в кольце 1, 2 или 3 атома азота, в одном из других вариантов осуществления содержащего в кольце 1 или 2 атома азота, в одном из других вариантов осуществления содержащего в кольце 1 атом азота, где один из содержащихся в кольце атомов азота может быть связан с заместителем R, представляющим собой оксигруппу, т.е. один из содержащихся в кольце атомов азота может быть окислен до N-оксида, где в фенилене и двухвалентном радикале ароматического гетероцикла один или несколько содержащихся в кольце атомов углерода необязательно имеют одинаковые или различные заместители R. В одном из других вариантов осуществления Y означает фенилен, где в фенилене один или несколько содержащихся в кольце атомов необязательно имеют одинаковые или различные заместители R, и в одном из других вариантов осуществления Y означает пиридиндиил, где содержащийся в кольце атом азота может быть связан с заместителем R, представляющим собой оксигруппу, т.е. содержащийся в кольце атом азота может быть окислен до N-оксида, где в пиридиндииле необязательно один или несколько содержащихся в кольце атомов углерода имеют одинаковые или различные заместители R. В одном из других вариантов осуществления Y означает двухвалентный радикал ароматического 5-членного гетероцикла, содержащего 1, 2 или 3 одинаковых или различных содержащихся в кольце гетероатомов, выбранных из атомов N, O и S, где один из содержащихся в кольце атомов азота может быть связан с атомом водорода или заместителем R, причем в двухвалентном радикале ароматического гетероцикла необязательно один или несколько содержащихся в кольце атомов углерода имеют одинаковые или различные заместители R. В одном из вариантов осуществления двухвалентный радикал ароматического гетероцикла, обозначенный как Y, выбран из фурандиила, тиофендиила, оксазолдиила, тиазолдиила, пиридиндиила, пиридазиндиила, пиримидиндиила и пиразиндиила, в одном из других вариантов осуществления он выбран из фурандиила, тиофендиила, тиазолдиила, пиридиндиила, пиридазиндиила, пиримидиндиила и пиразиндиила, в одном из других вариантов осуществления он выбран из фурандиила, тиофендиила, пиридиндиила, пиридазиндиила, пиримидиндиила и пиразиндиила, в одном из других вариантов осуществления он выбран из фурандиила, тиофендиила, пиридиндиила и пиримидиндиила, в одном из других вариантов осуществления он выбран из фурандиила, тиофендиила и пиридиндиила, где все группы необязательно, как указано выше в отношении группы Y, имеют заместители.
5
5
Содержащиеся в кольце атомы углерода, через которые фениленовая группа и двухвалентный радикал ароматического гетероцикла, обозначенные как Y, связаны с оксазолопиримидиновым кольцом и группой X, могут находиться в любых положениях. Фениленовая группа, обозначенная как Y, может представлять собой 1,2-фенилен, т.е. оксазолопиримидиновое кольцо и группа X могут быть связаны в положении 1,2 или в орто-положении по отношению друг к другу, она может представлять собой 1,3-фенилен, т.е. оксазолопиримидиновое кольцо и группа X могут быть связаны в положении 1,3 или мета-положении по отношению друг к другу, и она может представлять собой 1,4-фенилен, т.е. оксазолопиримидиновое кольцо и группа X могут быть связаны в положении 1,4 или пара-положении по отношению друг к другу. В одном из вариантов осуществления фениленовая группа, обозначенная как Y, выбрана из 1,3-фенилена и 1,4-фенилена, в одном из других вариантов осуществления она представляет собой 1,3-фенилен, в одном из других вариантов осуществления она представляет собой 1,4-фенилен, где все группы необязательно, как указано выше в отношении группы Y, имеют заместители. В одном из вариантов осуществления группа Y выбрана из одной или нескольких групп фенилена, фуран-2,5-диила, тиофен-2,4-диила, тиофен-2,5-диила, пиридин-2,4-диила, пиридин-2,5-диила, пиридин-3,5-диила, пиридин-2,6-диила и пиримидин-2,5-диила, в одном из других вариантов осуществления она выбрана из фуран-2,5-диила, тиофен-2,4-диила, тиофен-2,5-диила, пиридин-2,4-диила, пиридин-2,5-диила, пиридин-3,5-диила, пиридин-2,6-диила и пиримидин-2,5-диила, в одном из других вариантов осуществления она выбрана из пиридин-2,4-диила, пиридин-2,5-диила, пиридин-3,5-диила и пиридин-2,6-диила, в одном из других вариантов осуществления она выбрана из фенилена, пиридин-2,4-диила, пиридин-2,5-диила, пиридин-3,5-диила и пиридин-2,6-диила, где все группы необязательно, как указано выше в отношении группы Y, имеют заместители. В одном из вариантов осуществления число заместителей R, которые необязательно могут быть связаны с атомами углерода, содержащимися в кольце группы Y, равно 1, 2, 3, 4 или 5, в одном из других вариантов осуществления оно равно 1, 2, 3 или 4, в одном из других вариантов осуществления оно равно 1, 2 или 3, в одном из других вариантов осуществления оно равно 1 или 2, в одном из других вариантов осуществления оно равно 1. Атомы углерода, содержащиеся в кольце группы Y и не связанные с заместителями R, связаны с атомами водорода.
5
1
4
3
5
z
2z
1
4
1
4
m
1
4
3
5
z
2z
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения заместители R, которые необязательно содержатся в группе Y, выбраны из атомов галогена, гидроксигрупп, (C-C)алкила, (C-C)циклоалкил-CH-, (C-C)алкилокси-, (C-C)алкил-S(O)-, амино-, нитро- и цианогрупп, в одном из других вариантов осуществления они выбраны из атомов галогена, гидроксигрупп, (C-C)алкила, (C-C)циклоалкил-CH-, (C-C)алкилокси-, амино- и цианогрупп, в одном из других вариантов осуществления они выбраны из атомов галогена, гидроксигрупп, (C-C)алкила и (C-C)алкилоксигрупп, в одном из других вариантов осуществления они выбраны из атомов фтора, хлора, гидроксигрупп, (C-C)алкила и (C-C)алкилоксигрупп, в одном из других вариантов осуществления они выбраны из атомов фтора, хлора и (C-C)алкила и в одном из других вариантов осуществления они представляют собой (C-C)алкил в качестве заместителей, где z выбран из 0, 1 и 2.
5
5
5
5
5
5
5
5
1
4
3
5
z
2z
1
4
1
4
m
1
4
5
5
5
5
1
4
3
5
z
2z
1
4
1
4
m
1
4
3
5
z
2z
1
4
1
4
m
В одном из вариантов осуществления 1, 2 или 3 заместителя R, в одном из других вариантов осуществления 1 или 2 заместителя R и в одном из других вариантов осуществления 1 заместитель R, которые необязательно содержатся в группе Y, определены соответственно общему определению группы R и, таким образом, выбраны из атомов галогена, гидроксигрупп, (C-C)алкила, (C-C)циклоалкил-CH-, (C-C)алкилокси-, (C-C)алкил-S(O)-, амино-, нитро-, цианогрупп, гидроксикарбонила, (C-C)алкилоксикарбонила, аминокарбонила и аминосульфонила, где z выбран из 0, 1 и 2, и любые другие заместители R, которые необязательно содержатся в группе Y, например, 1, 2 или 3 других заместителя R или 1 или 2 других заместителя R, или 1 другой заместитель R, выбраны из атомов галогена, гидроксигрупп, (C-C)алкила, (C-C)циклоалкил-CH-, (C-C)алкилокси-, (C-C)алкил-S(O)-, амино-, нитро- и цианогрупп, где все алкилы независимо друг от друга необязательно имеют один или несколько заместителей в виде атомов фтора, как в общем случае определено для алкила, где z выбран из 0, 1 и 2. В одном из вариантов осуществления заместители R, которые необязательно содержатся в группе Y и в приведенном выше варианте осуществления определены соответственно общему определению группы R, например, 1 или 2 заместителя R такого типа или 1 заместитель R такого типа, выбраны из атомов галогена, гидроксигрупп, (C-C)алкила, (C-C)циклоалкил-CH-, (C-C)алкилокси-, (C-C)алкил-S(O)-, амино- и цианогрупп, где z выбран из 0, 1 и 2.
5
5
5
5
5
5
5
5
1
4
3
5
z
2z
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
В одном из вариантов осуществления заместители R, которые необязательно содержатся в группе Y и определены в приведенном выше варианте осуществления соответственно общему определению группы R, например, 1 или 2 заместителя R такого типа или 1 заместитель R такого типа, не связаны с атомами углерода, содержащимися в кольце, в группе Y, которая находится рядом с атомом, через который группа Y связана с оксазолопиримидиновым кольцом, показанным в формуле I. В одном из вариантов осуществления другие заместители R, которые необязательно содержатся в группе Y, например, 1, 2 или 3 других заместителя R или 1 или 2 других заместителя R, или 1 другой заместитель R, выбраны из атомов галогена, гидроксигрупп, (C-C)алкила, (C-C)циклоалкил-CH-, (C-C)алкилокси-, амино-, цианогрупп, в одном из других вариантов осуществления они выбраны из атомов галогена, гидроксигрупп, (C-C)алкила, (C-C)алкилоксигрупп, в одном из других вариантов осуществления они выбраны из атомов галогена, (C-C)алкила и (C-C)алкилоксигрупп, в одном из других вариантов осуществления они выбраны из атомов галогена и (C-C)алкила, где во всех этих вариантах осуществления все алкилы независимо друг от друга необязательно имеют один или несколько заместителей в виде атомов фтора, и z выбран из 0, 1 и 2.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения индекс z выбран из 0 и 1, в одном из других вариантов осуществления он равен 0, в одном из других вариантов осуществления он равен 1.
Объектами настоящего изобретения являются любые соединения формулы I, где один или несколько структурных элементов, таких как группы, заместители и индексы, определены соответственно одному из указанных вариантов осуществления или определений элементов или имеют одно или несколько специфических значений, указанных в данном тексте в качестве примеров для элементов, причем любые комбинации одного или нескольких указанных вариантов осуществления и/или определений, и/или специфических значений элементов являются объектами настоящего изобретения. В отношении любых соединений такого типа формулы I любые их стереоизомерные формы и смеси стереоизомерных форм в любом соотношении и их физиологически приемлемые соли, и их физиологически приемлемые сольваты также являются объектами настоящего изобретения.
Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы I, где один или несколько радикалов имеют следующие значения:
1
6
1
6
X означает (C-C)алкандиилоксигруппу, где атом кислорода (C-C)алкандиилоксигруппы связан с группой Y;
5
Y означает фенилен, где в фенилене один или несколько содержащихся в кольце атомов углерода необязательно имеют одинаковые или различные заместители R;
1
1
4
R означает атом водорода или (C-C)алкил;
2
3
1
4
1
4
1
4
m
1
4
3
7
w
2W
R и R независимо друг от друга выбраны из атома H, атомов галогена, гидроксигрупп, (C-C)алкила, (C-C)алкилокси-, (C-C)алкил-S(O)-, амино-, нитро-, цианогрупп, гидроксикарбонила, (C-C)алкилоксикарбонила, аминокарбонила и аминосульфонила, (C-C)циклоалкил-CH- и оксигрупп, где w выбран из 0, 1 и 2;
5
1
4
3
5
z
2z
1
4
1
4
m
1
4
R выбран из атомов галогена, гидроксигруппы, (C-C)алкила, (C-C)циклоалкил-CH-, (C-C)алкилокси-, (C-C)алкил-S(O)-, амино-, нитро-, цианогрупп, гидроксикарбонила, (C-C)алкилоксикарбонила, аминокарбонила и аминосульфонила, где z выбран из 0, 1 и 2;
m выбран из 0, 1 и 2.
Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы I, где один или несколько радикалов имеют следующие значения:
1
6
1
6
X означает (C-C)алкандиилоксигруппу, где атом кислорода (C-C)алкандиилоксигруппы связан с группой Y;
5
Y означает фенилен, где в фенилене один или несколько содержащихся в кольце атомов углерода необязательно имеют одинаковые или различные заместители R;
1
1
4
R означает атом водорода или (C-C)алкил;
2
3
1
4
1
4
1
4
m
1
4
3
7
w
2W
R и R независимо друг от друга выбраны из атома H, атомов галогена, гидроксигрупп, (C-C)алкила, (C-C)алкилокси-, (C-C)алкил-S(O)-, амино-, нитро-, цианогрупп, гидроксикарбонила, (C-C)алкилоксикарбонила, аминокарбонила и аминосульфонила, (C-C)циклоалкил-CH- и оксигрупп, где w выбран из 0, 1 и 2;
5
1
4
R означает (C-C)алкил;
m выбран из 0, 1 и 2.
Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы I, где один или несколько радикалов имеют следующие значения:
1
4
1
4
X означает (C-C)алкандиилоксигруппу, где атом кислорода (C-C)алкандиилоксигруппы связан с группой Y;
5
Y означает фенилен, причем в фенилене один или несколько содержащихся в кольце атомов углерода необязательно имеют одинаковые или различные заместители R;
1
R означает атом водорода;
2
3
R и R независимо друг от друга выбраны из атома H и атомов галогена;
5
1
4
R означает (C-C)алкил.
В отношении любых специфических соединений, описанных в данном тексте, таких как экспериментальные соединения, представляющие варианты осуществления настоящего изобретения, в которых различные группы и индексы в общем определении соединений формулы I имеют специфические значения, представленные в соответствующем специфическом соединении, также имеет силу положение, что они в любых своих стереоизомерных формах и/или смесях стереоизомерных форм в любом соотношении, в форме их физиологически приемлемых солей и в форме физиологически приемлемых сольватов соединений такого типа или солей такого типа являются объектами настоящего изобретения. Независимо от того, описано ли в данном тексте специфическое соединение в качестве свободного соединения и/или в качестве специфической соли, оно, как в форме свободного соединения, так и в форме любых своих физиологически приемлемых солей, и при описании специфической соли дополнительно в форме этой специфической соли, и в форме физиологически приемлемых сольватов соединения такого типа или солей такого типа является объектом настоящего изобретения. Таким образом, объектом настоящего изобретения является также соединение формулы I, выбранное из одного или нескольких описанных в данном тексте специфических соединений формулы I, включая приведенные ниже экспериментальные соединения, и его физиологически приемлемые соли и физиологически приемлемые сольваты соединения такого типа или солей такого типа, где соединение формулы I в любых своих стереоизомерных формах или в виде смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, в случае возможности применения, является объектом настоящего изобретения. В качестве примера можно назвать соединение формулы I или его физиологически приемлемый сольват, выбранные из {4-[5-(2-фторфенокси)оксазоло[5,4-b]пиридин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты, 2-{4-[5-(2-фторфенокси)оксазоло[5,4-b]пиридин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}пропионовой кислоты, 2-{4-[5-(2-фторфенокси)оксазоло[5,4-b]пиридин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}-2-метилпропионовой кислоты и 3-{4-[5-(2-фторфенокси)оксазоло[5,4-b]пиридин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}-2,2-диметилпропионовой кислоты.
Другими объектами настоящего изобретения являются способы получения соединений формулы I и их солей и сольватов, по которым эти соединения могут быть получены и которые описаны ниже в данном описании.
В одном из способов соединение формулы II подвергают взаимодействию с соединением формулы III для получения соединения формулы I:
1
2
3
1
2
1
4
где группы X, Y, R, R и R в соединениях формул II и III имеют значения, определенные для соединений формулы I, и дополнительно могут содержаться функциональные группы в защищенной форме или в форме групп-предшественниц, которые затем преобразовывают в конечные группы. Группа L в соединениях формулы II представляет собой уходящую группу, которая может быть заменена по необязательно катализируемой реакции ароматического нуклеофильного замещения, такую как атом галогена, например, фтора, хлора или брома, или сульфогруппу, например, группу формулы -S(O)-Alk, где Alk означает (C-C)алкил, например, метил или этил.
Взаимодействие соединений формул II и III представляет собой необязательно катализируемую реакцию ароматического нуклеофильного замещения по атому углерода в положении 6 оксазоло[5,4-b]пиридинового кольца, т.е. в пиридиновой группе, и может быть осуществлено в стандартных для реакций такого типа условиях, хорошо известных специалистам в данной области техники. Реакция может быть осуществлена также в присутствии каталитических систем, например, толуолсульфината натрия или солей или комплексов меди или палладия. Как правило, реакцию осуществляют в инертном растворителе, например, в углеводородном или хлоруглеводородном растворителе, таком как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан, в простом эфире, таком как тетрагидрофуран (THF), диоксан, дибутиловый эфир, диизопропиловый эфир или 1,2-диметоксиэтан (DME), в кетоне, таком как ацетон или бутан-2-он, в сложном эфире, таком как этиловый или бутиловый эфир уксусной кислоты, в нитриле, таком как ацетонитрил, в амине, таком как N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMA) или N-метилпирролидин-2-он (NMP), или в смеси растворителей при температуре приблизительно от 20 до приблизительно 250°C, например, при температуре приблизительно от 40 до приблизительно 200°C, в зависимости от особенностей соответствующего случая. Как правило, для повышения реакционной способности полезно прибавлять основание, например, третичный амин, такой как триэтиламин, этилдиизопропиламин или N-метилморфолин, или неорганическое основание, такое как гидрид, гидроксид, карбонат или гидрокарбонат щелочноземельного металла, такой как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия или гидрокарбонат натрия, или алкоксид, или амид, такой как метилат натрия, этилат натрия, метилат калия, трет-бутилат калия, амид натрия или диизопропиламид лития. Соединение формулы III перед взаимодействием с соединением формулы II также может быть отдельно обработано основанием и преобразовано в соль. В случае, когда взаимодействие осуществляют в присутствии каталитической системы, могут применяться катализаторы, которые могут содержать ионы металла или металл в степени окисления 0, при этом предпочтительно используют благородные металлы или соли благородных металлов, в данном случае предпочтительными являются палладий и медь. Катализ часто требует присутствия определенных лигандов, образующих с металлами комплексы и обеспечивающих только образование каталитически активных соединений или стабилизирующих их. Комплексы "металл-лиганд" могут прибавляться к реакционной смеси или образовываться in situ. Например, такие каталитические системы могут содержать медь или соли меди (I), предпочтительно галогениды меди (I) или карбоксилаты меди (I), предпочтительно иодид меди (I) или тиофенкарбоксилат меди (I), или также предварительно приготовленные комплексы меди (I), например, тетракис(ацетонитрил)гексафторфосфат меди (I), индивидуально или в присутствии лигандов, например, диаминовых лигандов или 1,10-фенантролина. Кроме того, такие каталитические системы могут состоять или быть образованы, например, из комплексов палладия или солей палладия в присутствии лигандов, например, из комплексов палладия (0), предпочтительно трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0), или ацетата палладия, трифторацетата палладия или галогенидов палладия, предпочтительно хлорида палладия, в присутствии лигандов, предпочтительно дифосфиновых лигандов, таких как, например, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил или 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен или предварительно приготовленный комплекс, такой как бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (0). Кроме того, также могут быть использованы простые катализаторы, например, ароматическое нуклеофильное замещение 2-пиридингалогенидов, предпочтительно 2-пиридинхлоридов, может быть катализировано замещенными бензолсульфинатами щелочных и щелочноземельных металлов, предпочтительно толуолсульфинатом натрия.
1
1
Исходные соединения формул II и III получают описанными в литературе способами или аналогичными и во многих случаях имеются в продаже. Соединения формулы II получают, например, взаимодействием 3-аминопиридинпрозводного формулы IV с активированным производным карбоновой кислоты формулы V с получением соединения формулы VI, циклизацией последнего соединения с образованием системы оксазоло[5,4-b]пиридинового кольца с получением соединения формулы VII и введением группы RO-C(O)-X- в соединение формулы VII взаимодействием с соединением формулы VIII с получением соединения формулы IX, которое в зависимости от значений R' и L уже может представлять собой соединение формулы II, и необязательно модифицированием группы R' в соединении формулы IX для получения соединения формулы II.
1
a
a
1
2
a
2
a
1
Группы X, Y и R в соединениях формул II, V, VI, VII, VIII и IX имеют значения, определенные для соединений формулы I, и дополнительно могут содержаться функциональные группы в защищенной форме или в форме групп-предшественниц, которые затем преобразовывают в конечные группы. Группа X в соединениях формулы VIII имеет значения, определенные для группы X в соединениях формулы I, или содержит часть группы X в требуемом соединении формулы II, так что после взаимодействия соединений формул VII и VIII группа X и любая из частей групп FG и FG, остающаяся в соединении формулы IX, совместно образуют требуемую группу X. Так, например, в случае, когда группа X представляет собой алкандиилоксигруппу, группа X в соединении формулы VIII может представлять собой требуемую алкандиилоксигруппу, и группа FG может представлять собой атом водорода, связанный с атомом кислорода, или группа X может быть частью алкандиила, группа FG2 представляет собой уходящую группу, и группа FG в соединении формулы VII представляет собой гидроксигруппу, атом кислорода которой затем совместно с частью алкандиила после алкилирования соединения формулы VII соединением формулы VIII образует требуемую алкандиилоксигруппу.
1
2
a
1
2
a
1
1
2
1
1
1
Группы FG и FG в соединениях формул V, VI, VII и VIII представляют собой функциональные группы, которые являются приемлемыми для применяемого типа сочетания с целью образования требуемой группы X из группы X и любой части групп FG и FG, остающейся в соединении формулы IX. Например, в случае, когда группа X по реакции нуклеофильного замещения связана с группой Y или с атомом в группе FG, таким как атом кислорода в гидроксигруппе, обозначенной как FG, как указано выше, FG может представлять собой уходящую группу, такую как атом галогена, такой как хлор, бром или йод, или сульфонилоксигруппу, такую как метансульфонилокси-, трифторметансульфонилокси- или толуолсульфонилоксигруппа. В общем случае, группа FG связана с атомом углерода в фениленовой или гетероциклической группе, обозначенной как Y, которая в соединениях формул IX, II и I связана с группой X. Группа FG в соединениях формул V, VI и VII также может находиться в защищенной форме или в форме группы-предшественницы, преобразованной затем в группу, которая в соединении формулы VII реагирует с соединением формулы VIII. Так, например, гидроксигруппа, обозначенная в соединении формулы VII как FG, в соединениях формул V и VI может находиться в защищенной форме, например в виде этерифицированной гидроксигруппы, такой как группа простого бензилового эфира или простого алкилового эфира, такого как простой метиловый эфир. Простые эфиры такого типа могут быть расщеплены способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Описание способов отщепления защитных групп представлено в литературе, например, в P.J. Kocienski, Protecting Groups (Thieme Verlag, 1994), или в T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, 1999).
1
Группа L в соединениях формулы IIa имеет значения, описанные выше.
2
2
1
Группа L в соединениях формулы V представляет собой нуклеофильно замещаемую уходящую группу и может, в частности, представлять собой атом галогена, такой как хлор или бром, и соединение формулы V может, таким образом, представлять собой галогенангидрид карбоновой кислоты. Группа L может представлять собой также группу формулы FG-Y-C(O)-O, и соединение формулы V может, таким образом, представлять собой, например, ангидрид карбоновой кислоты.
Группа R' в соединениях формул IV, VI, VII и IX может представлять собой гидроксигруппу или атом галогена, такой как хлор или бром.
Соединения, применяемые при синтезе соединений формулы I, такие как соединение формулы IV, могут находиться также в другой таутомерной форме, например, в кетоформе, если группы R' в соединении формулы IV представляют собой гидроксигруппы. Соединения, используемые при синтезе соединений формулы I, включая исходные, промежуточные и конечные соединения, могут быть использованы или получены также в форме солей.
Взаимодействие соединений формул IV и V может быть осуществлено в стандартных условиях для ацилирования амина активированным производным карбоновой кислоты, таким как галогенангидрид или ангидрид кислоты. Как правило, взаимодействие осуществляют в инертном растворителе, например, в углеводородном или хлоруглеводородном растворителе, таком как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан, в простом эфире, таком как THF, диоксан, дибутиловый эфир, диизопропиловый эфир или DME, в кетоне, таком как ацетон или бутан-2-он, в сложном эфире, таком как этиловый или бутиловый эфир уксусной кислоты, или в воде, или в смеси растворителей при температуре приблизительно от -10 до приблизительно 40°C, например, при температуре приблизительно от 0 до приблизительно 30°C. Как правило, взаимодействие осуществляют при добавлении основания, например, третичного амина, такого как триэтиламин, этилдиизопропиламин или N-метилморфолин, или неорганического основания, такого как гидроксид, карбонат или гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия или гидрокарбонат натрия. Взаимодействие соединений формул VI и VII обычно осуществляют в инертном растворителе, например, в спирте, таком как метанол, этанол или изопропанол, или в простом эфире, таком как THF, диоксан или DME, или в смеси растворителей при температуре приблизительно от 20 до приблизительно 80°C, например, при температуре приблизительно от 40 до приблизительно 80°C, в присутствии основания, например, алкоксида, такого как метилат натрия, этилат натрия, метилат калия или трет-бутилат калия.
В случае, когда группа R' в соединении формулы VI представляет собой гидроксигруппу, циклизация соединения формулы VI для получения соединения формулы VII может быть осуществлена в предпочтительном случае в присутствии галогенирующего средства, такого как галогенид фосфора, такой как пентахлорид или оксихлорид фосфора или их смесь, в инертном растворителе, например, в углеводородном или хлоруглеводородном растворителе, таком как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан, при температуре приблизительно от 20 до приблизительно 100°C, например, при температуре приблизительно от 50 до приблизительно 80°C. В случае, когда группа R' в соединении формулы VI представляет собой атом галогена, такой как хлор, циклизация соединения формулы VI для получения соединения формулы VII может быть осуществлена термически, например, путем нагревания соединения формулы VI в инертном растворителе, таком как углеводородный или хлоруглеводородный растворитель, например, толуол, ксилол или хлорбензол, или амид, например, DMF, DMA или NMP, или нитрил, например, ацетонитрил, при температуре приблизительно от 100 до приблизительно 200°C, например, при температуре приблизительно от 120 до приблизительно 180°C, необязательно под давлением и необязательно в присутствии основания, такого как третичный амин, например, триэтиламин, этилдиизопропиламин или N-метилморфолин, или неорганического основания, например, гидроксида, карбоната или гидрокарбоната щелочного металла, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия или карбонат натрия, карбонат калия или гидрокарбонат натрия. Термическая циклизация в предпочтительном случае может быть осуществлена в реакторе с микроволновым нагреванием. Эта циклизация может быть осуществлена также в присутствии катализаторов. Если реакцию проводят в присутствии каталитической системы, то при этом могут быть использованы катализаторы, которые могут содержать ионы металла или металл в степени окисления 0, при этом предпочтительно используют благородные металлы или соли благородных металлов, в данном случае также предпочтительными являются палладий и медь. Катализ часто требует присутствия определенных лигандов, образующих с металлами комплексы и только обеспечивающих образование каталитически активных соединений или стабилизирующих их. Комплексы "металл-лиганд" могут прибавляться к реакционной смеси или образовываться in situ. Например, такие каталитические системы могут содержать медь или соли меди (I), предпочтительно галогениды меди (I) или карбоксилаты меди (I), предпочтительно иодид меди (I) или тиофенкарбоксилат меди (I), или также предварительно приготовленные комплексы меди (I), например, тетракис(ацетонитрил)гексафторфосфат меди (I), индивидуально или в присутствии лигандов, например, диаминовых лигандов или 1,10-фенантролина. Кроме того, такие каталитические системы могут состоять или быть образованы, например, из комплексов палладия или солей палладия в присутствии лигандов, например, из комплексов палладия (0), предпочтительно трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0), или ацетата палладия, трифторацетата палладия или галогенидов палладия, предпочтительно хлорида палладия, в присутствии лигандов, предпочтительно дифосфиновых лигандов, таких как, например, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил или 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен или предварительно приготовленный комплекс, такой как бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (0). Кроме того, также могут быть использованы простые катализаторы, например, ароматическое нуклеофильное замещение 2-пиридингалогенидов, предпочтительно 2-пиридинхлоридов, может быть катализировано замещенными бензолсульфинатами щелочных и щелочноземельных металлов, предпочтительно толуолсульфинатом натрия.
1
2
1
1
2
2
Сочетание соединений формулы VIII с соединениями формулы VII может быть осуществлено по реакциям разных типов, как указано выше, например, по реакции алкилирования. Так, например, группа Y в случае, когда она связана с гидроксигруппой, обозначенной как FG, может быть алкилирована при использовании соединения формулы VIII, где FG2 означает приемлемую для реакции нуклеофильного замещения уходящую группу, такую как атом галогена, такой как хлор, бром или йод, или сульфонилоксигруппу, такую как метансульфонилокси- или толуолсульфонилоксигруппа. Реакция нуклеофильного замещения по атому углерода соединения формулы VIII, связанному с группой FG, может быть осуществлена в стандартных для реакций такого типа условиях, хорошо известных специалистам в данной области техники. Как правило, взаимодействие в зависимости от особенностей соответствующего случая осуществляют в инертном растворителе, например, в углеводородном или хлоруглеводородном растворителе, таком как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан, в простом эфире, таком как THF, диоксан, дибутиловый эфир, диизопропиловый эфир или DME, в спирте, таком как метанол, этанол или изопропанол, в кетоне, таком как ацетон или бутан-2-он, в сложном эфире, таком как этиловый или бутиловый эфир уксусной кислоты, в нитриле, таком как ацетонитрил, в амиде, таком как N,N-диметилформамид или N-метилпирролидин-2-он, или в смеси растворителей при температуре приблизительно от 20 до приблизительно 100°C, например, при температуре приблизительно от 40 до приблизительно 80°C. Как правило, для повышения нуклеофильности соединения формулы XIII и/или для связывания кислоты, высвобождаемой при взаимодействии, полезно прибавлять основание, например, третичный амин, такой как триэтиламин, этилдиизопропиламин или N-метилморфолин, или неорганическое основание, такое как гидрид, гидроксид, карбонат или гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия или гидрокарбонат натрия, или алкоксид, или амид, такой как метилат натрия, этилат натрия, метилат калия, трет-бутилат калия, амид натрия или диизопропиламид лития. Соединение формулы VII, где FG представляет собой гидроксигруппу, перед взаимодействием с соединением формулы VIII также может быть отдельно обработано основанием и преобразовано в соль. Соединение формулы VII, где FG представляет собой гидроксигруппу, может быть преобразовано в соединение формулы IX не только взаимодействием с соединением формулы VIII, где FG представляет собой, как указано выше, уходящую группу, но также и взаимодействием с соответствующим спиртом, т.е. с соединением формулы VIII, где FG представляет собой гидроксигруппу, в условиях реакции Мицунобу в присутствии азодикарбоксилата, такого как диэтилазодикарбоксилат или диизопропилазодикарбоксилат, и фосфина, такого как трифенилфосфин или трибутилфосфин, в инертном апротонном растворителе, например, в простом эфире, таком как THF или диоксан (см. выше Mitsunobu, Synthesis (1981), 1-28). Сочетание соединений формулы VIII с соединением формулы VII по реакции, катализируемой переходным металлом, может быть также осуществлено в условиях катализируемой палладием реакции перекрестного сочетания, такой как реакция сочетания Хека, Штилле или Судзуки (см. A. de Meijere and F. Diederich (Hrsg.), Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (Wiley-VCH, 2004)).
1
1
1
4
2
Соединение формулы IX может уже представлять собой соединение формулы II и может быть использовано при взаимодействии с соединением формулы III, если оно было получено из соединения формулы VI, где R' представляет собой атом галогена, такой как хлор, и атом галогена в циклизованном соединении в ходе синтеза не был заменен, например, гидроксигруппой во время обработки, или когда оно было получено из соединения формулы VI, где R' представляет собой гидроксигруппу, и одновременно с циклизацией вторая гидроксигруппа в соединении формулы VI или VII была атакована галогеном, например, заменена атомом хлора, как это может происходить при циклизации посредством галогенида фосфора или оксигалогенида фосфора. Если в соединении формулы IX группа R' представляет собой гидроксигруппу, то соединение формулы IX может быть преобразовано в стандартных условиях в соединение формулы II, в которой L представляет собой атом галогена, такой как, например, хлор, например, обработкой галогенирующим агентом, таким как галогенид фосфора или оксигалогенид фосфора. В зависимости от особенностей специального случая, например, относительно реакционной способности специфического соединения формулы III, которое взаимодействует с соединением формулы II, также может быть полезным модифицировать группу R' в соединении формулы IX, даже если при этом речь идет уже об уходящей группе. Так, например, соединение формулы IX, где R' представляет собой атом галогена, такой как, например, хлор, обработкой алкансульфиновой кислотой формулы Alk-S(O)-OH, где Alk означает (C-C)алкил, можно преобразовать в соединение формулы II, где L означает -S(O)-Alk. Преобразование такого типа в общем случае осуществляют в присутствии основания, такого как гидрид, гидроксид, карбонат или гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия или гидрокарбонат натрия, в инертном растворителе, таком как углеводородный растворитель, такой как бензол, толуол, ксилол или хлорбензол, в простом эфире, таком как THF, диоксан, дибутиловый эфир, диизопропиловый эфир или DME, в амиде, таком как DMF или NMP, или в смеси растворителей при температуре приблизительно от 20 до приблизительно 250°C, например, при температуре приблизительно от 80 до приблизительно 200°C. Алкансульфиновая кислота перед взаимодействием с соединением формулы IX также может быть отдельно обработана основанием и преобразована в соль.
Также можно изменять последовательность стадий при получении соединений формулы I, например, соединение формулы VIIa взаимодействием с соединением формулы III можно преобразовать в соединение формулы X, и полученное соединение X взаимодействием с соединением формулы VIII преобразовать в соединение формулы I:
1
2
3
a
1
2
где группы X, Y, R, R и R в соединениях формул III, VIIa, VIII и X имеют значения, определенные для соединений формулы I, и дополнительно могут содержаться функциональные группы в защищенной форме или в форме групп-предшественниц, которые затем преобразовывают в конечные группы, где группа R' представляет собой атом галогена, такой как, например, хлор или бром, и группы X, FG и FG в соединениях формул VIIa, VIII и X имеют определенные выше значения.
Приведенные выше варианты осуществления взаимодействия соединений формул II и III и взаимодействия соединений формул VII и VIII соответственным образом относятся к соответствующим реакционным стадиям такого типа синтеза соединений формулы I.
2
a
Другие соединения формулы I получают из приемлемых соединений, полученных описанными выше способами путем функционализации или модификации содержащихся функциональных групп стандартными способами, например образованием сложных эфиров, амидированием, гидролизом, образованием простых эфиров, алкилированием, ацилированием, сульфонилированием, восстановлением, окислением, преобразованием в соли и т.д. Так, например, гидроксигруппа, которая может быть высвобождена из группы простого эфира расщеплением простого эфира, например, посредством бортрибромида или из защищенной гидроксигруппы путем снятия защиты, может быть связана с образованием эфира карбоновой или сульфоновой кислоты. Этерификация гидроксигрупп с образованием простых эфиров может быть осуществлена в предпочтительном случае алкилированием соответствующим галогенпроизводным соединением, например, бромидом или иодидом, в присутствии основания, например, карбоната щелочного металла, такого как карбонат калия или карбонат цезия, в инертном растворителе, например, в амиде, таком как DMF или NMP, или в кетоне, таком как ацетон или бутан-2-он, или в соответствующем спирте в рассмотренных выше условиях реакции Мицунобу. Гидроксигруппа может быть преобразована в галогенид обработкой галогенирующим средством. Атом галогена по реакции замещения, которая может представлять собой также реакцию, катализируемую переходным металлом, может быть заменен различными группами. Нитрогруппа может быть восстановлена до аминогруппы, например, каталитическим гидрированием. Аминогруппа может быть модифицирована в стандартных условиях алкилирования, например, взаимодействием с галогенпроизводным соединением или восстановительным аминированием карбонильного соединения, или ацилирования или сульфонилирования, например, взаимодействием с реакционноспособным производным карбоновой кислоты, таким как хлорангидрид или ангидрид кислоты, или сульфохлорид, или с активированной карбоновой кислотой, полученной из карбоновой кислоты, например, обработкой связывающим агентом, таким как N,N'-карбонилдиимидазол (CDI), карбодиимид, такой как 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC) или гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC), гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU), тетрафторборат O-(циано(этоксикарбонил)метиленамино)-N,N,N',N'-тетраметилурония (TOTU) или тетрафторборат [(бензотриазол-1-илокси)диметиламинометилен]диметиламмония (TBTU). Группа сложного эфира карбоновой кислоты может быть гидролизована в кислых или щелочных условиях с высвобождением карбоновой кислоты. Группа карбоновой кислоты может быть, как указано выше, активирована или преобразована в реакционноспособное производное и взаимодействием со спиртом или амином или аммиаком преобразована в группу сложного эфира или амидную группу. Первичный амид может быть дегидратирован до нитрила. Атом серы, например, в группе алкил-S- или в гетероцикле, может быть окислен пероксидом, таким как пероксид водорода или пероксикислота, до сульфоксидной группы S(O) или сульфоновой группы S(O). Группа карбоновой кислоты, группа сложного эфира карбоновой кислоты и кетогруппа могут быть восстановлены до спиртовой группы, например, посредством комплексного гидрида, такого как алюмогидрид лития, борогидрид лития или борогидрид натрия. Соединение формулы I или промежуточное соединение, такое как соединение формулы II или IX, которое в группе X содержит двойную или тройную связь и которое соответственно описанному выше может быть легко получено по катализируемой переходным металлом реакции сочетания соединения формулы VIII с двойной или тройной связью в группе X и соединения формулы VII, может быть преобразовано гидрированием в присутствии катализатора гидрирования, такого как палладиевый катализатор, в соединение, в котором X представляет собой насыщенную группу.
Все реакции, осуществляемые при описанных выше синтезах соединений формулы I, по существу хорошо известны специалистам в данной области техники и могут быть осуществлены в стандартных условиях согласно или аналогично способам, описанным в литературе, например, в Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Методы органической химии), Thieme-Verlag, Stuttgart, или в Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York. Необязательно полученные соединения формулы I, а также возможные промежуточные соединения могут быть очищены традиционными способами очистки, например, перекристаллизацией или хроматографией. Как указано выше, любые используемые в описанных выше синтезах исходные и промежуточные соединения, которые содержат кислотные или основные группы, могут быть использованы также в форме солей, и любые промежуточные и конечные целевые соединения также могут быть получены в форме солей. Так же, как указано выше, в зависимости от обстоятельств соответствующего случая для предотвращения нежелательного течения реакции или побочных реакций в ходе синтеза соединений обычно может быть необходимо или полезно временно блокировать функциональные группы введением защитных групп и снимать с них защиту на более поздней стадии синтеза или вводить в реакцию функциональные группы в форме групп-предшественниц, которые затем преобразовывают в требуемые функциональные группы. В качестве примеров защитных групп следует привести аминозащитные группы, в случае которых ацильные или алкилоксикарбонильные группы представляют собой, например, трет-бутилоксикарбонильную группу (=Boc), которая может быть отщеплена обработкой трифторуксусной кислотой (=TFA), бензилоксикарбонильную группу, которая может быть отщеплена каталитическим гидрированием, или флуорен-9-илметоксикарбонильную группу, которая может быть отщеплена обработкой пиперидином, и защитные группы карбоксигруппы, которые могут быть защищены в виде сложноэфирных групп, таких как трет-бутиловый эфир, защитное действие которого может быть устранено обработкой трифторуксусной кислотой, или бензиловый эфир, защитное действие которого может быть устранено каталитическим гидрированием. В качестве примера группы-предшественницы следует привести нитрогруппу, которая восстановлением, например каталитическим гидрированием, может быть преобразована в аминогруппу. Такого типа стратегии синтеза, защитные группы и группы-предшественницы, которые являются приемлемыми в соответствующих случаях, известны специалистам в данной области техники.
a
1
2
3
1
2
1
2
Другими объектами настоящего изобретения являются новые исходные и промежуточные соединения, которые используются при синтезе соединений формулы I, включая соединения формул II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX и X, где X, X, Y, R, R, R, R', FG, FG, L и L имеют определенные выше значения, в любых своих стереоизомерных формах или в виде смеси стереоизомерных форм в любом соотношении и их соли, и сольваты соединений такого типа или солей такого типа и их применение в качестве промежуточных соединений. Изобретение относится также к любым таутомерным формам промежуточных и исходных соединений. Все пояснения и варианты осуществления, приведенные выше в отношении соединений формулы I, соответственным образом относятся также и к промежуточным и исходным соединениям. Объектами настоящего изобретения являются, в частности, новые специфические исходные и промежуточные соединения, описанные в данном тексте. Независимо от того, описаны ли они в данном тексте в качестве свободных соединений и/или в качестве специфических солей, они, как в форме свободных соединений, так и в форме своих солей, и в случае описания специфических солей дополнительно в форме этих специфических солей, и в форме сольватов соединений такого типа или солей такого типа являются объектами настоящего изобретения.
Соединения формулы I, используемые необязательно в комбинации с другими фармакологически активными соединениями, могут вводиться животным, предпочтительно млекопитающим, включая человека, в виде лекарственных средств в индивидуальной форме, в смеси друг с другом или в форме фармацевтических композиций. Введение может осуществляться перорально, например, в форме таблеток, таблеток‚ покрытых оболочкой, драже, гранул, жестких и мягких желатиновых капсул, растворов, включая водные, спиртовые и масляные растворы, соки, капли, сиропы, эмульсии или суспензии, ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме растворов для подкожных, внутримышечных или внутривенных инъекций или инфузий, предпочтительно в форме водных растворов. Соединения формулы I могут, кроме того, применяться в вариантах местного введения лекарственных средств, например, в форме покрытых стентов для предотвращения или уменьшения рестеноза или путем местного применения посредством катетеров. Приемлемая форма введения зависит также от заболевания, подлежащего лечению, и его тяжести.
Введение соединений формулы I может быть осуществлено также местно. Приемлемые фармацевтические композиции для местного применения на коже предпочтительно представляют собой мазь, крем, лосьон, пасту, гель, гидрогель, спрей, аэрозоль или масло. В качестве носителя могут быть использованы вазелин, ланолин, полиэтиленгликоль, спирты и комбинации двух или нескольких этих веществ. В общем случае активное вещество содержится в композиции в концентрации от 0,0001 до 15% масс., например, от 0,0005 до 2%. В одном из вариантов осуществления композиция для местного применения представляет собой гель. В одном из других вариантов осуществления композиция для местного применения представляет собой гидрогель. Под гидрогелем понимают содержащий воду, но нерастворимый в воде полимер, молекулы которого химически, например, посредством ковалентных или ионных связей, или физически, например, посредством образования петель полимерных цепей, связаны в трехмерную сетчатую структуру. Благодаря встроенным гидрофильным полимерным компонентам он набухает в воде со значительным увеличением объема, но, не теряя своей вещественной связанности. Гидрогель состоит, например, из гидрофильного растворителя (например, воды), регулятора влажности (например, глицерина) и гелеобразователя (например, кроскармеллозы натрия).
В приведенных ниже примерах показаны приемлемые гелевые композиции.
Пример композиции 1
Соединение по примеру 1
0,0004%
Глицерин, 85%
10%
Метилпарабен
0,2%
Пропилпарабен
0,03%
Натрийкроскармеллоза
4%
HCl/NaOH
по потребности (до pH=7,5)
Вода
до 100%
Пример композиции 2
Соединение по примеру 1
0,04%
Глицерин, 85%
10%
Метилпарабен
0,2%
Пропилпарабен
0,03%
Натрийкроскармеллоза
4%
HCl/NaOH
по потребности (до pH=7,5)
Вода
до 100%
Пример композиции 3
Соединение по примеру 1
0,0004%
PEG400
10%
Метилпарабен
0,2%
Пропилпарабен
0,03%
Натрийкроскармеллоза
4%
HCl/NaOH
по потребности (до pH=7,5)
Вода
до 100%
Пример композиции 4
Соединение по примеру 1
0,04%
PEG400
10%
Метилпарабен
0,2%
Пропилпарабен
0,03%
Натрийкроскармеллоза
4%
HCl/NaOH
по потребности (до pH=7,5)
Вода
до 100%
Гидрогели представляют собой композиции для применения на коже. Гидрогели могут наноситься на открытые участки ран. Гидрогели содержат лекарственное вещество в растворенной форме, вследствие чего обеспечивается быстрое проникновение в кожу и ткани. Благодаря асептическому процессу изготовления при нанесении лекарственного средства в рану не попадают дополнительные микробиологические загрязнения. В одном из вариантов осуществления в гидрогель дополнительно вводят консервирующее средство (метил- и пропилпарабены) с целью поддержания низкой степени микробной обсемененности.
В одном из вариантов осуществления гидрогель содержит соединения формулы I в концентрации 0,04-0,0004% (масс./масс.).
Асептический гидрогель хранят в приемлемых стерильных сосудах. В одном из вариантов осуществления гидрогель хранят в стерильных сосудах из полипропилена.
Количество соединения формулы I и/или его физиологически приемлемых солей и/или сольватов в фармацевтических композициях стандартно составляет приблизительно от 0,2 до приблизительно 800 мг, например, приблизительно от 0,5 до приблизительно 500 мг, например, приблизительно от 1 до приблизительно 200 мг, в одной стандартной дозе, но в зависимости от типа фармацевтической композиции также может быть более высокой. Фармацевтические композиции содержат, как правило, приблизительно от 0,5 до приблизительно 90% масс. соединения формулы I и/или его физиологически приемлемых солей и/или сольватов. Фармацевтические композиции могут быть изготовлены по существу известными способами. С этой целью, одно или несколько соединений формулы I и/или его физиологически приемлемые соли и/или сольваты смешивают с одним или несколькими твердыми или жидкими фармацевтическими веществами-носителями или лекарственными основами и/или дополнительными или вспомогательными веществами, и в случае, когда требуется комбинированное лекарственное средство, с другими фармакологически активными соединениями, обладающими терапевтическим или профилактическим действием, в приемлемой для введения и дозировки форме, которая затем может быть использована в медицине или ветеринарии. В качестве веществ-носителей и добавок могут быть использованы приемлемые органические и неорганические вещества, которые с соединениями формулы I или их физиологически приемлемыми солями или сольватами не реагируют нежелательным образом. В качестве примеров конкретных добавок, которые могут содержаться в фармацевтических композициях и лекарственных средствах, следует назвать лубриканты, консерванты, загустители, стабилизаторы, дезинтеграторы, смачиватели, средства для достижения эффекта депо, эмульгаторы, соли, например, для влияния на осмотическое давление, буферирующие вещества, красители, вкусовые добавки и ароматические вещества. Примеры веществ-носителей и добавок представляют собой воду, физиологический раствор хлорида натрия, растительные масла, воски, спирты, такие как этанол, изопропанол, 1,2-пропандиол, бензиловый спирт или глицерин, полиолы, маннит, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глицеринтриацетат, поливинилпирролидон, желатин, целлюлозу, углеводы, такие как лактоза, глюкоза, сахароза или крахмал, такой как кукурузный крахмал, стеариновую кислоту и соли стеариновой кислоты, такие как стеарат магния, тальк, ланолин, вазелин или их смеси, например, смеси воды с одним или несколькими органическими растворителями, такие как смеси воды со спиртами. Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли и сольваты можно также лиофилизировать, и полученные лиофилизаты использовать, например, для получения композиций для инъекций. Дозировка вводимого соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли и/или сольвата зависит от конкретного случая и, согласно принятой практике, для достижения оптимального действия должна быть адаптирована врачом к индивидуальным условиям соответственно традиционным правилам и способам. Так, например, она зависит от вида и тяжести подлежащего лечению нарушения, от пола, возраста, массы и индивидуальной реакции подвергаемого лечению человека или животного, от эффективности и длительности действия применяемого соединения, от того, направлено ли лечение на терапию острого или хронического заболевания или на профилактику, или от того, применяются ли помимо соединения формулы I другие активные вещества. Как правило, суточная доза составляет, например, приблизительно от 0,01 до приблизительно 100 мг/кг или приблизительно от 0,1 до приблизительно 10 мг/кг, или приблизительно от 0,3 до приблизительно 5 мг/кг (мг на кг массы тела) для введения взрослому пациенту массой 75 кг с целью достижения требуемых результатов. При этом суточная доза может быть введена в виде одной стандартной дозы или, предпочтительно при введении в более значительном количестве, разделена на несколько доз, например, на две, три или четыре стандартные дозы. Введение может быть осуществлено также в непрерывном режиме, например, в виде непрерывной инфузии или инъекции. Наконец, в зависимости от индивидуальных показателей может потребоваться повышение или понижение указанных дозировок.
Настоящее изобретение поясняется примерами, приведенными ниже.
Когда экспериментальные соединения, содержавшие основные группы, очищали препаративной высокоэффективной хроматографией (ВЭЖХ) на колонке с обращенной фазой (колонки с RP-материалом), и элюент, согласно принятой практике, представлял собой градиентную смесь воды и ацетонитрила с трифторуксусной кислотой (TFA), их получали в зависимости от особенностей обработки, таких как упаривание или условия лиофилизации, частично в форме кислотно-аддитивных солей трифторуксусной кислоты. В названиях экспериментальных соединений и в их структурных формулах трифторуксусная кислота, содержащаяся в любом таком виде, не указана.
+
+
+
Полученные соединения, как правило, были охарактеризованы спектроскопическими и хроматографическими данными, в частности масс-спектрами (МС) и значениями времени удерживания при ВЭЖХ (Rt, мин), которые были получены комбинированным анализом ВЭЖХ/МС (ЖХ/МС), и/или спектрами ЯМР (ЯМР=ядерный магнитный резонанс). При исследовании способом ЯМР указаны химический сдвиг δ (м.д.), число атомов водорода и мультиплетность (с=синглет, д=дублет, дд=дублет дублетов, т=триплет, дт=дублет триплетов, к=квартет, м=мультиплет, уш.=уширенный) сигналов. При исследовании способом МС в общем случае указано массовое число (m/z) пика молекулярного иона M, например, M, или родственного иона, такого как ион M+1, например, [M+1], т.е. протонированного молекулярного иона [M+H], образовавшегося в зависимости от применяемого способа ионизации. Способ ионизации в общем случае представлял собой ионизацию электрораспылением (ESI). ЖХ/МС осуществляли в описанных ниже условиях.
Способ LC1
+
Колонка: Phenomenex, 4 мкM, 10×2 мм, 1,7 мкм; расход: 1,1 мл/мин; элюент A: вода+0,05% трифторуксусной кислоты; элюент B: ацетонитрил; градиент: от 93% A+7% B до 5% A+95% B в течение 1,2 мин, затем 5% A+95% B в течение 0,2 мин; способ ионизации при МС: ESI.
Способ LC2
+
Колонка: UPLC BEH C18, 50×2,1 мм, 1,7 мкм; расход: 0,9 мл/мин; элюент A: вода+0,1% муравьиной кислоты; элюент B: ацетонитрил+0,08% муравьиной кислоты; градиент: от 95% A+5% B до 5% A+95% B в течение 1,1 мин, затем 5% A+95% B в течение 0,6 мин; способ ионизации при МС: ESI.
Способ LC3
+
Колонка: UPLC BEH C18, 50×2,1 мм, 1,7 мкм; расход: 0,9 мл/мин; элюент A: вода+0,05% муравьиной кислоты; элюент B: ацетонитрил+0,035% муравьиной кислоты; градиент: от 95% A+5% B до 5% A+95% B в течение 1,1 мин, затем 5% A+95% B в течение 0,6 мин; способ ионизации при МС: ESI.
Пример 1
{4-[5-(2-Фторфенокси)оксазоло[5,4-b]пиридин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусная кислота
(a) N-(2,6-Дихлорпиридин-3-ил)-4-метокси-3,5-диметилбензамид
К раствору 5,00 г 2,6-дихлорпиридин-3-иламина в 50 мл безводного дихлорметана при охлаждении льдом по каплям сначала добавляли раствор 2,7 мл абсолютного пиридина в 5 мл безводного дихлорметана. Затем добавляли 6,70 г 4-метокси-3,5-диметилбензоилхлорида, растворенного в 15 мл безводного дихлорметана, и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C и затем в течение 16 ч при комнатной температуре. Далее к полученной смеси добавляли 10%-й водный раствор гидросульфата натрия и перемешивали в течение 15 минут. Затем слои разделяли и водный слой два раза экстрагировали дихлорметаном. Собранные органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Получали 10,00 г (100%) соединения, которое без очистки использовали на следующей стадии.
+
ЖХ/МС (способ LC1): Rt=0,99 мин; m/z=325,00 [M+H].
(b) 5-Хлор-2-(4-метокси-3,5-диметилфенил)оксазоло[5,4-b]пиридин
В сосуде для микроволнового нагревания растворяли 1,03 г N-(2,6-дихлорпиридин-3-ил)-4-метокси-3,5-диметилбензамида в 15 мл безводного тетрагидрофурана и добавляли 30 мг иодида меди (I), 57 мг 1,10-фенантролина и 1,54 г карбоната цезия. Затем реакционную смесь нагревали в реакторе с микроволновым нагреванием в течение 2 ч при 140°C. При обработке реакционную смесь смешивали с 10 мл 0,5M водного раствора хлористоводородной кислоты. Далее смесь два раза экстрагировали этилацетатом. Собранные органические фракции объединяли, и растворитель удаляли в вакууме. Получали 0,88 г (98%) соединения, которое далее использовали без последующей очистки.
+
ЖХ/МС (способ LC2): Rt=1,41 мин; m/z=289,07 [M+H].
(c) 5-(2-Фторфенокси)-2-(4-метокси-3,5-диметилфенил)оксазоло[5,4-b]пиридин
В сосуде для микроволнового нагревания растворяли 0,75 г 5-хлор-2-(4-метокси-3,5-диметилфенил)оксазоло[5,4-b]пиридина в 12 мл абсолютного N,N-диметилформамида и добавляли 0,30 г 2-фторфенола и 1,02 г карбоната цезия. Реакционную смесь нагревали в реакторе с микроволновым нагреванием в течение 45 мин при 180°C. При обработке реакционную смесь смешивали с насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фракции промывали насыщенным водным раствором гидросульфата натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное конечное вещество очищали перекристаллизацией из ацетонитрила и получали в виде твердого вещества и маточного раствора в целом 0,52 г (55%) конечного соединения.
+
ЖХ/МС (способ LC3): Rt=1,23 мин; m/z=365,16 [M+H].
(d) 4-[5-(2-Фторфенокси)оксазоло[5,4-b]пиридин-2-ил]-2,6-диметилфенол
Раствор 1,60 г 5-(2-фторфенокси)-2-(4-метокси-3,5-диметилфенил)оксазоло[5,4-b]пиридина в 50 мл дихлорметана охлаждали до 0°C и через 30 мин добавляли 10,5 мл 1M раствора бортрибромида в дихлорметане. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C и затем в течение 3 ч при комнатной температуре. При обработке к реакционной смеси медленно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме. Маточный раствор два раза экстрагировали дихлорметаном. Органические фракции объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. После объединения твердого вещества и сгущенного маточного раствора получали 1,54 г (100%) указанного в заголовке соединения.
+
ЖХ/МС (способ LC2): Rt=1,37 мин; m/z=351,10 [M+H].
(e) трет-Бутиловый эфир {4-[5-(2-фторфенокси)оксазоло[5,4-b]пиридин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты
В раствор 250 мг 4-[5-(2-фторфенокси)оксазоло[5,4-b]пиридин-2-ил]-2,6-диметилфенола в 3,5 мл диметилформамида вносили 395 мг карбоната калия и затем добавляли 181 мг трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты. Смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь добавляли к воде и два раза экстрагировали этилацетатом. Собранные органические фракции сушили и концентрировали. Получали 173 мг (52%) указанного в заголовке соединения, которое далее использовали без последующей очистки.
+
ЖХ/МС (способ LC2): Rt=1,34 мин; m/z=465,20 [M+H].
(f) {4-[5-(2-Фторфенокси)оксазоло[5,4-b]пиридин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусная кислота
Раствор 170 мг трет-бутилового эфира {4-[5-(2-фторфенокси)оксазоло[5,4-b]пиридин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты в 3 мл дихлорметана смешивали с 1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, очищали препаративной ВЭЖХ и сушили вымораживанием. Получали 85 мг (57%) указанного в заголовке соединения.
+
ЖХ/МС (способ LC2): Rt=1,32 мин; m/z=409,14 [M+H].
ПРИМЕР 2
2-{4-[5-(2-Фторфенокси)оксазоло[5,4-b]пиридин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}пропионовая кислота
2-{4-[5-(2-Фторфенокси)оксазоло[5,4-b]пиридин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}пропионовую кислоту получали аналогично примеру 1 (стадии (e) и (f)) взаимодействием 4-[5-(2-фторфенокси)оксазоло[5,4-b]пиридин-2-ил]-2,6-диметилфенола с трет-бутиловым эфиром 2-бромпропионовой кислоты и последующим расщеплением сложного эфира.
+
ЖХ/МС (способ LC2): Rt=1,35 мин; m/z=423,19 [M+H].
ПРИМЕР 3
2-{4-[5-(2-Фторфенокси)оксазоло[5,4-b]пиридин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}-2-метилпропионовая кислота
(a) трет-Бутиловый эфир 2-{4-[5-(2-фторфенокси)оксазоло[5,4-b]пиридин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}-2-метилпропионовой кислоты
72 мг трифенилфосфина растворяли при охлаждении льдом в 1 мл безводного тетрагидрофурана и добавляли 47 мг диэтилазодикарбоксилата. Через 15 мин добавляли 80 мг 4-[5-(2-фторфенокси)оксазоло[5,4-b]пиридин-2-ил]-2,6-диметилфенола с последующим добавлением 32 мкл триэтиламина и 44 мг трет-бутилового эфира альфа-гидроксиизомасляной кислоты. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и при охлаждении льдом добавляли еще 72 мг трифенилфосфина и 47 мг диэтилазодикарбоксилата. После дальнейшего выдерживания в течение 4 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ. Получали 60 мг (53%) указанного в заголовке соединения.
+
ЖХ/МС (способ LC2): Rt=1,52 мин; m/z=493,27 [M+H].
(b) 2-{4-[5-(2-Фторфенокси)оксазоло[5,4-b]пиридин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}-2-метилпропионовая кислота
2-{4-[5-(2-Фторфенокси)оксазоло[5,4-b]пиридин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}-2-метилпропионовую кислоту получали аналогично примеру 1 (стадия (f)) расщеплением трет-бутилового эфира 2-{4-[5-(2-фторфенокси)оксазоло[5,4-b]пиридин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}-2-метилпропионовой кислоты.
+
ЖХ/МС (способ LC2): Rt=1,36 мин; m/z=437,19 [M+H].
ПРИМЕР 4
3-{4-[5-(2-Фторфенокси)оксазоло[5,4-b]пиридин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}-2,2-диметилпропионовая кислота
(a) Бензиловый эфир 3-{4-[5-(2-фторфенокси)оксазоло[5,4-b]пиридин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}-2,2-диметилпропионовой кислоты
Аналогично примеру 3 (стадия (a)) взаимодействием 250 мг 4-[5-(2-фторфенокси)оксазоло[5,4-b]пиридин-2-ил]-2,6-диметилфенола с 178 мг бензилового эфира 3-гидрокси-2,2-диметилпропионовой кислоты получали 160 мг (41%) бензилового эфира 3-{4-[5-(2-фторфенокси)оксазоло[5,4-b]пиридин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}-2,2-диметилпропионовой кислоты.
+
ЖХ/МС (способ LC2): Rt=1,53 мин; m/z=541,37 [M+H].
(b) 3-{4-[5-(2-Фторфенокси)оксазоло[5,4-b]пиридин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}-2,2-диметилпропионовая кислота
Раствор 150 мг (41%) бензилового эфира 3-{4-[5-(2-фторфенокси)оксазоло[5,4-b]пиридин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}-2,2-диметилпропионовой кислоты в 7,5 мл этилацетата смешивали с 50 мг палладия на угле (5%) и при 5 бар осуществляли гидрирование в течение 16 ч. Катализатор отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали. Получали 100 мг (80%) указанного в заголовке соединения.
+
ЖХ/МС (способ LC2): Rt=1,40 мин; m/z=451,21 [M+H].
Определение фармакологического действия
A) Испытание с GTP-γ-S на связывание с рецепторами Edg-1 человека
Для определения активации рецепторов Edg-1 соединениями по настоящему изобретению осуществляли испытание с GTP-γ-S (GTP-γ-S=гуанозин-5'-[тио]трифосфат) на связывание с рецептором, сопряженным с G-белком, на основе принципа сцинтилляционного проксимального анализа, в котором был использован препарат клеточных мембран линии клеток CHO-Flp-In, которые конститутивно сверхэкспрессируют рецептор Edg-1 человека.
(a) Получение линии клеток
Экспрессирующая система Flp-In™ (Invitrogen, каталожный номер K6010-01) обеспечивает получение стабильных линий клеток млекопитающих, в которых представляющий интерес ген посредством гомологической рекомбинации интегрируется в специфический сайт генома, обозначенный как FRT-сайт (FRT=Flp Recombination Target (мишень Flp-рекомбинации)), посредством Flp-рекомбиназы, кодированной экспрессирующей плазмидой pOG44. Интеграция экспрессирующего конструкта pcDNA5/FRT в геном клеток-хозяев линии Flp-In ведет к транскрипции представляющего интерес гена. Стабильно трансфицированные клетки становятся гигромицинустойчивыми.
2

За день до трансфекции 200000 клеток Flp-In-CHO в среде Ham-F-12 (Invitrogen, каталожный номер 31765) с 10% эмбриональной телячьей сыворотки (FCS; Perbio Science, каталожный номер SH30068.03) высевали в 6-луночный планшет и инкубировали в течение суток при 37°C/5% CO. С применением трансфицирующего агента FuGENE-6 (Roche, каталожный номер 11988387001) клетки совместно трансфицировали плазмидой pOG44, экспрессирующей Flp-рекомбиназу, и модифицированной плазмидой, которая дополнительно содержит Edg-1-ген (инвентарный номер NM_001400) и обозначается как pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG-1, в соотношении 9:1. Для получения модифицированной плазмиды pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST плазмиду pcDNA5/FRT/TO от компании Invitrogen (Invitrogen, каталожный номер V6520-20) посредством инсерции кластера Gateway с сайтами attR-рекомбинации, фланкирующими ген ccdB и ген хлорамфениколустойчивости, (Gateway Conversion System, Invitrogen, каталожный номер 11828-029) адаптируют к клонирующей системе Gateway (Invitrogen). Кроме того, перед сайтом 5'-att-рекомбинации добавляли эпитоп метки FLAG для обеспечения возможности рекомбинантной экспрессии белков с N-концевой меткой FLAG.

Для трансфекции в лунке смешивали 1,08 мкг pOG44 и 0,12 мкг pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG-1 с 100 мкл бессывороточной среды Ham-F-12 с 6 мкл трансфицирующего агента FuGENE-6. После инкубации в течение 20 мин комплекс "трансфицирующий агент/ДНК" по каплям распределяли по клеткам. Клетки инкубировали в течение 24 ч при 37°C. Затем клетки из трех лунок переносили в бутыль T75 (Greiner Cellstar, каталожный номер 658175) со средой Ham-F-12 с 10% FCS, но без антибиотика, и инкубировали еще в течение 24 ч. Через 48 ч после трансфекции среду заменяли селекционной средой (Ham-F-12 с 10% FCS и 300 мкг/мл гигромицина B (Invitrogen, каталожный номер 10687-010)). Среду заменяли каждые 2-3 дня, пока не вырастала резистентная популяция клеток. Клетки несколько раз разделяли и высевали в новые бутыли, так чтобы клетки достигали не более 25%-й конфлюэнтности. После селекции в течение 2 недель клетки переносили в бутыли T175 (Greiner Cellstar, каталожный номер 660175) и культивировали для производства партиями. После краткой обработки (от 2 до 5 мин) аккутазой (PAA, каталожный номер L11-007) клетки отбирали из культуральных сосудов, ресуспендировали в селекционной среде (см. выше) и центрифугировали в течение 5 мин при 200×g. Клетки ресуспендировали в смеси 90% FCS и 10% диметилсульфоксида и хранили в жидком азоте в замороженном виде.
(b) Мембранный препарат
Из клеток описанной выше линии CHO-Flp-In, которые конститутивно сверхэкспрессируют рецептор Edg-1 человека, стандартными способами получали мембранный препарат. С этой целью, криоконсервированные клетки переводили в культуру и в бутылях T175 для культивирования клеток (Becton Dickinson, каталожный номер 35 5001) выращивали до конфлюэнтности. Рост культуры клеток останавливали промывкой не содержащим кальция раствором хлорида натрия, забуференным фосфатом раствором, (PBS; Gibco, каталожный номер 14190) и клетки собирали резиновым скребком в охлажденный до 4°C и не содержащий кальция PBS, содержащий смесь ингибиторов протеазы (Complete Protease Inhibitor; Roche, каталожный номер 1697498; 1 таблетка на 50 мл) и затем при 4°C центрифугировали в течение 15 мин при 1100×g. (Heraeus Minifuge T). Для лизиса клеток осадок ресуспендировали в охлажденном до 4°C гипотоническом буферном растворе, содержащем 5 мM HEPES (Sigma-Aldrich, каталожный номер H-0981), 1 мM EDTA (динатриевая соль; Merck, каталожный номер 8418) и смесь ингибиторов протеазы (см. выше), в котором клетки выдерживали еще в течение 15 мин при охлаждении льдом. После лизиса клетки центрифугировали при 4°C в течение 10 мин при 400×g. (Heraeus Minifuge T). Осадок разрыхляли в гомогенизаторе Даунса, разводили супернатантом от предшествующего центрифугирования и затем центрифугировали при 4°C в течение 10 мин при 500×g. (Heraeus Minifuge T), чтобы ядра и оставшиеся интактными клетки отделить от мембран, содержащихся в основном в супернатанте. Затем супернатант разводили гипотоническим буферным раствором и при 4°C приблизительно при 18600×g центрифугировали в течение 2 ч (Beckmann, Avanti J251). Затем осадок мембран ресуспендировали в буферном растворе для хранения, содержащем 20 мM HEPES, 150 мM NaCl (Merck, каталожный номер 6400), 1 мM EDTA (см. выше) и смесь ингибиторов протеазы (см. выше). Отбирали аликвоты мембранного препарата и хранили при -80°C. Концентрацию белка в мембранном препарате определяли в пробе посредством коммерческого набора для определения белков (Bio-Rad, DC Protein Assay, каталожные номера 500-0113, 500-0114, 500-0115).
(c) Испытание с GTP-γ-S
35
Мембранный препарат Edg-1, полученный по пункту (b), испытывали с коммерческим набором (набор SPA) от компании Amersham Biosciences/GE Healthcare (код RPNQ0210) для сцинтилляционного проксимального анализа на связывание с рецептором, сопряженным с G-белком, основанного на том, что индуцированное лигандами связывание GTP-γ-S, радиоактивно меченного атомами S, с содержащей рецепторы мембраной, связанной с сцинтилляционными шариками, вызывает эмиссию света и делает возможным количественное определение действия in vitro Edg-1-агонистических соединений. Испытание осуществляли в 96-луночном планшете по существу в соответствии с указаниями изготовителя. Перед началом эксперимента сцинтилляционные шарики суспендировали в восстановительном буферном растворе, содержащем Tris-HCl (pH=7,4) с 0,1% (масс./об.) азида натрия, и затем при охлаждении льдом разводили испытательным буферным раствором (20 мM HEPES, 100 мM NaCl, 1 мM EDTA (см. выше), 1 мM дитиотреитола (DTT), pH=7,4) до конечной концентрации шариков, равной 30 мг/мл.
35
35
В лунки вносили по 10 мкл указанного испытательного буферного раствора, 10 мкл 100 мкM раствора гуанозиндифосфата (раствор GDP) и 10 мкл раствора тестируемого соединения в смеси "испытательный буферный раствор/диметилсульфоксид", что давало конечную концентрацию тестируемого соединения, равную 10 мкM. В соответствующие лунки для определения верхнего контрольного значения вместо раствора тестируемого соединения вносили по 10 мкл раствора сфингозин-1-фосфата (S1P; Sigma, каталожный номер S-9666), что в итоге давало конечную концентрацию S1P, равную 10 мкM, и для определения нижнего контрольного значения вносили по 10 мкл испытательного буферного раствора. Во всех лунках содержалось эквивалентное количество диметилсульфоксида. Затем в каждую лунку вносили по 10 мкл раствора [S]GTP-γ-S (4 нM) и мембранный препарат Edg-1, полученный по пункту (b) (15 мкг мембранного белка в 100 мкл испытательного буферного раствора). После инкубации планшетов в течение 5 мин при комнатной температуре добавляли по 50 мкл описанной выше суспензии сцинтилляционных шариков (30 мг/мл). После дальнейшей инкубации в течение 45 мин при комнатной температуре планшеты центрифугировали втечение 10 мин при 500×g. Количественное определение связывания [S]GTP-γ-S и, таким образом, активации рецептора осуществляли с использованием счетчика бета-излучения (MicroBeta, Wallac) в течение 1 мин. Значения корректировали относительно фона, вычитая соответствующее нижнее контрольное значение. Все определения осуществляли в трех параллельных повторах. Активацию рецептора тестируемым соединением выражали в % от соответствующего верхнего контрольного значения (действие 10 мкM S1P принято за 100%-ю активацию). Значения степени активации, найденные для тестируемых соединений при 10 мкM, представлены в таблице 1.
<b>Таблица 1 </b><b>Степень активации рецептора Edg-1 тестируемыми соединениями при 10 мкM в процентах от активации 10 мкM S1P</b>
<b>Пример</b>
<b>Степень активации, %</b>
1
74
2
51
3
39
4
86
Из результатов измерений следует, что данные соединения являются в хорошей степени приемлемыми для заживления ран и, в частности, для терапии нарушений заживления ран пациентов с диабетом.