ТВЕРДАЯ ФОРМА ВАЛБЕНАЗИНА

1. Твердая форма дитозилата валбеназина, обозначенная как форма Т13, характеризующаяся данными, выбранными из одного или более из следующего:
(a) порошковой рентгеновской дифрактограммы, по существу состоящей из пика при 6,3±0,2 градуса 2-тета и широкого пика между 14,0 и 26,0±0,2 градуса 2-тета; или
(b) порошковой рентгеновской дифрактограммы, по существу как изображено на фиг. 1; и
(c) комбинации этих данных.
2. Твердая форма дитозилата валбеназина по п. 1, характеризующаяся порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу состоящей из пика при 6,3±0,2 градуса 2-тета и широкого пика между 16,0 и 24,0±0,2 градуса 2-тета.
3. Твердая форма дитозилата валбеназина по п. 1 или 2, где широкий пик имеет максимум при 18,0-21,0±0,2 градуса 2-тета.
4. Твердая форма дитозилата валбеназина по любому из пп. 1, 2 или 3, где широкий пик имеет максимум при 19,0-20,0±0,2 градуса 2-тета.
5. Твердая форма дитозилата валбеназина по любому из пп. 1-4, по существу не содержащая органических растворителей, где предпочтительно твердая форма содержит менее 1% (мас/мас), предпочтительно менее 0,5% (мас/мас), более предпочтительно менее 0,1% (мас/мас), наиболее предпочтительно менее 0,052% (мас/мас) органического растворителя.
6. Твердая форма дитозилата валбеназина по любому из пп. 1-5, по существу не содержащая никаких других твердых форм дитозилата валбеназина.
7. Способ получения твердой формы дитозилата валбеназина, включающий десольватацию сольватированной формы дитозилата валбеназина органическим растворителем, при этом предпочтительно сольватированная форма дитозилата валбеназина представляет собой форму Т3.
8. Способ по п. 7, где форма Т3 характеризуется данными, выбранными из одного или более из следующего: порошковой рентгеновской дифрактограммы, имеющей пики при 6,1, 9,0, 14,6, 17,3 и 21,6±0,2 градуса 2-тета; или порошковой рентгеновской дифрактограммы, показанной на фиг. 2; или их комбинации.
9. Способ по п. 8, где форма Т3 дополнительно характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, имеющей пики при 6,1, 9,0, 14,6, 17,3 и 21,6±0,2 градуса 2-тета, и дополнительно имеющей один, два, три, четыре или пять дополнительных пиков, выбранных из 10,4, 16,0, 17,8, 20,2 и 21,0±0,2 градуса 2-тета.
10. Способ по любому из пп. 7-9, где сольватированная форма или форма Т3 дитозилата валбеназина представляет собой сольват с метилтетрагидрофураном (Me-THF), сольват с тетрагидрофураном (THF), сольват с метилэтилкетоном (MEK) или сольват с 1,4-диоксаном.
11. Способ по п. 10, где сольватированная форма дитозилата валбеназина представляет собой форму Т3 в виде сольвата с Me-THF.
12. Способ по любому из пп. 7-11, где десольватация включает нагревание сольватированной формы дитозилата валбеназина при температуре 60-120°С, более предпочтительно - от 70 до 110°С и наиболее предпочтительно - 75-100°С.
13. Способ по п. 12, где нагревание осуществляют при пониженном давлении, предпочтительно при давлении 1-100 мбар (100-10000 Па), более предпочтительно при давлении 5-50 мбар (500-5000 Па).
14. Способ по п. 12 или 13, где десольватацию проводят в течение 24-300 часов, предпочтительно в течение 60-250 часов, более предпочтительно в течение 100-150 часов.
15. Способ по любому из пп. 7-14, где десольватация снижает содержание органического растворителя в сольвате до менее 1% (мас/мас), предпочтительно до менее 0,5% (мас/мас), более предпочтительно до менее 0,1% (мас/мас), наиболее предпочтительно до менее 0,052% (мас/мас) органического растворителя.
16. Способ по любому из пп. 7-15, дополнительно включающий объединение твердой формы дитозилата валбеназина и фармацевтически приемлемого эксципиента с получением фармацевтической композиции или рецептуры.
17. Способ по любому из пп. 7-16, где твердую форму Т3 получают однореакторным способом, включающим:
a) осуществление взаимодействия (R,R,R)-дигидротетрабеназина (Соединения 1) с амино-защищенной аминокислотой валином в подходящем растворителе в присутствии связывающего агента с получением амино-защищенного валбеназина (Соединения 2),
b) удаление амино-защитной группы из Соединения 2 пара-толуолсульфоновой кислотой с получением дитозилатной соли валбеназина, и с) осаждение дитозилата валбеназина в виде формы Т3 дитозилата валбеназина.
18. Способ по п. 17, где форму Т3 дитозилата валбеназина осаждают путем добавления Me-THF в реакционную смесь и выделения формы Т3 дитозилата валбеназина в виде сольвата с Me-THF.
19. Продукт, получаемый способом по любому из пп. 7-18.
20. Применение твердой формы дитозилата валбеназина по любому из пп. 1-6 и 19 для получения других твердых форм дитозилата валбеназина, валбеназина или других солей валбеназина и их твердых форм.
21. Применение твердой формы дитозилата валбеназина по любому из пп. 1-6 и 19 для получения фармацевтической композиции или рецептуры, предпочтительно где фармацевтическая композиция или рецептура предназначена для лечения непроизвольных гиперкинетических нарушений движений, предпочтительно медикаментозной поздней дискинезии и синдрома Туретта.
22. Твердая форма дитозилата валбеназина по любому из пп. 1-6 и 19 для применения в качестве лекарственного средства, предпочтительно для лечения непроизвольных гиперкинетических нарушений движений и более предпочтительно - медикаментозной поздней дискинезии и синдрома Туретта.
23. Твердая форма дитозилата валбеназина по любому из пп. 1-6 и 19 для применения в получении фармацевтической композиции или рецептуры предпочтительно для лечения непроизвольных гиперкинетических нарушений движений и предпочтительно медикаментозной поздней дискинезии и синдрома Туретта.
24. Фармацевтическая композиция или рецептура, содержащая твердую форму дитозилата валбеназина по любому из пп. 1-6 и 19.
25. Фармацевтическая композиция или рецептура по п. 24, содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, при этом предпочтительно фармацевтическая композиция или рецептура предназначена для перорального введения и более предпочтительно где фармацевтическая композиция или рецептура находится в форме таблетки или капсулы.
26. Способ получения фармацевтической композиции или рецептуры по любому из пп. 24-25, включающий объединение твердой формы дитозилата валбеназина по любому из пп. 1-6 и 19 и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента.
27. Способ получения других твердых форм дитозилата валбеназина, включающий получение твердой формы дитозилата валбеназина по любому из пп. 1-6 и 19 и ее превращение в другую твердую форму дитозилата валбеназина, валбеназин или другую соль валбеназина.
28. Способ лечения непроизвольных гиперкинетических нарушений движений и предпочтительно медикаментозной поздней дискинезии и синдрома Туретта, включающий введение терапевтически эффективного количества твердой формы дитозилата валбеназина по любому из пп. 1-6 и 19 или фармацевтической композиции или рецептуры по любому из пп. 24-25 субъекту, страдающему от непроизвольных гиперкинетических нарушений движений, предпочтительно медикаментозной поздней дискинезии и синдрома Туретта.