ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕНИИ ИЛИ ПРЕДОТВРАЩЕНИИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ
HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USE THEREOF IN TREATING OR PREVENTING BACTERIAL INFECTIONS

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается гетероциклических соединений, способа их получения, фармацевтических композиций, содержащих данные соединения, и их применения, необязательно в комбинации с другими антибактериальными средствами и/или бета-лактамными соединениями, для предотвращения или лечения бактериальных инфекций. Настоящее изобретение касается также применения указанных соединений в качестве ингибиторов β-лактамазы и/или антибактериальных средств.
Раскрытие изобретения
Известно, что наблюдается непрерывное развитие устойчивости к антибактериальным средствам, которая может приводить к появлению штаммов бактерий, в отношении которых известные антибактериальные соединения неэффективны.
Поэтому существует потребность в разработке эффективных соединений и композиций, которые могут преодолевать устойчивость бактерий к антибиотикам.
Целью настоящего изобретения является разработка гетероциклических соединений, которые можно применять в качестве антибактериальных средств и/или ингибиторов бета-лактамазы.
Целью настоящего изобретения является также разработка гетероциклических соединений, которые можно применять для предотвращения или лечения бактериальных инфекций.
Другой целью настоящего изобретения является разработка гетероциклических соединений, которые могут преодолевать устойчивость бактерий к антибиотикам.
Целью настоящего изобретения является также разработка фармацевтических композиций, содержащих такие гетероциклические соединения, необязательно в комбинации с одним или больше другими антибактериальными средствами, для предотвращения или лечения бактериальных инфекций, и которая может преодолевать устойчивость бактерий к антибиотикам.
Другие цели будут описаны в последующем тексте описания настоящего изобретения.
1
2
1
2
В настоящем изобретении описано соединение, выбранное из группы, состоящей из соединения, имеющего формулу (I), где R представляет собой A, и Rпредставляет собой B, и соединения, имеющего формулу (I), где R представляет собой B, и Rпредставляет собой A
(I)
где
1
- A, незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T, представляет собой насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический 4-10-членный гетероцикл;
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
2
m
2
n
2
n
2
n
2
m
1
1
1
1
1
2
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
3
4
3
3
4
- B представляет собой атом водорода; атом фтора; -(CH)OQ; -(CH)-CN; -(CH)-OC(O)Q; -(CH)-C(O)OQ; -(CH)-OC(O)OQ; -(CH)-OC(O)NQQ; -(CH)-C(O)NQQ; -(CH)-C(O)ONQQ; -(CH)-C(O)NQOQ; -(CH)-C(O)NQ-NQQ; -(CH)-NQC(O)Q; -(CH)-NQS(O)NQQ; -(CH)-NQS(O)Q; -(CH)-NQC(O)OQ; -(CH)-NQC(O)NQQ;-(CH)-NQQ; -(CH)-NH-C(NHQ)=NQ; -(CH)-NH-CH=NQ; -(CH)-C(NHQ)=NQ; или
2
1
3
1
3
1
3
2
m
3
6
2
m
3
6
незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T, (C-C)-алкил; (C-C)-фторалкил; O-(C-C)-фторалкил; -(CH)-(C-C)-циклоалкил; -(CH)-(C-C)-фторциклоалкил;
3
3
2
- R представляет собой -SOH, -CFHCOOH или -CFCOOH;
1
2
3
3
4
3
3
4
3
3
2
r
2
r
2
r
2
n
2
r
2
n
- Q и Q, одинаковые или разные, независимо представляют собой атом водорода; -(CH)-NHQ; -(CH)-NH-C(NHQ)=NQ; -(CH)-NH-CH=NQ; (CH)-C(NHQ)=NQ; -(CH)-OQ; -(CH)-CONHQ; или
2
1
3
1
3
2
m
незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T, (C-C)-алкил; (C-C)-фторалкил; насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический -(CH)-(4-, 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота); или
1
2
2
Q, Q и атом азота, с которым они связаны, вместе формируют незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T, насыщенный или частично ненасыщенный 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатомов;
3
4
1
3
- Q и Q, одинаковые или разные, независимо представляют собой атом водорода или (C-C)-алкил;
1
- T, одинаковые или разные, независимо представляют собой атом фтора;
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
p
2
n
2
p
2
n
2
p
2
p
2
n
2
n
2
n
2
n
2
p
2
p
2
2
p
2
2
p
2
p
2
p
2
p
2
p
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
2
2
n
2
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
1
1
1
1
1
2
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
3
4
3
3
4
1
1
1
1
1
2
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
3
4
3
3
4
1
1
1
1
1
2
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
3
4
3
3
4
-(CH)OQ; -(CH)-CN; -(CH)-OC(O)Q; -(CH)-C(O)OQ; -(CH)-OC(O)OQ; -(CH)-OC(O)NQQ; -(CH)-C(O)NQQ; -(CH)-C(O)ONQQ; -(CH)-C(O)NQOQ; -(CH)-C(O)NQ-NQQ; -(CH)-NQC(O)Q; -(CH)-NQS(O)NQQ; -(CH)-NQS(O)Q; -(CH)-NQC(O)OQ; -(CH)-NQC(O)NQQ;-(CH)-NQQ; -(CH)-NH-C(NHQ)=NQ; -(CH)-NH-CH=NQ; -(CH)-C(NHQ)=NQ; -(X)-(CH)OQ; -(X)-(CH)-CN; -(X)-(CH)-OC(O)Q; -(X)-(CH)-C(O)OQ; -(X)-(CH)-OC(O)OQ; -(X)-CH)-OC(O)NQQ; -(X)-(CH)-C(O)NQQ; -(X)-(CH)-C(O)ONQQ; -(X)-(CH)-C(O)NQOQ; -(X)-(CH)-C(O)NQ-NQQ; -(X)-(CH)-NQC(O)Q; -(X)-(CH)-NQS(O)NQQ; -(X)-(CH)-NQS(O)Q; -(X)-(CH)-NQC(O)OQ; -(X)-(CH)-NQC(O)NQQ;-(X)-(CH)-NQQ; -(X)-(CH)-NH-C(NHQ)=NQ; -(X)-(CH)-NH-CH=NQ; -(X)-(CH)-C(NHQ)=NQ; -C(O)-(CH)OQ; -C(O)-(CH)-CN; -C(O)-(CH)-OC(O)Q; -C(O)-(CH)-C(O)OQ; -C(O)-(CH)-OC(O)OQ; -C(O)-(CH)-OC(O)NQQ; -C(O)-(CH)-C(O)NQQ; -C(O)-(CH)-C(O)ONQQ; -C(O)-(CH)-C(O)NQOQ; -C(O)-(CH)-C(O)NQ-NQQ; -C(O)-(CH)-NQC(O)Q; -C(O)-(CH)-NQS(O)NQQ; -C(O)-(CH)-NQS(O)Q; -C(O)-(CH)-NQC(O)OQ; -C(O)-(CH)-NQC(O)NQQ;-C(O)-(CH)-NQQ; -C(O)-(CH)-NH-C(NHQ)=NQ; -C(O)-(CH)-NH-CH=NQ; -C(O)-(CH)-C(NHQ)=NQ или
1
2
2
m
2
m
1
3
1
3
1
3
1
3
2
m
3
6
2
m
3
6
2
m
3
6
2
m
3
6
2
m
1
3
1
3
1
3
2
m
3
6
2
m
3
6
2
m
3
6
2
m
3
6
T, одинаковые или разные, независимо представляют собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T, -(CH)-(4-, 5- или 6-членный насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический гетероцикл); -(X)-(CH)-(4-, 5- или 6-членный насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический гетероцикл); (C-C)-алкил; (C-C)-фторалкил; -(X)-(C-C)-алкил; -(X)-(C-C)-фторалкил; -(CH)-(C-C)-циклоалкил; -(X)-(CH)-(C-C)-циклоалкил; -(CH)-(C-C)-фторциклоалкил; -(X)-(CH)-(C-C)-фторциклоалкил; -C(O)-(CH)-(4-, 5- или 6-членный насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический гетероцикл); -C(O)-(C-C)-алкил; -C(O)-(C-C)-фторалкил; -C(O)O-(C-C)-фторалкил; -C(O)-(CH)-(C-C)-циклоалкил; -C(O)-(CH)-(C-C)-циклоалкил; -C(O)-(CH)-(C-C)-фторциклоалкил; -C(O)-(CH)-(C-C)-фторциклоалкил;
2
2
2
- T, одинаковые или разные, независимо представляют собой -OH; -NH; -CONH;
- m, одинаковые или разные, независимо равны 0, 1, 2 или 3;
- n, одинаковые или разные, независимо равны 1, 2 или 3;
- p, одинаковые или разные, независимо равны 2 или 3;
2
r
- r равен 1, 2 или 3, когда (CH) напрямую связан с атомом углерода, или 2 или 3 в других случаях, предпочтительно r равен 2 или 3;
2
3
- X, одинаковые или разные, независимо представляют собой O; S; S(O); S(O)илиN(Q);
где
- любой атом углерода в группе, выбранной из алкила, циклоалкила, фторалкила, фторциклоалкила и гетероцикла, может быть окислен с образованием C=O группы;
2
- любой атом серы в гетероцикле может быть окислен с образованием S=O группы или S(O) группы;
- любой атом азота в гетероцикле или в группе, где он является тризамещенным, образуя таким образом третичную аминогруппу, может быть дополнительно кватернизован метильной группой;
и его рацемат, энантиомер, диастереизомер, геометрический изомер или фармацевтически приемлемая соль.
Предпочтительно, в соединении по настоящему изобретению:
1
- A, незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T, представляет собой насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический 4-10-членный гетероцикл;
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
n
2
n
2
2
n
2
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
2
m
1
1
1
1
1
2
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
3
4
3
3
4
- B представляет собой атом водорода; атом фтора; -(CH)OQ; -(CH)-CN; -(CH)-OC(O)Q; -(CH)-C(O)OQ; -(CH)-OC(O)OQ; -(CH)-OC(O)NQQ; -(CH)-C(O)NQQ; -(CH)-C(O)ONQQ; -(CH)-C(O)NQOQ; -(CH)-C(O)NQ-NQQ; -(CH)-NQC(O)Q; -(CH)-NQS(O)NQQ; -(CH)-NQS(O)Q; -(CH)-NQC(O)OQ; -(CH)-NQC(O)NQQ;-(CH)-NQQ; -(CH)-NH-C(NHQ)=NQ; -(CH)-NH-CH=NQ; -(CH)-C(NHQ)=NQ; или
2
1
3
1
3
1
3
2
m
3
6
2
m
3
6
незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T, (C-C)-алкил; (C-C)-фторалкил; O-(C-C)-фторалкил; -(CH)-(C-C)-циклоалкил; -(CH)-(C-C)-фторциклоалкил;
3
3
2
- R представляет собой -SOH, -CFHCOOH или -CFCOOH;
1
2
3
3
4
3
3
4
3
3
2
p
2
p
2
p
2
n
2
p
2
n
- Q и Q, одинаковые или разные, независимо представляют собой атом водорода; -(CH)-NHQ; -(CH)-NH-C(NHQ)=NQ; -(CH)-NH-CH=NQ; (CH)-C(NHQ)=NQ; -(CH)-OQ; -(CH)-CONHQ; или
2
1
3
1
3
2
m
незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T, (C-C)-алкил; (C-C)-фторалкил; насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический-(CH)-(4-, 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота); или
1
2
2
Q, Q и атом азота, с которым они связаны, вместе формируют незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T, насыщенный или частично ненасыщенный 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатомов;
3
4
1
3
- Q и Q, одинаковые или разные, независимо представляют собой атом водорода или (C-C)-алкил;
1
- T, одинаковые или разные, независимо представляют собой атом фтора;
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
p
2
n
2
p
2
n
2
p
2
p
2
n
2
n
2
n
2
n
2
p
2
p
2
2
p
2
2
p
2
p
2
p
2
p
2
p
2
n
1
1
1
1
1
2
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
3
4
3
3
4
1
1
1
1
1
2
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
3
4
3
3
4
-(CH)OQ; -(CH)-CN; -(CH)-OC(O)Q; -(CH)-C(O)OQ; -(CH)-OC(O)OQ; -(CH)-OC(O)NQQ; -(CH)-C(O)NQQ; -(CH)-C(O)ONQQ; -(CH)-C(O)NQOQ; -(CH)-C(O)NQ-NQQ; -(CH)-NQC(O)Q; -(CH)-NQS(O)NQQ; -(CH)-NQS(O)Q; -(CH)-NQC(O)OQ; -(CH)-NQC(O)NQQ;-(CH)-NQQ; -(CH)-NH-C(NHQ)=NQ; -(CH)-NH-CH=NQ; -(CH)-C(NHQ)=NQ; -(X)-(CH)OQ; -(X)-(CH)-CN; -(X)-(CH)-OC(O)Q; -(X)-(CH)-C(O)OQ; -(X)-(CH)-OC(O)OQ; -(X)-(CH)-OC(O)NQQ; -(X)-(CH)-C(O)NQQ; -(X)-(CH)-C(O)ONQQ; -(X)-(CH)-C(O)NQOQ; -(X)-(CH)-C(O)NQ-NQQ; -(X)-(CH)-NQC(O)Q; -(X)-(CH)-NQS(O)NQQ; -(X)-(CH)-NQS(O)Q; -(X)-(CH)-NQC(O)OQ; -(X)-(CH)-NQC(O)NQQ;-(X)-(CH)-NQQ; -(X)-(CH)-NH-C(NHQ)=NQ; -(X)-(CH)-NH-CH=NQ; -(X)-(CH)-C(NHQ)=NQ; или
1
2
2
m
2
m
1
3
1
3
1
3
2
m
3
6
2
m
3
6
2
m
3
6
2
m
3
6
T, одинаковые или разные, независимо представляют собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T, -(CH)-(4-, 5- или 6-членный насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический гетероцикл); -(X)-(CH)-(4-, 5- или 6-членный насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический гетероцикл); (C-C)-алкил; (C-C)-фторалкил; O-(C-C)-фторалкил; -(CH)-(C-C)-циклоалкил; -(X)-(CH)-(C-C)-циклоалкил; -(CH)-(C-C)-фторциклоалкил; -(X)-(CH)-(C-C)-фторциклоалкил;
2
2
2
- T, одинаковые или разные, независимо представляют собой -OH; -NH; -CONH;
- m, одинаковые или разные, независимо равны 0, 1, 2 или 3;
- n, одинаковые или разные, независимо равны 1, 2 или 3;
- p, одинаковые или разные, независимо равны 2 или 3;
2
3
- X, одинаковые или разные, независимо представляют собой O; S; S(O); S(O)илиN(Q);
где
- любой атом углерода в группе, выбранной из алкила, циклоалкила, фторалкила, фторциклоалкила и гетероцикла, может быть окислен с образованием C=O группы;
2
- любой атом серы в гетероцикле может быть окислен с образованием S=O группы или S(O) группы;
- любой атом азота в гетероцикле или в группе, где он является тризамещенным, образуя таким образом третичную аминогруппу, может быть дополнительно кватернизован метильной группой.
Предпочтительно, соединение по настоящему изобретению выбрано из соединений, имеющих формулы (A) и (B)
<img file="00000002.jpg" he="35" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000003.jpg" he="29" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(A)
(B)
1
2
3
где R, R и R имеют такие же значения, как в формуле (I).
Также предпочтительно, соединение по настоящему изобретению выбрано из соединения, имеющего формулу (C)
(C)
1
2
3
где R, R и R имеют такие же значения, как в формуле (I), при условии, что B не является атомом водорода.
Более предпочтительно, соединение по настоящему изобретению выбрано из соединений, имеющих формулы (I*), (A*), (B*), (C*)
<img file="00000005.jpg" he="35" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000006.jpg" he="35" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000007.jpg" he="29" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000008.jpg" he="35" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(I*)
(A*)
(B*)
(C*)
1
2
3
где R, R и R имеют, соответственно, такие же значения, как в формулах (I), (A), (B) и (C).
1
1
В соединении по настоящему изобретению, A, незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T, представляет собой насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический 4-10-членный гетероцикл. В предпочтительном варианте осуществления, A, незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T, представляет собой связанный через атом углерода насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический 4-10-членный гетероцикл.
1
1
Предпочтительно, A, незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T, представляет собой 4-, 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл или 8-10-членный бициклический гетероцикл. Более предпочтительно, A, незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T, представляет собой 4-, 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота, или 8-10-членный бициклический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота.
1
2
2
2
Также предпочтительно, A, незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T, представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота и дополнительно содержащий по меньшей мере один дополнительный гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из O, S, S(O), S(O) и N, или 8-10-членный бициклический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота и по меньшей мере один дополнительный гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из O, S, S(O), S(O) и N. Такие гетероциклы могут преимущественно содержать 1, 2 или 3 дополнительных гетероатомов или гетероатомных групп, выбранных из O, S, S(O), S(O) и N.
1
2
Более предпочтительно, A, незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T, представляет собой 4-, 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, и еще более предпочтительно 4-, 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота и необязательно содержащий по меньшей мере один дополнительный гетероатом или гетероатомную группу, например 1, 2 или 3 дополнительных гетероатомов или гетероатомных групп, выбранных из O, S, S(O), S(O) и N.
В настоящем изобретении описано соединение, в котором A представляет собой
1
- незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T, насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота; или
1
2
- незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T, насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота и по меньшей мере один дополнительный гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из O, S, S(O), S(O) и N.
1
Предпочтительные соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения, имеющие формулы (A) и (B), где A, незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T, представляет собой группу, выбранную из следующих: азетидинил, оксетанил, оксазолил, оксазолидинил, оксадиазолил, пирролил, пирролидинил, пиридил, тетрагидропиридинил, пиперидинил, морфолинил, пиразолил, пиримидинил, пиразинил, тетразолил, имидазолил, тиенил, тиазолил, фуранил, тиадиазолил, изотиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, изоксазолил, 2-пирролидинонил, имидазол-2,4-дион, 1,2,4-оксадиазолил-5-он, 1,5-дигидропирролил-2-он, пиразинон, пиридазинон, пиридон, пиримидон, диоксанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиранил, тетрагидрофуранил, диоксоланил, тетрагидропиранил. Соответствующие соединения, имеющие формулы (A*) и (B*) по настоящему изобретению, одинаково предпочтительны.
1
Также предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения, имеющие формулу (C), где A, незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T, представляет собой группу, выбранную из следующих: азетидинил, оксетанил, оксазолил, оксазолидинил, оксадиазолил, пирролил, пирролидинил, пиридил, тетрагидропиридинил, пиперидинил, морфолинил, пиразолил, пиримидинил, пиразинил, тетразолил, имидазолил, тиенил, тиазолил, фуранил, тиадиазолил, изотиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, изоксазолил, 2-пирролидинонил, имидазол-2,4-дион, 1,2,4-оксадиазолил-5-он, 1,5-дигидропирролил-2-он, пиразинон, пиридазинон, пиридон, пиримидон, диоксанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиранил, тетрагидрофуранил, диоксоланил, тетрагидропиранил. Соответствующие соединения, имеющие формулу (С) по настоящему изобретению, одинаково предпочтительны.
2
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
3
2
m
2
m
1
3
1
3
Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению B представляет собой H или незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T, (C-C)-алкил, -(CH)-C(O)NQQ, -(CH)-NQC(O)Q, где T, m, Q и Q имеют указанные выше значения, предпочтительно Q и Q представляют собой H или (C-C)-алкил. Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению B представляет собой H или (C-C)-алкил.
2
1
2
2
1
2
1
2
1
3
2
m
1
3
1
3
Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению B представляет собой H или незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T, (C-C)-алкил, -(CH)-C(O)NQQ, где T, m, Q и Q имеют указанные выше значения, предпочтительно Q и Q представляют собой H или (C-C)-алкил. Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению B представляет собой H или (C-C)-алкил.
1
2
1
1;
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
3
4
2
1
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
1
2
1
1
2
1
2
3
4
1
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
1
2
1
1
2
1
2
3
4
2
1
2
3
4
1
2
3
4
1
1
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
1
1
2
1
2
1
1
2
-
1
2;
1
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
2
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
1
1
1
2
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
2
1
3
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
m
2
m
2
m
1
3
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
2
2
n
2
n
2
n
1
3
2
p
2
n
2
p
2
n
2
n
2
p
2
p
2
2
p
2
p
2
p
1
3
1
3
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
1
3
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
1
3
2
p
2
n
2
n
2
p
2
p
2
p
1
3
1
3
2
m
2
m
2
m
1
3
2
m
1
3
Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению T представляет собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T (C-C)-алкил; -(CH)OQ; -(CH)C(O)OQ (CH)NQQ, -(CH)-C(O)NQOQ; -(CH)-C(O)NQ-NQQ; -(CH)-NQC(O)Q; -(CH)-NQS(O)NQQ; -(CH)-C(O)NQQ; -(CH)-NQC(O)NQQ; -(CH)-NQQ; -(CH)-NH-C(NHQ)=NQ; незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T -C(O)(C-C)-алкил; -C(O)(CH)OQ, -C(O)(CH)C(O)OQ, -C(O)(CH)NQQ, -C(O)-(CH)-C(O)NQOQ; -C(O)(CH)-C(O)NQ-NQQ; -C(O)(CH)-NQC(O)Q; -C(O)(CH)-NQS(O)NQQ; -C(O)(CH)-NQC(O)NQQ; -C(O)(CH)-NQQ; -C(O)(CH)-NH-C(NHQ)=NQ; -(X)-(C-C)-алкил; -(X)-(CH)OQ, -(X)-(CH)C(O)OQ, -(X)-(CH)NQQ, -(X)-(CH)-C(O)NQOQ; -(X)-(CH)-C(O)NQ-NQQ; -(X)-(CH)-NQC(O)Q; -(X)-(CH)-NQS(O)NQQ; -(X)-(CH)-NQC(O)NQQ; -(X)-(CH)-NQQ; -(X)-(CH)-NH-C(NHQ)=NQ; где T, m, n, p, Q, Q, Q и Q имеют указанные выше значения, предпочтительно Q, Q, Q и Qвсе одинаковые или разные представляют собой H или -(C-C)-алкил. Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению T представляет собой -(C-C)-алкил, -(CH)OQ; -(CH)-C(O)OQ; -(CH)-C(O)NQQ; -(CH)-NQC(O)Q; -(CH)-NQC(O)NQQ; -(CH)-NQQ; -C(O)-(C-C)-алкил, -C(O)-(CH)OQ; -C(O)-(CH)-C(O)OQ; -C(O)-(CH)-C(O)NQQ; -C(O)-(CH)-NQC(O)Q; -C(O)-(CH)-NQC(O)NQQ; C(O)-(CH)-NQQ -(X)-(C-C)-алкил; -(X)-(CH)OQ; -(X)-(CH)-C(O)OQ; -(X)-(CH)-C(O)NQQ; -(X)-(CH)-NQC(O)Q; -(X)-(CH)-NQC(O)NQQ; -(X)-(CH)-NQQ; где T, m, n, p, Q, Q, Q и Q имеют указанные выше значения, предпочтительно Q, Q, Q и Qвсе одинаковые или разные представляют собой H или -(C-C)-алкил. Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению T представляет собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T (C-C)-алкил; (CH)OQ, (CH)C(O)OQ, (CH)NQQ, где T, m Q и Q имеют указанные выше значения. Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению T представляет собой (C-C)-алкил; OQ, C(O)OQ, (CH)NQQ, где m Q и Q имеют указанные выше значения, предпочтительно Q и Q представляет собой H или (C-C)-алкил.
1
2
1
1
2
1
1
2
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
2
1
2
1
3
2
m
2
m
2
m
2
m
1
3
2
m
1
3
Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению T представляет собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T (C-C)-алкил; (CH)OQ, -(CH)-C(O)NQQ; (CH)C(O)OQ, (CH)NQQ, где T, m Q и Q имеют указанные выше значения. Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению T представляет собой (C-C)-алкил; OQ, C(O)OQ, (CH)NQQ, C(O)NQQ;где m Q и Q имеют указанные выше значения, предпочтительно Q и Q представляет собой H или (C-C)-алкил.
Настоящее изобретение касается также комбинации каждого из предпочтительных вариантов заместителей.
Предпочтительно в соединениях по настоящему изобретению:
1
1
A представляет собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический 4-10-членный гетероцикл. В предпочтительном варианте осуществления, A, незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T, представляет собой связанный через атом углерода насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический 4-10-членный гетероцикл; или
1
2
2
2
A представляет собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота и дополнительно содержащий по меньшей мере один дополнительный гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из O, S, S(O), S(O) и N, или 8-10-членный бициклический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота и по меньшей мере один дополнительный гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из O, S, S(O), S(O) и N. Такие гетероциклы могут преимущественно содержать 1, 2 или 3 дополнительных гетероатомов или гетероатомных групп, выбранных из O, S, S(O), S(O) и N; и
2
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
3
2
m
2
m
1
3
1
3
B представляет собой H или незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T (C-C)-алкил, -(CH)-C(O)NQQ, -(CH)-NQC(O)Q где T, m, Q и Q имеют указанные выше значения, предпочтительно Q и Q представляют собой H или (C-C)-алкил. Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению B представляет собой H или (C-C)-алкил; и
1
2
1
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
1
2
1
2
3
4
2
1
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
1
2
1
1
2
1
2
3
4
1
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
1
2
1
1
2
1
2
3
4
2
1
2
3
4
1
2
3
4
1
1
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
1
1
2
1
2
1
1
2
-
1
2
1
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
2
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
1
1
1
2
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
2
1
3
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
m
2
m
1
3
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
2
2
n
2
n
2
n
1
3
;
2
p
2
n
2
p
2
n
2
n
2
p
2
p
2
2
p
2
p
2
p
1
3
1
3
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
1
3
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
1
3
2
p
2
n
2
n
2
p
2
p
2
p
1
3
1
3
2
m
2
m
2
m
1
3
2
m
1
3
T представляет собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T (C-C)-алкил; (CH)OQ, (CH)C(O)OQ, (CH)NQQ, -(CH)-C(O)NQOQ; -(CH)-C(O)NQ-NQQ; -(CH)-NQC(O)Q; -(CH)-C(O)NQQ; -(CH)-NQS(O)NQQ; -(CH)-NQC(O)NQQ; -(CH)-NQQ; -(CH)-NH-C(NHQ)=NQ; незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T -C(O)(C-C)-алкил; -C(O)(CH)OQ, -C(O)(CH)C(O)OQ, -C(O)(CH)NQQ, -C(O)-(CH)-C(O)NQOQ; -C(O)(CH)-C(O)NQ-NQQ; -C(O)(CH)-NQC(O)Q; -C(O)(CH)-NQS(O)NQQ; -C(O)(CH)-NQC(O)NQQ; -C(O)(CH)-NQQ; -C(O)(CH)-NH-C(NHQ)=NQ; -(X)-(C-C)-алкил -(X)-(CH)OQ, -(X)-(CH)C(O)OQ, -(X)-(CH)NQQ, -(X)-(CH)-C(O)NQOQ; -(X)-(CH)-C(O)NQ-NQQ; -(X)-(CH)-NQC(O)Q; -(X)-(CH)-NQS(O)NQQ; -(X)-(CH)-NQC(O)NQQ; -(X)-(CH)-NQQ; -(X)-(CH)-NH-C(NHQ)=NQ; где T, m, n, p, Q, Q, Q и Q имеют указанные выше значения, предпочтительно Q, Q, Q и Qвсе одинаковые или разные представляют собой H или -(C-C)-алкил. Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению T представляет собой -(C-C)-алкил, -(CH)OQ; -(CH)-C(O)OQ; -(CH)-C(O)NQQ; -(CH)-NQC(O)Q; -(CH)-NQC(O)NQQ; -(CH)-NQQ; -C(O)-(C-C)-алкил, -C(O)-(CH)OQ; -C(O)-(CH)-C(O)OQ; -C(O)-(CH)-C(O)NQQ; -C(O)-(CH)-NQC(O)Q; -C(O)-(CH)-NQC(O)NQQ; C(O)-(CH)-NQQ; -(X)-(C-C)-алкил; -(X)-(CH)OQ; -(X)-(CH)-C(O)OQ; -(X)-(CH)-C(O)NQQ; -(X)-(CH)-NQC(O)Q; -(X)-(CH)-NQC(O)NQQ; -(X)-(CH)-NQQ; где T, m, n, p, Q, Q, Q и Q имеют указанные выше значения, предпочтительно Q, Q, Q и Qвсе одинаковые или разные представляют собой H или -(C-C)-алкил. Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению T представляет собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T (C-C)-алкил; (CH)OQ, (CH)C(O)OQ, (CH)NQQ, где T, m Q и Q имеют указанные выше значения. Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению T представляет собой (C-C)-алкил; OQ, C(O)OQ, (CH)NQQ, где m Q и Q имеют указанные выше значения, предпочтительно Q и Q представляют собой H или (C-C)-алкил.
1
2
1
1
2
1
1
2
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
2
1
2
1
3
2
m
2
m
2
m
2
m
1
3
2
m
1
3
Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению T представляет собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T (C-C)-алкил; (CH)OQ, -(CH)-C(O)NQQ; (CH)C(O)OQ, (CH)NQQ, где T, m Q и Q имеют указанные выше значения. Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению T представляет собой (C-C)-алкил; OQ, C(O)OQ, -C(O)NQQ; (CH)NQQ, где m, Q и Q имеют указанные выше значения, предпочтительно Q и Q представляет собой H или (C-C)-алкил.
Предпочтительно в соединениях по настоящему изобретению:
1
2
2
2
A представляет собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота и дополнительно содержащий по меньшей мере один дополнительный гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из O, S, S(O), S(O) и N, или 8-10-членный бициклический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота и по меньшей мере один дополнительный гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из O, S, S(O), S(O) и N. Такие гетероциклы могут преимущественно содержать 1, 2 или 3 дополнительных гетероатомов или гетероатомных групп, выбранных из O, S, S(O), S(O) и N; и
2
1
2
1
2
2
1
2
1
2
1
3
2
m
2
m
1
3
1
3
B представляет собой H или незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T (C-C)-алкил, -(CH)-C(O)NQQ, -(CH)-NQC(O)Q где T, m, Q и Q имеют указанные выше значения, предпочтительно Q и Q представляют собой H или (C-C)-алкил. Предпочтительно, B представляет собой H или (C-C)-алкил; и
1
1
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
1
1
2
1
2
1
1
2
-
1
2
1;
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
2
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
1
1
1
2
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
1
2
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
2
1
2
1
3
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
1
3
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
1
3
2
p
2
n
2
n
2
p
2
p
2
p
1
3
1
3
2
m
2
m
2
m
1
3
2
m
1
3
1
3
2
m
2
m
2
m
2
m
1
3
2
m
1
3
T представляет собой -(C-C)-алкил, -(CH)OQ; -(CH)-C(O)OQ; -(CH)-C(O)NQQ; -(CH)-NQC(O)Q; -(CH)-NQC(O)NQQ; -(CH)-NQQ; -C(O)-(C-C)-алкил, -C(O)-(CH)OQ; -C(O)-(CH)-C(O)OQ; -C(O)-(CH)-C(O)NQQ; -C(O)-(CH)-NQC(O)Q; -C(O)-(CH)-NQC(O)NQQ; C(O)-(CH)-NQQ; -(X)-(C-C)-алкил; -(X)-(CH)OQ -(X)-(CH)-C(O)OQ; -(X)-(CH)-C(O)NQQ; -(X)-(CH)-NQC(O)Q; -(X)-(CH)-NQC(O)NQQ; -(X)-(CH)-NQQ; где T, m, n, p, Q, Q, Q и Q имеют указанные выше значения, предпочтительно Q, Q, Q и Qвсе одинаковые или разные представляют собой H или -(C-C)-алкил. Предпочтительно, T представляет собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T (C-C)-алкил; (CH)OQ, (CH)C(O)OQ, (CH)NQQ, где T, m Q и Q имеют указанные выше значения. Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению T представляет собой (C-C)-алкил; OQ, C(O)OQ, (CH)NQQ, где m Q и Q имеют указанные выше значения, предпочтительно Q и Q представляет собой H или (C-C)-алкил. Предпочтительно, T представляет собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T (C-C)-алкил; (CH)OQ, -(CH)-C(O)NQQ; (CH)C(O)OQ, (CH)NQQ, где T, m Q и Q имеют указанные выше значения. Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению T представляет собой (C-C)-алкил; OQ, C(O)OQ, (CH)NQQ, -C(O)NQQ; где m Q и Q имеют указанные выше значения, предпочтительно Q и Q представляет собой H или (C-C)-алкил.
Предпочтительно в соединениях по настоящему изобретению:
1
1
A представляет собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический 4-10-членный гетероцикл. В предпочтительном варианте осуществления, A, незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T, представляет собой связанный через атом углерода насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический 4-10-членный гетероцикл; или
1
2
2
2
A представляет собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота и дополнительно содержащий по меньшей мере один дополнительный гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из O, S, S(O), S(O) и N, или 8-10-членный бициклический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота и по меньшей мере один дополнительный гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из O, S, S(O), S(O) и N. Такие гетероциклы могут преимущественно содержать 1, 2 или 3 дополнительных гетероатомов или гетероатомных групп, выбранных из O, S, S(O), S(O) и N; и
2
1
2
2
1
2
1
2
1
3
2
m
1
3
1
3
B представляет собой H или незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T (C-C)-алкил, -(CH)-C(O)NQQ, где T, m, Q и Q имеют указанные выше значения, предпочтительно Q и Q представляют собой H или (C-C)-алкил. Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению B представляет собой H или (C-C)-алкил; и
1
2
1
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
1
2
1
2
3
4
2
1
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
1
2
1
1
2
1
2
3
4
1
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
1
2
1
1
2
1
2
3
4
2
1
2
3
4
1
2
3
4
1
1
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
1
1
2
1
2
1
1
2
-
1
2
1
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
2
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
1
1
1
2
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
2
1
3
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
m
2
m
1
3
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
2
2
n
2
n
2
n
1
3
;
2
p
2
n
2
p
2
n
2
n
2
p
2
p
2
2
p
2
p
2
p
1
3
1
3
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
1
3
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
1
3
2
p
2
n
2
n
2
p
2
p
2
p
1
3
1
3
2
m
2
m
2
m
1
3
2
m
1
3
T представляет собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T (C-C)-алкил; (CH)OQ, (CH)C(O)OQ, (CH)NQQ, -(CH)-C(O)NQOQ; -(CH)-C(O)NQ-NQQ; -(CH)-NQC(O)Q; -(CH)-C(O)NQQ; -(CH)-NQS(O)NQQ; -(CH)-NQC(O)NQQ; -(CH)-NQQ; -(CH)-NH-C(NHQ)=NQ; незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T -C(O)(C-C)-алкил; -C(O)(CH)OQ, -C(O)(CH)C(O)OQ, -C(O)(CH)NQQ, -C(O)-(CH)-C(O)NQOQ; -C(O)(CH)-C(O)NQ-NQQ;--C(O)(CH)-NQC(O)Q; -C(O)(CH)-NQS(O)NQQ; -C(O)(CH)-NQC(O)NQQ; -C(O)(CH)-NQQ; -C(O)(CH)-NH-C(NHQ)=NQ; -(X)-(C-C)-алкил -(X)-(CH)OQ, -(X)-(CH)C(O)OQ, -(X)-(CH)NQQ, -(X)-(CH)-C(O)NQOQ; -(X)-(CH)-C(O)NQ-NQQ; -(X)-(CH)-NQC(O)Q; -(X)-(CH)-NQS(O)NQQ; -(X)-(CH)-NQC(O)NQQ; -(X)-(CH)-NQQ; -(X)-(CH)-NH-C(NHQ)=NQ; где T, m, n, p, Q, Q, Q и Q имеют указанные выше значения, предпочтительно Q, Q, Q и Qвсе одинаковые или разные представляют собой H или -(C-C)-алкил. Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению T представляет собой -(C-C)-алкил, -(CH)OQ; -(CH)-C(O)OQ; -(CH)-C(O)NQQ; -(CH)-NQC(O)Q; -(CH)-NQC(O)NQQ; -(CH)-NQQ; -C(O)-(C-C)-алкил, -C(O)-(CH)OQ; -C(O)-(CH)-C(O)OQ; -C(O)-(CH)-C(O)NQQ; -C(O)-(CH)-NQC(O)Q; -C(O)-(CH)-NQC(O)NQQ; C(O)-(CH)-NQQ; -(X)-(C-C)-алкил; -(X)-(CH)OQ -(X)-(CH)-C(O)OQ; -(X)-(CH)-C(O)NQQ; -(X)-(CH)-NQC(O)Q; -(X)-(CH)-NQC(O)NQQ; -(X)-(CH)-NQQ; где T, m, n, p, Q, Q, Q и Q имеют указанные выше значения, предпочтительно Q, Q, Q и Qвсе одинаковые или разные представляют собой H или -(C-C)-алкил. Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению T представляет собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T (C-C)-алкил; (CH)OQ, (CH)C(O)OQ, (CH)NQQ, где T, m Q и Q имеют указанные выше значения. Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению T представляет собой (C-C)-алкил; OQ, C(O)OQ, (CH)NQQ, где m Q и Q имеют указанные выше значения, предпочтительно Q и Q представляет собой H или (C-C)-алкил.
1
2
1
1
2
1
1
2
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
2
1
2
1
3
2
m
2
m
2
m
2
m
1
3
2
m
1
3
Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению T представляет собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T (C-C)-алкил; (CH)OQ, -(CH)-C(O)NQQ; (CH)C(O)OQ, (CH)NQQ, где T, m Q и Q имеют указанные выше значения. Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению T представляет собой (C-C)-алкил; OQ, C(O)OQ, -C(O)NQQ; (CH)NQQ, где m, Q и Q имеют указанные выше значения, предпочтительно Q и Q представляет собой H или (C-C)-алкил.
Предпочтительно в соединениях по настоящему изобретению:
1
2
2
2
A представляет собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота и дополнительно содержащий по меньшей мере один дополнительный гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из O, S, S(O), S(O) и N, или 8-10-членный бициклический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота и по меньшей мере один дополнительный гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из O, S, S(O), S(O) и N. Такие гетероциклы могут преимущественно содержать 1, 2 или 3 дополнительных гетероатомов или гетероатомных групп, выбранных из O, S, S(O), S(O) и N; и
2
1
2
2
1
2
1
2
1
3
2
m
1
3
1
3
B представляет собой H или незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T (C-C)-алкил, -(CH)-C(O)NQQ, где T, m, Q и Q имеют указанные выше значения, предпочтительно Q и Q представляют собой H или (C-C)-алкил. Предпочтительно, B представляет собой H или (C-C)-алкил; и
1
1
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
1
1
2
1
2
1
1
2
-
1
2
1;
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
2
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
1
1
1
2
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
1
2
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
2
1
2
1
3
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
1
3
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
1
3
2
p
2
n
2
n
2
p
2
p
2
p
1
3
1
3
2
m
2
m
2
m
1
3
2
m
1
3
1
3
2
m
2
m
2
m
2
m
1
3
2
m
1
3
T представляет собой -(C-C)-алкил, -(CH)OQ; -(CH)-C(O)OQ; -(CH)-C(O)NQQ; -(CH)-NQC(O)Q; -(CH)-NQC(O)NQQ; -(CH)-NQQ; -C(O)-(C-C)-алкил, -C(O)-(CH)OQ; -C(O)-(CH)-C(O)OQ; -C(O)-(CH)-C(O)NQQ; -C(O)-(CH)-NQC(O)Q; -C(O)-(CH)-NQC(O)NQQ; C(O)-(CH)-NQQ; -(X)-(C-C)-алкил; -(X)-(CH)OQ -(X)-(CH)-C(O)OQ; -(X)-(CH)-C(O)NQQ; -(X)-(CH)-NQC(O)Q; -(X)-(CH)-NQC(O)NQQ; -(X)-(CH)-NQQ; где T, m, n, p, Q, Q, Q и Q имеют указанные выше значения, предпочтительно Q, Q, Q и Qвсе одинаковые или разные представляют собой H или -(C-C)-алкил. Предпочтительно, T представляет собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T (C-C)-алкил; (CH)OQ, (CH)C(O)OQ, (CH)NQQ, где T, m, Q и Q имеют указанные выше значения. Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению T представляет собой (C-C)-алкил; OQ, C(O)OQ, (CH)NQQ, где m, Q и Q имеют указанные выше значения, предпочтительно Q и Q представляет собой H или (C-C)-алкил. Предпочтительно, T представляет собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T, (C-C)-алкил; (CH)OQ, -(CH)-C(O)NQQ; (CH)C(O)OQ, (CH)NQQ, где T, m, Q и Q имеют указанные выше значения. Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению T представляет собой (C-C)-алкил; OQ, C(O)OQ, (CH)NQQ, -C(O)NQQ; где m, Q и Q имеют указанные выше значения, предпочтительно Q и Q представляет собой H или (C-C)-алкил.
Предпочтительно в соединениях по настоящему изобретению:
1
2
2
2
A представляет собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота и дополнительно содержащий по меньшей мере один дополнительный гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из O, S, S(O), S(O) и N, или 8-10-членный бициклический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота и по меньшей мере один дополнительный гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из O, S, S(O), S(O) и N. Такие гетероциклы могут преимущественно содержать 1, 2 или 3 дополнительных гетероатомов или гетероатомных групп, выбранных из O, S, S(O), S(O) и N; и
1
3
B представляет собой H или (C-C)-алкил; и
1
2
1
1
1
2
1
2
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
1
1
2
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
2
1
3
2
m
2
m
2
m
2
m
1
3
2
m
1
3
1
3
2
m
2
m
2
m
1
3
2
m
1
3
T представляет собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T (C-C)-алкил; (CH)OQ, (CH)C(O)OQ, (CH)NQQ, -(CH)-C(O)NQQ; где T, m, Q и Q имеют указанные выше значения. Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению T представляет собой (C-C)-алкил; OQ, C(O)OQ, (CH)NQQ, -C(O)NQQ; где m, Q и Q имеют указанные выше значения, предпочтительно Q и Q представляет собой H или (C-C)-алкил. Предпочтительно T представляет собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T (C-C)-алкил; (CH)OQ, (CH)C(O)OQ, (CH)NQQ, где T, m, Q и Q имеют указанные выше значения. Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению T представляет собой (C-C)-алкил; OQ, C(O)OQ, (CH)NQQ, где m, Q и Q имеют указанные выше значения, предпочтительно Q и Q представляет собой H или (C-C)-алкил.
Предпочтительно в соединениях по настоящему изобретению:
1
1
A представляет собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический 4-10-членный гетероцикл. В предпочтительном варианте осуществления, A, незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T, представляет собой связанный через атом углерода насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический 4-10-членный гетероцикл; или
1
2
2
2
A представляет собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота и дополнительно содержащий по меньшей мере один дополнительный гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из O, S, S(O), S(O) и N, или 8-10-членный бициклический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота и по меньшей мере один дополнительный гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из O, S, S(O), S(O) и N. Такие гетероциклы могут преимущественно содержать 1, 2 или 3 дополнительных гетероатомов или гетероатомных групп, выбранных из O, S, S(O), S(O) и N; и
B представляет собой H; и
1
2
1
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
1
2
1
1
2
1
2
3
4
2
1
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
1
2
1
1
2
1
2
3
4
1
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
1
2
1
1
2
1
2
3
4
2
1
2
3
4
1
2
3
4
1
1
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
2
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
1
1
2
1
1
2
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
2
1
2
1
3
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
m
2
m
1
3
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
2
2
n
2
n
2
n
1
3
;
2
p
2
n
2
p
2
n
2
n
2
p
2
p
2
2
p
2
p
2
p
1
3
1
3
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
1
3
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
1
3
2
p
2
n
2
n
2
p
2
p
2
p
1
3
1
3
2
m
2
m
2
m
2
m
1
3
2
m
1
3
T представляет собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T (C-C)-алкил; (CH)OQ, (CH)C(O)OQ, (CH)NQQ, -(CH)-C(O)NQOQ; -(CH)-C(O)NQ-NQQ; -(CH)-NQC(O)Q; -(CH)-NQS(O)NQQ; -(CH)-NQC(O)NQQ; -(CH)-NQQ; -(CH)-NH-C(NHQ)=NQ; незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T -C(O)(C-C)-алкил; -C(O)(CH)OQ, -C(O)(CH)C(O)OQ, -C(O)(CH)NQQ, -C(O)-(CH)-C(O)NQOQ; --C(O)(CH)-C(O)NQ-NQQ; -C(O)(CH)-NQC(O)Q; -C(O)(CH)-NQS(O)NQQ; -C(O)(CH)-NQC(O)NQQ; -C(O)(CH)-NQQ; -C(O)(CH)-NH-C(NHQ)=NQ; -(X)-(C-C)-алкил -(X)-(CH)OQ, -(X)-(CH)C(O)OQ, -(X)-(CH)NQQ, -(X)-(CH)-C(O)NQOQ; -(X)-(CH)-C(O)NQ-NQQ; -(X)-(CH)-NQC(O)Q; -(X)-(CH)-NQS(O)NQQ; -(X)-(CH)-NQC(O)NQQ; -(X)-(CH)-NQQ; -(X)-(CH)-NH-C(NHQ)=NQ; где T, m, n, p, Q, Q, Q и Q имеют указанные выше значения, предпочтительно Q, Q, Q и Qвсе одинаковые или разные представляют собой H или -(C-C)-алкил. Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению T представляет собой -(C-C)-алкил, -(CH)OQ; -(CH)-C(O)OQ; -(CH)-C(O)NQQ; -(CH)-NQC(O)Q; -(CH)-NQC(O)NQQ; -(CH)-NQQ; -C(O)-(C-C)-алкил, -C(O)-(CH)OQ; -C(O)-(CH)-C(O)OQ; -C(O)-(CH)-C(O)NQQ; -C(O)-(CH)-NQC(O)Q; -C(O)-(CH)-NQC(O)NQQ; -C(O)-(CH)-NQQ; -(X)-(C-C)-алкил; -(X)-(CH)OQ -(X)-(CH)-C(O)OQ; -(X)-(CH)-C(O)NQQ; -(X)-(CH)-NQC(O)Q; -(X)-(CH)-NQC(O)NQQ; -(X)-(CH)-NQQ; где T, m, n, p, Q, Q, Q и Q имеют указанные выше значения, предпочтительно Q, Q, Q и Qвсе одинаковые или разные представляют собой H или -(C-C)-алкил. Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению T представляет собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T, (C-C)-алкил; (CH)OQ, -(CH)-C(O)NQQ; (CH)C(O)OQ, (CH)NQQ, где T, m, Q и Q имеют указанные выше значения. Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению T представляет собой (C-C)-алкил; OQ, C(O)OQ, (CH)NQQ, -C(O)NQQ; где m, Q и Q имеют указанные выше значения, предпочтительно Q и Q представляет собой H или (C-C)-алкил.
Предпочтительно в соединениях по настоящему изобретению:
1
2
2
2
A представляет собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота и дополнительно содержащий по меньшей мере один дополнительный гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из O, S, S(O), S(O) и N, или 8-10-членный бициклический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота и по меньшей мере один дополнительный гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из O, S, S(O), S(O) и N. Такие гетероциклы могут преимущественно содержать 1, 2 или 3 дополнительных гетероатомов или гетероатомных групп, выбранных из O, S, S(O), S(O) и N; и
B представляет собой H; и
1
1
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
1
1
2
1
2
1
1
2
-
1
2
1;
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
2
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
1
1
1
2
1
2
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
2
1
2
1
3
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
1
3
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
1
3
2
p
2
n
2
n
2
p
2
p
2
p
1
3
1
3
2
m
2
m
2
m
2
m
1
3
2
m
1
3
T представляет собой -(C-C)-алкил, -(CH)OQ; -(CH)-C(O)OQ; -(CH)-C(O)NQQ; -(CH)-NQC(O)Q; -(CH)-NQC(O)NQQ; -(CH)-NQQ; -C(O)-(C-C)-алкил, -C(O)-(CH)OQ; -C(O)-(CH)-C(O)OQ; -C(O)-(CH)-C(O)NQQ; -C(O)-(CH)-NQC(O)Q; -C(O)-(CH)-NQC(O)NQQ; C(O)-(CH)-NQQ; -(X)-(C-C)-алкил; -(X)-(CH)OQ -(X)-(CH)-C(O)OQ; -(X)-(CH)-C(O)NQQ; -(X)-(CH)-NQC(O)Q; -(X)-(CH)-NQC(O)NQQ; -(X)-(CH)-NQQ; где T, m, n, p, Q, Q, Q и Q имеют указанные выше значения, предпочтительно Q, Q, Q и Qвсе одинаковые или разные представляют собой H или -(C-C)-алкил. Предпочтительно, T представляет собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T (C-C)-алкил; (CH)OQ, (CH)C(O)OQ, -(CH)-C(O)NQQ; (CH)NQQ, где T, m, Q и Q имеют указанные выше значения. Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению T представляет собой (C-C)-алкил; OQ, C(O)OQ, (CH)NQQ, -C(O)NQQ; где m, Q и Q имеют указанные выше значения, предпочтительно Q и Q представляет собой H или (C-C)-алкил.
Предпочтительно в соединениях по настоящему изобретению:
1
2
2
2
A представляет собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота и дополнительно содержащий по меньшей мере один дополнительный гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из O, S, S(O), S(O) и N, или 8-10-членный бициклический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота и по меньшей мере один дополнительный гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из O, S, S(O), S(O) и N. Такие гетероциклы могут преимущественно содержать 1, 2 или 3 дополнительных гетероатомов или гетероатомных групп, выбранных из O, S, S(O), S(O) и N; и
B представляет собой H; и
1
2
1
2
1
1
1
2
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
2
1
2
1
3
2
m
2
m
2
m
2
m
1
3
2
m
1
3
T представляет собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T (C-C)-алкил; -(CH)-C(O)NQQ; (CH)OQ, (CH)C(O)OQ, (CH)NQQ, где T, m, Q и Q имеют указанные выше значения. Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению T представляет собой (C-C)-алкил; OQ, C(O)OQ, (CH)NQQ, -C(O)NQQ; где m, Q и Q имеют указанные выше значения, предпочтительно Q и Q представляет собой H или (C-C)-алкил.
Термин ”алкил”, при использовании в настоящем тексте, означает алифатическую углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной, содержащую 1 - 3 атома углерода в цепи, если не указано иное. Предпочтительные алкильные группы содержат 1 или 2 атома углерода в цепи. Частные примеры алкильных групп включают (но не ограничиваются только ими) метил, этил, н-пропил, изо-пропил. Предпочтительно, алкильная группа представляет собой метил или этил.
Термин “фторалкил”, при использовании в настоящем тексте, означает алкильную группу, замещенную по меньшей мере одним атомом фтора. Термин “алкил” имеет указанное выше значение. Частные примеры фторалкильных групп включают (но не ограничиваются только ими) трифторметил, дифторметил, фторметил.
Термин "циклоалкил" означает насыщенный моноциклический или бициклический неароматический углеводородный цикл, содержащий 3 - 6 атомов углерода, предпочтительно 3 - 4 атомов углерода, который может содержать один или больше ненасыщенных элементов. Частные примеры моноциклических циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил. Предпочтительно, циклоалкильная группа представляет собой циклопропил или циклобутил.
Термин “фторциклоалкил” означает циклоалкильную группу, замещенную по меньшей мере одним атомом фтора. Термин “циклоалкил” имеет указанное выше значение. Частные примеры фторциклоалкильных групп включают фторциклопропил, дифторциклопропил, фторциклобутил, дифторциклобутил.
2
2
Термин "гетероцикл", при использовании в настоящем тексте и при условии, что специально не указано иное, в отдельности или в комбинации с другим радикалом, означает моноциклический насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический углеводородный радикал, предпочтительно 4-10-членный углеводородный радикал, содержащий по меньшей мере один гетероатом, такой как N, O, S, S(O) или S(O). Предпочтительно, гетероцикл представляет собой моноциклический насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический углеводородный радикал, предпочтительно 4-6-членный, содержащий по меньшей мере один атом азота и по меньшей мере один дополнительный гетероатом, такой как N, O, S, S(O) или S(O). Атомы углерода в гетероцикле могут быть также окислены с образованием C(O) группы. Подходящие гетероциклы также описаны в Handbook of Chemistry и Physics, 76th Edition, CRC Press, Inc., 1995-1996, стр. 225 - 226. Примеры гетероциклических групп включают (но не ограничиваются только ими) азетидинил, оксетанил, оксазолил, оксазолидинил, оксадиазолил, пирролил, пирролидинил, пиридил, тетрагидропиридинил, пиперидинил, морфолинил, пиразолил, пиримидинил, пиразинил, тетразолил, имидазолил, тиенил, тиазолил, фуранил, тиадиазолил, изотиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, изоксазолил, 2-пирролидинонил, имидазол-2,4-дион, 1,2,4-оксадиазолил-5-он, 1,5-дигидропирролил-2-он, пиразинон, пиридазинон, пиридон, пиримидон, диоксанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиранил, тетрагидрофуранил, диоксоланил, тетрагидропиранил. Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению гетероцикл соединен с остальной частью структуры соединений через атом углерода в гетероцикле (его называют также гетероциклом, присоединенным через атом углерода).
3
3
2
2
2
Кроме того, некоторые соединения по настоящему изобретению могут содержать основную аминогруппу, и поэтому могут формировать внутреннюю цвиттер-ионную соль (или цвиттер-ион) с кислотной группой (R) -OSOH, -OCFHCOH или -OCFCOH, и такие внутренние цвиттер-ионные соли также включены в настоящее изобретение.
Выражение “необязательно замещенный” значит “незамещенный или замещенный дополнительно указанными химическими группами” или “незамещенные или замещенные дополнительно указанные химические группы”.
Термин “рацемат” в настоящем изобретении применяется для обозначения равных количеств двух энантиомеров.
Термин “энантиомер” в настоящем изобретении применяется для обозначения одного из двух отдельных стереоизомеров, которые представляют собой несовпадающие при наложении зеркальные отображения друг друга, но совпадают друг с другом при зеркальном отображении.
Соединения по настоящему изобретению могут иметь один или больше асимметрических атомов углерода и, таким образом, могут существовать в форме оптических изомеров, равно как и в форме их рацемических или нерацемических смесей. Соединения по настоящему изобретению могут применяться в виде отдельного изомера или в виде смеси стереохимических изомерных форм. Диастереоизомеры, т.е. несовпадающие при наложении стереохимические изомеры можно разделить общеизвестными способами, такими как хроматография, перегонка, кристаллизация или сублимация. Оптические изомеры (энантиомеры) можно получить при применении оптически активных исходных соединений, путем разделения рацемических смесей общеизвестными способами, например посредством формирования диастереомерных солей при обработке оптически активной кислотой или основанием, или с помощью хиральных хроматографических колонок.
При использовании в настоящем тексте, выражение "фармацевтически приемлемые соли" означает производные описанных соединений, в которых материнское соединение модифицировано посредством получения его солей с кислотами или основаниями. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают (но не ограничиваются только ими) соли с минеральными или органическими солями, которые формируются основными фрагментами, такими как амины; щелочные или органические соли с кислотными фрагментами, такими как карбоновые кислоты; и т.п. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению можно синтезировать из материнского соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент, общеизвестными химическими методами. Кроме того, выражение "фармацевтически приемлемая соль" означает относительно нетоксичные соли соединений по настоящему изобретению с неорганическими и органическими кислотами или основаниями. Эти соли можно получать in situ во время финального выделения и очистки соединений. В частности, соли с кислотами можно получать посредством отдельной реакции очищенного соединения в его очищенной форме с органической или неорганической кислотой и выделения образующейся соли. В числе примеров солей с кислотами: гидробромидные, гидрохлоридные, гидроиодидные, сульфаматные, сульфатные, бисульфатные, фосфатные, нитратные, ацетатные, пропионатные, сукцинатные, оксалатные, валератные, олеатные, пальмитатные, стеаратные, лауратные, боратные, бензоатные, лактатные, тозилатные, цитратные, малеатные, фумаратные, тартратные, нафтилатные, мезилатные, глюкогептанатные, глюкуронатные, глутаматные, лактобионатные, малонатные, салицилатные, метиленбис-b-гидроксинафтоатные, циклогексилсульфаматные, хинатлаурилсульфонатные соли и т.п. Примеры солей с основаниями включают аммониевые соли, такие как соли с трометамином, меглумином, эполамином и т.д., соли с металлами, такими как натрий, литий, калий, кальций, цинк или магний, соли с органическими основаниями, такими как соли с дициклогексиламином, N-метил-D-глюкамином. Списки подходящих солей можно найти в книге Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, P.H. Stahl, C.G. Wermuth, Handbook of Pharmaceutical salts - Properties, Selection и Use, Wiley-VCH, 2002 и S.M. Berge et al. "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci, 66: p.1-19 (1977).
2
3
11
13
14
19
18
15
13
33
34
35
36
17
18
2
Соединения по настоящему изобретению включают также изотопно-меченые соединения, в которых один или больше атомов заменены на атомы, имеющие такой же атомный номер, но имеющие атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, подходящих для включения в описанные выше соединения, включают (но не ограничиваются только ими) H, H, C, C, C,F, F, N, N, S, S, S, S, O или O. Изотопно-меченые соединения могут применяться в исследованиях распределения лекарственных средств в тканях. Замена на более тяжелые изотопы, такие как дейтерий (H), придает более высокую метаболическую стабильность (например, большее время полужизни in vivo или уменьшение дозировок). Изотопно-меченые соединения получают известными методами или способами с применением подходящего изотопно-меченого реагента вместо немеченого реагента, применяемого в обычном синтезе.
В настоящем изобретении описаны соединения, обладающие антибактериальными свойствами, и/или соединения, работающие как ингибиторы β-лактамазы.
В настоящем изобретении описан также способ получения соединения по настоящему изобретению. В частности, в настоящем изобретении описан способ получения соединения, выбранного из соединений, имеющих формулы (I), (A), (B), (C), (I*), (A*), (B*), (C*) по настоящему изобретению.
2
Общие способы по настоящему изобретению изображены на схемах 1, 2, 3 и 4, где R представляют собой различные заместители.
Способы на Схемах 1, 2, 3 и 4 можно адаптировать для получения других соединений по настоящему изобретению. Другие способы получения соединений по настоящему изобретению могут являться модификациями способов, приведенных на Схемах 1, 2, 3 и 4.
Настоящее изобретение касается также соединений, имеющих формулу
предпочтительно имеющих формулу
1
2
2
3
где R, R имеют указанные выше значения, Y представляет собой галоген, -B(OR) или SnR, где R представляет собой алкил, или OR соединены вместе с B с образованием цикла, содержащего, например, 5 членов; и PG представляет собой защитную группу, например выбранную из аллила, бензила, трет-бутилдиметилсилила (TBDMS), трет-бутоксикарбонила (Boc) и т.д. Указанные соединения в особенности представляют собой промежуточные соединения для получения соединений, имеющих формулу (I), (A), (B), (C), (B1), (I*), (A*), (B*), (C*) по настоящему изобретению.
1
2
3
В настоящем изобретении описаны также частные способы, изображенные на схемах в экспериментальной части, для получения соединений по настоящему изобретению, где R, R и R представляют собой различные заместители. Указанные способы можно также адаптировать для получения других соединений по настоящему изобретению. Другие способы получения соединений по настоящему изобретению могут являться модификациями данных способов.
В настоящем изобретении описано также применение соединений по настоящему изобретению для борьбы с бактериями. Соединение по настоящему изобретению обычно применяют в комбинации с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
Выражение "фармацевтически приемлемый" применяется в настоящем тексте для обозначения соединений, веществ, композиций и/или дозированных форм, которые, в рамках принятых медицинских суждений, подходят для применения в контакте с тканями человека и животных без проявления избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соразмерно с разумным соотношением польза/риск.
В настоящем изобретении описана также композиция, предпочтительно фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. Композиция по настоящему изобретению может содержать по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений, имеющих формулы (I), (A), (B), (C), (I*), (A*), (B*) и (C*), в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
Композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать по меньшей мере одно или больше антибактериальных средств, при этом предпочтительно по меньшей мере одно из этих антибактериальных средств представляет собой бета-лактам.
Термин “бета-лактам” или “β-лактам” означает антибактериальные соединения, содержащие β-лактамный фрагмент, т.е. β-лактамную химическую группу или фрагмент.
Термин "фармацевтически приемлемый носитель” или "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество” применяется в отношении любого вспомогательного вещества, растворителя, дисперсной среды, замедлителя абсорбции, разбавителя или адъюванта и т.д., таких как консерванты или антиоксиданты, наполнители, связующие вещества, разрыхлители, увлажняющие средства, эмульгаторы, суспендирующие агенты, растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные средства, изотонические агенты и замедлители абсорбции и т.п., которые не вызывают вторичной реакции, например аллергической реакции, у людей и животных. В типичном случае, неограничивающие примеры вспомогательных веществ включают маннит, лактозу, стеарат магния, сахарид натрия, тальк, целлюлозу, кроскармелозу натрия, глюкозу, желатин, крахмал, лактозу, дикальция фосфат, сахарозу, каолин, карбонат магния, увлажняющие средства, эмульгаторы, солюбилизаторы, стерильную воду, солевой раствор, рН буферы, неионогенные поверхностно-активные вещества, лубриканты, стабилизаторы, связующие вещества и пищевые масла, такие как арахисовое масло, сезамовое масло и т.п. Кроме того, в состав могут входить различные вспомогательные вещества, обычно применяемые в данной области техники. Фармацевтически приемлемые носители или вспомогательные вещества хорошо известны квалифицированному специалисту в данной области и включают вещества, описанные в книге Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, Easton, USA, 1985), Merck Index (Merck & Company, Rahway, N.J.), Gilman et al (Eds. The pharmacological basis of therapeutics, 8th Ed., pergamon press., 1990). За исключением случаев, когда какая-либо общеупотребимая среда или адъювант несовместимы с действующим веществом по настоящему изобретению, их применение в терапевтических композициях охватывается настоящим изобретением.
Выражение “антибактериальное средство” при использовании в настоящем тексте, означает любое вещество, соединение или их комбинацию, способные ингибировать, уменьшать или предотвращать рост бактерий, ингибировать или уменьшать способность бактерий вызывать инфекцию у субъекта, или ингибировать или уменьшать способность бактерий размножаться или сохранять инфективность в окружающей среде, или понижать инфективность или вирулентность бактерий.
Антибактериальное средство может быть выбрано из следующих семейств: аминогликозиды, бета-лактамы, глицилциклины, тетрациклины, хинолоны, фторхинолоны, гликопептиды, липопептиды, макролиды, кетолиды, линкозамиды, стрептограмины, оксазолидиноны и полимиксины, по отдельности или в смеси. Предпочтительно, дополнительное антибактериальное средство выбрано из семейств бета-лактамов, и более предпочтительно - из пенициллинов, цефалоспоринов, пенемов, карбапенемов и монобактамов, по отдельности или в смеси.
Из числа пенициллинов, антибактериальное средство предпочтительно выбрано из группы, состоящей из амоксициллина, ампициллина, азлоциллина, мезоциллина, апалциллина, гетациллина, бакампициллина, ларбенициллина, сульбенициллина, темоциллина, тикарциллина, пиперациллина, мециллинама, пивмециллинама, метициллина, циклациллина, талампациллина, аспоксициллина, оксациллина, клоксациллина, диклоксациллина, флуклоксациллина, нафциллина и пивампициллина, по отдельности или в смеси.
Из числа цефалоспоринов, антибактериальное средство предпочтительно выбрано из группы, состоящей из цефатриазина, цефазолина, цефокситина, цефалексина, цефрадина, цефтизоксима, цефацетрила, цефбуперазона, цефпрозила, цефтобипрола медокарила, цефтаролина, цефтаролина фозаминила, цефалония, цефминокса, цефоранида, цефотетана, цефтибутена, цефкапена пивоксила, цефдиторена пивоксила, цефдальоксима, цефроксадина, цефтолозана и S-649266, цефалотина, цефалоридина, цефаклора, цефадроксила, цефамандола, цефазолина, цефалексина, цефрадина, цефтизоксима, цефацетрила, цефотиама, цефотаксима, цефсулодина, цефоперазона, цефменоксима, цефметазола, цефалоглицина, цефоницида, цефодизима, цефпирома, цефтазидима, цефтриаксона, цефпирамида, цефбуперазона, цефозопрана, цефепима, цефозелиса, цефлупренама, цефузонама, цефпимизола, цефклидина, цефиксима, цефтибутена, цефдинира, цефподоксима аксетила, цефподоксима проксетила, цефтерама пивоксила, цефетамета пивоксила, цефкапена пивоксила, цефдиторена пивоксила, цефуроксима, цефуроксима аксетила, лоракарбефа и латамоксефа, по отдельности или в смеси.
Из числа карбапенемов, антибактериальное средство предпочтительно выбрано из группы, состоящей из имипенема, дорипенема, меропенема, биапенема, эртапенема и панипенема, по отдельности или в смеси.
Из числа монобактамов, антибактериальное средство предпочтительно выбрано из группы, состоящей из азтреонама, тигемонама, карумонама, BAL30072 и нокардицина A, по отдельности или в смеси.
Настоящее изобретение касается также композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение, имеющее формулу (I), (A), (B), (C) (I*), (A*), (B*), (C*) по настоящему изобретению, и цефтазидим.
В настоящем изобретении описан также набор, содержащий:
- фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, и
- по меньшей мере одну другую композицию, содержащую одно или больше антибактериальных средств, предпочтительно по меньшей мере одно из указанных антибактериальных средств представляет собой бета-лактам.
Две указанные композиции могут быть приготовлены каждая отдельно с одним специфичным фармацевтически приемлемым носителем, и их затем можно смешивать непосредственно перед приемом.
Настоящее изобретение касается также набора, содержащего:
- фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение, имеющее формулу (I), (A), (B), (C), (I*), (A*), (B*), (C*) по настоящему изобретению; и
- фармацевтическую композицию, содержащую цефтазидим.
Настоящее изобретение касается также соединения, выбранного из соединений, имеющих формулы (I), (A), (B), (C), (I*), (A*), (B*) и (C*) по настоящему изобретению, для применения в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение касается также соединения, выбранного из соединений, имеющих формулы (I), (A), (B), (C), (I*), (A*), (B*) и (C*) по настоящему изобретению, для приготовления лекарственного средства.
Настоящее изобретение касается также соединения, выбранного из соединений, имеющих формулы (I), (A), (B), (C), (I*), (A*), (B*) и (C*) по настоящему изобретению, для применения в качестве антибактериального средства.
Настоящее изобретение касается также применения соединения, выбранного из соединений, имеющих формулы (I), (A), (B), (C), (I*), (A*), (B*) и (C*) по настоящему изобретению, или применения фармацевтической композиции по настоящему изобретению для приготовления лекарственного средства, содержащего антибактериальное средство.
Настоящее изобретение касается также применения соединения, выбранного из соединений, имеющих формулы (I), (A), (B), (C), (I*), (A*), (B*) и (C*) по настоящему изобретению, или применения фармацевтической композиции по настоящему изобретению для приготовления лекарственного средства, содержащего ингибитор бета-лактамазы.
Настоящее изобретение касается также применения соединения, выбранного из соединений, имеющих формулы (I), (A), (B), (C), (I*), (A*), (B*) и (C*) по настоящему изобретению, или применения фармацевтической композиции по настоящему изобретению для приготовления лекарственного средства, содержащего антибактериальное средство и ингибитор бета-лактамазы.
Настоящее изобретение касается также применения соединения, выбранного из соединений, имеющих формулы (I), (A), (B), (C), (I*), (A*), (B*) и (C*) по настоящему изобретению, или применения фармацевтической композиции по настоящему изобретению или применения набора по настоящему изобретению для лечения или предотвращения по меньшей мере одной бактериальной инфекции.
Настоящее изобретение касается также применения соединения, выбранного из соединений, имеющих формулы (I), (A), (B), (C), (I*), (A*), (B*) и (C*) по настоящему изобретению, или применения фармацевтической композиции по настоящему изобретению или применения набора по настоящему изобретению для приготовления лекарственного средства, которое можно применять в лечении или предотвращении по меньшей мере одной бактериальной инфекции.
Термины “предотвращение”, “предотвращать” и “предотвращая” при использовании в настоящем тексте означают введение соединения или композиции по настоящему изобретению с целью предотвратить вызываемую бактериями инфекцию или предотвратить появление соответствующей инфекции и/или заболеваний. Термины “предотвращение”, “предотвращать” и “предотвращая” включают также введение соединения или композиции по настоящему изобретению с целью предотвратить по меньшей мере одну бактериальную инфекцию, посредством введения пациенту, склонного к инфицированию или каким-либо иным образом подвергающегося риску инфицирования данной бактерией.
Термины "лечение" и “лечить” при использовании в настоящем тексте означают, в частности, введение препарата, содержащего соединение или композицию по настоящему изобретению, пациенту, уже страдающему от инфекции. Термины "лечение" и “лечить” при использовании в настоящем тексте также означают введение соединения или композиции по настоящему изобретению, необязательно с одним или больше антибактериальными средствами, с целью:
- ослабить или устранить бактериальную инфекцию или один или больше симптомов, вызванных бактериальной инфекцией, или
- замедлить прогрессирование бактериальной инфекции или одного или больше симптомов, вызванных бактериальной инфекцией, или
- уменьшить степень тяжести бактериальной инфекции или одного или больше симптомов, вызванных бактериальной инфекцией, или
- подавить клинические проявления бактериальной инфекции, или
- подавить проявления неблагоприятных симптомов бактериальной инфекции.
Выражение “инфекция” или “бактериальная инфекция” при использовании в настоящем тексте включает присутствие бактерий в субъекте или на субъекте, подавление роста которых привело бы к положительному для субъекта эффекту. Таким образом, термин “инфекция” или “бактериальная инфекция”, помимо обозначения присутствия бактерий, означает также нормальную флору, являющуюся нежелательной. Термин “инфекция” включает инфекцию, вызванную бактериями. Примерами таких бактериальных инфекций являются инфекция мочевыводящих путей (ИМП), инфекции почек (пиелонефрит), гинекологические и акушерские инфекции, инфекции дыхательных путей (ИДП), острые приступы хронического бронхита (ОПХБ), внебольничная пневмония (ВБП), внутрибольничная пневмония, ИВЛ-ассоциированная пневмония, внутрибрюшинная пневмония, острое воспаление среднего уха, острый синусит, сепсис, сепсис вследствие осложнений катетеризации, шанкроид, хламидии, кожные инфекции, бактериемия.
Термин “рост” при использовании в настоящем тексте означает рост одного или больше микроорганизмов и включает размножение или увеличение популяции микроорганизма, такого как бактерии. Данный термин также включает поддержание текущих метаболических процессов в микроорганизме, включая процессы, поддерживающие жизнедеятельность микроорганизма.
Согласно настоящему изобретению, бактерии выбраны из грам-положительных бактерий или грам-отрицательных бактерий, предпочтительно из грам-отрицательных бактерий. Согласно настоящему изобретению, бактерии также могут быть выбраны из бактерий, вырабатывающих “бета-лактамазу” или “β-лактамазу”. Такие бактерии хорошо известны квалифицированным специалистам. Термин “бета-лактамаза” или “β-лактамаза” при использовании в настоящем тексте, означает любой фермент или белок или любое другое вещество, которое способно разрушить бета-лактамный цикл. Термин “бета-лактамаза” или “β-лактамаза” включает ферменты, которые вырабатываются бактериями и которые обладают способностью гидролизовать, частично или полностью, бета-лактамный цикл, присутствующий в соединении, таком как антибактериальное средство.
Из числа грам-положительных бактерий, бактерии по настоящему изобретению предпочтительно выбраны из видов, принадлежащих к родам Staphylococcus, Streptococcus, Staphylococcus (включая Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis), Streptococcus (включая Streptococcus pneumonia, Streptococcus agalactiae), Enterococcus (включая Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium).
Из числа грам-отрицательных бактерий, бактерии по настоящему изобретению предпочтительно выбраны из видов, принадлежащих к родам Acinetobacter (включая Acinetobacter baumannii), Citrobacter, Escherichia (включая Escherichia coli), Haemophilus influenza, Morganella morganii, Klebsiella (включая Klebsiella pneumonia), Enterobacter (включая Enterobacter cloacae), Neisseria gonorrhoeae, Burkholderia (включая Burkholderia cepacia), Proteus (включая Proteus mirabilis), Serratia (включая Serratia marcescens), Pseudomonas aeruginosa.
Таким образом, настоящее изобретение предпочтительно касается соединения, выбранного из соединений, имеющих формулы (I), (A), (B), (C), (I*), (A*), (B*) и (C*) по настоящему изобретению, или фармацевтической композиции по настоящему изобретению или набора по настоящему изобретению для применения в лечении или предотвращении бактериальной инфекции, предпочтительно вызванной бактериями, вырабатывающими одну или больше бета-лактамазу(ы). Предпочтительно, указанные бактерии выбраны из грам-положительных бактерий или грам-отрицательных бактерий, предпочтительно грам-отрицательных бактерий.
Настоящее изобретение также касается применения соединения, выбранного из соединений, имеющих формулы (I), (A), (B), (C), (I*), (A*), (B*) и (C*) по настоящему изобретению, или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения бактериальной инфекции, предпочтительно вызванной бактериями, вырабатывающими одну или больше бета-лактамазу(ы). Предпочтительно, указанные бактерии выбраны из грам-положительных бактерий или грам-отрицательных бактерий, предпочтительно грам-отрицательных бактерий.
Настоящее изобретение касается также набора по настоящему изобретению для его одновременного, раздельного или последовательного введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, в лечении или предотвращении бактериальных инфекций, предпочтительно вызванных бактериями, вырабатывающими одну или больше бета-лактамазу(ы). Предпочтительно, указанные бактерии выбраны из грам-положительных бактерий или грам-отрицательных бактерий, более предпочтительно грам-отрицательных бактерий.
Настоящее изобретение также касается применения соединения, выбранного из соединений, имеющих формулы (I), (A), (B), (C), (I*), (A*), (B*) и (C*) по настоящему изобретению, для его применения в комбинации с одним или больше дополнительными антибактериальными средствами, при этом предпочтительно по меньшей мере одно из дополнительных антибактериальных средств представляет собой бета-лактам, для лечения или предотвращения бактериальных инфекций, предпочтительно вызванных бактериями, вырабатывающими одну или больше бета-лактамазу(ы). Предпочтительно, указанные бактерии выбраны из грам-положительных бактерий или грам-отрицательных бактерий, предпочтительно грам-отрицательных бактерий, и при этом соединение, выбранное из соединений, имеющих формулы (I), (A), (B), (C), (I*), (A*), (B*) и (C*) по настоящему изобретению,, и дополнительное антибактериальное средство вводят одновременно, по отдельности или последовательно.
Настоящее изобретение также касается применения соединения, выбранного из соединений, имеющих формулы (I), (A), (B), (C), (I*), (A*), (B*) и (C*) по настоящему изобретению, или фармацевтической композиции по настоящему изобретению или набора по настоящему изобретению для предотвращения или лечения бактериальных инфекций, предпочтительно бактериальной инфекции, предпочтительно вызванной бактериями, вырабатывающими одну или больше бета-лактамазу(ы). Предпочтительно, указанные бактерии выбраны из грам-положительных бактерий или грам-отрицательных бактерий, предпочтительно грам-отрицательных бактерий.
Настоящее изобретение касается также способа лечения или предотвращения бактериальных инфекций, предпочтительно вызванных бактериями, вырабатывающими одну или больше бета-лактамазу(ы), включающего введение терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из соединений, имеющих формулы (I), (A), (B), (C), (I*), (A*), (B*) и (C*) по настоящему изобретению, или фармацевтической композиции по настоящему изобретению или набора по настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Предпочтительно, указанные бактерии выбраны из грам-положительных бактерий или грам-отрицательных бактерий, предпочтительно грам-отрицательных бактерий.
Термин “пациент” означает человека или животное, подвергающихся риску инфицирования бактериями, или человека или животное, инфицированных бактериями, предпочтительно грам-положительными бактериями и грам-отрицательными бактериями, более предпочтительно грам-отрицательными бактериями. При использовании в настоящем тексте, термин "пациент" означает теплокровное животное, такое как млекопитающее, предпочтительно человека или ребенка, которое поражено или имеет возможность быть пораженным одной или более инфекциями и состояниями, описанными в настоящем тексте. Идентификация таких субъектов, которые нуждаются в лечении описанных в настоящем тексте заболеваний и состояний, находится в рамках знаний и умений квалифицированного специалиста в данной области. Ветеринар или лечащий врач, обладающий навыками в данной сфере, может легко идентифицировать, посредством использования клинических тестов, физического обследования, истории болезни или семьи или биологических и диагностических тестирований, субъектов, нуждающихся в таком лечении.
Выражение "терапевтически эффективное количество" или “фармацевтически эффективное количество” при использовании в настоящем тексте означает количество соединения по настоящему изобретению, которое при введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, достаточно для обеспечения лечения болезненных состояний или нарушений, для которых применимо данное соединение. Такое количество достаточно для обеспечения биологического или медицинского ответа системы органов или пациента, который является целью исследователя или лечащего врача. Количество соединения по настоящему изобретению, которое составляет “терапевтически эффективное количество”, варьируется, в частности в зависимости от самого соединения и его биологической активности, композиции, которая применяется для введения, времени введения, пути введения, скорости выведения соединения, длительности лечения, типа болезненного состояния или нарушения, которое подвергается лечению, и его тяжести, лекарственных средств, которые применяются в комбинации с соединением по настоящему изобретению или параллельно с ним, и возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола и диеты пациента. Такое “терапевтически эффективное количество” может определить квалифицированный специалист в данной области, руководствуясь своими общими знаниями и настоящим текстом. Предпочтительно, соединение по настоящему изобретению вводят в количестве от 0.1 до 30 г в сутки.
Соединение по настоящему изобретению могут входить в состав водного раствора в забуференном физиологическом растворе, для парентерального введения. Соединение по настоящему изобретению можно также вводить в составе дозированных лекарственных форм, где выражение “дозированная лекарственная форма” означает однократную дозу, которую можно вводить пациенту, с которой легко обращаться и упаковывать, при этом она остается физически и химически стабильной дозированной формой, содержащей действующее вещество как таковое или в составе фармацевтически приемлемой композиции, как описано ниже. Описанное в настоящем тексте соединение можно вводить в состав фармацевтических композиций посредством смешивания с одним или больше фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. Такие композиции в виде дозированных лекарственных форм можно готовить с целью перорального введения, в частности в форме таблеток, простых капсул или мягких гелевых капсул; или интраназального введения, в частности в форме порошков, капель в нос или аэрозолей; или накожного применения, например наружного в виде мазей, кремов, лосьонов, гелей или спреев, или с помощью чрескожных пластырей.
th
Фармацевтическую композицию удобно вводить в виде дозированных лекарственных форм, и их можно готовить любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики, например как описано в Remington: The Science и Practice of Pharmacy, 20 ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000.
Предпочтительные составы включают фармацевтические композиции, в которых соединение по настоящему изобретению присутствует в составе для перорального или парентерального введения.
Для перорального введения, таблетки, пилюли, порошки, капсулы, пастилки и т.п. могут содержать один или больше любых из следующих ингредиентов или соединений сходной природы: связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза или трагакантовая камедь; разбавитель, такой как крахмал или лактоза; разрыхлитель, такой как крахмал и производные целлюлозы; лубрикант, такой как стеарат магния; скользящее вещество, такое как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизатор, такой как мята или метилсалицилат. Капсулы могут быть в форме жестких капсул или мягких капсул, которые обычно изготавливают из желатина, необязательно смешанного с пластификаторами, а также крахмальных капсул. Кроме того, дозированные лекарственные формы могут содержать различные другие материалы, которые изменяют физическую форму дозированной формы, например покрытия из сахара, шеллака или кишечнорастворимых веществ. Другие дозированные формы для перорального применения, такие как сироп или эликсир, могут содержать подсластители, консерванты, красители и ароматизаторы. Кроме того, действующие вещества могут быть включены в быстрорастворимые препараты и составы, препараты и составы с контролируемым или замедленным высвобождением, при этом составы с замедленным высвобождением предпочтительно бимодальные. Предпочтительные таблетки содержат лактозу, кукурузный крахмал, силикат магния, натрий кроскармелозу, повидон, стеарат магния или тальк, в любой комбинации.
Жидкие препараты для парентерального введения включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии. Жидкие композиции могут также включать связующие вещества, буферные добавки, консерванты, хелатирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и красители и т.п. Неводные растворители включают спирты, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, и органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Водные носители включают смеси спиртов и воды, забуференные среды и физиологический раствор. В частности, биосовместимые, биоразлагаемые лактидные полимеры, лактидные/гликолидные сополимеры или полиоксиэтилен-полиоксипропилен сополимеры могут быть подходящими вспомогательными веществами для контроля высвобождения действующих соединений. Носители для внутривенных препаратов могут включать составы, обеспечивающие достаточное количество жидкости, питательных веществ и электролитов, такие как носители на основе раствора Рингера с декстрозой и т.п. Другие потенциально подходящие системы для парентерального введения действующих веществ включают этилен-винилацетатные сополимерные частицы, осмотические насосы, имплантируемые инфузионные системы и липосомы.
Альтернативные пути введения включают составы для ингаляций, которые включают такие формы, как сухой порошок, аэрозоль или капли. Они могут представлять собой водные растворы, содержащие, например, полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир, гликохолат и деоксихолат, или масляные растворы для введения в форме назальных капель, или в виде геля дл интраназального применения. Составы для буккального введения могут включать, например, леденцы или пастилки и могут также включать ароматизированную основу, такую как сахароза или смола акации, и другие вспомогательные вещества, такие как гликохолат. Составы, подходящие для ректального введения, предпочтительно имеют вид дозированных суппозиториев с твердым носителем, и могут включать салицилат. Составы для наружного применения на кожу предпочтительно имеют форму мази, крема, лосьона, пасты, геля, спрея, аэрозоля или масла. Подходящие для применения носители включают вазелиновое масло, ланолин, полиэтиленгликоли, спирты или их комбинации.
Составы, подходящие для чрескожного применения, могут иметь вид отдельных пластырей, и могут представлять собой липофильные эмульсии или забуференные водные растворы, растворенные и/или диспергированные в полимере или клее.
Осуществление изобретения
Примеры
Представленные далее примеры приведены в целях иллюстрации настоящего изобретения и никоим образом не должны интерпретироваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.
В первой части представлено получение соединений (промежуточных соединений и конечных соединений), в то время как во второй части описано исследование антибактериальной активности соединений по настоящему изобретению.
Получение соединений и биологическая активность:
Применяющиеся в настоящем тексте сокращения или символы включают:
ACHN: 1,1′-азобис(циклогексанкарбонитрил)
ACN: ацетонитрил
AcOH: уксусная кислота
Bn: бензил
Boc: трет-бутоксикарбонил
2
BocO: трет-бутоксикарбонил ангидрид
BocON: [2-(трет-бутоксикарбонилоксиимино)-2-фенилацетонитрил]
Бромодан: 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин
Ушир.с: уширенный синглет
Реагент Бургесса: метил N-(триэтиламмониосульфонил)карбамат
Cbz: карбоксибензил
CbzCl: бензил хлорформиат
КОЕ: колониеобразующие единицы
CLSI: Институт клинических и лабораторных стандартов
д: дублет
DBU: 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
ДХМ: дихлорметан
DCE: 1,2-дихлорэтан
дд: дублет дублетов
ддд: дублет дублетов дублетов
ддт: дублет дублетов триплетов
д.кв.: дублет квадруплетов
дт: дублет триплетов
DTA: ди-трет-бутилазодикарбоксилат
DEAD: диэтил азодикарбоксилат
Периодинан Десс-Мартина: 1,1,1-трис(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензодиоксол-3-(1H)-он
DIAD: диизопропил азодикарбоксилат
DIPEA: диизопропилэтиламин
DMAP: 4-диметиламинопиридин
ДМФА: N,N-диметилформамид
ДМСО: диметилсульфоксид
EtOAc: этилацетат
2
EtO: диэтиловый эфир
ч: часы
HATU: 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат
iPrOH: изопропанол
м: мультиплет
мин: минуты
MeOH: метанол
MeONa: натрия метоксид
MIC: минимальная ингибирующая концентрация
MS: масс-спектрометрия
MsCl: метансульфонил хлорид
NBS: N-бромсукцинимид
ЯМР: спектроскопия ядерного магнитного резонанса
Ns: нозил, нитробензолсульфонил
3
4
Pd(PPh): тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)
PG: защитная группа
PhSH: тиофенол
3
PMe:триметилфосфин
3
PPh:трифенилфосфин
м.д.: миллионные доли
кв: квадруплет
rt: комнатная температура
с: синглет
SEM: 2-(триметилсилил)этокси]метил ацеталь
т: триплет
td: триплет дублетов
TBAF: тетрабутиламмония фторид
TBDMSOTf: трет-бутилдиметилсилил трифторметансульфонат
TBSOTf: триметилсилил трифторметансульфонат
tBuOK: трет-бутоксид калия
TEA: триэтиламин
Tf: трифторметансульфонат
ТФУК: трифторуксусная кислота
ТГФ: тетрагидрофуран
THP: тетрагидропиранил ацеталь
ТСХ: тонкослойная хроматография
TMSI: иодтриметилсилан
Tr: тритил
Пример 1: синтез натрия (7-оксо-4-пиразол-4-ил-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфата
Стадия 1: получение промежуточного трет-бутил 4-бром-3-гидрокси-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (1b)
4
2
4
В круглодонной колбе объемом 250 мл в инертной атмосфере, трет-бутил 4-бром-3-оксо-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (1a, получен согласно Tetrahedron Lett., 1994, 35, 3589-3592) (2.875 г, 10.41 ммоль) разбавляли безводным MeOH (50 мл). Полученный прозрачный раствор охлаждали до 0°C на ледяной бане и затем добавляли гептагидрат хлорида церия (III) (4.46 г, 11.97 ммоль). NaBH (0.492 г, 13.01 ммоль) добавляли порциями в течение 20 минут. Полученную суспензию перемешивали до полного исчезновения исходного вещества. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали метанолом (50 мл). Фильтрат разбавляли этилацетатом (250 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли 0.1М водный раствор хлористоводородной кислоты до значения рН 5-6. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3 x 75 мл). Объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/EtOAc 60/40), получая целевой трет-бутил 4-бром-3-гидрокси-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (1b) (2.85 г, 10.24 ммоль, 98%).
+
MS m/z ([M-(трет-бутил)+H]) 222-224.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ (м.д.) 1.49 (с, 9H), 2.50 (ушир.с, 1H), 3.66 (дд, J = 13.7/4.0 Гц, 1H), 3.73-3.90 (м, 2H), 4.08 (д, J = 18.3 Гц, 1H), 4.24 (ушир.с, 1H), 6.20 (ушир.с, 1H).
Стадия 2: получение промежуточного трет-бутил 3-[аллилокси-(4-нитрофенил) сульфонил-амино]-4-бром-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (1c)
3
2
В инертной атмосфере в раствор трет-бутил 4-бром-3-гидрокси-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (1b) (2.85 г, 10.25 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли N-(аллилокси)-2-нитробензолсульфонамид (3.97 г, 15.37 ммоль), PPh (8.06 г, 30.74 ммоль) и DIAD (6.05 мл, 30.74 ммоль). Светло-желтый раствор превращался в оранжевую суспензию. Реакционную смесь перемешивали 12 часов при комнатной температуре и упаривали при пониженном давлении. Светло-оранжевый остаток растворяли в ДХМ (50 мл) и упаривали при пониженном давлении, получая оранжевое масло. Очистка методом флэш-хроматографии на силикагеле (толуол/EtO 85/15) дала чистый трет-бутил 3-[аллилокси-(4-нитрофенил)сульфонил-амино]-4-бром-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (1c) (3.73 г, 7.20 ммоль, 71%) в виде светло-желтого масла.
+
MS m/z ([M-(трет-бутил)+H]) 462-464.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 1.39 (ушир.с, 9H), 3.11-3.42 (м, 1H), 3.64 (д, J = 18.8 Гц, 1H), 3.93-4.56 (м, 4H), 4.64 (ушир.с, 1H), 5.17-5.33 (м, 2H), 5.75-5.92 (м, 1H), 6.43 (ушир.с, 1H), 7.64 (д, J = 7.1 Гц, 1H), 7.72-7.87 (м, 2H), 8.18 (д, J = 7.1 Гц, 1H).
Стадия 3: получение промежуточного трет-бутил 3-аллилоксиамино-4-бром-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (1d)
2
3
В круглодонной колбе объемом 100 мл в инертной атмосфере трет-бутил 3-[аллилокси-(4-нитрофенил)сульфонил-амино]-4-бром-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (1c) (3.72 г, 7.18 ммоль) разбавляли при комнатной температуре ацетонитрилом (70 мл). В полученный прозрачный желтый раствор добавляли тиофенол (3.68 мл, 35.88 ммоль) и KCO (7.44 г, 53.82 ммоль). Образовавшаяся желтая суспензия становилась оранжевой, и ее перемешивали 12 часов. Полученную смесь фильтровали через PTFE-мембранный фильтр с размером пор 0.45 мкм, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (толуол/ацетон 98/2), получая целевой трет-бутил 3-аллилоксиамино-4-бром-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (1d) (1.84 г, 5.51 ммоль, 77%).
+
MS m/z ([M+H]) 331-333.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 1.52 (ушир.с, 9H), 3.32 (дд, J = 13.6/ 3.7 Гц, 1H), 3.57-3.83 (м, 2H), 4.05-4.40 (м, 4H), 5.17-5.39 (м, 2H), 5.82 (ушир.с, 1H), 5.90-6.08 (м, 1H), 6.26 (ушир.с, 1H).
Стадия 4: получение промежуточного 6-аллилокси-4-бром-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (1e)
В круглодонной колбе объемом 250 мл в инертной атмосфере трет-бутил 3-аллилоксиамино-4-бром-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (1d) (1.84 г, 5.51 ммоль) разбавляли безводным дихлорметаном (150 мл). Затем медленно добавляли TMSI (1.23 мл, 8.26 ммоль) в течение 10 минут. Полученную желтую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин до полного исчезновения исходного вещества. Реакционную смесь охлаждали до 0°C на ледяной бане и гасили метанолом (10 мл). Полученный светло-желтый раствор упаривали досуха при пониженном давлении, получая коричневую смолу (2.09 г), содержащую неочищенный 3-аллилоксиамино-4-бром-5,6-дигидропиридин, который без дополнительной очистки использовали в следующей стадии.
2
4
В круглодонной колбе объемом 500 мл в инертной атмосфере сырой 3-аллилоксиамино-4-бром-5,6-дигидропиридин разбавляли безводным ацетонитрилом (150 мл). Полученный желтый раствор охлаждали до 0°C и добавляли триэтиламин (TEA) (3.07 мл, 22.03 ммоль). Медленно добавляли дифосген (366 мкл, 3.03 ммоль), разведенный в ацетонитриле (60 мл), в течение 1 часа. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа до полного исчезновения исходного вещества. Светло-коричневый раствор упаривали при пониженном давлении, и коричневый остаток от упаривания растворяли в EtOAc (200 мл), затем промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл). Органический слой сушили над NaSO, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (толуол/EtOAc 85/15) и получали чистый 6-аллилокси-4-бром-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (1e) в виде светло-желтого твердого вещества (638 мг, 2.46 ммоль, 45% за 2 стадии).
+
MS m/z ([M+H]) 259-261.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.20 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.53 (дд, J = 10.9/ 3.1 Гц, 1H), 3.72 (дд, J = 18.0/ 2.1 Гц, 1H), 3.85 (дд, J = 18.0/ 3.4 Гц, 1H), 4.05-4.09 (м, 1H), 4.39-4.56 (м, 2H), 5.31-5.46 (м, 2H), 6.00-6.13 (м, 2H).
Стадия 5: получение промежуточного трет-бутил 4-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-4-ил)пиразол-1-карбоксилата (1f)
2
3
2
4
В герметично закрытой пробирке объемом 5 мл в инертной атмосфере 6-аллилокси-4-бром-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (1e) (79.3 мг, 0.306 ммоль) разбавляли при комнатной температуре безводным толуолом (3.1 мл). Добавляли безводный CsCO (133 мг, 0.408 ммоль) и трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-карбоксилат (60 мг, 0.204 ммоль). Барботировали аргон через полученную белую суспензию в течение 10 мин и затем добавляли катализатор PEPPSI (10.4 мг, 0.015 ммоль). Полученную смесь нагревали в микроволновой печи при 100°C в течение 50 минут для достижения максимальной конверсии исходного соединения. Полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр с размером пор 0.45 мкм, коричневый фильтрат разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 x 2 мл). Водные слои экстрагировали этилацетатом (2 x 2 мл). Органический слои сушили над NaSO, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая сырой продукт (148 мг). Последующая очистка методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/EtOAc от 100/0 до 70/30) дала чистый трет-бутил 4-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-4-ил)пиразол-1-карбоксилат (1f) в виде желтоватого масла (34 мг, 0.098 ммоль, 32%).
+
MS m/z ([M+H]) 347.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 1.51 (с, 9H), 3.04 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.45 (дд, J = 10.9/ 2.8 Гц, 1H), 3.68 (дд, J = 18.8/ 2.0 Гц, 1H), 3.80 (дд, J = 18.8/ 2.8 Гц, 1H), 3.93 (ушир.д, J = 2.7 Гц, 1H), 4.21-4.38 (м, 2H), 5.13-5.28 (м, 2H), 5.68-5.72 (м, 1H), 5.80-5.95 (м, 1H), 7.58 (д, J = 0.9 Гц, 1H), 7.87 (ушир.с, 1H).
Стадия 6: получение промежуточного трифенил-(пропенил)-фосфония трет-бутил 4-(7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-4-ил)пиразол-1-карбоксилат сульфата (1g)
3
4
В раствор трет-бутил 4-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-4-ил)пиразол-1-карбоксилата (1f) (27 мг, 0.078 ммоль) в безводном ДХМ (1 мл) добавляли ледяную уксусную кислоту (9 мкл, 0.156 ммоль) и Pd(PPh) (45 мг, 0.039 ммоль). После 45 минут перемешивания при комнатной температуре, в реакционную смесь добавляли пиридин (1 мл) и комплекс триоксида серы с пиридином (62 мг, 0.390 ммоль). Полученную белую суспензию защищали от света и перемешивали в течение ночи до полного завершения реакции. Полученную суспензию фильтровали, осадок промывали дихлорметаном (3 x 5 мл), фильтрат упаривали в вакууме и затем очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 25/75), получая трифенил-(пропенил)-фосфония трет-бутил 4-(7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-4-ил)пиразол-1-карбоксилат сульфат (1g) (35 мг).
-
MS m/z ([M-H]) 385.
+
MS m/z ([M+H]) 303 (трифенил-пропенил-фосфоний).
Стадия 7: получение промежуточного натрия трет-бутил 4-(7-оксо-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-4-ил)пиразол-1-карбоксилат сульфата (1h)
2
Трифенил-(пропенил)-фосфония трет-бутил 4-(7-оксо-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-4-ил)пиразол-1-карбоксилат сульфат (1g) (35 мг), растворенный в HO (200 мкл), наносили на колонку Dowex в натриевой форме (Dowex 50WX8 водородная форма, промытая 2н. водным раствором NaOH и затем промытая водой до нейтрального значения рН). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, замораживали и лиофилизовывали, получая натрия трет-бутил 4-(7-оксо-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-4-ил)пиразол-1-карбоксилат сульфат (1h) (17.5 мг, 0.265 ммоль, 55% за 2 стадии) в виде белого аморфного твердого вещества.
-
MS m/z ([M-H]) 385.
Стадия 8: получение натрия (7-оксо-4-пиразол-4-ил-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфата (Пример 1)
2
2
В герметично закрытой пробирке объемом 2мл разбавляли натрия трет-бутил 4-(7-оксо-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-4-ил)пиразол-1-карбоксилат сульфат (1h) (14.4 мг, 0.035 ммоль) диметилсульфоксидом (600 мкл). Полученный раствор насыщали аргоном и нагревали в микроволновой печи при 140°C в течение 5 минут. Раствор становился желтым, его замораживали и лиофилизовывали. Остаток растворяли в HO (2 мл), фильтровали через мембранный фильтр с размером пор 0.20 мкм и лиофилизовывали еще раз. Полученное светло-желтое твердое вещество растворяли в HO (200 мкл) и наносили на колонку Dowex в натриевой форме (Dowex 50WX8 водородная форма, промытая 2н. водным раствором NaOH и затем промытая водой до нейтрального значения рН). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, замораживали и лиофилизовывали, получая натрия (7-оксо-4-пиразол-4-ил-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфат (Пример 1) (5.4 мг, 0.018 ммоль, 49%) в виде светло-желтого твердого вещества.
-
MS m/z ([M-H]) 285.
1
2
H ЯМР (400 МГц, DO): δ (м.д.) 3.46 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 3.71 (дд, J = 11.2/ 3.6 Гц, 1H), 3.82 (дд, J = 18.6/ 3.6 Гц, 1H), 3.99 (дд, J = 18.6/ 1.7 Гц, 1H), 4.65-4.67 (м, 1H), 5.91-5.94 (м, 1H), 7.78-7.83 (ушир.с, 2H).
Пример 2: синтез натрия [4-(2-метилпиразол-3-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 6-аллилокси-4-(2-метилпиразол-3-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (2a)
3
3
4
2
2
4
В пробирке Wheaton растворяли 6-аллилокси-4-бром-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (1e) (30 мг, 0.116 ммоль), 1-метил-1H-пиразол-5-бороновой кислоты пинаколовый эфир (28.9 мг, 0.139 ммоль) и безводный CsCO (75.4 мг, 0.232 ммоль) в безводном ТГФ (1.3 мл). Полученный раствор дегазировали посредством барботирования аргона в течение 10 мин и добавляли Pd(PPh) (4.0 мг, 0.003 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 90 мин. Добавляли HO (1 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2 x 1 мл). Органический слой сушили над NaSO, фильтровали и упаривали в вакууме, получая сырой продукт, который очищали методом препаративной ТСХ (толуол/ацетон: 8/2), получая целевой продукт 6-аллилокси-4-(2-метилпиразол-3-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (2a) (8.8 мг, 0.034 ммоль, 29%).
+
MS m/z ([M+H]) 261.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.23 (м, 1H), 3.58-3.63 (м, 1H), 3.83-4.05 (м, 3H), 3.86 (с, 3H), 4.28-4.44 (м, 2H), 5.23-5.31 (м, 2H), 5.74-5.77 (м, 1H), 5.82-5.96 (м, 1H), 6.17 (д, J = 2.0 Гц, 1H), 7.43 (д, J = 2.0 Гц, 1H).
Стадия 2: получение промежуточного трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(2-метилпиразол-3-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (2b)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 6), промежуточный 6-аллилокси-4-(2-метилпиразол-3-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (2a) (52 мг, 0.198 ммоль) превращали в трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(2-метилпиразол-3-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (2b) (56.7 мг) в виде аморфного твердого вещества после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 80/20 до 0/100).
+
MS m/z ([M+H]) 301.
-
MS m/z ([M-H]) 299.
+
MS m/z ([M+H]) 303 (трифенил-пропенил-фосфоний).
Стадия 3: получение натрия [4-(2-метилпиразол-3-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 2)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(2-метилпиразол-3-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (2b) (56.7 мг) превращали после ионообменной хроматографии (колонка Dowex в натриевой форме), в натрия [4-(2-метилпиразол-3-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 2) (34.6 мг, 0.107 ммоль, 54% за 2 стадии) в виде белого аморфного твердого вещества, после лиофилизации.
+
MS m/z ([M+H]) 301.
-
MS m/z ([M-H]) 299.
1
2
H ЯМР (300 МГц, DO): δ (м.д.) 3.53-357 (м, 1H), 3.73-3.95 (м, 5H), 4.07-4.14 (м, 1H), 4.53-4.54 (м, 1H), 6.00 (ушир.с, 1H), 6.41 (д, J = 2.2 Гц, 1H), 7.52 (д, J = 2.2 Гц, 1H).
Пример 3: синтез натрия [4-(оксазол-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 6-аллилокси-4-(оксазол-5-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (3a)
Применяя методику, описанную в Примере 2 (стадия 1), промежуточный 6-аллилокси-4-бром-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (1e) (30 мг, 0.116 ммоль) превращали в 6-аллилокси-4-(оксазол-5-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (3a) (2.4 мг, 0.010 ммоль, 8.4%), используя 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)оксазол (27.1 мг, 0.139 ммоль), после очистки методом препаративной ТСХ (толуол/ацетон: 8/2).
+
+
MS m/z ([M+H]) 248, ([M+Na]) 270.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.17 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.60 (дд, J = 10.9/3.0 Гц, 1H), 3.84-4.00 (м, 2H), 4.17-4.18 (м, 1H), 4.35-4.46 (м, 2H), 5.29-5.36 (м, 2H), 5.94-6.07 (м, 2H), 7.01 (с, 1H), 7.81 (с, 1H).
Стадия 2: получение промежуточного трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(оксазол-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (3b)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 6), промежуточный 6-аллилокси-4-(оксазол-5-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (3a) (47 мг, 0.190 ммоль) превращали в трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(оксазол-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (3b) (60.6 мг) в виде аморфного твердого вещества после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 80/20 до 10/90).
+
MS m/z ([M+H]) 288.
-
MS m/z ([M-H]) 286.
+
MS m/z ([M+H]) 303 (трифенил-пропенил-фосфоний).
Стадия 3: получение натрия [4-(оксазол-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 3)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(оксазол-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (3b) (60.6 мг) превращали после ионообменной хроматографии (колонка Dowex в натриевой форме), в натрия [4-(оксазол-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 3) (25.2 мг, 0.081 ммоль, 43% за 2 стадии) в виде белого аморфного твердого вещества, после лиофилизации.
+
MS m/z ([M+H]) 288
-
MS m/z ([M-H]) 286.
1
2
H ЯМР (300 МГц, DO): δ (м.д.) 3.49 (дд, J = 11.4/0.7 Гц, 1H), 3.75 (ддд, J = 11.4/3.1/0.7 Гц, 1H), 3.87-4.12 (м, 2H), 4.73-4.74 (м, 1H), 6.22-6.24 (м, 1H), 7.22 (с, 1H), 8.12 (с, 1H).
Пример 4: синтез натрия [4-(оксазол-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 6-аллилокси-4-(оксазол-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (4a).
3
4
2
4
В пробирке Wheaton растворяли 6-аллилокси-4-бром-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (1e) (30 мг, 0.116 ммоль), 2-(три-н-бутилстаннил)оксазол (53.9 мг, 0.0.151 ммоль) и безводный CuI (22.0 мг, 0.116 ммоль) в безводном ДМФА (1.2 мл). Полученный раствор дегазировали посредством барботирования аргона в течение 5 мин и добавляли Pd(PPh) (13.4 мг, 0.012 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 80°C. Добавляли EtOAc (1 мл), затем насыщенный раствор фторида калия (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 мл), сушили над NaSO, фильтровали и упаривали в вакууме, получая сырой продукт, который очищали методом препаративной ТСХ (толуол/ацетон: 7/3), получая целевой 6-аллилокси-4-(оксазол-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (4a) (8.4 мг, 0.034 ммоль, 29%).
+
+
MS m/z ([M+H]) 248, ([M+Na]) 270.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.14 (д, J = 11.0 Гц, 1H), 3.60 (дд, J = 11.0/3.0 Гц, 1H), 3.83-4.03 (м, 2H), 4.36-4.46 (м, 2H), 4.75-4.76 (м, 1H), 5.24-5.35 (м, 2H), 5.95-6.05 (м, 1H), 6.50-6.51 (м, 1H), 7.14 (д, J = 0.8 Гц, 1H), 7.60 (ушир.с, 1H).
Стадия 2: получение промежуточного трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(оксазол-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (4b)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 6), промежуточный 6-аллилокси-4-(оксазол-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (4a) (71 мг, 0.287 ммоль) превращали в трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(оксазол-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (4b) в виде аморфного твердого вещества после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 80/20 до 10/90).
+
MS m/z ([M+H]) 288.
-
MS m/z ([M-H]) 286.
+
MS m/z ([M+H]) 303 (трифенил-пропенил-фосфоний).
Стадия 3: получение натрия [4-(оксазол-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 4)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(оксазол-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (4b) превращали после ионообменной хроматографии (колонка Dowex в натриевой форме), в натрия [4-(оксазол-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 4) (24.4 мг, 0.079 ммоль, 27% за 2 стадии) в виде белого аморфного твердого вещества, после лиофилизации.
+
MS m/z ([M+H]) 288.
-
MS m/z ([M-H]) 286.
1
2
H ЯМР (300 МГц, DO): δ (м.д.) 3.47 (дд, J = 11.4/0.7 Гц, 1H), 3.79 (ддд, J = 11.4/3.7/0.7 Гц, 1H), 3.92-4.16 (м, 2H), 5.01-5.02 (м, 1H), 6.69-6.71 (м, 1H), 7.23 (д, J = 0.9 Гц, 1H), 7.86 (д, J = 0.9 Гц, 1H).
Пример 5: синтез натрия (7-оксо-4-изоксазол-4-ил-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 6-аллилокси-4-изоксазол-4-ил-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-7-она (5a)
2
3
3
4
2
2
4
В пробирке Wheaton растворяли 6-аллилокси-4-бром-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (1e) (30 мг, 0.116 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазол (27.1 мг, 0.139 ммоль) и безводный CsCO (75.4 мг, 0.232 ммоль) в безводном ТГФ (1.3 мл). Полученный раствор дегазировали посредством барботирования аргона в течение 10 мин и добавляли Pd(PPh) (4.0 мг, 0.003 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре. Добавляли HO (1 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (2 x 1 мл). Органический слой сушили над NaSO, фильтровали и упаривали в вакууме, получая сырой продукт, который очищали методом препаративной ТСХ (толуол/ацетон: 8/2), получая целевой продукт 6-аллилокси-4-изоксазол-4-ил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (5a) (3.0 мг, 0.012 ммоль, 10%).
+
MS m/z ([M+H]) 248.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.23 (дд, J = 10.9/0.4 Гц, 1H), 3.64 (ддд, J = 10.9/3.4/0.4 Гц, 1H), 3.87 (дд, J = 18.8/2.1 Гц, 1H), 3.99 (дд, J = 18.8/3.4 Гц, 1H), 4.04-4.08 (м, 1H), 4.39-4.57 (м, 2H), 5.34-5.48 (м, 2H), 5.85-5.90 (м, 1H), 5.96-6.13 (м, 1H), 8.36 (с, 1H), 8.42 (с, 1H).
Стадия 2: получение промежуточного трифенил-(пропенил)-фосфония (7-оксо-4-изоксазол-4-ил-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфата (5b)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 6), промежуточный 6-аллилокси-4-изоксазол-4-ил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (5a) (35 мг, 0.142 ммоль) превращали в трифенил-(пропенил)-фосфония (7-оксо-4-изоксазол-4-ил-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфат (5b) (57 мг) в виде аморфного твердого вещества после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 0/100).
+
MS m/z ([M+H]) 288.
-
MS m/z ([M-H]) 286.
+
MS m/z ([M+H]) 303 (трифенил-пропенил-фосфоний).
Стадия 3: получение натрия (7-оксо-4-изоксазол-4-ил-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфата (Пример 5)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), трифенил-(пропенил)-фосфония (7-оксо-4-изоксазол-4-ил-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфат (5b) (57 мг) превращали, после ионообменной хроматографии (колонка Dowex в натриевой форме), в натрия (7-оксо-4-изоксазол-4-ил-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфат (Пример 5) (19.4 мг, 0.062 ммоль, 44% за 2 стадии) в виде белого аморфного твердого вещества, после лиофилизации.
+
MS m/z ([M+H]) 288.
-
MS m/z ([M-H]) 286.
1
2
H ЯМР (400 МГц, DO): δ (м.д.) 3.50 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.74 (дд, J = 11.4/3.0 Гц, 1H), 3.87 (дд, J = 18.8/3.5 Гц, 1H), 4.04 (дд, J = 18.8/2.0 Гц, 1H), 4.65-4.69 (м, 1H), 6.06-6.11 (м, 1H), 8.65 (с, 1H), 8.75 (с, 1H).
Пример 6: синтез лития дифтор-(4-изоксазол-4-ил-7-оксо-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-илокси)-ацетата
Стадия 1: получение промежуточного 6-гидрокси-4-изоксазол-4-ил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (6a)
3
4
В раствор 6-аллилокси-4-изоксазол-4-ил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (5a) (400 мг, 1.62 ммоль) и ледяной уксусной кислоты (185 мкл, 3.24 ммоль) в безводном ДХМ (16 мл) добавляли в один прием Pd(PPh) (935 мг, 0.81 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 20 минут, смесь упаривали в токе азота. Маслянистый остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон 7/3), получая 6-гидрокси-4-изоксазол-4-ил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (6a) (275 мг, 1.33 ммоль, 82%).
+
MS m/z ([M+H]) 208.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.22 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.63 (дд, J = 3.2/11.3 Гц, 1H), 3.84 (дд, J = 2.2/18.8 Гц, 1H), 3.93 (дд, J = 3.2/18.8 Гц, 1H), 4.07 (дд, J = 1.1/2.5 Гц, 1H), 5.84-5.86 (м, 1H), 8.35 (с, 1H), 8.47 (с, 1H).
Стадия 2: получение промежуточного этил 2,2-дифтор-2-[(4-изоксазол-4-ил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил)окси]ацетата (6b)
2
6-Гидрокси-4-изоксазол-4-ил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (6a) (227 мг, 1.09 ммоль) солюбилизировали в ДМФА (12 мл) при -20°C с DBU (179 мкл, 1.20 ммоль) и этил 2-бром-2,2-дифтор-ацетатом (702 мкл, 5.48 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа, реакционную смесь упаривали в токе азота. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (ДХМ/EtO 9/1), получая этил 2,2-дифтор-2-[(4-изоксазол-4-ил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил)окси]ацетат (6b), который растирали в МТБЭ (214 мг, 0.65 ммоль, 59%).
+
MS m/z ([M+H]) 330.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 1.34 (т, J = 7.2 Гц, 3H), 3.29 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.70 (дд, J = 2.7/11.4 Гц, 1H), 3.93 (дд, J = 2.1/18.8 Гц, 1H), 4.05 (дд, J = 3.4/18.8 Гц, 1H), 4.28 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 4.36 (кв, J = 7.2 Гц, 2H), 5.91-5.95 (м, 1H), 8.37 (с, 1H), 8.52 (с, 1H).
Стадия 3: получение лития дифтор-(4-изоксазол-4-ил-7-оксо-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-илокси)-ацетат (Пример 6)
2
Этил 2,2-дифтор-2-[(4-изоксазол-4-ил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил)окси]ацетат (6b) (188 мг, 0.57 ммоль) солюбилизировали в ТГФ (3.3 мл) и HO (2.1 мл) при 0°C. Затем прикапывали 1н. раствор LiOH (730 мкл, 0.73 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C. Реакционную смесь подкисляли добавлением 0.5н. раствора HCl (330 мкл, 0.16 ммоль) и упаривали для удаления ТГФ. Полученный водный слой замораживали и лиофилизовывали. Полученную соль солюбилизировали в iPrOH и фильтровали через слой силикагеля. Фильтрат упаривали, и остаток растирали в МТБЭ, получая лития дифтор-(4-изоксазол-4-ил-7-оксо-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-илокси)-ацетат (Пример 6) (131 мг, 0.43 ммоль, 76%) в виде белого твердого вещества.
+
MS m/z ([M+H]) 208.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 3.29 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 3.42 (дд, J = 2.8/11.3 Гц, 1H), 3.73-3.81 (м, 1H), 3.92 (дд, J = 1.7/18.6 Гц, 1H), 4.44 (д, J = 2.3 Гц, 1H), 6.03-6.07 (м, 1H), 8.96 (с, 1H), 9.28 (с, 1H).
Пример 7: синтез натрия [4-(4-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 6-аллилокси-4-(4-пиридил)-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-7-она (7a)
2
3
2
2
4
В пробирке Wheaton растворяли 6-аллилокси-4-бром-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (1e) (30 мг, 0.116 ммоль), 4-пиридинбороновой кислоты пинаколовый эфир (28.5 мг, 0.139 ммоль) и CsCO (75.4 мг, 0.232 ммоль) в безводном толуоле (1.2 мл). Полученный раствор дегазировали посредством барботирования аргона в течение 10 мин и добавляли катализатор PEPPSI (3.9 мг, 0.004 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 100°C при нагревании в микроволновой печи. Добавляли HO (1 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2 x 1 мл). Органический слой сушили над NaSO, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищали методом препаративной ТСХ (толуол/ацетон 55/45), получая целевой 6-аллилокси-4-(4-пиридил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (7a) (6.0 мг, 0.023 ммоль, 20%).
+
MS m/z ([M+H]) 258.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.21 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.69 (дд, J = 10.9/3.0 Гц, 1H), 3.90 (дд, J = 19.0/2.0 Гц, 1H), 4.03 (дд, J = 19.0/2.0 Гц, 1H), 4.29 (д, J = 2.3 Гц, 1H), 4.43-4.58 (м, 2H), 5.34-5.36 (м, 1H), 5.37-5.42 (м, 1H), 6.00-6.10 (м, 1H), 6.13-6.17 (м, 1H), 7.26-7.30 (м, 2H), 8.59-8.63 (м, 2H).
Стадия 2: получение промежуточного трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(4-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (7b)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 6), промежуточный 6-аллилокси-4-(4-пиридил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (7a) (50 мг, 0.194 ммоль) превращали в трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(4-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (7b) в виде аморфного твердого вещества после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (от ДХМ/ацетон 50/50 до ацетон/пиридин 96/4).
+
MS m/z ([M+H]) 298.
-
MS m/z ([M-H]) 296.
+
MS m/z ([M+H]) 303 (трифенил-пропенил-фосфоний).
Стадия 3: получение натрия [4-(4-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 7)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(4-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (7b) превращали, после ионообменной хроматографии (колонка Dowex в натриевой форме), в натрия [4-(4-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 7) (3.9 мг, 0.013 ммоль, 7 % за 2 стадии) в виде белого аморфного твердого вещества, после лиофилизации.
+
MS m/z ([M+H]) 298.
-
MS m/z ([M-H]) 296.
1
2
H ЯМР (400 МГц, DO): δ (м.д.) 3.47 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.78 (дд, J = 11.3/3.2 Гц, 1H), 3.92 (дд, J = 19.2/3.5 Гц, 1H), 4.07 (дд, J = 19.2/2.2 Гц, 1H), 4.82-4.85 (м, 1H), 6.39-6.42 (м, 1H), 7.47-7.50 (м, 2H), 8.47-8.51 (м, 2H).
Пример 8: синтез натрия [4-(N-метил-6-оксо-3-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного (6-аллилокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (8a)
2
2
2
4
В пробирке Wheaton растворяли 6-аллилокси-4-бром-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (1e) (10.0 мг, 0.039 ммоль), KOAc (11.4 мг, 0.116 ммоль) и бис(пинаколато)диборон (11.8 мг, 0.046 ммоль) в безводном ТГФ (0.5 мл). Полученный раствор дегазировали посредством барботирования аргона в течение 10 мин и добавляли Pd(dppf)Cl (1.6 мг, 0.002 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин при 80°C при нагревании в микроволновой печи. Добавляли HО (1 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (2 x 1 мл). Органический слой сушили над NaSO, фильтровали и упаривали в вакууме, получая сырой продукт, который очищали методом хроматографии на силикагеле (циклогексан/EtOAc 8/2), получая целевой продукт (6-аллилокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-7-он (8a) (2.2 мг, 0.007 ммоль, 19%).
+
MS m/z ([M+H]) 307.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 1.24 (с, 6H), 1.25 (с, 6H), 3.04 (д, J = 10.7 Гц, 1H), 3.45 (дд, J = 10.7/2.9 Гц, 1H), 3.74 (дд, J = 19.2/1.9 Гц, 1H), 3.86 (дд, J = 19.2/3.1 Гц, 1H), 4.10 (д, J = 2.9 Гц, 1H), 4.34-4.48 (м, 2H), 5.25 (д.кв, J = 10.4/1.2 Гц, 1H), 5.35 (д.кв, J = 17.2/1.5 Гц, 1H), 5.96-6.08 (м, 1H), 6.41-6.45 (м, 1H).
Стадия 2: получение промежуточного 6-аллилокси-4-(N-метил-6-оксо-3-пиридил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (8b)
2
3
В пробирке Wheaton растворяли (6-аллилокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (8a) (30 мг, 0.098 ммоль), 5-бром-N-метилпиридин-2(1H)-он (22.1 мг, 0.118 ммоль) и CsCO (63.8 мг, 0.196 ммоль) в безводном ТГФ (0.7 мл). Полученный раствор дегазировали посредством барботирования аргона в течение 10 мин и добавляли катализатор PEPPSI (3.3 мг, 0.005 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 80°C при нагревании в микроволновой печи. Полученную смесь фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищали методом препаративной ТСХ (ДХМ/EtOAc 60/40), получая 6-аллилокси-4-(N-метил-6-оксо-3-пиридил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (8b) (4.0 мг, 0.014 ммоль, 14%).
+
MS m/z ([M+H]) 288.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.09 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.47 (с, 3H), 3.55 (дд, J = 10.8/3.0 Гц, 1H), 3.74 (дд, J = 18.7/2.1 Гц, 1H), 3.87 (дд, J = 18.7/3.4 Гц, 1H), 3.98-4.01 (м, 1H), 4.33-4.51 (м, 2H), 5.25-5.36 (м, 2H), 5.60-5.64 (м, 1H), 5.89-6.05 (м, 1H), 6.47-6.52 (м, 1H), 7.20-7.35 (м, 2H).
Стадия 3: получение промежуточного трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(N-метил-6-оксо-3-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (8c)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 6), промежуточный 6-аллилокси-4-(N-метил-6-оксо-3-пиридил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (8b) (33 мг, 0.115 ммоль) превращали в трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(N-метил-6-оксо-3-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (8c) в виде аморфного твердого вещества после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 50/50 до 0/100).
+
MS m/z ([M+H]) 328.
-
MS m/z ([M-H]) 326.
+
MS m/z ([M+H]) 303 (трифенил-пропенил-фосфоний).
Стадия 4: получение натрия [4-(N-метил-6-оксо-3-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 8)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(N-метил-6-оксо-3-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (8c) превращали, после ионообменной хроматографии (колонка Dowex в натриевой форме), в натрия [4-(N-метил-6-оксо-3-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 8) (10.8 мг, 0.031 ммоль, 27% за 2 стадии) в виде белого аморфного твердого вещества, после лиофилизации.
+
MS m/z ([M+H]) 328.
-
MS m/z ([M-H]) 326.
1
2
H ЯМР (400 МГц, DO): δ (м.д.) 3.46 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.58 (с, 3H), 3.71-3.76 (м, 1H), 3.85 (дд, J = 18.9/3.6 Гц, 1H), 4.02 (дд, J = 18.8/2.1 Гц, 1H), 4.68-4.71 (м, 1H), 5.96-6.00 (м, 1H), 6.61-6.65 (м, 1H), 7.74-7.78 (м, 2H).
Пример 9: синтез натрия [4-(3-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 6-аллилокси-4-(3-пиридил)-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-7-она (9a)
2
3
В пробирке растворяли (6-аллилокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-7-он (8a) (200 мг, 0.653 ммоль), 3-бромпиридин (155 мг, 0.980 ммоль), сухой CsCO (424 мг, 1.306 ммоль) в безводном ТГФ (4 мл). Полученный раствор дегазировали аргоном в течение 5 мин и добавляли катализатор PEPPSI (89 мг, 0.130 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа при нагревании в микроволновой печи. Полученную смесь фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищали методом хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 50/50), получая целевой продукт 6-аллилокси-4-(3-пиридил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (9a) (68 мг, 0.264 ммоль, 27%) в виде смолы.
+
MS m/z ([M+H]) 258.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.21 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.65 (дд, J = 10.8/3.0 Гц, 1H), 3.86 (дд, J = 18.8/2.1 Гц, 1H), 3.99 (дд, J = 18.8/3.4 Гц, 1H), 4.22-4.24 (м, 1H), 4.41-4.54 (м, 2H), 5.29-5.33 (м, 1H), 5.33-5.40 (м, 1H), 5.94-5.97 (м, 1H), 5.98-6.07 (м, 1H), 7.26-7.30 (м, 1H), 7.66-7.70 (м, 1H), 8.52 (дд, J = 4.8/1.6 Гц, 1H), 8.61-8.64 (м, 1H).
Стадия 2: получение промежуточного трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(3-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (9b)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 6), промежуточный 6-аллилокси-4-(3-пиридил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (9a) (102 мг, 0.397 ммоль) превращали в трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(3-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (9b) в виде аморфного твердого вещества. Полученный сырой продукт использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
+
MS m/z ([M+H]) 298.
-
MS m/z ([M-H]) 296.
+
MS m/z ([M+H]) 303 (трифенил-пропенил-фосфоний).
Стадия 3: получение натрия [4-(3-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 9)
2
2
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(3-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (9b) превращали, после ионообменной хроматографии (колонка Dowex в натриевой форме), в натрия [4-(3-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат. После лиофилизации, остаток очищали методом хроматографии на колонке C18 (HO/ACN 99/1). После пропускания через колонку G10 (HO элюирование), получали натрия [4-(3-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 9) (5.3 мг, 0.017 ммоль, 5% за 2 стадии) в виде белого аморфного твердого вещества, после лиофилизации.
+
MS m/z ([M+H]) 298.
-
MS m/z ([M-H]) 296.
1
2
H ЯМР (400 МГц, DO): δ (м.д.) 3.49 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.76 (дд, J = 11.3/3.1 Гц, 1H), 3.90 (дд, J = 18.9/3.4 Гц, 1H), 4.05 (дд, J = 18.9/1.9 Гц, 1H), 4.76-4.78 (м, 1H), 6.16-6.19 (м, 1H), 7.44 (дд, J = 8.0/4.9 Гц, 1H), 7.86-7.91 (м, 1H), 8.40-8.44 (м, 1H), 8.56-8.59 (м, 1H).
Пример 10: синтез натрия [4-(пиримидин-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 6-аллилокси-4-(пиримидин-5-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (10a)
2
3
В пробирке Wheaton растворяли (6-аллилокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (8a) (250 мг, 0.816 ммоль), 5-бромпиримидин (156 мг, 0.980 ммоль), сухой CsCO (530 мг, 1.630 ммоль) в безводном толуоле (5 мл). Полученный раствор дегазировали аргоном в течение 5 мин и добавляли катализатор PEPPSI (28 мг, 0.041 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1.5 часов при нагревании в микроволновой печи. Полученную смесь фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищали методом хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 50/50), получая целевой продукт 6-аллилокси-4-(пиримидин-5-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (10a) (55 мг, 0.213 ммоль, 26%) в виде смолы.
+
MS m/z ([M+H]) 259.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.21 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.66 (дд, J = 10.9/3.0 Гц, 1H), 3.86 (дд, J = 19.0/2.1 Гц, 1H), 4.00 (дд, J = 19.0/3.4 Гц, 1H), 4.18-4.21 (м, 1H), 4.39-4.54 (м, 2H), 5.29-5.40 (м, 2H), 5.94-6.06 (м, 2H), 8.73 (с, 2H), 9.11 (с, 1H).
Стадия 2: получение промежуточного трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(пиримидин-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (10b)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 6), промежуточный 6-аллилокси-4-(пиримидин-5-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (10a) (102 мг, 0.397 ммоль) превращали в трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(пиримидин-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (10b) в виде аморфного твердого вещества. Полученный сырой продукт использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
+
MS m/z ([M+H]) 299.
-
MS m/z ([M-H]) 297.
+
MS m/z ([M+H]) 303 (трифенил-пропенил-фосфоний).
Стадия 3: получение натрия [4-(пиримидин-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 10)
2
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(пиримидин-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (10b) превращали, после ионообменной хроматографии (колонка Dowex в натриевой форме), в натрия [4-(пиримидин-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат. После лиофилизации, остаток очищали методом хроматографии на колонке C18 (HO/ACN 99/1), получая натрия [4-(пиримидин-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 10) (2.4 мг, 0.007 ммоль, 4% за 2 стадии) в виде белого аморфного твердого вещества, после лиофилизации.
+
MS m/z ([M+H]) 299.
-
MS m/z ([M-H]) 297.
1
2
H ЯМР (400 МГц, DO): δ (м.д.) 3.53 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.81 (дд, J = 11.4/3.2 Гц, 1H), 3.96 (дд, J = 19.2/3.5 Гц, 1H), 4.10 (дд, J = 19.2/2.1 Гц, 1H), 4.82-4.85 (м, 1H), 6.34-6.37 (м, 1H), 8.87 (с, 2H), 9.04 (с, 1H).
Пример 11: синтез натрия [4-(2-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 6-аллилокси-4-(2-пиридил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (11a)
Применяя методику, описанную в Примере 10 (стадия 1), промежуточный (6-аллилокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (8a) (50 мг, 0.163 ммоль) превращали в 6-аллилокси-4-(2-пиридил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (11a) (19 мг, 0.074 ммоль, 45%), используя 2-бромпиридин (31 мг, 0.196 ммоль), катализатор PEPPSI (22 мг, 0.032 ммоль), после очистки методом хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 80/20).
+
MS m/z ([M+H]) 258.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.17 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.63 (дд, J = 10.9/3.1 Гц, 1H), 3.87 (дд, J = 19.0/2.2 Гц, 1H), 4.00 (дд, J = 19.0/3.4 Гц, 1H), 4.31-4.45 (м, 2H), 4.98-5.02 (м, 1H), 5.19-5.25 (м, 1H), 5.28-5.30 (м, 1H), 5.84-5.99 (м, 1H), 6.30-6.34 (м, 1H), 7.16 (ддд, J = 7.5/4.9 Гц, J = 1.0 Гц, 1H), 7.43-7.48 (м, 1H), 7.65 (дд, J = 7.7/1.8 Гц, 1H), 8.54 (ддд, J = 4.9/1.8/1.0 Гц, 1H).
Стадия 2: получение промежуточного трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(2-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (11b)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 6), промежуточный 6-аллилокси-4-(2-пиридил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (11a) (100 мг, 0.389 ммоль) превращали в трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(2-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (11b) в виде аморфного твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
+
MS m/z ([M+H]) 298.
-
MS m/z ([M-H]) 296.
+
MS m/z ([M+H]) 303 (трифенил-пропенил-фосфоний).
Стадия 3: получение натрия [4-(2-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 11)
2
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(2-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (11b) превращали, после ионообменной хроматографии (колонка Dowex в натриевой форме), в натрия [4-(2-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат. После лиофилизации, остаток очищали методом хроматографии на колонке C18 (HO/ACN 99/1), получая натрия [4-(2-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 11) (1.2 мг, 0.004 ммоль, 1% за 2 стадии) в виде белого аморфного твердого вещества, после лиофилизации.
+
MS m/z ([M+H]) 298.
-
MS m/z ([M-H]) 296.
1
2
H ЯМР (400 МГц, DO): δ (м.д.) 3.49 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.80 (дд, J = 11.3/3.2 Гц, 1H), 3.94 (дд, J = 19.1/3.5 Гц, 1H), 4.10 (дд, J = 19.1/2.1 Гц, 1H), 5.02-5.04 (м, 1H), 6.48-6.51 (м, 1H), 7.35-7.40 (м, 1H), 7.58-7.63 (м, 1H), 7.87-7.92 (м, 1H), 8.48-8.51 (м, 1H).
Пример 12: синтез натрия [4-(пиразин-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 6-аллилокси-4-(пиразин-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (12a)
Применяя методику, описанную в Примере 10 (стадия 1), промежуточный (6-аллилокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (8a) (250 мг, 0.817 ммоль) превращали в 6-аллилокси-4-(пиразин-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (12a) (57 мг, 0.221 ммоль, 27%), используя 2-бромпиразин (195 мг, 1.220 ммоль), катализатор PEPPSI (111 мг, 0.163 ммоль), после очистки методом хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 80/20).
+
MS m/z ([M+H]) 259.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.18 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.67 (дд, J = 10.9/2.9 Гц, 1H), 3.91 (дд, J = 19.2/2.2 Гц, 1H), 4.04 (дд, J = 19.2/3.4 Гц, 1H), 4.32-4.45 (м, 2H), 4.91-4.94 (м, 1H), 5.21-5.32 (м, 2H), 5.86-6.00 (м, 1H), 6.48-6.52 (м, 1H), 8.44 (д, J = 2.5 Гц, 1H), 8.50 (дд, J = 2.5/1.5 Гц, 1H), 8.77 (д, J = 1.5 Гц, 1H).
Стадия 2: получение промежуточного трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(пиразин-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (12b)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 6), промежуточный 6-аллилокси-4-(пиразин-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (12a) (57 мг, 0.220 ммоль) превращали в трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(пиразин-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (12b) в виде аморфного твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
+
MS m/z ([M+H]) 298.
-
MS m/z ([M-H]) 296.
+
MS m/z ([M+H]) 303 (трифенил-пропенил-фосфоний).
Стадия 3: получение натрия [4-(пиразин-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 12)
2
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(пиразин-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (12b) превращали, после ионообменной хроматографии (колонка Dowex в натриевой форме), в натрия [4-(пиразин-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат. После лиофилизации, остаток очищали методом хроматографии на колонке C18 (HO/ACN 99/1), получая натрия [4-(пиразин-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 12) (1.2 мг, 0.004 ммоль, 2% за 2 стадии) в виде белого аморфного твердого вещества, после лиофилизации.
+
MS m/z ([M+H]) 298.
-
MS m/z ([M-H]) 296.
1
2
H ЯМР (400 МГц, DO): δ (м.д.) 3.50 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.82 (дд, J = 11.4/3.1 Гц, 1H), 3.98 (дд, J = 19.4/3.5 Гц, 1H), 4.13 (дд, J = 19.4/2.0 Гц, 1H), 5.12-5.15 (м, 1H), 6.65-6.68 (м, 1H), 8.49-8.52 (м, 1H), 8.58-8.61 (м, 1H), 8.79-8.81 (м, 1H).
Пример 13: синтез натрия [4-(N-метил-2-оксо-4-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 6-аллилокси-4-(N-метил-2-оксо-4-пиридил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (13a)
Применяя методику, описанную в Примере 10 (стадия 1), промежуточный (6-аллилокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (8a) (250 мг, 0.817 ммоль) превращали в 6-аллилокси-4-(N-метил-2-оксо-4-пиридил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (13a) (100 мг, 0.348 ммоль, 43%), используя 4-бром-N-метил-пиридин-2-он (230 мг, 1.220 ммоль), катализатор PEPPSI (111 мг, 0.163 ммоль), после очистки методом хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 50/50).
+
MS m/z ([M+H]) 288.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.12 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.50 (с, 3H), 3.61 (дд, J = 10.9/3.0 Гц, 1H), 3.83 (дд, J = 19.1/2.0 Гц, 1H), 3.95 (дд, J = 19.1/3.4 Гц, 1H), 4.19-4.22 (м, 1H), 4.37-4.48 (м, 2H), 5.28-5.39 (м, 2H), 5.96-6.05 (м, 1H), 6.05-6.08 (м, 1H), 6.19 (дд, J = 7.1/2.0 Гц, 1H), 6.49 (д, J = 1.9 Гц, 1H), 7.22 (д, J = 7.1 Гц, 1H).
Стадия 2: получение промежуточного трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(N-метил-2-оксо-4-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (13b)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 6), промежуточный 6-аллилокси-4-(N-метил-2-оксо-4-пиридил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (13a) (57 мг, 0.220 ммоль) превращали в трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(N-метил-2-оксо-4-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (13b) в виде аморфного твердого вещества после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 50/50 до 0/100).
+
MS m/z ([M+H]) 328.
-
MS m/z ([M-H]) 326.
+
MS m/z ([M+H]) 303 (трифенил-пропенил-фосфоний).
Стадия 3: получение натрия [4-(1-метил-2-оксо-4-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 13)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(N-метил-2-оксо-4-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (13b) превращали, после ионообменной хроматографии (колонка Dowex в натриевой форме), в натрия [4-(N-метил-2-оксо-4-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 13) (18.2 мг, 0.052 ммоль, 15% за 2 стадии) в виде белого аморфного твердого вещества, после лиофилизации.
+
MS m/z ([M+H]) 328.
-
MS m/z ([M-H]) 326.
1
2
H ЯМР (400 МГц, DO): δ (м.д.) 3.40 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.49 (с, 3H), 3.75 (дд, J = 10.8/3.1 Гц, 1H), 3.87 (дд, J = 19.4/3.4 Гц, 1H), 4.05 (дд, J = 19.4/2.0 Гц, 1H), 4.69-4.72 (м, 1H), 6.30-6.33 (м, 1H), 6.51-6.55 (м, 1H), 6.55-6.58 (м, 1H), 7.52 (д, J = 7.1 Гц, 1H).
Пример 14: синтез натрия [4-(4-метил-5-оксо-пиразин-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 6-аллилокси-4-(4-метил-5-оксо-пиразин-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (14a)
Применяя методику, описанную в Примере 9 (стадия 1), промежуточный (6-аллилокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (8a) (200 мг, 0.653 ммоль) превращали в 6-аллилокси-4-(4-метил-5-оксо-пиразин-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (14a) (65 мг, 0.225 ммоль, 35%), используя 5-бром-1-метил-пиразин-2-он (150 мг, 0.790 ммоль), катализатор PEPPSI (89 мг, 0.130 ммоль), после очистки методом хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 50/50).
+
MS m/z ([M+H]) 289.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.15 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.52 (с, 3H), 3.58-3.64 (м, 1H), 3.82-3.97 (м, 2H), 4.32-4.47 (м, 2H), 4.51 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 5.26-5.36 (м, 2H), 5.90-6.01 (м, 1H), 6.04-6.08 (м, 1H), 7.24 (ушир.с, 1H), 8.10 (ушир.с, 1H).
Стадия 2: получение промежуточного трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(4-метил-5-оксо-пиразин-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (14b)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 6), промежуточный 6-аллилокси-4-(4-метил-5-оксо-пиразин-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (14a) (65 мг, 0.225 ммоль) превращали в трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(4-метил-5-оксо-пиразин-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (14b) в виде аморфного твердого вещества после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 50/50 до 0/100).
+
MS m/z ([M+H]) 329.
-
MS m/z ([M-H]) 327.
+
MS m/z ([M+H]) 303 (трифенил-пропенил-фосфоний).
Стадия 3: получение натрия [4-(4-метил-5-оксо-пиразин-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 14)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(4-метил-5-оксо-пиразин-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (14b) превращали, после ионообменной хроматографии (колонка Dowex в натриевой форме), в натрия [4-(4-метил-5-оксо-пиразин-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 14) (20 мг, 0.057 ммоль, 26% за 2 стадии) в виде белого аморфного твердого вещества, после лиофилизации.
+
MS m/z ([M+H]) 329.
-
MS m/z ([M-H]) 327.
1
H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (м.д.) 3.21 (д, J = 11.0 Гц, 1H), 3.39 (с, 3H), 3.45 (дд, J = 11.0/3.0 Гц, 1H), 3.68 (дд, J = 18.7/3.6 Гц, 1H), 3.80 (дд, J = 18.7/1.9 Гц, 1H), 4.62 (д, J = 1.9 Гц, 1H ), 6.18-6.22 (м, 1H), 7.94 (ушир.с, 1H), 8.01 (д, J = 0.9 Гц, 1H).
Пример 15: синтез натрия [4-(N-метил-2-оксо-пиримидин-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 6-аллилокси-4-(N-метил-2-оксо-пиримидин-5-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (15a)
Применяя методику, описанную в Примере 9 (стадия 1), промежуточный (6-аллилокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (8a) (200 мг, 0.653 ммоль) превращали в 6-аллилокси-4-(N-метил-2-оксо-пиримидин-5-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (15a) (55 мг, 0.190 ммоль, 30%), используя 5-бром-N-метил-пиримидин-2-он (150 мг, 0.790 ммоль), катализатор PEPPSI (89 мг, 0.130 ммоль), после очистки методом хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 50/50).
+
MS m/z ([M+H]) 289.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.18 (д, J = 10.6 Гц, 1H), 3.56 (с, 3H), 3.62 (дд, J = 10.9/2.9 Гц, 1H), 3.83 (дд, J = 18.8/2.0 Гц, 1H), 3.95 (дд, J = 18.8/3.3 Гц, 1H), 4.00-4.04 (м, 1H), 4.39-4.57 (м, 2H), 5.33-5.43 (м, 2H), 5.77-5.81 (м, 1H), 5.95-6.10 (м, 1H), 7.68 (д, J = 3.3 Гц, 1H), 8.63 (д, J = 3.3 Гц, 1H).
Стадия 2: получение промежуточного трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(N-метил-2-оксо-пиримидин-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (15b)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 6), промежуточный 6-аллилокси-4-(N-метил-2-оксо-пиримидин-5-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (15a) (55 мг, 0.190 ммоль) превращали в трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(N-метил-2-оксо-пиримидин-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (15b) в виде аморфного твердого вещества после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 50/50 до 0/100).
+
MS m/z ([M+H]) 329.
-
MS m/z ([M-H]) 327.
+
MS m/z ([M+H]) 303 (трифенил-пропенил-фосфоний).
Стадия 3: получение натрия [4-(N-метил-2-оксо-пиримидин-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 15)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(N-метил-2-оксо-пиримидин-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (15b) превращали, после ионообменной хроматографии (колонка Dowex в натриевой форме), в натрия [4-(N-метил-2-оксо-пиримидин-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 15) (5.9 мг, 0.017 ммоль, 9% за 2 стадии) в виде белого аморфного твердого вещества, после лиофилизации.
+
MS m/z ([M+H]) 329.
-
MS m/z ([M-H]) 327.
1
2
H ЯМР (400 МГц, DO): δ (м.д.) 3.49 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.61 (с, 3H), 3.75 (дд, J = 11.4/3.1 Гц, 1H), 3.89 (дд, J = 18.9/3.5 Гц, 1H), 4.04 (дд, J = 18.9/2.0 Гц, 1H), 4.66-4.69 (м, 1H), 6.07-6.11 (м, 1H), 8.22 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 8.74 (д, J = 3.2 Гц, 1H).
Пример 16: синтез натрия [4-(N-метил-2-оксо-3-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 6-аллилокси-4-(N-метил-2-оксо-3-пиридил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (16a)
Применяя методику, описанную в Примере 9 (стадия 1), промежуточный (6-аллилокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (8a) (200 мг, 0.653 ммоль) превращали в 6-аллилокси-4-(N-метил-2-оксо-3-пиридил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (16a) (117 мг, 0.407 ммоль, 63%), используя 3-бром-N-метил-пиридин-2-он (149 мг, 0.790 ммоль), катализатор PEPPSI (89 мг, 0.130 ммоль), после очистки методом хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 50/50).
+
MS m/z ([M+H]) 288.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.32 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.55 (с, 3H), 3.55-3.59 (м, 1H), 3.87 (д, J = 2.6 Гц, 2H), 4.25-4.40 (м, 2H), 4.51 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 5.18-5.28 (м, 2H), 5.82-5.95 (м, 2H), 6.18 (т, J = 6.8 Гц, 1H), 7.27 (дд, J = 6.8/2.0 Гц, 1H), 7.37 (дд, J = 6.9/2.0 Гц, 1H).
Стадия 2: получение промежуточного трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(N-метил-2-оксо-3-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (16b)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 6), промежуточный 6-аллилокси-4-(N-метил-2-оксо-3-пиридил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (16a) (117 мг, 0.407 ммоль) превращали в трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(N-метил-2-оксо-3-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (16b) в виде аморфного твердого вещества после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 50/50 до 0/100).
+
MS m/z ([M+H]) 328.
-
MS m/z ([M-H]) 326.
+
MS m/z ([M+H]) 303 (трифенил-пропенил-фосфоний).
Стадия 3: получение натрия [4-(N-метил-2-оксо-3-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 16)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(N-метил-2-оксо-3-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (16b) превращали, после ионообменной хроматографии (колонка Dowex в натриевой форме), в натрия [4-(N-метил-2-оксо-3-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 16) (24 мг, 0.068 ммоль, 17% за 2 стадии) в виде белого аморфного твердого вещества, после лиофилизации.
+
MS m/z ([M+H]) 328.
-
MS m/z ([M-H]) 326.
1
2
H ЯМР (400 МГц, DO): δ (м.д.) 3.54 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 3.56 (с, 3H), 3.74 (дд, J = 11.2/3.2 Гц, 1H), 3.84 (дд, J = 18.8/3.4 Гц, 1H), 4.07 (дд, J = 18.8/2.0 Гц, 1H), 4.74-4.76 (м, 1H), 6.15-6.18 (м, 1H), 6.50 (т, J = 6.9 Гц, 1H), 7.58-7.63 (м, 2H).
Пример 17: синтез натрия [4-(1-метил-6-оксо-пиридазин-3-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 6-аллилокси-4-(1-метил-6-оксо-пиридазин-3-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (17a)
Применяя методику, описанную в Примере 9 (стадия 1), промежуточный (6-аллилокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (8a) (200 мг, 0.653 ммоль) превращали в 6-аллилокси-4-(1-метил-6-оксо-пиридазин-3-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (17a) (140 мг, 0.486 ммоль, 75%), используя 6-бром-2-метил-пиридазин-3-он (150 мг, 0.790 ммоль), катализатор PEPPSI (89 мг, 0.130 ммоль), после очистки методом хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 50/50).
+
MS m/z ([M+H]) 289.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.10 (д, J = 11.0 Гц, 1H), 3.61 (дд, J = 11.0/3.0 Гц, 1H), 3.78 (с, 3H), 3.85 (дд, J = 19.1/2.1 Гц, 1H), 3.98 (дд, J = 19.1/3.4 Гц, 1H), 4.33-4.45 (м, 2H), 4.90 (д, J = 2.4 Гц, 1H), 5.24-5.34 (м, 2H), 5.89-6.00 (м, 1H), 6.09-6.12 (м, 1H), 6.91 (д, J = 9.7 Гц, 1H), 7.43 (д, J = 9.7 Гц, 1H).
Стадия 2: получение промежуточного трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(1-метил-6-оксо-пиридазин-3-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (17b)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 6), промежуточный 6-аллилокси-4-(1-метил-6-оксо-пиридазин-3-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (17a) (140 мг, 0.486 ммоль) превращали в трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(1-метил-6-оксо-пиридазин-3-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (17b) в виде аморфного твердого вещества после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 50/50 до 0/100).
+
MS m/z ([M+H]) 329.
-
MS m/z ([M-H]) 327.
+
MS m/z ([M+H]) 303 (трифенил-пропенил-фосфоний).
Стадия 3: получение натрия [4-(1-метил-6-оксо-пиридазин-3-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 17)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(1-метил-6-оксо-пиридазин-3-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (17b) превращали, после ионообменной хроматографии (колонка Dowex в натриевой форме), в натрия [4-(1-метил-6-оксо-пиридазин-3-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 17) (36 мг, 0.103 ммоль, 22% за 2 стадии) в виде белого аморфного твердого вещества, после лиофилизации.
+
MS m/z ([M+H]) 329.
-
MS m/z ([M-H]) 327.
1
2
H ЯМР (400 МГц, DO): δ (м.д.) 3.44 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.78 (дд, J = 11.4/3.1 Гц, 1H), 3.81 (с, 3H), 3.93 (дд, J = 19.2/3.5 Гц, 1H), 4.09 (дд, J = 19.2/2.1 Гц, 1H), 5.20 (д, J = 2.2 Гц, 1H), 6.41-6.44 (м, 1H), 7.05 (д, J = 9.6 Гц, 1H), 7.79 (д, J = 9.6 Гц, 1H).
Пример 18: синтез натрия [4-(N-метил-6-оксо-2-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 6-аллилокси-4-(N-метил-6-оксо-2-пиридил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (18a)
Применяя методику, описанную в Примере 9 (стадия 1), промежуточный (6-аллилокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (8a) (200 мг, 0.653 ммоль) превращали в 6-аллилокси-4-(N-метил-6-оксо-2-пиридил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (18a) (51 мг, 0.177 ммоль, 28%), используя 6-бром-N-метил-пиридин-2-он (150 мг, 0.790 ммоль), катализатор PEPPSI (89 мг, 0.130 ммоль), после очистки методом хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 50/50).
+
MS m/z ([M+H]) 288.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.23 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.41 (с, 3H), 3.65 (дд, J = 10.9/2.9 Гц, 1H), 3.86 (дд, J = 18.9/1.9 Гц, 1H), 3.94-4.01 (м, 2H), 4.23-4.40 (м, 2H), 5.20-5.28 (м, 2H), 5.76-5.87 (м, 2H), 6.15 (дд, J = 6.8/1.3 Гц, 1H), 6.54 (дд, J = 9.1/1.3 Гц, 1H), 7.28 (дд, J = 9.1/6.8 Гц, 1H).
Стадия 2: получение промежуточного трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(N-метил-6-оксо-2-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (18b)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 6), промежуточный 6-аллилокси-4-(N-метил-6-оксо-2-пиридил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (18a) (51 мг, 0.177 ммоль) превращали в трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(N-метил-6-оксо-2-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (18b) в виде аморфного твердого вещества после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 50/50 до 0/100).
+
MS m/z ([M+H]) 328.
-
MS m/z ([M-H]) 326.
+
MS m/z ([M+H]) 303 (трифенил-пропенил-фосфоний).
Стадия 3: получение натрия [4-(N-метил-6-оксо-2-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 18)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(N-метил-6-оксо-2-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (18b) превращали, после ионообменной хроматографии (колонка Dowex в натриевой форме), в натрия [4-(N-метил-6-оксо-2-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 18) (7.5 мг, 0.021 ммоль, 12% за 2 стадии) в виде белого аморфного твердого вещества, после лиофилизации.
+
MS m/z ([M+H]) 328.
-
MS m/z ([M-H]) 326.
1
2
H ЯМР (400 МГц, DO): δ (м.д.) 3.49 (с, 3H), 3.68 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.80 (дд, J = 11.4/2.9 Гц, 1H), 3.94 (дд, J = 19.0/3.3 Гц, 1H), 4.11 (дд, J = 19.0/1.8 Гц, 1H), 4.54 (д, J = 2.2 Гц, 1H), 6.08-6.11 (м, 1H), 6.56 (дд, J = 7.0/0.8 Гц, 1H), 6.63 (дд, J = 9.0/0.8 Гц, 1H), 7.63 (дд, J = 9.0/7.0 Гц, 1H).
Пример 19: синтез натрия [4-(1-метил-6-оксо-пиридазин-4-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 6-аллилокси-4-(1-метил-6-оксо-пиридазин-4-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (19a)
Применяя методику, описанную в Примере 9 (стадия 1), промежуточный (6-аллилокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (8a) (200 мг, 0.653 ммоль) превращали в 6-аллилокси-4-(1-метил-6-оксо-пиридазин-4-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (19a) (65 мг, 0.225 ммоль, 35%), используя 5-бром-2-метил-пиридазин-3-он (186 мг, 0.790 ммоль), катализатор PEPPSI (89 мг, 0.130 ммоль), после очистки методом хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 20/80).
+
MS m/z ([M+H]) 289.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.10 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.63 (дд, J = 10.8/3.2 Гц, 1H), 3.75 (с, 3H), 3.86 (дд, J = 19.6/2.0 Гц, 1H), 3.98 (дд, J = 19.2/3.2 Гц, 1H), 4.15 (д, J = 2.0 Гц, 1H), 4.38-4.48 (м, 2H), 5.30-5.38 (м, 2H), 5.95-6.05 (м, 1H), 6.18 (с, 1H), 6.78 (д, J = 2.0 Гц, 1H), 7.80 (д, J = 2.0 Гц, 1H).
Стадия 2: получение промежуточного трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(1-метил-6-оксо-пиридазин-4-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (19b)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 6), промежуточный 6-аллилокси-4-(1-метил-6-оксо-пиридазин-4-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (19a) (65 мг, 0.225 ммоль) превращали в трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(1-метил-6-оксо-пиридазин-4-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (19b) в виде аморфного твердого вещества после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 50/50 до 0/100).
+
MS m/z ([M+H]) 329.
-
MS m/z ([M-H]) 327.
+
MS m/z ([M+H]) 303 (трифенил-пропенил-фосфоний).
Стадия 3: получение натрия [4-(1-метил-6-оксо-пиридазин-4-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 19)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(1-метил-6-оксо-пиридазин-4-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (19b) превращали, после ионообменной хроматографии (колонка Dowex в натриевой форме), в натрия [4-(1-метил-6-оксо-пиридазин-4-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 19) (7.4 мг, 0.021 ммоль, 10% за 2 стадии) в виде белого аморфного твердого вещества, после лиофилизации.
+
MS m/z ([M+H]) 329.
-
MS m/z ([M-H]) 327.
1
2
H ЯМР (400 МГц, DO): δ (м.д.) 3.48 (д, J = 11.6 Гц, 1H), 3.77 (с, 3H), 3.79 (дд, J = 11.6 / 2.8 Гц, 1H), 3.96 (дд, J = 19.2 / 2.8 Гц, 1H), 4.12 (дд, J = 19.2 / 2.0 Гц, 1H), 4.80 (м, 1H), 6.53-6.58 (м, 1H), 7.04 (д, J = 2.0 Гц, 1H), 8.18 (д, J = 2.0 Гц, 1H).
Пример 20: синтез натрия [4-(N-метил-6-оксо-пиримидин-4-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 6-аллилокси-4-(N-метил-6-оксо-пиримидин-4-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (20a)
Применяя методику, описанную в Примере 9 (стадия 1), промежуточный (6-аллилокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (8a) (200 мг, 0.653 ммоль) превращали в 6-аллилокси-4-(N-метил-6-оксо-пиримидин-4-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (20a) (10 мг, 0.035 ммоль, 6%), используя 4-бром-N-метил-пиримидин-6-он (149 мг, 0.790 ммоль), катализатор PEPPSI (89 мг, 0.130 ммоль), после очистки методом хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 40/60).
+
MS m/z ([M+H]) 289.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.10 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 3.49 (с, 3H), 3.50 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 3.62 (дд, J = 11.2 / 3.2 Гц, 1H), 3.88 (дд, J = 19.6 / 2.0 Гц, 1H), 4.00 (дд, J = 19.6 / 3.2 Гц, 1H), 4.36-4.46 (м, 2H), 5.29-5.37 (м, 2H), 5.95-6.06 (м, 1H), 6.45 (с, 1H), 6.72 (м, 1H), 8.04 (с, 1H).
Стадия 2: получение промежуточного трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(N-метил-6-оксо-пиримидин-4-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (20b)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 6), промежуточный 6-аллилокси-4-(N-метил-6-оксо-пиримидин-4-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (20a) (49 мг, 0.170 ммоль) превращали в трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(N-метил-6-оксо-пиримидин-4-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (20b) в виде аморфного твердого вещества после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 50/50 до 0/100).
+
MS m/z ([M+H]) 329.
-
MS m/z ([M-H]) 327.
+
MS m/z ([M+H]) 303 (трифенил-пропенил-фосфоний).
Стадия 3: получение натрия [4-(N-метил-6-оксо-пиримидин-4-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 20)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(N-метил-6-оксо-пиримидин-4-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (20b) превращали, после ионообменной хроматографии (колонка Dowex в натриевой форме), в натрия [4-(N-метил-6-оксо-пиримидин-4-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 20) (2.5 мг, 0.007 ммоль, 5% за 2 стадии) в виде белого аморфного твердого вещества, после лиофилизации.
+
MS m/z ([M+H]) 329.
-
MS m/z ([M-H]) 327.
1
2
H ЯМР (400 МГц, DO): δ (м.д.) 3.45 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 3.53 (с, 3H), 3.79 (дд, J = 11.2/3.2 Гц, 1H), 3.96 (дд, J = 19.6/3.2 Гц, 1H), 4.13 (дд, J = 19.6/2.0 Гц, 1H), 4.91 (д, J = 2.0 Гц, 1H), 6.68 (с, 1H), 6.76-6.80 (м, 1H), 8.38 (с, 1H).
Пример 21: синтез натрия (7-оксо-3-тиазол-2-ил-4-метил-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфата
Стадия 1: получение промежуточного трет-бутил 4-метил-5-оксо-3-(трибутилстаннил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (21a)
2
3
2
В инертной атмосфере, Ni(COD) (322 мг, 1.20 ммоль) и PPh (613 мг, 2.34 ммоль) добавляли в раствор 3-Boc-азетидинона (4 г, 23.36 ммоль) и трибутил(проп-1-инил)станнана (8.9 г, 26.87 ммоль) в дегазированном толуоле (140 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов, упаривали в вакууме, и очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtO от 100/0 до 80/20), получая трет-бутил 4-метил-5-оксо-3-(трибутилстаннил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (21a) (6.45 г, 12.89 ммоль, 55%) в виде бесцветного масла.
+
MS m/z ([M+Na]) 524.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ (м.д.) 0.88-1.47 (м, 36H), 2.01 (т, J = 2.5 Гц, 3H), 4.00 (ушир.с, 2H), 4.06 (ушир.с, 2H).
Стадия 2: получение промежуточного трет-бутил 4-метил-5-гидрокси-3-(трибутилстаннил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (21b)
4
4
2
4
Раствор трет-бутил 4-метил-5-оксо-3-(трибутилстаннил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (21a) (3 г, 6.00 ммоль) в сухом MeOH (50 мл) в инертной атмосфере охлаждали до 0°C на ледяной бане. NaBH (295 мг, 7.80 ммоль) добавляли порциями в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Еще одну порцию NaBHдобавляли в полученный прозрачный желтый раствор (90 мг, 2.40 ммоль). Через 3 часа реакцию останавливали, упаривали примерно до 20 мл при пониженном давлении. Полученный раствор разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл). Органический слой сушили над NaSO, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/EtOAc от 100/0 до 70/30), получая целевой трет-бутил 4-метил-5-гидрокси-3-(трибутилстаннил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (21b) (1.62 г, 3.23 ммоль, 54%) в виде белого твердого вещества и чистую фракцию исходного кето-производного (21a) (703 мг, 1.41 ммоль, 23%).
+
MS m/z ([M+Na]) 526.
Стадия 3: получение промежуточного трет-бутил 4-метил-3-гидрокси-5-(тиазол-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (21c)
3
4
2
В две герметично закрывающиеся пробирки объемом по 25 мл помещали трет-бутил 4-метил-5-гидрокси-3-(трибутилстаннил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (21b) (810 мг, 1.613 ммоль) и разбавляли ДМФА (16 мл). В каждую пробирку добавляли 2-бромтиазол (397 мг, 2.42 ммоль), затем CuI (I) (307 мг, 1.61 ммоль). Обе суспензии дегазировали аргоном и добавляли Pd(PPh) (186 мг, 0.161 ммоль). Реакционные смеси перемешивали при 50°C в атмосфере аргона до полного исчезновения исходного вещества. Полученные прозрачные зеленые растворы объединяли, упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДХМ (20 мл), фильтровали через PTFE фильтр с размером пор 0.45 мкм. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/EtOAc от 100/0 до 30/70), затем на обращенно-фазной колонке (HO/ACN от 98/2 до 40/60), получая целевой промежуточный продукт трет-бутил 4-метил-5-гидрокси-3-(тиазол-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (21c) (348 мг, 1.17 ммоль, 36%).
+
MS m/z ([M+H]) 297.
Стадия 4: получение промежуточного трет-бутил 4-метил-3-[аллилокси-(2-нитро-бензолсульфонил)-амино]-5-(тиазол-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (21d)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 2), промежуточный трет-бутил 4-метил-5-гидрокси-3-(тиазол-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (21c) (348 мг, 1.17 ммоль) превращали в трет-бутил 4-метил-5-[аллилокси-(2-нитро-бензолсульфонил)-амино]-3-(тиазол-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (21d) (351 мг, 0.654 ммоль, 56%) в виде светло-желтого масла после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/EtOAc от 100/0 до 50/50).
+
MS m/z ([M+H]) 537.
Стадия 5: получение промежуточного трет-бутил 4-метил-3-аллилоксиамино-5-(тиазол-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (21e)
2
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 3), промежуточный трет-бутил 4-метил-5-[аллилокси-(2-нитро-бензолсульфонил)-амино]-3-(тиазол-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (21d) (533 мг, 0.933 ммоль) превращали в трет-бутил 4-метил-5-аллилоксиамино-3-(тиазол-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (21e) (280 мг, 0.797 ммоль, 80%) после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (толуол/EtO от 90/10 до 20/80).
+
MS m/z ([M+H]) 352.
Стадия 6: получение промежуточного 3-аллилоксиамино-4-метил-5-тиазол-2-ил-5,6-дигидропиридина (21f)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 4), промежуточный трет-бутил 4-метил-3-аллилоксиамино-5-(тиазол-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (21e) (280 мг, 0.797 ммоль) превращали в 6-аллилокси-4-метил-3-тиазол-2-ил-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (21f) в виде светло-желтого твердого вещества (140 мг, 0.505 ммоль, 63% за 2 стадии) после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/EtOAc от 100/0 до 0/100).
+
MS m/z ([M+H]) 278.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ (м.д.) 2.01 (с, 3H), 3.22 (д, J = 10.6 Гц, 1H), 3.62 (дд, J = 10.7/2.5 Гц, 1H), 3.81 (дд, J = 18.2/1.0 Гц, 1H), 3.91 (д, J = 18.2 Гц, 1H), 4.37-4.49 (м, 2H), 4.96 (д, J = 3.1 Гц, 1H), 5.25-5.35 (м, 2H), 5.91-6.04 (м, 1H), 7.42 (д, J = 3.3 Гц, 1H), 7.87 (д, J = 3.3 Гц, 1H).
Стадия 7: получение промежуточного трифенил-(пропенил)-фосфония (7-оксо-4-метил-3-тиазол-2-ил-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфата (21g)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 6), промежуточный 6-аллилокси-4-метил-3-тиазол-2-ил-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (21f) (140 мг, 0.505 ммоль) превращали в трифенил-(пропенил)-фосфония (7-оксо-4-метил-3-тиазол-2-ил-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфат (21g) (245 мг) после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 25/75).
+
MS m/z ([M+H]) 317.
-
MS m/z ([M-H]) 316.
+
MS m/z ([M+H]) 303 (трифенил-пропенил-фосфоний).
Стадия 8: получение натрия (7-оксо-4-метил-3-тиазол-2-ил-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфата (Пример 21)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), трифенил-(пропенил)-фосфония (7-оксо-4-метил-3-тиазол-2-ил-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфат (21g) (245 мг) превращали, после ионообменной хроматографии (колонка Dowex в натриевой форме), в натрия (7-оксо-4-метил-3-тиазол-2-ил-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфат (Пример 21) (89.8 мг, 0.265 ммоль, 55% за 2 стадии) в виде белого аморфного твердого вещества, после лиофилизации.
-
MS m/z ([M-H]) 316.
1
2
H ЯМР (400 МГц, DO): δ (м.д.) 1.89 (с, 3H), 3.49 (д, J = 11.0 Гц, 1H), 3.75 (дд, J = 11.0/3.0 Гц, 1H), 3.83 (д, J = 18.6 Гц, 1H), 4.04 (д, J = 18.6 Гц, 1H), 4.88 (д, J = 3.1 Гц, 1H), 7.64 (д, J = 3.3 Гц, 1H), 7.83 (д, J = 3.3 Гц, 1H).
Пример 22: синтез натрия [4-(4-(2-метокси-2-оксо-метил)-тиазол-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 6-аллилокси-4-(4-(2-метокси-2-оксо-метил)-тиазол-5-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (22a)
2
3
3
4
В пробирке Wheaton растворяли (6-аллилокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (8a) (300 мг, 0.980 ммоль), метил 5-бромтиазол-4-карбоксилат (261 мг, 1.176 ммоль), сухой CsCO (639 мг, 1.96 ммоль) в безводном ТГФ (9.8 мл). Полученный раствор дегазировали аргоном в течение 5 мин и добавляли катализатор Pd(PPh)(226 мг, 0.196 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 8 часов при нагревании в микроволновой печи. Полученную смесь фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищали методом хроматографии на силикагеле (циклогексан/EtOAc от 60/40 до 0/100), получая целевой продукт 6-аллилокси-4-(4-(2-метокси-2-оксо-метил)-тиазол-5-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (22a) (177 мг, 0.551 ммоль, 56%) в виде смолы.
+
MS m/z ([M+H]) 322.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.48 (д, J = 11.0 Гц, 1H), 3.61-3.68 (м, 1H), 3.81-4.01 (м, 5H), 4.16-4.20 (м, 1H), 4.20-4.39 (м, 2H), 5.13-5.28 (м, 2H), 5.71-5.90 (м, 2H), 8.68 (с, 1H).
Стадия 2: получение промежуточного трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(4-(2-метокси-2-оксо-метил)-тиазол-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (22b)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 6), промежуточный 6-аллилокси-4-(4-(2-метокси-2-оксо-метил)-тиазол-5-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (22a) (155 мг, 0.482 ммоль) превращали в трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(4-(2-метокси-2-оксо-метил)-тиазол-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (22b) в виде аморфного твердого вещества после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 50/50 до 0/100).
+
MS m/z ([M+H]) 362.
-
MS m/z ([M-H]) 360.
+
MS m/z ([M+H]) 303 (трифенил-пропенил-фосфоний).
Стадия 3: получение натрия [4-(4-(2-метокси-2-оксо-метил)-тиазол-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 22)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(4-(2-метокси-2-оксо-метил)-тиазол-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (22b) превращали, после ионообменной хроматографии (колонка Dowex в натриевой форме), в натрия [4-(4-(2-метокси-2-оксо-метил)-тиазол-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 22) (36 мг, 0.094 ммоль, 19% за 2 стадии) в виде белого аморфного твердого вещества, после лиофилизации.
+
MS m/z ([M+H]) 362.
-
MS m/z ([M-H]) 360.
1
2
H ЯМР (400 МГц, DO): δ (м.д.) 3.63-3.68 (м, 1H), 3.82 (дд, J = 11.3/3.1 Гц, 1H), 3.90-3.96 (м, 5H), 4.61 (дд, J = 2.8/1.2 Гц, 1H), 5.95-6.09 (м, 1H), 8.94 (с, 1H).
Пример 23: синтез натрия [4-(1,3-диметилурацил-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 6-аллилокси-4-(1,3-диметилурацил-5-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (23a)
Применяя методику, описанную в Примере 9 (стадия 1), промежуточный (6-аллилокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (8a) (411 мг, 1.342 ммоль) превращали в 6-аллилокси-4-(1,3-диметилурацил-5-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (23a) (73 мг, 0.229 ммоль, 17%) в виде желтого масла, используя 5-бром-1,3-диметилурацил (353 мг, 1.611 ммоль), катализатор PEPPSI (182 мг, 0.268 ммоль), после очистки методом хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 30/70).
+
MS m/z ([M+H]) 319.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.35 (с, 3H), 3.36 (с, 3H), 3.85 (д, J = 2.7 Гц, 2H), 4.32-4.40 (м, 3H), 5.24-5.33 (м, 2H), 5.72-5.75 (м, 2H), 5.87-6.00 (м, 1H), 7.12 (д, J = 7.8 Гц, 1H), 7.25 (д, J = 3.9 Гц, 1H).
Стадия 2: получение промежуточного трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(1,3-диметилурацил-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (23b)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 6), промежуточный 6-аллилокси-4-(1,3-диметилурацил-5-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (23a) (73 мг, 0.229 ммоль) превращали в трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(1,3-диметилурацил-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (23b) (26 мг) в виде желтого аморфного твердого вещества после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 90/10 до 50/50).
-
MS m/z ([M-H]) 357.
+
MS m/z ([M+H]) 303 (трифенил-пропенил-фосфоний).
Стадия 3: получение натрия [4-(1,3-диметилурацил-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 23)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(1,3-диметилурацил-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (23b) (26 мг) превращали, после ионообменной хроматографии (колонка Dowex в натриевой форме), в натрия [4-(1,3-диметилурацил-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 23) (10 мг, 0.027 ммоль, 11% за 2 стадии) в виде белого аморфного твердого вещества, после лиофилизации.
+
MS m/z ([M+H]) 359.
-
MS m/z ([M-H]) 357.
1
2
H ЯМР (400 МГц, DO): δ (м.д.) 3.30 (с, 3H), 3.42 (с, 3H), 3.51 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 3.71 (дд, J = 11.2/ 3.2 Гц, 1H), 3.81 (дд, J = 18.8/ 3.2 Гц, 1H), 4.04 (дд, J = 18.8/ 2.0 Гц, 1H), 4.65 (д, J = 2.8 Гц, 1H), 6.07 (м, 1H), 7.69 (с, 1H).
Пример 24: синтез натрия [4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 6-аллилокси-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (24a)
Применяя методику, описанную в Примере 9 (стадия 1), промежуточный (6-аллилокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (8a) (404 мг, 1.324 ммоль) превращали в 6-аллилокси-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (24a) (111 мг, 0.385 ммоль, 29%) в виде желтого масла, используя 5-бром-2-метоксипиримидин (300 мг, 1.589 ммоль), катализатор PEPPSI (180 мг, 0.265 ммоль), после очистки методом хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 70/30).
+
MS m/z ([M+H]) 289.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.20 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 3.64 (дд, J = 10.8/ 3.0 Гц, 1H), 3.75-3.88 (м, 1H), 3.98 (дд, J = 10.8/ 3.0 Гц, 1H), 4.02 (с, 3H), 4.14 (м, 1H), 4.37-4.53 (м, 2H), 5.22-5.40 (м, 2H), 5.88-5.90 (м, 1H), 5.94-6.09 (м, 1H), 8.51 (с, 2H).
Стадия 2: получение промежуточного трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (24b)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 6), промежуточный 6-аллилокси-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (24a) (111 мг, 0.385 ммоль) превращали в трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (24b) (60 мг) в виде желтого аморфного твердого вещества после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 90/10 до 50/50).
-
MS m/z ([M-H]) 327.
+
MS m/z ([M+H]) 303 (трифенил-пропенил-фосфоний).
Стадия 3: получение натрия [4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 24)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (24b) (60 мг) превращали, после ионообменной хроматографии (колонка Dowex в натриевой форме), в натрия [4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 24) (31 мг, 0.088 ммоль, 25% за 2 стадии) в виде светло-желтого аморфного твердого вещества, после лиофилизации.
+
MS m/z ([M+H]) 329.
-
MS m/z ([M-H]) 327.
1
2
H ЯМР (400 МГц, DO): δ (м.д.) 3.52 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 3.78 (дд, J = 11.2/ 3.2 Гц, 1H), 3.92 (дд, J = 18.8/ 3.2 Гц, 1H), 4.02 (с, 3H), 4.07 (дд, J = 18.8/ 2.0 Гц, 1H), 4.77 (м, 1H), 6.18 (м, 1H), 8.63 (с, 2H).
Пример 25: синтез натрия [3-(оксазол-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного (1-бензил-5-оксо-2,6-дигидропиридин-3-ил) трифторметансульфоната (25b)
+
+
-
2
В круглодонной колбе объемом 500 мл, в атмосфере азота растворяли tBuOK (2.7 г, 24.07 ммоль) в безводном ТГФ (180 мл) и полученный раствор охлаждали до 0°C. Добавляли N-бензил-N-ацетонилглицинат (25a) (синтезирован согласно методикам, описанным в литературе (J.Org.Chem. 2006, 71(21), 8256, J.Med.Chem. 2012, 55(11), 5403, WO2013/181741) (6 г, 24.07 ммоль), растворенный в безводном ТГФ (60 мл), через капельную воронку в течение 5 мин. Полученный вязкий раствор перемешивали 30 мин при 0°C (LC/MS показал образование соответствующего диона m/z ([M+H] 204, [M+HO+H] 222, [M-H] 202).
2
2
4
При 0°C добавляли N-(5-хлор-2-пиридил)бис(трифторметансульфонимид) (9.7 г, 24.07 ммоль), растворенный в ТГФ (20 мл), и реакционную смесь перемешивали еще 30 мин. Реакционную смесь разбавляли добавлением EtO, и раствор промывали водой. Органический слой сушили над NaSO, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (толуол/ацетон от 100/0 до 95/5 или циклогексан/этил ацетат от 100/0 до 50/50), получая (1-бензил-5-оксо-2,6-дигидропиридин-3-ил) трифторметансульфонат (25b), который растирали в смеси петролейный эфир/эфир (9/1) при -78°C. После фильтрования получали соединение (25b) в виде белого кристаллического вещества (5.80 г, 17.29 ммоль, 71%) и хранили его в морозильнике.
+
MS m/z ([M+H]) 336.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.27 (с, 2H), 3.49 (с, 2H), 3.73 (с, 2H), 6.17 (т, J = 1.3 Гц, 1H).
Стадия 2: получение промежуточного 1-бензил-5-оксазол-2-ил-2,6-дигидропиридин-3-она (25c)
3
4
В герметично закрытой колбе растворяли (1-бензил-5-оксо-2,6-дигидропиридин-3-ил) трифторметансульфонат (25b) (3.12 г, 9.305 ммоль) и 2-(трибутилстаннанил)-1,3-оксазол (5 г, 13.96 ммоль) в безводном ДМФА (93 мл). Полученный раствор дегазировали аргоном в течение 10 мин и добавляли Pd(Ph) (1.08 г, 0.931 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 45 мин до полного исчезновения исходного вещества (25b). Полученную смесь упаривали при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (толуол/ацетон от 100/0 до 70/30), получая целевой продукт сочетания 1-бензил-5-оксазол-2-ил-2,6-дигидропиридин-3-он (25c) (1.35 г, 5.31 ммоль, 57%) в виде желтого масла.
+
MS m/z ([M+H]) 255.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.26 (ушир.с, 2H), 3.79 (с, 2H), 3.82 (ушир.с, 2H), 6.83 (т, J = 1.7 Гц, 1H), 7.31 (д, J = 0.6 Гц, 1H), 7.32-7.38 (м, 5H), 7.77 (д, J = 0.6 Гц, 1H).
Стадия 3: получение промежуточного бензил 3-оксазол-2-ил-5-оксо-2,6-дигидропиридин-1-карбоксилата (25d)
1-бензил-5-оксазол-2-ил-2,6-дигидропиридин-3-он (25c) (649 мг, 2.55 ммоль) растворяли в ДХЭ (25 мл) и добавляли бензил хлорформиат (1.1 мл, 7.66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 4 дня при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, и сырой остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (толуол/ацетон от 100/0 до 70/30), получая бензил 3-оксазол-2-ил-5-оксо-2,6-дигидропиридин-1-карбоксилат (25d) (663 мг, 2.22 ммоль, 87%).
+
MS m/z ([M+H]) 299.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ (м.д.) 4.28 (с, 2H), 4.81 (ушир.с, 2H), 5.22 (ушир.с, 2H), 6.87 (т, J = 1.6 Гц, 1H), 7.32-7.44 (м, 6H), 7.79 (д, J = 0.6 Гц, 1H).
Стадия 4: получение промежуточного бензил 3-гидрокси-5-оксазол-2-ил-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (25e)
4
2
4
Бензил 3-оксазол-2-ил-5-оксо-2,6-дигидропиридин-1-карбоксилат (25d) (680 мг, 2.28 ммоль) растворяли в MeOH (23 мл) при 0°C. Добавляли NaBH (103 мг, 2.74 ммоль) небольшими порциями, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Реакционную смесь упаривали в вакууме примерно до 4-5 мл MeOH, затем разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над NaSO, фильтровали и упаривали. Полученный бензил 3-гидрокси-5-оксазол-2-ил-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (25e) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
+
MS m/z ([M+H]) 301.
Стадия 5: получение промежуточного бензил-3-[аллилокси-(2-нитрофенил)сульфонил-амино]-5-оксазол-2-ил-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (25f)
3
2
В инертной атмосфере при комнатной температуре добавляли раствор DIAD (539 мкл, 2.74 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) по каплям в раствор бензил 3-гидрокси-5-оксазол-2-ил-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (25e) (2.28 ммоль) в сухом ТГФ (23 мл) в присутствии N-аллилокси-2-нитро-бензолсульфонамида (813 мг, 3.15 ммоль) и PPh (718 мг, 2.74 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре, реакционную смесь упаривали в вакууме и очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (толуол/ацетон от 100/0 до 70/30), затем методом хроматографии на обращенно-фазной колонке C18 (HO/ACN от 80/20 до 0/100), получая бензил-3-[аллилокси-(2-нитрофенил)сульфонил-амино]-5-оксазол-2-ил-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (25f) (1.08 г, 2.00 ммоль, 88%) в виде белой пены.
+
MS m/z ([M+H]) 541.
Стадия 6: получение промежуточного бензил 3-(аллилоксиамино)-5-оксазол-2-ил-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (25g)
2
3
В инертной атмосфере добавляли KCO (481 мг, 3.48 ммоль) в раствор бензил-3-[аллилокси-(2-нитрофенил)сульфонил-амино]-5-оксазол-2-ил-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (25f) (251 мг, 0.464 ммоль) в безводном ACN (8 мл) в присутствии PhSH (238 мкл, 2.32 ммоль). После перемешивания в течение 12 часов при комнатной температуре, реакционную смесь фильтровали через целит, и осадок на фильтре промывали дихлорметаном (10 мл). Фильтрат упаривали, и полученный сырой остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (толуол/ацетон от 100/0 до 80/20), получая бензил 3-(аллилоксиамино)-5-оксазол-2-ил-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (25g) (138 мг, 0.388 ммоль, 84%) в виде желтой пены.
+
MS m/z ([M+H]) 356.
Стадия 7: получение промежуточного N-аллилокси-5-оксазол-2-ил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-амина (25h)
3
2
4
2
В инертной атмосфере добавляли TMSI (87 мкл, 0.582 ммоль) в раствор бензил 3-(аллилоксиамино)-5-оксазол-2-ил-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (25g) (138 мг, 0.388 ммоль) в безводном ДХМ (3.9 мл). После перемешивания в течение 3 часов при комнатной температуре, реакционную смесь фильтровали через целит, и осадок на фильтре промывали дихлорметаном (10 мл). Фильтрат упаривали и полученный сырой остаток разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO (15 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (15 мл). Органический слой сушили над NaSO, фильтровали и сушили при пониженном давлении. Полученный сырой остаток очищали методом флэш-хроматографии на обращенно-фазной колонке C18 (HO/ACN от 98/2 до 30/70), получая N-аллилокси-5-оксазол-2-ил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-амин (25h) (81 мг, 0.366 ммоль, 94%) в виде бесцветного масла.
+
MS m/z ([M+H]) 222.
Стадия 8: получение промежуточного 6-аллилокси-3-оксазол-2-ил-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-7-она (25i)
3
2
4
2
В инертной атмосфере растворяли N-аллилокси-5-оксазол-2-ил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-амин (25h) (80 мг, 0.362 ммоль) в безводном ACN (30 мл) и охлаждали до 0°C на ледяной бане. Добавляли триэтиламин (TEA) (201 мкл, 1.45 ммоль) затем дифосген (24 мкл, 0.199 ммоль, растворен в 5 мл безводного ACN). После перемешивания в течение 1 часа при 0°C и 3 часов при комнатной температуре, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом (15 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO (5 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (5 мл), и объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали и сушили при пониженном давлении. Сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на обращенно-фазной колонке C18 (HO/ACN от 80/20 до 0/100), получая 6-аллилокси-3-оксазол-2-ил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (25i) (19 мг, 0.077 ммоль, 21%).
+
MS m/z ([M+H]) 248.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.17 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.56-3.54 (м, 1H), 4.07-4.17 (м, 2H), 4.34-4.51 (м, 3H), 5.31-5.45 (м, 2H), 5.97-6.14 (м, 1H), 7.16 (д, J = 0.7 Гц, 1H), 7.17-7.19 (м, 1H), 7.62 (д, J = 0.7 Гц, 1H).
Стадия 9: получение промежуточного трифенил-(пропенил)-фосфония [3-(оксазол-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (25j)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 6), промежуточный 6-аллилокси-3-оксазол-2-ил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (25i) (19 мг, 0.077 ммоль) превращали в трифенил-(пропенил)-фосфония [3-(оксазол-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (25j) после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 0/100).
-
MS m/z ([M-H]) 286.
+
MS m/z ([M+H]) 303 (трифенил-пропенил-фосфоний).
Стадия 10: получение натрия [3-(оксазол-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 25)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), трифенил-(пропенил)-фосфония [3-(оксазол-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (25j) превращали, после ионообменной хроматографии (колонка Dowex в натриевой форме), в натрия [3-(оксазол-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 25) (3.9 мг, 0.013 ммоль, 17% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества, после лиофилизации.
-
MS m/z ([M-H]) 286.
1
2
H ЯМР (400 МГц, DO): δ (м.д.) 3.23 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.45-3.53 (м, 1H), 3.96 (дд, J = 17.8/1.5 Гц, 1H), 4.05 (дд, J = 17.8/2.0 Гц, 1H), 4.34 (дд, J = 5.2/2.5 Гц, 1H), 6.97 (д, J = 0.8 Гц, 1H), 6.99-7.04 (м, 1H), 7.62 (д, J = 0.8 Гц, 1H).
Пример 26: синтез натрия [3-(изоксазол-4-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 1-бензил-5-изоксазол-4-ил-2,6-дигидропиридин-3-она (26a)
2
3
3
4
В герметично закрытой колбе растворяли (1-бензил-5-оксо-2,6-дигидропиридин-3-ил) трифторметансульфонат (25b) (750 мг, 2.24 ммоль) и 4-изоксазолбороновой кислоты пинаколовый эфир (1.62 г, 3.58 ммоль.) в безводном ТГФ (23 мл) в присутствии CsCO (1.46 г, 4.47 ммоль). Полученную суспензию дегазировали аргоном в течение 10 мин и добавляли Pd(PPh) (124 мг, 0.108 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 55°C в течение 30 мин до полного исчезновения исходного вещества (25b). Полученную смесь фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (толуол/ацетон от 100/0 до 70/30), получая целевой продукт сочетания 1-бензил-5-изоксазол-4-ил-2,6-дигидропиридин-3-он (26a) (445 мг, 1.74 ммоль, 78%) в виде желтого масла.
+
MS m/z ([M+H]) 255.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.31 (ушир.с, 2H), 3.56 (с, 2H), 3.80 (с, 2H), 6.40 (т, J = 1.4 Гц, 1H), 7.34-7.42 (м, 5H), 8.49 (с, 1H), 8.60 (с, 1H).
Стадия 2: получение промежуточного бензил 3-изоксазол-4-ил-5-оксо-2,6-дигидропиридин-1-карбоксилата (26b)
2
1-Бензил-5-изоксазол-4-ил-2,6-дигидропиридин-3-он (26a) (601 мг, 2.36 ммоль) растворяли в ДХЭ (20 мл) и добавляли бензил хлорформиат (1.7 мл, 11.82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, и полученный сырой остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (толуол/ацетон от 100/0 до 70/30) и методом хроматографии на обращенно-фазной колонке C18 (HO/ACN 80/20 to 0/100), получая бензил 3-изоксазол-4-ил-5-оксо-2,6-дигидропиридин-1-карбоксилат (26b) (632 мг, 2.12 ммоль, 90%).
+
MS m/z ([M+H]) 299.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ (м.д.) 4.26 (с, 2H), 4.57 (ушир.с, 2H), 5.21 (с, 2H), 6.43 (т, J = 1.7 Гц, 1H), 7.32-7.42 (м, 5H), 8.53 (с, 1H), 8.77 (ушир.с, 1H).
Стадия 3: получение промежуточного бензил 3-гидрокси-5-изоксазол-4-ил-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (26c)
4
2
4
Бензил 3-изоксазол-4-ил-5-оксо-2,6-дигидропиридин-1-карбоксилат (26b) (632 мг, 2.12 ммоль) растворяли в MeOH (20 мл) при 0°C. Добавляли NaBH (96 мг, 2.54 ммоль) небольшими порциями, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 5 мин. Реакционную смесь упаривали в вакууме примерно до 4-5 мл MeOH, затем разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над NaSO, фильтровали и упаривали. Остаток от упаривания - бензил 3-гидрокси-5-изоксазол-4-ил-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (26c) - использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
+
MS m/z ([M+H]) 301.
Стадия 4: получение промежуточного бензил-3-[аллилокси-(2-нитрофенил)сульфонил-амино]-5-изоксазол-4-ил-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (26d)
Применяя методику, описанную в Примере 25 (стадия 5), промежуточный бензил 3-гидрокси-5-изоксазол-4-ил-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (26c) (2.10 ммоль) превращали в бензил-3-[аллилокси-(2-нитрофенил)сульфонил-амино]-5-изоксазол-4-ил-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (26d) в виде желтой пены (632 мг, 1.17 ммоль, 56%), после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 90/10 до 50/50).
+
MS m/z ([M+H]) 541.
Стадия 5: получение промежуточного бензил 3-(аллилоксиамино)-5-изоксазол-4-ил-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (26e)
2
Применяя методику, описанную в Примере 25 (стадия 6), промежуточный бензил-3-[аллилокси-(2-нитрофенил)сульфонил-амино]-5-изоксазол-4-ил-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (26d) (632 мг, 1.17 ммоль) превращали в бензил 3-(аллилоксиамино)-5-изоксазол-4-ил-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (26e) (92 мг, 0.259 ммоль, 22%) в виде желтой пены, после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (толуол/ацетон от 100/0 до 80/20) и методом хроматографии на обращенно-фазной колонке C18 (HO/ACN от 80/20 до 15/85).
+
MS m/z ([M+H]) 356.
Стадия 6: получение промежуточного N-аллилокси-5-изоксазол-4-ил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-амина (26f)
2
Применяя методику, описанную в Примере 25 (стадия 7), промежуточный бензил 3-(аллилоксиамино)-5-изоксазол-4-ил-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (25e) (92 мг, 0.259 ммоль) превращали в N-аллилокси-5-изоксазол-4-ил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-амин (26f) (45 мг, 0.203 ммоль, 79%) в виде желтоватого масла, после очистки методом хроматографии на обращенно-фазной колонке C18 (HO/ACN 98/2 to 30/70).
+
MS m/z ([M+H]) 222.
Стадия 7: получение промежуточного 6-аллилокси-3-изоксазол-4-ил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (26g)
2
Применяя методику, описанную в Примере 25 (стадия 8), промежуточный N-аллилокси-5-изоксазол-4-ил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-амин (26f) (45 мг, 0.203 ммоль) превращали в 6-аллилокси-3-изоксазол-4-ил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (26g) (9 мг, 0.036 ммоль, 18%) после очистки методом хроматографии на обращенно-фазной колонке C18 (HO/ACN от 100/0 до 20/80).
+
MS m/z ([M+H]) 248.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.17 (д, J = 10.6 Гц, 1H), 3.54-3.60 (м, 1H), 3.94 (дд, J = 17.3/2.2 Гц, 1H), 4.02 (дд, J = 5.3/2.2 Гц, 1H), 4.08 (дд, J = 17.3/0.9 Гц, 1H), 4.36-4.50 (м, 2H), 5.29-5.42 (м, 2H), 5.97-6.08 (м, 1H), 6.54-6.58 (м, 1H), 8.34 (с, 2H).
Стадия 8: получение промежуточного трифенил-(пропенил)-фосфония [3-(изоксазол-4-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (26h)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 6), промежуточный 6-аллилокси-3-изоксазол-4-ил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (26g) (9 мг, 0.036 ммоль) превращали в трифенил-(пропенил)-фосфония [3-(изоксазол-4-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (26h) после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 0/100).
-
MS m/z ([M-H]) 286.
Стадия 9: получение натриевой соли [3-(изоксазол-4-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 26)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), трифенил-(пропенил)-фосфония [3-(изоксазол-4-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (26h) превращали, после ионообменной хроматографии (колонка Dowex в натриевой форме), в натрия [3-(изоксазол-4-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 26) (3.8 мг, 0.012 ммоль, 34% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества, после лиофилизации.
-
MS m/z ([M-H]) 286.
1
2
H ЯМР (400 МГц, DO): δ (м.д.) 3.36 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.58 (дд, J = 11.4/2.4 Гц, 1H), 3.96 (дд, J = 17.7/0.6 Гц, 1H), 4.11 (дд, J = 17.7/2.2 Гц, 1H), 4.36 (дд, J = 5.3/2.7 Гц, 1H), 6.57-6.64 (м, 1H), 8.56 (с, 1H), 8.59 (с, 1H).
Пример 27: синтез натрия [3-(1,3-бензотиазол-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 5-(1,3-бензотиазол-2-ил)-1-бензил-2,6-дигидропиридин-3-она (27a)
3
4
В герметично закрытой колбе растворяли (1-бензил-5-оксо-2,6-дигидропиридин-3-ил) трифторметансульфонат (25b) (1.51 г, 4.503 ммоль) и 2-(трибутилстаннил)-1,3-бензотиазол (2.1 г, 4.954 ммоль) в безводном ДМФА (45 мл). Полученный раствор дегазировали аргоном в течение 10 мин, и последовательно добавляли CuI (I) (0.858 г, 4.503 ммоль) и Pd(Ph) (0.520 г, 0.45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 45 мин до полного исчезновения исходного вещества (25b). Реакционную смесь фильтровали через Isolute Si-TMT, фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (толуол/ацетон от 100/0 до 70/30), получая целевой продукт сочетания 5-(1,3-бензотиазол-2-ил)-1-бензил-2,6-дигидропиридин-3-он (27a) (0.761 г, 2.375 ммоль, 53%) в виде желтого твердого вещества.
+
MS m/z ([M+H]) 321.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.28 (ушир.с, 2H), 3.84 (с, 2H), 4.05 (ушир.с, 2H), 6.79 (т, J = 1.7 Гц, 1H), 7.28-7.37 (м, 5H), 7.44-7.54 (м, 2H), 7.87-7.94 (м, 1H), 8.03-8.09 (м, 1H).
Стадия 2: получение промежуточного бензил 3-(1,3-бензотиазол-2-ил)-5-оксо-2,6-дигидропиридин-1-карбоксилата (27b)
Применяя методику, описанную в Примере 26 (стадия 2), промежуточный 5-(1,3-бензотиазол-2-ил)-1-бензил-2,6-дигидропиридин-3-он (27a) (761 мг, 2.375 ммоль) превращали в бензил 3-(1,3-бензотиазол-2-ил)-5-оксо-2,6-дигидропиридин-1-карбоксилат (27b) (621 мг, 1.704 ммоль, 72%) в виде желтого твердого вещества, после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат от 100/0 до 70/30).
+
MS m/z ([M+H]) 365.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 4.32 (ушир.с, 2H), 5.02 (ушир.с, 2H), 5.23 (ушир.с, 2H), 6.82 (т, J = 1.8 Гц, 1H), 7.32-7.39 (м, 5H), 7.46-7.58 (м, 2H), 7.91-7.94 (м, 1H), 8.10-8.13 (м, 1H).
Стадия 3: получение промежуточного бензил 5-(1,3-бензотиазол-2-ил)-3-гидрокси-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (27c)
4
2
4
Бензил 3-(1,3-бензотиазол-2-ил)-5-оксо-2,6-дигидропиридин-1-карбоксилат (27b) (0.798 г, 2.19 ммоль) растворяли в смеси ТГФ/MeOH 1/5 (26 мл) при 0°C. Добавляли небольшими порциями NaBH (99 мг, 2.628 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Реакционную смесь упаривали в вакууме примерно до 4-5 мл MeOH, затем разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над NaSO, фильтровали и упаривали. Полученный сырой остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/EtOAc от 95/5 до 40/60), получая бензил 5-(1,3-бензотиазол-2-ил)-3-гидрокси-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (27c) (434 мг, 1.184 ммоль, 54%) в виде желтой смолы.
+
MS m/z ([M+H]) 367.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.53-3.96 (м, 2H), 4.40-4.78 (м, 3H), 5.20 (с, 2H), 6.74-6.79 (м, 1H), 7.30-7.49 (м, 7H), 7.82-7.85 (м, 1H), 7.98-8.01 (м, 1H).
Стадия 4: получение промежуточного бензил-3-[аллилокси-(2-нитрофенил)сульфонил-амино]-5-(1,3-бензотиазол-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (27d)
2
Применяя методику, описанную в Примере 25 (стадия 5), промежуточный бензил 5-(1,3-бензотиазол-2-ил)-3-гидрокси-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (27c) (434 мг, 1.184 ммоль) превращали в бензил-3-[аллилокси-(2-нитрофенил)сульфонил-амино]-5-(1,3-бензотиазол-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (27d) (631 мг, 1.040 ммоль, 88%) в виде белой пены, после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/EtOAc от 100/0 до 50/50), затем методом хроматографии на обращенно-фазной колонке C18 (HO/ACN от 70/30 до 0/100).
+
+
MS m/z ([M+H]) 607, ([2M+H]) 1213.
Стадия 5: получение промежуточного бензил 3-(аллилоксиамино)-5-(1,3-бензотиазол-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (27e)
Применяя методику, описанную в Примере 25 (стадия 6), промежуточный бензил-3-[аллилокси-(2-нитрофенил)сульфонил-амино]-5-(1,3-бензотиазол-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (27d) (752 мг, 1.24 ммоль) превращали в бензил 3-(аллилоксиамино)-5-(1,3-бензотиазол-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (27e) (355 мг, 0.842 ммоль, 68%) в виде желтой смолы, после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/EtOAc от 100/0 до 0/100).
+
+
MS m/z ([M+H]) 422, ([2M+H]) 843.
Стадия 6: получение бензил 3-[аллилокси(хлоркарбонил)амино]-5-(1,3-бензотиазол-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (27f)
2
4
В раствор бензил 3-(аллилоксиамино)-5-(1,3-бензотиазол-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (27e) (302 мг, 0.716 ммоль) в безводном ДХМ (7.2 мл) при 0°C в атмосфере азота добавляли триэтиламин (TEA) (200 мкл, 1.433 ммоль), затем дифосген (112 мкл, 0.931 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 5 минут, разбавляли дихлорметаном (10 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (5 мл). Органический слой сушили над NaSO и упаривали в вакууме, получая бензил 3-[аллилокси(хлоркарбонил)амино]-5-(1,3-бензотиазол-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (27f), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
+
MS m/z ([M+H]) 484/486.
Стадия 7: получение промежуточного 6-аллилокси-3-(1,3-бензотиазол-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (27g)
В атмосфере азота ТФУК (5.8 мл) добавляли по каплям в раствор бензил 3-[аллилокси(хлоркарбонил)амино]-5-(1,3-бензотиазол-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (27f) (0.716 ммоль) в безводном ДХМ (1.4 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, реакционную смесь нагревали 20 часов при 40°C. Реакционную смесь упаривали в вакууме и напрямую очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/EtOAc от 100/ 0 до 50/50), получая 6-аллилокси-3-(1,3-бензотиазол-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (27g) (85.6 мг, 0.273 ммоль, 38% за 2 стадии) в виде оранжевой смолы.
+
+
MS m/z ([M+H]) 314, ([2M+H]) 627.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.21 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.62 (дд, J = 10.9/2.9 Гц, 1H), 4.14 (дд, J = 5.2/2.7 Гц, 1H), 4.31 (дд, J = 18.0/2.1 Гц, 1H), 4.42-4.57 (м, 3H), 5.31-5.42 (м, 2H), 5.96-6.10 (м, 1H), 7.15 (м, 1H), 7.37-7.49 (м, 2H), 7.82-7.85 (м, 1H), 7.96-7.99 (м, 1H).
Стадия 8: получение промежуточного трифенил-(пропенил)-фосфония [3-(1,3-бензотиазол-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (27h)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 6), промежуточный 6-аллилокси-3-(1,3-бензотиазол-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (27g) (98 мг, 0.313 ммоль) превращали в трифенил-(пропенил)-фосфония [3-(1,3-бензотиазол-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (27h) после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 0/100).
-
MS m/z ([M-H]) 352.
+
MS m/z ([M+H]) 303 (трифенил-пропенил-фосфоний).
Стадия 9: получение натрия [3-(1,3-бензотиазол-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 27)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), трифенил-(пропенил)-фосфония [3-(1,3-бензотиазол-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (27h) превращали, после ионообменной хроматографии (колонка Dowex в натриевой форме), в натрия [3-(1,3-бензотиазол-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 27) (53 мг, 0.141 ммоль, 45% за 3 стадии) в виде белого твердого вещества, после лиофилизации.
+
MS m/z ([M+H]) 354.
-
MS m/z ([M-H]) 352.
1
2
H ЯМР (300 МГц, DO): δ (м.д.) 3.41 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.73 (дд, J = 11.4/2.9 Гц, 1H), 4.22 (д, J = 1.7 Гц, 2H), 4.57 (дд, J = 5.3/2.6 Гц, 1H), 7.14 (дд, J = 5.4/1.3 Гц, 1H), 7.39-7.48 (м, 2H), 7.61-7.65 (м, 1H), 7.79-7.82 (м, 1H).
Пример 28: синтез натрия [3-(1-метил-6-оксо-3-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 1-бензил-5-(1-метил-6-оксо-3-пиридил)-2,6-дигидропиридин-3-она (28a)
Применяя методику, описанную в Примере 26 (стадия 1), промежуточный (1-бензил-5-оксо-2,6-дигидропиридин-3-ил) трифторметансульфонат (25b) (800 мг, 2.39 ммоль) превращали в 1-бензил-5-(1-метил-6-оксо-3-пиридил)-2,6-дигидропиридин-3-он (28a) (395 мг, 1.34 ммоль, 56%) в виде желтого масла, используя 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-он (785 мг, 3.34 ммоль), после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/iPrOH от 100/0 до 80/20).
+
MS m/z ([M+H]) 295.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.25 (ушир.с, 2H), 3.54 (ушир.с, 2H), 3.59 (с, 3H), 3.78 (ушир.с, 2H), 6.33 (т, J = 1.5 Гц, 1H), 6.63 (д, J = 9.5 Гц, 1H), 7.31-7.41 (м, 5H), 7.47 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 7.52 (дд, J = 9.5/2.7 Гц, 1H).
Стадия 2: получение промежуточного бензил 3-(1-метил-6-оксо-3-пиридил)-5-оксо-2,6-дигидропиридин-1-карбоксилата (28b)
1-бензил-5-(1-метил-6-оксо-3-пиридил)-2,6-дигидропиридин-3-он (28a) (395 мг, 1.34 ммоль) растворяли в ДХЭ (15 мл) и добавляли CbzCl (0.67 мл, 4.70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 1 час при 55°C. Реакционную смесь упаривали в вакууме, и полученный сырой остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (толуол/ацетон от 100/0 до 50/50), получая бензил 3-(1-метил-6-оксо-3-пиридил)-5-оксо-2,6-дигидропиридин-1-карбоксилат (28b) (341 мг, 1.01 ммоль, 75%).
+
MS m/z ([M+H]) 339.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.62 (с, 3H), 4.22 (ушир.с, 2H), 4.56 (ушир.с, 2H), 5.21 (с, 2H), 6.37 (т, J = 1.6 Гц, 1H), 6.65 (д, J = 9.6 Гц, 1H), 7.31-7.44 (м, 5H), 7.53-7.75 (м, 2H).
Стадия 3: получение промежуточного бензил 3-гидрокси-5-(1-метил-6-оксо-3-пиридил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (28c)
3
4
2
4
Бензил 3-(1-метил-6-оксо-3-пиридил)-5-оксо-2,6-дигидропиридин-1-карбоксилат (28b) (341 мг, 1.01 ммоль) растворяли в MeOH (10 мл) и ТГФ (3 мл) при 0°C с гептагидратом CeCl (431 мг, 1.16 ммоль). NaBH (44 мг, 1.16 ммоль) добавляли небольшими порциями, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин. Реакционную смесь упаривали в вакууме примерно до 4-5 мл MeOH, затем разбавляли этилацетатом. Полученную смесь фильтровали, охлаждали до 0°C. Значение pH доводили до 4-5 добавление 0.2н. водного раствора HCl. Органический слой сушили над NaSO, фильтровали и упаривали. Полученный бензил 3-гидрокси-5-(1-метил-6-оксо-3-пиридил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (28c) (341 мг, 1.00 ммоль, 99%) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
+
MS m/z ([M+H]) 341.
Стадия 4: получение промежуточного бензил-3-[аллилокси-(2-нитрофенил)сульфонил-амино]-5-(1-метил-6-оксо-3-пиридил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (28d)
Применяя методику, описанную в Примере 25 (стадия 5), промежуточный бензил 3-гидрокси-5-(1-метил-6-оксо-3-пиридил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (28c) (1.00 ммоль) превращали в бензил-3-[аллилокси-(2-нитрофенил)сульфонил-амино]-5-(1-метил-6-оксо-3-пиридил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (28d) (431 мг, 0.74 ммоль, 74%) в виде желтой пены, после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/iPrOH от 100/0 до 70/30).
+
MS m/z ([M+H]) 581.
Стадия 5: получение промежуточного бензил 3-(аллилоксиамино)-5-(1-метил-6-оксо-3-пиридил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (28e)
2
Применяя методику, описанную в Примере 25 (стадия 6), промежуточный бензил-3-[аллилокси-(2-нитрофенил)сульфонил-амино]-5-(1-метил-6-оксо-3-пиридил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (28d) (431 мг, 0.74 ммоль) превращали в бензил 3-(аллилоксиамино)-5-(1-метил-6-оксо-3-пиридил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (28e) (199 мг, 0.503 ммоль, 68%) в виде желтой пены, после очистки методом хроматографии на обращенно-фазной колонке C18 (HO/ACN от 90/10 до 0/100).
+
MS m/z ([M+H]) 396.
Стадия 6: получение промежуточного N-аллилокси-N-[1-метил-5-(1-метил-6-оксо-3-пиридил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-3-ил]карбамоил хлорида (28f)
2
4
2
4
2
В инертной атмосфере, дифосген (79 мкл, 0.654 ммоль) добавляли в раствор бензил 3-(аллилоксиамино)-5-(1-метил-6-оксо-3-пиридил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (28e) (199 мг, 0.503 ммоль) в безводном ДХМ (5 мл) при 0°C в присутствии триэтиламина (TEA) (140 мкл, 1.01 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре, реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (5 мл) и промывали 2M водным раствором NaHPO (3 мл). Органический слой сушили над NaSO, фильтровали и упаривали. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на обращенно-фазной колонке C18 (HO/ACN от 98/2 до 50/50), получая N-аллилокси-N-[1-метил-5-(1-метил-6-оксо-3-пиридил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-3-ил]карбамоил хлорид (28f) (183 мг, 0.400 ммоль, 80%) в виде светло-желтой пены.
+
MS m/z ([M+H]) 458/460.
Стадия 7: получение промежуточного 6-аллилокси-3-(1-метил-6-оксо-3-пиридил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (28g)
2
4
2
4
2
В инертной атмосфере, промежуточный N-аллилокси-N-[1-метил-5-(1-метил-6-оксо-3-пиридил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-3-ил]карбамоил хлорид (28f) (120 мг, 0.262 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (2.6 мл). Добавляли TBDMSOTf (237 мкл, 1.31 ммоль) и полученный раствор нагревали до 45°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, добавляли триэтиламин (TEA) (1.18 мл, 8.50 ммоль) и упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли дихлорметаном (5 мл) и промывали 2M водным раствором NaHPO (3 мл). Органический слой сушили над NaSO, фильтровали, сушили при пониженном давлении, и полученный сырой остаток очищали методом хроматографии на обращенно-фазной колонке C18 (HO/ACN от 98/2 до 50/50), получая 6-аллилокси-3-(1-метил-6-оксо-3-пиридил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (28g) (41 мг, 0.143 ммоль, 54%).
+
MS m/z ([M+H]) 288.
Стадия 8: получение натрия [3-(1-метил-6-оксо-3-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 28)
3
4
2
В раствор 6-аллилокси-3-(1-метил-6-оксо-3-пиридил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (28g) (40 мг, 0.140 ммоль и ледяной уксусной кислоты (16 мкл, 0.279 ммоль) в безводном ДХМ (2.8 мл) ) в инертной атмосфере добавляли в один прием Pd(Ph) (81 мг, 0.070 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре реакция завершалась. В полученный раствор добавляли безводный пиридин (2.8 мл), затем комплекс триоксида серы с пиридином (111 мг, 0.698 ммоль), и полученную суспензию защищали от света и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь упаривали в вакууме, разбавляли дихлорметаном и фильтровали. Фильтрат сушили в вакууме, разводили в ацетонитриле (0.5 мл) и наносили на колонку Dowex в натриевой форме (Dowex 50WX8 водородная форма, промытая 2н. водным раствором NaOH и затем промытая водой до нейтрального значения рН). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, замораживали и лиофилизовывали, получая смесь целевого соединения в виде натриевой соли и несульфатированного соединения (16 мг). Данную смесь разбавляли пиридином и добавляли комплекс триоксида серы с пиридином (52 мг, 0.324 ммоль). Полученную суспензию защищали от света и нагревали до 45°C в течение 60 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток разбавляли водой (5 мл) и упаривали примерно до 400 мкл. Полученную суспензию наносили на колонку Dowex в натриевой форме (Dowex 50WX8 водородная форма, промытая 2н. водным раствором NaOH и затем промытая водой до нейтрального значения рН). Нужные фракции объединяли, упаривали досуха и очищали методом хроматографии на обращенно-фазной колонке C18 (HO/ACN от 98/2 до 80/20). Объединенные фракции лиофилизовывали, получая натрия [3-(1-метил-6-оксо-3-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 28) (3.8 мг, 0.011 ммоль, 7%).
-
MS m/z ([M-H]) 326.
1
2
H ЯМР (400 МГц, DO): δ (м.д.) 3.29 (д, J = 11.1 Гц, 1H), 3.45 (с, 3H), 3.55 (дд, J = 11.1/2.4 Гц, 1H), 3.96 (д, J = 17.7 Гц, 1H), 4.08 (дд, J = 17.7/2.4 Гц, 1H), 4.35 (дд, J = 5.6/2.7 Гц, 1H), 6.48 (д, J = 9.4 Гц, 1H), 6.52-6.54 (м, 1H), 7.51 (д, J = 2.4 Гц, 1H), 7.61 (д, J = 9.4/2.4 Гц, 1H).
Пример 29: синтез натрия [4-(изотиазол-4-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 6-аллилокси-4-(изотиазол-4-ил)-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-7-она (29a)
2
3
3
4
В пробирке Wheaton (6-аллилокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (8a) (150 мг, 0.490 ммоль), 4-бром-изотиазол (121 мг, 0.735 ммоль), сухой CsCO (319 мг, 0.98 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (9.8 мл). Полученный раствор дегазировали аргоном в течение 5 мин и добавляли катализатор Pd(PPh)(113 мг, 0.098 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 4 часов при нагревании в микроволновой печи. Полученную смесь фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищали методом препаративной ТСХ (ДХМ/EtOAc 80/20), получая целевой продукт 6-аллилокси-4-(изотиазол-4-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (29a) (61.5 мг, 0.233 ммоль, 48%) в виде смолы.
+
MS m/z ([M+H]) 264.
-
MS m/z ([M-H]) 262.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.15 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.62 (дд, J = 10.8/ 3.0 Гц, 1H), 3.81-4.01 (м, 2H), 4.17-4.18 (м, 1H), 4.39-4.53 (м, 2H), 5.29-5.39 (м, 2H), 5.95-6.08 (м, 2H), 8.45 (с, 1H), 8.53 (с, 1H).
Стадия 2: получение промежуточного трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(изотиазол-4-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (29b)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 6), промежуточный 6-аллилокси-4-(изотиазол-4-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (29a) (61.5 мг, 0.233 ммоль) превращали в трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(изотиазол-4-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (29b) (95 мг) в виде аморфного твердого вещества после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 20/80).
+
MS m/z ([M+H]) 304.
-
MS m/z ([M-H]) 302.
+
MS m/z ([M+H]) 303 (трифенил-пропенил-фосфоний).
Стадия 3: получение натрия [4-(изотиазол-4-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 29)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(изотиазол-4-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (29b) (95 мг) превращали, после ионообменной хроматографии (колонка Dowex в натриевой форме), в натрия [4-(изотиазол-4-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 29) (48 мг, 0.147 ммоль, 63% за 2 стадии) в виде белого аморфного твердого вещества, после лиофилизации.
+
MS m/z ([M+H]) 304.
-
MS m/z ([M-H]) 302.
1
2
H ЯМР (300 МГц, DO): δ (м.д.) 3.47 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.74 (дд, J = 11.4/3.1 Гц, 1H), 3.86 (дд, J = 19.0/ 3.5 Гц, 1H), 4.04 (дд, J = 19.0/ 2.1 Гц, 1H), 4.76 (д, J = 3.6 Гц, 1H), 6.15 (с, 1H), 8.63 (с, 1H), 8.80 (с, 1H).
Пример 30: синтез натрия [4-(изотиазол-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 6-аллилокси-4-(изотиазол-5-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (30a)
2
3
3
4
2
2
4
В пробирке Wheaton (6-аллилокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (8a) (150 мг, 0.490 ммоль), 5-бром-изотиазол (121 мг, 0.735 ммоль), сухой CsCO (319 мг, 0.98 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (4.9 мл). Полученный раствор дегазировали аргоном в течение 5 мин и добавляли катализатор Pd(PPh)(113 мг, 0.098 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа 30 минут, и при 100°C в течение 2 часов при нагревании в микроволновой печи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органическую фазу сушили над NaSO, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищали методом препаративной ТСХ (циклогексан/EtOAc 40/60), получая целевой продукт 6-аллилокси-4-(изотиазол-5-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (30a) (64.8 мг, 0.246 ммоль, 50%) в виде бесцветной смолы.
+
MS m/z ([M+H]) 264.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.21 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.62 (дд, J = 10.9/ 3.0 Гц, 1H), 3.81-4.02 (м, 2H), 4.18-4.20 (м, 1H), 4.38-4.52 (м, 2H), 5.29-5.39 (м, 2H), 5.95-6.10 (м, 2H), 7.13 (д, J = 1.8 Гц, 1H), 8.39 (д, J = 1.8 Гц, 1H).
Стадия 2: получение промежуточного трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(изотиазол-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (30b)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 6), промежуточный 6-аллилокси-4-(изотиазол-5-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (30a) (65 мг, 0.246 ммоль) превращали в трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(изотиазол-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (30b) (79.3 мг) в виде аморфного твердого вещества после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 30/70).
+
MS m/z ([M+H]) 304.
-
MS m/z ([M-H]) 302.
+
MS m/z ([M+H]) 303 (трифенил-пропенил-фосфоний).
Стадия 3: получение натрия [4-(изотиазол-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 30)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(изотиазол-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (31b) превращали, после ионообменной хроматографии (колонка Dowex в натриевой форме), в натрия [4-(изотиазол-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 30) (36 мг, 0.111 ммоль, 45% за 2 стадии) в виде белого аморфного твердого вещества, после лиофилизации.
+
MS m/z ([M+H]) 304.
-
MS m/z ([M-H]) 302.
1
2
H ЯМР (300 МГц, DO): δ (м.д.) 3.50 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.74-3.79 (м, 1H), 3.90 (дд, J = 19.4/ 3.6 Гц, 1H), 4.06 (дд, J = 19.4/ 2.3 Гц, 1H), 4.76-4.77 (м, 1H), 6.15-6.30 (м, 1H), 7.37 (д, J = 1.9 Гц, 1H), 8.43 (д, J = 1.9 Гц, 1H).
Пример 31: синтез натрия [4-(тиазол-4-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 6-аллилокси-4-(тиазол-4-ил)-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-7-он (31a)
2
3
3
4
2
4
В пробирке Wheaton (6-аллилокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (8a) (114 мг, 0.372 ммоль), 4-бромтиазол (91 мг, 0.558 ммоль), сухой CsCO (242 мг, 0.74 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (3.7 мл). Полученный раствор дегазировали аргоном в течение 5 мин и добавляли катализатор Pd(PPh)(86 мг, 0.074 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 5 часов при нагревании в микроволновой печи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органическую фазу сушили над NaSO, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищали методом препаративной ТСХ (дихлорметан/EtOAc 60/40), получая целевой продукт 6-аллилокси-4-(тиазол-4-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (31a) (31 мг, 0.118 ммоль, 32%) в виде бесцветной смолы.
+
MS m/z ([M+H]) 264.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.21 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.63 (дд, J = 10.8/ 3.1 Гц, 1H), 3.85-4.04 (м, 2H), 4.36-4.49 (м, 2H), 4.52-4.53 (м, 1H), 5.26-5.36 (м, 2H), 5.93-6.06 (м, 1H), 6.36-6.39 (м, 1H), 7.22 (д, J = 1.9 Гц, 1H), 8.77 (д, J = 1.9 Гц, 1H).
Стадия 2: получение промежуточного трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(тиазол-4-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (31b)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 6), промежуточный 6-аллилокси-4-(тиазол-4-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (31a) (30 мг, 0.114 ммоль) превращали в трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(тиазол-4-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (31b) (34.6 мг) в виде аморфного твердого вещества после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 30/70).
+
MS m/z ([M+H]) 304.
-
MS m/z ([M-H]) 302.
+
MS m/z ([M+H]) 303 (трифенил-пропенил-фосфоний).
Стадия 3: получение натрия [4-(тиазол-4-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 31)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), трифенил-(пропенил)-фосфония [4-(тиазол-4-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (31b) (34.6 мг) превращали, после ионообменной хроматографии (колонка Dowex в натриевой форме), в натрия [4-(тиазол-4-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 31) (13 мг, 0.040 ммоль, 35% за 2 стадии) в виде белого аморфного твердого вещества, после лиофилизации.
-
MS m/z ([M-H]) 302.
1
2
H ЯМР (300 МГц, DO): δ (м.д.) 3.49 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.74-3.79 (м, 1H), 3.91 (дд, J = 19.1/ 3.6 Гц, 1H), 4.10 (дд, J = 19.1/ 2.2 Гц, 1H), 4.90-4.91 (м, 1H), 6.40-6.43 (м, 1H), 7.60 (д, J = 1.9 Гц, 1H), 8.98 (д, J = 1.9 Гц, 1H).
Пример 32: синтез натрия [4-[2-(аминометил)тиазол-5-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 6-аллилокси-4-[2-[(трет-бутоксикарбониламино) метил]тиазол-5-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (32a)
3
3
4
2
4
В пробирке Wheaton (6-аллилокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (8a) (269 мг, 0.879 ммоль), трет-бутил((2-бромтиазол-5-ил)метил)карбамат (309 мг, 1.054 ммоль), сухой CsCO (573 мг, 1.76 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (8.8 мл). Полученный раствор дегазировали аргоном в течение 5 мин и добавляли Pd(PPh) (203 мг, 0.176 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 5 часов при нагревании в микроволновой печи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органическую фазу сушили над NaSO, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/EtOAc от 70/30 до 30/70), получая целевой продукт 6-аллилокси-4-[2-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]тиазол-5-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (32a) (132 мг, 0.336 ммоль, 38%) в виде бесцветной смолы.
+
MS m/z ([M+H]) 393.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 1.39 (с, 9H), 3.08 (д, J = 11.0 Гц, 1H), 3.54 (дд, J = 11.0/3.0 Гц, 1H), 3.78 (дд, J = 19.4/2.4 Гц, 1H), 3.91 (дд, J = 19.4/3.4 Гц, 1H), 4.31-4.42 (м, 4H), 4.78-4.79 (м, 1H), 4.91 (ушир.с, 1H), 5.16-5.28 (м, 2H), 5.85-5.99 (м, 1H), 6.20-6.22 (м, 1H), 7.48-7.49 (м, 1H).
Стадия 2: получение промежуточного трифенил-(пропенил)фосфония [4-[2-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]тиазол-5-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (32b)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 6), промежуточный 6-аллилокси-4-[2-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]тиазол-5-ил]-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-7-он (32a) (150 мг, 0.382 ммоль) превращали в трифенил-(пропенил) фосфония [4-[2-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]тиазол-5-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (32b) в виде аморфного твердого вещества после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 30/70).
+
MS m/z ([M+H]) 432.
-
MS m/z ([M-H]) 431.
+
MS m/z ([M+H]) 303 (трифенил-пропенил-фосфоний).
Стадия 3: получение натрия [4-[2-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]тиазол-5-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (32c)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), трифенил-(пропенил) фосфония [4-[2-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]тиазол-5-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (32b) превращали, после ионообменной хроматографии (колонка Dowex в натриевой форме), в натрия [4-[2-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]тиазол-5-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (32c) (43.4 мг, 0.092 ммоль, 24% за 2 стадии) в виде белого аморфного твердого вещества, после лиофилизации.
-
MS m/z ([M-H]) 431.
1
2
H ЯМР (300 МГц, DO): δ (м.д.) 1.41 (с, 9H), 3.43 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.75-3.80 (м, 1H), 3.88 (дд, J = 19.6/3.6 Гц, 1H), 4.06 (дд, J = 19.6/2.3 Гц, 1H), 4.39 (с, 2H), 4.94 (дд, J = 2.8/1.2 Гц, 1H), 6.43 (с, 1H), 7.60 (ушир.с, 1H).
Стадия 4: получение [4-[2-(аминометил)тиазол-5-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфата (Пример 32)
2
В пробирке Wheaton натрия [4-[2-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]тиазол-5-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (32c) (20 мг, 48.4 мкмоль) растворяли в безводном ACN (0.485 мл) и добавляли TMSI (25 мкл, 0.174 ммоль). После 6 часов при комнатной температуре, выпавший осадок отфильтровывали и промывали холодным ацетонитрилом. Затем его очищали методом флэш-хроматографии на обращенно-фазной колонке C18 (HO/ACN 98/2), получая целевой [4-[2-(аминометил)тиазол-5-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфат (Пример 32) (3.4 мг, 10.2 мкмоль, 21%) в виде белого аморфного твердого вещества, после лиофилизации.
-
MS m/z ([M-H]) 331.
1
2
H ЯМР (300 МГц, DO): δ (м.д.) 3.49 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.72-4.16 (м, 3H), 4.42 (с, 2H), 4.97 (дд, J = 2.8/1.3 Гц, 1H), 6.59-6.62 (м, 1H), 7.82 (с, 1H).
Пример 33: синтез натрия [3-(4-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 1-бензил-5-бром-2,6-дигидропиридин-3-она (33a)
В круглодонной колбе объемом 250 мл в атмосфере азота, (1-бензил-5-оксо-2,6-дигидропиридин-3-ил) трифторметансульфонат (25b) (4.77 г, 14.22 ммоль) разбавляли ацетоном (142 мл). Добавляли безводный LiBr (3.71 г, 42.68 ммоль). Полученную светло-желтый раствор перемешивали в течение 2 часов при 45°C, затем упаривали досуха при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой упаривали в вакууме, затем разбавляли дихлорметаном и фильтровали через PTFE фильтр с размером пор 0.45 мкм. После упаривания получали 1-бензил-5-бром-2,6-дигидропиридин-3-он (33a) в виде желтого масла. После 1 ночи при -20°C, продукт представлял собой кристаллическое бледно-желтое твердое вещество, и его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
+
MS m/z ([M+H]) 266/268.
Стадия 2: получение промежуточного бензил 3-бром-5-оксо-2,6-дигидропиридин-1-карбоксилата (33b)
1-бензил-5-бром-2,6-дигидропиридин-3-он (33a) (14.22 ммоль) растворяли в ДХЭ (142 мл) и добавляли CbzCl (10.1 мл, 71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме (при низкой температуре ~30°C), и полученный сырой остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/EtOAc от 100/0 до 40/60), получая бензил 3-бром-5-оксо-2,6-дигидропиридин-1-карбоксилат (33b) (2.43 г, 7.83 ммоль, 55% за 2 стадии) в виде бесцветной смолы.
-
MS m/z ([M-H]) 308/310.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 4.17 (ушир.с, 2H), 4.52 (ушир.с, 2H), 5.18 (ушир.с, 2H), 6.60-6.61 (м, 1H), 7.36 (ушир.с, 5H).
Стадия 3: получение промежуточного бензил 5-бром-3-гидрокси-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (33c)
4
2
4
3-бром-5-оксо-2,6-дигидропиридин-1-карбоксилат (33b) (2.277 г, 7.342 ммоль) растворяли в смеси ТГФ/MeOH (2/1, 73 мл) при 0°C. NaBH (277 мг, 7.342 ммоль) добавляли небольшими порциями, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин. Реакционную смесь упаривали в вакууме для удаления избытка MeOH, затем разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над NaSO, фильтровали и упаривали. Промежуточный бензил 5-бром-3-гидрокси-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (33c) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
+
+
2
MS m/z ([M+H]) 312/314, ([M+H-HO]) 294/296.
Стадия 4: получение промежуточного бензил 3-[аллилокси-(2-нитрофенил)сульфонил-амино]-5-бром-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (33d)
3
В атмосфере азота при комнатной температуре, DIAD (1.73 мл, 8.81 ммоль) добавляли по каплям в раствор бензил 5-бром-3-гидрокси-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (33c) (7.342 ммоль) в сухом ТГФ (73 мл), в присутствии N-аллилокси-2-нитро-бензолсульфонамида (2.27 г, 8.81 ммоль) и PPh (2.31 г, 8.81 ммоль). После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь упаривали в вакууме и очищали методом хроматографии на силикагеле (гептан/EtOAc от 100/0 до 40/60), получая бензил 3-[аллилокси-(2-нитрофенил)сульфонил-амино]-5-бром-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (33d) в виде бесцветной смолы, загрязненный избытком непрореагировавшего N-аллилокси-2-нитро-бензолсульфонамида, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
+
MS m/z ([M+H]) 552/554.
Стадия 5: получение промежуточного бензил 3-(аллилоксиамино)-5-бром-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (33e)
Применяя методику, описанную в Примере 25 (стадия 6), промежуточный бензил 3-[аллилокси-(2-нитрофенил)сульфонил-амино]-5-бром-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (33d) (7.342 ммоль) превращали в бензил 3-(аллилоксиамино)-5-бром-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (33e) (2.04 г, 5.55 ммоль, 76% за 3 стадии) в виде бесцветной смолы, после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/ EtOAc от 100/0 до 40/60).
+
MS m/z ([M+H]) 367/369.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.31-3.44 (м, 1H), 3.65 (ушир.с, 1H), 3.93-4.42 (м, 5H), 5.12-5.40 (м, 5H), 5.89 (ушир.с, 1H), 6.13 (ушир.с, 1H), 7.34-7.37 (м, 5H).
Стадия 6: получение промежуточного бензил 3-[аллилокси(хлоркарбонил)амино]-5-бром-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (33f)
2
4
В раствор бензил 3-(аллилоксиамино)-5-бром-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (33e) (139 мг, 0.378 ммоль) в безводном ДХМ (3.8 мл) при 0°C в атмосфере азота добавляли триэтиламин (TEA) (106 мкл, 0.757 ммоль), затем дифосген (59 мкл, 0.492 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 5-10 минут, разбавляли дихлорметаном (10 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (4 мл). Органический слой сушили над NaSOи упаривали в вакууме, получая бензил 3-[аллилокси(хлоркарбонил)амино]-5-бром-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (33f), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
+
MS m/z ([M+H]) 429/431.
Стадия 7: получение промежуточного 6-аллилокси-3-бром-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (33g)
В атмосфере азота, метансульфоновую кислоту (0.443 мл, 6.82 ммоль) добавляли по каплям в раствор бензил 3-[аллилокси(хлоркарбонил)амино]-5-бром-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (33f) (0.341 ммоль) в безводном ДХМ (3.4 мл). После 2 часов при комнатной температуре, реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли триэтиламин (TEA) (2.4 мл, 17.05 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при 0°C, смесь упаривали и напрямую очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/EtOAc от 100/0 до 0/100), получая 6-аллилокси-3-бром-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-7-он (33g) (77.5 мг, 0.299 ммоль, 88% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.
+
MS m/z ([M+H]) 259/261.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.11 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.44 (ддд, J = 10.9/2.8/1.0 Гц, 1H), 3.82-4.01 (м, 3H), 4.34-4.47 (м, 2H), 5.28-5.38 (м, 2H), 5.93-6.06 (м, 1H), 6.58-6.62 (м, 1H).
Стадия 8: получение промежуточного 6-аллилокси-3-(4-пиридил)-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-7-она (33h)
2
3
2
2
В пробирке Wheaton 6-аллилокси-3-бром-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (33g) (78 мг, 0.301 ммоль), пиридин-4-бороновой кислоты пинаколовый эфир (86 мг, 0.421 ммоль), сухой CsCO (196 мг, 0.60 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (3 мл). Полученный раствор дегазировали аргоном в течение 5 мин и добавляли катализатор бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин) дихлорпалладий (II) (Pd(Amphos)Cl) (21 мг, 0.030 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 55°C в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали на смоле Si-TMT и упаривали при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищали методом флэш-хроматографии на обращенной фазе C-18 (HO/ACN от 98/2 до 20/80), получая 6-аллилокси-3-(4-пиридил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (33h) (48 мг, 0.185 ммоль, 62%) в виде прозрачной желтой смолы.
+
MS m/z ([M+H]) 258.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.12 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.50-3.59 (м, 1H), 4.00-4.24 (м, 3H), 4.35-4.48 (м, 2H), 5.28-5.38 (м, 2H), 5.94-6.07 (м, 1H), 6.82 (д, J = 5.2 Гц, 1H), 7.14-7.16 (м, 2H), 8.53-8.55 (м, 2H).
Стадия 9: получение трифенил-(пропенил)-фосфониевой соли [3-(4-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (33i)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 6), промежуточный 6-аллилокси-3-(4-пиридил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (33h) (48 мг, 0.185 ммоль) превращали в трифенил-(пропенил)-фосфония [3-(4-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (33i) после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 0/100, затем ацетон/iPrOH от 100/0 до 50/50).
-
MS m/z ([M-H]) 296.
+
MS m/z ([M+H]) 303 (трифенил-пропенил-фосфоний).
Стадия 10: получение натрия [3-(4-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 33)
Трифенил-(пропенил)-фосфония [3-(4-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (33i) наносили на колонку Dowex в натриевой форме (Dowex 50WX8 водородная форма, промытая 2н. водным раствором NaOH и затем промытая водой до нейтрального значения рН). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, замораживали и лиофилизовывали, получая натрия [3-(4-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 33) (6.1 мг, 0.019 ммоль, 10% за 3 стадии) в виде белого твердого вещества.
-
MS m/z ([M-H]) 296.
1
2
H ЯМР (300 МГц, DO): δ (м.д.) 3.43 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 3.69 (дд, J = 11.2/3.2 Гц, 1H), 4.15 (д, J = 18.3 Гц, 1H), 4.33 (дд, J = 17.7/2.2 Гц, 1H), 4.52 (дд, J = 5.4/2.7 Гц, 1H), 6.94-7.00 (м, 1H), 7.34-7.36 (м, 2H), 8.44-8.46 (м, 2H).
Пример 34: синтез натрия [3-имидазол-1-ил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 1-бензил-5-иодо-2,6-дигидропиридин-3-она (34a)
2
4
В круглодонной колбе объемом 1л в атмосфере азота, винил трифлат (25b) (16.1 г, 48.02 ммоль) разбавляли ацетоном (480 мл). Добавляли безводный LiI (12.9 г, 96.03 ммоль), и образовавшийся светло-желтый раствор перемешивали в течение 3.5 часов при 45°C. Его упаривали досуха при пониженном давлении. Остаток разбавляли дихлорметаном (350 мл), выпавшие в осадок соли отфильтровывали через слой целита. Фильтрат промывали водой (2 x 100 мл), сушили над NaSO. После упаривания получали 1-бензил-5-иод-2,6-дигидропиридин-3-он (34a) (15.3 г, 15.0 г теоретический выход) в виде бледно-желтого твердого вещества, после растирания.
+
MS m/z ([M+H]) 314.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.29 (ушир.с, 2H), 3.66 (ушир.с, 2H), 3.73 (ушир.с, 2H), 6.89 (т, J = 1.7 Гц, 1H), 7.29-7.37 (м, 5H).
Стадия 2: получение промежуточного 1-бензил-5-иод-3,6-дигидро-2H-пиридин-3-ола (34b)
4
2
4
В трехгорлой круглодонной колбе объемом 1л в атмосфере азота, 1-бензил-5-иод-2,6-дигидропиридин-3-он (34a) (15.3 г, 48.02 ммоль теоретически) растворяли в 5/1 смеси MeOH/ТГФ (0.16 M) и охлаждали до 0°C. Через 15 минут добавляли небольшими порциями NaBH (2.1 г, 55.2 ммоль) в течение 10 минут. Реакция полностью завершалась за 10 минут. Растворители удаляли при пониженном давлении и температуре окружающего воздуха примерно до 60 мл. Полученную смесь затем разбавляли дихлорметаном (500 мл) и промывали смесью сухого льда и воды (100 мл). Водный слой растворяли в дихлорметане (2 x 30 мл). Объединенные органические слои сушили над NaSO, упаривали досуха и неочищенный 1-бензил-5-иод-3,6-дигидро-2H-пиридин-3-ол (34b) (15.4 г, 15.1 теор.выход) получали в виде твердого вещества и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
+
MS m/z ([M+H]) 316.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ (м.д.) 2.36 (ушир.с, 1H), 2.57 (дд, J = 12.0/2.4 Гц, 1H), 2.86 (дд, J = 12.0/2.4 Гц, 1H), 3.04 (д, J = 16.3 Гц, 1H), 3.43 (д, J = 16.3 Гц, 1H), 3.61 (д, J = 11.5 Гц, 1H), 3.66 (д, J = 11.5 Гц, 1H), 3.99-4.06 (м, 1H), 6.52-6.57 (м, 1H), 7.28-7.38 (м, 5H).
Стадия 3: получение промежуточного N-аллилокси-N-(1-бензил-5-иод-3,6-дигидро-2H-пиридин-3-ил)-2-нитро-бензолсульфонамида (34c)
2
Применяя методику, описанную в Примере 33 (стадия 4), промежуточный 1-бензил-5-иод-3,6-дигидро-2H-пиридин-3-ол (34b) (15.4 г, 48.02 ммоль теоретически) превращали в N-аллилокси-N-(1-бензил-5-иод-3,6-дигидро-2H-пиридин-3-ил)-2-нитро-бензолсульфонамид (34c) после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtO от 100/0 до 40/60) (39.0 г, 26.7 г ожидаемый выход), загрязненный избытком непрореагировавшего N-аллилокси-2-нитро-бензолсульфонамида и восстановленного DIAD. Маслянистый остаток покрывали слоем холодного диизопропилового эфира, заставляя часть восстановленного DIAD выпасть в осадок. После отфильтровывания белого твердого осадка получали 34 г продукта, который использовали в следующей стадии.
+
MS m/z ([M+H]) 556.
Стадия 4: получение промежуточного N-аллилокси-1-бензил-5-иод-3,6-дигидро-2H-пиридин-3-амина (34d)
2
3
2
В атмосфере азота KCO (50.0 г, 360.1 ммоль) добавляли в раствор N-аллилокси-N-(1-бензил-5-иод-3,6-дигидро-2H-пиридин-3-ил)-2-нитро-бензолсульфонамида (34c) (48.02 ммоль теоретически) в ACN (400 мл) в присутствии PhSH (25.0 мл, 240.1 ммоль). После перемешивания в течение 3 часов при комнатной температуре, реакционную смесь фильтровали через целит, и осадок на фильтре промывали дихлорметаном (3 x 150 мл). Фильтрат упаривали и полученную желтую суспензию (60 г) выливали в гептан (500 мл), при этом восстановленный DIAD выпадал в осадок. После фильтрования и упаривания получали прозрачное желтое масло (51 г). Первая очистка методом флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtO от 100/0 до 40/60), с последующей второй очисткой (ДХМ 100%, затем ДХМ/EtOAc 15/85) дала целевой N-аллилокси-1-бензил-5-иод-3,6-дигидро-2H-пиридин-3-амин (34d) в виде светло-желтого твердого вещества, после растирания (12.2 г, 68% за 4 стадии).
+
MS m/z ([M+H]) 371.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ (м.д.) 2.48 (дд, J = 11.7/3.4 Гц, 1H), 2.96-3.08 (м, 2H), 3.34 (д, J = 16.5 Гц, 1H), 3.57 (ушир.с, 1H), 3.60 (д, J = 13.5 Гц, 1H), 3.65 (д, J = 13.5 Гц, 1H), 4.09-4.22 (м, 2H), 5.15-5.30 (м, 2H), 5.73 (ушир.с, 1H), 5.84-5.96 (м, 1H), 6.37-6.43 (м, 1H), 7.25-7.38 (м, 5H).
Стадия 5: получение промежуточного 6-аллилокси-3-иод-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (34e)
В 2-литровой трехгорлой круглодонной колбе, снабженной капельной воронкой и обратным холодильником, в инертной атмосфере разбавляли N-аллилокси-1-бензил-5-иод-3,6-дигидро-2H-пиридин-3-амин (34d) (12.2 г, 32.96 ммоль) в безводном ДХЭ (350 мл). Добавляли раствор трифосгена (12.7 г, 42.84 ммоль) в ДХЭ (150 мл) при комнатной температуре в течение 5 минут, и раствор перемешивали до превращения светло-желтого раствора в белую суспензию. Реакционную смесь затем нагревали при 55°C в течение 20 мин.
2
4
2
2
3
2
4
Затем добавляли по каплям раствор сухого NaI (49.2 г, 329.6 ммоль) в сухом ацетоне (170 мл), и желтая суспензия превращалась в коричневую суспензию, которую нагревали при 65°C в течение 25 мин. Осторожно прикапывали пиридин (66 мл, 823.9 ммоль) в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 65°C. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, разбавляли дихлорметаном (600 мл), фильтровали через целит и упаривали досуха при пониженном давлении. Коричневый остаток от упаривания разбавляли дихлорметаном (600 мл), фильтровали еще раз через целит и промывали 0.2M водным раствором NaHPO (2 x 200 мл) и 1М водным раствором NaSO (2 x 200 мл). Органический слой сушили над NaSO, упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт (14.5 г) очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/эфир от 100/0 до 40/60), получая 6-аллилокси-3-иод-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (34e) (7.1 г, 23.2 ммоль, 70%) в виде оранжевого масла. Также выделяли обратно 400 мг исходного соединения (34d).
+
MS m/z ([M+H]) 307.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.21 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.51-3.58 (м, 1H), 3.83-3.86 (м, 1H), 3.90 (дд, J = 18.0/2.2 Гц, 1H), 4.07 (дд, J = 18.0/1.4 Гц, 1H), 4.36-4.53 (м, 2H), 5.28-5.46 (м, 2H), 5.95-6.13 (м, 1H), 6.87-6.97 (м, 1H).
Стадия 6: получение промежуточного 6-аллилокси-3-имидазол-1-ил-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-7-она (34f)
2
3
2
В герметично закрытой пробирке объемом 2 мл в инертной атмосфере разбавляли 6-аллилокси-3-иод-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (34e) (10 мг, 0.033 ммоль) безводным ДМФА (650 мкл). Имидазол (5.6 мг, 0.082 ммоль), пролин (1.5 мг, 0.013 ммоль) и сухой CsCO (21.3 мг, 0.065 ммоль) добавляли последовательно, и смесь дегазировали аргоном 5 минут. Добавляли CuI (1.2 мг, 0.007 ммоль). Полученную голубую суспензию нагревали при 85°C, и она быстро становилась зеленой. Через 1.5 часа LCMS показал полное исчезновение исходного соединения. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном (3 мл) и фильтровали через PTFE фильтр с размером пор 0.20 мкм. Фильтрат выливали поверх упакованной улавливающей смолы TMT (500 мг) и элюировали дихлорметаном. Добавляли в раствор RP18 силикагель (200 мг). После упаривания при пониженном давлении, твердый остаток очищали методом хроматографии на обращенной фазе C-18 (HO/ACN от 95/5 до 50/50), получая целевой 6-аллилокси-3-имидазол-1-ил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (34f) (3 мг, 0.012 ммоль, 38%) в виде желтоватого масла.
+
MS m/z ([M+H]) 247.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.16 (д, J = 11.1 Гц, 1H), 3.58 (дд, J = 11.1/2.5 Гц, 1H), 4.06 (дд, J = 17.3/1.8 Гц, 1H), 4.12 (дд, J = 5.6/2.5 Гц, 1H), 4.27 (д, J = 17.3 Гц, 1H), 4.38-4.52 (м, 2H), 5.31-5.53 (м, 2H), 5.98-6.09 (м, 1H), 6.35-6.39 (м, 1H), 7.05 (ушир.с, 1H), 7.12 (ушир.с, 1H), 7.63 (ушир.с, 1H).
Стадия 7: получение натрия [3-имидазол-1-ил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 34)
3
4
В раствор 6-аллилокси-3-имидазол-1-ил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (34f) (3 мг, 0.010 ммоль) в безводном ДХМ (210 мкл) и ледяной уксусной кислоте (1.2 мкл, 0.023 ммоль) добавляли в один прием Pd(PPh) (6 мг, 0.005 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре в инертной атмосфере реакция была завершена. В полученный раствор добавляли безводный пиридин (210 мкл), затем комплекс триоксида серы с пиридином (8.3 мг, 0.052 ммоль), и полученную суспензию защищали от света и перемешивали в течение ночи до окончания сульфирования. Реакционную смесь фильтровали и упаривали в вакууме, разбавляли дихлорметаном и фильтровали. Остаток растворяли в ACN (500 мкл) и наносили на колонку Dowex в натриевой форме (Dowex 50WX8 водородная форма, промытая 2н. водным раствором NaOH и затем промытая водой до нейтрального значения рН). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, замораживали и лиофилизовывали, получая натрия [3-имидазол-1-ил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 34) (1.5 мг, 0.005 ммоль, 47% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества.
-
MS m/z ([M-H]) 285.
1
2
H ЯМР (300 МГц, DO): δ (м.д.) 3.46 (д, J = 11.1 Гц, 1H), 3.67 (дд, J = 11.1/2.5 Гц, 1H), 4.23 (д, J = 17.5 Гц, 1H), 4.36 (дд, J = 17.5/1.9 Гц, 1H), 4.52-4.58 (м, 1H), 6.58-6.60 (м, 1H), 7.07 (ушир.с, 1H), 7.34 (ушир.с, 1H), 7.88 (ушир.с, 1H).
Пример 35: синтез натрия [3-(оксазол-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 6-аллилокси-3-оксазол-5-ил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (35a)
2
3
3
4
В герметично закрытой пробирке объемом 25мл в инертной атмосфере разбавляли 6-аллилокси-3-иод-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (34e) (250 мг, 0.817 ммоль) безводным ТГФ (9 мл). Последовательно добавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)оксазол (203 мг, 1.307 ммоль) и сухой CsCO (266 мг, 0.817 ммоль), и смесь дегазировали аргоном в течение 5 мин. Добавляли Pd(PPh) (76 мг, 0.065 ммоль). Полученную желтую суспензию нагревали при 60°C, и она быстро становилась оранжевой. Через 5 часов LCMS показал полное исчезновение исходного соединения. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через PTFE фильтр с размером пор 0.20 мкм. Фильтрат выливали поверх упакованной улавливающей смолы TMT (500 мг) и элюировали дихлорметаном. Добавляли в раствор силикагель (3 г). После упаривания при пониженном давлении, твердый остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 70/30), получая 6-аллилокси-3-оксазол-5-ил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (35a) (186 мг, 0.752 ммоль, 92%) в виде желтого твердого вещества.
+
MS m/z ([M+H]) 248.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.16 (д, J = 11.1 Гц, 1H), 3.58 (дд, J = 11.1/2.5 Гц, 1H), 4.06 (дд, J = 17.3/1.8 Гц, 1H), 4.12 (дд, J = 5.6/2.5 Гц, 1H), 4.27 (д, J = 17.3 Гц, 1H), 4.38-4.52 (м, 2H), 5.31-5.53 (м, 2H), 5.98-6.09 (м, 1H), 6.74-6.77 (м, 1H), 6.98 (с, 1H), 7.82 (с, 1H).
Стадия 2: получение промежуточного трифенил-(пропенил)-фосфония [3-(оксазол-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (35b)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 6), промежуточный 6-аллилокси-3-оксазол-5-ил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (35a) (186 мг, 0.752 ммоль) превращали в трифенил-(пропенил)-фосфония [3-(оксазол-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (35b) после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 0/100).
-
MS m/z ([M-H]) 286.
+
MS m/z ([M+H]) 303 (трифенил-пропенил-фосфоний).
Стадия 3: получение натрия [3-(оксазол-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 35)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), трифенил-(пропенил)-фосфония [3-(оксазол-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (35b) превращали, после ионообменной хроматографии (колонка Dowex в натриевой форме), в натрия [3-(оксазол-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 35) (67 мг, 0.217 ммоль, 29% за 3 стадии) в виде белого твердого вещества, после лиофилизации.
-
MS m/z ([M-H]) 286.
1
2
H ЯМР (400 МГц, DO): δ (м.д.) 3.35 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.58-3.62 (м, 1H), 3.98 (дд, J = 17.8/1.5 Гц, 1H), 4.11 (дд, J = 17.8/2.0 Гц, 1H), 4.40 (дд, J = 5.2/2.5 Гц, 1H), 6.71-6.74 (м, 1H), 7.03 (с, 1H), 8.02 (с, 1H).
Пример 36: синтез натрия [3-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 1-бензил-5-оксо-2,6-дигидропиридин-3-карбонитрила (36a)
3
4
В герметично закрытой круглодонной колбе объемом 50мл в инертной атмосфере разбавляли (1-бензил-5-оксо-2,6-дигидропиридин-3-ил) трифторметансульфонат (25b) (1.6 г, 4.772 ммоль) в безводном ДМФА (23.9 мл). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 5 минут и добавляли цианид цинка (0.672 мг, 5.726 ммоль), затем Pd(PPh) (276 мг, 0.239 ммоль). Желтую суспензию нагревали при 60°C в течение 2 часов. Полученную коричневую смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита и промывали дихлорметаном. После упаривания фильтрата при пониженном давлении, полученный сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/EtOAc от 100/0 до 60/40), получая 1-бензил-5-оксо-2,6-дигидропиридин-3-карбонитрил (36a) (487.1 мг, 2.295 ммоль, 48%) в виде желтой смолы.
+
MS m/z ([M+H]) 213.
-
MS m/z ([M-H]) 211.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.27 (ушир.с, 2H), 3.39-3.42 (м, 2H), 3.71 (ушир.с, 2H), 6.60 (т, J = 2.0 Гц, 1H), 7.26-7.36 (м, 5H).
Стадия 2: получение промежуточного 1-бензил-3-гидрокси-3,6-дигидро-2H-пиридин-5-карбонитрила (36b)
3
4
2
4
1-бензил-5-оксо-2,6-дигидропиридин-3-карбонитрил (36a) (0.487 г, 2.294 ммоль) растворяли в смеси ТГФ/MeOH (2/1, 22.9 мл) при 0°C с гептагидратом CeCl (0.940 г, 2.524 ммоль). Добавляли NaBH (0.095 г, 2.524 ммоль) небольшими порциями, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин. Реакционную смесь упаривали в вакууме для удаления избытка MeOH, затем разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над NaSO, фильтровали и упаривали. Промежуточный 1-бензил-3-гидрокси-3,6-дигидро-2H-пиридин-5-карбонитрил (36b) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
+
+
2
MS m/z ([M+H]) 215, ([M+H-HO]) 197.
Стадия 3: получение промежуточного N-аллилокси-N-(1-бензил-5-циано-3,6-дигидро-2H-пиридин-3-ил)-2-нитро-бензолсульфонамида (36c)
3
В атмосфере азота при комнатной температуре добавляли DIAD (0.542 мл, 2.753 ммоль) по каплям в раствор 1-бензил-3-гидрокси-3,6-дигидро-2H-пиридин-5-карбонитрила (36b) (2.294 ммоль), растворенного в сухом ТГФ (22.9 мл), в присутствии N-аллилокси-2-нитро-бензолсульфонамида (652 мг, 2.523 ммоль) и PPh (722 мг, 2.753 ммоль). После перемешивания в течение 3 часов, реакционную смесь упаривали в вакууме и очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/EtOAc от 100/0 до 50/50), получая N-аллилокси-N-(1-бензил-5-циано-3,6-дигидро-2H-пиридин-3-ил)-2-нитро-бензолсульфонамид (36c) в виде прозрачной желтой смолы, загрязненной избытком непрореагировавшего N-аллилокси-2-нитро-бензолсульфонамида, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
+
MS m/z ([M+H]) 455.
Стадия 4: получение промежуточного 3-[аллилокси-(2-нитрофенил)сульфонил-амино]-1-бензил-N-гидрокси-3,6-дигидро-2H-пиридин-5-карбоксамидина (36d)
2
2
4
Раствор N-аллилокси-N-(1-бензил-5-циано-3,6-дигидро-2H-пиридин-3-ил)-2-нитро-бензолсульфонамида (36c) (1.73 ммоль), NHOH.HCl (162 мг, 2.33 ммоль) и триэтиламина (TEA) (1.30 мл, 9.33 ммоль) в MeOH (3.9 мл) и EtOH (3.9 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь упаривали в вакууме, разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Органический слой сушили над NaSO, фильтровали, упаривали и очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/EtOAc от 90/10 до 0/90), получая 3-[аллилокси-(2-нитрофенил)сульфонил-амино]-1-бензил-N-гидрокси-3,6-дигидро-2H-пиридин-5-карбоксамидин (36d) (415 мг, 0.851 ммоль, 49% за 3 стадии) в виде светло-желтой пены.
+
MS m/z ([M+H]) 488.
1
H ЯМР (300 МГц, MeOD): δ (м.д.) 2.36-2.64 (м, 2H), 3.00-3.12 (м, 1H), 3.24-3.50 (м, 2H), 3.66 (д, J = 12.9 Гц, 1H), 4.43-4.60 (м, 2H), 4.68-4.75 (м, 1H), 5.23-5.33 (м, 2H), 5.84-5.98 (м, 1H), 6.05 (ушир.с, 1H), 7.23-7.33 (м, 3H), 7.64-8.19 (м, 6H).
Стадия 5: получение промежуточного N-аллилокси-N-[1-бензил-5-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-3-ил]-2-нитро-бензолсульфонамида (36e)
3-[аллилокси-(2-нитрофенил)сульфонил-амино]-1-бензил-N-гидрокси-3,6-дигидро-2H-пиридин-5-карбоксамидин (36d) (396 мг, 0.812 ммоль) растворяли в триэтил ортоформиате (4.05 мл, 24.4 ммоль) с моногидратом пара-толуолсульфокислоты (15.5 мг, 0.081 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 2 часа при 50°C, затем упаривали в вакууме. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/EtOAc от 100/0 до 50/50), получая N-аллилокси-N-[1-бензил-5-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-3-ил]-2-нитро-бензолсульфонамид (36e) (294 мг, 0.591 ммоль, 73%) в виде бесцветной смолы.
+
MS m/z ([M+H]) 498.
1
H ЯМР (300 МГц, MeOD): δ (м.д.) 2.55-2.90 (м, 2H), 3.25-3.38 (м, 1H), 3.47-3.65 (м, 2H), 3.77 (д, J = 12.8 Гц, 1H), 4.45-4.60 (м, 2H), 4.79-4.86 (м, 1H), 5.19-5.30 (м, 2H), 5.81-5.94 (м, 1H), 6.61 (ушир.с, 1H), 7.20-7.37 (м, 5H), 7.67-8.14 (м, 4H), 9.11 (с, 1H).
Стадия 6: получение промежуточного N-аллилокси-1-бензил-5-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-3-амина (36f)
2
3
В атмосфере азота добавляли KCO (612 мг, 4.43 ммоль) в раствор N-аллилокси-N-[1-бензил-5-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-3-ил]-2-нитро-бензолсульфонамида (36e) (294 мг, 0.591 ммоль) в безводном ACN (8.9 мл) в присутствии PhSH (303 мкл, 2.95 ммоль). После перемешивания в течение 4 часов при комнатной температуре, реакционную смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали дихлорметаном. Фильтрат упаривали, и полученный сырой остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этил ацетат от 100/0 до 20/80), получая N-аллилокси-1-бензил-5-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-3-амин (36f) (157 мг, 0.503 ммоль, 85%) в виде желтой смолы.
+
MS m/z ([M+H]) 313.
1
H ЯМР (300 МГц, MeOD): δ (м.д.) 2.73 (дд, J = 11.6/4.4 Гц, 1H), 2.83 (дд, J = 11.6/5.3 Гц, 1H), 3.35-3.54 (м, 2H), 3.71-3.85 (м, 3H), 4.15-4.19 (м, 2H), 5.14-5.29 (м, 2H), 5.85-5.99 (м, 1H), 6.95 (дт, J = 3.8/1.9 Гц, 1H), 7.28-7.45 (м, 5H), 9.15 (с, 1H).
Стадия 7: получение промежуточного 6-аллилокси-3-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (36g)
+
В микроволновой пробирке объемом 20мл разбавляли N-аллилокси-1-бензил-5-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-3-амин (36f) (152 мг, 0.485 ммоль) в безводном ДХЭ (9.7 мл) в инертной атмосфере. Добавляли трифосген (187 мг, 0.631 ммоль), и полученный раствор перемешивали до превращения светло-желтого раствора в белую суспензию. Полученную смесь затем нагревали при 55°C в течение 20 минут, до момента, когда методом LCMS было показано практически полное образование четвертичного бензиламмония (MS m/z [M] 339).
Затем добавляли раствор сухого NaI (726 мг, 4.85 ммоль) в сухом ацетоне (2.4 мл). Желтая суспензия превращалась в коричневую, которую нагревали при 55°C в течение 25 минут.
Осторожно прикапывали пиридин (980 мкл, 12.13 ммоль) в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при 65°C. Реакционную смесь фильтровали, упаривали досуха при пониженном давлении и напрямую очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/EtOAc от 100/0 до 30/70), получая 6-аллилокси-3-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (36g) (78.7 мг, 0.317 ммоль, 65%) в виде коричневой смолы.
+
+
MS m/z ([M+H]) 249, ([2M+H]) 497.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.17 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.55-3.62 (м, 1H), 4.06-4.15 (м, 2H), 4.32-4.50 (м, 3H), 5.28-5.41 (м, 2H), 5.94-6.08 (м, 1H), 7.38-7.43 (м, 1H), 8.63 (с, 1H).
Стадия 8: получение трифенил-(пропенил)-фосфония [3-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (36h)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 6), промежуточный 6-аллилокси-3-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (36g) (79 мг, 0.317 ммоль) превращали в трифенил-(пропенил)-фосфония [3-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (36h) после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 0/100).
-
MS m/z ([M-H]) 287.
+
MS m/z ([M+H]) 303 (трифенил-пропенил-фосфоний).
Стадия 9: получение натрия [3-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 36)
2
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), трифенил-(пропенил)-фосфония [3-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (36h) превращали, после ионообменной хроматографии (колонка Dowex в натриевой форме), в натрия [3-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 36) (31 мг, 0.100 ммоль, 32% за 3 стадии) в виде белого твердого вещества после лиофилизации и последующей очистки методом хроматографии на обращенной фазе C-18 (HO/ACN от 95/5 до 80/20).
-
MS m/z ([M-H]) 287.
1
2
H ЯМР (300 МГц, DO): δ (м.д.) 3.45 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.67-3.73 (м, 1H), 4.18 (дд, J = 17.8/1.2 Гц, 1H), 4.29 (дд, J = 17.9/2.1 Гц, 1H), 4.55 (дд, J = 5.3/2.7 Гц, 1H), 7.35-7.39 (м, 1H), 9.14 (с, 1H).
Пример 37: синтез лития дифтор-(3-оксазол-3-ил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-илокси]-ацетата
Стадия 1: получение промежуточного трет-бутил 3-гидрокси-3-оксазол-2-ил-2,6-дигидропиридин-1-карбоксилата (37a)
3
2
4
В 1.0 M раствор комплекса борана с тетрагидрофураном в ТГФ (2 мл, 2.0 ммоль) в атмосфере аргона при комнатной температуре прикапывали оксазол (0.133 мл, 2.0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем охлаждали до -78°C. Прикапывали 1.6 M раствор н-бутиллития в гексане (1.33 мл, 2.13 ммоль), и смесь выдерживали при этой температуре 30 мин. Прикапывали раствор 1-метил-2,6-дигидропиридин-3-она (200 мг, 1.01 ммоль) в безводном ТГФ (0.7 мл). Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов. Добавляли EtOH, содержащий 5% AcOH (2.6 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Добавляли воду. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaHCO, сушили над NaSO и упаривали в вакууме. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ацетон: от 100/0 до 80/20), получая трет-бутил 3-гидрокси-3-оксазол-2-ил-2,6-дигидропиридин-1-карбоксилат (37a) (68 мг, 0.26 ммоль, 25%).
+
MS m/z ([M+H]) 267.
3
1H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ (м.д.) 1.41-1.44 (м, 9H), 3.70-4.11 (м, 5H), 6.03 (с, 2H), 7.10 (с, 1H), 7.65 (с, 1H).
Стадия 2: получение промежуточного трет-бутил 3-бром-5-оксазол-2-ил-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (37b)
2
2
4
Тионилбромид (32 мкл, 0.41 ммоль) прикапывали в раствор триэтиламина (TEA) (58 мкл, 0.41 ммоль) и трет-бутил 3-гидрокси-3-оксазол-2-ил-2,6-дигидропиридин-1-карбоксилата (37a) (100 мг, 0.38 ммоль) в безводном ДХМ (1.38 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 50 мин, затем выливали в смесь льда и HO. Слои разделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над NaSO и упаривали в вакууме, получая трет-бутил 3-бром-5-оксазол-2-ил-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (37b) (124 мг, 0.38 ммоль, 99%) в виде коричневого масла, которое использовали без последующей очистки.
3
1H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ (м.д.) 1.51 (с, 9H), 3.78-3.89 (м, 2H), 3.98-4.06 (м, 1H), 4.20-4.36 (м, 1H), 4.80-4.83 (м, 1H), 6.90-6.91 (м, 1H), 7.18 (с, 1H), 7.63 (с, 1H).
Стадия 3: получение промежуточного трет-бутил 3-[аллилокси-(2-нитрофенил) сульфонил-амино]-5-оксазол-2-ил-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (37c)
2
2
4
В суспензию 60%-ного NaH в масле (97 мг, 2.42 ммоль) в безводном ДМФА (4 мл) при 0°C в атмосфере азота порциями добавляли N-аллилокси-2-нитро-бензолсульфонамид (624 мг, 2.42 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут, затем прикапывали раствор трет-бутил 3-бром-5-оксазол-2-ил-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (37b) (692 мг, 2.10 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 90 мин при 0°C, затем добавляли HO. Полученную смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над NaSO и упаривали в вакууме. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ацетон: от 100/0 до 80/20), получая трет-бутил 3-[аллилокси-(2-нитрофенил)сульфонил-амино]-5-оксазол-2-ил-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (37c) (513 мг, 1.01 ммоль, 48%) в виде твердого вещества.
+
MS m/z ([M+H]) 507.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ (м.д.) 1.46 (с, 9H), 3.68-3.80 (м, 2H), 4.25-4.50 (м, 4H), 4.68-4.75 (м, 1H), 5.16-5.27 (м, 2H), 5.71-5.83 (м, 1H), 6.48 (ушир.с, 1H), 7.13 (с, 1H), 7.57 (с, 1H), 7.64 (дд, J = 7.9/ 1.3 Гц, 1H), 7.75 (тд, J = 7.7/ 1.4 Гц, 1H), 7.82 (тд, J = 7.7/ 1.5 Гц, 1H), 8.16 (дд, J = 7.9/ 1.4 Гц, 1H).
Стадия 4: получение промежуточного трет-бутил 3-(аллилоксиамино)-5-оксазол-2-ил-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (37d)
2
3
Трет-бутил 3-[аллилокси-(2-нитрофенил)сульфонил-амино]-5-оксазол-2-ил-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (37c) (512 мг, 1.01 ммоль) растворяли в ACN (6.3 мл) и добавляли KCO (978 мг, 7.08 ммоль) и тиофенол (415 мкл, 4.04 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, и смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через слой силикагеля, чтобы удалить избыток тиофенола. Затем слой силикагеля промывали смесью (9/1) ДХМ/MeOH, и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 90/10), получая трет-бутил 3-(аллилоксиамино)-5-оксазол-2-ил-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (37d) (263 мг, 0.82 ммоль, 81%).
+
MS m/z ([M+H]) 322.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ (м.д.) 1.50 (с, 9H), 3.35-3.95 (м, 3H), 4.17-4.27 (м, 3H), 4.35-4.60 (м, 1H), 5.17-5.23 (м, 1H), 5.25-5.33 (м, 1H), 5.44 (ушир.с, 1H), 5.89-6.00 (м, 1H), 6.72 (с, 1H), 7.15 (с, 1H), 7.60 (с, 1H).
Стадия 5: получение промежуточного 6-аллилокси-3-оксазол-2-ил-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-7-она (37e)
2
4
2
4
В раствор трет-бутил 3-(аллилоксиамино)-5-оксазол-2-ил-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (37d) (257 мг, 0.80 ммоль) в безводном ДХМ (4 мл) при 0°C в атмосфере аргона добавляли триэтиламин (TEA) (223 мкл, 1.60 ммоль) и дифосген (125.5 мкл, 1.04 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над NaSO и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в безводном диоксане (1 мл) и по каплям добавляли в 4 M раствор HCl в диоксане (8 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в безводном дихлорметане (8 мл), охлаждали до 0°C и добавляли триэтиламин (446 мкл, 3.20 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над NaSO и упаривали в вакууме. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 80/20), получая 6-аллилокси-3-оксазол-2-ил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (37e) (155 мг, 0.63 ммоль, 78%).
+
MS m/z ([M+H]) 248.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.14 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.54-3.59 (м, 1H), 4.05-4.12 (м, 2H), 4.36 (дд, J = 18.2/ 1.1 Гц, 1H), 4.37-4.49 (м, 2H), 5.28-5.40 (м, 2H), 5.96-6.07 (м, 1H), 7.11-7.15 (м, 2H), 7.58 (с, 1H).
Стадия 6: получение промежуточного 3-оксазол-2-ил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (37f)
3
4
В раствор 6-аллилокси-3-оксазол-2-ил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (37e) (160 мг, 0.65 ммоль) и ледяной уксусной кислоты (59.5 мкл, 1.04 ммоль) в безводном ДХМ (6.5 мл) добавляли в один прием Pd(PPh) (374 мг, 0.32 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 минут, смесь упаривали в токе азота. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 50/50), получая 3-оксазол-2-ил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (37f) (122 мг, 0.59 ммоль, 91%).
+
MS m/z ([M+H]) 208.
Стадия 7: получение промежуточного этил 2,2-дифтор-2-[(3-оксазол-2-ил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил)окси]-ацетата (37g)
2
2
4
3-оксазол-2-ил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (37f) (122 мг, 0.59 ммоль) солюбилизировали в ДМФА (6.5 мл) при -20°C с DBU (97 мкл, 0.65 ммоль) и этил 2-бром-2,2-дифтор-ацетатом (340 мкл, 2.65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение часа 15 минут при -20°C. Добавляли HО, и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над NaSO, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ацетон от 100/0 до 70/30), получая этил 2,2-дифтор-2-[(3-оксазол-2-ил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил)окси]-ацетат (37g) (121 мг, 0.37 ммоль, 63.5%).
+
MS m/z ([M+H]) 330.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ (м.д.) 1.37 (т, J = 7.2 Гц, 3H), 3.23 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 3.67-3.70 (м, 1H), 4.17 (дд, J = 18.0/ 2.1 Гц, 1H), 4.28 (дд, J = 5.3/ 2.5 Гц, 1H), 4.33-4.41 (м, 2H), 4.45 (дд, J = 18.0/ 1.4 Гц, 1H), 7.08-7.11 (м, 1H), 7.15 (с, 1H), 7.62 (с, 1H).
Стадия 8: получение лития 2,2-дифтор-2-[(3-оксазол-2-ил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-6-илокси]ацетата (Пример 37)
2
2
Этил 2,2-дифтор-2-[(3-оксазол-2-ил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил)окси]-ацетат (37g) (10 мг, 0.03 ммоль) солюбилизировали в ТГФ (0.25 мл) и HO (2 мкл) при 0°C. Затем по каплям добавляли 0.1н. раствор LiOH (320 мкл, 0.73 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при 0°C. Добавляли HO (0.5 мл), и водный слой промывали этилацетатом. Полученную водный слой замораживали и лиофилизовывали, получая лития 2,2-дифтор-2-[(3-оксазол-2-ил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-илокси]ацетат (Пример 37) (8 мг, 0.03 ммоль, 86%) в виде белого твердого вещества.
+
MS m/z ([M+H]) 302.
-
MS m/z ([M-H]) 300.
1
2
H ЯМР (400 МГц, DO): δ (м.д.) 3.44 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.67-3.71 (м, 1H), 4.21 (дд, J = 17.8/ 1.5 Гц, 2H), 4.28 (дд, J = 17.8/ 2.1 Гц, 1H), 4.48 (дд, J = 5.4/ 2.7 Гц, 1H), 7.19 (с, 1H), 7.20-7.24 (м, 1H), 7.83 (с, 1H).
Пример 38: синтез [3-[5-(аминометил)тиазол-2-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфата
Стадия 1: получение промежуточного 6-аллилокси-3-триметилстаннанил-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (38a)
В герметично закрытой пробирке в инертной атмосфере растворяли 6-аллилокси-3-иод-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (34e) (250 мг, 0.817 ммоль) и гексаметилдиолово (340 мкл, 1.633 ммоль) в безводном ТГФ (8.2 мл). Барботировали аргон через полученный раствор в течение 10 мин и добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (112 мг, 0.123 ммоль). Полученную смесь нагревали в микроволновой печи при 80°C в течение 45 мин. Реакционную смесь фильтровали через мембрану с размером пор 0.20 мкм и упаривали при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (Гептан/ацетон от 95/5 до 90/10), получая 6-аллилокси-3-триметилстаннил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (41a) (144 мг, 0.420 ммоль, 51%).
+
MS m/z ([M+H]) 341/343/345.
Стадия 2: получение промежуточного [2-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диаза-бицикло [3.2.1]окт-3-ен-3-ил)-тиазол-5-илметил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (38b)
6-Аллилокси-3-триметилстаннанил-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (38a) (0.095 г, 0.28 ммоль) солюбилизировали в ТГФ (6 мл) с (2-бром-тиазол-5-илметил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловым эфиром (97 мг, 0.33 ммоль), и раствор дегазировали в течение 15 мин в атмосфере аргона. Добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0.038 г, 0.04 ммоль) и сухой CuI (0.008 г, 0.04 ммоль). Полученную смесь нагревали 1 час при 100°C в микроволновой печи. Реакционную смесь фильтровали через PTFE-фильтр, и фильтрат упаривали в токе азота. Полученный сырой продукт очищали на силикагеле (гептан/ацетон: от 100/0 до 60/40), получая [2-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)-тиазол-5-илметил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (1b) (43 мг, 0.11 ммоль, 40%).
+
MS m/z ([M+H]) 393
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ (м.д.) : 1.45 (с, 9H), 3.13 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.54 (дд, J = 1.6/ 10.8 Гц, 1H), 4.04 (дд, J = 2.6/ 5.2 Гц, 1H), 4.14 (дд, J = 2.0/ 18.0 Гц, 1H), 4.33-4.44 (м, 5H), 4.93 (ушир.с, 1H), 4.29-4.31 (м, 1H), 5.26-5.40 (м, 1H), 5.94-6.02 (м, 1H), 6.83-6.94 (м, 1H), 7.52 (с, 1H).
Стадия 3: получение промежуточного 2-(6-Гидрокси-7-оксо-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)-тиазол-5-илметил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (38c)
3
4
В раствор [2-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)-тиазол-5-илметил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (38b) (52 мг, 0.132 ммоль) в безводном ДХМ (3 мл) в инертной атмосфере последовательно добавляли AcOH (0.015 мл, 0.264 ммоль) и Pd(PPh) (0.076 г, 0.066 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин при комнатной температуре, смесь упаривали в вакууме. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 80/20 до 0/100), получая 2-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)-тиазол-5-илметил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (38c) (25 мг, 0.07 ммоль, 54%).
+
MS m/z ([M+H]) 353.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1.44 (с, 9H), 3.12 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.55 (дд, J = 1.7/ 10.9 Гц, 1H), 4.04 (дд, J = 5.2/ 2.7 Гц, 1H), 4.10 (дд, J = 17.9/ 2.1 Гц, 1H), 4.32 (дд, J = 18.0/ 1.2 Гц, 1H), 4.40 (м, 2H), 5.25 (ушир.с, 1H), 6.96 (д, J = 4.9 Гц, 1H), 7.53 (с, 1H).
Стадия 4: получение промежуточного натрия [2-(7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)-тиазол-5-илметил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (38d)
В раствор 2-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)-тиазол-5-илметил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (38c) (25 мг, 0.07 ммоль) в безводном пиридине (1 мл) в инертной атмосфере добавляли комплекс триоксида серы с пиридином (0.046 г, 0.287 ммоль). После перемешивания в течение 16 часов, полученную гетерогенную смесь упаривали в вакууме. В остаток от упаривания добавляли ДХМ и отфильтровывали твердый осадок. Полученный сырой остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/MeOH: от 100/0 до 80/20), получая 0.04 г твердого вещества, которое наносили на колонку Dowex в натриевой форме (Dowex 50WX8 водородная форма, промытая 2н. водным раствором NaOH и затем промытая водой до нейтрального значения рН). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, замораживали и лиофилизовывали, получая натрия [2-(7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)-тиазол-5-илметил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (38d) (17 мг, 0.04 ммоль, 53%).
+
MS m/z ([M+H]) 433.
Стадия 5: получение [3-[5-(аминометил)тиазол-2-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфата (Пример 38)
Натрия [2-(7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)-тиазол-5-илметил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (38d) (17 мг, 0.037 ммоль) растворяли в ТФУК (0.3 мл, 3.92 ммоль) при 0°C в инертной атмосфере. После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре, смесь упаривали в вакууме. Твердый остаток растирали в ацетонитриле в течение 20 мин. Белый твердый осадок отфильтровывали и промывали ацетонитрилом. Твердое вещество растирали в воде MilliQ и лиофилизовывали, получая [3-[5-(аминометил)тиазол-2-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфат (Пример 1) (11.4 г, 0.034 ммоль, 95%).
-
MS m/z ([M-H]) 331
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ (м.д.) : 3.27 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.41-3.46 (м, 1H), 4,03 (дд, J = 0.6/ 17.4 Гц, 1H), 4.16 (дд, J = 2.1/ 17.4 Гц, 1H), 4.32 (ушир.с, 2H), 4.35 (дд, J = 5.4/ 2.5 Гц, 1H), 7.06 (д, J = 5.1 Гц, 1H), 7.85 (с, 1H), 8.18 (ушир.с, 3H).
Пример 39: синтез натрия [3-(2-метокситиазол-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 6-аллилокси-3-(2-метокситиазол-5-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (39a)
3
4
В пробирке Wheaton растворяли 6-аллилокси-3-иод-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (34e) (500 мг, 1.63 ммоль), 2-метокси-5-(трибутилстаннил)тиазол (725 мг, 2.45 ммоль), CuI (325 мг, 1.63 ммоль) в безводном диоксане (12.5 мл). Полученный раствор дегазировали аргоном в течение 5 мин и добавляли Pd(PPh) (188 мг, 0.163 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение ночи. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (Гептан/ацетон 50/50), получая 6-аллилокси-3-(2-метокситиазол-5-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (39a) (240 мг, 0.818 ммоль, 50%).
+
MS m/z ([M+H]) 294.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.14 (д, J = 10.7 Гц, 1H), 3.47-3.57 (м, 1H), 3.95-4.03 (м, 2H), 4.07 (с, 3H), 4.22 (дд, J = 17.3/ 1.1 Гц, 1H), 4.37-4.49 (м, 2H), 5.25-5.43 (м, 2H), 5.98-6.08 (м, 1H), 6.28 (дд, J = 5.4/ 1.6 Гц, 1H), 6.92 (с, 1H).
Стадия 2: получение натрия [3-(2-метокситиазол-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 39)
3
4
2
2
В раствор 6-аллилокси-3-(2-метокситиазол-5-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (39a) (240 мг, 0.818 ммоль) в безводном ДХМ (12 мл) в атмосфере азота последовательно добавляли AcOH (94 мкл, 0.818 ммоль) и Pd(PPh) (476 мг, 0.082 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем упаривали в вакууме. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 75/25 до 50/50), получая смесь целевого промежуточного продукта и трифенилфосфиноксида. Полученную смесь растворяли в смеси t-BuOH (2.6 мл) и HO (2.6 мл). Добавляли триэтиламин (TEA) (28.4 мкл, 0.204 ммоль) и комплекс триоксида серы с триметиамином (136 мг, 0.982 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем упаривали в вакууме. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат упаривали и остаток очищали методом препаративной ТСХ (ДХМ/ацетон: 50/50). Фракции, содержащие целевое промежуточное соединение, объединяли и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в HO (1 мл) и превращали после ионообменной хроматографии (колонка Dowex в натриевой форме) в натрия [3-(2-метокситиазол-5-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 39) (10 мг, 0.028 ммоль, 3.4%).
-
MS m/z ([M-H]) 332.
1
2
H ЯМР (400 МГц, DO): δ (м.д.) 3.35 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 3.59 (дд, J = 11.2/ 2.3 Гц, 1H), 3.97 (с, 3H), 4.08 (д, J = 17.4 Гц, 1H), 4.17 (дд, J = 17.4/ 1.8 Гц, 1H), 4.34 (дд, J = 5.4/ 2.7 Гц, 1H), 6.36 (д, J = 5.3 Гц, 1H), 7.00 (с, 1H).
Пример 40: синтез натрия (7-оксо-3-тиазолo[5,4-b]пиридин-2-ил-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-6-ил) сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 6-аллилокси-3-тиазолo[5,4-b]пиридин-2-ил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (40a)
В герметично закрытой пробирке в инертной атмосфере растворяли 6-аллилокси-3-триметилстаннил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (38a) (144 мг, 0.420 ммоль) и 2-бромтиазолo[5,4-b]пиридин (108 мг, 0.504 ммоль) в безводном ТГФ (4.2 мл). Барботировали аргон через полученный раствор 10 минут, затем добавляли иодид меди (12 мг, 0.063 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (58 мг, 0.0.63 ммоль). Полученную смесь нагревали в микроволновой печи при 80°C в течение 60 мин. Реакционную смесь фильтровали через мембрану с размером пор 0.20 мкм и упаривали при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (Гептан/ацетон от 90/10 до 50/50), получая 6-аллилокси-3-тиазолo[5,4-b]пиридин-2-ил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (40a) (20 мг, 0.064 ммоль, 15%).
+
MS m/z ([M+H]) 315.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.17 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.60 (дд, J = 10.8/ 2.1 Гц, 1H), 4.13 (дд, J = 5.4/ 2.7 Гц, 1H), 4.26 (дд, J = 18.0/ 2.1 Гц, 1H), 4.40-4.57 (м, 3H), 5.33-5.37 (м, 2H), 6.00-6.06 (м, 1H), 7.16-7.19 (м, 1H), 7.40 (дд, J = 8.1/ 4.5 Гц, 1H), 8.18 (дд, J = 8.1/ 1.5 Гц, 1H), 8.55 (дд, J = 4.5/ 1.5 Гц, 1H).
Стадия 2: получение натрия (7-оксо-3-тиазолo[5,4-b]пиридин-2-ил-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-6-ил) сульфата (Пример 40)
3
4
В раствор 6-аллилокси-3-тиазолo[5,4-b]пиридин-2-ил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (40a) (50 мг, 0.159 ммоль) с ледяной уксусной кислотой (20 мкл, 0.318 ммоль) в безводном ДХМ (1.6 мл) в инертной атмосфере добавляли в один прием Pd(PPh) (92 мг, 0.080 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре реакция завершалась. В полученный раствор добавляли безводный пиридин (1.6 мл), затем комплекс триоксида серы с пиридином (127 мг, 0.795 ммоль), и полученную суспензию защищали от света и перемешивали при 40°C в течение ночи. Реакционную смесь упаривали в вакууме, разбавляли дихлорметаном и фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и затем очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 0/100). Фракции, содержащие целевое промежуточное соединение, объединяли и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в смеси ACN/вода наносили на колонку Dowex в натриевой форме (Dowex 50WX8 водородная форма, промытая 2н. водным раствором NaOH и затем промытая водой до нейтрального значения рН). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, замораживали и лиофилизовывали, получая натрия (7-оксо-3-тиазолo[5,4-b]пиридин-2-ил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфат (Пример 40) (23 мг, 0.061 ммоль, 38% за 2 стадии) в виде светло-желтого твердого вещества.
-
MS m/z ([M-H]) 353.
+
MS m/z ([M+H]) 355.
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 3.30-3.36 (м, 1H), 3.47 (дд, J = 11.0/ 1.8 Гц, 1H), 4.18 (д, J = 17.6 Гц, 1H), 4.29 (дд, J = 17.6/ 1.8 Гц, 1H), 4.43 (дд, J = 5.2/ 2.5 Гц, 1H), 7.35 (д, J = 5.0 Гц, 1H), 7.58 (дд, J = 8.2/ 4.7 Гц, 1H), 8.40 (дд, J = 8.2/ 1.4 Гц, 1H), 8.62 (дд, J = 4.7/ 1.4 Гц, 1H).
Пример 41: синтез натрия [3-(3-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 6-аллилокси-3-(3-пиридил)-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-7-она (41a)
2
3
2
В пробирке Wheaton растворяли 6-аллилокси-3-иод-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (34e) (200 мг, 0.653 ммоль), пиридин-3-бороновой кислоты пинаколовый эфир (161 мг, 0.784 ммоль), сухой CsCO (426 мг, 1.31 ммоль) в безводном ТГФ (6.5 мл). Полученный раствор дегазировали аргоном в течение 5 мин и добавляли [1,1′-бис(дифенилфосфино) ферроцен]дихлорпалладий(II) (107 мг, 0.131 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали на смоле Si-TMT и упаривали при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищали методом флэш-хроматографии на обращенной фазе C-18 (HO/ACN от 90/10 до 0/100), получая 6-аллилокси-3-(3-пиридил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (41a) (85 мг, 0.329 ммоль, 50%) в виде прозрачной желтой смолы.
+
MS m/z ([M+H]) 258.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.15 (д, J = 10.1 Гц, 1H), 3.55 (ддд, J = 10.7/ 2.9/ 1.2 Гц, 1H), 4.04 (ддд, J = 11.2/ 6.0/ 2.1 Гц, 2H), 4.24 (дд, J = 17.6/ 1.2 Гц, 1H), 4.35-4.50 (м, 2H), 5.26-5.32 (м, 1H), 5.36 (д.кв, J = 17.6/ 1.5 Гц, 1H), 5.94-6.10 (м, 1H), 6.64-6.70 (м, 1H), 7.25 (ддд, J = 8.0/ 4.8, 0.8 Гц, 1H), 7.57 (ддд, J = 8.0/ 2.4, 1.6 Гц, 1H), 8.52 (дд, J = 4.8/ 1.6 Гц, 1H), 8.56 (дд, J = 2.4/ 0.8 Гц, 1H).
Стадия 2: получение трифенил-(пропенил)-фосфония [3-(3-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (41b)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 6), промежуточный 6-аллилокси-3-(3-пиридил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (41a) (85 мг, 0.329 ммоль) превращали в трифенил-(пропенил)-фосфония [3-(3-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (41b) после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 0/100).
-
MS m/z ([M-H]) 296.
+
MS m/z ([M+H]) 303 (трифенил-пропенил-фосфоний).
Стадия 3: получение натрия [3-(3-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 41)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), трифенил-(пропенил)-фосфония [3-(3-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (41b) превращали, после ионообменной хроматографии (колонка Dowex в натриевой форме), в натрия [3-(3-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 41) (19.8 мг, 0.062 ммоль, 19% за 3 стадии) в виде белого твердого вещества, после лиофилизации.
-
MS m/z ([M-H]) 296.
1
2
H ЯМР (300 МГц, DO): δ (м.д.) 3.43 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 3.65-3.72 (м, 1H), 4.12 (д, J = 17.8 Гц, 1H), 4.28 (дд, J = 17.8/ 2.1 Гц, 1H), 4.50 (дд, J = 5.4/ 2.7 Гц, 1H), 6.72 (д, J = 5.3 Гц, 1H), 7.38 (дд, J = 8.2/ 4.9 Гц, 1H), 7.74 (дт, J = 8.2/ 2.0 Гц, 1H), 8.37-8.44 (м, 2H).
Пример 42: синтез натрия [7-оксо-3-(2-пиридил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 6-аллилокси-3-(2-пиридил)-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-7-она (42a).
6-Аллилокси-3-триметилстаннанил-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (38a) (150 мг, 0.437 ммоль) солюбилизировали в безводном ТГФ (4.5 мл) с 2-бромпиридином (83 мг, 0.525 ммоль), и раствор дегазировали в течение 15 мин в атмосфере аргона. Добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (60 мг, 0.066 ммоль) и сухой CuI (12.5 мг, 0.066 ммоль). Полученную смесь нагревали 16 часов при 70°C. Реакционную смесь выливали на улавливающий картридж SiTMT (500 мг) и элюировали дихлорметаном (3 x 2 мл). Фильтрат упаривали досуха при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 80/20), получая 6-аллилокси-3-(2-пиридил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (42a) (35 мг, 0.136 ммоль, 31%).
+
MS m/z ([M+H]) 258.
Стадия 2: получение промежуточного трифенил-(пропенил)-фосфония [3-(2-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (42b)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 6), промежуточный 6-аллилокси-3-(2-пиридил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (41a) (85 мг, 0.329 ммоль) превращали в трифенил-(пропенил)-фосфония [3-(2-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (42b) после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 0/100) в виде белой пены.
-
MS m/z ([M-H]) 296.
+
MS m/z ([M+H]) 298.
+
MS m/z ([M+H]) 303 (трифенил-пропенил-фосфоний).
Стадия 3: получение натрия [7-оксо-3-(2-пиридил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 42)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), трифенил-(пропенил)-фосфония [3-(2-пиридил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (42b) превращали, после ионообменной хроматографии (колонка Dowex в натриевой форме), в натрия [7-оксо-3-(2-пиридил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 42) (17.7 мг, 0.055 ммоль, 41% за 3 стадии) в виде белого твердого вещества.
-
-
MS m/z ([M-H]) 296, ([2M-H]) 593.
+
MS m/z ([M+H]) 298.
1
2
H ЯМР (400 МГц, DO): δ (м.д.) 3.35 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 3.62 (дд, J = 11.2/2.1 Гц, 1H), 4.16 (д, J = 17.8 Гц, 1H), 4.26 (дд, J = 17.8/1.6 Гц, 1H), 4.44-4.48 (м, 1H), 6.98 (д, J = 5.1 Гц, 1H), 7.34 (дд, J = 7.9/5.4 Гц, 1H), 7.49 (д, J = 7.9 Гц, 1H), 7.78-7.84 (м, 1H), 8.35 (д, J = 4.8 Гц, 1H).
Пример 43: синтез натрия [7-оксо-3-(1H-пиразол-4-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного трет-бутил 4-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-1-карбоксилата (43a)
2
3
3
4
В пробирке Wheaton растворяли 6-аллилокси-3-иод-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (34e) (200 мг, 0.653 ммоль), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-карбоксилат (230 мг, 0.784 ммоль), сухой CsCO (425 мг, 1.30 ммоль) в безводном ТГФ (6.5 мл). Полученный раствор дегазировали в азоте в течение 5 мин и добавляли Pd(PPh) (37 мг, 0.032 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 55°C в течение 22 h. Реакционную смесь фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан/EtOAc от 100/0 до 80/20), получая трет-бутил 4-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-1-карбоксилат (43a) (107 мг, 0.309 ммоль, 47%) в виде белого твердого вещества.
+
MS m/z ([M+H]) 347.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 1.63 (с, 9H), 3.13 (д, J = 10.7 Гц, 1H), 3.53 (ддд, J = 10.7/2.8/1.3 Гц, 1H), 3.84-4.02 (м, 2H), 4.08 (дт, J = 17.4/1.3 Гц, 1H), 4.30-4.51 (м, 2H), 5.23-5.42 (м, 2H), 5.91-6.11 (м, 1H), 6.49-6.59 (м, 1H), 7.73 (д, J = 0.9 Гц, 1H), 7.92 (д, J = 0.9 Гц, 1H).
Стадия 2: получение промежуточного трифенил-(пропенил)-фосфония [3-(1-трет-бутоксикарбонилпиразол-4-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (43b)
Применяя методику, описанную в Примере 1 (стадия 6), промежуточный трет-бутил 4-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-1-карбоксилат (43a) (83 мг, 0.240 ммоль) превращали в 30 мг трифенил-(пропенил)-фосфония [3-(1-трет-бутоксикарбонилпиразол-4-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (43b) в виде бесцветного масла после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан/ацетон от 100/0 до 0/100, затем ацетон/iPrOH от 100/0 до 50/50).
-
MS m/z ([M-H]) 385.
+
MS m/z ([M+H]) 303 (трифенил-пропенил-фосфоний).
Стадия 3: получение натрия [7-оксо-3-(1H-пиразол-4-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 43)
Трифенил-(пропенил)-фосфония [3-(1-трет-бутоксикарбонилпиразол-4-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (43b) наносили на колонку Dowex в натриевой форме (Dowex 50WX8 водородная форма, промытая 2н. водным раствором NaOH и затем промытая водой до нейтрального значения рН). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и упаривали, получая 10 мг белого твердого вещества. Это вещество очищали методом флэш-хроматографии на обращенной фазе C-18 (вода/ацетонитрил от 95/5 до 0/100) Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, замораживали и лиофилизовывали, получая натрия [7-оксо-3-(1H-пиразол-4-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 43) (3 мг, 0.010 ммоль, 4% за 3 стадии) в виде белого твердого вещества.
-
-
MS m/z ([M-H]) 285, ([2M-H]) 571.
+
MS m/z ([M+H]) 287.
1
2
H ЯМР (400 МГц, DO): δ (м.д.) 3.33-3.53 (м, 1H), 3.63-3.73 (м, 1H), 4.09 (дд, J = 17.6/1.3 Гц, 1H), 4.21 (дд, J = 17.6/2.1 Гц, 1H), 4.42 (дд, J = 5.3/2.8 Гц, 1H), 6.58 (дт, J = 4.9/1.4 Гц, 1H), 7.79 (с, 2H).
Пример 44: синтез натрия [(5R)-3-(оксазол-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 44)
Стадия 1: получение промежуточных (5R)-6-аллилокси-3-оксазол-2-ил-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-7-она (44a) и (5S)-6-аллилокси-3-оксазол-2-ил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (44b)

Оба энантиомера 6-аллилокси-3-оксазол-2-ил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (25i) (3.94 г, 15.9 ммоль) разделяли в помощью препаративной хиральной хроматографии (CHIRALPAK ID 5 мкм, 250*30 мм, гептан/ДХМ 30/70, 42.5 мл/мин), получая (5R)-6-аллилокси-3-оксазол-2-ил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (44a) (1.70г, 6.88 ммоль, 43%, 98.7 ee) и (5S)-6-аллилокси-3-оксазол-2-ил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (44b) (1.55 г, 6.27 ммоль, 39%, 99.4 ee).
+
MS m/z ([M+H]) 248.
1
3
(44a) (44b) H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.17 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.56-3.54 (м, 1H), 4.07-4.17 (м, 2H), 4.34-4.51 (м, 3H), 5.31-5.45 (м, 2H), 5.97-6.14 (м, 1H), 7.16 (д, J = 0.7 Гц, 1H), 7.17-7.19 (м, 1H), 7.62 (д, J = 0.7 Гц, 1H).
Стадия 2: получение натрия [(5R)-3-(оксазол-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 44)
Применяя методику, описанную в Примере 34 (стадия 7), промежуточный (5R)-6-аллилокси-3-оксазол-2-ил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (44a) (1.60 г, 6.47 ммоль) превращали в натрия [(5R)-3-(оксазол-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 44) (0.82 г, 2.65 ммоль, 41%) после лиофилизации.
-
MS m/z ([M-H]) 286.
1
2
H ЯМР (400 МГц, DO): δ (м.д.) 3.23 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.45-3.53 (м, 1H), 3.96 (дд, J = 17.8/1.5 Гц, 1H), 4.05 (дд, J = 17.8/2.0 Гц, 1H), 4.34 (дд, J = 5.2/2.5 Гц, 1H), 6.97 (д, J = 0.8 Гц, 1H), 6.99-7.04 (м, 1H), 7.62 (д, J = 0.8 Гц, 1H).
Пример 45: синтез натрия [7-оксо-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 6-аллилокси-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (45a)
2
3
В пробирке Wheaton в атмосфере аргона растворяли 6-аллилокси-3-иод-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (34e) (206 мг, 0.67 ммоль), 2-пирролидинон (86 мг, 1.01 ммоль), сухой CuI (13 мг, 0.067 ммоль), KCO (186 мг, 1.35 ммоль) и дипивалоилметан (27 мкл, 0.13 ммоль) в ДМСО (3.3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение ночи, фильтровали, промывали дихлорметаном и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/MeOH от 100/0 до 95/5), затем препаративной ТСХ (ДХМ/MeOH 97/3), получая 6-аллилокси-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (45a) (47 мг, 0.179 ммоль, 27%) в виде слегка окрашенного масла.
+
+
MS m/z ([M+H]) 264, ([2M+H]) 527.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 1.99-2.11 (м, 2H), 2.38-2.46 (м, 2H), 3.04 (д, J = 10.5 Гц, 1H), 3.38-3.54 (м, 3H), 3.96 (дд, J = 5.4/2.5 Гц, 1H), 4.33-4.44 (м, 2H), 4.44-4.49 (м, 2H), 5.25-5.30 (м, 1H), 5.34 (д.кв, J = 17.2/1.4 Гц, 1H), 5.50 (дд, J = 5.6/1.3 Гц, 1H), 5.92-6.08 (м, 1H).
Стадия 2: получение натрия [7-оксо-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 45)
Применяя методику, описанную в Примере 34 (стадия 7), промежуточный 6-аллилокси-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (Xa) (47 мг, 0.179 ммоль) превращали в натрия [7-оксо-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 45).
Пример 46: синтез натрия [7-оксо-3-(2-оксоазетидин-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 6-аллилокси-3-(2-оксоазетидин-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (46a)
Применяя методику, описанную в Примере 45 (стадия 1), промежуточный 6-аллилокси-3-иод-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (34e) (250 мг, 0.817 ммоль) превращали в 6-аллилокси-3-(2-оксоазетидин-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (46a) (114 мг, 0.457 ммоль, 56%) в виде слегка окрашенного масла, используя 2-азетидинон (87 мг, 1.224 ммоль), после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 98/2 до 0/100), затем методом препаративной ТСХ (ДХМ/ацетон 75/25).
+
MS m/z ([M+H]) 250.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ (м.д.) 2.91-2.95 (м, 2H), 3.10 (д, J = 10.7 Гц, 1H), 3.25-3.32 (м, 1H), 3.32-3.38 (м, 1H), 3.44 (дд, J = 10.8/2.8 Гц, 1H), 3.93 (дд, J = 5.4/2.8 Гц, 1H), 4.07 (дд, J = 17.8/1.8 Гц, 1H), 4.28-4.47 (м, 3H), 5.23-5.38 (м, 2H), 5.42 (д, J = 5.4 Гц, 1H), 5.92-6.05 (м, 1H).
Стадия 2: получение натрия [7-оксо-3-(2-оксоазетидин-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 46)
Применяя методику, описанную в Примере 34 (стадия 7), промежуточный 6-аллилокси-3-(2-оксоазетидин-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (46a) (114 мг, 0.457 ммоль) превращали в натрия [7-оксо-3-(2-оксоазетидин-1-ил)-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 46).
Пример 47: синтез натрия (7-оксо-3-пиразол-1-ил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 6-аллилокси-3-пиразол-1-ил-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-7-она (47a)
Применяя методику, описанную в Примере 45 (стадия 1), 6-аллилокси-3-иод-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (34e) (20 мг, 0.065 ммоль) превращали в 6-аллилокси-3-пиразол-1-ил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (47a) (5 мг, 0.020 ммоль, 31 %), используя пиразол (5 мг, 0.078 ммоль), после очистки методом препаративной ТСХ (Циклогексан/EtOAc 50/50), в виде желтого масла.
+
MS m/z ([M+H]) 247.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.15 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.53 (дд, J = 10.8/ 2.2 Гц, 1H), 4.10 (дд, J = 5.6/ 2.7 Гц, 1H), 4.22 (дд, J = 17.6/ 1.9 Гц, 1H), 4.37-4.50 (м, 3H), 5.28-5.31 (м, 1H), 5.34-5.41 (м, 1H), 5.97-6.08 (м, 1H), 6.35 (дд, J = 2.4/ 1.9 Гц, 1H), 6.46 (д, J = 5.5 Гц, 1H), 7.57 (д, J = 1.7 Гц, 1H), 7.61 (д, J = 2.5 Гц, 1H).
Стадия 2: получение натрия (7-оксо-3-пиразол-1-ил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфата (Пример 47)
Применяя методику, описанную в Примере 34 (стадия 7), промежуточный 6-аллилокси-3-пиразол-1-ил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (47a) (105 мг, 0.427 ммоль) превращали в натрия (7-оксо-3-пиразол-1-ил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфат (Пример 47) (69 мг,0.224 ммоль, 52%) в виде светло-желтого твердого вещества после лиофилизации.
-
MS m/z ([M-H]) 285.
2
1H ЯМР (400 МГц, DO): δ (м.д.) 3.48 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.71 (дд, J = 11.3/2.8 Гц, 1H), 4.34-4.46 (м, 2H), 4.60 (дд, J = 5.6/2.7 Гц, 1H), 6.52 (т, J = 2.3 Гц, 1H), 6.63 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 7.73 (д, J = 1.8 Гц, 1H), 7.95 (д, J = 2.7 Гц, 1H).
Пример 48: синтез натрия [3-(1H-имидазол-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 6-аллилокси-3-[1-(2-триметилсилилэтоксиметил) имидазол-2-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (48a)
В герметично закрытой пробирке в инертной атмосфере растворяли 6-аллилокси-3-триметилстаннил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (38a) (100 мг, 0.291 ммоль) и 2-[(2-иодимидазол-1-ил)метокси]этил-триметил-силан (114 мг, 0.349 ммоль) в безводном ТГФ (2.9 мл). Барботировали аргон через полученный раствор в течение 10 минут, затем добавляли CuI (9 мг, 0.043 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (40 мг, 0.0.43 ммоль). Полученную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через смолу Si-TMT и упаривали при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 0/100), получая 6-аллилокси-3-[1-(2-триметилсилилэтоксиметил)имидазол-2-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (48a) (15 мг, 0.040 ммоль, 14%).
+
MS m/z ([M+H]) 377.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ (м.д.) 0.00 (с, 9H), 0.82-0.99 (м, 2H), 3.25 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.50-3.62 (м, 3H), 4.04 (дд, J = 5.3/ 2.6 Гц, 1H), 4.13 (дд, J = 17.9/ 0.9 Гц, 1H), 4.29 (дд, J = 17.9/ 2.1 Гц, 1H), 4.35-4.51 (м, 2H), 5.18 (д, J = 11.0 Гц, 1H), 5.26-5.41 (м, 3H), 5.94-6.10 (м, 1H), 6.78-6.87 (м, 1H), 7.02 (д, J = 1.4 Гц, 1H), 7.05 (д, J = 1.4 Гц, 1H).
Стадия 2: получение промежуточного натрия [7-оксо-3-[1-(2-триметилсилилэтоксиметил) имидазол-2-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (48b)
Применяя методику, описанную в Примере 34 (стадия 7), промежуточный 6-аллилокси-3-[1-(2-триметилсилилэтоксиметил)имидазол-2-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-7-он (48a) (15 мг, 0.040 ммоль) превращали в натрия [7-оксо-3-[1-(2-триметилсилилэтоксиметил)имидазол-2-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (48b).
Стадия 3: получение натрия [3-(1H-имидазол-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 48)
Применяя методику, описанную в Примере 39 (стадия 5), промежуточный натрия [7-оксо-3-[1-(2-триметилсилилэтоксиметил)имидазол-2-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (48b) превращали в натрия [3-(1H-имидазол-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 48).
Пример 49: синтез натрия [3-(1-метил-6-оксо-пиридазин-4-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 2-метил-5-триметилстаннил-пиридазин-3-она (49a)
3
4
В пробирке Wheaton гексаметилдиолово (0.26 мл, 1.27 ммоль) и Pd(PPh) (24 мг,0.02 ммоль) добавляли в раствор 5-иод-2-метил-пиридазин-3-она (100 мг, 0.42 ммоль) в диоксане (2.5 мл). Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 5 часов и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 40/60), получая 2-метил-5-триметилстаннил-пиридазин-3-он (49a) (106 мг, 0.39 ммоль, 92%).
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ (м.д.) 0.37 (с, 9H), 3.78 (с, 3H), 7.06 (д, J = 1.4 Гц, 1H), 7.71 (д, J = 1.4 Гц, 1H).
Стадия 2: получение промежуточного 6-аллилокси-3-(1-метил-6-оксо-пиридазин-4-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (49b)
3
4
В пробирке Wheaton растворяли 6-аллилокси-3-иод-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (34e) (99 мг, 0.323 ммоль), 2-метил-5-триметилстаннил-пиридазин-3-он (49a) (106 мг, 0.388 ммоль) в диоксане (4 мл). Полученный раствор дегазировали аргоном в течение 5 минут, затем добавляли CuI (61 мг, 0.323 ммоль) и Pd(PPh) (45 мг, 0.039 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 4 часов и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь упаривали в вакууме и очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 0/100), получая 6-аллилокси-3-(1-метил-6-оксо-пиридазин-4-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (49b) (20 мг, 0.068 ммоль, 18%).
+
MS m/z ([M+H]) 289.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ (м.д.) 3.11 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.54-3.60 (м, 1H), 3.75 (с, 3H), 3.96 (дд, J = 17.6/ 2.1 Гц, 1H), 4.06-4.15 (м, 2H), 4.38-4.48 (м, 2H), 5.31-5.41 (м, 2H), 5.97-6.07 (м, 1H), 6.63 (д, J = 2.3 Гц, 1H), 6.90 (д, J = 5.3 Гц, 1H), 7.79 (д, J = 2.3 Гц, 1H).
Стадия 3: получение натрия [3-(1-метил-6-оксо-пиридазин-4-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 49)
Применяя методику, описанную в Примере 34 (стадия 7), промежуточный 6-аллилокси-3-(1-метил-6-оксо-пиридазин-4-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (49b) (47 мг, 0.179 ммоль) превращали в натрия [3-(1-метил-6-оксо-пиридазин-4-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 49).
Пример 50: синтез натрия [3-(4-карбамоилоксазол-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-6-ил] сульфата
Стадия 1: получение промежуточного 2-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)оксазол-4-карбоксамида (50a)
3
4
6-Аллилокси-3-триметилстаннанил-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (38a) (0.160 г, 0.47 ммоль) солюбилизировали в ТГФ (10 мл) с 2-бромоксазол-4-карбоксамидом (107 мг, 0.56 ммоль), и раствор дегазировали в течение 15 мин в атмосфере аргона. Добавляли Pd(PPh) (0.081 г, 0.07 ммоль) и сухой CuI (0.013 г, 0.07 ммоль). Полученную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через PTFE-фильтр, и фильтрат упаривали в токе азота, получая 2-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)оксазол-4-карбоксамид (50a) (44 мг, 0.15 ммоль, 32%).
+
MS m/z ([M+H]) 291.
Стадия 2: получение натрия [3-(4-карбамоилоксазол-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 50)
Применяя методику, описанную в Примере 34 (стадия 7), промежуточный 2-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)оксазол-4-карбоксамид (50a) (44 мг, 0.151 ммоль) превращали в натрия [3-(4-карбамоилоксазол-2-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (Пример 50) (10.5 мг, 0.030 ммоль, 20%), после лиофилизации.
-
MS m/z ([M-H]) 329.
1
2
H ЯМР (300 МГц, DO): δ (м.д.) 3.46 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.69-3.77 (м, 1H), 4.21 (дд, J = 18.0/1.5 Гц, 1H), 4.29 (дд, J = 15.9/2.0 Гц, 1H), 4.58 (дд, J = 5.3/2.7 Гц, 1H), 7.29-7.35 (м, 1H), 8.34 (с, 1H).
Пример 51: биологическая активность
50
Метод 1: активность ингибирования β-лактамазы, определение IC (Таблица 1)
50
Активность фермента отслеживали посредством спектрофотометрического измерения гидролиза нитроцефина (NCF - TOKU-E, N005) при 485 нм, при комнатной температуре в буферном растворе A: 100 мM фосфат pH 7, 2% глицерин и 0.1 мг/мл альбумин из бычьей сыворотки (Sigma, B4287). Ферменты клонировали в экспрессирующий вектор E. coli, экспрессировали и очищали своими силами, используя классические методики. В прозрачный полистирольный планшет (Corning, 3628) добавляли в каждую лунку 5 мкл ДМСО или ингибирующие разбавления в ДМСО и 80 мкл фермента в буфере A. Планшеты немедленно считывали при 485 нм в микропланшетном спектрофотометре (BioTek, PowerWave HT) для вычитания фоновых значений. После 30 минут пре-инкубирования при комнатной температуре, добавляли 15 мкл NCF (200 мкМ финальная концентрация) в каждую лунку. Финальные концентрации фермента составляли 0.1 нM (TEM-1), 0.075 нM (SHV-1), 0.4 нM (CTX-M-15), 1 нM (KPC-2), 0.2 нM (P99 AmpC), 0.2 нM (CMY-37), 0.4 нM (AmpC P. aeruginosa), 0.2 нM (OXA-1), 1.2 нM (OXA-11), 0.4 нM (OXA-15) и 0.3 нM (OXA-48). После 20 минут инкубирования при комнатной температуре, планшеты снова считывали при 485 нм. Активность фермента вычисляли посредством вычитания фонового значения из финального замеренного значения, и переводили в степень ингибирования фермента относительно неингибированных лунок. Кривые IC приводили к классической модели равновесия Лэнгмюра с угловым коэффициентом Хилла с применением XLFIT (IDBS).
50
Таблица 1: Значения IC (мкM) для ингибирующей активности в отношении β-лактамазы
<b>IC</b><sub><b>50</b></sub><b> β-лактамаза (мкM)</b>
<b>(A)</b>
<b>(C)</b>
<b>(D)</b>
TEM-1
SHV-1
CTX-M-15
KPC-2
AmpC(P99)
CMY-37
AmpC(PAE)
OXA-1
OXA-11
OXA-15
OXA-48
<b>Пример 1</b>
0.013
0.029
0.026
0.77
6.1
2.7
9.3
1.4
2.9
0.59
0.0089
<b>Пример 2</b>
0.0027
0.0064
0.033
1.2
0.67
0.28
0.96
0.064
0.91
0.0098
0.0028
<b>Пример 3</b>
0.0034
0.0069
0.0028
0.29
0.77
0.39
2.0
0.21
1.1
0.033
0.0035
<b>Пример 4</b>
0.0029
0.0084
0.0075
0.39
1.5
0.59
0.94
0.26
0.80
0.046
0.0029
<b>Пример 5</b>
0.011
0.025
0.0069
0.27
0.67
0.38
1.5
0.45
2.2
0.094
0.0057
<b>Пример 6</b>
0.0073
0.018
0.0017
0.46
1.8
2.4
4.2
1.7
0.18
0.028
0.0037
<b>Пример 7</b>
0.012
0.030
0.013
0.15
1.7
0.75
2.2
0.25
2.3
0.095
0.0049
<b>Пример 8</b>
0.0082
0.019
0.012
0.17
1.9
0.87
3.3
0.69
1.4
0.14
0.0022
<b>Пример 9</b>
0.0038
0.011
0.0048
0.068
0.77
0.27
0.81
0.13
0.73
0.052
0.0014
<b>Пример 10</b>
0.0077
0.021
0.0083
0.13
1.1
0.43
2.6
0.20
1.3
0.14
0.0061
<b>Пример 11</b>
0.027
0.056
0.029
1.8
8.9
2.1
4.6
1.3
6.4
0.31
0.0051
<b>Пример 12</b>
0.0031
0.0069
0.0057
0.31
1.4
0.55
1.6
0.35
1.2
0.066
0.0032
<b>Пример 13</b>
0.0061
0.0088
0.0060
0.063
2.8
1.5
3.2
0.82
0.73
0.23
0.0023
<b>Пример 14</b>
0.0016
0.0029
0.0027
0.052
0.89
0.73
1.9
0.73
0.92
0.033
0.0014
<b>Пример 15</b>
0.0099
0.012
0.0063
0.11
2.0
1.0
3.5
1.1
2.6
0.29
0.0079
<b>Пример 16</b>
0.056
0.12
0.10
4.5
7.3
3.6
7.1
0.72
7.4
0.027
0.010
<b>Пример 17</b>
0.0012
0.0028
0.0057
0.13
2.3
0.92
0.91
0.33
1.4
0.057
0.0039
<b>Пример 18</b>
0.0027
0.011
0.017
1.8
0.23
0.13
2.7
0.035
0.54
0.014
0.020
<b>Пример 19</b>
0.0040
0.0089
0.0054
0.046
0.94
0.64
1.8
0.38
0.29
0.075
0.0047
<b>Пример 20</b>
0.0010
0.0067
0.0035
0.087
1.9
1.2
3.2
1.9
0.43
0.094
0.0022
<b>Пример 21</b>
0.0052
0.030
0.014
3.5
0.18
0.14
0.73
0.17
1.6
0.057
0.0010
<b>Пример 22</b>
0.0050
0.019
0.0065
0.34
0.16
0.084
5.5
0.068
0.37
0.012
0.0039
<b>Пример 23</b>
0.0015
0.0031
0.012
0.097
0.58
0.31
1.6
0.87
2.2
0.11
0.0048
<b>Пример 24</b>
0.012
0.020
0.014
0.16
1.1
0.50
1.4
0.38
1.2
0.048
0.0036
<b>Пример 25</b>
0.0038
0.015
0.015
0.030
0.064
0.043
0.097
0.31
0.19
0.30
0.0066
<b>Пример 26</b>
0.0048
0.013
0.0057
0.0042
0.051
0.042
0.074
0.37
0.14
0.21
0.0066
<b>Пример 27</b>
0.00021
0.0021
0.0014
0.0027
0.0091
0.0092
0.068
0.56
0.15
0.099
0.0064
<b>Пример 28</b>
0.0016
0.0038
0.0044
0.0065
0.077
0.073
0.52
1.0
0.43
0.018
0.054
<b>Пример 29</b>
0.011
0.020
0.0058
0.15
0.95
0.48
1.2
0.33
1.7
0.091
0.0028
<b>Пример 30</b>
0.0052
0.015
0.0018
0.063
0.20
0.16
0.78
0.15
0.72
0.023
0.0025
<b>Пример 31</b>
0.0049
0.011
0.0055
0.36
0.94
0.79
1.5
1.1
0.99
0.097
0.0023
<b>Пример 32</b>
0.0075
0.033
0.014
0.30
4.4
2.2
3.2
0.67
3.5
0.17
0.0089
<b>Пример 33</b>
0.0010
0.0023
0.00079
0.0090
0.031
0.029
0.090
0.69
0.21
0.11
0.012
<b>Пример 34</b>
0.0072
0.021
0.0027
0.024
0.059
0.13
0.50
0.41
0.65
0.22
0.22
<b>Пример 35</b>
0.0023
0.0084
0.00081
0.0082
0.051
0.058
0.21
1.4
0.30
0.074
0.0025
<b>Пример 36</b>
0.0023
0.016
0.0011
0.039
0.043
0.056
0.16
2.4
0.92
0.66
0.0021
<b>Пример 37</b>
0.0016
0.013
0.00057
0.053
0.63
0.52
0.24
7.4
0.21
0.059
0.0018
<b>Пример 38</b>
0.00070
0.0043
0.00079
0.019
0.031
0.037
0.32
0.63
0.56
0.28
0.0077
<b>Пример 39</b>
0.0014
0.0032
0.00062
0.011
0.046
0.022
0.24
0.22
0.14
0.079
0.00099
<b>Пример 40</b>
0.00035
0.0011
0.0012
0.0022
0.010
0.022
0.23
0.12
0.061
0.077
0.0027
<b>Пример 41</b>
0.0018
0.0036
0.0026
0.0090
0.040
0.054
0.19
1.4
0.84
0.15
0.0014
<b>Пример 42</b>
0.0024
0.0029
0.00089
0.0080
0.025
0.023
0.075
0.64
0.12
0.37
0.031
<b>Пример 43</b>
0.00077
0.0017
0.0029
0.030
0.18
0.11
0.44
1.2
0.37
0.54
0.0094
<b>Пример 44</b>
0.00069
0.0060
0.00061
0.011
0.010
0.017
0.075
0.087
0.046
0.067
0.0015
Метод 2: Значения MIC для соединений и синергия с цефтазидимом против бактериальных изолятов (Таблицы 2 и 3)
5
Активность соединений по настоящему изобретению оценивали в отношении генотипированных штаммов бактерий, в отдельности или в комбинации с β-лактамом цефтазидимом (CAZ). В указанных тестах, значения MIC для указанных соединений, или для цефтазидима при фиксированных концентрациях указанных соединений, были определены методом микроразведений в бульоне Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI - M7-A7). Вкратце, готовили растворы соединений по настоящему изобретению в ДМСО и наносили капельно (2 мкл каждая капля) на стерильные полистирольные планшеты (Corning, 3788). Разведенные растворы соединений и цефтазидима готовили в ДМСО и наносили капельно (2 мкл каждая капля) на стерильные полистирольные планшеты (Corning, 3788). Суспензии бактерий, находящихся в стадии логарифмического роста, доводили до финальной плотности 5x10 КОЕ/мл в бульоне Мюллера-Хинтона со стандартизованным содержанием катионов (Becton-Dickinson) и добавляли в каждую лунку (98 мкл). Микропланшеты инкубировали 16-20 часов при 35°C в атмосфере окружающего воздуха. Значение MIC для соединений определяли как наименьшую концентрацию указанных соединений, которая предотвращала рост бактерий, судя по визуальной оценке. Значение MIC для цефтазидима при каждой концентрации соединения определяли как наименьшую концентрацию цефтазидима, которая предотвращала рост бактерий, судя по визуальной оценке.
Таблица 2: Виды бактерий, использовавшихся для определения MIC
<b>Штамм</b>
<b>Механизм резистентности</b>
<i>E. cloacae</i>
260508
TEM-1, CTX-M-15
<i>E. coli</i>
UFR61O
TEM-1, KPC-2
<i>K. pneumoniae</i>
BAA-1898
TEM-1, SHV-11, SHV-12, KPC-2
<i>K. pneumoniae</i>
160143
TEM-1, SHV-1, CTX-M-15, KPC-2, OXA-1
<i>K. pneumoniae</i>
UFR68
TEM-1, SHV-11, CTX-M-15, KPC-3
<i>E. cloacae</i>
P99
AmpC
<i>E. cloacae</i>
UFR85
TEM-1, CTX-M-15, AmpC
<i>E. cloacae</i>
UFR70
TEM-1, CTX-M-15, CMY-2, OXA-1, потеря поринов
<i>K. pneumoniae</i>
UFR77
CMY-2
<i>E. coli</i>
UFR74
SHV-1, DHA-1
<i>E. coli</i>
UFR18
CTX-M-15, OXA-204
<i>E. coli</i>
131119
TEM-1, OXA-48
<i>K. oxytoca</i>
UFR21
TEM-1, CTX-M-15, OXA-48
<i>K. pneumoniae</i>
UFR24
TEM-1, SHV-2, SHV-11, OXA-1, OXA-48, OXA-47
<i>K. pneumoniae</i>
6299
TEM-1, SHV-11, OXA-163
<i>E. coli</i>
RGN238
OXA-1
<i>K. pneumoniae</i>
200047
TEM-1, SHV-32, CTX-M-15, OXA-1
<i>E. coli</i>
190317
TEM-1, SHV-12, CTX-M-15, OXA-1
<i>E. coli</i>
UFR32
TEM-1, VEB-1, OXA-10
<i>K. pneumoniae</i>
UFR39
CTX-M-15, NDM-1
<i>E. coli</i>
UFR41
TEM-1, CTX-M-15, CMY-2, OXA-1, NDM-4
<i>E. cloacae</i>
UFR51
SHV-12, IMP-8
<i>P. aeruginosa</i>
CIP107051
TEM-24