Способ определения вероятности висцерального ожирения у больного с обструктивным апноэ-гипопноэ сна по четырем антропометрическим признакам
METHOD FOR DETERMINING THE PROBABILITY OF VISCERAL OBESITY IN A PATIENT WITH OBSTRUCTIVE SLEEP APNEA-HYPOPNEA BY FOUR ANTHROPOMETRIC SIGNS

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, кардиологии и респираторной медицине сна.
Эпикардиальная жировая ткань (ЭЖТ) представляет собой белый висцеральный жир, располагающийся между миокардом и висцеральным перикардом, который сосредоточен преимущественно в атриовентрикулярной и межжелудочковой борозде, вдоль коронарных артерий, вокруг предсердия, за правым желудочком и за верхушкой левого желудочка. В отличие от эпикардиального жира (ЭЖ) перикардиальный жир (ПЖ) расположен за пределами висцерального перикарда и на внешней поверхности париетального перикарда. Несмотря на близость этих двух жировых тканей, они существенным образом отличаются по своей функции и строению (Источник: Matloch Ζ, Cinkajzlova A, Mraz Μ, Haluzik Μ. The Role of Inflammation in Epicardial Adipose Tissue in Heart Diseases. Curr Pharm Des. 2018; 24(3):297-309. doi: 10.2174/1381612824666180110102125). При избытке ЭЖТ метаболические, дисгормональные, гемодинамические нарушения, оказывающие прямое влияние на мышцу, формируют структурно-функциональное ремоделирование сердца. У таких пациентов развивается гипертрофия левого желудочка (ЛЖ), увеличение полости левого предсердия (ЛП), доклиническое снижение диастолической и систолической функции ЛЖ, приводящие в конечном итоге к формированию ХСН (Источник: Alpert ΜΑ, Karthikeyan K, Abdullah О, Ghadban R. Obesity and Cardiac Remodeling in Adults: Mechanisms and Clinical Implications. Prog Cardiovasc Dis. 2018 Jul-Aug; 61(2):114-123. doi: 10.1016/j.pcad.2018.07.012. Epub 2018 Jul 7. PMID: 29990533).
Увеличение толщины эпикардиального ожирения (ТЭЖ) у больного с обструктивным апноэ сна (обструктивное апноэ сна (ОАС) - ночное парасомническое расстройство/заболевание, сопровождающееся эпизодами полной или частичной окклюзии/закрытия верхних дыхательных путей во сне (остановками дыхания во сне)) лечение занимает значительный период времени и сопряжено с формированием высокого риска сердечно-сосудистых осложнений (инсульт, инфаркт миокарда). Одновременно возникает риск низкой эффективности единственно возможной респираторной терапии в режиме СРАР (от англ. continuous positive airway pressure (СРАР) - постоянное положительное давление в дыхательных путях), что существенно увеличивает коморбидный фон таких пациентов, способствует обострению таких хронических заболеваний пациента как гипертоническая болезнь (ГБ), диабет (СД), обструктивные заболевания легких (БА, ХОБЛ). Таким образом, ранее прогнозирование возможности развития ЭПО у пациентов ОАС является важной клинической задачей, существенно меняющей терапевтическую стратегию и предотвращающей развитие тяжелых осложнений основного и коморбидных заболеваний. В настоящее время имеется недостаток простых, дешевых и эффективных способов ранней диагностики ТЭЖ у пациентов ОАС, особенно в условиях амбулаторно-поликлинического звена, что делает невозможным эффективную коррекцию данного состояния. Выявление прогностических функциональных критериев, от которых зависит риск развития ТЭЖ при ОАС, позволяет произвести ранее амбулаторно-поликлиническое обследование больных с апноэ с последующим необходимым изменением лекарственной и немедикаментозной терапии и таким образом предотвратить развитие заболевания.
В настоящее время на основании определения ТЭЖ методами инструментального исследования сердца выявляют висцеральное ожирение. Принято считать, что при значении ТЭЖ ≥ 5 мм для лиц моложе 54 лет, ≥ 6 мм для лиц от 45 до 55 лет, ≥ 7 мм для лиц старше 55 лет у пациента существует висцеральное ожирение.
Существуют различные способы выявления ТЭЖ у пациентов ОАС.
К методам «золотого стандарта» визуализации ТЭЖ, позволяющим оценить как толщину в различных участках сердца, так и общий объем, относятся мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) и магниторезонансная томография (МРТ) сердца. (Источник: Militello С, Rundo L, Toia Ρ, Conti V, Russo G, Filorizzo C, Maffei E, Cademartiri F, La Grutta L, Midiri M, Vitabile S. A semi-automatic approach for epicardial adipose tissue segmentation and quantification on cardiac CT scans. Comput Biol Med. 2019 Nov; 114:103424. doi: 10.1016/j.compbiomed.2019.103424). Недостаток способа - трудоемкость выполнения, необходимость специального оборудования и обученного персонала, высокая стоимость и, в случае МСКТ, лучевая нагрузка на пациента, существенно ограничивающая возможность их широкого применения в клинической практике для оценки выраженности эпикардиального ожирения.
С 2009 года активно используется неинвазивной способ трансторакальной эхокардиографии (Т-ЭхоКГ) (неинвазивным методом обследования сердца с использованием ультразвука), когда толщину эпикардиального жира (ТЭЖ), который визуализируется как эхонегативное пространство между свободной стенкой миокарда правого желудочка и висцеральным листком перикарда, определяют перпендикулярно свободной стенке правого желудочка в В-режиме (парастернальная позиция, по длинной оси левого желудочка), в конце систолы по линии, максимально возможно перпендикулярной аортальному кольцу (месту отхождения восходящей аорты), которое использовали как анатомический ориентир (Источник: Iacobellis G, Willens HJ. Echocardiographic epicardial fat: a review of research and clinical applications. J Am Soc Echocardiogr. 2009 Dec; 22(12):1311-9; quiz 1417-8. doi: 10.1016/j.echo.2009.10.013. PMID: 19944955). Недостаток способа - диастолическая компрессия эпикардиальной жировой ткани приводит к занижению значения ТЭЖ, а также затрудняет ее дифференцировку с перикардиальной жировой тканью, располагающейся кнаружи от париетального перикарда. Более того, требуется дорогостоящее оборудование и высоко профессиональный врач функциональной диагностики, клинически подготовленный к расчету/предсказанию ТЭЖ у пациентов ОАС.
Как можно заметить, наиболее близкого к предложенному нами техническому решению способа определения вероятности висцерального ожирения у больного с обструктивным апноэ-гипопноэ сна нами не обнаружено.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является установление способа определения вероятности висцерального ожирения у больного с обструктивным апноэ-гипопноэ сна по ограниченному числу клинических антропометрических признаков, имеющих по отдельности и в сочетании высокую чувствительность и специфичность.
Нами использовалась антропометрия больных, а для верификации у пациентов ТЭЖ-Т-ЭхоКГ.
Поставленный технический результат достигается тем что, определение вероятности висцерального ожирения у больного с обструктивным апноэ-гипопноэ сна заключается в использовании клинических антропометрических признаков, включающих наличие их сочетания, отличающийся тем, что в качестве клинических антропометрических признаков используются следующие клинические антропометрических признаки: возраст (лет) (Ag), индекс массы тела (В), окружность шеи (см) (О), окружность талии (см) (Ο1) при этом каждому признаку присваивается его численное значение с последующим вычислением по формуле. То есть каждому признаку придается установленное экспериментальным путем весовое значение в виде произведения постоянного коэффициента и численного значения клинического антропометрического признака: (-0,076605) и возраст (Ag); (-0,063284) и индекс массы тела (В); (0,59429) и окружность шеи (О); (0,031883) и окружность талии (Ο1) и суммируется с константой, равной (-22,95132) с последующим вычислением по формуле:
, где е - основание натурального логарифма = 2,71828947, z - сумма численных значений каждого из признаков.
z=(-22,95132)+(-0,076605)×(Ag)+(-0,063284)×(В)+0,59429×(О)+0,031883×(О1),
где «Ag» - возраст (лет), «В» - индекс массы тела, «О» - окружность шеи (см), «O1» - окружность талии (см).
По полученному значению вероятности делается вывод о наличии висцерального ожирения у больного с обструктивным апноэ-гипопноэ сна. При значении вероятности 50% и выше прогнозируют висцеральное ожирение с последующим высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, при значении вероятности ниже 50% риск развития висцерального ожирения низкий.
Для анализа взаимосвязи между одним качественным признаком, выступающим в роли зависимого, результирующего показателя, и подмножеством количественных и качественных признаков используется модель логистической регрессии с пошаговым алгоритмом включения и исключения предикторов. Результаты оценки уравнений логистической регрессии представляются набором коэффициентов регрессии, достигнутыми уровнями значимости для каждого коэффициента. Из полученных уравнений логистической регрессии, проводился отбор уравнений, имеющих наибольшее значение уровня значимости для площади под кривой ROC (Receiver Operator Characteristic) AUC (AUC - Area Under Curve). Ранжирование выделенных предикторов по степени связи с зависимой переменной выполнялось путем сортировки предикторов по модулю стандартизованных коэффициентов регрессии. Для зависимых признаков с двумя градациями на основе уравнений логистической регрессии проводился ROC-анализ с построением ROC-кривых. Для построения диагностического правила, позволяющего оценить риск события у пациентов, использовался метод статистического моделирования - простая логистическая регрессия (для выявления признаков имеющих наибольший вес) и множественная логистическая регрессия (для последующего построения предсказательной модели). Возможность использования данного метода обусловлена соблюдением нами определенных условий, а именно: возможность принятия зависимым параметром только двух значений (0 - нет, 1 - да), все остальные (независимые) параметры, задействованные в анализе, могут принимать любые значения. Бинарная логистическая регрессия рассчитывает вероятность наступления события в зависимости от значений независимых переменных. В нашей работе: 1 - клинический признак выявлен у больного с висцеральным ожирением, 0 - не выявлен.
Качество полученной модели оценивалось с помощью чувствительности и специфичности, а также по значению площади под ROC-кривой (см. график). Сравнение диагностических признаков между собой проводилось на основе расчета площади под каждой ROC-кривой. Для оценки качества модели по площади под ROC-кривой мы использовали экспертную шкалу из (см. источник: Hosmer N.Т., Lemeshow S. Applied logistic regression. New York: Wiley, 2000. 397 p). Критерием порога отсечения было требование максимальной чувствительности и специфичности модели.
z
z
1
1
2
2
k
k
1
1
2
k
Наши результаты были использованы для построения модели предсказания вероятности висцерального ожирения у больного с обструктивным апноэ-гипопноэ сна. Вероятность риска события оценивается по формуле: p=e/1+e, где z=a+bx+bx+…+bx, x - i-я независимая переменная (i=1, 2, … k), а - оценка константы, b, b, … b - оценки коэффициентов логистической регрессии (см.: Handbook of the Logistic Distribution. Marcel Dekker, Inc.. ISBN 978-0824785871).
Если для ρ получится значение меньшее 0,5, то можно предположить, что событие не наступит; в противном случае предполагается наступление события.
Для выявления признаков, имеющих наибольшее влияние для построения модели предсказания вероятности события, нами по массиву данных предварительно проводился разведочный анализ. При построении модели логистической регрессии использовался метод пошагового исключения признаков.
Для определения факторов, связанных с определением вероятности висцерального ожирения у больного с обструктивным апноэ-гипопноэ сна и для построения диагностического правила нами получено 36 уравнения логистической регрессии, позволяющих оценить риск висцерального ожирения у больного с обструктивным апноэ-гипопноэ сна. Интересующим нас событием является следующий результат: выявление висцерального ожирения у больного с обструктивным апноэ-гипопноэ сна. По правилу «большого пальца» максимальное число предикторов, включенных в модель в нашем исследовании не должно быть больше 36. Из 36 исследованных признаков у пациентов, были выявлены 4 предиктора (то есть нами проведено уменьшение числа признаков с 36 до четырех) с наибольшим весом:
Наши результаты были использованы для построения модели предсказания риска развития висцерального ожирения у больного с обструктивным апноэ-гипопноэ сна. При построении модели множественной логистической регрессии применяли способ с пошаговым исключением признаков. Мы исключили все признаки, кроме четырех: показатели индекса массы тела, окружности шеи, окружности талии. Результат представлен в таблице 1.
Качество приближения регрессионной модели оценивается при помощи функции подобия. Мерой правдоподобия служит отрицательное удвоенное значение логарифма этой функции (-2LL) - это величина, которая характеризует соответствие модели исходным данным. Чем меньше значение данного показателя, тем адекватнее сформирована модель. В качестве начального значения для -2LL применяется значение, которое получается для регрессионной модели, содержащей только константы. После добавления переменных влияния (см. табл.выше) значение -2LL равно 345,340. Это значение на 61,816 меньше, чем начальное. Подобное снижение величины означает улучшение; разность обозначается как величина хи-квадрат и является очень значимой. Это означает, что начальная модель после добавления переменных претерпела значительное улучшение.
2
2
Псевдокоэффициенты детерминации Кокса и Шелла R и Нэйджелкерка R, полученные на основе отношения функций правдоподобия моделей только с константой и со всеми коэффициентами, показывают долю влияния всех факторных признаков на дисперсию зависимой переменной, то есть часть дисперсии, объяснимую с помощью логистической регрессии.
Как следует из таблицы 1, χ2 для предиктора равен 61,816, при 4 степенях свободы (Р<0,0001): это означает, что, предиктор связан с предсказанием риска развития висцерального ожирения у больного с обструктивным апноэ-гипопноэ сна. Ниже приведенная таблица 2 суммирует информацию о каждой переменной в модели. Наглядно это продемонстрировано на прилагаемом чертеже-графике.
ОШ - отношение шансов, ДИ - доверительный интервал, Se - стандартная ошибка.
Проверка значимости отличия коэффициентов от нуля, проводится при помощи статистики Вальда, использующей распределение хи-квадрат, которая представляет собой квадрат отношения соответствующего коэффициента к его стандартной ошибке.
1
2
3
4
В нашем случае получились: сверх значимый коэффициент а=-22,95132 и значимые коэффициенты b=-0,076605, b=-0,063284, b=0,59429, b=0,031883. При помощи этих пяти значений коэффициентов мы можем для каждого значения Т-типизации рассчитать вероятность Р.
Как следует из таблицы 2, согласно данной модели при увеличении окружности шеи на 1 см у больного с обструктивным апноэ-гипопноэ отношение шансов развития висцератльного ожирения увеличивается в 1,81 раз. Это при условии фиксации других факторов. Аналогично, для других показателей.
Правильно классифицировано по данной модели 78,80% случаев, при площади под кривой ROC (AUC) - 0,777 (Среднеквадратическая ошибка - 0,0270, 95% ДИ - от 0,731 до 0,819). В нашей модели AUC=0,777, что говорит об хорошем качестве модели.
Наглядно это отображает чертеж-график на котором отображены ROC-кривые для признаков: возраст, индекс массы тела, окружность шеи, окружность талии и коэффициент β (константа) - предсказательная вероятность для сочетания данных признаков. Данный чертеж-график дает понимание предсказательной вероятности развития висцерального ожирения у больного с обструктивным апноэ-гипопноэ, а также чувствительность и специфичность для отдельных клинических признаков и их сочетания.
Указанный способ определения вероятности развития висцерального ожирения у больного с обструктивным апноэ-гипопноэ успешно использовался в клинике, что видно из следующего примера:
В больнице Центросоюза РФ (г.Москва) с 2015 по 2019 г. были обследованы 368 больных, поступившие с подозрением на висцеральное ожирение, подтвержденное впоследствии на ЭхоКГ. Пациенты разделены на 2 группы: первая - 279 пациентов с обструктивным апноэ-гипопноэ (75,8%) с наличием висцерального ожирения, подтвержденной на ЭхоКГ, вторая - 89 пациентов с обструктивным апноэ-гипопноэ (24,2%) без висцерального ожирения (отсутствие верифицировано на ЭхоКГ).
В результате данный способ диагностики позволил правильно классифицировать случаи по данной модели у 78,80%.
В итоге чувствительность обнаружения висцерального ожирения у больного с обструктивным апноэ-гипопноэ составила для возраста - 53,1%, специфичность - 68,5%, индекса массы тела - 45,3% и 77,5%, окружности шеи - 59,5% и 83,2%, окружности талии - 76,7% и 53,9% соответственно. Совместное сочетание данного способа выявления висцерального ожирения у больного с обструктивным апноэ-гипопноэ по четырем клиническим антропометрическим признакам дает чувствительность - 67,4% при 80,9% специфичности при отношении шансов - 294,9 (см. чертеж-график).
В качестве примера рассмотрим данные пациента с обструктивным апноэ-гипопноэ С.47 лет с индексом массы тела - 30,75, окружностью шеи - 45 см, окружностью талии - 108 см.
z=(-22,95132)+(-0,076605)×(47)+(-0,063284)×(30,75)+0,59429×(45)+0,031883×(108),
где z=1,688676. Отсюда вероятность висцерального ожирения, согласно формуле:
1,688676
1,688676
(р=2,71828183/1+2,71828183), p=84,4%.
Вероятность выше 50%, то есть данный пациент имеет высокий риск висцерального ожирения.
Противоположный пример, пациент И. 30 лет с обструктивным апноэ-гипопноэ. у которого индекс массы тела - 25,1, окружностью шеи - 40 см, окружностью талии - 87 см.
z=(-22,95132)+(-0,076605)×(30)+(-0,063284)×(25,1)+0,59429×(40)+0,031883×(87),
где z=-0,2924774. Отсюда вероятность висцерального ожирения, согласно формуле:
-0,2924774
0,2924774
(р=2,71828183/1+2,71828183), p=42,7%.
Вероятность ниже 50%, то есть данный пациент имеет низкий риск висцерального ожирения.
Таким образом, для выявления висцерального ожирения у больного с обструктивным апноэ-гипопноэ проводят клиническую антропометрию. Уточняют показатели возраста, индекса массы тела, окружности шеи и талии.
Затем по предложенной нами формуле:
z=(-22,95132)+(-0,076605)×(Ag)+(-0,063284)×(В)+0,59429×(О)+0,031883×(О1),
где «Ag» - возраст (лет), «В» - индекс массы тела, «О» - окружность шеи (см), «O1» - окружность талии (см) рассчитывают сумму (z) численных значений признаков умноженных на дискриминантный коэффициент признака (-0,076605 для возраста, -0,063284 для индекса массы тела, 0,59429 для окружности шеи, 0,031883 для окружности талии) и суммируют с константой, равной -22,95132).
Учитывая логистическую функцию вида:
Мы получаем возможность вычислить вероятность висцерального ожирения у больного с обструктивным апноэ-гипопноэ по известной формуле (источники: Agresti, Alan. (2002). Categorical Data Analysis. New York: Wiley-Interscience. ISBN 0-471-36093-7; Amemiya, T. (1985). Advanced Econometrics. Harvard University Press. ISBN 0-674-00560-0. Balakrishnan, N. (1991); Handbook of the Logistic Distribution. Marcel Dekker, Inc.. ISBN 978-0824785871; Greene, William H. (2003). Econometric Analysis, fifth edition. Prentice Hall. ISBN 0-13-066189-9; Hosmer, David W.; Stanley Lemeshow (2000). Applied Logistic Regression, 2nd ed. New York; Chichester, Wiley. ISBN 0-471-35632-8):
, где e - основание натурального логарифма = 2,71828947, z - сумма численных значений каждого из признаков.
Таким образом, получают значение вероятности висцерального ожирения у больного с обструктивным апноэ-гипопноэ, по значению которой прогнозируют риск сердечно-сосудистых осложнений. При значении вероятности 50% и выше прогнозируют риск висцерального ожирения у больного с обструктивным апноэ-гипопноэ с последующим развитием сердечно-сосудистых осложнений, при значении вероятности ниже 50% риск развития висцерального ожирения у больного с обструктивным апноэ-гипопноэ низкий.
Способ позволяет достоверно, информативно, бесплатно и точно провести вычисление вероятности висцерального ожирения у больного с обструктивным апноэ-гипопноэ для последующего предупреждения сердечно-сосудистых осложнений.
Определение вероятности висцерального ожирения у больного с обструктивным апноэ-гипопноэ без сложных инструментальных или инвазивных методов с помощью простых клинических методов является достоинством и преимуществом предлагаемого способа по сравнению с известными прототипами.