Медицинские ошибки при применении антибактериальных препаратов группы карбапенемов

Медицинские ошибки при применении антибактериальных препаратов группы карбапенемов

Кузьмина А.В.1, Асецкая И.Л.1,2, Поливанов В.А.1, Зырянов С.К.2

1 — ФГБУ «Информационно-методический центр по экспертизе, учёту и анализу обращения средств медицинского применения» (ФГБУ «ИМЦЭУАОСМП») Росздравнадзора, г. Москва

2—Кафедра общей и клинической фармакологии, Медицинский институт, ФГАО УВО «Российский университет дружбы народов», Москва

Резюме. Цель. Изучить частоту и структуру медицинских ошибок, совершаемых при применении антибиотиков группы карбапенемов, на основе анализа российской базы спонтанных сообщений о нежелательных реакциях. Материалы и методы. В данное исследование было включено 161 спонтанное сообщение, поступившее в российскую базу данных нежелательных реакций за период с 01.01.2012 г. по 01.08.2014 г., где в качестве подозреваемого препарата указан антибиотик группы карбапенемов. Для выявления случаев медицинских ошибок использовались утверждённые в РФ инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов, а также стандарты оказания медицинской помощи и клинические рекомендации по отдельным нозологиям. Результаты. Частота медицинских ошибок при использовании антибактериальных препаратов группы карбапенемов составила 24,8% назначений. Отправители самостоятельно указали на ошибки при применении лекарственного препарата только в 5,0% случаев. Наиболее распространёнными видами медицинских ошибок (44,0%) при использовании карбапенемов являются различные нарушения дозового режима. В большинстве случаев (20,0% всех выявленных ошибок) антибиотик вводили с меньшей кратностью, чем того требует инструкция по его медицинскому применению. Выводы. Результаты, полученные в исследовании, свидетельствуют о низком уровне распознавания лекарственных ошибок отправителями спонтанных сообщений. Следует обратить особое внимание врачей на важность соблюдения режимов дозирования антибиотиков и значимость верной кратности введения карбапенемов.

Ключевые слова: антибактериальные препараты, карбапенемы, медицинские ошибки, фармаконадзор, спонтанные сообщения

Medication errors associated with carbapenems

Kuz'mina A.V.1, Asetskaya I.L.1,2, Polivanov V.A.1, Zyryanov S.K.2 1 — Federal State Budgetary Institution "Information and Methodological Center for Expertise, Stocktaking and Analysis

of Circulation of Medical Products" of Roszdravnadzor, Moscow 2 — Department of general and clinical pharmacology, Medical Institute, FGAOU VO «RUDN University», Russian Federation, Moscow Abstract. Purpose. The purpose of this study was to discover the prevalence and types of medication errors associated with the use of carbapenems. Materials and methods. We analyzed 161 spontaneous reports concerning adverse drug reactions associated with the carbapenems. All the reports were submitted to the Russian pharmacovigilance database between 01.01.2012 and 01.08.2014. Approved prescribing drug information, standards of medical care and practical guidelines for certain conditions were used to identify medication errors associated with specific products. Results. The prevalence of medication errors associated with the use of carbapenems was 24,8%. The reporters indicated medication error-related term only in 5,0% of these cases. The most common types of identified medication errors (44,0%) were deviations from the recommended dosing scheme, in most cases (20,0%) medication errors resulted from wrong frequency of administration of the antibiotic. Conclusions. The results of this study show that the reporters rarely recognize and identify medication errors. We suggest emphasizing the importance of compliance with the dosage regimen of antibiotics; the frequency of administration of carbapenems is critical. Keywords: antibiotics, carbapenems, medication errors, spontaneous reports, pharmacovigilance

Автор, ответственный за переписку:

Кузьмина Анна Вячеславовна — главный специалист Центра по мониторингу эффективного, безопасного и рационального использования лекарственных средств ФГБУ «Информационно-методический центр по экспертизе, учёту и анализу обращения средств медицинского применения» (ФГБУ «ИМЦЭУАОСМП») Росздравнадзора; 109074, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр.1; тел.: +7 (905) 783-07-09; e-mail: alimova.an@yandex.ru

Введение

Карбапенемы являются уникальным классом антибиотиков со «сверхшироким» спектром антимикробной активности. По своей эффективности при инфекциях различной локализации карбапенемы зачастую превосходят противомикробные препараты других групп, используемых как в качестве монотерапии, так и в комбинациях, что позволяет успешно использовать этот подкласс антибиотиков при жизнеугрожающих инфекциях. Тем не менее, в последние годы отношение к карбапенемам как к антибиотикам глубокого резерва меняется, поскольку неадекватная стартовая антимикробная терапия, особенно при тяжёлом клиническом течении болезни, сопровождается статистически значимым увеличением летальности [1]. По информации отчётов, представленных DSM Group, в 2013 г. максимальные темпы роста по объёмам продаж в сегменте лечебно-профилактических учреждений в подгруппе J01 — антибактериальные препараты для системного применения — принадлежали антибиотикам меро-пенем и тиенам [2]. Важно отметить, что антибиотик меропенем входит в топ-20 брендов по стоимостным объёмам госпитальных закупок России в течение последних лет М 2014-2015 гг. [3], но связано это, вероятнее всего, с высокой стоимостью препарата, и, в меньшей степени, с частотой его применения в сравнении с другими классами бета-лактамных антибиотиков.

В связи с тем, что карбапенемы показаны при тяжёлых инфекциях, вызванных полирезистентной и смешанной микрофлорой [4], последствия медицинских ошибок (МО) при использовании антибактериальных препаратов (АБП) этой группы могут быть особенно серьёзными, так как неверное использование антибиотика чревато неэффективностью лечения, что, в данном случае, грозит пациенту опасными осложнениями вплоть до летального исхода. Кроме того, неверное применение антибиотиков приводит к росту лекарственной устойчивости микроорганизмов, что может иметь существенные последствия для всего мирового здравоохранения.

В Правилах надлежащей практики фармаконад-зора — руководстве, разработанном регуляторными органами государств-членов Евразийского экономического союза — представлено следующее определение: ошибка применения лекарственного препарата (ЛП) — это любая непреднамеренная ошибка работника системы здравоохранения, пациента или потребителя в назначении, отпуске, дозировке или введении/приёме лекарственного препарата [5].

Учитывая клиническую значимость антибиотиков, и карбапенемов в частности, чрезвычайно важным является получение объективной информации обо всех возможных эффектах противомикробной фармакотерапии. Только постоянный мониторинг

за находящимися в обращении лекарственными препаратами позволяет составить адекватное представление о профиле их безопасности. Одним из основных методов фармаконадзора во многих странах, в том числе в РФ, является метод спонтанных сообщений (СС). Метод основан на информировании специалистами здравоохранения уполномоченного федерального органа (в РФ — Росздравнадзора) о выявляемых нежелательных реакциях (НР) лекарственных препаратов. СС вносятся в национальную компьютерную базу данных, детальный анализ которой позволяет не только получить ценные сведения о безопасности ЛП, в том числе антибиотиков, при их применении в широкой клинической практике, но и выявить случаи их ошибочного использования, определить приоритетные проблемы в этой области и разработать меры, направленные на снижение рисков антибактериальной терапии.

Цель работы

Изучить структуру медицинских ошибок, совершаемых при применении антибиотиков группы кар-бапенемов, на основе анализа национальной базы спонтанных сообщений о нежелательных реакциях.

Материалы и методы

Объектом исследования в данной работе были спонтанные сообщения о нежелательных реакциях, возникших на фоне применения АБП группы кар-бапенемов, зарегистрированные в базе данных подсистемы «Фармаконадзор» АИС Росздравнадзора за период с 01.01.2012 г. по 01.08.2014 г.

Анализу подлежали первичные сообщения с учётом важной информации, содержащейся в некоторых повторных сообщениях. Исключались из исследования дубликаты и невалидные СС.

Для выявления случаев медицинских ошибок, связанных с назначением АБП, использовались утверждённые в Российской Федерации инструкции по медицинскому применению ЛП, доступные на сайте государственного реестра лекарственных средств по электронному адресу: http://grls.rosminzdrav.ru/, а также стандарты оказания медицинской помощи и клинические рекомендации по отдельным нозологи-ям, которые встречались в нашем исследовании.

В работе использовалась классификация возрастных периодов человека, основанная на принятой Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) в 2012 году периодизации [6]. Были выделены следующие группы: от рождения до 17 лет — детский возраст, от 18 до 44 лет — молодой возраст, 45—59 лет — средний возраст, 60—74 года — пожилые, 75—89 лет — старческий возраст, а после 90 — долгожители.

В анализ вошли АБП группы карбапенемов, зарегистрированные в РФ, со следующими международ-

ными непатентованными наименованиями (МНН): меропенем, имипенем/циластатин, эртапенем. В России также зарегистрирован ЛП с МНН дори-пенем, но в АИС Росздравнадзора за указанный период времени сообщений о развитии нежелательных реакций при использовании этого лекарственного препарата не поступало.

Результаты

Всего в работу было включено 161 первичных СС о НР, возникших на фоне использования АБП группы карбапенемов. Информация повторных СС учитывалась в 22 случаях. При анализе факты совершения МО при применении антибиотиков группы карбапенемов были выявлены в 40 сообщениях, т.е. в 24,8% случаев. Из них отправители самостоятельно указали на ошибки при использовании лекарственного препарата в 2 СС (5,0%). В 31 СС содержались сведения о совершении одной медицинской ошибки, в 5 СС — о двух МО, в одном СС — о трёх. Таким образом, общее количество обнаруженных ошибок составило 50.

В 50,0% СС был указан женский пол пациента (20 СС), в 42,5% (17 СС) — мужской. В 7,5% случаев (3 СС) информация по данному разделу отсутствовала.

Ошибки при применении указанных ЛП встречались у лиц разного возраста (табл. 1). Чаще всего МО выявлялись у детей (27,5%), а также у взрослых людей до 60 лет (молодой и средний возраст — по 25%).

Таблица 1

Количество СС с медицинскими ошибками при применении антибиотиков группы карбапенемов у людей разных возрастных групп

Карбапенемы являются препаратами для лечения тяжёлых инфекций, требующих госпитализации больного, поэтому 97,5% всех НР были зарегистрированы в стационарах. Однако в одном сообщении было указано, что препарат с МНН меропенем использовался амбулаторно.

Всего на ЛП с МНН меропенем за выбранный нами временной интервал было получено 76 СС, случаи неверного применения этого антибиотика были

выявлены в 20 СС (26,3%). Общее количество обнаруженных МО составило 24 (рис. 1).

В исследование было включено 71 СС о развитии НР при использовании ЛП с МНН имипенем/ци-ластатин. МО были обнаружены в 18 (25,4%) из них. Общее число МО равнялось 24.

На ЛП с МНН эртапенем в базе данных было зарегистрировано 14 СС, в 2 из них содержалась информация о МО (14,3%).

30,0% 25,0% 20,0% 15,0% 10,0% 5,0% 0,0%

Меропенем Имипенем/циластатин Эртапенем

Рис. 1. Доля сообщений с медицинскими ошибками при применении различных антибактериальных препаратов группы карбапенемов

Все группы выявленных нами МО при использовании карбапенемов представлены в табл. 2.

Наиболее распространённым видом выявленных нами ошибок при использовании карбапенемов являлись различные нарушения дозового режима (42,0%). Данные о меньшей кратности введения антибиотика были представлены в 10 СС (20,0%), при этом в трёх из этих случаев сообщалось о неэффективности проводимой терапии. Согласно утверждённой инструкции, у пациентов без нарушения функции почек меропенем следует вводить каждые 8 ч. В 5 СС содержалась информация о необоснованном назначении данного препарата 2 раза в день, в 1 СС — об однократном суточном введении этого антибиотика при лечении нозокомиальной пневмонии. Средняя терапевтическая доза имипенема/ циластатина в большинстве случаев должна быть разделена на 3—4 введения. Нами были выявлены 4 случая использования при тяжёлой инфекции имипенема/циластатина 2 раза в сутки. По своему режиму дозирования эртапенем выгодно отличается от двух других представителей группы карбапе-немов, так как у пациентов в возрасте старше 13 лет кратность применения этого ЛП составляет 1 раз в сутки. Ошибок, связанных с неверной кратностью введения препаратов с МНН эртапенем, в нашем исследовании зарегистрировано не было.

Превышение рекомендованной дозы встречалось в 14,0% СС с МО (7 СС), использование необоснован-

Возраст Количество СС (абс.) %

0—17 лет (дети) 11 27,5%

18—44 лет (молодой) 10 25,0%

45—59 лет (средний) 10 25,0%

60—74 (пожилой) 6 15,0%

75—89 лет (старческий) 0 0

90 лет и старше (долгожители) 3 7,5%

Не указан 0 0

Всего: 40 100%

Таблица 2

Виды и доли ошибок, допускаемых при применении антибактериальных препаратов группы карбапенемов

Виды МО Число случаев %

Меньшая кратность применения 10 20,0

Использование в дозе, превышающей рекомендованную 7 14,0

Использование в более низких дозах, чем рекомендовано 3 6,0

Большая длительность лечения 1 2,0

Малая длительность лечения 1 2,0

Назначение при наличии противопоказаний 7 14,0

Несвоевременная смена АБП при его неэффективности 7 14,0

Несвоевременная отмена ЛП при развитии НР 7 14,0

Применение при отсутствии показаний / по незарегистрированному показанию 5 10,0

Нерациональная смена АБП 1 2,0

Неверная оценка эффективности лечения 1 2,0

Всего: 50 100

но низкой дозы ЛП — в 6,0% (3 СС). В одном из полученных СС была указана малая длительность антибактериальной терапии и не приведено каких-либо причин досрочной отмены противомикробного препарата. Ещё в одном извещении сообщается, что пациент получал имипенем/циластатин по показанию уросепсис в течение 2,5 мес., при этом возбудитель заболевания не указан, также нет данных анамнеза пациента (в частности, информации о иммунном статусе). Следует отметить, что согласно существующим рекомендациям, длительность лечения внутривенными антибиотиками даже в самых тяжёлых случаях не должна превышать 4—6 нед [7—9].

В 7 СС (14,0%) содержалась информация о назначении АБП при наличии противопоказаний к его использованию. В 3 случаях противопоказанием являлась выраженная гиперчувствительность (анафилактические и тяжёлые кожные реакции) на антибиотики пенициллиновой группы в прошлом. Игнорирование анамнестических данных у двух пациентов привело к развитию серьёзных аллергических реакций, одна из которых потребовала продления госпитализации больного, другая представляла угрозу жизни пациента. Четыре случая касались использования меропенема у детей в возрасте до 3 мес. Следует отметить, что ещё в одном сообщении было указано, что меропенем был назначен ребёнку в возрасте 26 дней по показанию — менингит, но в дополнительной информации имеются пояснения, что трёхкратные посевы спинномозговой жидкости выявили рост Klebsiellae pneumoniae, чувствительной только к меропенему и амикацину. Учитывая результаты микробиологического исследования, назначение данного АБП, безусловно, является обоснованным, и этот случай не был отнесён к медицинским ошибкам.

По 7 СС (14,0%) приходится на случаи несвоевременной отмены ЛП при развитии НР и поздней

смены антибиотика при отсутствии признаков его эффективности. В частности, в одном из сообщений описано, что 20-летний мужчина продолжал получать меропенем в течение 10 дней, не смотря на нарастание лейкоцитоза. Подобная тактика привела к развитию у пациента сепсиса. В другом случае указывается, что пациентке 37-и лет с отягощённым аллергоанамнезом (аллергия на пенициллины, це-фалоспорины) был назначен меропенем. Согласно инструкции по медицинскому применению подозреваемого ЛП с МНН меропенем, противопоказанием к его использованию являются только тяжёлые реакции гиперчувствительности на другие бета-лак-тамные антибиотики, поэтому по данному пункту назначение не было признано ошибочным. Тем не менее, при появлении у больной кожной сыпи лечение данным ЛП было продолжено и через двое суток у пациентки развился ангионевротический отёк, который по оценке репортера представлял угрозу её жизни.

Было выявлено 5 СС, где содержалась информация о том, что антибиотики класса карбапенемов применялись вне зарегистрированных показаний. Так, ЛП с МНН имипенем/циластатин назначались при следующих состояниях: лихорадка, «снижение слуха на фоне тубоотита», менингоэнцефалита, а также с противовоспалительной целью. В 1-м СС о развитии НР при использовании АБП с действующим веществом эртапенем в качестве повода к его назначению указана «ампутация матки с придатками» без конкретизации риска или наличия инфекционного процесса.

Согласно общепринятым рекомендациям, первоначальная оценка эффективности АБТ проводится через 48—72 ч после начала лечения [10, 11]. В 1-м случае вывод об отсутствии эффективности препарата меропенем (в СС репортером указывалась только одна НР — неэффективность лекарства) был

сделан уже через сутки от начала приёма этого антибиотика.

Еще в 1-м сообщении содержится информация о смене меропенема при его неэффективности у пациента с менингоэнцефалитом на имипенем/циластатин. Имипенем/циластатин вызывает судорожный синдром чаще, чем другие бета-лактамные антибиотики [12], в связи с чем, в отличие от меропенема и до-рипенема, имипенем не показан при инфекциях нервной системы. Частота развития судорог, по данным различных клинических исследований, составляет 1,4% при применении имипенема, 0,5% — при применении меропенема и 0,2% — при применении до-рипенема [13]. Согласно современным клиническим рекомендациям по антибиотикотерапии, имипенем/ циластатин не следует использовать для лечения менингита. Кроме того, хотя исследования антимикробной активности карбапенемов in vitro отчётливо показывают различия между препаратами [14], различий в клинической эффективности между имипенемом и меропенемом в подавляющем большинстве исследований выявлено не было [1]. Также необходимо отметить, что MRSA, Enterococcus faecium, Stenotrophomonas maltophilia и металло-р-лактамаз-продуцирующие грамотрицательные микроорганизмы обладают устойчивостью ко всем карбапенемам [15]. В связи с этим, в данном случае, при отсутствии ответа на терапию меропенемом, можно ожидать также неэффективность и имипенема/циластатина.

Обсуждение полученных результатов

Общее количество извещений, полученных на антибиотики класса карбапенемов, в нашей работе было небольшим — всего 161 СС, отсутствовали извещения о развитии НР на современный карбапенем — дорипенем. Отчасти это обусловлено относительно редким использованием препаратов данной группы по сравнению с другими представителями бета-лак-тамов. Также следует отметить тот факт, что НР при применении карбапенемов сложны для выявления. Как уже отмечалось ранее, эти антибиотики используются при серьёзных инфекциях, на фоне тяжёлого состояния пациентов, в связи с чем многие возникающие в процессе лечения симптомы могут расцениваться врачами как проявления/осложнения основного заболевания, а не следствие использования лекарственного препарата. Ещё в 1976 г. D.W.Vere первым описал способность неблагоприятных реакций лекарственных средств выступать под маской заболеваний, указав, что клиническая ситуация иногда может быть настолько сложной, что её составляющие, связанные с препаратами, остаются незамеченными [16].

Проведённый нами за период с 01.01.2012 г. по 01.08.2014 г. анализ российской базы СС о НР, возникших при применении АБП группы карбапенемов, показал, что лекарственный препарат назначал-

ся с МО в 24,8% случаев. Согласно нашим данным, средняя доля ошибок при использовании карбапене-мов сопоставима с таковой при применении цефало-споринов (25,2%), но ниже, чем при использовании антибиотиков пенициллинового ряда, для которых ошибки были выявлены в 37,1% назначений [17].

Работ по изучению МО при использовании именно антибиотиков группы карбапенемов ни в российской, ни в зарубежной литературе нами обнаружено не было. Однако имеются статьи, где приводится информация, полученная путём анализа СС и отражающая общую частоту МО при использовании всех лекарственных препаратов. Так, по данным Норвежского совета по вопросам здравоохранения, в 2007 г. в 27% всех сообщений о нежелательных побочных реакциях лекарственных средств содержалась информация о медицинских ошибках [18]. Похожие цифры были получены и в России. С целью выяснения роли медицинских ошибок в возникновении неблагоприятных побочных реакций В.К.Лепахиным, Е.А.Овчинниковой и соавт. был проведён анализ спонтанных сообщений, поступивших в Федеральный центр по изучению побочных действий лекарств за период с 1997 по 2000 гг. Было установлено, что на долю лекарственных осложнений вследствие медицинских ошибок приходилось 27,4%. Авторы статьи также упоминают, что чаще всего причиной возникновения неблагоприятных побочных эффектов в результате ошибок врачей являлись препараты группы противомикробных лекарственных средств [19]. Таким образом, наши данные согласуются с результатами, полученными другими авторами.

Ведущее место по частоте встречаемости при применении карбапенемов занимают ошибки, связанные с меньшей кратностью введения противомикробно-го препарата (20,0% всех МО). Все бета-лактамы, в том числе и карбапенемы, обладают время-зависимой бактерицидной активностью, которая характеризуется таким показателем, как время воздействия антибиотика, необходимое для гибели микроорганизма. Основным параметром, определяющим клиническую и микробиологическую эффективность этих препаратов, является время, в течение которого концентрация антибиотика в крови превышает его минимальную подавляющую концентрацию для конкретного возбудителя [20]. Поэтому для обеспечения эффективности карбапенемов чрезвычайно важно соблюдать кратность их введения. Нарушения дозо-вого режима чреваты серьёзными последствиями, такими как неэффективность лечения и формирование резистентных штаммов микроорганизмов.

В ходе нашей работы было выявлено, что отправители самостоятельно указали на ошибки при использовании лекарственного препарата только в 2 СС из 40 (5,0%), при этом соответствующий термин в разделе описания НР был выбран только в одном из этих сообщений, во втором извещении

информация о факте МО содержалась в разделе СС «дополнительная информация». Полученные при детальном анализе СС данные позволяют говорить о том, что большинство ошибок при применении ЛП остаются нераспознанными. Отправителям следует знать, что при заполнении карты-извещения в разделе «описание нежелательной реакции», кроме термина, характеризующего выявленную НР, необходимо обязательно указать термин, кодирующий факт совершения медицинской ошибки. В электронной базе данных «Фармаконадзор» имеется встроенный словарь, который содержит целый ряд таких терминов, и отправитель может выбрать тот, который наилучшим образом подходит для описания конкретной ситуации. Практическим врачам необходимо также напомнить об одном из основных международных принципов метода СС: извещение о НР не может быть основанием для наказания и преследования врача (в частности, не может быть использовано в качестве доказательства при возникновении судебных исков в связи с врачебными ошибками). Ошибки при применении ЛС, как и другие проблемы, связанные с лекарственной терапией, необходимо выявлять и анализировать, так как только таким образом можно разработать методы их предупреждения.

Заключение

На основании анализа национальной базы спонтанных сообщений о НР было выявлено, что доля

извещений с МО при применении АБП группы кар-бапенемов, составляет 24,8%. В 15,0% из этих случаев при лечении пациента было допущено одновременно 2 и более ошибок.

Результаты, полученные в исследовании, свидетельствуют о низком уровне (5,0%) распознавания лекарственных МО отправителями СС.

Доли СС с МО при применении меропенема и имипенема/циластатина приблизительно одинаковы и составляют 26,3% и 25,4% случаев, соответственно. Наименьшая доля СС с МО была выявлена для препаратов с МНН эртапенем — 14,3%.

Наиболее распространёнными видами МО (44,0%) при использовании карбапенемов являются различные нарушения дозового режима. В большинстве случаев (20,0% всех выявленных МО) АБП вводили с меньшей кратностью, чем того требует инструкция по его медицинскому применению.

Метод анализа спонтанных сообщений является достаточно эффективным способом выявления ошибок при применении лекарственных препаратов. Очень важно направлять информацию обо всех случаях развития нежелательных реакций в результате неверного использования лекарственных средств в органы фармаконадзора для её учёта, дальнейшего анализа и разработки мер по предотвращению подобных эпизодов. Это позволит повысить эффективность и безопасность медикаментозной терапии и тем самым улучшить качество оказания медицинской помощи.

Литература

1. Березняков И.Г. Карбапенемы: мифы и действительность. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2003; 2 (5): 126—43.

2. DSM GROUP. Аналитический отчет Фармацевтический рынок России. Итоги 2013 г.: 41. Available from: URL: http://dsm.ru/docs/analytics/dsm_ report2013.pdf.

3. Интернет-ресурс. Available from: URL: http://www.dsm.ru/marketing/free-information/analytic-reports/.

4. Белоусов Ю.Б., Кукес В.Г., Лепахин В.К., Петров В.И, ред. Клиническая фармакология: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2014; 414.

5. Правила «Надлежащей практики фармаконадзора». Термины и определения. Проект, редакция от 06.11.2014, согласована РБ, РК, РФ. Available from: URL: http://www.eurasiancommission.org/ru/act/texnreg/deptexreg/konsultComitet/Documents/.pdf.

6. Интернет-ресурс. Available from: URL: http://www.who.int/topics/classification/ru/.

7. Dellinger P.R., Levy M.M., Rhodes A., Annane D., Gerlach H., Opal S.M. et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012. Crit Care Med. 2013 Feb.; 41 (2): 580—637.

8. SWAB guidelines for Antibacterial therapy of adult patients with Sepsis. 2010.

9. Kumar A. Optimizing antimicrobial therapy in sepsis and septic shock. Crit Care Clin. 2009 Oct; 25 (4): 733—51.

10. Хамитов Р.Ф., Визель А.А., Амиров Н.Б., Потапова М.В., Лысенко Г.В. Клинические рекомендации по диагностике и лечению внебольничных пневмоний у взрослых. Казань 2011; 28—41.

11. Козлов С.Н., Страчунский Л.С. Современная антимикробная химиотерапия: руководство для врачей. М.: 2009; 448.

12. Aronson J. K., editor. Side Effects of Drugs Annual 33. A worldwide yearly survey of new data in adverse drug reactions. Elsevier. 2011; 492.

13. Zhanel G.G., Ketter N., Rubinstein E., Friedland I., Redman R. Overview of seizure-inducing potential of doripenem. J Drug Saf. 2009; 32 (9): 709—16.

14. Яковлев С.В. Нозокомиальные инфекции, вызванные полирезистентными грамотрицательными микроорганизмами: как с ними бороться? Consilium Medicum. 2008; 10 (1): 44—9.

15. Kollef M.H. Appropriate Empiric Antimicrobial Therapy of Nosocomial Pneumonia: The Role of the Carbapenems. J Respir Care. 2004; 49 (12): 1530—4.

16. Vere D.W. Drug adverse reactions as masquereders. Adverse Drug React Bull. 1976; 60: 208—11.

17. Zyryanov S., Asetskaya I., Kuzmina A., Polivanov V. Medication Errors Associated With the Use of Beta-Lactam Antibiotics in Russian Federation. Open Forum Infect Dis. 2016; 3 Suppl 1: 984.

18. Simonsen B.O., Johansson I., Daehlin G.K., Osvik L.M., Farup P.G. Medication knowledge, certainty, and risk of errors in health care: a cross-sectional study. BMC Health Services Research. 2011; 11: 175.

19. Лепахин В.К., Астахова А.В., Овчинникова Е.А., ОвчинниковаЛ.К. Врачебные ошибки как причина осложнений лекарственной терапии. Качественная

клиническая практика 2002; 1: 71—7.

20. Зырянов С.К., Козлов Р.С., Макушкин Б.Б. Новый взгляд на известные антибиотики: как правильно использовать фармакодинамические параметры.

Клин микробиол антимикроб химиотер 2016; 18 (2): 125—8.