Способ определения длительности химиотерапии туберкулеза органов дыхания у детей и подростков при получении теста лекарственной чувствительности на этапе химиотерапии
METHOD FOR DETERMINING DURATION OF CHEMOTHERAPY FOR RESPIRATORY TUBERCULOSIS IN CHILDREN AND ADOLESCENTS WHEN RECEIVED A DRUG-SUSCEPTIBILITY TEST AT A CHEMOTHERAPY STAGE

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для определения длительности химиотерапии органов дыхания у детей и подростков при получении теста лекарственной чувствительности на этапе химиотерапии.
Эффективность химиотерапии зависит от набора применяемых противотуберкулезных препаратов (ПТП), оказывающих бактерицидное или бактериостатическое действие на микобактерии туберкулеза (МБТ) у конкретного пациента.
Оптимальный вариант - назначение химиотерапии по результату теста лекарственной чувствительности (ТЛЧ) микобактерий туберкулеза. Однако у детей и подростков отмечается низкий уровень микробиологической верификации диагноза, что обусловлено возрастными физиологическими особенностями, препятствующими образованию мокроты и неспособностью детей спонтанно ее откашливать.
В этой связи подходы к назначению режима химиотерапии и схемы ПТП у бактериовыделителей на основе ТЛЧ, полученного молекулярно-генетическими методами из мокроты, имеют ограничения к использованию у большей части пациентов детской и подростковой групп населения. У части пациентов детского и подросткового возрастов ТЛЧ микобактерий туберкулеза может быть получен на этапе лечения только, как правило, через 1,5-2 месяца по результату ВАСТЕС MGIT 960, что может вызвать необходимость изменений режима лечения.
По имеющимся директивным документам при обнаружении устойчивости микобактерий туберкулеза к двум и более антибактериальным препаратам (полирезистентность), множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) или широкой лекарственной устойчивости (ШЛУ) определяют переход на режим химиотерапии, соответствующий характеристике МБТ, с возвращением к начальному этапу этого режима, что удлиняет основной курс лечения, как минимум на 1,5-2 месяца.
Поэтому возникает проблема сокращения курса лечения без уменьшения его эффективности при возникновении таких условий.
Известны технические решения, относящиеся к способам и методикам, которые используются для определения оптимальных стратегий лечения, включая определение длительности химиотерапии и характера ее проведения.
В частности, известен способ определения длительности химиотерапии туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью МБТ у детей и подростков [RU 2680972, C1, А61К31/00, 01.03.2019], заключающийся в том, что определяют объем поражения легочной ткани у детей и подростков и, если объем поражения легочной ткани составляет не более двух сегментов и в процессе химиотерапии наблюдают прекращение бактериовыделения не более чем через один месяц от ее начала и наблюдают закрытие полости распада легочной ткани, при ее наличии, не позднее чем через два месяца от ее начала, проводят химиотерапию в течение двенадцати месяцев, а именно интенсивную фазу проводят длительностью три месяца с использованием пяти противотуберкулезных препаратов, а фазу продолжения проводят девять месяцев с использованием трех противотуберкулезных препаратов, если же объем поражения легочной ткани составляет более двух сегментов и в процессе химиотерапии наблюдают прекращение бактериовыделения не более чем через три месяца от ее начала и наблюдают закрытие полости распада легочной ткани, при ее наличии, не позднее чем через шесть месяцев от ее начала, проводят химиотерапию в течение двенадцати месяцев, а именно интенсивную фазу проводят длительностью шесть месяцев с использованием пяти противотуберкулезных препаратов и фазу продолжения также проводят шесть месяцев с использованием трех противотуберкулезных препаратов.
Это техническое решение возможно в случаях, когда пациент является бактериовыделителем, получен ТЛЧ МБТ и лечение начато с учетом результатов этого теста, а общий срок химиотерапии индивидуализируется с учетом абациллирования пациента и заживления распада легочной ткани.
Наиболее близким по технической сущности к предложенному является способ определения длительности химиотерапии после хирургического лечения туберкулеза органов дыхания у детей и подростков [RU 2626509, C1, G01N 33/48, 27.07.2017], заключающийся в том, что после хирургического лечения туберкулеза органов дыхания у детей и подростков проводят патогистологические исследования операционного материала и определяют степень активности воспалительного процесса и результаты микробиологического исследования операционного материала, а также определяют наличие осложнений в послеоперационном периоде, неустранимых побочных реакций на химиотерапию, степень остаточных изменений в легких и/или внутригрудных лимфатических узлах и при объеме хирургического вмешательства не более двух сегментов, отсутствии признаков активности или легкой или умеренной активности воспалительного процесса в операционном материале, отсутствии роста микобактерий туберкулезного комплекса в операционном материале и отсутствии осложнений в послеоперационном периоде и неустранимых побочных реакций на химиотерапию, отсутствии или незначительных остаточных изменений в легких и/или внутригрудных лимфатических узлах устанавливают длительность химиотерапии в течение трех месяцев, а при тех же показателях, но, как минимум, с двумя дополнительными показателями, касающихся объема хирургического вмешательства или более двух сегментов, или комбинированных резекций, или удаления внутригрудных лимфатических узлов или плеврэктомии, умеренной или выраженной активности воспалительного процесса, выявленном росте микобактерий туберкулезного комплекса, развитии осложнений в послеоперационном периоде и развитии побочных реакций на химиотерапию устанавливают длительность химиотерапии в течение шести месяцев.
Этот метод может быть использован только у оперированных пациентов, так как основная информация по результатам микробиологического исследования поступает после исследования операционного материала.
Задачей изобретения является разработка способа определения длительности химиотерапии при лечении туберкулеза органов дыхания у детей и подростков при низком уровне микробиологической верификации диагноза, обусловленным возрастными физиологическими особенностями, препятствующими образованию мокроты и неспособностью детей спонтанно ее откашливать, что определяет начало химиотерапии по эмпирическим режимам у четом факторов риска устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам.
Требуемый технический результат заключается в расширении области применения способов и методик, которые используются для профилактики и лечения туберкулеза органов дыхания у детей и подростков, и повышении точности определения длительности химиотерапии при лечении туберкулеза органов дыхания у детей и подростков при низком уровне микробиологической верификации диагноза, обусловленным возрастными физиологическими особенностями, препятствующими образованию мокроты и неспособностью детей спонтанно ее откашливать.
Достижение этого технического результата позволяет повысить точность стратегий лечения, уменьшить возможность рецидивов лечения и уменьшить нагрузку на организм путем исключения необоснованно длительных курсов химиотерапии.
Поставленная задача решается, а требуемый технический результат достигается тем, что при проведении химиотерапии с назначением комбинации не менее, чем из 5 противотуберкулезных препаратов лечения туберкулеза органов дыхания у детей и подростков, согласно изобретению, по прошествии 1,5-2 месяца с начала лечения получают результат теста на лекарственную чувствительность микобактерий туберкулеза к противотуберкулезным препаратам у детей и подростков, получающих эмпирический режим химиотерапии, и при наличии чувствительности не менее, чем к трем препаратам из используемой при лечении комбинации противотуберкулезных препаратов до получения результата теста, исключают из комбинации препараты, к которым определена лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза, вместо которых вводят в комбинацию препараты, к которым определена лекарственная чувствительность микобактерий туберкулеза, а назначенную длительность курса химиотерапии не увеличивают.
Предложенный способ определения длительности химиотерапии органов дыхания у детей и подростков был реализован и испытан следующим образом.
Проведено когортное проспективное исследование за период с 2016 г. по 2018 г. В исследование включено 34 больных туберкулезом органов дыхания в возрасте от 13 до 17 лет с полирезистентностью, МЛУ и ШЛУ МБТ. У всех пациентов результаты ТЛЧ МБТ получены методом посева (на аппарате ВАСТЕС 960 MGIT) через 1,5-2 месяца от начала химиотерапии.
Все пациенты находились под наблюдением фтизиатра.
Проводились микробиологическое исследование диагностического материала (мокрота, смыв с ротоглотки, бронхо-альвеолярный лаваж) на МБТ трехкратно при поступлении, тесты на лекарственную чувствительность МБТ молекулярно-генетическими и культуральными методами, компьютерная томография органов грудной клетки в динамике (при поступлении, через 2-3 мес., через 4 мес., 6 мес., 9 мес., 12 мес.).
Оценивалась эффективность химиотерапии до получения ТЛЧ МБТ по результатам клинико-рентгенологической динамики процесса. При положительной клинико-рентгенологической динамике процесса (рассасывание инфильтративных изменений, уменьшение или закрытие полостей распада) у пациентов с наличием чувствительности МБТ не менее, чем к 3 противотуберкулезным препаратам в первоначальной схеме, предшествующей получению ТЛЧ МБТ, срок химиотерапии зачитывался в основной курс лечения. Проводилась коррекция схемы: исключались препараты, к которым определена устойчивость, включались препараты, к которым определена чувствительность.
Проводилась оценка ближайших (через 1 год) и отдаленных (через 3 года) результатов наблюдения.
До получения ТЛЧ МБТ из 34 больных: 5 препаратов получал 31 человек, 6 препаратов - 13 человек. Количество препаратов в схеме определялись с учетом распространенности процесса, наличия осложнений и риска лекарственной устойчивости МБТ.
Из 34 больных чувствительность МБТ к 3 препаратам из назначенной схемы химиотерапии была сохранена в 13 (38,2%) случаях. Из 13 случаев: 3 - с полирезистентностью, 9 - с МЛУ и 1 - с ШЛУ МБТ. Сроки получения результатов ТЛЧ методом посева составили от 45 до 60 дней, средняя арифметическая составила (М±т) 54±1,59 дня, медиана (Me) - 56. У всех 13 пациентов к моменту получения ТЛЧ МБТ отмечена положительная клиническая, лабораторная и рентгенологическая динамика процесса. Во всех случаях химиотерапия продолжена по интенсивной фазе без продления ее длительности.
Из схемы были исключены препараты, к которым определена устойчивость МБТ и назначены препараты, к которым определена чувствительность. Обследование пациентов, через 1 год после завершения лечения не выявило рецидивов заболевания. Выбор трехкомпонентной химиотерапии основан на том, что при отсутствии устойчивости МБТ к этим препаратам она должна быть эффективной аналогично эффективности химиотерапии, проводимой тремя препаратами, при отсутствии устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам.
В 21(61,8%) из 34 случаев чувствительность МБТ была сохранена к 2 или 1 препарату или была определена устойчивость ко всем препаратам из назначенной схемы химиотерапии. Во всех случаях была проведена коррекция схемы химиотерапии и интенсивная фаза начата заново, что продлило общую длительность химиотерапии в среднем на 55 дней.
Таким образом, оценка ТЛЧ МБТ, полученного на этапе химиотерапии через 1,5-2 месяца от начала лечения, с наличием чувствительности не менее, чем к 3 противотуберкулезным препаратам из назначенной комбинации и положительная клинико-рентгенологическая динамика процесса за этот период позволяют не увеличивать основной курс лечения при переходе на новый режим химиотерапии. Срок лечения до получения ТЛЧ МБТ засчитывается в основной курс химиотерапии, что позволяет сократить его в среднем на 54 дня.
Срок 1,5-2 месяца определен из условий, определенных результатами проведенных исследований. При сроках меньших 1,5 месяцев реальная чувствительность ко всем препаратам в используемой схеме не может быть достоверно определена по существующим быстрым молекулярно-генетическим методам исследования диагностического материала, что определяет вероятность ошибки в оценке ТЛЧ в эти сроки. Результаты ТЛЧ МБТ полученные методом посева (на аппарате ВАСТЕС 960 MGIT) через 1,5-2 месяца от начала химиотерапии позволяют иметь полную информацию о препаратах, к которым сохранена чувствительность у пациента.
Таким образом, в предложенном способе достигается требуемый технический результат, заключающийся в расширении области применения способов и методик, которые используются для профилактики и лечения туберкулеза органов дыхания у детей и подростков, и повышении точности определения длительности химиотерапии при лечении туберкулеза органов дыхания у детей и подростков при низком уровне микробиологической верификации диагноза, обусловленным возрастными физиологическими особенностями, препятствующими образованию мокроты и неспособностью детей спонтанно ее откашливать. Достижение этого технического результата позволяет повысить точность стратегий лечения, уменьшить возможность рецидивов лечения и уменьшить нагрузку на организм путем исключения необоснованно длительных курсов химиотерапии.