СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ НЕИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НА ОСНОВЕ СТАТИСТИЧЕСКИХ МЕТОДОВ ОБРАБОТКИ ДАННЫХ
METHOD FOR DIAGNOSTICS OF NON-INFECTIOUS DISEASES BASED ON STATISTICAL METHODS OF DATA PROCESSING

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области медицины, а более конкретно к способам диагностики неинфекционных заболеваний на основе статистических методов обработки данных, при которых измеряют параметры, характеризующие состояние пациента. Полученные параметры обрабатывают статистическими методами, на основании обработки которых выделяют наиболее значимые диагностические параметры, по отклонению от нормы которых выявляют наличие заболевания. Данный способ может быть использован для диагностики неинфекционных заболеваний и определения причин их развития для конкретного пациента.
В данном описании использованы следующие термины:
Клинико-амнестические данные – совокупность сведений, получаемых при медицинском обследовании путем расспроса самого обследуемого и/или знающих его лиц, по данным клинико-биохимического анализа крови и инструментальных исследований пациента. Измеряется по категориальному признаку – есть/нет.
Лабораторно-инструментальные данные – данные, полученные в лабораториях, или, например, инструментальным способом сонографии (УЗИ) в результате измерений (давления, веса, роста, содержания того или иного компонента в крови, геометрического размера  внутренних органов и тканей, опухолей и пр., что измеряется в единицах метрической системы, процентах  и т.д.).
Референсные значения – это медицинский термин,  употребляемый при проведении лабораторных и клинических исследованиях, которые определяются как интервалы определенных клинико-биохимических показателей, которые получены в результате массовых обследований населения. Примеры референсных значений (интервалов): гемоглобин: 120-150 г/л; глюкоза: 3,9-5,8 ммоль/л; тромбоциты: 150-370 Ед/л. Большинство референсных значений выражено в разных единицах измерений. Это делает их сравнимыми только на уровне интуиции опытного врача.
Индивидуальные средние значения в референсных интервалах – истинное значение среднего арифметического указанного параметра с учетом конкретного значения показателя индивидуального пациента. Это вычисление среднего арифметического для двух или трех значений: нижней границы референсного интервала, верхней границы референсного интервала и измеренного результата показателя конкретного пациента. Таким образом, получается определить не средние значения, вычисленные на основе громадного объема данных популяции, а истинное среднее значение, индивидуальное для каждого пациента, которое может изменяться со временем и  которое является более точным показателем среднего значения конкретного пациента, учитывающего его индивидуальные особенности.
Индивидуальная матрица клинико-биохимического состояния конкретного пациента – двумерная матрица, заполненная бинарными коэффициентами: нулями и единицами.      В столбцах матрицы обозначены и пронумерованы различные параметры, характеризующие состояние или патологию конкретного пациента, включающие клинико-биохимические данные и сведения из анамнеза. Например: размер атеросклеротической бляшки правой ОСА, толщина интима-медиа;  результаты анализа крови: гемоглобин, эритроциты, тромбоциты, лейкоциты, глюкоза, холестерин, гамма – ГТ, фибриноген и др. По строкам индивидуальной матрицы обозначены следующие интервалы показателей:
• наличие того или иного показателя; если показатель есть в качестве значения указывается «1», если нет «0».
• показатель находится в интервале референсных значений, т.е. является нормой, то указывается «1», если – нет, то «0».
• значения показателя конкретного пациента находятся вне интервалов референсных значений; т.е. является не нормой, то указывается значение «1», если показатель находится в норме, то указыватся «0».
• значение показателя имеет большее значение и находится вне пределов интервала референсных значений; то есть значения показателя больше нормы, то укакзывается «1», если нет – «0».
• значения показателя имеет значение ниже пределов интервала референсных значений; то есть значение показателя ниже нормы, то указывается «1», если нет – «0».
• показатель по конкретному пациенту имеет совпадающее значение со средним арифметическим  значением, вычисленным по результату значения индивидуального пациента и данным крайних значений интервала референсных значений, то при совпадении значений обозначается как «1», если нет – «0».
• индивидуальное значение результата измерения показателя конкретного пациента выше конкретного среднего, вычисленного индивидуального среднего, полученного по данным результата измерения показателя у конкретного пациента, и низшего и высшего значений референсного интервала; то есть когда значение выше, то ставится 1», если нет – «0»;
• индивидуальные значения результата измерения по конкретному пациенту ниже конкретного среднего, вычисленного индивидуального среднего, полученного по данным результата измерения показателя у конкретного пациента, и низшего и высшего значений референсного интервала; то есть когда значение ниже, то ставится «1», если нет – «0».
• волатильность конкретного значения показателя в интервале референсных значений от 0,0% до 3,0%; если значение коэффициента вариации, рассчитанного по данным дисперсии показателя индивидуального значения пациента попадает в этот интервал референсных значений, то ставится «1», если нет – «0»;
• волатильность конкретного значения показателя в интервале референсных значений от 3,01% до 10,0%; если значение коэффициента вариации, рассчитанного по данным дисперсии показателя индивидуального значения пациента попадает в этот интервал референсных значений, то ставится «1», если нет «0».
• волатильность конкретного значения показателя в интервале референсных значений от 10,01% до 20,0%; если значение коэффициента вариации, рассчитанного по данным дисперсии показателя индивидуального значения пациента попадает в этот интервал референсных значений, то ставится «1», если нет – «0».
• волатильность конкретного значения показателя в интервале референсных значений от 20,01% до 30,0%. Если значение коэффициента вариации, рассчитанного по данным дисперсии показателя индивидуального значения пациента попадает в этот интервал референсных значений, то ставится «1», если нет – «0».
• волатильность конкретного значения показателя в интервале референсных значений >30,01%. Если значение коэффициента вариации, рассчитанного по данным дисперсии показателя индивидуального значения пациента попадает за это значение интервального ряда референсных значений, то ставится «1», если нет – «0».
• индивидуальные значения результата измерения по конкретному пациенту ниже конкретного среднего, вычисленного индивидуального среднего, полученного по данным результата измерения показателя у конкретного пациента, и низшего и высшего значений референсного интервала; то есть когда значение ниже, то ставится «1», если нет – «0».
• волатильность конкретного значения показателя в интервале референсных значений от 0,0% до 3,0%; если значение коэффициента вариации, рассчитанного по данным дисперсии показателя индивидуального значения пациента попадает в этот интервал референсных значений, то ставится «1», если нет – «0»;
• волатильность конкретного значения показателя в интервале референсных значений от 3,01% до 10,0%; если значение коэффициента вариации, рассчитанного по данным дисперсии показателя индивидуального значения пациента попадает в этот интервал референсных значений, то ставится «1», если нет «0»;
• волатильность конкретного значения показателя в интервале референсных значений от 10,01% до 20,0%; если значение коэффициента вариации, рассчитанного по данным дисперсии показателя индивидуального значения пациента попадает в этот интервал референсных значений, то ставится «1», если нет – «0»;
• волатильность конкретного значения показателя в интервале референсных значений от 20,01% до 30,0%. Если значение коэффициента вариации, рассчитанного по данным дисперсии показателя индивидуального значения пациента попадает в этот интервал референсных значений, то ставится «1», если нет – «0»;
• волатильность конкретного значения показателя в интервале референсных значений >30,01%. Если значение коэффициента вариации, рассчитанного по данным дисперсии показателя индивидуального значения пациента попадает за это значение интервального ряда референсных значений, то ставится «1», если нет – «0».
Количество интервалов по строкам может изменяться в сторону увеличения их дробности.
Формула вычисления среднего арифметического:
Формула вычисления дисперсии (стандартного отклонения):
Формула вычисления коэффициента вариации:
Кластерный анализ — многомерная статистическая процедура, выполняющая сбор данных, содержащих информацию о выборке объектов, и затем упорядочивающая объекты в сравнительно однородные группы
Факторный анализ — многомерный метод, применяемый для изучения взаимосвязей между значениями переменных. Предполагается, что известные переменные зависят от меньшего количества неизвестных переменных и случайной ошибки.
Множественная регрессия – статистическая методика, представляющая собой расширенный вариант простой регрессии, позволяющий делать предсказания и выводы из латентных состояний относительно, например, одной зависимой переменной, основываясь на изменениях и действиях двух или более независимых переменных. В качестве зависимой и независимых переменных могут быть применены результаты измерений показателей по индивидуальному пациенту. Если уравнение регрессии имеет форму стандартных значений, то могут быть оценены относительные веса или вклады каждой из независимых переменных (предсказывающих) переменных в изменении зависимой переменной. Пример: в качестве зависимой переменной применялся простат специфический антиген PSA как онкомаркер при патологии карциномы предстательной железы и было определено, что карцинома простаты у конкретного пациента зависит от значений печеночных ферментов и, особенно, значений гаммаглютамилтрансферазы.
Уровень техники
При проведении диагностики, на основании большого количества несравнимых данных, которые отражают состояние индивидуального пациента, выбор, классификация и содержание агрегированных показателей для достижения клинических целей является весьма трудной задачей. В результате, важнейшие для точности диагностики значения несравнимых данных игнорируются по объективным обстоятельствам, поскольку даже в классическом клинико-биохимическом анализе крови определяющее и существенное количество результатов показателей представляется  в разных единицах измерения, например, гемоглобин измеряется в г/л, тромбоциты – в Ед/л, глюкоза – ммоль/л и т.д.
На первом диагностическом этапе, лечащий врач  решает на уровне своих знаний и интуиции задачу классификации всех данных по конкретному пациенту для определения ключевых показателей патологии. Понятно, что при таком многообразии данных и их взаимосвязей решение проблемы классификации данных не всегда может быть адекватным и достигающим клинических целей. Медицинская наука с помощью математических методов и моделей существенно облегчает   решение классификационных задач только на уровне популяции.
Известен способ диагностики неинфекционных заболеваний на основе статистических методов обработки данных, при котором измеряют параметры, характеризующие состояние пациентов на уровне популяции, полученные параметры обрабатывают статистическими методами, на основании обработки которых выделяют наиболее значимые диагностические параметры, по отклонению от нормы которых выявляют наличие заболевания. См. патент на изобретение РФ № 2141247, опубликован в 1999 году.
Данный способ является наиболее близким по технической сути и достигаемому техническому результату и выбран за прототип предлагаемого изобретения.
Недостатком такого способа является невысокая точность диагностики неинфекционных заболеваний именно у конкретного пациента. Это связано с тем, что диагностическая ценность метода у конкретного пациента на данном уровне техники основана на усредненных данных, которые рассчитываются по большой совокупности пациентов. При определении причин заболевания определяются факторы, влияющие на развитие данного заболевания, которые влияют на данное заболевание не у конкретного пациента, а у усредненной совокупности больных.
Соответственно, если конкретный пациент сопоставим со среднестатистическим больным по измеренным параметрам, то диагноз и причины заболевания, скорее всего, будут определены достаточно точно. Но при удалении от среднестатистического больного, точность диагноза будет резко уменьшаться, равно как и причины, которые приводят к такому состоянию пациента. Это  хорошо проиллюстрировано в таблице 3, которая приводится и описывается далее и которая касается именно тех заболеваний, которые описаны в прототипе.
Раскрытие изобретения
Опирающееся на это оригинальное наблюдение настоящее изобретение, главным образом, имеет целью предложить способ диагностики неинфекционных заболеваний на основе статистических методов обработки данных, при котором измеряют параметры, характеризующие состояние конкретного пациента. Полученные параметры обрабатывают статистическими методами, на основании обработки которых выделяют наиболее значимые диагностические параметры, по отклонению от нормы которых выявляют наличие заболевания. Это позволяет, по меньшей мере, сгладить один из указанных выше недостатков, а именно повысить точность диагностики неинфекционных заболеваний у конкретного пациента за счет выявления дополнительных факторов, влияющих на развитие данного заболевания у конкретного пациента, что и является решаемой технической задачей.
Для достижения этой цели
• измеряют параметры, характеризующие состояние пациента, включающие клинико-анамнестические данные, лабораторно-инструментальные данные,
• для тех параметров, у которых существуют референсные интервалы, выполняют вычисление среднего арифметического на основании результата показателя по конкретному пациенту и значениям нижнего и верхнего значений референсных интервалов, а для остальных параметров присваивается значение по категориальному признаку его наличия и обозначается как «1» и при  отсутствии  - «0»,
• строят индивидуальную матрицу клинико-биохимического состояния пациента, образованную бинарными коэффициентами, соответствующими сопоставлению каждого параметра с индивидуальным средним, вычисленным по референсным  значениям, и нахождению каждого параметра внутри и во вне различных референсных интервалов отклонений измеренного значения от индивидуального референсного значения указанного параметра, располагая в столбцах матрицы последовательно параметры, характеризующие состояние пациента, а в строках – норму и различные интервалы отклонений измеренного значения от индивидуального референсного значения указанного параметра, присваивая бинарному коэффициенту единицу, если значение параметра попадает в указанный интервал и ноль, если нет,
• обрабатывают статистическими методами полученную индивидуальную матрицу клинико-биохимического состояния пациента, на основании обработки которой и выделяют наиболее значимые параметры, влияющие на состояние данного пациента, и по которым выявляют наличие заболевания у данного пациента.
Благодаря данным выгодным характеристикам появляется возможность:
- выделения взаимосвязей между параметрами, которые у человека страдающего той или иной патологией являются зависимыми, что свидетельствует о наличии и структуре конкретной патологии;
- расширения выборки исходных данных, которые теперь позволяют включать для применения статистических методов обработки данных не только параметры, измеряемые в конкретных цифрах, но и те, которые можно оценивать по категориальному признаку его наличия;
- определять влияние одних измеряемых параметров конкретного пациента на другие параметры, и при этом выявить группы связанных параметров (при этом само наличие взаимосвязей среди независимых параметров является основой для анализа наличия и причин заболевания конкретного пациента); то есть при наличии онкологической патологии у врача появляется возможность определить совокупность параметров или параметр у пациента, которые определяют состояние и развитие злокачественной опухоли или ее рецидив. Соответственно, это становится решающим фактором и позволяет точно разработать  технологию лечения;
- перейти от статистических методов, построенных на группе сходных пациентов, к статистическим методам, применяемым к данному конкретному пациенту, что позволяет выявить факторы, влияющие на состояние данного конкретного пациента.
Все это приводит к тому, что становится возможным определить методы  лечения данного конкретного пациента не в соответствии со среднестатистическими рекомендациями, которые могут не подойти данному конкретному пациенту, а на основании его личных данных, что будет приводить в норму факторы, влияющие на заболевание данного конкретного пациента.
Существует кроме того вариант изобретения, в котором выделяют наиболее значимые диагностические параметры путем выделения группы параметров, для которых выявлена зависимость этих параметров между собой внутри группы. Благодаря данной выгодной характеристике появляется возможность выделения зависимостей между параметрами, которые у здорового человека являются независимыми, что свидетельствует о патологии.
Существует кроме того вариант изобретения, в котором обрабатывают статистическими методами полученную индивидуальную матрицу пациента с применением кластерного анализа для определения структурных взаимосвязей из всех возможных взаимосвязей параметров пациента.  Благодаря данной выгодной характеристике появляется возможность определять группы связанных параметров пациента, таких параметров внутри группы, которые влияют друг на друга, но не влияют на параметры внутри другой группы.
Существует также вариант изобретения, в котором обрабатывают статистическими методами полученную индивидуальную матрицу пациента с применением факторного анализа для определения на уровне измерения факторных весов  и их знаков значения и направления действия (в плюс или в минус) каждого параметра при влиянии на него каждого из всей совокупности параметров пациента. Благодаря данной выгодной характеристике появляется возможность измерения факторных весов и их знаков значения и направления действия каждого параметра при влиянии на него каждого из всей совокупности параметров пациента.
Существует еще один вариант изобретения, в котором обрабатывают статистическими методами полученную индивидуальную матрицу пациента с применением множественной регрессии, по которой и определяют влияние независимых параметров на зависимые параметры пациента. Благодаря данной выгодной характеристике появляется возможность использовать метод множественной регрессии для определения влияния независимых параметров на зависимые параметры пациента.
Существует кроме того вариант изобретения, в котором для тех параметров, у которых существуют референсные значения, делают поправку для референсного значения указанного параметра в сторону множества измеренных в разное время значений параметров пациента, определяя таким образом индивидуальное референсное значение указанного параметра для конкретного пациента за определенный период. Благодаря данной выгодной характеристике появляется возможность повышения точности измерений, так как появляется больше данных по конкретному пациенту, которые описывают его состояние на промежутке времени, а не в какой-то конкретный момент. (То есть исключается возможность возникновения случайных факторов, влияющих на отклонение некоторых параметров от нормы).
Совокупность существенных признаков предлагаемого изобретения неизвестна из уровня техники для способов аналогичного назначения, что позволяет сделать вывод о соответствии критерию «новизна» для предлагаемого решения. Кроме того, большая значимость данного решения и факт, что до сих пор такое решение не было предложено, говорит о наличии изобретательского уровня для предлагаемого решения.
Краткое описание чертежей
Другие отличительные признаки и преимущества предлагаемого решения ясно вытекают из описания, приведенного ниже для иллюстрации и не являющегося ограничительным, со ссылками на прилагаемые чертежи, на которых:
- фигура 1 показывает граф взаимосвязей клинических, биохимических и инструментальных показателей по первому примеру, согласно изобретению,
- фигура 2 показывает этапы способа диагностики неинфекционных заболеваний на основе статистических методов обработки данных, согласно изобретению.
Осуществление изобретения
Способ диагностики неинфекционных заболеваний на основе статистических методов обработки данных следующим образом. (Приводится неограничивающий применения изобретения согласно фигуре 1).
Этап 1. Измеряют параметры, характеризующие состояние пациента, для чего измеряют параметры, характеризующие состояние пациента, путем получения:
- клинико-анамнестических данных,
- лабораторно-инструментальных данных,
которые измеряют на основании норм и референсных значений, по  категориям либо по категориальному признаку его наличия.
В качестве примера таких параметров может быть применены следующие 105 параметров, см. таблицу 1,  или их любая репрезентативная выборка. Данные примеры приводятся из проведенного когортного исследования, выборка пациентов в котором была сформирована на правилах регистра [1, 2]. Референсные значения показателей и их нормы приводятся в соответствии с существующими стандартами [3-5].
Таблица 1. Примерный набор показателей–признаков, их референсные значения и нормы.
Привиденный список показателей не является завершенным, приводится в качестве примера. В конечном счете,  количество показателей патологических состояний пациента зависит от прогресса медицинских технологий. К примеру, в представленный спектр показателей патологии могут быть инсталлированы данные исследований пациентов по результатам промиотических исследований.
Кроме того, в эти показатели могут быть включены и показатели, которые описывают образ и режим жизни индивидуального пациента, что позволяет наряду с отклонениями в параметрах, которые получаются клинико-диагностическими методами, определять влияние параметров, описывающих  образ и режим жизни индивидуального пациента.
Каждый из выше приведенных признаков (как и любой другой возможный) имеет конкретно вычисляемый коэффициент значения вероятности. Причем, значение коэффициента вероятности имеют как количественные, так и качественные признаки, характеризующие состояние как отдельного пациента, так и популяции в точно определяемых количественных рамках.
Этот вывод имеет важное значение, потому что наиболее разработанными в различных разделах математики являются именно методы анализа количественных признаков, имеющих высокую разрешающую способность.
Этап 2. Для тех параметров, у которых существуют референсные значения, делают поправку для референсного значения указанного параметра в сторону измеренного значения параметра пациента, определяя таким образом индивидуальное референсное значение указанного параметра для конкретного пациента, для остальных параметров присваивают значение по  категориальному признаку его наличия. После чего строят индивидуальную матрицу клинико-биохимического состояния пациента, образованную бинарными коэффициентами, соответствующими сопоставлению каждого параметра с индивидуальным референсным значением и нахождению каждого параметра внутри различного интервала отклонений измеренного значения от индивидуального референсного значения указанного параметра, располагая в столбцах матрицы последовательно параметры, характеризующие состояние пациента, а в строках – норму и различные интервалы отклонений измеренного значения от индивидуального референсного значения указанного параметра, присваивая бинарному коэффициенту единицу, если значение параметра попадает в указанный интервал, и ноль, если нет.
Вот примеры указанных интервалов:
1. Есть-нет (единица, если есть данные по данному параметру или он есть, ноль, если нет)
2. Норма в пределах (единица, если да, ноль, если нет)
3. Не норма (единица, если да, ноль, если нет)
4. Больше нормы (единица, если да, ноль, если нет)
5. Меньше нормы (единица, если да, ноль, если нет)
6. Среднее
7. Больше среднего (единица, если да, ноль, если нет)
8. Меньше среднего (единица, если да, ноль, если нет)
9. 0-3% (единица, если коэффициент вариации подпадает в этот интервал, ноль, если нет)
10. 3,01-10% (то же)
11. 10,01-20% (то же)
12. 20,01-30% (то же )
13. Больше 30,01% (то же)
Этап 3. Обрабатывают статистическими методами полученную индивидуальную матрицу пациента, на основании обработки которой выделяют структуру показателей и их взаимозависимость, определяющие развитие заболевания у конкретного пациента.
Этап 3.1. Возможно производить обработку полученной индивидуальной матрицы пациента статистическими методами с применением кластерного анализа для определения структурных взаимосвязей из всех возможных взаимосвязей параметров пациента.
Этап 3.2. Возможно производить обработку полученной индивидуальной матрицы пациента статистическими методами с применением факторного анализа  для определения на уровне измерения факторных весов  и их знаков значения и направления действия (в плюс или в минус) каждого параметра при влиянии на него каждого из всей совокупности параметров пациента.
Этап 3.3.  Возможно производить обработку полученную индивидуальной матрицы пациента статистическими методами с применением множественной регрессии, по которой и определяют влияние независимых параметров на зависимые параметры пациента.
Этап 4. На основании обработки по предыдущим этапам выделяют наиболее значимые диагностические параметры, по отклонению от нормы которых выявляют наличие заболевания.
Приведенные варианты осуществления изобретения являются примерными и позволяют добавлять новые варианты или модифицировать описанные. Например, применять не описанные выше статистические методы для обработки данных конкретного пациента, так как существенным является не применение определенных статистических данных, а то, в отношении чего они применяются.
Совокупность индивидуальных матриц клинико-биохимического состояния по каждому пациенту может быть преобразована в  общую матрицу популяции, поскольку как для пациента, так и в целом для популяции характерно единое качественное и количественное состояние клинических и биохимических показателей патологии.
Каждый из  показателей с конкретными значениями вычисленных коэффициентов вероятностей может быть представлен в индивидуальной матрице пациента, в общей матрице популяции в форме зависимой или независимой переменной, которые возможно обработать с помощью широкого спектра разнообразных математических методов анализа в зависимости от поставленной задачи.
Промышленная применимость
Предлагаемый способ диагностики неинфекционных заболеваний на основе статистических методов обработки данных может быть осуществлен специалистом на практике и при осуществлении обеспечивает реализацию заявленного назначения, что позволяет сделать вывод о соответствии критерию «промышленная применимость» для изобретения.
Описанный способ диагностики неинфекционных заболеваний на основе статистических методов обработки данных реализуется на базе традиционных технологий и возможность его осуществления не связана с какими-либо дополнительными техническими проблемами.
В соответствии с предложенным изобретением заявителем были проведены расчеты по данному способу на примерах:
- первой группы из 86 пациентов, из когортного исследования, посвященного изучению корреляции каротидного и коронарного атеросклероза у пациентов с сердечно-сосудистыми пациентами [1,2];
- второй группы из 12 пациентов, имеющих кардиологическое и урологическое заболевание, отобранных на основании строгих критериев включения из Регистра отделения общей кардиологии ФГБУ «ОБП»  г.Москва за 2012г (сокращенно: РОК-2012) и сформировавших когорту исследования «Кардиоуропрогноз» (сокращенно: КУП).
В приведенной ниже таблице 3 аккумулирует в своих столбцах преобразованные данные по 105 позициям для различных по количеству групп пациентов при помощи математико-статистических методов. Группы пациентов выделены из первой группы при помощи кластерного анализа по 105 показателям (см. этап 1).
Всего, с помощью кластерного анализа было выделено пять групп пациентов:
1 группа из 86 пациентов по отношению к далее обозначенным группам представляет собой генеральную совокупность,
2 группа имеет в своем составе 33 пациента,
3 группа – 23 пациента,
4 группа – 19 пациентов,
5 группа – 11 пациентов.
Ниже в таблице 3 представлены расчетные групповые данные по средним значениям и факторным нагрузкам для каждой из выше указанных групп.
Таблица 3. Расчетные групповые данные по средним значениям и факторным нагрузкам
В таблице 3 столбец №1 обозначает номер показателя в списке (см. Этап 1), столбцы №2-6 показывают среднее значений показателей по группам из 86, 33, 23, 19 и 11 пациентов. Столбцы № 7-11 отражают численные значения факторных нагрузок, вычисленные с помощью метода главных компонент.
Как видим, большинство средних значений из всего списка в 105 показателей в каждой из пяти групп являются очень близкими по количественным измерениям пациентов. Другими словами, каждая из выборок адекватно отражает линейные состояния большинства значений показателей, зафиксированное в выборке, которая представлена генеральной совокупностью из 86 пациентов.
Совсем другая ситуация с факторными нагрузками, которые отражают системные взаимосвязи каждого показателя с каждыми. Из всех пяти групп пациентов значимые показатели факторных нагрузок (>0,72) только у показателя 93 (степень максимального стеноза коронарной артерии). Абсолютное количество факторных нагрузок для большинства показателей колеблется от –0,62 до +0,93.
При относительно постоянных значениях средних арифметических для более чем 2/3 медицинских показателей большая волатильность факторных нагрузок открывает значимую вероятность  выявления существенного множества взаимосвязей существующих показателей кардиологической патологии между собой.
Во всех пяти группах пациентов была обнаружена единая система  взаимосвязей из девяти пар взаимосвязанных признаков:
1.34:42;
2. 100:101;
3. 90:46;
4. 22:18;
5. 41:47;
6. 26:30;
7. 57:58;
8. 57:59;
9. 25:33.
Из этой системы единых взаимосвязей:
- две пары отражают взаимосвязи между показателями клинического анализа крови (пары: 25:33; 26:30),
- две пары показывают взаимосвязи между показателями биохимического анализа крови (пары: 41:47; 34:42).
- остальные пять пар взаимосвязей показывают взаимосвязи между показателями, полученными инструментальными методами.
Все остальные взаимосвязанные пары кардиологических показателей в значительной степени во  всех пяти группах пациентов различны.
Таким образом, эти открытые взаимосвязи между показателями кардиологической патологии и, соответственно, скрытое латентное единство и  различие во взаимосвязях внутри групп, выделенных из генеральной совокупности, даже в относительно единой системе квалифицированно отобранной совокупности носителей кардиологических патологий, включая малые группы пациентов численностью 10-20 человек, отражают сложнейшую структуру развития заболевания.
Следовательно, исследование существа взаимосвязей независимых показателей-переменных  в составе любых по численности  групп пациентов при высокой волатильности и существенных случайных отклонениях,  делает для исследователя, для которого уже определен характер патологии как кардиологической, задачу достижения клинических целей мало вероятной и трудно достижимой без применения методов точной и структурной диагностики кардиологической и, очевидно, и любой другой патологии.
Пример 1. Построение графа взаимосвязей клинических, биохимических и инструментальных показателей на примере второй группы пациентов
Для примера построения графа взаимосвязей клинических, биохимических и инструментальных показателей были выбраны данные по второй группе из 12 пациентов. Согласно имеющейся базе данных по данной группе, анализировались следующие показатели, см. таблицу 4:
Таблица 4.
1
Пол
18
ЧСС
19
АД
22
Гемоглобин
23
Эритроциты
24
Лейкоциты
27
СОЭ
28
Глюкоза,
29
Мочевая кислота
30
Креатинин
31
Калий
32
КФК
33
АСТ
34
АЛТ
35
Билирубин
36
СРБ
37
Общий холестерин
38
ЛПНП
39
ЛПВП
40
Триглецириды,
42
Фибриноген,
44
Максимальная агрегация тромбоцитов(по данным агрегатограммы с АДФ),
45
Дезагрегация тромбоцитов (по данным агрегатограммы с АДФ),
46
Данные ЭКГ покоя (Наличие/отсутствие типичных изменений),
82
Данные Тредмил-теста (отрицательная/положительная нагрузочная проба),
86
Толщина интимы сонных артерий,
106
Мочевина,
107
Натрий,
108
Кальций,
109
НвА1с,
110
Амилаза,
111
ГГТ,
112
Щелочная фосфотаза,
113
Данные  Холтер – ЭКГ мониторирования (Наличие/отсутствие  патологических изменений),
114
Наличие атеросклеротической бляшки (АБ) в области бифуркаций левой ОСА,
115
Наличие атеросклеротической бляшки (АБ) в области бифуркаций правой ОСА,
116
Наличие атеросклеротических изменений в КА по данным МСКТ КА с в/в контрастированием  > 50%,
117
Наличие атеросклеротических изменений в КА по данным МСКТ КА с в/в контрастированием  < 50%,
118
Наличие атеросклеротических изменений в КА по данным коронарографии > 50%,
119
Наличие атеросклеротических изменений в КА по данным коронарографии <50%,
120
Множественное поражение КА по данным коронарографии.
Все показатели ранжировались на основании референсных значений на категории (н – норма, нн – ниже нормы, вн – выше нормы; для показателей, не имеющих интерпретации в идее референсных значений, также использовалась категория не – не норма) либо по категориальному признаку его наличия (да/нет).
Далее определялась конкретная вероятность наличия  каждого показателя, измеряемая с помощью математических процедур [6,7], для каждого из пациентов индивидуально.
Применение факторного анализа [8,9] позволило определить влияние каждого признака у конкретного пациента, и полученные данные были систематизированы для всей когорты исследования.  Для получения значений данных по 41 показателю популяционного характера  обратимся к сведениям  в таблице №3,  в которой сгруппированы данные факторного анализа - численные значения факторных нагрузок, вычисленные из агрегированной матрицы данных по 12 пациентам.
Из всех 12 пациентов восьми был выставлен диагноз - ИБС на основании клинико-инструментальных методов обследования. Методами вероятностного математического моделирования верифицировались те признаки и взаимосвязи признаков, которые оказывали значимый вклад в формирование ИБС у данной когорты пациентов. В то же время среди подгруппы пациентов с  отсутствием диагноза ИБС на основании стандартных методов обследования определялась комбинация признаков, ответственных за данное состояние пациентов.
При анализе данных таблицы № 3, обращает на себя внимание, что 2/3 значений всех показателей  сконцентрированы в поле факторов 18 и 22, которые имеют существенное значение для формирования кардиологической патологии у данной когорты пациентов. Т.о., из  всей совокупности 41 характеристики  семь показателей: 37 (холестерин), 106 (мочевина), 30 (креатинин), 34(АЛT), 112 (щелочная фосфотаза), 35 (билирубин), 44 (максимальная агрегация тромбоцитов), 113 (наличие изменений при холтеровском мониторировании ЭКГ), 116 (МСКТ КА - стеноз >50,0%), 118 (Коронография - стеноз >50,0%) определяют комбинацию признаков, взаимосвязанных с друг другом и максимально ответственных за формирование  ИБС для популяции из 12 пациентов.
По данным кластерного анализа, основанных на измерениях евклидовых расстояний между значениями показателей [10], был создан граф взаимосвязей признаков, характеризующих наличие кардиологической патологии (т.е. развитие ИБС), в агрегированной матрице когорты из 12 пациентов (см фиг. 1).
Важной исследовательской задачей в данном случае являлось установление взаимосвязей между анализируемыми клинико-лабораторными и инструментальными признаками. Поскольку можно было предположить, что именно наличие этих системных  взаимосвязей и характеризуют процесс развития ИБС.
Создание графа взаимосвязей клинических, биохимических и инструментальных показателей позволило обнаружить четыре взаимосвязанных макроструктуры.
В центре первой макроструктуры расположен показатель  86 (интима-медиа вн), имеющий большое количество взаимосвязей с другими, в основном, инструментальными показателями.
Через взаимосвязи 111 (ГГТ н), 40 (триглицериды вн), 40 (триглицериды н) предыдущая макроструктура  связана со второй макроструктурой, состоящей из четырех показателей: 38(ЛПНП - вн), 37 (холестерин -вн), 38 (ЛПНП - н), 37 (холестерин - н).   Вторая макроструктура связана с третьей.
В третьей макроструктуре взаимосвязаны 22 показателя, из которых  9 показателей имеют значение выше нормы (вн). Из них два являются инструментальными и  отражают кардиологическое состояние пациента (наличие ИБС). Это показатели  116 и 118, которые находятся в состоянии выше нормы (МСКТ КА >50% и КАГ >50%). Другими словами, взаимосвязанные показатели третьей макроструктуры отражают наличия ИБС у пациентов.  Взаимосвязанные показатели этой структуры раскрывают состояние ИБС в форме внутренней структуры взаимосвязей инструментальных, клинических и биохимических показателей крови. Из этих взаимосвязанных  показателей 7 являются биохимическими показателями крови (вн) выше нормы:  23 (эритроциты - вн), 111 (ГГТ - вн), 32 (КФК - вн), 28 (Глюкоза - вн), 42 (Фибриноген - вн), 110 (Амилаза - вн),  31 (Калий -вн).
Кроме того, из других 11 показателей, включенных в третью, рассматриваемую  макроструктуру, имеют значение ниже нормы (нн), норма (н) и не норма (не). Из них 7 показателей являются клиническими и инструментальными:   86 (интима-медиа - нн),  19 (АД - нн), 19 (АД -н),   46 (ЭКГ-не), 82 (тредмил-тест - не), 117 (МСКТ КА <50%),  119 (КАГ <50%).  А остальные 4 взаимосвязанных показателя являются лабораторными:  23 (эритроциты - нн), 112 (щелочная фосфотаза - нн), 40 (триглецириды - н), 31(калий - нн).
Четвертая макроструктура, так же взаимосвязанная, как и третья, со второй макроструктурой (которую в целом можно охарактеризовать как «холестериновое ядро»), состоит из 21 взаимосвязанного показателя. Причем, только  три  из них: 115 (АБ в области бифуркаций правой ОСА - стеноз - вн), 82 (ТФН - н), 119 (КАГ < 50%) являются инструментальными. Показатель 115 имеет максимальное количество взаимосвязей. Остальные являются показателями клинического и биохимического анализа крови и  имеют значение  нормы: 44 (максимальная агрегация - н), 108 (кальций - н), 30 (креатинин - н), 110 (амилаза -н), 32 (КФК - н), 29 (мочевая кислота - н), 39 (ЛПВП - н), 28 (глюкоза - н), 31 (калий - н), 27 (СОЭ - н), 24 (лейкоциты - н), 23 (эритроциты - н), 35 (билирубин - н), 22 (гемоглобин - н), 33 (АСТ - н), 18 (ЧСС - н), 112 (щелочная фосфотаза - н), 42 (фибриноген - н).
Таблица 5. Факторные нагрузки по исследуемым признакам у 12 пациентов
Итак, данный пример показывает, что стандартными диагностическим методами можно разделить пациентов на две группы – с наличием или отсутствием заболевания. Именно для пациентов, у которых патология не выявлена, необходимо провести более точную диагностику, которую и позволяет осуществить предлагаемый метод. Именно такая диагностика позволяет у группы пациентов с отсутствием патологии выявить ту подгруппу, в которой уже началось латентное развитие заболевания, и определить те факторы, которые в первую очередь ответственны за начало развития патологии.
Пример 2. Сравнение пациента №73 и группы из 86 пациентов
Для примера применения способа диагностики неинфекционных заболеваний для пациентов с невыявленной патологией на основе статистических методов обработки данных приводим конкретный пример. Рассмотрим результаты обработки наблюдений измерения по 105 показателям, отражающим кардиологическую патологию по группе и пациенту №73, выделенному для обработки данным методом случайного отбора. Результаты обработки матрицы данных по группе и пациенту, входящему в составе этой группы, таковы.
Таблица 6. Факторные веса по 105 показателям для группы из 86 пациентов и по пациенту № 73.
Факторы по абсолютному знаку со значением:
от +1,00 до 0,72 определяются как сильные,
от 0,71 до 0,40 как средние,
от 0,39 до 0,01 как слабо действующие.
Выделенные жирным шрифтом цифры – это инструментальные показатели кардиологической патологии.
По результатам факторного анализа по данным вышеприведенной таблицы 6 из совокупности в 105 показателей выделилась плеяда сильно и значительно действующих показателей (см. строки 1 и 2  таблицы 6.), которые были в ряду других характеристик, определенных традиционной кардиологической диагностикой.
Причем, обращает на себя внимание тот факт, что количество значимых кардиологических показателей по пациенту №73 в два раза превышает количество значимых кардиологических показателей по совокупности.
По данным факторного анализа для целей разработки методики точной диагностики сердечно-сосудистой патологии индивидуума по данным факторного анализа нами отобрано три показателя: 79, 87, 91 для обработки методами множественной регрессии.
Таблица 7. Результаты обработки данных по математической модели множественной регрессии по группе из 86 пациентов и пациенту № 73.
Данные по группе из 86 пациентов отражают факт имеющихся значений по 84 показателям, а остальные 21 показатель не интегрированы в расчеты по множественной регрессии. Количество независимых переменных по пациенту №73 на порядок меньше. Суммарное значение зависимых переменных 79, 87, 91 по коэффициентам независимых переменных определяет суммарное значение указанных зависимых переменных. Доля суммарных значений независимых переменных, действующих на увеличение значений той или иной зависимой переменной, отражает измеренное состояние дифференцированного  влияния независимых переменных на суммарное значение любой из выделенных зависимых переменных. Доля суммарных значений независимых переменных действующих на уменьшение той или иной зависимой переменной отражает измеренное влияние на состояние любой из выделенных зависимых переменных.
По данным вышеприведенной таблицы 7 можно установить, что по групповым данным подтверждается развитие сердечно-сосудистой патологии в совокупности пациентов.
Данные же по пациенту № 73 дают более структурированное и дифференцированное состояние  сердечно-сосудистой  патологии у пациента № 73. Рост величины зависимого показателя 79 определяют положительные значения независимого показателя  14, 15 и 32. Соответственно работают на уменьшение зависимого показателя следующие независимые показатели 18 и 87.
По зависимому показателю 87, который имеет также положительное значение, определяют его увеличение два независимых показателя 15 и 32. И соответсвенно уменьшают его рост  два независимых показателя 1 и 18.
Следующий зависимый показатель 91 является максимальным и достигает 63,1% - 91 главным образом за счет независимых показателей 1, 14, 15, 32.
Пример 3. Сравнение пациента №18 и группы из 26 пациентов
Перейдем к анализу данных по третьей подгруппе, состоящей из 23 пациентов, и исследованию данных по пациенту № 18,  отобранному случайным методом из этой подгруппы.
Таблица 8. Факторные веса по 105 показателям для подгруппы из 26 пациентов и для пациента № 18.
Как показывают данные таблицы 8, как и в предыдущих таблицах факторные веса сильно и средне действующих клинических, биохимических и инструментальных показателей, определяющих состояние кардиологической патологии отдельного пациента, и в этом случае преобладают по сравнению с групповыми данными. Слабо препятствуют развитию кардиологической патологии у пациента № 18 показатели, номера которых указаны в строке Ф4, количество которых в два раза меньше показателей, действующих сильно и заметно.
Конкретное представление о состоянии и структуре кардиологической патологии у пациента № 18 дают данные ниже приведенной таблицы 9.
Таблица 9. Результаты обработки данных по математической модели множественной регрессии по группе из 26 пациентов и пациенту № 18.
По групповым данным значения кардиологической зависимой переменной 79 определяются как увеличивающиеся по коэффициентам уравнения множественной регрессии на 39,7%, но эту же переменную уменьшают на 60,3% значения коэффициентов множественной регрессии независимых переменных. Для зависимой переменной 87 ее увеличивают значения коэффициентов уравнения независимых переменных, которые составляют уже 57,3%, а уменьшают 42,7%. Для состояния величины зависимой переменной 91 соответствующие значения составляют: на увеличение 53,6%, на уменьшение 46,4%.
Данные по пациенту № 18 представляют следующее: зависимая переменная 91 имеет в таблице 9 максимальное значение увеличивающих ее независимых показателей – 79,0%. Чуть ниже максимум у зависимой переменной 79, который составляет 78,3%. Для зависимой переменной эта величина имеет также преобладающее значение, которое увеличивает ее рост  - 51,6%.
Как видно, по сравнению с данными по группе, у пациента № 18 кардиологическая патология развита в наибольшей степени. Это состояние для трех зависимых переменных, отражающих в данном случае возможное развитие кардиологической патологии у пациента № 18, определяют следующие значения со знаком плюс независимых кардиологических показателей: 1, 13, 14, 15, 17, 38, 60, 75, 87.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Приведенные примеры показали, что уникальность способа состоит в том, что он позволяет выделить из группы пациентов, отобранных на основании стандартных референсных методов, как не имеющих заболевания, подгруппу пациентов, находящихся в состоянии промежуточном между отсутствием болезни и началом её развития. Это является крайне важным, так как этой подгруппе необходимо особое внимание и активное лечение, чего не происходит при традиционном анализе ситуации, так как пациенты, не имеющие болезни,  остаются без должного лечения.
Основа, которая заложена в генезе данного развития заболевания у конкретного человека, на основании чего формируются  в том числе собственные подгруппы, кроется в том, что индивидуальные признаки - триггеры (которые могут перекликаться с групповыми особенностями при повторении их встречаемости у разных пациентов), при определенном сочетании запускают процесс развития болезни.
Это подтверждают данные, полученные в наших примерах. Пациенты №73 и №18, отобранные из разных подгрупп, на основании распределения на подгруппы при помощи кластерного анализа не имеют в настоящий момент сердечно-сосудистого заболевания, что подтверждено отсутствием наличия у них атеросклеротического поражения как сонных, так и коронарных артерий (при проведении дуплексного сканирования сонных артерий и проведении коронароангиографии).
Но при дополнительном анализе и создании графов взаимосвязи признаков, комплексно влияющих на дальнейшее развитие событий у конкретного человека по взаимосвязям с основными признаками (79,87,91), получены следующие комбинации:
- у пациента №73 ими стали признаки №1 (пол), 14 (клинические проявления заболевания – в данном контексте - жалобы со стороны пациента), 15 (рост), 18 (исходная ЧСС), 32 (уровень КФК);
- у пациента №18 – признаки 1 (пол), 13 (наличие регулярного стресса), 14 (клинические проявления заболевания – в данном контексте - жалобы со стороны пациента), 15 (рост), 17 (индекс массы тела), 38 (уровень ЛПНП),60 (толщина ЗС ЛЖ при ЭХОКГ), 75 (максимально-достигнутая ЧСС при проведении нагрузочной пробы).
Сравнение признаков позволяет отметить сходные у двух пациентов и в то же время ряд признаков у пациента №18 объясняют, почему он находится в другой группе – латентной, переходной группе, в которой (и именно у него в том числе) уже началось развитие заболевания. Это характеризуют те признаки, которые являются известными факторами риска – стресс (13), избыточная масса тела (17), липидные факторы (38), гипертрофия миокарда (60), детренированность (75).  И именно они явились триггерами для активации процесса формирования заболевания в данной ситуации. Что требует незамедлительного воздействия при помощи немедикаментозных и медикаментозных методов.
В данном примере признаками-триггерами явились известные факторы. Но особенность и интерес предлагаемого способа состоит в том, что он позволяет выделить у конкретного человека такие признаки, которые требуют воздействия, но не укладываются в понимании ситуации развития заболевания со стороны классического подхода и традиционного анализа данных. Такими примерами могут быть такие признаки, выявленные в данном изобретении, как группа крови в развитии ИБС, ГГТ в развитии онкозаболевания, и другие.
Соответственно, приведенные расчеты на примере кардиологических заболеваний показали, что способ диагностики неинфекционных заболеваний на основе статистических методов обработки данных:
- позволяет измерить влияние показателей на ее состояние,
- дает исследователю сильный интегральный инструмент достижения поставленных целей,
- дает возможность выявить как общую структуру общей патологии,  так и ее индивидуальные особенности для конкретного пациента.
Таким образом, за счет указанных выше характеристик и обеспечивается достигаемый технический результат, а именно: повышение точности диагностики неинфекционных заболеваний у конкретного пациента за счет выявления дополнительных факторов, влияющих на развитие данного заболевания у конкретного пациента.
Дополнительным полезным техническим результатом заявленного изобретения является то, что данный способ диагностики неинфекционных заболеваний на основе статистических методов обработки данных:
- позволяет значительно усовершенствовать клиническую практику в здравоохранении;
- может быть успешно применен и для решения любых других медицинских проблем, в частности для лечения онкологических патологий.
Кроме того, открывается еще одно важное направление в здравоохранении, которое обеспечивается применением предлагаемого способа. После верно определенного показателя-триггера(-ов) у конкретного пациента применение комплекса медицинских процедур должно привести к улучшению состояния пациента. По результатам чего необходимо проведение новых измерений для установления возникшей вновь системы взаимосвязанных показателей. Тогда в новой системе исчезает "старый" центр патологии и возникает «новый» центр, который будет "ликвидирован" последующими  медицинскими процедурами. И так пошагово - до полной ликвидации патологии.
При помощи предлагаемого способа можно вычислить систему взаимосвязей между показателями конкретного пациента.  В ней выделить центральный показатель, который определяет  состояние любой патологии. Стандартные современные подходы обеспечивают возможность ликвидации или элиминирования одной взаимосвязанной зависимой переменной, что не уничтожает патологии в целом,  а лишь модифицирует ее из-за интерференции болезней, когда одна патология накладывается на другую. Но теперь последовательной ликвидацией целого ряда ядер патологии в форме  инцидентных вершин графов (то есть зависимых показателей, имеющих большее количество взаимосвязей) становится возможной балансировка всех показателей организма конкретного пациента, то есть приведение его в естественное, здоровое состояние.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гайсёнок О.В., Марцевич С.Ю., Калашников С.В., Бошков В.Б., Шаталова И.В. О роли дуплексного сканирования сонных артерий в выявлении корреляции между каротидным и коронарным атеросклерозом по результатам коронароангиографии у пациентов с ИБС: стабильной стенокардией. Тер.архив. 2012. №4. с.35-38.
2. Гайсёнок О.В., Марцевич С.Ю., Калашников С.В., Мазаев В.П., Деев А.Д. Оценка информативности дуплексного сканирования сонных артерий в рамках комплексной методики верификации диагноза ИБС в условиях практического здравоохранения. Профилактическая медицина. Том 15 №6 2012: 41-45.
3. Назаренко Г.И., Кишкун А.А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. 2-изд., стереотипное. – М.: Медицина, 2002. – 544с. – ISBN 5-225-04579-0
4. ИНВИТРО ДИАГНОСТИКА. Лабораторная диагностика / Под редакцией: Е.А.Кондрашевой, А.Ю.Островского, В.В.Юрасова – Москва, «Meдиздат»,2007. – 560с., ил. ISBN978-5-902943-04-4
5. Шулутко Б.И., Макаренко С.В. Стандарты диагностики и лечения внутренних болезней. 4 издание: ЭЛБИ СПб, 2007.-700c. ISBN: 978-5-93979-190-8
6. Мостеллер Ф., Рурке Р., Томас Дж. Вероятность /Пер. с англ. В.В.Фирсова. Под ред. и с предисл. И.М.Яглома. М.: Мир, 1969. - 431 с.
7. Босс В. Лекции по математике. Т.4: Вероятность, информация, статистика. Изд. 2-е, исправ. – М.: Издательство ЛКИ, 2008. – 216с.
8. Ким Дж.-О., Мьюллер Ч. У. «Факторный анализ: статистические методы и практические вопросы» / сборник работ «Факторный, дискриминантный и кластерный анализ»: пер. с англ.; под. ред. И.С. Енюкова. — М.: «Финансы и статистика», 1989. — 215с.
9. Timothy A. Brown. Confirmatory factor analysis for applied research. Guilford Press, 2006.- 475 р.
10. Харари Ф. - Теория графов: пер. с англ. В. П. Козырева. Изд. 4-е. - М.: Книжный дом "ЛИБРОКОМ", 2009. - 296 с.