СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ СИНХРОННОГО ЛИМФОГЕННОГО МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ У БОЛЬНЫХ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ЛЁГКОГО ПОСЛЕ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМОТЕРАПИИ
METHOD FOR THE SYNCHRONOUS LYMPHATIC METASTASIS PREDICTION IN THE PATIENTS WITH NON-SMALL CELL LUNG CANCER FOLLOWING THE NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY

Изобретение относится к медицине, конкретно к онкологии, и касается способа прогнозирования синхронного лимфогенного метастазирования у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) после проведения неоадъювантной химиотерапии.
В настоящее время единственным радикальным методом лечения немелкоклеточного рака легкого I-III стадий остается хирургический. Выживаемость пациентов с НМРЛ после хирургического лечения зависит от распространенности опухоли, при этом поражение медиастинальных лимфатических узлов имеет важное прогностическое значение [1]. Неблагоприятные результаты хирургического лечения пациентов при клинически выявляемых N2 при компьютерной томографии органов грудной клетки (КТ ОГК) или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) послужили толчком к применению неоадъювантной химиотерапии [2].
Неоадъювантная химиотерапия способствует повышению резектабельности и снижению частоты рецидива вследствие регрессии первичного очага, а также снижению частоты отдаленных метастазов и повышению выживаемости пациентов путем воздействия на отдаленные микрометастазы [3, 4].
Также одним из решающих факторов прогноза выживаемости является регионарная лимфодиссекция во время оперативного вмешательства. Однако именно в вопросе выбора объема лимфодиссекции до сих пор сохраняется большое число противоречий [5]. С одной стороны - при выполнении систематической медиастинальной лимфодиссекции уменьшается частота локорегионарных рецидивов в сравнении с выборочной лимфодиссекцией, а с другой -  при выполнении расширенной лимфодиссекции потенциально возрастает риск ранения ряда органов и структур средостения, что не может не сказываться как на продолжительности и трудоемкости самой операции, так и на течении послеоперационного периода у пациентов [6, 7]. Такая противоречивость ставит актуальным вопрос об уточнении вероятности наличия метастазов в медиастинальных лимфоузлах, так как стандартные методы визуализации (КТ ОГК, ПЭТ) не обладают достаточной специфичностью и чувствительностью.
Под воспалительным статусом (ВС) следует понимать состояние макроорганизма, характеризующееся высокими значениями биохимических, цитокиновых, а также клеточных показателей, традиционно связываемых с развитием воспаления и определяемых в периферической крови. В качестве показателей ВС используют оценку концентрации фибриногена и С-реактивного белка (СРБ), а также отношение количества нейтрофилов к количеству лимфоцитов (NLR), количества тромбоцитов к количеству лимфоцитов (PLR), количества лимфоцитов к количеству моноцитов (LMR) и системный иммуно-воспалительный индекс (SII) как отношение произведения числа нейтрофилов и число тромбоцитов к числу лимфоцитов. [8-11].
Показано, что величина воспалительных индексов ассоциирована с выживаемостью пациентов с различными типами рака. В последнее время все чаще предпринимаются попытки выяснить связь параметров ВС с лимфогенным метастазированием.
Наиболее близким к предлагаемому способу прогнозирования синхронного лимфогенного метастазирования у больных немелкоклеточным раком легкого после неоадъювантной химиотерапии является способ, выбранный за прототип, включающий определение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и активности НАДФ-зависимой глутаматдегидрогеназы (НАДФГДГ) в лимфоцитах периферической крови, при этом сочетание активности ЛДГ выше или равной 12,50 мкЕ и активности НАДФГДГ, равной или ниже 0,25 мкЕ, свидетельствует об отсутствии метастазов в лимфоузлы, а сочетание активности ЛДГ ниже 12,50 мкЕ и активности НАДФГДГ выше 0,25 мкЕ свидетельствует о наличии метастазов в лимфатических узлах корня легкого [12].
При использовании данного способа диагностики метастазов в лимфатических узлах при раке легкого требуется наличие определенных навыков и соблюдение строгой методики определения уровней ЛДГ и НАДФГДГ в лимфоцитах периферической крови. Существенным недостатком является определение наличия метастазов в лимфоузлах корня легкого, что соответствует N1-стадии НМРЛ, а также невозможность применения его после курсов неоадъювантной химиотерапии.
Новый технический результат - повышение точности и инфоормативности дооперационной оценки синхронного лимфогенного метастазирования немелкоклеточного рака легкого после неоадъювантной химиотерапии, что позволит определить объемом лимфодиссекции во время операции.
Для достижения нового технического результата в способе прогнозирования синхронного лимфогенного метастазирования у больных немелкоклеточным раком легкого после неоадъювантной химиотерапии, включающем исследование биологического материала пациента, в периферической крови определяют уровни лейкоцитов, тромбоцитов, концентрацию С-реактивного белка и рассчитывают значение уравнения регрессии Y по формуле:
Y=-64,8 + 37,5 X1 + 4,2 Х2 - 30,4 Х3,
где:
-64,8 - значение коэффициента регрессии свободного члена;
9
9
9
9
X1 - уровень лейкоцитов в крови, Х1=1 при уровне лейкоцитов в крови менее 4×10/л, X1=2 при уровне лейкоцитов в крови (4-7)×10/л, X1=3 при уровне лейкоцитов в крови (7-10)×10/л, X1=4 при уровне лейкоцитов в крови более 10×10/л;
37,5 - значение коэффициента регрессии этого признака;
9
9
9
9
Х2 - уровень тромбоцитов в крови, Х2=1 при уровне тромбоцитов в крови меньше 100×10/л, Х2=2 при уровне тромбоцитов в крови (100-200)×10/л, Х2=3 при уровне тромбоцитов в крови (200-300)×10/л, Х2=4 при уровне тромбоцитов в крови более 300×10/л,
4,2 - значение коэффициента регрессии этого признака;
Х3 - концентрация СРБ в крови, Х3=1 при концентрации СРБ в крови 5 мг/л, Х3=2 концентрация СРБ в крови более 5 мг/л;
-30,4 - значение коэффициента регрессии этого признака,
далее рассчитывают вероятность наличия лимфогенных метастазов Р по формуле:
Y
Y
Р=e/(1+e), где е=2,72
и при вероятности Р ≥ 50% определяют высокий риск наличия лимфогенных метастазов, при вероятности Р<50% - низкий риск наличия лимфогенных метастазов.
Способ осуществляют следующим образом: в периферической крови определяют уровни лейкоцитов и тромбоцитов, концентрацию С-реактивного белка (СРБ) и рассчитывают значение уравнения регрессии Y по формуле:
Y=-64,8 + 37,5 X1 + 4,2 Х2 - 30,4 Х3, где: е=2.72
-64,8 - значение коэффициента регрессии свободного члена;
9
9
9
9
X1 - уровень лейкоцитов в крови, Х1=1 при уровне лейкоцитов в крови менее 4×10/л, X1=2 при уровне лейкоцитов в крови (4-7) ×10/л, X1=3 при уровне лейкоцитов в крови (7-10) ×10/л, X1=4 при уровне лейкоцитов в крови более 10×10/л;
37,5 - значение коэффициента регрессии этого признака;
9
9
9
9
Х2 - уровень тромбоцитов в крови, Х2=1 при уровне тромбоцитов в крови меньше 100×10/л, Х2=2 при уровне тромбоцитов в крови (100-200)×10/л, Х2=3 при уровне тромбоцитов в крови (200-300)×10/л, Х2=4 при уровне тромбоцитов в крови более 300×10/л,
4,2 - значение коэффициента регрессии этого признака;
Х3-концентрация СРБ в крови, Х3=1 при концентрация СРБ в крови 5 мг/л, Х3=2 концентрация СРБ в крови более 5 мг/л;
-30,4 - значение коэффициента регрессии этого признака.
Вероятность наличия лимфогенных метастазов Р рассчитывают по формуле:
Y
Y
Р=e/(l+e), где е=2,72,
и при Р≥50% определяют высокий риск наличия лимфогенных метастазов, а при вероятности Р<50% - низкий риск наличия лимфогенных метастазов.
Способ основан на анализе данных клинических исследований пациентов с НМРЛ.
Использование метода логистической регрессии выявило комплекс взаимоотношений между изучаемыми параметрами, который связан с высоким риском наличия лимфогенных метастазов у пациентов с НМРЛ после НАХТ. В модели вошли параметры, значения которых при сравнении с помощью критерия Манна-Уитни не различались в группах с наличием и отсутствием лимфогенных метастазов. Пороговый уровень показателей для построения моделей определяли с помощью ROC-анализа.
9
9
9
9
9
9
9
9
В математическую модель вошли количество лейкоцитов (пороговые уровни: менее 4×10/л, (4-7)×10/л, (7-10)×10/л, более 10×10/л), количество тромбоцитов в крови (пороговые уровни: менее 100×10/л, (100-200)×10/л, (200-300)×10/л, более 300×10/л) и концентрация СРБ (пороговый уровень 5 мг/л) в крови после НАХТ до проведения оперативного лечения.
Расчет значение уравнения регрессии проводили по формуле:
Y=-64,8 + 37,5 X1 + 4,2 Х2 - 30,4 Х3,
где:
-64,8 - значение коэффициента регрессии свободного члена;
9
9
9
9
X1 - уровень лейкоцитов в крови, X1=1 при уровне лейкоцитов в крови менее 4×10/л, X1=2 при уровне лейкоцитов в крови (4-7)×10/л, X1=3 при уровне лейкоцитов в крови (7-10) ×10/л, X1=4 при уровне лейкоцитов в крови более 10×10/л;
37,5 - значение коэффициента регрессии этого признака;
9
9
9
9
Х2 - уровень тромбоцитов в крови, Х2=1 при уровне тромбоцитов в крови меньше 100×10/л, Х2=2 при уровне тромбоцитов в крови (100-200)×10/л, Х2=3 при уровне тромбоцитов в крови (200-300)×10/л, Х2=4 при уровне тромбоцитов в крови более 300×10/л,
4,2 - значение коэффициента регрессии этого признака;
Х3 - концентрация СРБ в крови, Х3=1 при концентрации СРБ в крови 5 мг/л, Х3=2 концентрация СРБ в крови более 5 мг/л;
-30,4 - значение коэффициента регрессии этого признака.
Вероятность наличия лимфогенных метастазов Р рассчитывали по формуле:
Y
Y
Р=e/(1+e), где е=2,72
и при Р≥50% определяли высокий риск наличия лимфогенных метастазов, при Р<50% - низкий риск наличия лимфогенных метастазов.
2
Степень достоверности χ=8,18; р=0,042. Чувствительность модели составляет 100%, специфичность - 100%.
Способ основан на следующем подходе: уровни разных форм лейкоцитов, воспалительных индексов и СРБ представляют собой совокупность параметров, характеризующих воспалительный статус (ВС). В последние годы увеличивается количество исследований, в которых показана связь между воспалительными индексами и показателями прогрессии карцином разной локализации [8-11].
Параметры воспалительного статуса отражают не только влияние различных факторов, способных вызвать воспаление, но и разнообразные стрессорные воздействия. Изменения различных параметров ВС при НМРЛ в разной степени ассоциированы с синхронными лимфогенными метастазами и НАХТ. Причем каждый из этих факторов одновременно обладает потенциальным провоспалительным эффектом и является стрессором, изменяющим концентрацию адаптивных гормонов, включая кортизол. Стрессорная составляющая в механизме изменения провоспалительных маркеров играет заметную роль. Этим можно объяснить, почему в регрессионную модель прогнозирования лимфогенных метастазов при НМРЛ с проведением НАХТ наряду с другими параметрами вошло определение общего количества лейкоцитов. Изменение количества лейкоцитов, если оно не связано с проявляющимся клинически воспалительным процессом, может быть связано с эффектами глюкокортикоидов. Увеличение количества лейкоцитов в такой ситуации обусловлено повышением числа нейтрофилов [13]. Клинический пример 1.
9
9
Больной Р., 53 лет, диагноз: периферический рак нижней доли правого легкого с централизацией (аденокарцинома) c T1b cN2 М0. По данным компьютерной томографии размер первичного опухолевого узла до 3 см, размер лимфоузлов средостения до 1,5 см. Пациент получал неоадъювантную химиотерапию. Было проведено исследование согласно предлагаемому способу. При исследовании периферической крови гематологических показателей уровень лейкоцитов составил (4-7)×10/л (2), уровень тромбоцитов составил (200-300)×10/л (3), кроме того сывороточная концентрация СРБ была более 5 мг/л (2). Было рассчитано значение уравнения регрессии Y по формуле:
Y = -64,8 + 37,5 Х1 + 4,2 Х2 - 30,4 Х3 = -64,8 + 37,5 × 2 + 4,2 × 3 - 30,4 × 2 = -38.
Значение вероятности наличия лимфогенных метастазов определяли по формуле:
Y
Y
-38
-38
-17
-17
-17
P=e/(1+e)=2,72/(1+2,72)=3,1×10/(1+3,1×10)=3,1×10. Вероятность наличия лимфогенных метастазов Р составила менее 0,0001%, что соответствовало низкому риску наличия лимфогенных метастазов.
Выполнена операция - нижняя лобэктомия с выборочной медиастинальной лимфодиссекцией. В операционном материале в лимфатических узлах метастазы не обнаружены. В результате с учетом миграции стадии процесса (IA pT1b pN0 М0) было подтверждено, что адъювантная химиотерапия не показана.
Клинический пример 2.
9
9
Больной У., 60 лет, диагноз: центральный рак верхней доли правого легкого (плоскоклеточный рак) cT1b cN2 М0. По данным компьютерной томографии размер первичного опухолевого узла до 3 см, размер лимфоузлов средостения до 1,3 см. Пациент получал неоадъювантную химиотерапию. Было проведено исследование согласно предлагаемому способу. При исследовании периферической крови гематологический показатель уровня лейкоцитов составил (7-10)×10/л (3), уровень тромбоцитов составил больше 300×10/л (4), кроме того сывороточная концентрация СРБ была более 5 мг/л (2). Было рассчитано значение уравнения регрессии Y по формуле:
Y = -64,8 + 37,5 Х1 + 4,2 Х2 - 30,4 Х3 = -64,8 + 37,5 × 3 + 4,2 × 4 - 30,4 × 2 = 3,7.
Значение вероятности наличия лимфогенных метастазов определяли по формуле:
Y
Y
3,7
3,7
P=e/(1+e)=2,72/(l+2,72)=40,4/(l+40,4)=0,98. Вероятность наличия лимфогенных метастазов составила 98%, что соответствовало высокому риску лимфогенного метастазирования. В операционном материале, полученном при проведении верхней лобэктомии справа с медиастинальной ипсилатеральной лимфодиссекцией, в лимфатических узлах были обнаружены метастазы. С учетом стадии процесса (IIIA pT1b pN2 М0) в послеоперационном периоде назначена адъювантная химиотерапия.
Таким образом, предлагаемый способ обладает простотой, доступностью, позволяет прогнозировать метастазирование НМРЛ после НАХТ в лимфоузлы. Как показали клинические исследования, использование способа позволяет определить объема лимфодиссекции во время оперативного вмешательства: в случае отсутствия синхронных лимфогенных метастазов возможно выполнение выборочной лимфодиссекции с уменьшением времени и травматичности хирургического пособия, а при наличии метастазов в лимфоузлы показано обязательное выполнение ипсилатеральной медиастинальной лимфодиссекции с последующей адъювантной химотерапией.
Источники информации, принятые во внимание при составлении описания:
1. Asamura Н., Chansky K., Crowley J. et al. The International Association for the Study of Lung Cancer Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the N descriptors in the forthcoming 8th edition of the TNM classification for lung cancer // J. Thorac. Oncol. - 2015. - Vol. 10. - P. 1675-1684
2. Andre F., Grunenwald D., Pignon J.P. et al. Survival of patients with resected N2 non-small-cell lung cancer: evidence for a subclassification and implications // J Clin Oncol. -2000.-Vol. 18 (16).-P. 2981-9. doi: 10.1200/JCO. 2000.18.16.2981.
3. Демидчик Е.Ю., Курчин В.П. Эффективность индукционной (неоадъювантной) химиотерапии комбинацией цисплатина и винорельбина у пациентов с немелкоклеточным раком легкого III (N2) стадии // Онкологический журнал. - 2019. -Т. 13,№3(51).-С. 79-86.
4. Юмов Е.Л., Миллер СВ., Литвяков Н.В., Полищук Т.В., Тузиков С.А., Черемисина О.В., Гольдберг В.Е., Родионов Е.О. Химиотерапия в комбинированном лечении местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого // Сибирский онкологический журнал. - 2014. - №2. - С. 9-13.
5. Барчук А.С., Ергнян СМ. Выбор адекватного объема операции на лимфатическом аппарате при раке легкого в зависимости от локализации опухоли // Вестник хирургии им И.И. Грекова. - 2007. - Т. 166, №5. - С. 111-115.
6. Черных А.В. Возможные осложнения систематической медиастинальной билатеральной лимфодиссекции при раке легкого и пути их профилактики // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - №5(29). - С. 55-58.
7. Martin J., Ginsberg R.J., Venkatraman E.S. Bains M.S., Downey R.J., Korst R.J., Kris M.G., Rusch V.W. Longterm results of combined-modality therapy in resectable non-small-cell lung cancer // Journal of Clinical Oncology. - 2002. - Vol.15(8). - P. 1989-1995.
8. Chen S., Guo J., Feng C, Ke Z., Chen L., Pan Y. The preoperative platelet-lymphocyte ratio versus neutrophil-lymphocyte ratio: which is better as a prognostic factor in oral squamous cell carcinoma? // Therapeutic advances in medical oncology. - 2016. - Vol. 8 (3). - P. 160-167. doi:10.1177/1758834016638019
9. Feng J.F., Chen S., Yang X. Systemic immune-inflammation index (SII) is a useful prognostic indicator for patients with squamous cell carcinoma of the esophagus // Medicine. -2017. - Vol. 96 (4). e5886. doi: 10.1097/MD.0000000000005886
10. Stotz M., Pichler M., Absenger G., Szkandera J., Arminger F., Schaberl-Moser R., Samonigg H., Stojakovic Т., Gerger, A. The preoperative lymphocyte to monocyte ratio predicts clinical outcome in patients with stage III colon cancer // British journal of cancer. - 2014. - Vol.110(2). - P. 435. doi:10.1038/bjc.2013.785
11. Zhao Z., Zhao X., Lu J., Xue J., Liu P., Mao H. Prognostic roles of neutrophil to lymphocyte ratio and platelet to lymphocyte ratio in ovarian cancer: a meta-analysis of retrospective studies // Archives of gynecology and obstetrics. - 2018. - Vol. 297 (4). - P. 849-857. doi: 10.1007/s00404-018-4678-8
12. Савченко A.A., Лапешин П.В., Дыхно Ю.А., Вельская М.Н., Денисов И.Н. Способ диагностики метастазов в лимфатических узлах корня легкого при раке легкого. Пат.RU 2284040 С2, МПК G01N 33/68, G01N 33/573; заявитель и патентообладатель ГУ Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера СО РАМН. - №2004135788/15; заявл. 06.12.2004; опубл. 20.09.2006, Бюл. №26. - 5 с.
13. Zhang Y., Xiao G., Wang R. Clinical significance of systemic immune-inflammation index (SII) and C-reactive protein-to-albumin ratio (CAR) in patients with esophageal cancer: a meta-analysis // Cancer management and research. - 2019. - Vol. 11. - P. 4185. doi: 10.2147/CMAR.S190006