Способ диагностики светового десинхроноза
METHOD FOR DIAGNOSIS OF LIGHT DESYNCHRONOSIS

Изобретение относится к области медицины, а именно к функциональной диагностике, общественному здоровью и здравоохранению и может быть применено для оценки степени выраженности светового десинхроноза.
Резкая граница между днем и ночью, существовавшая на протяжении большей части нашего предкового развития, изменилась в индустриальных обществах. В современной индустриальной цивилизации человек активно манипулирует световым фактором. Типичными последствиями таких манипуляций является существенный дефицит дневного и избыток ночного света (Roenneberg et al, 2003; Yetish et al, 2015; Dijk & Skeldon, 2015; Munch et al, 2020). Различия особенно отчетливы при сопоставлении со световым режимом популяций, не использующих искусственный свет (Yetish et al, 2015; Dijk & Skeldon, 2015). Искусственное снижение амплитуды светового воздействия между дневным и ночным отрезком времени ожидаемо неблагоприятны для здоровья и могут являться ключевыми факторов болезней цивилизации (Губин, 2019). Электрический свет обеспечивает "современную" жизнь в 24-часовом, 7-дневном режиме (24/7), где более 90% людей используют свет в ночное время, что наиболее выражено при перемещении в арктические широты для работы и жизни. Многие из нас проводят в помещении более 22 часов в день, почти не подвергаясь воздействию естественного дневного света. В результате многие люди испытывают дефицит дневного света в течение дня и получают избыточное количество искусственного света вечером или ночью. Поэтому неудивительно, что сложившаяся сравнительно недавно "современная" модель воздействия света оказывает комплексное воздействие на физиологию, сон, работоспособность и здоровье (Cajochen et al., 2019; Gubin et al, 2017). Условия 24-часовой полярной ночи и полярного дня в совокупности с неправильно распределенным в течение суток искусственным освещением отрицательно влияют на работу биологических часов и состояние здоровье, особенно в условиях дефицита естественного света в северных широтах в зимний период (Borisenkov et al., 2017; Danilenko et al., 2019). Полярный день является фактором подавления продукции мелатонина и дефицита сна.
На основании анализа многочисленных исследований сделан вывод, что постоянные световые условия (как постоянный свет, так и постоянная темнота, не являются оптимальными для здоровья условиями. Факторы, искусственно уменьшающие амплитуду циркадного ритма (в частности дефицит дневного и избыток ночного света) неблагоприятны для здоровья (обзор в Губин и Коломейчук, 2019).
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Последствия воздействия неоптимальных режимов освещения для психического (Borisenkov et al., 2017; Danilenko et al., 2019; Walker et al., 2020) и физического (Fonken et al., 2013; Rea & Figueiro, 2014; Plano et al., 2017; Lunn et al., 2017; Okuliarova et al., 2020) здоровья активно исследуются в последнее время, однако критерии объективной оценки параметров физиологических проявлений световой десинхронизации у человека недостаточно разработаны. Большинство критериев основаны на исследованиях лабораторных животных, либо сосредоточены на оценке фазовых параметров циркадного ритма (Губин, 2019; Cederroth et al., 2019), что трудоемко, т.к. требует круглосуточного нахождения испытуемого в контролируемых лабораторных условиях, или многодневных мониторинговых наблюдений. Однако, кроме изменений маркерных циркадных ритмов, физиологические проявления десинхроноза могут отражаться на ряде других физиологических показателях, в частности липидном обмене (Fonken et al., 2013; Plano et al., 2017; Okuliarova et al., 2020; Rumanova et al., 2020; Benedito-Silva et al., 2020), антиоксидантной системе (Wilking et al., 2013; Milev & Reddy, 2015; Verma et al., 2019), а также на настроении (Walker et al., 2020). Наиболее выраженные изменения происходят, как правило, не в утренние, а в вечерние, или ночные часы (Губин, 2019). На практике, биохимические и физиологические тесты в это время не проводятся, либо полученные значения сопоставляются с нормативами, не учитывающими время суток, и служат корректно референтными для утренних, но не вечерних часов.
Известны способы определения хронотипа: тест Остберга (Horne J.A. et al., 1976) и Мюнхенский тест (Roenneberg T. et al., 2003), которые просты и доступны в использовании и не требующие затрат. Недостатком данных способов является субъективность и умеренная точность.
Известен способ анализа фазы продукции мелатонина в темноте (DLMO) (Pandi-Perumal SR, 2007), который характеризуется высокой точностью в результатах. Недостатком данного способа является потребность в специальных лабораторных условиях и высокая стоимость исследований.
Известен способ анализа фазы циркадных ритмов активности с помощью актиметрии (Vitale JA et al., 2019), который характеризуется высокой точностью результатов. Недостатком является потребность в специальном оборудовании, необходимость длительного (оптимально 7-мидневного) мониторинга, а также отличие внутренней фазы циркадных ритмов активности от циркадного фенотипа.
Наиболее близким аналогом можно считать анализ фазы ритма температуры (Weinert D., 2007; Gubin DG et al., 2006), который характеризуется доступностью, отсутствием значительных финансовых затрат, высокой точностью. Недостатком способа являются необходимость наблюдений в течение нескольких суток; зависимость от маскирующих факторов (уровня активности), отсутствия единства по методу – точке определения, а также отсутствие информации о взаимосвязи с параметрами циркадного фенотипа (метаболизм и др.), т.е. данных о проявлениях внутреннего десинхроноза, т.к. ритм температуры является лишь фазовым маркером внутренней фазы биологических часов.
РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ
Технической задачей является оценить с хронобиологических позиций степень выраженности светового десинхроноза при ухудшении трансдукции светового сигнала на фоне прогрессирования глаукомы
Техническим результатом является определение высокой, средней или низкой степени выраженности светового десинхроноза
Для осуществления способа
диагностики светового десинхроноза, включающий суммарную оценку по пятибалльной шкале, необходимо произвести следующие действия над пациентами старше 45 лет: оценивают отношение вечернего значения уровня общего холестерина крови к утреннему, при значении больше единицы начисляют 1 балл, далее находят отношение вечерних значений липопротеинов низкой плотности к липопротеинам высокой плотности, при значении больше 1,75 начисляют 1 балл, далее оценивают уровень вечернего значения малонового диальдегида плазмы крови, при значении более 1,3 мкмоль/л начисляется 1 балл, далее по шкале депрессии Бека определяют уровень депрессии, при значении больше 20 начисляют 1 балл, далее определяют отношение фазы циркадного ритма температуры, определяемого косинор-анализом (Cornelissen G., 2014), и возраста пациента на момент исследования, при значении больше 0,25 часов/лет назначают 1 балл.
Одним из вариантов способа является утренний забор крови на исследование проводят в 8 часов, а вечерние – в 20 часов согласно таблице 1.
<b>Показатель</b>
<b>Время забора/измерения, ч.</b>
<b>Шкала суммы баллов</b>
Общий холестерин вечер / утрo
20 и 08
1 Балл риска при >1
ЛПНП/ЛПВП
20
1 Балл риска при >1.75
MДА* плазмы
20
1 Балл риска при >1.3
Фаза циркадного ритма температуры по методу, часы / возраст
По схеме**
1 Балл риска при >0.25
Шкала депрессии Бека, баллы
1 Балл риска при >20
* -
малоновый диальдегид
** -
самоизмерения аксиллярной температуры тела d 8,11,14,17,20,23 и 3 часа три дня подряд. Фазу ритма рассчитывают аппроксимацией методом наименьших квадратов синусоидой с периодом 24 часа, выражают в часах. Значение в часах делят на возраст в момент исследования
В результате по суммарной оценке количества баллов определяют степень выраженности светового десинхроноза:
• высокая – при значении от 4 до 5 баллов включительно,
• средняя – при значении 3 балла,
• низкая – при значении от 1 до 2 баллов включительно
Данный способ оценивает с хронобиологических позиций проявления светового десинхроноза при ухудшении трансдукции светового сигнала на фоне прогрессирования глаукомы (Gubin et al., 2019; Малишевская, 2017). Глаукома является заболеванием, при котором модулируются фенотипические проявления светового десинхроноза. Механизмом является повреждение ганглиозных клеток сетчатки, в частности, меланопсиновых на продвинутых стадиях заболевания (Graticelli et al,.2015; Obara et al., 2016), что ухудшает световую синхронизацию и вызывает нарушение циркадных ритмов (Drouyer et al., 2008; Girardin et al., 2008; La Morgia et al., 2018; Lax et al., 2019). Доказательства этого механизма были представлены в ряде исследований последних лет (Graticelli et al,.2015; Gubin et al., 2019; Oh et al., 2019).
ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Пример 1.
Пациент П., мужчина 64 года. Произведено измерение вечернего (4,2) и утреннего (5,6) общего холестерина крови. Вечерний показатель ЛПНП – 1,3; ЛПВП – 1,2. Вечерний показатель МДА – 0,9. Оценка депрессии по шкале Бека – 13. Рассчитанная фаза циркадного ритма температуры – 14 ч.
<b>Показатель</b>
<b>Значение</b>
<b>Балл</b>
Общий холестерин вечер / утрo
0,75
0
ЛПНП/ЛПВП
1,08
0
MДА плазмы
0,9
0
Фаза циркадного ритма температуры по методу, часы / возраст
0,22
0
Шкала депрессии Бека, баллы
21
1
ИТОГО:
1
Степень выраженности светового десинхроноза низкая (1 балл). Консультации специалиста и корректировка режима дня не требуется.
Пример 2
. Пациент К., женщина 68 лет. Произведено измерение вечернего (6,7) и утреннего (7,6) общего холестерина крови. Вечерний показатель ЛПНП – 1,4; ЛПВП – 1,0. Вечерний показатель МДА – 2,0. Оценка депрессии по шкале Бека – 29. Рассчитанная фаза циркадного ритма температуры – 22 ч.
<b>Показатель</b>
<b>Значение</b>
<b>Балл</b>
Общий холестерин вечер / утрo
0,88
0
ЛПНП/ЛПВП
1,4
0
MДА плазмы
2,0
1
Фаза циркадного ритма температуры по методу, часы / возраст
0,32
1
Шкала депрессии Бека, баллы
29
1
ИТОГО:
3
Степень выраженности светового десинхроноза средняя (3 балла). Необходима консультация специалиста с назначением светотерапии и корректировки режима дня.
Пример 3
. Пациент Г., женщина 60 лет. Произведено измерение вечернего (6,9) и утреннего (6,5) общего холестерина крови. Вечерний показатель ЛПНП – 1,8; ЛПВП – 0,5. Вечерний показатель МДА – 1,6. Оценка депрессии по шкале Бека – 21. Рассчитанная фаза циркадного ритма температуры – 22 ч.
<b>Показатель</b>
<b>Значение</b>
<b>Балл</b>
Общий холестерин вечер / утрo
1,06
1
ЛПНП/ЛПВП
3,6
1
MДА плазмы
1,6
1
Фаза циркадного ритма температуры по методу, часы / возраст
0,37
1
Шкала депрессии Бека, баллы
21
1
ИТОГО:
5
Степень выраженности светового десинхроноза высокая (5 баллов). Необходима консультация специалиста с назначением светотерапии, корректировки режима дня и медикаментозной терапии мелатонином.
Несколько параметров, отражающих изменения липидного метаболизма, перекисного окисления, а также взаимосвязи циркадного ритма с возрастными хронотипическими особенностями и настроением, показали наиболее значимую ассоциативную связь с утратой ганглиозных клеток сетчатки ГКС в модели множественной регрессии (всего в модели было протестировано 112 физиологических, биохимических, производных параметрических суточной динамики и анкетных показателей). Негативные изменения со стороны данных параметров были ранее обнаружены во взаимосвязи с неблагоприятными световыми условиях (факторами светового десинхроноза – дефицитом дневного / избытком ночного света) (Fonken et al., 2010; Obayashi et al., 2013; Fernandez et al., 2018; Gubin et al., 2017; 2019).
Способ основан на комплексной интерпретации биохимических, физиологических и тестовых данных. С помощью множественного корреляционного анализа 42 (корреляционно значимых) из 112 показателей базы данных 115 пациентов с диагнозом первичной открытоугольной формы с различной степенью глаукомы установлены 5 критериев с наиболее высоким показателем корреляции по итогам данным обратной множественной линейной регрессии, r>0.65 со средним значением индекса глобальных потерь ганглиозных клеток сетчатки, ГКС двух глаз по результатам оптической когерентной томографии на момент исследований.
Литература:
1. Benedito-Silva AA, Evans S, Viana Mendes J, et al. Association between light exposure and metabolic syndrome in a rural Brazilian town. PLoS One. 2020;15(9):e0238772. doi:10.1371/journal.pone.0238772
2. Borisenkov MF, Tserne TA, Panev AS, Kuznetsova ES, Petrova NB, Timonin VD, Kolomeichuk SN, Vinogradova IA, Kovyazina MS, Khokhlov NA, Kosova AL, Kasyanova ON (2017). Seven-year survey of sleep timing in Russian children and adolescents: chronic 1-h forward transition of social clock is associated with increased social jetlag and winter pattern of mood seasonality. Biological Rhythm Research 48 (1): 3-12.
3. Cajochen C, Freyburger M, Basishvili T, Garbazza C, Rudzik F, Renz C, Kobayashi K, Shirakawa Y, Stefani O, Weibel J (2019). Effect of daylight LED on visual comfort, melatonin, mood, waking performance and sleep. Lighting Res. Technol. 0: 1-19.
4. Cederroth CR, Albrecht U, Bass J, et al. Medicine in the Fourth Dimension. Cell Metab. 2019;30(2):238-250. doi:10.1016/j.cmet.2019.06.019
5. Danilenko KV, Kobelev E, Semenova EA, Aftanas LI (2019). Summer-winter difference in 24-h melatonin rhythms in subjects on a 5-workdays schedule in Siberia without daylight saving time transitions. Physiology & Behavior 212: 112686. doi:10.1089/ars.2012.4889
6. Dijk DJ, Skeldon AC. Biological rhythms: Human sleep before the industrial era. Nature. 2015;527(7577):176–177. doi:10.1038/527176a
7. Drouyer E, Dkhissi-Benyahya O, Chiquet C, WoldeMussie E, Ruiz G, Wheeler LA, Denis P, Cooper HM, Chédotal A. Glaucoma alters the circadian timing system. PLoS One. 2008;3(12):e3931.
8. Fernandez DC, Fogerson PM, Lazzerini Ospri L, et al. Light Affects Mood and Learning through Distinct Retina-Brain Pathways. Cell. 2018;175(1):71–84.e18. doi:10.1016/j.cell.2018.08.004
9. Fonken LK, Workman JL, Walton JC, Weil ZM, Morris JS, Haim A, Nelson RJ. Light at night increases body mass by shifting the time of food intake.Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Oct 26; 107(43):18664-9
10. Fonken LK, Aubrecht TG, Meléndez-Fernández OH, Weil ZM, Nelson RJ. Dim light at night disrupts molecular circadian rhythms and increases body weight. J Biol Rhythms. 2013 Aug;28(4):262-71. doi: 10.1177/0748730413493862.
11. Girardin J-L, Zizi F, Lazzaro DR, Wolintz AH. Circadian rhythm dysfunction in glaucoma: a hypothesis. J Circadian Rhythms. 2008;6:1.
12. Gracitelli CP, Duque-Chica GL, Roizenblatt M, et al. Intrinsically photosensitive retinal ganglion cell activity is associated with decreased sleep quality in patients with glaucoma. Ophthalmology 2015;122(6):1139-48.
13. Gubin DG, Weinert D, Rybina SV, Danilova LA, Solovieva SV, Durov AM, Prokopiev NY, Ushakov PA. Activity, sleep and ambient light have a different impact on circadian blood pressure, heart rate and body temperature rhythms. Chronobiol Int. 2017;34(5):632-649. doi: 10.1080/07420528.2017.1288632. PMID: 28276854.
14. La Morgia C, Carelli V, Carbonelli M. Melanopsin Retinal Ganglion Cells and Pupil: Clinical Implications for Neuro-Ophthalmology. Front Neurol. 2018;9:1047. doi:10.3389/fneur.2018.01047
15. Lax P, Ortuño-Lizarán I, Maneu V, Vidal-Sanz M, Cuenca N. Photosensitive Melanopsin-Containing Retinal Ganglion Cells in Health and Disease: Implications for Circadian Rhythms. Int J Mol Sci. 2019;20(13):3164. doi:10.3390/ijms20133164
16. Lunn RM, Blask DE, Coogan AN, et al. Health consequences of electric lighting practices in the modern world: A report on the National Toxicology Program's workshop on shift work at night, artificial light at night, and circadian disruption. Sci Total Environ. 2017;607-608:1073-1084. doi:10.1016/j.scitotenv.2017.07.056
17. Milev NB, Reddy AB. Circadian redox oscillations and metabolism. Trends Endocrinol Metab. 2015;26(8):430-437. doi:10.1016/j.tem.2015.05.012
18. Münch M, Wirz-Justice A, Brown SA, et al. The Role of Daylight for Humans: Gaps in Current Knowledge. Clocks & Sleep. 2020;2:61-85.
19. Obayashi K, Saeki K, Iwamoto J, Okamoto N, Tomioka K, Nezu S, Ikada Y, Kurumatani N. Exposure to light at night, nocturnal urinary melatonin excretion, and obesity/dyslipidemia in the elderly: a cross-sectional analysis of the HEIJO-KYO study. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(1):337-44.
20. Oh AJ, Amore G, Sultan W, et al. Pupillometry evaluation of melanopsin retinal ganglion cell function and sleep-wake activity in pre-symptomatic Alzheimer's disease [published correction appears in PLoS One. 2020 Feb 27;15(2):e0230061]. PLoS One. 2019;14(12):e0226197. Published 2019 Dec 10. doi:10.1371/journal.pone.0226197
21. Okuliarova M, Rumanova VS, Stebelova K, Zeman M. Dim Light at Night Disturbs Molecular Pathways of Lipid Metabolism. Int J Mol Sci. 2020;21(18):6919. doi:10.3390/ijms21186919
22. Plano SA, Casiraghi LP, García Moro P, Paladino N, Golombek DA, Chiesa JJ. Circadian and Metabolic Effects of Light: Implications in Weight Homeostasis and Health. Front Neurol. 2017;8:558. doi:10.3389/fneur.2017.00558
23. Rea MS, Figueiro MG. Quantifying light-dependent circadian disruption in humans and animal models. Chronobiol Int. 2014;31(10):1239-1246. doi:10.3109/07420528.2014.957302
24. Roenneberg T, Wirz-Justice A, Merrow M. Life between clocks: daily temporal patterns of human chronotypes. J Biol Rhythms. 2003; 18:80–90.
25. Rumanova VS, Okuliarova M, Zeman M. Differential Effects of Constant Light and Dim Light at Night on the Circadian Control of Metabolism and Behavior. Int J Mol Sci. 2020;21(15):5478. doi:10.3390/ijms21155478
26. Verma AK, Singh S, Rizvi SI. Redox homeostasis in a rodent model of circadian disruption: Effect of melatonin supplementation. Gen Comp Endocrinol. 2019 Sep 1;280:97-103. doi: 10.1016/j.ygcen.2019.04.016. PMID: 31002824.
27. Yetish G, Kaplan H, Gurven M, et al. Natural sleep and its seasonal variations in three pre-industrial societies. Curr Biol. 2015;25(21):2862–2868. doi:10.1016/j.cub.2015.09.046
28. Walker WH 2nd, Walton JC, DeVries AC, Nelson RJ. Circadian rhythm disruption and mental health. Transl Psychiatry. 2020;10(1):28. doi:10.1038/s41398-020-0694-0
29. Wilking M, Ndiaye M, Mukhtar H, Ahmad N. Circadian rhythm connections to oxidative stress: implications for human health. Antioxid Redox Signal. 2013;19(2):192-208.
30. Губин Д.Г. Хронодиагностика и хронотерапия – основа персонализированной медицины. Journal of Chronomedicine (Тюменский медицинский журнал). 2019; 21 (1):20-40.
31. Губин Д.Г., Коломейчук С.Н. Точность биологических часов, хронотип, здоровье и долголетие. Тюменский медицинский журнал. 2019. Т. 21. № 2. С. 14-27.
32. Малишевская Т.Н. Хронобиологические нарушения в патогенезе ассоциированных с возрастом заболеваний. Значение десинхронизации биологических ритмов в патогенезе первичной глаукомы. Национальный журнал глаукома. 2017. Т. 16. № 4. С. 110-120.
33. Horne J.A., Ostberg O. A self-assessment questionnaire to determine morningness-eveningness in human circadian rhythms. Int. J. Chronobiol. 1976;4:97–110.
34. Roenneberg T., Wirz-Justice A., Merrow M. Life between clocks: Daily temporal patterns of human chronotypes. J. Biol. Rhythms. 2003;18:80–90.
35. Pandi-Perumal SR, Smits M, Spence W, Srinivasan V, Cardinali DP, Lowe AD, Kayumov L. Dim light melatonin onset (DLMO): a tool for the analysis of circadian phase in human sleep and Borisenkov  Vitale JA, Negrini F, Rebagliati G, Giacomelli L, Donzelli S, Banfi G. Actigraphy-based Sleep Parameters and Rest-activity Circadian Rhythm in a Young Scoliotic Patient Treated with Rigid Bracing: A Case Study. Yale J Biol Med. 2019;92(2):205-212.
36. Weinert D, Waterhouse J. The circadian rhythm of core temperature: effects of physical activity and aging. Physiol Behav. 2007;90(2-3):246-56.
37. Gubin DG, Gubin GD, Waterhouse J, Weinert D. The circadian body temperature rhythm in the elderly: effect of single daily melatonin dosing. Chronobiol Int. 2006;23(3):639-58.
Theor Biol Med Model
38. Cornelissen G. Cosinor-based rhythmometry. . 2014;11:16. Published 2014 Apr 11. doi:10.1186/1742-4682-11-16.
39. Obara EA, Hannibal J, Heegaard S, Fahrenkrug J. Loss of melanopsin-expressing retinal ganglion cells in severely staged glaucoma patients. Invest Ophthalmol Vis Sci 2016;57(11):4661–67. DOI: 10.1167/iovs.16-19997