ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ ПИГМЕНТНЫХ ПЯТЕН (НЕВУСОВ) С ПОМОЩЬЮ АРТЕМИЗИНИНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ
TREATMENT AND PREVENTION OF BENIGN NEVUS PIGMENTOSIS (NEVUSES) BY MEANS OF ARTEMISININ AND ITS DERIVATIVES

Настоящее изобретение относится к лечению доброкачественных пигментных пятен (невусов) кожи и слизистых оболочек; в особенности, невусов из невоидных клеток, лентиго и пигментных невусов слизистых оболочек составами для местного применения, в частности составами для наружного применения. Более того, оно относится к составам для наружного применения, подходящим для этой цели.
Термин невусы из невоидных клеток обозначает различные доброкачественные изменения кожи, пигментные пятна (родимое пятно, печеночное пятно), состоящие на клеточной основе из так называемых невоидных клеток. Невоидные клетки являются дефектным развитием нормальных пигментобразующих клеток, меланоцитов. Меланоцитные невусы появляются в различном количестве, размере и интенсивности окраски практически у каждого человека. Внешний вид невусов может быть очень разным. Они могут быть пигментными пятнами, лежащими на уровне кожи, или приподнятыми над уровнем кожи (круглыми, имеющими ножку, или плоскими), точкообразными, но и большими, в виде бугорка, неровными или гладкими, а цвет лежит в пределах от цвета кожи до коричневого, вплоть до черного. Количество приобретенных меланоцитных невусов возрастает в течение жизни. Невусы из невоидных клеток с заметной структурой имеют повышенный риск дегенерации и называются диспластическими или атипичными невусами из невоидных клеток.
Злокачественная меланома, или черный рак кожи, может развиваться из невуса из невоидных клеток. В более чем 60-ти процентах случаев он развивается из невуса из невоидных клеток. В последние десятилетия было отмечено очевидное увеличение заболеваемости меланомой. Если в 1960-е в США риск заболеть в течение жизни оценивался приблизительно в 1:600, сегодня наблюдается 1:100. Таким образом, исходя из данных, например, д-ра Матиаса Фолькенандта (Клиника Дерматологии и Аллергологии Университета Людвига-Максимилиана, Мюнхен, Frauenlobstrasse 9, 80337 Munich), заболеваемость меланомой в области Баварии составляет приблизительно 14 (т.е. 14 новых случаев) на 100000 жителей в год. Это соответствует риску заболеть в течение жизни приблизительно 1% (у каждого 100-го человека будет диагностирована меланома в течение его/ее жизни). Исходя из этой цифры, меланома не самая частая опухоль у людей, но рост заболеваемости по данным Фолькенандта выше, чем у любой другой опухоли.
Исходя из уровня знаний, имеющихся на настоящий момент, не существует профилактического лечения или терапии против дегенерации невусов из невоидных клеток. Невусы с повышенным риском дегенерации в основном удаляются хирургическим путем. Лазерная терапия играет роль больше в косметических аспектах. Оба метода являются инвазивными, связаны с определенными рисками (рубцевание, нарушение окраски или цвета кожи и т.д.) и высокой стоимостью.
Развитию приобретенного невуса всегда предшествует маленькое, иногда микроскопическое красное пятно (кровотечение или гемангиома). Из этого предшественника невуса часто развивается большое красное, слегка приподнятое пятно. Из предшественников невусов затем развиваются коричневые невусы из невоидных клеток различного размера, коричневого цвета и структуры.
Артемизинин (также называется Кингхаосу) это сесквитерпеновый лактон с пероксидной группой, который до настоящего времени исследовался и применялся в основном как противомалярийный препарат. Артемизинин очень плохо растворим в воде; однако были получены водорастворимые производные артемизинина. Системное или местное использование артемизинина и его производных для лечения псориаза, вирусных заболеваний (бородавки, контагиозный моллюск и овина), заболеваний, вызванных ультрафиолетовым излучением (полиморфный световой дерматоз, «коллаген-васкулярное заболевание», злокачественный кератоз, синдром Боуэна, злокачественные лентиго, карцинома базальных клеток, плоскоклеточный рак и злокачественная меланома), везикулярных кожных заболеваний и геморроя, описано в ЕР-А-0428773.
Задача настоящего изобретения - обеспечить местнодействующие составы, а предпочтительно составы для наружного применения, эффективные против доброкачественных пигментных пятен, особенно против меланоцитных невусов, и которые также могут использоваться для профилактики рака кожи.
Задача по изобретению достигается активными ингредиентами из класса соединений с общей формулой (I):
2
6
2
6
2
6
3
8
6
24
7
24
2
6
4
2
2
2
2
3
3
6
3
4
7
8
4
5
4
5
где в формуле (I) Х это СО, CHOZ или CHNRZ, где Z выбирается из: водорода; неразветвленного или разветвленного (C-C)алкила; неразветвленного или разветвленного (С-С) алкенила; неразветвленного или разветвленного (С-С)алкинила; (С-C)циклоалкила; (С-С)арила; (С-С)аралкила; м- и п-СН(СН)СООМ; COR; CSR; C(NR)R; SOR; SOOM; SONRR; SOO-артемизинила; SONH- артемизинила; PORR и PSRR, где
3
1
6
1
6
2
6
2
6
3
8
6
24
6
10
7
24
2
n
R это неразветвленный или разветвленный (С-С)алкил; неразветвленный или разветвленный (С-С)алкокси; неразветвленный или разветвленный (С-С)алкенил; неразветвленный или разветвленный (С-С)алкинил; (С-С)циклоалкил; (С-С)арил; (С-С)арилокси; (С-С)аралкил; -(СН)-СООМ, где n это целое число от 1 до 6; или 10α-ди-гидроартемизинил;
4
5
7
8
1
6
2
6
2
6
3
8
6
24
7
24
1
6
6
10
R и R выбираются независимо друг от друга из неразветвленного или разветвленного (С-С)алкила; неразветвленного или разветвленного (С-С)алкенила; неразветвленного или разветвленного (С-С)алкинила; (С-C)циклоалкила; (С-С)арила; (С-С)аралкила; ОМ; неразветвленного или разветвленного (С-С)алкокси; (С-С)арилокси и NRR;
6
1
6
2
6
2
6
3
8
6
24
7
24
R выбирается из неразветвленного или разветвленного (С-С)алкила; неразветвленного или разветвленного (С-С)алкенила; неразветвленного или разветвленного (С-С)алкинила; (С-C)циклоалкила; (С-С)арила и (С-С)аралкила;
7
8
7
8
1
6
4
6
М это водород или фармацевтически приемлемый катион; и R и R это независимо друг от друга водород или неразветвленный или разветвленный (C-С)алкил или R и R вместе образуют (С-С)алкиленовый мостик;
6
и R выбирается из водорода и групп, перечисленных для R;
используются для получения состава для местного применения, а предпочтительно состава для наружного применения против доброкачественных пигментных пятен.
Неожиданно было обнаружено, что пигментные пятна на коже, особенно пятна меланоцитного происхождения можно успешно лечить местно на очень ранних стадиях вышеприведенными агентами, в особенности, составами для наружного (например, кожного) применения. Также было обнаружено, что возможна профилактика рака кожи (в особенности, базально-клеточного рака или меланомы) посредством лечения невусов из невоидных клеток соединениями формулы (I). Более того, было обнаружено, что эти активные агенты также эффективны при местном применении в профилактике доброкачественных пигментных пятен, в особенности, приобретенных невусов из невоидных клеток.
В объеме настоящего изобретения понимается, что «доброкачественные пигментные пятна» это, в частности:
- невусы, в частности, невус из невоидных клеток (базальный или диспластический; невус из невоидных клеток также часто называют меланоцитным невусом), включая три их подтипа, которые можно дифференцировать по месту происхождения, соединительный невус из невоидных клеток (пограничная зона эпидермис/собственно кожа), составной невус из невоидных клеток (соединительная ткань собственно кожи) и кожный невус из невоидных клеток (глубокие слои собственно кожи), и их подтипы, которые можно дифференцировать по времени возникновения, врожденный невус из невоидных клеток (=родимое пятно) и приобретенный невус из невоидных клеток. Подгруппа приобретенных невусов из невоидных клеток это рецидивирующие невусы, развивающиеся после хирургического удаления другого доброкачественного родимого пятна. Одним из примеров врожденного соединительного невуса из невоидных клеток является Naevus Spilus, примером приобретенного соединительного невуса из невоидных клеток или составного невуса из невоидных клеток является центробежная приобретенная лейкодерма (невус Саттона); примерами приобретенных меланоцитных соединительных невусов из невоидных клеток, составных невусов из невоидных клеток или кожных невусов из невоидных клеток являются невус Спитца и невус Рида. Примером врожденного кожного невуса из невоидных клеток является монгольское пятно (= Naevus Bleu), а примером врожденного составного невуса из невоидных клеток или кожного невуса из невоидных клеток является врожденный гигантский пигментный невус (Naevus gigantus);
- лентиго (такие как печеночные пятна - симплекс лентиго, веснушки = солнечные лентиго, возрастные пятна = старческие лентиго, PUVA лентиго);
- нарушения меланиновой пигментации (такие как веснушки = эфелиды) и
- пигментные пятна слизистых оболочек (такие как невус соединительной ткани в глазу, невус губ и слизистой оболочки ротовой полости и на репродуктивных органах).
Соединения формулы (I) эффективны в лечении всех вышеупомянутых доброкачественных пигментных пятен, в особенности, приобретенных или врожденных невусов из невоидных клеток. Среди вышеупомянутых невусов диспластические (атипичные) невусы из невоидных клеток имеют более высокую вероятность перерождения в рак кожи и, таким образом, являются невусами, которые предпочтительно лечатся соединениями формулы (I) для профилактики рака кожи.
1
6
1
3
2
6
2
4
3
6
3
6
6
24
6
10
7
24
7
12
1
6
1
6
1
3
6
10
6
24
Для (С-С)алкила предпочтительны метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил, нео-пентил, н-гексил, втор-гексил и нео-гексил. Более предпочтительным является неразветвленный (С-С)алкил, а особенно предпочтительным является метил или этил. Для неразветвленного или разветвленного (С-С)алкенила предпочтительными являются (С-С)алкенилы, такие как винил, аллил, 1-метилвинил, 2-метилвинил, бут-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-3-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, бут-2-ен-2-ил, бут-3-ен-2-ил, 2,2-диметилвинил и 1,2-диметилвинил. Для неразветвленного или разветвленного (С-С)алкинила, например этинила, пропаргила, предпочтительными являются проп-1-ин-1-ил, бут-1-ин-1-ил, бут-2-ин-1-ил, бут-3-ин-1-ил, бут-3-ин-2-ил, 3-метилбут-1-ин-1-ил, 3,3-диметилбут-1-ин-1-ил, 1,1-диметилбут-2-ин-1-ил и 1,1-диметилпроп-2-ин-1-ил. Для (С-С)циклоалкила предпочтительными являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Для (С-С)арила предпочтительными являются (С-С)арилы, такие как фенил, нафт-1-ил и нафт-2-ил. Для (С-С)аралкила предпочтительными являются (С-С)аралкилы, такие как бензил, фенэтил, (нафт-1-ил)метил и (нафт-2-ил)метил. Для алкила в (С-С)алкокси предпочтительными являются те же радикалы, что приведены выше для (С-С)алкила. Предпочтительны (С-С)алкокси, а более предпочтительны метокси, этокси или н-пропокси. Для арила в (С-С)арилокси предпочтительными являются те же радикалы, что приведены выше для (С-С)арила. Более предпочтительными являются фенокси или α- или β-нафтокси.
В объеме настоящей заявки термин «артемизинил» обозначает группу формулы (I), где Х=СН-, так что эта группа может быть присоединена к кислороду или азоту посредством свободной валентности углерода. В объеме настоящей заявки термин «10-α-дигидроартемизинил» обозначает -О-артемизинил, где значение артемизинила указано выше.
1
6
2
6
4
2
2
2
3
4
7
8
4
5
В формуле (I) в качестве Z предпочтительными являются водород; неразветвленный или разветвленный (С-С)алкил, м- и п-CH(CH)COOM; COR; SOR; SOOM; SONRR; SONH-артемизинил и PORR.
+
X
Y
Z
X
Y
Z
В качестве фармацевтически применимого катиона М для примера можно упомянуть катионы щелочных металлов, например лития, натрия или калия, или щелочноземельных металлов, например магния и кальция, аммония и HN(RRR), где R, R, R независимо друг от друга могут быть метилом или этилом.
3
3
1
6
1
6
2
n
Для Z в качестве COR предпочтительно, если R - неразветвленный или разветвленный (С-С)алкил; неразветвленный или разветвленный (С-С)алкокси;  -(СН)-СООМ или артемизинил. В особенности, здесь для М предпочтительны водород, натрий, калий или аммоний.
2
Для Z в качестве SOOM предпочтительно, если М это щелочной металл, щелочноземельный металл или аммоний.
4
5
4
5
4
5
1
6
1
6
Для Z в качестве PORR предпочтительно, если R и R выбираются из ОМ и неразветвленного или разветвленного (С-С)алкокси. Более предпочтительно, если один из R и R это ОМ, где М это, в особенности, калий или аммоний, а другой неразветвленный или разветвленный (С-С)алкокси или ОН.
Соединения формулы (I) известны или могут быть получены аналогично известным соединениям формулы (I). Соединение, где Х=СО, это артемизинин, а соединение, в котором Х=СНОН, это дигидроартемизинин. Соединения, в которых Х=CHOZ, где Z не водород, или где Х=CHNRZ, ниже называются «производными дигидроартемизинина».
Соединения формулы (I) могут быть получены следующим образом:
- Артемизинин (X=СО), как известно, может быть выделен из растения Artemisia Annua.
- Дигидроартемизинин (X=СНОН), как известно, может быть получен, например, посредством восстановления артемизинина боргидридом натрия в метаноле при приблизительно 0°С.
2
6
2
6
2
6
3
8
6
24
7
24
- Производные дигидроартемизинина, где Х=CHOZ, где Z это неразветвленный или разветвленный (С-С)алкил, неразветвленный или разветвленный (С-С)алкенил, неразветвленный или разветвленный (С-С)алкинил, (С-С)циклоалкил, (С-С)арил или (С-С)аралкил; могут быть получены из дигидроартемизинина сначала превращением с помощью триметилсилил хлорида в триметилсилиловый эфир, триметилсилилоксигруппа обменивается с триметилсилилбромидом на бром (по Примеру 1 US-A-2005/0119232), а затем атом брома в свою очередь замещается в присутствии основания с HOZ, который при желании используется в избытке, где Z имеет указанное значение. Среди этих производных известными соединениями являются артемэфир (Z=Me) и артэфир (Z=Et).
1
6
2
6
2
6
3
8
6
24
7
24
- Производные дигидроартемизинина, где Х=CHNRZ, где значение R указано для формулы (I) и Z = водород, неразветвленный или разветвленный (С-С)алкил, неразветвленный или разветвленный (С-С)алкенил, неразветвленный или разветвленный (С-С)алкинил, (С-С)циклоалкил, (С-С)арил или (С-С)аралкил, могут быть получены из дигидроартемизинина сначала превращением с помощью триметилсилил хлорида в триметилсилиловый эфир, триметилсилилоксигруппа обменивается с триметилсилилбромидом на бром (по Примеру 1 US-A-2005/0119232), а затем атом брома в свою очередь замещается в присутствии основания с HNRZ, который при желании используется в избытке, где значения R и Z указаны.
2
6
4
2
6
4
- Производные дигидроартемизинина, где Х=CHOZ или CHNRZ, где значение R указано для формулы (I), а Z=м- или п-СН(СН)СООМ (определение М дано для формулы (I)), доступны от дигидроартемизинина или производного дигидроартемизинина, где Х=CHNRH, при алкилировании их метиловым эфиром м- или п-бромметилбензойной кислоты в присутствии основания и последующим гидролизом метилового эфира с образованием подходящей соли, если М не водород. Среди этих производных производное, где Х=CHOZ и Z=п-СН(СН)СООМ, известно как «артелиновая кислота».
3
3
3
2
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
- Производные дигидроартемизинина, где Х=CHOZ или CHNRZ, где значение R указано для формулы (I), а Z=COR или означает CSR и R, неразветвленный или разветвленный (С-С)алкокси или (С-С)арилокси, могут быть получены реакцией дигидроартемизинина или производного дигидроартемизинина, где Х=CHNRH, с подходящим сложным эфиром хлоркарбоновой кислоты и (С-С)алкила, или сложным эфиром хлоркарбоновой кислоты и (С-С)арила, или сложным эфиром хлортиокарбоновой кислоты и (С-С)алкила, или сложным эфиром хлортиокарбоновой кислоты и (С-С)арила и основанием.
3
3
3
1
6
3
8
2
6
3
8
6
24
7
24
- Производные дигидроартемизинина, где Х=CHOZ или CHNRZ, где значение R указано для формулы (I), а Z=COR и R - неразветвленный или разветвленный (С-С)алкил, неразветвленный или разветвленный (С-C)алкенил, неразветвленный или разветвленный (С-С)алкинил, (С-С)циклоалкил, (С-С)арил или (С-С)аралкил, могут быть получены реакцией дигидроартемизинина или производного дигидроартемизинина, где Х=CHNRH, с ацилхлоридом и основанием, где ацилхлорид замещен подходящим R.
3
3
3
1
6
2
6
2
6
3
8
6
24
7
24
- Производные дигидроартемизинина, где Х=CHOZ или CHNRZ, где значение R указано для формулы (I), а Z=CSR и R - неразветвленный или разветвленный (С-С)алкил, неразветвленный или разветвленный (С-С)алкенил, неразветвленный или разветвленный (С-С)алкинил, (С-C)циклоалкил, (С-С)арил или (С-С)аралкил, могут быть получены реакцией соответствующего производного, описанного выше, где Z=COR, с реактивом Лауссона.
3
3
2
n
2
n
3
- Производные дигидроартемизинина, где Х=CHOZ или CHNRZ, где значение R указано для формулы (I), а Z=COR и R это -(CH)-СООМ (определение М дано для формулы (I)), могут быть получены реакцией дигидроартемизинина или производного дигидроартемизинина, где Х=CHNRH, с ангидридом циклической кислоты (если n=2 или 3) или с МеООС-(СН)-СООМе. В последнем случае, где Х=CHOZ, также может использоваться основный катализатор, такой как NEt, a метанол, образующийся во время трансэтерификации, может быть выведен из равновесия, например, выпариванием при пониженном давлении. Если М это не водород, то может последовать образование соответствующей соли, так что оставшаяся метиловая сложноэфирная группа расщепляется, например, М-цианидом. Среди этих производных известен «артесунат», где Х=CHOZ, n=2 и М = водород.
3
3
2
n
2
n
- Производные дигидроартемизинина, где Х=CHOZ или CHNRZ, где значение R указано для формулы (I), а Z=CSR и R это -(СН)-СООМ (определение М дано для формулы (I)), могут быть получены по реакции, где у МеООС-(СН)-СООМе один из двух карбонильных кислородов замещается серой с помощью реактива Лауссона, и с этим сложным хемитиодиэфиром реагирует дигидроартемизинин или производное дигидроартемизинина, где Х=CHNRH, с последующим гидролизом оставшейся свободной -СООМе группы до СООН и образованием соответствующей соли, если М это не водород.
6
3
6
3
6
6
1
6
6
10
1
6
6
10
3
- Производные дигидроартемизинина, где Х=CHOZ или CHNRZ, где значение R указано для формулы (I), Z=C(NR)R (значение R указано для формулы (I)), a R это неразветвленный или разветвленный (С-С)алкокси или (С-С)арилокси, могут быть получены по реакции изоцианата R-NCO, у которого R имеет определенное значение, с соответствующим (С-С)спиртом или (С-С)ариловым спиртом, а полученный уретан реагирует с POCl и затем с дигидроартемизинином или производным дигидроартемизинина, где Х=CHNRH, в присутствии основания.
6
3
6
3
6
6
3
3
1
6
2
6
2
6
3
8
6
24
7
24
3
- Производные дигидроартемизинина, где Х=CHOZ или CHNRZ, где значение R указано для формулы (I), Z=C(NR)R (значение R указано для формулы (I)), a R это неразветвленный или разветвленный (С-С)алкил, неразветвленный или разветвленный (С-С)алкенил, неразветвленный или разветвленный (С-C)алкинил, (С-С)циклоалкил, (С-С)арил или (С-С)аралкил, могут быть получены по реакции изоцианата R-NCO, у которого R имеет определенное значение, с соответствующим реактивом Гриньяра RMgBr, у которого R имеет определенное значение, а полученный амид реагирует с POCl и затем с дигидроартемизинином или производным дигидроартемизинина, где Х=CHNRH, в присутствии основания.
6
3
3
6
6
6
2
n
2
n
3
- Производные дигидроартемизинина, где Х=CHOZ или CHNRZ, где значение R указано для формулы (I), Z=C(NR)R, a R это -(СН)-СООМ (значение М и R указаны для формулы (I)), могут быть получены по реакции соединения МеООС-(CH)-CONHR, у которого n и R имеют определенное значение, с POCl и затем с дигидроартемизинином или производным дигидроартемизинина, где Х=CHNRH, в присутствии основания, метиловый эфир гидролизуется, и, если М это не водород, проводится образование соответствующей соли.
4
4
- Производные дигидроартемизинина, где Х=CHOZ или CHNRZ (значение R указано для формулы (I)), где Z=SOR и R=ОМе, могут быть получены реакцией дигидроартемизинина с избытком диметилсульфита (DRP 487253), по выбору в присутствии основного катализатора, и отгонкой выделяющегося метанола, а в конце избытка диметилсульфита при пониженном давлении.
4
4
1
6
6
10
1
6
6
10
- Производные дигидроартемизинина, где Х=CHOZ или CHNRZ, где значение R указано для формулы (I), a Z=SOR (R это неразветвленный или разветвленный (С-С)алкокси или (С-С)арилокси), могут быть получены реакцией соответствующего производного, где Х=СНОН или CHNRH с избытком тионилхлорида и подходящего основания, такого как пиридин, удалением избытка тионилхлорида и последующей реакцией полученного производного сернистой кислоты с соответствующим неразветвленным или разветвленным (С-С)спиртом или (С-С)ариловым спиртом в присутствии подходящего основания, такого как пиридин.
4
4
4
4
4
1
6
2
6
2
6
3
8
6
24
7
24
- Производные дигидроартемизинина, где Х=CHOZ или CHNRZ, где значение R указано для формулы (I), a Z=SOR (R это (С-С)алкил, неразветвленный или разветвленный (С-С)алкенил, неразветвленный или разветвленный (С-С)алкинил, (С-C)циклоалкил, (С-С)арил или (С-С)аралкил), могут быть получены реакцией реактива Гриньяра RMgBr, где R имеет определенное значение, с избытком тионилхлорида, удалением избытка тионилхлорида и последующей реакцией R-SOCl, полученного с соответствующим производным дигидроартемизинина, где Х=СНОН или CHNRH, в присутствии подходящего основания, такого как пиридин.
4
4
7
8
7
8
7
8
7
8
- Производные дигидроартемизинина, где Х=CHOZ или CHNRZ, где значение R указано для формулы (I), а Z=SOR (R это NRR, а значения R и R указаны для формулы (I)), могут быть получены реакцией амина HNRR с избытком тионилхлорида, удалением избытка тионилхлорида и последующей реакцией RRRNSOCl, полученного с соответствующим производным дигидроартемизинина, где Х=СНОН или CHNRH, в присутствии подходящего основания, такого как пиридин.
2
- Производные дигидроартемизинина, где Х=CHOZ или CHNRZ, Z=SOOM (значение М указано для формулы (I)), могут быть получены реакцией соответствующего производного, где Х=СНОН или CHNRH, с триоксидным комплексом пиридин-сера и обменом противоиона пиридиния сульфоната, полученного для М.
2
7
8
7
8
7
8
7
8
- Производные дигидроартемизинина, где Х=CHOZ или CHNRZ, где Z=SONRR, а значения R, R и R указаны для формулы (I), могут быть получены реакцией производного дигидроартемизинина, где Х=CHOZ или CHNRH, с 1 экв. сульфурилхлорида в присутствии основания, такого как, например, пиридин, и последующей реакцией с 1 экв. амина HNRR, где R и R имеют указанные значения, в присутствии основания, такого как пиридин.
2
- Производное дигидроартемизинина, где Х=CHOZ, где Z=SOO-артемизинил, может быть получено реакцией 2 экв. дигидроартемизинина с 1 экв. сульфурилхлорида в присутствии основания, такого как пиридин.
2
2
2
- Производное дигидроартемизинина, где Х=CHOZ, где Z=SONH-артемизинил, может быть получено реакцией дигидроартемизинина с 1 экв. сульфурилхлорида в присутствии основания, такого как пиридин, и последующей реакцией с 1 экв. производного артемизинина, где Х=CHNH, в присутствии основания, такого как пиридин. Полученное таким образом производное идентично производному, где Х=CHNHZ и Z=SOO-артемизинил. Из полученного таким образом производного впоследствии могут быть получены производные дигидроартемизинина, где Х=CHNRZ, значение R указано для формулы (I), кроме водорода, депротонированием сульфамидного азота и алкилированием алкилбромидом RBr, где R имеет указанное значение.
2
- Производное дигидроартемизинина, где Х=CHNHZ, где Z=SONH-артемизинил, может быть получено по Примеру 2 US-A-2005/0119232. В свою очередь, из него могут быть получены производные дигидроартемизинина, где Х=CHNRZ, значение R указано для формулы (I), кроме водорода, депротонированием одного или двух сульфамидных азотов алкилбромидом RBr, где R имеет указанное значение.
4
5
4
5
4
5
4
5
4
5
4
5
4
-
5
-
4
5
4
5
3
3
3
3
2
2
2
2
1
6
2
6
1
6
3
8
6
24
7
24
2
6
6
10
- Производные дигидроартемизинина, где Х=CHOZ или CHNHZ, где Z=PORR или PSRR, а значения R, R и R указаны для формулы (I), могут быть получены вначале реакцией дигидроартемизинина или производного дигидроартемизинина, где Х=CHNRH, с избытком POCl (или PSCl), а избыток POCl (или PSCl) удаляется дистилляцией. К полученному неочищенному продукту, где Х=CHOPOCl (или CHOPSCl) или CHNRPOCl (или CHNRPSCl), в зависимости от типа радикалов R и R, которые необходимо ввести, они вводятся в виде реактива Гриньяра RMgBr/RMgBr (если R и/или R это (С-С)алкил, неразветвленный или разветвленный (С-С)алкенил, неразветвленный или разветвленный (С-С)алкинил, (С-C)циклоалкил, (С-С)арил или (С-С)аралкил)), в форме алкоголята RO/RO (если R и/или R это неразветвленный или разветвленный (С-C)алкокси или (С-С)арилокси)) или в форме аминов HNR R, или в форме воды или гидроксида; при условии, что эти реагенты предпочтительно добавляются в порядке возрастания своей нуклеофильности, и если, по меньшей мере, один радикал это R и/или ROM, то МОН, необходимый для этой цели, добавляется как последний реагент.
В соединениях, где Х=CHOZ или CHNRZ, конфигурация этого С атома (т.е. С 10 атома сесквитерпенового скелета) может быть (R) или (S). Соединение формулы (I) может также использоваться в форме С10-эпимерной смеси, где соотношение двух эпимеров может быть определено предшествующим восстановлением артемизинина и/или обменом С10-гидроксильной группы на другой гидроксил, полученный из воды или на один их нуклеофилов, использованных в синтезе.
Предпочтительны активные агенты формулы (I) выше, выбранные из артемизинина, дигидроартемизинина, производных, содержащих карбоксильные группы (особенно артесуната), артемэфира, артэфира, пропилкарбоната дигидроартемизинина и артелиновой кислоты. Особенно предпочтительны артемизинин, дигидроартемизинин и артесунат.
Соединения формулы (I) могут использоваться отдельно или в комбинации двух или более соединений.
Соединения формулы (I), особенно артесунат, также эффективны в профилактике приобретенных невусов из невоидных клеток. Для профилактики невусов из невоидных клеток соединения формулы (I), особенно артесунат, обширно наносятся по всей коже, на участки кожи с повышенной вероятностью образования невусов или на уже видимые предшественники невусов. Участки кожи с повышенной вероятностью образования невусов это, с одной стороны, области кожи, чаще подверженные воздействию УФ-излучения. С другой стороны, такие участки кожи часто находятся по соседству с уже сформированным невусом из невоидных клеток (например, обычно в радиусе вплоть до 5 см вокруг уже существующего невуса). Таким образом, соединения формулы (I), особенно артесунат, также имеют полезное свойство визуализировать уже существующие предшественники невусов, которые так малы, что едва видимы невооруженным глазом. Под действием соединений формулы (I), до сих пор не видимые предшественники невусов сначала образуют маленькие красные точки, которые становятся от темного до черного цвета через несколько дней и частично выглядят, как темные кристаллы, сидящие в порах. Следовательно, в благоприятных случаях исследование участков кожи в данном месте микроскопом в отраженном свете больше не требуется.
Что касается применения, активные агенты формулы (I) могут быть использованы в подходящем составе для местного применения, особенно для наружного (кожного) применения. Концентрация активных агентов в производимых составах (препаратах) особенно не важна. Можно производить составы с концентрацией приблизительно 0.1-40% по массе, на основе состава. Для лечения невусов из невоидных клеток (врожденных = родимых пятен или приобретенных) составы предпочтительно содержат активный агент приблизительно 5-20% по массе, а особенно предпочтительно они содержат приблизительно 10% по массе, на основе состава. Для профилактики приобретенных невусов из невоидных клеток составы предпочтительно содержат соединения формулы (I) вплоть до приблизительно 5% по массе, на основе состава; более предпочтительно они содержат приблизительно 1-5% по массе. Точное терапевтически требуемое количество активного агента зависит от самого активного агента, используемой основы, галеновой формы (такой как мазь, суспензия, паста, пластырь, крем, гель, раствор) и от используемых добавок и может быть определено тем, кто опытен в этой области, по простым тестам на эффективность.
Подолжительность лечения существующих невусов из невоидных клеток (врожденных = родимых пятен или приобретенных) зависит от типа, размера, структуры, пигментации и возраста невуса. Предпочтительно лечения проводятся циклично высокими концентрациями соединения формулы (I). Первоначальные реакции часто становятся видимыми через первые несколько дней лечения. Это может занять вплоть до нескольких месяцев перед тем, как появится явное улучшение или изменение, проявляющееся как выцветание или исчезновение невуса из невоидных клеток. Этот период может быть дольше в случае с пожилыми пациентами, поскольку обновление эпидермиса с возрастом занимает больше времени.
Для профилактики приобретенных невусов из невоидных клеток достаточно нанесения дважды или трижды. Предшественники невусов большего размера предпочтительно подвергаются более длительному лечению, вплоть до полного выцветания или исчезновения предшественников невусов.
Активный агент формулы (I) должен проникать в кожу на различные глубины в зависимости от терапевтического подхода:
- Для лечения невусов из невоидных клеток (врожденных = родимых пятен или приобретенных) активный агент предпочтительно проникает вплоть до верхней дермы, в зависимости от типа и возраста невуса.
- Для профилактики приобретенных невусов из невоидных клеток активный агент предпочтительно проникает через эпидермис вплоть до соединительной зоны, границы между эпидермисом и дермой.
В качестве основы состава для активных агентов формулы (I) подходят все основы, обычно используемые для местных составов и инертные по отношению к этим агентам. В особенности, такими основами для составов наружного применения могут быть вазелин, жиры, воски, парафины сложных эфиров жирных кислот, масла, силиконы и их полимеры. Предпочтительно активные агенты входят в состав приблизительно 60-99.9% по массе, более предпочтительно приблизительно 80-95% по массе основы состава, на основе окончательного состава. Если используются гидрофильные/водные основы для состава местного действия, такие как, например, гидрогели, кремы, активные ингредиенты могут быть защищены от деградации нано-инкапсулированием, включением в липосомы или комплексообразованием, например, с циклодекстринами. Относительно комплексообразования артемизинина и его производных с циклодекстринами сделана ссылка в качестве примера на US-A-2005/187189.
Составы местного действия на безводной, однофазной основе, например, на основе чистого жира, т.е. безводной, называются мазями в соответствии с Немецкой Фармакопеей. Мази, в которых активные агенты формулы (I) используются по изобретению, таким образом, состоят из мазевой основы этого типа, которая может содержать мелко распределенный активный агент(ы) для нанесения на кожу.
5
5
4
Если состав местного действия должен быть мазью, основа состава может предпочтительно состоять из липофильных компонентов с коэффициентом распределения N-октанол/вода при комнатной температуре приблизительно 1-10, более предпочтительно приблизительно 10-10, особенно предпочтительно приблизительно 50-10. Примерами основы состава являются вазелин, жиры, парафины, парафины сложных эфиров жирных кислот, масла, силиконы и их полимеры (например, полидиалкилсилоксаны, силиконовые эластомеры, силиконовые воски, силиконовые эмульгаторы).
При нанесении мази активный агент формулы (I) покидает окружающую его основу и проникает в кожу. Липофильная основа очень хорошо прилипает к коже и образует снаружи водоотталкивающий слой. Этот слой также предотвращает выход воды через кожу наружу (окклюзионный эффект). Посредством этого эффекта кожа поддерживается влажной и нагревается, поскольку меньше воды может испариться. Вследствие повышенной влажности кожа также становится более эластичной, что улучшает впитывание активного агента.
+
+
В противоположность мази, двухфазные системы (водная и жировая фаза) называются кремами. Соединения формулы (I) могут также входить в состав крема. Для жировой фазы возможны те же вещества, что были приведены выше для мазевой основы. В добавление к воде, водная фаза также необязательно может содержать буферные агенты, приводящие рН водной фазы к уровню, хорошо переносимому кожей, или она также может содержать известные гелеобразующие полимеры, такие как, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, поливиниловый спирт со сшивателями (такими как боракс или поливалентные катионы металлов, такие как Mgили Са) и т.п. Для эмульгирования могут использоваться стандартные поверхностно-активные вещества, хорошо переносимые кожей, такие как, например, моно- и диглицериды жирных кислот, PEG-40 гидрированное касторовое масло (Cremophor) или лецитин.
Также возможны дополнительные агенты для составов наружного применения, стандартные усилители проницаемости (такие как диметилацетамид, диметилформамид, пропиленгликоль, жирные спирты, триэтаноламин, диметилсульфоксид, азоны и т.п.), кератолитики для улучшения эффективности (такие как салициловая кислота, мочевина, ретиноиды) и предохраняющие средства. Добавки в основном служат для улучшения эффективности, стабильности, долговечности и консистенции галеновой формы использования.
5
19
Соединения формулы (I) предпочтительно входят в составы наружного применения, по существу, в отсутствие веществ, усиливающих проницаемость. Соединения формулы (I) также предпочтительно входят в составы местного применения, по существу, в отсутствии (С-С)монокарбоновых кислот, их сложных эфиров и амидов. В объеме настоящего изобретения «по существу, в отсутствии» означает, что состав местного применения содержит менее 1% по массе, предпочтительно менее 0.1% по массе веществ, усиливающих проницаемость, на основе состава.
Все производные с карбоксильной группой, особенно артесунат, предпочтительны в качестве соединений формулы (I) для паст, мазей, кремов, растворов, гелей, спреев или суспензий. Таким образом, карбоксильная группа может необязательно присутствовать в форме соли щелочного металла, щелочноземельного металла или аммония.
Активные агенты формулы (I) для нанесения на или внутрь кожи предпочтительно наносятся на пластырь в форме состава наружного применения, особенно в форме пасты, мази, суспензии, раствора, геля, спрея или крема, особенно предпочтительно в форме мази. Этот пластырь может необязательно иметь материал, который впитывает состав местного применения. Однако активный агент также может быть напрямую суспендирован или растворен в инертном клее пластыря; аналогично известным пластырям, как в случае со скополамином (например, "Scopoderm TTS") или с эстрадиолом (например, "Estraderm TTS"). Так, активные агенты могут находиться напрямую в контакте с областью, которую необходимо лечить, в течение более длительного периода времени. В добавление, наблюдается окклюзионный эффект, улучшающий проникновение активного агента.
Другими формами применения активных агентов формулы (I) могут быть пасты, растворы, суспензии, гели и кремы, а также спреи. Полутвердые или жидкие составы агентов местного действия могут также быть в виде стика (например, как войлочный кончик для точной дозировки) или роллера (с активным агентом в подходящей основе, растворе, суспензии, мази, креме).
2
6
4
2
1
6
4
5
4
5
Другими примерами форм местного применения, которые можно использовать по изобретению для соединений формулы (I), являются аппликаторы, которые способствуют проникновению соединений формулы (I) в кожу или слизистую оболочку посредством ультразвука, электрических полей или посредством микроигл. Известные аппликаторы, использующие ультразвук, которые можно использовать по изобретению, раскрыты, например, в US-B-6908448, включенном сюда посредством ссылки. Аппликаторы, использующие электрические поля для нанесения активных агентов (которые, таким образом, используют принцип ионотофореза), известны давно. По изобретению они удобны для тех активных агентов, которые являются солями, т.е. для тех, где Х это CHOZ или CHNRZ, причем Z выбирается из м- и п-CH(CH)СООМ, SOOM и PORR, где один из R и R это ОМ, а другой это неразветвленный или разветвленный (C-С)алкокси или ОН, а М представляет фармацевтически приемлемый катион. Относительно известных аппликаторов с микроиглами для местного нанесения по изобретению активных агентов на кожу можно сделать ссылку посредством примера на US-A-2005/065463, который также включен сюда посредством ссылки.
Другим примером формы для местного применения, которую можно использовать по изобретению, является способ, по которому кожа в месте терапии приподнимается посредством присоски и на приподнятом участке кожи часть толщины слоя дермы механически удаляется, например лезвием. Этот участок кожи с частично удаленной дермой является более проницаемым для соединений формулы (I) и позволяет лечить более глубокие слои дермы в этом месте. Необходимое для этого оборудование описано в WO-A-95/15783, включенном сюда путем ссылки.
Неопасное, неинвазивное профилактическое или терапевтическое лечение приобретенных невусов из невоидных клеток или приобретенных или врожденных невусов из невоидных клеток (= родимых пятен) артемизинином и его производными (дигидроартемизинин, артэфир, артемэфир, артесунат, его полусинтетические производные и соединения, синтетические аналоги) представляет огромный прогресс в лечении невусов из невоидных клеток и могло бы сильно уменьшить риск рака кожи. Таким образом, изобретение представляет огромную не только медицинскую, но и социоэкономическую важность. Никаких аллергических реакций кожи на соединения при описанных местных лечениях соединениями формулы (I), особенно артесунатом, не наблюдалось. Также стоит отметить, что здоровая ткань не повреждается, а лечение безболезненное и простое.
В свете результатов, полученных на данном этапе, можно допустить, что местная, в частности, наружная, терапия артемизинином и его производными является очень эффективной, и считается, что такое лечение и профилактика невусов в длительной перспективе является более дешевым и безопасным, чем традиционные и инвазивные методы.
Изобретение далее проиллюстрировано следующими примерами.
Пример 1: Состав местного применения
3 г артесуната гомогенно перемешивали с 27 г жирной мази Exipial.
Пример 2a-8h: Составы местного применения
Различные количества артесуната (см. Таблицу 1) вводили в различные основы. Частично поверхностно-активные вещества также добавляли к составам.
Таблица 1
Пример №
Артесунат (в г)
Добавки
Основа в количестве до 100 г
2a-2h
2а :0.1
Белый вазелин
2b: 0.5
2с: 1.0
2d: 5.0
2e: 10.0
2f: 15.0
2g: 30
2h: 40
3a-3h
3а: 0.1
Полисорбат 0.5 г; Macrogol 2000 - Стеарат 0.5 г PEG-40-Сорбита Перолеат 0.5 г
Белый вазелин
3b: 0.5
3с: 1.0
3d: 5.0
3е: 10.0
3f: 15.0
3g: 30
3h: 40
4а-4h
4a: 0.1
4b: 0.5
Пчелиный воск
4c: 1.0
4d: 5.0
4e: 10.0
4f: 15.0
4g: 30
4h: 40
5a-5h
5a: 0.1
Соевый лецитин 2 г
Парафин
5b: 0.5
5c: 1.0
5d: 5.0
5e: 10.0
5f: 15.0
5g: 30
5h: 40
6a-6h
6a: 0.1
Macrogol 2000 - Стеарат 2 г
Рапсовое масло
6b: 0.5
6c: 1.0
6d: 5.0
6e: 10.0
6f: 15.0
6g: 30
6h: 40
7a-7h
7a: 0.1
Изопропил миристат 1 г
Декаметил цикло-
7b: 0.5
пентасилоксан (19 г)
7c: 1.0
Силиконовый эластомерный гель (до 100 г)
7d: 5.0
7e: 10.0
7f: 15.0
8a-8h
8a: 0.1
Декаметил циклопентасилоксан (25 г)
8b: 0.5
8c: 1.0
Минеральное масло до 100 г
8d: 5.0
8e: 10.0
8f: 15.0
Примеры 9a-9i: наружные (кожные) применения в лечении или профилактике пигментных пятен.
a) Мальчика 13 лет с приподнятым темно-коричневым родимым пятном (диспластический невус из невоидных клеток) на грудной клетке, неровной структуры приблизительно 1.2 см в диаметре, лечили 2-3 раза в неделю вазелиновой мазью с артесунатом 10% из Примера 2а. Через 2 недели родимое пятно стало светло-коричневым с несколькими маленькими темными точкообразными пятнами, которые выглядели как «кристаллическое» окрашенное вещество. Родимое пятно сухое и шелушащееся, выглядит как будто исчезает «изнутри».
b) Женщина с тремя черными родимыми пятнами, приподнятыми над поверхностью кожи (соединительные невусы на теле), диаметром от 0.5 до 1.0 см, применяла вазелиновую мазь с артесунатом 10% из Примера 2а трижды в неделю с прижиманием (в виде пластыря) в течение ночи. Через одну неделю темное пятно стало различимым на каждом родимом пятне. Через 3 недели кожа отслоилась вместе с этими темными кристаллоподобными образованиями. Остались три бледных родимых пятна с непигментированными местами, которые больше не приподнимались над поверхностью кожи. Продолжение лечения приводит к дальнейшему выцветанию и отшелушиванию кожи в местах лечения.
c) Лечение двух предшественников невусов, т.е. экстравазатных приподнятых областей кожи диаметром 0.3-0.4 см: трехразовое применение пластыря с вазелиновой мазью с артесунатом 10% из Примера 2а в течение ночи через 2 недели привело к изменению цвета, светло-красному образованию с темными пятнами. Приподнятую, измененную область кожи можно было отделить. Вследствие слишком раннего отделения, остались две маленькие раны, которые зажили.
d) Исследуемая женщина с невусом приблизительно 3-4 см диаметром (базилома) применяла мазь с артесунатом 10% из Примера 1 в течение более 3 месяцев (периодически, вечером, через неделю). Сначала невус покраснел (процесс, похожий на воспаление). Через 3 месяца наблюдалась приблизительно 90%-ная рецессия (по цвету и структуре). Через приблизительно 5 месяцев невус больше не был заметен.
e) Исследуемая женщина с невусом на руке (соединительный невус) также применяла мазь с артесунатом 10% из Примера 1. Поскольку исследуемая женщина не наблюдалась, точных данных по частоте применения здесь дать невозможно; однако применение мази продолжалось более нескольких недель. Сегодня невус едва заметен.
f) Исследуемый мальчик 13 лет с врожденным невусом в основании области нос/глаз применял мазь с артесунатом 10% из Примера 1 от двух до трех раз в неделю с прижиманием (пластырь) в течение двух месяцев. Сначала на невусе проявились много маленьких темных пятен. Он реагирует медленнее. Однако первоначальные успехи уже отмечены. В общем, он стал гораздо бледнее и проявил несколько областей с цветом кожи.
g) Исследуемая девочка 13 лет с кожным невусом применяла мазь с артесунатом 10% из Примера 1 в течение 3 дней. Произошла моментальная концентрация с образованием 3 темных пятен на невусе, а остальная область стала практически бесцветной.
h) Испытуемая женщина применяла мазь с артесунатом 10% из Примера 1 дважды (по разу в течение двух последовательных дней) на большой площади живота, где у нее уже были многочисленные невусы из невоидных клеток (соединительные невусы). В добавление к существующим невусам, отчасти красные предшественники невусов, описанного в начале типа, стали заметны на 2-й день лечения в виде крошечных точек, которые были неравномерно распределены по обрабатываемым областям. Эти предшественники невусов уже существовали, но стали заметны только благодаря обработке мазью. Через 2-3 дня они стали темными до черного. Отчасти они выглядели как темные кристаллы, сидящие в порах. Они отслаивались в течение 2-3 недель вместе с роговым слоем или отделялись при небольшом царапании ногтем.
i) Испытуемая женщина обрабатывала тыльные стороны рук, на которых у нее были многочисленные пигментные пятна (невусы) различного размера, мазью из Примера 1. Существующие невусы и предшественники невусов бысто выцвели и уменьшились с увеличением продолжительности применения (7 или 10 дней). Цвет пигментных пятен становился светлее после прекращения лечения. Через четыре недели они стали едва заметны или совсем незаметны.
Пример 10: Наружное применение в лечении грибковых инфекций ногтей.
Грибковые инфекции ногтей на среднем и большом пальцах ноги: половина ногтя на большом пальце ноги заражена. Лечение стандартным агентом, таким как Ламизил, не имело большого успеха. Мазь с артесунатом 10% из Примера 2а применяли 3-4 раза в неделю. Мазь наносили главным образом на ногтевое ложе и под ноготь. Уже после 2 недель наблюдалось отдаленное улучшение. После 4 недель обесцвечивание ногтя среднего пальца ноги полностью исчезло или сросло. Омертвевшая часть ногтя на большом пальце ноги отвалилась. Лечение оставшегося ногтя шло легче и эффективнее. Активный агент беспрепятственно достигал пограничной области здоровой части. Рост ногтя идет нормально, без бледного обесцвечивания. В случае грибковых инфекций, особенно ногтей, можно ожидать, что никакого дополнительного системного лечения противогрибковыми препаратами не потребуется и, таким образом, не только стоимость, но и риск побочных эффектов противогрибковой терапии будут снижены.