НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
NOVEL COMPOUNDS

Область изобретения
Это изобретение относится к новым фармацевтически полезным соединениям, которые могут быть использованы как ингибиторы протеин- или липид-киназ (такие как ингибиторы семейства фосфоинозитид 3'OH киназ (киназа PI3), особенно подтип класса I PI3K). Соединения могут также быть использованы как ингибиторы млекопитающей мишени рапамицина (mTOR) и могут также быть использованы как ингибиторы семейства киназ PIM (например, PIM-3 и особенно PIM-1). Эти соединения имеют потенциальную полезность в лечении таких заболеваний как рак. Изобретение также относится к применению таких соединений в качестве лекарственных средств, к применению таких соединений для in vitro, in situ и in vivo диагностики или лечения клеток млекопитающих (или связанных патологических состояний), к содержащим их фармацевтическим композициям и к путям синтеза для их получения.
Уровень техники
Неправильное функционирование протеинкиназ (PKs) является признаком многочисленных заболеваний. Значительное число онкогенов и протоонкогенов, участвующих в раковых заболеваниях человека, кодирует PKs. Увеличенные активности PKs также участвуют во многих доброкачественных заболеваниях, таких как доброкачественная гиперплазия предстательной железы, семейный аденоматоз, полипоз, нейрофиброматоз, псориаз, пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, связанная с атеросклерозом, легочным фиброзом, артритом, гломерулонефритом и постоперационным стенозом и рестенозом. PKs также участвуют в воспалительных состояниях и в размножение вирусов и паразитов. PKs могут также играть главную роль в патогенезе и развитии нейродегенеративных нарушений.
В качестве общей ссылки в отношении неправильного функционирования или дисрегуляции PKs см., например, Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459-465.
2
3
Фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3Ks) представляют собой семейство липид и серин/треонин-киназ, которые катализируют фосфорилирование мембранного липида фосфатидилинозитола (PI) на 3'-OH кольца инозитола с образованием фосфоинозитол-3-фосфата (PIP), фосфоинозитол-3,4-дифосфата (PIP) и фосфоинозитол-3,4,5-трифосфата(PIP), который действуют как участки рекрутирования для различных внутриклеточных сигнальных белков, которые в свою очередь образуют сигнальные комплексы для передачи внеклеточных сигналов к цитоплазматической поверхности плазматической мембраны. Эти подтипы 3'-фосфоинозитида функционируют как вторичные мессенджеры во внутриклеточных путях трансдукции сигналов (см., например, Trends Biochem. Sci 22 87,267-72 (1997), Vanhaesebroeck et al.; Chem. Rev. 101 (8), 2365-80 (2001), Leslie et al (2001); Annu. Rev. Cell. Dev. Boil. 17, 615-75 (2001), Katso et al; и Cell. Mol. Life Sci. 59 (5), 761-79 (2002), Toker et al).
Множественные изоформы PI3K, категоризированные по их каталитическим субъединицам, их регуляции соответствующими регуляторными субъединицами, структурам экспрессии и сигналспецифическим функциям (p110α, β, δ, γ) выполняют эту ферментативную реакцию (Exp. Cell. Res. 25 (1). 239-54 (1999), Vanhaesebroeck and Katso et al., 2001, выше).
Близко связанные изоформы p110α и β экспрессируются повсеместно, в то время как δ и γ более специфично экспрессируются в системе гематопоэтических клеток, гладкомышечных клетках, миоцитах и эндотелиальных клетках (см. например, Trends Biochem. Sci. 22 (7). 267-72 (1997), Vanhaesebroeck et al). Их экспрессия может также регулироваться индуцируемым образом в зависимости от клеточного, тканевого типа и стимулов, а также от контекста заболевания. Индуцируемость экспрессии белка включает синтез белка, а также стабилизацию белка, которая частично регулируется ассоциацией с регуляторными субъединицами.
Восемь PI3K млекопитающих были идентифицированы к настоящему времени, включая четыре PI3K класса I. Класс Ia включает PI3Kα, PI3Kβ и PI3Kδ. Все ферменты класса Ia представляют собой гетеродимерные комплексы, включающие каталитическую субъединицу (p110α, p110β или p110δ), связанную с доменом SH2, содержащим адаптерную субъединицу p85. Класс Ia PI3K активируется через трансдукцию сигналов тирозин киназы и участвует в пролиферации и выживании клеток. PI3Kα и PI3Kβ также участвуют в онкогенезе в различных видах человеческого рака. Таким образом, фармакологические ингибиторы PI3Kα и PI3Kβ могут быть использованы для лечения различных типов рака.
Потенциальная роль сверхсигнализации PI3K в развитии лимфоидных злокачественных образований была первоначально идентифицирована в эксперименте Borlado et al. (Borlado LR, Redondo C, Alvarez B, et al. Increased phosphoinositide 3-kinase activity induces a lymphoproliferative disorder and contributes to tumor generation in vivo., FASEB J 2000;14(7):895-903). В этом исследовании на модели мыши со сверхтрансдукцией сигналов PI3K развивали инфильтрационные лимфопролиферативные нарушения, а также аутоиммунное заболевание. Путь PI3K играет важную роль в развитии В-клеточных злокачественных образований, главным образом через активацию субъединицы p110δ. Ингибирование p110δ может играть роль в управлении В-клеточными злокачественными нарушениями, такими как хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), неходжкинская лимфома (NHL), плазмаклеточная миелома (PCM) и лимфома Ходжкина (HL) (в качестве обзора см. Expert Opin Investig Drugs. 2012 Jan;21(1):15-22. CAL-101: a phosphatidylinositol-3-kinase p110-delta inhibitor for the treatment of lymphoid malignancies., Castillo JJ, Furman M, Winer ES).
PI3Kγ, единственный член Класса Ib PI3Ks, состоит из каталитической субъединицы p110γ, которая связана с регуляторной субъединицей p110. PI3Kγ регулируется рецепторами, связанными с G-белком (GPCRs), через ассоциацию с субъединицами βγ гетеротримерных G-белков. PI3Kγ экспрессируется прежде всего в гематопоэтических клетках и кардиомиоцитах и участвует в воспалении и функции тучных клеток. Таким образом, фармакологические ингибиторы PI3Kγ могут быть использованы для лечения различных воспалительных заболеваний, аллергий и сердечно-сосудистых заболеваний.
Эти наблюдения показывают, что дерегуляция фосфоинозитол-3-киназы и апстрим- и даунстрим-компонентов этого сигнального пути представляет собой одну из наиболее общих дерегуляций, связанных с раковыми и пролиферативными заболеваниями человека (см. например. Parsons et al., Nature 436:792 (2005); Hennessey et al., Nature Rev. Drug Discovery 4: 988-1004 (2005)).
Млекопитающая мишень рапамицина (mTOR), также известная как 12-рапамицин-ассоциированный белок 1 FK506 связывающего белка (FRAP1), является белком, который у человека кодируется геном FRAP1. mTOR представляет собой серин/треонин-протеинкиназу, которая регулирует рост клеток, пролиферацию клеток, подвижность клеток, выживание клеток, синтез белка и транскрипцию. Ингибирование mTORs, как полагают, является полезным для лечения различных заболеваний/состояний, таких как рак (например, как описано в Easton et al. (2006). ″mTOR and cancer therapy″. Oncogene 25 (48): 6436-46).
Перечисление или обсуждение очевидно ранее опубликованного документа в этом описании не обязательно должно приниматься как подтверждение, что этот документ составляет часть уровня техники или относится к общим знаниям.
Для лечения рака нацеливаемые терапии становятся все более важными. Речь идет о терапии, которая имеет эффект интерференции со специфическими целевыми молекулами, которые связаны с ростом опухоли и/или онкогенезом. Такая терапия может быть более эффективной, чем существующие виды лечения (например, химиотерапия), и менее вредной для нормальных клеток (например, потому что химиотерапия имеет потенциал для уничтожения как нормальных клеток, так и злокачественных клеток). Это, и также факт, что нацеливаемые терапии могут быть селективными (то есть, могут ингибировать определенную молекулу-мишень более селективно по сравнению с другими молекулярными мишенями, например, как описано в дальнейшем), может иметь выгоду в плане уменьшения побочных эффектов и может также иметь выгоду в том, что определенный специфический вид рака может подвергаться лечению (также селективно). Последнее может, в свою очередь, также уменьшить побочные эффекты.
PIM-1 представляет собой протоонкоген, активируемый вирусом лейкоза мышей (сайт интеграции провируса для вируса лейкоза мышей Moloney-MoMuLV), который индуцирует Т-клеточную лимфому [Cuypers, H.T., et. al. Cell, 1984, 37, 141-150].
Экспрессия протоонкогена продуцирует нетрансмембранную серин/треонин-киназу из 313 остатков, включая киназный домен, состоящий из 253 аминокислотных остатков. Две изоформы известны альтернативной инициацией (p44 и p33) [Saris, C.J.M. et al. EMBO J. 1991, 10, 655-664].
5a
PIM-1, PIM-2 и PIM-3 фосфорилируют белковые субстраты, которые являются важными в неогенезе и прогрессии рака. Например, PIM-1 фосфорилирует, среди прочего, p21, Bad, c-myb, Cdc 2 и eIF4B (см., например, Quian, K. C. et al, J. Biol. Chem. 2005, 280(7), 6130-6137, и указанные там ссылки).
Были описаны два гомолога PIM-1 [Baytel, D. Biochem. Biophys. Acta 1998, 1442, 274-285; Feldman, J. et al. J. Biol. Chem. 1998, 273, 16535.16543]. PIM-2 и PIM-3 являются, соответственно, на 58% и 69% идентичными PIM-1 на уровне аминокислот. PIM-1 главным образом экспрессируется в тимусе, яичке и клетках гематопоэтической системы [Mikkers, H.; Nawijn, M.; Allen, J.; Brouwers, C.; Verhoeven, E.; Jonkers, J.; Berns, Mol. Cell. Biol. 2004, 24, 6104; Bachmann, M.; Moroy, T. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2005, 37, 726-730. 6115].  Экспрессия PIM-1 непосредственно индуцируется факторами транскрипции STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription), и экспрессия PIM-1 индуцируется многими сигнальными путями цитокина, такими как интерлейкины (IL), колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов (ГМ-КСФ), α- и γ-интерферон, эритропоэтин и пролактин [Wang, Z et al. J. Vet. Sci. 2001, 2, 167-179].
PIM-1 участвует в развитие лимфомы. Индуцированная экспрессия PIM-1 и протоонкогена c-myc проявляет синергизм, увеличивая частоту лимфомагенеза [Breuer, M. et al. Nature 1989, 340, 61-63; van Lohuizen M. et al. Cell, 1991, 65, 737-752]. PIM-1 функционирует в сигнальных путях цитокина, и было показано, что он играет роль в развитии Т-клеток [Schmidt, T. et al. EMBO J. 1998, 17, 5349-5359; Jacobs, H. et al. JEM 1999, 190, 1059-1068]. Сигнализируя через субъединицу gp130, общую для рецепторов семейства цитокинов IL-6, активирует фактор транскрипции STAT3 и может привести к пролиферации гематопоэтических клеток [Hirano, T. et al. Oncogene 2000, 19, 2548-2556]. По-видимому, киназа-активный PIM-1 является существенным для gp130-опосредованного сигнала пролиферации STAT3. В кооперации с c-myc PIM-1 может промотировать STAT3-опосредованную прогрессию клеточного цикла и антиапоптоз [Shirogane, T. et sl., immunity, 1999, 11, 709-719]. PIM-1 также, по-видимому, необходим для IL-3-стимулируемого роста происходящих из костного мозга тучных клеток [Domen, J. et al., Blood, 1993, 82, 1445-1452] и выживания клеток FDCP1 после удаления IL-3 [Lilly, M. et al., Oncogene, 1999, 18, 4022-4031].
Дополнительно, контроль пролиферации и выживания клеток PIM-1 может быть произведен посредством фосфорилирования им известных регуляторов клеточного цикла cdc25 [Mochizuki, T. et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 18659-18666] и/или p21 (Cip1/WAF1) [Wang Z. et al. Biochim. Biophys. Acta 2002, 1593, 45-55] или фосфорилирования гетерохроматинового белка 1, молекулы, участвующей в структуре и регуляции транскрипции хроматина [Koike, N. et al, FEBS Lett. 2000, 467, 17-21].
Мыши с дефицитом всех трех генов PIM показали ослабленную реакцию на гематопоэтические факторы роста и продемонстрировали, что белки PIM требуются для эффективной пролиферации периферических T-лимфоцитов. В частности, было показано, что функция PIM требуется для эффективной индукции клеточного цикла Т-лимфоцитов в ответ на синергическую передачу сигналов Т-лимфоцитарного рецептора и IL-2. Большое количество партнеров взаимодействия и субстратов PIM-1 было идентифицировано, что позволяет предположить ведущую роль PIM-1 в контроле клеточного цикла, пролиферации, а также в выживании клеток.
Онкогенный потенциал этой киназы сначала демонстрировался на E µ PIM-1 трансгенных мышах, у которых суперэкспрессия PIM-1 нацелена на В-клеточную линию, что приводит к формированию В-клеточных опухолей [van Lohuizen, M.et al.; Cell 1989, 56, 673-682]. Впоследствии сообщалось, что PIM-1 суперэкспрессировался во множестве случаев рака предстательной железы, эритролейкемий и нескольких других типов человеческих лейкозов [Roh, M.et al.;. Cancer Res. 2003, 63, 8079-8084; Valdman, A. et al; Prostate 2004, 60, 367-371].
Например, хромосомная транслокация PIM-1 приводит к суперэкспрессии PIM-1 в диффузной крупноклеточной лимфоме [Akasaka, H.et al.; Cancer Res. 2000, 60, 2335-2341]. Кроме того, о множестве миссенс-мутаций в PIM-1 сообщалось в случаях лимфом нервной системы и СПИД-индуцированных неходжкинских лимфом, которые вероятно воздействуют на активность или стабильность киназы PIM-1 [Pasqualucci, L. et al, Nature 2001, 412, 341-346; Montesinos-Rongen, M. et al., Blood 2004, 103, 1869-1875; Gaidano, G. et al., Blood 2003, 102, 1833-184]. Таким образом, прочная связь между приводимыми данными суперэкспрессии и частотой мутаций PIM-1 при раке позволяет предположить доминирующую роль PIM-1 в онкогенезе.
Несколько других протеинкиназ были описаны в литературе, где активность и/или повышенная активность таких протеинкиназ участвовали в таких заболеваниях как рак, подобно PIM-1, PIM-2 и PIM-3.
Также сообщалось, что PIM-1 играет роль в гипертензии легочной артерии (РАН), см. журнальную статью Paulin et al, ″Signal transducers and activators of transcription-3/PIM-1 axis plays a critical role in the pathogenesis of human pulmonary arterial hypertension″.
Существует постоянная потребность в получении альтернативных и/или более эффективных ингибиторов протеинкиназ, и особенно ингибиторов PIM-1, PIM-2 и/или PIM-3. Такие модуляторы, как ожидается, предложат альтернативные и/или улучшенные подходы к борьбе с медицинскими состояниями, связанными с активностью и/или повышенной активностью протеинкиназ PIM-1, PIM-2 и/или PIM-3.
Для лечения рака нацеливаемые терапии становятся все более важными. Речь идет о терапии, которая имеет эффект интерференции со специфическими целевыми молекулами, которые связаны с ростом опухоли и/или онкогенезом. Такая терапия может быть более эффективной, чем существующие виды лечения (например, химиотерапия), и менее вредной для нормальных клеток (например, потому что химиотерапия имеет потенциал для уничтожения как нормальных клеток, так и злокачественных клеток). Это, и также факт, что нацеливаемые терапии могут быть селективными (то есть, могут ингибировать определенную молекулу-мишень более селективно по сравнению с другими молекулярными мишенями, например, как описано в дальнейшем), может иметь выгоду в плане уменьшения побочных эффектов и может также иметь выгоду в том, что определенный специфический вид рака может подвергаться лечению (также селективно). Последнее может, в свою очередь, также уменьшить побочные эффекты.
Следовательно, очевидной насущной целью онкологов является разработка нацеливаемых терапий (например, которые являются селективными). В этом отношении должно быть подчеркнуто, что могут существовать несколько различных молекулярных мишеней, которые связаны с некоторыми заболеваниями (например, раком). Однако просто невозможно предсказать, может ли терапия (например, малая молекула как терапевтическое средство), которая интерферирует или ингибирует одну целевую молекулу, ингибировать другую молекулярную мишень (в конечном счете иметь эффект лечения того же самого заболевания или другого заболевания).
В международных заявках на патент WO2009/055418, WO2010/108074, WO2009/040552, WO2010/112874 и WO2011/022439 (а так же в журнальной статье J Med Chem by Okseon Kim et al ″Design and Synthesis of Imidazopyridine Analogues as Inhibitors of PI3K Signaling and Angiogenesis″) раскрыты различные соединения для использования в качестве ингибиторов киназ. Однако ни в одном из этих документов не раскрыты макроциклы.
Перечисление или обсуждение очевидно ранее опубликованного документа в этом описании не обязательно должно приниматься как подтверждение, что этот документ составляет часть уровня техники или относится к общим знаниям.
Раскрытие изобретения
Согласно изобретению, оно относится к соединению формулы I,
в которой:
кольцо A и кольцо B представляют собой конденсированную бициклическую группу любой из следующих формул:
в которых
1a
2a
3a
4a
4a
5a
5a
6a
в формуле IA: W обозначает CH, CF или N; W обозначает CH, CF или N; W обозначает CR или N; W обозначает CR или N; W обозначает CR или N;
1b
2b
3b
4b
4b
5b
6b
6b
7b
3b
4b
6b
5b
в формуле IB: W обозначает CH, CF или N; W обозначает CH, CF или N; W обозначает CR или N; W обозначает C или N; W обозначает CR или N; W обозначает C или N; W обозначает C или N, и причем, когда W обозначает N, W и W обозначают C, и W обозначает C или N, тогда R* обозначает водород (во всех других случаях, R* отсутствует);
1c
t1
q1
2c
t2
q2
3c
4c
5c
5c
6c
6c
в формуле IC: W обозначает CH, CR, N, NR, O или S; W обозначает CH, CR, N, NR, O или S; W обозначает C или N; W обозначает CR или N; W обозначает CR или N; W обозначает C или N;
1d
t3
q3
2d
t4
q4
3d
4d
5d
5d
6d
в формуле ID: W обозначает CH, CR, N, NR, O или S; W обозначает CH, CR, N, NR, O или S; W обозначает C или N; W обозначает CR или N; W обозначает C или N; W обозначает C или N;
t1
t2
t3
t4
s1
s2
s3
1-3
1-3
w1
3
3
каждый R, R, R и R независимо выбраны из галогена,C алкила (например, ациклического C алкила или циклопропил), 3-5-членной гетероциклоалкильной группы, -OR, -CN, -N(R)R, -S(O)CH или -C(O)CH;
1
w означает 0, 1 или 2;
s1
s2
3s
1-2
каждый R, R и R независимо обозначают водород или C алкил;
q1
q2
q3
q4
1-3
1-3
3
каждый R, R, R и R независимо выбраны изC алкила (например, ациклического C алкила или циклопропила), 3-5-членный гетероциклоалкильной группы или -C(O)CH;
1
2a
2b
2c
3
4a
5a
6a
4b
6b
5c
6c
5d
f1
f2
f3
f4
f5
f6
f7
f8
1
w2
3
1-8
1-6
3-7
каждый R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из водорода или заместителя, выбранного из галогена, -CN, -C(O)N(R)R, -C(O)R, -N(R)R, -C(O)OR, -OR, -OC(O)-R, -S(O)CH илиC алкила (например, ациклического C алкила или C циклоалкила) и 3-8-членных гетероциклоалкильных групп, причем алкильная и гетероциклоалкильная группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из =O и E;
2
w означает 0, 1 или 2;
f1
f2
f4
f5
f7
2
1-6
R, R, R, R и R независимо обозначают водород илиC алкил, в случае необходимости замещенный одним или более заместителями, выбранными из =O и E; или
f1
f2
f4
f5
1-3
R и R и/или R и R могут образовывать 4-8-(например, 5-6-) членное кольцо, в случае необходимости замещенное одним или более заместителями, выбранными из C алкила и галогена;
f3
f6
f8
2
1-6
R, R и R независимо обозначают C алкил, в случае необходимости замещенный одним или более заместителями, выбранными из =O и E;
a
b
c
d
e
f
g
X обозначает прямую связь, -C(R)(R)-, -O-, -S-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)- или -N(R)-C(O)-N(R)-;
3
4
1-12
Y обозначает -арилен-, -гетероарилен- (причем последние две группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из E), -гетероциклоалкилен- или -Cалкилен- (причем последние две группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из =O и E);
N
5
1-6
R обозначает водород или C, алкил, в случае необходимости замещенный одним или более заместителями, выбранными из =O и E;
х
х
х
x1
x2
x3
1-7
2-7
2
Z обозначает -(А)-или, особенно, -(А)-, причем каждый А независимо обозначает -C(R)(R)-, -N(R)-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)-;
x1
x2
x3
х
R, R и R, каждый независимо, обозначает водород или заместитель, выбранный из Е;
х
1-6
y1
y2
y3
y4
каждый Е независимо обозначает галоген, -C(O)R, -N(R)-C(O)-N(R)(R), C алкил или гетероциклоалкил (из которых последние две группы могут быть замещены одним или более атомами галогена);
y1
y2
y3
y4
1-3
R, R, R и R, каждый независимо, обозначают водород илиC алкил, в случае необходимости замещенный одним или более атомами галогена;
a
b
c
d
e
f
g
1-6
каждый R, R, R, R, R, R и R независимо обозначают водород илиC, алкил, в случае необходимости замещенный одним или более атомами галогена;
1
2
3
4
5
каждый E, E, E, E и E независимо обозначают, в каждом случае:
4
(i) Q;
1-12
5
(ii) C алкил или гетероциклоалкил, которые оба могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из =O и Q;
1
2
3
4
5
1
1-12
любые две группы E, E, E, E и/или E (например, на C алкильных группах, например, когда они присоединены к одним и тем же или смежным атомам углерода, или на ароматических радикалах, когда они присоединены к смежным атомам), могут образовывать 3-12-членное кольцо, в случае необходимости содержащее один или более (например, один-три) ненасыщенных (предпочтительно, двойных связей), и это кольцо может быть замещено одним или более заместителями, выбранными из =O и J;
4
5
каждый Q и Q независимо обозначает, в каждом случае:
20
21
20
1
20
1
20
1
20
21
1
20
21a
1
20
1
20
1
20
21
20
1
20
21
20
21
22
1
21
22
1
21
22
1
20
21
22
20
22
20
21
20
21
1
20
1
20
1
20
21
20
20
20
20
2
2
2
2
2
2
2
1-6
галоген, -CN, -N(R)R, -OR, -C(=Y)-R, -C(=Y)-OR, -C(=Y)N(R)R, -C(=Y)N(R)-O-R, -OC(=Y)-R, -OC(=Y)-OR, -OC(=Y)N(R)R, -OS(O)OR, -OP(=Y)(OR)(OR), -OP(OR)(OR), -N(R)C(=Y)R, -N(R)C(=Y)OR, -N(R)C(=Y)N(R)R, -NRS(O)R, -NRS(O)N(R)R, -S(O)N(R)R, -SC(=Y)R, -SC(=Y)OR, -SC(=Y)N(R)R, -S(O)R, -SR, -S(O)R, -S(O)OR,C алкил или гетероциклоалкил (причем последние две группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из =O и J);
1
23
каждый Y независимо обозначает, в каждом случае, =O, =S, =NR или =N-CN;
21a
4
1-6
каждый R обозначает C алкил или гетероциклоалкил (причем последние две группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из J и =O);
20
21
22
23
4
1-6
каждый R, R, R и R независимо обозначают, в каждом случае, водород, C алкил или гетероциклоалкил (причем последние две группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из J и =O); или
20
21
22
6
любая релевантная пара R, R и R может (например, когда она присоединена к одному и тому же атому, смежному атому (то есть 1,2-отношение) или к атомам, которые являются двумя обособленными атомами, то есть в 1,3-отношении) образовывать (например, наряду с необходимым атомом азота, к которому они могут быть присоединены) 4-20-(например, 4-12-) членное кольцо, в случае необходимости содержащее один или более гетероатомов (например, в дополнение к тем, которые могут уже присутствовать, например, (a) гетероатом(ы), выбранный из кислорода, азота и серы), в случае необходимости содержащее одну или более ненасыщенных (предпочтительно, двойных связей), и это кольцо может быть замещено одним или более заместителями, выбранными из J и =O;
1
2
4
6
каждый J, J, J и J независимо обозначает, в каждом случае:
7
(i) Q;
1-6
8
(ii) C алкил или гетероциклоалкил, которые оба могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из =O и Q;
7
8
каждый Q и Q независимо обозначают, в каждом случае:
50
51
50
a
50
a
50
a
50
51
52
a
51
52
50
50
51
52
a
50
51
50
50
50
60
61
62
2
2
2
1-6
галоген, -CN, -N(R)R, -OR, -C(=Y)-R, -C(=Y)-OR, -C(=Y)N(R)R, -N(R)C(=Y)R, -NRS(O)R, -S(O)N(R)R, -N(R)-C(=Y)-N(R)R, -S(O)R, -SR, -S(O)R,C алкил (в случае необходимости замещенный одним или более атомами фтора) или гетероциклоалкил (в случае необходимости замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, -OR и -N(R)R);
a
53
каждый Y независимо обозначает, в каждом случае, =O, =S, =NR или =N-CN;
50
51
52
53
60
61
62
1-6
каждый R, R, R и R независимо обозначает, в каждом случае, водород или C алкил, в случае необходимости замещенный одним или более заместителями, выбранными из фтора, -OR и -N(R)R; или
50
51
52
1-3
любая релевантная пара R, R и R может (например, когда она присоединена к одним и тем же или смежным атомам) образовывать 3-8-членное кольцо, в случае необходимости содержащее один или более гетероатомов (например, в дополнение к тем, которые могут уже присутствовать, гетероатомы, выбранные из кислорода, азота и серы), в случае необходимости содержащее одну или более ненасыщенных (предпочтительно, двойных связей), и это кольцо может быть замещено одним или более заместителями, выбранными из =O и C алкила;
60
61
62
1-6
R, R и R независимо обозначают водород или C алкил, в случае необходимости замещенный одним или более атомами фтора;
или к его фармацевтически приемлемому сложному эфиру, амиду, сольвату или соли,
причем эти соединения, сложные эфиры, амиды, сольваты и соли упоминаются в дальнейшем как ″соединения по изобретению″.
Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения с кислотой и соли присоединения с основанием. Такие соли можно сформировать обычными средствами, например, реакцией формы свободной кислоты или свободного основания соединения формулы I с одним или более эквивалентами подходящей кислоты или основания, в случае необходимости в растворителе или в среде, в которой соль является нерастворимой, с последующим удалением указанного растворителя или указанной среды, с использованием стандартных методик (например, в вакууме, сушкой сублимацией или фильтрацией). Соли могут также быть получены путем обмена противоиона соединения по изобретению в форме соли с другим противоионом, например, с использованием подходящей ионобменной смолы.
Под ″фармацевтически приемлемым сложным эфиром, амидом, сольватом или солью″ понимают также соли такого сложного эфира или амида, и сольваты такого сложного эфира, амида или соли. Например, могут быть упомянуты фармацевтически приемлемые сложные эфиры и амиды, такие как определенные здесь, а также фармацевтически приемлемые сольваты или соли.
1-6
5-10
5-10
1-6
1-6
5-10
5-10
1-6
1-6
z1
z2
z1
z2
Фармацевтически приемлемые сложные эфиры и амиды соединений по изобретению также включены в рамки изобретения. Фармацевтически приемлемые сложные эфиры и амиды соединений формулы I могут иметь подходящую группу, например, кислотную группу, преобразованную в подходящий сложный эфир или амид. Например, фармацевтически приемлемые сложные эфиры (карбоновых кислот), которые могут быть упомянуты, включают в случае необходимости замещенные сложные C алкиловые, C ариловыеи/или C арил-C алкиловые эфиры. Фармацевтически приемлемые амиды (карбоновых кислот), которые могут быть упомянуты, включают таковые формулы -C(O)N(R)R, в которой R и R независимо обозначают в случае необходимости замещенный C алкил, C арил или C арил-C алкилен-. Предпочтительно, C алкильные группы, которые могут быть упомянуты в контексте таких фармацевтически приемлемых сложных эфиров и амидов, не являются циклическими, например, являются линейными и/или разветвленными.
Предпочтительно, определенные сложные эфиры и амиды соединений по изобретению, которые могут быть упомянуты, включают сложные эфиры и амиды, упомянутые здесь в отношении соединений формулы I (или соединений по изобретению).
Далее, соединения по изобретению, которые могут быть упомянуты, включают карбамат, карбоксамидо или уреидо производные, например, такие производные существующих функциональных аминогрупп.
В целях этого изобретения, поэтому, пролекарства соединений по изобретению также включены в рамки изобретения.
Термин ″пролекарство″ релевантного соединения по изобретению включает любое соединение, которое, после перорального или парентерального введения, метаболизируется in vivo, образуя это соединение в экспериментально обнаруживаемом количестве и за предварительно определенное время (например, в пределах интервала введения от 6 до 24 часов (то есть от одного до четырех раз в сутки)). Для устранения сомнения, термин ″парентеральное″ введение включает все формы введения, отличные от перорального введения.
Пролекарства соединений по изобретению могут быть получены модификацией функциональных групп, присутствующих на соединении, таким способом, что эти модификации отщепляются in vivo, когда такое пролекарство вводят млекопитающему. Модификации обычно осуществляют, синтезируя родительское соединение с заместителем пролекарства. Пролекарства включают соединения по изобретению, в которых гидроксильная, амино, сульфгидрильная, карбокси или карбонильная группа в соединении по изобретению присоединена к любой группе, которая может быть расщеплена in vivo с регенерацией свободной гидроксильной, амино, сульфгидрильной, карбокси или карбонильной группы, соответственно.
Примеры пролекарств включают, но не ограничены ими, сложные эфиры и карбаматы функциональных гидроксильных групп, сложноэфирных групп функциональных карбоксильных групп, производных N-ацила и оснований Манниха. Общая информация о пролекарствах может быть найдена например, в Bundegaard, H. ″Design of Prodrugs″ p. l-92, Elesevier, New York-Oxford (1985).
Соединения по изобретению могут содержать двойные связи и могут таким образом существовать как E (entgegen) и Z (zusammen) геометрические изомеры относительно каждой индивидуальной двойной связи. Позиционные изомеры могут также быть охвачены соединениями по изобретению. Все такие изомеры (например, если соединение по изобретению включает двойную связь или конденсированное кольцо, охвачены цис- и транс-формы) и их смеси включены в рамки изобретения (например, отдельные позиционные изомеры и смеси позиционных изомеров могут быть включены в рамки изобретения).
Соединения по изобретению могут также показывать таутомерию. Все таутомерные формы (или таутомеры) и их смеси включены в рамки изобретения. Термин ″таутомер″ или ″таутомерная форма″ относится к структурным изомерам с различной энергией, которые являются взаимопревращаемыми через низкий энергетический барьер. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимные превращения через миграцию протона, такие как изомеризации кето-енол и имин-енамин. Таутомеры валентности включают взаимные превращения реорганизацией некоторых из электронов связи.
Соединения по изобретению могут также содержать один или более асимметрических атомов углерода и могут поэтому демонстрировать оптическую изомерию и/или диастереоизомерию. Диастереоизомеры могут быть разделены с использованием обычных методик, например, хроматографии или фракционной кристаллизации. Различные стереоизомеры могут быть выделены разделением рацемической или другой смеси соединений с использованием обычных методик, например, фракционной кристаллизации или ВЭЖХ. Альтернативно, желаемые оптические изомеры могут быть получены реакцией подходящих оптически активных исходных материалов в условиях, которые не будут вызывать рацемизацию или эпимеризацию (то есть способ 'хирального пула'), реакцией подходящого исходного материала с 'хиральным вспомогательным соединением', которое может затем быть удалено на подходящей стадии, дериватизацией (то есть, разделением, включая динамическое разделение), например, с гомохиральной кислотой, с последующим разделением диастереомерных производных обычным способом, таким как хроматография, или реакцией с подходящим хиральным реактивом или хиральным катализатором, все в условиях, известными специалисту.
Все стереоизомеры (включая, но не ограничиваясь ими, диастереоизомеры, энантиомеры и атропоизомеры) и их смеси (например, рацемические смеси) включены в рамки изобретения.
В структурах, показанных здесь, если стереохимия любого специфического хирального атома не определена, тогда все стереоизомеры рассматриваются и включены как соединения по изобретению. Если стереохимия определена клиновидной чертой или пунктирной линией, представляющей специфическую конфигурацию, тогда этот стереоизомер является таким, как он показан и определен.
Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в несольватированной, а также сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п., и изобретение охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы.
2
3
11
13
14
13
15
17
18
32
33
35
18
36
123
125
3
14
3
14
2
15
13
11
18
Настоящее изобретение также охватывает изотопно меченные соединения согласно настоящему изобретению, которые являются идентичными перечисленным здесь, но в которых один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемого в природе (или наиболее распространенного в природе). Все изотопы любого специфического атома или элемента, как определено здесь, рассматриваются в рамках соединений по изобретению. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как H, H, C, C, C , N, O, O, O, P, P, S, F, Cl, I и I. Некоторые изотопно меченные соединения согласно настоящему изобретению (например, меченные изотопами H и C) могут быть использованы в соединении и для тестов распределения субстрата в ткани. Содержащие тритий (H) и углерод-l4 (C) изотопы полезны в силу легкости их получения и детекции. Далее, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (то есть, H, может предоставить определенные терапевтические преимущества, следующие из большей метаболической стабильности (например, увеличенного периода полужизни in vivo или сниженных требований к дозировке), и следовательно, может быть предпочтительно при некоторых обстоятельствах. Позитрон-испускающие изотопы, такие как O, N, C и F, пригодны для исследования в позитронной эмиссионной томографии (ПЭТФ), чтобы исследовать заполнение рецептора субстратом. Изотопно меченные соединения согласно настоящему изобретению могут в целом быть получены в соответствии со следующими процедурами, аналогичными раскрытым в, например, схемах и/или Примерах, приведенных ниже, с заменой изотопно не меченного реагента изотопично меченным реагентом.
1-q
3-q
2-q
2-q
Если не указано иное, C алкильные группы (где q означает верхнюю границу диапазона), определенные здесь, могут быть прямыми или, когда имеется достаточное число (то есть, минимум два или три, в зависимости от обстоятельств) атомов углерода, быть разветвленными и/или циклическими (образуя C-циклоалкильную группу). Такие циклоалкильные группы могут быть моноциклическими или бициклическими и могут быть дополнительно соединены мостиковой связью. Далее, когда имеется достаточное число (то есть, минимум четыре) атомов углерода, такие группы могут также быть циклической частью. Такие алкильные группы могут также быть насыщенными или, когда имеется достаточное число (то есть, минимум два) атомов углерода, быть ненасыщенным (образуя, например, C алкенильную или C алкинильную группу).
1-q
1-q
Если не указано иное, термин C алкилен (где q означает верхнюю границу диапазона), определенный здесь, может быть прямым или, когда имеется достаточное число атомов углерода, быть насыщенным или ненасыщенным (образуя, например, алкениленовые или алкиниленовые линкерные группы). Однако такие C алкиленовые группыпредпочтительно являются не разветвленными. Такие ″алкиленовые″ группы могут быть подходящими линкерными группами, которые являются частью макроциклической структуры формулы I. Для предотвращения сомнения, любые дополнительные заместители на алкиленовых группах не являются неотъемлемой частью связывающей группы, то есть, когда ″Y″ обозначает замещенный алкилен, тогда заместитель(и) не связан с ″X″ или ″Z″, но расположен на алкиленовой группе.
3-q
C циклоалкильные группы (где q означает верхнюю границу диапазона), которые могут быть специфично названы, могут быть моноциклическими или бициклическими алкильными группами, причем эти циклоалкильные группы могут быть дополнительно соединены мостиковой связью (образуя, например, конденсированные кольцевые системы, такие как три конденсированные циклоалкильные группы). Такие циклоалкильные группы могут быть насыщенными или ненасыщенными, содержащими одну или более двойных или тройных связей (образуя, например, циклоалкенильную или циклоалкинильную группу). Заместители могут быть присоединены в любом месте на циклоалкильной группе. Далее, если имеется достаточное число (то есть, минимум четыре), такие циклоалкильные группы могут также быть циклической частью. Для предотвращения сомнения, дополнительные заместители могут также быть другими циклическими группами, которые могут быть присоединены через единственный атом углерода, общий для обоих колец, образуя, таким образом, спиро-цикл.
Термин ″галоген″, когда он используется здесь, включает фтор, хлор, бром и йод.
3-q
7-q
3-q
Гетероциклоалкильные группы, которые могут быть упомянуты, включают неароматические моноциклические и бициклические гетероциклоалкильные группы, в которых по меньшей мере один (например, от одного до четырех) атом в кольцевой системе не является атомом углерода (то есть, представляет собой гетероатом), и в котором общее число атомов в кольцевой системе составляет от пяти до десяти (между пятью и десятью). Такие гетероциклоалкильные группы могут также быть соединены мостиковой связью. Далее, такие гетероциклоалкильные группы могут быть насыщенными или ненасыщенными, содержащими одну или более двойных и/или тройных связей, образуя, например, C гетероциклоалкенильную (где q означает верхнюю границу диапазона) или C гетероциклоалкинильную группу. C гетероциклоалкильные группы, которые могут быть упомянуты, включают 7-азабицикло[2.2.1]гептанил, 6-азабицикло[3.1.1]гептанил, 6-азабицикло[3.2.1]-октанил, 8-азабицикло[3.2.1]октанил, азиридинил, азетидинил, дигидропиранил, дигидропиридил, дигидропирролил (включая 2,5-дигидропирролил), диоксоланил (включая 1,3-диоксоланил), диоксанил (включая 1,3-диоксанил и 1,4-диоксанил), дитианил (включая 1,4-дитианил), дитиоланил (включая 1,3-дитиоланил), имидазолидинил, имидазолинил, морфолинил, 7-оксабицикло[2.2.1]гептанил, 6-оксабицикло-[3.2.1]октанил, оксетанил, оксиранил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолидинил, пирролидинонил, пирролидинил, пирролинил, хинуклидинил, сульфоланил, 3-сульфоленил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиридил (такой как 1,2,3,4-тетрагидропиридил и 1,2,3,6-тетрагидропиридил), тиетанил, тииранил, тиоланил, тиоморфолинил, тритианил (включая 1,3,5-тритианил), тропанил и т.п. Заместители на гетероциклоалкильных группах, где возможно, могут быть расположены на любом атоме в кольцевой системе, включая гетероатом. Место присоединения гетероциклоалкильных групп может быть на любом атоме в кольцевой системе, включая (где это является подходящим) гетероатом (такой как атом азота), или атом на любом конденсированном карбоциклическом кольце, которое может присутствовать как часть кольцевой системы. Гетероциклоалкильные группы могут также быть в N- или S-окисленной форме (то есть, эти гетероатомы могут быть замещены одним или двумя заместителями =O, где это является подходящим). Как указано здесь, другие атомы углерода гетероциклоалкильных групп, упомянутых здесь, могут также быть замещены одним или более заместителями =O. Для предотвращения сомнения, дополнительные заместители могут также быть другими циклическими группами, которые могут быть присоединены через единственный атом углерода, общий для обоих колец (образуя спиро-цикл).
Термин ″-гетероциклоалкилен-″ относится к гетероциклоалкильной группе, которая является частью линкерной группы. Каждый дефис поэтому обозначает место присоединения к группам, к которым они присоединены. Например, когда Y обозначает -гетероциклоалкилен-, тогда дефисы обозначают место присоединения к ″X″ и ″Z″. Место присоединения может быть на любом подходящем атоме (например, атоме азота или углерода этой гетероциклоалкильной группы). Если указано, что такая группа может быть замещена, дополнительные заместители не являются неотъемлемой частью макроцикла, то есть, в случае, когда Y обозначает замещенный -гетероциклоалкилен-, тогда эти заместители непосредственно не связаны с ″X″ или ″Z″.
Для предотвращения сомнения, термин "бициклический" (например, когда он используется в контексте гетероциклоалкильных групп) относится к группам, в которых второе кольцо двухкольцевой системы формируется между двумя смежными атомами первого кольца. Термин ″соединенный мостиковой связью″ (например, когда он используется в контексте циклоалкильных или гетероциклоалкильных групп) относится к моноциклическим или бициклическим группам, в которых два несмежных атома связаны либо алкиленовой, либо гетероалкиленовой цепью (в зависимости от ситуации).
6-10
6-10
Арильные группы, которые могут быть упомянуты, включают C арильные группы. Такие группы могут быть моноциклическими, бициклическими или трициклическими и иметь от 6 до 10 (6-10) кольцевых атомов углерода, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. C арильные группы включают фенил, нафтил и т.п., такие как 1,2,3,4-тетрагидронафтил. Место присоединения арильных групп может быть на любом атоме кольцевой системы. Однако, когда арильные группы являются бициклическими или трициклическими, они связаны с остальной частью молекулы через ароматическое кольцо. Для предотвращения сомнения, дополнительные заместители включают определенные здесь и также включают заместители =O, которые могут быть присоединены к любым неароматическим кольцам полициклической (например, бициклической) арильной группы (однако в варианте осуществления, заместители =O не включены). Для предотвращения сомнения, дополнительные заместители могут также быть другими циклическими группами, которые могут быть, когда они присоединены к неароматическому кольцу арильной группы, присоединены через единственный атом углерода, общий для обоих колец (образуя спиро-цикл).
Если не указано иное, термин ″гетероарил″, когда он используется здесь, относится к ароматическому радикалу, содержащему один или более гетероатомов (например, от одного до четырех гетероатомов), предпочтительно выбранных из N, O и S. Гетероарильные группы включают такие, которые имеют от 5 до 10 (5-10) членов и могут быть моноциклическими, бициклическими или трициклическими, при условии, что по меньшей мере одно из колец является ароматическим (образуя, например, моно-, би- или трициклическую гетероароматическую группу). Однако, когда гетероарильные группы являются бициклическими или трициклическими, они связаны с остальной частью молекулы через ароматическое кольцо. Гетероарильные группы, которые могут быть упомянуты, включают акридинил, бензимидазолил, бензодиоксанил, бензодиоксепинил, бензодиоксолил (включая 1,3-бензодиоксолил), бензофуранил, бензофуразанил, бензотиадиазолил (включая 2,1,3-бензотиадиазолил), бензотиазолил, бензоксадиазолил (включая 2,1,3-бензоксадиазолил), бензоксазинил (включая 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазинил), бензоксазолил, бензоморфолинил, бензоселенадиазолил (включая 2,1,3-бензоселенадиазолил), бензотиенил, карбазолил, хроманил, циннолинил, фуранил, имидазолил, имидазо[1,2-a]пиридил, индазолил, индолинил, индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изотиохроманил, изоксазолил, нафтиридинил (включая 1,6-нафтиридинил или, предпочтительно, 1,5-нафтиридинил и 1,8-нафтиридинил), оксадиазолил (включая 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил и 1,3,4-оксадиазолил), оксазолил, феназинил, фенотиазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хинолизинил, хиноксалинил, тетрагидроизохинолинил (включая 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил), тетрагидрохинолинил (включая 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил и 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил), тетразолил, тиадиазолил (включая 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил и 1,3,4-тиадиазолил), тиазолил, тиохроманил, тиофенетил, тиенил, триазолил (включая 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил и 1,3,4-триазолил) и т.п. Заместители на гетероарильных группах, где это возможно, могут быть расположены на любом атоме в кольцевой системе, включая гетероатом. Для предотвращения сомнения, дополнительные заместители включают определенные здесь и также включают заместители =O, которые могут быть присоединены к любым неароматическим кольцам полициклической (например, бициклической) гетероарильной группы (но, в варианте осуществления, заместители =O не включены). Для предотвращения сомнения, дополнительные заместители могут также быть другими циклическими группами, которые могут быть, когда они присоединены к неароматическому кольцу гетероарильной группы, присоединены через единственный атом углерода, общий для обоих колец (образуя спиро-цикл). Место присоединения гетероарильных групп может быть на любом атоме в кольцевой системе, включая (если возможно) гетероатом (такой как атом азота), или атом на любом конденсированном карбоциклическом кольце, которое может присутствовать как часть кольцевой системы. Гетероарильные группы могут также быть в N- или S-окисленной форме.
Термины ″-арилен-″ и ″-гетероарилен-″ относятся к арильным/гетероарильным группам, которые являются частью линкерной группы. Каждый дефис поэтому обозначает место присоединения к группам, к которым они присоединены. Например, когда Y обозначает ″-арилен-″ и ″-гетероарилен-″, тогда дефисы обозначают место присоединения к ″X″ и ″Z″. Место присоединения может быть на любом подходящем атоме (например, атоме азота или углерода этих групп). Если указано, что эти группы могут быть замещены, дополнительные заместители не являются неотъемлемой частью макроцикла, то есть, в случае, когда Y обозначает замещенный -арилен- или -гетероарилен-, тогда эти заместители непосредственно не связаны с ″X″ или ″Z″.
Может быть специфически упомянуто, что гетероарильная группа является моноциклической или бициклической. В случае, когда определено, что гетероарил является бициклическим, тогда он может состоять из пяти-, шести- или семи-членного моноциклического кольца (например, моноциклическое гетероарильное кольцо), конденсированного с другим пяти-, шести- или семичленным кольцом (например, моноциклическое арильное или гетероарильное кольцо).
Гетероатомы, которые могут быть упомянуты, включают фосфор, силикон, бор и, предпочтительно, кислород, азот и серу.
2
3
Линкерные группы, например, как определено X и Z, определяются дефисами (″-″) на соответствующих концах, изображая места присоединения к остальной части соединения формулы I. Для предотвращения сомнения, относительно линкерных групп, определенных Z, первый дефис связывающей группы обозначает место, в котором эта группа связывается с необходимым фенильным кольцом (несущим группы R и R), и последний дефис обозначает место присоединения к группе Y. Точно так же для линкерной группы X первый дефис обозначает место присоединения к группе Y, и последний дефис обозначает место присоединения к кольцу A/B.
4
4
4
20
20
20
Для предотвращения сомнения, в случаях, в которых идентичность двух или более заместителей в соединении по изобретению может быть той же самой, фактические идентичности соответствующих заместителей ни в коем случае не являются взаимозависимыми. Например, в ситуации, в которой имеется более одного заместителя Q, тогда эти заместители Q могут быть одинаковыми или разными. Далее, в случае, когда имеется два заместителя Q, в которых один обозначает -OR, и другой обозначает -C(O)-R, тогда эти группы R не должны быть расценены как взаимозависимые.
Для предотвращения сомнения, в случае, когда циклические заместители (например, циклоалкильные или гетероциклоалкильные группы) присутствуют на группах (таких как алкильные группы), тогда эти циклические заместители могут быть присоединены к одному и тому же атому углерода, таким образом образуя, например, спиро-циклическую группу.
Все индивидуальные признаки (например, предпочтительные признаки), упомянутые здесь, могут быть взяты изолированно или в комбинации с любым другим признаком (включая предпочтительный признак), упомянутым здесь (следовательно, предпочтительные признаки могут быть взяты в сочетании с другими предпочтительными признаками или независимо от них).
Специалисту понятно, что соединения по изобретению, которые являются объектом этого изобретения, включают такие, которые являются стабильными. Таким образом, соединения по изобретению включают такие, которые являются достаточно прочными для того, чтобы выдержать выделение из, например, реакционной смеси с полезной степенью чистоты.
х
Например, здесь указано, что А может иметь различные значения. Однако некоторые значения не могут быть соединены, если образуются нестабильные группы, например, -O- не может быть связан с -S-, и т.д. Специалист сможет определить комбинации, которые являются возможными, чтобы группа была достаточно стабильной и/или для обеспечения правил присущей ей валентности.
1
4
1
2
3
4
1
6
1
6
1
2a
2b
2c
3
4a
5a
6a
4b
6b
5c
6c
5d
Для предотвращения сомнения, когда такой термин как ″E-E″ используется здесь, специалисту будет понятно, что он означать E, E, E и E, включительно. Аналогично, такой термин как ″R-R″, когда он используется здесь, будет понят специалистом как означающий каждую отдельную группу с R по R, то есть, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R, включительно.
N
х
2-7-
В другом варианте осуществления изобретения, R обозначает водород, и Z обозначает -(А).
N
1-3
В варианте осуществления изобретения, R обозначает C алкил (например, метил) или, особенно, водород.
В другом варианте осуществления изобретения:
N
5
1-6
1-3
R обозначает C алкил (например, C алкил), в случае необходимости замещенный одним или более заместителями, выбранными из =O и E; и/или
х
Z обозначает -(А)-.
Предпочтительные соединения по изобретению включают такие, в которых:
4a
6a
4a
5a
6a
R и R (или R, R и R) независимо обозначают водород;
3a
5a
3a
4a
5a
в формуле IA: W обозначает CH или N; W обозначает CH или N (или W обозначает CH или N; W обозначает CH или N; W обозначает CH или N);
6b
4b
6b
R (или R и R независимо) обозначает водород;
3b
3b
5b
в формуле IB: W обозначает CH или N (или W обозначает CH или N; W обозначает CH или N);
5c
6c
R и R независимо обозначают водород;
4c
5c
в формуле IC: W обозначает CH или N; W обозначает CH или N;
5d
R обозначает водород;
4d
в формуле ID: W обозначает CH или N;
1
1
f4
f5
f7
1-6
1-6
3-6
R обозначает заместитель, выбранный из водорода или, особенно, C алкила (например, ациклического C алкила и C циклоалкила, такого как циклопропил; причем алкильные группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из E, например, фтора), галогена, -CN, -N(R)R и -OR;
1
f4
f5
f4
f5
1-6
когда R обозначает -N(R)R, тогда R и R предпочтительно и независимо обозначают водород или C алкил (в случае необходимости замещенный одним или более атомами галогена);
1
f7
f7
1-6
когда R обозначает -OR, тогда R предпочтительно обозначает C алкил (в случае необходимости замещенный одним или более атомами галогена);
1
f4
f5
3
2
3
2
3
2
3
2
3
3
более предпочтительно R обозначает заместитель, выбранный из водорода, -OCH(CH) или, особенно, -ОН, или, предпочтительно, галогена, -CN, -OCH, -OCHCH, -N(R)R (например, -NH), -CH, -CHCH и -CF.
Другие предпочтительные соединения по изобретению, которые могут быть названы, включают такие, в которых кольцо A и кольцо B обозначают конденсированную бициклическую группу следующей структуры:
Формула IA:
Формула IB:
Формула IC:
Формула ID:
.
Другие предпочтительные соединения по изобретению, которые могут быть названы, включают те, в которых кольцо A и кольцо B обозначают конденсированную бициклическую группу следующей структуры:
Формула IA:
Формула IB:
Формула IC:
Формула ID:
.
1-3
В некоторых вариантах осуществления, эти конденсированные бициклические группы являются незамещенными. В других вариантах осуществления они замещены, как описано выше, в отношении колец A и B. В частных вариантах осуществления, вышеупомянутые конденсированные бициклические группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, C алкила или -CN.
В частности, для соединений, в которых кольцо A и кольцо B вместе обозначают конденсированную бициклическую группу Формулы IC, Формула IC обозначает:
.
Следовательно, предпочтительные бициклические структуры кольцо A/кольцо B включают такие, в которых:
1a
2a
3a
4a
4a
5a
5a
6a
в формуле IA: W обозначает CF, предпочтительно, CH или N; W обозначает CF или, предпочтительно, CH; W обозначает CR; W обозначает CR или N; W обозначает CR;
4a
6a
4a
5a
6a
R и R (в частности, R, R и R) независимо обозначают водород;
1a
2a
3a
1a
один из W, W и W (предпочтительно W) может обозначать N или CH, и другие обозначают CH;
4a
5a
4a
один из W и W (предпочтительно W) обозначает N или CH, а другой обозначает CH;
1b
2b
3b
4b
4b
5b
6b
6b
7b
в Формуле IB: W обозначает CF или, предпочтительно, CH или N; W обозначает CF или, предпочтительно, CH; W обозначает CR или N; W обозначает C или N; W обозначает CR; W обозначает C или N; W обозначает C;
6b
4b
6b
R (особенно R и R независимо) обозначает водород;
4b
6b
один из W и W обозначает C или N, а другой обозначает C;
1b
2b
3b
1b
3b
один из W, W и W (предпочтительно W или W) может обозначать N или CH, и другие обозначают CH;
1c
t1
2c
t2
3c
4c
5c
5c
6c
6c
в Формуле IC: W обозначает O или, особенно, CR, предпочтительно, CH или С; W обозначает CR, предпочтительно, CH или С; W обозначает C; W обозначает N или CR (предпочтительно N); W обозначает CR; W обозначает C;
6c
1-3
R обозначает C алкильную группу или, особенно, водород;
1c
2c
3c
6c
один из W и W обозначает CH, и другой обозначает O или, особенно, С; один из W и W может обозначать N, но предпочтительно оба обозначают C;
4c
5c
4c
5c
6c
5c
5c
6c
один из W и W (предпочтительно W) может обозначать N (или CR или CR), а другой (предпочтительно W) обозначает CR или CR;
1d
2d
3d
4d
5d
5d
6d
в Формуле ID: W обозначает N; W обозначает S; W обозначает N; W обозначает CR; W обозначает C; W обозначает C;
5d
R обозначает водород;
3d
5d
один из W и W может обозначать N, а другой обозначает C;
1d
2d
1d
один из W и W (предпочтительно W) обозначает N, а другой обозначает S.
Другие предпочтительные соединения по изобретению, которые могут быть названы, включают такие, в которых:
1-6
3
4
Y обозначает -арилен- (например, -фенилен-(-гетероарилен-(например, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, тиофенил (то есть, тиенил), фуранил или, особенно, пиридил или пиразолил), -гетероциклоалкилен- (например, пиперидинил или морфолинил, в случае необходимости содержащий двойную связь) или -Cалкилен-, все из которых могут быть замещены как определено здесь (например, E, E и, если возможно, =O);
более предпочтительно, Y обозначает циклическую группу, например, в случае необходимости замещенный арилен, гетероарилен или гетероциклоалкилен;
более предпочтительно, Y обозначает одну из следующих групп (в которых, предпочтительно, верхняя волнистая линия обозначает место присоединения к группе Z):
например, более предпочтительно:
еще более предпочтительно Y обозначает одну из следующих групп (в которых, предпочтительно, верхняя волнистая линия обозначает место присоединения к группе X):
или особенно Y обозначает одну из следующих групп (в которых, предпочтительно, верхняя волнистая линия обозначает местоприсоединения к группе X):
Другие предпочтительные соединения по изобретению включают такие, в которых:
c
X обозначает -N(R)- или, более предпочтительно, прямую связь;
1-12
X может обозначать линкерную группу (то есть, отличающуюся от прямой связи), особенно в случае, когда Y обозначает нециклическую группу (например, ациклический Cалкилен, в случае необходимости замещенный как определено здесь);
c
R обозначает водород;
х
х
1-6
2-6
Z обозначает -(А)-(например, -(А)-);
х
x1
x2
x3
каждый А независимо обозначает -C(R)(R)-, -N(R)- и -C(O)-.
Другие предпочтительные соединения по изобретению, которые могут быть названы, включают такие, в которых:
x1
x2
1-6
1-3
R и R независимо обозначают водород, галоген или C (например, C) алкил (предпочтительно незамещенный);
x3
1-6
1-3
R обозначает водород или C (например, C) алкил (предпочтительно незамещенный);
x1
x2
x3
1-3
более предпочтительно, R, R и R, каждый независимо, обозначают C алкил или, особенно, водород;
х
1-6
х
1-6
y1
каждый Е независимо обозначает галоген, -C(O)R, C алкил или гетероциклоалкил (причем последние две группы могут быть присоединены к единственному атому углерода и обе могут быть замещены одним или более атомами галогена, например, фтора) (более предпочтительно каждый Е обозначает галоген или незамещенный C алкил); и/или
a
b
c
d
e
f
g
y1
y2
y3
y4
1-2
каждый R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо обозначают водород или C алкил, в случае необходимости замещенный одним или более атомами фтора.
Наиболее предпочтительные соединения по изобретению включают такие, в которых:
1
2
3
4
5
4
5
1
5
4
1-6
1-3
E, E, E, E и E независимо обозначают, в каждом случае, Q илиC (например, C) алкил, в случае необходимости замещенный одним или более заместителями, выбранными из =O и, предпочтительно, Q (наиболее предпочтительно такие группы E-E обозначают Q);
4
5
20
21
20
1
20
1
20
1
20
21
22
1
21
22
1
21
22
20
20
21
20
20
20
2
2
2
1-6
каждый Q и Q независимо обозначает, в каждом случае, галоген, -CN, -N(R)R, -OR, -C(=Y)-R, -C(=Y)-OR, -C(=Y)N(R)R, -N(R)C(=Y)R, -N(R)C(=Y)OR, -NRS(O)R, -S(O)N(R)R, -S(O)R, -SR, -S(O)R или C алкил, в случае необходимости замещенный одним или более заместителями, выбранными из фтора;
1
каждый Y независимо обозначает, в каждом случае, =O;
20
21
22
23
4
1-3
каждый R, R, R и R независимо обозначает, в каждом случае, водород или C алкил, в случае необходимости замещенный одним или более заместителями, выбранными из J и =O; или
20
21
22
20
21
6
любая пара из R, R и R (например, R и R) может вместе образовывать (например, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, вместе с необходимым атомом азота, к которому они присоединены) 4-8-членное кольцо, в случае необходимости содержащее одну или более двойных связей (например, одну или две) и которое может содержать дополнительно два или, предпочтительно, один гетероатом (предпочтительно выбранный из азота и, особенно, кислорода), причем кольцо может быть замещено одним или более заместителями, выбранными из J и =O;
1
2
4
6
7
8
1
2
4
6
1
2
7
1-6
1-3
каждый J, J, J и J независимо обозначает, в каждом случае: (i) Q; или (ii) C (например, C) алкил, в случае необходимости замещенный одним или более заместителями, выбранными из =O и Q (более предпочтительно, каждый J, J, J и J (например, каждый J и J) независимо обозначает Q);
7
8
7
50
51
50
1-3
каждый Q и Q (например, Q), независимо обозначает -N(R)R, -OR или, предпочтительно, галоген (например, фтор) или C алкил (например, метил), в случае необходимости замещенный одним или более атомами фтора;
a
каждый Y независимо обозначает =O;
50
51
52
53
1-6
1-3
каждый заместитель R, R, R и R независимо обозначает, в каждом случае, водород или C (например, C) алкил, в случае необходимости замещенный одним или более заместителями, выбранными из фтора;
60
61
62
R, R и R независимо обозначают метил или водород.
Предпочтительный группы арил/арилен и гетероарил/гетероарилен, которые могут независимо обозначать Y, включают в случае необходимости замещенный 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил или, особенно, в случае необходимости замещенный фенил, нафтил, пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиразолил, пиридил, индазолил, индолил, индолинил, изоиндолинил, хинолинил, изохинолинил, хинолизинил, бензоксазолил, бензофуранил, изобензофуранил, хроманил, бензотиенил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индазолил, бензимидазолил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,3-бензодиоксолил, тетразолил, бензотиазолил и/или бензодиоксанил.
Предпочтительные соединения по изобретению включают такие, в которых:
1
2
3
4
5
5
1
5
4
4
1-6
1-3
каждый E, E, E, E и E независимо обозначаетC (например, C) алкил, гетероциклоалкил (причем последние две группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из =O и, предпочтительно, Q), или E-E независимо (и более предпочтительно) обозначают Q (причем E предпочтительно обозначает галоген (например, фтор));
4
5
4
1
20
20
21
1
20
21
22
1
21
1
20
20
21
1
20
21
каждый Q и Q (например, Q), независимо обозначают галоген (например, фтор), -C(=Y)-OR, -N(R)R, -C(=Y)N(R)R или -N(R)C(=Y)OR (предпочтительно, галоген (например, фтор), -C(=Y)-OR, -N(R)R или -C(=Y)N(R)R);
1
каждый Y независимо обозначает =S или, предпочтительно, =O;
20
21
22
20
21
1-4
R, R и R (например, R и R) независимо обозначают водород или, предпочтительно, C алкил; или
20
21
R и R, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, образуют 5- или 6-членное кольцо, в случае необходимости содержащее дополнительный гетероатом (например, азот или, предпочтительно, кислород), образуя, например, морфолинильную группу;
22
R обозначает водород.
Более предпочтительные соединения по изобретению включают такие, в которых:
1
2a
2b
2c
3
4a
5a
6a
4b
6b
5c
6c
5d
каждый R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из:
(i) водорода;
f7
f4
f5
(ii) галогена, -CN, -OR и/или -N(R)R; и/или
1-6
1
(iii) C алкила, в случае необходимости замещенного одним или более заместителями, выбранными из =O и E;
c
X обозначает прямую связь, -O-, -S- или -N(R)-;
a
b
c
d
e
f
g
1-4
каждый R, R, R, R, R, R и R независимо обозначают водород или C алкил, в случае необходимости замещенный одним или более атомами галогена.
Наиболее предпочтительные соединения по изобретению, которые могут быть названы, включает такие, в которых:
кольцо A/B обозначает формулу IA, Формулу IB или Формулу ID, в случае необходимости замещенные как указано выше, особенно одну из следующих формул (в случае необходимости замещенную как указано выше):
1
f7
f7
f7
1-4
1-3
1-2
R обозначает заместитель, выбранный из -OR (в котором R предпочтительно обозначает водород или, особенно, C алкил, который является предпочтительно незамещенным, например, R обозначает наиболее предпочтительно незамещенный C алкил (особенно незамещенный C алкил (например, метил));
2a
2c
1-3
R и R независимо обозначают водород, C алкил, в случае необходимости замещенный галогеном (например, фтором) или заместитель, выбранный из галогена (например, фтора);
2b
3
R и R независимо обозначают водород;
c
X обозначает прямую связь или -N(R)-;
c
R обозначает водород;
1-4
Y предпочтительно обозначает пиразолил (например, 1,4-связанный; то есть связанный в положении 4 с требуемым бициклом формулы I), 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил (например, 2,7-связанный; то есть связанный в положении 7 с требуемым бициклом формулы I), тиофенил (например, 2,5-связанный), фуранил (например, 2,5-связанный), дигидропиперидинил (например, 1,4-связанный; то есть связанный в положении 4 с требуемым бициклом формулы I), морфолинил (например, 2,4-связанный; то есть связанный в положении 4 с требуемым бициклом формулы I) или, особенно, пиридил (например, 3,5-связанный или 2,4-связанный; в последнем случае, связанный с требуемым бициклом формулы I в положении 4 пиридила), (1,3-связанный) фенил, пиперидинил (1,4-связанный; то есть связанный в положении 1 с требуемым бициклом формулы I) или незамещенный ациклический C алкилен;
3
3
когда Y обозначает арилен или гетероарилен, такие группы могут быть замещены одним или более (например, двумя или предпочтительно одним) заместителем, выбранным из E (причем заместитель E может быть расположен в любом из положений орто по отношению к месту присоединения к требуемому бициклу формулы I);
когда Y обозначает пиридил (или пиридилен), тогда эта группа связана с Z и X через несмежные атомы, которые находятся в 1,3-положениях;
когда Y обозначает гетероциклоалкилен или алкилен, такие группы предпочтительно являются незамещенными;
c
c
1-4
когда Y обозначает алкилен, тогда X может обозначать -N(R)- (например, -Y-X- может обозначать -Cалкилен-N(R)-);
когда Y обозначает -арилен-, -гетероарилен- или -гетероциклоалкилен-, тогда X предпочтительно обозначает прямую связь;
3
4
E обозначает Q;
4
Q обозначает галоген (например, фтор);
1
x3
1
1
2
2
2
2
2
1
1
2
2
2
2
2
0-4
2
4
2
2
2
1-4
2
4
2
2
Z обозначает -C(O)-[T]- или -C(O)N(R)-[T]-, где T обозначает -(CH)-T- (например, -(CH)-T- , -CH-T- или, особенно, -T-), и T обозначает прямую связь или -C(O)-N(H)-CH-; или, особенно, Z обозначает -C(O)N(H)-[T], где T обозначает -(CH)-T- (например, -(CH)-T- или, предпочтительно, -CH-T-), и T обозначает прямую связь или -C(O)-N(H)-CH-.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, кольцо A и кольцо B обозначают конденсированную бициклическую группу любой из следующих формул:
в которых
1a
4a
5a
в формуле IA: W обозначает CH, CF или N; W обозначает CR или N;
1b
3b
4b
4b
6b
3b
4b
6b
в Формуле IB: W обозначает CH, CF или N; W обозначает CR или N; W обозначает C или N; W обозначает C или N; и причем, когда W обозначает N и W, и W обозначает C, тогда R* обозначает водород (во всех других случаях, R* отсутствует);
1c
t1
q1
2c
t2
q2
4c
5c
5c
6c
в Формуле IC: W обозначает CH, CR, N, NR, O или S; W обозначает CH, CR, N, NR, O или S; W обозначает CR или N; W обозначает CR или N;
1d
t3
q3
2d
t4
q4
3d
6d
в Формуле ID: W обозначает CH, CR, N, NR, O или S; W обозначает CH, CR, N, NR, O или S; W обозначает C или N; W обозначает C или N;
t1
t2
t3
t4
s1
1-3
1-3
каждый R, R, R и R независимо выбраны из галогена,C алкила (например, ациклического C алкила или циклопропила), -OR или -CN;
s1
1-2
R обозначает водород или C алкил;
q1
q2
q3
q4
1-3
1-3
3
каждый R, R, R и R независимо выбраны изC алкила (например, ациклического C алкила или циклопропила) или -C(O)CH;
1
2a
2b
2c
3
5a
6a
4b
5a
5c
6c
f3
f4
f5
f7
1
1-8
1-6
3-7
каждый R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из водорода или заместителя, выбранного из галогена, -C(O)R, -N(R)R, -OR или C алкила (например, ациклического C алкила или C циклоалкила), причем алкильная группа может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из =O и E;
f4
f5
f7
2
1-6
R, R и R независимо обозначают водород илиC алкил, в случае необходимости замещенный одним или более заместителями, выбранными из =O и E;
f3
2
1-6
R обозначает C алкил, в случае необходимости замещенный одним или более заместителями, выбранными из =O и E;
a
b
c
X обозначает прямую связь, -C(R)(R)-, -O-, -S-, -N(R)-;
3
4
1-6
Y обозначает -арилен-, -гетероарилен- (причем последние две группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из E), -гетероциклоалкилен- или -Cалкилен-(причем последние две группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из =O и E);
N
5
1-3
R обозначает водород илиC алкил, в случае необходимости замещенный одним или более заместителями, выбранными из =O и E;
х
х
x1
x2
x3
1-6
Z обозначает -(А)-, где каждый А независимо обозначает -C(R)(R)-, -N(R)-, -C(O)-, -O-;
x1
x2
x3
y1
1-6
R, R и R, каждый независимо, обозначает водород, галоген, -C(O)R или C алкил (причем последняя группа может быть замещена одним или более атомами галогена);
y1
1-3
R обозначает водород илиC алкил;
a
b
c
1-3
каждый R, R и R независимо обозначает водород или C алкил, в случае необходимости замещенный одним или более атомами галогена; и/или
1
2
3
4
5
1-4
каждый E, E, E, E и E независимо обозначают, в каждом случае, галоген илиC алкил или гетероциклоалкил, которые оба могут быть замещены одним или более атомами галогена.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, кольцо A и кольцо B обозначают конденсированную бициклическую группу любой из следующих формул:
в которых
1a
4a
5a
в формуле IA: W обозначает CH, CF или N; W обозначает CR или N;
1b
3b
4b
4b
6b
3b
4b
6b
в Формуле IB: W обозначает CH, CF или N; W обозначает CR или N; W обозначает C или N; W обозначает C или N; и причем, когда W обозначает N и W, и W обозначает C, тогда R* обозначает водород (во всех других случаях R* отсутствует);
1c
t1
q1
2c
t2
q2
4c
5c
5c
6c
в Формуле IC: W обозначает CH, CR, N, NR, O или S; W обозначает CH, CR, N, NR, O или S; W обозначает CR или N; W обозначает CR или N;
1d
t3
q3
2d
t4
q4
3d
6d
в Формуле ID: W обозначает CH, CR, N, NR, O или S; W обозначает CH, CR, N, NR, O или S; W обозначает C или N; W обозначает C или N;
t1
t2
t3
t4
s1
1-3
1-3
каждый R, R, R и R независимо выбраны из галогена, C алкила (например, ациклическогоC алкила или циклопропила), -OR или -CN;
s1
1-2
R обозначает водород или C алкил;
q1
q2
q3
q4
1-3
1-3
3
каждый R, R, R и R независимо выбраны изC алкила (например, ациклическогоC алкила или циклопропила) или -C(O)CH;
1
2a
2b
2c
3
5a
6a
4b
5a
5c
6c
f3
f4
f5
f7
1
1-8
1-6
3-7
каждый R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из водорода или заместителя, выбранного из галогена, -C(O)R, -N(R)R, -OR илиC алкила (например, ациклического C алкила или C циклоалкила), причем алкильная группа может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из =O и E;
f4
f5
f7
2
1-6
R, R и R независимо обозначают водород или C алкил, в случае необходимости замещенный одним или более заместителями, выбранными из =O и E;
f3
2
1-6
R обозначает C алкил, в случае необходимости замещенный одним или более заместителями, выбранными из =O и E;
a
b
c
X обозначает прямую связь, -C(R)(R)-, -O-, -S-, -N(R)-;
3
4
1-6
Y обозначает -арилен-, -гетероарилен- (причем последние две группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из E), -гетероциклоалкилен- или -Cалкилен-(причем последние две группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из =O и E);
N
5
1-3
R обозначает водород или C алкил, в случае необходимости замещенный одним или более заместителями, выбранными из =O и E;
х
х
x1
x2
x3
1-6
Z обозначает -(А)-,причем каждый А независимо обозначает -C(R)(R)-, -N(R)-, -C(O)-, -O-;
x1
x2
x3
y1
1-6
R, R и R, каждый независимо, обозначают водород, галоген, -C(O)R илиC алкил (причем последняя группа может быть замещена одним или более атомами галогена);
y1
1-3
R обозначает водород или C алкил;
a
b
c
1-3
каждый R, R и R независимо обозначает водород илиC алкил, в случае необходимости замещенный одним или более атомами галогена; и/или
1
2
3
4
5
1-4
1-4
каждый E, E, E, E и E независимо обозначает, в каждом случае, галоген, C алкил, -O-C алкил или гетероциклоалкил, причем последние три группы могут быть замещены одним или более атомами галогена.
В другом варианте осуществления изобретения, кольцо A и кольцо B обозначают конденсированную бициклическую группу любой из следующих формул:
в которых
1a
4a
в формуле IA: W обозначает CH или N; W обозначает CH или N;
1b
3b
4b
6b
3b
4b
6b
в Формуле IB: W обозначает CH или N; W обозначает CH или N; W обозначает C или N; W обозначает C или N; и причем, когда W обозначает N и W, и W обозначает C, тогда R* обозначает водород (во всех других случаях R* отсутствует);
1c
2c
4c
5c
3
3
3
2
в Формуле IC: W обозначает CH или S; W обозначает CH, C(CH) или S; W обозначает CH, C(CN) или N; W обозначает CH, C(CH) или C-CH(CH);
1d
2d
3d
6d
в Формуле ID: W обозначает N; W обозначает S; W обозначает N; W обозначает C;
1
2a
2b
2c
3
f7
1-4
каждый R, R, R, R, R независимо выбран из водорода или заместителя, выбранного из галогена, -OR или C алкила;
f7
2
1-4
R независимо обозначают водород или C алкил, в случае необходимости замещенный одним или более заместителями, выбранными из E;
X обозначает прямую связь;
3
4
1-6
Y обозначает -арилен-, -гетероарилен- (причем последние две группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из E), -гетероциклоалкилен- или -Cалкилен- (причем последние две группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из E);
N
R обозначает водород;
х
х
x1
x2
x3
1-4
Z обозначает -(А)-,причем каждый А независимо обозначает -C(R)(R)-, -N(R)-, -C(O)-;
x1
x2
x3
1-6
R, R и R, каждый независимо, обозначают водород, галоген, C алкил (причем последняя группа может быть замещена одним или более атомами галогена);
2
3
4
1-4
1-4
каждый E, E и E независимо обозначают, в каждом случае, галоген, C алкил, -O-C алкил или гетероциклоалкил, причем последние три группы могут быть замещены одним или более атомами галогена.
В другом варианте осуществления изобретения, кольцо A и кольцо B обозначают конденсированную бициклическую группу любой из следующих формул:
в которых
1a
4a
в формуле IA: W обозначает CH или N; W обозначает CH или N;
1b
3b
4b
6b
в Формуле IB: W обозначает CH или N; W обозначает CH; W обозначает C или N; W обозначает C или N; и причем R* отсутствует;
1c
2c
4c
5c
3
3
в Формуле IC: W обозначает S; W обозначает CH или C(CH); W обозначает N; W обозначает CH или C(CH);
1
2a
2b
2c
3
f7
1-4
каждый R, R, R, R, R независимо выбран из водорода или заместителя, выбранного из галогена, -OR или C алкила;
f7
2
1-4
R независимо обозначает водород или C алкил, в случае необходимости замещенный одним или более заместителями, выбранными из E;
X обозначает прямую связь;
3
4
Y обозначает -фенил-, -пиридинил-, -пиперидинил-, -пиразолил-, тетрагидроизохинолинил- или -тиофенил- (причем эти группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из E), -тетрагидропиридинил-, - морфолинил- или -пирролидинил- (причем последние три группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из E);
N
R обозначает водород;
х
х
x1
x2
x3
1-4
Z обозначает -(А)-, причем каждый А независимо обозначает -C(R)(R)-, -N(R)-, -C(O)-;
x1
x2
x3
1-6
R, R и R, каждый независимо, обозначают водород, галоген, C алкил (причем последняя группа может быть замещена одним или более атомами галогена);
2
3
4
1-4
1-4
каждый E, E и E независимо обозначает, в каждом случае, галоген, C алкил, -O-C алкил или гетероциклоалкил, причем последние три группы могут быть замещены одним или более атомами галогена.
В другом варианте осуществления изобретения, кольцо A и кольцо B обозначают конденсированную бициклическую группу любой из следующих формул:
в которой
1c
2c
4c
5c
3
в Формуле IC: W обозначает S; W обозначает CH или C(CH); W обозначает CH, C(CN) или N; W обозначает CH;
1
2a
2b
2c
3
f7
каждый R, R, R, R, R независимо выбран из водорода или заместителя, выбранного из галогена, или -OR;
f7
2
1-3
R независимо обозначает водород или C алкил, в случае необходимости замещенный одним или более заместителями, выбранными из E;
X обозначает прямую связь;
3
4
Y обозначает -пиридил-, -тиофенил- (причем эти две группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из E), -морфолинил- или -пирролидинил- (причем последние две группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из E);
N
R обозначает водород;
х
х
x1
x2
x3
1-3-
Z обозначает -(А), причем каждый А независимо обозначает -C(R)(R)-, -N(R)-, -C(O)-;
x1
x2
x3
1-3
R, R и R, каждый независимо, обозначают водород или C алкил;
2
3
4
1-4
каждый E, E и E независимо обозначают, в каждом случае, галоген, C алкил или гетероциклоалкил, причем последние три группы могут быть замещены одним или более атомами галогена.
В частных вариантах осуществления, соединения по изобретению могут находиться в выделенной форме и/или ex vivo.
Особенно предпочтительные соединения по изобретению включают таковые из примеров, описанных далее.
Соединения по изобретению могут быть получены в соответствии с методиками, которые являются известными специалисту, например, как описано далее.
Согласно следующему аспекту изобретение относится к способу получения соединения формулы I, который включает:
x3
x3
(i) соединения формулы I, в которой Z содержит группу -C(O)N(R)- или -N(R)C(O)-, могут быть получены внутримолекулярной реакцией соединения формулы II,
1
2
x3
x3
1
2
x3
1
2a
2b
2c
3
3
2
3
в которой Z и Z независимо обозначают -C(O)OH, -N(R)H или частичную группу Z с концевой группой -C(O)OH или концевой группой -N(R)H (или их производные, такие как производные эфира карбоновой кислоты), и в которой один из Z и Z содержит группу -C(O)OH (или производное), и другой содержит группу -N(R)H (или производное), и кольцо A/кольцо B, R, R, R, R, R, X и Y имеют значения, определенные выше, причем реакция представляет собой амидное сочетание, которое может быть осуществлено в стандартных условиях реакции, например, реакция может быть осуществлена в присутствии подходящего реагента сочетания (например, 1,1'-карбонилдиимидазол, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (или его гидрохлорид), N,N'-дисукцинимидил карбонат, бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат, 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гекса-фторфосфат, бензотриазол-1-илокситрис-пирролидинофосфоний гексафтор-фосфат, бром-трис-пирролидинофосфоний гексафторфосфат, 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний тетра-фторкарбонат, 1-циклогексил-карбодиимид-3-пропилоксиметил полистирол, O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N´,N´-тетраметилуроний гексафторфосфат, O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилуроний тетрафторборат и/или 1-гидрокси-7-азабензотриазол), в случае необходимости в присутствии подходящего основания (например, гидрида натрия, бикарбоната натрия, карбонат калия, пиридин, триэтиламин, диметиламинопиридин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин, гидроксид натрия, трет-бутоксид калия, диметиламинопиридин и/или диизопропиламид лития (или их варианты), подходящего растворителя (например, тетрагидрофурана, пиридина, толуола, дихлорметана, хлороформа, ацетонитрила, диметилформамида, трифторметилбензола, диоксана или триэтиламина) и дополнительной добавки (например, 1-гидроксибензотриазол гидрата). Предпочтительные условия реакции амидного сочетания включают реакцию в присутствии реагента сочетания HATU, PyBOP и/или HOAt, в присутствии основания (предпочтительно DIPEA и, в случае необходимости, DMAP) и растворителя (предпочтительно DMF). В случае, когда реакцию осуществляют на эфирной функциональной группе (например -C(O)OCH или -C(O)OCHCH), в присутствии, например, триметилалюминия, или, альтернативно, группа -C(O)OH может сначала быть активирована до соответствующего ацилгалогенида (например, -C(O)Cl путем обработки оксалил хлоридом, тионил хлоридом, пентахлоридом фосфора, оксихлоридом фосфора или подобным), в нормальных условиях, известных специалисту (например, в случае необходимости, в присутствии подходящего растворителя, подходящего основания и/или в инертной атмосфере);
x3
(ii) соединения формулы I, в которой Z содержит -O-, -S- или -N(R)-, могут быть получены реакцией соединения формулы III,
x3
x
x
3
x3
x
4
y
x3
y
x3
y
x
1
2a
2b
2c
3
3
4
x3
x
y
x
y
x3
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
3
3
2
3
2
3
3
4
2
3
в которой Z3 обозначает -OH, -SH, -N(R)H или -L (в котором L является подходящей уходящей группой, такой как хлор, бром, йод или сульфонатной группой, такой как -OS(O)CF, -OS(O)CH или -OS(O)PhMe), или Z содержит частичную группу Z с концевой группой -OH, -N(R)H или -L, и Z обозначает L-, HO-, HS- или H(R)N- (в зависимости от случая) или частичную группу Z с концевой группой L-, HO- или H(R)N-, L обозначает подходящую уходящую группу (такую как определена для L), и кольцо A/кольцо B, R, R, R, R, R, X и Y имеют значения, определенные выше (причем один из Z и Z содержит группу -OH, -SH или -N(R)H, и другой содержит группу L или L), причем реакция может быть осуществлена в стандартных условиях реакции нуклеофильного замещения, например, в присутствии подходящего основания (например, гидрида натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия, пирролидинопиридина, пиридина, триэтиламина, трибутиламина, триметиламина, диметиламинопиридина, диизопропиламина, диизопропилэтиламина, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, гидроксида натрия, N-этилдиизопропиламина, N-(метилполистирол)-4-(метиламино)пиридина, бис(триметилсилил)-амида калия, бис(триметилсилил)амида натрия, трет-бутоксида калия, диизопропиламида лития, 2,2,6,6-тетраметилпиперидина лития или их смесей) и подходящего растворителя (например, тетрагидрофурана, пиридина, толуола, дихлорметана, хлороформа, ацетонитрила, диметилформамида, трифторметилбензола, диоксана или триэтиламина). Однако, если имеется группа L или L, непосредственно присоединенная к ароматическому кольцу, и реакцию осуществляют с нуклеофильной группой -OH или -N(R)H (или подобной), реакция может быть осуществлена в присутствии подходящого металлического катализатора (или его соли или комплекса), такого как Cu, Cu(OAc), CuI (или комплекс CuI/диамин), трис(трифенил-фосфин)бромид меди, Pd(OAc), трис(дибензилиденацетон)-дипалладий (0) (Pd(dba)) илиNiCl, и дополнительной добавки, такой какPhP, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, xantphos, NaI или подходящий краун-эфир, такой как 18-краун-6-бензол, в присутствии подходящего основания, такого как NaH, EtN, пиридин, N,N'-диметилэтилендиамин, NaCO, KCO, KPO, CsCO, t-BuONa или t-BuOK (или их смесь, в случае необходимости в присутствии 4Å молекулярных сит), в подходящем растворителе (например, дихлорметане, диоксане, толуоле, этаноле, изопропаноле, диметилформамиде, этиленгликоле, диметиловом эфире этиленгликоля, воде, диметилсульфоксиде, ацетонитриле, диметилацетамиде, N-метилпирролидиноне, тетрагидрофуране или их смеси). Эта реакция может быть осуществлена в условиях реакции с микроволновым облучением или, альтернативно, реакция может быть осуществлена в отсутствие других реагентов, таких как катализатор, основание и даже растворитель;
x3
y2
y3
y4
x3
y2
y3
y4
1-6
1-3
(iii) соединения формулы I, в которой R, R, R и/или R обозначают в случае необходимости замещенный C или C алкил, могут быть получены реакцией соответствующего соединения формулы I, в которой R, R, R и/или R обозначают водород, с соединением формулы IV,
1
12-14
<mrow><mtable><mtr><mtd><mrow /></mtd><mtd><mrow /></mtd><mtd><mrow /></mtd></mtr></mtable></mrow>
L-R
IV
12-14
x3
y2
y3
y4
1
x
в которой R обозначает R, R, R или R (подходящие/необходимые), и L обозначает подходящие уходящие группы, определенные для L (например, в стандартных условиях реакции алкилирования, таких как реакция в присутствии основания и растворителя, например, в таких условиях, как упомянутые выше на стадии (ii)), или с соединением формулы V,
12a-14a
<mrow><mtable><mtr><mtd><mrow /></mtd><mtd><mrow /></mtd><mtd><mrow /></mtd></mtr></mtable></mrow>
Н(O)C-R
V
12a-14a
1-5
1-2
4
в которой R обозначает C или C алкил, в случае необходимости замещенный одним или более атомами галогена, в условиях реакции восстановительного аминирования (например, в присутствии хемоселективного восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия или цианоборгидрид натрия, или альтернативно, как двухступенчатый процесс, включающий конденсацию и затем восстановление, причем стадия восстановления в этом случае может быть осуществлена в присутствии более сильного восстановителя, такого как боргидрид натрия или LiAlH);
2
2
4
x3
x3
(iv) соединения формулы I, содержащие группу -N(R)-CH- (например, когда Z содержит группу -N(R)-CH-), могут быть получены восстановлением соответствующего соединения формулы I, содержащего группу -N(R)C(O)- (например, когда Z содержит группу -N(R)-C(O)-), например, в присутствии подходящих условий реакции восстановления, например, в присутствии хемоселективного восстановителя, такого какLiAlH.
Соединения формулы II и III могут быть получены реакцией соединения формулы VI,
2
1-3
1
3
1
2a
2b
2c
3
2
3
2
3
2
1-6
3
в которой L обозначает подходящую уходящую группу, такую как йод, бром, хлор, сульфонатную группу (например, -OS(O)CF, -OS(O)CH или -OS(O)PhMe) или сульфидную группу (например, -S-C алкил, такой как -SCH), Z обозначает Z или Z (в зависимости от того, получают соединение формулы II или III), и R, R, R, R, R и кольцо A/B имеют значения, определенные выше, с соединением формулы VII,
3
2-4
<mrow><mtable><mtr><mtd><mrow /></mtd><mtd><mrow /></mtd><mtd><mrow /></mtd></mtr></mtable></mrow>
L-X-Y-Z
VII
2-4
2
4
3
в которой Z обозначает Z или Z, L обозначает подходящую группу, такую как:
2
2
3
1-6
2
wx
wx
wx
wx
wx
3
2
3
a
b
(a) -B(OH), -B(OR) или -Sn(R), в которых каждый R независимо обозначает C алкильную группу или, в случае -B(OR), соответствующие группы R могут вместе образовывать 4-6-членную циклическую группу (такую как 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ильная группа), таким образом образуя, например, пинаколято боронатную сложноэфирную группу (или L может обозначать йод, бром или хлор, при условии, что L и L взаимно совместимы), например, когда X обозначает прямую связь или -C(R)(R)-; или
c
(b) водород, например, когда X обозначает -O-, -S- или -N(R)-,
2
2
3
2
2
3
4
2
3
2
2
3
6
11
3
3
3
3
2
2
3
3
4
2
3
2
3
3
2
2
3
2
3
3
3
и X и Y имеют значения, определенные выше, в стандартных условиях реакции, например, для (b), описанного выше, в условиях реакции, таких как описанные выше в отношении процесса (ii), описанного выше (например, условия каталитической реакции) или для (a), описанного выше, может быть осуществлен, например, в присутствии подходящей системы катализатора, например, металла (или его соли или комплекса) такого как Pd, CuI, Pd/C,PdCl, Pd(OAc), Pd(PhP)Cl, Pd(PhP) (то есть палладий тетракистрифенилфосфин),Pd(dba) и/илиNiCl (предпочтительные катализаторы включают палладий) и лиганда, такого какPdCl(dppf).DCM, t-BuP, (CH)P, PhP, AsPh, P(o-Tol), 1,2-бис(дифенилфосфино)этан, 2,2'-бис(ди-трет-бутилфосфино)-1,1'-дифенил, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-би-нафтил, 1,1'-бис(дифенил-фосфино-ферроцен), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан, xantphos или их смесь (предпочтительные лиганды включаютPdCl(dppf).DCM), вместе с подходящим основанием, таким как NaCO, KPO, CsCO, NaOH, KOH, KCO, CsF, EtN, (i-Pr)NEt, t-BuONa или t-BuOK (или их смеси; предпочтительные основания включаютNaCO иKCO) в подходящем растворителе, таком как диоксан, толуол, этанол, диметилформамид, диметоксиэтан, диметиловый эфир этиленгликоля, вода, диметилсульфоксид, ацетонитрил, диметилацетамид, N-метилпирролидинон, тетрагидрофуран или их смеси. Когда L обозначает сульфид (например, -SCH), тогда может также использоваться добавка, такая как CuMeSal (3-метилсалицилат меди (I)) или CuTC (тиофен-2-карбоксилат меди (I)). Реакция может быть осуществлена, например, при комнатной температуре или при более высокой (например, при высокой температуре, такой как приблизительно температура кипения системы растворителя). Альтернативные условия реакции включают условия микроволнового облучения, например, при повышенной температуре, например, приблизительно 130°C.
Альтернативно, соединения формулы II или III могут быть получены реакцией соединения формулы VIII,
1
2-4
в которой R, X, Y, Z и кольцо A/B имеют значения, определенные выше, с соединением формулы IX,
4
1-3
2a
2b
2c
3
в которой L обозначает -ОН или хлор, бром или йод (предпочтительно, хлор), и Z, R, R, R и R имеют значения, определенные выше, например, в условиях реакции, таких как описанные выше в отношении стадии способа (i), описанной выше (условия реакции сульфонамидного сочетания).
e
f
g
Соединения формулы II или III, в которых X обозначает -C(O)N(R)- или -N(R)-C(O)-N(R)-, могут быть получены реакцией соответствующего соединения формулы X,
1-3
1
2a
2b
2c
3
в которой Z, R, R, R, R, R и кольцо A/B имеют значения, определенные выше, с соединением формулы XI,
4
a
2-4
<mrow><mtable><mtr><mtd><mrow /></mtd><mtd><mrow /></mtd><mtd><mrow /></mtd></mtr></mtable></mrow>
L-X-Y-Z
XI
a
f
4
x
2-4
в которой X обозначает -C(O)- или -C(O)-N(R)-, и L обозначает подходящую уходящую группу (такую как определенная выше в отношении L), и Y и Z имеют значения, определенные выше, в стандартных условиях реакции, таких как описанные выше в отношении стадии способа (i).
d
Соединения формулы II или III, в которых X обозначает -N(R)C(O)-, могут быть получены реакцией соответствующего соединения формулы XII,
5
x
1-3
1
2a
2b
2c
3
в которой L обозначает -OH или подходящие уходящие группы (такие как определенные выше для L, например, хлор) и Z, R, R, R, R, R и кольцо A/B имеют значения, определенные выше, с соединением формулы XIII,
d
2-4
<mrow><mtable><mtr><mtd><mrow /></mtd><mtd><mrow /></mtd><mtd><mrow /></mtd></mtr></mtable></mrow>
HN(R)-Y-Z
XIII
d
2-4
в которой R, Y и Z имеют значения, определенные выше, в стандартных условиях реакции, таких как описанные выше в отношении стадии способа (i).
Соединения формулы VI могут быть получены реакцией соединения формулы XIV,
2
1
в которой L, R и кольцо A/B имеют значения, определенные выше, с соединением формулы IX, как определено выше, в условиях реакции, таких как описанные выше в отношении стадии способа (i), описанной выше (условия реакции сульфонамидного сочетания).
2
2
3
Соединения формулы VI и XIV, в которых L обозначает галоген, могут быть получены реакцией соединения, соответствующего соединению формулы VI и XIV, но в котором L обозначает водород, с источником ионов галогена, например, электрофилом, который является источником ионов йода, включая йод, дийодэтан, дийодтетрахлорэтан или, предпочтительно, N-йодсукцинимид, источником ионов брома, включая N-бромсукцинимид и бром, и источник ионов хлора, включая оксихлорид фосфора(POCl), N-хлорсукцинимид, хлор и монохлорид йода.
2
2
Другие соединения формулы VI и XIV также могут быть получены в нормальных условиях, например, таких как описанные здесь, например, для синтеза соединений, в которых L обозначает сульфонатную группу, реакцией соответствующего соединения, но в котором L обозначает -OH, с подходящим сульфонил галогенидом, в стандартных условиях реакции, таких как в присутствии основания (например, как описано выше в отношении получения соединений формулы I (стадия способа (ii)).
2
2
Соединения формулы XII могут быть получены реакцией соединения формулы VI, как определено выше, с подходящим реагентом для введения группы -C(O)OH (или -C(O)Cl), например, замещением металлом водорода, соединенного с атомом углерода группы L (например, превращением в соответствующее литий-замещенное производное) и затем гашением, например,CO или фосгеном, трифосгеном или подобным, в условиях, известными специалисту.
Соединения формулы XIV могут быть получены реакцией соединения формулы XV,
6
2
2
в которой L обозначает подходящую уходящую группу, такую как определена выше в L, и L, кольцо A/B имеют значения, определенные выше, с соединением формулы XVI,
7
3
1
в которой L обозначает подходящую группу, такую как определенная выше в L, и R имеет значения, определенные выше, в стандартных условиях реакции, известных специалисту, например, описанные в отношении получения соединений формулы II или III (реакция соединения формулы VI и VII; см. стадию (a)).
Основные бициклические кольцевые структуры A/B (например, формул VI, X и XIV) могут быть коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с известными стандартными процедурами (например, исходя из известных коммерчески доступных исходных материалов), например, они могут быть получены в соответствии с процедурами, описанными, например, в WO2009/040552, WO2008/150827 и WO2010/112874.
Некоторые другие промежуточные соединения могут также быть коммерчески доступными, известными в литературе или могут быть получены либо по аналогии с процессами, описанными здесь, либо в соответствии с обычными процедурами синтеза, в соответствии со стандартными методиками, из доступных исходных материалов, с использованием подходящих реагентов и условий реакции. Далее, специалисту будет понятно, что, если описаны реакции введения 3-пиридильной группы соединений формулы I, подобные реакции могут быть осуществлены для введения группы ″-x-y-z″ в соединения формулы I и наоборот. Другие способы получения соединений формулы I описаны в литературе, например, в:
Werber,G. et al.; J. Heterocycl. Chem.; EN; 14; 1977; 823-827;
Andanappa K. Gadad et al. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 5651-5659;
Paul Heinz et al. Monatshefte für Chemie, 1977, 108, 665-680;
M.A. El-Sherbeny et al. Boll. Chim. Farm. 1997, 136, 253-256;
Nicolaou, K. C.; Bulger, P. G.; Sarlah, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2-49;
Bretonnet et al. J. Med. Chem. 2007, 50, 1872 ;
Asunción Marín et al. Farmaco 1992, 47 (1), 63-75;
Severinsen, R. et al. Tetrahedron 2005, 61, 5565-5575;
Nicolaou, K. C.; Bulger, P. G.; Sarlah, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2-49;
M. Kuwahara et al., Chem. Pharm Bull., 1996, 44, 122;
Wipf, P.; Jung, J.-K. J. Org. Chem. 2000, 65(20), 6319-6337;
Shintani, R.; Okamoto, K. Org. Lett. 2005, 7 (21), 4757-4759;
Nicolaou, K. C.; Bulger, P. G.; Sarlah, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2-49;
J. Kobe et al., Tetrahedron, 1968, 24, 239;
P.F. Fabio, A.F. Lanzilotti and S.A. Lang, Journal of Labelled Compounds and Pharmaceuticals, 1978, 15, 407;
F.D. Bellamy and K. Ou, Tetrahedron Lett., 1985, 25, 839;
M. Kuwahara et al., Chem. Pharm Bull., 1996, 44, 122;
A.F. Abdel-Magid and C.A Maryanoff. Synthesis, 1990, 537;
M. Schlosser et al. Organometallics in Synthesis. A Manual, (M. Schlosser, Ed.), Wiley &Sons Ltd: Chichester, UK, 2002, and references cited therein;
L. Wengwei et al., Tetrahedron Lett., 2006, 47, 1941;
M. Plotkin et al. Tetrahedron Lett., 2000, 41, 2269;
Seyden-Penne, J. Reductions by the Alumino and Borohydrides, VCH, NY, 1991;
O. C. Dermer, Chem. Rev., 1934, 14, 385;
N. Defacqz, et al., Tetrahedron Lett., 2003, 44, 9111;
S.J. Gregson et al., J. Med. Chem., 2004, 47, 1161;
A. M. Abdel Magib, et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 3849;
A.F. Abdel-Magid and C.A Maryanoff. Synthesis, 1990, 537;
T. Ikemoto and M. Wakimasu, Heterocycles, 2001, 55, 99;
E. Abignente et al., Il Farmaco, 1990, 45, 1075;
T. Ikemoto et al., Tetrahedron, 2000, 56, 7915;
T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY, 1999;
S. Y. Han and Y.-A. Kim. Tetrahedron, 2004, 60, 2447;
J. A. H. Lainton et al., J. Comb. Chem., 2003, 5, 400; or
Wiggins, J. M. Synth. Commun., 1988, 18, 741.
Другие специфические стадии превращения (включая те, которые могут использоваться для получения соединений формулы I), которые могут быть упомянуты, включают:
2
4
(i) восстановления, например, карбоновой кислоты (или сложного эфира) либо до альдегида, либо до спирта, с использованием подходящих восстанавливающих условий (например, -C(O)OH (или его сложный эфир) может быть превращен в группу -C(O)H или -CH-OH с использованием DIBAL иLiAlH, соответственно (или подобных хемоселективных восстановителей));
2
(ii) восстановления альдегидной (-C(O)H) группы до спиртовой группы (-CHOH) с использованием подходящих восстанавливающих условий, таких как упомянутые выше в пункте (i);
2
2
2
(iii) окисления, например, группы, содержащей спиртовую группу (например, -CHOH), до альдегида (например, -C(O)H) или группы -S- до групп -S(O)- или -S(O)- (или обратная реакция восстановления), например, в присутствии подходящего окисляющего агента, например, MnO или mcpba, или подобное;
4
4
4
2
3
3
(iv) восстановительное аминирование альдегида и амина в подходящих условиях реакции, например, в процедуре ″с одним резервуаром″ в присутствии подходящого восстановителя, такого как хемоселективный восстановитель, такой как цианоборгидрид натрия или, предпочтительно, триацетоксиборгидрид натрия, или подобное. Альтернативно, такие реакции могут быть осуществлены в две стадии, например, стадия конденсации (в присутствии, например, осушителя, такого как триметил ортоформиат илиMgSO, или молекулярные сита и т.д.) с последующей стадией восстановления (например, реакцией в присутствии восстановителя, такого как хемоселективный восстановитель, упомянутый выше, или NaBH, AlH или подобное), например, превращение -NH в -N(H)-изопропил конденсацией в присутствии ацетона (HC-C(O)-CH) с последующим восстановлением в присутствии восстановителя, такого как цианоборгидрид натрия (то есть, в целом восстановительное аминирование);
20
21
20
21
20
21
20
21
3
2
3
(v) формирование амида или сульфонамида, например, реакцией сульфонил хлорида с амином или реакцией амидного сочетания, то есть, формирование амида из карбоновой кислоты (или ее эфира), например, -C(O)OH (или его сложный эфир) может быть превращен в группу -C(O)N(R)R (в которой R и R имеют значения, определенные выше, и могут быть соединены, например, как определено выше), и эта реакция может (например, для -COOH) быть осуществлена в присутствии подходящего реагента сочетания (например, 1,1'-карбонилдиимидазола, N,N'-дициклогексилкарбодиимида или подобного) или, в случае сложного эфира (например, -C(O)OCH или -C(O)OCHCH), быть осуществлена в присутствии, например, триметилалюминия или, альтернативно, группа -C(O)OH может сначала быть активирована до соответствующего ацилгалогенида (например, -C(O)Cl, обработкой оксалил хлоридом, тионил хлоридом, пентахлоридом фосфора, хлороксидом фосфора или подобным) и, во всех случаях, релевантное соединение вводят в реакцию с соединением формулы HN(R)R (в котором R и R имеют значения, определенные выше), в нормальных условиях, известных специалисту (например, в случае необходимости в присутствии подходящего растворителя, подходящего основания и/или в инертной атмосфере);
3
(vi) превращение первичного амида в функциональную нитрильную группу, например, в условиях реакции дегидратации, например, в присутствии POCl или подобного;
3
(vii) реакции нуклеофильного замещения (например, ароматического нуклеофильного замещения), где любой нуклеофил заменяет уходящую группу, например, амин, может заменить уходящую группу -S(O)CH;
3
(viii) превращение метоксильной группы в гидроксильную группу, реакцией в присутствии подходящого реагента, такого как комплекс фторид бора-диметилсульфид или BBr (например, в присутствии подходящего растворителя, такого как дихлорметан);
(ix) реакции галогенирования, алкилирования, ацилирования или сульфонилирования, которые могут быть осуществлены в присутствии основания и растворителя (таких как описанные выше);
(x) особые стадии удаления защитных групп, такие как удаление защитной группы N-Вос реакцией в присутствии кислоты, или гидроксильная группа, защищенная в форме силилового эфира (например, трет-бутил-диметилсилильной защитной группой), может подвергаться удалению защитной группы реакцией с источником ионов фтора, например, с использованием реагента тетрабутиламмоний фторида (TBAF);
2
2
2
4
(xi) реакции ароматического нитрования (например, которые могут быть осуществлены на соединениях, соответствующих соединениям формулы X, но в которых группа -NH заменена группой -NO; последующее превращение нитрогруппы может иметь место отдельно - см. (xii) ниже); например, реакцией в присутствии азотной кислоты при низкой температуре, с последующим добавлением конц. HSO);
(xii) восстановления нитрогрупп до аминогрупп в нормальных условиях, например, восстановление на основе железа), которые могут сопровождаться реакцией ацилирования (см. (ix) выше) или восстановительного аминирования (см. (iv) выше).
1
2a
2b
2c
3
2
Заместители R, R, R, R, R, Z, X и Y (или заместители на главной центральной структуре, включая заместители на кольце A/B) в конечных соединениях по изобретению или релевантных промежуточных соединениях могут быть модифицированы один или более раз после или в течение процессов, описанных выше, посредством способов, которые являются известными специалисту. Примеры таких способов включают замещения, восстановления, окисления, алкилирования, ацилирования, гидролизы, этерификации, галогенирования или нитрования. Такие реакции могут привести к формированию симметричного или асимметричного конечного соединения по изобретению или промежуточного соединения. Группы предшественника могут быть заменены на другие такие группы или на группы, определенные в формуле I, в любое время в ходе последовательности реакций. Например, в случаях, в которых имеется -COH, специалисту будет понятно, что на любой стадии в ходе синтеза (например, на заключительной стадии) релевантная сложноэфирная группа может быть гидролизована с образованием функциональной группы карбоновой кислоты.
Соединения по изобретению, несущие карбоксиэфирную функциональную группу, могут быть преобразованы в различные производные согласно способам, известным в данной области техники для превращения карбокисэфирной группы в карбоксамиды, N-замещенные карбоксамиды, N,N-дизамещенные карбоксамиды, карбоновые кислоты и т.п. Рабочие условия являются широко известными в данной области техники и могут включать, например, в случае превращения карбоксиэфирной группы в карбоксамидную группу, реакцию с аммиаком или гидроксидом аммония в присутствии подходящего растворителя, такого как низший спирт, диметилформамид или их смесь; предпочтительно реакцию осуществляют с гидроксидом аммония в смеси метанол/диметилформамид при температуре в пределах от приблизительно 50°C до приблизительно 100°C. Аналогичные рабочие условия используют в получении N-замещенных или N,N-дизамещенных карбоксамидов, причем подходящий первичный или вторичный амин используют вместо гидроксида аммония или аммиака. Аналогично, карбоксиэфирные группы могут быть преобразованы в производные карбоновой кислоты в основных или кислых гидролитических условиях, широко известных в данной области техники. Другие аминопроизводные соединений по изобретению могут легко быть преобразованы в соответствующие карбаматные, карбоксамидо- или уреидо-производные.
Соединения по изобретению могут быть выделены из их реакционных смесей с использованием обычных методик (например, перекристаллизации).
Специалисту будет понятно, что, в процессах, описанных выше и в дальнейшем, функциональные группы промежуточных соединений могут быть защищены защитными группами.
Защита и удаление защиты функциональных групп могут иметь место до или после реакции в вышеописанных схемах.
Защитные группы могут быть удалены в соответствии с методиками, которые являются известными специалисту и такими, как описано в дальнейшем. Например, защищенные соединения/промежуточные соединения, описанные здесь, могут быть преобразованы химически в незащищенные соединения с использованием стандартных методик удаления защитных групп.
Тип используемой химии диктует необходимость и тип защитных групп, а также последовательность для осуществления синтеза.
rd
Использование защитных групп полностью описано в ″Protective Groups in Organic Synthesis″, 3 edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).
Медицинские и фармацевтические применения
Соединения по изобретению показаны в качестве фармацевтических средств. Согласно другому аспекту, изобретение относится к соединению по изобретению для применения в качестве фармацевтического средства.
Для предотвращения сомнения, хотя соединения по изобретению могут обладать фармакологической активностью как таковые, могут существовать или быть получены некоторые фармацевтически приемлемые (например, ″защищенные″) производные соединений по изобретению, которые могут не обладать такой активностью, но могут вводиться парентерально или перорально и после этого метаболизироваться в организме, образуя соединения по изобретению. Такие соединения (которые могут обладать некоторой фармакологической активностью, при условии, что такая активность заметно ниже, чем активность ″активных″ соединений, в которые они метаболизируются) могут поэтому быть описаны как ″пролекарства″ соединений по изобретению.
″Пролекарство соединения по изобретению″ имеет значения, определенные выше, включая соединения, которые образуют соединение по изобретению, в экспериментально обнаруживаемом количестве, в пределах предопределенного времени (например, приблизительно 1 час) после перорального или парентерального введения. Все пролекарства соединений по изобретению включены в рамки изобретения.
Кроме того, некоторые соединения по изобретению могут не обладать никакой или обладать минимальной фармакологической активностью как таковые, но могут вводиться парентерально или перорально и после этого метаболизироваться в организме, образуя соединения по изобретению, которые обладают фармакологической активностью как таковые. Такие соединения (которые также включает соединения, которые могут обладать некоторой фармакологической активностью, но активность которых заметно ниже, чем активность ″активных″ соединений по изобретению, в которые они метаболизируются) могут также быть описаны как ″пролекарства″.
Таким образом, соединения по изобретению полезны, потому что они обладают фармакологической активностью и/или метаболизируются в организме после перорального или парентерального введения, образуя соединения, которые обладают фармакологической активностью.
Соединения по изобретению могут ингибировать протеин- или липид-киназы, такие как киназа PI3 (особенно класс I PI3K) или семейство киназ PIM (например, PIM-1, PIM-2 и/или PIM-3), например, как можно продемонстрировать в тестах, описанных ниже (например, тест на ингибирование PI3K и PIM, описанный ниже) и/или в тестах, известных специалисту. Соединения по изобретению могут также ингибировать mTOR. Таким образом, соединения по изобретению могут быть использованы в лечении таких нарушений у человека, при которых ингибирование таких протеин- или липид-киназ (например, PI3K, особенно класса I PI3K, mTOR и/или семейства киназ PIM, например, PIM-1, PIM-2 или PIM-3) желательно и/или требуется (например, соединения по изобретению могут ингибировать PI3K, особенно класс I PI3K, и в случае необходимости, могут также ингибировать любой из (или оба) mTOR и PIM). Следовательно, некоторые соединения по изобретению могут быть ″двойными″ (например, PI3K и mTOR; PI3K и PIM; или mTOR и PIM) ингибиторами. Кроме того, некоторые соединения по изобретению могут быть ″тройными″ (например, PI3K, PIM и mTOR) ингибиторами.
Термин ″ингибирует″ может относиться к любому измеримому уменьшению и/или предотвращению каталитической активности киназы (например, PI3K, особенно класса I PI3K, mTOR и/или PIM). Уменьшение и/или предотвращение активности киназы могут быть измерены путем сравнения активности киназы в образце, содержащем соединение по изобретению, и эквивалентного образца киназы (например, PI3K, особенно класса I PI3K, mTOR и/или PIM) в отсутствие соединения по изобретению, что является очевидным для специалиста. Измеримое изменение может быть объективным (например, измеримым каким-либо тестом или маркером, например, в испытаниях или тестах in vitro или in vivo, таких как описанные далее, или другим подходящим испытанием или тестом, известным специалисту) или субъективным (например, пациент демонстрирует или чувствует эффект).
Соединения по изобретению могут демонстрировать 50%-ое ингибирование протеин- или липид-киназы (например, PI3K, такой как класс I PI3K, mTOR и/или PIM) в концентрации 100 мкМ или ниже (например, в концентрации ниже 50 мкМ или даже ниже 10 мкМ, такой как ниже 1 мкМ) при тестировании в рамках испытания (или другого теста), например, как описано далее, или в другом подходящем испытании или тесте, известном специалисту.
Таким образом, ожидается, что соединения по изобретению будут полезны в лечении нарушения, в котором известно, что протеин- или липид-киназа (например, PI3K, такой как класс I PI3K, mTOR и/или PIM) играет роль и которые характеризуются или связаны с в целом повышенной активностью этой киназы (вследствие, например, увеличенного количества киназы или увеличенной активности катализатора киназы). Следовательно, ожидается, что соединения по изобретению будут полезны в лечении заболевания/нарушения, являющегося результатом патологического роста клеток, функции или поведения, связанного с протеин- или липидкиназой (например, PI3K, такого как класс I PI3K, mTOR и/или PIM). Такие состояния/нарушения включают рак, иммунные нарушения, сердечно-сосудистые заболевания, вирусные инфекции, воспаление, нарушения метаболизма/эндокринные функциональные нарушения и неврологические расстройства.
Соединения по изобретению (индивидуально или в комбинации с другим активным средством) могут быть активными, например, в биохимических тестах, описанных здесь, могут иметь прогностическую активность, основанную на, например, тесте фосфорилирования, описанном здесь, и/или могут уменьшить скорость пролиферации клеток, например, как можно показать в тестах пролиферации клеток, описанных здесь (например, используя линии раковых клеток (например, известных коммерчески доступных линий раковых клеток), таких как описанные здесь или другие, которые известны и публично доступны).
Нарушения/состояния, в лечении которых соединения по изобретению могут быть полезными, следовательно, включают рак (такой как лимфомы, солидные опухоли или рак, как описано далее), обструктивные заболевания дыхательных путей, аллергические заболевания, воспалительные заболевания (такие как астма, аллергия и болезнь Крона), иммуносупрессия (такая как отторжение трансплантата и аутоиммунные заболевания), нарушения, обычно связанные с трансплантацией органа, связанные со СПИДом заболевания и другие связанные заболевания. Другие связанные заболевания, которые могут быть упомянуты (особенно вследствие ключевой роли киназ в регуляции клеточной пролиферации) включают другие пролиферативные нарушения и/или доброкачественные заболевания, такие как доброкачественная гиперплазия предстательной железы, семейный аденоматоз, полипоз, нейрофиброматоз, псориаз, нарушения костей, атеросклероз, пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, связанная с атеросклерозом, легочным фиброзом, артритом, гломерулонефритом и постоперационным стенозом и рестенозом. Другие болезненные состояния, которые могут быть упомянуты, включают сердечно-сосудистое заболевание, инсульт, диабет, гепатомегалию, болезнь Альцгеймера, муковисцидоз, связанные с гормонами заболевания, иммунодефициты, деструктивные нарушения костей, инфекционные заболевания, состояния, связанные с гибелью клеток, тромбин-индуцированную агрегацию тромбоцитов, хронический миелогенный лейкоз, заболевание печени, патологические иммунные состояния, включающие активацию Т-клеток, нарушения ЦНС и гипертензию легочной артерии (РАН).
Как указано выше, соединения по изобретению могут быть полезными в лечении рака. Более конкретно, соединения по изобретению могут поэтому быть полезными в лечении различных видов рака, включая, но не ограничиваясь ими: рак, такой как рак мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почки, печени, легкого (включая немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого), пищевода, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, предстательной железы, кожи, плоскоклеточный рак, рак яичка, мочеполового тракта, гортани, глиобластому, нейробластому, кератоакантому, эпидермоидный рак, крупноклеточный рак, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, аденокарциному легкого, кости, аденому, аденокарциному, фолликулярный рак, недифференцированный рак, папиллярный рак, семиному, меланому, саркому, рак мочевого пузыря, рак печени и желчных путей, рак почек, спинномозговые нарушения, лимфоидные нарушения, волосатые клетки, рак полости рта и глотки, губы, языка, рта, глотки, тонкой кишки, ободочной и прямой кишки, толстой кишки, прямой кишки, мозга и центральной нервной системы, болезнь Ходжкина и лейкоз; гематопоэтические опухоли лимфоидного происхождения, включая лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, Ходжкинскую лимфому, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточную лимфому и лимфому Беркетта; гематопоэтические опухоли спинномозгового происхождения, включая острые и хронические миелогенные лейкозы, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз; опухоли мезенхимального происхождения, включая фибросаркому и рабдомиосаркому; опухоли центральной и периферической нервной системы, включая астроцитому, нейробластому, глиому и шванномы; и другие опухоли, включая меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксеродерму, кератоксантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши.
Далее, протеин- или липид-киназы (например, PI3K, такая как класс I PI3K, mTOR и/или PIM) могут также участвовать в размножении вирусов и паразитов. Они могут также играть главную роль в патогенезе и развитии нейродегенеративных нарушений. Следовательно, соединения по изобретению могут также быть использованы в лечении вирусных состояний, паразитарных состояний, а также нейродегенеративных нарушений.
Соединения по изобретению показаны как в терапевтическом лечении, так и в профилактическом лечении вышеупомянутых состояний.
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания (например, рака или другого заболевания, как описано здесь), которое связано с ингибированием протеин- или липид-киназы (например, PI3K, такой как класс I PI3K, mTOR и/или PIM), желательно и/или требуется (например, способ лечения заболевания/нарушения, являющегося результатом патологического роста, функции или поведения клеток, связанного с протеин- или липид-киназами, например, PI3K, такой как класс I PI3K, mTOR и/или PIM), который включает введение терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, как определено выше, пациенту, страдающему таким состоянием или имеющему склонность к нему.
″Пациенты″ включают млекопитающих (включая человека) пациентов. Следовательно, способ лечения, обсужденный выше, может включать лечение организма животных или человека.
Термин ″эффективное количество″ относится к количеству соединения, которое оказывает терапевтический эффект на получающего лечение пациента. Эффект может быть объективным (например, измеримым каким-либо тестом или маркером) или субъективным (например, пациент демонстрирует или чувствует эффект).
Соединения по изобретению могут вводиться перорально, внутривенно, подкожно, буккально, ректально, кожно, назально, трахеально, бронхиально, подъязычно, любым другим парентеральным путем или ингаляцией, в фармацевтически приемлемой лекарственной форме.
Соединения по изобретению могут вводиться индивидуально, но предпочтительно вводятся посредством известных фармацевтических составов, включая таблетки, капсулы или эликсиры для перорального введения, суппозитории для ректального введения, стерильные растворы или суспензии для парентерального или внутримышечного введения и т.п. Тип фармацевтического состава может быть выбран с должным вниманием к намеченному пути введения и стандартной фармацевтической практики. Такие фармацевтически приемлемые носители могут быть химически инертными по отношению к активным соединениям и могут не иметь никаких вредных побочных эффектов или токсичности в условиях использования.
Такие составы могут быть получены в соответствии со стандартной и/или принятой фармацевтической практикой. В ином случае, получение подходящих составов может быть осуществлено без дополнительной изобретательской деятельности специалистом с использованием обычных методик и/или в соответствии со стандартной и/или принятой фармацевтической практикой.
Согласно другому аспекту изобретение, таким образом, относится к фармацевтическому составу, включающему соединение по изобретению, определенное выше, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем и/или носителем.
В зависимости от, например, потенциала и физических свойств соединения по изобретению (то есть, активного ингредиента), фармацевтические составы, которые могут быть упомянуты, включают такие, в которых активный ингредиент присутствует в количестве по меньшей мере 1% (или по меньшей мере 10%, по меньшей мере 30% или по меньшей мере 50%) в весовом отношении. Таким образом, отношение активного ингредиента к другим компонентам (то есть добавление адъюванта, разбавителя и носителя) фармацевтической композиции составляет по меньшей мере 1:99 (или по меньшей мере 10:90, по меньшей мере 30:70 или по меньшей мере 50:50) в весовом отношении.
Количество соединения по изобретению в составе зависит от серьезности состояния и от получающего лечение пациента, а так же от соединения(й), которое используется, но может быть определено специалистом без дополнительной изобретательской деятельности.
Изобретение также относится к способу получения фармацевтического состава, определенного выше, включающему введение в комбинацию соединения по изобретению, определенного выше, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, амида, сольвата или соли с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Соединения по изобретению могут также быть скомбинированы с другими терапевтическими средствами, которые являются ингибиторами протеин- или липид-киназ (например, PI3K (такой как класс I PI3K), mTOR, Flt3, семейства киназ PIM (например, PIM-1, PIM-2 или PIM-3), EGFR и/или MEK) и/или полезны в лечении рака и/или пролиферативного заболевания. Соединения по изобретению могут также быть скомбинированы с другими терапиями (например, облучением).
Например, соединения по изобретению могут быть скомбинированы с одним или более видами лечения, независимо выбранными из хирургии, одного или более противораковых/антинеопластических/противоопухолевых средств, одной или более гормональных терапий, одного или более антител, одной или более иммунотерапий, радиоактивной йодотерапии и облучения.
Более конкретно, соединения по изобретению могут быть скомбинированы со средством, которое модулирует путь Ras/Raf/Mek (например, ингибитором MEK), путь Jak/Stat (например, ингибитором Jak), путь PI3K/Akt (например, ингибитором Akt), механизм реакции на повреждение ДНК (например, ингибитором АТМ или ATR) или путь сигналов стресса (ингибитор p38 или NF-KB).
Например, соединения по изобретению могут быть скомбинированы с:
(i) нацеливаемым ингибитором киназы;
(ii) ингибитором рецептора тирозин киназы (RTK);
(iii) ингибитором семейства киназы PIM, таким как SGI-1776;
(iv) ингибитором Flt-3;
(v) ингибитором EGFR или HER2, таким как лапатаниб;
(vi) терапевтическим моноклональным антителом, таким как ингибитор HER2 трастузумаб;
(vii) ингибитором MEK, таким как PD-0325901;
(vii) ингибитором BRaf, таким как GDC-0879;
(viii) антрациклином, таким как доксорубицин;
(ix) таксаном, таким как паклитаксел или, особенно, доцетаксел;
(x) платиной, такой как карбоплатин или, особенно, цисплатин;
(xi) аналогом нуклеотида, таким как 5-фтороурацил (5-FU) или гемцитабин;
(xii) алкилирующим агентом, таким как темозоломид;
(xiii) гормональным терапевтическим средством, таким как антагонист рецептора эстрогена, например, тамоксифен;
(xiv) противоопухолевым соединением, которое имеет потенциальное радиосенсибилизирующее и/или хемосенсибилизирующее действие, таким как хлорохин;
(xv) ингибитором mTOR, таким как рапамицин;
(xvi) ингибитором Akt или PI3-K, таким как GDC-0941;
(xvii) ингибитором JAK;
(xviii) средством, которое модулирует механизм ответа на повреждение ДНК и/или сигнальный путь стресса, например, ингибитором АТМ или ATR, ингибитором p38 и/или NF-KB; и/или
(xix) ингибитором семейства BCL-2, таким как AB5-737.
Согласно другому аспекту, изобретение относится к комбинированному продукту, включающему:
(A) соединение по изобретению, определенное выше; и
(B) другое терапевтическое средство, которое является пригодным для использования в лечении рака и/или пролиферативного заболевания,
причем каждый из компонентов (A) и (B) составлен в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Такие комбинированные продукты предусматривают введение соединения по изобретению в сочетании с другим терапевтическим средством и могут, таким образом, быть представлены либо как отдельные составы, причем по меньшей мере один из этих составов включает соединение по изобретению, и по меньшей мере один включает другое терапевтическое средство, или могут быть представлены (то есть, составлены) в форме комбинированного препарата (то есть, представлены как единственный состав, включающий соединение по изобретению и другое терапевтическое средство).
Таким образом, изобретение также относится к:
(1) фармацевтическому составу, включающему соединение по изобретению, определенное выше, другое терапевтическое средство, которое является пригодным для использования в лечении рака и/или пролиферативного заболевания, и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель; и
(2) набору частей, включающих компоненты:
(a) фармацевтический состав, включающий соединение по изобретению, определенное выше, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем; и
(b) фармацевтический состав, включающий другое терапевтическое средство, которое является пригодным для использования в лечении рака и/или пролиферативного заболевания, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем,
причем эти компоненты (a) и (b), каждый, представлены в форме, которая является подходящей для введения в сочетании с другим.
В особенно предпочтительном аспекте изобретения, соединения по изобретению могут быть скомбинированы с другими терапевтическими средствами (например, химиотерапевтическими средствами) для использования в качестве лекарственных средств (например, для использования в лечении заболевания или состояния, как упомянуто здесь, такого как заболевание или состояние, в котором требуются и/или желательно ингибирование роста раковых клеток, например, для лечения гиперпролиферативных нарушений, таких как рак (например, определенных видов рака, которые могут быть упомянуты здесь, например, в примерах) у млекопитающих, особенно у человека). Такие активные ингредиенты в комбинациях могут действовать синергически.
В частности, соединения по изобретению могут быть скомбинированы с известными химиотерапевтическими средствами (как может быть показано в примерах, например, где соединение в примерах используется в комбинации и ингибирует клеточную пролиферацию in vitro; в особенности такие комбинации могут быть полезными в лечении рака легкого и/или яичника), например:
(i) ингибитором MEK, таким как PD-0325901;
(ii) ингибитором EGFR, таким как лапатиниб; и/или
(iii) доцетакселом (Taxotere, Sanofi-Aventis).
Ингибитор MEK PD-0325901 (CAS RN 391210-10-9, Pfizer) представляет собой второе поколение не-АТФ-конкурентного аллостерического ингибитора MEK для потенциального лечения рака в форме пероральной таблетки (US6960614; US 6972298; US 2004/1147478; US 2005/085550). Клинические испытания фазы II проводили в отношении потенциального лечения опухолей молочной железы, опухолей толстой кишки и меланомы. PD-0325901 называется (R)-N-(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид и имеет структуру{строение}:
Доцетаксел (TAXOTERE, Sanofi-Aventis) используется для лечения рака молочной железы, яичника и NSCLC (US 4814470; US 5438072; US 5698582; US 5714512; US 5750561; Mangatal et al (1989) Tetrahedron 45:4177; Ringel et al (1991) J. Natl. Cancer Inst. 83:288; Bissery et al(1991) Cancer Res. 51:4845; Herbst et al (2003) Cancer Treat. Rev. 29:407-415; Davies et al (2003) Expert. Opin. Pharmacother. 4:553-565). Доцетаксел называется (2R,3S)-N-карбокси-3-фенилизосерин, N-трет-бутиловый сложный эфир, 13-сложный эфир с 5,20-эпокси-1,2,4,7,10,13-гексагидрокситакс-11-ен-9-он 4-ацетат 2-бензоат тригидратом (US 4814470; EP 253738; CAS Reg. No. 114977-28-5) (или называется 1,7β,10β-тригидрокси-9-оксо-5β,20-эпокситакс-11-ен-2α,4,13α-триил 4-ацетат 2-бензоат 13-{(2R,3S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-гидрокси-3-фенилпропаноат}) и имеет структуру:
Лапатиниб (TYKERB, GW572016, Glaxo SmithKline) был апробирован для использования в комбинации с капецитабином (XELODA, Roche) для лечения пациентов с продвинутым или метастатическим раком молочной железы, опухоли которого суперэкспрессируют HER2 (ErbB2), и которые получали предшествующую терапию, включающую антрациклин, таксан и трастузумаб. Лапатиниб представляет собой двойной АТФ-конкурентный ингибитор эпидермального фактора роста (EGFR) и ингибитор тирозин киназы HER2/neu (ErbB-2) (US 6727256; US 6713485; US 7109333; US 6933299; US 7084147; US 7157466; US 7141576), который ингибирует автофосфорилирование и активацию рецептора, связываясь с АТФ-связывающим карманом домена протеинкиназы EGFRlHER2. Лапатиниб называется N-(3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фенил)-6-(5-((2-(метилсульфонил)этиламино)-метил)фуран-2-ил)хиназолин-4-амин (или, альтернативно, называется N-[3-хлор-4-[(3-фторфенил)метокси]фенил]-6-[5-[(2-метилсульфонилэтиламино)метил]-2-фурил]хиназолин-4-амин) и имеет структуру:
Изобретение также относится к способу получения комбинированного продукта, определенного выше, включающему введение в комбинацию соединения по изобретению, определенного выше, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, амида, сольвата или соли, с другим терапевтическим средством, которое является пригодным для использования в лечении рака и/или пролиферативного заболевания, и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого адъюванта, разбавителя или носителя.
Например, соединения по изобретению могут быть скомбинированы с химиотерапевтическим средством. ″Химиотерапевтическое средство″ является биологическим (большая молекула) или химическим (малая молекула) соединением, пригодным для использования в лечении рака, независимо от механизма действия. Классы химиотерапевтических средств включают, но не ограничены ими: алкилирующие агенты, антиметаболиты, алкалоиды растений, представляющие собой веретенные яды, цитотоксические антибиотики/противоопухолевые антибиотики, ингибиторы топоизомеразы, белки, антитела, фотосенсибилизаторы и ингибиторы киназы. Химиотерапевтические средства включают соединения, используемые в ″нацеливаемой терапии″ и ненацеливаемой, обычной химиотерапии.
Примеры химиотерапевтических средств включают указанные, например, в WO2010/105008, например: дексаметазон, тиоТЕРА, доксорубицин, винкристин, ритуксимаб, циклофосфамид, преднизон, мелфалан, леналидомид, бортезомиб, рапамицин и цитарабин.
Примеры химиотерапевтических средств также включают: эрлотиниб (TARCEVA, Genentech/OSI Pharm.), доцетаксел (TAXOTERE, Sanofi-Aventis), 5-FU (фтороурацил, 5-фтороурацил, CAS No. 51-21-8), гемцитабин (GEMZAR, Lilly), PD-0325901 (CAS No. 391210-10-9, Pfizer), цисплатин (цис-диамин, дихлорплатина (II), CAS No. 15663-27-1), карбоплатин (CAS No. 41575-94-4), паклитаксел (TAXOL, Bristol-Myers Squibb Oncology), темозоломид (4-метил-5-оксо-2,3,4,6,8-пентазабицикло[4.3.0]нона-2,7,9-триен-9-карбоксамид, CAS No. 85622-93-1, TEMODAR, TEMODAL, Schering Plough), тамоксифен ((Z)-2-[4-(1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]-N,N-диметил-этанамин, NOLVADEX, ISTUBAL, VALODEX), доксорубицин (ADRIAMYCIN), Akti-1/2, HPPD, рапамицин и лапатиниб (TYKERB, Glaxo SmithKline).
TM
TM
Дополнительные примеры химиотерапевтических средств включают: оксалиплатин (ELOXATIN, Sanofi), бортезомиб (VELCADE, Millennium Pharm.), сутент (SUNITINIB, SU11248, Pfizer), летрозол (FEMARA, Novartis), иматиниб мезилат (GLEEVEC, Novartis), XL-518 (ингибитор MEK, Exelixis, WO2007/044515), ARRY-886 (ингибитор MEK, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (ингибитор PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (ингибитор PI3K, Novartis), XL-147 (ингибитор PI3K, Exelixis), ABT-869 (мультицелевой ингибитор VEGF и рецептора семейства тирозин киназ PDGF, Abbott Laboratories и Genentech), ABT-263 (ингибитор Bc1-2/Bcl-xL, Abbott Laboratories и Genentech), PTK787/ZK 222584 (Novartis), фулвестрант (FASLODEX, AstraZeneca), лейковорин (формилтетрагидрофолиевая кислота), лонафамиб (SARASARTM, SCH 66336, Schering Plough), сорафениб (NEXAVAR, BAY43-9006, Bayer Labs), гефитиниб (IRESSA, AstraZeneca), иринотекан (CAMPTOSAR, CPT-11, Pfizer), типифарниб (ZARNESTRA, Johnson & Johnson), капецитабин (XELODA, Roche), ABRAXANE (Cremophor-free), составы наночастиц паклитаксела, полученные с альбумином путем инжиниринга (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, I1), вандетаниб (rINN, ZD6474, ZACTIMA, AstraZeneca), хлорамбуцил, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), темсиролимус (TORISEL, Wyeth), пазопаниб (GlaxoSmithKline), канфосфамид (TELCYTA, Telik), тиоТепа и циклофосфамид (CYTOXAN, NEOSAR); алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин; ацетогенины (особенно буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; CC-1065 (включая его адоцелезиновые, карцелезиновые и бицелезиновые синтетические аналоги); криптофицины (особенно криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги, KW-2189 и CB1-TM1); элейтеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; азотные горчицы, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлоретамин, мехлоретамин оксид гидрохлорид, мелфалан, новембицин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урациловая горчица; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, калихеамицин гамма II, калихеамицин омега II, динемицин, динемицин A; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также неокарциностатин хромофор и родственные хромопротеин энедиин антибиотические хромофоры), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карцинофилины, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролино-доксорубицин и деоксидоксорубицин), эпирубицин, эсорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин C, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фтороурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидеоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; средства, подавляющие функцию надпочечников, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; компенсатор фолиевой кислоты, такой как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамид гликозид; аминолевулиновая кислота; енилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демекольцин; диазиквон; элфомитин; эллиптиниум ацетат; эпотилон; этоглуцид; галлий нитрат; гидроксимочевина; лентинан; лонидаинин; маитансиноиды, такие как маитансин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; полисахаридный комплекс PSK (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; тиазиквон; 2,2',2''-трихлортриэтиламин; трихотецены (особенно T-2 токсин, верракурин A, роридин A и ангуидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид (″Ara-C″); циклофосфамид; тиоТепа; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; винорелбин (NAVELBINE); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; ибандронат; СРТ-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметиломитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; и их фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные.
Также в определение ″химиотерапевтического средства″ включены: (i) антигормональные средства, которые регулируют или ингибируют гормональное действие на опухоли, такие как антиэстрогены и селективные модуляторы рецептора эстрогена (SERMs), включая, например, тамоксифен (включая NOLVADEX; тамоксифен цитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и FARESTON (торемифин цитрат); (ii) ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, которая регулирует продукцию эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглутетимиды, MEGASE (мегестрол ацетат), AROMASN (экземестан; Pfizer), форместан, фадрозол, RIVISOR (ворозол), FEMARA (летрозол; Novartis) и ARIMIDEX (анастрозол; AstraZeneca); (iii) антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, лейпролид и госерелин; а также троксацитабин (1,3-диоксолановый нуклеозидный аналог цитозина); (iv) ингибиторы протеинкиназ, такие как ингибиторы MEK (WO2007/044515); (v) ингибиторы липид киназы; (vi) антисмысловые олигонуклеотиды, особенно такие, которые ингибируют экспрессию генов в сигнальных путях, участвующих в аберрантной пролиферации клеток, например, PKC-альфа, Raf и H-Ras, такие как облимерсен (GENASENSE, Genta Inc); (vii) рибозимы, такие как ингибиторы экспрессии VEGF (например, ANGIOZYME) и ингибиторы экспрессии HER2; (viii) вакцины, такие как вакцины для генотерапии, например, ALLOVECTIN, LEUVECTIN и VAXID; PROLEUKIN rIL-2; ингибиторы топоизомеразы 1, такие как LURTOTECAN; ABARELIX rmRH; (ix) антиангиогенные средства, такие как бевацизумаб (AVASTIN, Genentech); и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из вышеупомянутых средств.
Также в определение ″химиотерапевтического средства″ включены терапевтические антитела, такие как алемтузумаб (Campath), бевацизумаб (AVASTN, Genentech); цетуксимаб (ERBITUX, Imclone); панитумумаб (VECTIBIX, Amgen), ритуксимаб (RITUXAN, Genentech/Biogen Idec), пертузумаб (OMNITARGTM, rhuMab 2C4, Genentech), трастузумаб (HERCEPTIN, Genentech), тозитумомаб (Bexxar, Corixia) и конъюгат антитела с лекарственным средством, гемтузумаб озогамицин (MYLOTARG, Wyeth).
Гуманизированные моноклональные антитела с терапевтическим потенциалом в качестве химиотерапевтических средств в комбинации с ингибиторами PI3K по изобретению включают: алемтузумаб, аполизумаб, аселизумаб, атлизумаб, бапинеузумаб, бевацизумаб, беватузумаб мертансин, кантузумаб мертансин, цеделизумаб, цертолизумаб пегол, цидфуситузумаб, цидтузумаб, даклизумаб, экулизумаб, эфализумаб, эпратузумаб, эрлизумаб, фелвизумаб, фонтолизумаб, гемтузумаб озогамицин, инотузумаб озогамицин, ипилимумаб, лабетузумаб, линтузумаб, матузумаб, меполизумаб, мотавизумаб, мотовизумаб, натализумаб, нимотузумаб, ноловизумаб, нумавизумаб, окрелизумаб, омализумаб, паливизумаб, пасколизумаб, пекфуситузумаб, пектузумаб, пертузумаб, пекселизумаб, раливизумаб, ранибизумаб, ресливизумаб, реслизумаб, ресивизумаб, ровелизумаб, ролизумаб, сибротузумаб, сиплизумаб, сонтузумаб, такатузумаб тетраксетан, тадоцизумаб, тализумаб, тефибазумаб, тоцилизумаб, торализумаб, трастузумаб, тукотузумаб целмолейкин, тукуситузумаб, умавизумаб, уртоксазумаб и висилизумаб.
Под ″введением в комбинацию″ подразумевают, что два компонента сделаны подходящими для введения в сочетании друг с другом.
Таким образом, относительно способа получения набора частей, как определено выше, введение этих компонентов “в комбинацию” друг с другом включает, что два компонента набора частей могут быть:
(i) представлены как отдельные составы (то есть, независимо от друг друга), которые затем комбинируют для использования в сочетании друг с другом в комбинированной терапии; или
(ii) упакованы и представлены вместе как отдельные компоненты ″комбинированной упаковки″ для использования в сочетании друг с другом в комбинированной терапии.
В зависимости от нарушения, подвергаемого лечению, и пациента, получающего лечение, а также от пути введения, соединения по изобретению могут вводиться в варьирующих терапевтически эффективных дозах пациенту. Однако доза, вводимая млекопитающему, особенно человеку, в контексте настоящего изобретения должна быть достаточной для того, чтобы вызвать терапевтический ответ у млекопитающего в течение приемлемого периода времени. Специалисту понятно, что выбор точной дозы и композиции, и самого подходящого режима доставки также будет находиться под влиянием inter alia фармакологических свойств состава, природы и серьезности подвергаемого лечению состояния и физического и ментального состояния реципиента, а также потенциала конкретного соединения, возраста, состояния, массы тела, пола и индивидуальной реакции пациента, получающего лечение, и стадии/серьезности заболевания.
Введение может быть непрерывным или периодическим (например, болюсным вливанием). Дозировка может также определяться выбором времени и частотой введения. В случае перорального или парентерального введения дозировка может варьировать от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 1000 мг в сутки соединения по изобретению.
В любом случае, врач или другой квалифицированный специалист, будет в состоянии рутинным образом определить актуальную дозировку, которая будет самой подходящей для индивидуального пациента. Вышеупомянутые дозировки являются примерами для среднего случая; могут, конечно, быть индивидуальные случаи, где требуются более высокие или более низкие диапазоны доз, и такие дозы находятся в рамках этого изобретения.
Соединения по изобретению могут иметь преимущество в том, что они являются эффективными ингибиторами протеин- или липид-киназ (например, PI3K, такой как класс I PI3K, mTOR и/или PIM). В варианте осуществления, соединения по изобретению могут иметь преимущество в том, что они являются как ингибиторами PI3K (например, класса I PI3K, такой как PI3Ka), так и ингибиторами mTOR, то есть, они могут демонстрировать двойное ингибирование киназ. В другом варианте осуществления, соединения по изобретению могут иметь преимущество в том, что они являются ингибиторами PIM и также ингибиторами любой PI3K (например, класса I PI3K, такой как PI3Ka) или ингибиторами mTOR, то есть, они могут демонстрировать двойное ингибирование киназ. В другом варианте осуществления, соединения по изобретению могут иметь преимущество в том, что они являются ингибиторами PI3K (например, класса I PI3K, такой как PI3Ka), ингибиторами mTOR и ингибиторами PIM, то есть, они могут демонстрировать тройное ингибирование киназ.
Соединения по изобретению могут также иметь преимущество в том, что они могут быть более эффективными, чем, быть менее токсичными, чем, дольше действовать, чем, быть более мощными, чем, производить меньше побочных эффектов, чем, более легко абсорбироваться, чем и/или иметь лучший фармакокинетический профиль (например, более высокую пероральную биодоступность и/или более низкий клиренс), чем, и/или иметь другие полезные фармакологические, физические или химические свойства по сравнению с соединениями, известными из уровня техники, заявленными для вышеописанного или иного использования.
Фармакокинетические данные для выбора соединений по изобретению показаны в Таблице 4. Эти данные демонстрируют, что макроциклические соединения являются стабильными в физиологических условиях. Вне связи с теорией, считается, что активность, которая наблюдается для соединений по изобретению, связана с соединениями в их макроциклических формах, в противоположность открытым кольцевым формам.
Как указано выше, соединения по изобретению могут иметь преимущество в том, что они могут демонстрировать тройную (например, двойную) ингибирующую активность в отношении киназы (например, могут действовать как ингибиторы комбинаций PI3K (такой как PI3Kα), mTOR и PIM (например, PI3K (такой как PI3Kα) и mTOR). В этом отношении соединения по изобретению могут рассматриваться как мультицелевые ингибиторы киназ. Соединения по изобретению, которые показывают единственную селективность для киназы, могут иметь дополнительную выгоду в том, что они показывают меньше побочных эффектов, тогда как соединения по изобретению, которые показывают множественную селективность в отношении киназы, могут иметь дополнительную выгоду в том, что они показывают лучший потенциал и/или эффективность.
До настоящего времени, клиническая разработка ингибиторов PI3K и двойных ингибиторов PI3K/mTOR показала умеренные активности, что позволяет предположить, что либо требуются более мощные/эффективные ингибиторы, либо что ингибирование множественных целей мишеней или даже путей может потребоваться для эффективного лечения (см. например. Bunney, Tom D., Katan, Matilda, Phosphoinositide signalling in cancer: beyond PI3K and PTEN, Nature Reviews Cancer (2010), 10(5), 342-352; Cleary, James M. and Shapiro, Geoffrey I., Development of phosphoinositide-3 kinase pathway inhibitors for advanced cancer, Current Oncology Report (2010), 12, 87-94; и van der Heijden, Michiel S. and Bernards, René; Inhibition of the PI3K Pathway: Hope We Can Believe in? Clinical Cancer Research (2010), 16, 3094-3099).
Предпочтительно, соединения по изобретению могут иметь выгоду в том, что они ингибируют множественные мишени (или даже множественные пути). Например, в дополнение к тому, что они являются ингибиторами PI3K, mTOR и PIM (например, PI3K (например, PI3Kα) и mTOR), они могут также быть эффективными ингибиторами другой протеин- или липид-киназы (что может быть продемонстрировано известными тестами). В этом отношении можно полагать, что соединения по изобретению имеют улучшенный профиль перекрестной реактивности в ингибирования киназ, например, будучи селективными в отношении множества киназ, представляющих терапевтический интерес, например, по сравнению с соединениями, известными из уровня техники. Они могут иметь преимущества в клиническом использовании.
Соединения по изобретению могут комбинировать двойную активность PI3K/mTOR (в случае необходимости вместе с активностью PIM) с активностью в отношении других ключевых киназ (действительно, комбинированные продукты, охватывающие этот спектр киназ, в настоящее время оцениваются, как упомянуто выше), что, таким образом, позволяет вводить единственное средство (или, потенциально, комбинированные продукты со сниженными дозировками) и обеспечивает связанные с этим преимущества, например, уменьшая риск взаимодействия лекарственных средств и т.д.
Соединения по изобретению могут быть полезными, поскольку они представляют собой лекарственные средства с нацеливаемой терапией, то есть, которые нацеливаются на специфический молекулярный объект, интерферируя с ним или ингибируя его (например, в этом случае, ингибируя одну или более протеин- или липид-киназ как описано выше). Соединения по изобретению могут поэтому также иметь преимущество в том, что они имеют новый эффект (например, по сравнению с соединениями, известными из уровня техники), например, новый эффект может быть специфическим образом действия или другим эффектом, являющимся результатом нацеливаемой терапии. Нацеливаемые терапии могут быть полезными, поскольку они могут иметь желаемый эффект (например, уменьшают рак, уменьшая рост опухоли или карциногенез), но могут также иметь преимущество в снижении побочных эффектов (например, предотвращая уничтожение нормальных клеток, которое может происходить при использовании, например, химиотерапии).
Кроме того, соединения по изобретению могут селективно нацеливаться на специфические протеин- или липид-киназы (например, описанные здесь) по сравнению с другими известными протеин- или липид-киназами. Соответственно, соединения по изобретению могут иметь преимущество в том, что некоторые специфические виды рака могут подвергаться селективному лечению, и это селективное лечение может также иметь эффект, выраженный в ослаблении побочных эффектов.
Примеры/Биологические тесты
Определение активности соединений по изобретению (таких как иллюстрируемые в примерах) в отношении киназы PI3 и PIM возможно множеством прямых и косвенных способов детекции. Некоторые соединения, описанные здесь, были получены, охарактеризованы и испытаны в отношении их PI3Kα, PIM и mTOR ферментативных активностей с использованием способов, описанных здесь. Эти соединения могут также быть проверены в тестах на основе клеток.
Тест активности PI3K
x
2
50
2
Активность киназы измеряли при использовании коммерческого теста ADP Hunter™ Plus, доступного отDiscoveR (#33-016), который является гомогенным тестом для измерения аккумуляции АДФ, универсального продукта активности киназы. Фермент, PI3K (p110α/p85α) был куплен у Carna Biosciences (#07CBS-0402A). Тест проводили согласно рекомендациям изготовителя с небольшими модификациями: Главным образом буфер киназы заменяли на 50 мМ HEPES, pH 7,5, 3 мМ MgCl, 100 мМ NaCl, 1 мМ EGTA, 0,04% CHAPS, 2 мМ TCEP и 0,01 мг/мл BGG. PI3K испытывали в эксперименте титрования, чтобы определить оптимальную концентрацию белка для теста ингибирования. Чтобы вычислитьIC ETP-соединений, последовательные 1:5 разведения соединений добавляли к ферменту в фиксированной концентрации (2,5 мкг/мл). Фермент предварительно инкубировали с ингибитором и 30 мкМ субстратаPIP (P9763, Sigma) в течение 5 минут, и затем АТФ добавляли к финальной концентрации 50 мкМ. Реакцию проводили в течение 1 часа при 25°C. Реагенты A и B последовательно добавляли к лункам, и планшеты инкубировали в течение 30 минут при 37°C. Индексы флюоресценции считывали в приборе Victor (Perkin Elmer) с рекомендованными параметрами настройки (544 и 580 нм как длины волны возбуждения и эмиссии, соответственно). Значения были подвергнуты нормализации против активности контроля, включенной для каждого фермента (то есть, 100%-ой активности киназы PI3 без соединения). Эти значения были выстроены против концентрации ингибитора и нанесены на сигмовидную кривую доза-ответ при использовании программного обеспечения Graphad.
Тест mTOR
2
2
Ферментативную активность mTOR измеряли, используя тест активности киназы LanthaScreen™ (Invitrogen). Фермент был куплен у Invitrogen (PV4754), так же как GFP-меченный субстрат (4EBP1-GFP; PV4759) и антитело Tb-анти-p4EBP1 (pThr46) (PV4757). Тест проводили в буфере 50 мМ HEPES, рН 7,5, содержащем 1,5 мМ MnCl, 10 мМ MgCl, 1 мМ EGTA, 2,5 мМ DTT и 0,01% Tween-20. Концентрация компонентов теста была следующей: 0,24 нМ mTOR киназы, 400 нМ 4EBP1-GFP, 10 мМ АТФ и серийные разведения соединения (ингибитора) для оценки. После инкубации в течение 1 часа при комнатной температуре 20 мМ EDTA использовали, чтобы остановить реакцию, и меченное тербием антитело (4 нМ) добавляли для детекции фосфорилированного продукта. Антитело связывается с фосфорилированным продуктом, приводя к увеличенному значению TR-FRET. Значение TR-FRET (безразмерное число) было вычислено как отношение акцепторного сигнала (GFP, эмиссия при 520 нм) к донорскому сигналу (тербий, эмиссия при 495 нитрометанах). Значения были выстроены против концентрации ингибитора и нанесены на сигмовидную кривую доза-ответ с использованием программного обеспечения GraphPad.
PIM-1 биохимический тест
Биохимический тест для измерения активности PIM-1 основан на наборе для тестирования ADP Hunter (DiscoveRx Corp., Cat. # 90-0077), который определяет количество АДФ как прямого продукта активности фермента киназы.
Фермент экспрессировали и очищали in-house как рекомбинантный человеческий белок с C-концевой гистидиновой меткой. Белок был активен и стабилен.
Условия теста были такими, как указаны изготовителями набора, со следующей адаптацией к стадии активности киназы:
2
- Буфер для киназного теста и объем теста остались такими, как рекомендовано (15 мМ HEPES, pH 7,4, 20 мМ NaCl, 1 мМ EGTA, 0,02% Tween 20, 10 мМ MgCl и 0,1 мг/мл бычьих γ-глобулинов/75 мкл объема теста)
- Время и температура инкубации: 60 минут при 30ºC
- Концентрация PIM-1: 50 пг/мкл
- Концентрация АТФ: 100 мкМ
- Пептидный субстрат PIM-1: PIMtide (ARKRRRHPSGPPTA) (SEQ ID NO.1)
- Концентрация пептида: 60 мкМ
- Положительный контроль для ингибирования активности киназы: 1-10 мкМ Стауроспорина
- Концентрация ДМСО должна оставаться ниже 2% в течение реакции киназы
Тесты проводили в планшетах с 96 или с 384 лунками. Заключительный результат сопряженных реакций, обеспечиваемых набором, заключался в высвобождении флуоресцентного продукта Резоруфина и был измерен мультиметковым счетчиком HTS VICTOR V (PerkinElmer) с использованием фильтра возбуждения при 544 нм и фильтра эмиссии при 580 нм.
Фармакокинетика
Эксперименты проводили, используя самок мышей BALB-c, 10 недель. Соединения растворяли в выбранных носителях в концентрации, вычисленной для введения дозы, выбранной в 0,1 мл. Животным вводили соединения в/в и пероральным путем (через зонд), и животных умерщвляли в различные моменты времени (n=3 в каждый момент времени). Моменты времени были 0,08, 0,25, 0,5, 1, 4 и 8 часов для в/в группы, и 0,08, 0,16, 0,25, 0,5, 1, 4, 8 и 24 часа для перорального введения. Кровь собирали и обрабатывали для получения плазмы, которую анализировали и определяли количественно посредством тандемной масс-спектрометрии в комплексе с жидкостной хроматографией. Фармакокинетические параметры оценивали, приспосабливая экспериментальные данные к компартментальной модели, используя программное обеспечение Winnonlin для фармакокинетического анализа.
Клеточный способ действия
2
Клеточная культура: линии клеток получали от American Type Culture Collection (ATCC). U2OS (человеческая остеосаркома) культивировали в модифицированной по Дульбекко среде Игла (DMEM). PC3 (человеческий рак предстательной железы), MCF7 (человеческая карцинома молочной железы), HCT116 (человеческий рак толстой кишки), 768-0 (человеческая нейробластома), U251 (человеческая глиобластома) выращивали в RPMI. Все среды дополняли 10%-ой эмбриональной бычьей сывороткой (FBS) (Sigma) и антибиотиками-антимикотиками. Клетки поддерживали в увлажненном термостате при 37°C с 5% CO и пассировали при слиянии с использованием трипсина/EDTA.
Исследование цитотоксичности
Жизнеспособность клеток в присутствии тестируемых соединений измеряли с помощью Люминесцентного Теста Жизнеспособности Клеток CellTiter-Glo, коммерчески доступного от Promega Corp., Мэдисон, WI. Этот способ гомогенного тестирования основан на рекомбинантной экспрессии люциферазы жесткокрылых (US 5583024; US 5674713; US 5700670) и определяет количество жизнеспособных клеток в культуре на основании количественной оценки присутствующего АТФ, индикатора метаболически активных клеток (Crouch et al (1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88; US 6602677). Тест CellTiterGlo проводили в 96 лунках, после чего осуществляли автоматизированный высокопроизводительный скрининг (HTS) (Cree et al (1995) AntiCancer Drugs 6:398-404).
Процедура гомогенного тестирования включает добавление единственного реагента (Реагент CellTiter-Glo) непосредственно к клеткам, культивируемым в дополненной сывороткой среде. Промывка клеток, удаление среды и многократные стадии отмеривания пипеткой не требуются. Система обнаруживает только 15 клеток/лунка в формате с 96 лунками через 10 минут после добавления реагента и перемешивания.
Гомогенный формат ″add-mix-measure″ приводит к лизису клеток и генерации люминесцентного сигнала, пропорционального количеству присутствующего АТФ. Количество АТФ прямо пропорционально количеству клеток, присутствующих в культуре. Тест CellTiter-Glo генерирует люминесцентный сигнал ″glow-type″, продуцируемый люциферазной реакцией, который имеет период полужизни обычно более пяти часов, в зависимости от типа клеток и используемой среды. Жизнеспособные клетки отражены в относительных единицах люминесценции (RLU). Субстрат, люциферин светляков, окислительно декарбоксилируется рекомбинантной люциферазой светляков с сопутствующим преобразованием АТФ в АМФ и генерацией фотонов. Расширенный период полужизни устраняет потребность использовать инжекторы реагента и обеспечивает гибкость для непрерывного или пакетного режима обработки множества планшетов. Этот тест пролиферации клеток может использоваться с различными мультилуночными форматами, например, 96- или 384-луночным форматом. Данные могут быть зарегистрированы люминометром или камерой прибора для визуализации CCD. Мощность люминесценции представлена как относительные единицы света (RLU), измеренные в течение периода времени.
PI3K клеточная активность (тест Elisa)
Активность измеряли как эндогенные уровни белка фосфо-Akt1 (Ser473). Клетки остеосаркомы U2OS высевали в 96-луночные планшеты с поли-D-лизиновым покрытием для культуры тканей (18000 клеток/лунка). После обработки серийными разведениями соединения в течение 3 часов, клетки фиксировали непосредственно в лунке 4%-ым параформальдегидом.
После фиксации, индивидуальная лунка проходит тот же самый ряд стадий, используемых для обычного иммуноблота: включая блокировку 5% BSA, инкубацию с 1/1000 первичного антитела-AKT (Ser 74) в PBS, содержащей 5% BSA, при 4°C в течение ночи (Cell Signaling), промывку и инкубацию со вторым антителом IgG HRP-анти-мышь в течение 1 часа при комнатной температуре (Amersham). После добавления хемилюминесцентного субстрата с максимальной чувствительностью SuperSignal ELISA Femto (Pierce), результаты считывали, используя спектрофотометр для считывания люминесценции на планшетах (Victor).
PIM-1 клеточный тест (тест ингибирования Фосфорилирования BAD S112)
Эффективность соединений по изобретению в ингибировании фосфорилирования BAD измеряли с помощью In Cell ELISA. Значения EC50 были установлены для тестируемых соединений.
Условия теста:
Клетки: клетки H1299, суперэкспрессирующие PIM1 (H1299Pim1)
Планшеты ДМСО: 96 лунок - Полистирол, Необработанный, Круглодонные планшеты от Costar (Cat #3797)
Клеточные планшеты: 96 лунок плоскодонные с биопокрытием из поли-D-лизина с крышкой от Becton Dickinson (Cat#354651)
Среда клеточной культуры: DMEM высокоглюкозная, 10% эмбриональной бычьей сыворотки, 2 мМ L-глутамина, P/S
Антитела: антитела фосфор BAD S112 от Cell Signaling (cat. #9291S), анти-кролик, конъюгированные с пероксидазой от Amersham (cat.#3619)
Реагент: SuperSignal ELISA femto от Pierce (cat.#1001110)
Процедура:
2
2
Клетки высевали в плотности 15000 клеток на 200 мкл на лунку в планшеты с 96 лунками и инкубировали в течение 16 часов при 37ºC, 5% CO. В день два, девять серийных 1:2 разведений соединений осуществляли в ДМСО в планшете с 96 лунками. Соединения добавляли в двойные лунки в клеточные планшеты с 96 лунками, используя робот FX BECKMAN (Beckman Coulter) и инкубировали при 37°C с атмосферой CO. Через 4 часа, относительные уровни фосфорилирования Bad S112 измеряли в клеточном тесте ELISA, используя субстрат SuperSignal ELISA Femto (Pierce) и считывали на VICTOR (Perkin Elmer). Значения EC50 вычисляли, используя ActivityBase от IDBS.
Примеры
Следующие Примеры иллюстрируют изобретение.
Экспериментальная часть:
3
4
2
В дальнейшем тексте, термин ″DCM″ означает дихлорметан, ″MeOH″ означает метанол, ″THF″ означает тетрагидрофуран, ″DMF″ означает диметилформамид, ″DME″ означает 1,2-диметоксиэтан, ″EtOAc″ означает этилацетат, ″ВОР″ означает (Бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат, ″HOAt″ означает 1-гидрокси-7-азабензотриазол, ″PyBOP″ означает (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфоний гексафторфосфат, ″DMAP″ означает 4-диметиламинопиридин, ″HATU″ означает O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат, ″Pd(PPh)″ означает тетракис(трифенилфосфин)палладий, ″PdCl(dppf).DCM″ означает 1,1´-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий (II) дихлорид, дихлорметан, ″DIPEA″ означает диизопропилэтиламин, ″TFA″ означает трифторуксусную кислоту, ″мин.″ означает минуты, “ч” означает часы, ″RT″ означает комнатную температуру, ″экв.″ означает эквиваленты, ″nBuOH″ означает н-бутанол, ″мкв″ означает микроволны.
Общая процедура
Спектры ЯМР регистрировали в спектрометре Bruker Avance II 300 и спектрометре Bruker Avance II 700, настроенных с обратной фазой 5 мм QXI 700 S4, единицей Z-градиента и контроллером переменной температуры.
Измерения ВЭЖХ осуществляли, используя HP 1100 от Agilent Technologies, включающий насос (двойной) с дегазатором, автоматической пипеткой, сушильным шкафом для колонки, детектор диодного множества (DAD) и колонку, как определено ниже в соответствующих способах. Поток от колонки выводили на MS спектрометр. Детектор MS был сконфигурирован с источником ионизации с электрораспылением или API/APCI. Азот использовался в качестве газа распылителя. Сбор данных осуществляли с помощью программного обеспечения ChemStation LC/MSD quad.
Способ 1
ВЭЖХ с обратной фазой осуществляли на Gemini-NX C18 (100×2,0 мм; 5 мкм).
Растворитель A: вода с 0,1% муравьиной кислоты; Растворитель B: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты. Градиент: 5%-100% B в течение 8 минут при 50°C, DAD.
Способ 2
ВЭЖХ с обратной фазой осуществляли на Gemini-NX C18 (100×2,0 мм; 5 мкм).
Растворитель A: вода с 0,1% муравьиной кислоты; Растворитель B: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты. Градиент: 5%-40% B в течение 8 минут при 50°C, DAD.
Способ 3
ВЭЖХ с обратной фазой осуществляли на Gemini-NX C18 (100×2,0 мм; 5 мкм).
Растворитель A: вода с 0,1% муравьиной кислоты; Растворитель B: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты. Градиент: 0%-30% B в течение 8 минут при 50°C, DAD.
Способ 4
ВЭЖХ с обратной фазой осуществляли на колонке Gemini C18 (50×2 мм, 3 мкм).
Растворитель A: вода с 0,1% муравьиной кислоты; Растворитель B: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты. Градиент: 10%-95% B в течение 4 минут при 50°C, DAD.
Способ 5
ВЭЖХ с обратной фазой осуществляли на колонке Gemini C18 (50×2 мм, 3 мкм). Растворитель A: вода с 0,1% муравьиной кислоты; Растворитель B: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты. Градиент: 0%-30% B в течение 4 минут при 50°C, DAD.
″Найденная масса″ относится к самому обильному изотопу, обнаруженному в MS ВЭЖХ.
Названия соединений, приведенные здесь, могут быть произведены в соответствии с IUPAC с использованием программы для наименований AutoNom в MDL ISIS Draw.
Получение промежуточных соединений
Синтез некоторых промежуточных соединений был уже описан в международных заявках на патент WO2009/040552, WO2008/150827 и WO2010/112874.
Синтез Промежуточного соединения 1-01
К раствору пинаколового эфира (5-амино-6-метоксипиридин-3-ил)бороновой кислоты (1,0 г, 3,99 ммоль) в пиридине (13,3 мл) при 0°C добавляли 3-(хлорсульфонил)бензойную кислоту (1,11 г, 4,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов. Смесь концентрировали, и остаток очищали хроматографией на колонках (Biotage, cHex:EtOAc 100:0-0:100), получая Промежуточное соединение 1-01 (1,15 г, 82%).
Синтез Промежуточного соединения 1-02
К смеси 5-бром-2-хлор-3-нитропиридина (5 г, 21,06 ммоль) в 2-пропаноле (60 мл) добавляли DBU (15,7 мл, 105,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50ºC в течение 17 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 1н. HCl, и смесь концентрировали при пониженном давлении. Водный слой экстрагировали EtOAc (×4). Объединенные органические слои промывали 1н. HCl, высушивали, фильтровали и упаривали. Остаток очищали на силикагеле (Biotage, cHex/EtOAc 100:0-90:10), получая Промежуточное соединение 1-02 (974 мг, 18%).
Синтез Промежуточного соединения 1-03
К раствору Промежуточного соединения 1-02 (978 мг, 3,75 ммоль) в 4:1 смеси уксусная кислота/вода (10 мл) добавляли железо (628 мг, 11,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляли EtOAc, и смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат подщелачивали добавлением 5н. NaOH. Смесь экстрагировали EtOAc (×3), и объединенные органические слои высушивали, фильтровали и упаривали. Остаток очищали на силикагеле (Biotage, cHex/EtOAc 100:0, 80:20), получая Промежуточное соединение 1-03 (338 мг, 39%).
Синтез Промежуточного соединения 1-04
2
К смеси Промежуточного соединения 1-03 (338 мг, 1,46 ммоль), бис(пинаколято)диборона (446 мг, 1,75 ммоль) и KOAc (431 мг, 4,39 ммоль) в смеси 1,4-диоксан/DMF (2 мл/0,2 мл) добавлялиPdCl(dppf).DCM (121 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 10 мин. После охлаждения, смесь фильтровали на колонке с силикагелем (изолют Si II, 5 г) с подушкой слоем целита на вершине, элюируя EtOAc. Фильтрат упаривали, и остаток очищали на силикагеле (Biotage, cHex/EtOAc 90:10-0:100), получая Промежуточное соединение 1-04 (169 мг, 42%).
Синтез Промежуточного соединения 1-05
3
2
2
4
2
Смесь 3-аминотиофен-2-метилкарбоксилата (1 г, 6,362 ммоль) и ацетонитрила (0,50 мл, 9,542 ммоль) в HCl (4M в 1,4-диоксане, 12,70 мл) помещали в закрытую пробирку и обрабатывали ультразвуком при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь затем нагревали при 100°C в течение 16 часов. Добавляли дополнительное количество HCl (4M в 1,4-диоксане, 2 мл) и CHCN (0,25 мл), и смесь нагревали при 100°C в течение 2 часов. Добавляли NaOH (5н., 12 мл), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения, добавляли HO, и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушивали (NaSO), фильтровали и концентрировали, получая Промежуточное соединение 1-05 (184 мг). Водный слой упаривали под вакуумом, и остаток растирали с HO, получая Промежуточное соединение 1-05 (463 мг) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. Полный выход: 61%.
Синтез Промежуточного соединения 1-06
2
3
К уксусному ангидриду (18 мл) при 0°C добавляли по каплям муравьиную кислоту (12 мл), затем частями добавлени 3-амино-4-метилтиофен-2-метилкарбоксилат (5 г, 29,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь лили в раствор NaCO (30 г) в воде (100 мл) при 0°C. Полученное твердое вещество белого цвета отфильтровывали, промывали водой и высушивали, получая Промежуточное соединение 1-06 (4,69 г, 81%) в форме твердого вещества белого цвета.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 9,85 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 3,76 (с, 3H), 2,07 (с, 3H).
Синтез Промежуточного соединения 1-07
Смесь Промежуточного соединения 1-06 (4,65 г, 23,25 ммоль) и формиата аммония (10 г, 200 ммоль) в формамиде (6 мл) нагревали при 160°C в течение 18 часов. После охлаждения, полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали ацетоном и высушивали, получая Промежуточное соединение 1-07 (3,85 г, 99%) в форме твердого вещества белого цвета.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 8,18 (с, 1H), 7,81 (д, J=0,7 Гц, 1H), 2,31 (д, J=0,9 Гц, 3H).
Синтез Промежуточного соединения 1-08
2
2
2
Смесь 3-аминотиофен-2-метилкарбоксилата (2 г, 12,72 ммоль) и изобутиронитрила (1,71 мл, 19,08 ммоль) в HCl (4M в 1,4-диоксане, 25 мл) помещали в закрытую пробирку и обрабатывали ультразвуком при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь затем нагревали при 100°C в течение 16 часов. Добавляли дополнительное количество HCl (4M в 1,4-диоксане, 4 мл) и изобутиронитрила (0,9 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Добавляли 5н. NaOH (24 мл), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Растворитель выпаривали, и к остатку добавляли HO и 6н. HCl. Полученную суспензию фильтровали и промывали большим количеством HO и EtO, получая Промежуточное соединение 1-08 (2,40 г, 97%).
f
+
LC-MC: R=2,64 мин, [M+H]=195,0
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 11,76 (с, 1H), 7,82 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,36 (д, J=5,3 Гц, 1H), 3,09 (м, 1H), 1,43 (д, 6H).
Синтез Промежуточного соединения 1-09
3
Раствор 5-циано-4-метилтиофен-2-бороновой кислоты (0,2 г, 1,20 ммоль) в 7н. NH в MeOH гидрировали в приборе H-cube (никель Ренея, поток 1 мл/мин., 50 бар, 50°C, рециркулирующий способ) в течение 2 часов 45 мин. Растворитель упаривали при пониженном давлении, получая Промежуточное соединение 1-09 (164 мг, 80%).
Способ A-1
Синтез промежуточного соединения I-01
2
3
В закрытую пробирку, загруженную 6-бром-4-хлор-хинолином I-00 (2,3 г, 9,48 ммоль) в 1,4-диоксане (75 мл) добавляли 2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-пиридин-3-иламин (2,85 г, 11,38 ммоль), KCO (водный раствор 1M) (40 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (1,096 г, 0,948 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 1 часа. Смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией в Biotage с использованием градиента циклогексан-EtOAc, получая промежуточное соединение I-01 (2,2 г, Y: 81%).
Синтез промежуточного соединения II-01
2
3
2
3
2
2
2
К раствору 2-бром-5-йод-имидазо[2,1-b]-1,3,4-тиадиазола (0,55 г, 1,67 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) добавляли 2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-пиридин-3-иламин (0,5 г, 2 ммоль), NaCO (водный раствор 2M) (5 мл) и PdCl(PPh) (117 мг, 0,167 ммоль). Реакционную смесь нагревали (песочная баня) в закрытой пробирке при 110°C в течение 2,5 часов. После охлаждения добавляли воду, и суспензию фильтровали и промывали HO и EtO. Твердое вещество очищали через слой силикагеля (EtOAc:DCM 10:90-50:50), получая промежуточное соединение II-01 (2,16 г, Y: 23%) в форме твердого вещества бежевого цвета.
Синтез промежуточного соединения III-02
2
3
2
3
2
2
3
2
К раствору 3-бром-5-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидина (III-01) (0,5 г, 2,151 ммоль) в DME (10 мл) добавляли пинаколовый эфир (5-амино-6-метоксипиридин-3-ил)бороновой кислоты (538 мг, 2,151 ммоль), KCO 2M (3,3 мл, 6,452 ммоль) и PdCl(PPh) (45 мг, 0,065 ммоль). Реакционную смесь нагревали в закрытой пробирке при 80°C в течение 30 мин. Добавляли пинаколовый эфир 3-(N-Boc-аминометил)пиридин-5-бороновой кислоты (719 мг, 2,151 ммоль) иPdCl(PPh) (45 мг, 0,065 ммоль), и смесь нагревали при 80°C в течение 22 часов. После охлаждения, смесь разбавляли EtOAc и промывали солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией в Biotage, используя градиент MeOH:DCM 4:96-10:90, получая промежуточное соединение III-02 (545 мг, 56%) в форме твердого вещества желтого цвета.
Синтез промежуточного соединения IV-02
2
3
2
3
2
2
4
К раствору 3-бром-6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазина (IV-01) (450 мг, 1,936 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли пинаколовый эфир 3-(N-Boc-аминометил)пиридин-5-бороновой кислоты (679 мг, 2,033 ммоль), 2M водный раствор NaCO (3 мл, 6 ммоль) иPdCl(PPh) (136 мг, 0,194 ммоль). Полученную смесь нагревали при 80°C в закрытой пробирке в течение 8 часов. После охлаждения, смесь разбавляли DCM и водой. Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали дважды DCM. Объединенные органические экстракты высушивали (NaSO), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (Biotage), используя MeOH:DCM 0:100-20:80 в качестве элюента, получая промежуточное соединение IV-02 (525 мг, 75%).
Синтез промежуточного соединения VIII-18
2
3
3
4
2
3
3
4
К раствору 4-хлор-6-йодтиено[3,2-d]пиримидина VIII-01 (30 мг, 0,101 ммоль) в 1,2-диоксане (0,81 мл) добавляли пинаколовый эфир 3-аминопиридин-5-бороновой кислоты (27 мг, 0,121 ммоль), KCO 1M (0,42 мл) и Pd(PPh) (12 мг, 0,010 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 1 часа. Затем добавляли пинаколовый эфир 3-(N-Boc-аминометил)пиридин-5-бороновой кислоты (50 мг, 0,142 ммоль), 1M KCO (0,42 мл) и Pd(PPh) (12 мг, 0,010 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 1 часа. После охлаждения, смесь концентрировали, и остаток очищали хроматографией на колонках (Biotage, cHex:EtOAc 100:0-0:100 и EtOAc:MeOH 100:0-80:20), получая промежуточное соединение VIII-18 (17 мг, 39%).
Способ A-2
К раствору соответствующего промежуточного соединения 2-метокси-пиридин-3-иламина (1 экв.) в пиридине (10 мл/ммоль) при 0°C добавляли необходимый сульфонил хлорид (1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, добавляли MeOH, и смесь упаривали. Остаток очищали либо флэш-хроматографией в Biotage, используя градиент MeOH:EtOAc, либо осаждением из MeOH, получая желаемый сульфонилированный продукт.
Синтез промежуточного соединения IX-10
2
4
Смесь Промежуточного соединения IX-09 (0,7 г, 1,507 ммоль), 3-хлорсульфонил-бензойной кислоты (0,83 г, 3,773 ммоль), пиридина (7 мл) и DCM (35 мл) перемешивали при 40°C в течение ночи. К реакционной смеси добавляли метанол (20 мл). Смесь концентрировали и разбавляли в 20 мл 1н. NaOH при 0°C. Смесь экстрагировали EtOAc. Водную фазу подкисляли до рН=3 1н. HCl и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией, получая Промежуточное соединение IX-10 (0,4 г, выход: 41%).
Способ A-3
2
3
В закрытую пробирку, загруженную галогензамещенным исходным материалом (1 экв.) в 1,4-диоксане (10 мл/ммоль), добавляли соответствующую бороновую кислоту (1,2 экв.), KCO (водный раствор 1M) (3 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,1 экв.). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 12 часов. Смесь концентрировали, и сырой продукт очищали флэш-хроматографией в Biotage, используя градиент Циклогексан/EtOAc, затем EtOAc/MeOH, получая желаемый продукт.
Синтез промежуточного соединения II-02
2
3
2
3
2
2
2
2
4
К раствору промежуточного соединения II-01 (0,54 г, 1,44 ммоль) в 1,4-диоксане (7,5 мл) добавляли пинаколовый эфир 3-(н-boc-аминометил)пиридин-5-бороновой кислоты (0,58 г, 1,73 ммоль), NaCO (водный раствор 2M) (2,25 мл) и PdCl(PPh) (102 мг, 0,144 ммоль). Реакционную смесь нагревали (песочная баня) в закрытой пробирке при 110°C в течение 2 часов. После охлаждения добавляли воду, и суспензию фильтровали и промывали HO и EtO, получая промежуточное соединение 3-05 (0,412 г, Y: 63%). Водную фазу нейтрализовали 25% HCl и экстрагировали DCM. Органическую фазу отделяли, высушивали (NaSO), фильтровали и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией в Biotage (MeOH:DCM 2:98-10:90), получая промежуточное соединение II-02 (0,17 г, Y: 26%), общий выход: 89%.
Синтез промежуточного соединения VII-07
2
3
2
2
2
2
4
Смесь промежуточного соединения VII-06 (3,76 г, 8,95 ммоль), 2-метокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиридин-3-иламина (2,35 г, 9,40 ммоль), NaCO (1,9 г, 17,9 ммоль), Pd(dppf)Cl (0,36 г, 0,45 ммоль) в HO (8 мл) и DME (60 мл) перемешивали при 120°C под N в течение ночи. Смесь лили в воду со льдом и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали надNaSO и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонках, получая промежуточное соединение VII-07 (3,48 г, 84%).
Синтез промежуточного соединения VII-10
2
2
3
2
2
4
Смесь промежуточного соединения VII-01 (0,50 г, 2,06 ммоль), трет-бутилового эфира {2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиразол-1-ил]-этил}-карбаминовой кислоты (0,73 г, 2,16 ммоль), Pd(dppf)Cl (84 мг, 0,10 ммоль) иNaCO (0,65 г, 6,17 ммоль) в DME (8 мл) и HO (2,5 мл) нагревали под микроволновым облучением при 140°C в течение 40 мин. Смесь лили в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над NaSO и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, получая промежуточное соединение VII-10 (125 мг, 15%).
Синтез промежуточного соединения VIII-09
2
3
2
2
2
2
2
2
4
К смеси Промежуточного соединения VIII-02 (2 г, 6,8 ммоль), трет-бутилового эфира {2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиразол-1-ил]-этил}-карбаминовой кислоты (2,2 г, 6,8 ммоль) и KCO (2,8 г, 20,4 ммоль) в диоксане (20 мл) и HO (10 мл) добавляли Pd(dppf)Cl (0,5 г, 0,7 ммоль) под N. Смесь нагревали до 85°C и перемешивали 2 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, вливали в воду и экстрагировалиCHCl (50 мл ×4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонках, получая Промежуточное соединение VIII-09 (1,7 г, 53%) в форме твердого вещества желтого цвета.
Синтез промежуточного соединения XVII-03
3
4
2
Смесь Промежуточного соединения XVII-02 (233 мг, 0,49 ммоль), 5-(Вос-аминометил)тиофен-2-бороновой кислоты (159 мг, 0,62 ммоль), KPO (178 мг, 0,80 ммоль), трициклогексилфосфина (28 мг, 0,11 ммоль) и Pd(dba) (47 мг) в дегазированном диоксане (10 мл) и воде (0,6 мл) нагревали в течение 3 часов при 120°C под микроволновым облучением. После охлаждения смесь упаривали, и остаток очищали хроматографией на колонках (гексан/EtOAc, 90:10-0:100), получая сложноэфирное промежуточное соединение в форме твердого вещества коричневого цвета (205 мг). Элюируя колонки смесью EtOAc/MeOH 80:20, получали Промежуточную кислоту XVII-03 (50 мг).
Сложный эфир (205 мг) растворяли в EtOH (10 мл), смесь охлаждали до 0°C, добавляли 4н. KOH (10 мл), и смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. EtOH тщательно удаляли, добавляли воду (5 мл), и смесь охлаждали до 0°C. Добавляли уксусную кислоту, пока раствор не принимал рН~4, и полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали, получая кислоту в форме твердого вещества серого цвета (183 мг). Обе собранных кислоты (50 мг +183 мг) объединяли и очищали хроматографией на колонках (EtOAc/MeOH, 100:0-80:20), получая Промежуточное соединение XVII-03 в форме твердого вещества коричневого цвета (193 мг, 61%).
Способ A-4
Синтез промежуточного соединения I-03
В закрытую пробирку, загруженную промежуточным соединением I-02 (250 мг, 0,532 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (4,5 мл), добавляли 4-(трет-бутоксикарбониламинометил)пиперидин (238 мг, 1,064 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150°C в течение 1 часа. Смесь концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией в Biotage, используя градиент Циклогексан/AcOEt, затем градиент AcOEt/MeOH, получая промежуточное соединение I-03 (154 мг, Y: 45%).
Синтез промежуточного соединения I-04
В закрытую пробирку, загруженную промежуточным соединением I-02 (260 мг, 0.553 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (3 мл), добавляли N-boc-1,4-диаминобутан (214 мг, 1,107 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150°C в течение 1,5 часов. Смесь концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией в Biotage, используя градиент Циклогексан/AcOEt, затем градиент AcOEt/MeOH, получая промежуточное соединение I-04 (137 мг, Y: 40%).
Синтез промежуточного соединения VII-06
2
2
3
2
4
К раствору промежуточного соединения VII-01 (2,08 г, 8,56 ммоль) в ClCHCHCl (40 мл) добавляли 4-(трет-бутоксикарбониламинометил)пиперидин (1,92 г, 8,99 ммоль) и EtN (1,73 г, 17,12 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь лили в воду со льдом и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над NaSO и концентрировали, получая промежуточное соединение VII-06 (3,45 г, сырой продукт), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей обработки.
Синтез промежуточного соединения VIII-12
3
К раствору промежуточного соединения VIII-02 (0,6 г, 2,05 ммоль) и EtN (0,62 г, 0,15 ммоль) в N-бутаноле (30 мл) добавляли 4-(трет-бутоксикарбониламинометил)пиперидин (0,66 г, 3,08 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 3 часов. После охлаждения, реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонках, получая Промежуточное соединение VIII-12 (0,8 г, 83%) в форме твердого вещества желтого цвета.
Способ A-5
Синтез промежуточных соединений I-07 и I-08
К раствору промежуточного соединения I-06 (620 мг, 0,966 ммоль) в диоксане (8 мл) при 0°C добавляли по каплям раствор HCl (4н. в воде) (8 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Добавляли дополнительное количество HCl (4н.) (8 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь упаривали досуха. Остаток, смесь промежуточных соединений I-07 и I-08, использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Синтез промежуточных соединений II-04 и II-05
К раствору промежуточного соединения II-03 (80 мг, 0,125 ммоль) в диоксане (1,25 мл) добавляли HCl (4М в диоксане) (1,25 мл). Еще два добавления HCl (1 мл) были сделаны, и смесь наконец перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и упаривали совместно с толуолом. Остаток, смесь промежуточных соединений II-04 и II-05, использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Синтез промежуточного соединения VIII-24
2
К суспензии Промежуточного соединения VIII-04 (200 мг, 0,308 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли 4н. HCl в диоксане (3,85 мл, 15,415 ммоль). Реакционную смесь нагревали в закрытой пробирке при 100°C в течение 4 часов. После охлаждения, смесь фильтровали и промывали EtO, получая Промежуточное соединение VIII-24 (200 мг, колич.) загрязненное приблизительно 5% метокси-производного.
Способ A-6
Синтез промежуточного соединения II-10
К суспензии соответствующего Вос-амино (1 экв.) в DCM (5 мл/ммоль) добавляли TFA (5 мл/ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1-18 часов. Смесь концентрировали и упаривали совместно с толуолом три раза, получая желаемый продукт в форме трифторацетатной соли. Его использовали в следующем эксперименте без дальнейшей очистки. Был предположен количественный выход.
Синтез промежуточного соединения XIII-38
Соответствующую кислоту (1 экв.) суспендировали в DCE (5 мл/ммоль), смесь охлаждали до 0°C и добавляли TFA (5 мл/ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре, и растворители удаляли в вакууме, получая желаемое соединение в форме трифторацетатной соли. Его использовали в последующих реакциях без дальнейшей очистки. Был предположен количественный выход.
Способ A-7
Синтез промежуточного соединения II-08
2
К раствору Промежуточного соединения II-07 (трифторацетатная соль, сырой продукт, 290 мг, 0,436 ммоль) в DCM (8 мл) и DMF (1 мл) добавляли DIPEA (0,38 мл, 2,18 ммоль), Boc-Gly-OH (153 мг, 0,871 ммоль), ВОР (385 мг, 0,871 ммоль) и DMAP (5 мг, 0,044 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и упаривали. Остаток забирали в EtOAc и промывали HO и 1,2М HCl. Органический слой высушивали, фильтровали и упаривали, получая Промежуточное соединение II-08 (510 мг). Его использовали в следующем эксперименте без дальнейшей обработки. Был предположен количественный выход.
Способ A-8
Синтез промежуточного соединения II-09
2
2
К раствору Промежуточного соединения II-08 (сырой продукт, 310 мг, 0,437 ммоль) в MeOH (8 мл) добавляли LiOH·HO (184 мг, 4,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов и добавляли дополнительное количество LiOH.HO (184 мг). Смесь перемешивали в течение ночи и упаривали, получая Промежуточное соединение II-09. Его использовали в следующем эксперименте без дальнейшей обработки. Был предположен количественный выход.
Синтез промежуточного соединения VIII-22
3
i
К смеси Промежуточного соединения VIII-21 (157 мг, 0,225 ммоль) в смеси 1,4-диоксан/вода (3:1, 4 мл) добавляли карбонат калия. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 5 часов. После охлаждения смесь упаривали, добавляли воду и подкисляли до рН 5 с помощью 1н. HCl. Смесь экстрагировали EtOAc. Водный слой затем подкисляли до рН 3 и экстрагировали смесью 1:1 CHCl/PrOH. Все органические слои объединяли, высушивали и фильтровали, получая Промежуточное соединение VIII-22 (127 мг, 83%).
Синтез промежуточного соединения VIII-65
К раствору Промежуточного соединения VIII-64 (275 мг, 0,41 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли 2M KOH (1 мл, 2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов. Смесь частично упаривали при пониженном давлении без нагревания. Добавляли воду, и смесь подкисляли до рН 2 с помощью 2M HCl. Водный слой экстрагировали дважды EtOAc, высушивали, фильтровали и упаривали, получая Промежуточное соединение VIII-65 (248 мг, 92%).
Способ A-9
Синтез промежуточного соединения V-02
2
4
К раствору 5-бром-3-йод-1H-пирроло[2,3-b]пиридина V-01 (1,58 г, 4,64 ммоль) в DCM (47 мл) добавляли бензолсульфонил хлорид (1,32 мл, 10,22 ммоль), тетрабутиламмоний гидросульфат (55% в воде, 0,75 мл, 1,16 ммоль) и NaOH (50%-ый водный раствор, 14 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Смесь гасили солевым раствором, и водный слой экстрагировали DCM (2×20 мл). Объединенные органические слои высушивали над NaSO, фильтровали и упаривали. Ледяной метанол добавляли к остатку, и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Суспензию фильтровали, и твердое вещество промывали ледяным метанолом, получая Промежуточное соединение V-02 (1,72 г, 80%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Способ A-10
Синтез промежуточного соединения XII-01
3
2
3
2
4
Смесь Промежуточного соединения 1-05 (647 мг, 3,893 ммоль) иPOCl (32 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очень аккуратно вливали в насыщ. раствор NaCO. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушивали(NaSO), фильтровали и упаривали, получая Промежуточное соединение XII-01 (518 мг, 72%) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
Синтез промежуточного соединения XIII-01
3
2
3
Смесь Промежуточного соединения 1-07 (4,85 г, 24,34 ммоль) иPOCl (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения, растворители удаляли в вакууме, остаток суспендировали в воде, и суспензию охлаждали до 0°C. Насыщенный водный раствор NaCO добавляли по каплям при 0°C до pH~8. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали, получая Промежуточное соединение XIII-01 (1,1 г, 20%) в форме твердого вещества белого цвета.
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 9,01 (с, 1H), 8,19 (кв., J=1,1 Гц, 1H), 2,39 (д, J=1,1 Гц, 3H).
Способ A-11
Синтез промежуточного соединения XII-02
2
2
2
4
К смеси Промежуточного соединения XII-01 (429 мг, 2,323 ммоль) в THF (12 мл) добавляли LDA (1,8 М в смеси THF/гептан/этилбензол, 1,55 мл, 2,788 ммоль) при -78°C. После перемешивания при -78°C в течение 1 часа, медленно добавляли растворI (737 мг, 2,904 ммоль) в THF (2,6 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов. EtOAc добавляли к смеси при -78°C, с последующим добавлением HO. Водный слой экстрагировали EtOAc, и объединенные органические слои высушивали(NaSO), фильтровали и концентрировали. Остаток растирали в MeCN, получая Промежуточное соединение XII-02 (515 мг, 71%) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
Таблица 1Промежуточные соединения
<img file="00000079.tif" he="21" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
No.
R1
R2
Исходный материал
Способ
Выход %
I-02
<img file="00000080.tif" he="30" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
Cl
I-01
A-2
54
I-05
<img file="00000081.tif" he="30" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
Cl
I-01
A-2
43
I-06
<img file="00000082.tif" he="28" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000083.tif" he="22" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-02
A-3
84
I-09
<img file="00000084.tif" he="30" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000085.tif" he="20" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-02
A-3
82
I-10
<img file="00000086.tif" he="29" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000087.tif" he="19" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-02
A-3
57
I-11
<img file="00000088.tif" he="28" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000089.tif" he="18" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-02
A-3
62
I-12
<img file="00000090.tif" he="30" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000091.tif" he="17" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-05
A-3
66
I-13
<img file="00000092.tif" he="31" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000093.tif" he="19" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-09
A-6
Колич.
I-14
<img file="00000094.tif" he="30" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000095.tif" he="28" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-03
A-6
Колич.
I-15
<img file="00000096.tif" he="27" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000097.tif" he="27" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-04
A-6
Колич.
I-16
<img file="00000098.tif" he="29" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000099.tif" he="18" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-12
A-6
Колич.
I-17
<img file="00000100.tif" he="28" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000101.tif" he="20" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-10
A-6
Колич.
I-18
<img file="00000102.tif" he="28" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000103.tif" he="20" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-02
A-3
73
I-19
<img file="00000104.tif" he="29" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000105.tif" he="18" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-18
A-6
Колич.
I-02
<img file="00000106.tif" he="36" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
Cl
I-00
A-1
Колич.
I-20
<img file="00000107.tif" he="35" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000108.tif" he="25" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-02
A-1
88
I-21
<img file="00000109.tif" he="35" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000110.tif" he="27" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-20
A-6
Колич.
I-22
<img file="00000111.tif" he="34" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000112.tif" he="30" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-02
A-4
64
I-23
<img file="00000113.tif" he="34" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000114.tif" he="28" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-22
A-6
Колич.
I-24
<img file="00000115.tif" he="29" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000116.tif" he="19" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-05
A-3
65
I-25
<img file="00000117.tif" he="30" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000118.tif" he="19" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-24
A-6
Колич.
I-26
<img file="00000119.tif" he="17" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000120.tif" he="25" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-01
A-1
83
I-27
<img file="00000121.tif" he="29" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000122.tif" he="27" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-26
A-2
31
I-28
<img file="00000123.tif" he="28" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000124.tif" he="26" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-27
A-6
Колич.
I-29
<img file="00000125.tif" he="18" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
Cl
I-00
A-1
83
I-30
<img file="00000126.tif" he="29" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
Cl
I-29
A-2
47
I-31
<img file="00000127.tif" he="29" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000128.tif" he="20" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-30
A-1
90
I-32
<img file="00000129.tif" he="29" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000130.tif" he="19" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-31
A-6
Колич.
<img file="00000131.tif" he="23" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
No.
R1
R2
Исходный материал
Способ
Выход %
II-03
<img file="00000132.tif" he="29" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000133.tif" he="20" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
II-02
A-2
45
II-06
<img file="00000134.tif" he="29" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000135.tif" he="18" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
II-02
A-2
20
II-07
<img file="00000136.tif" he="30" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000137.tif" he="20" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
II-06
A-6
Колич.
II-10
<img file="00000138.tif" he="30" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000139.tif" he="20" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
II-09
A-6
Колич.
II-11
<img file="00000140.tif" he="17" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000141.tif" he="17" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
II-01
A-3
53
II-12
<img file="00000142.tif" he="30" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000143.tif" he="19" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
II-11
A-2
44
II-13
<img file="00000144.tif" he="29" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000145.tif" he="18" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
II-12
A-6
Колич.
II-14
<img file="00000146.tif" he="17" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000147.tif" he="17" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
II-01
A-3
26
II-15
<img file="00000148.tif" he="29" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000149.tif" he="20" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
II-14
A-2
Колич.
II-16
<img file="00000150.tif" he="30" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000151.tif" he="18" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
II-15
A-6
Колич.
<img file="00000152.tif" he="21" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
No.
R1
R2
Исходный материал
Способ
Выход %
III-03
<img file="00000153.tif" he="28" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000154.tif" he="19" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
III-02
A-2
71
III-04
<img file="00000155.tif" he="29" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000156.tif" he="21" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
III-03
A-6
Колич.
III-05
<img file="00000157.tif" he="17" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000158.tif" he="17" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
III-01
A-1
29
III-06
<img file="00000159.tif" he="27" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000160.tif" he="20" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
III-05
A-2
72
III-07
<img file="00000161.tif" he="28" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000162.tif" he="21" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
III-06
A-6
Колич.
III-08
<img file="00000163.tif" he="18" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
Br
III-01
A-1
98
III-09
<img file="00000164.tif" he="18" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000165.tif" he="26" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
III-08
A-1
25
III-10
<img file="00000166.tif" he="27" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000167.tif" he="28" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
III-09
A-2
40
III-11
<img file="00000168.tif" he="27" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000169.tif" he="28" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
III-10
A-6
Колич.
III-12
<img file="00000170.tif" he="21" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000171.tif" he="24" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
III-08
A-1
50
III-13
<img file="00000172.tif" he="28" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000173.tif" he="25" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
III-12
A-2
46
III-14
<img file="00000174.tif" he="28" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000175.tif" he="27" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
III-13
A-6
Колич.
III-15
<img file="00000176.tif" he="28" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000177.tif" he="18" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
III-05
A-2
48
III-16
<img file="00000178.tif" he="29" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000179.tif" he="20" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
III-15
A-8
50
III-17
<img file="00000180.tif" he="29" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000181.tif" he="20" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
III-16
A-6
Колич.
III-18
<img file="00000182.tif" he="27" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000183.tif" he="22" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
III-06
A-5
Колич.
<img file="00000184.tif" he="22" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
No.
R1
R2
Исходный материал
Способ
Выход %
IV-03
<img file="00000185.tif" he="18" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000186.tif" he="17" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
IV-02
A-3
67
IV-04
<img file="00000187.tif" he="28" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000188.tif" he="17" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
IV-03
A-2
57
IV-05
<img file="00000189.tif" he="29" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000190.tif" he="20" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
IV-04
A-6
Колич.
IV-06
Cl
<img file="00000191.tif" he="17" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
IV-01
A-1
90
IV-07
<img file="00000192.tif" he="18" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000193.tif" he="18" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
IV-06
A-3
83
IV-08
<img file="00000194.tif" he="29" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000195.tif" he="20" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
IV-07
A-2
75
IV-09
<img file="00000196.tif" he="29" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000197.tif" he="21" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
IV-08
A-6
Колич.
IV-10
Cl
<img file="00000198.tif" he="24" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
IV-01
A-1
62
IV-11
<img file="00000199.tif" he="19" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000200.tif" he="23" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
IV-10
A-3
94
IV-12
<img file="00000201.tif" he="31" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000202.tif" he="25" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
IV-11
A-2
65
IV-13
<img file="00000203.tif" he="30" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000204.tif" he="26" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
IV-12
A-6
Колич.
IV-14
Cl
<img file="00000205.tif" he="27" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
IV-01
A-1
90
IV-15
<img file="00000206.tif" he="18" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000207.tif" he="27" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
IV-14
A-1
72
IV-16
<img file="00000208.tif" he="31" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000209.tif" he="29" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
IV-15
A-2
84
IV-17
<img file="00000210.tif" he="32" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000211.tif" he="28" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
IV-16
A-6
Колич.
<img file="00000212.tif" he="23" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
No.
R1
R2
Исходный материал
Способ
Выход %
V-03
Br
<img file="00000213.tif" he="17" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
V-02
A-1
60
V-04
<img file="00000214.tif" he="30" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000215.tif" he="22" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
V-03
A-1
62
V-05
<img file="00000216.tif" he="29" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000217.tif" he="21" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
V-04
A-6
Колич.
<img file="00000218.tif" he="22" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
No.
R1
R2
Исходный материал
Способ
Выход %
VI-02
<img file="00000219.tif" he="32" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
Cl
<img file="00000220.tif" he="17" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />VI-01Коммерческидоступный
A-1
20
VI-03
<img file="00000221.tif" he="30" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000222.tif" he="19" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
VI-02
A-1
89
VI-04
<img file="00000223.tif" he="31" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000224.tif" he="18" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
VI-03
A-6
Колич.
VI-05
<img file="00000225.tif" he="17" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
Cl
VI-01
A-1
67
VI-06
<img file="00000226.tif" he="17" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000227.tif" he="17" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
VI-05
A-1
78
VI-07
<img file="00000228.tif" he="30" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000229.tif" he="19" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
VI-06
A-2
49
VI-08
<img file="00000230.tif" he="31" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000231.tif" he="19" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
VI-07
A-6
Колич.
<img file="00000232.tif" he="22" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
No.
R1
R2
Исходный материал
Способ
Выход %
VII-02
Br
<img file="00000233.tif" he="20" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000234.tif" he="17" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />VII-01Коммерчески доступный
A-1
68
VII-03
<img file="00000235.tif" he="18" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000236.tif" he="17" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
VII-02
A-1
95
VII-04
<img file="00000237.tif" he="24" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000238.tif" he="19" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
VII-03
A-2
62
VII-05
<img file="00000239.tif" he="23" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000240.tif" he="19" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
VII-04
A-6
Колич.
VII-06
Br
<img file="00000241.tif" he="23" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
VII-01
A-4
Колич.
VII-07
<img file="00000242.tif" he="21" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000243.tif" he="24" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
VII-06
A-3
84
VII-08
<img file="00000244.tif" he="27" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000245.tif" he="25" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
VII-07
A-2
37
VII-09
<img file="00000246.tif" he="26" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000247.tif" he="23" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
VII-08
A-6
Колич.
VII-10
Br
<img file="00000248.tif" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
VII-01
A-3
15
VII-11
<img file="00000249.tif" he="20" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000250.tif" he="22" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
VII-10
A-3
61
VII-12
<img file="00000251.tif" he="26" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000252.tif" he="25" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
VII-11
A-2
43
VII-13
<img file="00000253.tif" he="26" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000254.tif" he="25" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
VII-12
A-6
Колич.
VII-14
Br
<img file="00000255.tif" he="17" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
VII-01
A-3
4
VII-15
<img file="00000256.tif" he="16" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000257.tif" he="17" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
VII-14
A-3
95
VII-16
<img file="00000258.tif" he="26" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000259.tif" he="17" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
VII-15
A-2
31
VII-17
<img file="00000260.tif" he="24" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000261.tif" he="17" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
VII-16
A-6
Колич.
<img file="00000262.tif" he="21" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
No.
R1
R2
Исходный материал
Способ
Выход %
VIII-02
<img file="00000263.tif" he="19" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
Cl
<img file="00000264.tif" he="17" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />VIII-01Коммерчески доступный
A-1
79
VIII-03
<img file="00000265.tif" he="17" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000266.tif" he="17" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-02
A-3
63
VIII-04
<img file="00000267.tif" he="30" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000268.tif" he="19" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-03
A-2
37
VIII-05
<img file="00000269.tif" he="30" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000270.tif" he="19" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-04
A-6
Колич.
VIII-06
<img file="00000271.tif" he="17" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000272.tif" he="16" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-02
A-1
64
VIII-07
<img file="00000273.tif" he="30" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000274.tif" he="19" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-06
A-2
62
VIII-08
<img file="00000275.tif" he="31" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000276.tif" he="18" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-07
A-6
Колич.
VIII-09
<img file="00000277.tif" he="20" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000278.tif" he="23" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-02
A-3
53
VIII-10
<img file="00000279.tif" he="30" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000280.tif" he="26" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-09
A-2
61
VIII-11
<img file="00000281.tif" he="30" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000282.tif" he="24" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-10
A-6
Колич.
VIII-12
<img file="00000283.tif" he="18" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000284.tif" he="23" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-02
A-4
83
VIII-13
<img file="00000285.tif" he="30" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000286.tif" he="26" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-12
A-2
63
VIII-14
<img file="00000287.tif" he="29" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000288.tif" he="25" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-13
A-6
Колич.
VIII-15
<img file="00000289.tif" he="17" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000290.tif" he="18" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-02
A-3
54
VIII-16
<img file="00000291.tif" he="30" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000292.tif" he="20" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-15
A-2
42
VIII-17
<img file="00000293.tif" he="30" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000294.tif" he="19" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-16
A-6
Колич.
VIII-18
<img file="00000295.tif" he="17" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000296.tif" he="17" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-01
A-1
39
VIII-19
<img file="00000297.tif" he="30" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000298.tif" he="18" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-18
A-2
26
VIII-20
<img file="00000299.tif" he="31" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000300.tif" he="19" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-19
A-6
Колич.
VIII-21
<img file="00000301.tif" he="33" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000302.tif" he="17" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-03
A-2
54
VIII-22
<img file="00000303.tif" he="32" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000304.tif" he="19" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-21
A-8
83
VIII-23
<img file="00000305.tif" he="33" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000306.tif" he="21" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-22
A-6
Колич.
VIII-24
<img file="00000307.tif" he="30" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000308.tif" he="22" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-04
A-5
Колич.
VIII-25
<img file="00000309.tif" he="30" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
Cl
VIII-02
A-2
28
VIII-26
<img file="00000310.tif" he="30" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000311.tif" he="22" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-25
A-3
43
VIII-27
<img file="00000312.tif" he="34" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000313.tif" he="19" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-03
A-2
70
VIII-28
<img file="00000314.tif" he="33" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000315.tif" he="22" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-27
A-6
Колич.
VIII-29
<img file="00000316.tif" he="18" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
Cl
VIII-01
A-3
98
VIII-30
<img file="00000317.tif" he="18" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000318.tif" he="18" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-29
A-3
57
VIII-31
<img file="00000319.tif" he="29" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000320.tif" he="19" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-30
A-2
62
VIII-32
<img file="00000321.tif" he="29" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000322.tif" he="17" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-31
A-6
Колич.
VIII-33
<img file="00000323.tif" he="30" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000324.tif" he="19" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-03
A-2
44
VIII-34
<img file="00000325.tif" he="30" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000326.tif" he="19" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-33
A-6
Колич.
VIII-35
<img file="00000327.tif" he="39" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000328.tif" he="20" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-03
A-2
37
VIII-36
<img file="00000329.tif" he="40" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000330.tif" he="21" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-35
A-6
Колич.
VIII-37
<img file="00000331.tif" he="17" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000332.tif" he="20" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-02
A-1
61
VIII-38
<img file="00000333.tif" he="30" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000334.tif" he="22" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-37
A-2
64
VIII-39
<img file="00000335.tif" he="30" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000336.tif" he="22" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-38
A-6
Колич.
VIII-40
<img file="00000337.tif" he="31" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
Cl
VIII-01
A-1
63
VIII-41
<img file="00000338.tif" he="29" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000339.tif" he="19" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-40
A-1
74
VIII-42
<img file="00000340.tif" he="30" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000341.tif" he="20" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-41
A-6
Колич.
VIII-43
<img file="00000342.tif" he="21" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000343.tif" he="22" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-29
A-1
56
VIII-44
<img file="00000344.tif" he="30" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000345.tif" he="26" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-43
A-2
34
VIII-45
<img file="00000346.tif" he="29" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000347.tif" he="26" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-44
A-6
Колич.
VIII-46
<img file="00000348.tif" he="18" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000349.tif" he="18" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-02
A-4
75
VIII-47
<img file="00000350.tif" he="30" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000351.tif" he="20" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-46
A-2
71
VIII-48
<img file="00000352.tif" he="30" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000353.tif" he="19" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-47
A-6
Колич.
VIII-49
<img file="00000354.tif" he="20" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000355.tif" he="22" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-02
A-1
45
VIII-50
<img file="00000356.tif" he="31" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000357.tif" he="24" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-49
A-2
40
VIII-51
<img file="00000358.tif" he="31" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000359.tif" he="24" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-50
A-6
Колич.
VIII-52
<img file="00000360.tif" he="18" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000361.tif" he="18" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-02
A-4
75
VIII-53
<img file="00000362.tif" he="31" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000363.tif" he="22" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-52
A-2
65
VIII-54
<img file="00000364.tif" he="30" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000365.tif" he="22" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-53
A-6
Колич.
VIII-55
<img file="00000366.tif" he="18" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000367.tif" he="20" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-02
A-1
80
VIII-56
<img file="00000368.tif" he="31" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000369.tif" he="25" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-55
A-2
57
VIII-57
<img file="00000370.tif" he="30" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000371.tif" he="22" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-56
A-6
Колич.
VIII-58
<img file="00000372.tif" he="21" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000373.tif" he="25" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-02
A-4
93
VIII-59
<img file="00000374.tif" he="29" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000375.tif" he="27" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-58
A-2
74
VIII-60
<img file="00000376.tif" he="31" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000377.tif" he="26" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-59
A-6
Колич.
VIII-61
<img file="00000378.tif" he="18" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000379.tif" he="18" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-02
A-1
100
VIII-62
<img file="00000380.tif" he="30" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000381.tif" he="15" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-61
A-2
18
VIII-63
<img file="00000382.tif" he="30" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000383.tif" he="21" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-62
A-6
Колич.
VIII-64
<img file="00000384.tif" he="31" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
Cl
VIII-02
A-2
67
VIII-65
<img file="00000385.tif" he="31" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000386.tif" he="21" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-64
A-1
71
VIII-66
<img file="00000387.tif" he="31" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000388.tif" he="20" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-65
A-8
92
VIII-67
<img file="00000389.tif" he="30" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000390.tif" he="23" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-66
A-6
Колич.
VIII-68
<img file="00000391.tif" he="18" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000392.tif" he="18" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-02
A-4
84
VIII-69
<img file="00000393.tif" he="30" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000394.tif" he="21" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-68
A-2
80
VIII-70
<img file="00000395.tif" he="31" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000396.tif" he="21" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-69
A-6
Колич.
VIII-71
<img file="00000397.tif" he="17" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000398.tif" he="18" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-02
A-4
91
VIII-72
<img file="00000399.tif" he="30" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000400.tif" he="21" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-71
A-2
68
VIII-73
<img file="00000401.tif" he="30" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000402.tif" he="21" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-72
A-6
Колич.
VIII-74
<img file="00000403.tif" he="30" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000404.tif" he="21" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-64
A-1
32
VIII-75
<img file="00000405.tif" he="31" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000406.tif" he="22" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-74
A-8
Колич.
VIII-76
<img file="00000407.tif" he="30" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000408.tif" he="22" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-75
A-6
Колич.
VIII-77
<img file="00000409.tif" he="31" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000410.tif" he="25" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-64
A-1
Колич.
VIII-78
<img file="00000411.tif" he="30" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000412.tif" he="21" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-77
A-8
16
VIII-79
<img file="00000413.tif" he="30" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000414.tif" he="21" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-78
A-6
Колич.
VIII-80
<img file="00000415.tif" he="33" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000416.tif" he="24" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-37
A-2
50
VIII-81
<img file="00000417.tif" he="33" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000418.tif" he="21" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-80
A-6
Колич.
VIII-82
<img file="00000419.tif" he="21" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000420.tif" he="22" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-02
A-4
91
VIII-83
<img file="00000421.tif" he="31" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000422.tif" he="25" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-82
A-2
78
VIII-84
<img file="00000423.tif" he="31" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000424.tif" he="24" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-83
A-6
Колич.
VIII-85
<img file="00000425.tif" he="19" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000426.tif" he="23" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-02
A-4
93
VIII-86
<img file="00000427.tif" he="30" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000428.tif" he="25" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-85
A-2
77
VIII-87
<img file="00000429.tif" he="31" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000430.tif" he="25" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-86
A-6
Колич.
VIII-88
<img file="00000431.tif" he="20" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000432.tif" he="23" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-02
A-4
80
VIII-89
<img file="00000433.tif" he="30" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000434.tif" he="26" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-88
A-2
85
VIII-90
<img file="00000435.tif" he="31" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000436.tif" he="25" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-89
A-6
Колич.
VIII-91
<img file="00000437.tif" he="20" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000438.tif" he="24" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-02
A-4
86
VIII-92
<img file="00000439.tif" he="31" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000440.tif" he="24" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-91
A-2
90
VIII-93
<img file="00000441.tif" he="30" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000442.tif" he="25" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-92
A-6
Колич.
VIII-94
<img file="00000443.tif" he="29" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000444.tif" he="25" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-64
A-1
Колич.
VIII-95
<img file="00000445.tif" he="30" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000446.tif" he="22" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-94
A-8
95
VIII-96
<img file="00000447.tif" he="18" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000448.tif" he="17" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-02
A-1
17
VIII-97
<img file="00000449.tif" he="30" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000450.tif" he="20" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-96
A-2
74
VIII-98
<img file="00000451.tif" he="30" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000452.tif" he="18" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-97
A-6
25
VIII-99
<img file="00000453.tif" he="17" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000454.tif" he="20" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-02
A-1
77
VIII-100
<img file="00000455.tif" he="48" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000456.tif" he="24" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-99
A-2
75
VIII-101
<img file="00000457.tif" he="48" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000458.tif" he="23" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-100
A-6
Колич.
VIII-102
<img file="00000459.tif" he="37" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000460.tif" he="24" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-99
A-2
56
VIII-103
<img file="00000461.tif" he="37" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000462.tif" he="23" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-102
A-6
Колич.
VIII-104
<img file="00000463.tif" he="34" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000464.tif" he="23" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-99
A-2
60
VIII-105
<img file="00000465.tif" he="34" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000466.tif" he="22" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-104
A-6
Колич.
<img file="00000467.tif" he="22" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
No.
R1
R2
Исходный материал
Способ
Выход %
IX-02
<img file="00000468.tif" he="18" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
Br
<img file="00000469.tif" he="20" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />Коммерчески доступный
A-3
57
IX-03
<img file="00000470.tif" he="17" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000471.tif" he="17" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
IX-02
A-3
72
IX-04
<img file="00000472.tif" he="27" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000473.tif" he="18" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
IX-03
A-2
71
IX-05
<img file="00000474.tif" he="28" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000475.tif" he="17" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
IX-04
A-6
Колич.
IX-06
<img file="00000476.tif" he="19" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000477.tif" he="22" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
IX-02
A-3
69
IX-07
<img file="00000478.tif" he="27" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000479.tif" he="26" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
IX-06
A-2
58
IX-08
<img file="00000480.tif" he="30" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000481.tif" he="26" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
IX-07
A-6
Колич.
IX-09
<img file="00000482.tif" he="20" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000483.tif" he="27" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
IX-02
A-1
66
IX-10
<img file="00000484.tif" he="28" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000485.tif" he="28" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
IX-09
A-2
41
IX-11
<img file="00000486.tif" he="29" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000487.tif" he="28" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
IX-10
A-6
Колич.
<img file="00000488.tif" he="22" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
No.
R1
R2
Исходный материал
Способ
Выход %
X-02
<img file="00000489.tif" he="21" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
Cl
<img file="00000490.tif" he="22" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />Коммерчески доступный
A-1
80
X-03
<img file="00000491.tif" he="29" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
Cl
X-02
A-2
24
X-04
<img file="00000492.tif" he="30" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000493.tif" he="19" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
X-03
A-1
51
X-05
<img file="00000494.tif" he="30" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000495.tif" he="17" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
X-04
A-6
Колич.
X-06
<img file="00000496.tif" he="30" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000497.tif" he="19" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
X-03
A-1
70
X-07
<img file="00000498.tif" he="31" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000499.tif" he="19" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
X-06
A-6
Колич.
X-08
<img file="00000500.tif" he="17" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000501.tif" he="18" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
X-02
A-1
18
X-09
<img file="00000502.tif" he="34" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000503.tif" he="18" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
X-08
A-2
31
X-10
<img file="00000504.tif" he="34" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000505.tif" he="18" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
X-09
A-8
48
X-11
<img file="00000506.tif" he="34" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000507.tif" he="18" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
X-10
A-6
Колич.
<img file="00000508.tif" he="22" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
No.
R1
R2
Исходный материал
Способ
Выход %
XI-02
<img file="00000509.tif" he="19" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
Cl
<img file="00000510.tif" he="21" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />Коммерчески доступный
A-1
92
XI-03
<img file="00000511.tif" he="17" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000512.tif" he="22" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
XI-02
A-1
Колич.
XI-04
<img file="00000513.tif" he="30" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000514.tif" he="25" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
XI-03
A-2
98
XI-05
<img file="00000515.tif" he="30" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000516.tif" he="25" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
XI-04
A-6
Колич.
<img file="00000517.tif" he="22" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
No.
R1
R2
Исходный материал
Способ
Выход %
XII-01
H
Cl
1-05
A-10
72
XII-02
I
Cl
XII-01
A-11
71
XII-03
<img file="00000518.tif" he="18" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
Cl
XII-02
A-1
83
XII-04
<img file="00000519.tif" he="18" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000520.tif" he="17" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
XII-03
A-1
100
XII-05
<img file="00000521.tif" he="31" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000522.tif" he="19" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
XII-04
A-2
41
XII-06
<img file="00000523.tif" he="30" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000524.tif" he="20" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
XII-05
A-6
Колич.
<img file="00000525.tif" he="25" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
No.
R1
R2
Исходный материал
Способ
Выход %
XIII-01
H
Cl
1-07
A-10
20
XIII-02
I
Cl
XIII-01
A-11
77
XIII-03
<img file="00000526.tif" he="17" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
Cl
XIII-02
A-1
70
XIII-04
<img file="00000527.tif" he="17" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000528.tif" he="18" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-03
A-1
50
XIII-05
<img file="00000529.tif" he="30" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000530.tif" he="20" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-04
A-2
66
XIII-06
<img file="00000531.tif" he="30" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000532.tif" he="20" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-05
A-6
Колич.
XIII-07
<img file="00000533.tif" he="18" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000534.tif" he="23" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-03
A-1
64
XIII-08
<img file="00000535.tif" he="30" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000536.tif" he="26" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-07
A-2
56
XIII-09
<img file="00000537.tif" he="30" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000538.tif" he="23" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-08
A-6
Колич.
XIII-10
<img file="00000539.tif" he="19" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000540.tif" he="20" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-03
A-1
64
XIII-11
<img file="00000541.tif" he="30" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000542.tif" he="23" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-10
A-2
76
XIII-12
<img file="00000543.tif" he="30" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000544.tif" he="22" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-11
A-6
Колич.
XIII-13
<img file="00000545.tif" he="34" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000546.tif" he="22" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-10
A-2
19
XIII-14
<img file="00000547.tif" he="33" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000548.tif" he="22" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-13
A-6
Колич.
XIII-15
<img file="00000549.tif" he="30" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
Cl
XIII-03
A-2
50
XIII-16
<img file="00000550.tif" he="31" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000551.tif" he="22" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-15
A-1
Колич.
XIII-17
<img file="00000552.tif" he="31" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000553.tif" he="22" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-16
A-8
95
XIII-18
<img file="00000554.tif" he="19" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000555.tif" he="25" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-03
A-4
85
XIII-19
<img file="00000556.tif" he="30" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000557.tif" he="26" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-18
A-2
93
XIII-20
<img file="00000558.tif" he="30" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000559.tif" he="26" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-19
A-8
Колич.
XIII-21
<img file="00000560.tif" he="31" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000561.tif" he="23" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-20
A-6
Колич.
XIII-22
<img file="00000562.tif" he="18" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000563.tif" he="18" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-03
A-1
Колич.
XIII-23
<img file="00000564.tif" he="31" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000565.tif" he="19" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-22
A-2
95%
XIII-24
<img file="00000566.tif" he="30" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000567.tif" he="19" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-23
A-8
97%
XIII-25
<img file="00000568.tif" he="30" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000569.tif" he="19" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-24
A-6
Колич.
XIII-26
<img file="00000570.tif" he="20" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000571.tif" he="24" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-03
A-4
98
XIII-27
<img file="00000572.tif" he="30" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000573.tif" he="27" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-26
A-2
80
XIII-28
<img file="00000574.tif" he="30" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000575.tif" he="25" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-27
A-8
86
XIII-29
<img file="00000576.tif" he="30" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000577.tif" he="24" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-28
A-6
Колич.
XIII-30
<img file="00000578.tif" he="17" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000579.tif" he="17" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-03
A-1
98
XIII-31
<img file="00000580.tif" he="48" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000581.tif" he="19" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-30
A-2
66
XIII-32
<img file="00000582.tif" he="47" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000583.tif" he="19" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-31
A-6
Колич.
XIII-33
<img file="00000584.tif" he="20" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000585.tif" he="25" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-03
A-4
98
XIII-34
<img file="00000586.tif" he="30" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000587.tif" he="25" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-33
A-2
82
XIII-35
<img file="00000588.tif" he="30" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000589.tif" he="28" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-34
A-8
Колич.
XIII-36
<img file="00000590.tif" he="29" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000591.tif" he="24" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-35
A-6
Колич.
XIII-37
<img file="00000592.tif" he="37" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000593.tif" he="23" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-10
A-2
56
XIII-38
<img file="00000594.tif" he="37" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000595.tif" he="22" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-37
A-6
Колич.
XIII-39
<img file="00000596.tif" he="33" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000597.tif" he="22" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-10
A-2
80
XIII-40
<img file="00000598.tif" he="33" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000599.tif" he="24" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-39
A-8
95
XIII-41
<img file="00000600.tif" he="33" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000601.tif" he="23" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-40
A-6
Колич.
<img file="00000602.tif" he="26" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
No.
R1
R2
Исходный материал
Способ
Выход %
XIV-01
H
Cl
1-08
A-10
91
XIV-02
I
Cl
XIV-01
A-11
90
XIV-03
<img file="00000603.tif" he="17" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
Cl
XIV-02
A-1
74
XIV-04
<img file="00000604.tif" he="17" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000605.tif" he="17" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIV-03
A-1
99
XIV-05
<img file="00000606.tif" he="30" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000607.tif" he="19" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIV-04
A-2
40
XIV-06
<img file="00000608.tif" he="30" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000609.tif" he="18" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIV-05
A-6
Колич.
XIV-07
<img file="00000610.tif" he="18" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000611.tif" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIV-03
A-1
81
XIV-08
<img file="00000612.tif" he="30" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000613.tif" he="25" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIV-07
A-2
30
XIV-09
<img file="00000614.tif" he="30" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000615.tif" he="24" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIV-08
A-6
Колич.
<img file="00000616.tif" he="21" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
No.
R1
R2
Исходный материал
Способ
Выход %
XV-02
H
Cl
<img file="00000617.tif" he="21" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />Коммерчески доступный
A-10
78
XV-03
I
Cl
XV-02
A-11
88
XV-04
<img file="00000618.tif" he="17" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
Cl
XV-03
A-1
79
XV-05
<img file="00000619.tif" he="17" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000620.tif" he="17" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
XV-04
A-1
85
XV-06
<img file="00000621.tif" he="30" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000622.tif" he="20" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
XV-05
A-2
44
XV-07
<img file="00000623.tif" he="30" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000624.tif" he="17" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
XV-06
A-6
Колич.
XV-08
<img file="00000625.tif" he="34" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000626.tif" he="19" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
XV-05
A-2
32
XV-09
<img file="00000627.tif" he="33" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000628.tif" he="19" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
XV-08
A-6
Колич.
XV-10
<img file="00000629.tif" he="19" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000630.tif" he="20" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
XV-04
A-1
43
XV-11
<img file="00000631.tif" he="30" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000632.tif" he="23" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
XV-10
A-2
82
XV-12
<img file="00000633.tif" he="30" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000634.tif" he="23" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
XV-11
A-6
Колич.
<img file="00000635.tif" he="21" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
No.
R1
R2
Исходный материал
Способ
Выход %
XVI-02
I
Cl
<img file="00000636.tif" he="20" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />Коммерчески доступный
A-11
23
XVI-03
<img file="00000637.tif" he="19" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000638.tif" he="21" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
XVI-02
A-1
96
XVI-04
<img file="00000639.tif" he="29" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000640.tif" he="24" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
XVI-03
A-2
57
XVI-05
<img file="00000641.tif" he="31" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000642.tif" he="25" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
XVI-04
A-6
Колич.
<img file="00000643.tif" he="23" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
No.
R1
R2
Исходный материал
Способ
Выход %
XVII-02
<img file="00000644.tif" he="32" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
Cl
<img file="00000645.tif" he="22" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />Коммерчески доступный
A-1
44
XVII-03
<img file="00000646.tif" he="30" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000647.tif" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
XVII-02
A-3
61
XVII-04
<img file="00000648.tif" he="30" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000649.tif" he="23" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
XVII-03
A-6
Колич.
XVII-05
<img file="00000650.tif" he="31" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000651.tif" he="20" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
XVII-02
A-3
35
XVII-06
<img file="00000652.tif" he="30" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000653.tif" he="20" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
XVII-05
A-6
Колич.
<img file="00000654.tif" he="25" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
No.
R1
R2
Исходный материал
Способ
Выход %
XVIII-02
I
Cl
<img file="00000655.tif" he="23" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />Коммерчески доступный
A-11
86
XVIII-03
<img file="00000656.tif" he="17" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
Cl
XVIII-02
A-1
84
XVIII-04
<img file="00000657.tif" he="19" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000658.tif" he="20" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
XVIII-03
A-3
Колич.
XVIII-05
<img file="00000659.tif" he="30" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000660.tif" he="23" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
XVIII-04
A-2
48
XVIII-06
<img file="00000661.tif" he="30" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000662.tif" he="22" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
XVIII-05
A-8
82
XVIII-07
<img file="00000663.tif" he="30" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000664.tif" he="22" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
XVIII-06
A-6
Колич.
Конечные примеры соединений по изобретению были получены согласно общим способам B-1 - B-4, описанным далее.
Примеры
Общий способ B-1:
Соответствующее промежуточное аминокислотное соединение (1 экв.) растворяли в DMF (50 мл/ммоль) и добавляли DIPEA (5 экв.). Смесь добавляли, используя шприцевой насос (2 мл/ч) для раствора PyBOP (1,1 экв.) и DMAP (1,1 экв.) в DMF (150 мл/ммоль). После добавления, смесь перемешивали в течение 18 часов и упаривали досуха. Остаток очищали флэш-хроматографией в Biotage, используя градиент циклогексан/AcOEt, затем градиент AcOEt/MeOH, получая ожидаемое соединение.
Общий способ B-2:
Раствор обозначенного промежуточного аминокислотного соединения (1 экв.) в DMF (50 мл/ммоль) и DIPEA (5 экв.) добавляли через шприцевой насос (2 мл/ч) к раствору HATU (2 экв.) и HOAt (0,5 м. в DMF, 2 экв.) в DMF (150 мл/ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи под Ar. Смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией в Biotage, используя градиент DCM/MeOH, получая ожидаемое соединение.
Общий способ B-3:
Раствор обозначенного промежуточного аминокислотного соединения (1 экв.) в DMF (50 мл/ммоль) и DIPEA (5 экв.) добавляли через шприцевой насос (2 мл/ч) к раствору PyBroP (2 экв.) в DMF (150 мл/ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи под Ar. Смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией в Biotage, используя градиент DCM/MeOH, получая ожидаемое соединение.
Способ B-4:
Синтез Конечного продукта 46
2
4
К раствору Конечного продукта 27 (30 мг, 0,06 ммоль) в DMF (0,6 мл) и DIPEA (10 мкл 0,06 ммоль) добавляли MeI (4 мкл, 0,06 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при температуре от 0°C до комнатной. Добавляли дополнительное количество DIPEA (10 мкл) и MeI (5 мкл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Добавляли воду, и смесь экстрагировали DCM. Органический слой высушивали (NaSO), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая Конечный продукт 46 (4 мг, 13%) и диметилированный продукт (3 мг, 9%).
Таблица 2Конечные продукты
Соед. No.
Структура
Исходный материал
Общий способ
Выход %
1
<img file="00000665.tif" he="37" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-07
B-1
12
2
<img file="00000666.tif" he="36" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-08
B-1
23
3
<img file="00000667.tif" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-13
B-1
31
4
<img file="00000668.tif" he="37" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-17
B-1
57
5
<img file="00000669.tif" he="37" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-11
B-1
20
6
<img file="00000670.tif" he="35" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-14
B-1
38
7
<img file="00000671.tif" he="35" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-15
B-1
73
8
<img file="00000672.tif" he="34" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
II-04
B-2
19
9
<img file="00000673.tif" he="31" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
II-05
B-2
21
10
<img file="00000674.tif" he="42" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-16
B-1
26
11
<img file="00000675.tif" he="37" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
III-04
B-2
40
12
<img file="00000676.tif" he="38" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
IV-05
B-2
53
13
<img file="00000677.tif" he="37" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
IV-09
B-2
43
14
<img file="00000678.tif" he="36" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
II-10
B-2
1
15
<img file="00000679.tif" he="37" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-19
B-1
14
16
<img file="00000680.tif" he="38" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
III-07
B-2
18
17
<img file="00000681.tif" he="34" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
II-13
B-2
43
18
<img file="00000682.tif" he="37" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
IV-13
B-2
12
19
<img file="00000683.tif" he="38" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-21
B-1
5
20
<img file="00000684.tif" he="39" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
V-05
B-1
5
21
<img file="00000685.tif" he="38" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
VI-04
B-2
3
22
<img file="00000686.tif" he="38" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
VII-05
B-2
36
23
<img file="00000687.tif" he="37" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
IV-17
B-2
4
24
<img file="00000688.tif" he="37" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-23
B-3
6
25
<img file="00000689.tif" he="37" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
III-11
B-2
4
26
<img file="00000690.tif" he="37" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
III-14
B-2
30
27
<img file="00000691.tif" he="38" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-05
B-2
31
28
<img file="00000692.tif" he="38" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-08
B-2
19
29
<img file="00000693.tif" he="42" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-25
B-1
47
30
<img file="00000694.tif" he="38" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
IX-05
B-2
15
31
<img file="00000695.tif" he="38" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
X-05
B-2
18
32
<img file="00000696.tif" he="36" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
VII-09
B-2
53
33
<img file="00000697.tif" he="37" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
VII-13
B-2
51
34
<img file="00000698.tif" he="39" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
IX-08
B-2
38
35
<img file="00000699.tif" he="37" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
X-07
B-2
32
36
<img file="00000700.tif" he="38" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-11
B-2
18
37
<img file="00000701.tif" he="39" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
VI-08
B-2
8
38
<img file="00000702.tif" he="37" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-14
B-2
6
39
<img file="00000703.tif" he="38" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-28
B-2
34
40
<img file="00000704.tif" he="38" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
IX-11
B-2
21
41
<img file="00000705.tif" he="38" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
VII-17
B-2
29
42
<img file="00000706.tif" he="39" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-17
B-2
30
43
<img file="00000707.tif" he="37" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-20
B-2
10
44
<img file="00000708.tif" he="40" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-23
B-2
19
45
<img file="00000709.tif" he="37" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-24
B-2
10
46
<img file="00000710.tif" he="38" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
27
B-4
13
47
<img file="00000711.tif" he="37" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-26
B-2
14
48
<img file="00000712.tif" he="40" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-28
B-2
38
49
<img file="00000713.tif" he="39" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-32
B-1
11
50
<img file="00000714.tif" he="37" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-32
B-2
19
51
<img file="00000715.tif" he="38" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
XI-05
B-2
7
52
<img file="00000716.tif" he="39" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-34
B-2
34
53
<img file="00000717.tif" he="42" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-36
B-2
35
54
<img file="00000718.tif" he="39" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
XII-06
B-2
29
55
<img file="00000719.tif" he="38" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-39
B-2
20
56
<img file="00000720.tif" he="40" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-06
B-2
36
57
<img file="00000721.tif" he="41" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-09
B-2
25
58
<img file="00000722.tif" he="37" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-42
B-2
13
59
<img file="00000723.tif" he="38" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-45
B-2
19
60
<img file="00000724.tif" he="42" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIV-06
B-2
22
61
<img file="00000725.tif" he="41" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIV-09
B-2
13
62
<img file="00000726.tif" he="38" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
XV-07
B-2
33
63
<img file="00000727.tif" he="40" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
XV-09
B-2
42
64
<img file="00000728.tif" he="38" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-48
B-2
27
65
<img file="00000729.tif" he="39" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-50
B-2
59
66
<img file="00000730.tif" he="38" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-54
B-2
29
67
<img file="00000731.tif" he="40" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
III-17
B-2
29
68
<img file="00000732.tif" he="40" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-12
B-2
4
69
<img file="00000733.tif" he="37" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-57
B-2
15
70
<img file="00000734.tif" he="37" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-60
B-2
20
71
<img file="00000735.tif" he="42" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
X-11
B-2
9
72
<img file="00000736.tif" he="38" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-63
B-2
17
73
<img file="00000737.tif" he="36" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
XVI-05
B-2
34
74
<img file="00000738.tif" he="36" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-67
B-2
16
75
<img file="00000739.tif" he="37" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-70
B-2
3
76
<img file="00000740.tif" he="35" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-73
B-2
43
77
<img file="00000741.tif" he="37" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-76
B-2
9
78
<img file="00000742.tif" he="37" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
XVII-04
B-2
26
79
<img file="00000743.tif" he="36" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-79
B-2
52
80
<img file="00000744.tif" he="38" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
XV-12
B-2
18
81
<img file="00000745.tif" he="39" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
XVII-06
B-2
19
82
<img file="00000746.tif" he="41" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-81
B-2
33
83
<img file="00000747.tif" he="37" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-84
B-2
25
84
<img file="00000748.tif" he="38" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-87
B-2
32
85
<img file="00000749.tif" he="39" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
III-18
B-2
3
86
<img file="00000750.tif" he="38" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-90
B-2
20
87
<img file="00000751.tif" he="38" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-93
B-2
27
88
<img file="00000752.tif" he="36" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-95
B-2
4
89
<img file="00000753.tif" he="38" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-98
B-2
25
90
<img file="00000754.tif" he="42" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-14
B-2
16
91
<img file="00000755.tif" he="40" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-21
B-2
49
92
<img file="00000756.tif" he="40" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-25
B-2
37
93
<img file="00000757.tif" he="54" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-101
B-2
24
94
<img file="00000758.tif" he="40" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-29
B-2
42
95
<img file="00000759.tif" he="59" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-32
B-2
29
96
<img file="00000760.tif" he="34" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
II-16
B-2
1
97
<img file="00000761.tif" he="42" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-103
B-2
17
98
<img file="00000762.tif" he="40" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
VIII-105
B-2
16
99
<img file="00000763.tif" he="39" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-36
B-2
29
100
<img file="00000764.tif" he="40" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-38
B-2
25
101
<img file="00000765.tif" he="32" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
XVIII-07
B-2
31
102
<img file="00000766.tif" he="35" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
XIII-41
B-2
26
Некоторые соединения по изобретению, описанные здесь, были получены, охарактеризованы и испытаны в отношении их PI3Ka, PIM-1 и mTOR ферментативных активностей.
Таблица 3
Аналитические данные и PI3K альфа, PIM-1 и mTOR активности
t
+
R обозначает время удерживания (в минутах), [M+H] обозначает протонированную массу соединения, способ относится к способу, используемому для (LC)MS.
50
*
50
***
50
**
50
Биологическая активность в отношении PI3K альфа, PIM-1 и mTOR для некоторых примеров представлена в Таблице 3 полу-количественными результатами: IC>1 мкМ (), IC<100 нМ (), 100 нМ <IC<1 мкМ (). Количественные данные также представлены, в круглых скобках, изображая фактические оценкиIC (нМ) для репрезентативных примеров.
Соед. No.
R<sub>t</sub>
[M+1]<sup>+</sup>
Способ
PI3K
mTOR
PIM1
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГЦ; δ в ч.млн., J в Гц)
1
3,67
524,3
1
***(2)
***(64)
*
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 9,86 (с, 1H), 9,40 (т, J=5,7 Гц, 1H), 9,01 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,73 (м, 2H), 8,21 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,14 (м, 1H), 8,06 (м, 3H), 7,98 (м, 2H), 7,71 (м, 3H), 7,60 (д, J=4,4 Гц, 1H), 4,56 (д, J=5,5 Гц, 2H), 3,76 (с, 3H).
2
3,11
510,0
1
**
*
*
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 11,96 (очень шир. с, 1H), 9,41 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,99 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,73 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,72 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,17 (м, 3H), 8,06 (м, 2H), 7,89 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 7,70 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,58 (м, 3H), 7,21 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,54 (д, J=5,5 Гц, 2H).
3
4,21
523,1
1
***(1,6)
**
*
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 9,84 (шир. с, 1H), 9,37 (т, J=5,9 Гц, 1H), 8,97 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,18 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,03 (м, 3H), 7,91 (м, 2H), 7,70 (м, 2H), 7,62 (м, 2H), 7,58 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,51 (м, 3H), 4,50 (д, J=5,7 Гц, 2H), 3,73 (с, 3H).
4
4,69
541,1
1
***(3)
**
*
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 9,86 (с, 1H), 9,31 (т, J=5,8 Гц, 1H), 9,00 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,20 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,20 (м, 4H), 7,70 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,58 (м, 5H), 7,43 (дд, J=9,7, 8,5 Гц, 1H), 4,46 (м, 2H), 3,73 (с, 3H).
5
4,55
541,1
1
***(23)
**
*
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 9,83 (с, 1H), 9,35 (м, 1H), 9,02 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,19 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,13 (м, 1H), 8,03 (м, 3H), 7,97 (дд, J=8,7, 1,9 Гц, 1H), 7,70 (м, 3H), 7,51 (м, 3H), 7,40 (т, J=7,5 Гц, 1H), 4,69 (дд, J=13,7, 6,5 Гц, 1H), 4,36 (дд, J=13,9, 3,3 Гц, 1H), 3,80 (с, 3H).
6
2,90
530,2
1
***(11)
***(72)
*
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 10,16 (шир. с, 1H), 8,93 (т, J=6,2 Гц, 1H), 8,71 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,31 (м, 1H), 8,24 (м, 2H), 8,01 (м, 2H), 7,95 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,91 (м, 2H), 7,79 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,05 (д, J=4,9 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,50 (м, 2H), 3,37 (м, 2H), 2,77 (м, 2H), 1,81 (м, 3H), 1,65 (м, 2H).
7
3,07
504,1
1
*
*
*
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 8,92 (м, 1H), 8,82 (т, J=5,5 Гц, 1H), 8,62 (м, 2H), 8,53 (д, J=7,1 Гц, 1H), 8,31 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,24 (дд, J=8,8, 1,4 Гц, 1H), 8,17 (м, 2H), 7,94 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,88 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,77 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,94 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,60 (м, 2H), 3,37 (м, 2H), 1,83 (м, 2H), 1,62 (м, 2H).
8
3,87
520,2
1
***(7)
*
*
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 10,56 (с, 1H), 9,70 (т, J=5,8 Гц, 1H), 8,95 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,34 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,21 (м, 2H), 8,16 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,89 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,80 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,68 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,02 (с, 3H).
9
3,14
506,0
1
**
*
**
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 9,60 (т, J=5,5 Гц, 1H), 8,93 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,55 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,17 (т, J=1,8 Гц, 1H), 8,12 (м, 1H), 8,04 (м, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,59 (м, 1H), 7,35 (м, 1H), 4,66 (д, J=5,5 Гц, 2H).
10
3,94
560,1
1
***(0,03)
***(22)
*
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 10,47 (с, 1H), 9,14 (т, J=5,4 Гц, 1H), 9,02 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,74 (м, 2H), 8,22 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,99 (м, 3H), 7,72 (м, 3H), 7,60 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,55 (д, J=1,8 Гц, 1H), 4,52 (д, J=5,5 Гц, 2H), 3,77 (с, 3H).
11
3,27
514,1
1
***(0,4)
***(4)
*
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 9,97 (с, 1H), 9,68 (т, J=5,8 Гц, 1H), 9,23 (д, J=7,4 Гц, 1H), 8,94 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,81 (с, 1H), 8,74 (м, 2H), 8,49 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,34 (т, J=1,8 Гц, 1H), 8,15 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,09 (м, 1H), 8,03 (м, 1H), 7,70 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,60 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,02 (с, 3H).
12
3,32
514,1
1
***(0,4)
***(5)
*
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 9,93 (шир. с, 1H), 9,56 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,95 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,60 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,48 (м, 1H), 8,37 (м, 3H), 8,04 (м, 2H), 7,92 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,73 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,5 Гц, 1H), 4,56 (д, J=5,5 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H).
13
4,09
513,1
1
***(0,4)
***(10)
*
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 9,91 (шир. с, 1H), 9,46 (т, J=5,7 Гц, 1H), 8,37 (м, 2H), 8,27 (д, J=9,4 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,03 (м, 3H), 7,88 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,69 (м, 2H), 7,61 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,50 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,40 (м, 1H), 4,54 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,88 (с, 3H).
14
3,37
577,1
1
**
*
**
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 10,04 (шир. с, 1H), 8,96 (т, J=5,9 Гц, 1H), 8,92 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,57 (т, J=5,8 Гц, 1H), 8,50 (м, 2H), 8,44 (м, 1H), 8,16 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,10 (м, 3H), 7,94 (с, 1H), 7,75 (м, 1H), 4,36 (д, J=5,9 Гц, 2H), 3,84 (д, J=5,8 Гц, 2H), 3,77 (с, 3H).
15
3,89
524,1
1
***(20)
**
*
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 9,87 (шир. с, 1H), 9,49 (т, J=5,8 Гц, 1H), 9,02 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,75 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,19 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,15 (м, 1H), 8,09 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,00 (м, 2H), 7,91 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 7,70 (м, 2H), 7,65 (с, 1H), 7,57 (м, 2H), 7,51 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,68 (д, J=5,8 Гц, 2H), 3,79 (с, 3H).
16
4,87
513,1
1
***(0,9)
***(4)
*
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 9,90 (с, 1H), 9,57 (т, J=5,7 Гц, 1H), 9,18 (д, J=7,4 Гц, 1H), 8,72 (м, 2H), 8,62 (с, 1H), 8,12 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,08 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,99 (м, 2H), 7,69 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,59 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,43 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,27 (м, 1H), 4,58 (д, J=5,7 Гц, 2H), 4,01 (с, 3H).
17
4,97
519,0
1
***(9)
**
*
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 10,52 (с, 1H), 9,67 (т, J=5,8 Гц, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,16 (т, J=8,0 Гц, 2H), 7,94 (с, 1H), 7,91 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,82-7,73 (м, 2H), 7,68 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,35 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,64 (д, J=5,7 Гц, 2H), 4,01 (с, 3H).
18
3,29
517,2
1
***(5)
***(67)
*
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 10,36 (с, 1H), 8,75 (т, J=5,4 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,51 (м, 1H), 8,23 (д, J=4,7 Гц, 2H), 8,18 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,02 (м, 2H), 7,85 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,82 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=9,7 Гц, 1H), 7,59 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,48 (с, 2H), 4,04 (с, 3H), 3,72 (с, 2H).
19
3,24
527,1
1
***(4)
***(21)
*
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 10,28 (шир. с, 1H), 8,86 (д, J=4,5 Гц, 2H), 8,34 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,13-8,05 (м, 3H), 8,05-7,94 (м, 2H), 7,90 (с, 1H), 7,75-7,62 (м, 2H), 7,50 (д, J=4,5 Гц, 1H), 4,43 (с, 2H), 3,95 (с, 3H), 3,78 (с, 2H).
20
3,18
513,0
1
***(80)
**
*
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 12,26 (с, 1H), 10,12 (с, 1H), 9,62 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,85 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,81 (с, 1H), 8,50 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,46 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,22-8,11 (м, 4H), 8,07 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,81-7,74 (м, 1H), 7,74 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,61 (д, J=5,5 Гц, 2H), 3,94 (с, 3H).
21
4,44
531,1
1
***(85)
*
**
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 9,56 (т, J=5,3 Гц, 1H), 9,16(с, 1H), 9,09 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,13 (м, 3H), 7,74 (м, 3H), 4,68 (д, J=5,2 Гц, 2H), 3,94 (с, 3H).
22
4,67
524,1
1
***(0,1)
***(30)
*
ДМСО δ 9,87 (с, 1H), 9,42 (т, J=5,5 Гц, 1H), 9,38 (с, 1H), 8,18 (с, 2H), 8,14 (с, 1H), 8,04 (м, 3H), 7,93 (с, 1H), 7,72 (м, 2H), 7,80 (м, 2H), 7,63 (м, 2H), 4,53 (д, J=5,5 Гц, 2H), 3,76 (с, 3H).
23
0,41
532,2
1
***(5)
***(22)
*
ДМСО δ 8,59 (т, J=5,5 Гц, 1H), 8,52 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,13 (д, J=9,6 Гц, 1H), 8,04 (м, 1H), 7,96 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,92 (м, 1H), 7,78 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,65 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,42 (м, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,49 (м, 2H), 3,36 (м, 2H), 2,82 (т, J=5,2 Гц, 2H), 2,76 (м, 2H), 2,61 (с, 2H).
24
2,88
544,2
1
***(3)
***(4)
*
ДМСО δ 8,62 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,02 (м, 2H), 7,96 (м, 2H), 7,67 (м, 4H), 6,91 (д, J=4,9 Гц, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,40 (м, 4H), 3,05 (с, 3H), 2,73 (м, 2H), 1,94 (м, 1H), 1,71 (м, 2H), 0,95 (м, 2H).
25
2,71
522,3
1
***(20)
***(54)
*
ДМСО δ 8,87 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,68 (т, J=5,3 Гц, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,98 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,91 (м, 2H), 7,56 (м, 2H), 6,20 (м, 1H), 3,9 (с, 3H), 3,48 (м, 2H), 3,34 (м, 2H), 2,90 (м, 2H), 2,77 (м, 2H), 2,60 (м, 2H).
26
3,99
517,3
1
***(4)
***(40)
*
ДМСО δ 10,14 (с, 1H), 9,07 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,84 (т, J=5,2 Гц, 1H), 8,80 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,96 (м, 1H), 7,86 (м, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,75 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,56 (м, 2H), 4,45 (м, 2H), 4,04 (с, 3H), 3,66 (с, 2H).
27
4,18
531,1
1
**
*
***(40)
ДМСО δ 10,74 (с, 1H), 9,90 (т, J=6,0 Гц, 1H), 9,29 (с, 1H), 9,26 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,88 (м, 2H), 8,67 (с, 1H), 8,49 (м, 1H), 8,28 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,21 (м, 2H), 7,83 (м, 1H), 7,44 (с, 1H), 4,73 (д, J=5,8 Гц, 2H), 4,03 (с, 3H).
28
4,92
530,2
1
**
*
**
ДМСО δ 10,71 (с, 1H), 9,90 (т, J=5,7 Гц, 1H), 9,24 (с, 1H), 8,93 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,27 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,19 (м, 4H), 7,81 (м, 1H), 7,65 (д, J=4,5 Гц, 2H), 7,46 (д, J=1,8 Гц, 1H), 4,70 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,02 (с, 3H).
29
4,51
559,3
1
***(6)
**
*
ДМСО δ 10,46 (с, 1H), 9,13 (т, J=5,7 Гц, 1H), 8,98 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,20 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,97 (дд, J=8,7, 1,9 Гц, 1H), 7,94 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,74 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,58 (м, 8H), 4,46 (м, 2H), 3,76 (с, 3H).
30
2,58
513,1
1
***(11)
***(49)
*
ДМСО δ 9,40 (т, J=5,2 Гц, 1H), 8,73 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,61 (м, 2H), 8,44 (т, J=1,9 Гц, 1H), 8,22-8,04 (м, 3H), 7,96 (с, 1H), 7,91 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,82-7,66 (м, 2H), 7,59 (дд, J=9,4, 1,5 Гц, 1H), 4,59 (д, J=5,2 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H).
31
3,57
525,1
1
***(2)
***(23)
*
ДМСО δ 9,83 (с, 1H), 9,26 (т, J=6,1 Гц, 1H), 9,09 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,83 (м, 1H), 8,67 (м, 1H), 8,59 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,32-8,17 (м, 2H), 8,08-7,93 (м, 4H), 7,91 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,72 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,59 (м, 1H), 4,50 (д, J=5,9 Гц, 2H), 3,50 (с, 3H).
32
2,83
531,2
1
***(2)
***(5)
*
ДМСО δ 10,09 (с, 1H), 8,85 (т, J=6,1 Гц, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,37-8,26 (м, 2H), 8,16 (м, 1H), 8,05 (м, 2H), 7,85 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,81-7,65 (м, 3H), 4,05 (м, 2H), 3,98 (с, 3H), 3,59-3,44 (м, 2H), 3,04 (т, J=11,9 Гц, 2H), 2,01 (м, 1H), 1,93-1,61 (м, 4H).
33
4,16
528,2
1
***(1,3)
***(4,8)
*
ДМСО δ 10,23 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 8,98 (т, J=5,8 Гц, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,42 (т, J=1,9 Гц, 1H), 8,30-8,00 (м, 7H), 7,72 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,67 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,42 (м, 2H), 3,97 (с, 3H), 3,77 (м, 2H).
34
3,14
516,1
1
***(7,6)
***(66)
*
ДМСО δ 10,15 (с, 1H), 9,02 (т, J=5,7 Гц, 1H), 8,49 (м, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,19-8,08 (м, 3H), 7,85 (с, 1H), 7,78-7,62 (м, 3H), 7,56 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=9,2, 1,8 Гц, 1H), 4,39 (м, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,81-3,60 (м, 2H).
35
4,69
524,3
1
***(5)
***(16)
*
ДМСО δ 9,81 (с, 1H), 9,20 (т, J=6,0 Гц, 1H), 9,04 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,56 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,21 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,07 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,02-7,93 (м, 3H), 7,81 (м, 1H), 7,76 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,74-7,58 (м, 3H), 7,53 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,44(м, 1H), 4,45 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,52 (с, 3H).
36
4,11
534,2
1
**
*
**
ДМСО δ 10,76 (с, 1H), 9,20 (т, J=5,4 Гц, 1H), 9,06 (с, 1H), 8,90 (м, 1H), 8,65 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,14 (м, 2H), 8,09 (с, 1H), 7,73 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,25 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,61 (м, 2H), 4,03 (с, 3H), 3,70 (м, 2H).
37
5,23
530,0
1
***(20)
*
*
ДМСО δ 10,34 (с, 1H), 9,63 (т, J=4,8 Гц, 1H), 9,14 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 8,21 (м, 3H), 8,05 (с, 1H), 7,97 (м, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,83 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,79 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,63 (м, 2H), 4,65 (д, J=4,9 Гц, 2H), 3,99 (с, 3H).
38
3,15
537,2
1
*
*
*
ДМСО δ 10,49 (с, 1H), 8,64 (м, 1H), 8,53 (м, 2H), 8,41 (с, 1H), 7,97 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,62 (м, 2H), 6,85 (с, 1H), 4,38 (м, 2H), 4,01 (с, 3H), 3,50 (м, 2H), 3,23 (м, 2H), 2,14 (м, 1H), 1,67 (м, 2H), 1,25 (д, J=7,0 Гц, 2H).
39
4,47
549,3
1
***(0,05)
***(0,3)
*
ДМСО δ 10,18 (с, 1H), 8,91 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,45 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,16 (м, 2H), 7,96 (м, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,75 (м, 3H), 7,66 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,47 (м, 3H), 7,43 (с, 1H), 4,54 (с, 2H), 4,02 (с, 3H), 3,93 (м, 2H), 3,08 (м, 2H).
40
1,19
531,3
1
***(3)
***(36)
*
ДМСО δ 10,55 (шир. с, 1H), 8,62 (т, J=5,5 Гц, 1H), 8,40 (м, 1H), 8,19 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,06 (м, 2H), 8,00 (с, 1H), 7,70 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,63 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,53 (м, 3H), 6,04 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,53 (м, 2H), 3,25 (м, 2H), 2,76 (м, 4H), 2,39 (м, 2H).
41
3,96
525,0
1
***(3)
***(16)
*
ДМСО δ 9,88 (шир. с, 1H), 9,44 (м, 2H), 8,95 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,82 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,25 (м, 4H), 8,08 (м, 3H), 7,99 (с, 1H), 7,84 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,73 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,59 (д, J=5,3 Гц, 2H), 3,82 (с, 3H).
42
4,42
531,0
1
**
*
**
ДМСО δ 10,76 (с, 1H), 9,97 (с, 1H), 9,33 (с, 1H), 8,92 (с, 1H), 8,84 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,32-8,17 (м, 3H), 8,13 (м, 2H), 7,83 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 4,77 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,02 (с, 3H).
43
3,75
501,1
1
***(44)
*
***(41)
ДМСО δ 9,86 (м, 1H), 9,32 (с, 1H), 9,26 (с, 1H), 8,93-8,79 (м, 3H), 8,51 (с, 1H), 8,30 (с, 2H), 8,22 (м, 1H), 8,01 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,76 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,48 (м, 1H), 4,73 (д, J=5,5 Гц, 2H).
44
4,26
567,0
1
**
*
*
ДМСО δ 11,24 (с, 1H), 9,38 (м, 1H), 9,30 (с, 1H), 9,21 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,68 (м, 1H), 8,61 (т, J=7,9 Гц, 1H), 8,40 (м, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,85 (т, J=10,3 Гц, 1H), 7,36 (д, J=1,9 Гц, 1H), 4,73 (д, J=5,3 Гц, 2H), 4,01 (с, 3H).
45
3,38
517,1
1
*
*
**
ДМСО δ 9,87 (с, 1H), 9,25 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,24 (с, 1H), 8,84 (с, 2H), 8,46 (с, 1H), 8,21 (т, J=7,5 Гц, 2H), 8,03 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,80 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 4,72 (д, J=5,5 Гц, 2H).
46
4,46
545,0
1
*
*
*
ДМСО δ 9,74 (т, J=5,5 Гц, 1H), 9,30 (м, 2H), 8,97 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,83 (м, 1H), 8,67 (м, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,40 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,26 (м, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,89 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,44 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,73 (д, J=5,4 Гц, 2H), 4,07 (с, 3H), 3,19 (с, 3H).
47
4,09
517,0
1
***(99)
***(8,5)
*
ДМСО δ 10,86 (шир. с, 1H), 10,62 (с, 1H), 9,24 (с, 1H), 8,96 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,76 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,56 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,48 (м, 1H), 8,31 (т, J=2,2 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,85 (м, 1H), 7,60 (м, 2H), 7,21 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,04 (с, 3H).
48
4,29
549,1
1
***(48)
*
***(52)
ДМСО δ 10,74 (с, 1H), 9,47 (м, 1H), 9,29 (с, 1H), 9,22 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,84 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,66 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,56 (дд, J=6,4, 2,6 Гц, 1H), 8,44 (т, J=2,2 Гц, 1H), 8,22 (м, 2H), 7,75 (дд, J=10,2, 8,8 Гц, 1H), 7,46 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,73 (д, J=5,7 Гц, 2H), 4,03 (с, 3H).
49
3,39
494,1
1
***(68)
**
*
ДМСО δ 10,32 (с, 1H), 9,35 (т, J=5,7 Гц, 1H), 9,03 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,79 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,73 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,52 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,22 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,01 (м, 5H), 7,67 (м, 2H), 7,61 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,52 (т, J=2,3 Гц, 1H), 4,50 (д, J=5,7 Гц, 2H).
50
4,91
559,2
1
*
*
*
ДМСО δ 10,54 (с, 1H), 9,90 (м, 1H), 9,27 (м, 2H), 8,88 (д, J=12,0 Гц, 2H), 8,65 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,25 (м, 3H), 7,84 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,42 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,37 (м, 1H), 4,74 (д, J=5,4 Гц, 2H), 1,40 (д, J=6,2 Гц, 6H).
51
3,84
518,2
1
**
*
*
ДМСО δ 10,19 (с, 1H), 9,07 (т, J=4,7 Гц, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,83 (м, 2H), 8,32 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,01 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,85 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,56 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,35 (д, J=1,7 Гц, 1H), 4,52 (м, 2H), 4,04 (с, 3H), 3,67 (м, 2H).
52
4,24
549,1
1
**
*
**
ДМСО δ 11,16 (с, 1H), 9,90 (т, J=5,6 Гц, 1H), 9,29 (с, 1H), 9,26 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,92 (м, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,37 (м, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,67 (т, J=9,2 Гц, 1H), 7,37 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,73 (д, J=5,5 Гц, 2H), 4,01 (с, 1H).
53
4,88
599,1
1
*
*
*
ДМСО δ 10,78 (шир. с, 1H), 10,12 (т, J=5,6 Гц, 1H), 9,29 (с, 1H), 9,25 (д, J=1,8 Гц, 1H), 9,18 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,42 (д, J=1,9 Гц, 1H), 4,77 (д, J=5,4 Гц, 2H), 4,04 (с, 3H).
54
4,34
545,2
1
**
*
*
ДМСО δ 10,73 (с, 1H), 9,88 (т, J=5,5 Гц, 1H), 9,24 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,88 (м, 1H), 8,84 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,46 (т, J=2,0 Гц, 1H), 8,28 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,21 (д, J=8,4 Гц, 1H),  8,11 (с, 1H), 7,83 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,42 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,73 (д, J=5,7 Гц, 2H), 4,02 (с, 3H), 2,79 (с, 3H).
55
4,65
536,0
1
**
*
***(12)
ДМСО δ 10,82 (с, 1H), 9,88 (т, J=5,8 Гц, 1H), 9,11 (с, 1H), 8,67 (м, 2H), 8,23 (м, 2H), 8,10 (с, 1H), 7,87 (м, 2H), 7,44 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,26 (д, J=3,7 Гц, 1H), 4,85 (д, J=5,7 Гц, 2H), 4,05 (с, 3H).
56
4,46
545,1
1
***(13)
**
***(56)
ДМСО δ 10,69 (шир. с, 1H), 9,83 (т, J=5,3 Гц, 1H), 9,36 (с, 1H), 9,28 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,85 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,54 (т, J=2,0 Гц, 1H), 8,20 (м, 3H), 7,79 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 4,71 (д, J=5,4 Гц, 2H), 4,01 (с, 3H), 2,58 (с, 3H).
57
4,44
548,1
1
***(0,8)
**
**
ДМСО δ 10,68 (шир. с, 1H), 9,21 (т, J=5,1 Гц, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,20 (м, 2H), 8,11 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,75 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,33 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,59 (д, J=5,0 Гц, 2H), 4,03 (с, 3H), 3,71 (м, 2H), 2,54 (с, 3H).
58
4,20
535,0
1
***(3,6)
*
**
ДМСО δ 11,12 (шир. с, 1H), 9,90 (т, J=4,9 Гц, 1H), 9,34 (с, 1H), 9,27 (с, 1H), 8,91 (м, 3H), 8,49 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,28 (м, 2H), 7,85 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 4,74 (д, J=4,7 Гц, 2H).
59
4,89
562,1
1
*
*
*
ДМСО δ 10,58 (с, 1H), 9,19 (т, J=5,4 Гц, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,90 (т, J=1,7 Гц, 1H), 8,63 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,15 (м, 3H), 8,07 (с, 1H), 7,75 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,24 (д, J=2,2 Гц, 1H), 5,37 (hept, J=6,2 Гц, 1H), 4,61 (м, 2H), 3,71 (м, 2H), 1,41 (д, J=6,2 Гц, 6H).
60
5,32
573,1
1
*
*
*
ДМСО δ 10,70 (шир. с, 1H), 9,87 (т, J=5,9 Гц, 1H), 9,29 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,87 (м, 1H), 8,84 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,46 (м, 1H), 8,25 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,18 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,81 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,40 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,72 (д, J=5,5 Гц, 2H), 4,00 (с, 3H), 3,32 (м, 1H), 1,40 (д, J=6,9 Гц, 6H).
61
5,17
576,1
1
*
*
*
ДМСО δ 10,74 (с, 1H), 9,19 (т, J=5,1 Гц, 1H), 8,89 (м, 1H), 8,64 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,15 (м, 3H), 8,05 (с, 1H), 7,75 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,25 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,61 (м, 2H), 4,04 (с, 3H), 3,71 (м, 2H), 3,22 (м, 1H), 1,34 (д, J=6,9 Гц, 3H).
62
4,14
530,0
1
**
*
***(31)
ДМСО δ 10,62 (шир. с, 1H), 9,84 (т, J=5,8 Гц, 1H), 8,89 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,81 (м, 1H), 8,78 (м, 2H), 8,58 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,39 (т, J=2,2 Гц, 1H), 8,22 (м, 2H), 8,12 (с, 1H), 7,80 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,69 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,37 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,68 (д, J=5,7 Гц, 2H), 4,00 (с, 3H).
63
4,19
548,0
1
***(15)
*
***(47)
ДМСО δ 10,64 (с, 1H), 9,52 (т, J=5,9 Гц, 1H), 8,86 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,78 (м, 2H), 8,61 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,44 (дд, J=6,5, 2,4 Гц, 1H), 8,37 (т, J=2,2 Гц, 1H), 8,21 (м, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,72 (т, J=9,4 Гц, 1H), 7,66 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,40 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,65 (д, J=5,8 Гц, 2H), 4,00 (с, 3H).
64
3,37
539,2
1
*
*
**
ДМСО δ 10,61 (с, 1H), 9,37 (м, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,21 (м, 2H), 7,89 (с, 1H), 7,80 (т, J=7,8 Гц, 2H), 7,46 (с, 1H), 4,80 (д, J=14,0 Гц, 1H), 4,61 (д, J=12,3 Гц, 1H), 4,01 (м, 4H), 3,64 (м, 2H), 3,42 (м, 2H), 3,25 (м, 1H), 3,12 (м, 1H).
65
5,24
548,1
1
**
*
*
ДМСО δ 10,71 (с, 1H), 9,89 (м, 1H), 9,23 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,23 (м, 5H), 7,82 (м, 1H), 7,54 (м, 1H), 7,43 (с, 1H), 4,70 (д, J=4,5 Гц, 2H), 4,02 (с, 3H).
66
3,39
539,2
1
**
*
***(88)
ДМСО δ 10,62 (шир. с, 1H), 9,37 (т, J=5,4 Гц, 1H), 8,84 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,20 (д, J=7,4 Гц, 2H), 7,88 (с, 1H), 7,80 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 4,80 (д, J=13,4 Гц, 1H), 4,61 (д, J=13,7 Гц, 1H), 4,02 (м, 4H), 3,65 (м, 2H), 3,42 (м, 2H), 3,24 (м, 1H), 3,11 (м, 1H).
67
5,02
549,1
1
***(0,5)
***(12)
*
ДМСО δ 10,56 (с, 1H), 9,44 (т, J=6,0 Гц, 1H), 9,19 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,54 (м, 2H), 8,24 (т, J=7,7 Гц, 1H), 8,14 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,80 (м, 1H), 7,69 (т, J=10,0 Гц, 1H), 7,62 (м, 1H), 7,52 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,44 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,28 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,49 (д, J=5,8 Гц, 2H), 3,97 (с, 3H).
68
4,99
550,1
1
***(2,5)
***(90)
***(28)
ДМСО δ 10,79 (шир. с, 1H), 9,89 (т, J=5,5 Гц, 1H), 9,17 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,36 (м, 1H), 8,26 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,19 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,91 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,85 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,25 (д, J=3,6 Гц, 1H), 4,83 (д, J=4,8 Гц, 2H), 4,05 (с, 3H), 2,60 (с, 3H).
69
4,53
520,0
1
**
*
**
ДМСО δ 10,60 (с, 1H), 9,83 (т, J=5,7 Гц, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,99 (м, 1H), 8,64 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,26 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,17 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,80 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,54 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,43 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,74 (д, J=3,5 Гц, 1H), 4,79 (д, J=5,5 Гц, 3H), 4,02 (с, 3H).
70
2,73
497,1
1
*
*
**
ДМСО δ 10,49 (шир. с, 1H), 9,26 (т, J=5,8 Гц, 1H), 8,84 (с, 1H), 8,48 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,18 (м, 2H), 7,91 (т, J=7,0 Гц, 1H), 7,79 (м, 2H), 7,51 (д, J=2,2 Гц, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,66 (м, 2H), 3,45 (м, 2H), 1,85 (м, 2H).
71
3,85
561,2
1
***(0,15)
***(25)
*
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 10,44 (с, 1H), 9,14 (т, J=6,2 Гц, 1H), 9,09 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,82 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,66 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,60 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,28 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,09 (м, 3H), 7,90 (д, J=4,5 Гц, 1H), 7,68 (т, J=10,1 Гц, 1H), 7,33 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,50 (д, J=6,1 Гц, 2H), 3,64 (м, 3H).
72
5,28
548,1
1
*
*
**
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 10,71 (с, 1H), 9,92 (т, J=5,8 Гц, 1H), 9,26 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,66 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,28 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,21 (м, 2H), 8,05 (с, 1H), 7,91 (м, 1H), 7,82 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,58 (м, 1H), 7,46 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,70 (д, J=5,8 Гц, 2H), 4,03 (с, 3H).
73
5,13
560,0
1
*
*
***(45)
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 9,86 (т, J=5,6 Гц, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,66 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (м, 1H), 8,22 (м, 1H), 8,20 (м, 2H), 7,85 (м, 2H), 7,69 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,32 (м, 2H), 4,78 (д, J=5,7 Гц, 2H), 4,03 (с, 3H).
74
4,74
536,0
1
*
**
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 10,76 (с, 1H), 9,86 (т, J=5,7 Гц, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,80 (м, 1H), 8,67 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,43 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,28 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,23 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,87 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,42 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,77 (д, J=5,4 Гц, 2H), 4,04 (с, 3H).
75
3,40
523,1
1
*
*
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 10,16 (шир. с, 1H), 9,08 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,55 (м, 3H), 8,29 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,79 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 6,83 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,47 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,43 (м, 1H), 3,03 (м, 1H), 2,03 (м, 3H), 1,70 (м, 1H),
76
3,41
523,1
1
*
**
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 10,16 (шир. с, 1H), 9,08 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,56 (м, 3H), 8,31 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,80 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 6,84 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,46 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,24 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,42 (м, 1H), 3,02 (м, 1H), 2,01 (м, 3H), 1,70 (м, 1H).
77
4,82
536,1
1
**
*
***(17)
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 10,76 (шир. с, 1H), 9,77 (т, J=5,5 Гц, 1H), 9,09 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,29 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,22 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,87 (т, J=7,9 Гц, 2H), 7,82 (с, 1H), 7,39 (д, J=1,8 Гц, 1H), 4,63 (д, J=5,5 Гц, 2H), 4,04 (с, 3H).
78
4,15
518,0
1
**
*
**
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 12,41 (с, 1H), 10,61 (с, 1H), 9,83 (т, J=5,9 Гц, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,22 (м, 3H), 7,86 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,58 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,39 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,13 (д, J=3,5 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H), 4,80 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,01 (с, 3H).
79
4,66
537,0
1
**
*
*
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 10,65 (шир. с, 1H), 9,96 (т, J=5,7 Гц, 1H), 9,14 (с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,22 (м, 2H), 8,07 (с, 1H), 7,81 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,54 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,02 (д, J=5,5 Гц, 2H), 4,02 (с, 3H).
80
4,26
535,0
1
**
*
***(15)
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 10,72 (шир. с, 1H), 9,83 (т, J=5,9 Гц, 1H), 8,64 (м, 3H), 8,22 (м, 2H), 8,05 (с, 1H), 7,86 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,64 (м, 2H), 7,39 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=3,6 Гц, 1H), 4,80 (д, J=5,3 Гц, 2H), 4,03 (с, 3H).
81
3,74
513,1
1
**
*
**
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 12,44 (с, 1H), 10,41 (с, 1H), 9,77 (т, J=5,4 Гц, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,42 (м, 1H), 8,32 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,22 (м, 3H), 7,78 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,38 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 4,70 (д, J=5,0 Гц, 2H), 3,97 (с, 3H).
82
4,84
554,0
1
***(57)
*
***(13)
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 10,83 (шир. с, 1H), 9,51 (м, 1H), 9,12 (с, 1H), 8,67 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,56 (дд, J=6,4, 2,5 Гц, 1H), 8,27 (м, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,87 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,79 (т, J=9,5 Гц, 1H), 7,57 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=3,7 Гц, 1H), 4,86 (с, 2H), 4,05 (с, 3H).
83
3,40
537,1
1
*
*
**
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 10,61 (с, 1H), 9,40 (м, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,19 (т, J=7,0 Гц, 3H), 7,83 (с, 1H), 7,78 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 5,14 (д, J=12,7 Гц, 1H), 4,69 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,42 (м, 1H), 3,23 (м, 2H), 2,98 (м, 1H), 1,97 (м, 1H), 1,88 (м, 2H), 1,46 (м, 2H).
84
3,40
537,1
1
*
*
**
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 10,62 (шир. с, 1H), 9,41 (т, J=5,7 Гц, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,51 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,19 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,83 (с, 1H), 7,78 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,51 (д, J=2,2 Гц, 1H), 5,15 (д, J=13,3 Гц, 1H), 4,69 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,42 (м, 1H), 3,21 (м, 2H), 2,99 (м, 1H), 1,98 (м, 1H), 1,88 (м, 2H), 1,48 (м, 2H).
85
4,22
499,1
1
**
*
*
Метанол-d<sub>4</sub> δ 8,84 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,47 (м, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,18 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,10 (м, 2H), 7,97 (с, 1H), 7,74 (м, 2H), 7,64 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,46 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,22 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,61 (с, 2H).
86
2,82
523,1
1
*
*
**
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 10,61 (шир. с, 1H), 9,07 (д, J=7,1 Гц, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,55 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,22 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,15 (м, 1H), 7,84 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,31 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,06 (м, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,88 (м, 3H), 3,54 (м, 1H), 3,33 (м, 1H), 2,78 (м, 1H), 2,18 (м, 1H), 1,74 (м, 1H).
87
2,82
523,1
1
*
*
**
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 10,61 (шир. с, 1H), 9,07 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,55 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,22 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,15 (м, 1H), 7,84 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,31 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,06 (м, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,87 (м, 3H), 3,56 (м, 1H), 3,33 (м, 1H), 2,79 (м, 1H), 2,18 (м, 1H), 1,74 (м, 1H).
88
4,82
550,0
1
**
*
***(69)
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 10,82 (с, 1H), 9,84 (т, J=5,7 Гц, 1H), 9,09 (с, 1H), 8,68 (м, 1H), 8,65 (м, 1H), 8,25 (м, 2H), 8,09 (с, 1H), 7,89 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,45 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,75 (д, J=5,4 Гц, 2H), 4,05 (с, 3H), 2,30 (с, 3H).
89
3,95
531,1
1
*
*
*
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 10,45 (шир. с, 1H), 9,43 (т, J=3,5 Гц, 1H), 9,30 (с, 1H), 8,85 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,78 (м, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,56 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,04 (м, 2H), 7,80 (м, 2H), 7,70 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,47 (дд, J=13,6, 2,4 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,89 (дд, J=13,6, 4,3 Гц, 1H).
90
5,21
568,1
1
***(1,8)
***(56)
***(27)
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 10,80 (шир. с, 1H), 9,58 (т, J=5,2 Гц, 1H), 9,18 (с, 1H), 8,48 (дд, J=6,4, 2,5 Гц, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,32 (м, 1H), 7,93 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,78 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,73 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,24 (д, J=3,7 Гц, 1H), 4,85 (д, J=4,8 Гц, 2H), 4,05 (с, 3H), 2,61 (с, 3H).
91
3,78
553,2
1
***(10)
**
***(47)
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 10,55 (с, 1H), 9,29 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,17 (м, 2H), 7,79 (м, 1H), 7,56 (с, 1H), 4,77 (д, J=13,6 Гц, 1H), 4,57 (д, J=12,6 Гц, 1H), 4,04 (с, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,73 (шир. с, 1H), 3,61 (м, 1H), 3,46 (с, 2H), 3,16 (м, 3H), 2,43 (с, 3H).
92
5,46
562,1
1
***(15)
*
*
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 10,64 (с, 1H), 9,85 (т, J=5,9 Гц, 1H), 9,34 (с, 1H), 8,84 (с, 1H), 8,24 (м, 2H), 8,09 (с, 1H), 7,93 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,81 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,56 (м, 2H), 4,67 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,02 (с, 3H), 2,57 (с, 3H).
93
4,91
610,1
1
**
***(32)
*
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 10,64 (с, 1H), 9,16 (т, J=6,1 Гц, 1H), 9,11 (с, 1H), 8,66 (д, J=2,2 Гц, 2H), 8,16 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,85 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,46 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,23 (д, J=3,7 Гц, 1H), 4,89 (с, 2H), 4,44 (м, 2H), 4,04 (с, 3H), 3,79 (м, 2H), 3,29 (с, 3H).
94
2,98
537,2
1
***(26)
*
***(65)
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 10,57 (с, 1H), 9,06 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,20 (м, 3H), 7,83 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,40 (д, J=1,9 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,91 (д, J=6,9 Гц, 3H), 3,77 (дд, J=21,3, 12,6 Гц, 1H), 3,59 (м, 1H), 3,23 (м, 1H), 2,80 (с, 1H), 2,43 (с, 3H), 2,16 (с, 1H), 1,75 (дд, J=12,3, 8,1 Гц, 1H).
95
5,26
624,3
1
***(20)
*
**
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 10,64 (с, 1H), 9,16 (с, 2H), 8,56 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,17 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,90 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,53 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,22 (д, J=3,7 Гц, 1H), 4,86 (с, 2H), 4,42 (с, 2H), 4,04 (с, 3H), 3,79 (м, 2H), 3,29 (с, 3H), 2,60 (с, 3H).
96
7,40
520,0
3
***(8,8)
**
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 9,75 (т, J=6,2 Гц, 1H), 8,81 (с, 1H), 8,57 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,13 (м, 5H), 7,98 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,74 (д, J=4,4 Гц, 2H), 4,67 (д, J=5,7 Гц, 2H), 3,97 (с, 3H).
97
5,37
566,1
1
**
*
***(62)
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 10,61 (с, 1H), 9,26 (т, J=6,0 Гц, 1H), 9,11 (с, 1H), 8,66 (м, 2H), 8,17 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,84 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,47 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,21 (д, J=3,7 Гц, 1H), 4,85 (с, 2H), 4,04 (с, 3H), 4,03 (с, 3H).
98
5,05
570,1
1
***(37)
*
***(13)
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 10,90 (с, 1H), 9,73 (т, J=5,9 Гц, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,67 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,35 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,18 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,98 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,89 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,82 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,26 (д, J=3,7 Гц, 1H), 4,86 (с, 2H), 4,05 (с, 3H).
99
3,17
537,2
1
***(43)
*
***(53)
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 10,57 (с, 1H), 9,06 (д, J=7,1 Гц, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,21 (м, 3H), 7,83 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,40 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,91 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,77 (дд, J=21,4, 12,3 Гц, 1H), 3,60 (м, 1H), 3,27 (с, 1H), 2,81 (д, J=6,3 Гц, 1H), 2,43 (с, 3H), 2,16 (с, 1H), 1,76 (м, 1H).
100
5,11
580,0
1
***(3,3)
*
***(31)
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 10,61 (м, 1H), 9,25 (т, J=5,7 Гц, 1H), 9,16 (с, 1H), 8,56 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,20 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,90 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,50 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,21 (д, J=3,5 Гц, 1H), 4,84 (с, 2H), 4,04 (с, 3H), 4,02 (с, 3H), 2,60 (с, 3H).
101
4,80
549,1
1
***(26)
*
***(21)
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 10,69 (с, 1H), 9,83 (т, J=6,0 Гц, 1H), 8,71 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,59 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,29 (дд, J=10,1, 5,0 Гц, 2H), 8,16 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,84 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,73 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,67 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,60 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,20 (д, J=3,7 Гц, 1H), 4,78 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,04 (с, 3H), 2,62 (с, 3H).
102
5,31
584,1
1
***(0,1)
***(28)
***(9,5)
ДМСО-d<sub>6</sub> δ 10,84 (с, 1H), 9,79 (т, J=5,8 Гц, 1H), 9,19 (с, 1H), 8,41 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,29 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,25 (дд, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 8,02 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,93 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,25 (д, J=3,7 Гц, 1H), 4,83 (с, 2H), 4,05 (с, 3H), 2,62 (с, 3H).
Таблица 4
Фармакокинетические параметры для некоторых выбранных соединений
Оцененные параметры:
- область под кривой (AUC);
- период полужизни продукта в плазме (t ½);
- плазматический клиренс (Cl);
- объем распределения (Vd);
- MRT (Среднее время пребывания);
- биодоступность (F%);
- максимальная плазменная концентрация после перорального введения (Cmax); и
- время, в которое наблюдается Cmax (Tmax).
Назначение
I.V.
P.O.
Параметр
Доза (мг/кг)
AUC inf (ч*нг/мл)
Т<sub>1/2 </sub>последний
Cl (л/ч/кг)
Vd (л/кг)
MRT (ч)
Доза (мг/кг)
F%
C max (нг/кг)
Tmax (ч)
AUC inf (ч*нг/мл)
Пример
3
5,00
23709,33
1,41
0,36
0,46
1,27
10,00
101,00
12403,41
0,25
48082,44
10
5,00
9467,60
0,57
0,53
0,28
0,53
10,00
39,94
3389,29
0,25
7563,83
16
5,00
23568,46
2,23
0,27
0,99
3,33
10,00
123,00
4820,00
0,55
29157,84
22
5,00
66912,04
3,42
0,07
0,37
4,94
10,00
33,50
14950,90
0,16
44830,84
33
5,00
9159,37
2,91
0,60
1,12
1,87
10,00
48,08
1266,30
0,16
8808,30
31
5,00
8930,77
0,39
0,69
0,56
0,81
10,00
34,00
1635,18
0,25
6083,27
39
1,00
4455,10
1,66
0,25
0,59
2,39
3,00
26,79
962,27
0,50
3580,16
68
5,00
16596,24
0,04
0,04
0,49
10,89
10,00
34,51
2929,00
0,25
57280,69
Аббревиатуры
DCM дихлорметан
MeOH метанол
THF тетрагидрофуран
dba дибензилиденацетон
DMF диметилформамид
DME 1,2-диметоксиэтан
ДМСО диметилсульфоксид
dppf дифенилфосфиноферроцен
EtOAc этилацетат
ВОР (Бензотриазол-1-илокси)трис)диметиламино)фосфоний гексафторфосфат
HOAt 1-гидрокси-7-азабензотриазол
PyBOP (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфоний гексафторфосфат
PyBroP бромтрипирролидинофосфоний гексафторфосфат
DMAP 4-диметиламинопиридин
HATU O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат
3
4
Pd(PPh) тетракис(трифенилфосфин)палладий
2
PdCl(dppf).DCM 1,1´-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий (II) дихлорид, дихлорметан
DIPEA диизопропилэтиламин
TFA трифторуксусная кислота
мин минуты
ч часы
RT комнатная температура
экв. эквиваленты
nBuOH н-бутанол
мкв микроволновый