Методы профилактики послеоперационной когнитивной дисфункции

УДК: 616.89-089.168.1-084-085.214 МЕТОДЫ ПРОФИЛАКТИКИ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ КОГНИТИВНОЙ ДИСФУНКЦИИ

В.Х. ШАРИПОВА, А.А. ВАЛИХАНОВ

PREVENTIONS METHODS OF POSTOPERATIVE COGNITIVE DISFUNCTION

V.KH. SHARIPOVA, A.A. VALIKHANOV

Республиканский научный центр экстренной медицинской помощи

Несмотря на улучшение качества хирургической и анестезиологической службы и уменьшения других опер-анестезиологических осложнений частота ПОКД за последние десятилетия практически не изменилась. Проспективные исследования показали, что длительно сохраняющееся ПОКД приводит к потере самостоятельности, преждевременной потере трудоспособности, а также является предиктором ранней летальности. На сегодняшний день существуют многочисленные фармакологические и нефармакологические методы профилактики данного феномена. Целью обзора является обсуждение наиболее важных и современных мер борьбы с ПОКД.

Ключевые слова: послеоперационная когнитивная дисфункция, профилактика, лидокаин, дексаметазон, ке-тамин, магнезии сульфат.

In spite of improving of surgical and anaesthetic service and reducing of other operative and anaesthetic complications, the frequency of postoperative cognitive disfunction has not been changed for recent decades. Prospective investigations showed that long-termed keeping of POCD led to the loss of self-dependence, premature incapacity and also it is a predictor of early lethality. There are numerous pharmacological and non- pharmacological methods of preventing this phenomenon nowadays. The subject of the review is to discuss the most important and modern methods of struggling with POCD.

Key-words: postoperative cognitive disfunction, dexamethasone, prevention, lidokain, ketamin, magnesia sulfate.

Послеоперационная когнитивная дисфункция (ПОКД) - это нарушение когнитивных функций, возникающее после операции [44]. ПОКД, проявляющаяся умеренными когнитивными нарушениями, протекает с ухудшением памяти, внимания и других корковых функций. Первые случаи ПОКД были зарегистрированы более 50 лет у больных после кардиохирургических операций [13]. Несмотря на улучшение качества хирургической и анестезиологической службы и уменьшения других опер-анестезиологических осложнений частота ПОКД за последние десятилетия практически не изменилась [47,63].

Таблица 1. Частота послеоперационной когнитивной дисфункции

Диагностика ПОКД проводится с помощью нейро-психологического тестирования в пред- и послеоперационном периоде. Рекомендовано проводить тестирование до операции, не ранее чем через 6-7 дней [61,37,70] и 3-12 месяцев после операции [61,5]. Проведение ней-ропсихологического тестирования в раннем послеоперационном периоде не рекомендуется по следующим причинам [28,39,96]:

- полная элиминация анестетиков может занимать более суток;

- опиоидные анальгетики, применяемые для послеоперационного обезболивания, угнетают ЦНС;

Вид операции

Возраст

ПОКД при выписке,%

Отдаленные результаты частоты ПОКД

Кардиохирургические операции [47,63,29]

Общая популяция больных

Общая популяция больных Общая популяция больных Старше 50 лет

Кардиохирургические операции [59]

Некардиохирургические операции [59]

Некардиохирургические большие операции [96]

Некардиохирургические малые операции [74] Старше 50 лет Некардиохирургические операции [60] 18-39 лет

40-59 лет Старше 60 лет

Некардиохирургические операции [45,64]

Некардиохирургические операции [12]

Общая популяция больных

Общая популяция больных

30-65 20-40% через 3 мес. после операции

28-100 Не исследовались

7-26 10%

88 Не исследовались

47 Не исследовались

36,6 Не исследовались

30,4 Не исследовались

30-4 12,7% через 3 месяца

после операции

До 40 До 15% через 3 месяца после операции

45 Не исследовались

- на решение интеллектуальных задач могут влиять послеоперационная боль, послеоперационная тошнота и рвота, ограничение движения.

При диагностировании ПОКД не менее важным считается выбор когнитивных тестов [71], так как они отличаются чувствительностью при определении умеренных когнитивных нарушений. Исследователи также должны учитывать эффект обучения, который наблюдается при проведении одних и тех же упражнений несколько раз [29,35,51,66,79]. Не рекомендовано использовать композитные тесты при научных исследованиях [33], предназначенные для скрининга, так как они не обладают достаточной специфичностью и чувствительностью при диагностировании ПОКД. Диагноз ПОКД ставится при ухудшении результатов тестов в 2-х и более чем на 20% по сравнению с исходными результатами (до операции) [75].

Seines и соавт. утверждали, что те больные у кого развилась ПОКД, будут в группе высокого риска по развитию деменции в последующем. Проспективные исследования показали, что длительно сохраняющееся ПОКД приводит к потере самостоятельности, преждевременной потере трудоспособности, а также является предиктором ранней летальности [24,73]. Следует отметить, что неврологическая дисфункция часто бывает обратима лишь в начале своего развития, поэтому так ценны меры профилактики и коррекции этих нарушений [49]. Имеется потенциальная опасность развития болезни Альцгеймера на фоне стойкой ПОКД ввиду общего механизма их развития: образования ß-амилоидного белка в нервных клетках [17,32]. Вышесказанное обусловливает необходимость проведения превентивных мер по защите головного мозга на этапах анестезиологического обеспечения и оперативных вмешательств у больных с факторами риска развития ПОКД [3-5,9-11].

В связи с противоречивыми данными об этиологии и патогенезе ПОКД на сегодняшний день существуют многочисленные фармакологические и нефармакологические методы профилактики данного феномена. Целью этого обзора является оценка наиболее важных и современных мер борьбы с ПОКД.

Мониторинг глубины анестезии. Одним из ведущих теорий патогенеза ПОКД является прямая нейротоксич-

Таблица 2. Факторы риска ПОКД Факторы риска, ассоциированные с пациентом Возраст старше 60 лет Исходный когнитивный статус Низкий уровень образования Нарушения слуха и зрения Алкоголизм Нарушения сна

Нейродегенеративные заболевания Болезнь Паркинсона Сахарный диабет

ность анестетиков, которая была изучена многими авторами [18, 19, 22, 25, 41, 52, 72, 76, 78, 84, 87, 89, 91, 93, 100, 102]. Мониторинг глубины анестезии с помощью электроэнцефалографии (ЭЭГ) или биспектрального индекса (BIS) позволяет обеспечить оптимальный уровень анестезии с минимальным расходом анестетиков, что теоретически должно уменьшать частоту ПОКД.

Matthew и соавт. [56] и Clive и соавт. [20] отмечали, что при глубине анестезии BIS 40-60 ранние и поздние ПОКД встречаются реже, чем при глубине BIS<40. Однако Radtke и соавт. [69] показали, что частота ПОКД не имеет связи с глубиной анестезии.

По данным Farag и соавт. [31], что ПОКД развивалась реже при глубокой (BIS 30-40) анестезии, что противоречит результатам, полученным другими авторами. Недостатками последней работы являются малое число больных и всего три психометрических теста: PSI (индекс скорости обработки информации), WMI (индекс рабочей памяти) и VMI (индекс вербальной памяти), которые были использованы для оценки когнитивного статуса.

Неинвазивное измерение церебральной оксигена-ции. В качестве этиопатогенетического фактора ПОКД рассматривалась также интраоперационная гипотония и гипоксия с последующей ишемией головного мозга [85]. Принцип работы транскраниальных церебральных окси-метров основывается на технологии NIRS (Near Infrared Spectroscopy). В реальном времени они дают информацию о насыщенности коры головного мозга кислородом (rSO2). Нормальный диапазон rSO2 колеблется от 55 до 80% и триггером для вмешательств считается церебральная сатурация <50% и/или снижение >20% от исходной величины. Частота десатурации коры головного мозга при кардиохирургических операциях с применением искусственного кровообращения (ИК) очень велика и достигает 42% [26].

Непрерывный мониторинг церебральной оксиге-нации с функцией предупреждения в случае десатура-ции оказал благоприятное влияние на частоту ПОКД, кроме этого, интраоперационное падение церебральной оксигенации служило предиктором длительности нахождения в стационаре и ранней летальности [20,38,53,80,86,101].

Факторы риска, ассоциированные с клиникой

Длительность анестезии >90 мин

Глубина анестезии

Вид операции

Вторая операция

Послеоперационные инфекционные осложнения

Респираторные осложнения

Гипоксия

Дисгликемия

Послеоперационная боль

Использование вазоактивных препаратов

Использование бензодиазепинов

Лидокаин. Предположительно, нейропротективный эффект лидокаина заключается в замедлении ишемиче-ского трансмембранного потока ионов [34], в замедлении церебрального метаболизма [77] и в уменьшении выброса эксайтотоксинов при ишемии мозга [90]. Нейропротективный эффект лидокаина был убедительно продемонстрирован в многочисленных экспериментальных работах на животных. Лидокаин снижал повышенное внутричерепное давление после воздушной эмболизации [92], уменьшал отек коры головного мозга кошек после воздействия на мозг воздухом внешней среды, сокращал зону фокального инфаркта, вызванной окклюзией средней мозговой артерии, ингибировал выработку цитокинов из глиальной ткани мышей [92].

Mitchell и соавт. [58] в рандомизированном исследовании у больных, перенесших операции на клапанах сердца, в течение 48 часов поддерживали уровень лидокаина в плазме в пределах 6-12 мкм моль/л. Когнитивный статус был исследован до операции и через 10 дней, 10 недель и 10 месяцев после операции. Когнитивные функции у больных были значительно лучше на 10-й день и 10-ю неделю после операции, а через 10 месяцев после операции частота ПОКД в обеих группах была сопоставимой.

Wanget и соавт. [95] в рандомизированном исследовании, включавшем 118 больных, перенёсших операцию аортокоронарного шунтирования (АКШ) с применением искусственного кровообращения (ИК), применяли лидокаин интраоперационно в дозировке 1,5мг/кг при индукции в анестезию и 4мг/мин в/в капельно во время операции. Частота ПОКД на 9-е сутки после операции в исследуемой и контрольной группах составила соответственно 18,6 и 40,0% (p<0,028). Отдаленные результаты когнитивного статуса в данном исследовании изучены не были.

К сожалению, положительный эффект лидокаина на частоту ПОКД не был подтверждён в последующих работах Mitchell и соавт. [57] и Mathew и соавт. [55]. В последнем исследовании, включавшем 241 кардиохи-рургического больного, лидокаин применялся в течение 48 часов, но нейропротективного эффекта данного препарата и уменьшения частоты ПОКД по сравнению с контрольной группой не наблюдалось.

В 2016 г. были опубликованы результаты рандомизированного исследования Peng и соавт. [67], которые лидокаин применяли при операциях по поводу супра-тенториальной опухоли головного мозга. Анализ когнитивной функции через 6 месяцев не выявил статистически значимой разницы между контрольной и основной группами.

Kui и соавт. [48] в рандомизированном исследовании у 87 больных, перенесших операции на позвоночнике, изучали нейропротективный эффект лидокаина. В основной группе после начала анестезии проводилась нагрузочная доза 1 мг/кг капельно в течение 5 мин, далее 1,5 мг/кг/ч капельно до конца операции. В контрольной группе применялся физиологический раствор (плацебо). Анализ когнитивного статуса проводился с помощью шкалы MMSE до операции и через 3-е суток после операции. Результаты исследования показали стати-

стически значимое снижение частоты ПОКД в основной группе. Недостатками этой работы является применение лишь одного не подходящего для нейропсихологическо-го исследования теста. Кроме того, анализ когнитивного статуса после операции был проведен слишком рано, и влияние лидокаина на частоту длительной ПОКД не изучалось.

Кетамин. Глутаматная эксайтотоксичность, возникающая в результате активации NMDA рецепторов, считается одним из основных механизмов повреждения нейронов при ишемии головного и спинного мозга. Кетамин - широко распространенный общий анестетик, обладающий NMDAR-блокирующим эффектом [43].

Hudetz и соавт. [42] отмечали нейропротективный эффект малой дозы кетамина (0,5 мг/кг при индукции анестезии) у кардиохирургических больных, который проявлялся в виде уменьшения случаев ПОКД на 7-е сутки после операции.

Nagels и соавт. [62] у кардиохирургических применяли кетамин в дозе 2,5 мг/кг при индукции в анестезию и 0,125 мг/кг/мин во время анестезии, но в данном исследовании не наблюдался нейропротективный эффект этого препарата, частота ПОКД в исследуемых группах была идентична.

Дексаметазон. Нежелательный эффект системной воспалительной реакции и нейровоспаления, который запускается в результате хирургической агрессии, является одной из предполагаемых патогенетических механизмов развития ПОКД [19,22,23,25,76]. Предполагается, что провоспалительные цитокины (ИЛ-6, ИЛ-1В, фактор некроза опухолей (ФНО) и др.) нарушают целостность гематоэнцефалического барьера и индуцируют воспаление в гиппокампе, в зоне, отвечающей за память и обучение [72,91]. Применение дексаметазона с целью уменьшения воспалительного ответа и синтеза провос-палительных медиаторов, а также способность предотвращения их губительного действия на ЦНС с целью сокращения случаев ПОКД кажется весьма рациональным.

По данным Fang и соавт. [30] интраоперационное введение 0,1 мг дексаметазона в/в уменьшает, а 0,2 мг - увеличивает частоту ПОКД. Положительный эффект отмечали также Valentin и соавт. [94] при применении 8 мг дексаметозона в/в во время некардиохирургиче-ских операций. В своих работах Ottens и соавт. изучали нейропротективный эффект 1 мг дексаметазона у карди-охирургических больных, но результаты исследования не показали статически значимого уменьшения инцидентов ПОКД в исследуемой группе [65].

Магнезии сульфат. Доклинические и клинические исследования убедительно подтверждают эффективность данного препарата при церебральной ишемии [21,88,98,99]. Однако в хорошо сконструированном исследовании IMAGES магнезии сульфат не снижал летальность и инвалидность при инсультах головного мозга. Следует отметить, что лишь 3% больных начали получать инфузию магнезия сульфата в первые 3 часа, а в среднем этот показатель составил 7 часов [36,102].

Mack и соавт. [54] разделили 108 больных, которым предстояла операция каротидной эндоартерэктомии на 3 группы. Каждая группа больных получала различные

нагрузочные и поддерживающие дозировки магнезия сульфата в течение 24 часов. 35 больных, перенесших люмбарную ламиноэктомию, служили контрольной группой, у них проводилась инфузия физиологического раствора. Когнитивный статус анализировался до операции, через 1 день и через 3 месяца после операции. При анализе результатов выявлено, что частота ПОКД через 3 месяца была идентична во всех трех группах.

БИисМа и соавт. [16] у 350 больных, перенесших операции АКШ, исследовали нейропротективные свойства магнезии сульфата, разделив пациентов на две группы (основная и плацебо), но частота ПОКД через 3 месяца в обеих группах больных была сопоставима.

Пирацетам. Относится к группе ноотропов, является циклическим производным у-аминомасляной кислоты (ГАМК). Пирацетам связывается с полярными головками фосфолипидов и образует мобильные комплексы препа-рат-фосфолипид. В результате восстанавливается двухслойная структура клеточной мембраны и ее стабильность, что в свою очередь приводит к восстановлению трехмерной структуры мембранных и трансмембранных белков и восстановлению их функции. На нейрональном уровне пирацетам облегчает различные типы синапти-ческой передачи, оказывая преимущественное воздействие на плотность и активность постсинаптических рецепторов.

Но!|ПБк| и соавт. [40] у 120 кардиохирургических больных изучали нейропротективные свойства пираце-тама. 60 больных получали 12 г пирацетама болюсно, а в контрольной группе (п=60) применялся физиологический раствор (плацебо-эффект). При нейропсихоло-гическом тестировании через 3 дня после операции частота ПОКД в основной группе была значительно ниже (р<0,0005). Недостатками этого исследования считается то, что когнитивный анализ в послеоперационном периоде был проведен всего лишь один раз и слишком рано (рекомендовано начинать тестирование с 7-х суток послеоперационного периода) [37,61,70]. Когнитивные функции не изучались также в отдаленном периоде (через 3-6 мес. после операции).

Усенко и соавт. [8] изучали влияние тиоцетама (пирацетам+тиатрозолин) и комбинацию ноофена (фе-нибут, ноотроп) и нейромидина (ипакридин, антихо-линэстеразный препарат). Больные первых двух групп отличались возрастными характеристиками и получали 2000 мг пирацетама+500 мг тиатрозолина в виде нагрузочной дозы в конце операции и 1200 мг пирацета-ма+300 мг в качестве поддерживающей дозы в течение 7 дней после операции. Больные 3-й группы получали ноофен+нейромидин. При нейропсихологическом тестировании было использовано 5 различных тестов, когнитивный анализ проводился до операции, через 6 и 24 часа и на 7-е, 14-е, 30-е и 90-е сутки после операции. Изучалась скорость восстановления когнитивных функций после общей анестезии, сравнение когнитивного статуса производилось между временными отрезками. Во всех случаях когнитивные способности пациентов улучшались в динамике (р<0,05). Авторы не сравнивали изучаемые препараты с контрольной группой (плацебо), к тому же не учитывался эффект обучения [35,51,61,79]

при проведении нейропсихологического тестирования, несмотря на использование одних и тех же тестов по 6 раз. Имея в виду эти причины, невозможно судить об эффективности указанных препаратов в снижении частоты ПОКД.

Цитофлавин. Препарат цитофлавин - комплексный цитопротектор, состоящий из естественных метаболитов организма и витаминов, содержащий янтарную кислоту (10%), инозин (2%), никотинамид (1%), рибофлавина мононуклеотид натрия (0,2%). Обладает антигипокси-ческим и антиоксидантным действием, оказывает положительный эффект на процессы энергообразования в клетке, уменьшает продукцию свободных радикалов и восстанавливает активность ферментов антиоксидант-ной защиты, снижая выброс нейротрансмиттеров в условиях ишемии. В биофармацевтических исследованиях [1] установлено, что цитофлавин улучшает окислительный метаболизм в условиях ишемии, препятствуя резкому снижению уровня АТФ, стимулируя активность аде-нилатциклазы, что позволяет осуществлять анаэробный метаболизм глюкозы без образования лактата [1].

Соловьева и соавт. [7] исследовали цитофлавин (ан-тигипоксант) у 26 гериатрических больных при экстренных абдоминальных операциях с целью предупреждения когнитивных нарушений в послеоперационном периоде. У основной группы (n=13) использовался цитофлавин 20 мл+200л физиологического раствора в/в капельно в течение 5 дней после операции. Когнитивный статус изучали до операции, в 1-е, 3-и и 5-е сутки после операции с помощью шкалы MMSE и теста рисования часов (CDT). На 3-и и 5-е сутки в основной группе когнитивные функции были лучше, чем в контрольной (p<0,05). Результаты данного исследования не могут быть приняты всерьез из-за следующих грубых нарушений общепринятых принципов изучения ПОКД: ней-ропсихологическое тестирование рекомендовано проводить начиная с 7-х суток после операции, не изучены отдаленные когнитивные функции (через 3-6 мес.), не учитывался эффект обучения, в качестве когнитивного анализа была использована шкала MMSEи CDT. Признано, что обе эти методики предназначены для скрининга и имеют недостаточную специфичность и чувствительность для определения ПОКД.

Цитиколин. Цитиколин - естественный эндогенный нуклеозид, состоящий из цитидина и холина, связанных дифосфатным мостиком, участвующий в синтезе мембранных фосфолипидов в качестве промежуточного звена. В первую очередь, цитиколин не только восстанавливает поврежденные нейрональные мембраны, он служит также донором холина для синтеза ацетилхо-лина [68]. Во вторую очередь цитиколин угнетает синтез фосфолипазы А2, уменьшая накопление свободных жирных кислот, восстанавливает функционирование Ыа+/К+-АТФазы, усиливает активность антиоксидантных систем, препятствует процессам окислительного стресса и апоптоза, позитивно влияет на холинергическую передачу, модулирует дофамин- и глутаматергическую ней-ротрансмиссию [82]. Цитиколин широко применяется при ишемических инсультах в странах СНГ. В 2013 г. был опубликован очередной совместный гайдлайн AHA/ASA

(American Heart Association/ American Stroke Association), где нейропротективные препараты при лечении ише-мического инсульта были внесены в класс IIIA (имеются достаточные данные (мета-анализ) о неэффективности препарата) [27]. В мета-анализе, опубликованном в 2012 г. в журнале Lancet, цитиколин не был эффективным при лечении ишемических инсультов [14]. В 2013 г. и 2016 г. были проведены другие мета-анализы [46,83], где отмечался незначительный положительный эффект цитиколина на восстановление некоторых когнитивных функций через 3 месяца после инсульта, но летальность при этом не уменьшалась. В 2014 г. EFSA (European Food Safety Authority) одобрила применение цитиколина в качестве биодобавок в пищу в дозировке в среднем 500 мг/сут [81].

Влияние данного препарата на ПОКД было изучено Овезовым и соавт. [6] у 40 женщин, перенесших лапароскопическую холецистэктомию. В основной группе (n=20) больные интраоперационно на этапе карбокси-перитонеума получали 1000 мг цитиколина в 200 мл физиологического раствора, а больные контрольной группы - плацебо-терапию (200 мл физиологического раствора). Нейропсихологический анализ проводился с помощью таблицы Шульте и теста запоминания 10 слов до операции и в 1-е и 3-е сутки после операции. Частота ПОКД в 1-е и 3-и сутки после операции была меньше в основной группе (p<0,05). К сожалению, результаты данного исследования весьма неубедительны из-за слишком раннего проведения когнитивного анализа, малого количества нейропсихологических тестов, проведения исследования лишь на женщинах и отсутствия отдаленных результатов когнитивного статуса.

ВЫВОДЫ

Несмотря на всестороннее изучение данной проблемы, частота ПОКД остается высокой. Вопросы этиологии и патогенеза далеки от разрешения [2,15,50,97]. На сегодняшний день не существует ни одной эффективной методики или препарата с достаточной доказательной базой (мета-анализ) для профилактики ПОКД. В нашей стране отсутствует алгоритм или рекомендации по ведению больных с высоким риском развития ПОКД. Будущие исследования с более оптимальным дизайном и более совершенными методами исследования должны быть направлены на изучение эффективности выбранных методик для профилактики ранней и поздней ПОКД.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бульон В.В., Хныченко Л.С., Сапронов Н.С. Коррекция последствий постишемического реперфузи-онного повреждения головного мозга цитофлави-ном. Бюл. экспер биол и медицины 2000; 129 (2): 149-51.

2. Исаев С.В. Влияние периоперационных факторов и выбора метода анестезии на частоту когнитивных расстройств в послеоперационный период. Вестн интенсив терапии 2004; 3: 67-9.

3. Клигуненко Е.Н., Дзяк Л.А. и др. Нейропротекция в анестезиологии и интенсивной терапии. Между-нар неврол журн 2008; 2: 41-50.

4. Мамчур В.Й., Журавель Н.В., Жилюк В.1., Кравченко К.О. Аналiз впливузасобiвiз церебропротек-тивними властивостями на мнестичш процеси та поведiнковi реакцпш,урiв в умовахгостропшемп головного мозку // Медичш перспективи 2007; XII (1).

5. Никонов В.В., Савицкая И.Б., Нудьга А.Н. и др. Пост-гипоксическая энцефалопатия: возможности, коррекции. Медицина неотложных состояний 2008; 4 (7): 65-71.

6. Овезов А.М., Любов М.А., Надькина Е.Д., Мятчин П.С. Церебропротекция в профилактике ранней послеоперационной когнитивной дисфункции при тотальной внутривенной анестезии. Леч врач 2013; 3.

7. Соловьева Л.А., Грязнов К.А, Кохно В.Н. Послеоперационные когнитивные нарушения у гериатрических больных и их профилактика. Медицина и образование в Сибири 2012; 6.

8. Усенко Л.В., Криштафор А.А., Полинчук И.С. Послеоперационные когнитивные расстройства как осложнение общей анестезии. Значение ранней фармакологической нейропротекции. Медицина неотложных состояний 2015; 2 (65): 24-31.

9. Усенко Л.В., Полинчук И.С., Болтянский С.В. Когни-тив-сберегающие технологии в анестезиологии. Бшь знеболювання i штенсивна терашя 2011; 2д: 192-3.

10. Чебанов К.О., Новиков С.П., Милейковский М.Ю. и др. Нейротропная терапия в периоперационном периоде у больных пожилого возраста. Бшь знеболювання i штенсивна терашя 2013; 2д: 546-7.

11. Шнайдер Н.А. Роль и место фармакологической церебропротекции в профилактике и коррекции когнитивной недостаточности: гипотезы и доказательства. Здоров'я Украши 2007; 3 (160): 29-31.

12. Эшонов О.Ш., Олтиев У.Б., Жамолов М.М. Послеоперационная когнитивная дисфункция. Материалы конференции анестезиологов и реаниматологов Узбекистана. Ташкент 2016: 190-1.

13. Van Harten A.E., Absalom A.R. A review of postoperative cognitive dysfunction and neuroinflammation associated with cardiac surgery and anaesthesia. Anaesthesia 2012; 66: 280-93.

14. Antoni D., AlvarezSabinet J. et al. Citicoline in the treatment of acute ischaemic stroke: an international, randomised, multicentre, placebocontrolled study (ICTUS trial). Lancet 2012; 380: 349-57.

15. Balas M.C. et al. Outcomes Associated With Delirium in Older Patients in Surgical ICUs. Chest 2009; 1: 18-25.

16. Bhudia S.K., Cosgrove D.M., Naugle R.I. et al. Magnesium as a neuroprotectant in cardiac surgery: a randomized clinical trial. J Thorac Cardiovasc Surg 2006; 131: 853-61.

17. Bittner E.A., Yue Xie F. Brief review: anesthesia neurotoxicity in the elderly, cognitive dysfunction and Alzheimer's disease. Canad J Anaesth 2010; 50: 21623.

18. Brambrink A.M., Evers A.S., Avidan M.S. et al. Isoflurane-induced Neuroapoptosis in the Neonatal Rhesus Macaque Brain. Anesthesiology 2010; 112: 4.

19. Cibelli M., Fidalgo A.R., Terrando N. et al. Role of interleukin-lbeta in postoperative cognitive dysfunction. Ann Neurol 2010; 68: 360-8.

20. Clive B., Emma J., Nathan G. Optimised Anaesthesia to Reduce Post Operative Cognitive Decline (POCD) in Older Patients Undergoing Elective Surgery, a Randomised Controlled Trial. PLoS ONE 2012; 7 (6): e37410.

21. Crowther C.A., Hiller J.E., Doyle L.W., Haslam R.R. Effect of magnesium sulfate given for neuroprotection before preterm birth: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 2669-76.

22. Cunningham C., Campion S., Lunnon K. et al. Systemic inflammation induces acute behavioral and cognitive changes and accelerates neurodegenerative disease. Biol Psychiatry 2009; 65: 304-12.

23. Cunningham C., Wilcockson D.C. et al. Central and systemic endotoxin challenges exacerbate the local inflammatory response and increase neuronal death during chronic neurodegeneration. J Neurosci 2005; 25: 9275-84.

24. Damuleviciene G., Lesauskaite V., Macijauskiene J. Postoperative cognitive dysfunction of older surgical patients. Medicina (Kaunas) 2010; 46: 169-75.

25. Dilger R.N., Johnson R.W. Aging, microglial cell priming, and the discordant central inflammatory response to signals from the peripheral immune system. J Leukoc Biol 2008; 84: 932-9.

26. Edmonds H.L. Protective effect of neuromonitoring during cardiac surgery. Ann N Y Acad Sci 2005; 1053: 12-9.

27. Edward C. J., Jeffrey L.S. et al. Early Management of Acute Ischemic Stroke. Stroke 2013; 44: 870-947.

28. Ersek M., Cherrier M.M., Overman S.S., Irving G.A. The cognitive effects of opioids. Pain Manag Nurs 2004; 5: 75-93.

29. Evered L., Scott D.A. et al. Postoperative cognitive dysfunction is independent of type of surgery and anesthetic. Anesth Analg 2011; 112: 1179-85.

30. Fang Q., Qian X., An J. et al. Higher dose dexamethasone increases early postoperative cognitive dysfunction. J Neurosurg Anesth 2014; 26: 220-5.

31. Farag E., Chelune G.J., Schubert A., Mascha E.J. Is Depth of Anesthesia, as Assessed by the Bispectral Index, Related to Postoperative Cognitive Dysfunction and Recovery? Anesth Analg 2006; 103: 3.

32. Fodale V., Santaria L.B., Schifilliti D., Mandel P.K. Anesthetics and postoperative cognitive dysfunction: a pathological mechanism mimicking Alzheimer's disease. Anesthesia 2010; 65 (4): 388-95.

33. Freidl W., Schmidt R., Stronegger W.J. Mini mental state examination: influence of sociodemographic, environmental and behavioral factors and vascular risk factors. J Clin Epidemiol 1996; 49: 73.

34. Fried E., Amorim P., Chambers G. et al. The importance of sodium for anoxic transmission damage in rat hippocampal slices: mechanisms of protection by lidocaine. J Physiol 1995; 489: 557-65.

35. Funder K., Steinmetz J., Rasmussen L. Methodological issues of postoperative cognitive dysfunction research.

Sem Cardiothorac Vasc Anesth 2010; 14: 119-22.

36. Gorelick P.B., Ruland S. IMAGES and FAST-MAG: magnesium for acute ischaemic stroke. Lancet Neurol 2004; 3: 330.

37. Hanning C.D. Postoperative cognitive dysfunction. Brit J Anaesth 2005; 95: 82-7.

38. Heringlake M., Garbers C., Kabler J.H. et al. Preoperative cerebral oxygen saturation and clinical outcomes in cardiac surgery. Anesthesiology 2011; 114: 58-69.

39. Heyer E., Sharma R., Winfree C. et al. Severe pain confounds neuropsychological test performance. J Clin Exper Neuropsych 2000; 22: 633-9.

40. Holinski S., Claus B., Alaaraj N. et al. Cerebroprotective effect of pir-acetam in patients undergoing coronary bypass surgery. Med Sci Monit 2008; 14: 153-7.

41. Hua N., Guoc D., Wang H. et al. Involvement of the blood-brain barrier opening in cognitive decline in aged rats following orthopedic surgery and high concentration of sevoflurane inhalation. Brain Research 2014; 1551: 13-24.

42. Hudetz J.A., Iqbal Z., Gandhi S.D. et al. Ketamine attenuates postoperative cognitive dysfunction after cardiac surgery. Acta Anaesth Scand 2009; 53: 864-72.

43. Hudetz J.A., Pagel P.S. Neuroprotection by ketamine: A review of the experimental and clinical evidence. J Cardiothor Vasc Anesth 2010; 24 (1): 131-42.

44. Ingrid R. Postoperative Cognitive Dysfunction. Deutsches Àrztarbeit International 2014; 111 (8): 119-25.

45. Johnson T., Monk T., Rasmussen L.S. et al. Postoperative cognitive dysfunction in middle-aged patients. Anesthesiology 2002; 96: 1351-7.

46. José Âlvarez-Sabin, Gustavo C. The Role of Citicoline in Neuroprotection and Neurorepair in Ischemic Stroke. Brain Sci 2013; 3: 1395-414.

47. Knipp S.C., Matatko N., Wilhelm H. et al. Cognitive outcomes three years after coronary artery bypass surgery: relation to diffusion-weighted magnetic resonance imaging. Ann Thorac Surg 2008; 85: 872-9.

48. Kui C., Penghui W., Qiang Z., Jinfeng Z. Neuroprotective Effects of Intravenous Lidocaine on Early Postoperative Cognitive Dysfunction in Elderly Patients Following Spine Surgery Med Sci Monit 2015; 21: 1402-1407.

49. Landa K.M., Levine D.A. The Diagnosis and Management of Mild Cognitive impairment: A Clinical Review. JAMA 2014; 312 (23): 2551-61.

50. Lawrence V.A. et al. Functional independence after major abdominal surgery in the elderly. J Amer Coll Surg 2004; 5: 762-72.

51. Lewis M., Maruff P., Silbert B. Statistical and conceptual issues in defining postoperative cognitive dysfunction. Neurosci Biobehav Rev 2004; 28: 433-40.

52. Li X.M., Su F., Ji M.H. et al. Disruption of hippocampal neuregulin 1-ErbB4 signaling contributes to the hippocampus-dependent cognitive impairment induced by isoflurane in aged mice. Anesthesiology 2014; 121: 79-88.

53. Lin R., Zhang F., Xue Q., Yu B. Accuracy of regional cerebral oxygen saturation in predicting postoperative cognitive dysfunction after total hip arthroplasy:

regional cerebral oxygen saturation predicts POCD. J Arthroplast 2013; 28: 449-94.

54. Mack W.J., Kellner C.P., Sahlein D.H. et al. Intraoperative magnesium infusion during carotid endarterectomy: a double-blind placebo-controlled trial. J Neurosurg 2009; 110: 961-67.

55. Mathew J.P., Mackensen G.B., Phillips-Bute B. et al. Randomized, double-blinded, placebo controlled study of neuropro-tection with lidocaine in cardiac surgery. Stroke 2009; 40: 880-7.

56. Matthew A., Chan B., Cheng T. et al. BIS-guided Anesthesia Decreases Postoperative Delirium and Cognitive Decline. J Neurosurg Anesth 2013; 25: 1.

57. Mitchell S.J., Merry A.F., Frampton C. et al. Cerebral protection by lidocaine during cardiac operations: a follow-up study. Ann Thorac Surg 2009; 87: 820-5.

58. Mitchell S.J., Pellett O., Gorman D.F. Cerebral protection by lidocaine during cardiac operations. Ann Thorac Surg 1999; 67: 1117-24.

59. Moller J.T., Cluitmans P., Rasmussen L.S. et al. Long-term post-operative cognitive dysfunction in the elderly: ISPOCD1 study. Lancet 1998; 351: 861.

60. Monk T.G., Weldon B.C. et al. Predictors of cognitive dysfunction after major noncardiac surgery. Anesthesiology 2008; 108: 18-30.

61. Murkin J., Newman S., Stump D., Blumenthal J. Statement of consensus on assessment of neurobehavioral outcomes after cardiac surgery. Ann Thorac Surg 1995; 59: 1289-95.

62. Nagels W., Demeyere R. et al. Evaluation of the neuroprotection effects of S(+)-ketamine during open-heart surgery. Anesth Analg 2004; 98: 1595-603

63. Newman M.F., Kirchner J.L., Phillips-Bute B. et al. Neurological Outcome Research Group and the Cardiothoracic Anesthesiol-ogy Research Endeavors Investigators. Longitudinal assessment of neurocognitive function after coronary-artery bypass surgery. New Engl J Med 2001; 344: 395-402.

64. Newman S., Stygall J., Hirani S. Postoperative Cognitive Dysfunction after Noncardiac Surgery: A Systematic Review. Anesthesiology 2007; 106: 572-90.

65. Ottens T.H., Dieleman J.M., Sauer A.M. et al. Effects of dexamethasone on cognitive decline after cardiac surgery: a randomized clinical trial. Anesthesiology 2014; 121: 492-500.

66. Padmanabhan U., Leslie K., Eer A.S. et al. Early cognitive impairment after sedation for colonoscopy: the effect of adding midazolam and/ or fentanyl to propofol. Anesth Analg 2009; 109: 1448-55.

67. Peng Y., Zhang W., Zhou X. et al. Lidocaine Did Not Reduce Neuropsychological Cognitive Decline in Patients 6 Months After Supratentorial Tumor Surgery: A Randomized, Controlled Trial. J Neurosurg Anesth 2016; 28: 6-13.

68. Plataras C., Taskiris S., Angelogianni P. Effect ofCDP-choline on brain acetylcholine esterase and Na+/ K+-ATPase in adult rats. Clin Biochem. 2000; 33: 351-7.

69. Radtke F.M., Franck M., Lendner J. et al. Monitoring depth of anaesthesia in a randomized trial decreases the rate of postoperative delirium but not

postoperative cognitive dysfunction. Brit J. Anaesth 2013;110: i98-i105.

70. Rasmussen L., Stygall J., Newman S.P. Cognitive Dysfunction and Other Long-Term Complications of Surgery and Anesthesia. Miller, RD., editor. Miller's Anesthesia. 7th. Vol. 2. Philadelphia, PA: Churchill Livingstone/Elsevier; 2009. p. xxiip. 3084. I-89.

71. Rasmussen L.S., Larsen K., Houx P. et al.The assessment of postoperative cognitive function. Acta Anaesth Scand 2001; 45: 275-89.

72. Riedel B., Browne K., Silbert B. Cerebral protection: inflammation, endothelial dysfunction, and postoperative cognitive dysfunction. Curr Opin Anesth 2014; 27: 89-97.

73. Robinson T.N., Raeburn C.D., Tran Z.V. et al. Postoperative delirium in the elderly: risk factors and outcomes. Ann Surg 2009; 249: 173-8.

74. Rohan D., Buggy D.J, Crowley S. et al. Increased incidence of postoperative cognitive dysfunction 24 hr after minor surgery in the elderly. Canad J Anaesth 2005; 52: 137-42.

75. Rudolph J.L., Schreiber K.A., Culley D.J. et al. Measurement of post-operative cognitive dysfunction after cardiac surgery: a systematic review. Acta Anaesth Scand 2010; 54: 663-77.

76. Run X., Liang Z., Zhang L. et al. Anesthesia induces phosphorylation of tau. J Alzheimers Dis 2009; 16: 619-26.

77. Sakabe T., Maekawa T., Ishikawa T., Takeshita H. The effects of lidocaine on canine cerebral metabolism and circulation related to the EEG. Anesthesiology 1974; 40: 433-41.

78. Saniova B., Drobny M., Sulaj M. Delirium and postoperative cognitive dysfunction after general anesthesia. Medical science monitor. Intern Med J Exper Clin Res 2009; 15 (5): CS81-7.

79. Sauer A.M., Kalkman C. Postoperative cognitive decline. J Anesth 2009; 23: 256-9.

80. Schoen J., Husemann L., Tiemeyer C. et al. Cognitive function after sevoflurane- vs propofol-based anaesthesia for on-pump cardiac surgery: a randomized controlled trial. Brit J Anaesth 2011; 106: 840-50.

81. Scientific Opinion on the safety of "citicoline" as a Novel Food ingredient. EFSA J 2013; 11 (10): 3421-22.

82. Secades J.J. Citicoline: pharmacological and clinical review, 2010 update. Rev Neurol 2011; 52 (2): S1S62.

83. Secades J.J., AlvarezSabin J., Castillo J. et al. Citicoline for Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Formal Metaanalysis of Randomized, DoubleBlind, and PlaceboControlled Trials. J Stroke Cerebrovasc Dis 2016; 25: 198496.

84. Shen X., Dong Y., Xu Z. et al. Selective Anesthesia-induced Neuroinflammation in Developing Mouse Brain and Cognitive Impairment. Anesthesiology 2013; 118: 3.

85. Siepe M., Pfeiffer T., Gieringer A. et al. Increased systemic perfusion pressure during cardiopulmonary bypass is associated with less early postoperative cognitive dysfunction and delirium. Europ J Cardiothorac Surg 2010; 40: 200-7.

86. Slater J.P., Guarino T., Stack J. et al. Cerebral Oxygen Desaturation Predicts Cognitive Decline and Longer Hospital Stay After Cardiac Surgery. Ann Thorac Surg 2009; 87: 36-45.

87. Slikker W., Zou X., Hotchkiss C.E. et al. Ketamine-induced neuronal cell death in the perinatal rhesus monkey. Toxicol Sci 2007; 98: 145-58.

88. Stippler M., Crago E., Levy E.I. et al. Magnesium infusion for vasospasm prophylaxis after subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg 2006; 105: 723-9.

89. Tan W., Cao X., Wang J. et al. Tau hyperphosphorylation is associated with memory impairment after exposure to 1.5% isoflurane without temperature maintenance in rats. Europ J Anaesthesiol 2010; 27: 835-41.

90. Taylor C.P., Burke S.P., Weber M.L. Hippocampal slices: glutamate overflow and cellular damage from ischemia are reduced by sodium-channel blockade. J Neurosci Methods 1995; 59: 121-8.

91. Terrando N., Eriksson L.I., Ryu J.K. et al. Resolving postoperative neuroinflammation and cognitive decline. Ann Neurol 2011; 70: 986-95.

92. Tiandong L., Xiuren G., James P. Neuroprotective effect of lidocaine: is there clinical potential? Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol 2016; 8 (1): 9-13.

93. Uchimoto K., Miyazaki T., Kamiya Y. et al. Isoflurane Impairs Learning and Hippocampal Long-term Potentiation via the Saturation of Synaptic Plasticity. Anesthesiology 2014; 121: 302-10.

94. Valentin L., Valeria F. et al. Effects of single low dose dexamethasone before NoncardiaC and Nonneurologic Surgery and General Anaesthesia on Postoperative Cognitive Dysfunction. PLos One 2016; 11(5): e0152308.

95. Wang D., Wu X., Li J. et al. The effect of lidocaine on early postoperative cognitive dysfunction after coronary artery bypass surgery. Anesth Analg 2002; 95: 1134-41.

96. Wang Y., Sands L., Vaurio L. et al. The effects of postoperative pain and ist management on postoperative cognitive dysfunction. Amer J Geriatr Psychiatry 2007; 15: 50-9.

97. Winawer N. Postoperative delirium. Med Clin North Amer 2001; 5: 1229-39.

98. Wong G.K., Chan M.T., Boet R. et al. Intravenous magnesium sulfate after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a prospective randomized pilot study. J Neurosurg Anesthesiol 2006; 18: 142-8.

99. Yang Y., Li Q., Ahmad F., Shuaib A. Survival and histological evaluation of therapeutic window of post-ischemia treatment with magnesium sulfate in embolic stroke model of rat. Neurosci Lett 2000; 285: 119-22.

100. Zhang Y., Xu Z., Wang H. et al. Anesthetics Isoflurane and Desflurane Differently Affect Mitochondrial Function, Learning, and Memory. Ann Neurol 2012; 71: 687-98.

101. Zheng F., Sheinberg R., Yee M.S. et al. Cerebral near-infrared spectroscopy monitoring and neurologic outcomes in adult cardiac surgery patients: a systematic review. Anesth Analg 2013; 116: 663-76.

102. Zivin J.A. Slow-Mag. Stroke 2004; 35: 1776-7.

103. Zou X., Patterson T.A., Divine R.L. et al. Prolonged exposure to ketamine increases neurodegeneration in the developing monkey brain. Int J Dev Neurosci 2009; 27: 727-31.

ОПЕРАЦИЯДАН КЕЙИНГИ КОГНИТИВ ДИСФУНКЦИЯНИНГ ПРОФИЛАКТИК МЕТОДЛАРИ

В.Х. Шарипова, А.А. Валиханов Республика шошилинч тиббий ёрдам илмий маркази

Охирги бир неча ун йилликдаги анестезиология ва хирургия фанларининг ривожланиши, жарро\пик ва анестезия билан борли° асоратларнинг кескин камайишига олиб келган булса-да, аммо жарро\пикдан кейинги когнитив бузи-лишларнинг учраши шу давр мобайнида деярли узгаришсиз °олди. Жарро\пикдан кейинги когнитив бузилишларнинг узо° са°ланиб туриши ме^нат °обилиятини муддатдан аввал йук;отиш ва муддатдан олдинги улим башоратчиси *исо-бланади. Хрзирги кунги адабиётларда жарро^ликдан кейинги когнитив бузилишларни фармакологик ва нофармаколо-гик олдини олишга доир куплаб усул ва услублар келтирилган.

Контакт A.A. Валиханов, врач-анестезиолог РНЦЭМП. Tel: +99891-191-02-68. Email: abror_27@mail.ru