Генетика бронхиальной астмы

ГЕНЕТИКА БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ Л. К. САРКИСЯН

Кафедра госпитальной терапии РУДН. Москва. 117198, ул. Миклухо-Маклая, д.8.

Медицинский факультет

В последние несколько десятилетий отмечается постоянный рост заболеваемости бронхиальной астмой, в большей степени в индустриально развитых странах. В ходе генетических исследований были выявлены некоторые гены, обуславливающие предрасположенность к заболеванию бронхиальной астмой, получены новые данные о патогенезе бронхиальной астмы, что позволило разработать новые эффективные средства для лечения бронхиальной астмы, а также объяснить причины повсеместного роста заболеваемости бронхиальной астмой Бронхиальная астма представляет собой однообразный способ реализации различных патогенетических процессов, запущенных различными факторами внешней среды, взаимодействующими с генами предрасположенности. С точки зрения генетики бронхиальная астма представляет собой заболевание со сложным типом наследования, с вовлечением большого количества генов, как и любое мультифакториальное заболевание, что зребует проведения исследований с большой выборкой, в том числе и с вертикальными когортами. Необходимо использование новых методов анализа межгенного взаимодействия, в том числе и основанных на теории безмасштабных сетей, с вовлечением инструментов биоинформатики. Несмотря на все усилия, до сих пор нет ясного понимания механизмов развития бронхиальной астмы, равно как и эффективных способов лечения бронхиальной астмы, что доказывает актуальность исследований в области генетики бронхиальной астмы .

В последние несколько десятилетий отмечен повсеместный рост заболеваемости бронхиальной астмой (БА). Например, в Австралии распространённость БА среди детей в 1982 году составляла 1487, а в 1991-93 годах - 6394; у взрослых также наблюдается увеличение распространённости БА, однако не такое показательное как у детей [3]. БА чаще страдает городское население, основная роль в этом отводится загрязнению воздуха.

Наследственная природа БА была замечена клиницистами давно. В 1960-70 годах был проведен ряд семейных, близнецовых, эпидемиологических исследований, которые подтвердили наследственный компонент БА. В частности, в результате семейных исследований было выяснено, что предполагаемый общий генетический вклад в астму составляет 50-60% [1]. В последующем, в 1980-х, и, особенно, в 1990-х годах было проведено множество углубленных исследований с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР), в рамках позиционного клонирования и изучения генов-кандидатов. Позиционное клонирование представляет собой исследование сцепления фенотипа болезни с известными маркерами в геноме человека. При изучении генов-кандидатов избирают ген, чей продукт вовлечен в патогенез заболевания, и изучают сцепление его различных вариантов (аллелей) с фенотипом заболевания. По мере развития программы «геном человека» стало возможным проведение так называемых полногеномных поисков. Также в ведущих исследовательских центрах получила распространение технология биочипов -позволяющих за короткое время исследовать большое количество генов.

В результате этих исследований были верифицированы следующие кандидатные участки: 1рЗ], 2я31, Зр24.2-22, 4Ч35, 5р12, 5ч23-33, 6р21.3-23, 7р14-15, 1ц, 11р13, Щ13, 11ц15, \2<\\Ъ-24, 13ц31, 14q, 17р 11.1-11.2, 17я12-21, 19д13, 2^21 [1]. Исследования проводились в различных популяциях, в том числе в изолированных. Полученные данные позволяют сделать вывод о генетической и средовой гетерогенности БА. В различных этнических группах, подверженных различным средовым влияниям, оказались различные участки сцепления. Следовательно, приоритетным явилось исследование вклада в заболевание конкретных генов. Был выбран для исследования ряд генов из кандидатных участков хромосом, чьи продукты задействованы в патогенезе БА. Кроме того, было исследовано большое число полиморфных вариантов (SNP) в промоторах и кодирующих участках широкого спектра кандидатных генов (БМР - однонуклеотидные полиморфизмы - варианты одного и того же гена, отличающиеся на один нуклеотид, что приводит к отличию в экспрессии гена).

Следует также учесть, что практически во всех исследованиях рассматривалась взаимосвязь с генами не самой БА, а различных патогенетических фенотипов, таких как эо-зинофилия крови, уровень 1§Е, положительные кожные пробы на аллергены, бронхиальная гиперреактивносгь (БГР), то есть, рассматривалось сцепление генов с атопией - наследственной предрасположенностью к повышенному 1§Е-опосредовамному ответу. Ниже следует описание роли некоторых генов, обуславливающих предрасположенность к БА.

1Ь-4 играет значительную роль в атопическом иммунном ответе, так как он индуцирует синтез ^Е в В-клетках и дифференциацию Т-клеток по ТЪ2 фенотипу. Согласно существующей концепции все воспалительные процессы могут быть отнесены к ТЫ или ТЬ2 фенотипу Г-лимфоцитов. Рецидивирующие детские инфекции направляют развитие иммунной систему по ТЫ профилю, что предупреждает развитие сенсибилизации. При недостатке такого стимула происходит развитие по ТЬ2 профилю, что веде! в дальнейшем к развитию атопических заболеваний [4]. Отчасти этим объясняется рост заболеваемости БА в развитых странах, где особенности образа жизни обеспечивают почти «стерильность» окружающей человека среды.

Кроме того, к генам поддерживающим ТЬ2 ответ, могут быть отнесены: ген рецептора 1Ь4, 1ЫЗ, СБ14. Во всех случаях предрасполагающими к атопии являются определенные полиморфизмы этих генов.

В2-адренергический рецептор участвует в процессе расслабления гладкой мускулатуры бронхов.

Полиморфный вариант р-цепи высокоафинного рецептора к 1§Е усиливает сигнал, передаваемый в клетку.

Генетическими факторами может быть обусловлена не только предрасположенность к атопии, но и эффективность фармакотерапии. Клинические исследования выявили, что полиморфизм (32-адренорецептора влияет на ответ при лечении бронходилятаторами. У астматиков с С1у16 полиморфизмом гена этого рецептора легче развивается потеря чувствительности к бронходилятаторам.

Генетический полиморфизм может играть роль в регуляции ответа иа анти-лейкотриеновые препараты - самый новый класс антиастматических препаратов. Полиморфизм в промоторе гена фермента 5-липооксигеназы влияет на связывание фактора транскрипции и экспрессию самого гена. Этот же полиморфизм оказался ассоциирован с пониженным ответом на терапию ингибиторами 5-липооксигеназу.

Таким образом, становится ясным, что БА - это заболевание с вовлечением большого количества генов, со сложным типом наследования. Все это требует проведения крупномасштабных исследований, с учетом многих полиморфных вариантов генов, факторов среды, учетом заболеваемости у потомков. Однако сделать некоторые конкретные выводы можно уже сегодня, на базе имеющейся информации. Для этого необходимо провести анализ взаимодействия известных на сегодняшний день генов, участвующих в патогенезе БА. Можно предположить, что вся совокупность их представляет собой звенья сети, связанные между собой их продуктами. Одни гены связаны с небольшим количеством других звеньев, другие выступают в роли концентраторов - у них большое количество связей с другими генами. Сеть с такими характеристиками называется безмасштабной. Согласно существующей теории безмасштабных сетей [2], ее стабильность обеспечивается концентраторами. Она устойчива к случайным сбоям, однако чувствительна к скоординированными атакам. Таким образом, если выяснить какие из генов являются концентраторами в этой сети и целенаправленно воздействовать на них, то возможно мы добьемся успеха в радикальном излечении БА. То же справедливо в отношении любого мультифакториального заболевания (МФЗ), если принять, что гены предрасположенности образуют безмасштабную сеть.

Итак, несмотря на напряженные усилии ученых, на успехи молекулярной биологии, до сих пор не было идентифицировано со сто процентной уверенностью ни одного

гена отвечающего за развитие БА. Вероятно их много и они работают в определенной комбинации. Также остается неясным патогенез БА как таковой. Ученые приходят к выводу, что это гетерогенное заболевание как в плане патогенеза, так и по клиническим вариантам. Так что все накопленные на сегодняшний день знания по генетике БА не представляют большого интереса для практики. Исследования по генетике астмы, на сегодняшний день, носят скорее накопительный характер [4].

Однако до сих пор нет средств для эффективного лечения БА. Отсутствует профилактика БА. Отмечен повсеместный рост заболеваемости БА, в связи с чем растут затраты на лечение. В то же время исследования генетики БА уже позволили нам выяснить природу резистентности некоторых пациентов к терапии. Эти исследования являются ключом к понимаю механизмов развития БА. Они будут способствовать выявлению групп риска уже при рождении, и проведению целенаправленной первичной профилактики, формируя среду вокруг человека, что кроме всего прочего, экономически выгоднее чем проведение лечения. Конечной же целью этих исследований, прикладным результатом полученных знаний, явится создание веществ, блокирующих ключевые гены, что будет равносильно радикальному излечению. Наработанные на этом пути методики можно будет использовать и в отношении других МФЗ.

Все вышесказанное делает исследования генетики БА перспективными и важными для медицины и человека.

Литература

1. J.W. Holloway. Н. Jongepier, В. Beghe el all. The genetics of asthma.//The European Respiratory Monograph, Asthma, Chapter 2. - 2003. - V. 8. №23 - P. 26-57.

2. A. - Л. Барабаши, Э. Бонабо. Безмасштабные сети.//В мире науки. 2003. - №8,- С. 55 - 63.

3. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. - М. Атмосфера. 2002. - 160 с.

4. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит. - М. Атмосфера. 2002. - 272 с.

THE GENETICS OF BRONCHIAL ASTHMA

L. K. SARKISSYAN

Department of Hospital Therapy RPFU. Moscow. 117198. M-Maklaya st 8. Medical faculty

Throughout recent decades a constant growth of asthma morbidity has been observed, and mostly it is in developed countries. Certain predisposing genes were discovered as a result of genetic studies, which helps us to engineer new drugs and explain the causes of such expansion. Asthma is a unique way that different pathogenic processes launched by exogenous agents contacted with predisposing genes result in. From genetic aspect asthma is a disease with complex hereditary, involving multiple genes, which requires involving of massive samples, as well as longitudinal cohorts in genetic studies. There is a need to wide use of genes interaction analysis methods, including those based on scale-free networks theory. Despite all efforts there’s no clear understanding of asthma pathogenesis, and still no radical treatment of the disease, which makes asthma genetics study an urgent issue.

Key-words: asthma, genetics, multifactorial diseases, networks, predisposing genes.