Ультразвуковая диагностика костной прочности у детей, перенесших онкологическое заболевание, в разные стадии ремиссии

2. Хаджибаев A.M., Мустафакулов И.Б. Интегральные системы оценки тяжести состояния пострадавших с тяжелой сочетанной травмой живота // Вестник экстренной медицины. 2012. № 3. С. 73-78. [Khadjibaev A.M., Mustafakulov I.B. Integral evaluation systems of severe patents condition with combined abdominal injuries. Vestnik ekstrennoi meditsiny. 2012; 3:73-78. (InRuss.)]

3. Ким В.Л., Хакимов М.Ш. Количественные клинические системы оценки тяжести состояния больных (обзор литературы) // Вестник врача общей практики. 2005. Т. 33. № 1. С. 65-70. [Kim VL., Khakimov M.Sh. Quantitative clinical systems for assessing the severity of patients (literature review). Vestnik vracha obshchei praktiki. 2005; 33 (1): 65-70. (InRuss.)]

4. Гринцов А.Г., Куницкий Ю.Л., Христуленко A.A. Особенности клиники и диагностики при сочетанной травме груди и живота // Травма. 2012. Т. 13. № 4. С. 154-155. [Grintsov A.G., Kunitsky Yu.L., Khristulenko A.A. Peculiarities of clinics and diagnostics in combined injury of chest and abdomen. Travma. 2012; 13(4): 154-155. (InRuss.)]

5. Четин А.Ю., Ермолаев Ю. Ф., Петров С.И., Петров П.А., Середа Э.В., Джумабаев А.Х., Карпов Т.А., Спицын А.Е., Москалев А. Г. Ошибки и труд-

ности при диагностике и лечении тяжелой сочетанной травмы ЦНС и закрытых повреждений органов груди и живота // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2005. Т. 41 № 3. С. 137-138. [ChetinA. Yu., Ermolaev Yu. F., Petrov S. I., Petrov P. A., Sereda E. V., Dzhumabaev A. H., Karpov T. A., Spitsyn A.E., Moskalev A.G. Oshibki i trudnosti pri diagnostike i lechenii tyazheloi sochetannoi travmy CNS i zakrytykh povrezhdenii organov grudi i zhivota. Byulleten' Vostochno-Sibirskogo nauchnogo tsentra Sibirskogo otdeleniya Rossiiskoi akademii meditsinskih nauk. 2005; 41 (3): 137-138. (InRuss.)]

6. Максимов A.B. Анализ дефектов оказания медицинской помощи пострадавшим с сочетанной травмой // Судебная медицина. 2015. Т. 1. № 1. С. 1920. [Maksimov A.V. Analysis of defects in the medical care with combined trauma. Sudebnaya meditsina. 2015;l(l):19-20. (In Russ.)] doi:10.19048/2411-8729-2015-1-1-19-20

7. Максимов A.B. Проблемы клинико-анато-мического анализа летальных исходов // Судебная медицина. 2018. Т. 4. № 1. С 4-7. [Maksimov A.V. Problems of clinical-anatomical analysis of lethal outcomes. Sudebnaya meditsina. 2018; 4(1): 4-7. (In Russ.) doi:10.19048/2411-8729-2018-4-1-4-7

УДК 616.71-007.234-006.6-053-08 DOI 10.24411/2220-7880-2019-10008

УЛЬТРАЗВУКОВАЯ ДИАГНОСТИКА КОСТНОЙ ПРОЧНОСТИ У ДЕТЕЙ, ПЕРЕНЕСШИХ ОНКОЛОГИЧЕСКОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ, В РАЗНЫЕ СТАДИИ РЕМИССИИ

'КрутиковаН.Ю., 2Юденкова О.А., 2КарелинА.Ф., 2ЖуковскаяЕ.В.

'ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, Смоленск, Россия

2Лечебно-реабилитационный научный центр «Русское поле» ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, Московская область, Россия

Применение современных эффективных режимов лечения детей с онкологическими заболеваниями улучшило показатели их выживаемости. Это делает актуальным вопрос диспансеризации данных детей. Цель исследования: определить костную прочность у детей, перенесших онкологическое заболевание, в разные периоды ремиссии. Проведено инструментальное обследование состояния костной прочности методом количественного ультразвукового исследования (КУС) 353 пациентов, перенесших онкологическое заболевание. Из них 175 - мальчики и 178 - девочки. Возраст пациентов - 5-15 лет (9±4 года). Длительность ремиссии от 1до5 лет.

По результатам количественной ультрасонометрии установлено, что 71,9% детей, перенесших злокачественное заболевание, имеют снижение прочности костей. Наиболее низкие результаты имели девочки 5-8 лет (z-score = -2,4о±0,7) и мальчики 13-15 лет (z-score = -2,5о±0,5). Определено, что наибольшее снижение прочности кости начинается на втором году ремиссии.

Для минимизации негативных последствий со стороны костно-мышечной системы мы предлагаем использовать алгоритмы ведения данных пациентов на педиатрическом участке, разделенные на этапы в зависимости от момента наблюдения. Для этого впервые в России нами определены сроки диагностики костного обмена в амбулаторных условиях у детей, перенесших онкологическое заболевание.

Ключевые слова: дети, костный метаболизм, прочность костной ткани, онкологическое заболевание.

ULTRASONIC DIAGNOSIS OF BONE STRENGTH IN CHILDREN WITH DIFFERENT STAGES OF REMISSION

1Krutikova N. Yu., 2Karelin A.F., 2Zhukovskaya E.V, 2Yudenkova O.A.

'Smolensk State Médical University, Smolensk, Russia

2TRSC «Russkoe Pole» at Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Moscow region, Russia

Modern effective treatment regimens for children with cancer have improved their survival rates. This makes the issue of medical examination of these children relevant.

The purpose of the research is to determine bone strength in children with cancer in different periods of remission.

353 children (175 hoys and 178 girls) have undergone relevant instrumental examination of bone strength by quantitative ultrasound, their case histories have been analyzed. Age of patients ranges 5-15 years (9±4 years). Duration of remission ranges from 1 to 5 years.

According to the results of quantitative ultrasonometry, 71.9% of children with malignant tumor have been reported to have decreased bone strength. The lowest results are in the girls of 5-8 y.o. (z-score = -2,4o±0,7) and boys of 13-15 y.o. (z-score = -2,5o±0,5). It has been determined that the greatest decrease in bone strength begins in the second year of remission.

We propose to include these algorithms in pediatric management. There can be identified some stages depending on the time of observation to minimize negative consequences in the musculoskeletal system. For this purpose we are the first in Russia to have determined the terms for diagnostics of bone metabolism in children with cancer within outpatient medical settings.

Key words: children, bone metabolism, bone strength, cancer.

Введение

Состояние костной ткани - один из важных показателей общего развития ребенка, его функционального статуса и уровня здоровья в целом. Также известен тот факт, что заболеваемость остеопорозом взрослых людей напрямую связана с нарушениями процесса роста организма в детстве [1,2].

В исследованиях, посвященных проблеме осте-опении и остеопороза взрослых, особое место отводится детскому и подростковому возрасту, поскольку в данные периоды жизни человека формируется значительная часть генетически детерминированной костной массы [3]. Высокая частота остеопенических состояний у детей определяет актуальность изучения костного метаболизма и костной прочности.

Одной из значимых причин нарушения качества костной ткани является перенесенное в детстве онкологическое заболевание. Нейроонкология, гемато-онкология, как и любой другой вид злокачественного новообразования, приводит к дисгармоничности развития организма и ограничивает возможности жизнедеятельности, способствуя появлению социальной недостаточности [4]. Также агрессивная терапия, включающая химиотерапию, облучение, иммуноде-прессанты, оказывает влияние не только на опухоль, но и на здоровые ткани, что приводит к увеличению частоты и тяжести осложнений со стороны костной системы [5].

В настоящее время в педиатрической практике нет стандартов раннего прогнозирования нарушения формирования кости скрининговым методом в амбулаторных условиях у детей, перенесших онкологию, с целью своевременной коррекции патологического развития костной системы.

Поэтому для своевременной диагностики и лечения остеопенических состояний и ортопедической патологии на ранних этапах, необходимо оптимизировать программу диспансеризации детей, перенесших онкологические заболевания.

Цель исследования: определить костную прочность у детей, перенесших онкологическое заболевание, в разные периоды ремиссии.

Материал и методы

В ходе исследования нами проведено инструментальное обследование состояния костной проч-

ности методом количественного ультразвукового исследования (КУС) 353 пациентов, перенесших онкологическое заболевание. Из них 175 - мальчики и 178 - девочки. Пациенты имели возраст от 5 до 15 лет (9±4 года) и находились в разной стадии ремиссии (от 1 до 5 лет). Кроме того, 32 пациента обследовались нами от 2 до 4 раз в течение ремиссии в разные возрастные периоды. Критерием отбора служило онкологическое заболевание с хорошей выживаемостью и степенью интенсивности процесса (гематоонко-логия, нейроонкология, лимфомы, бластомы и др.). Сравнение проводилось также и с условно здоровыми детьми (350 детей) в каждой возрастной группе, все обследованные стратифицированы по возрасту следующим образом: девочки: 5-8, 9-12, 13-15 лет; мальчики: 5-8, 9-12, 13-15 лет.

Для диагностики нарушения снижения прочности кости у детей использовали количественную уль-трасонометрию (остеоденситометия, КУС). Процедура ультразвуковой диагностики имеет преимущества над рентгеновскими методами: она непродолжительна, безболезненна, может многократно повторяться, не имеет противопоказаний к назначению. Приборы для КУС занимают мало места, не требуют радиационной защиты. Ультразвуковой метод обеспечивает регистрацию даже незначительных изменений плотности биологических сред. Благодаря эффективности и отсутствию лучевой нагрузки КУС может применяться для ранней диагностики снижения костной прочности у детей, перенесших онкопатологию. Все методы остеоденсиометрии являются не визуализирующими, в их основе лежит взаимодействие ультразвука и костной ткани, через которую он проходит. А в результате прохождения получается количественный результат, характеризующий массу, структуру или качество кости. Взаимодействие между ультразвуковыми волнами и костной тканью ведет к изменению быстроты звука и к снижению мощности его проведения. Применительно к методам КУС быстротой звука обычно называют «скорость звука» (Speed of Sound - SOS), измеряется в единицах метр в секунду (м/с). Костная прочность оценивается методом количественной ультрасонометрии с использованием прибора mini Omni («Sunlight Medical Ltd», Израиль).

Костную прочность у детей, перенесших онкологическое заболевание, диагностируют в сере-

дине диафиза большеберцовых костей, используют специальный датчик и педиатрическую программу. Продолжительность измерения одного участка скелета составляет не менее 7 мин. Полученные данные сравнивают с перцентильными таблицами для данного прибора. Снижение костной прочности диагностируют при скорости звука ниже 10 пер-центиля (Z-score ниже -1 стандартное отклонение (SD)). Снижение скорости звука менее 5 перцентиля (Z-score ниже -2 SD) расценивают как патологию. С целью исключения гипердиагностики случаев снижения прочности кости используются национальные референсные базы.

Статистическую обработку результатов проводили в программе Microsoft Excel for Windows 8.Ста-тистическая обработка полученных данных осуществлялась с помощью пакета программ Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США). В работе проводился анализ вариационных рядов методами описательной статистики с вычислением медианы Me и верхнего и нижнего квартилей. Описание качественных признаков осуществлялось путем вычисления абсолютных и относительных частот. Анализ различий по количественным признакам выполнялся методами сравне-

ния двух независимых групп (Ц-тест Манна-Уитни). Для изучения связей между признаками применялся корреляционный анализ Кенделла.

Результаты и их обсуждение

По результатам количественной ультрасономе-трии установлено, что 71,9% детей (254 ребенка), перенесших злокачественное заболевание, имеют снижение прочности костей. Из них умеренное снижение костной прочности (до -1,5с) определено у 146 детей (57,5%), г-всоге = -0,8с±0,6 основной группы. Выраженное снижение (от -1,5с до -2,5с) встречалось у 61 пациента (24,4%), г-всоге = -2,0с±0,7. Патологическое снижение прочности кости (от -2,6с до -6,0с) определено у 47 детей (18,5%), г-всоге = -3,5с±1,0.

При сравнении результатов КУС детей основной группы с группой контроля показало, что значения скорости звука оказались достоверно ниже у девочек практически во всех возрастных группах (г-всоге = 0,6с±0,5, г-всоге = -1,4с±0,3,р = 0,05). Наиболее низкие результаты имели девочки 5-8 лет (г-всоге = -2,4с±0,7, р = 0,001) и мальчики 13-15 лет (г-всоге = -2,5с±0,5, р = 0,017).

Таблица 1

Показатели скорости звука кости у детей, перенесших онкологическое заболевание, в зависимости от иола и возраста

Возраст, лет Мальчики Девочки

п (чел.)175 SOS (М±т, м/с) основная SOS (М±т, м/с) контроль п(чел.)178 SOS (М±т, м/с) основная SOS (М±т, м/с) контроль

5-8 86 3359±125 3522±48 75 3061±103* 3537±93*

9-12 51 3221±76 3684±89 75 3113±58* 3622±81*

13-15 38 3322±81* 3742±54* 28 3283±71* 4022±81*

*значимостъ между группами по полу р<0,05

Определено, что это дети, имеющие разную длительность ремиссии. Разделив группы детей с онкологической патологией по длительности ремиссии, мы получили следующие данные.

Дети с одним годом ремиссии заболевания (п=44), имели снижение скорости звука в среднем -0,5с±0,7, что достоверно выше, чем дети (п=102), имеющие два года -3,6с±1,7 и три года (п= 86) ремиссии -2,5с±1,8.

Кроме того, проведено лонгитудинальное исследование состояния костной прочности у 32 детей за первые четыре года ремиссии. Определено, что наибольшее снижение прочности кости начинается на втором году ремиссии (рис. 1). Наши результаты согласуются с данными иностранной литературы [6, 7], где второй год после окончания специфического лечения онкологического заболевания является наиболее критичным периодом выявления нарушений минерализации костной ткани.

9 M

0,5

-1,2

-0,6

-2,5

года ремиссии 12 3 4

1 - Нормальные значения г критерия

2 - Динамика скорости звука кости у детей, перенесших онкологическое заболевание

Рис. 1. Прочность костиудетей, перенесших онкологическое заболевание, в динамике исследования.

Как известно, в костной ткани на протяжении всей жизнедеятельности организма происходят процессы разрушения и воссоздания. Эти процессы взаимосвязаны и представляют собой ремоделирова-ние костной ткани. Процесс ремоделирования кости является цикличным и делится на поступательные этапы: активацию, резорбцию, реверсию, формирование и покой. Все стадии имеют различную продолжительность. И каждая стадия регулируется набором различных эндо- и экзогенных факторов, на которые могут оказывать отрицательное влияние как само злокачественное новообразование, так и его лечение [8]. Считается, что при обычном (физиологическом) остеогенезе места разрушения и воссоздания костной ткани не распространяются на весь костный орган, а располагаются мозаично на микроучастках «basis multicellular unit» (BMU) - базисная многоклеточная единица. А базисная многоклеточная единица и есть не что иное, как формирование локусов перестройки на костной поверхности

одновременно остеобластами, остеокластами и их клетками-предшественниками. Продолжительность данного локального процесса в норме составляет 3-4 месяца. Общее число таких процессов в скелете достигает 3 миллионов в год. Процесс одновременного ремоделирования у взрослого человека занимает 10% костной поверхности скелета, у детей - 60% [9, 10].

Как показало наше исследование, второй и третий год после окончания специфического лечения онкологического заболевания является наиболее критичным периодом выявления нарушений минерализации костной ткани.

Для минимизации негативных последствий со стороны костно-мышечной системы мы предлагаем использовать алгоритм ведения данных пациентов на педиатрическом участке, разделив его на этапы в зависимости от момента наблюдения. Поэтому предлагаем установить оптимальные сроки определения костной прочности следующим образом (рис. 2).

Рис. 2. Алгоритм диагностики прочности кости по выходу времиссию.

Вступление пациента в ремиссию - проведение первой КУС (1). Если скорость звука укладывается в пределы нормы (25-99 перцентиль), то вторую КУС (2) проводят через 6 месяцев, согласно срокам физиологического ремоделирования кости.

Если скорость звука меньше 25 перцентиля, ребенку назначается лечение курсом 3 месяца. И вторая КУС (2) проводится через 3 месяца для контроля результатов лечения.

При проведении второй КУС (контроля лечения) - если скорость звука больше 25 перцентиля -проводится профилактика снижения костной прочности курсом 3 месяца, повторная КУС (3) проводится по окончании профилактики, через 3 месяца. При ее нормальных значениях следующие КУС проводятся 1 раз в 6 месяцев согласно физиологическим срокам костного ремоделирования.

Если скорость звука КУС 3 менее 25 перцентиля, пациенту подбирается другое лечение, контроль которого проводится также через 3 месяца.

Заключение

У детей, перенесших злокачественное заболевание и находящихся в ремиссии установлен большой процент (71,9%) снижения прочности костной ткани. Из них умеренное снижение костной прочности (до -1,5о) определено у 57,5%, выраженное снижение (от -1,5о до -2,5о) встречалось у 24,4% и патологическое снижение прочности кости (от -2,6о до -6,0о) определено у 18,5% детей.

Ранняя диагностика и лечение осложнений со стороны костно-мышечной системы, мультидис-циплинарная реабилитация данных пациентов -главные факторы улучшения результатов лечения, коррекции сопутствующей патологии, повышения качества жизни и снижения инвалидизации детей, излеченных от злокачественных новообразований [11,12].

Предлагаем использовать новый способ в практике врачей педиатров-участковых, врачей общей практики, ортопедов и реабилитологов.

Предложение позволит выявлять и проводить раннюю диагностику и диспансеризацию детей, что приведет к снижению риска формирования остео-

пороза и системных метаболических расстройств у детей в отдаленный период, а значит улучшить их качество жизни.

Исследование и публикацияработы проведены без внешнего финансирования.

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Литература/References

1. Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю. Проблемы остеопороза в педиатрии: возможности профилактики // Русский медицинский журнал. 2003. 27 (199). С. 1554-1556. [Shcheplyagina L.A., Moiseeva T.YU. Problems of osteoporosis in Pediatrics: possibilities of prevention. Russkii meditsinskii zhurnal. 2003; 27 (199): 1554-1556. (InRuss.)]

2. Pisani P., Renna M.D., Conversano F. Major osteoporotic fragility fractures: risk factor updates and societal impact. WorldJOrthop. 2016; (7): 171.

3. Мальцев C.B., МансуроваГ.Ш. Снижение минеральной плотности костиу детей и подростков: причины, частота развития, лечение // Вопросы современной педиатрии. 2015. № 5. С. 573-578. [Mal'tsev S.V, Mansurova G.Sh. Reduction of bone mineral density in children and adolescents: causes, frequency of development, treatment. Voprosy sovremennoi pediatrii. 2015; (5): 573-578. (InRuss.)]

4. Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2018. 250 с. [Kaprin A.D., Starinsky V.V, Petrova G.V, editors. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2016 godu (zabolevaemost' i smertnost'). Moscow: FSBI NMRRC. 2018. 250 p. (in Russ.)]

5. KangM.J., Lim J.S. KoreanBone mineral density deficits in childhood cancer survivors: Pathophysiology, prevalence, screening, and management. J. Pediatr. 2013; 2 (56): 60-67.

6. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Long term follow up of survivors of childhood cancer. Edinburgh: SIGN; 2013. (SIGN publication no. 132). 2013.

7. Wasilewski-Masker K, Kaste SC, Hudson MM, Esiashvili N, Mattano LA, Meacham LR. Bone mineral density deficits in survivors of childhood cancer: long-term follow-up guidelines and review of the literature. Pediatrics. 2008.

8. Bondarenko V, Zhukovskaya E., Obukhov Y. Microelementary homeostasis at patients with oncohematological diseases // Российский журнал детской гематологии и онкологии (спец. выпуск). 2016; 166.

9. Frost Н.М. Defining osteopenias and osteoporoses: another view (with insights from a new paradigm). Bone. 1997; 20 (5): 385-391

10. Оноприенко Г.А., Волошин В.П. Современные концепции процессов физиологического и репа-ративпотоостеотепеза.Альманахклиническоймедици-ны. 2017. №2. С. 79-93. [Onoprienko G.A., Voloshin V.P. Modern concepts of physiological and reparative osteogenesis. Al'manakh klinicheskoi meditsiny. 2017; (2): 79-93. (InRuss.)]

11. Румянцев А.Г., Володин H.H., Касаткин В. Н. Междисциплинарная комплексная реабилитация детей с гематологическими и онкологическими заболеваниями. Гематология. Трансфузиология. Восточная Европа. 2015. № 4 (21). С. 15-39. [Rumyantsev A.G., Volodin N.N., Kasatkin V.N. Interdisciplinary comprehensive rehabilitation of children with hematological and oncological diseases. Gematologiya. Transfuziologiya. VostochnayaEvropa. 2015;4(21):15-39. (InRuss.)]

12. Armstrong GT., Chen Y., Yasui Y. Reduction in Late Mortality among 5-Year Survivors of Childhood Cancer [Electronic resource]. NEJM. 2016; URL: 10.1056/NEJMoal510795.

УДК 636.611.51.42 Б01 10.24411/2220-7880-2019-10009

ОЦЕНКА ГИСТОСТРУКТУРЫ ПЕЧЕНИ У МЫШЕЙ ПРИ ДОБАВЛЕНИИ В КОРМ МИЛДРОНАТА

12ОкуловаИ.И., 'ГореловЕ.Н. 'СунцоваН.А., 'ВаловС.Л., 'МутошвилиЛ.Р., 'БуфетоваА.М., 13ЧасовскихО.В., 'ТетеринаА.Д., 'СанниковаН.Р.

'ФГБОУ ВО Кировский государственный медицинский университет Минздрава России, Киров, Россия (610998, г. Киров,ул. К. Маркса, 112), e-mail:kf7@kirovgma.ru

2ФБГНУ ВНИИОЗ им. проф. Б.М. Житкова, Киров, Россия

Мельдоний (милдронат) обладает широким спектром биохимического воздействия на организм. Препарат обладает антигипоксическнм действием, способствует вазодплатанни, утилизации продуктов неполного метаболизма глюкозы. В работе рассматривается влияние милдроната на гистологическую структуру печени у лабораторных животных.

Исследование выполнено на самках белых беспородных мышей, находившихся в одинаковых условиях кормления и содержания. Животным опытной группы дополнительно в рацион добавляли милдронат