Способ комбинированного лечения немелкоклеточного рака легких II-III стадии
METHOD FOR COMBINED TREATMENT OF STAGE II-III NON-SMALL-CELL LUNG CANCER

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и предназначено для повышения эффективности комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) II-III стадии.
Рак легкого в России до настоящего времени сохраняет ведущее место в структуре онкологической заболеваемости и смертности [1].
Основным и единственно радикальным методом лечения больных НМРЛ остается хирургический, однако только 10-20% заболевших могут быть оперированы, из них радикальная операция возможна у 70-80%. При этом даже на ранних стадиях опухолевого процесса после проведенного лечения отмечается высокий процент рецидивов и метастазов [2, 3]. В связи с этим в настоящее время наибольшее внимание отводится комбинированному методу лечения, целью которого является объединение локальных и системных методов, направленных на увеличение выживаемости больных НМРЛ [4-8].
Применение лучевой терапии и химиотерапии на предоперационном этапе позволяет добиться непосредственного циторедуктивного эффекта в отношении первичной опухоли, медиастинальных лимфогенных метастазов и отдаленных гематогенных микрометастазов [5, 8-10]. Проведенные исследования показали, что тримодальное лечение у больных НМРЛ стадии достоверно улучшает 5-летнюю выживаемость более чем в 2 раза относительно только хирургического лечения [5, 11]. При этом химиолучевая терапия на предоперационном этапе показала большую эффективность в сравнении с адъювантным лечением - 5-летняя общая выживаемость составила 33,5% против 20,3% соответственно [12].
Для повышения эффективности как лучевой терапии, так и химиотерапии перспективным считается использование локальной гипертермии [13-15], которая является общепризнанным модификатором биологических реакций и при НМРЛ оказывает положительное влияние на локальный контроль и выживаемость больных [16, 17].
Наиболее близким к предлагаемому способу комбинированного лечения НМРЛ II-III стадии (прототипом) является способ лечения неоперабельного НМРЛ III стадии [18], включающий в себя дистанционную лучевую терапию на первичную опухоль в суммарной очаговой дозе (СОД) 40,6 Гр и на лимфатические узлы средостения в СОД 10-30 Гр на фоне радиочастотной (8 МГц) емкостной гипертермии по схеме: 2 сеанса в неделю (в среднем 6,7 сеанса) через 15 минут после облучения в течение 45-60 минут при температуре 40,3-42,6°C, что в ряде случаев позволяет выполнить хирургическое лечение (в среднем через 19,2 дня после окончания термолучевой терапии). Однако при достижении СОД 40,6 Гр на фоне локальной гипертерми опухолевый процесс редко переходит в резектабельное состояние. Так, только у 2 из 9 больных (22,2%) была выявлена частичная регрессия опухоли и выполнена операция. У остальных 7 больных (77,8%) потребовалось продолжение лучевой терапии до СОД 60 Гр, что, в свою очередь, привело к росту лучевых осложнений (21,1%) в виде пневмонита (15,8%) и абсцесса легкого (5,3%). Следует отметить, что от осложнений данного лечения умерло 11% больных. Кроме того, неудовлетворительными являются и онкологические показатели: частота местных рецидивов составила 21%, отдаленных метастазов - 26%, а 1-годичная общая выживаемость больных НМРЛ не превысила 56%. Все вышеизложенное свидетельствует о недостаточной эффективности применяемого способа лечения.
Новый технический результат - улучшение непосредственных результатов лечения НМРЛ II-III стадии за счет повышения частоты регрессии и резектабельности опухоли, снижения количества осложнений, а также достижения надежного локорегионарного контроля и профилактики развития гематогенных метастазов.
2
Для решения поставленной задачи в способе комбинированного лечения немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) II-III стадии, включающем дистанционную лучевую терапию и локальную гипертермию, дополнительно проводят 2 курса химиотерапии по схеме паклитаксел 175 мг/м и карбоплатин AUC 6 в 1-й и 20-й дни, лучевую терапию начинают с 4 дня по 2 Гр × 1 раз в день, 5 дней в неделю, 4 недели до суммарной очаговой дозы 40 Гр на фоне локальной гипертермии, которую проводят 2 раза в неделю, всего 10 сеансов, за 40 минут до облучения или введения химиопрепаратов в течение 40-60 минут при температуре от 42,5 до 44°C, далее через 4 недели после окончания термохимиолучевой терапии выполняют радикальное хирургическое лечение.
Предлагаемый способ соответствует критерию "новизна", так как в отличие от прототипа обладает следующими существенными отличительными признаками:
1) лечение проводят как операбельным (II, IIIA стадия), так и изначально неоперабельным (IIIВ стадия) больным;
2) на первом этапе комбинированного лечения у всех больных проводят одновременную предоперационную термохимиолучевую терапию, при этом:
2
а) лечение начинают с химиотерапии по схеме паклитаксел 175 мг/м и карбоплатин AUC 6 в 1-й и 20-й дни;
б) с 4-го дня приступают к лучевой терапии в режиме классического фракционирования по 2 Гр × 1 раз в день, 5 дней в неделю, 4 недели до СОД 40 Гр;
в) локальную гипертермию проводят за 40 минут до облучения или введения химиопрепаратов в течение 40-60 минут при температуре от 42,5 до 44°C, периодичность сеансов гипертермии составляет 2 раза в неделю, всего 10 сеансов;
3) вторым этапом комбинированного лечения во всех случаях проводят радикальное оперативное вмешательство через 4 недели после окончания термохимиолучевой терапии.
Благодаря наличию указанных признаков в данном способе, а также использованию их в совокупности и определенной последовательности действий можно сделать вывод о соответствии заявляемого способа "изобретательскому уровню".
При изучении уровня техники способов, характеризующихся предлагаемой совокупностью существенных признаков, не выявлено, таким образом можно сделать вывод о соответствии заявляемого способа критерию «изобретательский уровень».
Изобретение соответствует критерию «промышленная применимость», так как оно апробировано в клинической практике для комбинированного лечения больных НМРЛ II-III стадии.
2
Способ осуществляют следующим образом: в 1-й и 20-й дни проводят два курса химиотерапии по схеме паклитаксел 175 мг/м в/в капельно в течение 4-х часов и карбоплатин AUC 6 в/в капельно; проводят локальную гипертермию на аппарате Celsius TCS (Германия) с 1 по 31 дни предоперационной химиолучевой терапии 2 раза в неделю (10 сеансов) за 40 минут до введения химиопрепаратов или облучения в течение 40-60 минут при температуре от 42,5 до 44°C; с 4 по 31 дни проводят дистанционную лучевую терапию на аппарате Theratron Equinox 1,25 МэВ (Канада) в режиме классического фракционирования по 2 Гр × 1 раз в день, 5 дней в неделю, 4 недели до суммарной очаговой дозы 40 Гр; далее через 4 недели после окончания термохимиолучевой терапии выполняют радикальное хирургическое лечение.
Обоснование способа: в рамках комбинированного лечения НМРЛ использование лучевой терапии позволяет перевести местнораспространенный процесс в резектабельное состояние и снизить биологическую активность опухоли, в результате чего при выполнении оперативного вмешательства значительно сокращается риск имплантационного, лимфогенного и гематогенного метастазирования [13]. Следует отметить, что в большинстве случаев рекомендации по простому наращиванию СОД при проведении лучевой терапии являются не вполне оправданными [9], так как это зачастую ведет к повышению частоты лучевых реакций и осложнений со стороны нормальных органов и тканей.
С целью улучшения результатов лучевой терапии НМРЛ дополнительно используются цитостатики в качестве индукционной химиотерапии, что позволяет, с одной стороны, достичь более высоких показателей объективного ответа первичной опухоли (55,2-76,9%) [19], а с другой стороны, оказывает повреждающее воздействие на отдаленные гематогенные микрометастазы. Однако., при одновременном химиолучевом воздействии увеличение поглощенной эквивалентной суммарной дозы свыше 60-70 Гр является нецелесообразным [9].
В связи с этим в настоящее время в клинической онкологии достаточно широко используется локальная гипертермия - универсальный модификатор биологических реакций, который при проведении лучевой терапии позволяет расширить радиотерапевтический интервал, то есть селективно усилить повреждение опухоли и снизить лучевую нагрузку на нормальные ткани [13], а при химиотерапии повысить эффективность противоопухолевого лечения, не увеличивая его токсичности [15].
Несмотря на большое количество работ, посвященных изучению предоперационной химиолучевой терапии [5, 7, 8, 10, 12, 19] и локальной гипертермии [14-17] при НМРЛ, до сих пор не существует единого мнения о режиме фракционирования и дозе облучения, химиотерапия на основе препаратов платины демонстрирует различную эффективность и переносимость, а результаты использования локальной гипертермии во многом зависят от физико-технических характеристик аппаратов и схем лечения.
В предлагаемом нами способе для усиления повреждения первичной опухоли, профилактики развития отдаленных метастазов, повышения резектабельности и улучшения выживаемости больных НМРЛ II-III стадии предоперационная лучевая терапия проводится одновременно с двумя курсами химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин в 1-й и 20-й дни, в результате чего реализуется как собственно цитотоксическое, так и радиосенсибилизирующее действие. При этом лучевая терапия начинается на 4 день после 1-го курса химиотерапии и проводится в режиме классического фракционирования (по 2 Гр × 1 раз в день, 5 дней в неделю до СОД 40 Гр), что помогает снизить количество лучевых реакций и осложнений со стороны нормальных органов и тканей, обеспечивая гладкое течение послеоперационного периода.
Гипертермическое воздействие проводится на аппарате Celsius TCS (частота 13,56 МГц) за 40 минут до введения химиопрепаратов или облучения, что позволяет улучшить переносимость химиолучевого лечения. Для наибольшего противоопухолевого эффекта и защиты нормальных тканей от воздействия высоких температур применяется следующий режим локальной гипертермии - 2 раза в неделю (всего 10 сеансов), при температуре 42,5-44°C на протяжении 40-60 минут. Использование данного температурного диапазона и временного интервала оказывает непосредственное цитотоксическое и полимодифицирующее действие на клетки опухоли, позволяя избежать развития терморезистентности.
Кроме того, для обеспечения адекватной репарации нормальных тканей после проведения предоперационной термохимиолучевой терапии и профилактики развития интра- и послеоперационных осложнений, сроки начала хирургического лечения у больных НМРЛ были увеличены до 4-х недель.
Таким образом, предлагаемый способ, включающий предоперационную химиолучевую терапию на фоне локальной гипертермии и радикальную операцию, позволяет улучшить непосредственные результаты лечения НМРЛ II-III стадии за счет повышения частоты регрессии и резектабельности опухоли, снижения количества осложнений, а также достижения надежного локорегионарного контроля и профилактики развития гематогенных метастазов.
Клинический пример
3
1
0
Больной М., 59 лет, Диагноз: периферический рак нижнего левого правого легкого. Ст.IIIA, TNM. Гистология - умереннодифференцированный плоскоклеточный рак. Проведено комбинированное лечение заявленным способом: 05.06.2015 и 24.06.2015 - 2 курса химиотерапии паклитаксел в дозе 265 мг в/в капельно в течение 4-х часов и карбоплатин в дозе 450 мг в/в капельно; с 05.06.2015 по 03.07.2015 - 10 сеансов локальной гипертермии (2 раза в неделю, за 40 минут до введения химиопрепаратов или облучения при температуре от 42,5 до 44°C в течение 40-60 минут); с 08.06.2015 по 03.07.2015 - дистанционная лучевая терапия в режиме классического фракционирования по 2 Гр × 1 раз в день, 5 дней в неделю, 4 недели до СОД 40 Гр. Предоперационную химиолучевую терапию на фоне локальной гипертермии больной перенес удовлетворительно, побочных эффектов, требующих коррекции, выявлено не было. При контрольном обследовании по результатам спиральной компьютерной томографии выявлена частичная регрессия опухоли (процесс в легком уменьшился с 7,5 см до 3 см). 04.08.2015 больному выполнена радикальная операция - нижняя лобэктомия слева. При гистологическом исследовании послеоперационного материала выявлена 3 степень лечебного патоморфоза опухоли. Ближайший послеоперационный период протекал без особенностей, соответствовал данным литературы. Швы сняты на 12 сутки после операции. Осложнений не наблюдалось. Больной выписан на 14 сутки после операции из клиники в удовлетворительном состоянии. При динамическом наблюдении в течение 14 месяцев данных за рецидив и метастазы не получены, постлучевых осложнений нет.
Данным способом пролечено 12 больных НМРЛ II-III стадии в возрасте 45-67 лет. Распределение больных по полу: мужчины - 9 (75%), женщины - 3 (25%). Из клинико-анатомических форм наиболее часто встречался периферический рак - 8 (66,7%), затем центральный - 4 (33,3%). Плоскоклеточный рак выявлен у 7 (58,3%) больных, аденокарцинома - у 5 (41,7%) больных. До начала лечения по результатам комплексного обследования 9 (75%) больных были операбельные, а 3 (25%) больных расценены как неоперабельные по распространенности опухолевого процесса (в одном случае - IIIA стадия, в двух случаях - IIIB стадия).
Непосредственная общая эффективность предоперационной ТХЛТ была достаточно высокой и составила 83,3%, включая полную регрессию - 2 (16,7%) и частичную регрессию - 8 (66,7%), что было подтверждено морфологическим исследованием. Стабилизация опухолевого процесса зафиксирована в 2 (16,7%) случае, прогрессирования заболевания выявлено не было.
Лучевая терапия переносилась удовлетворительно и была завершена у всех больных в запланированном объеме. При достижении СОД 40 Гр в 2 (16,7%) случаях зафиксирована слабость I степени и в 1 (8,3%) случае - отсутствие аппетита.
При проведении химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин основными видами токсичности явились артралгия/миалгия - 7 (58,3%) и обратимая алопеция - 6 (50%). Гематологическая токсичность проявлялась лейкопенией - 3 (25%) и тромбоцитопенией - 2 (16,7%). Во всех случаях выраженность симптомов соответствовала I степени. Осложнения химиотерапии носили кратковременный характер и достаточно хорошо купировались назначением симптоматической терапии.
Во время сеансов локальной гипертермии ни в одном случае не было отмечено непереносимости или дискомфорта в зоне теплового воздействия. Использование локальной гипертермии не влияло на продолжительность курса химиолучевой терапии и сроки проведения хирургического лечения.
В результате проведения предоперационной ТХЛТ распространенность первичной опухоли значимо уменьшилась («downstaging»), вследствие чего радикальную операцию удалось выполнить у всех 12-ти больных: лобэктомии - 7 (58,3%), пневмонэктомии - 5 (41,7%).
В процессе выполнения оперативного этапа лечения каких-либо особенностей не отмечено, интраоперационных осложнений, связанных с проведением предоперационной ТХЛТ, не наблюдалось. Послеоперационные осложнения развились у 2 (16,7%) больных: в 1 (8,3%) случае была выявлена послеоперационная пневмония оставшейся доли легкого, которая развилась у больного с исходной хронической обструктивной болезнью легких II степени, и в 1 (8,3%) случае - нагноение послеоперационной раны. Развившиеся осложнения были разрешены консервативно и не удлиняли время пребывания больных в стационаре. Послеоперационной летальности не было.
При динамическом наблюдении больных НМРЛ в течение 12-14 мес после окончания комбинированного лечения случаев местного рецидива и отдаленных метастазов выявлено не было.
Таким образом, предлагаемый способ лечения подобран экспериментальным и клиническим путем. Как показали клинические исследования, использование данного способа лечения позволяет достичь нового технического результата, а именно улучшить непосредственные результаты лечения НМРЛ II-III стадии за счет повышения частоты регрессии и резектабельности опухоли, снижения количества осложнений, а также достижения надежного локорегионарного контроля и профилактики развития гематогенных метастазов.
Источники информации
1. Злокачественные новообразования в России в 2011 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2013. - 289 с.
2. Стилиди И.С., Тер-Ованесов М.Д. Хирургическое лечение рака легкого // Практическая онкология. - 2000. - №3. - С. 21-23.
3. Давыдов М.И., Волков С.М., Полоцкий Б.Е. Совершенствование хирургического лечения больных немелкоклеточным раком легкого // Росс. онкол. журн. - 2001. - №5. - С. 14-17.
4. Арсеньев А.И. Адъювантная химиотерапия и лучевая терапия операбельного немелкоклеточного рака легкого // Практическая онкология. - 2006. - Т. 7, №3. - С. 154-160.
5. Albain K.S., Swann R.S., Rusch V.W. et al. Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage III non-small-cell lung cancer: a phase III randomised controlled trial // Lancet. - 2009. - Aug. 1, 374 (9687). - P. 379-86.
2
6. Matsuguma H., Nakahara R., Ishikawa Y. et al. Postoperative radiotherapy for patients with completely resected pathological stage III A-N non-small cell lung cancer: focusing on an effect of the number of mediastinal lymph node stations involved // Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg. - 2008. - Vol. 7 (4). - P. 573-577.
7. Scagliotti G.V., Pastorino U., Vansteenkiste J.F. et al. Randomized Phase III Study of Surgery Alone or Surgery Plus Preoperative Cisplatin and Gemcitabine in Stages IB to IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30 (2). - P. 172-178.
8. NSCLC Meta-analysis Collaborative Group.Preoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual participant data // Lancet. - 2014. - №383 (9928). - P. 1561-1571.
9. Виноградов B.M. Основные направления развития лучевой терапии злокачественных опухолей // Практическая онкология. - 2013. - Т. 14. - №1. - С. 33-42.
10. Besse В., Le Chevalier Т. Adjuvant or induction cisplatin-based chemotherapy for operable lung cancer // Oncology (Williston Park). - 2009. - May; 23 (6). - P. 520-7.
11. Daly B.D., Cerfolio R.J., Krasna M.J. Role of surgery following induction therapy for stage III non-small cell lung cancer // Surg. Oncol. Clin. N. Am. - 2011. - Vol. 20 (4). - P. 721-32.
12. Koshy M., Fedewa S.A., Malik R. et al. Improved survival associated with neoadjuvant chemoradiation in patients with clinical stage IIIA (N2) non-small-cell lung cancer // J. Thorac. Oncol. - 2013. - Vol. 8 (7). - P. 915-22.
13. Дарьялова С.Л., Бойко A.B., Черниченко А.В. Современные возможности лучевой терапии злокачественных опухолей // Росс.онкол. журн. - 2000. - №1. - С. 48-55.
14. Добродеев А.Ю., Завьялов А.А., Тузиков С.А. и др. Гипертермия в лечении немелкоклеточного рака легкого // Сибирский онкологический журнал. - 2014. - №4. - С. 60-65.
15. Малюта С., Далль Оглио С., Палацци М. Гипертермия в сочетании с лучевой терапией и химиотерапией при лечении рака. Новая многообещающая терапия / Материалы XIV Российского онкологического конгресса. - М.: Издательская группа РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2010. - С. 7-18.
16. Ebara Т., Sakurai Н., Wakatsuki М. et al. Inoperable Pancoast tumors treated with hyperthermia-inclusive multimodality therapies // Lung Cancer. - 2009. - Vol. 63 (2). - P. 247-250.
17. Moon S.D., Ohguri Т., Imada H. et al. Definitive radiotherapy plus regional hyperthermia with or without chemotherapy for superior sulcus tumors: a 20-year, single center experience // Lung Cancer. - 2011. - Vol. 71 (3). - P. 338-43.
18. Karasawa K, Muta N, Nakagawa K, et al. Thermoradiotherapy in the treatment of locally advanced non small cell lung cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1994. - Vol. 30. - №5. P. 1171-1177.
19. Shaikh A.Y., Haraf D.J., Salama J.K. et al. Chemotherapy and high dose radiotherapy followed by resection for locally advanced non-small cell lung cancers // Am. J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 30 (3). - P. 258-263.