СПОСОБ ЛИОФИЛИЗАЦИОННОЙ СУШКИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
METHOD FOR FREEZE DRYING PHARMACEUTICAL PREPARATIONS

Изобретение относится к фармацевтической технологии производства лиофилизированных препаратов и может быть использовано в химической, фармацевтической, микробиологической, пищевой промышленности.
Лиофилизационная сушка фармацевтических препаратов широко распространена и используется в промышленности для получения стерильных инъекционных препаратов, быстрорастворимых препаратов и пр. По состоянию на сегодняшний день наибольший интерес представляют методы сушки протеинсодержащих лекарственных средств ввиду их термолабильности и чувствительности к различного рода стрессовым воздействиям, например механическим сдвиговым стрессам, оказываемым плунжером насоса на жидкость при розливе стерильного раствора в стерильную тару. Данный вид стресса значительно снижает активность протеинов, вызывая их денатурацию. На практике для снижения данного воздействия осуществляют либо введение дополнительных компонентов в состав препарата, что приводит к усложнению и удорожанию процесса разработки и производства, либо снижение скорости прокачки, что приводит к значительным снижениям темпов производства и простою производственного оборудования.
В настоящее время известны способы получения лиофилизированных продуктов.
Так, известен способ сублимации в псевдоожиженном слое (Spray-freeze drying in fluidized bed at normal and low pressure. Plitzko Matthias, Puchkov Maxim, Leuenberger Hans. Drying Technology 24 2006, 711-719. ISSN 0737-3931).
Недостатком известного способа является наличие стадии распыления в форсунке, что является критическим для активности протеинов из-за повышенного сдвигового стресса в капле жидкости при отрыве от форсунки и разгона от нулевой до сверхзвуковой скорости на расстоянии в несколько миллиметров. Более того, неконтролируемый процесс заморозки капель распыляемого раствора ведет к потерям активности при кристаллизации льда.
Кроме того, решения на основе процесса сублимации при атмосферном давлении в псевдоожиженном слое не позволяют проводить тестирование каждой частицы слоя на влагосодержание и являются установками периодического действия.
Непрерывность процесса обусловлено большими затратами энергии и времени на циклы пуска и остановки установок. Также пусковой цикл с выходом на рабочий режим - всегда сложный процесс и требует высокой квалификации операторов, что приводит к невозможности автоматизации работы предприятия. Масштабирование таких установок также невозможно ввиду сложностей удержания холодного воздуха, что приведет к нагреву стенок и адгезии продукта, что, в свою очередь, приведет к невозможности выпуска продукта в больших количествах и, соответственно, его завышенной стоимости.
Контроль качества готового лиофилизата обычно осуществляется путем отбора нескольких флаконов из партии и их тестированием на остаточное влагосодержание, или тестированием на активность или содержание активного компонента. Ввиду деструктивной природы данных тестов все единицы партии проверить невозможно, соответственно, решение о забраковке партии зависит от размеров тестовой выборки. При небольшом размере выборки высока вероятность вынесения ложно-положительного решения о забраковке партии препарата.
Современные объемы производства лиофилизационных препаратов и их высокие стоимости нередко приводят к случаям забраковки партии лиофилизата общей стоимостью до нескольких десятков миллионов евро. Такой высокий риск вынуждает производителя увеличивать стоимость продукции.
Также из описания к авторскому свидетельству СССР №808796 (дата публикации 28.02.1979) известна установка для сублимационной сушки жидких продуктов, содержащая кассету, состоящую из металлических прутков, которую опускают в бак с жидким продуктом, в результате чего на кассете образуются пленки. После этого кассету перемещают через ячеистый каркас сначала в зону замораживания, затем в зону нагревания, в которой влага сублимируется в атмосферных условиях. Высушенные пленки встряхиваются при движении через вибратор.
Данный способ может быть принят в качестве наиболее близкого аналога к патентуемому решению.
Недостатками известного способа являются невозможность контроля влагосодержания конечного продукта, что приведет к снижению его качества. Скорость замораживания раствора не поддается контролю, что исключает его использование для сушки биологических продуктов. Также упаковка полученных пленок в стерильных условиях является технически трудно-реализуемой из-за различной формы полученных частиц продукта.
В связи с недостатками известных установок актуальной является разработка альтернативного принципа получения лиофилизатов фармацевтического назначения и создание установки, использующей новый принцип для стерильной сублимационной сушки растворов, лишенной всех перечисленных недостатков и удовлетворяющей следующим требованиям:
- использование способа ультрабыстрой заморозки раствора (до 20000 Кельвин/мин);
- проведение процесса сублимации при атмосферном и пониженном давлении;
- обеспечение возможности недеструктивного контроля влагосодержания в готовом продукте и немедленной адаптации условий проведения процесса для достижения необходимой конечной влажности;
- обеспечение непрерывного процесса.
Техническим результатом патентуемого решения является упрощение процесса производства, увеличение выхода конечного продукта, обеспечение автоматизации процесса, снижение стоимости продукта, а также обеспечение контроля влажности конечного продукта, повышение качества конечного продукта.
За счет заполнения ячеек перфорированной ленты жидкостью достигается равномерное быстрое охлаждение жидкости с последующей заморозкой. Ввиду малого объема ячейки (менее 1 микролитра в зависимости от необходимой скорости заморозки) замораживание осуществляется в ультрабыстром режиме (несколько килоКельвин в секунду). Такая скорость заморозки не позволяет образовываться кристаллам льда, что препятствует образованию сдвиговых стрессов, вызывающих денатурацию протеинов или разрушение клеточной оболочки.
Заявленный технический результат достигается за счет осуществления способа, заключающегося в том, что погружают носитель с ячейками в раствор фармацевтического препарата с образованием пленок раствора в ячейках носителя, перемещение носителя в зону замораживания, затем в зону нагрева, в которой осуществляют сушку раствора с последующей выгрузкой сухого продукта (лиофилизата), при этом в зоне нагрева осуществляют контроль влагосодержания раствора в каждой ячейке, который производят позиционированием оптоволоконной пробы проходного спектрофотометра, работающего в близинфракрасном диапазоне (850-1200 нм) или регистрирующего смещение Рамана.
С целью обеспечения непрерывного процесса носитель может поступать в зону очистки стерильными растворителями (например, водой для инъекций) и/или газами (азот, аргон), после чего очищенный носитель возвращается в зону погружения в жидкий продукт.
Носитель может быть выполнен в виде перфорированной ленты, размещенной на барабане
В качестве материала носителя используют полированную сталь или тефлон, или силикон, или титан, или стекло, или пластмассу, или материал с памятью формы (например, никелид титана), или ленту из нержавеющей стали с тефлоновым покрытием и пр.
На материалы носителя могут наноситься специальные покрытия, в частности тефлон, керамическое наапыление.
Зона нагрева может быть разделена посредством змееобразной циркуляции газа со стадиями подогрева и охлаждения на температурные секции. Разделение на зоны может осуществляться посредством негерметичных перегородок.
В зоне нагрева осуществляют микроволновой, и/или инфракрасный, и/или индукционный нагрев и/или нагрев посредством обдувки осушающим инертным к продукту газом.
Сушку в зоне нагрева осуществляют инертным газом, в частности азотом.
Выгрузку сухого продукта осуществляют посредством грохочения, перелома перфорированной ленты, с выгрузкой на пистонном барабане с соскабливанием сухого продукта, продувкой с последующим улавливанием частиц циклоном или фильтром.
Согласно патентуемому способу сначала осуществляют погружение перфорированной ленты в раствор продукта, в результате чего происходит наполнение раствором перфорированных ячеек, удержание раствора в ячейках осуществляется за счет сил поверхностного натяжения.
Как показали проведенные исследования, диаметр ячеек оптимально выбирать от 1000 до 200 мкм, а толщину ленты от 200 до 2000 мкм.
Далее ленту подают в зону замораживания продукта, которое осуществляют за счет контакта ленты с жидким азотом или другим инертным хладагентом. За счет малого размера ячеек и, соответственно, объема продукта, содержащегося в каждой ячейке, замораживание происходит в ультрабыстром режиме, что позволит исключить добавление в раствор дополнительных компонентов и снизить риск денатурации. Зона замораживания может представлять собой зону с форсунками, через которые подают жидкий азот и распыляют его непосредственно на ленту с ячейками, заполненными жидким продуктом.
Затем ленту с замороженным продуктом подают в зону нагрева, в которой происходит сушка продукта при атмосферном давлении либо давлении ниже атмосферного (давление подбирается в зависимости от требуемой скорости сушки) в атмосфере воздуха или другого газа с низкой точкой росы (например, азот, аргон или гелий).
В зоне нагрева осуществляют контроль влагосодержания каждой ячейки, который производится позиционированием оптоволоконной пробы проходного спектрофотометра, работающего в близинфракрасном диапазоне или регистрирующего смещение Рамана. Система адаптивного контроля позволяет замедлить или убыстрить процесс (скорость движения ленты) в зависимости от значений, полученных на спектрофотометре. Контроль влагосодержания (содержание воды в кристаллическом состоянии, т.е. водяного льда) определяется посредством помещения оптоволоконной пробы непосредственно над ячейкой и подачи с последующей регистрацией отраженного сигнала через оптоволокно, проводящее световые волны с длиной волн в диапазоне от 850 до 1200 нм. В зависимости от интенсивности полученного сигнала определяется остаточное содержание льда в контролируемой ячейке. Зона нагрева содержит также нагревательные элементы, посредством которых осуществляется нагрев воздуха или иного газа.
Далее ленту с конечным продуктом (лиофилизатом) подают в зону выгрузки продукта. Выгрузку можно осуществлять любым известным способом, в частности
- переломом ленты и высыпанием продукта из ячеек;
- грохочением;
- выдавливанием продукта пистонами из ячеек и соскребанием;
- продувкой ячеек с последующим улавливанием твердых частиц циклоном или фильтром.
Выгруженный из ячеек продукт подается в приемную емкость и затем фасуется.
Лента, освобожденная от продукта, проходит в зону очистки, где очищается стерильным раствором или газом и подается на первую стадию - стадию пропитки жидким продуктом.
Таким образом обеспечивается непрерывный процесс производства лиофилизата.
В качестве примера получения продуктов с использованием физико-химического процесса лиофилизационной сушки при атмосферном давлении приводится сушка протеина альфа-химотрипсина. Процесс сушки альфа-химотрипсина проводился следующим образом: погружали носитель с ячейками в раствор альфа-химотрипсина в присутствии трехалозы в качестве криопротектора, затем перемещают носитель в зону замораживания при температуре -196°С, и проводят процесс сушки в течение 200 минут при температуре -32.5°С. По окончании процесса сушки, активность протеина была измерена в процентном соотношении к активности исходного протеина. Измеренная активность протеина составила в среднем 100%, что означает отсутствие потерь активности протеина. Для сравнения после классической вакуумной сушки альфа-химотрипсина в присутствии трехалозы составляет порядка 88% [Sau Lawrence Lee et al, Solid-State Stabilization of α-Chymotrypsin and Catalase with Carbohydrates, Ind. Eng. Chem. Res. 2006, 45, 5134-5147]. Дополнительно, следует учесть, что при патентуемом способе сушки затрачиваемое время на сушку продукта до влагосодержания ниже 1%, меньше в 6-7 раз (для сравнения 3.5 часа для патентуемого способа и от 24 до 96 часов классического способа вакуумной сублимационной сушки).