Некоторые патогенетические механизмы гестоза

НЕКОТОРЫЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ГЕСТОЗА

И.О. Буштырева, М.П. Курочка, Е.С. Будник, О.В. Гайда, Т.Е. Феоктистова

Ростовский государственный медицинский университет Кафедра акушерства и гинекологии № 3 ФПК и ППС

А.В. Шестопалов

Ростовский государственный медицинский университет Кафедра общей и клинической биохимии № 1

Нахичеванский пер., 33, Ростов-на-Дону, Россия, 344022

В обзоре сравниваются группы пациенток с физиологической беременностью и патологической беременностью I и II триместра. Рассматривается вклад метаболической активности плацентарных макрофагов в реализацию первой и второй волны инвазии цитотрофобласта. Отмечена роль дезадаптации в системе универсальных регулирующих систем (плацентарных макрофагов) и нарушение первой и второй волны инвазии трофобласта. Нарушается активность СОД, каталазы, NO, что приводит к оксидативному стрессу и активации апоптоза.

Ключевые слова: плацентарные макрофаги, оксидативный стресс, оксид азота.

Одной из этиологических причин возникновения гестоза является нарушение первой и в основном второй волны инвазии цитотрофобласта. В норме в сроках беременности 16—18 недель после фазы «отдыха» запускается вторая волна инвазии цитотрофобласта, которая приводит к расширению просвета миометри-альных сегментов спиральных артерий, что сопровождается значительным приростом объема маточно-плацентарного кровообращения. Достоверным патоморфо-логическим признаком гестоза является сохранение миометральными сегментами спиральных артерий эндотелия, средней мышечной оболочки, эластической мембраны, а главное — узкого просвета. В этой связи наибольший интерес вызывает плацента — специализированный орган, способствующий вынашиванию плода, а также выяснение клеточных механизмов, лежащих в основе адекватного функционирования плаценты на протяжении всей беременности и их участие в развитии осложнений беременности. Среди клеточных агентов, очевидно, что поддержание тканевого гомеостаза обеспечивают плацентарные макрофаги, или клетки Кащенко—Гофбауэра. Впервые клетки Кащенко—Гофбауэра выявляются в строме ворсин с 18-го дня после оплодотворения, их максимум приходится на 12—13-й неделе беременности, плацентарные макрофаги функционируют до конца беременности. Иммунологическая активность фетальных макрофагов генетически детерминирована. Являясь линией защиты от повреждений трофобласта и плода инфекционными агентами, а также материнской иммунной системой, клетки Кащенко—

Гофбауэра, по-видимому, играют неоднозначную роль в развитии осложнений беременности.

Целью данного исследования явилось изучение метаболической активности плацентарных макрофагов при физиологическом течении беременности и при осложнениях беременности для уточнения патогенетических механизмов нарушений первой и второй волны инвазии цитотрофобласта.

Материалы и методы. В основу работы положен проспективный анализ результатов обследования 121 беременной в возрасте от 16 до 40 лет. В первую контрольную группу вошли 35 пациенток с искусственным прерыванием беременности со сроком гестации 5—12 недель; во II группу — 31 пациентка с самопроизвольным прерыванием беременности со сроком гестации 5—12 недель; в III группу — 22 пациентки с неразвивающейся беременностью в сроках 7— 12 недель; IV группа — 10 пациенток с самопроизвольным прерыванием беременности в сроках 16—22 недели; V группа — 23 пациентки со сроком гестации 19— 22 недели с искусственным прерыванием беременности. В зависимости от срока беременности все пациентки I и II групп были разделены на подгруппы a, Ь, а Пациентки III группы были разделены на подгруппы

Забор материала производили из фрагментов хориона и из парацентраль-ной зоны плаценты без захвата плодовых оболочек. Получение культур плацентарных макрофагов проводилось по методике О.В. Павлова и соавт. (1998). Определение продукции NO плацентарными макрофагами проводили по методу, описанному Ю.В. Шебзуховым и соавт. (1998). Активность супероксиддисмута-зы определяли по степени ингибирования восстановления нитросинего тетразо-лия в присутствии супероксидного радикала, генерируемого в реакции восстановления молекулярного кислорода адреналином в щелочной среде с использованием метода, предложенного H.P. Misra, I. Fridovich (1972). Активность каталазы определяли по методу М.А. Королюк и соавт. (1988).

Результаты обследования и их обсуждение. Проведенное исследование секреторной активности плацентарных макрофагов является попыткой объяснить нарушение первой и второй волны инвазии цитотрофобласта с позиции универсальных молекулярных компенсаторно-приспособительных механизмов, реализующихся в плаценте. Была исследована метаболическая активность плацентарных макрофагов, которую мы оценивали по продукции ими ферментов антиоксидант-ной защиты — супероксиддисмутазы и каталазы, которые принимают участие в регуляции процессов дифференцировки, пролиферации и апоптоза, необходимых для осуществления инвазии цитотрофобласта в маточный сегмент спиральных артерий. Кроме того, мы сочли необходимым исследовать продукцию оксида азота с учетом его влияния на неоангиогенез, апоптоз, регуляцию кровотока. Результаты нашего исследования показывают постепенное нарастание активности СОД на протяжении первого триместра, однако максимум значения достигает в период первой волны инвазии цитотрофобласта (8,88 ± 0,15 ЕД/мг белка, p < 0,001). Вероятнее всего увеличение активности СОД в плацентарных макрофагах связано

Буштырева И. О. и др. Некоторые патогенетические механизмы гестоза

с необходимостью уменьшения цитотоксичных анион-радикалов путем их преобразования в перикись водорода, которая необходима для поддержания процессов пролиферации в период инвазии цитотрофобласта. Снижение активности катала-зы в сроках беременности 7—9 недель (1,69 ± 0,093 ЕД/мл белка р < 0,001) способствует увеличению перикиси водорода, которая стимулирует активность мат-риксных металлопротеиназ и активирует молекулы адгезии, необходимые для инвазии трофобласта. При изучении спонтанной активности NO плацентарными макрофагами отмечается ее снижение в сроке 7—9 недель (2,12 ± 0,058 ЕД/мл белка), а затем достоверное повышение на 19,5% (р < 0,001), что может говорить об ограничении проапоптогенного влияния NO во время инвазии трофобласта. В дальнейшем изучалось участие плацентарных макрофагов в патологических процессах, клинически проявляющихся самоабортом и неразвивающейся беременностью. Различные патогенетические варианты потери беременности имеют универсальные системы регулирования, срыв которых связан с нарушением адаптации. Возможно, это можно рассматривать как модель нарушения инвазии трофобласта. Исходя из данной гипотезы, проводилось изучение показателей антиоксидантных ферментов и NO. Показатели активности СОД во II группе (самоаборт) были стабильно ниже (р < 0,001) в сравнении с I группой (физиологическое течение беременности) и не имели статистически достоверных колебаний по мере прогрессирования беременности. В III группе (неразвивающаяся беременность) были еще более выраженные аналогичные тенденции в динамике активности СОД. Так, в подгруппах Шб (7—9 недель) и Шс (10—12 недель) показатель активности антиоксидантной защиты ниже соответственно на 20,6% и 27,6% по сравнению с контрольной группой. Вероятнее, это связано с появлением большого количества свободных радикалов в тканях хориона, нарушением инвазии цитотрофобласта, развитием некроза и гибелью клеток. При изучении активности каталазы у женщин с потерей беременности выявлены противоположные тенденции. Во II и III группах зафиксированы высокие статистически значимые (3,55 ± 0,11 ЕД/мг белка, р < 0,001) показатели активности каталазы по сравнению с группой контроля, что свидетельствует о снижении концентрации перекиси водорода и отрицательно влияет на инвазию трофобласта. В результате проведенного исследования выявлена статистически значимая (р < 0,001) активация образования NO во II и в III группах по сравнению с группой контроля в наиболее важный критический период беременности и составляет для второй группы 51%, а для третьей — 63,5%.

В связи с отсутствием возможности изучения метаболической активности макрофагов, во втором триместре физиологически протекающей беременности, на наш взгляд, логично сопоставление исследуемых показателей в группах IV (самоаборт) и V (прерывание беременности по социальным показаниям) с подгруппой Ь (окончание I триместра беременности). В IV и V группах отмечены низкие показатели активности СОД по сравнению с окончанием I триместра. Активность СОД в этих группах ниже, чем в группе к на 77,5% и на 47,1% соот-

ветственно. Вероятнее всего это связано с активацией ПОЛ на фоне неадекватной метаболической функции плацентарных макрофагов при самоаборте, и с развитием острой плацентарной недостаточности при амниоцентезе и, как следствие, — ростом свободных радикалов и нарушением второй волны инвазии цитотрофо-бласта. При этом значительно снижаются активность каталазы на 104% и 62,5%, соответственно (р < 0,001), что еще больше приводит к росту свободно-радикального окисления и замыканию порочного круга. Данные исследования отмечают рост активности NO в IV и V группах на 57% и 39,5%, соответственно. Возможно, оксид азота в превышающих дозах оказывает токсическое влияние на клетки, повреждая ДНК, усиливая апоптоз. В некоторой степени гипоксия стимулирует инвазию цитотрофобласта. Но при выраженной гипоксии, сопровождающейся массивным поступлением свободных радикалов, на фоне усиления апоптоза происходит нарушение проникновения цитотрофобласта в эндометрий, миометрий, стенки артериол и артерий, что определяет развитие осложнений беременности. Выводы.

Метаболическая активность плацентарных макрофагов влияет на физиологическое течение беременности.

Активность антиоксидантных ферментов плацентарных макрофагов и продукция оксида азота неразрывно связаны с нарушением инвазии цитотрофобла-ста в эндометрий и особенно — в миометрий, с гестационной перестройкой спиральных артерий.

Нарушение инвазии цитотрофобласта и, как следствие, развитие гестоза вероятно связано с функциональной активностью плацентарных макрофагов — универсальных систем регулирования гомеостаза в плаценте.

ЛИТЕРАТУРА

[1] Сельков С.А., Павлов О.В. Плацентарные макрофаги. — М.: Товарищество научных изданий КМК, 2007. — 186 с.

[2] Радзинский В.Е., Ордиянц И.М. Плацентарная недостаточность при гестозе // Акушерство и гинекология. — 1999. — № 1. — С. 11—16.

[3] Перетятько Л.П., Панова И.А., Кулида Л.В. и др. Ультраструктура процессов адаптации и компенсации в плаценте при различных степенях тяжести гестоза // Мать и дитя: Материалы VII Российского форума. — М., 2005. — С. 197—198.

[4] Милованов А.П. Патология системы мать—плацента—плод: Руководство для врачей. — М.: Медицина, 1999. — 448 с.

[5] Aschkenazi S., Stszewski S., Verwerk M. et. al. Differential regulation and function of the fas/fas ligand system in human trophoblast cell // Biol. Reprod. — 2002. — Vol. 66. — № 6. — P. 1853—1861.

[6] Walker J.J. Antiqxidants And inflammatory cell response in preeclampsia // Seminars in Re-prod. Endocrinology. — 1998. — Vol. 16. — № 1. — P. 47—55.

Eymmupeea H. O. u dp. HeKOTOptie naToreHeTHTCCKHe MexaHH3Mti recT03a

CERTAIN PATHOGENETIC MECHANISMS OF GESTOSIS

I.O. Bushtyreva, M.P. Kurochka, Y.S. Budnik, O.V. Gaida, T.Y. Feoktistova

Chair of Obstetrics and Gynecology No. 3 of the Advanced Training Department Rostov State Medical University of the Federal Health and Social Development Agency Nakhichevansky str., 33, Rostov-on-Don, Russia, 344022

A.V. Shestopalov

Chair of General and Clinical Biochemistry No. 1 Rostov State Medical University of the Federal Health and Social Development Agency Nachichevansky str., 33, Rostov-on-Don, Russia, 344022

This paper compares groups of patients with physiological pregnancy and 1st quarter and 2nd quarter pathological pregnancy. We considered the contribution of the metabolic activity of the placental macrophages to realization of the first and second waves of cytotrophoblast invasion. The role of disadaptation in the entirety of the universal regulatory systems (placental macrophages), and disruption of the first and the second waves of trophoblast invasion were noted. The activity of superoxydismutase, catalase, and NO was disrupted, which led to the oxidative stress and activation of apoptosis.

Key words: placental macrophages, oxidative stress, nitrogen oxide.