МЯГКИЕ ЖЕЛАТИНОВЫЕ КАПСУЛЫ С ВЫСОКОЙ СТАБИЛЬНОСТЬЮ, СОДЕРЖАЩИЕ ГИДРОКСИПРОПИЛ-БЕТА-ЦИКЛОДЕКСТРИН
SOFT GELATINOUS CAPSULES WITH HIGH STABILITY, CONTAINING HYDROXYPROPYL-BETA-CYCLODEXTRIN

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к области фармацевтических композиций в мягких желатиновых капсулах. Описаны новые мягкие желатиновые капсулы с высокой стабильностью при хранении.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Мягкие желатиновые капсулы представляют собой широко применяемую лекарственную форму, целью которой является получение составов из плохо растворимых в воде действующих веществ в жидком или полужидком состоянии; использование данной лекарственной формы идеально в случае, если действующие вещества содержатся в лекарственной форме в очень малых дозах: в таком случае получение состава в жидком виде предпочтительнее твердого, поскольку позволяет более точно распределить действующее вещество в жидком вспомогательном веществе и, таким образом, получить преимущество в точности дозирования. Кроме того, смешивание действующего вещества с жидкой переносящей средой также облегчает диспергирование и абсорбцию лекарственного средства после того, как оболочка капсулы будет разрушена под воздействием биологических жидкостей организма. Мягкие желатиновые капсулы также могут быть использованы для водорастворимых действующих веществ, в таком случае будут использоваться другие их преимущества, в частности, возможность маскировки вкуса и/или запаха, легкость проглатывания и т.д.
Мягкие желатиновые капсулы состоят из внешней оболочки, сваренной из желатина, и внутреннего содержимого, жидкого или пастообразного, как правило, гидрофобного, в котором растворено или диспергировано (например, в виде суспензии, эмульсии, микроэмульсии и т.д.) действующее вещество. Например, см. обзор Gullapalli et al., J. Pharmaceutical Sciences, 99 (10), 2010, 4107.
Все мягкие желатиновые капсулы склонны к пропусканию кислорода, а также к абсорбции влаги из окружающей среды. Описанные явления могут влечь за собой различные проблемы, включая нежелательный контакт действующего вещества с факторами окружающей среды (воздухом, кислородом, влагой) с возможным образованием продуктов его разложения. В некоторых случаях это явление было подтверждено визуально изменением цвета стенки капсулы, вызванным продуктами разложения яркого цвета. Например, заявитель обнаружил экспериментальным путем, что мягкие желатиновые капсулы, содержащие диклофенак или его производные, со временем приобретают красноватый оттенок из-за продуктов окисления; способность диклофенака окисляться с образованием окрашенных в красный цвет хинонов известна из Groning et al., Chemosphere 69 (2007) 509-516. Это явление обнаруживалось заявителем, даже когда капсулы хранились в непрозрачных блистерах, не пропускающих свет (см. доказательство в примерах). Это доказывает сложность предотвращения разложения действующих веществ с низкой стабильностью, содержащихся в мягких желатиновых капсулах. Подобные явления разложения наблюдались заявителем и в случае мягких желатиновых капсул, содержащих тадалафил, хорошо известное лекарственное средство, используемый в лечении эректильной дисфункции.
Циклодекстрины представляют собой циклические олигосахариды, состоящие из остатков глюкопиранозы; они широко используются в фармацевтической технологии, благодаря их способности к формированию водорастворимых комплексов с молекулами труднорастворимых в воде лекарственных средств. Циклодекстрины образуют супрамолекулярную структуру, напоминающую клетку, внутренняя полость которой способна включать в себя молекулу действующего вещества; образующийся комплекс, с внешней стороны гидрофильный благодаря многочисленным гидроксильным группам циклодекстрина, позволяет растворять в воде молекулы действующих веществ, которые в отсутствие циклодекстрина были бы не растворимы или трудно растворимы в воде (Del Valle et al., Process Biochemistry, Volume 39, Issue 9, 31 May 2004, Pages 1033-1046).
Реакция комплексообразования происходит в водной среде, в которой молекулы лекарственного средства и циклодекстрина приводятся в контакт. По этой причине, в случае твердых лекарственных форм, солюбилизация лекарственного средства в циклодекстрине обычно происходит во время введения, то есть когда дозированную лекарственную форму приводят в контакт с органическими жидкостями или, когда ее растворяют в жидкой среде непосредственно перед введением.
Иногда образование комплексов с циклодекстрином использовалось для защиты действующих веществ от разложения, однако результаты не были значительными (International Journal of Photoenergy, 3, 2001, 205-211). Также заявитель обнаружил (доказательство в экспериментальной части), что водный раствор, содержащий твердый диклофенак в комплексе с гидроксипропил-бета-циклодекстрином, продемонстрировал явление разложения, отмеченное янтарным цветом, в условиях хранения (25°С±2°С, относительная влажность 60±5%): это показывает, что механизм комплексообразования гидроксипропил-бета-циклодекстрина не способен эффективно защитить от явления разложения.
В патенте США 8,728,519 описаны мягкие желатиновые капсулы, содержащие циклодекстрин в стенке капсулы; как утверждается, циклодекстрин образует комплексы включения с лекарственным средством во внутреннем содержимом капсулы, при этом лекарственное средство нерастворимо или плохо растворимо в воде; описываются композиции в виде капсул, содержащие гидроксипропил-бета-циклодекстрин в различных процентных соотношениях, варианты реализации содержат его от 14% до 23% от массы исходного раствора оболочки капсулы. Упомянутый документ не затрагивает проблему стабильности оболочки и/или внутреннего содержимого капсул; говорится в общем, что капсулы имеют обычную стабильность, специального изучения этого вопроса или данных по нему не имеется.
В заявке на патент JP-A-62249935 описаны твердые или мягкие желатиновые капсулы; оболочка капсулы содержит менее 10% циклодекстринов в целом (по отношению к массе исходного раствора оболочки капсул): добавление циклодекстрина предотвращает отвердевание оболочки капсул и увеличение времени распадаемости; нижний предел добавления циклодекстрина в капсулы не указан, однако документ сообщает, что эффект не достигается при слишком низком содержании циклодекстрина.
Исходя из всего вышесказанного, все еще существует потребность в составах действующего вещества в мягких желатиновых капсулах, которые бы были эффективно защищены от явления разложения, особенно во время хранения. Также существует потребность в капсулах, которые бы показали стабильность к таким явлениям, как разложение действующего вещества или нестабильность структуры капсулы. Еще большей остается потребность в капсулах, которые бы показывали и стабильность к разложению действующего вещества, и высокую стабильность структуры капсулы. Также имеется потребность в мягких желатиновых капсулах, которые не подвергаются изменениям цвета и массы при хранении. Еще большая потребность существует в капсулах, которые бы не изменяли ни цвет, ни массу во время хранения. Также существует потребность в мягких желатиновых капсулах, которые защищены от вышеупомянутых явлений и при этом содержат такие классы действующих веществ, которые особенно подвержены явлению разложения. Эти и последующие задачи освещены и решены объектом изобретения в настоящей заявке.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Было неожиданно обнаружено, что гидроксипропил-бета-циклодекстрин, будучи включенным в оболочку мягких желатиновых капсул в небольшом и незначительном количестве с образованием комплекса включения с действующим веществом во внутреннем содержимом (наполнителе), предпочтительно в сочетании со специфическими пластификаторами, присутствующими в капсуле в определенных соотношениях, придает капсулам особенную и неожиданную стабильность при хранении. Стабильность проявляется как синергизм двух эффектов, то есть усиленная защита от разложения действующего вещества во внутреннем содержимом и сниженная гигроскопичность оболочки капсулы: эти эффекты были экспериментально обнаружены заявителем в виде снижения цветовой вариативности капсул (вследствие образования не нейтрально окрашенных продуктов разложения) и сниженного увеличения массы капсул, подвергнутых воздействию влаги. Таким образом, данное изобретение относится к мягкой желатиновой капсуле, включающей во внутреннем содержимом действующее вещество, при этом оболочка указанной капсулы содержит гидроксипропил-бета-циклодекстрин (HPBCD) в количестве: (а) менее 10% от массы оболочки и (b) субстехиометрическом для образования комплекса включения с действующим веществом во внутреннем содержимом.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно настоящему изобретению, термин «субстехиометрическое количество HPBCD» означает, что HPBCD содержится в оболочке капсулы в молярном соотношении менее, чем 1:1 по отношению к действующему веществу во внутреннем содержимом капсулы (или, говоря иначе и равнозначно, действующее вещество во внутреннем содержимом капсулы находится в молярном соотношении более 1:1 по отношению к HPBCD в оболочке капсулы).
Помимо того, что HPBCD содержится в капсуле в субстехиометрическом количестве, это количество также мало по отношению к массе оболочки капсулы. Точнее говоря, он присутствует в количестве, меньшем чем 10% (например, от 1% до 8%) от массы оболочки капсулы; в данной заявке «масса оболочки капсулы» обозначает общую массу всех компонентов оболочки, за исключением воды (которую добавляют отдельно во время изготовления оболочки капсул и затем выпаривают для образования конечного продукта) и внутреннего содержимого капсулы. С другой стороны, если сравнивать количество HPBCD с оболочкой капсулы во «влажной фазе» (то есть с исходным раствором во время вышеупомянутой стадии изготовления), оно составляет менее 7% по массе (составляет, например, от 0,5% до 6% или от 0,5% до 2%); оболочка капсулы во «влажной фазе» обозначает общую массу компонентов оболочки, включая воду, добавленную во время стадии изготовления, и исключая внутреннее содержимое капсулы. Два указанных способа выражения количества HPBCD (по отношению к исходному раствору или готовой капсуле) могут быть использованы независимо или в комбинации для обозначения количества HPBCD, используемого в настоящем изобретении, совместно с другими общими характеристиками капсулы.
Действующее вещество внутреннего содержимого капсулы характеризуется наличием одного или более атомов азота. На самом деле, известно, что эти атомы способны к реакциям в присутствии кислорода с образованием N-оксидов, гидроксиламинов, сопряженных систем или иных продуктов разложения. Внутри этой группы соединений существует характерный класс действующих веществ, содержащих в структурной формуле субъединицу фениламина; известно, что такая структура легко подвергается разложению с образованием окрашенных хинониминов: например, к данному классу относятся диклофенак, диклофенака эполамин (DHEP) и фармацевтически приемлемые соли и производные, принадлежащие к этому классу. Другой популярный класс состоит из веществ, содержащих в структурной формуле гетероциклы с азотом, в особенности пирролидин и/или индол: примерами этих соединений могут служить тадалафил, DHEP и их фармацевтически приемлемые соли и производные.
Соответственно, один из вариантов реализации данного изобретения представляет собой мягкую желатиновую капсулу, во внутреннем содержимом которой находится действующее вещество, содержащее азот; указанное действующее вещество является молекулой, содержащей одну или более фениламиновую, индольную и/или пирролидиновую субъединицу, при этом оболочка указанной капсулы содержит гидроксипропил-бета-циклодекстрин (HPBCD) в количестве (а) менее 10% от массы оболочки и (b) субстехиометрическом для образования комплекса включения с действующим вещество внутреннего содержимого. Выражение «молекула, содержащая субъединицу фениламина, индола и/или пирролидина» обозначает в данном случае молекулу, содержащую в своей структурной формуле фрагмент, относящийся соответственно к фениламину, индолу или пирролидину, каждый из которых может быть конденсирован с другими кольцами или замещен.
В данных капсулах возможны смеси двух или более действующих веществ, если при этом хотя бы одно из них содержит азот согласно одному из вышеописанных определений. В одной из версий изобретения используемое действующее вещество (или их смесь, если это применимо), не включает витамины или стероидные соединения. Соответственно, еще один вариант реализации данного изобретения представляет собой мягкую желатиновую капсулу, во внутреннем содержимом которой находится действующее вещество, содержащее азот и не являющееся витамином или стероидным соединением, при этом оболочка указанной капсулы содержит гидроксипропил-бета-циклодекстрин (HPBCD) в количестве (а) менее 10% от массы оболочки и (b) субстехиометрическом для образования комплекса включения с действующим веществом внутреннего содержимого. Термин «витамины», использованный в настоящем документе, относится ко всем витаминам, жирорастворимым или водорастворимым; в особенности и без ограничения к витамину А, всем витаминам группы В, витамину С, витамину Е, витамину Н, витамину K и т.д., а также к их производным. Термин «стероидное соединение», использованный в настоящем документе, обозначает, как хорошо известно в данной области техники, любые соединения, содержащие в своей структуре конденсированную тетрациклическую систему из 17 атомов углерода, типичную для стероидов, например, прогестерона.
Еще одним вариантом реализации данного изобретения является мягкая желатиновая капсула, во внутреннем содержимом которой находится действующее вещество, содержащее азот, не являющееся витамином или стероидным соединением и содержащее одну или более фениламиновую, индольную и/или пирролидиновую субъединицу, при этом оболочка указанной капсулы содержит гидроксипропил-бета-циклодекстрин (HPBCD) в количестве (а) менее 10% от массы оболочки и (b) субстехиометрическом для образования комплекса включения с действующим вещество внутреннего содержимого.
В дополнительном варианте реализации действующее вещество растворимо в воде, то есть имеет растворимость в воде при комнатной температуре (20°С) выше 0,1% мас./об, предпочтительно выше 0,5% мас/об, или, еще более предпочтительно, выше 1% мас./об. Примером такого действующего вещества может служить диклофенака эполамин (DHEP), растворимость которого около 1,9% мас/об. Указанный вариант реализации имеет особенность в использовании HPBCD вместе с действующим веществом, которое вообще не требует опосредованной циклодекстрином солюбилизации. Согласно данному варианту реализации, данное изобретение характеризуется как мягкая желатиновая капсула, во внутреннем содержимом которой находится водорастворимое действующее вещество, содержащее азот, где оболочка данной капсулы содержит гидроксипропил-бета-циклодекстрин (HPBCD) в количестве (а) менее 10% по массе от массы оболочки и (b) субстехиометрическом для образования комплекса включения с действующим веществом внутреннего содержимого.
В зависимости от растворимости и типа переносящей среды, используемой во внутреннем содержимом, лекарственное средство может находиться во внутреннем содержимом в виде раствора или дисперсии.
В настоящих составах, действующее вещество не связывается или по существу не связывается в комплекс на всем протяжении производства и хранения; термин «по существу» принимает во внимание нормальную экспериментальную вариативность, поэтому возможное (незначительное) комплексообразование на границе контакта между внутренним содержимым и оболочкой капсулы a priori не исключено. Отсутствие или по существу отсутствие комплексообразования действующего вещества связано с тремя конкурирующими факторами: (i) низким содержанием HPBCD в оболочке капсулы, (ii) субстехиометрическом количестве HPBCD и (iii) тот факт, что действующее вещество не комбинируется с HPBCD, а физически отделено от него, то есть изготавливается отдельно во внутреннем содержимом; таким образом, во время хранения молекулы HPBCD по существу не вступают во взаимодействие с действующим веществом (как это происходило бы в случае раствора действующего вещества и практически или при их однородном физическом смешении). Наблюдаемая стабильность данного состава, и в особенности содержащегося в ней действующего вещества, неожиданно не обусловлена механизмом комплексообразования: особенно неожиданно, что эффект стабилизации был достигнут скорее предотвращением, чем содействием условиям комплексообразования. Упомянутое выше присутствие HPBCD также неожиданно увеличило устойчивость оболочки капсул к влаге из окружающей среды: указанной эффект не ожидался с учетом того, что не было известно о таковой активности HPBCD и, кроме того, его процентное содержание в оболочке капсул сравнительно невелико, а потому не могло, на первый взгляд, повлиять на свойства самой оболочки.
Для целей настоящего изобретения важно присутствие определенных пластификаторов, то есть сорбита и глицерина в определенном массовом соотношении друг с другом и суммарно по отношению к общей массе капсулы. А именно, в мягких желатиновых капсулах, описанных в каждом из приведенных вариантов реализации настоящего изобретения, глицерин присутствует в большем количестве, чем сорбит, в массовом соотношении от 1,1:1 до 1,3:1; кроме того, общее количество по массе глицерина и сорбита по отношению к массе оболочки капсулы (в сухом виде) составляет более 25%; предпочтительно оно составляет от 27% до 40%, более предпочтительно от 27% до 35%. Глицерин и сорбит могут использоваться в различных коммерчески доступных формах, например, 98% безводный глицерин, частично обезвоженный сорбит и др.
Помимо вышеупомянутых характерных компонентов, оболочка капсул может содержать дополнительные вспомогательные вещества, используемые в производстве мягких желатиновых капсул. Среди них могут быть упомянуты вода (добавляется к раствору, из которого получают оболочки капсул), замутнители, красители, вкусоароматические агенты, и др.
Внутреннее содержимое капсул в данном изобретении может быть получено методами, известными per se. В частности, оно может быть липофильным или гидрофильным, в зависимости от определяющей природы жидкой переносящей среды. Неограничивающие примеры жидкостей для липофильного содержимого представляют собой свободные жирные кислоты (например, олеиновая кислота); эфиры жирных кислот с веществами, содержащими гидроксильные группы, такими как этиловый спирт, пропиленгликоль, сахароза, полиэтиленгликоль и др.; эфиры полиэтоксилированных жирных кислот с короткой (<С8), средней (С8-С10) или длинной (>С10) углеродной цепочкой, а также другие. Неограничивающие примеры переносящих сред для гидрофильного содержимого представляют собой полиэтиленгликоли (например, ПЭГ400 или ПЭГ600), метоксиполиэтиленгликоли (например, МПЭГ350 или МПЭГ550), моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Transcutol), тетрагидрофурфуриловый спирт (гликофурол), пропиленкарбонат, N-метил-2-пирролидон, сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена (полоксамеры), пропиленгликоль, глицерин, этанол, вода и др.
Настоящие капсулы дополнительно характеризуются стабильностью по отношению к температуре и влажности. В частности, каждый из перечисленных выше вариантов реализации изобретения может быть дополнительно охарактеризован тем, что мягкая желатиновая капсула демонстрирует: а) увеличение массы менее чем на 2%, предпочтительно менее чем на 1%, после хранения при температуре 30°С и относительной влажности 65% в течение 24 месяцев и/или b) отсутствие изменения окраски после хранения при температуре 40°С и относительной влажности 75% в течение 30 дней. Эти свойства обеспечивают оптимальную долгосрочную стабильность при упаковке капсул в традиционные фармацевтические блистеры.
Процесс производства данных капсул состоит, в общем виде, из следующих этапов:
(i) подготовка внутреннего содержимого с действующим веществом;
(ii) подготовка исходного раствора оболочки капсул, содержащего желатин, HPBCD и воду;
(iii) объединение продуктов со стадий (i) и (ii), с получением одной или более мягких желатиновых капсул, оболочка которых содержит HPBCD в количестве менее 10% по массе от массы оболочки и субстехиометрическом для образования комплекса включения с действующим веществом внутреннего содержимого.
Процесс может быть в дальнейшем адаптирован изменением количества используемых компонентов для получения всех описанных выше частных характеристик, ранее проиллюстрированных для самих капсул. Способы получения капсул не являются определяющим фактором и могут различаться в зависимости от известных методов (например, см. Gullapalli et al., J. Pharm. Sci., 2010, 99 (10), pp. 41-07-4148); как пример, может быть упомянут ротационно-матричный метод, где исходный раствор оболочек капсул подают горячим на охлаждаемые вращающиеся барабаны для образования желатиновых лент в полужидком состоянии; ленты с вращающихся барабанов подают на ролики с формами, позволяющими сформировать часть капсулы (половину капсулы); в образующиеся полости половинок капсул вводят необходимое количество содержимого, и наполненные таким образом половинки капсул сваривают вместе при помощи нагревания и давления, после чего они выходят из матриц с образованием готовых капсул.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: проверка цветовой стабильности на стандартных лекарственных формах
Мягкие желатиновые капсулы, содержащие диклофенак или его производные, со временем приобретают красноватый оттенок в связи с образованием продуктов окисления (Groning et al., Chemosphere 69 (2007) 509-516).
Указанное явление разложения было подтверждено посредством проверки цветовой стабильности, произведенной на мягких желатиновых капсулах, хранимых в светонепроницаемых блистерах. Для этой цели были изготовлены мягкие желатиновые капсулы следующего состава:
Капсулы были упакованы в светонепроницаемые блистеры и хранились 36 месяцев при следующих условиях:
(i) комнатная температура,
(ii) 25°С/относительная влажность 60% или
(iii) 30°С/относительная влажность 65%.
Для лучшей оценки степени разложения цвет внутреннего содержимого, которое является первопричиной изменения цвета оболочки капсул, был тщательно изучен. Поэтому по окончании периода хранения, капсулы вскрывали и жидкое содержимое отделяли для визуальной оценки оттенка.
Все проверенные образцы (i) - (ii) - (iii) оказались не нейтрального цвета; более того, образцы (ii) и (iii) показали прогрессирующее изменение цвета (побурение) в сравнении с образцом (i). Таким образом, было экспериментально доказано разложение действующего вещества; кроме того, упаковка в светонепроницаемые блистеры оказалась неспособной к предотвращению изменения цвета, которое увеличивается с повышением уровня воздействия окружающей среды.
Другой эксперимент состоял в помещении раствора тадалафила (2% по массе в ПЭГ600) в условия ускоренного старения (40°С/относительная влажность 75% на 2 недели): в данном случае, по окончании теста, раствор (но не раствор сравнения, не содержащий тадалафил) приобрел отчетливый желтый цвет из-за разложения действующего вещества.
Наконец, проверка стабильности при хранении была произведена с различными водными растворами диклофенака натрия, полностью связанным в комплекс с гидроксипропил-бета-циклодекстрином (HPBCD) следующего состава: диклофенака натрия 40,6 мг, HPBCD 177,6 мг, воды очищенной 782,4 мг. Растворы приобрели отчетливый янтарный цвет после 18 месяцев хранения при 30°С и относительной влажности 65%.
В подобных экспериментах было подтверждено, что образование комплексов HPBCD с тадалафилом не предотвращает побурения раствора при хранении.
Указанные экспериментальные свидетельства показывают, что явление побурения раствора характерно для раствора действующего вещества, как связанного в комплексы, так и не связанного в комплексы. В частности, образование комплексов с HPBCD не способно предотвратить побурение раствора.
Пример 2: составы согласно данному изобретению
Пример 2А: были сделаны капсулы, согласно настоящему изобретению, содержащие DHEP, следующего состава:
Состав оболочки капсул:
Состав содержимого капсул:
Пример 2В: были сделаны капсулы, содержащие DHEP с HPBCD или без него в оболочках капсул (согласно настоящему изобретению) следующего состава:
Пример 2С: была изготовлена капсула, содержащая тадалафил, согласно настоящему изобретению, следующего состава:
Пример 3: проверка стабильности к разложению
Капсулы, изготовленные в Примере 2В (серии А и С) хранились в течение 30 дней в условиях хранения (при комнатной температуре или при 40°С и относительной влажности 75%). По окончании теста жидкое внутреннее содержимое доставали из капсул, разрезая их и выливая содержимое, которое оценивали по цветности для определения присутствия окрашенных продуктов разложения.
После хранения при комнатной температуре капсулы, относящиеся к данному изобретению (серия С), показывали нейтральный цвет, в то время как капсулы сравнения (серия А) показывали начало побурения. Эти различия были еще более очевидными для капсул, которые хранились в более жестких условиях при 40°С и относительной влажности 75%, где побурение было гораздо более выраженным для серии капсул сравнения по отношению к таковым капсулам данного изобретения.
Эти свидетельства демонстрируют, что добавление циклодекстрина к оболочке капсулы, согласно настоящему изобретению, значительно уменьшает образование продуктов разложения действующего вещества внутреннего содержимого.
Пример 4: проверка влагостойкости
Влагостойкость во время хранения проверялась для двух серий капсул сравнения состава, показанного в Примере 1, Таблице 1, по отношению к двум сериям капсул, изготовленных согласно данному изобретению, с тем же составом, но содержащих HPBCD в оболочке капсул (7,42 мг HPBCD на капсулу). Капсулы хранили при температуре 30°С и относительной влажности 65% в течение 24 месяцев. Отслеживали массу капсул в различное время на протяжении проверки. Результаты показаны в настоящей таблице.
Эти данные демонстрируют, что добавление HPBCD к оболочке капсулы, очевидно, снизило (примерно в 5 раз) увеличение массы капсул под воздействием влаги.