КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИНГИБИТОРА LTA4H

1. Кристаллическая форма соединения (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты в ее свободной форме.
2. Кристаллическая форма по п. 1, предусматривающая форму B.
3. Кристаллическая форма по п. 1 или 2, характеризующаяся одной из следующих характеристик
порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей характеристические пики, выраженные в 2θ, при значении 2θ, составляющем 22,6 ± 0,2°, значении 2θ, составляющем 24,1 ± 0,2°, и значении 2θ, составляющем 26,3 ± 0,2°, измеренных при температуре, составляющей приблизительно 25°C, и при длине волны рентгеновского излучения, λ, составляющей 1,5418 Å;
порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей четыре или более значений 2θ, выбранных из группы, состоящей из значения 2θ, составляющего 11,3 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 12,8 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 15,2 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 19,7 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 20,0 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 20,3 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 21,0 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 22,6 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 24,1 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 24,4 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 25,1 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 26,3 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 28,5 ± 0,2°, и значения 2θ, составляющего 30,0 ± 0,2°, измеренных при температуре, составляющей приблизительно 25°C, и при длине волны рентгеновского излучения, λ, составляющей 1,5418 Å; и
порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пять или более значений 2θ, выбранных из группы, состоящей из значения 2θ, составляющего 11,3 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 12,8 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 15,2 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 19,7 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 20,0 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 20,3 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 21,0 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 22,6 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 24,1 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 24,4 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 25,1 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 26,3 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 28,5 ± 0,2°, и значения 2θ, составляющего 30,0 ± 0,2°, измеренных при температуре, составляющей приблизительно 25°C, и при длине волны рентгеновского излучения, λ, составляющей 1,5418 Å.
4. Кристаллическая форма по пп. 1, 2 или 3, характеризующаяся спектром рентгеновской дифракции, по сути таким же, как показанный на фиг. 1 спектр порошковой рентгеновской дифракции.
5. Кристаллическая форма по пп. 1, 2, 3 или 4, характеризующаяся термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), по сути такой же, как показанная на представленной фиг. 2.
6. Кристаллическая форма по пп. 1, 2, 3, 4 или 5, характеризующаяся диаграммой термогравиметрического анализа (TGA), по сути такой же, как показанная на представленной фиг. 3.
7. Кристаллическая форма по любому из пп. 1-6, по сути состоящая из формы B.
8. Кристаллическая форма по любому из пп. 1-6, где указанная форма представляет собой форму B в по сути фазово-чистой форме.
9. Кристаллическая форма по п. 1, где соединение представляет собой гидрат.
B
10. Кристаллическая форма по п. 9, предусматривающая форму H.
11. Кристаллическая форма по п. 9 или 10, характеризующаяся одной из следующих характеристик
порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей характеристические пики, выраженные в 2θ, при значении 2θ, составляющем 22,1 ± 0,2°, значении 2θ, составляющем 23,8 ± 0,2°, значении 2θ, составляющем 24,7 ± 0,2°, и значении 2θ, составляющем 28,7 ± 0,2°, измеренных при температуре, составляющей приблизительно 25°C, и при длине волны рентгеновского излучения, λ, составляющей 1,5418 Å;
порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей четыре или более значений 2θ, выбранных из группы, состоящей из 13,4 ± 0,2°, 20,8 ± 0,2°, 22,1 ± 0,2°, 23,5 ± 0,2°, 23,5 ± 0,2°, 23,8 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 24,7 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 26,1 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 26,9 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 28,7 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 30,4 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 31,2 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 33,8 ± 0,2°, и значения 2θ, составляющего 38,7 ± 0,2°, измеренных при температуре, составляющей приблизительно 25°C, и при длине волны рентгеновского излучения, λ, составляющей 1,5418 Å; и
порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пять или более значений 2θ, выбранных из группы, состоящей из 13,4 ± 0,2°, 20,8 ± 0,2°, 22,1 ± 0,2°, 23,5 ± 0,2°, 23,5 ± 0,2°, 23,8 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 24,7 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 26,1 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 26,9 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 28,7 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 30,4 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 31,2 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 33,8 ± 0,2°, и значения 2θ, составляющего 38,7 ± 0,2°, измеренных при температуре, составляющей приблизительно 25°C, и при длине волны рентгеновского излучения, λ, составляющей 1,5418 Å.
12. Кристаллическая форма по пп. 9, 10 или 11, характеризующаяся спектром рентгеновской дифракции, по сути таким же, как показанный на фиг. 4 спектр порошковой рентгеновской дифракции.
13. Кристаллическая форма по пп. 9, 10, 11 или 12, характеризующаяся термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), по сути такой же, как показанная на представленной фиг. 5.
14. Кристаллическая форма по пп. 9, 10, 11, 12 или 13, характеризующаяся диаграммой термогравиметрического анализа (TGA), по сути такой же, как показанная на представленной фиг. 6.
15. Кристаллическая форма по любому из пп. 1 и 9-14, где указанный гидрат представляет собой моногидрат.
B
16. Кристаллическая форма по любому из пп. 9-15, состоящая главным образом из формы H.
B
17. Кристаллическая форма по любому из пп. 9-15, где указанная форма представляет собой форму H в по сути фазово-чистой форме.
B
B
18. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму, выбранную из группы, состоящей из форм B по любому из пп. 1-8, H по любому из пп. 9-17 и комбинаций форм B и H, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
B
B
19. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму, выбранную из группы, состоящей из форм B по любому из пп. 1-8, H по любому из пп. 9-17 и комбинаций форм B и H, в комбинации с одним или несколькими терапевтическими средствами, где терапевтическое средство независимо выбрано из группы, состоящей из ингибитора COX, антагониста цистеинил-лейкотриеновых рецепторов, ингибитора лейкотриен-С4-синтазы (LTC4S), статина, сульфасалазина, месалазина, ингибитора кальциневрина, ингибитора mTOR, аскомицина, обладающего иммуносупрессивными свойствами, кортикостероидов, циклофосфамида, азатиоприна, метотрексата, лефлуномида, мизорибина, микофеноловой кислоты или соли, микофенолата мофетила, ингибитора IL-1-бета.
B
B
20. Способ лечения заболевания или нарушения, интенсивность проявления которого обычно уменьшается за счет ингибирования LTA4H, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества кристаллической формы, выбранной из группы, состоящей из форм B по любому из пп. 1-8, H по любому из пп. 9-17 и комбинаций форм B и H.
21. Способ получения кристаллической формы B соединения (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты, при этом указанный способ включает стадии
B
e) суспендирования формы H (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты в метаноле или в смеси вода/спирт с образованием смеси в виде суспензии;
f) перемешивания и нагревания смеси в виде суспензии до температуры выше 50°C;
g) охлаждения раствора до комнатной температуры с образованием смеси в виде суспензии;
h) сбора кристаллической формы B из суспензии.
B
22. Способ получения кристаллической формы H соединения (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты, при этом указанный способ включает стадии
растворения гидрохлоридной соли (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты в воде или в смеси растворителей THF/вода с образованием раствора;
3
регулирования pH раствора с помощью водного раствора NaHCO или водного раствора NaOH до значения pH, составляющего от 3,3 до 7,5, при перемешивании с получением в результате суспензии;
B
сбора кристаллической формы H из суспензии.
23. Способ по п. 22, дополнительно включающий стадии d)-i) для получения гидрохлоридной соли (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты, где осуществляют
d) добавление толуола к (S)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоте;
e) добавление водного раствора HCl с образованием реакционной смеси;
f) перемешивание и нагревание реакционной смеси до температуры, составляющей от приблизительно 50°C до приблизительно 65°C;
g) охлаждение реакционной смеси до приблизительно 35°C;
h) отделение водного слоя и охлаждение полученного органического слоя до температуры, составляющей от 18°C до 25°C, с получением в результате суспензии;
сбор гидрохлоридной соли (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты из суспензии.