N1-(4-(5-(ЦИКЛОПРОПИЛМЕТИЛ)-1-МЕТИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-4-ИЛ)ПИРИДИН-2-ИЛ)ЦИКЛОГЕКСАН-1,4-ДИАМИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ СK1 И/ИЛИ IRAK1 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА
N1-(4-(5-(CYCLOPROPYLMETHYL)-1-METHYL-1H-PYRAZOLE-4-YL)PYRIDINE-2-YL)CYCLOHEXANE-1,4-DIAMINE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS INHIBITORS OF CK1 AND/OR IRAK1 FOR THE TREATMENT OF CANCER

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ
Настоящая заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент США № 62/453192, поданной 1 февраля 2017 г.; раскрытие которой включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение обеспечивает производные пиразола и их применение в способах лечения злокачественных заболеваний и расстройств и способы для лечения воспалительных заболеваний и расстройств.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Mol. Cancer
Семейство казеинкиназ 1 (CK1 или CKI) представляет собой серин/треонинкиназы с шестью членами (изоформы) у людей: α, γ1, γ2, γ3, δ и ε. Они отличаются по длине и последовательности N-концевого (9-76 аминокислот) и особенно С-концевого (24-200 аминокислот) некаталитического домена (Schittek and Sinnberg,  2014, 13:231).
et al
J. Biol. Chem.
et al.
Cell. Signal.
Int. J. Biochem. Cell Biol.
et al.
J. Cell Sci.
CK1δ и CK1ε на 98% идентичны в их киназном домене и на 53% идентичны в их С-концевом регуляторном домене (Fish .,  1995, 270:14875-14883(. Поскольку существует некоторая избыточность в отношении фосфорилирования субстрата CK1, большинство изоформ CK1 выполняют различные биологические роли. Широкий спектр субстратов CK1 показывает, что члены семейства CK1 вовлечены в различные клеточные процессы, такие как регуляция мембранного транспорта, цитокинез, везикулярный транспорт, биогенез рибосом, репарация ДНК, пути сигнальной трансдукции, апоптоз и циркадный ритм (Knippschild ,  2005, 17:675-689; Cheong and Virshup,  2011, 43:465-469; Zemp, ,  2014, 127:1242-1253).
et al.
et al.
Mol. Cell
CK1α играет роль в формировании митотического веретена во время деления клеток и в механизмах репарации ДНК и принимает участие в метаболизме РНК (Knippschild , Cell Signal 2005, 17:675-689). Это способствует активации mTOR через устойчивое разрушение DEPTOR - эндогенного ингибитора mTOR )Duan ,  2011, 44:317-324).
et al
Genes Dev.
CK1α играет важную роль в регуляции сигнального пути Wnt/β-катенина. Авторы настоящего изобретения показали, что CK1α является ключевым компонентом комплекса разрушения β-катенина. Когда рецепторы Wnt не заняты, CK1α фосфорилирует β-катенин по сериновому остатку S45, что необходимо для праймирующего фосфорилирования другой киназы, GSK3 (Amit .,  2002, 16:1066-1076).
Cell
et al
Nature
et al.
Genes Dev.
Фосфорилирование β-катенина при помощи GSK3 на остатках T41, S37 и S33 генерирует дегрон убиквитинирования, рекрутируя E3 SCF-β-TrCP, что приводит к убиквитинированию и разрушению β-катенина (Clevers and Nusse,  2012, 149:1192-1205). Авторы настоящего изобретения также показали, что индуцируемая абляция CK1α в эпителии кишечника мыши вызывает массивный ответ эпителиального Wnt, который, к удивлению, не изменяет гомеостаз кишечника, только с незначительным усилением пролиферации и отсутствием онкогенеза (Elyada .,  2011, 470:409-413). Это не похоже на последствия острой абляции других компонентов комплекса разрушения β-катенина, таких как APC, которая приводит к потере гомеостаза и онкогенезу (Sansom ,  2004, 18:1385-1390).
et al
Nature
et al
Cancer Cell
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что причина поддержания гомеостаза после абляции CK1α заключается в том, что параллельно с активацией Wnt абляция CK1α индуцирует несколько путей подавления опухоли, среди которых ответ на повреждение ДНК (DDR), клеточное старение и активация пути p53 (Elyada .,  2011, 470:409-413; Pribluda .,  2013, 24:1-5).
et al.
et al
Cancer Cell
Trends Immunol.
et al.
Cancer Cell
et al.
Genome Biol.
Принимая во внимание, что молекулярные механизмы, лежащие в основе активации этих противоопухолевых путей, все еще неясны, авторы настоящего изобретения обнаружили, что абляция CK1α индуцирует непропорционально незначительное повреждение ДНК без признаков активации ATM, указывая на то, что CK1α-индуцированный DDR и активация p53 вероятно включает необычные молекулярные механизмы (Burstain , не опубликовано). Кроме того, авторы изобретения обнаружили, что абляция CK1α приводит к индукции нового типа воспалительного ответа, обозначаемого как ʺпаравоспалениеʺ, который ограничен эпителием, без общих признаков воспалительного ответа (инфильтрация воспалительных клеток, жар, покраснение, опухоль и страдание) (Pribluda .,  2013, 24:1-5; Lasry and Ben-Neriah, 2015, 36:217-228). Паравоспаление взаимодействует с активацией WT p53 в подавлении онкогенеза, при этом переключается на опухоль-промотирующий механизм в отсутствие функционального p53 (Pribluda ,  2013, 24:1-5; Aran ,  2016, 17:145).
Хотя уже установлено, что CK1α является основным регулятором p53, авторы изобретения также обнаружили, что комбинированная абляция CK1δ и CK1ε в эпителии кишечника также приводит к активации p53, которая может синергически действовать с CK1α-индуцированной активацией p53.
et al
Cancer Cell
et al.
Exp. Hematol.
et al
Nat. Commun.
et al
Oncotarget
et al
Cell. Signal
IRAK1 идентифицирована как терапевтическая мишень для MDS (миелодиспластического синдрома) и некоторых подтипов AML (острого миелоидного лейкоза) и трижды негативного рака молочной железы (Rhyasen .,  2013, 24:90-104; Rhyasen ,  2013, 41:1005-7; Wee .,  2015, 6:8746). мРНК IRAK1 сверхэкспрессируется у ~ 20-30% пациентов с MDS, и сверхсильная экспрессия и гиперактивация белка IRAK1 наблюдается в большинстве исследованных образцов костного мозга с MDS. IRAK1 представляет собой серин/треонинкиназу, которая опосредует сигналы, вызываемые Toll-подобным рецептором (TLR) и рецептором интерлейкина-1 (IL1R). После активации рецептора IRAK1 становится фосфорилированным, что затем приводит к рекрутингу TRAF6, приводя к TRAF6 активации путей NF-κB и JNK. Молекулярный источник сверхэкспрессии и/или гиперактивации IRAK1 при MDS (или AML) не является однозначным. Считается, что сверхэкспрессия TLR или необходимых кофакторов в MDS клонах может привести к хронической активации IRAK1 даже при отсутствии инфекции. Низкомолекулярные ингибиторы, нацеленные на IRAK1 (IRAK1/4 Inhibitor, Amgen Inc.), были первоначально разработаны для аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Учитывая, что IRAK1 гиперактивирован (то есть фосфорилирован) в MDS, но не в нормальных клетках костного мозга, Starczynowski с коллегами показали, что лечение ингибитором IRAK (IRAK1/4, Amgen) и нокдаун IRAK1 приводят к значительному нарушению пролиферации клеток MDS, функции предшественников и жизнеспособности in vitro и in vivo. Yu и коллеги показали, что сверхэкспрессия IRAK1 обеспечивает преимущество роста клеток трижды негативного рака молочной железы (TNBC) посредством секреции цитокинов, связанной с NF-κB, и метастатические TNBC клетки демонстрируют приобретение зависимости от IRAK1, что приводит к высокой чувствительности к генетическому и фармакологическому ингибированию IRAK1. Лечение паклитакселом клеток TNBC индуцирует сильное фосфорилирование IRAK1, увеличение экспрессии воспалительных цитокинов, обогащение раковых стволовых клеток и приобретенную резистентность к лечению паклитакселом. Фармакологическое ингибирование IRAK1 способно вызвать регрессию резистентности к паклитакселу, путем запуска массивного апоптоза. Также было обнаружено, что IRAK1 является транскрипционной мишенью DEK и необходим для выживания клеток рака головы и шеи(Adams ., . 2015, 22; 6:43395-43407), а также в качестве потенциальной мишени при лечении воспалительных и иммунных расстройств (Bahia ., . 2015, 27:1039-55).
Таким образом, авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединения по изобретению способны ингибировать IRAK1, важный находящийся выше регулятор пути NF-kB, который играет важную роль в гематологических злокачественных новообразованиях.
ОБЩЕЕ ОПИСАНИЕ
Настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или его стереоизомер или соль:
где:
1
2
1
8
1
5
1
5
5
15
3
7
5
15
3
7
R и R каждый независимо выбран из H; и линейного или разветвленного C-C алкила, линейного или разветвленного C-C алкокси, линейного или разветвленного C-C ацила, C-C арила и C-C гетероарила, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним из галогенида, гидроксила, сложного эфира, простого эфира, C-C арила, C-C гетероарила и амида; или
1
2
2
1
5
5
15
3
7
R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, которое необязательно может включать по меньшей мере один из N, O, NH, C=N, C=O и SO и необязательно может быть замещено по меньшей мере одним из линейного или разветвленного C-C алкила, C-C арила, C-C гетероарила, гидроксила, галогенида и циано;
3
4
1
8
5
15
3
7
R и R каждый независимо выбран из H и линейного или разветвленного C-C алкила, необязательно замещенного по меньшей мере одним из галогенида, гидроксила, алкокси, C-C арила, C-C гетероарила, сложного эфира и амида; или
1
2
3
2
1
5
5
15
3
7
R или R вместе с R и атомами углерода и азота, к которым каждый присоединен, образуют 4-7-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, которое необязательно может включать по меньшей мере один из N, NH, O, C=N, C=O и SO и необязательно может быть замещено по меньшей мере одним из линейного или разветвленного C-C алкила, C-C арила, C-C гетероарила, гидроксила, карбонила и галогенида;
5
5c
5c
W, X, Y и Z каждый независимо выбран из CH, CR, CR, NH, N и S; при условии, что по меньшей мере один из W, X, Y и Z выбран из NH, N и S; при условии, что, когда W представляет собой N, Z представляет собой N, тогда X представляет собой CR;
n представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1;
5
2
R выбран из OH, NH и галогенида;
5c
2
R выбран из OH и NH;
8
1
8
2
8
2
8
R выбран из H и галогенида; и линейного или разветвленного C-C алкила, линейного или разветвленного C-C алкенила и линейного или разветвленного C-C алкинила, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним галогенидом;
6
1
8
2
8
2
8
5
10
1
8
3
7
5
15
3
7
1
5
R выбран из линейного или разветвленного C-C алкила, линейного или разветвленного C-C алкенила, линейного или разветвленного C-C алкинила, C-C циклоалкила и насыщенного или ненасыщенного 4-6-членного гетероциклила; каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним из линейного или разветвленного C-C алкила, C-C циклоалкила, 4-6-членного гетероциклила, C-C арила, C-C гетероарила, галогенида, гидроксила и C-C алкилгалогенида; и
7
1
8
2
8
2
8
3
7
5
15
3
7
1
5
R выбран из линейного или разветвленного C-C алкила, линейного или разветвленного C-C алкенила и линейного или разветвленного C-C алкинила; каждый из которых независимо замещен по меньшей мере одним из C-C циклоалкила, 4-6-членного гетероциклила, C-C арила, C-C гетероарила, галогенида, гидроксила и C-C алкилгалогенида.
Настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или его стереоизомер или соль:
где:
1
2
1
8
1
5
1
5
5
15
3
7
5
15
3
7
R и R каждый независимо выбран из H; и линейного или разветвленного C-C алкила, линейного или разветвленного C-C алкокси, линейного или разветвленного C-C ацила, C-C арила и C-C гетероарила, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним из галогенида, гидроксила, сложного эфира, простого эфира, C-C арила, C-C гетероарила и амида; или
1
2
2
1
5
5
15
3
7
R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, которое необязательно может включать по меньшей мере один из N, O, NH, C=N, C=O и SO и необязательно может быть замещено по меньшей мере одним из линейного или разветвленного C-C алкила, C-C арила, C-C гетероарила, гидроксил, галогенида и циано;
3
4
1
8
5
15
3
7
R и R каждый независимо выбран из H и линейного или разветвленного C-C алкила, необязательно замещенного по меньшей мере одним из галогенида, гидроксила, алкокси, C-C арила, C-C гетероарила, сложного эфира и амида; или
1
2
3
2
1
5
5
15
3
7
R или R вместе с R и атомами углерода и азота, к которым каждый присоединен, образуют 4-7-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, которое необязательно может включать по меньшей мере один из N, NH, O, C=N, C=O и SO и необязательно может быть замещено по меньшей мере одним из линейного или разветвленного C-C алкила, C-C арила, C-C гетероарила, гидроксила, карбонила и галогенида;
5
8
W, X, Y и Z каждый выбран из CH, CR, NH, N и S; при условии, что по меньшей мере один из W, X, Y и Z выбран из NH, N и S; при условии, что, когда W представляет собой N и Z представляет собой N, тогда R является отличным от H;
n представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1;
5
2
R выбран из OH, NH и галогенида;
8
1
8
2
8
2
8
R выбран из H и галогенида; и линейного или разветвленного C-C алкила, линейного или разветвленного C-C алкенила и линейного или разветвленного C-C алкинила, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним галогенидом;
6
1
8
2
8
2
8
5
10
1
8
3
7
5
15
3
7
1
5
R выбран из линейного или разветвленного C-C алкила, линейного или разветвленного C-C алкенила, линейного или разветвленного C-C алкинила, C-C циклоалкила и насыщенного или ненасыщенного 4-6-членного гетероциклила; каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним из линейного или разветвленного C-C алкила, C-C циклоалкила, 4-6-членного гетероциклила, C-C арила, C-C гетероарила, галогенида, гидроксила и C-C алкилгалогенида; и
7
1
8
2
8
2
8
3
7
5
15
3
7
1
5
R выбран из линейного или разветвленного C-C алкила, линейного или разветвленного C-C алкенила и линейного или разветвленного C-C алкинила, каждый из которых независимо замещен по меньшей мере одним из C-C циклоалкила, 4-6-членного гетероциклила, C-C арила, C-C гетероарила, галогенида, гидроксила и C-C алкилгалогенида.
1
2
1
8
5
15
3
7
В некоторых вариантах осуществления R и R каждый независимо выбран из H и линейного или разветвленного C-C алкила, необязательно замещенного по меньшей мере одним из галогенида, C-C арила, C-C гетероарила, гидроксила, сложного эфира, простого эфира и амида.
1
2
1
5
В других вариантах осуществления R и R каждый независимо выбран из H и линейного или разветвленного C-C алкокси, необязательно замещенного по меньшей мере одним из галогенида, гидроксила, сложного эфира и амида.
1
2
1
5
В следующих вариантах осуществления R и R каждый независимо выбран из H и C-C ацила, необязательно замещенного по меньшей мере одним из галогенида, гидроксила, сложного эфира, простого эфира и амида.
1
2
5
15
В некоторых других вариантах осуществления R и R каждый независимо выбран из H и C-C арила, необязательно замещенного по меньшей мере одним из галогенида, гидроксила, сложного эфира, простого эфира и амида.
4
3
4
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой Н. В других вариантах осуществления R и R представляют собой Н.
5
5
2
5
В других вариантах осуществления R представляет собой галогенид. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой NH. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой OH.
8
1
4
8
В других вариантах осуществления R выбран из H, Cl и линейного или разветвленного C-C алкила. В других вариантах осуществления R представляет собой Н.
1
2
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один из R и R представляет собой Н.
6
1
8
5
10
7
1
8
3
7
5
15
3
7
1
5
В некоторых вариантах осуществления R выбран из линейного или разветвленного C-C алкила, C-C циклоалкила и насыщенного или ненасыщенного 4-6-членного гетероциклила; и R выбран из линейного или разветвленного C-C алкила, замещенного по меньшей мере одним из C-C циклоалкила, 4-6-членного гетероциклила, C-C арила, C-C гетероарила, галогенида, гидроксила и C-C алкилгалогенида.
6
1
8
5
10
В некоторых вариантах осуществления R выбран из линейного или разветвленного C-C алкила, C-C циклоалкила и 4-6-членного насыщенного гетероциклила.
7
1
8
3
7
В других вариантах осуществления R представляет собой линейный или разветвленный C-C алкил, замещенный по меньшей мере одним из C-C циклоалкила и гидроксила.
6
1
8
1
8
3
7
3
В некоторых вариантах осуществления R выбран из линейного или разветвленного C-C алкила и насыщенного, ненасыщенного или ароматического 4-6-членного гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним из линейного или разветвленного C-C алкила, C-C циклоалкила, галогенида, гидроксила и CF.
7
1
8
3
7
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой линейный или разветвленный C-C алкил, замещенный по меньшей мере одним C-C циклоалкилом.
1
2
2
1
5
В других вариантах осуществления R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное кольцо, необязательно включающее по меньшей мере один из N, O, NH, C=N, C=O и SO, и которое необязательно может быть замещено по меньшей мере одним из линейного или разветвленного C-C алкила, гидроксила, галогенида и циано.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное кольцо.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное кольцо, включающее по меньшей мере один из N и O.
1
2
В следующих вариантах осуществления R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное ароматическое кольцо, необязательно включающее по меньшей мере один из N и O.
3
4
В других вариантах осуществления R и R представляют собой Н.
1
2
3
2
1
5
В некоторых вариантах осуществления R или R вместе с R и атомом углерода и азота, к которым они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное кольцо, которое необязательно включает по меньшей мере один из N, NH, O, C=O и SO и необязательно может быть замещено по меньшей мере одним из линейного или разветвленного C-C алкила, гидроксила, карбонила и галогенида.
1
2
3
В некоторых вариантах осуществления R или R вместе с R и атомом углерода и азота, к которым они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное кольцо, которое включает по меньшей мере один из NH, O и C=O.
В других вариантах осуществления n имеет значение 1. Когда n имеет значение 1, кольцо, к которому он относится, представляет собой шестичленное гетероароматическое кольцо. В следующих вариантах осуществления n имеет значение 0. Когда n имеет значение 0, кольцо, к которому он относится, представляет собой пятичленное гетероароматическое кольцо. Согласно этому варианту осуществления, когда n имеет значение 0 и, следовательно, Y отсутствует, X будет непосредственно связан с атомом углерода с одной стороны и с W с другой стороны.
5
5c
5c
В некоторых вариантах осуществления один из W, X, Y и Z представляет собой N. В следующих вариантах осуществления два из W, X, Y и Z представляют собой N. В других вариантах осуществления два из W, X, Y и Z независимо выбраны из NH, N и S. В некоторых вариантах осуществления X выбран из CH, CR и CR. В некоторых вариантах осуществления W представляет собой N, Z представляет собой N, и X представляет собой CR.
1
8
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению выбраны из следующих, где R-R такие, как определены в настоящей заявке выше:
и
(VII).
В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению выбрано из следующих:
и
A110.
линейный или разветвленный C
-C
алкил
1
8
Термин "" следует понимать как охватывающий углеводородную насыщенную цепь, которая может быть прямой или разветвленной, включающей 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода.
линейный или разветвленный C
-C
алкенил
линейный или разветвленный C
-C
алкенил
2
8
2
5
Термин "" или "" следует понимать как охватывающий углеводородную цепь, имеющую по меньшей мере одну двойную связь между любыми двумя соседними атомами углерода в цепи, которая может быть прямой или разветвленной, включающей 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода или 2, 3, 4, 5 атомов углерода, соответственно.
линейный или разветвленный C
-C
алкинил
2
8
Термин "" следует понимать как охватывающий углеводородную цепь, имеющую по меньшей мере одну тройную связь между любыми двумя соседними атомами углерода в цепи, которая может быть прямой или разветвленной, включающей 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода.
линейный или разветвленный C
-C
алкокси
1
5
9
9
1
5
Термин "" следует понимать как охватывающий группу -OR, где R представляет собой линейный или разветвленный C-C алкил.
галогенид"
Термин "следует понимать как охватывающий любой галогеновый радикал, выбранный из -F, -Br, -Cl и -I.
C
-C
алкилгалогенид"
1
5
Термин "следует понимать как охватывающий любую прямую или разветвленную алкильную цепь, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, замещенную по меньшей мере одним галогеновым радикалом, выбранным из -F, -Br, -Cl и -I, в любой точке прямой или разветвленной цепи. В некоторых вариантах осуществления, алкилгалогенид включает один галоген; в других вариантах осуществления, алкилгалогенид включает два атома галогена (одинаковых или разных); в других вариантах осуществления, алкилгалогенид включает три атома галогена (одинаковых или разных).
гидроксил"
Термин "следует понимать как охватывающий -OH.
сложный эфир"
10
10
10
1
8
Термин "следует понимать как охватывающий любой из -C(=O)OR или -OC(=O)R, где R представляет собой линейный или разветвленный C-C алкил.
амид"
11
12
11
12
11
12
1
8
Термин "следует понимать как охватывающий любой из -C(=O)NRR', -NRC(=O)R', где R и R' каждый независимо представляют собой H или линейный или разветвленный C-C алкил.
эфир
13
14
15
13
1
8
14
15
1
8
Термин "" следует понимать как охватывающий любой из -ROR' или -OR', где R выбран из линейного или разветвленного C-C алкилена и R' и R' каждый независимо выбран из линейного или разветвленного C-C алкила.
линейный или разветвленный C
-C
ацил
1
5
16
16
1
5
Термин "" следует понимать как охватывающий любой -C(=O)R, где R представляет собой C-C линейный или разветвленный алкил.
C
-C
арил
5
15
Термин "" следует понимать как охватывающий любую простую или конденсированную ароматическую кольцевую систему, включающую 5-7 атомов углерода. Примеры включают, но не ограничиваются этим, фенил, пенталенил, нафталенил и антраценил.
C
-C
гетероарил
3
7
Термин "" следует понимать как охватывающий любую простую или конденсированную ароматическую кольцевую систему, включающую 5-7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S. Примеры включают, но не ограничиваются этим, фуранил, бензофуранил, изобензофуранил, пирролинил, индолинил, изоиндолинил, тиофенил, бензотиофенил, бензо[c]тиофенил, имидазолил, бензимидазолил, пуринил, пиразолил, индазолил, оксазолил, бензоксазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, тиазолил, бензотиазолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, пиримидинил, хиназолинил, пиридазинил и циннолинил.
1
2
то есть
то есть,
то есть
Что касается варианта осуществления, в котором R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, следует понимать, что это относится к любому кольцу, которое может быть образовано, содержащему 4, 5, 6 или 7 членов, включая указанный атом азота. Указанное кольцо может быть насыщенным, , имеющим все сигма-связи, ненасыщенным,  имеющим по меньшей мере одну двойную или по меньшей мере одну тройную связь или любые их комбинации, или ароматическим, , кольцевой системой, которая обладает ароматическим характером, циклически сопряженной молекулярной кольцевой системой со стабильностью (вследствие делокализации), значительно большей, чем у гипотетической локализованной структуры (например, структуры Кекуле).
Например, указанное кольцо может быть выбрано из пиперидинила, пирролидинила и азетидинила.
1
2
3
то есть
то есть,
Что касается вариантов осуществления, в которых R или R вместе с R и атомом углерода и азота, к которым они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, следует понимать, что это относится к любому кольцу, которое может быть образовано, содержащему 4, 5, 6 или 7 членов, включая указанный атом азота. Это кольцо образует спиро-бикольцевую систему с циклогексильным кольцом в основной цепи соединения формулы I. Указанное кольцо может быть насыщенным, , имеющим все сигма-связи, ненасыщенным,  имеющим по меньшей мере одну двойную или по меньшей мере одну тройную связь или любые их комбинации. В некоторых вариантах осуществления, кольцо представляет собой ароматическое кольцо.
C
-C
циклоалкил"
C
-C
циклоалкил
5
10
3
7
Термин " или термин "" следует понимать как охватывающий насыщенное (то есть кольцо, содержащее только сигма-связи между его членами) углеводородное кольцо, которое включает 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода или 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода, соответственно.
насыщенный, ненасыщенный или ароматический 4-6-членный гетероциклил
то есть,
Термин "" следует понимать как охватывающий насыщенное (то есть, кольцо, содержащее только сигма-связи между его членами), ненасыщенное или ароматическое ( кольцо, содержащее по меньшей мере один двойную связь или по меньшей мере одну тройную связь или любые их комбинации) кольцо, содержащее 4, 5 или 6 членов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из N, O, S и P.
необязательно замещенный
Термин "" в контексте настоящей заявки означает, что рассматриваемые группы являются либо незамещенными, либо замещены одним или несколькими из указанных заместителей. Когда рассматриваемые группы замещены более чем одним заместителем, заместители могут быть одинаковыми или разными.
Некоторые из описанных в настоящей заявке соединений могут содержать один или несколько хиральных центров или могут иным образом существовать в виде двух энантиомеров или нескольких диастереомеров. Соответственно, соединения по настоящему изобретению также включают смеси энантиомеров, а также очищенные энантиомеры или энантиомерно обогащенные смеси. Соединения по настоящему изобретению включают также смеси диастереомеров, а также очищенные диастереомеры или диастереомерно обогащенные смеси.
фармацевтически приемлемая соль(соли)
et al
J. Pharm. Soc.
Настоящее изобретение также включает любую соль соединения формулы (I), включая любую фармацевтически приемлемую соль, где соединение по настоящему изобретению имеет суммарный заряд (либо положительный, либо отрицательный), и по меньшей мере один противоион (имеющий противоположный отрицательный или положительный заряд) добавлен к нему для образования указанной соли. Фраза "" в контексте настоящей заявки означает те соли соединений по настоящему изобретению, которые безопасны и эффективны для фармацевтического применения для млекопитающих и которые обладают желаемой биологической активностью. Фармацевтически приемлемые соли включают соли кислотных или основных групп, присутствующих в соединениях по настоящему изобретению. Фармацевтически приемлем кислотно-аддитивные соли включают, но не ограничиваются этим, следующие соли: гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат (то есть 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)). Некоторые соединения по настоящему изобретению могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами. Подходящие основные соли включают, но не ограничиваются этим, соли алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия, цинка и диэтаноламина. Обзор фармацевтически приемлемых солей см. в Berge ., 1977, 66:1-19, включенном в настоящую заявку посредством ссылки.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой гидрохлоридную соль. В других вариантах осуществления соединение представляет собой моногидрохлоридную соль. В других вариантах представляет собой дигидрохлоридную соль.
Настоящее изобретение также обеспечивает композицию, включающую по меньшей мере одно соединение, определенное в любом из вариантов осуществления выше.
приемлемыми
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение по настоящему изобретению в смеси с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и, необязательно, с другими терапевтическими средствами. Вспомогательные вещества должны быть ʺʺ в том смысле, что они должны быть совместимы с другими ингредиентами композиции и не наносить вреда их реципиентам.
Фармацевтические композиции включают композиции, подходящие для перорального, ректального, назального, местного (включая трансдермальное, трансбуккальное и сублингвальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное и внутрикожное) введения или введения через имплантат. Композиции могут быть получены любым способом, хорошо известным в области фармации.
Такие способы включают стадию объединения соединений по настоящему изобретению или их комбинаций с любым вспомогательным агентом. Вспомогательный агент(ы), также называемый вспомогательным ингредиентом(ингредиентами), включает обычно используемые в данной области вещества, такие как носители, наполнители, связующие вещества, разбавители, разрыхлители, смазывающие вещества, красители, отдушки, антиоксиданты и увлажняющие агенты.
Фармацевтические композиции, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных дозированных единиц, таких как пилюли, таблетки, драже или капсулы, или в виде порошка или гранул, или в виде раствора или суспензии. Активный ингредиент также может быть представлен в виде болюса или пасты. Композиции могут быть далее переработаны в суппозиторий или клизму для ректального введения.
Настоящее изобретение также включает фармацевтическую композицию, как описано выше, в комбинации с упаковочным материалом, включая инструкции по применению композиции для использования, описанного выше.
Для парентерального введения подходящие композиции включают водные и неводные стерильные инъекции. Композиции могут быть представлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например запечатанных флаконах и ампулах, и могут храниться в высушенном замораживанием (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды, перед применением. Для трансдермального введения могут быть предусмотрены, например, гели, пластыри или спреи. Композиции или составы, подходящие для легочного введения, например, путем назальной ингаляции, включают тонкодисперсные порошки или аэрозоли, которые могут быть образованы при помощи дозированных аэрозолей под давлением, небулайзеров или инсуффляторов.
Точная доза и режим введения композиции обязательно будут зависеть от терапевтического или полезного для здоровья эффекта, который должен быть достигнут, и могут варьироваться в зависимости от конкретной формулы, пути введения, а также возраста и состояния конкретного субъекта, которому должна быть введена композиция.
лечение
терапия
Термин "" или "" в контексте настоящей заявки означает лечение и уход за пациентом с целью борьбы с заболеванием, расстройством или состоянием. Предполагается, что термин включает задержку прогрессирования заболевания, расстройства или состояния, смягчение или ослабление симптомов и осложнений и/или излечение или устранение заболевания, расстройства или состояния. Пациент, подлежащий лечению, предпочтительно является млекопитающим, в частности человеком.
Следует понимать, что диапазоны дозировок, указанные выше, являются только примерными и не предназначены для ограничения объема данного изобретения. Терапевтически эффективное количество для каждого активного соединения может варьироваться в зависимости от факторов, включая, но не ограничиваясь этим, активность используемого соединения, стабильность активного соединения в организме пациента, тяжесть состояний, подлежащих облегчению, общую массу тела пациента, которого лечат, путь введения, легкость абсорбции, дистрибуции и экскреции активного соединения организмом, возраст и чувствительность пациента, подлежащего лечению, и т.п., что будет очевидно для специалиста в данной области. Вводимое количество может быть скорректировано, так как различные факторы меняются со временем.
Для пероральной доставки активные соединения могут быть включены в композицию, которая включает фармацевтически приемлемые носители, такие как связующие вещества (например, желатин, целлюлоза, трагакантовая камедь), эксципиенты (например, крахмал, лактоза), смазывающие вещества (например, стеарат магния, диоксид кремния), разрыхлители (например, альгинат, Primogel и кукурузный крахмал) и подсластители или ароматизаторы (например, глюкоза, сахароза, сахарин, метилсалицилат и мята перечная). Композиция может доставляться перорально в форме закрытых желатиновых капсул или прессованных таблеток. Капсулы и таблетки могут быть получены любым общепринятым способом. Капсулы и таблетки также могут иметь различные покрытия, известные в данной области техники, для изменения вкуса, вкуса, цвета и формы капсул и таблеток. Кроме того, жидкие носители, такие как жирное масло, также могут быть включены в капсулы.
Подходящие пероральные композиции также могут быть в форме суспензии, сиропа, жевательной резинки, облатки, эликсира и т.п. При желании также можно включить обычные агенты для модификации запаха, вкуса, цвета и формы конкретных лекарственных форм. Кроме того, для удобного введения посредством зонда для энтерального питания пациентам, не способным глотать, активные соединения могут быть растворены в приемлемом липофильном носителе, представляющем собой растительное масло, такое как оливковое масло, кукурузное масло и сафлоровое масло.
Активные соединения также можно вводить парентерально в форме раствора или суспензии или в лиофилизированной форме, которую можно преобразовать в форму раствора или суспензии перед использованием. В таких композициях можно использовать разбавители или фармацевтически приемлемые носители, такие как стерильная вода и физиологический солевой буфер. Могут быть включены другие обычные растворители, рН буферы, стабилизаторы, антибактериальные агенты, поверхностно-активные вещества и антиоксиданты. Например, полезные компоненты включают хлорид натрия, ацетатные, цитратные или фосфатные буферы, глицерин, декстрозу, жирные масла, метилпарабены, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, бисульфат натрия, бензиловый спирт, аскорбиновую кислоту и т.п. Парентеральные композиции можно хранить в любых обычных контейнерах, таких как флаконы и ампулы.
et al.
Ann. Rev. Med
Пути местного введения включают назальное, буккальное, мукозальное, ректальное или вагинальное введение. Для местного введения активные соединения могут быть формулированы в виде лосьонов, кремов, мазей, гелей, порошков, паст, спреев, суспензий, капель и аэрозолей. Таким образом, в композиции могут быть включены один или несколько загустителей, увлажнителей и стабилизаторов. Примеры таких веществ включают, но не ограничиваются этим, полиэтиленгликоль, сорбит, ксантановую камедь, вазелин, пчелиный воск или минеральное масло, ланолин, сквален и подобные. Особой формой местного введения является доставка через трансдермальный пластырь. Способы получения трансдермальных пластырей раскрыты, например, в Brown, , . 1988, 39:221-229, включенном в настоящую заявку посредством ссылки.
et al
J. Clin. Psych.
См., например,
et al
J. Pharmaceut. Sci.
Подкожная имплантация для замедленного высвобождения активных соединений также может быть подходящим путем введения. Это предполагает хирургические процедуры для имплантации активного соединения в любой подходящей лекарственной форме в подкожное пространство, например, под передней стенкой брюшной полости. См., например, Wilson .,  1984, 45:242-247. Гидрогели можно использовать в качестве носителя для замедленного высвобождения активных соединений. Гидрогели обычно известны в данной области. Их обычно получают путем сшивания высокомолекулярных биосовместимых полимеров в сеть, которая набухает в воде, образуя гелеобразный материал. В некоторых случаях гидрогели являются биоразлагаемыми или биосорбируемыми. Для целей настоящего изобретения могут быть полезны гидрогели, образованные из полиэтиленгликолей, коллагена или поли(гликолевой-со-L-молочной кислоты).  Phillips .,  1984, 73:1718-1720.
Настоящее изобретение также обеспечивает соединение, определенное в любом из вариантов осуществления выше, для применения в терапии. Настоящее изобретение также обеспечивает соединение, определенное в любом из вариантов осуществления выше, для применения в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение обеспечивает соединение, определенное в любом из вариантов осуществления выше, для применения в ингибировании и по меньшей мере одной из Казеинкиназы 1 (CK1) и рецептор интерлейкина-1-ассоциированной киназы 1 (IRAK1).
Настоящее изобретение обеспечивает соединение, определенное в любом из вариантов осуществления выше, для применения в ингибировании Казеинкиназы 1 (CK1).
Настоящее изобретение обеспечивает соединение, определенное в любом из вариантов осуществления выше, для применения в ингибировании рецептор интерлейкина-1-ассоциированной киназы 1 (IRAK1).
Настоящее изобретение обеспечивает соединение, определенное в любом из вариантов осуществления выше, для применения в индукции противоопухолевого ответа. В некоторых вариантах осуществления указанный противоопухолевый ответ включает ответ на иммунотерапию рака.
Настоящее изобретение обеспечивает соединение, определенное в любом из вариантов осуществления выше, для применения в лечении состояния, симптома или заболевания, связанного со злокачественным состоянием.
В некоторых вариантах осуществления, указанное злокачественное состояние представляет собой рак. В других вариантах осуществления злокачественное состояние выбрано из гематологических злокачественных новообразований, множественной миеломы, миелодиспластического синдрома (MDS), острого миелоидного лейкоза (AML), меланомы, ER-негативного рака молочной железы, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (DLBCL), хронического миелогенного лейкоза (CML), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL) и рака головы и шеи.
В некоторых вариантах осуществления указанный рак имеет WT p53.
Настоящее изобретение обеспечивает соединение, определенное в любом из вариантов осуществления выше, для применения в лечении рака, имеющего WT p53, где указанный WT p53 представляет собой биомаркер эффективности указанного соединения. В некоторых вариантах осуществления указанный рак выбран из множественной миеломы, лейкоза, злокачественной меланомы, рака молочной железы, рака предстательной железы, колоректального рака и любых их комбинаций.
Настоящее изобретение также обеспечивает соединение, определенное в любом из вариантов осуществления выше, для применения в индукции ответа на иммунотерапию рака.
Настоящее изобретение обеспечивает соединение, определенное в любом из вариантов осуществления выше, для применения в лечении воспалительного и иммуноопосредованного заболевания, включая состояние, симптом или заболевание, связанное с ними.
Настоящее изобретение обеспечивает способ ингибирования по меньшей мере одной из Казеинкиназы 1 (CK1) и рецептор интерлейкина-1-ассоциированной киназы 1 (IRAK1) у нуждающегося в этом субъекта, включающий стадию введения указанному субъекту по меньшей мере одного соединения, определенного в любом из вариантов осуществления выше.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ ингибирования Казеинкиназы 1 (CK1) у нуждающегося в этом субъекта, включающий стадию введения указанному субъекту по меньшей мере одного соединения, определенного в любом из вариантов осуществления выше.
Настоящее изобретение обеспечивает способ ингибирования рецептор интерлейкина-1-ассоциированной киназы 1 (IRAK1) у нуждающегося в этом субъекта, включающий стадию введения указанному субъекту по меньшей мере одного соединения, определенного в любом из вариантов осуществления выше.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ индукции ответа на иммунотерапию у нуждающегося в этом субъекта, при этом указанный способ включает стадию введения указанному субъекту по меньшей мере одного соединения, определенного в любом из вариантов осуществления выше.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения воспалительного и иммуноопосредованного заболевания, включая состояние, симптом или заболевание, связанное с ними, у нуждающегося в этом субъекта, при этом указанный способ включает стадию введения указанному субъекту по меньшей мере одного соединения, определенного в любом из вариантов осуществления выше.
Казеинкиназа 1
Термин "" следует понимать как охватывающий семейство протеинкиназ, которые представляют собой серин/треонин-селективные ферменты, которые функционируют в качестве регуляторов путей передачи сигнала в большинстве типов эукариотических клеток. CK1-изоформы участвуют в передаче сигналов Wnt, циркадных ритмах, нуклеоцитоплазматическом челночном движении факторов транскрипции, репарации ДНК, активации p53 и транскрипции ДНК.
рецептор интерлейкина-1-ассоциированная киназа 1
Термин "" следует понимать как охватывающий фермент, кодируемый геном IRAK1, который, как было установлено, является важным находящимся выше регулятором пути NF-kB, который вовлечен в пути заболевания гематологических злокачественных новообразований, таких как множественная миелома, MDS, лейкоз и лимфома, рак молочной железы, рак головы и шеи, воспалительные и иммуноопосредованные заболевания и другие.
ингибирование
Термин "" указанного фермента следует понимать как охватывающий любое качественное или количественное снижение активности указанного фермента вследствие прямого или непрямого связывания по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению с указанным ферментом.
индуцированный противоопухолевый ответ
Термин "" следует понимать как охватывающий любую качественную или количественную химиотерапию раковых опухолей.
ответ на иммунотерапию рака
Термин "" следует понимать как охватывающий любую качественную или количественную индукцию иммунотерапии рака собственной иммунной системой субъекта для борьбы с раковыми клетками. Как правило, иммунотерапии могут классифицироваться как активные, пассивные или гибридные (активные и пассивные) и рассчитаны как использующие тот факт, что раковые клетки часто имеют молекулы на своей поверхности, которые могут быть обнаружены иммунной системой субъекта, известные как опухоль-ассоциированные антигены (TAA); они часто представляют собой белки или другие макромолекулы (например, углеводы). Активная иммунотерапия направляет иммунную систему на атаку опухолевых клеток путем нацеливания на ТАА. Пассивная иммунотерапия усиливает существующие противоопухолевые ответы.
воспалительные и иммуноопосредованные заболевания
et al.
Cell. Signal
Термин "" следует понимать как относящийся к любому типу расстройства (включая состояния, симптомы и заболевания, связанные с ним), которое можно лечить ингибиторами киназ, ассоциированных с рецептором интерлейкина-1. Например, было показано, что IRAK1 является незаменимым элементом путей IL-R и TLR, которые могут регулировать аномальные уровни цитокинов, и поэтому может применяться для лечения расстройств, связанных с иммунитетом и воспалением, таких как, например, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, псориаз, подагра, астма и рак (Bahia , . 2015, 27:1039-55).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Для лучшего понимания изобретения, которое раскрывается в настоящей заявке, и для иллюстрации как его можно осуществить на практике, варианты осуществления теперь будут описаны, только в качестве неограничивающего примера, со ссылкой на прилагаемые чертежи, на которых:
Фиг. 1 показывает анализ доза-ответ в клетках RKO. Клетки RKO инкубировали в течение 16 часов при 37°C с указанными концентрациями соединений или только с носителем (DMSO)(-) и анализировали методом Вестерн-блот. Показаны Вестерн-блот сигналы стабилизации β-катенина и p53 и фосфорилирования H2AX (γH2AX), маркера повреждения ДНК.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
Настоящее изобретение также обеспечивает соединение формулы I':
или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер, смесь двух или более таутомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство; где:
1
2
1
8
2
8
1
8
3
10
6
15
7
16
2
2
2
2
2
2
1
2
1a
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1b
1c
1b
1c
1b
1c
1a
1d
1a
1d
1a
1b
1c
1a
1d
1b
1c
1a
1d
1a
1d
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1b
1c
1b
1c
R и R каждый независимо представляют собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-C арил, C-C аралкил, гетероарил, гетероциклил, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(NR)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NRR, -OC(=NR)NRR, -OS(O)R, -OS(O)R, -OS(O)NRR, -OS(O)NRR, -NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(=NR)NRR, -NRS(O)R, -NRS(O)R, -NRS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR или -S(O)NRR; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероарил или гетероциклил;
3
4
1
8
2
8
1
8
3
10
6
15
7
16
1
3
R и R каждый независимо представляют собой H, дейтерий, галоген, циано, нитро, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-C арил, C-C аралкил, гетероарил или гетероциклил; или R и R вместе с атомами углерода и азота, к которым они присоединены, образуют гетероциклил;
5a
W, X, Y и Z каждый независимо представляют собой CR или N, при условии, что, когда W и Z каждый представляет собой N, по меньшей мере один из X и Y представляет собой N; или
5a
5b
W, X и Z каждый независимо представляют собой CR, NR, N, O или S; и Y представляет собой связь;
5a
1
8
2
8
1
8
3
10
6
15
7
16
2
2
2
2
2
2
1a
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1b
1c
1b
1c
1b
1c
1a
1d
1a
1d
1a
1b
1c
1a
1d
1b
1c
1a
1d
1a
1d
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1a
1b
1c
1b
1c
каждый R независимо представляет собой H, дейтерий, галоген, циано, нитро, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-C арил, C-C аралкил, гетероарил, гетероциклил, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(NR)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NRR, -OC(=NR)NRR, -OS(O)R, -OS(O)R, -OS(O)NRR, -OS(O)NRR, -NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -RC(O)NRR, -NRC(=NR)NRR, -NRS(O)R, -NRS(O)R, -NRS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR или -S(O)NRR;
5b
1
8
2
8
1
8
3
10
6
15
2
2
2
2
2
2
1a
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1b
1c
1b
1c
1b
1c
1a
1d
1a
1d
1a
1b
1c
1a
1d
1b
1c
1a
1d
1a
1d
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1b
1c
1b
1c
каждый R независимо представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-C арил, гетероарил, гетероциклил, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(NR)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NRR, -OC(=NR)NRR, -OS(O)R, -OS(O)R, -OS(O)NRR, -OS(O)NRR, -NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(=NR)NRR, -NRS(O)R, -NRS(O)R, -NRS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR или -S(O)NRR;
6
1
8
2
8
1
8
3
10
6
15
2
2
2
2
2
2
1a
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1b
1c
1b
1c
1b
1c
1a
1d
1a
1d
1a
1b
1c
1a
1d
1b
1c
1a
1d
1a
1d
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1b
1c
1b
1c
R представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-C арил, гетероарил, гетероциклил, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(NR)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NRR, -OC(=NR)NRR, -OS(O)R, -OS(O)R, -OS(O)NRR, -OS(O)NRR, -NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(=NR)NRR, -NRS(O)R, -NRS(O)R, -NRS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR или -S(O)NRR;
7
8
1
8
2
8
1
8
3
10
3
10
1
8
6
15
7
16
2
2
2
2
2
2
1a
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1b
1c
1b
1c
1b
1c
1a
1d
1a
1d
1a
1b
1c
1a
1d
1b
1c
1a
1d
1a
1d
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1a
1b
1c
1b
1c
R и R каждый независимо представляют собой H, дейтерий, галоген, циано, нитро, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-C циклоалкил-C-C алкил, C-C арил, C-C аралкил, гетероарил, гетероциклил, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(NR)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NRR, -OC(=NR)NRR, -OS(O)R, -OS(O)R, -OS(O)NRR, -OS(O)NRR, -NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(=NR)NRR, -NRS(O)R, -NRS(O)R, -NRS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR или -S(O)NRR; и
1a
1b
1c
1d
1a
1c
1
8
2
8
2
8
3
10
6
15
7
16
каждый R, R, R и R независимо представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-C арил, C-C аралкил, гетероарил или гетероциклил; или R и R вместе с атомами C и N, к которым они присоединены, образуют гетероциклил;
1
8
2
8
2
8
3
10
6
15
7
16
2
2
2
2
2
2
1
8
2
8
2
8
3
10
6
15
7
16
a
a
a
b
c
a
b
c
a
a
a
b
c
a
b
c
a
a
b
c
b
c
b
c
a
d
a
d
a
b
c
a
d
b
c
a
d
a
d
a
b
c
a
b
c
a
a
a
b
c
b
c
a
b
c
d
a
b
c
a
где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q, где каждый Q независимо выбран из (a) дейтерия, циано, галогена и нитро; (b) C-C алкила, C-C алкенила, C-C алкинила, C-C циклоалкила, C-C арила, C-C аралкила, гетероарила и гетероциклила, каждый из которых необязательно дополнительно замещен одним или несколькими, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями Q; и (c) -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(NR)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NRR, -OC(=NR)NRR, -OS(O)R, -OS(O)R, -OS(O)NRR, -OS(O)NRR, -NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(=NR)NRR, -NRS(O)R, -NRS(O)R, -NRS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR и -S(O)NRR, где каждый R, R, R и R независимо представляет собой (i) водород или дейтерий; (ii) C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-C арил, C-C аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями Q; или (iii) R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями Q;
a
e
e
f
g
e
f
g
e
e
e
f
g
e
f
g
e
e
f
g
f
g
f
g
e
h
e
f
e
f
g
e
h
f
g
e
h
e
h
e
f
g
e
f
g
e
e
e
f
g
f
g
e
f
g
h
f
g
1
8
2
8
2
8
3
10
6
15
7
16
2
2
2
2
2
2
1
8
2
8
2
8
3
10
6
15
7
16
где каждый Q независимо выбран из группы, состоящей из (a) дейтерия, циано, галогена и нитро; (b) C-C алкила, C-C алкенила, C-C алкинила, C-C циклоалкила, C-C арила, C-C аралкила, гетероарила и гетероциклила; и (c) -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(NR)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NRR, -OC(=NR)NRR, -OS(O)R, -OS(O)R, -OS(O)NRR, -OS(O)NRR, -NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(=NR)NRR, -NRS(O)R, -NRS(O)R, -NRS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR и -S(O)NRR; где каждый R, R, R и R независимо представляет собой (i) водород или дейтерий; (ii) C-C алкил, C-C алкенил, C-C алкинил, C-C циклоалкил, C-C арил, C-C аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (iii) R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил.
В других вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы II:
или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер, смесь двух или более таутомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство.
В других вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению имеет формулу VIII:
или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер, смесь двух или более таутомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство.
В других вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению имеет формулу IX:
или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер, смесь двух или более таутомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство.
В других вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению имеет формулу X:
или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер, смесь двух или более таутомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство.
В других вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению имеет формулу XI:
или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер, смесь двух или более таутомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство.
В других вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению имеет формулу XII:
или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер, смесь двух или более таутомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство.
В других вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению имеет следующую общую формулу XIII:
или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер, смесь двух или более таутомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство.
В других вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению имеет формулу XIV:
или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер, смесь двух или более таутомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство.
В других вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению имеет формулу XV:
или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер, смесь двух или более таутомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство.
В других вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению имеет формулу XVI:
или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер, смесь двух или более таутомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство.
В других вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению имеет формулу XVIII:
или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер, смесь двух или более таутомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство.
В других вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению имеет формулу XVIII:
или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер, смесь двух или более таутомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство.
В других вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению имеет формулу XIX:
или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер, смесь двух или более таутомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство.
В других вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению имеет формулу XX:
или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер, смесь двух или более таутомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство.
В других вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению имеет формулу XXI:
или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер, смесь двух или более таутомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство.
В других вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению имеет формулу XXII:
или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер, смесь двух или более таутомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство.
5a
5a
5a
5a
5a
5a
5a
5a
5a
5a
5a
5a
5b
5b
5a
5a
5b
5b
5a
5b
1
1
8
1
2
1
8
2
3
4
6
1
8
5
10
6
1
8
5
10
6
1
8
6
7
1
8
3
7
3
7
1
8
6
15
7
1
8
7
1
8
3
7
6
15
7
3
7
1
8
7
8
1a
1a
1a
1a
В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CR или N. В других вариантах осуществления Y представляет собой CR. В следующих вариантах осуществления R представляет собой H, дейтерий или галоген. В других вариантах осуществления R представляет собой H, дейтерий, фтор или хлор. В других вариантах осуществления Y представляет собой N. В других вариантах осуществления W представляет собой CR. В других вариантах осуществления R представляет собой H или дейтерий. В других вариантах осуществления W представляет собой N. В других вариантах осуществления X представляет собой CR. В других вариантах осуществления R представляет собой H, дейтерий или амино. В других вариантах осуществления X представляет собой N. В других вариантах осуществления Z представляет собой CR. В других вариантах осуществления R представляет собой H или дейтерий. В других вариантах осуществления Z представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой связь. В некоторых вариантах осуществления W представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой H или дейтерий. В некоторых вариантах осуществления W представляет собой NR. В некоторых вариантах осуществления, R представляет собой H или дейтерий. В некоторых вариантах осуществления W представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления W представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления W представляет собой S. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой H или дейтерий. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NR. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой H или дейтерий. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой S. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой NR. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой S. В других вариантах осуществления R представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q, -C(O)R или -C(O)OR. В других вариантах осуществления R представляет собой Н. В других вариантах осуществления R представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q, -C(O)R или -C(O)OR. В других вариантах осуществления, R представляет собой Н. В других вариантах осуществления R представляет собой Н. В других вариантах осуществления R представляет собой Н. В других вариантах осуществления R представляет собой H, дейтерий, C-C алкил, C-C циклоалкилилигетероциклил; где алкил, циклоалкил, гетероциклил каждый независимо и необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q. В других вариантах осуществления R представляет собой C-C алкил, C-C циклоалкилили4-6-членный гетероциклил; каждый из которых независимо и необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q. В других вариантах осуществления R представляет собой C-C алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q. В других вариантах осуществления R представляет собой метил. В других вариантах осуществления R представляет собой (i) H или дейтерий; или (ii) C-C алкил, C-C циклоалкил, C-C циклоалкил-C-C алкил, C-C арил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых независимо и необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q. В других вариантах осуществления R представляет собой C-C алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q. В других вариантах осуществления R представляет собой C-C алкил, замещенный одним или несколькими из C-C циклоалкила, C-C арила, гетероарила и гетероциклила. В других вариантах осуществления R представляет собой C-C циклоалкил-C-C алкил. В других вариантах осуществления R представляет собой циклопропилметил. В других вариантах осуществления R представляет собой Н.
В других вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению выбрано из:
и их таутомеров, смесей двух или более таутомеров и изотопных вариантов; и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и пролекарств.
1
Пример 1: Синтез 5-(циклопропилметил)-1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола ()
1-2
:
1-1
1-2
4
2
4
2
m
z
+
Стадия 1: Циклопропил(1-метил-1H-пиразол-5-ил)метанол ()К раствору соединения N-метилпиразола(, 8,00 г, 97,44 ммоль, 1,00 экв.) в THF (160 мл) добавляли по каплям n-BuLi (2,5 M, 46,77 мл, 1,20 экв.) при -78°C. Через 1 час при -78°C добавляли по каплям раствор циклопропанкарбальдегида (8,20 г, 116,93 ммоль, 1,20 экв.) в THF (80 мл). Полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 часов, выливали в водный раствор NHCl (300 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO) с получением соединения (12,00 г, 78,85 ммоль, выход 80,9%, чистота 100%) в виде бесцветного масла. ЖХМС: RT=0,118 мин., / 153,1 [M+H].
1-3
1-2
1-3
3
3
m
z
+
Стадия 2: 5-(Циклопропилметил)-1-метил-1H-пиразол ():Смесь соединения  (9,00 г, 59,14 ммоль, 1,00 экв.), TFA (40,46 г, 354,84 ммоль, 26,27 мл, 6,00 экв.) и EtSiH (41,26 г, 354,84 ммоль, 56,52 мл, 6,00 экв.) в DCM (900 мл) перемешивали при 40°C в течение 36 часов. Смесь доводили до pH=8 водным раствором NaHCOиразделяли. Органический слой концентрировали и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (щелочные условия) с получением соединения(2,10 г, 15,42 ммоль, 26,1% выход) в виде темно-коричневого масла. ЖХМС: RT=0,565 мин., /137,1 [M+H].
1-4
:
1-3
1-4
2
3
m
z
δ
J
+
1
Стадия 3: 4-Бром-5-(циклопропилметил)-1-метил-1H-пиразол ()К раствору соединения(2,10 г, 15,42 ммоль, 1,00 экв.) в DCM (21 мл) добавляли NBS (3,02 г, 16,96 ммоль, 1,10 экв.) при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 часов, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (SiO) с получением соединения (3,00 г, 13,95 ммоль, 90,5% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: RT=0,784 мин., /217,1 [M+H]H ЯМР (CDCl, 400 МГц)  7,39 (с, 1 H), 3,87 (с, 3 H), 2,65-2,63 (д, =8,8 Гц, 2 H), 0,98-0,94 (м, 1H), 0,55-0,51 (м, 2H), 0,29-0,25 (м, 2H).
1
:
1-4
1
4
2
3
m
z
δ
J
+
1
Стадия 4: 5-(Циклопропилметил)-1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол ()К раствору соединения (3,00 г, 13,95 ммоль, 1,00 экв.) в THF (60 мл) добавляли n-BuLi (2 M, 10,46 мл, 1,50 экв.) по каплям при -78°C. Через 30 минут добавляли раствор 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (5,19 г, 27,90 ммоль, 2,00 экв.) в THF (6 мл). Полученную смесь нагревали до 20°C и перемешивали в течение 0,5 часа, разбавляли насыщенным раствором NHCl (50 мл) и экстрагировали при помощи EA (100 мл). Органический слой концентрировали и очищали колоночной хроматографией (SiO) с получением соединения (3,30 г, 11,40 ммоль, выход 81,7%, чистота 90,5%) в виде бесцветного масла. ЖХМС: RT=0,801 мин., /263,2 [M+H]H ЯМР (CDCl, 400 МГц): 7,67 (с, 1 H), 3,85 (с, 3 H), 2,82-2,81 (д, =6,8 Гц, 2 H),1,30 (с, 12H), 0,92-0,90 (м, 1H), 0,45-0,42 (м, 2H), 0,29-0,27 (м, 2H).
A104
Пример 2: Синтез (1r,4r)-N1-(5-хлор-4-(5-(циклопропилметил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамина ()
104-2
:
104-1
1
104-2
2
3
m
z
+
Стадия 1: 2,5-Дихлор-4-(5-(циклопропилметил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин ()К смеси 2,5-дихлор-4-йодпиридина (, 523,13 мг, 1,91 ммоль, 1,00 экв.) и соединения(500,8 мг, 1,91 ммоль, 1,0 экв.) в DME (10 мл) добавляли NaCO (2M, 2,87 мл, 3,00 экв.) и бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий (II) (67,62 мг, 95,50 мкмоль, 67,62 мкл, 0,05 экв.). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов в атмосфере азота, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и очищали колоночной хроматографией с получением (200 мг, 659,3 мкмоль, выход 34,5%, чистота 93,0%) в виде желтого масла. ЖХМС: RT=0,825 мин., /282,0 [M+H].
A104
104-2
A104
экв.
t-
m
z
δ
J=
+
1
Стадия 2: (1r,4r)-N1-(5-Хлор-4-(5-(циклопропилметил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин ():К смеси (180,00 мг, 637,91 мкмоль, 1,00 ) и (1r,4r)-циклогексан-1,4-диамина (145,69 мг, 1,28 ммоль, 2,00 экв.) в диоксане (2,70 мл) добавляли BuONa (2M, 956,87 мкл, 3,00 экв.) и бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II) (32,69 мг, 63,79 мкмоль, 0,10 экв.). Смесь перемешивали при 90°C в течение 12 часов в атмосфере азота, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением соединения  (50 мг, 125,4 мкмоль, выход 19,7%, чистота 99,4%, HCl) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: RT=2,309 мин., /360,1 [M+H]H ЯМР (MeOD, 400 МГц):  8,07 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,06 (с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,79-3,73 (м, 1H), 3,23-3,20 (м, 1H), 2,80-2,78 (д, 6,8 Гц, 1H), 2,22-2,14 (м, 4H), 1,68-1,55 (м, 4 H), 0,93-0,90 (м, 1 H), 0,51-0,47 (м, 2H), 0,14-0,12 (м, 2H).
A105
Пример 3: Синтез (1r,4r)-N1-(6-(5-(циклопропилметил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамина ()
105-2
1
105-2
2
3
m
z
+
Стадия 1: 2-Хлор-6-(5-(циклопропилметил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин (): К раствору 2,6-дихлорпиридина (562 мг, 3,81 ммоль, 1,00 экв.) и соединения (1,00 г, 3,81 ммоль, 1,0 экв.) в DME (20 мл) добавляли NaCO (2M, 5,72 мл, 3,00 экв.) и бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий (II) (134,89 мг, 190,5 мкмоль, 134,89 мкл, 0,05 экв.). Смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и очищали колоночной хроматографией с получением соединения (500 мг, 1,32 ммоль, выход 34,6%, чистота 74,5%) в виде желтого масла. ЖХМС: RT=0,835 мин., /248,1 [M+H].
A105
A105
t-
m
z
δ
J=
J=
J=
+
1
Стадия 2: (1r,4r)-N1-(6-(5-(Циклопропилметил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин (): К раствору соединения 105-2 (400,00 мг, 1,61 ммоль, 1,00 экв.) и (1r,4r)-циклогексан-1,4-диамина (275,77 мг, 2,42 ммоль, 1,50 экв.) в диоксане (8 мл) добавляли BuONa (2M, 2,42 мл, 3,00 экв.) и бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий (II) (82,50 мг, 161,00 мкмоль, 0,10 экв.). Смесь перемешивали при 90°C в течение 12 часов, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением соединения  (120 мг, 331,25 мкмоль, выход 20,6%, чистота 99,9%, HCl) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: RT=2,164 мин., /326,2 [M+H]HЯМР (MeOD, 400 МГц): 8,01-7,97 (м, 2H), 7,10-7,08 (д, 9,2 Гц, 1H), 6,96-6,94 (д, 7,2 Гц, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,79-3,77 (м, 1H), 3,22-3,17 (м, 1H), 2,92-2,91 (д, 6,4 Гц, 1H), 2,21-2,13 (м, 4H), 1,68-1,55 (м, 4H), 0,95-0,93 (м, 1H), 0,52-0,48 (м, 2H), 0,18-0,16 (м, 2H).
A106
Пример 4: Синтез (1r,4r)-N1-(6-(5-(циклопропилметил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)циклогексан-1,4-диамина ()
106-2
1
106-2
2
3
3
4
m
z
+
Стадия 1: 4-Хлор-6-(5-(циклопропилметил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин (): К раствору 4,6-дихлорпиримидина (284,5 мг, 1,91 ммоль, 1,00 экв.) и соединения  (500,0 мг, 1,91 ммоль, 1,00 экв.) в диоксане (10 мл) добавляли NaCO (2 M, 5,73 мл, 6,00 экв.) и Pd(PPh) (110,4 мг, 95,5 мкмоль, 0,05 экв.). Смесь перемешивали при 90°C в течение 2 часов в атмосфере азота, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и очищали колоночной хроматографией с получением соединения  (200,00 мг, 562,9 мкмоль, выход 29,5%, чистота 70%) в виде бесцветного масла. ЖХМС: RT=0,784 мин., /249,0 [M+H].
A106
106-2
A106
m
z
δ
+ 1
Стадия 2: (1r,4r)-N1-(6-(5-(Циклопропилметил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)циклогексан-1,4-диамин (): К раствору соединения (180,0 мг, 723,73 мкмоль, 1,00 экв.) в BuOH (1,8 мл) добавляли (1r,4r)-циклогексан-1,4-диамин (165,3 мг, 1,45 ммоль, 2,00 экв.) и DIEA (374,1 мг, 505,59 мкл, 4,00 экв.). Смесь перемешивали при 120°C в течение 16 часов, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения  (30,00 мг, 82,67 мкмоль, выход 11,4%, чистота 100%, HCl) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: RT=1,231 мин., /327,2 [M+H]H ЯМР (MeOD, 400 МГц): 8,62 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 6,78 (с, 1H), 4,20-4,15 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,21-3,17 (м, 1H), 2,20-2,14 (м, 4H), 1,61-1,53 (м, 4H), 1,02-1,00 (м, 1H), 0,59-0,54 (м, 2H), 0,26-0,22 (м, 2H).
A107
Пример 5: Синтез N4-((1r,4r)-4-аминоциклогексил)-6-(5-(циклопропилметил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамина ()
107-2
1
107-2
2
3
3
4
m
z
+
Стадия 1: 4-Хлор-6-(5-(циклопропилметил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амин (): К раствору 4,6-дихлорпиримидин-2-амина (313,22 мг, 1,91 ммоль, 1,00 экв.) и соединения  (500,00 мг, 1,91 ммоль, 1,00 экв.) в диоксане (1,0 мл) добавляли NaCO (2M, 5,73 мл, 6,00 экв.) и Pd(PPh) (110,36 мг, 95,50 мкмоль, 0,05 экв.). Смесь перемешивали при 90°C в течение 2 часов в атмосфере азота, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и очищали колоночной хроматографией с получением соединения  (220,00 мг, 458,8 мкмоль, выход 24,0%, чистота 55%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: RT=0,724 мин., /264,0 [M+H].
A107
5-2
A107
m
z
δ
J=
+ 1
Стадия 2: N4-((1r,4r)-4-Аминоциклогексил)-6-(5-(циклопропилметил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин (): К раствору соединения(180,0 мг, 682,52 мкмоль, 1,00 экв.) в BuOH (1,8 мл) добавляли (1r,4r)-циклогексан-1,4-диамин (155,87 мг, 1,37 ммоль, 2,00 экв.) и DIEA (352,84 мг, 476,80 мкл, 4,00 экв.). Смесь перемешивали при 120°C в течение 16 часов, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением соединения  (40,00 мг, 93,86 мкмоль, выход 13,7%, чистота 97,2%, 2HCl) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: RT=2,140 мин., /342,2 [M+H]HЯМР (MeOD, 400 МГц) 7,81 (с, 1H), 6,14 (с, 1H), 4,07-4,02 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,19-3,13 (м, 1H), 2,92-2,90 (д, 6,00 Гц, 2H), 2,19-2,12 (м, 4H), 1,60-1,45 (м, 4H), 1,00-0,99 (м, 1H), 0,56-0,53 (м, 2H), 0,24-0,20 (м, 2H).
A108
Пример 6: Синтез 2-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил)амино)-6-(5-(циклопропилметил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ола ()
H
m
z
11
1
10
11
2
2
3
+
Стадия 1: 4-Хлор-6-(5-(циклопропилметил)-1-метил-1-пиразол-4-ил)-2-(метилтио)пиримидин (): К раствору соединения  (1,00 г, 3,81 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (20 мл) добавляли соединение (743 мг, 3,81 ммоль, 1,0 экв.), Pd(dppf)Cl (139,39 мг, 190 мкмоль, 0,05 экв.) и NaCO (2M, 3,81 мл, 2,0 экв.) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 часов в атмосфере азота. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (PE:EA=4:1, Rf=0,4) с получением соединения  (600 мг, 1,49 ммоль, выход 39%, чистота 73%). ЖХМС: RT=0,894 мин., /295,0 [M+H].
H
m
z
δ
J=
J=
12
11
12
4
3
+
1
Стадия 2: 4-(5-(Циклопропилметил)-1-метил-1-пиразол-4-ил)-6-((4-метоксибензил)окси)-2-(метилтио)пиримидин (): К раствору PMB-OH (327 мг, 2,36 ммоль, 294 мкл, 1,2 экв.) в DMF (6 мл) при 0°C добавляли NaH (102 мг, 2,56 ммоль, чистота 60%, 1,3 экв.). После перемешивания в течение 1 часа добавляли по каплям соединение (580 мг, 1,97 ммоль, 1,0 экв.) в THF (1,50 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 15 часов. Реакцию гасили водным NHCl (50 мл) и экстрагировали при помощи EA (50 мл × 2). Органические слои концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (PE:EA=10:1~5:1) с получением соединения (140 мг, 236 мкмоль, выход 12%, чистота 67%). ЖХМС: RT=0,984 мин., /397,0 [M+H]; H ЯМР (CDCl, 400 МГц) 7,81 (с, 1H), 7,40-7,38 (д, 2,4 Гц, 2H), 7,30 (м, 1H), 6,93-6,91 (м, 3H), 6,55 (с, 1H), 5,36 (с, 2H), 4,63 (с, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,82 (с, 5H), 3,19-3,18 (д, 6,00 Гц, 2H), 2,60 (с, 3H), 1,09-1,04 (м, 1H), 0,50-0,45 (м, 2H), 0,28-0,25 (м, 2H).
H
m
m
z
13
12
13
3
+
Стадия 3: 4-(5-(Циклопропилметил)-1-метил-1-пиразол-4-ил)-6-((4-метоксибензил)окси)-2-(метилсульфонил)пиримидин ():К раствору соединения (130 мг, 328 мкмоль, 1,0 экв.) в DCM (2,6 мл) добавляли -CPBA (177 мг, 820 мкмоль, чистота 80%, 2,5 экв.) при 0°C. Смесь перемешивали при 15°C в течение 2 часов. Смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали при помощи DCM (10 мл × 2). Органические слои промывали водным NaHCO (10 мл). Органический слой концентрировали и очищали при помощи препаративной ТСХ (PE:EA=1:1, Rf=0,4) с получением соединения(80 мг, 170 мкмоль, выход 52%, чистота 91%). ЖХМС: RT=0,856 мин., /429,0 [M+H].
r
r
N
H
транс
m
z
1
+
14
13
14
Стадия 4: (1,4)--(4-(5-(Циклопропилметил)-1-метил-1-пиразол-4-ил)-6-((4-метоксибензил)окси)пиримидин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин (): К раствору соединения (80 мг, 187 мкмоль, 1,0 экв.) в диоксане (1,2 мл) добавляли -циклогексан-1,4-диамин (85 мг, 747 мкмоль, 4,0 экв.). Смесь перемешивали при 120°C в течение 2 часов в условиях микроволнового нагрева. Смесь фильтровали и концентрировали с получением соединения  (100 мг, неочищенное), которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС: RT=0,761 мин., /463,3 [M+H].
r
r
H
m
z
δ
A108
14
A108
+
1
3
Стадия 5: 2-(((1,4)-4-Аминоциклогексил)амино)-6-(5-(циклопропилметил)-1-метил-1-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ол (): Смесь соединения (100 мг, 216 мкмоль, 1,0 экв.) в TFA (2 мл) перемешивали при 15°C в течение 2 часов. Смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения  (20 мг, 57 мкмоль, выход 26%, чистота 98%). ЖХМС: RT=2,668 мин., /343,2 [M+H]; H ЯМР (CDOD, 400 МГц) 7,92 (с, 1H), 3,92 (с, 4H), 3,18-3,17 (м, 1H), 3,00 (с, 2H), 2,23-2,14 (м, 4H), 1,59-1,55 (м, 4H), 1,03(с, 1H), 0,58-0,53 (м, 2H), 0,27-0,23 (м, 2H).
r
r
N
H
1
A110
Пример 7: Синтез (1,4)--(5-(5-(циклопропилметил)-1-метил-1-пиразол-4-ил)тиазол-2-ил)циклогексан-1,4-диамина ()
Трет-бутил
трет
трет-бутил
m
z
δ
110-2
110-2
2
3
+
1
Стадия 1:  (-бутоксикарбонила)-(5-бромтиазол-2-ил)карбамат ():К раствору  (5-бромтиазол-2-ил)карбамата(0,5 г, 1,79 ммоль, 1,0 экв.) в THF (20 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0,39 г, 1,79 ммоль, 1,0 экв.) и DMAP (0,1 г, 0,9 ммоль 0,5 экв.). Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 30 мин, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли при помощи HO (25 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc (50 мл × 2). Объединенные органические слои сушили, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ТСХ с получением соединения  (0,35 г, 0,92 ммоль, выход 55%). ЖХМС: RT=0,944 мин., /379,0 [M+H]; HЯМР (CDCl, 400 МГц) 7,40 (с, 1H), 1,54 (с, 18H).
N
N
трет-
H
m
z
δ
110-3
110-2
1
110-3
2
3
2
3
4
2
3
+
1
Стадия 2: ,-Бис(бутоксикарбонил)-5-(5-(циклопропилметил)-1-метил-1-пиразол-4-ил)тиазол-2-амин (): К раствору соединения  (100 мг, 0,26 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (10 мл) добавляли соединение (69 мг, 0,26 ммоль, 1,0 экв.) и KCO (109 мг, 0,79 ммоль, 3,0 экв.) в атмосфере N, с последующим добавлением Pd(PPh) (3,5 мг, 2,64 μммоль, 0,01 экв.) в атмосфере N. Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 2 часов и охлаждали до комнатной температуры. Смесь выливали в воду (25 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc (50 мл × 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи препаративной ТСХ с получением соединения  (10 мг, 30 мкмоль, 11% выход). ЖХМС: RT=0,922 мин., /435,3 [M+H]; H ЯМР (CDCl, 400 МГц) 7,38 (м, 1H), 7,12 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 2,65-2,63 (м, 2H), 1,34 (с, 18H), 0,82-0,80 (м, 1H), 0,37-0,35 (м, 2H), 0,03-0,00 (м, 2H).
H
110-4
110-3
110-4
Стадия 3: 5-(5-(Циклопропилметил)-1-метил-1-пиразол-4-ил)тиазол-2-амин ():Смесь соединения  и HCl перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем концентрировали с получением соединения .
Трет-бутил
H
трет-бутил
110-5
110-4
110-5
3
2
Стадия 4:  (4-((5-(5-(циклопропилметил)-1-метил-1-пиразол-4-ил)тиазол-2-ил)амино)циклогексил)карбамат (): К смеси соединения  (1,0 экв.) и  (4-оксоциклогексил)карбамата (1,0 экв.) в DCM добавляли AcOH (1,0 экв.) и NaBH(OAc) (2,0 экв.). Полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 часов и затем гасили при помощи HO и обрабатывали с получением соединения .
N
H
1
110-6
108-5
110-6
A110
Стадия 5: -(5-(5-(Циклопропилметил)-1-метил-1-пиразол-4-ил)тиазол-2-ил)циклогексан-1,4-диамин ():К раствору соединения  (1,0 экв.) в DCM добавляли TFA при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 1 часа и затем обрабатывали с получением соединения , которое затем очищали при помощи ВЭЖХ с получением соединения .
Пример 8: Анализ соединения (доза-ответ) в клетках RKO
et al
Nature
Колоректальные клетки RKO инкубировали с серийными разведениями каждого из соединений (в диапазоне концентраций 0,167-1,5 мкМ или 0,11-1 мкМ в DMSO) в течение 16 часов при 37°C. Клетки промывали при помощи PBS и клеточный осадок инкубировали с охлажденным льдом белковым лизирующим буфером, содержащим коктейль ингибиторов протеаз (1/200; Calbiochem) и ингибиторы фосфатазы (20 мM пара-нитрофенилфосфат (PNPP), 20 мM β-глицерофосфата и 300 нM окадаиковой кислоты). Вестерн-блот (WB) анализ осуществляли стандартными методами. Блоты инкубировали с антителами, детектирующими β-катенин (1/2,500; BD Transduction), p53 (DO-1&1801 гибридомная смесь; разбавление 1:20 супернатантов из каждой), CK1α (C-19; 1/1000; Santa Cruz Biotechnology) и фосфо-гистон H2AX (S139; 1/1000; Millipore). Вторичные антитела представляли собой HRP-связанные козьи антимышиные антитела, козьи антикроличьи антитела и кроличьи антикозьи антитела (все 1/10,000; Jackson). Блоты проявляли с использованием ECL (GE Healthcare). Интенсивности сигналов, соответствующих стабилизации β-катенина и p53 и фосфорилированию H2AX (γH2AX - маркер повреждения ДНК) - индикаторов ингибирования CK1α (Elyada .,  1991), анализировали при помощи программы ImageJ. Относительные интенсивности сигналов показаны в Таблице 1 (см. также на Фиг. 1), где значения 1 соответствуют сигналам клеток, для которых осуществляли имитацию (DMSO) обработки.
<b>Таблица 1</b><b>Активность соединений по настоящему изобретению</b>
<b>Соед.</b>
<b>Структура</b>
<b>Масса</b><b>(M+H</b><sup><b>+</b></sup><b>)</b>
<b>фосфорилирование H2AX</b>
<b>стабилизация p53</b>
<b>стабилизация</b><b>β-катенина</b>
<b>A104</b>
<img file="00000033.jpg" he="19" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />(1r,4r)-N1-(5-хлор-4-(5-(циклопропилметил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин
Рассчитано дляC<sub>19</sub>H<sub>27</sub>ClN<sub>5</sub>: 360,2;Найдено: 360,1
20
20
9
<b>A105</b>
<img file="00000034.jpg" he="19" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />(1r,4r)-N1-(6-(5-(циклопропилметил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин
Рассчитано дляC<sub>19</sub>H<sub>28</sub>N<sub>5</sub>: 326,2;Найдено: 326,2
1
2
5
<b>A106</b>
<img file="00000035.jpg" he="18" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />(1r,4r)-N1-(6-(5-(циклопропилметил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)циклогексан-1,4-диамин
Рассчитано дляC<sub>19</sub>H<sub>27</sub>N<sub>6</sub>: 327,2;Найдено: 327,2
1
1
9
<b>A107</b>
<img file="00000036.jpg" he="23" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />N4-((1r,4r)-4-аминоциклогексил)-6-(5-(циклопропилметил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин
Рассчитано дляC<sub>19</sub>H<sub>28</sub>N<sub>7</sub>: 342,2;Найдено: 342,2
1
2
4
<b>A108</b>
<img file="00000037.jpg" he="22" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил) амино)-6-(5-(циклопропилметил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ол
Рассчитано дляC<sub>18</sub>H<sub>27</sub>ClN<sub>6</sub>O:378,9;Найдено: 378,9
1
1
9
<b>A102</b>
<img file="00000038.jpg" he="22" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Рассчитано дляC<sub>22</sub>H<sub>29</sub>Cl<sub>2</sub>N<sub>7:</sub>462,42;Найдено:462,42
1
1
4