КЕТОПРОФЕНОВАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ
TOPICAL KETOPROFEN COMPOSITION

Настоящая заявка имеет приоритет на основании предварительной заявки США номер 61/706163, поданной 27 сентября 2012 г., содержание которой полностью включено в данную заявку в виде ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится в общем к обезболивающей, не вызывающей раздражения композиции для местного применения для лечения боли, такой как ноцицептивная боль, боль при воспалении, патологическая боль, а также для лечения боли при мигрени.
Уровень техники
Боль является основным симптомом при многих заболеваниях и может значительно снизить качество жизни человека и его общее состояние. Обычно распознают три категории боли: ноцицептивная боль, которая вызвана раздражением периферийных нервных волокон; боль при воспалении, которая связана с повреждением ткани и инфильтрации иммуноцитов; и патологическая боль, которая является заболеванием, вызванным расстройством нервной системы или ее патологическим функционированием (дисфункциональная боль, как фибромиалгия, синдром раздраженной толстой кишки, головная боль напряжения, и т.д.). Острую боль обычно лечат лекарствами, такими как анальгетики и анестетики.
Мигрень является хроническим нарушением, характеризующимся умеренной или сильной головной болью и тошнотой. Это считают нервно-сосудистым нарушением. Мигрени обычно представлены сильными головными болями, связанными с вегетативными нарушениями. Типичные мигрени являются унилатеральными, пульсирующими и от умеренных до сильных и могут усиливаться при физической активности. Первоначальное лечение проводят анальгетиками от головной боли, антиэметиками от тошноты и исключением инициирующих факторов. Ряд аналгетиков являются эффективными для лечения мигрени и включают нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НСПВЛ) (NSAID); парацетамол/ацетаминофен; и простые аналгетики в сочетании с кофеином.
NSAID обладают аналгетическим и жаропонижающим эффектом и в больших дозах противовоспалительным эффектом. Термин «нестероидные» отличает эти лекарственные средства от стероидов, которые среди широкого диапазона других эффектов обладают действием подавления эйкозаноидов и противовоспалительным действием. Аналгетики, NSAID необычны тем, что они не являются наркотическими средствами. NSAID обычно предназначены для лечения острых или хронических состояний, когда имеет место боль и воспаления. Широкое использование NSAID привело к тому, что побочные эффекты от этих лекарственных средств становятся в значительной степени превалентными. Два основных побочных эффекта, связанных с употреблением NSAID, относятся к желудочно-кишечным и ренальным эффектам.
NSAID можно классифицировать на основании их химической структуры или механизма действия. Обычные классификационные группы NSAID включают: салицилаты, производные пропионовой кислоты, производные уксусной кислоты, производные эноловой кислоты, производные фенаминовой кислоты, селективные ингибиторы СОХ-2 и сульфонанилиды. NSAID в этой группе имеют тенденцию обладать сходными характеристиками и переносимостью. Среди NSAID имеются небольшие различия по клинической эффективности, когда их используют в эквивалентных дозах. Скорее различия среди соединений обычно относятся к схеме приема лекарств, форме введения и профилю переносимости.
Кетопрофен является нестероидным противовоспалительным производным пропионовой кислоты. Он обладает потенциальной противовоспалительной и обезболивающей активностью. Обычно кетопрофен и другие родственные лекарственные средства вводят орально; однако они вызывают систематические побочные эффекты или желудочно-кишечные раздражения. Для того чтобы уменьшить побочные эффекты, эти лекарственные средства готовят как трансдермальные препараты. Известно, что проницаемость через кожу у этих NSAID выше, чем у других NSAID.
Для минимизации указанных недостатков были сделаны попытки разработать кетопрофеновые композиции для местного применения. Эти попытки привели к незначительному успеху из-за фоточувствительности и проблем со стабильностью, а также фотоаллергической реакции.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к NSAID композиции для местного применения для облегчения боли, связанной с болью при мигрени, которая стабильна при интенсивном ультрафиолетовом излучении (УФ), а также в условиях замерзания и оттаивания. Композиция содержит кетопрофен в физиологически приемлемом носителе, которые введены в крем для местного применения. Композиция обладает относительно высокой проницаемостью через кожу, химически и физически стабильна, а также фотостабильна.
2
3
Композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит по массе примерно от 0,5 до примерно 15 процентов кетопрофена, примерно от 0,01 до 1 процента хелатирующего агента, примерно от 0,15 до примерно 1,5 процента сшитого гомополимера полиакриловой кислоты, примерно от 0,15 до примерно 1,5 процента сшитого сополимера полиакриловой кислоты, примерно от 2,5 до примерно 6 процентов оксибензона, примерно от 0,25 до примерно 2,5 процента эмульгирующего агента, примерно от 5 до примерно 15 процентов водорастворимого алкиленгликоля, примерно от 10 до примерно 30 процентов С-С алканола, примерно от 0,5 до примерно 2,5 процента консервирующего средства, примерно от 0,02 до примерно 2 процента антиоксиданта, примерно от 0,001 до примерно 0,1 процента смягчающего вещества, рН модификатор в количестве, достаточном для поддержания рН значение в пределах примерно от 4,5 до примерно 6 процентов, и остальное вода.
рН значение вышеупомянутых композиций лежит в пределах примерно от 4,5 до примерно 6 процентов, предпочтительно примерно 5. Общее количество присутствующих гликолей и многоатомных спиртов и одноатомных спиртов не превышает примерно 35 процентов по массе.
Краткое описание чертежей
Файл патента или заявки содержит чертежи, выполненные в цвете. Копии публикаций этого патента или заявки с цветными чертежами будут представлены Ведомством США по патентам и товарным знакам по ходатайству и при оплате необходимой пошлины.
В чертежах:
Фигура 1 отражает гистограмму, показывающую количество кетопрофена, поглощенного через два часа и четыре часа после нанесения композиций, показанных в таблице 2.
Фигура 2 отражает гистограмму, показывающую количество кетопрофена, поглощенного через два часа, четыре часа и 22 часа после нанесения композиций, показанных в таблице 2.
Фигура 3 отражает гистограмму, показывающую количество кетопрофена, поглощенного через два часа, четыре часа и 22 часа после нанесения композиций, показанных в таблице 3.
Фигура 4 отражает гистограмму, показывающую количество кетопрофена, поглощенного через два часа, четыре часа и 22 часа после нанесения композиций, показанных в таблице 4.
Фигура 5 отражает гистограмму, показывающую количество кетопрофена, поглощенного через два часа, четыре часа и 22 часа после нанесения композиций, показанных в таблице 5.
Фигура 6 отражает гистограмму, показывающую количество кетопрофена, поглощенного через два часа, четыре часа и 22 часа после нанесения композиций, показанных в таблице 6.
Фигура 7 отражает гистограмму, показывающую количество кетопрофена, поглощенного через два часа, четыре часа и 22 часа после нанесения композиций, показанных в таблице 7.
Фигура 8 отражает гистограмму, показывающую количество кетопрофена, поглощенного через два часа, четыре часа и 22 часа после нанесения композиций, показанных в таблице 8.
Фигура 9 отражает гистограмму, показывающую поведение при замерзании и таянии композиций, показанных в таблице 9.
Фигура 10 отражает гистограмму, показывающую поведение при замерзании и таянии композиций, показанных в таблице 10.
Фигура 11 отражает гистограмму, показывающую поведение при замерзании и таянии композиций, показанных в таблице 11.
Фигура 12 отражает гистограмму, показывающую поведение при замерзании и таянии композиций, показанных в таблице 12.
Фигура 13 отражает гистограмму, показывающую поведение при замерзании и таянии композиций, показанных в таблице 13.
Фигура 14 отражает гистограмму, показывающую поведение при замерзании и таянии композиций, показанных в таблице 14.
Подробное описание предпочтительного варианта осуществления
Композиция в соответствии с настоящим изобретением является эмульсией масло в воде, содержащей активный ингредиент кетопрофен в количестве в пределах примерно от 0,5 до примерно 15 процентов по массе, предпочтительно примерно 10 процентов по массе. Эмульсия масло в воде - это вязкая жидкость или полутвердое вещество, имеющее консистенцию, подобную крему. Вязкость может варьироваться в относительно широком диапазоне, обычно примерно 2000 сантипуаз до примерно 60000 сантипуаз.
16
14
3
Кетопрофен, молекулярная формула СНОявляется одним из представителей класса NSAID пропионовой кислоты, который обладает как обезболивающим, так и жаропонижающим эффектом. Он действует путем ингибирования выработки телом простагландина. Кетопрофен ингибирует энзимы циклооксигеназы-1 и -2 (СОХ-1 и СОХ-2) обратимо, что, в свою очередь, снижает выработку предшественников провоспалительного простагландина.
Эдетат динатрия также известен как динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТУ)(EDTA). EDTA доступен в виде нескольких солевых форм, в основном динатрий EDTA и кальций динатрий EDTA. EDTA в основном используют для отделения ионов металла в водном растворе. В области продуктов личной гигиены его добавляют в изделия косметики для улучшения их стабильности в отношении воздуха. Он служит в качестве хелатирующего агента¸ который способствует связыванию свободных радикалов и загрязнений в настоящей композиции.
1
24
1
24
Присутствующие сшитые полимеры полиакриловой кислоты служат в качестве загустителей, и также обеспечивают стабильность композиции при замерзании и оттаивании. Сшитый гомополимер полиакриловой кислоты, подходящий для настоящей цели, является высокомолекулярным полимером акриловой кислоты, сшитым с полиалкенил эфирами сахаров или многоатомными спиртами, такими как аллилсахароза, аллилпентаэритритол, и т.д., такой как Carbopol 980 NF, и другие. Carbopol 980 NF продается на рынке фирмой Lubrizol Advanced Materials, Inc., Cleveland, Ohio. Сшитым сополимером полиакриловой кислоты, подходящим для настоящего изобретения, является высокомолекулярный сополимер акриловой кислоты и С-С алкилметакрилатов, сшитых с полиалкениловыми эфирами сахаров или многоатомными спиртами, которые содержат гетерогенный полимер, например блок-сополимер полиэтиленгликоля и длинноцепочечных, например, сложных эфиров С-С алкиловой кислоты, таких как Carbopol Ultrez 10 NF, и др. Carbopol Ultrez 10 NF продается на рынке фирмой Lubrizol Advanced Materials, Inc., Cleveland, Ohio. Для достижения оптимальной стабильности при замерзании и таянии массовое соотношение сополимера к гомополимеру в композиции составляет примерно 2,5:1.
PEG-40 гидрогенизированное касторовое масло является полиэтиленгликолиевым производным касторового масла. В настоящей композиции оно действует как эмульгирующий агент. Оно также способствует растворению ингредиентов в растворителе, в котором они обычно не растворяются.
Витамин Е относится к группе восьми соединений, растворимых в жирах, которая включает как токоферолы и токотриенолы. Витамин Е имеет много биологических функций; функция антиоксиданта является наиболее важной и наиболее известной. Он действует как таковой в настоящей композиции.
Подходящими водорастворимыми алкиленгликолями являются многоатомные спирты, такие как глицерин, дипропиленгликоль, полиэтиленгликоль, пропиленкарбонат, пропиленгликоль, бутиленгликоль, фениленгликоль, гексиленгликоль и другие. Пропиленгликоль является предпочтительным водорастворимым алкиленгликолем.
Пропиленгликоль является бесцветной, почти без запаха, прозрачной, вязкой жидкостью. Пропиленгликоль служит растворителем и антимикробным агентом в настоящей композиции. Точка замерзания воды снижается при смешении с пропиленгликолем благодаря улучшенной возможности связывания водородом.
2
3
Подходящими одноатомными спиртами алканола являются С и С алканолы, такие как этанол, пропанол, изопропанол и др. Изопропиловый спирт является предпочтительным спиртом.
Изопропиловый спирт является бесцветным, горючим химическим веществом. Он смешивается с водой, спиртом, эфиром и хлороформом. Изопропиловый спирт растворяет широкий диапазон неполярных соединений. Он также быстро выпаривается и относительно нетоксичен по сравнению с альтернативными растворителями. В настоящей композиции изопропиловый спирт действует как растворитель и усилитель проницаемости.
Подходящими смягчающими веществами являются изопропиловый миристат, изопропиловый пальмитат, ланолин и др. Изопропиловый миристат является предпочтительным смягчающим веществом.
Изопропиловый миристат является растворителем, стабилизатором, а также смягчающим веществом в настоящей композиции.
Подходящими косметическими консервантами являются парабены, такие как метилпарабен, пропилбарабен, бутилпарабен, производные фенола, такие как феноксиэтанол, бензиловый спирт и др. Бензиловый спирт является предпочтительным консервантом.
Бензиловый спирт частично растворим в воде и полностью растворим в спиртах и диэтиловом эфире. Бензиловый спирт действует как бактериостатический консервант в настоящей композиции.
14
12
3
Оксибензон, молекулярная формула СНО, поглощает ультрафиолетовые лучи спектра В и ультрафиолетовые лучи. Он образует бесцветные кристаллы, которые хорошо растворяются в большинстве органических растворителей и способствует фотостабильности композиции.
Бутилированный гидрокситолуол (БГТ) (ВНТ) является липофильным органическим соединением, производным фенола. Он действует как антиоксидант и антимикробное соединение в настоящей композиции.
Триэтаноламин является органическим соединением, который является как третичным амином, так и триолом. Подобно другим аминам триэтаноламин является сильным основанием и функционирует как модификатор рН в настоящей композиции. Триэтаноламин используют прежде всего как эмульгатор и поверхностно-активное вещество. Триэтаноламин нейтрализует жирные кислоты, устанавливает и придает буферные свойства рН и солюбилизирует масла и другие ингредиенты, которые полностью не растворяются в воде.
Присутствие спиртов в композиции способствует проницаемости в кожу; однако, общая концентрация спирта не должна превышать 30% масс./масс. для сохранения оптимальной проницаемости в кожу. Общая концентрация пропиленгликоля не должна превышать 10% масс./масс., чтобы избежать негативного действия на проницаемость и физическую стабильность.
Если желательно, но не обязательно, к настоящей композиции можно добавлять в качестве усилителей растворимости протеин, полученный из растения, такой как соевый протеин и подобное, или животный протеин, такой как альбумин бычьей сыворотки (АБС) (BSA), и подобное.
В Таблице 1 приведены компоненты предпочтительных композиций, содержащих 10 процентов по массе кетопрофена, 5 процентов по массе кетопрофена и 0,5 процентов по массе кетопрофена.
Таблица 1
Компонент
% масс./масс.
Кетопрофен, USP
10
5
0,5
Динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТУ)(EDTA),USP
0,05
0,05
0,05
Очищенная вода, USP
дост. кол-во
дост. кол-во
дост. кол-во
Carbopol 980, NF
0,5
0,5
0,5
Carbopol Ultrez 10, NF
1,25
1,25
1,25
PEG-40 гидрогинизированное касторовое масло, NF
0,5
0,5
0,5
Витамин Е USP
0,05
0,05
0,05
Этиловый спирт USP, безводный
10
10
10
Пропиленгликоль, USP
10
10
10
Изопропанол, USP
9
10
10
Изопропилмиристат, USP
3
3
3
Бензиловый спирт, NF
1
1
1
Оксибензон, USP
5
5
5
Бутилированный гидрокситолуол, NF
1
1
1
Триэтаноламин
1,5
1,5
1,5
рН
5
5
5
Предпочтительные композиции имеют относительно высокую проницаемость в кожу в течение первых двух часов и дальнейшую продолжительную замечательную проницаемость до 22 часов.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими экспериментальными датами:
1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
1. Материалы
Кетопрофен получили от фирмы Boehinger-Ingelheim.
Все другие материалы получили от различных поставщиков химических продуктов.
2. Аналитические методики проведения высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) (HPLC) для оценки крема и изучения проницаемости
Условия проведения хроматографии:
Использовали систему обращенно-фазовой изократической ВЭЖХ для определения стабильности и фотостабильности кетопрофеновых композиций. Использовали устройство ВЭЖХ под названием Agilent 1100. Использовали колонку NovaPak 4,6×300 мм C18 от Waters.
Мобильная фаза состояла из смеси буфера муравьиной кислоты (0,025М), доведенной до рН 2,3 при помощи соляной кислоты и ацетонитрила (50:50). Скорость потока составляла 1,0 мл/мин. Детектирование проводили при 220 нм и 254 нм. Объем ввода пробы устанавливали до 25 мкл. При таких условиях время удерживания кетопрофена и оксибензона составляло примерно 5 мин и 13 мин соответственно. Диапазон концентраций для калибровочных кривых кетопрофена и оксибензона составлял 7-210 мкг/мл и 120-480 мкг/мл соответственно. Время хроматографирования образцов составило 20 мин.
Приготовление образца
Для исследования стабильности примерно 75 или 50 мг образца для композиций, содержащих 5% и 10% кетопрофена соответственно, взвешивали непосредственно в 25 мл мерных колбах. В каждую колбу добавляли примерно 20 мл мобильной фазы, перемешивали на вортексе в течение 3 мин, заполняли до объема мобильной фазой и хорошо встряхивали.
Для изучения фотостабильности примерно 150 мг образца взвешивали в фармацевтическом тигле, который расположен равномерно на дне сосуда. Тигли пропускали под УФ отверждающей системой (Fusion UV Curing LC6B c лампой Н, Fusion Systems, Rockville, MD) на конвейерной ленте в течение 5 минут, которая двигалась со скоростью от 7 до 8 ходов в минуту. Интенсивность УФ излучения измеряли, используя цифровой люксметр (Модель YF-1065F), чье значение лежит в диапазоне в основном от 250 до 300 фут-свечей. Для сравнения интенсивность света в лаборатории составляет только 2-3 фут-свечей. Композицию в тигле затем смывали 5 раз мобильной фазой в 150 мл лабораторный стакан и затем переносили в 50 мл мерные колбы с промыванием три раза. Колбы потряхивали на вортексе в течение 3 мин, заполняли до объема мобильной фазой и хорошо встряхивали. Разбавленные образцы центрифугировали в течение 10 мин перед тем, как заполнять ВЭЖХ пробирки для анализов.
3. Методология для оценки проницаемости кетопрофена
2
Использовали лоскут трупной кожи (Science Care, Aurora, CO) без дальнейшей обработки. Свиную кожу (Lampire Biological Laboratories, Pipersville, PA) срезали до стандартной толщины. Проводили изучение проницаемости с использованием диффузионных ячеек Франца с площадью обнаженной поверхности кожной мембраны примерно 1,3 смпри 37°С при времени выборки 2,4 и 22 часа и оценкой при помощи ВЭЖХ. Каждая ячейка Франца получила одну небольшую аликвоту образца крема примерно 100 мг, слегка распределенную на поверхности мембраны кожи, с использованием стеклянного стержня и была покрыта покрывающим диском для предотвращения потери влаги. Рецепторная фаза содержала фосфатный буфер с рН 7,4.
4. Методология для оценки фоторазложения кетопрофена и оксибензона
Препараты были облучены источником УФ света сверх высокой интенсивности (~300 люкс) в течение 5 или 10 минут. При таком облучении человеческая кожа сразу сгорит. Аликвоты облученного крема были оценены на содержание кетопрофена и оксибензона, используя методику ВЭЖХ, описанную выше.
5. Методология для оценки стабильности при замерзании/таянии
Образцы хранили при 0°С в течение 24 часов с последующим таянием при 25°С в течение 24 часов. Образцы обследовали с точки зрения разделения фаз после каждого цикла. Для каждого образца использовали пять циклов.
Исследование композиции - проницаемость кетопрофена
1. Проводили серию исследований для того, чтобы найти приемлемый стабилизирующий полимерный загуститель и найти оптимальный уровень таких полимеров, которые минимизируют недостатки при замерзании/таянии. Эти исследования представлены ниже.
а. Результат действия выбранных полимеров: Carbopol 980; Carbopol Ultrez 10 и Carbopol Ultrez 20 и из сочетания на проницаемость кетопрофена через человеческую трупную кожу.
Таблица 2Композиция (% масс./масс.)
MRL-A
MRL-B
MRL-C
MRL-D
Ингредиент
Контроль
Кетопрофен
5
5
5
5
5
CarbopolUltrez 10 NF
1,75
0,75
CarbopolUltrez 20
1,75
0,75
Carbopol 980
1,5
1
1
Деионизированная вода
58,73
52,15
52,15
52,15
52,15
Динатриевая сольEDTA
0,05
0,05
0,05
0,05
0,05
Метилпарабен, NF
0,2
0
0
0
0
Пропилпарабен, NF
0,02
0
0
0
0
Пропиленгликоль
10
10
10
10
Изопропанол
10
10
10
10
Кремофор 40<sup>1</sup>
0,5
0,5
0,5
0,5
Оксибензон
5
5
5
5
Бутилокситолуол(BHT)
1
1
1
1
Витамин Е
0,05
0,05
0,05
0,05
Изопропилмиристат
3
3
3
3
3
Этиловый спирт USP, безв.
30
10
10
10
10
Триэтаноламин, NF
1,5
1,5
1,5
1,5
1,5
<sup>1 </sup>PEG-40, Гидрированное касторовое масло, NF.
Все из указанных препаратов показали схожую проницаемость. Полученные результаты показаны на фигурах 1 и 2.
b. Результат действия Carbopol Ultrez 10 в количестве 1,75% масс./масс. на проницаемость кетопрофена через человеческую трупную кожу.
Таблица 3Композиция (% масс./масс.)
Контроль
MRL-Е
Ингредиент
Кетопрофен
5
10
CarbopolUltrez 10 NF
1,75
Carbopol 980
1,5
Деионизированная вода
58,73
47,15
Метилпарабен
0,2
Пропилпарабен
0,02
Динатриевая соль EDTA
0,05
0,05
Пропиленгликоль
10
Изопропанол
9
Кремофор 40<sup>1</sup>
0,5
Бензиловый спирт
1
Оксибензон
5
Бутилокситолуол (BHT)
1
Витамин Е
0,05
Изопропилмиристат
3
3
Этиловый спирт USP, безв.
30
10
Триэтаноламин, NF
1,5
1,5
<sup>1 </sup>PEG-40, Гидрированное касторовое масло, NF
Все из указанных композиций, содержащих только Ultrez 10 в количестве 1,75%, показали улучшенную проницаемость через 4 часа и 23 часа. Полученные результаты показаны на фигуре 3.
с. Оценка действия комбинаций Carbopol Ultrez 10 и Carbopol 980 на проницаемость кетопрофена через свиную кожу.
Таблица 4Композиция (% масс./масс.)
Контроль
MRL-F
MRL-G
MRL-H
Ингредиент
Кетопрофен
5
10
10
10
CarbopolUltrez 10 NF
0,25
0,75
0,5
Carbopol 980
1,5
1,5
1
1,25
Деионизированная вода
58,73
46,15
46,15
46,15
Динатриевая сольEDTA
0,05
0,05
0,05
0,05
Пропиленгликоль
10
10
10
Изопропанол
10
10
10
Кремофор 40<sup>1</sup>
0,5
0,5
0,5
Бензиловый спирт
1
1
1
Оксибензон
5
5
5
Метилпарабен
0,2
Пропилпарабен
0,02
Бутилокситолуол(BHT)
1
1
1
Витамин Е
0,05
0,05
0,05
Изопропилмиристат
3
3
3
3
Этиловый спирт USP, безв.
30
10
10
10
Триэтаноламин, NF
1,5
1,5
1,5
1,5
<sup>1 </sup>PEG-40, Гидрированное касторовое масло
Комбинации Carbopol Ultrez 10 и Carbopol 980 показали улучшенную проницаемость по сравнению с контрольными композициями. Соотношение двух полимеров важно для оптимизации проницаемости кетопрофена. Полученные результаты показаны на фигуре 4.
d. Проницаемость кетопрофена из крупных (кг) проб с использованием соотношения Carbopol 980/Carbopol Ultrez 10, равного 1%/0,75%.
Таблица 5Композиция (% масс./масс.)
MRL-I
MRL-J
MRL-K
Ингредиент
Кетопрофен
0
5
10
Carbopol 980
1
1
1
CarbopolUltrez 10 NF
0,75
0,75
0,75
Деионизированная вода
57,198
52,198
47,198
Динатриевая сольEDTA
0,05
0,05
0,05
Пропиленгликоль
10
10
10
Изопропанол
9
9
9
Бензиловый спирт
1
1
1
Кремофор 40<sup>1</sup>
0,5
0,5
0,5
Оксибензон
5
5
5
Бутилокситолуол (BHT)
1
1
1
Витамин Е
0,002
0,002
0,002
Изопропилмиристат
3
3
3
Этиловый спирт USP, безв.
10
10
10
Триэтаноламин, NF
1,5
1,5
1,5
<sup>1 </sup>PEG-40, Гидрированное касторовое масло.
10% крем имел более высокую проницаемость кетопрофена во всех временных точках. Полученные результаты показаны на фигуре 5.
е. Оценка действия соотношения Carbopol Ultrez 10/Carbopol 980 на проницаемость кетопрофена (пробы 100 грамм).
Таблица 6Композиция (% масс./масс.)
Контроль
MRL-L
MRL-M
Ингредиент
Кетопрофен
5
10
10
CarbopolUltrez 10 NF
1,25
1,5
Carbopol 980
1,5
0,5
0,25
Деионизированная вода
58,73
46,15
46,15
Динатриевая сольEDTA
0,05
0,05
0,05
Пропиленгликоль
10
10
Изопропанол
10
10
Кремофор 40<sup>1</sup>
0,5
0,5
Метилпарабен
0,2
Пропилпарабен
0,02
Бензиловый спирт
1
1
Оксибензон
5
5
Бутилокситолуол(BHT)
1
1
Витамин Е
0,05
0,05
Изопропилмиристат
3
3
3
Этиловый спирт USP, безв.
30
10
10
Триэтаноламин, NF
1,5
1,5
1,5
<sup>1 </sup>PEG-40,Гидрированное касторовое масло.
Хорошая проницаемость была достигнута со всеми препаратами. Данные показывают, что относительно высокие количества Carbopol Ultrez 10 приводит к относительно высокой проницаемости кетопрофена. Полученные результаты показаны на фигуре 6.
Косметические физические свойства композиций с Carbopol Ultrez 10 также улучшаются при повышенных количествах присутствующего полимера.
f. Проницаемость кетопрофена из 1 кг проб с использованием соотношения Carbopol Ultrez 10/Carbopol 980, равного 1,25%/0,5%.
Таблица 7Композиция (% масс./масс.)
Контроль
MRL-N
MRL-O
Ингредиент
Кетопрофен
5
5
10
CarbopolUltrez 10 NF
1,25
1,25
Carbopol 980
1,5
0,5
0,5
Деионизированная вода
58,73
51,15
46,15
Динатриевая соль EDTA
0,05
0,05
0,05
Пропиленгликоль
10
10
Изопропанол
10
10
Кремофор 40<sup>1</sup>
0,5
0,5
Бензиловый спирт
1
1
Метилпарабен
0,2
Пропилпарабен
0,02
Оксибензон
5
5
Бутилокситолуол(BHT)
1
1
Витамин Е
0,05
0,05
Изопропилмиристат
3
3
3
Этиловый спирт USP, безв.
30
10
10
Триэтаноламин, NF
1,5
1,5
1,5
<sup>1 </sup>PEG-40,Гидрированное касторовое масло.
Результаты по проницаемости показаны на фигуре 7.
g. Оценка действия соотношений Carbopol 980 и Carbopol Ultrez 10 на проницаемость кетопрофена через свиную кожу.
Таблица 8Композиция (% масс./масс.)
Контроль
MRL-P
MRL-Q
MRL-R
Ингредиент
Кетопрофен
5
10
10
10
CarbopolUltrez 10 NF
1,25
1,25
1,25
Carbopol 980
1,5
0,75
0,5
0,75
Деионизированная вода
58,73
45,9
41,15
40,9
Динатриевая соль EDTA
0,05
0,05
0,05
0,05
Пропиленгликоль
10
10
10
Изопропанол
10
10
10
Кремофор 40<sup>1</sup>
0,5
0,5
0,5
Бензиловый спирт
1
1
1
Метилпарабен
0,2
Пропилпарабен
0,02
Оксибензон
5
5
5
Бутилокситолуол(BHT)
1
1
1
Витамин Е
0,05
0,05
0,05
Изопропилмиристат
3
3
3
3
Этиловый спирт USP, безв.
30
10
15
15
Триэтаноламин, NF
1,5
1,5
1,5
1,5
<sup>1 </sup>PEG-40,Гидрированное касторовое масло.
Результаты по проницаемости приведены на фигуре 8. Результаты показывают, что комбинация сшитого сополимера полиакриловой кислоты и сшитого гомополимера полиакриловой кислоты обеспечивает улучшенную проницаемость кетопрофена по сравнению с только одним гомополимером в качестве загустителя.
II. СТАБИЛЬНОСТЬ ПРИ ЗАМЕРЗАНИИ/ТАЯНИИ
1. Исследования стабильности при замерзании/таянии проводили на композициях, содержащих различные соотношения Carbopol 980 и Carbopol Ultrez 10
а. Результаты замерзания/таяния у композиций, содержащих только Carbopol 980.
Таблица 9Композиция (% масс./масс.)
Кетопрофен
Оксибензон
Бычий сывороточный альбумин(БСА) (сыворотка)
Полимер
MRL-S
2,5
Да
Нет
Сarbopol 980
Контроль
5
Нет
Нет
Сarbopol 980
MRL-T
5
Да
Да
Сarbopol 980
MRL-U
5
Нет
Нет
Сarbopol 980
MRL-V
10
Нет
Нет
Сarbopol 980
MRL-W
5
Да
Сыворотка
Сarbopol 980
Результаты показаны на фигуре 9. После трех циклов замерзание/таяние все препараты продемонстрировали некоторое разделение фаз.
b. Результаты замерзания/таяния у композиций, содержащих 5% масс./масс. кетопрофена и различные соотношения Carbopol Ultrez 10/Carbopol 980, и одной композиции, содержащей 10% кетопрофена.
Таблица 10Композиция (% масс./масс.) (пробы 100 граммов)
Кетопрофен
Оксибензон
Бычий сывороточный альбумин(БСА) (сыворотка)
Полимер
MRL-A
5
Да
Нет
Ultrez 10
MRL-B
5
Да
Нет
Ultrez 10
MRL-C
5
Да
Нет
Сarbopol 980 = 1, Ultrez 10 = 0,75
MRL-D
5
Да
Нет
Сarbopol 980 = 1, Ultrez 20 = 0,75
MRL-F
10
Да
Нет
Сarbopol 980 = 1,5 Ultrez 10 = 0,25
Carbopol Ultrez 10 и его комбинация с Сarbopol 980 продемонстрировали некоторую устойчивость к разделению фаз. У композиции с 10% кетопрофена, содержащей 0,25% Carbopol Ultrez 10, наблюдали разделение фаз после 3 циклов. Результаты показаны на фигуре 10.
с. Результаты замерзания/таяния у композиций, содержащих 10% масс./масс. кетопрофена и 1,75% Carbopol 980 или 1,5% Carbopol 980 плюс 0,25% Carbopol Ultrez 10, и одной композиции, содержащей 0% кетопрофена (сравнительная композиция).
Таблица 11Композиция (% масс./масс.) (пробы 1 кг)
Кетопрофен
Оксибензон
Бычий сывороточный альбумин(БСА) (сыворотка)
Полимер
MRL-X
10
5
Нет
Сarbopol 980 = 1,75
MRL-Y
0
5
Нет
Сarbopol 980 = 1,5, CarbopolUltrez10=0,25
MRL-Е
10
5
Нет
CarbopolUltrez10=1,75
Сравнительные композиции не проявили истечения после 5 циклов. Композиция, содержащая только Carbopol Ultrez 10, и композиция, содержащая только Сarbopol 980, разрушились после 2 циклов. Композиция, содержащая только Carbopol Ultrez 10, имела более лучший внешний вид, чем композиция, содержащая только Сarbopol 980. Результаты показаны на фигуре 11.
d. Результаты замерзания/таяния у композиций, содержащих 10% масс./масс. кетопрофена и различные соотношения Carbopol 980 и Carbopol Ultrez 10.
Таблица 12Композиция (% масс./масс.) (пробы 100 граммов)
Кетопрофен
Оксибензон
БСА
Полимер
MRL-E
10
5
Нет
Ultrez 10 =1 ,75
MRL-G
10
5
Нет
Сarbopol 980 = 1,0 Ultrez 10 = 0,75
MRL-H
10
5
Нет
Сarbopol 980 = 1,25 Ultrez 10 = 0,5
MRL-K
10
5
Нет
Сarbopol 980 = 1 Ultrez 10 = 0,75
Композиции с относительно низкими массовыми соотношениями сополимер/гомополимер имели более высокую степень разделения фаз. Результаты показаны на фигуре 12.
е. Результаты замерзания/таяния у композиций, содержащих 10% масс./масс. кетопрофена, Carbopol 980 и Carbopol Ultrez 10, но с низким содержанием Carbopol 980.
Таблица 13Композиция (% масс./масс.) (пробы 100 граммов)
Кетопрофен
Оксибензон
БСА
Полимер
MRL-Z
10
5
Нет
Сarbopol 980 = 1,75, CarbopolUltrez10=1,0
MRL-L
10
5
Нет
Сarbopol 980 = 0,5, СarbopolUltrez10=1,25
MRL-M
10
5
Нет
Сarbopol 980 = 0,25, CarbopolUltrez10=1,5
При массовом соотношении 2,5:1 сополимер/гомополимер после пяти циклов замерзание/таяние разделение фаз не наблюдали. Результаты показаны на фигуре 13.
f. Результаты замерзания/таяния у композиций, содержащих 10% масс./масс. кетопрофена и различные соотношения Carbopol 980/Ultrez 10, но с более низким количеством спирта.
Таблица 14Композиция (% масс./масс.)
Кетопрофен
Оксибензон
БСА
Полимер
MRL-AA
10
5
Нет
Сarbopol 980 = 0,5, CarbopolUltrez10=1,5, EtOH = 10
MRL-P
10
5
Нет
Сarbopol 980 = 0,75, СarbopolUltrez10=1,25, EtOH = 10
MRL-AB
10
5
Нет
Сarbopol 980 = 0,5, CarbopolUltrez10=1,25, Спирты = 8+8+8
MRL-Q
10
5
Нет
Сarbopol 980 = 0,5, CarbopolUltrez10=1,25, EtOH = 15
MRL-R
10
5
Нет
Сarbopol 980 = 0,75, CarbopolUltrez10=1,25, EtOH = 15
Более высокий уровень полимера и различные уровни спирта привели к разделению фаз в исследованиях замерзание/таяние, даже если они выглядят эстетически притягательно в условиях комнатной температуры. Композиция, наиболее устойчивая к замерзанию/таянию из этой группы, содержала 1,25% Carbopol Ultrez 10, 0,75% Сarbopol 980 и 15% этанола. Результаты показаны на фигуре 14.
III. СТАБИЛЬНОСТЬ КОМПОЗИЦИЙ
1. Стабильность в течение 3 месяцев - 5% масс./масс. кетопрофена – 1 кг проба
Таблица 15Композиция (% масс./масс.)
Ингредиент
MRL-U
Кетопрофен
5
Carbopol 980 NF
2
Деионизированная вода
57,23
Динатриевая соль EDTA
0,05
Метилпарабен
0,2
Пропилпарабен
0,02
Изопропилмиристат, NF
5
Этиловый спирт USP, безв.
28,5
Триэтаноламин
2
Стабильность при 25°С
Время
Температура(°С)
Кетопрофен%
Выделено%
SD Стандартное отклонение
0 ч
25
5
105,57
3,17
1 месяц
25
5
112,18
1,79
2 месяца
25
5
106,15
2,74
3 месяца
25
5
108,75
2,83
Стабильность при 40°С
Время
Температура(°С)
Кетопрофен%
Выделено%
SD Стандартное отклонение
0 ч
25
5
105,57
3,17
1 месяц
40
5
112,18
4,61
2 месяца
40
5
110,2
2,01
3 месяца
40
5
102,7
4,19
Фотостабильность при 25°С
Время
Температура (°С)
Кетопрофен %
Выделено %
SD Стандартное отклонение
0 ч/фотостаб.
25
5
64,99
2,82
1 м/фотостаб.
25
5
78,35
2,15
2 м/фотостаб.
25
5
64,66
1,59
3 м/фотостаб.
25
5
81,02
0,59
Фотостабильность при 40°С
Время
Температура(°С)
Кетопрофен %
Выделено %
SD Стандартное отклонение
0 ч/фотостаб.
25
5
64,99
2,82
1 м/фотостаб.
40
5
58,17
2,02
2 м/фотостаб.
40
5
56,08
2,26
3 м/фотостаб.
40
5
62,62
0,81
Эта композиция без оксибензона физически и химически стабильна до 3 месяцев при 40°С; однако она не менее фотостабильна.
2. Стабильность в течение 3 месяцев - 10% масс./масс. кетопрофена – 1 кг проба
Таблица 16Композиция (% масс./масс.)
Ингредиент
MRL-V
Кетопрофен
10
Carbopol 980 NF
2
Деионизированная вода
52,23
Динатриевая соль EDTA
0,05
Метилпарабен
0,2
Пропилпарабен
0,02
Изопропилмиристат, NF
5
Этиловый спирт USP, безв.
28,5
Триэтаноламин
2
Стабильность при 25°С
Время
Температура(°С)
Кетопрофен%
Выделено%
SD Стандартное отклонение
0 ч
25
10
100,06
2,97
1 месяц
25
10
107,96
2,43
2 месяца
25
10
106,06
0,54
3 месяца
25
10
108,23
1,56
Стабильность при 40°С
Время
Температура(°С)
Кетопрофен%
Выделено%
SD Стандартное отклонение
0 ч
25
10
100,06
2,97
1 месяц
40
10
102,04
4,69
2 месяца
40
10
96,29
15,03
3 месяца
40
10
92,15
9,83
Фотостабильность при 25°С
Время
Температура (°С)
Кетопрофен %
Выделено %
SD Стандартное отклонение
0 ч/фотостаб.
25
10
69,58
1,31
1 м/фотостаб.
25
10
87,39
2,69
2 м/фотостаб.
25
10
73,46
0,9
3 м/фотостаб.
25
10
94,87
1,49
Фотостабильность при 40°С
Время
Температура (°С)
Кетопрофен %
Выделено %
SD Стандартное отклонение
0 ч/фотостаб.
25
10
69,58
1,31
1 м/фотостаб.
40
10
63,8
3,08
2 м/фотостаб.
40
10
57,79
1,99
3 м/фотостаб.
40
10
56,15
7,98
Композиция, содержащая 10% кетопрофена без оксибензона и антиоксиданта, показала примерно 8% разложения кетопрофена через 3 месяца при 40°С и значительное фоторазложение по всем точкам времени.
3. Стабильность в течение 3 месяцев - 5% масс./масс. кетопрофена с 5% оксибензона и 2% альбумина бычьей сыворотки (АБС) (BSA).
Таблица 17Композиция (% масс./масс.)
Ингредиент
MRL-T
Кетопрофен
5
Carbopol 980
1,75
Деионизированная вода
49,48
Динатриевая соль EDTA
0,05
Метилпарабен, NF
0,2
Пропилпарабен, NF
0,02
Пропиленгликоль
10
Изопропанол
10
Кремофор 40<sup>1</sup>
0,5
Aльбумин бычьей сыворотки
2
Оксибензон
5
Бутилокситолуол (BHT)
1
Витамин Е
0,5
Изопропилмиристат
3
Этиловый спирт USP, безв.
10
Триэтаноламин, NF
1,5
<sup>1 </sup>PEG-40, Гидрированное касторовое масло.
Стабильность при 25°С
Время
Температура (°С)
Кетопрофен %
Выделено %
SD Станд. откл.
Оксибензон %
Выделено %
SD Станд. откл.
0 ч
25
5
106,58
3,85
5
102,85
3,35
1 месяц
25
5
106,41
2,65
5
103,85
2,66
2 месяца
25
5
103,89
1,77
5
103,25
0,78
3 месяца
25
5
101,06
1,24
5
100,69
2,09
Стабильность при 40°С
Время
Температура (°С)
Кетопрофен %
Выделено %
SD Станд. откл.
Оксибензон %
Выделено %
SD Станд. откл.
0 ч
25
5
106,58
3,85
5
102,85
3,35
1 месяц
40
5
108,84
1,7
5
108,95
3,38
2 месяца
40
5
105,00
1,27
5
107,25
0,78
3 месяца
40
5
93,58
0,86
5
105,67
0,58
Фотостабильность при 25°С
Время
Температура (°С)
Кетопрофен %
Выделено %
SD Станд. откл.
Оксибензон %
Выделено %
SD Станд. откл.
0 ч/фотост.
25
5
101,08
0,26
5
101,43
0,8
1 м/фотост.
25
5
101,93
2,51
5
104,25
1,07
2 м/фотост.
25
5
97,01
1,79
5
97,97
2,46
3 м/фотост.
25
5
98,00
0,38
5
105,02
0,65
Фотостабильность при 40°С
Время
Температура (°С)
Кетопрофен %
Выделено %
SD Станд. откл.
Оксибензон %
Выделено %
SD Станд. откл.
0 ч/фотост.
25
5
101,08
0,26
5
101,43
0,8
1 м/фотост.
40
5
94,85
0,35
5
102,95
1,2
2 м/фотост.
40
5
92,80
2,47
5
95,04
4,09
3 м/фотост.
40
5
91,39
1,27
5
101,9
2,23
Эта композиция химически стабильна через три месяца при 25°С и 40°С. Наблюдали фотодеградацию у образцов, хранимых при 40°С, но все же было выделено 90% через три месяца.
4. Стабильность через 3 месяца - 5% масс./масс. кетопрофена с 5% оксибензона и 2% соевого протеина.
Таблица 18Композиция (% масс./масс.)
Ингредиент
MRL-AC
Кетопрофен
5
Carbopol 981
1,75
Деионизированная вода
49,48
Динатриевая соль EDTA
0,05
Метилпарабен, NF
0,2
Пропилпарабен, NF
0,02
Пропиленгликоль
10
Изопропанол
10
Кремофор 40<sup>1</sup>
0,5
Соевый протеин
2
Оксибензон
5
Бутилокситолуол (BHT)
1
Витамин Е
0,5
Изопропилмиристат
3
Этиловый спирт USP, безв.
10
Триэтаноламин, NF
1,5
<sup>1 </sup>PEG-40, Гидрированное касторовое масло.
Стабильность при 25°С
Время
Температура (°С)
Кетопрофен %
Выделено %
SD Станд. откл.
Оксибензон %
Выделено %
SD Станд. откл.
0 ч
25
5
104,01
1,29
5
100,48
2,33
1 месяц
25
5
107,53
1,73
5
103,65
1,72
2 месяца
25
5
103,24
0,41
5
103,55
2,26
3 месяца
25
5
105,27
2,59
5
109,35
0,49
Стабильность при 40°С
Время
Температура (°С)
Кетопрофен %
Выделено %
SD Станд. откл.
Оксибензон %
Выделено %
SD Станд. откл.
0 ч
25
5
104,01
1,29
5
100,48
2,33
1 месяц
40
5
106,54
1,25
5
106,19
2,03
2 месяца
40
5
101,37
1
5
103,63
1,74
3 месяца
40
5
99,87
1,93
5
108,08
2,67
Фотостабильность при 25°С
Время
Температура(°С)
Кетопрофен %
Выделено %
SD Станд. откл.
Оксибензон %
Выделено %
SD Станд. откл.
0 ч/фотост.
25
5
99,27
0,9
5
101,01
2,17
1 м/фотост.
25
5
106,17
4,65
5
102,15
0,21
2 м/фотост.
25
5
96,27
1,36
5
99,55
1,15
3 м/фотост.
25
5
97,14
1,59
5
100,07
1,88
Фотостабильность при 40°С
Время
Температура(°С)
Кетопрофен %
Выделено %
SD Станд. откл.
Оксибензон %
Выделено %
SD Станд. откл.
0 ч/фотост.
25
5
99,27
0,9
5
101,01
2,17
1 м/фотост.
40
5
94,25
3,75
5
101,6
1,7
2 м/фотост.
40
5
93,46
0,17
5
100,37
0,61
3 м/фотост.
40
5
92,21
0,84
5
101,69
1/-7
Препарат был химически стабилен через 3 месяца при 25°С и 40°С. Наблюдали фотодеградацию у образцов, хранимых при 40°С, но все же выделение кетопрофена составляло 90% через три месяца.
Вышеприведенные композиции являются эмульсиями масло в воде, имеющими консистенцию подобно крему, и используются для облегчения боли, вызываемой мигренью, при нанесении с количеством кетопрофена до примерно 500 мг в день.
Настоящие композиции особенно подходят для лечения боли, связанной с головной болью, такой как мигрень, тригеминально-вегетативная цефалгия, головной болью, вызванной сосудистыми проблемами, и др. Предпочтительно терапевтически эффективное количество настоящей композиции, содержащей кетопрофен, наносят на место вдоль скуловой кости, основание аурикулотемпоральной ветви тригеминального нерва, аурикулотемпоральную ветвь большого затылочного нерва, окончания интраваскулярного тройничного нерва ушной раковины, назальные парасимпатические нервные окончания или их комбинации.
Настоящие композиции также хорошо подходят для лечения боли в суставах, в мускулах, периферийной нейропатии, остеоартрозной боли, хронической боли в пояснице, боли при воспалении, боли при ортопедических травмах, симпатической рефлекторной дистрофии (СРД), периферийного неврита, фибромиалгии, диабетической нейропатии и др.
Термин «терапевтически эффективное количество», используемое в описании и формуле изобретения, означает количество настоящей композиции, которое обеспечивает количество кетопрофена, достаточное для оказания терапевтического эффекта для снижения боли. Обычно такое количество находится в диапазоне примерно от 100 миллиграммов до 300 миллиграммов кетопрофена на одно нанесение.
Настоящее описание приведено как иллюстрирующее и не считается ограничивающим объем притязаний. Возможны и другие варианты осуществления изобретения с той же идеей и тем же объемом и легко доступны для специалистов в данной области техники.