Способ определения риска быстропрогрессирующего атеросклероза у больных ишемической болезнью сердца
METHOD FOR DETERMINING THE RISK OF RAPIDLY PROGRESSIVE ATHEROSCLEROSIS IN PATIENTS WITH CORONARY HEART DISEASE

Изобретение относится к медицине, в частности, к кардиологии, и может быть использовано для выявления лиц с риском быстрого прогрессирования атеросклероза.
Известны способы выявления предрасположенности к заболеванию атеросклерозом, диагностики предрасположенности к прогрессированию атеросклероза, оценки риска прогрессирования атеросклероза без указания категории лиц, к которым относится способ (патент РФ №2698092), у лиц с атеросклерозом сосудов нижних конечностей (патенты РФ №№2758207, 2578968), атеросклерозом сонных артерий (патент РФ №2636238), у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) (представлены ниже).
1. Способ экспресс-диагностики тяжести ишемических повреждений сердца и предрасположенности больного с ИБС к прогрессированию атеросклероза заключается в том, что проводят оценку степени стимуляции атерогенной функции моноцитпроизводных макрофагов из крови больных по способности макрофагов продуцировать активные формы кислорода, окислять липопротеины низкой плотности, поглощать липопротеины низкой плотности, а также проводят оценку снижения количества жизнеспособных макрофагов в процессе инкубации в безбелковой субстратдефицитной среде и на основании установленных авторами способа значений вышеуказанных параметров констатируют умеренную или тяжелую форму повреждения сердца у больного с ИБС и умеренную или высокую предрасположенность больного к прогрессированию атеросклероза (патент РФ №2408019, авторы: Биленко М.В., Владимиров Ю.А., Хильченко А.В., Павлова С.А.).
2. «Способ диагностики предрасположенности к прогрессированию атеросклероза у больных с хронической ишемической болезнью сердца по содержанию ИЛ-10 продуцирующих Т-лимфоцитов в периферической крови» авторов Арефьевой Т.И., Балахоновой Т.В., Красниковой Т.Л., Ноевой Е.А., Потехиной А.В., Проваторова С.И., Пылаевой Е.А., Рулевой Н.Ю. (патент РФ №2575791).
Из периферической венозной крови выделяют мононуклеарную фракцию клеток с последующей активацией клеток в культуре, фенотипированием лимфоцитов с использованием моноклональных антител к CD4 и интерлейкину-10 (ИЛ-10), меченных флуоресцентными метками, и цитофлуориметрией в потоке. Содержание ИЛ-10-продуцирующих Т-лимфоцитов (CD4+ИЛ-10+ клеток), выраженное в процентном отношении от CD4+ лимфоцитов, менее 3,5% свидетельствует о высоком риске прогрессирования атеросклероза.
Данный способ с применением проточной цитофлуометрии возможно использовать в специализированных центрах. Способ характеризуется высокой стоимостью.
3. «Способ диагностики предрасположенности к прогрессированию атеросклероза у больных с хронической ишемической болезнью сердца по отношению концентрации интерлейкина 10 и интерлейкина - 17 в периферической крови» авторов Арефьевой Т.И., Балахоновой Т.В., Красниковой Т.Л., Ноевой Е.А., Потехиной А.В., Проваторова С.И., Пылаевой Е.А., Рулевой Н.Ю. по патенту РФ №2566288 характеризуется тем, что анализируют образец периферической венозной крови пациента для определения концентрации интерлейкина-10 (ИЛ-10) и интерлейкина-17 (ИЛ-17) и при отношении концентрации ИЛ-10 и ИЛ-17 менее 1,5 делают вывод о высоком риске прогрессирования атеросклероза.
Раскрытие сущности изобретения
1
2
3
4
5
6
Предлагаемый способ определения риска быстропрогрессирующего атеросклероза у больного ишемической болезнью сердца (ИБС) характеризуется тем, что устанавливают возраст пациента (X), определяют наличие или отсутствие у него стеноза сонных артерий на 50% и более просвета сосуда хотя бы с одной стороны (Х), наличие или отсутствие ожирения по индексу массы тела (Х), наличие или отсутствие стабильной стенокардии в анамнезе (Х), определяют концентрации в сыворотке крови пациента высокочувствительного С-реактивного протеина (вчСРП) (Х) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) (Х), вышеуказанным параметрам придают следующие значения:
1
X указывают в виде количества полных лет пациента на момент оценки;
2
Х указывают равным 1 при наличии у пациента стеноза сонных артерий на 50% и более просвета сосуда хотя бы с одной стороны и равным 0 при величине стеноза сонных артерий менее 50% просвета сосуда;
3
Х указывают равным 1 при наличии у пациента ожирения более 1 степени, при отсутствии ожирения более 1 степени - равным 0;
4
Х указывают равным 1 при наличии стабильной стенокардии в анамнезе, при ее отсутствии - равным 0;
5
Х указывают в мг/л;
6
Х указывают в мМ/л;
1
6
значения Х-Х подставляют в формулу:
вычисляют  и при величине  равной или превышающей 0,4, прогнозируют риск быстрого прогрессирования атеросклероза у больного ИБС, а при величине  менее 0,4 прогнозируют спонтанное течение атеросклероза.
Технические результаты
1. Предлагаемый способ позволяет выявить больных ИБС с риском быстропрогрессирующего атеросклероза.
2. В способе применяются параметры, определяемые в рамках федеральных стандартов ведения пациентов с ишемической болезнью сердца, что означает его доступность.
3. Способ прост в применении.
4. Предлагаемый способ определяет новую цель лечения - уровень холестерина ЛПВП - в отличие от существующей - уровня холестерина ЛПНП, что расширяет перспективы лечения пациентов с ИБС.
Обоснование предлагаемого способа
В ретроспективное когортное исследование были включены 202 больных ИБС: 147 мужчин и 55 женщин.
Средний возраст больных составил 53.3±7.16 лет. Диагноз ИБС устанавливался по совокупности критериев, разработанных Европейским обществом кардиологов и Американской коллегией кардиологов (2019 г.), включающих: а) стеноз просвета как минимум двух коронарных артерий на 50% и более по данным селективной коронароангиографии; б) изменения ЭКГ в 2-х и более последовательных отведениях (патологический Q, или наличие QR, в) наличие зон локального гипокинеза по ЭхоКГ.
Ретроспектива охватывала 2 года от даты включения пациента в исследование (период с января 2019 г по декабрь 2020 г.) с определением 100 параметров клинического, инструментального, лабораторного характера, потенциально влияющих на появление и прогрессирование атеросклероза (по данным литературного анализа). Указанные обследования проводились и оценивались по 2-м точкам: 1-ая в момент 1-го предшествующего ишемического события в течение 2-х лет ретроспективного периода, 2-ая в момент включения пациента в настоящее исследование.
202 пациента были разделены на 2 группы. В первую - активную группу (100 человек) вошли пациенты, у которых в течение 2-х лет до момента исследования имел место инфаркт миокарда (ИМ) 1-го типа (54 человека) или диагноз ИБС был установлен по данным селективной коронарной ангиографии: наличию стеноза просвета как минимум двух коронарных артерий на 50% и более (46 человек) и дополнительно два (или более) сердечно-сосудистых события из следующих: ИМ или нестабильная стенокардия, стентирование артерий по неотложным показаниям, инсульт, тромбоз периферических артерий, критическая ишемия и ампутация нижних конечностей. Сочетание двух и более указанных сердечно-сосудистых событий, происшедших в течение двух лет, свидетельствовало о быстром прогрессировании атеросклероза у данных больных. По данным литературы, критериями быстропрогрессирующего, или ускоренного атеросклероза являются: либо наличие 2-х и более ишемических события в течение 2-х лет и более (ишемические события перечислены выше), либо прогрессирование стеноза какой-либо артерии (коронарной или некоронарной) на 20-30% и более за 3-6 месяцев по данным ангиографии.
Быстрое прогрессирование атеросклероза ниже в тексте названо «неблагоприятным исходом».
Во вторую (группу сравнения) вошли 102 пациента с подтвержденной ИБС аналогичным образом (55 человек перенесли только 1 ИМ 1-го типа в прошлом и 45 имели ИБС, подтвержденную по данным селективной коронарной ангиографии соответственно), у которых за два года до включения в исследование не было сердечно-сосудистых событий из следующих: ИМ 1-го типа, нестабильной стенокардии, стентирования артерий по неотложным показаниям, инсульта, тромбоза периферических артерий, критической ишемии и ампутации нижних конечностей, что свидетельствовало об отсутствии быстрого прогрессирования атеросклероза (о спонтанном течении атеросклероза).
Отсутствие быстрого прогрессирования атеросклероза ниже в тексте названо «благоприятным исходом».
Всем пациентам проводили:
1) общеклиническое обследование с оценкой жалоб и клинического статуса,
2) лабораторное обследование с проведением общего и биохимического анализа крови, в т.ч. высокочувствительного С-реактивного протеина и липидного спектра общего анализа мочи,
3) инструментальные обследования: электрокардиографию (ЭКГ), эхокардиографию (Эхо-КГ), R-графию органов грудной клетки. Электрокардиографию проводили по стандартной методике в 12 отведениях на шестиканальном аппарате электрокардиографе Megacart (Simens-Elema АВ, Германия). При оценке ЭКГ применяли Миннесотский код, предложенный ВОЗ. По динамике ЭКГ определяли характер изучаемых явлений (рубцовые изменения, признаки ишемии, признаки гипертрофии и/или перегрузки различных отделов сердца, нарушения ритма сердца). Электрокардиографические признаки недостаточности коронарного кровообращения оценивали по наличию изменений конечной части желудочкового комплекса в виде депрессии сегмента ST, элевации сегмента ST и инверсии или сглаженности зубца Т. Рубцовые изменения определяли по наличию патологического зубца Q, снижению амплитуды зубца R.
Из 100 вышеуказанных параметров были отобраны следующие 6 параметров (факторов, независимых переменных), удовлетворявших трем требованиям:
• значимая корреляция с зависимой переменной - быстрым прогрессированием атеросклероза, т.е. неблагоприятным исходом (коэффициент парной корреляции между независимой переменной и неблагоприятным исходом больше 0.25) (Kristian Thygesen, Joseph S Alpert, Allan S Jaffe, Bernard R Chaitman, Jeroen J Bax, David A Morrow, Harvey D White, ESC Scientific Document Group, Fourth universal definition of myocardial infarction (2018), European Heart Journal, Volume 40, Issue 3, 14 January 2019, Pages 237-269, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy462);
• слабая корреляция этих независимых переменных между собой (коэффициент парной корреляции между независимыми переменными меньше 0.25);
• значимость коэффициентов регрессии, вычисленных в пакете SPSS (Р-величины этих коэффициентов не превышают традиционно принятой в регрессионном анализе величины 0.05).
1
2
3
4
5
6
Такими переменными оказались: возраст пациента - Х, стеноз сонных артерий на 50% и более просвета сосуда хотя бы на одной стороне - Х, ожирение более 1 степени - Х, стабильная стенокардия напряжения в анамнезе - Х, уровень С-реактивного протеина в мг/л - Х, уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) в мМ/л - Х.
Сформулированные выше три условия отбора переменных регрессионной модели предотвращают появление эффекта мультиколлинеарности регрессионной модели, который отрицательно сказывается на точности вычисленных коэффициентов модели [Воскобойников Ю.Е. Эконометрика в Excel: парные и множественные регрессионные модели. - СПб: Лань. - 2016. - 260 с.].
Построение логистической регрессионной модели
1
6
Так как зависимая переменная Y - принимает только два значения (1 - быстрое прогрессирование атеросклероза, т.е. неблагоприятный исход, 0 - отсутствие быстрого прогрессирования атеросклероза, т.е. благоприятный исход), для описания исследуемого процесса в качестве математической модели была принята регрессионная логистическая модель, вычисляющая вероятность неблагоприятного исхода. Эта вероятность определяется (с учетом раннее введенных определенных переменных Х-Х) выражением:
j
β, j=1,…,6. неизвестные коэффициенты регрессионной модели, X, j=1,…,6 - независимые переменные (факторы) модели. Видно, что значение р(Х) может меняться от 0 (z(X)=-∞) до 1 (z(X)=+∞) и поэтому величина р(Х) интерпретируется как вероятность (теоретическая вероятность) неблагоприятного исхода.
Для прогнозирования значений переменной Y(0 или 1) используется следующее правило:
р
p
где С - величина порога (0<C<1). Очевидно, что от выбора
р
пороговой величины С зависят точностные характеристики логистической
регрессионной модели.
j
j
По выборке конечного объема вычисляются оценки b, j=0,…,6 для неизвестных коэффициентов β, j=0,…,6 и тогда оценка  для вероятности р(Х) неблагоприятного события определяется по формуле:
j
Для вычисления коэффициентов b в уравнении (4) логистической регрессии использовался модуль РЕГРЕССИЯ статистического пакета SPSS. Для определения наиболее информативных независимых переменных в логистической регрессионной модели и коэффициентов этих переменных использовался метод Вальда вперед (когда построение модели начиналось с модели с одной переменной, а затем вводилась на каждом шаге новая переменная, такая, чтобы модель с этой переменной имела максимальное значение скорректированного коэффициента детерминации по сравнению с другими переменными). Качество прогнозной модели в медицине обычно определяют тремя следующими коэффициентами (Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследования.-СПб.:ВМедА, 2002.- 266 с.):
чув
• коэффициент чувствительности К - оценка вероятности правильного прогнозирования неблагоприятного исхода;
спец
• коэффициент специфичности К - оценка вероятности правильного прогнозирования благоприятного исхода;
точ
• коэффициент точности К - оценка вероятности правильного прогнозирования неблагоприятного исхода и правильного прогнозирования благоприятного исхода.
чув
спец
точ
точ
чув
спец
точ
Таблица 1 представляет собой скрин окна вывода пакета SPSS, где приведены значения К, К, К (с соответствующими обозначениями), вычисляемые на каждом шаге процедуры введения независимых переменных в логистическую регрессионную модель при оптимальном уровне  (это значение было найдено из условия максимума коэффициента К). На последнем шестом шаге получаем следующие значения: К=94A, К=97.0, К=95.5. Значения этих коэффициентов говорят о высокой прогнозной точности построенной регрессионной модели.
Одной из величин, характеризующей точность того или иного вычисленного коэффициента является его значимость. Коэффициент считается значимым (т.е. может присутствовать в уравнении регрессии), если соответствующая ему Р-величина меньше 0.05. В таблице 2 приведены вычисленные (на последнем шаге метода Вальда вперед) и соответствующие им Р-величины. Видно, что все коэффициенты построенного уравнения регрессии являются значимыми.
j
Подставим коэффициенты b из таблицы 2 в уравнение (4). Получаем логистическое уравнение регрессии, позволяющее вычислить оценку вероятности неблагоприятного исхода:
Клинический пример
Пациент Ю. 59 лет доставлен бригадой скорой медицинской помощи в РСЦ №1 с острым инфарктом миокарда 24.03.2019. Диагноз был подтвержден типичной клиникой, ЭКГ, положительной динамикой маркеров некроза миокарда с последующим проведением КАГ и ЧТКА со стентированием инфаркт-связанной артерии.
Анамнез заболевания. Ишемический анамнез наблюдается в течение последних 4 лет в виде клиники стабильной стенокардии напряжения (с апреля 2015 г). За полгода от настоящей госпитализации наблюдаемый пациент перенес первичный инфаркт миокарда с последующим рецидивом через 2 дня (01.09.18, рецидив от 03.09.2018).
Анамнез жизни. Пациент имеет отягощенный гипертонический анамнез в течение 5 лет с уровнем АД 140/90 на фоне антигипертензивной терапии.
Объективный статус. Состояние средней степени тяжести, кожные покровы чистые. Тоны сердца приглушены, АД 140/90, ЧСС-67 уд. в мин., ритм правильный, границы сердца расширены влево. В легких дыхание везикулярное, проводится по всем отделам. ЧДД 18 в мин. Живот мягкий безболезненный, отеков нет. Индекс массы тела (ИМТ) составил 32 кг/м2.
Данные обследования (приведены на момент госпитализации от 01.09.18).
По результатам общего анализа крови патологии не выявляется.
По результатам биохимического анализа крови отмечается синдром дислипидемии, проявляющийся увеличением уровня холестерина ЛПНП - 6 ммоль/л, увеличением уровня триглицеридов 2.15 ммоль/л; уровень холестерина ЛПВП 0.9 ммоль/л. Определялся уровень С - реактивного протеина в крови 50 мг/л
По данным УЗИ брахиоцефальных артерий выявлен стеноз левой сонной артерии 60%, справа 40%.
По ЭКГ: синусовый ритм, ЧСС 69 в мин, острая стадия крупноочагового нижнего инфаркта миокарда.
По данным коронарографии: многососудистое поражение. Стеноз ПНА 50%, рестеноз стента ПКА 50%, в стенте ОА-ВТКЗ, в месте отхождения д/З OA выявлен одиночный пристеночный тромб, перекрывающий просвет сосуда менее чем на 50%.
По результатам ЭхоКГ: гипокинез 3, 4, 5, 9, 10, 11, 15, 16, 13 сегментов, ФВ ЛЖ - 50%.
Окончательный клинический диагноз: ИБС, OИMпST, повторный Q-позитивный, нижний инфаркт миокарда. Killip I от 24.03.2019. КАГ от 24.03.2019. ПИКС (01.09.18, рецидив от 03.09.2018). Состояние после КАГ, ЧТКА со стентированием OA, ПКА от 01.09.2019. Ранний тромбоз стента OA. КАГ, тромбаспирация. ЧТКА со стентированием реоклюзии OA от 03.09.2018. Гипертоническая болезнь III стадии, риск 4. XCHI ФКI (NYHA). На момент нахождения в стационаре пациент получал: аспирин 500 мг  тб в день, Лирта 75 мг 1 р.д с отменой и переходом на Брилинта 90 мг 2 р/д, Эзомепразол 20 мг, Аторвастатин 40 мг, Лозартан 50 мг 2 р.д, Метопролол 50 мг.
Наличие у данного пациента инфаркта миокарда (01.09.18) с последующим рецидивом (03.09.2018) и повторным ИМ (24.03.2019) свидетельствовали о прогрессировании атеросклероза.
Значения X1-Х6 пациента были внесены в вышеприведенную формулу (5), запрограммированную в табличном процессоре Excel в следующем виде по состоянию на 01.09.18:
1
X=59 (возраст пациента 59 лет);
2
Х=1 (у пациента имелся односторонний стеноз левой сонной артерии, 60%);
3
Х=0 (ожирение I ст., ИМТ=32 кг/м2);
4
Х=1 (наличие стабильной стенокардии в анамнезе);
5
Х=50 (концентрация высокочувствительного С - реактивного протеина в крови составляет 50 мг/л);
6
Х=0.9 (уровень холестерина липопротеидов высокой плотности составляет 0.9 мм/л).
Полученный результат р(Х) был равен 0,999, что, согласно предлагаемому изобретению, свидетельствовало о быстром прогрессировании атеросклероза.
Прогноз быстрого прогрессирования атеросклероза согласно предлагаемому способу оказался верным.
Данный клинический случай демонстрирует эффективность предлагаемого способа в плане скринингового определения прогрессирующего атеросклероза. Раннее выявление и назначение интенсивной гиполипидемической и антитромботической терапии позволит повысить продолжительность и качество жизни подобных пациентов.