ТВЕРДЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ СУФЕНТАНИЛА, СОДЕРЖАЩИЕ ПОГЛОТИТЕЛИ КИСЛОРОДА, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
SOLID DRUG FORMS OF SUFENTANIL, CONTAINING OXYGEN-ABSORBERS, AND METHODS OF THEIR APPLICATION

Перекрестная ссылка на родственную заявку
Заявка испрашивает приоритет патентной заявки США серийный № 12/275485, поданной 21 ноября 2008 г., введенной в данное описание посредством ссылки.
Область техники изобретения
Настоящее изобретение относится к композициям, способам и системам, эффективным для минимизации или устранения присутствия продуктов окислительной деградации в твердых лекарственных формах, содержащих суфентанил. Твердые лекарственные формы, содержащие суфентанил, упаковывают в контейнер, фактически не пропускающий кислород, который включает, по меньшей мере, одно поглощающее кислород вещество.
Предыдущий уровень технологии
Многие фармацевтические рецептуры и реагенты, используемые для диагностических определений, чувствительны к кислороду и/или влажности. Воздействие кислорода или влаги на такие фармацевтические рецептуры и реагенты может вредить стабильности и эффективности действия фармацевтического средства или реагента.
Окислительная деградация суфентанила не была описана для жидких (Суфента) или сухих порошкообразных форм суфентанила (Janssen Pharmaceuticals, Johnson Matthey, Inc., Covidien).
Влагоустойчивая упаковка, как было показано, представляет собой критическое требование для Фенторы, таблетки фентанила для медленного растворения в щечном кармане (применение цефалона согласно регистрационному удостоверению лекарственного средства Европейского медицинского агентства (EMEA); от 21 февраля 2007 г., стр. 4). Аналогично краткое содержание свойств продукта Абстрала (подъязычной таблетки фентанила, прежде известной как «Рапинил» и одобренной для применения Комитетом медицинской продукции для применения человеком (CHMP) Европейского медицинского агентства (EMEA) в июне 2008 г.) утверждает, что таблетки должны храниться в оригинальной блистерной упаковке для того, чтобы защитить их от влаги (Электронный справочник лекарственных средств (eMC) для лицензированной медицины Объединенного Королевства в последнем обновлении от 1 августа 2009 г.).
Об окислительной деградации предшественника суфентанила, фентанила, не сообщалось для сухих порошкообразных форм лекарственного средства или твердых лекарственных форм фентанила.
Изобретатели разработали твердые лекарственные формы суфентанила (таблетки) и были удивлены, обнаружив, что в ходе составления рецептуры, таблетирования и хранения происходит деградация. Изобретатели были также удивлены, обнаружив, что включение в рецептуру антиоксиданта, такого как бутилированный гидрокситолуол (BHT) и/или использование влагопоглотителя в упаковке твердых лекарственных форм суфентанила с низкими дозами, не останавливало деградацию. Деградация суфентанила наблюдалась для твердых лекарственных форм суфентанила, содержащих низкие дозы, изготавливаемых с использованием водных и/или органических растворителей, с последующим включением в состав рецептуры и хранением при различных условиях.
Сохраняется потребность в разработке особых фармацевтических рецептур и систем упаковки, гарантирующих, что лекарственные средства, такие как суфентанил, можно включить в состав рецептуры и хранить в составе твердых лекарственных форм с низкими дозами таким образом, чтобы окислительная деградация была минимизирована и сохранена целостность лекарственного средства.
Краткая сущность изобретения
Обеспечиваются твердые лекарственные формы суфентанила во внутренней упаковке, содержащей поглотитель кислорода, в которых процентное содержание продуктов окислительной деградации суфентанила минимизировано или они удалены из твердой лекарственной формы лекарственного средства суфентанила, упакованной совместно с поглотителем кислорода, по отношению к твердым лекарственным формам лекарственного средства суфентанила, упакованным в отсутствие поглотителя кислорода.
Упакованные твердые лекарственные формы лекарственного средства суфентанила можно хранить, по меньшей мере, 6 месяцев в условиях, выбираемых из группы, состоящей из 5°C и влажности окружающей среды, 25°C и относительной влажности 60% и 40°C и относительной влажности 75%, в которых в ходе хранения процентное содержание продуктов окислительной деградации суфентанила минимизировано или они удалены в твердых лекарственных формах лекарственного средства суфентанила, упакованного с поглотителем кислорода, по отношению к твердым лекарственным формам лекарственного средства суфентанила, упакованным в отсутствие поглотителя кислорода.
Упакованные твердые лекарственные формы лекарственного средства суфентанила могут обладать массой от приблизительно 5 мг до приблизительно 25 мг, объемом от приблизительно 5 мкл до приблизительно 25 мкл, массой от приблизительно 2 мг до приблизительно 10 мг или объемом от приблизительно 2 мкл до приблизительно 10 мкл.
Упакованные твердые лекарственные формы лекарственного средства суфентанила обладают толщиной от приблизительно 0,7 мм до приблизительно 1,0 мм или от приблизительно 0,7 5 мм до приблизительно 0,95 мм, и могут содержать 5 мкг, 10 мкг, 15 мкг, 20 мкг, 30 мкг, 40 мкг, 50 мкг, 60 мкг, 70 мкг, 80 мкг или 100 мкг суфентанила.
Упакованные твердые лекарственные формы лекарственного средства суфентанила можно поместить в дозатор для доставки лекарственного средства, такой как картридж или приспособление для однократного приема, и внутренняя упаковка может представлять собой мешок из фольги.
Также обеспечиваются способы предотвращения окислительной деградации твердых лекарственных форм лекарственного средства суфентанила.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг.1 представляет графическое отображение суммарного % RS от времени (0, 0,5, 1, 2, 3 и 6 месяцев), для лекарственных форм, содержащих 5 мкг суфентанила, с использованием стандартной рецептуры при хранении при 5°C и влажности окружающей среды в HDPE бутылках (5 мкг) или в HDPE бутылках, содержащих влагопоглотитель (5 мкг влагопоглотителя на HDPE бутылку) или в HDPE бутылках, содержащих поглотитель кислорода (5 мкг-R Stabilox на HDPE бутылку).
Фиг.2 представляет графическое отображение суммарного % RS от времени (0, 0,5, 1, 2, 3 и 6 месяцев), для лекарственных форм, содержащих 5 мкг суфентанила, и изготовленных с использованием стандартной рецептуры, за которым следили при хранении при 25°C и относительной влажности 60% в HDPE бутылках, содержащих влагопоглотитель (5 мкг влагопоглотителя на HDPE бутылку), или в HDPE бутылках, содержащих поглотитель кислорода (5 мкг-R Stabilox на HDPE бутылку).
Фиг.3 представляет графическое отображение суммарного % RS от времени (0, 0,5, 1, 2, 3 и 6 месяцев), для лекарственных форм, содержащих 5 мкг суфентанила, изготовленных с использованием стандартной рецептуры, за которым следили при хранении при 40°C и относительной влажности 75% в HDPE бутылках, содержащих влагопоглотитель (5 мкг влагопоглотителя на HDPE бутылку), или в HDPE бутылках, содержащих поглотитель кислорода (5 мкг-R Stabilox на HDPE бутылку).
Подробное описание изобретения
I. Введение
В данном описании обеспечиваются композиции, способы и
системы, эффективные для минимизации или устранения присутствия продуктов окислительной деградации в твердых лекарственных формах, содержащих суфентанил.
Следующее раскрытие описывает композиции, способы и системы, которые составляют изобретение. Изобретение не ограничено описанными здесь специфическими лекарственными формами, приборами, методологиями, системами, наборами или медицинскими условиями, поскольку таковые, конечно, могут меняться. Также следует понимать, что используемая здесь терминология предназначена только для целей описания специфических вариантов осуществления и не предназначена для ограничения объема настоящего изобретения.
Требуется отметить, что, как использовано здесь и в прилагаемых пунктах формулы изобретения, формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если из контекста явным образом не следует иного. Таким образом, например, упоминание о «рецептуре лекарственного средства» включает множество таких рецептур и упоминание о «приспособлении для доставки лекарственного средства» включает системы, содержащие лекарственные формы лекарственного средства и приспособления для доставки, нужные для размещения, хранения и доставки таких лекарственных форм.
Если не определено по-иному, все используемые здесь технические и научные термины в целом имеют то же самое значение, которое обычно подразумевается специалистом в данной области, к которой относится это изобретение. Хотя любые способы, приборы, приспособления и материалы, аналогичные или эквивалентные тем, которые описаны здесь, можно использовать при осуществлении или тестировании изобретения, теперь будут описаны предпочтительные способы, приспособления и материалы.
Описанные здесь публикации даны здесь единственно лишь для их раскрытия до даты подачи настоящей заявки. Ничто из этого не может быть истолковано как допущение, что изобретение не дает право на то, чтобы датировать задним числом такое раскрытие на основании более раннего изобретения.
Термин «анальгетик», как он использован здесь, используют со ссылкой на любое из числа лекарственных средств, применяемых для облегчения боли (достижения обезболивания).
Термин «анальгетическое лекарственное средство» использован здесь со ссылкой на лекарственное средство, которое приводит к обезболиванию после его применения пациентом, например суфентанил или предшественник суфентанила, такой как альфентанил, фентанил, лофентанил, карфентанил, ремифентанил, трефентанил или мирфентанил. Фраза «анальгетическое лекарственное средство» не ограничивается только суфентанилом, предшественником суфентанила или рецептурами, содержащими суфентанил или предшественник суфентанила.
Термин «антиоксидант», как он использован здесь, относится к молекуле или комбинации молекул, способных к замедлению или предотвращению окисления других молекул. Окисление представляет собой химическую реакцию, которая переносит электроны от вещества к окислителю. Реакции окисления могут порождать свободные радикалы. Антиоксиданты обычно обрывают эти цепные реакции путем удаления свободнорадикальных промежуточных соединений и ингибируют другие окислительные реакции за счет того, что окисляются сами.
Термин «картридж» использован здесь со ссылкой на заменяемый одноразовый картридж для однократного применения, сконструированный таким образом, чтобы вмещать в себе одну или несколько лекарственных форм лекарственного средства, обычно от 1 до 5 дней применения. В одном примерном варианте осуществления картридж вмещает в себя количество лекарственных форм лекарственного средства на 1-5 дней применения, например 40 таблеток, используемых в течение 48-72 часов лечения.
Картридж может включать интеллектуальную систему распознавания картриджей с физической распознающей деталью на картридже, со штрихкодом на картридже, с магнитной этикеткой на картридже, с радиочипом на картридже, с электронным микрочипом на картридже или с их комбинацией. Картридж может включать одну или несколько транспортировочных таблеток, которые дозируются перед дозированием лекарственной формы лекарственного средства.
Термин «заменяемый картридж» или «сменный картридж» использован со ссылкой на картридж для размещения лекарственных форм лекарственного средства и он обычно сконструирован для того, чтобы вмещать лекарственные формы лекарственного средства, используемые в течение 1-5 дней, где картридж сконструирован для того, чтобы его использовать в дозирующем устройстве и выбрасывать после использования.
Термин «дергадация», как он использован здесь, относится к любому изменению «лекарственного средства», «медикамента» или «фармакологически активного агента» (такого, как суфентанил или содержащие суфентанил твердые лекарственные формы) в ходе хранения, например, путем гидролиза и/или окисления лекарственного средства или других компонентов/наполнителей, содержащихся в рецептуре.
Термин «разрушающий агент», как он использован здесь, относится к агенту, например к окислительному агенту или влаге (воде), который воздействует на «лекарственное средство», «медикамент» или «фармакологически активный агент» (такой, как суфентанил в содержащей суфентанил твердой лекарственной форме) и вызывает образование нежелательных побочных продуктов.
Термин «средство предохранения от деградации», как он использован здесь, относится к любому веществу, которое защищает от деградации «лекарственное средство», «медикамент» или «фармакологически активный агент» (такой, как суфентанил или содержащую суфентанил твердую лекарственную форму), например поглотитель кислорода, поглотитель влаги, антиоксидант и их комбинация.
Термин «поглотитель влаги» использован здесь со ссылкой на сорбант, в виде твердого вещества, жидкости или геля, который обладает сродством к воде и адсорбирует или адсорбирует влагу из своего окружения, контролируя, таким образом, влажность в непосредственном окружении.
Термины «лекарственное средство», «медикамент», «фармакологически активный агент», «терапевтический агент» и т.п. используют здесь взаимозаменяемо и вообще относятся к любому веществу, которое изменяет физиологию животного, и которые можно эффективно применять оральным чресслизистым способом.
Термины «рецептура» и «рецептура лекарственного средства», как они использованы здесь, относятся к физической композиции, содержащей, по меньшей мере, одно фармацевтически активное вещество, которое можно обеспечить в любой из многочисленных лекарственных форм, для доставки пациенту. Лекарственные формы можно обеспечить пациенту в виде пастилки, пилюли, капсулы, мембраны, полоски, жидкости, повязки, пленки, жевательной резинки, геля, спрея или в других формах.
Термин «препарат, образующий гидрогель» означает твердую рецептуру, в основном лишенную воды, которая при контакте с водным раствором, например с телесной жидкостью, и, в частности, со слизью во рту, абсорбирует воду таким образом, что формирует в этом месте гидратированный гель. Образование геля следует уникальной кинетике дезинтеграции (или разрушения), давая возможность, наряду с этим, за это время выделиться терапевтическому агенту. Кроме того, термин «препарат, образующий гидрогель» описывает твердую рецептуру, в основном лишенную воды, которая при контакте с телесными жидкостями, и в частности с теми, которые находятся в ротовой полости, трансформируется в пленку, которая выделяет лекарственное средство. Такие пленки увеличивают площадь поверхности, доступную для выделения и адсорбции лекарственного средства, делая возможной более быструю адсорбцию лекарственного средства.
Термин «поглотитель кислорода», как он использован здесь, относится к химическому веществу, которое добавляют к рецептуре лекарственного средства или к реагенту, для того чтобы понизить или устранить генерацию нежелательных продуктов окисления. Вообще говоря «поглотитель кислорода» является эффективным для адсорбции кислорода. Термин «поглотитель кислорода» можно использовать взаимозаменяемо с терминами «элемент, поглощающий кислород» и «абсорбент кислорода».
Термин «дозатор для доставки лекарственного средства», как он использован здесь, означает контейнер, который непосредственно вмещает в себя лекарственное средство, медикамент или фармакологически активный агент. Примеры включают картридж, аппликатор для однократного применения, аппликатор для многократного применения, лоток из термопластика, блистерную упаковку, гибкий контейнер и жесткий контейнер.
Термин «лекарственные формы лекарственного средства», как он использован здесь, относится к физическому объекту, включающему, по меньшей мере, одно лекарственное средство, медикамент или фармакологически активный агент для доставки пациенту. Она может существовать в виде пастилки, пилюли, таблетки, капсулы, мембраны, полоски, порошка, повязки, пленки, геля, жевательной резинки или в другой форме.
Термин «внутренняя упаковка», как он использован здесь, означает контейнер, который непосредственно вмещает в себя лекарственное средство, медикамент или фармакологически активный агент. Примеры включают мешок из фольги, пластиковый контейнер, контейнер из пластиковой пленки, блистерную упаковку, контейнер из стекла и т.п.
Репрезентативный мешок из фольги содержит один металл или несколько из алюминия, цинка, никеля, олова, железа, меди, хрома, кобальта, серебра, золота, магния, марганца, свинца, оцинкованного железа и оксидов металла.
Термин «лекарственная форма лекарственного средства, содержащая небольшое количество суфентанила» использован здесь со ссылкой на лекарственную форму с небольшим количеством, которая содержит количество суфентанила от приблизительно 2 микрограмм (мкг) до приблизительно 200 мкг суфентанила, например 5 мкг, 10 мкг, 15 мкг, 20 мкг, 30 мкг, 40 мкг, 50 мкг, 60 мкг, 70 мкг, 80 мкг, 90 мкг или 100 мкг или более суфентанила.
Термин «твердая лекарственная форма» или «твердая лекарственная форма лекарственного средства» использован здесь со ссылкой на лекарственную форму, которая является твердой, например пастилка, пилюля, таблетка, мембрана или полоска.
Термин «пациент» включает любой объект, обычно млекопитающее (например, семейства человекообразных, собачьих, кошачьих, лошадиных, бычьих, копытных и прочее), взрослый или детеныш, для которого описано лечение содержащими суфентанил твердыми лекарственными формами. Термины «объект» и «пациент» здесь можно использовать взаимозаменяемым образом.
Термин «фактически непроницаемый для кислорода материал» использован здесь со ссылкой на материал, который пропускает через себя только небольшое количество кислорода, или совсем не пропускает кислород.
Ингибирование окислительной деградации
Многие лекарственные средства восприимчивы к окислительной деградации. В частности, это представляет собой проблему, когда лекарственное средство присутствует в общей рецептуре лекарственного средства с низким процентным содержанием. Для того чтобы минимизировать или устранить присутствие примесей в рецептуре лекарственного средства, включающего восприимчивое к кислороду активное лекарственное средство, лекарственную форму, изготовленную из такой рецептуры, например твердую лекарственную форму суфентанила, консерванты и антиоксиданты, часто используют в рецептуре для принятия мер по решению проблемы. В некоторых случаях этого достаточно для минимизации или устранения генерации продуктов окислительной деградации.
Учитывая то, что окислительная деградация суфентанила не была описана для жидких (Суфента) или сухих порошкообразных форм суфентанила (Janssen Pharmaceuticals, Johnson Matthey, Inc., Covidien) или для оральных чресслизистых форм фентанила, изобретатели были удивлены, обнаружив, что в твердых лекарственных формах суфентанила происходит деградация в ходе составления рецептуры, таблетирования и хранения. Изобретатели были также удивлены, обнаружив, что включение в рецептуру антиоксиданта, такого как BHT, и/или использование влагопоглотителя в упаковке не останавливало деградацию. Деградация суфентанила наблюдалась для твердых лекарственных форм суфентанила, содержащих низкие дозы, изготавливаемых с использованием водных и/или органических растворителей, с последующим включением в состав рецептуры и хранением при различных условиях.
Раскрываются способы и композиции для защиты от окислительной деградации восприимчивого к кислороду активного лекарственного средства, такого как суфентанил, в твердой лекарственной форме. В некоторых случаях способы вовлекают в себя включение поглотителя кислорода в упаковку для лекарственной формы лекарственного средства. В этом способе лекарственные формы лекарственного средства, например таблетки суфентанила, производят и хранят в условиях, при которых активное лекарственное средство защищено от окислительной деградации, содействуя, таким образом, хранению лекарственной формы в течение длительных периодов времени.
Дополнительную защиту от воздействия кислорода можно привнести путем использования методов упаковки, разработанных для минимизации воздействия на активное лекарственное средство кислорода и/или влаги. Типичные примеры методов упаковки включают использование внутренней упаковки, в которой более чем одно вещество, поглощающее кислород, используют либо само по себе, либо в комбинации с применением влагопоглотителя.
В одном типичном подходе антиоксидант, такой как BHT, включают в рецептуру лекарственного средства, дозатор для доставки лекарственного средства (например, в картридж) вмещает в себя лекарственную(ые) форму(ы), и поглотитель кислорода включают во внутреннюю упаковку дозатора для доставки лекарственного средства, в которой возможен газообмен между дозатором для доставки лекарственного средства и поглотителем кислорода во внутренней упаковке.
В другом типичном подходе антиоксидант, такой как BHT, включают в рецептуру лекарственного средства, влагопоглотитель включают в дозатор для доставки лекарственного средства (например, в картридж), который вмещает в себя лекарственную(ые) форму(ы), и поглотитель кислорода включают во внутреннюю упаковку дозатора для доставки лекарственного средства, в которой возможен газообмен между дозатором для доставки лекарственного средства и поглотителем кислорода во внутренней упаковке.
В родственном подходе окислительную деградацию лекарственного средства, такого как суфентанил, понижают или устраняют путем предоставления лекарственного средства в непроницаемой для кислорода внутренней упаковке, такой как мешок из фольги, который содержит, по меньшей мере, одно поглощающее кислород вещество.
В еще другом варианте осуществления антиоксидант и/или влагопоглотитель вводят в материал, который используют для изготовления дозатора для доставки лекарственного средства или внутренней упаковки. В другом варианте осуществления дозатор для доставки лекарственного средства или материал внутренней упаковки содержат упаковочный материал с антиоксидантом.
В предпочтительном варианте осуществления дозатор для доставки лекарственного средства состоит из материала, который не выделяет продуктов деградации при воздействии твердой лекарственной формы, содержащей фармацевтически активный агент, такой как суфентанил. Типичные материалы для использования для упаковки включают стекло, полипропилен, полиэтилен (например, полиэтилен высокой плотности (HDPE) или полиэтилен низкой плотности (LDPE), полиэфир, полистирол, полиамид, фторполимеры, такие как ACLAR, сополимер этилена и винилового спирта (EVOH), поликарбонат, полиуретан, поливинилиден хлорид (PVDC), поливиниловый спирт (PVA) их сополимеры и их смеси.
Репрезентативные материалы для применения для изготовления приспособлений для введения однократной дозы включают, но не ограничиваются, TecoFlex EG 80A, полиизопрен, Zylar 220; NAS 30 (NEOS NOVA), Versaflex, CL2242 (GLS Corp), KR01 (Chevron Phillips), Housing Polymer, Delrin acetal (DuPont), полиэфир (Valox; Celanex), полипропилен, Pro Fax PD702 (Basell) и т.п.
Антиоксиданты
Антиоксиданты обычно применяют в фармацевтических рецептурах, включая, но не ограничиваясь, витамин Е, аскорбиновую кислоту, BHT (бутилированный гидрокситолуол), BHA (бутилированный гидроксианизол), пропил галлат, аскорбил пальмитат, бифлавоноиды и т.п. Антиоксиданты можно включать в рецептуры лекарственных средств, подверженных окислению, таких как суфентанил, в частности, когда обеспечиваются твердые лекарственные формы с низкими дозами.
Поглотители кислорода
Подходящие поглотители кислорода включают любое органическое или неорганическое вещество, которое может поглощать кислород, например порошки оксида железа, соли железистой кислоты, такие как сульфат железа (II) или хлорид железа (II), сульфиты, бисульфиты, восстанавливающие серосодержащие соединения, такие как дитионит, аскорбиновую кислоту и/или ее соли, эриторбовую кислоту и/или ее соли, восстанавливающие органические соединения, такие как катехол и гидрохинон, бутилированный гидрокситолуол (BHT), бутилированный гидроксианизол (BHA). См., например, патентные публикации США №№ 20060076536, 20070084144, 20060260967.
Ряд поглотителей кислорода и абсорбентов влаги коммерчески доступны и их можно купить по отдельности или в упаковках, например StabilOx (Multisorb Technologies), метил акрилированный циклогексеновый полимер (EMCM) (Chevron-Phillips Chemical Company) или Ciba's Specialty Chemical's SHELFPLUS.ТМ.).
Поглотитель кислорода можно включить в упаковку в виде катышек, контейнеров, пакетов, капсул, порошков, твердых веществ, таблеток или в виде части самого по себе упаковочного материала.
Влагопоглотители
Можно использовать любой коммерческий поглотитель влаги, например, для упаковки твердых лекарственных форм суфентанила. Поглотители влаги можно обеспечить в виде катышек, контейнеров, пакетов, капсул, порошков, твердых веществ, бумаг, картонок, таблеток, адгезивных пластырей и пленок, и можно сформировать для специфических применений, включая пластиковые изделия, отлитые под давлением. Типичные примеры влагопоглотителей включают силикагель (силикат натрия), алюмосиликат, активированную окись алюминия, цеолит, молекулярные сита, монтмориллонитовую глину, оксид кальция и сульфат кальция.
В некоторых вариантах осуществления один или несколько влагопоглотителей можно использовать в дозаторе для доставки лекарственного средства, например, внутри картриджа или приспособления для введения однократной дозы лекарственной формы лекарственного средства, или внутри внутренней упаковки содержащего лекарственное средство дозатора для доставки лекарственного средства, в качестве средства для защиты твердой лекарственной формы лекарственного средства от влаги. Типичные места размещения включают в или по соседству с лекарственной формой или маршрутом доставки, в или по соседству с кассетой с таблетками или картриджем, или в или по соседству с другими компонентами дозирующего устройства, образованного путем формования дозирующего устройства литьем под давлением, и любое другое место размещения внутри или снаружи приспособления, в котором влагопоглотитель находится в достаточно тесном контакте с твердой лекарственной формой лекарственного средства для захвата влаги.
Твердые лекарственные формы
Вообще обеспечиваются небольшие по объему твердые лекарственные формы, содержащие от приблизительно 2 мкг до приблизительно 200 мкг суфентанила. В одном типичном варианте осуществления каждая лекарственная форма содержит от приблизительно 2 мкг до приблизительно 100 мкг суфентанила, от приблизительно 4 мкг до приблизительно 50 мкг суфентанила, от приблизительно 6 мкг до приблизительно 40 мкг суфентанила, от приблизительно 8 мкг до приблизительно 30 мкг суфентанила или от приблизительно 10 мкг до приблизительно 20 мкг суфентанила. Лекарственные формы содержат суфентанил сам по себе или в комбинации с другим лекарственным средством, например с бензодиазепином, таким как триазоламом.
Процесс изготовления твердых лекарственных форм, например таблеток, пилюль, капсул, полосок, пленок, порошков, пастилок, мембран, пластырей, пленок или других форм, содержащих суфентанил, обычно включает использование водного и/или органического растворителя.
Содержащие суфентанил твердые лекарственные формы обладают массой от приблизительно 1 мг до приблизительно 100 мг или объемом от приблизительно 1 мкл до приблизительно 100 мкл. Более подробно, лекарственные формы обладают массой от приблизительно 1 мг до приблизительно 100 мг, 90 мг, 80 мг, 70 мг, 60 мг, 50 мг, 40 мг, 30 мг, 29 мг, 28 мг, 27 мг, 26 мг, 25 мг, 24 мг, 23 мг, 22 мг, 21 мг, 20 мг, 19 мг, 18 мг, 17 мг, 16 мг, 15 мг, 14 мг, 13 мг, 12 мг, 11 мг, 10 мг, 9 мг, 8 мг, 7 мг, 6 мг или 5 мг или объемом от приблизительно 1 мкл до приблизительно 100 мкл, 90 мкл, 80 мкл, 70 мкл, 60 мкл, 50 мкл, 40 мкл, 30 мкл, 29 мкл, 28 мкл, 27 мкл, 26 мкл, 25 мкл, 24 мкл, 23 мкл, 22 мкл, 21 мкл, 20 мкл, 19 мкл, 18 мкл, 17 мкл, 16 мкл, 15 мкл, 14 мкл, 13 мкл, 12 мкл, 11 мкл, 10 мкл, 9 мкл, 8 мкл, 7 мкл, 6 мкл или 5 мкл.
Более подробно содержащие суфентанил твердые лекарственные формы обладают массой от приблизительно 1 мг до приблизительно 8 мг, от приблизительно 2 мг до приблизительно 10 мг, от приблизительно 3 мг до приблизительно 15 мг, от приблизительно 4 мг до приблизительно 20 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 25 мг, или объем от приблизительно 1 мкл до приблизительно 8 мкл, от приблизительно 2 мкл до приблизительно 10 мкл, от приблизительно 3 мкл до приблизительно 15 мкл, от приблизительно 4 мкл до приблизительно 20 мкл, от приблизительно 5 мкл до приблизительно 25 мкл. В одном типичном варианте осуществления таблетки обладают массой 5,85 мг.
TM
Содержащие суфентанил твердые лекарственные формы, таблетки NanoTabs обладают толщиной от приблизительно 0,25 до приблизительно 5,0 мм; от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,5 мм; от приблизительно 0,6 до приблизительно 2,0 мм; от приблизительно 0,7 до приблизительно 1,0 мм; от приблизительно 0,75 до приблизительно 0,95 мм, например приблизительно 0,85 мм; и диаметр от приблизительно 1,0 до приблизительно 10,0 мм; от приблизительно 2,0 до приблизительно 5,0 мм; от приблизительно 2,5 до приблизительно 4,0 мм; от приблизительно 3,0 до приблизительно 3,5 мм, например приблизительно 3,0 мм.
Таблетки для оральной чресслизистой доставки комбинации опиоида, такого как суфентанил, обычно обладают временем разрушения от приблизительно 2 минут до приблизительно 40 минут, от приблизительно 3 минут до приблизительно 30 минут, от приблизительно 4 минут до приблизительно 25 минут, от приблизительно 5 минут до приблизительно 20 минут, от приблизительно 5 минут до приблизительно 15 минут, от приблизительно 30 секунд до приблизительно 15 минут, от приблизительно 1 минуты до приблизительно 15 минут, от приблизительно 6 минут до приблизительно 12 минут.
Твердые лекарственные формы могут обладать фактически любой формой, примеры которых включают круглые диски с плоской вогнутой или выпуклой поверхностью, форму эллипсоида, сферическую форму, многогранник с тремя и более краями и плоскими вогнутыми или выпуклыми гранями. Твердые лекарственные формы могут быть симметричными или несимметричными, и могут обладать свойствами или геометрией, которая позволяет их контролируемым образом удобно и легко хранить, обращаться с ними, упаковывать и дозировать.
Лекарственные формы обычно обладают биоадгезивными свойствами и могут образовывать гидрогель при контакте с водным раствором.
Обычные рецептуры для изготовления содержащих суфентанил твердых лекарственных форм и способы их изготовления описаны в патентных заявках США сер. №№ 20080166404 и 20070207207. Типичные рецептуры являются биоадгезивными и включают от приблизительно 0,04% до приблизительно 4% суфентанила, от приблизительно 0,08% до приблизительно 1,7% суфентанила или от приблизительно 0,1% до приблизительно 2,0% суфентанила, например приблизительно 0,04%, 0,08%, 0,1%, 0,2%, 2,25%, 0,3%, 0,35%, 0,4%, 0,45%, 0,5%, 0,55%, 0,6%, 0,65%, 0,7%, 0,75%, 0,8%, 0,85%, 0,9%, 0,95%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9%, 2,0%, 2,2%, 2,2%, 2,4%, 2,5%, 2,6%, 2,8%, 3,0%, 3,2%, 3,5% или 4% суфентанила. Вообще рецептура обеспечивается в виде в основном гомогенной композиции, которая содержит суфентанил, одно или несколько биоадгезивных средств, связующие, наполнители, формирующие гидрогель, объемообразующие агенты, смазочные средства и другие наполнители и факторы, которые влияют на время растворения и/или на стабильность лекарственного средства. Рецептуры лекарственного средства и твердые лекарственные формы не являются шипучими, и они не содержат упорядоченной смеси микрочастиц лекарственного средства, присоединенных к поверхности частицы-носителя, где частица-носитель является существенно большей по размеру, чем микрочастицы лекарственного средства.
Растворение лекарственных форм, содержащих рецептуру обычно является независимым от рН, например в интервале рН приблизительно 4-8.
Многочисленные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители для применения в содержащих суфентанил твердых лекарственных формах можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17-е издание, 1985.
Следует понимать, что содержащую суфентанил рецептуру превращают в содержащие суфентанил твердые лекарственные формы для доставки пациенту, используя методики, обычно применяемые специалистами в данной области, такие как прямое прессование, влажная грануляция и проч. Способ получения содержащих суфентанил твердых лекарственных форм обычно включает использование водных и/или органических растворителей, и его оптимизируют для каждой рецептуры, для того чтобы достичь равномерности содержания высокой дозы.
Картриджи и приспособления для введения однократной дозы
Картридж для размещения лекарственной формы лекарственного средства может быть цилиндрическим, дискообразным, винтообразным, прямолинейным, без определенной формы, или может иметь форму любой системы лекарственных форм лекарственного средства, которая позволяет устройству для дозирования лекарственного средства дозировать его контролируемым способом.
В одном варианте осуществления изобретения картридж может содержать количество лекарственных форм лекарственного средства, достаточное для 1-5 дней лечения, например 40 таблеток, пригодных для 48-72 часов лечения.
Для предохранения неиспользованных лекарственных форм лекарственного средства от адсорбции влаги или от всего прочего, возникающего при воздействии влаги до использования, картридж или другое приспособление для дозирования лекарственного средства можно снабдить средством запечатывания лекарственной формы лекарственного средства от воздействия влаги. Это можно осуществить путем использования картриджа, который содержит влагопоглотитель или другое абсорбирующее или адсорбирующее вещество, для того чтобы абсорбировать или адсорбировать влагу, которая проникает в картридж либо до применения, либо в ходе обычного применения.
Влагопоглотитель представляет собой сорбант, в виде твердого вещества, жидкости или геля, который обладает сродством к воде и адсорбирует или абсорбирует влагу из окружения, контролируя, таким образом, влажность в непосредственном окружении. Можно использовать любой коммерческий влагопоглотитель. Такие коммерческие влагопоглотители обычно имеют форму катышек, контейнеров, пакетов, капсул, порошков, твердых веществ, бумаг, картонок, таблеток, адгезивных пластырей и пленок, и их можно сформировать для специфических применений, включая пластиковые изделия, отлитые под давлением. Существует много типов твердых влагопоглотителей, включая силикагель (силикат натрия, который представляет собой твердое вещество, а не гель), алюмосиликат, активированную окись алюминия, цеолит, молекулярные сита, монтмориллонитовую глину, оксид кальция и сульфат кальция или другие, каждый из которых можно использовать в практике настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления аппликатор для нанесения однократной дозы (SDA) используют в качестве дозатора для доставки лекарственного средства для твердой лекарственной формы лекарственного средства суфентанила. В этом варианте осуществления SDA помещают во внутреннюю упаковку, которая не пропускает кислород. В другом варианте осуществления SDA помещают во внутреннюю упаковку, которая проницаема для кислорода. В еще другом варианте осуществления внутреннюю упаковку помещают во вторичную упаковку, которая непроницаема для кислорода.
SDA может содержать лекарственную форму внутри, может содержать лекарственную форму, присоединенную или зафиксированную на, и/или может быть запечатанным от влаги, влажности и света. С аппликатором для нанесения однократной дозы пациент может обращаться вручную, при помощи медицинского работника или другого пользователя для помещения лекарственной формы в место размещения для доставки лекарственного средства.
SDA можно предоставить в виде пары захватов, шприца, палочки или стержня, трубочки, прокладки, капсулы, чаши, ложки, полоски, тубы, аппликатора, капельницы, пластыря, адгезивной прокладки, адгезивной пленки, пульверизатораа, распылителя или в любой другой форме, пригодной для нанесения однократной дозировки лекарственного средства на слизистую оболочку полости рта пациента, например на слизистую оболочку полости рта в подъязычное пространство. Специалистам в данной области следует понимать, что дизайн SDA может изменяться до тех пор, пока он остается эффективным для размещения лекарственной формы лекарственного средства, такой как таблетка, в требуемом месте размещения, например в подъязычном пространстве, способом, который предохраняет целостность лекарственной формы лекарственного средства в ходе процесса дозирования. После использования SDA выбрасывается.
Лекарственную форму можно предоставить в дозаторе для доставки лекарственного средства, который состоит из формованного пластика или слоистой пленки, имеющего углубления («блистеры»), в которые помещают лекарственную форму, упоминаемую здесь как «блистерная упаковка». Блистерная упаковка может иметь, а может не иметь предварительно сформированные или сформованные части и может использоваться для упаковки SDA любого типа.
SDA можно предоставить в защищенном от детей дозаторе для многократного применения (MDD), который может служить для дозирования лекарственных форм, размещенных внутри, или который можно использовать для хранения множества SDA.
В одном варианте осуществления SDA служит в качестве дозатора для доставки лекарственного средства, а MDD служит в качестве внутренней упаковки.
Лекарственные формы внутри SDA и MDD остаются сухими до дозирования лекарственной формы лекарственного средства.
Влагопоглотитель можно включить, а можно не включать в дозатор для доставки лекарственного средства, а поглотитель кислорода обычно включают во внутреннюю упаковку.
Полезность
Присутствие примесей в фармацевтической рецептуре, которые остаются с активным фармацевтическим ингредиентом (API), их обнаружение в ходе составления рецептуры или обнаружение при старении либо API, либо составленных по рецептуре лекарственных форм может представлять собой проблему. Присутствие таких примесей даже в малых количествах может влиять на эффективность и безопасность фармацевтической продукции. Примеси в фармацевтической продукции можно анализировать и идентифицировать. Предпочтительно, чтобы общее количество продуктов деградации активного лекарственного средства (например, суфентанила) не превышало 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1% или меньше от количества активного лекарственного вещества в данной лекарственной форме. Международная конференция по гармонизации (ICH) предоставила директивы в отношении контроля за примесями.
Восстановления или удаления продуктов окислительной деградации в лекарственных формах, например в твердых лекарственных формах, содержащих суфентанил, можно достичь путем включения поглотителей кислорода в упаковку для лекарственных форм лекарственного средства.
Предшествующее описание иллюстрирует, главным образом, принципы изобретения. Следует принимать во внимание, что специалисты в данной области будут способны придумать различные конфигурации, которые хотя и не полностью описаны или показаны здесь, но реализуют принципы изобретения и включены в его сущность и объем. Кроме того, все утверждения здесь, излагающие принципы, аспекты и варианты осуществления изобретения, а также все его специфические примеры предназначены для того, чтобы охватить как его структурные, так и функциональные эквиваленты, как известные в настоящее время, так и эквиваленты, которые будут разработаны в будущем. Объем настоящего изобретения, таким образом, не предназначен для того, чтобы ограничиваться примерными вариантами осуществления, показанными и описанными здесь.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Исследование стабильности твердых лекарственных форм суфентанила в присутствии и в отсутствие поглотителей кислорода
Проводили исследование для оценки стабильности таблеток, содержащих 5 мкг суфентанила, обладающих массой 5,85 мг, за которыми следили при хранении в бутылках из полиэтилена высокой плотности (HDPE) в течение 0,5 месяцев, 1 месяца, 2 месяцев и 3 месяцев в различных условиях окружающей среды в присутствии или в отсутствие поглотителей кислорода.
Условия хранения были следующими:
(1) 5°C при влажности окружающей среды
(2) 25°C и относительной влажности (RH) 60%
(3) 40°C и относительной влажности (RH) 75%
Рецептура с 5 мкг суфентанила включала 0,128% суфентанил цитрата в матрице с маннитолом, гидроксипропилметилцеллюлозой, стеариновой кислотой, стеаратом магния, дикальцийфосфатом и бутилированным гидроксилтолуолом (BHT), в следующем виде:
<u>Компонент</u>
<u>Количество на таблетку (мг)</u>
<u>% в рецептуре</u>
Суфентанил цитрат
0,0075
0,128
Маннитол SD100
4,131
70,62
Дикальцийфосфат дигидрат
1,170
20,00
HPMC K4M Premium CR
0,176
3,00
Стеариновая кислота
0,293
5,00
Стеарат Mg
0,059
1,00
BTH
0,015
0,25
Всего
5,850
100,00
Кривую зависимости ВЭЖХ твердых лекарственных форм суфентанила, хранящихся в присутствии или в отсутствие поглотителей кислорода (StabilOx; Multisorb) оценивали, следя за хранением в HDPE бутылках при T=0 и 2 неделях, 1 месяце, 2 месяцах, 3 месяцах и 6 месяцах. Стабильность суфентанила оценивали по ВЭЖХ анализу в условиях, установленных ниже. Специалисты в данной области поймут, что условия, установленные ниже, являются типичными условиями для ВЭЖХ анализа и не предназначены для того, чтобы быть ограничивающими по отношению к другим методам анализа.
<b>Хроматографическая система и условия</b>
Колонка
Waters XTerra RP18, 5 мкм×250 мм×4,6 мм
Детекция
235 нм
Температура колонки
30°C
Объем вводимой пробы
100 мкл
Скорость протока
1,0 мл/мин
Подвижная фаза
Подв. фаза А: 20 mM аммоний фосфатный буфер (pH 7,2)Подв. фаза В: ацетонитрил
Время пробега
55 мин
<b>Условия градиента</b>
Время (мин)
Подвижная фаза А
Подвижная фаза В
0
75
25
5
75
25
35
30
70
49
30
70
50
75
25
55
75
25
Образцы, анализируемые в отношении продуктов деградации суфентанила, представляли собой композит NanoTabs, который обеспечивал приблизительно 50 мкг/мл (суфентанила) в растворе. При осуществлении метода вычисляли число NanoTabs и объем, требуемый для достижения концентрации приблизительно 50 мкг/мл, затем количество экстрактного раствора, эквивалентное приблизительно 30% объема образца, пипетировали в контейнер и смесь озвучивали в течение 15 мин с последующим разбавлением 20 mM аммоний фосфатным буфером и перемешиванием посредством этого. Для фильтрования супернатанта через 0,45 мкм Millipore Millex Nylon шприцевой фильтр использовали стеклянный шприц. Первый мл фильтрата отбрасывали, затем остаток использовали для заполнения 9 мл ВЭЖХ контейнеров TFE/SIL/TFE с голубыми крышками, с последующим ВЭЖХ анализом.
Таблица 1A показывает результаты ВЭЖХ анализа твердых лекарственных форм суфентанила на присутствие продуктов деградации, за которыми следили при хранении при 5°C при влажности окружающей среды, о чем свидетельствуют пики при относительных временах удерживания (RRT) 0,37, 0,50 и 0,56, за которыми следили при хранении в HDPE бутылках в течение 2 недель, 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев и 6 месяцев.
<b>Таблица 1A</b><b>Оценка стабильности таблеток с 5 мкг суфентанила при 5</b>°<b>C и влажности окружающей среды</b>
~RRT
Т=0
2 недели при 5°C
1 мес при 5°C
2 мес при 5°C
3 мес при 5°C
6 мес при 5°C
0,37
0,50
0,39%
0,53%
0,59%
0,68%
0,84%
1,10%
0,56
0,19%
0,24%
0,25%
0,32%
0,39%
0,50%
% Общей дег.
0,58%
0,77%
0,84%
1,00%
1,23%
1,60%
Общ. дег.=общая деградация, представленная в процентах (%) от общей площади пика суфентанила
Таблица 1B показывает результаты ВЭЖХ анализа твердых лекарственных форм суфентанила на присутствие продуктов деградации, за которыми следили при хранении при 5°C при влажности окружающей среды, о чем свидетельствуют пики при относительных временах удерживания (RRT) 0,37, 0,50 и 0,5, за которыми следили при хранении в HDPE бутылках, содержащих поглотитель кислорода при Т=0, 2 недели, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца и 6 месяцев.
<b>Таблица 1В</b><b>Оценка стабильности таблеток с 5 мкг суфентанила при 5</b>°<b>C/влажности окружающей среды в HDPE бутылках, содержащих поглотители кислорода</b>
~RRT
Т=0
2 недели при 5°C
1 мес при 5°C
2 мес при 5°C
3 мес при 5°C
6 мес при 5°C
0,37
<0,1
<0,1
0,50
0,16%
<0,1
0,22%
0,21%
0,18%
0,14%
0,56
<0,1
0,13%
0,11%
0,10%
% Общей дег.
0,16%
0,00%
0,35%
0,32%
0,28%
0,14%
Фиг. 1 показывает суммарный % RS от времени (0, 0,5, 1, 2 и 3 месяца), для лекарственных форм, содержащих 5 мкг суфентанила, изготовленных с применением стандартной рецептуры, за которым следили при хранении при 5°C и влажности окружающей среды в HDPE бутылках (5 мкг) или в бутылках, содержащих поглотитель кислорода (Stabilox; Multisorb Technologies; 5 мкг-R). Обозначение «суммарный % RS» (суммарный % соединений, связанных с деградацией) означает то же самое и используется здесь взаимозаменяемо с термином «% SDP» (процентное содержание продуктов деградации суфентанила), которое представляет собой процент площади пика для «соединений, связанных с деградацией» (продуктов деградации суфентанила) от общей площади пика для суфентанила.
Таблица 2A показывает результаты ВЭЖХ анализа твердых лекарственных форм суфентанила на присутствие продуктов деградации, за которыми следили при хранении при 25°C и 60% RH, о чем свидетельствуют пики при относительных временах удерживания (RRT) 0,37, 0,50, 0,54 и 0,56, за которыми следили при хранении в HDPE бутылках при Т=0, 2 недели, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца и 6 месяцев.
<b>Таблица 2A</b><b>Оценка стабильности таблеток с 5 мкг суфентанила при 25</b>°<b>C и 60% RH в HDPE бутылках</b>
~RRT
Т=0
2 недели при 25°C/60% RH
1 мес при 25°C/60% RH
2 мес при 25°C/60% RH
3 мес при 25°C/60% RH
6 мес при 25°C/60% RH
0,37
0,11%
0,11%
0,19%
0,50
0,39%
0,86%
0,95%
1,28%
1,46%
1,69%
0,54
<0,1%
0,56
0,19%
0,40%
0,44%
0,61%
0,68%
0,76%
% Общей дег.
0,58%
1,26%
1,39%
2,00%
2,25%
2,64%
Таблица 2B показывает результаты ВЭЖХ анализа твердых лекарственных форм суфентанила на присутствие продуктов деградации, за которыми следили при хранении при 25°C и 60% RH, о чем свидетельствуют пики при относительных временах удерживания (RRT) 0,37, 0,50 и 0,56, за которыми следили при хранении в HDPE бутылках, содержащих поглотитель кислорода (Stabilox) при Т=0, 2 недели, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца и 6 месяцев.
<b>Таблица 2В</b><b>Оценка стабильности таблеток с 5 мкг суфентанила, хранящихся при 25</b>°<b>C и 60% RH в HDPE бутылках, содержащих поглотители кислорода</b>
~RRT
Т=0
2 недели при 25°C/60% RH
1 мес при 25°C/60% RH
2 мес при 25°C/60% RH
3 мес при 25°C/60% RH
6 мес при 25°C/60% RH
0,37
<0,1
<0,1
<0,1
0,50
0,16%
<0,1
<0,1
<0,1
0,10%
0,13%
0,56
<0,1
<0,1
<0,1
% Общей дег.
0,16%
0,00%
0,00%
0,00%
0,10%
0,13%
Фиг. 2 показывает суммарный % RS от времени (0, 0,5, 1, 2 и 3 месяца), для лекарственных форм, содержащих 5 мкг суфентанила, изготовленных с применением стандартной рецептуры, за которым следили при 25°C и 60% относительной влажности в HDPE бутылках (5 мкг) или в бутылках, содержащих поглотитель кислорода (5 мкг-R).
Таблица 3A показывает результаты ВЭЖХ анализа твердых лекарственных форм суфентанила на присутствие продуктов деградации, за которыми следили при хранении при 40°C и 75% RH, о чем свидетельствуют пики при относительных временах удерживания (RRT) 0,37, 0,50, 0,54 и 0,56, за которыми следили при хранении в HDPE бутылках при Т=0, 2 недели, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца и 6 месяцев.
<b>Таблица 3A</b><b>Оценка стабильности таблеток с 5 мкг суфентанила, хранимых при 40</b>°<b>C и 75% RH в HDPE бутылках</b>
~RRT
Т=0
2 недели при 40°C/75% RH
1 мес при 40°C/75% RH
2 мес при 40°C/75% RH
3 мес при 40°C/75% RH
6 мес при 40°C/75% RH
0,37
0,11%
0,22%
0,38%
0,43%
0,42%
0,50
0,39%
0,86%
0,92%
1,09%
1,12%
1,00%
0,54
0,29%
0,56
0,19%
0,46%
0,52%
0,67%
0,64%
0,46%
% Общей дег.
0,58%
1,43%
1,66%
2,14%
2,19%
2,17%
Таблица 3B показывает результаты ВЭЖХ анализа твердых лекарственных форм суфентанила на присутствие продуктов деградации, за которыми следили при хранении при 40°C и 75% RH, о чем свидетельствуют пики при относительных временах удерживания (RRT) 0,37, 0,50 и 0,56, за которыми следили при хранении в HDPE бутылках, содержащих поглотитель кислорода (Stabilox) при Т=0, 2 недели, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца и 6 месяцев.
<b>Таблица 3В</b><b>Оценка стабильности таблеток с 5 мкг суфентанила, хранящихся при 40</b>°<b>C и 75% RH в HDPE бутылках, содержащих поглотители кислорода</b>
~RRT
Т=0
2 недели при 40°C/75% RH
1 мес при 40°C/75% RH
2 мес при 40°C/75% RH
3 мес при 40°C/75% RH
6 мес при 40°C/75% RH
0,37
<0,1
<0,1
<0,1
0,50
0,16%
<0,1
<0,1
<0,1
0,56%
0,56
0,14%
0,28%
0,39%
0,32%
% Общей дег.
0,16%
0,14%
0,28%
0,39%
0,32%
0,56%
Фиг. 3 показывает суммарный % RS от времени (0, 0,5, 1, 2 и 3 месяца), для лекарственных форм, содержащих 5 мкг суфентанила, изготовленных с применением стандартной рецептуры, за которым следили при хранении при 40°C и 75% относительной влажности в HDPE бутылках (5 мкг) или в бутылках, содержащих поглотитель кислорода (5 мкг-R).
Таблица 4 показывает результаты ВЭЖХ анализа лекарственных форм, содержащих 5 мкг суфентанила, на присутствие продуктов деградации, за которыми следили при хранении при 5°C и влажности окружающей среды в HDPE бутылках в присутствии или в отсутствие поглотителя кислорода, представленные как суммарный % RS от времени.
<b>Таблица 4</b><b>Оценка стабильности таблеток с 5 мкг суфентанила, хранящихся при 5</b>°<b>C и влажности окружающей среды в HDPE бутылках, содержащих или не содержащих поглотители кислорода</b>
Время (месяцы)
Суммарный % RS (+поглотитель кислорода)
Суммарный % RS (без поглотителя кислорода)
0
0,16
0,58
0,5
0,77
1
0,35
0,84
2
0,32
1,00
3
0,28
1,23
6
0,14
1,6
Таблица 5 показывает результаты ВЭЖХ анализа лекарственных форм, содержащих 5 мкг суфентанила, на присутствие продуктов деградации, за которыми следили при хранении при 25°C и 60% RH в HDPE бутылках в течение 0, 0,5, 1, 2, 3 и 6 месяцев в присутствии или в отсутствие поглотителя кислорода, представленные как суммарный % RS от времени.
<b>Таблица 5</b><b>Оценка стабильности таблеток с 5 мкг суфентанила, хранящихся при 25</b>°<b>C и 60% RH в HDPE бутылках, содержащих или не содержащих поглотители кислорода</b>
Время (месяцы)
Суммарный % RS (+поглотитель кислорода)
Суммарный % RS (без поглотителя кислорода)
0
0,16
0,58
0,5
0
1,26
1
0
1,39
2
0
2,15
3
0,1
2,15
6
0,13
2,64
Таблица 6 показывает результаты ВЭЖХ анализа лекарственных форм, содержащих 5 мкг суфентанила, на присутствие продуктов деградации, за которыми следили при хранении при 40°C и 75% RH в HDPE бутылках + Stabilox или без Stabilox, представленные как суммарный % RS от времени.
<b>Таблица 6</b><b>Оценка стабильности таблеток с 5 мкг суфентанила, хранящихся при 40</b>°<b>C и 75% RH в HDPE бутылках, содержащих или не содержащих поглотители кислорода</b>
Время (месяцы)
Суммарный % RS (+поглотитель кислорода)
Суммарный % RS (без поглотителя кислорода)
0
0,16
0,58
0,5
0,14
1,43
1
0,28
1,66
2
0,39
2,14
3
0,51
2,19
6
0,77
2,17
Результаты, представленные в примере 1, показывают, что образование продуктов деградации суфентанила, за которыми следили при хранении твердых лекарственных форм суфентанила, понижается или устраняется посредством хранения твердых лекарственных форм суфентанила (например, таблеток) в присутствии поглотителя кислорода.
Пример 2: Исследование стабильности твердых лекарственных форм, содержащих суфентанил, в присутствии влагопоглотителя или поглотителей кислорода
Проводили исследование для оценки стабильности таблеток, содержащих 5 мкг суфентанила, обладающих массой 5,85 мг, при хранении в бутылках из полиэтилена высокой плотности (HDPE) в течение 0,5 месяцев, 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев и 6 месяцев в различных условиях окружающей среды в присутствии поглотителей кислорода или влагопоглотителя. Используемый влагопоглотитель представлял собой 1 г силикагеля sachet.
Условия хранения были следующими:
5°C при влажности окружающей среды;
25°C и относительной влажности (RH) 60%; и
40°C и относительной влажности (RH) 75%.
Рецептура суфентанила и подробности методики ВЭЖХ представлены в примере 1 выше.
Кривую зависимости ВЭЖХ твердых лекарственных форм суфентанила, хранящихся с StabilOx или влагопоглотителем, оценивали, следя за хранением в HDPE бутылках в течение 0,5 месяца, 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев и 6 месяцев.
Таблица 7 показывает результаты HPLC анализа твердых лекарственных форм суфентанила на присутствие продуктов деградации, за которыми следили при хранении в HDPE бутылках при 5°C при влажности окружающей среды, представленных в виде суммарного % RS при T=0 и при 0,5 месяцах, 1 месяце, 2 месяцах, 3 месяцах и 6 месяцах в присутствии поглотителя кислорода (5 мкг-R Stabilox) или влагопоглотителя (5 мкг-влагопоглотитель).
<b>Таблица 7</b><b>Оценка стабильности таблеток с 5 мкг суфентанила, хранящихся при 5</b>°<b>C в HDPE бутылках с поглотителями кислорода или влагопоглотителем</b>
Время (месяцы)
5 мкг-R (+поглотитель кислорода) в HDPE
5 мкг- (+влагопоглотитель) в HDPE
0
0,16
0,58
0,5
0,77
1
0,35
0,84
2
0,32
1,00
3
0,28
1,23
6
0,14
1,6
Таблица 8 показывает результаты HPLC анализа твердых лекарственных форм суфентанила на присутствие продуктов деградации, за которыми следили при хранении в HDPE бутылках при 25°C и 60% RH, представленных в виде суммарного % SDP при T=0 и при 0,5 месяцах, 1 месяце, 2 месяцах, 3 месяцах и 6 месяцах в присутствии поглотителя кислорода (5 мкг-R) или влагопоглотителя (5 мкг-влагопоглотитель).
<b>Таблица 8</b><b>Оценка стабильности таблеток с 5 мкг суфентанила, хранящихся при 25</b>°<b>C и 60% RH в HDPE бутылках с поглотителями кислорода или влагопоглотителем</b>
Время (месяцы)
5 мкг-R (+поглотитель кислорода) в HDPE
5 мкг- (+влагопоглотитель) в HDPE
0
0,16
0,58
0,5
0
1,26
1
0
1,39
2
0
2,15
3
0,1
2,15
6
0,13
2,64
Таблица 9 показывает результаты HPLC анализа твердых лекарственных форм суфентанила на присутствие продуктов деградации, за которыми следили при хранении в HDPE бутылках при 40°C и 75% RH, представленных в виде суммарного % SDP при T=0 и при 0,5 месяцах, 1 месяце, 2 месяцах, 3 месяцах и 6 месяцах в присутствии поглотителя кислорода (5 мкг-R Stabilox) или влагопоглотителя (5 мкг-влагопоглотитель).
<b>Таблица 9</b><b>Оценка стабильности таблеток с 5 мкг суфентанила, хранящихся при 40</b>°<b>C и 75% RH в HDPE бутылках с поглотителями кислорода или влагопоглотителем</b>
Время (месяцы)
5 мкг-R (+поглотитель кислорода) в HDPE
5 мкг- (+влагопоглотитель) в HDPE
0
0,16
0,58
0,5
0,14
1,43
1
0,28
1,66
2
0,39
2,14
3
0,51
2,19
6
0,77
2,17
Пример 3
Исследование стабильности твердых лекарственных форм суфентанила в картриджах в присутствии поглотителей кислорода
:
Дальнейшие исследования по стабильности твердых лекарственных форм суфентанила проводили, следя за хранением картриджей, содержащих 40 таблеток и StabilOx. Проводили исследование для оценки стабильности таблеток, содержащих 10 мкг суфентанила, обладающих массой 5,85 мг, за которой следили в течение 1 месяца, 2 месяцев и 3 месяцев при различных условиях хранения в присутствии поглотителя кислорода (Stabilox).
Условия хранения были следующими:
25° C и 60% относительной влажности (RH); и
40° C и 75% относительной влажности (RH).
Рецептура с суфентанилом была следующей: включала 0,256% суфентанил цитрата в матрице с маннитолом, гидроксипропилметилцеллюлозой, стеариновой кислотой, стеаратом магния, дикальцийфосфатом и бутилированным гидроксилтолуолом (BHT).
Кривую зависимости ВЭЖХ твердых лекарственных форм суфентанила, хранящихся с поглотителем кислорода (StabilOx), оценивали, следя за хранением при T=0, 1 месяце, 2 месяцах и 3 месяцах, используя условия, представленные в примере 1 выше.
Таблицы 10А и В показывают результаты HPLC анализа твердых лекарственных форм суфентанила на присутствие продуктов деградации, за которыми следили при хранении в HDPE бутылках или в картриджах, изготовленных из различных материалов и содержащих поглотитель кислорода при 25°C и 60% RH, о чем свидетельствуют пики при относительных временах удерживания (RRT) 0,36, 0,49/0,50 и 0,54/0,55 при T=0, 1 месяце, 2 месяцах и 3 месяцах.
<b>Таблица 10А</b><b>Оценка стабильности таблеток с 10 мкг суфентанила, хранящихся при 25</b>°<b>C и 60% RH в HDPE бутылках или картриджах с поглотителями кислорода</b>
«Контроль» HDPE бутылка
Polycarbonate Lexan HP2 Resin PC-HP2NR-картридж
~RRT
Т=0
Т=1 мес
Т=2 мес
Т=3 мес
Т=1 мес
Т=2 мес
Т=3 мес
0,36
<QL*
<QL
<QL
<QL
<QL
<QL
0,49/0,5
0,28
<QL
<QL
<QL
0,25
0,15
0,12
0,54/0,55
0,11
<QL
<QL
<QL
0,11
<QL
<QL
Всего
0,39
<QL
0,36
QL - означает меньше, чем нижний предел количественного определения
<b>Таблица 10B</b><b>Оценка стабильности таблеток с 10 мкг суфентанила, хранящихся при 25</b>°<b>C и 60% RH в картриджах с поглотителями кислорода</b>
K-resin-картридж
PCHP2R-картридж
~RRT
Т=0
Т=1 мес
Т=2 мес
Т=3 мес
Т=1 мес
Т=2 мес
Т=3 мес
0,36
<QL
<QL
<QL
<QL
<QL
0,49/0,5
0,28
0,30
0,22
0,22
0,48
<QL
<QL
0,54/0,55
0,11
0,13
0,11
0,11
0,23
<QL
<QL
Всего
0,39
0,43
0,33
<QL
0,71
<QL
<QL
Таблицы 11А и В показывают результаты HPLC анализа твердых лекарственных форм суфентанила на присутствие продуктов деградации, за которыми следили при хранении в HDPE бутылках или в картриджах, изготовленных из различных материалов и содержащих Stabilox при 40°C и 75% RH, о чем свидетельствуют пики при относительных временах удерживания (RRT) 0,36, 0,49/0,50 и 0,54/0,55 при T=0, 1 месяце, 2 месяцах и 3 месяцах.
<b>Таблица 11А</b><b>Оценка стабильности таблеток с 10 мкг суфентанила, хранящихся при 40</b>°<b>C и 75% RH в картриджах с поглотителями кислорода</b>
«Контроль» HDPE бутылка
PC-HP2NR-картридж
~RRT
Т=0
Т=1 мес
Т=2 мес
Т=3 мес
Т=1 мес
Т=2 мес
Т=3 мес
0,36
<QL
<QL
<QL
0,1
<QL
0,11
0,49/0,5
0,28
<QL
<QL
<QL
<QL
<QL
<QL
0,54/0,55
0,11
0,13
0,2
0,15
<QL
<QL
<QL
Всего
0,39
0,13
0,2
0,15
0,1
<QL
0,11
<b>Таблица 11B</b><b>Оценка стабильности таблеток с 10 мкг суфентанила, хранящихся при 40</b>°<b>C и 75% RH в картриджах с поглотителями кислорода</b>
K-resin-картридж
PCHP2R-картридж
~RRT
Т=0
Т=1 мес
Т=2 мес
Т=3 мес
Т=1 мес
Т=2 мес
Т=3 мес
0,36
<QL
<QL
<QL
<QL
<QL
0,11
0,49/0,5
0,28
<QL
<QL
<QL
<QL
<QL
<QL
0,54/0,55
0,11
<QL
<QL
<QL
<QL
<QL
<QL
Всего
0,39
<QL
<QL
<QL
<QL
<QL
<QL
Пример 4: Исследование стабильности твердых лекарственных форм суфентанила в приспособлениях для введения однократной дозы (SDAs) в присутствии поглотителей кислорода
Проводили дополнительные исследования по стабильности суфентанила в твердых лекарственных формах суфентанила, следя за хранением в SDAs. Исследование проводили для оценки стабильности таблеток, содержащих 20 мкг суфентанила, обладающих массой 5,85 мг, за которой следили при хранении в SDAs в течение 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев и 6 месяцев при различных условиях хранения в присутствии поглотителя кислорода.
Условия хранения были следующими:
5°C и влажность окружающей среды;
25°C и 60% относительной влажности (RH); и
40°C и 75% относительной влажности (RH).
Рецептура суфентанила представлена в примере 3 выше. Кривую зависимости ВЭЖХ твердых лекарственных форм суфентанила, хранящихся в присутствии поглотителей кислорода, оценивали, следя за хранением в SDAs в течение 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев и 6 месяцев, используя условия, представленные в примере 1 выше.
Таблицы 12А, В и С показывают результаты HPLC анализа твердых лекарственных форм суфентанила на присутствие продуктов деградации, за которыми следили при хранении в SDAs и упаковке, содержащей поглотители кислорода при 25°C и 60% RH, о чем свидетельствуют пики при относительных временах удерживания (RRT) 0,36, 0,49/0,50 и 0,54/0,55 при T=0, 1 месяце, 2 месяцах и 3 месяцах.
<b>Таблица 12А</b><b>Оценка стабильности таблеток с 20 мкг суфентанила, хранящихся при 2-8</b>°<b>C и влажности окружающей среды в SDAs, упакованных с поглотителями кислорода</b>
Время
Отдельные неспецифические связанные с суфентанилом примеси (RS%)
Всего %
Т=0
Примесей не обнаружено
н.д.
Т=1 мес
Примесей не обнаружено
н.д.
Т=2 мес
Примесей не обнаружено
н.д.
Т=3 мес
Примесей не обнаружено
н.д.
<b>Таблица 12В</b><b>Оценка стабильности таблеток с 20 мкг суфентанила, хранящихся при 25</b>°<b>C и 60% RH в SDAs, упакованных с поглотителями кислорода</b>
Время
Отдельные неспецифические связанные с суфентанилом примеси (RS%)
Всего %
Т=0
Примесей не обнаружено
н.д.
Т=1 мес
Примесей не обнаружено
н.д.
Т=2 мес
Примесей не обнаружено
н.д.
Т=3 мес
Примесей не обнаружено
н.д.
<b>Таблица 12C</b><b>Оценка стабильности таблеток с 20 мкг суфентанила, хранящихся при 40</b>°<b>C и 75% RH в SDAs, упакованных с поглотителями кислорода</b>
Время
Отдельные неспецифические связанные с суфентанилом примеси (RS%)
Всего %
Т=0
Примесей не обнаружено
н.д.
Т=1 мес
Примесей не обнаружено
н.д.
Т=2 мес
Примесей не обнаружено
н.д.
Т=3 мес
Примесей не обнаружено
н.д.