Применение (R*)-3-(4-Хлорбензоил)-2-гидрокси-3а-((R*)-2-оксоиндолин-3-ил)-5-фенилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4(3аH,5H)-диона в качестве средства, обладающего противомикробной активностью
APPLICATION (R*)-3-(4-CHLOROBENZOYL)-2-HYDROXY-3А-(R*)-2-OXOINDOLIN-3-YL)-5-PHENYLPYRROLO [1,2-A]QUINOXALIN-1,4(3АH,5H)-DIONE AS ANTIMICROBIAL AGENT

Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению индивидуальных соединений класса 3-ароил-2-гидрокси-3а-((R*)-2-оксоиндолин-3-ил)-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-дионов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии. Заявленное соединение (R*)-3-(4-хлорбензоил)-2-гидрокси-3а-((R*)-2-оксоиндолин-3-ил)-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-дион и способ синтеза его производных известны из уровня техники. Заявляемое соединение является продуктом взаимодействия N-фенилпирролохиноксалинтрионов с 2-оксиндолом («Нуклеофильное присоединение оксиндола к пирролохиноксалинтрионам», Топанов П.А., Машевская И.В., Дмитриев М.В., Масливец А.Н., ЖОрХ, 2020, 56, №4, 644. [Nucleophilic Addition of Oxindole to Pyrroloquinoxalinetriones. Topanov P.A., Mashevskaya I.V., Dmitriev M.V., Maslivets A.N. Russ. JOC, 2020, 56(4), 719-722. doi: 10.1134/S1070428020040247]), образуется по следующей схеме
6
4
6
4
где 1,3: Ar=Ph (a), Ar=4-ClCH (b), Ar=4-BrCH (с).
Противомикробная активность (R*)-3-ароил-2-гидрокси-3a-((R*)-2-оксоиндолин-3-ил)-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-дионов ранее не была исследована.
Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих противомикробной активностью, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.
Поставленная задача решается тем, что соединение (R*)-3-(4-хлорбензоил)-2-гидрокси-3a-((R*)-2-оксоиндолин-3-ил)-5-фенилпирроло [1,2-а]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-дион проявляет высокую противомикробную активность в концентрации в 500 мкг/мл.
Синтезируют заявляемое соединение путем взаимодействия 3-(4-хлорбензоил)-5-фенилпирроло[1,2-о]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона с 2-оксиндолом в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта, по следующей схеме
Процесс ведут при температуре 82-83°С, в качестве растворителя используют безводный ацетонитрил.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. (R*)-3-(4-Хлорбензоил)-2-гидрокси-3а-((R*)-2-оксоиндолин-3-ил)-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-дион (3b).
К раствору 0.5 ммоль соединения 1b в 10 мл сухого ацетонитрила добавляли раствор 0.5 ммоль 2-оксиндола 2 в 10 мл сухого ацетонитрила, кипятили при перемешивании 4 ч, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали ацетонитрилом и перекристаллизовывали из этилацетата. Выход 84%, т.пл. 238-239°С (EtOAc, разл.).
32
20
3
5
Соединение (3b) CHClNO.
Найдено, %: С 68.53; Н 3.78; N 7.33.
Вычислено, %: С 68.53; Н 3.59; N 7.48.
Соединение (3b) - бледно-желтое кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, плавящееся с разложением, труднорастворимое в обычных органических растворителях, растворимое при нагревании в ацетонитриле, 1,4-диоксане, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, ацетоне, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
-1
-1
В ИК-спектре соединения (3b), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний гидроксильной и амидной групп (3070, 3177 см), 3 лактамных и 1 ароильной карбонильных групп (1665, 1675, 1694, 1709 см).
1
3
6
6
В спектре ЯМР Н соединения (3b), записанном в растворе в ДМСО-d, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглеты протонов NH и СИ индолинового фрагмента при 10.18 м.д. и 4.95 м.д. соответственно. Из группы сигналов ароматических протонов в слабое поле смещается мультиплет орто-протонов ароильного заместителя (м, 2Н, 7.88 - 8.01 м.д.), а в сильное поле дублет протона СН (д, 1Н, 6.26 м.д., J Гц).
Пример 2. Фармакологическое исследование соединения (3b) на наличие противомикробной активности.
5
Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М: И-во Медицина, 2005]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5×10 клеток/мл.
Противомикробные свойства химического вещества изучали на 3-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906), Escherichia coli (штамм 1257), Candida albicans, 1353.
Соединение (3b) подавляет рост S. aureus в концентрации 250,0 мкг/мл, гибель культуры наступает от концентрации в 500 мкг/мл.
Предлагаемое вещество (R*)-3-(4-хлорбензоил)-2-гидрокси-3а-((R*)-2-оксоиндолин-3-ил)-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-дион (3b) обладает фармакологической активностью, а именно противомикробной активностью, и может найти применение в фармакологии в качестве потенциального лекарственного средства.