ДОЗИРОВАННЫЕ ФОРМЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ИНГИБИТОР ПЛАЗМЕННОГО КАЛЛИКРЕИНА

1. Пероральная твердая дозированная форма, содержащая твердую форму соединения формулы A
Формула A
где твердая форма соединения формулы A демонстрирует по меньшей мере следующие характеристические пики порошковой рентгенодифрактограммы (излучение Cu Kα, выражаемые в градусах 2θ), соответствующие приблизительно 11,2, 12,5, 13,2, 14,5 и 16,3.
2. Пероральная твердая дозированная форма по п.1, где количество твердой формы соединения формулы A в дозированной форме составляет от 0,1 до 1,000 мг.
3. Пероральная твердая дозированная форма по п.1 или 2, где твердая форма соединения формулы A присутствует в количестве от 1 до 70 мас.% в расчете на общую массу пероральной твердой дозированной формы.
4. Пероральная твердая дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая связующее вещество.
5. Пероральная твердая дозированная форма по п.4, где связующее вещество содержит одно или несколько из: метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, повидона, коповидона, желатина, гуммиарабика, этилцеллюлозы, поливинилового спирта, крахмала, прежелатинизированного крахмала, агара, трагаканта и альгината натрия.
6. Пероральная твердая дозированная форма по п.4 или 5, где связующее вещество присутствует в количестве приблизительно от 0,1 до 30 мас.% в расчете на общую массу пероральной твердой дозированной формы.
7. Пероральная твердая дозированная форма по любому из пп.4-6, где соотношение масс соединения формулы A и связующего вещества составляет от 1:0,01 до 1:1.
8. Пероральная твердая дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая разбавитель.
9. Пероральная твердая дозированная форма по п.8, где разбавитель содержит одно или несколько из карбоната кальция, двухосновного фосфата кальция, трехосновного фосфата кальция, сульфата кальция, микрокристаллической целлюлозы, порошковой целлюлозы, декстратов, декстринов, эксципиентов на основе декстрозы, фруктозы, каолина, лактита, лактозы, моногидрата лактозы, маннита, сорбита, мальтита, крахмала, прежелатинизированного крахмала и сахарозы.
10. Пероральная твердая дозированная форма по п.8 или 9, где разбавитель присутствует в количестве от 1 до 99 мас.% в расчете на общую массу пероральной твердой дозированной формы.
11. Пероральная твердая дозированная форма по любому из пп.8-10, где соотношение масс соединения формулы A и разбавителя составляет от 1:0,1 до 1:500.
12. Пероральная твердая дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая разрыхлитель.
13. Пероральная твердая дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая смазывающее вещество и/или вещество, способствующее скольжению.
14. Пероральная твердая дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая кислоту.
15. Пероральная твердая дозированная форма по п.14, где кислота содержит одно или несколько из малеиновой кислоты, виннокаменной кислоты, янтарной кислоты и лимонной кислоты.
16. Пероральная твердая дозированная форма по п.14 или 15, где кислота присутствует в количестве от 1 до 40 мас.% в расчете на общую массу пероральной твердой дозированной формы.
17. Пероральная твердая дозированная форма по любому из пп.14-16, где соотношение масс соединения формулы A и кислоты составляет от 1:0,1 до 1:2.
18. Пероральная твердая дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая поверхностно-активное вещество.
19. Пероральная твердая дозированная форма по п.18, где поверхностно-активное вещество содержит лаурилсульфат натрия и/или Tween 80.
20. Пероральная твердая дозированная форма по п.18 или 19, где поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от 1 до 20 мас.% в расчете на общую массу пероральной твердой дозированной формы.
21. Пероральная твердая дозированная форма по любому из пп.18-20, где соотношение масс соединения формулы A и поверхностно-активного вещества составляет от 1:0,01 до 1:1.
22. Пероральная твердая дозированная форма по любому из пп.1-3, дополнительно содержащая липидный эксципиент.
23. Пероральная твердая дозированная форма по п.22, где липидный эксципиент содержит одно или несколько из сложных эфиров жирных кислот и сахарозы, таких как стеарат сахарозы, пальмитат сахарозы, лаурат сахарозы, бегенат сахарозы, олеат сахарозы, эрукат сахарозы и т.п., и их смесей; производных фосфолипидов, фосфатидил-производных, производных гликозилцерамидов, производных жирных кислот, неионных поверхностно-активных веществ, производных витамина E токоферил сукцината полиэтиленгликоля (TPGС), глицерилмоноолеата, поверхностно-активных веществ серии Gelucire, производных глицеридов и т.п., и их смесей.
24. Пероральная твердая дозированная форма по п.22 или 23, где липидный эксципиент присутствует в количестве от 10 до 99 мас.% в расчете на общую массу пероральной твердой дозированной формы.
25. Пероральная твердая дозированная форма по любому из пп.22-24, где соотношение масс соединения формулы A и липидного эксципиента составляет от 1:0,1 до 1:100.
26. Пероральная твердая дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, где пероральная твердая дозированная форма имеет форму капсулы.
27. Пероральная твердая дозированная форма по п.26, где оболочка капсулы изготовлена из желатина, гидроксипропилметилцеллюлозы или крахмала.
28. Пероральная твердая дозированная форма по любому из пп.1-25, где пероральная твердая дозированная форма имеет форму таблетки.
29. Пероральная твердая дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая покрытие.
30. Пероральная твердая дозированная форма по п.29, где покрытие представляет собой кишечнорастворимое покрытие.
31. Пероральная твердая дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, содержащая один или несколько дополнительных активных ингредиентов.
32. Способ получения пероральной твердой дозированной формы, содержащей соединение формулы A
Формула A
включающий стадии
(a) смешения твердой формы соединения формулы A, которая демонстрирует по меньшей мере следующие характеристические пики порошковой рентгенодифрактограммы (излучение Cu Kα, выражаемые в градусах 2θ), соответствующие приблизительно 11,2, 12,5, 13,2, 14,5 и 16,3, с жидкостью для гранулирования, содержащей связующее вещество и необязательно разбавитель, разрыхлитель и/или поверхностно-активное вещество;
(b) гранулирования дисперсии стадии (a) с получением гранул;
(c) сушки гранул;
(d) необязательно смешения гранул стадии (b) или (c) с разбавителем, кислотой, поверхностно-активным веществом и/или смазывающим веществом с получением смешанных гранул; и
(e) прессования или заполнения гранулами или смешанными гранулами твердой пероральной дозированной формы.
33. Способ по п.32, где жидкость для гранулирования дополнительно содержит воду.
34. Способ по п.32 или 33, где сушку на стадии (c) проводят при температуре более 45°C, предпочтительно более 55°C.
35. Способ по любому из пп.32-34, где на стадии (e) гранулы или смешанные гранулы прессуют в твердую пероральную дозированную форму в форме таблетки.
36. Способ получения пероральной твердой дозированной формы, содержащей соединение формулы A
Формула A
включающий стадии
(a) диспергирования кристаллической формы соединения формулы A, которая демонстрирует по меньшей мере следующие характеристические пики рентгенодифрактограммы (излучение Cu Kα, выражаемые в градусах 2θ), соответствующие приблизительно 11,2, 12,5, 13,2, 14,5 и 16,3, в расплавленном липидном эксципиенте; и
(b) заполнения расплавленной дисперсией капсулы.
37. Способ по п.36, где липидный эксципиент представляет собой TPGS или Gelucire 44/14, предпочтительно TPGS.
38. Способ по п.36 или 37, где оболочка капсулы изготовлена из желатина, гидроксипропилметилцеллюлозы или крахмала.
39. Способ получения пероральной твердой дозированной формы, содержащей соединение формулы A
Формула A
включающий заполнение капсулы твердой формой соединения формулы A, которая демонстрирует по меньшей мере следующие характеристические пики порошковой рентгенодифрактограммы (излучение Cu Kα, выражаемые в градусах 2θ), соответствующие приблизительно 11,2, 12,5, 13,2, 14,5 и 16,3.
40. Пероральная твердая дозированная форма, получаемая способом по любому из пп.32-39.
41. Пероральная твердая дозированная форма по любому из пп.1-31 или способ по любому из пп.33-40, где твердая форма соединения формулы A имеет порошковую рентгенодифрактограмму, по существу такую же, как порошковая рентгенодифрактограмма, представленная на фиг.1a.
42. Пероральная твердая дозированная форма по любому из пп.1-31 и 41 или способ по любому из пп.33-42, где твердая форма соединения формулы A демонстрирует эндотермический пик на ее термограмме DSC при 151±3°C.
43. Пероральная твердая дозированная форма по любому из пп.1-31, 41 и 42 или способ по любому из пп.33-43, где твердая форма соединения формулы A имеет термограмму DSC, по существу такую же, как термограмма, показанная на фиг.3.
44. Пероральная твердая дозированная форма по любому из пп.1-31 и 40 для применения в терапии.
45. Пероральная твердая дозированная форма по любому из пп.1-31 и 40 для применения для лечения заболевания или состояния, опосредуемого плазменным калликреином.
46. Способ лечения заболевания или состояния, опосредуемого плазменным калликреином, причем указанный способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, пероральной твердой дозированной формы по любому из пп.1-31 и 40.
47. Применение пероральной твердой дозированной формы по любому из пп.1-31 и 40 для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, опосредуемого плазменным калликреином.
48. Пероральная твердая дозированная форма для применения по п.45, способ по п.46 или применение по п.47, где заболевание или состояние, опосредуемое плазменным калликреином, выбрано из снижения остроты зрения, диабетической ретинопатии, проницаемости сосудов сетчатки, ассоциированной с диабетической ретинопатией, диабетического макулярного отека, наследственного ангионевротического отека, окклюзии вен сетчатки, диабета, панкреатита, кровоизлияния в мозг, нефропатии, кардиомиопатии, невропатии, воспалительного заболевания кишечника, артрита, воспаления, септического шока, гипотензии, злокачественной опухоли, взрослого респираторного дистресс-синдрома, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, свертывания крови в ходе хирургической операции с искусственным кровообращением и кровотечения после хирургической операции.
49. Пероральная твердая дозированная форма для применения по п.45, способ по п.46 или применение по п.47, где заболевание или состояние, опосредуемое плазменным калликреином, выбрано из проницаемости сосудов сетчатки, ассоциированной с диабетической ретинопатией, диабетического макулярного отека и наследственного ангионевротического отека.
50. Пероральная твердая дозированная форма для применения по п.45, способ по п.46 или применение по п.47, где заболевание или состояние, опосредуемое плазменным калликреином, выбрано из проницаемости сосудов сетчатки, ассоциированной с диабетической ретинопатией, и диабетического макулярного отека.
51. Пероральная твердая дозированная форма для применения по п.45, способ по п.46 или применение по п.47, где заболевание или состояние, опосредуемое плазменным калликреином, представляет собой наследственный ангионевротический отек.
52. Пероральная твердая дозированная форма для применения по п.45, способ по п.46 или применение по п.47, где заболевание или состояние, опосредуемое плазменным калликреином, представляет собой диабетический макулярный отек.