СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИС(ТИОГИДРАЗИДАМИДНОЙ) ДИСОЛИ (ВАРИАНТЫ)
BIS(THIOHYDRAZIDE AMIDE)DISALT SYNTHESIS METHOD (VERSIONS)

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Отдельные бис(тиогидразидамидные) соединения применимы в качестве фармацевтических агентов, в особенности в качестве противораковых агентов. Смотри, например, Chen. et al. US 6825235, US опубликованная патентная заявка No. 20040229952; US 6762204 и 6800660 to Koya et al. и US 20050009920, 20040235909, 20040225016 и 20030195258.
Полагают, что соли этих бис(тиогидразидамидных) соединений являются особенно применимыми, по крайней мере, благодаря их растворимости. Смотри, например, Koya, et al. US 60/582596, поданной 23 июня 2004. Однако существующий процесс включает стадию лиофилизации, которая может быть энергоемкой и мешает росту производства.
Поэтому имеется необходимость в улучшении процесса получения солей бис(тиогидразидамидных) соединений.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Было найдено, что бис(тиогидразидамидные) дисоли могут быть получены в ходе процесса, подходящего для развития производства фармацевтических препаратов.
Способ получения бис(тиогидразидамидной) дисоли включает стадии объединения нейтрального бис(тиогидразидамида), органического растворителя и основания для образования бис(тиогидразидамидного) раствора; объединения раствора и трет-бутилового эфира, вызывая, таким образом, высаживание дисоли бис(тиогидразидамида).
В некоторых воплощениях способ получения бис(тиогидразидамидной) дисоли включает стадии объединения нейтрального бис(тиогидразидамида) и органического растворителя, выбранного из метанола, этанола, ацетона и метилэтилкетона для получения смеси; добавления к смеси, по крайней мере, двух эквивалентов основания, выбранного из гидроксида натрия, гидроксида калия, метилата натрия, метилата калия, этилата натрия и этилата калия, формируя таким образом раствор, и объединения раствора и метил-трет-бутилового эфира для высаживания дисоли бис(тиогидразидамида).
Раскрытые способы не требуют лиофилизации, и растворители, используемые в процессе, могут быть большей частью легко удалены до низких уровней консистенции с помощью фармацевтически применимых методик.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение представляет собой способ получения бис(тиогидразидамидных) дисолей, который включает стадии объединения нейтрального бис(тиогидразидамида), органического растворителя и основания для образования бис(тиогидразидамидного) раствора и объединения раствора и метил-трет-бутилового эфира, вызывая, таким образом, высаживание дисоли бис(тиогидразидамида). Таким образом, как используют в настоящем изобретении, нейтральный бис(тиогидразидамид) имеет, по крайней мере, два атома водорода, которые могут взаимодействовать с основаниями, описанными в настоящем изобретении для образования дисоли.
Как правило, по крайней мере, приблизительно два мольных эквивалента основания используют на каждый мольный эквивалент нейтрального бис(тиогидразидамида); в основном, как правило, от приблизительно 2 до приблизительно 5 эквивалентов или предпочтительно от приблизительно 2.0 до приблизительно 2.5 эквивалентов.
1
6
1
6
1
6
Подходящие основания могут быть достаточно сильными для взаимодействия с бис(тиогидразидамидом), чтобы получить дисоль. В различных воплощениях основание может быть амином (например, триэтиламином, дифениламином, бутиламином или им подобными); гидроксидом аммония (например, гидроксидом тетраметиламмония, гидроксидом тетрабутиламмония или им подобными); гидроксидом щелочного металла (гидроксидом лития, гидроксидом натрия, гидроксидом калия или им подобными); C-С алкоксидом щелочного металла или амидом щелочного металла (например, амидом натрия, амидом диизопропиллития, или им подобными). В некоторых воплощениях основание представляет собой гидроксид натрия, гидроксид калия, C-С алкоксид натрия, C-С алкоксид калия, амид натрия или амид калия, или предпочтительно, гидроксид натрия, метилат натрия, или этилат натрия.
1
6
В различных воплощениях основание может быть гидридом щелочного металла (например, гидридом натрия, гидридом калия или им подобными), основанием двухвалентного металла (например, оксидом магния), C-С алкилом щелочного металла (например, бутиллитием) или арилом щелочного металла (например, фениллитием). Более обычно основание представляет собой гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия, бутиллитий, бутилнатрий, бутилкалий, фениллитий, фенилнатрий или фенилкалий.
Как используют в настоящем изобретении, щелочной металл включает литий, натрий, калий, цезий и рубидий.
1
4
1
4
2
4
2
4
Органическим растворителем может быть любой органический растворитель, который является стабильным, когда основание добавляют к смеси бис(тиогидразидамида) и органического растворителя. Как правило, органический растворитель является достаточно полярным для растворения бис(тиогидразидамидной) соли, образованной с помощью способа, предназначенного для формирования раствора. В различных воплощениях органический растворитель смешивается с водой. Органический растворитель может обычно быть выбранным из C-C алифатического спирта (например, метанола, этанола, 1-пропанола, 2-пропанола или им подобных), C-C алифатического кетона (например, ацетона, метилэтилкетона, 2-бутанона или им подобных), С-С алифатического эфира (например, диэтилового эфира дипропилового эфира, диизопропилового эфира или им подобных), С-С циклоалифатического эфира (например, тетрагидрофурана, диоксана), диметилформамида, диметилсульфоксида, N-метилпирролидона, гликоля (например, этиленгликоля, пропиленгликоля, тетраметиленгликоля или им подобных), алкилгликолевого эфира (например, этиленгликолевого диметилового эфира или ему подобному) и ацетонитрила. В основном, как правило, органический растворитель может быть выбран из метанола, этанола, пропанола (например, 1-пропанола, 2-пропанола), бутанола (например, 1-бутанола, трет-бутипового спирта или им подобных), ацетона, тетрагидрофурана, и метилэтилкетона. Предпочтительно органический растворитель может быть выбран из метанола, этанола, ацетона и метилэтилкетона.
В различных воплощениях нейтральный бис(тиогидразидамид) может быть по существу нерастворимым в органическом растворителе, формируя таким образом смесь, при этом объединение основания со смесью образует бис(тиогидразидамидный) раствор. Как правило, бис(тиогидразидамидный) раствор может быть прозрачным. Обычно объединяют от приблизительно 0.25 и до приблизительно 2.5 молей нейтрального бис(тиогидразидамида) на каждый литр органического растворителя, или, как правило, объединяют от приблизительно 0.75 и до приблизительно 1.5 молей нейтрального бис(тиогидразидамида) на каждый литр органического растворителя. Предпочтительно приблизительно 1 моль нейтрального бис(тиогадразидамида) объединяют на каждый литр органического растворителя.
Как используют в настоящем изобретении, термин "бис(тиогидразидамидный) раствор", когда он образуется из органического растворителя, нейтрального бис(тиогидразидамида) и основания, может включать одно или большее количество веществ, таких как нейтральный бис(тиогидразидамид), бис(тиогидразидамидная) моносоль, бис(тиогидразидамидная) дисоль или им подобные.
В предпочтительных воплощениях органический растворитель представляет собой этанол. Предпочтительно основание составляет от приблизительно 2 молей до приблизительно 5 молей водного раствора гидроксида натрия или более предпочтительно от приблизительно 2 до приблизительно 2.5 молей.
В предпочтительных воплощениях органический растворитель представляет собой ацетон. Предпочтительно основание составляет от приблизительно 2 молей до приблизительно 5 молей этилата натрия в этаноле или более предпочтительно приблизительно от 2 до приблизительно 2.5 молей.
Нейтральные бис(тиогидразидамиды), используемые в раскрытом способе, могут быть представлены структурной формулой I:
Y представляет собой ковалентную связь или необязательно замещенную линейную углеводородную группу.
1
4
1
3
2
4
R-R независимо представляют собой -Н, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную арильную группу или R и R, взятые вместе с атомами углерода и азота, с которыми они связаны, и/или R и R, взятые вместе с атомами углерода и азота, с которыми они связаны, образуют неароматическое гетероциклическое кольцо, необязательно конденсированное с ароматическим кольцом.
Z представляет собой О или S.
Нейтральные бис(тиогидразиновые) амиды могут быть получены в соответствии со способами, описанными в US 6825235 to Chen. et al., и US 6762204 и 6800660 to Koya et al. и также в соответствии со способами, описанными в совместно рассматриваемой и находящейся совместно поданной заявке US No US 20030195258, опубликованной 16 октября 2003, и US 10/758589, от 15 Января 2004. Примеры структурных формул, представляющих соли и их таутомеры, получение с помощью раскрытого способа, даны в Koya et al., US 60/582596, поданной 23 июня 2004.
5
6
2
2
5
6
1
4
5
6
5
6
5
6
2
6
В одном воплощении Y в структурной формуле I представляет собой ковалентную связь, -С(RR)-, -(СНСН)-, транс-(СН=СН)-, цис-(СН=СН)- или -(С≡С)-группу, предпочтительно -C(RR)-. R-R являются теми, как описано выше для структурной формулы I. R и R каждый независимо представляет собой -Н, алифатическую или замещенную алифатического группу, или R представляет собой -Н и R представляет собой необязательно замещенную арильную группу, или R и R, взятые вместе, представляют собой необязательно замещенную C-С алкиленовую группу. Фармацевтически приемлемый катион является тем, как подробно описано ниже.
В особенных воплощениях бис(тиогидразидамиды) представлены структурной формулой II:
1
6
R-R и фармацевтически приемлемый катион являются теми, как описано выше для структурной формулы I.
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
В структурных формулах I-II R и R являются одинаковыми или различными и/или R и R являются одинаковыми или различными; предпочтительно R и R являются одинаковыми и R и R являются одинаковыми. В структурных формулах I и II Z представляет собой предпочтительно О. Как правило, в структурных формулах I и II Z представляет собой О; R и R являются одинаковыми и R и R являются одинаковыми. Более предпочтительно Z представляет собой О; R и R являются одинаковыми; R и R являются одинаковыми.
1
2
3
4
5
6
5
6
В других воплощениях бис(тиогидразидамиды) представлены структурной формулой II: каждый R и R представляют собой необязательно замещенную арильную группу, предпочтительно необязательно замещенную фенильную группу; R и R каждый представляют собой необязательно замещенную алифатическую группу, предпочтительно алкильную группу, более предпочтительно метил или этил, и R и R являются теми, как описано выше, но R предпочтительно представляет собой -Н и R предпочтительно представляет собой -Н, алифатическую или замещенную алифатического группу.
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
6,
Альтернативно R и R каждый представляет собой необязательно замещенную арильную группу; R и R каждый представляет собой необязательно замещенную алифатического группу; R представляет собой -Н и R представляет собой -Н, алифатическую или замещенную алифатического группу. Предпочтительно R и Rкаждый представляет собой необязательно замещенную арильную группу; R и R каждый представляет собой алкильную группу и R представляет собой -Н и R представляет собой -Н или метил. Даже более предпочтительно, R и R каждый представляет собой необязательно замещенную фенильную группу; R и R каждый представляет собой метил или этил и R представляет собой -Н и R представляет собой -Н или метил. Подходящие заместители для арильной группы, представленные с помощью R и R и алифатической группы, представленные с помощью R, R и R являются теми, как описано ниже для арила и алифатических групп.
1
2
3
8
3
4
5
6
6
6
В другом воплощении бис(тиогидразидамиды) представлены структурной формулой II: R и R каждый представляет собой необязательно замещенную алифатическую группу, предпочтительно С-C циклоалкильную группу, необязательно замещенную, по крайней мере, одной алкильной группой, более предпочтительно циклопропил или 1-метилциклопропил; R и R являются теми, как описано выше для структурной формулы I, предпочтительно оба представляют собой необязательно замещенную алкильную группу, и R и R являются теми, как описано выше, но R предпочтительно представляет собой -Н и R предпочтительно представляет собой -Н, алифатическую или замещенную алифатическую группу, более предпочтительно -Н или метил.
1
2
3
4
5
6
1
2
3
8
3
4
5
6
1
2
3
8
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
Альтернативно бис(тиогидразидамиды) представлены структурной формулой II: R и R каждый представляют собой необязательно замещенную алифатическую группу R и R являются теми, как описано выше для структурной формулы I, предпочтительно оба представляют собой необязательно замещенную алкильную группу, и R представляет собой -Н и R представляет собой -Н или необязательно замещенную алифатическую группу. Предпочтительно R и R оба представляют собой С-C циклоалкильную группу, необязательно замещенную, по крайней мере, одной алкильной группой; R и R обе являются теми, как описано выше для структурной формулы I, предпочтительно алкильной группой, и R представляет собой -Н и R представляет собой -Н или алифатическую или замещенную алифатическую группу. Более предпочтительно R и R оба представляют собой С-C циклоалкильную группу, необязательно замещенную, по крайней мере, одной алкильной группой; R и R оба представляют собой алкильную группу и R представляет собой -Н и R представляет собой -Н или метил. Даже более предпочтительно R и R оба представляют собой циклопропил или 1-метилциклопропил; R и R оба представляют собой алкильную группу, предпочтительно метил или этил, и R представляет собой -Н и R представляет собой -Н или метил.
В конкретных воплощениях бис(тиогидразидамиды) представлены структурной формулой III:
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
где R и R оба представляют собой фенил, R и R оба представляют собой метил и R и R оба представляют собой -Н; R и R оба представляют собой фенил, R и R оба представляют собой этил и R и R оба представляют собой -Н; R и R оба представляют собой 4-цианофенил, R и R оба представляют собой метил, R представляет собой метил и R представляет собой -Н; R и R оба представляют собой 4-метоксифенил, R и R оба представляют собой метил и R и R оба представляют собой -Н; R и R оба представляют собой фенил, R и R оба представляют собой метил, R представляет собой метил и R представляет собой -Н; R и R оба представляют собой фенил, R и R оба представляют собой этил, R представляет собой метил и R представляет собой -Н; R и R оба представляют собой 4-цианофенил, R и R оба представляют собой метил и R и R оба представляют собой -Н; R и R оба представляют собой 2,5-диметоксифенил, R и R оба представляют собой метил и R и R оба представляют собой -Н; R и R оба представляют собой 2,5-диметоксифенил, R и R оба представляют собой метил, R представляет собой метил и R представляет собой -Н; R и R оба представляют собой 3-цианофенил, R и R оба представляют собой метил и R и R оба представляют собой -Н; R и R оба представляют собой 3-фторфенил, R и R оба представляют собой метил, и R и R оба представляют собой -Н; R и R оба представляют собой 4-хлорфенил, R и R оба представляют собой метил, R представляет собой метил и R представляет собой -Н; R и R оба представляют собой 2-диметоксифенил, R и R оба представляют собой метил и R и R оба представляют собой -Н; R и R оба представляют собой 3-метоксифенил, R и R оба представляют собой метил и R и R оба представляют собой -Н; R и R оба представляют собой 2,3-диметоксифенил, R и R оба представляют собой метил и R и R оба представляют собой -Н; R и R оба представляют собой 2,3-диметоксифенил, R и R оба представляют собой метил, R представляет собой метил и R представляет собой -Н; R и R оба представляют собой 2,5-дифторфенил, R и R оба представляют собой метил и R и R оба представляют собой -Н; R и R оба представляют собой 2,5-дифторфенил, R и R оба представляют собой метил, R представляет собой метил и R представляет собой -Н; R и R оба представляют собой 2,5-дихлорфенил, R и R оба представляют собой метил и R и R оба представляют собой -Н; R и R оба представляют собой 2,5-диметилфенил, R и R оба представляют собой метил и R и R оба представляют собой -Н; R и R оба представляют собой 2,5-диметоксифенил, R и R оба представляют собой метил и R и R оба представляют собой -Н; R и R оба представляют собой фенил, R и R оба представляют собой метил и R и R оба представляют собой -Н; R и R оба представляют собой 2,5-диметоксифенил, R и R оба представляют собой метил, R представляет собой метил и R представляет собой -Н; R и R оба представляют собой циклопропил, R и R оба представляют собой метил и R и R оба представляют собой -Н; R и R оба представляют собой циклопропил, R и R оба представляют собой этил и R и R оба представляют собой -Н; R и R оба представляют собой циклопропил, R и R оба представляют собой метил, R представляет собой метил и R представляет собой -Н; R и R оба представляют собой 1-метилциклопропил, R и R оба представляют собой метил и R и R оба представляют собой -Н; R и R оба представляют собой 1-метилциклопропил, R и R оба представляют собой метил, R представляет собой метил и R представляет собой
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
-Н; R и R оба представляют собой 1-метилциклопропил, R и R оба представляют собой метил, R представляет собой этил и R представляет собой -Н; R и R оба представляют собой 1-метилциклопропил, R и R оба представляют собой метил, R представляет собой н-пропил и R представляет собой -Н; R и R оба представляют собой 1-метилциклопропил, R и R оба представляют собой метил и R и R оба представляют собой метил; R и R оба представляют собой 1-метилциклопропил, R и R оба представляют собой этил и R и R оба представляют собой -Н; R и R оба представляют собой 1-метилциклопропил, R представляет собой метил, R представляет собой этил и R и R оба представляют собой -Н; R и R оба представляют собой 2-метилциклопропил, R и R оба представляют собой метил и R и R оба представляют собой -Н; R и R оба представляют собой 2-фенилциклопропил, R и R оба представляют собой метил и R и R оба представляют собой -Н; R и R оба представляют собой 1-фенилпиклопропил, R и R оба представляют собой метил и R и R оба представляют собой -Н; R и R оба представляют собой циклобутил, R и R оба представляют собой метил и R и R оба представляют собой -Н; R и R оба представляют собой циклопентил, R и R оба представляют собой метил и R и R оба представляют собой -Н; R и R оба представляют собой циклогексил, R и R оба представляют собой метил и R и R оба представляют собой -Н; R и R оба представляют собой циклогексил, R и R оба представляют собой фенил и R и R оба представляют собой -Н; R и R оба представляют собой метил, R и R оба представляют собой метил и R и R оба представляют собой -Н; R и R оба представляют собой метил, R и R оба представляют собой трет-бутил и R и R оба представляют собой -Н; R и R оба представляют собой метил, R и R оба представляют собой фенил и R и R оба представляют собой -Н; R и R оба представляют собой трет-бутил, R и R оба представляют собой метил и R и R оба представляют собой -Н; R и R представляют собой этил, R и R оба представляют собой метил и R и R оба представляют собой -Н или R и R оба представляют собой н-пропил, R и R оба представляют собой метил и R и R оба представляют собой -Н.
В конкретных воплощениях, бис(тиогидразидамиды) представлены структурной формулой IV:
1
2
3
4
3
1
2
3
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
3
1
2
3
4
3
1
2
2
3
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
где R и R оба представляют собой фенил и R и R оба представляют собой о-СН-фенил R и R оба представляют собой о-СНС(O)O-фенил и R и R представляют собой фенил; R и R оба представляют собой фенил и R и R оба представляют собой метил; R и R оба представляют собой фенил и R и R оба представляют собой этил; R и R оба представляют собой фенил и R и R оба представляют собой н-пропил; R и R оба представляют собой n-цианофенил и R и R оба представляют собой метил; R и R оба представляют собой n-нитрофенил и R и R оба представляют собой метил; R и R оба представляют собой 2,5-диметоксифенил и R и R оба представляют собой метил; R и R оба представляют собой фенил и R и R оба представляют собой н-бутил; R и R оба представляют собой n-хлорфенил и R и R оба представляют собой метил; R и R оба представляют собой 3-нитрофенил и R и R оба представляют собой метил; R и R оба представляют собой 3-цианофенил и R и R оба представляют собой метил; R и R оба представляют собой 3-фторфенил и R и R оба представляют собой метил; R и R оба представляют собой 2-фуранил и R и R оба представляют собой фенил; R и R оба представляют собой 2-метоксифенил и R и R оба представляют собой метил; R и R оба представляют собой 3-метоксифенил и R и R оба представляют собой метил; R и R оба представляют собой 2,3-диметоксифенил и R и R оба представляют собой метил; R и R оба представляют собой 2-метокси-5-хлорфенил и R и R оба представляют собой этил; R и R оба представляют собой 2,5-дифторфенил и R и R оба представляют собой метил; R и R оба представляют собой 2,5-дихлорфенил, и R и R оба представляют собой метил; R и R оба представляют собой 2,5-диметилфенил и R и R оба представляют собой метил; R и R оба представляют собой 2-метокси-5-хлорфенил и R и R оба представляют собой метил; R и R оба представляют собой 3,6-диметоксифенил и R и R оба представляют собой метил; R и R оба представляют собой фенил и R и R оба представляют собой 2-этилфенил; R и R оба представляют собой 2-метил-5-пиридил и R и R оба представляют собой метил или R представляет собой фенил; R представляет собой 2,5-диметоксифенил и R и R оба представляют собой метил R и R оба представляют собой метил и R и R оба представляют собой n-CF-фенил; R и R оба представляют собой метил, и R и R оба представляют собой о-СН-фенил; R и R оба представляют собой -(СН)СООН и R и R оба представляют собой фенил; R и R оба представлены с помощью следующей структурной формулы: , и R и R оба представляют собой фенил; R и R оба представляют собой н-бутил, и R и R оба представляют собой фенил; R и R оба представляют собой н-пентил, R и R оба представляют собой фенил; R и R оба представляют собой метил и R и R оба представляют собой 2-пиридил; R и R оба представляют собой циклогексил и R и R оба представляют собой фенил; R и R оба представляют собой метил и R и R оба представляют собой 2-этилфенил; R и R оба представляют собой метил и R и R оба представляют собой 2,6-дихлорфенил; R-R все представляют собой метил; R и R оба представляют собой метил и R и R оба представляют собой трет-бутил; R и R оба представляют собой этил и R и R оба представляют собой метил; R и R оба представляют собой трет-бутил и R и R оба представляют собой метил; R и R оба представляют собой циклопропил и R и R оба представляют собой метил; R и R оба представляют собой циклопропил и R и R оба представляют собой этил; R и R оба представляют собой 1-метилциклопропил и R и R оба представляют собой метил; R и R оба представляют собой 2-метилциклопропил и R и R оба представляют собой метил; R и R оба представляют собой 1-фенилциклопропил и R и R оба представляют собой метил; R и R оба представляют собой 2-фенилциклопропил, и R и R оба представляют собой метил; R и R оба представляют собой циклобутил и R и Rоба представляют собой метил; R и R оба представляют собой пиклопентил и R и R оба представляют собой метил; R представляет собой циклопропил, R представляет собой фенил и R и R оба представляют собой метил.
Предпочтительные примеры бис(тиогидразидамидов) включают соединения (1)-(18) и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты:
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
и
Конкретные примеры бис(тиогидразидамидов) включают соединения (1), (17) и (18).
В некоторых воплощениях способ получения бис(тиогидразидамидной) дисоли включает стадии объединения нейтрального бис(тиогидразидамида) и органического растворителя, выбранного из метанола, этанола, ацетона и метилэтилкетона, для получения смеси; добавления к смеси, по крайней мере, двух эквивалентов основания, выбранного из гидроксида натрия, гидроксида калия, метилата натрия, метилата калия, этилата натрия и этилата калия, формируя таким образом раствор; и объединения раствора и метил-трет-бутилового эфира для высаживания дисоли бис(тиогидразидамида). В предпочтительных воплощениях органический растворитель представляет собой ацетон; основание представляет собой этанольный раствор этилата натрия; органический растворитель представляет собой этанол; основание представляет собой водный раствор гидроксида натрия; нейтральный бис(тиогидразидамид) представляет собой:
и/или нейтральный бис(тиогидразидамид) представляет собой:
или
2
у
Термин "линейная углеводородная группа" представляет собой алкиленовую группу, то есть -(СН)-, с одной или большим количеством (предпочтительно одной) внутренних метиленовых групп, необязательно замещенных мостиковой группой, Y представляет собой положительное целое число (например, между 1 и 10), предпочтительно между 1 и 6 и более предпочтительно 1 или 2. Термин "мостиковая группа" относится к функциональной группе, которая замещает метилен в линейной цепочке углеводорода. Примеры подходящих мостиковых групп включают кетон
a
a
3
6
5
6
5
6
(-С(O)-), алкен, алкин, фенилен, эфир(-О-), тиоэфир(-S-) или амин(-N(R)-), где Rопределен ниже. Предпочтительная мостиковая группа представляет собой -С(RR)-, где R и R определены выше. Подходящие заместители для алкиленовой группы и углеводородной группы являются те, которые существенно не изменяют противораковую активность бис(тиогидразин)амидов и таксанов. R и R представляют собой предпочтительные заместители для алкилена или углеводородной группы, представленной с помощью Y.
1
20
3
8
Алифатическая группа является линейным, разветвленным или циклическим неароматическим углеводородом, который является полностью насыщенным или который содержит одну или большее количество единиц ненасыщенности. Как правило, линейная или разветвленная алифатическая группа имеет от 1 до приблизительно 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до приблизительно 10, и циклическая алифатическая группа имеет от 3 до приблизительно 10 атомов углерода, предпочтительно от 3 до приблизительно 8. Алифатическая группа предпочтительно представляют собой линейную или разветвленную алкильную группу, например метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, пентил или октил, или циклоалкильную группу, содержащую от 3 до приблизительно 8 атомов углерода. C-C линейная или разветвленная алкильная группа или С-C циклическая алкильная группа также относится к термину "низшая алкильная" группа.
Термин "ароматическая группа" может быть использован попеременно с терминами "арил," "арильное кольцо," "ароматическое кольцо," "арильная группа" и "ароматическая группа." Ароматические группы включают карбоциклические ароматические группы, такие как фенил, нафтил и антрацил, и гетероарильную группу, такую как имидазолил, тиенил, фуранил, пиридил, пиримидил, пиранил, пиразолил, пирролил, пиразинил, тиазол, оксазолил и тетразол. Термин "гетероарильная группа" может быть использован попеременно с терминами "гетероарил," "гетероарильное кольцо," "гетероароматическое кольцо" и "гетероароматическая группа." Термин "гетероарил," как используют в настоящем изобретении, означает моно- или мультициклический ароматический гетероцикл, который содержит, по крайней мере, один гетероатом, такой как азот, сера и кислород, но может включать 1, 2, 3 или 4 гетероатома на кольцо. Ароматическая группа также включает конденсированные полициклические ароматические кольцевые системы, в которых карбоциклическое ароматическое кольцо или гетероарильное кольцо является конденсированным с одним или большим количеством других гетероарильных колец. Примеры включают бензотиенил, бензофуранил, индолил, хинолинил, бензотиазол, бензооксазол, бензимидазол, хинолинил, изохинолинил и изоиндолил.
Термин "арилен" относится к арильной группе, которая связана с оставшейся молекулой с помощью двух других связей. В качестве примера, структура 1,4-фениленовой группы представлена ниже:
Заместители для ариленовой группы являются теми, как описано ниже для арильной группы.
Неароматические гетероциклические кольца являются неароматическими кольцами, которые включают один или большее количество гетероатомов, таких как азот, кислород или сера в кольце. Кольцо может быть пяти, шести, семи или восьмичленным. Примеры включают тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, морфолино, тиоморфолино, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил и тиазолидинил.
a
a
a
a
a
a
b
8
a
a
b
a
c
a
a
a
b
c
c
a
c
a
b
a
a
b
c
c
a
c
a
b
a
a
b
c
c
a
c
a
b
d
d
a
d
a
b
d
c
d
c
a
d
c
a
b
a
a
b
3
a
b
a
a
b
c
a
b
c
a
c
a
b
a
a
a
a
d
a
b
a
d
a
b
#
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Подходящими заместителями на алифатической группе (включая алкиленовую группу), неароматической гетероциклической группе, бензильной или арильной группе (карбоциклическая и гетероарил) являются те, которые по существу не изменяют противораковую активность бис(тиогидразин)амидов и таксанов. Заместитель существенно изменяет противораковую активность, когда противораковая активность снижается более чем приблизительно на 50% в соединении с заместителем по сравнению с соединением без заместителя. Примеры подходящих заместителей включают -R, -ОН, -Br, -Cl, -I, -F, -OR, -O-COR, -COR, -CN, -NO, -COOH, -SOH, -NH, -NHR, -N(RR), -COOR, -CHO, -CONH, -CONHR, -CON(RR), -NHCOR, -NRCOR, -NHCONH, -NHCONRH, -NHCON(RR), -NRCONH, -NRCONRH, -NRCON(RR), -C(=NH)-NH, -C(=NH)-NHR, -C(=NH)-N(RR), -C(=NR)-NH, -C(=NR)-NHR, -C(=NR)-N(RR), -NH-C(=NH)-NH, -NH-C(=NH)-NHR, -NH-C(=NH)-N(RR), -NH-C(=NR)-NH, -NH-C(=NR)-NHR, -NH-C(=NR)-N(RR), -NRH-C(=NH)-NH, -NR-C(=NH)-NHR, -NR-C(=NH)-N(RR), -NR-C(=NR)-NH, -NR-C(=NR)-NHR, -NR-C(=NR)-N(RR), -NHNH, -NHNHR, -NHRR, -SONH, -SONHR, -SONRR, -CH=CHR, -CH=CRR, -CR=CRR, -CR=CHR, -CR=CRR, -CCR, -SH, -SR, -S(O)R и -S(O)R. Каждый R-R независимо представляет собой алкильную группу, ароматическую группу, неароматическую гетероциклическую группу или -N(RR), взятые вместе, образуют необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу. Алкильная, ароматическая и неароматическая гетероциклическая группа, представленные с помощью R-R и неароматическая гетероциклическая группа, представленная с помощью -N(RR), каждая является необязательно и независимо замещенной одной или большим количествои групп, представленных с помощью R.
#
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R представляет собой R, -OR, -О(галогеналкил), -SR, -NO, -CN, -NCS, -N(R), -NHCOR, -NHC(O)R, -NHNHC(O)R, -NHC(O)N(R), -NHNHC(O)N(R), -NHNHCOR, -C(O)C(O)R, -C(O)CHC(O)R, -COR, -C(O)R, -C(O)N(R), -OC(O)R, -OC(O)N(R), -S(O)R, -SON(R), -S(O)R, -NHSON(R), -NHSOR, -C(=S)N(R) или -C(=NH)-N(R).
+
+
+
+
1
4
2
2
2
Rпредставляет собой -Н, C-C алкильную группу, моноциклическую гетероарильную группу, неароматическую гетероциклическую группу или фенильную группу, необязательно замещенную алкилом, галогеналкилом, алкокси, галогеналкокси, галогеном, -CN, -NO, амином, алкиламином или диалкиламином. Необязательно группа -N(R) представляет собой неароматическую гетероциклическую группу при условии, что неароматические гетероциклические группы, представленные с помощью Rи -N(R), которые содержат вторичный кольцевой амин, необязательно ацилированы или алкилированы.
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
5
2
2
Предпочтительные заместители для фенильной группы, включая фенильные группы, представленные с помощью R-R, включают C-C алкил, С-С алкокси, C-С галогеналкил C-C галогеналкокси, фенил, бензил, пиридил, -ОН -NH, -F, -Cl, -Br, -I, -NO или -CN.
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
2
Предпочтительные заместители для алифатической группы, включая алифатические группы, представленные с помощью R-R, включают C-C алкил, C-C алкокси, C-C галогеналкил, C-C галогеналкокси, фенил, бензил, пиридил, -ОН, -NH, -F, -Cl, -Br, -I, -NO или -CN.
1
2
Предпочтительные заместители для циклоалкильной группы, включая циклоалкильные группы, представленные с помощью R и R, представляют собой алкильные группы, такие как метильная или этильная группа.
Должно быть понятно, что определенные соединения, используемые в изобретении, могут быть получены как различные стереоизомеры (например, диастереомеры и энантиомеры) и что изобретение включает все изомерные формы и рацемические смеси раскрытых соединений и способы лечения субъекта с помощью чистых изомеров и их смесей, включая рацемические смеси. Стереоизомеры могут быть отделены и выделены, используя любой подходящий способ, такой как хроматография.
ЭКСПЕРЕМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ПРИМЕРЫ 1-3: приготовление двунатриевого раствора бис(тиогидразидамида)
2
Образец бис(тиогидразидамида) (соединение I, 15 грамм) объединяют с 40 мл асолютного этанола для образования смеси в виде суспензии. К смеси добавляют водный раствор гидроксида натрия (3.0 грамм NaOH в 3.0 мл HO) при перемешивании при комнатной температуре и смесь охлаждают до температуры, не превышающей 35 градусов С. Сосуд, из которого добавляют водный раствор гидроксида натрия, промывают 1 мл воды и 5 мл этанола и промывки добавляют к смеси. После добавления смесь перемешивают в течение 110 минут. Полученный желтого цвета двунатриевый раствор бис(тиогидразидамида) разделяют на три равные части для использования в последующих примерах.
ПРИМЕР 1: 63% выход двунатриевой соли бис(тиогидразидамида)
Одну из трех частей указанного выше желтого цвета двунатриевого раствора бис(тиогидразидамида) объединяют с 17 мл метил-трет-бутилового эфира и перемешивают в течение 60 минут (высаживание происходит в течение менее чем 30 минут). Полученную суспензию фильтруют, промывают 10 мл 1:1 смесью этилацетат: метил-трет-бутиловый эфир, а затем 5 мл этилацетата. Оставшийся растворитель удаляют в вакууме, что дает 3.51 грамм (63%) двунатриевой соли cоединения (1) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. Присутствует желтого цвета примесь.
ПРИМЕР 2: 87% выход чистой двунатриевой соли бис(тиогидразидамида)
Одну из трех частей указанного выше раствора желтого цвета двунатриевого бис(тиогидразидамида) объединяют с 17 мл метил-трет-бутилового эфира и перемешивают в течение 60 минут (высаживание происходит в течение менее чем 30 минут). К полученной густой суспензии добавляют еще 17 мл метил-трет-бутилового эфира и перемешивают в течение дополнительных 14 часов. Полученную суспензию фильтруют, промывают 10 мл смеси 1:1 этилацетат : метил-трет-бутиловый эфир, а затем 10 мл этилацетата. Оставшийся растворитель удаляют в вакууме, что дает 4.84 грамм (87%) двунатриевой соли cоединения (1) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. Желтого цвета примесь не наблюдается.
ПРИМЕР 3: 96% выход чистой двунатриевой соли бис (тиогидразидамида)
Одну из трех частей указанного выше желтого цвета двунатриевого раствора бис(тиогидразидамида) объединяют с 17 мл метил-трет-бутилового эфира и перемешивают в течение 60 минут (высаживание происходит в течение менее чем 30 минут). К полученной густой суспензии добавляют еще 17 мл метила трет-бутилового эфира и перемешивают в течение еще 14 часов. Полученную суспензию фильтруют, промывают 10 мл смеси 1:1 этилацетат : метил-трет-бутиловый эфир, а затем 10 мл этилацетата. Оставшийся растворитель удаляют в вакууме, что дает 5.35 грамм (96%) двунатриевой соли cоединения (1) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. Желтого цвета примесь не наблюдается.
Наряду с тем, что настоящее изобретение, в частности, представлено и описано со ссылками на предпочтительные воплощения, среднему специалисту понято, что различные изменения по форме и в деталях могут быть внесены, не отступая от границ изобретения, раскрытого в соответствии с прилагаемой формулой изобретения.