Показатели функции эндотелия у молодых мужчин с эссенциальной гипертонией в зависимости от факторов риска ИБС

ПОКАЗАТЕЛИ ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ У МОЛОДЫХ МУЖЧИН С ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ФАКТОРОВ РИСКА ИБС

В.В. Белое, Г.Р. Яновская, АЛ. Болотов, ГЛ. Шорин*

ЧГМА, г. Челябинск ЮУрГУ*, г. Челябинск

Проведено исследование взаимосвязи показателей функции эндотелия и артериальной гипертонии в зависимости от факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Согласно требованиям современной (ВОЗ, 1999) и предыдущих классификаций, диагноз I стадии гипертонической болезни ставится при условии отсутствия поражения органов-мишеней. Вместе с тем, артериальная гипертония (АГ) с поражением органов-мишеней в настоящее время должна рассматриваться «не как отправная точка для начала медикаментозной терапии, а как свидетельство запущенности ситуации».

В последние годы состояние функции эндотелия, как мишени и медиатора многих сердечнососудистых заболеваний (ССЗ), привлекает внимание многих исследователей. Существует гипотеза, что дилататорное, антиконстрикторное и антипро-лиферативное действие эндотелия резистивных сосудов может сдерживать развитие гипертонической болезни [5]. Однако изменения эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса при АГ неоднозначны. Многие авторы не находят нарушения эндотелий-зависимой дилатации сосудов при гипертонии [3, 12]. Хотя имеется значительное количество работ, констатирующих определенные изменения в сосудодвигательной функции эндотелия. Часто трудно отделить нарушенную эндо-телий-зависимую дилатацию при гипертонии от вмешивающихся факторов, таких как курение, избыточная масса тела, дислипидемия, атеросклероз, которые сами сопровождаются дисфункцией и часто сопутствуют артериальной гипертонии [13].

Цель исследования

Изучить взаимосвязь показателей функции эндотелия и артериальной гипертонии у молодых мужчин в зависимости от факторов риска ССЗ.

Материал и методы исследования

Исследование проводилось на базе ГКБ № 8 г. Челябинска в период с 2001 по 2003 годы. В исследование были включены 148 мужчин в возрасте 18-24 года, направленных в клинику призывной медицинской комиссией для уточнения причины АГ. Критерии включения:

1. Мужчины в возрасте 18-24 года.

2. Наличие АД 140-159/90-99 мм рт. ст. при двукратном измерении с интервалом 2-8 недель.

Из исследования были исключены пациенты с симптоматическими АГ, сопутствующей патологией, и нуждающиеся в постоянном приеме медикаментов. Контрольную группу составили 32 здоровых мужчины в возрасте от 20 до 24 лет без жалоб и отклонений от нормы при физикальном исследовании. Уровень АД в контрольной группе не превышал 130/80 мм рт. ст.

Проведено одномоментное исследование. Тип дизайна - «поперечный срез» - cross-sectional study. Все пациенты с АГ и лица контрольной группы прошли обследование в соответствии с рекомендациями ВОЗ/МО АГ (1999) и ДАТ 1 ВНОК (2000) и дали письменное согласие на участие в исследовании. Курение, низкую физическую активность, отягощенную наследственность по АГ, дислипидемию оценивали в соответствии с международными стандартами [4].

Эхокардиография проводилась на аппарате «HP Sonos 100CF» (Германия) с использованием датчика 3,25 МГц, в М- и В-режимах согласно ASE-конвенции. Масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ) вычислялась по формуле Devereux R. [6]. Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) рассчитывали как отношение ММЛЖ к росту, возведенному в степень 2,7. За гипертрофию левого желудочка принимали значения ИММЛЖ более 52 г/м2,7 [11]. Относительная толщина стенок (ОТС) левого желудочка определялась по рекомендации Canau А. и соавт. [10]. За повышение ОТС принимали значения 0,45 и более.

Эндотелий-зависимую (ЭЗВД) и эндотелий-независимую (ЭНЗВД) вазодилатацию плечевой артерии изучали по методу, предложенному D. Celermajer и соавт. на ультразвуковом аппарате Hitachi 525 (Япония) с использованием линейного датчика 7,5 МГц (разрешающая способность 0,01 мм) [8]. Плечевую артерию лоцировали на 3-10 см выше локтевого сгиба. Исследование проводили в триплексном режиме с синхронной записью ЭКГ: диаметр артерии измеряли в фазу диастолы в В-режиме, в допплер-режиме оценивали изменение скорости кровотока до и во время пробы с реактивной гиперемией (ЭЗВД) и на фоне приема 500 мкг нитроглицерина (ЭНЗВД). Стимулом эндотелий-зависимой вазодилатации была

реактивная гиперемия, создаваемая манжетой, наложенной дистальнее изучаемого участка. Диаметр плечевой артерии измеряли в покое (через 10-15 мин отдыха). В манжете создавали давление 250-300 мм рт. ст. на 5 мин., после чего давление устраняли, диаметр и скорость кровотока измеряли за 30 с до снятия манжетки и через каждые 15 с после в течение 120 с. После 15-минутного восстановления диаметра артерии больной принимал 500 мкг нитроглицерина сублингвально. Измерение повторяли через 2 мин. Изменение сосудистого диаметра выражали в процентном отношении к исходной величине. Расширение диаметра плечевой артерии через 60 с на фоне реактивной гиперемии на 10 % и более считали нормальной реакцией. Меньшую степень дилатации или вазоконстрикцию оценивали как патологическую реакцию.

Исследование концентрации метаболитов оксида азота (Ж))-нитритов и нитратов сыворотки крови - осуществляли по методу Н.Л. Емченко и соавт. [2]. Материалом для исследования служила свежезамороженная сыворотка. Концентрацию нитратов определяли по содержанию нитритов после восстановления их губчатым кадмием. Фотометрическое определение нитритов проводили по реакции Грисса, используя в качестве цветообразующих компонентов сульфаниламид (белый стрептоцид) и М-нафтилэтилендиамин - дигидрохлорид (НЭДА). Осаждение белков проводили сульфатом цинка и феррицианидом железа, осадок центрифугировали.

По результатам проведенного обследования все пациенты с эссенциальной гипертонией (ЭГ) были разделены на две группы. Деление на группы проводилось на основании наличия признаков ремоделирования левого желудочка по данным

ЭХОКС: ИММЛЖ >52 г/м2,7 или увеличения ОТС левого желудочка более 0,45.

Группа 1 — 55 человек - больные ЭГ 1 степени повышения АД, имевшие признаки ремоделирования левого желудочка.

Группа 2-93 больных ЭГ 1 степени без признаков ремоделирования левого желудочка.

Группа 3-32 человека - контрольная группа.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы Microsoft Excel 97, программы STADIA версии 6.3. Во всех таблицах и рисунках результаты исследования представлены как выборочное среднее (М) ± доверительный интервал для среднего (dM) с заданной доверительной вероятностью 0,95. Оценку различий переменных проводили с помощью критерия интегральных различий Колмогорова-Смирнова. Различия частот событий оценивали по критерию согласия частот -Z-критерйй, для сравнения пропорций использовали критерий хи-квадрат. Для проверки гипотезы о независимости двух парных переменных использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для отбора наиболее значимых независимых переменных, влияющих на вариабельность изучаемой величины, использовали метод множественной пошаговой линейной регрессии. С целью выявления связи АГ с факторами риска и показателями функции эндотелия использовали логистический регрессионный анализ.

Исходная характеристика обследованных пациентов представлена в табл. 1.

Как видно из данных, приведенных в табл. 1, больные АГ отличались от группы контроля отягощенной наследственностью и увеличением ИМТ (пациенты 1 группы). По остальным факторам риска группы оказались сопоставимы.

Таблица 1

Клиническая характеристика обследованных групп

Показатель 1группа (п = 55) 2 группа (п = 93) 3 группа (п = 32) Р

М [95 % ДИ]

Длительность АГ, годы 4,7 Г4—5,41 3,9 [3,3-4,5] - Pi—2 — 0,22

наследственность отягощена по АГ (п, %) 43 (78 %) 76 (82 %) 6 (19 %) Pi-г = 0,33 Pi-з = 0,00 Рг-з= 0,00

Индекс массы тела, кг/м2 25,8 Г24,6-271 22,7 [22-23,4] 21,5 [20,8-22,21 Рі-2 ~ 0,00 Рі-з = 0,00 Р2-3= 0,20

Низкая физическая активность 30(55%) 54(58%) 17(52%) Pi—2 ~ 0,32 Рі-з = 0,41 Р2-3 = 0,53

Курение, пачек/лет 2,6 П,5-3,71* 2,1 Г 1,5-2,71* 1,3 Г0,8-1,81* Р1-2 = 0,00 Рі-з= 0,00 Р2-3 = 0,00

Число курильщиков 33 (60 %) 48 (52 %) 17(53 %) Pi—2 = 0,20 Рі-з= 0,30 Р2-3 = 0,70

Окончание табл. 1

Общий холестерин, ммоль/л 3,9 [3,6-4,2] 3,7 [3,6-3,81 3,6 ГЗ,3-3,91 Рі-2= 0,45 Рі-з = 0,53 Рг-з= 0,84

Триглицериды, ммоль/л 0,9 Г0,8-Ц 1,0 [0,9-1,1] 1,2 [1,1-1,31 Рі_2= 0,29 Рі-з= 0,0 Р2-3= 0,32

ХСЛПВП, ммоль/л 1,2 [1,1-1,3] 1,3 [1,2-1,41 1,2 [1,1-1,31 Рі-2= 0,81 Рі-з= 0,75 Рг-з= 0,73

ХСЛПНП, ммоль/л 2,3 [2,0-2,6] 1,9 [1,7-2,11 1,8 [1,5-2,11 Рі-2= 0,13 Рі-з= 0,15 Рг-з= 0,43

* - Ех переменных » 0.

Проверка различий другими критериями (медианный, Крускалл-Уоллис и Джонкиера - тест) не выявила различий между группами.

Результаты исследования

Нитроксидергические показатели сыворотки крови у молодых мужчин с АГ и здоровых лиц представлены на рис. 1.

Как видно из рис. 1, концентрации нитратов в сыворотке крови не имели существенных различий между больными АГ и здоровыми лицами. Содержание нитритов было достоверно снижено

у больных АГ независимо от тяжести заболевания. При корреляционном анализе у больных с ремоделированием левого желудочка уровень нитритов оказался достоверно связан с отягощенной наследственностью по АГ (г = -0,35; р = 0,017) и длительностью заболевания (г = -0,23; р = 0,030). В группе 2 не обнаружено корреляционных связей.

1 группа 2 группа 3 группа

Рис. 1. Концентрации нитратов и нитритов в сыворотке крови у больных АГ и здоровых лиц

В табл. 2 приведены данные о связи эссенциальной гипертонии с уровнем нитритов сыворотки крови. Указано абсолютное количество человек, в скобках - процентное отношение. Хи-квадрат = 65,29; р = 0,000. Отношение шансов = 29,17 с 95 % ДИ = [9,63-92,14]. Как видно из

приведенных данных, у подавляющего большинства больных АГ (94,6 %) концентрация нитритов сыворотки крови была снижена. Обнаружена высоко достоверная связь между уровнем нитритов сыворотки крови и артериальной гипертонией у молодых мужчин.

Таблица 2

Связь ЭГ с уровнем нитритов сыворотки крови

Показатель Больные АГ Контроль Всего

Нитриты < 6,Зммоль/л 140 (94,6 %) 12 (37,5 %) 152

Нитриты > 6,Зммоль/л 8 (5,4 %) 20 (62,5 %) 28

Количество 148 32 180

Изучена эндотелий-зависимая и эндотелий-независимая вазодилатация плечевой артерии у 126 мужчин 18-24 лет.

Они были разделены на следующие группы: 36 человек - больные 1-й группы (АГ с признаками ремоделирования левого желудочка), 58 человек - больные 2-й группы (АГ без ремоделирования левого желудочка) и 32 здоровых мужчины (3-я, контрольная группа).

Исходный диаметр и толщина стенки плечевой артерии не отличались во всех группах. Величина нитроглицерин-индуцированной ди-латации плечевой артерии у больных АГ такая же, как й у здоровых лиц, а поток-зависимая вазодилатация нарушена не только у больных с ремоделированием левого желудочка, но и у пациентов с ранней стадией заболевания и была не изменена в контрольной группе (рис. 2).

Величина поток-зависимой дилатации плечевой артерии

%

16

14

12

10

8

6

4

2

0

У

14i2t10,5-17,9i

і

5.1 [1.5-8.7] 46 Г08.841

1 группа

2 группа

3 группа

Рис. 2. Величина поток-зависимой дилатации плечевой артерии у молодых мужчин с АГ и здоровых лиц (Р1-2 = 0,7; Р1-з = 0,0001; Рг-з = 0,0002).

Мы сравнили больных АГ с нормальной и патологической реакцией плечевой артерии с целью выяснения причин дисфункции эндотелия в изучаемых группах. Больные с дисфункцией эндотелия и без таковой не отличались друг от друга по факторам риска, длительности гипертонии, массе миокарда левого желудочка и уровню нитритов сыворотки крови. При корреляционном анализе в группе больных с ремоделированием левого желудочка обнаружена отрицательная связь с исходным диаметром сосуда (г = -0,68; р = 0,001). Во 2-ой группе

Результаты пошагового регрессионного анали эндотелий-зависимой дилатации плечевой артерии

эндотелий-зависимая дилатация обнаруживала отрицательную связь с отягощенной наследственностью по АГ (г = 0,34; р = 0,025), уровнем холестерина крови (г = -0,22; р = 0,047), исходным диаметром артерии (г = —0,68; р < 0,001), положительная связь обнаружена с уровнем нитритов сыворотки крови (г - 0,25; р = 0,028). С целью выявления наиболее значимых факторов, влияющих на функцию эндотелия у молодых мужчин с АГ, проведен пошаговый регрессионный анализ. Результаты анализа приведены в табл. 3,4.

Таблица 3

за влияния изучаемых переменных на величину в группе больных с ремоделированием ЛЖ

№ Независимые переменные Коэфф. В Р

1. Исходный диаметр плечевой артерии (Dhcx) -15,7 0

2. Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) -0,6 0,0001

3. Отягощенная наследственность по АГ (ОАГН) -3,4 0,02

4. Уровень триглицеридов (ТГ) 4,5 0,03

Итоговое уравнение регрессии имеет вид:

ЭЗВД = 99,06 - 15,7*Бисх - 0,6*ИММЛЖ - 3,4*ОАГН + 4,5*ТГ.

Таблица 4

Результаты пошагового регрессионного анализа влияния изучаемых переменных на величину ЭЗВД плечевой артерии в группе больных без ремоделирования левого желудочка

№ Независимые переменные Коэфф. В Р

1. Исходный диаметр плечевой артерии (Е)иех) -9,40 0,001

2. Концентрация нитритов в сыворотке крови 1,87 0,017

Итоговое уравнение регрессии имеет вид: ЭЗВД = 33,23 - 9,4*Dhcx + 1,87*нитриты

Таким образом, в нашем исследовании величина ЭЗВД плечевой артерии при АГ определяется разными факторами. При ремоделировании ЛЖ она имеет обратную зависимость от исходного диаметра сосуда, массы миокарда левого желудочка и наследственной отягощенности по АГ и имеет

Связь ЭЗВД и с

прямую связь с уровнем триглицеридов крови. При отсутствии ремоделирования ЛЖ ЭЗВД дила-тация плечевой артерии определяется исходным диаметром и уровнем нитритов сыворотки крови. В табл. 5 приведены данные о связи ЭГ и эндоте-лий-зависимой дилатации плечевой артерии.

Таблица 5

молодых мужчин

Показатель Больные АГ Здоровые Всего

ЭЗВД < 10% (есть дисфункция) 66 (70,2 %) 8(25%) 74

ЭЗВД >10% (нет дисфункции) 28 (29,7 %) 24 (75 %) 52

Количество 94 32 126

В табл. 5 указано абсолютное количество человек, в скобках - процентное отношение. Хи-квадрат = 20,13; р = 0,000. Отношение шансов 7,07 с 95 % ДИ [2,62-19,65]. Чувствительность метода = 70 %. Специфичность метода = 75 %.

Как видно из представленных данных, между АГ и дисфункцией эндотелия у молодых мужчин существует достоверная связь: шансы иметь дисфункцию эндотелия у молодого мужчины с артериальной гшертонией в 7 раз выше, чем у здорового молодого человека. Анализ данных, проведенный с помощью множественной логи-

стической регрессии с использованием АГ в качестве зависимой переменной, позволил выявить достоверную связь изученных показателей функции эндотелия плечевой артерии с заболеванием (табл. 6).

Как видно из представленных в табл. 6 данных, показатели дисфункции эндотелия, независимо от других факторов риска, достоверно связаны с исходом - артериальной гипертонией. При отсутствии отягощенной по АГ наследственности и дисфункции эндотелия шансы возникновения заболевания составляют менее 1.

Таблица 6

Результаты множественного логистического регрессионного анализа

Независимые переменные Коэффициент В Р отношение шансов

ИМТ > 23 кг/м" 0,180 0,228 1,20

Отягощенная наследственность по АГ -4,240 0,005 0,01

Курение 0,190 0,530 1,21

Триглицериды >1,7 ммоль/л -2,09 0,061 0,12

ХСЛПНП >3,5 ммоль/л 0,690 0,270 1,90

Эзвд <10 % -0,082 0,046 0,90

Нитриты сыворотки крови < 6,3 ммоль/л -0,512 0,020 0,60

Обсуждение полученных результатов

Ремоделирование резистивных артерий называют ранней манифестацией поражения органов-мишеней при АГ [9]. По мнению Е.Е. Гогина [1], решающим механизмом повышения АД при гипертонической болезни является «сосудистый фактор», а транзиторные подъемы АД, характерные для НЦД, не могут отражаться на функции эндотелия. Открытие ключевой роли эндотелия в поддержании нормального тонуса и структуры сосудов способствовало активной разработке методов изучения функции, среди которых наибольшее распространение получили неинвазивные методики. Использование достаточно однородной группы больных в нашем исследовании позволило обнаружить дисфункцию эндотелия независимо от других факторов риска не только при наличии ремоделирования левого желудочка, но и на ранней стадии АГ, проявляющейся в снижении эндоте-лий-зависимой дилатации плечевой артерии и концентрации нитритов сыворотки крови. Резуль-

таты пошагового регрессионного анализа позволяют предположить, что генетическая предрасположенность к АГ играет ведущую роль в развитии заболевания и, возможно, происхождении эндотелиальной дисфункции. В группе больных без ремоделирования левого желудочка не выявлено достоверной связи с отягощенной наследственностью, хотя 82% больных имели кровных родственников -больных АГ. Возможно, это связано с тем, что в группе больных с ремоделированием левого желудочка достоверно чаще, чем во второй группе, встречались случаи семейной гипертонии, когда оба родителя страдают АГ (42 % и 18,4 % соответственно, р1_2 = 0,006). Результаты логистического анализа показали, что дисфункция эндотелия-независимый предиктор АГ у молодых мужчин.

При изучении нитроксидергических показателей сыворотки крови в нашем исследовании оказалось, что содержание нитратов не изменено, а концентрация нитритов в сыворотке крови достоверно снижена у больных АГ. Возможным объяснением

этого является то, что большинство промежуточных продуктов N0 в конце концов превращаются в нитриты, которые достаточно стабильны и не подвергаются быстрым изменениям во время забора и хранения крови. Поэтому именно оценка нитритов является общепринятым методом оценки синтеза N0 в биологических жидкостях [7].

Выводы

1. Эссенциальная гипертония у молодых мужчин достоверно связана с дисфункцией эндотелия, проявляющейся в снижении содержания метаболитов оксида азота - нитритов и нарушении эн-дотелий-зависимой дилатации плечевой артерии.

2. Из всех изученных факторов риска наибольшее влияние на состояние эндотелия у молодых мужчин оказывает наследственная отягощенность по артериальной гипертонии.

3. Обнаружение эндотелиальной дисфункции при отсутствии ремоделирования левого желудочка может послужить дополнительным критерием ранней диагностики эссенциальной гипертонии у молодых мужчин.

Литература

1. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. - М,

1997. - 399 с.

2. Емченко Н.Л., Цыганенке О.И., Ковалевская Т.В. Универсальный метод определения нитратов в биосредах организма // Клин. лаб. диагностика. -1994. - Мб.- С. 19-20.

3. Нетвазивное определение функции эндотелия у больных гипертонической болезнью в сочетании с гиперхолестеринемией / ТВ. Балахонова, О.А. Погорелова, Х.Г. Алиджанова и др. // Тер. арх. -

1998. -№4.- С. 15-19.

4. Руководство по проведению изучения поведенческих факторов нетфекционных заболеваний /

Р. А. Потемкина, И.С. Глазунов, Т.В. Камардина и др. -М., 2002. - 60с.

5. Хаютин В.М. Механорецепция эндотелия артериальных сосудов и механизмы защиты от развития гипертонической болезни//Кардиология -

1996.-№7. -С. 41-46.

6. Devereux R.B., Reicheck N. Echocardio-graphic determination of left ventricular mass in man // Circulation. -1977. № 55. P. 613-618.

7. Nitrite and nitrate determination in plasma: a critical evaluation /Н. Moshage, B. Kok, R. Huzenga et al. // Clin. Chem. - 1995. - Mb 41. -P. 892-896.

8. Non- invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis / D.S. Celermajer, K.E. Sorensen, V.M. Gooch et al. //Lancet. -1992.-№ 340.-P. 1111-1115.

9. Park J.B, Schiffrin E.L. Small artery remodeling is the most prevalent form of target organ damage in mild essential hypertension // J. Hypertens. 2001. -Ne 19. -P. 921-930.

10. Petterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension / A. Canau, R.B. Devereux, M.J. Roman et al. // J. Am. Coll. Cardiol. -1992. -№ 19. - P. 1550-1558.

11. Prediction of mortality risk by different methods of indexation for left ventricular mass / J. Liu, M. Roman, R. Pini et al. // J. Am. Coll. Cardiol. -

1997. -No 29. - P 641-657.

12. Preserved endothelium-dependent vasodilatation in patient with essential hypertension / J.R. Cockroft, P.J. Chowenczyk, N. Benjamin, J.M. Ritter // N.Engl. J. Med. - 1994. - № 330. -P. 1036-1040.

13. Schiffrin E. A critical review of the role of endothelial factors in the pathogenesis of hypertension // J. Cardiovasc Pharmacol. - 2001. -№ 38. -P. 3-6.