ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ

1. Водная фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I-A)
(I-A)
или его фармацевтически приемлемую соль, циклодекстрин и вспомогательное вещество.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где циклодекстрин выбирают из группы, состоящей из алкилциклодекстрина, гидроксиалкилциклодекстрина, карбоксиалкилциклодекстрина и сульфоалкилового эфира циклодекстрина.
3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где циклодекстрин представляет собой гидроксипропил-β-циклодекстрин.
4. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где циклодекстрин представляет собой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, где вспомогательное вещество представляет собой сахар (например, сахарид (например, моносахарид, дисахарид или полисахарид)) или сахарный спирт.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, где вспомогательное вещество представляет собой сахарозу, лактозу, трегалозу, декстран, эритрит, арабит, ксилит, сорбит или маннит или их комбинацию.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, где вспомогательное вещество представляет собой маннит.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, где вспомогательное вещество представляет собой лактозу.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, дополнительно содержащая буфер.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, где буфер представляет собой монопротонную кислоту или полипротонную кислоту или их комбинацию.
11. Фармацевтическая композиция по п.9 или 10, где буфер представляет собой раствор одного или более веществ.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.9-11, где буфер представляет собой раствор соли слабой кислоты и слабого основания.
13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.9-11, где буфер представляет собой раствор соли слабой кислоты с сильным основанием.
14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.9-13, где буфер выбирают из группы, состоящей из малеатного буфера, цитратного буфера и фосфатного буфера.
15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.9-14, где буфер представляет собой фосфатный буфер.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, где фосфатный буфер представляет собой раствор мононатрийфосфата, динатрийфосфата, тринатрийфосфата или их комбинацию.
17. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-17, дополнительно содержащая солюбилизирующий агент.
18. Фармацевтическая композиция по п.17, где солюбилизирующий агент представляет собой сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана (например, TWEEN 20) или полиэтиленгликоль (например, PEG400).
19. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-18, где pH композиции находится в пределах от примерно 2 до примерно 8.
20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-19, где pH композиции составляет примерно 6,8.
21. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-20, где концентрация соединения формулы (I-A) находится в пределах от примерно 0,1 мг/мл до примерно 100 мг/мл.
22. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-21, где концентрация соединения формулы (I-A) составляет примерно 10 мг/мл.
23. Фармацевтическая композиция по любому из пп.9-22, где концентрация буфера находится в пределах от примерно 1 мМ до примерно 500 мМ.
24. Фармацевтическая композиция по любому из пп.9-23, где концентрация буфера составляет примерно 10 мМ.
25. Фармацевтическая композиция по п.23 или 24, где буфер представляет собой фосфатный буфер.
26. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-25, где циклодекстрин присутствует в количестве от примерно 0,1% до примерно 10% (например, от примерно 0,5% до примерно 6% (например, от примерно 0,7% до примерно 5,6% (например, от примерно 2,1% до примерно 5%))) по массе относительно массы соединения формулы (I-A).
27. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-26, где циклодекстрин присутствует в количестве примерно 3,5% по массе относительно массы соединения формулы (I-A).
28. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-26, где циклодекстрин присутствует в количестве примерно 5% по массе относительно массы соединения формулы (I-A).
29. Фармацевтическая композиция по любому из пп.26-28, где циклодекстрин представляет собой гидроксипропил-β-циклодекстрин.
30. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-29, где вспомогательное вещество присутствует в количестве от примерно 0,1% до примерно 10% по массе относительно массы соединения формулы (I-A).
31. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-30, где вспомогательное вещество присутствует в количестве примерно 3% по массе относительно массы соединения формулы (I-A).
32. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-30, где вспомогательное вещество присутствует в количестве примерно 5% по массе относительно массы соединения формулы (I-A).
33. Фармацевтическая композиция по любому из пп.30-32, где вспомогательное вещество представляет собой маннит.
34. Фармацевтическая композиция по любому из пп.30-32, где вспомогательное вещество представляет собой лактозу.
I-A
35. Фармацевтическая композиция, содержащая частицы, где частицы содержат соединение формулы ()
I-A
()
или его фармацевтически приемлемую соль, циклодекстрин и объемообразующий агент.
36. Фармацевтическая композиция по п.35, где циклодекстрин выбирают из группы, состоящей из алкилциклодекстрина, гидроксиалкилциклодекстрина, карбоксиалкилциклодекстрина и сульфоалкилового эфира циклодекстрина.
37. Фармацевтическая композиция по п.35 или 36, где циклодекстрин представляет собой гидроксипропил-β-циклодекстрин.
38. Фармацевтическая композиция по п.35 или 36, где циклодекстрин представляет собой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина.
39. Фармацевтическая композиция по любому из пп.35-38, где объемообразующий агент представляет собой сахар (например, сахарид (например, моносахарид, дисахарид или полисахарид)) или сахарный спирт.
40. Фармацевтическая композиция по любому из пп.35-39, где объемообразующий агент представляет собой сахарозу, лактозу, трегалозу, декстран, эритрит, арабит, ксилит, сорбит или маннит или их комбинацию.
41. Фармацевтическая композиция по любому из пп.35-40, где объемообразующий агент представляет собой маннит.
42. Фармацевтическая композиция по любому из пп.35-40, где объемообразующий агент представляет собой лактозу.
43. Фармацевтическая композиция по любому из пп.35-42, где объемообразующий агент представляет собой лиопротектор.
44. Фармацевтическая композиция по любому из пп.35-43, где концентрация соединения формулы (I-A) находится в пределах от примерно 0,1 до примерно 10% от массы композиции.
45. Фармацевтическая композиция по любому из пп.35-44, где концентрация соединения формулы (I-A) составляет примерно 1% от массы композиции.
46. Фармацевтическая композиция по любому из пп.35-44, где концентрация соединения формулы (I-A) составляет примерно 0,3% от массы композиции.
47. Фармацевтическая композиция по любому из пп.35-46, где циклодекстрин присутствует в количестве от примерно 0,1% до примерно 10% (например, от примерно 0,5% до примерно 6% (например, от примерно 0,7% до примерно 5,6% (например, от примерно 2,1% до примерно 5%))) по массе относительно массы соединения формулы (I-A).
48. Фармацевтическая композиция по любому из пп.35-47, где циклодекстрин присутствует в количестве примерно 3,5% по массе относительно массы соединения формулы (I-A).
49. Фармацевтическая композиция по любому из пп.35-47, где циклодекстрин присутствует в количестве примерно 5% по массе относительно массы соединения формулы (I-A).
50. Фармацевтическая композиция по любому из пп.47-49, где циклодекстрин представляет собой гидроксипропил-β-циклодекстрин.
51. Фармацевтическая композиция по любому из пп.35-50, где объемообразующий агент присутствует в количестве от примерно 0,1% до примерно 10% по массе относительно массы соединения формулы (I-A).
52. Фармацевтическая композиция по любому из пп.35-51, где объемообразующий агент присутствует в количестве примерно 3% по массе относительно массы соединения формулы (I-A).
53. Фармацевтическая композиция по любому из пп.35-51, где объемообразующий агент присутствует в количестве примерно 5% по массе относительно массы соединения формулы (I-A).
54. Фармацевтическая композиция по любому из пп.51-53, где объемообразующий агент представляет собой маннит.
55. Фармацевтическая композиция по любому из пп.51-53, где объемообразующий агент представляет собой лактозу.
56. Способ получения водной фармацевтической композиции из фармацевтической композиции по любому из пп.35-55, включающий восстановление фармацевтической композиции в водной среде с образованием водной композиции.
57. Способ по п.56, где водная среда представляет собой деионизированную воду.
58. Способ по п.56 или 57, где водная среда содержит хлорид натрия.
59. Способ по п.56 или 57, где водная среда содержит примерно 5% декстрозы.
60. Способ по любому из пп.56-59, где композицию готовят таким образом, чтобы она подходила для парентерального введения нуждающемуся в этом субъекту.
61. Способ по любому из пп.56-59, где композицию готовят таким образом, чтобы она подходила для внутримышечного, подкожного или внутривенного введения нуждающемуся в этом субъекту.
62. Способ лечения тромбоэмболического нарушения у нуждающегося в этом субъекта, где способ включает введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.1-34, причем кровь субъекта контактирует с искусственной поверхностью.
63. Способ снижения риска тромбоэмболического нарушения у нуждающегося в этом субъекта, где способ включает введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.1-34, причем кровь субъекта контактирует с искусственной поверхностью.
64. Способ профилактики тромбоэмболического нарушения у нуждающегося в этом субъекта, где способ включает введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.1-34, причем кровь субъекта контактирует с искусственной поверхностью.
65. Способ по любому из пп.62-64, где искусственная поверхность находится в контакте с кровью в кровеносной системе субъекта.
66. Способ по любому из пп.62-65, где искусственная поверхность представляет собой имплантируемое устройство, диализный катетер, контур экстракорпорального шунтирования, искусственный сердечный клапан, вспомогательное устройство для желудочков, трансплантат малого калибра, центральный венозный катетер или аппарат экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЕСМО).
67. Способ по любому из пп.62-66, где искусственная поверхность вызывает тромбоэмболическое нарушение или ассоциирована с ним.
68. Способ по любому из пп.62-67, где тромбоэмболическое нарушение представляет собой венозную тромбоэмболию, тромбоз глубоких вен или тромбоэмболию легочной артерии.
69. Способ по любому из пп.62-67, где тромбоэмболическое нарушение представляет собой сгусток крови.
70. Способ по любому из пп.62-69, дополнительно включающий кондиционирование искусственной поверхности отдельной дозой фармацевтической композиции по любому из пп.1-34 перед контактом искусственной поверхности с кровью в кровеносной системе субъекта.
71. Способ по любому из пп.62-69, дополнительно включающий кондиционирование искусственной поверхности отдельной дозой фармацевтической композиции по любому из пп.1-34 до или во время введения фармацевтической композиции субъекту.
72. Способ по любому из пп.62-69, дополнительно включающий кондиционирование искусственной поверхности отдельной дозой фармацевтической композиции по любому из пп.1-34 до и во время введения фармацевтической композиции субъекту.
73. Способ по любому из пп.62-72, где искусственная поверхность представляет собой контур экстракорпорального шунтирования.
74. Способ по любому из пп.62-72, где искусственная поверхность представляет собой устройство для экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЕСМО).
75. Способ по п.74, где аппарат ЕСМО представляет собой аппарат вено-венозной ЕСМО или аппарат вено-артериальной ЕСМО.
76. Способ профилактики или снижения риска у субъекта тромбоэмболического нарушения во время или после медицинской процедуры, включающий:
(i) введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.1-34 до, во время или после медицинской процедуры; и
(ii) контактирование крови субъекта с искусственной поверхностью;
тем самым предотвращая или снижая риск тромбоэмболического нарушения во время или после медицинской процедуры.
77. Способ по п.76, где искусственную поверхность кондиционируют фармацевтической композицией по любому из пп.1-34 перед введением фармацевтической композиции субъекту до, во время или после медицинской процедуры.
78. Способ по п.77, где фармацевтическая композиция для кондиционирования искусственной поверхности дополнительно содержит раствор, при этом раствор выбирают из группы, состоящей из физиологического раствора, раствора Рингера и крови.
79. Способ по любому из пп.76-78, где тромбоэмболическое нарушение представляет собой сгусток крови.
80. Способ по любому из пп.76-79, где медицинская процедура включает одно или более из: i) экстракорпорального шунтирования, ii) оксигенации и перекачки крови посредством экстракорпоральной мембранной оксигенации, iii) вспомогательной перекачки крови (внутренней или внешней), iv) диализа крови, v) экстракорпоральной фильтрации крови, vi) отбора крови у субъекта в хранилище для последующего использования у животного или человека, vii) использования венозного или артериального внутрипросветного катетера(ов), viii) использования устройства(устройств) для диагностической или интервенционной кардиологической катетеризации, ix) использования внутрисосудистого устройства(устройств), x) использования искусственного сердечного клапана(ов) и xi) использования искусственного трансплантата(ов).
81. Способ по любому из пп.76-80, где медицинская процедура включает экстракорпоральное шунтирование.
82. Способ по любому из пп.76-80, где медицинская процедура включает оксигенацию и перекачку крови посредством экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЕСМО).
83. Способ по п.82, где ЕСМО представляет собой вено-венозную ЕСМО или вено-артериальную ЕСМО.
84. Способ по любому из пп.62-83, где субъект находится в контакте с искусственной поверхностью в течение по меньшей мере 1 дня (например, примерно 2 дней, примерно 3 дней, примерно 4 дней, примерно 5 дней, примерно 6 дней, примерно 1 недели, примерно 10 дней, примерно 2 недель, примерно 3 недель, примерно 4 недель, примерно 2 месяцев, примерно 3 месяцев, примерно 6 месяцев, примерно 9 месяцев, примерно 1 года).
85. Способ обработки крови нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.1-34.
86. Способ по любому из пп.62-85, где фармацевтическую композицию вводят субъекту внутривенно.
87. Способ по любому из пп.62-85, где фармацевтическую композицию вводят субъекту подкожно.
88. Способ по любому из пп.62-85, где фармацевтическую композицию вводят субъекту в виде непрерывной внутривенной инфузии.
89. Способ по любому из пп.62-85, где фармацевтическую композицию вводят субъекту в виде болюса.
90. Способ по любому из пп.62-89, где субъект является человеком.
91. Способ по любому из пп.62-90, где у субъекта повышен риск развития тромбоэмболического нарушения.
92. Способ по п.91, где тромбоэмболическое нарушение является результатом осложнения хирургического вмешательства.
93. Способ по любому из пп.62-92, где субъект чувствителен к гепарину или у него развилась чувствительность к гепарину.
94. Способ по любому из пп.62-92, где субъект устойчив к гепарину или у него развилась устойчивость к гепарину.
95. Способ по любому из пп.62-94, где субъект является педиатрическим субъектом.
96. Способ по любому из пп.62-94, где субъект является взрослым.