СУБЛИНГВАЛЬНАЯ СПРЕЕВАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ДИГИДРОАРТЕМИЗИНИН
SUBLINGUAL SPRAY COMPOSITION CONTAINING DIHYDROARTEMISININ

Область изобретения
Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, способам доставки, устройствам для доставки и способам лечения рака. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, способам доставки, устройствам для доставки и способам лечения трематодных инвазий и болезни Лайма (боррелиоза).
Предпосылки изобретения и предшествующий уровень техники, известный Заявителю
Артемизинины, которые могут быть выделены из растения Artemesia annua, известны в лечении малярии и, как было показано, также являются эффективными в лечении широкого ряда раковых заболеваний, то есть новообразований, и особенно злокачественных новообразований. В число описанных достижений входят следующие:
Sing and Panwar (Integrative Cancer Therapies, 5(4): 2006, 391-394) сообщают о лечении аденомы гипофиза артеметером.
Singh and Verma (Archive of Oncology, 10(4): 2002, 279-280) сообщают о лечении ларингеальной плоскоклеточной карциномы артесунатом.
Singh and Lai (Life Sciences, 70(2001) 49-56) сообщают об избирательной токсичности дигидроартемизинина и холотрансферрина в отношении клеток рака молочной железы человека.
Rowen (Townsend Letter for Doctors and Patients, December 2002) предлагает краткое изложение применения артемизининов для лечения различных раковых заболеваний, включая рак молочной железы, неходжкинскую лимфому, немелкоклеточный рак легких и различные раковые заболевания кожи.
Efferth et al ("Anti-malaria drug is also active against cancer", Int. J. Oncology, 18; 767-773, 2001) сообщают об активности артемизининов в отношении 55 раковых линий.
Полагают, что артемизинины оказывают такое широкое воздействие на широкий ряд раковых клеток вследствие своей способности взаимодействовать с ионом двухвалентного железа с образованием свободных радикалов: а большинство раковых клеток имеет высокие скорости поглощения железа.
Кроме того, было показано, что артемизинины эффективны в лечении печеночных трематод, и в частности шистосомоза. Keiser and Morson (Exp. Parasitol., 118(2), 2008: 228-37) сообщают об активности артесуната и артеметера в отношении печеночной трематоды Fasciola hepatica.
Keiser et al (J. Antimicrobial Chemotherapy, 2006, 57, 1139-1145) также сообщают о том, что артесунат и артеметер являются эффективными фасциолицидами.
Utzinger et al (Curr Opin Investig Drugs, 2007 Feb 8(2), 105-16) сообщают о применении артемизининов для лечения людей, инвазированных Plasmodium spp. и Schistosoma haematobium, с многообещающей активностью или артемизининов против кишечных и печеночных трематод, а также против раковых клеток.
В недавних наблюдениях также обнаружилось, что артемизинины являются активными против бактерий рода Borrelia, возбудителя болезни Лайма. Borrelia burgdorferi является доминирующей причиной болезни Лайма в Соединенных Штатах, a Borrelia afzelii и Borrelia garinii представляют собой наиболее распространенные агенты в большинстве европейских случаев.
Соответственно, среди активных лекарственных средств для применения в лечении таких состояний имеется ряд соединений, произведенных из артемизинина, эндопероксида сесквитерпенового лактона, первоначально выделенного из Artemesia annua (Woodrow et al. Postgrad. Med. J. 2005; 81:71-78). Эти соединения включают полусинтетические производные артенимола, артесуната, артеметера и артеэтера (артемотила). Международная Фармакопея (Ph. Int., World Health Organisation (Всемирная Организация Здравоохранения)) указывает ряд из них для лечения малярии (против которой они также активны), а именно: артеметер в форме капсул, таблеток или инъецируемой композиции; артемизинин в форме капсул или таблеток; артеэтер в инъецируемой композиции; и артенимол и артесунат в форме таблеток. При попадании в организм артемизинины превращаются в дигидроартемизинин, и, следовательно, эти активные соединения включают все те, которые поставляют дигидроартемизинин in vivo.
Одной конкретной проблемой введения артемизининов является их низкая биодоступность и присутствие эффекта первого прохождения печени при приеме пероральным путем, как будет обсуждаться ниже. Кроме того, для длительного лечения рака особенно предпочтительно, чтобы пациенты могли либо самостоятельно вводить лекарственное средство, либо чтобы лекарственное средство можно было вводить с помощи неквалифицированного помощника, и в частности в домашней обстановке. Это позволит пациентам оставаться дома, и снизит нагрузку на систему здравоохранения. Кроме того, раковые пациенты часто имеют нарушенный иммунитет, и вследствие этого особенно полезно избегать, например, больничной обстановки, где вероятность заразных инфекций выше. По меньшей мере по этим причинам пероральные дозы артемизининов неэффективны, особенно для длительного лечения, которое может требоваться для терапии рака, для лечения трематодных инвазий или лечения болезни Лайма; инъекционные обработки имеют риск инфицирования, нуждаются в квалифицированном медицинском персонале и нестабильны во время хранения; введение посредством суппозиториев также неприемлемо во многих культурах, и может не абсорбироваться повторно, когда у пациентов имеется диарея.
Можно видеть, что все такие композиции сталкиваются с трудностями введения, описанными выше. Вследствие этого среди целей настоящего изобретения есть решение этих и других проблем.
Краткое изложение сущности изобретения
Таким образом, в первом аспекте изобретения предлагается фармацевтическим композиция для лечения новообразований, содержащая: соединение, способное обеспечивать дигидроартемизинин; и фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из группы, состоящей из: среднецепочечных триглицеридов; короткоцепочечных триглицеридов; омега-3-морских триглицеридов; и рыбьего жира, богатого омега-3-кислотами, где указанную композицию готовят в виде препарата для трансмукозального сублингвального, буккального или назального дозирования.
Во втором аспекте изобретения предлагается фармацевтическая композиция для лечения трематодной инвазии, содержащая: соединение, способное обеспечивать дигидроартемизинин; и фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из группы, состоящей из: среднецепочечных триглицеридов; короткоцепочечных триглицеридов; омега-3-морских триглицеридов; и рыбьего жира, богатого омега-3-кислотами, где указанную композицию готовят в виде препарата для трансмукозального сублингвального, буккального или назального дозирования.
В третьем аспекте изобретения предлагается фармацевтическая композиция для лечения болезни Лайма (боррелиоза), содержащая: соединение, способное обеспечивать дигидроартемизинин; и фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из группы, состоящей из: среднецепочечных триглицеридов; короткоцепочечных триглицеридов; омега-3-морских триглицеридов; и рыбьего жира, богатого омега-3-кислотами, где указанную композицию готовят в виде препарата для трансмукозального сублингвального, буккального или назального дозирования.
Авторы изобретения обнаружили, что трансмукозальный сублингвальный, трансмукозальный буккальный и трансмукозальный назальный пути введение артеметера или артеэтера эффективны для доставки лекарственного средства в большой круг кровообращения, например для лечения рака и трематодной инвазии. Кроме того, впервые предлагается путь введения, который является приемлемым для пациентов, требующих лечения, и который можно осуществлять не имеющим медицинской квалификации персоналом. Следовательно, он имеет особое преимущество в лечении таких состояний. Композиция может быть доставлена, например, сублингвально в виде жидкого болюса или, более предпочтительно, в виде спрея.
Среднецепочечные триглицериды определены в монографии 0868 Европейской Фармакопеи как
8
16
2
10
20
2
Смесь триглицеридов насыщенных жирных кислот, главным образом каприловой кислоты (октановой кислоты, СНО) и каприновой кислоты (декановой кислоты, СНО). Среднецепочечные триглицериды получают из масла, экстрагированного из твердой высушенной фракции эндосперма Cocos nucifera L. или из высушенного эндосперма Elaeis guineensis Jacq. Когда среднецепочечные триглицериды получают из эндосперма Cocos nucifera L., можно использовать указанное в заголовке фракционированное кокосовое масло. Среднецепочечные триглицериды содержат минимум 95,0 процентов насыщенных жирных кислот с 8 и 10 атомами углерода. Дополнительные химические и физические свойства описаны в монографии 0868 Европейской Фармакопеи и в аналогичных документах.
Короткоцепочечные триглицериды представляют собой триглицериды с длинами цепи менее 6 атомов углерода.
Омега-3-морские триглицериды определены в Монографии 0868 Европейской Фармакопеи как смесь моно-, ди- и триэфиров омега-3-кислот и глицерина, содержащая главным образом триэфиры и получаемая либо эстерификацией концентрированных и очищенных омега-3-кислот с глицерином или трансэстерификацией этиловых эфиров омега-3-кислот с глицерином. Источником омега-3-кислот является туловищный жир рыб жирных видов из таких семейств, как Engraulidae, Carangidae, Clupeidae, Osmeridae, Salmonidae и Scombridae. Омега-3-кислоты определены как следующие кислоты: альфа-линоленовая кислота (С 18:3 n-3), стеаридоновая кислота (С 18:4 n-3), эйкозатетраеновая кислота (С20:4 n-3), тимнодоновая (эйкозапентаеновая) кислота (С20:5 n-3; ЕРА), генэйкозапентаеновая кислота (С21:5 n-3), клупанодоновая кислота (С22:5 n-3) и цервоновая (докозагексаеновая) кислота (С22:6 n-3; DHA). Суммарное содержание омега-3-кислот ЕРА и DHA, выраженное в виде триглицеридов, составляет минимум 45,0 процентов, и общее количество омега-3-кислот, выраженное в виде триглицеридов, составляет минимум 60,0 процентов. В качестве антиоксиданта можно добавлять токоферол.
Рыбий жир, богатый омега-3-кислотами, также определен в European Pharmacopeia как очищенное, вымороженное и дезодорированное жирное масло, полученное из рыб семейств Engraulidae, Carangidae, Clupeidae, Osmeridae, Scombridae и Ammodytidae. Омега-3-кислоты определены как следующие кислоты: альфа-линоленовая кислота (С18:3 n-3), стеаридоновая кислота (С18:4 n-3), эйкозатетраеновая кислота (С20:4 n-3), тимнодоновая (эйкозапентаеновая) кислота (С20:5 n-3; ЕРА), генэйкозапентаеновая кислота (С21:5 n-3), клупанодоновая кислота (С22:5 n-3) и цервоновая (докозагексаеновая) кислота (С22:6 n-3; DHA).
Состав рыбьего жира, богатого омега-3-кислотами, следующий:
ЕРА, выраженная в виде триглицеридов: минимум 13,0 процентов,
DHA, выраженная в виде триглицеридов: минимум 9,0 процентов,
Суммарное количество омега-3-кислот, выраженное в виде триглицеридов: минимум 28,0 процентов.
Могут быть добавлены разрешенные антиоксиданты в концентрациях, не превышающих уровни, установленные компетентными организациями.
Хотя данные определения служат для указания особенно предпочтительных композиций перечисленных эксципиентов, специалисту очевидно, что композиция подходящих альтернативных эксципиентов также может отклоняться от таких точных композиционных границ. Предпочтительные эксципиенты должны проявлять аналогичные химические свойства, такие как способность солюбилизировать артеметер, или артеэтер, или другие соединения, обеспечивающие дигидроартемизинин в нужной концентрации, не расщеплять фармацевтически активные ингредиенты и быть нетоксичными. Эксципиенты также должны иметь аналогичные физические свойства, например по меньшей мере представлять собой жидкость при температуре тела, и предпочтительно иметь подходящую вязкость, чтобы позволить применять эксципиент в предпочтительных спреевых композициях, описанных ниже. Вязкость для таких применений должна быть достаточно низкой для того, чтобы была возможность распыления, как описано ниже, при использовании в нагнетательном распылителе.
В качестве примера, композиции могут состоять по существу из артеметера или артеэтера и фармацевтически приемлемого эксципиента, по существу состоящего из триглицерида, жидкого при 37°С, и среднецепочечных триглицеридов (как определено в данном описании изобретения).
Особенно предпочтительные композиции по изобретению состоят по существу из: артеметера или артеэтера; и одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из: среднецепочечных триглицеридов; короткоцепочечных триглицеридов; и омега-3-морских триглицеридов, где указанную композицию готовят в виде препарата для трансмукозального сублингвального, буккального или назального дозирования. При исключении значительных количеств других веществ (например липидов с более высокой молекулярной массой) получают композицию, которая идеально подходит для трансмукозальной назальной, буккальной и особенно сублингвальной доставки.
Более предпочтительные композиции содержат: артеметер и фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из группы, состоящей из: среднецепочечных триглицеридов; короткоцепочечных триглицеридов; и омега-3-морских триглицеридов, где указанную композицию готовят в виде препарата для трансмукозального сублингвального, буккального или назального дозирования, и особенно композиция, по существу состоящая из: артеметера и фармацевтически приемлемого эксципиента, выбранного из группы, состоящей из: среднецепочечных триглицеридов; короткоцепочечных триглицеридов; и омега-3-морских триглицеридов, где указанную композицию готовят в виде препарата для трансмукозального сублингвального, буккального или назального дозирования.
В любой из этих композиций особенно предпочтительно, чтобы композиция по существу не содержала воды, как было обнаружено авторами изобретения, вопреки общепринятому мнению, что вода может значительно снижать срок годности композиций, особенно при хранении при температурах окружающей среды. Предпочтительные композиции будут содержать менее 1% (масс/масс.) воды и более предпочтительно менее 0,5% (масс/масс.) воды, и наиболее предпочтительно менее 0,1% (масс/масс.) воды.
Также в любой из этих композиций особенно предпочтительно, чтобы композиция по существу не содержала этанол. Кроме того, авторы изобретения обнаружили, что этанол приводит к разложению фармацевтически активных компонентов. Предпочтительные композиции в частности содержат менее 1% (масс/масс.) этанола, и более предпочтительно менее 0,5% (масс/масс.) этанола и наиболее предпочтительно менее 0,1% (масс/масс.) этанола.
Также в любой из этих композиций предпочтительно, чтобы артеметер или артеэтер присутствовал в концентрации от 2 до 250 миллиграммов на грамм эксципиента. Такая концентрация обеспечивает соответствующий уровень для ожидаемых объемов, используемых для описанной трансмукозальной доставки. Более предпочтительно, композиция содержит: артеметер или артеэтер, растворенные в эксципиенте с концентрацией от 2 и до 200 миллиграммов на грамм эксципиента. Другие предпочтительные концентрации составляют от 2 и до 100 миллиграммов на грамм; от 2 и до 50 миллиграммов на грамм. При более низких концентрациях получают композиции, особенно подходящие для педиатрического применения, и они наиболее вероятно обеспечивают то, чтобы фармацевтически активные компоненты остаются в растворе в широком диапазоне температур, а не содержат некоторую часть в виде, например, суспензии. Это особенно важно для обеспечения доставки лекарственного средства изложенным трансмукозальным путем. Если значительные количества активных компонентов находятся не в растворе, то существует повышенная вероятность того, что некоторая часть будет проглочена, и тем самым снижены положительные эффекты такой трансмукозальной доставки, описанной ниже.
В особенно предпочтительных композициях указанный эксципиент содержит среднецепочечный триглицерид, где указанный триглицерид содержит минимум 95 процентов насыщенных жирных кислот с 6-12 атомами углерода. Более предпочтительно, указанный эксципиент содержит среднецепочечный триглицерид, где указанный триглицерид содержит минимум 95 процентов насыщенных жирных кислот с 8-10 атомами углерода.
Кроме того, в любой такой композиции также особенно предпочтительно, чтобы композиция содержала эфирное масло, такое как ментоловое, ванилиновое или апельсиновое масло, лимонное масло, гвоздичное масло, масло мяты перечной, мятное масло. Особые технические преимущества такого эфирного масла, особенно ментола, который действует в качестве солюбилизирующего агента, дополнительно описаны ниже. В дополнение к любому солюбилизирующему эффекту такие эфирные масла также действуют в качестве вкусоароматизаторов, имея ряд преимуществ: вкусоароматизаторы маскируют неприятные вкусы лекарственного средства, тем самым приводя к улучшенному соблюдению пациентом схемы лечения. Это особенно важно для таких по существу жидкостных композиций, которые по своей природе не могут быть инкапсулированы или "покрыты сахаром". Вкусоароматические компоненты также обеспечивают обратную связь с потребителем лекарственного средства или субъектом, вводящим лекарственное средство, для подтверждения, что это лекарственное средство было благополучно доставлено (пациент может ощущать его вкус), и, кроме того, что оно было доставлено в надлежащее место.
Во втором аспекте изобретения предлагается устройство для доставки лекарственного средства, содержащее композицию, описанную в данном описании изобретения, где указанное устройство адаптировано для доставки отдельных или последовательных доз указанной композиции, где каждая отдельная или последовательная доза имеет объем менее 1000 микролитров. Применение небольших объемов дозы снижает вероятность того, что композиция будет проглочена или выплюнута пациентом. Данная вероятность также снижается при применении меньших объемов (особенно в педиатрическом контексте или для назальной доставки) и, таким образом, в других предпочтительных воплощениях, каждая последовательная доза имеет объем менее 600 микролитров; менее 400 микролитров; менее 200 микролитров; или даже менее 100 микролитров. Меньшие объемы являются особенно предпочтительными для педиатрического применения или назальной доставки.
В третьем аспекте изобретения предлагается устройство для доставки лекарственного средства, содержащее композицию, описанную в данном описании изобретения, где указанное устройство и композиция адаптированы для доставки отдельных или последовательных доз указанной композиции, где каждая отдельная или последовательная доза содержит не более 100 мг, и предпочтительно не более 80 мг соединения, способного обеспечивать дигидроартемизинин, такой как артеметер или артеэтер. Такие устройства предпочтительно адаптированы для содействия сублингвальной доставке, особенно персоналом без медицинской квалификации. Ограничение количества активного лекарственного средства, доставляемого с каждой дозой, является особенно важным в контексте лечения менее квалифицированным персоналом (например самостоятельное введение пациентом в домашней обстановке, которое возможно во время продолжительной противораковой терапии), чтобы гарантировать отсутствие передозировки. Предпочтительно, указанное устройство и композицию адаптированы для доставки отдельных или последовательных доз указанной композиции, где каждая отдельная или последовательная доза содержит не более 10 мг соединения, способного обеспечивать дигидроартемизинин, такого как артеметер или артеэтер. Это обеспечивает подходящее устройство для педиатрического применения.
Предпочтительно устройства для доставки согласно данным аспектам содержат распылитель, и особенно нагнетательный распылитель. Применение нагнетательного распылителя увеличивает площадь слизистой оболочки, на которую наносят композицию, посредством чего увеличивается абсорбция и минимизируется вероятность того, что лекарственное средство проглотят. Более предпочтительно указанное устройство адаптировано для получения спрея композиции, имеющего средний диаметр капель более 20 микрон, или даже более 50 микрон, или предпочтительно более 75 микрон. Таким образом избегают или уменьшают непреднамеренную доставку лекарственного средства в легкие.
В четвертом аспекте изобретение также предлагается устройство для обеспечения фармацевтических доз, включающее контейнер, содержащий фармацевтическую композицию, описанную в данном описании изобретения, и клапанное устройство, приспособленное для перемещения дозы указанной фармацевтической композиции наружу из контейнера. Такое устройство может быть присоединено, например, к отдельному устройству для трансмукозальной буккальной, назальной или сублингвальной доставки, такому как спрей.
В пятом аспекте изобретения предлагается набор для лечения новообразований, трематодной инвазии или болезни Лайма, содержащий композицию, описанную в данном описании изобретения, и инструкции по введению указанной композиции пациенту, нуждающемуся в этом, трансмукозальным сублингвальным, буккальным или назальным путем. Предпочтительно указанный набор имеет инструкции по введению указанной композиции пациенту, нуждающемуся в этом, сублингвальным путем.
В шестом аспекте изобретения предлагается способ лечения опухолевых заболеваний, трематодной инвазии или болезни Лайма, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, обеспечивающего дигидроартезинин (например артемизинин, и особенно артеметер или артеэтер) трансмукозальным сублингвальным, буккальным или назальным путем. Более предпочтительно указанное введение происходит сублингвальным путем.
Также в объем изобретения включено применение соединения, обеспечивающего дигидроартемизинин, в приготовлении фармацевтической композиции согласно любому из аспектов или предпочтительных аспектов, описанных выше, для лечения опухолевых заболеваний, трематодной инвазии или болезни Лайма.
Предпочтительно любые из фармацевтических композиций или устройств, предлагаемых в настоящем изобретении, предназначены для лечения новообразований, трематодной инвазии или болезни Лайма.
В любой композиции по изобретению особенно предпочтительно, чтобы эта композиция также включала трансферрин, такой как холотрансферрин, так как это усиливает действие дигидроартемизинина.
В любых способах лечения по изобретению также особенно предпочтительно совместное введение трансферрина, такого как холотрансферрин, так как это усиливает действие дигидроартемизинина.
В любых способах лечения по изобретению также особенно предпочтительно, чтобы указанное соединение, обеспечивающее дигидроартемизинин, было приготовлено в виде композиции, описанной выше.
Также в объем изобретения включены фармацевтические композиции, устройства для доставки лекарственного средства, наборы и способы, по существу такие, как описанные в данном описании изобретения, со ссылкой на любую подходящую комбинацию прилагаемых графических материалов, и проиллюстрированных ими.
Исключенные воплощения
В предпочтительных воплощениях изобретения, отдельно исключены следующие пронумерованные аспекты, раскрытые в одновременно находящейся на рассмотрении международной заявке на патент PCT/GB2008/050999:
1. Фармацевтическая композиция, содержащая:
артеметер или артеэтер; и
фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из группы, состоящей из:
среднецепочечных триглицеридов;
короткоцепочечных триглицеридов;
омега-3-морских триглицеридов; и
рыбьего жира, богатого омега-3-кислотами
где указанная композиция приготовлена в виде препарата для трансмукозального сублингвального, буккального или назального дозирования.
2. Композиция согласно аспекту 1, состоящая по существу из:
артеметера или артеэтера; и
одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из:
среднецепочечных триглицеридов;
короткоцепочечных триглицеридов;
омега-3-морских триглицеридов; и
рыбьего жира, богатого омега-3-кислотами
где указанная композиция приготовлена в виде препарата для трансмукозального сублингвального, буккального или назального дозирования.
3. Композиция согласно аспекту 1, содержащая:
артеметер и
фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из группы, состоящей из:
среднецепочечных триглицеридов;
короткоцепочечных триглицеридов;
омега-3-морских триглицеридов; и
рыбьего жира, богатого омега-3-кислотами,
где указанная композиция приготовлена в виде препарата для трансмукозального сублингвального, буккального или назального дозирования.
4. Композиция согласно аспекту 1, состоящая по существу из:
артеметера и
одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из:
среднецепочечных триглицеридов;
короткоцепочечных триглицеридов; и
омега-3-морских триглицеридов; и
рыбьего жира, богатого омега-3-кислотами,
где указанная композиция приготовлена в виде препарата для трансмукозального сублингвального, буккального или назального дозирования.
5. Композиция согласно аспекту 1, состоящая по существу из:
артеметера или артеэтера; и
фармацевтически приемлемого эксципиента, по существу состоящего из:
триглицерида, жидкого при 37°С; и
среднецепочечных триглицеридов;
где указанная композиция приготовлена в виде препарата для трансмукозального сублингвального, буккального или назального дозирования.
6. Композиция согласно любому из аспектов 1-5, по существу не содержащая воду.
7. Композиция по любому из аспектов 1-6, по существу не содержащая этанол.
8. Фармацевтическая композиция по любому из аспектов 1-7, где артеметер или артеэтер присутствует в концентрации от 2 и до 250 миллиграммов на грамм эксципиента.
9. Композиция согласно любому из аспектов 1-8, где указанный эксципиент содержит среднецепочечный триглицерид, где указанный триглицерид содержит минимум 95 процентов насыщенных жирных кислот с 6-12 атомами углерода.
10. Композиция согласно аспекту 8, где указанный эксципиент содержит среднецепочечный триглицерид, где указанный триглицерид содержит минимум 95 процентов насыщенных жирных кислот с 8-10 атомами углерода.
11. Композиция согласно любому из аспектов 1-10, дополнительно содержащая эфирное масло, такое как ментол, ванилин или апельсиновое масло, лимонное масло, гвоздичное масло, масло перечной мяты, мятное масло.
12. Композиция согласно любому из аспектов 1-11 для лечения или профилактики малярии.
13. Композиция согласно любому из аспектов 1-12, приготовленная в виде препарата для сублингвальной доставки.
14. Устройство для доставки лекарственного средства, содержащее композицию согласно любому из аспектов 1-13, где указанное устройство адаптировано для доставки отдельных или последовательных доз указанной композиции, где каждая отдельная или последовательная доза имеет объем менее 1000 микролитров.
15. Устройство для доставки лекарственного средства, содержащее композицию согласно любому из аспектов 1-14, где указанное устройство и композиция адаптированы для доставки отдельных или последовательных доз указанной композиции, где каждая отдельная или последовательная доза содержит не более 80 мг артеметера или артеэтера.
16. Устройство для доставки лекарственного средства, содержащее композицию согласно любому из аспектов 1-15, где указанное устройство и композиция адаптированы для доставки отдельных или последовательных доз указанной композиции, где каждая отдельная или последовательная доза содержит не более 10 мг артеметера или артеэтера.
17. Устройство для доставки согласно любому из аспектов 14-16, где указанное устройство содержит нагнетательный распылитель.
18. Устройство для доставки согласно аспекту 17, где указанное устройство адаптировано для получения спрея композиции, имеющего средний диаметр капель более 20 микрон.
19. Устройство для получения фармацевтических доз, включающее контейнер, содержащий фармацевтическую композицию согласно любому из аспектов 1-13, и клапанное устройство, приспособленное для перемещения доз указанной фармацевтической композиции наружу из контейнера.
20. Набор для лечения или профилактики малярии, содержащий композицию согласно любому из аспектов 1-13 и инструкции по введению указанной композиция пациенту, нуждающемуся в этом, трансмукозальным сублингвальным, буккальным или назальным путем.
21. Набор для лечения или профилактики малярии, содержащий композицию согласно любому из аспектов 1-13 и инструкции по введению указанной композиции пациенту, нуждающемуся в этом, сублингвальным путем.
22. Способ лечения заболевания, реагирующего на артеметер или артеэтер, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества артеметера или артеэтера трансмукозальным сублингвальным, буккальным или назальным путем.
23. Способ лечения заболевания, реагирующего на артеметер, включающий введение пациенту, нуждающемуся в нем, терапевтически эффективного количества артеметера трансмукозальным сублингвальным, буккальным или назальным путем.
24. Способ согласно любому из аспектов 22 или 23, где указанное введение осуществляют сублингвальным путем.
25. Способ согласно любому из аспектов 22-24, где указанное заболевание представляет собой малярию.
26. Набор для лечения малярии, содержащий композицию согласно любому из аспектов 1-13 и инструкции по введению указанной композиции пациенту, нуждающемуся в этом, трансмукозальным сублингвальным, буккальным или назальным путем.
27. Набор для лечения малярии, содержащий композицию согласно любому из аспектов 1-13 и инструкции по введению указанной композиции пациенту, нуждающемуся в этом, трансмукозальным сублингвальным путем.
Описание и предпочтительные воплощения изобретения
Одним из наиболее важных аспектов обеспечения клинически полезного лечения заболеваний, инфекций или инвазий, реагирующих на дигидроартемизинин (получаемый in vivo при метаболизме артемизинина, такого как артеметер, артеэтер и артесунат), является предложение композиции и пути введения активного ингредиента, который может противостоять проблемам в тех сообществах, где это заболевание является особенно острой проблемой. Например, любая композиция должна быть стабильной в течение длительных периодов времени и при относительно высоких температурах, встречающихся в странах, где, например, шистосомоз является эндемическим. Часто лекарственное средство должно быть введено (безотлагательно) субъектам, которые слабы, возможно плохо питаются и возможно страдают от рвоты и диареи. Во многих случаях лекарственное средство может быть необходимо вводить при помощи персонала, не прошедшего медицинского обучения. Также для любого активного ингредиента важно иметь хорошую (и постоянную), чтобы гарантировать, что лекарственное средство достигает места действия без неблагоприятных побочных эффектов.
Для решения этих проблем авторы изобретения обнаружили, что трансмукозальный сублингвальный, буккальный или назальный путь введения артеметера обеспечивает большую вероятность более высоких и более воспроизводимых уровней биодоступности, чем это продемонстрировано при пероральном (то есть при проглатывании) или внутримышечном пути. В Navaratnam et al (Clin Pharmacokinet, 2000, Oct; 39(4):255-270) сообщается, что биодоступность артеметера у животных при пероральном введении составляет лишь 19-35%, и только 54% при введении посредством внутримышечной инъекции. У людей биодоступность артеметера была низкой как при внутримышечном (25%), так и при интраректальном (35%) пути, при значительной изменчивости в абсорбции. Авторы сообщают, что "Предварительные исследования у детей с церебральной малярией показали, что биодоступность внутримышечного артеметера является очень изменчивой и потенциально может влиять на исход лечения у наиболее тяжелобольных пациентов".
Применение трансмукозального сублингвального, буккального или назального пути введения позволяет избежать эффекта первого прохождения в печени, который имеет место при пероральном и ректальном введении. В то время как взрослые могут быть способны переносить в течение коротких периодов времени большие пероральные дозы артеметера, необходимые для преодоления низкой биодоступности лекарственного средства, это не так для детей, и поэтому композиции, раскрытые в данном описании изобретения, являются особенно подходящими для лечения заболеваний, таких как рак, для которых могут требоваться длительные периоды медикаментозного лечения, или могут быть предназначены для педиатрического применения.
Предварительные результаты первоначальных, конфиденциальных исследований интервалов доз представлены ниже, указывая на неожиданно повышенную биодоступность лекарственного средства при введении посредством сублингвального спрея по сравнению с пероральным введением посредством таблетки.
Также авторы изобретения обнаружили, что, вопреки общепринятому мнению, артеметер не является стабильным при контакте с водой, этанолом или пропеллентами, которые могут использоваться для аэрозольных композиций.
В Таблицах 1 и 2 показаны примеси, присутствующие в Артеметере API, и артеметере в трех системах растворителей: 20% этанола+80% пропеллента; 50% этанола + 50% пропеллента; 100% этанола; и среднецепочечном триглицериде, в данном случае триглицериде, продаваемым под зарегистрированным торговым знаком Miglyol 810. Miglyol представляет собой среднецепочечный триглицерид, содержащий насыщенные С8 и С10 жирные кислоты, обычно от 65-80% каприловой кислоты (С8:0) и до 20-35% каприновой кислоты (С10:0).
Пропеллент, используемый в данном тесте, представлял собой 1,1,1,2-тетрафторэтан, продаваемый под зарегистрированным торговым знаком Zephex 134а. Аналогичные результаты были получены для пропеллентов бутан, Zephex 227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан) и для смеси бутана и пропана.
В Таблице 1 показаны примеси (в виде процентного отношения площади пика на ВЭЖХ хроматограмме артеметера) после хранения композиции при 30°С в течение восьми недель. В Таблице 2 показаны соответствующие примеси после хранения в течение восьми недель при 40°С.
Таблица 1
Хранение при 30°С
Относительное время удерживания
0,35
0,68
0,73
0,87
0,91
1,17
% артеметера
Артеметер API
0,4
0,1
0,2
20% EtOH 80% пропеллента
1,6
0,3
0,7
0,2
1,3
0,2
50% EtOH 50% пропеллента
1,0
0,2
0,5
0,2
1,5
0,2
100% EtOH
0,3
0,2
0,5
0,2
Miglyol 810
0,4
0,1
0,2
Таблица 2
Хранение при 40°С
Относительное время удерживания
0,35
0,68
0,73
0,87
0,91
1,17
% артеметера
Артеметер API
0,4
0,1
0,2
20% EtOH 80% пропеллента
4,9
1,9
2,9
0,2
5,3
1,4
50% EtOH 50% пропеллента
2,2
1,4
2,5
0,2
4,8
1,0
100% EtOH
2,2
0,7
1,6
0,2
1,0
0,7
Miglyol 810
0,6
0,1
0,2
Типичные хроматограммы показаны на Фиг.13. Можно видеть, что уровни примесей в композиции Miglyol 810 не являются значительно более высокими, чем наблюдаемые в исходном артеметере API. Во всех других случаях примеси находятся на уровнях, которые превышают разрешенные Согласованным трехсторонним руководством ЮН (Международной конференции по гармонизации) для примесей в новых лекарственных продуктах без специальной идентификации или дополнительной токсикологической экспертизы.
Следовательно, раствор в среднецепочечном триглицериде, особенно в насыщенном триглицериде, таком как Miglyol 810, создает стабильную композицию для активного ингредиента. Являясь насыщенным триглицеридом. он, по-видимому, придает стабильность артеметеру. Принимая во внимание его химическую структуру, вероятно, что основной путь разложения артеметера происходит через механизмы восстановления, что может объяснить защиту, обеспечиваемую такими триглицеридами, содержащими насыщенные жирные кислоты.
При использовании в системе доставки посредством спрея, например в нагнетательном распылителе с ручным управлением, триглицерид также действует в качестве смазочного вещества для насоса и клапана, посредством чего устраняется необходимость добавления дополнительных смазочных веществ к композиции. При использовании таких среднецепочечных триглицеридов также получают композиции с подходящей вязкостью и поверхностным натяжением для использования в системе доставки посредством нагнетательного распылителя.
Из применения среднецепочечного триглицерида также вытекают дополнительные преимущества: являясь гидрофобным, триглицерид прилипает к слизистой оболочке рта, и таким образом предоставляет артеметеру время для трансмукозальной абсорбции. Гидрофобная природа композиции препятствует вымыванию изо рта под действием слюны, которое в ином случае могло бы привести к проглатыванию активного ингредиента.
В особенно предпочтительных воплощениях изобретения к раствору артеметер-триглицерид добавлен ментолом или, альтернативно, апельсиновое масло или ваниль. Авторы изобретения обнаружили, что это имеет ряд преимуществ:
(1) их функционирование в качестве вкусомаскирующего агента является особенно важным в контексте введения лекарственных средств детям или пациентам, которые нуждаются в приеме лекарственного лечения в течение длительных периодов времени; любой плохой вкус лекарственного средства, который чувствует пациент, делает менее вероятным соблюдение пациентом схемы лечения.
(2) Эфирное масло также действует в качестве агента, усиливающего проникновение для улучшения поглощения фармацевтического ингредиента через слизистую оболочку рта.
(3) Добавление вкусоароматизатора также позволяет лицу, вводящему лекарственное средство, проверить, во-первых, что лекарственное средство было распределено (пациент может почувствовать его вкус или понюхать его) и, во-вторых, что оно было распределено в нужное место - если лекарственное средство было, например случайно, распределено непосредственно в горло, то не будет никакого вкусового ощущения.
(4) Неожиданная особенность заключается в том, что эфирное масло (особенно левоментол) также способствует солюбилизации артеметера. В испытании растворимости растворение артеметера в миглиоле происходило через 4 минуты 30 секунд, если ментол добавляли до артеметера, по сравнению с 5 минутами 55 секундами, если артеметер добавляли до ментола.
В качестве примера, предпочтительные композиции (для сублингвального или буккального педиатрического применения) приведены в Таблицах 3 и 4. Для применения взрослыми или для лечения некоторых показаний предусматривают концентрации выше или ниже тех, которые приведены в качестве примера. Приведены две разные концентрации дозы, подходящие для применения в системе доставки посредством спрея. Может быть введено некоторое количество распылений (то есть отдельный нажатий по 100 микролитров спрея) в зависимости от массы ребенка, подлежащего лечению:
Таблица 3
3 мг артеметера на нажатие
Исходное вещество
Масса (г)
% масс./масс.
Артеметер IP (Международная Фармакопея)
0,090
3,2
Левоментол Ph. Eur.
0,020
0,7
Miglyol 810
2,690
96,1
Таблица 4
6 мг артеметера на нажатие
Исходное вещество
Масса (г)
% масс/масс.
Артеметер IP
0,180
6,4
Левоментол Ph. Eur.
0,020
0,7
Miglyol 810
2,600
92,9
В Таблице 5 описан пример предпочтительной схемы приема для педиатрического применения. Предусмотрены альтернативные схемы, например дозирование 3 мг/кг массы тела.
Таблица 5
Педиатрическая схема приема
Масса ребенка (кг)
Число доз при 3 мг дозе на нажатие спрея
Общая доставленная доза мг/кг
Число доз при 6 мг дозе на нажатие спрея
Общая доставленная доза мг/кг
3
1
1,00
4
1
0,75
5
2
1,20
6
2
1,00
7
2
0,86
8
3
1,13
9
3
1,00
10
3
0,90
11
4
1,09
12
4
1,00
2
1,00
13
4
0,92
2
0,92
14
5
1,07
2
0,86
15
5
1,00
3
1,20
16
5
0,94
3
1,13
17
3
1,06
18
3
1,00
19
3
0,95
20
3
0,90
21
3
0,86
22
4
1,09
23
4
1,04
24
4
1,00
25
4
0,96
26
4
0,92
27
4
0,89
28
5
1,07
29
5
1,03
30
5
1,00
Композиции для применения у взрослых могут быть приготовлены с более высокими концентрациями артеметера, например 150-200 мг/мл. Для применения у взрослых отдельные объемы спрея могут превышать 100 микролитров, описанные здесь в качестве примера для педиатрического применения.
Биодоступность артеметера
Заявителем были выполнены конфиденциальные испытания для оценки поглощения артеметер-содержащих композиций по настоящему изобретению, доставленных сублингвальным путем, по сравнению с пероральным введением посредством таблетки.
Испытания выполняли на здоровых взрослых мужчинах-добровольцах (16 субъектов в группе) и в соответствии с обычным одобрением этического комитета. Изучали три однодозовых режима согласно настоящему изобретению и сравнивали с режимом, использующим пероральные дозированные таблетки, как изложено ниже:
Режимы с сублингвальным спреем
Спреевые композиции артеметера готовили, как подробно описано выше, и вводили одновременно группе волонтеров сублингвальным путем. Вводили ряд последовательных нажатий спрея, как показано в Таблице 6 ниже.
Таблица 6
Схема приема для однодозового исследования
Композиция сублингвального спрея
Доза на
Количество
Общая доза
Тест
Композиция
нажатие (мг)
нажатий
(мг)
Т1
В виде Таблицы 3
3
5
15
Т2
В виде Таблицы 3
3
10
30
Т3
В виде Таблицы 4
6
5
30
Эталонная пероральная доза
В качестве контроля четвертой группе волонтеров вводили таблетки, содержащие артеметер, одновременно, как показано в Таблице 7 ниже.
Таблица 7
Схема приема для однодозового исследования
Композиция пероральной таблетки
Количествотаблеток
Общая доза
Тест
Композиция
Доза на таблетку (мг)
(мг)
Т4
Таблетка
10
3
30
После введения каждой схемы отбирали образцы крови у субъектов и определяли концентрации артеметера и его непосредственного метаболита дигидроартемизинина в плазме с целью сравнения биодоступности двух путей.
На Фиг.1-6 показана средняя концентрация артеметера в плазме после двух сравнительных схем дозирования. На Фиг.7-12 показана соответствующая средняя концентрация дигидроартемизинина в плазме.
На Фиг.1 и 7 сравниваются схемы Т1 (незакрашенные квадраты) и Т4 (закрашенные кружки): 15 мг артеметера посредством 5 доз сублингвального спрея против 30 мг артеметера посредством таблетки.
На Фиг.2 и 8 сравниваются схемы Т2 (незакрашенные квадраты) и Т4 (закрашенные кружки): 30 мг артеметера посредством 10 доз сублингвального спрея против 30 мг артеметера посредством таблетки.
На Фиг.3 и 9 сравниваются схемы Т3 (незакрашенные квадраты) и Т4 (закрашенные кружки): 30 мг артеметера посредством 5 доз сублингвального спрея против 30 мг артеметера посредством таблетки.
На Фиг.4 и 10 сравниваются схемы Т1 (незакрашенные квадраты) и Т2 (закрашенные кружки): 15 мг артеметера посредством 5 доз сублингвального спрея против 30 мг артеметера посредством 10 доз сублингвального спрея.
На Фиг.5 и 11 сравниваются схемы Т2 (незакрашенные квадраты) и Т3 (закрашенные кружки): 30 мг артеметера посредством 10 доз сублингвального спрея против 30 мг артеметера посредством 5 доз сублингвального спрея.
На Фиг.6 и 12 сравниваются схемы Т1 (незакрашенные квадраты) и Т3 (закрашенные кружки): 15 мг артеметера посредством 5 доз сублингвального спрея против 30 мг артеметера посредством 5 доз сублингвального спрея.
Фармакокинетические данные для каждой из четырех схем приема приведены ниже в Таблицах 8-11:
Таблица 8
Тестируемая группа Т1
Однократное сублингвальное введение 15 мг артеметера посредством сублингвального спрея: 3 мг на нажатие
Артеметер в плазме
Дигидроартемизинин в плазме
Фармакокинетические параметры*
(n16)
(n=16)
(среднее ±SD)
(среднее ±SD)
AUC<sub>0-12</sub> (нг.·ч/мл)
25,85±13,88
29,63±11,58
С<sub>макс</sub> (нг/мл)
16,11±8,69
18,29±7,52
Т<sub>макс</sub> (ч)
1,70±0,68
1,83±0,68
t<sub>½</sub> (ч)
0,72±0,30
λ<sub>z </sub>(ч<sup>-1</sup>)
1,11±0,40
CL/F (нг/ч)
0,74±0,46
0,54±0,15
V/F (л)
0,68±0,33
0,51±0,16
*Пояснение:
AUC<sub>0-12</sub> (нг·ч/мл)
Площадь под кривой концентрации от 0 до 12 ч.
С<sub>макс</sub> (нг/мл)
Максимальная наблюдаемая концентрация в плазме
Т<sub>макс</sub> (ч)
Время наблюдаемой максимальной концентрации в плазме
t<sub>½</sub> (ч)
Период полувыведения
λ<sub>z</sub>(ч<sup>-1</sup>)
Константа скорости выведения
CL/F (нг/ч)
Скорость видимого клиренса
V/F (л)
Видимый объем распределения
Таблица 9
Тестируемая группа Т2Однократное сублингвальное введение 30 мг артеметера посредством сублингвального спрея: 3 мг на нажатие
Артеметер в плазме
Дигидроартемизинин в плазме
Фармакокинетические параметры
(n=16)
(n=16)
(среднее ±SD)
(среднее ±SD)
AUC<sub>0-12</sub> (нг. ч/мл))
76,60±43,12
99,51±50,33
С<sub>макс</sub> (нг/мл)
32,12±16,39
44,11±28,48
Т<sub>макс</sub> (ч)
1,73±0,82
2,10±1,17
t½ (ч)
1,39±0,49
λ<sub>z </sub>(ч<sup>-1</sup>)
0,56±0,20
CL/F (нг/ч)
0,56±0,37
0,36±0,13
V/F (л)
1,00±0,55
0,72±0,36
Пояснение, как к Таблице 8
Таблица 10
Тестируемая группа Т3
Однократное сублингальное введеие 30 мг артеметера посредством сублингвального спрея: 6 мг на нажатие
Артеметер в плазме
Дигидроартемизинин в плазме
Фармакокинетические параметры
(n=16) (среднее ±SD)
(n=16) (среднее±SD)
AUC<sub>0-12</sub> (нг.·ч/мл))
71,11±41,08
86,19±27,68
С<sub>макс</sub> (нг/мл)
35,24±23,91
41,14±16,45
Т<sub>макс</sub> (ч)
1,67±0,77
1,88±0,74
t<sub>½</sub> (ч)
1,40±0,59
λ<sub>z </sub>(ч<sup>-1</sup>)
0,59±0,25
CL/F (нг/ч)
0,63±0,49
0,39±0,15
V/F (л)
1,01±0,49
0,91±0,67
Пояснение, как к Таблице 8
Таблица 11
Тестируемая группа Т4
Однократное пероральное введение 30 мг артеметера посредством таблеток 10 мг на таблетку
Артеметер в плазме
Дигидроартемизинин в плазме
Фармакокинетические параметры
(n=16)
(n=16)
(среднее ±SD)
(среднее ±SD)
AUC<sub>0-12</sub> (нг· ч/мл))
34,59±21,01
38,49±12,38
С<sub>макс</sub> (нг/мл)
10,12±7,19
10,99±4,39
Т<sub>макс</sub> (ч)
1,02±0,86
1,39±0,88
t<sub>½</sub> (ч)
3,44±4,26
λ<sub>z </sub>(ч<sup>-1</sup>)
0,31±0,15
CL/F (нг/ч)
1,11±1,01
0,76±0,23
V/F (л)
3,90±2,90
2,36±1,26
Пояснение, как к Таблице 8
0-12
Из этих предварительных результатов видно, что сравнение площади под кривой концентрации в плазме в течение 12 часов после доз (AUC), общепринятое измерение абсорбции, показывает значительную и неожиданно повышенную абсорбцию артеметера при сублингвальном введении в виде спреевой композиции, как описано в данном описании изобретения, по сравнению с приемом пероральной таблетки.
Для сравнения биодоступности артеметера при введении посредством сублингвального спрея, описанным в данном описании изобретения, с введением посредством пероральных таблеток, авторы изобретения рассчитали F-значения, обычно используемые для сравнения двух схем приема, в общем виде А и В, для данных по артеметеру, как изложено ниже:
Результаты являются такими, как изложено ниже:
T1-T4
F=1,67±0,60 (S.D.)
T2-T4
F=2,24±0,92 (S.D.)
T3-T4
F=2,09±0,69 (S.D.)
Это указывает на то, что при введении в виде сублингвального спрея, как описано в данном описании изобретения, абсорбировалось примерно в 1,7 и 2,2 раза больше артеметера по сравнению с пероральным введением посредством таблетки, несмотря на то, что пероральная доза была в два раза больше, чем в первом случае. Показанная биодоступность при сублингвальном пути таким образом по меньшей мере в два раза выше, чем при пероральном пути для эквивалентных доз.
Проверка данных Таблиц 8-11 и Фиг.1-12 также подтверждает этот общий вывод для главного активного метаболита артеметера (дигидроартемизинина).
Предотвращение автоиндукции
Известно, что и пероральное, и ректальное введение артемизининов ассоциировано с автоиндукцией метаболизма лекарственного средства у субъектов (смотри например Ashton М, Hai TN, Sy ND, Huong DX, Van Huong N, Nieu NT, Cong LD. "Artemisinin pharmacokinetics is time-dependent during repeated oral administration in healthy male adults.", Drug Metab Dispos. 1998; 26:25-7, и "Retrospective analysis of artemisinin pharmacokinetics: application of a semiphysiological autoinduction model", Asimus and Gordi, Br. J Clin Pharmacol. 2007 June; 63(6): 758-762). В результате, количество циркулирующего в большом круге кровообращения артемизинина снижается с каждой последующей дозой, и, таким образом, снижается эффективность схем приема лекарственного средства.
В конфиденциальных испытаниях авторы изобретения обнаружили, что введение артемизининов трансмукозальным сублингвальным путем позволяет избежать такой автоиндукции, что ведет к постоянному поглощению и накоплению системной концентрации активного метаболита лекарственного средства, дигидроартемизинина, таким образом обеспечивая значительное преимущество введения сублингвальным путем. Подобное предотвращение автоиндукции ожидается при доставке трансмукозальным буккальным или назальным путем.
В конфиденциальных испытаниях добровольцы следовали следующему лечению: однократное введение 30 мг артеметера посредством сублингвального спрея 6 мг/нажатие на 1 и 5 сутки после ночного голодания, и введение два раза в сутки 30 мг артеметера посредством сублингвального спреея 3 мг/нажатие на 2, 3 и 4 сутки после утреннего или вечернего приема пищи. Образцы крови собирали для фармакокинетического анализа в следующие моменты времени:
Сутки 1: до приема дозы, 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 4; 6; 8 и 12 ч после дозирования.
Сутки 2, 3 и 4: до приема утренней дозы и через 0,5, 1, 2 и 4 ч после приема утренней дозы и до приема вечерней дозы и через 1 час после вечерней дозы.
Сутки 5: до приема дозы, 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 4; 6; 8; 12 ч и 24 ч после дозирования.
Фармакокинетический анализ дигидроартемизинина в плазме на 1 и 5 сутки выявил фактически идентичный ответ, указывая на отсутствие автоиндукции. Кривые концентрации в плазме показаны на Фиг.14.
Подписи, сопровождающие графические материалы
Фиг.1: График средней концентрации Артеметера в плазме в зависимости от времени со стандартным отклонением, после однократного сублингвального введения 15 мг артеметера посредством сублингвального спрея, 3 мг/нажатие (Т1), и однократного перорального введения 30 мг артеметера посредством таблеток, 10 мг/таблетка (Т4). Среднее ±SD (стандартное отклонение) (• = эталон, Т4,  = тест, Т1)
Фиг.2: График средней концентрации артеметера в плазме в зависимости от времени со стандартным отклонением, после однократного сублингвального введения 30 мг артеметера посредством сублингвального спрея, 3 мг/нажатие (Т2), и однократного перорального введения 30 мг артеметера посредством таблеток, 10 мг/таблетка (Т4). Среднее ±SD (• = эталон, Т4,  = тест, Т2)
Фиг.3: График средней концентрации артеметера в плазме в зависимости от времени со стандартным отклонением после однократного сублингвального введения 30 мг артеметера посредством сублингвального спрея, 6 мг/нажатие (Т3), против однократного перорального введения 30 мг артеметера посредством таблеток, 10 мг/таблетка (Т4). Среднее ±SD (• = эталон, Т4,  = тест, Т3)
Фиг.4: График средней концентрации артеметера в плазме в зависимости от времени со стандартным отклонением после однократного сублингвального введения 15 мг артеметера посредством сублингвального спрея, 3 мг/нажатие (Т1), против однократного сублингвального введения 30 мг артеметера посредством сублингвального спрея, 3 мг/нажатие (Т2). Среднее ±SD (• = эталон, Т2,  = тест, Т1)
Фиг.5: График средней концентрация артеметера в плазме в зависимости от времени со стандартным отклонением после однократного сублингвального введения 30 мг артеметера посредством сублингвального спрея, 3 мг/нажатие (Т2), против однократного сублингвального введения 30 мг артеметера посредством сублингвального спрея, 6 мг/нажатие (Т3). Среднее ±SD (• = эталон, Т3,  = тест, Т2)
Фиг.6: График средней концентрации артеметера в плазме в зависимости от времени со стандартным отклонением после однократного сублингвального введения 15 мг артеметера посредством сублингвального спрея, 3 мг/нажатие (Т1), против однократного сублингвального введения 30 мг артеметера посредством сублингвального спрея, 6 мг/нажатие (Т3). Среднее ±SD (• = эталон, Т3,  = тест, Т1)
Фиг.7: График средней концентрации дигидроартемизинина в плазме в зависимости от времени со стандартным отклонением после однократного сублингвального введения 15 мг артеметера посредством сублингвального спрея, 3 мг/нажатие (Т1), и однократного перорального введения 30 мг артеметера посредством таблеток, 10 мг/таблетка (Т4). Среднее ±SD (• = эталон, Т4,  = тест, Т1)
Фиг.8: График средней концентрации дигидроартемизинина в плазме в зависимости от времени со стандартным отклонением после однократного сублингвального введения 30 мг артеметера посредством сублингвального спрея, 3 мг/нажатие (Т2), и однократного перорального введения 30 мг артеметера посредством таблеток, 10 мг/таблетка (Т4). Среднее ±SD (• = эталон, Т4,  = тест, Т2)
Фиг.9: График средней концентрации дигидроартемизинина в плазме в зависимости от времени со стандартным отклонением после однократного сублингвального введения 30 мг артеметера посредством сублингвального спрея, 6 мг/нажатие (Т3), против однократного перорального введения 30 мг артеметера посредством таблеток, 10 мг/таблетка (Т4). Среднее ±SD (• = эталон, Т4,  = тест, Т3)
Фиг.10: График средней концентрации дигидроартемизинина в плазме в зависимости от времени со стандартным отклонением после однократного сублингвального введения 15 мг артеметера посредством сублингвального спрея, 3 мг/нажатие (Т1), против однократного сублингвального введения 30 мг артеметера посредством сублингвального спрея, 3 мг/нажатие (Т2). Среднее ±SD (• = эталон, Т2,  = тест, Т1)
Фиг.11: График средней концентрации дигидроартемизинина в плазме в зависимости от времени со стандартным отклонением, после однократного сублингвального введения 30 мг артеметера посредством сублингвального спрея, 3 мг/нажатие (Т2), против однократного сублингвального введения 30 мг артеметера посредством сублингвального спрея, 6 мг/нажатие (Т3). Среднее ±SD (• = эталон, Т3,  = тест, Т2)
Фиг.12: График средней концентрации дигидроартемизинина в плазме в зависимости от времени со стандартным отклонением после однократного сублингвального введения 15 мг артеметера посредством сублингвального спрея, 3 мг/нажатие (Т1), против однократного сублингвального введения 30 мг артеметера посредством сублингвального спрея, 6 мг/нажатие (Т3). Среднее ±SD (• = эталон, Т3,  = тест, Т1)
Фиг.13. Типичные хроматограммы: а) аэрозольная композиция (20% об./об. этанола; 80% об./об. пропеллента); б) аэрозольная композиция (50% об./об. этанола; 50% об./об. пропеллента); в) композиция для нагнетательного распылителя (растворитель этанол); г) композиция для нагнетательного распылителя (растворитель миглиол)
Фиг.14. Зависимость средней концентрации дигидроартемизинина. (нг/мл) на 1 и 5 сутки для 3 мг/нажатие.