Эффективное использование 3D-режима лечения хронического вирусного гепатита С на стадии цирроза у ВИЧ-инфицированного пациента, ранее не ответившего на лечение интерферон-содержащими схемами

В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ

Эффективное использование 3й-режима лечения хронического вирусного гепатита С на стадии цирроза у ВИЧ-инфицированного пациента, ранее не ответившего на лечение интерферон-содержащими

схемами

Мусатов В.Б., Яковлев А.А., Глыжина Л.В.

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»

Представлено описание клинического случая успешного лечения хронического вирусного гепатита С на стадии цирроза, вызванного сочетанием 1а и 1b генотипов вируса гепатита С, у ВИЧ-инфицированного пациента. У больного с ремиссией ВИЧ-инфекции на фоне антиретровирусной терапии наблюдались неуклонная негативная динамика развития хронического гепатита и формирование цирротической стадии (класс В по Чайлду-Пью). Были предприняты 2 безуспешные попытки лечения схемами на основе пегилированного интерферона и рибавирина. Особенностью случая стало наличие у больного сформировавшейся вторичной резистентности ВИЧ после начала антиретровирусной терапии. Модификация антиретровирусной терапии, решение о назначении SD-схемы лечения по принципу off Label (вне инструкции), постоянный клинико-лабо-раторный мониторинг в процессе лечения позволили достичь и сохранить на протяжении длительного времени устойчивый вирусологический ответ, что отражает эрадикацию вируса гепатита С.

Ключевые слова:

хронический вирусный гепатит С, цирроз, препараты прямого противовирусного действия, ВИЧ-инфекция, межлекарственное взаимодействие

Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7, № 2. С. 128-132.

doi: 10.24411/2305-3496-2018-12016. Статья поступила в редакцию: 23.04.2018. Принята в печать: 14.05.2018.

Effective use of 3D-treatment regimen of chronic viral hepatitis C at the stage of cirrhosis in HIV-infected patients, previously not responding to interferon-containing regimens

Musatov V.B., Yakovlev A.A., Glyzhina L.V.

Saint Petersburg University

The article describes a clinical case of successful treatment of chronic hepatitis C virus in the stage of cirrhosis caused by a combination of 1a and 1b genotypes of hepatitis C virus in an HIV-infected patient.

Мусатов В.Б., Яковлев А.А., Глыжина Л.В.

ЭФФЕКТИВНОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ 30-РЕЖИМА ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С НА СТАДИИ ЦИРРОЗА У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННОГО ПАЦИЕНТА, РАНЕЕ НЕ ОТВЕТИВШЕГО НА ЛЕЧЕНИЕ ИНТЕРФЕРОН-СОДЕРЖАЩИМИ СХЕМАМИ

In a patient with HIV remission on antiretroviral therapy, there was a steady negative trend in the development of chronic hepatitis and the formation of the cirrhotic stage (class B for Child-Pugh). Two unsuccessful attempts were made to treat with pegylated interferon and ribavirin regimens. The peculiarity of the clinical case was the presence of the patient formed secondary HIV resistance after the start of antiretroviral therapy. Modification of antiretroviral therapy regimens, the decision to appoint a 3D treatment regimen according to the "off label" principle (outside the instruction), constant clinical and laboratory monitoring during treatment allowed achieving and maintaining a sustainable virologic response for a long time, which reflects the eradication of hepatitis C virus.

Keywords:

chronic viral hepatitis C, cirrhosis, direct antiviral agents, HIV-infection, drug-drug interaction

Infectious Diseases: News, Opinions, Training. 2018; 7 (2): 128-32.

doi: 10.24411/2305-3496-2018-12016. Received: 23.04.2018. Accepted: 14.05.2018.

Наиболее частым сопутствующим ВИЧ-инфекции заболеванием является хронический вирусный гепатит С (ХВГС). В Российской Федерации среди людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), уровень ко-инфекции ВГС сохраняется на стабильно высоком уровне и варьирует от 39,4-40,9 (20082009 гг.) до 36,1-35,4% (2013-2014 гг.) [1]. Сходные данные (43,8%) были получены при анализе когорты ЛЖВ в Санкт-Петербурге [2]. У ВИЧ-инфицированных пациентов отмечают более быстрое прогрессирование естественного течения ХВГС. На основании данных метаанализа 8 исследований сравнения ВИЧ/ВГС и ВГС больных, выполненных в 19962000 гг., было показано, что, несмотря на применение анти-ретровирусной терапии (АРВТ), относительный риск формирования цирротической стадии ХВГС у коинфицированных больных в 2,92 раза выше, чем у моноинфицированных [3]. При этом у ВИЧ-инфицированных больных, имеющих ХВГС на стадии цирроза, риск декомпенсации в 1,56 раза выше, чем у больных без ВИЧ-инфекции. Указанная тенденция сохраняется и среди ЛЖВ на АРВТ, вероятность декомпенсации ХВГС у которых в 1,44 раза выше, чем у моноинфицированных больных [4].

АРВТ, обеспечивая высокую эффективность в достижении супрессии ВИЧ, имеет широкий спектр побочных реакций, среди которых важное место занимает гепатоток-сичность, уровень которой выше среди коинфицированных ЛЖВ и пациентов, получающих ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Лечение ХВГС представляет собой сложную задачу, особенно у ЛЖВ, что объясняется относительно невысоким уровнем достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) при использовании интерферон-содержащих схем лечения, более частым возникновением побочных реакций при одновременном применении АРВТ и противовирусных средств для лечения гепатитов [5]. Внедрение в Российской Федерации в 2015 г. в клиническую практику полностью безинтерфероновых режимов, состоящих из препаратов прямого противовирусного действия (ПППД), для лечения ХВГС обеспечило значительное увеличение вероятности достижения УВО и резко снизило спектр побочных реакций на фоне терапии. При этом серьезной проблемой, ограничивающей их применение у ЛЖВ, является межлекарственное взаимодействие.

Сложность назначения ПППД у больного, инфицированного резистентным штаммом ВИЧ, имеющего цирротическую стадию ХВГС и несколько безуспешных попыток лечения, определило целесообразность представления данного клинического наблюдения.

Клинический случай

Пациенту А., 1982 г.р., в 2007 г. поставлен диагноз: «ВИЧ-инфекция, 4Б стадия вторичных заболеваний - туберкулез внутригрудных лимфатических узлов, ангулярный хейлит, снижение массы тела более 10%; прогрессирование в отсутствие АРВТ. Сопутствующее заболевание: ХВГС, клинико-биохимиче-ское обострение, репликативная фаза, генотип 1а+1Ь».

На момент выявления уровень CD4-клеток составлял 6% - 110 кл/мкл. По клинико-иммунологическим показаниям был осуществлен старт АРВТ: абакавир 600 мг/сут, ла-мивудин 300 мг/сут, эфавиренз 600 мг/сут. Через 24 нед АРВТ отмечалась положительная клинико-лабораторная динамика при сохранении высокого уровня вирусной нагрузки (ВН) ВИЧ, что определило проведение теста на резистентность ВИЧ. По результатам исследования были выявлены мутации резистентности к эфавирензу и ламивудину, в связи с чем АРВТ была изменена на азидотимидин/ламивудин (300/150 мг 2 раза/сут), дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки), энфувиртид (90 мг 2 раза в сутки). На фоне новой схемы через 10 нед была достигнута супрессия ВИЧ. В 2008 г. энфувиртид был заменен на ралтегравир (400 мг 2 раза в сутки) с сохранением вирусологической эффективности.

В 2009 г. была предпринята попытка лечения ХВГС пе-гилированным интерфероном (пег-ИФН) в сочетании с ри-бавирином (РБВ) в рекомендованных дозировках. В связи с выявленными на 4-й неделе гематологическими отклонениями (снижение уровня гемоглобина и абсолютного числа нейтрофилов) осуществлена редукция дозы пег-ИФН и РБВ. Терапия прекращена через 12 нед в связи с отсутствием раннего вирусологического ответа. В 2011 г. проведен повторный курс лечения пег-ИФН и РБВ в полной дозе на фоне применения эритропоэтина и гранулоцитарного колониести-мулирующего фактора. Однако пациент был повторно снят с лечения через 12 нед в связи с сохранением репликации

ВГС. В 2012 г. в рамках планируемого включения больного в клиническое исследование по применению ПППД была осуществлена попытка смены продолжающейся эффективной схемы АРВТ азидотимидин/ламивудин, дарунавир/ри-тонавир, ралтегравир на разрешенную по протоколу схему тенофовир/эмтрицитабин и ралтегравир. На фоне новой схемы была отмечена вирусологическая неэффективность (через 12 нед уровень ВН ВИЧ - 1614 коп/мл). Восстановление ранее применяемой схемы АРВТ обеспечило быстрое достижение вирусологической супрессии ВИЧ через 4 нед.

На фоне стойкой ремиссии ВИЧ-инфекции в течение 2012-2015 гг. у пациента отмечалась значимая прогрессия заболевания печени, сформировалась цирротическая стадия ХВГС. В клинической картине наблюдались диспептические жалобы, признаки нарушения пигментного обмена, значительная гепатоспленомегалия, проявления отечно-асцитиче-ского синдрома. При лабораторном мониторинге отмечалось стойкое повышение уровня билирубина (30-40 мкмоль/л), аналинаминотрансферазы (АЛТ) (100-140 ед/л), снижение уровня тромбоцитов (77,0-88,0-104,0х109/л). На основании клинико-инструментальных и лабораторных данных был сформулирован диагноз: «ХВГС, репликативная фаза, кли-нико-биохимическое обострение, генотип 1а+1Ь, цирротическая стадия, фиброз 4 (25,1 кПа по данным эластометрии), класс В по Чайлду-Пью». В связи с выявлением маркера вируса гепатита В (ВГВ) анти-HBcor IgG (+) осуществлено углубленное иммуносерологическое и молекулярно-биоло-гическое обследование (HBeAg, HBeAb и HBV DNA) с отрицательными результатами. С целью подготовки к терапии ПППД проведено изменение в схеме АРВТ: дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки заменен на однократный прием в дозе 800/100 мг. Остальные препараты (азидотимидин/ламивудин, ралтегравир) оставлены без изменений. Через 4 и 8 нед новой схемы АРВТ отмечено сохранение супрессии ВИЧ (ВН ВИЧ <40 коп/мл).

В январе 2016 г. по решениюм медицинской комиссии в схеме АРВТ временно отменен ритонавир с одновременным назначением на 24 нед препарата Викейра Пак -омбитасвир/паритапревир/ритонавир 25/150/100 мг/сут и дасабувир 250 мг 2 раза в сутки в сочетании с рибавирином в дозе 1200 мг/сут. Через 14 дней была достигнута супрессия ВГС (ВН ВГС <30 коп/мл), уровень АЛТ снизился со 140 до 21 ед/л. На протяжении курса терапии ПППД признаков про-грессирования, декомпенсации хронического заболевания печени не отмечалось, сохранялась стойкая супрессия ВИЧ -ВН ВИЧ <40 коп/мл на 4, 8, 12, 16 и 24-й неделях терапии. На 24-й неделе лечения при выполнении качественной ПЦР HBV DNA получен отрицательный результат. После окончания терапии ХВГС прием ритонавира в составе АРВТ возобновлен.

По данным мониторинга отмечено достижение УВО через 12, 24 и 48 нед после окончания терапии, отмечается стойкий нормальный уровень АЛТ (20-30-27 ед/л) и билирубина (7,0-8,0-15,0 мкмоль/л), сохранение стабильного течения ВИЧ-инфекции (ВН ВИЧ <40 коп/мл; CD4-^™ - 27%, 632 кл/мкл).

Таким образом, в представленном клиническом случае у пациента дважды наблюдалась неэффективность схемы лечения ХВГС на основе пег-ИФН в сочетании с РБВ. В первом

случае из-за побочных реакций была снижена доза препаратов, что является доказанным предиктором неэффективности терапии. Во второй раз, несмотря на использование полных доз препаратов, схема оказалась вновь неэффективной. В 2017 г. были представлены данные двух открытых проспективных многоцентровых несравнительных клинических исследований, проведенных в Российской Федерации, в которых было выявлено, что при «перелечивании» пег-ИФН-содержащими режимами показатель УВО ниже у пациентов с отсутствием ответа на предыдущую пег-ИФН-терапию и у больных циррозом печени [6].

В силу ряда причин подбор терапии для лечения ХВГС обсуждаемому пациенту был весьма непрост. Наряду с неэффективностью пег-ИФН-содержащих схем в анамнезе на принятие решения о назначении схемы лечения ХВГС влияли следующие факторы: вторичная резистентность ВИЧ, индивидуализированная схема АРВТ, проблема фармакологического взаимодействия и ограничение терапевтических опций для лечения ХВГС у «не ответивших» пациентов, так как в 2015 г. в Российской Федерации были зарегистрированы только 2 схемы безинтерфероновой терапии ХВГС - ом-битасвир/паритапревир/ритонавир, дасабувир+рибавирин и даклатасвир, асунапревир.

Возможность эффективного применения 3D-терапии у ко-инфицированных больных, имеющих ХВГС на стадии цирроза и стабильное течение ВИЧ-инфекции на фоне АРВТ, была продемонстрирована по результатам исследования TURQUOISE I. Наиболее интересными представляются результаты второй части этого исследования. В когорту наблюдаемых пациентов были включены больные с 1-м генотипом (80,0%), на стадии цирроза (12,0%), ранее получавшие лечение на основе пег-ИФН (67%). Уровень достижения УВО через 12 нед после окончания 3D-терапии в группе пациентов с 1-м генотипом составил 97% [7].

При выборе схемы лечения ХВГС у пациента, имеющего резистентный штамм ВИЧ, было необходимо учитывать сложные вопросы межлекарственных взаимодействий. Ритона-вир является сильным ингибитором изофермента CYP3A. Совместный прием препаратов омбитасвир/паритапревир/ ритонавир и дасабувир (Викейра Пак) с антиретровирус-ными препаратами, преимущественно метаболизирующи-мися с помощью изофермента CYP3A, может приводить или к снижению концентрации этих лекарственных средств в плазме и снижению их эффективности, или, наоборот, к увеличению частоты нежелательных явлений. В рекомендациях Европейской ассоциации по изучению болезней печени (2016 г.) указаны допустимые комбинации ПППД и АРВТ. В обсуждаемом клиническом случае схему даклатасвир и асунапревир было невозможно использовать ввиду противопоказаний для совместного приема этих препаратов из-за выраженного межлекарственного взаимодействия. Схему омбитасвир/паритапревир/ритонавир в сочетании с дасабувиром не рекомендуется применять с эфавирен-зом, этравирином или невирапином, рилпивирин следует принимать с осторожностью. Во время лечения препаратом Викейра Пак атазанавир и дарунавир не следует принимать совместно с ритонавиром, использование других ингибиторов протеазы совместно с 3D-режимом противопоказано [8].

Мусатов В.Б., Яковлев А.А., Глыжина Л.В.

ЭФФЕКТИВНОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ 30-РЕЖИМА ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С НА СТАДИИ ЦИРРОЗА У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННОГО ПАЦИЕНТА, РАНЕЕ НЕ ОТВЕТИВШЕГО НА ЛЕЧЕНИЕ ИНТЕРФЕРОН-СОДЕРЖАЩИМИ СХЕМАМИ

В начальный период применения ПППД были описаны случаи реактивации вируса гепатита В коинфицированных больных ВГС/ВГВ, что в отдельных случаях приводило к клинически значимым событиям [9]. В 2018 г. опубликованы результаты метаанализа 17 обсервационных исследований по применению ПППД для лечения ХВГС. По данным лабораторного мониторинга реактивация ВГВ наблюдалась у 24% пациентов с хроническим вирусным гепатитом В и у 1,4% больных, имевших маркеры ВГВ при отсутствии репликации вируса. При этом клинические проявления реактивации отмечены только у 9% пациентов с хроническим вирусным гепатитом В [10]. В обсуждаемом клиническом случае больному в связи с наличием маркеров ВГВ до начала лечения ПППД была проведена ПЦР-диагностика для исключения ре-пликативной активности ВГВ. В процессе лабораторного мониторинга в период 3D-терапии признаков реактивации ВГВ не отмечено.

Препарат Викейра Пак противопоказан пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции печени (класс В и С по шкале Чайлда-Пью). В постмаркетинговом периоде зарегистрированы случаи декомпенсации функции печени и печеночной недостаточности у пациентов, получавших 3D-режим. Большинство пациентов с этими тяжелыми исходами имели признаки продвинутой стадии цирроза печени к моменту начала 3D-терапии. Зарегистрированные случаи, как правило, происходили в течение первых 4 нед терапии и характеризовались повышением концентрации прямого билирубина в сыворотке крови без повышения активности АЛТ наряду с клиническими признаками декомпенсации функции печени. В связи с тем что сообщения об этих событиях поступают добровольно из популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную взаимосвязь с воздействием лекарственного препарата [11].

Несмотря на все вышеизложенные факты, нарастание потребности в противовирусной терапии при прогрессирующем заболевании печени у пациента со стабильным контролируемым течением резистентной ВИЧ-инфекции

потребовало принять решение о назначении препарата Викейра Пак в сочетании с рибавирином сроком на 24 нед по принципу off Label (вне инструкции). С юридической точки зрения, такое назначение лекарственного средства требует соблюдения следующей процедуры: обоснование необходимости назначения лекарственного средства «вне инструкции» в медицинской карте, проведение консилиума или врачебной комиссии, подписание пациентом добровольного информированного согласия [12]. В обсуждаемом клиническом случае все пункты были соблюдены. Пациент успешно прошел полный курс лечения, в течение которого клинико-биохимического обострения не наблюдалось.

Результаты длительного наблюдения за пациентами после достижения УВО в лечении ХВГС показали, что, несмотря на значительное снижение риска развития гепатоцеллю-лярной карциномы (ГЦК) по сравнению с пациентами, не получавшими лечение или не достигшими УВО, опасность развития ГЦК сохраняется [13]. Пациенты с циррозом и, возможно, пациенты с выраженным фиброзом (F3), достигшие УВО, должны проходить скрининговое ультразвуковое обследование каждые 6 мес. Продолжительность наблюдения в связи с риском развития ГЦК у пациентов, достигших УВО, не установлена, но, вероятно оно должно осуществляться длительно [8].

В настоящее время больному продолжается АРВТ, осуществляется клинико-лабораторный мониторинг, проводится регулярное ультразвуковое обследование органов брюшной полости.

Представленный клинический пример демонстрирует возможность эффективного и безопасного применения 3D-терапии на основе индивидуализированных схем лечения ХВГС и ВИЧ-инфекции. Достижение и длительное сохранение УВО у больного подтверждает эрадикацию вируса гепатита С, что обеспечивает прекращение прогрессирова-ния многолетнего хронического диффузного заболевания печени, улучшает качество жизни, снижает риск инвалиди-зации и финансовые затраты, связанные с ХВГС.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»:

Мусатов Владимир Борисович - кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры инфекционных болезней, эпидемиологии и дерматовенерологии E-maiL: doctormusatov@gmaiL.com

Яковлев Алексей Авенирович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней, эпидемиологии и дерматовенерологии E-maiL: aay28@yandex.ru

Глыжина Лариса Владимировна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры инфекционных болезней, эпидемиологии

и дерматовенерологии

E-maiL: Larisa.gLyzhina@yandex.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Кравченко А.В., Канестри В.Г., Куимова У.А., Ладная Н.Н. Терапия рации: достижения и перспективы // Сборник тезисов Пятой конференции хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией в Российской Феде- по ВИЧ/СПИДу в Восточной Европе и Центральной Азии. М., 2016. С. 70-71.

2. Комарова А.А., Яковлев А.А. Распространенность хронических вирусных гепатитов среди населения Санкт-Петербурга (по результатам обследования пациентов, госпитализированных в 2011 г. в Клиническую инфекционную больницу им. С.П. Боткина) // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2012. № 5. С. 34-40.

3. Graham C.S., Baden L.R., Yu E. et al. Influence of human immunodeficiency virus infection on the course of hepatitis C virus infection: a meta-analysis // Clin. Infect. Dis. 2001. Vol. 33, N 4. P. 562-569.

4. Lo Re V. 3rd, Kallan M.J., Tate J.P. et al. Hepatic decompensation in antiretroviral-treated patients co-infected with HIV and hepatitis C virus compared with hepatitis C virus-monoinfected patients: a cohort study // Ann. Intern. Med. 2014. Vol. 160, N 6. P. 369-379.

5. Guidelines for the screening care and treatment of persons with chronic hepatitis C infection. Updated version, April 2016, World Health Organization. [Электронный ресурс]. URL: http://apps.who.int/iris/ bitstream/handle/10665/205035/9789241549615_eng.pdf;jsessionid=6 A03BC2D016509543B0FF7791F66A59B?sequence=1

6. Жданов К.В., Бакулин И.Г., Гусев Д.А., Морозов В.Г., Козлов К.В. Эффективность и безопасность комбинации рибавирина и пегилиро-ванного интерферона альфа-2а у пациентов с хроническим гепатитом С: результаты двух мультицентровых, проспективных, открытых, несравнительных клинических исследований // Журнал инфектологии. 2017. Т. 9, № 4. С. 59-67.

7. Rockstroh J.K., Orkin C., Viani R.M. et al. Safety and efficacy of ombitasvir, paritaprevir with ritonavir ± dasabuvir with or without

ribavirin in patients with human immunodeficiency virus-1 and hepatitis C virus genotype 1 or genotype 4 coinfection: TURQUOISE-I Part 2 // Open Forum Infect. Dis. 2017. Vol. 4, Is. 3. Р. 1-7. [Электронный ресурс]. URL: https://academic.oup.com/ofid/article/4/3/ofx154/4004817

8. EASL Recommendations on treatment of hepatitis C 2016 // J. Hepatol. 2017. Vol. 66, N 1. P. 153-194.

9. Collins J.M., Raphael K.L., Terry C. et al. Hepatitis B virus reactivation during successful treatment of hepatitis C virus with sofosbuvir and simeprevir // Clin. Infect. Dis. 2015. Vol. 61, N 8. P. 1304-1306.

10. Mucke M.M., Backus L.I., Mucke V.T. et al. Hepatitis B virus reactivation during direct-acting antiviral therapy for hepatitis C: a systematic review and meta-analysis // Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2018. Vol. 3. N 3. P. 172-180. [Электронный ресурс]. URL: http://www. thelancet.com/journals/langas/article/PIIS2468-1253(18)30002-5/ fulltext

11. Инструкция по применению препарата Викейра Пак (Одобрение Минздрава России от 21.04.2015) [Электронный ресурс]. URL: https:// www.vidal.ru/drugs/viekira_pak_44369

12. Мустафина-Бредихина Д.М. Применение лекарственных препаратов off-label: международный опыт и перспективы в России // Неона-тология: новости, мнения, обучение. 2015. № 1, С. 77-79.

13. van der Meer A.J., Veldt B.J., Feld J.J. et al. Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis // JAMA. 2012. Vol. 308, N 24. P. 2584-2593.

REFERENCES

1. Kravchenko A.V., Kanestri V.G., Kuimova U.A., Ladnaya N.N. Treatment of chronic hepatitis C in patient with HIV-infection in Russian Federation: Achievements and perspectives. In: Proceedings of the 5th Eastern Europe and Central Asia AIDS Conference. Moscow; 2016: 70-1.

2. Komarova A.A., Yakovlev A.A. Prevalence of chronic viral hepatitis among Saint-Petersburg' population

3. Graham C.S., Baden L.R., Yu E., et al. Influence of human immunodeficiency virus infection on the course of hepatitis C virus infection: a meta-analysis. Clin Infect Dis. 2001; 33 (4): 562-9.

4. Lo Re V. 3rd, Kallan M.J., Tate J.P., et al. Hepatic decompensation in antiretroviral-treated patients co-infected with HIV and hepatitis C virus compared with hepatitis C virus-monoinfected patients: a cohort study. Ann Intern Med. 2014; 160 (6): 369-79.

5. Guidelines for the screening care and treatment of persons with chronic hepatitis C infection. Updated version, April 2016, World Health Organization. http://apps.who.int/iris/bitstream/ha ndle/10665/205035/9789241549615_eng.pdf;jsessionid=6A03BC2D0165 09543B0FF7791F66A59B?sequence=1

6. Zhdanov K.V., Bakulin I.G., Gusev D.A., Morozov V.G., Kozlov K.V. Efficiency and safety of combination of ribavirin with pegylated interferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C: results of 2 open non-comparative multicenter prospective clinical trials. Zhurnal infektologii [Journal Infectology]. 2017; 9

7. Rockstroh J.K., Orkin C., Viani R.M., et al. Safety and efficacy of ombitasvir, paritaprevir with ritonavir ± dasabuvir with or without ribavirin in patients with human immunodeficiency virus-1 and hepatitis C virus genotype 1 or genotype 4 coinfection: TURQUOISE-I Part 2. Open Forum Infectious Diseases. 2017; 4 (3): 1-7. https://academic.oup.com/ofid/ article/4/3/ofx154/4004817

8. EASL Recommendations on treatment of hepatitis C 2016. J Hepatol. 2017; 66 (1): 153-94.

9. Collins J.M., Raphael K.L., Terry C., et al. Hepatitis B virus reactivation during successful treatment of hepatitis C virus with sofosbuvir and simeprevir. Clin Infect Dis. 2015; 61 (8): 1304-6.

10. Mucke M.M., Backus L.I., Mucke V.T., et al. Hepatitis B virus reactivation during direct-acting antiviral therapy for hepatitis C: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018; 3 (3): 172-80. http://www.thelancet.com/journals/langas/article/PIIS2468-1253(18)30002-5/fulltext

11. Instructions for the use of the drug Vikeyra Pak (Approval of the Ministry of Health of Russia of 21.04.2015). https://www.vidal.ru/drugs/ viekira_pak_44369

12. Mustafina-Bredikhina D.M. Off-label use of drugs: international experience and perspectives in Russia. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2015;

13. van der Meer A.J., Veldt B.J., Feld J.J., et al. Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA. 2012; 308 (24): 2584-93.