ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ ТРАНСФОРМАЦИЯ ГИПЕРПЛАЗИРОВАННОГО ЭНДОМЕТРИЯ: ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Злокачественная трансформация гиперплазированного эндометрия: эпидемиология и прогнозирование

Гусейнова Р.Г., Ордиянц И.М., Ямурзина А.А., Саргсян Н.Л., Исмаилзаде С.Я.

Медицинский институт, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов», 117198, г. Москва, Российская Федерация

Впервые на планете Земля рак эндометрия третий год занимает 2-е по распространенности место после злокачественных опухолей молочной железы. В Российской Федерации заболеваемость раком эндометрия в течение последнего десятилетия увеличилась с 119,9 до 175,5 случаев на 100 тыс. женского населения. В общей структуре онкологической заболеваемости доля пациенток со злокачественными новообразованиями эндометрия составляет около 7,1%. Поиск комплексных алгоритмов для эффективного прогнозирования развития злокачественных новообразований должен проводиться по пути от анализа больших популяционных факторов риска к тонким молекулярным механизмам для выбора оптимальных индивидуализированных методов диагностики и лечения. В статье представлен обзор отечественных и зарубежных источников по проблеме гиперпластических процессов эндометрия и его злокачественной трансформации.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Гусейнова Р.Г., Ордиянц И.М., Ямурзина А.А., Саргсян Н.Л., Исмаилзаде С.Я. Злокачественная трансформация гиперплазированного эндометрия: эпидемиология и прогнозирование // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 8, № 3. Приложение. С. 100-105. 001: 10.24411/2303-9698-2020-13916 Статья поступила в редакцию 01.10.2020. Принята в печать 16.11.2020.

Ключевые слова:

гиперплазия эндометрия, рак эндометрия, факторы риска

Мalignant transformation of endometrial hyperplasia: epidemiology and prognosis

Huseynova R.G., Ordiyants I.M., Yamurzina А.А., Sargsyan N.L., Ismailzade S.Ya.

Medical Institute, Peoples' Friendship University of Russia (RUDN University), 117198, Moscow, Russian Federation

To date, endometrial cancer is in second place in terms of prevalence after tumor diseases of the breast. In the Keywords:

Russian Federation, the incidence of endometrial cancer over the past decade has increased from 119.9 to 175.5 cases per 100 thousand female population. In the general structure of oncological morbidity, the proportion of patients with endometrial malignant neoplasms is about 7.1%. To date, the study of the problem of endometrial hyperplastic processes and its malignant transformation is an urgent scientific and practical problem. The search for complex algorithms for effectively predicting the development of malignant neoplasms should be carried out along the path from the analysis of large population risk factors to fine molecular mechanisms for

endometrial hyperplasia, endometrial cancer, risk factors

the selection of optimal individualized methods of diagnosis and treatment.The article provides an overview of domestic and foreign sources on the problem of endometrial hyperplastic processes and its malignant transformation.

Funding. The study had no sponsor support.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.

For citation: Huseynova R.G., Ordiyants I.M., Yamurzina A.A., Sargsyan N.L., Ismailzade S.Ya. Malignant transformation of endometrial hyperplasia: epidemiology and prognosis. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2020; 8 (3). Supplement: 100-5. DOI: 10.24411/2303-9698-2020-13916 (in Russian) Received 01.10.2020. Accepted 16.11.2020.

В настоящее время онкологические новообразования лидируют в структуре причин смертности, занимая в Российской Федерации 2-е место после болезней системы кровообращения. Важнейшее значение среди причин смертности и инвалидизации женского населения играют злокачественные новообразования репродуктивной системы (38,5%) (!), а рак эндометрия по распространенности находится на 2-м месте после злокачественных опухолевых заболеваний молочной железы [1, 2].

По официальным данным, в Европе ежегодно регистрируют более 81 500 новых случаев рака эндометрия [3]. В США в 2012 г. злокачественные новообразования эндометрия были установлены у 52 630 женщин, при этом более 8,5 тыс. пациенток с этим диагнозом умерли в течение года [4]. При этом практически во всех странах в последние годы отмечается тенденция к неуклонному росту заболеваемости раком эндометрия. Так, в 2018 г. в США число женщин с впервые выявленной злокачественной трансформацией эндометрия составило уже 63 230, из них умерли в течение года вследствие заболевания 11 350 [5]. Соответственно рост с 2014 по 2018 г. по заболеваемости составил более 20%, по смертности - более 30%.

В Российской Федерации заболеваемость раком эндометрия в течение последнего десятилетия увеличилась с 119,9 до 175,5 случаев на 100 тыс. женского населения. В общей структуре онкологической заболеваемости доля пациенток со злокачественными новообразованиями эндометрия составляет около 7,1% [1]. При этом в структуре онкологических заболеваний женщин по возрастным группам доля рака эндометрия составляет от 5% (в группе пациенток в возрасте 70-84 лет) до 9% (в возрасте 40-54 лет) и 10% (в возрасте 55-69 лет) [6].

Таким образом, значительное число случаев заболевания раком эндометрия, регистрируемое ежегодно в развитых странах Европы и Америки, неуклонно возрастающее наряду с увеличением числа погибших от этого заболевания женщин, определяет данную патологию как важную не только в медицинском аспекте, но и социально значимую проблему, требующую комплексного мультидисциплинар-ного подхода к ее решению.

Проблема злокачественной трансформации эндометрия на современном уровне научного знания представляется неразрывно связанной с проблемой гиперпластических процессов в эндометрии в целом. При этом частота злокачественной трансформации эндометрия составляет

до 1/3 числа всех выявляемых случаев его гиперплазии. В соответствии с современными представлениями гиперплазия эндометрия рассматривается в качестве предшественника злокачественного поражения эндометрия, а ранняя ее диагностика и адекватное лечение - в качестве методов, способных уменьшить частоту злокачественной трансформации [7].

Высокая значимость проблемы гиперпластических процессов эндометрия (ГПЭ) прежде всего связана с их высокой распространенностью в женской популяции, а также со склонностью к рецидивированию и злокачественной трансформации. По данным разных авторов, ГПЭ встречаются у 10-55% женщин, особенно в перименопау-зальном возрасте [8].

В одном из больших популяционных исследований было показано, что наиболее часто гиперплазия эндометрия выявляется у женщин в возрасте 50-54 лет, при этом гиперплазия с атипией чаще встречается среди пациенток возрастной категории 60-64 года. Реже всего данная патология отмечается в категории моложе 30 лет [9].

В основе ГПЭ лежит несимметричная пролиферация желез эндометрия, вызванная дисбалансом эстрогенной стимуляции в виде гиперэстрогении на фоне недостаточного влияния прогестерона [10].

История изучения взаимосвязи ГПЭ со злокачественными новообразованиями насчитывает более 100 лет. В 1900 г. СиНеп описал атипичные изменения в эндометрии, выявляемые при наличии аденокарциномы. Он предположил, что именно эти изменения могут представлять собой самую раннюю стадию малигнизации, не являющуюся патог-номоничной, однако выступающей в качестве предвестника злокачественной трансформации [11]. Несмотря на время, прошедшее с момента первых публикаций, посвященных предраковым состояниям эндометрия, и по настоящее время отсутствует единство мнений о роли различных факторов, приводящих к злокачественной трансформации эндометрия на фоне его гиперплазии. А проблема ее изучения не потеряла своей актуальности.

До 2014 г. в клинической практике использовалась классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), согласно которой выделяли 4 вида гиперплазии эндометрия (ГЭ): простую, сложную, с атипией и без. Однако, несмотря на широкое использование данной классификации в клинической практике, основным ее недостатком была возможность широкого толкования гистологической картины морфоло-

гами, что существенно затрудняло унификацию диагнозов и методов лечения, а также прогнозирование вероятности злокачественной трансформации.

Для постановки точного диагноза ГЭ необходимо четко дифференцировать наличие или отсутствие признаков атипии. Используемые описательные критерии атипии, в свою очередь, определяют возможность как гипердиагностики, так и неправильной оценки процесса [12].

В 2014 г. ВОЗ была предложена упрощенная классификация ГЭ, в который выделяются только 2 ее типа: простая и атипичная гиперплазия (EIN - эндометриальная интра-эпителиальная неоплазия) [10]. Атипичная гиперплазия/ EIN рассматривается в качестве предракового заболевания и требует лечения, аналогичного раку эндометрия. По данным многих авторов, частота трансформации ГПЭ в злокачественные новообразования различна для ее типов. Так, при простой ГЭ частота составляет <10%, при сложной -около 2% и до 25% - при атипичном варианте ГЭ. При этом частота развития атипии на фоне сложной ГЭ составляет 7%, а частота злокачественной трансформации в этих случаях -15% [13-18].

Важное значение имеет анализ факторов риска злокачественной трансформации эндометрия и возможность их модификации. O. Raglan и соавт. (2019) предприняли попытку систематизации и обзора работ, посвященных оценке факторов риска развития злокачественных новообразований эндометрия. Авторы изучили 171 опубликованный метаанализ, в которых рассматривалось влияние 53 факторов риска на развитие и исход рака эндометрия. В работе авторы разделили описываемые факторы риска по категориям: антропометрические, связанные с пристрастиями в диете, физической активностью, наличием сопутствующих заболеваний и патологических состояний, с использованием гормональной терапии, биохимические маркеры, факторы гинекологического анамнеза и курение [19].

В качестве антропометрических факторов риска рака эндометрия относят массу, рост, индекс массы тела, обхват талии, обхват бедер, отношение обхвата талии к обхвату бедер и т.д. Все указанные антропометрические параметры используются для оценки наличия избыточной массы тела и ожирения. Еще в середине ХХ в. в медицинских вузах говорили о 3 факторах риска РЭ: ожирение, гипертоническая болезнь, диабет.

Ожирение признано одним из достоверных факторов риска развития многих патологических состояний, в числе которых злокачественные новообразования эндометрия. Так, в 11 из 17 (64,7%) работ, посвященных оценке взаимосвязи ожирения и рака эндометрия, была показана их достоверная ассоциация [19]. K. Zhang и соавт. (2020) по результатам метаанализа 21 когортного исследования, включавшего 304 516 пациентов с ожирением, получивших лечение методами бариатрической хирургии, выявили в послеоперационном периоде по мере снижения массы тела достоверное снижение риска заболевания злокачественными новообразованиями в целом, а также уменьшение смертности в указанной группе от онкологических заболеваний. Показатели OR составили соответственно 0,56 [95% доверительный ин-

тервал (ДИ) 0,48-0,68] и 0,56 (95% ДИ 0,41-0,75). При анализе по типам онкологических заболеваний было установлено, что бариатрические методы лечения достоверно ассоциируются с уменьшением риска развития рака молочной железы и рака эндометрия, ассоциации с другими видами рака авторами выявлены не были [20].

В качестве патогенетических механизмов, лежащих в основе влияния ожирения на злокачественную трансформацию эндометрия, ряд авторов указывают на возможную роль связанного с увеличением массы тела повышенного уровня эстрогенов у женщин в постменопаузе, гиперинсули-немии и наличия хронического воспаления [21, 22].

Важным патологическим состоянием, оказывающим влияние на злокачественную трансформацию эндометрия, является сахарный диабет. В ряде исследований было выявлено, что наличие сопутствующего сахарного диабета у пациенток значимо увеличивает риск развития рака эндометрия, одновременно не увеличивая летальность [23, 24]. Так, по данным систематического обзора К.К. Tsilidis и соавт., частота развития рака эндометрия у пациенток с диабетом в 1,97 раза превышает таковую у женщин, не имеющих нарушений углеводного обмена [25]. Ряд авторов также рассматривают сахарный диабет как важный фактор, оказывающий влияние на развитие ГПЭ [26-28].

В основе патогенетической взаимосвязи болезней эндометрия с сахарным диабетом, по мнению К.Т. Nead и соавт., лежит гиперинсулинемия, сопровождающая как феномен развитие сахарного диабета 2-го типа, реализующая свои эффекты либо через прямой митогенный эффект, либо через возможное увеличение биодоступности эстрогенов, связанное с редукцией синтеза глобулина SHBG, связывающего половые гормоны [29]. В то же время в своей работе M. Epplein и соавт. сравнили данные 892 женщин, у которых были выявлены различные типы ГЭ [30]. В результате ими не было выявлено достоверной взаимосвязи развития сложной ГЭ с наличием сахарного диабета и артериальной гипертензии. Однако при выделении и анализе подгруппы женщин в возрасте старше 52 лет авторы выявили статистически недостоверную тенденцию к повышению риска сложной ГЭ при наличии сахарного диабета и тенденцию к снижению такого риска у пациенток с артериальной гипертензией.

Значимым фактором гинекологического анамнеза также считают отсутствие родов. Этот постулат тоже не нов: еще в XVII-XVIII вв. популяционно доказано достоверное учащение диагностирования рака матки у монашек в сравнении с рожавшими женшинами. 0. Raglan и соавт. показали уменьшение частоты развития рака эндометрия среди рожавших женщин по сравнению с нерожавшими [19]. В большом метаанализе, включавшем результаты обследования 69 681 женщин, по результатам 10 проспективных и 35 исследований типа «случай-контроль» было установлено, что связь между родами в анамнезе и развитием злокачественных новообразований эндометрия носит нелинейный отрицательный характер. У рожавших женщин относительный риск развития РЭ достоверно снижался и составлял 0,69 [95% доверительный интервал (ДИ) 0,65-0,74]

по сравнению с нерожавшими. При сравнении относительного риска в зависимости от числа родов в анамнезе -1, 2 или 3 соответственно, его значение по сравнению с риском для нерожавших составляло 0,73 (95% ДИ 0,64-0,84); 0,62 (95% ДИ 0,53-0,74) и 0,68 (95% ДИ 0,65-0,70) [31]. Данные результаты не могут быть доказательно объяснены гормональными изменениями во время беременности (увеличение секреции прогестерона). Влияние родов на развитие различных типов ГЭ, а также на сроки развития злокачественной трансформации остаются до конца не изученными.

В настоящее время распространенным онкологическим заболеванием является рак молочной железы, в комплексной терапии его гормоночувствительных форм в настоящее время широко применяется длительный (до 10 лет) прием препарата тамоксифена. Тамоксифен представляет собой селективный модулятор эстрогеновых рецепторов. Лечебный эффект достигается антагонистическим эффектом тамоксифена в отношении а-эстрогеновых рецепторов опухоли, в то время как воздействие препарата на эстрогеновые рецепторы эндометрия р-типа приводит к негативным эффектам в виде увеличения частоты развития патологии эндометрия, включая гиперплазию, атипию и малигнизацию [32].

В исследовании С.А. Fleming и соавт. было показано, что увеличение продолжительности терапии тамоксифеном с 5 до 10 лет сопровождается двукратным увеличением вероятности злокачественной трансформации эндометрия [32]. По данным других авторов, наименьший риск развития ГЭ на фоне приема тамоксифена имеют женщины в перименопау-зальном периоде [33, 34]. Ряд исследователей указывают на то, что риск развития РЭ при приеме тамоксифена существует лишь у женщин в постменопаузе. При этом наибольший риск злокачественной трансформации эндометрия выявлен у женщин постменопаузального возраста, уже имевших патологию эндометрия на момент начала терапии [33].

В последних исследованиях D. Aune и соавт. выявили достоверную взаимосвязь роста и риска рака эндометрия.

По их данным, относительный риск составил 1,15 (95% ДИ 1,09-1,22). Очевидно, что непосредственно параметр роста не может оказывать сколь бы то ни было значимое влияние на функцию эндометрия, однако авторы полагают, что в этих случаях рост может выступать маркером генетических факторов, а также в некоторой степени отражать воздействие внешней среды на организм женщины, которые, в свою очередь, могут быть взаимосвязаны с развитием патологии эндометрия [35].

Таким образом, в настоящее время информация о влиянии различных факторов риска развития злокачественной трансформации эндометрия, несмотря на внимание исследователей к этой проблеме, носит зачастую противоречивый характер. Для уточнения влияния тех или иных макрофакторов риска, а также определения возможности их модификации необходимо пристальное изучение моле-кулярно-генетических механизмов, лежащих в основе патогенетической связи различных заболеваний и патологических состояний с функциональным состоянием и патологией эндометрия.

В настоящее время отсутствуют однозначные и общепринятые прогностические критерии, которые позволяли бы на ранних стадиях заболевания прогнозировать риск развития злокачественных новообразований. По мнению ученых, именно изучение индивидуального прогнозирования рака эндометрия приобретает все большее значение в связи с необходимостью научного обоснования прогноза и выработки в отношении каждой пациентки оптимального плана лечения и прогноза [23].

Таким образом, на сегодняшний день изучение проблемы ГПЭ и его злокачественной трансформации представляет собой актуальную научно-практическую проблему. Поиск комплексных алгоритмов для эффективного прогнозирования развития злокачественных новообразований должен проводиться по пути от анализа больших популяционных факторов риска к тонким молекулярным механизмам для выбора оптимальных индивидуализированных методов диагностики и лечения.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация:

Гусейнова Ройя Гочали кызы (Roya G. Huseynova)* - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии

E-mail: Royka.isayeva@mail.ru

https://orcid.org/0000-0003-4164-8295

Ордиянц Ирина Михайловна (Irina M. Ordiyants) - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии E-mail: ordiyantc@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-5882-9995

Ямурзина Анастасия Александровна (Anastasiya A. Yamurzina) - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии

E-mail: yamurzinanastya@mail.ru https://orcid.org/ 0000-0002-0774-2715

*Автор для корреспонденции.

Саргсян Наира Леонардовна (Naira L. Sargsyan) - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Исмаилзаде Севиндж Ядулла кызы (Sevindzh Ya. Ismailzade) - ординатор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии

E-mail: Sevka_monika@mail.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Петрова Г.В. и др. Состояние онкологической помощи населению России в 2017 г. по данным федерального статистического наблюдения // Онкология. Журнал имени П.А. Герцена. 2019. Т. 8, № 1. С. 32-40.

2. Arem H., Irwin M.L. Obesity and endometrial cancer survival: a systematic review // Int. J. Obes. 2013. Vol. 37, N 5. P. 634-639.

3. Burke W.M. et al. Endometrial cancer: a review and current management strategies: Part II // Gynecol. Oncol. 2014. Vol. 134, N 2. P. 393-402.

4. Cramer D.W. The epidemiology of endometrial and ovarian cancer // Hematol. Oncol. Clin. North Am. 2012. Vol. 26, N 1. P. 1-12.

5. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2018 // CA Cancer J. Clin. 2018. Vol. 68, N 1. P. 7-30.

6. Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований женских репродуктивных органов // Онкогинекология. 2018. Т. 27, № 3. С. 64-78.

7. Binder P.S., Mutch D.G. Update on prognostic markers for endometrial cancer // Womens Health. 2014. Vol. 10, N 3. P. 277-288.

8. Киселев В.И. Гиперпластические процессы органов женской репродуктивной системы: теория и практика. Москва : Медпрактика-М, 2011. 467 с.

9. Singh G., Puckett Y. Endometrial Hyperplasia. StatPearls Publishing, 2020.

10. Sobczuk K., Sobczuk A. New classification system of endometrial hyperplasia WHO 2014 and its clinical implications // Prz. Menopauzalny. 2017. Vol. 16, N 3. P. 107-111.

11. Cullen T. Cancer of the Uterus: Its Pathology, Symptomatology, Diagnosis, and Treatment, New York : Appleton-Century Company, 1900.

12. Kadirogullari P. et al. Prevalence of co-existing endometrial carcinoma in patients with preoperative diagnosis of endometrial hyperplasia // J. Clin. Diagn. Res. 2015. Vol. 9, N 10. P. QC10-QC14.

13. Адамян Л.В. и др. ^четанные доброкачественные опухоли и гиперпластические процессы матки (миома, аденомиоз, гиперплазия эндометрия). Москва : НЦ акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова, 2015. 104 с.

14. Чернуха Г.Е. и др. Структура патологии эндометрия в различные возрастные периоды // Акушерство и гинекология. 2018. № 8. С. 129134.

15. Кулавский В.А. и др. Этиопатогенез гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста // Медицинский вестник Башкортостана. 2019. Т. 14, № 2 (80). С. 71-80.

16. Chandra V. et al. Therapeutic options for management of endometrial hyperplasia // J. Gynecol. Oncol. 2016. Vol. 27, N 1. P. 1-25.

17. Erdem B. et al. Can concurrent high-risk endometrial carcinoma occur with atypical endometrial hyperplasia? // Int. J. Surg. 2018. Vol. 53. P. 350-353.

18. Iversen M.L., Dueholm M. Complex non atypical hyperplasia and the subsequent risk of carcinoma, atypia and hysterectomy during the following 9-14 years // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2018. Vol. 222. P. 171-175.

19. Raglan O. et al. Risk factors for endometrial cancer: an umbrella review of the literature // Int. J. Cancer. 2019. Vol. 145, N 7. P. 17191730.

20. Zhang K. et al. Effects of bariatric surgery on cancer risk: evidence from meta-analysis // Obes. Surg. 2020. Vol. 30, N 4. P. 1265-1272.

21. Kalliala I. et al. Obesity and gynaecological and obstetric conditions: umbrella review of the literature // BMJ. 2017. Vol. 359. Article ID j4511.

REFERENCES

1. Petrova G.V. et al. The state of cancer care for the population of Russia in 2017 according to federal statistical observation. Onkologiya. Zhurnal imeni P.A. Gertsena [Oncology. Zhurnal named after P.A. Gertsen]. 2019; 8

22. Kyrgiou M. et al. Adiposity and cancer at major anatomical sites: umbrella review of the literature // BMJ Online. 2017. Vol. 356. Article ID j477.

23. Бабурин Д.В. и др. Гиперпластические процессы эндометрия у женщин перименопаузального возраста: клинические аспекты проблемы // Архив акушерства и гинекологии имени В.Ф. Снегирева. 2017. Т. 4, № 4. С. 201-207.

24. Колесова Т.Е. и др. Значение оценки факторов риска в диагностике рака эндометрия // Онкология-XXI век. Книжный формат, 2017. С. 123-127.

25. Tsilidis K.K. et al. Type 2 diabetes and cancer: umbrella review of meta-analyses of observational studies // BMJ Online. 2015. Vol. 350. Article ID g7607.

26. Mitsuhashi A. et al. Prospective evaluation of abnormal glucose metabolism and insulin resistance in patients with atypical endometrial hyperplasia and endometrial cancer // Support. Care Cancer. 2017. Vol. 25, N 5. P. 1495-1501.

27. Raffone A. et al. Diabetes mellitus and responsiveness of endometrial hyperplasia and early endometrial cancer to conservative treatment // Gynecol. Endocrinol. 2019. Vol. 35, N 11. P. 932-937.

28. Raffone A. et al. Diabetes mellitus is associated with occult cancer in endometrial hyperplasia // Pathol. Oncol. Res. 2020. Vol. 26, N 3. P. 1377-1384.

29. Nead K.T. et al. Evidence of a causal association between insu-linemia and endometrial cancer: a Mendelian randomization analysis // J. Natl Cancer Inst. 2015. Vol. 107, N 9. P. 178.

30. Epplein M. et al. Risk of complex and atypical endometrial hyperplasia in relation to anthropometric measures and reproductive history // Am. J. Epidemiol. 2008. Vol. 168, N 6. P. 563-570.

31. Wu Q.J. et al. Parity and endometrial cancer risk: a meta-analysis of epidemiological studies // Sci. Rep. 2015. Vol. 5. Article ID 14243.

32. Fleming C.A. et al. Meta-analysis of the cumulative risk of endometrial malignancy and systematic review of endometrial surveillance in extended tamoxifen therapy // Br. J. Surg. 2018. Vol. 105, N 9. P. 1098-1106.

33. Davies C. et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamox-ifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial // Lancet. 2013. Vol. 381, N 9869. P. 805-816.

34. Дмитриева Е.В. Эндометрий при лечении опухоли молочной железы тамоксифеном в постменопаузе : автореф. дис. ... канд. мед. наук. Москва, 2016.

35. Aune D. et al. Anthropometric factors and endometrial cancer risk: f systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies // Ann. Oncol. 2015. Vol. 26, N 8. P. 1635-1648.

36. Kaaks R., Lukanova A., Kurzer M.S. Obesity, endogenous hormones, and endometrial cancer risk: a synthetic review // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2002. Vol. 11, N 12. P. 1531-1543.

37. Viswanathan A.N. et al. Smoking and the risk of endometrial cancer: results from the nurses' health study // Int. J. Cancer. 2005. Vol. 114, N 6. P. 996-1001.

38. World Cancer Research Fund International/American Institute for Cancer Research — Google Scholar [Electronic resource]. URL: https:// scholar.google.com/scholar?hl=en&q=World+Cancer+Research+Fund+Int ernational%2FAmerican+Institute+for+Cancer+Research+continuous+upd ate+project+report.+Diet%2C+nutrition%2C+physical+activity%2C+and+e ndometrial+cancer+2013.

2. Arem H., Irwin M.L. Obesity and endometrial cancer survival: a systematic review. Int J Obes. 2013; 37 (5): 634-9.

3. Burke W.M., et al. Endometrial cancer: a review and current management strategies: Part II. Gynecol Oncol. 2014; 134 (2): 393-402.

4. Cramer D.W. The epidemiology of endometrial and ovarian cancer. Hematol Oncol Clin North Am. 2012; 26 (1): 1-12.

5. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2018. CA Cancer J Clin. 2018; 68 (1): 7-30.

6. Aksel E.M. Statistics of malignant neoplasms of female reproductive organs Onkoginekologiya [Oncogynecology]. 2018; 27

7. Binder P.S., Mutch D.G. Update on prognostic markers for endometrial cancer. Womens Health. 2014; 10 (3): 277-88.

8. Kiselev V. I. Hyperplastic processes of the organs of the female reproductive system: theory and practice.Moscow: Medpraktika-M, 2011: 467 p.

9. Singh G., Puckett Y. Endometrial Hyperplasia. StatPearls Publishing, 2020.

10. Sobczuk K., Sobczuk A. New classification system of endometrial hyperplasia WHO 2014 and its clinical implications. Prz Menopauzalny. 2017; 16 (3): 107-11.

11. Cullen T. Cancer of the Uterus: Its Pathology, Symptomatology, Diagnosis, and Treatment, New York: Appleton-Century Company, 1900.

12. Kadirogullari P., et al. Prevalence of co-existing endometrial carcinoma in patients with preoperative diagnosis of endometrial hyperplasia. J Clin Diagn Res. 2015; 9 (10): QC10-4.

13. Adamyan L.V., et al. Concomitant benign tumors and hyperplastic processes of the uterus

14. Chernukha G.E., et al. The structure of endometrial pathology in different age periods.Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2018;

15. Kulavsky V.A. et al. Etiopathogenesis of endometrial hyperplastic processes in women of reproductive age.Meditsinskiy vestnik Bashkortostana [Medical Bulletin of Bashkortostan]. 2019; 14

16. Chandra V., et al. Therapeutic options for management of endometrial hyperplasia. J Gynecol Oncol. 2016; 27 (1): 1-25.

17. Erdem B., et al. Can concurrent high-risk endometrial carcinoma occur with atypical endometrial hyperplasia? Int J Surg. 2018; 53: 350-3.

18. Iversen M.L., Dueholm M. Complex non atypical hyperplasia and the subsequent risk of carcinoma, atypia and hysterectomy during the following 9-14 years. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2018; 222: 171-5.

19. Raglan O., et al. Risk factors for endometrial cancer: an umbrella review of the literature. Int J Cancer. 2019; 145 (7): 1719-30.

20. Zhang K., et al. Effects of bariatric surgery on cancer risk: evidence from meta-analysis. Obes Surg. 2020; 30 (4): 1265-72.

21. Kalliala I., et al. Obesity and gynaecological and obstetric conditions: umbrella review of the literature. BMJ. 2017; 359: j4511.

22. Kyrgiou M., et al. Adiposity and cancer at major anatomical sites: umbrella review of the literature. BMJ Online. 2017; 356: ID j477.

23. Baburin D.V., et al. Endometrial hyperplastic processes in peri-menopausal women: clinical aspects of the problem.Arkhiv akusherstva

i ginekologii imeni V.F. Snegireva [Archive of Obstetrics and Gynecology named after V.F. Snegirev]. 2017; 4

24. Kolesova T.E., et al. The value of risk factors assessment in the diagnosis of endometrial cancer. In: Oncology - XXI century. Knizhniy format, 2017: 123-7.

25. Tsilidis K.K., et al. Type 2 diabetes and cancer: umbrella review of meta-analyses of observational studies. BMJ Online. 2015; 350: g7607.

26. Mitsuhashi A., et al. Prospective evaluation of abnormal glucose metabolism and insulin resistance in patients with atypical endometrial hyperplasia and endometrial cancer. Support Care Cancer. 2017; 25 (5): 1495-501.

27. Raffone A., et al. Diabetes mellitus and responsiveness of endometrial hyperplasia and early endometrial cancer to conservative treatment. Gynecol Endocrinol. 2019; 35 (11): 932-7.

28. Raffone A., et al. Diabetes mellitus is associated with occult cancer in endometrial hyperplasia. Pathol Oncol Res. 2020; 26 (3): 1377-84.

29. Nead K.T., et al. Evidence of a causal association between insu-linemia and endometrial cancer: a Mendelian randomization analysis. J Natl Cancer Inst. 2015; 107 (9): 178.

30. Epplein M., et al. Risk of complex and atypical endometrial hyperplasia in relation to anthropometric measures and reproductive history. Am J Epidemiol. 2008; 168 (6): 563-70.

31. Wu Q.J., et al. Parity and endometrial cancer risk: a meta-analysis of epidemiological studies. Sci Rep. 2015; 5: 14243.

32. Fleming C.A., et al. Meta-analysis of the cumulative risk of endometrial malignancy and systematic review of endometrial surveillance in extended tamoxifen therapy. Br J Surg. 2018; 105 (9): 1098-106.

33. Davies C., et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamox-ifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet. 2013; 381 (9869): 805-16.

34. Dmitrieva E.V. Endometrium in the treatment of breast tumor with tamoxifen in postmenopausal women: Diss. Moscow, 2016.

35. Aune D., et al. Anthropometric factors and endometrial cancer risk: f systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. Ann Oncol. 2015; 26 (8): 1635-48.

36. Kaaks R., Lukanova A., Kurzer M.S. Obesity, endogenous hormones, and endometrial cancer risk: a synthetic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002; 11 (12): 1531-43.

37. Viswanathan A.N., et al. Smoking and the risk of endometrial cancer: results from the nurses' health study. Int J Cancer. 2005; 114 (6): 996-1001.

38. World Cancer Research Fund International/American Institute for Cancer Research — Google Scholar [Electronic resource]. URL: https:// scholar.google.com/scholar?hl=en&q=World+Cancer+Research+Fund+Int ernational%2FAmerican+Institute+for+Cancer+Research+continuous+upd ate+project+report.+Diet%2C+nutrition%2C+physical+activity%2C+and+e ndometrial+cancer+2013.