Влияние сочетанной терапии вифероном и селеном на функциональные показатели печени при хронических вирусных микст гепатитах у детей

ВЛИЯНИЕ СОЧЕТАННОЙ ТЕРАПИИ ВИФЕРОНОМ И СЕЛЕНОМ НА СОСТОЯНИЕ АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАШИТЫ У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКИМИ ВИРУСНЫМИ МИКСТ ГЕПАТИТАМИ

Ф. И. ИНОЯТОВА, Г. З. ИНОГАМОВА, С. А. Ашуровд, Н. К. ВАЛИЕВА

НИИ Педиатрии МЗ РУз, Ташкент

С целью оценки эффективности сочетанной терапии виферон + селен на фоне базисной терапии при ХВМГ обследовано 100 детей в возрасте от 3-х до 14 лет. Из них 35 детей с ХВМГ В + С и 25 детей с ХВМГ B + C + D получали терапию виферон + + селен. Группы сравнения составили дети с аналогичной патологией. В результате исследования установлено, что дополнительное включение селена потенцировало положительный эффект виферонотерапии на процессы системы ПОЛ/АОС, что сопровождалось нормализацией липидного состава крови (снижение ХЛ, ТГ и повышение суммарных ФЛ) и стабилизацией соотношения фосфолипидных фракций (повышение фосфатидилхолина, фосфатидилсерина и снижение фракций сфингомиелина и лизофосфатидилхолина). В итоге положительные сдвиги способствовали развитию биохимической ремиссии при ХВМГ В + С — у 34,4% детей, при ХВМГ B + C + D — у 29,0% детей.

Ключевые слова: дети, хронические вирусные микст гепатиты, ПОЛ, АОС, виферон, селен УДК 616.36-002

The influence of complex treatment with viferon and Selenium on the condition of antioxydant defence in children with chronic viral mixed hepatitis

F. I. Inojatova, G. Z. Inogamova, S. A.Asnurova, N. K. Vaueva

Scientific Institute of Pediatrics of the Ministry of Heaun of Uzbekistan, Tashkent

100 children age from 3 to 14 years were examined to determinate the effectiveness of complex treatment with viferon and Selenium on the back of CVMH basis treatment. 35 of them had CVMH B + C, 25 — CVMH B + C + D; these children received treatment with viferon and Selenium. Children from control group suffered from the same disease. As a result, it was found out that additional giving of Selenium increased positive effect of treatment by viferon on system PLO/AOD; it was accompanied by normalization of blood lipid profile (decrease of CL, TH and elevation of total PL) and stabilization of phospholipid fractions correlation (increase of phosphatydildholine, phosphatydilserine and decrease of sphyngomyeline and lizophosphatydildholine fractions). As a result, positive shifts promoted biochemical remission in CVMH B + C in 34.4% cases, in CVMH B + C + D — in 29.0%. Key words: children, chronic viral mixed hepatitis, PLO, AOD, viferon, Selenium

Узбекистан является регионом с высоким уровнем заболеваемости хроническими вирусными гепатитами (ХВГ), удельный вес которых достигает 95,0% в общей сумме патологии печени у детей [1, 2]. Одним из важнейших факторов формирования неблагоприятного течения ХВГ является сочетанная инфицированность больного более чем одним вирусом гепатита. Близость эпидемиологических характеристик, общность путей передачи определяют значительную частоту сочетанного развития инфекции, обусловленной вирусами гепатита В и С. В последнее время часто выявляется и тройное микст инфицирование: В + С + D [3, 4]. В частности, среди госпитализированных больных ХВГ в отделение гепатологии клиники НИИ Педиатрии за период 2002—2005 гг. ХВМГ выявлялся в 25,6% случаев. При этом наибольший удельный вес приходился на ХВМГ В + С (71,1%), меньший (28,3%) — на ХВМГ В + + С + D [5]. Смешанное инфицирование сопровождается глубокими функциональными и структурными повреждениями, в результате которых накапливаются многочисленные продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ), обладающие гепатотоксическими свойствами. Важная роль отводится процессам ПОЛ и состоянию системы ан-тиоксидантной защиты (АОЗ), определяющим патофизиологическую основу заболевания, клиническую картину и исходы [6, 7]. Отсюда важное значение приобретает

Иноятова Флора Ильясовна — д.м.н., проф., зав. отд. гепатологии НИИ педиатрии РУз, 7001 79, Узбекистан, Ташкент, Сабир-Рахимовский р-н, 2-й Чимбайский пр., Талант-3, т. (8-10-998-71 2) 229-38-75

проведение коррекции нарушений в системе ПОЛ/АОЗ у детей, больных ХВМГ.

В настоящее время значительно возрос интерес к се-ленсодержащим соединениям, в частности, к роли селена в организме, связанный с его высокой биологической активностью, а также открытием этого микроэлемента в активном центре глутатионпероксидазы, которая защищает клетки от накопления ПОЛ, предупреждая тем самым повреждение ядерного и белоксинтезирующего аппарата. Селен является синергистом витамина Е и способствует повышению его антиоксидантной активности. Помимо этого, селен проявляет антимутагенный, антитератогенный, радиопротекторный эффекты, стимулирует антитоксическую защиту, нормализует обмен нуклеиновых кислот и белков, регулирует функцию щитовидной и поджелудочной желез [8, 9].

Целью настоящей работы была оценка эффективности применения препарата селена в комплексной терапии при ХВМГ у детей.

Материалы и методы исследования

Диагноз ХВМГ устанавливали на основании анамнеза болезни, данных клинического обследования, биохимических и инструментальных исследований с использованием критериев диагностики степени активности патологического процесса в печени у детей [10]. Несмотря на тщательное анамнестическое обследование, у большинства пациентов невозможно было определить последовательность инфицирования НВ-, НС- или ЬЮ-вирусами.

Этиологическую верификацию хронического гепатита проводили на основании обнаружения в сыворотке крови НВэАд, анти-НВэ, НВеАд, анти-НВе, анти-НВсог,

Ф. И. Иноятовл и др. Влияние сочетанной терапии вифероном и селеном на состояние АнтиоксидАнтной зашиты у аетей с ХВМГ

Таблица 1. Показатели ПОЛ и АОС у детей с ХВМГ в зависимости от этиологиии хронического гепатита и проведенного лечения

Показатели ХВМГ В + С ХВМГ B + C + D Контроль

Виферон Виферон + Селен Виферон Виферон + Селен

СОД (ед/мл) 190,4 ± 5,4° 2 10,3 ± 4,8*** 184,0 ± 3,0° 2 11,5 ± 18,/

195,0 ± 3,4° **

КТ (ед/мл X мин) 106,7 ± 6,0° 177,0 ± 7,0*** 82,7 ± 4,8° 104,5 ± 5,2° *** 192,6 ± 13,7

МДА (мкмоль/л) 4,58 ± 0,33° 3,22 ± 0,37° *** 5,60 ± 0,34° 3,90 ± 0,44° * 1,88 ± 0,09

ДК (мкмоль/л) 8,26 ± 0,65° 6,08 ± 0,68** 9,64 ± 0,50° 7,80 ± 0,65 ** 6,04 ± 0,5

ОЛ (г/л) 4,72 ± 0,21° 4,15 ± 0,28° 6,10 ± 0,38° 5,10 ± 0,49° 2,12 ± 0,16

ХЛ (моль/л) 4,02 ± 0,29° 3,0 ± 0,34° * 4,8 ± 0,34° 3,60 ± 0,41° * 0,78 ± 0,06

ТГ (моль/л) 2.60 ± 0,19° 1,95 ± 0,15° ** 2,71 ± 0,21° 2,02 ± 0,28° ** 3,65 ± 0,22

Общие ФЛ (моль/л) 4,15 ± 0,22° 5,38 ± 0,25° *** 3,10 ± 0,25° 3,96 ± 0,22° * 7,43 ± 0,59

Фракции ФЛ (%): ФХ 28,8 ± 0,30° 32,9 ± 0,93*** 24,1 ± 0,31° 33,3 ± 0,82** 38,5 ± 3,2

ФС 13,0 ± 0,3° 10,8 ± 0,3° ** 14,8 ± 0,3 ° 10,9 ± 0,59° 8,5 ± 0,72

СФМ 23,2 ± 1,3° 17,0 ± 1,1*** 24,9 ± 1,1° 19,6 ± 0,46 17,0 ± 1,4

ЛЗФ 6,30 ± 0,28° 4,8 ± 0,35° *** 9,30 ± 0,29 ° 4,74 ± 0,19° * 3,4 ± 0,2

ФЭТ 28,8 ± 0,38 ° 32,2 ± 0,50*** 27,9 ± 0,44° 30,2 ± 0,55** 32,6 ± 2,8

* — достоверность различий с показателями группы монотерапии вифероном

анти-HCV, анти-HDV методом ИФА с использованием наборов фирмы «HUMEN». HBV-ДНК, HCV-PHK, HDV-PHK определяли в сыворотке крови с помощью полимеразной цепной реакции с использованием коммерческих тест-систем «Авиценна» (Москва).

Биохимическое обследование включало общепринятые в гепатологии исследования (определение АлАТ, АсАТ, общего биллирубина, общего белка, гаммаглута-маттранспептидазы (ГГТП), тимоловой пробы, протромбина и фибриногена). Специальные биохимические исследования включали оценку состояния прооксидантной и антиоксидантной систем: уровень малонового диальде-гида (МДА), диеновых коньюгат (ДК) и активность супе-роксидисмутазы (СОД), каталазы (КТ) [11, 12]. Для определения фракционного состава липидов и фосфолипидов (ФЛ) сыворотки крови и мембран эритроцитов использовали метод тонкослойной хроматографии на пластинках «Силуфол UV-254» (Чехия). В липидограммах выделяли следующие фракции: холестерин (ХЛ), триглицериды (ТГ), общие липиды (ОЛ) и ФЛ. Во фракционном составе ФЛ идентифицировали фракции: фосфатидилхолин (ФХ), фосфатидилсерин (ФС), лизофосфатидилхолин (ЛЗФ), сфингомиелин (СФМ), фосфатидилэтаноламин (ФЭТ).

Под наблюдением находилось 100 детей в возрасте от 3-х до 14 лет, больных ХВМГ; мальчиков — 82, девочек — 18. В основные группы (на комплексной терапии) вошли 35 детей, больных ХВМГ В + С, и 25 детей с ХВМГ B + C + D, которые на фоне базисной терапии получали сочетанное применение препаратов виферона и селена. Виферон назначали из расчета 1 00 тыс. МЕ/кг по схеме: 10 дней ежедневно с переводом на 3 раза в неделю в течение 3-х месяцев. Селен назначали в дозировках: детям до 7 лет по 1 табл. 1 раз в день во время еды, детям старше 7 лет — по 1 табл. 2 раза в день в течение 3-х месяцев. В группы сравнения вошли дети с аналогичной патологией (по 20 человек), которые на фоне базисной терапии (гепатопротекторы, витамины, желчегонные, ферментные препараты, энтеросорбенты) получали только виферон.

Результаты и их обсуждение

В сравнении с моновиферонотерапией, дополнительное включение препарата селена в лечение детей с

ХВМГ оказывало положительное влияние на показатели системы АОЗ и зависело от характера инфекции. Как видно из таблицы 1, после проведенного комплексного лечения детей с ХВМГ В + С активация АОЗ характеризовалась достоверным повышением активности каталазы до 177,0 ± 12,0 ед/мл/мин (р <0,001) и СОД - до 210,3 ± ± 4,8 ед/мл (р<0,001). В результате отмечался потенцирующий эффект в отношении снижения уровня продуктов расщепления гидроперекисей липидов — МДА и ДК — соответственно в 1,4 раза и 1,3 раза. Липидные компоненты крови (табл. 1): положительные сдвиги заключались в достоверном снижении ТГ — до 1,95 ± 0,15 моль/л и повышении общих ФЛ — до 5,38 ± 0,25 моль/л (р < < 0,001 к группе монотерапии и контролю). Отчасти это происходило за счет повышения ФХ — до 32,9 ± 0,93% и ФЭТ — до 32,2 ± 0,50%. Такие фракции, как СФМ, ЛЗФ и ФС достоверно снижались соответственно до 17,0 ± ± 1,1%, 4,8 ± 0,3% и 10,8 ± 0,3% (р <0,001 относительно монотерапии). В сравнении с группой контроля достоверность получена только по значениям ФС и ЛЗФ.

Аналогичная картина наблюдалась при микст гепатите В + С + D. В частности, как видно из данных табл. 1, после сочетанного применения виферона и селена показатели СОД и КТ соответствовали значениям 195,0 ± 3,4 ед/мл и 104,5 ± 5,2 ед/мл/мин соответственно (р <0,01 относительно группы монотерапии). Предотвращались процессы липероксидации в виде снижения уровня промежуточных (ДК — до 7,80 ± 0,65 мкмоль/л) и конечных продуктов (МДА — до 3,90 ± 0,44 мкмоль/л, р <0,01). Несмотря на отсутствие статистической достоверности в значениях ОЛ между группами, у других показателей ли-пидного спектра, таких как ФЛ, ХЛ и ТГ отмечалась положительная динамика (р< 0,05). Фракционное исследование ФЛ выявило достоверные различия относительно группы сравнения в показателях ФХ (р <0,01), ЛЗФ (р <0,05) и ФЭТ (р <0,01), тогда как показатели ФС и СФМ не отличались от показателей таковых у группы сравнения. По-видимому, это объясняется более продолжительным чрезмерным свободнорадикальным окислением и накоплением трудноокислямых ФЛ.

Следует отметить, что независимо от вида лечения, биохимические параметры функционального состояния

Ф. И. Иноятовл и др. Влияние сочетанной терапии вифероном и селеном на состояние лнтиоксиАлнтной злшиты у аетей с ХВМГ

Таблица 2. Показатели функционального состояния печени у детей, больных ХВМГ, в зависимости от этиологии хронического гепатита и проведенного лечения

Показатель ХВМГ В + С ХВМГ B + C + D Контроль

Виферон Виферон + Селен Виферон Виферон + Селен

АлА1, мкмоль/л 3,63 ± 0,25а 1,9 ± 0,4а  4,33 ± 0,38а 3,02 ± 0,4а  0,68 ± 0,02

АсАТ, мкмоль/л 1,36 ± 0,13a 1,0 ± 0,1а ** 3,96 ± 0,37а 1,60 ± 0,2а ** 0,38 ± 0,02

ГГТП, Ед/л 48,7 ± 0,3a 38,7 ± 0,8а *** 76,7 ± 2,66а 62,5 ± 1,6а * 36,3 ± 1,28

Общий билирубин мкмоль/л 23,4 ± 0,3a 20,0 ± 0,7а *** 83,4 ± 4,9а 67,8 ± 0,7а ** 14,8 ± 0,57

Альбумин,% 36,1 ± 0,5а 50,8 ± 0,9а ** 32,3 ± 1,99а 42,9 ± 0,8а ** 54,5 ± 0,72

Гамма-глобулин, % 26,1 ± 0,5а 17,3 ± 0,4а ** 30,7 ± 0,64а 28,3 ± 0,8а ** 15,7 ± 0,47

Тимоловая проба, Ед 11,6 ± 0,1а 7,9 ± 0,3а *** 14,6 ± 0,34а 12,9 ± 1,0а 3,6 ± 0,2

Протромбин, % 59,6 ± 0,6а 70,8 ± 0,7а *** 52,6 ± 0,9а 67,2 ± 0,6а * 75,0 ± 0,66

Фибриноген, г/л 2,19 ± 0,4а 2,55 ± 0,09 а 1,92 ± 0,6а 2,25 ± 0,2а 3,51 ± 0,09

* — достоверность различий с показателями группы базисной терапии

печени не достигали уровня нормы (табл. 2). Вместе с тем достоверные различия получены при внутригрупповом сравнении. Положительная тенденция к улучшению биохимических параметров отслеживалась в обеих группах, но с большей выраженностью у детей, получивших соче-танную терапию.

Как видно из данных табл. 2, у детей с ХВМГ В + С, получивших дополнительно препарат селен на фоне вифе-ронотерапии, активность АлАТ и АсАТ была ниже аналогичных значений у больных группы сравнения в 1,9 и 1,3 раза соответственно, (р<0,01). Достоверно ниже были показатели общего билирубина — до 20,0 ± ± 0,7 мкмоль/л и ГГТП — 38,7 ± 0,8 Ед/л (р <0,001), уровень гамма-глобулина — 17,3 ± 0,44% и тимоловой пробы — 7,9 ± 0,32 ед. (р< 0,001). О повышении синтетической функции печени свидетельствовало достоверное повышение средних значений альбумина (до 50,8 ± ± 0,9%) и протромбина (до 70,8 ± 0,7%). При этом уровень фибриногена повышался одинаково в обеих группах. У детей с ХВМГ В + С + D выявлены аналогичные изменения, но меньшей выраженности. Так, большинство биохимических показателей у детей, получивших сочетанную терапию, достоверно отличалось от таковых параметров у детей, находившихся на монотерапии вифероном (р < < 0,05). За исключением тимоловой пробы и фибриногена, значения которых в первом случае снижались до 12,9 ± ± 1,0 Ед. и 14,6 ± 0,34 Ед., и во втором — повышались до 2,25 ± 0,2 г/л и 1,92 ± 0,6 г/л соответственно (р< 0,05).

В результате сочетанной терапии развитие биохимической ремиссии было достигнуто при ХВМГ В + С у 34,3% больных (в сравниваемой группе у 20,0%), при ХВМГ В + С + D— у 28,0% больных (в сравниваемой группе 10,0%).

Таким образом, виферонотерапия с дополнительным включением препарата селен превосходит монотерапию вифероном по своему позитивному влиянию на систему антиоксидантной защиты организма и функциональное состояние печени, что в целом позволяет добиться большей частоты ремиссии у леченных детей с ХВМГ.

Выводы

1. Дополнительное включение препарата селен потенцирует антиоксидантный эффект виферонотерапии, что способствует развитию биохимической ремиссии при ХВМГ В + С у 34,4% детей, при ХВМГ В + С + D — у 28,0%

больных, что соответственно в 2,2 и 1,9 раза больше относительно моновиферонотерапии.

2. При ХВМГ В + С и B + C + D у детей применение сочетанной терапии виферон + селен превосходит монови-феронотерпию по своему влиянию на восстановление ли-пидного состава крови, проявляющемся в снижении уровня холестерина, триглицеридов и повышении суммарных фос-фолипидов с большей выраженностью при ХВМГ В + С.

3. Положительное влияние сочетанной терапии вифе-рон + селен проявляется также в стабилизации соотношения фосфолипидных фракций: повышении уровня фосфатидил-холина и фосфатидилсерина — индикаторов восстановления мембран клеток; снижении содержания сфингомиелина и лизофосфатидилхолина— индикаторов неблагоприятного течения хронического вирусного микст гепатита.

Литература:

1. Абдукадирова М. А. Маркерный пейзаж в крови больных вирусными гепатитами и соотношение гепатитов различной этиологии //Узбек. мед. Журнал. - 1999. - № 5. - С. 21 -23.

2. Иноятова Ф. И. Хронические вирусные гепатиты у детей. Изд. Ибн Сино, 1998. - 102 с.

3. Dominant replication of either virus in dual infection with hepatitis viruses В and C / К. Koike et al. //J. Med. Virol. - 1 995. - V. 45, № 2. - P. 236-239.

4. Concurrent hepatitis С virus and hepatitis delta virus superinection in patents with chronic hepatitis В virus infection / Y. F. Liaw et al. // J. Med. Virol. - 1992. - V. 37. - P. 294-297.

5. Хронические вирусные микст-гепатиты у детей: Метод. рекомендации. - Ташкент, 2005. - 22 с.

6. Логинов А. С. Свободные радикалы в хронической патологии печени / А. С. Логинов, Б. Н. Матюшкин // Архив патологии. -1991.- № 6.- С. 75-78.

7. Буеверов А. О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печении // РЖГГК. - 2002. - № 4. - С. 21 -25.

8. ИшиговА. И. Роль селена и биослатилина в регуляции окислительных процессов при хронической фосфорной интоксикации /

A. И. Ишигов, К. О. Шарипов, А. С. Суранчиева//Узб. Мед. журнал. - 2003. - № 1. - С. 95-97.

9. Лашнева Н. В. Изучение влияния селена in vitro на образование активных форм кислорода и перекисного окисления липидов в микросомах печени крыс//Вопр. мед. химии.- 1999.-№2. - С. 139.

10. Учайкин В. Ф. Оценка течения хронического гепатита у детей /

B. Ф. Учайкин, Т.В.Чередниченко, А.Г.Писарев //РЖГГК.-2000. - №2.- С. 48-53.

1 1. Гаврилов В. Б. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиоби-арбитуровой кислотой / В. Б. Гаврилов, А. Р. Гаврилова, Л. М. Ма-жуль // Вопр. мед. химии. - 1981. - № 1. - С. 118-122. 12. Королюк М. А. Метод определения активности каталазы / М. А. Королюк, Л. И. Иванова, И. Г. Майорова // Лабор. дело. - 1988. - № 1. - С. 16-19.