Место в-адреноблокаторов и диуретиков в лечении артериальной гипертензии

Место р-адреноблокаторов и диуретиков в лечении артериальной гипертензии

^ В.И. Подзолков, А.И. Тарзиманова

Кафедра факультетской терапии № 2 Лечебного факультета 1-го Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова

В статье обсуждаются данные, которые поставили под сомнение целесообразность применения при неосложненной артериальной гипертензии Р-адреноблокаторов. Дискуссии вызывает также безопасность использования комбинаций Р-адреноблокаторов и тиазидных диуретиков. Российские эксперты рекомендуют при выборе подобной комбинации отдавать предпочтение сочетанию селективных Р-адреноблокаторов с гидрохлортиазидом в дозе не более 6,25 мг/сут. Рассматривается эффективность и безопасность применения фиксированной комбинации, удовлетворяющей этим требованиям (Лодоз).

Ключевые слова: артериальная гипертензия, Р-адреноблокаторы, гидрохлортиазид, бисопро-лол, эффективность, безопасность.

Артериальная гипертензия (АГ) остается самым частым сердечно-сосудистым заболеванием, распространенность которого в нашей стране у взрослого населения превышает 39% [1]. Поскольку АГ является основным модифицируемым фактором риска заболеваний сердца, сосудов и почек, ее расценивают сегодня как болезнь, определяющую сердечно-сосудистую и почечную смертность [2].

Существует прямая зависимость между уровнем артериального давления (АД) и риском развития осложнений АГ: чем выше АД, тем больше вероятность развития инфаркта миокарда, инсульта, хронической сердечной недостаточности и хронической почечной недостаточности. В связи с этим первостепенной задачей при лечении АГ является снижение АД до целевых уровней. Несмотря на широкий выбор антиги-пертензивных препаратов, лишь у небольшой части пациентов лечение АГ эффективно. В России частота достижения целеКонтактная информация: Тарзиманова Аида Ильгизовна, tarzimanova@mail.ru

вого уровня АД составляет лишь 21,5% [3]. Наиболее сложно подобрать адекватную терапию больным с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Результаты многоцентровых клинических исследований показали, что целевые уровни АД (<130/80 мм рт. ст.) достигаются лишь у 10—12% больных сахарным диабетом и у 17% пациентов с поражениями почек [4, 5].

В последние несколько лет были опубликованы результаты клинических исследований и метаанализов, которые поставили под сомнение эффективность и целесообразность применения при неосложненной АГ Р-адреноблокаторов ф-АБ) и вызвали бурную дискуссию о месте данного класса препаратов в терапии АГ.

Один из первых поводов для сомнений в эффективности Р-АБ при АГ дали результаты метаанализа Е МеББегИ et al. [6]. В 1998 г. они оценили результаты клинических исследований применения Р-АБ у пациентов старше 60 лет и обратили внимание на их низкую антигипертензивную эффективность у пожилых больных. Атенолол был

Рекомендации по ведению больных

эффективен в 33—48% случаев, метопро-лол — в 22%, а пиндолол — в 28%. Относительный риск развития ишемической болезни сердца, сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при приеме Р-АБ составил 1,01; 0,98 и 1,05 соответственно. Был сделан вывод о том, что применение Р-АБ неэффективно для предотвращения основных осложнений АГ.

Необходимо отметить, что у 83% больных, включенных в метаанализ Е МеББегИ et al., использовался атенолол, и именно с этим связан вывод о неэффективности Р-АБ у данного контингента больных. Однако результаты данного метаанализа, включавшего только пациентов пожилого возраста, и по сей день используются в качестве аргумента в пользу неэффективности Р-АБ при АГ вообще. Этот факт не может не вызывать недоумения, поскольку в метаанализе отдельно обсуждались возрастные особенности гемодинамики, которые главным образом и определяют недостаточную эффективность Р-АБ в пожилом возрасте.

Проведенный Ь.Ы. ЬтёИо1т et al. метаанализ показал, что при терапии Р-АБ риск инсульта был на 16% выше, чем при лечении другими антигипертензивными препаратами (при равном риске инфаркта миокарда) [7]. Был сделан вывод о том, что Р-АБ не должны использоваться в качестве препаратов первого ряда для лечения АГ. Однако ни в одном из 14 исследований, включенных в этот метаанализ, не применяли современные Р-АБ (бисопролол, кар-ведилол, небиволол и др.).

Спорные аспекты работы Ь.Ы. ЬтёИо1т et al. заставили группу норвежских авторов провести дополнительный статистический анализ этих данных методом Байеса с целью сравнения эффектов атенолола и прочих Р-АБ. Было показано, что частота развития инфаркта миокарда при приеме других Р-АБ на 13% ниже, чем при использовании атенолола. Авторы подчеркнули, что выводы метаанализа Ь.Ы. ЬтёИо1т

еі а1. следует рассматривать исключительно по отношению к атенололу, но не к другим Р-АБ.

Имеющиеся на сегодняшний день обобщенные данные об эффективности Р-АБ при АГ нельзя считать однозначными. В подавляющем большинстве клинических исследований, включенных в метаанализы, проводилась оценка атенолола, реже — Р-АБ первой генерации, часто неселективных. Поэтому мнение о неэффективности всего класса Р-АБ при АГ представляется по меньшей мере преждевременным и недостаточно обоснованным.

В частности, бисопролол (Конкор) не только не уступает по своему антигипертен-зивному действию другим Р-АБ, но и по ряду показателей превосходит их. В двойном слепом рандомизированном исследовании ВІБОМБТ показано, что бисопролол сопоставим с метопрололом по степени снижения АД в покое, но значительно превосходит метопролол по влиянию на систолическое АД и частоту сердечных сокращений (ЧСС) при физической нагрузке. Бисопролол оказался предпочтительнее метопроло-ла при лечении АГ, особенно у пациентов с гиперсимпатикотонией [8].

Гипертрофия миокарда левого желудочка является независимым фактором риска у больных АГ. В сравнительном рандомизированном исследовании длительностью 6 мес бисопролол в дозе 10—20 мг/сут достоверно уменьшал индекс массы миокарда левого желудочка на 11%, что было сопоставимо с эффектом эналаприла в дозе 20—40 мг/сут [9].

Хотя Р-АБ оказывают антигипертензив-ное действие, следует учитывать, что монотерапия АГ эффективна не более чем у половины пациентов даже с умеренным повышением АД. В исследовании АЬЬЫАТ было доказано, что только у 60% больных АГ I—II степени достигаются целевые значения АД при монотерапии. Частота применения комбинированной терапии у

Лечение артериальной гипертензии

больных со II—III степенью АГ составляет 45—93% [5]. Комбинированная терапия позволяет обеспечивать эффективный контроль АД на фоне хорошей переносимости и без увеличения доз препаратов.

Наибольшие дискуссии на сегодняшний день вызывает использование комбинации р-АБ и тиазидного диуретика (ТД). Согласно Европейским рекомендациям по диагностике и лечению АГ (2007) не рекомендуется использовать комбинацию Р-АБ и ТД, так как эта комбинация оказывает отрицательное влияние на метаболизм и учащает возникновение новых случаев сахарного диабета. Однако в исследовании A.J. Jounela et al. было доказано, что комбинация Р-АБ с низкой дозой гидрохлор-тиазида (ГХТ) является метаболически нейтральной [10].

Российские эксперты рекомендуют при выборе комбинации Р-АБ с диуретиками отдавать предпочтение сочетанию небиво-лола, карведилола или бисопролола с гид-рохлортиазидом в дозе не более 6,25 мг/сут. Единственной фиксированной комбинацией, удовлетворяющей этим требованиям, на сегодняшний день является комбинация бисопролола и гидрохлортиазида (Лодоз). Именно эта низкодозовая комбинация стала одной из первых, одобренной FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США) для стартовой терапии АГ. Комбинация Р-АБ и ТД является одной из наиболее рациональных, так как эти группы препаратов обладают синергизмом в отношении снижения АД. При этом механизмы антигипертензивного действия Р-АБ и ТД кардинально различаются, что определяет потенцирование их действия при совместном применении.

Эффективность комбинации бисопролола и ГХТ была изучена в ряде исследований. В рандомизированном исследовании

[11] пациенты (n = 512) получали в течение 12 нед монотерапию бисопрололом (в дозах

2,5; 5; 10 или 40 мг/сут), монотерапию ГХТ (6,25 или 25 мг/сут) или комбинацию бисо-пролола и ГХТ в различных сочетаниях доз. Антигипертензивный эффект при приеме комбинации бисопролола 2,5 мг/сут и ГХТ 6,25 мг/сут наблюдался у 61% пациентов, увеличение дозы бисопролола до 5 мг/сут повышало частоту ответа на терапию до 73%, а увеличение дозы бисопролола до 10 мг/сут — до 80%.

В работе J.M. Neutel et al. было показано, что комбинация бисопролола и ГХТ значительно эффективнее снижает АД по сравнению с амлодипином или эналаприлом

[12]. Через 18 нед лечения снижение диастолического АД у больных, получавших комбинацию бисопролола с ГХТ, было достоверно более выраженным, чем при приеме эналаприла или амлодипина. Частота антигипертензивного эффекта комбинации бисопролола с ГХТ составила 84%, амлоди-пина — 70%, эналаприла — 52%.

Антигипертензивную эффективность комбинации бисопролола с ГХТ (6,25 мг/сут) сравнивали с эффективностью лозартана и его комбинации с ГХТ в рандомизированном двойном слепом исследовании [13]. При приеме комбинации бисопролола с ГХТ отмечалось значительно большее снижение систолического АД и ЧСС, чем при приеме лозартана или комбинации лозартан + ГХТ. Сделан вывод о том, что комбинация бисопролола и ГХТ эффективна для лечения АГ у пациентов с высокой ЧСС.

Нежелательные эффекты Р-АБ хорошо известны, однако следует учитывать, что многие из них (например, бронхиальная обструкция) обусловлены блокадой Р2-адре-норецепторов. Это отчетливо проявляется при использовании неселективного Р-АБ пропранолола. Применение высокоселективных Р-АБ, таких как бисопролол, сопряжено с меньшим риском нежелательных явлений. Эректильная дисфункция и ухудшение углеводного и липидного обме-

Рекомендации по ведению больных

на также в основном возникают при приеме Р-АБ старых генераций, которые всё еще часто используются в нашей стране. При проведении открытых плацебоконт-ролируемых исследований с бисопрололом не было выявлено ухудшения параметров липидного спектра крови, гликемии и уровня гликозилированного гемоглобина. Качество жизни и эректильная функция на фоне приема бисопролола не только не ухудшаются, но даже имеют тенденцию к улучшению [14].

Следует особо отметить, что в последней редакции Национальных рекомендаций по диагностике и лечению АГ указано на необходимость взвешенного подхода при терапии АГ как в целом к классу Р-АБ, так и к их комбинации с диуретиком в низкой дозе. Таким образом, комбинация бисопролола с ГХТ может рассматриваться как средство выбора в лечении АГ. Благоприятный метаболический профиль, низкая частота нежелательных явлений и данные о высокой эффективности в разных возрастных группах позволяют рекомендовать комбинацию бисопролола с гидрохлортиа-зидом для широкого использования в лечении АГ.

Список литературы

1. Mancia G., De Backer G, Dominiczak A. et al.; Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension; European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J. Hypertens. 2007. V. 25. № 6. P. 1105-1187.

2. Vasan R.S., Larson M.G., Leip E.P. et al. Assessment of frequency of progression to hypertension in non-hypertensive participants in the Framingham Heart Study: a cohort study // Lancet. 2001. V. 358. P. 1682-1686.

3. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием

антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации // Рос. кардиол. журн. 2006. № 4. С. 45-50.

4. Morgan T.O., Anderson A.I., MacInnis R.J. ACE inhibitors, beta-blockers, calcium blockers, and diuretics for the control of systolic hypertension // Am. J. Hypertens. 2001. V. 14. P. 241-247.

5. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA. 2002. V. 288. № 23. P. 2981-2997.

6. Messerli F., Grossman E, Golbourt U. Are beta-blockers efficacious as first-line therapy for hypertension in the elderly? A systematic review // JAMA. 1998. V. 279. № 23. P. 1903-1907.

7. Lindholm L.H., Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain the first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analisis // Lancet. 2005. V. 366. P. 1545-1553.

8. Haasis R, Bethge H. Exercise blood pressure and heart rate reduction 24 and 3 hours after drug intake in hypertensive patients following 4 weeks of trearment with bisoprolol and meto-prolol: a randomized multicentre double-blind study (BISOMET) // Eur. Heart J. 1987. V. 8. P. 103-113.

9. Gosse P., Roudaut R, Herrero G, Dallocchio M. Beta-blockers vs angiotensin-converting enzyme inhibitors in hypertension: effects of left ventricular hypertrophy // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990. V. 16. Suppl. 5. P. 145-150.

10. Jounela A.J., Lilya M, Lumme J. Relation between low dose of hydrochlorothiazide, antihypertensive effect and adverse effect // Blood Press. 1994. V. 3. № 4. P. 231-235.

11. Frishman W.H., Bryzinski B.S., Coulson L.R. et al. A multifactorial trial design to assess cjmbi-nation therapy in hypertension: treatment with bisoprolol and hydrochlorothiazide // Arch. Intern. Med. 1994. V. 154. № 13. P. 1461-1468.

12. Neutel J.M., Rolf C.N., Valentine S.N. et al. Low-dose combination therapy as fist line treatment of mild to moderate hypertension: the efficacy and safety of Bisoprolol/6,25 HCTZ versus Amlodipine, Enalapril and placebo // Cardiovasc. Rev. Rep. 1996. V. 17. P. 33-45.

Лечебное дело

сЛ<

1.2011

Рекомендации по ведению больных

13. Papademetriou V., Neutel J.M., Narayan P. et al. Comparison of bisoprolol and low dose hydrochlorothiazide combination with Losartan, alone or in combination with hydrochlorothiazide in the treatment of hypertension: a double blind, randomized, placebo

controlled trial // Cardiovasc. Rev. Rep. 1998. V. 19. P. 1-8.

14. CIBISInvestigators and Committees. A randomized trial of beta-blockade in heart failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) // Circulation. 1994. V. 90. P. 1765-1773.

Role of p-blockers and Diuretics in Treatment of Arterial Hypertension V.I. Podzolkov and A.I. Tarzimanova

We discuss data that have challenged necessity of p-blockers in treatment of uncomplicated arterial hypertension. Also safety of combined administration of p-blockers with thiazide diuretics is discussed. In such treatment selection, Russian experts recommend to prefer combination of cardioselective of p-blockers with hydrochlorothiazide in dose of <6.25 mg/day. Safety and effectiveness of fixed combination named Lodoz are reviewed.

Key words: arterial hypertension, p-blockers, hydrochlorothiazide, bisoprolol, effectiveness, safety.

A

Продолжается подписка на научно-практический журнал “Атмосфера. Пульмонология и аллергология”

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства “Роспечать” - 100 руб., на один номер - 50 руб.

Подписной индекс 81166.

Журнал "ПСТМП и АЛЛЕРГИЯ” - это журнал для тех, кто болеет, и не только для них.

Всё о дыхании и аллергии

В журнале в популярной форме для больных, их родственников и близких рассказывается об особенностях течения бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний, современных методах лечения и лекарствах.

Журнал выходит 4 раза в год.

Стоимость подписки на полгода - 50 руб., на один номер - 25 руб. Подписной индекс 45967 в каталоге “Роспечати” в разделе “Журналы России”.