Влияние цитокинов с хемотаксическими свойствами на состояние сосудистого эндотелия при бронхиальной астме

8. Bachert, C. Prevalence, classification and perception of allergic and nonallergic rhinitis in Belgium / C. Bachert, P. van Cauwenberge, J. Olbrecht, J. van Schoor // Allergy. - 2006. - Vol. 61, № 6. - P. 693-698.

9. Brewerton, D. A. Discovery: HLA and disease / D. A. Brewerton // Curr. Opin. Rheumatol. - 2003. -Vol. 15, № 4. - P. 369-373.

References

1. Baranov A. A., Kaganov B. S., Sher S. A., Bogorad A. E. Sistema HLA i patologiya cheloveka [Sistem of HLA and human pathology]. Moscow, Publishing house "Dinastiya", 2003, 152 р.

2. Boldyreva, M. N., Alekseev L. P., Khaitov R. M., Gus'kova I. A., Bogatova O. V., Yankevich T. E., Khro-mova N. A., Balanovskaya E. V., Balanovskiy O. P., Pshenichnov A. S., Tselinskaya I. N., Kashenin M. N., Ganiche-va L. L., Pozdeeva O. S., Evseeva I. V., Saroyants L. V. HLA-geneticheskoe raznoobrazie naseleniya Rossii i SNG. I. Russkie [HLA-genetic variability of population in Russia and CNG. I. Russions]. Immunologija [Immunology], vol. 26, no. 5, рр. 260-263.

3. Gladkov S. F., Perevoshchikova N. K. Perspektivy pervichnoy profilaktiki bronkhialnoy astmy [The perspectives of primary prophylaxis of bronchial asthma]. Rossiyskiy allergologicheskiy zhurnal [Russian Allergology Journal], 2010, no. 1, issue 1, рр. 43-45.

4. Levitan B. N., Popov E. A. Sovremennye aspekty klinicheskoy immunogenetiki [Modern aspects of clinical immunogenetics]. Astrakhan, Astrakhan State Medical Academy, 2004, 236 р.

5. Mikhaylenko A. A., Konenkov V. I., Bazanov G. A., Pokrovskiy V. I. Rukovodstvo po klinicheskoy immu-nologii, allergologii, immunogenetike i immunofarmakologii (dlya vrachey obshcheklinicheskoy praktiki) [The guidance in clinical immunology,allergology,immunogenetics and immunopharmacology (for doctors of general practice)]. Tver, Triada, 2005, vol. 2, 560 р.

6. Popov E. A. Immunogeneticheskie aspekty khronicheskikh zabolevaniy pecheni (patogenez, klinika, diagnostika). Avtoreferat dissertacii doktora medicinskich nauk [Immynogenetic aspects of chronic liver diseases (pathogenesis, clinic, diagnostics). Abstract of thesis of Doctor of Medical Sciences]. Volgograd, 2004, 42 р.

7. Saroyants L. V., Boldyreva M. N., Gus'kova I. A., Yushchenko A. A., Alekseev L. P. Immunogeneticheskie markery predraspolozhennosti k lepre u russkikh zhiteley Astrakhanskogo regiona [Immunogenetic markers of predisposition to lepra in Russian citizens of the Asrakhanian region]. Immunologija [Immunology], vol. 26, no. 5, рр. 263-267.

8. Bachert C., van Cauwenberge P., Olbrecht J., van Schoor J. Prevalence, classification and perception of allergic and nonallergic rhinitis in Belgium. Allergy, 2006, vol. 61, no. 6, рр. 693-698.

9. Brewerton, D. A. Discovery: HLA and disease. Curr. Opin. Rheumatol, 2003, vol. 15, no. 4, рр. 369-373.

УДК 616.248-078.73:611-018.74 © И.В. Севостьянова, О.С. Полунина, Л.П. Воронина, Н.Ю. Перова, И.С. Белякова, Е.А. Полунина, 2014

ВЛИЯНИЕ ЦИТОКИНОВ С ХЕМОТАКСИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ НА СОСТОЯНИЕ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

Севостьянова Ирина Викторовна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры внутренних болезней педиатрического факультета, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел. : (8512) 52-41-43, e-mail: irina-nurzhanova@yandex.ru.

Полунина Ольга Сергеевна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой внутренних болезней педиатрического факультета, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел. : (8512) 52-41-43, e-mail: admed@yandex.ru.

Воронина Людмила Петровна, доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней педиатрического факультета, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел. : (8512) 52-41-43, agma@astranet.ru.

Перова Надежда Юрьевна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры внутренних болезней педиатрического факультета, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: agma@astranet.ru.

Белякова Ирина Сергеевна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры внутренних болезней педиатрического факультета, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел. : (8512) 52-41-43, e-mail: agma@astranet.ru.

Полунина Екатерина Андреевна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, Научно-исследовательский институт краевой инфекционной патологии, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел. : (8512) 52-41-43, e-mail: agma@astranet.ru.

У 276 пациентов с бронхиальной астмой среднетяжелого персистирующего и тяжелого течения проанализированы взаимосвязи между функциональным состоянием сосудистого эндотелия и уровнем цитокинов -хемокинов. Для оценки состояния сосудистого эндотелия в ходе лазерной допплеровской флоуметрии, дополненной ионофоретическими пробами, был вычислен коэффициент эндотелиальной функции. Наиболее информативным маркером активности воспалительного процесса у больных бронхиальной астмой признан уровень фракталкина. Установлено, что у пациентов с выраженной воспалительной активностью сосудистый эндотелий поражается в большей степени.

Ключевые слова: бронхиальная астма, интерлейкин-8, фракталкин, дисфункция эндотелия.

THE INFLUENCE OF CYTOKINES WITH CHEMOTACTIC PROPERTIES ON THE CONDITION OF VASCULAR ENDOTHELIUM IN BRONCHIAL ASTHMA

Sevostyanova Irina V., Cand. Sci. (Med.), Assistant, Astrakhan State Medical Academy, 121 Bak-inskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 52-41-43, e-mail: irina-nurzhanova@yandex.ru.

Polunina Olga S., Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of Department, Astrakhan State Medical Academy, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: (8512) 52-41-43, e-mail: admed@yandex.ru.

Voronina Lyudmila P., Dr. Sci. (Med.), Professor of Department, Astrakhan State Medical Academy, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 52-41-43, e-mail: agma@astranet.ru.

Perova Nadezhda Yu., Cand. Sci. (Med.), Assistant, Astrakhan State Medical Academy, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: (8512) 52-41-43, e-mail: agma@astranet.ru.

Belyakova Irina S., Cand. Sci. (Med.), Assistant, Astrakhan State Medical Academy, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: (8512) 52-41-43, e-mail: agma@astranet.ru.

Polunina Ekaterina A., Cand. Sci. (Med.), Senior Research Associate, Research Institute of the Regional Infectious Pathology, Astrakhan State Medical Academy, Russia, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 52-41-43, e-mail: agma@astranet.ru.

The interrelation between functional condition of vascular endothelium and cytokine - chemokine level in 276 patients with the bronchial asthma (BA) of moderate persistent and severe course of disease was analyzed. To estimate the state of vascular endothelium in the laser Doppler flowmetry supplemented with iontophoretic samples, there were calculated the coefficient of endothelial function (СЕР). The level of fraktalkine was the most informative marker of the activity of inflammatory process in patients suffering from bronchial asthma. It was found out that the vascular endothe-lium was more affected in patients with the strong inflammatory activity.

Key words: bronchial asthma, interleukin-8, fraktalkin, dysfunction of endothelium.

Введение. В последнее десятилетие активно обсуждается роль «системной воспалительной активации» в генезе сердечно-сосудистых заболеваний и дестабилизации их течения [3, 12, 14, 19]. Пусковым механизмом данного процесса считают повреждающее воздействие цитокинов с хемотак-сическими свойствами (интерлейкин-8, фракталкин) на сосудистый эндотелий, запускающих каскад процессов - от локальной вазоконстрикции и высвобождения факторов роста до процессов ремоде-лирования сосудистой стенки [4, 5, 10, 13, 15, 17, 18, 20]. В связи с этим особый интерес представляет вопрос о соотношении иммуно-воспалительной активации и состояния сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой [1, 9, 11, 16].

Цель: изучить влияние цитокинов с хемотаксическими свойствами (интерлейкин-8, фракталкин) на состояние сосудистого эндотелия при бронхиальной астме.

Материалы и методы исследования. В общей сложности было обследовано 330 человек, из них 276 больных бронхиальной астмой (БА) и 54 соматически здоровых лица Астраханского региона в качестве контрольной группы. Динамическое наблюдение за больными БА и их комплексное об-

следование осуществляли в условиях терапевтического отделения ГБУЗ АО «Городская клиническая больница № 4 им. В.И. Ленина». Диагноз пациентам выставляли на основании критериев GINA с использованием материалов «Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы» под редакцией А.С. Белевского [2]. Лица с впервые выявленной БА в группу наблюдения не включали. Возраст обследованных пациентов с БА составил 47 [24; 59] лет.

Исследование функционального состояния сосудистого эндотелия осуществляли методом лазерной допплеровской флоуметрии, дополненной двумя ионофоретическими пробами с последовательным использованием фармакологических стимулов: 5 % раствора нитропруссида натрия и 5 % раствора ацетилхолина [6]. В ходе обработки результатов ионофоретических проб рассчитывали коэффициент эндотелиальной функции (КЭФ) как отношение степени прироста показателя микроциркуляции при ионофорезе ацетилхолина к степени увеличения показателя микроциркуляции при ионофорезе нитропруссида натрия [7]. В зависимости от значения КЭФ были выделены пациенты с нормальным функциональным состоянием сосудистого эндотелия (КЭФ = 1 и более), больные с умеренной дисфункцией сосудистого эндотелия (КЭФ < 1, но > 0,8) и пациенты с выраженной дисфункцией сосудистого эндотелия (КЭФ < 0,8).

Определение уровня фракталкина в образцах плазмы осуществляли методом иммунофермент-ного анализа с помощью коммерческих тест-систем «RayBio Human Fractalkine», фирмы «RayBiotech, Inc.» (США). Для количественного определения интерлейкина-8 (ИЛ-8) применяли коммерческие иммуноферментные тест-системы «ИФА-БЕСТ» фирмы ООО «Вектор-Бест», (г. Санкт-Петербург, Россия). Определение уровня натрийуретического пептида типа С (СНП) в образцах плазмы реализовали методом иммуноферментного анализа с помощью коммерческих тест-систем «NT-proCNP» («Biomedica Medizinprodukte GmbH&Co KG», Австрия).

Статистическую обработку данных проводили при помощи статистической программы Statistica 7.0, (Stat Soft Inc., США) [8].

Результаты исследования и их обсуждение. При поступлении у больных БА среднетяжелого течения уровни цитокинов - хемокинов (фракталкина, ИЛ-8) были статистически значимо выше, чем в группе контроля (табл. 1).

Таблица 1

_Уровень фракталкина и интерлейкина-8 у больных бронхиальной астмой до лечения_

Показатель / группа

Контроль, n = 54

Среднетяжелое течение, n = 147

Тяжелое течение, n = 129

Фракталкин, нг/мл

0,31 [0,3; 0,35]

1,34 [0,41; 2,06] р1 < 0,001

1,92 [1,1; 2,78] р1 < 0,001; р2 < 0,001

ИЛ-8, пг/мл

2,5 [2; 3,5]

3,4 [2,2; 30,5] р1 = 0,028

12,4 [2,5; 44,4] р1 < 0,001; р2 < 0,001

Примечание: р1 - статистическая значимость различий по сравнению с контролем; р2 - статистическая значимость различий по сравнению с группой больных БА среднетяжелого течения

Обращал на себя внимание тот факт, что значение медианы и 5 процентиля ИЛ-8 укладывались в интерпроцентильный размах значений в группе контроля. У больных БА тяжелого течения уровни изучаемых цитокинов были статистически значимо выше, чем в группе контроля и в группе больных БА среднетяжелого течения. Таким образом, у больных БА было выявлено повышение уровня цитокинов - хемокинов, зависящее от степени тяжести заболевания.

После проведенного лечения как в группе больных БА среднетяжелого течения, так и в группе больных БА тяжелого течения отмечалось статистически значимое снижение изучаемых показателей. При этом уровень фракталкина оставался статистически значимо выше (р = 0,031), чем в группе контроля. Была выявлена зависимость выраженности воспалительного ответа у больных БА от степени тяжести заболевания (как при обострении заболевания, так и после проведенного лечения).

Наиболее информативным маркером активности воспалительного процесса у больных БА различной степени тяжести был уровень фракталкина, который был выше контрольных показателей более чем в 95 % случаев в группе больных БА среднетяжелого течения и в 100 % случаев тяжелого течения БА.

После проведения исследования показателей активности воспаления (ИЛ-8, фракталкин) была поставлена задача - классифицировать данные показатели в зависимости от уровня воспалительной активации. Она была решена при помощи кластерного анализа, осуществленного методом к-средних. В результате было сформировано 3 группы пациентов: больные БА с низким, средним и высоким уровнем воспалительной активности.

Для изучения зависимости частоты встречаемости, степени эндотелиальной дисфункции (ЭД) и

темпов восстановления сосудистого эндотелия от уровня воспалительной активации при БА в указанных группах было определено значение коэффициента эндотелиальной функции и уровень плазменного натрийуретического пептида типа С (СНП) как при поступлении в стационар, так и после проведенного лечения (перед выпиской).

Как видно из таблицы 2, до лечения в группах больных БА со средним и высоким уровнем воспалительной активации значение КЭФ и уровень СНП статистически значимо отличались от показателей в группе контроля и в группе больных БА с низким уровнем воспалительной активации. Таким образом, у больных была выявлена связь между выраженностью ЭД и активностью воспалительного процесса, а именно - прогрессивное уменьшение КЭФ и увеличение уровня СНП по мере нарастания активности воспалительного процесса.

Таблица 2

Состояние сосудистого эндотелия в зависимости от уровня воспалительной активации _у больных бронхиальной астмой до лечения_

Группа/ Контроль, Низкий уровень Средний уровень Высокий уровень

показа- п = 54 воспалительной воспалительной воспалительной

тель активации активации активации

(Кластер 1), п = 123 (Кластер 2), п = 113 (Кластер 3), п = 40

КЭФ 1,53 1,24 0,87 0,76

[1,14; 1,89] [1,1; 1,77] [0,74; 0,97] [0,65; 0,89]

р: = 0,069 р1 < 0,001 р1 < 0,001; р2 < 0,001

р2 = 0,003 рэ = 0,045

СНП, 6,5 6,68 10,65 16,14

пг/мл [6,01; 8,50] [6,19; 6,85] [7,58; 16,94] [10,41; 475,1]

р1 = 0,893 р1 = 0,001 р1 < 0,001; р2 < 0,001

р2 = 0,001 р3 = 0,013

Примечание: р] - статистическая значимость различий по сравнению с контролем; р2 - статистическая значимость различий по сравнению с кластером 1; р3 - статистическая значимость различий по сравнению с кластером 2

После проведенного лечения значение КЭФ в группе больных БА с низким уровнем воспалительной активации не изменилось (р = 0,818), как и значение уровня СНП (р = 0,883). В группах больных БА с различным уровнем воспалительной активации при стихании обострения имелась тенденция к увеличению количества пациентов без ЭД или с умеренной ЭД без гиперпродукции СНП. Однако в группе с высоким уровнем воспалительной активации и после проведенного лечения пациенты без ЭД не выявлялись. Данный факт указывает на то, что именно у пациентов с выраженной воспалительной активностью восстановление функционального состояния сосудистого эндотелия затруднено и происходит не полностью, что связано с большим повреждением сосудистого эндотелия воспалительными агентами.

Заключение. При исследовании уровня воспалительного ответа с помощью цитокинов с хемо-таксическими свойствами (ИЛ-8 и фракталкина) у больных БА выявлена более высокая активность воспаления по мере нарастания степени тяжести заболевания. Наиболее информативным маркером активности воспалительного процесса у больных БА различной степени тяжести признан уровень фракталкина.

Отсутствие значимого снижения уровня циркулирующей фракции фракталкина у некоторых пациентов и после лечения указывает на скрытую пролонгацию системного воспалительного ответа с сохранением хемотаксической активности и может служить маркером неполного купирования обострения и указывать на необходимость продления курса лечения.

Установлено, что именно у пациентов с выраженной воспалительной активностью сосудистый эндотелий поражается в большей степени, а восстановление его функционального состояния затруднено и происходит не полностью, что является отражением как прямого, так и опосредованного воздействия воспалительных агентов с хемотаксическими свойствами (ИЛ-8, фракталкин) на эндотелий.

Список литературы

1. Ахминеева, А. Х. Роль фракталкина как маркера воспалительной активации при сочетанной респира-торно-кардиальной патологии / А. Х. Ахминеева, О. С. Полунина, И. В. Севостьянова, Л. П. Воронина // Кубанский научный медицинский вестник. - 2014. - № 1 (142). - С. 31-33.

2. Белевский, А. С. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2011 г.) / А. С. Белевский. - М. : Российское респираторное общество, 2012. - 108 с.

3. Кетлинский, С. А. Иммунология для врача / С. А. Кетлинский. - СПб. : Гиппократ, 1998. - 176 с.

4. Кетлинский, С. А. Цитокины / С. А. Кетлинский, А. С. Симбирцев. - СПб. : Фолиант, 2008. - 550 с.

5. Ковальчук, Л. В. Хемокины - новое семейство цитокинов, регулирующих миграцию лейкоцитов / Л. В. Ковальчук // Микробиология. - 2000. - № 1. - С. 90-94.

6. Крупаткин, А. И. Лазерная допплеровская флоуметрия микроциркуляции крови / А. И. Крупаткин, В. В. Сидоров, Н. К. Черемис, Г. М. Пискунова, В. Г. Голубев, Д. Е. Панов, М. А. Берглезов, В. А. Колосов, В. В. Юлов, В. Н. Карпов, П. Н. Любченко, Р. В. Горенков, Д. А. Рогаткин, М. А. Гинзбург, М. В. Жидков, Н. С. Васильев, Б. С. Брискин, А. В. Прошин, М. В. Полянский, Т. А. Федорова, П. Н. Масякин, А. В. Мамонов, В. Н. Букатко, С. Н. Ермольев, И. И. Бородулина, А. В. Белоусов; под ред. А. И. Крупаткина, В. В. Сидорова. -М. : ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - 256 с.

7. Нуржанова, И. В. Пат. 2436091 Рос. Федерация, МПК G01N 33/483 Способ оценки функционального состояния микрососудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой / И. В. Нуржанова, О. С. Полунина, Л. П. Воронина, Е. А. Полунина; заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО АГМА Росздрава. -№ 2010124218/15; заявл. 11.06.10; опубл. 10.12.11. Бюл. № 34.

8. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / О. Ю. Реброва. - М. : Медиа Сфера, 2002. - 312 с.

9. Спирина, М. М. Клинико-диагностическое значение исследования плазменного фракталкина при бронхиальной астме : автореф. дис. ... канд. мед. наук / М. М. Спирина. - Астрахань, 2011. - 24 с.

10. Тотолян, А. А. Роль хемокинов и их рецепторов в иммунорегуляции / А. А. Тотолян // Иммунология.

- 2001. - № 5. - С. 7-15.

11. Федосеев, Г. Б. Бронхиальная астма / Г. Б. Федосеев, В. И. Трофимов. - СПб. : Нордмедиздат, 2006. -

308 с.

12. Balabanian, K. CX(3)C chemokine fractalkine in pulmonary arterial hypertension / K. Balabanian,

A. Foussat, P. Dorfmuller, I. Durand-Gasselin, F. Capel, L. Bouchet-Delbos, A. Portier, A. Marfaing-Koka, R. Krzysiek, A. C. Rimaniol, G. Simonneau, D. Emilie, M. Humbert // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2002. - Vol. 165, № 10. - Р. 1419-1425.

13. Coll, B. Monocyte chemoattractant protein-1 and atherosclerosis: is there room for an additional biomarker /

B. Coll, C. Alonso-Villaverde, J. Joven // Clin. Chim. Acta. - 2007. - Vol. 383, № 1-2. - Р. 21-29.

14. Cybulsky, M. The fractalkine receptor CX3CR1 is a key mediator of atherogenesis / M. I. Cybulsky, R. A. Hegele // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 111, № 8. - Р. 1118-1120.

15. Dantzer, R. Cytokine - induced sickness behavior: mechanisms and implication / R. Dantzer // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2001. - Vol. 933. - P. 222-234.

16. Dorfmuller, P. Inflammation in pulmonary arterial hypertension / P. Dorfmuller, F. Perros, K. Balabanian, M. Humbert // Eur. Respir. J. - 2003. - Vol. 22, № 2. - Р. 358-363.

17. Krug, N. Interleukin 16 and T-cell chemoattractant activity in bronchoalveolar lavage 24 hours after allergen challenge in asthma / N. Krug, W. W. Cruikshank, T. Tschernig, V. J. Erpenbeck, K. Balke, J. M. Hohlfeld, D. M. Center, H. Fabel// Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 162, № 1. - Р. 105-111.

18. Mizutani, N. Dose-dependent differential regulation of cytokine secretion from macrophages by Fractalkine / N. Mizutani, T. Sakurai, T. Shibata, K. Uchida, J. Fujita, R. Kawashima, Y.I. Kawamura, N. Toyama-Sorimachi, T. Imai, T. Dohi // J. Immunol. - 2007. - Vol. 179, № 11. - Р. 7478-7487.

19. Perros, F. Fractalkine-induced smooth muscle cell proliferation in pulmonary hypertension / F. Perros, P. Dorfmuller, R. Souza, I. Durand-Gasselin, V. Godot, F. Capel, S. Adnot, S. Eddahibi, M. Mazmanian, E. Fadel, P. Hervé, G. Simonneau, D. Emilie, M. Humbert // Eur Respir J. - 2007. - Vol. 29, № 5. - Р. 937-943.

20. Robinson, L. A. A role for fractalkine and its receptor (CX3CR1) in cardiac allograft rejection / L. A. Robinson, C. Nataraj, D. W. Thomas // J. Immunol. - 2000. - Vol. 165, № 11. - Р. 6067-6072.

References

1. Akhmineeva A. H., Polunina O. S., Sevostyanova I. V., Voronina L. P. Rol' fraktalkina kak markera vospalitel'noj aktivacii pri sochetannoj respiratorno-kardial'noj patologii [The role of fractalkine as a marker of inflammatory activation in concomitant respiratory cardiac pathology]. Kubanskij nauchnyj medicinskij vestnik [Kuban medical scientific Herald], 2014, no. 1 (142), pp. 31-33.

2. Belevskij A. S. Global'naja strategija lechenija i profilaktiki bronhial'noj astmy (peresmotr 2011 g.) [Global strategy for the treatment and prevention of bronchial asthma (revision 2011)]. Moscow, Russian respiratory society, 2012, 108 p.

3. Ketlinskij S. A. Immunologija dlja vracha [Immunology for the doctor]. Saint Petersburg, Hippocrates, 1998, 176 p.

4. Ketlinskij S. A., Simbircev A. S. Citokiny [Cytokines]. Saint Petersburg, Foliant, 2008, 550 p.

5. Koval'chuk L. V. Hemokiny - novoe semejstvo citokinov, regulirujushhih migraciju lejkocitov [Chemokines

- new family of cytokines regulating migration of leukocytes]. Mikrobiologija [Microbiology], 2000, no. 1, pp. 90-94.

6. Krupatkin A. I., Sidorov V. V., Cheremis N. K., Piskunova G. M., Golubev V. G., Panov D. E., Berglezov M. A., Kolosov V. A., Julov V. V., Karpov V. N., Ljubchenko P. N., Gorenkov R. V., Rogatkin D. A., Ginzburg M. A., Zhidkov M. V., Vasil'ev N. S., Briskin B. S., Proshin A. V., Poljanskij M. V., Fedorova T. A., Masjakin P. N., Mamonov A. V., Bukatko V. N., Ermol'ev S. N., Borodulina I. I., Belousov A. V. Lazernaja dopplerovskaja floumetrija mikrocirkuljacii krovi [Laser Doppler flowmetry blood microcirculation]. Moscow, Medicine, 2005, 256 p.

7. Nurzhanova I. V., Polunina O. S., Voronina L. P., Polunina E. A. Sposob ocenki funkcional'nogo sostojanija mikrososudistogo jendotelija u bol'nyh bronhial'noj astmoj [The way to estimate the functional state of microvascular endothelial dysfunction in patients with bronchial asthma]. RF Patent, no. 2436091, 2010.

8. Rebrova O. Ju. Statisticheskij analiz medicinskih dannyh. Primenenie paketa prikladnyh programm Statisti-ca [Statistical analysis of medical data. The application of a package of applied programs Statistica]. Moscow, Media Sphere, 2002, 312 p.

9. Spirina M. M. Kliniko-diagnosticheskoe znachenie issledovanija plazmennogo fraktalkina pri bronhial'noj astme. Avtoreferat dissertacii kandidata medicinskih nauk [Clinical and diagnostic value of the plasma fractalkine in bronchial asthma. Abstract of thesis of medical sciences candidate]. Astrakhan, 2011, 24 p.

10. Totoljan A. A. Rol' hemokinov i ih receptorov v immunoreguljacii [The role of chemokines and their receptors in immunoregulation]. Immunologija [Immunology], 2001, no. 5, pp. 7-15.

11. Fedoseev G. B. Trofimov V. I. Bronhial'naja astma [Bronchial asthma]. Saint Petersburg, Nordmedizdat, 2006, 308 p.

12. Balabanian K., Foussat A., Dorfmuller P., Durand-Gasselin I., Capel F., Bouchet-Delbos L., Portier A., Marfaing-Koka A., Krzysiek R., Rimaniol A. C., Simonneau G., Emilie D., Humbert M. CX(3)C chemokine fractalkine in pulmonary arterial hypertension. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2002, vol. 165, no. 10, pp. 1419-1425.

13. Coll B., Alonso-Villaverde C., Joven J. Monocyte chemoattractant protein-1 and atherosclerosis: is there room for an additional biomarker. Clin. Chim. Acta, 2007, vol. 383, no. 1-2, pp. 21-29.

14. Cybulsky M. I., Hegele R. A. The fractalkine receptor CX3CR1 is a key mediator of atherogenesis. J. Clin Invest, 2003. vol. 111, no. 8, pp. 1118-1120.

15. Dantzer R. Cytokine - induced sickness behavior: mechanisms and implication. Ann. N. Y. Acad. Sci., 2001, vol. 933, pp. 222-234.

16. Dorfmuller P., Perros F., Balabanian K., Humbert M. Inflammation in pulmonary arterial hypertension. Eur. Respir J., 2003, vol. 22, no. 2, pp. 358-363.

17. Krug N., Cruikshank W. W., Tschernig T., Erpenbeck V. J., Balke K., Hohlfeld J. M., Center D. M., Fabel H. Interleukin 16 and T-cell chemoattractant activity in bronchoalveolar lavage 24 hours after allergen challenge in asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000. vol. 162, no. 1, pp. 105-111.

18. Mizutani N., Sakurai T., Shibata T., Uchida K., Fujita J., Kawashima R., Kawamura Y. I., Toyama-Sorimachi N., Imai T., Dohi T. Dose-dependent differential regulation of cytokine secretion from macrophages by Fractalkine. Immunol., 2007, vol. 179, no. 11, pp. 7478-7487.

19. Perros F., Dorfmuller P., Souza R., Durand-Gasselin I., Godot V., Capel F., Adnot S., Eddahibi S., Maz-manian M., Fadel E., Hervé P., Simonneau G., Emilie D., Humbert M. Fractalkine-induced smooth muscle cell proliferation in pulmonary hypertension. Eur. Respir. J., 2007, vol. 29, no. 5, pp. 937-943.

20. Robinson L. A., Nataraj C., Thomas D. W., Howell D. N., Griffiths R., Bautch V., Patel D. D., Feng L., Coffman T. M. A role for fractalkine and its receptor (CX3CR1) in cardiac allograft rejection. J. Immunol, 2000, vol. 165, no. 11, pp. 6067-6072.