КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ 2-АРИЛПИРАЗОЛ САМ ПО СЕБЕ ИЛИ В КОМБИНАЦИИ С ФОРМАМИДИНОМ, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАРАЗИТАРНЫХ ИНФЕКЦИЙ
COMPOSITIONS CONTAINING 2-ARYLPIRAZOLE ALONE OR IN COMBINATION WITH FORMAMIDINE FOR TREATING PARASITIC INFECTIONS

Перекрестные ссылки на родственные заявки
Настоящее изобретение заявляет приоритет предварительных заявок на изобретение США №61/116,038, от 19 ноября 2008; 61/142,561, от 5 января 2009; и 61/167,381, от 7 апреля 2009; раскрытие которых включено в настоящее изобретение путем отсылки во всей своей полноте.
Включение путем отсылки
Любые предшествующие заявки на изобретение и все документы, которые цитируются в настоящем изобретении или в процессе рассмотрения настоящего изобретения («документы, процитированные в заявке»), и все документы, процитированные или упомянутые в документах, процитированных в заявке, и все документы, процитированные или упомянутые здесь («упомянутые здесь документы»), и все документы, процитированные или упомянутые в процитированных здесь документах, вместе с любыми инструкциями производителей, описаниями, спецификациями продуктов и картами технологических процессов для любых продуктов, упомянутых в настоящем изобретении, включаются в него путем отсылки и могут применяться при воплощении изобретения. Сделаны ссылки на патенты США №2005/0234119, принадлежащий Soil et al.; US 2008/0003282, принадлежащий Soil et al.; US 2008/0031902, принадлежащий Lee et al.; и патент США №. 7,531,186 от 12 мая 2009, которые все включены в настоящее изобретение путем отсылки во всей своей полноте.
Цитирование или упоминание любого документа в данной заявке не является указанием на то, что такой документ является доступным в качестве «уровня техники» в отношении настоящего изобретения.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение предоставляет ветеринарные композиции, включающие 1-арилпиразолы сами по себе или в комбинации с другими активными агентами, для уничтожения эктопаразитов и/или эндопаразитов, применение этих композиций против эктопаразитов и/или эндопаразитов и способы для предотвращения или лечения паразитарных инвазий животных, включающие введение животному композиции настоящего изобретения. Также предоставляются композиции, включающие формамидин, который имеет улучшенную стабильность, и набор для лечения или предотвращения паразитарных инвазий у животных, который включает, по меньшей мере, один 1-арилпиразол и, по меньшей мере, один формамидин в контейнере с двумя камерами.
Уровень техники
Животные, такие как млекопитающие и птицы, часто являются восприимчивыми к паразитарным инвазиям/инфекциям. Эти паразиты могут быть эктопаразитами, такими как насекомые, и эндопаразитами, такими как филярии и другие черви. Домашние животные, такие как кошки и собаки, часто заражаются одним или более из следующих эктопаразитов:
Ctenocephalid.es
Ctenocephalid.es
- блохами ( spp., такими как  felis и тому подобное),
- иксодовыми клещами (Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyoma spp., и тому подобное),
- чесоточными клещами (Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp., и тому подобное),
- вшами (Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Lignonathus spp.и тому подобное),
- комарами (Aedes spp., Culux spp., Anopheles spp.и тому подобное) и
- мухами (Hematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dematobia spp., Coclyomia spp.и тому подобное).
Блохи представляют собой серьезную проблему, поскольку они не только вредно влияют на здоровье животного или человека, но и вызывают серьезный психологический стресс. Более того, блохи также являются переносчиками патогенных агентов у животных, таких как собачий цепень (Dipylidium caninum), и у человека.
Подобно этому иксодовые клещи также являются вредными для физического и психологического здоровья животного или человека. Однако наиболее серьезной проблемой, связанной с иксодовыми клещами, является то, что они являются переносчиками патогенных агентов как людям, так и животным. Основные болезни, которые вызываются иксодовыми клещами, включают боррелиоз (болезнь Лайма, вызываемую Borrelia burgdorferi), бабезиоз (или пироплазмоз, вызываемый Babesia spp.) и риккетсиоз (также известный как пятнистая лихорадка Скалистых гор). Иксодовые клещи также высвобождают токсины, которые вызывают воспаление или паралич у хозяина. Иногда эти токсины являются для хозяина смертельными.
Более того, борьба с чесоточными клещами и вшами является трудной, поскольку имеется всего несколько активных веществ, которые действуют на этих паразитов, и они требуют частой обработки.
Подобно этому сельскохозяйственные животные также восприимчивы к паразитарным инвазиям. Например, крупный рогатый скот поражается большим количеством паразитов. Паразитом, который наиболее распространен среди сельскохозяйственных животных, является иксодовый клещ рода Boophilus, особенно распространены представители видов microplus (клещ крупного рогатого скота), decoloratus и annulatus. Иксодовые клещи, такие как Boophilus microplus, особенно трудно поддаются контролю, поскольку они обитают на пастбищах, на которых выпасают сельскохозяйственных животных. Другими важными паразитами крупного рогатого скота и овец являются следующие паразиты:
- мухи, вызывающие миазы (энтомозы), такие как Dermatobia hominis (известная как Berne в Бразилии) и Cochlyomia hominivorax (зеленая муха); мухи, вызывающие миазы у овец, такие как Lucilia sericata, Lucilia cuprina (известная как кусающая мясная муха в Австралии, Новой Зеландии и Южной Африке). Они являются мухами, личинки которых выступают в качестве паразитов животных;
- мухи сами по себе, а именно такие, которые являются паразитами во взрослом состоянии, такие как Haematobia irritans (малая коровья жигалка);
- вши, такие как Linognathus vitulorum, и т.д.; и
- чесоточные клещи, такие как Sarcoptes scabiei и Psoroptes ovis.
1-Арилпиразолы как класс химических соединений хорошо известны в данной области техники, и было обнаружено, что некоторые соединения из этого класса являются потенциально активными против широкого круга вредителей и паразитов, которые являются опасными для животных и растений. Например, производные 1-арилпиразола известны в данной области техники как пригодные для предотвращения, лечения или контроля эктопаразитарных инвазий у млекопитающих, таких как кошки, собаки и крупный рогатый скот. Конкретные 1-арилпиразолы и их применение против вредителей описаны в патентах США №2005/0182048; US 2006/0135778; US 2008/0132487; US 2008/0031902; в патентах США №№4,963,575; 5,122,530; 5,232,940; 5,236,938; 5,246,255; 5,547,974; 5,567,429; 5,576,429; 5,608,077; 5,714,191; 5,814,652; 5,885,607; 5,567,429; 5,817,688; 5,885,607; 5,916,618; 5,922,885; 5,994,386; 6,001,384; 6,010,710; 6,057,355; 6,069,157; 6,083,519; 6,090,751; 6,096,329; 6,124,339; 6,180,798; 6,335,357; 6,350,771; 6,372,774; 6,395,906; 6,413,542; 6,685,954; и 7,468,381. Смотри также: ЕР 0234119, ЕР 0295117, ЕР 0352944, ЕР 0500209, ЕР 0780378, ЕР 0846686, и ЕР 0948485, которые все включаются в настоящее изобретение путем отсылки во всей своей полноте.
Соединения из этого семейства определяются в этих патентах как в высшей степени активные, и одно из этих соединений, 5-амино-3-циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-трифторметилсульфинилпиразол или фипронил (fipronil), является особенно эффективным против вредителей, включая блох и иксодовых клещей.
1
4
Патент US 2008/031902 описывает конкретные соединения 1-арилпиразола, которые являются замещенными по 5-му положению пиразольного кольца алкильными или C-C галоалкильными группами. Было также установлено, что эти соединения являются особенно эффективными против блох и иксодовых клещей.
Данные соединения предоставляются как обладающие активностью против очень большого числа паразитов, включая насекомых и клещей, в таких областях, как сельское хозяйство, здравоохранение и ветеринарная медицина. Основные данные, представленные в этих документах, указывают, что эти активные соединения могут вводиться различными путями: перорально, парентерально, через кожу и местно (топически). Местное введение включает, в частности, растворы для кожи (для опрыскивания или намазывания конкретных участков), спреи, пропитки, ванны, душевые установки, струйные устройства, порошки, смазки, шампуни, кремы и т.д. Растворы для опрыскивания кожи могут быть предназначены для введения через кожу.
Несмотря на эффективность конкретных соединений арилпиразола в отношении определенных паразитов, по-прежнему существует потребность в новых композициях, включающих 1-арилпиразолы в фармацевтически приемлемых носителях, которые обладают улучшенной эффективностью против паразитов.
Другие соединения, которые известны в данной области техники для предотвращения, лечения или контролирования эндо- и эктопаразитических инфекций, включают производные милбемицина (milbemyctin) или авермектина (avermectin), которые являются природными или полусинтетическими соединениями, содержащими 16-членное макроциклическое кольцо. Серии соединений авермектина и милбемицина являются мощными противогельминтными и противопаразитными агентами в отношении широкого круга внутренних и наружных паразитов. Встречающиеся в природе авермектины раскрываются в патенте США 4,310,519, принадлежащем Albers-Schonberg et al., и соединения 22,23-дигидроавермектина раскрываются в Chabala et al., патент США 4,199,569. В качестве общего обзора свойств авермектинов, который включает обсуждение их применения на людях и животных, смотри "Ivermectin and Abamectin", W.C. Campbell, ed., Springer- Verlag, New York (1989). Встречающиеся в природе милбемицины описаны в Aoki et al., патент США №3,950,360.
Другим семейством средств для уничтожения паразитов являются формамидины, которые включают, но ими не ограничиваются, амитраз (amitraz) (MITABAN, Pfizer; POINT-GUARD, Intervet; PREVENTIC, Virbac; TAKTIC, Intervet), хлордимеформ, хлормебуформ, форметанат и формпаранат. Амитраз является хорошо известным акарицидом/инсектицидом из семейства формамидинов, который признан пригодным в качестве акарицидного агента и для контроля иксодовьгх клещей. Смотри Plumb’s Veterinary Drug Handbook (Fifth Edition), ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, pg. 34, (2005). Известно, что у соединений семейства формамидинов присутствует характерная группа -N=CR-NR’-. Амитраз отличается от других членов семейства формамидинов тем, что в этом соединении присутствуют две такие группы. Амитраз имеет следующую структуру:
Одной из проблем, связанных с композициями, содержащими формамидиновые соединения, включая амитраз, является отсутствие долговременной стабильности в определенных условиях. Например, было показано, что амитраз распадается в водных растворах в определенных диапазонах pH, как описано, например, в Е. Corta, A. Bakkali, L.A.Berrueta, В. Gallo, F. Vicente, "Kinetics and Mechanism of Amitraz Hydrolysis in Aqueous Media by HPLC and GC-MS", Talanta 48 (1999) 189-199. Было также показано, что некоторые продукты распада амитраза проявляют пестицидную активность, такую как описано, например, в Osborne, М. P., "Actions of Formamidines, Local Anesthetics, Octopamine and Related Compounds Upon the Electrical Activity of Neurohaemal Organs of the Stick Insect (Carausius morosus) and Sense Organs of Fly Larvae {Musca demstica, Calliphora erythrocephala)", Pesticide Biochemistry and Physiology 23, 190-204 (1985).
Таким образом, хотя формамидиновые средства против паразитов, включая амитраз, обладают значительными достоинствами как средства для лечения и предотвращения паразитарных инвазий, существует ряд проблем, связанных с применением амитраза в качестве средства против паразитов в коммерческом ветеринарном фармацевтическом продукте. Эти проблемы включают: (1) недостаточную стабильность при определенных значениях pH: хотя амитраз стабилен при высоких значениях pH, амитраз имеет тенденцию со временем гидролизоваться при значениях pH, обычно связанных с физиологическим применением (например, при pH примерно от 5,0 до примерно 6,0); (2) амитраз не является эффективным в борьбе с блохами; и (3) композиции, включающие амитраз, не обеспечивают достаточно длительного времени жизни в смесях с некоторыми антипаразитическими агентами и определенными носителями. Например, композиции, содержащие амитраз, могут не иметь достаточной долговременной стабильности (времени жизни) в определенных системах растворителей, которые являются оптимальными для других антипаразитических агентов, с которыми он может комбинироваться.
Возможные решения проблем со стабильностью часто заключаются в получении растворов со стойкими запахами или нежелательными свойствами, что делает такие растворы непригодными для применения один раз в месяц для фармацевтических или ветеринарных целей.
Композиция, включающая 1-арилпиразол с формамидиновым соединением, например, фипронил с амитразом, которые обладают синергетической эффективностью против эктопаразитов, описаны в Патенте США №7,531,186, принадлежащем Boeckh et al.; однако конкретные воплощения данной композиции, где 1-арилпиразол и формамидин присутствуют совместно в определенных носителях, могут не иметь достаточно длительного времени жизни при хранении. Одной из возможных причин для недостаточно длительного времени жизни является то, что фипронил стабилен при pH от примерно 5,0 до примерно 6,0, тогда как амитраз будет разлагаться в этом диапазоне значений pH. Таким образом, в данной области техники сохраняется потребность в композициях, способах хранения и способах введения, которые предоставляют 1-арилпиразолы и формамидины в синергетически активной композиции для борьбы с паразитами. Также в данной области техники существует потребность в предоставлении композиций, включающих амитраз, которые обеспечивают повышенную стабильность с другими активными агентами, включая 1-арилпиразолы, и улучшенное устранение запаха.
Цитирование или упоминание любого документа в настоящей заявке не является указанием на то, что такой документ является доступным в качестве «уровня техники» в отношении настоящего изобретения.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение предоставляет композиции и составы, включающие соединение 1-арилпиразола или соединение 1-арилпиразола в комбинации с соединением формамидина, составы и их применения или ветеринарные применения для лечения или профилактики паразитарных инвазий животных (либо диких, либо одомашненных), включая поголовье скота и домашних животных, таких как кошки, собаки, лошади, куры, овцы, козы, свиньи, индейки и крупный рогатый скот, с целью избавления этих хозяев от паразитов, обычно поражающих таких животных.
Настоящее изобретение также предоставляет способы для лечения или предотвращения паразитарных инвазий у животных, включающие введение животному эффективного количества композиции, включающей, по меньшей мере, один 1-арилпиразол или 1-арилпиразол в комбинации, по меньшей мере, с одним формамидиновым соединением. Неожиданно было обнаружено, что композиции и составы настоящего изобретения, описанные здесь, демонстрируют превосходную стабильность и синергетическую эффективность против вредных паразитов в течение более длительного времени по сравнению с композициями, известными в данной области техники. В частности, настоящее изобретение неожиданно преодолело проблемы, связанные с нестабильностью формамидина в растворе, и проблемы, связанные с нестабильностью раствора, включающего 1-арилпиразол и формамидин.
Композиции или составы настоящего изобретения включают композиции для опрыскивания, намазывания конкретных участков или спреи и могут включать другое средство от эктопаразитов, такое как регулятор роста насекомых (insect growth regulator, IGR), производное авермектина или милбемицина, акарицид, пиретроидный инсектицид или антигельминтный препарат, такой как бензимидазолы или имидазотиазолы.
Один аспект настоящего изобретения предоставляет композиции, включающие, по меньшей мере, одно соединение 1-арил-5-алкил- или 1-арил-5-галоалкилпиразола формулы (IA)
2a
3a
4a
6a
13a
где переменные R, R, R, R и R являются такими, как определено ниже, в комбинации с ветеринарно приемлемым носителем, и не обязательно, по меньшей мере, с одним ингибитором кристаллизации.
Другой целью настоящего изобретения является предоставление композиции для лечения и профилактики паразитарной инвазии у животных, включающей, по меньшей мере, одно соединение 1-арилпиразола в первом ветеринарно приемлемом носителе, по меньшей мере, одно соединение формамидина во втором ветеринарно приемлемом носителе, и не обязательно, по меньшей мере, один ингибитор кристаллизации;
где соединение(ия) 1-арилпиразола и первый ветеринарно приемлемый носитель отделены и не имеют контакта через жидкость с соединением(ями) формамидина и вторым ветеринарно приемлемым носителем.
2b
3b
4b
5b
В некоторых воплощениях соединения 1-арилпиразола имеют приведенную ниже формулу (IB), где переменные R, R, R, R и Z являются такими, как описано ниже.
14
15
16
17
В других воплощениях, соединения формамидина в композициях настоящего изобретения имеют приведенную ниже формулу (II), где переменные R, R, R, R и x описаны ниже.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение предоставляет композиции и способы, включающие, по меньшей мере, одно соединение 1-арилпиразола в первом ветеринарно приемлемом носителе и, по меньшей мере, одно соединение формамидина во втором ветеринарно приемлемом носителе, где соединения и ветеринарно приемлемые носители хранятся и вводятся из контейнеров с двумя камерами. Способы и композиции обеспечивают стабильные синергетические композиции, включающие соединения 1-арилпиразола и соединения формамидина, которые обладают превосходной активностью против паразитов. В предпочтительном воплощении соединение 1-арилпиразола представляет собой фипронил и соединение формамидина представляет собой амитраз. В некоторых воплощениях соединение(ия) 1-арилпиразола и соответствующий носитель вводятся одновременно с соединением(ями) формамидина во втором носителе.
Также предоставляются стабильные композиции формамидина в определенных носителях. В некоторых воплощениях носители включают растворители с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30, что является приемлемым для фармацевтического и/или ветеринарного применения. В других воплощениях носители включают беспротонные растворители или полярные беспротонные растворители. В других дополнительных воплощениях носители включают беспротонные растворители или полярные беспротонные растворители с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30. В некоторых воплощениях композиции формамидина, включающие смесь, по меньшей мере, двух растворителей с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30, обладают неожиданно улучшенным исчезновением запаха по сравнению с композициями, известными из уровня техники.
Настоящее изобретение также предоставляет набор для лечения или предотвращения паразитарной инвазии у животного, который включает, по меньшей мере, одно соединение 1-арилпиразола в первом ветеринарно приемлемом носителе, по меньшей мере, одно соединение формамидина во втором ветеринарно приемлемом носителе, и контейнер с несколькими камерами, в котором одно или более соединение(ий) 1-арилпиразола в первом ветеринарно приемлемом носителе находится в первой камере многокамерного контейнера, и одно или более соединение(ий) формамидина и второй ветеринарно приемлемый носитель находятся во второй камере контейнера с несколькими камерами.
В соответствии с этим предмет настоящего изобретения не охватывается рамками изобретения, касающегося любого ранее известного продукта, способа получения такого продукта или способа применения такого продукта, так что настоящая заявка на изобретение признает права и, таким образом, отказывается от прав на любой ранее известный продукт, способ изготовления или способ применения. Необходимо также подчеркнуть, что настоящее изобретение не претендует на включение в рамки настоящего изобретения любого продукта, процесса или способа получения продукта или способа применения продукта, который не соответствует данному описанию и требованиям к снятию ограничений USPTO (35 U.S.С.$ 112, первый абзац) или ЕРО (Статья 83 из EPC), так что настоящая заявка на изобретение признает права и, таким образом, отказывается от прав на любой ранее описанный продукт, способ изготовления продукта или способ применения продукта.
Эти и другие воплощения раскрываются или являются очевидными из приведенного ниже раздела «Осуществление изобретения».
Краткое описание фигур
Фигура 1 показывает вид сбоку воплощения контейнера.
Фигура 2 показывает вид сбоку воплощения контейнера.
Фигура 3 показывает вид сбоку воплощения контейнера.
Фигура 4 показывает вид сбоку воплощения контейнера.
Фигура 5 показывает вид сверху воплощения контейнера.
Фигура 6 показывает вид сверху воплощения контейнера.
Фигура 7 показывает вид сверху воплощения ленты из трех контейнеров.
Фигура 8 показывает вид 3CAD вида сверху воплощения индивидуального маленького контейнера.
Фигуры 9a и 9b представляют собой виды 3CAD воплощения индивидуального большого контейнера.
Фигура 10 показывает действие фипронила самого по себе, амитраза самого по себе и комбинации фипронил/амитраз на среднее геометрическое значение подвижности клещей во времени.
Фигура 11 показывает % эффективности разных композиций настоящего изобретения против блох у собак.
Фигура 12 показывает % эффективности разных композиций настоящего изобретения против блох у кошек.
Осуществление изобретения
Настоящее изобретение предоставляет новые и обладающие признаками изобретения композиции и составы, включающие, по меньшей мере, одно соединение 1-арилпиразола само по себе или в комбинации с одним или более соединением(ями) формамидина и ветеринарно приемлемый носитель или растворитель. Также предоставляются способы и применения для лечения или профилактики паразитарных инфекций и инвазий животных, включающие введение животному эффективного количества композиции настоящего изобретения. Неожиданно было установлено, что описанные здесь композиции и составы настоящего изобретения, включающие соединение 1-арилпиразола само по себе или в комбинации с соединением формамидина обладают прекрасной стабильностью и эффективностью, включая синергетическую эффективность в некоторых воплощениях против вредных паразитов. В частности, настоящее изобретение неожиданно преодолело проблемы, связанные с отсутствием долговременной стабильности формамидина в растворе, и проблемы, связанные с недостаточным временем жизни композиции, включающей 1-арилпиразол и формамидин в определенных носителях.
Настоящее изобретение включает, по меньшей мере, следующие особенности:
(a) В одном воплощении настоящее изобретение предоставляет новые композиции, включающие, по меньшей мере, один 1-арилпиразол формулы (I) или его ветеринарно приемлемую соль, вместе с ветеринарно приемлемым носителем или растворителем, которые обладают превосходной активностью против паразитов животных и улучшенной стабильностью;
(b) ветеринарные композиции, включающие, по меньшей мере, один формамидин формулы (II) или его ветеринарно приемлемую соль, вместе с ветеринарно приемлемым носителем или растворителем, которые обладают улучшенной стабильностью;
(c) ветеринарную композицию, включающую, по меньшей мере, один 1-арилпиразол формулы (I) и формамидин формулы (II) или их ветеринарно приемлемые соли, вместе с одним или более ветеринарно приемлемым носителем(ями) или растворителем(ями), которая обладает синергетической эффективностью против паразитов животных и улучшенной стабильностью;
(d) способы для лечения или предотвращения паразитарных инвазий у животного, включающие введение животному эффективного количества композиции, включающей, по меньшей мере, один 1-арилпиразол формулы (I) или его ветеринарно приемлемые соли, в ветеринарно приемлемом носителе или растворителе;
(e) способы для лечения или предотвращения паразитарных инвазий у животных, включающие введение эффективного количества композиции, включающей, по меньшей мере, один формамидин формулы (II) или его ветеринарно приемлемые соли, в ветеринарно приемлемом носителе или растворителе, где формамидин обладает превосходной стабильностью в растворе;
(f) способы для лечения или предотвращения паразитарных инвазий у животных, включающие введение эффективного количества, по меньшей мере, одного 1-арилпиразола формулы (I) и, по меньшей мере, одного формамидина формулы (II) или их ветеринарно приемлемых солей, вместе с ветеринарно приемлемыми носителями или растворителями, где 1-арилпиразол(ы) и соединение(ия) формамидина вводятся в отдельных носителях;
(g) способы для лечения или предотвращения паразитарных инвазий у животных, включающие введение эффективного количества, по меньшей мере, одного 1-арилпиразола формулы (I) и, по меньшей мере, одного формамидина формулы (II) или их ветеринарно приемлемых солей, вместе с ветеринарно приемлемыми носителями или растворителями, где 1-арилпиразол(ы) и соединение(ия) формамидина вводятся одновременно;
(h) способы для лечения или предотвращения паразитарных инвазий у животных, включающие введение эффективного количества, по меньшей мере, одного 1-арилпиразола формулы (I) и, по меньшей мере, одного формамидина формулы (II) или их ветеринарно приемлемых солей, вместе с ветеринарно приемлемыми носителями или растворителями, где 1-арилпиразол(ы) и формамидин(ы) вводятся одновременно и 1-арилпиразол(ы) и формамидин(ы) находятся в разных носителях;
(i) способы для лечения или предотвращения паразитарных инвазий у животных, включающие введение эффективного количества, по меньшей мере, одного 1-арилпиразола формулы (I) и, по меньшей мере, одного формамидина формулы (II) или их ветеринарно приемлемых солей, вместе с ветеринарно приемлемыми носителями или растворителями, где 1-арилпиразол(ы) и формамидин(ы) вводятся одновременно с применением двухкамерного контейнера, который содержит 1-арилпиразол и формамидин в разных носителях; и
(j) двухкамерный контейнер для хранения и введения композиций настоящего изобретения, где контейнер включает первую камеру, ограниченную передней стенкой и разделительной стенкой, и вторую камеру, ограниченную задней стенкой и разделительной стенкой.
В разделах «Осуществление изобретения» и в «Формуле изобретения» термины, такие как «включает», «включающий», «содержащий» и «имеющий» и тому подобное могут иметь смысл, приписываемый им Патентным законом США, и могут означать «включает», «включающий» и тому подобное; «состоящий преимущественно» или «состоит, главным образом» также имеет смысл, приписываемый ему Патентным законом США, и данный термин является допускающим возможность расширения, допуская присутствие более чем одного соединения, которое в них указывается, до тех пор, пока основные или новые свойства соединения, которое в них указывается, сохраняются и не изменяются вследствие присутствия более чем одного соединения, которое в них указывается, что исключается из воплощений, известных из уровня техники.
Также необходимо отметить, что в этих разделах и/или в параграфах, соединения настоящего изобретения подразумевают включение всех их стереоизомеров и кристаллических форм (которые включают гидратированные формы, полиморфные формы и аморфные формы, имеющие до 15% (по весу) кристаллической структуры).
Определения
n
m
Используемые здесь термины будут иметь свое обычное значение, принятое в данной области техники, если не указано иначе. Органические остатки, упоминаемые в определениях переменных частей в формулах (I) или (II), являются, подобно термину «галоген», общими терминами для конкретного компонента, указанного в перечне индивидуальных членов группы. Приставка C-C в каждом случае указывает на возможное число атомов углерода в группе.
Термин «животное» применяется здесь для обозначения всех млекопитающих, птиц и рыб и также включает всех позвоночных животных, включая людей. Животные включают, но ими не ограничиваются, людей, кошек, собак, крупный рогатый скот, кур, коров, оленей, коз, лошадей, лам, свиней, овец и яков. Термин также включает индивидуальное животное на всех стадиях развития, включая эмбриональные и зародышевые стадии.
1
12
1
10
1
8
1
6
1
4
1
10
1
4
Термин «алкил» обозначает насыщенные линейные, разветвленные, циклические, первичные, вторичные или третичные углеводороды, включая таковые, имеющие от 1 до 20 атомов углерода. В некоторых воплощениях алкильные группы будут включать C-C, C-C, C-C, C-C или C-C алкильные группы. Примеры C-C алкилов включают, но ими не ограничиваются, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил и децил и их изомеры. C-C-алкил означает, например, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилэтил.
4
7
3
4
Циклические алкильные группы, которые входят в состав алкилов, могут обозначаться как «циклоалкил» и включают таковые с 3-10 атомами углерода, имеющие единственное кольцо или множественные конденсированные кольца. В некоторых воплощениях циклоалкильные группы включают C-C или C-C циклические алкильные группы. Нелимитирующие примеры циклоалкильных групп включают адамантил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и тому подобное.
Алкильные и циклоалкильные группы, описанные здесь, могут быть незамещенными или замещенными одним или более остатками, выбираемыми из группы, которая включает алкил, гало, галоалкил, гидроксил, карбоксил, ацил, ацилокси, амино, алкил- или диалкиламино, амидо, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, азидо, тиол, имино, сульфоновую кислоту, сульфат, сульфонил, сульфанил, сульфинил, сульфамонил, эфир, фосфонил, фосфинил, фосфорил, фосфин, тиоэфир (сложный), тиоэфир (простой), галогенангидрид, ангидрид, оксим, гидразин, карбамат, фосфоновую кислоту, фосфат, фосфонат или любую другую подходящую функциональную группу, которая не ингибирует биологической активности соединений настоящего изобретения, либо незащищенную, либо защищенную как это необходимо, как известно специалистам в данной области техники, например, как описано в Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999, которая включается в настоящее изобретение путем отсылки.
2
20
2
12
2
10
2
8
2
6
2
4
2
10
Термин «алкенил» обозначает как линейные, так и разветвленные углеродные цепи, которые имеют, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь. В некоторых воплощениях алкенильные группы могут включать C-C алкенильные группы. В других воплощениях, алкенил включает C-C, C-C, C-C, C-C или C-C алкенильные группы. В одном воплощении алкенила число двойных связей составляет 1-3, в другом воплощении алкенила число двойных связей составляет одну или две. Другие наборы углерод-углеродных двойных связей и числа атомов углерода также возможны в зависимости от локализации алкенильного остатка в молекуле. «C-C-алкенильные» группы могут включать более чем одну двойную связь в цепи. Примеры включают, но ими не ограничиваются, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метил-этенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил- 1-пропенил, 1 -метил-2-пропенил, 2-метил-2-пропенил; 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-1-бутенил, 2-метил-1-бутенил, 3-метил-1-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 3-метил-3-бутенил, 1,1-диметил-2-пропенил, 1,2-диметил-1-пропенил, 1,2-диметил-2-пропенил, 1-этил-1-пропенил, 1-этил-2-пропенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1-метил-1-пентенил, 2-метил- 1-пентенил, 3-метил-1-пентенил, 4-метил-1-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3-метил-2-пентенил, 4-метил-2-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 3-метил-3-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 3-метил-4-пентенил, 4-метил-4-пентенил, 1,1-диметил-2-бутенил, 1,1-диметил-3-бутенил, 1,2-диметил-1-бутенил, 1,2-диметил-2-бутенил, 1,2-диметил-3-бутенил, 1,3-диметил-1-бутенил, 1,3-диметил-2-бутенил, 1,3-диметил-3-бутенил, 2,2-диметил-3-бутенил, 2,3-диметил-1-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 2,3-диметил-3-бутенил, 3,3-диметил-1-бутенил, 3,3-диметил-2-бутенил, 1-этил-1-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 2-этил-2-бутенил, 2-этил-3-бутенил, 1,1,2-триметил-2-пропенил, 1-этил-1-метил-2-пропенил, 1-этил-2-метил-1-пропенил и 1-этил-2-метил-2-пропенил.
«Циклоалкенил» обозначает одновалентные циклические алкенильные группы, содержащие от 4 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 8 атомов углерода, имеющие единственное или множественные конденсированные кольца, в которых конденсированные кольца могут быть, а могут не быть циклоалкенилом, при условии того, что точка присоединения принадлежит атому циклоалкенильного кольца. Примеры циклоалкенильных групп включают, например, циклопентен-4-ил, циклооктен-5-ил и тому подобное. Алкенильные и циклоалкенильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или более заместителями, как выше описано для алкилов.
2
20
2
12
2
10
2
8
2
6
2
4
2
10
«Алкинил» обозначает как линейные, так и разветвленные углеродные цепи, которые содержат, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь. В одном воплощении алкинила число тройных связей составляет 1-3, в другом воплощении алкинила число тройных связей составляет одну или две. В некоторых воплощениях алкинильные группы включают C-C алкинильные группы. В других воплощениях алкинильные группы могут включать C-C, C-C, C-C, C-C или C-C алкинильные группы. Другие наборы углерод-углеродных тройных связей и числа атомов углерода также возможны в зависимости от локализации алкинильного остатка в молекуле. Например, термин «C-C-алкинил» используется здесь для обозначения линейной или разветвленной ненасыщенной углеводородной группы, состоящей из от 2 до 10 углеродных атомов и содержащей, по меньшей мере, одну тройную связь, такой как этинил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил, н-бут-1-ин-1-ил, н-бут-1-ин-3-ил, н-бут-1-ин-4-ил, н-бут-2-ин-1-ил, н-пент-1-ин-1-ил, н-пент-1-ин-3-ил, н-пент-1-ин-4-ил, н-пент-1-ин-5-ил, н-пент-2-ин-1-ил, н-пент-2-ин-4-ил, н-пент-2-ин-5-ил, 3-метилбут-1-ин-3-ил, 3-метилбут-1-ин-4-ил, н-гекс-1-ин-1-ил, н-гекс-1-ин-3-ил, н-гекс-1-ин-4-ил, н-гекс-1-ин-5-ил, н-гекс-1-ин-6-ил, н-гекс-2-ин-1-ил, н-гекс-2-ин-4-ил, н-гекс-2-ин-5-ил, н-гекс-2-ин-6-ил, н-гекс-3-ин-1-ил, н-гекс-3-ин-2-ил, 3-метилпент-1-ин-1-ил, 3-метилпент-1-ин-3-ил, 3-метилпент-1-ин-4-ил, 3-метилпент-1-ин-5-ил, 4-метилпент-1-ин-1-ил, 4-метилпент-2-ин-4-ил или 4-метилпент-2-ин-5-ил и тому подобное.
1
4
Термин «галоалкил» обозначает алкильную группу, как определено выше, которая является замещенной одним или более атомами галогена. Например, C-C-галоалкил включает, но ими не ограничивается, хлорметил, бромметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорфторметил, дихлорфторметил, хлордифторметил, 1-хлорэтил, 1-бромэтил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлор-2-фторэтил, 2-хлор-2,2-дифторэтил, 2,2-дихлор-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, пентафторэтил и тому подобное.
Термин «фторалкил» в используемом здесь значении обозначает алкил, в котором один или более атомов водорода замещены на атомы фтора, например, дифторметил, трифторметил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1,2,2-тетрафторэтил или пентафторэтил.
Термин «галоалкенил» обозначает алкенильную группу, как определено выше, которая является замещенной одним или более атомами галогена.
Термин «галоалкинил» обозначает алкинильную группу, как определено выше, которая является замещенной одним или более атомами галогена.
1
6
2
5
2
3
2
2
5
3
3
2
2
3
3
«Алкокси» обозначает алкил-O-, где алкил является таким, как определено выше. Подобно этому, термины «алкенилокси», "алкинилокси," "галоалкокси," "галоалкенилокси," "галоалкинилокси," "циклоалкокси," "циклоалкенилокси," "галоциклоалкокси" и "галоциклоалкенилокси" обозначают группы алкенил-O-, алкинил-O-, галоалкил-O-, галоалкенил-O-, галоалкинил-О-, циклоалкил-O-, циклоалкенил-O-, галоциклоалкил-O, и галоциклоалкенил-O- соответственно, где алкенил, алкинил, галоалкил, галоалкенил, галоалкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галоциклоалкил и галоциклоалкенил являются такими, как определено выше. Примеры C-C-алкокси включают, но ими не ограничиваются, метокси, этокси, CH-CHO-, (CH)CHO-, н-бутокси, CH-CH(CH)O-, (CH)CH-CHO-, (CH)CO-, н-пентокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 3-метилбутокси, 1,1-диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси, 2,2-диметил-пропокси, 1-этилпропокси, н-гексокси, 1-метилпентокси, 2-метилпентокси, 3-метилпентокси, 4-метилпентокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси, 3,3-диметилбутокси, 1-этилбутокси, 2-этилбутокси, 1,1,2-триметилпропокси, 1,2,2-триметилпропокси, 1-этил-1-метилпропокси, 1-этил-2-метилпропокси и тому подобное.
6
10
«Арил» обозначает одновалентную ароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, имеющую одно кольцо или множественные конденсированные кольца. В некоторых воплощениях арильная группа включает C-C арильные группы. Арильные группы включают, но ими не ограничиваются, фенил, бифенил, нафтил, тетрагидронафтил, фенилциклопропил и инданил. Арильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или более остатками, выбираемыми из: галоген, циано, нитро, гидрокси, меркапто, амино, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галоалкил, галоалкенил, галоалкинил, галоциклоалкил, галоциклоалкенил, алкокси, алкенилокси, алкинилокси, галоалкокси, галоалкенилокси, галоалкинилокси, циклоалкокси, циклоалкенилокси, галоциклоалкокси, галоциклоалкенилокси, алкилтио, галоалкилтио, циклоалкилтио, галоциклоалкилтио, алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинилсульфинил, галоалкилсульфинил, галоалкенилсульфинил, галоалкинилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, галоалкилсульфонил, галоалкенилсульфонил, галоалкинилсульфонил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ди(алкил)амино, ди(алкенил)амино, ди(алкинил)амино, или триалкилсилил.
2
n
Термин «аралкил» обозначает арильную группу, которая связана с материнским соединением дирадикальным алкиленовым мостиком, (-CH-), где n равно 1-12 и где «арил» является таким, как определено выше.
«Гетероарил» обозначает одновалентную ароматическую группу, содержащую от 1 до 15 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода, имеющую один или более гетероатомов кислорода, азота и серы в составе кольца, предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов или от 1 до 3 гетероатомов. Гетероатомы азота и серы могут не обязательно быть окислены. Такие гетероарильные группы могут иметь одно кольцо (например, пиридил или фурил) или множественные конденсированные кольца, при условии того, что точка присоединения принадлежит атому гетероарильного кольца. Предпочтительные гетероарилы включают пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, пирролил, индолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фуранил, тиофенил, фурил, пирролил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, бензофуранил и бензотиофенил. Гетероарильные кольца могут быть незамещенными или замещенными одним или более остатками, как это выше описано для арила.
«Гетероциклил», «гетероциклический» или «гетероцикло» относятся к полностью насыщенным или ненасыщенным циклическим группам, например, 3-7-членным моноциклическим или 4-7-членным моноциклическим, 7-11-членным бициклическим или 10-15-членным трициклическим системам колец, которые имеют один или более гетероатомов кислорода, серы или азота в кольце, предпочтительно от 1 до 4 или от 1 до 3 гетероатомов. Гетероатомы азота и серы могут не обязательно быть окислены и гетероатомы азота могут не обязательно быть четвертичными. Гетероциклическая группа может быть присоединена к любому гетероатому или атому углерода кольца или системы колец и может быть незамещенной или замещенной одним или более остатками, как это выше описано для арильных групп.
Типичные моноциклические гетероциклические группы включают, но ими не ограничиваются, пирролидинил, пирролил, пиразолил, оксэтанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил, триазолил, триазинил, и тому подобное.
Типичные бициклические гетероциклические группы включают, но ими не ограничиваются, индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензотиенил, хинуклидинил, хинолинил, тетра-гидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридинил (такой как фуро[2,3-c]пиридинил, фуро[3,2-b]пиридинил] или фуро[2,3-b]пиридинил), дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил (такой как 3,4-дигидро-4-оксо-хиназолинил), тетрагидрохинолинил и тому подобное.
Типичные трициклические гетероциклические группы включают карбазолил, бензидолил, фенантролинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и тому подобное.
Алкоксикарбонил обозначает -C(=O)-O-алкил, в котором алкокси является таким, как определено выше;
2
2
3
Галоген обозначает атомы фтора, хлора, брома и йода. Обозначение «гало» (например, как показано для термина галоалкил) относится ко всем степеням замещения от единственного замещения до пергало замещения (например, как показано для метила, то есть хлорметил (-CHCl), дихлорметил (-CHCl), трихлорметил (-CCl)).
Стереоизомеры и полиморфные формы
n
Специалисту в данной области техники будет очевидно, что соединения в составе композиций настоящего изобретения могут присутствовать и быть выделены как оптически активные и рацематные формы. Соединения, имеющие один или более хиральных центров, включая атом серы, могут присутствовать как единственные энантиомеры или диастереомеры или как смеси энантиомеров и/или диастереомеров. Например, в данной области хорошо известно, что сульфоксидные соединения могут быть оптически активными и могут существовать как единственные энантиомеры или рацематные смеси. Кроме того, соединения в составе композиций настоящего изобретения могут содержать один или более хиральных центров, что приводит к появлению теоретического числа оптически активных изомеров. Когда соединения в составе композиций настоящего изобретения содержат n хиральных центров, соединения могут включать до 2 оптических изомеров. Настоящее изобретение включает в свои рамки специфические энантиомеры или диастереомеры каждого соединения, а также смеси различных энантиомеров и/или диастереомеров соединений настоящего изобретения, которые обладают описанными здесь полезными свойствами. Оптически активные формы могут быть получены, например, разделением рацематных форм методами избирательной кристаллизации, синтезом из оптически активных предшественников, хиральным синтезом, хроматографическим разделением с применением хиральной неподвижной фазы или ферментативным разделением.
Соединения в составе композиций настоящего изобретения могут также присутствовать в различных твердых формах, таких как разные кристаллические формы, или в твердой аморфной форме. Настоящее изобретение включает в свои рамки разные кристаллические формы, а также аморфные формы соединений настоящего изобретения.
Кроме того, соединения в составе композиций настоящего изобретения могут присутствовать как гидраты или сольваты, в которых определенное стехиометрическое количество воды или растворителя связано с молекулой в кристаллической форме. Гидраты и сольваты соединений формулы (I) или (II) также являются предметом настоящего изобретения.
Соли
В состав настоящего изобретения также входят соли кислот или оснований, где это применимо, соединений настоящего изобретения, предоставляемые для настоящего изобретения.
1
20
6
12
Термин «кислота» охватывает все фармацевтически приемлемые неорганические или органические кислоты. Неорганические кислоты включают минеральные кислоты, такие как галогенводородные кислоты, такие как бромистоводородная кислота, соляная кислота, серная кислота, фосфорные кислоты и азотная кислота. Органические кислоты включают все фармацевтически приемлемые алифатические, алициклические и ароматические карбоновые кислоты, дикарбоновые кислоты, трикарбоновые кислоты и жирные кислоты. В одном воплощении кислот, кислоты представляют собой линейные или разветвленные, насыщенные или ненасыщенные C-C алифатические карбоновые кислоты, которые являются не обязательно замещенными галогеном или гидроксильными группами, или C-C ароматические карбоновые кислоты. Примерами таких кислот являются угольная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, изопропионовая кислота, валериановая кислота, α-гидрокси кислоты, такие как гликолевая кислота и молочная кислота, хлоруксусная кислота, бензойная кислота, метансульфоновая кислота и салициловая кислота. Примерами дикарбоновых кислот являются щавелевая кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, винная кислота, фумаровая кислота и малеиновая кислота. Примером трикарбоновой кислоты является лимонная кислота. Жирные кислоты включают все фармацевтически или ветеринарно приемлемые насыщенные или ненасыщенные алифатические или ароматические карбоновые кислоты, содержащие от 4 до 24 атомов углерода. Примерами являются масляная кислота, изомасляная кислота, втор-масляная кислота, лауриновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота, линолевая кислота, линоленовая кислота и фенилстеариновая кислота. Другие кислоты включают глюконовую кислоту, гликогептоновую кислоту и лактобионовую кислоту.
Термин «основание» охватывает все фармацевтически или ветеринарно приемлемые неорганические или органические основания, включая гидроксиды, карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов. Соли, образованные с такими основаниями, включают, например, соли щелочных и щелочноземельных металлов, включая, но ими не ограничиваясь, соли лития, натрия, калия, магния или кальция. Соли, образованные с органическими основаниями, включают обычные соли углеводородных и гетероциклических аминов, которые включают, например, соли аммония (), соли алкил- и диалкиламмония и соли циклических аминов, такие как соли морфолина и пиперидина.
Первый аспект настоящего изобретения предоставляет композицию с повышенной стабильностью и/или эффективностью для лечения или предотвращения инвазии животного эктопаразитами и/или эндопаразитами, включающую:
(a) соединение 1-арилпиразола формулы (I) или его ветеринарно приемлемую соль:
где:
1
3
8
8
8
9
10
2
2
2
R представляет собой водород, циано, нитро, галоген, R, R, формил, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(=NOH)NH, -C(=NNH), или -C(S)NH;
2
8
m
11
R представляет собой R, галоген, циано, нитро, -SCN, 4-5-дицианоимидазол-2-ил, или -S(O)R;
3
9
10
R представляет собой алкил, галоалкил, OH, или NRR;
4
5
7
R, R и R представляют собой независимо друг от друга водород, галоген, алкил, галоалкил, циано или нитро;
6
12
n
12
5
R представляет собой галоген, алкил, галоалкил, алкокси, галоалкилокси, циано, нитро, -C(O)R, -S(O)R или SF;
13
Z представляет собой атом азота или C-R;
8
R представляет собой алкил, галоалкил, циклоалкил или галоциклоалкил;
9
R представляет собой водород, алкил, галоалкил или алкокси;
10
8
R представляет собой водород, алкил, галоалкил, алкокси, или -C(O)R;
8
8
8
9
9
2
m
11
где указанные алкил, галоалкил, алкокси, или группы -C(O)R являются не обязательно замещенными алкилом, галоалкилом, циклоалкилом, алкокси, арилом или гетероарилом; где указанные арильные или гетероарильные группы являются не обязательно замещенными одной или более группами, выбираемыми из группы, которая состоит из алкила, циклоалкила, галоалкила, арила, галогена, C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(S)NH, или -S(O)R;
11
R представляет собой алкил, галоалкил, алкенил, галоалкенил, алкинил, галоалкинил или циклоалкил;
12
R представляет собой алкил или галоалкил;
13
R представляет собой водород, галоген, циано, нитро, алкил, галоалкил, алкокси или галоалкокси;
m равно 0, 1 или 2; и
n равно 0, 1 или 2; или
его соль;
(b) фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель;
(c) не обязательно, ингибитор кристаллизации.
Соединения формулы (I) и способы получения этих соединений описаны, например, в Патентах США №№6,096,329; 6,395,765; 6,685,954; 6,867,229; EP 0205117 и WO 87/03781, которые все включены в настоящее изобретение путем отсылки во всей их полноте.
Вторым аспектом настоящего изобретения является предоставление композиций, включающих соединения 1-арилпиразола, которые обладают улучшенной эффективностью и/или стабильностью. Неожиданно было обнаружено, что композиции соединений 1-арилпиразола для опрыскивания, намазывания или в виде спреев в определенных носителях обладают повышенной стабильностью и/или эффективностью против эктопаразитов и/или эндопаразитов по сравнению с композициями 1-арилпиразолов, известными из уровня техники.
В одном воплощении фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель включает ацетон, ацетонитрил, бензиловый спирт, этанол, изопропанол, диизобутиладипат, диизопропиладипат (также известный как CERAPHYL 230), бутилдигликоль, н-бутиловый эфир дипропиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир дипропиленгликоля, жидкие полиоксиэтиленгликоли, монометиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир пропиленгликоля, 2-пирролидон, включая N-метилпирролидон, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, триацетин, бутилацетат, октилацетат, пропиленкарбонат, бутиленкарбонат, диметилсульфоксид, амиды, включая диметилформамид и диметилацетамид, или любые их комбинации.
1
10
10
18
10
18
В одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель композиции включает C-C спирты или их эфиры (включая ацетаты, такие как этилацетат, бутилацетат и тому подобное), C-C насыщенные жирные кислоты или их эфиры; C-C мононенасыщенные жирные кислоты или их эфиры; моноэфиры или диэфиры алифатических дикислот, моноэфиры глицерина (например, моноглицериды), диэфиры глицерина (например, диглицериды), триэфиры глицерина (например, триглицериды, такие как триацетилглицерол), гликоли, сложные эфиры гликолей, простые эфиры гликолей или карбонаты гликолей, полиэтиленгликоли различных степеней (PEGs, ПЭГи) или их моноэфиры или диэфиры (например, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля), или их смеси.
В другом воплощении настоящего изобретения носитель может включать диизопропиладипат, монометиловый эфир дипропиленгликоля, монометиловый эфир пропиленгликоля, 2-пирролидон, включая N-метилпирролидон, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, триацетилглицерол, бутилацетат, октилацетат, пропиленкарбонат, олеиновую кислоту или смесь, по меньшей мере, двух из этих растворителей.
В еще одном другом воплощении настоящего изобретения носитель может включать триацетилглицерол или моноэтиловый эфир диэтиленгликоля.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предоставляются композиции с повышенной эффективностью против эктопаразитов, таких как блохи, иксодовые клещи, чесоточные клещи, комары, мухи и вши. Настоящее изобретение может также быть эффективным против эндопаразитов, ленточных червей, круглых червей, таких как филярии, круглые черви пищеварительного тракта животных и людей.
th
1
10
10
18
8
10
В другом воплощении настоящего изобретения фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель представляет собой органический растворитель, обычно применяемый при приготовлении композиций в данной области техники. Органические растворители могут быть найдены, например, в Remington Pharmaceutical Sciences, 16 Edition (1986). Эти растворители включают, например, ацетон, этилацетат, метанол, этанол, изопропанол, диметилформамид, дихлорметан или моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (TRANSCUTOL), диизобутиладипат, диизопропиладипат (CERAPHYL 230), бутилдигликоль, н-бутиловый эфир дипропиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир дипропиленгликоля, жидкие полиоксиэтиленгликоли, монометиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир пропиленгликоля, 2-пирролидон, включая N-метилпирролидон, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, триацетилглицерол, ацетаты C-C спиртов, C-C мононенасьпценные жирные кислоты или их эфиры, пропиленкарбонат, бутиленкарбонат, или любые их комбинации. Эти растворители могут дополняться различными добавками в соответствии с природой желаемых фаз, такими как C-C каприловые/каприновые триглицериды (ESTASAN или MIGLYOL 812), олеиновая кислота или пропиленгликоль.
1
8
8
9
10
2
2
2
В одном воплощении настоящее изобретение предоставляет композицию, которая включает 1-арилпиразол формулы (I), где R представляет собой циано, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(=NOH)NH, -C(=NNH), или -C(S)NH, и все другие переменные являются такими, как определено выше.
3
В другом воплощении настоящее изобретение предоставляет композицию, включающую 1-арилпиразол формулы (I), в которой R представляет собой алкил или галоалкил.
В одном воплощении настоящее изобретение предоставляет композицию, включающую 1-арилпиразол формулы (I), где:
1
8
8
9
10
2
2
2
R представляет собой циано -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(=NOH)NH, -C(=NNH) или -C(S)NH; и,
2
m
11
R представляет собой -SCN, 4-5-дицианоимидазол-2-ил, или -S(O)R.
В другом воплощении, настоящее изобретение предоставляет композицию, включающую 1-арилпиразол формулы (I), где:
1
8
8
9
10
2
2
2
R представляет собой циано, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(=NOH)NH, -C(=NNH), или -C(S)NH;
2
m
11
R представляет собой -SCN, 4-5-дицианоимидазол-2-ил, или -S(O)R; и
3
R представляет собой алкил или галоалкил.
В еще одном воплощении настоящее изобретение предоставляет композицию, включающую 1-арилпиразол формулы (I) где:
1
R представляет собой циано;
2
m
11
R представляет собой -SCN, 4-5-дицианоимидазол-2-ил, или -S(O)R;
3
R представляет собой алкил или галоалкил;
4
5
7
R, R и R представляют собой независимо друг от друга водород, или галоген; и
13
Z представляет собой C-R.
В другом воплощении настоящее изобретение предоставляет композицию, включающую 1-арилпиразол формулы (I), где:
1
R представляет собой циано;
2
m
11
R представляет собой -SCN, 4-5-дицианоимидазол-2-ил, или -S(O)R;
3
1
4
1
4
R представляет собой C-C алкил или C-C галоалкил;
6
5
R is галоген, галоалкил или SF; и
13
Z представляет собой C-R.
В одном воплощении настоящее изобретение предоставляет композицию, включающую 1-арилпиразол формулы (I), где:
1
R представляет собой циано;
2
m
11
R представляет собой -S(O)R;
3
1
4
1
4
9
10
R представляет собой C-C алкил, C-C галоалкил, или NRR;
4
5
7
R, R и R представляют собой независимо друг от друга водород или галоген;
6
1
4
1
4
5
R представляет собой галоген, C-C алкил, C-C галоалкил, или SF;
13
Z представляет собой C-R; и
13
1
4
R представляет собой галоген или C-C галоалкил.
В другом воплощении композиции предоставляется 1-арилпиразол формулы (I),
где:
1
R представляет собой циано;
2
m
11
R представляет собой -S(O)R;
3
1
4
R представляет собой метил, этил, пропил, или C-C галоалкил;
4
R представляет собой галоген;
5
7
R и R представляют собой водород;
6
1
4
R представляет собой C-C галоалкил;
13
Z представляет собой C-R;
11
3
2
2
R представляет собой -CF, -CClF, или CFCl; и
13
R представляет собой галоген.
В еще одном воплощении настоящее изобретение предоставляет композицию, включающую 1-арилпиразол формулы (I), где:
1
R представляет собой циано;
2
m
11
R представляет собой S(O)R;
3
R представляет собой метил или этил;
4
R представляет собой хлор или фтор;
5
7
R и R представляют собой водород;
6
3
R представляет собой -CF;
13
Z представляет собой C-R;
11
2
R представляет собой –CFCl; и
13
R представляет собой хлор или фтор.
В другом воплощении настоящее изобретение предоставляет композицию, включающую 1-арилалкил или 5-галоалкилпиразол формулы (I), который имеет структуру формулы (IA), приведенной ниже, в комбинации с ветеринарно приемлемым носителем и не обязательно с ингибитором кристаллизации:
или его соль, где:
2a
m
11a
R представляет собой S(O)R;
3a
1
4
R представляет собой метил, этил или C-C галоалкил;
4a
R представляет собой галоген;
6a
1
4
R представляет собой C-C алкил или галоалкил;
13a
R представляет собой галоген;
11a
1
4
R представляет собой C-C галоалкил;
и m равно 0, 1 или 2.
Соединения формулы (IA), а также способы получения этих соединений описаны в патенте США 2008/0031902 A1, принадлежащем Lee et al., который включается в настоящее изобретение путем отсылки во всей его полноте.
В другом воплощении настоящее изобретение предоставляет композицию, которая включает соединение 1-арил-5-алкил пиразола формулы (IA), где:
2a
m
11a
R представляет собой S(O)R;
3a
R представляет собой метил или этил;
4a
R представляет собой галоген;
6a
1
4
R представляет собой C-C галоалкил;
13a
R представляет собой галоген;
11a
3
2
2
R представляет собой -CF, -CClF, или –CFCl; и
m равно 0, 1 или 2.
В другом воплощении, настоящее изобретение предоставляет композицию, которая включает соединение 1-арил-5-алкилпиразола формулы (IA), где:
2a
m
11a
R представляет собой S(O)R;
3a
R представляет собой метил или этил;
4a
R представляет собой галоген;
6a
1
4
R представляет собой C-C галоалкил;
13a
R представляет собой галоген;
11a
3
2
2
R представляет собой -CF, -CClF, или -CFCl; и
m равно 0, 1 или 2.
В еще одном воплощении настоящего изобретения предоставляется композиция, которая включает соединение 1-арил-5-алкилпиразола формулы (IA), где:
2a
m
11a
R представляет собой S(O)R;
3a
R представляет собой метил;
4a
R представляет собой -O;
6a
3
R представляет собой -CF;
13a
R представляет собой -F;
11a
2
R представляет собой –CFCl, и
m равно 0, 1 или 2.
В другом воплощении настоящее изобретение предоставляет композицию, включающую 3-циано-1-(2-хлор-6-фтор-4-трифторметилфенил)-4-дихлорфторметил-сульфинил-5-метил-1H-пиразол (Соединение 1) в комбинации с фармацевтически или ветеринарно приемлемым носителем, и не обязательно ингибитор кристаллизации.
Неожиданно было обнаружено, что соединения 1-арил-5-алкил- или 5-галоалкилпиразола являются высокоактивными против эктопаразитов и обеспечивают долговременную защиту против эктопаразитов в течение, по меньшей мере, 30, по меньшей мере, 40 или, по меньшей мере, 60 дней. Таким образом, 1-арил-5-алкил- или 5-галоалкилпиразолы формулы (IA) являются в высшей степени пригодными и обеспечивают значительные преимущества по отношению к другим средствам против паразитов. Кроме того, было обнаружено, что соединения 1-арил-5-алкил или 5-галоалкилпиразола формулы (IA) способны удалять паразитов, в частности блох и иксодовых клещей, из животных более быстро, чем другие средства против паразитов.
Третий аспект настоящего изобретения предоставляет композицию, включающую одно или более соединений формамидина, включая, но им не ограничиваясь, амитраз, который обладает повышенной стабильностью. Композиции формамидина настоящего изобретения, как правило, включают амитраз в комбинации с апротонным (беспротонным) растворителем. В предпочтительных воплощениях композиции включают ветеринарно эффективное количество формамидина в комбинации с полярным беспротонным растворителем. Беспротонные растворители и полярные беспротонные растворители хорошо известны в данной области техники, и настоящее изобретение предоставляет композиции, в которых может применяться любой ветеринарно приемлемый беспротонный или полярный беспротонный растворитель, который обеспечивает достаточную растворимость для соединения формамидина. Особенно предпочтительные полярные беспротонные растворители включают эфиры карбоновых кислот, кетоны и арилэфиры.
В других воплощениях стабильные композиции формамидина настоящего изобретения включают ветеринарно эффективное количество одного или более соединений формамидина и растворитель с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30. В некоторых предпочтительных воплощениях стабильные композиции формамидина настоящего изобретения включают беспротонные растворители, которые имеют диэлектрическую константу от примерно 2 до примерно 30.
В дополнительных предпочтительных воплощениях стабильные композиции формамидина включают полярные беспротонные растворители, которые имеют диэлектрическую константу от примерно 2 до примерно 30.
В других воплощениях настоящего изобретения носитель включает растворитель с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 40, от 2 до примерно 20, от 5 до примерно 30 или от 10 до примерно 30. Предпочтительно растворитель с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 40 представляет собой беспротонный растворитель или полярный беспротонный растворитель.
В других воплощениях носитель включает один или более растворителей с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 15 или от примерно 3 до примерно 10. В еще одном воплощении диэлектрическая константа одного или более растворителей составляет от примерно 3,5 до примерно 10. В другом воплощении диэлектрическая константа одного или более растворителей составляет от примерно 4 до примерно 6,5.
В других воплощениях настоящего изобретения носитель включает один или более беспротонных растворителей с диэлектрическими константами от примерно 2 до примерно 40, от 2 до примерно 20, от 5 до примерно 30 или от 10 до примерно 30.
В других воплощениях носитель включает один или более беспротонных растворителей с диэлектрическими константами от примерно 2 до примерно 15 или от примерно 3 до примерно 10. В еще одном воплощении диэлектрическая константа одного или более беспротонных растворителей составляет от примерно 3,5 до примерно 10. В другом воплощении диэлектрическая константа одного или более беспротонных растворителей составляет от примерно 4 до примерно 6,5.
В других воплощениях настоящего изобретения носитель включает один или более полярных беспротонных растворителей с диэлектрическими константами от примерно 2 до примерно 40, от 2 до примерно 20, от 5 до примерно 30 или от 10 до примерно 30.
В других воплощениях носитель включает один или более полярных беспротонных растворителей с диэлектрическими константами от примерно 2 до примерно 15 или от примерно 3 до примерно 10. В еще одном воплощении диэлектрическая константа одного или более полярных беспротонных растворителей составляет от примерно 3,5 до примерно 10. В другом воплощении диэлектрическая константа одного или более полярных беспротонных растворителей составляет от примерно 4 до примерно 6,5.
В одном воплощении носитель включает единственный растворитель с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30. В еще одном воплощении носитель включает смесь двух или более растворителей с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30, которые предпочтительно могут быть беспротонными или полярными беспротонными растворителями.
В еще одном воплощении носитель включает растворитель с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30 в комбинации с одним или более растворителями, которые не имеют диэлектрическую константу от примерно 2 до примерно 30.
В других воплощениях растворитель в стабильных композициях формамидина будет содержать меньше, чем примерно 0,5% или меньше, чем примерно 0,3% (по весу) воды. В других воплощениях растворитель будет обычно содержать меньше, чем 0,2% (по весу) воды. Предпочтительно растворитель будет содержать меньше, чем примерно 0,1%, или меньше, чем примерно 0,05%, или меньше, чем примерно 0,025% (по весу) воды. В других воплощениях растворитель будет содержать от примерно 0,0001% (по весу) до примерно 0,5% (по весу) воды. Более типично, растворитель будет содержать от примерно 0,0001% до примерно 0,3%, от примерно 0,001% до примерно 0,3%, от примерно 0,001% до примерно 0,1% или от примерно 0,001%) до примерно 0,05% (по весу) воды.
Предпочтительно растворитель будет содержать от примерно 0,001% до примерно 0,025% (по весу) воды. Как говорилось выше, было показано, что амитраз стабилен в водных растворах с определенными диапазонами значений pH или в растворах, содержащих значительное количество воды с определенными диапазонами значений pH.
Кроме того, было установлено, что соединения формамидина, и амитраз в частности, могут не обладать достаточно длительной стабильностью в определенных системах растворителей. Например, в определенных системах растворителей амитраз может не иметь достаточного времени жизни для применения в коммерческом ветеринарном фармацевтическом продукте. Таким образом, композиции формамидинов в определенных носителях, которые обладают повышенной стабильностью, являются очень востребованными.
В одном воплощении настоящее изобретение предоставляет композицию, включающую формамидин, включая амитраз, в комбинации с пригодным носителем, которая стабильна до примерно 2 месяцев при примерно 50°C. Специалисту в данной области техники будет понятно, что стабильная композиция, включающая формамидин, как здесь описано, будет демонстрировать меньше, чем примерно 5% деградацию соединения формамидина в указанных условиях (температура и относительная влажность) в отношении исходного уровня чистоты или концентрации, что определяется подходящим способом определения стабильности в течение данного периода времени. Предпочтительно стабильность композиции определяется методом ВЭЖХ путем измерения изменения концентрации активного соединения в композиции с течением времени против контрольного стандарта.
В другом воплощении, настоящее изобретение предоставляет композицию, включающую формамидин, включая амитраз, которая стабильна в течение, по меньшей мере, примерно 3 месяцев при примерно 50°C. В других воплощениях настоящее изобретение предоставляет композицию, включающую формамидин, включая амитраз, которая стабильна в течение, по меньшей мере, примерно 4 месяцев, по меньшей мере, примерно 5 месяцев или, по меньшей мере, примерно 6 месяцев при примерно 50°C.
В другом воплощении, настоящее изобретение предоставляет композицию, включающую соединение формамидина, включая амитраз, которая стабильна в течение, по меньшей мере, 3 месяцев при примерно 40°C и относительной влажности (relative humidity, RH) примерно 75%. В еще одном воплощении композиция, включающая соединение формамидина, будет стабильна в течение, по меньшей мере, 6 месяцев при примерно 40°C и 75% RH. В еще одном воплощении композиция, включающая формамидин, будет стабильна в течение, по меньшей мере, 9 месяцев при примерно 40°C и 75% RH.
В другом воплощении, настоящее изобретение предоставляет композицию, включающую формамидин, включая амитраз, которая стабильна в течение, по меньшей мере, примерно 12 месяцев при примерно 25°C и примерно 60% RH. В других воплощениях, настоящее изобретение предоставляет композицию, включающую формамидин, включая амитраз, которая стабильна в течение, по меньшей мере, примерно 18 месяцев, примерно 24 месяца или примерно 36 месяцев при примерно 25°C и примерно 60% RH.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение предоставляет стабильные композиции, включающие формамидин в комбинации с одним или более амидами, включая диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон и тому подобное; одним или более сульфоксидами, включая диметилсульфоксид и тому подобное; и их комбинациями.
В одном воплощении растворитель включает арилэфиры, включая алкоксибензольные соединения, эфиры карбоновых кислот, включая алифатические и ароматические карбоновые кислоты, такие как эфиры бензойной кислоты, и соединения с множественными карбоксильными группами; алифатические кетоны, насыщенные алифатические кетоны, циклические кетоны, или их смести.
1
10
1
4
1
6
В другом воплощении растворитель включает эфиры C-C карбоновых кислот, эфиры фенилкарбоновых кислот, бензиловые эфиры карбоновых кислот, C-C алкилэфиры бензойной кислоты, C-C насыщенные алифатические кетоны, и их смеси.
1
20
1
20
1
12
1
12
1
12
1
12
1
10
1
12
1
8
1
12
1
6
1
12
1
4
1
12
Примеры эфиров карбоновых кислот включают, но ими не ограничиваются, C-C алкилэфиры карбоновых кислот. В одном воплощении растворитель включает C-C алкилэфиры C-C карбоновых кислот. В других воплощениях, растворитель включает C-C алкилэфиры C-C карбоновых кислот, C-C алкилэфиры C-C карбоновых кислот, C-C алкилэфиры C-C карбоновых кислот, C-C алкилэфиры C-C карбоновых кислот или C-C алкилэфиры C-C карбоновых кислот. В разных воплощения растворитель включает C-C алкилэфиры муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, масляной кислоты, валериановой кислоты, изомасляной кислоты, капроновой кислоты, гептановой кислоты, октановой кислоты, нонановой (пеларгоновой) кислоты, декановой кислоты и тому подобное.
1
20
Также в состав настоящего изобретения входят фениловые и бензиловые эфиры алкилкарбоновых кислот. Другие эфиры карбоновых кислот включают C-C алкилэфиры дикарбоновых и трикарбоновых кислот, включая, но ими не ограничиваясь, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, адипиновую кислоту, лимонную кислоту и тому подобное.
1
20
Ароматические эфиры карбоновых кислот также входят в состав настоящего изобретения, включая C-C алкилэфиры ароматических карбоновых кислот, а также бензиловые эфиры ароматических карбоновых кислот. Нелимитирующие примеры ароматических карбоновых кислот включают, но ими не ограничиваются, бензойную кислоту, фенилуксусную кислоту, салициловую кислоту, миндальную кислоту, фталевую кислоту, коричную кислоту и тому подобное.
Алифатические кетоны, которые могут применяться в качестве растворителей для ветеринарных композиций, хорошо известны в данной области техники и включают, но ими не ограничиваются, ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, метилизопропилкетон, 2-бутанон, 2-пентанон, 3-пентанон, 2-гексанон, 3-гексанон и тому подобное.
1
12
Арилэфиры, которые могут применяться, включают, но ими не ограничиваются, C-C алкил-арилэфиры, такие как анизол и производные анизола, этилфенилэфир (фенетол), пропилфенилэфир, бутилфенилэфир и тому подобное.
1
4
1
10
1
6
1
4
В еще одном воплощении третьего аспекта настоящего изобретения растворитель стабильных композиций формамидина включает C-C алкоксибензол, эфиры C-C карбоновых кислот, фенилэфиры карбоновых кислот, бензилэфиры карбоновых кислот, C-C насыщенные алифатические кетоны, C-C эфиры бензойной кислоты или их смеси.
В других воплощениях, растворитель включает метоксибензол (4,33), бутилацетат (5,0), бензилацетат (5,0), метилизобутилкетон (13,1), этилбензоат (6,02), бензилбензоат (4,8), октилацетат или их смеси. (В скобках указаны диэлектрические константы).
В одном воплощении растворитель представляет собой смесь бутилацетата и анизола или смесь бутилацетата и метилизобутилкетона.
В другом воплощении настоящего изобретения растворитель представляет собой октилацетат. В другом воплощении, носитель включает смесь октилацетата с другим беспротонным растворителем или с растворителем, имеющим диэлектрическую константу от примерно 2 до примерно 30. В предпочтительном воплощении растворителем будет полярный беспротонный растворитель с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30. В еще одном воплощении носитель включает смесь октилацетата с одним или более из бутилацетата, метилизобутилкетона или анизола.
В одном воплощении настоящего изобретения растворимость амитраза в % (вес/объем) при комнатной температуре в растворителе составляет от примерно 20% до примерно 50%. В другом воплощении растворимость амитраза в % (вес/объем) при комнатной температуре составляет от примерно 24% до примерно 46%. В других воплощениях растворимость амитраза в % (вес/объем) при комнатной температуре в растворителе составляет от примерно 10% до примерно 60%, от примерно 20% до примерно 60% или от примерно 10% до примерно 50%.
Четвертый аспект настоящего изобретения предоставляет композицию формамидина (например, амитраза) с усиленным исчезновением запаха после нанесения или введения, которая включает ветеринарно эффективное количество формамидина и один или, по меньшей мере, два беспротонных растворителя, предпочтительно, по меньшей мере, два полярных беспротонных растворителя, или, по меньшей мере, два растворителя, каждый с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30, включая растворители, описанные выше. В используемом здесь значении усиленное исчезновение запаха обозначает более быстрое исчезновение исходного запаха, который имеет композиция, в течение определенного периода времени по сравнению со временем, которое необходимо для исчезновения запаха композиций, известных из уровня техники. Например, в одном воплощении четвертого аспекта настоящего изобретения исчезновение запаха происходит в течение от примерно 5 минут до примерно 25 минут. В другом воплощении исчезновение запаха происходит в течение от примерно 10 минут до примерно 15 минут. В еще одном воплощении исчезновение запаха происходит в течение от примерно 5 минут до примерно 15 минут, в течение от примерно 10 минут до примерно 25 минут или в течение от 15 минут до примерно 25 минут. Для сравнения, композиции формамидина, известные из уровня техники, имеют запах, который не исчезает в течение 25 минут.
В других воплощениях композиция формамидина со свойствами усиленного исчезновения запаха включает один или более растворителей с диэлектрическими константами от примерно 2 до примерно 20, от примерно 5 до примерно 30 или от примерно 10 до примерно 30. Более обычно, диэлектрическая константа одного или более растворителей будет находиться между примерно 2 и примерно 15 или примерно 2 и примерно 10.
В других воплощениях композиция формамидина со свойствами усиленного исчезновения запаха включает один или более беспротонных растворителей, предпочтительно один или более полярных беспротонных растворителей, с диэлектрическими константами от примерно 2 до примерно 20, от примерно 5 до примерно 30 или от примерно 10 до примерно 30. Более обычно, диэлектрическая константа одного или более полярных беспротонных растворителей будет находиться между примерно 2 и примерно 15 или примерно 2 и примерно 10.
В одном воплощении один или, по меньшей мере, два растворителя, которые улучшают исчезновение запаха композиций формамидина, включают, но ими не ограничиваются, алкоксибензол, эфиры карбоновых кислот, алифатические кетоны, насыщенные алифатические кетоны, эфиры бензойной кислоты, или их смеси.
В другом воплощении один или более растворителей, которые улучшают исчезновение запаха композиций формамидина, включают, но ими не ограничиваются, арилэфиры, включая соединения алкоксибензола; эфиры карбоновых кислот, включая эфиры алифатических и ароматических карбоновых кислот, такие как эфиры бензойной кислоты, и соединения с множественными карбоксильными группами; алифатические кетоны, циклические кетоны или их смеси.
1
4
1
10
1
6
1
4
В одном воплощении один или, по меньшей мере, два растворителя, которые улучшают исчезновение запаха композиций формамидина, включают C-C-алкоксибензол, C-C эфиры карбоновых кислот, эфиры фенилкарбоновых кислот, бензиловые эфиры карбоновых кислот, фениловые эфиры карбоновых кислот, эфиры бензилкарбоновых кислот, C-C насьпценные алифатические кетоны, C-C эфиры бензойной кислоты и их смеси.
В дополнительном воплощении настоящего изобретения композиции формамидина с улучшенным исчезновением запаха включают один или, по меньшей мере, два беспротонных растворителя, каждый с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 15, включая, но ими не ограничиваясь, метоксибензол (4,33), бутилацетат (5,0), бензилацетат (5,0), метилизобутилкетон (13,1), этилбензоат (6,02), бензилбензоат (4,8), октилацетат и их смеси, (диэлектрические константы указаны в скобках).
В других воплощениях диэлектрическая константа одного или более растворителей составляет от примерно 3 до примерно 10, от примерно 3,5 до примерно 10 или от примерно 4 до примерно 6,5.
В предпочтительном воплощении растворитель представляет собой октилацетат.
В другом предпочтительном воплощении, по меньшей мере, два растворителя в композициях формамидина с улучшенным исчезновением запаха представляют собой смесь бутилацетата и анизола или смесь бутилацетата и метилизобутилкетона.
Пятый аспект настоящего изобретения предоставляет композицию для лечения и/или предотвращения паразитарной инвазии у животного, включающую, по меньшей мере, одно (то есть, одно или более) соединение(ия) 1-арилпиразола и, по меньшей мере, одно соединение(ия) формамидина в комбинации с одним или более фармацевтически или ветеринарно приемлемым носителем(ями) и не обязательно ингибитором кристаллизации, где соединение(ия) 1-арилпиразола и соединение(ия) формамидина могут находиться вместе в одном и том же носителе или каждое активное соединение может находиться в отдельном носителе.
В одном воплощении одно или более соединение(ия) 1-арилпиразола находится в первом носителе и соединение(ия) формамидина находится во втором носителе, где соединения и первый и второй носители отделены друг от друга и не контактируют через жидкость до применения.
В другом воплощении пятого аспекта настоящего изобретения одно или более соединение(ия) 1-арилпиразола и соединение(ия) формамидина находятся в одном общем носителе.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что первый носитель и второй носитель могут быть одинаковыми или разными. Например, первый и второй носители могут включать один и тот же растворитель или могут включать разные растворители или комбинации растворителей.
В одном воплощении пятого аспекта настоящего изобретения композиция включает:
(a) по меньшей мере, одно соединение 1-арилпиразола формулы (IB):
в которой
1b
R представляет собой алкил, CN или галоген;
2b
n
14b
R представляет собой S(O)R или 4,5-дицианоимидазол-2-ил или галоалкил;
14b
R представляет собой алкил или галоалкил;
3b
7b
8b
m
9b
9b
9b
10b
11b
12b
R представляет собой водород, галоген, -NRR, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, алкил, галоалкил, -OR или -N=C(R) (R);
6b
q
3
5
R представляет собой галоген, галоалкил, галоалкокси, S(CO)CF или SF группу;
7B
8B
r
3
R и R независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, галоалкил, -C(O)алкил, -S(O)CF, ацил или алкоксикарбонил; или
7b
8b
R и R могут вместе образовывать двухвалентный алкиленовый радикал, который не обязательно прерывается одним или двумя двухвалентными гетероатомами;
9b
R представляет собой алкил или галоалкил;
10b
R представляет собой водород, алкил или галоалкил;
11b
R представляет собой водород или алкил радикал;
12b
R представляет собой не обязательно замещенную арильную или не обязательно замещенную гетероарильную группу;
4b
13b
2
R и R представляют собой, независимо друг от друга, водород, галоген CN или NO;
m, n, q и r представляет собой, независимо друг от друга, целое число, равное 0, 1 или 2;
13b
Z представляет собой трехвалентный атом азота или C-R радикал, три других валентности атома углерода образуют часть ароматического кольца; и
(b) по меньшей мере, одно соединение формамидина включает, по меньшей мере, одно соединение формулы (II):
где:
x представляет собой целое число от 0 до 5;
14
a
b
R представляет собой алкил, галоген или -OC(=O)NRR,
a
b
где R и R представляют собой, независимо друг от друга, водород или алкил;
15
R представляет собой водород или алкил;
16
R представляет собой водород или алкил;
17
R представляет собой водород, алкил или
(c) один или более ветеринарно приемлемый носитель(и); и
(d) не обязательно, по меньшей мере, один ингибитор кристаллизации.
В другом воплощении пятого аспекта настоящего изобретения 1-арилпиразол(ы) представляет собой соединение формулы (IB), в котором
1b
R представляет собой метил, CN или галоген;
14b
1
6
1
6
R представляет собой C-C-алкил или C-C-галоалкил;
3b
7b
8b
m
9b
9b
10b
1
6
1
6
10b
11b
12b
R представляет собой водород, галоген, -NRR, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, C-C алкил, C-C галоалкил, -OR или -N=C(R) (R);
7b
8b
1
6
1
6
1
6
r
3
1
6
1
6
R и R независимо друг от друга представляют собой водород, C-C-алкил, C-C-галоалкил, -C(O)C-C-алкил, -S(O)CF, C-C-ацил или C-C-алкоксикарбонильный радикал; или
7b
8b
R и R могут вместе образовывать двухвалентный алкиленовый радикал, который может прерываться одним или двумя двухвалентными гетероатомами, выбираемыми из группы, состоящей из кислорода или серы;
9b
1
6
1
6
R представляет собой C-C-алкильный или C-C-галоалкильный радикал;
10b
1
6
1
6
R представляет собой C-C-алкильный или C-C-галоалкильный радикал или атом водорода;
11b
1
6
R представляет собой C-C-алкильный радикал или атом водорода;
12b
1
6
1
6
1
6
R представляет собой не обязательно замещенный фенил или не обязательно замещенную гетероарильную группу, где заместители выбираются из группы, состоящей из галогена, -OH, -O-C-C-алкила, -S-C-C-алкила, циано и C-C-алкила;
6b
1
6
1
6
q
3
5
R представляет собой галоген, C-C-галоалкил, C-C-галоалкокси, S(O)CF или SF группу; и
13b
Z представляет собой C-R радикал.
В другом воплощении пятого аспекта настоящего изобретения 1-арилпиразол(ы) представляет собой соединение формулы (IB), в котором
1b
R представляет собой метил, CN или галоген;
2b
n
14b
R представляет собой S(O)R;
14b
1
6
1
6
R представляет собой C-C-алкил или C-C-галоалкил;
3b
7b
8b
R представляет собой –NRR;
7b
8b
1
6
1
6
1
6
r
3
1
6
1
6
R и R независимо друг от друга представляют собой водород, C-C-алкил, C-C-галоалкил, -C(O)C-C-алкил, -S(O)CF, C-C-ацил или C-C-алкоксикарбонильный радикал;
6b
1
6
1
6
R представляет собой галоген, C-C-галоалкил, или C-C-галоалкокси;
m, n, q и r представляют собой независимо друг от друга целое число, равное 0 или 1; и
13b
Z представляет собой C-R радикал.
В еще одном воплощении пятого аспекта настоящего изобретения 1-арилпиразол(ы) представляет собой соединение формулы (IB), в котором
1b
R представляет собой CN;
2b
n
14b
R представляет собой S(O)R;
14b
3
R представляет собой CF;
3b
7b
8b
R представляет собой NRR;
7b
8b
R и R представляют собой водород;
4b
13b
R и R представляют собой каждый Cl;
6b
3
R представляет собой CF.
(это соединение также известно как фипронил или 1-[2,6-дихлор-4-трифторметилфенил]-3-циано-4-трифторметилсульфинил-5-аминопиразол).
В другом воплощении пятого аспекта настоящего изобретения композиция включает, по меньшей мере, одно соединение формамидина и, по меньшей мере, один 1-арилпиразол формулы (I) как описано выше, один или более фармацевтически приемлемый носитель(и), и не обязательно один или более ингибитор кристаллизации.
В другом воплощении пятого аспекта настоящего изобретения композиция включает, по меньшей мере, одно соединение формамидина формулы (II), описанной выше, и, по меньшей мере, одно соединение 1-арилпиразола формулы (I), описанной выше, один или более фармацевтически приемлемый носитель(и), и не обязательно один или более ингибитор кристаллизации.
В другом воплощении пятого аспекта настоящего изобретения композиция включает, по меньшей мере, один 1-арилпиразол формулы (I), в котором
1
8
8
9
10
2
2
2
R представляет собой циано, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(=NOH)NH, -C(=NNH), или -C(S)NH.
3
В другом воплощении композиции предоставляется 1-арилпиразол(ы) формулы (I), в котором R представляет собой алкил или галоалкил.
В одном воплощении пятого аспекта настоящего изобретения, композиция включает 1 -арилпиразол(ы) формулы (I), в котором:
1
8
8
9
10
2
2
2
R представляет собой циано, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(=NOH)NH, -C(=NNH), или -C(S)NH; и
2
m
11
R представляет собой -SCN, 4-5-дицианоимидазол-2-ил, или -S(O)R.
В другом воплощении композиции предоставляется 1-арилпиразол(ы) формулы (I), в котором:
1
8
8
9
10
2
2
2
R представляет собой циано, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(=NOH)NH, -C(=NNH), или -C(S)NH;
2
m
11
R представляет собой -SCN, 4-5-дицианоимидазол-2-ил, или -S(O)R; и
3
R представляет собой алкил или галоалкил.
В еще одном воплощении пятого аспекта настоящего изобретения предоставляется 1-арилпиразол(ы) формулы (I), в котором:
1
R представляет собой циано;
2
m
11
R представляет собой -SCN, 4-5-дицианоимидазол-2-ил, или -S(O)R;
3
R представляет собой алкил или галоалкил;
4
5
7
R, R и R представляют собой независимо друг от друга водород или галоген; и
13
Z представляет собой C-R.
В другом воплощении пятого аспекта настоящего изобретения предоставляется композиция, которая включает, по меньшей мере, один 1-арилпиразол(ы) формулы (I), в котором:
1
R представляет собой циано;
2
m
11
R представляет собой -SCN, 4-5-дицианоимидазол-2-ил, или -S(O)R;
3
1
4
1
4
R представляет собой C-C алкил или C-C галоалкил;
6
5
R представляет собой галоген, галоалкил или SF; и
13
Z представляет собой C-R.
В одном воплощении пятого аспекта настоящего изобретения композиция включает, по меньшей мере, один 1-арилпиразол(ы) формулы (I), в котором:
1
R представляет собой циано;
2
m
11
R представляет собой -S(O)R;
3
1
4
1
4
9
10
R представляет собой C-C алкил, C-C галоалкил или NRR;
4
5
7
R, R и R независимо друг от друга представляют собой водород или галоген;
6
1
4
1
4
5
R представляет собой галоген, C-C алкил, C-C галоалкил или SF;
13
Z представляет собой C-R; и
13
1
4
R представляет собой галоген или C-C галоалкил.
В другом воплощении пятого аспекта настоящего изобретения композиция включает, по меньшей мере, один 1-арилпиразол формулы (I), в котором:
1
R представляет собой циано;
2
m
11
R представляет собой -S(O)R;
3
1
4
R представляет собой метил, этил, пропил или C-C галоалкил;
4
R представляет собой галоген;
5
7
R и R представляют собой водород;
6
1
4
R представляет собой C-C галоалкил;
13
Z представляет собой C-R;
11
3
2
2
R представляет собой -CF, -CClF или CFCl; и
13
R представляет собой галоген.
В еще одном воплощении пятого аспекта настоящего изобретения композиция включает, по меньшей мере, один 1-арилпиразол формулы (I), в котором:
1
R представляет собой циано;
2
m
11
R представляет собой -S(O)R;
3
R представляет собой метил или этил;
4
R представляет собой хлор или фтор;
5
7
R и R представляют собой водород;
6
3
R представляет собой -CF;
13
Z представляет собой C-R;
11
2
R представляет собой -CFCl; и
13
R представляет собой хлор или фтор.
В другом воплощении пятого аспекта настоящего изобретения композиция, включающая, по меньшей мере, один 1-арилпиразол, и по меньшей мере, одно соединение формамидина, включает, по меньшей мере, один 1-арилпиразол формулы (IA), как описано выше, или его соль, фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель и не обязательно, по меньшей мере, один ингибитор кристаллизации.
В другом воплощении пятого аспекта настоящего изобретения композиция включает, по меньшей мере, один формамидин формулы (II), описанной выше, и, по меньшей мере, одно соединение 1-арилпиразола формулы (IA), описанной выше, или их соли, фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель и не обязательно, по меньшей мере, один ингибитор кристаллизации.
В другом воплощении пятого аспекта настоящего изобретения композиция включает, по меньшей мере, одно соединение 1-арил-5-алкилпиразола формулы (IA), в котором:
2a
m
11a
R представляет собой -S(O)R;
3a
R представляет собой метил или этил;
4a
R представляет собой галоген;
6a
1
4
R представляет собой C-C галоалкил;
13a
R представляет собой галоген;
11a
3
2
2
R представляет собой -CF, -CClF, или -CFCl; и
m равно 0, 1 или 2.
В другом воплощении пятого аспекта настоящего изобретения композиция включает, по меньшей мере, одно соединение 1-арил-5-алкилпиразола формулы (IA), в котором:
2a
m
11a
R представляет собой -S(O)R;
3a
R представляет собой метил или этил;
4a
R представляет собой галоген;
6a
1
4
R представляет собой C-C галоалкил;
13a
R представляет собой галоген;
11a
3
2
2
R представляет собой -CF, -CClF, или –CFCl; и
m равно 0, 1 или 2.
В еще одном воплощении пятого аспекта настоящего изобретения, соединение(я) формулы (IA) представляет собой соединение, в котором:
2a
m
11a
R представляет собой -S(O)R;
3a
R представляет собой метил;
4a
R представляет собой -O;
6a
3
R представляет собой -CF;
13a
R представляет собой -F;
11a
2
R представляет собой -CFCl; и
m равно 0, 1 или 2.
В еще одном воплощении пятого аспекта настоящего изобретения соединение(я) формамидина в композиции представляет собой соединение формулы (II), в котором
x представляет собой целое число от 1 до 3;
14
1
4
a
b
R представляет собой C-C алкил, фтор, хлор или бром или -OC(=O)NRR,
a
b
1
4
где R и R независимо друг от друга представляют собой водород или C-C алкил;
15
1
4
R представляет собой водород или C-C алкил;
16
1
4
R представляет собой водород или C-C алкил;
17
1
4
R представляет собой водород, C-C алкил; или
В другом воплощении соединение(я) формамидина представляет собой соединение формулы (II), в котором
x представляет собой целое число от 1 до 2;
14
a
b
R представляет собой метил, хлор или -OC(=O)NRR,
a
b
где R представляет собой водород и R представляет собой метил;
15
R представляет собой водород или метил;
16
R представляет собой водород или метил;
17
R представляет собой водород, метил; или
В дополнительном воплощении пятого аспекта настоящего изобретения соединение(я) формамидина выбираются из группы, состоящей из:
;
.
форметаната и формпараната
и их смесей.
В другом воплощении пятого аспекта настоящего изобретения соединение формамидина представляет собой:
В предпочтительном воплощении пятого аспекта настоящего изобретения 1-арилпиразол представляет собой фипронил и соединение формамидина представляет собой амитраз.
В другом предпочтительном воплощении пятого аспекта настоящего изобретения соединение(я) 1-арилпиразола находится в одной системе носителей и соединение(я) формамидина находится в отдельной второй системе носителей.
Шестой аспект настоящего изобретения предоставляет композицию для лечения и предотвращения паразитов у животного, которое в этом нуждается, которая включает:
(a) по меньшей мере, одно соединение формамидина формулы (II):
в котором:
x представляет собой целое число от 0 до 5;
14
a
b
R представляет собой алкил, галоген или -OC(=O)NRR,
a
b
где R и R независимо друг от друга представляют собой водород или алкил;
15
R представляет собой водород или алкил;
16
R представляет собой водород или алкил;
17
R представляет собой водород, алкил или
; и
(b) ветеринарно приемлемый носитель.
В одном воплощении шестого аспекта настоящего изобретения предоставляется формамидин(ы) формулы (II), в котором:
14
1
4
R представляет собой C-C алкил или галоген;
15
1
4
R представляет собой водород или C-C алкил; и
16
1
4
R представляет собой водород или C-C алкил.
В другом воплощении шестого аспекта настоящего изобретения предоставляется формамидин(ы) формулы (II), в котором R17 представляет собой
В еще одном воплощении, композиция включает соединение(я) формамидина, в котором:
x представляет собой целое число, равное 1, 2 или 3;
14
1
4
a
b
R представляет собой C-C алкил, галоген или -OC(=O)NRR,
a
b
1
4
где R и R независимо друг от друга представляют собой водород или C-C алкил;
15
1
4
R представляет собой водород или C-C алкил;
16
1
4
R представляет собой водород или C-C алкил;
17
1
4
R представляет собой водород, C-C алкил или
В другом воплощении шестого аспекта настоящего изобретения композиция обладает улучшенным исчезновением запаха после нанесения или введения.
В еще одном воплощении шестого аспекта настоящего изобретения композиция обладает повышенной стабильностью по сравнению с композициями, включающими формамидины, известными из уровня техники.
В другом воплощении шестого аспекта настоящего изобретения композиция включает один или, по меньшей мере, два беспротонных растворителя, каждый с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30.
В предпочтительном воплощении композиция включает октилацетат.
В другом предпочтительном воплощении шестого аспекта настоящего изобретения композиция включает, по меньшей мере, два растворителя в смеси бутилацетата и анизола или смесь бутилацетата и метилизобутилкетона.
В другом предпочтительном воплощении шестого аспекта настоящего изобретения соединение(я) формамидина представляет собой амитраз.
Способы лечения
В седьмом аспекте настоящего изобретения предоставляется способ для предотвращения или лечения паразитарной инвазии/инфекции у животного, включающий введение композиции, включающей эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения 1-арилпиразола формулы (I), (IA) или (IB) вместе с фармацевтически или ветеринарно приемлемым носителем и не обязательно ингибитором кристаллизации. Композиции или составы настоящего изобретения имеют долговременную эффективность против блох и иксодовых клещей и также являются способными быстро прекращать инвазии блох и клещей.
Термины «проводить лечение», «лечить» или «лечение» обозначают нанесение или введение композиции настоящего изобретения животному, у которого имеется паразитарная инвазия, для уничтожения паразита или для снижения количества паразитов, заражающих животное, получающее лечение. Необходимо отметить, что композиции настоящего изобретения могут применяться для предотвращения такой паразитарной инвазии.
В одном воплощении композиция, включающая соединение 1-арилпиразола формулы (IA), обладает эффективностью примерно 90% или больше против блох через 30 дней после нанесения. В другом воплощении композиция, включающая соединение 1-арилпиразола формулы (IA), обладает эффективностью примерно 99% или больше против блох через 51 день или 58 дней после нанесения.
В еще одном воплощении композиция, включающая соединение 1-арилпиразола формулы (IA), обладает эффективностью примерно 85% или больше против иксодовых клещей через 23 дня после нанесения. В еще одном другом воплощении композиция, включающая соединение 1-арилпиразола формулы (IA), обладает эффективностью примерно 90% или больше против иксодовых клещей через 44 дня или 58 дней после нанесения. В еще одном воплощении композиция, включающая соединение 1-арилпиразола формулы (IA), обладает эффективностью примерно 99% или больше против иксодовых клещей через 58 дней после нанесения.
В другом воплощении композиция, включающая 1-арилпиразол формулы (IA), способна уничтожать инвазию блох (как установлено в приведенных здесь примерах) более быстро, чем соединения 1-арилпиразола в предшествующем уровне техники. В одном воплощении соединение 1-арилпиразола способно уничтожать инвазию блох меньше, чем за 10 часов или меньше, чем за 9 часов после нанесения. В другом воплощении композиция, включающая 1-арилпиразол формулы (IA), способна уничтожать инвазию иксодовых клещей (как установлено в приведенных здесь примерах) меньше, чем за 20 часов после нанесения.
В одном воплощении настоящее изобретение предоставляет способ для предотвращения или лечения эктопаразитарной инвазии/инфекции у животного. В другом воплощении, настоящее изобретение предоставляет способ для предотвращения или лечения эндопаразитарной инвазии/инфекции у животного. В определенных воплощениях для лечения эндопаразитарной инвазии композиции настоящего изобретения могут включать дополнительный противогельминтный агент.
В одном воплощении способа композиция, включающая соединение(я) 1-арилпиразола и носитель, обладает повышенной стабильностью и/или повышенной эффективностью.
Восьмой аспект настоящего изобретения предоставляет способ для лечения или предотвращения паразитарной инвазии у животного, которое в этом нуждается, включающий введение эффективного количества композиции настоящего изобретения, которая включает, по меньшей мере, одно соединение 1-арилпиразола, по меньшей мере, одно соединение формамидина или, по меньшей мере, одно соединение формамида или их комбинации, и не обязательно, по меньшей мере, один ингибитор кристаллизации; где 1-арилпиразол вводится в первом носителе и соединение формамидина вводится во втором носителе, и где первый носитель является изолированным от второго носителя и не контактирует через жидкость со вторым носителем в приспособлении для введения.
В одном воплощении восьмого аспекта настоящего изобретения соединение(я) 1-арилпиразола представляет собой соединение формулы (I), (IA) или (IB). В другом воплощении восьмого аспекта настоящего изобретения соединение(я) формамидина представляет собой соединение формамидина формулы (II).
Специалисту в данной области техники будет понятно, что способ настоящего изобретения охватывает введение соединения(й) 1-арилпиразола отдельно от соединения формамидина, а также введение соединения(й) 1-арилпиразола вместе с соединением(ями) формамидина, хотя эти два соединения могут находиться в отдельных носителях. Например, соединение(я) 1-арилпиразола может вводиться в том же самом месте на теле животного, что и соединение(я) формамидина или соединение(я) 1-арилпиразола могут вводиться в другом месте на теле животного. Кроме того, соединение(я) 1-арилпиразола могут вводиться одним путем введения (например, топически, перорально, парентерально и т.д.), тогда как соединение(я) формамидина может вводиться другим путем введения. Способ настоящего изобретения также охватывает введение соединения(ий) 1-арилпиразола одновременно с соединением(ями) формамидина или последовательно с соединением(ями) формамидина (то есть, в разное время).
В одном воплощении первый носитель включает первую систему растворителей, и второй носитель включает вторую систему растворителей, которая отличается от первой системы растворителей.
В одном воплощении восьмого аспекта настоящего изобретения способ включает введение 1-арилпиразола(ов) отдельно от соединения(й) формамидина. В другом воплощении 1-арилпиразол(ы) вводятся одновременно с соединением(ями) формамидина.
В еще одном другом воплощении восьмого аспекта настоящего изобретения арилпиразол(ы) вводится отдельно и одновременно с соединением(ями) формамидина.
В девятом аспекте настоящего изобретения предоставляется способ для предотвращения или лечения паразитарной инвазии у животного, включающий введение эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения 1-арилпиразола и эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формамидина или формамида животному, которое в этом нуждается, где соединения вводятся с помощью многокамерного контейнера, где первая камера используется для хранения ветеринарно эффективного количества одного или более соединений формамидина, соединений формамида или их смеси в первом ветеринарно приемлемом носителе, и композиция вводится животному из этой камеры, и где вторая камера используется для хранения ветеринарно эффективного количества соединения 1-арилпиразола во втором ветеринарно приемлемом носителе, и композиция вводится животному из этой камеры. Многокамерный контейнер может иметь две или более камер, которые могут содержать разные активные агенты и разные носители. Альтернативно этому, многокамерные контейнеры могут применяться для включения в них множественных доз одного и того же активного агента для легкого введения. В одном воплощении многокамерный контейнер представляет собой двухкамерный контейнер. Другие воплощения включают многокамерные контейнеры с тремя, четырьмя или более камерами. Как обсуждается ниже, многокамерные контейнеры будут включать впускные отверстия для введения композиций.
В одном воплощении многокамерный контейнер представляет собой двухкамерный контейнер, который включает:
первую камеру, отделенную передней стенкой и разделительной стенкой; и
вторую камеру, отделенную задней стенкой и разделительной стенкой;
где первая камера используется для хранения и введения ветеринарно эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формамидина, по меньшей мере, одного соединения формамида или их смесей; и где вторая камера используется для хранения и введения ветеринарно эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения 1-арилпиразола.
В одном воплощении девятого аспекта настоящего изобретения эффективное количество активных соединений настоящего изобретения вводится с применением двухкамерного контейнера, включающего:
первую камеру, отделенную передней стенкой и разделительной стенкой;
вторую камеру, отделенную задней стенкой и разделительной стенкой;
где ветеринарно эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения 1-арилпиразола вводится из первой камеры; и где ветеринарно эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения формамидина вводится из второй камеры.
В другом воплощении девятого аспекта настоящего изобретения предоставляется способ, в котором эффективное количество фипронила вводится из первой камеры многокамерного контейнера и эффективное количество соединения формамидина вводится из второй камеры многокамерного контейнера.
В еще одном воплощении девятого аспекта настоящего изобретения предоставляется способ, в котором эффективное количество соединения 1-арилпиразола формулы (I), (IA) или (IB) вводится из первой камеры двухкамерного контейнера, и эффективное количество формамидина формулы (II) вводится из второй камеры двухкамерного контейнера.
В еще одном воплощении девятого аспекта настоящего изобретения предоставляется способ, в котором эффективное количество фипронила вводится животному из первой камеры двухкамерного контейнера, и эффективное количество амитраза вводится из второй камеры двухкамерного контейнера.
В еще одном другом воплощении девятого аспекта настоящего изобретения предоставляется способ, в котором эффективное количество соединения 1-арилпиразола формулы (IA) вводится животному из первой камеры двухкамерного контейнера, и эффективное количество амитраза вводится из второй камеры двухкамерного контейнера.
Другие двухкамерные дозаторы, которые могут быть включены в настоящее изобретение, включают, но ими не ограничиваются, дозаторы, описанные в U.S. 5,318,203; 5,353,961; 6,161729; 6,230,935, 6,883,295 и US Design Patent 404,972, раскрытие которых включается в настоящее изобретение путем отсылки во всей своей полноте.
В некоторых воплощениях композиция настоящего изобретения может вводиться из контейнера, содержащего две или более камеры. Каждая камера может включать компонент композиции. Например, контейнер может включать две разные камеры, три разные камеры или более. Каждая камера может включать один или более компонентов композиции, которые могут находиться в одинаковых или в разных носителях.
Этот аспект настоящего изобретения предназначен для введения комбинации активных соединений, которые могут быть несовместимыми друг с другом в одном и том же носителе, или для введения соединений, которые требуют разных носителей и/или наполнителей для обеспечения достаточной стабильности и/или эффективности.
Как говорилось выше, было установлено, что композиции, включающие одновременно соединение 1-арилпиразола и соединение формамидина, находящиеся вместе в определенных носителях, могут не иметь достаточного времени жизни при хранении. Такая ситуация является проблематичной в случае коммерческих продуктов, которые могут храниться в условиях окружающей среды в течение продолжительных периодов времени (от месяцев до лет). Таким образом, композиции и способы настоящего изобретения, которые обеспечивают введение соединения 1-арилпиразола и соединения формамидина с помощью двухкамерного контейнера, являются особенно полезными, поскольку они обеспечивают введение высокоэффективных композиций для лечения паразитарных инвазий, а также обеспечивают длительное время жизни при хранении.
Как показано на фигуре 1, некоторые воплощения двухкамерного контейнера могут включать контейнер 10, имеющий две камеры, полученные путем термоформовки, верхнюю камеру 12 и нижнюю камеру 14. Контейнер 10 может включать переднюю стенку 16, заднюю стенку 18 и разделительную стенку 20, которые могут ограничивать камеры контейнера. Например, как показано на фигуре 1, передняя стенка, задняя стенка и разделительная стенка образуют двухкамерный контейнер.
В некоторых воплощениях разделительная стенка 20 может быть тоньше, чем либо передняя стенка 16, либо задняя стенка 18. Например, разделительная стенка 20 может иметь толщину в диапазоне от примерно 5% до примерно 80% от толщины либо задней стенки, либо передней стенки. Некоторые воплощения могут включать разделительную стенку, имеющую толщину в диапазоне от примерно 20% до примерно 70% от толщины либо задней стенки, либо передней стенки. Обычно разделительная стенка может иметь толщину в диапазоне от примерно 30% до примерно 70% или от примерно 40% до примерно 60% от толщины либо передней стенки, либо задней стенки. В другом воплощении разделительная стенка имеет толщину от примерно 10% до примерно 40% от толщины либо задней стенки, либо передней стенки. Альтернативно этому, некоторые воплощения могут включать разделительную стенку, имеющую толщину больше, чем толщина передней стенки, задней стенки и/или обеих передней и задней стенок.
Передняя стенка и задняя стенка могут быть изготовлены из материалов, включая, но ими не ограничиваясь, пленки, твердые монослои, ламинированные твердые пленки и/или любые материалы, известные в данной области техники. Например, пригодные материалы включают, но ими не ограничиваются, полиэтилентерефталат (PET), аморфный полиэтилентерефталат (APET), полиэтилентерефталатгликоль (PETG) или кристаллический полиэтилентерефталат (CPET), поливинилхлорид (PVC), полипропилен (PP) полиэтилен (PE), полиамид (PA), сополимеры циклоолефинов, такие как известные под торговыми марками COC , полиакрилонитрил (PAN), такой как известный под торговой маркой BAREX , и фторполимер или полихлортрифторэтилен (PCTFE), такой как известный под торговой маркой ACLAR .
Разделительная стенка может быть изготовлена из материалов, включая, но ими не ограничиваясь, барьерные пленки, гибкие монослои, ламинированные гибкие пленки и/или любые материалы, известные в данной области техники. Например, материал включает полиэфир (PET), полипропилен (PP), полиэтилен (PE), этилвиниловый спирт (EVOH), этилвинилацетат (EVA), полиамид (PA), полиакрилонитрил (PAN), такой как известный под торговой маркой BAREX , фторполимер или полихлортрифторэтилен (PCTFE), такой как известный под торговой маркой ACLAR , и алюминиевую фольгу. Предпочтительно алюминиевая фольга имеет толщину меньше, чем 60 мкм.
Патент США №6,260,735, принадлежащий Fuquen, и WO 2001/087736, оба включенные в настоящее изобретение путем отсылки во всей своей полноте, описывают комбинации пригодных конструкционных материалов для двухкамерных упаковок. Эти материалы также являются пригодными для многокамерных контейнеров настоящего изобретения. В частности, эти публикации описывают, что пригодные комбинации материалов для изготовления передней и задней стенок конструкции включают PET/алюминиевая фольга/полиакрилонитрил (BAREX), PET/алюминиевая фольга/полиэтилен низкой плотности (LDPE), Би-ориентированный полипропилен (BOPP)/алюминиевая фольга/BAREX, BOPP/алюминиевая фольга/LDPE и LDPE/полимер этиленвинилового спирта (EVOH)/LDPE, PET/EVOH/LDPE, BOPP/EVOH/LDPE, монослой на основе LPDE или полиэфиновых смесей, монослой на основе герметизирующего PET, РЕТ/РЕ/герметизирующий PET, PET/фольга/герметизирующий PET, нейлон/фольга/PE и нейлон/PE/герметизирующий PET.
В дополнение к комбинациям материалов, описанным выше, другие пригодные комбинации конструкционных материалов для многокамерных контейнеров настоящего изобретения включают, но ими не ограничиваются, PP/PE и PP/PE-EVOH-PE, и PP/PP, и PP/BAREX, и COC/PE, и COC/PE-EVOH-PE, и COCPP, и COC/BAREX, и ACLAR/АРЕТ/PE, и ACLAR/APET/PE-EVOH-PE, и ACLAR/APET/PP, и ACLAR/APET/BAREX, и ACLAR/PETG/PE, и ACLAR/PETG/PE-EVOH-PE, и ACLAR/PETG/PP, и ACLAR/PETG/BAREX, и ACLAR/PVC/PE, и ACLAR/PVC/PE-EVOH-PE, и ACLAR/PVC/PP, и ACLAR/PVC/BAREX.
Для разделительной стенки патент США 6,260,735 описывает следующие комбинации материалов: монослой на основе LPDE или смеси полиэфинов, монослой BAREX, LDPE/алюминиевая фольга/LDPE, BAREX/алюминиевая фольга/BAREX LDPE/EVOH/LDPE, герметизирующий PET/PE/герметизирующий PET, герметизирующий PET/фольга/герметизирующий PET и PE/нейлон/PE. Дополнительные комбинации материалов, пригодные для разделительной стенки контейнера настоящего изобретения, включают, но ими не ограничиваются, PE-EVOH-PE:Алюминиевая фольга/PE-EVOH-PE и PE-EVOH-EVA-PE/Алюминиевая фольга/PE-EVA-EVOH-PE, и PP/Алюминиевая фольга/PP, и PP/PE/Алюминиевая фольга/PE/PP, и PE/ACLAR/PE, и PP/ACLAR/PP, и BAREX/ACLAR/BAREX, и PE-EVOH-PE/PA/PE-EVOH-PE.
Стенки могут быть соединены вдоль части их периметра для разделения камер. Например, стенки могут быть связаны друг с другом по периметру.
Фигура 1 показывает верхнюю камеру 12 и нижнюю камеру 14, имеющие практические одинаковые проксимальные концы 22 и дистальные концы 24. Альтернативно этому, некоторые воплощения могут иметь концы, которые различаются. Например, фигура 2 показывает верхнюю полость 12, которая имеет более короткий дистальный конец 24, чем дистальный конец 24’ нижней камеры 14.
Как показано на фигурах 1-4, камеры 12 и 14 могут иметь разные объемы. Например, фигура 2 показывает верхнюю камеру 12, которая меньше по объему, чем нижняя камера 14.
В некоторых воплощениях многокамерный контейнер может применяться для доставки жидкости, пасты, крема, порошка и/или гранул. Многокамерные контейнеры могут предназначаться для доставки лекарств, косметических средств, пищевых продуктов, предметов домашнего хозяйства, шампуней, кондиционеров, детергентов и/или клеящих материалов. В альтернативном воплощении два или более компонентов могут быть доставлены путем сдавливания или сжатия наружной стенки многокамерного контейнера. Компоненты в камерах могут различаться. Например, на фигурах 1-4 верхняя камера 12 может содержать компонент, который отличается от такового в нижней камере 14. В альтернативных воплощениях, верхняя камера 12 и нижняя камера 14 могут содержать по существу одинаковые компоненты.
Как показано на фигуре 2, контейнер 10 может иметь углубление 26. Углубление 26 может располагаться таким образом, чтобы обеспечить равномерную доставку компонентов. Например, углубление 26 может находиться на передней стенке 16, ограничивающей верхнюю камеру 12. В некоторых воплощениях углубление может присутствовать на обеих стенках - передней и задней. Углубления могут иметь форму, соответствующую пальцу руки. Углубления также могут иметь форму, соответствующую большому пальцу руки. В некоторых воплощениях углубления могут обеспечивать лучший захват.
Контейнер 10 может иметь прозрачные внешние стенки. В некоторых воплощениях передняя и задняя стенки могут иметь форму, обеспечивающую аккуратное и полное выдавливание содержимого. В некоторых воплощениях многокамерный контейнер может иметь форму, обеспечивающую удаление содержимого без какого-либо наклона, сгибания и/или движения после его открывания.
Фигура 5 показывает механизм открывания 28. Механизм открывания 28 может включать, но этим не ограничивается, линию разлома 32, отламываемый конец, перфорацию или любое другое приспособление, известное в данной области техники. В некоторых воплощениях, как показано на фигуре 5, механизм открывания может представлять собой отламываемый конец. Механизм открывания 28 может иметь форму полумесяца 31. Например, может быть изготовлен отламываемый конец в форме полумесяца. В некоторых воплощениях два отламываемых конца в форме полумесяца 31 и 31’ могут быть расположены перпендикулярно к линии разлома 32.
Альтернативно этому механизм открывания может иметь любую геометрическую форму, включая, но ими не ограничиваясь, форму линии, кривой, или любую геометрическую форму, известную в данной области техники. Механизм открывания может разламывать разделительную стенку без какого-либо удлинения. Кроме того, механизм открывания может иметь такую конфигурацию, чтобы отсутствовали острые края по отношению к стандартному перпендикулярному соединению между линией разлома и периметром твердых передней/задней стенок. Например, фигура 6 показывает механизм открывания 28 в виде линии. Как показано на фигурах 6-8, некоторые воплощения могут включать наконечник 30, который может откручиваться вдоль механизма открывания 28.
В некоторых воплощениях многокамерный контейнер может иметь такую конфигурацию, чтобы содержимое высвобождалось без какого-либо наклона, изгиба и/или движения после открывания.
Некоторые воплощения могут включать маркировочные знаки, обозначающие положение передней и задней стенок до их соединения. Например, на материалы для изготовления стенок могут быть предварительно нанесены метки для обеспечения точного положения каждой из сторон.
Как показано на фигуре 7, лента, состоящая из контейнеров, может быть цельной до начала применения.
Контейнер может быть изготовлен из центральной ленты для разделительной стенки и из наружной ленты для передней и задней стенок. Аппарат для высокотемпературной формовки может изготавливать переднюю и заднюю стенки до того, как конвейер поставляет центральную ленту. После этого стенки по периметру могут соединяться друг с другом, например, с помощью склеивания или сварки. Способ высокотемпературной формовки очень хорошо известен и описан в Патентах США 5,223,073, 6,883,295, и в WO 2004/069658 A2, WO 2005/094330 и WO 2008/065512, которые все включены в настоящее изобретение путем отсылки во всей полноте. Кроме того, некоторые воплощения могут включать период охлаждения в аппарате высокотемпературной формовки перед соединением стенок по периметру.
Некоторые воплощения могут включать расположение центральной ленты таким образом, чтобы она выступала за края наружной ленты. Расположение лент таким образом может обеспечить полную изоляцию полостей друг от друга.
Десятый аспект настоящего изобретения представляет собой набор для лечения или предотвращения паразитарной инвазии у животного, включающий одно или более соединение(я) 1-арилпиразола в первом ветеринарно приемлемом носителе, одно или более соединение(я) формамидина во втором ветеринарно приемлемом носителе и многокамерный контейнер, где одно или более соединение(я) 1-арилпиразола в первом ветеринарно приемлемом носителе находится в первой камере многокамерного контейнера и одно или более соединение(я) формамидина во втором ветеринарно приемлемом носителе находится во второй камере многокамерного контейнера; и где первая камера образована передней стенкой и разделительной стенкой и вторая камера образована задней стенкой и разделительной стенкой.
Как говорилось выше, неожиданно было обнаружено, что композиции, включающие соединения формамидина в комбинации с некоторыми соединениями 1-арилпиразола в определенных растворителях/носителях не обладают достаточно длительным временем жизни при хранении для их коммерческого применения. Описанный здесь набор настоящего изобретения обеспечивает длительное хранение и последующее введение композиций, включающих 1-арилпиразолы и формамидины. Кроме того, определенные синергетические композиции 1-арилпиразолов и амитраза могут храниться и вводиться с применением данного набора без разрушения в течение длительного периода времени, обеспечивая превосходный контроль за паразитами у животных.
Данный набор может включать любые композиции 1-арилпиразола, описанные выше, в одной или более камерах, включая любые описанные ранее ветеринарно приемлемые носители.
1
10
10
18
10
18
В одном воплощении первый ветеринарно приемлемый носитель, который комбинируется с соединением(ями) 1-арилпиразола, включает, но ими не ограничивается, C-C спирты или их эфиры (включая ацетаты, такие как этилацетат, бутилацетат и тому подобное), C-C насыщенные жирные кислоты или их эфиры, C-C мононенасыщенные жирные кислоты или их эфиры, моноэфиры или диэфиры алифатических дикарбоновых кислот, моноэфиры глицерина (например, моноглицериды), диэфиры глицерина (например, диглицериды), триэфиры глицерина (например, триглицериды, такие как триацетилглицерин), гликоли, сложные эфиры гликолей, простые эфиры гликолей или карбонаты гликолей, полиэтиленгликоли разного размера (PEGs) или моноэфиры, диэфиры, их моноэфиры или диэфиры (например, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля), или их смеси.
В другом воплощении, первый ветеринарно приемлемый носитель включает, но ими не ограничивается, ацетон, ацетонитрил, бензиновый спирт, этанол, изопропанол, диизобутиладипат, диизопропиладипат (также известный как CERAPHYL 230), бутилдигликоль, н-бутиловый эфир дипропиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир дипропиленгликоля, жидкие полиоксиэтиленгликоли, монометиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир пропиленгликоля, 2-пирролидон, включая N-метилпирролидон, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, триацетилглицерин, бутилацетат, октилацетат, пропиленкарбонат, бутиленкарбонат, диметилсульфоксид, амиды, включая диметилформамид и диметилацетамид, или их любые комбинации.
В другом воплощении второй ветеринарно приемлемый носитель включает, но ими не ограничивается, арилэфиры, включая соединения алкоксибензола; эфиры карбоновых кислот, включая алифатические и ароматические карбоновые кислоты, такие как эфиры бензойной кислоты, и соединения с множественными карбоксильными группами; алифатические кетоны, насыщенные алифатические кетоны, циклические кетоны, или их смеси.
1
10
1
4
1
6
В еще одном другом воплощении второй ветеринарно приемлемый носитель включает, но ими не ограничивается, эфиры C-C карбоновых кислот, эфиры фенилкарбоновых кислот, бензиловые эфиры карбоновых кислот, C-C алкилэфиры бензойной кислоты, C-C насыщенные алифатические кетоны, и их смеси.
В еще одном воплощении второй ветеринарно приемлемый носитель включает, но ими не ограничивается, метоксибензол, бутилацетат, бензилацетат, метилизобутилкетон, этилбензоат, бензилбензоат, октилацетат или их смеси.
В другом воплощении второй ветеринарно приемлемый носитель включает один или более растворитель(и) с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30. В других воплощениях настоящего изобретения второй ветеринарно приемлемый носитель включает растворитель с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 40, от 2 до примерно 20, от 5 до примерно 30 или от 10 до примерно 30.
В еще других воплощениях второй ветеринарно приемлемый носитель включает один или более растворителей с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 15 или от примерно 3 до примерно 10. В еще одном воплощении диэлектрическая константа одного или более растворителей составляет от примерно 3,5 до примерно 10. В другом воплощении диэлектрическая константа одного или более растворителей составляет от примерно 4 до примерно 6,5.
В другом воплощении второй ветеринарно приемлемый носитель включает один или более беспротонных растворителей, предпочтительно полярных беспротонных растворителей, с диэлектрическими константами от примерно 2 до примерно 30. В других воплощениях настоящего изобретения второй ветеринарно приемлемый носитель включает один или более беспротонный растворитель(и) с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 40, от 2 до примерно 20, от 5 до примерно 30 или от 10 до примерно 30.
В еще других воплощениях второй ветеринарно приемлемый носитель включает один или более беспротонный растворитель(и) с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 15 или от примерно 3 до примерно 10. В еще одном воплощении диэлектрическая константа одного или более беспротонного растворителя(ей) составляет от примерно 3,5 до примерно 10. В другом воплощении диэлектрическая константа одного или более беспротонного растворителя(ей) составляет от примерно 4 до примерно 6,5. В некоторых предпочтительных воплощениях растворителями будут полярные беспротонные растворители с диэлектрическими константами в диапазонах, описанных выше.
В другом воплощении растворитель(и) с диэлектрическими константами от примерно 2 до примерно 30, включающий второй ветеринарно приемлемый носитель, будет содержать меньше, чем примерно 0,5% или меньше, чем примерно 0,3% (по весу) воды. В других воплощениях растворитель с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30 будет обычно содержать меньше, чем 0,2% (по весу) воды. Предпочтительно растворитель будет содержать меньше, чем примерно 0,1%, или меньше, чем примерно 0,05%, или меньше, чем примерно 0,025% (по весу) воды. В других воплощениях растворитель будет содержать от примерно 0,0001% (по весу) до примерно 0,5% (по весу) воды. Более обычно растворитель с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30 будет содержать от примерно 0,0001% до примерно 0,3%, от примерно 0,001% до примерно 0,3%, от примерно 0,001% до примерно 0,1% или от примерно 0,001% до примерно 0,05% (по весу) воды. Предпочтительно растворитель будет содержать от примерно 0,001% до примерно 0,025% (по весу) воды.
Композиции настоящего изобретения могут быть приготовлены в виде множества форм, пригодных для разных способов введения, включая, но ими не ограничиваясь, пероральные композиции, композиции для инъекций, и композиции для топического, кожного или подкожного применения.
Композиции настоящего изобретения могут быть приготовлены в форме, пригодной для перорального введения, например, в виде приманок (смотри, например, патент США №4,564,631, включенный в настоящее изобретение путем отсылки), пищевых добавок, пастилок, леденцов, жевательных композиций, таблеток, твердых или мягких капсул, эмульсий, водных или масляных суспензий, водных или масляных растворов, композиций для перорального орошения, дисперсных порошков или гранул, сиропов или эликсиров, кишечных композиций или паст. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть приготовлены любым способом, известным в данной области техники для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбираемых из группы, состоящей из подсластителей, агентов, придающих горький вкус, ароматизирующих агентов, красящих агентов и консервантов в такой комбинации, чтобы обеспечить фармацевтически богатые и вкусные композиции.
Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными, фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые являются пригодными для производства таблеток. Эти наполнители могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и диспергирующие агенты, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, например, крахмал, желатин или гуммиарабик, и смазывающие агенты, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк, таблетки могут быть непокрытыми или покрываться оболочкой с помощью известных способов для задержки разрушения и поглощения в желудочно-кишечном тракте и, следовательно, для обеспечения непрерывного действия в течение более длительного периода. Например, может применяться материал для задержки высвобождения активного агента во времени, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Таблетки также могут быть покрыты способом, описанным в патентах США №№4,256,108; 4,166,452; и 4,265,874, которые включены в настоящее изобретение путем отсылки во всей своей полноте, для получения осмотических терапевтических таблеток с контролируемым высвобождением.
Композиции для перорального применения могут представлять собой твердые желатиновые капсулы, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, таким как, например, карбонат кальция, фосфат кальция или каолин. Капсулы также могут представлять собой мягкие желатиновые капсулы, где активный ингредиент смешан с водой или со смешиваемыми растворителями, такими как пропиленгликоль, PEGs и этанол, или с масляной средой, например, с арахисовым маслом, парафиновым маслом или оливковым маслом.
Композиции настоящего изобретения могут также быть приготовлены в форме эмульсий «масло в воде» или «вода в масле». Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например, оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например, парафиновое масло, или их смеси. Пригодными эмульгирующими агентами могут быть природные фосфатиды, например, фосфолипиды соевых бобов, лецитин, и эфиры или частичные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов шестиатомных спиртов, например, сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации указанных частичных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсии могут также содержать подсластители, агенты, придающие горький вкус, ароматизаторы и/или консерванты.
В одном воплощении композиции, композиция настоящего изобретения находится в форме микро-эмульсии. Микро-эмульсии хорошо подходят в качестве жидкого носителя. Микро-эмульсии представляют собой четвертичные системы, включающие водную фазу, масляную фазу, поверхностно-активное вещество (сурфактант) и ко-сурфактант. Они представляют собой полупрозрачные и изотропные жидкости. Микроэмульсии состоят из стабильных дисперсий микро-капель водной фазы в масляной фазе, или наоборот, микро-капель масляной фазы в водной фазе. Размер этих микро-капель составляет меньше, чем 200 нм (от 1000 до 100000 нм в случае эмульсий). Межфазная пленка состоит из чередующихся молекул поверхностно-активного (SA) и ко-поверхностно-активного (Co-SA) веществ, которые за счет снижения межфазного натяжения обеспечивают спонтанное формирование микро-эмульсий.
8
10
В одном воплощении масляной фазы, масляная фаза может быть получена из минеральных или растительных масел, из ненасыщенных полигликозилированных глицеридов или из триглицеридов, или, альтернативно этому, из смесей таких соединений. В одном воплощении масляной фазы, масляная фаза включает триглицериды. В другом воплощении масляной фазы триглицериды представляют собой триглицериды со средней длиной цепей, например, C-C триглицерид каприловой/каприновой кислот. Другое воплощение масляной фазы будет представлять собой объемную процентную смесь в диапазоне, выбираемом из группы, состоящей из от примерно 2 до примерно 15%; от примерно 7 до примерно 10%; и от примерно 8% до примерно 9% (по объему) от всей микро-эмульсии.
Водная фаза включает, например, воду или производные гликолей, такие как пропил енглико ль, эфиры гликолей, полиэтиленгликоли или глицерин. В одном воплощении производных гликолей, гликоль выбирается их группы, включающей пропиленгликоль, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир дипропиленгликоля и их смеси. Обычно водная фаза будет присутствовать в пропорции от примерно 1 до примерно 4% (по объему) от всей микро-эмульсии.
8
10
Сурфактанты для микро-эмульсии включают моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, монометиловый эфир дипропиленгликоля, полигликолизированные C-C глицериды или полиглицерил-6-диолеат. Помимо этих сурфактантов, ко-сурфактанты включают короткоцепочечные спирты, такие как этанол и пропанол.
Некоторые соединения являются общими для трех обсуждаемых выше компонентов, то есть для водной фазы, сурфактанта и ко-сурфактанта. Однако применение разных соединений в качестве каждого компонента для одной композиции определяется уровнем квалификации исполнителя. В одном воплощении для количества сурфактанта/ко-сурфактанта, отношение ко-сурфактанта к сурфактанту будет варьировать от примерно 1/7 до примерно 1/2. В другом воплощении для количества ко-сурфактанта, отношение будет варьировать от примерно 25 до примерно 75% (по объему) от количества сурфактанта и от примерно 10 до примерно 55% (по объему) ко-сурфактанта в составе микро-эмульсии.
Масляные суспензии могут быть приготовлены путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как парафиновое масло. Масляные суспензии могут содержать коагулирующий агент, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для получения вкусной пероральной композиции могут быть добавлены подсластители, такие как сахароза, сахарин или аспартам, агенты, придающие горький вкус, и ароматизаторы. Эти композиции могут сохраняться за счет добавления антиоксидантов, таких как аскорбиновая кислота или другие известные консерванты.
Водные суспензии могут содержать активный материал в смеси с наполнителями, пригодными для производства водных суспензий. Такие наполнители представляют собой суспендирующие агенты, например, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, гидрокси-пропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь и гуммиарабик, диспергирующими и увлажняющими агентами могут быть природные фосфатиды, например, лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с частичными эфирами, полученными из жирных кислот и шестиатомных спиртов, такие как полиоксиэтиленсорбитолмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с частичными эфирами, полученными из ангидридов жирных кислот и шестиатомных спиртов, например, полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, например, этил, или н-пропил, п-гидроксибензоат, один или более красящих агентов, один или более ароматизаторов и один или более подсластителей и/или агентов, придающих горький вкус, таких, как таковые, которые были указаны выше.
Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для приготовления водной суспензии путем добавления воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. Примерами пригодных диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов являются таковые, которые уже были упомянуты выше. Также могут присутствовать дополнительные наполнители, например, подсластители, агенты, придающие горький вкус, ароматизирующие агенты и красители.
Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с подсластителями, например, глицерином, пропиленгликолем, сорбитолом или сахарозой. Такие композиции могут также содержать болеутоляющее средство, консервант, ароматизатор(ы) и/или краситель(и).
В другом воплощении настоящего изобретения композиция может быть приготовлена в виде пасты. Примеры воплощений в форме пасты включают, но ими не ограничиваются, таковые, которые описаны в Патентах США №№6,787,342 и 7,001,889, которые оба включены в настоящее изобретение путем отсылки. В дополнение к активному агенту настоящего изобретения паста также может содержать мелкодисперсный диоксид кремния; модификатор вязкости; носитель; не обязательно адсорбент; и не обязательно краситель, стабилизатор, сурфактант или консервант.
Способ приготовления композиции в виде пасты включает следующие стадии:
(a) растворение или диспергирование активного агента в носителе путем смешивания;
(b) добавление мелкодисперсного диоксида кремния к носителю, содержащему растворенное соединение активного агента, и перемешивание до тех пор, пока кремнезем не будет диспергирован в носителе;
(c) оставление продукта, полученного на стадии (b), для отстаивания в течение времени, достаточного для того, чтобы воздух, захваченный на стадии (b), успел выйти; и
(d) добавление модификатора вязкости к промежуточному продукту с перемешиванием продукта для получения однородной пасты.
Описанные выше стадии являются иллюстративными, но не лимитирующими. Например, стадия (a) может быть последней стадией.
В одном воплощении композиции, композиция представляет собой пасту, содержащую соединение активного агента, мелкодисперсный диоксид кремния, модификатор вязкости, абсорбент, краситель, гидрофильный носитель, который представляет собой триацетилглицерин, моноглицерид, диглицерид или триглицерид. Паста может также содержать модификатор вязкости, включая, но ими не ограничиваясь, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, моноэтаноламин, триэтаноламин, глицерин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен (20)-сорбитанмоноолеат (полисорбат 80 или твин 80), или полиоксамеры (например, плюроник L 81); абсорбент, включая, но ими не ограничиваясь, карбонат магния, карбонат кальция, крахмал или целлюлозу и ее производные.
К композициям настоящего изобретения могут добавляться красители. Красители, охватываемые настоящим изобретением, представляют собой красители, хорошо известные в данной области техники. Конкретные красители включают, например, краски, FD&C Blue #1 Aluminum Lake, карамель, краситель на основе окиси железа и любые их смеси. Особенно предпочтительными являются органические красители и диоксид титана. Предпочтительные диапазоны содержания составляют от примерно 0,5% до примерно 25%.
Композиции могут готовиться в форме стерильных растворов для инъекций, или водных или масляных суспензий. Эти суспензии могут быть приготовлены согласно способам, известным в данной области техники, с применением таких пригодных диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов, которые упоминались выше. Стерильная композиция для инъекций также может представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном пригодном для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, как раствор в 1,3-бутандиоле. Среди пригодных носителей и растворителей, которые могут применяться - вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Также могут применяться такие ко-растворители, как этанол, пропиленгликоль или полиэтиленгликоли. Могут применяться консерванты, такие как фенол или бензиловый спирт.
Кроме того, в качестве растворителя или среды для суспендирования обычно применяются стерильные нелетучие масла. Для этой цели может применяться любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в композиции для инъекций находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
14
Местные, кожные и субдермальные композиции могут включать эмульсии, кремы, мази, гели, пасты, порошки, шампуни, композиции для орошения, готовые к применению композиции, растворы для нанесения на конкретные области и суспензии. Местное применение соединения настоящего изобретения или композиции, включающей, по меньшей мере, одно соединение настоящего изобретения среди активного агента(ов), композиции для точечного нанесения на конкретные области, могут позволить распределить соединение настоящего изобретения по железам животного (например, сальным железам) и/или позволить активному агенту(ам) обеспечить системное действие (необходимую концентрацию в плазме), или распределить по всей шерсти. Когда соединение распределяется по железам, железы могут выполнять роль резервуара, вследствие чего может быть обеспечен длительный эффект, например, в течение 1-2 месяцев, или дольше. Cotchet и соавторы сообщали, что они обнаружили присутствие фипронила, соединения 1-арилпиразола, в роговом слое кожи, живом эпидермисе и сальных железах и эпителиальных слоях гончих собак после нанесения на конкретные области тела (смотри Cochet et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 1997, 22(3), 211-216). С использованием меченого радиоактивным изотопом C лекарства в публикации было показано, что фипронил переносится из точки нанесения и распределяется по всей коже, где он устойчиво обнаруживался в течение до 56 дней после применения. Композиции для нанесения на конкретные области обычно применяются в локальном участке, который обозначается как область, не являющаяся целым животным. В одном воплощении локального участка, локальный участок представляет собой зону между плечами (лопатками). В другом воплощении локальный участок представляет собой полосу, например, полосу от головы до хвоста животного.
Композиции для орошения описаны, например, в патенте США №6,010,710, который включается в настоящее изобретение путем отсылки. Композиции для орошения являются преимущественно масляными и обычно включают разбавитель или носитель и также растворитель (например, органический растворитель) для активного ингредиента, если последний нерастворим в разбавителе. Композиция для орошения может применяться на сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот и овцы. В одном воплощении способ включает нанесение раствора на сельскохозяйственных животных перед тем, как они прибывают на пастбище, возможно также, что эта обработка будет последней перед забоем животных.
Композиции настоящего изобретения могут также быть приготовлены в виде ошейника, такого как описанный в патенте США 5,885,607, который включается в настоящее изобретение путем отсылки. В рамках настоящего изобретения для изготовления основы ошейника могут применяться основы, обычно используемые в данной области техники. В одном воплощении ошейников, которое можно упомянуть, основы готовятся на базе PVC (поливинилхлорида), как описано в патентах США №№3,318,769; 3,852,416; 4,150,109 и 5,437,869 (которые все включены в настоящее изобретение путем отсылки), и других виниловых полимеров.
Пластификаторы могут быть выбраны, в частности, из адипатов, фталатов, фосфатов и цитратов. В другом воплощении ошейника к PVC также добавлены один или более пластификаторов, эти пластификаторы были выбраны, в частности, из следующих соединений: диэтилфталат, диоктилсебакат, диоктиладипат, диизодецилфталат, ацетилтрибутилцитрат, диэтилгексилфталат, ди-н-бутилфталат, бензилбутилфталат, ацетилтрибутилцитрат, трикрезилфосфат и 2-этилгексилдифенилфосфат.
В другом воплощении ошейника будет применяться основа PVC в присутствии первичного остаточного пластификатора и вторичного пластификатора, в частности, согласно EP 0539295 и EP 0537998.
Среди вторичных пластификаторов можно отметить следующие продукты: ацетилтриэтилцитрат, триэтилцитрат, триацетилглицерол, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, трифенилфосфат. К ним также может быть добавлен обычный стабилизатор.
Для целей настоящего изобретения термин «наружное устройство» должен пониматься как обозначающий любое устройство, которое может быть прикреплено снаружи к животному для того, чтобы обеспечить такую же функцию, как ошейник.
В одном воплощении настоящего изобретения активный агент присутствует в композиции в концентрации от примерно 0,05 до примерно 40% (вес/объем). В другом воплощении настоящего изобретения активный агент присутствует в композиции в концентрации от примерно 1 до примерно 30% или от примерно 1 до примерно 20% (вес/объем). В еще одном другом воплощении настоящего изобретения активный агент присутствует в композиции в концентрации от примерно 5 до примерно 15% (вес/объем). В еще одном воплощении настоящего изобретения активный агент присутствует в композиции в концентрации примерно 10% (вес/объем), примерно 20% (вес/объем) или примерно 30% (вес/объем).
В одном воплощении настоящего изобретения комбинация 1-арилпиразола и формамидина присутствует в композиции в концентрации от примерно 2% до примерно 55% (вес/объем); от примерно 10% до примерно 35% (вес/объем) или от примерно 18% до примерно 27% (вес/объем). В другом воплощении настоящего изобретения 1-арилпиразол присутствует в композиции в концентрации от примерно 1% до примерно 25% (вес/объем); от примерно 5% до примерно 15% (вес/объем); или от примерно 8% до примерно 12% (вес/объем).
В другом воплощении настоящего изобретения количество формамидина в композициях составляет от примерно 1% до примерно 30 (вес/объем); от примерно 5% до примерно 20% (вес/объем); или от примерно 10% до примерно 15% (вес/объем).
Ветеринарно приемлемый носитель обычно будет включать разбавитель или носитель и также растворитель (например, органический растворитель) для активного ингредиента, если последний нерастворим, нестабилен или разрушается в разбавителе.
1
10
Органические растворители, которые могут применяться в настоящем изобретении, включают таковые, описанные выше, и включают, но ими не ограничиваются: ацетилтрибутилцитрат, олеиновую кислоту, эфиры жирных кислот, такие как диметилэфир, диизобутиладипат, диизопропиладипат (также известный как CERAPHYL 230), кетоны, включая ацетон, метилизобутилкетон (MIK) и метилэтилкетон и тому подобное, ацетонитрил, бензиновый спирт, метанол, этиловый спирт, изопропанол, бутанол, ароматические эфиры, такие как анизол, бутилдигликоль, амиды, включая диметилацетамид и диметилформамид, диметилсульфоксид, монометиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир пропиленгликоля, н-бутиловый эфир дипропиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля, монометилацетамид, монометиловый эфир дипропиленгликоля, жидкие полиоксиэтиленгликоли, пропиленгликоль, 2-пирролидон, включая N-метилпирролидон, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, этиленгликоль, триацетилглицерол, C-C эфиры карбоновых кислот, такие как бутил- или октилацетат, бензилацетат, арилэфиры, включая бензилбензоат, этил бензоат и тому подобное, пропиленкарбонат, бутиленкарбонат и диэтилфталат, или смесь, по меньшей мере, двух из этих растворителей.
1
10
10
18
10
18
В одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель композиции включает C-C спирты или их эфиры (включая ацетаты, такие как этилацетат и тому подобное), C-C насыщенные жирные кислоты или их эфиры, C-C мононенасыщенные жирные кислоты или их эфиры, моноэфиры или диэфиры алифатических дикарбоновых кислот, моноэфиры глицерина (например, моноглицериды), диэфиры глицерина (например, диглицериды), триэфиры глицерина (например, триглицериды, такие как триацетилглицерол), гликоли, простые эфиры гликолей, сложные эфиры гликолей или карбонаты гликолей, полиэтилен гликоли различного размера (PEGs) или их простые моноэфиры, диэфиры и сложные моноэфиры или диэфиры (например, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля), или их смеси.
В другом воплощении настоящего изобретения органические растворители могут включать диизопропиладипат, монометиловый эфир дипропиленгликоля, монометиловый эфир пропиленгликоля, 2-пирролидон, включая N-метилпирролидон, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, триацетилглицерол, бутилацетат, октилацетат, пропиленкарбонат, олеиновую кислоту или смесь, по меньшей мере, двух из этих растворителей.
1
10
В одном воплощении предпочтительные растворители включают C-C эфиры карбоновых кислот, такие как бутил или октил ацетат.
Особенно предпочтительные растворители включают моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, триацетилглицерол, бутилацетат и октилацетат, и их смеси.
В некоторых воплощениях органический растворитель будет иметь диэлектрическую константу в диапазоне от примерно 2 до примерно 35, в диапазоне от примерно 10 до примерно 35, или в диапазоне от примерно 20 до примерно 30. В других воплощениях растворитель будет иметь диэлектрическую константу между примерно 2 и примерно 20, или между примерно 2 и примерно 10. Содержание этого органического растворителя в общей композиции будет обеспечивать достижение 100% объема композиции. Как говорилось выше, органические растворители с диэлектрическими константами в пределах этих диапазонов обычно представляют собой беспротонные растворители, предпочтительно полярные беспротонные растворители.
Носитель может включать смесь растворителей. В одном воплощении композиции включают органический растворитель и органический ко-растворитель. В некоторых воплощениях композиции включают органический ко-растворитель, имеющий точку кипения ниже примерно 300°C или ниже примерно 250°C. В других воплощениях ко-растворитель имеет точку кипения ниже примерно 200°C или ниже примерно 130°C. В других воплощениях ко-растворитель имеет диэлектрическую константу в диапазоне от примерно 2 до примерно 40 или в диапазоне от примерно 10 до примерно 40. В других воплощениях ко-растворитель имеет диэлектрическую константу в диапазоне от примерно 20 до примерно 30. В еще одном воплощении настоящего изобретения ко-растворитель имеет диэлектрическую константу в диапазоне от примерно 2 до примерно 10.
Когда композиции включают органический растворитель и ко-растворитель, в некоторых воплощениях ко-растворитель может присутствовать в композиции в весовом отношении органический ко-растворитель/органический растворитель (вес/вес) в диапазоне от примерно 1/15 до примерно 1/2. В некоторых воплощениях ко-растворитель является летучим, так что он действует как промотор высыхания, он является смешиваемым с органическим растворителем и может быть или не быть смешиваемым с водой.
Растворитель будет применяться в определенной пропорции к концентрации соединения активного агента в зависимости от его (агента) растворимости в этом растворителе. Будет желательно подобрать минимально возможный объем. Носитель добавляют до достижения 100%.
8
12
Носителем или разбавителем может быть диметилсульфоксид (DMSO), производные гликолей, такие как, например, пропиленгликоль, эфиры гликолей, полиэтиленгликоли или глицерин. Можно также отметить, что носитель или разбавитель может быть приготовлен из растительных масел, таких как, но ими не ограничиваясь, соевое масло, арахисовое масло, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, оливковое масло, масло из виноградных косточек, подсолнечное масло и т.д.; минеральных масел, таких как, но ими не ограничиваясь, вазелиновое масло, парафин, силикон и т.д.; алифатических или циклических углеводородов, или, альтернативно этому, например, триглицеридов с промежуточной длиной цепей (таких как от C до C).
В другом воплощении настоящего изобретения будет добавлен смягчающий, и/или расплавляющий, и/или пленкообразующий агент. Одно воплощение смягчающего, и/или расплавляющего, и/или пленкообразующего агентов является таким, в котором агенты выбираются из группы, которая включает:
(a) поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, сополимеры винилацетата и винилпирролидона, полиэтиленгликоли, бензиловый спирт, маннитол, глицерин, сорбитол, полиоксиэтиленированные сорбитанэфиры; лецитин, карбоксиметилцеллюлоза натрия, силиконовые масла, полидиорганосилоксановые масла (такие как полидиметилсилоксановые (PDMS) масла), например, такие, которые содержат функциональные группы силанола, или масло 45V2,
(b) анионные сурфактанты, такие как стеараты щелочных металлов, стеарат натрия, калия или аммония; стеарат кальция, триэтаноламинстеарат; абиетат натрия; алкилсульфаты (например, лаурилсульфат натрия и цетилсульфат натрия); додецилбензосульфонат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия; жирные кислоты (например, такие, которые получают из кокосового масла),
+
-
(c) катионные сурфактанты, такие как водорастворимые четвертичные аммонийные соли формулы NR'R''R'''R''''Y, в которых радикалы R представляют собой не обязательно гидроксилированные углеводородные радикалы и Y" представляет собой анион сильной кислоты, такой как анионы галидов, сульфата и сульфоната; среди катионных сурфактантов, которые могут применяться, находится цетилтриметиламмонийбромид,
+
(d) соли аминов формулы NR'R''R''', в которых радикалы R представляют собой не обязательно гидроксилированные углеводородные радикалы; среди катионных сурфактантов, которые могут применяться, находится октадециламингидрохлорид,
(e) неионные сурфактанты, такие как сорбитанэфиры, которые являются не обязательно полиоксиэтиленированными (например, полисорбат 80), полиоксиэтиленированные алкилэфиры; полиоксипропиленированные жирные спирты, такие как полиоксипропилен-стирольный эфир; полиэтиленгликольстеарат, полиоксиэтиленированные производные касторового масла, полиглицерин эфиры, полиоксиэтиленированные жирные спирты, полиоксиэтиленированные жирные кислоты, сополимеры этиленоксида и пропиленоксида,
(f) амфотерные суфрактанты, такие как замещенные соединения лаурилбетаина, и
(g) смесь, по меньшей мере, двух из этих агентов.
В одном воплощении количества смягчающего агента, смягчающий агент применяется в пропорции, выбираемой из группы, состоящей от примерно 0,1 до примерно 10%, и от примерно 0,25 до примерно 5% по объему.
В другом воплощении настоящего изобретения композиция может быть в форме раствора, готового для применения, как это описано, например, в патенте США №6,395,765, который включается в настоящее изобретение путем отсылки. В дополнение к соединению активного агента готовый к применению раствор может содержать ингибитор кристаллизации, органический растворитель и органический ко-растворитель.
В некоторых воплощениях ингибитор кристаллизации может присутствовать в пропорции от примерно 1 до примерно 30% (вес/объем). Обычно ингибитор кристаллизации может присутствовать в пропорции от примерно 1% до примерно 20% (вес/объем) или от примерно 5% до примерно 15% (вес/объем). Приемлемыми ингибиторами являются такие, добавление которых к композиции ингибирует образование кристаллов, когда композиция применяется. В некоторых воплощениях композиции могут включать соединения, которые действуют как ингибиторы кристаллизации, но являются другими, нежели приведенные здесь. В этих воплощениях пригодность ингибитора кристаллизации может быть определена путем тестирования, если он будет достаточно ингибировать образование кристаллов в образце, содержащем 10% (вес/объем) 1-арилпиразола в растворителе, как описано выше, и 10% (вес/объем) ингибитора кристаллизации, это приведет к образованию меньше, чем 20, предпочтительно меньше, чем 10 кристаллов при помещении на предметное стекло при 20°C в течение 24 часов.
Ингибиторы кристаллизации, которые применимы для настоящего изобретения, включают, но ими не ограничиваются:
(a) поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, сополимеры винилацетата и винилпирролидона, 2-пирролидон, включая N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, полиэтиленгликоли, бензиловый спирт, маннитол, глицерин, сорбитол или полиоксиэтиленированные сорбитанэфиры; лецитин или карбоксиметилцеллюлозу натрия; или акриловые производные такие как метакрилаты и полимеры, происходящие из акриловых мономеров, растворитель, как описано здесь, который ингибирует кристаллизацию активного агента, и другие;
(b) анионные сурф актанты, такие как стеараты щелочных металлов (например, стеарат натрия, калия или аммония); стеарат кальция или триэтаноламинстеарат; абиетат натрия; алкилсульфаты, которые включают, но ими не ограничиваются, лаурилсульфат натрия и цетилсульфат натрия; додецилбензосульфонат натрия или диоктилсульфосукцинат натрия; или жирные кислоты (например, такие, которые получают из кокосового масла);
+
-
-
(c) катионные сурфактанты, такие как водорастворимые четвертичные аммонийные соли формулы NR'R''R'''R''''Y, в которых радикалы R представляют собой одинаковые или различные не обязательно гидроксилированные углеводородные радикалы и Y представляет собой анион сильной кислоты, такой как анионы галидов, сульфат и сульфонат; одним из катионных сурфактантов, которые могут применяться, является цетилтриметиламмонийбромид;
+
(d) соли аминов формулы NR'R''R''', в которых радикалы R представляют собой не обязательно гидроксилированные углеводородные радикалы; одним из катионных сурфактантов, которые могут применяться, является октадециламингидрохлорид;
(e) неионные сурф актанты, такие как сорбитанэфиры, которые являются не обязательно полиоксиэтиленированными, например, полисорбат 80, или полиоксиэтиленированные алкилэфиры; полиэтиленгликольстеарат, полиоксиэтиленированные производные касторового масла, полиглицерин эфиры, полиоксиэтиленированные жирные спирты, полиоксиэтиленированные жирные кислоты или сополимеры этиленоксида и пропиленоксида,
(f) амфотерные сурфактанты, такие как замещенные соединения лаурилбетаина, или
(g) смесь, по меньшей мере, двух соединений, указанных выше в пунктах (a)-(f).
В одном воплощении ингибитора кристаллизации, будет применяться пара ингибиторов кристаллизации. Такие пары включают, например, комбинацию пленкообразующего агента полимерного типа и поверхностно активного агента. Такие агенты могут быть выбраны из соединений, указанных выше в качестве ингибиторов кристаллизации.
В одном воплощении пленкообразующего агента, агенты представляют собой агенты полимерного типа, которые включают, но ими не ограничиваются, поливинилпирролидоны разных размеров, поливиниловые спирты, и сополимеры винилацетата и винилпирролидона.
В одном воплощении поверхностно активных агентов агенты включают, но ими не ограничиваются, таковые, приготовленные из неионных сурфактантов. В другом воплощении поверхностно активных веществ агент представляет собой полиоксиэтиленированные эфиры сорбитана. В еще одном другом воплощении поверхностно активного агента агенты включают полисорбаты различного размера, например, полисорбат 80.
В другом воплощении настоящего изобретения пленкообразующий агент и поверхностно активный агент могут быть включены в близких или идентичных количествах в пределах лимита общих количеств ингибитора кристаллизации, упомянутых выше.
Таким образом, данная пара обеспечивает заслуживающим внимания путем гарантированное достижение целей - отсутствия кристаллизации на покровах и поддержания косметически привлекательного вида кожи или меха без тенденции к слипанию или появлению липкого вида, несмотря на высокую концентрацию активного материала.
Композиция может также включать антиокислительный агент, предназначенный для ингибирования окисления на воздухе, этот агент присутствует в пропорции, выбираемой из диапазона, состоящего от примерно 0,005 до примерно 1% (вес/объем), и от примерно 0,01 до примерно 0,05% (вес/объем).
В одном воплощении антиокислительных агентов, данные агенты являются агентами, обычными для данной области техники, и включают, но ими не ограничиваются, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, аскорбиновую кислоту, метабисульфит натрия, пропилгаллат, тиосульфат натрия, или смесь не более чем двух из них.
Добавляемые в композицию адъюванты хорошо известны специалисту в данной области техники и могут быть получены коммерчески или с помощью известных методов. Эти концентрированные композиции обычно готовятся простым смешиванием составных частей, как это говорилось выше. Преимущественно, стартовая точка представляет собой смешивание активного материала с главным растворителем, после чего добавляются другие ингредиенты или адъюванты.
Наносимый объем композиции не ограничивается до тех пор, пока количество вводимого вещества остается безопасным и эффективным. Обычно наносимый объем зависит от размера и веса животного, а также от концентрации активного вещества, степени инфицированности паразитами и способа введения. Наносимый объем обычно находится на уровне от примерно 0,3 до примерно 1 мл, или от примерно 0,3 мл до примерно 5 мл, или от примерно 0,3 мл до примерно 10 мл. В других воплощениях объем может составлять от примерно 4 мл до примерно 7 мл. Для более крупных животных объем может быть больше, включая, но этим не ограничиваясь, до 10 мл, до 20 мл или до 30 мл, или больше. В одном воплощении объема, объем составляет порядок от примерно 0,5 мл до примерно 1 мл для кошек, и порядок от примерно 0,3 до примерно 3 мл или 4 мл для собак в зависимости от веса животного.
В другом воплощении настоящего изобретения нанесение композиции для точечного нанесения, согласно настоящему изобретению, может также обеспечить долговременную эффективность с широким спектром действия, когда раствор применяется на животном или птице. Композиции для точечного нанесения обеспечивают местное введение концентрированного раствора, суспензии, микро-эмульсии или эмульсии для периодического нанесения на определенную область животного, обычно между лопатками (в виде раствора для точечного нанесения).
Композиции для точечного нанесения являются хорошо известными техниками для местной доставки антипаразитического агента на ограниченную область тела хозяина. Например, патенты США №№5,045,536 6,426,333; 6,482,425; 6,962,713; и 6,998,131, которые все включены в настоящее изобретение путем отсылки, описывают композиции для точечного нанесения. WO 01/957715, также включенная в настоящее изобретение путем отсылки, описывает способ для контроля эктопаразитов у мелких грызунов, а также для прекращения или предотвращения заболеваний, вызываемых членистоногими у мелких грызунов, который включает нанесение местных композиций, таких как композиции для точечного нанесения, на кожу или на шерсть грызунов.
Для композиций для точечного нанесения носитель может быть жидким носителем как это описано, например, в патенте США №6,426,333. Жидкие носители для композиций для точечного нанесения включают описанные выше органические растворители и ко-растворители, среди других растворителей, известных в данной области техники.
Жидкий носитель может не обязательно содержать ингибитор кристаллизации, такой как описанные выше ингибиторы кристаллизации, или их смеси.
Композиции для точечного нанесения, описанные, например, в патенте США №7,262,214 (включается в настоящее изобретение путем отсылки), могут быть приготовлены путем растворения активных ингредиентов в фармацевтически или ветеринарно приемлемом носителе. Альтернативно этому, композиции для точечного нанесения могут быть приготовлены путем инкапсулирования активного ингредиента для оставления части терапевтического агента на поверхности животного. Эти композиции будут варьировать в отношении веса терапевтического агента в комбинации, в зависимости от видов животного-хозяина, которое требует лечения, тяжести и типа инфекции, и веса тела хозяина.
Лекарственные формы могут содержать от примерно 0,5 мг до примерно 5 г активного агента. В одном воплощении лекарственной формы, дозировка составляет от примерно 1 мг до примерно 500 мг активного агента, обычно примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 100 мг, примерно 200 мг, примерно 300 мг, примерно 400 мг, примерно 500 мг, примерно 600 мг, примерно 800 мг, или примерно 1000 мг.
В композициях настоящего изобретения могут применяться дополнительные ветеринарно/фармацевтически активные ингредиенты. В некоторых воплощениях дополнительные активные агенты могут включать, но ими не ограничиваются, акарициды, антигельминтные препараты, препараты против паразитов и инсектициды. Препараты против паразитов могут включать агенты против как эктопаразитов, так и эндопаразитов.
th
th
Ветеринарные фармацевтические агенты, которые могут быть включены в композиции настоящего изобретения, хорошо известны в данной области техники (смотри, например, Plumb’ Veterinary Drug Handbook, 5 Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) или The Merck Veterinary Manual, 9 Edition, (January 2005)) и включают, но ими не ограничиваются, такие агенты, как акарбоза, ацепромазинмалеат, ацетаминофен, ацетазоламид, ацетазоламид натрия, уксусная кислота, ацетогидроксамовая кислота, ацетилцистеин, ацитретин, ацикловир, албендазол, албутерол сульфат, алфентанил, аллопуринол, алпразолам, алтреногест, амантадин, амикацин сульфат, аминокапроновая кислота, аминопентамид гидросульфат, аминофилин/теофилин, амиодарон, амитриптилин, амлодипин бесилат, хлорид аммония, молибдат аммония, амоксициллин, клавуланат калия, амфотерицин B дезоксихолат, амфотерицин B на липидной основе, ампициллин, ампролиум, антациды (пероральные), антивенин, апоморфион, апрамицин сульфат, аскорбиновая кислота, аспарагиназа, аспирин, атенолол, атипамезол, атракуриум бесилат, атропин сульфат, аурнофин, ауротиоглюкоза, азаперон, азатиоприн, азитромицин, баклофен, барбитураты, беназеприл, бетаметазон, бетанехол хлорид, бисакодил, субсалицилат висмута, блеомицин сульфат, болденон андециленат, бромиды, бромкриптин месилат, буденосид, бупренорфин, буспирон, бусульфан, бутрофанол виннокислый, каберголин, кальцитонин лосося, кальцитрол, соли кальция, каптоприл, карбенициллин инданил натрия, карбимазол, карбоплатин, карнитин, капрофен, карведилол, цефадроксил, цефазолин натрия, цефиксим, хлорсулон, цефоперазон натрия, цефотаксим натрия, цефотетан динатриевая соль, цефокситин натрия, цефподоксим проксетил, цефтазидим, цефтиофур натрия, цефтиофур, цефтиаксон натрия, цефалексин, цефалоспорины, цефапирин, древесный уголь (активированный), хлорамбуцил, хлорамфеникол, хлордиазепоксид, хлордиазепоксид +/-клидиниум бромид, хлортиазид, хлорфенирамин малеат, хлорпромазин, хлорпропамид, хлортетрациклин, хорионический гонадотропин (HCG), хром, циметидин, ципрофлоксацин, цисаприд, цисплатин, соли лимонной кислоты, кларитромицин, клемастин фумарат, кленбутерол, клиндамицин, клофазимин, кломипрамин, клаоназепам, клонидин, клопростенол натрия, клоразепат дикалиевая соль, клорсулон, клоксациллин, кодеин фосфат, колхицин, кортикотропин (ACTH), косинтропин, циклофосфамид, циклоспорин, ципрогептадин, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин/актиномицин D, далтепарин натрия, даназол, дантролен натрия, дапсон, декохинат, дефероксамин мезилат, деракоксиб, деслорелин ацетат, десмопрессин ацетат, дезоксикортикостерон пивалат, детомидин, дексаметазон, декспантенол, дексраазоксан, декстран, диазепам, диазоксид (пероральный), дихлорфенамид, диклофенак натрия, диклоксациллин, диэтилкарбамазин цитрат, диэтилстильбестрол (DES), дифлоксацин, дигоксин, дигидротахистерол (DHT), дилтиазем, дименгидринат, димеркапрол/BAL, диметилсульфоксид, динопрост трометамин, дифенилгидрамин, дисопирамид фосфат, добутамин, докусат/DSS, доласетрон мезилат, домперидон, допамин, дорамектин, доксапрам, доксепин, доксорубицин, доксициклин, эдеат кальция динатриевая соль, кальций ЭДТА, эдрофониум хлорид, эналаприл/эналаприлат, эноксапарин натрия, энрофлоксацин, эфедрин сульфат, адреналин (эпинефрин), эпоетин/эритропоетин, эприномектин, эпсипрантел, эритромицин, эсмолол, эстрадиол ципионат, этакриновая кислота/этакринат натрия, этанол (спирт), этидронат натрия, этодолак, этомидат, агенты для эвтаназии w/пентобарбитал, фамотидин, жирные кислоты (незаменимые/омега), фелбамат, фентанил, сульфат железа, филграстим, финастерид, фипронил, флорфеникол, флуконазол, флуцитозин, флудрокортизон ацетат, флумазенил, флуметазон, флуниксин меглумин, фторурацил (5-FU), флуоксетин, флутиказон пропионат, флувоксамин малеат, фомепизол (4-MP), фуразолидон, фуросемид, габапентин, гемцитабин, гентамицин сульфат, глимепирид, глипизид, глюкагон, глюкокортикоидные агенты, глюкозамин/хондроитин сульфат, глутамин, глибурид, глицерин (пероральный), гликопирролат, гонадорелин, гриссеофулвин, гуаифенесин, галотан, гемоглобин глутамер-200 (оксиглобин), гепарин, гетакрахмал, гиалуронат натрия, гидразалин, гидрохлортиазид, гидрокодон битартрат, гидрокортизон, гидроморфон, гидроксимочевина, гидроксизин, ифосфамид, имидаклоприд, имидокарб дипропинат, импенем-циластатин натрия, имипрамин, инамринон лактат, инсулин, интерферон альфа-2a (человека рекомбинантный), йодид (натрия/калия), ипекак (сироп), иподат натрия, декстран железа, изофлуран, изопротеренол, изотретиноин, изокссуприн, итраконазол, ивермектин, каолин/пектин, кетамин, кетоконазол, кетопрофен, кеторолак трометамин, лактулоза, леупролид, левамизол, леветирацетам, левотироксин натрия, лидокаин, линкомицин, лиотиронин натрия, лисиноприл, ломустин (CCNU), луфенурон, лизин, магний, маннитол, марбофлоксацин, мехлоретамин, меклизин, меклофенамовая кислота, медетомидин, триглицериды со средней длиной цепей, медроксипрогестерон ацетат, мегестрол ацетат, меларсомин, мелатонин, мелоксикан, мелфалан, меперидин, меркаптопурин, меропенем, метформин, метадон, метазоламид, метенамин манделат/гиппурат, метимазол, метионин, метокарбамол, метогекситал натрия, метотрексат, метоксифлуран, метиленовый синий, метилфенидат, метилпреднизолон, метоклопрамид, метопролол, метронидаксол, мексилетин, миболерлон, мидазолам милбемицин оксим, минеральное масло, миноциклин, мизопростол, митотан, митоксантрон, морфин сульфат, моксидектин, налоксон, мандролон деканоат, напроксен, анальгетики агонисты наркотиков (опиатов), неомицин сульфат, неостигмин, ниацинамид, нитазоксанид, нитенпирам, нитрофурантоин, нитроглицерин, нитропруссид натрия, низатидин, новобиоцин натрия, нистатин, октреотид ацетат, олсалазин натрия, омепразол, ондансетрон, опиатные противодиаррейные агенты, орбифлоксацин, оксациллин натрия, оксазепам, оксибутинин хлорид, оксиморфон, окситетрациклин, окситоцин, памидронат динатриевая соль, панкреплипаза, панкурониум бромид, паромомицин сульфат, парозетин, пенцилламин, пенициллины универсального действия, пенициллин G, пенициллин V калия, пентазоцин, пентобарбитал натрия, пентосан полисульфат натрия, пентоксифиллин, перголид мезилат, фенобарбитал, феноксибензамин, фенилбутазон, фенилэфрин, фенипропаноламин, фенитоин натрия, феромоны, парентеральный фосфат, фитонадион/витамин K-1, пимобендан, пиперазин, пирлимицин, пироксикам, глюкозаминогликан полисульфат, поназурил, хлорид калия, пралидоксим хлорид, празозин, преднизолон/преднизон, примидон, прокаинамид, прокарбазин, прохлорпиразин, пропантелин бромид, инъекция токсинов пропионобактерий, пропофол, пропранолол, протаминсульфат, псевдоэфедрин, гидрофильный муциллоид листоблошек (медяниц), пуридостигмин бромид, пуриламин малеат, пуриметамин, хинакрин, хинидин, ранитидин, рифампин, s-аденозил-метионин (SAMe), солевое/гиперосмотическое слабительное, селамектин, селегилин /1-депренил, сертралин, севеламер, севофлуран, силимарин/млечный сок чертополоха, бикарбонат натрия, полистиролсульфонат натрия, стибоглюконат натрия, сульфат натрия, тиосульфат натрия, соматотропин, соталол, спектиномицин, спиронолактон, станозолол, стрептокиназа, стрептозоцин, сукцимер, сукцинилхолин хлорид, сукралфат, суфентанил цитрат, сульфахлорпиридазин натрия, сульфадиазин/триметроприм, сульфаметоксазол /триметоприм, сульфадиментоксин, сульфадиметоксин/орметоприм, сульфасалазин, таурин, тепоксалин, тербинафлин, тербуталин сульфат, тестостерон, тетрациклин, тиацетарсамид натрия, тиамин, тиогуанин, тиопентал натрия, тиотепа, тиротропин, тиамулин, тикарцилин динатриевая соль, тилетамин/золазепам, тилмоксин, тиопронин, тобрамицин сульфат, токаинид, толазолин, телфенамовая кислота, топирамат, трамадол, тримцинолон ацетонид, триентин, трилостан, тримепраксин виннокислый w/преднизолон, трипеленнамин, тилосин, урдосиол, валпроевая кислота, ванадий, ванкомицин, вазопрессин, векурониум бромид, верапамил, винбластин сульфат, винкристин сульфат, витамин E/селен, варфарин натрия, ксилазин, йохимбин, зафирлукаст, зидовудин (AZT), ацетат цинка/сульфат цинка, зонисамид, и их смеси.
В одном воплощении настоящего изобретения другие соединения арилпиразола, такие как фенилпиразолы, описанные выше в «Уровне техники», известны в данной области техники и являются пригодными для комбинации с соединениями 1-арил-5-алкилпиразола настоящего изобретения. Примеры таких соединений арилпиразола включают, но ими не ограничиваются, таковые, которые описаны в патентах США №№6,001,384; 6,010,710; 6,083,519; 6,096,329; 6,174,540; 6,685,954 и 6,998,131 (которые все включены в настоящее изобретение путем отсылки, и которые все принадлежат Merial, Ltd., Duluth, GA).
В другом воплощении настоящего изобретения один или более макроциклических лактонов или лактамов, который действует как акаридиц, противогельминтный агент и/или инсектицид, может быть добавлен к композициям настоящего изобретения.
Макроциклические лактоны включают, но ими не ограничиваются, авермектины, такие как абамектин, димадектин, дорамектин, эмамектин, эприномектин, ивермектин, латидектин, лепимектин, селамектин, ML-1,694,554, и милбемицины, такие как милбемектин, милбемицин D, моксидектин и немадектин. Включенными также являются 5-оксо и 5-оксим производные указанных авермектинов и милбемицинов. Примеры комбинаций соединений арилпиразола с макроциклическими лактонами включают, но ими не ограничиваются, таковые, описанные в патентах США №№6,426,333; 6,482,425; 6,962,713 и 6,998,131 (все включены в настоящее изобретение путем отсылки - каждый принадлежит Merial, Ltd., Duluth, GA).
Макроциклические лактонные соединения известны в данной области техники и могут быть легко получены коммерчески или с помощью методов синтеза, известных в данной области техники. Легко доступная техническая и коммерческая литература указана в ссылках. Для авермектинов ивермектина и абамектина можно сослаться, например, на работу "Ivermectin and Abamectin", 1989, by M.H.Fischer and H. Mrozik, William С.Campbell, издательство Springer Verlag., или Albers-Schonberg et al. (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc, 103, 4216-4221. В случае дорамектина можно проконсультироваться в работе "Veterinary Parasitology", vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15. Для милбемицинов можно сослаться, среди прочего, на работу Davies Н. G. et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, патент США №4,134,973 и EP 0677054.
th
Макроциклические лактоны представляют собой либо природные продукты, либо являются полусинтетическими производными. Структура авермектинов и милбемицинов очень похожа, например, они имеют общее сложное 16-членное макроциклическое лактонное кольцо. Авермектины природного происхождения раскрыты в патенте США №4,310,519 и соединения 22,23-дигидроавермектина раскрыты в патенте США №4,199,569. Можно также упомянуть, среди прочего, патенты США №№. 4,468,390, 5,824,653, EP 0007812 A1, патент Великобритании 1390336, EP 0002916, и патент Новой Зеландии №237 086. Встречающиеся в природе милбемицины раскрыты в патенте США №3,950,360, а также во множестве ссылок, процитированных в "The Merck Index" 12 ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Латидектин описан в "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)", WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, pp.263-286, (2003). Полусинтетические производные этих классов соединений хорошо известны в данной области техники и описаны, например, в патентах США №№5,077,308, 4,859,657, 4,963,582, 4,855,317, 4,871,719, 4,874,749, 4,427,663, 4,310,519, 4,199,569, 5,055,596, 4,973,711,4,978,677, 4,920,148 и EP 0667054.
В другом воплощении настоящего изобретения в композиции настоящего изобретения также могут быть добавлены акарициды или инсектициды из класса, известного как регуляторы роста насекомых (IGRs). Соединения, относящиеся к этой группе, хорошо известны профессионалам в данной области техники и представляют широкий набор разных химических классов. Все эти соединения действуют за счет влияния на развитие или рост насекомых-вредителей. Регуляторы роста насекомых описаны, например, в патентах США №№3,748,356, 3,818,047, 4,225,598, 4,798,837, 4,751,225, EP 0179022 или патенте Великобритании 2140010, а также в патентах США №№6,096,329 и 6,685,954 (которые все включены в настоящее изобретение путем отсылки). Примеры IGRs, пригодных для применения, включают, но ими не ограничиваются, метопрен, пирипроксифен, гидропрен, циромазин, флуазурон, луфенурон, новалурон, пиретроиды, формамидины, такие как амитраз, 1-(2,6-дифторбензоил)-3-(2-фтор-4-(трифторметил)-фенилмочевинаи новалурон.
В еще одном другом воплощении настоящего изобретения в композицию настоящего изобретения могут также быть добавлены адультицидные (действующие на взрослых) инсектициды и акарициды. Они включают пиретрины (которые включают цинерин I, цинерин II, жасмолин I, жасмолин II, пиретрин I, пиретрин II и их смеси) и пиретроиды, и карбамататы (которые включают, но ими не ограничиваются, беномил, карбанолат, карбарил, карбофуран, меттиокарб, метолкарб, промацил, пропоксур, алдикарб, бутокарбоксим, оксамил, тиокарбоксим и тиофанокс).
В некоторых воплощениях композиции настоящего изобретения могут включать один или более противонематодных агентов, включая, но ими не ограничиваясь, активные агенты из классов соединений бензимидазолов, имидазотиазолов, тетрагидропиримидинов, фосфорорганических соединений. В некоторых воплощениях в композиции могут быть включены бензимидазолы, включая, но ими не ограничиваясь, тиабендазол, камбендазол, парбендазол, оксибендазол, мебендазол, флубендазол, фенбендазол, оксфендазол, албендазол, циклобендазол, фебантел, тиофанат и его o,o-диметил аналог.
В других воплощениях, композиции могут включать соединения имидазотиазола, включая, но ими не ограничиваясь, тетрамизол, левамизол и бутамизол. В еще других воплощениях композиции настоящего изобретения могут включать тетрагидропиримидиновые активные агенты, включая, но ими не ограничиваясь, пирантел, оксантел и морантел. Пригодные фосфорорганические активные агенты включают, но ими не ограничиваются, кумафос, трихлорфон, галоксон, нафталофос и дихлорвос, гептенофос, мевинфос, монокротофос, TEPP и тетрахлорвинфос.
В других воплощениях, композиции могут включать противонематодные соединения фенотиазинов, пиперазинов в виде нейтрального соединения и в различных солевых формах, диэтилкарбамазин, фенолы, такие как дизофенол, соединения мышьяка, такие как арсенамид, этаноламины, такие как бефениум, тениум клозилат, и метиридин; цианиновые красители, включая пирвиниум хлорид, пирвиниум памоат и дитиазанин йодид; изотиоцианаты, включая битосканат, сурамин натрия, фталофин, и различные природные продукты, включая, но ими не ограничиваясь, гигромицин B, α-сантонин и каинатную кислоту.
В других воплощениях композиции настоящего изобретения могут включать противотрематодные агенты. Пригодные противотрематодные агенты включают, но ими не ограничиваются, мирацилы, такие как мирацил D и мирасан; празиквантел, клоназепам и его 3-метил производное, олтипраз, лукантон, гикантон, оксамнихин, амосканат, ниридазол, нитроксинил, различные бисфенольные соединения, известные в данной области техники, включая гексахлорофен, битионол, битионол сульфоксид и менихлофолан; различные салициланилидные соединения, включая трибромсалан, оксиклозанид, клиоксанид, рафоксанид, бротианид, бромксанид и клосантел; триклабендазол, диамфенетид, клорсулон, хетолин и эметин.
В композициях настоящего изобретения могут также преимущественно применяться антицестодные соединения, включая, но ими не ограничиваясь, ареколин в различных солевых формах, бунамидин, никлосамид, нитросканат, паромомицин и паромомицин II.
В еще других воплощениях композиции настоящего изобретения могут включать другие активные агенты, которые являются эффективными против паразитов-членистоногих. Пригодные активные агенты включают, но ими не ограничиваются, бромциклен, хлордан, ДДТ, эндосульфан, линдан, метоксихлор, токсафен, бромофос, бромофос-этил, карбофенотион, хлорфенвинфос, хлорпирифос, кротоксифос, цитиоат, диазинон, дихлорентион, диэмтоат, диоксатион, этион, фамфур, фенитротион, фентион, фоспират, йодофенфос, малатион, налед, фосалон, фосмет, фоксим, пропетамфос, роннел, стирофос, аллетрин, цигалотрин, циперметрин, дельтаметрин, фенвалерат, флуцитринат, перметрин, фенотрин, пиретрины, ресметрин, бензилбензоат, дисульфид углерода, кротамитон, дифлубензурон, дифениламин, дисульфирам, изоборнилтиоцианат ацетат, метропрен, моносульфирам, пиренонилбутоксид, ротенон, трифенилтин ацетат, трифенилтин гидроксид, деет, диметилфталат, и соединения 1,5a,6,9,9a,9b-гексагидро-4a(4H)-дибензофуранкарбоксальдегид (МГК-11), 2-(2-этилгексил)-3a,4,7,7a-тетрагидро-4,7-метано-1H-изоиндол-1,3(2H)дион (МГК-264), дипропил-2,5-пиридиндикарбоксилат (МГК-326) и 2-(октилтио)этанол (МГК-874).
Антипаразитарный агент, который может комбинироваться с соединением настоящего изобретения для получения композиции, может представлять собой биологически активный пептид или белок, включая, но ими не ограничиваясь, депсипептиды, которые действуют на нервно-мышечные контакты путем стимуляции пресинаптических рецепторов, принадлежащих к семейству рецепторов секретина, что приводит к параличу и гибели паразитов. В одном воплощении депсипептида, депсипептид представляет собой эмодепсид (смотри Willson et al., Parasitology, Jan. 2003, 126(Pt 1):79-86).
Инсектицидный агент, который может комбинироваться с соединением настоящего изобретения для получения композиции, может представлять собой замещенное производное соединения пиридилметила, такое как имидаклоприд. Агенты этого класса описаны выше и, например, в патенте США №4,742,060 или в EP 0892060. Квалифицированный специалист в данной области техники будет способен решить, какое индивидуальное соединение может применяться в композиции настоящего изобретения для лечения конкретной инфекции, вызванной насекомым.
В некоторых воплощениях инсектицидный агент, который может комбинироваться с композициями настоящего изобретения, представляет собой семикарбазон, такой как метафлумизон.
В другом воплощении композиции настоящего изобретения могут преимущественно включать одно или более соединений из соединений класса изоксазолинов. Эти активные соединения описаны в WO 2007/079162, WO 2007/075459 и US 2009/0133319, WO 2007/070606 и US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 и US 2007/0066617 и WO 2008/122375, которые все включены в настоящее изобретение путем отсылки во всей своей полноте.
В другом воплощении настоящего изобретения в композиции настоящего изобретения могут быть добавлены нодулиспоровая кислота и ее производные (класс известных акарицидных, противогельминтных, антипаразитарных и инсектицидных агентов). Эти соединения применяются для лечения или предотвращения инфекций у людей и животных и описаны, например, в патентах США №№5,399,582, 5,962,499, 6,221,894 и 6,399,786, которые все включены в настоящее изобретение путем отсылки во всей полноте. Композиции могут включать одно или более из известных в данной области техники производных нодулиспоровой кислоты, включая все стереоизомеры, такие как описанные в процитированной выше литературе.
В другом воплощении в композиции настоящего изобретения могут быть добавлены противогельминтные соединения класса аминоацетонитрила (AAD), такие как монепантел (ZOLVIX) и тому подобное. Эти соединения описаны, например, в WO 2004/024704; Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 March 2008, 176-181. Композиции настоящего изобретения могут также включать соединения арилоазол-2-илцианоэтиламино, такие как соединения, описанные в патенте США 2008/0312272, который принадлежит Soil et al., который включен в настоящее изобретение во всей полноте, и тиоамидные производные этих соединений, как описано в заявке на патент США №12/582,486, от 20 октября 2009, которая включена в настоящее изобретение путем отсылки.
Композиции настоящего изобретения могут также комбинироваться с парахерквамидными соединениями и производными этих соединений, включая дерквантел (смотри Ostlind et al, Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; и Ostlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408). Семейство парахерквамидных соединений представляет собой хорошо известный класс соединений, которые включают спиродиоксепиноиндольное ядро, обладающее активностью против некоторых паразитов (смотри Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, и J. Antibiotics 1991, 44, 492). Кроме того, структурно близкое семейство маркфортиновых соединений, таких как маркфортины A-C, также известно и они могут комбинироваться с композициями настоящего изобретения (смотри J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 и Tet. Lett. 1981, 22, 1977). Дополнительные ссылки на парахерквамидные производные можно найти, например, в WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, патенте США 5,703,078 и патенте США 5,750,695, которые все включены в настоящее изобретение путем отсылки во всей их полноте.
Как правило, дополнительный активный агент включается в дозировке в диапазоне между примерно 0,1 мкг и примерно 1000 мг. Более обычно, дополнительный активный агент может включаться в дозе от примерно 10 мкг до примерно 500 мг, от примерно 1 мг до примерно 300 мг, от примерно 10 мг до примерно 200 мг или от примерно 10 мг до примерно 100 мг. В одном воплощении настоящего изобретения дополнительный активный агент включается в дозировке в диапазоне от примерно 1 мкг и до примерно 10 мг. В других воплощениях настоящего изобретения дополнительный активный агент может включаться в дозе от примерно 5 мкг/кг до примерно 50 мг/кг веса животного. В других воплощениях дополнительный активный агент может присутствовать в дозе от примерно 0,01 мг/кг до примерно 30 мг/кг, от примерно 0,1 мг/кг до примерно 20 мг/кг, или от примерно 0,1 мг/кг до примерно 10 мг/кг веса животного. В других воплощениях дополнительный активный агент может присутствовать в дозе от примерно 5 мкг/кг до примерно 200 мкг/кг или от примерно 0,1 мг/кг до примерно 1 мг/кг веса животного. В еще одном воплощении настоящего изобретения дополнительный активный агент включается в дозе в диапазоне от примерно 0,5 мг/кг до примерно 50 мг/кг.
Весовые пропорции комбинаций соединения N-арилпиразола/соединения формамидина и дополнительного активного агента составляют, например, между примерно 1/10000 и примерно 10000/1. Более обычно, пропорции составляют весовую пропорцию от примерно 1/100 до примерно 10000/1, от примерно 1/1 до примерно 1000/1, или от примерно 5/1 до примерно 10000/1, или примерно предпочтительно от примерно 5/1 до примерно 1000/1. Однако специалист в данной области техники будет способен выбрать приемлемое отношение соединения N-арилпиразола/соединения формамидина и дополнительного активного агента для выбранного хозяина и применить его.
Не обязательно в любые композиции настоящего изобретения может быть добавлен ароматизатор. Ароматизаторы, которые являются пригодными для настоящего изобретения, включают, но ими не ограничиваются:
(i) эфиры карбоновых кислот, такие как октилацетат, изоамилацетат, изопропилацетат и изобутилацетат;
(ii) ароматные масла, такие как лавандовое масло.
st
th
th
Композиции настоящего изобретения готовятся путем смешивания подходящего количества соединения N-арилпиразола и соединения формамидина, ветеринарно приемлемого растворителя и, не обязательно, ингибитора кристаллизации, пленкообразователя, усилителя рассеивания запаха, и т.д. для получения композиции настоящего изобретения. Различные формы (например, таблетки, пасты, составы для орошения, композиции для точечного нанесения, ошейники и т.д.) композиции могут быть получены с помощью методов приготовления этих форм, описанных выше, на основе описания приготовления этих форм из стандартных пособий, известных в данной области техники, например, Remington - The Science and Practice of Pharmacy (21 Edition) (2005), Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (11 Edition) (2005) и Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (8 Edition), под редакцией Allen et al., Lippincott Williams & Wilkins, (2005).
Композиции настоящего изобретения могут содержать другие инертные ингредиенты, такие как антиоксиданты, консерванты или стабилизаторы pH. Эти соединения хорошо известны в области изготовления композиций. Антиоксидант, такой как альфа-токоферол, аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, фумаровая кислота, яблочная кислота, аскорбат натрия, метабисульфат натрия, н-пропилгаллат, BHA (бутилированный гидроксианизол), BHT (бутилированный гидрокситолуол) монотиоглицерин и тому подобное, может быть добавлен к композиции настоящего изобретения. Антиоксиданты обычно добавляются к композиции в количествах от примерно 0,01 до примерно 2,0% от общего веса композиции, особенно предпочтительно от примерно 0,05 до примерно 1,0%. Консерванты, такие как парабены (метилпарабен и/или пропилпарабен), пригодны для применения в композиции в количествах в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 2,0%, особенно предпочтительно от примерно 0,05 до примерно 1,0%. Другие консерванты включают бензалконий хлорид, бензетоний хлорид, бензойную кислоту, бензиловый спирт, бронопол, бутилпарабен, цетримид, хлоргексидин, хлорбутанол, хлоркрезол, крезол, этилпарабен, имидмочевину, метилпарабен, фенол, феноксиэтанол, фенилэтиловый спирт, фенилмеркурий ацетат, фенилмеркурий борат, фенилмеркурий нитрат, сорбат калия, бензоат натрия, пропионат натрия, сорбиновую кислоту, тимеросал и тому подобное. Предпочтительные диапазоны для этих соединений составляют от примерно 0,01 до примерно 5%.
Соединения, которые стабилизируют pH композиции, также входят в состав настоящего изобретения. Опять же, эти соединения хорошо известны специалисту в данной области техники, а также известно, как применять эти соединения. Буферные системы включают, например, системы, выбираемые из группы, в которую входят уксусная кислота/ацетат, яблочная кислота/малат, лимонная кислота/цитрат, винная кислота/тартрат, молочная кислота/лактат, фосфорная кислота/фосфат, глицин/глицимат, трис, глутаминовая кислота/глутаматы и карбонат натрия.
Композиции настоящего изобретения вводятся в анти-паразитарно эффективных количествах, которые определяются в зависимости от способа введения, например, перорально, парентерально, местно и т.д. В одном воплощении настоящего изобретения композиции настоящего изобретения применяются в виде композиций для орошения или точечного нанесения.
В каждом аспекте настоящего изобретения соединения и композиции настоящего изобретения могут применяться против единственного вредителя или против их комбинации.
Композиции настоящего изобретения, которые содержат соединения 1-арилпиразола, не обязательно в комбинации с соединением формамидина, могут вводиться постоянно для лечения или предотвращения с помощью известных способов. В этом случае эффективное количество соединений вводится животному, которое в этом нуждается. Под термином «эффективное количество» понимается количество композиции настоящего изобретения, достаточное для уничтожения или снижения числа паразитов, населяющих животное. Обычно достаточной будет доза от примерно 0,001 до примерно 100 мг на кг веса тела, которая дается в виде однократной дозы или поделенной на несколько доз за период от 1 до 5 дней, но, конечно, бывают обстоятельства, когда показаны более высокие или более низкие дозировки, и это также входит в рамки настоящего изобретения. Специалисту в данной области техники хорошо известно, как рутинно определить конкретный режим дозировок для конкретного хозяина и паразита.
В одном воплощении лечения, лечение проводится таким образом, что животному однократно вводится доза соединения 1-арилпиразола, составляющая от примерно 0,001 до примерно 100 мг/кг веса. В другом воплощении лечения, лечение проводится путем прямого местного введения композиции, такой как композиция для орошения, готовая к применению композиция, композиция для точечного нанесения, спрей и т.д. Более высокие количества могут быть предоставлены для очень пролонгированного высвобождения в теле или на теле животного. В другом воплощении лечения количество соединения 1-арилпиразола для птиц и других животных, которые имеют маленькие размеры, составляет больше, чем примерно 0,01 мг/кг, и в другом воплощении для лечения маленьких птиц и других животных, количество соединения 1-арил-5-алкилпиразола составляет между примерно 1 и примерно 100 мг/кг веса животного.
Растворы согласно настоящему изобретению могут применяться с использованием любого известного приспособления самого по себе, например, с помощью пистолета-аппликатора или дозировочной (мерной) колбы.
Для формы композиции для орошения применяемый объем может находиться в диапазоне от примерно 0,3 до примерно 100 мл. В других воплощениях объем применяемых композиций для орошения может составлять от примерно 1 мл до примерно 100 мл или от примерно 1 мл до примерно 50 мл. В еще других воплощениях объем может составлять от примерно 5 мл до примерно 50 мл или от примерно 10 мл до примерно 100 мл.
В другом воплощении настоящего изобретения нанесение композиции для точечного нанесения согласно настоящему изобретению также может обеспечить долговременную эффективность с широким спектром действия, когда раствор наносится на животное или птицу. Композиции для точечного нанесения предоставляют для местного введения концентрированный раствор, суспензию, микро-эмульсию или эмульсию для периодического нанесения на определенный участок тела животного, обычно между лопатками (раствор для точечного нанесения).
В другом воплощении введение двух активных агентов, соединения N-арилпиразола и соединения формамидина, может проводиться вместе из раздельных камер двухкамерного контейнера. В еще одном другом воплощении соединение N-арилпиразола и соединение формамидина могут быть объединены в одной системе растворителей.
Можно ожидать, что применение соединения N-арилпиразола и соединения формамидина будет эффективно против широкого набора паразитов, включая блох, иксодовых клещей и чесоточных клещей. Неожиданно оказалось, что применение соединения N-арилпиразола и соединения формамидина при нанесении как из одной системы растворителей, так и из разных систем растворителей, приводит к синергетическим эффектам в отношении эффективности против блох и иксодовых клещей. Также было неожиданно установлено, что соединение 1-арилпиразола и соединение формамидина могут быть скомбинированы, поскольку было обнаружено, что соединения формамидина могут деградировать в присутствии соединений 1-арилпиразола.
В одном воплощении способа применения композиция, включающая соединение 1-арилпиразола и соединение формамидина, обладает эффективностью против иксодовых клещей от примерно 80,0% или выше в течение, по меньшей мере, примерно 37 дней. В другом воплощении этого способа применения композиция, включающая соединение 1-арилпиразола и соединение формамидина, обладает эффективностью против иксодовых клещей от примерно 90,0% или выше в течение, по меньшей мере, 37 дней. В еще одном другом воплощении настоящего изобретения композиция, включающая соединение 1-арилпиразола и соединение формамидина, обладает эффективностью примерно 95% или выше в течение примерно 37 дней или дольше, примерно 44 дней или дольше, примерно 51 день или дольше или в течение примерно 58 дней или дольше. В еще одном воплощении настоящего изобретения композиция, включающая соединение 1-арилпиразола и соединение формамидина, обладает эффективностью примерно 99% или выше в течение примерно 51 дня или дольше или в течение примерно 58 дней или дольше. В каждом из этих воплощений применения против иксодовых клещей имеется дополнительное воплощение настоящего изобретения, в котором соединение 1-арилпиразола представляет собой фипронил; соединение формамидина представляет собой амитраз. В другом воплощении соединение 1-арилпиразола представляет собой соединение 5-алкилзамещенного 1-арилпиразола и соединение формамидина представляет собой амитраз.
В другом воплощении способа применения композиция, включающая соединение 1-арилпиразола и соединение формамидина, обладает эффективностью против блох от примерно 98,5% или выше в течение примерно 37 дней или дольше. В другом воплощении этого способа применения композиция, включающая соединение 1-арилпиразола и соединение формамидина, обладает эффективностью против иксодовых клещей от примерно 98,5% или выше в течение примерно 37 дней или дольше, или примерно 44 дней или дольше. В еще одном воплощении этого способа применения композиция, включающая соединение 1-арилпиразола и соединение формамидина, обладает эффективностью против иксодовых клещей примерно 95,0% или выше в течение примерно 51 дня или дольше. В еще одном другом воплощении композиция, включающая соединение 1-арилпиразола и соединение формамидина, обладает эффективностью примерно 99% или выше в течение примерно 58 дней или дольше. В каждом из этих воплощений применения против иксодовых клещей имеется дополнительное воплощение настоящего изобретения, в котором соединение 1-арилпиразола представляет собой фипронил; соединение формамидина представляет собой амитраз. В другом воплощении соединение 1-арилпиразола представляет собой соединение 5-алкилзамещенного 1-арилпиразола и соединение формамидина представляет собой амитраз.
Синергетические и длительные эффекты композиций данных воплощений с нанесением либо из одной и той же системы растворителей, либо из разных систем растворителей для каждого - для 1-арилпиразола и для формамидина, делают возможным нанесение композиций один раз в месяц (30 дней или календарный месяц) или один раз в два месяца (60 дней или два календарных месяца) в такой лекарственной форме.
Животные, которые могут обрабатываться композициями настоящего изобретения, включают, но ими не ограничиваются, птиц и млекопитающих (либо диких, либо одомашненных), например, сельскохозяйственных животных и домашних животных, таких как кошки, собаки, лошади, куры, овцы, козы, свиньи, индейки и крупный рогатый скот. В одном воплощении настоящего изобретения млекопитающее представляет собой кошку или собаку.
2
2
В одном воплощении локализации места введения, единственная композиция, содержащая активный агент в преимущественно жидком носителе и в форме, которая делает возможным однократное нанесение, или нанесение, повторяемое небольшое число раз, будет вводиться животному в локальный участок тела животного, например, между лопатками. В одном воплощении настоящего изобретения локальный участок имеет площадь поверхности примерно 10 см или больше. В другом воплощении настоящего изобретения локальный участок имеет площадь поверхности между примерно 5 и примерно 10 см по площади.
Примеры
Настоящее изобретение далее описывается с помощью приведенных ниже нелимитирующих примеров, которые дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение и не предназначены и не должны рассматриваться как лимитирующие рамки настоящего изобретения.
Пример 1. Стабильность композиций 1-Арилпиразола
Соединение 1 (3-пиано-1-(2-хлор-6-фтор-4-трифторметилфенил)-4-дихлорфтор-метилсульфинил-5-метил-1H-пиразол) было растворено в растворителе или в комбинации двух или более растворителей в концентрации 10% (по весу). Приготовленные таким способом композиции были проанализированы с помощью ВЭЖХ на содержание соединения 1 в начальной точке времени. Затем все композиции были размещены при температуре 50°C, и в каждой из них было проанализировано содержание соединения 1 во временных точках две, четыре, шесть и, в некоторых случаях, 10 недель. Соединение 1 показало хорошую стабильность в растворителях или комбинациях растворителей, показанную в приведенной ниже таблице 1. Таким образом, было показано, что композиции соединения 1 в растворителях/носителях, указанных ниже, являются достаточно стабильными.
Таблица 1.
Стабильность композиций, включающих соединение 1
Определение стабильности композиций (ускоренное @ 50°C)
Композиция. №
Описание носителя
Соединение 1 (%, по весу)
Исходно
2 недели
4 недели
6 недель
10 недель
A
N-метилпирролидон
8,80
8,78
8,72
9,19
8,80
B
бутилацетат/октилацетат
10,41
10,51
10,42
10,32
10,41
C
N-метилпирролидон/олеиновая кислота
8,70
8,95
8,83
9,26
9,25
D
моноэтиловый эфир диэтиленгликоля/N-метилпирролидон
9,10
9,10
8,93
8,99
9,20
E
метиловый эфир дипропиленликоля
9,65
9,60
9,62
9,58
9,62
/бутилацетат
F
диизопропиладипат
9,36
9,55
9,44
9,63
9,71
G
бутилацетат/октилацетат/олеиновая кислота
10,54
10,58
10,41
10,32
10,32
H
пропиленкарбонат
8,20
8,30
8,50
8,36
I
моноэтиловый эфир диэтиленгликоля
9,88
9,95
10,06
9,95
J
метиловый эфир дипропиленгликоля
10,45
10,57
10,54
10,81
K
триацетин
8,49
8,68
8,93
8,90
Пример 2. Эффективность композиций 1-арилпиразола против блох и иксодовых клещей на собаках: исследование A
Было проведено первичное клиническое испытание для исследования эффективности соединения 1 (3-циано-1-(2-хлор-6-фтор-4-трифторметилфенил)-4-дихлорфторметилсульфинил-5-метил-1H-пиразола) против иксодовых клещей и блох в разных исследуемых композициях. Было проанализировано пять опытных групп и необработанный контроль. Каждая опытная группа включала шесть собак. Соединение было растворено в растворителе или в комбинации двух или более растворителей в концентрации 10% (по весу). Опытные образцы были приготовлены в виде местных растворов для точечного нанесения, содержащих соединение 1 в концентрации 10% (вес/объем) в растворителе или комбинации растворителей, как описано выше. Собаки были инфицированы примерно 50 иксодовыми клещами (Rhipicephalus sanguineus) в дни - 1, 7, 14, 21, 28, 35 и 42. Собаки были также инфицированы примерно 100 блохами (Ctenocephalides felis) в дни - 1, 8, 15, 22, 29, 36 и 43. Лечение проводилось путем раздвигания шерсти и нанесения композиции непосредственно на кожу в одной точке по средней линии шеи, между основанием черепа и лопатками. Дозировка каждого из растворов для местного применения составляла 0,1 мл/кг (10 мг/кг) веса тела. Эффективность соединения 1 в разных композициях показана ниже в таблице 2. Длительность эффективности против блох и клещей показана ниже в таблицах 3 и 4. Как можно видеть из приведенных ниже таблиц, композиции, включающие соединение 1 в композициях триацетина, в данном исследовании обеспечивают улучшенную эффективность против блох и иксодовых клещей.
Таблица 2.
Эффективность соединения 1 в разных композициях против блох и иксодовых клещей.
Обрабатываемая группа
Лекарство
Доза объем/мг/кг
Растворитель(и)
Эффективность против блох в день 30 (%)
Эффективность против блох в день 44 (%)
Эффективность против клещей в день 44 (%)
1
Необработанная
NA
Коммерческий носитель FRONTLINE
2
Соединение 1
0,1 мл/кг (10 мг/кг)
Бутилацетат/октилаце тат
94,5
46,9
-8,6
3
Соединение 1
0,1 мл/кг (10
Моноэтиловый эфир
91,4
38,9
-10,8
мг/кг)
диэтиленгликоля (транскутол)/N-метил-2-пирролидон
4
Соединение 1
0,1 мл/кг (10 мг/кг)
Монометиловый эфир дипропиленгликоля/бутилацетат
83,2
31,1
-29,9
5
Соединение 1
0,1 мл/кг (10 мг/кг)
Диизопропиладипат
92,9
40,3
0,3
6
Соединение 1
0.1 мл/кг (10 мг/кг)
Триацетин
99,7
93,0
47,8
Таблица 3.
Длительность эффективности соединения 1 в разных композициях против блох (% эффективности против блох измерялся каждые 24 часа после каждого еженедельного заражения)
Обрабатываемая группа
% Эффективности в дни после обработки
День 2
День 9
День 16
День 23
День 30
День 37
День 44
1 (контроль)
0
0
0
0
0
0
0
2
99,6
100
100
99,4
94,5
80,4
46,9
3
96,0
100
99,8
98,8
91,4
85,3
38,9
4
100
100
100
99,5
83,2
76,5
31,1
5
100
100
100
100
92,9
69,1
40,3
6
98,0
100
100
100
99,7
98,9
93,0
Обрабатываемые группы, представленные в таблице 3, были обработаны лекарствами, дозировками и композициями растворителей, как указано в таблице 2.
Таблица 4.
Длительность эффективности соединения 1 в разных композициях против иксодовых клещей (% эффективности против клещей измерялся каждые 24 часа после каждого еженедельного заражения)
Орабатываемая группа
% Эффективности в дни после обработки
День 1
День 2
День 9
День 16
День 23
День 30
День 44
1 (контроль)
0
0
0
0
0
0
0
2
48,6
67,6
88,1
88,7
41,1
64,0
-8,6
3
59,0
60,8
78,1
81,4
52,2
45,9
-10,8
4
71,5
72,0
71,2
90,5
38,4
71,7
-29,9
5
71,5
86,0
90,4
83,2
20,4
78,2
0,3
6
80,7
79,2
83,1
91,7
89,1
72,3
47,8
Обрабатываемые группы, представленные в таблице 4, были обработаны лекарствами, дозировками и композициями растворителей, как указано в таблице 2. Отрицательные значения указывают % увеличения числа клещей по отношению к контролю.
Пример 3. Эффективность композиций 1-арилпиразола против блох и иксодовых клещей на собаках: исследование B
Отдельное исследование клинической эффективности на собаках было проведено с необработанной контрольной группой и 5 исследуемыми группами, которые обрабатывались соединением 1. Каждая группа состояла из шести собак. Тестируемые образцы были приготовлены в виде растворов для местного точечного нанесения, содержащих соединение 1 в концентрации 10-20% (вес/объем) в растворителе или в комбинации растворителей, как описано выше. Собаки были заражены примерно 50 иксодовыми клещами (Rhipicephalus sanguineus) в дни - 1, 7, 14, 21, 28, 35 и 42. Собаки также заражались примерно 100 блохами (Ctenocephalides felis) в дни - 1, 8, 15, 22, 29, 36 и 43. Лечение проводилось путем раздвигания шерсти и нанесения композиции непосредственно на кожу в одной точке по средней линии шеи, между основанием черепа и лопатками. Дозировка каждого из растворов для местного применения составляла 0,1 мл/кг (10 мг/кг) веса тела за исключением обрабатываемой группы 4, которая получала 0,2 мл/кг (20 мг/кг). Эффективность соединения 1 показана ниже в таблице 5. Длительность эффективности против блох и клещей показана ниже в таблицах 6 и 7. Как можно видеть из таблицы, транскутол обеспечивает превосходную эффективность соединения 1. Необходимо подчеркнуть, что исследование A и исследование B были проведены в разное время и в разных местах, и результаты каждого клинического исследования могут отличаться от результатов другого исследования из-за разницы факторов окружающей среды. Таким образом, результаты клинического исследования не должны сравниваться с таковыми другого исследования вследствие влияния этих факторов.
Таблица 5.
Эффективность соединения 1 в разных композициях против блох и иксодовых клещей.
Обрабатываемая группа
Лекарство
Доза
Растворитель(и)
Эффективность против блох в день 58 (%)
Эффективность против клещей в день 58 (%)
1
Необработанная
NA
Коммерческий носитель FRONTLINE
2
Соединение 1
0,1 мл/кг (10 мг/кг)
Триацетин
99,6
74,6
3
Соединение 1
0,2 мл/кг (20 мг/кг)
Триацетин
99,0
97,6
4
Соединение 1
0,1 мл/кг (10 мг/кг)
Диизопропиладипат
96,7
89,5
5
Соединение 1
0,1 мл/кг (10 мг/кг)
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (транскутол)
100
94,1
6
Соединение 1
0,1 мл/кг (10 мг/кг)
Триацетин/Диизопропиладипат
98,8
88,1
Таблица 6.
Длительность эффективности соединения 1 в разных композициях против блох. (% эффективности против блох измерялся через 24 часа после каждого еженедельного заражения)
Обрабатываемая группа
% Эффективности в дни после обработки
День 2
День 9
День 16
День 23
День 30
День 37
День 44
День 51
День 58
1 (контроль)
2
100
100
100
99,8
99,7
99,8
100
99,8
99,6
3
100
100
100
99,8
100
100
100
99,7
99,0
4
100
100
100
100
100
98,9
99,6
98,5
96,7
5
100
100
100
99,8
100
100
100
100
100
6
100
100
100
99,8
100
100
100
100
98,8
Обрабатываемые группы, представленные в таблице 6, были обработаны лекарствами, дозировками и композициями растворителей, как указано в таблице 5.
Таблица 7.
Длительность эффективности соединения 1 в разных композициях против иксодовых клещей. (% эффективности против клещей измерялся через 24 часа после каждого еженедельного заражения)
Обрабатываемая группа
% Эффективности в дни после обработки День 1 День 2 День 9 День 16 День 23 День 30 День 44 День 51 День 58
1(контроль)
2
94,8
99,6
100
100
100
98,8
94,5
90,8
74,6
3
93,9
98,9
100
100
100
100
99,4
99,3
97,6
4
95,6
98,9
100
100
99,1
99,1
93,4
87,9
89,5
5
87,4
98,5
100
100
100
98,8
98,5
98,9
94,1
6
94,8
99,6
100
100
100
98,8
96,6
91,6
88,1
Обрабатываемые группы, представленные в таблице 7, были обработаны лекарствами, дозировками и композициями растворителей, как указано в таблице 5.
Пример 4. Эффективность композиций 1-арилпиразола против блох и иксодовых клещей на собаках: исследование C
Эффективность соединения 1 самого по себе, фипронила самого по себе, Соединения 1 в комбинации с амитразом или фипронила в комбинации с амитразом при однократном введении в виде местных растворов собакам против индуцированных заражений Rhipicephalus sanguineus и Ctenocephalides felis была исследована в третьем клиническом исследовании. Для исследования было выбрано тридцать шесть английских гончих (18 самцов и 18 самок). Было сформировано шесть групп по 6 собак в каждой группе. Обрабатываемая группа собак 1 получала плацебо. Обрабатываемые группы 2, 3, 4, 5 и 6 получали соответствующее лечение в виде местного точечного нанесения один раз в день 0. Каждая композиция включала моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (транскутол) в качестве носителя. Обрабатываемые группы были следующими: обрабатываемая группа 2: фипронил в дозе ОД мл/кг веса тела (10 мг/кг); обрабатываемая группа 3: соединение 1 в дозе 0,1 мл/кг (10 мг/кг) веса тела; обрабатываемая группа 4: соединение 1 в дозе 0,2 мл/кг (20 мг/кг) веса тела; обрабатываемая группа 5: соединение 1 в дозе 0,1 мл/кг (10 мг/кг) веса тела плюс амитраз в дозе 0,04 мл/кг (8 мг/кг) веса тела; обрабатываемая группа 6: фипронил в дозе 0,1 мл/кг (10 мг/кг) веса тела плюс амитраз в дозе 0,04 мл/кг (8 мг/кг) веса тела. Лечение проводилось путем раздвигания шерсти и нанесения композиции(ий) непосредственно на кожу в одной точке в середине шеи, за исключением групп 4, 5 и 6, которым они наносились в примерно равных объемах в две точки - одна точка находилась между основанием черепа и лопатками и другая точка - спереди от лопаток.
Все собаки были заражены примерно 50 иксодовыми клещами Rhipicephalus sanguineus в Дни - 1, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49 и 56. Собаки были также заражены примерно 100 блохами Ctenocephalides felis в Дни - 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 и 57. Эктопаразитов собирали и подсчитывали в день 2, примерно через 48 часов после обработки и в дни 9, 16, 23, 30, 37, 44, 51 и 58 примерно через 24 часа после заражения блохами и 48 часов после заражения клещами. Приведенные ниже таблицы 8 и 9 показывают эффективность в % композиций, включающих фипронил в дозе 0,1 мл/кг веса тела, соединение 1 в дозе 10 мл/кг и 20 мл/кг, и фипронил и соединение 1 оба в дозе 10 мл/кг в комбинации с амитразом в дозе 0,04 мл/кг веса тела, по сравнению с контрольной группой, не получающей активных соединений. Процент снижения числа блох в обрабатываемых группах по отношению к контрольной группе в процессе исследования показан на фигуре 14.
Таблица 8. Длительность эффективности против блох соединения 1 и фипронила самих по себе и с амитразом. (% эффективности против блох измерялся через 24 часа после каждого еженедельного заражения)
Обрабатываемая группа
Лекарство
% Эффективности в дни после обработки
День 2
День 9
День 16
День 23
День 30
День 37
День 44
День 51
День 58
1 (контроль)
2
Фипронил 10 мг/кг
100
100
100
100
100
100
99,8
100
99,1
3
Соединение 1 10 мг/кг
100
100
100
100
99,8
99,4
98,6
98,5
94,6
4
Соединение 1 20 мг/кг
100
100
100
100
100
100
100
99,8
100
5
Соединение 1,10 мг/кг+амитраз 8 мг/кг
100
100
100
100
100
100
100
100
100
6
Фипронил 10 мг/кг+амитраз 8 мг/кг
100
100
100
100
100
100
100
100
100
Таблица 9.
Длительность эффективности против иксодовых клещей соединения 1 и фипронила самих по себе и с амитразом. (% эффективности против клещей измерялся через 48 часов после каждого еженедельного заражения)
Обрабатываемая группа
% Эффективности в Дни после Обработки
День 1
День 2
День 8
День 9
День 15
День 16
День 23
День 30
День 37
День 44
День 51
День 58
1 (контроль)
2
88,6
90,9
99,4
100
100
100
98,8
100
99
98,2
92,8
82,7
3
88,1
96,8
93,5
97,7
98,5
100
98,4
99
94,3
92,4
84,7
83,1
4
98,6
98,9
98,6
100
99,3
100
100
99,5
98,6
92,3
86,5
87,4
5
90
100
100
100
100
100
99,4
100
100
99,6
97
72,9
6
87,9
98,9
100
100
100
100
100
100
100
100
100
99,5
Обрабатываемая группа 2: фипронил 10 мг/кг; группа 3: соединение 1 10 мг/кг; группа 4: соединение 1 20 мг /кг; группа 5: соединение 1 (10 мг /кг)+амитраз (8 мг /кг); группа 6: фипронил (10 мг /кг)+амитраз (8 мг /кг).
Пример 5. Эффективность композиций 1-арилпиразола против блох на кошках: исследование D
Четвертое клиническое исследование было проведено для определения эффективности местного нанесения соединения 1 и фипронила против индуцированных инфекций Ctenocephalides felis у кошек. В исследовании использовались двадцать четыре кошки (17 самцов, 7 самок). Было сформировано шесть групп (повторов), по четыре кошки в каждой, на основании снижения числа блох в день 5. Внутри повторов кошки были случайным образом отнесены к обрабатываемым группам 1, 2, 3 или 4 соответственно: группа 1 - необработанная (носитель контроль); группа 2 - соединение 1 (10 мг/кг); группа 3 - соединение 1 (20 мг/кг); группа 4 - фипронил (10 мг/кг). Лечение проводилось путем местного введения композиций в середину шеи, между основанием черепа и лопатками в одну точку после раздвигания шерсти. Животных обследовали каждый час примерно четыре часа после обработки.
Кошки были заражены примерно 100 блохами СУ. felis каждая во время акклиматизации в день 6, с целью дальнейшего разделения на группы, и в дни - 1, 14, 21, 28, 35 и 42 с целью оценки эффективности обработки. Блох удаляли путем вычесывания каждой кошки примерно через 24 часа после каждого заражения за исключением заражения в день 1, за которым следовали удаление и подсчет блох в день 1 (примерно 48 часов после заражения). Приведенная ниже таблица 10 показывает % эффективности для каждой обрабатываемой группы по сравнению с контрольной группой.
Таблица 10.
Длительность эффективности против блох соединения 1 и фипронила (% эффективности против блох измерялся через 24 часа после каждого еженедельного заражения)
Обрабатываемая группа
% Эффективности в дни после обработки
День 1
День 15
День 22
День 29
День 36
День 43
1 (контроль)
2
99,84
99,81
100
100
99,43
97,28
3
100
100
100
100
100
100
4
97,96
100
100
95,59
99,24
97,81
Обрабатываемая группа 2: соединение 110 мг/кг; группа 3: соединение 1 20 мг /кг; группа 5: фипронил (10 мг /кг)
Подсчет блох в дни 1, 15, 22, 29, 36 и 43 показал >97% эффективности против С.felis в группах животных 2 и 4. Подсчет блох в группе животных 3 показал 100% эффективности против С.felis во всех временных точках. Исследование показывает прекрасную эффективность соединения 1 в дозах как 10 мг/кг, так и 20 мг/кг против блох у кошек. (Фигура 12 показывает % эффективности разных композиций настоящего изобретения против блох у кошек.)
Пример 6. Стабильные композиции, включающие амитраз
Согласно приведенному ниже способу было приготовлено несколько композиций, включающих амитраз в разных носителях/растворителях, для оценки стабильности амитраза в композициях и определения, является ли амитраз достаточно растворимым в композициях.
Композиция L
Анизол был добавлен в количестве примерно 50% от нужного объема в колбу с крышкой. Амитраз добавляли к раствору анизола при перемешивании и перемешивание продолжали до полного растворения амитраза. Объем был доведен до 100% анизолом.
Ингредиенты
Функция
%
Амитраз
Активное вещество
28,0 вес/объем
Анизол
Растворитель
q.s. 100
Композиция M
Бутилацетат был добавлен в количестве примерно 50% от нужного объема в колбу с крышкой. Амитраз добавляли к раствору бутилацетата при перемешивании и перемешивание продолжали до полного растворения амитраза. Объем был доведен до 100% бутилацетатом.
Ингредиенты
Функция
%
Амитраз
Активное вещество
25,0 вес/объем
Бутилацетат
Растворитель
q.s. 100
Композиция N
Этилбензоат был добавлен в количестве примерно 50% от нужного объема в колбу с крышкой. Амитраз добавляли к раствору этилбензоата при перемешивании и перемешивание продолжали до полного растворения амитраза. Объем был доведен до 100% этилбензоатом.
Ингредиенты
Функция
%
Амитраз
Активное вещество
28,0 вес/объем
Этилбензоат
Растворитель
q.s. 100
Композиция O
Бензилбензоат был добавлен в количестве примерно 50% от нужного объема в колбу с крышкой. Амитраз добавляли к раствору бензилбензоата при перемешивании и перемешивание продолжали до полного растворения амитраза. Объем был доведен до 100% бензилбензоатом.
Ингредиенты
Функция
%
Амитраз
Активное вещество
25,0 вес/объем
Бензилбензоат
Растворитель
q.s. 100
Композиция P
Бутилацетат был добавлен в количестве примерно 50% от нужного объема в колбу с крышкой. Анизол добавляли к раствору бутилацетата и перемешивали. После этого к раствору анизол/бутилацетат при перемешивании был добавлен амитраз, и перемешивание продолжали до полного растворения амитраза. Объем был доведен до 100% бутил ацетатом.
Ингредиенты
Функция
%
Амитраз
Активное вещество
25,0 вес/объем
Анизол
Растворитель
10,0 объем/объем
Бутилацетат
Растворитель
q.s. 100
Композиция Q
Бутилацетат был добавлен в количестве примерно 50% от нужного объема в колбу с крышкой. Метилизобутилкетон добавляли к раствору бутилацетата и перемешивали. После этого к раствору метилизобутилкетон/бутилацетат при перемешивании был добавлен амитраз, и перемешивание продолжали до полного растворения амитраза. Объем был доведен до 100% бутилацетатом.
Ингредиенты
Функция
%
Амитраз
Активное вещество
25,0 вес/объем
Мэтилизобутилкетон
Растворитель
10,0 объем/объем
Бутилацетат
Растворитель
q.s. 100
Композиция R
Бутилацетат был добавлен в количестве примерно 50% от нужного объема в колбу с крышкой. Бензилбензоат добавляли к раствору бутилацетата и перемешивали. После этого к раствору бензилбензоат/бутилацетат при перемешивании был добавлен амитраз, и перемешивание продолжали до полного растворения амитраза. Объем был доведен до 100% бутилацетатом.
Ингредиенты
Функция
%
Амитраз
Активное вещество
25,0 вес/объем
Бензилбензоат
Растворитель
5,0 объем/объем
Бутилацетат
Растворитель
q.s. 100
Композиция S
Бутилацетат был добавлен в количестве примерно 50% от нужного объема в колбу с крышкой. Этилбензоат добавляли к раствору бутилацетата и перемешивали. После этого к раствору этилбензоат/бутилацетат при перемешивании был добавлен амитраз, и перемешивание продолжали до полного растворения амитраза. Объем был доведен до 100% бутилацетатом.
Ингредиенты
Функция
%
Амитраз
Активное вещество
25,0 вес/объем
Этилбензоат
Растворитель
5,0 объем/объем
Бутилацетат
Растворитель
q.s. 100
Композиция T
Бутилацетат был добавлен в количестве примерно 50% от нужного объема в колбу с крышкой. Бензилацетат добавляли к раствору бутилацетата и перемешивали. После этого к раствору бензилацетат/бутилацетат при перемешивании был добавлен амитраз, и перемешивание продолжали до полного растворения амитраза. Объем был доведен до 100% бутилацетатом.
Ингредиенты
Функция
%
Амитраз
Активное вещество
20,0 вес/объем
Бензил ацетат
Растворитель
10,0 объем/объем
Бутилацетат
Растворитель
q.s. 100
Пример 7. Стабильность амитраза в растворе
Композиции, включающие амитраз в анизоле (композиция L), бутилацетате (композиция M), метилизобутилкетоне и этилбензоате, были проанализированы на стабильность с помощью ВЭЖХ подобно исследованию стабильности для композиций, включающих соединение 1. Таким образом, композиции были протестированы на начальную концентрацию амитраза в % (вес/объем) и после хранения при 50°C в течение трех месяцев. Концентрация амитраза в каждой композиции измерялась через 1 месяц, 2 месяца и 3 месяца для оценки стабильности амитраза в каждой композиции. Как показано в приведенной ниже таблице 11, композиции амитраза в анизоле, бутилацетате и метилизобутилкетоне не демонстрируют деградации в этих условиях.
Таблица 11.
Стабильность композиций амитраза
Растворитель композиции:
Амитраз % (вес/объем)
Теоретический %
1 месяц
2 месяца
3 месяца
Анизол (композиция L)
28
101
101
97
Бутилацетат (композиция M)
25
104
102
105
Метилизобутилкетон (MIK)
28
93
98
100
Этилбензоат (композиция N)
28
98
96
94
Пример 8. Растворимость амитраза в растворе
Растворимость амитраза в различных растворителях показана в приведенной ниже таблице 12. В растворах амитраза в некоторых растворителях при высокой концентрации со временем наблюдается появление кристаллов. Например, в показанной выше композиции P небольшие количества образовавшихся кристаллов наблюдаются уже через 1 неделю хранения (при комнатной температуре). Однако, когда концентрация амитраза в этой композиции была снижена до 20% (вес/объем), образования кристаллов через 1 неделю хранения не наблюдалось. В композиции Q образования кристаллов через 1 неделю хранения не наблюдалось. Растворимость амитраза в бутилацетате ниже, чем в анизоле, MIK и этилбензоате. Во время клинических испытаний было установлено, что композиция амитраза (25%) в бутилацетате образует белые кристаллы на коже животных, поэтому были добавлены небольшие количества другого растворителя, растворимость амитраза в котором выше. Кроме того, когда амитраз (25%) в композициях с бутилацетатом хранился при 50°C в камере, наблюдалось их незначительное испарение. При охлаждении до комнатной температуры в этих растворах выпадали кристаллы. Опять же, снижение концентрации до 20% и добавление ко-растворителей, растворимость амитраза в которых выше, позволяли избежать кристаллизации амитраза. Неожиданно было установлено, что такое добавление ко-растворителей приводило к эффектам, описанным ниже в примере 9.
Таблица 12.
Растворимость амитраза
Растворитель
Растворимость амитраза (при комнатной температуре, %)
Диэлектрическая константа растворителя
Ацетон
37,87
20,7
Анизол (метоксибензол)
45,54
4,33
Бензилбензоат
33,30
4,8
Бензилацетат
21,85
5,0
Бутилацетат
27,10
5,0
Этилбензоат
39,43
6,02
Метилизобутилкетон
36,72
13,1
Пример 9. Влияние растворителя на запах и исчезновение запаха
Растворы амитраза в единственном растворителе обладали неприятным запахом, который сохранялся от примерно 30 минут до примерно 90 минут после нанесения раствора на фильтровальную бумагу. Однако когда на фильтровальную бумагу были нанесены растворы композиций P и Q, запах исчезал уже через от примерно 10 до примерно 15 минут.
Пример 10. Эффективность комбинации фипронила с амитразом против иксодовых клещей на собаках
Композиция фипронила (коммерческий продукт) была приготовлена и хранилась отдельно от амитраза. Амитраз был приготовлен в том же самом носителе. Оба компонента, фипронил и амитраз в растворителе(ях), хранились отдельно и применялись одновременно. Используемые количества подбирались таким образом, чтобы поддерживать дозировку в 10% (вес/объем) каждого в конечной композиции и 10 мг/кг веса тела активных веществ в нанесенном количестве.
Приведенная ниже таблица 13 показывает процент эффективности после местного нанесения композиции, включающей только амитраз, только фипронил, или амитраз и фипронил, на собак. Вкратце, обработка проводилась после раздвигания шерсти на середине шеи, между основанием черепа и лопатками, нанесением композиции непосредственно на кожу.
Таблица 13.
Эффективность композиций, включающих амитраз и фипронил против иксодовых клещей
Дни после обработки
2
16
23
30
37
44
Фипронил+амитраз
98,8
98,4
100
97,7
94,2
79,5
Сравнимое количество фипронила
90,9
100
99,3
53,9
43,9
37,9
Сравнимое количество амитраза
95,1
96,9
95,0
64,9
56,2
28,3
Как можно видеть из приведенных выше данных, комбинация фипронила и амитраза демонстрирует значительно лучшую эффективность против иксодовьгх клещей, чем применение фипронила или амитраза по отдельности. Было установлено, что фипронил и амитраз являются совместимыми друг с другом при одновременном введении животным.
Пример 11. Эффективность комбинации фипронила и амитраза против блох на собаках
В этом исследовании применялась композиция амитраза и фипронила, описанная в примере 10. Приведенная ниже таблица 14 показывает процент эффективности после местного нанесения композиции на собаках. Обработка проводилась путем раздвигания шерсти на середине шеи между основанием черепа и лопатками, и нанесения композиции непосредственно на кожу.
Таблица 14.
Эффективность композиций, включающих фипронил и амитраз, против блох
Дни после обработки
2
16
23
30
37
44
51
Фипронил+амитраз
99,6
100
100
100
100
98,2
95,7
Сравнимое количество фипронила
100
100
100
94,4
63,4
55,9
74,7
Сравнимое количество амитраза
14,3
12,4
16,3
20,2
32,5
25,9
---
Как можно видеть из данных, приведенных выше в таблице 14, комбинация фипронила и амитраза демонстрирует значительно лучшую эффективность против блох, чем применение фипронила или амитраза по отдельности, и также неожиданно было установлено, что фипронил и амитраз являются совместимыми друг с другом.
Пример 12. Синергетическое действие фипронила с амитразом в контактном тесте на иксодовых клещах
Фипронил растворяли в ацетоне, содержащем 0,019% смеси тритона 152 и тритона 172 (1:3, объем/объем) и 0,4% ДМСО, до достижения желаемой концентрации. Дозировки были получены серией разведений этой композиции. Для композиций, содержащих амитраз, амитраз добавляли к вышеназванному раствору до достижения желаемой концентрации. Для обработки 20 мл сцинтилляционных флаконов, в крышке которых имелось отверстие размером 0,125 дюйма, применяли 0,5 мл раствора. Для этой цели незакрытые флаконы вращали до полного испарения ацетона, в результате чего на стенках флакона оставалось исследуемое соединение(я). На дно и на крышку обработанного флакона помещались кусочки фильтровальной бумаги, обработанной тем же самым раствором. Флаконы закрывали и выдерживали в течение ночи при 24°C и 95% относительной влажности, после чего в каждый флакон помещали 10 взрослых иксодовых клещей Rhipicephalus sanguineus. Флаконы держали в указанных выше условиях все время проведения исследования. Число живых и мертвых иксодовых клещей в каждом флаконе подсчитывали через 6, 24 и 48 часов. Приведенные ниже таблицы 15 и 16 показывают эффективность фипронила самого по себе и фипронила в комбинации с амитразом в разных концентрациях. Таблица 17 представляет синергетические отношения амитраза и фипронила и показывает рассчитанные значения EC50 и EC90 через 6 часов, 24 часа и 48 часов для фипронила самого по себе и комбинации фипронила и амитраза.
Таблица 15.
Эффективность фипронила против клещей в контактном тесте с ДМСО
6 часов, % смертности
24 часа, % смертности
48 часов, % смертности
Соединение
Концентрация, ч/млн
Повтор 1
Повтор 2
Средний % смертности
Повтор 1
Повтор 2
Средний % смертности
Повтор 1
Повтор 2
Средний % смертности
фипронил
25
40
60
50
80
90
85
100
100
100
6,25
0
20
10
90
50
70
100
100
100
1,6
0
0
0
20
40
30
50
60
55
0,4
0
0
0
0
0
0
20
20
20
0,1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0,025
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0,006
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0,0016
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Растворитель контроль
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Необработанный контроль
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Концентрация представляет собой ч/млн (мг%) раствора, который применялся для обработки флаконов.
Таблица 16.
Синергетическая эффективность фипронила с амитразом против иксодовых клещей в контактном тесте с ДМСО
6 часов, % смертности
24 часа, % смертности
48 часов, % смертности
Соединение
Концентрация, ч/млн
Повтор 1
Повтор 2
Средний % смертности
Повтор 1
Повтор 2
Средний % смертности
Повтор 1
Повтор 2
Средний % смертности
фипронил+амитраз (12,5 ч/млн)
25
100
100
100
100
100
100
1100
100
100
6,25
100
100
100
100
100
100
1100
100
100
1,6
30
60
45
100
100
100
1100
100
100
0,4
0
10
5
100
100
100
1100
100
100
0,1
0
0
0
90
80
85
990
80
85
0,025
0
0
0
60
40
50
660
40
50
0,006
0
0
0
20
30
25
220
30
25
0,0016
0
0
0
0
0
0
00
0
0
Амитраз
25
0
0
0
0
0
0
110
10
10
12,5
0
0
0
0
0
0
00
0
0
6,25
0
0
0
0
0
0
00
00
0
Растворитель контроль
0
0
0
0
0
0
00
00
0
Необработанный контроль
0
0
0
0
0
0
00
00
0
Концентрация представляет собой ч/млн (мг%) раствора, который применялся для обработки флаконов.
Таблица 17.
EC50, EC90 и синергетические отношения эффективности против иксодовых клещей фипронила и амитраза в контактном тесте с ДМСО
6 часов, расчетное
24 часа, расчетное
48 часов, расчетное
Соединение
EC50
EC90
EC50
EC90
EC50
EC90
фипронил
25
>25
3,45
>25
1,24
5,17
фипронил+амитраз (12,5 ч/млн)
1,7
3,7
0,022
0,16
0,022
0,16
Синергетическое отношение для фипронила
14,7
>6,76
156,8
>156
56,4
32,3
Синергетическое отношение представляет собой EC50 или EC90 фипронила самого по себе, деленное на значение EC50 или EC90 фипронила с амитразом.
Пример 13. Синергетический эффект фипронила с амитразом при разных дозировках в контактном тесте на клещах
Другое исследование, показанное в приведенных ниже таблицах 18 и 19, дополнительно демонстрирует синергетическую эффективность фипронила и амитраза. Протокол исследования был подобен протоколу из примера 12, за следующими исключениями: 1) флаконы визуально оценивались через 4, 24 и 48 часов после заражения для подсчета живых/мертвых иксодовых клещей и расчета процента смертности, и 2) амитраз добавлялся в дозировках 12,5 ч/млн, 6,25 ч/млн, и 3,13 ч/млн.
Таблица 18.
Эффективность фипронила против иксодовых клещей в контактном тесте с ДМСО
4 часа, % смертности
24 часа, % смертности
48 часов, % смертности
Соединение
Концентрация, ч/млн
Повтор 1
Повтор 2
Средний % смертности
Повтор 1
Повтор 2
Средний % смертности
Повтор 1
Повтор 2
Средний % смертности
фипронил
25
80
90
85
100
100
100
100
100
100
6,25
10
20
15
100
90
95
100
90
95
1,6
0
0
0
70
30
50
100
70
85
0,4
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0,1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0,025
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Растворитель контроль
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Необработанный контроль
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Концентрация представляет собой ч/млн (мг %) раствора, который применялся для обработки флаконов.
Таблица 19.
Синергетическая эффективность фипронила с разными дозировками амитраза против иксодовых клещей в контактном тесте с ДМСО
4 часа, % смертности
24 часа, % смертности
48 часов, % смертности
Соединение
Концентрация ч/млн
Повтор 1
Повтор 2
Средний % смертности
Повтор 1
Повтор 2
Средний % смертности
Повтор 1
Повтор 2
Средний % смертности
Фипронил+амитраз (12,5 ч/млн)
25
100
100
100
100
100
100
100
100
100
6,25
100
100
100
100
100
100
100
100
100
1,6
20
30
25
100
100
100
100
100
100
0,4
0
0
0
100
100
100
100
100
100
од
0
0
0
90
90
90
90
90
90
0,025
0
0
0
50
50
50
50
50
50
Фипронил+амитраз (6,25 ч/млн)
25
100
100
100
100
100
100
100
100
100
6,25
80
70
75
100
100
100
100
100
100
1,6
10
0
5
100
100
100
100
100
100
0,4
0
0
0
100
100
100
100
100
100
0,1
0
0
0
90
90
90
90
100
95
0,025
0
0
0
60
40
50
60
60
60
Фипронил+Амитраз (3,13 ч/млн)
25
100
100
100
100
100
100
100
100
100
6,25
40
30
35
100
100
100
100
100
100
1,6
0
0
0
100
100
100
100
100
100
0,4
0
0
0
100
100
100
100
100
100
0,1
0
0
0
100
100
100
100
100
100
0,025
0
0
0
60
60
60
60
60
60
Амитраз
25
0
0
0
0
0
0
0
0
0
12,5
0
0
0
0
0
0
0
0
0
6,25
0
0
0
0
0
0
0
0
0
3,13
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Растворитель контроль
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Необработанный контроль
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Таблица 20, приведенная ниже, показывает рассчитанные значения EC50 и EC90 для этого исследования для фипронила самого по себе и трех разных комбинаций фипронила с амитразом. Как показывает эта таблица, комбинации фипронила с амитразом являются достоверно более сильными, чем фипронил сам по себе, даже всего через 4 часа после введения.
Таблица 20.
EC50, EC90 и синергетические отношения фипронила с разными дозировками амитраза в контактном тесте на иксодовых клещах
4 часа, расчетное
24 часа, расчетное
48 часов, расчетное
Соединение
EC50
EC90
EC50
EC90
EC50
EC90
фипронил
12,5
>25
1,61
3,7
1,19
1,73
фипронил+амитраз (12,5 ч/млн)
1,7
1,91
0,025
0,098
0,025
0,098
фипронил+амитраз (6,25 ч/млн)
4,31
9,03
0,025
0,098
<0,025
0,066
фипронил+амитраз (3,13 ч/млн)
6,48
7,31
<0,025
0,031
<0,025
0,031
Синергетические отношения
фипронил и амитраз в концентрации 12,5 ч/млн
7,35
>13
64,4
37,8
47,6
17,7
фипронил и амитраз в концентрации 6,25 ч/млн
2,9
>2,8
64,4
37,8
>47,6
26,2
фипронил и амитраз в концентрации 3,13 ч/млн
1,9
>3,4
>64,4
119,4
>47,6
55,8
Синергетическое отношение представляет собой EC50 или EC90 фипронила самого по себе, деленное на значение EC50 или EC90 фипронила с амитразом.
Пример 14. Влияние синергетических композиций, включающих амитраз и фипронил, на подвижность иксодовых клещей
Синергетическая эффективность комбинаций фипронила и амитраза была продемонстрирована при измерении подвижности иксодовых клещей, экспонированных к окружению, содержащему разные количества фипронила самого по себе, амитраза самого по себе, или комбинаций фипронила и амитраза. Для автоматического анализа подвижности клещей в ответ на обработки амитразом и фипронилом использовалась система видеорегистрации, что исключало субъективную интерпретацию, возможную при сделанных вручную обсчетах данных исследования. Исследование проводилось для оценки негативного влияния амитраза и фипронила самих по себе и в комбинации, по сравнению с контролем, на подвижность иксодовых клещей во времени.
2
2
Подвижность взрослых клещей Rhipicephalus sanguineus сравнивалась для только амитраза, только фипронила, и комбинации фипронила и амитраза в исследовании в чашках Петри с применением системы видеорегистрации. Исследование проводилось с применением фиксированного разведения амитраза (0,32 мкг/см) и серии разведений фипронила (1,3, 0,33, 0,08, 0,02 или 0,005 мкг/см) самого по себе и в комбинации с фиксированным разведением амитраза. Было поставлено шесть независимых повторов.
Для системы видеорегистрации была специально изготовлена платформа, удерживающая четыре чашки Петри. В каждую временную точку платформа, удерживающая четыре чашки Петри, помещалась в систему регистрации, и проводилось определение подвижности. Состав чашек Петри для каждого определения показан ниже в Таблице 21.
Таблица 21.
Определение подвижности клещей
Обозначение чашек Петри
Чашка 1
Чашка 2
Чашка 3
Чашка 4
Чашка 5
A1
Этанол контроль
Этанол контроль
Этанол контроль
Этанол контроль
Этанол контроль
A2
Амитраз 0,32 мкг/см<sup>2</sup>
Амитраз 0,32 мкг/см<sup>2</sup>
Амитраз 0,32 мкг/см<sup>2</sup>
Амитраз 0,32 мкг/см<sup>2</sup>
Амитраз 0,32 мкг/см<sup>2</sup>
B1
Фипронил 1,3 мкг/см<sup>2</sup>+амитраз 0,32 мкг/см<sup>2</sup>
Фипронил 0,33 мкг/см<sup>2</sup>+амитраз 0,32 мкг/см<sup>2</sup>
Фипронил 0,08 мкг/см<sup>2</sup>+амитраз 0,32 мкг/см<sup>2</sup>
Фипронил 0,02 мкг/см<sup>2</sup>+амитраз 0,32 мкг/см<sup>2</sup>
Фипронил 0,005 мкг/см<sup>2</sup>+амитраз 0,32 мкг/см<sup>2</sup>
B2
Фипронил 1,3 мкг/см<sup>2</sup>
Фипронил 0,33 мкг/см<sup>2</sup>
Фипронил 0,08 мкг/см<sup>2</sup>
Фипронил 0,02 мкг/см<sup>2</sup>
Фипронил 0,005 мкг/см<sup>2</sup>
Для чашки A1 было использовано 625 мкл этанола для обработки крышек и 625 мкл этанола для обработки оснований чашек Петри. Все растворы были приготовлены на 100% этаноле. Для чашки A2 было использовано 125 мкл раствора амитраза с концентрацией 25 ч/млн для обработки крышек и 125 мкл раствора амитраза с концентрацией 25 ч/млн для обработки оснований чашек Петри. В случае чашки B1 верхние и нижние части чашек Петри были обработаны каждая 500 мкл раствора фипронила с концентрацией 25 ч/млн (для каждой из чашек P1-Р5 были сделаны последовательные разведения) и 125 мкл раствора амитраза с концентрацией 25 ч/млн. В случае чашки B2 верхние и нижние части чашек Петри были обработаны каждая 500 мкл раствора фипронила с концентрацией 25 ч/млн (для каждой из чашек P1-Р5 были сделаны последовательные разведения). После нанесения соответствующего раствора на чашки Петри, чашки Петри оставляли открытыми под вентилятором для высыхания в течение 1 часа. После высыхания чашек в них помещали по 10 взрослых клещей Rhipicephalus sanguineus (получены от Ecto Services, Inc. Henderson, NC). Иксодовых клещей оставляли, не беспокоя их, в течение 1 часа перед началом определения в регистрационной системе. Между определениями иксодовые клещи содержались при примерно 21°C и 60% относительной влажности.
Через 1 час каждая из чашек 1-5 последовательно помещалась в регистрационную систему для проведения измерений. Обработка изображений позволяла рассчитать движение иксодовых клещей между каждым изображением. Полученное значение соответствовало движению в каждой чашке Петри во время получения изображения. После этого иксодовые клещи в каждой индивидуальной чашке Петри были простимулированы к движению путем дыхания/выдоха в чашку. После стимуляции клещей чашки помещали обратно в регистрационную систему для другого определения, чтобы выяснить, влияет ли обработка на способность клещей двигаться. Регистрация изображений повторялась аналогично тому, как это делалось при определении движения до стимуляции.
После помещения клещей в чашки в трех пробах проводились определения через 1, 4, 18 и 24 часа. Для 3 проб определение через 4 часа не проводилось, и для 3 проб третье определение было сделано через 21-22 часа. Необработанные данные экспортировались из регистрационной системы, и был проведен сравнительный анализ действия обработок во времени. Средние геометрические для значений движения для стимулированных клещей во всех временных точках показаны в таблице 22.
Таблица 22.
Средние геометрические для значений движения для стимулированных иксодовых клещей во всех временных точках.
Часы после заражения
Обработанная группа
Среднее геометрическое
1
Контроль
43,300
1
Амитраз
56,900
1
Фипронил+амитраз
59,400
1
Фипронил
51000
4
Контроль
30,600
4
Амитраз
44,300
4
Фипронил+амитраз
38,500
4
Фипронил
29,000
18
Контроль
30,400
18
Амитраз
33,200
18
Фипронил+амитраз
3,700
18
Фипронил
17,400
21-22
Контроль
25,000
21-22
Амитраз
30,300
21-22
Фипронил+амитраз
1,990
21-22
Фипронил
21,200
24
Контроль
27,600
24
Амитраз
34,300
24
Фипронил+амитраз
598
24
Фипронил
19,700
2
2
2
2
Обычно взрослые клещи R. sanguineus будут оставаться неподвижными, пока не появится источник стимуляции, такой как движение или CO. Иксодовые клещи, обработанные только амитразом, не демонстрировали увеличения подвижности во времени по сравнению с контролем - иксодовыми клещами, обработанными растворителем (фигура 11). Иксодовые клещи, обработанные только фипронилом, демонстрировали снижение подвижности, прямо коррелировавшее с ответом на дозу во времени. Через 18 и 21 час после заражения при такой низкой дозе как 0,08 мкг/см, фипронил в комбинации фипронил плюс амитраз демонстрировал самое сильное снижение в подвижности. Иксодовые клещи в группе, обработанной фипронилом, не демонстрировали такого снижения. Для 18, 21-22 и 24 часов после заражения определения только для самой высокой дозы фипронила (1,3 мкг/см) показали относительно низкие значения подвижности после стимуляции. Различие в кривой доза-ответ для фипронила и фипронила в комбинации с амитразом показывают, что более низкого количества фипронила было достаточно в комбинации с амитразом, чтобы перевести иксодовых клещей в неподвижное состояние. Такое более сильное снижение подвижности для фипронила в комбинации с амитразом было также зарегистрировано во временной точке 24 часа после заражения для протестированных доз фипронила вплоть до 0,02 мкг/см. На основе этих результатов можно заключить, что комбинация фипронила и амитраза приводит к более сильному снижению подвижности в более отдаленных временных точках (фигура 11). Это приводит к синергетическому эффекту между фипронилом и амитразом.
Пример 15. Эффективность синергетических композиций, включающих амитраз и соединение 1, против иксодовых клещей - контактный тест с ДМСО на клещах
Сцинтилляционные флаконы были обработаны коммерческими и экспериментальными соединениями с применением той же процедуры, которая описана выше в примере 12. Обработанные флаконы использовались для оценки контактной токсичности соединений против взрослых бурых собачьих иксодовых клещей (Rhipicephalus sanguineus). Иксодовые клещи были получены от Ecto Services Inc. Henderson, NC.
Голодные взрослые иксодовые клещи были выпущены в металлический поддон, и по 10 живых иксодовых клещей было помещено в каждый флакон. Флаконы визуально анализировались через 6, 24 и 48 часов после заражения для подсчета живых/мертвых иксодовых клещей и определения процента смертности. Для каждой обработки было сделано по два повтора и получены средние результаты. Иксодовые клещи стимулировались аккуратным выдыханием во флаконы. Эффективность соединения 1 самого по себе показана в таблице 23, приведенной ниже. Синергетическая эффективность соединения 1 с амитразом показана в таблице 24. В тех же самых временных точках добавление амитраза в равных дозировках с соединением 1 увеличивало среднюю смертность. Значения EC50 и EC90 и синергетические отношения соединения 1 и соединения 1 с амитразом показаны в таблице 25.
Таблица 23. Эффективность соединения 1 против иксодовых клещей в контактном тесте с ДМСО
Концентрация представляет собой концентрацию в ч/млн (мг %) раствора, который применялся для отработки флаконов.
6 часов, % смертности
24 часа, % смертности
48 часов, % смертности
Соединение
Концентрация, ч/млн
Повтор 1
Повтор 2
Средний % смертности
Повтор 1
Повтор 2
Средний % смертности
Повтор 1
Повтор 2
Средний % смертности
1
25
80
60
70
90
100
95
100
100
100
6,25
10
10
10
50
100
75
70
100
85
1,6
0
0
0
30
40
35
30
40
35
0,4
0
0
0
30
0
15
30
0
15
0,1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0,025
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0,006
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0,0016
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Растворитель, контроль
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Необработанный контроль
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Таблица 24.
Синергетическая эффективность против иксодовых клещей соединения 1 с амитразом в контактном тесте с ДМСО.
6 часов, % смертности
24 часа, % смертности
48 часов, % смертности
Соединение
Концентрация, ч/млн
Повтор 1
Повтор 2
Средний % смертности
Повтор 1
Повтор 2
Средний % смертности
Повтор 1
Повтор 2
Средний % смертности
1+амитраз (12,5 ч/млн)
25
100
100
100
100
100
100
100
100
100
6,25
100
100
100
100
100
100
100
100
100
1,6
50
50
50
100
100
100
100
100
100
0,4
20
0
10
100
100
100
100
100
100
0,1
0
0
0
90
80
85
90
80
85
0,025
0
0
0
40
70
55
40
70
55
0,006
0
0
0
20
40
30
20
40
30
0,0016
0
0
0
0
0
0
10
20
15
Амитраз
25
0
0
0
0
0
0
10
10
10
12,5
0
0
0
0
0
0
0
0
0
6,25
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Растворитель контроль
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Необработанный контроль
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Концентрация представляет собой концентрацию в ч/млн (мг %) раствора, который применялся для отработки флаконов.
Таблица 25.
EC50, EC90 и синергетические отношения эффективности против иксодовых клещей композиций соединения 1 с амитразом в контактном тесте с ДМСО.
6 часов, расчетное
24 часа, расчетное
48 часов, расчетное
Соединение
EC50
EC90
EC50
EC90
EC50
EC90
1
17
>25
2,49
16,6
2,17
9,71
1+амитраз (12,5 ч/млн)
1,54
4,37
0,0184
0,149
0,0163
0,193
Синергетическое отношение для соединения 1
11
>5,72
135,3
111,4
133,1
50,3
Синергетическое отношение представляет собой EC50 или EC90 соединения 1 самого по себе, деленное на EC50 или EC90 соединения 1 с амитразом.
Композиции соединения 1 с более низкими концентрациями амитраза также демонстрировали синергетическую активность. Пример 16 предоставляет данные, показьгвающие неожиданную и улучшенную эффективность соединения 1 с низкими концентрациями амитраза. Значения EC90 значительно улучшаются при применении соединения 1.
Пример 16. Эффективность против иксодовых клещей синергетических композиций со сниженными дозировками акарицида - контактный тест с ДМСО на клещах
Протокол исследования был таким же, как протокол в примере 15, за следующими исключениями: 1) флаконы визуально анализировались через 4, 24 и 48 часов после заражения для подсчета живых/мертвых иксодовых клещей и определения процента смертности, и 2) акарицид (амитраз) был добавлен в дозировках 12,5 ч/млн, 6,25 ч/млн и 3,13 ч/млн.
Эффективность соединения 1 самого по себе показана в таблице 26, приведенной ниже. Синергетическая эффективность соединения 1 с разными дозами амитраза показана в таблице 27. В тех же самых временных точках добавление амитраза в равных дозировках с соединением 1 увеличивало среднюю смертность. Значения EC50 и EC90 для соединения 1 и соединения 1 с разными дозами амитраза показаны в таблице 28, что ясно указывает на превосходную эффективность.
Таблица 26.
Эффективность против клещей соединения 1 в контактном тесте с ДМСО
4 часа, % смертности
24 часа, % смертности
48 часов, % смертности
Соединение
Концентрация, ч/млн
Повтор 1
Повтор 2
Средний % смертности
Повтор 1
Повтор 2
Средний % смертности
Повтор 1
Повтор 2
Средний % смертности
1
25
90
70
80
100
100
100
100
100
100
6,25
40
70
55
100
100
100
100
100
100
1,6
30
20
25
100
30
65
100
100
100
0,4
0
0
0
0
0
0
20
0
10
0,1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0,025
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Растворитель контроль
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Необработанный контроль
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Концентрация представляет собой концентрацию в ч/млн (мг %) раствора, который применялся для отработки флаконов.
Таблица 27.
Синергетическая эффективность против иксодовых клещей соединения 1 с разными дозировками амитраза в контактном тесте с ДМСО.
4 часа, % смертности
24 часа, % смертности
48 часов, % смертности
Соединение
Концентрация, ч/млн
Повтор 1
Повтор 2
Средний % смертности
Повтор 1
Повтор 2
Средний % смертности
Повтор 1
Повтор 2
Средний % смертности
1+амитраз (12,5 ч/млн)
25
100
90
95
100
100
100
100
100
100
6,25
90
90
90
100
100
100
100
100
100
1,6
60
50
55
100
100
100
100
100
100
0,4
0
0
0
100
100
100
100
100
100
0,1
0
0
0
90
100
95
90
100
95
0,025
0
0
0
80
60
70
80
60
70
1+амитраз (6,25 ч/млн)
25
90
100
95
100
100
100
100
100
100
6,25
80
90
85
100
100
100
100
100
100
1,6
30
70
50
100
100
100
100
100
100
0,4
10
30
20
100
100
100
100
100
100
0,1
0
10
5
100
100
100
100
100
100
0,025
0
0
0
80
80
80
80
80
80
1+амитраз (3,13 ч/млн)
25
100
100
100
100
100
100
100
100
100
6,25
100
100
100
100
100
100
100
100
100
1,6
40
70
55
100
100
100
100
100
100
0,4
0
10
5
100
100
100
100
100
100
0,1
0
0
0
100
100
100
100
100
100
0,025
0
0
0
80
50
65
80
80
80
Амитраз
12,5
0
0
0
0
0
0
0
0
0
6,25
0
0
0
0
0
0
0
0
0
3,13
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Концентрация представляет собой концентрацию в ч/млн (мг%) раствора, который применялся для отработки флаконов.
Таблица 28.
EC50, EC90 и синергетические отношения эффективности против иксодовых клещей композиций соединения 1 с разными дозировками амитраза в контактном тесте с ДМСО.
4 часа, расчетное
24 часа, расчетное
48 часов, расчетное
Соединение
EC50
EC90
EC50
EC90
EC50
EC90
1
5,42
>25
1,54
1,75
0,45
0,51
1+амитраз (12,5 ч/млн)
1,51
4,13
<0,025
0,06
<0,025
0,06
1+амитраз (6,25 ч/млн)
1,50
10,78
<0,025
0,026
<0,025
0,026
1+амитраз (3,13 ч/млн)
1,47
3,45
<0,025
0,03
<0,025
0,026
Синергетические отношения
1+амитраз (12,5 ч/млн)
3,59
>6,05
>61,6
29,2
>18
8,5
1+амитраз (6,25 ч/млн)
3,61
>2,3
>61,6
67,3
>18
19,6
1+амитраз (3,13 ч/млн)
3,69
>7,25
>61,6
58,3
>18
19,6
Синергетическое отношение представляет собой ЕС50 или ЕС90 соединения 1 самого по себе, деленное на EC50 или EC90 соединения 1 с амитразом.
Пример 17. Композиции для двухкамерного контейнера
Одним из способов для местной доставки комбинации активных ингредиентов настоящего изобретения, таких как таковые, описанные в приведенных выше примерах, является применение двухкамерного контейнера.
В одном воплощении применения двухкамерного контейнера первая камера двухкамерного контейнера содержит прозрачную бесцветную/светло-желтую композицию, включающую амитраз и октилбензоат в качестве растворителя.
Ингредиенты
Функция
%
Амитраз
Активное вещество
20,0 вес/объем
Октилбензоат
Растворитель
q.s. 100
Эта композиция может также включать 2,4-диметиланилин, формамидин-2’,4’-ксилидид, N-метил-N’-(2,4-ксилил) формамидин и/или N,N’-бис(2,4-ксилил) формамидин; например, в количествах в диапазоне от примерно 0,1% до примерно 8% от 20% вес/объем. В одном воплощении этой композиции может присутствовать вода, например, в количестве до примерно 0,06% (по весу). В другом воплощении этой композиции вода может присутствовать, например, в количестве до примерно 0,4% (по весу). Композиция может также иметь максимально кислое значение примерно 0,14.
Во второй камере двухкамерного контейнера находится прозрачная янтарного цвета композиция, включающая фипронил и s-метопрен
Ингредиенты
Функция
%
Фипронил
Активное вещество
10,0 вес/объем
s-Метопрен
Активное вещество
9,0 вес/объем
Растворитель
Растворитель
q.s. 100
Эта композиция может также включать антиоксиданты BHA и BHT. Количество BHA, если он присутствует, находится в диапазоне от 0,016 до 0,022% (вес/объем) и количество BHT, если он присутствует, находится в диапазоне от 0,008 до 0,011% (вес/объем). В одном воплощении этой композиции вода может присутствовать в количестве до 1,5% (по весу). В другом воплощении этой композиции вода может присутствовать в количестве до 10% (по весу).
В другом воплощении применения двухкамерного контейнера первая камера двухкамерного контейнера содержит прозрачную бесцветную/светло-желтую композицию, включающую амитраз и октилбензоат в качестве растворителя.
Ингредиенты
Функция
%
Амитраз
Активное вещество
20,0 вес/объем
Октилбензоат
Растворитель
q.s. 100
Эта композиция может также включать 2,4-диметиланилин, формамидин-2’,4’-ксилидид, N-метил-N’-(2,4-ксилил) формамидин и/или N,N’-бис(2,4-ксилил) формамидин; например, в количествах в диапазоне от примерно 0,1% до примерно 8% от 20% вес/объем. В одном воплощении этой композиции вода может присутствовать, например, в количестве до примерно 0,06% (по весу). В другом воплощении этой композиции вода может присутствовать, например, в количестве до примерно 0,4% (по весу). Композиция может также иметь максимально кислое значение примерно 0,14.
Во второй камере двухкамерного контейнера находится прозрачная янтарного цвета композиция, включающая фипронил и s-метопрен
Ингредиенты
Функция
%
Фипронил
Активное вещество
9,8 вес/вес
s-Метопрен
Активное вещество
8,82 вес/вес
Растворитель
Растворитель
q.s. 100
Эта композиция может также включать антиоксиданты BHA и BHT. Количество BHA, если он присутствует, находится в диапазоне от 0,001 до 0,03% (вес/объем) и количество BHT, если он присутствует, находится в диапазоне от 0,002 до 0,018% (вес/объем). В одном воплощении этой композиции вода может присутствовать в количестве до 1,5% (по весу). В другом воплощении этой композиции вода может присутствовать в количестве до 10% (по весу).
Настоящее изобретение далее описывается с помощью следующих пронумерованных параграфов:
1. Ветеринарная композиция для лечения или предотвращения паразитарной инвазии у животного, включающая:
(a) 1-арил-5-алкил или 5-галоалкилпиразол формулы (IA) или его ветеринарно приемлемую соль,
где:
2a
m
11a
R представляет собой -S(O)R;
3a
1
4
R представляет собой метил, этил или C-C галоалкил;
4a
R представляет собой галоген;
6a
1
4
R представляет собой C-C алкил или галоалкил;
13a
R представляет собой галоген;
11a
1
4
R представляет собой C-C галоалкил; и
m равно 0, 1 или 2;
(b) ветеринарно приемлемый носитель; и
(c) не обязательно ингибитор кристаллизации.
2. Композиция для лечения или предотвращения паразитарной инвазии у животного, включающая, по меньшей мере, одно соединение 1-арилпиразола в первом ветеринарно приемлемом носителе, по меньшей мере, одно соединение формамидина во втором ветеринарно приемлемом носителе, и не обязательно, по меньшей мере, один ингибитор(ы) кристаллизации, где соединение(я) 1-арилпиразола и первый ветеринарно приемлемый носитель изолированы и не имеют контакта через жидкость с соединением(ями) формамидина и вторым ветеринарно приемлемым носителем.
3. Композиция по параграфу 2, где одно или более соединение(я) 1-арилпиразола и первый ветеринарно приемлемый носитель находятся в одной камере двухкамерного контейнера и одно или более соединение(я) формамидина и второй ветеринарно приемлемый носитель находятся во второй камере двухкамерного контейнера, где первая камера ограничена передней стенкой и разделительной стенкой и вторая камера ограничена задней стенкой и разделительной стенкой.
4. Композиция по параграфу 2 или 3, где, по меньшей мере, одно соединение 1-арилпиразола имеет формулу (IB):
где:
1b
R представляет собой алкил, CN или галоген;
2b
n
14b
R представляет собой S(O)R или 4,5-дицианоимидазол-2-ил или галоалкил;
14b
R представляет собой алкил или галоалкил;
3b
7b
8b
m
9b
9b
9b
10b
11b
12b
R представляет собой водород, галоген, -NRR, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, алкил, галоалкил, OR или -N=C(R) (R);
6b
q
3
5
R представляет собой галоген, галоалкил, галоалкокси, S(O)CF или SF группу;
7B
8B
r
3
R и R независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, галоалкил, -C(O)алкил, -S(O)CF, ацил или алкоксикарбонил; или
7b
8b
R и R могут вместе образовывать двухвалентный алкиленовый радикал, который является необязательно прерванным одним или двумя двухвалентными гетероатомами;
9b
R представляет собой алкил или галоалкил;
10b
R представляет собой водород, алкил или галоалкил;
11b
R представляет собой водород или алкильный радикал;
12b
R представляет собой не обязательно замещенную арильную или не обязательно замещенную гетероарильную группу;
4b
13b
2
R и R представляют собой, независимо друг от друга, водород, галоген CN или NO;
m, n, q и r являются, независимо друг от друга, целым числом, равным 0, 1 или 2; и
13b
Z представляет собой трехвалентный атом азота или C-R радикал, три других валентности атома углерода образуют часть ароматического кольца.
5. Композиция по параграфу 4, где:
1b
R представляет собой метил, CN или галоген;
2b
n
14b
R представляет собой S(O)R;
14b
1
6
1
6
R представляет собой C-C-алкил или C-C-галоалкил;
3b
7b
8b
R представляет собой -NRR,
7b
8b
1
6
1
6
1
6
r
3
1
6
1
6
R и R независимо друг от друга представляют собой водород, C-C-алкил, C-C-галоалкил, -C(O)C-C-алкил, -S(O)CF, C-C-ацильный или C-C-алкоксикарбонильный радикал;
6b
1
6
1
6
R представляет собой галоген, C-C-галоалкил, или C-C-галоалкокси;
m, n, q и r представляют собой, независимо друг от друга, целое число, равное 0 или 1; и
13b
Z представляет собой C-R радикал.
6. Композиция по параграфу 4, где:
1b
R представляет собой метил, CN или галоген;
2b
n
14b
R представляет собой S(O)R;
14b
1
C6
1
6
R представляет собой C--алкил или C-C-галоалкил;
3b
R представляет собой алкил или галоалкил;
6b
1
6
1
6
R представляет собой галоген, C-C-галоалкил, или C-C-галоалкокси;
m, n, q и r представляет собой, независимо друг от друга, целое число, равное 0 или 1;и
13b
Z представляет собой C-R радикал.
7. Композиция по параграфу 2, где первый ветеринарно приемлемый носитель включает ацетон, ацетонитрил, бензиловый спирт, этанол, изопропанол, диизобутиладипат, диизопропиладипат, бутилдигликоль, н-бутиловый эфир дипропиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир дипропиленгликоля, жидкие полиоксиэтиленгликоли, монометиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир пропиленгликоля, 2-пирролидон, N-метилпирролидон, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, триацетин, бутилацетат, октилацетат, пропиленкарбонат, бутиленкарбонат, диметилсульфоксид, амид, диметилформамид, диметилацетамид, или любую их комбинацию.
8. Композиция по параграфу 2, где второй ветеринарно приемлемый носитель включает арилэфиры, соединения алкоксибензола; эфиры алифатических карбоновых кислот, эфиры ароматических карбоновьгх кислот, алифатические кетоны, циклические кетоны, или их смеси.
9. Композиция по параграфу 2, где второй ветеринарно приемлемый носитель включает метоксибензол, бутилацетат, бензилацетат, метилизобутилкетон, этилбензоат, бензилбензоат, октилацетат, или их смеси.
10. Композиция по параграфу 2, где второй ветеринарно приемлемый носитель включает беспротонный растворитель с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30.
11. Композиция для лечения и предотвращения паразитарной инвазии у животного, включающая, по меньшей мере, одно соединение(я) формамидина, по меньшей мере, одно соединение(я) 1-арилпиразола формулы (IA), или их ветеринарно приемлемые соли,
где:
2a
m
11a
R представляет собой S(O)R;
3a
1
4
R представляет собой метил, этил или C-C галоалкил;
4a
R представляет собой галоген;
6a
1
4
R представляет собой C-C алкил или галоалкил;
13a
R представляет собой галоген;
11a
1
4
R представляет собой C-C галоалкил; и
m равно 0, 1 или 2;
по меньшей мере, один ветеринарно приемлемый носитель; и
не обязательно ингибитор кристаллизации.
12. Композиция по параграфу 2 или 11, где, по меньшей мере, одно соединение формамидина имеет формулу (II):
где:
x является целым числом от 0 до 5;
14
a
b
R представляет собой алкил, галоген или -OC(=O)NRR,
a
b
где R и R независимо друг от друга представляют собой водород или алкил;
15
R представляет собой водород или алкил;
16
R представляет собой водород или алкил; и
17
R представляет собой водород, алкил или
13. Композиция по параграфу 2 или 11, где, по меньшей мере, одно соединение формамидина включает амитраз, форметанат, хлормебуформ, формпаранат или хлодимеформ.
14. Композиция по параграфу 2 или 11, где, по меньшей мере, одно соединение(я) 1-арилпиразола комбинируется с первым ветеринарно приемлемым носителем и, по меньшей мере, одно соединение(я) формамидина комбинируется со вторым ветеринарно приемлемым носителем; и где соединение(я) 1-арилпиразола и первый ветеринарно приемлемый носитель вместе компартментализованы (отделены) и не находятся в контакте через жидкость с, по меньшей мере, одним соединением(ями) формамидина и вторым ветеринарно приемлемым носителем.
15. Композиция для лечения и предотвращения паразитарной инвазии у животного, включающая, по меньшей мере, одно соединение формамидина и, по меньшей мере, один беспротонный растворитель(и) с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30, где композиция является стабильной в течение, по меньшей мере, 24 месяцев при 25°C.
16. Композиция по параграфу 15, где, по меньшей мере, одно соединение формамидина представляет собой амитраз.
17. Композиция по параграфу 15, где беспротонный растворитель(и) с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30 имеет содержание воды меньше, чем примерно 0,05% (вес/вес).
1
10
1
4
1
6
18. Композиция по параграфу 15, где, по меньшей мере, один беспротонный растворитель(и) с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30 представляет собой эфир C-C карбоновой кислоты, эфир фенилкарбоновой кислоты, бензиловый эфир карбоновой кислоты, C-C алкилэфир бензойной кислоты, C-C насыщенный алифатический кетон, или их смесь.
19. Композиция по параграфу 15, включающая два или более беспротонных растворителя с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30, где исчезновение неприятного запаха от композиции происходит в пределах от примерно 5 минут до примерно 25 минут после нанесения.
20. Способ для лечения или предотвращения паразитарной инвазии у животного, включающий введение эффективного количества композиции по параграфу 2 или 11 животному, которое в этом нуждается.
21. Способ по параграфу 20, где, по меньшей мере, одно соединение 1-арилпиразола представляет собой фипронил.
22. Способ по параграфу 20, где, по меньшей мере, одно соединение формамидина представляет собой амитраз.
23. Способ по параграфу 20, где композиция вводится с применением двухкамерного контейнера, где соединение(я) 1-арилпиразола и первый ветеринарно приемлемый носитель вводятся из первой камеры двухкамерного контейнера и соединение(я) формамидина и второй ветеринарно приемлемый носитель вводятся из второй камеры двухкамерного контейнера.
24. Способ по параграфу 22, где соединение(я) 1-арилпиразола и соединение(я) формамидина вводятся одновременно.
25. Способ для лечения или предотвращения паразитарной инвазии у животного, включающий введение эффективного количества композиции по параграфу 11 животному, которое в этом нуждается.
26. Способ по параграфу 25, где, по меньшей мере, одно соединение(я) 1-арилпиразола находится в первом ветеринарно приемлемом носителе, и, по меньшей мере, одно соединение(я) формамидина находится во втором ветеринарно приемлемом носителе; где соединение(я) 1-арилпиразола и первый ветеринарно приемлемый носитель вместе компартментализованы и не контактируют через жидкость с соединением(ями) формамидина и вторым ветеринарно приемлемым носителем.
27. Способ по параграфу 26, где соединение(я) 1-арилпиразола и соединение(я) формамидина вводятся одновременно.
28. Способ по параграфу 25, где, по меньшей мере, одно соединение формамидина представляет собой амитраз.
29. Способ для лечения или предотвращения паразитарной инвазии у животного, включающий введение животному эффективного количества композиции, включающей, по меньшей мере, одно соединение 1-арилпиразола в первом ветеринарно приемлемом носителе и, по меньшей мере, одно соединение формамидина во втором ветеринарно приемлемом носителе из двухкамерного контейнера; где, по меньшей мере, одно соединение(я) 1-арилпиразола и первый ветеринарно приемлемый носитель находятся в одной камере двухкамерного контейнера, и, по меньшей мере, одно соединение формамидина и второй ветеринарно приемлемый носитель находятся во второй камере двухкамерного контейнера; и где первая камера ограничена передней стенкой и разделительной стенкой и вторая камера ограничена задней стенкой и разделительной стенкой.
30. Способ по параграфу 29, где, по меньшей мере, одно соединение 1-арилпиразола представляет собой фипронил.
31. Способ по параграфу 29, где, по меньшей мере, одно соединение(я) формамидина представляет собой амитраз.
32. Способ по параграфу 29, где соединение(я) 1-арилпиразола и соединение(я) формамидина вводятся одновременно.
33. Набор для лечения или предотвращения паразитарной инвазии у животного, включающий: по меньшей мере, одно соединение 1-арилпиразола в первом ветеринарно приемлемом носителе, по меньшей мере, одно соединение формамидина во втором ветеринарно приемлемом носителе, и многокамерный контейнер; где, по меньшей мере, одно соединение(я) 1-арилпиразола в первом ветеринарно приемлемом носителе находится в первой камере многокамерного контейнера и, по меньшей мере, одно соединение(я) формамидина во втором ветеринарно приемлемом носителе находится во второй камере многокамерного контейнера; и где первая камера ограничена передней стенкой и разделительной стенкой и вторая камера ограничена задней стенкой и разделительной стенкой.
Таким образом, имея описанные в деталях различные воплощения настоящего изобретения, необходимо понимать, что настоящее изобретение, которое определено приведенными выше параграфами, не ограничивается конкретными деталями, указанными в приведенном выше описании, и что множество явных вариантов настоящего изобретения является возможным без выхода из духа или рамок настоящего изобретения.