Современные подходы в лечении сахарного диабета 2 типа: комбинация первого агониста рецепторов гпп-1 и инсулина

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Современные подходы в лечении сахарного диабета типа 2: комбинация первого агониста рецепторов ГПП-1 и пролонгированного инсулина

А.С. Аметов

ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва

Сахарный диабет типа 2 (СД2) - крайне распространенное хроническое заболевание, которое характеризуется прогрессирующим течением и приводит к инвалидизации больных. В патогенезе СД2 большое значение имеют ожирение, сопутствующая инсули-норезистентность и истощение секреторных возможностей р-клеток. В последние годы появилась новая, с хорошим профилем эффективности и безопасности, группа препаратов, действие которых основано на ин-кретиновом эффекте. Терапия агонистами рецепторов

глюкагоноподобного пептида-1 (АР ГПП-1) приводит к снижению массы тела пациентов и улучшению показателей углеводного обмена без существенного повышения риска развития гипогликемических состояний. Комбинация эксенатида и пролонгированного инсулина - высокоперспективный вариант лечения, который имеет ряд преимуществ для сложной категории больных СД2 - пациентов с ожирением, требующих назначения инсулинотерапии для достижения компенсации углеводного обмена.

Modern approaches in treatment of diabetes mellitus type 2: glucagon-like peptide-1 receptor agonist and basal insulin combination

A 5. Ametov

Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow

Diabetes mellitus type 2 is extremely widespread chronic disease characterized by progressive course and led to patients' disability. Obesity, associated insulin resistance and the depletion of pancreatic p-cells functional activity play an important role in pathogenesis of diabetes mellitus type 2. In recent years there was presented a new group of preparations with a good profile of efficiency and safety, which action is based on the incretin effect. The glucagon-like peptide-1

Ключевые слова:

сахарный диабет типа 2, инкретин, эксенатид, пролонгированный инсулин,

комбинированная

сахароснижающая

терапия, новые

комбинации

сахароснижающих

препаратов

receptor agonist therapy leads to weight reduction and improvement of a carbohydrate metabolism indicators without significant increase of hypoglycemic states development risk. Combination «exenatide + prolonged insulin» is the high-perspective treatment modality which has some advantages for difficult category of patients with diabetes mellitus type 2 (the obesity patients demanding purpose of an insulin therapy for achievement of compensation of a carbohydrate exchange).

Keywords:

diabetes mellitus type 2, incretin, exenatide, prolonged insulin, combine antihyperglycemic therapy, new combinations of blood glucose lowering drugs

Сахарный диабет типа 2 (СД2) - хроническое заболевание, которое характеризуется наличием инсулино-резистентности разной степени выраженности, а также дисфункции островкового аппарата поджелудочной железы. В 2013 г., согласно данным исследования J.E. Shaw и соавт. [1], в мире насчитывалось около 285 млн взрослых больных СД; по прогнозам, через 20 лет эта цифра может увели-

читься до 439 млн человек, причем большинство из них составят пациенты с СД2. Важный фактор риска развития инсулинорезистентности и нарушений углеводного обмена -ожирение. И ожирение, и неудовлетворительная компенсация СД2 повышают риск сердечно-сосудистых заболеваний и приводят к увеличению смертности [2]. В классическом исследовании UKPDS (The United Kingdom Prospective Diabetes

Study - Британское проспективное исследование сахарного диабета) провели дополнительный 10-летний этап наблюдения 3277 больных с впервые диагностированным СД2, результаты которого были представлены в 2008 г. на 44-м ежегодном Конгрессе Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD). Было показано значительное уменьшение смертности, частоты развития микрососудистых и макросо-судистых осложнений (на 25%), а также инфарктов миокарда (на 16%) у больных со строгим контролем уровня гликемии и артериального давления, причем это снижение оставалось значимым в течение 10 лет (р=0,01) [3].

Один из факторов патогенеза СД2 - нарушение инкретин-стимулированной секреции инсулина в-клет-ками. Инкретины - это гормоны, вырабатываемые в тонкой кишке и стимулирующие более 50% секреции инсулина в ответ на пероральный прием углеводов. К инкретинам относят глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1). Было установлено, что при СД2 секреция ГИП в ответ на пищевой стимул повышена, а секреция ГПП-1 - снижена [4]. Этот факт в совокупности с различиями в эффектах инкрети-нов на секрецию глюкагона [5-7] и метаболизм в жировой ткани обусловил интерес к разработке препаратов, способствующих стимуляции рецепторов или повышению концентрации ГПП-1.

ГПП-1 участвует в регуляции уровня гликемии, повышая секрецию инсулина и подавляя высвобождение глюкагона из a-клеток поджелудочной железы и, следовательно, глюконеогенез в печени. ГПП-1 также замедляет опорожнение желудка и действует на центр насыщения, уменьшая потребление пищи, таким образом приводя к снижению веса. В некоторых исследованиях было показано усиление пролиферации в-клеток и уменьшение их апоптоза под действием ГПП-1 [8-11]. В организме этот инкретин быстро разрушается ферментом дипеп-тилпептидазой-4 (ДПП-4), и из-за этого его действие очень краткосрочно. Были разработаны 2 класса препаратов, работающих по типу инкретинового эффекта, - это аналоги и миметики ГПП-1, стимулирующие рецепторы ГПП-1 (АР ГПП-1 - эксенатид, лираглутид и др.), а также ингибиторы ДПП-4 (иДПП-4 - ситаглиптин, саксаглип-тин, вилдаглиптин, линаглиптин, алоглиптин), которые увеличивают концентрацию эндогенного ГПП-1, замедляя его деградацию. В отличие от инкретиномиметиков, иДПП-4 не приводят к снижению веса [12].

ПРЕПАРАТЫ С ИНКРЕТИНОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Первым препаратом, появившимся в клинической практике в 2005 г., был эксенатид. Исходное вещество - эксендин, было обнаружено в слюне пустынной ящерицы-ядозуба (Heloderma suspectum). Этот гормон приблизительно на 50% гомологичен человеческому ГПП-1 и не инактивируется ферментом ДПП-4, что приводит к более длительному периоду полувыведения (2,4 ч). Эксенатид обычно назначается подкожно 2 раза в день по 5 мкг, через 4 нед доза может быть повышена до 10 мкг (разовая доза) 2 раза в день [2].

Учитывая патогенетический механизм действия и благоприятные сопутствующие эффекты, препарат нашел широкое применение в клинической практике. К настоящему времени также синтезированы другие средства, относящиеся к данной группе (лираглутид, ликсизенатид, альбиглутид, семаглутид, дулаглутид) [13].

Как следует из современных международных рекомендаций, терапия АР ГПП-1 может применяться в качестве 2-й линии, а в комбинации с инсулином - в качестве 3-й линии терапии больных СД2 [14, 15].

Согласно последним российским рекомендациям, терапия АР ГПП-1 может быть назначена на 1-м этапе фармакотерапии СД2, а сочетание базального инсулина с АР ГПП-1, возможно, даже на старте терапии у пациентов с повышенным показателем гликолизирован-ного гемоглобина НЬА1с >9,0% (а в отдельных случаях и при НЬА1с>7,5%) [16, 17].

КОМБИНАЦИЯ ЭКСЕНАТИДА И ИНСУЛИНА

Естественное течение СД2 приводит к истощению секреторных возможностей в-клеток и к необходимости ин-сулинотерапии. В такой ситуации комбинация препаратов АР ГПП-1 с инсулином пролонгированного действия - логичная попытка достижения нормогликемии у больных СД2 [18-20].

Влияние комбинации эксенатида и инсулина на углеводный обмен

В крупном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом мультицентровом исследовании, результаты которого были представлены Л.В. Выэе и соавт. [21] (259 пациентов с СД2; возраст >18 лет; НЬА1с=7,1-10,5%; средний НЬД1с=8,4%; индекс массы тела (ИМТ) - <45 кг/м2), пациентам, получавшим терапию инсулином гларгин (>20 ЕД) с/без метформином и/или тиа-золидиндионами (ТЗД), был назначен эксенатид в течение 30 нед до 10 мкг (разовая доза) 2 раза в день (п=138) или плацебо (п=123). На момент рандомизации при НЬД1с>8,0% доза инсулина гларгин не изменялась, а при НЬД1с<8,0% - уменьшалась на 20%. С 6-й недели исследования у всех пациентов проводилось титрование дозы инсулина гларгин для достижения целевого уровня гликемии натощак (<5,6 ммоль/л). К концу исследования в группе эксенатида у пациентов было отмечено более выраженное снижение НЬД1с —1,74% (95% ДИ: от -1,91 до -1,56%) по сравнению с показателями у пациентов в группе плацебо - -1,04% (95% ДИ: от -1,22 до -0,86%); разница в снижении НЬД1с между группами составила -0,69% (95%ДИ: от 0,93 до -0,46%) (р<0,001) (рис. 1).

В группе эксенатида: значений НЬД1с<7,0 % достигли 60% пациентов, а НЬД1с<6,5% - 40%; в то время как в группе плацебо - всего 35 и 12% соответственно (р<0,001). Для достижения целевого уровня гликемии натощак потребовалось увеличение дозы инсулина гларгин в среднем на 20 ЕД в группе плацебо, а в группе эксенатида - на 13 ЕД (р=0,03). Уровень гликемии натощак был одинаков у пациентов обеих групп (р=0,63), однако в группе экс-

_Баета*

РАСТВОР ДЛЯ ПОДКОЖНОГО ВВЕДЕНИЯ

Наш многолетний опыт

эксенатид в помощь Вашим пациентам:

эффективный контроль НЬА1с'

низкий риск гипогликемии

lfMPuuniPuiüP annPTMTa*

КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ

лекарственного препарата для медицинского применения БАСТА*

Регистрационный номер: ЛС-002221 Торговое название препарата: БАЕТА Международное непатентованное название (МНН):

Эксенатид

Лекарственная форма. Раствор для подкожного введения.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Монотерапия

Сахарный диабет 2 типа в качестве монотерапии в дополнение к дивтв и физической нагрузке для достижения адекватного гл и комического контроля. Комбинированная терапия Сахарный диабет 2 типа в качестве допо; метформину, производному сульфоню

шлнительной терапии к

. . .....)нилмочевины, тиазоли-

диндиону, комбинации метформина и производного сульфонилмочввины или метформина и тиазолидиндиона в случае отсутствия адекватного гликемического контроля, Сахарный диабет 2 типа в качестве дополнительной терапии к комбинации препаратов базального инсулина и метформина для улучшения гликемического контроля.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

• Гиперчувствительность к эксенатиду или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата

• Сахарный диабет 1 типа или наличие диабетического кетоацидоза

• Тяжелая степень почечной недостаточности

• Наличие тяжелых заболеваний желудочно-кишечного тракта с сопутствующим парезом желудка

• Беременность и грудное вскармливание

• Детский возраст до 18 лет

• Острый панкреатит

С осторожностью: панкреатит в анамнезе.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Препарат БАЕТА вводится подкожно в область бедра, живота или плеча.

Начальная доза составляет 5 мкг, которую вводят два раза в сутки в любой момент в течение 60-минутного периода времени перед утренним и вечерним приёмом пищи, Не следует вводить препарат после приёма пищи. В случав пропуска инъекции препарата лечение продолжается без изменения дозы.

Через 1 месяц после начала лечения дозу препарата БАЕТА можно увеличить до 10 мкг два раза в сутки. При совместном назначении препарата БАЕТА с метформином, тиазолидиндионом или с комбинацией этих препаратов, исходная доза метформина и/или тиазолидиндиона может не меняться. В случае комбинации препарата БАЕТА с производным сульфон ил моче вины может снижение дозы производного сульфонилм снижения риска гипогликемии.

В случав комбинации препарата БАЕТА с препаратом инсулина может потребоваться снижение дозы препарата инсулина с целью снижения риска гипогликемии. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто О%); чаш (а1%, <10%); нечасто (>0,1%,<1%); редко (>0,01%, <0,1%); очень редко (<0,01%). Очень часто - кожная реакция в месте инъекции (зуд); часто -тошнота, рвота, диарея, диспепсия, снижение аппетита, головокружение; редко - кожные реакции в месте инъекции (сыпь, покраснение).

При применении препарата БАЕТА в качестве монотерапии, частота возникновения случаев гипогликемии составляла 5% по сравнению с 1% плацебо.

Большинство эпизодов гипогликемии по интенсивности были слабыми или умеренными. КО) -

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (¿10%); часто (¿1%, <10%); нечасто (>0,1%,<1%);

редко (>0,01%, <0,1%); очень редко (<0,01 %). Очень часто -тошнота, рвота, диарея, гипогликемия (в комбинации с производным сульфонилмочввины), кожная реакция в месте инъекции (зуд); часто - диспепсия, дрожь, головокружение, головная боль, снижение аппетита, слабость, гастроэзофаге-альный рвфлюкс; нечасто - боли в животе, вздутие живота, отрыжка, запоры, нарушение вкусовых ощущений, метеоризм; редко - сонливость, кожные реакции в месте инъекции (сыпь, покраснение), дегидратация (в большинстве случаев связанная с тошнотой, рвотой и/или диареей), ангионевротический отек, острый панкреатит, нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность, усугубление течения хронической почечной недостаточности, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови); очень редко -анафилактическая реакция. Сообщалось о нескольких случаях повышения времени свёртывания крови при одновременном применении варфарина и эксенатида, нечасто сопровождающегося кровотечениями. Так как частота гипогликемии увеличивается при совместном назначении препарата БАЕТА с производным сульфонилмочввины, необходимо предусмотреть снижение дозы производного сульфонилмочввины при увеличении риска гипогликемии. Большинство эпизодов гипогликемии по интенсивности были слабыми или умеренными и купировались пероральным приёмом углеводов.

В целом, побочные эффекты по интенсивности были слабыми

или умеренными и не приводили к отмене лечения. Чаще всего

регистрируемая тошнота слабой или умеренной интенсивности

была дозозависимой и уменьшалась с течением времени, не

мешая повседневной активности.

Спонтанные постмаркетинговые сообщения

Нарушения со стороны иммунной системы:

анафилактическая реакция (очень редко).

Нарушения питания и обмена веществ:

дегидратация, обычно ассоциированная с тошнотой, рвотой

и/или диареей, снижение массы тела.

Нарушения со стороны нервной системы:

дисгевзия, сонливость.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: отрыжка, запор, метеоризм, острый панкреатит (редко; в том

числе, в очень редких случаях - некротизирующий или геморрагический).

Нарушения со стороны мочевыделительной системы: изменение функции почек, в том числе острая почечная недостаточность, усугубление хронической почечной недостаточности, нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: макулезные кожные высыпания, папулезные кожные высыпания, кожный зуд, крапивница, ангионевротический отек, алопеция.

Отклонения от нормы, выявленные в лабораторных исследованиях:

повышение международного нормализованного отношения (при комбинировании с варфарином), в некоторых случаях ассоциировавшееся с развитием кровотечений.

Раствор для подкожного введения 250 мкг/мл в шприц-ручке по 1,2 мл или 2,4 мл. По одной шприц-ручке вместе с инструкцией по применению препарата и руководством по использованию шприц-ручки в пачке картонной.

При температуре 2-8 'С. Находящийся в употреблении препарат в шприц-ручке хранить при температуре не выше 25 * С не более 30 дней. Не замораживать. Предохранять от воздействия света. Хранить в местах, недоступных для детей. Срок годности

3 года. Не использовать по истечении срока годности. Препарат имеет противопоказания, перед применением ознакомиться с полной инструкцией по применению.

Информация для медицинских работников. Для получения необходимой информации обращайтесь в российское представительство компании ООО "АстраЗенека Фармасьютикалз": Россия, 125284, Москва, ул. Беговая, д.З, стр.1. Тел. +7 (495) 799-56-99, факс +7 (495) 799-56-98

"Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Бавта* (раствор для подкожного введения 250 мкг/мл в шприц-ручке по 1,2 мл или 2,4 мл). Регистрационное удостоверение ЛС-002221 (изменение №6) от 03/1СЙ014 BYE 581 620 011-12/11Я014

Титрованный инсулин гларгин*

• Баета; исходно HbA1c 8,32%

• Плацебо; исходно HbA1c 8,50%

1,04%

1,74%

10 20 Время, нед

30

0

Рис. 1. Влияние комбинации эксенатида и инсулина на углеводный обмен

енатида уровень гликемии через 2 ч после завтрака становился значительно ниже по сравнению с группой плацебо (разница между группами: -1,7 ммоль/л, р<0,001). Частота легких гипогликемических состояний, с которыми организм пациента мог справиться самостоятельно, существенно не отличалась между группами (р=0,49), но в группе плацебо был зафиксирован 1 случай тяжелой гипогликемии.

Был проведен апостериорный анализ (post-hoc) результатов: пациенты были разделены на 3 группы-терцили (Т1, Т2, Т3), в зависимости от степени изменения дозы инсулина в ходе исследования - от небольшого уменьшения в Т1 до значительного увеличения дозы в Т3 [22]. Оценивались изменения HbA1c и массы тела (МТ), а также риск гипогликемии. При терапии эксенатидом по сравнению с плацебо, снижение HbA1c было существенно больше, а частота достижения HbA1c<7% - выше (статистически значимо в Т2 и Т3). При использовании эксенатида зафиксировано меньше случаев гипогликемии при статистически большей потере МТ (Т1, Т2) или уменьшении набора МТ (Т3) по сравнению с плацебо. Таким образом, добавление фиксированной дозы эксенатида к оптимально подобранной дозе инсулина гларгин, независимо от степени титрации инсулина, значительно улучшало показатели гликемии без повышения риска гипогликемии и препятствовало набору МТ, обусловленному инсулино-терапией.

В еще одном анализе post-hoc результатов исследования J.B. Buse и соавт. были изучены данные подгрупп, разделенных на основании исходного HbA1c (>8% и <8 %), длительности СД (<9 лет, 9-15 лет и >15 лет), ИМТ (<30, 30-36 и >36 кг/м2) [23]. У пациентов, получающих эксе-натид, было отмечено более выраженное снижение HbA1c по сравнению с монотерапией инсулином гларгин, независимо от исходного HbA1c (р<0,001). Пациенты в группе эксенатида с более длительным анамнезом СД (>9 лет) и меньшим ИМТ имели большее снижение HbA1c (р<0,01). Это представляет особый интерес в связи с тем, что длительный анамнез СД2 обычно сопровождается уменьшением количества в-клеток, а это позволяло ожидать низкую эффективность АР ГПП-1 [24]. Одновременно не наблюдалось обычного для инсулинотерапии повышения веса [25, 26]: по сравнению с плацебо снижение веса на фоне

применения эксенатида было достоверным независимо от исходного ИМТ и уровня HbA1c (р<0,05), а наибольшая потеря веса также отмечалась у больных с большей продолжительностью СД (р<0,001). Суточная доза инсулина была одинаковой в подгруппах с различным исходным уровнем HbA1c и длительностью СД. Доза инсулина была значительно ниже у пациентов, принимающих эксена-тид, с ИМТ>30 кг/м2 (по сравнению с группой плацебо), в то время как при ИМТ<30 кг/м2 разницы в суточной дозе инсулина не было.

Влияние комбинации эксенатида и инсулина на массу тела и сопутствующие параметры

Благоприятный эффект терапии эксенатида на МТ сохраняется и при использовании его в комбинации с инсулином.

В исследовании J.B. Buse и соавт. [21] в группе, получавшей терапию эксенатидом, наблюдалось снижение МТ на 1,8 кг, в то время как в группе плацебо происходило увеличение МТ на 1 кг (р<0,001). Снижение массы тела не зависело от исходных значений HbA1c, ИМТ и было статистически значимым во всех группах (р<0,05). Наибольшая потеря МТ за период исследования отмечалась у пациентов в группе эксенатида с длительностью СД >15 лет: -3,9 кг (р<0,001), в аналогичной группе плацебо набор МТ был максимальным [23] (рис. 2).

Более того, при последующем наблюдении пациентов в течение 82 нед отмечалось снижение уровня триглице-ридов и повышение липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в крови, а через 3,5 года - улучшение всех параметров липидного обмена, ассоциированное со снижением МТ [24]. В группе эксенатида также регистрировалось более выраженное снижение систолического и диасто-лического артериального давления (САД, ДАД) по сравнению с показателями пациентов в группе плацебо; разница в показателях САД между группами: -4,4 мм рт.ст. (р=0,01), в показателях ДАД: -3,4 мм рт.ст. (р<0,001). При этом наблюдалось повышение ЧСС (разница между показателями в 2 группах: 3,0 в минуту, р<0,01) [21]. Достоверное улучшение всех параметров липидного обмена у пациентов, получавших терапию эксенатидом, отмечалось также в наблюдательном американском исследовании M. Pawaskar и соавт. [25].

А. С. Аметов

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ В ЛЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА ТИПА 2: КОМБИНАЦИЯ ПЕРВОГО АГОНИСТА РЕЦЕПТОРОВ ГПП-1

И ПРОЛОНГИРОВАННОГО ИНСУЛИНА

Недели

Рис. 2. Влияние комбинации эксенатида и инсулина на массу тела и сопутствующие параметры

Примечание. Комбинация инсулина гларгина и эксенатида не предназначена для лечения ожирения; изменение массы тела был вторичной конечной точкой в клинических исследованиях (Buse J.B., Bergenstal R.M., Glass L.C. et al. Use of twice-daily exenatide in basal insulin-treated patients with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial// Ann. Intern. Med. - 2011. -Vol. 154. - Р. 103-112).

В большом ретроспективном анализе с использованием административного ресурса базы данных системы страхования «LifeLink» (США) установлено, что пациенты, получавшие терапию эксенатидом, чаще имели такие установленные диагнозы, как ИБС, ожирение, гипертензия и ги-перлипидемия, чем пациенты, не получавшие эксентатид. Однако частота сердечно-сосудистых катастроф и госпитализаций в связи с ИБС была среди пациентов группы эксенатида достоверно ниже (относительный риск (0Р)=0,81; р=0,01 и 0Р=0,88; р=0,02 соответственно) [26].

Такие же данные получены при математическом моделировании долгосрочного прогноза (>20 лет) на основании данных 52-недельного клинического исследования - улучшение показателей гликемии, снижение МТ, АД и ЛПНП приводили к уменьшению частоты сердечнососудистых катастроф в 2-3 раза со снижением ОР на 1217 % [27].

В американском опросе SHIELD (Study to Help Improve Early evaluation and management of risk factors Leading to Diabetes - Исследование по улучшению ранней оценки и управлению рисками факторов, приводящих к развитию сахарного диабета) было показано, что приверженность лечению выше у тех больных СД2, у которых от опроса к опросу отмечалось снижение МТ (n=22 001; количество респондентов 69-72% в течение 5 лет). Эти пациенты реже принимали препараты, способствующие набору массы тела. Авторы предположили, что назначение терапии, в том числе сахароснижающей, способствующей снижению веса, может повышать приверженность больного лечению [28].

Таким образом, эффекты, сопутствующие терапии АР ГПП-1, в основном оказывают нивелирующее влияние на факторы развития сердечно-сосудистого риска у больного СД2, следовательно, потенциально могут улучшить отдаленный прогноз заболеваемости и увеличить продолжительность жизни. Отсутствие необходимости кор-

ректировать дозу препарата в зависимости от количества углеводов в пище, эффективность в отношении коррекции постпрандиальной гликемии, сравнимая с инсулином короткого и ультракороткого действия, - все это показывает преимущество терапии эксенатидом в сочетании с базальным инсулином перед интенсифицированной ин-сулинотерапией для пациентов с сохраненной секрецией инсулина. Фиксированная доза эксенатида повышает приверженность пациента к терапии и облегчает прием препарата больным со сниженными когнитивными функциями.

Безопасность терапии с применением комбинации эксенатида и инсулина

Терапия, основанная на инкретиновом эффекте, демонстрирует хороший профиль безопасности и переносимости. По данным большинства исследований, риск гипогликемических состояний в случае применения АР ГПП-1, иДПП-4 низкий. В комбинации с пролонгированным инсулином, несмотря на улучшение показателей компенсации гипогликемии, невысокий риск ее развития сохраняется, что обусловлено механизмом действия препарата [13].

Частота побочных эффектов на терапии АР ГПП-1 составляет, по данным разных исследований, 10-40% [13, 21, 29-32]. Наиболее частые из них - тошнота и рвота на начальном периоде лечения [13, 21, 29]. Возможно появление местных реакций в местах инъекций, однако они обычно временны.

Обсуждалось повышение риска панкреатита у пациентов на АР ГПП-1, однако существующие к настоящему времени исследования свидетельствуют об одинаковой частоте развития острого панкреатита на терапии АР ГПП-1 и плацебо [33, 34].

Очевидно, что режим титрования препаратов должен подбираться индивидуально, и у пациентов с высоким

риском гипогликемий доза базального инсулина может быть снижена на 20% независимо от уровня исходного HbAlc [35].

В настоящее время ожидаются результаты исследования FLAT-SUGAR (Fluctuation reduction with insulin and GLP-1 added together - «Сокращение колебаний уровня глюкозы при совместном применении инсулина и ГПП-1») [36], а также китайского исследования (Effect of short-term intensive insulin sequential exenatide therapy in newly diagnosed type 2 diabetic patient - Эффект применения краткосрочного интенсивного инсулина после

терапии эксенатидом у больных с впервые диагностированным СД2) [37], результаты которых, возможно, позволят сделать предварительные выводы о способности комбинации «пролонгированный инсулин + эксенатид» снижать частоту и скорость прогрессирования поздних осложнений сахарного диабета и замедлять истощение ß-клеток.

Таким образом, можно заключить, что комбинация эксенатида и базального инсулина - клинически обоснованная терапия СД2 у пациентов, не достигающих целей лечения сбазальным инсулином.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ

Аметов Александр Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии и диа-бетологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, член правления Российской Ассоциации эндокринологов, Москва E-mail: endocrin@mtu-net.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Shaw J.E., Sicree R.A., Zimmet P.Z. Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030 // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2010. - Vol. 87. - P. 4-14.

2. Htike Z.Z., Khunti K., Davies M. A Review of Exenatide: Optimizing Glycemic Control and Associated Cardiovascular Risk Factors in Type 2 Diabetes // Diabetes Ther. -11/2012. - Vol. 3, N 1. - P. 1-16.

3. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A. et al. 10-Year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359. - P. 1577-1589.

4. Vilsboll T., Krarup T., Deacon C.F. et al. Reduced postprandial concentrations of intact biologically active gluca-gon-like peptide 1 in type 2 diabetic patients // Diabetes. -2001. - Vol. 50. - P. 609-613.

5. Chia C.W., Carlson O.D., Kim W. et al. Exogenous glucose dependent insulinotropic polypeptide worsens postprandial hyperglycemia in type 2 diabetes // Diabetes. - 2009. -Vol. 58. - P. 1342-1349.

6. Nauck M.A., Heimesaat M.M., Behle K. et al. Effects of glucagon-like peptide 1 on counterregulatory hormone responses, cognitive functions and insulin secretion during hyperinsulinemic, stepped hypoglycemic clamp experiments in healthy volunteers // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol. 87. - P. 1239-1246.

7. Miyawaki K., Yamada Y., Ban N. et al. Inhibition of gastric inhibitory polypeptide signaling prevents obesity // Nat. Med. - 2002. - Vol. 8. - P. 738-742.

8. Nauck M., Vardarli I., Deacon C.F. et al. Secretion of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) in type 2 diabetes: what is up, what is down? // Diabetologia. - 2011. - Vol. 54. -P. 10-18.

9. Bagger J.I., Knop F.K., Lund A. et al. Impaired regulation of the incretin effect in patients with type 2 diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 96. -P. 737-745.

10. Nauck M.A., Wollschlager D., Werner J. et al. Effects of subcutaneous glucagon-like peptide 1 (GLP-1 [7-36 amide]) in patients with NIDDM // Diabetologia. - 1996. -Vol. 39, N 12. - P. 1546-1553.

11. Dailey M.J., Moran T.H. Glucagon-like peptide 1 and appetite // Trends Endocrinol. Metab. - 2013. - Vol. 24, N 2. - P. 85-91.

12. Rizos E.C., Ntzani E.E., Papanas N. et al. Combination therapies of DPP4 inhibitors and GLP1 analogues with insulin in type 2 diabetic patients: a systematic review // Curr. Vasc. Pharmacol. - 2013. - Vol. 11, N 6. - P. 992-1000.

13. Ahren B. Insulin plus incretin: A glucose-lowering strategy for type 2-diabetes // World J. Diabetes. - 2014. -Vol. 5, N 1. - P. 40-51.

14. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B. et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetologia. - 2012. -Vol. 55. - P. 1577-1596.

15. The American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes - 2014 Position statement // Diabetes Care. - 2014. - Vol. 37, N 1. - P. S14-S80.

16. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. - М., 2013. - 120 с.

17. Дедов И.И., Шестакова М.В., Аметов А.С. и др. Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов по инициации и интенсификации саха-роснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2 типа // Сахарный диабет. - 2011. - № 4. - С. 6-17.

18. Balena R., Hensley I.E., MillerS., Barnett A.H. Combination therapy with GLP-1 receptor agonists and basal insulin: a systematic review of the literature // Diabetes Obes. Metab. - 2013. - Vol. 15. - P. 485-502.

А. С. Аметов

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ В ЛЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА ТИПА 2: КОМБИНАЦИЯ ПЕРВОГО АГОНИСТА РЕЦЕПТОРОВ ГПП-1

И ПРОЛОНГИРОВАННОГО ИНСУЛИНА

19. Vora J. Combining incretin-based therapies with insulin: realizing the potential in type 2 diabetes // Diabetes Care. - 2013. - Vol. 36, N 2. - P. S226-S232.

20. Berlie H., Hurren K.M., Pinelli N.R. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists as add-on therapy to basal insulin in patients with type 2 diabetes: a systematic review // Diabetes Metab. Syndr. Obes. - 2012. - Vol. 5. -P. 165-174.

21. Buse J.B., Bergenstal R.M., Glass L.C. et al. Use of twice-daily exenatide in basal insulin-treated patients with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial // Ann. Intern. Med. - 2011. - Vol. 154. - P. 103-112.

22. Buse J.B., Han J., Miller S. et al. Addition of exenatide BID to insulin glargine: a post-hoc analysis of the effect on glycemia and weight across a range of insulin titration // Curr. Med. Res. Opin. - 2014. - Vol. 30, N 7. -P. 1209-1218.

23. Rosenstock J., Shenouda S.K., Bergenstal R.M. et al. Baseline factors associated with glycemic control and weight loss when exenatide twice daily is added to optimized insulin glargine in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. - 2012. - Vol. 35. - P. 955-958.

24. Klonoff D.C., Buse J.B., Nielsen L.L. et al. Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years // Curr. Med. Res. Opin. - 2008. -Vol. 24. - P. 275-286.

25. Pawaskar M., Li Q., Hoogwerf B.J. et al. Clinical outcomes of concomitant therapy of exenatide twice daily and basal insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: a retrospective database analysis in the United States // Endocr Pract. - 2012. - Vol. 18, N 5. - P. 700-711.

26. Best J.H., Hoogwerf B.J., Herman W.H. et al. Risk of cardiovascular disease events in patients with type 2 diabetes prescribed the GLP-1 receptor agonist exenatide twice daily or other glucose-lowering therapies: a retrospective analysis of the LifeLink™ database // Diabetes Care. -2010. - Vol. 34. - P. 90-95.

27. Peskin B., Shcheprov A., Boye K. et al. Cardiovascular outcomes associated with a new once-weekly GLP-q receptor agonist vs. traditional therapies for type 2 diabetes:

a simulation analysis // Diabetes Obes. Metab. - 2011. -Vol. 13. - P. 921-927.

28. Grandy S., Fox K.M. SHIELD Study grouP. Association of weight loss and medication adherence among adult with type 2 diabetes mellitus: SHIELD (Study to Help Improve Early evaluation and management of risk factors Leading to Diabetes) // Curr. Ther. Res. - 2013. -Vol. 75. - P. 77-82.

29. Wolffenbuttel B.H.R., Nauck M.A., Shaginian R. et al. Glycaemic control and hypoglycaemia in metformin-treated T2DM patients with exenatide BID vs. insulin lispro TID added to titrated insulin glargin QD: the 4B study // Diabetolo-gia. - 2013. - Vol. 56, suppl. 1. - P. S7.

30. Riddle M., Ahmann A., Basu A. et al. Metformin + exenatide + basal insulin: reaching A1c <6,5% without weight-gain or serious hypoglycemia // Diabetes. - 2010. - Vol. 59, suppl. 1. Abstract 18-LB.

31. Arnolds S., Dellweg S., Clair J. et al. Further improvement in postprandial glucose control with addition of exenatide or sitagliptin to combination therapy with insulin glargine and metformin // Diabetes Care. - 2010. - Vol. 33, N 7. - P. 1509-1515.

32. Pencek R., Brunell S.C., Li Y. et al. Use of concomitant glucose-lowering therapies and associated treatment results observed in clinical trials of twice-daily exenatide // Endocr. Pract. - 2012. - Vol. 18, N 2. - P. 227-237.

33. Funch D., Gydesen H., Tornoe K. et al. A prospective, claims-based assessment of the risk of pancreatitis and pancreatic cancer with liraglutide compared to other antidia-betic drugs // Diabetes Obes. Metab. - 2014. - Vol. 16. -P. 273-275.

34. Alves C., Batel-Marques F., Macedo A.F. A meta-analysis of serious adverse events reported with exenatide and liraglutide: acute pancreatitis and cancer // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2012. - Vol. 98. - P. 271-284.

35. Alves C., Batel-Marques F., Macedo A.F. A meta-analysis of serious adverse events reported with exenatide and liraglutide: acute pancreatitis and cancer // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2012. - Vol. 98. - P. 271-284.

36. Clinicaltrials.gov/show/NCT01524705.

37. Clinicaltrials.gov/show/NCT01776788.