БЕЛКИ УПРАВЛЕНИЯ, НАВИГАЦИИ И КОНТРОЛЯ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

1. Белок управления, навигации и контроля (GNC), содержащий, связывающий домен для T-клеточного активирующего рецептора, связывающий домен для опухолеассоциированного антигена, связывающий домен для рецептора иммунных контрольных точек, и связывающий домен для T-клеточного костимулирующего рецептора, где связывающий домен для опухолеассоциированного антигена не является смежным со связывающим доменом для T-клеточного костимулирующего рецептора.
2. Белок управления, навигации и контроля (GNC) по п.1, где связывающий домен для T-клеточного активирующего рецептора является смежным со связывающим доменом для опухолеассоциированного антигена (TAA).
3. Белок управления, навигации и контроля (GNC) по п.1, где T-клеточный активирующий рецептор включает CD3.
4. Белок управления, навигации и контроля (GNC) по п.1, где рецептор иммунных контрольных точек включает PD-L1, PD-1, TIGIT, TIM-3, LAG-3, CTLA4, BTLA, VISTA, PDL2, CD160, LOX-1, siglec-15, CD47 или их комбинацию.
5. Белок управления, навигации и контроля (GNC) по п.1, где T-клеточный костимулирующий рецептор включает 4-1BB, CD28, OX40, GITR, CD40L, ICOS, Light, CD27, CD30 или их комбинацию.
6. Белок управления, навигации и контроля (GNC) по п.1, где опухолеассоциированный антиген включает ROR1, CD19, EGRFVIII, BCMA, CD20, CD33, CD123, CD22, CD30, CEA, HER2, EGFR, LMP1, LMP2A, мезотелин, PSMA, EpCAM, глипикан-3, gpA33, GD2, TROP2 или их комбинацию.
7. Белок управления, навигации и контроля (GNC) по п.1, где опухолеассоциированный антиген представляет собой рецептор на клетке рака легкого, клетке рака печени, клетке рака молочной железы, клетке колоректального рака, клетке рака анального канала, клетке рака поджелудочной железы, клетке рака желчного пузыря, клетке рака желчного протока, клетке рака головы и шеи, клетке рака носоглотки, клетке рака кожи, клетке меланомы, клетке рака яичника, клетке рака предстательной железы, клетке рака уретры, клетке рака легкого, клетке немелкоклеточного рака легкого, клетке мелкоклеточного рака легкого, клетке опухоли головного мозга, клетке глиомы, клетке нейробластомы, клетке рака пищевода, клетке рака желудка, клетке рака печени, клетке рака почки, клетке рака мочевого пузыря, клетке рака шейки матки, клетке рака эндометрия, клетке рака щитовидной железы, клетке злокачественной опухоли глаза, клетке саркомы, клетке злокачественной опухоли кости, клетке лейкоза, клетке миеломы, клетке лимфомы или их комбинацию.
8. Белок управления, навигации и контроля (GNC) по п.1, где белок представляет собой три- или тетраспецифическое антитело, содержащее домен Fc.
9. Белок управления, навигации и контроля (GNC) по п.8, где T-клеточный активирующий рецептор включает CD3, и где связывающий домен для CD3 соединен со связывающим доменом для опухолеассоциированного антигена (TAA) посредством пептидного линкера для формирования пары CD3-TAA, где пептидный линкер имеет длину, не превышающую 100 аминокислот.
10. Белок управления, навигации и контроля (GNC) по п.9, где пептидный линкер имеет длину, не превышающую 20 аминокислот.
11. Белок управления, навигации и контроля (GNC) по п.9, где пептидный линкер имеет длину, не превышающую 10 аминокислот.
12. Белок управления, навигации и контроля (GNC) по п.9, где пептидный линкер имеет длину от приблизительно 2 аминокислот до приблизительно 10 аминокислот.
13. Белок управления, навигации и контроля (GNC) по п.9, где опухолеассоциированный антиген включает ROR1, CD19 или EGRFVIII.
14. Белок управления, навигации и контроля (GNC) по п.9, где домен Fc IgG находится между парой CD3-TAA и связывающим доменом для рецептора иммунных контрольных точек.
15. Белок управления, навигации и контроля (GNC) по п.14, где рецептор иммунных контрольных точек включает PD-L1.
16. Белок управления, навигации и контроля (GNC) по п.9, имеющий N-конец и C-конец, включая, в тандеме от N-конца до C-конца, связывающий домен для CD3, связывающий домен для EGFRVIII, домен Fc IgG, связывающий домен для PD-L1 и связывающий домен для 41-BB.
17. Белок управления, навигации и контроля (GNC) по п.16, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую некоторый процент гомологии с SEQ ID NO. 80 и 82, где процент гомологии составляет не менее чем 98%.
18. Белок управления, навигации и контроля (GNC) по п.9, имеющий N-конец и C-конец, включая, в тандеме от N-конца до C-конца, связывающий домен для 4-1BB, связывающий домен для PD-L1, домен Fc IgG, связывающий домен для ROR1 и связывающий домен для CD3.
19. Белок управления, навигации и контроля (GNC) по п.18, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую некоторый процент гомологии с SEQ ID NO. 88 и 90, где процент гомологии составляет не менее чем 98%.
20. Белок управления, навигации и контроля (GNC) по п.9, имеющий N-конец и C-конец, включая, в тандеме от N-конца до C-конца, связывающий домен для CD3, связывающий домен для CD19, домен Fc IgG, связывающий домен для PD-L1 и связывающий домен для 4-1BB.
21. Белок управления, навигации и контроля (GNC) по п.20, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую некоторый процент гомологии с SEQ ID NO. 104 и 106, где процент гомологии составляет не менее чем 98%.
22. Белок GNC по п.1, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую некоторый процент гомологии с SEQ ID NO. 50, 52, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108 и 110, где процент гомологии составляет не менее чем 98%.
23. Нуклеиновая кислота, кодирующая белок GNC по п.1.
24. Нуклеиновая кислота по п.23, имеющая некоторый процент гомологии с SEQ ID NO. 49, 51, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107 и 109, где процент гомологии составляет не менее чем 98%.
25. Цитотоксическая клетка, включающая T-клетку, имеющую T-клеточный активирующий рецептор и T-клеточный костимулирующий рецептор, и белок GNC по п.1, связанный с T-клеткой посредством взаимодействия с T-клеточным активирующим рецептором, T-клеточным костимулирующим рецептором или их комбинацией.
26. Клетка злокачественной опухоли, включающая клетку злокачественной опухоли, имеющую опухолеассоциированный антиген, и белок GNC по п.1, связанный с клеткой злокачественной опухоли посредством взаимодействия с опухолеассоциированным антигеном.
27. Биологический комплекс, включающий T-клетку, имеющую T-клеточный активирующий рецептор и T-клеточный костимулирующий рецептор, клетку злокачественной опухоли, имеющую опухолеассоциированный антиген, и белок GNC по п.1, где белок GNC связан с T-клеткой посредством взаимодействия с T-клеточным активирующим рецептором, T-клеточным костимулирующим рецептором или их комбинацией, и где белок GNC связан с клеткой злокачественной опухоли посредством взаимодействия с опухолеассоциированным антигеном.
28. Фармацевтическая композиция, содержащая белок GNC по пп.1, 9, 16, 18 или 20, или цитотоксическую клетку по п.25, или их комбинацию, и фармацевтически приемлемый носитель.
29. Способ лечения субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции по п.28.