ВЛИЯНИЕ ФАРМАКОТЕРАПИИ НА ДИНАМИКУ МАРКЕРОВ ОБМЕНА КОЛЛАГЕНА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ С ПРОМЕЖУТОЧНОЙ ФРАКЦИЕЙ ВЫБРОСА НА ФОНЕ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА В СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУППАХ

Влияние фармакотерапии на динамику маркеров обмена коллагена у больных хронической сердечной недостаточностью с промежуточной фракцией выброса на фоне ишемической болезни сердца в старших возрастных группах

Осипова О. А.1, Гостева Е. В.2, Чефранова Ж. Ю.1, Жернакова Н. И.1, Лыков Ю. А.1, Авдеева И. В.1

1ФГАОУ ВО Белгородский государственный национальный исследовательский университет Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (НИУ БелГУ). Белгород; 2ФГБОУ ВО Воронежский государственный медицинский университет им. Н. Н. Бурденко Минздрава России. Воронеж, Россия

Цель. Оценить динамику маркеров обмена коллагена на фоне фармакотерапии у больных с хронической сердечной недостаточностью с промежуточной фракцией выброса (ХСНпФВ) ишемиче-ского генеза старших возрастных групп.

Материал и методы. В открытое, контролируемое, рандомизированное по возрасту исследование включено 162 больных с ХСНпФВ. Группа 1 — 82 больных пожилого возраста (средний 68±5 лет); группа 2 — 80 больных старческого возраста (средний 79±3 года). Уровень матриксных металлопротеиназ (ММП-1, ММП-9, нг/мл) определялся методом иммуноферментного анализа тест-системой "MMP-1 ELISA" и "MMP-9 ELISA", тканевого ингибитора (ТИМП-1, нг/ мл) "Human TIMP-1 ELISA" ("Bender Medsystems", Австрия). Результаты. В группе лиц пожилого возраста при применении бисопролола получено снижение маркеров обмена коллагена ММП-9 — на 43% (р<0,001), ММП-1 — Д32%, ТИМП-1 — Д20% (р<0,01); небиволола: ММП-9 — Д50% (р<0,001), ММП-1 — Д39%, ТИМП-1 — Д2% (р<0,01). Применение комбинированной терапии бисопролол+эплеренон уменьшили уровни ММП-9 — на 52%, ММП-1 на 43%, (р<0,001), ТИМП-1 — Д32% (р<0,01), а комбинация небиволол+эплеренон способствовала снижению ММП-1 на 46%, ММП-9 — Д59%, ТИМП-1 — Д40% (р<0,001). Для больных старческого возраста продемонстрировано влияние бисопролола на снижение ММП-1 на 24%, ММП-9 — Д39%, ТИМП-1 — Д17% (р<0,01); небиволола: ММП-9 — Д46% (р<0,001), ММП-1 — Д33%, ТИМП-1 — Д25% (р<0,01). Комбинация бисопролол+эплеренон привела к сни-

жению ММП-1 на 40%, ММП-9 - Д50% (р<0,001), ТИМП-1 - Д26% (р<0,01), а комбинация небиволол+эплеренон способствовала более выраженному снижению ММП-1 на 47%, ММП-9 — Д57% (р<0,001), ТИМП-1 — Д34% (р<0,01).

Заключение. У больных с ХСНпФВ старших возрастных групп за 12 мес. терапии с применением р-блокаторов (бисопролол, небиво-лол) удалось достоверно снизить уровень маркеров обмена коллагена ММП-1, ММП-9 и ТИМП-1, максимальный эффект наблюдался в группе небиволола в комбинации с эплереноном. Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, промежуточная фракция выброса.

Отношения и деятельность: нет.

Поступила 28/07-2020

Получена рецензия 10/08-2020 г лтяот^^н

Принята к публикации 24/08-2020 ^ ^щд^^д

Для цитирования: Осипова О. А., Гостева Е. В., Чефранова Ж. Ю., Жернакова Н. И., Лыков Ю.А., Авдеева И. В. Влияние фармакотерапии на динамику маркеров обмена коллагена у больных хронической сердечной недостаточностью с промежуточной фракцией выброса на фоне ишемической болезни сердца в старших возрастных группах. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2020;19(5):2651. do¡:10.15829/1728-8800-2020-2651

Effect of therapy on the dynamics of collagen metabolism markers in older patients with heart failure with mid-range ejection fraction and coronary artery disease

Osipova O. A.1, Gosteva E. V.2, Chefranova Zh. Yu.1, Zhernakova N. I.1, Lykov Yu. A.1, Avdeeva I. V.1

1National Research University "Belgorod State University" (BelSU)). Belgorod; 2N. N. Burdenko Voronezh State Medical University. Voronezh,

Aim. To assess the dynamics of collagen metabolism markers during therapy in older patients with heart failure with mid-range ejection fraction (HFmrEF) and coronary artery disease.

Material and methods. This open-label, controlled, age-randomized study included 162 patients with HFmrEF. Group 1 consisted of 82 elderly patients (mean age, 68±5 years), group 2 — 80 elderly senile

*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): e-mail: pvb.gosteva@mail.ru Тел.: +7 (910) 348-57-97

[Осипова О. А. — д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии, ORCID: 0000-0002-7321-6529, Гостева Е. В.* — к.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, ORCID: 0000-00028771-2558, Чефранова Ж. Ю. — д.м.н., профессор кафедры нервных болезней и восстановительной медицины, ORCID: 0000-0002-2106-7461, Жернакова Н. И. — д.м.н., профессор, зав.кафедрой семейной медицины, ORCID: 0000-0001-7648-0774, Лыков Ю. А. — ассистент кафедры нервных болезней и восстановительной медицины, ORCID: 0000-0002-4185-5502, Авдеева И. В. — ассистент кафедры нервных болезней и восстановительной медицины, ORCID: 0000-0002-4837-8972].

patients (mean age, 79±3 years). The levels of matrix metalloproteina-ses (MMP-1, MMP-9) and tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMP-1) were determined by enzyme-linked immunosorbent assay using test systems MMP-1 ELISA, MMP-9 ELISA, and Human TIMP-1 ELISA, respectively.

Results. In elderly subjects taking bisoprolol, there was a decrease in collagen metabolism markers as follows: MMP-9 — by 43% (p<0,001), MMP-1 — A32%, TIMP-1 — A20% (p<0,01); nebivolol: MMP-9 — A50% (p<0,001), MMP-1 — A39%, TIMP-1 — A2% (p<0,01). Combined therapy with bisoprolol and eplerenone reduced the levels of MMP-9 by 52%, MMP-1 by 43% (p<0,001), and TIMP-1 by A32% (p<0,01), while combination of nebivolol and eplerenone decreased MMP-1 by 46%, MMP-9 by A59%, and TIMP-1 by A40% (p<0,001). In senile patients, bisoprolol decreased MMP-1 by 24%, MMP-9 by A39%, and TIMP-1 by A17% (p<0,01); nebivolol: MMP-9 — A46% (p<0,001), MMP-1 — A33%, TIMP-1 — A25% (p<0,01). Combined therapy with bisoprolol and eplerenone reduced the levels of MMP-1 by 40%, MMP-9 by A50% (p<0,001), and TIMP-1 by A26% (p<0,01), while combination of nebivolol and eplerenone decreased MMP-1 by 47%, MMP-9 by A57% (p<0,001), and TIMP-1 by A34% (p<0,01).

Conclusion. Twelve-month therapy with p-blockers (bisoprolol, nebivolol) in older patients with HFmrEF significantly reduced the levels of collagen metabolism markers MMP-1, MMP-9, and TIMP-1. The maximum effect was observed in the nebivolol+eplerenone group.

Key words: heart failure, mid-range ejection fraction. Relationships and Аctivities: none.

Osipova O. A. ORCID: 0000-0002-7321-6529, Gosteva E. V.* ORCID: 0000-0002-8771-2558, Chefranova Zh. Yu. ORCID: 0000-0002-21067461, Zhernakova N. I. ORCID: 0000-0001-7648-0774, Lykov Yu. A. ORCID: 0000-0002-4185-5502, Avdeeva I. V. ORCID: 0000-0002-48378972.

*Corresponding author: pvb.gosteva@mail.ru

Received: 28/07-2020 Revision Received: 10/08-2020 Accepted: 24/08-2020

For citation: Osipova O. A., Gosteva E. V., Chefranova Zh. Yu., Zhernakova N. I., Lykov Yu. A., Avdeeva I. V. Effect of therapy on the dynamics of collagen metabolism markers in older patients with heart failure with mid-range ejection fraction and coronary artery disease. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2020;19(5):2651. (In Russ.) doi:10.15829/1728-8800-2020-2651

ИБС — ишемическая болезнь сердца, ММП — матриксная металлопротеиназа, ТИМП — тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ, ХСН — хроническая сердечная недостаточность, ХСНпФВ — хроническая сердечная недостаточность с промежуточной фракцией выброса, Д — изменение показателя, р-АБ — в-адреноблокаторы.

Больные, имеющие хроническую сердечную недостаточность (ХСН) с промежуточной фракцией выброса (ХСНпФВ) левого желудочка отличаются от больных с низкой и сохраненной фракцией выброса не только клиническими характеристиками, но и патофизиологическими механизмами развития заболевания. В связи с этим больных ХСНпФВ следует рассматривать как отдельную субпопуляцию ХСН, которая требует своей собственной доказательной базы [1]. Фиброз миокарда является важным патофизиологическим механизмом, лежащим в основе развития сердечной недостаточности [2]. Степень и распределение фиброза миокарда является совокупным результатом процессов, которые включают синтез коллагена, его процессинг и деградацию. На синтез коллагена фибробластами миокарда влияют гемодинамические, нейрогумораль-ные, метаболические и другие профибротические и антифибротические детерминанты, которые активируются при ХСН [3].

Избыточное отложение коллагена во внеклеточном матриксе может привести к повышенной жесткости миокарда и впоследствии к гипертрофии сердца и дисфункции левого желудочка [4]. Одними из наиболее изученных маркеров коллагенобразования на данный момент являются: семейство матриксных металлопротеиназ (MMП) и их тканевые ингибиторы, маркеры угнетения деградации коллагена (ТИМП). В норме активность MMP скоординирована их взаимодействием с ТИМП. При патологиче-

ских состояниях активность ММП увеличивается, что приводит к дисбалансу между синтезом и деградацией внеклеточного матрикса, который провоцирует развитие фиброза в миокарде. Это влечет за собой повышение механической жесткости миокарда и способствует возникновению диастолической дисфункции, а в последующем и развитию эксцентрической гипертрофии, при которой происходит снижение инотропной функции миокарда.

Кроме того, тяжесть гистологически подтвержденного фиброза миокарда связана с более высокой смертностью у пациентов с ХСН в отдаленном периоде, в этой связи выявление, профилактика и регрессия фиброза миокарда стали важными целями для улучшения терапии больных с ХСН [5]. Прогрессирующий фиброз, увеличения содержания коллагена в миокарде являются отличительными признаками старения сердца [6, 7].

Цель — оценить динамику маркеров обмена коллагена на фоне фармакотерапии у больных ХСНпФВ ишемического генеза старших возрастных групп. В работе изучена динамика маркеров обмена коллагена — уровня ММП-1, ММП-9 и TИМП-1 и их соотношения в плазме крови пациентов с ХСНпФВ ишемического генеза в зависимости от возраста и схем терапии.

Материал и методы

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good

Таблица 1

Динамика показателей обмена коллагена в группе больных ХСНпФВ ишемического генеза пожилого возраста в зависимости от лечения

Показатели Время Схема лечения

исследования Б Б+Э Н Н+Э

ММП-1, нг/мл до терапии 6,91

ч/з 12 мес. 4,70 (3,75;5,17)** 3,95 (3,59;4,16)*** 4,21 (3,66;4,92)** 3,75 (3,58;4,07)***

ММП-9, нг/мл до терапии 163

ч/з 12 мес. 93 (72;101)*** 77 (64;88)*** 80 (67;92)*** 67 (50;75)***

ТИМП-1, нг/мл до терапии 318

ч/з 12 мес. 254 (196;272)** 217 (175;264)** 232 (155;270)** 193 (175;218)***

MMП-9/TИMП-1 до терапии 0,50

ч/з 12 мес. 0,38 0,32;0,42)** 0,35 (0,31;0,37)** 0,32 (0,29;0,37)** 0,30 0,27;0,33)***

MMП-1/TИMП-1 до терапии 0,022

ч/з 12 мес. 0,019 (0,017;0,020)* 0,018 (0,017;0,020)** 0,018 (0,017;0,020)** 0,018 (0,017;0,020)**

Примечание: ч/з — через, Б — бисопролол, Б+Э — бисопролол+эплеренон, Н — небиволол, Н+Э — небиволол+эплеренон, * — р<0,05, ** — р<0,01, *** — р<0,001 между показателями до и после лечения в своей подгруппе.

Clinical Practice) и принципами Хельсинской Декларации. Протокол исследования одобрен этическим комитетом НИУ "БелГУ".

Проведено открытое контролируемое рандомизированное по возрасту проспективное исследование (срок наблюдения 12 мес.), в которое было включено 162 больных ХСН старших возрастных групп. Группу 1 составили 82 больных пожилого возраста (средний возраст 68±5 лет), группу 2 — 80 больных старческого возраста (средний возраст 79±3 года).

Критериями включения больных в исследование считали: 1) ХСНпФВ (40-49% по Симпсону) II функционального класса по классификации Нью-Йоркской Ассоциации сердца (NYHA); 2) верифицированный в стационарных условиях диагноз ишемической болезни сердца (ИБС), атеросклероз коронарных артерий; 3) до включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

Критерии невключения: 1) отказ больного от динамического наблюдения, обследования и лечения; 2) сахарный диабет, 3) сопутствующие острые воспалительные, инфекционные, онкологические заболевания; 4) хронические заболевания в стадии обострения; 5) стабильные нарушения внутрижелудочковой проводимости; 6) тяжелые поражения печени и почек (креатинин плазмы >2,5 мг/дл); 7) анемия; 8) хирургические процедуры в предшествующие 6 мес.; 9) злоупотребление алкоголем.

Симптомы и признаки ХСН определялись согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов и национальным рекомендациям 2018г.

Методом иммуноферментного анализа по методикам, рекомендованным производителями реактивов, определялся уровень ММП-1, ММП-9 (нг/мл) с помощью коммерческих тест-систем "MMP-1 ELISA" и "MMP-9 ELISA", ТИМП-1 (нг/мл) — "Human TIMP-1 ELISA" ("Bender Medsystems", Австрия).

Статистический анализ. Непрерывные значения выражали как медиана (Ме) и интерквартильные размахи (Q25, Q75). Статистически достоверным считался уровень p<0,05.

Результаты и обсуждение

На сегодняшний день единые подходы к лечению всех больных ХСН показали свою несостоятельность в связи с неоднородностью как по этиологии ХСН, так и по другим критериям, в частности по возрасту, для снижения количества госпитализаций, связанных с декомпенсацией, инвалидизации и смертности [8]. Кроме того, существует дисбаланс терапевтических возможностей, арсенала лекарственных препаратов с доказанной эффективностью среди больных ХСН, в связи с большим количеством крупных исследований для больных с низкой фракцией выброса и малоизученной когортой больных, имеющих промежуточную фракцию выброса. Остаются не до конца изученными вопросы рационального использования р-адреноблокаторов (р-АБ), в частности у больных ХСНпФВ ишемического генеза, из-за отрицательного инотропного действия на миокард.

Эффекты бисопролола, как препарата второго поколения, являются дозозависимыми, кардиосе-лективными (относительно р1-селективные), тем самым обеспечивающими благоприятный профиль переносимости. Небиволол был выбран как препарат третьего поколения, обладающий самой высокой р1-селективностью, и дополнительными сосудорасширяющими и антиоксидантными свойствами. В настоящее время он применяется в лечении ХСН у лиц пожилого и старческого возраста, в т.ч. с коморбидной патологией [9]. Вопрос о том, приводят ли эти преимущества к улучшению отдаленного клинического результата, замедлению про-грессирования ХСНпФВ на фоне ИБС и какие механизмы при этом включаются у данной категории больных, в доступной литературе не описаны. Также необходима оценка влияния фармакотерапии

Таблица 2

Динамика показателей обмена коллагена в группе больных ХСНпФВ ишемического генеза старческого возраста в зависимости от лечения

Показатели Время Схема лечения

исследования Б Б+Э Н Н+Э

ММП-1, нг/мл до терапии 8,27

ч/з 12 мес. 6,29 (5,16;6,84)** 4,96 (4,22;6,45)*** 5,55 (4,58;6,12)** 4,39 (4,15;5,23)***

ММП-9, нг/мл до терапии 226

ч/з 12 мес. 138 (97;155)** 115 (83;141)*** 123 (94;155)*** 99 (83;137)***

ТИМП-1, нг/мл до терапии 416

ч/з 12 мес. 345 (298;368)* 309 (261;327)** 313 (275;342)** 276 (258;294)**

ММП-9/ ТИМП-1 до терапии 0,55

ч/з 12 мес. 0,45(0,37;0,50)** 0,38 (0,36;0,40)** 0,46 (0,37;0,50)** 0,34 (0,31;0,38)**

ММП-1/ТИМП-1 до терапии 0,020

ч/з 12 мес. 0,018 (0,017;0,018)* 0,017 (0,016;0,018)* 0,017 (0,017;0,018)* 0,016 (0,016;0,017)**

Примечание: ч/з — через, Б — бисопролол, Б+Э — бисопролол+эплеренон, Н — небиволол, Н+Э — небиволол+эплеренон, * — р<0,05, ** — р<0,01, *** — р<0,001 между показателями до и после лечения в своей подгруппе.

70

60 -

50

а 40

И 30 20 10

0

Б+Э 1Н+Э

Рис. 1 Динамика маркеров обмена коллагена (%) у больных ХСНпФВ, ИБС пожилого возраста в зависимости от терапии. Примечание: Б — бисопролол, Б+Э — бисопролол+эплеренон, Н — небиволол, Н+Э — небиволол+эплеренон.

ММП-1

ММП-9

ТИМП-1

ММП9/ТИМП1 ММП1/ТИМП1

у больных ХСНпФВ ишемического генеза старшего возраста. Хорошо известно ускользание эффекта подавления циркулирующего альдостерона при лечении блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероно-вой системы. Именно поэтому для более полной блокады действия альдостерона требуется назначение антагониста рецепторов альдостерона [10].

Повышенный синтез/деградация коллагена были обнаружены при сердечной недостаточности, но влияние старения на фиброз миокарда и роль фиброза в диастолической и систолической сердечной недостаточности у пожилых людей не было

установлено. Была изучена динамика показателей обмена коллагена в группе больных ХСНпФВ, ИБС пожилого и старческого возраста в зависимости от проводимого лечения. Результаты представлены в таблицах 1 и 2.

В группе больных пожилого возраста ХСНпФВ ишемического генеза продемонстрировано (рисунок 1) снижение на бисопрололе концентрации ММП-1 на 32% (р<0,01), ММП-9 - Д43% (р<0,001), ТИМП-1 — Д20% (р<0,01), отмечалось снижение соотношения ММП-9/ТИМП-1 — Д25% (р<0,01), ММП-1/ТИМП-1 — Д13% (р<0,05). При применении

70

60 -

50

40

30

20

10

ММП-1

ММП

ТИМП-1

ММП9/ТИМП1 ММП1/ТИМП1

Б+Э 1Н+Э

Рис. 2 Динамика маркеров обмена коллагена (%) у больных ХСНпФВ, ИБС старческого возраста в зависимости от терапии. Примечание: Б — бисопролол, Б+Э — бисопролол+эплеренон, Н — небиволол, Н+Э — небиволол+эплеренон.

небиволола разница для ММП-1 составила Д39% (р<0,01), ММП-9 — Д50% (р<0,001), ТИМП-1 — Д2% (р<0,01), снижение ММП-9/ТИМП-1 — Д34% (р<0,01), ММП1/ТИМП-1 — Д16% (р<0,01). При применении комбинированной терапии р-АБ и эп-лереноном получены следующие результаты: комбинация бисопролол+эплеренон привела к снижению ММП-1 на 43% (р<0,001), ММП-9 — Д52% (р<0,001), ТИМП-1 — Д32% (р<0,01), отмечалось снижение соотношения ММП-9/ТИМП-1 — Д32% (р<0,01), ММП-1 /ТИМП-1 — Д20% (р<0,01). Использование комбинированной терапии небиволо-лом с эплереноном способствовало более выраженному снижению маркеров фиброза — ММП-1 на 46% (р<0,001), ММП-9 — Д59% (р<0,001), ТИМП-1 — Д40% (р<0,001), снижение соотношения ММП-9/ТИМП-1 — Д41% (р<0,001), соотношения ММП-1/ТИМП-1 — Д23% (р<0,01). В итоге, максимальное снижение всех изучаемых показателей отмечалось у больных пожилого возраста, получавших комбинированную терапию небивололом и эплеренона.

В группе больных старческого возраста ХСНпФВ ишемического генеза получены следующие результаты (рисунок 2): снижение на бисопрололе составило для ММП-1 Д24% (р<0,01), ММП-9 — Д39% (р<0,01), ТИМП-1 — Д17% (р<0,01), отмечалось снижение соотношения ММП-9/ТИМП-1 — Д18% (р<0,01), ММП-1/ТИМП-1 — Д12% (р<0,05). При применении небиволола разница для ММП-1 со-

ставила 33% (р<0,01), ММП-9 — Д46% (р<0,001), ТИМП-1 — Д25% (р<0,01), снижение ММП-9/ ТИМП-1 — Д25% (р<0,01), ММП1/ТИМП-1 — Д15% (р<0,01). При применении комбинированной терапии р-АБ и эплереноном получены следующие результаты: комбинация бисопролол+эплеренон привела к снижению ММП-1 на 40% (р<0,001), ММП-9 — Д50% (р<0,001), ТИМП-1 — Д26% (р<0,01), отмечалось снижение соотношения ММП-9/ТИМП-1 на 31% (р<0,01), ММП-1/ТИМП-1 — Д15% (р<0,01). Использование в комбинированной терапии неби-волола способствовало более выраженному снижению маркеров фиброза: ММП-1 на 47% (р<0,001), ММП-9 — Д57% (р<0,001), ТИМП-1 — Д34% (р<0,01), снижение соотношения ММП-9/ТИМП-1 — Д38% (р<0,01), соотношения ММП-1/ТИМП-1 — Д18% (р<0,01). В итоге, максимальное снижение всех изучаемых показателей отмечалось у больных старческого возраста, получавших комбинированную терапию, более выраженное снижение получено при применении небиволола и эплеренона.

При межгрупповом сравнении у больных пожилого возраста ХСНпФВ получена разница между подгруппой бисопролола и небиволола, которая для ММП-1 составила 7%, ММП-9 — Д7%, ТИМП-1 — Д8% (р<0,05), снижение соотношения ММП-9/ ТИМП-1 — Д9% (р<0,05), различия в динамике соотношения ММП1/ТИМП-1 не достигли статистической значимости (р>0,05). Разница между подгруппами больных, принимавших только бисопролол и би-

0

сопролол+эплеренон, составила для ММП-1 11%, ММП-9 — Д9%, ТИМП-1 — А12% (р<0,05), снижение соотношения ММП-9/ТИМП-1 — Д7% и ММП-1/ ТИМП-1 — Д7% (р<0,05). Разница между подгруппами больных, принимавших только небиволол и небиволол+эплеренон, составила для ММП-1 7%, ММП-9 — Д9%, ТИМП-1 — Д12% (р<0,05), снижение ММП-9/ТИМП-1 — Д7% и ММП-1/ ТИМП-1 — Д7% (р<0,05). При сравнении подгрупп больных, получавших комбинированную терапию р-АБ и эплереноном, разница между подгруппами бисопролол+эплеренон и небиволол+эплеренон составила для ММП-9 7%, ТИМП-1 — Д8% (р<0,05). Динамика соотношения ММП-9/ТИМП-1 — Д9% (р<0,05), различия по ММП-1 и ММП-1/ТИМП-1 не достигли статистической значимости (р>0,05).

На сегодняшний день единственными препаратами, которые, как было показано, изменяют профибротические биомаркеры, были блокаторы минералокортикоидных рецепторов (спиронолактон и эплеренон). Биомаркеры, отражающие механизмы гомеостаза матрикса и синтеза коллагена, у пациентов с ХСН изменяются профибротическим образом [11]. Исходные значения биомаркеров связанных с профибротической активностью, и их изменение в процессе лечения имеют важное прогностическое значение. В нашем исследовании комбинация р-АБ (бисопролола и небиволола) с эпле-реноном значительно снижала маркеры обмена коллагена, что согласуется с литературными данными [12].

Фиброз сердца является общим патофизиологическим спутником большинства заболеваний миокарда и связан с систолической и диастолической дисфункцией, аритмогенезом и неблагоприятным исходом. Поскольку сердце обладает незначительной регенеративной способностью, гибель кардио-миоцитов приводит к репаративному фиброзу, процессу, который имеет решающее значение для сохранения структурной целостности пораженного инфарктом желудочка. Наряду с этим, патофизиологические стимулы, такие как перегрузка давлением, перегрузка объемом, метаболическая дисфункция и старение, могут вызывать интерстициальный и периваскулярный фиброз в отсутствие инфаркта. Активированные миофибробласты являются основными эффекторными клетками при фиброзе сердца. Клетки некоторых других типов, включая кар-диомиоциты, эндотелиальные клетки, макрофаги, лимфоциты и тучные клетки, могут вносить свой вклад в фибротический процесс, продуцируя проте-азы, которые участвуют в метаболизме матрикса,

секретируя фиброгенные медиаторы и матриксные белки или оказывая контактно-зависимое действие на фенотип фибробластов. Механизмы индукции фиброгенных сигналов зависят от типа первичного повреждения миокарда. Активация нейрогумораль-ных путей стимулирует фибробласты как непосредственно, так и через воздействие на иммунные клеточные популяции.

Заключение

ММП-1, ММП-9 и ТИМП-1 являются биологически связанными молекулами, которые интегрируют воспаление, повреждение тканей и ремодели-рование, все события, ассоциирующиеся с ХСН. Считается, что внеклеточное матриксное ремодели-рование играет важную роль в прогрессировании сердечной недостаточности. ММП и их тканевые ингибиторы являются матриксдеструктивными ферментами, которые влияют на свойства левого желудочка и служат мишенями для потенциальных ан-тиремоделирующих агентов.

Таким образом, в настоящем исследовании установлено, что постарение больных является дополнительным фактором, усугубляющим фиброз миокарда. При этом с увеличением возраста при ХСНпФВ развитие фиброза миокарда усиливается. Повышенная экспрессия ММП-9 в старческом возрасте способствует изменению внеклеточного мат-рикса в ткани миокарда и приводит к прогрессиро-ванию ХСН. Для лиц пожилого и старческого возраста с более тяжелым течением ХСН характерно несоответствие между степенью повышения уровня ММП-9 и ТИМП-1. Подводя итоги влияния медикаментозной терапии р-блокаторами (бисопро-лол, небиволол) и их комбинацией с эплереноном на маркеры обмена коллагена у больных ХСНпФВ старших возрастных групп, можно сделать вывод, что за 12 мес. терапии с применением р-АБ удалось достоверно снизить уровень ММП-1, ММП-9 и ТИМП-1, при этом максимальный эффект наблюдался в группе небиволола в комбинации с эплереноном.

В совокупности эти данные позволяют предположить, что один из механизмов, с помощью которого данная комбинация может оказывать благоприятный эффект у пациентов с ХСНпФВ ишемического генеза, может быть связан с изменением концентрации этих биомаркеров в сыворотке крови.

Отношения и деятельность: авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

Литература/References

1. Lyu S, Yu L, Tan H, et al. Clinical characteristics and prognosis of heart failure with mid-range ejection fraction: insights from a multi-centre registry study in China. BMC Cardiovasc Disord. 2019;19(1):209. doi:10.1186/s12872-019-1177-1.

2. González A, Schelbert EB, Díez J, Butler J. Myocardial interstitial fibrosis in heart failure: biological and translational perspectives J Am Coll Cardiol. 2018;71:1696-706. doi:10.1016 /j.jacc.2018.02.021.

3. McDonald LT, Zile MR, Zhang Y, et al. Increased macrophage-derived SPARC precedes collagen deposition in myocardial fibrosis Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2018;315:H92-H100. doi:10.1152/ajpheart.00719.2017.

4. Ding Y, Wang Y, Jia Q, et al. Morphological and Functional Characteristics of Animal Models of Myocardial Fibrosis Induced by Pressure Overload. Int J Hypertens. 2020;2020:3014693. doi:10.1155/2020/3014693.

5. Gyongyosi M, Winkler J, Ramos I, et al. Myocardial fibrosis: biomedical research from bench to bedside. Eur J Heart Fail. 2017; 19(2):177-91. doi:101002/ejhf.696.

6. Neilan TG, Coelho-Filho OR, Shah RV, et al. Myocardial extracellular volume fraction from T1 measurements in healthy volunteers and mice: relationship to aging and cardiac dimensions. J Am Coll Cardiol Img. 2013;6:672-83. doi:10.1016/j. jcmg.2012.09.020.

7. Osipova OA, Golivets TP, Belousova ON, et al. Matrix metalloproteinases as collagen markers exchange with congestive cardiac insufficiency with an intermediate ejection fraction with

patients with coronary heart disease and metabolic syndrome. JCR. 2020;7(10):567-70. doi:10.31838/jcr.07.10.112.

8. Dushina AG, Lopina EA, Libis RA. Features of chronic heart failure depending on the left ventricular ejection fraction. Russian Journal of Cardiology. 2019;24(2):7-11. (In Russ.) Душина А. Г., Лопина Е.А., Либис Р. А. Особенности хронической сердечной недостаточности в зависимости от фракции выброса левого желудочка. Российский кардиологический журнал. 2019;24(2):7-11. doi:10.15829/1560-4071-2019-2-7-11.

9. Liang B, Zhao YX, Zhang XX, et al. Reappraisal on pharmacological and mechanical treatments of heart failure. Cardiovasc Diabetol. 2020;19(1):55. doi:10.1186/s12933-020-01024-5.

10. Tam TS, Wu MH, Masson SC, et al. Eplerenone for hypertension. Cochrane Database Syst Rev. 2017;2(2):CD008996. doi:101002/14651858.CD008996.pub2.

11. Ferreira JM, Ferreira SM, Ferreira MJ, Falcäo-Pires I. Circulating Biomarkers of Collagen Metabolism and Prognosis of Heart Failure with Reduced or Mid-Range Ejection Fraction. Curr Pharm Des. 2017;23(22):3217-23. doi: 10.2174/138161282366617031 7124125.

12. Raz-Pasteur A, Gamliel-Lazarovich A, Gantman A, et al. Mineralocorticoid receptor blockade inhibits accelerated atherosclerosis induced by a low sodium diet in apolipoprotein E-deficient mice. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2014;15(3):228-35. doi:101177/1470320312467558.