ПРИМЕНЕНИЕ МИКРОСФЕРИЧЕСКОГО УГЛЕРОДНОГО АДСОРБЕНТА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА РАЗДРАЖЕННОЙ ТОЛСТОЙ КИШКИ
USING MICROSPHERIC CARBON ADSORBENT FOR TREATING IRRITABLE COLON SYNDROME

Настоящая заявка основана на первой заявке США №60/748,065, поданной 6 декабря 2005, которая включена полностью сюда в качестве ссылки.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Область изобретения
Один аспект настоящего изобретения относится к лечению синдрома раздраженной толстой кишки и связанных с синдромом раздраженной толстой кишки симптомов с использованием микросферического углеродного адсорбента.
Описание уровня техники
Синдром раздраженной толстой кишки (IBS) представляет собой желудочно-кишечное расстройство, характеризующееся измененным стулом без наличия поддающихся обнаружению структурных отклонений. IBS является довольно обычным расстройством и составляет 20-50% от общего посещения пациентами гастроэнтерологов. Диагноз IBS основан на клиническом проявлении. Пациенты с IBS разделяются на две широкие клинические группы. Обычно у пациентов имеется боль в брюшной полости, связанная с измененными кишечными отправлениями, которые состоят из запора, диареи или того и другого вместе. Вторая группа состоит из пациентов с безболезненной диареей. Некоторые клиницисты для диагностики IBS используют критерий Rome II. Для этого необходимо, чтобы в течение 12 месяцев было по крайней мере 12 не следующих подряд одна за другой недель, в течение которых пациент испытывает дискомфорт в брюшной полости или боль, которые характеризуются по крайней мере двумя из следующих трех особенностей: 1) облегчение или ослабление боли или дискомфорта после дефекации, 2) начало дискомфорта или боли связано с изменениями в частоте стула, или 3) начало дискомфорта или боли связано с изменениями в форме стула. Недавно критерий Rome II был модернизирован опубликованием критерия Rome III, в соответствии с которым необходимо, чтобы дискомфорт в брюшной полости или боли длились, по крайней мере, 3 дня в месяц в течение 3-х месяцев, где боль или дискомфорт имеют, по крайней мере, две из трех следующих особенностей: 1) улучшение состояния после освобождения кишечника, 2) начало дискомфорта или боли связано с изменениями частоты стула, или 3) начало дискомфорта или боли связано с изменениями формы стула. Пациенты с IBS также часто жалуются на вздутие живота и увеличенную отрыжку или метеоризм. В некоторых случаях IBS диагностируется отождествлением положительных клинических признаков вместе с устранением возможных органических заболеваний.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Одно описываемое воплощение изобретения включает способ лечения одного или более симптомов синдрома раздраженной толстой кишки, включающего идентификацию человека, страдающего от синдрома раздраженной толстой кишки, и введение этому человеку микросферического углеродного адсорбента, имеющего размер частиц приблизительно от 0,01 до приблизительно 2 мм. В одном воплощении изобретения синдром раздраженной толстой кишки характеризуется дискомфортом или болью в брюшной полости и одним или обоими запором и диареей. В одном воплощении изобретения синдром раздраженной толстой кишки характеризуется дискомфортом или болью в брюшной полости, при этом имеются, по крайней мере, две особенности, выбранные из группы, состоящей из: 1) дискомфорт или боль уменьшаются или улучшается состояние после дефекации, 2) начало дискомфорта или боли связано с изменениями в частоте стула и 3) начало дискомфорта или боли связано с изменениями в форме стула. В одном воплощении изобретения синдром раздраженной толстой кишки характеризуется диареей без болей в брюшной полости или запора. В одном воплощении изобретения синдром раздраженной толстой кишки включает частый жидкий или водянистый стул по крайней мере в приблизительно 25% или более дефекаций. В одном воплощении изобретения синдром раздраженной толстой кишки удовлетворяет Критерию Rome II. В одном воплощении изобретения синдром раздраженной толстой кишки удовлетворяет критерию Rome III. В одном воплощении изобретения вводят такое количество микросферического углеродного адсорбента, которое достаточно для достижения, по крайней мере, примерно 50%-ного снижения числа дней, когда человек испытывает боль в брюшной полости. В одном воплощении изобретения вводят приблизительно 2 г микросферического углеродного адсорбента три раза в день ежедневно.
Другое воплощение описываемого изобретения включает способ лечения синдрома раздраженной толстой кишки, включающий идентификацию человека, страдающего от дискомфорта или боли в брюшной области, связанных с синдромом раздраженной толстой кишки, и введение этому человеку достаточного для снижения дискомфорта или боли в брюшной области количества микросферического углеродного адсорбента, имеющего размер частиц приблизительно от 0,01 до приблизительно 2 мм. В одном воплощении изобретения количество микросферического углеродного адсорбента достаточно для того, чтобы достигнуть по крайней мере приблизительно 50%-ного сокращения числа дней, когда человек испытывает брюшную боль или дискомфорт.
Другое воплощение описываемого изобретения включает способ лечения синдрома раздраженной толстой кишки, включающий идентификацию человека, страдающего от вздутия живота, увеличенной отрыжки или метеоризма, связанных с синдромом раздраженной толстой кишки, и введение этому человеку достаточного для снижения выделения газов количества микросферического углеродного адсорбента, имеющего размер частиц приблизительно от 0,01 до приблизительно 2 мм.
2
2
2
В некоторых из вышеупомянутых воплощений микросферический углеродный адсорбент имеет размер частиц приблизительно от 0,02 до приблизительно 1 мм. В некоторых из вышеупомянутых воплощений микросферы углеродного адсорбента имеют размер частиц приблизительно от 0,05 до приблизительно 0,8 мм. В некоторых из вышеупомянутых воплощений микросферический углеродный адсорбент имеет определенную площадь поверхности приблизительно 700 м/г или больше, определенную BET методом. В некоторых из вышеупомянутых воплощений микросферический углеродный адсорбент имеет определенную площадь поверхности от приблизительно 700 м/г до приблизительно 2500 м/г, определенную BET методом. В некоторых из вышеупомянутых воплощений объем пор микросферического углеродного адсорбента, имеющих диаметр пор приблизительно от 20 до приблизительно 15 000 нм, составляет приблизительно от 0,04 мл/г до приблизительно 0,10 мл/г. В некоторых из вышеупомянутых воплощений изобретения общее количество кислотных групп в микросферическом углеродном адсорбенте составляет от приблизительно 0,30 до приблизительно 1,20 мг-экв/г. В некоторых из вышеупомянутых воплощений общее количество основных групп в микросферическом углеродном адсорбенте составляет от приблизительно 0,20 до приблизительно 1,00 мг-экв/г.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКА
ФИГУРА 1 показывает график, изображающий уровни оксида азота в сыворотке на моделях мыши, имеющей DSS-индуцированный колит.
ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ОПРЕДЕЛЕННЫХ ВОПЛОЩЕНИЙ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2
2
2
В некоторых воплощениях изобретения IBS или связанные с IBS симптомы лечат путем введения пациенту микросферического углеродного адсорбента. В некоторых воплощениях изобретения размер частиц микросферического углерода составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 2 мм в диаметре. В некоторых воплощениях изобретения диаметр составляет от приблизительно 0,02 до приблизительно 1 мм. Еще в других воплощениях изобретения диаметр составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,8 мм. В некоторых воплощениях изобретения микросферы углеродного адсорбента имеют определенную площадь поверхности приблизительно 700 м/г или больше, определенную методом BET. В некоторых воплощениях изобретения площадь поверхности составляет от приблизительно 700 м/г до приблизительно 2500 м/г. В некоторых воплощениях изобретения объем пор углеродных частиц, имеющих диаметр пор приблизительно от 20 до приблизительно 15000 нм, составляет приблизительно от 0,04 мл/г до приблизительно 0,10 мл/г. В некоторых воплощениях изобретения общее количество кислотных групп на углероде составляет от приблизительно 0,30 до приблизительно 1,20 мг-экв/г. В некоторых воплощениях изобретения общее количество основных групп на углероде составляет от приблизительно 0,20 до приблизительно 1,00 мг-экв/г. Пригодные формы микросферического углеродного адсорбента также описаны в патенте США №4681764 и 6830753 и американских патентных заявках №2005/0112114; 2005/0079167 и 2005/0152890, все из которых включены сюда в качестве ссылки во всем их объеме.
В некоторых воплощениях изобретения синдром раздраженной толстой кишки характеризуется дискомфортом или болью в брюшной полости и одним или обоими запором и диареей. В некоторых воплощениях изобретения синдром раздраженной толстой кишки характеризуется дискомфортом или болью в брюшной полости, при этом имеется, по крайней мере, две особенности, выбранные из группы, состоящей из 1) дискомфорт или боль уменьшаются или улучшается состояние после дефекации, 2) начало дискомфорта или боли связано с изменениями в частоте стула и 3) начало дискомфорта или боли связано с изменениями в форме стула. В некоторых воплощениях изобретения синдром раздраженной толстой кишки характеризуется диареей без болей в брюшной полости или запора. В некоторых воплощениях изобретения синдром раздраженной толстой кишки удовлетворяет критерию Rome II. В некоторых воплощениях изобретения синдром раздраженной толстой кишки удовлетворяет критерию Rome III.
В некоторых воплощениях изобретения синдром раздраженной толстой синдром кишки включает запор (IBS-C). В некоторых воплощениях изобретения запор определяется как твердый или комковатый стул (например, по шкале 1-2 Bristol Stool Form) для более чем или равно 25% дефекаций с менее чем 25% дефекаций, имеющих частый жидкий или водянистый стул (например, по шкале 6-7 Bristol Stool Form). В других воплощениях изобретения синдром раздраженной толстой кишки включает диарею (IBS-D). В некоторых воплощениях изобретения диарея определяется как частый жидкий или водянистый стул (например, по шкале 6-7 Bristol Stool Form) для более чем или равно 25% дефекаций с менее чем 25% дефекаций, имеющих твердый или комковатый стул (например, по шкале 1-2 Bristol Stool Form). В других воплощениях изобретения синдром раздраженной толстой кишки включает как запор, так и диарею (IBS-M). В некоторых таких воплощениях изобретения диарея, определяемая как частый жидкий или водянистый стул (например, по шкале 6-7 Bristol Stool Form), присутствует в более чем или равно 25% дефекаций, и запор, определяемый как твердый или комковатый стул (например, по шкале 1-2 Bristol Stool Form) присутствует в более чем или равно 25% дефекаций. Еще в других воплощениях изобретения синдром раздраженной толстой кишки не включает никаких стойких отклонений от нормы в консистенции стула (не подтипный IBS).
В некоторых воплощениях изобретения микросферический углеродный адсорбент уменьшает дискомфорт в брюшной полости или боль, связанные с IBS. В некоторых воплощениях изобретения микросферический углеродный адсорбент снижает выделение газа, связанное с IBS. В некоторых воплощениях изобретения сокращение выделения газа вызывает снижение вздутия живота, отрыжки и/или метеоризма.
Производство микросферического углеродного адсорбента
Подходящий для использования в описываемом изобретении микросферический углеродный адсорбент может быть получен любым подходящим методом, включая, но не ограничиваясь ими, следующие:
Первый, дициклическое или трициклическое ароматическое соединение или их смесь, имеющие точку кипения 200°С или более добавляют в качестве добавки к пеку, типа нефтяного пека или угольного пека. Все вместе нагревают и смешивают, а затем формуют с получением формованного пека. После этого формованный пек диспергируют и гранулируют в горячей воде при 70-180°С при перемешивании с получением микросферического формованного пека. Ароматическую добавку экстрагируют и удаляют из формованного пека растворителем, имеющим низкую растворяющую способность по отношению к пеку, но высокой растворяющей способностью в отношении добавок. Полученный пористый пек окисляют окислителем с получением пористого тугоплавкого пека. Полученный неплавкий пористый пек обрабатывают при 800-1000°С в токе газа, таком как пар или двуокись углерода, реагирующего с углеродом с получением пористого углеродистого вещества.
Затем полученное углеродистое вещество окисляют при температуре 300-800°С, предпочтительно 320-600°С, в атмосфере, содержащей от 0,1 до 50% по объему, предпочтительно 1-30% по объему, особенно предпочтительно 3-20% по объему, кислорода. Затем вещество восстанавливают при температуре 800-1200°С, предпочтительно 800-1000°С, в атмосфере не окисляющего газа с получением конечного продукта. Более детальные подходящие способы производства и подходящие продукты можно найти в патенте США №4681764 и 6830753 и американской патентной заявке №2005/01121 14, поданной 26 мая 2005, все из которых включены сюда полностью в качестве ссылки. Подходящие микросферические углеродные адсорбенты коммерчески доступны от Корпорации Kureha Corp. и продаются в Японии под торговой маркой KREMEZIN (также известной как AST-120).
Введение
Для использования, как описано здесь, микросферический углеродный адсорбент можно вводить в кишечник пациента с помощью любых подходящих средств. В одном воплощении изобретения углерод вводят перорально. Составы для перорального введения могут включать, но не ограничиваются ими, свободно текучие микросферы, гранулы, таблетки, покрытые сахаром таблетки, капсулы, суспензии, палочки, отдельные упаковки или эмульсии. В случае капсул могут использоваться желатинновые капсулы или в случае необходимости капсулы с энтеральным покрытием. В случае таблеток составы могут быть изготовлены так, чтобы распадаться в организме на отдельные тонкие исходные частицы. Адсорбент может использоваться в смеси с агентом, регулирующим электролитный баланс, типа алюминиевого геля или KAYEXALATE (Windrop Lab, USA) или другими агентами.
Перорально вводимая пациенту доза может составлять любое подходящее для достижения желательного терапевтического результата количество. В некоторых воплощениях изобретения пероральная доза в случае человека может составлять приблизительно 1-20 г адсорбента в день. В некоторых воплощениях изобретения ежедневная доза может быть разделена на многократно вводимые дозы (например, на две - четыре части ежедневно). В некоторых воплощениях изобретения каждая единичная доза составляет приблизительно от 1 г до приблизительно 5 г (например, от приблизительно 2 г до приблизительно 3 г). В некоторых воплощениях изобретения дозы адсорбента индивидуально упакованы, чтобы сохранить адсорбирующую способность материала. Например, может использоваться разделенная упаковка типа описанной более подробно в патенте США 5686081, который включен сюда в качестве ссылки полностью. Разделенная упаковка может содержать единичные дозы микросферического углеродного адсорбента в их свободно текучей форме. Микросферы можно проглатывать в месте с жидкой или мягкой пищей (например, яблочное пюре).
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Снижение уровня NO на модели крыс
Модель хронического колита была вызвана у мышей BALB / c введением 5%-ного декстран сульфата натрия (DSS) в стерильной питьевой воде в течение 7 дней. Хотя DSS-индуцироанный на модели крыс колит прежде всего используется для изучения воспаления кишечника, эти модели обнаруживают повышенные уровни оксида азота, которые также связаны с синдромом раздраженной толстой кишки. См. например, Yazar А., и др., "The urinary 5-hydroxyindole acetic acid and plasma nitric oxide levels in irritable bowel syndrome: a preliminary study," Scottish Medical Journal, 50 (1):27-29. Пятнадцати мышам с DSS-индуцированным колитом вместе с кормом вводили 4 г/кг массы тела KREMEZIN, полученный от Kureha Corp. Пять мышей, которые не получали ни DSS, ни KREMEZIN, ипользовались как контроль. Кроме того, в целях сравнения, пять мышей получали только KREMEZIN и пятнадцать мышей получали только DSS. У всех мышей измеряли уровни оксида азота в сыворотке.
Фигура 1 показывает график, изображающий средние уровни оксида азота в сыворотке для каждой группы мышей. Как показывает график, мыши с DSS-вызванным колитом, которые не получали KREMEZIN), обнаруживают значительное увеличение уровней оксида азота в сыворотке. В противоположность этому мыши с DSS-вызванным колитом, которые получали KREMEZIN), обнаруживают значительное снижение уровней оксида азота в сыворотке. Эти результаты показывают, что микросферический углеродный адсорбент типа KREMEZIN) полезен для лечения синдрома раздраженной толстой кишки.
Пример 2
Двойное слепое клиническое исследование синдрома раздраженной толстой кишки (IBS-D) с преобладающей диареей
Фаза 2, осуществляли рандомизированное, многоцентровое, плацебо-контролируемое исследование с восьми недельным двойным слепым курсом лечения с последующим восьми недельным одиночным слепым активным лечением. При исследовании использовали микросферический углеродный адсорбент KREMEZIN, полученный от Kureha Corp. Расфасован в 2-граммовые пакетики. В качестве плацебо использовали CELPHERE CP-350 (Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Corp., Япония).
Приблизительно 100 пациентов с диагнозом IBS-D рандомизированы или на KREMEZIN группы или группы плацебо. Диагноз основан на критерии Rome III. Микросферический углеродный адсорбент или плацебо на основе целлюлозы вводили ежедневно в 2-граммовой дозе три раза в день. Введение осуществляли приблизительно через 30 минут после приема пищи в течение восьми полных недель с последующим двухнедельным периодом скрининга.
В конце первого восьминедельного курса лечения определяли процент пациентов, которые достигли по крайней мере 50%-ного снижения числа дней с болью в брюшной области. Результаты показывают, что процент пациентов, получавших KREMEZIN и испытывающих снижения числа дней с болью в брюшной области, больше по сравнению с пациентами, получавшими плацебо на основе целлюлозы.
Для каждого пациента определяли также процентное изменение показателя IBS-QUOL по шкале Bristol Scale score, болевого показателя и проводили индивидуальный анкетный опрос в отношении симптомов IBS. Результаты указывают в среднем на более эффективное изменение одного или более этих показателей у пациентов, получавших KREMEZIN), по сравнению с теми, которые получали плацебо на основе целлюлозы.
Пример 3
Человеческим пациентам, страдающим от синдрома раздраженной толстой кишки, характеризующегося дискомфортом в брюшной области или болью и одним или обоими запором и диареей, вводили микросферический углеродный адсорбент, имеющий размеры частиц от приблизительно 0,05 до приблизительно 2 мм. Два г микросферического углеродного адсорбента вводили перорально три раза в день ежедневно. Симптомы раздраженной толстой кишки уменьшались после повторенного введения сферического углерода.
Пример 4
Человеческим пациентам, страдающим от синдрома раздраженной толстой кишки и испытывающим симптомы вздутого живота, увеличенной отрыжки или увеличенного метеоризма, вводили микросферический углеродный адсорбент, имеющий размеры частиц от приблизительно 0,05 до приблизительно 2 мм. Два грамма микросферического углеродного адсорбента вводили перорально три раза в день ежедневно. Количество газа в кишечнике пациента уменьшались после повторенного введения сферического углерода.
Пример 5
Человеческим пациентам, страдающим от синдрома раздраженной толстой кишки, характеризующегося дискомфортом в брюшной области или болью и одним или обоими запором и диареей, вводили микросферический углеродный адсорбент, имеющий размеры частиц от приблизительно 0,05 до приблизительно 2 мм. Два г микросферического углеродного адсорбента вводили перорально три раза в день ежедневно. Дискомфорт в брюшной области или боль уменьшались после повторенного введения сферического углерода.
Хотя изобретение описано со ссылкой на воплощения изобретения и примеры, очевидно, что возможны многочисленные различные модификации, не отступая от сути изобретения. Соответственно объем изобретения ограничен только следующей формулой изобретения.