Значение использования пробиотика в снижении частоты инфекционных осложнении у недоношенных детей

Значение использования пробиотика в снижении частоты инфекционных осложнении у недоношенных детей

Л. А. ЛО СКИАВО', Н. В. ГОНЧАР23, А. Н. СУВОРОВ45, Н. П. ШАБАЛОВ6, С. Г. ГРИГОРЬЕВ6

1 Детская городская больница №1, Санкт-Петербург

2 Кафедра педиатрии и неонатологии Северо-Западного государственно медицинского университета им. И. И. Мечникова, Санкт-Петербург

3 НИИ детских инфекций ФМБА РФ, Санкт-Петербург

4 НИИ экспериментальной медицины СЗО РАМН, Санкт-Петербург

5 Кафедра фундаментальных проблем медицины и медицинских технологий Санкт-Петербургского государственного университета

6 Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург

Value of Probiotic in Reducing Frequency of Infectious Complications in Premature Infants

L. A. LO SCHIAVO, N. V. GONCHAR, A. N. SUVOROV, N. P. SHABALOV, S. G. GRIGORIEV

Municipal Children's Hospital №1, St.Petersburg

I. I. Mechnikov North-Western State Medical University, St.Petersburg

Scientific Research Institute of Children's Infections, St.Petersburg

Research Institute of Experimental Medicine, North-Western Branch of Russian Academy of Medical Sciences, St.Petersburg Department of Fundamental Problems of Medicine and Medical Technologies, St.Petersburg State University, St.Petersburg S. М. Kirov Military Medical Academy, St.Petersburg

У 55 недоношенных детей с очень низкой массой тела при рождении оценивали эффективность выхаживания в условиях стационара. Стандартная программа выхаживания детей включала: адекватную первичную реанимацию, респираторную поддержку (с применением сурфактанта), тепловой режим, раннее обеспечение нутриентами, включая полное или частичное парентеральное питание, антибактериальную терапию и, по возможности, раннее начало энтерального питания. Пациенты основной группы (n=29) наряду со стандартной терапией (при объёме энтерального питания 5 мл и более) получали внутрь жидкую пробиотическую форму на основе E.faecium L3 в дозе по 0,5 мл (5Х108 КОЕ) 3 раза в день в течение 14 дней; группа сравнения (n=26) получала стандартную терапию. Эффективность программ выхаживания детей оценивали по частоте возникновения ситуаций «срыва питания», частоте инфекционных осложнений, по характеру изменений гематологических показателей, динамике состава кишечной микробиоты. К проявлениям инфекционных осложнений относили вирусную внутриутробную инфекцию, внутриамниотическую инфекцию, некротический энтероколит. У больных основной группы установлено достоверное снижение частоты инфекционных осложнений: 20,7% против 53,9% у детей группы сравнения. Использование пробиотического штамма E.faecium L3 у недоношенных детей способствовало сохранению иммуномодулирующей функции индигенной кишечной микробиоты и сдерживало рост нозокомиальной флоры.

Ключевые слова: недоношенные дети, инфекционные осложнения, неонатальный период, микрофлора, лечение, пробиоти-ки, энтерококк.

Fifty five premature infants with very low body weight were observed as inpatients to assess effectiveness of the nursing. The standard program of the care included: adequate primary resuscitation, respiratory support (use of surfactant), thermal mode, early provision of nutrients with full or partial parenteral nutrition, antimicrobial therapy and if possible early enteral nutrition. The patients of the main group (n=29) along with the standard therapy (the volume of the enteral nutrition of 5 ml or more) were treated orally with liquid probiotic based on E.faecium L3 in a dose of 0.5 ml (5X108 CFU) 3 times a day for 14 days. The control group (n=26) was under the standard therapy. The effectiveness of the infants management was estimated by the frequency of disruption of the nutrition, the frequency of infectious complications, the changes in the hematologic indices, the dynamics of the composition of the intestinal microflora. The infectious complications were evident from perinatal viral infection, intraamniotic infection, necrotizing enterocolitis. In the main group patients there was recorded a significant decrease of the frequency ofinfectious complications: 20.7% against 53.9% in the control group patients. The use of probiotic strain E.faecium L3 in the preterm infants promoted conservation of the immunomodulatory function of the intestinal indigenic microflora and restricted the growth of the nosocomial flora.

Key words: preterm infants, infectious complications, neonatal period, microflora, treatment, probiotics, Enterococcus.

© Коллектив авторов, 2014

Адрес для корреспонденции: E-mail: nvgonchar@yandex.ru

Введение

Изучение состояния здоровья детей показывает, что на протяжении 5—6 последних лет в Российской Федерации ежегодно 35—37% детей рождаются больными или заболевают в периоде новорождённости, не менее 9—10% детей рождаются недоношенными и с низкой массой тела [1]. В то же время последние десятилетия ознаменовались неуклонным снижением младенческой смертности. Снижение данного показателя произошло по многим причинам, но заметнее всего (на 52,4%) по причине уменьшения частоты патологических состояний перинатального периода [1].

Наиболее частой причиной невынашивания беременности и летальности новорождённых детей является вирусная внутриутробная инфекция (ВУИ) смешанной (цитомегаловирус, герпес, краснуха) этиологии [2]. У детей с клинически выраженной инфекционной патологией при рождёнии антигены вирусов определяют в 92,3% случаев, причём в 74,3% выявляют микстинфи-цирование; у детей без признаков инфекционной патологии — в 23,3% [3]. Распространённость внутриутробного инфицирования в популяции весьма значительна и достигает 10—15% [4]. Однако вероятность трансформации внутриутробного заражения в инфекционный процесс зависит не только от особенностей инфекционного агента, генотипа плода, но прежде всего от исходно неблагоприятного иммуноэндокринного статуса матери. При этом остается неясным, какими конкретно дефектами иммунитета определяется переход внутриутробного инфицирования в инфекционный процесс [5].

Особенностью врождённого и приобретённого иммунитета новорождённых детей является недостаточная активность, в силу чего на фоне слабой резистентности к условно-патогенной и гноеродной флоре создается опасность реализации инфекции. Опасность инфекции усугубляется при нарушениях иммунобиологического взаимоотношения в системе «мать — плацента — плод». Недоношенные дети, особенно глубоко недоношенные, являются наиболее незащищёнными от условно-патогенной инфекции [6]. К числу главных причин манифестации инфекции относят несовершенство кишечного кровотока и незрелость местных защитных факторов слизистой оболочки кишечника.

Проблемы селективной стимуляции иммунной системы могут быть решены с помощью про-биотических препаратов [7—9]. Они способны воздействовать на ключевые звенья патогенеза инфекционного заболевания (токсины, адгезию, инвазию, транслокацию); оказывают влияние на механизм действия основного лекарственного препарата (например, улучшают антимикробный

эффект антибиотиков). Пробиотические штаммы энтерококков включены в спектр микроорганизмов, широко используемых в профилактических и лечебных целях [10]. Эти штаммы имеют гарантию безопасности и не адаптированы к длительной персистенции в человеческом организме [11]. Последнее нисколько не умаляет значения пробиотических энтерококков в связи с их выраженными полезными эффектами [12, 13].

Целью работы явилось изучение влияния использования пробиотического штамма E.faecium L3 в неонатальном периоде у недоношенных детей с очень низкой массой тела (ОНМТ) на частоту инфекционных осложнений и динамику состава кишечной микробиоты.

Материал и методы

В специализированном отделении патологии новорождённых детей многопрофильного педиатрического стационара в процессе выхаживания наблюдали 55 недоношенных с ОНМТ (25 мальчиков и 30 девочек), родившихся на 29,0+0,3 (M±m) недели гестации. Пациенты поступали из родильных домов и отделения реанимации стационара; возраст детей на момент поступления составил 3,3+0,5 дня, масса тела — 1204,0+26,6 г; длина тела — 37,0+0,4 см. В исследование не входили пациенты с грубыми пороками развития, с тяжёлыми перинатальными поражениями ЦНС. Стандартная программа выхаживания недоношенных детей с ОНМТ включала: адекватную первичную реанимацию, респираторную поддержку (с применением сурфактанта), тепловой режим, раннее обеспечение нутриентами, включая полное или частичное парентеральное питание, антибактериальную терапию и, по возможности, раннее начало энтерального питания. Перевод детей на энтеральное питание предусматривал последовательное использование питательных формул Алфаре, ПреНАН, НАН Гипоаллергенный (и/или грудное молоко).

Наблюдаемые пациенты были рандомизированы на две группы. Группа 1 (n=26, группа сравнения) получала стандартную терапию. Группа 2 (n=29, основная группа) при объёме энтерального питания 5 мл и более дополнительно получала внутрь жидкую пробиотическую форму (молочнокислую закваску) на основе E.faecium L3 по 0,5 мл 3 раза в день в течение 14 дней. Данная пробиотическая форма E.faecium L3 (№ RU. 77.99.26.009.Е.002272.02.11) используется в производстве немолочных продуктов лечебного питания, в 1 мл её содержится 109 КОЕ живых энтерококков. В группе 1 грудное молоко в питании получали 7 детей (26,9%), в группе 2 — всего 11 детей (37,9%), из них 8 (27,6%) — грудное молоко вместе с питательными формулами.

Эффективность использованных программ выхаживания детей с ОНМТ оценивали с учётом экстрагенитальной патологии матерей, осложнений беременности, а также по частоте возникновения у детей ситуаций «срыва питания», по частоте диагностики инфекционных осложнений, по характеру изменений гематологических показателей, длительности парентерального питания, длительности терапии антибиотиками, длительности пребывания в стационаре, динамике состава кишечной микробиоты. К инфекционным осложнениям относили диагностированную вирусную внутриутробную инфекцию (ВУИ) у 9 детей, внутриамниотическую инфекцию (ВАИ) у 10 детей, некротический энтероколит (НЭК) — у 2. Выполнение программы исследования было одобрено Комитетом по вопросам этики.

Качественный и количественный состав микробиоты кишечника недоношенных детей изучали трёхкратно с интервалом 14 дней по данным исследования фекалий методами ПЦР

Таблица 1. Исходные характеристики сравниваемых групп недоношенных детей

Исходные клинические характеристики Группа 1 Группа 2 г р

недоношенных детей с ОНМТ

Число мальчиков, абс. (%) 11 (42,3%) 14 (48,3%) -0,45 >0,05

Число девочек, абс. (%) 15 (57,7%) 15 (51,7%) 0,45 >0,05

Возраст на момент поступления в стационар, дни 3,6+0,9 3,0+0,4 0,63 >0,05

Гестационный возраст, нед. 28,9+0,4 29,1+0,4 -0,40 >0,05

Масса тела при рождёнии, г 1196,9+36,3 1210,3+39,5 -0,25 >0,05

Длина тела при рождёнии, см 37,0+0,5 37,0+0,5 0,10 >0,05

Оценка по шкале Апгар на 1 мин жизни, балл 5,3+0,3 5,4+0,4 -0,22 >0,05

Оценка по шкале Апгар на 5 мин жизни, балл 6,5+0,2 6,1+0,3 0,93 >0,05

Таблица 2. Частота признаков негладкого течения выхаживания недоношенных детей

Изучаемые показатели _Группа 1_Группа 2_

нет

есть

нет

есть

Центральный венозный доступ более 10 дней 3 (11,5%) 23 (88,5%) 2 (6,9%) 27 (93,0%) 0,02 >0,05

Терапия антибиотиками более 10 дней 2 (8,7%) 24 (92,3%) 3 (10,3%) 26 (89,7%) 0,09 >0,05

Ситуации «срыва питания» 16 (61,5%) 10 (38,5%) 23 (79,3%) 6 (20,7%) 1,88 >0,05

ВУИ 20 (76,9%) 6 (23,1%) 26 (89,7%) 3 (10,3%) 1,62 >0,05

ВАИ 19 (73,1%) 7 (26,9%) 26 (89,7%) 3 (10,3%) 2,53 >0,05

Инфекционные осложнения 12 (46,2%) 14 (53,8%) 23 (79,3%) 6 (20,7%) 6,51 <0,05

Положительный высев из крови 25 (96,2%) 1 (3,8%) 27 (93,1%) 2 (6,9%) 0,24 >0,05

Лейкоцитоз 14 (53,8%) 12 (46,2%) 17 (58,6%) 12 (41,4%) 0,06 >0,05

Анемия 4 (15,4%) 22 (84,6%) 4 (13,8%) 25 (86,2%) 0,26 >0,05

Моноцитоз 0 (0%) 26 (100%) 5 (17,2%) 24 (82,8%) 4,01 <0,05

Эозинофилия 12 (46,2%) 14 (53,8%) 18 (62,1%) 11 (37,9%) 1,15 >0,05

в реальном времени и расширенного бактериологического анализа с определением количества анаэробных и аэробных микроорганизмов (периоды исследований 1—2—3). Забор фекалий для исследования 1 проводили на следующий день после поступления детей. В группе 2 забор фекалий для исследования 2 проводили после завершения терапии пробиотической формой на основе E.faecium L3. К моменту первого забора материала ни один ребенок не получал пробиотических препаратов.

Изучаемые клинические и параклинические показатели были адаптированы для математической обработки и проанализированы с использованием простого (методы параметрической и непараметрической статистики) и многомерного статистического анализа на персональной ЭВМ Intel Celeron. В качестве практического инструмента для проведения вычислительных экспериментов применяли пакеты программ прикладного статистического анализа («Statistica for Windows v. 7», «Microsoft Exel 2000»).

Результаты и обсуждение

Пациенты анализируемых групп были сопоставимы между собой, они достоверно не отличались по основным исходным характеристикам: полу, возрасту на момент поступления, гестаци-онному возрасту, массе и длине тела на момент рождения, оценке по шкале Апгар на 1 и 5 мин жизни (табл. 1).

Изучение признаков, характерных для неблагоприятного течения выхаживания наблюдаемых недоношенных детей с ОНМТ, выявило достоверно более высокую частоту проявлений инфекционных осложнений у пациентов группы 1 (табл. 2).

Надо отметить, что НЭК был диагностирован только в группе 1 у 2 (7,7%) детей. В этой группе также отмечены: большая частота возникновения ситуаций «срыва питания»; лейко-

Рис. 1. Динамика количества бифидобактерий (КОЕ/г) в периоды 1, 2, 3, по данным исследования фекалий методом ПЦР в реальном времени у недоношенных детей с ОНМТ группы сравнения и опытной группы.

цитоза, моноцитоза (р<0,05) и эозинофилии в крови. Частота выявления синдрома дыхательных расстройств, бронхолёгочной дисплазии, неонатальной желтухи в группах достоверно не отличались.

Далее методом дисперсионного анализа была изучена динамика состава индигенной и условно-патогенной микробиоты (УПМ) кишечника на фоне использованных программ выхаживания недоношенных детей с ОНМТ. Установлено, что, в отличие от пациентов группы 2, количество бифи-добактерий (рис. 1) и лактобацилл (рис. 2) между периодами 1 и 2 у детей группы 1 более заметно снижалось. При этом количество клебсиелл меж-

Рис. 2. Динамика количества лактобацилл (КОЕ/г) в периоды 1, 2, 3, по данным исследования фекалий методом ПЦР в реальном времени у недоношенных детей с ОНМТ группы сравнения и опытной группы.

ду периодами исследований 1 и 2 в группе 1 возрастало (рис. 3).

Сравнение динамики состава индигенной и УПМ кишечника недоношенных детей с ОНМТ под влиянием различных схем терапии методом 'Дсохоп (не ограниченного условием нормального распределения данных) для парных выборок выявило у детей группы 1 достоверное снижение (^<0,05) количества бифидобактерий (в периоды 1—3) и увеличение количества клебсиелл (^<0,05) в периоды 1—2. У детей группы 2 отмечено достоверное нарастание (^<0,05) количества клебсиелл в периоды 1—3.

Таким образом, за время наблюдения в условиях стационара в обеих группах детей на фоне угнетения индигенной флоры было отмечено нарастание клебсиелл, являющихся яркими представителями нозокомиальной флоры. Использование пробиотической формы Е./авешт Ь3 у недоношенных детей с ОНМТ группы 2 сдерживает рост УПМ на фоне лечения антибиотиками и, возможно, является одним из определяющих факторов, обеспечивающих снижение частоты инфекционных осложнений.

Для определения детерминирующих факторов формирования осложнений инфекционного происхождения в процессе выхаживания недоношенных детей с ОНМТ был использован дискри-минантный анализ [14]. Данный метод многомерной статистики позволил автоматически

Рис. 3. Динамика количества клебсиелл (КОЕ/г) в периоды 1, 2, 3, по данным бактериологического исследования фекалий у недоношенных детей с ОНМТ группы сравнения и опытной группы.

пошагово отобрать ограниченное число наиболее информативных признаков для решения поставленной задачи и представить их в виде линейных дискриминантных функций ЛДФ1 (отсутствие инфекционных осложнений) и ЛДФ2 (наличие инфекционных осложнений).

В полученную дискриминантную модель по данным обследования 51 новорождённого ребенка с ОНМТ вошли 6 признаков, включающих отягощённый акушерско-гинекологический анамнез матери, наличие у неё хронической никотиновой интоксикации, родоразрешение методом кесарева сечения, оценку количества эшери-хий в фекалиях детей методом ПЦР в реальном времени, наличие эозинофилии в анализе крови, использование в терапии пробиотического штамма Е./авешт Ь3 (табл. 3, табл. 4).

Точность детерминирования факторов, способствующих манифестации осложнений инфекционного генеза, у недоношенных детей с ОНМТ по решающим правилам созданной дискрими-нантной модели составила 70% (14 из 20), точность детерминирования факторов отсутствия инфекционных осложнений — 87,1% (27 из 31), общая точность модели — 80,4% (41 из 51); информативная достоверность модели р<0,01.

Самым информативным при использовании дискриминантной модели оказался эффект лечения детей пробиотической формой Е./авешт Ь3.

р

0,0003 0,2133

0,4190 0,0010 0,2072 0,3696

Таблица 3. Признаки, вошедшие в дискриминатную модель и оценка их информативности

Наименование признаков и степень их выраженности Коды признаков

Лечение пробиотической формой Е./авешт Ь3: 1 — нет; 2 — есть Хх

Эозинофилия в крови: 0 — нет; 1 — есть Х2

Оценка количества эшерихий в фекалиях детей методом ПЦР в реальном времени:

1 — мало; 2 — достаточно; 3 — много Х3

Отягощённый акушерско-гинекологический анамнез матери ребенка: 0 — нет; 1 — есть Х4

Хроническая никотиновая интоксикация матери: 0 — нет; 1 — есть Х5

Роды методом кесарева сечения: 0 — нет; 1 — есть Хб

Таблица 4. Коэффициенты линейных дискриминантных функций

Коды признаков ЛДФ1

Х! 10,6796 7,59842

Х2 4,7520 3,78453

Х3 3,1286 2,76814

Х4 -1,2862 0,74362

Х5 -0,2726 0,92787

Х6 -0,8717 -0,15004

Константа -12,1976 -8,77751

Следовательно, с помощью метода дискрими-нантного анализа было получено подтверждение роли использования жидкой пробиотической формы на основе Е./авешт Ь3 в снижении частоты инфекционных осложнений у недоношенных детей с ОНМТ.

Сравнение использованных программ выхаживания у недоношенных детей группы 1 и группы 2 по длительности стационарного лечения (52,5±2,8 дн.; 54,2±4,1 дн.; р>0,05), длительности периода парентерального питания (18,0±1,9 дн.; 19,8±2,2 дн.; р>0,05), длительности периода до перехода на полное энтеральное питание (18,8+1,9 дн.; 20,3+2,2 дн.; р>0,05) не выявило значимых различий.

Полученные данные косвенно свидетельствуют о положительном влиянии пробиотической формы на основе Е./авешт Ь3 на состояние иммунитета недоношенных детей, что совпадает с данными других авторов [15]. Это влияние опосредовано корригирующим действием пробиотического штамма Е./авешт Ь3 на формирование кишечной микробиоты новорождённого ребенка. В нашем исследовании выявлена положительная связь между воздействием Е./авешт Ь3 на микробиоту детей и количеством Baеtвroidвs /~а&Ш, лактоба-цилл, бифидобактерий — трёх основных представителей микробиоты человека (Baеtвroidвs, Firmiеutвs, Aеtinobaеtвria соответственно). Более высокая частота манифестации осложнений инфекционного генеза в неонатальном периоде у недоношенных детей от матерей с отягощённым аку-шерско-гинекологическим анамнезом, имеющих хроническую никотиновую интоксикацию (что подтверждают результаты проведённого дискри-минантного анализа) свидетельствует о недостаточном врождённом иммунитета детей с ОНМТ. Отрицательные медико-социальные факторы снижают уровень физического развития детей, ухудшают состояние здоровья, действие их реализуется уже во внутриутробном периоде жизни [16]. Напряжённость реакций иммунитета у недоношенных детей, имеющих признаки течения инфекционного процесса, отражает повышение частоты лейкоцитоза, моноцитоза и эозинофилии в

анализах крови. Необходимо подчеркнуть, что внутриутробное инфицирование предрасполагает к развитию бактериальной инфекции у новорождённых детей [17].

В проведённом исследовании продемонстрировано отрицательное влияние нозокомиальной инфекции (а именно, нарастание клебсилл) на формирование кишечной микробиоты недоношенных детей. Использование пробиотического штамма Е./авешт Ь3 позволяет на некоторое время сдерживать рост клебсиелл, что, очевидно, в дальнейшем определяет исход, т.е. способствует снижению риска инфекционных осложнений.

Возникающие ситуации «срыва питания», сопровождающиеся симптомами выраженного метеоризма, нарушения отхождения газов, беспокойства ребенка, задержкой стула, являются результатом незрелости морфологии и защитной функции слизистой оболочки кишечника недоношенных детей, провоцируются нарушениями микробиоценоза кишечника на фоне размножения госпитальной флоры. Подобные ситуации реже отмечались у пациентов, получавших жидкую пробиотическую форму Е./авешт Ь3, они были причиной возвращения к полному парентеральному питанию, чем значительно деформировали программу выхаживания недоношенных детей.

Заключение

Проблема инфекционных осложнений у глубоконедоношенных детей более успешно может быть решена с помощью профилактического использования пробиотиков на ранних этапах выхаживания в стационаре. Применение пробиотического штамма Е./авешт Ь3 недоношенным новорождённым детям является оправданным, оно способствует сохранению иммуномодулиру-ющей функции индигенной кишечной микробиоты, сдерживанию роста нозокомиальной флоры и ведёт к снижению частоты проявлений инфекционных осложнений. Вопросы влияния пробио-тических штаммов на иммунную систему, функциональное состояние и качество созревания системы пищеварения у недоношенных детей требуют дальнейшего изучения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бaрaнов A.A. Состояние здоровья детей в Российской Федерации. Педиатрия 2012; 91: 3: 9-14.

2. Ншевт Л.Л., Taлaлaев A.r, Kaж Ë.H. u cоaвm. Bpоœдëнные вирусные инфекции и маловесные дети. Bопp. совр. педитрии 2002; 1: 4: 9-13.

3. Шaбaлов Н.П. Bнутpиутpобные инфекции. B кн.: Шонатология. Учебн. пособ. в 2-х т. | ПП. Шабалов. Т. II. M.: MEДпpесс-ин-форм, 2004; 61-108.

4. Дегmярев Д.Н., Зanлamнuков A.Ë., РюMrna È.È.Bpоœдëннaя и перинатальная инфекция. B кн.: ^о^тология. ^ц. рук. | Под ред. H.H. Bолодинa: M.: ГЭOTAP-Mедиa, 2007; 656-672.

5. Шaбaлов Н.П. Общебиологическая проблема: закономерности и последствия перинатального инфицирования человека. Педиатрия 2012; 91: 3: 26-31.

6. CaMmrna r.A. О предрасполагающих факторах и факторах риска развития неонатального сепсиса и о современных подходах к его лечению. Педиатрия 2012; 91: 3: 32—37.

7. Kaлмыковa A.È., Cеляmuцкaя Н.П, Пaлъчuковa H.A. Бгamовa Н.П. Клеточные и системные механизмы действия пробиотиков. Ш-восибирск; 2007.

8. Ren Y.F., Wang L.L. Effects of probiotics on intestinal bacterial colonization in premature infants. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2010; 12: 3: 192-194.

9. Руш К., Руш Ф. Микробиологическая терапия. Теоретические основы и практическое применение. Пер. с нем. М.: Арнебия, 2003.

10. Ардатская М.Д., Минушкин О.Н. Пробиотики в лечении функциональных заболеваний кишечника. Экспер и клин гастроэнтерол 2012; 3: 106-113.

11. Захаренко С.М., Суворов А.Н. Антибиотики, пробиотики, пребио-тики: друзья или враги? Consil. medicum 2009; 11: 8: 47—51.

12. Ермоленко Е.И., Черныш А.Ю., Марцинковская И В. и соавт. Влияние пробиотических энтерококков на рост Streptococcus agalactiae. Журн микробиол эпидемиол и иммунол 2007; 5: 73—77.

13. Суворов А.Н., Захаренко С.М., Алехина Г.Г. Энтерококки как пробиотики выбора. Клин питан (СПб) 2003; 1: 26—29.

14. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г., Резванцев М.В. Математико-статис-тическая обработка данных медицинских исследований, 3-е изд., доп. СПб.: ВМедА, 2011.

15. Таищева Н.Б. Оптимизация выхаживания недоношенных детей с непрямой гипербилирубинемией и нарушением микробной колонизации кишечника: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М.: 2004.

16. Елизарова Т.В., Зрячкин #.ЖМедико-социальные факторы, определяющие физическое развитие детей грудного и раннего возраста. Росс пед журн 2012; 2: 26—29.

17. Сергеева В.А. Роль системного фетального воспалительного ответа и эндотелиальной дисфункции в развитии критических состояний у новорожденных: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. СПб.: 2011.