ИНТРАНАЗАЛЬНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПОРОШКОВЫЕ КОМПОЗИЦИИ

1. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция, где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция включает частицы, которые включают активный агент и по меньшей мере один комонент, выбранный из группы, включающей загуститель, носитель, регулятор рН, сахарный спирт и любую их комбинацию, где:
по меньшей мере около 20 массовых процентов активного агента в частицах является аморфным, как определено методом рентгеновской дифракции;
когда активный агент имеет кристаллическую форму, растворимость активного агента в кристаллической форме в водной жидкости находится в диапазоне от около 0,1 мкг/мл до около 1 мг/мл в воде при температуре 37±0,5°C;
частицы имеют средний размер частиц от около 10 микрон до около 300 микрон, как измерено лазерной дифракцией; и
при вводении интраназальной фармацевтической порошковой композиции фармакокинетический параметр активного агента улучшается по меньшей мере на около 15% по сравнению с интраназальным введением соответствующей композиции, которая включает активный агент в кристаллической форме, как измерено тем же способом.
2. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция включает активный агент, носитель и сахарный спирт.
3. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция включает активный агент, загуститель, носитель и сахарный спирт.
4. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому одному из пп. 1-3, где:
по меньшей мере некоторые из частиц по существу содержат один ингредиент, выбранный из группы, включающей активный агент, загуститель, носитель, регулятор рН и сахарный спирт; или
,
по меньшей мере некоторые из частиц содержат один ингредиент выбранный из группы, включающей активный агент, загуститель, носитель, регулятор рН и сахарный спирт; или
по меньшей мере некоторые из частиц содержат по меньшей мере два ингредиента, выбранных из группы, включающей активный агент, загуститель, носитель, регулятор рН и сахарный спирт; или
интраназальная фармацевтическая порошковая композиция дополнительно включает частицы, которые включают активный агент и не содержат загуститель, носитель или их комбинацию; или
по меньшей мере некоторые из частиц представляют собой агрегаты; или
по меньшей мере некоторые из частиц представляют собой агломераты; или
любую их комбинацию.
5. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому из пп. 1-4, где активный агент представляет собой непептидное/небелковое лекарственное средство.
6. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому из пп. 1-4, где активный агент выбран из группы, включающей алкалоид спорыньи, агонист 5-гидрокситриптаминового 1 (5-HT1) рецептора, антагонист CGRP, антагонист рецептора NK-1, антигистамин, противорвотное средство, противоотечное средство, агонист опиоидного рецептора, антибиотик, противогрибковое средство, сульфаниламидное лекарственное средство, противотуберкулезное лекарственное средство, противомикробное средство, противовирусное средство, снотворное седативное средство, противоэпилептическое средство, наркотический анальгетик, ненаркотический анальгетик, седативное лекарственное средство, психотерапевтическое средство, миорелаксант, противоаллергическое средство, противоревматическое лекарственное средство, кардиотоническое лекарственное средство, антиаритмическое средство, гипотензивное средство, мочегонное средство, коронарный вазодилататор, лекарственное средство против деменции, активатор мозга; средство, улучшающее мозговое кровообращение; противопаркинсоническое средство, антигиперлипидемическое лекарственное средство, лекарственное средство против ожирения, противодиабетическое лекарственное средство, кровоостанавливающее лекарственное средство, антитромботическое средство, лекарственное средство от мигрени, противокашлевое лекарственное средство, отхаркивающее средство, стимулятор дыхания, лекарственное средство от астмы, противодиарейное лекарственное средство, нестероидное противовоспалительное средство, антиподагрическое лекарственное средство, средство для лечения заболеваний мочевыводящих путей, лекарственное средство для улучшения половой функции, средство для матки, стероид, простагландин, витамин, антидот, средство для лечения отравления тяжелыми металлами, средство от курения, антианафилактическое средство, противоопухолевое средство, иммуностимулятор, иммуносупрессивное лекарственное средство и любую их комбинацию.
7. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому из пп. 1-4, где активный агент выбран из группы, включающей диданозин, зидовудин, ламивудин, ациатазанавир, нельфенавир, санилвудин, эмтрицитабин, полиинозин-полицитидиловую кислоту, озельтамивир, занамивир, валганцикловир, перамивир, ланинамивир, фавипиравир, амантадин, амфотерицин В, миконазол, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, кетамин, пентобарбитал натрия, тиопентал, амопенобарбитал, гексопенобарбитал, лидокаин, триазолам, зопиклон, золпидем, эсзопиклон, этизолам, клотиазепам, бротизолам, лорметазепам, эстазолам, мидазолам, нитразепам, флунитразепам, диазепам, хлордиазепоксид HCl, алпразолам, лоразепам, этиллофлазепат, бромазепам, рилмазафон, хлоралгидрат, карбамазепин, клоназепам, зонисамид, вальпроат натрия, фенитоин, фенобарбитал, примидон, габапентин, опий, морфин, этилморфин, оксикодон, гидрокодон, кодеин, дигидрокодеин, фентанил, ремифентанил, дроперидол, леворфанол, метадон, меперидин, петидин, бупренорфин, буторфанол, трамадол, тапентадол, налфурафин, пентазоцин, налбуфина гидрохлорид, налорфин, эптазоцин, леваллорфан, сульпирин, аспирин, ацетаминофен, эрготамин, дигидроэрготамин (DHE), суматриптан, элетриптан, золмитриптан, ризатриптан, наратриптан, алмотриптан, фроватриптан, авитриптан, лазмидитан, олцегепант, телкагепант, донепезил, суксаметоний, панкуроний, силденафил, варденафил, апоморфин, тадалафил, атропин, скополамин, гематропин метилбромид, хлорпромазин, дигитоксин, левомепромазин, тиоридазин, ацепромазин, дигоксин, метилдигоксин, изосорбид, нитроглицерин, хинидин, дисопирамид, дофамин, добутамин, адреналин, этилфрин, норэпинефрин, фенилэфрин, диморфоламин, доксапрам, налоксон, флумазенил, типепидин, декстрометорфан, амброксол, бромгексин, сальбутамол, тербуталин, прокатерол, теофиллин, эфедрин, кромогликат натрия, кетотифен, оксатомид, траниласт, гранисетрон, азасетрон, рамосетрон, трописетрон, индисетрон, палоносетрон, цизаприд, домперидон, метоклопрамид, тримебутин, лоперамид, мефенамовую кислоту, индометацин, сулиндак, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, пранопрофен, локсопрофен, диклофенак, тиапрофеновую кислоту, тиарамид, карбазохромсульфоновую кислоту, транексамовую кислоту, пралидоксим йодид метил, прогестерон, тестостерон, дегидроэпиандростерон, эстроген, эстрадиол, левоноргестрел, протамин, лейковорин, димеркапрол, дефероксамин, тиосульфат натрия, мифепристон, рисперидон, оланзапин, талидомид, цивамид, ацикловир, валацикловир, фамцикловир, пенцикловир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, видарабин, идоксуридин, нифедипин, нимодипин, амиодарон, лоратадин, третиноин, кармустин, берапрост натрия и любую их комбинацию.
8. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому из пп. 1-4, где активный агент представляет собой низкомолекулярное лекарственное средство.
9. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому из пп. 1-4, где активный агент представляет собой лекарственное средство против мигрени.
10. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому из пп. 1-4, где активный агент представляет собой алкалоид спорыньи.
11. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому из пп. 1-4, где активный агент представляет собой DHE или его фармацевтически приемлемую соль.
12. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому из пп. 1-4, где активный агент представляет собой DHE мезилат.
13. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому из пп. 1-4, где активный агент представляет собой индометацин или его фармацевтически приемлемую соль.
14. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому из пп. 1-4, где активный агент представляет собой тестостерон или его фармацевтически приемлемую соль.
15. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где частицы имеют средний размер частиц от около 15 до около 200 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
16. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где частицы имеют средний размер частиц от около 20 до около 50 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
17. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где частицы являются высушенными распылением, лиофилизированными или экструдированными из расплава.
18. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где активный агент высушен распылением на носителе, загустителе или их комбинации.
19. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где растворимость измеряют при рН в диапазоне от около 6,8 до около 7,4.
20. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где активный агент присутствует в количестве около 1-30% масс. в расчете на массу частиц или интраназальной фармацевтической порошковой композиции.
21. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где активный агент присутствует в количестве около 20% масс. в расчете на массу частиц или интраназальной фармацевтической порошковой композиции.
22. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где частицы включают загуститель, который присутствует в количестве около 0,05-10% масс. в расчете на массу частиц или интраназальной фармацевтической порошковой композиции.
23. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где частицы включают загуститель, который присутствует в количестве около 5% масс. в расчете на массу частиц или интраназальной фармацевтической порошковой композиции.
24. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где частицы содержат сахарный спирт, который присутствует в количестве около 10-75% масс. в расчете на массу частиц или интраназальной фармацевтической порошковой композиции.
25. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где частицы содержат сахарный спирт, который присутствует в количестве около: 20%, 25%, 40% или 60% масс. в расчете на массу частиц или интраназальной фармацевтической порошковой композиции.
26. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где частицы содержат регулятор рН, который присутствует в количестве около 1-40% масс. в расчете на массу частиц или интраназальной фармацевтической порошковой композиции.
27. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где частицы содержат регулятор рН, который присутствует в количестве около: 2,5% или 5% масс. в расчете на массу частиц или интраназальной фармацевтической порошковой композиции.
28. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где частицы включают носитель, который является по меньшей мере частично водонерастворимым при температуре 37±0,5°C.
29. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где водонерастворимость измеряют при рН в диапазоне от около 6,8 до около 7,4.
30. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где частицы дополнительно включают загуститель, и при этом носитель обладает более низкой водорастворимостью, чем загуститель.
31. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где частицы включают носитель, который по меньшей мере частично является адгезивным для слизи.
32. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где частицы включают носитель, который включает полисахарид, олигосахарид или любую их комбинацию.
33. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где носитель включает микрокристаллическую целлюлозу, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, ацетобутират целлюлозы, ацетопропионат целлюлозы, ацетофталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, крахмал, хитозан, β циклодекстрин или любую их комбинацию.
34. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где носитель включает микрокристаллическую целлюлозу, которая имеет средний размер частиц около 20 мкм.
35. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где носитель включает первую микрокристаллическую целлюлозу, которая имеет средний размер частиц около 20 мкм, как измерено лазерной дифракцией, и вторую микрокристаллическую целлюлозу, которая имеет средний размер частиц около 50 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
36. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где частицы включают носитель, который имеет средний размер частиц от около 5 до около 100 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
37. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где носитель имеет средний размер частиц около 23 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
38. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где частицы включают загуститель, который является по меньшей мере частично водорастворимым при 37±0,5°C.
39. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где водорастворимость измеряют при рН в диапазоне от около 6,8 до около 7,4.
40. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где частицы дополнительно включают носитель, и при этом загуститель имеет более высокую водорастворимость, чем носитель.
41. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где частицы включают загуститель, который связывается с активным агентом.
42. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где частицы дополнительно включают носитель, и при этом загуститель связывается с активным агентом и носителем.
43. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где частицы включают загуститель, который включает полисахарид.
44. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где загуститель включает гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, кальций карбоксиметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, альгинат натрия, ксантановую камедь, аравийскую камедь, гуаровую камедь, камедь рожкового дерева, трагакантовую камедь, крахмал, карбополы, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон или любую их комбинацию.
45. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где частицы включают загуститель и имеют средний размер частиц от около 15 до около 200 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
46. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где частицы включают загуститель, сахарный спирт и носитель и имеют средний размер частиц от около 15 до около 200 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
47. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где частицы имеют средний размер частиц от около 50 до около 150 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
48. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где частицы имеют средний размер частиц от около 20 до около 30 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
49. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция дополнительно включает псевдоожижающий агент.
50. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где псевдоожижающий агент включает фосфат кальция.
51. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где фосфат кальция включает трехосновный фосфат кальция.
52. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где при введении интраназальной фармацевтической порошковой композиции субъекту фармакокинетический параметр активного агента улучшается по меньшей мере на около: 20%, 25%, 30%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 400% или 500%, по сравнению с соответствующей композицией, которая при введении включает активный агент в кристаллической форме при интраназальном введении.
53. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где фармакокинетический параметр определяют при помощи анализа образца крови или плазмы, взятого в один или несколько моментов времени 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 120 или 180 минут после интраназального введения.
54. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где анализ измеряет концентрацию в плазме DHE, 8'-гидрокси-DHE или их комбинации в образце крови или плазмы.
55. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где анализ осуществляют при помощи жидкостной хроматографии (ЖХ), масс-спектрометрии (МС) или их комбинации.
56. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где анализ осуществляют методом ЖХ/МС/МС.
0-15мин
0-30мин
0-60мин
57. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где улучшенный фармакокинетический параметр включает бóльшую относительную биодоступность от 0 мин до 15 мин (rBA), большую относительную биодоступность от 0 мин до 30 мин (rBA), большую относительную биодоступность от 0 мин до 60 мин (rBA) или любую их комбинацию.
0-15мин
58. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где улучшенный фармакокинетический параметр включает среднее значение rBA, и улучшение составляет по меньшей мере около 100%.
0-15мин
59. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где среднее значение rBA составляет около 120% - 1500% в сыворотке субъекта.
0-30мин
60. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где улучшенный фармакокинетический параметр включает среднее значение rBA,и улучшение составляет по меньшей мере около 80%.
0-60мин
61. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где улучшенный фармакокинетический параметр включает среднее значение rBA,и улучшение составляет по меньшей мере 60%.
62. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где улучшенный фармакокинетический параметр включает более высокую максимальную концентрацию в крови (Cmax).
63. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где улучшенный фармакокинетический параметр включает меньшее время для достижения максимальной концентрации в крови (Tmax).
64. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где улучшенный фармакокинетический параметр включает увеличенную площадь под кривой (AUC) для профиля концентрация в крови-время.
65. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция также включает дополнительный активный агент.
66. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где дополнительный активный агент включает кофеин, который является аморфным, кристаллическим, по меньшей мере на 20% аморфным в расчете на массу кофеина или любой комбинацией вышеуказанных.
67. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где по меньшей мере около: 25%, 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 98% по массе активного агента является аморфным.
68. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция сохраняет по меньшей мере около: 80%, 85%, 90% или 95% по массе активного агента в закрытом контейнере по прошествии периода времени по меньшей мере около: 30, 60, 120, 180, 360, 720 или 1080 дней.
69. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где контейнер хранится при температуре от около 20°C до около 40°C при стандартном атмосферном давлении с относительной влажностью от около 50% до около 75%.
70. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где контейнер хранится при температуре от около 25°C при стандартном атмосферном давлении с относительной влажностью около 50%.
71. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где активный агент имеет средний размер частиц около 5 мкм или более.
72. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где частицы включают регулятор рН.
73. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где частицы включают сахарный спирт.
74. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где сахарный спирт выбран из группы, включающей маннит, глицерин, галактит, фуцит, инозит, волемитол, мальтотриитол, мальтоэтетраитол, полиглицитол, эритрит, треит, рибит, арабит, ксилит, аллит, дульцит, глюцит, сорбит, альтрит, идит, мальтит, лактит, изомальт и любую их комбинацию.
75. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция включает активный агент, носитель, который представляет собой микрокристаллическую целлюлозу и сахарный спирт, который представляет собой маннит.
76. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по пункту 75, где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция включает дигидроэрготамин или его фармацевтически приемлемую соль, маннит и микрокристаллическую целлюлозу.
77. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п 75 или 76, где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция дополнительно включает загуститель, который представляет собой HPMC.
78. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 75,
где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция включает:
1) дигидроэрготамин или его фармацевтически приемлемую соль, который присутствует в количестве около 20% в расчете на общую массу интраназальной фармацевтической порошковой композиции;
2) маннит, который присутствует в количестве около 25% в расчете на общую массу интраназальной фармацевтической порошковой композиции; и
3) микрокристаллическую целлюлозу, которая присутствует в количестве около 55% в расчете на общую массу интраназальной фармацевтической порошковой композиции, и
где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция имеет средний диаметр частиц от около 20 до около 100 микрон.
79. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 75,
где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция включает:
1) дигидроэрготамин или его фармацевтически приемлемую соль, который присутствует в количестве около 20% в расчете на общую массу интраназальной фармацевтической порошковой композиции;
2) HPMC, которая присутствует в количестве около 5% в расчете на общую массу интраназальной фармацевтической порошковой композиции;
3) маннит, который присутствует в количестве около 25% в расчете на общую массу интраназальной фармацевтической порошковой композиции; и
4) микрокристаллическую целлюлозу, которая присутствует в количестве около 50% в расчете на общую массу интраназальной фармацевтической порошковой композиции, и
где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция имеет средний диаметр частиц от около 20 до около 100 микрон.
80. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 75,
где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция включает:
1) от около 1 до около 8 мг дигидроэрготамина или его фармацевтически приемлемой соли;
2) от около 5 до около 15 мг маннита; и
3) от около 5 до около 15 мг микрокристаллической целлюлозы.
81. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 75,
где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция включает:
1) около 4 мг дигидроэрготамина или его фармацевтически приемлемой соли;
2) около 5 мг маннита; и
3) около 11 мг микрокристаллической целлюлозы, и
где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция имеет средний диаметр частиц от около 20 до около 100 микрон.
82. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 75,
где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция включает:
1) около 4 мг дигидроэрготамина или его фармацевтически приемлемой соли;
2) около 1 мг HPMC;
3) около 5 мг маннита; и
4) около 10 мг микрокристаллической целлюлозы, и
где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция имеет средний диаметр частиц от около 20 до около 100 микрон.
83. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция включает индометацин или его фармацевтически приемлемую соль, микрокристаллическую целлюлозу и маннит.
84. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция включает индометацин или его фармацевтически приемлемую соль, микрокристаллическую целлюлозу и трехосновный фосфат кальция.
85. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция включает тестостерон или его фармацевтически приемлемую соль, микрокристаллическую целлюлозу и маннит.
86. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому предшествующему пункту, где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция включает тестостерон или его фармацевтически приемлемую соль, микрокристаллическую целлюлозу и трехосновный фосфат кальция.
87. Способ, включающий интраназальное введение субъекту интраназальной фармацевтической порошковой композиции по любому предшествующему пункту.
88. Способ по п. 87, где способ используют для лечения или профилактики заболевания или состояния у человека.
89. Способ по п. 88, где заболевание или состояние представляет собой головную боль, боль, гормональное расстройство, амиотрофический латеральный склероз, болезнь Паркинсона, стресс, тревожность, тошноту, рвоту, агрессию, боль, невропатическую боль, бессонницу, нарушение сна, синдром беспокойных ног, депрессию или любую их комбинацию.
90. Способ по п. 88 или 89, где лечение длится по меньшей мере один день, два дня, три дня, четыре дня, пять дней, шесть дней, одну неделя, один месяц или один год.
91. Способ по любому одному из пп. 87-90, где введение происходит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 раз в день.
92. Способ по любому одному из пп. 87-91, где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция представлена в виде единичной стандартной дозы.
93. Способ по любому одному из пп. 87-92, где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция представляет собой стандартную дозу от около 5 мг до около 50 мг.
94. Способ по п. 93, где стандартная доза составляет от около 20 мг до около 30 мг.
95. Способ по п. 93, где стандартная доза интраназальной фармацевтической порошковой композиции содержит от около 0,1 мг до около 10 мг активного агента.
96. Способ по п. 95, где активный агент присутствует в количестве около 4 мг.
97. Способ по любому одному из пп. 87-96, где субъект представляет собой примата.
98. Способ по п. 97, где субъект представляет собой человека.
99. Способ по п. 97, где субъект представляет собой обезьяну.
100. Способ получения интраназальной фармацевтической порошковой композиции, включающий сушку распылением активного агента с по меньшей мере одним членом, выбранным из группы, включающей загуститель, носитель, регулятор рН, сахарный спирт и любую их комбинацию, для получения частиц, где:
по меньшей мере около 20 массовых процентов активного агента в частицах является аморфным, как определено методом рентгеновской дифракции;
когда активный агент имеет кристаллическую форму, растворимость активного агента в кристаллической форме в водной жидкости находится в диапазоне от около 0,1 мкг/мл до около 1 мг/мл в воде при температуре 37±0,5°C; и
частицы имеют средний размер частиц от около 10 микрон до около 300 микрон, как измерено лазерной дифракцией.
101. Способ получения интраназальной фармацевтической порошковой композиции, включающий лиофилизацию активного агента с по меньшей мере одним членом, выбранным из группы, включающей загуститель, носитель, регулятор рН, сахарный спирт и любую их комбинацию, для получения частиц, где:
по меньшей мере около 20 массовых процентов активного агента в частицах является аморфным, как определено методом рентгеновской дифракции;
когда активный агент имеет кристаллическую форму, растворимость активного агента в кристаллической форме в водной жидкости находится в диапазоне от около 0,1 мкг/мл до около 1 мг/мл в воде при температуре 37±0,5°C; и
частицы имеют средний размер частиц от около 10 микрон до около 300 микрон, как измерено лазерной дифракцией.
102. Способ получения интраназальной фармацевтической порошковой композиции, включающий экструзию из расплава активного агента с по меньшей мере одним членом, выбранным из группы, включающей загуститель, носитель, регулятор рН, сахарный спирт и любую их комбинацию, для получения частиц, где:
по меньшей мере около 20 массовых процентов активного агента в частицах является аморфным, как определено методом рентгеновской дифракции;
когда активный агент имеет кристаллическую форму, растворимость активного агента в кристаллической форме в водной жидкости находится в диапазоне от около 0,1 мкг/мл до около 1 мг/мл в воде при температуре 37±0,5°C; и
частицы имеют средний размер частиц от около 10 микрон до около 300 микрон, как измерено лазерной дифракцией.
103. Способ по любому одному из пп. 100-102, где частицы включают активный агент и загуститель.
104. Способ по любому одному из пп. 100-102, где частицы включают активный агент и носитель.
105. Способ по любому одному из пп. 100-102, где частицы включают активный агент, носитель и сахарный спирт.
106. Способ по любому одному из пп. 100-102, где частицы включают активный агент, носитель и загуститель.
107. Способ по любому одному из пп. 100-105, дополнительно включающий смешивание частиц с дополнительным количеством носителя.
108. Способ по любому одному из пп. 100-107, дополнительно включающий смешивание частиц с дополнительным носителем, дополнительным загустителем или любой их комбинацией.
109. Способ по любому одному из пп. 100-108, где частицы включают активный агент и не содержат загуститель, носитель или их комбинацию.
110. Способ по любому одному из пп. 100-109, где частицы имеют средний размер частиц от около 20 до около 50 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
111. Способ по любому одному из пп. 100-110, где частицы включают носитель, который является по меньшей мере частично водонерастворимым при температуре 37±0,5°C.
112. Способ по п. 111, где водонерастворимость измеряют при рН в диапазоне от около 6,8 до около 7,4.
113. Способ по п. 111 или 112, где частицы дополнительно содержат загуститель, и при этом носитель обладает более низкой водорастворимостью, чем загуститель.
114. Способ по любому одному из пп. 100-113, где частицы включают носитель, который по меньшей мере частично является адгезивным для слизи.
115. Способ по любому одному из пп. 100-114, где частицы включают носитель, который включает олигосахарид, полисахарид или любую их комбинацию.
116. Способ по п. 115, где носитель включает микрокристаллическую целлюлозу, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, ацетобутират целлюлозы, ацетопропионат целлюлозы, ацетофталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, крахмал, хитозан, β циклодекстрин или любую их комбинацию.
117. Способ по любому одному из пп. 100-116, где частицы имеют средний размер частиц от около 15 до около 200 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
118. Способ по п. 117, где носитель имеет средний размер частиц около 50 до около 150 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
119. Способ по любому одному из пп. 100-118, где частицы включают загуститель, который является по меньшей мере частично водорастворимым при 37±0,5°C.
120. Способ по п. 119, где водорастворимость измеряют при рН в диапазоне от около 6,8 до около 7,4.
121. Способ по п. 119 или 120, где частицы дополнительно включают носитель, и при этом загуститель имеет более высокую водорастворимость, чем носитель.
122. Способ по любому одному из пп. 100-121, где частицы включают загуститель, который связывается с активным агентом.
123. Способ по п. 122, где частицы дополнительно включают носитель, и при этом загуститель связывается с активным агентом и носителем.
124. Способ по любому одному из пп. 100-123, где частицы включают загуститель, который включает полисахарид.
125. Способ по п. 124, где загуститель включает гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, кальций карбоксиметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, альгинат натрия, ксантановую камедь, аравийскую камедь, гуаровую камедь, камедь рожкового дерева, трагакантовую камедь, крахмал, карбополы, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон или любую их комбинацию.
126. Способ по любому одному из пп. 100-125, где частицы включают загуститель и имеют средний размер частиц от около 15 до около 200 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
127. Способ по п. 126, где частицы имеют средний размер частиц от около 50 до около 150 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
128. Способ по любому одному из пп. 100-127, где активный агент суспендируют в метаноле перед сушкой распылением или лиофилизацией.
129. Способ по любому одному из пп. 100-128, где активный агент имеет средний размер частиц около 5 мкм или более.
130. Способ по любому одному из пп. 100-129, где частицы включают регулятор рН.
131. Способ по любому одному из пп. 100-130, где частицы включают сахарный спирт.
132. Способ по п. 131, где сахарный спирт выбран из группы, включающей маннит, глицерин, галактит, фуцит, инозит, волемитол, мальтотриитол, мальтоэтетраитол, полиглицитол, эритрит, треит, рибит, арабит, ксилит, аллит, дульцит, глюцит, сорбит, альтрит, идит, мальтит, лактит, изомальт и любую их комбинацию.
133. Способ по любому одному из пп. 100-102, где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция включает активный агент, загуститель, носитель и сахарный спирт.
134. Устройство, которое содержит интраназальную фармацевтическую порошковую композицию по любому предшествующему пункту.
135. Устройство по п. 134, предназначенное для одноразового использования.
136. Частицы, где частицы включают активный агент, носитель, сахарный спирт или любую их комбинацию.
137. Частицы по п. 136, где частицы дополнительно включают загуститель.
138. Частицы по п. 136 или 137, где частицы являются по существу однородными.
139. Частицы по п. 136 или 137, где по меньшей мере около: 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 95% по массе частиц являются агломерированными, агрегированными или представляют собой комбинацию вышеуказанных.
140. Частицы по п. 139, где частицы являются по существу агломерированными, агрегированными или представляют собой комбинацию вышеуказанных.
141. Частицы по п. 139, где активный агент агрегирован или агломерирован с носителем, сахарным спиртом или их комбинацией.
142. Частицы по п. 139, где сахарный спирт агрегирован или агломерирован с носителем.
143. Частицы по любому одному из пп. 136-142, где активный агент представляет собой DHE или его фармацевтически приемлемую соль.
144. Частицы по любому одному из пп. 136-137, где загуститель представляет собой HPMC.
145. Частицы по любому одному из пп. 136-144, где носитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.
146. Частицы по любому одному из пп. 136-145, где сахарный спирт представляет собой маннит.
147. Частицы по любому одному из пп. 136-146, где средний диаметр частиц составляет от около 15 микрон до около 200 микрон.
148. Частицы по п. 147, где средний диаметр частиц составляет от около 50 микрон до около 150 микрон.
149. Частицы по п. 147, где средний диаметр частиц составляет от около 20 микрон до около 50 микрон.
150. Частицы по любому одному из пп. 136-149, где:
по меньшей мере некоторые из частиц по существу содержат один ингредиент, выбранный из группы, включающей активный агент, загуститель, носитель и сахарный спирт; или
по меньшей мере некоторые из частиц содержат один ингредиент, выбранный из группы, включающей активный агент, загуститель, носитель и сахарный спирт; или
по меньшей мере некоторые из частиц содержат по меньшей мере два ингредиента, выбранных из группы, включающей активный агент, загуститель, носитель и сахарный спирт; или
интраназальная фармацевтическая порошковая композиция дополнительно включает частицы, которые включают активный агент и не содержат загуститель, носитель или их комбинацию; или
по меньшей мере некоторые из частиц представляют собой агрегаты; или
по меньшей мере некоторые из частиц представляют собой агломераты; или
любую их комбинацию.
151. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция или частицы по любому предшествующему пункту, где активный агент находится в форме свободного основания, солевой форме или любой их комбинации.