АНЕСТЕЗИРУЮЩИЙ СОСТАВ
ANAESTHETIC COMPOSITION

[0001] Настоящая заявка связана с и притязает на приоритет по предварительной заявке на патент США №61/297249, поданной 21 января 2010 года, под названием "Анестезирующий состав" и предварительной заявке на патент США №61/385318, поданной 22 сентября 2010 года, под названием "Анестезирующий состав", содержания которых ссылкой полностью включаются в настоящее описание.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0002] Настоящее изобретение относится, в общем, к области систем адресной доставки лекарственных средств для нейроактивных стероидных анестезирующих средств. В частности, анестезирующие и седативные составы предусмотрены в виде препаратов «хозяин-гость», содержащих одно или несколько нейроактивных стероидных анестезирующих средств и циклодекстрин или его модифицированную форму.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0003] Библиографические сведения о литературе, использованной в описании предмета настоящего изобретения, приведены в конце настоящего описания.
[0004] Ссылки на любой прототип не являются и не должны рассматриваться как являющиеся признанием или каким-либо видом предположения, что этот прототип составляет часть известного уровня техники в какой-либо стране.
[0005] Системы доставки лекарственных средств предназначены для обеспечения требуемого количества лекарственного средства системно (для всего организма) или участку-мишени в течение времени и в условиях, достаточных для достижения требуемого эффекта. Некоторые системы адресной доставки лекарственных средств требуют материалов-носителей для смягчения особых нежелательных свойств лекарственных средств. Одним таким типом молекулы-носителя является циклодекстрин, действующий как «хозяин» для выбранной молекулы-«гостя».
[0006] Циклодекстрины - это циклические олигосахариды с гидроксильными группами на своей наружной поверхности и пустой центральной полостью, имеющей липофильный характер. Циклодекстрины способны к образованию комплексов включения с гидрофобными молекулами. Устойчивость результирующего комплекса «гость-хозяин» зависит от того, насколько легко молекула-гость занимает центральную полость хозяина.
[0007] Наиболее распространенные циклодекстрины - это α-, β- и γ-циклодекстрины, состоящие из 6, 7 и 8 α-1,4-связанных единиц глюкозы соответственно. Циклодекстрины имеют относительно низкую растворимость в воде и органических растворителях, и это ограничивает их использование в фармацевтических составах. Для описаниея общего химического состава циклодекстрина можно сослаться на работы Fromming and Szejtlic (eds), Cyclodextrins in Pharmacy, Kluwer: Dordrecht, Netherlands, 1994; Atwood, Davies, MacNicol and Vogtie (Eds), Comprehensive Supramolecular Chemistry Vol 4, Pergamon: Oxford UK, 1996; и Thomason, Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 14:1, 1997.
[0008] Альфаксалон [альфаксалон или 3-α-гидрокси-5-α-прегнан-11,20-дион] является сильнодействующим нейроактивным стероидным анестетиком, в настоящее время применяемым в ветеринарной медицине (Child et al, British Journal of Anaesthesia 43:2-13, 1971).
[0009] Альфаксалон до 1983 года широко использовался во всем мире как внутривенный анестетик вместе с альфадолоном [альтезин, альфатезин] у людей. Хотя эти анестетики имеют высокий терапевтический индекс, их все же изъяли из клинической практики из-за случавшихся непредсказуемых, однако тяжелых анафилактоидных реакций на наполнитель - полиэтоксилированное касторовое масло (Cremophor EL [зарегистрированный товарный знак]).
[0010] В настоящее время наиболее широко используемым анестезирующим средством является липидное средство диизопропилфенол (пропофол). Однако пропофол может быть противопоказан некоторым больным риска из-за его снижающего действия на кровяное давление, влияния, которое он оказывает на снижение минутного объема сердца, и он может оказывать пагубное влияние на дыхательный контроль. В частности, пропофол приготавливается в липидной эмульсии, которая при загрязнении может поддерживать рост микробов. Фактически, этот состав не поддается стерилизации. Имели место случаи, когда загрязненные микробами составы пропофола приводили к инфицированию больных. Еще одна проблема нынешнего состава пропофола - боль, вызываемая после внутривенной инъекции или во время ее. Попытки изменить состав с переходом на препарат на водной основе привели к большей боли при инъекции. Кроме того, пропофол может вызвать сердечно-сосудистую и респираторную депрессию и имеет низкий терапевтический индекс 5, т.е. доза этого анестетика, всего лишь в 5 раз превышающая нормальную, может вызвать смерть. Кроме того, этот анестетик несовместим с пластиковой тарой для его хранения и пластиковыми шприцами, что усложняет шприцовое оборудование доставки, которое часто стандартно используется для внутривенной анестезии и седативного эффекта. Кроме того, при использовании в большей дозе путем вливания это лекарственное средство вызывает гиперлипидемию и может индуцировать токсичность. Это является особенно проблематичным в случае интенсивной терапии.
[0011] Нейроактивный стероидный анестетик имеет потенциал к тому, чтобы быть более эффективным с меньшими побочными эффектами, чем пропофол.
[0012] Поэтому существует необходимость разработать подходящий состав, чтобы позволить использование нейроактивного стероидного анестезирующего средства у больных.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0013] По всему тексту настоящего описания, если контекст не требует иного, слово "содержать" или его варианты, такие, как "содержит" или "содержащий" в соответствующих роде, времени и числе, будут пониматься как подразумевающие включение указанного элемента, или целого числа, или стадии способа, или группы элементов, или целых чисел, или стадий способа, но не исключение любого иного элемента, или целого числа, или стадии способа, или группы элементов, или целых чисел или стадий способа.
[0014] Настоящее изобретение предлагает состав с комплексом по типу «хозяин-гость», содержащий нейроактивный стероидный анестетик и циклодекстрин или его модифицированную форму, предназначенный для использования при индукции анестезии или седативного эффекта у млекопитающих пациентов. Вообще, нейроактивный стероидный анестетик является труднорастворимым. Поэтому состав с комплексом по типу «хозяин-гость» является системой доставки лекарственных средств для нейроактивного стероидного анестетика. В одном варианте осуществления циклодекстрин представляет собой модифицированный полианионный β-циклодекстрин, а нейроактивный стероидный анестетик выбран из альфаксалона, альфадолона, ацеброкола, аллопрегнанолона, элтанолона (прегнанолона), ганаксолона, гидроксидиона, минаксолона, Org20599, Org21465 и тетрагидродеоксикортикостерона и их фармакологически приемлемой производной, соли или пролекарственной формы. Однако в настоящем описании предусматриваются все циклодекстрины, включая γ- и α-циклодекстрины или их модифицированные формы, а также их соли. Термин «производная» включает меченные дейтерием производные нейроактивного стероидного анестетика. Меченные дейтерием производные предусматриваются для использования в качестве улучшенных лекарственных средств. Один или несколько атомов водорода могут заменяться дейтерием. Модифицированные формы циклодекстринов включают метилированные, гидроксиалкилированные, разветвленные, алкилированные, ацилированные и анионные циклодекстрины. Термин «алкилированные» включает производную алкильного эфира, а также алкильный эфир-алкильный эфир циклодекстрина. Средство «альфадолон» включает его соль - альфадолона ацетат. Ссылки на циклодекстрин или его модифицированную форму включают его соли (например, натриевая соль).
[0015] Соответственно, один аспект настоящего изобретения относится к анестезирующему или седативному составу, содержащему нейроактивный стероидный анестетик, приготовленному с циклодекстрином или его модифицированной формой.
[0016] Предлагаемый анестезирующий или седативный состав обладает такими признаками, как стерилизуемость, причинение меньшей боли при инъекции, больший терапевтический индекс по сравнению с пропофолом (включая терапевтический индекс более 5), возможность хранения в пластиковой таре и вызывание быстрой индукции анестезии до хирургических уровней с подобным или более быстрым пробуждением по сравнению с пропофолом или альтезином (альфаксалон и альфадолон).
[0017] Следовательно, в соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, предлагается анестезирующий или седативный состав, содержащий нейроактивный стероидный анестетик и циклодекстрин или его модифицированную форму, в котором анестетик и циклодекстрин приготовлены для создания анестезирующего состава, обладающего свойством, выбранным из стерилизуемости, причинения минимальной боли при внутривенной инъекции, терапевтического индекса более 5 и возможности хранения в пластиковой таре. В одном варианте осуществления состав имеет одно, два, три или все четыре из этих свойств.
[0018] В родственном варианте осуществления предлагается анестезирующая или седативная доставочная композиция с комплексом по типу «хозяин-гость», содержащий «хозяина» - циклодекстрин или его модифицированную форму - с «гостем» - нейроактивным стероидным анестезирующим лекарственным средствам, причем композиция с комплексом по типу «хозяин-гость», составлена та, чтобы быть стерилизующейся, вводимой внутривенной инъекцией с минимальной болью и имеющей терапевтический индекс более 5. Кроме того, состав может храниться в пластиковой таре.
[0019] В частности, предлагается анестезирующий или седативный состав, содержащий нейроактивный стероидный анестетик, выбранный из альфаксалона, альфадолона, ацеброкола, аллопрегнанолона, элтанолона (прегнанолона), ганаксолона, гидроксидиона, минаксолона, Org20599, Org21465 и тетрагидродеоксикортикостерона и их фармакологически приемлемых производных, солей или пролекарственных форм, приготовленный с цикл о декстрином или его модифицированной формой.
[0020] Даже конкретнее, настоящее изобретение относится к анестезирующему или седативному составу, содержащему нейроактивный стероидный анестетик, выбранный из альфаксалона, альфадолона, ацеброкола, аллопрегнанолона, элтанолона (прегнанолона), ганаксолона, гидроксидиона, минаксолона, Org20599, Org21465 и тетрагидродеоксикортикостерона и их фармакологически приемлемых производных, солей или пролекарственных форм, составленных с циклодекстрином или его модифицированной формой, причем композиция проявляет свойство, выбранное из стерилизуемости, причинения минимальной боли при внутривенной инъекции, терапевтического индекса более 5 и возможности хранения в пластиковой таре.
[0021] Конкретным циклодекстрином, используемым в практике настоящего изобретения, является сульфоалкильный эфир циклодекстрина, такой как (7) сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина. Это соединение можно приготавливать, как описано в патенте США №5376645. Еще одним применяемым циклодекстрином является производная алкильного эфира, включая сульфоалкильный эфир-алкильный эфир циклодекстрина. Однако настоящее изобретение распространяется и на другие производные циклодекстрина, такие как метилированные, гидроксиалкилированные, разветвленные, ацилированные и анионные формы. Анестезирующий состав настоящего изобретения позволяет вводить его путем инъекции млекопитающим пациентам и, в частности, пациентам-людям.
[0022] Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает анестезирующую или седативную композицию, содержащую нейроактивный стероидный анестетик, выбранный из альфаксалона, альфадолона, ацеброкола, аллопрегнанолона, элтанолона (прегнанолона), ганаксолона, гидроксидиона, минаксолона, Org20599, Org21465 и тетрагидродеоксикортикостерона и их фармакологически приемлемой производной, соли или пролекарственной формы, составленной с сульфоалкильным эфиром циклодекстрина или его модифицированной формой для получения стерилизуемого состава с терапевтическим индексом более 5.
[0023] В одном варианте осуществления состав, кроме того, может храниться в пластиковой таре.
[0024] Состав может содержать буфер для поддерживания pH в пределах примерно от pH 5,5 до pH 8. Альтернативно, состав может не буферироваться, и при этом pH состава может быть примерно от pH 3 примерно до pH 9,5. Кроме того, состав может содержать консервант, противомикробное средство и (или) средство, снижающее токсичность. Кроме того, для повышения растворимости и (или) устойчивости может включаться сополимер. Примеры подходящих сополимеров включают гидроксил пропил метил целлюлозу (ГПМЦ), поливинилпироллидон (ПВП) и карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ).
[0025] Предлагается также индукция или поддерживание - путем вливания или прерывистого болюсного введения - анестезии или седативного эффекта у пациента; предлагаемый способ включает стадию, на которой вводят эффективное в анестезирующем отношении количество нейроактивного стероидного анестетика, приготовленного с циклодекстрином, на время и при условиях достаточных для индукции анестезии или седативного эффекта.
[0026] В частности, предлагается способ индукции или поддерживания путем вливания или прерывистого болюсного введения анестезии или седативного эффекта у пациента, включающий стадию, на которой вводят эффективное в анестезирующем отношении количество нейроактивного стероидного анестетика, выбранного из альфаксалона, альфадолона, ацеброкола, аллопрегнанолона, элтанолона (прегнанолона), ганаксолона, гидроксидиона, минаксолона, Org20599, Org21465 и тетрагидродеоксикортикостерона и их фармакологически приемлемых производных, солей или пролекарственных форм, составленного с циклодекстрином или его модифицированной формой, на время и при условиях достаточных для индукции анестезии или седативного эффекта, причем анестезирующий или седативный состав обладает свойством, выбранным из стерилизуемости, причинения минимальной боли при внутривенной инъекции и терапевтического индекса более 5.
[0027] В одном варианте осуществления состав может также храниться в пластиковой таре.
[0028] Как правило, молярное отношение нейроактивного стероидного анестетика к циклодекстрину равно примерно от 1:1 примерно до 1:6, конкретнее, примерно от 1:1 примерно до 1:4, даже конкретнее, примерно от 1:1 до 1:3 и, еще конкретнее, примерно 1:2.
[0029] Эти аспекты настоящего изобретения распространяются на индукцию или поддерживание путем вливания или прерывистого болюсного введения анестезии или седативного эффекта или того и другого у пациентов.
[0030] Состав может упаковываться для продажи с комплектом инструкций. Эти инструкции могут включать протокол ведения больного, содержащий введение эффективного количества нейроактивного стероидного анестетика, такого как выбранный из альфаксалона, альфадолона, ацеброкола, аллопрегнанолона, элтанолона (прегнанолона), ганаксолона, гидроксидиона, минаксолона, Org20599, Org21465 и тетрагидродеоксикортикостерона и их фармакологически приемлемых производных, солей и пролекарственных форм, составленных с циклодекстрином, на время и при условиях достаточных для индукции анестезии. Как уже указывалось, подходящий циклодекстрин включает сульфоалкильный эфир декстрина, такой как (7) сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, а также производные алкильного эфира, такие как сульфоалкил-алкильный эфир циклодекстринов. Другие производные включают метилированные, гидроксиалкилированные, разветвленные, алкилированные, ацилированные и анионные циклодекстрины.
[0031] Кроме того, предполагается применение нейроактивного стероидного анестетика и циклодекстрина или его модифицированной формы при изготовлении лекарственного средства для индукции анестезии у пациента. В конкретном варианте осуществления нейроактивный стероидный анестетик выбран из альфаксалона, альфадолона, ацеброкола, аллопрегнанолона, элтанолона (прегнанолона), ганаксолона, гидроксидиона, минаксолона, Org20599, Org21465 и тетрагидродеоксикортикостерона и их фармакологически приемлемых производных, солей и пролекарственных форм.
[0032] Предполагаются также наборы, содержащие в состоящей из нескольких отделений форме нейроактивный стероидный анестетик в первом отделении и циклодекстрин, такой, как сульфоалкильный эфир циклодекстрина, во втором отделении и, факультативно, наполнители и (или) сополимеры в третьем или другом отделении. Набор может быть в виде модифицированного шприца.
[0033] Кроме того, при контроле и отслеживании анестетика во время седативного эффекта или анестезии используются меченые формы нейроактивного стероидного анестетика. Следовательно, предлагаются наборы и устройство в помощь при контроле меченых нейроактивных стероидных анестетиков. Меченые производные включают меченные дейтерием, тритием и другие меченые средства.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
[0034] Некоторые фигуры содержат цветные изображения или элементы. Цветные фотоснимки можно получить у патентообладателя по запросу или в соответствующем патентном ведомстве. При получении этого материала в патентном ведомстве, возможно, придется уплатить пошлину.
CD
[0035] Фиг.1a-1f - это графические изображения экспериментов на самцах крыс линии Вистар с вживленными во внутреннюю яремную вену постоянными внутривенными катетерами под анестезией галотаном, а затем получивших пропофол (фиг.1a, 1b), альтезин [альфаксалон и альфадолона ацетат] (фиг.1с, 1d) или Phaxan [альфаксалон в молярном соотношении комплексообразования с (7) сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина равным 1:2] (фиг.1e, 1f).
CD
[0036] Фиг.2 - это графическое изображение летального дозирования двух препаратов альфаксалона [Phaxan и альтезин у крыс].
[0037] Фиг.3 - это графическое изображение пробит-графика для летального дозирования препарата альтезин у крыс.
СD
[0038] Фиг.4 - это графическое изображение времени сна у крыс при использовании повторных доз факсан (альфаксалон в молярном соотношении комплексообразования с (7) сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина, равным 1:2).
[0039] Фиг.5 - это графическое изображение кривой время-ответ рефлекса выпрямления у крыс при использовании прегнанолона в (7) сульфобутиловом эфире β-циклодекстрина.
[0040] Фиг.6 - это графическое изображение кривой время-ответ сдавливания хвоста у крыс при использовании прегнанолона в (7) сульфобутиловым эфире β-циклодекстрина.
[0041] Фиг.7 - это графическое изображение кривой время-ответ теста вращающегося стержня у крыс при использовании прегнанолона в (7) сульфобутиловым эфире β-циклодекстрина.
[0042] Фиг.8 - это графическое изображение кривой время-ответ рефлекса выпрямления у крыс при использовании альфадолона в (7) сульфобутиловом эфире β-циклодекстрина.
[0043] Фиг.9 - это графическое изображение кривой время-ответ сдавливания хвоста у крыс при использовании альфадолона в (7) сульфобутиловом эфире β-циклодекстрина.
[0044] Фиг.10 - это графическое изображение кривой время-ответ теста вращающегося стержня у крыс при использовании альфадолона в (7) сульфобутиловом эфире β-циклодекстрина.
CD
[0045] Фиг.11 - это графическое изображение процентного изменения среднего систолического кровяного давления у крыс после инъекции пропофола, альтезина или Phaxan.
CD
[0046] Фиг.12 - это графическое представление процентного изменения среднего диастолического кровяного давления у крыс после инъекции пропофола, альтезина или Phaxan.
CD
[0047] «Факсан» - это препарат альфаксалона с (7) сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0048] Настоящее изобретение предлагает систему доставки лекарственных средств для нейроактивного стероидного анестетика. Вообще, нейроактивный стероидный анестетик является труднорастворимым в воде. Система доставки лекарственных средств содержит носитель «хозяина» в виде циклодекстрина или его модифицированной формы. В одном варианте осуществления "циклодекстрин" включает α-, β- или γ-циклодекстрин или его модифицированную или дериватизированную форму. В другом варианте осуществления "циклодекстрин" включает сульфоалкильный эфир декстрина, такой, как (7) сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина или производную алкильного эфира, например, сульфобутиловый эфир-алкильный эфир циклодекстрина. Производные циклодекстринов включают метилированные, гидроксиалкилированные, разветвленные, алкилированные, ацилированные и анионные циклодекстрины. Термин «алкилированные» включает производную алкильного эфира, такую как алкильный эфир-алкильный эфир циклодекстрина. Конкретные циклодекстрины, предусмотренные в настоящем описании, показаны в таблице 7 [Uekama et al, Chem. Rev. 98: 2045-2076, 1998] и включают β-циклодекстрина сульфобутиловые эфиры, этиловые эфиры, β-циклодекстрина сульфобутиловые эфиры (плоские), γ-циклодекстрина сульфобутиловые эфиры и α-циклодекстрина сульфобутиловые эфиры и их соли (например, натриевые соли).
[0049] Система доставки лекарственных средств настоящего изобретения позволяет вводить нейроактивный стероидный анестетик пациенту в стерилизованном виде. Кроме того, сама доставка менее болезненна по сравнению с внутривенным введением пропофола. Дополнительно состав настоящего изобретения имеет терапевтический индекс более 5 (что означает, что гибель подопытного животного может вызвать доза анестетика, в 5 раз превышающая нормальную). Выражение «более 5» означает между 5 и 200, включая 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 и 200, а также целые числа и доли между ними. Состав настоящего изобретения может также храниться в пластиковой таре и совместим для использования в пластиковом устройстве доставки.
[0050] Соответственно, в одном аспекте настоящего изобретения предлагается анестезирующая или седативная доставочная композиция с комплексом по типу «хозяин-гость», содержащая в качестве «хозяина» циклодекстрин или его модифицированную форму, с нейроактивным стероидным анестетиком в качестве «гостя», причем композиция с комплексом «хозяин-гость» составлена стерилизуемой, вводимой внутривенной инъекцией с минимальной болью и имеющей терапевтический индекс более 5. В одном варианте осуществления состав может также храниться в пластиковой таре. Состав может иметь одно, два, три или все четыре из этих свойств.
[0051] Выражение «уменьшенная боль» подразумевает сравнение с составом, содержащим пропофол, как эталон для сравнения.
[0052] Состав используется для индукции анестезии или седативного эффекта у млекопитающих пациентов и, в частности, у пациентов-людей.
[0053] В одном варианте осуществления, нейроактивный стероид выбран из альфаксалона, альфадолона, ацеброкола, аллопрегнанолона, элтанолона (прегнанолона), ганаксолона, гидроксидиона, минаксолона, Org20599, Org21465 и тетрагидродеоксикортикостерона и их фармакологически приемлемой производной, соли или пролекарственной формы.
[0054] Примером фармакологически приемлемой соли служит альфадолона ацетат, охватываемый настоящим изобретением. Примером производной нейроактивного стероидного анестетика является производная, меченная дейтерием. «Модифицированный» циклодекстрин включает производную циклодекстрина.
[0055] Соответственно, в другом аспекте настоящее изобретение направлено на композицию для доставки лекарственных средств с комплексом по типу «хозяин-гость», содержащую в качестве «хозяина» циклодекстрин или его модифицированную форму, с нейроактивным стероидным анестетиком в качестве «гостя», выбранным из альфаксалона, альфадолона, ацеброкола, аллопрегнанолона, элтанолона (прегнанолона), ганаксолона, гидроксидиона, минаксолона, Org20599, Org21465 и тетрагидродеоксикортикостерона и их фармакологически приемлемой производной, соли или пролекарственной формы, причем композиция с комплексом «хозяин-гость» является стерилизуемой, вводимой внутривенной инъекцией с минимальной болью, имеющей терапевтический индекс более 5 и (или) способной храниться в пластиковой таре. Кроме того, состав может инициировать быструю индукцию анестезии до хирургических уровней с таким же или более быстрым временем пробуждения по сравнению с пропофолом. Как уже указывалось, состав может проявлять одно, два, три или все четыре из этих свойств.
[0056] Композиция настоящего изобретения может называться составом, композицией с комплексом «хозяин-гость», системой доставки лекарственных средств, медикаментом, анестетиком или болеутоляющим средством, а также более описательно анестезирующим составом или седативным составом.
[0057] В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предлагается анестезирующий или седативный состав, содержащий нейроактивный стероидный анестетик и циклодекстрин или его модифицированную форму, причем состав проявляет свойства, включая стерилизуемость, вызывание уменьшенной боли при внутривенном введении, терапевтический индекс более 5 и (или) возможность хранения в пластиковой таре.
[0058] Конкретнее, настоящее изобретение относится к анестезирующему или седативному составу, содержащему нейроактивный стероидный анестетик, выбранный из альфаксалона, альфадолона, ацеброкола, аллопрегнанолона, элтанолона (прегнанолона), ганаксолона, гидроксидиона, минаксолона, Org20599, Org21465 и тетрагидродеоксикортикостерона и их фармакологически приемлемой производной, соли или пролекарственной формы, причем состав проявляет свойства, включая стерилизуемость, вызывание уменьшенной боли при внутривенном введении и терапевтический индекс более 5.
[0059] В одном варианте осуществления состав может также храниться в пластиковой таре.
[0060] Настоящее изобретение распространяется на смеси двух или более нейроактивных стероидных анестетиков, такие как композиция, содержащая альфаксалон и альфадолон и (или) альфадолона ацетат или их фармакологически приемлемые производные, соли или пролекарственные формы.
[0061] «Фармакологически приемлемая производная» - это производная, по-прежнему индуцирующая анестезию, но при этом не увеличивающая неблагоприятные побочные эффекты. Термин «производная» включает меченные дейтерием производные, у которых один или несколько атомов водорода замещены дейтерием. Это может привести к повышенной эффективности. Кроме того, анестезирующие средства могут подвергаться алкилированию, алкоксилированию, ацетилированию и (или) фосфорилированию для получения других производных. Другие типы производных включают меченные дейтерием или меченные тритием или иные меченые формы, используемые для контроля и отслеживания анестетика в организме. Термины «производная» и «модифицированная форма» используются в тесте настоящего описания взаимозаменяемо. Соли альфадолона включают альфадолона ацетат. Пролекарства включают транспортируемые пролекарства.
[0062] В одном варианте осуществления циклодекстрин представляет собой β-циклодекстрин или его модифицированную форму, такую как, без ограничения, сульфоалкильный эфир декстрина. Особенно используемым сульфоалкильным эфиром декстрина является (7) сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина. Также, предусмотрены производные алкильного эфира, такие как сульфоалкильный эфир-алкильный эфир циклодекстрина. Примером производной алкильного эфира служит сульфобутиловый эфир-алкильный эфир циклодекстрин. Другие циклодекстрины, предусмотренные в тексте настоящего описания, перечислены в таблице 7 и включают метилированные, гидроксиалкилированные, алкилированные, разветвленные, ацилированные и анионные производные.
[0063] Соответственно, в одном аспекте настоящего изобретения предлагается анестезирующая или седативная доставочная композиция с комплексом по типу «хозяин-гость», содержащая в качестве «хозяина» сульфоалкильный эфир декстрина или его модифицированную форму, с нейроактивным стероидным анестетиком в качестве «гостя», причем композиция с комплексом «хозяин-гость» составлена стерилизуемой, вводимой внутривенной инъекцией с минимальной болью и имеющей терапевтический индекс более 5. В одном варианте осуществления состав может также храниться в пластиковой таре.
[0064] В другом аспекте настоящее изобретение направлено на композицию для доставки лекарственных средств с комплексом по типу «хозяин-гость», содержащую в качестве «хозяина» сульфоалкильный эфир декстрина или его модифицированную форму, с нейроактивным стероидным анестетиком в качестве «гостя», выбранным из альфаксалона, альфадолона, ацеброкола, аллопрегнанолона, элтанолона (прегнанолона), ганаксолона, гидроксидиона, минаксолона, Org20599, Org21465 и тетрагидродеоксикортикостерона и их фармакологически приемлемой производной, соли или пролекарственной формы, причем композиция с комплексом «хозяин-гость» приготовлена стерилизуемым, вводимым внутривенной инъекцией с минимальной болью и имеющим терапевтический индекс более 5.
[0065] В одном варианте осуществления состав может также храниться в пластиковой таре.
[0066] Другой аспект настоящего изобретения предлагает анестезирующий или седативный состав, содержащий нейроактивный стероидный анестетик и сульфоалкильный эфир декстрина или его модифицированную форму, причем состав проявляет свойства, включая стерилизуемость, вызывание уменьшенной боли при внутривенном введении, терапевтический индекс более 5 и (или) возможность хранения в пластиковой таре.
[0067] Как уже указывалось, одним особенно используемым сульфоалкильным эфиром декстрина является (7) сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина. Из проявляемых свойств в одном конкретном варианте осуществления состав проявляет два или более, три или более или все свойства. Эти свойства включают имитирование быстрой индукции анестезии до хирургических уровней с подобным или более быстрым пробуждением по сравнению с пропофолом.
[0068] Состав с нейроактивным стероидом и циклодекстрином обычно имеет молярное соотношение от 1.1 до 1:6 (нейроактивный стероид: циклодекстрин), конкретнее, приблизительно от 1:1 до 1:4, даже конкретнее приблизительно от 1:1 до 1:3 и еще конкретнее приблизительно 1:2. Диапазон от 1:1 до 1:6 включает 1:1; 1:1,1; 1:1,2; 1:1,3; 1:1,4; 1:1,5; 1:1,6; 1:1,7; 1:1,8; 1:1,9; 1:2; 1:2,1; 1:2,2; 1:2,3; 1:2,4; 1:2,5; 1:2,6; 1:2,7; 1:2,8; 1:2,9; 1:3; 1:3,1; 1:3,2; 1:3,3; 1:3,4; 1:3,5; 1:3,6; 1:3,7; 1:3,8; 1:3,9; 1:4; 1:4,1; 1:4,2; 1:4,3; 1:4,4; 1:4,5; 1:4,6; 1:4,7; 1:4,8; 1:4,9; 1:5; 1:5,1; 1:5,2; 1:5,3; 1:5,4; 1:5,5; 1:5,6; 1:5,7; 1:5,8; 1:5,9 и 1:6.
[0069] Соответственно, настоящее изобретение предлагает композицию для доставки лекарственных средств с комплексом по типу «хозяин-гость», содержащую в качестве «хозяина» циклодекстрин или его модифицированную форму, в нейроактивным стероидом в качестве «гостя», причем молярное отношение нейроактивного стероида к циклодекстрину равно приблизительно от 1:1 приблизительно до 1:6, и композиция составлена стерилизуемой, вводимой внутривенной инъекцией с минимальной болью и имеющей терапевтический индекс более 5. В одном варианте осуществления, состав может также храниться в пластиковой таре.
-1
[0070] Конкретнее, настоящее изобретение направлено на композицию для доставки лекарственных средств с комплексом по типу «хозяин-гость», содержащую циклодекстрин, выбранный из α-, β- или γ-циклодекстрина или его модифицированной формы, включая сульфоалкильный эфир декстрина или производную сульфоалкильный эфир-алкильный эфир или другие производные, перечисленные в таблице 7, и нейроактивный стероид в качестве «гостя», выбранный из альфаксалона, альфадолона, ацеброкола, аллопрегнанолона, элтанолона (прегнанолона), ганаксолона, гидроксидиона, минаксолона, Org20599, Org21465 и тетрагидродеоксикортикостерона и их фармакологически приемлемой производной, соли или пролекарственной формы, причем молярное отношение нейроактивного стероида к циклодекстрину равно приблизительно от 1:1 приблизительно до 1:6, и композиция составлена стерилизуемой, вводимой внутривенной инъекцией с минимальной болью и имеющей терапевтический индекс более 5. В одном варианте осуществления (7) сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина содержит менее 100 млн фосфата и имеет оптическую плотность менее 0,5 е.о.п.(единиц оптической плотности) из-за разрушающего лекарственное средство фермента, как определено UV/vis спектрометрией при длине волны 245-270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг декстрина на мл раствора в кювете с толщиной слоя 1 см. В одном варианте осуществления состав может также храниться в пластиковой таре.
[0071] В одном варианте осуществления анестезирующая композиция настоящего изобретения может содержать буфер, такой как фосфатный или трис- или цитрат-фосфатный буфер для поддерживания pH в пределах приблизительно от pH 5,5 до pH 8. Этот диапазон включает значения pH 5,5; 6; 6,5; 7, 7,5 и 8. Альтернативно, композиция не содержит буфер, и pH при этом находится в пределах приблизительно от pH 3 приблизительно до pH 9,5, например, pH 3; 3,5; 4; 4,5; 5; 5,5; 6; 6,5; 7; 7,5; 8; 8,5; 9 или 9,5.
[0072] В еще одном аспекте составы настоящего изобретения включают также одно или несколько средств, таких как наполнители и (или) консерванты, противомикробные средства. Могут включаться и другие средства, предназначенные для снижения токсичности. Средства включают, например, этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТК), бензиловый спирт, бисульфиты, моноглицериновый эфир лауриновой кислоты (монолаурин), каприновую кислоту и/или ее растворимые щелочные соли или ее моноглицериновый эфир (монокаприн), эдетат и каприновую кислоту и/или ее растворимые щелочные соли или ее моноглицериновый эфир (монокаприн) и эдентат. Кроме того, состав может содержать один или несколько сополимеров, чтобы способствовать растворимости или устойчивости анестезирующего средства. Примеры включают гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), поливинилпироллидон (ПВП) и/или карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ).
[0073] Обычно нейроактивный стероидный анестетик обеспечивается в концентрации приблизительно от 0,5 до 100 мг/мл в суспензии в физиологическом растворе, содержащей циклодекстрин. Такая концентрация включает 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 и 100 мг/мл лекарственного средства. Как уже указывалось, композиция обычно составляется так, чтобы молярное соотношение нейроактивного стероида к циклодекстрину было приблизительно от 1:1 приблизительно до 1:6, конкретнее, приблизительно от 1:1 до 1:4, даже конкретнее приблизительно от 1:1 до 1:3 и, наиболее конкретно, приблизительно 1:2.
[0074] Ссылка на любой конкретный нейроактивный стероид или его соли включает рацемическую смесь энантиомеров каждого анестетика, а также одиночный энантиомер средства.
[0075] В одном конкретном варианте осуществления нейроактивный стероид представляет собой альфаксалон, альфадолон и (или) альфадолона ацетат. В одном варианте осуществления альфаксалон присутствует в составе в концентрации 1-100 мг/мл, например, 10 мг/мл. В другом варианте осуществления альфадолон или альфадолона ацетат присутствует в концентрации 0,5-50 мг/мл, например, 3 мг/мл.
[0076] Составы данного документа предназначены для доставки in vivo, т.е. нейроактивный стероидный анестетик доставляется внутривенным, подкожным, внутрибрюшинным, интратекальным (спинальным), внутримышечным путем введения, путем введения в стекловидное тело, трансдермальным, суппозиторным (ректальным), вагинальным, ингаляционным, интраназальным и т.п. путями введения. Наиболее эффективно состав представляет собой внутривенный состав.
[0077] Соответственно, в еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается инъецируемый состав нейроактивного стероидного анестетика, выбранного стерилизуемым, вводимым внутривенной инъекцией с минимальной болью, имеющим терапевтический индекс более 5 и хранимым в пластиковой таре, приготовленный с циклодекстрином, таким как (7) сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина или производная алкильного эфира.
[0078] Нейроактивный стероидный анестетик может использоваться отдельно или в комбинации с другим анестезирующим или седативным или иным активным средством. В одном варианте осуществления альфаксалон используется с альфадолоном или его солью - альфадолона ацетатом. Следовательно, ссылки на "альфадолон" включают альфадолона ацетат. Таким образом, композиция может содержать альфаксалон или альфадолон отдельно или комбинацию альфаксалона и альфадолона или любой из их производных, солей или пролекарственных форм.
[0079] Следовательно, в конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает также композицию, содержащую альфаксалон или его фармакологически приемлемую производную, соль или пролекарство и (или) альфадолон или его фармакологически приемлемую производную, соль или пролекарство, составленные с сульфоалкильным эфиром декстрина, таким, как (7) сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, в которой молярное отношение альфаксалона и (или) альфадолона к декстрину равно приблизительно от 1:1 приблизительно до 1:6. Способы состава и реагенты описаны в работах Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Eaton, USA, 1990 и Rowe's Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2009.
[0080] Настоящее изобретение предлагает индукцию или поддерживание - путем вливания или прерывистого болюсного введения - анестезии у пациента-человека; метод включает введение эффективного в анестезирующем отношении количества нейроактивного стероидного анестетика, приготовленного с циклодекстрином, таким как сульфоалкильный эфир декстрина на время и при условиях достаточных для индукции анестезии.
[0081] Конкретнее, настоящее изобретение предлагает способ индукции или поддерживания путем вливания или прерывистого болюсного введения анестезии у пациента-человека, включающий стадию, на которой вводят эффективное в анестезирующем отношении количество нейроактивного стероидного анестетика, выбранного из альфаксалона, альфадолона, ацеброкола, аллопрегнанолона, элтанолона (прегнанолона), ганаксолона, гидроксидиона, минаксолона, Org20599, Org21465 и тетрагидродеоксикортикостерона и их фармакологически приемлемой производной, соли или пролекарственной формы, составленного с циклодекстрином, таким как (7) сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, на время и при условиях достаточных для индукции анестезии, причем анестезирующий состав является стерилизуемым, вводимым внутривенной инъекцией с минимальной болью и имеет терапевтический индекс более 5. Дополнительно, состав может инициировать быструю анестезию с подобным или более быстрым пробуждением по сравнению с пропофолом или альтезином (зарегистрированный товарный знак). Также состав может храниться в пластиковой таре.
[0082] Настоящее изобретение распространяется на индукцию или поддерживание путем вливания или прерывистого болюсного введения седативного эффекта. Следовательно, в соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается способ индукции или поддерживания путем вливания или прерывистого болюсного введения седативного эффекта у пациента, включающий стадию, на которой вводят эффективное в отношении седативного эффекта количество нейроактивного стероидного анестетика, составленного с циклодекстрином, таким как сульфоалкильный эфир декстрина, например, (7) сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, на время и при условиях достаточных для индукции седативного эффекта.
[0083] Ссылки на "(7) сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина" включают его метилированные, гидроксиалкилированные, разветвленные, алкилированные, ацилированные и анионные производные, такие, как сульфобутиловый эфир-алкильный эфир β-циклодекстрина. Другие производные включают β-циклодекстрина сульфобутиловые эфиры, этиловые эфиры, β-циклодекстрина сульфобутиловые эфиры (плоские), γ-циклодекстрина сульфобутиловые эфиры и α-циклодекстрина сульфобутиловые эфиры и их соли (например, натриевые соли).
[0084] Как уже указывалось, конкретным пациентом является пациент-человек.
[0085] Анестезирующий состав может упаковываться для продажи с инструкцией по применению. Применение включает протокол ведения больного, содержащий введение пациенту эффективного количества нейроактивного стероидного анестетика, такого как выбранный из альфаксалона, альфадолона и их фармакологически приемлемых производных, солей и пролекарственных форм, составленного с циклодекстрином, таким как сульфоалкильный эфир декстрина, например, (7) сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, на время и при условиях достаточных для индукции анестезии.
[0086] Кроме того, настоящее изобретение предполагает использование нейроактивного стероидного анестетика и циклодекстрина, такого как сульфоалкильный эфир декстрина, например, (7) сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, при изготовлении лекарственного средства для индукции анестезии у пациента, такого как пациент-человек. В конкретном варианте осуществления нейроактивный стероидный анестетик выбран из альфаксалона, альфадолона и их фармакологически приемлемых производных, солей и пролекарственных форм. В другом варианте осуществления анестетик выбран из альфаксалона, альфадолона, ацеброкола, аллопрегнанолона, элтанолона (прегнанолона), ганаксолона, гидроксидиона, минаксолона, Org20599, Org21465 и тетрагидродеоксикортикостерона и их фармакологически приемлемой производной, соли или пролекарственной формы.
[0087] Что касается эффективного в анестезирующем отношении количества, это обычно приблизительно от 0,25 приблизительно до 100 мг/кг массы тела. Эффективное в отношении седативного эффекта количество обеспечивается в подобных или меньших количествах и включает приблизительно от 0,05 приблизительно до 10 мг/кг массы тела.
[0088] Настоящее изобретение предлагает также набор. Набор может быть в любом виде, включая шприц или модифицированный шприц. Набор может содержать альфаксалон и (или) альфадолон или иной нейроактивный стероидный анестетик или его производные, соли или пролекарственные формы в одном или нескольких отделениях, и сульфоалкильный эфир декстрина в еще одном отделении, а также наполнители в последующих отделениях. Перед применением содержимое отделений может смешиваться.
[0089] В одном конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает состав, содержащий альфаксалон и (или) альфадолон и (или) их фармакологически приемлемые производные, соли или пролекарственные формы, включенные в комплекс вместе с сульфобутиловым эфиром циклодекстрина, для применения при индукции или поддерживании путем вливания или прерывистого болюсного введения анестезии или седативного эффекта у пациента-человека.
[0090] Анестезирующие формы могут быть мечеными, например, меченными дейтерием или меченными тритием или иными метками для облегчения контроля и отслеживания анестетиков в теле. Следовательно, предлагаются наборы и устройство для контроля меченых нейроактивных стероидных анестетиков.
[0091] Хотя настоящее изобретение направлено конкретно на анестезирующие составы для использования у людей, эти составы могут использоваться и у животных, например, для клинических исследований или в ветеринарии. Животные кроме человека, предусмативаемые в настоящем описании, включают крыс, мышей, морских свинок, хомяков, овец, свиней, собак, кошек, лошадей, КРС, коз, верблюдов и приматов кроме человека.
[0092] Следовательно, настоящее изобретение предлагает анестезирующую или седативную композицию, содержащую нейроактивный стероидный анестетик и циклодекстрин или его модифицированную форму, причем композиция обладает следующими свойствами:
(i) нейроактивный стероид и циклодекстрин составлены с молярным соотношением приблизительно от 1:1 приблизительно до 1:6;
(ii) нейроактивный стероид выбран из альфаксалона, альфадолона, ацеброкола, аллопрегнанолона, элтанолона (прегнанолона), ганаксолона, гидроксидиона, минаксолона, Org20599, Org21465 и тетрагидродеоксикортикостерона и их фармакологически приемлемой производной, соли или пролекарственной формы составленных;
(iii) циклодекстрин выбран из α-, β- и γ-циклодекстрина или его модифицированной формы;
(iv) факультативно присутствует буфер, и, если присутствует, pH состава приблизительно от pH 5,5 приблизительно до pH 8,0, а в отсутствии буфера pH приблизительно от pH 3 приблизительно до pH 9,5;
(v) состав стерилизуемый;
(vi) внутривенная инъекця состава причиняет меньшую боль по сравнению с составом с пропофолом;
(vii) терапевтический индекс состава более 5;
(viii) состав может храниться в пластиковой таре; и
(ix) состав может инициировать быструю индукцию анестезии до хирургических уровней с подобным или более быстрым пробуждением по сравнению с пропофолом.
[0093] В конкретном варианте осуществления предлагается анестезирующий или седативный состав, содержащий сульфоалкильный эфир или сульфоалкильный эфир-алкильный эфир декстрина, нейроактивный стероидный анестетик, такой как альфаксалон или альфадолон, и один или несколько сополимеров, таких как ГПМЦ, ПВП и (или) КМЦ.
[0094] В конкретном варианте осуществления нейроактивный стероидный анестетик составлен с сульфоалкильным эфиром декстрина, таким как (7) сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина.
[0095] Настоящее изобретение далее предполагает способ составления анестезирующей или седативной композиции, способ образует композицию с комплексом по типу «хозяин-гость», содержащую циклодекстрин и нейроактивный стероид. В одном варианте осуществления, циклодекстрин представляет собой сульфоалкильный эфир или сульфоалкильный эфир-алкильный эфир декстрин, такой как (7) сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина или сульфобутиловый эфир-алкильный эфир β-циклодекстрина. Другие циклодекстрины включают β-циклодекстрина сульфобутиловый эфир-этиловый эфир, β-циклодекстрина сульфобутиловый эфир (плоский), γ-циклодекстрина сульфобутиловый эфир, α-циклодекстрина сульфобутиловый эфир и их натриевые соли.
СD
CD
CD
CD
[0096] Далее настоящее изобретение описывается на примерах, не ограничивающих объем настоящего изобретения. Если нейроактивный стероидный анестетик составлен с циклодекстрином, он именуется «нейроактивным стероидным анестетиком». Примером является Phaxan, который содержит альфаксалон, составленный с циклодекстрином, которым в данном случае является (7) сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина. Другие примеры включают прегнанолон и альфадолон.
ПРИМЕР 1
Анестезирующие действия альфаксалона в 30% (по массе/объему) (7) сульфобутиловом эфире β-циклодекстрина
[0097] Альфаксалон приготовили как 6 мл светлой бесцветной жидкости, содержащей:
- альфаксалон 60 мг (10 мг/мл);
- (7) сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина 1800 мг;
- физиологический раствор (0,9% по массе/объему) 6 мл.
[0098] Молярное соотношение комплексообразования альфаксалона с (7) сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина 1:4,6. Самцов крыс линии Вистар (массой 270-315 г) с постоянным внутривенным катетером в яремной вене поместили в приспособление для фиксирования, и введенные инъекции и наблюдения после освобождения из приспособления для фиксирования представлены в таблице 1.
50
[0099] Крысы, которым давали 25 и 100 мг/кг массы тела, вышли из наркоза через 60 минут; при этих дозах они не погибли и не испытывали каких-либо неблагоприятных эффектов. В этих экспериментах можно видеть, что внутривенная инъекция альфаксалона 10 мг/мл, растворенного в (7) сульфобутиловом эфире β-циклодекстрина, вызывала потерю сознания при дозах около 10 мг/кг, и имело место связанное с дозой анестезирующее действие с широкими пределами безопасности; крысы, получавшие 25 и 100 мг/кг массы тела (двукратная и десятикратная анестезирующая доза), не погибли, что свидетельствовало о широких пределах безопасности препарата. В этом явное отличие от состава альфаксалона в гидроксипропил-β-циклодекстрине. Для этого препарата (AlfaxanCD-RTU), выпускаемого компанией Jurox Pty, г.Ньюкасл, штат Новый Южный Уэльс, Австралия, опубликована средняя смертельная доза LD - доза альфаксалона, вызывающая гибель 50% крыс при внутривенном введении, 19 мг/кг массы тела - цифра, значительно ниже, чем показано в настоящем документе для альфаксалона, составленного в сульфобутиловом эфире β-циклодекстрина [Паспорт безопасности материала, Alfaxan CD-RTU; компания Jurox Pty, г.Ньюкасл, штат Новый Южный Уэльс, Австралия].
ПРИМЕР 2
Фармакокинетика у крыс
[0100] Две группы по десять крыс с вживленными во внутреннюю яремную вену и сонную артерию катетерами получали болюсные внутривенные инъекции через яремную вену в дозе 10 мг/кг массы тела состав альфаксалона с (7) сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина (n=10 крыс) или смесь альфаксалона и альфадолона в кремофоре EL (полиэтоксилированное касторовое масло) в дозе 1,1 мл/кг (n=10 крыс). Кровь, взятую из сонной артерии или хвоста через несколько промежутков времени после этой инъекции, анализировали на уровни альфаксалона в крови. Результаты подгоняли к трехкомпартментной фармакокинетической модели, и для ключевых параметров рассчитывали для обоих препаратов стероидного анестетика среднее ± среднеквадратичная ошибка среднего.
[0101] Ожидается, что не будет значительного различия между фармакокинетическими параметрами, рассчитанными для состава (7) сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и состава альтезина (зарегистрированный товарный знак). Это указывало бы на то, что новый состав предположительно будет вести себя подобно тому, как вел себя в прошлом альтезин (зарегистрированный товарный знак), особенно в отношении доз, необходимых для анестезии и седативного эффекта, а также скорости выхода из наркоза. Примерная таблица уровней в крови, которых можно ожидать от этих экспериментов, приведена в таблице 2.
ТАБЛИЦА 2
Переменная
Единицы измерения
Длительность анестезии
Мин
35,0 [9,01
AUC (площадь под кривой "концентрация в плазме/время")
Мин*мг/л
58,6 [11,7]
t<sup>1/2 </sup>Aeiim) (период полувыведения)
Мин
38,2 [5,6]
Cl т
мл/мин/кг
38,0 [8,2]
V<sub>c</sub>
л/кг
0,5 [0,3]
V<sub>dss</sub>
л/кг
1,8 [0,6]
ПРИМЕР 3
Анестезирующие действия альфаксалона в (7) сульфобутиловом эфире β-циклодекстрина по сравнению с альфаксалоном как алътезином (зарегистрированный товарный знак) и пропофолом
СD
[0102] Самцам крыс линии Вистар (массой 150-220 г) под наркозом галотаном вживили во внутреннюю яремную вену постоянные внутривенные катетеры. Двадцать четыре часа спустя каждая крыса получила внутривенную инъекцию из диапазона доз либо: пропофол (10 мг/мл в 10%-ной по массе/объему интралипидной эмульсии; диприван [зарегистрированный товарный знак]); альтезин [зарегистрированный товарный знак) (альфаксалон 9 мг/мл плюс альфадолона ацетат 3 мг/мл в 20% по массе/объему кремофор EL); или факсан (альфаксалон 10 мг/мл в молярном соотношении комплексообразования 1:2 с каптизолом (зарегистрированный товарный знак) - (7) сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина). После внутривенной инъекции через регулярное промежутки времени оценивали следующее:
1) рефлекс выпрямления: оценивали в баллах следующим образом: 1 - нормальный; 2 - замедленный; 3 - некоторая попытка; 4 - отсутствие - это была оценка в начале и во время бессознательности;
2) реакция на щипок за хвост: оценивали в баллах следующим образом: 1 - нормальная; 2 - слабая; 3 - едва присутствующая; 4 - отсутствие - это была оценка в начале и во время хирургической стадии наркоза; и
3) время, пока крыса могла удерживаться на ротароде (вращающемся валике), измеренное в секундах: максимальное нормальное время работы - 120 с у неусыпленных крыс - достижение этого значения было показателем времени, потребовавшимся для достижения полного пробуждения после седативных эффектов анестезирующих инъекций.
50
95
[0103] Результаты по группам из десяти крыс, обработанных одним и тем же анестетиком в одной и той же дозе, объединили в статистических целях. Крысы, получившие оценку 4 за утрату рефлекса выпрямления, считались потерявшими сознание, а крысы, получившие оценку 4 за утрату реакции на щипок за хвост, считались находящимися на хирургической стадии наркоза. Несколько крыс в каждой группе из 10 одинаково обрабатывавшихся животных, которые получили оценку 4, подвергали регрессионному анализу методом пробита с использованием программы SPSS Statistics 18 для получения графиков значения пробита как функции логарифмической дозы (пробит-график), а также для расчета оцененной дозы, которая вызывала анестезию у 50 и 95% пациентов (AD и AD соответственно) для бессознательности (измерения рефлекса выпрямления) и хирургической стадии наркоза (реакции на щипок за хвост). Построили также графики времени удерживания на ротароде для каждой дозы и обработки. Это использовали как оценку полного пробуждения после наркоза. Результаты показаны на фиг.1a-1f, показатели на ротароде для каждого анестетика, n=10 крыс на дозу.
CD
CD
CD
[0104] Результаты этой серии экспериментов подытожены в таблице 3. Можно видеть, что факсан эквивалентен альтезину (зарегистрированный товарный знак) в вызывании бессознательности и хирургической стадии наркоза, и что оба являются более сильнодействующими, чем пропофол, в этом отношении. Выход из бессознательности, вызванной препаратом факсан, так же быстр, как и в случае пропофола. Однако если глубина наркоза взята до уровня хирургической стадии, выход из бессознательности, вызванной препаратом факсан, чуть медленнее, чем в случае пропофола, но быстрее по сравнению с альтезином (зарегистрированный товарный знак). Контрольные эксперименты выявили, что носители, вводимые отдельно внутривенно, 20% кремофор EL, 10% интралипидная эмульсия и 13% каптизол, не оказывали седативных или анестезирующих эффектов.
[0105] По результатам этих экспериментов можно заключить, что:
CD
- Факсан является эффективным внутривенным анестетиком, вызывающим быстрое начало общего наркоза после внутривенной инъекции.
- Он эквивалентен альтезину и является в два раза более сильнодействующим по сравнению с пропофолом.
ПРИМЕР 4
Нахождение летальной дозы для анестезирующих препаратов альфаксалона
50
95
CD
CD
[0106] Эта серия экспериментов была проведена для определения доз LD и LDдля альфаксалона, приготовленного в кремофорEL [альтезин (зарегистрированный товарный знак)] и (7) сульфобутиловом эфире β-циклодекстрина (Факсан); т.е. доз альфаксалона в каптизоле (зарегистрированный товарный знак), вызывающих гибель 50% и 95% пациентов. Самцам крыс линии Вистар (массой 150-220 г) под наркозом галотаном вживили во внутреннюю яремную вену постоянные внутривенные катетеры. Двадцать четыре часа спустя каждая крыса получила внутривенную инъекцию из диапазона доз либо: альтезин (зарегистрированный товарный знак) (альфаксалон 9 мг/мл плюс альфадолона ацетат 3 мг/мл в 20% полиэтоксилированном касторовом масле кремофорEL); или факсан (альфаксалон 10 мг/мл в молярном соотношении комплексообразования 1:2 с каптизолом (зарегистрированный товарный знак) - (7) сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина). Количество погибших крыс было зарегистрировано для каждой группы из 10 крыс, получавших одинаковые дозы лекарственного средства. Результаты по группам из десяти крыс, обработанных одним и тем же анестетиком в одной и той же дозе, объединили в статистических целях. График необработанных данных показан на фиг.2 [% крыс, погибших в каждой группе дозы, как функция дозы].
CD
CD
СD
[0107] При дозах альфаксалона в пределах между 50 и 60 мг/кг все крысы в группах альтезина (зарегистрированный товарный знак) погибли, в то время как в группах, принимавших факсан, которые получали такие же дозы альфаксалона, ни погибло ни одно животное. Значения летальности для факсан демонстрировали максимум около 20%; погибали не более 20%, даже если дозу альфаксалона, вводимого как факсан, увеличивали. Проценты крыс, погибших во всех группах с разными дозами, были подвергнуты регрессионному анализу методом пробита с использованием программы SPSS Statistics 18, и были построены графики значений пробита как функции логарифмической дозы анестетика; это называется пробит-графиком. Он показан на фиг.3.
50
95
50
95
СD
СD
CD
50
95
50
[0108] Пробит-график для альтезина (зарегистрированный товарный знак) применяли для расчета дозы альфаксалона в этом составе, которая вызвала гибель у 50% и 95% крыс; LD и LD соответственно). Эти значения были 43,6 мг/кг [LD] и 51,5 мг/кг [LD]. При увеличении дозы альфаксалона число погибших крыс пропорционально увеличивалось, когда альфаксалон давали как альтезин (зарегистрированный товарный знак). В отличие от этого, присутствовал максимальный эффект летальности альфаксалона в (7) составе сульфобутилового эфира β-циклодекстрина (Факсан) - Альфаксалон был намного менее токсичным, если оценивать по летальности, по сравнению с альфаксалоном, составленным с кремофорEL (альтезин [зарегистрированный товарный знак]). Доза 52 мг/кг альфаксалона как альтезина (зарегистрированный товарный знак) вызвала гибель всех 10 крыс в этой группе, а доза 64 мг/кг альфаксалона не вызвала ни одной гибели у 10 крыс, получивших эту дозу альфаксалона, составленного с (7) сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина (Факсанс). Кроме того, в отличие от пробит-графика для альтезина (зарегистрированный товарный знак), который показывал прямо пропорциональную зависимость увеличения летальности при увеличении дозы, альфаксалон, составленный в (7) сульфобутиловом эфире β-циклодекстрина (Факсан) демонстрировал максимальный эффект в отношении летальности; когда дозу альфаксалона в этом препарате увеличили до 71, 78 и затем 84 мг/кг, в каждой группе погибли лишь 20% крыс. Таким образом, было невозможно найти дозы альфаксалона в этом составе, вызывавшую гибель у 50% и 95% крыс (LD и LD соответственно). Во всяком случае, оба из этих значений более 84 мг/кг, что больше двукратных эквивалентных значений для альтезина (зарегистрированный товарный знак) и четырехкратного значения LD для альфаксалона, составленного в гидроксипропил-β-циклодекстрине, выпускаемом компанией Jurox [Паспорт безопасности материала, альфаксан CD-RTU; компания Jurox Pty, г.Ньюкасл, штат Новый Южный Уэльс, Австралия].
50
50
CD
[0109] Эти результаты делают терапевтический индекс (соотношение дозы, вызывающей гибель у 50% пациентов (LD), к дозе, вызывающей анестезию у 50% пациентов (AD)), равным 14,8 для альтезина (зарегистрированный товарный знак) и >30,2 для альфаксалона, составленного в (7) сульфобутиловом эфире β-циклодекстрина (каптизол [зарегистрированный товарный знак] факсан). Это различие обусловлено не отличиями токсичности наполнителей. В таблице 4 ниже представлены результаты экспериментов у 10 крыс с постоянными внутривенными катетерами в яремной вене. Пяти крысам давали 20% раствор кремофор EL внутривенно, и остальным пяти крысам давали раствор (7) сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, причем оба вводили в дозе и объеме, равных вводимым в вышеописанных экспериментах при наивысшей дозе альфаксалона. Ни один наполнитель не вызвал гибель ни одной крысы, что свидетельствует о том, что различие в безопасности/летальности двух составов альфаксалона было обусловлено не связанной с дозой токсичностью наполнителей.
ТАБЛИЦА 4
n погибших из 10
Носитель
доза=мл/кг
0
13% каптизол
9,0
0
20% кремофор EL
4,6
ПРИМЕР 5
Демонстрация ограничения токсичности альфаксалона каптизолом [зарегистрированный товарный знак] (сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина)
CD
[0110] Поскольку активность в вызывании анестезии одинакова для болюсной дозы альфаксалона, вводимого то ли в 20% кремофорEL (альтезин [зарегистрированный товарный знак]), то ли в (7) сульфобутиловом эфире β-циклодекстрина (Факсан), то максимальный эффект для токсичности должен быть связан с (7) сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина, если вводятся более высокие дозы альфаксалона в составе с (7) сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина. До сих пор это свойство для внутривенных анестетиков не описано. Более того, это свойство до сих пор не описано и для альфаксалона, приготовленного в других циклодекстринах.
CD
95
[0111] Для того чтобы проверить, обусловлена ли низкая токсичность факсан каптизолом-наполнителем, двадцать крыс с постоянными катетерами в яремной вене были разделены на две группы по 10 крыс в каждой. Всем им вводили внутривенные инъекции альфаксалона, составленного в 20% кремофоре, в дозе, которая в предыдущих экспериментах, описанных в примере 4, вызывала гибель всех крыс (альтезин [зарегистрированный товарный знак]; доза альфаксалона 52,5 мг/кг в/в - это равно 16-кратной дозе AD для альтезина (зарегистрированный товарный знак), при которой ожидается гибель очень высокой доли или всех крыс). За шестьдесят секунд до инъекции альтезина (зарегистрированный товарный знак) вводили инъекцию для премедикации:
- группа 1 (10 крыс) получала 5,3 мл/кг 0,9% раствора хлорида натрия за 60 секунд до 52,5 мг/кг альфаксалона как альтезина (зарегистрированный товарный знак);
- группа 2 (10 крыс) получала 5,3 мл/кг 13% раствора (7) сульфобутилового эфира β-циклодекстрина в 0,9% растворе хлорида натрия за 60 секунд до 52,5 мг/кг альфаксалона как альтезина (зарегистрированный товарный знак).
[0112] Число крыс, погибших в каждой группе, было зарегистрировано и показано в таблице 5. Все 20 крыс были анестезированы путем инъекции 52,5 мг/кг альфаксалона как альтезин (зарегистрированный товарный знак). Однако присутствие (7) сульфобутилового эфира β-циклодекстрина вызвало статистически и клинически значимое снижение смертности, вызванной альфаксалоном.
[0113] Это весьма неожиданный результат.
ПРИМЕР 6
CD
Влияние на время сна повторного введения доз факсан
СD
[0114] Механизм, ответственный за то, что (7) сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина вызывает максимальный эффект в отношении токсичности альфаксалона, неизвестен. Известно, что альфаксалон очень плохо растворим в воде, и поэтому подавляющее большинство молекул альфаксалона комплексуются с молекулами циклодекстрина в отношении 1:2 (отношение комплексообразования). Известно, что при введении факсан внутривенной инъекцией некоторая часть альфаксалона будет диссоциировать из комплекса с циклодекстрином. Вопрос, который ставит это уникальное свойство комплекса альфаксалона и сульфобутилового эфира циклодекстрина, проявляющего максимальный эффект в отношении токсичности, заключается в том, вызвано ли это ограничением количества альфаксалона, высвобождаемого из комплекса, или происходит "окончательное уничтожение" молекул альфаксалона, которые иначе могли бы проникнуть в мозг и вызвать токсичность, избыточными некомплексированными молекулами циклодекстрина, высвобожденными метаболизмом альфаксалона печенью. Эффект последнего по прогнозам вызовет постепенное уменьшение уровня свободного альфаксалона при повышении концентрации некомплексированного сульфобутилового эфира циклодекстрина в результате:
- печеночного метаболизма альфаксалона;
CD
- больших вводимых доз факсан, что делает доступным больше некомплексированного циклодекстрина.
СD
[0115] Если бы это было так на самом деле, можно было бы прогнозировать переносимость повторных доз альфаксалона, приготовленного в (7) сульфобутиловом эфире β-циклодекстрина, т.е. повторные инъекции факсан вызывали бы постепенно меньший седативный и анестезирующий эффект.
СD
CD
СD
[0116] Чтобы проверить это, пяти крысам с постоянными катетерами в яремной вене вводили повторные инъекции минимальной дозы альфаксалона в (7) сульфобутиловом эфире β-циклодекстрина (5 мг/кг факсан), которая вызывала анестезию у 10 из 10 крыс, судя по полной утрате рефлекса выпрямления. Для каждой крысы измеряли время до начала восстановления рефлекса выпрямления (переход от оценки 4 к оценке 3 рефлекса выпрямления, как описано в примере 2), а затем давали еще одну дозу 5 мг/кг факсан. Измеряли время до начала восстановления рефлекса выпрямления после второй дозы анестетика, и затем в/в вводили еще одну дозу 5 мг/кг факсан, и эту процедуру повторяли еще восемь раз. Нарастание времени восстановления для первой-десятой доз показано на гистограмме (фиг.4) и в таблице 6 как средние (среднеквадратичная ошибка среднего) для этих пяти крыс. Можно видеть, что после каждой из первых четырех доз имело место значимое постепенное увеличение времени восстановления. Последующие дозы 5-10 не вызвали дальнейшего значимого увеличения, и, что более важно, никакого сокращения времени наркоза. Эти результаты свидетельствуют, что максимальный эффект альфаксалона в отношении токсичности, вызываемый (7) сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина обусловлен, вероятно, контролируемым высвобождением альфаксалона из комплекса со скоростью, достаточной, чтобы вызвать анестезию, но более этого, независимо от того, сколько комплекса вводится. Это являет собой уникальный баланс между химической взаимосвязью альфаксалона и (7) сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, низкой растворимостью альфаксалона в водных средах, включая биологические жидкости, количеством альфаксалона, необходимым для проникновения в мозг, чтобы вызвать анестезию, и фармакокинетикой альфаксалона. Результаты приведены на фиг.4 и в таблице 6. Ничто из этого не ожидалось и не могло прогнозироваться, исходя из известного уровня техники.
ТАБЛИЦА 6
время наркоза(минуты)
номер дозы
среднее
среднеквадратичная ошибка среднего
первая
0,8
0,14
вторая
2,5
0,35
третья
2,9
0,41
четвертая
3,2
0,45
пятая
3,7
0,38
шестая
4,1
0,21
седьмая
4,1
0,21
восьмая
4,2
0,14
девятая
4,3
0,34
десятая
4,2
0,14
CD
CD
[0117] Односторонний дисперсионный анализ [апостериорный Тьюки Крамера] применительно к данным о времени наркоза после ×10 повторных доз 5 крысам с факсан дозой 5 мг/кг выявил, что имело место постепенное статистически значимое увеличение времени наркоза после второй по сравнению с первой дозой, после третьей по сравнению со второй дозой и после четвертой по сравнению с третьей дозой, но после этого не было никакого увеличения времени наркоза. Кроме того, важно отметить, что не было постепенного сокращения времени наркоза, которое прогнозировалось бы, если бы механизм низкой токсичности и максимальный эффект препарата факсанобуславливались некомплексированным "свободным" сульфобутиловым эфиром циклодекстрина [каптизолом (зарегистрированный товарный знак)], уничтожающим альфаксалон из крови. Если бы это было так на самом деле, то количество свободного некомплексированного каптизола увеличивалось бы по мере того, как давалось бы больше доз, и по мере того, как альфаксалон метаболизировался бы печенью, с приведением тем самым к постепенному увеличению количества свободного некомплексированного каптизола по ходу эксперимента с повторными дозами. Если бы альфаксалон уничтожался этим, то можно было ожидать меньшего времени наркоза с каждой последующей дозой. На самом деле, происходило наоборот: время наркоза увеличивалось с каждой из первых четырех доз и затем оставалось неизменным с каждой последующей дозой.
ПРИМЕР 7
Максимальная токсичность
[0118] Сделано следующее допущение:
А. что внутривенной внутривенная инъекция альтезина (зарегистрированный товарный знак) приводит к мгновенному рассеиванию альфаксалона в плазме, но, поскольку анестезия вызывается инъекцией лекарственного средства за один оборот крови, а также, альфаксалон выводится из крови печенью при первом проходе, уровень, достигаемый путем смешивания в плазме, будет достигать лишь 30% от теоретического максимума при допущении мгновенного смешивания.
[0119] Учитывается следующее:
1) альфаксалон растворим в воде до 0,03 мг/мл;
2) альфаксалон на 35% связан белком в плазме;
3) объем плазмы 31 мл/кг у крысы (Davies и Morris, Pharmaceutical Research, 10 (7): 1093-95, 1993);
СD
4) как альтезин (зарегистрированный товарный знак), так и факсан имеют концентрации альфаксалона 10 мг/мл;
CD
5) для индукции анестезии альтезин (зарегистрированный товарный знак) и факсан являются равносильными; минимум 4,3 мг/кг альфаксалона каждого препарата вызывают наркоз у большинства (95%) крыс;
6) после начальной болюсной инъекции препарат лекарственного средства уравновесится объемом плазмы во время первого цикла наркоза, но позже лекарственное средство будет диспергировать во внеклеточную жидкость [ВКЖ], которая составляет 297 мл/кг (Davies и Morris, 1993 supra);
7) каптизол распределяется в ВКЖ и ограничивается этим пространством; и
8) альфаксалон высвобождается из каптизола в водную среду лишь в том случае, если уровень свободного альфаксалона в водной среде менее уровня насыщения, т.е., <0,03 мг/мл [пункт 1].
[0120] В настоящем описании предлагается, что:
I. Из пунктов А и 5 выше уровень препарата в плазме, необходимый для вызывания наркоза=доза, вводимая как альтезин/объем плазмы=4,3/31=0,14 мг/мл.
II. Применяя допущение А, концентрация в плазме ожидается равной 30% от этого значения после кровообращения для эффективного смешивания препарата=0,046 мг/мл.
III. Исходя из этого, уровень свободного несвязанного альфаксалона в плазме, связанный с индукцией анестезии после разовой в/в болюсной инъекции=65% от общего (по пункту 2)=0,045×0,65=0,03 мг/мл.
IV. Предложение III - это точно известная растворимость альфаксалона в воде.
CD
V. Путем объединения пунктов 5 и 8 с предложением IV, в настоящем документе предлагается, что первая доза индукции факсан вызывала анестезию за счет высвобождения всего альфаксалона из комплекса как только достигается анестезирующий уровень и уровень насыщения свободного альфаксалона.
VI. Когда вводили вторую дозу анестетика в примере 9, крыса начинала выходить из наркоза, поскольку некоторая часть свободного альфаксалона метаболизировалась печенью, некоторая часть свободного альфаксалона перераспределилась в ВКЖ, и некоторая часть каптизола, содержащего альфаксалон, также перераспределилась в ВКЖ. При этом уровень свободного альфаксалона упал, и альфаксалон оставил мозг, вызывая пробуждение. Тогда дали еще одну дозу. В отличие от первой дозы, альфаксалон еще присутствовал в крови, и поэтому лишь некоторая часть альфаксалона высвободилась из комплекса, чтобы довести уровень свободного альфаксалона обратно до 0,03 мг/мл; мозг перегрузился, и последовал наркоз.
VII. Однако после второй и третьей, а также четвертой дозы наркоз продолжался дольше, пока ВКЖ не загружалась 0,03 мг/мл альфаксалона и комплекса альфаксалон/каптизол [пункты 6 и 7]. После этого дальнейшие дозы каптизола просто пополняют уровень свободного альфаксалона в крови и поддерживают его до тех пор, пока печеночный метаболизм не элиминирует эту дозу альфаксалона.
CD
VIII. Как только уровень свободного альфаксалона достигает 0,03 мг/мл, мозг анестезируется. Мозг будет абсорбировать больше альфаксалона только в том случае, если уровень свободного альфаксалона повысится. Это возможно с альтезином (зарегистрированный товарный знак), и при введении 15-кратной анестезирующей дозы этого лекарственного средства как болюса, приводящем к теоретическому уровню свободного альфаксалона 0,45 мг/мл, следует гибель. В отличие от альтезина, когда эта доза альфаксалона дается как факсан в комплексе с каптизолом (зарегистрированный товарный знак), альфаксалон не высвобождается из комплекса после достижения уровня свободного альфаксалона 0,03 мг/мл [пункт 1]. Это объясняет максимальный эффект в отношении летальности в случае альфаксалона, составленного в 13% сульфобутил-7-эфире β-циклодекстрина.
CD
IX. Поскольку дальнейшее увеличение времени наркоза после пятой дозы 5 мг/кг факсан и последующих доз такой же величины не происходит, то клиренс альфаксалона должен быть в равновесии со скоростью введения доз. Следовательно, равновесный клиренс альфаксалона составляет 5 мг/кг/4,2 мин. Поскольку концентрация в плазме равна приблизительно 0,04 мг/мл, то скорость клиренса плазмы при равновесии((5÷4,2)÷0,04)=30 мл/кг/мин. Это значение находится в пределах известных значений печеночного кровотока (Davies и Morris, 1993 supra). Хорошо известно, что альфаксалон, главным образом, выводится из плазмы печеночным метаболизмом при первом проходе.
X. Последнее подразумевает, что этот конкретный состав альфаксалона в сульфобутиловом эфире β-циклодекстрина регулирует уровень свободного несвязанного анестетика, проникающего в мозг, до уровня, вызывающего анестезию, но не выше его; каптизол не может высвобождать больше соединения выше уровня, при котором вода плазмы насыщена альфаксалоном, и, таким образом, более высокие уровни в крови, которые вызвали бы токсичность, не достигаются.
[0121] Ранее это свойство для внутривенных анестетиков или внутривенных циклодекстринов не описывалось. Оно возникает из уникальной совокупности обстоятельств, ранее не описанных и не открытых:
50
1. Уникальное взаимодействие «гость-хозяин». Свидетельством этому является тот факт, что один и тот же «гость» [альфаксалон], составленный в другом «хозяине» - циклодекстрине (Alfaxanco-RTU; гидроксипропил-β-циклодекстрин - препарат компании Jurox), не имеет максимального эффекта в отношении токсичности с указанной дозой LD 19 мг/кг в/в у крыс - дозой, которая на 75% меньше дозы альфаксалона в (7) сульфобутиловом эфире β-циклодекстрина, которая вызывает лишь 20%-ную летальность.
2. «Гость» - это соединение, вызывающее анестезию при уровне свободного препарата, равном его растворимости в воде; и
3. «Гость» - это соединение, имеющее высокий терапевтический индекс, так что уровень свободного лекарственного средства намного ниже токсического уровня.
ПРИМЕР 8
Состав с прегнанолоном
CD
CD
[0122] Нейроактивный стероидный анестетик прегнанолон смешали с 13% по массе/объему сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина (каптизолом [зарегистрированный товарный знак]) в 0,9% физиологическом растворе для получения прегнанолона. Прегнанолон не полностью растворился при концентрации 10 мг/мл, и, в отличие от альфаксалона, он перешел в раствор лишь после 4 часов непрерывного перемешивания. Раствор был опаловым. Это наблюдение указывает, что не все нейроактивные стероиды одинаково взаимодействуют с (7) сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина. Пятнадцать самцов крыс линии Вистар (массой 150-200 г) с хирургически вживленными во внутреннюю яремную вену внутривенными катетерами применяли для этих экспериментов, в которых они получали внутривенные инъекции прегнанолона: 2,5 мг/кг (n=5), 5 мг/кг (n=5) и 10 мг/кг (n=5).
[0123] Их оценивали на предмет анестезии по рефлексу выпрямления, который оценивали в баллах следующим образом: 1 - нормальный; 2 - замедленный; 3 - некоторая попытка; 4 - отсутствие. Оценка 4 балла означает, что достигнуто состояние бессознательности (анестезии). На фиг.5 представлены результаты этого теста для крыс в трех группах, которые получали 2,5, 5 и 10 мг/кг прегнанолона. Показанные результаты - это средние значения показаний для всех 5 крыс в каждый момент времени после внутривенной инъекции прегнанолона.
CD
[0124] Кроме того, крыс оценивали на предмет хирургической стадии наркоза, применяя реакции на щипок за хвост, которые оценивали в баллах следующим образом: 1 - нормальная; 2 - слабая; 3 - едва присутствующая; 4 - отсутствие. Оценка 4 балла означает, что достигнута хирургическая стадия наркоза. На фиг.6 представлены результаты этого теста для крыс в трех группах, которые получали 2,5, 5 и 10 мг/кг прегнанолона. Показанные результаты - это средние значения показаний для всех 5 крыс в каждый момент времени после внутривенной инъекции прегнанолона.
CD
CD
[0125] Время до полного восстановления после седативных эффектов прегнанолона оценивали по времени удержания на ротароде - нормальные не усыпленные крысы удерживаются на вращающемся с ускорением валике 120 секунд; крысы полностью пробуждаются после наркоза, если они могут удержаться на ротароде в течение 120 секунд. На фиг.7 представлены результаты этого теста для крыс в трех группах, которые получали 2,5, 5 и 10 мг/кг прегнанолона. Показанные результаты - это средние значения показаний для всех 5 крыс в каждый момент времени после внутривенной инъекции прегнанолона.
Заключение
CD
[0126] Прегнанолон - это внутривенный анестетик, но большой длительности действия. Он вызывает индукцию анестезии сразу же после внутривенной инъекции. Это действие является дозозависимым и, возможно, вызывающим достаточную депрессию ЦНС, чтобы привести к хирургической стадии наркоза.
ПРИМЕР 9
Состав с альфадолоном
СD
CD
[0127] Нейроактивный стероидный анестетик альфадолон смешали с 13% по массе/объему сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина (каптизолом) в 0,9% физиологическом растворе для получения альфадолона. Альфадолон полностью растворился при концентрации 10 мг/мл, но, в отличие от альфаксалона, он перешел в раствор лишь после 4 часов непрерывного перемешивания. Это наблюдение указывает, что не все нейроактивные стероиды одинаково взаимодействуют с (7) сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина. Пятнадцать самцов крыс линии Вистар (массой 150-200 г) с хирургически вживленными во внутреннюю яремную вену внутривенными катетерами применяли для этих экспериментов, в которых они получали внутривенные инъекции альфадолона: 10 мг/кг (n=5), 20 мг/кг (n=5) и 40 мг/кг (n=5).
СD
[0128] Их оценивали на предмет анестезии по рефлексу выпрямления, который оценивали в баллах следующим образом: 1 - нормальный; 2 - замедленный; 3 - некоторая попытка; 4 - отсутствие. Оценка 4 балла означает, что достигнуто состояние бессознательности (анестезии). На фиг.8 представлены результаты этого теста для крыс в трех группах, которые получали 10, 20 и 40 мг/кг альфадолона. Показанные результаты - это средние значения показаний для всех пяти крыс в каждый момент времени после внутривенной инъекции альфадолона.
CD
CD
[0129] Кроме того, крыс оценивали на предмет хирургической стадии наркоза, применяя реакции на щипок за хвост, которые оценивали в баллах следующим образом: 1 - нормальная; 2 - слабая; 3 - едва присутствующая; 4 - отсутствие. Оценка 4 балла означает, что достигнута хирургическая стадия наркоза. На фиг.9 представлены результаты этого теста для крыс в трех группах, которые получали 10, 20 и 40 мг/кг альфадолона. Показанные результаты - это средние значения показаний для всех пяти крыс в каждый момент времени после внутривенной инъекции альфадолона.
CD
CD
CD
[0130] Время до полного восстановления после седативных эффектов альфадолона оценивали по времени удерживания на ротароде - нормальные не усыпленные крысы удерживаются на вращающемся с ускорением валике 120 секунд; крысы полностью пробуждаются после наркоза, если они могут удержаться на ротароде в течение 120 секунд. На фиг.10 представлены результаты этого теста для крыс в трех группах, которые получали 10, 20 и 40 мг/кг альфадолона. Показанные результаты - это средние значения показаний для всех 5 крыс в каждый момент времени после внутривенной инъекции альфадолона.
Заключение
CD
[0131] Альфадолон - это внутривенный анестетик короткой длительности действия. Он вызывает индукцию анестезии сразу же после внутривенной инъекции. Это действие является дозозависимым и, возможно, вызывающим достаточную депрессию ЦНС, чтобы привести к хирургической стадии наркоза.
ПРИМЕР 10
CD
Влияния факсана на сердечно-сосудистую систему по сравнению с альтезином и пропофолом
95
СD
[0132] Пятнадцать самцов крыс линии Вистар (массой 150-200 г) с хирургически вживленными во внутреннюю яремную вену внутривенными катетерами применяли для этих экспериментов, в которых крысы в трех группах получали внутривенные инъекции равносильных доз анестетика АD либо - пропофола (6,6 мг/кг; диприван 10 мг/мл пропофол в 10% интралипидной эмульсии), либо альтезина (3,28 мг/кг альфаксалона; альтезин 9 мг/мл альфаксалона плюс 3 мг/мл альфадолона, растворенные в 20% кремофорEL), либо факсан (3,23 мг/кг альфаксалона; альфаксалон 10 мг/мл растворенный в каптизоле [(7) сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина] 13%); n=5 крыс на группу. До и после этих инъекций измеряли систолическое и диастолическое кровяные давления. Каждое измерение рассчитывали как процентное изменение по сравнению с уровнями до введения анестетика для этой крысы. На фиг.11 и 12 представлены процентные изменения как функция времени для каждого из параметров сердечно-сосудистой системы в каждой опытной группе.
Заключение
CD
сd
[0133] Оба состава альфаксалона (альтезин/20% кремофорEL; факсан/сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина (каптизол [зарегистрированный товарный знак])) вызывали меньшее расстройство сердечно-сосудистой системы, чем равносильная доза пропофола, и - в одном показателе (диастолическое кровяное давление) - состав альфаксалона в сульфобутиловом эфире β-циклодекстрина (факсан) вызывал меньшее расстройство сердечно-сосудистой системы по сравнению с препаратом кремофорEL (альтезин [зарегистрированный товарный знак]).
ПРИМЕР 11
a
Клиническое испытание фазы 1/2
[0134] В этих экспериментах на добровольцах пропофол и состав (7) сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина/альфаксалон сравнивали двойным слепым образом. Каждого добровольца подготовили в полностью оснащенном анестезионном кабинете. Введение дозы пропофола или альфаксалона определяли по графику рандомизации в отношении пропофола или альфаксалона. Один анестезиолог, назначенный давать анестетик, открывает конверт, чтобы узнать, какое лекарственное средство нужно вводить этому пациенту. Дозу лекарственного средства определяют по расчетной схеме (см. ниже), основываясь на реакции предыдущего пациента на последнюю дозу примененного лекарственного средства - анестезия достигнута или нет, на основании измерения 50 для биспектрального индекса электроэнцефалограммы (индекс BIS). Пациент имеет внутривенную канюлю в правой руке для введения лекарственного средства и еще одну для взятия крови для образцов для измерений уровней лекарственного средства в крови. Эта группа и анестезиолог, вводящий анестетик, не имеют никаких контактов с субъектом испытаний или вторым анестезиологом, который находится в контакте с субъектом и который отвечает за общий уход за субъектом, а также физиологический контроль. Группа и анестезиолог, вводящий лекарственное средство, отделены занавеской от анестезиолога, отвечающего за уход за субъектом, а также от субъекта и присутствующей медсестры. Первый, анестезиолог, вводящий лекарственное средство, лишь сообщает колокольчиком, что инъекция анестетика начинается, а анестезиолог, отвечающий за уход за субъектом, общается с анестезиологом, вводящим лекарственное средство, лишь для того, чтобы сообщить, достигнуто ли значение биспектрального индекса электроэнцефалограммы 50 или менее, после чего субъект оставляет кабинет в конце эксперимента. Выполненные измерения и оценки:
- Масса пациентов в кг. Она записывается в карту больного, которая затем передается вводящему анестезиологу.
- Ухаживающий анестезиолог просит пациента сообщать о боли при инъекции, и в карте больного отмечается да или нет.
- Ухаживающий анестезиолог отмечает наличие или отсутствие аномальных движений.
- Время от звонка колокольчика, указывающего на инъекцию анестетика, до того как субъект уронит наполненный водой шприц 20 мл, удерживаемый между указательным и большим пальцами вытянутой левой руки.
- Время от звонка колокольчика, указывающего на инъекцию анестетика, до утраты словесного контакта с пациентом, и время до возврата этого контакта.
- Время от звонка колокольчика, указывающего на инъекцию анестетика, до того как субъект утратит ресничный рефлекс, и время, в которое этот рефлекс вернулся.
- Индекс BIS, и достигнуто ли значение 50 или менее, и когда и насколько долго после внутривенной инъекции.
- Кровяное давление, систолическое и диастолическое, и частота пульса с применением неинвазивных методов, измеряемые каждую минуту в течение 5 минут, каждые 2,5 минуты в течение последующих 10 минут и каждые 5 минут после этого.
- Степень насыщения крови кислородом, измеряемая щупом пульсоксиметра, помещенным на мочку левого уха. Субъект дышит воздухом, пока уровни насыщения кислородом не упадут ниже 93%, и тогда с помощью кислородной маски и наркозной цепи вводят кислород. Делают искусственное дыхание, если возникает и продолжается более 30 секунд апноэ (остановка дыхания). Факты низких степеней насыщения кислородом и апноэ отмечают.
- Время до полного выхода из наркоза, о котором свидетельствует нормальное выполнение теста на замещение символов цифрами
- Кровь, взятая для анализа уровней альфаксалона в крови через 0,5, 1,0, 1,5, 2, 5, 10, 15, 30 и 60 минут после инъекции анестетика.
- Кровь, взятая до эксперимента, через час после эксперимента и через 24 часа и одну неделю для:
полного гематологического анализа;
тестирования функции печени;
тестирования функции почек.
Схема дозирования
[0135] При открытии конверта вводящим анестезиологом будет дано рандомизированное указание ввести пропофол или альфаксалон. Если это первый субъект для получения лекарственного средства, их вводят следующим образом: пропофол 2 мг/кг; альфаксалон 0,5 мг/кг.
- Дозирование для следующего пациента, получающего это лекарственное средство, определяют по реакции первого субъекта, которому дали это лекарственное средство.
Если у первого субъекта не был достигнут индекс BIS 50 или менее, то для пропофола доза будет 3 мг/кг, а для альфаксалона - 0,75 мг/кг.
Если у первого субъекта был достигнут индекс BIS 50 или менее, то для пропофола доза будет 1 мг/кг, а для альфаксалона - 0,25 мг/кг.
- Последующее дозирование:
уменьшение дозы на 25%, если у всех субъектов, которые обрабатывались этим лекарственным средством, был достигнут индекс BIS 50 или менее,
увеличение дозы на 25%, если у всех субъектов, которые обрабатывались этим лекарственным средством, был достигнут индекс BIS 50 или менее.
В случае если были некоторые субъекты, которые обрабатывались этим лекарственным средством, у которых был достигнут индекс BIS 50 или менее, и другие со значениями индекса BIS, не упавшими до 50 или менее, то тогда одно из двух:
В случае если последней реакцией является значение индекса BIS 50 или менее, то доза лекарственного средства для следующего субъекта, получающего это лекарственное средство, будет посредине между дозой для последнего субъекта, которому давали это лекарственное средство, и дозой, которую давали самому недавнему предыдущему субъекту, которому давали это лекарственное средство, и у которого не было достигнуто значение индекса BIS 50 или ниже.
В случае если последней реакцией является значение индекса BIS более 50, то доза лекарственного средства для следующего субъекта, получающего это лекарственное средство, будет посредине между дозой для последнего субъекта, которому давали это лекарственное средство, и дозой, которую давали самому недавнему предыдущему субъекту, которому давали это лекарственное средство, и у которого было достигнуто значение индекса BIS 50 или ниже.
Последнее повторяют для каждой серии лекарственного средства, пока изменения диапазона дозы не станут малыми, и у шести субъектов будут достигнуто значение индекса BIS 50 или ниже после получения одинаковой дозы ±10% лекарственного средства. Эти 6 доз, достигшие анестезирующих уровней индекса BIS, объединяют для расчета среднего значения дозы индукции±среднеквадратичной ошибки среднего.
[0136] Ожидаются следующие результаты:
- Альфаксалон вызывает общую анестезию со значениями индекса BIS<50, достижимыми за время одного кровотока рука/мозг.
- Качество индукции, по меньшей мере, такое же, как в случае пропофола, но с добавленным преимуществом отсутствия боли при инъекции.
- При «дозе индукции» пропофол вызывает более значительные снижения кровяного давления, более частые случаи апноэ и пониженные степени насыщения крови кислородом по сравнению с альфаксалоном.
- После введения «дозы индукции» скорость и качество выхода из наркоза выше для альфаксалона.
- Фармакокинетика альфаксалона после внутривенного введения является такой же, как для данных для альфаксалона в литературе после введения альтезина (зарегистрированный товарный знак).
[0137] Специалистам будет понятно, что возможны изменения и модификации изобретения, описанного в настоящем документе, отличные от конкретно описанных. Следует понимать, что настоящее изобретение включает все эти изменения и модификации. Кроме того, изобретение включает все стадии, признаки, композиции и соединения, упоминаемые или указываемые в настоящем описании, отдельно или совместно, и любые и все сочетания любых двух или более из указанных стадий или признаков.
БИБЛИОГРАФИЯ
Atwood, Davies, MacNicol and Vogtie (Eds), Comprehensive Supramolecular Chemistry Vol 4, Pergamon: Oxford UK, 1996.
Child et al, British Journal of Anaesthesia 43:2-13, 1971.
Davies and Morris, Pharmaceutical Research, 10 (7):1093-95, 1993.
Fromming and Szejtlic (eds), Cyclodextrins in Pharmacy, Kluwer: Dordrecht, Netherlands, 1994.
Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Eaton, USA, 1990.
Rowe's Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2009.
Thomason, Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 14:1, 1997.
Uekama et al, Chem. Rev. 98: 2045-2076, 1998.