Роль молекулярных шаперонов в развитии нейродегенеративных заболеваний (обзор литературы)

Роль молекулярных шаперонов в развитии нейродегенеративных заболеваний

М.В. Гришкова1,2, Н.М. Кутузова1

Московский педагогический государственный университет 2Институт биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова

Шапероны — это группа уникальных высококонсервативных белков, участвующих в сохранении и восстановлении правильной конформации различных внутриклеточных макромолекул. Они характерны для всех живых организмов. Количество шаперонов резко увеличивается во время стресса, что является ключевым фактором для выживания клеток и всего организма в целом в изменившихся условиях среды. Шапероны способны предупреждать неправильное сворачивание а-синуклеина, а также влияют на образование р-амилоидов. В обзоре обобщены сведения об участии шаперонов в развитии таких нейродегенеративных заболеваний, как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.

Ключевые слова: шапероны, белки теплового шока, нейродегенеративные заболевания, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона.

Нейродегенеративные заболевания (НДЗ) — одно из активно развивающихся направлений в неврологии. В структуре неврологической патологии НДЗ занимают значительное место, являясь основной причиной деменции и различных расстройств движения.

Термин «нейродегенеративные заболевания» включает в себя большую группу заболеваний преимущественно позднего возраста, для которых характерна медленно прогрессирующая гибель нейронов, что приводит к атрофии соответствующих отделов головного и спинного мозга. Наиболее распространены болезнь Альцгеймера (БА) и болезнь Паркинсона (БП). Число пациентов только с БА в мире превышает 30 млн. Общая численность таких больных в России составляет около 1,8 млн человек. Стоит подчеркнуть, все эти изменения в нервной системе затрагивают как психику человека (потеря памяти и деменция при БА), так и его способности двигаться (скованность, дрожание, расстройства ходьбы при БП).

Шапероны и нейродегенеративные заболевания

Наличие генетической предрасположенности является потенциальной предпосылкой развития НДЗ. В этом процессе участвуют различные факторы стресса на протяжении всего онтогенеза организма. Нейро-дегенеративные заболевания в последнее время называют конформационными, так как все они связаны с изменениями пространственной структуры белковой молекулы. Механизм возникновения различных

«конформационных» патологий основан на агрегации белков с измененной пространственной структурой. За правильное сворачивание белка и предупреждение агрегации в клетке отвечают различные молекулярные шапероны.

В процессе рибосомного синтеза белок приобретает вторичную и высокоспецифичную пространственную структуру, этот процесс называется фолдингом. В результате фолдинга формируются активные и жизнеспособные белки [5, 8, 15]. Функциональная нативная структура белка отличается высокой компактностью, наличием гидрофобного ядра и гидрофильной поверхности [3, 4]. Молекулярные шапероны — это белки, которые способствуют фолдингу вновь синтезирующихся полипептидных цепей и препятствуют образованию искажённых структур и их агрегации [6, 7].

Кроме ассистирующего участия в фолдинге и сборке макромолекулярных структур, шапероны активно участвуют в разрушении белковых агрегатов и разворачивании белков для их последующего протеолиза ферментами. Связывание амилоидогенных белков с шаперонами может влиять на их способность образовывать амилоидные структуры. В то же время этот процесс может препятствовать выполнению шаперонами их основной функции — сворачивать обычные белки.

Молекулярные шапероны имеют очень консервативную структуру и экспрессируются во всех живых организмах. Синтез шаперонов резко возрастает в условиях стресса, например при повышении температуры. Молекулярные шапероны ещё называют белками теплового шока (heat shock proteins, Hsp).

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Их классифицируют в соответствии с молекулярной массой: Hsp100, Hsp90, Hsp70, Hsp60, Hsp40 и малые шапероны sHsp (15-30 кДа). Шапероны представлены в ядре, цитоплазме и в различных органеллах клетки, например в митохондриях. Впервые взаимосвязь молекулярных шаперонов и конформацонных заболеваний была обнаружена при изучении болезни Хантингтона, шапероны были связаны с патологическими белковыми скоплениями. Впоследствии было обнаружено влияние белков теплового шока на развитие других нейродегенеративных заболеваний, таких как БА и БП.

В условиях стресса, например при повышении температуры, количество шаперонов увеличивается в 2-3 раза, что является клеточным ответом. Обычно шапероны образуют комплексы с кошаперонами, которые имеют меньшую массу. Например, Hsp60 образует комплекс с кошапероном Hsp10 [1, 2].

Неправильно свёрнутые белки называются misfolded proteins. Обнаружив такой белок, шаперон разворачивает его в исходную ненативную конформацию. В ненативной конформации белок представляет цепочку аминокислотных остатков. Шапероны связываются с белковыми цепями и тем самым не дают им слипнуться между собой и образовать скопления, а затем сворачивают их заново в нативную конформацию.

Старение — один из этапов онтогенеза, и часто на этом этапе реализуются многие патологические процессы. Механизм возникновения конформационной патологии универсален и связан с синтезом большого количества повреждённых стрессом белков, шаперо-ны уже не справляются со своей основной функцией — сворачиванием вновь синтезированных белков, а лишь пытаются исправить повреждённые протеины. Мутантные белки в несвёрнутом виде синтезируются на протяжении всей жизни, но не в таком количестве, и шапероны успевают их исправлять и сворачивать. Без шаперонов мутантные белки запускают цепную

реакцию агрегации, что приводит к образованию различных патологических белковых скоплений.

При БА происходит дегенерация нейронов центральной нервной системы, особенно в лобных долях и гипокампе. Основные проявления болезни связаны с накоплением р-амилоида. Бета-амилоидный белок — это белок с молекулярной массой 4200, состоящий из 39-42 аминокислот [20, 21]. Посредством протеолиза он (вместе с некоторыми другими небольшими белками) образуется из более крупного трансмембранного белка-предшественника, выполняющего трофическую и защитную функции.

Кроме того, происходят изменения с тау-белком. Тау-белок, отвечающий за стабильность цитоскелета, подвергается избыточному фосфорилированию, в результате этого нити белка начинают хаотично связываться друг с другом и образуют нефункциональные нейрофибриллярные клубки, которые разрушают транспортную систему нейрона [10, 16]. Все это приводит к нарушениям в синоптической передаче импульсов между нейронами. Именно в этом заключается токсический эффект агрегации. Схематично основные проявления БА в нейроне изображены на рисунке.

Характерен также повышенный синтез шаперонов: а-Б-кристалина, ИБр27 и ИБр70. ИБр27 и а-Б-кристалин поддерживают р-амилоид в токсичной нефибрилярной форме. В то же время есть данные, что низкомолекулярные бИбр блокируют распространение токсичности Р-амилоида. НБр70 и НБр90 способствуют правильному скручиванию тау-белка в функциональные микротрубочки, предотвращая тем самым образование белковых агрегатов [10, 13, 14]. Также НБр70 и НБр90 повышают деградацию неправильного свёрнутого тау-белка [18].

Что касается болезни Паркинсона, то здесь отличительной особенностью является накопление белка а-синуклеина, который входит в состав телец Леви в до-фаминэргических нейронах [9, 11, 19]. Исследования

Нормальный нейрон и нейрон при болезни Альцгеймера: 1 — отложения в-амилоида, 2 — клубки тау-белка журнал "Земский Врач" № 2 (19)-2013

показали, что в тельцах Леви содержатся шапероны. Одновременная экспрессия Hsp70 и а-синуклеина в экспериментах in vitro и in vivo подавляла образование нитей а-синуклеина и снижала уровень токсичности за счёт связывания шаперона с промежуточными структурами белка [20, 21].

Заключение

Шапероны играют важную роль в клетках, сохраняя правильную конформацию белков и восстанавливая неправильно собранные. Как уже отмечалось выше, большое количество исследований доказало участие молекулярных шаперонов в развитии нейродегене-ративных расстройств. Понимание механизмов образования белковых скоплений и роли шаперонов может помочь в поиске лекарственных препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний.

Литература

1. Barral J.M., Broadley S.A., Schaffar G., Hartl F.U. Roles of molecular chaperones in protein misfolding diseases // Semin Cell Dev Biol. 2004. Vol. 15 (1). P. 17-29.

2. Brown M.K., Naidoo N. The endoplasmic reticulum stress response in aging and age-related diseases // Front Physiol.2012. Vol.3. P. 263-275.

3. Dobson C.M. Experimental investigation of protein folding and misfolding // Semin. Cell. Dev. Biol. 2004. Vol. 15. P. 3-16.

4. Christis Ch., Lubsen N.H., Braakman I. Protein folding includes oligomerization—examples from the endoplasmic reticulum and cytosol // FEBS J. 2008. Vol. 275. P. 4700-4727.

5. Ellis R.J. The attention of researchers on the biological process of protein folding has turned to the formation and properties of aggregates // Semin. Cell. Biol. 1990. Vol. 1. P. 1-9.

6. Frydman J. Folding of newly translated proteins in vivo:

the role of molecular chaperones // Ann. Rev. Biochem.

2001. Vol. 70. P. 603-647.

7. Hartl F.U., Hayer-Hartl M. Molecular chaperones in the cytosol: from nascent chain to folded protein // Science.

2002. Vol. 295. P. 1852-1858.

8. Hendrick J.P., Hartl F.U. The role of molecular chaperones in protein folding // FASEB J. 1995. Vol. 9. P. 1559-1569.

9. Hinault M.P., Farina-Henriquez-Cuendet A., Goloubinoff P. Molecular Chaperones and Associated Cellular Clearance Mechanisms against Toxic Protein Conformers in Parkinson’s disease // Neurodegener. Dis. 2011. Vol. 8. P. 397-412.

10. Laskey R.A., Honda B.M., Mills A.D., Finch J.T. Nucleosomes are assembled by an acidic protein which binds histones and transfers them to DNA // Nature. 1978. Vol. 275. P. 416-420.

11. Malkus K.A., Ischiropoulos H. Regional deficiencies in chaperone-mediated autophagy underlie а-synuclein aggregation and neurodegeneration // Neurobiol Dis. 2012. Vol. 46 (3). P. 732-44.

12. Ohtsuka K., Suzuki T. Roles of molecular chaperones in the nervous system // Brain Res Bull. 2000. Vol. 53 (2). P. 141-6.

13. Salminen A., Ojala J., Kaarniranta K., Hiltunen M., Soininen H. Hsp90 regulates tau pathology through co-chaperone complexes in Alzheimer’s disease // Prog Neurobiol. 2011. Vol. 93 (1). P. 99-110.

14. Wolfe K.J., Cyr D.M. Amyloid in neurodegenerative diseases: friend or foe? // Semin Cell Dev Biol. 2012. Vol. 22 (5). P. 476-81.

15. Bukau B., Horwich A.L. The Hsp70 and Hsp60 chaperone machines // Cell. 1998. Vol. 92. P. 351-366.

16. Macario A.J., Conway de Macario E. Sick chaperones, cellular stress, and disease // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353. P. 1489-1501.

17. Soti C., Csermely P. Molecular chaperones and the aging process // Biogerontology. 2000. Vol. 1. P. 225-233.

18. Conconi M., Szweda L.I., Levine R.L., Stadtman, E.R. Age-related decline of rat liver multicatalytic proteinase activity and protection from oxidative inactivation by heat-shock protein 90 // Arch. Biochem. 1996. Vol. 331. P. 232-240.

19. Dedmon M.M., Christodoulou J., Wilson M.R. Heat shock protein 70 inhibits alphasynuclein fibril formation via preferential binding to prefibrillar species // J. Biol. Chem. 2000. Vol. 280. P. 14733-14740.

20. Klucken J., Shin Y., Masliah E., Hyman B.T. Hsp70 reduces alpha-synuclein aggregation and toxicity // J. Biol. Chem. 2000. Vol. 279. Vol. 25497-25502.

21. Danzer K.M., Ruf W.P., Putcha P., Joyner D., Hashimoto T. Heat-shock protein 70 modulates toxic extracellular alphasynuclein oligomers and rescues trans-synaptic toxicity // FASEB J. 2011. Vol. 25. P. 326-336.

The role of molecular chaperones in the development of neurodegenerative diseases

M.V. Grishkova12, N.M. Kutuzova1

1Moscow State Pedagogical University

2Shemyakin and Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of Sciences

Chaperones — a group of unique highly conserved proteins involved in the conservation and recovery of the proper conformation of various intracellular macromolecules. Chaperone synthesis increases sharply during stress. This is key for cell and hole organism survival under changed environmental conditions. Chaperones are able to prevent misfolding a-synuclein and affect the formation of p-amyloid. This review summarizes information about the participation of chaperones in the development of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's and Parkinson's.

Key words: chaperones, heat shock proteins, neurodegenerative diseases, Alzheimer's disease, Parkinson's disease.