Влияние длительной терапии тиотропием на легочную функцию и прогноз у больных ХОБЛ

Влияние длительной терапии тиотропием на легочную функцию и прогноз у больных ХОБЛ

Н.А. Вознесенский, А.С. Белевский

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является неуклонно прогрессирующим заболеванием. На сегодняшний день единственным вмешательством, способным замедлить характерное для этого заболевания ускоренное снижение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВД служит прекращение курения [1]. Существующие средства лекарственной терапии ХОБЛ -глюкокортикостероиды (ГКС), антихолинергические препараты (АХП) короткого действия и N-ацетилцистеин - не показали подобного эффекта в проспективных исследованиях [1-3].

Тиотропий (Спирива) - ингаляционный АХП длительного действия, который у больных ХОБЛ обеспечивает улучшение бронхиальной проходимости и уменьшение гиперинфляции легких длительностью не менее 24 ч. Как было показано в клинических исследованиях продолжительностью до 1 года, у пациентов с ХОБЛ лечение тиотропием улучшает переносимость физических нагрузок и качество жизни, а также уменьшает диспноэ и частоту обострений. Ретроспективный анализ этих данных позволил предположить, что тиотропий способен замедлять падение ОФВ1. Это послужило основанием для проведения исследования UPLIFT (Understanding Potential Long-Term Impacts on Function with Tiotropium), в котором изучалось влияние 4-летней терапии тиотропием на скорость снижения ОФВ1, клинические параметры и прогноз у больных ХОБЛ [4].

Дизайн исследования

Международное многоцентровое (490 центров) исследование UPLIFT было рандомизированным двойным слепым плацебоконтролируемым с параллельными группами.

Критерии включения:

• возраст старше 40 лет;

• стаж курения >10 пачек-лет;

• установленный диагноз ХОБЛ среднетяжелой, тяжелой или крайне тяжелой стадии.

О такой степени тяжести болезни свидетельствовал постбронходилатационный ОФВ1 <70% от должного при

Николай Арнольдович Вознесенский - канд. мед. наук, зав. лабораторией ФГУ НИИ пульмонологии ФМБА России.

Андрей Станиславович Белевский - профессор, кафедра пульмонологии ФУВ РГМУ.

отношении ОФВ1 к форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) <0,7.

Основные критерии исключения:

• наличие бронхиальной астмы;

• обострение ХОБЛ или респираторная инфекция в течение последних 4 нед;

• резекция легких в анамнезе;

• длительная кислородотерапия;

• тяжелые сопутствующие заболевания, которые могли бы повлиять на результаты исследования.

Первичной конечной точкой была скорость снижения ОФВ1 (до и после применения бронходилататоров) по сравнению с ОФВ1 на 30-й день терапии. Вторичными конечными точками были качество жизни, обострения ХОБЛ и обусловленные ими госпитализации, а также летальность от всех причин.

После вводного периода пациентов рандомизировали в группу тиотропия или плацебо. Тиотропий (18 мкг) или плацебо ингалировали 1 раз в сутки с помощью Хандиха-лера. Во время исследования в обеих группах разрешалось использовать любые лекарственные препараты (включая р2-агонисты короткого и длительного действия, ИГКС и теофиллины), кроме других ингаляционных АХП. Программы отказа от курения были предложены всем пациентам перед началом исследования, а в дальнейшем на каждом визите оценивался статус курения.

На протяжении 4 лет пациенты посещали клинику каждые 3 мес (первый визит - через 1 мес после рандомизации). Спирометрия проводилась на первых 2 визитах, затем каждые 6 мес и через 1 мес после завершения лечебного периода. Перед проведением спирометрии отменяли исследуемый препарат (за 24 ч) и другие бронходилатато-ры (в соответствии с продолжительностью их действия). После проведения исходной спирометрии пациенты инга-лировали исследуемый препарат (тиотропий или плацебо), затем 80 мкг ипратропия и через 60 мин - 400 мкг сальбутамола; спирометрию повторяли через 30 мин.

Качество жизни оценивали по вопроснику клиники св. Георгия каждые 6 мес, неблагоприятные события (НС) - на каждом визите. Обострение определяли как появление или усиление более чем одного симптома (кашель, мокрота, гнойный характер мокроты, одышка), которое продолжается как минимум 3 дня и требует применения антибиотиков или системных ГКС.

Результаты

В исследование были рандомизированы 5993 человека (2987 - в группу тиотропия и 3006 - в группу плацебо). Через 2 года продолжали участвовать в исследовании 4383 человека (73%), через 3 года - 3891 (65%), а через 45 мес - 3569 (60%). Ранее 45 мес лечения выбыло достоверно больше пациентов из группы плацебо (44,6%), чем из группы тиотропия (36,2%, p < 0,001). Большинство выбытий из исследования в обеих группах были связаны с неблагоприятными событиями.

Исходные характеристики групп достоверно не различались. Средний возраст пациентов составил 65 ± 8 лет, мужчин было 75%, курящих к началу исследования было 30%. Пребронходилатационный ОФВ1 в среднем равнялся 1,1 ± 0,4 л (39% от должного), постбронходилатационный ОФВ1 - 1,32 ± 0,44 л (48% от должного), средний прирост ОФВ1 после максимальной бронходилатации составлял 23 ± 18%.

По классификации GOLD II, III и IV стадии ХОБЛ были диагностированы у 46, 44 и 9% пациентов соответственно [5]. Исходный пребронходилатационный ОФВ1 в среднем был ниже у пациентов, досрочно выбывших из исследования, чем у завершивших весь лечебный период - 37 и 41% от должного (р < 0,001).

Исходно получали какие-либо респираторные лекарственные препараты более 90% пациентов. Когда-либо за время исследования использовали ингаляционные ГКС (ИГКС) 74% пациентов, р2-агонисты длительного действия - 72%, их фиксированную комбинацию - 46%.

Скорость снижения ОФВ, после бронходилатации была больше у пациентов, досрочно выбывших из исследования (55 ± 4 мл/год в группе тиотропия и 57 ± 4 мл/год в группе плацебо), чем у тех, кто полностью завершил лечебный период (38 ± 1 и 40 ± 1 мл/год). Между группами не выявлено достоверных различий по скорости ежегодного снижения ОФВ1 и ФЖЕЛ (как до, так и после бронходилата-

После бронходилатации

Тиотропий

Тиотропий До бронходилатации - -ь — _____

Плацебо

J____I____I____I____I_____I____I____I____I

0 1 6 12 18 24 30 36 42 48

Время, мес

30-й день

Рис. 1. Динамика пребронходилатационного и пост-бронходилатационного ОФВ1 при лечении тиотропием и плацебо. * - различия между группами достоверны, р < 0,001.

ции) от 30-го дня лечения до окончания исследования. Скорость снижения пребронходилатационного ОФВ1 в обеих группах составила 30 мл/год, а постбронходилата-ционного ОФВ1 - 40 мл/год в группе тиотропия и 42 мл/год в группе плацебо (рис. 1).

При лечении тиотропием к 30-му дню ОФВ1 и ФЖЕЛ достоверно выросли от исходного уровня и превышали его в дальнейшем во всех точках. По сравнению с группой плацебо в группе тиотропия ОФВ1 до бронходилатации был больше на 87-103 мл (в разные временнЫе интервалы), а после бронходилатации - на 47-65 мл (см. рис. 1). После уравновешивания групп по различным параметрам результаты не изменились, а при анализе по подгруппам не было выявлено существенной гетерогенности эффекта тиотропия в зависимости от исходного ОФВ1, статуса курения, возраста и пола.

Различия по скорости снижения ОФВ1 в пользу тиотропия (40 ± 3 мл/год по сравнению с 47 ± 3 мл/год в группе плацебо, р = 0,046) были выявлены среди пациентов, которые не получали ИГКС и р2-агонистов длительного действия (п = 1554). Среди больных, полностью завершивших исследование (п = 3421), медиана снижения пребронходилатационного ОФВ1 достоверно не различалась между группами тиотропия и плацебо (15 и 17 мл/год). Однако среди 3418 пациентов с технически приемлемыми данными пост-бронходилатационной спирометрии отмечены достоверные различия в пользу тиотропия: медиана снижения ОФВ, после бронходилатации составила 27 и 32 мл/год (р = 0,01).

Достоверные различия в качестве жизни, обусловленном состоянием здоровья, наблюдались в пользу тиотро-пия во всех временных точках, в среднем составив 2,3 балла по вопроснику клиники св. Георгия (р < 0,001). Улучшение качества жизни на 4 и более балла по сравнению с исходным уровнем наблюдалось у большей доли пациентов в группе тиотропия, чем в группе плацебо: через 1 год - 49 и 41%, через 2 года - 48 и 39%, через 3 года - 46 и 37%, через 4 года - 45 и 36% (р < 0,001 для всех сравнений). При этом по скорости снижения качества жизни (к концу исследования от точки 6 мес) достоверных различий между группами не выявлено.

Терапия тиотропием была ассоциирована с достоверно большим временем до первого обострения ХОБЛ: медиана составила 16,7 мес, а в группе плацебо - 12,5 мес. Аналогично и время до первой госпитализации в связи с обострением было больше в группе тиотропия. Относительный риск (ОР) как обострения ХОБЛ, так и госпитализации в группе тиотропия составил 0,86 (рис. 2). В группе тиотропия среднее число обострений было на 14% меньше, чем в группе плацебо - 0,73 против 0,85 на пациента в год (р < 0,001). Число обострений, приведших к госпитализации, было небольшим и не различалось между группами (0,15 и 0,16 на пациента в год).

По протоколу систематически собирались сведения о летальных исходах среди пациентов (в том числе досрочно выбывших из исследования), которые произошли

за время продолжения исследования (4 года), а также, по возможности, в течение 30 дней после окончания лечебного периода. В результате была доступна информация о витальном статусе 98% пациентов группы тиотропия и 97% -плацебо. При включении в анализ всех пациентов, получивших хотя бы 1 дозу исследуемых препаратов, за период 4 года и 30 дней (1470 дней) умер 941 человек: 14,9% из группы тиотропия и 16,5% из группы плацебо (рис. 3). Относительный риск составил 0,89; 95% доверительный интервал 0,79-1,02; р = 0,09. Следует отметить, что за период анализа, предопределенный протоколом (1440 дней), умер 921 человек. Смертность составила 14,4% в группе тиотропия и 16,3% в группе плацебо, при этом различия по смертности в пользу тиотропия достигли степени достоверности: ОР 0,87; 95% доверительный интервал 0,76-0,99.

Для оценки безопасности тиотропия собирались данные обо всех неблагоприятных событиях, произошедших за время лечебного периода и 30 дней после его окончания. НС отмечены у 92,6% пациентов в группе тиотропия и у 92,3% - в группе плацебо, в том числе серьезные НС -у 51,6 и 50,2%, а фатальные НС - у 12,8 и 13,7% (достоверное снижение риска в группе тиотропия).

Наиболее часто встречались НС со стороны дыхательной системы: обострения ХОБЛ - у 64,8% в группе тиотропия и 66,1% в группе плацебо (ОР 0,84; различия достоверны), пневмония - у 14,5 и 13,9% (различия недостоверны). Дыхательная недостаточность развилась у 88 больных, получавших тиотропий, и у 120 человек, принимавших плацебо (ОР 0,67; различия достоверны).

Серьезные НС встречались преимущественно со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Риск этих НС был меньше в группе тиотропия по сравнению с группой плацебо: ОР застойной сердечной недостаточности составил 0,59, инфаркта миокарда - 0,71, обострения ХОБЛ - 0,84, дыхательной недостаточности - 0,69 (все различия достоверны). Таким образом, суммарный риск серьезных осложнений со стороны легких и сердечно-сосудистой системы при использовании тиотропия был достоверно ниже на 16%.

Обсуждение

В исследовании UPLIFT было доказано, что тиотропий (Спирива) оказывает долгосрочное положительное влияние на клиническое течение ХОБЛ за счет устойчивого улучшения функции легких, повышения качества жизни и уменьшения частоты обострений, хотя и без изменения темпов ежегодного снижения ОФВ1. Эти положительные изменения тем более важны, что в группе сравнения пациенты получали современную респираторную терапию, в том числе р2-агонисты длительного действия и ИГКС.

Необходимо отметить, что в исследовании UPLIFT снижение ОФВ1 происходило существенно медленнее (ОФВ1 до бронходилатации - в среднем на 30 мл/год, ОФВ1 после бронходилатации - на 41 мл/год), чем в других проспективных исследованиях (BRONCUS, Lung Health

Время, мес

Рис. 2. Риск обострения ХОБЛ при лечении тиотропием и плацебо (кривые Каплана-Мейера).

Время, мес

Рис. 3. Риск смерти от любых причин у больных ХОБЛ при лечении тиотропием и плацебо (кривые Каплана-Мейера).

Study II, EUROSCOP, ISOLDE), где этот показатель снижался на 44-57 мл/год в группах активной терапии и на 47-69 мл/год - в группах плацебо [3, 6-8]. Существует несколько возможных объяснений этому факту. Во-первых, в исследовании UPLIFT пациенты обеих групп получали активную лекарственную терапию, включавшую в том числе ИГКС и бронходилататоры длительного действия, а также им проводилось агрессивное лечение обострений ХОБЛ. Во-вторых, низкая скорость падения ОФВ1 могла быть обусловлена большой долей участников, прекративших курить - только 30% продолжали курение при включении в исследование (в других исследованиях их доля составляла 38-90%). Наконец, могли сказаться и различия в дизайне исследований, отборе пациентов и региональные факторы. При интерпретации результатов исследования UPLIFT необходимо учитывать, что в обеих группах больных ХОБЛ скорость снижения ОФВ1 была сопоставима с таковой у здоровых некурящих людей или бывших курильщиков с легкой/среднетяжелой ХОБЛ.

> 4*2008

www.atmosphere-ph.ru

Отсутствие достоверных различий между группами по скорости снижения ОФВ, может объясняться как отсутствием влияния тиотропия на этот параметр, так и другими причинами. Не исключено, что стандартная комплексная терапия ХОБЛ тормозит падение легочной функции, и усилить этот эффект смогут только вмешательства иного уровня (например, стимулирующие репаративные процессы в легких). Подтверждать это предположение могут обнаруженные различия по скорости снижения ОФВ, в пользу тиотропия среди пациентов, не получавших ИГКС и р2-агонистов длительного действия. Надо принять во внимание и высокую частоту преждевременных выбытий из исследования в группе плацебо, причем у выбывших пациентов отмечалась более тяжелая обструкция и быстрее снижалась легочная функция. Таким образом, в группе плацебо происходила селекция менее тяжелых пациентов, а этот эффект мог повлиять на результаты анализа.

Тиотропий увеличивал ОФВ, и ФЖЕЛ по данным спирометрии, проводившейся через 24 ч после приема последней дозы препарата. При этом улучшение легочной функции в группе тиотропия было сильнее, чем в группе сравнения, даже на фоне приема максимальных доз сальбута-мола и ипратропия. Улучшению функциональных легочных показателей соответствовала положительная клиническая динамика: улучшение качества жизни, снижение частоты обострений и увеличение времени до первого обострения по сравнению с плацебо.

Важным результатом исследования стало обнаруженное положительное влияние тиотропия на прогноз у боль-

ных ХОБЛ. Это выражалось не только в снижении риска обострений ХОБЛ и дыхательной недостаточности, но также в уменьшении риска сердечно-сосудистых неблагоприятных событий и общей летальности.

Заключение

В исследовании UPLIFT было продемонстрировано, что, несмотря на отсутствие достоверного влияния на скорость снижения ОФВ1, длительное лечение тиотропием (Спиривой) у больных ХОБЛ сопровождается выраженным улучшением легочной функции, которое поддерживается в течение 4 лет терапии и сопровождается улучшением качества жизни и снижением риска обострений. Кроме того, терапия тиотропием приводит к уменьшению риска осложнений со стороны респираторной и сердечно-сосудистой систем, что ассоциировано со снижением смертности от всех причин.

Список литературы

1. Anthonisen N.R. et al. // JAMA. 1994. V. 272. P. 1497.

2. Soriano J.B. et al. // Chest. 2007. V. 131. P 682.

3. Decramer M. et al. // Lancet. 2005. V. 365. P. 1552.

4. Tashkin D.P. et al. // N. Engl. J. Med. 2008. V. 359. P. 1543.

5. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Revised 2006 // www.goldcopd.com

6. The Lung Health Study Research Group // N. Engl. J. Med. 2000. V. 343. P. 1902.

7. Pauwels R.A. et al. // N. Engl. J. Med. 1999. V. 340. P. 1948.

8. Burge PS. et al. // Br. Med. J. 2000. V. 320. P 1297. S

Продолжается подписка на журнал “Лечебное дело” — периодическое учебное издание РГМУ

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства “Роспечать” - 60 руб., на один номер - 30 руб. Подписной индекс 20832.

Продолжается подписка на научно-практический журнал “Атмосфера. Нервные болезни”

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства “Роспечать” - 80 руб., на один номер - 40 руб.

Подписной индекс 81610.