КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С ФНО, СОДЕРЖАЩАЯ НОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА, И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ АКТИВНОСТИ ФНО С ЕЁ ПОМОЩЬЮ
COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF TNF-RELATED DISEASES CONTAINING A NEW DERIVATIVE AS AN ACTIVE INGREDIENT AND A METHOD FOR INHIBITING TNF ACTIVITY WITH ITS HELP

Область техники
Настоящее изобретение относится к новому производному соединения 4-бензопиранон и к композиции для предупреждения, облегчения симптомов или лечения заболеваний, связанных с ФНО, содержащей указанное соединение в качестве активного ингредиента, и способ ингибирования активности ФНО с использованием указанной композиции.
Предшествующий уровень техники
ФНО является ключевым воспалительным цитокином и привлекает внимание исследователей в качестве основной причины аутоиммунных воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, псориаз, анкилозирующий спондилит и тому подобное. Различные биофармацевтические препараты - блокбастеры против ФНО, такие как этанерцепт (Энбрел), адалимумаб (Хумира), инфликсимаб (Ремикаде) и подобные им, активно используются в качестве терапевтических средств при различных заболеваниях, связанных с ФНО, включая ревматоидный артрит. Биофармацевтические препараты против ФНО демонстрируют превосходную эффективность в течение короткого периода времени, но они дороги и требуют повторных инъекций, поэтому их использование вызывает у пациентов сильную неприязнь и нежелание продолжать лечение. Кроме того, у около трети пациентов не наблюдается терапевтический эффект, а толерантность возникает в течение нескольких лет из-за иммунологических побочных эффектов даже у пациентов, у которых наблюдался ответ на указанные препараты. У таких препаратов также существуют очевидные недостатки, такие как сложность хранения, поскольку их необходимо хранить при низкой температуре. Также на биофармацевтические препараты против ФНО имеется неудовлетворенный медицинский спрос.
В качестве стратегии для преодоления указанных выше недостатков были предприняты попытки найти небольшие молекулярные материалы, которые можно вводить перорально и которые могут действовать как антитела, будучи непосредственно связанными с цитокинами или их рецепторами [Не и др. (2005). Science 310 (5750): 1022-1025]. Однако связывание с цитокинами и их рецепторами происходит в виде связи между белком и белком на большой площади, и до сих пор их ингибирование низкомолекулярными материалами не было эффективным.
Опубликована статья, касающаяся молекулярного материала небольшого размера, который диссоциирует тример ФНО, будучи непосредственно связанным с ФНО [Не и др. (2005). Science 310 (5750): 1022-1025], последующее исследование которого, по-видимому, остановлено из-за слабой активности и тому подобного. С одной стороны, многие ингибиторы передачи сигналов на основе низкомолекулярного материала, которые блокируют внутриклеточную передачу сигналов, находятся в стадии разработки, и были опубликованы статьи об ингибиторах экспрессии или секреции ФНО, которые имеют неясные механизмы, но данные об их активности in vivo в настоящее время отсутствуют. Разработка низкомолекулярных лекарственных средств, которые непосредственно ингибируют связывание между ФНО и рецептором ФНО, до сих пор не была успешной.
Подробное описание настоящего изобретения Техническая проблема
Целью настоящего изобретения является предоставление нового соединения, которое демонстрирует отличный эффект по ингибированию активности ФНО.
Другой целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции, которая может эффективно предупреждать или вылечивать заболевания, демонстрируя отличный эффект по ингибированию активности ФНО.
Еще одной целью настоящего изобретения является предоставление композиции здорового функционального питания, которая может эффективно предупреждать или облегчать симптомы заболеваний, демонстрируя отличный эффект по ингибированию активности ФНО.
Еще одной целью настоящего изобретения является предоставление эффективного способа лечения заболеваний, связанных с ФНО.
Еще одной целью настоящего изобретения является предоставление реагентов композиции для ингибирования активность ФНО in vitro.
Еще одной целью настоящего изобретения является предоставление способа ингибирования активности ФНО у животного, кроме человека.
Решение проблемы
Для достижения цели, описанной выше, настоящее изобретение предоставляет производное 4-бензопиранона, представленное Формулой 1, приведенной ниже, его фармацевтически приемлемую соль, сольват, рацемат или стереоизомер.
Для достижения цели, описанной выше, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с ФНО, при этом указанная фармацевтическая композиция содержит производное 4-бензопиранона, представленное Формулой 1, приведенной ниже, его фармацевтически приемлемую соль, сольват, рацемат или стереоизомер в качестве активного ингредиента, и ингибирует активность ФНО путем непосредственного связывания с фактором некроза опухоли (ФНО).
Для достижения еще одной цели, описанной выше, настоящее изобретение предоставляет композицию здорового функционального питания, предупреждающую или облегчающую симптомы заболеваний, связанных с ФНО, при этом указанная композиция здорового функционального питания содержит производное 4-бензопиранона, представленное Формулой 1, приведенной ниже, его фармацевтически приемлемую соль, сольват, рацемат или стереоизомер в качестве активного ингредиента, и ингибирует активность ФНО путем непосредственного связывания с фактором некроза опухоли (ФНО).
Для достижения еще одной цели, описанной выше, настоящее изобретение предоставляет способ лечения заболеваний, связанных с ФНО, включающий стадию лечения с помощью производного 4-бензопиранона, представленного Формулой 1, приведенной ниже, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, рацемата или стереоизомера в фармацевтически эффективном количестве.
Для достижения еще одной цели, описанной выше, настоящее изобретение предоставляет реагент композиции для ингибирования активность ФНО in vitro, содержащий производное 4-бензопиранона, представленное Формулой 1, приведенной ниже, его фармацевтически приемлемую соль, сольват, рацемат или стереоизомер в качестве активного ингредиента.
Для достижения еще одной цели, описанной выше, настоящее изобретение предоставляет способ ингибирования активности ФНО, включающий стадию лечения животного, исключая человека, с помощью производного 4-бензопиранона, представленного Формулой 1, приведенной ниже, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, рацемата или стереоизомера.
[Формула 1]
в которой,
1
2
1
4
R представляет собой гетероарил или замещенный фенил; R представляет собой водород или низший алкил из (С-С); и
3
4
5
6
1
4
каждый из R, R, R и R независимо представляет собой водород, галоген, или (С-С)алкокси.
Технический результат настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к композиции для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с ФНО, содержащей производное соединения 4-бензопиранон в качестве активного ингредиента. Традиционно используемые биофармацевтические препараты, ингибирующие белок ФНО, неудобны для введения в сочетании с другими сложными терапевтическими агентами и не могут быть использованы для разработки комбинированного продукта. Однако соединение, ингибирующее ФНО, предоставляемое настоящим изобретением, очень легко вводить в комбинации с другими традиционными составными терапевтическими средствами или использовать для разработки комбинированного продукта, и, кроме того, указанное соединение имеет такие преимущества, как превосходная эффективность, низкая стоимость, неинвазивное пероральное введение, неиммуногенность, его нет необходимости хранить в холодильнике и т.п., и, таким образом, оно может быть с успехом использовано в композиции для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с ФНО.
Краткое описание Фигур
На Фиг. 1 приведен график, демонстрирующий активность по ингибированию ФНО репрезентативных соединений, ингибирующих ФНО (соединение из Примера 46, соединение из Примера 61, и соединение из Примера 51), среди низкомолекулярных соединений, синтезированных в одном примере из настоящего изобретения, в зависимости от концентрации.
D
D
На Фиг. 2 демонстрируется конкурентная ингибирующая активность против ФНО путем непосредственного связывания с ФНО и связывания соединений согласно настоящему изобретению с комплексом ФНО-этанерцепт ((а): результаты, подтверждающие связывание соединения из Примера 61 с ФНО, присоединенным к микрочипам, методом анализа с использованием поверхностного плазменного резонанса (Biacore Т200), (б): результаты измерения аффинности связывания (K) соединения из Примера 61 с ФНО, присоединенным к микрочипах, (в): результаты исследования связывается ли соединение с рецептором ФНО, этанерцептом методом анализа с использованием поверхностного плазменного резонанса, (г) результаты измерения аффинности связывания (K) соединения из Примера 30 с ФНО, которое имеет слабую эффективность по ингибированию ФНО в качестве контрольной группы, и (д): результаты, подтверждающие ингибирующую способность соединения из Примера 61 на комплексе ФНО-этанерцепт связывания методом анализа с использованием поверхностного плазмонного резонанса).
На Фиг. 3 демонстрируется (а) ингибирующая активность соединений, ингибирующих ФНО, против связывания ФНО с клетками, и (б) ингибирующая активность соединения из Примера 61 в соответствии с одним из примеров согласно настоящему изобретению против передачи сигналов, вызываемых ФНО.
На Фиг. 4 демонстрируется терапевтический эффект при сепсисе соединения, ингибирующего ФНО, в соответствии с одним из примеров согласно настоящему изобретению ((а): результаты измерения ФНО-ингибирующей активности in vivo соединения из Примера 61 в модели летального сепсиса, индуцированного ФНО, и (б): результаты эксперимента по изучению эффективности in vivo при введении соединения, ингибирующего ФНО, соединения из Примера 61 в комбинации с соединением, ингибирующим ИЛ-6, LMT-28 с использованием модели сепсиса, вызванной липополисахаридами (ЛПС).
На Фиг. 5 демонстрируется эффект предупреждения или лечения ревматоидного артрита (RA) с помощью соединения, ингибирующего ФНО, в соответствии с одним из примеров согласно настоящему изобретению ((а): результаты, подтверждающие эффект предупреждения ревматоидного артрита с помощью соединения из Примера 61 в мышиной модели с суперэкспрессией ФНО, (б): результаты, подтверждающие эффект лечения ревматоидного артрита с помощью соединения из Примера 61 в мышиной модели с суперэкспрессией ФНО, и (в): результаты подтверждающие эффект лечения ревматоидного артрита с помощью соединения из Примера 61 в мышиной модели CIA).
На Фиг. 6 демонстрируется терапевтический эффект при совместном введении соединений в модели воспалительного заболевания кишечника на животных, вызванного декстран сульфатом натрия (ДСН).
На Фиг. 7 демонстрируется эффект соединений по предотвращению острой почечной недостаточности на модели у животных при сепсисе, вызванном лигированием и пункцией слепой кишки (ЛПСК).
На Фиг. 8 демонстрируется результаты, подтверждающие синергический терапевтический эффект при совместном введении соединения из Примера 61 и метотрексата (МТХ) в модели ревматоидного артрита на животных.
Наилучший вариант осуществления настоящего изобретения
Здесь и далее, настоящее изобретение будет описано более подробно.
Настоящее изобретение предоставляет производное 4-бензопиранона, представленное Формулой 1, его фармацевтически приемлемую соль, сольват, рацемат или стереоизомер:
в которой,
1
R представляет собой гетероарил или замещенный фенил;
2
3
4
5
6
1
4
1
4
R представляет собой водород или низший алкил из (С-С); и каждый из R, R, R, и R представляет собой независимо водород, галоген, или (С-С)алкокси.
В одном примере согласно настоящему изобретению, производное 4-бензопиранона, описанное выше и имеющее карбоксильную группу в 3-м положении среди соединений 4-бензопиранона, может быть получено посредством способа, описанного в Схеме реакции 1, приведенной ниже.
[Схема реакции 1]
Стадия получения соединения (3) путем реакции соединения (2) хлорангидридом в присутствии основания и катализатора (Стадия 1); стадия получения соединения (4) путем реакции соединения (3), полученного на Стадии 1 выше, в ходе внутримолекулярной реакции Виттига (Стадия 2); и стадия получения соединения (5) путем деэтерификации соединения (4), полученного на Стадии 2 выше, в кислых условиях для удаления четвертичной бутильной группы (Стадия 3).
Каждая стадия получения согласно настоящему изобретению будет описана специально следующим образом: Стадия 1 является стадией получения соединения (3) путем реакции соединения (2) с гетероароматическим хлоридом или бензоилхлоридом в присутствии основания и катализатора.
2
2
3
3
В качестве основания может быть использован N,N-диизопропилэтиламин, тризтиламин или пиридин, а в качестве катализатора может быть использован 4-диметиламинопиридин. Хлорангидрид используют в небольшом избытке, предпочтительно 1,05 эквивалента, чтобы провести реакцию этерификации. Хлорангидрид, оставшийся после реакции, может быть удален путем очистки с помощью хроматографии или способа обработки реакции с использованием реагента Girard-T (HNNHCOCHN(СН)Cl) вместо хроматографии. Хлорангидрид может быть легко удален, потому что хлорангидрид реагирует с вышеуказанным реагентом Girard-Т с образованием производного гидразина, которое растворяется в воде, и в органическом слое остается только требуемое соединение (3), а весь оставшийся хлорангидрид переходит в водный слой.
Соединение (2), являющееся исходным материалом для Стадии 1, может быть получено путем реакции соединения хлорида О-ацетилсалициловой кислоты с третичным бутоксикарбонилметиленфенилфосфорановым соединением в присутствии растворителя для проведения реакции бензола или тетрагидрофурана и катализатора N,О-бистриметилсилилацетамида с получением фосфоранового соединения, а затем путем удаления ацетильной группы посредством реакции деацетилирования с использованием основания диметиламина, метиламина или аммиака и растворителя для проведения реакции тетрагидрофурана, метанола или этанола.
Затем, Стадия 2 является стадией получения соединения (4) путем реакции соединения (3), полученного на Стадии 1 выше, во внутримолекулярной реакции Виттига. Для этого в качестве растворителя для проведения реакции могут быть использованы бензол, толуол, ксилол или мезитилен, и реакционную смесь предпочтительно нагревать с обратным холодильником при температуре от 80 до 140°С в течение от 8 до 24 часов.
Затем, Стадия 3 является Стадией получения соединения (5) посредством деэтерификации соединения (4), полученного на Стадии 2 выше, в кислых условиях для удаления трет-бутильной группы. Указанная реакция деэтерификации может быть проведена путем реакции соединения с трифторуксусной кислотой в растворителе дихлорметан. В ходе этой реакции указанная трет-бутильная группа может быть удалена из указанного соединения с бутиловым эфиром карбоксильной кислоты (4) с полуеснием указанного соединения 4-бензопиранона (5), имеющего карбоксильную группу в 3-м положении в Формуле 1.
Помимо соединений, указанных в качестве основного материала, растворителя и катализатора в каждой из вышеупомянутых реакций, в качестве основного материала, растворителя и катализатора может быть использовано соединение, способное стимулировать реакцию.
Продукты после завершения каждой реакции или всех реакций, описанных выше, могут быть разделены и очищены обычным способом, например, с помощью хроматографии или перекристаллизации. Соединение Формулы 1 согласно настоящему изобретению может быть синтезировано с использованием методов синтеза, описанных выше, а также может быть получено всеми обычными методами, также могут быть использованы коммерчески доступные реагенты.
Соединение 4-бензопиранон согласно настоящему количеству может присутствовать в форме его фармацевтически приемлемой соли. Указанная соль включает обычные кислотно-аддитивные соли, используемые в области сложных ингибиторов, например, соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромовая кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота или азотная кислота, и соли, полученные из органических кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, гликолевая кислота, стеариновая кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, метансульфоновая кислота, винная кислота, яблочная кислота, фенилуксусная кислота, глутаминовая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, фумаровая кислота, толуолсульфоновая кислота, щавелевая кислота или трифторуксусная кислота. Кроме того, соль включает соли, содержащие металлы, такие как, например, литий, натрий, калий, магний или кальций в форме обычных солей металлов. Кислотно-аддитивные соли или соли металлов могут быть получены в соответствии с обычными способами, известными в области органической химии.
Кроме того, соединение 4-бензопиранон согласно настоящему изобретению может присутствовать в форме его сольватов. Термин «сольват» означает комплекс или агрегат, образованный одной или несколькими растворенными молекулами, то есть соединением Формулы 1 или его фармацевтически приемлемой солью, и одной или несколькими молекулами растворителя. Сольват может представлять собой, например, комплекс или агрегат, образованный водой, метанолом, этанолом, изопропанолом или уксусной кислотой.
1
3
4
5
6
7
8
9
10
11
Кроме того, соединение 4-бензопиранон согласно настоящему изобретению может присутствовать в форме его стереоизомера. Стереоизомер включает все стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереомеры. Соединение может представлять собой стереоизомерно чистую форму или смесь одного или нескольких стереоизомеров, например, рацемическую смесь. Разделение определенных стереоизомеров может быть осуществлено любым из обычных способов, известных в данной области техники. В частности, в Формуле 1 выше, R может представлять собой фуранил, тиофенил или замещенный фенил, представленный , а каждый из R, R, R, R, R, R, R, R, и R может представлять собой независимо водород, хлор, бром, фтор или метокси-группу.
Более конкретно, указанное производное 4-бензопиранона может быть выбрано из группы, включающей 2-(2-хлорфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-хлорфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; и 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон.
В одном примере согласно настоящему изобретению, указанное производное соединения 4-бензопиранон может ингибировать активность ФНО путем непосредственного связывания с фактором некроза опухоли (ФНО).
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с ФНО, или композицию здорового функционального питания для предупреждения или облегчения симптомов заболеваний, связанных с ФНО, при этом указанная композиция содержит производное 4-бензопиранона, представленное Формулой 1, его фармацевтически приемлемую соль, сольват, рацемат или стереоизомер в качестве активного ингредиента, и ингибирует активность ФНО путем непосредственного связывания с фактором некроза опухоли (ФНО):
в которой,
1
R - это гетероарил или замещенный фенил;
2
1
4
R - это водород или низший алкил из (С-С); и
3
4
5
6
1
4
каждый из R, R, R и R представляет собой независимо водород, галоген, или (С-С)алкокси.
1
3
4
5
6
7
8
9
10
11
В частности, в Формуле 1, представленной выше, R может представлять собой фуранил, тиофенил, или замещенный фенил, представленный , а каждый из R, R, R, R, R, R, R, R, и R независимо может представлять собой водород, хлор, бром, фтор, или метокси.
Более конкретно, указанное производное 4-бензопиранона может быть выбрано из группы, включающей 2-(2-хлорфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-хлорфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; и 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон.
В связи с этим заболевание, связанное с ФНО, может представлять собой любое заболевание, выбранное из группы, включающей аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, метаболические заболевания, иммунные нарушения, неврологические заболевания, офтальмологические заболевания, заболевания кожи, психические заболевания, инфекционные заболевания и раковые заболевания, но не ограничивается этим.
В частности, заболевания, связанные с ФНО, могут быть любыми, выбранными из группы, включающий ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, псориаз, бляшечный псориаз, ювенильный бляшечный псориаз, псориатический артрит, ювенильный идиопатический артрит, энтерит Бехчета, анкилозирующий спондилит, осевой спондилоартрит, артрит, связанный с ювенильным энтезитом, ревматическую полимиалгию, рассеянный склероз, тиреоидит, гиперчувствительность замедленного типа, аллергию, контактный дерматит, атопический дерматит, системную красную волчанку, системный склероз, болезнь Стилла во взрослом возрасте, астму, аутоиммунное расстройство щитовидной железы, синдром Шегрена, болезнь Кавасаки, панкреатит, нефрит, гепатит, пневмонию, хроническую обструктивную болезнь легких, отит, ангиопластический нефрит, миелодиспластический синдром, остеоартрит, саркоидоз, кольцевидную гранулему, гранулематоз Вегенера, волчанку, гемолитический уремический синдром, атеросклероз, васкулит, сердечную недостаточность, инсульт, инфаркт миокарда, ишемическоре реперфузионное повреждение миокарда, сексуальную дисфункцию, ожирение, гипертонию, сахарный диабет и диабетическое осложнение, гиперлипидемия, преэклампсия, заболевание почек, заболевание печени, повреждение почек, повреждение печени, укус змеи, отторжение аллотрансплантата, трансплантация органов, синдром "трансплантат против хозяина", деменция, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, боль, заболевание центральной нервной системы, увеит, болезнь Бехчета, диабетический макулярный отек, макулярная дегенерация, орбитопатия, глаукома, гнойный гидр аденит, многоцентровый ретикулогистиоцитоз, красный волосистый питириаз, эозинофильный фасцилит, панникулит, некробиоз, липоидная пигоидная кишка, синдром "диабетическая мышца", гангренозная пиодермия, синдром Сладкого, подкорневой пустулезный дерматоз, склеродермия, нейтрофильный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пустулезный дерматит, дерматомиозит, полимиозит, буллезный дерматоз, узловатая эритема, алопеция, депрессивное расстройство, биполярное расстройство, тревожное расстройство, туберкулез, вирусная инфекция, бактериальная инфекция, грибковая инфекция, простейшая инфекция, церебральная малярия, сепсис, септический шок, рак простаты, рак кожи, колоректальный рак, рак почки, рак поджелудочной железы, рак яичников, молочная железа рак, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, лимфома, глиома, остеосаркома, лейкоз, множественная миелома и кахексия, но не ограничивается ими.
В одном примере согласно настоящему изобретению, указанная композиция может дополнительно содержать лекарственное средство, при этом введение в комбинации с указанным лекарственным средством может более эффективно предотвращать, облегчать симптомы или вылечивать заболевания, связанные с ФНО.
Термин "лекарственное средство", используемый в настоящем изобретении, представляет собой вещество, способное вызывать желаемый биологический или фармакологический эффект путем стимулирования или ингибирования физиологической функции в организме животного или человека, и означает химическое или биологическое вещество или соединение, подходящее для введения животному или человеку, и может (1) оказывать профилактическое воздействие на организм путем предотвращения нежелательных биологических эффектов, таких как профилактика инфекции, (2) улучшать состояние, вызванное заболеванием, например, смягчать боль или инфекцию, полученную в результате болезни, и (3) принимать роль в смягчении, уменьшении или полном устранении заболевания в организме.
В частности, указанное лекарство может быть выбрано из противоревматических лекарств (DMARD), нестероидных противовоспалительных средств (NSAID), стероидов, антиметаболитов, противовоспалительных средств, антибиотиков, ингибиторов передачи сигналов/ферментов, ингибиторов рецепторов, ингибиторов HMGB1, антитромботических препаратов, агонистов аутофагии, ингибиторов цитокинов, ингибиторов HMG-CoA редуктазы, антигипертензивных агентов, противоопухолевых агентов, агентов активации иммунитета, ингибиторов В-клеток и ингибиторов Т-клеток, но не ограничиваются ими.
Более конкретно, указанное лекарственное средство может быть выбрано из группы, включающей метотрексат, гидроксихлорокин, сульфасалазин, лефлуномид, буцилламин, циклоспорин, такролимус, азатиоприн, циклофосфамид, мизорибин, пеницилламин, пероральный препарат золота, противомалярийный агент, 6-меркаптопурин, индометацин, напроксен, сулиндак, диклофенак, ацеклофенак, мефенамовую кислоту, аспирин, фенопрофен, сальсалат, пироксикам, этодолак, флурбипрофен, ибупрофен, локсопрофен, набуметон, лоназолак, мелоксикам, фенбуфен, кеторолак трометамин, индопрофен, кетопрофен, супрофен, карпрофен, тиапрофеновую кислоту, флуфенаминовую кислоту, эбселен, фелбинак, толметин, флуниксин, целекоксиб, рофекоксиб, гидрокортизон, кортизон, преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, бетаметазон, дексаметазон, флудрокортизон, энтокорт, 5-аминосалицилат, 6-тиогуанин, цитарабин, 5-фторурацил, дакарбазин, мехлоретамин, тиотепа, хлорамбуцил, мелфалан, кармустин, ломустин, бусульфан, сестрин 2, витаферин А, целастрол, метурин 2, целастрол, кверцетин, лютеолин, куркумин, метформин, дибромманнитол, GR270773, пентоксифиллин, N-ацетилцистеин, мелатонин, ресвератрол, мезаламин, одноцепочечную жирную кислоту, глутамин, гемфиброзил, ретиноид, гидроксимочевина, тригидроксиизофлавон, дезоксикампферол, кемпферол, гингерол, кофейную кислоту, цианидин, криптотаншинон, дегуелин, дельфинидин, эквол, физетин, мирицетин, проци анилин В2, метронидазол, ципрофлоксацин, никлозамид, тиабендазол, имипенем-циластатин, фторхинолон, тофацитиниб, глибурид, ролипрам, доксициклин, VX-166, zVAD, L-97-1, ISO-1, таурурсодезоксихолевую кислоту, НК-156, А-285222, СР-0127, бис-К-норглиовицин, ауринтрикарбоновая кислота, хлорамидин, уабаин, теразозин, празозин, траниласт, апремиласт, монобензон, феназопиридин, 546С88, NOX-100, габексат мезилат, улинастатин, соматостатин, октреотид, ингибитор IKK, ингибитор каспазы,ТАК-242, эриторан, ki 16425, камптотецин, фенетиловый эфир кофейной кислоты, сульфорафан, Tim-3, BN-52021, ВВ-882, TCV-309, СТ-400, этилпируват, гемин, CORM-2, тансинон IIA сульфонат, никотин, EGCG, изорхаметин-3-О-галактозид, персикарин, катехин, карбеноксолон, глицирризин, эмодин-6-ОЬБ-глюкозид, актеозид, форситозид В, розмариновая кислота, хлорогеновая кислота, инфлахромен, цилостазол, клопидогрель, сарпогрелат, дротрекогин альфа, карбамазепин, хлорокин, анакинра, тоцилизумаб, LMT-28, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилмочевина, gp130Fc, бета-аррестин 2, IL-30, диацереин, секукинумаб, устекинумаб, икээкизумаб, талидомид, адалимумаб, инфликсимаб, правастатин, аторвастатин, розувастатин, симвастатин, лозартан, телмисартан, гидрохлортиазид, фуросемид, пропранолол, метопролол, каптоприл, амлодипин, клонидин, метилдопа, миноксидил, стрептозотоцин, митомицин, цисплатин, даунорубицин, доксорубицин, дактиномицин, блеомицин, митрамицин, антрамицин, калихеамицин, дуокармицин, винкристин, таксол, доцетаксел, цитохалазин В, грамицидин D, этидий бромид, эметин, митомицин, этопозид, тенипозид, винбластин, колхицин, дигидроксиантрацендион, митоксантрон, Митрамицин, актиномицин D, 1-дегидротестостерон, прокаин, тетракаин, лидокаин, пропранолол, тамоксифен, базедоксифен, пуромицин, анетолтритион, ниволумаб, пембролизумаб, ипилимумаб, атезолизалукос, альфа-галауктозилцерамид, SRT3025, DTA-1, IL-7, IL-2, IL-15, CXCL1, ATRA, гемцитабин, карбоплатин, NCX-4016, CDDO-Me, сунитиниб, золедроновая кислота, полисахарид астрагала, ритуксимаб, имуран, абатацепт, GW9662, росиглитазон, Y-27632 и алефацепт, но не ограничивается этим.
Указанная композиция может содержать от 0,0001% по весу до 10% по весу, в отношении к общему весу композиции, производного 4-бензопиранона, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, рацемата или стереоизомера, предпочтительно от 0,001% по весу до 1% по весу, но не ограничивается этим.
В одном варианте осуществления согласно настоящему изобретению, указанная фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с ФНО, содержащая указанное производное 4-бензопиранона, его фармацевтически приемлемую соль, сольват, рацемат или стереоизомер в качестве активного ингредиента, может быть использована в любой из форм, выбранной из группы, включающей инъекции, гранулы, порошки, таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории, гели, суспензии, эмульсии, капли или растворы в соответствии с обычным способом.
В другом варианте осуществления согласно настоящему изобретению, фармацевтическая композиция может дополнительно содержать одну или несколько добавок, выбранных из группы, включающей носители, наполнители, дезинтегрирующие агенты, подсластители, покрывающие агенты, глиданты, ароматизаторы, антиоксиданты, буферы, бактериостатические агенты, разбавители, диспергирующие агенты, поверхностно-активные вещества, связующие и смазывающие вещества, которые подходят для обычного использования при приготовлении фармацевтической композиции.
В частности, лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, ксилит, эритрит, мальтит, крахмал, аравийская камедь, альгинат, желатин, фосфат кальция, силикат кальция, целлюлоза, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролизоат, вода, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния и минеральное масло могут использоваться в качестве носителя, наполнителя и разбавителя. Твердые препараты для перорального введения включают таблетки, пилюли, порошки, гранулы, капсулы и тому подобное. Эти твердые препараты могут быть приготовлены путем смешивания в композиции по меньшей мере одного или нескольких наполнителей, например, крахмала, карбоната кальция, сахарозы или лактозы, желатина и тому подобного. В дополнение к простым наполнителям могут также использоваться смазывающие вещества, такие как стеарат магния, тальк. Жидкие препараты для перорального введения включают суспензии, растворы для внутреннего применения, эмульсии, сиропы и тому подобное, и могут содержать различные наполнители, например, смачивающие агенты, подсластители, отдушки, консерванты и тому подобное, помимо воды и жидкого парафина, который обычно используются простые разбавители. Препараты для парентерального введения включают стерилизованные водные растворы, неводные растворы, суспензии, эмульсии, лиофилизированные препараты, суппозитории и тому подобное. В качестве неводных растворителей или суспендирующих агентов можно использовать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло, сложный эфир для инъекций, такой как этилолеат и тому подобное. В качестве основы для суппозиториев можно использовать витепсол, макрогол, Твин 61, масло какао, лауриновое масло, глицерогелатин и тому подобное.
Предпочтительная дозировка указанного производного 4-бензопиранона, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, рацемата или стереоизомера может варьировать в зависимости от состояния и веса тела указанного субъекта, типа и тяжести заболевания, формы лекарственного препарата, пути введения и его продолжительности, и может быть выбрана подходящим образом специалистом в данной области техники. Однако, для предпочтительного эффекта, соединение согласно настоящему изобретению можно вводить в суточной дозировке от 0,0001 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,001 до 100 мг/кг. Указанная доза может вводиться раз в сутки или в виде нескольких отдельных поделенных дозах в сутки, и объем согласно настоящему изобретению не ограничен указанным режимом.
В одном варианте осуществления согласно настоящему изобретению, указанная фармацевтическая композиция может вводиться в млекопитающее, такое как крыса, мышь, крупный рогатый скот, человека и подобные им различными путями. Все пути введения могут использоваться, и указанная фармацевтическая композиция может вводиться, например, перорально, ректально или посредством внутривенных, внутримышечных, подкожных, внутриматочных, интратекальных или интрацеребровентрикулярных инъекций.
В одном варианте осуществления согласно настоящему изобретению, указанная композиция здорового функционального питания может содержать различные питательные вещества, витамины, минералы (электролиты), ароматизаторы, такие как синтетические ароматизаторы и натуральные ароматизаторы, красители и улучшающие агенты (сыр, шоколад и тому подобное), пектиновую кислоту и ее соли, альгиновую кислоту и ее соли, органические кислоты, защитные коллоидные загустители, регуляторы рН, стабилизаторы, консерванты, глицерин, спирты, карбонизаторы, используемые в газированных напитках и тому подобное. Кроме того, указанная композиция здорового функционального питания может содержать фруктовую мякоть для приготовления натуральных фруктовых соков, синтетических фруктовых соков и овощных напитков. Эти компоненты могут использоваться независимо или в комбинации. Кроме того, указанная композиция здорового функционального питания может быть в форме любого из перечисленного: мяса, колбас, хлеба, шоколада, конфет, закусок, кондитерских изделий, пиццы, рамена, жевательной резинки, мороженого, супов, напитков, чая, функциональной воды, напитков, алкогольных напитков и мультивитаминных препаратов.
Кроме того, указанная композиция здорового функционального питания может дополнительно содержать пищевую добавку, и пригодность добавки в качестве «пищевой добавки» определяется на основе стандарта и критериев, относящихся к соответствующему элементу, в соответствии с общими правилами и общими методами испытаний и аналогично Кодексу пищевых добавок Кореи, который был одобрен Министерством безопасности пищевых продуктов и лекарств, если не предусмотрены другие правила.
Элементы, раскрытые в «Кодексе пищевых добавок Кореи», включают, например, химически синтетический продукт, такой как кетон, глицин, цитрат кальция, никотиновая кислота, коричная кислота и тому подобное, натуральный добавочный продукт, такой как цвет хурмы, экстракт солодки, микрокристаллическая целлюлоза, краситель Каоляна, гуаровая смола и тому подобное, и смешанные препараты, такие как препарат L-глутамата натрия, щелочной агент для лапши, консервирующий препарат, препарат дегтярного цвета и тому подобное.
В связи с этим, содержание указанного производного 4-бензопиранона, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, рацемата или стереоизомера, который добавляется в пищу во время приготовления указанной композиции здорового функционального питания, может быть соответствующим образом увеличено или уменьшено при необходимости, и может быть добавлено в количестве от 1% по весу до 90% по весу.
Более того, настоящее изобретение предоставляет способ лечения заболеваний, связанных с ФНО, включающий стадию лечения с использованием производного 4-бензопиранона, представленного Формулой 1, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, рацемата или стереоизомера в фармацевтически эффективном количестве:
в которой,
1
R представляет собой гетероарил или замещенный фенил;
2
1
4
R представляет собой водород или низший алкил из (С-С);
3
4
5
6
1
4
и каждый из R, R, R, и R независимо представляет собой водород, галоген, или (С-С)алкокси.
1
3
4
5
6
7
8
9
10
11
В частности, в Формуле 1, приведенной выше, R может представлять собой фуранил, тиофенил или замещенный фенил, представленный формулой , а каждый из R, R, R, R, R, R, R, R и R может независимо представлять собой водород, хлор, бром, фтор, или метокси.
Более конкретно, указанное производное 4-бензопиранона может быть выбрано из группы, включающей 2-(2-хлорфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-хлорфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; и 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон.
В связи с этим заболевание, связанное с ФНО, может представлять собой любое заболевание, выбранное из группы, включающей аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, метаболические заболевания, иммунные расстройства, неврологические заболевания, офтальмологические заболевания, заболевания кожи, психические заболевания, инфекционные заболевания и раковые заболевания, но не ограничивается ими.
В частности, заболевание, связанное с ФНО, может быть любым, выбранным из группы, включающей ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, псориаз, бляшечный псориаз, ювенильный бляшечный псориаз, псориатический артрит, ювенильный идиопатический артрит, энтерит Бехчета, анкилозирующий спондилит, осевой спондилоартрит, артрит, связанный с ювенильным энтезитом, ревматическую полимиалгию, рассеянный склероз, тиреоидит, гиперчувствительность замедленного типа, аллергию, контактный дерматит, атопический дерматит, системную красную волчанку, системный склероз, болезнь Стилла во взрослом возрасте, астму, аутоиммунное расстройство щитовидной железы, синдром Шегрена, болезнь Кавасаки, панкреатит, нефрит, гепатит, пневмонию, хроническую обструктивную болезнь легких, отит, ангиопластический нефрит, миелодиспластический синдром, остеоартрит, саркоидоз, кольцевидную гранулему, гранулематоз Вегенера, волчанку, гемолитический уремический синдром, атеросклероз, васкулит, сердечную недостаточность, инсульт, инфаркт миокарда, ишемическоре реперфузионное повреждение миокарда, сексуальную дисфункцию, ожирение, гипертонию, сахарный диабет и диабетическое осложнение, гиперлипидемия, преэклампсия, заболевание почек, заболевание печени, повреждение почек, повреждение печени, укус змеи, отторжение аллотрансплантата, трансплантация органов, синдром "трансплантат против хозяина", деменция, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, боль, заболевание центральной нервной системы, увеит, болезнь Бехчета, диабетический макулярный отек, макулярная дегенерация, орбитопатия, глаукома, гнойный гидр аденит, многоцентровый ретикулогистиоцитоз, красный волосистый питириаз, эозинофильный фасцилит, панникулит, некробиоз, липоидная пигоидная кишка, синдром "диабетическая мышца", гангренозная пиодермия, синдром Сладкого, подкорневой пустулезный дерматоз, склеродермия, нейтрофильный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пустулезный дерматит, дерматомиозит, полимиозит, буллезный дерматоз, узловатая эритема, алопеция, депрессивное расстройство, биполярное расстройство, тревожное расстройство, туберкулез, вирусная инфекция, бактериальная инфекция, грибковая инфекция, простейшая инфекция, церебральная малярия, сепсис, септический шок, рак простаты, рак кожи, колоректальный рак, рак почки, рак поджелудочной железы, рак яичников, молочная железа рак, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, лимфома, глиома, остеосаркома, лейкоз, множественная миелома и кахексия, но не ограничиваются ими.
Использующийся в настоящем описании термин "фармацевтически эффективное количество" относится к количеству, эффективному для того, чтобы лекарство, введенное в животное или человека, продемонстрировало желаемую физиологическую или фармакологическую активность. Однако, указанное фармацевтически эффективное количество может меняться подходящим образом в зависимости от возраста, веса тела, состояния здоровья и пола указанного субъекта, способа и пути введения, продолжительности лечения и подобного.
В дополнение, использующийся в настоящем описании термин "фармацевтически приемлемое" относится к физиологически приемлемому количеству и обычно не вызывающему аллергическую реакцию, такую как нарушения функции желудочно-кишечного тракта, головокружение и реакцию, аналогичную имей, при введении человеку.
Примеры носителя, наполнителя и разбавителя включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, ксилит, эритрит, мальтит, крахмал, камедь акации, альгинат, желатин, фосфат кальция, силикат кальция, целлюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, воду, метилсульфат гидроксибензоат, пропил гидроксибензоат, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Кроме того, они могут дополнительно содержать наполнитель, антикоагулянт, смазывающее вещество, смачивающий агент, ароматизатор, эмульгатор, консервант и тому подобное.
В дополнение, настоящее изобретение предоставляет реагент композиции, ингибирующей активность ФНО in vitro, содержащий производное 4-бензопиранона, представленное Формулой 1, его фармацевтически приемлемую соль, сольват, рацемат или стереоизомер в качестве активного ингредиента:
в которой,
1
R представляет собой гетероарил или замещенный фенил;
2
1
4
R представляет собой водород или низший алкил of (С-С); и
3
4
5
6
1
4
каждый из R, R, R, и R независимо представляет собой водород, галоген, или (С-С)алкокси.
Более того, настоящее изобретение предоставляет способ ингибирования активности ФНО, включающий стадию лечения животного, исключая человека, с помощью производного 4-бензопиранона, представленного Формулой 1, приведенной выше, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, рацемата или стереоизомера.
1
3
4
5
6
7
8
9
10
11
В частности, в Формуле 1, приведенной выше, R может представлять собой фуранил, тиофенил или замещенный фенил, представленный формулой , и каждый их R, R, R, R, R, R, R, R и R может независимо представлять собой водород, хлор, бром, фтор, или метокси.
Более конкретно, указанное производное 4-бензопиранона может быть выбрано из группы, включающей 2-(2-хлорфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-хлорфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; и 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон.
Вариант осуществления настоящего изобретения
Здесь и далее, настоящее изобретение будет описано более детально с использованием примеров для лучшего понимания сути настоящего изобретения. Однако, последующие примеры приведены для лучшего понимания настоящего изобретения специалистами в данной области техники, и они только иллюстрируют настоящее изобретение, однако объем настоящего изобретения не ограничивается последующими примерами.
<Пример получения 1> Общая реакция получения производного соединения 4-бензопиранон
[Схема реакции 1]
3
4
Сначала, 2-гидроксибензофосфорановое производное соединения (2) растворяли в дихлориде углерода и к нему по каплям добавляли пиридин (2 экв.). Затем, по каплям добавляли гетероароматическое или бензоилхлоридное производное (1,5 экв.), а затем по каплям добавляли 4-диметиламинопиридин (0,05 экв.) добавляли по каплям thereto. Затем, указанную реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение от 1 до 5 часов. Когда указанная реакция завершалась, в реакционную смесь добавляли уксусную кислоту (1 мл) и по каплям добавляли реагент Жирарда Т (1 экв.), а затем указанную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 1 часа. Указанную смесь экстрагировали раствором 1N HCl и насыщенного NaHCO. Органический слой высушивали над безводным MrSO, и затем отфильтровывали и дистиллировали при пониженном давлении для получения соединения (3). Соединение (3) растворяли в толуоле. После нагревания с обратным холодильником в атмосфере азота в течение от 5 до 18 часов, после окончания реакции, указанный растворитель удаляли посредством дистилляции при пониженном давлении, а затем указанную реакционную смесь очищали методом хроматографии. Полученное таким образом соединение 4-бензопиранона (4) растворяли в дихлориде углерода, и по каплям добавляли ТФУ, и указанную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение от 1 часа до 5 часов. Когда реакция заканчивалась, указанный растворитель удаляли посредством дистилляции при пониженном давлении. Кристаллы, полученные кристаллизацией с эфиром, отфильтровывали, а затем высушивали в вакуумной печи с получением конечного желаемого соединения (5).
<Пример 1> Синтез 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтез по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-метоксибензофосфоран (150 мг, 0,28 ммоль), пиридин (0,05 мл, 0,57 ммоль, 2 экв.), и 3-фторбензоилхлорид (0,05 мл, 0,43 ммоль, 1,5 экв.) перемешивали в дихлориде углерода (5 мл) в течение 4 часов и 30 минут, и перемешивали в толуоле (10 мл) в течение 2 часов и 30 минут, а затем перемешивали в ТФУК (2 мл) и дихлорида углерода (2 мл) в течение 1 часа и 30 минут с получением 60 мг (67,0%) конечного желаемого соединения, 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранона.
1
13
3
3
т.пл. 214-215°С. H NMR (300MHz, CDCl): δ 3,96 (s, 3Н), 6,97 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=9,1,2,3 Hz, 1H), 7,26-7,50 (m, 4H), 8,24 (d, J=9,1 Hz, 1H); C NMR (75 MHz, CDCl): δ 56,22, 100,21, 110,10, 115,48, 116,14, 116,91, 118,53, 124,96, 127,77, 129,86, 134,56,157,54,160,45, 163,56, 166,12, 172,04,179,62.
<Пример 2> Синтез 2-(2-фуранил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего Способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-3-метоксибензофосфоран (100 мг, 0,20 ммоль), диизопропилэтиламин (0,068 мл, 0,40 ммоль, 2 экв.), 2-фуроилхлорид (0,029 мл, 0,30 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 50 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа с получением 25,2 мг (47,6%) конечного желаемого соединения, 2-(2-фуранил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 195-197°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 2,53 (s, 3Н), 6,71 (dd, J=3,7, 1,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=8,6,2,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J=3,7 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 14,55 (s, 1H).
<Пример 3> Синтез 2-(2-фуранил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-метоксибензофосфоран (200 мг, 0,38 ммоль), пиридин (0,06 мл, 0,76 ммоль, 2 экв.), и 2-фуроилхлорид (0,05 мл, 0,57 ммоль, 1,5 экв.) перемешивали в дихлориде углерода (4 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (15 мл) в течение 10 часов, а затем перемешивали в ТФУК (2 мл) и дихлориде углерода (2 мл) в течение 4 часов с получением 50 мг (46,0%) конечного желаемого соединения, 2-(2-фуранил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 217-219°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 3,99 (s, 3Н), 6,71 (dd, J=3,7, 1,6 Hz, 1Н), 7,03 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,11 (dd, J=9,0,2,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,01 (d,J=3,7 Hz, 1H), 8,21 (d, J=9,0 Hz, 1H), 15,00 (s, 1H).
<Пример 4> Синтез 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-метоксибензофосфоран (200 мг, 0,38 ммоль), пиридин (0,06 мл, 0,76 ммоль, 2 экв.) и 2-фуроилхлорид (0,05 мл, 0,57 ммоль, 1,5 экв.) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (15 мл) в течение 10 часов, а затем перемешивали в ТФУК (2 мл) и метиленхлориде (2 мл) в течение 4 часов с получением 70 мг (64,0%) конечного желаемого соединения, 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 205-207°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 3,97 (s, 3Н), 6,71 (dd, J=3,7, 1,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=9,2,3,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J=3,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J=3,7 Hz, 1H), 14,60 (s, 1H).
<Пример 5> Синтез of 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон
Посредством общего Способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-3-метоксибензофосфоран (100 мг, 0,20 ммоль), диизопропилэтиламин (0,068 мл, 0,40 ммоль, 2 экв.), m-толуоилхлорид (0,031 мл, 0,24 ммоль, 1,2 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 24 часов, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 14 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа и 30 минут с получением 23,1 мг (40,1%) конечного желаемого соединения, 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 192-195°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 2,46 (s, 3Н), 2,55 (s, 3Н), 7,41-7,47 (m, 4Н), 7,52 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=8,6, 2,1 Hz, 1H), 8,14 (d, J=0,9 Hz, 1H), 14,30 (s, 1H).
<Пример 6> Синтез 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-метоксибензофосфоран (200 мг, 0,38 ммоль), пиридин (0,06 мл, 0,76 ммоль, 2 экв.), и m-толуоилхлорид (0,05 мл, 0,57 ммоль, 1,5 экв.) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 19 часов, и перемешивали в толуоле (15 мл) в течение 17 часов, а затем перемешивали в ТФУК (5 мл) и метиленхлориде (5 мл) в течение 2 часов с получением 76,3 мг (65,0%) конечного желаемого соединения, 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 183-184°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 2,46 (s, 3Н), 3,96 (s, 3Н), 6,98 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,14 (dd, J=9,0,2,3 Hz, 1H), 7,40-7,46 (m, 4H), 8,25 (d, J=9,0 Hz, 1H), 14,45 (s, 1H).
<Пример 7> Синтез 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранон
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, а 2-гидрокси-5-метоксибензофосфоран соединение (200 мг, 0,38 ммоль), пиридин (0,06 мл, 0,76 ммоль, 2 экв.), и m-толуоилхлорид (0,05 мл, 0,57 ммоль, 1,5 экв.) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (15 мл) в течение 71 часов, а затем перемешивали в ТФУК (5 мл) и метиленхлориде (5 мл) в течение 2 часов с получением 49,5 мг (42,0%) конечного желаемого соединения, 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 198-199°С. H NMR (300 MHz, CDCl): δ 2,46 (s, 3Н), 3,98 (s, 3Н), 7,27-7,46 (m, 5Н), 7,56 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J=3,0 Hz, 1H), 14,35 (s, 1H).
<Пример 8> Синтез 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидроксибензофосфоран (200 мг, 0,4 ммоль), пиридин (0,05 мл, 0,6 ммоль, 1,5 экв.), и 3,4-диметоксибензоилхлорид (96 мг, 0,48 ммоль, 1,2 экв.) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 150 часов и перемешивали в толуоле (15 мл) в течение 72 часов, а затем перемешивали в ТФУК (5 мл) и метиленхлориде (5 мл) в течение 2 часов с получением 34,9 мг (63,0%) конечного желаемого соединения, 2-(3,4-диметоксифенил)-3 -карбокси-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 237-238°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 3,94 (s, 3Н), 3,99 (s, 3Н), 7,00 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,39 (dd,J=8,4,2,1 Hz, 1H), 7,56-7,64 (m, 2H), 7,64-7,90 (m, 1H), 8,36 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 14,50 (s, 1H).
<Пример 9> Синтез 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-метоксибензофосфоран (200 мг, 0,38 ммоль), пиридин (0,05 мл, 0,57 ммоль, 1,5 экв.) и 3,4-диметоксибензоилхлорид (92 мг, 0,46 ммоль, 1,2 экв.) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 12 часов, и перемешивали в бензоле (10 мл) в течение 45 часов, а затем перемешивали в ТФУК (5 мл) и метиленхлориде (5 мл) в течение 2 часов с получением 59,7 мг (89,0%) конечного желаемого соединения, 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон.
1
3
т.пл. 208-210°С. H NMR (300 MHz, CDCl): δ 3,94 (s, 3Н), 3,96 (s, 3Н), 3,97 (s, 3Н), 6,97-6,99 (m, 2H), 7,12 (dd, J=8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=8,4,1,9 Hz, 1H), 8,22 (d, J=8,9 Hz, 1H).
<Пример 10> Синтез 2-(2-хлорфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-метоксибензофосфоран (200 мг, 0,38 ммоль), пиридин (0,05 мл, 0,57 ммоль, 1,5 экв.) и 2-хлорбензоилхлорид (0,06 мл, 0,46 ммоль, 1,2 экв.) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (15 мл) в течение 8 часов, а затем перемешивали в ТФУК (5 мл) и метиленхлориде (5 мл) в течение 2 часов с получением 70 мг (88,0%) желаемого соединения, 2-(2-хлорфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 130-132°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 3,96 (s, 3Н), 6,98 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,43-7,44 (m, 2H), 7,48-7,56 (m, 2H), 8,28 (d, J=9,0 Hz, 1H), 14,40 (s, 1H).
<Пример 11> Синтез 2-(2-хлорфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидроксибензофосфоран (200 мг, 0,40 ммоль), пиридин (0,05 мл, 0,60 ммоль, 1,5 экв.), и 2-хлорбензоилхлорид (0,06 мл, 0,48 ммоль, 1,2 экв.) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (15 мл) в течение 120 часов, а затем перемешивали в ТФУК (5 мл) и метиленхлориде (5 мл) в течение 6 часов и 30 минут с получением 34 мг (44,0%) конечного желаемого соединения, 2-(2-хлорфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 133-135°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 7,44-7,46 (m, 2Н), 7,49-7,55 (m, 2Н), 7,61-7,66 (m, 2Н), 7,87-7,93 (m, 1Н), 8,40 (dd, J=8,3, 1,7 Hz, 1H).
<Пример 12> Синтез 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-3-метоксибензофосфоран (200 мг, 0,38 ммоль), пиридин (0,05 мл, 0,57 ммоль, 1,5 экв.), и 2-тиофенкарбонилхлорид (0,05 мл, 0,46 ммоль, 1,2 экв.) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 2 часов и 30 минут, и перемешивали в толуоле (15 мл) в течение 36 часов, а затем перемешивали в ТФУК (5 мл) и метиленхлориде (5 мл) в течение 2 часов с получением 52,4 мг (56,0%) конечного желаемого соединения, 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 196-198°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 4,07 (s, 3Н), 7,25 (dd, J=5,0, 4,0 Hz, 1H), 7,31 (dd, J=8,1,1,3 Hz, 1H), 7,46 (dd, J=8,1, 8,1 Hz, 1H), 7,81-7,85 (m, 2H), 8,38 (dd, J=4,0,1,2 Hz, 1H), 14,80 (s, 1H).
<Пример 13> Синтез 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-метоксибензофосфоран (200 мг, 0,38 ммоль), пиридин (0,05 мл, 0,57 ммоль, 1,5 экв.), и 2-тиофенкарбонилхлорид (0,05 мл, 0,46 ммоль, 1,2 экв.) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 2 часов и 30 минут, и перемешивали в толуоле (15 мл) в течение 28 часов, а затем перемешивали в ТФУК (5 мл) и метиленхлориде (5 мл) в течение 2 часов с получением 41 мг (77,0%) конечного желаемого соединения, 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 205-207°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 3,97 (s, 3Н), 6,95 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,09 (dd, J=9,0, 2,3 Hz, 1H), 7,22 (dd, J=5,0, 4,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J=5,0, 1,1 Hz, 1H), 8,19 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,25 (dd, J=4,0, 1,1 Hz, 1H), 14,98 (s, 1H).
<Пример 14> Синтез 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-метоксибензофосфоран (200 мг, 0,38 ммоль), пиридин (0,05 мл, 0,57 ммоль, 1,5 экв.), и 2-тиофенкарбонилхлорид (0,05 мл, 0,46 ммоль, 1,2 экв.) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 2 часов и 30 минут, и перемешивали в толуоле (15 мл) в течение 42 часов, а затем перемешивали в ТФУК (5 мл) и метиленхлориде (5 мл) в течение 1 часа и 30 минут с получением 50 мг (68,0%) конечного желаемого соединения, 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 172-174°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 3,96 (s, 3Н), 7,24 (dd, J=5,0, 4,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=9,2,3,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,81 (dd, J=5,0, 1,2 Hz, 1H), 8,25 (dd, J=4,0, 1,2 Hz, 1H), 14,78 (s, 1H).
<Пример 15> Синтез 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранона Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидроксибензофосфоран (200 мг, 0,40 ммоль), пиридин (0,05 мл, 0,60 ммоль, 1,5 экв.), и 2-тиофенкарбонилхлорид (0,05 мл, 0,48 ммоль, 1,2 экв.) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 3 часов, и перемешивали в толуоле (15 мл) в течение 23 часов и 30 минут, а затем перемешивали в ТФУК (5 мл) и метиленхлориде (5 мл) в течение 2 часов с получением 52,3 мг (78,0%) конечного желаемого соединения, 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 175-176°С. H NMR (300 MHz, CDCl): δ 7,25 (dd, J=5,0, 4,1 Hz, 1H), 7,55-7,64 (m, 2H), 7,83-7,89 (m, 2H), 8,29-8,34 (m, 2H), 14,70 (s, 1H).
<Пример 16> Синтез 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидроксибензофосфоран (300 мг, 0,6 ммоль), диизопропилэтиламин (0,314 мл, 1,8 ммоль, 3 экв.), 3-фторбензоилхлорид (0,118 мл, 1,2 ммоль, 2 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (10 мг) перемешивали в метиленхлориде (5 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (15 мл) в течение 4 часов и 30 минут, а затем перемешивали в ТФУК (7 мл) и метиленхлориде (7 мл) в течение 1 часа и 30 минут с получением 154 мг (90,0%) конечного желаемого соединения, 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 193-196°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 7,29-7,55 (m, 4Н), 7,60-7,65 (m, 2Н), 7,87-7,93 (m, 1Н), 8,37-8,40 (m, 1H), 14,19 (s, 1H).
<Пример 17> Синтез 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидроксибензофосфоран (300 мг, 0,6 ммоль), диизопропилэтиламин (0,314 мл, 1,8 ммоль, 3 экв.), 3,5-дифторбензоилхлорид (0,15 мл, 1,2 ммоль, 2 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (10 мг) перемешивали в метиленхлориде (5 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (15 мл) в течение 2 часов и 30 минут, а затем перемешивали в ТФУК (7 мл) и метиленхлориде (7 мл) в течение 1 часа с получением 22 мг (12,0%) конечного желаемого соединения, 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 208-209°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 7,02-7,08 (m, 1H), 7,16-7,19 (m, 2H), 7,62-66 (m, 2H), 7,89-7,94 (m, 1H), 8,38 (d, J=8,3 Hz, 1H).
<Пример 18> Синтез 2-(2-фуранил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидроксибензофосфоран (300 мг, 0,6 ммоль), диизопропилэтиламин (0,314 мл, 1,8 ммоль, 3 экв.), 2-фуроилхлорид (0,118 мл, 1,2 ммоль, 2 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (10 мг) перемешивали в метиленхлориде (5 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (15 мл) в течение 8 часов, а затем перемешивали в ТФУК (7 мл) и метиленхлориде (7 мл) в течение 1 часа с получением 96 мг (62,0%) конечного желаемого соединения, 2-(2-фуранил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон.
1
3
т.пл. 202-205°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 6,72 (dd, J=3,8,1,7 Hz, 1H), 7,54-7,60 (m, 1H), 7,65 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,81-7,89 (m, 2H), 8,01-8,03 (m, 1H), 8,32 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1H), 14,45 (s, 1H).
<Пример 19> Синтез 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидроксибензофосфоран (300 мг, 0,6 ммоль), диизопропилэтиламин (0,314 мл, 1,8 ммоль, 3 экв.), m-толуоилхлорид (0,158 мл, 1,2 ммоль, 2 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (10 мг) перемешивали в метиленхлориде (5 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (15 мл) в течение 72 часов, а затем перемешивали в ТФУК (7 мл) и метиленхлориде (7 мл) в течение 1 часа с получением 73 мг (43,0%) конечного желаемого соединения, 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 162-164°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 2,48 (s, 3Н), 7,43-7,50 (m, 4Н), 7,59-7,65 (m, 2Н), 7,86-7,92 (m, 1Н), 8,38 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1H), 14,20 (s, 1H).
<Пример 20> Синтез 2-(2-фуранил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-3-метилбензофосфоран (100 мг, 0,20 ммоль), диизопропилэтиламин (0,068 мл, 0,40 ммоль, 2 экв.), 2-фуроилхлорид (0,029 мл, 0,30 ммоль, 1,5 экв.), 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 50 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа с получением 31,4 мг (59,3%) конечного желаемого соединения, 2-(2-фуранил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 227-228°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 2,58 (s, 3Н), 6,69 (dd, J=3,6, 1,7 Hz, 1H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,59 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,76-7,77 (m, 1H), 7,98 (d, J=7,3 Hz, 1H).
<Пример 21> Синтез 2-(2-фуранил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-метилбензофосфоран (100 мг, 0,20 ммоль), диизопропилэтиламин (0,068 мл, 0,40 ммоль, 2 экв.), 2-фуроилхлорид (0,029 мл, 0,30 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 50 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа с получением 19.1 мг (36,1%) конечного желаемого соединения, 2-(2-фуранил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 217-218°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 2,57 (s, 3Н), 6,71 (dd, J=3,7, 1,7 Hz, 1H), 7,37 (dd, J=8,2, 0,8 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,79 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J=3,7 Hz, 1H), 8,18 (d, J=8,2 Hz, 1H), 14,55 (s, 1H).
<Пример 22> Синтез 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-метилбензофосфоран (100 мг, 0,20 ммоль), диизопропилэтиламин (0,068 мл, 0,40 ммоль, 2 экв.), 2-фуроилхлорид (0,029 мл, 0,30 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 50 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа с получением 25.2 мг (47,6%) конечного желаемого соединения, 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 195-197°С. H NMR (300 MHz, CDCl): δ 2,53 (s, 3Н), 6,71 (dd, J=3,7, 1,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=8,6,2,0 Hz, 1H), 7,79 (d,J=1,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J=3,7 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 14,55 (s, 1H).
<Пример 23> Синтез 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-хлорбензофосфоран (100 мг, 0,19 ммоль), диизопропилэтиламин (0,066 мл, 0,38 ммоль, 2 экв.), 2-фуроилхлорид (0,028 мл, 0,29 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 50 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа с получением 20,20 мг (36,9%) конечного желаемого соединения, 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 196-198°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 6,73 (dd, J=3,8, 1,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,77-7,81 (m, 2H), 8,04 (dd, J=3,8,0,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J=2,5 Hz, 1H), 14,00 (s, 1H).
<Пример 24> Синтез 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-бромбензофосфоран (100 мг, 0,17 ммоль), диизопропилэтиламин (0,061 мл, 0,34 ммоль, 2 экв.), 2-фуроилхлорид (0,026 мл, 0,26 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 50 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа с получением 41,9 мг (71,9%) конечного желаемого соединения, 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 209-211°С. H NMR (300 MHz, CDCl): δ 6,73 (dd, J=3,8, 1,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,80-7,81 (m, 1H), 7,93 (dd, J=8,9,2,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J=3,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J=2,4 Hz, 1H), 14,25 (s, 1H).
<Пример 25> Синтез 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-3-метилбензофосфоран (100 мг, 0,20 ммоль), диизопропилэтиламин (0,068 мл, 0,40 ммоль, 2 экв.), m-толуоилхлорид (0,031 мл, 0,24 ммоль, 1,2 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 24 часов, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 144 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа и 30 минут с получением 14,0 мг (24,3%) конечного желаемого соединения, 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 209-211°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 2,47 (s, 3Н), 2,55 (s, 3Н), 7,42-7,51 (m, 5Н), 7,70 (d, J=7,1 Hz, 1H), 8,19 (d, J=7,1 Hz, 1H), 14,25 (s, 1H).
<Пример 26>Синтез 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-метилбензофосфоран (100 мг, 0,20 ммоль), диизопропилэтиламин (0,068 мл, 0,40 ммоль, 2 экв.), m-толуоилхлорид (0,031 мл, 0,24 ммоль, 1,2 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 24 часов, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 144 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа и 30 минут с получением 23,2 мг (40,4%) конечного желаемого соединения, 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 152-155°С. HNMR (300 MHz, CDCl): δ 2,46 (s, 3Н), 2,57 (s, 3Н), 7,39-7,47 (m, 6Н), 8,24 (d, J=8,5 Hz, 1H), 14,30 (s, 1H).
<Пример 27> Синтез 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-метилбензофосфоран (100 мг, 0,20 ммоль), диизопропилэтиламин (0,068 мл, 0,40 ммоль, 2 экв.), m-толуоилхлорид (0,031 мл, 0,24 ммоль, 1,2 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 24 часов, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 144 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа и 30 минут с получением 23,1 мг (40,1%) конечного желаемого соединения, 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 192-195°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 2,46 (s, 3Н), 2,55 (s, 3Н), 7,41-7,47 (m, 4H), 7,52 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=8,6,2,1 Hz, 1H), 8,14 (d, J=0,9 Hz, 1H), 14,30 (s, 1H).
<Пример 28> Синтез 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-хлорбензофосфоран (100 мг, 0,19 ммоль), диизопропилэтиламин (0,066 мл, 0,38 ммоль, 2 экв.), m-толуоилхлорид (0,030 мл, 0,23 ммоль, 1,2 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 24 часов, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 144 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа и 30 минут с получением 28,4 мг (48,0%) конечного желаемого соединения, 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 179-181°С. H NMR(300 MHz, CDCl): δ 2,46 (s, 3Н), 7,43-7,46 (m, 4Н), 7,56 (dd, J=8,6,1,5 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,30 (d, J=8,6 Hz, 1H), 13,95 (s, 1H).
<Пример 29> Синтез 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-хлорбензофосфоран (100 мг, 0,19 ммоль), диизопропилэтиламин (0,066 мл, 0,38 ммоль, 2 экв.), m-толуоилхлорид (0,030 мл, 0,23 ммоль, 1,2 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 24 часов, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 144 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа и 30 минут с получением 13,4 мг (22,6%) конечного желаемого соединения, 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 218-220°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 2,46 (s, 3Н), 7,44-7,47 (m, 4Н), 7,52 (d, J=8,9 Hz, 1Н), 7,95 (dd, J=8,9,2,4 Hz, 1H), 8,49 (d, J=2,4 Hz, 1H), 13,80 (s, 1H).
<Пример 30> Синтез 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-бромбензофосфоран (100 мг, 0,17 ммоль), диизопропилэтиламин (0,061 мл, 0,34 ммоль, 2 экв.), m-толуоилхлорид (0,027 мл, 0,20 ммоль, 1,2 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 24 часов, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 144 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа и 30 минут с получением 21,6 мг (34,6%) конечного желаемого соединения, 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 208-210°С. H NMR (300 MHz, CDCl): δ 2,47 (s, 3Н), 7,42-7,47 (m, 4Н), 7,59 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,80 (dd, J=8,9,2,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J=2,5 Hz, 1H), 13,90 (s, 1H).
<Пример 31> Синтез 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-3-метилбензофосфоран (100 мг, 0,20 ммоль), диизопропилэтиламин (0,068 мл, 0,40 ммоль, 2 экв.), 2-тиофенкарбонилхлорид (0,031 мл, 0,30 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 21 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа с получением 26,5 мг (47,3%) конечного желаемого соединения, 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 205-206°С. H NMR (300 MHz, CDCl): δ 2,63 (s, 3Н), 7,25-7,26 (m, 4Н), 7,45 (dd, J=7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,83 (dd, J=5,0, 1,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J=1,1 Hz, 1H), 8,38 (dd, J=4,0,1,0 Hz, 1H).
<Пример 32> Синтез 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, а 2-гидрокси-4-метилбензофосфоран соединение (100 мг, 0,20 ммоль), диизопропилэтиламин (0,068 мл, 0,40 ммоль, 2 экв.), 2-тиофенкарбонилхлорид (0,031 мл, 0,30 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 21 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа с получением 30,1 мг (53,8%) конечного желаемого соединения, 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 202-203°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 2,58 (s, 3Н), 7,24 (dd, J=5,0, 4,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,82 (dd, J=5,0,1,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,28 (dd, J=4,0, 1,1 Hz, 1H), 14,80 (s, 1H).
<Пример 33> Синтез 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего Способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-метилбензофосфоран (100 мг, 0,20 ммоль), диизопропилэтиламин (0,068 мл, 0,40 ммоль, 2 экв.), 2-тиофенкарбонилхлорид (0,031 мл, 0,30 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 30 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа с получением 50 мг (89%) конечного желаемого соединения, 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 153-155°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 2,54 (s, 3Н), 7,24 (dd, J=5,0, 4,0 Hz, 1H), 7,52(d, J=8,6Hz, 1H),7,66 (dd, J=8,6,2,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J=5,0,1,1 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,28 (dd, J=4,0,1,1 Hz, 1H), 14,75 (s, 1H).
<Пример 34> Синтез 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-хлорбензофосфоран (100 мг, 0,19 ммоль), диизопропилэтиламин (0,066 мл, 0,38 ммоль, 2 экв.), 2-тиофенкарбонилхлорид (0,030 мл, 0,29 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 24 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа с получением 37,0 мг (63,8%) конечного желаемого соединения, 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 232-233°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 7,20 (dd, J=5,0, 4,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=8,5,1,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=5,0, 1,0 Hz, 1H), 7,93 (dd, J=4,0,1,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J=8,5 Hz, 1H).
<Пример 35> Синтез 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-хлорбензофосфоран (100 мг, 0,19 ммоль), диизопропилэтиламин (0,066 мл, 0,38 ммоль, 2 экв.), 2-тиофенкарбонилхлорид (0,030 мл, 0,29 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 72 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа с получением 36,7 мг (63,3%) конечного желаемого соединения, 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 202-204°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 7,24 (dd, J=5,0, 4,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=8,9,2,5 Hz, 1H), 7,84 (dd, J=5,0, 1,1 Hz, 1H), 8,25 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,28 (dd, J=4,0,1,1 Hz, 1H), 14,45 (s, 1H).
<Пример 36> Синтез 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-бромбензофосфоран (100 мг, 0,17 ммоль), диизопропилэтиламин (0,061 мл, 0,34 ммоль, 2 экв.), 2-тиофенкарбонилхлорид (0,028 мл, 0,26 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 72 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа с получением 46,2 мг (75,7%) конечного желаемого соединения, 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 210-212°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 7,25 (dd, J=5,0, 4,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,86 (dd, J=5,0,1,1 Hz, 1H), 7,93 (dd, J=8,9,2,4 Hz, 1H), 8,30 (dd, J=4,1, 1,1 Hz, 1H), 8,44 (d, J=2,4 Hz, 1H), 14,30 (s, 1H).
<Пример 37> Синтез 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-3-метилбензофосфоран (100 мг, 0,20 ммоль), диизопропилэтиламин (0,068 мл, 0,40 ммоль, 2 экв.), 3,4-диметоксибензоилхлорид (59 мг, 0,30 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 24 часов, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 96 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа с получением 20,3 мг (30,3%) конечного желаемого соединения, 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 210-212°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 2,58 (s, 3Н), 3,96 (s, 3Н), 4,00 (s, 3Н), 7,01 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=8,5,2,1 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,18 (d, J=1,1 Hz, 1H), 14,45 (s, 1H).
<Пример 38> Синтез 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-метилбензофосфоран (100 мг, 0,20 ммоль), диизопропилэтиламин (0,068 мл, 0,40 ммоль, 2 экв.), 3,4-диметоксибензоилхлорид (59 мг, 0,30 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 24 часов, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 96 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа с получением 28,4 мг (42,4%) конечного желаемого соединения, 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 200-201°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 2,58 (s, 3Н), 3,96 (s, 3Н), 3,99 (s, 3Н), 6,99 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,36-7,43 (m, 3H), 8,22 (d, J=8,1 Hz, 1H), 14,45 (s, 1H).
<Пример 39> Синтез 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-хлорбензофосфоран (100 мг, 0,19 ммоль), диизопропилэтиламин (0,066 мл, 0,38 ммоль, 2 экв.), 3,4-диметоксибензоилхлорид (57 мг, 0,29 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 100 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа с получением 34,8 мг (51,2%) конечного желаемого соединения, 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 226-227°С. H NMR (300 MHz, CDCl): δ 3,95 (s, 3Н), 3,99 (s, 3Н), 6,99 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=1,8 Hz, 1H), 8,28 (d, J=8,6 Hz, 1H), 14,10 (s, 1H).
<Пример 40> Синтез 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-бромбензофосфоран (100 мг, 0,17 ммоль), диизопропилэтиламин (0,061 мл, 0,34 ммоль, 2 экв.), 2-тиофенкарбонилхлорид (0,028 мл, 0,26 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 92 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа с получением 34 мг (48%) конечного желаемого соединения, 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 242-243°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 3,95 (s, 3Н), 3,99 (s, 3Н), 6,99 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=8,4,2,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,94 (dd, J=8,9,2,4 Hz, 1H), 8,48 (d, J=2,4 Hz, 1H).
<Пример 41> Синтез 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-3-метилбензофосфоран (100 мг, 0,20 ммоль), диизопропилэтиламин (0,068 мл, 0,40 ммоль, 2 экв.), 3-фторбензоилхлорид (0,036 мл, 0,30 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 12 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 2 часов с получением 18,7 мг (32,2%) конечного желаемого соединения, 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 227-229°С. H NMR (300 MHz, CDCl): δ 2,54 (s, 3Н), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,39 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,46-7,49 (m. 3H), 7,71 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J=8,0 Hz, 1H).
<Пример 42> Синтез 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-метилбензофосфоран (100 мг, 0,20 ммоль), диизопропилэтиламин (0,068 мл, 0,40 ммоль, 2 экв.), 3-фторбензоилхлорид (0,036 мл, 0,30 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 10 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 2 часов с получением 16,1 мг (27,8%) конечного желаемого соединения, 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 178-181°С. H NMR (300 MHz, CDCl): δ 2,58 (s, 3Н), 7,28-7,38 (m, 2Н), 7,42-7,44 (m, 3Н), 7,47-7,54 (m. 1Н), 8,23-8,26 (m, 1H), 14,33 (s, 1H).
<Пример 43> Синтез 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-метилбензофосфоран (100 мг, 0,20 ммоль), диизопропилэтиламин (0,068 мл, 0,40 ммоль, 2 экв.), 3-фторбензоилхлорид (0,036 мл, 0,30 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 21 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 2 часов с получением 34,2 мг (59,0%) конечного желаемого соединения, 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 214-215°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 2,56 (s, 3Н), 7,30-7,33 (m, 1H), 7,35-7,39 (m, 1H), 7,42-7,45 (m, 1H), 7,47-7,54 (m. 2H), 7,69 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 14,30 (s, 1H).
<Пример 44> Синтез 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-хлорбензофосфоран (100 мг, 0,19 ммоль), диизопропилэтиламин (0,066 мл, 0,38 ммоль, 2 экв.), 3-фторбензоилхлорид (0,034 мл, 0,29 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 19 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 2 часов с получением 43 мг (71,6%) конечного желаемого соединения, 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 160-163°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 7,30-7,44 (m, 2H), 7,51 (dd, J=8,0, 5.4 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,71-7,75 (m, 1H), 8,31 (d, J=8,6 Hz, 1H), 15,35 (s, 1H).
<Пример 45> Синтез 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-хлорбензофосфоран (100 мг, 0,19 ммоль), диизопропилэтиламин (0,066 мл, 0,38 ммоль, 2 экв.), 3-фторбензоилхлорид (0,034 мл, 0,29 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 24 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 2 часов с получением 48,0 мг (80,0%) конечного желаемого соединения, 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 216-217°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 7,29-7,39 (m, 2Н), 7,42-7,46 (m, 1Н), 7,49-7,56 (m, 1H), 7,60 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,83 (dd, J=8,9, 2,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J=2.5 Hz, 1H), 13,80 (s, 1H).
<Пример 46> Синтез 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-бромбензофосфоран (100 мг, 0,17 ммоль), диизопропилэтиламин (0,061 мл, 0,34 ммоль, 2 экв.), 3-фторбензоилхлорид (0,032 мл, 0,26 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 24 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа с получением 44,9 мг (71,3%) конечного желаемого соединения, 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 222-223°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 7,32-7,38 (m, 2Н), 7,44 (d, J=7,8 Hz, 1Н), 7,48-7,55 (m. 2H), 7,97 (dd, J=9,7,2,3 Hz, 1H), 8,50 (d, J=2,3 Hz, 1H), 13,85 (s, 1H).
<Пример 47> Синтез 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-3-метилбензофосфоран (200 мг, 0,40 ммоль), диизопропилэтиламин (0,136 мл, 0,80 ммоль, 2 экв.), 3,5-дифторбензоилхлорид (0,074 мл, 0,60 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 1 часа и 30 минут, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 7 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 92,2 мг (75,0%) конечного желаемого соединения, 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 243-244°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 2,53 (s, 3Н), 7,01-7,06 (m, 1Н), 7,26-7,33 (m, 2H), 7,42-7,47 (m. 1H), 7,67 (d, J=7,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J=7,9 Hz, 1H).
<Пример 48> Синтез 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-метилбензофосфоран (200 мг, 0,40 ммоль), диизопропилэтиламин (0,136 мл, 0,80 ммоль, 2 экв.), 3,5-дифторбензоилхлорид (0,074 мл, 0,60 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 1 часа и 30 минут, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 7 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 77,3 мг (62,9%) конечного желаемого соединения, 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 220-222°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 2,65 (s, 3Н), 7,07-7,15 (m, 1H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,50 (d, J=8,2 Hz, 2H), 8,31 (d, J=8,2 Hz, 1H), 14,34 (s, 1H).
<Пример 49> Синтез 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-метилбензофосфоран (200 мг, 0,40 мл), диизопропилэтиламин (0,136 мл, 0,80 ммоль, 2 экв.), 3,5-дифторбензоилхлорид (0,074 мл, 0,60 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 1 часа и 30 минут, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 10 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 75,7 мг (61,5%) конечного желаемого соединения, 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 238-240°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 2,63 (s, 3Н), 7,07-7,15 (m, 1Н), 7,20-7,34 (m, 2H), 7,59 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=8,6, 2,1 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 14,12 (s, 1H).
<Пример 50> Синтез 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-хлорбензофосфоран (200 мг, 0,38 ммоль), диизопропилэтиламин (0,131 мл, 0,75 ммоль, 2 экв.), 3,5-дифторбензоилхлорид (0,071 мл, 0,57 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 10 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 99,0 мг (78,6%) конечного желаемого соединения, 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 207-209°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 7,09-7,17 (m, 1Н), 7,20-7,12 (m, 2H), 7,66 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,91 (dd, J=8,9,2,5 Hz, 1H), 8,40 (d, J=2,5 Hz, 1H), 14,00 (s, 1H).
<Пример 51> Синтез 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-бромбензофосфоран (200 мг, 0,35 ммоль), диизопропилэтиламин (0,121 мл, 0,70 ммоль, 2 экв.), 3,5-дифторбензоилхлорид (0,066 мл, 0,52 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 10 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 91,3 мг (69,2%) конечного желаемого соединения, 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 216-218°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 7,01-7,08 (m, 1Н), 7,14-7,18 (m, 2H), 7,51 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,97 (dd, J=8,9,2,3 Hz, 1H), 8,48 (d, J=2,3 Hz, 1H), 13,60 (s, 1H).
<Пример 52> Синтез 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-3-метилбензофосфоран (200 мг, 0,40 ммоль), диизопропилэтиламин (0,136 мл, 0,80 ммоль, 2 экв.), 2,3-дифторбензоилхлорид (0,074 мл, 0,60 ммоль, 1,5 экв.), 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 1 часа и 30 минут, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 15 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 68,0 мг (55,3%) конечного желаемого соединения, 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 167-169°С. H NMR (300 MHz, CDCl): δ 2,51 (s, 3Н), 7,26-7,31 (m, 2Н), 7,36-7,43 (m, 1Н), 7,48-7,53 (m, 1Н), 7,71 (d,J=7,3 Hz, 1Н), 8,20 (d, J=7,9 Hz, 1H), 14,21 (s, 1H).
<Пример 53> Синтез 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-метилбензофосфоран (200 мг, 0,40 ммоль), диизопропилэтиламин (0,136 мл, 0,80 ммоль, 2 экв.), 2,3-дифторбензоилхлорид (0,074 мл, 0,60 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 1 часа и 30 минут, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 15 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 78,0 мг (63,4%) конечного желаемого соединения, 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 155-156°С. H NMR (300 MHz, CDCl): δ 2,57 (s, 3Н), 7,17-7,27 (m, 3Н), 7,42 (d, J=8,2 Hz, 2H), 8,24 (d, J=8,2 Hz, 1H), 14,20 (s, 1H).
<Пример 54> Синтез 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-метилбензофосфоран (200 мг, 0,40 ммоль), диизопропилэтиламин (0,136 мл, 0,80 ммоль, 2 экв.), 2,3-дифторбензоилхлорид (0,074 мл, 0,60 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 1 часа и 30 минут, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 15 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 32,0 мг (26,0%) конечного желаемого соединения, 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 120-122°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 2,55 (s, 3Н), 7,24-7,30 (m, 2Н), 7,35-7,43 (m, 1Н), 7,51 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,69 (dd, J=8,6,2,0 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 14,15 (s, 1H).
<Пример 55> Синтез 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-хлорбензофосфоран (200 мг, 0,38 ммоль), диизопропилэтиламин (0,131 мл, 0,75 ммоль, 2 экв.), 2,3-дифторбензоилхлорид (0,071 мл, 0,57 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 1 часа и 30 минут, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 15 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 26,0 мг (20,6%) конечного желаемого соединения, 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 220°С или more. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 6,95-7,31 (m, 2Н), 7,38-7,46 (m, 1Н), 7,69 (dd, J=8,6,1,8 Hz, 1Н), 7,65 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J=8,6 Hz, 1H), 13,85 (s, 1H).
<Пример 56> Синтез 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-хлорбензофосфоран (200 мг, 0,38 ммоль), диизопропилэтиламин (0,131 мл, 0,75 ммоль, 2 экв.), 2,3-дифторбензоилхлорид (0,071 мл, 0,57 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 1 часа и 30 минут, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 15 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 34,0 мг (27,0%) конечного желаемого соединения, 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 120°С или более. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 7,24-7,32 (m, 2Н), 7,38-7,47 (m, 1Н), 7,60 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J=8,9,2,5 Hz, 1H), 8,35 (d, J=2,5 Hz, 1H), 13,81 (s, 1H).
<Пример 57> Синтез 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-бромбензофосфоран (200 мг, 0,35 ммоль), диизопропилэтиламин (0,121 мл, 0,70 ммоль, 2 экв.), 3,5-дифторбензоилхлорид (0,066 мл, 0,52 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 1 часа и 30 минут, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 15 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 90,0 мг (68,2%) конечного желаемого соединения, 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 120°С или more. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 7,17-7,53 (m, 3Н), 7,61 (dd, J=8,8,2,3 Hz, 1Н), 7,91-7,98 (m, 1H), 8,43 (d, J=2,3 Hz, 1H), 11,80 (s, 1H).
<Пример 58> Синтез 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-3-метилбензофосфоран (200 мг, 0,40 ммоль), диизопропилэтиламин (0,136 мл, 0,80 ммоль, 2 экв.), 2,5-дифторбензоилхлорид (0,074 мл, 0,60 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 15 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 104,5 мг (85,0%) конечного желаемого соединения, 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 170-172°С. H NMR(300 MHz, CDCl): δ 2,54 (s, 3Н), 7,20-7,31 (m, 3Н), 7,51 (dd, J=7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J=7,6 Hz, 1H), 14,19 (s, 1H).
<Пример 59> Синтез 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-метилбензофосфоран (200 мг, 0,40 ммоль), диизопропилэтиламин (0,136 мл, 0,80 ммоль, 2 экв.), 2,5-дифторбензоилхлорид (0,074 мл, 0,60 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 15 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 84,9 мг (69,0%) конечного желаемого соединения, 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 156-158°С. H NMR(300 MHz, CDCl): δ 2,59 (s, 3Н), 7,15-7,29 (m, 3Н), 7,43 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,12 (d, J=8,0 Hz, 1H), 14,21 (s, 1H).
<Пример 60> Синтез 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-метилбензофосфоран (200 мг, 0,40 ммоль), диизопропилэтиламин (0,136 мл, 0,80 ммоль, 2 экв.), 2,5-дифторбензоилхлорид (0,074 мл, 0,60 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 15 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 82,3 мг (66,9%) конечного желаемого соединения, 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 120°С или more. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 2,57 (s, 3Н), 7,15-7,30 (m, 3Н), 7,52 (d, J=8,6 Hz, 1Н), 7,70 (dd, J=8,6, 1,9 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 14,17 (s, 1H).
<Пример 61> Синтез 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-хлорбензофосфоран (200 мг, 0,38 ммоль), диизопропилэтиламин (0,131 мл, 0,75 ммоль, 2 экв.), 2,5-дифторбензоилхлорид (0,071 мл, 0,57 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 15 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 37,6 мг (29,8%) конечного желаемого соединения, 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 147-150°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 7,26-7,43 (m, 3Н), 7,69 (dd, J=8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,41 (d, J=8,6 Hz, 1H), 13,94 (s, 1H).
<Пример 62> Синтез 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-хлорбензофосфоран (200 мг, 0,38 ммоль), диизопропилэтиламин (0,131 мл, 0,75 ммоль, 2 экв.), 2,5-дифторбензоилхлорид (0,071 мл, 0,57 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 15 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 108,8 мг (86,4%) конечного желаемого соединения, 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 168-170°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 7,16-7,33 (m, 3Н), 7,60 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J=8,9,2,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J=2,5 Hz, 1H), 13,77 (s, 1H).
<Пример 63> Синтез 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-бромбензофосфоран (200 мг, 0,35 ммоль), диизопропилэтиламин (0,121 мл, 0,70 ммоль, 2 экв.), 2,5-дифторбензоилхлорид (0,066 мл, 0,52 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 15 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 65,2 мг (49,4%) конечного желаемого соединения, 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 152-153°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 7,16-7,32 (m, 3Н), 7,53 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,98 (dd, J=8,9,2,3 Hz, 1H), 8,50 (d, J=2,3 Hz, 1H), 13,77 (s, 1H).
<Пример 64> Синтез 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-3-метилбензофосфоран (200 мг, 0,40 ммоль), диизопропилэтиламин (0,136 мл, 0,80 ммоль, 2 экв.), 3,4-дифторбензоилхлорид (0,074 мл, 0,60 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 10 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 81 мг (66%) конечного желаемого соединения, 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 203-204°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 2,55 (s, 3Н), 7,29-7,38 (m, 1Н), 7,45-7,58 (m, 3Н), 7,73 (d, J=6,7 Hz, 1H), 8,20 (d, J=8,1 Hz, 1H), 14,30 (s, 1H).
<Пример 65> Синтез 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-метилбензофосфоран (200 мг, 0,40 ммоль), диизопропилэтиламин (0,136 мл, 0,80 ммоль, 2 экв.), 3,4-дифторбензоилхлорид (0,074 мл, 0,60 ммоль, 1,5 экв.), 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 10 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 47 мг (38%) конечного желаемого соединения, 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 202-204°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 7,30-7,36 (m, 1Н), 7,43 (d, J=6,9 Hz, 3H), 7,49-7,55 (m, 1H), 8,24 (d, J=8,7 Hz, 1H), 14,30 (s, 1H).
<Пример 66> Синтез 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-метилбензофосфоран (200 мг, 0,40 ммоль), диизопропилэтиламин (0,136 мл, 0,80 ммоль, 2 экв.), 3,4-дифторбензоилхлорид (0,074 мл, 0,60 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 10 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 70,9 мг (57,6%) конечного желаемого соединения, 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 222-223°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 2,56 (s, 3Н), 7,30-7,36 (m, 1Н), 7,42-7,47 (m, 1H), 7,49-7,56 (m, 2H), 7,70 (dd, J=8,5, 1,8 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 14,20 (s, 1H).
<Пример 67> Синтез 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-хлорбензофосфоран (200 мг, 0,38 ммоль), диизопропилэтиламин (0,131 мл, 0,75 ммоль, 2 экв.), 3,4-дифторбензоилхлорид (0,071 мл, 0,57 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 10 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 100,8 мг (80,0%) конечного желаемого соединения, 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 195-198°С. H NMR (300 MHz, CDCl): δ 7,31-7,37 (m, 1H), 7,43-7,47 (m, 1H), 7,50-7,61 (m, 2H), 7,83 (dd, J=8,9,2,4 Hz, 1H), 8,32 (d, J=2,4 Hz, 1H).
<Пример 68> Синтез 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-3-метилбензофосфоран (200 мг, 0,40 ммоль), диизопропилэтиламин (0,136 мл, 0,80 ммоль, 2 экв.), 4-хлорбензоилхлорид (0,074 мл, 0,60 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 40 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 99 мг (81%) конечного желаемого соединения, 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 217-219°С. H NMR(300 MHz, CDCl): δ 2,53 (s, 3Н), 7,46-7,53 (m, 3Н), 7,63 (dd, J=6,7,2,0 Hz, 2H), 7,70 (d, J=6,7 Hz, 1H), 8,18 (d, J=8,0 Hz, 1H), 14,35 (s, 1H).
<Пример 69> Синтез 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-метилбензофосфоран (200 мг, 0,40 ммоль), диизопропилэтиламин (0,136 мл, 0,80 ммоль, 2 экв.), 4-хлорбензоилхлорид (0,074 мл, 0,60 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 70 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 105 мг (85%) конечного желаемого соединения, 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 220-222°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 2,56 (s, 3Н), 7,40 (d, J=6,7 Hz, 2Н), 7,48 (dd, J=6,7, 2,0 Hz, 2H), 7,60 (dd, J=6,7, 2,0 Hz, 2H), 8,22 (d, J=8,6 Hz, 1H), 14,35 (s, 1H).
<Пример 70> Синтез 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-метилбензофосфоран (200 мг, 0,40 ммоль), диизопропилэтиламин (0,136 мл, 0,80 ммоль, 2 экв.), 4-хлорбензоилхлорид (0,074 мл, 0,60 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 60 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 57,0 мг (46,3%) конечного желаемого соединения, 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 212-227°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 2,54 (s, 3Н), 7,49 (dd, J=8,6, 2,7 Hz, 3Н), 7,60 (dd, J=8,6, 1,8 Hz, 2H), 7,67 (dd, J=8,6, 2,1 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 14,50 (s, 1H).
<Пример 71> Синтез 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-хлорбензофосфоран (200 мг, 0,38 ммоль), диизопропилэтиламин (0,131 мл, 0,75 ммоль, 2 экв.), 4-хлорбензоилхлорид (0,072 мл, 0,57 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 80 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 48,2 мг (38,3%) конечного желаемого соединения, 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 227-228°С. H NMR (300 MHz, CDCl): δ 7,50 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,55-7,62 (m, 3Н), 7,80 (dd, J=8,9, 2,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J=2,5 Hz, 1H), 14,20 (s, 1H).
<Пример 72> Синтез 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-бромбензофосфоран (200 мг, 0,35 ммоль), диизопропилэтиламин (0,121 мл, 0,70 ммоль, 2 экв.), 4-хлорбензоилхлорид (0,066 мл, 0,52 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 40 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 61,4 мг (46,5%) конечного желаемого соединения, 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 211-213°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 7,47-7,50 (m, 3Н), 7,73 (d, J=8,5 Hz, 2Н), 7,87 (dd, J=8,8, 2,3 Hz, 1H), 8,39 (d, J=2,3 Hz, 1H).
<Пример 73> Синтез 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидроксибензофосфоран (200 мг, 0,40 ммоль), диизопропилэтиламин (0,140 мл, 0,80 ммоль, 2 экв.), 4-хлорбензоилхлорид (0,077 мл, 0,60 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 17 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 47,1 мг (38,9%) конечного желаемого соединения, 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 212-213°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 7,50 (d, J=8,6 Hz, 2Н), 7,58-7,63 (m, 4Н), 7,84-7,90 (m, 1Н), 8,35 (dd, J=8,2, 1,7 Hz, 1H), 14,35 (s, 1H).
<Пример 74> Синтез 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранона
Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-3-метоксибензофосфоран (200 мг, 0,38 ммоль), диизопропилэтиламин (0,132 мл, 0,76 ммоль, 2 экв.), 4-хлорбензоилхлорид (0,072 мл, 0,57 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 20 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 30,8 мг (24,4%) конечного желаемого соединения, 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранона.
1
3
т.пл. 238-239°С. Н NMR (300 MHz, CDCl): δ 4,02 (s, 3Н), 7,34 (d,J=8,0 Hz, 1Н), 7,49-7,54 (m, 3Н), 7,67 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,88 (dd, J=8,0,1,2 Hz, 1H), 14,30 (s, 1H).
<Экспериментальный Пример 1> Измерение ингибирующей активности синтезированного соединения производного 4-бензопиранона на индуцированную ФНО гибель клеток
4
2
50
Известно, что добавление рекомбинантного ФНО к клеткам LM фибробластов мыши вызывает гибель клеток, и поэтому с использованием указанной композиции был сконструирован биологический метод анализа нейтрализации ФНО. Другими словами, клетки LM предварительно обрабатывали с помощью ФНО (20 нг/мл) и соединения, синтезированные в описанных выше Примерах, добавляли при различных концентрациях (5×10 клетки/лунка) вместе с сенсибилизирующим агентом актиномицином D (0,5 мкг/мл), и культивировали в инкубаторе в атмосфере, содержащей СО, в течение 24 часов, а затем проводили анализ МТТ. Для этого добавляли 10 мкл МТТ (5 мг/мл исходного раствора), проводили реакцию в течение 4 часов, а затем растворяли в ДМСО для измерения поглощения при 570 нм. Сначала измеряли действие нацеленных на ФНО полученных соединений по ингибированию/нейтрализации гибели клеток, вызванной ФНО, при одной концентрации (50 или 10 мкМ). Затем, определяли значения IC при обработке с помощью соединений, имеющих наилучшее действие, при различных концентраций. Процент ингибирования ФНО рассчитывали с помощью следующей Формулы:
% ингибирования ФНО = (значение OD группы, обработанной ФНО и соединением, - значение OD группы, обработанной ФНО) / (значение OD группы, необработанной ФНО - значение OD группы, обработанной ФНО)×100,
50
50
50
Значения IC анализировали с использованием статистических методов с использованием программного обеспечения Prism 6 (GraphPad) (IC: концентрация, вызывающая 50%-ное ингибирование, СС: концентрация, вызывающая 50%-ную цитотоксичность).
В результате, как описано в Таблицах 1 и 2, приведенных ниже, цитотоксичность ФНО ингибировалась вплоть до 100% при обработке с помощью соединений, перечисленных ниже, по сравнению с обработкой одним ФНО.
50
Среди этих соединений, соединение из Примера 61 имело наименьшее значение IC и цитотоксичность, поэтому механизм действия и активность этого соединения изучали более детально. На Фиг. 1 продемонстрированы уровни ингибирования ФНО репрезентативными соединениями, включая соединение из Примера 61, в зависимости от концентрации.
<Экспериментальный Пример 2> Измерение ингибирующей активности соединений производных 4-бензопиранона путем непосредственного связывания с ФНО и связывания с ФНО-этанерцепт
(1) Измерение связывания соединений производных 4-бензопиранона с ФНО в режиме реального времени с использованием метода анализа поверхностного плазменного резонанса
D
Кинетику связывания ФНО и соединений производных 4-бензопиранона изучали с использованием метода анализа поверхностного плазмонного резонанса (SPR). Сначала, базируясь на результатах поиска подходящего рН (10 мМ ацетатный буфер, рН 4,0, 4,5, 5,0 и 5,5), определили подходящий рН буфера, а затем указанный рекомбинантный ФНО иммобилизовали на чипе СМ5 (4000-5000 RU). Для того, чтобы скорректировать эффект ДМСО, был приготовлен стандарт для корректировки растворителя, и ДМСО добавляли к буферу HBS-EP+ (GE) в количестве 5%. Затем, готовили соединения производные 4-бензопиранона в зависимости от концентрации, наносили на указанный чип (20 мкл/мин, 500s), растворяли (500s), и результаты сенсорграммы анализировали с помощью целевой программы для определения значения аффинности (K). В это время, в качестве электродного буфера использовали буфер HBS-EP+ (GE), в качестве буфера регенерации - буфер 10 мМ глицина (рН 2,5), и в качестве анализатора - Biacore Т200 (GE).
D
-6
В результате, как показано на Фиг. 2, непосредственное связывание соединения из Примера 61 с ФНО измеряли с использованием метода SPR, и аффинность связывания (K) составила 1,439×10 (М) (Фиг. 2а и 2б). Было подтверждено, что соединение из Примера 61 не связывается с этанерцептом (Фиг. 2в), а соединение из Примера 30, которое почти не имело эффекта по нейтрализации ФНО (Таблица 1, уровень ингибирования - 7,4%), не связывается с ФНО (Фиг. 2г).
(2) Измерение ингибирующей активности соединений производных 4-бензопиранона по связыванию с ФНО-этанерцепт с использованием метода SPR.
Конкуренцию связывания ингибирующего ФНО биофармацевтического препарата этанерцепта и производных соединений с ФНО измеряли с использованием метода SPR. Базируясь на результатах поиска подходящего рН (10 мМ аацетатный буфер, рН 4,0, 4,5, 5,0 и 5,5), определили подходящий рН буфера, а затем указанный рекомбинантный ФНО иммобилизовали на чипе СМ5 (4000-5000 RU). Для того, чтобы скорректировать эффект ДМСО, был приготовлен стандарт для корректировки растворителя, и ДМСО добавляли к буферу PBST(1 × PBS, pH7,4,0,05% Твин 20,0,01% Тритон Х-100, 5% ДМСО) в количестве 5%. Затем, чистый этанерцепт или в комбинации с соединениями наносили на указанный чип (20 мкл/мин, 300s), растворяли (700s), и результаты сенсорграммы анализировали с помощью целевой программы. Наблюдали изменения значений RU для образцов смесей с соединениями по сравнению с контрольной группой одного биофармацевтического препарата. В это время, в качестве электродного буфера использовали буфер PBST, в качестве буфера регенерации - буфер 10 мМ глицина (рН 2,5), и использовали прибор Biacore Т200 (GE).
В результате, как показано на Фиг. 2д, соединение из Примера 61 существенным образом ингибировало связывание ФНО-этанерцепт. Таким образом было доказано, что это соединение и этанерцепт конкурируют друг с другом за связывание с ФНО, и указанное соединение ингибирует связывание ФНО с рецептором ФНО (этанерцепт) посредством связывания с ФНО.
<Экспериментальный Пример 3> Анализ ингибирующей активности соединений производных 4-бензопиранона в отношении связывания ФНО-клетка и передачи сигналов ФНО-клетка
(1) Измерение ингибирующей активности соединений производных 4-бензопиранона в отношении связывания ФНО с клетками Raw 264,7 с использованием метода проточной цитометрии
6
Сначала готовили макрофаговые клетки Raw 264,7 (4×10 клеток/мл), и к указанным клеткам добавляли один биотинилированный ФНО или в комбинации с указанными соединениями производными 4-бензопиранона (800, 200, 5 мкМ) и оставляли реагировать (30 мин, 4°С). Затем добавляли 10 мкл реагента авидин-FITC и оставляли реагировать в темноте (30 мин, 4°С). После отмывки буфером RDF1, проводили анализ FACS (BD Canto). В указанном эксперименте использовали набор для проточной цитометрии с биотинилированным ФНО-альфа человека Fluorokine (кат. № NFTA0) компании R&D Systems.
50
50
В результате, как показано на Фиг. За, соединение из Примера 61, имеющее наименьшее значение IC (Таблица 2, 1,8 мкМ) снижало связывание ФНО с целевыми клетками до базального уровня зависящим от концентрации образом, а соединение из Примера 51, имеющее относительно высокое значение IC (Таблица 2, 4,5 мкМ) демонстрировало умеренную ингибирующую активность связывания ФНО-клетки, а соединение из Примера 30, практически не имеющее ингибирующей активности против токсичности ФНО (Таблица 1) совсем не демонстрировало связывания ФНО с клетками. Базируясь на описанном выше, было обнаружено, что существует близкая корреляция между эффектом ингибирования цитотоксичности ФНО и эффектом ингибирования связывания ФНО-клетка.
(2) Измерение ингибирующей активности соединений производных 4-бензопиранона в отношении передачи сигналов клетками LM в присутствии ФНО с использованием анализа вестерн-блоттинга
Сначала клетки LM обрабатывали одним ФНО (50 нг/мл) или смесью ФНО и соединения из Примера 61 (0,10,25, 50 мкМ) в течение 1 часа, а затем указанные клетки отмывали и подготавливали. После отделения/получения цитоплазматической фракции и ядерной фракции с использованием реагентов NE-PER для ядерной и цитоплазматической экстракции (Thermo Scientific, кат. № 78833), белок NF-κB р65 детектировали посредством ДСН-ПААГ и вестерн-блоттинга. Моноклональные антитела кролика против NF-кВ р65 (Cell Signaling Technology, кат. № D14E12) использовали в качестве первичных антител, а антитела козы, конъюгированные с пероксидазой хрена, против антител кролика (Invitrogen, кат. № 656120) использовали в качестве вторичных антител. В качестве контрольного белка в вестерн-блоттинге (конститутивного белка) использовали GAPDH в цитоплазматической фракции, а в ядерной фракции использовали Lamin В1. Моноклональные антитела мыши против GAPDH (GenScript, кат. № А01622) использовали в качестве первичных антител к GAPDH, а антитела козы, конъюгированные с пероксидазой хрена, против антител мыши (BETHYLlaboratories, кат. № А90-116Р) использовали в качестве вторичных антител. Моноклональные антитела кролика против Lamin В1 (Cell Signaling Technology, кат. № 12586S) использовали в качестве первичных антител к Lamin В1, а антитела, конъюгированные с пероксидазой хрена, против антител кролика (Invitrogen, кат. № 656120) использовали в качестве вторичных антител.
В результате, как показано на Фиг. 36, было обнаружено, что миграция NF-κB из цитоплазмы в ядро, активируемое обработкой ФНО, почти полностью ингибировалась при обработке соединения из Примера 61 при концентрации примерно 25 мкМ.
Принимая во внимание результаты, приведенные на Фиг. 3, оказалось, что соединение из Примера 61 также ингибирует передачу клетками сигналов, вызываемую ФНО, по существу посредством блокирования связывания ФНО с клетками.
<Экспериментальный Пример 4> Анализ терапевтического эффекта соединений производных 4-бензопиранона в отношении сепсиса
(1) Метод нейтрализации ФНО in vivo (сепсис, вызванный ФНО)
Обработка ФНО и сенсибилизирующим агентом D-галактозамином модели in vivo на мышах приводит к гибели от острой печеночной недостаточности. Так, соединение из Примера 61 (3,3 мг/кг или 16,5 мг/кг) вводили перорально мышам BALB/c, и через 30 минут мышам интраперитонеально (IP) вводили указанную смесь D-галактозамина (21 мг/мышь) и ФНО (0,3 мкг/мышь). Уровень выживаемости наблюдали и записывали каждые 3 часа вплоть до 24 часов, и статистически анализировали с помощью теста log-rank (Mantel-Cox) с использованием программного обеспечения Prism 6 (GraphPad) (N = 13/группу, **Р<0,005, ***Р<0,001), мг/кг). Этот эксперимент подтвердил in vivo нейтрализующую активность соединений в отношении связывания с ФНО в модели летальности, вызванной ФНО.
В результате, как показано на Фиг. 4а, было обнаружено, гибель мышей из-за острой гепатотоксичности, вызванной D-галактозамином и ФНО, ингибировалась при пероральном введении (РО) соединения из Примера 61 (3,3, 16,5 мг/кг) образом, зависящим от концентрации.
(2) Модель сепсиса, вызванного липополисахаридами (ЛПС)
В модели на мышах сепсис вызывали посредством интраперитонеальной инфузии ЛПС (45 мг/кг; Sigma, Е. coli 055:В5). Эксперимент по выживаемости мышей осуществляли путем наблюдения уровней выживаемости каждые 24 часа вплоть до 3 суток после совместного введения соединение из Примера 61 (50 мг/кг) и LMT-28 (50 мг/кг) сразу после указанной инфузии ЛПС.
В результате, как показано на Фиг. 46, 100% уровень выживаемости был продемонстрирован в группе, обработанной соединением из Примера 61 и LMT-28 по сравнению с группой, обработанной только ЛПС, в которой уровень выживаемости составил 20% через 72 часа (N = 5/группу, ***Р<0,001).
<Экспериментальный Пример 5> Анализ профилактического/ терапевтического эффекта соединений производных 4-бензопиранона в отношении ревматоидного артрита
(1) Профилактический эффект в отношении ревматоидного артрита (модель на мышах с суперэкспрессией ФНО)
Мыши C57BL/6 с суперэкспрессией ФНО являются мышами, полученными в результате генной рекомбинации, и моделью, в которой ФНО человека суперэкспрессируется и индуцируется артрит при увеличении возраста мыши. Соединение из Примера 61 (3,3 мг/кг или 33 мг/кг) вводили перорально мышам, суперэкспрессирующим ФНО, с 8-й недели по 24-ю неделю, три раза в неделю, и измеряли патологические изменения и записывали с 7-й недели по 24-ю неделю. Уровень патологических изменений измеряли как 1 = эритема или изогнутая стопа, 2 = изогнутая стопа и слабая припухлость, 3 = изогнутая стопа и умеренная припухлость, 4 = изогнутая лодыжка и слабая припухлость, 5 = изогнутая лодыжка и сильная припухлость (N = 4/группу, *Р<0,01, **Р<0,005, ***Р<0,001).
В результате, как показано на Фиг. 5а, указанные соединения, ингибирующие ФНО, ингибировали ревматоидный артрит, вызванный ФНО, образом, зависящим от концентрации, и продемонстрировали статистически значимую эффективность даже при низкой дозировке 3,3 мг/кг. При дозировке 33 мг/кг, наблюдался существенный и выраженный профилактический эффект в отношении ревматоидного артрита по сравнению с группой с отрицательным контролем.
(2) Терапевтический эффект в отношении ревматоидного артрита (модель на мышах с суперэкспрессией ФНО)
Сначала, выращивали мышей до тех пор, пока средний уровень артрита у мышей с суперэкспрессией ФНО не достигал 8. После этого, этанерцепт (4,5 мг/кг), адалимумаб (1,2 мг/кг), соединение из Примера 61 (25 мг/кг, 50 мг/кг, или 100 мг/кг) перорально вводили мышам с ревматоидным артритом с 15-й по 23-ю недели, три раза в неделю, а патологические изменения измеряли и записывали с 7-й по 23-ю неделю (N = от 5 до 6/группу, *Р<0,01, **Р<0,005, ***Р<0,001).
В результате, как показано на Фиг. 56, указанные соединения, ингибирующие ФНО, продемонстрировали терапевтическую эффективность в отношении ревматоидного артрита, уже индуцированного посредством ФНО, образом, зависящим от концентрации. При всех дозах 25, 50 и 100 мг/кг, существенный терапевтический эффект против ревматоидного артрита наблюдался по сравнению с группой отрицательного контроля. Когда соединение из Примера 61 вводили перорально в дозировках 50 и 100 мг/кг, наблюдали не меньший эффект даже по сравнению с адалимумабом и этанерцептом, которые являются коммерчески доступными биофармацевтическими препаратами для инъекций.
(3) Синергический терапевтический эффект в отношении ревматоидного артрита при введении в комбинации с тофацитинибом (модель CIA на мышах)
Указанная модель CIA на мышах является моделью, в которой артрит индуцируется коллагеном в мышах DBA/1. Так, смесь коллагена 2-го типа и CFA в соотношении 1:1 инъецировали внутрикожно (ID) в основание хвоста мышей DBA/1 возраста 8 недель. Через две недели после первичной иммунизации, смесь коллагена 2-го типа и IFA (неполный адъювант Фрейнда) в соотношении 1:1 инъецировали внутрикожно (ID) в основание хвоста. После второй иммунизации патологические изменения измеряли дважды в неделю, и указанные группы разделяли поровну так, чтобы среднее значение патологических изменений в каждой группе составляло 4 единицы. Начиная с 35-х суток после первичной иммунизации этанерцепт (4,5 мг/кг), адалимумаб (1,2 мг/кг), соединение из Примера 61 (25 мг/кг, 50 мг/кг, или 100 мг/кг) вводили перорально три раза в неделю и измеряли и записывали патологические изменения. Уровень патологических изменений измеряли как 1 = воспаление и припухлость одного пальца на лапе, 2 = воспаление одного или более пальцев на лапе или слабая припухлость одной стопы целиком, 3 = сильная припухлость одной стопы целиком и припухлость лодыжки, 4 = очень сильное воспаление и припухлость всей стопы или искривление и неподвижность стопы (N = от 7 до 9/группу, *Р<0,01, **Р<0,005, ***Р<0,001).
В результате, как показано на Фиг. 5в, указанные соединения, ингибирующие ФНО, продемонстрировали существенный терапевтический эффект в отношении ревматоидного артрита, уже вызванного инфузией коллагена. При всех дозировках 25, 50, и 100 мг/кг, существенный терапевтический эффект против ревматоидного артрита наблюдался по сравнению с группой отрицательного контроля. Соединение из Примера 61 (25 мг/кг) продемонстрировало эффект, по существу аналогичный тофацитинибу (25 мг/кг), который является коммерчески доступным ингибитором JAK перорального применения, и не меньший эффект даже по сравнению с адалимумабом и этанерцептом, которые являются коммерчески доступными биофармацевтическими препаратами для инъекций.
(4) Синергический терапевтический эффект в отношении ревматоидного артрита при введении в комбинации с метотрексатом (МТХ) (модель СТА на мышах)
Смесь коллагена 2-го типа и CFA в соотношении 1:1 инъецировали внутрикожно (ID) в основание хвоста мышей DBA/1. Через две недели после первичной иммунизации, смесь бычьего коллагена 2-го типа и IFA (неполный адъювант Фрейнда) в соотношении 1:1 инъецировали внутрикожно (ID) в основание хвоста для получения модели ревматоидного артрита на животных. Полученных таким образом мышей разделяли на три группы, а именно группу положительного контроля (группа, обрабатываемая МТХ, 5 мг/кг: 10 мышей), группу, обрабатываемую только соединением из Примера 61 (группа, обрабатываемая указанным соединением, 10 мг/кг: 9 мышей), группу, обрабатываемую МТХ и соединением из Примера 61 (5 мг/кг и 10 мг/кг каждого; 9 мышей), и группу, обрабатываемую носителем (группу, обрабатываемую 0,05% CMC, разбавленного в дистиллированной воде; 15 мышей). При появлении первых симптомов (25-е сутки после первичной иммунизации), каждое из лекарственных препаратов вводили внутрибрюшинно или перорально три раза в неделю (лицензия №2016-018-02), а соединение из Примера 61 вводили перорально один раз в сутки.
Степень тяжести артрита определяли путем определения среднего балла артрита в соответствии со следующим стандартным баллом для стопы и задней части стопы два раза в неделю с 0-го по 73-й день после первичной иммунизации: 0 = нормальная стопа, 1 = воспаление и припухлость одного пальца на лапе, 2 = воспаление и припухлость одного или более пальцев на лапе, но не все пальцы имеют воспаление и припухлость, или слабая припухлость всех пальцев на лапе, 3 = воспаление и припухлость всех пальцев на лапе, и 4 = сильное воспаление и припухлость или окклюзия стопы.
В результате, как показано на Фиг. 8, даже при лечении только одним соединением из Примера 61 или МТХ был продемонстрирован терапевтический эффект при артрите. Однако, когда два ингредиента используются вместе, был продемонстрирован неожиданный превосходный терапевтический эффект при артрите. Таким образом, было подтверждено, что был продемонстрирован превосходный синергический эффект.
<Экспериментальный Пример 6> Анализ терапевтического эффекта соединений производных 4-бензопиранона в отношении воспалительного заболевания кишечника (IBD)
Воспалительное заболевание кишечника вызывали пероральной обработкой мышей декстран сульфатом натрия (ДСН). Патологические изменения вызывали с помощью ДСН (2,5%, 6 дней) у мышей C57BL/6 возраста 7 недель. В одно и то же время перорально совместно вводили соединение из Примера 61 (100 мг/кг) и метформин (100 мг/кг). Через 9 суток измеряли длину толстой кишки каждой обработанной группы, и статистически анализировали терапевтический эффект лекарств от воспалительного заболевания кишечника (N = 5/группу, *Р<0,05, среднее ± SEM).
В результате, как показано на Фиг. 6, после того, как эффективность ингибирования ФНО была подтверждена в экспериментах in vitro I in vivo с использованием соединения из Примера 61, была проанализирована эффективность против воспалительного заболевания кишечника. В результате было подтверждено, что уменьшение длины толстой кишки под действием ДСН значительно ингибировалось при совместном введении соединения из Примера 61 и метформина.
<Экспериментальный Пример 7> Анализ защитного эффекта соединений производных 4-бензопиранона в отношении острой почечной недостаточности, вызванной сепсисом
Мышей (самцы, C57/BL6, возраста 12-14 недель, 25-30 г, N = 5) подвергали лигированию и пункции слепой кишки (ЛПСК) или фиктивной процедуре, а затем выдерживали в течение 48 часов. Соединение из Примера 61 (50 мг/кг) вводили инфузией IP сразу после процедуры ЛПСК. Через 48 часов, для оценки функции почек, анализировали количество азота мочевины в крови (BUN) и креатинина в сыворотке.
В результате, как показано на Фиг. 7, частота острой почечной недостаточности (ОПН) через 48 часов после процедуры ЛПСК составила около 75%, в то время как в группе, получавшей соединение, не было значительного увеличения или было незначительное увеличение маркера повреждения почек во всех группах, получавших лечение.
Хотя настоящее изобретение было детально описано со ссылкой на его конкретные варианты осуществления, для специалистов в данной области техники будет очевидно, что такие конкретные варианты осуществления являются просто предпочтительными вариантами осуществления и что объем согласно настоящему уровню не ограничивается ими. То есть практические рамки согласно настоящему изобретению определяются прилагаемой формулой изобретения и ее эквивалентами.