ГЕТЕРОДИМЕРНЫЕ Fc-СЛИТЫЕ БЕЛКИ IL15/IL15Rα

1. Гетеродимерный белок, содержащий:
первый слитый белок, содержащий первый белковый домен и первый Fc-домен, при этом указанный первый белковый домен ковалентно присоединен к N-концу указанного первого Fc-домена посредством первого доменного линкера;
второй слитый белок, содержащий второй белковый домен и второй Fc-домен, при этом указанный второй белковый домен ковалентно присоединен к N-концу указанного Fc-домена посредством второго доменного линкера;
при этом указанный первый и указанный второй Fc-домены содержат набор аминокислотных замен, выбранный из группы, состоящей из S267K/L368D/K370S : S267K/LS364K/E357Q; S364K/E357Q : L368D/K370S; L368D/K370S : S364K; L368E/K370S : S364K; T411T/E360E/Q362E : D401K; L368D/K370S : S364K/E357L и K370S : S364K/E357Q, в соответствии с нумерацией EU, и при этом указанный первый белковый домен содержит белок IL15, а указанный второй белковый домен содержит белок IL15Rα.
2. Гетеродимерный белок по п. 1, отличающийся тем, что указанный первый и/или указанный второй Fc-домены содержат дополнительный набор аминокислотных замен, содержащий Q295E/N384D/Q418E/N421D, в соответствии с нумерацией EU.
3. Гетеродимерный белок по п. 1 или 2, отличающийся тем, что указанный первый и/или указанный второй Fc-домены содержат дополнительный набор аминокислотных замен, состоящий из G236R/L328R, E233P/L234V/L235A/G236del/S239K, E233P/L234V/L235A/G236del/S267K, E233P/L234V/L235A/G236del/S239K/A327G, E233P/L234V/L235A/G236del/S267K/A327G и E233P/L234V/L235A/G236del, в соответствии с нумерацией EU.
4. Гетеродимерный белок по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанный белок IL15 имеет полипептидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:1 (полноразмерный человеческий IL15) и SEQ ID NO:2 (усеченный человеческий IL15), а указанный белок IL15Rα имеет полипептидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:3 (полноразмерный человеческий IL15Rα) и SEQ ID NO:4 (домен sushi человеческого IL15Rα).
5. Гетеродимерный белок по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что указанный белок IL-15 содержит одну или более аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из N1D, N4D, D8N, D30N, D61N, E64Q, N65D и Q108E.
6. Гетеродимерный белок по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что указанный белок IL15 и указанный белок IL15Rα содержат набор аминокислотных замен или добавлений, выбранных из группы, состоящей из E87C : D96/P97/C98; E87C : D96/C97/A98; V49C : S40C; L52C : S40C; E89C : K34C; Q48C : G38C; E53C : L42C; C42S : A37C; и L45C : A37C, соответственно.
7. Гетеродимерный белок по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что указанный гетеродимерный белок содержит:
указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP15902), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP15908),
ii) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP15902), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP15909),
iii) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP16479), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP15908),
iv) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP15902), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP16481),
v) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP15902), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP16483),
vi) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP16479), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP15909),
vii) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP16479), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP16481),
viii) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP16480), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP16482),
ix) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP16480), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP15909),
x) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP17064), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP17038),
xi) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP17064), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP17040), или
xii) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (17062), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (17044),
xiii) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP17686), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP15908),
xiv) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP17687), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP15908),
xv) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP17688), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP15908),
xvi) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP17689), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP15908),
xvii) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP17690), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP15908),
xviii) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP17691), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP15908),
xix) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP17692), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP15908),
xx) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP17693), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP15908),
xxi) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP17694), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP15908),
xxii) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP17695), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP15908),
xxiii) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP17696), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP15908),
xxiv) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP17697), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP15908),
xxv) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP17698), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP15908),
xxvi) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP17699), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP15908),
xxvii) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP17701), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP15908),
xxviii) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP17691), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP15908),
xxix) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP17702), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP15908),
xxx) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP17703), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP15908),
xxxi) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP17704), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP15908),
xxxii) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP17705), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP15908),
xxxiii) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP18295), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP17761),
xxxiv) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP18783), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP15908),
xxxv) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP18784), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP15908),
xxxvi) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP18786), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP15908),
xxxvii) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP18788), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP15908),
xxxviii) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP19242), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP16481), или
xxxix) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP19243), и указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (XENP16481).
8. Гетеродимерный белок по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что указанный первый белковый домен ковалентно присоединен к N-концу указанного первого Fc-домена напрямую и без применения указанного первого доменного линкера и/или указанный второй белковый домен ковалентно присоединен к N-концу указанного второго Fc-домена напрямую и без применения указанного второго доменного линкера.
9. Гетеродимерный белок по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что указанный гетеродимерный белок выбран из группы, состоящей из XENP20818, XENP20819, XENP21471, XENP21472, XENP21473, XENP21474, XENP21475, XENP21476, XENP21477, XENP22013, XENP22815, XENP22816, XENP22817, XENP22818, XENP22819, XENP22820, XENP22821, XENP22822, XENP22823, XENP22824, XENP22825, XENP22826, XENP22827, XENP22828, XENP22829, XENP22830, XENP22831, XENP22832, XENP22833, XENP22834, XENP23343, XENP23504, XENP23554, XENP23555, XENP23557, XENP23559, XENP24019, XENP24020, XENP24045, XENP24051, XENP24052, XENP24113, XENP24301, XENP24306 и XENP24341.
10. Композиция нуклеиновой кислоты, кодирующая первый слитый белок по любому из пп. 1-9.
11. Композиция нуклеиновой кислоты, кодирующая второй слитый белок по любому из пп. 1-10.
12. Экспрессионный вектор, содержащий композицию нуклеиновой кислоты по п. 10.
13. Экспрессионный вектор, содержащий композицию нуклеиновой кислоты по п. 11.
14. Экспрессионный вектор по п. 13, дополнительно содержащий композицию нуклеиновой кислоты по п. 10.
15. Клетка-хозяин, содержащая один или более экспрессионных векторов по любому из пп. 12-14.
16. Гетеродимерный белок, содержащий:
слитый белок, содержащий первый белковый домен, второй белковый домен и первый Fc-домен, при этом указанный первый белковый домен ковалентно присоединен к N-концу указанного второго белкового домена посредством первого доменного линкера и при этом указанный второй белковый домен ковалентно присоединен к N-концу указанного первого Fc-домена посредством второго доменного линкера;
второй Fc-домен;
при этом указанный первый и указанный второй Fc-домены содержат набор аминокислотных замен, выбранный из группы, состоящей из S267K/L368D/K370S : S267K/LS364K/E357Q; S364K/E357Q : L368D/K370S; L368D/K370S : S364K; L368E/K370S : S364K; T411T/E360E/Q362E : D401K; L368D/K370S : S364K/E357L и K370S : S364K/E357Q, в соответствии с нумерацией EU, и при этом указанный первый белковый домен содержит белок IL15Rα, а указанный второй белковый домен содержит белок IL15.
17. Гетеродимерный белок по п. 16, отличающийся тем, что указанный первый и/или указанный второй Fc-домены содержат дополнительный набор аминокислотных замен, содержащий Q295E/N384D/Q418E/N421D, в соответствии с нумерацией EU.
18. Гетеродимерный белок по п. 16 или 17, отличающийся тем, что указанный первый и/или указанный второй Fc-домены содержат дополнительный набор аминокислотных замен, состоящий из G236R/L328R, E233P/L234V/L235A/G236del/S239K, E233P/L234V/L235A/G236del/S267K, E233P/L234V/L235A/G236del/S239K/A327G, E233P/L234V/L235A/G236del/S267K/A327G и E233P/L234V/L235A/G236del, в соответствии с нумерацией EU.
19. Гетеродимерный белок по любому из пп. 16-18, отличающийся тем, что указанный белок IL15 имеет полипептидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:1 (полноразмерный человеческий IL15) и SEQ ID NO:2 (усеченный человеческий IL15), а указанный белок IL15Rα имеет полипептидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:3 (полноразмерный человеческий IL15Rα) и SEQ ID NO:4 (домен sushi человеческого IL15Rα).
20. Гетеродимерный белок по любому из пп. 16-19, отличающийся тем, что указанный белок IL15 и указанный белок IL15Rα содержат набор аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из E87C : D96/P97/C98; E87C : D96/C97/A98; V49C : S40C; L52C : S40C; E89C : K34C; Q48C : G38C; E53C : L42C; C42S : A37C; и L45C : A37C, соответственно.
21. Гетеродимерный белок по любому из пп. 16-20, отличающийся тем, что указанный первый слитый белок имеет полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (16478), а указанный Fc-домен имеет полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (8924).
22. Гетеродимерный белок по любому из пп. 16-21, отличающийся тем, что указанный гетеродимерный белок представляет собой XENP21478.
23. Композиция нуклеиновой кислоты, кодирующая слитый белок по любому из пп. 16-22.
24. Композиция нуклеиновой кислоты, кодирующая второй Fc-домен по любому из пп. 16-22.
25. Экспрессионный вектор, содержащий композицию нуклеиновой кислоты по п. 23.
26. Экспрессионный вектор, содержащий композицию нуклеиновой кислоты по п. 24.
27. Экспрессионный вектор по п. 26, дополнительно содержащий композицию нуклеиновой кислоты по п. 23.
28. Клетка-хозяин, содержащая один или два экспрессионных вектора по любому из пп. 25-27.
29. Гетеродимерный белок, содержащий:
слитый белок, содержащий первый белковый домен и первый Fc-домен, при этом указанный первый белковый домен ковалентно присоединен к N-концу указанного первого Fc-домена посредством первого доменного линкера;
второй Fc-домен; и
второй белковый домен, нековалентно присоединенный к указанному первому белковому домену;
при этом указанный первый и указанный второй Fc-домены содержат набор аминокислотных замен, выбранный из группы, состоящей из S267K/L368D/K370S : S267K/LS364K/E357Q; S364K/E357Q : L368D/K370S; L368D/K370S : S364K; L368E/K370S : S364K; T411T/E360E/Q362E : D401K; L368D/K370S : S364K/E357L и K370S : S364K/E357Q, в соответствии с нумерацией EU, и при этом указанный первый белковый домен содержит IL15Rα, а указанный второй белковый домен содержит белок IL15.
30. Гетеродимерный белок по п. 29, отличающийся тем, что указанный первый и/или указанный второй Fc-домены содержат дополнительный набор аминокислотных замен, содержащий Q295E/N384D/Q418E/N421D, в соответствии с нумерацией EU.
31. Гетеродимерный белок по п. 29 или 30, отличающийся тем, что указанный первый и/или указанный второй Fc-домены содержат дополнительный набор аминокислотных замен, состоящий из G236R/L328R, E233P/L234V/L235A/G236del/S239K, E233P/L234V/L235A/G236del/S267K, E233P/L234V/L235A/G236del/S239K/A327G, E233P/L234V/L235A/G236del/S267K/A327G и E233P/L234V/L235A/G236del, в соответствии с нумерацией EU.
32. Гетеродимерный белок по любому из пп. 29-31, отличающийся тем, что указанный белок IL15 имеет полипептидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:1 (полноразмерный человеческий IL15) и SEQ ID NO:2 (усеченный человеческий IL15), а указанный белок IL15Rб имеет полипептидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:3 (полноразмерный человеческий IL15Rα) и SEQ ID NO:4 (домен sushi человеческого IL15Rα).
33. Гетеродимерный белок по любому из пп. 29-32, отличающийся тем, что указанный белок IL15 и указанный белок IL15Rα содержат набор аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из E87C : D96/P97/C98; E87C : D96/C97/A98; V49C : S40C; L52C : S40C; E89C : K34C; Q48C : G38C; E53C : L42C; C42S : A37C; и L45C : A37C, соответственно.
34. Гетеродимерный белок по любому из пп. 29-33, отличающийся тем, что указанный слитый белок имеет полипептидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:XX (16481), SEQ ID NO:XX (17034), SEQ ID NO:XX (17038), SEQ ID NO:XX (17036), SEQ ID NO:XX (17039), SEQ ID NO:XX (17040), SEQ ID NO:XX (17044), SEQ ID NO:XX (17041), SEQ ID NO:XX (17043), SEQ ID NO:XX (17045), SEQ ID NO:XX (17042), SEQ ID NO:XX (15908) и SEQ ID NO:XX (17603).
35. Гетеродимерный белок по любому из пп. 29-34, отличающийся тем, что указанный второй Fc-домен имеет полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (8793) или SEQ ID NO:XX (8927).
36. Гетеродимерный белок по любому из пп. 29-35, отличающийся тем, что указанный второй белковый домен имеет полипептидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:XX (16484), SEQ ID NO:XX (17074), SEQ ID NO:XX (17071), SEQ ID NO:XX (17072), SEQ ID NO:XX (17075), SEQ ID NO:XX (17070), SEQ ID NO:XX (17073) и SEQ ID NO:XX (17083).
37. Гетеродимерный белок по любому из пп. 29-36, отличающийся тем, что указанный гетеродимерный белок содержит
указанный слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (16481), указанный второй Fc-домен, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (8793), и второй белковый домен, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (16484);
ii) указанный слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (17034), указанный второй Fc-домен, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (8793), и второй белковый домен, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (16484);
iii) указанный слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (17038), указанный второй Fc-домен, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (8793), и второй белковый домен, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (16484);
iv) указанный слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (17036), указанный второй Fc-домен, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (8793), и второй белковый домен, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (16484);
v) указанный слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (17038), указанный второй Fc-домен, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (8793), и второй белковый домен, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (17074);
vi) указанный слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (17039), указанный второй Fc-домен, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (8793), и второй белковый домен, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (17074);
vii) указанный слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (17040), указанный второй Fc-домен, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (8793), и второй белковый домен, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (17074);
viii) указанный слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (17044), указанный второй Fc-домен, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (8793), и второй белковый домен, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (17071);
ix) указанный слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (17044), указанный второй Fc-домен, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (8793), и второй белковый домен, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (17072);
x) указанный слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (17075), указанный второй Fc-домен, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (8793), и второй белковый домен, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (17041);
xi) указанный слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (17043), указанный второй Fc-домен, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (8793), и второй белковый домен, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (17070);
xii) указанный слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (17045), указанный второй Fc-домен, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (8793), и второй белковый домен, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (17073);
xiii) указанный слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (17042), указанный второй Fc-домен, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (8793), и второй белковый домен, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (17083); или
xiv) указанный слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (15908), указанный второй Fc-домен, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (8793), и второй белковый домен, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (16484).
38. Гетеродимерный белок по любому из пп. 29-37, отличающийся тем, что указанный гетеродимерный белок выбран из группы, состоящей из XENP21479, XENP22357, XENP22354, XENP22355, XENP22356, XENP22357, XENP22358, XENP22359, XENP22360, XENP22361, XENP22362, XENP22363, XENP22364, XENP22365, XENP22366, XENP22637, XENP24349 и XENP24383.
39. Композиция нуклеиновой кислоты, кодирующая слитый белок по любому из пп. 29-38.
40. Композиция нуклеиновой кислоты, кодирующая второй Fc-домен по любому из пп. 29-37.
41. Экспрессионный вектор, содержащий композицию нуклеиновой кислоты по п. 39.
42. Экспрессионный вектор, содержащий композицию нуклеиновой кислоты по п. 40.
43. Экспрессионный вектор по п. 42, дополнительно содержащий композицию нуклеиновой кислоты по п. 39.
44. Экспрессионный вектор по любому из пп. 41-43, дополнительно содержащий композицию нуклеиновой, кодирующую указанный второй белковый домен.
45. Клетка-хозяин, содержащая один или более экспрессионных векторов по любому из пп. 41-44.
46. Гетеродимерный белок, содержащий:
первый слитый белок, содержащий первый белковый домен и первый Fc-домен, при этом указанный первый белковый домен ковалентно присоединен к N-концу указанного первого Fc-домена посредством доменного линкера;
второй слитый белок, содержащий первую тяжелую цепь, содержащую второй белковый домен, вторую тяжелую цепь, содержащую второй Fc-домен, при этом указанный второй белковый домен ковалентно присоединен к С-концу указанного второго Fc-домена посредством доменного линкера;
третий белковый домен, нековалентно присоединенный к указанному первому белковому домену указанного первого слитого белка; и
четвертый белковый домен, нековалентно присоединенный к указанному второму белковому домену указанного второго слитого белка,
при этом указанный первый и указанный второй Fc-домены содержат набор аминокислотных замен, выбранный из группы, состоящей из S267K/L368D/K370S : S267K/LS364K/E357Q; S364K/E357Q : L368D/K370S; L368D/K370S : S364K; L368E/K370S : S364K; T411T/E360E/Q362E : D401K; L368D/K370S : S364K/E357L и K370S : S364K/E357Q, в соответствии с нумерацией EU, и при этом указанный первый белковый домен и указанный второй белковый домен содержат белок IL15Rα, а указанный третий белковый домен и указанный четвертый белковый домен содержат белок IL15.
47. Гетеродимерный белок по п. 46, отличающийся тем, что указанный первый и/или указанный второй Fc-домены содержат дополнительный набор аминокислотных замен, содержащий Q295E/N384D/Q418E/N421D, в соответствии с нумерацией EU.
48. Гетеродимерный белок по п. 46 или 47, отличающийся тем, что указанный первый и/или указанный второй Fc-домены содержат дополнительный набор аминокислотных замен, состоящий из G236R/L328R, E233P/L234V/L235A/G236del/S239K, E233P/L234V/L235A/G236del/S267K, E233P/L234V/L235A/G236del/S239K/A327G, E233P/L234V/L235A/G236del/S267K/A327G и E233P/L234V/L235A/G236del, в соответствии с нумерацией EU.
49. Гетеродимерный белок по любому из пп. 46-48, отличающийся тем, что указанный белок IL15 имеет полипептидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:1 (полноразмерный человеческий IL15) и SEQ ID NO:2 (усеченный человеческий IL15), а указанный белок IL15Rα имеет полипептидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:3 (полноразмерный человеческий IL15Rα) и SEQ ID NO:4 (домен sushi человеческого IL15Rα).
50. Гетеродимерный белок по любому из пп. 46-49, отличающийся тем, что указанный белок IL15 и указанный белок IL15Rα содержат набор аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из E87C : D96/P97/C98; E87C : D96/C97/A98; V49C : S40C; L52C : S40C; E89C : K34C; Q48C : G38C; E53C : L42C; C42S : A37C; и L45C : A37C, соответственно.
51. Гетеродимерный белок по любому из пп. 46-50, отличающийся тем, что указанный гетеродимерный белок содержит:
указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (17023), указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (17023), указанный третий белковый домен, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (16484), и указанный четвертый белковый домен, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (16484), или
ii) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (17581), указанный второй слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (17581), указанный третий белковый домен, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (17074), и указанный четвертый белковый домен, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (17074).
52. Гетеродимерный белок по любому из пп. 46-51, отличающийся тем, что указанный гетеродимерный белок представляет собой XENP21978, XENP22634, XENP24342 и XENP24306.
53. Композиция нуклеиновой кислоты, кодирующая первый слитый белок по любому из пп. 46-52.
54. Композиция нуклеиновой кислоты, кодирующая второй слитый белок по любому из пп. 46-53.
55. Экспрессионный вектор, содержащий композицию нуклеиновой кислоты по п. 39.
56. Экспрессионный вектор, содержащий композицию нуклеиновой кислоты по п. 55.
57. Экспрессионный вектор по п. 56, дополнительно содержащий композицию нуклеиновой кислоты по п. 53.
58. Экспрессионный вектор по любому из пп. 55-57, дополнительно содержащий композицию нуклеиновой, кодирующую указанный третий белковый домен.
59. Экспрессионный вектор по любому из пп. 55-58, дополнительно содержащий композицию нуклеиновой, кодирующую указанный четвертый белковый домен.
60. Клетка-хозяин, содержащая один или более экспрессионных векторов по любому из пп. 56-59.
61. Гетеродимерный белок, содержащий:
первый слитый белок, содержащий первый Fc-домен и первый белковый домен, при этом указанный первый Fc-домен ковалентно присоединен к N-концу указанного первого белкового домена посредством доменного линкера;
второй Fc-домен, и
второй белковый домен, нековалентно присоединенный к указанному первому белковому домену указанного первого слитого белка;
при этом указанный первый и указанный второй Fc-домены содержат набор аминокислотных замен, выбранный из группы, состоящей из S267K/L368D/K370S : S267K/LS364K/E357Q; S364K/E357Q : L368D/K370S; L368D/K370S : S364K; L368E/K370S : S364K; T411T/E360E/Q362E : D401K; L368D/K370S : S364K/E357L и K370S : S364K/E357Q, в соответствии с нумерацией EU, и при этом указанный первый белковый домен содержит белок IL15Rα, а указанный второй белковый домен содержит белок IL15.
62. Гетеродимерный белок по п. 61, отличающийся тем, что указанный первый и/или указанный второй Fc-домены содержат дополнительный набор аминокислотных замен, содержащий Q295E/N384D/Q418E/N421D, в соответствии с нумерацией EU.
63. Гетеродимерный белок по п. 61 или 62, отличающийся тем, что указанный первый или указанный второй Fc-домены содержат дополнительный набор аминокислотных замен, состоящий из G236R/L328R, E233P/L234V/L235A/G236del/S239K, E233P/L234V/L235A/G236del/S267K, E233P/L234V/L235A/G236del/S239K/A327G, E233P/L234V/L235A/G236del/S267K/A327G и E233P/L234V/L235A/G236del, в соответствии с нумерацией EU.
64. Гетеродимерный белок по любому из пп. 61-63, отличающийся тем, что указанный белок IL15 имеет полипептидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:1 (полноразмерный человеческий IL15) и SEQ ID NO:2 (усеченный человеческий IL15), а указанный белок IL15Rα имеет полипептидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:3 (полноразмерный человеческий IL15Rα) и SEQ ID NO:4 (домен sushi человеческого IL15Rα).
65. Гетеродимерный белок по любому из пп. 61-64, отличающийся тем, что указанный белок IL15 и указанный белок IL15Rα содержат набор аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из E87C : D96/P97/C98; E87C : D96/C97/A98; V49C : S40C; L52C : S40C; E89C : K34C; Q48C : G38C; E53C : L42C; C42S : A37C; и L45C : A37C, соответственно.
66. Гетеродимерный белок по любому из пп. 61-65, отличающийся тем, что гетеродимерный белок содержит
указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (17603), указанный второй Fc-домен, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (8927), и указанный второй белковый домен, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (16484); или
ii) указанный первый слитый белок, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (17605), указанный второй Fc-домен, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (8927), и указанный второй белковый домен, имеющий полипептидную последовательность SEQ ID NO:XX (17074).
67. Гетеродимерный белок по любому из пп. 61-66, отличающийся тем, что указанный гетеродимерный белок представляет собой XENP22637 или XENP22639.
68. Композиция нуклеиновой кислоты, кодирующая первый слитый белок по любому из пп. 61-67.
69. Композиция нуклеиновой кислоты, кодирующая второй Fc-домен по любому из пп. 61-67.
70. Экспрессионный вектор, содержащий композицию нуклеиновой кислоты по п. 68.
71. Экспрессионный вектор, содержащий композицию нуклеиновой кислоты по п. 69.
72. Экспрессионный вектор по п. 71, дополнительно содержащий композицию нуклеиновой кислоты по п. 68.
73. Экспрессионный вектор по любому из пп. 70-72, дополнительно содержащий композицию нуклеиновой, кодирующую указанный второй белковый домен.
74. Клетка-хозяин, содержащая один или более экспрессионных векторов по любому из пп. 70-73.
75. Гетеродимерный белок, выбранный из группы, состоящей из XENP20818, XENP20819, XENP21471, XENP21472, XENP21473, XENP21474, XENP21475, XENP21476, XENP21477, XENP22013, XENP22815, XENP22816, XENP22817, XENP22818, XENP22819, XENP22820, XENP22821, XENP22822, XENP22823, XENP22824, XENP22825, XENP22826, XENP22827, XENP22828, XENP22829, XENP22830, XENP22831, XENP22832, XENP22833, XENP22834, XENP23343, XENP23504, XENP23554, XENP23555, XENP23557, XENP23559, XENP24019, XENP24020, XENP24045, XENP24051, XENP24052, XENP24113, XENP24301, XENP24306, XENP24341, XENP21478, XENP21479, XENP22357, XENP22354, XENP22355, XENP22356, XENP22357, XENP22358, XENP22359, XENP22360, XENP22361, XENP22362, XENP22363, XENP22364, XENP22365, XENP22366, XENP22637, XENP24349, XENP24383, XENP21978, XENP22634, XENP24342, XENP24306, XENP22637 и XENP22639.
76. Композиция нуклеиновой кислоты, содержащая одну или более нуклеиновых кислот, кодирующих гетеродимерный белок, выбранный из группы, состоящей из XENP20818, XENP20819, XENP21471, XENP21472, XENP21473, XENP21474, XENP21475, XENP21476, XENP21477, XENP22013, XENP22815, XENP22816, XENP22817, XENP22818, XENP22819, XENP22820, XENP22821, XENP22822, XENP22823, XENP22824, XENP22825, XENP22826, XENP22827, XENP22828, XENP22829, XENP22830, XENP22831, XENP22832, XENP22833, XENP22834, XENP23343, XENP23504, XENP23554, XENP23555, XENP23557, XENP23559, XENP24019, XENP24020, XENP24045, XENP24051, XENP24052, XENP24113, XENP24301, XENP24306, XENP24341, XENP21478, XENP21479, XENP22357, XENP22354, XENP22355, XENP22356, XENP22357, XENP22358, XENP22359, XENP22360, XENP22361, XENP22362, XENP22363, XENP22364, XENP22365, XENP22366, XENP22637, XENP24349, XENP24383, XENP21978, XENP22634, XENP24342, XENP24306, XENP22637 и XENP22639.
77. Композиция экспрессионных векторов, содержащая один или более экспрессионных векторов, каждый из которых содержит нуклеиновую кислоту так, что один или более экспрессионных векторов кодируют гетеродимерный белок, выбранный из группы, состоящей из XENP20818, XENP20819, XENP21471, XENP21472, XENP21473, XENP21474, XENP21475, XENP21476, XENP21477, XENP22013, XENP22815, XENP22816, XENP22817, XENP22818, XENP22819, XENP22820, XENP22821, XENP22822, XENP22823, XENP22824, XENP22825, XENP22826, XENP22827, XENP22828, XENP22829, XENP22830, XENP22831, XENP22832, XENP22833, XENP22834, XENP23343, XENP23504, XENP23554, XENP23555, XENP23557, XENP23559, XENP24019, XENP24020, XENP24045, XENP24051, XENP24052, XENP24113, XENP24301, XENP24306, XENP24341, XENP21478, XENP21479, XENP22357, XENP22354, XENP22355, XENP22356, XENP22357, XENP22358, XENP22359, XENP22360, XENP22361, XENP22362, XENP22363, XENP22364, XENP22365, XENP22366, XENP22637, XENP24349, XENP24383, XENP21978, XENP22634, XENP24342, XENP24306, XENP22637 и XENP22639.
78. Клетка-хозяин, содержащая композицию нуклеиновой кислоты по п. 76.
79. Клетка-хозяин, содержащая композицию экспрессионных векторов по п. 77.
80. Способ получения гетеродимерного белка по п. 75, включающий культивирование клетки-хозяина по п. 78 или 79 в подходящих условиях, в которых происходит экспрессия указанного гетеродимерного белка, и выделение указанного белка.
81. Способ лечения рака у нуждающегося в этом пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества гетеродимерного белка по п. 75.