Способ профилактики бронхиальной астмы у детей с рецидивирующим ларинготрахеитом и сопутствующими аллергическими заболеваниями
METHOD FOR PREVENTING BRONCHIAL ASTHMA IN CHILDREN WITH RECURRENT LARYNGOTRACHEITIS AND ASSOCIATED ALLERGIC DISEASES

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для профилактики развития бронхиальной астмы (БА) у детей с рецидивирующим ларинготрахеитом (РЛТ) и сопутствующими аллергическими заболеваниями AЗ с использованием препарата, содержащего антагонисты лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст).
Возраст детей, у которых чаще встречается РЛТ, колеблется от 1 года до 7 лет [10]. Этиологическое значение для его возникновения имеют вирусы (грипп, парагрипп, аденовирусы, респираторно-синцитиальный вирус, бокавирус, вирусно-вирусные ассоциации), способствующие формированию воспаления в подскладочном отделе гортани, что сопровождается «лающим» кашлем и стенотическим дыханием [5-8]. Обструкция верхних отделов респираторного тракта, наблюдаемая у 20-40% пациентов, а в ряде случаев и повторные вирусные инфекции, являются факторами риска для формирования БА [7].
РЛТ может сочетаться с бронхитом, в том числе осложненным бронхообструктивным синдромом («свистящий» бронхит). По данным зарубежных исследований, бронхообструктивный синдром встречается у 40% детей раннего возраста, симптоматика прекращается у 60-70% в 7-14 лет [9]. Риск развития БА оценивается как более высокий при наличии у пациентов сопутствующих аллергических заболеваний (AЗ - АтД, САР, персистирующий АР), в том числе, включая АЗ и БА у родственников (особенно по линии матери), а также при повышении уровня общего сывороточного IgE, сенсибилизации к ингаляционным (пыльцевым, бытовым, эпидермальным) аллергенам [10].
В ряде исследований показано, что у детей дошкольного возраста вовлечение слизистых оболочек верхних и нижних дыхательных путей в сочетании с вирусными инфекциями сопровождается повышением уровня лейкотриенов, которое может коррелировать с присоединением обструкции и длительностью кашля [4, 12, 13, 15].
2
Бронхообструктивный синдром (БОС) - симптомокомплекс с нарушением бронхиальной проходимости функционального или органического происхождения. Клинически наблюдаются удлинение выдоха, экспираторный шум (свистящее дыхание), приступы удушья [5]. БОС чаще возникает у детей первых 7 лет жизни, что связано с особенностями респираторного тракта, может провоцироваться вирусными инфекциями, гастро-эзофагеальным рефлюксом [5, 6]. В ряде случаев необходимо проведение дифференциального диагноза БОС при БА, бронхите, ЛТ. Вирусы уменьшают тонус гладкой мускулатуры, мукоцилиарный клиренс, повреждают слизистые, способствуют формированию хронического воспаления и проницаемости аллергенов, и синтезу ИЛ-4, ИЛ-5, IgE [13]. Программа лечения РЛТ включает антигистаминные, ингаляционные кортикостероидные препараты, симптоматическую терапию [1, 2, 6]. Комплексное лечение РЛТ по стандартам включает назначение будесонида через небулайзер в зависимости от тяжести проявлений, а также симптоматическую терапию. По нашим данным, за 3 года наблюдения 80 детей с РЛТ при лечении по стандартам у половины (50%, 40 человек) формировался ларинготрахеобронхит и у четверти (25%, 20 человек) - БА [7]. В 1980-1990-х годах появились антилейкотриеновые препараты, применяемые при БА, АР. Первыми препаратами были монтелукаст, пранлукаст (не зарегистрирован в России) и зафирлукаст. Наиболее изучен монтелукаст и его дженерики как антагонисты рецепторов типа 1 цистениловых лейкотриенов респираторного тракта (сувЦТ1-рецепторов). В развитии Б А принимают участие провоспалительные и «проастматические» медиаторы (LTC4, LTD4, LTE4). Перечисленные медиаторы связываются с цистеинил-лейкотриеновыми рецепторами (CysLT), присутствующими на клетках в респираторном тракте человека и участвующими в развитии бронхоспазма, продукции бронхиального секрета, увеличении проницаемости сосудов и количества эозинофилов. Лейкотриены синтезируются альвеолярными макрофагами и тучными клетками, способствуют бронхообструкции, гиперсекреции слизи, снижению мукоцилиарного клиренса, повышают проницаемость сосудов, хемотаксис эозинофилов, дифференцировку миофибробластов при развитии субэндотелиального фиброза [14]. Монтелукаст в дозе менее 5 мг купирует бронхоспазм, индуцированный ингаляцией LTD4; усиливает бронходилатирующий эффект бета-адреномиметиков, влияние ингаляционных и/или пероральных глюкокортикостероидов [13, 20, 21, 22]. Эффективность и целесообразность назначения антилейкотриеновых препаратов при БА иАР изучена хорошо [16, 17, 18].
В настоящее время известен способ профилактики бронхиальной астмы у детей с рецидивирующим обструктивным бронхитом в условиях повышенной контаминации биосред тяжелыми металлами и альдегидами путем назначения лекарственных средств, характеризующийся тем, что в период ремиссии осуществляют сочетанное применение детьми следующих лекарственных средств: Сингуляр перорально в возрастной дозировке от 2 до 5 лет - 4 мг, от 5 до 15 лет - 5 мг, старше 15 лет - 10 мг один раз в день на ночь курсом 3-4 месяца; Энтеросгель перорально за 1,5-2 часа до или через 2 часа после еды или после приема лекарственных средств в возрастной дозировке от 2 до 3 лет - 5 г два раза в сутки, от 3 до 5 лет - 5 г три раза в сутки, старше 5 лет - 10 г три раза в сутки курсом 7-14 дней; Полиоксидоний инъекционным путем внутримышечно в дозе 0,1-0,15 мг/кг веса массы тела ребенка один раз в день через день в количестве 10 инъекций; причем курс сочетанного применения указанных лекарственных средств осуществляют не менее 2 раз в год (RU 2459622 С1, 27.08.2012).
В документе RU 2340340 С1 (10.12.2008) раскрыт способ профилактики острых респираторных инфекций у детей дошкольного возраста с аллергическими заболеваниями респираторного тракта путем коррекции иммунного статуса введением лекарственного препарата, отличающийся тем, что в качестве такого препарата вводят Арбидол в дозе 50 мг 2 раза в неделю в течение 3-4 нед, при этом дополнительно вводят Селен-актив в дозе 25 мкг по селену 1 раз в день в течение 3-4 нед.
При лечении и профилактики назальной обструкции у больных полипозным риносинуситом за счет обратного развития полипозной ткани проводят назначение топических кортикостероидов, и дополнительно назначают препарат Сингуляр, международное название монтелукаст (RU 2499597 С2, 27.11.2013).
Известен также способ лечения аллергического ринита, осложненного хроническим аденоидитом у детей, включающий ингаляцию в нос топического стероида спрея назального Назонекс в дозе 100-200 мкг в сутки, отличающийся тем, что ежедневно назначают дополнительно пероральный прием препарата Сингуляр в количестве 5-10 мг, который совмещают по времени с ингаляцией спреем Назонекс (RU 2008115827 А, 27.10.2009).
Отличительной особенностью заявленного способа является применение препарата монтелукаст в комплексном лечении РЛТ с сопутствующими АЗ для профилактики развития БА у детей. В доступной литературе мы не нашли данных о назначении монтелукаста в комплексном лечении РЛТ.
Способ профилактики развития бронхиальной астмы у детей с рецидивирующим ларинготрахеитом и сопутствующими аллергическими заболеваниями включает в комплексное лечение препарата монтелукаста, содержащего антагонисты лейкотриеновых рецепторов, в возрастной дозировке у детей курсами длительностью 2 месяца и не менее 3-х курсов в год.
Технический результат, достигаемый предлагаемым изобретением, заключается в повышении эффективности первичной профилактики бронхиальной астмы за счет эффективного воздействия в комплексном лечении РЛТ с сопутствующими AЗ, монтелукаста, обладающего сродством к CysLT1-рецепторам, препятствующего высвобождению из клеток (тучные клетки, эозинофилы и другие) провоспалительных и «проастматических» медиаторов (LTC4, LTD4, LTE4), что приводит при использовании монтелукаста курсом 2 месяца при наличии атопической сенсибилизации к профилактике развития БА, снижению абсолютного количества эозинофилов в крови, к уменьшению числа эпизодов РЛТ в год, длительности кашля, а также числа эпизодов «свистящего» дыхания.
Подробное описание изобретения
Разработка способа профилактики развития БА у детей с РЛТ и сопутствующими АЗ, работающего на основе включения в комплексное лечение препарата, содержащего антагонисты лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст), в возрастной дозировке курсами длительностью не менее 2-х месяцев
Обследовано 120 детей (71 мальчик и 49 девочек) с РЛТ в возрасте 3-15 лет (80 детей в возрасте 3-7 лет и 40 детей в возрасте 7,1-15 лет). На начало наблюдения у 80 детей диагностировали следующие AЗ: у 37 (46,25%) сезонный аллергический ринит (САР), у 12 (15%) круглогодичный аллергический ринит (КАР), у 31 (38,75%) атопический дерматит (АтД), у 22 (27,5%) сочетание CAP/КАР и АтД. У 40 детей AЗ не были диагностированы. Для подтверждения диагноза проводили: сбор аллергологического анамнеза, постановку кожно-скарификационных проб, определение общего и специфических сывороточных IgE, исследование функции внешнего дыхания (ФВД) по показаниям.
Пациенты наблюдались в течение 3-х лет. Первый эпизод расценивался как острый стенозирующий ларинготрахеит (ОСЛТ) у детей 3-7 лет. У 60 (50%) детей наблюдали ОСЛТ I степени, легкого течения (сумма баллов 3-5), согласно классификации по Уэстли [3, 8]. У 60 (50%) детей 3-7 лет - ОСЛТ II степени, средне-тяжелого течения (сумма баллов 5-8), они были госпитализированы бригадой скорой помощи в стационар. Все дети получали небулайзерную терапию с будесонидом в зависимости от тяжести проявлений, а также симптоматическое лечение. При рецидивах ларинготрахеита (не менее 3-х эпизодов в год) дети были направлены на консультацию аллерголога-иммунолога. 80 детей (52 мальчика и 28 девочек) с РЛТ в возрасте 3-15 лет (60 детей в возрасте 3-7 лет и 20 детей - 7,1-15 лет) входили в I группу, подразделенную на Iа (40 детей с АЗ) и 1б (40 - без АЗ) группы. Пациенты I группы получали традиционную терапию при рецидивах ларинготрахеита, согласно рекомендациям. 40 детей составили II группу (19 мальчиков и 21 девочка), 20 из них в возрасте 3-7 лет и 20 - в возрасте 7,1-15 лет, и дополнительно получали монтелукаст в возрастной дозировке 4 мг (от 2 до 5 лет)/5 мг (от 5 до 15 лет)/10 мг (старше 15 лет) один раз в день вечером курсами по 1 или 2 месяца не менее 3-х курсов в год. Группы были сходны по полу, возрасту и АЗ. На 1-м году наблюдения II группа была разделена на IIа и IIб подгруппы для выяснения эффективной длительности курсов монтелукаста. Все дети получали монтелукаст после обострения РЛТ, бронхообструкции и окончания небулайзерной (будесонид) и симптоматической терапии. Па подгруппа на 1-м году наблюдения 20 детей (10 мальчиков и 10 девочек), включая 10 детей в возрасте 3-7 лет и 10 детей в возрасте 7,1-15 лет, получали монтелукаст курсами длительностью 1 месяц. 20 детей IIб подгруппы (9 мальчиков и 11 девочек), включая 10 детей в возрасте 3-7 лет и 10 детей в возрасте 7,1-15 лет, получали монтелукаст курсами длительностью 2 месяца. Подгруппы были сходны по полу, возрасту и АЗ. Определение длительности безопасного приема препарата у детей имеет большое значение, так как монтелукаст может давать побочные эффекты, включая жажду, сонливость, мидриаз, гиперкинезы, боли в животе [23].
За 3 года наблюдения у 35 (21,9%) пациентов диагностировали интермиттирующую БА легкого течения. Результаты ФВД были изменены у 26 детей с БА (снижение скорости воздушного потока по бронхам мелкого калибра). Все дети с БА при обострении получали ингаляции с сальбутамолом/ипратропия бромидом + фенотеролом, будесонидом по показаниям в возрастных дозировках в соответствии с рекомендациями [9]. Детям с БА в сочетании с другими АЗ (АтД, АР) дополнительно назначали базисную терапию по показаниям (флутиказон, цетиризина дигидрохлорид, мометазон, натрия кромогликат, левокабастина гидрохлорид, местно мометазона фуроат, метилпрезолона ацепонат, декспантенол).
Общий IgE определяли методом ИФА ("ХЕМА", Россия), специфические IgE с помощью расширенной Российской панели ("Люминери", Россия), согласно стандартной инструкции. КСП проводили с использованием стандартного набора диагностикумов (20 наименований), согласно стандартной инструкции.
2
Статистическая обработка результатов выполнена с помощью пакета программ «Statistica 6,0». Использованы параметрический статистический анализ с определением критериев достоверности по Стьюденту, Уитни-Манна и интервальной оценки квадратичного отклонения и дисперсии нормального распределения по критерию χ.
Уточненные критерии включения в исследование:
- дети в возрасте 3-15 лет с РЛТ (не менее 3-х эпизодов в год), ОСЛТ I-II степени в анамнезе.
Критерии исключения пациентов из исследования:
- дети с первичными иммунодефицитами;
- дети с тяжелыми соматическими заболеваниями в стадии суб- и декомпенсации (геморрагический синдром, диабет, заболевания печени, эндокринной системы, почек и других внутренних органов; аутоиммунные заболевания, активная и латентная форма туберкулеза);
- дети с тяжелыми АЗ (тяжелая бронхиальная астма, диффузный атопический дерматит, аллергический ринит тяжелого персистирующего течения, полипозный риносинусит);
- дети, находившиеся на ИВЛ в период новорожденности, а также с БЛД;
- дети с аномалиями строения гортани;
- дети с ГЭРБ.
Краткое описание чертежей.
Фигура 1 Количество детей с РЛТ и АЗ в Iа и II группах.
Фигура 2. Число эпизодов РЛТ и длительность кашлевого синдрома у детей с РЛТ, получавших монтелукаст на первом году наблюдения.
Фигура 3. Частота ОРВИ, эпизодов РЛТ в год у детей на третьем году наблюдения.
Фигура 4. Количество детей с РЛТ и бронхитом, РЛТ и бронхиальной астмой, а также без эпизодов РЛТ через три года наблюдения в Iа, Iб, II группах.
Фигура 5. Количество детей с атопической сенсибилизацией в Iа и IIа группе по результатам КСП.
Фигура 6. Клинико-лабораторные показатели у детей I и II группы.
Ia и II группы были сходны по спектру и тяжести АЗ на начало наблюдения, см. фигуру 1 (Фиг. 1. Количество детей с РЛТ и АЗ в Iа и II группах).
В Iа группе у 18 (45%) детей диагностирован САР, у 6 (15%) КАР, у 16 (50%) АтД и у 10 (25%) детей - сочетание CAP/КАР и АтД. Во II группе: у 19 (47,5%) детей - САР, у 6 (15%) КАР, у 15 (45%) - АтД и у 12 (30%) - сочетание CAP/КАР и АтД.
На фигуре 2 представлены результаты наблюдения пациентов с РЛТ II группы (IIа и IIб подгруппы) после приема курсов монтелукаста в течение 1 года. Все дети получали монтелукаст после обострения РЛТ и окончания небулайзерной (будесонид) и симптоматической терапии. IIа подгруппа - пациенты получали монтелукаст курсами длительностью 1 месяц; IIб подгруппа - получали монтелукаст курсами длительностью 2 месяца в соответствующей возрастной дозировке. Число эпизодов «свистящего дыхания» у больного в год в IIа подгруппе было 4,7±0,6; во IIб подгруппе - 3,5±0,5, разница не достоверна. Продолжительность «кашля» у 1 пациента в среднем составила в Па подгруппе - 25,2±1,5, во IIб подгруппе - 19,1±1,2 дней, разница достоверна (р<0,05). В подгруппе IIб, получавшей монтелукаст курсами по 2 месяца, абсолютное количество эозинофилов в крови на начало наблюдения колебалось 120-500 клеток в мкл, через год - 150-350 клеток в мкл, разница достоверна по критерию Уитни-Манна (р<0,05). В подгруппе IIа, получавшей монтелукаст курсами длительностью 1 месяц, абсолютное количество эозинофилов на начало наблюдения составляло 190-520 клеток в мкл, через год - 140-450 клеток в мкл (разница не достоверна).
На фигурах 3, 4 представлены клинические результаты наблюдения пациентов с РЛТ на 3-м году обследования и лечения.
Iа и Iб группы получали традиционную терапию; II группа получала дополнительно монтелукаст курсами по 2 мес. после обострения РЛТ или бронхообструкции.
Через 3 года наблюдения и лечения можно выделить детей с РЛТ, РЛТ в сочетании с БА и РЛТ в сочетании с бронхитом. Эпизоды обострения на третьем году наблюдения не сопровождались стенозом гортани, хотя в начале у всех детей был диагностирован РЛТ, согласно общепринятым критериям [3, 4, 5, 6].
На третьем году наблюдения и лечения частота эпизодов РЛТ была ниже у детей II группы с АЗ, получавших монтелукаст (1,8±0,35 эпизодов у 1 больного в год), при сравнении с не получавшими монтелукаст в Iа группе с АЗ (3,6±0,4 эпизодов) и Iб группе без АЗ (3,4±0,5 эпизодов) (р<0,05). На начало наблюдения у всех детей частота ОРИ колебалась от 10 до 18 раз в год. На третьем году наблюдения частота ОРИ в II группе с АЗ составляла 3,6±0,4 раз в год у ребенка и была достоверно ниже, чем у детей, не получавших монтелукаст в Iа группе с АЗ - 6,1±0,6 эпизодов и в Iб группе без АЗ - 5,9±0,5 эпизодов (р<0,05).
ЛТ+БА - число детей с РЛТ и БА; ЛТ + бронхит - дети с РЛТ и обструктивным бронхитом; без ЛТ - дети без эпизодов РЛТ за третий год наблюдения.
2
2
Число детей с ЛТ и БА достоверно выше в Ia группе с АЗ - 13 (32,5%) в сравнении с II группой, получавшей монтелукаст - 6 (15%) (χ>3,8; р<0,05). Разница в количестве детей с ЛТ и БА в Ia с АЗ - 13 (32,5%) и Iб группе без АЗ - 11 (27,5%) не была достоверной. Обострения БА наблюдали после ОРИ и в период цветения при поллинозе. Дифференциальный диагноз проводили, используя соответствующие рекомендации [1, 6]. Достоверной разницы в числе детей с ларинготрахеитом в сочетании с обструктивным бронхитом в группах не наблюдали (Ia - 18/45%; Iб - 20/50%; II группа - 14/35% соответственно). Число детей без эпизодов ларинготрахеита достоверно выше у получавших монтелукаст во II группе с АЗ - 11(27,5%) по сравнению с группами Ia с АЗ - 5 (12,5%) и Iб без АЗ - 4 (16%) детей (χ>3,8; р<0,05).
В таблице 1 представлены данные уровня общего IgE (МЕ/мл) у детей с РЛТ за 3 года наблюдения.
Уровень общего IgE у детей с АЗ в Ia (273±20,4 МЕ/мл) и II группе (292±21,5 МЕ/мл) достоверно выше в сравнении с Iб группой без АЗ (80,7±7,7 МЕ/мл) (р<0,05).
Количество детей с атопической сенсибилизацией в Ia и IIа группах по результатам КСП изображено на Фигуре 5.
В Ia группе у 13 (32,5%) детей определена сенсибилизация к пыльце деревьев, у 9 (22,5%) - к пыльце злаковых трав, у 5 (12,5%) - к пыльце сорных трав, у 16 (40%) детей - к бытовым аллергенам (домашняя пыль, Dermatophagoides farinae, pteronyssinus). Во II группе у 15 (37,5%) детей выявлена сенсибилизация к пыльце деревьев, у 10 (25%) - к злаковым травам, у 6 (15%) - к сорным травам, у 14 (35%) детей - к бытовым аллергенам. Выраженность сенсибилизации и спектр причинно-значимых аллергенов были сходными на начало исследования, можно отметить полисенсибилизацию. Мониторинг в течение 3-х лет не выявил расширения спектра сенсибилизации. Определение специфических IgE дало сходные результаты. Отмечена также сенсибилизация к плесневым грибам (выше 0,6 МЕ/мл), не являвшаяся доминирующей: у 3 (7,5%) детей Ia группы у 2 (5%) во II группе.
Клинико-лабораторные показатели у детей I и II группы (Фигура 6).
2
2
Мы не отметили разницы показателей у детей с АЗ и у детей без АЗ, поэтому представлены суммарные данные по Ia и Iб группам и также по II группе. Число эпизодов «свистящего дыхания» у больного в год в I группе, не получавшей монтелукаст, было 3,0±0,3, во II группе - 2,0±0,2, разница достоверна (р<0,05). Продолжительность «кашля» составила в I группе - 20,8±0,9 дней, во II группе, получавшей монтелукаст - 15,2±1,5, разница достоверна (р<0,05). Число детей со снижением ОФВ1 ниже нормы было в I группе - 17 (21%), а во II группе - 6 (7,5%), разница достоверна (χ>3,8; р<0,05). Количество детей с положительной пробой на «скрытый бронхоспазм» через 3 года в I группе - 25 (31%), во II группе - 8 (10%), разница достоверна (χ>3,8; р<0,05).
У детей, получавших монтелукаст курсами длительностью 2 месяца, абсолютное количество эозинофилов в крови на начало наблюдения колебалось 200-600 клеток в мкл, через три года - 150-300 клеток в мкл, разница достоверна по критерию Уитни-Манна (р<0,05). В группе, не получавшей монтелукаст, абсолютное количество эозинофилов на начало наблюдения составляло 250-630 клеток в мкл, через три года - 200-400 клеток в мкл, разница достоверна по критерию Уитни-Манна в сравнении с детьми, не получавшими монтелукаст.
Таким образом, применение монтелукаста для лечения рецидивирующего ларинготрахеита с сопутствующими аллергическими заболеваниями у детей в возрастной дозировке курсами длительностью 2 месяца и не менее 3-х курсов в год позволяет проводить первичную профилактику бронхиальной астмы за счет снижения абсолютного количества эозинофилов в крови, уменьшения числа эпизодов РЛТ в год, длительности кашля, а также числа эпизодов «свистящего» дыхания.
Список источников
1. Педиатрия: национальное руководство: в 2 т. - М.: Гэотар-медиа, 2009. - Т.2, ("Серия национальные руководства"), с. 75-85.
2. Рациональная фармакотерапия детских заболеваний: Руководство для практикующих врачей. Кн. 1/ под общ. ред. А.А. Баранова, Н.Н. Володина, Г.А. Самсыгиной - М: Литера. 2007 г. - с. 406-429.
3. Царькова С.А. Острый стенозирующий ларинготрахеит у детей. 10 вопросов специалисту. Поликлиника. Инфекционные болезни органов дыхания. Спецвыпуск, 2015, №2, с. 14-19.
4. Геппе Н.А., Колосова Н.Г. Острый стенозирующий ларинготрахеит у детей. Фарматека, 2013, №15(268), с. 40-43.
5. Когут Т.А., Емеличева Л.Г., Ратынская Н.В. Стенозирующий ларингит у детей. Учебное пособие. Ярославль, 2013, с. 39.
6. Зайцева О.В. Бронхообструктивный синдром у детей. Педиатрия, 2005, №4, С. 94-105.
7. Чувирова А.Г., Ярцев М.Н. Роль атопической сенсибилизации при рецидивирующем ларинготрахеите у детей. Аллергология и ммунология в педиатрии №1 (52), март 2018 г.
8. Царькова С.А., Метапневмовирус и бокавирус - «новые» вирусы в этиологической структуре инфекций респираторного тракта у детей. Уральский мед. журнал, 2013, №6(111), С. 20-25.
9. Dominic A. Fitzgerald, Henry A.Kilham. Croup: assessment and evidence-based management. MJA, 2003,179(7), P. 372-377.
10. Геппе H.A., Малахов А.Б., Колосова Н.Г. Современные подходы к диагностике и лечению бронхиальной астмы у детей. РМЖ, 2015, №22, с. 1307-1309.
11. Национальная программа "Бронхиальная астма у детей. Стратегия и профилактика", Москва, 2008.
12. Martinez FD, Wright AL, Taussing LM. Asthma and wheezing in Engl first six years of life. N Engl J Med 1995; 332: 133-138.
13. Volovitz В., Faden H., Ogra PL. Release of leukotriene C4 in respiratory tract during acute viral infection. N Engl J Med 1988; 112: 218-222.
14. Smith OO, Brooker RJ, Ismail SK Late expression and persistence of leukotriene C4(LTR4) in upper respiratory secretions in infants with respiratory syncytial viral (RSV) bronchiioliltis, Eur Respir J 2000; 16: 198S. Abstract.
15. van Shaik SM, Tristram DA, Nagpal IS. Increased produceion of IFN-gamma and cysteinil leukotrienes in virus-induced wheezing. J Clin Allergy Immunol 1999; 103: 630-646.
16. Овсянников Д.Ю. Трудности диагностики и терапии бронхиальной астмы у детей // Эффективная фармакотерапия. Пульмонология и оториноларингология, 2012, №1, с. 18-24.
11. Старикова М.Г. Клинико-иммунологическая характеристика рецидивирующих ларинготрахеитов у детей, лечение и профилактика. Автореф. дисс. к.м.н. Екатеринбург, 2004:24 С.
18. Царев С.В. Вирусиндуцированная бронхиальная астма: особенности течения и лечебная тактика. Эффективная фармакотерапия. Аллергология и иммунология 2015; 1(20): 34-37.
19. Lazarus S.C. Inflammation, inflammatory mediators and mediator antagonists in asthma. J.Clinic. Pharmacol., 1998, v. 38, P. 577-582,
20. Robinson D.S., Campbell D., Barmes PJ. Addition of leukotrience antagonist to therapy of chronic persistent bronchial asthma: a randomized double-blind placedo-controlled trial. Lancet. 2001, v. 357, №9273, P. 2007-11.
21. Muijsers R,B., Noble S. Montelukast: a review of its therapeuitic potential in asthma in children 2 to 14 years of age. Paed drugs., 2002, v.4, №2, P. 123-139.
22. Wilson A.M. Orr L.C., Sims E.J., Lipworth B.J. Effects of monotherapy with intranasal corticosteroids or combined oral histamine and leukotriene receptor antagonist in seasonal allergic rhinitis. Clin. Exp. Allergy, 2001, v. 31, №1, P. 61-68.
23. Куличенко T.B. Монтелукаст в лечении аллергических болезней. Педиатрическая фармакология, 2006, т.3, №4, С. 132-142.