ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ ВЕНЕТОКЛАКСА И СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ВЕНЕТОКЛАКСА

1. Способ получения аморфной формы Венетоклакса, включающий стадии:
- получения раствора Венетоклакса в подходящем растворителе или их смеси;
- удаления растворителя из раствора, полученного на стадии a); и
- выделения аморфной формы Венетоклакса;
- необязательного комбинирования аморфной формы со стадии c) с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
2. Способ по п. 1, в котором растворитель выбирают из метанола, этанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 2-бутанола, 1-пентанола, 2-пентанола, 3-пентанола, дихлорметана, тетрагидрофурана, ацетона, метилэтилкетона, метил-изо-бутил-кетона, метилацетата, этилацетата, изопропилацетата, воды или их смеси.
3. Способ получения аморфной формы Венетоклакса, включающий стадии:
- получения раствора Венетоклакса в подходящем растворителе или их смеси;
- контактирования раствора со стадии a) с антирастворителем;
- выделения аморфной формы Венетоклакса.
4. Способ по п. 3, в котором растворитель выбирают из диметилсульфоксида, диметилформамида, тетрагидрофурана или их смесей.
5. Способ по п. 3, в котором антирастворитель выбирают из воды, н-гексана, н-гептана, циклогексана, диизопропилового эфира, метил-трет-бутилового эфира или их смесей.
6. Кислотно-аддитивная соль Венетоклакса, где кислота выбрана из группы, состоящей из трифторуксусной кислоты (ТФУК), щавелевой кислоты, малеиновой кислоты, изетионовой кислоты, орто-фосфорной кислоты, лимонной кислоты, метансульфокислоты и уксусной кислоты.
7. Способ получения соли Венетоклакса, включающий стадию контактирования кислоты с Венетоклаксом, где кислота выбрана из группы, состоящей из трифторуксусной кислоты (ТФУК), щавелевой кислоты, малеиновой кислоты, изетионовой кислоты, орто-фосфорной кислоты, лимонной кислоты, метансульфокислоты и уксусной кислоты.
8. Способ получения Венетоклакса, включающий стадию превращения соли Венетоклакса в его свободную форму, где соль выбрана из группы, состоящей из солей трифторуксусной кислоты (ТФУК), щавелевой кислоты, малеиновой кислоты, изетионовой кислоты, орто-фосфорной кислоты, лимонной кислоты, метансульфокислоты и уксусной кислоты.
9. Кристаллическая форма Венетоклакса, которая представляет собой:
- кристаллическую форму RT1, имеющую спектр порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащий пики примерно при 4,39 и 8,56 ± 0,2° 2θ;
- кристаллическую форму RT3, имеющую спектр порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащий пики примерно при 6,30, 12,57 и 20,06 ± 0,2° 2θ;
- кристаллическую форму RT4, имеющую спектр порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащий пики примерно при 4,55 и 5,10 ± 0,2° 2θ;
- кристаллическую форму RT5, имеющую спектр порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащий пики примерно при 5,51 и 25,00 ± 0,2° 2θ.
10. Способ получения кристаллической формы RT1 Венетоклакса, включающий стадию контактирования Венетоклакса с бензиловым спиртом.
11. Способ получения кристаллической формы RT2 Венетоклакса, включающий стадии:
- растворения или суспендирования Венетоклакса в метил-изопропил-кетоне или в метил-трет-бутиловом эфире, или в их смеси;
- необязательного контактирования раствора со стадии a) с антирастворителем;
- выделения кристаллической формы RT2 Венетоклакса.
12. Способ по п. 11, в котором антирастворитель выбирают из н-гексана, н-гептана, циклогексана, воды или их смесей.
13. Способ получения кристаллической формы RT3 Венетоклакса, включающий стадии:
- получения раствора Венетоклакса в метиленхлориде или его смеси;
- необязательной промывки раствора со стадии a) водой;
- удаления растворителя со стадии a) с получением кристаллической формы RT3 Венетоклакса.
14. Способ получения кристаллической формы RT4 Венетоклакса, включающий стадии:
- растворения или суспендирования Венетоклакса в метил-изо-бутил-кетоне или его смеси;
- необязательного контактирования раствора со стадии a) с антирастворителем;
- выделения кристаллической формы RT4 Венетоклакса.
15. Способ получения кристаллической формы RT5 Венетоклакса, включающий стадии:
- растворения или суспендирования Венетоклакса в 1,4-диоксане или его смеси;
- необязательно контактирования раствора со стадии a) с антирастворителем;
- выделения кристаллической формы RT5 Венетоклакса.
16. Способ по п. 14 или 15, в котором антирастворитель выбирают из н-гексана, н-гептана, циклогексана, воды или их смесей.
17. Аморфная твердая дисперсия Венетоклакса с одним или более водорастворимыми полимерами без поверхностно-активного вещества.
18. Аморфная твердая дисперсия Венетоклакса по п. 17, в которой водорастворимый полимер выбран из следующих: поливинилпирролидон, повидон K-30, повидон K-60, повидон K-90, поливинилпирролидон винилацетат, кoповидон NF, полисорбат 80, полиоксиэтилен–полиоксипропилен сополимеры (Poloxamer 188 или Pluronic F-68), полиоксиэтилен (40) стеарат, монометиловый эфир полиэтиленгликоля, полиэтиленгликоль, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза SSL (HPC-SSL), гидроксипропилцеллюлоза SL(HPC-SL), гидроксипропилцеллюлоза L (HPC-L), гидроксиэтилцеллюлоза, soluplus (поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль привитой сополимер (PCL-PVAc-PEG)), гелуцир 44/14, циклодекстрины, желатины, D-альфа-токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат, поливинилацеталь диэтиламиноацетат (AEA), метилцеллюлоза, карбоксиметилэтилцеллюлоза или их смеси.
19. Аморфная твердая дисперсия Венетоклакса с нерастворимым в воде полимером, с поверхностно-активным веществом или без него.
20. Аморфная твердая дисперсия Венетоклакса по п. 19, в которой нерастворимый в воде полимер выбран из следующих: поливинилацетат фталат, сополимер метакриловой кислоты (Eudragit или Eudragit-RLPO), гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат-сукцинат (HPMC-AS), этилцеллюлоза, целлюлозы ацетат-фталат, фталаты гипромеллозы, силоид или их смеси.
21. Аморфная твердая дисперсия Венетоклакса с поверхностно-активным веществом и без водорастворимого полимера.
22. Аморфная твердая дисперсия Венетоклакса по п. 19 или 21, в которой поверхностно-активное вещество выбрано из полиоксиэтиленглицеридов, моноэфиров жирных кислот и сорбитана, полисорбатов, α-токоферил полиэтиленгликоль сукцината (TPGS) или их смесей.