ИССЛЕДОВАНИЕ ЗАВИСИМОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ И ДОЗИМЕТРИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК МЕЧЕННЫХ 188RE ФОСФОНОВЫХ КИСЛОТ ОТ ИХ СТРУКТУРЫ В ОРГАНИЗМЕ КРЫС НА ОСНОВЕ КАМЕРНОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ

DOI: 10.21870/0131 -3878-2023-32-1 -168-182

УДК 615.849.2.03:547.241:546.719.02.188]-092.9

Исследование зависимости фармакокинетических и дозиметрических характеристик меченных 188Ре фосфоновых кислот от их структуры в организме крыс на основе камерного моделирования

1 Омский государственный университет им. Ф.М. Достоевского, Омск;

2 МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Обнинск;

3 Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ», Москва

Фосфоновые кислоты, меченные радионуклидом 188Re, являются наиболее перспективными радиофармацевтическими лекарственными препаратами (РФЛП) для радионуклидной терапии костных метастазов. Цель работы - разработка камерной математической модели кинетики меченных 188Re фосфоновых кислот в организме интактных крыс и расчёт на её основе фармакокинетических и дозиметрических характеристик данных РФЛП с разной химической структурой. Объектами исследования являлись четыре РФЛП, содержащие от двух до пяти фосфоновых групп. Для идентификации параметров модели и расчёта характеристик были использованы количественные данные о биораспределении меченных 188Re фосфоновых кислот в организме интактных крыс. Разработана камерная модель кинетики и предложены два подхода к идентификации её транспортных констант - через функционал невязки и с помощью аппроксимации моноэкспоненциальными функциями. По данным фармакокинетического моделирования все исследуемые РФЛП селективно накапливаются в костных тканях, причём химическая структура фосфоновых кислот влияет на их накопление и выведение. По уровню накопления активности в скелете структуры РФЛП можно расположить в порядке убывания: пять фосфоновых групп > две > четыре. При этом медленнее всего из костных тканей выводится РФЛП с двумя фосфоновыми группами, что является его преимуществом. Скорости выведения РФЛП из крови и других органов в среднем в 3 раза выше, чем из костных тканей. Выведение радиоактивности из организма происходит в основном через почечный клиренс. Наибольшие значения поглощённых доз формируются в костных тканях (бёдра, рёбра, череп, позвоночник) и органе выведения - почках. При этом максимальные значения поглощённых доз в костных тканях получены для РФЛП с пятью и двумя фосфоновыми группами, что в совокупности с их фармакокинетическими свойствами позволяет рассматривать их как перспективные остеотропные РФЛП для терапии костных метастазов.

Ключевые слова: камерное моделирование, фармакокинетика, дозиметрия, фосфоновые кислоты, рений-188, радиофармпрепарат, ядерная медицина, радионуклидная терапия, поглощённые дозы, костные метастазы.

В настоящее время системная радионуклидная терапия является одним из эффективных методов паллиативного лечения костных метастазов [1]. В качестве перспективных радиофармацевтических лекарственных препаратов (РФЛП) для этой цели хорошо зарекомендовали себя фосфоновые кислоты, меченные изотопом 188Рв [2]. Преимущества этого радионуклида состоят в том, что он является генераторным и может быть использован для получения РФЛП непосредственно перед инъекцией пациенту [3]. Терапевтический эффект 188Рв в костной ткани обусловлен р--излучением, а наличие в спектре у-квантов позволяет отслеживать распределение РФЛП в организме с помощью гамма-камеры.

В работе [4] получены экспериментальные данные фармакокинетики меченных 188Рв кислот с разным числом фосфоновых групп в организме интактных крыс. Там же изучено влияние

Матвеев А.В.* - доцент, к.ф.-м.н. ОмГУ им. Ф.М. Достоевского. Петриев В.М. - зав. лаб., д.б.н., проф. НИЯУ МИФИ; Тищенко В.К. - вед. науч. сотр., к.б.н. МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. •Контакты: 644077, Омск, пр. Мира, 55А. Тел.: +79043251774; e-mail: matav@mail.ru.

Матвеев А.В.1, | Петриев В.М. | 23, Тищенко В.К.

2

Введение

химической структуры этих РФЛП на их фармакокинетические свойства в организме крыс после внутривенного введения. На основе экспериментальных результатов с помощью статистических методов было показано, что химическая структура фосфоновых кислот влияет на накопление меченых соединений в костной ткани.

Камерное моделирование кинетики РФЛП в организме экспериментальных животных позволяет количественно описать течение процесса in vivo, математически рассчитывать скорости перехода РФЛП между органами и тканями (камерами модели), а также зависимые от них фармакокинетические и дозиметрические характеристики. Кроме того, метод камерных моделей и построения экспоненциальных функций камерного накопления-выведения даёт естественную возможность строить индивидуальные модели кинетики РФЛП в критических органах и патологических очагах и тем самым обеспечить более адекватную оценку уровней их внутреннего радиационного облучения, чем применение стандартных методик из рекомендаций Международной комиссии по радиологической защите [5]. Таким образом, цель работы заключалась в разработке камерной математической модели кинетики меченных 188Re фосфоновых кислот и расчёте на её основе фармакокинетических и дозиметрических характеристик данных РФЛП с разной химической структурой в организме интактных крыс.

Материалы и методы

Объектами исследования являлись меченные 188Re четыре препарата, содержащие от двух до пяти фосфоновых групп: 1-гидроксиэтилиден-1,1-дифосфоновая кислота (18^е-ОЭДФ), окса-бис(этиленнитрило)тетра(метиленфосфоновая кислота) (18£^е-ОЭНТМФ), ^^^^'-этилен-диаминтетракис(метиленфосфоновая кислота) (18^е-ЭДТМФ) и диэтилентриаминопентакис(ме-тилфосфоновая кислота) (18£^е-ПФК). В структуре ОЭДФ содержится две фосфоновые группы, ОЭНТМФ и ЭДТМФ - четыре фосфоновые группы, ПФК - пять фосфоновых групп. Методика получения этих РФЛП описана в работе [4].

Исследования фармакокинетики РФЛП проводили на белых беспородных крысах-самцах весом 180+40 г. Всего было использовано 80 животных, которые были поделены на четыре группы (по 20 крыс в каждой). На животных первой, второй, третьей и четвёртой групп исследовали фармакокинетику 18£^е-ОЭДФ, 18£^е-ОЭНТМФ, 18£Ке-ЭДТМФ и 18£^е-ПФК соответственно. Введение меченых препаратов осуществлялось внутривенно (в хвостовую вену) по 370 кБк (10 мкКи). Через определённые интервалы времени (5 мин, 1, 3, 24 и 48 ч) по четыре животных в каждый срок забивали под наркозом декапитацией, выделяли пробы органов и тканей, помещали в пластиковые пробирки, взвешивали на электронных весах «Sartorrns» (Германия) и проводили радиометрию с помощью автоматического гамма-счётчика «Wizard» версии 2480 фирмы «PerkinElmer/Wallac» (Финляндия). По данным радиометрии на каждый срок наблюдения для каждого РФЛП рассчитывали удельную активность на 1 г ткани в процентах от введённого количества. Статистически обработанные результаты радиометрии приведены в работе [4].

Камерная модель. Для описания кинетики остеотропных РФЛП в организме крыс в соответствии с условиями эксперимента мы разработали камерную модель, геометрическая схема которой представлена на рис. 1. Данная модель включает в себя центральную камеру крови (обозначена цифрой 0) и периферические камеры почек (1), печени (2), костных тканей - бёдра,

череп, рёбра, позвоночник (3], ]=1, 2, 3, 4), щитовидной железы (4), лёгких (5), селезёнки (6), желудка без содержимого (7), мышцы бедра (8). Фармакокинетика в остальных органах и тканях не определялась [4].

Функции удержания активности РФЛП в камерах обозначены как Ро, Р*, Рг, Рз, F4, Рб, F6, Рт, Рв (они же функции накопления-выведения). Транспортные константы (биологические константы скорости перехода РФЛП между камерами) имеют обозначения Каь, где первый индекс а указывает на камеру, из которой выводится РФЛП, и второй индекс Ь - на камеру, в которой он накапливается. Константы К1 и Кг определяют скорости почечного и печёночного клиренса соответственно. Также в модели учтён радиоактивный распад изотопа 188Рв, постоянная распада которого А=0,041 ч-1 и период полураспада 7*1/2=17,0 ч.

К Т

О К

С А

Т Н

Н И

Ы

Е

Бёдра 1

Череп 2

Рёбра 3

Позвоночник 4

Fз

Коз)

К

3)0

Клиренс печёночный

Клиренс почечный

10

Ао

А_

К

04

К Р О В Ь

^о

К40

К05

ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА (4) F^

К50

К06

ЛЁГКИЕ

F5

Кб0 К07

СЕЛЕЗЁНКА

F6

К70 К08

ЖЕЛУДОК без содержимого (7) F7

К8

80

МЫШЦА бедра

F8

Рис. 1. Иллюстрация камерной модели.

Математическая интерпретация данной камерной модели в рамках химической кинетики первого порядка [6] сводится к следующей системе линейных дифференциальных уравнений с постоянными коэффициентами:

= яивдсо - + ^„(0,

^ = - (^ + Кш +

- при I = 1,2,

. - при I > 3.

Функции накопления-выведения Я/ удобно выразить в относительных единицах (на единицу введённой активности Ао) и, таким образом, они могут принимать значения от 0 до 1. С учётом внутривенного введения РФЛП начальные условия для системы уравнений (1) запишутся в виде:

Ро

Система (1) с условиями (2) представляет собой задачу Коши, решение которой может быть найдено аналитически или при помощи численных методов, например, методом Розен-брока или методами Рунге-Кутты [7]. При аналитическом решении получаются очень громоздкие математические выражения, которые приводить здесь не будем.

Методика идентификации параметров модели. Задача идентификации кинетических параметров модели (транспортных констант) решается с помощью функционала невязки Ф(Каь,К1,Ю, который задаёт меру отклонения теоретической (модельной, расчётной) характеристики (в нашем случае это функции Я/) от её экспериментальных значений в заданные моменты времени ф. В качестве таких значений использовались результаты радиометрии органов и тканей крыс, приведённые в работе [4]. Тогда функционал невязки принимает вид:

Ф

где Т?=[Каь, К1, К2] - вектор кинетических параметров модели; N - количество экспериментальных значений для /-камеры модели (/=0, 1, ..., 8).

Для определения истинных значений транспортных констант требуется решить вариационную задачу по нахождению минимума функционала (3), т.е.

каь>0, =0, 52Ф>0,

Х1>0,^2>0

при условии положительных значений всех транспортных констант, которые в данном случае приобретают смысл вариационных параметров. Найденные таким образом значения транспортных констант далее подставляются в решения системы уравнений (1) для построения фармако-кинетических кривых «Концентрация-время» (без учёта физического распада РФЛП) или «Активность-время» (с учётом распада РФЛП).

Методика аппроксимации моноэкспоненциальными функциями. Вышеописанная процедура нахождения транспортных констант с использованием выражений (1)-(4) относится к классу так называемых обратных задач, решение которых в общем случае не может быть найдено с абсолютной точностью [8]. Кроме того, при большом количестве вариационных параметров в процессе поиска решений приходится опираться на численные алгоритмы и методы. В результате решение задачи идентификации транспортных констант может быть получено лишь с точностью величины погрешности численной реализации, формируемой на всех этапах поиска.

Из решения системы уравнений (1) следует, что фармакокинетические кривые Я/ для всех камер выражаются через линейную комбинацию экспоненциальных функций, т.е. являются полиэкспоненциальными со многими константами скорости накопления и выведения. Пример такой кривой приведён на рис. 2.

1тах Время

Рис. 2. Пример динамики накопления-выведения РФЛП в периферических камерах.

При условии быстрого накопления РФЛП в камере (когда значение константы скорости накопления много больше значения константы скорости выведения), например для камеры костных тканей (Коз >> К30), из решения системы (1) следует, что при построении фармакокинетиче-ских кривых экспериментально измеренные значения (кружочки на рис. 2) можно аппроксимировать моноэкспоненциальными функциями:

ПО = Стах

- для области выведения при Штах (цифра 2).

Из выражения (5) также следует, что константа накопления может быть определена через тангенс угла наклона касательной, проведённой к фармакокинетической кривой на начальном участке её подъёма:

КогСтах = ^

Методика расчёта фармакокинетических и дозиметрических характеристик.

Зная константы скорости выведения в каждой камере, можно рассчитать биологические и эффективные периоды полувыведения РФЛП из камеры (органа/ткани) по формулам:

ТЬю ~ *тах + 1п2/К, Те

" тЫо+т1/2

где tmax — время достижения максимальной концентрации Стах в камере (рис. 2); К - биологическая константа выведения РФЛП для данной камеры. Также значения периодов полувыведения можно определить по построенным фармакокинетическим кривым «Концентрация-время» (биологический период полувыведения) и «Активность-время» (эффективный период полувыведения) как время, за которое количество РФЛП уменьшается вдвое по сравнению с его максимальным значением в камере.

Другими важными фармакокинетическими характеристиками для оценки функциональной пригодности РФЛП являются клиренс крови и кажущийся объём распределения [6]. Клиренс С1 отражает элиминацию РФЛП из крови путём его экскреции (преимущественно почками и печенью) или биотрансформации и рассчитывается по формуле:

Ci = л0/лис,

где AUC (area under curve) - площадь под кривой «Активность-время», физическим смыслом которой является число ядерных распадов РФЛП в камере. Зная клиренс крови, можно найти кажущийся объём распределения Vd, который характеризует условный объём, занимаемый РФЛП с текущей (средней) концентрацией C в камере (10):

Kd = Ci/

К дозиметрическим характеристикам РФЛП относятся накопленные и полные поглощённые дозы в органах и тканях организма (камерах модели). Рассчитать их можно для всех камер модели с использованием фармакокинетических кривых «Активность-время». Причём достаточно учесть вклад только от р-частиц, так как именно они оказывают существенный терапевтический эффект, а вкладом от у-излучения РФЛП можно пренебречь. Накопленная к моменту времени tj поглощённая доза в /-органе (ткани) определяется через площадь AUCi в соответствующей i-камере [9]:

ад) = лиод =

где <Ер> - средняя энергия р-частиц распада радионуклида в составе РФЛП (для 188Re <Ер>=0,780 МэВ/распад [9]); т/ - масса i-органа (ткани); k - коэффициент пропорциональности. Так как пробег р-частиц в органах и тканях не превышает нескольких мм [9], то органом-источником в этом случае является только сам орган-мишень, в котором и происходит облучение (/-орган). При tj ^ « из формулы (11) получаются также полные поглощённые дозы во всех органах и тканях.

Результаты и обсуждение

Идентификация транспортных констант камерной модели проводилась с использованием численных методов (наименьших квадратов, Хука-Дживса, Рунге-Кутты) [7]. Для осуществления процедур минимизации (4) и аппроксимации моноэкспоненциальными функциями (5) и (6) нами была разработана и написана программа на языке программирования C++.

В качестве примера на рис. 3 приведены рассчитанные в результате моделирования фар-макокинетические кривые для кости бедра интактных крыс с использованием РФЛП «188Re-ОЭДФ». Сплошной линией изображена кривая, полученная на основе решения системы уравнений (1) с использованием процедуры минимизации (4). Штриховой линией изображена кривая, полученная на основе аппроксимации моноэкспоненциальными функциями (5) и (6). Также на рис. 3 кружочками показаны экспериментальные значения с учётом их погрешности [4].

Как видно из рис. 3, рассчитанные разными методами кривые демонстрируют схожую динамику накопления-выведения, и в пределах указанных погрешностей существенных различий между ними не наблюдается. Внутривенно введённый РФЛП очень быстро накапливается в кости бедра, достигая своей максимальной концентрации Cmax=2,22 %/г (рис. 3а) и 2,29 %/г (рис. 3б) за время tmax=55 мин и 60 мин соответственно. Далее следует более медленная и продолжительная фаза выведения РФЛП, что подтверждается соотношением значений идентифицированных транспортных констант накопления Коз=7,19 ч-1 (рис. 3а), Коз=7,27 ч-1 (рис. 3б) и выведения Кзо=0,016 ч-1 (рис. 3а), Коз=0,017 ч-1 (рис. 3б). Аналогичная ситуация наблюдается для других органов и тканей (камер модели).

а) б)

Рис. 3. Кривые накопления-выведения 188Рв-ОЗДФ для кости бедра, рассчитанные: а) на основе решения системы уравнений (1) и б) с использованием аппроксимации

моноэкспоненциальными функциями.

В табл. 1 приведены фармакокинетические характеристики, рассчитанные на основе аппроксимации моноэкспоненциальными функциями (5) и (6) экспериментальных значений кинетики РФЛП «188Рв-ОЗДФ», «188Рв-ОЗНТМФ», «188Рв-ЗДТМФ» и «188Рв-ПФК» в организме интакт-ных крыс [4]. В скобках указаны приближённые значения констант накопления, определённые через тангенс угла наклона касательной по формуле (7). Периоды полувыведения рассчитывались по формулам (8) с момента введения РФЛП (^0).

Анализ результатов моделирования и расчётов характеристик, представленных в табл. 1, показал, что после внутривенного введения происходит максимально быстрая миграция всех исследуемых РФЛП из крови в периферические камеры (рассматриваемые в рамках данной модели органы и ткани). В то время как биологическое выведение РФЛП из всех камер (органов/тканей) происходит значительно медленнее - рассчитанные константы выведения в 100-1000 раз меньше констант накопления. Все РФЛП в значительных количествах накапливаются в костных тканях и почках. При этом константы выведения из костных тканей существенно меньше, чем из других органов, что указывает на эффект депонирования исследуемых РФЛП в костных тканях.

Следует отметить, что накопление всех РФЛП в печени существенно меньше, чем в почках, а транспортные константы имеют примерно одинаковые значения. Например, для 188Рв-ЗДТМФ максимальные концентрации в камерах почек и печени достигаются при ^5 мин от начала исследования и равны 5,79 и 0,66 %/г соответственно, константы накопления в обеих камерах имеют одинаковое значение 12,5 ч-1, а константы выведения (определяющие клиренс крови) равны 0,050 и 0,043 ч-1. Из чего можно сделать вывод, что РФЛП выводятся из крови преимущественно почками. Кроме того, как показали расчёты константы обратного всасывания РФЛП из камер почек и печени в кровь К10 и К20 (см. рис. 1) значительно меньше констант клиренса К1 и Кг соответственно, и ими можно пренебречь при расчётах фармакокинетических и дозиметрических характеристик.

Как видно из табл. 1, в костных тканях (бёдра, череп, рёбра, позвоночник) выявляется следующая закономерность среди исследуемых РФЛП. 188Рв-ПФК имеет самые большие значения максимальных концентраций в костных тканях и высокую скорость выведения из них (большие значения констант выведения) по сравнению с другими РФЛП. Значения максимальных концен-

траций в костных тканях у 188Ре-ОЗДФ почти в 1,5-2 раза меньше, чем у 188Ре-ПФК, при этом он имеет самую низкую скорость выведения из них (меньшие значения констант выведения). Максимальные концентрации активности 188Ре-ЗДТМФ и 188Ре-ОЗНТМФ в костных тканях ещё меньше, и скорости выведения этих РФЛП из них высокие. Относительно констант накопления исследуемых РФЛП в костных тканях каких-либо закономерностей не выявлено. Таким образом, наиболее оптимальным терапевтическим РФЛП с учётом депонирования в костных тканях (достаточно высокие значения максимальных концентраций и низкие скорости выведения) является 188Ре-ОЗДФ.

Таблица 1

Рассчитанные фармакокинетические характеристики РФЛП

Ткань/орган Структура РФЛП, меченная 188Ре Стах, %/Г tmax, ч Транспортные константы, ч-1 Периоды полувыведения, ч

(мл) накопления выведения биологические эффективные

Кровь ОЗДФ ОЗНТМФ ЗДТМФ ПФК 0,45 0,25 0,54 0,71 0 0 0 0 - 0,059 0,042 0,067 0,068 11,7 16,5 10,3 10,2 6,9 8,4 6,4 6,4

Кость бедра ОЗДФ ОЗНТМФ ЗДТМФ ПФК 2,29 1,17 1,59 3,31 1 1 1 1 7,27 (5,31) 4,29 (3,50) 12,06 (10,46) 9,72 (6,52) 0,017 0,017 0,022 0,029 41 41 32 25 12,0 12,0 11,1 10,1

Кость черепа ОЗДФ ОЗНТМФ ЗДТМФ ПФК 1,19 0,88 0,90 1,91 1 1 1 1 10,11 (6,70) 5,87 (4,52) 9,86 (9,37) 9,21 (8,83) 0,010 0,017 0,026 0,023 70 41 28 31 13,7 12,0 10,6 11,0

Кость ребра ОЗДФ ОЗНТМФ ЗДТМФ ПФК 1,50 0,89 0,73 3,07 24 1 1 1 0,84 (5,06) 4,93 (3,93) 12,00 (10,24) 6,74 (5,02) 0,005 0,021 0,023 0,018 163 34 31 40 15,4 11,3 11,0 11,9

Кость ОЗДФ ОЗНТМФ 1,13 0,81 1 3 14,00 (10,77) 2,81 (4,76) 0,021 0,015 34 49 11,3 12,6

позвоночника ЗДТМФ ПФК 1,04 1,62 1 1 23,00 (11,94) 12,10 (10,34) 0,025 0,026 29 28 10,7 10,6

Печень ОЗДФ ОЗНТМФ ЗДТМФ ПФК 0,27 0,25 0,66 0,41 0,08 0,08 0,08 0,08 > 12,5 (12,5) > 12,5 (12,5) > 12,5 (12,5) > 12,5 (12,5) 0,032 0,060 0,043 0,057 22 12 16 12 9,6 7,0 8,2 7,0

Почки ОЗДФ ОЗНТМФ ЗДТМФ ПФК 4,19 1,79 5,79 4,78 1 1 0,08 1 8,00 (7,68) 8,00 (7,54) > 12,5 (12,5) 12,50 (10,36) 0,034 0,023 0,050 0,040 21 31 14 18 9,4 11,0 7,7 8,7

Щитовидная железа ОЗДФ ОЗНТМФ ЗДТМФ ПФК 0,74 1,81 0,81 1,44 3 1 3 0,08 3,57 (10,42) 8,47 (8,79) 4,19 (10,11) > 12,5 (12,5) 0,031 0,017 0,042 0,044 25 41 19 16 10,1 12,0 9,0 8,2

Лёгкие ОЗДФ ОЗНТМФ ЗДТМФ ПФК 0,62 0,49 0,83 1,22 0,08 0,08 0,08 0,08 > 12,5 (12,5) > 12,5 (12,5) > 12,5 (12,5) > 12,5 (12,5) 0,067 0,084 0,073 0,087 10 8 10 8 6.3 5.4 6.3 5.4

Селезёнка ОЗДФ ОЗНТМФ ЗДТМФ ПФК 0,19 0,17 0,33 0,30 0,08 0,08 0,08 0,08 > 12,5 (12,5) > 12,5 (12,5) > 12,5 (12,5) > 12,5 (12,5) 0,039 0,062 0,032 0,060 18 11 22 12 9,3 6,7 9,6 7,0

Желудок без содержимого ОЗДФ ОЗНТМФ ЗДТМФ ПФК 0,50 0,36 0,88 0,72 3 1 3 0,08 4,23 (10,60) 6,82 (6,69) 2,10 (6,71) > 12,5 (12,5) 0,049 0,063 0,076 0,067 17 12 12 10 8,5 7,0 7,0 6,3

Мышца бедра ОЗДФ ОЗНТМФ ЗДТМФ ПФК 0,28 0,10 0,21 0,42 0,08 0,08 0,08 0,08 > 12,5 (12,5) > 12,5 (12,5) > 12,5 (12,5) > 12,5 (12,5) 0,077 0,071 0,076 0,092 9 10 9 8 5,9 6.3 5,9 5.4

Показателем стабильности меченных 188Re РФЛП in vivo является уровень накопления активности в щитовидной железе и желудке, так как несвязанный рений проявляет тропность к ним. Высокие максимальные концентрации в щитовидной железе получены для ^Re-ОЭНТМФ (1,81 %/г) и 188Re-ПФК (1,44 %/г). Однако скорости выведения из щитовидной железы у этих РФЛП различаются в 2,6 раза (0,017 и 0,044 ч-1 соответственно). Следовательно, лучевые нагрузки на щитовидную железу при использовании 188Re-ПФК будут значительно меньше в связи с высокой скоростью его выведения. В желудке накопление активности от всех РФЛП невелико и не превышает 1 %/г. Таким образом, можно утверждать, что 188Re-ОЭДФ, 188Re-ЭДТМФ и 188Re-ПФК обладают достаточно высокой стабильностью in vivo.

Относительно периодов полувыведения (биологических и эффективных) наблюдается обратная закономерность. В связи с депонированием значения периодов полувыведения РФЛП из костных тканей выше, чем из других органов. Самые низкие значения периодов полувыведения достигаются в центральной камере - крови, а также камерах мышцы бедра и лёгких, что указывает на высокие скорости выведения РФЛП из них.

Рассчитанные значения транспортных констант и периодов полувыведения не зависят от максимальной концентрации РФЛП в камере Cmax, но зависят от времени её достижения tmax. Например, в камере почек для 188Re-ЭДТМФ и 188Re-ПФК получены наибольшие значения Cmax по сравнению с другими камерами модели (5,79 и 4,78 %/г соответственно), тогда как значения транспортных констант и периодов полувыведения этих РФЛП для камеры почек примерно совпадают со значениями для большинства других камер. Рассчитанные значения констант накопления в камерах уменьшаются с увеличением значения tmax. Например, в камере желудка максимальное значение константы накопления 12,5 ч-1 достигается для 188Re-ПФК при tmax=5 мин, а минимальное - 2,1 ч-1 для 188Re-ЭДТМФ при tmax=3 ч. Рассчитанные значения периодов полувыведения, наоборот, увеличиваются с увеличением tmax. Наибольшие значения биологического и эффективного периодов полувыведения получены в камере кости ребра для 188Re-ОЭДФ (163 и 15,4 ч соответственно) при наибольшем значении tmax=24 ч.

Через транспортные константы определяются и другие важные фармакокинетические характеристики РФЛП, такие как площадь под фармакокинетической кривой, клиренс крови, кажущийся объём распределения, средняя концентрация активности, которые в отличие от самих транспортных констант зависят ещё и от максимальной концентрации Cmax [6]. Результаты расчёта их эффективных (с учётом радиоактивного распада РФЛП) значений для камеры крови представлены в табл. 2. Значения рассчитаны на основе средних статистических данных фармакоки-нетики РФЛП в крови крыс, приведённых в [4].

Таблица 2

Значения эффективных фармакокинетических характеристик для камеры крови

РФЛП Площадь под кривой «Активность-время», кБкч/мл Клиренс крови, мл/ч Кажущийся объём распределения, мл Средняя концентрация активности, кБк/мл

188Рв-ОЭДФ 16,7 22,2 222,2 1,7

188Рв-ОЭНТМФ 11,1 33,3 401,6 0,9

188Рв-ЭДТМФ 18,5 20,0 185,2 2,0

188Рв-ПФК 24,1 15,4 141,1 2,6

Как следует из формулы (9), при снижении AUC прямо пропорционально увеличивается клиренс крови от РФЛП. Увеличение же клиренса крови приводит к снижению лучевых нагрузок на кровеносную систему в связи с уменьшением активности РФЛП. Из табл. 2 можно видеть, что

наибольший клиренс крови достигается для 188Re-ОЭНТМФ (33,3 мл/ч). С другой стороны, кажущийся объём распределения даёт информацию о распределении РФЛП в организме крыс. Как следует из формулы (10), чем больше значение Vd, тем ниже концентрация РФЛП в крови. Большие значения кажущегося объёма распределения по сравнению с общим объёмом крови крыс (примерно 14 мл) указывают на депонирование РФЛП в органах и тканях. Для 188Re-ОЭНТМФ получено наибольшее значение Vd=401,6 мл и наименьшее значение С=0,9 кБк/мл, что в совокупности с высоким значением клиренса указывает на лучшее депонирование данного РФЛП в органах и тканях по сравнению с другими исследуемыми РФЛП. Однако его повышенное накопление в щитовидной железе (что уже обсуждалось выше) не позволяет рекомендовать 188Re-ОЭНТМФ в качестве перспективного остеотропного РФЛП. Напротив, 188Re-ОЭДФ с С1=22,2 мл/ч и Vd=222,2 мл (в 1,5-1,8 раза меньше) и минимальным накоплением в щитовидной железе и других органах по сравнению с депонированием в костных тканях является наилучшим остеотроп-ным РФЛП. Кроме того, он имеет и наименьшую скорость выведения из костных тканей по сравнению с другими исследуемыми РФЛП (см. значения констант выведения в костных тканях, приведённые в табл. 1). Отметим, однако, что данные результаты моделирования получены для организма интактных крыс. При исследовании фармакокинетики РФЛП в организме крыс с костной патологией их фармакокинетические характеристики могут существенно изменяться [10].

В табл. 3 приведена динамика накопления поглощённых доз внутреннего облучения органов и тканей интактных крыс, полученная на основе камерной модели, для четырёх исследуемых РФЛП. Поглощённые дозы рассчитывались по формуле (11) при величине вводимой активности Ао=370 кБк. В скобках указаны значения дозиметрических характеристик, при расчёте которых была использована константа накопления, вычисленная через тангенс угла наклона касательной по приближённой формуле (7).

Таблица 3

Рассчитанные дозиметрические характеристики РФЛП

Ткань/орган Структура РФЛП, меченная 188Re Время после введения РФЛП

5 мин 1 ч 3 ч 24 ч 48 ч М

Кровь ОЭДФ ОЭНТМФ ЭДТМФ ПФК 0,06 0,03 0,07 0,10 0,71 0,40 0,85 1,12 1,94 1,10 2,30 3,02 6,81 4,33 7,70 10,05 7,43 4,92 8,28 10,79 7,50 5,02 8,33 10,85

Кость бедра ОЭДФ ОЭНТМФ ЭДТМФ ПФК 0,08

Кость черепа ОЭДФ ОЭНТМФ ЭДТМФ ПФК 0,05

Кость ребра ОЭДФ ОЭНТМФ ЭДТМФ ПФК 0,01

Кость позвоночника ОЭДФ ОЭНТМФ ЭДТМФ ПФК 0,06

Печень ОЭДФ ОЭНТМФ ЭДТМФ ПФК 0,01 0,01 0,03 0,02 0,41 0,38 1,00 0,62 1,19 1,06 2,87 1,75 5,10 3,77 11,36 6,32 5,99 4,10 12,89 6,93 6,18 4,14 13,13 6,99

Продолжение таблицы 3

Ткань/орган Структура РФЛП, меченная 188Ре Время после введения РФЛП

5 мин 1 ч 3 ч 24 ч 48 ч М

Почки ОЗДФ ОЗНТМФ ЗДТМФ ПФК 0,16

Щитовидная железа ОЗДФ ОЗНТМФ ЗДТМФ ПФК 0,01 (0,03) 0,07 (0,07) 0,02 (0,04) 0,08 0,90 (1,11) 2,65 (2,67) 1,03 (1,21) 2,19 3,35 (3,57) 8,34 (8,35) 3,72 (3,91) 6,26 16,69 (16,91) 40,93 (40,94) 17,12 (17,31) 24,59 19,80 (20,03) 51,27 (51,28) 19,59 (19,78) 27,82 20,48 (20,71) 54,71 (54,72) 19,98 (20,17) 28,30

Лёгкие ОЗДФ ОЗНТМФ ЗДТМФ ПФК 0,03 0,03 0,04 0,06 0,93 0,73 1,24 1,82 2,61 2,02 3,47 5,00 8,87 6,22 11,37 15,19 9,54 6,54 12,12 15,90 9,59 6,55 12,17 15,93

Селезёнка ОЗДФ ОЗНТМФ ЗДТМФ ПФК 0,01 0,01 0,02 0,02 0,29 0,26 0,50 0,45 0,83 0,72 1,46 1,28 3,38 2,52 6,23 4,52 3,88 2,74 7,32 4,92 3,97 2,76 7,55 4,96

Желудок без содержимого ОЗДФ ОЗНТМФ ЗДТМФ ПФК 0,01 (0,02) 0,01 (0,01) 0,01 (0,03) 0,04 0,64 (0,75) 0,51 (0,51) 0,85 (1,25) 1,08 2,30 (2,42) 1,59 (1,59) 3,69 (4,17) 3,03 10,15 (10,27) 5,75 (5,74) 15,14 (15,62) 10,30 11,39 (11,51) 6,23 (6,23) 16,15 (16,63) 11,08 11,55 (11,67) 6,28 (6,27) 16,22 (16,70) 11,14

Мышца бедра ОЗДФ ОЗНТМФ ЗДТМФ ПФК 0,01 0,01 0,01 0,02 0,42 0,15 0,31 0,62 1,16 0,42 0,87 1,71 3,73 1,39 2,82 5,06 3,95 1,48 2,99 5,27 3,97 1,49 3,00 5,28

Из табл. 3 видно, что наибольшие значения поглощённых доз формируются в костных тканях (бёдра, рёбра, череп, позвоночник), а также в органе выведения - почках. В костных тканях наибольшие значения дозиметрических характеристик получены для 188Ре-ПФК и 188Ре-ОЗДФ. Также следует отметить высокие значения поглощённых доз (примерно в 2 раза большие, чем в костных тканях) для 188Ре-ОЗНТМФ, формирующихся в щитовидной железе, что обусловлено его повышенным накоплением в этом органе (см. табл. 1). В остальных органах и тканях дозиметрические характеристики всех исследуемых фосфоновых кислот имеют более низкие значения, что соответствует динамике накопления поглощённых доз внутреннего облучения для остеотропных РФЛП.

Выводы

1. Разработана камерная математическая модель кинетики меченных 188Ре фосфоновых кислот при их внутривенном введении в организм интактных крыс. С использованием экспериментальных данных радиометрии органов и тканей получены и проанализированы фармакоки-нетические кривые в камерах модели, а также определены фармакокинетические и дозиметрические характеристики четырёх РФЛП с разным числом фосфоновых групп (транспортные константы накопления и выведения, биологические и эффективные периоды полувыведения, максимальные концентрации и времена их достижения, клиренс крови и кажущийся объём распределения, накопленные поглощённые дозы внутреннего облучения).

2. Анализ рассчитанных фармакокинетических характеристик показал, что химическая структура фосфоновых кислот влияет на накопление меченых соединений в костной ткани и скорость выведения из них. Так, по уровню накопления активности в скелете РФЛП можно

расположить в порядке убывания: 188Ре-ПФК > 188Ре-ОЗДФ > 188Ре-ЗДТМФ > 188Ре-ОЗНТМФ. При этом медленнее всего из костных тканей выводится 188Ре-ОЗДФ, что является его преимуществом. Выведение радиоактивности из организма происходит в основном через почечный клиренс (повышенное накопление РФЛП в почках). Все РФЛП характеризуются достаточно быстрым выведением из крови и других органов и тканей (значения констант скорости выведения в среднем в 3 раза больше, чем в костных тканях), а также высокой стабильностью in vivo, оцениваемой по содержанию в щитовидной железе и желудке. Исключение составляет 188Ре-ЗДТМФ, значение максимальной концентрации которого в щитовидной железе является наибольшим (в 1,3-2 раза больше), а значение константы скорости выведения из неё - наименьшим (в 2-2,5 раза меньше) среди всех исследуемых РФЛП.

3. Анализ рассчитанных дозиметрических характеристик показал, что наибольшие значения поглощённых доз формируются в костных тканях (бёдра, рёбра, череп, позвоночник) и органе выведения - почках. Для 188Ре-ОЗНТМФ также характерны высокие значения поглощённых доз в щитовидной железе (в 2 раза большие, чем в костных тканях). В костных тканях наибольшие значения поглощённых доз получены для 188Ре-ПФК и 188Ре-ОЗДФ, что в совокупности с их фар-макокинетическими свойствами позволяет рассматривать их как перспективные остеотропные РФЛП для терапии костных метастазов.

Литература

1. Murray I., Du Y. Systemic radiotherapy of bone metastases with radionuclides //Clin. Oncol. 2021. V. 33, N 2. P. 98-105.

2. Lungu V., Niculae D., Bouziotis P. Pirmettis I., Podina C. Radiolabeled phosphonates for bone metastases therapy //J. Radioanal. Nucl. Chem. 2007. V. 273, N 3. P. 663-667.

3. Pillai M.R., Dash A., Knapp F.F.Jr. Rhenium-188: availability from the (188)W/(188)Re generator and status of current applications //Curr. Radiopharm. 2012. V. 5, N 3. P. 228-243.

4. Тищенко В.К., Петриев В.М., Сморызанова О.А., Михайловская А.А. Влияние химической структуры фосфоновых кислот, меченных 188Re, на их поведение в организме лабораторных животных //Радиация и риск. 2017. Т. 26, № 1. С. 78-88.

5. Meerkhan S., Sjogreen Gleisner K., Larsson E., Strand S.E., Jonsson B.A. Testis dosimetry in individual patients by combining a small-scale dosimetry model and pharmacokinetic modeling-application of (111)In-Ibritumomab Tiuxetan //Phys. Med. Biol. 2014. V. 59, N 24. P. 7889-7904.

6. Сергиенко В.И., Джеллифф Р., Бондарева И.Б. Прикладная фармакокинетика: основные положения и клиническое применение. М.: Изд-во РАМН, 2003. 208 с.

7. Галанин М.П., Ходжаева С.Р. Разработка и тестирование методов решения жестких обыкновенных дифференциальных уравнений //Математическое моделирование и численные методы. 2014. № 4. С. 95-119.

8. Ватульян А.О. Математические модели и обратные задачи //Соросовский образовательный журнал. 1998. № 11. С. 143-148.

9. Матвеев А.В. Особенности расчёта индивидуальных фармакокинетических и дозиметрических характеристик радиофармпрепаратов у больных с метастазами в кости при проведении радионуклидной терапии //Инновационное развитие науки: фундаментальные и прикладные проблемы: монография. Петрозаводск: МЦНП «Новая наука», 2021. С. 49-72.

10. Петриев В.М., Матвеев А.В., Тищенко В.К. Камерное моделирование кинетики 188Re-пентафосфоно-вой кислоты в организме крыс с костной мозолью //Химико-фармацевтический журнал. 2021. Т. 55, № 10. С. 3-9.

Study of the dependence of the pharmacokinetic and dosimetric characteristics of 188Re-labeled phosphonic acids on their structure in the rat body based

on compartmental modeling

Matveev A.V.1, | Petriev V.mTI 23, Tishchenko V.K.2

1 Dostoevsky Omsk State University, Omsk;

2 A. Tsyb MRRC, Obninsk;

3 National Research Nuclear University MEPhI, Moscow

Phosphonic acids labeled with radionuclide 188Re are the most promising radiopharmaceuticals for radionuclide therapy of bone metastases. The aim of the work is to develop a compartment mathematical model of the kinetics of 188Re-labeled phosphonic acids in the body of intact rats and calculate on its basis the pharmacokinetic and dosimetric characteristics of these radiopharmaceuticals with different chemical structures. The objects of the study were four radiopharmaceuticals containing from two to five phosphonic groups. To identify the model parameters and calculate the characteristics, quantitative data on the bio-distribution of 188Re-labeled phosphonic acids in the body of intact rats were used. A compartment model of kinetics has been developed and two approaches to the identification of its transport constants have been proposed - through the residual functional and using approximation by monoexponential functions. According to pharmacokinetic modeling, all studied radiopharmaceuticals selectively accumulate in bone tissues, and the chemical structure of phosphonic acids affects their accumulation and excretion. According to the level of accumulation of activity in the skeleton, the structures of radiopharmaceuticals can be arranged in descending order: five phosphonic groups > two > four. At the same time, the radiopharmaceutical with two phosphonic groups is removed from the bone tissues most slowly, which is its advantage. The rate of removal of radiopharmaceuticals from the blood and other organs is on average three times higher than from bone tissue. The elimination of radioactivity from the body occurs mainly through renal clearance. The highest values of absorbed doses are formed in the bone tissues (thighs, ribs, skull, spine) and the organ of excretion - the kidneys. At the same time, the maximum values of absorbed doses in bone tissues were obtained for radiopharmaceuticals with five and two phosphonic groups, which together with their pharmacokinetic properties allows them to be considered as promising osteotropic radiopharmaceuticals for the treatment of bone metastases.

Key words: compartments! modeling, pharmacokinetics, dosimetry, phosphonic acids, rhenium-188, radiopharmaceutical, nuclear medicine, radionuclide therapy, absorbed doses, bone metastases.

References

1. Murray I., Du Y. Systemic radiotherapy of bone metastases with radionuclides. Clin. Oncol., 2021, vol. 33, no. 2, pp. 98-105.

2. Lungu V., Niculae D., Bouziotis P., Pirmettis I., Podina C. Radiolabeled phosphonates for bone metastases therapy. J. Radioanal. Nucl. Chem., 2007, vol. 273, no. 3, pp. 663-667.

3. Pillai M.R., Dash A., Knapp F.F.Jr. Rhenium-188: availability from the (188)W/(188)Re generator and status of current applications. Curr. Radiopharm., 2012, vol. 5, no. 3, pp. 228-243.

4. Tishchenko V.K., Petriev V.M., Smoryzanova O.A., Mikhailovskaya A.A. Effect of chemical structure of some phosphonic acids labeled with 188Re on their behavior in laboratory animals. Radiatsiya i risk - Radiation and Risk, 2017, vol. 26, no. 1, pp. 78-88. (In Russian).

5. Meerkhan S., Sjögreen Gleisner K., Larsson E., Strand S.E., Jönsson B.A. Testis dosimetry in individual patients by combining a small-scale dosimetry model and pharmacokinetic modeling-application of (111)In-Ibritumomab Tiuxetan. Phys. Med. Biol., 2014, vol. 59, no. 24, pp. 7889-7904.

Matveev A.V.* - Associate Prof., C. Sc., Phys.-Math. Dostoevsky OmSU. Petriev V.M. - Head of Lab., D. Sc., Biol., Prof. of MEPhI; Tishchenko V.K. - Lead. Researcher, C. Sc., Biol. A. Tsyb MRRC.

•Contacts: 55A Mira av., Omsk, Russia, 644077. Tel.: +79043251774; e-mail: matav@mail.ru.

6. Sergienko V.I., Jelliff R., Bondareva I.B. Applied pharmacokinetics: fundamentals and clinical applications. Moscow, RAMS Publ., 2003. 208 p. (In Russian).

7. Galanin M.P., Khodzhaeva S.R. Development and testing for methods of solving stiff ordinary differential equations. Matematicheskoe modelirovanie i chislennye metody - Mathematical Modeling and Numerical Methods, 2014, no. 4, pp. 95-119. (In Russian).

8. Vatul'yan A.O. Mathematical models and inverse problems. Sorosovskiy obrazovatel'nyi zhurnal - Soros Educational Journal, 1998, no. 11, pp. 143-148. (In Russian).

9. Matveev A.V. Features of calculating individual pharmacokinetic and dosimetric characteristics of radiopharmaceuticals in patients with bone metastases during radionuclide therapy. Innovatsionnoe razvitie nauki: fun-damental'nye i prikladnye problemy: monografiya - Innovative development of science: fundamental and applied problems: monograph. Petrozavodsk, New Science, 2021, pp. 49-72. (In Russian).

10. Petriev V.M., Matveev A.V., Tishchenko V.K. Compartmental modeling of the kinetics of 188Re-labeled pentaphosphonic acid in rats with bone callus. Pharm. Chem. J., 2022, vol. 55, pp. 999-1005.