Способ определения степени риска развития цереброваскулярной патологии при миелопролиферативных заболеваниях
METHOD FOR DETERMINING A RISK OF DEVELOPING A CEREBROVASCULAR PATHOLOGY IN MYELOPROLIFERATIVE DISEASES

Изобретение относится к области медицины, в частности к неврологии, гематологии и может быть использовано для определения степени риска развития цереброваскулярной патологии при миелопролиферативных заболеваниях (МПЗ).
Цереброваскулярная патология по-прежнему остается одним из самых распространенных и социально значимых заболеваний в мире. Метаболический синдром (МС) является поликомпонентным по составу и объединяет как клинические симптомы, так и результаты лабораторных исследований. Наиболее частыми проявлениями МС служат абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, гипергликемия, гиперлипидемия и артериальная гипертония, которые приводят к повышению риска развития цереброваскулярных заболеваний. (М.М. Танашян, А.А. Раскуражев, О.В. Лагода, А.А. Шабалина, К.В. Антонова Цереброваскулярная патология на фоне метаболического синдрома: клинические наблюдения. Нервные болезни, 2013, №4, с. 56-60).
Наряду с этими проявлениями серьезным фактором риска развития цереброваскулярной патологии являются также миелопролиферативные заболевания.
Среди многообразия причин, приводящих к дисциркуляции в головном мозге, одно из главных мест занимают нарушения гемореологии и гемостаза, встречающиеся при миелопролиферативных заболеваниях. Ph-негативные МПЗ представляют собой клональные заболевания, возникающие на уровне стволовой кроветворной клетки в костном мозге с признаками сохранной терминальной дифференцировки, сопровождающиеся изменениями показателей крови. В соответствии с классификацией ВОЗ 2008, 2016 года к МПЗ относят несколько нозологических форм. Классическими распространенными Ph-негативными МПЗ являются истинная полицитемия (ИП), первичный миелофиброз (ПМФ), эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ), характеризующиеся высоким риском развития тромбо-геморрагических осложнений (Кузнецова П.И., Танашян М.М., Меликян А.Л., Лагода О.В., Суборцева И.Н. Цереброваскулярная патология при миелопролиферативных заболеваниях. Сборник материалов Республиканской научно-практической конференции с международным участием для молодых специалистов «Современные аспекты диагностики и лечения неврологических заболеваний», Минск, 2015, с. 44-46).
Среди пациентов с МПЗ наиболее остро стоит проблема тромбообразования, поскольку основным клиническим проявлением ЭТ, ИП и ПМФ зачастую являются тромботические осложнения, как венозного, так и артериального сосудистого русла. При тромбозах магистральных артерий головы развиваются обширные полушарные инфаркты с выраженным неврологическим дефицитом. Если затронуты сосуды более мелкого калибра - развиваются инфаркты по типу гемореологической микроокклюзии, которые протекают с минимальным дефицитом. Актуальным для данной категории больных представляется определение не только тромботических осложнений, но и риска развития когнитивных нарушений, цефалгического синдрома, астенического синдрома, составляющих структуру хронической цереброваскулярной патологии.
Выявлена связь между наличием мутации в гене JAK2 и нарушением функции эндотелия в виде нарушения баланса гематовазальных взаимодействий и изменения физиологической реакции эндотелия на ишемию. Значимое уменьшение показателя потокзависимой вазодилатации у пациентов с инсультом свидетельствует о выраженной дисфункции эндотелия у этой категории пациентов, что может вносить существенный вклад в развитие повторных церебральных эпизодов как по механизму гемореологической микроокклюзии, так и клинически асимптомных.
На сегодняшний день известны работы по данной проблеме только исследовательского плана в частности работа по выявлению прогностических факторов риска развития цереброваскулярных заболеваний путем исследования системы гемореологии, гемостаза и дисфункция эндотелия (Кузнецова П.И. Цереброваскулярная патология при Ph-негативных миелопролиферативных заболеваниях. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, Москва, 2017, 29 с.). В данной работе исследовались показатели крови у пациентов с МПЗ в зависимости от изменений вещества мозга (по данным МРТ), но не ставилась задача определения степени риска развития цереброваскулярной патологии при миелопролиферативных заболеваниях с выбором наиболее значимых биомаркеров риска, с определением их параметров, которые позволяют предсказать с большей вероятностью развитие цереброваскулярного заболевания (ЦВЗ) у пациентов с МПЗ.
Работ непосредственно по определению степени риска развития цереброваскулярной патологии при миелопролиферативных заболеваниях из известного уровня техники не выявлено.
Технический результат заключается в создании способа определения степени риска развития цереброваскулярной патологии при миелопролиферативных заболеваниях посредством комплексной оценки биомаркеров риска и их параметров, обеспечивающих высокую достоверность оценки.
Технический результат достигается тем, что определение степени риска развития цереброваскулярной патологии при миелопролиферативных заболеваниях осуществляют путем исследования крови, при этом в крови определяют фибринолитическую активность, индекс фибринолиза, фактор Виллебранда, уровень гемоглобина, уровень гематокрита, деформируемость эритроцитов, прочность агрегатов эритроцитов и при значении уровня фибринолитической активности менее 10%, индекса фибринолиза менее 0,6, фактора Виллебранда выше 150%, уровня гемоглобина выше 175 г/л для мужчин и выше 155 г/л для женщин, уровня гематокрита более 49%, деформируемости эритроцитов ниже 0,46, прочности агрегатов эритроцитов более 239 в секунду, а также при наличие перенесенного нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, мутации V617F в гене Jak2, цефалгического синдрома чаще 1-го раза в неделю, тромбозов артериальных и венозных в анамнезе и очаговых изменений головного мозга сосудистого генеза по данным МРТ, каждому из указанных диагностических тестов при его наличии присваивают 1 балл, затем рассчитывают сумму баллов и при значении суммы баллов 0-4 - определяют степень риска развития цереброваскулярной патологии как низкую, при значении суммы баллов более 4-8 - определяют степень риска развития цереброваскулярной патологии как среднюю, при значении суммы баллов более 8-12 определяют степень риска развития цереброваскулярной патологии как высокую.
Способ осуществляется следующим образом.
При наличие у обследуемого миелопролиферативного заболевания и жалоб на головные боли, головокружение, неустойчивость при ходьбе, астенических расстройств: усталость, слабость, вялость, сонливость, либо нарушение сна, эмоциональную неустойчивость проводят исследование на наличие у него в анамнезе перенесенного нарушения мозгового кровообращения и артериальных и венозных тромбозов. А также определяют генетическим методом исследования наличие мутации V617F в гене Jak2, цефалгического синдрома (сильнейших длительных и регулярных головных болей) чаще 1-го раза в неделю и наличие очаговых изменений головного мозга сосудистого генеза по данным МРТ. Одновременно проводят исследование крови больного, определяя в крови фибринолитическую активность, индекс фибринолиза, фактор Виллебранда, уровень гемоглобина, уровень гематокрита, деформируемость эритроцитов и прочность агрегатов эритроцитов.
Оценку показателей гемореологии и гемостаза проводят путем лабораторных клинических и биохимических исследований. Кровь забирают утром натощак широкой иглой (более 0,7 мм), наложение жгута на менее 1 минуту в вакуумные пробирки. Определение уровня гемоглобина и гематокрита осуществляли на автоматическом гематологическом анализаторе Nihon МЕК 7222. Амплитуду агрегации (Amp), время образования монетных столбиков (Tf) и трехмерных агрегатов (Ts), индекс агрегации (AI), скорость полной дезагрегации (Y-dis) - параметр, отражающий силу, необходимую для разрушения эритроцитарных агрегатов, то есть прочность агрегатов эритроцитов и деформирумость эритроцитов (DImax) определяли на лазерном оптическом агрегометре LORRCA (Нидерланды).
Фибринолитическая активность - скорость растворения фибринового сгустка плазмином и другими фибринолитиками, содержащимися в плазме крови. Определение фибринолиза осуществляли традиционным эуглобулиновым методом (тест у здорового человека длится 3-5 часов). Метод является базовым, так как чувствителен к различной патологии в плазменных протеолитических системах. Индекс фибринолиза рассчитывали согласно референсной таблицы фибринолитической активности. Показатели фактора фон Виллебранда (vWF) оценивали посредством иммунотурбодиметрического латексного метода, основанного на агглютинации антигена vWF, содержащегося в образце, с латексным реагентом. В результате реакции образуются агрегаты, количество и размер которых зависит от концентрации vWF в образце.
При значении уровня фибринолитической активности менее 10%, индекса фибринолиза менее 0,6, фактора Виллебранда выше 150%, уровня гемоглобина выше 175 г/л для мужчин и выше 155 г/л для женщин, уровня гематокрита более 49%, деформируемости эритроцитов ниже 0,46, прочности агрегатов эритроцитов более 239 в секунду, а также в случае наличия в анамнезе данного больного перенесенного нарушения мозгового кровообращения, артериальных и венозных тромбозов, а также наличия мутации V617F в гене Jak2, цефалгического синдрома чаще 1-го раза в неделю и наличие очаговых изменений головного мозга сосудистого генеза по данным МРТ, каждому из этих указанных диагностических тестов при его наличии присваивают 1 балл. Затем рассчитывают сумму баллов и при значении суммы баллов 0-4 - определяют степень риска развития цереброваскулярной патологии как низкую, при значении суммы баллов более 4-8 - определяют степень риска развития цереброваскулярной патологии как среднюю, при значении суммы баллов более 8-12 определяют степень риска развития цереброваскулярной патологии как высокую.
Данная работа посвящена созданию шкалы риска развития цереброваскулярной патологии при МПЗ. Шкала риска позволит выявлять группу пациентов с МПЗ наиболее высокого риска развития ЦВЗ, что обеспечить в дальнейшем проведение более интенсивной профилактики среди пациентов среднего и высокого риска.
Общее число обследованных больных - 104 пациента с установленным диагнозом Ph-негативное миелопролиферативное заболевание, согласно критериям ВОЗ 2008, 2016 гг. Среди них с ЭТ - 39 пациентов (37,5%), с ИП - 42 (40,5%), ПМФ - 23 (22%). Критериями включения в исследование являлось: наличие верифицированного диагноза МПЗ, возраст пациентов старше 18 лет, по шкале ECOG (0), согласие на исследование. Обследование пациентов проводилось двухкратно и включало в себя (после подписания пациентом информированного согласия и ознакомления с информационным листком): сбор жалоб и анамнеза, детальный клинико-неврологический осмотр, оценка по шкале стратификации риска развития цереброваскулярной патологии. Результаты исследования представлены в таблице 1.
Как видно из таблицы данный комплекс учета показателей системы гемореологии и гемостаза и клинических данных биомаркеров риска обеспечивает высокую достоверность оценки степени риска развития цереброваскулярной патологии при миелопролиферативных заболеваниях. Показатели деформируемости эритроцитов у больных с сосудистой патологией (как острой, так и хронической) при МПЗ достоверно отличаются не только от нормы, но и от группы сравнения (пациентов с ЦВЗ без МПЗ). Снижение деформируемости эритроцитов говорит о начальном этапе нарушений на уровне микроциркуляторного русла. Время образования трехмерных агрегатов достоверно выше в группе ЦВЗ при МПЗ по сравнению с группой без МПЗ. Прочность агрегатов достоверно выше в группе с ЦВЗ при МПЗ по сравнению с группой пациентов с ЦВЗ без МПЗ. Статистически значимо повышение в показателях фактора Виллебранда в группе пациентов с ЦВЗ. Уровень гематокрита достоверно выше в группе пациентов с ЦВЗ при МПЗ. Тоже относится и к клиническим данным: мутация V617F в гене Jak2 в группе пациентов нормы и с ЦВЗ без МПЗ отсутствовала и присутствовала в 81% в группе ЦВЗ (с МПЗ), наличие нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, цефальгического синдрома чаще 1-го раза в неделю, артериальных и венозных тромбозов в анамнезе и очаговых изменений головного мозга сосудистого генеза по данным МРТ значительно выше и статистически значимо в группе ЦВЗ (с МПЗ). Наблюдение за пациентами проводилось в течение 5 лет, за это время из обследованных пациентов, получивших наибольший балл по шкале риска у 50% развилась цереброваскулярная патология, что свидетельствует об эффективности применения данного метода.
Примеры выполнения способа.
Пример 1.
Пациентка Р., 42 лет. Наблюдалась в Гематологическом научном центре (ГНЦ) с 2013 года с диагнозом: миелопролиферативное заболевание: эссенциальная тромбоцитемия. Обратилась в НКО НЦН с жалобами на головные боли в теменно-височной области, головокружение, неустойчивость при ходьбе. Из анамнеза известно, что головные боли беспокоят пациентку в течение 5-7 лет, с периодичностью 1 раз в неделю. Также из анамнеза выявлено отсутствие артериальных и венозных тромбозов и нарушения мозгового кровообращения. Было проведено исследование на наличие мутации V617F в гене Jak2, цефалгического синдрома чаще 1-го раза в неделю и наличие очаговых изменений головного мозга сосудистого генеза по данным МРТ. А также проведено исследование крови пациентки, а именно ее фибринолитической активности, индекса фибринолиза, фактора Виллебранда, уровня гемоглобина, уровня гематокрита, деформируемости эритроцитов и прочности агрегатов эритроцитов. Таким образом, в процессе обследования пациентки выявлено наличие мутации V617F в гене Jak2 и цефалгического синдрома чаще 1-го раза в неделю. Значение фибринолитической активности равнялось 8%, индекса фибринолиза 0,4. Уровень гемоглобина составил 158 г/л, значение фактора Виллебранда составило 147%, гематокрита - 52%. Значение деформируемости эритроцитов 0,44 и прочности агрегатов эритроцитов 238 в секунду. Каждый из указанных диагностических тестов был внесен в таблицу - шкалу с последующим расчетом суммы баллов.
Пациентка была отнесена к средней степени риска развития цереброваскулярной патологии. В этой связи пациентке были назначены антиагрегантные препараты, которые она самостоятельно принимать отказалась. В течение динамического наблюдения, через 4,5 года по данным МРТ головного мозга были выявлены очаговые изменения сосудистого генеза, а также очаг, размером 7 на 8 мм, в корковых отделах височно-затылочной доли, который рассматривается, как перенесенное нарушение мозгового кровообращения по гемореологическому подтипу.
Пример 2.
Пациент Е., 45 лет. Наблюдается в Гематологическом научном центре с 2015 года с диагнозом: миелопролиферативное заболевание: эссенциальная тромбоцитемия. Обратился в НКО НЦН с жалобами на головные боли в теменной области. Из анамнеза известно, что головные боли беспокоят пациента в течение последних трех лет. Также из анамнеза выявлено отсутствие нарушений мозгового кровообращения, артериальных и венозных тромбозов. Было проведено исследование на наличие мутации V617F в гене Jak2, цефалгического синдрома чаще 1-го раза в неделю и очаговых изменений головного мозга сосудистого генеза по данным МРТ. А также проведено исследование крови пациента, а именно ее фибринолитической активности, индекса фибринолиза, фактора Виллебранда, уровня гемоглобина, уровня гематокрита, деформируемости эритроцитов и прочности агрегатов эритроцитов. Таким образом, в процессе обследования пациента выявлено наличие мутации V617F в гене Jak2. Цефалгический синдром чаще 1-го раза в неделю и очаговые изменения головного мозга сосудистого генеза по данным МРТ отсутствовали. Значение фибринолитической активности равнялось 9%, индекса фибринолиза 0,5, уровень гемоглобина составил 174 г/л, значение фактора Виллебранда составило 151%, гематокрита - 50%. Значение деформируемости эритроцитов 0,48 и прочности агрегатов эритроцитов 238 в секунду. Каждый из указанных диагностических тестов был внесен в таблицу - шкалу с последующим расчетом суммы баллов.
Пациент был отнесен в группу средней степени риска. В течение динамического наблюдения, через 3 года по данным МРТ головного мозга были выявлены очаговые изменения сосудистого генеза, корково-подкорковой локализации, которые рассматриваются, как проявление хронической цереброваскулярной патологии.
Пример 3.
Пациентка 3., 42 лет. Наблюдается в Гематологическом научном центре с 2014 года с диагнозом: миелопролиферативное заболевание: эссенциальная тромбоцитемия. Из анамнеза известно, что периодически беспокоят головные боли с периодичностью 1-2 раза в месяц. Также из анамнеза выявлено отсутствие нарушений мозгового кровообращения, артериальных и венозных тромбозов. Было проведено исследование на наличие мутации V617F в гене Jak2, цефалгического синдрома чаще 1-го раза в неделю и очаговых изменений головного мозга сосудистого генеза по данным МРТ. А также проведено исследование крови пациента, а именно ее фибринолитической активности, индекса фибринолиза, фактора Виллебранда, уровня гемоглобина, уровня гематокрита, деформируемости эритроцитов и прочности агрегатов эритроцитов. Таким образом, в процессе обследования пациента выявлено наличие мутации V617F в гене Jak2. Цефалгический синдром чаще 1 -го раза в неделю и очаговые изменения головного мозга сосудистого генеза по данным МРТ отсутствовали. Значение фибринолитической активности равнялось 11%, индекса фибринолиза 0,7, уровень гемоглобина составил 156 г/л, значение фактора Виллебранда составило 147%, гематокрита - 46%. Значение деформируемости эритроцитов 0,49 и прочности агрегатов эритроцитов 237 в секунду. Каждый из указанных диагностических тестов был внесен в таблицу - шкалу с последующим расчетом суммы баллов.
Пациентка была отнесена в группу минимальной степени риска. В течение динамического наблюдения через 4 года по данным МРТ головного мозга очаговой патологии не выявлено.
Пример 4.
Пациент М., 50 лет. Наблюдается в Гематологическом научном центре (ГНЦ) с 2015 года с диагнозом: миелопролиферативное заболевание: эссенциальная тромбоцитемия. Обратился в НКО НЦН с жалобами на головные боли в теменно-височной области, головокружение, неустойчивость при ходьбе. При обследовании выявлены двигательные и чувствительные нарушения, дискоординации при выполнении пальце-носовой и пяточно-коленной проб. Из анамнеза известно, что головные боли беспокоят пациента в течение 6-8 лет, с периодичностью 2 раза в неделю. Также из анамнеза выявлено наличие артериальных и венозных тромбозов и нарушения мозгового кровообращения. Было проведено исследование на наличие мутации V617F в гене Jak2, цефалгического синдрома чаще 1-го раза в неделю и наличие очаговых изменений головного мозга сосудистого генеза по данным МРТ. А также проведено исследование крови пациентки, а именно ее фибринолитической активности, индекса фибринолиза, фактора Виллебранда, уровня гемоглобина, уровня гематокрита, деформируемости эритроцитов и прочности агрегатов эритроцитов. Таким образом, в процессе обследования пациентки выявлено наличие мутации V617F в гене Jak2 и цефалгического синдрома чаще 1-го раза в неделю. Значение фибринолитической активности равнялось 7%, индекса фибринолиза 0,3. Уровень гемоглобина составил 180 г/л, значение фактора Виллебранда составило 157%, гематокрита - 56%. Значение деформируемости эритроцитов 0,40 и прочности агрегатов эритроцитов 243 в секунду. Каждый из указанных диагностических тестов был внесен в таблицу - шкалу с последующим расчетом суммы баллов.
Пациент был отнесен к высокой степени риска развития цереброваскулярной патологии. В этой связи пациенту было назначено профилактическое медикаментозное лечение. Однако в течение динамического наблюдения, через 1,5 года у пациента развилась цереброваскулярная патология в виде нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу в бассейне правой средней мозговой артерии. По данным МРТ головного мозга был выявлен очаг размером размером 1,5 на 2,5 см, в глубоких отделах правого полушария.
Таким образом, применение шкалы оценки риска развития цереброваскулярной патологии при Ph-негативных миелопрлиферативных заболеваниях обеспечивает с высокой достоверностью выделение группы риска пациентов для проведения активной профилактики.