ЧЕЛОВЕЧЕСКИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С ОТВЕТОМ НА СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ, КОТОРЫЕ ЦЕЛЕНАПРАВЛЕННО ВОЗДЕЙСТВУЮТ НА ТОКСИН B CLOSTRIDIUM DIFFICILE

1. Способ предотвращения рецидива инфекции Clostridium difficile (С. difficile), включающий:
введение терапевтически эффективного количества средства для лечения, которое целенаправленно воздействует на токсин В С. difficile (средство для лечения TcdB), пациенту, нуждающемуся в этом,
при этом указанный пациент перед введением средства для лечения TcdB по результатам исследования является положительным в отношении по меньшей мере одной копии характеризующегося лучшим ответом аллеля одного или нескольких маркеров ответа на лечение TcdB; при этом один или несколько маркеров ответа на лечение TcdB являются выбранными из группы, состоящей из:
a) аллеля Т однонуклеотидного полиморфизма (SNP) rs2516513;
b) аллеля A SNP rs113379306;
c) аллеля A SNP rs76166871;
d) аллеля HLA-DRB1*07:01 гена HLA-DRB1;
e) аллеля HLA-DQB1*2:02 гена HLA-DQB1;
f) аллеля HLA-DQA1*02:01 гена HLA-DQA1 и
g) сцепленного варианта одного или нескольких из маркеров ответа на лечение TcdB, изложенных в a)-f).
2. Способ по п. 1, в котором средство для лечения, которое целенаправленно воздействует на TcdB, представляет собой антитело к TcdB или его антигенсвязывающий фрагмент.
3. Способ по п. 2, в котором антитело к TcdB или его антигенсвязывающий фрагмент содержит три CDR тяжелой цепи (CDRH1, CDRH2 и CDRH3) и три CDR легкой цепи (CDRL1, CDRL2 и CDRL3), причем:
a) CDRH1 состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в SEQ ID NO: 7, или представляет собой вариант SEQ ID NO: 7, имеющий одну или две консервативные аминокислотные замены;
b) CDRH2 состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в SEQ ID NO: 8, или представляет собой вариант SEQ ID NO: 8, имеющий одну или две консервативные аминокислотные замены;
c) CDRH3 состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в SEQ ID NO: 9, или представляет собой вариант SEQ ID NO: 9, имеющий одну или две консервативные аминокислотные замены;
d) CDRL1 состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в SEQ ID NO: 2, или представляет собой вариант SEQ ID NO: 2, имеющий одну или две консервативные аминокислотные замены;
e) CDRL2 состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в SEQ ID NO: 3, или представляет собой вариант SEQ ID NO: 3, имеющий одну или две консервативные аминокислотные замены; и
f) CDRL3 состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в SEQ ID NO: 4, или представляет собой вариант SEQ ID NO: 4, имеющий одну или две консервативные аминокислотные замены.
4. Способ по п. 2 или 3, в котором антитело к TcdB содержит вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, которая изложена в SEQ ID NO: 5, и вариабельный участок легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, которая изложена в SEQ ID NO: 1.
5. Способ по любому из пп. 2-4, в котором средство для лечения TcdB представляет собой безлотоксумаб.
6. Способ по любому из пп. 2-5, в котором указанный пациент перед введением антитела к TcdB по результатам исследования является положительным в отношении по меньшей мере одной копии аллеля Т SNP rs2516513 или аллеля HLA-DRB1*07:01 гена HLA-DRB1.
7. Способ по любому из пп. 2-6, в котором указанный пациент перед введением антитела к TcdB по результатам исследования является положительным в отношении по меньшей мере одной копии аллеля Т SNP rs2516513 и аллеля HLA-DRB1*07:01 гена HLA-DRB1.
8. Способ по любому предыдущему пункту, при этом способ дополнительно включает лечение указанного пациента антибиотиком, который является эффективным против инфекции С. difficile.
9. Способ по п. 8, в котором антибиотик является выбранным из группы, состоящей из ванкомицина, метронидазола и фидаксомицина.
10. Способ определения того, с какой вероятностью пациент отвечает на лекарственный препарат, который целенаправленно воздействует на токсин В С. difficile (TcdB) у пациента-человека, причем указанный способ включает:
(а) получение или использование полученного биологического образца от указанного пациента;
(b) определение того, присутствует ли характеризующийся лучшим ответом аллель по меньшей мере одного маркера ответа на TcdB в биологическом образце, при этом маркер ответа на TcdB является выбранным из группы, состоящей из:
i. аллеля Т однонуклеотидного полиморфизма (SNP) rs2516513;
ii. аллеля A SNP rs113379306;
iii. аллеля A SNP rs76166871;
iv. аллеля HLA-DRB1*07:01 гена HLA-DRB1;
v. аллеля HLA-DQB1*2:02 гена HLA-DQB1;
vi. аллеля HLA-DQA1*02:01 гена HLA-DQA1 и
vii. сцепленного варианта одного или нескольких из маркеров ответа на лечение TcdB, изложенных в i)-vi), и
(c) диагностирование пациента как чувствительного к лечению лекарственным препаратом против TcdB, когда выявляют присутствие характеризующегося лучшим ответом аллеля в биологическом образце.
11. Способ по п. 10, дополнительно включающий стадию (d), которая включает введение терапевтически эффективного количества лекарственного препарата против TcdB пациенту с поставленным диагнозом.
12. Способ по п. 11, в котором лекарственный препарат против TcdB представляет собой антитело к TcdB или его антигенсвязывающий фрагмент.
13. Способ по п. 12, в котором стадия (d) дополнительно включает введение пациенту антибиотика, который является эффективным против инфекции Clostridium difficile.
14. Способ по п. 13, в котором антибиотик является выбранным из группы, состоящей из ванкомицина, метронидазола и фидаксомицина.
15. Способ по любому из пп. 10-14, в котором на стадии (b) выявляют аллель Т SNP rs2516513 или аллель HLA-DRB1*07:01 гена HLA-DRB1, а на стадии (с) пациента диагностируют как чувствительного к лечению антителом к TcdB, когда выявляют аллель Т SNP rs2516513 или аллель HLA-DRB1*07:01 гена HLA-DRB1, или если выявляют как SNP rs2516513, так и аллель HLA-DRB1*07:01 гена HLA-DRB1.
16. Способ по любому из пп. 12-15, в котором антитело к TcdB представляет собой безлотоксумаб.
17. Способ по любому из пп. 10-16, в котором пациент представляет собой человека, у которого была диагностирована инфекция Clostridium difficile, или проявляются симптомы ассоциированного с Clostridium difficile заболевания.
18. Способ по любому из пп. 10-17, в котором стадия (b) включает направление биологического образца в диагностическую лабораторию для определения того, присутствует ли характеризующийся лучшим ответом аллель маркера ответа на лечение TcdB в образце.
19. Способ по любому из пп. 1-18, в котором пациент имеет высокий риск рецидивирующей CDI.
20. Лекарственный продукт, содержащий фармацевтическую композицию и инструкцию по медицинскому применению,
при этом фармацевтическая композиция содержит антитело к TcdB, и инструкция по медицинскому применению препарата содержит фармакогенетические показания,
причем фармакогенетические показания содержат лечение инфекции С. difficile или предотвращение рецидива С. difficile у пациентов, инфицированных С. difficile, которые по результатам исследования являются положительными в отношении по меньшей мере одной копии характеризующегося лучшим ответом аллеля одного или нескольких маркеров ответа на лечение TcdB, выбранных из группы, состоящей из:
a) аллеля Т однонуклеотидного полиморфизма (SNP) rs2516513;
b) аллеля A SNP rs113379306;
c) аллеля A SNP rs76166871;
d) аллеля HLA-DRB1*07:01 гена HLA-DRB1;
e) аллеля HLA-DQB1*2:02 гена HLA-DQB1;
f) аллеля HLA-DQA1*2:01 гена HLA-DQA1;
g) сцепленного варианта одного или нескольких из маркеров ответа на лечение TcdB, изложенных в a)-f).
21. Лекарственный продукт по п. 20, в котором маркер ответа на антитело к TcdB представляет собой аллель Т SNP rs2516513 или аллель HLA-DRB1*07:01 гена HLA-DRB1.
22. Лекарственный продукт по п. 20 или 21, при этом фармакогенетические показания дополнительно содержат лечение инфекции С. difficile антибиотиком.
23. Лекарственный продукт по п. 22, в котором антибиотик является выбранным из группы, состоящей из: ванкомицина, метронидазола и фидаксомицина.
24. Лекарственный продукт по любому из пп. 20-23, в котором антитело к TcdB представляет собой безлотоксумаб.
25. Набор для исследования пациента в отношении присутствия или отсутствия по меньшей мере одной копии характеризующегося лучшим ответом аллеля одного или нескольких маркеров ответа на лечение TcdB, выбранных из группы, состоящей из:
а) аллеля Т однонуклеотидного полиморфизма (SNP) rs2516513;
b) аллеля A SNP rs113379306;
c) аллеля A SNP rs76166871;
d) аллеля HLA-DRB1*07:01 гена HLA-DRB1;
e) аллеля HLA-DQB1*2:02 гена HLA-DQB1 и
f) аллеля HLA-DQA1*2:01 гена HLA-DQA1
или сцепленного варианта маркера ответа на лечение TcdB, при этом набор содержит набор олигонуклеотидов, предназначенных для генотипирования по меньшей мере одного из маркеров ответа на лечение TcdB.
26. Набор по п. 25, при этом маркер ответа на лечение TcdB представляет собой SNP rs2516513.
27. Набор по п. 25 или 26, при этом олигонуклеотиды представляют собой аллель-специфические олигонуклеотидные зонды.
28. Безлотоксумаб для применения в предотвращении рецидива С. difficile в подгруппе пациентов, которые по результатам исследования являются положительными в отношении характеризующегося лучшим ответом аллеля маркера ответа на лечение TcdB, выбранного из группы, состоящей из:
a) аллеля Т однонуклеотидного полиморфизма (SNP) rs2516513;
b) аллеля A SNP rs113379306;
c) аллеля A SNP rs76166871;
d) аллеля HLA-DRB1*07:01 гена HLA-DRB1;
e) аллеля HLA-DQB1*2:02 гена HLA-DQB1;
f) аллеля HLA-DQA1*02:01 гена HLA-DQA1 и
g) сцепленного варианта одного или нескольких из маркеров ответа на лечение TcdB, изложенных в a)-f).
29. Применение безлотоксумаба в производстве лекарственного средства для предотвращения рецидива С. difficile у пациента-человека, при этом пациент по результатам исследования является положительным в отношении характеризующегося лучшим ответом аллеля одного или нескольких маркеров ответа на лечение TcdB или одного или нескольких сцепленных вариантов маркеров ответа на лечение TcdB, причем маркеры ответа на лечение TcdB являются выбранными из группы, состоящей из:
a) аллеля Т однонуклеотидного полиморфизма (SNP) rs2516513;
b) аллеля A SNP rs113379306;
c) аллеля A SNP rs76166871;
d) аллеля HLA-DRB1*07:01 гена HLA-DRB1;
e) аллеля HLA-DQB1*2:02 гена HLA-DQB1 и
f) аллеля HLA-DQA1*2:01 гена HLA-DQA1.
30. Применение по п. 29, в котором характеризующийся лучшим ответом аллель маркера ответа на лечение TcdB представляет собой аллель Т SNP rs2516513 или аллель HLA-DRB1*07:01 гена HLA-DRB1.
31. Применение по п. 29 или 30, в котором пациент имеет высокий риск рецидива CDI.