ЛЕЧЕНИЕ НАРУШЕНИЙ СНА
TREATING SLEEP DISTURBANCES

Предпосылки создания изобретения
Область изобретения
[0001] Бессонница представляет собой одну из наиболее общих жалоб в общей медицинской практике. Приблизительно от 10 до 15% взрослых людей страдает хронической бессонницей и дополнительно от 25% до 35% подвержено временной (преходящей) или краткосрочной бессоннице. Обычно хронической бессонницей считается та, которая включает эпизоды продолжительностью более трех (3) недель. Временная (преходящая) бессонница представляет собой бессонницу, наблюдаемую от одного до нескольких дней и имеющую продолжительность менее одной недели. Краткосрочная бессонница имеет продолжительность от одной до трех недель (Roth Int. J.Clin. Pract., 2001; (Suppl.): 3-8).
[0002] Обычно, как подробно обсуждается Russell P. Rosenberg в публикации “Sleep Maintenance Insomnia: Strengths and Weakness of Current Pharmacological Therapies (Бессонница поддержания сна: сила и слабость современного фармакологического лечения)” Annals of Clinical Psychiatry, 18[1]: 49-56, 2006, включенной в данное описание путем ссылки, пациенты с бессонницей также подразделяются на категории в соответствии с тем, когда наиболее часто они испытывают трудности со сном. Тремя известными категориями бессонницы являются (1) бессонница начала сна (трудности с засыпанием); (2) бессонница поддержания сна (трудность оставаться в спящем состоянии) и (3) терминальная бессонница (раннее просыпание утром, связанное с неспособностью опять заснуть). Терминальная бессонница иногда упоминается как бессонница ухода сна. Данные симптомы могут встречаться по отдельности или в сочетании, как это происходит у многих пациентов с хронической бессонницей, которая может быть результатом нескольких различных этиологий. Пациенты часто имеют несколько жалоб на сон одновременно, включая продолжительный период засыпания, частое число пробуждений во время периода сна и сниженное общее время сна.
A
A
A
1,
2
3
5
2
[0003] Имеются различные медикаментозные средства, которые использовались для лечения бессонницы. Лекарственные средства от бессонницы раннего поколения представляют собой те, которые стали известны как классические бензодиазепины. Данные бензодиазепины проявляют фармакологическое действие посредством взаимодействия с сайтами связывания бензодиазепина, связанными с рецептором GABA (гамма-аминомасляная кислота). Рецепторы GABA представляют собой управляемые лигандами ионные каналы, и функциональные рецепторы состоят из комбинаций различных субъединиц белков. Субъединицы подразделяют на три основных класса альфа (α), бета (β) и гамма (γ) субъединиц. Рецепторы GABA, которые имеют сайт связывания бензодиазепина, образованы или α α, α или αсубъединицами в сочетании с β и γ субъединицами (Paul J. Whiting, DDT Vol.8, No.10, May 2003).
A
[0004] Важные аллостерические модулирующие действия лекарственных средств, воздействующих на бензодиазепиновый сайт, были открыты раньше, и распределение активности по различным подтипам рецепторов стало областью интенсивных фармакологических открытий. Известно, что агонисты, которые действуют на бензодиазепиновый сайт, проявляют анксиолитическое, седативное и гипнотическое действие. Однако хотя некоторые классы бензодиазепинов, которые считаются полными агонистами бензодиазепинового сайта рецептора GABA, обычно рассматриваются как эффективные для того, чтобы вызвать и поддержать сон, что, как предполагается, связано с относительно длинными периодами их полувыведения из организма, колеблющимися в диапазоне от 10-40 часов, было установлено, что они вызывают нежелательные побочные действия. Последние могут включать ухудшение когнитивной функции, избыточный седативный эффект, атаксию, потенцирование этанольного действия и тенденцию привыкания и лекарственной зависимости. Отдельной проблемой классических бензодиазепинов является депрессивная бессонница, проявляющаяся в ощущении усталости и сонливости, которая проявляется при прекращении приема препаратов. Кроме того, качество сна, вызываемого данными соединения, является нефизиологическим. Классические бензодиазепины обычно уменьшают фазу глубокого сна с медленными волнами (СМВ), сна с быстрыми движениями глаз (БДГ) и обычно неблагоприятно влияют на общую структуру сна. Предполагается, что одна из причин таких нежелательных побочных действий связана с вышеуказанным относительно длинным периодом полувыведения из организма классических бензодиазепинов.
A
[0005] Для преодоления данных проблем было проведено исследование агентов с более короткими временами полувыведения из организма. Примеры таких агентов включают так называемые небензодиазепины, такие как золпидем и зелеплон, которые также действуют как полные агенты бензодиазепинового сайта рецептора GABA. Однако хотя данные более новые агенты обычно являются эффективными для сокращения периода засыпания (т.е. уменьшают латентный период перехода ко сну), было установлено, что они являются менее эффективными для улучшения поддержания сна, а также для лечения терминальной бессонницы.
[0006] Трудности с поддержанием сна можно оценить количественно с использованием полисонографии (ПСГ). Когда количественную оценку трудности поддержания сна проводят с помощью ПСГ, обыкновенно наиболее используемыми параметрами являются бодрствование после начала сна (БПНС) и число пробуждений (ЧП). БПНС представляет собой грубую меру поддержания сна, и оно представляет собой общее количество времени бодрствования после начала стабильного сна, измеренное за фиксированный 8-часовой период времени, проведенного в постели (фиксирование общей продолжительности в состоянии сна после по крайней мере 1 пробуждения), тогда как ЧП представляет собой только число периодов бодрствования, продолжающихся по крайней мере в течение 1 минуты, наблюдающихся после начала стабильного сна. Соответственно человек может проснуться только один раз за ночь (ЧП), но может провести 3 часа в состоянии бодрствования (БПНС), так что последний параметр измерения более близко отражает уровень патологического нарушения.
[0007] Трудности с поддержанием сна являются обычными для пациентов с медицинскими и психиатрическими нарушениями, а также для пациентов с первичной бессонницей, и они проявляются с большей частотой, чем проблемы начала сна в определенных группах населения. Однако общеизвестно, что используемые в настоящее время лекарственные средства оказываются недостаточными в отношении безопасности и эффективности, касающейся проблемы поддержания сна.
[0008] Дополнительная проблема, связанная с общеизвестными средствами против бессонницы, касается пожилой части населения (в возрасте по меньшей мере 65 лет). Пожилое население, страдающее бессонницей, представляет собой важную и неудовлетворенную часть пациентов. Поддержание сна и терминальная бессонница являются доминирующими у более пожилого населения по сравнению с более молодой частью населения (McCall et al., 2005; National Sleep Foundation, Sleep in America Poll 2005). Метаболизм многих существующих лекарственных средств против бессонницы проявляет заметные изменения с возрастом и это может потребовать регулировку дозировки для более пожилых пациентов (McCall et al., 2005). В случае золпидема (Ambien) и золпидема с модифицированным высвобождением (золпилем-МВ, Ambien CR) предписываемые дозировки для пожилых людей (65 лет и старше) составляют половину дозировки для непожилых взрослых людей (18-64) вследствие повышенного действия на пожилых пациентов. В случае эсзопиклона (Lunesta) наблюдается более продолжительное выведение из организма с периодом полувыведения, увеличивающимся от 6 часов для непожилых взрослых людей до 9 часов для пожилых. Такое увеличение периода полувыведения повышает вероятность накопления и влияния на условия существования после повторного дозирования для пожилых людей. Кроме того, данные изменения в метаболизме с возрастом являются постепенными и изменяются для отдельных индивидуумов. По этой причине более трудно подобрать подходящую дозировку лекарственных средств, подверженных метаболизму, который чувствителен к возрастным изменениям.
Краткое изложение сущности изобретения
[0009] Настоящее изобретение относится к эффективному способу лечения бессонницы поддержания сна и/или терминальной бессонницы, каждая из которых может быть связана с временной, краткосрочной, хронической, первичной и вторичной бессонницей. В частности, настоящее изобретение относится к способу уменьшения бодрствования после начала сна (БПНС), увеличению общего времени сна (ОВС), уменьшению общего времени бодрствования, в частности, во второй половине ночи, и/или уменьшению пробуждений ранним утром. Также настоящее изобретение улучшает самочувствие в дневное время у пожилых людей. Одно или несколько из данных преимуществ могут достигаться при уменьшении латентного периода перед началом сна и/или латентного периода перехода к стабильному сну, таким образом также эффективно способствуя лечению бессонницы начала сна. Соответственно, настоящее изобретение относится к эффективному соединению для лечения различных типов бессонницы, включая бессонницу у пожилого населения.
[0010] Соединение представляет собой 7-хлор-3-(5-диметиламинометил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-5-метил-4,5-дигидроимидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин-6-он, который представлен ниже формулой (II), или его фармацевтически приемлемую соль
[0011] В частности, в одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения (II) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения бессонницы поддержания сна и/или терминальной бессонницы, а также бессонницы начала сна, каждая из которых может быть связана с временной, краткосрочной, хронической, первичной и вторичной бессонницей, например, уменьшения периода бодрствования после начала сна (БПНС), увеличения общего времени сна (ОВС), уменьшение общего времени бодрствования, в особенности во второй половине ночи и/или уменьшение числа пробуждений ранним утром.
[0012] Предпочтительно, настоящее изобретение относится к применению соединения (II) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для увеличения общего времени сна на период примерно от четырех до примерно восьми часов, более предпочтительно, примерно от пяти до примерно восьми часов, еще более предпочтительно, примерно от шести до примерно восьми часов после введения лекарственного средства. Начало и конец этого периода измеряют от введения эффективного количества лекарственного средства или от введения частичного количества, предполагая, что дозировка эффективного количества лекарственного средства является полной.
[0013] Предпочтительно, настоящее изобретение относится к применению соединения (II) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для уменьшения пробуждения после засыпания в период примерно от четырех до примерно восьми часов, более предпочтительно, примерно от пяти до примерно восьми часов, еще более предпочтительно, примерно от шести до примерно восьми часов после введения лекарственного средства. Начало и конец этого периода измеряют от введения эффективного количества лекарственного средства или от введения частичного количества, предполагая, что дозировка эффективного количества лекарственного средства является полной.
[0014] Предпочтительно, количество соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, которое вводят для лечения, составляет примерно от 0,5 мг до примерно 5 мг. Количество, предназначенное для лечения, может составлять примерно от 1,0 мг до примерно 4,5 мг, примерно от 1,5 мг до примерно 4 мг, примерно от 2 мг до примерно 3,5 мг, примерно от 2,5 мг до примерно 3 мг, или любой диапазон среди всех вышеперечисленных количеств. Например, количество, предназначенное для лечения, может составлять примерно от 0,5 мг или примерно от 1,5 мг до примерно 5 мг, примерно 4,5 мг, примерно 4 мг, примерно 3,5 мг, примерно 3 мг или примерно 2,5 мг. Более предпочтительно, количество составляет примерно от 1 мг до примерно 3 мг, еще более предпочтительно, примерно от 1,5 мг до примерно 2,5 мг.
[0015] Соответственно, особенно предпочтительная фармацевтическая композиция для лечения в соответствии с настоящим изобретением содержит примерно от 0,5 мг до примерно 5 мг соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли. Более предпочтительно, фармацевтическая композиция будет существовать в виде единичной препаративной лекарственной формы, содержащей 0,5 мг, 1 мг, 1,5 мг, 2 мг, 2,5 мг, 3 мг, 3,5 мг, 4 мг, 4,5 мг или 5 мг соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли.
[0016] Бессонница начала сна, поддержания сна и/или терминальная бессонница могут подвергаться лечению, например, посредством уменьшения бодрствования после начала сна (БПНС), увеличения общего времени сна (ОВС), уменьшения общего времени бодрствования, в частности во второй половине ночи, и/или сокращения числа пробуждений ранним утром с помощью введения соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли для достижения AUC примерно от 17,5 нг·ч/мл до примерно 600 нг·ч/мл, примерно от 25 нг·ч/мл до примерно 500 нг·ч/мл, примерно от 25 нг·ч/мл до примерно 400 нг·ч/мл. Например, AUC может составлять примерно от 52,5 нг·ч/мл до примерно 360 нг·ч/мл, примерно от 75 нг·ч/мл до примерно 300 нг·ч/мл, примерно от 75 нг·ч/мл до примерно 240 нг·ч/мл, примерно от 75 нг·ч/мл до примерно 200 нг·ч/мл, примерно от 75 нг·ч/мл до примерно 150 нг·ч/мл, примерно от 105 нг·ч/мл до примерно 120 нг·ч/мл или любой диапазон среди всех перечисленных значений AUC. Предпочтительно, AUC составляет примерно от 75 нг·ч/мл до примерно 240 нг·ч/мл.
макс
макс
макс
[0017] Лечение также проводят для достижения Спримерно от 2,5 нг/мл до примерно 125 нг/мл, примерно от 7,5 нг/мл до примерно 75 нг/мл, примерно от 7,5 нг/мл до примерно 62,5 нг/мл, примерно от 7,5 нг/мл до примерно 37,5 нг/мл, примерно от 10 нг/мл до примерно 50 нг/мл, примерно от 12,5 нг/мл до примерно 45 нг/мл, примерно от 15 нг/мл до примерно 40 нг/мл или в любом диапазоне среди всех перечисленных значений С. Предпочтительно, С составляет примерно от 15 нг/мл до примерно 45 нг/мл.
[0018] Субъектами для лечения в соответствии с настоящим изобретением являются люди.
[0019] Как использовано в данном описании, «взрослыми» считаются люди, возраст которых составляет по меньшей мере 18 лет. «Непожилыми» являются взрослые люди возраста от 18 до 64 лет. «Пожилыми» являются взрослые люди, возраст которых составляет по меньшей мере 65 лет.
[0020] Как использовано в данном описании, термин «первичная бессонница» относится к отсутствию сна, которое не связано с медицинскими, психиатрическими или связанными с внешними неблагоприятными причинами. Диагностические критерии первичной бессонницы можно найти в справочнике «Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders», четвертое издание (DSM-IV), включенном в данное описание путем ссылки.
[0021] Как использовано в данном описании, термин «вторичная бессонница» относится к бессоннице, для которой могут быть выявлены специфические медицинские, психиатрические или связанные с внешней окружающей средой условия в качестве причины проблемы со сном.
[0022] Временная (преходящая) бессонница представляет собой бессонницу, наблюдаемую от одного до нескольких дней и имеющую продолжительность менее одной недели. Краткосрочная бессонница имеет продолжительность от одной до трех недель. Обычно хронической бессонницей считается та, которая включает эпизоды продолжительностью более трех (3) недель. (Roth Int. J.Clin. Pract., 2001; (Suppl.): 3-8).
[0023] Бессонница начала сна или начальная бессонница представляет собой бессонницу, для которой характерны трудности с засыпанием. Бессонница поддержания сна представляет собой бессонницу, для которой характерны трудности оставаться спящим. Терминальная бессонница или бессонница ухода сна представляет собой бессонницу, для которой характерно раннее просыпание утром, связанное с неспособностью опять заснуть.
[0024] Как использовано в данном описании, латентный период перехода к стабильному сну (ЛПС) определяют как время от «выключения света» до начала 10 минут стабильного сна.
[0025] Стабильный сон определяют как 10 минут непрерывного сна после первоначального начала сна.
[0026] Бодрствование после начала сна (БПНС) определяют как общее количество времени бодрствования после начала стабильного сна, измеренное в течение фиксированного 8-часового периода времени, проведенного в постели (фиксирование общей продолжительности в состоянии сна после по крайней мере 1 пробуждения). Термин «сБПНС» относится к субъективному БПНС, как об этом сообщалось индивидуально.
[0027] Общее время бодрствования (ОВБ) определяют как общее количество времени в состоянии бодрствования, измеренное в течение определенного промежутка времени.
[0028] Число пробуждений (ЧП) определяют как возвращение к состоянию бодрствования (число периодов бодрствования, продолжающихся по крайней мере 1 минуту, наблюдающихся после начала стабильного сна). Термин «сЧП» относится к субъективному ЧП, как об этом сообщалось индивидуально.
[0029] Общее время сна (ОВС) определяют как общее время в спящем состоянии, измеренное в течение зафиксированного 8-часового промежутка времени. Как показано в данном изобретении, увеличение ОВС, достигаемое путем введения соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли, независимо от сокращения времени до начала сна. «сОВС» относится к субъективному ОВС, как об этом сообщалось индивидуально.
[0030] Индекс эффективности сна представляет собой соотношение ОВС к общему времени, проведенному в постели, т.е. процент времени, проведенного во сне. Общее время, проведенное в постели, обычно составляет 8 часов в целях исследования.
[0031] Структура сна относится к изменениям в стадиях сна во время периода сна. Обычно у здоровых людей стадии сна являются циклическими, где каждый цикл продолжается примерно от 90 до примерно 120 минут. Во время обычного ночного сна существует от четырех до пяти таких циклов. Во время первой половины ночи здоровый индивидуум обычно переходит от бодрствования за короткое время в стадию I сна, а затем на стадии II, III и IV. Появляются стадии II и III, после которых в первый раз наблюдается сон с быстрыми движениями глаз (БДГ). Во время второй половины ночи стадия II и сон быстрыми движениями глаз сменяют друг друга.
[0032] Сон с медленными волнами (СМВ) представляет собой стадию III и IV сна. Он характеризуется переходом к электроэнцефалограмме (ЭЭГ) с высокой амплитудой дельта волн ЭЭГ (от 1,5 до 3 Гц).
макс
[0033] Как использовано в данном описании, AUC представляет собой площадь под кривой концентрации лекарственного средства в плазме крови от времени в промежуток времени от нуля до бесконечности. С представляет собой максимальную наблюдаемую концентрацию лекарственного средства в промежуток времени от нуля до бесконечности.
Краткое описание рисунков
3-5
A
1
2
2
2
2
2
3
2
2
5
2
2
[0034] Фиг.1 представляет собой график зависимой от концентрации стимуляции токов, вызываемых посредством GABA (EC) и соединением формулы (II) в GABA рецепторах αβγ, αβγ, αβγ и αβγ, экспрессированных в ооцитах Xenopus. Данные показаны как среднее значение ± среднеквадратичное отклонение.
3-5
A
1
2
2
2
2
2
3
2
2
5
2
2
[0035] Фиг.2 представляет собой график зависимой от концентрации стимуляции токов, вызываемых посредством GABA (EC) и соединением формулы (II) в GABA рецепторах αβγ, αβγ, αβγ и αβγ, экспрессированных в ооцитах Xenopus. Стимуляция стандартизована к стимуляции, наблюдаемой при использовании 1 мкМ диазепама в той же порции ооцитов. Данные показаны как среднее значение±среднеквадратичное отклонение.
3-5
A
1
2
2
2
2
2
3
2
2
5
2
2
[0036] Фиг.3 представляет собой график зависимой от концентрации стимуляции токов, вызываемых посредством GABA (EC) и золпидемом в GABA рецепторах αβγ, αβγ, αβγ и αβγ, экспрессированных в ооцитах Xenopus. Данные показаны как среднее значение ± среднеквадратичное отклонение.
3-5
A
1
2
2
2
2
2
3
2
2
5
2
2
[0037] Фиг.4 представляет собой график зависимой от концентрации стимуляции токов, вызываемых посредством GABA (EC) и золпидемом в GABA рецепторах αβγ, αβγ, αβγ и αβγ, экспрессированных в ооцитах Xenopus. Стимуляция стандартизована к стимуляции, наблюдаемой при использовании 1 мкМ диазепама в той же порции ооцитов. Данные показаны как среднее значение ± среднеквадратичное отклонение.
[0038] На фиг.5 показан план исследования, использованного в примере 3.
[0039] На фиг.6 представлена диаграмма, показывающая ЛПС в примере 3.
[0040] На фиг.7 представлена диаграмма, показывающая ОВС в примере 3.
[0041] На фиг.8 представлена диаграмма, показывающая БПНС в примере 3.
[0042] На фиг.9 представлена диаграмма, показывающая БПНС в первую и вторую половины ночи в примере 3.
[0043] На фиг.10 представлена диаграмма, показывающая в процентах (относительно плацебо) снижение БПНС в примере 3.
[0044] На фиг.11 представлена диаграмма, показывающая ОВБ для каждого часа ночи в примере 3.
[0045] На фиг.12 и фиг.13 представлены диаграммы, показывающие сообщения пациентов о качестве сна в примере 3.
[0046] На фиг.14 представлена диаграмма, показывающая структуру сна в соответствии с примером 3.
[0047] На фиг.15 представлена диаграмма, показывающая сообщения пациентов об остаточных седативных эффектах в соответствии с примером 3.
[0048] На фиг.16 представлена диаграмма, показывающая иллюстративный фармакокинетический (ФК) профиль соединения формулы (II) (свободное основание) как у непожилых взрослых людей, так и у пожилых. Средние отрегулированные по дозировке концентрации соединения формулы (II) (свободное основание) в плазме крови у непожилых (незаштрихованные кружки) и пожилых мужчин (незаштрихованные квадраты) и М1 (активный метаболит соединения формулы (II) (свободное основание) у непожилых взрослых людей (закрашенные кружки) и пожилых людей (закрашенные квадраты).
[0049] На фиг.17 показан план исследования, использованного в примере 4.
[0050] На фиг.18 представлена диаграмма, показывающая ПСГ-полученное ОВС (среднее для ночей 1, 6 и 7) в примере 4.
[0051] На фиг.19 представлена диаграмма, показывающая ПСГ-полученное ЛПС в примере 4.
[0052] На фиг.20 представлена диаграмма, показывающая БПНС (в течение целой ночи, т.е. 8 часов) в примере 4.
[0053] На фиг.21 представлена диаграмма, показывающая БПНС во второй половине ночи (5-8 часов после «выключения света») в примере 4.
[0054] На фиг.22 представлена диаграмма, показывающая ОВБ час за часом в примере 4.
[0055] На фиг.23 представлена диаграмма, показывающая усредненный латентный период сна для всех протестированных временных точек (2, 4, 6, 8 и 10 часов после времени пробуждения) в примере 4 с использованием множественного теста латентности сна (МТЛС).
[0056] На фиг.24 представлена диаграмма, показывающая субъективное качество сна, основанная на заданной вероятности качества хорошего/очень хорошего сна в примере 4.
[0057] На фиг.25 представлено качество сна, как об том сообщалось субъектами во время ночи 1 в соответствии с исследованием в примере 4.
[0058] На фиг.26 представлена диаграмма, показывающая субъективный (сообщавшийся субъектом) латентный период перед началом сна (выверенный средний латентный период перед началом сна по всем 7 ночам) в примере 4.
[0059] На фиг.27 представлена диаграмма, показывающая субъективное (сообщавшееся субъектом) ОВС (выверенное среднее сОВС по всем 7 ночам) в примере 4.
[0060] На фиг.28 представлена диаграмма, показывающая субъективное (сообщавшееся субъектом) БПНС (выверенное среднее сБПНС по всем 7 ночам) в примере 4.
[0061] На фиг.29 показана кумулятивная выверенная вероятность для остаточных действий в примере 4, о которых сообщалось пациентами.
Подробное описание изобретения
[0062] Одна из основных задач при лечении бессонницы заключается в разработке лекарственного средства, которое быстро вызывает сон, помогает индивидуумам оставаться спящими и дает им возможность просыпаться с ощущением восстановленных сил, а не как с похмелья. Кроме того, что касается людей более пожилого возраста, имеется дополнительная задача разработать лекарственное средство, метаболизм которого в значительной степени не затрагивается процессом старения.
[0063] Настоящее изобретение относится к решению одной или обеих данных задач. В частности, настоящее изобретение относится к применению соединения (II) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения бессонницы начала сна, поддержания сна и/или терминальной бессонницы путем, например, уменьшения периода бодрствования после начала сна (БПНС), увеличения общего времени сна (ОВС), уменьшение общего времени борствования (ОВБ), в особенности во второй половине ночи и/или уменьшение числа пробуждений ранним утром, у нуждающегося в этом пациента:
.
[0064] Эффективное количество соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли вводят пациенту, нуждающемуся в лечении.
[0065] Соединение формулы (II) может быть получено в соответствии со способами, описанными в патенте США 6391873, включенном в данное описание путем ссылки. Оно было описано как соединение, которое можно использовать для лечения острого и хронического тревожного состояния.
[0066] Как описано в патенте США 5665718, предполагается, что такой тип соединения обладает седативной активностью, которая устанавливается очень быстро, но продолжается только в течение относительно короткого промежутка времени. Соответственно, нельзя было ожидать, что соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль будут полезными при лечении бессонницы поддержания сна и терминальной бессонницы, причем в гораздо большей степени у пожилых людей, которые, как обычно ожидается, реагируют отличным образом от других взрослых людей на лекарственные средства от бессонницы.
[0067] Тем не менее, неожиданно было установлено, что соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль являются эффективными для лечения не только бессонницы начала сна, но также бессонницы поддержания сна и терминальной бессонницы у людей, включая пожилых людей, даже когда вводимое количество было весьма низким, порядка от примерно 0,5 мг до примерно 5 мг, в частности примерно от 1,5 мг до примерно 2,5 мг. Неожиданная природа данных результатов дополнительно подкрепляется тем открытием, что соединение формулы (II) имеет относительно короткий период полувыведения из организма, составляющий примерно в 3-4 часа, сходный с таким для обычных агентов для лечения бессонницы, имеющих относительно короткие периоды полувыведения, для которых был установлен недостаток эффективности для поддержания сна. Было установлено, что эффективность соединения формулы (II) для лечения различных типов бессонницы не улучшается в том случае, когда вводимое количество превышает примерно 5 мг, а остаточные седативные эффекты отмечались при более высоких дозах у людей непожилого возраста. Как было установлено, обычные агенты против бессонницы, такие как золпидем, тразодон и залеплон, являются менее эффективными для лечения поддержания сна и терминальной бессонницы, даже когда их вводят в количествах, которые по меньшей мере вдвое превышают количество соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, обычные лекарственные агенты против бессонницы имеют тенденцию вызывать избыточные остаточные седативные действия у пожилых людей, усиливая избыточную сонливость в дневное время, тенденцию к которой пожилые люди уже испытывают вследствие недостатка сна во время ночи.
[0068] Фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (II) могут быть получены стандартными способами, которые знакомы специалисту в данной области. Подходящие фармацевтически приемлемые соли представляют собой кислотно-аддитивные соли, такие как соли с неорганическими или органическими кислотами. Примерами таких солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, нитраты, цитраты, ацетаты, малеаты, сукцинаты, метансульфонаты, п-толуолсульфонаты и тому подобные.
A
A
[0069] Соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль оказывают свое седативное действие путем положительного аллостерического модулирования рецепторов GABA посредством бензодиазепинового сайта. Однако в отличие от обычных агентов для лечения бессонницы, которые действуют на бензодиазепиновый сайт, соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль являются только частичным агонистом, т.е. оно вызывает более низкое максимальное потенцирование рецептора GABA. Таким образом, неожиданно было установлено, что даже частичный агонист можно использовать для лечения поддержания сна и терминальной бессонницы. Кроме того, неожиданно было установлено, что соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать для лечения бессонницы у пожилых людей в том же диапазоне дозировки, какой необходим для других взрослых, и оно улучшает функционирование в дневное время у пожилых, которые страдают от сонливости в дневное время.
3-5
A
1
2
2
3
2
2
5
2
2
[0070] Способность аллостерически стимулировать токи, вызываемые GABA (EC), была определена для соединения формулы (II), золпидема и диазепама на рецептора GABA крысы, имеющих состав субъединиц αβγ, αβγ и αβγ. 7-Хлор-3-(5-диметиламинометил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-5-метил-4,5-дигидро-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин-6-он использовали для исследования действия соединения формулы (II)
.
A
[0071] Аналогичные способы были выбраны для исследования других веществ рецепторов GABA с другой специфичностью субъединиц (например, Baur et al., 2005; Mol. Pharmacol. 68, 787-792).
Экспрессия в ооцитах Xenopus
х
2
2
х
2
2
3
4
2
3
2
2
2
2
о
[0072] Доли яичника, содержащего фолликулы, были получены хирургическим путем от самок шпорцевых лягушек Xenopus. Фолликулы выделяли с использованием платиновой петли. Пятьдесят нл раствора кРНК с соотношением α:β:γ, равным 1:1:5 (3,3 10 нМ α (х=1, 2, 3, 5); 3,3-10 нМ β; 16,7-10 нМ γ) (Boileau et al., 2002; Neuropharmacology 43, 695-700) вводили посредством микроинъекции в фолликулы Xenopus. Через несколько часов после микроинъекции фолликулы освобождали от фолликулярных слоев и прилипшей соединительной ткани с помощью методики коллагеназа/гипертонический удар (Sigel, 1987; J. Physol. (Land) 386, 73-90). Ооциты поддерживали при постоянной температуре 18С до измерения (1-4 дня) в модифицированном растворе Барта (88 мМ NaCl, 1 мМ KCl, 2,4 мМ NaHCO, 10 мМ Hepes-NaOH (pH 7,5), 0,82 мМ MgSO×7HO, 0,34 мМ Ca(NO)×4HO, 0,41 мМ CaCl×2HO, 100 ME пенициллин/мл, 100 мкг стрептомицин/мл, стерилизован фильтрованием).
Электрофизиологическое исследование
2
2
[0073] Токи измеряли с использованием лабораторного встроенного усилителя в сочетании с xy-регистрирующим устройством или переводили в цифровой формат с использованием MacLab/200 (AD Instruments) и хранили на компьютере. Для ооцитов Xenopus проводили фиксацию напряжения с использованием двухэлектродного метода фиксации потенциалов (сопротивление электродов примерно 0,8 МΩ) при -80 мВ. Среда содержала 90 мМ NaCl, 1 мМ KCl, 1 мМ MgCl, 1 мМ CaCl, 10 мМ Na-Hepes (pH 7,4) и 0,5% ДМСО.
[0074] GABA наносили в течение 20-50 секунд в отсутствие или в сочетании с другими лекарственными средствами и период промывания в течение 4 минут давал возможность гарантировать полное восстановление от десенсибилизации, которая была определена экспериментально. Перфузионный раствор (6 мл/мин) наносили через стеклянный капилляр с внутренним диаметром 1,35 мм, отверстие которого помещали примерно в 0,4 мм над поверхностью ооцита. Скорость изменения раствора в условиях авторов данного изобретения оценивалась как 70% в течение менее 0,5 сек (Sigel et al., 1990; Neuron 5, 703-711). Перфузионную систему целиком и камеру для анализа промывали в промежутке между применением лекарственного средства путем промывания с помощью ДМСО.
Обработка данных
(GABA+модулятор)
(GABA)
(GABA)
[0075] Данные представляют как среднее значение ± стандартное отклонение, за исключением того, что на фигурах, где приведены данные, они для ясности представлены как среднее значение ± среднеквадратичное отклонение. Ток стимуляции рассчитывали следующим образом: стимуляция (%) = ((I-I/I×100%, где I представляет собой амплитуду тока. Где указано, стимуляцию стандартизировали к стимуляции, вызванной 1 мкМ диазепама (100%). Для получения фиг.1-4 усредняли значения тока стимуляции, полученные при данной концентрации модулятора для данной комбинации субъединиц. Точки данных подгоняли с использованием уравнения стимуляция = эффективность (1-(действенность/концентрация модулятора). Значения, приведенные в таблицах (краткое изложение сущности изобретения), получены путем подгонки индивидуальных кривых и последующего усреднения эффективности и действенности.
Результаты
Соединение формулы (II)
3-5
A
1
2
2
3-5
[0076] GABA (EC) наносили на ооциты, экспрессирующие рецепторы GABA αβγ, несколько раз, до тех пор пока ответный ток не становился стабильным. GABA (EC) относится к эффективной концентрации GABA, которая вызывает ответную реакцию, которая составляет 3-5% от максимальной ответной реакции на высокие концентрации GABA. Такая низкая концентрация GABA была выбрана для того, чтобы лучше видеть потенцирующее действие положительных аллостерических модуляторов.
[0077] GABA затем наносили в сочетании с различными концентрациями соединения формулы (II) в диапазоне от 0,3 нМ до 3000 нМ для получения кумулятивной концентрационной кривой ответной реакции. Это приводило к концентрационно-зависимому потенцированию GABA ответа, как показано графически на фиг.1 и фиг.2. В каждой порции ооцитов стимулирование посредством 1 мкМ диазепама определяли для пяти ооцитов, степень стимуляции усредняли и определяли как 100%. Где указано, стимулирование с помощью соединения формулы (II) для каждой порции ооцитов выражали как процент от данной величины в соответствующей порции.
2
2
2
3
2
2
5
2
2
A
1
2
2
5
2
2
3
2
2
2
2
2
1
2
2
2
2
2
3
2
2
5
2
2
[0078] Концентрационные кривые ответных реакций также получали для ооцитов, экспрессирующих αβγ, αβγ или αβγ, после установления оптимального концентрационного диапазона, как указано выше. Соединение формулы (II) выступало в качестве частичного положительного аллостерического модулятора. В концентрациях <100 нМ соединение формулы (II) показало преимущество в отношении рецепторов GABA αβγ по сравнению с αβγ, αβγи αβγ. На фиг.1 показана дозозависимая стимуляция токов, вызываемых посредством GABA, для αβγ, αβγ, αβγ и αβγ перед, а на фиг.2, после стандартизации относительно стимуляции посредством 1 мкМ диазепама (100%). Усредненные данные для индивидуальных кривых, суммирующие действие соединения формулы (II), показаны ниже для нестандартизованной и стандартизованной стимуляции.
Таблица 1
Суммарные данные для соединения формулы (II)
Рецептор
Результативность
Эффективность
Стандартизованная эффективность
α<sub>1</sub>β<sub>2</sub>γ<sub>2</sub>
18±6 нМ (n=4)
123±19% (n=4)
62±10% (n=4)
α<sub>2</sub>β<sub>2</sub>γ<sub>2</sub>
62±21 нМ (n=5)
90±16% (n=5)
31±6% (n=5)
α<sub>3</sub>β<sub>2</sub>γ<sub>2</sub>
84±15 нМ (n=5)
171±33% (n=5)
41±8% (n=5)
α<sub>5</sub>β<sub>2</sub>γ<sub>2</sub>
53±6 нМ (n=5)
135±16% (n=5)
69±23% (n=5)
Золпидем
3-5
A
1
2
2
[0079] GABA (EC) наносили на ооциты, экспрессирующие рецепторы GABA αβγ, несколько раз, до тех пор, пока ответный ток не становился стабильным. Затем GABA наносили в сочетании с различными концентрациями золпидема в диапазоне от 1 до 10000 нМ. Концентрационные кривые ответных реакций получали дважды для той же порции ооцитов и дважды для независимой порции ооцитов.
[0080] В каждой порции ооцитов стимулирование посредством 1 мкМ диазепама определяли для пяти ооцитов, степень стимуляции усредняли и определяли как 100%. Где указано, стимулирование с помощью золпидема для каждой порции ооцитов выражали как процент от данной величины в соответствующей порции.
2
2
2
3
2
2
5
2
2
A
1
2
2
5
2
2
3
2
2
2
2
2
1
2
2
2
2
2
3
2
2
5
2
2
[0081] Концентрационные кривые ответных реакций также получали для ооцитов, экспрессирующих αβγ, αβγ или αβγ. Как ожидалось, золпидем показал более высокую аффинность в отношении рецепторов GABA αβγ по сравнению с αβγ, αβγи αβγ. На фиг.3 показана дозозависимая стимуляция токов, вызываемых посредством GABA, для αβγ, αβγ, αβγ и αβγ перед, а на фиг.4 после стандартизации относительно стимуляции посредством 1 мкМ диазепама (100%). Качественно аналогичные данные были опубликованы ранее (Sanna et al., 2002; Eur. J. Pharmacol., 451, 103-110). Усредненные данные для индивидуальных кривых, суммирующие действие золпидема, показаны ниже для нестандартизованной и стандартизованной стимуляции.
Таблица 2
Суммарные данные для Золпидема (n=5 в каждом случае)
Рецептор
Результативность
Эффективность
Стандартизованная эффективность
α<sub>1</sub>β<sub>2</sub>γ<sub>2</sub>
191±34 нМ
429±120%
215±74%
α<sub>2</sub>β<sub>2</sub>γ<sub>2</sub>
1135±312 нМ
484±60%
179±23%
α<sub>3</sub>β<sub>2</sub>γ<sub>2</sub>
2021±495 нМ
691±365%
166±88%
α<sub>5</sub>β<sub>2</sub>γ<sub>2</sub>
1260±744 нМ
33±12%
16±4%
Диазепам
3-5
1
2
2
2
2
2
3
2
2
5
2
2
[0082] Стимуляцию тока посредством диазепама определяли в каждой порции ооцитов следующим образом. GABA (EC) наносили до тех пор, пока не получали стабильной ответной реакции. Впоследствии GABA наносили в комбинации с 1 мкМ диазепама. Стимулирование при той же комбинации субъединиц в различных порциях ооцитов не была статистически различной в каждом случае. Стимулирование с помощью 1 мкМ диазепама для αβγ составляло 223±28% (n=5) и 178±20% (n=5) в двух различных порциях ооцитов. Стимулирование для αβγ составляло 264±61% (n=5), 280±71% (n=5) и 318±62% (n=5) в трех различных порциях ооцитов. Стимулирование для αβγ составляло 417±85% (n=5) и 417±144% (n=5) в двух различных порциях ооцитов. Стимулирование для αβγ составляло 237±97% (n=5) и 160±4% (n=5) в двух различных порциях ооцитов.
1
2
2
A
[0083] Результаты, полученные для золпидема, сравнимы с полученными Sanna и сотр., 2002 (упоминалась выше) в предшествующих экспериментах и показали эффективность в 215% относительно диазепама для рецепторов αβγ GABA. Следовательно, золпидем действует в качестве положительного аллостерического модулятора с высокой внутренней активностью, т.е. действует в качестве полного агониста. Соединение формулы (II) показало более низкую внутреннюю активность, т.е. действует в качестве частичного агониста.
A
A
[0084] Низкая внутренняя активность соединения формулы (II) означает, что потенцирование ответной реакции, опосредованной рецепторами GABA, ограничено даже при высоких уровнях занятости рецепторов, которая могла бы достигаться при высокой концентрации соединения формулы (II). Исследования РЕТ показывают, что золпидем (20 мг) приводит к занятости рецептора примерно в 20% у человека (Abadie et al., European Journal of Pharmacology, 295 (1996), 35-44), т.е. клиническая доза (10 мг) находится на крутой изогнутой части кривой доза - ответная реакция. Соединение формулы (II), тем не менее, все еще вызывает достаточное потенцирование рецептора GABA, чтобы быть достаточно эффективным как для начала сна, так и для его поддержания. Чрезмерное потенцирование при более высоких дозах является ограниченным.
A
A
A
[0085] Предполагается, что продуцирование более низкой стимуляции на уровне индивидуального рецептора является выигрышным. Поскольку максимальное потенцирование ответной реакции GABA, вызванной агонистом низкой эффективности, ограничено его внутренней эффективностью, последующего потенцирования ответной реакции GABA не происходит за пределами определенной концентрации в плазме крови. В клинических параметрах такое ограничение максимального потенцирования ответной реакции, опосредованной рецептором GABA, обеспечивает выигрышную способность избежать избыточного потенцирования при повышенных концентрациях в плазме крови.
A
1
A
[0086] В результате частичной агонистической активности в бензодиазепиновом сайте рецептора GABA соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль могут также обеспечить более спокойное и улучшенное качество сна посредством сохранения в общем структуры сна. Классические бензодиазепины, которые действуют в качестве полных агонистов, обычно уменьшают СМВ и в общем неблагоприятно влияют на структуру сна. Данная способность вызывать улучшенное качество сна на протяжении длительного периода при сведении к минимуму побочных действий приводит к более выигрышному использованию соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения различных типов бессонницы. В частности, различные типы бессонницы могут преимущественно поддаваться лечению за счет достижения максимального потенцирования ответной реакции, опосредуемой посредством содержащих α субъединицу рецепторов GABA, только от примерно 40% до примерно 90% с использованием соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли.
A
A
A
1
2
2
1-
A
1
2
2
[0087] Потенцирование ответной реакции, опосредованной GABA, по прошествии длительного времени после введения (например, перорально) соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли может быть определено с использованием модели. В данной модели измеренные или прогнозируемые концентрации в свободной плазме крови после дозирования соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли (предполагая 50% связывания белка плазмы) в качестве клинически значимой концентрации лекарственного средства и данные концентрация - ответная реакция для потенцирования рецептора GABA in vitro, как обсуждалось выше, могут быть использованы для предсказания процента потенцирования ответной реакции, опосредованной рецепторами GABA αβγ (αсодержащие), в течение длительного времени после введения. В частности, процент потенцирования ответной реакции, опосредованной рецептором GABA αβγ, для соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, может быть рассчитан следующим образом.
A
2
2
2
[0088] % потенцирования = эффективность (максимальный % потенцирования рецептора GABA αβγ)/[1+(EC50/концентрация соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли)]
[0089] Соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать в качестве лекарственных средств, например, в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты обычно вводят перорально, например, в виде таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Введение, однако, также может быть выполнено ректально, например в виде суппозиториев, или парентерально, в виде растворов для инъекций.
[0090] Соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно подвергнуть технологической обработке вместе с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями для получения фармацевтических препаратов и тому подобного. Лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту и тому подобное можно использовать, например, в качестве носителя для таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже и твердых желатиновых капсул. Походящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие многоатомные спирты и тому подобное; хотя носители не являются необходимыми в случае мягких желатиновых капсул. Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, многоатомные спирты, сахароза, инвертированный сахар, глюкоза и тому подобные. Вспомогательные вещества, такие как спирты, многоатомные спирты, глицерин, растительные масла и тому подобные, можно использовать для водных инъекционных растворов водорастворимых кислотно-аддитивных солей соединения формулы (II), но, как правило, они не являются необходимыми. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие многоатомные спирты и тому подобное.
[0091] Фармацевтические препараты также могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, отдушки, соли для изменения осмотического давления, буферы, агенты для получения оболочки или антиоксиданты. Они также могут содержать другие терапевтически значимые вещества.
[0092] Соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль предпочтительно вводят в количестве от примерно 0,5 мг до примерно 5 мг. Более предпочтительно, вводимое количество составляет от примерно 1 мг до примерно 3 мг, еще более предпочтительно, от примерно 1,5 мг до примерно 2,5 мг. Лекарственное средство предпочтительно вводят один раз в день в виде пероральной препаративной лекарственной формы незадолго перед тем, как пациент захочет спать. Пероральная препаративная лекарственная форма может состоять из одной или нескольких таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже, твердых или мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий и тому подобного до тех пор, пока вводится желаемое количество лекарственного средства. Также, при желании, дневную дозировку можно вводить частями в промежуток времени, составляющий примерно 30 минут.
[0093] Авторы настоящего изобретения установили, что соединение формулы (II) проявляет схожий фармакокинетический (ФК) профиль у непожилых и пожилых людей, в меньшей степени оказывает повышение воздействие на пожилых людей по сравнению с наблюдаемым для золпидема и проявляет в меньшей мере увеличение периода полувыведения, чем наблюдаемое для эзцопиклона, как показано на фиг.16. В результате авторы настоящего изобретения обнаружили, что такие же или аналогичные дозы соединения формулы (II), которые являются эффективными для непожилых взрослых людей (возраст 18-64 года), могут быть эффективными для пожилых людей.
[0094] Настоящее изобретение далее описано с помощью следующих примеров. Данные примеры предназначены для иллюстрации некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения и их не следуют истолковывать в качестве ограничения.
Пример 1
[0095] Плацебоконтролируемое, рандомизированное, закрытое, перекрестное исследование действия соединения формулы (II) проводили с использованием модели шума дороги на 12 здоровых добровольцах. В частности, на добровольцев воздействовали шумом дорожного движения для имитации эффекта бессонницы, и лекарственное средство вводили перорально за 5 минут перед отходом ко сну в 11 часов вечера в дозе 1 мг, 1,5 мг, 2 мг и 2,5 мг в виде твердой желатиновой капсулы, содержащей порошкообразное соединение формулы (II) в виде свободного основания. Измерения проводили через 8, 10 и 12 часов после дозирования.
[0096] Результаты исследования суммированы в таблицах 3-5.
Таблица 3
Объективная эффективность
Поддержание сна
БПНС, полная ночь (часы 0-8)
Существенно снижено (1,5, 2,0 и 2,5 мг)
БПНС, 2-я половина ночи (часы 5-8)
Существенно снижено (1,5, 2,0 и 2,5 мг)
ОВС
Существенно улучшено (2,0 и 2,5 мг)
Индекс эффективности сна
Существенно улучшен (2,0 и 2,5 мг)
Структура сна
СМВ (% и продолжительность)
Существенно увеличивается (все 4 дозы)
Стадия IV сна (% и продолжительность)
Существенно увеличивается (все 4 дозы)
Таблица 4
Анкета оценки сна Лидса
Качество сна
Существенно увеличивается для всех 4 доз
Отход ко сну
(нет эффекта для всех 4 доз)*
Легкость пробуждения
Нет эффекта (все 4 дозы)
Поведение ранним утром (неповоротливость и усталость)
Нет эффекта (все 4 дозы)
*модель шума дорожного движения рассматривается как клинически недискримиционная для измерений начала сна
Таблица 5
Объективные остаточные действия
Внимание и точность
Замедленное внимание
Нет эффекта (все 4 дозы)
Быстрая обработка визуальной информации
Нет эффекта (все 4 дозы)
Непрерывная задача распределения по категориям - отклонение
Нет эффекта через 8 часов (все 4 дозы)
Непрерывная задача распределения по категориям - время реакции
Нет эффекта через 10 или 12 часов (все 4 дозы)
Память
Задача на память Сернберга
Нет эффекта через 8 или 12 часов (все 4 дозы)
Немедленное вспоминание слова (WRi)
Замедленное через 8 часов* (дозы 2 мг и 2,5 мг)
Отсроченное вспоминание слова (WRd)
Нет эффекта (все 4 дозы)
Обработка информации Чувствительная дифференциация
Критический тест слияния мерцания
Нет эффекта (все 4 дозы)
Двигательная координация
Выбор времени реакции - двигательная компонента
Нет эффекта (все 4 дозы)
*Немедленное вспоминание слова не тестировали через 10 и 12 часов.
[0097] Когда данные были скорректированы для множественного сравнения, видно, что не имелось ухудшения при выполнении какого-либо когнитивного или психомоторного теста через 8-12 часов после введения дозировки. Любые остаточные действия, которые наблюдались утром после введения дозировки, были противоречивыми. Остаточные действия не проявлялись как связанные с дозировкой или со временем.
Таблица 6
Субъективные остаточные действия при дозе 2,5 мг
Субъективная оценка (LARS)
Успокоительное действие
Нет ухудшения
Настроение
Нет ухудшения
Координация
Нет ухудшения
Пример 2
[0098] Фармакокинетическая безопасность однократной и повторной доз и фармакодинамическое исследование соединения формулы (II) проводили на здоровых добровольцах. Соединение формулы (II) в виде свободного основания вводили перорально в дозах 1 мг, 1,5 мг, 2 мг и 2,5 мг посредством твердых желатиновых капсул, содержащих соединение в виде порошка.
[0099] Фармакокинетический анализ результатов показал, что период полувыведения из организма соединения формулы (II) составляет примерно 3,5 часа. Не имелось существенных различий в фармакокинетическом профиле в день 14 после повторного дозирования по сравнению с днем 1. Было установлено, что прием пищи оказывает незначительное или не оказывает влияния на степень поглощения соединения формулы (II).
[00100] Анализ фармакокинетических данных также показал, что бессонница начала сна, поддержания сна и/или терминальная бессонница могут поддаваться лечению путем введения соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли для достижения AUC примерно от 17,5 нг·ч/мл до примерно 600 нг·ч/мл, примерно от 25 нг·ч/мл до примерно 500 нг·ч/мл или примерно от 25 нг·ч/мл до примерно 400 нг·ч/мл. Например, AUC может составлять примерно от 52,5 нг·ч/мл до примерно 360 нг·ч/мл, примерно от 75 нг·ч/мл до примерно 300 нг·ч/мл, примерно от 75 нг·ч/мл до примерно 240 нг·ч/мл, примерно от 75 нг·ч/мл до примерно 200 нг·ч/мл, примерно от 75 нг·ч/мл до примерно 150 нг·ч/мл, примерно от 105 нг·ч/мл до примерно 120 нг·ч/мл, или в любом диапазоне среди всех вышеперечисленных значений AUC. Предпочтительно, AUC составляет примерно от 75 нг·ч/мл до примерно 240 нг·ч/мл.
макс
макс
макс
[00101] Лечение также проводили для достижения С примерно от 2,5 нг/мл до примерно 125 нг/мл, примерно от 7,5 нг/мл до примерно 75 нг/мл, примерно от 7,5 нг/мл до примерно 62,5 нг/мл, примерно от 7,5 нг/мл до примерно 37,5 нг/мл, примерно от 10 нг/мл до примерно 50 нг/мл, примерно от 12,5 нг/мл до примерно 45 нг/мл, примерно от 15 нг/мл до примерно 40 нг/мл или в любом диапазоне среди всех перечисленных значений С. Предпочтительно, С составляет примерно от 15 нг/мл до примерно 45 нг/мл.
Пример 3
[00102] Проводили рандомизированное, многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое перекрестное исследование для оценки эффективности дозировки в 1,5 мг и 2,5 мг соединения формулы (II) для лечения первичной бессонницы у взрослых пациентов. В частности, одна из задач исследования заключалась в оценке эффективности дозировки в 1,5 мг и 2,5 мг на ПСГ и оценку сна, проведенную пациентами. Также цель исследования заключалась в оценке безопасности дозировки в 1,5 мг и 2,5 мг.
[00103] Исследование в данном примере проводили для двух последовательных ночей с перерывом в 5-12 дней между каждым периодом. Дозирование проводили за 30 минут перед выключением света на ночь посредством перорального введения твердой желатиновой капсулы, содержащей соединение формулы (II) (свободное основание) в виде порошка. ПСГ проводили в течение 8 часов после «выключения света» в ночи 1 и 2 каждого периода лечения. Использовали централизованную оценку в баллах ПСГ. Тестирование в отношении остаточных эффектов с использованием цифра-символ замещающего теста (DSST) проводили по крайней мере через 30 минут после пробуждения (9 часов после введения дозировки). Общий план исследования представлен на фиг.5.
[00104] Исследование проводили на 67 субъектах моложе 65 лет (21 мужчина, 46 женщин, средний возраст 45,1 года, диапазон 23-64 года) с подтвержденным документально диагнозом первичной бессонницы (критерий DSM-IV). Обычное время отхода ко сну для данных субъектов было между 9 часами вечера и 1 часом ночи и временем, проводимым в постели, составляющим по крайней мере 7 часов. Данные субъекты сообщали о латентном периоде перед сном, составляющим по крайней мре 45 минут и ОВС не более 6,5 часов в своем дневнике сна по крайней мере в течение 3-7 ночей.
[00105] При скрининге с использованием ПСГ в течение 2 ночей пациенты продемонстрировали ЛПС больше 20 минут, и не было ночей, в который ЛПС был бы меньше 15 минут. Среднее БПНС для пациентов составляло по меньшей мере 40 минут и среднее ОВС было 240-420 минут.
[00106] Верхняя строка эффективности результатов исследования в примере 3 показана в таблице 7.
Таблица 7
Верхняя строка эффективности результатов
Параметр
1,5 мг относительно плацебо
2,5 мг относительно плацебо
Скорректированное среднее ОВС (мин)
p<0,0001
p<0,0001
Скорректированное среднее БПНС (мин)
p<0,0001
p<0,0001
Скорректированное среднее ЛПС (мин)
p<0,0001
p<0,0001
Скорректированное среднее ОВБ, 2-я половина (мин)
p=0,0008
p<0,0001
[00107] Соединение формулы (II) продемонстрировало сильное действие как на начало сна, так и на поддержание сна. В частности, по сравнению с плацебо дозировка 1,5 мг снижала ЛПС до 17,0 минут (p<0,0001), и дозировка 2,5 мг снижала ЛПС до 20,7 минут (p<0,0001), как показано на фиг.6. Дозировка 1,5 мг увеличивала ОВС на 33,1 минуты (p<0,0001), и дозировка 2,5 мг увеличивала ОВС на 45,0 минуты (p<0,0001), как показано на фиг.7 по сравнению с плацебо. Дозировка 1,5 мг снижала БПНС на 16,7 минуты (p<0,0001), и дозировка 2,5 мг снижала БПНС на 25,7 минуты (p<0,0001), как показано на фиг.8 по сравнению с плацебо.
[00108] Важно то, что, как показано на фиг.9 и фиг.10 и в таблице 7, данные дозировки уменьшали БПНС и ОВБ по второй половине ночи (через 5-8 часов после «выключения света») по сравнению с плацебо. По сравнению с плацебо ОВБ в часы 5-8 уменьшалось на 10,8 минуты при использовании дозировки 1,5 мг (p=0,0008) и на 16,2 минуты при использовании дозировки 2,5 мг (p<0,0001). Это показывает, что соединение формулы (II) можно использовать для лечения терминальной бессонницы и уменьшения пробуждений ранним утром. Действительно, наблюдалось уменьшение общего времени, которое субъект бодрствовал в течение каждого часа после введения дозировки, как показано на фиг.11, где дозировка 2,5 мг приводила к статистически значимому уменьшению в течение каждого часа за исключением часа 7, где р составляло 0,0577 для общего эффекта лечения (уменьшение времени бодрствования во время часа 7 почти достигало статистического различия).
A
[00109] Данные результаты являются особенно неожиданными для такого агента, как соединение формулы (II). Поскольку оно является только частичным агонистом бензодиазепинового сайта рецептора GABA, и его период полувыведения из организма аналогичен таковым для некоторых средств против бессонницы, действующих в качестве полных агонистов данного сайта, которые, как было установлено, являются неэффективными для лечения поддержания сна и терминальной бессонницы даже в том случае, когда их используют в существенно больших количествах, следовало ожидать, что соединение формулы (II) будет еще менее эффективным, чем данные другие агенты. В настоящее время неожиданно было установлено, что это не так.
[00110] В дополнение к улучшению количества сна субъекты в данном исследовании также сообщали о заметных улучшениях качества сна как для дозировки 1,5 мг, так и для дозировки 2,5 мг, что продемонстрировано на фиг.12 и фиг.14. В частности, было установлено, что соединение формулы (II) приводит к структуре сна, которая эквивалентна природной структуре сна (т.е. когда не вводятся лекарственные средства). Не было ухудшения сна с медленными волнами и наблюдалось только небольшое действие на БДГ-сон. Эти результаты продемонстрированы на графике на фиг.14.
[00111] Поддержание нормальной структуры сна является очень важным компонентом хорошего отдыха ночью. Некоторые обычные лекарственные средства против бессонницы, такие как классические бензодиазепины, могут обладать способностью вызывать и поддерживать сон, но они делают это путем существенного изменения нормальной структуры сна, что приводит к невосстанавливающему сну и другим побочным действиям.
[00112] Результаты исследования, проведенного в соответствии с примером 3, показывают, что соединение формулы (II) не приводит к остаточным седативным действиям, о которых сообщалось бы пациентами, ни в дозировке 1,5 мг, ни в дозировке 2,5 мг по сравнению с плацебо. Это продемонстрировано на графике на фиг.15.
[00113] Также были оценены объективные остаточные действия введения соединения формулы (II). Баллы по DSST, полученные для субъектов через 9 часов после введения дозировки, были лишь немного ниже чем те, которые были получены для субъектов, которым вводили плацебо.
[00114] Результаты также показали, что соединение формулы (II) было безопасным и хорошо переносилось в дозировках 1,5 мг и 2,5 мг. Не сообщалось о серьезных побочных действиях, а только о небольшом проценте неблагоприятных случаев. Данные результаты суммированы в таблице 8.
Пример 4
[00115] Для оценки гипнотической эффективности дозировки 1,5 мг и 2,5 мг соединения формулы (II) после 7 ночей введения дозировки использовали рандомизированную, двойную слепую, плацебоконтролируемую модель в параллельных группах с использованием 149 субъектов. Исследование проводили в 20 лабораториях сна в Соединенных Штатах Америки с использованием как объективных, так и субъективных измерений. Данные ПСГ собирали в ночи 1, 6 и 7, и результаты основаны на усредненных данных для этих трех ночей. Соединение формулы (II) вводили в виде свободного основания в виде порошка в капсуле. Подробности плана исследования показаны на фиг.17.
[00116] Субъекты представляли собой мужчин и женщин в возрасте по меньшей мере 65 лет, имеющих подтвержденный документально диагноз первичной бессонницы (критерий DSM-IV). Обычное время отхода ко сну для данных субъектов было между 9 часами вечера и 1 часом ночи и временем, проводимым в постели, составляющим по крайней мере 7 часов. Данные субъекты сообщали о пяти ночах или более в течение семи дней с ОВС не более 6,5 часов при времени, проведенном в постели, составляющем по меньшей мере 7 часов. Субъекты имели историю болезни, включающую сонливость, усталость или непреднамеренную дремоту в течение дневного времени суток, что субъекты связывали с плохим сном ночью. При скрининге с помощью ПСГ в течение 2 ночей среднее ОВС составляло 240-420 минут. Средний латентный период во множественном тесте латентности сна (МТЛС) составлял по меньшей мере 5,5 минут и не превышал 14 минут.
[00117] ПСГ использовали для получения ОВС (усредненное время для ночей 1, 6 и 7). Дневная деятельность (день 8) измерялась с использованием задачи психомоторной вигильности (ЗПВ), МТЛС (MSTL Clinical Guidelines; Sleep, 1(3): 260-276 (1992)), шкалы сонливости Каролинской (КШС); и объективных измерений с помощью слухового теста вербального обучения Рея (СТВОР) (день 8) (оценивалось через 30±10 минут после включения света). Также были определены структура сна, переменные сна по данным субъектов и категорийная оценка качества сна и конечные точки безопасности, включая «анкету отвыкания от бензодиазепинов».
[00118] Данное исследование показало высокозначимое улучшение между обеими дозировками соединения формулы (II) и плацебо в первичные конечные точки времени ОВС, полученные с помощью ПСГ. По сравнению с плацебо, среднее ОВС увеличивалось на 30,9 минуты (9%) в дозе 1,5 мг и 56,4 минуты (17%) в дозе 2,5 мг (p=0,0001 и p=<0,0001 соответственно)
[00119] Существенные улучшения также наблюдались в ключевых вторичных конечных точках, полученных с помощью ПСГ, включая БПНС и ЛПС. Дозировка 2,5 мг также показала существенное влияние на БПНС во время второй половины ночи, указывая на то, что соединение формулы (II) является высокоэффективным для поддержания сна на протяжении ночи. Это было дополнительно подтверждено путем почасового анализа ОВБ. Лечение с использованием соединения формулы (II) приводило к статистически значимому уменьшению ОВБ во все ночные часы за исключением часа 7.
[00120] В таблице 9 ниже показаны ПСГ результаты для первичных и ключевых вторичных конечных точек (усреднено для ночей 1, 6 и 7).
Таблица 9
Первичные и ключевые вторичные конечные точки ПСГ
Параметр n=149
Плацебо
1,5 мг
2,5 мг
Скорректированное ОВС (мин)/% изменения по сравнению с плацебо
338,6
369,5/9% p=0,0001
395/17% p=<0,0001
Скорректированное БПНС (мин)/% изменения по сравнению с плацебо
101,4
86,2/15% p=0,0140
65,3/36% p=<0,0001
Скорректированный ЛПС (мин)/% изменения по сравнению с плацебо
46,5
30,5/34% p=0,0091
26,5/43% p=0,0014
«n» - число субъектов, рандомизированное в данном исследовании
[00121] В таблице 10 показаны измерения эффективности, полученные не по данным ПСГ. Данные результаты подтверждаются сообщавшимися субъектами измерениями, включая сОВС, сЛПНС (субъективный латентный период начала сна) и сБПНС.
Таблица 10
Измерения эффективности, полученные не по данным ПСГ
Параметр
1,5 мг относительно плацебо
2,5 мг относительно плацебо
МТЛС
p=0,0257
p=0,0295
Качество сна по сообщению субъекта (ночь 1)
p<0,0001
p<0,0001
сОВС
p=0,0015
p<0,0001
сБННС
p=0,0110
p=0,0005
сЛПНС
p=0,0062
p=0,0003
[00122] В общем, результаты не показывают существенных различий между плацебо и любой из дозировок соединения формулы (II) в ЗПВ или СТВОР. Также в целом существенные различия не наблюдались субъективно в ШСК. Существенных различий не наблюдалось в «анкете по отвыканию от бензодиазепинов».
[00123] Конкретные результаты показаны на фиг.18-29 и обсуждаются ниже.
[00124] На фиг.18 показано, что дозировки как 1,5 мг, так и 2,5 мг увеличивают общее время сна у пожилых людей по сравнению с плацебо. На фиг.19 показано, что дозировка 1,5 мг уменьшает ЛПС на 34%, а дозировка 2,5 мг уменьшает ЛПС на 43% по сравнению с плацебо. На фиг.20 показано, что дозировка 1,5 мг уменьшает БПНС на 15% и дозировка 2,5 мг уменьшает БПНС на 36% по сравнению с плацебо. На фиг.21 показано, что происходило существенное уменьшение БПНС во второй половине ночи (5-8 часов после «выключения света»), когда дозировка составляла 2,5 мг. На фиг.22 показано, что дозировка 2,5 мг существенно снижала ОВБ в течение каждого часа, за исключением часа 7, для которого общий эффект лечения не был статистически значимым. Дозировка 1,5 мг существенно уменьшала общее время бодрствования в течение каждого часа вплоть до часа 6.
[00125] Дневная деятельность (сонливость в дневное время) измерялась с использованием МТЛС, как показано на фиг.23. Усредненное латентное время сна во все протестированные моменты времени (через 2, 4, 6, 8 и 10 часов после пробуждения) увеличивалось, показывая, что соединение формулы (II) улучшает дневную деятельность за счет снижения сонливости в дневное время.
[00126] Как продемонстрировано на графике на фиг.24, субъективное качество сна претерпевало долговременное улучшение в течение всех 7 ночей получения дозировки. Качество сна во время ночи 1, как о нем сообщалось субъектами, показано на фиг.25, где обе дозировки заметно улучшали категорийные оценки качества сна (p<0,0001) в ночь 1.
[00127] Люди проводили ночи 1, 6 и 7 лаборатории сна и ночи 2-5 проводили дома. Их просили оценивать качество их сна как очень плохое, плохое, хорошее или очень хорошее. На фиг.26 показано, что как дозировка в 1,5 мг, так и дозировка в 2,5 мг вызывали существенное сокращение в латентном периоде до начала сна, как об этом сообщалось субъектами. На фиг.27 показано, что обе эти дозировки также вызывали существенное увеличение в сОВС, и на фиг.28 показано, что данные дозы приводили к существенному уменьшению в сБПНС.
[00128] Людей также просили сообщать об остаточном седативном действии. Как можно видеть на фиг.29, введение ни дозировки в 1,5 мг, ни дозировки в 2,5 мг не вызывало остаточного седативного действия, поскольку все результаты сопоставимы с полученными в случае плацебо.
[00129] Результаты также показывают, что соединение формулы (II) было безопасным и хорошо переносилось в дозировках 1,5 мг и 2,5 мг. Во время проведения исследования не сообщалось о серьезных, возникших в результате лечения неблагоприятных случаях. Большинство неблагоприятных случаев, о которых сообщалось, были мягкими и редкими. Большинство неблагоприятных случаев было связано с головокружением, головной болью и сонливостью, и процент пациентов, который сообщали о таких случаях, показан ниже в таблице. Данные результаты суммированы в таблице 11.
Таблица 11
Результаты безопасности
Плацебо (n=44)
1,5 мг (n=53)
2,5 мг (n=52)
Число субъектов с каким-либо случаем (%)<sup>†</sup>
7 (15,9)
15 (28,3)
19 (36,5)
Головокружение
0 (0)
3 (5,7)
5 (9,6)
Головная боль
0 (0)
5 (9,4)
3 (5,8)
сонливость
1 (2,3)
1 (1,9)
6 (11,5)
«n» - число субъектов, рандомизированное в данном исследовании
<sup>†</sup> - сообщалось в любой момент исследования безотносительно от того, рассматривались ли данные случаи как связанные с лечением
[00130] В целом, исследование в данном примере показало, что соединение формулы (II) оказывает сильное действие как на начало сна, так и на поддержание сна. Анализ методом ПСГ показал, что соединение формулы (II) в общем сохраняет структуру сна. Результаты ПСГ подтверждают сообщавшимися субъектами измерениями, включая сОВС, сЛПНС и сБПНС. Субъективно, качество сна улучшалось во все ночи, и не имелось остаточного седативного действия, оцененного через 30 минут после времени пробуждения (приблизительно 9 часов после введения дозировки).
[00131] Дополнительный элемент плана исследования заключался в оценке дневной деятельности в день 8. Это включает МТЛС, который является объективной оценкой сонливости в дневное время. Первоначальный анализ показал, что обе дозировки соединения формулы (II) вызывают статистически значимое общее улучшение в МТЛС в течение дня по сравнению с плацебо, показывая, что субъекты были более бодрыми после лечения соединением формулы (II). Это является особенно неожиданным, поскольку многие обычные средства против бессонницы не только не могут улучшить активность в дневное время у пожилых людей, но некоторые, в особенности те, которые имеют более продолжительные периоды полувыведения из организма, усиливают уже имеющуюся сонливость в дневное время.
[00132] Дневную деятельность дополнительно оценивали объективно с использованием СТВОР и ЗПВ, и субъективно с использованием КШС. Первоначальный анализ позволяет в общем предположить, что не имелось существенного различия между соединением формулы (II) и плацебо.
[00133] Существенного различия не наблюдалось между любой из двух дозировок соединения формулы (II) и плацебо в ответах на анкету по прекращению приема бензодиазепина.
[00134] Результаты примера 4 демонстрируют воздействие соединения формулы (II) на начало сна и поддержание сна у пожилой части населения и указывают, что дозировки в 1,5 мг и 2,5 мг проявляют гипнотическое действие на пожилых людей без существенных остаточных эффектов.
[00135] Хотя изобретение было описано в сочетании с подробным описанием и прилагаемыми фигурами, вышеуказанное описание предназначено для иллюстрирования, а не ограничения объема изобретения, которое определено объемом прилагаемой формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации входят в объем следующей формулы изобретения.