Поражение костной системы у больных с мукополи-сахаридозом i типа

Поражение костной системы у больных с мукополисахаридозом I типа

Н.Д. Вашакмадзе, Л.С. Намазова-Баранова, А.К. Геворкян, Л.М. Кузенкова, Т.В. Подклетнова, М.А. Бабайкина, А.В. Аникин, Г.В. Кузнецова, Л.А. Осипова

ФГАУ «Научный центр здоровья детей» Минздрава России, Москва; ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва

Skeletal system involvement in patients with mucopolysaccharidosis type I

N.D. Vashakmadze, L.S. Namazova-Baranova, A.K. Gevorkyan, L.M. Kuzenkova, T.V. Podkletnova, M.A. Babaikina, A.V. Anikin, G.V. Kuznetsova, L.A. Osipova

Children's Health Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow; N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow

Патологии суставов без признаков воспаления должны всегда вызывать подозрение о наличии лизосомных болезней накопления, в частности мукополисахаридоза. При легких формах мукополисахаридоза I типа именно ортопедическая патология является ранним признаком болезни, при этом соматические нарушения могут отсутствовать или представлены незначительно. В настоящее время контрактуры в суставах выбраны в качестве отправной точки диагностического алгоритма обследования пациентов с мукополисахаридозом I типа, который применим и для ранней диагностики всех форм мукополи-сахаридоза с легким течением.

Ключевые слова: дети, мукополисахаридоз I типа, суставной синдром, дисплазия тазобедренного сустава, дизостоз, мие-лопатия.

Joint pathology without signs of inflammation must always arouse suspicion of lysosomal storage diseases, mucopolysaccharidosis (MPS) in particular. It is these orthopedic diseases in mild MPS type I, which are an early sign of the disease; moreover, somatic disorders may be absent or present slightly. Joint contractures are currently chosen as the starting point of an algorithm, a developed diagnostic algorithm for the examination of patients with MPS type I, which is also applicable to the early diagnosis of all forms of mild MPS.

Keywords: children, mucopolysaccharidosis type I, articular syndrome, hip dysplasia, dysostosis, myelopathy.

Мукополисахаридозы относятся к группе редких лизосомных болезней накопления, связанных с недостатком ферментов, участвующих в катаболизме мукополисахаридов — глюкозаминогликанов. Эти заболевания встречаются с популяционной частотой 1 на 40 000—100 000 новорожденных. Болезнь манифестирует после первого года жизни — обращают

© Коллектив авторов, 2016

Ros Vestn Perinatol Pediat 2016; 4:114-121

DOI: 10.21508/1027-4065-2016-61-4-114-121

Адрес для корреспонденции: Вашакмадзе Нато Джумберовна — к.м.н., зав. отд. восстановительного лечения детей с болезнями сердечно-сосудистой системы Научного центра здоровья детей, доц. кафедры факультетской педиатрии №1 РНИМУ им. Н.И. Пирогова

Намазова-Баранова Лейла Сеймуровна — д.м.н., проф., член-корр. РАМН, директор НИИ Педиатрии того же Научного центра, зав. той же кафедрой Геворкян Анаит Казаровна — к.м.н., гл. врач КДЦ того же Научного центра Кузенкова Людмила Михайловна — д.м.н., проф., зав. отделением психоневрологии того же Научного центра

Подклетнова Татьяна Владимировна — к.м.н., врач-невролог того же Научного центра

Бабайкина Марина Анатольевна — врач-детский кардиолог того же Научного центра

Осипова Лилия Александровна — врач-невролог КДЦ того же Научного центра.

Аникин Анатолий Владимирович — к.м.н., зав отделением лучевой диагностики того же Научного центра

Кузнецова Галина Владимировна — к.м.н., врач того же отделения 119296 Москва, Ломоносовский просп., д. 2/62

внимание частые респираторные заболевания, рецидивирующие отиты, риниты, абдоминальные грыжи, тугоподвижность суставов. В возрасте старше 2 лет появляется утолщение ноздрей, губ, макроглоссия, задержка роста. Частыми признаками болезни служат макроцефалия, короткая шея и туловище. Постепенно лицо ребенка приобретает грубые черты (гаргои-лизм). В 3—4 года развиваются нарушения координации движений, изменяется поведение, появляется агрессивность. В более старшем возрасте возникает глухота, прогрессируют контрактуры крупных и мелких суставов, отмечается атипичный пигментный ретинит, помутнение роговицы, прогрессирующая дегенерация клапанов сердца, возможно развитие кардиомиопатии. Часто заболевание сопровождается задержкой психоречевого развития, иногда тяжелыми неврологическими нарушениями [1, 2].

Согласно ферментативным дефектам и тяжести клинической симптоматики, выделяют 13 типов му-кополисахаридозов (см. таблицу) [3]. Вариабельность мукополисахаридозов определяется типом накапливаемого субстрата при недостаточной деградации гликозаминогликанов (гепаран-, кератан-, дерматан-сульфата и др.).

Мукополисахаридоз I типа обусловлен дефицитом или отсутствием активности фермента а^-идуронидазы вследствие мутации гена ШШ,

Таблица. Сводная характеристика типов мукополисахаридозов (МПС) [3]

Тип МПС ГАГ Дефицит фермента Локус гена Генетическое наследование Заболеваемость на 100 000 новорожденных

МПС I (синдромы Гурлер, Гурлер-Шейе, Шейе Дерматансульфат Гепарансульфат a-L-идуронидаза 4p16.3 Аутосомно-рецессивное 0,69-1,66

МПС II (синдром Хан-тера) Дерматансульфат Гепарансульфат Идуронат-2-сульфатаза Xq28 Х-сцепленное 0,30-0,71

МПС III А-0 (синдром Сан-филиппо) Гепарансульфат A: гепаран N-сульфатаза B: a-N-ацетил- гликозаминидаза C: ацетил-CoA: а-гликозаминид ацетилтрансфераза D: N-ацетил-гликозамин 6-сульфатаза A: 17q25.3 B:17q21 C: 8p11.1 D:12q14 Аутосомно-рецессивное A: 0,29-1,89 B: 0,42-0,72 C: 0,07-0,21 D: 0,1

МПС IV А, В (синдром Мор-кно) A: Кератансульфат Хондроитинсульфат B: Кератансульфат A: галактоз 6-сульфатаза B: ß-галактозидаза A: 16q24.3 B: 3p21.33 A: 0,22-1,3 B: 0,02-0,14

МПС V Ранее синдром Шейе. Позже были выявлены дефицит а- L-идуронидазы и схожесть с синдромом Гурлер

МПС VI (синдром Ма-ротекс-Лами) Дерматансульфат Акрилсульфатаза B 5q11-q13 Аутосомно-рецессивное 0,36-1,30

МПС VII (синдром Лами) Дерматансульфат Гепарансульфат Хондроитинсульфат ß-глюкоронидаза 7q21.11 0,05-0,29

МПС X Гиалуронан Гиалуронидаза 3p21.3-p21.2 Есть сведения о 4 случаях

Примечание. ГАГ — гликозаминогликаны.

локализованного в сегменте 4p16.3. Снижение активности этого фермента приводит к накоплению в различных тканях дерматан- и гепарансульфата и формированию полисистемных нарушений. Эти компоненты протеогликанов оказывают структурную поддержку внеклеточному матриксу и хрящевым тканям, в частности в суставах, в клапанах сердца, а также участвуют в клеточной регуляции и коммуникации. В настоящее время выделяют три фенотипа болезни: синдром Гурлер (мукополисахаридоз IH — тяжелая форма), синдром Шейе (мукополисахаридоз IS — легкая форма) и синдром Гурлер—Шейе (мукополисахаридоз I H/S — промежуточная форма) [1, 2, 4—6]. Заболевание имеет широкий спектр клинических проявлений, однако все формы болезни биохимически неразличимы и характеризуются прогрессирующим течением.

Практически у всех пациентов отмечается поражение опорно-двигательного аппарата. При легких формах мукополисахаридоза I типа костные деформации являются ранним признаком болезни [1, 2, 4]. В случае легкого течения в дебюте заболевания соматическая патология отсутствует или представлена в мягкой форме (ограничение подвижности в суставах, частые респираторные заболевания, помутнение роговицы, пупочная и/или паховая грыжа) и поражение

костно-суставного аппарата часто служит причиной обращения к врачу [5]. По данным реестра мукополисахаридоза I типа, более 80% пациентов с синдромами Гурлер—Шейе и Шейе в дебюте заболевания имели контрактуры суставов [7—11].

Для синдрома Гурлер, помимо выраженных фе-нотипических изменений в виде гаргоилизма, характерно помутнение роговицы, гепатоспленомегалия, задержка роста (максимальный рост 110 см), умственная отсталость, тяжелые неврологические осложнения и ранний дебют костно-суставных проявлений: тугоподвижность в суставах, широкая грудная клетка, уменьшение подвижности в крупных и мелких суставах, грудопоясничный кифоз с образованием горба. При этом синдроме на рентгенограммах часто отмечается укорочение и расширение диафизов трубчатых костей, уплощение и расширение турецкого седла, клювовидная форма тел позвонков. Ортопедические осложнения в раннем возрасте приводят к боли и неподвижности пациента [8].

Первые признаки синдрома Шейе появляются с возраста 3—8 лет. Постепенно развивается ограничение движений в суставах верхних конечностей. Наиболее выраженными все симптомы болезни становятся к периоду полового созревания. Костно-су-ставные изменения характеризуются уменьшением

подвижности и деформацией кисти по типу когтистой лапы, тугоподвижностью во всех крупных суставах. Обращают на себя внимание изменения лицевого черепа. Часто встречается дисплазия тазобедренного сустава. Прогрессирующие сгибательные контрактуры пальцев и клешневидная деформация кисти препятствуют формированию ловкости рук и моторных навыков. Симметричная скованность, контрактуры в крупных и мелких суставах ограничивают объем движений и приводят к нарушению походки. Пациенты ходят на «мысках».

Для синдрома Гурлера—Шейе, который является промежуточной формой мукополисахаридоза I типа, характерен дебют заболевания с 3—5 лет. Отмечается Гурлер-подобный фенотип: скафо-, макроцефалия, запавшая переносица, пухлые губы, макроглоссия, редкие зубы, толстая кожа; достаточно часто встречается помутнение роговицы. Поражение центральной нервной системы легкое или умеренное. Телосложение диспропорциональное. С возрастом темпы роста снижаются, приводя к низкорослости. Умеренно выражены тугоподвижность в суставах, дизостоз, киле-видная грудная клетка, кифосколиоз. При рентгенографии тазобедренных суставов часто выявляется дисплазия головки бедренной кости [5, 6, 8].

Рентгенологические проявления поражения опорно-двигательного аппарата при всех типах мукополисахаридоза получили наименование «множественный дизостоз» [10, 11]. Термин включает в себя такие изменения, как аномальные формы позвонков и ребер, широкие лопатообразные ребра, короткие ключицы, увеличенный размер черепа, утолщение диафизов, точечные пястные кости. Гипоплазия эпифизов и гиперплазия передней части тел позвонков на границе грудного и поясничного отделов способствуют формированию горба или грудопоясничного кифоза, а также дисплазии головки бедренной кости, вальгусной деформации коленных суставов. Позже появляется компрессия спинного мозга, которая может привести к угрозе жизни пациента [12].

Низкий рост характерен для всех типов мукопо-лисахаридоза. При тяжелых формах заболевания рост пациентов достигает 100 см, при легких формах — 160—165 см. При исследовании на моделях животных влияния возможной патологии гипофиза, щитовидной железы, яичек и яичников не были получены убедительные данные об участии эндокринной системы в задержке роста больных с мукополисахари-дозами [13, 14].

Гипоплазия эпифизов и утолщение диафизов служат типичными проявлениями изменений верхних конечностей. Появляется тугоподвижность в плечевых, локтевых, лучезапястных суставах, а также сги-бательные контрактуры пальцев и клешневидная деформация кисти (рис. 1) [14].

Вследствие теносиновиальной аккумуляции гликозаминогликанов развивается карпальный

Рис. 1. Сгибательные контрактуры пальцев рук у подростка 16 лет с синдромом Гурлер—Шейе.

туннельный синдром, обусловленный сдавливанием срединного нерва в запястном канале. Нейропатия сдавления чаще встречается у детей в возрасте от 5 до 10 лет и взрослых. При отсутствии лечения может привести к необратимой контрактуре дисталь-ных межфаланговых суставов, а также к нарушению или потере чувствительности первых трех пальцев и парезу мышц тенара. К сожалению, пациенты редко сообщают о болевых ощущениях, пока не происходит потеря функции. Желательно вовремя провести хирургическую декомпрессию путем рассечения утолщенной поперечной связки кисти [15]. Таким образом, туннельный синдром карпальной области, наряду с тугоподвижностью суставов, приводит к ограничению функции верхних конечностей (рис. 2).

При тяжелых формах мукополисахаридоза I типа поражение скелета может появиться на первом году жизни, когда образуется горб или кифоз в результате гипоплазии передней части тел позвонков на границе грудного и поясничного отделов. У пациента отмечается уплощение и западение грудной клетки, углубление поясничного лордоза, отвисание живота, опущение плеч вниз и вперед. При стойком кифозе

Рис. 2. Сдавление срединного нерва у девочки 5 лет с синдромом Гурлер.

ограничиваются дыхательные экскурсии грудной клетки, снижается жизненная емкость легких, появляется боль в спине и быстрая утомляемость.

Некоторые дети с мукополисахаридозом имеют сколиоз (рис. 3) [15, 16]. Наличие локального кифоза более 70° и сколиоза более 40° служит показанием для оперативного вмешательства. Операция по поводу тяжелых костных деформаций может потребоваться уже в двух летнем возрасте, хотя обычно ее делают у подростков [17—19].

Рис. 4. Сужение краниовертебрального перехода у мальчика 12 лет с мукополисаридозом — утолщение твердой мозговой оболочки зубовидного отростка С2 вследствие отложений гликозаминогликанов.

Прогрессирующая аккумуляция гликозаминогликанов позади зубовидного отростка приводит к развитию стеноза и компрессии спинного мозга в шейном отделе позвоночника. Утолщение оболочек спинного мозга, нестабильность атлантоаксиального сустава приводит к нарушению походки, мышечной слабости, развивается неуклюжесть при сохранных моторных навыках и дисфункция мочевого пузыря. Формирование тетрапареза служит причиной преждевременной смерти пациентов [19, 20].

Осмотр невропатолога, функциональная оценка состояния пациента, проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) шейного отдела позвоночника на ранних стадиях могут выявить симптомы миелопатии. Показаниями к оперативному вмешательству, по данным K.K. White и P. Harmatz, является диаметр позвоночного канала менее 14 мм или нестабильность в шейном отделе позвоночника более 8 мм, даже при отсутствии неврологической симптоматики (рис. 4) [21].

Дисплазия тазобедренного сустава нередко встречается при мукополисахаридозе I типа. Таз сдавлен с боков, головки бедер маленькие, уплощены, имеется coxa valga, истончены шейки бедренных костей. На рентгенограмме определяется картина задержки оссификации вертлужной впадины. Постепенно развивается болевой синдром, нестабильность и ограничение подвижности в тазобедренном суставе, что приводит к выраженной дислокации головки бедренной кости и потере способности к самостоятельной ходьбе [22].

Прогрессирующие контрактуры в суставах нижних конечностей препятствуют формированию моторных навыков почти у 50% детей с мукополисаха-ридозом 1 типа. Развивается вальгусная деформация в коленных суставах, а также тугоподвижность и контрактуры. Показанием для хирургического вмешательства является большеберцово-бедренный угол более 15° [17]. Важно отметить, что костные изменения приводят к снижению подвижности нижней челюсти, что ограничивает способность открывать рот и жевать [23].

Детально изучить состояние суставов и их структуру позволяют методы лучевой диагностики. Рентгенография шейного отдела позвоночника и пояс-нично-грудного отдела должна выполняться каждые 1—3 года, в зависимости от клинической картины. Компьютерная томография позволяет оценить структуру суставных тканей, выявляет наличие остеофитов и хрящевых разрастаний. МРТ позвоночника должна выполняться 1 раз в 1—2 года с акцентом на три участка потенциального сдавления спинного мозга — на затылочно-шейный, шейно-грудной и пояснич-но-грудной отделы. Рекомендуется проводить МРТ шейного отдела позвоночника с функциональными пробами 1 раз в 1—3 года, в зависимости от клинических и рентгенологических данных о нестабильности

атлантоаксиального сочленения. МРТ противопоказана людям, имеющим кардиостимулятор, кровоостанавливающие клипсы сосудов, электронные или ферромагнитные имплантаты среднего уха.

Каждому пациенту необходима регулярная оценка функции верхних конечностей, особенно мелкой моторики. Ценным стандартизированным тестом является определение силы хвата и силы щипка, а также функциональный тест двигательных возможностей рук. Широко применяется и ультразвуковое исследование суставов. Какой метод исследования выбрать, решает врач в каждом конкретном случае с учетом жалоб пациента, состояния его организма и необходимости детализировать исследуемую зону.

В качестве испытания на выносливость лучше всего подходит шестиминутный тест ходьбы. Это стандартизованный тест предполагает измерение расстояния, которое человек может пройти по твердой, ровной поверхности за 6 мин. Тест должен проводиться всегда в одном и том же месте. Используемые ходунки или опоры следует задокументировать. Они должны применяться постоянно при прохождении тестов.

Изменения в суставах у детей могут быть проявлением разных заболеваний, при этом чаще всего больные обращаются к детским ревматологам, ортопедам, хирургам. Прогрессирующие артралгии и контрактуры суставов без признаков воспаления

Схема. Диагностический алгоритм легких форм мукополисахаридозов [24]

Примечание. ГОиА — а^-идуронидаза; АНФ — антинуклеарный фактор; НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты; ГАГ — гликозаминогликаны.

должны всегда вызывать подозрение на наличие ли-зосомных болезней накопления, в частности муко-полисахаридоза. В первую очередь, таких пациентов необходимо направить к генетику [24]. Проведен опрос среди 60 ревматологов и детских ревматологов в Северной Америке и Европе, из которых менее 20% врачей диагностировали признаки мукополисахари-доза I типа или направили пациентов для проведения углубленного диагностического обследования. Только 9% респондентов указали, что в их практике встречались случаи мукополисахаридоза I типа, 13% сообщили, что возможно они вели пациентов с данным заболеванием. Анализ результатов этого опроса привел к созданию диагностического алгоритма обследования больных мукополисахаридозом I типа (см. схему). Он применим и для ранней диагностики всех форм мукополисахаридоза с мягким течением [24, 25].

Контрактуры в суставах выбраны в качестве отправной точки алгоритма, так как они являются ранним симптомом легких форм мукополисахаридоза. При ювенильном ревматоидном артрите «синовиальный выпот» может отсутствовать, однако у пациента определяются признаки воспалительной активности в крови и, возможно, лихорадка. Тогда как поражение суставов при мукополисахаридозах никогда не сопровождается утренней скованностью, повышением СОЭ, лейкоцитозом, увеличением иммунологических маркеров, на рентгенограммах нет признаков эрозивных поражений.

Ранняя постановка диагноза мукополисахаридоза I типа необходима для оптимизации результатов лечения пациентов из-за прогрессирующей природы заболевания. Разработаны методы терапии, которые улучшают качество жизни ребенка и уменьшают про-грессирование болезни.

Пациентам с мукополисахаридозом I типа проводится трансплантация костного мозга. При синдроме Гурлер трансплантацию осуществляют в возрасте до 2,5 лет. Трансплантация костного мозга ведет к уменьшению размеров печени и селезенки,

улучшению функций дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Сформированные изменения скелета, особенно позвоночного столба в полном объеме не купируются, однако объем движения в суставах улучшается.

В настоящее время для лечения мукополиса-харидоза I типа применяется ферментозамести-тельная терапия ларонидазой. Этот метод лечения предназначен для восстановления уровня энзима-тической активности, достаточного для гидролиза накопленных гликозаминогликанов и предотвращения их дальнейшего накопления. Препарат можно использовать перед трансплантацией костного мозга, непосредственно после нее, а также после трансплантации от гетерозиготного донора при неполном вытеснении клеток реципиента донорскими клетками [20, 24, 26, 27, 28]. Помимо указанных методов используется симптоматическая терапия костно-суставных нарушений — нехирургические способы лечения, применение ортопедических устройств, физиопроцедур [29].

По показаниям осуществляют артроскопию, хирургическую замену тазобедренного или коленного сустава, исправление оси нижней конечности. Сдав-ление спинного мозга ведет к необратимым неврологическим нарушениям, поэтому при появлении первых симптомов, до развития выраженных нарушений необходимо рассматривать вопрос о декомпрессирующей операции. Пациентам с нарушением функции кистей или с нарушением нервной проводимости по результатам электронейромиографии показана операция декомпрессии нервных стволов, которая приводит к быстрому стойкому улучшению функции.

Таким образом, диагноз мукополисахаридоза необходимо исключить всем пациентам с изменениями в суставах без признаков воспаления, особенно если имеются такие симптомы, как помутнение роговицы, частые респираторные заболевания, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, шум в сердце, задержка роста, грыжи. Такие дети незамедлительно должны быть отправлены к генетику.

ЛИТЕРАТУРА

1. Neufeld E.F., Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. C. Scriver et al. (eds). New York: McGraw Hill, 2001; 3421-3452.

2. Muenzer J. The mucopolysaccharidoses: a heterogeneous group of disorders with variable pediatric presentations. J Pe-diatr 2004; 144: S27-34.

3. Харрисон Т.Р. Внутренние болезни в 10 книгах. Кн. 8. Лизосомные болезни накопления: 250-273

4. White K.K. Orthopaedic aspects of mucopolysaccharidoses. Rheumatol 2011; 50: Suppl 5: 26-33.

5. PiraudM., Boyer S., Mathieu M., Maire I. Diagnosis of muco-polysaccharidosesin a clinically selected population by urinary

glycosaminoglycananalysis: a study of 2,000 urine samples. Clin Chim Acta 1993; 221: 171-181.

6. Vijay S., Wraith J.E. Clinical presentation and follow-up of patients with the attenuated phenotype of mucopolysaccharidosis type I. Acta Paediatr 2005; 94: 872-877.

7. Pastores G.M, Arn P., Beck M. et al. The MPS I registry: design, methodology, and early findings of a global disease registry for monitoring patients with mucopolysaccharidosis type I. Mol Genet Metab 2007; 91: 37-47.

8. Bodamer O.A. Clinical characteristics of MPS I Regystry. Amer Soc Hum Genet. San Diego: California, 2007; http:// www.ashg.org/genetics/ashg07s/index.shtml

9. FieldR.E., Buchanan J.A., Copplemans M.G. et al. Bone-marrow transplantation in Hurler's syndrome. Effect on skeletal development. J Bone Joint Surg Br 1994; 76: 975-981.

10. Breider M.A., Shull R.M., Constantopoulos G. Long-term effects of bone marrow transplantation in dogs with mucopolysaccharidosis I. Am J Pathol 1989; 134: 677-692.

11. Russell C, Hendson G, Jevon G. et al. Murine MPS I: insights into the pathogenesis of Hurler syndrome. Clin Genet 1998; 53: 349-361.

12. Chen S.J., Li Y. W., Wang T.R. et al. Bony changes in common mucopolysaccharidoses. Zhonghua Min Guo Xiao Er Ke Yi Xue Hui Za Zhi 1996; 37: 178-184.

13. Polgreen L.E., Miller B.S. Growth patterns and the use of growth hormone in the mucopolysaccharidoses. J Pediatr Rehabil Med 2010; 3: 25-38.

14. Simonaro C.M., D'Angelo M., Haskins M.E. et al. Joint and bone disease in mucopolysaccharidoses VI and VII: identification of new therapeutic targets and biomarkers using animal models. Pediatr Res 2005; 57: 5: Pt 1: 701-707.

15. White K., Kim T., Neufeld J.A. Clinical assessment and treatment of carpal tunnel syndrome in the mucopolysaccharido-ses. J Pediatr Rehabil Med 2010; 3: 1: 57-62.

16. Бучинская Н.В., Костик М.М., Чикова И.А. и др. Скелетные проявления при мукополисахаридозах разных типов. Гении Ортопедии. 2014; 2: 81-90.

17. White K.K. Orthopaedic aspects of mucopolysaccharidoses. Rhematol 2011; 50: Suppl 5: 26-33.

18. Tandon V., Williamson J.B., Cowie R.A. et al. Spinal problems in mucopolysaccharidosis I (Hurler syndrome). J Bone Joint Surg Br 1996; 78: 938-944.

19. Weisstein J.S., Delgado E., Steinbach L.S. et al. Musculoskeletal manifestations of Hurler syndrome: long-term follow-up after bone marrow transplantation. J Pediatr Orthop 2004; 24: 97-101.

20. Wraith J.E., Clarke L.A., Beck M. et al. Enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis I: a randomized,

doubleblinded, placebo-controlled, multinational study of recombinant human alpha-L-iduronidase (laronidase). J Pediatr 2004; 144: 581-588.

21. White K.K., Harmatz P. Orthopedic management of mucopolysaccharide disease. J Pediatr Rehabil Med 2010; 3: 1: 47-56.

22. Taylor C., Brady P., O'Meara A. et al. Mobility in Hurler syndrome. J Pediatr Orthop 2008; 28: 2: 163-168.

23. Атлас редких болезней. Под редакцией А.А. Баранова, Л.С. Намазовой-Барановой. Москва. Педиатръ.

24. Cimaz R., Coppa G.V., Koné-Paut I. et al. Joint contractures in the absence of inflammation may indicate mucopolysac-charidosis. Pediatr Rheumatol 2009; 7: 18: doi:10.1186/1546-0096-7-18

25. Manger B. Rheumatological manifestations are key in the early diagnosis of mucopolysaccharidosis type I. Europ Musculoskeletal Rev 2008; 1-6.

26. Sifuentes M., Doroshow R., Hoft R. et al. A follow-up study of MPS I patients treated with laronidase enzyme replacement therapy for 6 years. Mol Genet Metab 2007; 90: 171-180.

27. Clarke L.A., Wraith J.E., Beck M. et al. Long-term efficacy and safety of laronidase in the treatment of mucopolysac-charidosis I. Pediatrics 2009; 123: 229-240.

28. Kakkis E.D., Muenzer J., Tiller G.E. et al. Enzyme-replacement therapy in mucopolysaccharidosis I. N Engl J Med 2001; 344: 182-188.

29. Баранов А. А, Намазова-Баранова Л.С., Геворкян А.К. и др. Опыт внедрения в российскую педиатрическую практику новой технологии лечения детей, страдающих му-кополисахаридозами. Педиатр фармакол 2011; 5: 6-12.

Поступила 21.06.16