МАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ ШИРОКОГО СПЕКТРА
MACROCYCLIC WIDE-RANGE ANTIBIOTICS

Ссылка на родственные заявки
[0001] По настоящей заявке на выдачу патента испрашивается приоритет в соответствии с заявкой согласно РСТ №PCT/CN2017/073575, поданной 15 февраля 2017 года, и заявкой согласно РСТ №PCT/CN2017/085075, поданной 19 мая 2017 года, каждая из которых во всей своей полноте включена в настоящий документ посредством ссылки.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
[0001] Резистентность к антибиотикам представляет собой серьезный и нарастающий феномен в современной медицине, ставший главной угрозой общественного здоровья в 21 веке. Поэтому, для воздействия на патогены с множественной лекарственной устойчивостью необходимы новые классы антибиотиков широкого спектра, особенно такие, которые нацелены на новые механизмы действия.
Краткое раскрытие настоящего изобретения
[0002] В настоящем документе описаны новые макроциклические соединения для лечения микробных инфекций, такие как для лечения бактериальных инфекций. Согласно различным вариантам осуществления, настоящее раскрытие относится к липопептидным макроциклическим соединениям для лечения бактериальных инфекций. Согласно различным вариантам осуществления, настоящее раскрытие относится к классам и подклассам химических соединений, структурно родственных ариломицину, для лечения бактериальных инфекций. Согласно различным вариантам осуществления, макроциклические соединения действуют посредством ингибирования бактериальной сигнальной пептидазы 1 типа (SpsB), жизненно важного белка в бактерии. Согласно некоторым вариантам осуществления, сигнальная пептидаза представляет собой грамотрицательную сигнальную пептидазу. Согласно некоторым вариантам осуществления, сигнальная пептидаза представляет собой LepB.
[0003] Один аспект, описанный в настоящем документе, относится к соединению формулы (I):
в котором:
1
2
23
23
21
22
25
26
23
21
22
23
23
23
23
21
22
23
23
21
22
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-OR, -CHCH(OH)CHNH, -СНСН(гетероциклоалкил)CHNH, -CHC(O)NH, -CHC(O)N(H)CHCN, -(С-С)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(С-С)алкил-C(O)NRR, -(С-С)алкил-N(R)С(O)(С-С)алкил-NRR, -(С-С)алкил-N(R)С(O)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-С(O)N(R)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-С(O)N(R)(С-С)алкил-гетероциклоалкил, -(С-С)алкил-NRC(=NH)NRR, -(C-C)алкил-NRC(=NH)R, -(C-С)алкил-[(С-С)алкил-NRR], -(С-С)гетероалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
1
2
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо;
3
1
6
R представляет собой Н или -(С-С)алкил;
4
1
6
1
6
3
6
2
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-ОН, -(С-С)циклоалкил или -C(O)NH;
3
4
или R и R объединены с формированием гетероциклоалкильного кольца;
5
1
6
R представляет собой Н или -(С-С)алкил;
4
5
или R и R и атом углерода, к которому они присоединены, формируют циклопропильное кольцо;
6
7
8
1
6
каждый из R, R и R независимо представляет собой Н, фтор, гидроксил, амино, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гетероалкил или -(C-С)алкил;
9
1
6
1
6
3
6
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)галогеналкил или -(С-С)циклоалкил;
10
1
6
1
6
3
6
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)галогеналкил или -(С-С)циклоалкил;
9
10
или R и R объединены с формированием гетероциклоалкильного или циклоалкильного кольца;
11
12
23
23
23
21
22
23
23
23
23
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -NH, -(С-С)алкил, -(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-SR, -(С-С)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(C-C)алкил-NROR, (С-С)алкил-NHC(O)NROR, -(С-С)алкил-O-(С-С)алкил-NRR, -(С-С)алкил-CN, -(С-С)алкил-NRC(O)R, -(C-C)алкил-C(O)NRR, -(C-С)гетероалкил-СОН, -(С-С)алкил-S(O)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-N(Н)СН=NH, -(C-С)алкил-С(NH)=NH, -(С-С)алкил-N(Н)С(=NH)NH, -(C-C)алкил-N(H)S(O)NRR, -(С-С)алкил-N(Н)S(O)(С-С)алкил, -(C-C)алкил-N(H)-C(O)NRR, -(C-С)алкилС(O)N(Н)[необязательно замещенный (C-C)алкил]-OR, -(C-C)алкил-N(H)C(O)(C-C)алкил-OR, -(С-С)алкилС(O)N(Н)гетероциклоалкил, -(C-С)алкилС(O)NRR, -(С-С)алкил-N(Н)-С(O)-(С-С)алкилС(O)NRR, -(C-C)алкил-N(H)-(C-C)алкилС(O)NRR, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный -(С-С)алкил-N(Н)гетероциклоалкил или -(С-С)алкил-гетероарил;
11
18
12
или R и R объединены с формированием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца; и R представляет собой Н;
15
16
17
18
23
23
21
22
1
6
3
6
1
6
1
6
1
6
каждый из R, R, R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)циклоалкил, -(C-C)алкил-OR, -(С-С)алкил-С(O)OR или -(С-С)алкил-NRR;
1
6
2
6
2
6
3
7
1
6
1
6
6
10
2
1
6
24
24
X представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(С-С)алкил-, -N(R)(C-C)алкил-, -N(R)(C-C)арил- или-SO(С-С)алкил-;
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
3
7
2
24
24
24
24
24
24
24
Y представляет собой связь, -О-, -S-, необязательно замещенный -(С-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, -(С-С)алкил-N(R)(С-С)алкил-, -O-(С-С)алкил-, -О-арил-, -N(R)(C-C)алкил-, -N(R)SO(C-C)алкил-, -N(R)C(O)(C-C)алкил-, -C(O)(C-С)алкил-, -S(С-С)алкил-, -SO(С-С)алкил-, -С(O)NH(С-С)алкил-, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный -C(O)N(R)арил-, необязательно замещенный -N(R)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R)SOapил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
2
3
2
1
12
2
12
3
7
2
12
1
12
1
12
3
10
3
7
1
6
1
12
1
12
1
12
1
12
1
12
3
7
1
6
3
7
1
6
25
26
23
23
24
24
Z представляет собой Н, галоген, -NH, -CN, -CF, -СОН, -(С-С)алкил, -(С-С)алкенил, -СН=((С-С)циклоалкил), -(С-С)алкинил, -C(O)NRR, -O-(С-С)алкил, -S-(С-С)алкил, -O-(С-С)[необязательно замещенный (С-С)циклоалкил], -O-(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-CN, -S-(C-C)алкил, -N(R)(C-С)алкил, -N(R)C(O)(C-C)алкил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил, -(C-С)алкил-(С-С)циклоалкил, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
21
22
31
31
31
21
22
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(C-С)гетероалкил, -(С-С)алкил-COH, -С(O)(С-С)алкил, -С(O)O(С-С)алкил, -C(O)O(C-С)галогеналкил, -С(=NH)(С-С)алкил, -C(=NH)N(R), -C(O)N(R) или -SON(R); или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
31
31
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил; или два R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
23
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
24
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
25
26
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(С-С)алкил;
25
26
или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
27
23
24
23
23
24
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый R независимо представляет собой галоген, -NRR, -NHC(O)R, -NHC(O)NRR, нитро, гидроксил, необязательно замещенный -(С-С)алкил, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкил, необязательно замещенный -(C-С)гетероалкилокси, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкиламино, -(C-С)алкокси, -С(O)(С-С)алкил или -S(O)(С-С)алкил;
1
27
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;
28
23
24
23
23
24
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый R независимо представляет собой галоген, -NRR, -NHC(O)R, -NHC(O)NRR, нитро, гидроксил, необязательно замещенный -(С-С)алкил, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкил, необязательно замещенный -(C-С)гетероалкилокси, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкиламино, -(C-С)алкокси, -С(O)(С-С)алкил или -S(O)(С-С)алкил;
2
28
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;
р равен 0, 1 или 2; и
q равен 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
[0004] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), характеризующемуся структурой формулы (Ia):
6
7
8
15
16
[0005] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или (Ia), в котором R, R и R представляют собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или (Ia), в котором R и R представляют собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или (Ia), характеризующемуся структурой формулы (Ib):
17
18
5
4
4
4
4
5
9
9
3
1
6
3
6
1
6
3
[0006] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia) или (Ib), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia) или (Ib), в котором R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia) или (Ib), в котором R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia) или (Ib), в котором R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia) или (Ib), в котором R представляет собой -(C-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia) или (Ib), в котором R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia) или (Ib), в котором R и R и атом углерода, к которому они присоединены, формируют циклопропильное кольцо. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia) или (Ib), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia) или (Ib), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia) или (Ib), характеризующемуся структурой формулы (Ic):
11
23
11
11
11
21
22
11
11
11
11
11
1
2
21
22
1
2
21
22
1
2
1
21
22
2
1
2
1
2
21
22
1
2
1
2
1
6
2
2
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
[0007] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или (Ia)-(Ic), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или (Ia)-(Ic), в котором R представляет собой -СНСНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или (Ia)-(Ic), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или (Ia)-(Ic), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или (Ia)-(Ic), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или (Ia)-(Ic), в котором R представляет собой -CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или (Ia)-(Ic), в котором R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или (Ia)-(Ic), в котором R представляет собой -CHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или (Ia)-(Ic), в котором R представляет собой -CHCHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или (Ia)-(Ic), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или (Ia)-(Ic), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или (Ia)-(Ic), в котором каждый из R и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или (Ia)-(Ic), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NRR, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или (Ia)-(Ic), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или (Ia)-(Ic), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или (Ia)-(Ic), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или (Ia)-(Ic), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или (Ia)-(Ic), характеризующемуся структурой формулы (Id):
11
2
2
2
2
2
2
2
в котором R представляет собой -CHCHNH или -CHCHCHNH.
[0008] Один аспект, описанный в настоящем документе, относится к соединению формулы (II):
в котором:
1
2
23
23
21
22
25
26
23
21
22
23
23
23
23
21
22
23
23
21
22
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-OR, -СНСН(ОН)CHNH, -СНСН(гетероциклоалкил)CHNH, -CHC(O)NH, -CHC(O)N(H)CHCN, -(C-C)алкил-C(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(С-С)алкил-C(O)NRR, -(C-C)алкил-N(R)C(O)(C-C)aлкилNRR, -(С-С)алкил-N(R)С(O)(С-С)алкил, (С-С)алкил-С(O)N(R)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-С(O)N(R)(С-С)алкил-гетероциклоалкил, -(C-C)алкил-NRC(=NH)NRR, -(C-C)алкил-NRC(=NH)R, -(C-С)алкил-[(С-С)алкил-NRR], -(С-С)гетероалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
1
2
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо;
3
1
6
R представляет собой Н или -(С-С)алкил;
4
1
6
1
6
3
6
2
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-ОН, -(С-С)циклоалкил или -C(O)NH;
3
4
или R и R объединены с формированием гетероциклоалкильного кольца;
5
1
6
R представляет собой Н или -(С-С)алкил;
4
5
или R и R и атом углерода, к которому они присоединены, формируют циклопропильное кольцо;
6
7
8
1
6
каждый из R, R и R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
9
1
6
1
6
3
6
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)галогеналкил или -(С-С)циклоалкил;
10
1
6
R представляет собой Н или -(С-С)алкил;
11
12
23
23
23
21
22
23
23
23
23
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -NH, -(С-С)алкил, -(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-SR, -(C-C)алкил-C(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(C-C)алкил-NROR, -(С-С)алкил-NHC(O)NROR, -(С-С)алкил-O-(С-С)алкил-NRR, -(С-С)алкил-CN, -(С-С)алкил-NRC(O)R, -(C-C)алкил-C(O)NRR, -(C-С)гетероалкил-COH, -(С-С)алкил-S(O)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-N(Н)СН=NH, -(C-С)алкил-С(NH)=NH, -(С-С)алкил-N(Н)С(=NH)NH, -(C-C)алкил-N(H)S(O)NRR, -(С-С)алкил-N(Н)S(O)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-N(Н)-С(O)NRR, -(C-С)алкилС(O)N(Н)[необязательно замещенный (С-С)алкил]-OR, -(C-C)aлкилN(H)C(O)(C-C)алкил-OR, -(С-С)алкилС(O)N(Н)гетероциклоалкил, -(C-С)алкилС(O)NRR, -(С-С)алкил-N(Н)-С(O)-(С-С)алкилNRR, -(C-C)алкил-N(H)-(C-C)алкилС(O)NRR, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный -(С-С)алкил-N(Н)гетероциклоалкил или -(С-С)алкил-гетероарил;
13
14
23
23
23
21
22
25
26
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -NH, -(С-С)алкил, -(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-SR, -(С-С)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(C-С)алкил-CN, -(С-С)алкил-С(O)NRR, -(С-С)алкил-N(Н)С(NH)NH, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил или -(С-С)алкил-гетероарил;
13
19
14
или R и R объединены с формированием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца; и R представляет собой Н;
15
16
17
18
19
23
23
21
22
1
6
3
6
1
6
1
6
1
6
каждый из R, R, R, R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)циклоалкил, -(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-C(O)OR или -(С-С)алкил-NRR;
1
6
2
6
2
6
3
7
1
6
1
6
6
10
2
1
6
24
24
X представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(С-С)алкил-, -N(R)(С-С)алкил-, -N(R)(C-C)арил- или -SO(С-С)алкил-;
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
3
7
2
24
24
24
24
24
24
24
Y представляет собой связь, -O-, -S-, необязательно замещенный -(С-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, -(С-С)алкил-N(R)(С-С)алкил-, -O-(С-С)алкил-, -O(С-С)арил-, -N(R)(С-С)алкил-, -N(R)SO(C-C)алкил-, -N(R)C(O)(C-C)алкил-, -С(O)(С-С)алкил-, -S(С-С)алкил-, -SO(С-С)алкил-, -С(O)NH(С-С)алкил-, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный С(O)N(R)арил-, необязательно замещенный -N(R)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R)SOарил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
2
3
2
1
12
2
12
3
7
2
12
1
12
1
12
3
10
3
7
1
6
1
12
1
12
1
12
1
12
1
12
3
7
1
6
3
7
1
6
25
26
23
23
24
24
Z представляет собой Н, галоген, -NH, -CN, -CF, -СОН, -(С-С)алкил, -(С-С)алкенил, -СН=((С-С)циклоалкил), -(С-С)алкинил, -C(O)NRR, -O-(С-С)алкил, -S-(С-С)алкил, -O-(С-С)[необязательно замещенный (С-С)циклоалкил], -O-(C-С)алкил-OR, -(C-С)алкил-OR, -(C-C)алкил-CN, -S-(С-С)алкил, -N(R)(C-С)алкил, -N(R)С(O)(С-С)алкил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил, -(C-С)алкил-(С-С)циклоалкил, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
21
22
31
31
21
22
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(C-С)гетероалкил, -(С-С)алкил-COH, -С(O)(С-С)алкил, -C(O)N(R) или -SON(R); или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
31
31
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил; или два R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
23
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
24
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
25
26
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(С-С)алкил;
25
26
или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
27
23
24
23
23
24
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый R независимо представляет собой галоген, -NRR, -NHC(O)R, -NHC(O)NRR, нитро, гидроксил, необязательно замещенный -(С-С)алкил, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкил, необязательно замещенный -(C-С)гетероалкилокси, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкиламино, -(C-С)алкокси, -С(O)(С-С)алкил или -S(O)(С-С)алкил;
1
27
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;
28
23
24
23
23
24
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый R независимо представляет собой галоген, -NRR, -NHC(O)R, -NHC(O)NRR, нитро, гидроксил, необязательно замещенный -(С-С)алкил, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкил, необязательно замещенный -(C-С)гетероалкилокси, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкиламино, -(C-С)алкокси, -С(O)(С-С)алкил или -S(O)(С-С)алкил;
2
28
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;
п равен 0 или 1;
р равен 0, 1 или 2; и
q равен 0, 1 или 2;
или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству.
[0009] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), характеризующемуся структурой формулы (IIa):
6
7
8
15
16
[0010] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II) или (IIa), в котором R, R и R представляют собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II) или (IIa), в котором R и R представляют собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II) или (IIa), характеризующемуся структурой формулы (IIb):
18
19
17
5
4
4
4
4
5
9
9
3
1
6
3
6
1
6
3
[0011] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), (IIa) или (IIb), в котором R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), (IIa) или (IIb), в котором R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), (IIa) или (IIb), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), (IIa) или (IIb), в котором R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), (IIa) или (IIb), в котором R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), (IIa) или (IIb), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), (IIa) или (IIb), в котором R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), (IIa) или (IIb), в котором R и R и атом углерода, к которому они присоединены, формируют циклопропильное кольцо. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), (IIa) или (IIb), в котором R представляет собой -(C-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), (IIa) или (IIb), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), (IIa) или (IIb), характеризующемуся структурой формулы (IIc):
1
2
2
2
2
в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н или -CHCHNH.
11
23
11
11
11
21
22
11
11
11
11
11
13
23
13
13
1
6
2
2
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
2
2
[0012] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II) или (IIa)-(IIc), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II) или (IIa)-(IIc), в котором R представляет собой -СНСНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II) или (IIa)-(IIc), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II) или (IIa)-(IIc), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II) или (IIa)-(IIc), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II) или (IIa)-(IIc), в котором R представляет собой -CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II) или (IIa)-(IIc), в котором R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II) или (IIa)-(IIc), в котором R представляет собой -CHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II) или (IIa)-(IIc), в котором R представляет собой -CHCHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II) или (IIa)-(IIc), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II) или (IIa)-(IIc), в котором R представляет собой -СНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II) или (IIa)-(IIc), в котором R представляет собой -СНСНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II) или (IIa)-(IIc), характеризующемуся структурой формулы (Ш):
17
5
4
4
4
4
5
9
9
1
2
21
22
1
2
21
22
1
2
1
21
22
2
1
2
1
2
21
22
1
2
3
1
6
3
6
1
6
3
1
6
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
[0013] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II) или (IIa)-(IId), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II) или (IIa)-(IId), в котором R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II) или (IIIa)-(IId), в котором R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II) или (IIa)-(IId), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II) или (IIa)-(IId), в котором R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II) или (IIa)-(IId), в котором R и R и атом углерода, к которому они присоединены, формируют циклопропильное кольцо. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II) или (IIa)-(IId), в котором R представляет собой -(C-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II) или (IIa)-(IId), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II) или (IIa)-(IId), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II) или (IIa)-(IId), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II) или (IIa)-(IId), в котором каждый из R и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II) или (IIa)-(IId), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NRR, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II) или (IIa)-(IId), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II) или (IIa)-(IId), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II) или (IIa)-(IId), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II) или (IIa)-(IId), характеризующемуся структурой формулы (IIe):
1
2
2
2
2
в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н или -CHCHNH.
1
6
1
6
2
1
6
23
25
26
[0014] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором X представляет собой необязательно замещенный арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором X представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором X представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором X представляет собой дизамещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR и -NO. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(C-С)алкила. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный метилом.
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
3
7
2
6
1
6
1
12
1
12
3
7
2
12
1
8
3
7
23
25
26
23
25
26
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(C-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR или -NO. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный метилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -О-(С-С)алкила, OR, -NRR или -NO. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный метилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором X представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором Y представляет собой необязательно замещенный арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором Y представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором Y представляет собой необязательно замещенный (С-С)циклоалкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором Y представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором Y представляет собой -(С-С)алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором Y представляет собой -O-(С-С)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором Y представляет собой связь. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором Z представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором Z представляет собой н-бутил, изобутил или трет-бутил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором Z представляет собой -O-(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором Z представляет собой -O-(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором Z представляет собой -(С-С)алкенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором Z представляет собой необязательно замещенный арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из -(С-С)алкила. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом, изобутилом или трет-бутилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный изобутилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный трет-бутилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором Z представляет собой необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором Z представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором Z-Y-X- не представляет собой. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), (Ia)-(Id), (II) или (IIa)-(IIe), в котором соединение выбирают из любого из соединений, представленных в Таблице 1, или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству.
[0015] Один аспект, описанный в настоящем документе, относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемое пролекарство, и фармацевтически приемлемый наполнитель.
[0016] Один аспект, описанный в настоящем документе, относится к применению соединения, раскрытого в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого сольвата или фармацевтически приемлемого пролекарства, для получения лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции у пациента.
[0017] Один аспект, описанный в настоящем документе, относится к способу лечения у млекопитающего бактериальной инфекции, включающему в себя введение млекопитающему эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого сольвата или фармацевтически приемлемого пролекарства, с частотой и продолжительностью, достаточными для обеспечения положительного эффекта у млекопитающего.
[0018] Один аспект, описанный в настоящем документе, относится к способу лечения у млекопитающего lepB-опосредованной инфекции, включающему в себя введение млекопитающему эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого сольвата или фармацевтически приемлемого пролекарства, с частотой и продолжительностью, достаточными для обеспечения положительного эффекта у млекопитающего.
Включение посредством ссылки
[0019] Все публикации, патенты и патентные заявки, упомянутые в настоящем описании, включены в настоящий документ посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент и патентная заявка была ясно и самостоятельно указана как подлежащая включению посредством ссылки.
Подробное раскрытие настоящего изобретения
Определения
[0020] Используемые в описании и приложенной формуле изобретения формы единственного числа включают в себя ссылку на множественное число, если в контексте четко не указано иное.
[0021] Используемый в настоящем описании термин «приблизительно» по отношению к числовому значению или диапазону предусматривает степень варьирования в значении или диапазоне, например, в пределах 10% или в пределах 5% установленного значения или установленного предела диапазона.
[0022] Все процентные содержания представлены в массовых процентах, если не отмечено иное.
[0023] Все средние молекулярные массы полимеров представляют собой среднемассовые молекулярные массы, если не отмечено иное.
[0024] Используемый в настоящем описании «субъект» (как в субъекте лечения) означает как млекопитающих, так и не млекопитающих. Млекопитающие включают в себя, например, людей; приматов, кроме человека, например, высшие и низшие обезьяны; и не приматов, например, собаки, кошки, крупный рогатый скот, лошади, овцы и козы. Не млекопитающие включают в себя, например, рыб и птиц.
[0025] Термины «заболевание» или «нарушение» или «патологическое состояние» использовали взаимозаменяемо и использовали по отношению к заболеваниям или состояниям, причем бактериальная SPase играет роль в биохимических механизмах, связанных с заболеванием или патологическим состоянием, в результате чего терапевтически благоприятный эффект может быть достигнут воздействием на фермент. «Воздействие» SPase может включать в себя связывание с SPase и/или ингибирование биологической активности SPase.
[0026] Выражение «эффективное количество» при использовании для описания терапии по отношению к субъекту, страдающему от нарушения, относится к количеству описанного в настоящем изобретении соединения, которое эффективно для ингибирования или иного воздействия на SPase в тканях субъекта, где SPase, связанная с нарушением, является активной, причем такое ингибирование или другое действие встречается в такой степени, которой достаточно для образования благоприятного терапевтического эффекта.
[0027] Используемый в настоящем изобретении термин «в основном» означает полностью или почти полностью; например, композиция, которая «в основном не содержит» компонент, или вообще не содержит компонент или содержит такое следовое количество, при котором любое соответствующее функциональное свойство композиции не затронуто присутствием следового количества, или соединение, которое является «в основном чистым», содержит только малые следы примесей.
[0028] «Лечение» или «терапия» в пределах значений настоящего изобретения относятся к облегчению симптомов, связанных с нарушением или заболеванием, или ингибированию дальнейшего развития или ухудшения таких симптомов, или предупреждению или профилактике заболевания или нарушения, или лечению заболевания или нарушения. Подобным образом, используемое в настоящем описании «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» соединения относится к количеству соединения, которое облегчает, полностью или частично, симптомы, связанные с нарушением или состоянием, или останавливает или замедляет дальнейшее развитие или ухудшение таких симптомов, или предупреждает или обеспечивает профилактику нарушения или состояния. В частности, «терапевтически эффективное количество» относится к количеству, эффективному, в дозировках и для периодов необходимого времени, для достижения требуемого терапевтического результата. Терапевтически эффективное количество также является таким, при котором любые токсичные или неблагоприятные эффекты описанных в настоящем изобретении соединений сводятся к нулю под воздействием терапевтически благоприятных эффектов.
[0029] Под «химически осуществимым» подразумевается связывающее расположение или соединение, где обычно понимаемые правила органической структуры не нарушены; например, структура в рамках определения формулы изобретения, которая будет содержать в определенных ситуациях пятивалентный атом углерода, который не будет существовать в природе, будет пониматься как не включенная в формулу изобретения. Подразумевается, что раскрытые в настоящем изобретении структуры во всех своих вариантах осуществления включают в себя только «химически осуществимые» структуры и любые перечисленные структуры, которые не являются химически осуществимыми, например, структуры, показанные с различными атомами или группами, не предусмотрены для раскрытия или включения в формулу изобретения.
[0030] Если заместитель определен как атом или атомы с установленным названием «или связь», конфигурация указана, если заместитель является «связью», при помощи которой группы, которые прямо связаны с указанным заместителем, непосредственно соединены друг с другом в химически осуществимой связывающей конфигурации.
[0031] Предусмотрены все хиральные, диастереомерные, рацемические формы структуры, если конкретно не указана особая стереохимия или изомерная форма. Описанные в настоящем изобретении соединения могут включать в себя обогащенные или расщепленные оптические изомеры при любом или всех асимметрических атомах, как это видно из описания, при любой степени обогащения. Обе рацемические и диастереомерные смеси, а также отдельные оптические изомеры могут быть выделены или синтезированы, так чтобы в основном не содержать своих энантиомерных и диастереомерных участников, и они находятся в пределах объема настоящего изобретения.
1
2
3
11
12
13
14
13
14
15
14
14
15
32
34
14
3
14
3
[0032] Включение изотопной формы одного или нескольких атомов в молекулу, что отличается от встречающегося в природе изотопного распределения атома в природе, указано как «изотопно меченная форма» молекулы. Все изотопные формы атомов включены как варианты в композицию любой молекулы, если не указана конкретная изотопная форма атома. Например, любой атом водорода или набор атомов в молекуле может быть любой из изотопных форм водорода, например, протием (Н), дейтерием (Н) или тритием (Н) в любой комбинации. Подобным образом, любой атом углерода или набор атомов в молекуле может быть любой из изотопных форм углерода, например, С, С, С или С, или любой атом азота или набор атомов в молекуле может быть любой из изотопных форм азота, например, N, N или N. Молекула может включать в себя любую комбинацию изотопных форм в составляющих атомах, формирующих молекулу, изотопная форма каждого атома, формирующего молекулу, была независимо выбрана. В многомолекулярном образце соединения не у каждой отдельной молекулы обязательно одинаковая изотопная композиция. Например, образец соединения может включать в себя молекулы, содержащие многие различные изотопные композиции, такие как в образце трития или С с радиометкой, где только некоторые фракции набора молекул, формирующих макроскопический образец, содержат радиоактивный атом. Также является понятным, что многие элементы, которые сами по себе не являются искусственно изотопно обогащенными, являются смесями изотопных форм природного происхождения, таких как N и N, S и S, и т.п. Описанная в настоящем документе молекула определена как включающая в себя изотопные формы всех своих составляющих элементов в каждом положении молекулы. Как хорошо известно из области техники, изотопно меченные соединения могут быть получены традиционными способами химического синтеза, за исключением замещения изотопно меченой молекулы прекурсора. Изотопы, с радиоактивной меткой или стабильные, могут быть получены любым способом, известным из области техники, таким как образование путем поглощения нейтронов прекурсора нуклида в ядерном реакторе, циклотронными реакциями или изотопным разделением, например, при помощи масс-спектрометрии. Изотопные формы включены в прекурсоры, как требуется, для применения в любом конкретном пути синтезирования. Например, С и Н могут быть получены с применением нейтронов, образованных в ядерном реакторе. Следующие ядерные превращения С и Н включены в молекулы прекурсора с последующим дополнительным исследованием при необходимости.
[0033] Используемый в настоящем описании термин «защитная группа для аминогруппы» или «N-защищенная» относится к таким группам, которые предусмотрены для защиты аминогруппы от нежелательных реакций в течение процессов синтеза и которые позже могут быть удалены с высвобождением амина. Традиционно используемые защитные группы для аминогруппы раскрыты в Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999). Защитные группы для аминогруппы включают в себя ацильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, пивалоил, трет-бутилацетил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, трифторацетил, трихлорацетил, орто-нитрофеноксиацетил, α-хлорбутирил, бензоил, 4-хлорбензоил, 4-бромбензоил, 4-нитробензоил, и т.п.; сульфонильные группы, такие как бензолсульфонил, пара-толуолсульфонил и т.п.; алкокси- или арилоксикарбонильные группы (которые образуют уретаны с защищенным амином), такие как бензилоксикарбонил (Cbz), пара-хлорбензилоксикарбонил, пара-метоксибензилоксикарбонил, пара-нитробензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, пара-бромбензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 3,5-диметоксибензилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5-диметоксибензилоксикарбонил, 3,4,5-триметоксибензилоксикарбонил, 1-(пара-бифенилил)-1-метилэтоксикарбонил, α,α-диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил (Boc), диизопропилметоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, этоксикарбонил, метоксикарбонил, аллилоксикарбонил (Alloc), 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2-триметилсилилэтилоксикарбонил (Теос), феноксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, флуоренил-9-метоксикарбонил (Fmoc), циклопентилоксикарбонил, адамантилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, фенилтиокарбонил и т.п.; аралкильные группы, такие как бензил, трифенилметил, бензилоксиметил и т.п.; и силильные группы, такие как триметилсилил и т.п. Защитные группы для аминогруппы также включают в себя циклические защитные группы для аминогруппы, такие как фталоил и дитиосукцинимидил, которые включают аминный азот в гетероцикл. Как правило, защитные группы для аминогруппы включают в себя формил, ацетил, бензоил, пивалоил, трет-бутилацетил, фенилсульфонил, Alloc, Теос, бензил, Fmoc, Boc и Cbz. Для рядового специалиста является полезным навык выбирать и использовать подходящую защитную группу для аминогруппы для предстоящей задачи синтеза.
[0034] Используемый в настоящем описании термин «защитная группа для гидроксила» или «О-защищенная» относится к таким группам, которые предусмотрены для защиты ОН группы от нежелательных реакций в течение процессов синтеза и которые позже могут быть удалены с высвобождением амина. Традиционно используемые защитные группы для гидроксила раскрыты в Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M, John Wiley & Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999). Защитные группы для гидроксила включают в себя ацильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, пивалоил, трет-бутилацетил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, трифторацетил, трихлорацетил, орто-нитрофеноксиацетил, α-хлорбутирил, бензоил, 4-хлорбензоил, 4-бромбензоил, 4-нитробензоил и т.п.; сульфонильные группы, такие как бензолсульфонил, пара-толуолсульфонил и т.п.; ацилоксигруппы (которые образуют уретаны с защищенным амином), такие как бензилоксикарбонил (Cbz), пара-хлорбензилоксикарбонил, пара-метоксибензилоксикарбонил, пара-нитробензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, пара-бромбензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 3,5-диметоксибензилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5-диметоксибензилоксикарбонил, 3,4,5-триметоксибензилоксикарбонил, 1-(пара-бифенилил)-1-метилэтоксикарбонил, α,α-диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил (Boc), диизопропилметоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, этоксикарбонил, метоксикарбонил, аллилоксикарбонил (Alloc), 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2-триметилсилилэтилоксикарбонил (Теос), феноксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, флуоренил-9-метоксикарбонил (Fmoc), циклопентилоксикарбонил, адамантилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, фенилтиокарбонил и т.п.; аралкильные группы, такие как бензил, трифенилметил, бензилоксиметил и т.п.; и силильные группы, такие как триметилсилил и т.п. Для рядового специалиста является полезным навык выбирать и использовать подходящую защитную группу для гидроксила для предстоящей задачи синтеза.
2
2
2
3
3
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
0-2
2
0-2
2
2
2
2
2
2
2
2
[0035] В целом, «замещенный» относится к органической группе, как определено в настоящем описании, в которой одна или несколько связей с атомом водорода, содержащимся в ней, заменены одной или несколькими связями с неводородным атомом, таким как галоген (т.е., F, Cl, Вг и I); атомом кислорода в группах, таких как гидроксильные группы, алкоксигруппы, арилоксигруппы, аралкилоксигруппы, оксо(карбонил) группы, карбоксильные группы, включая карбоновые кислоты, карбоксилаты и сложные эфиры карбоновых кислот; атомом серы в группах, таких как тиольные группы, алкильные и арильные сульфидные группы, сульфоксидные группы, сульфоновые группы, сульфонильные группы и сульфонамидные группы; атомом азота в группах, таких как амины, гидроксиламины, нитрилы, нитрогруппы, N-оксиды, гидразиды, азиды и енамины; и другими гетероатомами в различных других группах. Неограничивающие примеры заместителей, которые могут быть связаны с замещенным атомом углерода (или другим) включают в себя F, Cl, Br, I, OR', OC(O)N(R'), CN, NO, NO, ONO, азидо, CF, OCF, R', О (оксо), S (тионо), C(O), S(O), метилендиокси, этилендиокси, N(R'), SR', SOR', SOR', SON(R'), SOR', C(O)R', C(O)C(O)R', C(O)CHC(O)R', C(S)R', C(O)OR', OC(O)R', C(O)N(R'), OC(O)N(R'), C(S)N(R'), (CH)N(R')C(O)R', (CH)N(R')N(R'), N(R')N(R')C(O)R', N(R')N(R')C(O)OR', N(R')N(R')CON(R'), N(R')SOR', N(R')SON(R'), N(R')C(O)OR', N(R')C(O)R', N(R')C(S)R', N(R')C(O)N(R'), N(R')C(S)N(R'), N(COR')COR', N(OR')R', C(=NH)N(R'), C(O)N(OR')R' или C(=NOR')R', где R' может быть водородом или фрагментом на основе углерода, и где фрагмент на основе углерода может сам быть дополнительно замещенным.
[0036] Если заместитель одновалентный, такой как, например, F или Cl, он связан с другим атомом одной связью. Если заместитель более чем одновалентный, такой как О, который является двухвалентным, он может быть связан с другими атомами более чем одной связью, т.е., двухвалентный заместитель связан двойной связью; например, С, замещенный О, образует карбонильную группу, С=O, которая также может быть записана как «СО», «C(O)» или «C(=O)», где С и О связаны двойной связью. Если атом углерода замещен кислородной группой с двойной связью (=O), кислородный заместитель назван «оксо» группа. Если двухвалентный заместитель, такой как NR, связан с атомом углерода двойной связью, полученная группа C(=NR) названа «имино» группа. Если двухвалентный заместитель, такой как S, связан с атомом углерода двойной связью, полученная группа C(=S) названа «тиокарбонильная» группа.
2
2
n
2
n
[0037] Альтернативно, двухвалентный заместитель, такой как О, S, С(О), S(O) или S(O), может быть связан двумя простыми связями с двумя разными атомами углерода. Например, О, двухвалентный заместитель, может быть связан с каждым из двух смежных атомов углерода с обеспечением эпоксидной группы, или О может образовывать эфирную группу с мостиковыми связями, называемую «окси» группа, между смежными или не смежными атомами углерода, например, образование мостиковых связей 1,4-атомов углерода циклогексильной группы с образованием [2.2.1]-оксабициклической системы. Кроме того, любой заместитель может быть связан с атомом углерода или другим атомом при помощи линкера, такого как (СН) или (CR'), где n равно 1, 2, 3 или более и каждый R' выбран независимо.
2
2
2
[0038] С(О) и S(O) группы могут быть связаны с одним или двумя гетероатомами, такими как азот, а не с атомом углерода. Например, если группа С(О) связана с одним атомом углерода и одним атомом азота, полученная группа называется «амид» или «карбоксамид». Если группа С(О) связана с двумя атомами азота, функциональная группа называется мочевина. Если группа S(O) связана с одним атомом углерода и одним атомом азота, полученная группа называется «сульфонамид». Если группа S(O) связана с двумя атомами азота, полученная группа называется «сульфамат».
[0039] Замещенные алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные и циклоалкенильные группы, а также другие замещенные группы также включают в себя группы, в которых одна или несколько связей с атомом водорода заменены одной или несколькими связями, включая двойные или тройные связи, с атомом углерода или с гетероатомом, таким как без ограничения кислород в карбонильных (оксо), карбоксильных, сложноэфирных, амидных, имидных, уретановых и мочевинных группах; и азот в иминах, гидроксииминах, оксимах, гидразонах, амидинах, гуанидинах и нитрилах.
[0040] Замещенные кольцевые группы, такие как замещенные циклоалкильные, арильные, гетероциклильные и гетероарильные группы, также включают в себя кольца и конденсированные кольцевые системы, в которых связь с атомом водорода заменена связью с атомом углерода. Таким образом, замещенные циклоалкильные, арильные, гетероциклильные и гетероарильные группы также могут быть замещены алкильными, алкенильными и алкинильными группами, как определено в настоящем описании.
[0041] Под «кольцевой системой» как используемого в настоящем описании термина подразумевается фрагмент, содержащий одно, два, три или более колец, которые могут быть замещены не кольцевыми группами или другими кольцевыми системами, или тем и другим, которые могут быть полностью насыщенными, частично ненасыщенными, полностью ненасыщенными или ароматическими, и если кольцевая система включает в себя более одного кольца, кольца могут быть конденсированными, с мостиковыми связями или спироциклическими. Под «спироциклическим» подразумевается класс структур, где два кольца конденсированы при одном тетраэдрическом атоме углерода, как хорошо известно из области техники.
[0042] Что касается любой из описанных в настоящем изобретении групп, которые содержат один или несколько заместителей, безусловно, является понятным, что такие группы не содержат никакого замещения или моделей замещения, которые являются стерически невозможными и/или синтетически не осуществимыми. Кроме того, соединения такого раскрытого объекта изобретения включают в себя все стереохимические изомеры, возникающие в результате замещения таких соединений.
[0043] Выбранные заместители в описанных в настоящем изобретении соединениях присутствуют в рекурсивной степени. В этом контексте «рекурсивный заместитель» означает, что заместитель может описывать другой вариант себя или другого заместителя, который сам описывает первый заместитель. Из-за рекурсивной природы таких заместителей теоретически большое число может присутствовать в любом представленном пункте формулы изобретения. Специалисту в области медицинской химии и органической химии будет понятно, что общее число таких заместителей в разумных пределах ограничено требуемыми свойствами заданного соединения. Такие свойства включают в себя в качестве примера и без ограничений физические свойства, такие как молекулярная масса, растворимость или log Р, способность к нанесению, такая как действие в отношении предусмотренной цели, и практические свойства, такие как легкость синтеза.
[0044] Рекурсивные заместители находятся в предполагаемом аспекте раскрытого объекта изобретения. Специалисту в области медицинской и органической химии будет понятна разносторонность таких заместителей. До степени, в которой рекурсивные заместители находятся в пункте формулы раскрытого объекта изобретения, общее число должно быть определено, как изложено выше.
[0045] Алкильные группы включают в себя алкильные группы и циклоалкильные группы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие от 1 до приблизительно 20 атомов углерода и типично от 1 до 12 атомов углерода или согласно некоторым вариантам осуществления от 1 до 8 атомов углерода. Примеры алкильных групп с неразветвленной цепью включают в себя группы с от 1 до 8 атомов углерода, такие как метильные, этильные, н-пропильные, н-бутильные, н-пентильные, н-гексильные, н-гептильные и н-октильные группы. Примеры алкильных групп с разветвленной цепью включают в себя без ограничения изопропильные, изо-бутильные, втор-бутильные, трет-бутильные, неопентильные, изопентильные и 2,2-диметилпропильные группы. Используемый в настоящем описании термин «алкил» охватывает н-алкильные, изоалкильные и антеизоалкильные группы, а также другие формы алкила с разветвленной цепью. Типичные замещенные алкильные группы могут быть замещены один или несколько раз любой из групп, изложенных выше, например, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио, алкокси и галогеновыми группами.
[0046] Термин «алкилен» означает неразветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с атомами углерода в количестве от одного до шести или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с атомами углерода в количестве от одного до шести, если не отмечено иное, такой как метилен, этилен, пропилен, 1-метилпропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и т.п.
[0047] Термин «карбонил» означает С=O.
[0048] Термины «карбокси» и «гидроксикарбонил» означают СООН.
[0049] Циклоалкильными группами являются циклические алкильные группы, такие как без ограничения циклопропильные, циклобутильные, циклопентильные, циклогексильные, циклогептильные и циклооктильные группы. Согласно некоторым вариантам осуществления циклоалкильная группа может содержать от 3 до приблизительно 8-12 кольцевых членов, причем согласно другим вариантам осуществления число кольцевых атомов углерода находится в диапазоне от 3 до 4, 5, 6 или 7. Циклоалкильные группы дополнительно включают в себя полициклические циклоалкильные группы, такие как без ограничения норборнильные, адамантильные, борнильные, камфенильные, изокамфенильные и каренильные группы, и конденсированные кольца, такие как без ограничения декалинил и т.п. Циклоалкильные группы также включают в себя кольца, которые замещены алкильными группами с неразветвленной или разветвленной цепью, как определено выше. Типичные замещенные циклоалкильные группы могут быть монозамещенными или замещенными более одного раза, такие как без ограничения 2,2-, 2,3-, 2,4- 2,5- или 2,6-дизамещенные циклогексильные группы или моно-, ди- или тризамещенные норборнильные или циклогептильные группы, которые могут быть замещены, например, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио, алкокси и галогеновыми группами. Термин «циклоалкенил» отдельно или в комбинации означает циклическую алкенильную группу.
[0050] Термины «карбоциклический», «карбоциклильный» и «карбоцикл» означают кольцевую структуру, где атомами кольца являются атомы углерода, например, циклоалкильная группа или арильная группа. Согласно некоторым вариантам осуществления карбоцикл содержит от 3 до 8 кольцевых членов, причем согласно другим вариантам осуществления число кольцевых атомов углерода равно 4, 5, 6 или 7. Если конкретно не указано, карбоциклическое кольцо может быть замещено не менее N-1 заместителями, где N представляет собой размер карбоциклического кольца, например, алкильными, алкенильными, алкинильными, амино, арильными, гидрокси, циано, карбокси, гетероарильными, гетероциклильными, нитро, тио, алкокси и галогеновыми группами, или другими группами, как изложено выше. Карбоциклильным кольцом может быть циклоалкильное кольцо, циклоалкенильное кольцо или арильное кольцо. Карбоциклил может быть моноциклическим или полициклическим, и если он полициклический, каждое кольцо независимо может быть циклоалкильным кольцом, циклоалкенильным кольцом или арильным кольцом.
[0051] (Циклоалкил)алкильные группы, также называемые как циклоалкилалкил, представляют собой алкильные группы, как определено выше, в которых водородная или углеродная связь алкильной группы заменена связью с циклоалкильной группой, как определено выше.
3
3
2
3
2
3
3
2
3
2
[0052] Алкенильные группы включают в себя алкильные группы с неразветвленной и разветвленной цепью и циклические алкильные группы, как определено выше, за исключением того, что существует по меньшей мере одна двойная связь между двумя атомами углерода. Таким образом, алкенильные группы содержат от 2 до приблизительно 20 атомов углерода и типично от 2 до 12 атомов углерода или согласно некоторым вариантам осуществления от 2 до 8 атомов углерода. Примеры включают в себя без ограничения винил, -СН=СН(СН), -СН=С(СН), -С(СН)=СН, -С(СН)=СН(СН), -С(СНСН)=СН, циклогексенил, циклопентенил, циклогексадиенил, бутадиенил, пентадиенил и гексадиенил, среди прочего.
[0053] Циклоалкенильные группы включают в себя циклоалкильные группы, содержащие по меньшей мере одну двойную связь между 2 атомами углерода. Таким образом, например, циклоалкенильные группы включают в себя без ограничения циклогексенильные, циклопентенильные и циклогексадиенильные группы. Циклоалкенильные группы могут содержать от 3 до приблизительно 8-12 кольцевых членов, причем согласно другим вариантам осуществления число кольцевых атомов углерода находится в диапазоне от 3 до 5, 6 или 7. Циклоалкильные группы дополнительно включают в себя полициклические циклоалкильные группы, такие как без ограничения норборнильные, адамантильные, борнильные, камфенильные, изокамфенильные и каренильные группы, и конденсированные кольца, такие как без ограничения декалинил и т.п., при условии, что они включают в себя по меньшей мере одну двойную связь в пределах кольца. Циклоалкенильные группы также включают в себя кольца, которые замещены алкильными группами с неразветвленной или разветвленной цепью, как определено выше.
[0054] (Циклоалкенил)алкильными группами являются алкильные группы, как определено выше, в которых водородная или углеродная связь алкильной группы заменена связью с циклоалкенильной группой, как определено выше.
3
2
3
2
2
3
2
2
3
[0055] Алкинильные группы включают в себя алкильные группы с неразветвленной и разветвленной цепью, за исключением того, что существует по меньшей мере одна тройная связь между двумя атомами углерода. Таким образом, алкинильные группы содержат от 2 до приблизительно 20 атомов углерода и типично от 2 до 12 атомов углерода или согласно некоторым вариантам осуществления от 2 до 8 атомов углерода. Примеры включают в себя без ограничения -C≡CH, -C≡С(СН), -C≡С(СНСН), -CHC≡CH, -CHC≡С(СН) и -СНС≡С(СНСН), среди прочего.
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
3
2
3
2
2
3
[0056] Термин «гетероалкил» сам по себе или в комбинации с другим термином означает, если не отмечено иное, устойчивую алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, состоящую из установленного числа атомов углерода и одного или двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, и где атомы азота и серы могут быть необязательно окислены, а азотный гетероатом может быть необязательно кватернизован. Гетероатом(ы) может(гут) быть размещен(ы) в любом положении гетероалкильной группы, включая положение между остатком гетероалкильной группы и фрагментом, к которому он присоединен, а также присоединен к самому конечному атому углерода в гетероалкильной группе. Примеры включают в себя: -О-СН-СН-СН, -CH-СНСН-ОН, -CH-CH-NH-CH, -CH-S-CH-CH, -CHCH-S(=O)-CH и -СНСН-О-СНСН-О-СН. До двух гетероатомов могут быть последовательно расположенными, как, например, -CH-NH-OCH или -CH-CH-S-S-CH.
[0057] «Гетероциклоалкильное» кольцо представляет собой циклоалкильное кольцо, содержащее меньшей мере один гетероатом. Гетероциклоалкильное кольцо также может быть названо «гетероциклил», как описано ниже.
3
2
2
3
3
3
2
2
2
2
3
[0058] Термин «гетероалкенил» сам по себе или в комбинации с другим термином означает, если не отмечено иное, стабильную мононенасыщенную или диненасыщенную углеводородную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, состоящую из установленного числа атомов углерода и одного или двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, и где атомы азота и серы необязательно могут быть окислены, а азотный гетероатом необязательно может быть кватернизован. До двух гетероатомов может быть размещено последовательно. Примеры включают в себя -СН=СН-O-СН, -СН=СН-СН-ОН, -CH-CH=N-OCH, -CH=CH-N(CH)-CH, -CH-CH=CH-CH-SH и -СН=СН-O-СНСН-O-СН.
[0059] Арильные группы представляют собой циклические ароматические углеводороды, которые не содержат гетероатомов в кольце. Таким образом, арильные группы включают в себя без ограничения фенильные, азуленильные, гепталенильные, бифенильные, индаценильные, флуоренильные, фенантренильные, трифениленильные, пиренильные, нафтаценильные, хризенильные, бифениленильные, антраценильные и нафтильные группы. Согласно некоторым вариантам осуществления арильные группы содержат от приблизительно 6 до приблизительно 14 атомов углерода в кольцевых фрагментах групп. Арильные группы могут быть незамещенными или замещенными, как определено выше. Типичные замещенные арильные группы могут быть монозамещенными или замещенными более одного раза, например, без ограничения 2-, 3-, 4-, 5- или 6-заещенными фенильными или 2-8-замещенными нафтильными группами, которые могут быть замещены углеродными или не углеродными группами, которые перечислены выше.
[0060] Аралкильные группы представляют собой алкильные группы, как определено выше, в которых водородная или углеродная связь алкильной группы заменена связью с арильной группой, как определено выше Типичные аралкильные группы включают в себя бензильные и фенилэтильные группы и конденсированные (циклоалкиларил)алкильные группы, такие как 4-этилинданил. Аралкенильная группа представляет собой алкенильные группы, как определено выше, в которых водородная или углеродная связь алкильной группы заменена связью с арильной группой, как определено выше.
2
4
[0061] Гетероциклильные группы или термин «гетероциклил» включает в себя ароматические и не ароматические циклические соединения, содержащие 3 или более кольцевых членов, из которых один или несколько являлись гетероатомом, таким как без ограничения N, О и S. Таким образом, гетероциклил может быть гетероциклоалкилом или гетероарилом, или если он полициклический, то любой их комбинацией. Согласно некоторым вариантам осуществления гетероциклильные группы включают в себя от 3 до приблизительно 20 кольцевых членов, при этом другие такие группы содержат от 3 до приблизительно 15 кольцевых членов. Гетероциклильная группа, обозначенная как С-гетероциклил, может быть 5-кольцом с двумя атомами углерода и тремя гетероатомами, 6-кольцом с двумя атомами углерода и четырьмя гетероатомами и т.п. Аналогичным образом, С-гетероциклил может быть 5-кольцом с одним гетероатомом, 6-кольцом с двумя гетероатомами и т.п. Число атомов углерода плюс число гетероатомов дает в сумме общее число кольцевых атомов. Гетероциклильное кольцо также может включать в себя одну или несколько двойных связей. Гетероарильное кольцо представляет собой вариант осуществления гетероциклильной группы. Выражение «гетероциклильная группа» включает в себя конденсированные типы колец, включая такие, которые содержат конденсированные ароматические и не ароматические группы. Например, диоксоланильное кольцо и бенздиоксоланильная кольцевая система (метилендиоксифенильная кольцевая система) оба представляют собой гетероциклильные группы в пределах значения настоящего изобретения. Выражение также включает в себя полициклические кольцевые системы, содержащие гетероатом, такие как без ограничения хинуклидинил. Гетероциклильные группы могут быть незамещенными или могут быть замещенными, как обсуждалось выше. Гетероциклильные группы включают в себя без ограничения пирролидинильные, пиперидинильные, пиперазинильные, морфолинильные, пирролильные, пиразолильные, триазолильные, тетразолильные, оксазолильные, изоксазолильные, тиазолильные, пиридинильные, тиофенильные, бензотиофенильные, бензофуранильные, дигидробензофуранильные, индолильные, дигидроиндолильные, азаиндолильные, индазолильные, бензимидазолильные, азабензимидазолильные, бензоксазолильные, бензотиазолильные, бензотиадиазолильные, имидазопиридинильные, изоксазолопиридинильные, тианафталенильные, пуринильные, ксантинильные, аденинильные, гуанинильные, хинолинильные, изохинолинильные, тетрагидрохинолинильные, хиноксалинильные и хиназолинильные группы. Типичные замещенные гетероциклильные группы могут быть монозамещенными или замещенными более одного раза, такими как без ограничения пиперидинильные или хинолинильные группы, которые являются 2-, 3-, 4-, 5- или 6-замещенными или дизамещенными группами, которые изложены выше.
2
4
[0062] Гетероарильные группы представляют собой ароматические циклические соединения, содержащие 5 или более кольцевых членов, из которых один или несколько членов представляют собой гетероатом, такой как без ограничения N, О и S; например, гетероарильные кольца могут содержать от 5 до приблизительно 8-12 кольцевых членов. Гетероарильная группа представляет собой разные гетероциклильные группы, которые обладают ароматической электронной структурой. Гетероарильная группа, обозначенная как С-гетероарил, может быть 5-кольцом с двумя атомами углерода и тремя гетероатомами, 6-кольцом с двумя атомами углерода и четырьмя гетероатомами и т.п. Аналогичным образом, С-гетероарил может быть 5-кольцом с одним гетероатомом, 6-кольцом с двумя гетероатомами и т.п. Число атомов углерода плюс число гетероатомов дает в сумме общее число кольцевых атомов. Гетероарильные группы включают в себя без ограничения такие группы, как пирролильные, пиразолильные, триазолильные, тетразолильные, оксазолильные, изоксазолильные, тиазолильные, пиридинильные, тиофенильные, бензотиофенильные, бензофуранильные, индолильные, азаиндолильные, индазолильные, бензимидазолильные, азабензимидазолильные, бензоксазолильные, бензотиазолильные, бензотиадиазолильные, имидазопиридинильные, изоксазолопиридинильные, тианафталенильные, пуринильные, ксантинильные, аденинильные, гуанинильные, хинолинильные, изохинолинильные, тетрагидрохинолинильные, хиноксалинильные и хиназолинильные группы. Гетероарильные группы могут быть незамещенными или могут быть замещены группами, как обсуждалось выше. Типичные замещенные гетероарильные группы могут быть замещены один или несколько раз группами, которые изложены выше.
[0063] Дополнительные примеры арильных и гетероарильных групп включают в себя без ограничения фенил, бифенил, инденил, нафтил (1-нафтил, 2-нафтил), N-гидрокситетразолил, N-гидрокситриазолил, N-гидроксиимидазолил, антраценил (1-антраценил, 2-антраценил, 3-антраценил), тиофенил (2-тиенил, 3-тиенил), фур ил (2-фурил, 3-фурил), индолил, оксадиазолил, изоксазолил, хиназолинил, флуоренил, ксантенил, изоинданил, бензгидрил, акридинил, тиазолил, пирролил (2-пирролил), пиразолил (3-пиразолил), имидазолил (1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил), триазолил (1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-2-ил 1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,4-триазол-3-ил), оксазолил (2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил), тиазолил (2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), пиридил (2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пиримидинил (2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил), пиразинил, пиридазинил (3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил), хинолил (2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 8-хинолил), изохинолил (1-изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил, 6-изохинолил, 7-изохинолил, 8-изохинолил), бензо[b]фуранил (2-бензо[b]фуранил, 3-бензо[b]фуранил, 4-бензо[b]фуранил, 5-бензо[b]фуранил, 6-бензо[b]фуранил, 7-бензо[b]фуранил), 2,3-дигидробензо[b]фуранил (2-(2,3-дигидробензо[b]фуранил), 3-(2,3-дигидробензо[b]фуранил), 4-(2,3-дигидробензо[b]фуранил), 5-(2,3-дигидробензо[b]фуранил), 6-(2,3-дигидробензо[b]фуранил), 7-(2,3-дигидробензо[b]фуранил), бензо[b]тиофенил (2-бензо[b]тиофенил, 3-бензо[b]тиофенил, 4-бензо[b]тиофенил, 5-бензо[b]тиофенил, 6-бензо[b]тиофенил, 7-бензо[b]тиофенил), 2,3-дигидробензо[b]тиофенил, (2-(2,3-дигидробензо[b]тиофенил), 3-(2,3-дигидробензо[b]тиофенил), 4-(2,3-дигидробензо[b]тиофенил), 5-(2,3-дигидробензо[b]тиофенил), 6-(2,3-дигидробензо[b]тиофенил), 7-(2,3-дигидробензо[b]тиофенил), индолил (1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил, 5-индолил, 6-индолил, 7-индолил), индазол (1-индазолил, 3-индазолил, 4-индазолил, 5-индазолил, 6-индазолил, 7-индазолил), бензимидазолил (1-бензимидазолил, 2-бензимидазолил, 4-бензимидазолил, 5-бензимидазолил, 6-бензимидазолил, 7-бензимидазолил, 8-бензимидазолил), бензоксазолил (1-бензоксазолил, 2-бензоксазолил), бензотиазолил (1-бензотиазолил, 2-бензотиазолил, 4-бензотиазолил, 5-бензотиазолил, 6-бензотиазолил, 7-бензотиазолил), карбазолил (1-карбазолил, 2-карбазолил, 3-карбазолил, 4-карбазолил), 5Н-дибенз[b,f]азепин (5Н-дибенз[b,f]азепин-1-ил, 5Н-дибенз[b,f]азепин-2-ил, 5Н-дибенз[b,f]азепин-3-ил, 5Н-дибенз[b,f]азепин-4-ил, 5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил), 10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин (10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-1-ил, 10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-2-ил, 10,11 -дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-3-ил, 10,11 -дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-4-ил, 10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил), и т.п.
[0064] Гетероциклилалкильные группы представляют собой алкильные группы, как определено выше, в которых водородная или углеродная связь алкильной группы, как определено выше, заменена связью с гетероциклильной группой, как определено выше. Типичные гетероциклильные алкильные группы включают в себя без ограничения фуран-2-илметил, фуран-3-илметил, пиридин-3-илметил, тетрагидрофуран-2-илэтил и индол-2-илпропил.
[0065] Гетероарилалкильные группы представляют собой алкильные группы, как определено выше, в которых водородная или углеродная связь алкильной группы заменена связью с гетероарильной группой, как определено выше.
[0066] Термин «алкокси» относится к атому кислорода, соединенному с алкильной группой, включая циклоалкильную группу, как определено выше. Примеры неразветвленных алкоксигрупп включают в себя без ограничения метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси и т.п. Примеры разветвленного алкокси включают в себя без ограничения изопропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, изопентилокси, изогексилокси и т.п. Примеры циклического алкокси включают в себя без ограничения циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.п. Алкоксигруппа может включать в себя от одного до приблизительно 12-20 атомов углерода, связанных с атомом кислорода, и дополнительно может включать в себя двойные или тройные связи, а также может включать в себя гетероатомы. Например, аллилоксигруппа представляет собой алкоксигруппу в пределах значения настоящего изобретения. Метоксиэтоксигруппа также представляет собой алкоксигруппу в пределах значения настоящего изобретения, что и метилендиоксигруппа, в контексте, где два смежных атома структур при этом замещены.
[0067] Термин «тиоалкокси» относится к определенной ранее алкильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через атом серы.
[0068] Термин «гликозилоксиокси» относится к гликозиду, присоединенному к исходному молекулярному фрагменту через атом кислорода.
[0069] Термин «алкоксикарбонил» представляет собой сложноэфирную группу; т.е. алкоксигруппу, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через карбонильную группу, такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил и т.п.
[0070] Термины «гало» или «галоген» или «галогенид» сами по себе или как часть другого заместителя означают, если не отмечено иное, атом фтора, хлора, брома или йода, предпочтительно, фтора, хлора или брома.
[0071] «Галогеналкильная» группа включает в себя моногалогеналкильные группы, полигалогеналкильные группы, где все атомы галогена могут быть одинаковыми или разными, и пергалогеналкильные группы, где все атомы водорода заменены атомами галогена, такими как фтор. Примеры галогеналкила включают в себя трифторметил, 1,1-дихлоэтил, 1,2-дихлоэтил, 1,3-дибром-3,3-дифторпропил, перфторбутил и т.п.
[0072] «Галогеналкокси» группа включает моногалогеналкоксигруппы, полигалогеналкоксигруппы, где все атомы галогена могут быть одинаковыми или разными, и пергалогеналкоксигруппы, где все атомы водорода заменены атомами галогена, такими как фтор. Примеры галогеналкокси включают в себя трифторметокси, 1,1-дихлорэтокси, 1,2-дихлорэтокси, 1,3-дибром-3,3-дифторпропокси, перфторбутокси и т.п.
х
y
1
6
1
3
3
[0073] Термин «(С-C)перфторалкил», где х < у, означает алкильную группу с минимумом х атомов углерода и максимумом у атомов углерода, где все атомы водорода заменены атомами фтора. Предпочтительным является -(С-С)перфторалкил, более предпочтительным является -(С-С)перфторалкил, наиболее предпочтительным является -CF.
х
y
1
6
1
3
2
[0074] Термин «(С-C)перфторалкилен, где х < у, означает алкиленовую группу с минимумом х атомов углерода и максимумом у атомов углерода, где все атомы водорода заменены атомами фтора. Предпочтительным является -(С-С)перфторалкилен, более предпочтительным является -(С-С)перфторалкилен, наиболее предпочтительным является -CF-.
[0075] Термины «арилокси» и «арилалкокси» относятся к, соответственно, арильной группе, связанной с атомом кислорода, и аралкильной группе, связанной с атомом кислорода при алкильном фрагменте. Примеры включают в себя без ограничения фенокси, нафтилокси и бензилокси.
[0076] «Ацильная» группа как используемый в настоящем описании термин относится к группе, содержащей карбонильный фрагмент, где группа связана через карбонильный углеродный атом. Карбонильный углеродный атом также связан с другим атомом углерода, который может быть частью алкильной, арильной, аралкильной, циклоалкильной, циклоалкилалкильной, гетероциклильной, гетероциклилалкильной, гетероарильной, гетероарилалкильной группы или т.п. В особом случае, где карбонильный углеродный атом связан с атомом водорода, группа является «формильной» группой, ацильной группой как используемый в настоящем описании термин. Ацильная группа может включать в себя от 0 до приблизительно 12-20 дополнительных атомов углерода, связанных с карбонильной группой. Ацильная группа может включать в себя двойные или тройные связи в пределах значения настоящего изобретения. Акрилоильная группа является примером ацильной группы. Ацильная группа также может включать в себя гетероатомы в пределах значения настоящего изобретения. Никотиноильная группа (пиридил-3-карбонил) является примером ацильной группы в пределах значения настоящего изобретения. Другие примеры включают в себя ацетильные, бензоильные, фенилацетильные, пиридилацетильные, циннамоильные и акрилоильные группы и т.п. Если группа, содержащая атом углерода, который связан с атомом углерода карбонила, содержит атом галогена, группа называется «галогенацильная» группа. Примером является трифторацетильная группа.
3
2
2
3
[0077] Термин «амин» включает в себя первичные, вторичные и третичные амины, содержащие, например, формулу N(группа) где каждая группа независимо может быть Н или не-Н, такая как алкил, арил и т.п. Амины включают в себя без ограничения R-NH, например, алкиламины, ариламины, алкилариламины; RNH, где каждый R независимо выбран, такой как диалкиламины, диариламины, аралкиламины, гетероциклиламины и т.п.; и RN, где каждый R выбран независимо, такой как триалкиламины, диалкилариламины, алкилдиариламины, триариламины и т.п. Термин «амин» также включает в себя аммонийные ионы, как используется в настоящем описании.
2
2
3
3
+
+
[0078] «Амино» группа является заместителем формы -NH, -NHR, -NR, -NR, где каждый R независимо выбран, и протонированными формами каждого, за исключением -NR, который не может быть протонирован. Соответствующим образом, любое соединение, замещенное аминогруппой, может рассматриваться как амин. «Аминогруппа» в пределах значения настоящего изобретения может быть первичной, вторичной, третичной или четвертичной аминогруппой. «Алкиламино» группа включает в себя моноалкиламино, диалкиламино и триал кил аминогруппу.
4
+
[0079] «Аммонийный» ион включает в себя незамещенный аммонийный ион NH, но если не отмечено иное, он также включает в себя любые протонированные или кватернизованные формы аминов. Таким образом, триметиламония гидрохлорид и тетраметиламмония хлорид оба являются аммонийными ионами и аминами в пределах значения настоящего изобретения.
2
2
2
[0080] Термин «амид» (или «амидо») включает в себя С- и N-амидные группы, например, -C(O)NR и -NRC(O)R группы, соответственно. Таким образом, амидные группы включат в себя без ограничения первичные карбоксамидные группы (-C(O)NH) и формамидые группы (-NHC(O)H). «Карбоксамидо» или «аминокарбонильная» группа является группой формулы -C(O)NR, где R может быть Н, алкилом, арилом и т.п.
3
3
2
2
3
-
-
[0081] Термин «азидо» относится к N группе. «Азид» может быть органическим азидом или может быть солью азидного (N) аниона. Термин «нитро» относится к NO группе, связанной с органическим фрагментом. Термин «нитрозо» относится к NO группе, связанной с органическим фрагментом. Термин нитрат относится к ONO группе, связанной с органическим фрагментом, или к соли нитратного (NO) аниона.
2
[0082] Термин «уретан» («карбамоил» или «карбамил») включает в себя N- и О-уретановые группы, т.е., -NRC(O)OR и -OC(O)NR группы, соответственно.
2
2
2
2
2
[0083] Термин «сульфонамид» (или «сульфонамидо») включает в себя S- и N-сульфонамидные группы, т.е., -SONR и -NRSOR группы, соответственно. Таким образом, сульфонамидные группы включают в себя без ограничения сульфамоильные группы (-SONH). Является понятным, что сероорганическая структура, представленная формулой -S(O)(NR)-, относится к сульфоксимину, где оба атома кислорода и азота связаны с атомом серы, который также связан с двумя атомами углерода.
2
2
[0084] Термин «амидин» или «амидино» включает в себя группы формулы C(NR)NR. Как правило, амидиногруппа представляет собой -C(NH)NH.
2
2
[0085] Термин «гуанидин» или «гуанидино» включает в себя группы формулы NRC(NR)NR. Как правило, гуанидиногруппа представляет собой -NHC(NH)NH.
[0086] Термин «кольцо, полученное из сахара» относится к соединению, которое образует кольцо путем удаления атомов водорода из двух гидроксильных групп любого сахара.
4
+
[0087] «Соль», как хорошо известно из области техники, включает в себя органическое соединение, такое как карбоновая кислота, сульфоновая кислота или амин, в ионной форме в комбинации с противоионом. Например, кислоты в своей анионной форме могут образовывать соли с катионами, такими как катионы металлов, например, натрия, калия и т.п.; с аммонийными солями, такими как NH, или катионами различных аминов, включая тетраалкиламмонийные соли, такие как тетраметиламмоний, или другими катионами, такими как триметилсульфоний и т.п. «Фармацевтически приемлемая» или «фармакологически приемлемая» соль представляет собой соль, образованную из иона, которая была одобрена для потребления человеком и обычно является не токсичной, такую как хлоридная соль или натриевая соль. «Цвиттерион» представляет собой внутреннюю соль, которая может быть образована в молекуле, которая содержит по меньшей мере две ионогенные группы, одна образует анион, а вторая катион, которые служат для баланса друг друга. Например, аминокислоты, такие как глицин, могут существовать в цвиттерионной форме. «Цвиттерион» представляет собой соль в пределах значения настоящего изобретения. Описанные в настоящем изобретении соединения могут принимать форму солей. Термин «соли» охватывает аддитивные соли свободных кислот или свободных оснований, которые являются описанными в настоящем изобретении соединениями. Соли могут быть «фармацевтически приемлемыми солями». Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, которые обладают профилями токсичности в пределах диапазона, который позволяет применение в фармацевтических применениях. Фармацевтически неприемлемые соли могут при этом обладать такими свойствами, как высокая степень кристалличности, что применимо на практике настоящего изобретения, так, например, применение при способе синтеза, очистки или составлении соединение по настоящему изобретению.
[0088] Подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть получены из неорганической кислоты или из органической кислоты. Примеры неорганических кислот включают в себя хлористоводородные, бромистоводородные, йодистоводородные, азотные, угольные, серные и фосфорные кислоты. Соответствующие органические кислоты могут быть выбраны из алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых классов органических кислот, примеры которых включают в себя муравьиную, уксусную, пропионовую, янтарную, гликолевую, глюконовую, молочную, яблочную, виннокаменную, лимонную, аскорбиновую, глюкуроновую, малеиновую, фумаровую, пировиноградную, аспарагиновую, глутаминовую, бензойную, аминобензойную, 4-гидроксибензойную, фенилуксусную, миндальную, эмбоновую (памовую), метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую, пантотеновую, трифторметансульфоновую, 2-гидроксиэтансульфоновую, пара-толуолсульфоновую, сульфаниловую, циклогексиламиносульфоновую, стеариновую, альгиновую, β-гидроксимасляную, салициловую, галактаровую и галактуроновую кислоту. Примеры фармацевтически неприемлемых кислотно-аддитивных солей включают в себя, например, перхлораты и тетрафторбораты.
[0089] Подходящие фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединений по настоящему раскрытию включают в себя, например, соли металлов, включая соли щелочного металла, щелочноземельного металла и соли переходных металлов такие как, например, соли кальция, магния, калия, натрия и цинка. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли также включают в себя органические соли, полученные из основных аминов, таких как, например, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглюмин (N-метилглюкамин) и прокаин. Примеры фармацевтически неприемлемых основно-аддитивных солей включают в себя соли лития и цианатные соли. Хотя фармацевтически неприемлемые соли обычно не применимы в качестве лекарственных препаратов, такие соли могут быть применимы, например, в качестве промежуточных соединений в синтезе соединений формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIa)-(IIe), (III), (IIIa)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc), например, при их очистке перекристаллизацией. Все эти соли могут быть получены традиционными способами из соответствующего соединения формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIa)-(IIe), (III), (IIIa)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc) путем осуществления взаимодействия, например, соответствующей кислоты или основания с соединением формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIa)-(IIe), (III), (IIIa)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc). Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к нетоксичным неорганическим или органическим кислотно-и/или основно-аддитивным солям, см., например, Lit et al., Salt Selection for Basic Drugs (1986), Int J. Pharm., 33, 201-217, что включено в настоящее описание путем ссылки.
[0090] «Гидрат» представляет собой соединение, которое существует в композиции с молекулами воды. Композиция может включать в себя воду в стехиометрических количествах, например, моногидрат или дигидрат, или может включать в себя воду в случайном количестве. В качестве используемого в настоящем описании термина «гидрат» относится к твердой форме, т.е., соединение в водном растворе, при этом оно может быть гидратировано, не является гидратом в качестве используемого в настоящем описании термина.
[0091] «Сольват» представляет собой подобную композицию, за исключением того, что растворитель, отличный от воды, заменяет воду. Например, метанол или этанол могут образовывать «алкоголят», который может в свою очередь быть стехиометрическим или не стехиометрическим. В качестве используемого в настоящем описании термина «сольват» относится к твердой форме, т.е., соединение в растворе растворителя, при этом оно может быть сольватировано, не является сольватом в качестве используемого в настоящем описании термина.
[0092] «Пролекарство», как хорошо известно из области техники, является веществом, которое может быть введено пациенту, где вещество превращено in vivo под воздействием биохимических веществ внутри организма пациента, таких как ферменты, в активный фармацевтический ингредиент. Примеры пролекарств включают в себя сложные эфиры карбоновокислотных групп, которые могут быть гидролизованы эндогенными эстеразами, которые входят в кровоток людей и других млекопитающих. Дополнительные примеры пролекарств включают в себя боронатные сложные эфиры, которые могут быть гидролизованы при физиологических условиях с получением соответствующей бороновой кислоты. Общепринятые способы выбора и получения подходящих производных пролекарств описаны, например, в «Design of Prodrugs)), ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0093] Кроме того, если признаки или аспекты настоящего раскрытия описаны в отношении групп Маркуша, специалисты настоящей области техники придут к выводу, что описанные в настоящем изобретении соединения также тем самым описаны в отношении любого отдельного члена или подгруппы членов группы Маркуша. Например, если X описан как выбранный из группы, состоящей из брома, хлора и йода, утверждения, что X представляет собой бром и утверждения, что X представляет собой бром и хлор, описаны полностью. Более того, если признаки или аспекты настоящего раскрытия описаны в отношении групп Маркуша, специалисты настоящей области техники придут к выводу, что настоящее раскрытие также тем самым описано в отношении любой комбинации отдельных членов или подгрупп членов групп Маркуша. Таким образом, например, если X описан как выбранный из группы, состоящей из брома, хлора и йода, и Y описан как выбранный из группы, состоящей из метила, этила и пропила, утверждения, что X представляет собой бром и Y представляет собой метил, описаны полностью.
[0094] Если значение переменной, которая обязательно является целым числом, например, число атомов углерода в алкильной группе или число заместителей в кольце, описано в виде диапазона, например, 0-4, это означает, что значение может быть любым целым числом от 0 до 4 включительно, т.е., 0, 1, 2, 3 или 4.
[0095] Согласно различным вариантам осуществления соединение или группа соединений, которые используются в способах по настоящему изобретению, могут быть любой из любых комбинаций и/или под комбинаций вышеуказанных вариантов осуществления.
[0096] Согласно различным вариантам осуществления представлено соединение, как показано в любом из примеров или среди приводимых в качестве примера соединений.
[0097] Условия могут относиться к любой из раскрытых категорий и вариантов осуществления, где любой один или несколько других раскрытых выше вариантов осуществления или видовых признаков могут быть исключены из таких категорий или вариантов осуществления.
[0098] Настоящее раскрытие дополнительно охватывает выделенные соединения формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIa)-(IIe), (III), (IIIa)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc). Выражение «выделенное соединение» относится к получению соединения формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIa)-(IIe), (III), (IIIa)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc), или смеси соединений формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIa)-(IIe), (III), (IIIa)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc), где выделенное соединение было отделено от используемых реагентов и/или от образованных побочных продуктов при синтезе соединения или соединений. «Выделенное» не означает, что получение является технически чистым (гомогенным), но оно является достаточно чистым для соединения в форме, в которой оно может быть применено в терапевтических целях. Предпочтительно «выделенное соединение» относится к препарату соединения формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIa)-(IIe), (III), (IIIa)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc) или смеси соединений формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIa)-(IIe), (III), (IIIa)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc), что содержит указанное соединение или смесь соединений формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIa)-(IIe), (III), (IIIa)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc) в количестве по меньшей мере 10 процентов по массе от общей массы. Предпочтительно препарат содержит указанное соединение или смесь соединений в количестве по меньшей мере 50 процентов по массе от общей массы; более предпочтительно по меньшей мере 80 процентов по массе от общей массы; и наиболее предпочтительно по меньшей мере 90 процентов, по меньшей мере 95 процентов или по меньшей мере 98 процентов по массе от общей массы препарата.
[0099] Описанные в настоящем изобретении соединения и промежуточные соединения могут быть выделены из их реакционных смесей и очищены стандартными методиками, такими как фильтрация, жидкость-жидкостная экстракция, твердофазная экстракция, дистилляция, перекристаллизация или хроматография, включая колоночную флеш-хроматографию или HPLC.
Изомерия и таутомерия в описанных в настоящем изобретении соединениях
Таутомерия
[00100] В пределах раскрытия настоящего изобретения является понятным, что соединение формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIa)-(IIe), (III), (IIIa)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc) или его соль может проявлять феномен таутомерии, в соответствии с чем два химических соединения способны к легкому взаимопревращению путем обмена атома водорода между двумя атомами, с любым из которых образуется ковалентная связь. Поскольку таутомерные соединения существуют в подвижном равновесии друг с другом, они могут рассматриваться как разные изомерные формы того же соединения. Является понятным, что изображения формул в пределах настоящего описания могут представлять только одну из возможных таутомерных форм. Тем не менее, также является понятным, что настоящее раскрытие охватывает любую таутомерную форму и не будет ограничено только любой одной таутомерной формой, используемой в изображениях формул. Изображения формул в пределах настоящего описания могут представлять только одну из возможных таутомерных формул, и является понятным, что описание охватывает все возможные таутомерные формы изображенных соединений, не только те формы, которые было удобно графически изобразить в настоящем изобретении. Например, таутомерия может проявляться при помощи пиразолильной группы, связанной, как отмечено, волнистой линией. Поскольку оба заместителя будут называться 4-пиразолильная группа, является очевидным, что разный атом азота несет атом водорода в каждой структуре.
[00101] Такая таутомерия также может возникать с замещенными пиразолами, такими как 3-метил-, 5-метил- или 3,5-диметилпиразолы и т.п. Другим примером таутомерии является амидо-имидо (лактам-лактимная, если циклическое) таутомерия, например, которую видно в гетероциклических соединениях, несущих кольцевой атом кислорода, смежный с кольцевым атомом азота. Например, равновесие:
является примером таутомерии. Соответствующим образом, предусмотрено, что изображенная в настоящем описании структура в виде одного таутомера также включает в себя другой таутомер.
Оптическая изомерия
[00102] Будет понятно, что если соединения по настоящему раскрытию содержат один или несколько хиральных центров, соединения могут существовать в виде и могут быть выделены как чистые энантиомерные или диастереомерные формы или как рацемические смеси. Таким образом, настоящее раскрытие включает в себя любые возможные энантиомеры, диастереомеры, рацематы или их смеси описанных в настоящем изобретении соединений.
[00103] Изомеры, полученные в результате присутствия хирального центра, включают в себя пару не совпадающих при наложении изомеров, которые называются «энантиомеры». Простые энантиомеры чистого соединения являются оптически активными, т.е., они способны вращать плоскость плоскополяризованного света. Простые энантиомеры обозначены согласно системе Кана-Ингольда-Прелога. Приоритет заместителей оценивали на основе атомной массы, более высокая атомная масса, как определено систематической процедурой, содержит более высокую приоритетность. Как только определили приоритетность четырех групп, молекула была ориентирована таким образом, что группа низшего приоритета обращена от наблюдающего. Затем, если снижение порядка по рангу других групп проходит по часовой стрелке, молекула обозначена (R), а если снижающийся порядок других групп проходит против часовой стрелки, молекула обозначена (S). В примере ниже упорядоченность по системе Кана-Ингольда-Прелога представляет собой А>В>С>D. Самый низкий в ранге атом D обращен от наблюдающего.
[00104] Подразумевается, что настоящее раскрытие охватывает диастереомеры, а также их рацемические и расщепленные, диастереомерно и энантиомерно чистые формы и их соли. Диастереомерные пары могут быть расщеплены известными способами разделения, включая хроматографию с нормальной и обращенной фазой и кристаллизацию.
[00105] «Выделенный оптический изомер» означает соединение, которое было значительно очищено от соответствующего(их) оптического(их) изомера(ов) той же формулы. Предпочтительно, выделенный изомер составляет по меньшей мере приблизительно 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90% чистоты, даже более предпочтительно по меньшей мере 98% чистоты, наиболее предпочтительно по меньшей мере приблизительно 99% чистоты по массе.
[00106] Выделенные оптические изомеры могут быть очищены от рацемических смесей хорошо известными методиками хирального разделения. Согласно одному такому методу рацемическую смесь описанного в настоящем изобретении соединения или его хиральное промежуточного соединения разделяли на 99% масс. % чистые оптические изомеры методом HPLC с применением подходящей хиральной колонки, такой как член серий DAICEL CHIRALPAK группы колонок (Daicel Chemical Industries, Ltd., Tokyo, Japan). Колонка работает согласно инструкциям изготовителя.
Вращательная изомерия
[00107] Является понятным, что вследствие химических свойств (т.е., резонанс, придающий некоторый характер двойной связи к связи C-N) ограниченного вращения вокруг сцепления амидной связи (как показано ниже) является возможным наблюдать отдельные ротамерные продукты и даже при определенных обстоятельствах выделять такие продукты (см. ниже). Кроме того, является понятным, что определенные структурные элементы, включая стерический блок или заместители при амидном азоте, могут усиливать устойчивость ротамера до степени, в которой соединение может быть выделено в виде, и существовать неограниченно, простого устойчивого ротамера. Таким образом, настоящее раскрытие включает в себя любые возможные устойчивые ротамеры формулы (I), которые являются биологически активными при лечении злокачественной опухоли или других стадий пролиферативного заболевания.
Региоизомерия
[00108] Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем изобретении соединения обладают конкретным пространственным расположением заместителей на ароматических кольцах, что связано с зависимостью активности от структуры, представленной классом соединения. Часто такое расположение заместителей обозначено при помощи системы нумерации; тем не менее, системы нумерации часто не согласуются между различными кольцевыми системами. В шестичленных ароматических системах пространственные расположения характеризуются при помощи общепринятой номенклатуры «пара» для 1,4-замещения, «мета» для 1,3-замещения и «орто» для 1,2-замещения, как показано ниже.
[00109] Согласно различным вариантам осуществления соединение или группа соединений, которые находятся среди соединений по настоящему изобретению или используются в способах по настоящему изобретению, могут быть любой из любых комбинаций и/или подкомбинаций вышеуказанных вариантов осуществления.
Соединения
[00110] Один аспект, описанный в настоящем документе, относится к соединениям формулы (I):
в которых:
1
2
23
23
21
22
25
26
23
21
22
23
23
23
23
21
22
23
23
21
22
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-OR, -CHCH(OH)CHNH, -СНСН(гетероциклоалкил)CHNH, -CHC(O)NH, -CHC(O)N(H)CHCN, -(С-С)алкил-С(O)R, -(C-C)алкил-NRR, -(С-С)алкил-C(O)NRR, -(С-С)алкил-N(R)С(O)(С-С)алкилNRR, -(С-С)алкил-N(R)С(O)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-С(O)N(R)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-С(O)N(R)(С-С)алкил-гетероциклоалкил, -(C-C)алкил-NRC(=NH)NRR, -(С-С)алкил-NRC(=NH)R, -(С-С)алкил-[(С-С)алкил-NRR], -(С-С)гетероалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
1
2
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо;
3
1
6
R представляет собой Н или -(С-С)алкил;
4
1
6
1
6
3
6
2
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-ОН, -(С-С)циклоалкил или -C(O)NH;
3
4
или R и R объединены с формированием гетероциклоалкильного кольца;
5
1
6
R представляет собой Н или -(С-С)алкил;
4
5
или R и R и атом углерода, к которому они присоединены, формируют циклопропильное кольцо;
6
7
8
1
6
каждый из R, R и R независимо представляет собой Н, фтор, гидроксил, амино, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гетероалкил или -(С-С)алкил;
9
1
6
1
6
3
6
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)галогеналкил или -(С-С)циклоалкил;
10
1
6
1
6
3
6
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)галогеналкил или -(С-С)циклоалкил;
9
10
или R и R объединены с формированием гетероциклоалкильного или циклоалкильного кольца
11
12
23
23
23
21
22
23
23
23
23
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -NH, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-OR, -(С-С)алкил-SR, -(С-С)алкил-С(O)OR, -(С-С)алкил-NRR, -(С-С)алкил-NROR, -(С-С)алкил-NHC(O)NROR, -(С-С)алкил-O-(С-С)алкил-NRR, -(С-С)алкил-CN, -(С-С)алкил-NRC(O)R, -(С-С)алкил-C(O)NRR, -(С-С)гетероалкил-COH, -(С-С)алкил-S(O)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-N(Н)СН=N(Н, -(С-С)алкил-С(NH)=М1, -(С-С)алкил-N(Н)С(=NH)NH, -(С-С)алкил-N(H)S(O)NRR, -(С-С)алкил-N(Н)S(O)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-N(Н)-С(O)NRR, -(C-С)алкилС(O)N(Н)[необязательно замещенный (C-C)алкил]-OR, -(С-С)aлкилN(H)C(O)(С-С)алкил-OR, -(С-С)алкилС(O)N(Н)гетероциклоалкил, -(C-С)алкилС(O)NRR, -(С-С)алкил-N(H)-C(O)-(С-С)алкил-NRR, -(С-С)алкил-N(Н)-(С-С)алкилC(O)NRR, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный -(С-С)алкил-N(Н)гетероциклоалкил или -(С-С)алкил-гетероарил;
11
18
12
или R и R объединены с формированием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца; и R представляет собой Н;
15
16
17
18
23
23
21
22
1
6
3
6
1
6
1
6
1
6
каждый из R, R, R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)циклоалкил, -(С-С)алкил-OR, -(С-С)алкил-C(O)OR или -(С-С)алкил-NRR;
1
6
2
6
2
6
3
7
1
6
1
6
6
10
2
1
6
24
24
X представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(С-С)алкил-, -N(R)(С-С)алкил-, -N(R)(C-C)арил- или -SO(С-С)алкил-;
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
3
7
2
24
24
24
24
24
24
24
Y представляет собой связь, -О-, -S-, необязательно замещенный -(С-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, -(С-С)алкил-N(R)(С-С)алкил-, -O-(С-С)алкил-, -O(С-С)арил-, -N(R)(С-С)алкил-, -N(R)SO(С-С)алкил-, -N(R)C(O)(С-С)алкил-, -С(O)(С-С)алкил-, -S(С-С)алкил-, -SO(С-С)алкил-, -С(O)NH(С-С)алкил-, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный С(O)N(R)арил-, необязательно замещенный -N(R)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R)SOарил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
2
3
2
1
12
2
12
3
7
2
12
1
12
1
12
3
10
3
7
1
6
1
12
1
12
1
12
1
12
1
12
3
7
1
6
3
7
1
6
25
26
23
23
24
24
Z представляет собой Н, галоген, -NH, -CN, -CF, -СОН, -(С-C)алкил, -(С-С)алкенил, -СН=((С-С)циклоалкил), -(С-С)алкинил, -C(O)NRR, -O-(С-С)алкил, -S-(С-С)алкил, -O-(С-С)[необязательно замещенный (С-С)циклоалкил], -O-(С-С)алкил-OR, -(С-С)алкил-OR, -(С-С)алкил-CN, -S-(С-С)алкил, -N(R)(C-С)алкил, -N(R)C(O)(С-С)алкил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил, -(С-С)алкил-(С-С)циклоалкил, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
21
22
31
31
31
21
22
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)гетероалкил, -(С-С)алкил-COH, -С(O)(С-С)алкил, -С(O)O(С-С)алкил, -C(O)O(С-С)галогеналкил, -С(=NH)(С-С)алкил, -C(=NH)N(R), -C(O)N(R) или -SON(R); или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
31
31
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил; или два R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
23
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
24
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
25
26
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(С-С)алкил;
25
26
или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
27
23
24
23
23
24
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый R независимо представляет собой галоген, -NRR, -NHC(O)R, -NHC(O)NRR, нитро, гидроксил, необязательно замещенный -(С-С)алкил, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкил, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкилокси, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкиламино, -(С-С)алкокси, -С(O)(С-С)алкил или -S(O)(С-С)алкил;
1
27
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;
28
23
24
23
23
24
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый R независимо представляет собой галоген, -NRR, -NHC(O)R, -NC(O)NRR, нитро, гидроксил, необязательно замещенный -(С-С)алкил, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкил, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкилокси, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкиламино, -(С-С)алкокси, -С(O)(С-С)алкил или -S(O)(С-С)алкил;
2
28
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;
p равен 0, 1 или 2; и
q равен 0, 1 или 2;
или к их фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству.
6
7
8
[00111] Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R, R и R представляют собой Н.
15
16
[00112] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R и R представляют собой Н.
17
17
17
17
17
17
23
17
17
21
22
17
17
1
6
3
2
3
3
6
1
6
2
2
1
6
2
2
2
[00113] Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой -СНСН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой - (С-С)алкил-С(O)OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой -СНСНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н.
18
[00114] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н.
3
[00115] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н.
5
[00116] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н.
4
4
4
4
4
4
4
4
4
1
6
3
2
3
1
6
2
3
6
2
[00117] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой -СНСН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-ОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой -СНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой -C(O)NH.
3
4
5
[00118] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R, R и R представляют собой Н.
4
5
[00119] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R и R и атом углерода, к которому они присоединены, формируют циклопропильное кольцо.
10
[00120] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н.
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
1
6
3
2
3
1
6
2
2
3
6
[00121] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СНСН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)галогеналкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHF. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHF. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой Н.
12
[00122] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н.
12
11
12
11
12
11
23
12
11
12
11
12
11
12
11
21
22
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
25
26
12
11
12
11
12
11
12
11
25
26
12
11
12
11
1
6
3
1
6
2
2
2
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
1
6
1
6
2
2
2
2
[00123] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СНСНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-CN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-С(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СНС(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СНСНС(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-N(Н)S(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHN(H)S(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой Н.
11
18
12
[00124] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R и R объединены с формированием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца, и R представляет собой Н.
27
27
27
27
28
28
28
28
1
6
1
6
1
6
1
6
[00125] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором р равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором р равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором q равен 0, р равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором q равен 0, р равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором q равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором q равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором р равен 0, q равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором р равен 0, q равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил.
[00126] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором р равен 0, и q равен 0.
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
21
22
1
21
22
2
1
2
1
2
1
2
1
21
22
2
1
2
1
2
21
22
1
2
1
2
1
2
21
22
1
2
1
2
1
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[00127] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором каждый из R и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NRR, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором каждый из R и R представляет собой -CHCHNH. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NRR, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил-NRR или -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором R представляет собой -CHCH(OH)CHNH, и R представляет собой Н.
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
23
25
26
23
25
26
23
25
26
[00128] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором X представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором X представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором X представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором X представляет собой дизамещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR и -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный метилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором X представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-.
1
6
3
7
2
6
1
6
[00129] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором Y представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором Y представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором Y представляет собой необязательно замещенный (С-С)циклоалкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором Y представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором Y представляет собой -(С-С)алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором Y представляет собой -О-(С-С)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором Y представляет собой связь.
1
12
1
12
3
7
2
12
1
8
3
7
[00130] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором Z представляет собой -(С-С)алкил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором Z представляет собой н-бутил, изобутил или дареда-бутил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором Z представляет собой -O-(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором Z представляет собой -O-(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором Z представляет собой -(С-С)алкенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором Z представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из -(C-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом, изобутилом или трет-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный изобутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный трет-бутилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором Z представляет собой необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором Z представляет собой галоген.
[00131] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), в котором Z-Y-X- не представляет собой
[00132] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), характеризующемуся структурой формулы (Ia):
в котором:
1
2
23
23
21
22
25
26
23
21
22
23
23
23
23
21
22
23
23
21
22
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-OR, -CHCH(OH)CHNH, -СНСН(гетероциклоалкил)CHNH, -CHC(O)NH, -CHC(O)N(H)CHCN, -(С-С)алкил-С(O)OR, -(С-С)алкил-NRR, -(С-С)алкил-C(O)NRR, -(С-С)алкил-N(R)C(O)(С-С)aлкилNRR, -(С-С)алкил-N(R)С(O)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-С(O)N(R)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-С(O)N(R)(С-С)алкил-гетероциклоалкил, -(С-С)алкил-NRC(=NH)NRR, -(С-С)алкил-NRC(=NH)R, -(С-С)алкил-[(С-С)алкил-NRR], -(С-С)гетероалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
1
2
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо;
3
1
6
R представляет собой Н или -(С-С)алкил;
4
1
6
1
6
3
6
2
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-ОН, -(С-С)циклоалкил или -C(O)NH;
3
4
5
1
6
или R и R объединены с формированием гетероциклоалкильного кольца; R представляет собой Н или -(С-С)алкил;
4
5
или R и R и атом углерода, к которому они присоединены, формируют циклопропильное кольцо;
6
7
8
1
6
каждый из R, R и R независимо представляет собой Н, фтор, гидроксил, амино, необязательно замещенный алкил, гетероалкил или -(С-С)алкил;
9
1
6
1
6
3
6
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)галогеналкил или -(С-С)циклоалкил;
10
1
6
1
6
3
6
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)галогеналкил или -(С-С)циклоалкил;
9
10
или R и R объединены с формированием гетероциклоалкильного или циклоалкильного кольца
11
12
23
23
23
21
22
23
23
23
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -NH, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-OR, -(С-С)алкил-SR, -(С-С)алкил-С(O)OR, -(С-С)алкил-NRR, -(С-С)алкил-NROR, -(С-С)алкил-NHC(O)NH3OR, -(С-С)алкил-O-(С-С)алкил-NRR, -(С-С)алкил-CN, -(С-С)алкил-NRC(O)R, -(С-С)алкил-C(O)NRR, -(С-С)гетероалкил-СОН, -(С-С)алкил-S(O)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-N(Н)СН=NH, -(С-С)алкил-С(NH)=NH, -(С-С)алкил-N(H)C(=NH)NH, -(С-С)алкил-N(H)S(O)NRR, (С-С)алкил-N(Н)S(O)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-N(H)-C(O)NRR, -(C-С)алкилС(O)N(Н)[необязательно замещенный (C-C)алкил]-OR, -(С-С)aлкилN(H)C(O)(С-С)алкил-OR, -(С-С)алкилС(O)N(Н)гетероциклоалкил, -(С-С)алкилС(O)NRR, -(С-С)алкил-N(Н)-С(O)-(С-С)алкилNRR, -(С-С)алкил-N(Н)-(С-С)алкилC(O)NRR, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный -(С-С)алкил-N(Н)гетероциклоалкил или -(С-С)алкил-гетероарил;
11
18
12
или R и R объединены с формированием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца; и R представляет собой Н;
15
16
17
18
23
23
21
22
1
6
3
6
1
6
1
6
1
6
каждый из R, R, R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)циклоалкил, -(С-С)алкил-OR, -(С-С)алкил-C(O)OR или -(С-С)алкил-NRR;
1
6
2
6
2
6
3
7
1
6
1
6
6
10
2
1
6
24
24
X представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(С-С)алкил-, -N(R)(С-С)алкил-, -N(R)(C-C)арил- или -SO(С-С)алкил-;
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
3
7
2
24
24
24
24
24
24
24
Y представляет собой связь, -О-, -S-, необязательно замещенный -(С-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, -(С-С)алкил-N(R)(С-С)алкил-, -O-(С-С)алкил-, -O(С-С)арил-, -N(R)(С-С)алкил-, -N(R)SO(С-С)алкил-, -N(R)C(O)(С-С)алкил-, -С(O)(С-С)алкил-, -S(С-С)алкил-, -SO(С-С)алкил-, -С(O)NH(С-С)алкил-, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный С(O)N(R)арил-, необязательно замещенный -N(R)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R)SOapил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
2
3
2
1
12
2
12
3
7
2
12
1
12
1
12
3
10
3
7
1
6
1
12
1
12
1
12
1
12
1
12
3
7
1
6
3
7
1
6
25
26
23
23
24
24
Z представляет собой Н, галоген, -NH, -CN, -CF, -СОН, -(С-С)алкил, -(С-С)алкенил, -СН=((С-С)циклоалкил), -(С-С)алкинил, -C(O)NRR, -O-(С-С)алкил, -S-(С-С)алкил, -O-(С-С)[необязательно замещенный (С-С)циклоалкил], -O-(С-С)алкил-OR, -(С-С)алкил-OR, -(С-С)алкил-CN, -S-(С-С)алкил, -N(R)(C-С)алкил, -N(R)C(O)(C-C)алкил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил, -(С-С)алкил-(С-С)циклоалкил, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
21
22
31
31
31
21
22
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)гетероалкил, -(С-С)алкил-COH, -С(O)(С-С)алкил, -С(O)O(С-С)алкил, -C(O)O(С-С)галогеналкил, -С(=NH)(С-С)алкил, -C(=NH)N(R), -C(O)N(R) или -SON(R); или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
31
31
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил; или два R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
23
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
24
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
25
26
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(С-С)алкил;
25
26
или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
27
23
24
23
23
24
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый R независимо представляет собой галоген, -NRR, -NHC(O)R, -NHC(O)NRR, нитро, гидроксил, необязательно замещенный -(С-С)алкил, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкил, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкилокси, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкиламино, -(С-С)алкокси, -С(O)(С-С)алкил или -S(O)(С-С)алкил;
1
27
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;
28
23
24
23
23
24
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый R независимо представляет собой галоген, -NRR, -NHC(O)R, -NHC(O)NRR, нитро, гидроксил, необязательно замещенный -(С-С)алкил, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкил, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкилокси, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкиламино, -(С-С)алкокси, -С(O)(С-С)алкил или -S(O)(С-С)алкил;
2
28
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;
р равен 0, 1 или 2; и
q равен 0, 1 или 2;
6
7
8
[00133] или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству. Один вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R, R и R представляют собой Н.
15
16
[00134] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R и R представляют собой Н.
17
17
17
17
17
17
23
17
17
21
22
17
17
1
6
3
2
3
3
6
1
6
2
2
1
6
2
2
2
[00135] Один вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой -СНСН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-C(O)OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой -СНСНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н.
18
[00136] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н.
3
[00137] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н.
5
[00138] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н.
4
4
4
4
4
4
4
4
4
1
6
3
2
3
1
6
2
3
6
2
[00139] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой -СНСН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-ОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой -СНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой -C(O)NH.
4
5
[00140] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R и R и атом углерода, к которому они присоединены, формируют циклопропильное кольцо.
3
4
5
[00141] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R, R и R представляют собой Н.
10
[00142] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н.
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
1
6
3
2
3
1
6
2
2
3
6
[00143] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СНСН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)галогеналкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHF. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHF. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой Н.
12
[00144] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н.
12
11
12
11
12
11
23
12
11
12
11
12
11
12
11
21
22
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
25
26
12
11
12
11
12
11
12
11
25
26
12
11
12
11
1
6
3
1
6
2
2
2
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
1
6
1
6
2
2
2
2
[00145] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СНСНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-CN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-С(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHC(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СНСНС(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-N(Н)S(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHN(H)S(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой Н.
11
18
12
[00146] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R и R объединены с формированием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца, и R представляет собой Н.
27
27
27
27
28
28
28
28
1
6
1
6
1
6
1
6
[00147] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором р равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором р равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором q равен 0, р равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором q равен 0, р равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором q равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором q равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором р равен 0, q равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором р равен 0, q равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил.
[00148] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором р равен 0, и q равен 0.
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
21
22
1
21
22
2
1
2
1
2
1
2
1
21
22
2
1
2
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
1
2
1
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[00149] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором каждый из R и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NRR, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором каждый из R и R представляет собой -CHCHNH. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NRR, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил-NRR или -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СНСН(ОН)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R представляет собой -CHCH(OH)CHNH, и R представляет собой Н.
1
2
[00150] Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо.
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
23
25
26
23
25
26
23
25
26
[00151] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором X представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором X представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором X представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором X представляет собой дизамещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR и -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный метилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором X представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-.
1
6
3
7
2
6
1
6
[00152] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором Y представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором Y представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором Y представляет собой необязательно замещенный (С-С)циклоалкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором Y представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором Y представляет собой -(С-С)алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором Y представляет собой -O-(С-С)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором Y представляет собой связь.
1
12
1
12
3
7
2
12
1
8
3
7
[00153] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором Z представляет собой -(С-С)алкил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором Z представляет собой н-бутил, изобутил или дареда-бутил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором Z представляет собой -O-(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором Z представляет собой -O-(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором Z представляет собой -(С-С)алкенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором Z представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из -(C-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом, изобутилом или дареда-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный изобутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный дареда-бутилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором Z представляет собой необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором Z представляет собой галоген.
[00154] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), в котором Z-Y-X- не представляет собой
[00155] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), характеризующемуся структурой формулы (Ib):
в котором:
1
2
23
23
21
22
25
26
23
21
22
23
23
23
23
21
22
23
23
21
22
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-OR, -CHCH(OH)CHNH, -СНСН(гетероциклоалкил)CHNH, -CHC(O)NH, -CHC(O)N(H)CHCN, -(С-С)алкил-С(O)OR, -(С-С)алкил-NRR, -(С-С)алкил-C(O)NRR, -(С-С)алкил-N(R)C(O)(С-С)алкил-NRR, -(С-С)алкил-N(R)C(O)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-C(O)N(R)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-C(O)N(R)(С-С)алкил-гетероциклоалкил, -(С-С)алкил-NRC(=NH)NRR, -(С-С)алкил-NRC(=NH)R, -(С-С)алкил-[(С-С)алкил-NRR], -(С-С)гетероалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
1
2
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо;
4
1
6
1
6
3
6
2
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-ОН, -(С-С)циклоалкил или -C(O)NH;
5
1
6
R представляет собой Н или -(С-С)алкил;
4
5
или R и R и атом углерода, к которому они присоединены, формируют циклопропильное кольцо;
9
1
6
1
6
3
6
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)галогеналкил или -(С-С)циклоалкил;
11
23
23
23
21
22
23
23
23
23
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R представляет собой Н, -NH, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-OR, -(С-С)алкил-SR, -(С-С)алкил-С(O)OR, -(С-С)алкил-NHR, -(С-С)алкил-NHOR, -(C-C)алкил-NHC(O)NROR, -(С-С)алкил-O-(С-С)алкил-NHR, -(С-С)алкил-CN -(С-С)алкил-NRC(O)R, -(С-С)алкил-С(O)NRR, -(С-С)гетероалкил-COH, -(С-С)алкил-S(O)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-N(H)CH=NH, -(С-С)алкил-С(NH)=NH, -(С-С)алкил-N(Н)С(=NH)NH, -(С-С)алкил-N(H)S(O)NRR, -(С-С)алкил-N(Н)S(O)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-N(Н)-С(O)NRR, -(С-С)алкилС(O)N(Н)[необязательно замещенный (С-С)алкил]-OR, -(С-С)aлкилN(H)C(O)(С-С)алкил-OR, -(С-С)алкилС(O)N(Н)гетероциклоалкил, -(С-С)алкилС(O)NRR, -(С-С)алкил-N(H)-C(O)-(С-С)алкил-NRR, -(С-С)алкил-N(Н)-(С-С)алкилС(O)NRR, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный -(С-С)алкил-N(Н)гетероциклоалкил или -(С-С)алкил-гетероарил;
11
18
12
или R и R объединены с формированием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца; и R представляет собой Н;
17
18
23
23
21
22
1
6
3
6
1
6
1
6
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)циклоалкил, -(С-С)алкил-OR, -(С-С)алкил-C(O)OR или -(С-С)алкил-NRR;
1
6
2
6
2
6
3
7
1
6
1
6
6
10
2
1
6
24
24
X представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(С-С)алкил-, -N(R)(С-С)алкил-, -N(R)(C-C)арил- или -SO(С-С)алкил-;
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
3
7
2
24
24
24
24
24
24
24
Y представляет собой связь, -О-, -S-, необязательно замещенный -(С-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, -(С-С)алкил-N(R)(С-С)алкил-, -O-(С-С)алкил-, -O(С-С)арил-, -N(R)(С-С)алкил-, -N(R)SO(С-С)алкил-, -N(R)C(O)(С-С)алкил-, -С(O)(С-С)алкил-, -S(С-С)алкил-, -SO(С-С)алкил-, -С(O)NH(С-С)алкил-, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный С(O)N(R)арил-, необязательно замещенный -N(R)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R)SOарил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
2
3
2
1
12
2
12
3
7
2
12
1
12
1
12
3
10
3
7
1
6
1
12
1
12
1
12
1
12
1
12
3
7
1
6
3
7
1
6
25
26
23
23
24
24
Z представляет собой Н, галоген, -NH, -CN, -CF, -СОН, -(С-С)алкил, -(С-С)алкенил, -СН=((С-С)циклоалкил), -(С-С)алкинил, -C(O)NRR, -O-(С-С)алкил, -S-(С-С)алкил, -O-(С-С)[необязательно замещенный (С-С)циклоалкил], -O-(С-С)алкил-OR, -(С-С)алкил-OR, -(С-С)алкил-CN, -S-(С-С)алкил, -N(R)(C-С)алкил, -N(R)C(O)(C-C)алкил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил, -(С-С)алкил-(С-С)циклоалкил, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
21
22
31
31
31
21
22
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)гетероалкил, -(С-С)алкил-COH, -С(O)(С-С)алкил, -С(O)O(С-С)алкил, -C(O)O(С-С)галогеналкил, -С(=NH)(С-С)алкил, -C(=NH)N(R), -C(O)N(R) или -SON(R); или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
31
31
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил; или два R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
23
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
24
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
25
26
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(С-С)алкил;
25
26
или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо; и
17
17
17
17
17
17
23
17
17
21
22
17
17
1
6
3
2
3
3
6
1
6
2
2
1
6
2
2
2
[00156] или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству. Один вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -СНСН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-С(O)OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -СНСНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой Н.
18
[00157] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой Н.
5
[00158] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой Н.
4
4
4
4
4
4
4
4
4
1
6
3
2
3
1
6
2
3
6
2
[00159] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -СНСН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-ОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -СНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -C(O)NH.
4
5
[00160] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R и R и атом углерода, к которому они присоединены, формируют циклопропильное кольцо.
9
9
9
9
9
9
9
9
9
1
6
3
2
3
1
6
2
2
3
6
[00161] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -СНСН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -(С-С)галогеналкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -CHF. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -CHF. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой Н.
11
11
11
23
11
11
11
11
21
22
11
11
11
11
11
11
11
11
25
26
11
11
11
11
25
26
11
11
1
6
3
1
6
2
2
2
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
1
6
1
6
2
2
2
2
[00162] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -СНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -СНСНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -CHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -CHCHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-CN Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -CHCN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-С(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -CHC(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -СНСНС(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-N(Н)S(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -CHN(H)S(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой Н.
11
18
[00163] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R и R объединены с формированием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца.
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
21
22
1
21
22
2
1
2
1
2
1
2
1
21
22
2
1
2
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
1
2
1
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[00164] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором каждый из R и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NRR, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором каждый из R и R представляет собой -CHCHNH. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NRR, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил-NRR или -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -СНСН(ОН)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СНСН(ОН)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R представляет собой -CHCH(OH)CHNH, и R представляет собой Н.
1
2
[00165] Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо.
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
23
25
26
23
25
26
23
25
26
[00166] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором X представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором X представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором X представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором X представляет собой дизамещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR и -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный метилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором X представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-.
1
6
3
7
2
6
1
6
[00167] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором Y представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором Y представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором Y представляет собой необязательно замещенный (С-С)циклоалкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором Y представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором Y представляет собой -(С-С)алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором Y представляет собой -O-(С-С)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором Y представляет собой связь.
1
12
1
12
3
7
2
12
1
8
3
7
[00168] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором Z представляет собой -(С-С)алкил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором Z представляет собой н-бутил, изобутил или трет-бутил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором Z представляет собой -O-(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором Z представляет собой -O-(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором Z представляет собой -(С-С)алкенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором Z представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из -(C-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом, изобутилом или трет-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный изобутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный трет-бутилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором Z представляет собой необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором Z представляет собой галоген.
[00169] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib), в котором Z-Y-X- не представляет собой
[00170] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), характеризующемуся структурой формулы (Ic):
в котором:
1
2
23
23
21
22
25
26
23
21
22
23
23
23
23
21
22
23
23
21
22
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-OR, -CHCH(OH)CHNH, -СНСН(гетероциклоалкил)CHNH, -CHC(O)NH, -CHC(O)N(H)CHCN, -(С-С)алкил-С(O)OR, -(С-С)алкил-NRR, -(С-С)алкил-C(O)NRR, -(С-С)алкил-N(R)C(O)(С-С)aлкилNRR, -(С-С)алкил-N(R)С(O)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-С(O)N(R)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-С(O)N(R)(С-С)алкил-гетероциклоалкил, -(С-С)алкил-NRC(=NH)NRR, -(С-С)алкил-NRC(=NH)R, -(С-С)алкил-[(С-С)алкил-NRR], -(С-С)гетероалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
1
2
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо;
11
23
23
23
21
22
23
23
23
23
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R представляет собой Н, -NH, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-OR, -(С-С)алкил-SR, -(С-С)алкил-С(O)OR, -(С-С)алкил-NRR, -(С-С)алкил-NROR, -(C-C)алкил-NHC(O)NROR, -(С-С)алкил-O-(С-С)алкил-NRR, -(С-С)алкил-CN, -(C-C)алкил-NRC(O)R, -(С-С)алкил-С(O)NRR, -(С-С)гетероалкил-COH, -(С-С)алкил-S(O)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-N(H)CH=NH, -(С-С)алкил-С(NH)=NH, -(С-С)алкил-N(Н)С(=МН)№, -(С-С)алкил-N(H)S(O)NRR, -(С-С)алкил-N(H)S(O)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-N(Н)-С(O)NRR, -(С-С)алкилС(O)N(Н)[необязательно замещенный (С-С)алкил]-OR, -(С-С)aлкилN(H)C(O)(С-С)алкил-OR, -(С-С)алкилС(O)N(Н)гетероциклоалкил, -(С-С)алкилС(O)NRR, -(С-С)алкил-N(H)-C(O)-(С-С)алкил-NRR, -(С-С)алкил-N(Н)-(С-С)алкилС(O)NRR, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный -(С-С)алкил-N(Н)гетероциклоалкил или -(С-С)алкил-гетероарил;
1
6
2
6
2
6
3
7
1
6
1
6
6
10
2
1
6
24
24
X представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(С-С)алкил-, -N(R)(С-С)алкил-, -N(R)(C-C)арил- или -SO(С-С)алкил-;
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
3
7
2
24
24
24
24
24
24
24
Y представляет собой связь, -О-, -S-, необязательно замещенный -(С-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, -(С-С)алкил-N(R)(С-С)алкил-, -O-(С-С)алкил-, -O(С-С)арил-, -N(R)(С-С)алкил-, -N(R)SO(С-С)алкил-, -N(R)C(O)(С-С)алкил-, -С(O)(С-С)алкил-, -S(С-С)алкил-, -SO(С-С)алкил-, -С(O)NH(С-С)алкил-, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный C(O)N(R)арил-, необязательно замещенный -N(R)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R)SOарил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
2
3
2
1
12
2
12
3
7
2
12
1
12
1
12
3
10
3
7
1
6
1
12
1
12
1
12
1
12
1
12
3
7
1
6
3
7
1
6
25
26
23
23
24
24
Z представляет собой Н, галоген, -NH, -CN, -CF, -COH, -(С-С)алкил, -(С-С)алкенил, -СН=((С-С)циклоалкил), -(С-С)алкинил, -C(O)NRR, -O-(С-С)алкил, -S-(С-С)алкил, -O-(С-С)[необязательно замещенный (С-С)циклоалкил], -O-(С-С)алкил-OR, -(С-С)алкил-OR, -(С-С)алкил-CN, -S-(С-С)алкил, -N(R)(C-С)алкил, -N(R)C(O)(C-C)алкил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил, -(С-С)алкил-(С-С)циклоалкил, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
21
22
31
31
31
21
22
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)гетероалкил, -(С-С)алкил-COH, -С(O)(С-С)алкил, -С(O)O(С-С)алкил, -C(O)O(С-С)галогеналкил, -С(=NH)(С-С)алкил, -C(=NH)N(R), -C(O)N(R) или -SON(R); или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
31
31
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил; или два R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
23
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
24
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
25
26
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(С-С)алкил;
25
26
или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо; и
11
11
11
23
11
11
11
11
21
22
11
11
11
11
11
11
11
11
25
26
11
11
11
11
25
26
11
11
1
6
3
1
6
2
2
2
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
1
6
1
6
2
2
2
2
[00171] или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором R представляет собой -СНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором R представляет собой -СНСНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором R представляет собой -CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором R представляет собой -CHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором R представляет собой -CHCHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-CN Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором R представляет собой -CHCN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-C(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором R представляет собой -CHC(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором R представляет собой -CHCHC(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-N(Н)S(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором R представляет собой -CHN(H)S(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором R представляет собой Н.
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
21
22
1
21
22
2
1
2
1
2
1
2
1
21
22
2
1
2
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
1
2
1
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[00172] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором каждый из R и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NRR, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором каждый из R и R представляет собой -CHCHNH. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NRR, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил-NRR или -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -СНСН(ОН)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СНСН(ОН)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором R представляет собой -CHCH(OH)CHNH, и R представляет собой Н.
1
2
[00173] Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо.
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
23
25
26
23
25
26
23
25
26
[00174] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором X представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором X представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором X представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором X представляет собой дизамещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR и -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный метилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором X представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-.
1
6
3
7
2
6
1
6
[00175] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором Y представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором Y представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором Y представляет собой необязательно замещенный (С-С)циклоалкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором Y представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором Y представляет собой -(С-С)алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором Y представляет собой -O-(С-С)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором Y представляет собой связь.
1
12
1
12
3
7
2
12
1
8
3
7
[00176] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором Z представляет собой -(С-С)алкил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором Z представляет собой н-бутил, изобутил или дареда-бутил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором Z представляет собой -O-(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором Z представляет собой -O-(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором Z представляет собой -(С-С)алкенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором Z представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из -(C-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом, изобутилом или дареда-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный изобутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный трет-бутилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором Z представляет собой необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором Z представляет собой галоген.
[00177] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic), в котором Z-Y-X- не представляет собой
[00178] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), характеризующемуся структурой формулы (Id):
в котором:
11
2
2
2
2
2
2
2
2
R представляет собой -CHNH, -CHCHNH или -CHCHCHNH;
1
6
2
6
2
6
3
7
1
6
1
6
6
10
2
1
6
24
24
X представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(С-С)алкил-, -N(R)(С-С)алкил-, -N(R)(C-C)арил- или -SO(С-С)алкил-;
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
3
7
2
24
24
24
24
24
24
24
Y представляет собой связь, -О-, -S-, необязательно замещенный -(С-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, -(С-С)алкил-N(R)(С-С)алкил-, -O-(С-С)алкил-, -O(С-С)арил-, -N(R)(С-С)алкил-, -N(R)SO(С-С)алкил-, -N(R)C(O)(С-С)алкил-, -С(O)(С-С)алкил-, -S(С-С)алкил-, -SO(С-С)алкил-, -С(O)NH(С-С)алкил-, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный -C(O)N(R)арил-, необязательно замещенный -N(R)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R)SOарил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
2
3
2
1
12
2
12
3
7
2
12
1
12
1
12
3
10
3
7
1
6
1
12
1
12
1
12
1
12
1
12
3
7
1
6
3
7
1
6
25
26
23
23
24
24
Z представляет собой Н, галоген, -NH, -CN, -CF, -СОН, -(С-С)алкил, -(С-С)алкенил, -СН=((С-С)циклоалкил), -(С-С)алкинил, -C(O)NRR, -O-(С-С)алкил, -S-(С-С)алкил, -O-(С-С)[необязательно замещенный (С-С)циклоалкил], -O-(С-С)алкил-OR, -(С-С)алкил-OR, -(С-С)алкил-CN, -S-(С-С)алкил, -N(R)(C-С)алкил, -N(R)C(O)(С-С)алкил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил, -(С-С)алкил-(С-С)циклоалкил, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
23
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
24
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
25
26
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(С-С)алкил;
25
26
или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо; и
11
11
11
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[00179] или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству. Один вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором R представляет собой -CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором R представляет собой -CHCHCHNH.
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
23
25
26
23
25
26
23
25
26
[00180] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором X представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором X представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором X представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором X представляет собой дизамещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR и -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный метилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором X представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-.
1
6
3
7
2
6
1
6
[00181] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором Y представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором Y представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором Y представляет собой необязательно замещенный (С-С)циклоалкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором Y представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором Y представляет собой -(С-С)алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором Y представляет собой -O-(С-С)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором Y представляет собой связь.
1
12
1
12
3
7
2
12
1
8
3
7
[00182] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором Z представляет собой -(С-С)алкил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором Z представляет собой н-бутил, изобутил или трет-бутил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором Z представляет собой -O-(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором Z представляет собой -O-(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором Z представляет собой -(С-С)алкенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором Z представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из -(C-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом, изобутилом или трет-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный изобутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный трет-бутилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором Z представляет собой необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором Z представляет собой галоген.
[00183] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Id), в котором Z-Y-X- не представляет собой
[00184] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), характеризующемуся структурой формулы (Ie):
в котором:
2
23
23
21
22
25
26
23
21
22
23
23
23
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-OR, -CHCH(OH)CHNH, -СНСН(гетероциклоалкил)CHNH, -CHC(O)NH, -CHC(O)N(H)CHCN, -(С-С)алкил-C(O)OR, -(С-С)алкил-NRR, -(С-С)алкил-C(O)NRR, -(С-С)алкил-N(R)C(O)(С-С)aлкилNRR, -(С-С)алкил-N(R)С(O)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-C(O)N(R)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-C(O)N(R)(С-С)алкил-гетероциклоалкил, (С-С)гетероалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
4
1
6
1
6
3
6
2
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-ОН, -(С-С)циклоалкил или -C(O)NH;
5
1
6
R представляет собой Н или -(С-С)алкил;
4
5
или R и R и атом углерода, к которому они присоединены, формируют циклопропильное кольцо;
9
1
6
1
6
3
6
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)галогеналкил или -(С-С)циклоалкил;
11
23
23
23
21
22
23
23
23
23
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
23
23
25
26
25
26
25
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
6
26
1
6
1
6
1
6
R представляет собой Н, -NH, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-OR, -(С-С)алкил-SR, -(С-С)алкил-С(O)OR, -(С-С)алкил-NRR, -(С-С)алкил-NROR, -(C-C)алкил-NHC(O)NROR, -(С-С)алкил-O-(С-С)алкил-NRR, -(С-С)алкил-CN, -(С-С)алкил-NRC(O)R, -(С-С)алкил-С(O)NRR, -(С-С)гетероалкил-COH, -(С-С)алкил-S(O)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-N(H)CH=NH, -(С-С)алкил-С(NH)=NH, -(С-С)алкил-N(Н)С(=NH)NH, -(С-С)алкил-N(H)S(O)NRR, -(С-С)алкил-N(H)S(O)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-N(Н)-С(O)NRR, -(С-С)алкилС(O)N(Н)[необязательно замещенный (С-С)алкил]-OR, -(С-С)aлкилN(H)C(O)(С-С)алкил-OR, -(С-С)алкилС(O)N(Н)гетероциклоалкил, -(С-С)алкилС(O)NRR, -(С-С)алкил-N(H)-C(O)-(С-С)алкил-NRR, -(С-С)алкил-N(Н)-(С1-C)алкилС(O)NRR, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный -(С-С)алкил-N(Н)гетероциклоалкил или -(С-С)алкил-гетероарил;
11
18
12
или R и R объединены с формированием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца; и R представляет собой Н;
17
18
23
23
21
22
1
6
3
6
1
6
1
6
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)циклоалкил, -(С-С)алкил-OR, -(С-С)алкил-C(O)OR или -(С-С)алкил-NRR;
1
6
2
6
2
6
3
7
1
6
1
6
6
10
2
1
6
24
24
X представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(С-С)алкил-, -N(R)(С-С)алкил-, -N(R)(C-C)арил- или -SO(С-С)алкил-;
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
3
7
2
24
24
24
24
24
24
24
Y представляет собой связь, -О-, -S-, необязательно замещенный -(С-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, -(С-С)алкил-N(R)(С-С)алкил-, -O-(С-С)алкил-, -O(С-С)арил-, -N(R)(С-С)алкил-, -N(R)SO(С-С)алкил-, -N(R)C(O)(С-С)алкил-, -С(O)(С-С)алкил-, -S(С-С)алкил-, -SO(С-С)алкил-, -С(O)NH(С-С)алкил-, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный С(O)N(R)арил-, необязательно замещенный -N(R)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R)SOарил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
2
3
2
1
12
2
12
3
7
2
12
1
12
1
12
3
10
3
7
1
6
1
12
1
12
1
12
1
12
1
12
3
7
1
6
3
7
1
6
25
26
23
23
24
24
Z представляет собой Н, галоген, -NH, -CN, -CF, -СОН, -(С-С)алкил, -(С-С)алкенил, -СН=((С-С)циклоалкил), -(С-С)алкинил, -C(O)NRR, -O-(С-С)алкил, -S-(С-С)алкил, -O-(С-С)[необязательно замещенный (С-С)циклоалкил], -O-(С-С)алкил-OR, -(C-C)алкил-OR, -(С-С)алкил-CN, -S-(С-С)алкил, -N(R)(C-С)алкил, -N(R)C(O)(C-C)алкил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил, -(С-С)алкил-(С-С)циклоалкил, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
21
22
31
31
31
21
22
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)гетероалкил, -(С-С)алкил-COH, -С(O)(С-С)алкил, -С(O)O(С-С)алкил, -C(O)O(С-С)галогеналкил, -С(=NH)(С-С)алкил, -C(=NH)N(R), -C(O)N(R) или -SON(R); или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
31
31
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил; или два R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
23
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
24
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
25
26
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(С-С)алкил;
25
26
или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо; и
17
17
17
17
17
17
23
17
17
21
22
17
17
1
6
3
2
3
3
6
1
6
2
2
1
6
2
2
2
[00185] или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству. Один вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -СНСН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-C(O)OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -СНСНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой Н.
18
[00186] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой Н.
5
[00187] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой Н.
4
4
4
4
4
4
4
4
4
1
6
3
2
3
1
6
2
3
6
2
[00188] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -СНСН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-ОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -СНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -C(O)NH.
4
5
[00189] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R и R и атом углерода, к которому они присоединены, формируют циклопропильное кольцо.
9
9
9
9
9
9
9
9
9
1
6
3
2
3
1
6
2
2
3
6
[00190] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -CHCH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -(C-C)галогеналкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -CHF. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -CHF. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -(C-C)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой Н.
11
11
11
23
11
11
11
11
21
22
11
11
11
11
11
11
11
11
25
26
11
11
11
11
25
26
11
11
1
6
3
1
6
2
2
2
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
1
6
1
6
2
2
2
2
[00191] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -CHOH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -CHCHOH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -CHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -CHCHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-CN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -CHCN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-C(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -CHC(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -CHCHC(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-N(H)S(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -CHN(H)S(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой Н.
11
18
[00192] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R и R объединены с формированием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца.
2
21
22
2
2
21
22
2
2
2
2
21
22
2
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
2
2
2
2
2
[00193] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой Н или -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -CHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой Н, -(C-C)алкил-NRR или -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором R представляет собой -CHCH(OH)CHNH.
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
23
25
26
23
25
26
23
25
26
[00194] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Х представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Х представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Х представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Х представляет собой монозамещенный или дизамещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Х представляет собой дизамещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Х представляет собой гетероарил, монозамещенный или дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(C-C)алкила, необязательно замещенного -O-(C-C)алкила, OR, -NRR и -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Х представляет собой гетероарил, монозамещенный или дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(C-C)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Х представляет собой гетероарил, монозамещенный или дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Х представляет собой пиридинил, монозамещенный или дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(C-C)алкила, необязательно замещенного -O-(C-C)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Х представляет собой пиридинил, монозамещенный или дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(C-C)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Х представляет собой пиридинил, монозамещенный или дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Х представляет собой пиримидинил, монозамещенный или дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(C-C)алкила, необязательно замещенного -O-(C-C)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Х представляет собой пиримидинил, монозамещенный или дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(C-C)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Х представляет собой пиримидинил, монозамещенный или дизамещенный метилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Х представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил-.
1
6
3
7
2
6
1
6
[00195] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Y представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Y представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Y представляет собой необязательно замещенный (C-C)циклоалкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Y представляет собой -O-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Y представляет собой -(С-С)алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Y представляет собой -O-(C-C)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Y представляет собой связь.
1
12
1
12
3
7
2
12
1
6
3
7
[00196] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Z представляет собой -(С-С)алкил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Z представляет собой н-бутил, изобутил или трет-бутил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Z представляет собой -O-(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Z представляет собой -O-(C-C)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Z представляет собой -(С-С)алкенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Z представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из -(C-C)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом, изобутилом или трет-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный изобутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный трет-бутилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Z представляет собой необязательно замещенный -(C-C)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ie), в котором Z представляет собой галоген.
[00197] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), характеризующемуся структурой формулы (If):
в котором:
1
23
23
21
22
25
26
23
21
22
23
23
23
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)алкил-OR, -CHCH(OH)CHNH, -CHCH(гетероциклоалкил)CHNH, -CHC(O)NH, -CHC(O)N(H)CHCN, -(C-C)алкил-C(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(C-C)алкил-C(O)NRR, -(C-C)алкил-N(R)C(O)(C-C)aлкилNRR, -(C-C)алкил-N(R)C(O)(C-C)алкил, -(C-C)алкил-C(O)N(R)(C-C)алкил, -(C-C)алкил-C(O)N(R)(C-C)алкил-гетероциклоалкил, (C-C)гетероалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
4
1
6
1
6
3
6
2
R представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)алкил-ОН, -(C-C)циклоалкил или -C(O)NH;
5
1
6
R представляет собой Н или -(C-C)алкил;
4
5
или R и R и атом углерода, к которому они присоединены, формируют циклопропильное кольцо;
9
1
6
1
6
3
6
R представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)галогеналкил или -(C-C)циклоалкил;
11
23
23
23
21
22
23
23
23
23
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R представляет собой Н, -NH, -(C-C)алкил, -(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-SR, -(C-C)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(C-C)алкил-NROR, -(C-C)алкил-NHC(O)NROR, -(C-C)алкил-O-(C-C)алкил-NRR, -(C-C)алкил-CN, -(C-C)алкил-NRC(O)R, -(C-C)алкил-C(O)NRR, -(C-C)гетероалкил-COH, -(C-C)алкил-S(O)(C-C)алкил, -(C-C)алкил-N(Н)СН=NH, -(C-C)алкил-С(NH)=NH, -(C-C)алкил-N(H)C(=NH)NH, -(C-C)алкил-N(H)S(O)NRR, -(C-C)алкил-N(Н)S(O)(C-C)алкил, -(C-C)алкил-N(H)-C(O)NRR, -(C-C)алкилС(O)N(Н)[необязательно замещенный (С-С)алкил]-OR, -(C-C)алкилN(Н)С(O)(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкилС(O)N(Н)гетероциклоалкил, -(C-C)aлкилC(O)NRR, -(C-C)алкил-N(Н)-С(O)-(C-C)алкил-NRR, -(C-C)алкил-N(H)-(C-C)aлкилC(O)NRR, -(C-C)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный -(C-C)алкил-N(Н)гетероциклоалкил или -(C-C)алкил-гетероарил;
11
18
12
или R и R объединены с формированием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца; и R представляет собой Н;
17
18
23
23
21
22
1
6
3
6
1
6
1
6
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)циклоалкил, -(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-С(O)OR или -(C-C)алкил-NRR;
1
6
2
6
2
6
3
7
1
6
1
6
6
10
2
1
6
24
24
Х представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, необязательно замещенный -(C-C)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(C-C)алкил-, -N(R)(C-C)алкил-, -N(R)(C-C)арил- или -SO(C-C)алкил-;
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
3
7
2
24
24
24
24
24
24
24
Y представляет собой связь, -O-, -S-, необязательно замещенный -(C-C)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, -(C-C)алкил-N(R)(C-C)алкил-, -O-(C-C)алкил-, -O(C-C)арил-, -N(R)(C-C)алкил-, -N(R)SO(C-C)алкил-, -N(R)C(O)(C-C)алкил-, -С(O)(C-C)алкил-, -S(C-C)алкил-, -SO(C-C)алкил-, -С(O)NH(C-C)алкил-, необязательно замещенный -(C-C)циклоалкил-, необязательно замещенный C(O)N(R)арил-, необязательно замещенный -N(R)С(O)арил-, необязательно замещенный -N(R)SOapил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
2
3
2
1
12
2
12
3
7
2
12
1
12
1
12
3
10
3
7
1
6
1
12
1
12
1
12
1
12
1
12
3
7
1
6
3
7
1
6
25
26
23
23
24
24
Z представляет собой Н, галоген, -NH, -CN, -CF, -COH, -(C-C)алкил, -(С-С)алкенил, -СН=((С-С)циклоалкил), -(С-С)алкинил, -C(O)NRR, -O-(С-С)алкил, -S-(С-С)алкил, -O-(C-C)[необязательно замещенный (C-C)циклоалкил], -O-(C-C)алкил-OR, -(С-С)алкил-OR, -(C-C)алкил-CN, -S-(С-С)алкил, -N(R)(C-C)алкил, -N(R)C(O)(C-C)алкил, необязательно замещенный -(C-C)циклоалкил, -(C-C)алкил-(C-C)циклоалкил, -(C-C)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
21
22
31
31
31
21
22
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)гетероалкил, -(C-C)алкил-COH, -С(O)(C-C)алкил, -С(O)O(C-C)алкил, -C(O)O(C-C)галогеналкил, -C(=NH)(C-C)алкил, -C(=NH)N(R), -C(O)N(R) или -SON(R); или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
31
31
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил; или два R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
23
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил;
24
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил;
25
26
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(C-C)алкил;
25
26
или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо; и
17
17
17
17
17
17
23
17
17
21
22
17
17
1
6
3
2
3
3
6
1
6
2
2
1
6
2
2
2
[00198] или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству. Один вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -CHCH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -(C-C)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-С(O)OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -CHCHOH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой Н.
18
[00199] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой Н.
5
[00200] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой Н.
4
4
4
4
4
4
4
4
4
1
6
3
2
3
1
6
2
3
6
2
[00201] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -CHCH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-ОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -CHOH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -(C-C)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -C(O)NH.
4
5
[00202] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R и R и атом углерода, к которому они присоединены, формируют циклопропильное кольцо.
9
9
9
9
9
9
9
9
9
1
6
3
2
3
1
6
2
2
3
6
[00203] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -CHCH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -(C-C)галогеналкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -CHF. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -CHF. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -(C-C)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой Н.
11
11
11
23
11
11
11
11
21
22
11
11
11
11
11
11
11
11
25
26
11
11
11
11
25
26
11
11
1
6
3
1
6
2
2
2
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
1
6
1
6
2
2
2
2
[00204] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -CHOH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -CHCHOH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -CHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -CHCHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-CN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Rпредставляет собой -CHCN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-C(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -CHC(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -CHCHC(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-N(H)S(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -CHN(H)S(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой Н.
11
18
[00205] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R и R объединены с формированием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца.
1
21
22
1
1
21
22
1
1
1
1
21
22
1
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
2
2
2
2
2
[00206] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой Н или -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -CHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой Н, -(C-C)алкил-NRR или -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором R представляет собой -CHCH(OH)CHNH.
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
23
25
26
23
25
26
23
25
26
[00207] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Х представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Х представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Х представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Х представляет собой монозамещенный или дизамещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Х представляет собой дизамещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Х представляет собой гетероарил, монозамещенный или дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(C-C)алкила, необязательно замещенного -O-(C-C)алкила, OR, -NRR и -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Х представляет собой гетероарил, монозамещенный или дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(C-C)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Х представляет собой гетероарил, монозамещенный или дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Х представляет собой пиридинил, монозамещенный или дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(C-C)алкила, необязательно замещенного -O-(C-C)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Х представляет собой пиридинил, монозамещенный или дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(C-C)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Х представляет собой пиридинил, монозамещенный или дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Х представляет собой пиримидинил, монозамещенный или дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(C-C)алкила, необязательно замещенного -O-(C-C)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Х представляет собой пиримидинил, монозамещенный или дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(C-C)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Х представляет собой пиримидинил, монозамещенный или дизамещенный метилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Х представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил-.
1
6
3
7
2
6
1
6
[00208] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Y представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Y представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Y представляет собой необязательно замещенный (C-C)циклоалкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Y представляет собой -0-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Y представляет собой -(C-C)алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Y представляет собой -O-(C-C)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Y представляет собой связь.
1
12
1
12
3
7
2
12
1
6
3
7
[00209] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Z представляет собой -(С-С)алкил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Z представляет собой н-бутил, изобутил или трет-бутил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Z представляет собой -O-(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Z представляет собой -O-(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Z представляет собой -(С-С)алкенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Z представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из -(C-C)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом, изобутилом или трет-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный изобутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный трет-бутилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Z представляет собой необязательно замещенный -(C-C)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (If), в котором Z представляет собой галоген.
[00210] Другой аспект, описанный в настоящем документе, относится к соединению формулы (II):
в котором:
1
2
23
23
21
22
25
26
23
21
22
23
23
23
23
21
22
23
23
21
22
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)алкил-OR, -CHCH(OH)CHNH, -CHCH(гетероциклоалкил)CHNH, -CHC(O)NH, -CHC(O)N(H)CHCN, -(C-C)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(C-C)алкил-C(O)NRR, -(C-C)алкил-N(R)C(O)(C-C)aлкилNRR, -(C-C)алкил-N(R)C(O)(C-C)алкил, -(C-C)алкил-C(O)N(R)(C-C)алкил, -(C-C)алкил-C(O)N(R)(C-C)алкил-гетероциклоалкил, -(C-C)алкил-NRC(=NH)NRR, -(C-C)алкил-NRC(=NH)R, -(C-C)алкил-[(C-C)алкил-NRR], -(C-C)гетероалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
1
2
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо;
3
1
6
R представляет собой Н или -(C-C)алкил;
4
1
6
1
6
3
6
2
R представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)алкил-ОН, -(C-C)циклоалкил или -C(O)NH;
3
4
или R и R объединены с формированием гетероциклоалкильного кольца;
5
1
6
R представляет собой Н или -(C-C)алкил;
4
5
или R и R и атом углерода, к которому они присоединены, формируют циклопропильное кольцо;
6
7
8
1
6
каждый из R, R и R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил;
9
1
6
1
6
3
6
R представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)галогеналкил или -(C-C)циклоалкил;
10
1
6
R представляет собой Н или -(C-C)алкил;
11
12
23
23
23
21
22
23
23
23
23
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -NH, -(C-C)алкил, -(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-SR, -(C-C)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(C-C)алкил-NROR, -(C-C)алкил-NHC(O)NROR, -(C-C)алкил-O-(C-C)алкил-NRR, -(C-C)алкил-CN, -(C-C)алкил-NRC(O)R, -(C-C)алкил-C(O)NRR, -(C-C)гетероалкил-COH, -(C-C)алкил-S(O)(C-C)алкил, -(C-C)алкил-N(Н)СН=NH, -(C-C)алкил-C(NH)=NH, -(C-C)алкил-N(Н)С(=NH)NH, -(C-C)алкил-N(H)S(O)NRR, -(C-C)алкил-N(Н)S(O)(C-C)алкил, -(C-C)алкил-N(H)-C(O)NRR, -(C-C)алкилС(O)N(Н)[необязательно замещенный (С-С)алкил]-OR, -(C-C)алкилN(Н)С(O)(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкилС(O)N(Н)гетероциклоалкил, -(C-C)aлкилC(O)NRR,-(C-C)алкил-N(H)-C(O)-(C-C)алкил-NRR,-(C-C)алкил-N(H)-(C-C)aлкилC(O)NRR, -(C-C)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный -(C-C)алкил-N(Н)гетероциклоалкил или -(C-C)алкил-гетероарил;
13
14
23
23
23
21
22
25
26
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -NH, -(C-C)алкил, -(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-SR, -(C-C)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(C-C)алкил-CN, -(C-C)алкил-C(O)NRR, -(C-C)алкил-N(H)C(NH)NH, -(C-C)алкил-гетероциклоалкил или -(C-C)алкил-гетероарил;
13
19
14
или R и R объединены с формированием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца; и R представляет собой Н;
15
16
17
18
19
23
23
21
22
1
6
3
6
1
6
1
6
1
6
каждый из R, R, R, R и R независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)циклоалкил, -(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-С(O)OR или -(C-C)алкил-NRR;
1
6
2
6
2
6
3
7
1
6
1
6
6
10
2
1
6
24
24
Х представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, необязательно замещенный -(C-C)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(C-C)алкил-, -N(R)(C-C)алкил-, -N(R)(C-C)арил- или -SO(C-C)алкил-;
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
3
7
2
24
24
24
24
24
24
24
Y представляет собой связь, -O-, -S-, необязательно замещенный -(C-C)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, -(C-C)алкил-N(R)(C-C)алкил-, -O-(C-C)алкил-, -O(C-C)арил-, -N(R)(C-C)алкил-, -N(R)SO(C-C)алкил-, -N(R)C(O)(C-C)алкил-, -С(O)(C-C)алкил-, -S(C-C)алкил-, -SO(C-C)алкил-, -C(O)NH(C-C)алкил-, необязательно замещенный -(C-C)циклоалкил-, необязательно замещенный C(O)N(R)арил-, необязательно замещенный -N(R)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R)SOapил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
2
3
2
1
12
2
12
3
7
2
12
1
12
1
12
3
10
3
7
1
6
1
12
1
12
1
12
1
12
1
12
3
7
1
6
3
7
1
6
25
26
23
23
24
24
Z представляет собой Н, галоген, -NH, -CN, -CF, -COH, -(С-С)алкил, -(С-С)алкенил, -СН=((C-C)циклоалкил), -(С-С)алкинил, -C(O)NRR, -O-(С-С)алкил, -S-(С-С)алкил, -O-(C-C)[необязательно замещенный (C-C)циклоалкил], -O-(C-C)алкил-OR, -(С-С)алкил-OR, -(C-C)алкил-CN, -S-(C-C)алкил, -N(R)(C-C)алкил, -N(R)C(O)(C-C)алкил, необязательно замещенный -(C-C)циклоалкил, -(C-C)алкил-(С-С)циклоалкил, -(C-C)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
21
22
31
31
21
22
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)гетероалкил, -(C-C)алкил-COH, -С(O)(C-C)алкил, -C(O)N(R) или -SON(R); или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
31
31
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил; или два R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
23
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил;
24
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил;
25
26
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(C-C)алкил;
25
26
или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
27
23
24
23
23
24
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый R независимо представляет собой галоген, -NRR, -NHC(O)R, -NHC(O)NRR, нитро, гидроксил, необязательно замещенный -(C-C)алкил, необязательно замещенный -(C-C)гетероалкил, необязательно замещенный -(C-C)гетероалкилокси, необязательно замещенный -(C-C)гетероалкиламино, -(C-C)алкокси, -С(O)(C-C)алкил или -S(O)(C-C)алкил;
1
27
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;
28
23
24
23
23
24
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый R независимо представляет собой галоген, -NRR, -NHC(O)R, -NHC(O)NRR, нитро, гидроксил, необязательно замещенный -(C-C)алкил, необязательно замещенный -(C-C)гетероалкил, необязательно замещенный -(C-C)гетероалкилокси, необязательно замещенный -(C-C)гетероалкиламино, -(C-C)алкокси, -С(O)(C-C)алкил или -S(O)(C-C)алкил;
2
28
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;
n равен 0 или 1;
р равен 0, 1 или 2; и
q равен 0, 1 или 2;
или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству.
[00211] Один вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором n равен 0. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором n равен 1.
6
7
8
[00212] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R, R и R представляют собой Н.
15
16
[00213] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R и R представляют собой Н.
17
17
17
17
17
17
23
17
17
21
22
17
17
1
6
3
2
3
3
6
1
6
2
2
1
6
2
2
2
[00214] Один вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой -CHCH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой -(C-C)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-С(O)OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой -CHCHOH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н.
18
[00215] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н.
19
[00216] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н.
3
[00217] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н.
5
[00218] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н.
4
4
4
4
4
4
4
4
4
1
6
3
2
3
1
6
2
3
6
2
[00219] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Rпредставляет собой -CHCH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-ОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой -CHOH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой -(C-C)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой -C(O)NH.
3
4
5
[00220] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R, R и R представляют собой Н.
4
5
[00221] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R и R и атом углерода, к которому они присоединены, формируют циклопропильное кольцо.
10
[00222] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н.
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
1
6
3
2
3
1
6
2
2
3
6
[00223] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)галогеналкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHF. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHF. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой Н.
12
[00224] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н.
12
11
12
11
12
11
23
11
12
11
12
11
12
11
21
22
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
25
26
12
11
12
11
12
11
12
11
25
26
12
11
12
11
1
6
3
1
6
2
2
2
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
1
6
1
6
2
2
2
2
[00225] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой -CHOH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHOH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-CN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и Rпредставляет собой -CHCN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-C(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHC(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHC(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-N(H)S(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHN(H)S(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой Н.
11
18
12
[00226] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R и R объединены с формированием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца, и R представляет собой Н.
14
[00227] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н.
14
13
14
13
14
13
23
14
13
14
13
14
13
14
13
21
22
14
13
14
13
14
13
14
13
14
13
14
13
14
13
14
13
25
26
14
13
14
13
14
13
14
13
1
6
3
1
6
2
2
2
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
1
6
[00228] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHOH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHOH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Rпредставляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-CN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-C(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHC(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHC(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и Rпредставляет собой Н.
13
19
14
[00229] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R и R объединены с формированием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца, и R представляет собой Н.
27
27
27
27
28
28
28
28
1
6
1
6
1
6
1
6
[00230] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором р равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором р равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором q равен 0, р равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором q равен 0, р равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором q равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором q равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором р равен 0, q равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором р равен 0, q равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил.
[00231] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором р равен 0, и q равен 0.
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
21
22
1
21
22
2
1
2
1
2
1
2
1
2
21
22
1
2
1
2
1
2
1
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[00232] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором каждый из R и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором каждый из R и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил-NRR или -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R представляет собой -CHCH(OH)CHNH, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо.
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
23
25
26
23
25
26
23
25
26
[00233] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Х представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Х представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Х представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Х представляет собой дизамещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Х представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(C-C)алкила, необязательно замещенного -O-(C-C)алкила, OR, -NRR и -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Х представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(C-C)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Х представляет собой гетероарил, дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Х представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(C-C)алкила, необязательно замещенного -O-(C-C)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Х представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(C-C)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Х представляет собой пиридинил, дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Х представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(C-C)алкила, необязательно замещенного -O-(C-C)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Х представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(C-C)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Х представляет собой пиримидинил, дизамещенный метилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Х представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил-.
1
6
3
7
2
6
1
6
[00234] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Y представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Y представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Y представляет собой необязательно замещенный (C-C)циклоалкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Y представляет собой -O-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Y представляет собой -(С-С)алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Y представляет собой -O-(C-C)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Y представляет собой связь.
1
12
1
12
3
7
2
12
1
6
3
7
[00235] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Z представляет собой -(С-С)алкил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Z представляет собой н-бутил, изобутил или трет-бутил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Z представляет собой -O-(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Z представляет собой -O-(C-C)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Z представляет собой -(С-С)алкенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Z представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из -(C-C)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом, изобутилом или трет-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный изобутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный трет-бутилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Z представляет собой необязательно замещенный -(C-C)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), в котором Z представляет собой галоген.
[00236] Другой вариант осуществления, описанный в настоящем документе, относится к соединению формулы (II), характеризующемуся структурой формулы (IIa):
в котором:
1
2
23
23
21
22
25
26
23
21
22
23
23
23
23
21
22
23
23
21
22
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)алкил-OR, -CHCH(OH)CHNH, -CHCH(гетероциклоалкил)CHNH, -CHC(O)NH, -CHC(O)N(H)CHCN, -(C-C)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(C-C)алкил-C(O)NRR, -(C-C)алкил-N(R)C(O)(C-C)aлкилNRR, -(C-C)алкил-N(R)C(O)(C-C)алкил, -(C-C)алкил-C(O)N(R)(C-C)алкил, -(C-C)алкил-C(O)N(R)(C-C)алкил-гетероциклоалкил, -(C-C)алкил-NRC(=NH)NRR, -(C-C)алкил-NRC(=NH)R, -(C-C)алкил-[(C-C)алкил-NRR], -(C-C)гетероалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
1
2
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо;
3
1
6
R представляет собой Н или -(C-C)алкил;
4
1
6
1
6
3
6
2
R представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)алкил-ОН, -(C-C)циклоалкил или -C(O)NH;
3
4
или R и R объединены с формированием гетероциклоалкильного кольца;
5
1
6
R представляет собой Н или -(C-C)алкил;
4
5
или R и R и атом углерода, к которому они присоединены, формируют циклопропильное кольцо;
6
7
8
1
6
каждый из R, R и R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил;
9
1
6
1
6
3
6
R представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)галогеналкил или -(C-C)циклоалкил;
10
1
6
R представляет собой Н или -(C-C)алкил;
11
12
23
23
23
21
22
23
23
23
23
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -NH, -(C-C)алкил, -(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-SR, -(C-C)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(C-C)алкил-NROR, -(C-C)алкил-NHC(O)NROR, -(C-C)алкил-O-(C-C)алкил-NRR, -(C-C)алкил-CN, -(C-C)алкил-NRC(O)R, -(C-C)алкил-C(O)NRR, -(C-C)гетероалкил-COH, -(C-C)алкил-S(O)(C-C)алкил, -(C-C)алкил-N(Н)СН=NH, -(C-C)алкил-С(NH)=NH, -(C-C)алкил-N(Н)С(=NH)NH, -(C-C)алкил-N(H)S(O)NRR, -(C-C)алкил-N(Н)S(O)(C-C)алкил, -(C-C)алкил-N(H)-C(O)NRR, -(C-C)алкилС(O)N(Н)[необязательно замещенный (С-С)алкил]-OR, -(C-C)алкилN(Н)С(O)(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкилС(O)N(Н)гетероциклоалкил, -(C-C)aлкилC(O)NRR,-(C-C)алкил-N(H)-C(O)-(C-C)алкил-NRR,-(C-C)алкил-N(H)-(C-C)aлкилC(O)NRR, -(C-C)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный -(C-C)алкил-М(Н)гетероциклоалкил или -(C-C)алкил-гетероарил;
13
14
23
23
23
21
22
25
26
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -NH, -(C-C)алкил, -(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-SR, -(C-C)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(C-C)алкил-CN, -(C-C)алкил-C(O)NRR, -(C-C)алкил-N(H)C(NH)NH, -(C-C)алкил-гетероциклоалкил или -(C-C)алкил-гетероарил;
13
19
14
или R и R объединены с формированием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца; и R представляет собой Н;
15
16
17
18
19
23
23
21
22
1
6
3
6
1
6
1
6
1
6
каждый из R, R, R, R, и R независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)циклоалкил, -(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-С(O)OR или -(C-C)алкил-NRR;
1
6
2
6
2
6
3
7
1
6
1
6
6
10
2
1
6
24
24
Х представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(C-C)алкил-, -N(R)(C-C)алкил-, -N(R)(C-C)арил- или -SO(C-C)алкил-;
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
3
7
2
24
24
24
24
24
24
24
Y представляет собой связь, -O-, -S-, необязательно замещенный -(C-C)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, -(C-C)алкил-N(R)(C-C)алкил-, -O-(C-C)алкил-, -O(C-C)арил-, -N(R)(C-C)алкил-, -N(R)SO(C-C)алкил-, -N(R)C(O)(C-C)алкил-, -С(O)(C-C)алкил-, -S(C-C)алкил-, -SO(C-C)алкил-, -С(O)NH(C-C)алкил-, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный C(O)N(R)арил-, необязательно замещенный -N(R)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R)SOарил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
2
3
2
1
12
2
12
3
7
2
12
1
12
1
12
3
10
3
7
1
6
1
12
1
12
1
12
1
12
1
12
3
7
1
6
3
7
1
6
25
26
23
23
24
24
Z представляет собой Н, галоген, -NH, -CN, -CF, -COH, -(C-C)алкил, -(С-С)алкенил, -СН=((С-С)циклоалкил), -(С-С)алкинил, -C(O)NRR, -O-(С-С)алкил, -S-(С-С)алкил, -O-(C-C)[необязательно замещенный (С-С)циклоалкил], -O-(C-C)алкил-OR, -(С-С)алкил-OR, -(C-C)алкил-CN, -S-(С-С)алкил, -N(R)(C-C)алкил, -N(R)C(O)(C-C)алкил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил, -(C-C)алкил-(С-С)циклоалкил, -(C-C)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
21
22
31
31
21
22
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)гетероалкил, -(C-C)алкил-COH, -С(O)(C-C)алкил, -C(O)N(R) или -SON(R); или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
31
31
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил; или два R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
23
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил;
24
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил;
25
26
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(C-C)алкил;
25
26
или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
27
23
24
23
23
24
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый R независимо представляет собой галоген, -NRR, -NHC(O)R, -NHC(O)NRR, нитро, гидроксил, необязательно замещенный -(C-C)алкил, необязательно замещенный -(C-C)гетероалкил, необязательно замещенный -(C-C)гетероалкилокси, необязательно замещенный -(C-C)гетероалкиламино, -(C-C)алкокси, -С(O)(C-C)алкил или -S(O)(C-C)алкил;
1
27
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;
28
23
24
23
23
24
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый R независимо представляет собой галоген, -NRR, -NHC(O)R, -NHC(O)NRR, нитро, гидроксил, необязательно замещенный -(C-C)алкил, необязательно замещенный -(C-C)гетероалкил, необязательно замещенный -(C-C)гетероалкилокси, необязательно замещенный -(C-C)гетероалкиламино, -(C-C)алкокси, -С(O)(C-C)алкил или -S(O)(C-C)алкил;
2
28
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;
n равен 0 или 1;
р равен 0, 1 или 2; и
q равен 0, 1 или 2;
[00237] или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству. Один вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором n равен 0. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором n равен 1.
6
7
8
[00238] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R, R и R представляют собой Н.
15
16
[00239] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R и R представляют собой Н.
17
17
17
17
17
17
23
17
17
21
22
17
17
1
6
3
2
3
3
6
1
6
2
2
1
6
2
2
2
[00240] Один вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой -CHCH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой -(C-C)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-С(O)OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Па), в котором R представляет собой -CHCHOH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н.
18
[00241] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н.
19
[00242] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н.
3
[00243] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н.
5
[00244] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н.
4
4
4
4
4
4
4
4
4
1
6
3
2
3
1
6
2
3
6
2
[00245] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой -CHCH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-ОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой -CHOH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой -(C-C)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой -C(O)NH.
3
4
5
[00246] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R, R и R представляют собой Н.
4
5
[00247] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R и R и атом углерода, к которому они присоединены, формируют циклопропильное кольцо.
10
[00248] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н.
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
1
6
3
2
3
1
6
2
2
3
6
[00249] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)галогеналкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHF. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHF. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и Rпредставляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой Н.
12
[00250] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н.
12
11
12
11
12
11
23
11
12
11
12
11
12
11
21
22
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
25
26
12
11
12
11
12
11
12
11
25
26
12
11
12
11
1
6
3
1
6
2
2
2
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
1
6
1
6
2
2
2
2
[00251] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой -CHOH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHOH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-CN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-C(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHC(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHC(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-N(H)S(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHN(H)S(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой Н.
11
18
12
[00252] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R и R объединены с формированием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца, и R представляет собой Н.
14
[00253] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н.
14
13
14
13
14
13
23
14
13
14
13
14
13
14
13
21
22
14
13
14
13
14
13
14
13
14
13
14
13
14
13
14
13
25
26
14
13
14
13
14
13
14
13
1
6
3
1
6
2
2
2
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
1
6
[00254] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHOH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и Rпредставляет собой -CHCHOH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-CN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-C(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHC(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHC(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой Н.
13
19
14
[00255] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R и R объединены с формированием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца, и R представляет собой Н.
27
27
27
27
28
28
28
28
1
6
1
6
1
6
1
6
[00256] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором р равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором р равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором q равен 0, р равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором q равен 0, р равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором q равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором q равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором р равен 0, q равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором р равен 0, q равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил.
[00257] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором р равен 0, и q равен 0.
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
21
22
1
21
22
2
1
2
1
2
1
2
1
2
21
22
1
2
1
2
1
2
1
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[00258] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором каждый из R и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором каждый из R и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил-NRR или -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R представляет собой -CHCH(OH)CHNH, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо.
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
23
25
26
23
25
26
23
25
26
[00259] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Х представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Х представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Х представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Х представляет собой дизамещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Х представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(C-C)алкила, необязательно замещенного -O-(C-C)алкила, OR, -NRR и -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Х представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(C-C)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Х представляет собой гетероарил, дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Х представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(C-C)алкила, необязательно замещенного -O-(C-C)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Па), в котором Х представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(C-C)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Х представляет собой пиридинил, дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Х представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(C-C)алкила, необязательно замещенного -O-(C-C)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Х представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(C-C)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Х представляет собой пиримидинил, дизамещенный метилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Х представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил-.
1
6
3
7
2
6
1
6
[00260] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Y представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Y представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Y представляет собой необязательно замещенный (С-С)циклоалкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Y представляет собой -O-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Y представляет собой -(С-С)алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Y представляет собой -O-(C-C)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Y представляет собой связь.
1
12
1
12
3
7
2
12
1
8
3
7
[00261] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Z представляет собой -(С-С)алкил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Z представляет собой н-бутил, изобутил или трет-бутил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Z представляет собой -O-(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Z представляет собой -O-(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Z представляет собой -(С-С)алкенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Z представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из -(C-C)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом, изобутилом или трет-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный изобутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный трет-бутилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Z представляет собой необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), в котором Z представляет собой галоген.
[00262] Другой вариант осуществления, описанный в настоящем документе, относится к соединению формулы (II), характеризующемуся структурой формулы (IIb):
в котором:
1
2
23
23
21
22
25
26
23
21
22
23
23
23
23
21
22
23
23
21
22
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)алкил-OR, -CHCH(OH)CHNH, -CHCH(гетероциклоалкил)CHNH, -CHC(O)NH, -CHC(O)N(H)CHCN, -(C-C)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(C-C)алкил-C(O)NRR, -(C-C)алкил-N(R)C(O)(C-C)aлкилNRR, -(C-C)алкил-N(R)C(O)(C-C)алкил, -(C-C)алкил-C(O)N(R)(C-C)алкил, -(C-C)алкил-C(O)N(R)(C-C)алкил-гетероциклоалкил, -(C-C)алкил-NRC(=NH)NRR, -(C-C)алкил-NRC(=NH)R, -(C-C)алкил-[(C-C)алкил-NRR]2, -(C-C)гетероалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
1
2
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо;
4
1
6
1
6
3
6
2
R представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)алкил-ОН, -(C-C)циклоалкил или -C(O)NH;
5
1
6
R представляет собой Н или -(C-C)алкил;
4
5
или R и R и атом углерода, к которому они присоединены, формируют циклопропильное кольцо;
9
1
6
1
6
3
6
R представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)галогеналкил или -(C-C)циклоалкил;
11
23
23
23
21
22
23
23
23
23
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R представляет собой Н, -NH, -(C-C)алкил, -(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-SR, -(C-C)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(C-C)алкил-NROR, -(C-C)алкил-NHC(O)NROR, -(C-C)алкил-O-(C-C)алкил-NRR, -(C-C)алкил-CN, -(C-C)алкил-NRC(O)R, -(C-C)алкил-C(O)NRR, -(C-C)гетероалкил-COH, -(C-C)алкил-S(O)(C-C)алкил, -(C-C)алкил-N(Н)СН=NH, -(C-C)алкил-С(NH)=NH, -(C-C)алкил-N(H)C(=NH)NH, -(C-C)алкил-N(H)S(O)NRR, -(C-C)алкил-N(Н)S(O)(C-C)алкил, -(C-C)алкил-N(H)-C(O)NRR, -(C-C)алкилС(O)N(Н)[необязательно замещенный (С-С)алкил]-OR, -(C-C)алкилN(Н)С(O)(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкилС(O)N(Н)гетероциклоалкил, -(C-C)aлкилC(O)NRR, -(C-C)алкил-N(Н)-С(O)-(C-C)алкил-NRR, -(C-C)алкил-N(H)-(C-C)aлкилC(O)NRR, -(C-C)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный -(C-C)алкил-N(Н)гетероциклоалкил или -(C-C)алкил-гетероарил;
13
23
23
23
21
22
25
26
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
R представляет собой Н, -NH, -(C-C)алкил, -(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-SR, -(C-C)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(C-C)алкил-CN, -(C-C)алкил-C(O)NRR, -(C-C)алкил-N(H)C(NH)NH, -(C-C)алкил-гетероциклоалкил или -(C-C)алкил-гетероарил;
13
19
14
или R и R объединены с формированием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца; и R представляет собой Н;
17
18
19
23
23
21
22
1
6
3
6
1
6
1
6
1
6
каждый из R, R и R независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)циклоалкил, -(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-С(O)OR или -(C-C)алкил-NRR;
1
6
2
6
2
6
3
7
1
6
1
6
6
10
2
1
6
24
24
Х представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(C-C)алкил-, -N(R)(C-C)алкил-, -N(R)(C-C)арил- или -SO(C-C)алкил-;
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
3
7
2
24
24
24
24
24
24
24
Y представляет собой связь, -O-, -S-, необязательно замещенный -(C-C)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, -(C-C)алкил-N(R)(C-C)алкил-, -O-(C-C)алкил-, -O(C-C)арил-, -N(R)(C-C)алкил-, -N(R)SO(C-C)алкил-, -N(R)C(O)(C-C)алкил-, -С(O)(C-C)алкил-, -S(C-C)алкил-, -SO(C-C)алкил-, -C(O)NH(C-C)алкил-, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный C(O)N(R)арил-, необязательно замещенный -N(R)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R)SOарил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
2
3
2
1
12
2
12
3
7
2
12
1
12
1
12
3
10
3
7
1
6
1
12
1
12
1
12
1
12
1
12
3
7
1
6
3
7
1
6
25
26
23
23
24
24
Z представляет собой Н, галоген, -NH, -CN, -CF, -COH, -(C-C)алкил, -(С-С)алкенил, -СН=((С-С)циклоалкил), -(С-С)алкинил, -C(O)NRR, -O-(С-С)алкил, -S-(С-С)алкил, -O-(C-C)[необязательно замещенный (С-С)циклоалкил], -O-(C-C)алкил-OR, -(С-С)алкил-OR, -(C-C)алкил-CN, -S-(С-С)алкил, -N(R)(C-C)алкил, -N(R)С(O)(C-C)алкил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил, -(C-C)алкил-(С-С)циклоалкил, -(C-C)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
21
22
31
31
21
22
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)гетероалкил, -(C-C)алкил-COH, -С(O)(C-C)алкил, -C(O)N(R) или -SON(R); или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
31
31
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил; или два R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
23
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил;
24
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил;
25
26
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(C-C)алкил; и
25
26
или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
17
17
17
17
17
17
23
17
17
21
22
17
17
1
6
3
2
3
3
6
1
6
2
2
1
6
2
2
2
[00263] или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству. Один вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -CHCH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -(C-C)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-С(O)OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -CHCHOH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой Н.
18
[00264] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой Н.
19
[00265] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой Н.
5
[00266] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой Н.
4
4
4
4
4
4
4
4
4
1
6
3
2
3
1
6
2
3
6
2
[00267] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -CHCH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-ОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -CHOH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -(C-C)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -C(O)NH.
4
5
[00268] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R и R представляют собой Н.
4
5
[00269] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R и R и атом углерода, к которому они присоединены, формируют циклопропильное кольцо.
9
9
9
9
9
9
9
9
9
1
6
3
2
3
1
6
2
2
3
6
[00270] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -CHCH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -(C-C)галогеналкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -CHF. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -CHF. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Rпредставляет собой -(C-C)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой Н.
11
11
11
23
11
11
11
11
21
22
11
11
11
11
11
11
11
11
25
26
11
11
11
11
25
26
11
11
1
6
3
1
6
2
2
2
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
1
6
1
6
2
2
2
2
[00271] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -CHOH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -CHCHOH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Rпредставляет собой -CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -CHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -CHCHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-CN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Rпредставляет собой -CHCN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-C(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -CHC(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -CHCHC(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-N(H)S(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -CHN(H)S(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой Н.
11
18
12
[00272] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R и R объединены с формированием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца, и R представляет собой Н.
13
13
13
23
13
13
13
13
21
22
13
13
13
13
13
13
13
13
25
26
13
13
13
13
1
6
3
1
6
2
2
2
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
1
6
[00273] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -CHOH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -CHCHOH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Rпредставляет собой -CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -CHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -CHCHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-CN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -CHCN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-C(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -CHC(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -CHCHC(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой Н.
13
19
14
[00274] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R и R объединены с формированием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца, и R представляет собой Н.
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
21
22
1
21
22
2
1
2
1
2
1
2
1
2
21
22
1
2
1
2
1
2
1
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[00275] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором каждый из R и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором каждый из R и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил-NRR или -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R представляет собой -CHCH(OH)CHNH, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо.
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
23
25
26
23
25
26
23
25
26
[00276] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Х представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Х представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Х представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Х представляет собой дизамещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Х представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(C-C)алкила, необязательно замещенного -O-(C-C)алкила, OR, -NRR и -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Х представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(C-C)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Х представляет собой гетероарил, дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Х представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(C-C)алкила, необязательно замещенного -O-(C-C)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Х представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(C-C)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Х представляет собой пиридинил, дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Х представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(C-C)алкила, необязательно замещенного -O-(C-C)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Х представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(C-C)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Х представляет собой пиримидинил, дизамещенный метилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Х представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил-.
1
6
3
7
2
6
1
6
[00277] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Y представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Y представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Y представляет собой необязательно замещенный (С-С)циклоалкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Y представляет собой -O-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Y представляет собой -(С-С)алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Y представляет собой -O-(C-C)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Y представляет собой связь.
1
12
1
12
3
7
2
12
1
8
3
7
[00278] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Z представляет собой -(С-С)алкил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Z представляет собой н-бутил, изобутил или трет-бутил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Z представляет собой -O-(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Z представляет собой -O-(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Z представляет собой -(С-С)алкенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Z представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из -(C-C)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом, изобутилом или трет-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный изобутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный трет-бутилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Z представляет собой необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), в котором Z представляет собой галоген.
[00279] Другой вариант осуществления, описанный в настоящем документе, относится к соединению формулы (II), характеризующемуся структурой формулы (IIc):
в котором:
1
2
2
2
2
каждый из R и R независимо представляет собой Н или -CHCHNH;
11
23
23
23
21
22
23
23
23
23
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R представляет собой Н, -NH, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-OR, -(С-С)алкил-SR, -(С-С)алкил-С(O)OR, -(С-С)алкил-NRR, -(С-С)алкил-NROR, -(C-С)алкил-NHC(O)NROR, -(С-С)алкил-O-(С-С)алкил-NRR, -(С-С)алкил-CN, -(C-С)алкил-NRC(O)R, -(С-С)алкил-С(O)NRR, -(С-С)гетероалкил-COH, -(C-С)алкил-S(O)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-N(Н)СН=NH, -(С-С)алкил-С(NH)=NH, -(C-С)алкил-N(Н)С(=NH)NH, -(C-C)алкил-N(H)S(O)NRR, -(C-C)алкил-N(H)S(O)(C-С)алкил, -(С-С)алкил-N(Н)-С(O)NRR, -(С-С)алкилС(O)N(Н)[необязательно замещенный (С-С)алкил]-OR, -(C-C)aлкилN(H)C(O)(C-C)алкил-OR, -(C-С)алкилС(O)N(Н)гетероциклоалкил, -(С-С)алкилС(O)NRR, -(C-C)алкил-N(H)-C(O)-(C-C)алкил-NRR, -(С-С)алкил-N(Н)-(С-С)алкилС(O)NRR, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный -(С-С)алкил-N(Н)гетероциклоалкил или -(С-C)алкил-гетероарилl;
13
23
23
23
21
22
25
26
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
R представляет собой Н, -NH, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-OR, -(С-С)алкил-SR, -(С-С)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(С-С)алкил-CN, -(С-С)алкил-C(O)NRR, -(С-С)алкил-N(Н)С(NH)NH, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил или -(C-С)алкил-гетероарил;
1
6
2
6
2
6
3
7
1
6
1
6
6
10
2
1
6
24
24
X представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(С-С)алкил-, -N(R)(С-С)алкил-, -N(R)(C-C)арил- или -SO(С-С)алкил-;
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
3
7
2
24
24
24
24
24
24
24
Y представляет собой связь, -О-, -S-, необязательно замещенный -(С-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, -(С-С)алкил-N(R)(С-С)алкил-, -O-(С-С)алкил-, -O(С-С)арил-, -N(R)(C-C)алкил-, -N(R)SO(C-C)алкил-, -N(R)C(O)(C-C)алкил-, -С(O)(С-С)алкил-, -S(С-С)алкил-, -SO(С-С)алкил-, -С(O)NH(С-С)алкил-, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный С(O)N(R)арил-, необязательно замещенный -N(R)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R)SOарил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
2
3
2
1
12
2
12
3
7
2
12
1
12
1
12
3
10
3
7
1
6
1
12
1
12
1
12
1
12
1
12
3
7
1
6
3
7
1
6
25
26
23
23
24
24
Z представляет собой Н, галоген, -NH, -CN, -CF, -СОН, -(С-С)алкил, -(С-С)алкенил, -СН=((С-С)циклоалкил), -(С-С)алкинил, -C(O)NRR, -O-(С-С)алкил, -S-(С-С)алкил, -O-(С-С)[необязательно замещенный (С-С)циклоалкил], -O-(C-С)алкил-OR, -(С-С)алкил-OR, -(C-C)алкил-CN, -S-(C-C)алкил, -N(R)(C-С)алкил, -N(R)C(O)(C-C)алкил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил, -(C-С)алкил-(С-С)циклоалкил, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
21
22
31
31
21
22
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(C-С)гетероалкил, -(С-С)алкил-COH, -С(O)(С-С)алкил, -C(O)N(R) или -SON(R); или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
31
31
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил; или два R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
23
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
24
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
25
26
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(С-С)алкил; и
25
26
или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
11
11
11
23
11
11
11
11
21
22
11
11
11
11
11
11
11
11
25
26
11
11
11
11
25
26
11
11
1
6
3
1
6
2
2
2
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
1
6
1
6
2
2
2
2
[00280] или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -СНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -СНСНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -CHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -CHCHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-CN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -CHCN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-C(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -CHC(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -СНСНС(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-N(Н)S(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -CHN(H)S(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой Н.
13
13
13
23
13
13
13
13
21
22
13
13
13
13
13
13
13
13
25
26
13
13
13
13
1
6
3
1
6
2
2
2
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
1
6
[00281] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -СНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -СНСНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -CHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -CHCHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-CN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -CHCN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-C(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -CHC(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -СНСНС(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой Н.
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[00282] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором каждый из R и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором каждый из R и R представляет собой -CHCHNH. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо.
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
23
25
26
23
25
26
23
25
26
[00283] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором X представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором X представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором X представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором X представляет собой дизамещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR и -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный метилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором X представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-.
1
6
3
7
2
6
1
6
[00284] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором Y представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором Y представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором Y представляет собой необязательно замещенный (С-С)циклоалкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором Y представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором Y представляет собой -(С-С)алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором Y представляет собой -O-(С-С)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором Y представляет собой связь.
1
12
1
12
3
7
2
12
1
8
3
7
[00285] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором Z представляет собой -(С-С)алкил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором Z представляет собой н-бутил, изобутил или трет-бутил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором Z представляет собой -O-(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором Z представляет собой -O-(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором Z представляет собой -(С-С)алкенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором Z представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из -(C-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом, изобутилом или трет-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный изобутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный трет-бутилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором Z представляет собой необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIc), в котором Z представляет собой галоген.
[00286] Другой вариант осуществления, описанный в настоящем документе, относится к соединениям формулы (II), характеризующемуся структурой формулы (IId):
в которых:
1
2
23
23
21
22
25
26
23
21
22
23
23
23
23
21
22
23
23
21
22
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-OR, -CHCH(OH)CHNH, -СНСН(гетероциклоалкил)CHNH, -CHC(O)NH, -CHC(O)N(H)CHCN, -(С-С)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(С-С)алкил-C(O)NRR, -(C-C)алкил-N(R)C(O)(C-C)aлкилNRR, -(С-С)алкил-N(R)С(O)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-С(O)N(R)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-С(O)N(R)(С-С)алкил-гетероциклоалкил, -(С-С)алкил-NRC(=NH)NRR, -(C-C)алкил-NRC(=NH)R, -(C-С)алкил-[(С-С)алкил-NRR], -(С-С)гетероалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
1
2
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо;
4
1
6
1
6
3
6
2
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-OH, -(С-С)циклоалкил или -C(O)NH;
5
1
6
R представляет собой Н или -(С-С)алкил;
4
5
или R и R и атом углерода, к которому они присоединены, формируют циклопропильное кольцо;
9
1
6
1
6
3
6
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)галогеналкил или -(С-С)циклоалкил;
17
23
23
21
22
1
6
3
6
1
6
1
6
1
6
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)циклоалкил, -(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-C(O)OR или -(C-C)алкил-NRR;
1
6
2
6
2
6
3
7
1
6
1
6
6
10
2
1
6
24
24
X представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(С-С)алкил-, -N(R)(С-С)алкил-, -N(R)(C-C)арил- или -SO(С-С)алкил-;
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
3
7
2
24
24
24
24
24
24
24
Y представляет собой связь, -О-, -S-, необязательно замещенный -(С-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, -(С-С)алкил-N(R)(С-С)алкил-, -O-(С-С)алкил-, -O(С-С)арил-, -N(R)(C-C)алкил-, -N(R)SO(C-C)алкил-, -N(R)C(O)(C-C)алкил-, -С(O)(С-С)алкил-, -S(С-С)алкил-, -SO(С-С)алкил-, -С(O)NH(С-С)алкил-, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный С(O)N(R)арил-, необязательно замещенный -N(R)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R)SOapил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
2
3
2
1
12
2
12
3
7
2
12
1
12
1
12
3
10
3
7
1
6
1
12
1
12
1
12
1
12
1
12
3
7
1
6
3
7
1
6
25
26
23
23
24
24
Z представляет собой Н, галоген, -NH, -CN, -CF, -СОН, -(С-С)алкил, -(С-С)алкенил, -СН=((С-С)циклоалкил), -(С-С)алкинил, -C(O)NRR, -O-(С-С)алкил, -S-(С-С)алкил, -O-(С-С)[необязательно замещенный (С-С)циклоалкил], -O-(C-C)алкил-OR, -(C-С)алкил-CR, -(C-C)алкил-CN, -S-(С-С)алкил, -N(R)(C-С)алкил, -N(R)C(O)(C-C)алкил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил, -(C-С)алкил-(С-С)циклоалкил, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
21
22
31
31
21
22
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(C-С)гетероалкил, -(С-С)алкил-COH, -С(O)(С-С)алкил, -C(O)N(R) или -SON(R); или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
31
31
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил; или два R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
23
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
24
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
25
26
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(С-С)алкил; и
25
26
или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
17
17
17
17
17
17
23
17
17
21
22
17
17
1
6
3
2
3
3
6
1
6
2
2
1
6
2
2
2
[00287] или к их фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству. Один вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором R представляет собой -СНСН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-С(O)OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором R представляет собой -СНСНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором R представляет собой Н.
5
[00288] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором R представляет собой Н.
4
4
4
4
4
4
4
4
4
1
6
3
2
3
1
6
2
3
6
2
[00289] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором R представляет собой -СНСН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-OH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором R представляет собой -СНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором R представляет собой -C(O)NH.
4
5
[00290] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором R и R представляют собой Н.
4
5
[00291] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором R и R и атом углерода, к которому они присоединены, формируют циклопропильное кольцо.
9
9
9
9
9
9
9
9
9
1
6
3
2
3
1
6
2
2
3
6
[00292] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором R представляет собой -СНСН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором R представляет собой -(С-С)галогеналкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором R представляет собой -CHF. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором R представляет собой -CHF. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором R представляет собой Н.
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
21
22
1
21
22
1
2
1
2
1
2
1
2
21
22
1
2
1
2
1
2
1
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[00293] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором каждый из R и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором каждый из R и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил-NRR или -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -СНСН(ОН)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СНСН(ОН)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором R представляет собой -СНСН(ОН)CHNH, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо.
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
23
25
26
23
25
26
23
25
26
[00294] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором X представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором X представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором X представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором X представляет собой дизамещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR и -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный метилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором X представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-.
1
6
3
7
2
6
1
6
[00295] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором Y представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором Y представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором Y представляет собой необязательно замещенный (С-С)циклоалкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором Y представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором Y представляет собой -(С-С)алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором Y представляет собой -O-(С-С)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором Y представляет собой связь.
1
12
1
12
3
7
2
12
1
8
3
7
[00296] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором Z представляет собой -(С-С)алкил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором Z представляет собой н-бутил, изобутил или трет-бутил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором Z представляет собой -O-(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором Z представляет собой -O-(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором Z представляет собой -(С-С)алкенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором Z представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из -(C-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом, изобутилом или трет-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный изобутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный трет-бутилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором Z представляет собой необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IId), в котором Z представляет собой галоген.
[00297] Другой вариант осуществления, описанный в настоящем документе, относится к соединениям формулы (II), характеризующемуся структурой формулы (IIe):
в которых:
1
2
2
2
2
каждый из R и R независимо представляет собой Н или -CHCHNH;
1
6
2
6
2
6
3
7
1
6
1
6
6
10
2
1
6
24
24
X представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(С-С)алкил-, -N(R)(С-С)алкил-, -N(R)(C-C)арил- или -SO(С-С)алкил-;
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
3
7
2
24
24
24
24
24
24
24
Y представляет собой связь, -О-, -S-, необязательно замещенный -(С-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, -(С-С)алкил-N(R)(С-С)алкил-, -O-(С-С)алкил-, -O(С-С)арил-, -N(R)(С-С)алкил-, -N(R)SO(C-C)алкил-, -N(R)C(O)(C-C)алкил-, -С(O)(С-С)алкил-, -S(С-С)алкил-, -SO(С-С)алкил-, -С(O)NH(С-С)алкил-, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный С(O)N(R)арил-, необязательно замещенный -N(R)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R)SOapил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
2
3
2
1
12
2
12
3
7
2
12
1
12
1
12
3
10
3
7
1
6
1
12
1
12
1
12
1
12
1
12
3
7
1
6
3
7
1
6
25
26
23
23
24
24
Z представляет собой Н, галоген, -NH, -CN, -CF, -СОН, -(С-С)алкил, -(С-С)алкенил, -СН=((С-С)циклоалкил), -(С-С)алкинил, -C(O)NRR, -O-(С-С)алкил, -S-(С-С)алкил, -O-(С-С)[необязательно замещенный (С-С)циклоалкил], -O-(C-С)алкил-OR, -(С-С)алкил-OR, -(C-C)алкил-CN, -S-(C-C)алкил, -N(R)(C-С)алкил, -N(R)С(O)(С-С)алкил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил, -(C-С)алкил-(С-С)циклоалкил, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
23
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
24
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
25
26
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(С-С)алкил; и
25
26
или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
или к их фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству.
1
2
1
2
1
2
1
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[00298] Один вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором каждый из R и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором каждый из R и R представляет собой -CHCHNH.
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
23
25
26
23
25
26
23
25
26
[00299] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором X представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором X представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором X представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором X представляет собой дизамещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR и -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный метилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором X представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-.
1
6
3
7
2
6
1
6
[00300] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором Y представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором Y представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором Y представляет собой необязательно замещенный (С-С)циклоалкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором Y представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором Y представляет собой -(С-С)алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором Y представляет собой -O-(С-С)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором Y представляет собой связь.
1
12
1
12
3
7
2
12
1
8
3
7
[00301] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором Z представляет собой -(С-С)алкил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором Z представляет собой н-бутил, изобутил или трет-бутил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором Z представляет собой -O-(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором Z представляет собой -O-(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором Z представляет собой -(С-С)алкенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором Z представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из -(C-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом, изобутилом или трет-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный изобутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный трет-бутилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором Z представляет собой необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIe), в котором Z представляет собой галоген.
[00302] Один аспект, описанный в настоящем документе, относится к соединениям формулы (III):
в которых:
1
2
23
23
21
22
25
26
23
21
22
23
23
23
23
21
22
23
23
21
22
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-OR, -CHCH(OH)CHNH, -СНСН(гетероциклоалкил)CHNH, -CHC(O)NH, -CHC(O)N(H)CHCN, -(С-С)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(С-С)алкил-C(O)NRR, -(C-C)алкил-N(R)C(O)(C-C)aлкилNRR, -(С-С)алкил-N(R)С(O)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-С(O)N(R)(С-С)алкил, -(С-C)алкил-С(O)N(R)(С-С)алкил-гетероциклоалкил, -(С-С)алкил-NRC(=NH)NRR, -(C-C)алкил-NRC(=NH)R, -(C-C)алкил-[(C-C)алкил-NRR], -(С-С)гетероалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
1
2
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо;
3
1
6
R представляет собой Н или -(С-С)алкил;
4
1
6
1
6
3
6
2
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-ОН, -(С-С)циклоалкил или -C(O)NH;
3
4
или R и R объединены с формированием гетероциклоалкильного кольца;
5
1
6
R представляет собой Н или -(С-С)алкил;
4
5
или R и R и атом углерода, к которому они присоединены, формируют циклопропильное кольцо;
6
7
8
1
6
каждый из R, R и R независимо представляет собой Н, фтор, гидроксил, амино, необязательно замещенный алкил, гетероалкил или -(С-С)алкил;
9
1
6
1
6
3
6
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)галогеналкил или -(С-С)циклоалкил;
10
1
6
1
6
3
6
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)галогеналкил или -(С-С)циклоалкил;
9
10
или R и R объединены с формированием гетероциклоалкильного или циклоалкильного кольца
11
12
23
23
23
21
22
23
23
23
23
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -NH, -(С-С)алкил, -(C-С)алкил-OR, -(C-C)алкил-SR, -(С-С)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(C-С)алкил-NROR, -(С-С)алкил-NHC(O)NROR, -(С-С)алкил-O-(С-С)алкил-NRR, -(С-С)алкил-CN, -(С-С)алкил-NRC(O)R, -(C-C)алкил-C(O)NRR, -(C-С)гетероалкил-COH, -(С-С)алкил-S(O)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-N(Н)СН=NH, -(C-С)алкил-С(NH)=NH,  -(С-С)алкил-N(Н)С(=NH)NH, -(C-C)алкил-N(H)S(O)NRR, -(С-С)алкил-N(Н)S(O)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-N(Н)-С(O)NRR, -(C-С)алкилС(O)N(Н)[необязательно замещенный (С-С)алкил]-OR, -(C-C)алкилN(H)C(O)(C-C)алкил-OR, -(С-С)алкилС(O)N(Н)гетероциклоалкил, -(C-С)алкилС(O)NRR, -(С-С)алкил-N(Н)-С(O)-(С-С)алкил-NRR, -(C-C)алкил-N(H)-(C-C)алкилC(O)NRR, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный -(С-С)алкил-N(Н)гетероциклоалкил или -(С-С)алкил-гетероарил;
11
18
12
или R и R объединены с формированием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца; и R представляет собой Н;
15
16
17
18
23
23
21
22
1
6
3
6
1
6
1
6
1
6
каждый из R, R, R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)циклоалкил, -(C-C)алкил-OR, -(С-С)алкил-С(O)OR или -(С-С)алкил-NRR;
X представляет собой дизамещенный гетероарил;
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
3
7
2
24
24
24
24
24
24
24
Y представляет собой связь, -О-, -S-, необязательно замещенный -(С-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, -(С-С)алкил-N(R)(С-С)алкил-, -O-(С-С)алкил-, -O(С-С)арил-, -N(R)(C-C)алкил-, -N(R)SO(C-C)алкил-, -N(R)C(O)(C-C)алкил-, -С(O)(С-С)алкил-, -S(С-С)алкил-, -SO(С-С)алкил-, -С(O)NH(С-С)алкил-, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный С(O)N(R)арил-, необязательно замещенный -N(R)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R)SOapил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
2
3
2
1
12
2
12
3
7
2
12
1
12
1
12
3
10
3
7
1
6
1
12
1
12
1
12
1
12
1
12
3
7
1
6
3
7
1
6
25
26
23
23
24
24
Z представляет собой Н, галоген, -NH, -CN, -CF, -СОН, -(С-С)алкил, -(С-С)алкенил, -СН=((С-С)циклоалкил), -(С-С)алкинил, -C(O)NRR, -O-(С-С)алкил, -S-(С-С)алкил, -O-(С-С)[необязательно замещенный (С-С)циклоалкил], -O-(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-CN, -S-(C-C)алкил, -N(R)(C-С)алкил, -N(R)C(O)(C-C)алкил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил, -(C-С)алкил-(С-С)циклоалкил, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
21
22
31
31
31
21
22
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(C-С)гетероалкил, -(С-С)алкил-COH, -С(O)(С-С)алкил, -С(O)O(С-С)алкил, -C(O)O(C-С)галогеналкил, -С(=NH)(С-С)алкил, -C(=NH)N(R), -C(O)N(R) или -SON(R); или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
31
31
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил; или два R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
23
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
24
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
25
26
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(С-С)алкил;
25
26
или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
27
23
24
23
23
24
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый R независимо представляет собой галоген, -NRR, -NHC(O)R, -NHC(O)NRR, нитро, гидроксил, необязательно замещенный -(С-С)алкил, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкил, необязательно замещенный -(C-С)гетероалкилокси, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкиламино, -(C-С)алкокси, -С(O)(С-С)алкил или -S(O)(С-С)алкил;
1
27
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;
28
23
24
23
23
24
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый R независимо представляет собой галоген, -NRR, -NHC(O)R, -NHC(O)NRR, нитро, гидроксил, необязательно замещенный -(С-С)алкил, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкил, необязательно замещенный -(C-С)гетероалкилокси, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкиламино, -(C-С)алкокси, -С(O)(С-С)алкил или -S(O)(С-С)алкил;
2
28
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;
р равен 0, 1 или 2; и
q равен 0, 1 или 2;
или к их фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству.
6
7
8
[00303] Один вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R, R и R представляют собой Н.
15
16
[00304] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R и R представляют собой Н.
17
17
17
17
17
17
23
17
17
21
22
17
17
1
6
3
2
3
3
6
1
6
2
2
1
6
2
2
2
[00305] Один вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой -СНСН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-C(O)OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой -СНСНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н.
18
[00306] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н.
3
[00307] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н.
5
[00308] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н.
4
4
4
4
4
4
4
4
4
1
6
3
2
3
1
6
2
3
6
2
[00309] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой -СНСН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-ОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой -СНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой -C(O)NH.
3
4
5
[00310] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R, R и R представляют собой Н.
4
5
[00311] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R и R и атом углерода, к которому они присоединены, формируют циклопропильное кольцо.
10
[00312] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н.
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
1
6
3
2
3
1
6
2
2
3
6
[00313] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СНСН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)галогеналкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHF. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHF. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой Н.
12
[00314] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н.
12
11
12
11
12
11
23
12
11
12
11
12
11
12
11
21
22
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
25
26
12
11
12
11
12
11
12
11
25
26
12
11
12
11
1
6
3
1
6
2
2
2
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
1
6
1
6
2
2
2
2
[00315] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СНСНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-CN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н, и Rпредставляет собой -(С-С)алкил-С(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHC(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHC(О)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-N(Н)S(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHN(H)S(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой Н.
11
18
12
[00316] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R и R объединены с формированием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца, и R представляет собой Н.
27
27
27
27
28
28
28
28
1
6
1
6
1
6
1
6
[00317] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором р равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором р равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором q равен 0, р равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором q равен 0, р равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором q равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором q равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором р равен 0, q равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором р равен 0, q равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил.
[00318] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором р равен 0, и q равен 0.
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
21
22
1
21
22
2
1
2
1
2
1
2
1
21
22
2
1
2
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
1
2
1
2
1
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[00319] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором каждый из R и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором каждый из R и R представляет собой -CHCHNH. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NRR, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил-NRR или -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СНСН(ОН)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R представляет собой -СНСН(ОН)CHNH, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо.
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
23
25
26
23
25
26
23
25
26
[00320] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR и -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный метилом.
1
6
3
7
2
6
1
6
[00321] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором Y представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором Y представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором Y представляет собой необязательно замещенный (С-С)циклоалкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором Y представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором Y представляет собой -(С-С)алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором Y представляет собой -O-(С-С)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором Y представляет собой связь.
1
12
1
12
3
7
2
12
1
8
3
7
[00322] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором Z представляет собой -(С-С)алкил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором Z представляет собой н-бутил, изобутил или трет-бутил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором Z представляет собой -O-(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором Z представляет собой -O-(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором Z представляет собой -(С-С)алкенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором Z представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из -(C-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом, изобутилом или трет-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный изобутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный трет-бутилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором Z представляет собой необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором Z представляет собой галоген.
[00323] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), в котором Z-Y-X- не представляет собой .
[00324] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), характеризующемуся структурой формулы (IIIa):
в котором:
1
2
23
23
21
22
25
26
23
21
22
23
23
23
23
21
22
23
23
21
22
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-OR, -CHCH(OH)CHNH, -СНСН(гетероциклоалкил)CHNH, -CHC(O)NH, -CHC(O)N(H)CHCN, -(С-С)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(С-С)алкил-C(O)NRR, -(C-C)алкил-N(R)C(O)(C-C)aлкилNRR, -(С-С)алкил-N(R)С(O)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-С(O)N(R)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-С(O)N(R)(С-С)алкил-гетероциклоалкил, -(C-C)алкил-NRC(=NH)NRR, -(C-C)алкил-NRC(=NH)R, -(C-C)алкил-[(C-C)алкил-NRR], -(С-С)гетероалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
1
2
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо;
3
1
6
R представляет собой Н или -(С-С)алкил;
4
1
6
1
6
3
6
2
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-ОН, -(С-С)циклоалкил или -C(O)NH;
3
4
или R и R объединены с формированием гетероциклоалкильного кольца;
5
1
6
R представляет собой Н или -(С-С)алкил;
4
5
или R и R и атом углерода, к которому они присоединены, формируют циклопропильное кольцо;
6
7
8
1
6
каждый из R, R и R независимо представляет собой Н, фтор, гидроксил, амино, необязательно замещенный алкил, гетероалкил или -(С-С)алкил;
9
1
6
1
6
3
6
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)галогеналкил или -(С-С)циклоалкил;
10
1
6
1
6
3
6
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)галогеналкил или -(С-С)циклоалкил;
9
10
или R и R объединены с формированием гетероциклоалкильного или циклоалкильного кольца
11
12
23
23
23
21
22
23
23
23
23
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -NH, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-OR, -(C-C)алкил-SR, -(С-С)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(С-С)алкил-NROR, -(С-С)алкил-NHC(O)NROR, -(С-С)алкил-O-(С-С)алкил-NRR, -(С-С)алкил-CN, -(С-С)алкил-NRC(O)R, -(C-C)алкил-C(O)NRR, -(C-С)гетероалкил-СОН, -(С-С)алкил-S(O)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-N(Н)СН=NH, -(C-С)алкил-С(NH)=NH, -(C-C)алкил-N(H)C(=NH)NH, -(C-C)алкил-N(H)S(O)NRR, -(С-С)алкил-N(Н)S(O)(С-С)алкил, -(C-C)алкил-N(H)-C(O)NRR, -(C-С)алкилС(O)N(Н)[необязательно замещенный (C-C)алкил]-OR, -(С-С)алкилN(H)C(O)(C-C)алкил-OR, -(С-С)алкилС(O)N(Н)гетероциклоалкил, -(C-С)алкилС(O)NRR, -(С-С)алкил-N(Н)-С(O)-(С-С)алкил-NRR, -(C-C)алкил-N(H)-(C-C)aлкилC(O)NRR, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный -(С-С)алкил-N(Н)гетероциклоалкил или -(С-С)алкил-гетероарил;
11
18
12
или R и R объединены с формированием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца; и R представляет собой Н;
15
16
17
18
23
23
21
22
1
6
3
6
1
6
1
6
1
6
каждый из R, R, R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)циклоалкил, -(С-С)алкил-OR, -(C-C)алкил-C(O)OR или -(С-С)алкил-NRR;
X представляет собой дизамещенный гетероарил;
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
3
7
2
24
24
24
24
24
24
24
Y представляет собой связь, -О-, -S-, необязательно замещенный -(С-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, -(С-С)алкил-N(R)(С-С)алкил-, -O-(С-С)алкил-, -O(С-С)арил-, -N(R)(С-С)алкил-, -N(R)SO(C-C)алкил-, -N(R)C(O)(C-C)алкил-, -С(O)(С-С)алкил-, -S(С-С)алкил-, -SO(С-С)алкил-, -С(O)NH(С-С)алкил-, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный C(O)N(R)арил-, необязательно замещенный -N(R)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R)SOapил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
2
3
2
1
12
2
12
3
7
2
12
1
12
1
12
3
10
3
7
1
6
1
12
1
12
1
12
1
12
1
12
3
7
1
6
3
7
1
6
25
26
23
23
24
24
Z представляет собой Н, галоген, -NH, -CN, -CF, -СОН, -(С-C)алкил, -(С-С)алкенил, -СН=((С-С)циклоалкил), -(С-С)алкинил, -C(O)NRR, -O-(С-С)алкил, -S-(С-С)алкил, -O-(С-С)[необязательно замещенный (С-С)циклоалкил], -O-(С-С)алкил-OR, -(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-CN, -S-(C-C)алкил, -N(R)(C-С)алкил, -N(R)C(O)(C-C)алкил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил, -(C-С)алкил-(С-С)циклоалкил, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
21
22
31
31
31
21
22
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(C-С)гетероалкил, -(С-С)алкил-COH, -С(O)(С-С)алкил, -С(O)O(С-С)алкил, -C(O)O(C-С)галогеналкил, -С(=NH)(С-С)алкил, -C(=NH)N(R), -C(O)N(R) или -SON(R); или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
31
31
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил; или два R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
23
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
24
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
25
26
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(С-С)алкил;
25
26
или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
27
23
24
23
23
24
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый R независимо представляет собой галоген, -NRR, -NHC(O)R, -NHC(O)NRR, нитро, гидроксил, необязательно замещенный -(С-С)алкил, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкил, необязательно замещенный -(C-С)гетероалкилокси, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкиламино, -(C-С)алкокси, -С(O)(С-С)алкил или -S(O)(С-С)алкил;
1
27
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;
28
23
24
23
23
24
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый R независимо представляет собой галоген, -NRR, -NHC(O)R, -NHC(O)NRR, нитро, гидроксил, необязательно замещенный -(С-С)алкил, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкил, необязательно замещенный -(C-С)гетероалкилокси, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкиламино, -(C-C)алкокси, -С(O)(С-С)алкил или -S(O)(С-С)алкил;
2
28
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;
р равен 0, 1 или 2; и
q равен 0, 1 или 2;
6
7
8
[00325] или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству. Один вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R, R и R представляют собой Н.
15
16
[00326] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R и R представляют собой Н.
17
17
17
17
17
17
23
17
17
21
22
17
17
1
6
3
2
3
3
6
1
6
2
2
1
6
2
2
2
[00327] Один вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой -СНСН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-С(O)OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой -СНСНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н.
18
[00328] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н.
3
[00329] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н.
5
[00330] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н.
4
4
4
4
4
4
4
4
4
1
6
3
2
3
1
6
2
3
6
2
[00331] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой -СНСН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-OH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой -СНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой -C(O)NH.
4
5
[00332] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R и R и атом углерода, к которому они присоединены, формируют циклопропильное кольцо.
3
4
5
[00333] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R, R и R представляют собой Н.
10
[00334] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н.
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
1
6
3
2
3
1
6
2
2
3
6
[00335] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СНСН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)галогеналкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHF. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHF. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой Н.
12
[00336] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н.
12
11
12
11
12
11
23
12
11
12
11
12
11
12
11
21
22
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
25
26
12
11
12
11
12
11
12
11
25
26
12
11
12
11
1
6
3
1
6
2
2
2
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
1
6
1
6
2
2
2
2
[00337] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-С)алкил-OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СНСНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-CN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-С(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СНС(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой H, и R представляет собой -CHCHC(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-С)алкил-N(Н)S(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHN(H)S(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой Н.
11
18
12
[00338] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R и R объединены с формированием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца, и R представляет собой Н.
27
27
27
27
28
28
28
28
1
6
1
6
1
6
1
6
[00339] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором р равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором р равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором q равен 0, р равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором q равен 0, р равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором q равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором q равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором р равен 0, q равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором р равен 0, q равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил.
[00340] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором р равен 0, и q равен 0.
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
21
22
1
21
22
2
1
2
1
2
1
2
1
21
22
2
1
2
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
1
2
1
2
1
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[00341] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором каждый из R и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором каждый из R и R представляет собой -CHCHNH. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NRR, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил-NRR или -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R представляет собой -СНСН(ОН)CHNH, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо.
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
23
25
26
23
25
26
23
25
26
[00342] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR и -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный метилом.
1
6
3
7
2
6
1
6
[00343] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором Y представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором Y представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором Y представляет собой необязательно замещенный (С-С)циклоалкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором Y представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором Y представляет собой -(С-С)алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором Y представляет собой -O-(С-С)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором Y представляет собой связь.
1
12
1
12
3
7
2
12
1
8
3
7
[00344] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором Z представляет собой -(С-С)алкил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором Z представляет собой н-бутил, изобутил или трет-бутил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором Z представляет собой -O-(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором Z представляет собой -O-(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором Z представляет собой -(С-С)алкенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором Z представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из -(C-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом, изобутилом или трет-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный изобутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный трет-бутилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором Z представляет собой необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором Z представляет собой галоген.
[00345] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIa), в котором Z-Y-X- не представляет собой.
[00346] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), характеризующемуся структурой формулы (IIIb):
в котором:
1
2
23
23
21
22
25
26
23
21
22
23
23
23
23
21
22
23
23
21
22
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-OR, -CHCH(OH)CHNH, -СНСН(гетероциклоалкил)CHNH, -CHC(O)NH, -CHC(O)N(H)CHCN, -(С-С)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(С-С)алкил-C(O)NRR, -(C-C)алкил-N(R)C(O)(C-C)aлкилNRR, -(С-С)алкил-N(R)С(O)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-С(O)N(R)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-С(O)N(R)(С-С)алкил-гетероциклоалкил, -(C-C)алкил-NRC(=NH)NRR, -(C-C)алкил-NRC(=NH)R, -(С-С)алкил-[(C-C)алкил-NRR], -(С-С)гетероалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
1
2
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо;
4
1
6
1
6
3
6
2
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-ОН, -(С-С)циклоалкил или -C(O)NH;
5
1
6
R представляет собой Н или -(С-С)алкил;
4
5
или R и R и атом углерода, к которому они присоединены, формируют циклопропильное кольцо;
9
1
6
1
6
3
6
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)галогеналкил или -(С-С)циклоалкил;
11
23
23
23
21
22
23
23
23
23
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R представляет собой Н, -NH, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-OR, -(С-С)алкил-SR, -(С-С)алкил-С(O)OR, -(С-С)алкил-NRR, -(С-С)алкил-NROR, -(C-C)алкил-NHC(O)NROR, -(С-С)алкил-O-(С-С)алкил-NRR, -(С-С)алкил-CN, -(С-С)алкил-NRC(O)R, -(С-С)алкил-С(O)NRR, -(С-С)гетероалкил-COH, -(C-С)алкил-S(O)(С-С)алкил, -(C-C)алкил-N(H)CH=NH, -(С-С)алкил-С(NH)=NH, -(C-С)алкил-N(Н)С(=NH)NH, -(C-C)алкил-N(H)S(O)NRR, -(C-C)алкил-N(H)S(O)(C-С)алкил, -(С-С)алкил-N(Н)-С(O)NRR, -(С-С)алкилС(O)N(Н)[необязательно замещенный (С-С)алкил]-OR, -(С-С)алкилN(Н)С(O)(С-С)алкил-OR, -(C-С)алкилС(O)N(Н)гетероциклоалкил, -(С-С)алкилС(O)NRR, -(C-C)алкил-N(H)-C(O)-(C-C)алкил-NRR, -(С-С)алкил-N(Н)-(С-С)алкилС(O)NRR, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный -(С-С)алкил-N(Н)гетероциклоалкил или -(С-С)алкил-гетероарил;
11
18
12
или R и R объединены с формированием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца; и R представляет собой Н;
17
18
23
23
21
22
1
6
3
6
1
6
1
6
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)циклоалкил, -(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-C(O)OR или -(С-С)алкил-NRR;
X представляет собой дизамещенный гетероарил;
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
3
7
2
24
24
24
24
24
24
24
Y представляет собой связь, -О-, -S-, необязательно замещенный -(С-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, -(С-С)алкил-N(R)(С-С)алкил-, -O-(С-С)алкил-, -O(С-С)арил-, -N(R)(C-C)алкил-, -N(R)SO(C-C)алкил-, -N(R)C(O)(C-C)алкил-, -С(O)(С-С)алкил-, -S(С-С)алкил-, -SO(С-С)алкил-, -С(O)NH(С-С)алкил-, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный C(O)N(R)арил-, необязательно замещенный -N(R)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R)SOарил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
2
3
2
1
12
2
12
3
7
2
12
1
12
1
12
3
10
3
7
1
6
1
12
1
12
1
12
1
12
1
12
3
7
1
6
3
7
1
6
25
26
23
23
24
24
Z представляет собой Н, галоген, -NH, -CN, -CF, -COH, -(С-С)алкил, -(С-С)алкенил, -СН=((С-С)циклоалкил), -(С-С)алкинил, -C(O)NRR, -O-(С-С)алкил, -S-(С-С)алкил, -O-(С-С)[необязательно замещенный (С-С)циклоалкил], -O-(С-С)алкил-OR, -(С-С)алкил-OR, -(C-C)алкил-CN, -S-(C-C)алкил, -N(R)(C-С)алкил, -N(R)C(O)(C-C)алкил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил, -(C-С)алкил-(С-С)циклоалкил, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
21
22
31
31
31
21
22
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(C-С)гетероалкил, -(С-С)алкил-COH, -С(O)(С-С)алкил, -С(O)O(С-С)алкил, -C(O)O(C-С)галогеналкил, -С(=NH)(С-С)алкил, -C(=NH)N(R), -C(O)N(R) или -SON(R); или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
31
31
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил; или два R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
23
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
24
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
25
26
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(С-С)алкил;
25
26
или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо; и
17
17
17
17
17
17
23
17
17
21
22
17
17
1
6
3
2
3
3
6
1
6
2
2
1
6
2
2
2
[00347] или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству. Один вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -СНСН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-С(O)OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -СНСНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой Н.
18
[00348] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой Н.
5
[00349] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой Н.
4
4
4
4
4
4
4
4
4
1
6
3
2
3
1
6
2
3
6
2
[00350] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -СНСН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-ОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -СНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -C(O)NH.
4
5
[00351] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R и R и атом углерода, к которому они присоединены, формируют циклопропильное кольцо.
9
9
9
9
9
9
9
9
9
1
6
3
2
3
1
6
2
2
3
6
[00352] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -СНСН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -(С-С)галогеналкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -CHF. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -CHF. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой Н.
11
11
11
23
11
11
11
11
21
22
11
11
11
11
11
11
11
11
25
26
11
11
11
11
25
26
11
11
1
6
3
1
6
2
2
2
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
1
6
1
6
2
2
2
2
[00353] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -СНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -СНСНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -CHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -CHCHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-CN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -CHCN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-С(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -CHC(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -CHCHC(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-N(Н)S(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -CHN(H)S(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой Н.
11
18
[00354] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R и R объединены с формированием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца.
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
21
22
1
21
22
2
1
2
1
2
1
2
1
21
22
2
1
2
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
1
2
1
2
1
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[00355] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором каждый из R и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором каждый из R и R представляет собой -CHCHNH. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NRR, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил-NRR или -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R представляет собой -CHCH(OH)CHNH, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо.
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
23
25
26
23
25
26
23
25
26
[00356] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR и -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный метилом.
1
6
3
7
2
6
1
6
[00357] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором Y представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором Y представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором Y представляет собой необязательно замещенный (С-С)циклоалкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором Y представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором Y представляет собой -(С-С)алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором Y представляет собой -O-(С-С)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором Y представляет собой связь.
1
12
1
12
3
7
2
12
1
8
3
7
[00358] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором Z представляет собой -(С-С)алкил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором Z представляет собой н-бутил, изобутил или трет-бутил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором Z представляет собой -O-(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором Z представляет собой -O-(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором Z представляет собой -(С-С)алкенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором Z представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из -(C-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом, изобутилом или трет-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный изобутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный трет-бутилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором Z представляет собой необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором Z представляет собой галоген.
[00359] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIb), в котором Z-Y-X- не представляет собой
[00360] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), характеризующемуся структурой формулы (IIIc):
в котором:
1
2
23
23
21
22
25
26
23
21
22
23
23
23
23
21
22
23
23
21
22
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-OR, -CHCH(OH)CHNH, -СНСН(гетероциклоалкил)CHNH, -CHC(O)NH, -CHC(O)N(H)CHCN, -(С-С)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(С-С)алкил-C(O)NRR, -(С-С)алкил-N(R)С(O)(С-С)алкилNRR, -(С-С)алкил-N(R)С(O)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-С(O)N(R)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-С(O)N(R)(С-С)алкил-гетероциклоалкил, -(C-C)алкил-NRC(=NH)NRR, -(C-C)алкил-NRC(=NH)R, -(C-С)алкил-[(С-С)алкил-NRR], -(С-С)гетероалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
1
2
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо;
11
23
23
23
21
22
23
23
23
23
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R представляет собой Н, -NH, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-OR, -(С-С)алкил-SR, -(С-С)алкил-С(O)OR, -(С-С)алкил-NRR, -(С-С)алкил-NROR, -(C-C)алкил-NHC(O)NROR, -(С-С)алкил-O-(С-С)алкил-NRR, -(С-С)алкил-CN, -(C-C)алкил-NRC(O)R, -(С-С)алкил-С(O)NRR, -(С-С)гетероалкил-COH, -(C-С)алкил-S(O)(С-С)алкил, -(C-C)алкил-N(H)CH=NH, -(С-С)алкил-С(NH)=NH, -(C-С)алкил-N(Н)С(=NH)NH, -(C-C)алкил-N(H)S(O)NRR, -(C-C)алкил-N(H)S(O)(C-С)алкил, -(С-С)алкил-N(Н)-С(O)NRR, -(С-С)алкилС(O)N(Н)[необязательно замещенный (С-С)алкил]-OR, -(C-C)aлкилN(H)C(O)(C-C)алкил-OR, -(C-С)алкилС(O)N(Н)гетероциклоалкил, -(С-С)алкилС(O)NRR, -(C-C)алкил-N(H)-C(O)-(C-C)алкил-NRR, -(С-С)алкил-N(Н)-(С-С)алкилС(O)NRR, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный -(С-С)алкил-N(Н)гетероциклоалкил или -(С-С)алкил-гетероарил;
X представляет собой дизамещенный гетероарил;
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
3
7
2
24
24
24
24
24
24
24
Y представляет собой связь, -О-, -S-, необязательно замещенный -(С-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, -(C-C)алкил-N(R)(C-C)алкил-, -O-(С-С)алкил-, -O(С-С)арил-, -N(R)(C-C)алкил-, -N(R)SO(C-C)алкил-, -N(R)C(O)(C-C)алкил-, -С(O)(С-С)алкил-, -S(С-С)алкил-, -SO(С-С)алкил-, -С(O)NH(С-С)алкил-, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный -C(O)N(R)арил-, необязательно замещенный -N(R)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R)SOарил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
2
3
2
1
12
2
12
3
7
2
12
1
12
1
12
3
10
3
7
1
6
1
12
1
12
1
12
1
12
1
12
3
7
1
6
3
7
1
6
25
26
23
23
24
24
Z представляет собой Н, галоген, -NH, -CN, -CF, -СОН, -(С-С)алкил, -(С-С)алкенил, -СН=((С-С)циклоалкил), -(С-С)алкинил, -C(O)NRR, -O-(С-С)алкил, -S-(С-С)алкил, -O-(С-С)[необязательно замещенный (С-С)циклоалкил], -O-(C-С)алкил-OR, -(C-С)алкил-OR, -(C-C)алкил-CN, -S-(C-C)алкил, -N(R)(C-С)алкил, -N(R)C(O)(C-C)алкил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил, -(C-С)алкил-(С-С)циклоалкил, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
21
22
31
31
31
21
22
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(C-С)гетероалкил, -(С-С)алкил-COH, -С(O)(С-С)алкил, -С(O)O(С-С)алкил, -C(O)O(C-С)галогеналкил, -С(=NH)(С-С)алкил, -C(=NH)N(R), -C(O)N(R) или -SON(R); или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
31
31
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил; или два R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
23
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
24
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
25
26
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(С-С)алкил;
25
26
или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо; и
11
11
11
23
11
11
11
11
21
22
11
11
11
11
11
11
11
11
25
26
11
11
11
11
25
26
11
11
1
6
3
1
6
2
2
2
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
1
6
1
6
2
2
2
2
[00361] или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором R представляет собой -СНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором R представляет собой -СНСНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором R представляет собой -CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором R представляет собой -CHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором R представляет собой -CHCHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-CN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором R представляет собой -CHCN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-C(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором R представляет собой -CHC(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором R представляет собой -СНСНС(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-N(Н)S(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором R представляет собой -CHN(H)S(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором R представляет собой Н.
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
21
22
1
21
22
2
1
2
1
2
1
2
1
21
22
2
1
2
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
1
2
1
2
1
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[00362] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором каждый из R и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором каждый из R и R представляет собой -CHCHNH. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NRR, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил-NRR или -СНСН(ОН)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором R представляет собой -СНСН(ОН)CHNH, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо.
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
23
25
26
23
25
26
23
25
26
[00363] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR и -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный метилом.
1
6
3
7
2
6
1
6
[00364] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором Y представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором Y представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором Y представляет собой необязательно замещенный (С-С)циклоалкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором Y представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором Y представляет собой -(С-С)алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором Y представляет собой -O-(С-С)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором Y представляет собой связь.
1
12
1
12
3
7
2
12
1
8
3
7
[00365] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором Z представляет собой -(С-С)алкил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором Z представляет собой н-бутил, изобутил или трет-бутил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором Z представляет собой -O-(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором Z представляет собой -O-(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором Z представляет собой -(С-С)алкенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором Z представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из -(C-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом, изобутилом или трет-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный изобутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный трет-бутилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором Z представляет собой необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором Z представляет собой галоген.
[00366] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIIc), в котором Z-Y-X- не представляет собой
[00367] Один аспект, описанный в настоящем документе, относится к соединениям формулы (IV):
в которых:
1
2
23
23
21
22
25
26
23
21
22
23
23
23
23
21
22
23
23
21
22
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-OR, -CHCH(OH)CHNH, -СНСН(гетероциклоалкил)CHNH, -CHC(O)NH, -CHC(O)N(H)CHCN, -(С-С)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(С-С)алкил-C(O)NRR, -(С-С)алкил-N(R)С(O)(С-С)алкилNRR, -(С-С)алкил-N(R)С(O)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-С(O)N(R)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-С(O)N(R)(С-С)алкил-гетероциклоалкил, -(C-C)алкил-NRC(=NH)NRR, -(C-C)алкил-NRC(=NH)R, -(С-С)алкил-[(С-С)алкил-NRR], -(С-С)гетероалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
1
2
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо;
3
1
6
R представляет собой Н или -(С-С)алкил;
4
1
6
1
6
3
6
2
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-ОН, -(С-С)циклоалкил или -C(O)NH;
3
4
или R и R объединены с формированием гетероциклоалкильного кольца;
5
1
6
R представляет собой Н или -(С-С)алкил;
4
5
или R и R и атом углерода, к которому они присоединены, формируют циклопропильное кольцо;
6
7
8
1
6
каждый из R, R и R независимо представляет собой Н, фтор, гидроксил, амино, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гетероалкил или -(C-С)алкил;
9
1
6
1
6
3
6
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)галогеналкил или -(С-С)циклоалкил;
10
1
6
1
6
3
6
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)галогеналкил или -(С-С)циклоалкил;
или
9
10
R и R объединены с формированием гетероциклоалкильного или циклоалкильного кольца
11
12
25
26
1
6
2
каждый из R и R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил-N(H)S(O)NRR;
15
16
17
18
23
23
21
22
1
6
3
6
1
6
1
6
1
6
каждый из R, R, R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)циклоалкил, -(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-C(O)OR или -(С-С)алкил-NRR;
1
6
2
6
2
6
3
7
1
6
1
6
6
10
2
1
6
24
24
X представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(С-С)алкил-, -N(R)(С-С)алкил-, -N(R)(C-C)арил- или -SO(С-С)алкил-;
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
3
7
2
24
24
24
24
24
24
24
Y представляет собой связь, -О-, -S-, необязательно замещенный -(С-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, -(С-С)алкил-N(R)(С-С)алкил-, -O-(С-С)алкил-, -O(С-С)арил-, -N(R)(C-C)алкил-, -N(R)SO(C-C)алкил-, -N(R)C(O)(C-C)алкил-, -С(O)(С-С)алкил-, -S(С-С)алкил-, -SO(С-С)алкил-, -С(O)NH(С-С)алкил-, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный С(O)N(R)арил-, необязательно замещенный -N(R)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R)SOapил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
2
3
2
1
12
2
12
3
7
2
12
1
12
1
12
3
10
3
7
1
6
1
12
1
12
1
12
1
12
1
l2
3
7
1
6
3
7
1
6
25
26
23
23
24
24
Z представляет собой Н, галоген, -NH, -CN, -CF, -СОН, -(С-С)алкил, -(С-С)алкенил, -СН=((С-С)циклоалкил), -(С-С)алкинил, -C(O)NRR, -O-(С-С)алкил, -S-(С-С)алкил, -O-(С-С) [необязательно замещенный (С-С)циклоалкил], -O-(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-OR, -(С-С)алкил-CN, -S-(C-C)алкил, -N(R)(C-С)алкил, -N(R)C(O)(C-C)алкил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил, -(C-С)алкил-(С-С)циклоалкил, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
21
22
31
31
31
21
22
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(C-С)гетероалкил, -(С-С)алкил-COH, -С(O)(С-С)алкил, -С(O)O(С-С)алкил, -C(O)O(C-С)галогеналкил, -С(=NH)(С-С)алкил, -C(=NH)N(R), -C(O)N(R) или -SON(R); или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
31
31
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил; или два R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
23
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
24
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
25
26
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(С-С)алкил;
25
26
или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
27
23
24
23
23
24
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый R независимо представляет собой галоген, -NRR, -NHC(O)R, -NHC(O)NRR, нитро, гидроксил, необязательно замещенный -(С-С)алкил, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкил, необязательно замещенный -(C-С)гетероалкилокси, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкиламино, -(C-С)алкокси, -С(O)(С-С)алкил или -S(O)(С-С)алкил;
1
27
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;
28
23
24
23
23
24
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый R независимо представляет собой галоген, -NRR, -NHC(O)R, -NC(O)NRR, нитро, гидроксил, необязательно замещенный -(С-С)алкил, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкил, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкилокси, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкиламино, -(С-С)алкокси, -С(O)(С-С)алкил или -S(O)(С-С)алкил;
2
28
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;
p равен 0, 1 или 2; и
q равен 0, 1 или 2;
или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству.
6
7
8
[00368] Один вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R, R и R представляют собой Н.
15
16
[00369] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R и R представляют собой Н.
17
17
17
17
17
17
23
17
17
21
22
17
17
1
6
3
2
3
3
6
1
6
2
2
1
6
2
2
2
[00370] Один вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой -СНСН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-C(O)OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой -СНСНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой Н.
18
[00371] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой Н.
3
[00372] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой Н.
5
[00373] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой Н.
4
4
4
4
4
4
4
4
4
1
6
3
2
3
1
6
2
3
6
2
[00374] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой -СНСН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-ОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой -СНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой -C(O)NH.
3
4
5
[00375] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R, R и R представляют собой Н.
4
5
[00376] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R и R и атом углерода, к которому они присоединены, формируют циклопропильное кольцо.
10
[00377] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой Н.
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
1
6
3
2
3
1
6
2
2
3
6
[00378] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СНСН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)галогеналкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHF. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHF. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой Н.
12
[00379] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой Н.
12
11
25
26
12
11
1
6
2
2
2
2
[00380] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-N(H)S(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHN(H)S(O)NH.
27
27
27
27
28
28
28
28
1
6
1
6
1
6
1
6
[00381] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором p равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором p равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором q равен 0, p равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором q равен 0, p равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором q равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором q равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором p равен 0, q равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором p равен 0, q равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил.
[00382] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором p равен 0, и q равен 0.
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
21
22
1
21
22
2
1
2
1
2
1
2
1
21
22
2
1
2
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
1
2
1
2
1
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[00383] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором каждый из R и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором каждый из R и R представляет собой -CHCHNH. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NRR, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил-NRR или -СНСН(ОН)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R представляет собой -CHCH(O)CHNH, и Rпредставляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо.
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
23
25
26
23
25
26
23
25
26
[00384] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором X представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором X представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором X представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором X представляет собой дизамещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR и -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный метилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором X представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-.
1
6
3
7
2
6
1
6
[00385] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором Y представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором Y представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором Y представляет собой необязательно замещенный (С-С)циклоалкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором Y представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором Y представляет собой -(С-С)алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором Y представляет собой -O-(С-С)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором Y представляет собой связь.
1
12
1
12
3
7
2
12
1
8
3
7
[00386] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором Z представляет собой -(С-С)алкил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором Z представляет собой н-бутил, изобутил или трет-бутил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором Z представляет собой -O-(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором Z представляет собой -O-(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором Z представляет собой -(С-С)алкенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором Z представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из -(C-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом, изобутилом или трет-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный изобутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный трет-бутилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором Z представляет собой необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), в котором Z представляет собой галоген.
[00387] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), характеризующемуся структурой формулы (IVa):
в котором:
1
2
23
23
21
22
25
26
23
21
22
23
23
23
23
21
22
23
23
21
22
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-OR, -CHCH(OH)CHNH, -СНСН(гетероциклоалкил)CHNH, -CHC(O)NH, -CHC(O)N(H)CHCN, -(С-С)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(С-С)алкил-C(O)NRR, -(С-С)алкил-N(R)С(O)(С-С)алкилNRR, -(С-С)алкил-N(R)С(O)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-С(O)N(R)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-С(O)N(R)(С-С)алкил-гетероциклоалкил, -(C-C)алкил-NRC(=NH)NRR, -(C-C)алкил-NRC(=NH)R, -(C-С)алкил-[(С-С)алкил-NRR], -(С-С)гетероалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
1
2
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо;
3
1
6
R представляет собой Н или -(С-С)алкил;
4
1
6
1
6
3
6
2
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-ОН, -(С-С)циклоалкил или -C(O)NH;
3
4
или R и R объединены с формированием гетероциклоалкильного кольца;
5
1
6
R представляет собой Н или -(С-С)алкил;
4
5
или R и R и атом углерода, к которому они присоединены, формируют циклопропильное кольцо;
6
7
8
1
6
каждый из R, R и R независимо представляет собой Н, фтор, гидроксил, амино, необязательно замещенный алкил, гетероалкил или -(С-С)алкил;
9
1
6
1
6
3
6
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)галогеналкил или -(С-С)циклоалкил;
10
1
6
1
6
3
6
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)галогеналкил или -(С-С)циклоалкил;
9
10
или R и R объединены с формированием гетероциклоалкильного или циклоалкильного кольца
11
12
25
26
1
6
2
каждый из R и R независимо представляет собой Н и -(С-С)алкил-N(H)S(O)NRR;
15
16
17
18
23
23
21
22
1
6
3
6
1
6
1
6
1
6
каждый из R, R, R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)циклоалкил, -(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-C(O)OR или -(С-С)алкил-NRR;
1
6
2
6
2
6
3
7
1
6
1
6
6
10
2
1
6
24
24
X представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(С-С)алкил-, -N(R)(С-С)алкил-, -N(R)(C-C)арил- или -SO(С-С)алкил-;
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
3
7
2
24
24
24
24
24
24
24
Y представляет собой связь, -О-, -S-, необязательно замещенный -(С-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, -(C-C)алкил-N(R)(C-C)алкил-, -O-(С-С)алкил-, -O(С-С)арил-, -N(R)(C-C)алкил-, -N(R)SO(C-C)алкил-, -N(R)C(O)(C-C)алкил-, -С(O)(С-С)алкил-, -S(С-С)алкил-, -SO(С-С)алкил-, -С(O)NH(С-С)алкил-, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный -С(O)N(R)арил-, необязательно замещенный -N(R)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R)SOарил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
2
3
2
1
12
2
12
3
7
2
12
1
12
1
12
3
10
3
7
1
6
1
12
1
12
1
12
1
12
1
12
3
7
1
6
3
7
1
6
25
26
23
23
24
24
Z представляет собой Н, галоген, -NH, -CN, -CF, -СОН, -(С-Салкил, -(С-С)алкенил, -СН=((С-С)циклоалкил), -(С-С)алкинил, -C(O)NRR, -O-(С-С)алкил, -S-(С-С)алкил, -O-(С-С)[необязательно замещенный (С-С)циклоалкил], -O-(C-C)алкил-OR, -(С-С)алкил-OR, -(С-С)алкил-CN, -S-(C-C)алкил, -N(R)(C-С)алкил, -N(R)C(O)(C-C)алкил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил, -(C-С)алкил-(С-С)циклоалкил, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
21
22
31
31
31
21
22
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(C-С)гетероалкил, -(С-С)алкил-COH, -С(O)(С-С)алкил, -С(O)O(С-С)алкил, -C(O)O(C-С)галогеналкил, -С(=NH)(С-С)алкил, -C(=NH)N(R), -C(O)N(R) или -SON(R); или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
31
31
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил; или два R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
23
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
24
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
25
26
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(С-С)алкил;
25
26
или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
27
23
24
23
23
24
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый R независимо представляет собой галоген, -NRR, -NHC(O)R, -NHC(O)NRR, нитро, гидроксил, необязательно замещенный -(С-С)алкил, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкил, необязательно замещенный -(C-С)гетероалкилокси, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкиламино, -(C-С)алкокси, -С(O)(С-С)алкил или -S(O)(С-С)алкил;
1
27
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;
28
23
24
23
23
24
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый R независимо представляет собой галоген, -NRR, -NHC(O)R, -NHC(O)NRR, нитро, гидроксил, необязательно замещенный -(С-С)алкил, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкил, необязательно замещенный -(C-С)гетероалкилокси, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкиламино, -(C-С)алкокси, -С(O)(С-С)алкил или -S(O)(С-С)алкил;
2
28
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;
p равен 0, 1 или 2; и
q равен 0, 1 или 2;
6
7
8
[00388] или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству. Один вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R, R и R представляют собой Н.
15
16
[00389] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R и R представляют собой Н.
17
17
17
17
17
17
23
17
17
21
22
17
17
1
6
3
2
3
3
6
1
6
2
2
1
6
2
2
2
[00390] Один вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой -СНСН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-C(O)OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой -СНСНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой Н.
18
[00391] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой Н.
3
[00392] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой Н.
5
[00393] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой Н.
4
4
4
4
4
4
4
4
4
1
6
3
2
3
1
6
2
3
6
2
[00394] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой -СНСН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-ОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой -СНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой -C(O)NH.
4
5
[00395] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R и R и атом углерода, к которому они присоединены, формируют циклопропильное кольцо.
3
4
5
[00396] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R, R и R представляют собой Н.
10
[00397] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой Н.
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
1
6
3
2
3
1
6
2
2
3
6
[00398] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СНСН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)галогеналкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHF. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHF. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой Н.
12
[00399] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой Н.
12
11
25
26
12
11
1
6
2
2
2
2
[00400] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-N(H)S(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHN(H)S(O)NH.
27
27
27
27
28
28
28
28
1
6
1
6
1
6
1
6
[00401] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором p равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором p равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором q равен 0, p равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором q равен 0, p равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором q равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором q равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором p равен 0, q равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором p равен 0, q равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил.
[00402] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором p равен 0, и q равен 0.
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
21
22
1
21
22
2
1
2
1
2
1
2
1
21
22
2
1
2
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
1
2
1
2
1
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[00403] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором каждый из R и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором каждый из R и R представляет собой -CHCHNH. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NRR, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил-NRR или -СНСН(ОН)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СНСН(ОН)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R представляет собой -CHCH(OH)CHNH, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо.
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
23
25
26
23
25
26
23
25
26
[00404] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором X представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором X представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором X представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором X представляет собой дизамещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -О-(С-С)алкила, OR, -NRR и -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный метилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором X представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-.
1
6
3
7
2
6
1
6
[00405] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором Y представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором Y представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором Y представляет собой необязательно замещенный (С-С)циклоалкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором Y представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором Y представляет собой -(С-С)алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором Y представляет собой -O-(С-С)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором Y представляет собой связь.
1
12
1
12
3
7
2
12
1
8
3
7
[00406] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором Z представляет собой -(С-С)алкил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором Z представляет собой н-бутил, изобутил или трет-бутил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором Z представляет собой -O-(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором Z представляет собой -O-(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором Z представляет собой -(С-С)алкенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором Z представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из -(C-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом, изобутилом или трет-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный изобутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный трет-бутилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором Z представляет собой необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVa), в котором Z представляет собой галоген.
[00407] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), характеризующемуся структурой формулы (IVb):
в котором:
1
2
23
23
21
22
25
26
23
12
22
23
23
23
23
21
22
23
23
21
22
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-OR, -CHCH(OH)CHNH, -СНСН(гетероциклоалкил)CHNH, -CHC(O)NH, -CHC(O)N(H)CHCN, -(С-С)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(С-С)алкил-C(O)NRR, -(С-С)алкил-N(R)С(O)(С-С)алкилNRR, -(С-С)алкил-N(R)С(O)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-С(O)N(R)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-С(O)N(R)(С-С)алкил-гетероциклоалкил, -(C-C)алкил-NRC(=NH)NRR, -(C-C)алкил-NRC(=NH)R, -(C-С)алкил-[(С-С)алкил-NRR], -(С-С)гетероалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
1
2
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо;
4
1
6
1
6
3
6
2
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-ОН, -(С-С)циклоалкил или -C(O)NH;
5
1
6
R представляет собой Н или -(С-С)алкил;
4
5
или R и R и атом углерода, к которому они присоединены, формируют циклопропильное кольцо;
9
1
6
1
6
3
6
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)галогеналкил или -(С-С)циклоалкил;
11
25
26
1
6
2
R представляет собой -(C-C)алкил-N(H)S(O)NRR;
17
18
23
23
21
22
1
6
3
6
1
6
1
6
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)циклоалкил, -(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-C(O)OR или -(С-С)алкил-NRR;
1
6
2
6
2
6
3
7
1
6
1
6
6
10
2
1
6
24
24
X представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(С-С)алкил-, -N(R)(С-С)алкил-, -N(R)(C-C)арил- или -SO(С-С)алкил-;
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
3
7
2
24
24
24
24
24
24
24
Y представляет собой связь, -О-, -S-, необязательно замещенный -(С-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, -(C-C)алкил-N(R)(C-C)алкил-, -O-(С-С)алкил-, -O(С-С)арил-, -N(R)(C-C)алкил-, -N(R)SO(C-C)алкил-, -N(R)C(O)(C-C)алкил-, -С(O)(С-С)алкил-, -S(С-С)алкил-, -SO(С-С)алкил-, -С(O)NH(С-С)алкил-, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный С(O)N(R)арил-, необязательно замещенный -N(R)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R)SOарил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
2
3
2
1
12
2
12
3
7
2
12
1
12
1
12
3
10
3
7
1
6
1
12
1
12
1
12
1
12
1
12
3
7
1
6
3
7
1
6
25
26
23
23
24
24
Z представляет собой Н, галоген, -NH, -CN, -CF, -СОН, -(С-С)алкил, -(С-С)алкенил, -СН=((С-С)циклоалкил), -(С-С)алкинил, -C(O)NRR, -O-(С-С)алкил, -S-(С-С)алкил, -O-(С-С)[необязательно замещенный (С-С)циклоалкил], -O-(C-С)алкил-OR, -(C-С)алкил-OR, -(C-C)алкил-CN, -S-(C-C)алкил, -N(R)(C-С)алкил, -N(R)C(O)(C-C)алкил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил, -(C-С)алкил-(С-С)циклоалкил, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
21
22
31
31
31
21
22
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(C-С)гетероалкил, -(С-С)алкил-COH, -С(O)(С-С)алкил, -С(O)O(С-С)алкил, -C(O)O(C-С)галогеналкил, -С(=NH)(С-С)алкил, -C(=NH)N(R), -C(O)N(R) или -SON(R); или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
31
31
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил; или два R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
23
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
24
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
25
26
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(С-С)алкил;
25
26
или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо; и
17
17
17
17
17
17
23
17
17
21
22
17
17
1
6
3
2
3
3
6
1
6
2
2
1
6
2
2
2
[00408] или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству. Один вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой -СНСН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-C(O)OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой -СНСНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой Н.
18
[00409] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой Н.
5
[00410] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой Н.
4
4
4
4
4
4
4
4
4
1
6
3
2
3
1
6
2
3
6
2
[00411] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой -СНСН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-ОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой -СНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой -C(O)NH.
4
5
[00412] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R и R и атом углерода, к которому они присоединены, формируют циклопропильное кольцо.
9
9
9
9
9
9
9
9
9
1
6
3
2
3
1
6
2
2
3
6
[00413] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой -СНСН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой -(С-С)галогеналкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой -CHF. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой -CHF. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой Н.
11
25
26
11
1
6
2
2
2
2
[00414] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-N(Н)S(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой -CHN(H)S(O)NH.
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
21
22
1
21
22
2
1
2
1
2
1
2
1
21
22
2
1
2
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
1
2
1
2
1
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[00415] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором каждый из R и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой -(C-C)арил-NRR, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором каждый из R и R представляет собой -CHCHNH. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NRR, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(C-C)арил-NRR или -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором каждый из R и R независимо представляет собой - CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СНСН(ОН)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R представляет собой -CHCH(OH)CHNH, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо.
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
23
25
26
23
25
26
23
25
26
[00416] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором X представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором X представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором X представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором X представляет собой дизамещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -О-(С-С)алкила, OR, -NRR и -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный метилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором X представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-.
1
6
3
7
2
6
1
6
[00417] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором Y представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором Y представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором Y представляет собой необязательно замещенный (С-С)циклоалкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором Y представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором Y представляет собой -(С-С)алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором Y представляет собой -O-(С-С)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором Y представляет собой связь.
1
12
1
12
3
7
2
12
1
8
3
7
[00418] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором Z представляет собой -(С-С)алкил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором Z представляет собой н-бутил, изобутил или трет-бутил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором Z представляет собой -O-(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором Z представляет собой -O-(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором Z представляет собой -(С-С)алкенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором Z представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из -(C-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом, изобутилом или mpem-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный изобутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный трет-бутилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором Z представляет собой необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVb), в котором Z представляет собой галоген.
[00419] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), характеризующемуся структурой формулы (IVc):
в котором:
1
2
23
23
21
22
25
26
23
21
22
23
23
23
23
21
22
23
23
21
22
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-OR, -CHCH(OH)CHNH, -СНСН(гетероциклоалкил)CHNH, -CHC(O)NH, -CHC(O)N(H)CHCN, -(С-С)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(С-С)алкил-C(O)NRR, -(C-C)алкил-N(R)C(O)(C-C)aлкилNRR, -(С-С)алкил-N(R)С(O)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-С(O)N(R)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-С(O)N(R)(С-С)алкил-гетероциклоалкил, -(C-C)алкил-NRC(=NH)NRR, -(C-C)алкил-NRC(=NH)R, -(C-C)алкил-[(C-C)алкил-NRR], -(С-С)гетероалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
1
2
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо;
11
25
26
1
6
2
R представляет собой -(C-C)алкил-N(H)S(O)NRR;
1
6
2
6
2
6
3
7
1
6
1
6
6
10
2
1
6
24
24
X представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(С-С)алкил-, -N(R)(С-С)алкил-, -N(R)(C-C)арил- или -SO(С-С)алкил-;
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
3
7
2
24
24
24
24
24
24
24
Y представляет собой связь, -О-, -S-, необязательно замещенный -(С-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, -(C-C)алкил-N(R)(C-C)алкил-, -O-(С-С)алкил-, -O(С-С)арил-, -N(R)(С-С)алкил-, -N(R)SO(C-C)алкил-, -N(R)C(O)(C-C)алкил-, -С(O)(С-С)алкил-, -S(С-С)алкил-, -SO(С-С)алкил-, -С(O)NH(С-С)алкил-, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный -C(O)N(R)арил-, необязательно замещенный -N(R)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R)SOapил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
2
3
2
1
12
2
12
3
7
2
12
1
12
1
12
3
10
3
7
1
6
1
12
1
12
1
12
1
12
1
12
3
7
1
6
3
7
1
6
25
26
23
23
24
24
Z представляет собой Н, галоген, -NH, -CN, -CF, -COH, -(С-С)алкил, -(С-С)алкенил, -СН=((С-С)циклоалкил), -(С-С)алкинил, -C(O)NRR, -O-(С-С)алкил, -S-(С-С)алкил, -O-(С-С)[необязательно замещенный (С-С)циклоалкил], -O-(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-OR, -(С-С)алкил-CN, -S-(C-C)алкил, -N(R)(C-С)алкил, -N(R)C(O)(C-C)алкил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил, -(C-С)алкил-(С-С)циклоалкил, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
21
22
31
31
31
21
22
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(C-С)гетероалкил, -(С-С)алкил-COH, -С(O)(С-С)алкил, -С(O)O(С-С)алкил, -C(O)O(C-С)галогеналкил, -С(=NH)(С-С)алкил, -C(=NH)N(R), -C(O)N(R) или -SON(R); или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
31
31
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил; или два R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
23
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
24
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
25
26
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(С-С)алкил;
25
26
или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо; и
[00420] или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству.
11
25
26
11
1
6
2
2
2
2
[00421] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-N(Н)S(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором R представляет собой -CHN(H)S(O)NH.
[00422]
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
21
22
1
21
22
2
1
2
1
2
1
2
1
21
22
2
1
2
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
1
2
1
2
1
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[00423] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором каждый из R и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором каждый из R и R представляет собой -CHCHNH. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NRR, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил-NRR или -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором R представляет собой -CHCH(OH)CHNH, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо.
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
23
25
26
23
25
26
23
25
26
[00424] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором X представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором X представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором X представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором X представляет собой дизамещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -О-(С-С)алкила, OR, -NRR и -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором X представляет собой гетероарил, дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором X представляет собой пиридинил, дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный заместителями, каждый из которых независимо выбран из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором X представляет собой пиримидинил, дизамещенный метилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором X представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-.
1
6
3
7
2
6
1
6
[00425] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором Y представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором Y представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором Y представляет собой необязательно замещенный (С-С)циклоалкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором Y представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором Y представляет собой -(С-С)алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором Y представляет собой -O-(С-С)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором Y представляет собой связь.
1
12
1
12
3
7
2
12
1
8
3
7
[00426] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором Z представляет собой -(С-С)алкил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором Z представляет собой н-бутил, изобутил или трет-бутил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором Z представляет собой -O-(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором Z представляет собой -O-(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором Z представляет собой -(С-С)алкенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором Z представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из -(C-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом, изобутилом или трет-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный изобутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный трет-бутилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором Z представляет собой необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IVc), в котором Z представляет собой галоген.
[00427] Согласно некоторым вариантам осуществления, соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (II), (IIa), (IIb), (IIe), (IId), (IIe), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IV), (IVa), (IVb) и (IVc) выбрано из соединения, представленного в Таблице 1, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.
[00428] Один аспект, описанный в настоящем документе, относится к соединениям формулы (V):
в которых:
1
2
23
23
21
22
25
26
23
21
22
23
23
23
23
21
22
23
23
21
22
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-OR, -CHCH(OH)CHNH, -СНСН(гетероциклоалкил)CHNH, -CHC(O)NH, -CHC(O)N(H)CHCN, -(С-С)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(С-С)алкил-C(O)NRR, -(С-С)алкил-N(R)С(O)(С-С)алкилNRR, -(С-С)алкил-N(R)С(O)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-С(O)N(R)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-С(O)N(R)(С-С)алкил-гетероциклоалкил, -(C-C)алкил-NRC(=NH)NRR, -(C-C)алкил-NRC(=NH)R, -(C-С)алкил-[(С-С)алкил-NRR], -(С-С)гетероалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
1
2
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо;
6
7
8
1
6
каждый из R, R и R независимо представляет собой Н, фтор, гидроксил, амино, необязательно замещенный алкил, гетероалкил или -(С-С)алкил;
9
1
6
1
6
3
6
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)галогеналкил или -(С-С)циклоалкил;
10
1
6
1
6
3
6
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)галогеналкил или -(С-С)циклоалкил;
9
10
или R и R объединены с формированием гетероциклоалкильного или циклоалкильного кольца
11
12
23
23
23
21
22
23
23
23
23
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -NH, -(С-С)алкил, -(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-SR, -(С-С)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(C-C)алкил-NROR, -(С-С)алкил-NHC(O)NROR, -(С-С)алкил-O-(С-С)алкил-NRR, -(С-С)алкил-CN, -(C-C)алкил-NRC(O)R, -(C-C)алкил-C(O)NRR, -(C-С)гетероалкил-COH, -(С-С)алкил-S(O)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-N(Н)СН=NH, -(C-С)алкил-С(NH)=NH, -(С-С)алкил-N(Н)С(=NH)NH, -(C-C)алкил-N(H)S(O)NRR, -(С-С)алкил-N(Н)S(O)(С-С)алкил, -(C-C)алкил-N(H)-C(O)NRR, (C-С)алкилС(O)N(Н)[необязательно замещенный (С-С)алкил]-OR, -(C-С)алкилN(Н)С(O)(С-С)алкил-OR, -(С-С)алкилС(O)N(Н)гетероциклоалкил, -(C-С)алкилС(O)NRR, -(С-С)алкил-N(Н)-С(О)-(С-С)алкил-NRR, -(С-С)алкил-N(Н)-(C-C)алкилC(O)NRR, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный -(С-С)алкил-N(Н)гетероциклоалкил или -(С-С)алкил-гетероарил;
11
18
12
или R и R объединены с формированием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца; и R представляет собой Н;
15
16
17
18
23
23
21
22
1
6
3
6
1
6
1
6
1
6
каждый из R, R, R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)циклоалкил, -(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-C(O)OR или -(С-С)алкил-NRR;
X представляет собой необязательно замещенный гетероарил;
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
3
7
2
24
24
24
24
24
24
24
Y представляет собой связь, -О-, -S-, необязательно замещенный -(С-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, -(С-С)алкил-N(R)(С-С)алкил-, -O-(С-С)алкил-, -O(С-С)арил-, -N(R)(C-C)алкил-, -N(R)SO(C-C)алкил-, -N(R)C(O)(C-C)алкил-, -С(O)(С-С)алкил-, -S(С-С)алкил-, -SO(С-С)алкил-, -С(O)NH(С-С)алкил-, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный С(O)N(R)арил-, необязательно замещенный -N(R)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R)SOаpил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
2
3
2
1
12
2
12
3
7
2
12
1
12
1
12
3
10
3
7
1
6
1
12
1
12
1
12
1
12
1
12
3
7
1
6
3
7
1
6
25
26
23
23
24
24
Z представляет собой Н, галоген, -NH, -CN, -CF, -СОН, -(С-С)алкил, -(С-С)алкенил, -СН=((С-С)циклоалкил), -(С-С)алкинил, -C(O)NRR, -O-(С-С)алкил, -S-(С-С)алкил, -O-(С-С)[необязательно замещенный (С-С)циклоалкил], -O-(C-C)алкил-OR, -(С-С)алкил-OR, -(C-C)алкил-CN, -S-(С-С)алкил, -N(R)(C-С)алкил, -N(R)C(O)(C-C)алкил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил, -(C-С)алкил-(С-С)циклоалкил, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
21
22
31
31
31
21
22
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(C-С)гетероалкил, -(С-С)алкил-COH, -С(O)(С-С)алкил, -С(O)O(С-С)алкил, -C(O)O(C-С)галогеналкил, -С(=NH)(С-С)алкил, -C(=NH)N(R), -C(O)N(R) или -SON(R); или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
31
31
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил; или два R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
23
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
24
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
25
26
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(С-С)алкил;
25
26
или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
27
23
24
23
23
24
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый R независимо представляет собой галоген, -NRR, -NHC(O)R, -NHC(O)NRR, нитро, гидроксил, необязательно замещенный -(С-С)алкил, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкил, необязательно замещенный -(C-С)гетероалкилокси, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкиламино, -(C-С)алкокси, -С(O)(С-С)алкил или -S(O)(С-С)алкил;
1
27
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;
28
23
24
23
23
24
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый R независимо представляет собой галоген, -NRR, -NHC(O)R, -NHC(O)NRR, нитро, гидроксил, необязательно замещенный -(С-С)алкил, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкил, необязательно замещенный -(C-С)гетероалкилокси, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкиламино, -(C-С)алкокси, -С(O)(С-С)алкил или -S(O)(С-С)алкил;
2
28
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;
р равен 0, 1 или 2; и
q равен 0, 1 или 2;
или к их фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству.
6
7
8
[00429] Один вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R, R и R представляют собой Н.
15
16
[00430] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R и R представляют собой Н.
17
17
17
17
17
17
23
17
17
21
22
17
17
1
6
3
2
3
3
6
1
6
2
2
1
6
2
2
2
[00431] Один вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой -СНСН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-C(O)OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой -СНСНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н.
18
[00432] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н.
10
[00433] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н.
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
1
6
3
2
3
1
6
2
2
3
6
[00434] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СНСН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)галогеналкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHF. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHF. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой Н.
12
[00435] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н.
12
11
12
11
12
11
23
12
11
12
11
12
11
12
11
21
22
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
25
26
12
11
12
11
12
11
25
26
12
11
12
11
1
6
3
1
6
2
2
2
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
1
6
2
2
2
2
1
6
[00436] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СНСНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-CN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-С(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHC(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СНСНС(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-N(Н)S(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHN(H)S(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-гетероарил.
12
11
[00437] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой Н.
11
18
12
[00438] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R и R объединены с формированием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца, и R представляет собой Н.
27
27
27
27
28
28
28
28
1
6
1
6
1
6
1
6
[00439] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором р равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором р равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором q равен 0, р равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором q равен 0, р равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором q равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором q равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором р равен 0, q равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором р равен 0, q равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил.
[00440] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором р равен 0, и q равен 0.
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
21
22
1
21
22
2
1
2
1
2
1
2
1
21
22
2
1
2
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
1
2
1
2
1
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[00441] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором каждый из R и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором каждый из R и R представляет собой -CHCHNH. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NRR, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил-NRR или -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором каждый из R и независимо представляет собой -СНСН(ОН)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СНСН(ОН)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R представляет собой -CHCH(OH)CHNH, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо.
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
23
25
26
23
25
26
23
25
26
[00442] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором X представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором X представляет собой монозамещенный или дизамещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором X представляет собой гетероарил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -О-(С-С)алкила, OR, -NRR и -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором X представляет собой гетероарил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором X представляет собой гетероарил, монозамещенный или дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором X представляет собой пиридинил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(С-С)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором X представляет собой пиридинил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из -(С-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором X представляет собой пиридинил, монозамещенный или дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором X представляет собой пиримидинил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из галогена, -CN, необязательно замещенного -(С-С)алкила, необязательно замещенного -O-(C-С)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором X представляет собой пиримидинил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из -(C-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором X представляет собой пиримидинил, монозамещенный или дизамещенный метилом.
1
6
3
7
2
6
1
6
[00443] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором Y представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором Y представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором Y представляет собой необязательно замещенный (С-С)циклоалкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором Y представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором Y представляет собой -(С-С)алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором Y представляет собой -O-(С-С)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором Y представляет собой связь.
1
12
1
12
3
7
2
12
1
8
3
7
[00444] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором Z представляет собой -(С-С)алкил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором Z представляет собой н-бутил, изобутил или трет-бутил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором Z представляет собой -O-(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором Z представляет собой -O-(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором Z представляет собой -(С-С)алкенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором Z представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из -(C-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом, изобутилом или трет-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный изобутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный трет-бутилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором Z представляет собой необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), в котором Z представляет собой галоген.
[00445] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), характеризующемуся структурой формулы (Va):
в котором:
1
2
23
23
21
22
25
26
23
21
22
23
23
23
23
21
22
23
23
21
22
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-OR, -CHCH(OH)CHNH, -СНСН(гетероциклоалкил)CHNH, -CHC(O)NH, -CHC(O)N(H)CHCN, -(С-С)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(С-С)алкил-C(O)NRR, -(C-C)алкил-N(R)C(O)(C-C)aлкилNRR, -(С-С)алкил-N(R)С(O)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-С(O)N(R)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-С(O)N(R)(С-С)алкил-гетероциклоалкил, -(C-C)алкил-NRC(=NH)NRR, -(C-C)алкил-NRC(=NH)R, -(C-С)алкил-[(С-С)алкил-NRR], -(С-С)гетероалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
1
2
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо;
6
7
8
1
6
каждый из R, R и R независимо представляет собой Н, фтор, гидроксил, амино, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гетероалкил или -(C-С)алкил;
9
1
6
1
6
3
6
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)галогеналкил или -(С-С)циклоалкил;
10
1
6
1
6
3
6
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)галогеналкил или -(С-С)циклоалкил;
9
10
или R и R объединены с формированием гетероциклоалкильного или циклоалкильного кольца
11
12
23
23
23
21
22
23
23
23
23
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -NH, -(С-С)алкил, -(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-SR, -(С-С)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(C-C)алкил-NROR, -(С-С)алкил-NHC(O)NROR, -(С-С)алкил-O-(С-С)алкил-NRR, -(С-С)алкил-CN, -(С-С)алкил-NRC(O)R, -(C-C)алкил-C(O)NRR, -(C-С)гетероалкил-СОН, -(С-С)алкил-S(O)(С-С)алкил, -(С-С)алкил-N(Н)СН=NH, -(C-С)алкил-С(NH)=NH, -(C-C)алкил-N(H)C(=NH)NH, -(C-C)алкил-N(H)S(O)NRR, -(С-С)алкил-N(Н)S(O)(С-С)алкил, -(C-C)алкил-N(H)-C(O)NRR, -(C-С)алкилС(O)N(Н)[необязательно замещенный (C-C)алкил]-OR, -(C-C)aлкилN(H)C(O)(C-C)алкил-OR, -(С-С)алкилС(O)N(Н)гетероциклоалкил, -(C-С)алкилС(O)NRR, -(С-С)алкил-N(Н)-С(O)-(С-С)алкил-NRR, -(С-С)алкил-N(Н)-(C-C)алкилC(O)NRR, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный -(С-С)алкил-N(Н)гетероциклоалкил или -(С-С)алкил-гетероарил;
11
18
12
или R и R объединены с формированием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца; и R представляет собой Н;
15
16
17
18
23
23
21
22
1
6
3
6
1
6
1
6
1
6
каждый из R, R, R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)циклоалкил, -(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-C(O)OR или -(С-С)алкил-NRR;
X представляет собой необязательно замещенный гетероарил;
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
3
7
2
24
24
24
24
24
24
24
Y представляет собой связь, -О-, -S-, необязательно замещенный -(С-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, -(С-С)алкил-N(R)(С-С)алкил-, -O-(С-С)алкил-, -O(С-С)арил-, -N(R)(C-C)алкил-, -N(R)SO(C-C)алкил-, -N(R)C(O)(C-C)алкил-, -С(O)(С-С)алкил-, -S(С-С)алкил-, -SO(С-С)алкил-, -С(O)NH(С-С)алкил-, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный -С(O)N(R)арил-, необязательно замещенный -N(R)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R)SОapил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
2
3
2
1
12
2
12
3
7
2
12
1
12
1
12
3
10
3
7
1
6
1
12
1
12
1
12
1
12
1
12
3
7
1
6
3
7
1
6
25
26
23
23
24
24
Z представляет собой Н, галоген, -NH, -CN, -CF, -СОН, -(С-С)алкил, -(С-С)алкенил, -СН=((С-С)циклоалкил), -(С-С)алкинил, -C(O)NRR, -О-(С-С)алкил, -S-(С-С)алкил, -O-(С-С)[необязательно замещенный (С-С)циклоалкил], -O-(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-CN, -S-(C-C)алкил, -N(R)(C-С)алкил, -N(R)C(O)(C-C)алкил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил, -(C-С)алкил-(С-С)циклоалкил, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
21
22
31
31
31
21
22
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(C-С)гетероалкил, -(С-С)алкил-COH, -С(O)(С-С)алкил, -С(O)O(С-С)алкил, -C(O)O(C-С)галогеналкил, -С(=NH)(С-С)алкил, -C(=NH)N(R), -C(O)N(R) или -SON(R); или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
31
31
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил; или два R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
23
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
24
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
25
26
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(С-С)алкил;
25
26
или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
27
23
24
23
23
24
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый R независимо представляет собой галоген, -NRR, -NHC(O)R, -NHC(O)NRR, нитро, гидроксил, необязательно замещенный -(С-С)алкил, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкил, необязательно замещенный -(C-С)гетероалкилокси, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкиламино, -(C-С)алкокси, -С(O)(С-С)алкил или -S(O)(С-С)алкил;
1
27
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;
28
23
24
23
23
24
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый R независимо представляет собой галоген, -NRR, -NHC(O)R, -NHC(O)NRR, нитро, гидроксил, необязательно замещенный -(С-С)алкил, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкил, необязательно замещенный -(C-С)гетероалкилокси, необязательно замещенный -(С-С)гетероалкиламино, -(C-С)алкокси, -С(O)(С-С)алкил или -S(O)(С-С)алкил;
2
28
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;
р равен 0, 1 или 2; и
q равен 0, 1 или 2;
6
7
8
[00446] или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству. Один вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R, R и R представляют собой Н.
15
16
[00447] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R и R представляют собой Н.
17
17
17
17
17
17
23
17
17
21
22
17
17
1
6
3
2
3
3
6
1
6
2
2
1
6
2
2
2
[00448] Один вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой -СНСН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-C(O)OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой -СНСНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н.
18
[00449] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н.
10
[00450] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н.
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
1
6
3
2
3
1
6
2
2
3
6
[00451] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СНСН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)галогеналкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHF. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHF. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой Н.
12
[00452] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н.
12
11
12
11
12
11
23
12
11
12
11
12
11
12
11
21
22
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
25
26
12
11
12
11
12
11
12
11
25
26
12
11
12
11
1
6
3
1
6
2
2
2
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
1
6
1
6
2
2
2
2
[00453] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СНСНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-CN Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(С-С)алкил-С(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHC(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СНСНС(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-N(H)S(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHN(H)S(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой Н.
11
18
12
[00454] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R и R объединены с формированием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца, и R представляет собой Н.
27
27
27
27
28
28
28
28
1
6
1
6
1
6
1
6
[00455] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором р равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором р равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором q равен 0, р равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором q равен 0, р равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором q равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором q равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором р равен 0, q равен 1, и R представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором р равен 0, q равен 1, и R представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил.
[00456] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором р равен 0, и q равен 0.
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
21
22
1
21
22
2
1
2
1
2
1
2
1
21
22
2
1
2
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
1
2
1
2
1
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[00457] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором каждый из R и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором каждый из R и R представляет собой -CHCHNH. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил-NRR или -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -CHCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СНСН(ОН)СНNН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R представляет собой -СНСН(ОН)СНNН, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо.
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
23
25
26
23
25
26
23
25
26
[00458] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором X представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором X представляет собой монозамещенный или дизамещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором X представляет собой гетероарил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из галогена, -CN, необязательно замещенного -(C-C)алкила, необязательно замещенного -О-(C-C)алкила, OR, -NRR и -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором X представляет собой гетероарил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из -(C-C)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором X представляет собой гетероарил, монозамещенный или дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором X представляет собой пиридинил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из галогена, -CN, необязательно замещенного -(C-C)алкила, необязательно замещенного -O-(C-C)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором X представляет собой пиридинил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из -(C-C)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором X представляет собой пиридинил, монозамещенный или дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором X представляет собой пиримидинил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из галогена, -CN, необязательно замещенного -(C-C)алкила, необязательно замещенного -O-(C-C)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором X представляет собой пиримидинил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из -(C-C)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором X представляет собой пиримидинил, монозамещенный или дизамещенный метилом.
1
6
3
7
2
6
1
6
[00459] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором Y представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором Y представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором Y представляет собой необязательно замещенный (C-C)циклоалкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором Y представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором Y представляет собой -(C-C)алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором Y представляет собой -O-(C-C)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором Y представляет собой связь.
1
12
1
12
3
7
2
12
1
8
3
7
[00460] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором Z представляет собой -(C-C)алкил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором Z представляет собой н-бутил, изобутил или трет-бутил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором Z представляет собой -O-(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором Z представляет собой -O-(C-C)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором Z представляет собой -(C-C)алкенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором Z представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из -(C-C)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом, изобутилом или трет-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный изобутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный трет-бутилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором Z представляет собой необязательно замещенный -(C-C)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Va), в котором Z представляет собой галоген.
[00461] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), характеризующемуся структурой формулы (Vb):
в котором:
1
2
23
23
21
22
25
26
23
21
22
23
23
23
23
21
22
23
23
21
22
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)алкил-OR, -CHCH(OH)CHNH, -СНСН(гетероциклоалкил)CHNH, -CHC(O)NH, -CHC(O)N(H)CHCN, -(C-C)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(C-C)алкил-C(O)NRR, -(C-C)aлкил-N(R)C(O)(C-C)aлкилNRR, -(C-C)алкил-N(R)С(O)(C-C)алкил, -(C-C)алкил-С(O)-N(R)(C-C)алкил, -(C-C)алкил-С(O)N(R)(C-C)алкил-гетероциклоалкил, -(C-C)алкил-NRС(=NH)NRR, -(C-C)aлкил-NRC(=NH)R, -(C-C)алкил-[(C-C)алкил-NRR], -(C-C)гетероалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
1
2
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо;
9
1
6
1
6
3
6
R представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)галогеналкил или -(C-C)циклоалкил;
11
23
23
23
21
22
23
23
23
23
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R представляет собой Н, -NH, -(C-C)алкил, -(C-C)aлкил-OR, -(C-C)алкил-SR, -(C-C)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(C-C)алкил-NROR, -(C-C)алкил-NHC(O)NROR, -(C-C)алкил-O-(C-C)алкил-NRR, -(C-C)алкил-CN, -(C-C)aлкил-NRC(O)R, -(C-C)алкил-С(O)NRR, -(C-C)гетероалкил-СOН, -(C-C)алкил-S(O)(C-C)алкил, -(C-C)алкил-N(H)CH=NH, -(C-C)алкил-С(NH)=NH, -(C-C)алкил-N(Н)С(=NН)NH, -(C-C)-алкил-N(H)S(O)NRR, -(C-C)алкил-N(H)S(O)(C-C)алкил, -(C-C)алкил-N(Н)-С(O)NRR, -(C-C)алкилС(O)N(Н)[необязательно замещенный (C-C)aлкил]-OR, -(C-C)алкилN(Н)С(O)(C-C)алкил-R, -(C-C)алкилС(O)N(Н)гетероциклоалкил, -(С-С)алкилС(O)NRR, -(C-C)алкил-N(H)-C(O)-(C-C)алкил-NRR, -(С-С)алкил-N(Н)-(С-C)алкилС(O)NRR, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный -(C-C)алкил-N(Н)гетероциклоалкил или -(C-C)алкил-гетероарил;
11
18
12
или R и R объединены с формированием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца; и R представляет собой Н;
17
18
23
23
21
22
1
6
3
6
1
6
1
6
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)циклоалкил, -(C-C)aлкил-OR, -(C-C)aлкил-C(O)OR или -(C-C)алкил-NRR;
X представляет собой необязательно замещенный гетероарил;
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
3
7
2
24
24
24
24
24
24
24
Y представляет собой связь, -О-, -S-, необязательно замещенный -(C-C)алкил-, -(C-C)алкенил-, -(C-C)алкинил, -(C-C)алкил-N(R)(C-C)алкил-, -O-(C-C)алкил-, -O(C-C)арил-, -N(R)(C-C)aлкил-, -N(R)SO(C-C)алкил-, -N(R)C(O)(C-C)aлкил-, -С(O)(C-C)алкил-, -S(C-C)алкил-, -SO(C-C)алкил-, -С(O)NH(C-C)алкил-, необязательно замещенный -(C-C)циклоалкил-, необязательно замещенный С(O)N(R)арил-, необязательно замещенный -N(R)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R)SOарил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
2
3
2
1
12
2
12
3
7
2
12
1
12
1
12
3
10
3
7
1
6
1
12
1
12
1
12
1
12
1
12
3
7
1
6
3
7
1
6
25
26
23
23
24
24
Z представляет собой Н, галоген, -NH, -CN, -CF, -СОН, -(C-C)алкил, -(C-C)алкенил, -СН=((C-C)циклоалкил), -(C-C)алкинил, -C(O)NRR, -O-(C-C)алкил, -S-(C-C)алкил, -O-(C-C)[необязательно замещенный (C-C)циклоалкил], -O-(C-C)aлкил-OR, -(С-С)алкил-OR, -(C-C)алкил-CN, -S-(C-C)алкил, -N(R)(C-С)алкил, -N(R)C(O)(C-C)алкил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил, -(C-C)алкил-(С-С)циклоалкил, -(C-C)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
21
22
31
31
31
21
22
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)гетероалкил, -(C-C)алкил-СOН, -С(O)(C-C)алкил, -С(O)O(C-C)алкил, -C(O)O(C-С)галогеналкил, -С(=NH)(С-С)алкил, -C(=NH)N(R), -C(O)N(R) или -SON(R); или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
31
31
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил; или два R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
23
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил;
24
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил;
25
26
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(C-C)алкил;
25
26
или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо; и
17
17
17
17
17
17
23
17
17
21
22
17
17
1
6
3
2
3
3
6
1
6
2
2
1
6
2
2
2
[00462] или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству. Один вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -CH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -СНСН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -(C-C)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-С(O)OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -СНСНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой Н.
18
[00463] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой Н.
9
9
9
9
9
9
9
9
9
1
6
3
2
3
1
6
2
2
3
6
[00464] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -СНСН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -(C-C)галогеналкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -CHF. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -CHF. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -(C-C)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой циклопропил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой Н.
11
11
11
23
11
11
11
11
21
22
11
11
11
11
11
11
11
11
25
26
11
11
11
11
25
26
11
11
1
6
3
1
6
2
2
2
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
1
6
1
6
2
2
2
2
[00465] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -СНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -СНСНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -CHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -CHCHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-CN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -CHCN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-C(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -CHC(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -СНСНС(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-N(Н)S(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -CHN(H)S(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой Н.
11
18
[00466] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R и R объединены с формированием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца.
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
21
22
1
21
22
2
1
2
1
2
1
2
1
21
22
2
1
2
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
1
2
1
2
1
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[00467] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором каждый из R и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором каждый из R и R представляет собой -CHCHNH. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил-NRR или -СНCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -СНCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СНСН(ОН)СНNН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R представляет собой -СНCH(OH)CHNH, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо.
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
23
25
26
23
25
26
23
25
26
[00468] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором X представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором X представляет собой монозамещенный или дизамещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором X представляет собой гетероарил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из галогена, -CN, необязательно замещенного -(C-C)алкила, необязательно замещенного -О-(C-C)алкила, OR, -NRR и -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором X представляет собой гетероарил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из -(C-C)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором X представляет собой гетероарил, монозамещенный или дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором X представляет собой пиридинил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из галогена, -CN, необязательно замещенного -(C-C)алкила, необязательно замещенного -O-(C-C)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором X представляет собой пиридинил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из -(C-C)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором X представляет собой пиридинил, монозамещенный или дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором X представляет собой пиримидинил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из галогена, -CN, необязательно замещенного -(C-C)алкила, необязательно замещенного -O-(C-C)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором X представляет собой пиримидинил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из -(C-C)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором X представляет собой пиримидинил, монозамещенный или дизамещенный метилом.
1
6
3
7
2
6
1
6
[00469] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором Y представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором Y представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором Y представляет собой необязательно замещенный (С-С)циклоалкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором Y представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором Y представляет собой -(С-С)алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором Y представляет собой -O-(C-C)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором Y представляет собой связь.
1
12
1
12
3
7
2
12
1
8
3
7
[00470] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором Z представляет собой -(С-С)алкил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором Z представляет собой н-бутил, изобутил или трет-бутил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором Z представляет собой -O-(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором Z представляет собой -O-(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором Z представляет собой -(С-С)алкенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором Z представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из -(C-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом, изобутилом или трет-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный изобутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный трет-бутилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором Z представляет собой необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vb), в котором Z представляет собой галоген.
[00471] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), характеризующемуся структурой формулы (Vc):
в котором:
1
2
23
23
21
22
25
26
23
21
22
23
23
23
23
21
22
23
23
21
22
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
6
1
6
1
6
2
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)алкил-OR, -CHCH(OH)CHNH, -СНСН(гетероциклоалкил)СНNH, -CHC(O)NH, -CHC(O)N(H)CHCN, -(C-C)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(С-С)алкил-C(O)NRR, -(C-C)aлкил-N(R)C(O)(C-C)aлкилNRR, -(С-С)алкил-N(R)С(O)(С-С)алкил, -(C-C)алкил-С(O)N(R)(C-C)алкил, -(С-С)алкил-С(O)N(R)(С-С)алкил-гетероциклоалкил, -(C-C)алкил-NRC(=NH)NRR, -(C1-C)алкил-NRC(=NH)R, -(C-C)алкил-[(C-C)алкил-NRR], -(C-C)гетероалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
1
2
или R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо;
11
23
23
23
21
22
23
23
23
23
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
23
23
25
26
25
26
25
26
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R представляет собой Н, -NH, -(C-C)алкил, -(C-C)aлкил-OR, -(C-C)алкил-SR, -(С-С)алкил-С(O)OR, -(С-С)алкил-NRR, -(C-C)aлкил-NROR, -(C-C)aлкил-NHC(O)NROR, -(C-C)алкил-O-(С-С)алкил-NRR, -(С-С)алкил-CN, -(C-C)aлкил-NRC(O)R, -(С-С)алкил-С(O)NRR, -(С-С)гетероалкил-СOН, -(C-C)алкил-S(O)(C-C)алкил, -(C-C)алкил-N(H)CH=NH, -(С-С)алкил-С(NH)=NH, -(C-C)алкил-N(Н)С(=NH)NH, -(C-C)алкил-N(H)S(O)NRR, (C-C)алкил-N(H)S(O)(C-С)алкил, -(C-C)алкил-N(Н)-С(O)NRR, -(С-С)алкилС(O)N(Н)[необязательно замещенный (C-C)aлкил]-OR, -(C-C)aлкилN(H)C(O)(C-C)aлкил-OR, -(C-C)алкилС(O)N(Н)гетероциклоалкил, -(С-С)алкилС(O)NRR, -(C-C)алкил-N(H)-C(O)-(C-C)алкил-NRR, (C-C)алкил-N(Н)-(С-С)алкилС(O)NRR, -(С-С)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный -(C-C)алкил-N(Н)гетероциклоалкил или -(C-C)алкил-гетероарил;
X представляет собой необязательно замещенный гетероарил;
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
3
7
2
24
24
24
24
24
24
24
Y представляет собой связь, -О-, -S-, необязательно замещенный -(C-C)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, -(C-C)aлкил-N(R)(C-C)aлкил-, -O-(C-C)алкил-, -O(С-С)арил-, -N(R)(C-C)алкил-, -N(R)SO(C-C)aлкил-, -N(R)C(O)(C-C)aлкил-, -С(O)(C-C)алкил-, -S(C-C)алкил-, -SO(C-C)алкил-, -С(O)NН(C-C)алкил-, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный C(O)N(R)apил-, необязательно замещенный -N(R)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R)SOapил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
2
3
2
1
12
2
12
3
7
2
12
1
12
1
12
3
10
3
7
1
6
1
12
1
12
1
12
1
12
1
l2
3
7
1
6
3
7
1
6
25
26
23
23
24
24
Z представляет собой Н, галоген, -NH, -CN, -CF, -СОН, -(С-С)алкил, -(С-С)алкенил, -СН=((С-С)циклоалкил), -(С-С)алкинил, -C(O)NRR, -O-(С-С)алкил, -S-(С-С)алкил, -O-(С-С)[необязательно замещенный (С-С)циклоалкил], -O-(C-C)aлкил-OR, -(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-CN, -S-(C-C)алкил, -N(R)(C-С)алкил, -N(R)C(O)(C-C)aлкил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил, -(C-C)алкил-(С-С)циклоалкил, -(C-C)алкил-гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
21
22
31
31
31
21
22
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)гетероалкил, -(C-C)алкил-СOН, -С(O)(C-C)алкил, -С(O)O(C-C)алкил, -C(O)O(C-С)галогеналкил, -С(=NH)(С-С)алкил, -C(=NH)N(R), -C(O)N(R) или -SON(R); или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
31
31
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил; или два R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо;
23
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил;
24
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил;
25
26
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(C-C)алкил;
25
26
или R и R и атом азота, к которому они присоединены, формируют гетероциклоалкильное кольцо; и
11
11
11
23
11
11
11
11
21
22
11
11
11
11
11
11
11
11
25
26
11
11
11
11
25
26
11
11
1
6
3
1
6
2
2
2
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
1
6
1
6
2
2
2
2
[00472] или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором R представляет собой -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором R представляет собой -СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-OR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором R представляет собой -СНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором R представляет собой -СНСНОН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором R представляет собой -(C-C)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором R представляет собой -CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором R представляет собой -CHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором R представляет собой -CHCHCHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-CN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором R представляет собой -CHCN. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-С(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором R представляет собой -CHC(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором R представляет собой -СНСНС(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-N(Н)S(O)NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором R представляет собой -CHN(H)S(O)NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором R представляет собой Н.
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
21
22
1
21
22
2
1
2
1
2
1
2
1
21
22
2
1
2
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
1
2
1
2
1
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[00473] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором каждый из R и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором каждый из R и R представляет собой -CHCHNH. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором R представляет собой -(C-C)алкил-NRR, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором R представляет собой -CHCHNH, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -CHCHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором каждый из R и R независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил-NRR или -СНCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором каждый из R и R независимо представляет собой -СНCH(OH)CHNH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором R представляет собой Н, и R представляет собой -СНСН(ОН)СНNН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором R представляет собой -СНCH(OH)CHNH, и R представляет собой Н. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором R и R и атомы, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо.
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
23
25
26
23
25
26
23
25
26
[00474] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором X представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором X представляет собой монозамещенный или дизамещенный гетероарил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором X представляет собой гетероарил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из галогена, -CN, необязательно замещенного -(C-C)алкила, необязательно замещенного -О-(С-С)алкила, OR, -NRR и -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором X представляет собой гетероарил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из -(C-C)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором X представляет собой гетероарил, монозамещенный или дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором X представляет собой пиридинил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из галогена, -CN, необязательно замещенного -(C-C)алкила, необязательно замещенного -O-(C-C)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором X представляет собой пиридинил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из -(C-C)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором X представляет собой пиридинил, монозамещенный или дизамещенный метилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором X представляет собой пиримидинил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из галогена, -CN, необязательно замещенного -(C-C)алкила, необязательно замещенного -O-(C-C)алкила, OR, -NRR или -NO. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором X представляет собой пиримидинил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из -(C-C)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором X представляет собой пиримидинил, монозамещенный или дизамещенный метилом.
1
6
3
7
2
6
1
6
[00475] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором Y представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором Y представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором Y представляет собой необязательно замещенный (С-С)циклоалкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором Y представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором Y представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором Y представляет собой -(С-С)алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором Y представляет собой -O-(C-C)алкил-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором Y представляет собой связь.
1
12
1
12
3
7
2
12
1
8
3
7
[00476] Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором Z представляет собой -(С-С)алкил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором Z представляет собой н-бутил, изобутил или трет-бутил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором Z представляет собой -O-(С-С)алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором Z представляет собой -O-(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором Z представляет собой -(С-С)алкенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором Z представляет собой необязательно замещенный арил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный или дизамещенный заместителем, независимо выбранным из -(C-С)алкила. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом, изобутилом или трет-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный н-бутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный изобутилом. Дополнительный вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором Z представляет собой фенил, монозамещенный трет-бутилом. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором Z представляет собой необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором Z представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Vc), в котором Z представляет собой галоген.
[00477] Согласно некоторым вариантам осуществления, соединение формулы (V), (Va), (Vb) и (Vc) выбирают из соединения, представленного в Таблице 2, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.
[00478] Другой аспект относится к гидратам или метаболитам любого из упомянутых выше соединений.
[00479] Другой аспект относится к фармацевтическим композициям, содержащим любое из упомянутых выше соединений вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
[00480] Другой аспект, описанный в настоящеми документе, относится к применению соединения, описанного в настоящеми документе, при производстве лекарственного средства для лечения у пациента бактериальной инфекции.
[00481] Другой аспект относится к способам лечения млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включающим в себя введение млекопитающему антибактериального эффективного количества любого из упомянутых выше соединений с частотой и продолжительностью, достаточными для обеспечения положительного эффекта у млекопитающего. Согласно одному варианту осуществления, у млекопитающего наблюдается бактериальная инфекция, которая устойчива к лечению ариломицином А2. Согласно дополнительному варианту осуществления, являющиеся причиной заболевания виды бактерий вызывают бактериальную инфекцию с участием Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides гомологической группы 3452A, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides splanchnicus, Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus подвида hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis или Staphylococcus saccharolyticus. Согласно другому варианту осуществления, бактериальная инфекция представляет собой инфекцию с участием грамотрицательных бактерий. Согласно другому варианту осуществления, бактериальная инфекция представляет собой lepB-опосредованную инфекцию. Согласно дополнительному варианту осуществления, бактериальная инфекция представляет собой инфекцию с участием грамположительных бактерий.
[00482] Дополнительный вариант осуществления относится к способам лечения млекопитающего, нужнающегося в таком лечении, включающему в себя введение млекопитающему второго терапевтического средства при любых из упомянутых выше способах лечения. Согласно другому варианту осуществления, второе терапевтическое средство не является ингибитором SpsB. Согласно другому варианту осуществления, второе терапевтическое средство представляет собой антибиотик аминогликозидного ряда, антибиотик фторхинолонового ряда, антибиотик β-лактамного ряда, антибиотик макролидного ряда, антибиотик гликопептидного ряда, рифампицин, хлорамфеникол, фторамфеникол, колистин, мупироцин, бацитрацин, даптомицин или линезолид.
[00483] Некоторые варианты осуществления относятся к способу лечения бактериальной инфекции у пациента, предпочтитетльно человека, причем лечение включает в себя введение терапевтически или фармакологически эффективного количество сочетания 1) антибиотика β-лактамного ряда; 2) соединения формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc), или его фармацевтически приемлемой соли; и 3) фармацевтически приемлемого носителя. В вариантах осуществления, в которых антибиотик β-лактамного ряда используют в сочетании с соединением формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc), антибиотик β-лактамного ряда может представлять собой карбапенем, цефалоспорин, цефамицин, монобактам или пенициллин. Примеры антибиотиков карбапенемового ряда, применимых в способах по настоящему изобретению, включают в себя эртапенем, имипенем, биапенем и меропенем. Примеры антибиотиков цефалоспоринового ряда, применимых в способах по настоящему изобретению, включают в себя цефтобипрол, цефтаролин, цефпиром, цефозопран, цефипим, цефотаксим и цефтриазон. Примеры антибиотиков пенициллинового ряда, применимых в способах по настоящему изобретению, включают в себя ампициллин, амоксациллин, пиперациллин, оксациллин, клоксациллин, метициллин и нафциллин. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, β-лактам может вводиться с ингибитором β-лактамазы. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, карбапенем может вводиться с ингибитором DHP, например, циластатином.
[00484] В различных вариантах осуществления, в которых соединение формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc) и антибиотик β-лактамного ряда используют в сочетании, антибиотик β-лактамного ряда и соединение формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc) могут вводиться последовательно или параллельно. Предпочтительно, антибиотик β-лактамного ряда и соединение формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc) вводят вместе. При параллельном введении, антибиотик β-лактамного ряда и соединение формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc) могут вводиться в одной лекарственной форме или в раздельных лекарственных формах. При последовательном введении, первым может вводиться либо β-лактам, либо соединение формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc). После введения первого соединения, другое соединение вводят, например, в течение 1-60 минут, например, в течение 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 30 или 60 минут. Согласно одному аспекту настоящего изобретения, при применении ингибитора β-лактамазы, он может вводиться отдельно или в сочетании с соединением формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc) и/или антибиотиком β-лактамного ряда. Согласно одному аспекту настоящего изобретения, при применении ингибитора DHP для улучшения стабильности карбапенема, он может вводиться отдельно или в сочетании с соединением формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc) и/или карбапенемом.
[00485] В настоящем документе дополнительно описаны фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc), фармацевтически приемлемый носитель и необязательно антибиотик β-лактамного ряда. В вариантах осуществления, в которых используется сочетание, антибиотик β-лактамного ряда и соединение формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc) присутствуют в таких количествах, что их сочетание формирует терапевтически эффективное количество. В силу усиливающих эффектов соединения формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc), количество антибиотика β-лактамного ряда, присутствующего в сочетании, может быть меньше количества антибиотика β-лактамного ряда, используемого по отдельности. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция дополнительно содержит β-lactamase antibiotic.
[00486] Дополнительный вариант осуществления, в которых антибиотик β-лактамного ряда представляет собой карбапенем, относится к фармацевтической композиции, содержащей антибиотик карбапенемового ряда, ингибитор DHP, соединение формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc) и фармацевтически приемлемый носитель. Согласно некоторым вариантам осуществления, в которых антибиотик β-лактамного ряда представляет собой карбапенем, антибиотик карбапенемового ряда предпочтительно выбран из группы, состоящей из эртапенема, имипенема и меропенема.
[00487] Некоторые варианты осуществления относятся к соединению формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc) для применения при лечении бактериальной инфекции. Некоторые варианты осуществления относятся к соединению формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc) в сочетании с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, включая антибиотик β-лактамного ряда, для применения при лечении бактериальной инфекции. Некоторые варианты осуществления относятся к соединению формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc) для применения в качестве лекарственного средства при лечении бактериальной инфекции. Некоторые варианты осуществления относятся к соединению формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc) в сочетании с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, включая антибиотик β-лактамного ряда, для применения в качестве лекарственного средства при лечении бактериальной инфекции. Некоторые варианты осуществления относятся к соединению формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc) для применения при производстве лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции. Некоторые варианты осуществления относятся к соединению формулы (I), (Iа)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc), в сочетании с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, включая антибиотик β-лактамного ряда, для применения при производстве лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции.
[00488] Согласно некоторым вариантам осуществления, описанным в настоящем документе, соединение формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc) может усиливать активность антибактериального средства β-лактамного ряда путем индукции чувствительности к антибактериальному средству в резистентном к действию лекарственных средств штамме, таком как MRSA. Согласно некоторым вариантам осуществления, соединение формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc) может усиливать активность антибактериального средства β-лактамного ряда путем снижения дозировки антибактериального средства, необходимой для терапевтического эффекта в чувствительном к действию лекарственных средств штамме. Например, соединение формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc) снижает минимальную ингибирующую концентрацию (MIC) антибактериального средства (где MIC представляет собой минимальную концентрацию антибактериального средства, которая полностью ингибирует рост) в чувствительном штамме, и тогда такое воздействие может быть выигрышно, давая возможность снизить количество вводимого антибактериального средства (с реальной возможностью снизить побочные эффекты антибиотика) или снизить частоту введения. Согласно некоторым вариантам осуществления, соединения формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc) могут усиливать активность антибактериального средства, такого как карбапенем, для предупреждения возникновения устойчивой субпопуляции в гетерогенной бактериальной популяции с устойчивой субпопуляцией.
[00489] Усилители могут быть применены для усиления активности антибактериальных средств, чья клиническая эффектвиность ограничена нарастающим преобладанием устойчивых штаммов. Согласно некоторым вариантам осуществления, описанным в настоящем документе, соединение формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc) используют в качестве усилителя, причем соединение формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc) может вводиться вместе с антибиотиком β-лактамного ряда (параллельно или последовательно), делая возможным эффективное лечение инфекции с участием устойчивой бактерии или снижение количества антибактериального средства, необходимого для лечения инфекции.
[00490] Один вариант осуществления относится к соединению, описанному в настоящем документе, которое проявляет антибиотическую активность, применимую при лечении бактериальных инфекций, в отношении, исключительно в качестве примера, различных штаммов S. aureus, S. pneumoniae, Е. faecalis, Е. faecium, В. subtilis и Е. Coli, включая виды, которые устойчивы к действию многих известных антибиотиков, такие как метициллин-резистентный S. aureus (MRSA), ванкомицин-резистентные Enterococcus sp. (VRE), Е. faecium с множественной лекарственной устойчивостью, макролид-резистентные S. aureus и S. epidermidis, и линезолид-резистентные S. aureus и Е. faecium.
Метициллин-резистентный Staphylococcus aureus
[00491] Staphylococcus aureus (S. aureus), сферическая бактерия, является натболее частой причиной стафилококковых инфекций. Известно, что S. aureus вызывает целый ряд заболеваний от незначительных инфекций кожи, таких как угревая сыпь, импетиго, гнойнички, целлюлит, фолликулит, фурункулы, карбункулы, синдром ошпаренной кожи, абсцессы, до угрожающих жизни заболеваний, таких как пневмония, менингит, остеомиелит, эндокардит, синдром токсического шока и септицемия. Кроме того, S. aureus является одной из наиболее частых причин нозокомиальных инфекций, часто вызывая постоперационные раневые инфекции.
[00492] Метициллин был внедрен в конце 1950-х для лечения инфекций, вызванных пенициллин-резистентным S. aureus. Ранее сообщалось, что изоляты S. aureus приобрели устойчивость к метициллину (метициллин-резистентный S. aureus, MRSA). Ген устойчивости к метициллину (mecА) кодирует метициллин-резистентный пенициллин-связывающий белок, котрый не присутствует у чувствительных штаммов. Ген mecA переносится на мобильном генетическом элементе, стафилококковой хромосомной кассете mec (SCCmec), для которой были описаны четыре формы, которые отличаются по размеру и генетической композции. Метициллин-резистентный пенициллин-связывающий белок делает возможной устойчивость к антибиотикам β-лактамного ряда и исключает их клиническое применение при инфекциях MRSA.
[00493] Один аспект относится к способу лечения субъекта-носителя устойчивой к лечению бактерии, включающему в себя введение субъекту соединения формулы (I), (Iа)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc), или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства. Согласно одному варианту осуществления, бактерия представляет собой грамположительную бактерию. Согласно другому варианту осуществления, грамположительная бактерия представляет собой S. aureus. Согласно дополнительному варианту осуществления, S. aureus является устойчивым или невосприимчивым к антибиотику β-лактамного ряда. Согласно еще одному варианту осуществления, антибиотик β-лактамного ряда принадлежит к классу пенициллинов. Согласно дополнительному варианту осуществления, антибиотик β-лактамного ряда представляет собой метициллин. Согласно еще одному другому варианту осуществления, субъект является носителем метициллин-резистетного S. aureus. Согласно одному варианту осуществления, антибиотик β-лактамного ряда представляет собой флуклоксациллин. Другой вариант осуществления относится к способу лечения субъекта-носителя диклоксациллин-резистентной бактерии, включающему в себя введение субъекту соединения формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc), или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, причем субъект является невосприимчивым к диклоксациллину. В настоящем документе также раскрыт способ лечения субъекта-носителя метициллин-резистентной бактерии, включающему в себя введение соединения формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc), или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, причем субъект был установен как носитель метициллин-резистентной бактерии. Согласно одному варианту осуществления, субъект подвергается исследованию на носительство метициллин-резистентной бактерии. Согласно другому варианту осуществления, исследование субъекта на носительство проводят в интраназальной культуре. Согласно дополнительному варианту осуществления, метициллин-резистентные бактерии обнаруживают путем получения смывов из ноздри(ей) субъекта и выделения бактерий. Согласно другому варианту осуществления, для определения того, является ли субъект носителем метициллин-резистентных бактерий, используют ПЦР в режиме реального времени и/или количественный ПЦР.
[00494] Один вариант осуществления относится к способу лечения субъекта-носителя бактерий, устойчивых к цефалоспорину первого поколения, включающему в себя введение соединения формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc), или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, причем субъект является невосприимчивым к цефалоспорину первого поколения. Согласно одному варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефалоспорину первого поколения. Согласно дополнительному варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефацетрилу. Согласно другому варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефадроксилу. Согласно еще одному другому варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефалексину. Согласно одному варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефалоглицину. Согласно другому варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефалонию. Согласно другому варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефалоридину. Согласно еще одному другому варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефалотину. Согласно дополнительному варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефапирину. Согласно еще одному варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефатризину. Согласно одному варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефазафлуру. Согласно другому варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефазедону. Согласно еще одному другому варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефазолину. Согласно дополнительному варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефрадину. Согласно еще одному варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефроксадину. Согласно одному варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефтезолу.
[00495] Один вариант осуществления относится к способу лечения субъекта-носителя бактерий, устойчивых к цефалоспорину второго поколения, включающему в себя введение соединения формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc), или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, причем субъект является невосприимчивым к цефалоспорину второго поколения. Согласно другому варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефалоспорину второго поколения. Согласно дополнительному варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефаклору. Согласно другому варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефонициду. Согласно еще одному другому варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефпрозилу. Согласно одному варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефуроксиму. Согласно другому варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефузонаму. Согласно другому варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефметазолу. Согласно еще одному другому варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефотетану. Согласно дополнительному варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефокситину.
[00496] Один вариант осуществления относится к способу лечения субъекта-носителя бактерий, устойчивых к цефалоспорину третьего поколения, включающему в себя введение соединения формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc), или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, причем субъект является невосприимчивым к цефалоспорину третьего поколения. Согласно другому варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефалоспорину третьего поколения. Согласно дополнительному варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефкапену. Согласно другому варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефдалоксиму. Согласно еще одному другому варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефдиниру. Согласно одному варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефдиторену. Согласно другому варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефиксиму. Согласно другому варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефменоксиму. Согласно еще одному другому варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефодизиму. Согласно дополнительному варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефотаксиму. Согласно еще одному варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефпимизолу. Согласно одному варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефподоксиму. Согласно другому варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефтераму. Согласно еще одному другому варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефтибутену. Согласно дополнительному варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефтиофуру. Согласно еще одному варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефтиолену. Согласно одному варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефтизоксиму. Согласно другому варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефтриаксону. Согласно еще одному другому варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефоперазону. Согласно еще одному варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефтазидиму.
[00497] Один вариант осуществления относится к способу лечения субъекта-носителя бактерий, устойчивых к цефалоспорину четвертого поколения, включающему в себя введение соединения формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc), или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, причем субъект является невосприимчивым к цефалоспорину четвертого поколения. Согласно другому варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефалоспорину четвертого поколения. Согласно дополнительному варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефклидину. Согласно другому варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефепиму. Согласно еще одному другому варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефлупренаму. Согласно одному варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефозелису. Согласно другому варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефозопрану. Согласно другому варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефпирому. Согласно еще одному другому варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к цефхиному.
[00498] Один вариант осуществления относится к способу лечения субъекта-носителя карбапенем-резистентных бактерий, включающему в себя введение соединения формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc), или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, причем субъект является невосприимчивым к карбапенему. Согласно другому варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к карбапенему. Согласно дополнительному варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к имипенему. Согласно другому варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к меропенему. Согласно еще одному другому варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к эртапенему. Согласно одному варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к фаропенему. Согласно другому варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к дорипенему. Согласно другому варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к панипенему. Согласно еще одному другому варианту осуществления, бактерии являются устойчивыми к биапенему.
Обладающий промежуточной устойчивостью к ванкомицину и ванкомицин-резистентный Staphylococcus aureus
[00499] Обладающий промежуточной устойчивостью к ванкомицину Staphylococcus aureus и ванкомицин-резистентный Staphylococcus aureus представляют собой определенные типы устойчивых к действию антимикробиальных средств стафилококковых бактерий, которые являются невосприимчивыми к воздействию ванкомицина. Изоляты S. aureus, для которых значения MIC ванкомицина составляют 4-8 мкг/мл, классифицируются как обладающие промежуточной устойчивостью к ванкомицину, и изоляты, для которых значения MIC ванкомицина составляют ≥16 мкг/мл, классифицируются как ванкомицин-резистентные (Clinical and Laboratory Standards Institute/NCCLS. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. Sixteenth informational supplement. M100-S16. Wayne, PA: CLSI, 2006).
[00500] Используемый в настоящем документе термин «минимальная ингибирующая концентрация» (MIC) относится к наименьшей концентрации антибиотика, которая необходима для ингибирования роста бактериального изолята in vitro. Общепринятый способ определения MIC антибиотика заключает в приготовлении нескольких пробирок, содержащих серийные разведения антибиотика, в которые затем вносится представляющий интерес бактериальный изолят. Значение MIC антибиотика определяют по пробирке с наименьшей концентрацией, в которой не наблюдается помутнение (отсутствие роста).
[00501] Один аспект относится к способу лечения субъекта-носителя бактериальной инфекции, включающему в себя введение субъекту соединения формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc), или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, причем бактериальная инфекция включает в себя инфекцию, вызванную обладающей промежуточной устойчивостью к ванкомицину бактерией Staphylococcus aureus. Согласно одному варианту осуществления, обладающая промежуточной устойчивостью к ванкомицину бактерия Staphylococcus aureus характеризуется значением MIC приблизительно от 4 мкг/мл приблизительно до 8 мкг/мл. Согласно другому варианту осуществления, обладающая промежуточной устойчивостью к ванкомицину бактерия Staphylococcus aureus характеризуется значением MIC, приблизительно равным 4 мкг/мл. Согласно еще одному другому варианту осуществления, обладающая промежуточной устойчивостью к ванкомицину бактерия Staphylococcus aureus характеризуется значением MIC, приблизительно равным 5 мкг/мл. Согласно дополнительному варианту осуществления, обладающая промежуточной устойчивостью к ванкомицину бактерия Staphylococcus aureus характеризуется значением MIC, приблизительно равным 6 мкг/мл. Согласно еще одному варианту осуществления, обладающая промежуточной устойчивостью к ванкомицину бактерия Staphylococcus aureus характеризуется значением MIC, приблизительно равным 7 мкг/мл. Согласно одному варианту осуществления, обладающая промежуточной устойчивостью к ванкомицину бактерия Staphylococcus aureus характеризуется значением MIC, приблизительно равным 8 мкг/мл.
[00502] Другой аспект относится к способу лечения субъекта-носителя бактериальной инфекции, включающему в себя введение субъекту соединения формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc), или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, причем бактериальная инфекция включает в себя инфекцию, вызванную ванкомицин-резистентной бактерией Staphylococcus aureus. Согласно одному варианту осуществления, ванкомицин-резистентная бактерия Staphylococcus aureus характеризуется значением MIC, приблизительно равным 16 мкг/мл. Согласно другому варианту осуществления, ванкомицин-резистентная бактерия Staphylococcus aureus характеризуется значением MIC, приблизительно составляющим ≥16 мкг/мл. Согласно еще одному другому варианту осуществления, ванкомицин-резистентная бактерия Staphylococcus aureus характеризуется значением MIC, приблизительно равным 20 мкг/мл. Согласно дополнительному варианту осуществления, ванкомицин-резистентная бактерия Staphylococcus aureus характеризуется значением MIC, приблизительно равным 25 мкг/мл.
[00503] Согласно одному варианту осуществления, состояния, подвергаемые лечению описанными в настоящем документе соединениями, включают в себя без ограничения эндокардит, остеомиелит, менингит, инфекции кожи и кожных структур, инфекции урогенитального тракта, абсцессы и некротизирующие инфекции. Согласно другому варианту осуществления, раскрытые в настоящем документе соединения используют для лечения состояний, таких как без ограничения синдром диабетической стопы, пролежней, ожоговые инфекции, инфекции укушенных ран животных или человека, синергидная некротизирующая гангрена, некротизирующий фасциит, интраабдоминальная инфекция, ассоциированная с нарушением целостности интестинального барьера, тазовая инфекция, ассоциированная с нарушением целостности интестинального барьера, аспирационная пневмония и постоперационные раневые инфекции. Согласно другому варианту осуществления, перечисленные выше состояния вызваны, характеризуются присутствием или приводят к присутствию VISA и/или VRSA.
Ванкомицин-резистентные энтерококки
[00504] Энтерококки являются бактериями, которые в норме присутствуют в тонком кишечнике людей и в половых путях женщин, и часто встречаются в окружающей среде. Иногда эти бактерии вызывают инфекции. В некоторых случах, энтерококки становятся устойчивыми к действию ванкомицина (также известны как ванкомицин-резистентные энтерококки или VRE). Обычные формы устойчивости к действию ванкомицина встречаются у штаммов энтерококков, у которых наблюдается приобретение набора кодирующих белки генов, приводящих к включению пептидогликановыми предшественниками в свой состав последовательности D-Ala-D-Lac вместо D-Ala-D-Ala. Шестью различными типами устойчивости к действию ванкомицина, демонстрируемыми энтерококками, являются: Van-A, Van-B, Van-C, Van-D, Van-E и Van-F. В некоторых случаях, VRE типа Van-A устойчивы к действию и ванкомицина, и тейкопланина, тогда как в других случаях, VRE типа Van-B устойчивы к действию ванкомицина, но чувствительны к действию тейкопланина; в других случаях VRE типа Van-C частично устойчивы к действию ванкомицина, и чувствительны к действию тейкопланина.
[00505] Один аспект относится к способу лечения субъекта-носителя ванкомицин-резистентных энтерококков, включающему в себя введение субъекту соединения формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc), или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, причем энтерококки выработали устойчивость к действию ванкомицина. Согласно одному варианту осуществления, субъект ранее повергался лечению ванкомицином в течение длительного периода времени. Согласно другому варианту осуществления, субъект был госпитализирован. Согласно еще одному другому варианту осуществления, субъект характеризуется ославленной иммунной системой, к у пациентов в блоках интенсивной терапии, или в онкологических отделениях или отделениях трансплантации. Согласно дополнительному варианту осуществления, субъект претерпевает хирургические вмешательства, например, такие как абдоминальное или торакальное хирургическое вмешательство. Согласно еще одному варианту осуществления, субъект колонизирован VRE. Согласно одному варианту осуществления, у субъекта имеется медицинское устройство, в результате чего развивается инфекция. Согласно другому варианту осуществления, медицинское устройство представляет собой мочевой катетер или центральный внутривенный (в/в) катетер.
[00506] Другой вариант осуществления относится к способу лечения субъекта-носителя ванкомицин-резистентных энтерококков, включающему в себя введение субъекту соединения формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc), или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, причем энтерококк обладает устойчивостью по типу Van-A.
[00507] Другой вариант осуществления относится к способу лечения субъекта-носителя ванкомицин-резистентных энтерококков, включающему в себя введение субъекту соединения формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc), или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, причем энтерококк обладает устойчивостью по типу Van-B.
[00508] Другой вариант осуществления относится к способу лечения субъекта-носителя ванкомицин-резистентных энтерококков, включающему в себя введение субъекту соединения формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc), или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, причем энтерококк обладает устойчивостью по типу Van-C.
Введение и фармацевтические композиции
[00509] Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, содержат терапевтически эффективное количество соединения, описанного в настоящем документе (т.е., соединения любой из формул (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc)), включенного в состав вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемый носитель» означает нетоксичную, инертную твердый, полутвердый или жидкий заполнитель, разбавитель, инкапсулирующее вещество или вспомогательное вещество любого типа. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, представляют собой сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; наполнители, такие как масло какао и воск для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло; сафлоровое масло; кунжутное масло; оливковое масло; кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные средства, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые лубриканты, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, средства, способствующие высвобождению, покровные средства, подсластители, вкусоароматизаторы и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композиции, в соответствии с суждением автора состава. Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, можно вводить людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонеально, местно (как посредством порошков, мазей или капель), буккально или в виде перорального или назального спрея, или состава жидкого аэрозоля или сухого порошка для ингаляции.
[00510] Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают в себя фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям, жидкие лекарственные формы необязательно содержат инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное масло, масло ростков пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное масло), глицерин, татрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сорбитана, и их смеси. Помимо инертных разбавителей, пероральные композиции также могут включать в себя адъюванты, такие как увлажнители, эмульгаторы и средства, способствующие суспендированию, подсластители, вкусоароматизаторы и ароматизаторы.
[00511] Инъекционные препараты, например, стерильные инъекционные водные или масляные суспензии, необязательно составляют в соответствии с известным уровнем техники, с применением подходящих средств, способствующих диспергированию, или увлажнителей и средств, способствующих суспендированию. Стерильный инъекционный препарат представляет собой необязательно стерильный инъекционный раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К числу приемлемых основ и растворителей, которые используются необязательно, относятся вода, раствор Рингера, соответствующий U.S.Р. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или среды для суспендирования традиционно используются стерильные жирные масла. С этой целью, может быть использовано любое легкое жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для приготовления инъекционных препаратов используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
[00512] Инъекционные составы могут быть стерилизованы, например, посредством фильтрования через фильтр, задерживающий бактерии, или посредством включения в состав стерилизующих средств в форме стерильных твердых композиций, которые перед применением могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной инъекционной среде.
[00513] С целью пролонгирования эффекта лекарства, часто желательно замедлить всасывание лекарства из подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть необязательно осуществлено посредством применения жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества с низкой растворимостью в воде. В этом случае, скорость всасывания лекарства зависит от скорости растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. В качестве альтернативы, отсроченное всасывание парентерально введенной лекарственной формы необязательно осуществляют путем растворения или суспендирования лекарства в масляной основе. Инъекционные депо-формы приготавливают посредством формирования микроинкапсулирующих матриц лекарства в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарства и полимера и природы конкретно используемого полимера, можно контролировать скорость высвобождения лекарства. Примеры биоразлагаемых полимеров включают в себя сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъекционные депо-составы необязательно приготавливают путем заключения лекарства в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.
[00514] Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут быть приготовлены посредством смешивания соединения, описанного в настоящем документе (т.е., соединения любой из формул (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc)), с подходящими не вызывающими раздражение наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела, а потому разжижаются в прямой кишке или влагалище и высвобождают активное соединение.
[00515] Твердые лекарственные формы для перорального введения включают в себя капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешано, по меньшей мере, с одним инертным фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, таким как цитрат натрия или дикальция фосфат и/или а) начинками или модифицирующими средствами, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и акация, с) увлажнителями, такими как глицерин, d) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, крахмал картофеля или тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, е) замедляющими растворение средствами, такими как парафин, f) ускорителями всасывания, такими как соединения четвертичного аммония, r) увлажнителями, такими как, например, ацетиловый спирт и моностеарат глицерина, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и i) лубрикантами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственная форма необязательно содержит связующие средства.
[00516] Твердые композиции аналогичного типа необязательно используют в качестве заполнителей мягких и твердых желатиновых капсул с применением наполнителей, таких как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.
[00517] Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть приготовлены с нанесением покрытий и оболочек, таких как кишечно-растворимые покрытия и другие покрытия, известные в области техники приготовления фармацевтических составов. Они необязательно содержат замутняющие средства, и также могут быть частью такой композиции, которая высвобождает активный ингредиент(ы) только или предпочтительно в определенной части желудочно-кишечного тракта, необязательно, с замедленным высвобождением. Примеры имплантируемых композиций, которые могут быть использованы, включают в себя полимерные вещества и воски.
[00518] Твердые композиции аналогичного типа необязательно используют в качестве заполнителей мягких и твердых желатиновых капсул с использованием таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликолы и т.п.
[00519] Активные соединения также могут находиться в микроинкапсулированной форме с одним или несколькими наполнителями, отмеченными выше. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, пилюль и гранул могут быть приготовлены с нанесением покрытий и оболочек, таких как кишечно-растворимые покрытия, покрытия, контролирующие высвобождение, и другие покрытия, известные в области техники приготовления фармацевтических составов. В таких твердых лекарственных формах активное соединение необязательно смешано, по меньшей мере, с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы необязательно содержат, что принято в нормальной практике, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, смазки для таблетирования и другие средства для таблетирования, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы необязательно содержат буферные средства. Они необязательно содержат замутняющие средства, и также могут входить в состав такой композиции, которая высвобождает активный ингредиент(ы) только или предпочтительно в определенной части желудочно-кишечного тракта, необязательно с замедленным высвобождением. Примеры имплантируемых композиций, которые могут быть использованы, включают в себя полимерные вещества и воски.
[00520] Лекарственные формы для местного или чрескожного введения соединения, описанного в настоящем документе, включают в себя мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингаляционные препараты или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, которые требуются необязательно. Также предусмотрены офтальмические составы, ушные капли и т.п.
[00521] В дополнение к активному соединению, описанному в настоящем документе, мази, пасты, кремы и гели могут содержать наполнители, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка, или их смеси.
[00522] Композиции, описанные в настоящем документе, необязательно составляют для доставки в виде жидкого аэрозоля или ингаляционного сухого порошка. Жидкие аэрозольные составы необязательно распыляют, главным образом, в виде частиц такого размера, который может быть доставлен в концевые и респираторные бронхиолы, где локализуются бактерии у пациента с бронхиальными инфекциями, такими как хронический бронхит и пневмония. Патогенные бактерии обычно присутствуют на протяжении всех дыхательных путей вплоть до бронхов, бронхиол и легочной паренхимы, в частности в концевых и респираторных бронхиолах. В период обострения инфекции бактерии также могут присутствовать в альвеолах. Жидкие аэрозольные составы и составы ингаляционного сухого порошка предпочтительно доставляют по эндобронхиальному древу в терминальные бронхиолы и, в конечном итоге, в ткани паренхимы.
[00523] Аэрозольные составы, описанные в настоящем документе, необязательно доставляют с применением устройства, формирующего аэрозоль, такого как компрессионный, меш-небулайзер или ультразвуковой небулайзер, предпочтительно выбранный таким образом, чтобы позволить формирование аэрозольных частиц, характеризующихся средним диаметром преимущественно от 1 до 5 мкм. Кроме того, состав предпочтительно характеризуется сбалансированной осмотической ионной силой и концентрацией хлорида, и наименьший переводимый в состояние аэрозоля объем, способный доставить эффективную дозу соединений, описанных в настоящем документе (т.е., соединений любой из формул (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc)), к месту локализации инфекции. Дополнительно, аэрозольный состав предпочтительно не воздействует негативно на функциональность дыхательных путей, и не вызывает нежелательные побочные эффекты.
[00524] Аэрозольные устройства, подходящие для введения аэрозольных составов, описанных в настоящем документе, включают в себя, например, компрессионные, меш-небулайзеры, ультразвуковые небулайзеры и электрические порошковые ингаляторы, которые способны преобразовывать состав в аэрозоль с размером частиц, находящемся преимущественно в диапазоне 1-5 мкм. В настоящей заявке «преимущественно» означает, что, по меньшей мере, 70%, но предпочтительно более чем 90%, всех получаемых аэрозольных частиц, находятся в диапазоне 1-5 мкм. Компрессионный небулайзер работает посредством воздушного давления, разбивающего жидкий раствор в аэрозольные капли. Меш-небулайзеры работают посредством звукового вакуума, получаемого при быстрой вибрации пористой пластины для выдавливания жидких капель через пористую платину. Ультразвуковой небулайзер работает посредством пьезоэлектрического кристалла, который разрывает жидкость на маленькие аэрозольные капли. Доступен целый ряд подходящих устройств, включая, например, меш-небулайзеры AeroNebTM и AeroDoseTM (AeroGen, Inc., Sunnyvale, California), небулайзеры Sidestream (Medic-Aid Ltd., West Sussex, England), компрессионные небулайзеры Pari LC и Pari LC Star (Pari Respiratory Equipment, Inc., Richmond, Virginia) и AerosonicTM (DeVilbiss Medizinische Produkte (Deutschland) GmbH, Heiden, Germany) и ультразвуковые небулайзеры UltraAire (Omron Healthcare, Inc., Vernon Hills, Illinois).
[00525] Согласно некоторым вариантам осуществления, соединения, описанные в настоящем документе (т.е., соединения любой из формул (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc)), включают в состав для применения в виде местных порошков и спреев, которые в дополнение к соединениям, описанным в настоящем документе, содержат наполнители, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и порошок полиамида, или смеси этих веществ. Спреи необязательно содержат обычные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды.
[00526] Чрескожные пластыри характеризуются дополнительным преимуществом, обеспечивая регулируемую доставку соединения в организм. Такие лекарственные формы могут быть приготовлены путем растворения и диспергирования соединения в подходящей среде. Для увеличения потока соединения через кожу также могут быть использованы усилители всасывания. Скорость можно регулировать как посредством обеспечения мембраны, контролирующей скорость, так и посредством диспергирования соединения в полимерном матриксе или геле.
[00527] В соответствии со способами лечения, описанными в настоящем документе, бактериальные инфекции лечат или предотвращают у пациента, такого как человек или низшее млекопитающее, путем введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, в таких количествах и в такое время, которые необходимы для достижения желаемого результата. Под термином «терапевтически эффективное количество» соединения, описанного в настоящем документе, понимают количество соединения, достаточное для лечения бактериальных инфекций с приемлемым соотношением польза/риск, применимым к любому медицинскому воздействию. Тем не менее, следует понимать, что общее суточное количество соединений и композиций, описанных в настоящем документе, будет определено лечащим врачом в рамках здравого медицинского суждения. Конкретная величина терапевтически эффективной дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от целого ряда факторов, включая подлежащее лечению нарушение и тяжесть нарушения; активность конкретно используемого соединения; конкретную используемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и рацион питания; время введения, путь введения и скорость выведения конкретно используемого соединения; длительность лечения; лекарства, используемые в сочетании или одновременно с конкретно используемым соединением; и подобные факторы, известные в области медицинской техники.
[00528] Общая суточная доза соединений, описанных в настоящем документе (т.е. соединений любой из формул (I), (Ia)-(If), (II), (IIа)-(IIе), (III), (IIIа)-(IIIс), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc)), вводимых человеку или другим млекопитающим однократно или в виде отдельных доз, может составлять, например, от 0,01 до 50 мг/кг массы тела, или чаще всего от 0,1 до 25 мг/кг массы тела. Композиции в виде однократной дозы могут содержать такие количества или их дольные единицы с получением суточной дозы. В целом, схемы дозирования, описанные в настоящем документе, включают в себя введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, приблизительно от 10 мг приблизительно до 2000 мг в сутки соединения(ий), описанного(ых) в настоящем документе, в виде однократной дозы или множества доз.
Примеры
[00529] Соединения, раскрытые в настоящем документе, получают способами, отраженными на представленных ниже реакционных схемах. Настоящим документом предусмотрены методики, которые в сочетании со знаниями среднего специалиста в области синтетической органической химии используются согласно некоторым вариантам осуществления для получения полного спектра соединений, раскрытых в настоящем документе и включенных в формулу изобретения.
2
[00530] Исходные вещества и реагенты, использованные для получения указанных соединений, либо доступны у коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.) или Sigma (St. Louis, Mo.), либо получают способами, известными специалистам в данной области техники, следуя методикам, представленным в справочной литературе такой как Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) и Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Приведенные схемы лишь иллюстрируют некоторые способы, посредством которых соединения, раскрытые в настоящем документе, синтезируют согласно некоторым вариантам осуществления, и со ссылкой на настоящее описание различные модификации приведенных схем могут быть осуществлены и предположены специалистом в данной области техники. Исходные вещества и промежуточные продукты, и конечные продукты реакции, могут быть выделены и при необходимости очищены с использованием традиционных методик, включая без ограничения фильтрование, перегонку, кристаллизацию, хроматографию, и т.п. Такие вещества могут быть охарактеризованы с использованием обычных средств, включая физические константы и спектральные данные. Соединения обычно выделяют в виде солей муравьиной кислоты методом обращенно-фазовой HPLC с использованием AcCN/HO и муравьиной кислоты в качестве добавки. В некоторых случаях, очистку проводят без муравьиной кислоты, и соединения выделяют в форме свободного основания.
[00531] Способы LCMS-анализа являются следующими:
2
2
[00532] LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): ESI, 5% AcCN/HO, 0,7 мин; до 95% AcCN/HO, 0,4 мин; 1,5 мл/мин, Merck RP-18e, 2×25 мм.
2
2
[00533] LCMS (Способ 10-80 АВ, 2 мин, ESI): ESI, 10% AcCN/HO (0,04% TFA), в течение 0,9 мин до 80% AcCN/HO (0,04% TFA), затем выдерживание в течение 0,6 мин; 1,2 мл/мин, Xtimate С18, 3 мкм, 2,1×30 мм).
2
2
[00534] LCMS (Способ 10-80 АВ, 7 мин, ESI): ESI, 10% AcCN/HO (0,04% TFA), в течение 6 мин до 80% AcCN/HO (0,04% TFA), затем выдерживание в течение 0,9 мин; 0,8 мл/мин, Xtimate С18, 3 мкм, 2,1×30 мм).
Пример А: Синтез (S)-метил-2-амино-3-(4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат
2
3
2
2
4
[00535] Стадия 1: К раствору (S)-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-гидроксифенил)пропаноата (100 г, 0,323 моль) в ацетоне (2,0 л) добавляли KСО (37 г, 0,34 моль). После добавления, по каплям добавляли MeI (32 мл, 0,97 моль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч, и отслеживали реакцию методом TLC. Реакция еще не была завершена, поэтому к реакционной смеси добавляли NaOH (0,1 экв.). Спустя 2 ч, реакция была завершена. Твердое вещество фильтровали, и удаляли растворитель. Остаток поглощали этилацетатом и промывали НO, экстрагировали этилацетатом (300 мл × 3) Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над NaSO и концентрировали с получением (S)-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-метоксифенил)пропаноата (100 г, 95,4%).
2
4
2
[00536] Стадия 2: К раствору (S)-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-метоксифенил)пропаноата (80 г, 2 прогона × 40 г в двух раздельных порциях, всего 259 ммоль) в метаноле (по 1,5 л в каждой из двух колб) последовательно добавляли AgSO (85 г, 272 ммоль, в каждую колбу добавляли по половине) и I (72 г, 283 ммоль, в каждую колбу добавляли по половине). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию отслеживали методом LCMS. После расходования всего (S)-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-метоксифенил)пропаноата добавляли 10% (масс./масс.) раствор тиосульфата натрия до тех пор, пока раствор не становился бледно-желтым. Твердое вещество фильтровали, и упаривали большую часть метанола на роторном испарителе. К каждой порции добавляли воду и этилацетат. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенное вещество из двух порций объединяли и очищали вместе методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (25%, затем 35%, затем 40% этилацетат в гексанах) с получением (S)-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(3-йод-4-метоксифенил)пропаноат (97 г, 89%).
2
2
[00537] Стадия 3: (S)-Метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(3-йод-4-метоксифенил)пропаноат (92 г, по 46 г в двух раздельных порциях, 211 ммоль) растворяли в безводном DMSO (1,5 л, добавляли по половине в каждую порцию) в атмосфере аргона, и добавляли к раствору бис(пинаколато)дибор (80,5 г, 317 ммоль, добавляли по половине в каждую порцию) и KOAc (103 г, 1,05 моль, добавляли по половине в каждую порцию). Эту смесь дегазировали аргоном в течение 20 минут, а затем добавляли Pd(dppf)Cl (4,6 г, 6 ммоль, добавляли по половине в каждую порцию). Смесь 5 раз дегазировали аргоном, затем выдерживали в атмосфере аргона и нагревали до 80°С в течение 3 ч. Методом TLC обнаруживали, что реакция завершена, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Реакционную смесь растворяли в этилацетате и промывали НО. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Затем порции объединяли, и очищали вместе методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (3% этилацетат в гексанах, затем 20%→25% этилацетат в гексанах) с получением (S)-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата (70 г, 76%).
[00538] Стадия 4: (S)-Метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат (22 г, 50,6 ммоль) растворяли в дихлорметане (150 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (50 мл).
2
3
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и отслеживали реакцию методом HPLC. Когда все исходное вещество было расходовано, растворители упаривали, добавляли DCM, и добавляли NaCO для нейтрализации TFA. Смесь фильтровали, и концентрировали раствор. К концентрированному маслу добавляли DCM, и смесь охлаждали при 0°С в течение 1 ч, после чего сформировавшийся твердый осадок фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением (S)-метил-2-амино-3-(4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата. Вещество использовали без дополнительной очистки.
Пример В: Синтез (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4-гидроксифенил)-уксусной кислоты
3
[00539] Стадия 1: К перемешанной смеси (S)-2-амино-2-(4-гидроксифенил)-уксусной кислоты (100 г, 0,6 моль, 1 экв.) в смеси ацетона (400 мл) и воды (400 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (130,5 г, 0,6 моль, 1 экв.) и NaHCO (75,4 г, 0,9 моль, 1,5 экв.). Смесь оставляли перемешиваться при 25°С в течение ночи. После того, как методом HPLC обнаруживали завершение реакции, смесь подкисляли добавлением 5% лимонной кислоты (рН~3). Смесь фильтровали, осадок на фильтре промывали водой, а затем сушили с получением (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4-гидроксифенил)-уксусной кислотыа (140 г, 87,5%). Неочищенный продукт сразу же использовали без дополнительной очистки.
3
[00540] Стадия 2: К раствору (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4-гидроксифенил)уксусной кислоты (45 г, 0,17 моль) в безводном бензоле (500 мл) добавляли параформальдегид (75,6 г, 0,84 моль, 5 экв.) и пара-толуолсульфоновую кислоту (1,6 г, 8,5 ммоль, 0,05 экв.). Затем, на верх колбы приспосабливали аппарат Дина-Старка с присоединенным конденсором, и смесь нагревали приблизительно при 120°С до тех пор, пока методом LCMS не обнаруживали завершение реакции. Затем, реакционную смесь охлаждали, и упаривали бензол. Остаток поглощали этилацетатом, промывали насыщенным NaHCO (2×150 мл), затем сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель удаляли с получением (S)-трет-бутил-4-(4-гидроксифенил)-5-оксооксазолидин-3-карбоксилата (36 г, 76,5%).
[00541] Стадия 3: (S)-трет-Бутил-4-(4-гидроксифенил)-5-оксооксазолидин-3-карбоксилат (36 г, 0,13 моль, 1 экв.) растворяли в трифторуксусной кислоте (75 мл) при 0°С, а затем обрабатывали триэтилсиланом (80 мл, 4 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После того, как методом LCMS обнаруживали завершение реакции, TFA упаривали с получением (S)-2-(4-гидроксифенил)-2-(метиламино)уксусной кислоты, которую использовали без дополнительной очистки.
3
2
3
[00542] Стадия 4: Полученную (S)-2-(4-гидроксифенил)-2-(метиламино)уксусную кислоту растворяли в воде (85 мл), и добавляли к этому раствору твердый NaHCO до достижения рН 7. Раствор охлаждали до 0°С, затем добавляли NaCO до достижения рН 9. К смеси добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (28,3 г, 1,0 экв.) в THF (75 мл). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение ночи. После того, как методом HPLC обнаруживали завершение реакции, упаривали THF. Водный раствор 2× экстрагировали гексанами, а затем подкисляли до рН~3-4 добавлением лимонной кислоты. Затем, подкисленный раствор экстрагировали этилацетатом (200 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-(4-гидроксифенил)уксусной кислоты (35 г, 97% в 2 стадии).
Пример С: Синтез соединения 101-В
3
[00543] Стадия 1: К раствору (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-(4-гидроксифенил)уксусной кислоты (35 г, 0,12 моль) в DMF (300 мл) добавляли триэтиламин (18,4 мл, 0,14 моль, 1,1 экв.), HOBt (16,2 г, 0,12 моль, 1 экв.), Ala-OMe HCl (19,5 г, 0,14 моль, 1,1 экв.) и EDC (26,7 г, 0,14 моль, 1,1 экв.), и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. После того, как методом LCMS обнаруживали завершение реакции, добавляли воду и EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc (3×150 мл), и объединенные органические слои промывали 5% лимонной кислотой (рН - 3), насыщенным NaHCO (водн.), водой и солевым раствором. Затем, объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением (S)-метил-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)пропаноата (30 г, 65,8%) в виде белой пены. Неочищенный продукт переносили на следующую стадию сразу же без дополнительной очистки.
2
3
[00544] Стадия 2: К раствору (S)-метил-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)-амино)-2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)пропаноата (30 г, 82 ммоль) в ацетоне (400 мл) добавляли KCO (56,6 г, 0,41 моль, 5 экв.) и йодметан (20,8 мл, 0,41 моль, 5 экв.), и перемешивали реакционную смесь при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. После того, как методом LCMS обнаруживали завершение реакции, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и фильтровали смесь. Фильтрат концентрировали, и поглощали остаток водой и этилацетатом. Водную фазу экстрагировали EtOAc (3×150 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением (S)-метил-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-(4-метоксифенил)ацетамидо)пропаноата (28 г, 90%) в виде белой пены.
2
4
2
[00545] Стадия 3: К раствору (S)-метил-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)-амино)-2-(4-метоксифенил)ацетамидо)пропаноата (85 г, 0,22 моль, 1 экв.) в метаноле (1000 мл) последовательно добавляли AgSO (72,6 г, 0,23 моль, 1,05 экв.) и I (59,6 г, 1,05 экв.). После того, как методом LCMS обнаруживали завершение реакции, добавляли раствор 10% (масс/масс.) тиосульфата натрия до тех пор, пока реакционная смесь не становилась бледно-желтой. Большую часть метанола упаривали на роторном испарителе, а затем добавляли воду и этилацетат. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×300 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением (S)-метил-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-(3-йод-4-метоксифенил)ацетамидо)пропаноата (100 г, 88,5%).
[00546] Стадия 4: К (S)-метил-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-(3-йод-4-метоксифенил)ацетамидо)пропаноату (25 г, 49,4 ммоль, 1 экв.) в THF (300 мл) добавляли 0,2 М LiOH (500 мл, 98,8 ммоль, 2 экв.). Раствор перемешивали до тех пор, пока методом TLC не обнаруживали полное расходование исходного вещества. Добавляли 5% лимонную кислотой до рН - 3, а затем упаривали THF на роторном испарителе. Водный слой экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением (S)-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-(3-йод-4-метоксифенил)ацетамидо)пропановой кислоты (23 г, 94,6%), которую сразу же использовали без дополнительной очистки.
3
[00547] Стадия 5: К раствору (S)-метил-2-амино-3-(4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата (6,5 г, 19,4 ммоль, 1 экв.) и (S)-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-(3-йод-4-метоксифенил)ацетамидо)-пропановой кислоты (10 г, 20,3 ммоль, 1,05 экв.) в смеси ацетонитрил:DMF (2,2:1, 168 мл) добавляли HOBt (6,5 г, 48,5 ммоль, 2,5 экв.) и EDC (8,1 г, 42,7 ммоль, 2,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После того, как методом LCMS обнаруживали завершение реакции, добавляли разбавленную лимонную кислоту (рН - 3), и экстрагировали водный слой EtOAc (3×150 мл). Затем, объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaHCO, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Смесь фильтровали, и концентрировали фильтрат с получением неочищенного (6S,9S,12S)-метил-6-(3-йод-4-метоксифенил)-12-(4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-2,2,5,9-тетраметил-4,7,10-триоксо-3-окса-5,8,11-триазатридекан-13-оат, который сразу же использовали без дополнительной очистки.
3
2
2
3
[00548] Стадия 6: (6S,9S,12S)-Метил-6-(3-йод-4-метоксифенил)-12-(4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-2,2,5,9-тетраметил-4,7,10-триоксо-3-окса-5,8,11-триазатридекан-13-оат (16 г, 19,4 ммоль, 1 экв.) и NaHCO (16,3 г, 0,19 моль) герметизировали в колбе с конденсором и помещали в атмосферу аргона. В круглодонной колбе DMF (600 мл) несколько раз подвергали циклам вакуумирования/продувки Ar. Затем, к DMF добавляли PdCl(dppf) (3,3 г, 4,5 ммоль). Затем, раствор в DMF дегазировали Ar в течение 15 минут. Раствор PdCl(dppf), растворенного в DMF, затем шприцем переносили в колбу с субстратом и NaHCO. Полученную смесь подвергали нескольким циклам вакуумирования/продувки Ar, а затем нагревали до 120°С в течение ночи. После того, как методом LCMS обнаруживали, что реакция была завершена, DMF упаривали в условиях вакуума. Неочищенное вещество подвергали ускоренной колоночной хроматографии (40% этилацетат в петролейном эфире) для удаления большей части частиц Pd, а затем очищали методом препаративной HPLC с получением соединения 101-А (2,1 г, 19,5% в два этапа).
3
+
[00549] Стадия 7: К перемешанному раствору соединения 101-А (2,1 г, 3,78 ммоль) в DCM (25 мл) добавляли TFA (2 мл). Реакцию отслеживали методом TLC, и после того, как исходное вещество расходовалось, растворитель упаривали в условиях вакуума. Затем, остаток растворяли в EtOAc, органический слой промывали насыщенным NaHCO (10 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением соединения 101-В (1,7 г, 98,8%). MS (ESI) m/z 456,2 (М+Н).
Пример D: Синтез соединения 101-G
2
3
[00550] Стадия 1: К раствору соединения 101-В (5,0 г, 11,0 ммоль) в EtSH (116 мл, 1,61 моль) при 0°С в атмосфере N медленно добавляли AlBr (165 мл, 165 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 ч. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, и гасили остаток добавлением воды (50 мл), и дополнительно промывали DCM (20 мл × 3). Водный слой очищали методом препаративной HPLC (ацетонитрил 1-20%/0,1% TFA в воде) с получением соединения 101-С (4,5 г, выход 99,2%) в виде белого твердого вещества.
2
2
4
[00551] Стадия 2: К раствору соединения 101-С (4,7 г, 8,9 ммоль) в смеси 1,4-диоксан/НО (9:1, 165 мл) по каплям добавляли 1н NaOH до рН~11. Затем, добавляли раствор Cbz-OSu (6,66 г, 26,7 ммоль), растворенный в 1,4-диоксане (50 мл). После перемешивания в течение 1 ч, к реакционной смеси добавляли NaOH (1,07 г, 26,7 ммоль), а затем МеОН (60 мл). Эту полученную смесь оставляли перемешиваться в течение 20 мин. Затем, к реакционной смеси добавляли разбавленную лимонную кислоту (10% об./об., 50 мл), водный слой экстрагировали EtOAc (3×150 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором (3×100 мл), сушили над NaSO и концентрировали с получением неочищенного продукта. Остаток разбавляли DCM (50 мл), и фильтровали суспензию с получением целевого соединения (3,2 г). DCM-фазу концентрировали, и очищали остаток на колонке с силикагелем (элюируя 10~20% метанолом в EtOAc) с получением целевого соединения (1,0 г). В объединенных партиях получали соединение 101-D (4,2 г, выход 86,1%) в виде белого твердого вещества.
[00552] Стадия 3: К соединению 101-D (4,3 г, 7,85 ммоль) добавляли 1,25М раствор HCl в МеОН (128 мл), и перемешивали реакционную смесь при 0°С. Летучие вещества удаляли с получением соединения 101-Е (4,15 г, выход 94,1%) в виде белого твердого вещества, которое сразу же использовали на следующей стадии.
2
3
2
4
[00553] Стадия 4: К раствору соединения 101-Е (3,9 г, 6,94 ммоль) и KCO (14,4 г, 104 ммоль) в DMF (50 мл) при 0°С добавляли трет-бутил-2-бромэтилкарбамат (15,6 г, 69,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь фильтровали, и разбавляли фильтрат EtOAc (500 мл). EtOAc-слой промывали солевым раствором (2×400 мл), сушили над NaSO, концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (градиент растворителя: 0-60% EtOAc в петролейном эфире) с получением соединения 101-F (4,8 г, выход 81,5%) в виде белого твердого вещества.
[00554] Стадия 5: К раствору соединения 101-F (4,8 г, 5,7 ммоль) в МеОН (100 мл), при комнатной температуре добавляли 10% Pd/C (1,26 г, 1,18 ммоль) на угле. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при той же температуре в атмосфере водорода (15 фунт./кв.дюйм). Затем, фильтрат концентрировали с получением соединения 101-G (4,0 г, выход 99%) в виде белого твердого вещества.
Пример Е: Синтез соединений 101-I, 101-J, 101-K и 101-L
2
4
[00555] Стадия 1: К раствору соединения 101-G (3,5 г, 4,9 ммоль) и (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)гексановой кислоты (2,4 г, 6,4 ммоль) в DCM (30 мл) при 0°С добавляли HATU (3,7 г, 9,8 ммоль) и DIPEA (1,9 г, 14,7 ммоль). Полученную смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (100 мл) и промывали солевым раствором (100 мл × 3). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 101-Н (5,3 г, выход 99%) в виде белого твердого вещества.
R
+
[00556] Стадия 2: Стадию гидрирования проводили в соответствии с Примером D с использованием соединения 101-Н (1,5 г, 1,4 ммоль) с получением соединения 101-1 (1,2 г, выход 93%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,711, [М+Н]=942,6.
R
+
[00557] Соединение 101-J получали из соединения 101-G и (S)-2-(((бензилокси)-карбонил)амино)-5-((трет-бутоксикарбонил)амино)пентановой кислоты, как описано выше. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,841, [М+Н]=928,4.
R
+
[00558] Соединение 101-K получали из соединения 101G и (S)-2-(((бензилокси)-карбонил)амино)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутановой кислоты, как описано выше. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,838, [М+Н]=914,5.
R
+
[00559] Соединение 101-L получали из соединения 101G и (S)-2-(((бензилокси)-карбонил)амино)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановой кислоты, как описано выше. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,833, [М+Н]=900,5.
Пример F: Синтез 3-((трет-бутоксикарбонил)(децил)амино)пропановой кислоты
[00560] К раствору метилакрилата (2,2 г, 26 ммоль) в THF (20 мл) при 0°С добавляли раствор декан-1-амина (6 г, 38 ммоль) в THF (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 48 ч. Полученный раствор концентрировали с получением метил-3-(дециламино)пропаноата (6,4 г).
3
2
2
[00561] Стадия 2: К раствору неочищенного метил-3-(дециламино)пропаноата (6,4 г, 15 ммоль) и EtN (4 г, 40 ммоль) в DCM (30 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор ВосО (5,7 г, 26 ммоль) в DCM (20 мл). Затем, реакционную смесь оставляли постепенно нагреваться до 30°С и перемешивали в течение 18 ч. После завершения реакции, добавляли НО (50 мл), и дополнительно экстрагировали полученный водный слой DCM (50 мл × 2). Объединенные органические слои концентрировали, и очищали остаток на колонке с силикагелем (петролейный эфир/EtOAc=50/1~20/1) с получением метил-3-((трет-бутоксикарбонил)(децил)амино)пропаноата (6,5 г, 73%) в виде бесцветного масла.
2
2
4
3
1
[00562] Стадия 3: К раствору метил-3-((трет-бутоксикарбонил)(децил)амино)-пропаноата (8,2 г, 23,9 ммоль, неочищ.) в EtOH (40 мл) при 0°С добавляли раствор LiOH (1,15 г, 48 ммоль) в НО (20 мл). Затем, реакционную смесь оставляли постепенно нагреваться до 30°С и перемешивали в течение 18 ч. После завершения реакции, EtOH удаляли в условиях пониженного давления. Затем, оставшийся водный раствор корректировали до рН=2~3 добавлением 6н HCl, а затем экстрагировали EtOAc (50 мл × 3). Объединенные EtOAc-слои сушили над NaSO и концентрировали с получением 3-((трет-бутоксикарбонил)(децил)амино)пропановой кислоты (7 г, 88,6%) в виде бесцветного масла. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 3,47-3,43 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,19-3,15 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,61 (ушир. с, 2Н), 1,51-1,39 (м, 11Н), 1,24-1,22 (м, 14Н), 0,88-0,84 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример G: Синтез соединения 101
[00563] Стадия 1: Пример Е применяли в отношении соединения 101-I (1,0 г, 1,27 ммоль) и 3-((трет-бутоксикарбонил)(децил)амино)пропановой кислоты (504 мг, 1,53 ммоль) с получением соединения 101-М (1,3 г, выход 82%) в виде белого твердого вещества.
2
2
4
[00564] Стадия 2: К раствору соединения 101-М (1,3 г, 1,04 ммоль) в THF/HO (40 мл, 1:1) при 0°С добавляли моногидрат LiOH (87 мг, 2,07 ммоль). Смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Большую THF удаляли в условиях пониженного давления, полученную смесь корректировали до рН=5 добавлением насыщенной лимонной кислоты и дополнительно экстрагировали EtOAc (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над NaSO и концентрировали с получением соединения 101-N (1,1 г, выход 86%) в виде белого твердого вещества.
2
4
[00565] Стадии 3 и 4: К раствору соединения 101-N (180 мг, 0,15 ммоль), аминоацетонитрила гидрохлорида (31 мг, 0,33 ммоль) и DIPEA (38 мг, 0,29 ммоль) в DCM/DMF (3 мл, 2:1) при 0°С при перемешивании добавляли HATU (56 мг, 0,15 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Большую часть DCM удаляли в условиях пониженного давления, остаток вливали в воду (10 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO, концентрировали до получения остатка, который очищали методом колоночной флэш-хроматографии с получением соединения 101-О (140 мг, 76%) в виде белого твердого вещества.
3
R
4
+
1
[00566] Соединение 101-О (130 мг, 0,10 ммоль) добавляли к 5% TFA в HFIP (6,5 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, полученное неочищенное вещество снова растворяли в DMF (5 мл) и нейтрализовали добавлением твердого NaHCO. Затем, фильтрат очищали методом HPLC с получением соединения 101 (54 мг, выход 60%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,710, М+Н=877,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,51 (ушир. с, 2Н, НСООН), 7,28-7,25 (м, 2Н), 7,20 (д, J=8 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8 Гц, 1H), 6,90 (ушир. с, 1H), 6,84 (ушир. с, 1H), 6,37 (с, 1H), 4,82-4,79 (м, 3Н), 4,28-4,20 (м, 4Н), 4,21 (с, 2Н), 3,33-3,26 (м, 2Н), 3,26-3,16 (м, 5Н), 3,16-3,12 (м, 1H), 3,11-2,95 (м, 2Н), 2,95-2,91 (м, 2Н), 2,90 (с, 3Н), 2,73-2,66 (м, 2Н), 1,75-1,65 (м, 6Н), 1,64-1,51 (м, 1H), 1,50-1,16 (м, 18Н), 0,92 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример Н: Синтез 4'-(трет-бутил)-3-метил[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты
2
4
R
+
[00567] Стадия 1: К раствору 4-трет-бутилбензолбороновой кислоты (151,6 мг, 0,85 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (1 мл) добавляли карбонат калия (181,0 мг, 1,31 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорид (47,9 мг, 0,07 ммоль) и метил-4-бром-2-метилбензоат (150,0 мг, 0,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч в атмосфере N и концентрировали. Остаток поглощали EtOAc (20 мл) и промывали водой (20 мл × 2) и солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над MgSO и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии (5% EtOAc в петролейном эфире, Rf=0,7) с получением метил-4-(4-трет-бутилфенил)-2-метилбензоат (120 мг, выход 64,9%) в виде бесцветного масла. LCMS (5-95 АВ, 1,5 мин): t=0,972 мин, [М+Н]=281,9.
[00568] Стадия 2: Метил-4-(4-трет-бутилфенил)-2-метилбензоат (120,0 мг, 0,430 ммоль) гидролизовали с получением 4'-(трет-бутил)-3-метил[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты (100 мг, 0,3726 ммоль, выход 87,7%) в виде белого твердого вещества.
Пример I: Синтез метил-4-(5-изобутилпиразин-2-ил)-2-метилбензоата
2
2
4
3
1
[00569] К раствору 2,5-дибромпиразина (200,0 мг, 0,84 ммоль) в толуоле (5 мл) и воде (1 мл) добавляли карбонат калия (348,6 мг, 2,52 ммоль), метил-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (232,2 мг, 0,84 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (97,2 мг, 0,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч и фильтровали. Фильтрат разбавляли HO (20 мл) и экстрагировали EtOAc (40 мл × 2). Объединенные органические слои промывали водой (80 мл × 3) и солевым раствором (80 мл), сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной TLC (7,5% EtOAc в петролейном эфире) с получением метил-4-(5-бромпиразин-2-ил)-2-метилбензоата (150 мг, выход 58,1%) в виде белого твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,81 (с, 1H), 8,75 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,04 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,85 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,93 (с, 3Н), 2,70 (с, 3Н).
2
2
4
R
+
[00570] К раствору изобутилбороновой кислоты (99,6 мг, 0,98 ммоль) в толуоле (3 мл) и воде (0,3 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (56,4 мг, 0,05 ммоль), карбонат калия (202,5 мг, 1,47 ммоль) и метил-4-(5-бромпиразин-2-ил)-2-метилбензоат (150,0 мг, 0,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч и фильтровали. Фильтрат разбавляли HO (20 мл) и экстрагировали EtOAc (40 мл × 2). Объединенные органические слои промывали водой (80 мл × 3) и солевым раствором (80 мл), сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной TLC (9,5% EtOAc в петролейном эфире, Rf=0,4) с получением метил-4-(5-изобутилпиразин-2-ил)-2-метилбензоата (52 мг, выход 37,4%) в виде желтого масла. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,956 мин, [М+Н]=284,9.
Пример J: Синтез этил-2-бром-4-метилпиримидин-5-карбоксилата
3
2
4
3
1
[00571] К раствору этил-2-амино-4-метилпиримидин-5-карбоксилата (4,0 г, 22 ммоль) в CHBr (66 мл) добавляли изопентилнитрит (44 мл), и перемешивали смесь при 85°С в течение 4 ч. Летучие вещества удаляли, остаток поглощали EtOAc (100 мл) и промывали солевым раствором (100 мл × 2). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток на флэш-колонке с силикагелем с получением этил-2-бром-4-метилпиримидин-5-карбоксилата (3,0 г, выход 55,5%) в виде белого твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,93 (с, 1H), 4,41 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 2,82 (с, 3Н), 1,41 (т, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример K: Синтез 2-фтор-4-октилбензойной кислоты
R
2
4
R
+
+
[00572] Смесь метил-4-бром-2-фторбензоата (500,0 мг, 2,15 ммоль), окт-1-ина (702,9 мг, 6,44 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладия (II) дихлорида (75,3 мг, 0,11 ммоль) и йодида меди (I) (20,4 мг, 0,11 ммоль) в триэтиламине (9,83 мл, 70,9 ммоль) перемешивали при 100°С в течение 2 ч в атмосфере азота. Методом LCMS (5-95 АВ, 1,5 мин): t=1,006 мин, [М+Н] 262,9 обнаруживали 60% целевого продукта. Реакционную смесь гасили добавлением воды (15 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (2×25 мл), сушили над безводным NaSO и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя 5% этилацетатом в петролейном эфире, Rf=0,5) с получением метил-2-фтор-4-(окт-1-ин-1-ил)бензоата (550 мг, выход 97,7%) в виде коричневого твердого вещества. LCMS (5-95 АВ, 1,5 мин): t=1,006 мин, [М+Н] 262,9.
R
+
[00573] К раствору метил-2-фтор-4-(окт-1-ин-1-ил)бензоата (550,0 мг, 2,1 ммоль) в метаноле (25 мл) добавляли 10% палладированный уголь (111,56 мг, 0,10 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в атмосфере водорода (40 фунт./кв.дюйм) в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой Celite и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат от 100:1 до 10:1) с получением метил-2-фтор-4-октилбензоата (500 мг, выход 89,5%) в виде желтого твердого вещества. LCMS (5-95 АВ, 1,5 мин): t=1,033 мин, [М+Н] 266.
1
3
[00574] К раствору метил-2-фтор-4-октилбензоата (500,0 мг, 1,88 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли NaOH (1000,0 мг, 25 ммоль) в воде (5 мл). Смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч, охлаждали до к.т., и добавляли соляную кислоту (1,0 М) до рН=3-4. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (2×30 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 2-фтор-4-октилбензойной кислоты (450 мг, выход 95%) в виде желтого твердого вещества. H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,94 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,99 (д, J=12,0 Гц, 1H), 2,66 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 1,65-1,62 (м, 2Н), 1,31-1,28 (м, 10Н), 0,89 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример L: Синтез 4-(трет-бутил)-2-(дифторметил)бензойной кислоты
[00575] К дегазированной смеси 4-трет-бутил-2-метилбензойной кислоты (192,0 мг, 1 ммоль), персульфата натрия (1,19 г, 4,99 ммоль) и Selectfluor (1,77 г, 4,99 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) и воде (4 мл) на бане с сухим льдом в ацетоне добавляли нитрат серебра (17,0 мг, 0,10 ммоль). Смесь дегазировали тремя циклами замораживания-откачки-оттаивания и нагревали при 80°С в течение 16 ч. Добавляли воду (10 мл), и экстрагировали смесь EtOAc (15 мл × 2). Объединенные органические слои концентрировали, и очищали остаток методом препаративной TLC (петролейный эфир/EtOAc/НОАс 2/1/0,01, Rf=0,3) с получением 4-(трет-бутил)-2-(дифторметил)-бензойной кислоты (75 мг, выход 32,9%) в виде белого твердого вещества.
Пример М: Синтез 3-бутил-2-метилбензойной кислоты
2
3
2
4
[00576] Стадия 1: К смеси 3-бром-2-метилбензойной кислоты (5,0 г, 23 ммоль) в МеОН (80 мл) при 20°С добавляли SOCl (11,0 г, 93 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1,5 ч при 70°С. Летучие вещества удаляли, остаток поглощали EtOAc (100 мл), и последовательно промывали насыщенным NaHCO и солевым раствором (по 100 мл каждого). EtOAc-слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом колоночной флэш-хроматографии с получением метил-3-бром-2-метилбензоата (5,3 г, выход 99%) в виде красного твердого вещества.
3
4
2
3
2
4
R
+
[00577] Стадия 2: Раствор метил-3-бром-2-метилбензоата (500 мг, 2,2 ммоль), н-бутилбороновой кислоты (890 мг, 8,7 ммоль), Pd(PPh) (252 мг, 0,22 ммоль) и KCO (905 мг, 6,6 ммоль) в толуоле (20 мл) перемешивали при 100°С в течение 4 ч. После фильтрования, фильтрат промывали солевым раствором (20 мл × 3), сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали методом HPLC с получением метил-3-бутил-2-метилбензоата (120 мг, выход 27%) в виде бесцветного масла. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,871, [М+Н]=206,9.
[00578] Стадия 3: Ранее описанный способ гидролиза сложного эфира с использованием NaOH (Пример Н) применяли в отношении метил-3-бутил-2-метилбензоата (120 мг, 0,58 ммоль) с получением 3-бутил-2-метилбензойной кислоты (110 мг, выход 98%) в виде белого твердого вещества.
Пример N: Синтез метил-2-[(Е)-3-трет-бутокси-3-оксопроп-1-енил]-4-октилбензоата
2
2
4
3
1
[00579] Стадия 1: К раствору метил-2-хлор-4-октилбензоата (350,0 мг, 1,24 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли трет-бутилакрилат (174,5 мг, 1,36 ммоль), бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (0) (9,5 мг, 0,02 ммоль), трис(дибензилиденацетон)-дипалладий (0) (34,0 мг, 0,04 ммоль) и N,N-дициклогексилметиламин (265,9 мг, 1,36 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч в атмосфере N и фильтровали. Фильтрат разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной TLC (10% EtOAc в петролейном эфире, Rf=0,7) с получением метил-2-[(Е)-3-трет-бутокси-3-оксопроп-1-енил]-4-октилбензоата (290 мг, выход 62,6%) в виде желтого масла. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,35 (д, J=16,0 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,23 (д, J=15,9 Гц, 1H), 3,91 (с, 3Н), 2,64 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 1,65-1,55 (м, 2Н), 1,54 (с, 9Н), 1,33-1,22 (м, 10Н), 0,88 (т, J=6,6 Гц, 3Н).
R
4
2
4
+
[00580] Стадия 2: К раствору метил-2-[(Е)-3-трет-бутокси-3-оксопроп-1-енил]-4-октилбензоата (290,0 мг, 0,77 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) добавляли гидроксид триметилолова (1400,2 мг, 7,74 ммоль), и перемешивали смесь при 80°С в течение 16 ч. LCMS (5-95 АВ, 1,5 мин): t=1,158 мин, [M+Na]=383,1 обнаруживали 36% целевого продукта и 51% исходного вещества. Смесь разбавляли 0,1н KHSO (5 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной TLC (50% EtOAc в петролейном эфире, Rf=0,2) с получением 2-[(Е)-3-трет-бутокси-3-оксопроп-1-енил]-4-октилбензойной кислоты (80 мг, выход 28,7%) в виде желтого твердого вещества.
Пример О: Синтез соединения 102
[00581] Стадия 1: К раствору соединения 101-Е (800 мг, 1,76 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-гексановую кислоту (735 мг, 1,93 ммоль), 3-[(Е)-этилазо]-N,N-диметилпропан-1 -амина гидрохлорида (946,77 мг, 5,27 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (711,94 мг, 5,27 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (681 мг, 5,27 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение 16 ч. Методом TLC обнаруживали расходование исходного вещества (50% этилацетат в петролейном эфире, Rf=0,5). Смесь вливали в воду (30 мл). Осадок фильтровали, промывали водой, повторно растворяли в метаноле и концентрировали с получением соединения 102-А (1200 мг, 1,45 ммоль, выход 83,5%) в виде желтого твердого вещества.
R
+
[00582] Стадия 2: К раствору соединения 102-А (1200 мг, 1,47 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли Pd/C (200,0 мг, 1,47 ммоль), и перемешивали смесь в атмосфере водорода (50 фунт./кв. дюйм) при 30°С в течение 16 ч. Катализатор отфильтровывали, и концентрировали фильтрат с получением соединения 102-В (900 мг, 1,12 ммоль, выход 81,6%) в виде белого твердого вещества. LCMS (5-95 АВ, 1,5 мин_1500): t=0,782 мин, [М+Н] 684,4.
R
+
[00583] Стадия 3: Смесь 4-(4-бутилфенил)бензойной кислоты (200 мг, 0,79 ммоль) в тионилхлориде (5,0 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Раствор концентрировали и растворяли в дихлорметане (2 мл). К раствору соединения 102-В (500 мг, 0,73 ммоль) и триэтиламина (74 мг, 0,73 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли описанный выше раствор 4-(4-бутилфенил)бензоилхлорида в дихлорметане. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Методом LCMS обнаруживали, что все исходное вещество полностью израсходовано. TLC (10% дихлорметан в метаноле, Rf=0,4). Реакционную смесь концентрировали досуха, и очищали остаток методом колоночной флэш-хроматографии (элюируя 5% дихлорметаном в метаноле). Целевые фракции концентрировали с получением соединения 102-С (650 мг, 0,71 ммоль, выход 96,6%) в виде белого твердого вещества. LCMS (5-95 АВ, 1,5 мин): t=0,951 мин, [М+Н] 921,4. В качестве альтернативы, эту реакцию сочетания проводили с использованием 4'-бутил-[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты и реакционных условий, представленных в Примере 4.
R
+
[00584] Стадия 4: Смесь хлорида алюминия (2,8 г, 21,19 ммоль) и 1-додекантиола (4,3 г, 21,19 ммоль) в дихлорметане (12 мл) перемешивали при 26°С в течение 5 мин, а затем охлаждали до 0°С. Затем, медленно добавляли соединение 102-С (650 мг, 0,71 ммоль). Раствор перемешивали при 26°С в течение 2 ч. Методом LCMS обнаруживали, что все исходное вещество полностью израсходовано. Раствор гасили добавлением 1н соляной кислоты и фильтровали. Осадок на фильтре сушили с получением неочищенного соединения 102-D в виде белого твердого вещества. LCMS (5-95 АВ, 1,5 мин): t=0,828 мин, [М+Н]=778,4.
R
+
[00585] Стадия 5: Раствор соединения 331-D (500 мг, 0,64 ммоль) и тионилхлорида (229 мг, 1,93 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Методом LCMS обнаруживали, что все исходное вещество полностью израсходовано. Раствор концентрировали с получением соединения 102-Е (500 мг, 0,63 ммоль, выход 98,2%) в виде желтого твердого вещества. LCMS (5-95 АВ, 1,5 мин): t=0,856 мин, [М+Н]=792,8.
R
+
[00586] Стадия 6: К раствору соединения 102-Е (500 мг, 0,63 ммоль) и бикарбоната натрия (10,6 мг, 0,13 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) и воде (2 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (138 мг, 0,63 ммоль). Методом LCMS обнаруживали, что все исходное вещество полностью израсходовано. TLC (5% дихлорметан в метаноле, Rf=0,2). Реакционную смесь концентрировали досуха, и поглощали остаток этилацетатом (50 мл). Смесь промывали водой (20 мл × 2) и солевым раствором (10 мл), сушили (сульфат натрия) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом колоночной флэш-хроматографии (элюируя 5% дихлорметаном в метаноле). Целевые фракции концентрировали в условиях вакуума с получением соединения 102-F (500 мг, 0,56 ммоль, выход 88,8%) в виде белого твердого вещества. LCMS (5-95 АВ, 1,5 мин): t=1,048 мин, [М+Н]=892,4.
Пример Р: Синтез соединения 103
3
+
[00587] К раствору соединения 103-А (120 мг, 0,13 ммоль) и EtN (53 мкл, 0,38 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°С добавляли триметилсилилизоцианат (44 мг, 0,38 ммоль). Полученную смесь нагревали до комнатной температуры при перемешивании и перемешивали при той же температуре в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли, и очищали остаток методом препаративной TLC с получением соединения 103 (90 мг, выход 72%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): RT=0,759, [М+Н]=991,7.
Пример Q: Синтез (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-(N-метил-2-нитрофенилсульфонамидо)бутановой кислоты
+
[00588] Стадия 1: К раствору (S)-4-амино-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-бутановой кислоты (2000,0 мг, 7,93 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) по каплям добавляли 2-нитробензолсульфонилхлорид (0,46 мл, 23,78 ммоль) и триэтиламин (4,42 мл, 31,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч и фильтровали. К фильтрату добавляли воду (50 мл), и собирали полученный осадок с получением (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-(2-нитрофенилсульфонамидо)бутановой кислоты (2000 мг, 4,5723 ммоль, выход 57,7%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): RT=0,790 мин, [М+Н]=437,0.
2
2
4
+
[00589] Стадия 2: К раствору (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-(2-нитрофенилсульфонамидо)бутановой кислоты (800,0 мг, 1,83 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли йодметан (4,59 мл, 73,43 ммоль) и карбонат калия (758,3 мг, 5,49 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 14 ч, разбавляли HO (20 мл) и экстрагировали EtOAc (35 мл × 3). Объединенные органические слои промывали водой (30 мл × 4) и солевым раствором (40 мл), сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии (30% EtOAc в петролейном эфире, Rf=0,3) с получением (S)-метил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-(N-метил-2-нитрофенилсульфонамидо)бутаноат (610 мг, выход 71,7%) в виде желтого масла. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): RT=0,813 мин, [М+Н]=466,1.
[00590] Стадия 3: Путем гидролиза сложного эфира с NaOH получали (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-(N-метил-2-нитрофенилсульфонамидо)бутановую кислоту.
Пример R: Синтез (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)бутановой кислоты
[00591] К смеси бензилхлороформиата (930,84 мг, 5,46 ммоль) и бикарбоната натрия (705,25 мг, 8,39 ммоль) в воде (10 мл) добавляли (2S)-2-амино-4-гидрокси-бутановую кислоту (500,0 мг, 4,2 ммоль), и перемешивали при 15°С в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь промывали этилацетатом (20 мл × 3), при 0°С подкисляли до рН 4 с использованием 2н HCl (приблизительно 20 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением (2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-4-гидрокси-бутановой кислоты (450 мг, 1,7769 ммоль, выход 42,3%) в виде бесцветного масла. Масло использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
R
+
[00592] К смеси (2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-4-гидроксибутановой кислоты (450,0 мг, 1,78 ммоль) и триэтиламина (395,57 мг, 3,91 ммоль) в N,N-диметилформамиде (8 мл) при 0°С добавляли трет-бутилдиметилхлорсилан (401,72 мг, 2,67 ммоль), и перемешивали при 15°С в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл), и добавляли карбонат натрия (5 г). Полученную смесь промывали этилацетатом (15 мл × 3). Водную фазу при 0°С подкисляли до рН 4 с использованием 2н HCl (приблизительно 20 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением (S)-2-(((бензилокси)карбонил)-амино)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)бутановой кислоты (450 мг, 1,2245 ммоль, выход 68,9%) в виде бесцветного масла. Масло использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,833 мин, [M+Na]=389,9.
Пример S: Синтез (S)-2-деканамидопентановой кислоты
2
4
R
+
[00593] К перемешанному раствору деканоилхлорида (500 мг, 2,6 ммоль) в THF (5 мл) при 0°С добавляли (S)-2-аминопентановую кислоту (461 мг, 3,9 ммоль) и 2н NaOH (5,0 мл), и перемешивали полученную смесь при 0°С в течение 1 ч. Значение рН смеси корректировали до рН=2 с использованием 1н HCl и экстрагировали EtOAc (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл × 2), сушили над NaSO и концентрировали с получением (S)-2-деканамидопентановой кислоты (630 мг, выход 88,5%) в виде белого твердого вещества, которое сразу же использовали на следующей стадии. LCMS (5-95 АВ, ESI): t=0,904, [М+Н]=272,0.
[00594] Пример Т: Синтез соединения 104
+
[00595] Соединение 104 синтезировали следуя методикам, аналогичным описанным для Примера С (соединение 101-В), в которых на стадии 1 использовали (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4-гидроксифенил)уксусную кислоту и метил-(S)-2-амино-2-циклопропилацетат, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. LCMS (ESI): [М+Н]=354.
Пример U: Синтез соединения 105
6
6
+
[00596] Стадия 1: К раствору соединения 104 (1,16 г, 2,48 ммоль) и триэтиламина (0,86 мл, 6,20 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) порциями добавляли 4-нитробензол-сульфонилхлорид (660 мг, 2,98 ммоль), и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Осадок собирали путем фильтрования, промывали небольшим количеством ацетонитрила и сушили в условиях вакуума в течение ночи с получением 1,14 г (70%) метил-(4S,7S,10S)-7-циклопропил-1,2-диметокси-10-((4-нитрофенил)сульфонамидо)-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества, которое использовали далее без дополнительной очистки. LCMS (ESI): [М+Н]=653.
2
3
2
4
+
[00597] Стадия 2: К смеси (4S,7S,10S)-7-циклопропил-16,26-диметокси-10-((4-нитрофенил)сульфонамидо)-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилата (1,14 г, 1,75 ммоль) и KCO (1,93 г, 14,0 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляли йодметан (0,870 мл, 14,0 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали и упаривали в условиях вакуума. Остаток разбавляли водой, экстрагировали изопропилацетатом (2×100 мл), сушили над MgSO, фильтровали, упаривали в условиях вакуума и сушили в условиях вакуума с получением 1,21 г (100%) метил-(4S,7S,10S)-7-циклопропил-16,26-диметокси-10-((N-метил-4-нитрофенил)сульфонамидо)-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества, которое использовали далее без очистки. LCMS (ESI): [М+Н]=667.
3
2
4
+
[00598] Стадия 3: К раствору метил-(4S,7S,10S)-7-циклопропил-16,26-диметокси-10-((N-метил-4-нитрофенил)сульфонамидо)-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилата (1,11 г, 1,66 ммоль) в ацетонитриле (22 мл) добавляли меркаптоуксусную кислоту (6,6 эквив., 1,01 г, 11,0 ммоль) и DBU (2,50 мл, 16,6 ммоль), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривали в условиях вакуума, разбавляли изопропилацетатом (50 мл) и промывали насыщенным водным NaHCO (50 мл). Водный слой снова экстрагировали iPrOAc (50 мл). Объединенные органические фазы промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали, упаривали в условиях вакуума и сушили в условиях вакуума с получением 776 мг (96,8%) соединения 105 в виде не совсем белого твердого вещества. LCMS (ESI) [М+Н]=482.
Пример V: Синтез соединений 106-В1 и 106-В2
[00599] Стадия 1: Соединение 101-D (2,0 г, 3,65 ммоль) добавляли к 1,25н раствору HCl в МеОН (150 мл), и перемешивали смесь при 0°С в течение 4 ч. Летучие вещества удаляли с получением неочищенного продукта в виде белого твердого вещества.
2
R
+
[00600] Стадия 2: Полученный выше неочищенный продукт растворяли в DCM (5 мл), и добавляли смесь ВосО (0,93 г, 4,27 ммоль) и TEA (1,08 г, 10,7 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли, и очищали остаток на флэш-колонке с силикагелем с получением соединения 106-А1 и соединения 106-А2 в виде смеси региоизомеров (1,8 г, выход 76,4%) в виде белого твердого вещества. LCMS (5-95 АВ, ESI): t=0,880, [М+Н]=684,6.
2
3
3
2
4
К смеси соединения 106-А1 и соединения 106-А2 (1,8 г, 2,72 ммоль) и трет-бутил-(2-бромэтил)карбамата (3,0 г, 13,6 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли KCO (3,8 г, 27,2 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь добавляли к DCM (50 мл) и промывали 2н HCl, насыщенным NaHCO и солевым раствором (по 20 мл каждого). Затем, органический слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток на флэш-колонке с силикагелем с получением смеси региоизомеров, которую дополнительно очищали методом SFC (OD, 250 мм × 30 мм, 5 мкм) с получением соединения 106-В1 (80 мг, выход 3,6%) и соединения 106-В2 (1,6 г, выход 73,2%) в виде белого твердого вещества.
Пример 1: Синтез соединения 201
2
4
[00601] Стадия 1: Раствор 1-(4-бутилфенил)этан-1-она (500 мг, 2,8 ммоль), DMF-DMA (406 мг, 3,4 ммоль) и пролина (32,66 мг, 0,2800 ммоль) перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды (15 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO, концентрировали, и очищали неочищенный остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-20% EtOAc в петролейном эфире, с получением 1-(4-бутилфенил)-3-(диметиламино)проп-2-ен-1-она (550 мг, выход 84%) в виде желтого твердого вещества.
2
4
[00602] Стадия 2: Раствор 1-(4-бутилфенил)-3-(диметиламино)проп-2-ен-1-она (400 мг, 1,73 ммоль) и гидразина моногидрата (90 мкл, 8,65 ммоль) в EtOH (5 мл) перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc (по 50 мл каждого). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали с получением 3-(4-бутилфенил)-1H-пиразола (300 мг, выход 87%) в виде желтого масла, которое сразу же использовали на следующей стадии.
2
3
2
2
4
6
1
[00603] Стадия 3: Раствор 3-(4-бутилфенил)-1H-пиразола (240 мг, 1,2 ммоль), метил-4-бром-2-метилбензоата (412 мг, 1,8 ммоль), Pd(dba) (27 мг, 0,03 ммоль), t-BuXPhos (51 мг, 0,12 ммоль) и NaOt-Bu (173 мг, 1,8 ммоль) в толуоле (3 мл) перемешивали при 80°С в атмосфере N в течение 7 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc (по 50 мл каждого). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом HPLC с получением 4-(3-(4-бутилфенил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилбензойной кислоты (90 мг, выход 22,5%) в виде белого твердого вещества. H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 8,65 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,89-7,80 (м, 4Н), 7,28 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,05 (д, J=5,6 Гц, 1H), 2,63 (с, 3Н), 2,60 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,62-1,55 (м, 2Н), 1,37-1,28 (м, 2Н), 0,91 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
R
4
+
1
[00604] Соединение 201 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 4-(3-(4-бутилфенил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилбензойной кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,656 мин, [М+Н]=954,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (ушир. с, 2Н), 8,28 (ушир. с, 1H), 7,82-7,74 (м, 4Н), 7,54 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8 Гц, 2Н), 7,24-7,16 (м, 2Н), 7,10-7,05 (м, 1H), 6,93-6,85 (м, 2Н), 6,77 (с, 1H), 6,42 (с, 1H), 5,21-5,14 (м, 1H), 4,82-4,77 (м, 2Н), 4,28-4,10 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,30-3,07 (м, 8Н), 2,95 (с, 3Н), 2,67 (т, J=8 Гц, 2Н), 2,51 (с, 3Н), 2,36-2,24 (м, 1H), 2,23-2,10 (м, 1H), 1,70-1,60 (м, 2Н), 1,46-1,33(м, 5Н), 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 2: Синтез соединения 202
R
4
+
1
[00605] Соединение 202 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере Н. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,608 мин, [М+Н]=958,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,48 (ушир. с, 2Н), 7,94 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,86 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,66-7,57 (м, 3Н), 7,36 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,38 (с, 1H), 5,21-5,18 (м, 1H), 4,95-4,78 (м, 2Н), 4,30-4,10 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,50-3,18 (м, 8Н), 2,98 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 2,33-2,25 (м, 1H), 2,25-2,16 (м, 1H), 1,38 (д, J=6,8, 3Н).
Пример 3: Синтез соединения 203
R
4
+
1
[00606] Соединение 203 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере Н. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,735 мин, [М+Н]=888,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,51 (ушир. с, 2Н), 7,58-7,35 (м, 7Н), 7,35-7,33 (м, 1H), 7,23-7,18 (м, 2Н), 7,11-7,08 (м, 2Н), 6,88 (ушир. с, 1H), 6,38 (с, 1H), 5,17-5,10 (м, 1H), 4,85-4,80 (м, 2Н), 4,25-4,20 (м, 4Н), 4,22 (с, 2Н), 3,27-3,00 (м, 8Н), 2,95 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 2,29-2,16 (м, 2Н), 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,39 (с, 9Н).
Пример 4: Синтез соединения 204
R
4
+
1
[00607] Соединение 204 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере I. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,710 мин, [М+Н]=918,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,95 (с, 2Н), 8,50 (ушир. с, 1H), 7,65-7,58 (м, 2Н), 7,50 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,24-7,16 (м, 2Н), 7,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,45 (с, 1H), 5,22-5,16 (м, 1H), 4,80-4,76 (м, 2Н), 4,30-4,18 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,27-3,06 (м, 8Н), 3,00 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,98 (с, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 2,35-2,24 (м, 1H), 2,22-2,11 (м, 1H), 1,91-1,81 (м, 2Н), 1,42-1,33 (м, 9Н), 0,93 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 5: Синтез соединения 205
2
2
3
2
2
2
2
4
3
1
[00608] Стадия 1: Раствор 6-бром-2-метилникотиновой кислоты (140 мг, 0,65 ммоль), 4-н-пентилбензолбороновой кислоты (187 мг, 0,97 ммоль), Pd(dppf)Cl (95 мг, 0,13 ммоль) и CsCO (634 мг, 1,94 ммоль) в смеси толуол/HO (11 мл, об./об.=10/1) перемешивали при 110°С в течение 16 ч в атмосфере N. После фильтрования, фильтрат распределяли между EtOAc и НО (по 50 мл каждого). Органический слой промывали солевым раствором (2×30 мл), сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом препаративной TLC с получением 2-метил-6-(4-пентилфенил)никотиновой кислоты (120 мг, выход 65%) в виде бесцветного масла. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,36 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 2,96 (с, 3Н), 2,68 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 1,66-1,34 (м, 6Н), 0,91 (т, J=6,0 Гц, 3Н).
R
4
+
1
[00609] Соединение 205 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 2-метил-6-(4-пентилфенил)никотиновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,643 мин, [М+Н]=903,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (с, 1H), 7,80-7,65 (м, 3Н), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,31-7,21 (м, 2Н), 7,19-7,12 (м, 2Н), 6,92 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,39 (с, 1H), 5,19-5,16 (м, 1H), 4,90-4,79 (м, 2Н), 4,30-4,15 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,30-3,15 (м, 8Н), 2,96 (с, 3Н), 2,68 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,65 (с, 3Н), 2,32-2,27 (м, 1H), 2,20-2,13 (м, 1H), 1,38-1,25 (м, 6Н), 0,93 (т, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 6: Синтез соединения 206
R
4
+
1
[00610] Соединение 206 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 5. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,706 мин, [М+Н]=889,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (с, 2Н), 7,92 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,36-7,28 (м, 1H), 7,25-7,16 (м, 2Н), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,41 (с, 1H), 5,19-5,16 (м, 1H), 4,85-4,79 (м, 2Н), 4,24-4,15 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,17-3,08 (м, 8Н), 2,96 (с, 3Н), 2,68 (с, 3Н), 2,30-2,26 (м, 1H), 2,18-2,12 (м, 1H), 1,37 (с, 9Н), 1,36 (т, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 7: Синтез соединения 207
R
4
+
1
[00611] Соединение 207 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 5. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,707 мин, [М+Н]=889,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,49 (ушир. с, 3Н), 7,88-7,82 (м, 3Н), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,31-7,29 (м, 3Н), 7,20-7,18 (м, 2Н), 7,11 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,74 (с, 1H), 6,43 (с, 1H), 5,17-5,15 (м, 1H), 4,79-4,75 (м, 2Н), 4,30-4,15 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,34-3,10 (м, 8Н), 2,96 (с, 3Н), 2,69 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 2,66 (с, 3Н), 2,40-2,25 (м, 1H), 2,20-2,05 (м, 1H), 1,55-1,50 (м, 2Н), 1,42-1,34 (м, 4Н), 0,96 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 8: Синтез соединения 208
R
4
+
1
[00612] Соединение 208 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 5. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,690 мин, [М+Н]=875,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,42 (с, 1H), 7,93 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,86 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,37 (с, 1H), 5,19-5,17 (м, 1H), 4,98-4,78 (м, 2Н), 4,23-4,15 (м, 4Н), 4,19 (с, 2Н), 3,55-3,13 (м, 8Н), 2,95 (с, 3Н), 2,69 (с, 3Н), 2,67 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 2,33-2,24 (м, 1H), 2,24-2,08 (м, 1H), 1,72-1,67 (м, 2Н), 1,39-1,33 (м, 2Н), 0,97 (т, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 9: Синтез соединения 209
R
4
+
1
[00613] Соединение 209 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 5 и Примере I. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,679 мин, [М+Н]=905,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 9,29 (с, 2Н), 7,89 (с, 2Н), 7,32 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,25-7,11 (м, 2Н), 7,10-7,00 (м, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,67 (ушир. с, 1H), 6,44 (с, 1H), 5,20-5,16 (м, 1H), 4,76-4,64 (м, 2Н), 4,40-4,11 (м, 6Н), 3,29-2,89 (м, 13Н), 2,64 (с, 3Н), 2,36-2,09 (м, 2Н), 1,90-1,84 (м, 2Н), 1,43-1,32 (м, 6Н), 0,93 (т, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 10: Синтез соединения 210
4
[00614] Стадия 1: Смесь 4-(трет-бутил)-2-метилфенола (1,0 г, 6,1 ммоль), пиридина (0,96 г, 12,2 ммоль) и трифторметансульфонового ангидрида (2,1 г, 12,2 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×50 мл), сушили над MgSO и концентрировали с получением 4-(трет-бутил)-2-метилфенилтрифторметансульфоната (1,5 г, выход 83%) в виде бесцветного масла.
2
4
3
1
[00615] Стадия 2: Смесь 4-(трет-бутил)-2-метилфенилтрифторметансульфоната (1,0 г, 3,4 ммоль), бис(пинаколато)дибора (2,6 г, 10,2 ммоль), Pd(dppf)Cl (247 мг, 0,34 ммоль) и ацетата калия (1,7 г, 17,0 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×50 мл), сушили над MgSO и концентрировали, и очищали остаток методом препаративной TLC (5% EtOAc в петролейном эфире) с получением 2-(4-(трет-бутил)-2-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (700 мг, выход 76%) в виде бесцветного масла. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,23-7,18 (м, 2Н), 2,50 (с, 3Н), 1,32 (с, 12Н), 1,30 (с, 9Н).
R
4
+
1
[00616] Соединение 210 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 2-(4-(трет-бутил)-2-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 5. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,706 мин, [М+Н]=904,2; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,49 (ушир. с, 4Н), 7,91 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,36-7,10 (м, 7Н), 6,90 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,37 (с, 1H), 5,19-5,15 (м, 1H), 4,90-4,78 (м, 2Н), 4,24-4,17 (м, 4Н), 4,19 (с, 2Н), 3,34-3,05 (м, 8Н), 2,96 (с, 3Н), 2,40-2,20 (м, 1H), 2,32 (с, 3Н), 2,20-2,05 (м, 1H), 1,36 (с, 9Н), 1,35 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 11: Синтез соединения 211
R
4
+
1
[00617] Соединение 211 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 5. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,705 мин, [М+Н]=941,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,04 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,89 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,37-7,28 (м, 1H), 7,26-7,17 (м, 2Н), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,39 (с, 1H), 5,20-5,15 (м, 1H), 4,83-4,78 (м, 2Н), 4,28-4,17 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,37-3,08 (м, 8Н), 2,96 (с, 3Н), 2,70 (с, 3Н), 2,34-2,25 (м, 1H), 2,20-2,12 (м, 1H), 1,43 (ушир. с, 2Н), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,17-1,11 (ушир. с, 2Н).
Пример 12: Синтез соединения 212
4
[00618] Стадия 1: Смесь 1-(4-бромфенил)этан-1-она (1,0 г, 5,0 ммоль), метил(трифенил)фосфония хлорида (4,1 г, 13 ммоль) и t-BuOK (1,5 г, 13 ммоль) в THF (50 мл) перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Летучие вещества удаляли, остаток повторно растворяли в EtOAc (50 мл) и промывали солевым раствором (2×50 мл). Органический слой сушили над MgSO, концентрировали, и очищали остаток методом колоночной флэш-хроматографии, элюируя 5% EtOAc в петролейном эфире, с получением 1-бром-4-(проп-1-ен-2-ил)бензола (800 мг, выход 81%) в виде бесцветного масла.
2
2
2
2
3
4
[00619] Стадия 2: К раствору EtZn (1н в толуоле, 3,5 мл) в DCM (10 мл) в атмосфере N при 0°С по каплям шприцем добавляли раствор трифторуксусной кислоты (1,54 мл, 20,0 ммоль) в DCM (10 мл), и перемешивали смесь в течение 20 мин при той же температуре, а затем добавляли раствор 1-бром-4-(проп-1-ен-2-ил)бензола (346 мг, 1,76 ммоль) в DCM (10 мл). После дополнительного перемешивания в течение 20 мин, добавляли CHI (0,28 мл, 3,5 ммоль), и перемешивали полученную смесь при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли петролейным эфиром (30 мл) и промывали 1н водн. HCl, насыщенным NaHCO и солевым раствором (по 20 мл каждого). Органический слой сушили над MgSO, концентрировали, и очищали остаток методом HPLC с получением 1-бром-4-(1-метилциклопропил)бензола (150 мг, выход 40%) в виде бесцветного масла.
R
4
+
1
[00620] Соединение 212 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 1-бром-4-(1-метилциклопропил)бензола путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 10. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,689 мин, [М+Н]=887,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,46 (ушир. с, 3Н), 7,92 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,85 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,38 (с, 1H), 5,20-5,13 (м, 1H), 4,85-4,79 (м, 2Н), 4,26-4,16 (м, 4Н), 4,19 (с, 2Н), 3,28-3,07 (м, 8Н), 2,95 (с, 3Н), 2,68 (с, 3Н), 2,33-2,23 (м, 1H), 2,21-2,09 (м, 1H), 1,45 (с, 3Н), 1,35 (д, J=7,2 Гц, 3Н), 0,92 (с, 2Н), 0,83 (с, 2Н).
Пример 13: Синтез соединения 213
2
3
2
2
4
R
+
[00621] Стадия 1: Смесь 6-бром-2-метилникотиновой кислоты (100 мг, 0,46 ммоль), 3,3-диметил-1-бутина (380 мг, 4,6 ммоль), CuI (17,6 мг, 0,09 ммоль), Pd(dppf)Cl (32,5 мг, 0,05 ммоль) в EtN (10 мл) перемешивали при 60°С в атмосфере N в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×40 мл). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом препаративной TLC (элюируя 10% МеОН в DCM, Rf=0,4) с получением 6-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-2-метилникотиновой кислоты (60 мг, выход 60%) в виде желтого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,642 мин, [М+Н]=217,8.
R
4
+
1
[00622] Соединение 213 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 6-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-2-метилникотиновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,616 мин, [М+Н]=837,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (ушир. с, 2Н), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,40 (с, 1H), 5,15-5,13 (м, 1H), 4,85-4,78 (м, 2Н), 4,28-4,18 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,24-3,10 (м, 8Н), 2,94 (с, 3Н), 2,57 (с, 3Н), 1,36 (с, 9Н), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 14: Синтез соединения 214
R
4
+
1
[00623] Соединение 214 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 13. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,689 мин, [М+Н]=863,9; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,46 (ушир. с, 2Н), 7,78 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,37 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,33-7,27 (м, 1H), 7,24 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,36 (с, 1H), 5,16-5,09 (м, 1H), 4,80-4,71 (м, 2Н), 4,25-4,16 (м, 4Н), 4,19 (с, 2Н), 3,34-3,08 (м, 8Н), 2,93 (с, 3Н), 2,74-2,66 (м, 1H), 2,57 (с, 3Н), 2,33-2,20 (м, 1H), 2,18-2,06 (м, 1H), 1,95-1,89 (м, 2Н), 1,79-1,76 (м, 2Н), 1,59-1,55 (м, 3Н), 1,45-1,37 (м, 3Н), 1,34 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 15: Синтез соединения 215
2
R
4
+
1
[00624] Используя в качестве исходного вещества соединение 101-K, применяли условия типового амидного сочетания (HATU/DIEA), сочетания по Судзуки / гидролиза сложного эфира (LiOH, THF/HO), амидного сочетания (HATU/DIEA) и удаления Boc (TFA/HFIP), аналогичные описанным в Примерах G и Н, с получением соединения 215 (соль муравьиной кислоты) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,702 мин, [М+Н]=889,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,58 (с, 1H), 8,49 (ушир. с, 3Н), 7,92-7,87 (м, 2Н), 7,78 (с, 1H), 7,57-7,51 (м, 3Н), 7,32 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,08 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,43 (с, 1H), 5,20-5,17 (м, 1H), 4,82-4,79 (м, 2Н), 4,24-4,18 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,16-3,12 (м, 8Н), 2,95 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 2,29-2,17 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,36 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 16: Синтез соединения 216
R
4
+
1
[00625] Соединение 216 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества, используя в качестве исходных веществ 5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол и соединение 101-K, путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 10 и Примере J. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,709 мин, [М+Н]=888,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,77 (с, 1H), 8,48 (ушир. с, 2Н), 8,20-8,05 (м, 2Н), 7,40-7,30 (м, 1H), 7,30-7,15 (м, 3Н), 7,15-7,05 (м, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,40 (с, 1H), 5,25-5,15 (м, 1H), 4,75-4,70 (м, 2Н), 4,25-4,15 (м, 4Н), 4,19 (с, 2Н), 3,25-3,05 (м, 8Н), 2,96 (с, 3Н), 2,87 (ушир. с, 4Н), 2,75 (с, 3Н), 2,35-2,25 (м, 1H), 2,25-2,10 (м, 1H), 1,86 (ушир. с, 4Н), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 17: Синтез соединения 217
[00626] Стадия 1: Смесь циклобутанкарбальдегида (202 мг, 2,4 ммоль) и 4-метилбензолсульфоногидразида (448 мг, 2,4 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления с получением N'-(циклобутилметилен)-4-метилбензолсульфоногидразида (607 мг), который сразу же использовали на следующей стадии.
2
3
4
[00627] Стадия 2: Смесь N'-(циклобутилметилен)-4-метилбензол-сульфоногидразида (600 мг, 2,4 ммоль), 4-бромфенилбороновой кислоты (716 мг, 3,6 ммоль) и KCO (657 мг, 4,8 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) перемешивали при 110°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO, концентрировали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя петролейным эфиром, с получением 1-бром-4-(циклобутилметил)-бензола (378 мг, выход 71%) в виде бесцветного масла.
R
4
+
1
[00628] Соединение 217 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из 1-бром-4-(циклобутилметил)бензола и Соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 10 и Примере J. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,640 мин, [М+Н]=902,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,77 (с, 2Н), 8,55 (ушир. с, 2Н), 8,31 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,32-7,28 (м, 3Н), 7,20-7,17 (м, 2Н), 7,07 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,74 (с, 1H), 5,18 (т, J=5,2 Гц, 1H), 4,85-4,78 (м, 2Н), 4,21-4,15 (м, 4Н), 4,19 (с, 2Н), 3,14-3,00 (м, 8Н), 2,95 (с, 3Н), 2,78 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 2,66 (с, 3Н), 2,20-2,10 (м, 1H), 2,07-2,00 (м, 3Н), 1,95-1,78 (м, 4Н), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 18: Синтез соединения 218
R
4
+
1
[00629] Соединение 218 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 17. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,757 мин, [М+Н]=916,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,79 (с, 1H), 8,48 (ушир. с, 2Н), 8,36 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,34-7,30 (м, 3Н), 7,25-7,17 (м, 2Н), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,39 (с, 1H), 5,21-5,16 (м, 1H), 4,72-4,68 (м, 2Н), 4,26-4,16 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,40-3,04 (м, 8Н), 2,96 (с, 3Н), 2,70-2,50 (м, 2Н), 2,40 (с, 6Н), 2,33-2,27 (м, 1H), 2,20-2,12 (м, 2Н), 1,80-1,65 (м, 4Н), 1,61-1,53 (м, 2Н), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,30-1,22 (м, 2Н).
Пример 19: Синтез соединения 219
R
4
+
1
[00630] Соединение 219 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 10 и Примере J. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,714 мин, [М+Н]=942,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,82 (с, 1H), 8,46 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,63 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,22 (м, 2Н), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,91 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,40 (с, 1H), 5,22-5,17 (м, 1H), 4,75-4,71 (м, 2Н), 4,28-4,15 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,35-3,07 (м, 8Н), 2,96 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 2,33-2,27 (м, 1H), 2,21-2,14 (м, 1H), 1,43 (ушир. с, 2Н), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,16 (ушир. с, 2Н).
Пример 20: Синтез соединения 220
R
4
+
1
[00631] Соединение 220 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 17. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,632 мин, [М+Н]=904,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,77 (с, 1H), 8,48 (ушир. с, 2Н), 8,32 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,40-7,30 (м, 3Н), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,09 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,44 (с, 1H), 5,20-5,15 (м, 1H), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,35-4,15 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,40-3,05 (м, 8Н), 2,96 (с, 3Н), 2,72 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,69 (с, 3Н), 2,35-2,25 (м, 1H), 2,20-2,10 (м, 1H), 1,70-1,50 (м, 3Н), 1,36 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 0,98 (д, J=6,0 Гц, 6Н).
Пример 21: Синтез соединения 221
2
3
2
4
[00632] Стадия 1: Смесь 4-бромнафталин-1-ола (2,0 г, 9,0 ммоль), бензилбромида (2,3 г, 13,5 ммоль) и KCO (3,7 г, 27 ммоль) в DMF (1 мл) перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×100 мл), сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле с получением 1-(бензилокси)-4-бромнафталина (2,0 г, выход 71,2%) в виде желтого масла. Стадия 2: В отношении 1-(бензилокси)-4-бромнафталина применяли условия типовой реакции по Судзуки (Пример Н) и гидрирования (Пример D) с получением 4-этилнафталин-1-ол в виде белого твердого вещества.
R
4
+
1
[00633] Соединение 221 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 4-этилнафталин-1-ола путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 10 и Примере J. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,701 мин, [М+Н]=912,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,93 (с, 1H), 8,50 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63-7,53 (м, 3Н), 7,37-7,32 (м, 1H), 7,25-7,16 (м, 2Н), 7,11 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,42 (с, 1H), 5,24-5,20 (м, 1H), 4,83-4,80 (м, 2Н), 4,27-4,13 (м, 4Н), 4,19 (с, 2Н), 3,50-3,46 (м, 1H), 3,29-3,07 (м, 9Н), 2,98 (с, 3H), 2,77 (с, 3Н), 2,35-2,29 (м, 1H), 2,21-2,16 (м, 1H), 1,43 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 22: Синтез соединения 222
2
[00634] В отношении 4-бром-2-метилфенола применяли условия алкилирования (Пример 21), реакции по Судзуки (Пример Н) и гидрирования (Pd/C, H, Пример D) с получением 2-метил-4-пропилфенол в виде бесцветного масла.
R
4
+
1
Соединение 222 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 21 и Примере J. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,680 мин, [М+Н]=890,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,82 (с, 1H), 8,45 (ушир. с, 3Н), 7,64 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,32-7,25 (м, 1H), 7,20-7,09 (м, 5Н), 6,89 (с, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,42 (с, 1H), 5,20-5,15 (м, 1H), 4,85-4,78 (м, 2Н), 4,27-4,15 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,30-3,13 (м, 8Н), 2,96 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 2,62 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 2,40-2,25 (м, 1H), 2,20-2,05 (м, 1H), 1,71-1,66 (м, 2Н), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 0,97 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 23: Синтез соединения 223
R
4
+
1
[00635] Соединение 223 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 22. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,714 мин, [М+Н]=904,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,82 (с, 1H), 8,46 (ушир. с, 2Н), 7,68 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,32-7,25 (м, 1H), 7,22-7,10 (м, 5Н), 6,90 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,39 (с, 1H), 5,20-5,15 (м, 1H), 4,85-4,78 (м, 2Н), 4,27-4,15 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,30-3,13 (м, 8Н), 2,95 (с, 3Н), 2,75-2,61 (м, 2Н), 2,69 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,40-2,25 (м, 1H), 2,20-2,05 (м, 1H), 1,66-1,62 (м, 2Н), 1,39-1,34 (м, 5Н), 0,96 (т, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 24: Синтез соединения 224
R
4
+
1
[00636] Соединение 224 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 12 и Примере J. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,599 мин, [М+Н]=888,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,75 (с, 1H), 8,50 (ушир. с, 2Н), 8,28 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,37-7,30 (м, 3Н), 7,21-7,19 (м, 2Н), 7,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,70 (с, 1Н), 6,48 (с, 1H), 5,20-5,16 (м, 1H), 4,85-4,78 (м, 2Н), 4,28-4,21 (м, 6Н), 3,31-3,13 (м, 8Н), 2,96 (с, 3Н), 2,67 (с, 3Н), 2,31-2,27 (м, 1H), 2,19-2,16 (м, 1H), 1,47 (с, 3Н), 1,35 (д, J=7,2 Гц, 1H), 0,97-0,94 (м, 2Н), 0,86-0,83 (м, 2Н).
Пример 25: Синтез соединения 225
R
4
+
1
[00637] Соединение 225 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 2 и Примере J. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,607 мин, [М+Н]=960,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,87 (с, 1H), 8,65 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 8,50 (ушир. с, 2Н), 7,98 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,33-7,31 (м, 1H), 7,24-7,18 (м, 2Н), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,41 (с, 1H), 5,20-5,18 (м, 1H), 4,80-4,78 (м,2Н), 4,25-4,20 (м, 6Н), 3,48-3,44 (м, 1H), 3,17-3,07 (м, 7Н), 2,97 (с, 3Н), 2,73 (с, 3Н), 2,30-2,28 (м, 1H), 2,18-2,17 (м, 1H, 1,36 (д, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 26: Синтез соединения 226
[00638] Стадия 1: Смесь DMF-DMA (2,5 г, 21 ммоль) и метилацетоацетата (2,0 г, 17 ммоль) перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением метил-2-((диметиламино)метилен)-3-оксобутаноата (2,8 г), который сразу же использовали на следующей стадии.
2
4
[00639] Стадия 2: Смесь метил-2-((диметиламино)метилен)-3-оксобутаноата (800 мг, 4,7 ммоль), 4-бромбензамидина гидрохлорида (1,0 г, 4,3 ммоль) и этоксида натрия (293 мг, 4,3 ммоль) в этаноле (15 мл) перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли, и экстрагировали остаток EtOAc (50 мл), который промывали солевым раствором (2×50 мл). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток на колонке с силикагелем, элюируя 0-2% EtOAc в петролейном эфире, с получением метил-2-(4-бромфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоксилата (700 мг, выход 47%) в виде белого твердого вещества.
[00640] Стадия 3: Используя в качестве исходного вещества метил-2-(4-бромфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоксилат, применяли условия типовой реакции по Судзуки и гидролиза сложного эфира (NaOH, МеОН) с получением 4-метил-2-(4-пеопентилфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
R
4
+
1
[00641] Соединение 226 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 4-метил-2-(4-пеопентилфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,617 мин, [М+Н]=904,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,77 (с, 1H), 8,47 (ушир. с, 1H), 8,30 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,35-7,27 (м, 3Н), 7,24-7,17 (м, 2Н), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,47 (с, 1H), 5,22-5,16 (м, 1H), 4,82-4,75 (м, 2Н), 4,32-4,17 (м, 4Н), 4,19 (с, 2Н), 3,29-3,06 (м, 8Н), 2,97 (с, 3Н), 2,69 (с, 3Н), 2,61 (с, 2Н), 2,36-2,27 (м, 1H), 2,23-2,14 (м, 1H), 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 0,97 (с, 9Н).
Пример 27: Синтез соединения 227
[00642] Стадия 1: В отношении 2-(4-йодфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана применяли условия типовой реакции по Соногашира (Пример K) с получением 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-(пент-1-ин-1-ил)фенил)-1,3,2-диоксаборолана в виде желтого масла.
R
4
+
1
[00643] Соединение 227 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-(пент-1-ин-1-ил)фенил)-1,3,2-диоксаборолана путем использования способов, аналогичных описанным в Примере J. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,613 мин, [М+Н]=900,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,78 (с, 1H), 8,48 (ушир. с, 2Н), 8,36 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,48 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,74 (с, 1H), 6,45 (с, 1H), 5,25-5,15 (м, 1H), 4,80-4,75 (м, 2Н), 4,30-4,15 (м, 6Н), 3,40-3,35 (м, 1H), 3,30-3,10 (м, 7Н), 2,96 (с, 3Н), 2,69 (с, 3Н), 2,44 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,35-2,25 (м, 1H), 2,25-2,15 (м, 1H), 1,66 (кв, J=6,8 Гц, 2Н), 1,36 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,09 (т, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 28: Синтез соединения 228
2
[00644] Стадия 1: Используя в качестве исходного вещества этил-2-бром-4-метилпиримидин-5-карбоксилат (описан в Примере 26), применяли условия типовой реакции по Соногашира (Пример K) и гидролиза сложного эфира (NaOH, МеОН/НО, описан в Примере Н) с получением 2-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества.
R
4
+
1
[00645] Соединение 228 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 2-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,542 мин, [М+Н]=838,3; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,68 (с, 1H), 8,47 (ушир. с, 3Н), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,37 (с, 1H), 5,16-5,12 (м, 1H), 4,81-4,77 (м, 2Н), 4,26-4,16 (м, 4Н), 4,19 (с, 2Н), 3,48 (ушир. с, 1H), 3,21-3,09 (м, 7Н), 2,93 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 2,29-2,24 (м, 1H), 2,16-2,11 (м, 1H), 1,38 (с, 9Н), 1,36 (т, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 29: Синтез соединения 229
R
4
+
1
[00646] Соединение 229 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 28. LCMS (Способ 0-30 АВ, ESI): t=0,999 мин, [М+Н]=824,3; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,68 (с, 1H), 8,49 (ушир. с, 1H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,37 (с, 1H), 5,14 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,87-4,76 (м, 2Н), 4,25-4,16 (м, 4Н), 4,19 (с, 2Н), 3,40-3,30 (м, 1H), 3,20-3,08 (м, 7Н), 2,93 (с, 3Н), 2,90-2,83 (м, 1H), 2,60 (с, 3Н), 2,32-2,21 (м, 1H), 2,18-2,08 (м, 1H), 1,34 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,31 (д, J=7,2 Гц, 6Н).
Пример 30: Синтез соединения 230
R
4
+
1
[00647] Соединение 230 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере J. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,727 мин, [М+Н]=902,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,78 (с, 1H), 8,40-8,33 (м, 2Н), 7,40 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,37-7,31 (м, 1H), 7,23-7,17 (м, 2Н), 7,14-7,08 (м, 2Н), 6,93 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,38 (с, 1H), 5,20-5,16 (м, 1H), 4,83-4,78 (м, 2Н), 4,38-4,16 (м, 6Н), 3,48-3,18 (м, 8Н), 2,96 (с, 3Н), 2,71 (с, 3Н), 2,40-2,30 (м, 1H), 2,25-2,07 (м, 4Н), 1,94-1,61 (м, 8Н), 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 31: Синтез соединения 231
R
4
+
1
[00648] Соединение 231 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 17. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,649 мин, [М+Н]=918,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,81 (с, 1H), 8,45 (ушир. с, 1H), 8,42 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,43 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,38-7,32 (м, 1H), 7,28-7,19 (м, 2Н), 7,11 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,41 (с, 1H), 5,22-5,20 (м, 1H), 4,84-4,80 (м, 2Н), 4,30-4,21 (м, 6Н), 4,11-4,08 (м, 2Н), 3,65-3,58 (м, 2Н), 3,25-3,11 (м, 8Н), 2,97 (с, 3Н), 2,73 (с, 3Н), 2,34-2,28 (м, 1H), 2,23-2,14 (м, 1H), 1,88-1,81 (м, 5Н), 1,39 (т, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 32: Синтез соединения 232
[00649] Стадия 1: Используя в качестве исходного вещества этил-2-бром-4-метилпиримидин-5-карбоксилат (описан в Примере 26), следовали типовым условиям реакции по Судзуки (Пример Н) и реакции по Зандмейеру (Пример J) с получением этил-2'-бром-4-метил[2,5'-бипиримидин]-5-карбоксилат в виде белого твердого вещества.
2
R
+
[00650] Стадия 2: В отношении этил-2'-бром-4-метил[2,5'-бипиримидин]-5-карбоксилата применяли условия типового гидролиза сложного эфира (LiOH, THF/HO, Пример G) с получением 2'-бром-4-метил[2,5'-бипиримидин]-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,671, [М+Н]=295,0.
2
R
4
+
1
[00651] Стадия 3: Используя в качестве исходных веществ соединение 101-K и 2'-бром-4-метил[2,5'-бипиримидин]-5-карбоновую кислоту, следовали условиям типового амидного сочетания (HATU/DIEA), сочетания по Судзуки / гидролиза сложного эфира (LiOH, THF/HO), амидного сочетания (HATU/DIEA), и удаления Boc (TFA/HFIP), аналогичным описанным в Примерах G и Н, с получением соединения 232 (соль муравьиной кислоты) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,753 мин, [М+Н]=968,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 9,66 (с, 2Н), 8,80 (с, 1H), 8,54-8,36 (м, 5Н), 7,60 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,33-7,22 (м, 2Н), 7,09-6,97 (м, 2Н), 6,85 (с, 1H), 6,61 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 5,22-5,18 (м, 1H), 4,85-4,74 (м, 2Н), 4,39-4,16 (м, 6Н), 3,28-3,05 (м, 8Н), 2,97 (с, 3Н), 2,68 (с, 3Н), 2,33-2,15 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 33: Синтез соединения 233
2
2
R
+
[00652] Стадия 1: Используя в качестве исходного вещества этил-2-(4-бромфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоксилат (описан в Примере 26), применяли условия типового сочетания по Судзуки, гидрирования (Pd/C, Н) и гидролиза сложного эфира (NaOH, МеОН/НО), аналогичные описанным в Примерах G и Н, с получением 2-(4-циклогексилфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,901 мин, [М+Н]=296,9.
R
4
+
1
[00653] Соединение 233 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 2-(4-циклогексилфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,746 мин, [М+Н]=916,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,78 (с, 1H), 8,37-8,30 (м, 3Н), 7,40-7,31 (м, 2Н), 7,25-7,20 (м, 2Н), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,38 (с, 1H), 5,21-5,16 (м, 1H), 4,84-4,80 (м, 2Н), 4,33-4,17 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,50-3,46 (м, 1H), 3,27-3,10 (м, 7Н), 2,95 (с, 3Н), 2,71 (с, 3H), 2,60-2,50 (м, 1H), 2,34-2,29 (м, 1H), 2,19-2,15 (м, 1H), 1,92-1,87 (м, 4Н), 1,82-1,77 (м, 2Н), 1,55-1,45 (м, 4Н), 1,36 (д, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 34: Синтез соединения 234
4
2
4
2
4
3
1
[00654] Стадия 1: К раствору TiCl (3,2 мл, 28,4 ммоль) в DCM (10 мл) при -78°С добавляли MeZn (1н в толуоле, 28,4 мл), полученный оранжево-коричневый раствор энергично перемешивали при той же температуре в течение 1 ч, а затем по каплям добавляли раствор 5-бром-2,3-дигидро-1-инден-1-она (1,0 г, 4,74 ммоль) в DCM (20 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч; затем оставляли нагреваться до -10°С, после чего гасили добавлением ледяного насыщенного водного раствора NHCl. Органический слой разделяли, и экстрагировали водный слой DCM (2×40 мл). Объединенные органические слои сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток на колонке с силикагелем, элюируя петролейным эфиром, с получением 5-бром-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-индена (450 мг, выход 42%) в виде желтого масла. H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,35 (с, 1H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,0 Гц, 1H), 2,90 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,95 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,27 (с, 6Н).
R
4
+
1
[00655] Соединение 234 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 5-бром-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-индена путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 10 и Примере J. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,725 мин, [М+Н]=902,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,74 (с, 1H), 8,52 (ушир. с, 1H), 8,18 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,31-7,21 (м, 3H), 7,12-7,05 (м, 2Н), 6,85 (с, 1H), 6,60 (с, 1H), 6,54 (с, 1H), 5,20-5,15 (м, 1Н),4,82-4,69 (м, 2Н), 4,34-4,18 (м, 6Н), 3,23-3,12 (м, 8Н), 2,95 (ушир. с, 5Н), 2,65 (с, 3H), 2,20-2,17 (м, 2Н), 2,01 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,32 (с, 6Н).
Пример 35: Синтез соединения 235
[00656] Стадия 1: К раствору 4-бром-2-хлорбензонитрила (2,0 г, 9,2 ммоль) в THF (20 мл) при 0°С по каплям добавляли HMDSLi (1н раствор в THF, 13,9 мл), реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 16 ч, а затем добавляли водный HCl (1н, 10 мл). Полученный осадок собирали, промывали EtOAc и сушили в условиях вакуума с получением 4-бром-2-хлорбензимидамида (4,0 г, выход 93%).
[00657] Стадия 2: 2-(4-Бутил-2-хлорфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновую кислоту получали в виде белого твердого вещества из 4-бром-2-хлорбензимидамида путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 26.
R
4
+
1
[00658] Соединение 235 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 2-(4-бутил-2-хлорфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,713 мин, [М+Н]=924,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,86 (с, 1H), 8,50 (ушир. с, 1H), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,35-7,28 (м, 2Н), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,40 (с, 1H), 5,23-5,16 (м, 1H), 4,81-4,78 (м, 2Н), 4,27-4,17 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,36-3,13 (м, 8Н), 2,96 (с, 3H), 2,74-2,69 (м, 2Н), 2,71 (с, 3H), 2,34-2,27 (м, 1H), 2,21-2,15 (м, 1H), 1,71-1,62 (м, 2Н), 1,46-1,35 (м, 5Н), 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 36: Синтез соединения 236
R
4
+
1
[00659] Соединение 236 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из (4-бромфенил)(фенил)метанона и Соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 34. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,632 мин, [М+Н]=952,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,74 (с, 1H), 8,49 (ушир. с, 2Н), 8,27 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,32-7,10 (м, 8Н), 7,03 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,67 (с, 1H), 6,47 (с, 1H), 5,21-5,14 (м, 1H), 4,79-4,75 (м, 2Н), 4,32-4,13 (м, 6Н), 3,25-3,07 (м, 8Н), 2,95 (с, 3H), 2,66 (с, 3H), 2,37-2,23 (м, 1H), 2,21-2,08 (м, 1H), 1,73 (с, 6Н), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 37: Синтез соединения 237
R
4
+
1
[00660] Соединение 237 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере J. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,706 мин, [М+Н]=890,7; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,81 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,45 (ушир. с, 1H), 8,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,44 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,37-7,30 (м, 1H), 7,26-7,17 (м, 2Н), 7,09 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,39 (с, 1H), 5,23-5,16 (м, 1H), 4,80-4,76 (м, 2Н), 4,29-4,15 (м, 6Н), 3,27-3,09 (м, 8Н), 2,96 (с, 3H), 2,72 (с, 3H), 2,35-2,26 (м, 1H), 2,22-2,13 (м, 1H), 1,40 (с, 9Н), 1,36 (д, J=6,5 Гц,3H).
Пример 38: Синтез соединения 238
2
4
[00661] Стадия 1: Смесь этил-2-(4-бромфенил)ацетата (10,0 г, 41 ммоль) и лития диизопропиламида (2н в THF, 41 мл) в безводном THF (60 мл) перемешивали при -78°С в течение 0,5 ч, а затем добавляли этилцианоформиат (4,14 мл, 45 ммоль). Полученную смесь постепенно нагревали при перемешивании до 20°С и перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды (30 мл) и распределяли между 1н водным HCl (150 мл) и DCM (150 мл). Органический слой сушили над NaSO и концентрировали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-20% EtOAc в петролейном эфире, с получением диэтил-2-(4-бромфенил)малоната (8,5 г, выход 66%) в виде бесцветного масла.
2
4
[00662] Стадия 2: Смесь диэтил-2-(4-бромфенил)малоната (10,0 г, 32 ммоль) и NaH (60% дисперсия в масле, 2,5 г, 64 ммоль) в безводном THF (80 мл) перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч, а затем добавляли йодметан (6,0 мл, 96 ммоль). Полученную смесь постепенно нагревали при перемешивании до 20°С и перемешивали при той же температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь распределяли между 1н водным HCl (150 мл) и DCM (150 мл). Органический слой сушили над NaSO и концентрировали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-20% EtOAc в петролейном эфире, с получением диэтил-2-(4-бромфенил)-2-метилмалоната (5,2 г, выход 50%) в виде бесцветного масла.
4
2
4
[00663] Стадия 3: Смесь диэтил-2-(4-бромфенил)-2-метилмалоната (5,2 г, 15,8 ммоль) и LiAlH (3,0 г, 79 ммоль) перемешивали при 0°С в течение 5 ч. Смесь гасили добавлением воды (20 мл) и распределяли между 1н водным HCl (100 мл) и DCM (150 мл). Органический слой сушили над NaSO и концентрировали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя EtOAc/петролейный эфир (1:1) с получением 2-(4-бромфенил)-2-метилпропан-1,3-диола (2,3 г, выход 59%) в виде белого твердого вещества.
1
3
[00664] Стадия 4: Смесь 2-(4-бромфенил)-2-метилпропан-1,3-диола (2,0 г, 8,2 ммоль), трифенилфосфина (4,3 г, 16,4 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилата (3,2 мл, 16,4 ммоль) в толуоле (20 мл) нагревали в условиях обработки микроволновым излучением при 140°С в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли, и очищали остаток на колонке с силикагелем, элюируя 10% EtOAc в петролейном эфире, с получением 3-(4-бромфенил)-3-метилоксетана (0,58 г, выход 31%) в виде бесцветного масла. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,48 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 4,92 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 4,63 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 1,71 (с, 3H).
R
4
+
1
[00665] Соединение 238 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 3-(4-бромфенил)-3-метилоксетана путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 10 и Примере J. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,618 мин, [М+Н]=904,7; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,80 (с, 1H), 8,46 (ушир. с, 3H), 8,43 (с, 1H), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,23-7,19 (м, 2Н), 7,09 (д, J=8,4 Гц), 6,91 (с, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,42 (с, 1Н), 5,20-5,16 (м, 1H), 5,03-5,00 (м, 2Н), 4,83-4,80 (м, 2Н), 4,73-4,70 (м, 2Н), 4,30-4,20 (м, 6Н), 3,25-3,12 (м, 8Н), 2,96 (с, 3H), 2,71 (с, 3H), 2,30-2,16 (м, 2Н), 1,76 (с, 3H), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 39: Синтез соединения 239
R
4
+
1
[00666] Соединение 239 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 17. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,790 мин, [М+Н]=968,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,78 (с, 1H), 8,51 (ушир. с, 3H), 8,36 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,33 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,23-7,17 (м, 2Н), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,73 (с, 1H), 6,46 (с, 1H), 5,17-5,21 (м, 1H), 4,81-4,79 (м, 2Н), 4,31-4,19 (м, 6Н), 3,10-3,22 (м, 8Н), 2,97 (с, 3H), 2,69 (с, 3H), 2,56 (ушир. с, 2Н), 2,27-2,32 (м, 1H), 2,19-2,16 (м, 1H), 2,00-2,10 (м, 6Н), 1,78-1,94 (м, 6Н), 1,70-1,62 (м, 2Н), 1,36 (д, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 40: Синтез соединения 240
R
4
+
1
[00667] Соединение 240 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 26. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,774 мин, [М+Н]=932,7; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,75 (с, 1H), 8,48 (ушир. с, 2Н), 8,29 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 8,31 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,24-7,13 (м, 2Н), 7,08 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,88 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,47 (с, 1H), 5,21-5,16 (м, 1H), 4,82-4,75 (м, 2Н), 4,35-4,16 (м, 4Н), 4,21 (с, 2Н), 3,27-3,05 (м, 8Н), 2,96 (с, 3H), 2,76-2,64 (м, 2Н), 2,67 (с, 3H), 2,32-2,27 (м, 1H), 2,21-2,14 (м, 1H), 1,71-1,64 (м, 2Н), 1,45-1,25 (м, 11Н), 0,90 (т, J=6,8 Гц 3H).
Пример 41: Синтез соединения 241
R
4
+
1
[00668] Соединение 241 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере J. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,731 мин, [М+Н]=920,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,72 (с, 1H), 8,51 (ушир. с, 2Н), 8,33 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,23-7,16 (м, 2Н), 7,08 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,88 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 5,22-5,15 (м, 1H), 4,85-4,79 (м, 2Н), 4,35-4,13 (м, 6Н), 4,07 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,29-3,01 (м, 8Н), 2,96 (с, 3H), 2,66 (с, 3H), 2,35-2,24 (м, 1H), 2,22-2,15 (м, 1H), 1,88-1,78 (м, 2Н), 1,50-1,38 (м, 6Н), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 42: Синтез соединения 242
R
4
+
1
[00669] Соединение 242 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере J. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,713 мин, [М+Н]=920,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,80 (с, 1H), 7,82 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,89-6,85 (м, 2Н), 6,83 (с, 1H), 6,39 (с, 1H), 5,21-5,16 (м, 1H), 4,84-4,79 (м, 2Н), 4,34-4,18 (м, 6Н), 4,05 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,37-3,11 (м, 8Н), 2,96 (с, 3H), 2,70 (с, 3H), 2,56 (с, 3H), 2,32-2,27 (м, 1H), 2,21-2,15 (м, 1H), 1,82-1,75 (м, 2Н), 1,61-1,48 (м, 4Н), 1,36 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,01 (т, J=7,6 Гц, 3H).
Пример 43: Синтез соединения 243
R
4
+
1
[00670] Соединение 243 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере J. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,731 мин, [М+Н]=934,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,75 (с, 1H), 8,08 (с, 2Н), 7,33-7,28 (м, 1H), 7,23-7,17 (м, 2Н), 7,11-7,05 (м, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,73 (с, 1H), 6,45 (с, 1H), 5,20-5,14 (м, 1H), 4,82-4,75 (м, 2Н), 4,29-4,17 (м, 6Н), 3,89-3,83 (м, 2Н), 3,25-3,10 (м, 8Н), 2,96 (с, 3H), 2,67 (с, 3H), 2,43 (с, 6Н), 2,33-2,10 (м, 2Н), 1,89-1,77 (м, 2Н), 1,66-1,54 (м, 2Н), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,04 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 44: Синтез соединения 244
2
3
2
2
4
[00671] Стадия 1: Смесь 4-бром-2-фторфенола (1,0 г, 5,2 ммоль), 1-бромбутана (1,1 г, 7,8 ммоль) и CsCO (5,1 г, 15,7 ммоль) в DMF (20 мл) перемешивали при 20°С в течение 16 ч в атмосфере N. Летучие вещества удаляли, остаток снова растворяли в EtOAc (100 мл) и промывали солевым раствором (2×100 мл). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток на колонке с силикагелем, элюируя петролейным эфиром, с получением 4-бром-1-бутокси-2-фторбензола (1,1 г, выход 85%) в виде желтого масла.
R
4
+
1
[00672] Соединение 244 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 4-бром-1-бутокси-2-фторбензола путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 10 и Примере J. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,720 мин, [М+Н]=924,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,72 (с, 1H), 8,50 (ушир. с, 1H), 8,22 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,25-7,15 (м, 3H), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,47 (с, 1H), 5,22-5,15 (м, 1H), 4,82-4,77 (м, 2Н), 4,39-4,19 (м, 6Н), 4,16 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,29-3,03 (м, 8Н), 2,96 (с, 3H), 2,66 (с, 3H), 2,31-2,28 (м, 1H), 2,19-2,16 (м, 1H), 1,90-1,79 (м, 2Н), 1,60-1,52 (м, 2Н), 1,36 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,03 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 45: Синтез соединения 245
R
4
+
1
[00673] Соединение 245 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 1-бром-4-(изопентилокси)бензола путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 244. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,623 мин, [М+Н]=920,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,71 (с, 1H), 8,51 (ушир. с, 1H), 8,28 (ушир. с, 2Н), 7,32-7,30 (м, 1H), 7,22-7,15 (м, 2Н), 7,09-7,07 (м, 1H), 7,05-7,01 (м, 2Н), 6,87 (с, 1H), 6,66 (ушир. с, 1H), 6,48 (ушир. с, 1H), 5,19-5,18 (м, 1H), 4,85-4,78 (м, 2Н), 4,29-4,18 (м, 6Н), 4,11 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,31-3,13 (м, 8Н), 2,96 (с, 3H), 2,65 (с, 3H), 2,28-2,17 (м, 1H), 2,17-2,15 (м, 1H), 1,90-1,86 (м, 1H), 1,74-1,69 (м, 2Н), 1,36 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,01 (т, J=6,4 Гц, 6Н).
Пример 46: Синтез соединения 246
R
4
+
1
[00674] Соединение 246 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере J. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,556 мин, [М+Н]=892,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,70 (с, 1H), 8,49 (ушир. с, 1H), 8,29 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,35-7,28 (м, 1H), 7,24-7,13 (м, 2Н), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,87 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 5,22-5,13 (м, 1H), 4,80-4,71 (м, 2Н), 4,36-4,12 (м, 7Н), 3,26-3,07 (м, 8Н), 2,96 (с, 3H), 2,65 (с, 3H), 2,32-2,24 (м, 1H), 2,22-2,13 (м, 1H), 1,38-1,3 (м, 9Н).
Пример 47: Синтез соединения 247
R
4
+
1
[00675] Соединение 247 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере J. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,632 мин, [М+Н]=940,8; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,72 (с, 1H), 8,50 (ушир. с, 2Н), 8,40-8,30 (м, 2Н), 7,31 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,25-7,10 (м, 3H), 7,07 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 6,51 (с, 1H), 5,25-5,15 (м, 1H), 4,80-4,75 (м, 2Н), 4,40-4,20 (м, 6Н), 4,17 (т, J=6,4 Гц, 2 Гц), 3,40-3,05 (м, 8Н), 2,96 (с, 3H), 2,66 (с, 3H), 2,35-2,25 (м, 1H), 2,20-2,15 (м, 1H), 1,90-1,80 (м, 2Н), 1,62-1,55 (м, 2Н), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,04 (т, J=7,6 Гц, 3H).
Пример 48: Синтез соединения 248
R
4
+
1
[00676] Соединение 248 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере J. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,634 мин, [М+Н]=934,7; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,74 (с, 1H), 8,49 (ушир. с, 2Н), 8,38 (ушир. с, 2Н), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,23-7,17 (м, 2Н), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,05-6,99 (м, 2Н), 6,91 (с, 1H), 6,78 (ушир. с, 1H), 6,42 (ушир. с, 1H), 5,20-5,14 (м, 1H), 4,81-4,75 (м, 2Н), 4,25-4,16 (м, 6Н), 4,07 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,48 (ушир. с, 1H), 3,27-3,07 (м, 7Н), 2,95 (с, 3H), 2,68 (с, 3H), 2,37-2,20 (м, 1H), 2,20-2,07 (м, 1H), 1,88-1,75 (м, 3H), 1,51-1,49 (м, 2Н), 1,44-1,29 (м, 6Н), 0,94 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 49: Синтез соединения 249
2
4
[00677] Стадия 1: Смесь 1-(5-бром-2-гидроксифенил)этан-1-она (1,0 г, 4,65 ммоль) и пирролидина (0,78 мл, 9,3 ммоль) в толуоле (8 мл) перемешивали при 25°С в течение 10 мин, а затем добавляли ацетон (3 мл). Полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли, остаток поглощали EtOAc (50 мл) и промывали солевым раствором (2×50 мл). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток на колонке с силикагелем, элюируя 0-5% EtOAc в петролейном эфире, с получением 6-бром-2,2-диметилхроман-4-она (850 мг, выход 72%) в виде желтого масла.
3
2
4
3
1
[00678] Стадия 2: Смесь 6-бром-2,2-диметилхроман-4-она (650 мг, 2,55 ммоль) и триэтилсилана (1,45 г, 12,8 ммоль) в TFA (6 мл) перемешивали при 0°С в течение 12 ч. Летучие вещества удаляли, остаток поглощали EtOAc (50 мл) и промывали насыщенным водным NaHCO и солевым раствором (по 50 мл каждого). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток на колонке с силикагелем, элюируя 1-5% EtOAc в петролейном эфире, с получением 6-бром-2,2-диметилхромана (490 мг, выход 80%) в виде бесцветного масла. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,19-7,16 (м, 2Н), 6,66 (д, J=8,4 Гц, 1H), 2,76 (т, J=6,8 Гц, 1H), 1,79 (т, J=6,8 Гц, 1H), 1,33 (с, 6Н).
R
4
+
1
[00679] Соединение 249 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 6-бром-2,2-диметилхромана путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 10 и Примере J. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,709 мин, [М+Н]=918,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,68 (с, 1H), 8,46 (ушир. с, 1H), 8,12-8,06 (м, 2Н), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,79 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,63 (с, 1H), 6,52 (с, 1H), 5,21-5,15 (м, 1H), 4,81-4,70 (м, 2Н), 4,36-4,21 (м, 6Н), 3,29-3,15 (м, 8Н), 2,97 (с, 3H), 2,88 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 2,64 (с, 3H), 2,35-2,25 (м, 1H), 2,22-2,12 (м, 1H), 1,89 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 1,38 (с, 6Н), 1,36 (д, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 50: Синтез соединения 250
[00680] Стадия 1: В отношении соединения 250-1 (получено в соответствии с методиками, аналогичными описанным для соединения 101-Н) применяли условия типового удаления Boc (TFA/DCM) с получением соединение 250-2.
3
[00681] Стадия 2: К раствору (COCl) (916 мг, 2,85 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (6 мл) добавляли 2-(триэтилсилил)этанол (1,0 г, 8,46 ммоль) и пиридин (535 мг, 6,77 ммоль), и перемешивали смесь при -30°С в течение 4 ч. После фильтрования, фильтрат упаривали в условиях пониженного давления, и подвергали остаток перегонке с получением 2-(триметилсилил)этилкарбонохлоридата (1,0 г, выход 65%).
3
2
4
R
+
[00682] Стадия 3: Раствор 2-(триметилсилил)этилкарбонохлоридата (580 мг, 3,21 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO до рН~7-8, а затем добавляли соединение 250-2 (400 мг, 0,53 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли, остаток поглощали EtOAc (30 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (30 мл). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом препаративной TLC (DCM/MeOH=10:1, Rf=0,4) с получением соединения 250-3 (500 мг, выход 79%) в виде желтого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=1,007 мин, [М+Н]=1180,7.
R
+
[00683] Стадия 4: Соединение 250-4 получали в виде белого твердого вещества из соединения 250-3 путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 10 и Примере J. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=1,048 мин, [М+Н]=1339,7.
R
4
+
1
[00684] Стадия 5: Смесь соединения 250-4 (70 мг, 0,05 ммоль) и тетраэтиламмония фторида (1н в THF, 0,26 мл) в THF (3 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли, и очищали остаток методом HPLC, элюируя 14-45% ацетонитрилом (0,225% муравьиной кислоты) в воде, с получением соединения 250 (соль муравьиной кислоты) (31,7 мг, выход 67%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,694 мин, [M+Na]=928,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,76 (с, 1H), 8,43 (ушир. с, 3H), 8,35 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,23-7,17 (м, 2Н), 7,13-7,07 (м, 3H), 6,89 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,42 (с, 1H), 5,20-5,15 (м, 1H), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,30-4,18 (м, 6Н), 3,28-3,11 (м, 8Н), 2,95 (с, 3H), 2,68 (с, 3H), 2,40-2,30 (м, 1H), 2,20-2,14 (м, 1H), 1,43 (с, 9Н), 1,36 (д, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 370: Синтез соединения 251
R
4
+
1
[00685] Соединение 251 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере J. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,663 мин, [М+Н]=892,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,78 (с, 1H), 8,48 (ушир. с, 1H), 7,97-7,93 (м, 2Н), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,89 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,46 (с, 1H), 5,21-5,17 (м, 1H), 4,83-4,80 (м, 2Н), 4,72-4,68 (м, 1H), 4,31-4,20 (м, 6Н), 3,25-3,13 (м, 8Н), 2,96 (с, 3H), 2,69 (с, 3H), 2,21-2,18 (м, 1H), 2,17-2,13 (м, 1H), 1,38-1,35 (м, 9Н).
Пример 52: Синтез соединения 252
R
4
+
1
[00686] Соединение 252 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 10 и Примере J. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,619 мин, [М+Н]=920,3; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,75 (с, 1H), 8,52 (ушир. с, 2Н), 8,37 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,11 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,91 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,46 (с, 1H), 5,23-5,16 (м, 1H), 4,85-4,78 (м, 2Н), 4,32-4,19 (м, 6Н), 3,75 (с, 2Н), 3,28-3,12 (м, 8Н), 2,97 (с, 3H), 2,69 (с, 3H), 2,36-2,27 (м, 1H), 2,23-2,11 (м, 1H), 1,38 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,10 (с, 9Н).
Пример 53: Синтез соединения 253
[00687] Стадия 1: Смесь мочевины (0,52 г, 8,6 ммоль), ацетальдегида (0,49 мл, 8,6 ммоль), метил-3-оксобутаноата (1,0 г, 8,6 ммоль) и ледяной уксусной кислоты (1 капля) в метаноле (2 мл) перемешивали при 90°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду (10 мл), а затем фильтровали; затем, осадок на фильтре промывали водой и сушили на воздухе с получением метил-4,6-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата (900 мг, выход 56,7%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
3
2
3
3
2
4
[00688] Стадия 2: Метил-4,6-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилат (900 мг, 4,9 ммоль) добавляли порциями к охлажденному на льду 50% HNO (4,0 мл) в течение 3 мин. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Смесь вливали в воду со льдом (20 мл), нейтрализовали добавлением твердого KCO, и экстрагировали полученную смесь этилацетатом (10 мл). Водный слой снова экстрагировали CHCl (40 мл × 2). Органические слои объединяли, сушили над NaSO и концентрировали с получением метил-2-гидрокси-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (500 мг, 2,7 ммоль, выход 56,1%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
3
3
2
4
3
1
[00689] Стадия 3: Смесь метил-2-гидрокси-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата, POCl (6,2 мл, 66,5 ммоль) и DIPEA (1,28 г, 9,9 ммоль) перемешивали при 110°С в течение 3 ч. Смесь упаривали в условиях вакуума, разбавляли этилацетатом (40 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO (25 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над NaSO и упаривали в условиях вакуума. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (0-30% этилацетат в петролейном эфире) с получением метил-2-хлор-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (350 мг, 1,7 ммоль, выход 63,6%) в виде белого твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 3,98 (с, 3H), 2,55 (с, 6Н).
2
2
3
2
2
4
R
+
[00690] Стадия 4: Смесь метил-2-хлор-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (4,5 г, 22,4 ммоль), 4-трет-бутилбензолбороновой кислоты (4,8 г, 26,9 ммоль), Pd(dppf)Cl (1,6 г, 2,24 ммоль) и NaCO (4,8 г, 44,9 ммоль) в смеси диоксан/вода (110 мл, об./об.=10/1) перемешивали при 100°С в атмосфере N в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали EtOAc (200 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (300 мл × 2), сушили над NaSO, концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-5% EtOAc в петролейном эфире, с получением метил-2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (6,2 г, выход 93%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=1,075 мин, [М+Н]=299,1.
2
4
R
4
+
1
[00691] Стадия 5: Смесь метил-2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (6,2 г, 20,8 ммоль) и NaOH (1,7 г, 41,6 ммоль) в смеси МеОН/вода (80 мл, об./об.=1:1) перемешивали при 90°С в течение 4 ч. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, остаток подкисляли добавлением 1н HCl до рН=4~5, а затем экстрагировали EtOAc (100 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл × 2), сушили над NaSO и концентрировали с получением 2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (5,8 г, выход 98%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,936 мин, [М+Н]=285,0; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,39 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 2,75 (с, 6Н), 1,37 (с, 9Н).
R
4
+
1
[00692] Соединение 253 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметил-пиримидин-5-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере J. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,715 мин, [М+Н]=904,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,48 (ушир. с, 1H), 8,34 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,55 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,24-7,15 (м, 2Н), 7,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,95-6,90 (м, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,73 (с, 1H), 6,47 (с, 1H), 5,28-5,23 (м, 1H), 4,83-4,80 (м, 2Н), 4,54-4,45 (м, 2Н), 4,32-4,23 (м, 4Н), 3,42-3,38 (м, 1H), 3,27-3,12 (м, 7Н), 3,05 (с, 3H), 2,57 (с, 6Н), 2,38-2,26 (м, 1H), 2,25-2,13 (м, 1H), 1,39 (с, 3H), 1,35 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 54: Синтез соединения 254
R
6
+
1
[00693] Соединение 254 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 106-В2 путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 53 и Примере V. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,776 мин, [М+Н]=861,5; Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 9,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,98 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,71 (т, J=5,5 Гц, 1H), 8,44 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,36-8,29 (м, 2Н), 7,59-7,52 (м, 2Н), 7,19-7,04 (м, 3H), 6,90-6,80 (м, 2Н), 6,71 (с, 1H), 6,42 (с, 1H), 5,09-5,01 (м, 1H), 4,80-4,66 (м, 2Н), 4,29-4,15 (м, 4Н), 3,19-3,09 (м, 3H), 3,02-2,88 (м, 6Н), 2,50 (с, 6Н), 2,14-2,03 (м, 1H), 2,02-1,91 (м, 1H), 1,35 (с, 9Н), 1,21 (д, J=6,6 Гц, 3H).
Пример 55: Синтез соединения 255373
R
4
+
1
[00694] Соединение 255 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,715 мин, [М+Н]=904,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,44 (ушир. с, 2Н), 8,33 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,35-7,27 (м, 3H), 7,26-7,18 (м, 2Н), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,42 (с, 1H), 5,24-5,20 (м, 1H), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,30-4,16 (м, 6Н), 3,49-3,47 (м, 1H), 3,26-3,10 (м, 6Н), 3,01 (с, 3H), 2,69 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,57 (с, 6Н), 2,32-2,24 (м, 1H), 2,20-2,12 (м, 1H), 1,69-1,63 (м, 2Н), 1,43-1,38 (м, 2Н), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,97 (т, J=7,6 Гц, 3H).
Пример 56: Синтез соединения 256
2
2
[00695] Стадия 1: Используя в качестве исходного вещества метил-2-хлор-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилат (описан в Примере 53), применяли условия типовых реакций по Судзуки, по Соногашира, гидрирования (Pd/C, H) и гидролиза сложного эфира (NaOH, МеОН/НО), аналогичные описанным в Примерах D, Н, и K, с получением 2-(4-гептилфенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
R
4
+
1
[00696] Соединение 256 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 2-(4-гептилфенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,652 мин, [М+Н]=946,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,48 (ушир. с, 2Н), 8,24-8,18 (м, 2Н), 7,31-7,22 (м, 4Н), 7,12-7,06 (м, 2Н), 6,88 (с, 1H), 6,66 (с, 1H), 6,53 (с, 1H), 5,25-5,21 (м, 1H), 4,85-4,77 (м, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 4,30-4,22 (м, 4Н), 3,27-3,16 (м, 4Н), 3,18-3,05 (м, 4Н), 3,02 (с, 3H), 2,69 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,50 (с, 6Н), 2,32-2,26 (м, 1H), 2,20-2,14 (м, 1H), 1,70-1,61 (м, 2Н), 1,42-1,28 (м, 11Н), 0,91 (т, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 57: Синтез соединения 257374
R
4
+
1
[00697] Соединение 257 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,737 мин, [M+Na]=942,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (ушир. с, 1H), 8,40 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,68 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,30-7,15 (м, 2Н), 7,11 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,94 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,45 (с, 1H), 5,30-5,20 (м, 1H), 4,80-4,70 (м, 2Н), 4,30-4,10 (м, 6Н), 3,25-3,10 (м, 8Н), 3,03 (с, 3H), 2,59 (с, 6Н), 2,35-2,25 (м, 1H), 2,25-2,10 (м, 1H), 1,38 (д, J=7,2 Гц, 3H), 0,33 (с, 9Н).
Пример 58: Синтез соединения 258
R
4
+
1
[00698] Соединение 258 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,733 мин, [М+Н]=905,0; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (ушир. с, 1H), 8,28 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,35-7,25 (м, 3H), 7,25-7,15 (м, 2Н), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,75 (ушир. с, 1H), 6,48 (с, 1H), 5,35-5,20 (м, 1H), 4,80-4,70 (м, 2Н), 4,40-4,10 (м, 6Н), 3,30-3,05 (м, 8Н), 3,01 (с, 3H), 2,60-2,45 (м, 8Н), 2,35-2,25 (м, 1H), 2,25-2,10 (м, 1H), 2,00-1,90 (м, 1H), 1,36 (д, J=7,2 Гц, 3H), 0,96 (т, J=6,8 Гц, 6Н).
Пример 59: Синтез соединения 259
R
4
+
1
[00699] Соединение 259 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,621 мин, [М+Н]=902,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,51 (ушир. с, 2Н), 8,04 (ушир. с, 2Н), 7,45-7,35 (м, 1H), 7,30-7,05 (м, 5Н), 6,89 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,49 (с, 1H), 5,30-5,20 (м, 1H), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,35-4,10 (м, 6Н), 3,35-3,05 (м, 8Н), 3,01 (с, 3H), 2,84 (ушир. с, 4Н), 2,52 (с, 6Н), 2,30-2,20 (м, 1H), 2,20-2,10 (м, 1H), 1,86 (ушир. с, 4Н), 1,35 (д, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 60: Синтез соединения 260
R
4
+
1
[00700] Соединение 260 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,682 мин, [М+Н]=876,7; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,49 (ушир. с, 2Н), 8,35-8,15 (м, 2Н), 7,40-7,30 (м, 3H), 7,30-7,15 (м, 2Н), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,73 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 5,35-5,20 (м, 1H), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,35-4,10 (м, 6Н), 3,30-3,05 (м, 8Н), 3,01 (с, 3H), 2,74 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 2,53 (с, 6Н), 2,35-2,25 (м, 1H), 2,25-2,05 (м, 1H), 1,36 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,30 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 61: Синтез соединения 261
R
4
+
1
[00701] Соединение 261 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примерах 53 и 10. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,735 мин, [М+Н]=918,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,42 (ушир. с, 2Н), 8,33 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,10 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,44 (с, 1H), 5,30-5,20 (м, 1H), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,35-4,15 (м, 6Н), 3,30-3,05 (м, 8Н), 3,01 (с, 3H), 2,56 (с, 6Н), 2,35-2,25 (м, 1H), 2,25-2,10 (м, 1H), 1,78 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 1,40-1,35 (м, 9Н), 0,72 (т, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 62: Синтез соединения 262
R
4
+
1
[00702] Соединение 262 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примерах 53 и 17. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,775 мин, [М+Н]=918,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,45 (ушир. с, 1H), 8,22 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,35-7,15 (м, 4Н), 7,15-7,05 (м, 2Н), 6,88 (с, 1H), 6,66 (с, 1H), 6,52 (с, 1H), 5,30-5,20 (м, 1H), 4,85-4,70 (м, 2Н), 4,40-4,15 (м, 6Н), 3,40-3,35 (м, 1H), 3,30-3,20 (м, 3H), 3,15-2,95 (м, 7Н), 2,71 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 2,50 (с, 6Н), 2,35-2,25 (м, 1H), 2,25-2,15 (м, 1H), 1,65-1,50 (м, 3H), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,98 (т, J=5,6 Гц, 6Н).
Пример 63: Синтез соединения 263
R
4
+
1
[00703] Соединение 263 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примерах 10 и 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,711 мин, [М+Н]=904,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,48 (ушир. с, 1H), 8,14 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,42-7,28 (м, 3H), 7,25-7,16 (м, 2Н), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,73 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 5,27-5,23 (м, 1H), 4,82-4,76 (м, 2Н), 4,36-4,17 (м, 6Н), 3,29-3,09 (м, 8Н), 3,02 (с, 3H), 2,55 (с, 6Н), 2,34-2,26 (м, 1H), 2,22-2,14 (м, 1H), 1,40 (с, 9Н), 1,36 (д, J=6,4 Гц, 3H).
Пример 64: Синтез соединения 264
4
2
4
3
1
[00704] Стадия 1: Смесь 2-(4-бромфенил)ацетонитрила (3,0 г, 15,3 ммоль) и NaH (60% в масле, 1,84 г, 45,9 ммоль) в THF (100 мл) перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем по каплям добавляли йодметан (9,5 г, 67,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NHCl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×100 мл), сушили над NaSO, концентрировали в условиях вакуума, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-5% EtOAc в петролейном эфире, с получением 2-(4-бромфенил)-2-метилпропаннитрила (3,3 г, выход 96%) в виде бледно-желтого масла. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,23 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 1,72 (с, 6Н).
R
4
+
1
[00705] Соединение 264 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 2-(4-бромфенил)-2-метилпропаннитрила путем использования способов, аналогичных описанным в Примерах 10 и 53. LCMS (Способ 0-30 АВ, ESI): t=1,153 мин, [М+Н]=915,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (ушир. с, 2Н), 8,32 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,58 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,27 (ушир. с, 2Н), 7,10-7,01 (м, 2Н), 6,84 (с, 1H), 6,60 (ушир. с, 1H), 6,49 (ушир. с, 1H), 5,35-5,29 (м, 1H), 4,82-4,72 (м, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 4,30-4.22 (м, 4Н), 3,29-3,21 (м, 4Н), 3,14 (т, J=7,7 Гц, 2Н), 3,02 (с, 3H), 3,01-2,90 (м, 2Н), 2,46 (с, 6Н), 2,32-2,26 (м, 1H), 2,20-2,13 (м, 1H), 1,79 (с, 6Н), 1,35 (д, J=6,6 Гц, 3H).
Пример 65: Синтез соединения 265
R
4
+
1
[00706] Соединение 265 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примерах 10 и 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,671 мин, [M+Na]=896,8; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,58 (ушир. с, 2Н), 8,31 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,53 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,31-7,21 (м, 2Н), 7,16-7,08 (м, 2Н), 6,90-6,78 (м, 2Н), 6,67 (с, 1H), 6,51 (с, 1H), 5,92 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,36 (д, J=10,6 Гц, 1H), 5,00-4,70 (м, 3H), 4,34-4,26 (м, 4Н), 4,22 (с, 2Н), 3,27-3,23 (м, 4Н), 3,18-3,05 (м, 4Н), 3,02 (с, 3H), 2,52 (с, 6Н), 2,30-2,28 (м, 1H), 2,20-2,13 (м, 1H), 1,36 (д, J=6,0 Гц, 3H).
Пример 66: Синтез соединения 266
1
3
[00707] Стадия 1: В отношении 1-(4-бромфенил)этан-1-она применяли условия, аналогичные описанным в Примере 12, с получением 1-бром-4-(проп-1-ен-2-ил)бензола в виде бесцветного масла. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl)™=7,45 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,38 (с, 1H), 5,12 (с, 1H), 2,14 (с, 3H).
R
4
+
1
[00708] Соединение 266 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 1-бром-4-(проп-1-ен-2-ил)бензола путем использования способов, аналогичных описанным в Примерах 10 и 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,704 мин, [M+H]=888,8; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,47 (ушир. с, 1H), 8,37 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,61 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,32-7,27 (м, 1H), 7,23-7,16 (м, 2Н), 7,09 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,90 (ушир. с, 1H), 6,76 (ушир. с, 1H), 6,44 (с, 1H), 5,51 (с, 1H), 5,25-5,20 (м, 1H), 4,95-4,76 (м, 3H), 4,30-4,16 (м, 6Н), 3,27-3,05 (м, 8Н), 3,00 (с, 3H), 2,55 (с, 6Н), 2,29-2,24 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,18-2,12 (м, 1H), 1,35 (д, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 67: Синтез соединения 267
2
4
3
1
[00709] Стадия 1: Смесь 2-(4-бромфенил)пропан-2-ола (300 мг, 1,39 ммоль) и NaH (60% в масле, 62 мг, 1,53 ммоль) в THF (5 мл) перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем добавляли йодметан (3,8 г, 27 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 15°С в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO и концентрировали с получением 1-бром-4-(2-метоксипропан-2-ил)бензола (300 мг) в виде бесцветного масла, которое сразу же использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,47 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 3,05 (с, 3H), 1,50 (с, 6Н).
R
4
+
1
[00710] Соединение 267 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 1-бром-4-(2-метоксипропан-2-ил)бензола путем использования способов, аналогичных описанным в Примерах 10 и 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,664 мин, [М+Н]=920,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,46 (ушир. с, 2Н), 8,37 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,53 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,22-7,17 (м, 2Н), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,74 (с, 1H), 6,46 (с, 1H), 5,25-5,23 (м, 1H), 4,80-4,76 (м, 1H), 4,45-4,15 (м, 7Н), 3,26-3,05 (м, 11Н), 3,01 (с, 3H), 2,54 (с, 6Н), 2,40-2,20 (м, 1H), 2,15-2,05 (м, 1H), 1,56 (с, 6Н), 1,35 (д, J=6,4 Гц, 3H).
Пример 379: Синтез соединения 268
2
[00711] Стадия 1: Используя в качестве исходного вещества (3,4-дихлорфенил)-бороновую кислоту, следовали условиям последовательного сочетания по Судзуки и гидролиза сложного эфира (NaOH, МеОН/НО), аналогичным описанным в Примере Н, с получением 2-(3,4-дибутилфенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
R
4
+
1
[00712] Соединение 268 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 2-(3,4-дибутилфенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,687 мин, [М+Н]=960,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,47 (ушир. с, 3H), 8,19 (с, 1H), 8,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,32-7,16 (м, 4Н), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,45 (с, 1H), 5,26-5,20 (м, 1H), 4,83-4,77 (м, 2Н), 4,33-4,15 (м, 6Н), 3,27-3,06 (м, 8Н), 3,00 (с, 3H), 2,78-2,66 (м, 4Н), 2,54 (с, 6Н), 2,31-2,25 (м, 1H), 2,19-2,13 (м, 1H), 1,68-1,56 (м, 4Н), 1,52-1,41 (м, 4Н), 1,35 (д, J=7,2 Гц, 3H), 0,99 (т, J=7,6 Гц, 6Н).
Пример 69: Синтез соединения 269
R
4
+
1
[00713] Соединение 269 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примерах 53 и 34. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,723 мин, [М+Н]=916,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,44 (ушир. с, 3H), 8,13-8,02 (м, 2Н), 7,27-7,18 (м, 4Н), 7,08 (ушир. с, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 6,60 (ушир. с, 1H), 5,32-5,28 (м, 1H), 4,80-4,76 (м, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 4,35-4,24 (м, 4Н), 3,40-3,33 (м, 1Н), 3,28-3,23 (м, 2Н), 3,14 (т, J=7,6 Гц, 3H), 3,06-2,89 (м, 8Н), 2,46 (с, 6Н), 2,34-2,24 (м, 1H), 2,21-2,11 (м, 1Н), 2,00 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,35 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,31 (с, 6Н).
Пример 70: Синтез соединения 270
[00714] Стадия 1: Используя в качестве исходного вещества 6-метокси-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-он, следовали условиям диметилирования и деметилирования (как описано в Примерах 34 и 98) с получением 5,5-диметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола в виде желтого масла.
R
4
+
1
[00715] Соединение 270 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 5,5-диметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола путем использования способов, аналогичных описанным в Примерах 10 и 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,741 мин, [М+Н]=930,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,51 (ушир. с, 3H), 8,03-7,95 (м, 2Н), 7,42 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,28 (ушир. с, 2Н), 7,10-7,02 (м, 2Н), 6,86 (с, 1H), 6,63 (ушир. с, 1H), 5,31 (ушир. с, 1H), 4,80-4,78 (м, 2Н), 4,39 (ушир. с, 2Н), 4,27 (ушир. с, 4Н), 3,25-3,14 (м, 6Н), 3,10-2,95 (м, 2Н), 3,04 (с, 3H), 2,87-2,79 (м, 2Н), 2,47 (с, 6Н), 2,32-2,17 (м, 2Н), 2,31-2,17 (м, 2Н), 1,89-1,88 (м, 2Н), 1,77-1,76 (м, 2Н), 1,40-1,35 (м, 9Н).
Пример 71: Синтез соединения 271
1
3
[00716] Стадия 1: Следуя условиям диметилирования, аналогичным описанным в Примере 34, 7-бромхроман-4-он преобразовывали до 7-бром-4,4-диметилхромана. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,11 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,00-6,95 (м, 2Н), 4,18 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 1,82 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 1,31 (с, 6Н).
R
4
+
1
[00717] Соединение 271 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 7-бром-4,4-диметилхромана путем использования способов, аналогичных описанным в Примерах 10 и 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,690 мин, [М+Н]=932,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (ушир. с, 2Н), 7,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,40-7,22 (м, 4Н), 7,02 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,86-6,70 (м, 3H), 5,37-5,33 (м, 1H), 4,85-4,72 (м, 2Н), 4,54-4,45 (м, 2Н), 4,25-4,15 (м, 6Н), 3,45-3,41 (м, 3H), 3,28-3,24 (м, 3H), 3,16-3,12 (м, 2Н), 3,02 (с, 3H), 2,85-2,77 (м, 1H), 2,37-2,31 (м, 5Н), 2,17-2,12 (м, 2Н), 1,93-1,89 (м, 2Н), 1,43-1,34 (м, 9Н).
Пример 72: Синтез соединения 272
R
4
+
1
[00718] Соединение 272 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 66. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,739 мин, [М+Н]=916,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,45 (ушир. с, 2Н), 8,28 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,29 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,24-7,15 (м, 4Н), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,50 (с, 1H), 5,26-5,23 (м, 1H), 4,81-4,76 (м, 2Н), 4,32-4,17 (м, 6Н), 3,31-3,12 (м, 8Н), 3,01 (с, 3H), 2,52 (с, 6Н), 2,32-2,13 (м, 2Н), 2,00 (с, 3H), 1,86 (с, 3H), 1,63 (с, 3H), 1,36 (д, J=6,4 Гц, 3H).
Пример 73: Синтез соединения 273
R
4
+
1
[00719] Соединение 273 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 66. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,724 мин, [М+Н]=902,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,49 (ушир. с, 3H), 8,19 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,30-7,20 (м, 4Н), 7,08 (ушир. с, 2Н), 6,86 (с, 1H), 6,61 (с, 1H), 6,55 (с, 1H), 6,35 (с, 1H), 5,35-5,25 (м, 1H), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,40-4,20 (м, 8Н), 3,28-3,24 (м, 2Н), 3,17-3,13 (м, 2Н), 3,05-2,95 (м, 2Н), 3,01 (с, 3H), 2,46 (с, 6Н), 2,35-2,25 (м, 1H), 2,20-2,10 (м, 1H), 1,96 (с, 3H), 1,94 (с, 3H), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 74: Синтез соединения 274
R
4
+
1
[00720] Соединение 274 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 66. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,682 мин, [М+Н]=928,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,49 (ушир. с, 3H), 8,26 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,29 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,14-7,09 (м, 2Н), 6,89 (с, 1H), 6,66 (с, 1H), 6,54 (с, 1H), 6,45 (с, 1H), 5,29-5,26 (м, 1H), 4,79-4,60 (м, 2Н), 4,34-4,23 (м, 6Н), 3,27-3,00 (м, 8Н), 3,02 (с, 3H), 2,67-2,61 (м, 2Н), 2,56-2,49 (м, 6Н), 2,52 (с, 2Н), 2,33-2,28 (м, 1H), 2,20-2,16 (м, 1H), 1,90-1,83 (м, 2Н), 1,75-1,71 (м, 2Н), 1,36 (д, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 75: Синтез соединения 275
2
2
R
+
[00721] Стадия 1: Используя в качестве исходного вещества метил-2-(4-(циклопентилиденметил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилат (описан в Примере 74), следовали условиям типового гидрирования (Pd/C, H, Пример D) и гидролиза сложного эфира (NaOH, МеОН/HO, Пример Н) с получением 2-(4-(циклопентилметил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=1,015 мин, [М+Н]=311,0.
R
4
+
1
[00722] Соединение 275 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 2-(4-(циклопентилметил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,747 мин, [М+Н]=930,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,53 (ушир. с, 3H), 8,17 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,30-7,22 (м, 4Н), 7,13-7,07 (м, 2Н), 6,87 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 6,55 (ушир. с, 1H), 5,34-5,30 (м, 1H), 4,82-4,77 (м, 2Н), 4,38-4,26 (м, 6Н), 3,29-3,14 (м, 8Н), 3,04 (с, 3H), 2,71 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 2,47 (с, 6Н), 2,34-2,29 (м, 1H), 2,19-2,18 (м, 1H), 1,76-1,60 (м, 7Н), 1,37 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,33-1,26 (м, 2Н).
Пример 76: Синтез соединения 276
2
3
4
3
1
[00723] Стадия 1: Смесь 4-метил-N'-(пентан-3-илиден)бензолсульфоногидразида (1,0 г, 3,9 ммоль), 1-(бромметил)-4-хлорбензола (88 мг, 4,3 ммоль), Pd(dba) (90 мг, 0,10 ммоль), три(2-фурил)фосфина (183 мг, 0,79 ммоль) и t-BuOLi (944 мг, 11,8 ммоль) в толуоле (40 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, остаток поглощали EtOAc (100 мл) и промывали солевым раствором (100 мл). Органический слой сушили над MgSO, концентрировали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 5% EtOAc в петролейном эфире, с получением 1-хлор-4-(2-этилбут-1-ен-1-ил)бензола (200 мг, выход 26%) в виде бесцветного масла. Н-ЯМР (CDCl, 400 МГц): 7,28 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,18 (с, 1H), 2,24-2,14 (м, 4Н), 1,14-1,05 (м, 6Н).
2
3
[00724] Стадия 2: Смесь 1-хлор-4-(2-этилбут-1-ен-1-ил)бензола (500 мг, 2,6 ммоль), бис(пинаколато)дибора (783 мг, 3,1 ммоль), Pd(dba) (118 мг, 0,13 ммоль), трициклогексилфосфина (86 мг, 0,31 ммоль) и ацетата калия (755 мг, 7,7 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-1% EtOAc в петролейном эфире, с получением 2-(4-(2-этилбут-1-ен-1-ил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (400 мг, выход 54%) в виде зеленоватого масла.
R
4
+
1
[00725] Соединение 276 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 2-(4-(2-этилбут-1-ен-1-ил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,641 мин, [М+Н]=930,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,51 (с, 2Н), 8,20 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,31-7,22 (м, 4Н), 7,08 (ушир. с, 2Н), 6,86 (с, 1H), 6,66-6,51 (м, 2Н), 6,32 (с, 1H), 5,33-5,26 (м, 1H), 4,87-4,72 (м, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 4,29-4,20 (м, 4Н), 3,29-3,20 (м, 4Н), 3,18-3,12 (с, 2Н), 3,08-2,98 (м, 5Н), 2,47 (с, 6Н), 2,40-2,24 (м, 5Н), 2,22-2,12 (м, 1H), 1,35 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,20-1,10 (м, 6Н).
Пример 77: Синтез соединения 277
2
2
[00726] Стадия 1: Используя в качестве исходного вещества метил-2-(4-(2-этилбут-1-ен-1-ил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилат (получен, как описано в Примере 76), следовали условиям типового гидрирования (Pd/C, H, Пример D) и гидролиза сложного эфира (NaOH, МеОН/HO, Пример Н) с получением 2-(4-(2-этилбутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
R
4
+
1
[00727] Соединение 277 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 2-(4-(2-этилбутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,767 мин, [М+Н]=932,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,49 (ушир. с, 2Н), 8,20 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,32-7,18 (м, 4Н), 7,15-7,04 (м, 2Н), 6,86 (с, 1H), 6,62 (с, 1H), 6,53 (с, 1H), 5,30-5,23 (м, 1H), 4,78-4,55 (м, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 4,27-4,16 (м, 4Н), 3,28-3,19 (м, 4Н), 3,13-3,05 (м, 4Н), 3,01 (с, 3H), 2,62 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 2,49 (с, 6Н), 2,35-2,23 (м, 1H), 2,20-2,12 (м, 1H), 1,64-1,53 (м, 1H), 1,39-1,31 (м, 7Н), 0,93 (т, J=7,2 Гц, 6Н).
Пример 78: Синтез соединения 278
R
4
+
1
[00728] Соединение 278 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 56. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,631 мин, [М+Н]=916,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,14-8,10 (м, 2Н), 7,48-7,40 (м, 2Н), 7,26 (ушир. с, 2Н), 7,07-7,00 (м, 2Н), 6,83 (с, 1H), 6,66 (с, 1H), 6,50-6,38 (м, 3H), 5,34-5,30 (м, 1H), 4,79-4,74 (м, 2Н), 4,30-4,20 (м, 6Н), 3,31-3,14 (м, 6Н), 2,91 (с, 3H), 2,90-2,80 (м, 2Н), 2,45 (с, 6Н), 2,28-2,21 (м, 4Н), 1,60-1,51 (м, 2Н), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,01 (т, J=7,6 Гц, 3H).
Пример 79: Синтез соединения 279
[00729] Стадия 1: В отношении 4-бромбензальдегид применяли типовые условия реакции Виттига (описаны в Примере 12) с получением (Е)-1-бром-4-(бут-1-ен-1-ил)бензола в виде бесцветного масла.
R
4
+
1
[00730] Соединение 279 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и (E)-1-бром-4-(бут-1-ен-1-ил)бензола путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,714 мин, [М+Н]=902,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,46 (ушир. с, 1H), 8,25-8,21 (м, 2Н), 7,45-7,05 (м, 7Н), 6,88 (ушир. с, 1H), 6,50-6,40 (м, 3H), 5,79-5,73 (м, 1H), 5,27-5,22 (м, 1H), 4,81-4,75 (м, 2Н), 4,32-4,20 (м, 6Н), 3,24-3,11 (м, 6Н), 3,05-2,96 (м, 5Н), 2,52 (с, 6Н), 2,41-2,27 (м, 3H), 2,20-2,13 (м, 1H), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,10 (т, J=7,6 Гц, 3H)
Пример 80: Синтез соединения 280
R
4
+
1
[00731] Соединение 280 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примерах 12 и 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,586 мин, [М+Н]=902,3; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (ушир. с, 1H), 8,35-8,20 (м, 2Н), 7,36-7,28 (м, 3H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,90 (ушир. с, 1H), 6,76 (ушир. с, 1H), 6,46 (с, 1H), 5,26-5,20 (м, 1H), 4,79-4,70 (м, 2Н), 4,35-4,19 (м, 4Н), 4,21 (с, 2Н), 3,26-3,18 (м, 4Н), 3,16-3,09 (м, 4Н), 3,01 (с, 3H), 2,54 (с, 6Н), 2,32-2,25 (м, 1H), 2,20-2,13 (м, 1H), 1,47 (с, 3H), 1,36 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,94 (ушир. с, 2Н), 0,84 (ушир. с, 2Н).
Пример 81: Синтез соединения 281
R
4
+
1
[00732] Соединение 281 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примерах 12 и 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,721 мин, [М+Н]=916,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (ушир. с, 2Н), 8,20 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,30-7,20 (м, 2Н), 7,08 (ушир. с, 2Н), 6,86 (с, 1H), 6,57 (ушир. с, 1H), 5,35-5,25 (м, 1H), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,40-4,20 (м, 6Н), 3,30-3,20 (м, 4Н), 3,16-3,12 (м, 2Н), 3,05-2,95 (м, 5Н), 2,48 (с, 6Н), 2,35-2,25 (м, 1H), 2,20-2,10 (м, 1H), 1,68 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,92 (т, J=6,8 Гц, 3H), 0,84 (ушир. с, 2Н), 0,78 (ушир. с, 2Н).
Пример 82: Синтез соединения 282386
R
4
+
1
[00733] Соединение 282 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примерах 12 и 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,753 мин, [М+Н]=930,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,51 (ушир. с, 2Н), 8,22 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,31-7,25 (м, 2Н), 7,10 (ушир. с, 2Н), 6,88 (с, 1H), 6,62 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 5,32-5,28 (м, 1H), 4,82-4,77 (м, 3H), 4,36 (с, 2Н), 4,30-4,21 (м, 4Н), 3,32-3,10 (м, 8Н), 3,04 (с, 3H), 2,50 (с, 6Н), 2,35-2,15 (м, 2Н), 1,67-1,63 (м, 2Н), 1,41-1,31 (м, 5Н), 0,92 (т, J=6,8 Гц, 3H), 0,88-0,84 (м, 2Н), 0,80-0,76 (м, 2Н).
Пример 83: Синтез соединения 283
R
4
+
1
[00734] Соединение 283 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примерах 12 и 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,775 мин, [М+Н]=944,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d)™ 8,46 (ушир. с, 3H), 8,31 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,40 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,80 (ушир. с, 1H), 6,44 (с, 1H), 5,25-5,21 (м, 1H), 4,89-4,80 (м, 2Н), 4,30-4,18 (м, 6Н), 3,25-3,09 (м, 8Н), 3,01 (с, 3H), 2,56 (с, 6Н), 2,31-2,26 (м, 1H), 2,19-2,14 (м, 1H), 1,65 (ушир. с, 3H), 1,39-1,26 (м, 7Н), 0,91-0,80 (м, 5Н), 0,79-0,72 (м, 2Н).
Пример 84: Синтез соединения 284
1
3
[00735] Стадия 1: Используя в качестве исходного вещества 5-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он, следовали условиям реакции Виттига и циклопропорционирования (описаны в Примере 12) с получением 5'-бром-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-индена] в виде желтого масла. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,32 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 6,53 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,03 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,13 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 0,97-0,93 (м, 2Н), 0,89-0,87 (м, 2Н).
R
4
+
1
[00736] Соединение 284 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 5'-бром-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-индена] путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,711 мин, [M+Na]=936,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,49 (ушир. с, 2Н), 8,15-8,02 (м, 2Н), 7,31-7,21 (м, 2Н), 7,16-7,07 (м, 2Н), 6,90-6,81 (м, 1H), 6,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,70-6,47 (м, 2Н), 5,28-5,25 (м, 1H), 4,84-4,75 (м, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 4,29-4,19 (м, 4Н), 3,29-3,19 (м, 4Н), 3,18-2,97 (м, 9Н), 2,48 (с, 6Н), 2,34-2,25 (м, 1H), 2,28-2,11 (м, 3H), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3 Н), 1,04-0,95 (м, 4Н).
Пример 85: Синтез соединения 285
1
3
[00737] Стадия 1: Используя в качестве исходного вещества 7-бромхроман-4-он, следовали условиям реакции Виттига и циклопропорционирования (описаны в Примере 12) с получением 7-бромспиро[хроман-4,1'-циклопропана] в виде желтого масла. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 6,96 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,51 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 4,28 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 1,85 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 1,03 (т, J=4,4 Гц, 2Н), 0,86 (т, J=4,4 Гц, 2Н).
R
4
+
1
[00738] Соединение 285 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 7-бромспиро[хроман-4,1'-циклопропана] путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,683 мин, [М+Н]=930,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,51 (ушир. с, 2Н), 7,80 (ушир. с, 1H), 7,53-7,41 (м, 1H), 7,31-7,20 (м, 2Н), 7,15-6,89 (м, 3H), 6,85-6,72 (м, 2Н), 6,67 (с, 1H), 5,32-5,21 (м, 1H), 4,80-4,70 (м, 2Н), 4,37-4,25 (м, 8Н), 3,46-3,35 (м, 2Н), 3,27-3,20 (м, 4Н), 3,18-3,10 (м, 2Н), 3,02 (с, 3H), 2,96-2,85 (м, 2Н), 2,38 (с, 6Н), 2,30-2,25 (м, 1H), 2,19-2,10 (м, 1H), 1,96-1,87 (м, 2Н), 1,35 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,20-1,12 (м, 2Н), 1,00-0,91 (м, 2Н).
Пример 86: Синтез соединения 286
3
4
2
4
[00739] Стадия 1: К смеси циклопентанкарбонилхлорида (2,0 г, 15 ммоль) и бромбензола (7,1 г, 45 ммоль) при 0°С медленно добавляли A1Cl (3,0 г, 22,5 ммоль), и перемешивали смесь при 20°С в течение 3 ч. Смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NHCl (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-5% EtOAc в петролейном эфире, с получением (4-бромфенил)(циклопентил)метанона (1,56 г, выход 41%) в виде желтого масла.
1
3
[00740] Стадия 2: Используя в качестве исходного вещества (4-бромфенил)-(циклопентил)метанон, следовали условиям реакции Виттига и циклопропорционирования (описаны в Примере 12) с получением 1-бром-4-(1-циклопентилциклопропил)бензола в виде желтого масла. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,39 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,19 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 1,80-1,75 (м, 1H), 1,63-1,60 (м, 2Н), 1,50-1,45 (м, 4Н), 1,12-1,07 (м, 2Н), 0,71 (ушир. с, 2Н), 0,67 (ушир. с, 2Н).
R
4
+
1
[00741] Соединение 286 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 1-бром-4-(1-циклопентилциклопропил)бензола путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,769 мин, [М+Н]=956,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,47 (ушир. с, 2Н), 8,20 (ушир. с, 2Н), 7,39 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,26 (ушир. с, 2Н), 7,09 (ушир. с, 2Н), 6,87 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 6,50 (с, 1H), 5,32-5,24 (м, 1H), 4,80-4,72 (м, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 4,29-4,17 (м, 4Н), 3,29-3,08 (м, 8Н), 3,02 (с, 3H), 2,49 (с, 6Н), 2,33-2,22 (м, 1H), 2,21-2,12 (м, 1Н), 1,97-1,88 (м, 1Н), 1,74-1,62 (м, 2Н), 1,51 (ушир. с, 4Н), 1,36 (д, J=6 Гц, 3 Н), 1,22 (ушир. с, 2Н), 0,81 (ушир. с, 2Н), 0,75 (ушир. с, 2Н).
Пример 87: Синтез соединения 287
2
3
2
4
3
1
[00742] Стадия 1: Смесь Zn (684 мг, 10,5 ммоль), 1-(бромметил)-4-(трет-бутил)-бензола (792 мг, 3,5 ммоль) и йода (100 мг) в DMF (3 мл) перемешивали при 25°С в течение 1 ч в атмосфере азота, а затем добавляли метил-2-хлор-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилат (описан в Примере 53) (350 мг, 1,75 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (36 мг, 0,09 ммоль) и Pd(dba) (40 мг, 0,04 ммоль). Полученную смесь перемешивали дополнительно в течение 3 ч при 60°С в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 20% EtOAc в петролейном эфире, с получением метил-2-(4-(трет-бутил)бензил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (350 мг, выход 51%) в виде бесцветного масла. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,32 (ушир. с, 4Н), 4,18 (с, 2Н), 3,94 (с, 3H), 2,51 (с, 6Н), 1,30 (с, 9Н).
2
[00743] Стадия 2: В отношении метил-2-(4-(трет-бутил)бензил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата применяли типовые условия гидролиза сложного эфира (NaOH, МеОН/НО), описанные в Примере Н, с получением 2-(4-(трет-бутил)-бензил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
R
4
+
1
[00744] Соединение 287 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 2-(4-(трет-бутил)бензил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,694 мин, [М+Н]=918,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,46 (ушир. с, 3H), 7,31-7,18 (м, 7Н), 7,11 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,38 (с, 1H), 5,17-5,15 (м, 1H), 4,83-4,77 (м, 2Н), 4,26-4,13 (м, 8Н), 3,34-3,05 (м, 8Н), 2,97 (с, 3H), 2,49 (с, 6Н), 2,25-2,15 (м, 1H), 2,15-2,01 (м, 1H), 1,34 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,29 (с, 9Н).
Пример 88: Синтез соединения 288
4
R
+
[00745] Стадия 1: Смесь метил-2-[(4-трет-бутилфенил)метил]-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (описан в Примере 87) (150,0 мг, 0,4800 ммоль) и NaH (28,8 мг, 1,2 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при 0°С в течение 2 ч, а затем добавляли йодметан (2,6 г, 18,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл × 2), сушили над MgSO, концентрировали, и очищали остаток методом препаративной TLC (элюент: 10% EtOAc в петролейном эфире, Rf=0,5) с получением метил-2-[1-(4-трет-бутилфенил)-1-метилэтил]-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (40 мг, выход 24,5%) в виде бесцветного масла. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=1,050 мин, [М+Н]=341,3.
2
[00746] Стадия 2: Используя в качестве исходного вещества метия-2-[1-(4-трет-бутилфенил)-1-метилэтил]-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилат (40 мг, 0,12 ммоль), следовали условиям гидролиза сложного эфира (NaOH, МеОН/HO, описаны в Примере Н) с получением 2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)пропан-2-ил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (38 мг, выход 99%) в виде белого твердого вещества.
R
4
+
1
[00747] Соединение 288 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)пропан-2-ил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,755 мин, [М+Н]=946,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,47 (ушир. с, 4Н), 7,40-7,20 (м, 6Н), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,37 (с, 1H), 5,17-5,15 (м, 1H), 4,80-4,77 (м, 1H), 4,40-4,10 (м, 7Н), 3,34-3,00 (м, 8Н), 2,97 (с, 3H), 2,80-2,70 (м, 3H), 2,48 (с, 3H), 2,25-2,15 (м, 1H), 2,15-2,00 (м, 1H), 1,70 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,34-1,25 (м, 15Н).
Пример 89: Синтез соединения 289
3
4
R
+
[00748] Стадия 1: Смесь метил-2-(4-(трет-бутил)бензил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (получен, как описано в Примере 88) (250 мг, 0,80 ммоль) и CrO (240 мг, 2,4 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) перемешивали при 30°С в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×50 мл), сушили над MgSO, концентрировали, и очищали остаток методом препаративной TLC (элюируя 20% EtOAc в петролейном эфире) с получением метил-2-(4-(трет-бутил)бензоил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (150 мг, выход 57%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,932 мин, [М+Н]=326,9.
4
[00749] Стадия 2: Смесь метил-2-(4-(трет-бутил)бензоил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (120 мг, 0,37 ммоль) и диэтиламиносеры трифторида (2 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×50 мл), сушили над MgSO, концентрировали, и очищали остаток методом препаративной TLC (элюируя 20% EtOAc в петролейном эфире) с получением метил-2-((4-(трет-бутил)-фенил)дифторметил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (80 мг, выход 62%) в виде белого твердого вещества.
2
R
+
Стадия 3: В отношении метил-2-((4-(трет-бутил)фенил)дифторметил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилат применяли типовые условия гидролиза сложного эфира (NaOH, МеОН/НО, описанные в Примере Н) с получением 2-((4-(трет-бутил)-фенил)дифторметил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,899 мин, [М+Н]=334,9.
R
4
+
1
[00750] Соединение 289 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 2-((4-(трет-бутил)фенил)дифторметил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,748 мин, [М+Н]=954,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,51 (ушир. с, 2Н), 7,54 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,48 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,30-7,20 (м, 2Н), 7,17 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,83 (с,1Н), 6,38 (с, 1H), 5,20-5,15 (м, 1H), 4,79-4,75 (м, 1H), 4,25-4,15 (м, 7Н), 3,35-3,32 (м, 1H), 3,20-3,05 (м, 7Н), 2,97 (с, 3H), 2,56 (с, 6Н), 2,30-2,20 (м, 1H), 2,15-2,05 (м, 1H), 1,36 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,32 (с, 9Н).
Пример 90: Синтез соединения 290
1
3
[00751] Стадия 1: К раствору LDA (2н в THF, 35 мл) в течение 15 мин добавляли 4-бром-2-метилбензойную кислоту (5,0 г, 23,2 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при -40°С в течение 30 мин. После нагревания до 15°С, добавляли НСНО (2,7 г, 93 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру (баня со льдом в воде) ниже 18°С. Полученную смесь перемешивали при 15°С в течение 2 ч, затем охлаждали до 0°С, а затем добавляли 3н водный HCl до рН<3. Затем, полученную выше смесь экстрагировали EtOAc (2×100 мл), объединенные органические слои концентрировали приблизительно до 50 мл, добавляли к ним ионообменную смолу Amberlyst 15 (1,5 г), и перемешивали смесь при 48°С в течение 14 ч. Летучие вещества удаляли, и очищали остаток на колонке с силикагелем, элюируя 20-30% EtOAc в петролейном эфире, с получением 6-бромизохроман-1-она (1,5 г, выход 28%) в виде светло-желтого твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,97 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 4,55 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,06 (т, J=6,0 Гц, 2Н).
2
4
2
4
[00752] Стадия 2: К раствору 6-бромизохроман-1-она (800 мг, 3,5 ммоль) в THF (10 мл) при -78°С добавляли MeMgBr (3н раствор в EtO, 8,2 мл). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 0,5 ч; затем нагревали до 20°С при перемешивании и перемешивали дополнительно в течение 1 ч. Реакционную смесь вливали в холодный насыщенный водный NHCl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои сушили над NaSO, упаривали в условиях вакуума, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 50-60% EtOAc в петролейном эфире, с получением 6-бром-1,1-диметилизохромана (600 мг, выход 71%) в виде белого твердого вещества.
R
4
+
1
[00753] Соединение 290 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 6-бром-1,1-диметилизохромана путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,532 мин, [М+Н]=932,3; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (ушир. с, 1H), 8,10-7,95 (м, 2Н), 7,33-7,18 (м, 3H), 7,13-6,95 (м, 2Н), 6,83 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 5,35-5,25 (м, 1H), 4,82-4,70 (м, 2Н), 4,48-4,30 (м, 4Н), 4,25 (с, 2Н), 3,98 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,30-3,28 (м, 2Н), 3,24 (ушир. с, 2Н), 3,14 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 3,02 (с, 3H), 2,97-2,62 (м, 4Н), 2,44 (с, 6Н), 2,33-2,16 (м, 2Н), 1,57 (с, 6Н), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 91: Синтез соединения 291
R
4
+
1
[00754] Соединение 291 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,674 мин, [М+Н]=918,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,53 (ушир. с, 2Н), 8,10-8,04 (м, 3H), 7,25-7,21 (м, 2Н), 7,06 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 6,82 (с, 1H), 6,68 (ушир. с, 2Н), 5,31-5,27 (м, 2Н), 4,80-4,75 (м, 3H), 4,26-4,17 (м, 6Н), 3,31-3,25 (м, 1H), 3,17-3,13 (м, 7Н), 3,09 (с, 3H), 2,39 (с, 6Н), 2,23-2,15 (м, 1H), 2,12-2,05 (м, 1H), 1,51 (с, 6Н), 1,34 (д, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 92: Синтез соединения 292
[00755] Стадия 1: В отношении 1-бром-4-(изоцианометил)бензола применяли типовые условия алкилирования (NaH, MeI) (описаны в Примере 88) с получением 1-бром-4-(2-изоцианопропан-2-ил)бензола в виде желтого масла.
2
2
4
[00756] Стадия 2: Смесь 1-бром-4-(2-изоцианопропан-2-ил)бензола (1,77 г, 7,9 ммоль) и NaOH (948 мг, 23,7 ммоль) в EtOH/НО (40 мл, об./об.=1/1) перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли, остаток обрабатывали 1н водн. HCl до рН=4, а затем экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×80 мл), сушили над NaSO и упаривали в условиях вакуума с получением 2-(4-бромфенил)-2-метилпропановой кислоты (1,9 г, выход 99%) в виде желтого твердого вещества.
2
2
2
3
4
1
[00757] Стадия 3: Смесь 2-(4-бромфенил)-2-метилпропановой кислоты (1,0 г, 4,1 ммоль), PhI(ОАс) (2,0 г, 6,2 ммоль), Pd(OAc) (46 мг, 0,21 ммоль), 2-ацетамидоуксусной кислоты (144 мг, 1,2 ммоль) и KCO (807 мг, 8,2 ммоль) в трет-бутаноле (10 мл) перемешивали при 100°С в течение 20 ч в атмосфере азота. Летучие вещества удаляли, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% EtOAc в петролейном эфире, с получением 6-бром-3,3-диметилбензофуран-2(3H)-она (260 мг, выход 26%) в виде не совсем белого твердого вещества. H-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 7,37 (с, 1H), 7,36 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,28 (д, J=7,6 Гц, 1H), 1,47 (с, 6Н).
4
[00758] Стадия 4: К раствору алюмогидрида лития (49 мг, 1,29 ммоль) в THF (10 мл) при 0°С добавляли 6-бром-3,3-диметилбензофуран-2(3H)-он (260 мг, 1,1 ммоль), и перемешивали смесь при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NHCl (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2×25 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), концентрировали, и очищали остаток методом препаративной TLC (элюируя 30% этилацетатом в петролейном эфире, Rf=0,5) с получением 6-бром-3,3-диметил-2,3-дигидробензофурана (180 мг, выход 74%) в виде не совсем белого твердого вещества.
R
4
+
1
[00759] Соединение 292 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 6-бром-3,3-диметил-2,3-дигидробензофурана путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,688 мин, [М+Н]=918,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,53 (ушир. с, 2Н), 7,92 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,49-7,38 (м, 1H), 7,32-7,26 (м, 1H), 7,24-7,19 (м, 1H), 7,17 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,00-6,93 (м, 1H), 6,89-6,66 (м, 3H), 6,13 (ушир. с, 1H), 5,39-5,31 (м, 1H), 4,80-4,70 (м, 2Н), 4,51-4,33 (м, 2Н), 4,33-4,16 (м, 6Н), 3,40-3,33 (м, 2Н), 3,20-3,05 (м, 4Н), 3,02 (с, 3H), 2,88-2,67 (м, 2Н), 2,31 (с, 6Н), 2,23-1,98 (м, 2Н), 1,43-1,30 (м, 9Н).
Пример 93: Синтез соединения 293
3
4
[00760] Стадия 1: Смесь метил-2-хлор-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (описан в Примере 53) (200 мг, 1,00 ммоль), 5-хлор-2-(трибутилстаннил)пиридина (400 мг, 0,99 ммоль) и Pd(PPh) (115 мг, 0,10 ммоль) в толуоле (6 мл) перемешивали при 110°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Летучие вещества удаляли, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-50% EtOAc в петролейном эфире, с получением метил-2-(5-хлорпиридин-2-ил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (140 мг, выход 51%) в виде белого твердого вещества.
[00761] Стадия 2: Используя в качестве исходного вещества метил-2-(5-хлорпиридин-2-ил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилат, следовали типовым условиям сочетания по Судзуки и гидролиза сложного эфира, описанным в Примере Н, с получением 2-(5-бутилпиридин-2-ил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
R
4
+
1
[00762] Соединение 293 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 2-(5-бутилпиридин-2-ил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,636 мин, [М+Н]=905,8; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,85 (ушир. с, 1H), 8,42 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,76-7,72 (м, 1H), 7,29 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,24-7,20 (м, 1H), 6,86-6,59 (м, 4Н), 5,45-5,36 (м, 1H), 4,79-4,70 (м, 2Н), 4,67-4,41 (м, 2Н), 4,31-4,15 (м, 4Н), 3,59-3,34 (м, 4Н), 3,30-3,03 (м, 4Н), 3,01 (с, 3H), 2,76 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,37 (с, 6Н), 2,27-2,00 (м, 2Н), 1,79-1,67 (м, 2Н), 1,55-1,44 (м, 2Н), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,04 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 94: Синтез соединения 294
2
R
+
[00763] Стадия 1: Используя в качестве исходного вещества 1-(4-бромфенил)бутан-1-он, следовали типовым условиям борирования по Судзуки, дифторирования (описан в Примере 89) и гидролиза сложного эфира (NaOH, МеОН/HO) с получением 2-(4-(1,1-дифторбутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,844 мин, [М+Н]=320,9
R
4
+
1
[00764] Соединение 294 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 2-(4-(1,1-дифторбутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,725 мин, [М+Н]=940,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,37 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,55 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,32-7,22 (м, 2Н), 7,08 (ушир. с, 2Н), 6,86 (с, 1H), 6,56 (ушир. с, 2Н), 5,31-5,25 (м, 1H), 4,82-4,75 (м, 2Н), 4,44-4,20 (м, 6Н), 3,38-3,32 (м, 3H), 3,18-3,13 (м, 3H), 3,07-2,96 (м, 5Н), 2,49 (с, 6Н), 2,35-2,09 (м, 4Н), 1,52-1,42 (м, 2Н), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 95: Синтез соединения 295
2
2
4
4
1
[00765] Стадия 1: К раствору 4-(трет-бутил)циклогексан-1-он (1,54 г, 10 ммоль) в THF (20 мл) при -78°С по каплям добавляли LDA (2н в THF, 5,5 мл), смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 ч, а затем добавляли PhNTf (3,9 г, 11 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (60 мл) и промывали солевым раствором (2×50 мл). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 5% EtOAc в петролейном эфире, с получением 4-(трет-бутил)циклогекс-1-ен-1-илтрифторметансульфоната (800 мг, выход 28%) в виде бесцветного масла. Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d): δ 5,74 (т, J=2,8 Гц, 1H), 2,40-2,10 (м, 3H), 2,00-1,85 (м, 2Н), 1,40-1,20 (м, 2Н), 0,87 (с, 9Н).
R
4
+
1
[00766] Соединение 295 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 4-(трет-бутил)циклогекс-1-ен-1-ил-трифторметансульфоната путем использования способов, аналогичных описанным в Примерах 53 и 10. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,740 мин, [М+Н]=908,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,56 (ушир. с, 3H), 7,30-7,15 (м, 4Н), 7,12-7,05 (м, 1H), 6,85 (ушир. с, 1H), 6,68 (ушир. с, 1H), 6,45 (ушир. с, 1H), 5,20-5,10 (м, 1H), 4,79-4,75 (м, 2Н), 4,40-4,10 (м, 6Н), 3,33-3,05 (м, 8Н), 2,98 (с, 3H), 2,90-2,60 (м, 1H), 2,44 (с, 6Н), 2,40-1,90 (м, 7Н), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,23-1,05 (м, 1H), 0,98 (с, 9Н).
Пример 96: Синтез соединения 296
2
[00767] Стадия 1: Смесь 2-(4-трет-бутилциклогексен-1-ил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (описан в Примере 95) (250 мг, 0,83 ммоль) и 10% Pd/C (88 мг, 0,08 ммоль) в МеОН (100 мл) перемешивали при 15°С в течение 5 ч в атмосфере H. Летучие вещества удаляли, очищали остаток, и разделяли цис и транс стереоизомеры методом препаративной TLC (10% EtOAc в петролейном эфире, Rf=0,7) с получением (цис)-метил-2-(4-трет-бутилциклогексил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (70 мг, выход 28%) и (транс)-метил-2-(4-трет-бутилциклогексил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (100 мг, выход 40%) в виде белого твердого вещества.
2
[00768] Стадия 2: Используя в качестве исходного вещества (транс)-метил-2-(4-трет-бутилциклогексил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилат (70 мг, 0,23 ммоль), следовали типовым условиям гидролиза сложного эфира (NaOH, МеОН/HO) с получением (транс)-4-трет-бутилциклогексил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (65 мг, выход 97%) в виде белого твердого вещества.
R
4
+
1
[00769] Соединение 296 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и (транс)-4-трет-бутилциклогексил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,740 мин, [М+Н]=910,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,56 (ушир. с, 3H), 7,29-7,26 (м, 2Н), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,38 (с, 1H), 5,20-5,15 (м, 1H), 4,79-4,75 (м, 2Н), 4,40-4,10 (м, 6Н), 3,33-3,05 (м, 8Н), 2,97 (с, 3H), 2,75-2,65 (м, 1H), 2,49 (с, 6Н), 2,30-2,05 (м, 2Н), 2,00-1,85 (м, 4Н), 1,70-1,55 (м, 2Н), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,25-1,05 (м, 3H), 0,91 (с, 9Н).
Пример 97: Синтез соединения 297
R
4
+
1
[00770] Соединение 297 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и (цис)-метил-2-(4-трет-бутилциклогексил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 96. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,740 мин, [М+Н]=910,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (ушир. с, 2Н), 7,28-7,26 (м, 2Н), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,82 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,39 (с, 1H), 5,20-5,15 (м, 1H), 4,79-4,75 (м, 2Н), 4,40-4,10 (м, 6Н), 3,25-3,05 (м, 8Н), 2,98 (с, 3H), 2,55 (с, 6Н), 2,55-2,40 (м, 2Н), 2,30-2,00 (м, 2Н), 1,75-1,60 (м, 2Н), 1,60-1,50 (м, 2Н), 1,40-1,20 (м, 3H), 1,38 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,20-1,05 (м, 1H), 0,81 (с, 9Н).
Пример 98: Синтез соединения 298
2
2
3
2
4
3
1
[00771] Стадия 1: К раствору 3-(трет-бутил)фенола (1,5 г, 10 ммоль) в DCM (20 мл) в течение 15 мин добавляли раствор брома (0,51 мл, 10 ммоль) в DCM (5 мл), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 35°С. После этого, реакционную смесь гасили добавлением 5% водного NaSSO (15 мл) при перемешивании. Органический слой разделяли, промывали солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 0-5% EtOAc в петролейном эфире, с получением 2-бром-5-(трет-бутил)фенола (1,6 г, выход 70%) в виде бесцветного масла. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,37 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,85 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,44 (с, 1H), 1,30 (с, 9Н).
+
[00772] Стадия 2: Используя в качестве исходного вещества 2-бром-5-(трет-бутил)фенол, следовали типовым условиям алкилирования (описаны в Примере 21), борирования по Судзуки и сочетания по Судзуки (описаны в Примере 10) с получением метил-2-(4-(трет-бутил)-2-метоксифенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI): [М+Н]=329,0.
3
2
2
3
2
4
+
[00773] Стадия 3: К раствору 2-(4-(трет-бутил)-2-метоксифенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (150 мг, 0,46 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли BBr (87 мкл, 0,91 ммоль), и перемешивали смесь при 0°С в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 5% водного NaSSO (10 мл), органический слой разделяли, промывали солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом HPLC с получением 2-(4-(трет-бутил)-2-гидроксифенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (50 мг, выход 36,4%) в виде желтого твердого вещества. LCMS (ESI): [М+Н]=300,9.
R
4
+
1
[00774] Соединение 298 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 2-(4-(трет-бутил)-2-гидроксифенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,730 мин, [М+Н]=920,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (ушир. с, 3H), 8,34 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,30-7,25 (м, 2Н), 7,02-6,98 (м, 2Н), 6,82 (с, 1H), 6,69 (ушир. с, 1H), 5,35-5,31 (м, 1H), 4,85-4,78 (м, 2Н), 4,32-4,12 (м, 6Н), 3,38-3,34 (м, 2Н), 3,16-3,12 (м, 4Н), 3,02 (с, 3H), 3,00-2,90 (м, 2Н), 2,43 (с, 6Н), 2,31-2,10 (м, 2Н), 1,40-1,35 (м, 12Н).
Пример 99: Синтез соединения 299
2
4
3
1
[00775] Стадия 1: Смесь 4-(трет-бутил)фенол (2,0 г, 13 ммоль) и Selectfluor (5,2 г, 14,6 ммоль) в МеОН (25 мл) перемешивали при 85°С в течение 4 ч. Летучие вещества удаляли, остаток поглощали EtOAc (50 мл) и промывали солевым раствором (2×50 мл). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% EtOAc в петролейном эфире, с получением 4-(трет-бутил)-2-фторфенола (900 мг, выход 40%). Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,12-7,00 (м, 2Н), 6,96-6,89 (м, 1H), 5,04 (с, 1H), 1,29 (с, 9Н).
R
4
+
1
[00776] Соединение 299 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 4-(трет-бутил)-2-фторфенола путем использования способов, аналогичных описанным в Примерах 10 и 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,711 мин, [М+Н]=922,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,51(ушир. с, 3H), 7,85-7,82 (м, 1H), 7,36-7,05 (м, 6Н), 6,88 (с, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,51 (с, 1H), 5,30-5,24 (м, 1H), 4,80-4,70 (м, 2Н), 4,30-4,20 (м, 6Н), 3,32-3,00 (м, 8Н), 2,95 (с, 3H), 2,56 (с, 6Н), 2,35-2,25 (м, 1H), 2,25-2,15 (м, 1H), 1,38 (с, 9Н), 1,36 (д, J=6,4 Гц, 3H).
Пример 100: Синтез соединения 300
R
4
+
1
[00777] Соединение 300 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 56. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,683 мин, [М+Н]=888,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,52 (ушир. с, 1H), 8,10 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,26 (ушир. с, 2Н), 7,15-7,01 (м, 4Н), 6,84 (с, 1H), 6,62 (с, 1H), 6,51 (с, 1H), 5,33-5,27 (м, 1H), 4,80-4,72 (м, 1H), 4,36 (ушир. с, 3H), 4,27-4,23 (м, 4Н), 3,29-3,26 (м, 2Н), 3,22-3,06 (м, 6Н), 3,02 (с, 3H), 2,99-2,90 (м, 2Н), 2,43 (с, 6Н), 2,33-2,23 (м, 1H), 2,21-2,10 (м, 1H), 2,03-1,93 (м, 1H), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,10-1,03 (м, 2Н), 0,81-0,75 (м, 2Н).
Пример 101: Синтез соединения 301
R
4
+
1
[00778] Соединение 301 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 56. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,709 мин, [М+Н]=902,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,53 (ушир. с, 1H), 8,15 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 7,28-7,23 (м, 4Н), 7,07-6,95 (м, 2Н), 6,83 (с, 1H), 6,67 (с, 1H), 6,46 (с, 1H), 5,33-5,29 (м, 1H), 4,79-4,74 (м, 2Н), 4,32-4,19 (м, 6Н), 3,68-3,58 (м, 1H), 3,22-3,06 (м, 7Н), 3,02 (с, 3Н), 2,47-2,38 (м, 2Н), 2,42 (с, 6Н), 2,32-2,04 (м, 6Н), 1,97-1,88 (м, 1H), 1,34 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 102: Синтез соединения 302
2
3
3
4
2
2
R
+
[00779] Стадия 1: Раствор метил-2-(4-хлорфенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (100 мг, 0,36 ммоль, описан в Примере 56), 2-(циклопент-1-ен-1-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (91 мг, 0,47 ммоль), Pd(dba) (8,3 мг, 0,01 ммоль), S-phos (7,4 мг, 0,02 ммоль) и KPO (230 мг, 1,1 ммоль) в смеси 1,4-диоксан/HO (6 мл, об./об.=5/1) перемешивали при 110°C в течение 16 ч в атмосфере N. После фильтрования, летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом препаративной TLC (элюент: EtOAc : петролейный эфир = 1:10) с получением метил-2-(4-(циклопент-1-ен-1-ил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (110 мг, выход 99%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,969 мин, [М+Н]=309,3.
R
+
[00780] Стадия 2: Используя в качестве исходного вещества метил-2-(4-(циклопент-1-ен-1-ил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилат, следовали условиям гидрирования (описаны в Примере D) и гидролиза сложного эфира (описаны в Примере Н) с получением 2-(4-циклопентилфенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,986 мин, [М+Н]=297,0
R
4
+
1
[00781] Соединение 302 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 2-(4-циклопентилфенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,727 мин, [М+Н]=916,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (ушир. с, 2Н), 8,34-8,30 (м, 2Н), 7,40 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,37-7,29 (м, 2Н), 7,22 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,13-7,08 (м, 2Н), 6,51 (ушир. с, 1H), 5,28-5,22 (м, 1H), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,35-4,23 (м, 6Н), 3,26-3,00 (м, 8Н), 3,01 (с, 3Н), 2,57 (с, 6Н), 2,33-2,13 (м, 4Н), 1,95-1,62 (м, 7Н), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 103: Синтез соединения 303
R
4
+
1
[00782] Соединение 303 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 302. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,610 мин, [М+Н]=928,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,47 (ушир. с, 2Н), 8,37-8,31 (м, 2Н), 7,52 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,33-7,17 (м, 3Н), 7,16-7,01 (м, 2Н), 6,79 (с, 1H), 6,50 (с, 1H), 6,29 (с, 1H), 5,29-5,18 (м, 1H), 4,83-4,75 (м, 2Н), 4,25-4,10 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,56-3,36 (м, 1H), 3,29-2,99 (м, 10H), 2,55 (с, 6Н), 2,51-2,45 (м, 2Н), 2,36-2,24 (м, 3Н), 2,22-2,11 (м, 1H), 1,90-1,80 (м, 2Н), 1,75-1,65 (м, 2Н), 1,44-1,35 (м, 3Н).
Пример 104: Синтез соединения 304
R
4
+
1
[00783] Соединение 304 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 302. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,610 мин, [М+Н]=928,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,54 (ушир. с, 1H), 8,34-8,30 (м, 2Н), 7,38-7,15 (м, 5Н), 7,14-7,03 (м, 2Н), 6,92 (с, 0,5Н), 6,79 (с, 0,5Н), 6,50 (с, 0,5 Н), 6,41 (с, 0,5Н), 5,26-5,19 (м, 1H), 4,85-4,78 (м, 2Н), 4,25-4,17 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,30-2,97 (м, 11Н), 2,66-2,60 (м, 1H), 2,57(с, 6Н), 2,36-2,24 (м, 1H), 2,21-2,09 (м, 1H), 1,96-1,77 (м, 5Н), 1,55-1,42 (м, 5Н), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 105: Синтез соединения 305
2
3
4
2
3
4
[00784] Стадия 1: Смесь циклогептена (155 мг, 1,6 ммоль), 1-(бензилокси)-4-йодбензола (200 мг, 0,64 ммоль), Pd(OAc) (3,6 мг, 0,02 ммоль), Р(толил) (9,8 мг, 0,03 ммоль), (t-Bu)NBr (208 мг, 0,64 ммоль) и KCO (224 мг, 1,6 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при 110°C в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли, остаток поглощали EtOAc (50 мл) и промывали солевым раствором (2×50 мл). Органический слой сушили над MgSO, концентрировали, и очищали остаток методом препаративной TLC (элюируя 1% EtOAc в петролейном эфире) с получением 1-(4-(бензилокси)фенил)циклогепт-1-ена (100 мг, выход 56%) в виде бесцветного масла.
2
[00785] Стадия 2: В отношении 1-(4-(бензилокси)фенил)циклогепт-1-ена применяли типовые условия гидрирования (Pd/C, H, описаны в Примере D) с получением 4-циклогептилфенола в виде белого твердого вещества.
R
4
+
1
[00786] Соединение 305 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 4-циклогептилфенола путем использования способов, аналогичных описанным в Примерах 53 и 10. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,765 мин, [М+Н]=944,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,54 (ушир. с, 2Н), 8,21-8,17 (м, 2Н), 7,30-7,18 (м, 4Н), 7,05 (ушир. с, 2Н), 6,84 (с, 1H), 6,65-6,55 (м, 2Н), 5,30-5,22 (м, 1H), 4,83-4,79 (м, 2Н), 4,33-4,11 (м, 6Н), 3,17-3,04 (м, 6Н), 3,04-2,85 (м, 5Н), 2,80-2,70 (м, 1H), 2,46 (с, 6Н), 2,30-2,20 (м, 1H), 2,16-2,03 (м, 1H), 1,98-1,82 (м, 4Н), 1,80-1,60 (м, 8Н), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 106: Синтез соединения 306
R
4
+
1
[00787] Соединение 306 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примерах 53 и 27. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,535 мин, [М+Н]=852,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (ушир. с, 1H), 7,30-7,22 (м, 2Н), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,11 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,89 (д, J=l,6 Гц, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,44 (с, 1H), 5,25-5,15 (м, 1H), 4,85-4,70 (м, 2Н), 4,35-4,15 (м, 6Н), 3,40-3,12 (м, 8Н), 2,99 (с, 3Н), 2,47 (с, 6Н), 2,35-2,15 (м, 2Н), 1,41 (с, 9Н), 1,36 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 107: Синтез соединения 307
R
4
+
1
[00788] Соединение 307 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примерах 53 и 27. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,701 мин, [М+Н]=900,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,45 (ушир. с, 2Н), 7,56 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,32-7,19 (м, 5Н), 7,08 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,45 (с, 1H), 5,23-5,20 (м, 1H), 4,80-4,78 (м, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 4,24-4,20 (ушир. с, 4Н), 3,36-3,34 (м, 1H), 3,25-3,09 (м, 7Н), 2,99 (с, 3Н), 2,70 (кв, J=7,6 Гц, 2Н), 2,50 (с, 6Н), 2,29-2,14 (м, 2Н), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,26 (т, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 108: Синтез соединения 308
R
4
+
1
[00789] Соединение 308 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примерах 53 и 27. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,747 мин, [М+Н]=928,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,47 (ушир. с, 3Н),7,56 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,31-7,27 (м, 3Н), 7,24-7,19 (м, 2Н), 7,08 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,46 (с, 1H), 5,24-5,20 (м, 1H), 4,81-4,77 (м, 2Н), 4,30 (с, 2Н), 4,21 (ушир. с, 4Н), 3,36-3,21 (м, 8Н), 3,13 (с, 3Н), 2,69 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,50 (с, 6Н), 2,31-2,11 (м, 2Н), 1,68-1,60 (м, 2Н), 1,43-1,35 (м, 5Н), 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 109: Синтез соединения 309
R
4
+
1
[00790] Соединение 309 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примерах 53 и 27. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,638 мин, [М+Н]=872,7; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,48 (ушир. с, 2Н), 7,63 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,53-7,45 (м, 3Н), 7,28-7,18 (м, 3Н), 7,05 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 6,51 (с, 1H), 5,26-5,23 (м, 1H), 4,81-4,76 (м, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 4,22 (ушир. с, 4Н), 3,38-3,22(м, 5Н), 3,14-3,07 (м, 3Н), 2,99 (с, 3Н), 2,47 (с, 6Н), 2,31-2,12 (м, 2Н), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 110: Синтез соединения 310
[00791] Стадия 1: В отношении 1-бром-4-винилбензола применяли типовые условия реакции по Соногашира (описаны в Примере 13) с получением триметил((4-винилфенил)этинил)силана в виде желтого масла.
2
3
Стадия 2: Смесь триметил((4-винилфенил)этинил)силана (200 мг, 1,0 ммоль) и КСО (345 мг, 2,5 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивали при 25°C в течение 3 ч. Летучие вещества удаляли, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-1% EtOAc в петролейном эфире, с получением 1-этинил-4-винилбензола (60 мг, выход 47%) в виде желтого масла.
R
4
+
1
[00792] Соединение 310 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 1-этинил-4-винилбензола путем использования способов, аналогичных описанным в Примерах 53 и 27. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,692 мин, [М+Н]=898,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,14 (ушир. с, 3Н), 7,63 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,30-7,09 (м, 4Н), 6,93 (с, 1H), 6,84-6,75 (м, 2Н), 6,42 (с, 1H), 5,93 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,38 (д, J=11,2 Гц, 1H), 5,23-5,19 (м, 1H), 4,81-4,77 (м, 2Н), 4,34-4,22 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,49-3,46 (м, 1H), 3,20-3,09 (м, 7Н), 3,01 (с, 3Н), 2,54 (с, 6Н), 2,30-2,24 (м, 1H), 2,22-2,13 (м, 1H), 1,36 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 111: Синтез соединения 311
R
4
+
1
[00793] Соединение 311 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 110. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,741 мин, [М+Н]=928,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,49 (ушир. с, 2Н), 7,59 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,50 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,32-7,17 (м, 3Н), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,92 (ушир. с, 1H), 6,84-6,80 (м, 1H), 6,24 (с, 1H), 5,38-5,34 (м, 1H), 4,83-4,76 (м, 2Н), 4,28-4,18 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,38-3,08 (м, 8Н), 3,01 (с, 3Н), 2,52 (с, 6Н), 2,28-2,23 (с, 1H), 2,20-2,16 (м, 2Н), 1,35 (с, 9Н), 1,33 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 112: Синтез соединения 312
[00794] Стадия 1: В отношении 1-(4-бромфенил)этан-1-она применяли типовые условия реакции Виттига (описаны в Примере 12) с получением 1-бром-4-(3-метилбут-2-ен-2-ил)бензола в виде бесцветного масла.
R
4
+
1
[00795] Соединение 312 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 1-бром-4-(3-метилбут-2-ен-2-ил)бензола путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 110. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,752 мин, [М+Н]=940,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,49 (ушир. с, 2Н), 7,61 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,31-7,18 (м, 5Н), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,42 (с, 1H), 5,23-5,19 (м, 1H), 4,83-4,78 (м, 2Н), 4,25-4,19 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,48-3,45 (м, 1H), 3,20-3,08 (м, 7Н), 3,00 (с, 3Н), 2,54 (с, 6Н), 2,29-2,24 (м, 1H), 2,20-2,12 (м, 1H), 1,98 (с, 3Н), 1,85 (с, 3Н), 1,61 (с, 3Н), 1,36 (д, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 113: Синтез соединения 313
1
3
[00796] Стадия 1: В отношении 4-бромбензальдегида применяли типовые условия реакции Виттига (описаны в Примере 12) с получением 1-бром-4-(3-метилбут-2-ен-2-ил)бензола в виде бесцветного масла. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,44 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,10 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 1,85 (с, 3Н).
R
4
+
1
[00797] Соединение 313 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 1-бром-4-(3-метилбут-2-ен-2-ил)бензола путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 110. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,728 мин, [М+Н]=926,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,45 (ушир. с, 1H), 7,60 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,36-7,17 (м, 5Н), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,91 (ушир. с, 1H), 6,79 (ушир. с, 1H), 6,43 (с, 1H), 6,32 (с, 1H), 5,24-5,18 (м, 1H), 4,83-4,78 (м, 2Н), 4,34-4,17 (м, 6Н), 3,49-3,46 (м, 1H), 3,26-3,07 (м, 7Н), 3,00 (с, 3Н), 2,52 (с, 6Н), 2,32-2,24 (м, 1H), 2,19-2,14 (м, 1H), 1,95 (с, 3Н), 1,91 (с, 3Н), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 114: Синтез соединения 314
1
3
[00798] Стадия 1: В отношении 1-(4-бромфенил)этан-1-она применяли типовые условия реакции Виттига (описаны в Примере 12) с получением 1-бром-4-(проп-1-ен-2-ил)бензола в виде бесцветного масла. H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,45 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 5,36 (с, 1H), 5,11 (с, 1H), 2,13 (с, 3Н).
R
4
+
1
[00799] Соединение 314 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 1-бром-4-(проп-1-ен-2-ил)бензола путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 110. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,730 мин, [М+Н]=912,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 7,65-7,57 (м, 3Н), 7,39-7,05 (м, 5Н), 6,93 (ушир. с, 1H), 6,84 (ушир. с, 1H), 6,42 (ушир. с, 1H), 5,51 (с, 1H), 5,23-5,19 (м, 1H), 4,82-4,77 (м, 2Н), 4,35-4,18 (с, 6Н), 3,48-3,35 (м, 3Н), 3,28-3,07 (м, 5Н), 3,00 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 2,23-2,12 (м, 9Н), 1,36 (д, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 115: Синтез соединения 315
R
+
[00800] Стадия 1: Смесь метил-2-хлор-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (описан в Примере 53) (150 мг, 0,75 ммоль) и 4-(трет-бутил)пиперидина (158 мг, 1,1 ммоль) в EtOH (10 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли, и очищали остаток методом препаративной TLC (20% EtOAc в петролейном эфире, Rf=0,6) с получением метил-2-(4-(трет-бутил)пиперидин-1-ил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (140 мг, выход 61%) в виде желтого масла. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,987 мин, [М+Н]=306,0.
2
[00801] Стадия 2: В отношении метил-2-(4-(трет-бутил)пиперидин-1-ил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата применяли типовые условия гидролиза сложного эфира (NaOH, МеОН/HO, описаны в Примере Н) с получением 2-(4-(трет-бутил)-пиперидин-1-ил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
R
4
+
1
[00802] Соединение 315 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 2-(4-(трет-бутил)пиперидин-1-ил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,713 мин, [М+Н]=911,8; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,49 (ушир. с, 4Н), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,49 (с, 1H), 5,20-5,15 (м, 1H), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,35-4,20 (м, 6Н), 3,30-3,26 (м, 1H), 3,26-3,20 (м, 4Н), 3,18-3,08 (м, 3Н), 2,98 (с, 3Н), 2,80-2,60 (м, 4Н), 2,27 (с, 6Н), 2,26-2,20 (м, 1H), 2,18-2,10 (м, 1H), 1,64-1,56 (м, 2Н), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,32-1,05 (м, 3Н), 0,89 (с, 9Н).
Пример 116: Синтез соединения 316
R
4
+
1
[00803] Соединение 316 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 315. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,532 мин, [М+Н]=883,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,45 (ушир. с, 2Н), 7,26 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,43 (с, 1H), 5,17-5,10 (м, 1H), 4,80-5,75 (м, 2Н), 4,30-4,19 (м, 4Н), 4,21 (с, 2Н), 4,07-4,04 (м, 2Н), 3,90-3,88 (м, 2Н), 3,25-3,20 (м, 4Н), 3,19-3,07 (м, 4Н), 2,97 (с, 3Н), 2,62-2,60 (м, 1H), 2,31 (с, 6Н), 2,27-2,22 (м, 1H), 2,16-2,10 (м, 1H), 1,35 (д, J=7,2 Гц, 3Н), 0,94 (с, 9Н).
Пример 117: Синтез соединения 317
N
[00804] Стадия 1: Используя в качестве исходного вещества метил-2-хлор-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилат, полученный в Примере 53, следовали типовым условиям SAr (описаны в Примере 315), алкилирования (описаны в Примере 38) и гидролиза сложного эфира (описаны в Примере Н) с получением 4,6-диметил-2-(4-(пентилокси)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
R
4
+
1
[00805] Соединение 317 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 4,6-диметил-2-(4-(пентилокси)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,592 мин, [М+Н]=941,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,36 (ушир. с, 4Н), 7,26-7,20 (м, 3Н), 7,11 (д, J=8,0, 1H), 6,88 (ушир. с, 1H), 6,73 (с, 1H), 6,47 (с, 1H), 5,19-5,16 (м, 1H), 4,85-4,78 (м, 2Н), 4,31-4,21 (м, 8Н), 3,55-3,50 (м, 3Н), 3,25-3,09 (м, 8Н), 2,97 (с, 3Н), 2,26 (с, 6Н), 2,24-2,11 (м, 3Н), 1,88-1,85 (м, 2Н), 1,58-1,56 (м, 2Н), 1,43-1,34 (м, 11Н), 0,93 (с, 3Н).
Пример 118: Синтез соединения 318
2
2
3
2
4
R
+
[00806] Стадия 1: Смесь 1-бром-4-(трет-бутил)бензола (550 мг, 2,6 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (577 мг, 3,1 ммоль), Pd(OAc) (23 мг, 0,10 ммоль), BINAP (1,6 г, 2,6 ммоль) и CsCO (1,23 г, 3,9 ммоль) в толуоле (10 мл) перемешивали при 90°C в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли, остаток повторно растворяли в EtOAc (50 мл) и промывали солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 5% EtOAc в петролейном эфире, с получением трет-бутил-4-(4-(трет-бутил)фенил)-пиперазин-1-карбоксилата (300 мг, выход 37%) в виде желтого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,872 мин, [М+Н]=318,9.
3
2
4
[00807] Стадия 2: Раствор трет-бутил-4-(4-трет-бутилфенил)пиперазин-1-карбоксилата (300 мг, 0,94 ммоль) в 20% TFA в DCM (15 мл) перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, остаток обрабатывали насыщенным водным NaHCO до рН>7, а затем экстрагировали EtOAc (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO и концентрировали с получением 1-(4-трет-бутилфенил)пиперазина (200 мг, выход 97%) в виде желтого твердого вещества.
R
4
+
1
[00808] Соединение 318 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 1-(4-(трет-бутил)фенил)пиперазина путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 315. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,724 мин, [М+Н]=988,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,49 (ушир. с, 2Н), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,28-7,18 (м, 3Н), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,88 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 5,20-5,16 (м, 1H), 4,81-4,77 (м, 2Н), 4,30 (с, 2Н), 4,22 (ушир. с, 4Н), 3,93 (ушир. с, 4Н), 3,28-3,05 (м, 8Н), 2,98 (с, 3Н), 2,29 (с, 6Н), 2,20-2,12 (м, 1H), 2,09-2,02 (м, 1H), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,30 (с, 9Н).
Пример 119: Синтез соединения 319
R
+
[00809] Стадия 1: Используя в качестве исходных веществ 4-(трет-бутил)-пиридин-2(1H)-он и метил-2-хлор-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилат (описан в Примере 53), следовали типовым условиям алкилирования (описаны в Примере 315) и гидролиза сложного эфира (описаны в Примере Н) с получением 2-(4-(трет-бутил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,378 мин, [М+Н]=302,1.
R
4
+
1
[00810] Соединение 319 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 2-(4-(трет-бутил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,644 мин, [М+Н]=921,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,48 (ушир. с, 3Н), 7,68 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,26-7,17 (м, 2Н), 7,10 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,63 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,45 (с, 1H), 5,26-5,23 (м, 1H), 4,81-4,74 (м, 2Н), 4,30-4,19 (м, 6Н), 3,22-3,10 (м, 8Н), 3,01 (с, 3Н), 2,55 (с, 6Н), 2,35-2,25 (м, 1H), 2,22-2,12 (м, 1H), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,33 (с, 9Н).
Пример 120: Синтез соединения 320
2
3
2
[00811] Стадия 1: Смесь метил-2-(4-хлорфенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (120 мг, 0,43 ммоль) и 4-(трет-бутил)пиперидина (780 мг, 0,56 ммоль), Pd(dba) (20 мг, 0,02 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (18 мг, 0,04 ммоль) и t-BuONa (62,5 мг, 0,65 ммоль) в толуоле (8 мл) перемешивали при 100°C в течение 24 ч в атмосфере N. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом препаративной TLC (элюируя 20% EtOAc в петролейном эфире) с получением метил-2-(4-(4-(трет-бутил)пиперидин-1-ил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (80 мг, выход 48%) в виде желтого твердого вещества.
2
[00812] Стадия 2: В отношении метил-2-(4-(4-(трет-бутил)пиперидин-1-ил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата применяли типовые условия гидролиза сложного эфира (NaOH, МеОН/HO), описанные в Примере Н, с получением 2-(4-(4-(трет-бутил)пиперидин-1-ил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
R
4
+
1
[00813] Соединение 320 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 2-(4-(4-(трет-бутил)пиперидин-1-ил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,924 мин, [М+Н]=987,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (ушир. с, 2Н), 8,18-8,14 (м, 2Н), 7,31-7,26 (м, 1H), 7,25-7,20 (м, 1H), 7,18-7,07 (м, 2Н), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,88 (ушир. с, 1H), 6,66 (ушир. с, 1H), 6,54 (с, 1H), 5,28-5,21 (м, 1H), 4,83-4,75 (м, 2Н), 4,35-4,19 (м, 4Н), 4,23 (с, 2Н), 4,03-3,93 (м, 2Н), 3,29-3,07 (м, 8Н), 3,01 (с, 3Н), 2,80-2,69 (м, 2Н), 2,47 (с, 6Н), 2,32-2,21 (м, 1H), 2,19-2,10 (м, 1H), 1,89-1,81 (м, 2Н), 1,50-1,40 (м, 2Н), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,30-1,25 (м, 1H), 0,93 (с, 9Н).
Пример 121: Синтез соединения 321
R
4
+
1
[00814] Соединение 321 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 120. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,690 мин, [М+Н]=917,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,51 (ушир. с, 3Н), 8,20-8,10 (м, 2Н), 7,30-7,15 (м, 3Н), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,60 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,52 (с, 1H), 5,30-5,20 (м, 1H), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,30-4,15 (м, 6Н), 3,45-3,35 (м, 5Н), 3,26-3,05 (м, 7Н), 3,01 (с, 3Н), 2,46 (с, 6Н), 2,30-2,25 (м, 1H), 2,20-2,05 (м, 5Н), 1,35 (д, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 122: Синтез соединения 322
R
4
+
1
[00815] Соединение 322 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 120. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,693 мин, [М+Н]=967,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,49 (ушир. с, 1H), 8,24 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,31-7,25 (м, 1H), 7,24-7,13 (м, 2Н), 7,11-7,02 (м, 3Н), 6,88 (с, 1H), 6,70 (ушир. с, 1H), 6,49 (с, 1H), 5,26-5,21 (м, 1H), 4,80-4,77 (м, 2Н), 4,32-4,16 (м, 4Н), 4,22 (с, 2Н), 3,56-3,51 (м, 4Н), 3,30-3,04 (м, 8Н), 3,00 (с, 3Н), 2,48 (с, 6Н), 2,35-2,02 (м, 6Н), 1,35 (д, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 123: Синтез соединения 323
R
4
+
1
[00816] Соединение 323 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 120. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,651 мин, [М+Н]=903,3; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,09 (ушир. с, 2Н), 7,34-7,06 (м, 5Н), 6,87 (с, 1H), 6,65-6,38 (м, 5Н), 5,30-5,24 (м, 1H), 4,84-4,81 (м, 2Н), 4,43-4,23 (м, 6Н), 4,04-3,94 (м, 4Н), 3,33-3,10 (м, 5Н), 3,02 (ушир. с, 6Н), 2,43 (с, 6Н), 2,40-2,35 (м, 2Н), 2,32-2,11 (м, 2Н), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 124: Синтез соединения 324
R
4
+
1
[00817] Соединение 324 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 120. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,950 мин, [М+Н]=931,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,51 (ушир. с, 2Н), 8,10 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,26 (ушир. с, 2Н), 7,09 (ушир. с, 2Н), 6,94 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,86 (с, 1H), 6,61 (ушир. с, 1H), 6,57 (ушир. с, 1H), 5,31-5,27 (м, 1H) 4,85-4,78 (м, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 4,25 (ушир. с, 4Н), 3,37-3,34 (м,4Н), 3,28-3,10 (м, 6Н), 3,05-2,93 (м, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 2,42 (с, 6Н), 2,34-2,23 (м, 1H), 2,20-2,10 (м, 1H), 1,76-1,66 (м, 6Н), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 125: Синтез соединения 325
R
4
+
1
[00818] Соединение 325 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 120. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,719 мин, [М+Н]=945,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (ушир. с, 1H), 8,02-7,98 (м, 2Н), 7,28-7,24 (м, 2Н), 7,13-6,99 (м, 2Н), 6,83 (ушир. с, 1H), 6,75-6,60 (м, 3Н), 6,50 (ушир. с, 1H), 5,35-5,25 (м, 1H), 4,78-4,75 (м, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 4,25-4,18 (м, 4Н), 3,62-3,58 (м, 4Н), 3,31-3,26 (м, 4Н), 3,25-3,21 (м, 2Н), 3,15-3,11 (м, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 2,37 (с, 6Н), 2,30-2,25 (м, 1H), 2,21-2,09 (м, 1H), 1,86 (ушир. с, 4Н), 1,61 (ушир. с, 4Н), 1,34 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 126: Синтез соединения 326
R
4
+
1
[00819] Соединение 326 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 120. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,615 мин, [М+Н]=959,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,23 (ушир. с, 2Н), 8,22-8,18 (м, 2Н), 7,39-6,86 (м, 6Н), 6,79-6,59 (м, 2Н), 6,49 (с, 1H), 5,29-5,11 (м, 1H), 4,75-4,67 (м, 2Н), 4,39-4,04 (м, 6Н), 3,64-3,55 (м, 4Н), 3,30-2,83 (м, 11Н), 2,50 (с, 6Н), 2,35-2,06 (м, 2Н), 1,81 (ушир. с, 4Н), 1,55 (ушир. с, 4Н), 1,45-1,39 (м, 2Н), 1,36 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 127: Синтез соединения 327
R
4
+
1
[00820] Соединение 327 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 120. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,681 мин, [М+Н]=959,7; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,41 (ушир. с, 2Н), 8,25 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,30-7,10 (м, 4Н), 7,00 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,91 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,44 (с, 1H), 5,24-5,20 (м, 1H), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,36-4,18 (м, 8Н), 3,90-3,82 (м, 2Н), 3,29-3,22 (м, 6Н), 3,16-3,11 (м, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 2,52 (с, 6Н), 2,40-2,25 (м, 3Н), 2,20-2,10 (м, 1H), 1,90-1,83 (м, 1H), 1,80-1,72 (м, 2Н), 1,36 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 0,98 (д, J=6,4 Гц, 6Н), 0,87-0,74 (м, 1H).
Пример 128: Синтез соединения 328
R
4
+
1
[00821] Соединение 328 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,667 мин, [М+Н]=934,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,15 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,26 (ушир. с, 2Н), 7,15-7,05 (м, 2Н), 6,94 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,85 (с, 1H), 6,62 (с, 1H), 6,51 (с, 1H), 5,35-5,25 (м, 1H), 4,80-4,70 (м, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 4,25-4,15 (м, 4Н), 4,06 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,40-3,35 (м, 1H), 3,30-2,85 (м, 10H), 2,42 (с, 6Н), 2,35-2,25 (м, 1H), 2,25-2,15 (м, 1H), 1,85-1,75 (м, 2Н), 1,55-1,40 (м, 4Н), 1,35 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 129: Синтез соединения 329
R
4
+
1
[00822] Соединение 329 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,740 мин, [М+Н]=934,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,47 (ушир. с, 1H), 8,25-8,18 (м, 2Н), 7,28-7,22 (м, 2Н), 7,10 (ушир. с, 2Н), 6,95 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,86 (ушир. с, 1H), 6,57 (ушир. с, 1H), 5,29-5,25 (м, 1H), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,38-4,22 (м, 6Н), 4,10 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,27-3,05 (м, 8Н), 3,01 (с, 3Н), 2,48 (с, 6Н), 2,34-2,24 (м, 1H), 2,21-2,10 (м, 1H), 1,95-1,82 (м, 1H), 1,75-1,63 (м, 2Н), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,00 (д, J=6,4 Гц, 6Н).
Пример 130: Синтез соединения 330
R
4
+
1
[00823] Соединение 330 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,698 мин, [М+Н]=906,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,49 (ушир. с, 2Н), 8,18 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,30-7,22 (м, 2Н), 7,09 (ушир. с, 2Н), 6,95 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,86 (с, 1H), 6,60 (ушир. с, 1H), 6,56 (ушир. с, 1H), 5,35-5,25 (м, 1H), 4,85-4,70 (м, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 4,30-4,15 (м, 4Н), 4,03 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,25-2,90 (м, 8Н), 3,02 (с, 3Н), 2,44 (с, 6Н), 2,35-2,20 (м, 1H), 2,20-2,10 (м, 1H), 1,90-1,80 (м, 2Н), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,09 (т, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 131: Синтез соединения 331
R
4
+
1
[00824] Соединение 331 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,724 мин, [М+Н]=920,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (ушир. с, 3Н), 8,13 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,26 (ушир. с, 2Н), 7,15-7,00 (м, 2Н), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,84 (с, 1H), 6,65 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 5,35-5,25 (м, 1H), 4,85-4,70 (м, 2Н), 4,28 (с, 3Н), 4,30-4,15 (м, 4Н), 4,07 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,40-2,90 (м, 8Н), 3,02 (с, 3Н), 2,41 (с, 6Н), 2,35-2,25 (м, 1H), 2,20-2,10 (м, 1H), 1,85-1,75 (м, 2Н), 1,60-1,50 (м, 2Н), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,03 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 132: Синтез соединения 332
R
4
+
1
[00825] Соединение 332 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,780 мин, [М+Н]=948,7; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (ушир. с, 3Н), 8,19 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,26 (ушир. с, 2Н), 7,09 (ушир. с, 2Н), 6,95 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,86 (с, 1H), 6,60 (ушир. с, 1H), 6,56 (ушир. с, 1H), 5,32-5,25 (м, 1H), 4,81-4,71 (м, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 4,30-4,21 (м, 4Н), 4,06 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,25-2,95 (м, 8Н), 3,02 (с, 3Н), 2,44 (с, 6Н), 2,30-2,15 (м, 2Н), 1,87-1,79 (м, 2Н), 1,57-1,48 (м, 2Н), 1,47-1,24 (м, 7Н), 0,95 (т, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 133: Синтез соединения 333
R
4
+
1
[00826] Соединение 333 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,502 мин, [М+Н]=922,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,24 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,29-7,20 (м, 2Н), 7,16-7,05 (м, 2Н), 6,99 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,87 (с, 1H), 6,62 (с, 1H), 6,55 (с, 1H), 5,31-5,24 (м, 1H), 4,85-4,76 (м, 2Н), 4,40-4,17 (м, 8Н), 3,79 (т, J=4,0 Гц, 2Н), 3,46 (с, 3Н), 3,28-2,95 (м, 8Н), 3,01 (с, 3Н), 2,47 (с, 6Н), 2,34-2,25 (м, 1H), 2,19-2,10 (м, 1H), 1,35 (т, J=6,8 Гц, 2Н).
Пример 134: Синтез соединения 334
R
4
+
1
[00827] Соединение 334 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,640 мин, [М+Н]=906,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,49 (ушир. с, 2Н), 7,90-7,75 (м, 2Н), 7,40-7,02 (м, 4Н), 6,95-6,80 (м, 2Н), 6,67 (ушир. с, 1H), 6,49 (ушир. с, 1H), 5,30-5,20 (м, 1H), 4,79-4,75 (м, 1H), 4,40-4,10 (м, 11Н), 3,25-3,10 (м, 8Н), 3,00 (с, 3Н), 2,47 (с, 6Н), 2,35-2,15 (м, 1H), 2,15-2,05 (м, 1H), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 135: Синтез соединения 335
2
3
4
4
1
[00828] Стадия 1: Смесь 4-бромфенола (500 мг, 2,9 ммоль), бромциклобутана (585 мг, 4,4 ммоль) и КСО (800 мг, 5,8 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, остаток поглощали EtOAc (50 мл) и промывали солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над MgSO, концентрировали, и очищали остаток методом препаративной TLC (элюируя 5% EtOAc в петролейном эфире, Rf=0,3) с получением 1-бром-4-циклобутоксибензола (400 мг, выход 61%) в виде бесцветного масла. Н-ЯМР (400 МГц, MeOH-d) δ 7,35 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,70 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 4,65-4,55 (м, 1H), 2,47-2,43 (м, 2Н), 2,19-2,13 (м, 2Н), 1,85-1,75 (м, 1H), 1,70-1,60 (м, 1H).
R
4
+
1
[00829] Соединение 335 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 1-бром-4-циклобутоксибензола путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,687 мин, [М+Н]=918,7; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,49 (ушир. с, 2Н), 8,25 (ушир. с, 2Н), 7,30-7,20 (м, 2Н), 7,17-7,06 (м, 2Н), 6,88 (ушир. с, 3Н), 6,67 (ушир. с, 1H), 6,52 (с, 1H), 5,27-5,23 (м, 1H), 4,84-4,73 (м, 3Н), 4,35-4,19 (м, 6Н), 3,25-3,00 (м, 11Н), 2,58-2,45 (м, 2Н), 2,49 (с, 6Н), 2,36-2,09 (м, 5Н), 1,96-1,86 (м, 1H), 1,82-1,73 (м, 1H), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 136: Синтез соединения 336
R
4
+
1
[00830] Соединение 336 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 135. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,714 мин, [М+Н]=932,3; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (ушир. с, 3Н), 8,14 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,26 (ушир. с, 2Н), 7,15-7,00 (м, 2Н), 6,90 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,84 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 6,51 (с, 1H), 5,35-5,25 (м, 1H), 4,85-4,70 (м, 3Н), 4,39 (с, 2Н), 4,25-4,15 (м, 4Н), 3,40-3,10 (м, 5Н), 3,02 (с, 3Н), 3,00-2,85 (м, 2Н), 2,42 (с, 6Н), 2,35-2,20 (м, 1H), 2,20-2,10 (м, 1H), 2,10-1,95 (м, 2Н), 1,95-1,80 (м, 4Н), 1,80-1,65 (м, 2Н), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 137: Синтез соединения 337
R
4
+
1
[00831] Соединение 337 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 135. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,730 мин, [М+Н]=946,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (ушир. с, 3Н), 8,15 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,26 (ушир. с, 2Н), 7,10-7,00 (м, 2Н), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,84 (с, 1H), 6,62 (с, 1H), 6,52 (с, 1H), 5,35-5,25 (м, 1H), 4,85-4,70 (м, 2Н), 4,50-4,30 (м, 3Н), 4,25 (ушир. с, 4Н), 3,40-3,10 (м, 5Н), 3,02 (с, 3Н), 3,00-2,85 (м, 2Н), 2,42 (с, 6Н), 2,35-2,20 (м, 1H), 2,20-2,10 (м, 1H), 2,10-2,00 (м, 2Н), 1,90-1,80 (м, 2Н), 1,70-1,40 (м, 6Н), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 138: Синтез соединения 338
R
4
+
1
[00832] Соединение 338 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 135. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,767 мин, [М+Н]=948,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,49 (ушир. с, 2Н), 8,29 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,29 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,24-7,13 (м, 2Н), 7,09 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,89 (с, 1H), 6,70 (с, 1H), 6,50 (с, 1H), 5,27-5,23 (м, 1H), 4,81-4,75 (м, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 4,25-4,20 (м, 4Н), 4,14 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 3,24-3,11 (м, 8Н), 3,01 (с, 3Н), 2,50 (с, 6Н), 2,34-2,22 (м,1Н), 2,21-2,09 (м,1Н), 1,77 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,35 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,04 (с, 9Н).
Пример 139: Синтез соединения 339
R
4
+
1
[00833] Соединение 339 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 135. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,612 мин, [М+Н]=934,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,51 (ушир. с, 3Н), 8,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,14 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,28-7,24 (м, 2Н), 7,11-6,88 (м, 6Н), 6,67 (с, 0,5Н), 6,61 (0,5Н), 5,34-5,29 (м, 1H), 4,80-4,77 (м, 2Н), 4,37-4,22 (м, 7Н), 3,36-3,00 (м, 11Н), 2,50 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,34-2,18 (м, 2Н), 1,77-1,72 (м, 4Н) 1,45-1,35 (м, 3Н), 1,04-1,00 (м, 6Н).
Пример 140: Синтез соединения 340
R
4
+
1
[00834] Соединение 340 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 135. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,618 мин, [М+Н]=960,3; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,52 (ушир. с, 2Н), 8,11 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,26 (ушир. с, 2Н), 7,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,02-6,96 (м, 1H), 6,86 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,82 (с,1Н), 6,67 (с, 1H), 6,44 (с, 1H), 5,33-5,30 (м, 1H), 4,79-4,74 (м, 2Н), 4,63-4,56 (м, 1H), 4,37 (с, 2Н), 4,26-4,23 (м, 4Н), 3,27-3,00 (м, 8Н), 3,02 (с, 3Н), 2,38 (с, 6Н), 2,32-2,26 (м, 1H), 2,11-2,03 (м, 3Н), 1,88-1,77 (м, 5Н), 1,68-1,65 (м, 5Н), 1,57-1,53 (м, 2Н), 1,34 (д, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 141: Синтез соединения 341
R
4
+
1
[00835] Соединение 341 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 135. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,789 мин, [М+Н]=962,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,51 (ушир. с, 2Н), 8,22 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,30-7,20 (м, 2Н), 7,13-7,04 (м, 2Н), 6,94 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,87 (с, 1H), 6,61 (ушир. с, 1H), 6,56 (ушир. с, 1H), 5,30-5,24 (м, 1H), 4,85-4,73 (м, 2Н), 4,49-4,44 (м, 1H), 4,31 (с, 2Н), 4,26-4,21 (м, 4Н), 3,31-2,95 (м, 8Н), 3,01 (с, 3Н), 2,46 (с, 6Н), 2,31-2,26 (м, 1H), 2,15-2,05 (м, 1H), 1,77-1,64 (м, 4Н), 1,56-1,40 (м, 4Н), 1,35 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 0,96 (т, J=7,6 Гц, 6Н).
Пример 142: Синтез соединения 342
R
4
+
1
[00836] Соединение 342 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 50. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,707 мин, [М+Н]=920,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,17 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,25 (ушир. с, 2Н), 7,11-6,99 (м, 4Н), 6,84 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 6,52 (с, 1H), 5,36-5,23 (м, 1H), 4,84-4,74 (м, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 4,28-4,15 (м, 4Н), 3,26-3,10 (м, 6Н), 3,10-2,89 (м, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 2,44 (с, 6Н), 2,34-2,22 (м, 1H), 2,18-2,09 (м, 1H), 1,43 (с, 9Н), 1,35 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 143: Синтез соединения 343
R
4
+
1
[00837] Соединение 343 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 50. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,706 мин, [М+Н]=934,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,52 (ушир. с, 3Н), 8,35-8,29 (м, 3Н), 7,49-7,43 (м, 4Н), 7,30-7,27 (м, 1H), 7,11 (ушир. с, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,54 (с, 1H), 4,82-4,80 (м, 2Н), 4,58 (ушир. с, 4Н), 4,24 (ушир. с, 5Н), 3,21-3,13 (м, 8Н), 3,04 (с, 3Н), 2,54 (с, 6Н), 2,30-2,10 (м, 2Н), 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,35 (с, 9Н).
Пример 144: Синтез соединения 344
2
[00838] Стадия 1: Используя в качестве исходного вещества 1-фтор-4-нитробензол, следовали типовым условиям алкилирования (с использованием NaH, описаны в Примере 38), гидрирования (с использованием Pd/C и H, описаны в Примере Е) и реакции по Зандмейеру (описаны в Примере J) с получением 1-бром-4-(1-метилциклопропокси)-бензола в виде желтого твердого вещества.
R
4
+
1
[00839] Соединение 344 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 1-бром-4-(1-метилциклопропокси)бензола путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,709 мин, [М+Н]=918,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,46 (ушир. с, 2Н), 8,27 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,31-7,21 (м, 2Н), 7,20-7,12 (м, 1H), 7,11-7,04 (м, 3Н), 6,88 (с, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,52 (с, 1H), 5,30-6,22 (м, 1H), 4,81-4,74 (м, 2Н), 4,37-4,17 (м, 6Н), 3,29-3,20 (м, 5Н), 3,17-3,08 (м, 3Н), 3,02 (с, 3Н), 2,49(с, 6Н), 2,34-2,24 (м, 1H), 2,21-2,11 (м, 1H), 1,59 (с, 3Н), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3 Н), 1,02-0,95 (м, 2Н), 0,84-0,76 (м, 2Н).
Пример 145: Синтез соединения 345
4
2
2
2
4
2
2
4
3
1
[00840] Стадия 1: К перемешанному раствору метилпропионата (5,0 г, 56,8 ммоль) и Ti(i-PrO) (1,6 г, 5,7 ммоль) в EtO (80 мл) добавляли EtMgBr (3н в EtO, 41,6 мл) в течение 1 ч, и дополнительно перемешивали смесь в течение 10 мин. Затем, смесь рвливали в холодную 10% водную HSO (100 мл), поддерживая температуру ниже 5°C. Полученную смесь экстрагировали EtO (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO и концентрировали с получением 1-этилциклопропан-1-ола (4,5 г, выход 92%) в виде желтого масла. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 1,56 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 0,70 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 0,42 (т, J=5,6 Гц, 2Н).
R
4
+
1
[00841] Соединение 345 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 1-этилциклопропан-1-ола путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 144. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,602 мин, [М+Н]=932,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,45 (ушир. с, 2Н), 8,23 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,28 (ушир. с, 2Н), 7,16-7,03 (м, 4Н), 6,89 (с, 1H), 6,62 (ушир. с, 1H), 6,58 (ушир. с, 1H), 5,30-5,28 (м, 1H), 4,84-4,79 (м, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 4,35-4,23 (м, 4Н), 3,32-3,28 (м, 4Н), 3,04 (ушир. с, 7Н), 2,49 (с, 6Н), 2,34-2,25 (м, 1H), 2,24-2,13 (м, 1H), 1,87 (кв, J=6,8 Гц, 2Н), 1,37 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,07 (т, J=6,8 Гц, 3Н), 1,01-0,95 (м, 2Н), 0,86-0,81 (м, 2Н).
Пример 146: Синтез соединения 346
R
4
+
1
[00842] Соединение 346 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 145. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,731 мин, [М+Н]=946,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,52 (ушир. с, 2Н), 8,17 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,25 (ушир. с, 2Н), 7,12-6,97 (м, 4Н), 6,83 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 6,50 (с, 1H), 5,29-5,26 (м, 1H), 4,84-4,75 (м, 2Н), 4,37-4,17 (м, 6Н), 3,25-2,95 (м, 8Н), 3,02 (с, 3Н), 2,42 (с, 6Н), 2,30-2,23 (м, 1H), 2,14-2,11 (м, 1H), 1,86-1,74 (м, 2Н), 1,60-1,50 (м, 2Н), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,03-0,88 (м, 5Н), 0,84-0,80 (м, 2Н).
Пример 147: Синтез соединения 347
R
4
+
1
[00843] Соединение 347 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 145. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,745 мин, [М+Н]=960,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,51 (ушир. с, 1H), 8,19 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,11-6,97 (м, 4Н), 6,85 (с, 1H), 6,58 (ушир. с, 2Н), 5,30-5,26 (м, 1H), 4,83-4,72 (м, 2Н), 4,24 (с, 2Н), 4,20-4,10 (м, 4Н), 3,30-3,08 (м, 8Н), 3,01 (с, 3Н), 2,43 (с, 6Н), 2,32-2,22 (м, 1H), 2,20-2,10 (м, 1H), 1,89-1,76 (м, 2Н), 1,51-1,45 (м, 2Н), 1,43-1,30 (м, 5Н), 1,00-0,85 (м, 5Н), 0,85-0,78 (м, 2Н).
Пример 148: Синтез соединения 348
1
3
[00844] Стадия 1: В отношении (4-гидроксифенил)бороновой кислоты и метил-2-хлор-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (описан в Примере 53) применяли типовые условия реакции по Судзуки, описанные в Примере Н, с получением метил-2-(4-гидроксифенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата в виде белого твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,39 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,91 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 5,11 (с, 1H), 3,95 (с, 3Н), 2,58 (с, 6Н).
3
[00845] Стадия 2: К раствору метил-2-(4-гидроксифенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (50 мг, 0,19 ммоль), 4,4-диметилциклогексан-1-ола (62 мг, 0,48 ммоль) и PPh (127 мг, 0,48 ммоль) в толуоле (5 мл) при 0°C по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (98 мг, 0,48 ммоль), и перемешивали полученную смесь при 80°C в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом препаративной TLC (элюируя 30% EtOAc в петролейном эфире) с получением метил-2-(4-((4,4-диметилциклогексил)окси)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (50 мг, выход 70%) в виде белого твердого вещества.
2
R
+
[00846] Стадия 3: В отношении метил-2-(4-((4,4-диметилциклогексил)окси)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата применяли типовые условия гидролиза сложного эфира (NaOH, МеОН/HO, описаны в Примере Н) с получением 2-(4-((4,4-диметилциклогексил)окси)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=1,022 мин, [М+Н]=355,0.
R
4
+
1
[00847] Соединение 348 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 2-(4-((4,4-диметилциклогексил)окси)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,740 мин, [М+Н]=974,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,51 (ушир. с, 1H), 8,25 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,30-7,15 (м, 2Н), 7,14-7,05 (м, 2Н), 6,96 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,87 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 6,52 (с, 1H), 5,26-5,23 (м, 1H), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,45-4,40 (м, 1H), 4,30-4,10 (м, 6Н), 3,30-2,95 (м, 8Н), 3,00 (с, 3Н), 2,47 (с, 6Н), 2,25-2,15 (м, 1H), 2,15-2,00 (м, 1H), 1,95-1,85 (м, 2Н), 1,75-1,60 (м, 2Н), 1,59-1,45 (м, 2Н), 1,40-1,25 (м, 5Н), 1,01 (с, 3Н), 0,99 (с, 3Н).
Пример 149: Синтез соединения 349
2
2
3
1
[00848] Стадия 1: Смесь 2,3-дигидро-1H-инден-2-ола (100 мг, 0,75 ммоль) и PtO (30,0 мг, 0,75 ммоль) перемешивали в МеОН/АсОН (11 мл, об./об.=10/1) в атмосфере H (15 фунт./кв. дюйм) в течение 16 ч. После фильтрования, летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 15% EtOAc в петролейном эфире, с получением (цис)-октагидро-1H-инден-2-ола (20 мг, выход 19%) в виде бесцветного масла. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 4,41-4,35 (м, 1H), 2,10-1,98 (м, 2Н), 1,95-1,80 (м, 2Н), 1,55-1,45 (м, 6Н), 1,38-1,22 (м, 3Н), 0,90-0,80 (м, 1H).
R
4
+
1
[00849] Соединение 349 (соль муравьиной кислоты, смесь диастереоизомеров) получали в виде белого твердого вещества с использованием соединения 101-K и (цис)-октагидро-1H-инден-2-ола путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 148. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,750 мин, [М+Н]=986,6; Н-ЯМР (400 МГц, MeOH-d) δ 8,51 (ушир. с, 3Н), 8,30 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,00-6,80 (м, 3Н), 6,74 (с, 1H), 6,46 (с, 1H), 5,26-5,20 (м, 1H), 5,00-4,75 (м, 3Н), 4,21 (с, 2Н), 4,20-4,16 (м, 4Н), 3,34-3,05 (м, 8Н), 3,00 (с, 3Н), 2,51 (с, 6Н), 2,40-2,05 (м, 7Н), 1,85-1,75 (м, 2Н), 1,70-1,45 (м, 4Н), 1,40-1,30 (м, 6Н).
Пример 150: Синтез соединения 350
R
4
+
1
[00850] Соединение 350 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 148. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,750 мин, [М+Н]=958,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,49 (ушир. с, 3Н), 8,20 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,28-7,22 (м, 2Н), 7,09-7,07 (м, 2Н), 6,90-6,86 (м, 3Н), 6,60 (ушир. с, 1H), 6,55 (ушир. с, 1H), 5,28-5,25 (м, 1H), 4,85-4,77 (м, 2Н), 4,32-4,30 (м, 3Н), 4,25-4,19 (м, 4Н), 3,25-3,05 (м, 8Н), 3,01 (с, 1H), 2,45 (с, 6Н), 2,31-2,12 (м, 2Н), 1,89-1,84 (м, 1H), 1,70-1,57 (м, 5Н), 1,35 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,26-1,22 (м, 4Н).
Пример 151: Синтез соединения 351
2
3
3
2
2
+
[00851] Стадия 1: Смесь (4-бутокси-2,3,5,6-тетрафторфенил)бороновой кислоты (146 мг, 0,55 ммоль), этил-2-хлор-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (100 мг, 0,50 ммоль), Pd(dba) (23 мг, 0,02 ммоль), Р(t-Bu) (15 мг, 0,07 ммоль), AgO (139 мг, 0,6 ммоль) и CsF (189 мг, 1,25 ммоль) в толуоле (5 мл) перемешивали при 100°C в течение 20 ч в атмосфере N. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом препаративной TLC (элюируя 10% EtOAc в петролейном эфире, Rf=0,4) с получением метил-2-(4-бутокси-2,3,5,6-тетрафторфенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (50 мг, выход 26%) в виде бесцветного масла. LCMS (ESI): [M+H]=387,l.
2
[00852] Стадия 2: В отношении метил-2-(4-бутокси-2,3,5,6-тетрафторфенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата применяли типовые условия гидролиза сложного эфира (NaOH, МеОН/HO, Пример Н) с получением 2-(4-бутокси-2,3,5,6-тетрафторфенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
R
4
+
1
[00853] Соединение 351 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 2-(4-бутокси-2,3,5,6-тетрафторфенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,619 мин, [М+Н]=992,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (ушир. с, 1H), 7,34-7,28 (м, 1H), 7,27-7,22 (м, 1H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,84 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,41 (с, 1H), 5,24-5,18 (м, 1H), 4,82-4,80 (м, 2Н), 4,36 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 4,26-4,17 (м, 6Н), 3,36-3,37 (м, 1H), 3,21-3,10 (м, 7Н), 3,01 (с, 3Н), 2,61 (с, 6Н), 2,34-2,24 (м, 1H), 2,21-2,11 (м, 1H), 1,85-1,76 (м, 2Н), 1,61-1,51 (м, 2Н), 1,36 (д, J=7,0 Гц, 3Н), 1,02 (т, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 152: Синтез соединения 352
2
3
2
4
[00854] Стадия 1: Смесь 4-бромбензолтиола (300 мг, 1,6 ммоль), 1-бромпентана (1,2 г, 8,0 ммоль) и KCO (658 мг, 4,8 ммоль) в DMF (7 мл) перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×50 мл), сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 5% EtOAc в петролейном эфире, с получением (4-бромфенил)(пентил)сульфана (300 мг, выход 73%) в виде бесцветного масла.
R
4
+
1
[00855] Соединение 352 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и (4-бромфенил)(пентил)сульфана путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,760 мин, [М+Н]=950,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (ушир. с, 3Н), 8,31 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,27 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,45 (с, 1H), 5,24-5,20 (м, 1H), 4,86-4,75 (м, 1H), 4,24-4,15 (м, 7Н), 3,20-2,95 (м, 13Н), 2,53 (с, 6Н), 2,25-2,15 (м, 1H), 2,15-2,05 (м, 1H), 1,75-1,60 (м, 2Н), 1,50-1,25 (м, 7Н), 0,93 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 153: Синтез соединения 353
2
3
2
4
R
+
[00856] Стадия 1: Смесь метил-2-хлор-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (описан в Примере 53) (100 мг, 0,50 ммоль), 4-трет-бутилфенола (97 мг, 0,65 ммоль) и KCO (207 мг, 1,5 ммоль) в DMF (3 мл) перемешивали при 100°C в течение 4 ч. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, остаток поглощали EtOAc (30 мл) и промывали солевым раствором (2×30 мл). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом обращенно-фазовой HPLC с получением метил-2-(4-(трет-бутил)фенокси)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (73 мг, выход 47%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,953 мин, [М+Н]=314,9.
2
[00857] Стадия 2: В отношении метил-2-(4-(трет-бутил)фенокси)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата применяли типовые условия гидролиза сложного эфира (NaOH, МеОН/HO, описаны в Примере Н) с получением 2-(4-(трет-бутил)-фенокси)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
R
4
+
1
[00858] Соединение 353 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 2-(4-(трет-бутил)фенокси)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,721 мин, [М+Н]=920,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,48 (ушир. с, 2Н),7,46 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,26-7,14 (м, 3Н), 7,11-7,03 (м, 3Н), 6,89 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,40 (с, 1H), 5,20-5,14 (м, 1H), 4,79-4,62 (м, 2Н), 4,29-4,18 (м, 6Н), 3,40-3,35 (м, 1H), 3,21-3,08 (м, 7Н), 2,97 (с, 3Н), 2,41 (с, 6Н), 2,30-2,10 (м, 2Н), 1,36 (с, 9Н), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 154: Синтез соединения 354
R
4
+
1
[00859] Соединение 354 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 153. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,738 мин, [М+Н]=920,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,51 (ушир. с, 2Н), 7,26-7,21 (м, 4Н), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,88 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,44 (с, 1H), 5,20-5,17 (м, 1H), 4,82-4,77 (м, 2Н), 4,25-4,18 (м, 6Н), 3,40-3,35 (м, 1H), 3,18-3,00 (м, 7Н), 2,98 (с, 3Н), 2,66 (т, J=8,4 Гц, 2Н), 2,40 (с, 6Н), 2,30-2,21 (м, 1H), 2,18-2,08 (м, 1H), 1,67-1,61 (м, 2Н), 1,49-1,30 (м, 5Н), 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
Пример 155: Синтез соединения 355
[00860] Стадия 1: В отношении 1,2-дибром-4-метоксибензола применяли типовые условия реакции по Судзуки, описанные в Примере Н, с получением 1,2-дибутил-4-метоксибензола в виде бесцветного масла.
3
4
1
[00861] Стадия 2: К раствору 1,2-дибутил-4-метоксибензола (410 мг, 1,9 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°C добавляли BBr (0,54 мл, 5,6 ммоль), и перемешивали смесь при 15°C в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили добавлением МеОН (20 мл), летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-20% EtOAc в петролейном эфире, с получением 3,4-дибутилфенол (370 мг, выход 96%) в виде коричневого масла. Н-ЯМР (400 МГц, MeOH-d): δ 6,91 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,56 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,55-6,50 (м, 1H), 2,60-2,45 (м, 4Н), 1,60-1,45 (м, 4Н), 1,45-1,30 (м, 4Н), 1,00-0,92 (м, 6Н).
R
4
+
1
[00862] Соединение 355 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 3,4-дибутилфенола путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 153. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,791 мин, [М+Н]=976,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (ушир. с, 1H), 7,32-7,26 (м, 2Н), 7,21-7,15 (м, 2Н), 7,11-7,04 (м, 3Н), 6,93-6,88 (м, 2Н), 6,46 (с, 1H), 5,20-5,15 (м, 1H), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,23-4,12 (м, 6Н), 3,18-2,99 (м, 11Н), 2,66 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,44 (с, 6Н), 2,30-2,23 (м, 1H), 2,16-2,10 (м, 1H), 1,65-1,55 (м, 4Н), 1,49-1,38 (м, 7Н), 0,97 (т, J=7,6 Гц, 6Н).
Пример 156: Синтез соединения 356
[00863] Стадия 1: В отношении 4-(бензилокси)фенола применяли типовые условия алкилирования (описаны в Примере 21) с получением 1-(бензилокси)-4-(3-бромпропокси)-бензола в виде бесцветного масла.
2
4
2
4
3
1
[00864] Стадия 2: К раствору 1-(бензилокси)-4-(3-бромпропокси)бензола (1,5 г, 4,67 ммоль) и CuI (231 мг, 2,33 ммоль) в THF (50 мл) добавляли t-BuMgCl (2н в EtO, 23,4 мл), и перемешивали смесь при 25°C в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NHCl (30 мл), и экстрагировали полученную смесь EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×100 мл), сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом обращенно-фазовой HPLC (60-98% ацетонитрил/0,225% муравьиная кислота в воде) с получением 1-(бензилокси)-4-((4,4-диметилпентил)окси)бензола в виде белого твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,35-7,21 (м, 5Н), 6,90 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,83 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 5,01 (с, 2Н), 3,88 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 1,76-1,70 (м, 2Н), 1,30-1,20 (м, 2Н), 0,91 (с, 9Н).
[00865] Стадия 3: В отношении 1-(бензилокси)-4-((4,4-диметилпентил)окси)-бензола применяли типовые условия гидрирования, описанные в Примере D, с получением 4-((4,4-диметилпентил)окси)фенола в виде бесцветного масла.
R
4
+
1
[00866] Соединение 356 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 4-((4,4-диметилпентил)окси)фенола путем использования способов, аналогичных описанным в Примерах 10 и 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,766 мин, [М+Н]=962,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,52 (ушир. с, 1H), 8,23 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,26-7,21 (м, 2Н), 7,12-7,08 (м, 2Н), 6,96 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,86 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,62 (ушир. с, 1H), 6,54 (ушир. с, 1H), 5,28-5,25 (м, 1H), 4,80-4,75 (м, 1H), 4,60-4,45 (м, 1H), 4,40-4,10 (м, 6Н), 4,03 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,33-3,15 (м, 4Н), 3,15-2,90 (м, 7Н), 2,46 (с, 6Н), 2,40-2,20 (м, 1H), 2,20-2,05 (м, 1H), 1,84-1,76 (м, 2Н), 1,42-1,33 (м, 5Н), 0,96 (с, 9Н).
Пример 157: Синтез соединения 357
R
4
+
1
[00867] Соединение 357 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 156. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,780 мин, [М+Н]=976,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,52 (ушир. с, 1H), 8,27-8,22 (м, 2Н), 7,25-7,18 (м, 2Н), 7,14-7,05 (м, 2Н), 7,04-6,95 (м, 2Н), 6,86 (с, 1H), 6,65 (ушир. с, 1H), 6,53 (ушир. с, 1H), 5,27-5,24 (м, 1H), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,35-4,20 (м, 6Н), 4,07 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 3,20-2,90 (м, 11Н), 2,47 (с, 6Н), 2,25-2,15 (м, 1H), 2,14-2,05 (м, 1H), 1,81-1,70 (м, 2Н), 1,50-1,40 (м, 2Н), 1,36 (д, J=7,2 Гц, 3Н), 1,30-1,20 (м, 2Н), 0,94 (с, 9Н).
Пример 158: Синтез соединения 358
1
3
[00868] Стадия 1: К раствору этил-(E)-3-аминобут-2-еноата (17,0 г, 132 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляли HCl (4н в диоксане, 66 мл) и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 16 ч. После фильтрования, фильтрат концентрировали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 5% МеОН/EtOAc, с получением этил-2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (5,0 г, выход 20%) в виде белого твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 6,25 (с, 1H), 4,33 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 2,52 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 1,36 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
2
4
R
+
[00869] Стадия 2: К раствору этил-2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (2,0 г, 10,2 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляли SOCl (3,66 г, 30,7 ммоль) и DMF (1,12 г, 15,4 ммоль), и перемешивали смесь при 80°C в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (2×100 мл), сушили над MgSO, концентрировали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 10% EtOAc в петролейном эфире, с получением этил-6-хлор-2,4-диметилникотината (2,0 г, выход 91%) в виде коричневого масла. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,816 мин, [М+Н]=213,8.
R
4
+
1
[00870] Соединение 358 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и этил-6-хлор-2,4-диметилникотината путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,670 мин, [М+Н]=903,8; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,46 (ушир. с, 3Н), 7,80-7,74 (м, 2Н), 7,51-7,47 (м, 3Н), 7,29-7,22 (м, 2Н), 7,20-7,05 (м, 2Н), 6,87 (с, 1H), 6,56 (ушир. с, 2Н), 5,30-5,26 (м, 1H), 4,86-4,77 (м, 1H), 4,45-4,15 (м, 7Н), 3,34-3,10 (м, 8Н), 3,03 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,40-2,10 (м, 5Н), 1,37 (с, 9Н), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 159: Синтез соединения 359
R
4
+
1
[00871] Соединение 359 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 158. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,705 мин, [М+Н]=933,7; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,46 (ушир. с, 2Н), 7,60 (ушир. с, 2Н), 7,41 (ушир. с, 1H), 7,29-7,20 (м, 2Н), 7,15-7,01 (м, 2Н), 6,94 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,81 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,37 (с, 1H), 5,34 (ушир. с, 1H), 4,79-4,74 (м, 1H), 4,55-4,30 (м, 2Н), 4,30-4,10 (м, 5Н), 3,68 (с, 2Н), 3,44-3,34 (м, 1H), 3,31-3,05 (м, 5Н), 3,04 (с, 3Н), 3,00-2,85 (м, 2Н), 2,50-2,00 (м, 8Н),1,37 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,07 (с, 9Н).
Пример 160: Синтез соединения 360
R
4
+
1
[00872] Соединение 360 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 158. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,515 мин, [М+Н]=905,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,47 (ушир. с, 3Н), 7,61 (ушир. с, 2Н), 7,38 (ушир. с, 1H), 7,27-7,23 (м, 2Н), 7,11-7,05 (м, 2Н), 6,91 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,82 (с, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,37 (с, 1H), 5,40-5,30 (м, 1H), 4,76-4,65 (м, 2Н), 4,55-4,31 (м, 2Н), 4,30-4,10 (м, 5Н), 3,34-3,11 (м, 6Н), 3,03 (с, 3Н), 3,01-2,85 (м, 2Н), 2,50-2,00 (м, 8Н), 1,35 (д, J=6,0 Гц, 6Н), 1,34 (д, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 161: Синтез соединения 361
R
4
+
1
[00873] Соединение 361 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 158. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,688 мин, [М+Н]=915,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,43 (ушир. с, 2Н), 7,63-7,15 (м, 6Н), 7,12 (ушир. с, 2Н), 6,86 (с, 1H), 6,59 (ушир. с, 1H), 5,33-5,27 (м, 1H), 4,79-4,76 (м, 2Н), 4,44-4,20 (м, 6Н), 3,31-3,12 (м, 8Н), 3,04 (с, 3Н), 2,95 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,48 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,28-2,14 (м, 2Н), 1,99 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 1,37 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,36 (с, 6Н).
Пример 162: Синтез соединения 362
R
4
+
1
[00874] Соединение 362 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 158. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,700 мин, [М+Н]=933,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (ушир. с, 2Н), 7,94-7,86 (м, 2Н), 7,50 (ушир. с, 1H), 7,32-7,15 (м, 3Н), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,04-6,98 (м, 2Н), 6,92 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,86-6,81 (м, 1H), 6,57 (с, 1H), 5,37-5,30 (м, 1H), 4,82-4,73 (м, 2Н), 4,26-4,17 (м, 6Н), 4,03 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,22-3,09 (м, 8Н), 3,02 (с, 3Н), 2,56 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,31-2,25 (м, 1H), 2,17-2,11 (м, 1H), 1,84-1,78 (м, 2Н), 1,54-1,38 (м, 4Н), 1,32 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 0,97 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 163: Синтез соединения 363
R
4
+
1
[00875] Соединение 363 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 158. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,700 мин, [М+Н]=921,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (с, 1H), 7,75-7,64 (м, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,36-7,05 (м, 5Н), 6,88 (с, 1H), 6,64 (ушир. с, 1H), 6,54 (ушир. с, 1H), 5,30-5,25 (м, 1H), 4,80-4,72 (м, 2Н), 4,39-4,16 (м, 6Н), 3,28-3,06 (м, 8Н), 3,03 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 2,31-2,12 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 164: Синтез соединения 364
R
4
+
1
[00876] Соединение 364 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 158. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,690 мин, [М+Н]=945,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,47 (ушир. с, 3Н), 7,78 (ушир. с, 2Н), 7,45 (ушир. с, 1H), 7,27-7,08 (м, 4Н), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,87 (с, 1H), 6,65 (ушир. с, 1H), 6,52 (ушир. с, 1H), 5,30-5,20 (м, 1H), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,50-4,15 (м, 7Н), 3,25-3,10 (м, 8Н), 3,02 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 2,40-2,05 (м, 7Н), 2,05-1,95 (м, 2Н), 1,90-1,75 (м, 2Н), 1,70-1,40 (м, 6Н), 1,36 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 165: Синтез соединения 365
3
4
3
1
[00877] Стадия 1: Раствор 5-хлор-2-(трибутилстаннил)пиридина (400 мг, 0,99 ммоль), этил-6-хлор-2,4-диметилпиридин-3-карбоксилата (234 мг, 1,09 ммоль) и Pd(PPh) (115 мг, 0,10 ммоль) в толуоле (10 мл) перемешивали при 110°C в течение 8 ч. После фильтрования, летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-5% EtOAc в петролейном эфире, с получением этил-6-(5-хлор-2-пиридил)-2,4-диметилпиридин-3-карбоксилата (120 мг, выход 42%) в виде белого твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,62 (с, 1H), 8,42 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,81-7,75 (м, 1H), 4,42 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 2,63 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 1,43 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
[00878] Стадия 2: Используя в качестве исходного вещества этил-6-(5-хлор-2-пиридил)-2,4-диметилпиридин-3-карбоксилат, следовали типовым условиям реакции по Судзуки и гидролиза сложного эфира (описан в Примере 10) с получением 5'-бутил-4,6-диметил[2,2'-бипиридин]-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.
R
4
+
1
[00879] Соединение 365 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 5'-бутил-4,6-диметил[2,2'-бипиридин]-5-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,536 мин, [М+Н]=904,3; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,60 (ушир. с, 1H), 8,38 (ушир. с, 1H), 8,12 (ушир. с, 1H), 7,85-7,61 (м, 2Н), 7,32-7,21 (м, 2Н), 6,92 (ушир. с, 1H), 6,80 (ушир. с, 1H), 6,66 (ушир. с, 1H), 6,25 (ушир. с, 1H), 5,40-5,29 (м, 1H), 4,90-4,83 (м, 1H), 4,79-4,71 (м, 1H), 4,46 (ушир. с, 2Н), 4,29-4,20 (м, 4Н), 3,48-3,39 (м, 1H), 3,33-3,10 (м, 7Н), 3,03 (с, 3Н), 2,74 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,51-2,38 (м, 2Н), 2,34-2,09 (м, 4Н), 1,75-1,67 (м, 2Н), 1,49-1,42 (м, 2Н), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,02 (т, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 166: Синтез соединения 366
R
4
+
1
[00880] Соединение 366 (соль трифторуксусной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 158. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,704 мин, [М+Н]=903,3; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 7,70-7,64 (м, 2Н), 7,46-7,42 (м, 1H), 7,30-7,22 (м, 4Н), 7,20-7,01 (м, 2Н), 6,86 (с, 1H), 6,70 (ушир. с, 1H), 6,48 (ушир. с, 1H), 5,38-5,32 (м, 1H), 4,80-4,74 (м, 1H), 4,49-4,15 (м, 7Н), 3,26-2,87 (м, 8Н), 3,05 (с, 3Н), 2,70 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,51 (с, 3Н), 2,36-2,12 (м, 5Н), 1,71-1,63 (м, 2Н), 1,45-1,36 (м, 2Н), 1,38 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 167: Синтез соединения 367
R
4
+
1
[00881] Соединение 367 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 151. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,740 мин, [М+Н]=991,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (ушир. с, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,34-7,22 (м, 2Н), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,83 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,41 (с, 1H), 5,23-5,20 (м, 1H), 4,85-4,77 (м, 2Н), 4,34 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 4,28-4,16 (м, 6Н), 3,23-3,09 (м, 8Н), 3,01 (с, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,33-2,23 (м, 1H), 2,21-2,11 (м, 1H), 1,84-1,76 (м, 2Н), 1,61-1,51 (м, 2Н), 1,36 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,02 (т, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 168: Синтез соединения 368
3
2
3
4
[00882] Стадия 1: К перемешанному раствору 1-бром-4-(трет-бутил)бензола (3,0 г, 14 ммоль) в концентрированной серной кислоте (12 мл) при 0°C по каплям добавляли HNO (0,69 мл, 15,5 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, остаток поглощали EtOAc (50 мл) и промывали насыщенным водным NaCO и солевым раствором (по 50 мл каждого). Органический слой сушили над MgSO, концентрировали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя петролейным эфиром, с получением 1-бром-4-(трет-бутил)-2-нитробензола (1,7 г, выход 47%) в виде бесцветного масла.
R
4
+
1
[00883] Соединение 368 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 1-бром-4-(трет-бутил)-2-нитробензола путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 158. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,712 мин, [М+Н]=948,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,48 (ушир. с, 1H), 7,97 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,31-7,15 (м, 3Н), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,42 (с, 1H), 5,24-5,20 (м, 1H), 4,79-4,73 (м, 2Н), 4,29-4,15 (м, 6Н), 3,29-3,03 (м, 8Н), 3,00 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н), 2,33-2,22 (м, 1H), 2,21-2,10 (м, 1H), 1,41 (с, 9Н), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 169: Синтез соединения 369
R
4
+
1
[00884] Соединение 369 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 168. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,664 мин, [М+Н]=918,3; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,49 (ушир. с, 1H), 7,41-7,15 (м, 5Н), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,89 (ушир. с, 2Н), 6,80 (ушир. с, 1H), 6,78 (ушир. с, 1H), 6,49(с, 1H), 5,29-5,24 (м, 1H), 4,84-4,75 (м, 2Н), 4,37-4,17 (м, 6Н), 3,31-3,11 (м, 8Н), 3,01 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 2,31-2,23 (м, 4Н), 2,18-2,13 (м, 1H), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,33 (с, 9Н).
Пример 170: Синтез соединения 370
R
4
+
1
[00885] Соединение 370 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере Н. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,747 мин, [М+Н]=902,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,53 (ушир. с, 2Н), 7,50-7,40 (м, 4Н), 7,31-7,15 (м, 5Н), 7,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,67 (с, 1H), 6,51 (с, 1H), 5,28-5,25 (м, 1Н), 4,80-4,78 (м, 2Н), 4,26-4,17 (м, 6Н), 3,22-3,07 (м, 8Н), 3,02 (с, 3Н), 2,35-2,25 (м, 1H), 2,31 (с, 6Н), 2,20-2,11 (м, 1H), 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,36 (с, 9Н).
Пример 171: Синтез соединения 371
R
4
+
1
[00886] Соединение 371 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере Н. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,747 мин, [М+Н]=908,3; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (ушир. с, 2Н), 7,75 (с, 1H), 7,66-7,52 (м, 6Н), 7,34-7,22 (м, 2Н), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,34 (с, 1H), 5,23-5,19 (м, 1H), 4,79-4,73 (м, 2Н), 4,29-4,16 (м, 6Н), 3,23-3,07 (м, 8Н), 2,95 (с, 3Н), 2,34-2,29 (м, 1H), 2,19-2,14 (м, 1H), 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,36 (с, 9Н).
Пример 172: Синтез соединения 372
R
4
+
1
[00887] Соединение 372 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере Н. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,726 мин, [М+Н]=889,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (ушир. с, 3Н), 7,59-7,54 (м, 3Н), 7,50-7,47 (м, 2Н), 7,36-7,33 (м, 1H), 7,26-7,22 (м, 1H), 7,16 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,04 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,94-6,89 (м, 2Н), 6,82 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,34 (с, 1H), 5,16-5,12 (м, 1H), 4,83-4,80 (м, 2Н), 4,22-4,17 (м, 6Н), 3,18-3,09 (м, 8Н), 2,87 (с, 3Н), 2,35-2,26 (м, 1H), 2,20-2,12 (м, 1H), 1,36 (с, 9Н), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 173: Синтез соединения 373
3
2
4
[00888] Стадия 1: К перемешанной смеси 4-бром-2-метилфенола (4,0 г, 21,4 ммоль) в уксусной кислоте (22 мл) при 0°C в течение 30 мин добавляли дымящую HNO (1,25 мл, 27,8 ммоль), и перемешивали смесь при 0°C дополнительно в течение 15 мин. Реакционную смесь вливали в воду со льдом (80 мл), полученный осадок собирали путем фильтрования, повторно растворяли в DCM (100 мл), сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-1% EtOAc в петролейном эфире, с получением 4-бром-2-метил-6-нитрофенола (2,9 г, выход 58%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2: Используя в качестве исходного вещества 4-бром-2-метил-6-нитрофенол, следовали типовым условиям реакции по Судзуки и трифторметилрования (описаны в Примере 10) и реакции по Стилле (описаны в Примере 165) с получением 4'-(трет-бутил)-3-метил-5-нитро-4-винил-1,1'-бифенила в виде желтого масла.
4
4
2
2
4
3
1
[00889] Стадия 3: Смесь 4'-(трет-бутил)-3-метил-5-нитро-4-винил-1,1'-бифенила (100 мг, 0,34 ммоль), OsO (2,5 масс. % в t-BuOH, 500 мг), NaIO (362 мг, 1,7 ммоль) и 0,2 М фосфатном буфере (рН 7,2, 0,2 мл) в смеси ацетонитрил/HO (7,5 мл, об./об.=2/1) перемешивали при 25°C в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом препаративной TLC с получением 4'-(трет-бутил)-3-метил-5-нитро-[1,1'-бифенил]-4-карбальдегид (40 мг, выход 40%) в виде белого твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 10,36 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,60-7,50 (м, 4Н), 2,60 (с, 3Н), 1,38 (с, 9Н).
2
2
2
2
4
2
2
2
3
2
2
2
4
[00890] Стадия 4: Смесь 4'-(трет-бутил)-3-метил-5-нитро-[1,1'-бифенил]-4-карбальдегида (40 мг, 0,14 ммоль), НО (35% водный раствор, 75 мкл), NaClO (25 мг, 0,27 ммоль) и KHPO (3 мг, 0,02 ммоль) в смеси ацетонитрил/HO (6 мл, об./об.=5/1) перемешивали при 25°C в течение 24 ч. Затем, добавляли NaSO (50 мг) для гашения избытка НО. Смесь распределяли между солевым раствором и EtOAc (по 20 мл каждого), органический слой сушили над NaSO и концентрировали с получением 4'-(трет-бутил)-3-метил-5-нитро-[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты (35 мг, выход 83%) в виде белого твердого вещества.
R
4
+
1
[00891] Соединение 373 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 4'-(трет-бутил)-3-метил-5-нитро-[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,742 мин, [М+Н]=903,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,51 (ушир. с, 1H), 7,41 (ушир. с, 4Н), 7,31 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,24-7,12 (м, 2Н), 7,08 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,89 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 6,73 (ушир. с, 1H), 6,70 (ушир. с, 1H), 6,53 (с, 1H), 5,20-5,17 (м, 1H), 4,80-4,78 (м, 1H), 4,67-4,61 (м, 1H), 4,30-4,15 (м, 6Н), 3,23-3,11 (м, 8Н), 3,00 (с, 3Н), 2,33-2,05 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 1,36 (ушир. с, 12Н).
Пример 174: Синтез соединения 374
2
3
4
2
[00892] Стадия 1: Смесь метил-4-бром-2,3-диметилбензоата (150 мг, 0,62 ммоль), 4-(трет-бутил)фенола (139 мг, 0,93 ммоль), Pd(OAc) (7,0 мг, 0,03 ммоль), 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила (26 мг, 0,06 ммоль) и KPO (330 мг, 1,85 ммоль) в толуоле (8 мл) перемешивали при 100°C в течение 16 ч в атмосфере N. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-30% EtOAc в петролейном эфире, с получением метил-4-(4-(трет-бутил)фенокси)-2,3-диметилбензоата (180 мг, выход 93%) в виде светло-желтого масла.
2
R
+
Стадия 2: В отношении метил-4-(4-(трет-бутил)фенокси)-2,3-диметилбензоата применяли типовые условия гидролиза сложного эфира (NaOH, МеОН/HO, описаны в Примере Н) с получением 4-(4-(трет-бутил)фенокси)-2,3-диметилбензойной кислоты в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,990 мин, [М+Н]=299,0.
R
4
+
1
[00893] Соединение 374 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 4-(4-(трет-бутил)фенокси)-2,3-диметилбензойной кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,765 мин, [М+Н]=918,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (ушир. с, 2Н), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,35-7,16 (м, 4Н), 7,10 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,85-6,81 (м, 3Н), 6,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,35 (с, 1H), 5,15-5,12 (м, 1H), 4,83-4,78 (м, 2Н), 4,26-4,18 (м, 6Н), 3,27-3,03 (м, 8Н), 2,94 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 2,30-2,20 (м, 1H), 2,24 (с, 3Н), 2,18-2,09 (м, 1H), 1,35 (д, J=7,2 Гц, 3Н), 1,32 (с, 9Н).
Пример 175: Синтез соединения 375
R
4
+
1
[00894] Соединение 375 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 174. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,621 мин, [М+Н]=918,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,51 (ушир. с, 1H), 7,43 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,31-7,25 (м, 2Н), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,96-6,91 (м, 3Н), 6,84 (с, 1H), 6,70 (ушир. с, 2Н), 6,39 (с, 1H), 5,20-5,18 (м, 1H), 4,83-4,75 (м, 2Н), 4,29-4,18 (м, 6Н), 3,39-3,35 (м, 1H), 3,26-3,10 (м, 7Н), 3,01 (с, 3Н), 2,35-2,25 (м, 1H), 2,31 (с, 6Н), 2,19-2,10 (м, 1H), 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,36 (с, 9Н).
Пример 176: Синтез соединения 376
R
4
+
1
[00895] Соединение 376 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 174. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,621 мин, [М+Н]=924,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,49 (ушир. с, 2Н), 7,50-7,46 (м, 3Н), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,02-6,95 (м, 4Н), 6,89 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,31 (с, 1H), 5,19-5,13 (м, 1H), 4,80-4,73 (м, 2Н), 4,25-4,15 (м, 6Н), 3,36-3,32 (м, 1H), 3,21-3,07 (м, 7Н), 2,91 (с, 3Н), 2,34-2,23 (м, 1H), 2,17-2,08 (м, 1H), 1,35 (ушир. с, 12Н).
Пример 177: Синтез соединения 377
R
4
+
1
[00896] Соединение 377 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 174. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,760 мин, [М+Н]=924,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,51 (ушир. с, 1H), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,30-7,22 (м, 3Н), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10-6,94 (м, 6Н), 6,81 (с, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,31 (с, 1H), 5,18-5,13 (м, 1H), 4,79-4,73 (м, 2Н), 4,24-4,16 (м, 6Н), 3,45-3,40 (м, 1H), 3,18-3,06 (м, 7Н), 2,93-2,88 (м, 3Н), 2,62 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,33-2,22 (м, 1H), 2,17-2,07 (м, 1H), 1,61-1,58 (м, 2Н), 1,43-1,33 (м, 5Н), 0,96 (т, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 178: Синтез соединения 378
R
4
+
1
[00897] Соединение 378 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 174. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,825 мин, [М+Н]=979,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (ушир. с, 3Н), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,30-6,80 (м, 1H), 6,32 (с, 1H), 5,20-5,15 (м, 1H), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,25-4,15 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,26-3,00 (м, 8Н), 2,92 (с, 3Н), 2,65-2,55 (м, 4Н), 2,32-2,20 (м, 1H), 2,20-2,09 (м, 1H), 1,60-1,50 (м, 4Н), 1,50-1,25 (м, 7Н), 1,00-0,90 (м, 6Н).
Пример 179: Синтез соединения 379
R
4
+
1
[00898] Соединение 379 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,730 мин, [М+Н]=914,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (ушир. с, 2Н), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,90-6,80 (м, 4Н), 6,38 (с, 1H), 5,11-5,09 (м, 2Н), 4,51-4,47 (м, 2Н), 4,38-4,34 (м, 1H), 4,28-4,24 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,40-3,35 (м, 1H), 3,22-3,09 (м, 7Н), 2,87 (с, 3Н), 2,67 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,32-2,26 (м, 2Н), 1,68-1,58 (м, 3Н), 1,39-1,26 (м, 10H), 0,90 (т, J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 180: Синтез соединения 380
[00899] Стадия 1: Используя в качестве исходного вещества 1-бром-4-(гексилокси)бензол, следовали типовым условиям реакции по Соногашира и удаления триметилсилила (описан в Примере 110) с получением 1-этинил-4-(гексилокси)бензола в виде желтого масла.
2
2
2
4
[00900] Стадия 2: Смесь метил-4-формилбензоата (4,0 г, 24,4 ммоль), гидроксиламина гидрохлорида (3,4 г, 48,8 ммоль) и ацетата натрия (4,0 г, 48,8 ммоль) в МеОН/HO (21 мл, об./об.=20/1) перемешивали при 25°C в течение 3 ч. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, и распределяли остаток между HO (100 мл) и EtOAc (100 мл). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-30% EtOAc в петролейном эфире, с получением метил-(E)-4-((гидроксиимино)метил)бензоата (2 г, выход 46%) в виде белого твердого вещества.
[00901] Стадия 3: Смесь метил-(E)-4-((гидроксиимино)метил)бензоата (1,0 г, 5,6 ммоль) и N-хлорсукцинимида (1,1 г, 8,4 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при 25°C в течение 4 ч. Летучие вещества удаляли, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-20% EtOAc в петролейном эфире, с получением метил-(Z)-4-(хлор(гидроксиимино)метил)бензоата (966 мг, выход 81%) в виде белого твердого вещества.
3
4
2
2
4
3
1
[00902] Стадия 4: Смесь 1-этинил-4-(гексилокси)бензола (из стадии 1) (320 мг, 1,6 ммоль), метил-(Z)-4-(хлор(гидроксиимино)метил)бензоата (405 мг, 1,9 ммоль), KHCO (681 мг, 6,8 ммоль), CuSO (8 мг, 0,03 ммоль) и аскорбата натрия (3,1 мг, 0,02 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (8 мл) перемешивали при 45°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли HO (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические слои сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-60% DCM в петролейном эфире, с получением метил-4-(5-(4-(гексилокси)фенил)изоксазол-3-ил)бензоата (120 мг, выход 20%) в виде белого твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,16 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,95 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,78 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,01 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,75 (с, 1H), 4,03 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 1,86-1,79 (м, 2Н), 1,49-1,26 (м, 6Н), 0,93 (т, J=6,4 Гц, 3Н).
2
[00903] Стадия 5: В отношении метил-4-(5-(4-(гексилокси)фенил)изоксазол-3-ил)бензоата применяли типовые условия гидролиза сложного эфира (NaOH, МеОН/HO, описаны в Примере Н) с получением 4-(5-(4-(гексилокси)фенил)изоксазол-3-ил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.
R
4
+
1
[00904] Соединение 380 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 4-(5-(4-(гексилокси)фенил)изоксазол-3-ил)бензойной кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,793 мин, [М+Н]=985,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,49 (ушир. с, 2Н), 8,10-7,98 (м, 4Н), 7,85 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,10-7,07 (м, 3Н), 6,89 (ушир. с, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,37 (с, 1H), 5,21-5,15 (м, 1H), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,33-4,15 (м, 6Н), 4,07 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,29-2,97 (м, 8Н), 2,89 (с, 3Н), 2,38-2,29 (м, 1H), 2,24-2,17 (м, 1H), 1,86-1,78 (м, 2Н), 1,56-1,32 (м, 9Н), 0,94 (т, J=6,4 Гц, 3Н).
Примеры 181 и 182: Синтез соединений 381 и 382
2
3
2
3
2
2
2
4
3
1
[00905] Стадия 1: Смесь этил-4-метилоксазол-5-карбоксилата (600 мг, 4,25 ммоль), 1-бром-4-йодбензола (1,44 г, 5,10 ммоль), Pd(dppf)Cl (158 мг, 0,21 ммоль), PPh (112 мг, 0,43 ммоль) и AgCO (2,34 г, 8,50 ммоль) в НО (20 мл) перемешивали при 70°С в течение 16 ч в атмосфере N. Реакционную смесь экстрагировали DCM (3×20 мл). Объединенные органические слои сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% EtOAc в петролейном эфире, с получением этил-2-(4-бромфенил)-4-метилоксазол-5-карбоксилата (1,0 г, выход 80%) в виде белого твердого вещества. H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,99 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 4,42 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
[00906] Стадия 2: Используя в качестве исходного вещества этил-2-(4-бромфенил)-4-метилоксазол-5-карбоксилат, следовали типовым условиям реакции по Судзуки и гидролиза сложного эфира, описанным в Примере Н, с получением 4-метил-2-(4-пентилфенил)оксазол-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
[00907] Указанные в заголовке соединения (соли муравьиной кислоты) получали в виде белых твердых веществ с использованием соединения 101-K и 4-метил-2-(4-пентилфенил)оксазол-5-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G, и разделяли два эпимера в условиях проведения хиральной HPLC.
R
4
+
1
Соединение 381: LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,738 мин, [М+Н]=893,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,47 (ушир. с, 3Н), 8,09 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,40 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,13-7,07 (м, 2Н), 6,89 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,31 (с, 1H), 5,17-5,11 (м, 2Н), 4,54-4,50 (м, 1H), 4,28-4,14 (м, 4Н), 4,19 (с, 2Н), 3,26-3,04 (м, 8Н), 2,88 (с, 3Н), 2,71 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 2,37-2,31 (м, 1H), 2,21-2,16 (м, 1H), 1,73-1,63 (м, 3Н), 1,40-1,29 (м, 6Н), 0,92 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
R
4
+
1
[00908] Соединение 382: LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,747 мин, [М+Н]=893,8; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,49 (ушир. с, 2Н), 8,08 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,30 (с, 1H), 5,28-5,22 (м, 2Н), 4,59-4,57 (м, 1H), 4,28-4,15 (м, 4Н), 4,18 (с, 2Н), 3,27-3,05 (м, 8Н), 2,88 (с, 3Н), 2,74-2,69 (м, 2Н), 2,51 (с, 3Н), 2,30-2,28 (м, 1H), 2,18-2,17 (м, 1H), 1,71-1,63 (м, 3Н), 1,43-1,34 (м, 6Н), 0,91 (т, J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 183: Синтез соединения 383
2
2
3
2
4
[00909] Стадия 1: Смесь 2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоновой кислоты (1,5 г, 10,8 ммоль) и SOCl (3,1 мл, 43,2 ммоль) в МеОН (30 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, остаток поглощали EtOAc (50 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaCO (2×30 мл). Органический слой сушили над NaSO и концентрировали с получением метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоксилата (540 мг, выход 33%) в виде белого твердого вещества.
2
4
R
+
[00910] Стадия 2: Смесь метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоксилата (540 мг, 3,5 ммоль), Cu(ОАс)2 (128 мг, 0,71 ммоль) и (4-(трет-бутил)фенил)бороновой кислоты (816 мг, 4,6 ммоль) в DCM (20 мл) и пиридине (2 мл) перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, остаток поглощали EtOAc (50 мл) и промывали солевым раствором (2×50 мл). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-5% МеОН в DCM, с получением метил-1-(4-(трет-бутил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоксилата (440 мг, выход 44%) в виде коричневого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,863 мин, [М+Н]=285,9.
2
[00911] Стадия 3: В отношении метил-1-(4-(трет-бутил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоксилата применяли типовые условия гидролиза сложного эфира (NaOH, МеОН/НО, описаны в Примере Н) с получением 1-(4-(трет-бутил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества.
R
4
+
1
[00912] Соединение 383 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 1-(4-(трет-бутил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,676 мин, [М+Н]=891,8; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,49 (ушир. с, 1H), 7,67 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,30-7,19 (м, 3Н), 7,18-7,10 (м, 3Н), 6,99 (ушир. с, 1H), 6,85 (ушир. с, 2Н), 6,68 (ушир. с, 1H), 5,11-5,02 (м, 1H), 4,85-4,78 (м, 2Н), 4,37-4,18 (м, 6Н), 3,29-3,08 (м, 8Н), 2,92 (с, 3Н), 2,34-2,19 (м, 2Н), 1,38 (ушир. с, 12Н).
Пример 184: Синтез соединения 384
R
4
+
1
[00913] Соединение 384 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 183. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,698 мин, [М+Н]=892,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,51 (ушир. с, 2Н), 8,27 (с, 1H), 7,55-7,48 (м, 3Н), 7,35-7,19 (м, 5Н), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,86 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,62 (ушир. с, 1H), 5,17-5,07 (м, 1H), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,40-4,20 (м, 4Н), 4,23 (с, 2Н), 3,25-3,09 (м, 8Н), 2,95 (с, 3Н), 2,37-2,18 (м, 2Н), 1,40 (ушир. с, 12Н).
3
2
4
[00914] Стадия 1: К раствору метил-3-оксобутаноата (5,0 г, 43 ммоль) и DBU (9,8 г, 65 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) при 0°С добавляли 4-ацетамидобензолсульфонилазид (15,5 г, 65 ммоль), и перемешивали смесь при 20°С в течение 1 ч. После фильтрования, фильтрат концентрировали, и распределяли остаток между насыщенным водным раствором NaHCO и EtOAc (по 50 мл каждого). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 4% EtOAc в петролейном эфире, с получением метил-2-диазо-3-оксобутаноата (2,4 г, выход 39%) в виде бесцветного масла.
2
4
3
2
4
3
1
[00915] Стадия 2: Герметизированную пробирку с 4-(трет-бутил)бензогидразидом (425 мг, 2,2 ммоль), Cu(ОАс) (128 мг, 0,70 ммоль) и NHOAc (542 мг, 7,0 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) нагревали в условиях обработки микроволновым излучением при 80°С в течение 10 мин. Смесь фильтровали через силикагель, промывали 50% EtOAc в петролейном эфире и концентрировали. К остатку добавляли метил-2-диазо-3-оксобутаноат (200 мг, 1,4 ммоль) и АсОН (2 мл), и нагревали полученную смесь в условиях обработки микроволновым излучением при 110°С в течение 5 мин. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, остаток повторно растворяли в EtOAc (50 мл) и промывали насыщенным водным NaHCO и солевым раствором (по 50 мл каждого). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 5-20% EtOAc в петролейном эфире, с получением метил-3-(4-(трет-бутил)фенил)-5-метил-1,2,4-триазин-6-карбоксилата (20 мг, выход 5%) в виде желтого твердого вещества. H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,53 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 4,08 (с, 3Н), 2,88 (с, 3Н), 1,38 (с, 9Н).
2
R
+
Стадия 3: В отношении метил-3-(4-(трет-бутил)фенил)-5-метил-1,2,4-триазин-6-карбоксилата применяли типовые условия гидролиза сложного эфира (NaOH, МеОН/HO, описаны в Примере Н) с получением 3-(4-(трет-бутил)фенил)-5-метил-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,875 мин, [М+Н]=271,9.
R
4
+
1
[00916] Соединение 385 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 3-(4-(трет-бутил)фенил)-5-метил-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,720 мин, [М+Н]=891,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,52-8,44 (м, 4Н), 7,63 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,37 (с, 1H), 5,25-5,21 (м, 1H), 4,82-4,75 (м, 2Н), 4,22-4,15 (м, 6Н), 3,20-3,09 (м, 7Н), 2,95 (с, 3Н), 2,89 (с, 3Н), 2,37-2,17 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,36 (д, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 186: Синтез соединения 386
2
4
2
4
3
1
[00917] Стадия 1: К раствору 1-бром-4-(трет-бутил)бензола (3,0 г, 14,1 ммоль) в THF (20 мл) при 0°С добавляли Mg (741 мг, 28,2 ммоль) и I (357 мг, 1,41 ммоль). Смесь постепенно нагревали до 75°С при перемешивании, а затем перемешивали при этой температуре в течение 3 ч. Затем, полученную выше смесь при -78°С по каплям добавляли к раствору диметилоксалата в THF (20 мл), полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч, затем постепенно нагревали до 20°С при перемешивании и перемешивали дополнительно в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NHCl (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-5% EtOAc в петролейном эфире, с получением метил-2-(4-(трет-бутил)фенил)-2-оксоацетата (900 мг, выход 48%). Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,96 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 1,36 (с, 9Н).
1
3
[00918] Стадия 2: Смесь метил-2-(4-(трет-бутил)фенил)-2-оксоацетата (900 мг, 4,1 ммоль), метил-2,3-диаминопропаноата (1,45 г, 12,3 ммоль) и NaOMe (1,1 г, 20,5 ммоль) в МеОН (30 мл) перемешивали при 70°С в течение 12 ч. Летучие вещества удаляли, и очищали остаток методом обращенно-фазовой HPLC с получением метил-5-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиразин-2-карбоксилата (80 мг, выход 6,8%) в виде желтого твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,28 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 8,13 (с, 1H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 1,36 (с, 9Н).
[00919] Стадия 3: Используя в качестве исходного вещества метил-5-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиразин-2-карбоксилат, следовали типовым условиям алкилирования (описаны в Примере 21) и гидролиза сложного эфира (описаны в Примере Н) с получением 5-(4-(трет-бутил)фенил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиразин-2-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества.
R
4
+
1
[00920] Соединение 386 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 5-(4-(трет-бутил)фенил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиразин-2-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,716 мин, [М+Н]=906,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,49 (ушир. с, 2Н), 8,38-8,34 (м, 3Н), 7,56-7,52 (м, 2Н), 7,30-7,22 (м, 2Н), 7,09-7,04 (м, 2Н), 6,88 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,33 (с, 1H), 5,20-5,16 (м, 1H), 4,81-4,77 (м, 2Н), 4,22-4,16 (м, 6Н), 3,69 (с, 3Н), 3,40-3,35 (м, 1H), 3,18-3,06 (м, 7Н), 2,88 (с, 3Н), 2,36-2,33 (м, 1H), 2,14-2,10 (м, 1H), 1,39 (с, 9Н), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 187: Синтез соединения 387
[00921] Стадия 1: В отношении 4,5-дихлорпиридазин-3(2H)-она применяли типовые условия реакции Чана-Лама (описаны в Примере 183) с получением 2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,5-дихлорпиридазин-3(2H)-она в виде белого твердого вещества.
2
4
2
4
3
1
[00922] Стадия 2: К раствору 2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,5-дихлорпиридазин-3(2H)-она (1,0 г, 3,4 ммоль) в THF (30 мл) при 0°С по каплям добавляли MeMgBr (3н в EtO, 9,0 мл), и перемешивали реакционную смесь при той же температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NHCl (40 мл) и экстрагировали EtOAc (3×40 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 25% EtOAc в петролейном эфире, с получением 2-(4-(трет-бутил)фенил)-5-хлор-4-метилпиридазин-3(2H)-она (350 мг, выход 38%) в виде не совсем белого твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,01 (с, 1H), 7,56 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,25 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 1,38 (с, 9Н).
R
+
Стадия 3: 1-(4-(трет-Бутил)фенил)-5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту получали в виде белого твердого вещества из 2-(4-(трет-бутил)-фенил)-5-хлор-4-метилпиридазин-3(2H)-она путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 173. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,886, [М+Н]=286,9
R
4
+
1
[00923] Соединение 387 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 1-(4-(трет-бутил)фенил)-5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,695 мин, [М+Н]=906,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,46 (ушир. с, 2Н), 8,08 (с, 1H), 7,64 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,30-7,21 (м, 2Н), 7,15-7,04 (м, 2Н), 6,88 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,30 (с, 1H), 5,20-5,15 (м, 1H), 4,78-4,74 (м, 2Н), 4,24-4,18 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,40-3,35 (м, 1H), 3,20-3,11 (м, 7Н), 2,90 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,31-2,26 (м, 1H), 2,15-2,08 (м, 1H), 1,40 (с, 9Н), 1,36 (д, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 188: Синтез соединения 388
R
4
+
1
[00924] Соединение 388 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере L и Примере 4. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,788 мин, [М+Н]=955,7; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 9,04 (с, 2Н), 8,50 (ушир. с, 3Н), 8,07 (с, 1H), 7,98 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,33-7,07 (м, 5Н), 6,90 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,36 (с, 1H), 5,22-5,18 (м, 1H), 4,85-4,78 (м, 2Н), 4,23-4,19 (м, 7Н), 3,47-3,40 (м, 1H), 3,25-3,05 (м, 7Н), 3,01 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,93 (с, 3Н), 2,40-2,25 (м, 1H), 2,20-2,05 (м, 1H), 1,88-1,84 (м, 2Н), 1,50-1,25 (м, 9Н), 0,92 (т, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 189: Синтез соединения 389
2
R
+
[00925] Стадия 1: Смесь этилпиперидин-4-карбоксилата (200 мг, 1,27 ммоль), 1-бром-4-(трет-бутил)бензола (407 мг, 1,91 ммоль), дихлор[1,3-бис(2,6-ди-3-пентилфенил)-имидазол-2-илиден](3-хлорпиридил)палладия (II) (50 мг, 0,06 ммоль) и t-BuOK (357 мг, 3,18 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) перемешивали при 110°С в течение 16 ч в атмосфере N. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом обращенно-фазовой HPLC, элюируя 17-47% ацетонитрилом/0,225% муравьиной кислотой в воде, с получением 1-(4-(трет-бутил)фенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (15 мг, выход 4,5%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,723 мин, [М+Н]=262,2.
R
4
+
1
[00926] Соединение 389 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 1-(4-(трет-бутил)фенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,643 мин, [М+Н]=881,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,37 (ушир. с, 3Н), 7,29-7,22 (м, 4Н), 7,15-6,99 (м, 3Н), 6,95-6,92 (м, 2Н), 6,86-6,77 (м, 1H), 6,36-6,29 (м, 1H), 4,96-4,95 (м, 1H), 4,80-4,76 (м, 2Н), 4,26-4,08 (м, 6Н), 3,70-3,64 (м, 2Н), 3,33-3,32 (м, 1H), 3,21-3,04 (м, 7Н), 2,86-2,83 (м, 3Н), 2,73-2,69 (м, 2Н), 2,47-2,43 (м, 1H), 2,21-2,17 (м, 1H), 2,05-2,02 (м, 1H), 2,00-1,82 (м, 4Н), 1,44-1,35 (м, 3Н), 1,28 (с, 9Н).
Пример 190: Синтез соединения 390
R
+
[00927] Стадия 1: 4-(4-(трет-Бутил)фенил)пиперидин получали в виде белого твердого вещества из дареда-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 17. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,731, [М+Н]=218,2
2
4
R
+
[00928] Стадия 2: Смесь соединения 101-K (100 мг, 0,11 ммоль) и CDI (19 мг, 0,11 ммоль) в DCM (2 мл) перемешивали при 20°С в течение 16 ч, а затем добавляли 4-(4-(трет-бутил)фенил)пиперидин (47 мг, 0,22 ммоль). Полученную смесь перемешивали дополнительно в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (30 мл) и промывали солевым раствором (2×30 мл). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом препаративной TLC с получением соединения 390-1 (50 мг, выход 40%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=1,061, [М+Н]=1157,9
R
4
+
1
[00929] Соединение 390 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 390-1 путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,725 мин, [М+Н]=881,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 7,37-7,33 (м, 3Н), 7,19-7,15 (м, 3Н), 7,11-7,06 (м, 2Н), 6,89 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,31 (с, 1H), 4,82-4,75 (м, 1H), 4,23-4,19 (м, 8Н), 3,26-3,17 (м, 4Н), 3,14-3,05 (м, 4Н), 2,98-2,91 (м, 4Н), 2,88 (с, 3Н), 2,77-2,71 (м, 2Н), 2,18-2,16 (м, 1H), 1,89-1,86 (м, 2Н), 1,66-1,60 (м, 2Н), 1,43-1,34 (м, 3Н), 1,30 (с, 9Н).
Примеры 191 и 192: Синтез соединений 391 и 392
[00930] Стадия 1: Используя в качестве исходного вещества метил-4-оксоциклогексан-1-карбоксилат, следовали способам, аналогичным описанным в Примере 17 с получением метил-(транс)-4-(4-(трет-бутил)фенил)циклогексан-1-карбоксилата и метил-(цис)-4-(4-(трет-бутил)фенил)циклогексан-1-карбоксилата после разделения методом препаративной TLC.
1
3
[00931] Метил-(транс)-4-(4-(трет-бутил)фенил)циклогексан-1-карбоксилат: Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,33 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,15 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 2,54-2,48 (м, 1H), 2,40-2,34 (м, 1H), 2,14-2,08 (м, 2Н), 2,03-1,96 (м, 2Н), 1,66-1,57 (м, 2Н), 1,54-1,43 (м, 2Н), 1,32 (с, 9Н).
1
3
Метил-(цис)-4-(4-(третс-бутил)фенил)циклогексан-1-карбоксилат: Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,31 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 2,72 (ушир. с, 1H), 2,58-2,49 (м, 1H), 2,29-2,22 (м, 2Н), 1,84-1,76 (м, 2Н), 1,70-1,62 (м, 4Н), 1,32 (с, 9Н).
[00932] Соединение 391 (соль муравьиной кислоты) и Соединение 392 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и метил-(транс)-4-(4-(трет-бутил)фенил)циклогексан-1-карбоксилата или метил-(цис)-4-(4-(трет-бутил)фенил)циклогексан-1-карбоксилата, соответственно, путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G.
R
4
+
1
[00933] Соединение 391: LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,730 мин, [М+Н]=880,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 7,32-7,28 (м, 3Н), 7,27-7,22 (м, 1H), 7,21-7,16 (м, 1H), 7,16-7,10 (м, 3Н), 6,90 (ушир. с, 1H), 6,82 (ушир. с, 1H), 6,32 (с, 1H), 4,85-4,75 (м, 3Н), 4,33-4,12 (м, 6Н), 3,26-2,96 (м, 8Н), 2,83 (с, 3Н), 2,54-2,35 (м, 3Н), 2,22-2,16 (м, 1H), 2,08-2,01 (м, 1H), 1,98-1,90 (м, 4Н), 1,73-1,49 (м, 5Н), 1,36 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 1,30 (с, 9Н).
R
4
+
1
[00934] Соединение 392: LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,738 мин, [М+Н]=880,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,49 (ушир. с, 2Н), 7,34-7,28 (м, 3Н), 7,27-7,21 (м, 1H), 7,19-7,13 (м, 3Н), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,82 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,29 (с, 1H), 4,98-4,95 (м, 1H), 4,81-4,76 (м, 2Н), 4,28-4,16 (м, 6Н), 3,30-3,09 (м, 6Н), 3,07-2,98 (м, 2Н), 2,85 (с, 3Н), 2,67-2,61 (м, 2Н), 2,29-2,13 (м, 1H), 2,10-1,88 (м, 5Н), 1,76-1,73 (м, 4Н), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,29 (с, 9Н).
Пример 193: Синтез соединения 393
2
3
2
2
2
4
3
1
[00935] Стадия 1: Смесь 4-хлорпиридин-2-амина (500 мг, 3,9 ммоль), метил-3-оксобутаноата (542 мг, 4,7 ммоль), PhI(ОАс) (1,5 г, 4,7 ммоль) и BF⋅EtO (0,1 мл, 0,78 ммоль) в толуоле (20 мл) перемешивали при 110°С в течение 24 ч. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, и распределяли остаток между EtOAc и HO (по 50 мл каждого). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 20% EtOAc в петролейном эфире, с получением метил-7-хлор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (280 мг, выход 32%) в виде белого твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,22 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,59 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,95 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 3,95 (с, 1H), 2,69 (с, 1H).
R
+
[00936] Стадия 2: Используя в качестве исходного вещества метил-7-хлор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат, следовали типовым условиям реакции Судзуки или гидролиза сложного эфира, аналогичным описанным в Примере Н, с получением 7-(4-(трет-бутил)фенил)-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,786, [М+Н]=308,9
R
4
+
1
[00937] Соединение 393 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 7-(4-(трет-бутил)фенил)-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,704 мин, [М+Н]=928,7; Н-ЯМР (400 МГц, MeOH-d) δ 9,19 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,56 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,43 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,81 (ушир. с, 1H), 6,37 (с, 1H), 5,28-5,25 (м, 1H), 4,81-4,75 (м, 2Н), 4,22-4,15 (м, 6Н), 3,34-3,10 (м, 8Н), 2,93 (с, 3Н), 2,70 (с, 3Н), 2,38-2,30 (м, 1H), 2,19-2,13 (м, 1H), 1,36 (ушир. с, 12Н).
Пример 194: Синтез соединения 394
R
4
+
1
[00938] Соединение 394 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере Н. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,692 мин, [М+Н]=891,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,48 (ушир. с, 2Н), 8,39 (с, 1H), 7,91 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,53 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,40 (с, 1H), 5,24-5,17 (м, 1H), 4,84-4,77 (м, 2Н), 4,31-4,14 (м, 6Н), 3,40-3,35 (м, 1H), 3,27-3,08 (м, 7Н), 2,99 (с, 3Н), 2,87 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 2,78 (с, 3Н), 2,34-2,29 (м, 1H), 2,23-2,14 (м, 1H), 1,81-1,71 (м, 2Н), 1,51-1,26 (м, 9Н), 0,91 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
R
4
+
1
[00939] Соединение 395 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере Н. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,693 мин, [М+Н]=891,8; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,49 (ушир. с, 2Н), 8,38 (с, 1H), 7,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,71 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,41 (с, 1H), 5,23-5,17 (м, 1H), 4,84-4,77 (м, 2Н), 4,35-4,21 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,40-3,35 (м, 1H), 3,27-3,12 (м, 7Н), 2,99 (с, 3Н), 2,85 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 2,77 (с, 3Н), 2,35-2,27 (м, 1H), 2,24-2,16 (м, 1H), 1,79-1,71 (м, 2Н), 1,45-1,30 (м, 9Н), 0,91 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 196: Синтез соединения 396
2
2
2
2
4
4
1
[00940] Стадия 1: Смесь 5-гидрокси-2-нитробензальдегида (1,5 г, 9,0 ммоль), этилацетоацетата (1,17 г, 9,0 ммоль), ZnCl (6,1 г, 45 ммоль) и SnCl (8,5 г, 45 ммоль) в EtOH (30 мл) перемешивали при 70°С в течение 3 ч в атмосфере N. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, остаток поглощали EtOAc (50 мл) и промывали солевым раствором (2×50 мл). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% МеОН в DCM, с получением этил-6-гидрокси-2-метилхинолин-3-карбоксилата (500 мг, выход 24%) в виде коричневого твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, MeOH-d) 9,44 (с, 1H), 8,12 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,80 (дд, 1=9,2, 2,4 Гц, 1H), 7,60 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,53 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,19 (с, 3Н), 1,50 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
2
R
+
Стадия 2: Используя в качестве исходного вещества этил-6-гидрокси-2-метилхинолин-3-карбоксилат, следовали типовым условиям алкилирования (описаны в Примере 21) и гидролиза сложного эфира (NaOH, МеОН/НО, описаны в Примере Н) с получением 6-(гексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,798 мин, [М+Н]=287,9.
R
4
+
1
[00941] Соединение 396 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 6-(гексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,706 мин, [М+Н]=907,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,45 (ушир. с, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,90 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,34-7,30 (м, 2Н), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,39 (с, 1H), 5,21-5,18 (м, 1H), 4,81-4,77 (м, 2Н), 4,24-4,16 (м, 6Н), 4,12 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,40-3,35 (м, 1H), 3,20-3,10 (м, 7Н), 2,98 (с, 3Н), 2,73 (с, 3Н), 2,22-2,19 (м, 1H), 2,18-2,10 (м, 1H), 1,88-1,84 (м, 2Н), 1,55-1,53 (м, 2Н), 1,42-1,35 (м, 7Н), 0,94 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 197: Синтез соединения 397
R
4
+
1
[00942] Соединение 397 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и этил-6-гидрокси-2-метилхинолин-3-карбоксилата (описан в Примере 396) путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 174. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,733 мин, [М+Н]=955,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,54 (ушир. с, 2Н), 8,29 (с, 1H), 7,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,61-7,55 (м, 1H), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,32 (д, J=2,4 Гц, 2Н), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,12-7,04 (м, 3Н), 6,90 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,38 (с, 1H), 5,21-5,15 (м, 1H), 4,80-4,78 (м, 2Н), 4,28-4,16 (м, 6Н), 3,29-3,10 (м, 8Н), 2,97 (с, 3Н), 2,76 (с, 3Н), 2,34-2,10 (м, 2Н), 1.36 (с, 9Н), 1,34 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 198: Синтез соединения 398
2
3
2
4
[00943] Стадия 1: Смесь 2,5-дибром-3-нитропиридина (3,0 г, 10,6 ммоль), SnCl (10,1 г, 53,2 ммоль) и ацетата натрия (8,7 г, 106 ммоль) в MeOH/THF (130 мл, об./об.=2/1) перемешивали при 0°С в течение 5 ч. После фильтрования, фильтрат концентрировали, и распределяли остаток между EtOAc и насыщенным водным NaHCO (по 100 мл каждого). Органический слой промывали солевым раствором (2×100 мл), сушили над NaSO, концентрировали с получением N-(2,5-дибромпиридин-3-ил)гидроксиламина (2,7 г) в виде желтого твердого вещества, которое сразу же использовали на следующей стадии.
2
2
[00944] Стадия 2: Смесь N-(2,5-дибромпиридин-3-ил)гидроксиламина (3,6 г, 13,4 ммоль), этил-(E)-2-метилбут-2-еноата (5,2 г, 40,2 ммоль) и FeCl⋅4HO (0,27 г, 1,34 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) перемешивали при 70°С в течение 6 ч. После фильтрования, фильтрат концентрировали досуха, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% EtOAc в петролейном эфире, с получением этил-3-((2,5-дибромпиридин-3-ил)амино)-2-метиленбутаноата (800 мг, выход 16%) в виде бледно-желтого масла.
2
2
[00945] Стадия 3: Смесь этил-3-((2,5-дибромпир идин-3-ил)амино)-2-метиленбутаноата (800 мг, 2,1 ммоль), тетрабутиламмония йодида (782 мг, 2,1 ммоль) и Pd(OAc) (48 мг, 0,21 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при 90°С в течение 72 ч в атмосфере N. После фильтрования, фильтрат концентрировали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-5% EtOAc в петролейном эфире, с получением этил-7-бром-2-метил-1,5-нафтиридин-3-карбоксилата (100 мг, выход 16%) в виде белого твердого вещества.
R
4
+
1
[00946] Соединение 398 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и этил-7-бром-2-метил-1,5-нафтиридин-3-карбоксилата путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 194. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,710 мин, [М+Н]=892,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,85 (с, 1H), 8,50 (ушир. с, 3Н), 8,39 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,32-7,01 (м, 4Н), 6,81 (ушир. с, 1H), 6,53 (ушир. с, 2Н), 5,25-5,19 (м, 1H), 4,81-4,75 (м, 2Н), 4,39-4,20 (м, 6Н), 3,30-3,06 (м, 8Н), 3,00 (с, 3Н), 2,90-2,87 (м, 2Н), 2,78 (с, 3Н), 2,34-2,22 (м, 2Н), 1,77-1,75 (м, 2Н), 1,50-1,31 (м, 9Н), 0,93 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 199: Синтез соединения 399
[00947] Стадия 1: В отношении 4-хлор-2-йоданилина применяли типовые условия реакции Соногашира, описанные в Примере K, с получением 4-хлор-2-((триметилсилил)-этинил)анилина в виде коричневого масла.
3
2
4
3
1
[00948] Стадия 2: Смесь 4-хлор-2-((триметилсилил)этинил)анилина (420 мг, 1,9 ммоль), этилацетоацетата (0,36 мл, 2,8 ммоль) и пара-толуолсульфоновой кислоты (357 мг, 1,9 ммоль) в EtOH (16 мл) перемешивали при 85°С в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, остаток повторно растворяли EtOAc (20 мл) и промывали насыщенным водным NaHCO и солевым раствором (по 20 мл каждого). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 5% EtOAc в петролейном эфире, с получением этил-6-хлор-2,4-диметилхинолин-3-карбоксилата (90 мг, выход 18%) в виде белого твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,98 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,96 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=9,2, 2,0 Гц, 1H), 4,50 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 2,70 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 1,46 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
2
3
2
R
+
[00949] Стадия 3: Используя в качестве исходного вещества этил-6-хлор-2,4-диметилхинолин-3-карбоксилат, следовали типовым условиям сочетания по Судзуки (Pd(dba)/S-phos) и гидролиза сложного эфира (NaOH, МеОН/НО, описаны в Примере Н) с получением 6-гексил-2,4-диметилхинолин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,659 мин, [М+Н]=285,9
R
4
+
1
[00950] Соединение 399 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 6-гексил-2,4-диметилхинолин-3-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,707 мин, [М+Н]=905,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (ушир. с, 2Н), 7,88-7,85 (м, 2Н), 7,64 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,22-7,18 (м, 2Н), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,89 (ушир. с, 1H), 6,74 (ушир. с, 1H), 6,44 (с, 1H), 5,27-5,23 (м, 1H), 4,78-4,77 (м, 2Н), 4,25-4,18 (м, 6Н), 3,19-3,11 (м, 8Н), 3,02 (с, 3Н), 2,83 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,69 (с, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 2,27-2,17 (м, 2Н), 1,72-1,70 (м, 2Н), 1,40-1,20 (м, 9Н), 0,89 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 200: Синтез соединения 400
R
+
[00951] Стадия 1: Используя в качестве исходного вещества 3-гидрокси-7-метокси-2-нафтойную кислоту, следовали типовым условиям получения сложного метилового эфира (описаны в Примере М), трифторметансульфонилирования, сочетания по Судзуки (описаны в Примере 10) с получением метил-7-метокси-3-метил-2-нафтоата в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,813 мин, [М+Н]=230,9.
R
+
[00952] Стадия 2: Используя в качестве исходного вещества метил-7-метокси-3-метил-2-нафтоат, следовали условиям деметилирования, получения сложного метилового эфира (описаны в Примере М), трифторметансульфонилирования и сочетания по Судзуки (описаны в Примере 10) и гидролиза сложного эфира (описаны в Примере Н) с получением 7-гексил-3-метил-2-нафтойной кислоты в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,944 мин, [М+Н]=270,9.
R
4
+
1
[00953] Соединение 400 (соль трифторуксусной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 7-гексил-3-метил-2-нафтойной кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,693 мин, [М+Н]=890,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 7,94 (с, 1H), 7,77 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,75-7,65 (м, 2Н), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,94 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,39 (с, 1H), 5,25-5,18 (м, 1H), 4,83-4,75 (м, 2Н), 4,28-4,21 (м, 6Н), 3,40-3,35 (м, 1H), 3,26-3,12 (м, 7Н), 3,00 (с, 3Н), 2,81 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 2,57 (с, 3Н), 2,37-2,27 (м, 1H), 2,25-2,14 (м, 1H), 1,75-1,71 (м, 2Н), 1,45-1,20 (м, ПН), 0,92 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 201: Синтез соединения 401
4
2
4
[00954] Стадия 1: К раствору 4-(трет-бутил)бензальдегида (5,0 г, 30,8 ммоль) в THF (50 мл) при 0°С по каплям добавляли этинилмагнийбромид (0,5 N в THF, 92,5 мл), и перемешивали смесь при 20°С в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NHCl (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-5% EtOAc в петролейном эфире, с получением 1-(4-(трет-бутил)фенил)проп-2-ин-1-ола (4,5 г, выход 78%) в виде бесцветного масла.
[00955] Стадия 2: Смесь 1-(4-(трет-бутил)фенил)проп-2-ин-1-ола (4,5 г, 24 ммоль), 2-йодоксибензойной кислоты (20 г, 72 ммоль) в EtOAc (50 мл) перемешивали при 80°С в течение 4 ч. После фильтрования, фильтрат упаривали в условиях вакуума с получением 1-(4-(трет-бутил)фенил)проп-2-ин-1-она (4,2 г) в виде желтого масла, которое сразу же использовали на следующей стадии.
2
4
R
+
[00956] Стадия 3: Смесь 1-(4-(трет-бутил)фенил)проп-2-ин-1-она (3,9 г, 20,8 ммоль) и метил-(E)-3-аминобут-2-еноата (2,0 г, 17,4 ммоль) в EtOH (30 мл) перемешивали при 50°С в течение 0,5 ч. После охлаждения до 0°С, к полученному выше раствору добавляли N-бромсукцинимид (3,7 г, 20,8 ммоль), и перемешивали полученную смесь при 0°С в течение 0,5 ч. Летучие вещества удаляли, остаток повторно растворяли в EtOAc (50 мл) и промывали солевым раствором (2×50 мл). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом обращенно-фазовой HPLC (градиент растворителя: 45-95% ацетонитрил/(0,225% муравьиная кислота) в воде) с получением метил-5-бром-6-(4-(трет-бутил)фенил)-2-метилникотината (3,2 г, выход 51%) в виде желтого масла. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,945 мин, [М+Н]=361,9.
[00957] Стадия 4: В отношении метил-5-бром-6-(4-(трет-бутил)фенил)-2-метилникотинат применяли типовые условия гидролиза сложного эфира, описанные в Примере Н, с получением 5-бром-6-(4-(трет-бутил)фенил)-2-метилгикотиновой кислоты в виде желтого твердого вещества.
R
4
+
1
[00958] Соединение 401 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 5-бром-6-(4-(трет-бутил)фенил)-2-метилникотиновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,743 мин, [М+Н]=967,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,49 (ушир. с, 3Н), 8,16 (с, 1H), 7,65-7,50 (м, 4Н), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,39 (с, 1H), 5,20-5,10 (м, 1H), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,25-4,15 (м, 6Н), 3,40-3,35 (м, 1H), 3,20-3,10 (м, 7Н), 2,95 (с, 3Н), 2,62 (с, 3Н), 2,33-2,25 (м, 1H), 2,20-2,10 (м, 1H), 1,39 (с, 9Н), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 202: Синтез соединения 402
[00959] Стадия 1: Используя в качестве исходного вещества метил-5-бром-6-(4-(трет-бутил)фенил)-2-метилникотинат (описан в Примере 201), следовали условиям сочетания по Судзуки и гидролиза сложного эфира (описаны в Примере Н) с получением 6-(4-(трет-бутил)фенил)-2,5-диметилникготиновой кислоты в виде желтого твердого вещества.
R
4
+
1
[00960] Соединение 402 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 6-(4-(трет-бутил)фенил)-2,5-диметилникотиновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,688 мин, [М+Н]=903,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,47 (ушир. с, 2Н), 7,77 (с, 1H), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,92 (ушир. с, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,38 (с, 1H), 5,20-5,15 (м, 1H), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,25-4,15 (м, 6Н), 3,40-3,35 (м, 1H), 3,25-3,10 (м, 7Н), 2,96 (с, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,33-2,25 (м, 1H), 2,20-2,10 (м, 1H), 1,40 (с, 9Н), 1,36 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 203: Синтез соединения 403
2
R
+
[00961] Стадия 1: Смесь метил-5-бром-6-(4-(трет-бутил)фенил)-2-метилникотината (описан в Примере 402) (400 мг, 1,1 ммоль), NaOMe (90 мг, 1,7 ммоль) и CuBr (16 мг, 0,11 ммоль) в NMP/MeOH (9 мл, об./об.=8/1) перемешивали при 110°С в течение 20 ч в атмосфере N. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом обращенно-фазовой HPLC (50-75% ацетонитрила/0,2% муравьиной кислоты в воде) с получением 6-(4-(трет-бутил)фенил)-5-метокси-2-метилникотиновой кислоты (22 мг, выход 6%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,833 мин, [М+Н]=300,2.
R
4
+
1
[00962] Соединение 403 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 6-(4-(трет-бутил)фенил)-5-метокси-2-метилникотиновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,710 мин, [М+Н]=919,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,48 (ушир. с, 2Н), 7,75 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,54 (с, 1H), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,32 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,38 (с, 1H), 5,19-5,16 (м, 1H), 4,81-4,78 (м, 2Н), 4,24-4,19 (м, 6Н), 3,92 (с, 3Н), 3,40-3,35 (м, 1H), 3,20-3,10 (м, 7Н), 2,96 (с, 3Н), 2,58 (с, 3Н), 2,35-2,14 (м, 2Н), 1,37 (с, 9Н), 1,36 (д, J=6,0 Гц, 3Н).
Пример 204: Синтез соединения 404
2
3
2
2
R
+
[00963] Стадия 1: Смесь метил-5-бром-6-(4-(трет-бутил)фенил)-2-метилникотината (описан в Примере 402) (120 мг, 0,33 ммоль), Pd(dba) (6,1 мг, 0,99 ммоль). t-BuXphos (11 мг, 0,03 ммоль) и KOH (56 мг, 0,99 ммоль) в смеси 1,4-диоксан/НО (8 мл, об./об.=4/1) перемешивали при 100°С в течение 12 ч в атмосфере N. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом обращенно-фазовой HPLC (25-55% ацетонитрил/0,2% муравьиная кислота в воде) с получением 6-(4-(трет-бутил)фенил)-5-гидрокси-2-метилникотиновой кислоты (10 мг, выход 11%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,634 мин, [М+Н]=286,4.
R
4
+
1
[00964] Соединение 404 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 6-(4-(трет-бутил)фенил)-5-гидрокси-2-метилникотиновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,692 мин, [М+Н]=905,9; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,49 (ушир. с, 3Н), 7,84 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,35-7,29 (м, 2Н), 7,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,38 (с, 1H), 5,16-5,14 (м, 1H), 4,62-4,54 (м, 2Н), 4,25-4,14 (м, 6Н), 3,50-3,47 (м, 1H), 3,20-3,07 (м, 5Н), 2,96 (с, 3Н), 2,82-2,65 (м, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 2,34-2,10 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,37 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 205: Синтез соединения 405
2
3
2
3
2
4
R
+
[00965] Стадия 1: Смесь метил-5-бром-6-(4-(трет-бутил)фенил)-2-метилникотината (описан в Примере 402) (200 мг, 0,53 ммоль), бензофенонимина (145 мг, 0,80 ммоль), Pd(dba) (49 мг, 0,05 ммоль), Xantphos (62 мг, 0,11 ммоль) и CsCO (346 мг, 1,06 ммоль) в толуоле (2 мл) перемешивали при 90°С в течение 16 ч в атмосфере N. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×50 мл), сушили над MgSO, концентрировали, и очищали остаток методом препаративной TLC (20% EtOAc в петролейном эфире, Rf=0,5). К выделенному выше веществу добавляли раствор HCl (2н, 3 мл), и перемешивали смесь при 20°С в течение 3 ч. Летучие вещества удаляли, и очищали остаток методом препаративной TLC с получением метил-5-амино-6-(4-(трет-бутил)фенил)-2-метилникотината (100 мг, выход 78%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,757 мин, [М+Н]=298,9.
2
[00966] Стадия 2: В отношении метил-5-амино-6-(4-(трет-бутил)фенил)-2-метилникотината применяли типовые условия гидролиза сложного эфира (NaOH, МеОН/НО, описаны в Примере Н) с получением 5-амино-6-(4-(трет-бутил)фенил)-2-метилникотиновой кислоты в виде белого твердого вещества.
R
4
+
1
[00967] Соединение 405 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 5-амино-6-(4-(трет-бутил)фенил)-2-метилникотиновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,650 мин, [М+Н]=904,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,45 (ушир. с, 2Н), 7,60-7,40 (м, 4Н), 7,35-7,15 (м, 4Н), 7,12 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,45 (с, 1H), 5,16-5,13 (м, 1H), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,40-4,05 (м, 6Н), 3,40-3,35 (м, 1H), 3,25-3,05 (м, 7Н), 2,97 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,35-2,10 (м, 2Н), 1,37 (с, 9Н), 1,36 (д, J=6,4 Гц, 3Н).
2
4
2
2
2
3
4
R
+
[00968] Стадия 1: Смесь метил-5-амино-6-(4-(трет-бутил)фенил)-2-метилникотината (описан в Примере 205, 200 мг, 0,67 ммоль) в 98% водной HSO и 50% водной НО (4 мл, об./об.=1/1) перемешивали при 0°С в течение 16 ч. Смесь гасили добавлением насыщенного раствора NaCO до рН=7, а затем экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO, концентрировали, и очищали остаток методом препаративной TLC (10% EtOAc в петролейном эфире, Rf=0,5) с получением метил-6-(4-(трет-бутил)фенил)-2-метил-5-нитроникотината (60 мг, выход 27%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=1,010 мин, [М+Н]=329,1.
2
[00969] Стадия 2: В отношении метил-6-(4-(трет-бутил)фенил)-2-метил-5-нитроникотината применяли типовые условия гидролиза сложного эфира (NaOH, МеОН/НО, описаны в Примере Н) с получением 6-(4-(трет-бутил)фенил)-2-метил-5-нитроникотиновой кислоты в виде белого твердого вещества.
R
4
+
1
[00970] Соединение 406 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 6-(4-(трет-бутил)фенил)-2-метил-5-нитроникотиновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,730 мин, [М+Н]=934,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,32 (с, 1H), 7,60-7,40 (м, 4Н), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,38 (с, 1H), 5,19-5,17 (м, 1H), 4,79-4,75 (м, 2Н), 4,40-4,05 (м, 6Н), 3,30-3,05 (м, 8Н), 2,95 (с, 3Н), 2,75 (с, 3Н), 2,40-2,10 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,37 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 207: Синтез соединения 407
2
2
2
4
R
+
[00971] Стадия 1: К раствору метил-5-амино-6-(4-(трет-бутил)фенил)-2-метилникотината (описан в Примере 205, 200 мг, 0,67 ммоль) в 6М водном HCl (6 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор NaNO (139 мг, 2,0 ммоль) в HO (2 мл), и перемешивали смесь при 15°С в течение 3 ч, а затем добавляли CuCl (398 мг, 4,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 15°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли HO (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×50 мл), сушили над MgSO, концентрировали, и очищали остаток методом препаративной TLC (30% EtOAc в петролейном эфире) с получением метил-6-(4-(трет-бутил)фенил)-5-хлор-2-метилникотината (50 мг, выход 24%) в виде бесцветного масла. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=l,060 мин, [М+Н]=317,9.
2
[00972] Стадия 2: В отношении метил-6-(4-(трет-бутил)фенил)-5-хлор-2-метилникотината применяли типовые условия гидролиза сложного эфира (NaOH, МеОН/НО, описаны в Примере Н) с получением 6-(4-(трет-бутил)фенил)-5-хлор-2-метилникотиновой кислоты в виде белого твердого вещества.
R
4
+
1
[00973] Соединение 407 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 6-(4-(трет-бутил)фенил)-5-хлор-2-метилникотиновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,740 мин, [М+Н]=923,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,44 (ушир. с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,64 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,32 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,28-7,10 (м, 2Н), 7,11 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,38 (с, 1H), 5,17-5,15 (м, 1H), 4,79-4,75 (м, 1H), 4,40-4,10 (м, 7Н), 3,30-3,05 (м, 8Н), 2,95 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 2,35-2,05 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,35 (д, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 208: Синтез соединения 408
3
2
3
2
4
[00974] Стадия 1: Смесь метил-5-амино-6-(4-(трет-бутил)фенил)-2-метилникотината (описан в Примере 205, 50 мг, 0,17 ммоль), NaBHCN (53 мг, 0,84 ммоль) и параформальдегида (50 мг, 1,7 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) перемешивали при 20°С в течение 10 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NaCO для коррекции до рН 8, а затем экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом препаративной TLC (20% EtOAc в петролейном эфире, Rf=0,5) с получением метил-6-(4-(трет-бутил)фенил)-5-(диметиламино)-2-метилникотината (50 мг, выход 91%) в виде желтого твердого вещества.
2
R
+
[00975] Стадия 2: В отношении метил-6-(4-(трет-бутил)фенил)-5-(диметиламино)-2-метилникотината применяли типовые условия гидролиза сложного эфира (NaOH, МеОН/НО, описаны в Примере Н) с получением 6-(4-(трет-бутил)фенил)-5-(диметиламино)-2-метилникотиновой кислоты в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,787 мин, [М+Н]=313,4.
R
4
+
1
[00976] Соединение 408 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 6-(4-(трет-бутил)фенил)-5-(диметиламино)-2-метилникотиновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,711 мин, [М+Н]=932,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,46 (ушир. с, 3Н), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,54-7,48 (м,3Н), 7,32 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,26-7,15 (м, 2Н), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,83 (с,1Н), 6,34 (с,1Н), 5,20-5,14 (м, 1H), 4,82-4,78 (м, 2Н), 4,30-4,15 (м, 6Н), 3,36-3,10 (м, 8Н), 2,96 (с, 3Н), 2,60 (с, 6Н), 2,55 (с, 3Н), 2,32-2,27 (м, 1H), 2,20-2,15 (м, 1H), 1,38 (с, 9Н), 1,36 (д, J=6,0 Гц, 3Н).
Пример 209: Синтез соединения 409
4
R
+
[00977] Стадия 1: К раствору метил-5-амино-6-(4-(трет-бутил)фенил)-2-метилникотината (описан в Примере 205, 50 мг, 0,17 ммоль) в DCM (2 мл) и пиридине (0,5 мл) добавляли 2-нитробензолсульфонилхлорид (111 мг, 0,50 ммоль), и перемешивали смесь при 15°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над MgSO, концентрировали, и очищали остаток методом препаративной TLC (20% EtOAc в петролейном эфире, Rf=0,5) с получением метил-6-(4-(трет-бутил)фенил)-2-метил-5-((4-нитрофенил)сульфонамидо)никотината (50 мг, выход 62%) в виде желтого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,963 мин, [М+Н]=484,1.
[00978] Стадия 2: В отношении метил-6-(4-(трет-бутил)фенил)-2-метил-5-((4-нитрофенил)сульфонамидо)никотината применяли типовые условия алкилирования (описаны в Примере 21) с получением метил-6-(4-(трет-бутил)фенил)-2-метил-5-((N-метил-4-нитрофенил)сульфонамидо)никотината в виде желтого твердого вещества.
2
3
2
4
R
+
[00979] Стадия 3: Смесь метил-6-(4-(трет-бутил)фенил)-2-метил-5-((N-метил-4-нитрофенил)сульфонамидо)никотината (50 мг, 0,10 ммоль) и KCO (70 мг, 0,50 ммоль) в DMF (3 мл) и тиофеноле (4,2 мл) перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и солевым раствором (по 30 мл каждого); органический слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 30% EtOAc в петролейном эфире, с получением метил-6-(4-(трет-бутил)фенил)-2-метил-5-(метиламино)никотината (25 мг, выход 80%) в виде бесцветного масла. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,688 мин, [М+Н]=313,4.
2
[00980] Стадия 4: В отношении метил-6-(4-(трет-бутил)фенил)-2-метил-5-(метиламино)никотината применяли типовые условия гидролиза сложного эфира (NaOH, МеОН/НО, описаны в Примере Н) с получением 6-(4-(трет-бутил)фенил)-2-метил-5-(метиламино)никотиновой кислоты в виде белого твердого вещества.
R
4
+
1
[00981] Соединение 409 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 6-(4-(трет-бутил)фенил)-2-метил-5-(метиламино)никотиновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,650 мин, [М+Н]=918,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,52 (ушир. с, 1H), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,48 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,35-7,16 (м, 3Н), 7,13-7,05 (м, 2Н), 6,91 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,36 (с, 1H), 5,20-5,10 (м, 1H), 4,79-4,75 (м, 1H), 4,40-4,10 (м, 7Н), 3,40-3,35 (м, 1H), 3,25-3,05 (м, 7Н), 2,95 (с, 3Н), 2,80 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 2,35-2,10 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н), 1,36 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 210: Синтез соединения 410
2
3
R
+
[00982] Стадия 1: Смесь метил-(Z)-2-((диметиламино)метилен)-3-оксобутаноата (6,7 г, 36 ммоль), 2-цианоацетамида (2,98 г, 35 ммоль), уксусной кислоты (5,3 г, 88 ммоль) и этоксида натрия (1,24 г, 3,8 ммоль) в EtOH (60 мл) перемешивали при 15°С в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли, и добавляли 1н водный HCl (50 мл). Осадок фильтровали, промывали НО и насыщенным раствором NaHCO и сушили в печи с получением этил-5-циано-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (4,5 г, выход 62%) в виде желтого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,614 мин, [М+Н]=206,8.
R
4
+
1
Соединение 410 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и этил-5-циано-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 158. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,605 мин, [М+Н]=914,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,48 (ушир. с, 3Н), 8,23 (с, 1H), 7,90 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24-7,20 (м, 2Н), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,41 (с, 1H), 5,20-5,16 (м, 1H), 4,80-4,78 (м, 2Н), 4,25-4,18 (м, 6Н), 3,40-3,35 (м, 1H), 3,18-3,12 (м, 7Н), 2,96 (с, 3Н), 2,75 (с, 3Н), 2,31-2,28 (м, 1H), 2,18-2,15 (м, 1H), 1,40 (с, 9Н), 1,36 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 211: Синтез соединения 411
R
+
[00983] 4-Амино-6-(4-(трет-бутил)фенил)никотиновую кислоту получали в виде белого твердого вещества из метил-4,6-дихлорникотината путем использования типовой методики по Судзуки (описана в Примере Н) и способов, описанных в Примере 205. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,744 мин, [М+Н]=270,9.
R
4
+
1
Соединение 411 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 4-амино-6-(4-(трет-бутил)фенил)никотиновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 158. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,570 мин, [М+Н]=890,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,58 (ушир. с, 1H), 7,79 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,30-7,05 (м, 5Н), 6,89 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,34 (с, 1H), 5,20-5,10 (м, 1H), 4,79-4,75 (м, 1H), 4,40-4,10 (м, 7Н), 3,25-3,05 (м, 8Н), 2,87 (с, 3Н), 2,35-2,20 (м, 1H), 2,15-2,05 (м, 1H), 1,37 (с, 9Н), 1,36 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
2
2
4
[00984] Стадия 1: Смесь 2-амино-6-хлорникотиновой кислоты (150 мг, 0,87 ммоль) и TMSCHN (2н раствор в гексане, 0,87 мл) в толуоле (10 мл) и метаноле (2,5 мл) перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, и распределяли остаток между EtOAc и солевым раствором (по 50 мл каждого). Органический слой сушили над NaSO и концентрировали с получением метил-2-амино-6-хлорникотината (156 мг) в виде белого твердого вещества, которое сразу же использовали на следующей стадии.
R
4
+
1
Соединение 412 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и метил-2-амино-6-хлорникотината путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 158. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,689 мин, [М+Н]=890,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,46 (ушир. с, 3Н), 8,03-7,98 (м, 1H), 7,92-7,80 (м, 2Н), 7,49 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,33-7,21 (м, 2Н), 7,16-7,05 (м, 3Н), 6,86 (д, J=l,6 Гц, 2Н), 6,78 (с, 1H), 6,44 (с, 1H), 5,12-5,09 (м, 1H), 4,81-4,75 (м, 2Н), 4,24-4,14 (м, 6Н), 3,37-3,36 (м, 1H), 3,20-3,11 (м, 7Н), 2,89 (с, 3Н), 2,34-2,16 (м, 2Н), 1,37 (с, 9Н), 1,36 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 213: Синтез соединения 413
R
4
+
1
[00985] Соединение 413 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 211. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,658 мин, [М+Н]=904,4; Н-ЯМР (400 МГц, MeOH-d) δ 8,42 (ушир. с, 1H), 7,71 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,63 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,92 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,43 (с, 1H), 5,11-5,05 (м, 1H), 4,83-4,75 (м, 2Н), 4,32-4,23 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,28-3,08 (м, 8Н), 2,98 (с, 3Н), 2,59 (с, 3Н), 2,30-2,10 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,36 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 214: Синтез соединения 414
R
+
[00986] Стадии 1-2: 2-Амино-6-(4-(трет-бутил)фенил)-4-метилникотиновую кислоту получали в виде белого твердого вещества из 2,6-дихлор-4-метилникотиновой кислоты путем использования типовой методики по Судзуки (описана в Примере Н) и способов, описанных в Примерах 212 и 205. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,665 мин, [М+Н]=284,9.
R
4
+
1
Соединение 414 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 2-амино-6-(4-(трет-бутил)фенил)-4-метилникотиновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,669 мин, [М+Н]=904,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,31 (ушир. с, 2Н), 7,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,45-7,38 (м, 2Н), 7,30-7,14 (м, 3Н), 7,06-6,95 (м, 3Н), 6,85 (с, 0,5Н), 6,82 (с, 0,5Н), 6,55 (с, 0,5Н), 6,48 (с, 0,5Н), 5,10-5,06 (м, 1H), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,33-4,16 (м, 6Н), 3,30-2,95 (м, 8Н) 2,97 (с, 3Н), 2,29-2,16 (м, 5Н), 1,39 (с, 9Н), 1,37 (д, Т=7,2 Гц, 3Н).
Пример 215: Синтез соединения 415
[00987] Стадия 1: Следуя методике, аналогичной описанной в Примере 212, стадия 1,2-амино-6-хлорникотиновую кислоту преобразовывали до метил-2-амино-6-хлорникотината в виде белого твердого вещества.
3
4
+
[00988] Стадия 2: Смесь метил-2-амино-6-хлорникотината (300 мг, 1,6 ммоль) и HNO (80 мкл, 1,9 ммоль) в серной кислоте (10 мл) перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли, остаток поглощали EtOAc (50 мл) и промывали солевым раствором (2×50 мл). Органический слой сушили над MgSO, концентрировали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 10% EtOAc в петролейном эфире, с получением метил-2-амино-6-хлор-5-нитроникотината (150 мг, выход 40%) в виде бесцветного масла LCMS (ESI): [М+Н]=232,0.
R
4
+
1
[00989] Соединение 415 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и метил-2-амино-6-хлор-5-нитроникотината путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 158. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,728 мин, [М+Н]=935,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,47 (ушир. с, 2Н), 7,54-7,47 (м, 3Н), 7,43-7,36 (м, 2Н), 7,31-7,17 (м, 3Н), 7,12 (д, 1=8,4 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,39 (ушир. с, 1H), 5,17-5,13 (м, 1H), 4,62-4,55 (м, 2Н), 4,28-4,18 (м, 6Н), 3,28-3,10 (м, 8Н), 2,91 (с, 3Н), 2,35-2,31 (м, 1H), 2,26-2,18 (м, 1H), 1,39 (с, 9Н), 1,38 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 216: Синтез соединения 416
R
4
+
1
[00990] Соединение 416 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 215. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,653 мин, [М+Н]=905,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,40 (ушир. с, 2Н), 7,55-7,47 (м, 5Н), 7,32-7,15 (м, 3Н), 7,11 (д, 1=8,8 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,47 (ушир. с, 1H), 5,08-5,03 (м, 1H), 4,79-4,73 (м, 2Н), 4,35-4,14 (м, 6Н), 3,40-3,35 (м, 1H), 3,23-3,00 (м, 7Н), 2,91 (с, 3Н), 2,36-2,13 (м, 2Н), 1,38 (д, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,37 (с, 9Н).
Пример 217: Синтез соединения 417
R
4
+
1
[00991] Соединение 417 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 26. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,749 мин, [М+Н]=904,7; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,74 (с, 1H), 8,49 (ушир. с, 1H), 8,34 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,33-7,28 (м, 3Н), 7,22-7,18 (м, 2Н), 7,08 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,89 (д, J=l,6 Гц, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,42 (с, 1H), 5,19-5,16 (м,1Н), 4,80-4,78 (м,2Н), 4,26-4,19 (м, 6Н), 3,26-2,95 (м, 13Н), 2,57 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 2,34-2,25 (м, 1H), 2,20-2,13 (м, 1H), 1,97-1,90 (м, 1H), 1,39-1,34 (м, 6Н), 0,94 (д, 1=6,4 Гц, 6Н).
Пример 218: Синтез соединения 418
R
+
[00992] Стадия 1: Используя в качестве исходного вещества 4-бромбензонитрил, следовали типовым условиям сочетания по Судзуки и получения амидина, аналогичным описанным в Примере 35, с получением 4-изобутилбензимидамида в виде бесцветного масла. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,563 мин, [М+Н]=177,0.
[00993] Стадия 2: Этил-(E)-2-((диметиламино)метилен)-4,4-дифтор-3-оксобутаноат получали в виде желтого масла путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 26.
1
3
[00994] Стадия 3: Смесь этил-(E)-2-((диметиламино)метилен)-4,4-дифтор-3-оксобутаноата (400 мг, 1,8 ммоль), 4-изобутилбензимидамида (478 мг, 2,7 ммоль) и триэтиламина (505 мкл, 3,6 ммоль) в толуоле (15 мл) перемешивали при 110°С в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-2% EtOAc в петролейном эфире, с получением этил-4-(дифторметил)-2-(4-изобутилфенил)пиримидин-5-карбоксилата (500 мг, выход 83%) в виде белого твердого вещества. H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 9,36 (с, 1H), 8,49 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,42 (т, J=54 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 4,47 (кв, J=6,8 Гц, 2Н), 2,57 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 1,99-1,88 (м, 1H), 1,45 (т, J=6,8 Гц, 3Н), 1,29 (д, J=6,4 Гц, 6Н).
2
[00995] Стадия 4: В отношении этил-4-(дифторметил)-2-(4-изобутилфенил)-пиримидин-5-карбоксилата применяли типовые условия гидролиза сложного эфира (NaOH, МеОН/НО, описаны в Примере Н) с получением 4-(дифторметил)-2-(4-изобутилфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
R
4
+
1
[00996] Соединение 418 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 4-(дифторметил)-2-(4-изобутилфенил)-пиримидин-5-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,762 мин, [М+Н]=926,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 9,09 (с, 1H), 8,48-8,44 (м, 3Н), 7,37-7,34 (м, 3Н), 7,29-7,25 (м, 1H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,15-7,11 (м, 1H), 6,93 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,40 (с, 1H), 5,24-5,21 (м, 1H), 4,83-4,80 (м, 1H), 4,30-4,17 (м, 7Н), 3,38-3,35 (м, 1H), 3,26-3,12 (м, 8Н), 2,97 (с, 3Н), 2,61 (д, J=8,0 Гц, 3Н), 2,34-2,18 (м, 1H), 1,99-1,96 (м, 1H), 1,38 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 0,97 (д, J=6,8 Гц, 6Н).
Пример 219: Синтез соединения 419
4
R
+
Стадия 1: Смесь 4-(трет-бутил)бензимидамида (4,0 г, 22,7 ммоль), диэтил-2-(этоксиметилен)малоната (4,9 г, 22,7 ммоль) и этоксида натрия (1,7 г, 25,0 ммоль) в EtOH (10 мл) перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли, остаток поглощали EtOAc (100 мл) и промывали солевым раствором (100 мл). Органический слой сушили над MgSO, концентрировали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 40% EtOAc в петролейном эфире, с получением этил-2-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксилата (800 мг, выход 12%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,749 мин, [М+Н]=300,9.
2
[00997] Стадия 2: В отношении этил-2-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксилата применяли типовые условия гидролиза сложного эфира (NaOH, МеОН/НО, описаны в Примере Н) с получением 2-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
R
4
+
1
[00998] Соединение 419 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 2-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,693 мин, [М+Н]=892,9; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,76 (с, 1H), 8,50 (ушир. с, 1H), 8,07 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,53 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,86 (ушир. с, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,39 (с, 1H), 5,21-5,17 (м, 1H), 4,80-4,76 (м, 2Н), 4,21-4,16 (м, 6Н), 3,40-3,35 (м, 1H), 3,15-3,10 (м, 7Н), 2,86 (с, 3Н), 2,33-2,28 (м, 1H), 2,19-2,14 (м, 1H), 1,37 (с, 9Н), 1,36 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 220: Синтез соединения 420
3
[00999] Стадия 1: Используя в качестве исходного вещества соединение 420-1 (получено, как описано в Примере 219), следовали типовым условиям алкилирования (описаны в Примере 21) и гидролиза сложного метилового эфира MeSnOH (описаны в Примере N) с получением соединения 420-2 в виде белого твердого вещества.
2
R
4
+
1
[001000] Стадия 2: Используя в качестве исходного вещества соединение 420-2, следовали типовым условиям амидного сочетания (HATU/DIEA), гидролиза сложного эфира (LiOH, THF/НО) и удаления Вос (TFA/HFIP), описанным в Примере G, с получением соединения 420 (соль муравьиной кислоты) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,722, [М+Н]=950,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,97 (с, 1H), 8,43 (ушир. с, 2Н), 8,35 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,53 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,41 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,47(с, 1H), 5,17-5,13 (м, 1H), 4,82-4,71 (м, 4Н), 4,35-4,16 (м, 6Н), 3,29-3,08 (м, 8Н), 2,88 (с, 3Н), 2,45-2,30 (м, 1H), 2,26-2,10 (м, 1H), 1,36 (с, 9Н), 1,35 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 221: Синтез соединения 421
3
R
+
[001001] Стадия 1: Этил-2-(4-(трет-бутил)фенил)-4-хлор-6-метилпиримидин-5-карбоксилат получали в виде желтого твердого вещества путем использования типовых условий хлорирования (POCl) (описаны в Примере 53) и способов, описанных в Примере 219. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=l,110 мин, [М+Н]=332,9.
2
4
2
4
R
+
[001002] Стадия 2: Смесь этил-2-(4-(трет-бутил)фенил)-4-хлор-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (100 мг, 0,30 ммоль) и NaOH (60 мг, 1,5 ммоль) в THF/HO (15 мл, об./об.=2/1) перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Реакционную смесь корректировали до рН=4 с использованием насыщенного водного KHSO, а затем экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом обращенно-фазовой HPLC (ацетонитрил 50-80%/0,05% HCl в воде) с получением 2-(4-(трет-бутил)фенил)-4-хлор-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (60 мг, выход 66%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,965 мин, [М+Н]=304,9.
R
4
+
1
[001003] Соединение 421 (соль трифторуксусной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 2-(4-(трет-бутил)фенил)-4-хлор-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,727 мин, [М+Н]=924,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,35 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,35-7,15 (м, 3Н), 7,10 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,39 (с, 1H), 5,30-5,20 (м, 1H), 4,80-4,75 (м, 2Н), 4,30-4,05 (м, 6Н), 3,25-3,10 (м, 8Н), 2,99 (с, 3Н), 2,59 (с, 3Н), 2,35-2,05 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 222: Синтез соединения 422
2
R
+
[001004] Стадия 1: Используя в качестве исходного вещества этия-2-(4-(трет-бутил)фенил)-4-хлор-6-метилпиримидин-5-карбоксилат (описан в Примере 221), следовали типовым условиям алкилирования (описаны в Примере 21) и гидролиза сложного эфира (NaOH, МеОН/НО, описаны в Примере Н) с получением 2-(4-(трет-бутил)фенил)-4-метокси-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,815 мин, [М+Н]=300,9.
R
4
+
1
[001005] Соединение 422 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 2-(4-(трет-бутил)фенил)-4-метокси-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,727 мин, [М+Н]=920,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (ушир. с, 2Н), 8,36 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,32-7,28 (м, 1H), 7,16-7,26 (м, 2Н), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,36 (с, 1H), 5,23-5,20 (м, 1H), 4,84-4,78 (м, 2Н), 4,30-4,10 (м, 6Н), 4,11 (с, 3Н), 3,25-3,09 (м, 8Н), 2,96 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 2,30-2,20 (м, 1H), 2,20-2,09 (м, 1H), 1,38 (с, 9Н), 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 223: Синтез соединения 423
2
R
+
[001006] Стадия 1: В отношении этил-2-(4-(трет-бутил)фенил)-4-хлор-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (описан в Примере 221) применяли типовые условия гидролиза сложного эфира (NaOH, МеОН/НО, описаны в Примере Н) с получением 2-(4-(трет-бутил)фенил)-4-гидрокси-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,788 мин, [М+Н]=286,9.
R
4
+
1
[001007] Соединение 423 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 2-(4-(трет-бутил)фенил)-4-гидрокси-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,690 мин, [М+Н]=906,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,44 (ушир. с, 1H), 7,98 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,59 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,08 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,38 (с, 1H), 5,20-5,10 (м, 1H), 4,79-4,75 (м, 1H), 4,40-4,10 (м, 7Н), 3,25-3,05 (м, 8Н), 2,91 (с, 3Н), 2,57 (с, 3Н), 2,35-2,20 (м, 1H), 2,15-2,05 (м, 1H), 1,38 (с, 9Н), 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 224: Синтез соединения 424
2
2
4
R
+
[001008] Стадия 1: Смесь этил-2-(4-(трет-бутил)фенил)-4-хлор-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (описан в Примере 221, 40 мг, 0,12 ммоль), MeNH (33 мг, 33% масс/масс, в HO, 0,24 ммоль) и DIEA (31 мг, 0,24 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Летучие вещества удаляли, остаток поглощали EtOAc (20 мл) и промывали солевым раствором (2×20 мл). Органический слой сушили над MgSO, концентрировали, и очищали остаток методом препаративной TLC (30% EtOAc в петролейном эфире, Rf=0,5) с получением этил-2-(4-(трет-бутил)фенил)-4-(диметиламино)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (30 мг, выход 73%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,811 мин, [М+Н]=342,0.
2
R
+
[001009] Стадия 2: В отношении этил-2-(4-(трет-бутил)фенил)-4-(диметиламино)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата применяли типовые условия гидролиза сложного эфира (NaOH, МеОН/НО, описаны в Примере Н) с получением 2-(4-(трет-бутил)фенил)-4-(диметиламино)-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,769 мин, [М+Н]=313,9.
R
4
+
1
[001010] Соединение 424 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 2-(4-(трет-бутил)фенил)-4-(диметиламино)-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,690 мин, [М+Н]=933,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (ушир. с, 2Н), 8,23 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,25-7,07 (м, 3Н), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,43 (с, 1H), 5,19-5,16 (м, 1H), 4,86-4,77 (м, 2Н), 4,30-4,10 (м, 6Н), 3,40-3,32 (м, 1H), 3,24 (с, 6Н), 3,23-3,13 (м, 7Н), 3,00 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,25-2,15 (м, 1H), 2,15-2,05 (м, 1H), 1,41 (с, 9Н), 1,37 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 225: Синтез соединения 425
R
4
+
1
[001011] Соединение 425 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 224. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,690 мин, [М+Н]=919,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,48 (ушир. с, 2Н), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,33 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,45 (с, 1H), 5,09-5,07 (м, 1H), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,30-4,05 (м, 6Н), 3,30-3,05 (м, 11Н), 2,97 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,30-2,05 (м, 2Н), 1,37 (ушир. с, 12Н).
R
4
+
1
[001012] Соединение 226 (соль трифторуксусной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 224. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,660 мин, [М+Н]=905,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,20 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,33 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,25-7,15 (м, 2Н), 7,09 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,44 (с, 1H), 5,15-5,10 (м, 1H), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,30-4,10 (м, 6Н), 3,40-3,35 (м, 1H), 3,25-3,05 (м, 7Н), 2,97 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,25-2,05 (м, 2Н), 1,41 (с, 9Н), 1,36 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 227: Синтез соединения 427
1
3
[001013] Стадия 1: В отношении 4-гидроксибензонитрила применяли типовые условия алкилирования (описаны в Примере 21) с получением 4-(3,3-диметилбутокси)бензонитрила в виде бесцветного масла. H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,55 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,93 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 4,06 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,74 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 0,99 (с, 3Н).
R
4
+
1
[001014] Соединение 427 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 4-(3,3-диметилбутокси)бензонитрила путем использования способов, аналогичных описанным в Примерах 35, 221, и 226. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,711 мин, [М+Н]=949,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,45 (ушир. с, 1H), 8,24-8,13 (м, 2Н), 7,35-7,29 (м, 1H), 7,24-7,17 (м, 2Н), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,00-6,93 (м, 2Н), 6,89 (с, 1H), 6,76 (ушир. с, 1H), 6,51 (ушир. с, 1H), 5,10-5,05 (м, 1H), 4,86-4,78 (м, 2Н), 4,30-4,16 (м, 6Н), 4,12 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 3,28-3,24 (м, 4Н), 3,17-3,00 (м, 4Н), 2,95 (с, 3Н), 2,45-2,37 (м, 3Н), 2,29-2,10 (м, 2Н), 1,75 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,47-1,32 (м, 3Н), 1,03 (с, 9Н).
Пример 228: Синтез соединения 428
4
R
+
[001015] Стадия 1: Смесь этил-2-(4-(трет-бутил)фенил)-4-хлор-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (описан в Примере 221, 500 мг, 1,5 ммоль), NaI (4,5 г, 30 ммоль) и TFA (856 мг, 7,5 ммоль) в 2-бутаноне (3 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли, остаток поглощали EtOAc (50 мл) и промывали солевым раствором (2×50 мл). Органический слой сушили над MgSO, концентрировали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 20% EtOAc в петролейном эфире, с получением этил-2-(4-(трет-бутил)фенил)-4-йод-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (400 мг, выход 63%) в виде бесцветного масла. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=l, 160 мин, [М+Н]=424,9.
4
R
+
[001016] Стадия 2: Смесь этил-2-(4-(трет-бутил)фенил)-4-йод-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (50 мг, 0,12 ммоль), метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетата (57 мг, 0,30 ммоль) и CuI (34 мг, 0,18 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивали при 80°С в течение 15 ч. Летучие вещества удаляли, остаток поглощали EtOAc (20 мл) и промывали солевым раствором (2×20 мл). Органический слой сушили над MgSO, концентрировали, и очищали остаток методом препаративной TLC (20% EtOAc в петролейном эфире, Rf=0,6) с получением этил-2-(4-(трет-бутил)фенил)-4-метил-6-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата (25 мг, выход 58%) в виде бесцветного масла. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=l,150 мин, [М+Н]=367,0.
2
R
+
[001017] Стадия 3: В отношении этил-2-(4-(трет-бутил)фенил)-4-метил-6-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата применяли типовые условия гидролиза сложного эфира (NaOH, МеОН/HO, описаны в Примере Н) с получением 2-(4-(трет-бутил)фенил)-4-метил-6-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=l,020 мин, [М+Н]=339,0.
R
4
+
1
[001018] Соединение 428 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 2-(4-(трет-бутил)фенил)-4-метил-6-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,750 мин, [М+Н]=958,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,42 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,30-7,19 (м, 3Н), 7,10 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,40 (с, 1H), 5,26-5,23 (м, 1H), 4,80-4,75 (м, 1H), 4,35-4,10 (м, 7Н), 3,33-3,09 (м, 8Н), 3,00 (с, 3Н), 2,40-2,20 (м, 1H), 2,20-2,05 (м, 1H), 1,39 (с, 9Н), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 229: Синтез соединения 429
2
4
[001019] Стадия 1: Раствор этил-2-циано-3,3-бис(метилтио)акрилата (900 мг, 4,1 ммоль) и (4-метоксифенил)метанамина (682 мг, 5,0 ммоль) в EtOH (16 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения смеси до 0°С, добавляли 4-(трет-бутил)-бензимидамид (725 мг, 4,1 ммоль) и триэтиламин (1,71 мл, 12,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 22 ч. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, остаток поглощали EtOAc (40 мл) и промывали солевым раствором (40 мл). Органический слой сушили над NaSO, и очищали остаток методом препаративной обращенно-фазовой HPLC с получением (E)-этил 3-((Z)-(амино(4-(трет-бутил)фенил)метилен)амино)-2-циано-3-((4-метоксибензил)амино)акрилата (220 мг, выход 17,5%) в виде белого твердого вещества.
2
2
4
R
+
[001020] Стадия 2: Раствор (E)-этил 3-((Z)-(амино(4-(трет-бутил)фенил)метилен)-амино)-2-циано-3-((4-метоксибензил)амино)акрилата (250 мг, 0,58 ммоль) и p-TsOH (5,0 мг, 0,03 ммоль) в толуоле (8 мл) перемешивали при 110°С в течение 3 суток в атмосфере N. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, остаток поглощали EtOAc (40 мл) и промывали солевым раствором (40 мл). Органический слой сушили над NaSO, и очищали остаток методом препаративной TLC (элюент: EtOAc : петролейный эфир = 1:3, Rf=0,5) с получением этил-4-амино-2-(4-(трет-бутил)фенил)-6-((4-метоксибензил)амино)пиримидин-5-карбоксилата (130 мг, выход 52%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,809 мин, [М+Н]=435,1.
4
2
3
6
2
2
3
[001021] Стадия 3: Раствор этил-4-амино-2-(4-(трет-бутил)фенил)-6-((4-метоксибензил)амино)пиримидин-5-карбоксилата (120 мг, 0,28 ммоль) и (NH)Се(NO) (454 мг, 0,83 ммоль) в MeCN/НО (0,4 мл, об./об.=1/1) перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь промывали насыщенным NaCO (15 мл) и экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Объединенные органические слои концентрировали, и очищали остаток методом препаративной TLC (EtOAc:петролейный эфир = 1:3) с получением этил-4,6-диамино-2-(4-(трет-бутил)фенил)пиримидин-5-карбоксилата (15 мг, выход 17%).
2
R
+
Стадия 4: В отношении этил-4,6-диамино-2-(4-(трет-бутил)фенил)пиримидин-5-карбоксилата применяли типовые условия гидролиза сложного эфира (NaOH, МеОН/НО, описаны в Примере Н) с получением 4,6-диамино-2-(4-(трет-бутил)фенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,902 мин, [М+Н]=286,9.
R
4
+
1
[001022] Соединение 429 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K и 2-(4-(трет-бутил)фенил)-4-метил-6-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,676 мин, [М+Н]=906,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,34 (ушир. с, 1H), 8,14 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,47 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,34-7,28 (м, 2Н), 7,21-7,18 (м, 2Н), 7,11-7,06 (м, 2Н), 6,89-6,77 (м, 1H), 6,51-6,48 (м, 1H), 5,17-5,10 (м, 1H), 4,80-4,72 (м, 2Н), 4,30-4,05 (м, 4Н), 4,17 (с, 2Н), 3,28-2,90 (м, 11Н), 2,26-2,18 (м, 1H), 2,16-2,10 (м, 1H), 1,42 (с, 9Н), 1,41 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 230: Синтез соединения 430
R
4
+
1
[001023] Соединение 430 (соль трифторуксусной кислоты) получали в виде белого твердого вещества путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 5 и Примере О. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,791 мин, [М+Н]=803,5; Н-ЯМР (400 МГц, MeOH-d) δ 7,86 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,16 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,08-6,91 (м, 4Н), 6,91 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,47 (с, 1H), 5,20-5,15 (м, 1H), 4,68-4,57 (м, 2Н), 4,20 (с, 2Н), 3,17-3,05 (м, 4Н), 2,93 (с, 3Н), 2,68 (с, 3Н), 2,55 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 2,33-2,24 (м, 1H), 2,20-2,11 (м, 1H), 1,96-1,87 (м, 1H), 1,36 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 0,94 (д, J=6,4 Гц, 6Н).
Пример 231: Синтез соединения 431
R
4
+
1
[001024] Соединение 431 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества путем использования способов, аналогичных описанным в Примере J и Примере О. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,814 мин, [М+Н]=804,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,80 (с, 1H), 8,50 (ушир. с, 1H), 8,23 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 8,51 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,20-7,02 (м, 3Н), 6,99 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 5,21-5,15 (м, 1H), 4,83-4,77 (м, 1H), 4,60-4,54 (м, 1H), 4,27 (с, 2Н), 3,20-2,85 (м, 4Н), 2,96 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 2,32-2,19 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 1,39 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 232: Синтез соединения 432
R
4
+
1
[001025] Соединение 432 (соль трифторуксусной кислоты) получали в виде белого твердого вещества путем использования способов, аналогичных описанным в Примере О. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,833 мин, [М+Н]=818,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,80 (с, 1H), 8,28 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,31 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,13 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,05-6,90 (м, 3Н), 6,87-6,78 (м, 2Н), 6,53 (с, 1H), 5,19-5,11 (м, 1H), 4,70-4,50 (м, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 3,20-3,09 (м, 2Н), 3,07-2,99 (м, 2Н), 2,95 (с, 3Н), 2,73-2,65 (м, 2Н), 2,62 (с, 3Н), 2,29-2,20 (м, 1H), 2,18-2,12 (м, 1H), 1,72-1,59 (м, 2Н), 1,39-1,29 (м, 7Н), 0,94 (ушир. с, 3Н).
Пример 233: Синтез соединения 433
R
4
+
1
[001026] Соединение 433 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества путем использования способов, аналогичных описанным в Примере J и Примере О. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,731 мин, [М+Н]=918,8; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,79 (с, 1H), 8,52 (ушир. с, 2Н), 8,37 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,55 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,31-7,28 (м, 1H), 7,20-7,17 (м, 2Н), 7,13 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,84 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,73 (с, 1H), 6,38 (с, 1H), 5,19-5,16 (м, 1H), 4,82-4,75 (м, 2Н), 4,26-4,02 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,40-3,30 (м, 1H), 3,14-3,06 (м, 3Н), 2,99-2,93 (м, 4Н), 2,97 (с, 3Н), 2,69 (с, 3Н), 2,31-2,00 (м, 4Н), 1,38 (с, 9Н), 1,35 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 234: Синтез соединения 434
R
4
+
1
[001027] Соединение 434 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 53 и Примере О. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,602 мин, [М+Н]=932,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,51 (ушир. с, 2Н), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,50 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 5,27-5,23 (м, 1H), 4,77-4,74 (м, 2Н), 4,28-4,04 (м, 4Н), 4,22 (с, 2Н), 3,12 (т, J=7,9 Гц, 2Н), 3,08-2,97 (м, 6Н), 3,03 (с, 3Н), 2,52 (с, 6Н), 2,32-2,24 (м, 1H), 2,19-2,03 (м, 4Н), 1,38 (с, 9Н), 1,34 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 235: Синтез соединения 435
R
4
+
1
[001028] Соединение 435 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 128 и Примере О. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,626 мин, [М+Н]=962,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,51 (ушир. с, 2Н), 8,25 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,28-7,24 (м, 1H), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10 (ушир. с, 1H), 7,03 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,82 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,53 (с, 1H), 5,30-5,23 (м, 1H), 4,81-4,75 (м, 2Н), 4,32-4,19 (м, 4Н), 4,08-4,04 (м, 4Н), 3,13 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 3,11-2,92 (м, 6Н), 3,03 (с, 3Н), 2,47 (с, 6Н), 2,31-2,23 (м, 1H), 2,19-2,16 (м, 1H), 2,14-1,99 (м, 4Н), 1,87-1,78 (м, 2Н), 1,53-1,41 (м, 4Н), 1,34 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 236: Синтез соединения 436
R
4
+
1
[001029] Соединение 436 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 226 и Примере О. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,722 мин, [М+Н]=977,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,46 (ушир. с, 1H), 8,24 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,32-7,29 (м, 1H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,85 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,42 (с, 1H), 5,12-5,05 (м, 1H), 4,79-4,75 (м, 2Н), 4,29-4,03 (м, 8Н), 3,40-3,30 (м, 2Н), 3,15-2,85 (м, 6Н), 2,94 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,30-1,98 (м, 2Н), 1,75 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,40-1,30 (м, 4Н), 1,02 (с, 9Н).
Пример 237: Синтез соединения 437
R
4
+
1
[001030] Соединение 437 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 53 и Примере О. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,724 мин, [М+Н]=960,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,53 (ушир. с, 2Н), 8,23 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,47 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,00-6,97 (м, 2Н), 6,79 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,56 (с, 1H), 6,51 (с, 1H), 5,30-5,27 (м, 1H), 4,79-4,74 (м, 2Н), 4,21 (с, 2Н), 4,19-4,00 (м, 4Н), 3,11 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 2,97-2,84 (м, 6Н), 2,47 (с, 6Н), 2,32-2,23 (м, 1H), 2,18-2,09 (м, 1H), 1,88-1,72 (м, 8Н), 1,39 (с, 9Н), 1,34 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 238: Синтез соединения 438
3
2
4
[001031] Стадия 1: К раствору трет-бутил-(S)-2-гидрокси-1-метилэтилкарбамата (3,9 г, 22,3 ммоль) и триэтиламина (5,6 г, 55,6 ммоль) в DCM (30 мл) при 0°С по каплям добавляли метансульфонилхлорид (3,77 г, 32,9 ммоль). Полученную смесь при перемешивании постепенно нагревали и перемешивали при 20°С в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (40 мл) и промывали насыщенным водным NaHCO и солевым раствором (по 40 мл каждого). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток на колонке с силикагелем, элюируя 0-20% EtOAc в петролейном эфире, с получением (S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропил-метансульфоната (3,0 г, выход 53%) в виде белого твердого вещества.
3
2
4
[001032] Стадия 2: Раствор (S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропил-метансульфоната (3,0 г, 11,8 ммоль) и LiBr (4,1 г, 47,4 ммоль) в ацетоне (10 мл) перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (40 мл) и промывали насыщенным водным NaHCO и солевым раствором (по 40 мл каждого). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток на колонке с силикагелем, элюируя 0-20% EtOAc в петролейном эфире, с получением трет-бутил-N-(S)-2-бром-1-метилэтилкарбамата (1,8 г, выход 64%) в виде белого твердого вещества.
R
4
+
1
[001033] Соединение 438 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из трет-бутил-N-(S)-2-бром-1-метилэтилкарбамата с использованием способов, аналогичных описанным в Примере J и Примере О. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,733 мин, [М+Н]=918,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,72 (с, 1H), 8,49 (ушир. с, 3Н), 8,24 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,15-7,05 (м, 2Н), 6,84 (с, 1H), 6,58 (ушир. с, 2Н), 5,25-5,15 (м, 1H), 4,80-4,65 (м, 2Н), 4,25-4,00 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,65-3,45 (м, 2Н), 3,20-3,00 (м, 4Н), 2,97 (с, 3Н), 2,65 (с, 3Н), 2,35-2,15 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,36 (д, J=7,2 Гц, 3Н), 1,34 (д, J=7,2 Гц, 3Н), 1,23 (д, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 239: Синтез соединения 439
2
3
2
4
R
+
[001034] Стадия 1: Смесь соединения 101-Е (300 мг, 0,53 ммоль), 2-(бромметил)-оксирана (732 мг, 5,3 ммоль) и KCO (738 мг, 5,3 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Реакционную смесь поглощали EtOAc (100 мл) и промывали солевым раствором (3×100 мл). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом препаративной обращенно-фазовой HPLC (вода (0,225% муравьиная кислота)-ацетонитрил) с получением соединения 439-1 (200 мг, выход 56%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,868 мин, [М+Н]=674,3.
3
2
3
2
4
R
+
[001035] Стадия 2: Раствор соединения 439-1 (300 мг, 0,45 ммоль), азида натрия (675 мг, 10,3 ммоль) и CeCl (56 мг, 0,22 ммоль) в ацетонитриле (9 мл) перемешивали при 75°С в течение 12 ч. Реакционную смесь поглощали EtOAc (50 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaCO (30 мл). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом препаративной TLC (элюируя 10% МеОН в DCM, Rf=0,4) с получением соединения 439-2 (175 мг, выход 48%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,883 мин, [М+Н]=760,2.
3
2
2
3
2
4
R
+
[001036] Стадия 3: Раствор соединения 439-2 (175 мг, 0,23 ммоль) и PPh (104 мг, 0,39 ммоль) в THF/НО (11 мл, об./об.=10/1) перемешивали при 50°С в течение 12 ч. Реакционную смесь поглощали EtOAc (50 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaCO (30 мл). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом препаративной TLC (элюируя 10% МеОН в DCM, Rf=0,5) с получением соединения 439-3 (165 мг, выход 99%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,694 мин, [М+Н]=708,3.
2
2
4
R
+
[001037] Стадия 4: Раствор соединения 439-3 (165 мг, 0,23 ммоль), BocO (109 мг, 0,50 ммоль) и триэтиламина (60 мг, 0,59 ммоль) в DCM (5 мл) перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, остаток поглощали EtOAc (30 мл) и промывали солевым раствором (2×30 мл). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали, а затем очищали остаток методом препаративной TLC (элюируя 10% МеОН в DCM, Rf=0,3) с получением соединения 439-4 (150 мг, выход 70%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,908 мин, [M+Na]=930,5.
R
4
+
1
[001038] Соединение 439 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 439-4 и с использованием способов, аналогичных описанным в Примере 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,720 мин, [М+Н]=964,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,53 (ушир. с, 2Н), 8,20 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,47 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,28-7,20 (м, 2Н), 7,02 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,80 (с, 1H), 6,61 (с, 1H), 6,49 (с, 1H), 5,36-5,20 (м, 1H), 4,82-4,60 (м, 2Н), 4,30-3,90 (м, 6Н), 4,20 (с, 2Н), 3,20-2,60 (м, 11Н), 2,46 (с, 6Н), 2,35-2,23 (м, 1H), 2,18-2,10 (м, 1H), 1,39 (с, 9Н), 1,34 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 240: Синтез соединения 440
2
3
2
4
R
+
[001039] Стадия 1: Смесь соединения 101-Е (300 мг, 0,53 ммоль), 3-бром-2-(бромэтил)-1-пропена (0,31 мл, 2,7 ммоль) и KCO (369 мг, 2,7 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь поглощали EtOAc (30 мл) и промывали солевым раствором (2×30 мл). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом препаративной TLC (элюируя 2% МеОН в DCM, Rf=0,3) с получением соединения 440-1 (300 мг, выход 92%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,906 мин, [М+Н]=614,1.
3
2
4
R
+
[001040] Стадия 2: Раствор соединения 440-1 (150 мг, 0,24 ммоль) и m-СРВА (422 мг, 2,4 ммоль) в DCM (20 мл) перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при перемешивании нагревали до 20°С и перемешивали при той же температуре в течение 12 ч. Смесь промывали насыщенным водным NaHCO и солевым раствором (по 30 мл каждого). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом препаративной TLC (элюируя 3% МеОН в DCM, Rf=0,3) с получением соединения 440-2 (120 мг, выход 78%) в виде желтого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,759 мин, [M+Na]=652,1.
R
4
+
1
[001041] Соединение 440 (соль трифторуксусной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 440-2 и с использованием способов, аналогичных описанным в Примере 239. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,751 мин, [М+Н]=903,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,32-8,20 (м, 2Н), 7,53-7,48 (м, 2Н), 7,45-7,10 (м, 4Н), 7,08 (ушир. с, 1H), 6,66 (ушир. с, 1H), 6,61 (ушир. с, 1H), 5,31-5,28 (м, 1H), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,65-4,55 (м, 2Н), 4,49-4,45 (м, 3Н), 4,31-4,24 (м, 3Н), 3,15 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,06-2,89 (м, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 2,51 (ушир. с, 6Н), 2,30-2,15 (м, 2Н), 1,40 (с, 9Н), 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 241: Синтез соединения 441
3
2
4
R
+
[0010421 Стадия 1: Раствор соединения 101-F (200 мг, 0,24 ммоль) в 5% TFA в HFIP (5 мл) перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, и добавляли остаток к раствору 4-нитрофенил(2-(триметилсилил)-этил)карбоната (230 мг, 0,81 ммоль) и EtN (352 мг, 3,5 ммоль) в DCM (20 мл). Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды (30 мл), органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом препаративной TLC (элюируя 10% МеОН в DCM, Rf=0,3) с получением соединения 441-1 (200 мг, выход 92%) в виде желтого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=l,097 мин, [M+Na]=958,5.
R
+
[001043] Стадия 2: Соединение 441-2 получали в виде белого твердого вещества из соединения 441-1 и с использованием способов, аналогичных описанным в Примере 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=1,204 мин, [М+Н]=1294,0.
2
4
R
+
[001044] Стадия 3: Раствор соединения 441-2 (50 мг, 0,04 ммоль) и фторида тетрабутиламмония (69 мг, 0,31 ммоль) в DMF (3 мл) перемешивали при 50°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали солевым раствором (2×50 мл). Органический слой сушили над NaSO и упаривали в условиях вакуума с получением соединения 441-3 (38 мг, 0,038 ммоль, выход 98%) в виде белого твердого вещества, которое сразу же использовали на следующей стадии. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,814 мин, [М+Н]=1004,7.
3
2
4
R
+
[001045] Стадия 4: Раствор соединения 441-3 (38 мг, 0,040 ммоль), N-метилпиразол-1-карбоксамидина (19 мг, 0,15 ммоль) и EtN (57 мг, 0,57 ммоль) в DCM (2 мл) перемешивали при 20°С в течение 2 суток. Реакционную смесь гасили добавлением воды (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом препаративной TLC (элюируя 10% МеОН в DCM, Rf=0,1) с получением соединения 441-4 (20 мг, выход 45%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,699 мин, [М+Н]=1116,6.
R
4
+
1
[001046] Стадия 5: В отношении соединения 441-4 применяли типовые условия удаления Boc (TFA/HFIP, описаны в Примере G) с получением соединения 440 (соль муравьиной кислоты) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,723 мин, [М+Н]=1016,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (ушир. с, 1H), 8,34 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,37-7,00 (м, 4Н), 6,89 (с, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,43 (с, 1H), 5,23-5,19 (м, 1H), 4,85-4,76 (м, 2Н), 4,25-4,00 (м, 4Н), 4,21 (с, 2Н), 3,73-3,42 (м, 4Н), 3,27-2,95 (м, 7Н), 2,67 (с, 3Н), 2,62 (с, 6Н), 2,60 (с, 3Н), 2,34-2,10 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,31 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 242: Синтез соединения 442
R
+
[001047] Стадия 1: Соединение 442-1 получали в виде белого твердого вещества с использованием соединения 101-G и с использованием способов, аналогичных описанным в Примере J. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,865 мин, [М+Н]=1113,9.
n
3
2
R
+
[001048] Стадия 2: Смесь соединения 442-1 (200 мг, 0,17 ммоль) и (НСНО) (104 мг, 3,45 ммоль), триэтиламина (72 мкл, 0,52 ммоль), уксусной кислоты (60 мкл, 1,04 ммоль) и NaBHCN (217 мг, 3,45 ммоль) в МеОН/HO (5,5 мл, об./об.=10/1) перемешивали при 15°С в течение 32 ч. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом препаративной обращенно-фазовой HPLC (20-50% ацетонитрил/0,225% муравьиная кислота в воде) с получением соединения 442-2 (60 мг, выход 30%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,863 мин, [М+Н]=1168,8.
R
4
+
1
[001049] Стадия 3: Раствор соединения 442-2 (50 мг, 0,04 ммоль) и хинуклидина (24 мг, 0,21 ммоль) в DCM (5 мл) перемешивали при 20°С в течение 48 ч. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом обращенно-фазовой HPLC (0-40% ацетонитрил/0,225% муравьиная кислота в воде) с получением соединения 442 (соль муравьиной кислоты) (9,5 мг, 0,01 ммоль, выход 23%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,725 мин, [М+Н]=946,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,76 (с, 1H), 8,52 (ушир. с, 1H), 8,33 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,53 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,30-7,24 (м, 1H), 7,18-7,08 (м, 2Н), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,80 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,41 (с, 1H), 5,21-5,14 (м, 1H), 4,82-4,72 (м, 2Н), 4,30-4,08 (м, 4Н), 4,22 (с, 2Н), 3,21-3,02 (м, 4Н), 2,91 (с, 3Н), 2,89-2,81 (м, 4Н), 2,66 (с, 3Н), 2,37 (с, 6Н), 2,27 (с, 6Н), 1,38 (с, 9Н), 1,34 (д, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 243: Синтез соединения 443
2
R
2
4
+
[001050] Стадия 1: В отношении Cbz-Asp-OMe применяли типовые условия амидного сочетания (HATU/DIEA) и гидролиза сложного эфира (LiOH, THF/HO), описанные в Примерах Е и G, с получением N-((бензилокси)карбонил)-N-метил-L-аспарагина в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,567, [М+Н]=281,1
2
4
+
1
R
4
[001051] Соединение 443 (соль трифторуксусной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-G и N-((бензилокси)карбонил)-N-метил-L-аспарагина путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,815 мин, [М+Н]=896,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 7,25-7,01 (м, 7Н), 6,87 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,28 (с, 1H), 4,95-4,75 (м, 3Н), 4,35-4,20 (м, 4Н), 4,18 (с, 2Н), 3,30-3,00 (м, 8Н), 2,79 (д, J=8,0 Гц, 3Н), 2,69 (с, 3Н), 2,62-2,59 (м, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 1,60 (ушир. с, 2Н), 1,45-1,29 (м, 13Н), 0,87 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 244: Синтез соединения 444
R
4
+
1
[001052] Соединение 444 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-G путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 243. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,815 мин, [М+Н]=896,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,54 (ушир. с, 1H), 7,31-7,29 (м, 2Н), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,08-7,04 (м, 3Н), 6,87 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 5,08-5,04 (м, 1H), 4,79-4,76 (м, 2Н), 4,19-4,12 (м, 6Н), 3,31-3,30 (м, 1H), 3,15-3,06 (м, 4Н), 3,05(с, 3Н), 3,01 (с, 3Н), 2,92 (с, 3Н), 2,65-2,51 (м, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,24-2,17 (м, 1H), 2,03-1,98 (м, 1H), 1,60-1,58 (м, 2Н), 1,35-1,29 (м, 15Н), 0,89 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 245: Синтез соединения 445
R
4
+
1
[001053] Соединение 445 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-G путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 243. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,814 мин, [М+Н]=924,7; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,51 (ушир. с, 1Н),7,37 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 1Н),7,24 (д, J=8,0 Гц, 1Н),7,16 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,11-7,05 (м, 3Н), 6,89 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,44 (с, 1H), 5,00-4,75 (м, 3Н), 4,25-4,15 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,21-3,18 (м, 6Н), 2,99 (с, 3Н), 2,61 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,41-2,35 (м, 1H), 2,04-1,92 (м, 1H), 1,61 (ушир. с, 2Н), 1,39-1,25 (м, 14Н), 1,09 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 0,90 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 246: Синтез соединения 446
R
4
+
1
[001054] Соединение 446 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-G путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 243. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,696 мин, [М+Н]=940,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,48 (ушир. с, 2Н), 7,38 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,24 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,05-7,11 (м, 3Н), 6,89 (ушир. с, 1H), 6,81 (ушир. с, 1H), 6,40 (с, 1H), 5,01-4,97 (м, 1H), 4,80-4,75 (м, 2Н), 4,26-4,16 (м, 6Н), 3,57 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,21-3,14 (м, 4Н), 2,98 (с, 3Н), 2,60 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,45-2,37 (с, 5Н), 2,29-2,19 (м, 2Н), 2,05-1,93 (м, 2Н), 1,63-1,57 (м, 2Н), 1,44-1,22 (м, 15Н), 0,92-0,85 (м, 3Н).
Пример 247: Синтез соединения 447
R
4
+
1
[001055] Соединение 447 (соль трифторуксусной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-G путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 243. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,782 мин, [M+Na]=974,7; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 7,30-7,24 (м, 2Н), 7,19 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,03-7,01 (м, 3Н), 6,82 (с, 1H), 6,67 (ушир. с, 1H), 6,50 (ушир. с, 1H), 5,07-5,03 (м, 1H), 4,78-4,73 (м, 2Н), 4,34-4,29 (м, 1H), 4,23-4,19 (м, 3Н), 4,12-4,07 (м, 4Н), 4,00-3,95 (м, 1H), 3,62-3,53 (м, 2Н), 3,13-3,06 (м, 1H), 2,98-2,82 (м, 7Н), 2,53-2,51 (м, 3Н), 2,35 (ушир. с, 3Н), 2,28-2,24 (м, 1H), 2,15-2,00 (м, 1H), 1,63-1,48 (м, 2Н), 1,34-1,23 (м, 15Н), 0,90 (т, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 248: Синтез соединения 448
R
4
+
1
[001056] Соединение 448 (соль трифторуксусной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-G путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 243. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,794 мин, [М+Н]=971,2; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 7,33 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,11 (д, Т=8,0 Гц, 1H), 7,04-7,02 (м, 3Н), 6,84-6,83 (м, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 5,04-5,01(м, 1H), 4,77-4,75 (м, 2Н),4,19 (с, 2Н), 4,12-3,90 (м, 5Н), 3,63-3,59 (м, 3Н), 3,25-3,27 (м, 1H) 3,14-3,07 (м, 1H), 2,98-2,89 (м, 6Н), 2,55-2,41 (м, 4Н), 2,36 (ушир. с, 3Н), 2,26-2,17 (м, 1H), 2,03-2,02 (м, 1H), 1,64-1,53 (м, 2Н), 1,36-1,29 (м, 15Н), 0,90 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 249: Синтез соединения 449
R
+
[001057] Стадия 1: В отношении соединения 101-G (500 мг, 0,70 ммоль) и (S)-4-((((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-бутановой кислоты (332 мг, 0,70 ммоль) применяли типовые условия амидного сочетания (HATU/DIEA, описаны в Примере Е) с получением соединения 449-1 (400 мг, выход 49%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=1,039 мин, [М+Н]=1170,4.
[001058] Стадия 2: Раствор соединения 449-1 (150 мг, 0,13 ммоль) и хинуклидина (43 мг, 0,38 ммоль) в DCM (8 мл) перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Летучие вещества концентрировали, и очищали остаток методом препаративной TLC (элюируя 10% метанолом в DCM, Rf=0,2) с получением соединения 449-2 (90 мг, выход 74,1%) в виде белого твердого вещества.
1
3
[001059] Стадия 3: К перемешанному раствору t-BuOH (1,86 мл, 19,5 ммоль) в DCM (12 мл) при 0°С по каплям в течение 10 мин добавляли хлорсульфонилизоцианат (1,41 мл, 15,0 ммоль). Реакционную смесь при перемешивании постепенно нагревали до 25°С и перемешивали при той же температуре в течение 0,5 ч. Растворитель концентрировали в условиях вакуума до трети объема, и помещали колбу на баню при 0°С, где продукт начинал осаждаться из раствора. После фильтрования, продукт промывали гексаном и сушили в печи с получением трет-бутил-(хлорсульфонил)карбамата (1,8 г, выход 55,6%) в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,45 (ушир. с, 1H), 1,56 (с, 9Н).
3
R
+
[001060] Стадия 4: Раствор соединения 449-2 (90 мг, 0,09 ммоль), трет-бутил-(хлорсульфонил)карбамата (82 мг, 0,38 ммоль) и EtN (53 мкл, 0,38 ммоль) в DCM (5 мл) перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом препаративной TLC (элюируя 5% метанолом в DCM, Rf=0,5) с получением соединения 449-3 (70 мг, выход 65,4%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,947 мин, [М-Вос+ Н]=1027,1.
R
4
+
1
[001061] Соединение 449 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 449-3 путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,710 мин, [М+Н]=948,1; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,49 (ушир. с, 3Н), 7,36 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,36-7,28 (м, 1H), 7,28-7,20 (м, 1H), 7,16 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,12-7,02 (м, 3Н), 6,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,80 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,43 (с, 1H), 5,14-5,07 (м, 1H), 4,79-4,73 (м, 2Н), 4,29-4,11 (м, 6Н), 3,38-3,32 (м, 2Н), 3,26-3,08 (м, 6Н), 2,99 (с, 3Н), 2,64-2,55 (м, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 2,22-2,10 (м, 2Н), 2,04-1,90 (м, 2Н), 1,65-1,56 (м, 2Н), 1,45-1,22 (м, 11Н), 0,90 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 250: Синтез соединения 450
3
4
2
4
R
+
[001062] Стадия 1: Раствор (S)-5-амино-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-пентановой кислоты (500 мг, 1,88 ммоль), FmocOSu (950 мг, 2,82 ммоль) и EtN (0,52 мл, 3,76 ммоль) в DCM/MeOH (20 мл, об./об.=1/1) перемешивали при 25°С в течение 18 ч. После этого, реакционную смесь промывали 1н раствором KHSO и солевым раствором (по 20 мл каждого), органический слой сушили над NaSO, концентрировали в условиях вакуума, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 5% МеОН в DCM, с получением (S)-5-((((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)пентановой кислоты (700 мг, выход 76,3%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,891 мин, [М+Н]=489,3.
R
4
+
1
[001063] Соединение 450 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-G и (S)-5-((((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)-амино)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)пентановой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере P. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,705 мин, [М+Н]=925,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,51 (ушир. с, 2Н), 7,35-7,29 (м, 2Н), 7,28-7,20 (м, 2Н), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,11-7,04 (м, 3Н), 6,88 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,80 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,44 (с, 1H), 4,79-4,73 (м, 3Н), 4,25-4,13 (м, 6Н), 3,26-3,08 (м, 8Н), 2,97 (с, 3Н), 2,60 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 1,98-1,88 (м, 2Н), 1,83-1,67 (м, 4Н), 1,63-1,58 (м, 2Н), 1,37-1,24 (м, 11H), 0,90 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 251: Синтез соединения 451
R
4
+
1
[001064] Соединение 451 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-G путем использования способов, аналогичных описанным в Примере P. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,776 мин, [М+Н]=947,8; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,78 (с, 1H), 8,50 (ушир. с, 2Н), 8,22 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,37-7,26 (м, 3Н), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,15-7,02 (м, 2Н), 6,85 (с, 1H), 6,62 (ушир. с, 2Н), 5,05-5,03 (м, 1H), 4,77-4,73 (м, 2H), 4,36-4,15 (м, 4H), 4,29 (с, 2H), 3,37-3,35 (м, 1H), 3,30-3,05 (м, 7Н), 2,99 (с, 3Н), 2,70 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,67 (с, 3Н), 2,16-2,10 (м, 1H), 1,97-1,92 (м, 1H), 1,75-1,60 (м, 3Н), 1,47-1,32 (м, 7Н), 0,93 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 252: Синтез соединения 452
R
4
+
1
[001065] Соединение 452 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-G путем использования способов, аналогичных описанным в Примере P. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,750 мин, [М+Н]=933,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,78 (с, 1H), 8,50 (ушир. с, 2Н), 8,26 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,52 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,13-7,00 (м, 2Н), 6,85 (с, 1H), 6,60 (ушир. с, 2Н), 5,04-5,01 (м, 1H), 4,77-4,73 (м, 2Н), 4,34-4,18 (м, 4Н), 4,22 (с, 2Н), 3,37-3,35 (м, 1H), 3,27-3,05 (м, 7Н), 2,99 (с, 3Н), 2,67 (с, 3Н), 2,16-2,10 (м, 1H), 1,97-1,94 (м, 1H), 1,39 (с, 9Н), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 253: Синтез соединения 453
R
4
+
1
[001066] Соединение 453 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-G путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 53 и Примере Q. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,627 мин, [М+Н]=854,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,45 (ушир. с, 5Н), 7,39 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,11-7,09 (м, 3Н), 6,89 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,26 (с, 1H), 5,31-5,29 (м, 1H), 4,80-4,76 (м, 2Н), 4,25-4,20 (м, 4Н), 4,19 (с, 2Н), 3,61-3,47 (м, 2Н), 3,25-3,17 (м, 6Н), 2,88 (с, 3Н), 2,75 (с, 3Н), 2,64-2,60 (м, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 1,64-1,60 (м, 2Н), 1,34-1,29 (м, 11Н), 0,90 (т, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 254: Синтез соединения 454
R
+
[001067] Стадия 1: Следовали типовым условиям амидного сочетания (HATU/DIEA, описаны в Примере Е) соединения 101G и N-(((9H-флуорен-9-ил)метокси)-карбонил)-S-тритил-L-цистеина, а затем удаления Fmoc (пиперидином), с получением соединения 454-1 в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,793 мин, [М+Н]=1059,6
R
4
+
1
[001068] Соединение 454 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 454-1 путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,805 мин, [М+Н]=857,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,49 (ушир. с, 1H), 7,45-7,00 (м, 7Н), 6,89 (с, 2Н), 6,81 (с, 1H), 6,37 (с, 1H), 5,15-5,05 (м, 1H), 4,75-4,70 (м, 2Н), 4,30-4,05 (м, 6Н), 3,25-2,90 (м, 9Н), 2,82-2,70 (м, 2Н), 2,61 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 1,70-1,55 (м, 2Н), 1,40-1,20 (м, 11Н), 0,89 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 255: Синтез соединения 455
2
4
R
+
[001069] К раствору (S)-метил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-гидроксибутаноата (400 мг, 1,16 ммоль) в DMF (5 мл) при комнатной температуре добавляли NaCN (62 мг, 1,27 ммоль), реакционную смесь при перемешивании нагревали до 75°С и перемешивали при той же температуре в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли, остаток поглощали EtOAc (40 мл) и промывали солевым раствором (40 мл). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом препаративной TLC с получением (S)-метил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-цианобутаноата (210 мг, выход 65,6%) в виде бесцветного масла. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,779, M+Na=298,9.
R
+
[001070] Соединение 455 в виде смеси диастереоизомеров (соль муравьиной кислоты) получали с использованием ранее описанных способов. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,814, [М+Н]=830,4.
R
4
+
1
Соединение 455 (соль муравьиной кислоты) выделяли в виде единственного неизвестного изомера. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,696 мин, [М+Н]=830,3; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,45 (ушир. с, 1H), 7,32-7,11(м, 4Н), 6,91 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,27 (с, 1H), 5,13-4,78 (м, 3Н), 4,27-4,20 (м, 4Н), 4,21 (с, 2Н), 3,23-3,19 (м, 4Н), 2,92 (с, 3Н), 2,70-2,53 (м, 3Н), 2,34-1,99 (м, 4Н), 1,70-1,64 (м, 2Н), 1,40-1,31 (м, 23Н), 0,90 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 256: Синтез соединения 456
R
4
+
1
[001071] Соединение 456 (соль трифторуксусной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-G путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,760 мин, [М+Н]=854,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 7,40 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,29-7,08 (м, 5Н), 6,90-6,80 (м, 3Н), 6,29 (с, 1H), 4,85-4,76 (м, 3Н), 4,30-4,20 (м, 4Н), 4,18 (с, 2Н), 3,31-3,05 (м, 8Н), 2,92 (с, 3Н), 2,60 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 2,20-2,00 (м, 2Н), 1,60 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 1,34-1,29 (м, 11H), 0,89 (т, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 257: Синтез соединения 457
R
4
+
1
[001072] Соединение 457 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-L путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,601 мин, [М+Н]=876,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,86 (с, 1H), 8,45 (ушир. с, 2Н), 8,37 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,56 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,33 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,24-7,18 (м, 2Н), 7,09 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,91 (с,1Н), 6,79 (с, 1H), 6,33 (с, 1H), 5,35-5,34 (м, 1H), 4,90-4,81 (м, 2Н), 4,28-4,20 (м, 6Н), 3,52-3,48 (м, 2Н), 3,48-3,31 (м, 7Н), 3,30-3,24 (м, 2Н), 2,91 (с, 3Н), 2,75 (с, 3Н), 1,39 (с, 9Н), 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 258: Синтез соединения 458
R
4
+
1
[001073] Соединение 458 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-G путем использования способов, аналогичных описанным в Примере R. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,765 мин, [М+Н]=891,3; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,72 (с, 1H), 8,53 (ушир. с, 1H), 8,18 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,33-7,18 (м, 4Н), 7,05 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 6,83 (с, 1H), 6,74 (с, 1H), 6,51 (с, 1H), 5,23-5,18 (м, 1H), 4,82-4,73 (м, 2Н), 4,35-4,18 (м, 6Н), 3,76 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 3,25-3,00 (м, 6Н), 3,03 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 2,57 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 2,22-2,10 (м, 1H), 2,02-1,89 (м, 2Н), 1,35 (д, J=7,2 Гц, 3Н), 0,96 (д, J=5,6 Гц, 6Н).
Пример 259: Синтез соединения 459
R
4
+
1
[001074] Соединение 459 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-G путем использования способов, аналогичных описанным в Примере R. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,747 мин, [М+Н]=891,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,71 (с, 1H), 8,53 (ушир. с, 2Н), 8,21 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,49 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,83 (с, 1H), 6,73 (с, 1H), 6,54 (с, 1H), 5,21-5,15 (м, 1H), 4,83-4,80 (м, 1H), 4,74-4,69 (м, 1H), 4,39-4,15 (м, 4Н), 4,22 (с, 2Н), 3,76 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,35-2,90 (м, 6Н), 3,03 (с, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 2,16-2,10 (м, 1H), 2,06-1,90 (м, 1H), 1,39 (с, 9Н), 1,37 (д, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 260: Синтез соединения 460
R
+
[001075] Стадия 1: Используя в качестве исходного вещества соединение 460-1 (описано в Примере 259), осуществляли снятие защитных групп TBS, окисление DMP и восстановительное аминирование с получением соединения 460-2 в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,872 мин, [М+Н]=1096,6.
R
4
+
1
[001076] Соединение 460 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 460-2 путем использования способов, аналогичных описанным в Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,633 мин, [М+Н]=920,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,69 (с, 1H), 8,50 (ушир. с, 3Н), 8,18 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,31-7,23 (м, 2Н), 7,04 (ушир. с, 2Н), 6,81 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,46 (с, 1H), 5,18-5,15 (м, 1H), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,73-4,67 (м, 1H), 4,40-4,15 (м, 3Н), 4,25 (с, 3Н), 3,54-3,48 (м, 1H), 3,32-3,23 (м, 3Н), 3,13-2,90 (м, 4Н), 3,05 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 2,22-2,18 (м, 1H), 2,01-1,97 (м, 1H), 1,39 (с, 9Н), 1,36 (д, J=6,0 Гц, 3Н).
Пример 261: Синтез соединения 461
2
4
[001077] Стадия 1: Раствор 1-(трет-бутил)-2-метил-(2S,4R)-4-(тозилокси)-пирролидин-1,2-дикарбоксилата (1,0 г, 2,5 ммоль) и цианида натрия (320 мг, 6,53 ммоль) в DMSO (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (120 мл) и промывали солевым раствором (60 мл × 3). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 10% EtOAc в петролейном эфире, с получением 1-(трет-бутил)-2-метил-(2S,4S)-4-цианопирролидин-1,2-дикарбоксилата (300 мг, выход 47%) в виде белого твердого вещества.
R
+
[001078] Стадия 2: Используя в качестве исходного вещества 1-(трет-бутил)-2-метил-(2S,4S)-4-цианопирролидин-1,2-дикарбоксилат, следовали типовым условиям удаления Boc , введения защитных групп Cbz, гидролиза сложного эфира и амидного сочетания с соединением 101G (с использованием методик, аналогичным описанным в Примерах 4 и 7) с получением соединения 461-1 в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,925 мин, [М+Н-Вос]=870,5.
2
R
+
[001079] Стадия 3: К раствору соединения 461-1 (155 мг, 0,16 ммоль) и никеля (66,6 мг, 1,13 ммоль) в THF (20 мл) добавляли одну каплю аммиака, и перемешивали смесь при 20°С в течение 12 ч в атмосфере H (15 фунт./кв. дюйм). Реакционную смесь фильтровали, и концентрировали фильтрат. Полученный остаток очищали методом препаративной TLC (элюируя 10% МеОН в DCM, Rf=0,15) с получением соединения 461-2 (120 мг, выход 77%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,719 мин, [М+Н]=974,8.
R
4
+
1
[001080] Соединение 461 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 461-2 путем использования ранее описанных способов. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,717 мин, [М+Н]=866,7; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,45 (с, 2Н), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,27-7,08 (м, 6Н), 6,89 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,40 (с, 1H), 5,11-5,08 (м, 1H), 4,80-4,70 (м, 2Н), 4,23-4,15 (м, 4Н), 4,19 (с, 2Н), 3,62-3,58 (м, 1H), 3,47 (ушир. с,1Н), 3,19-3,14 (м, 3Н), 3,05-2,98 (м, 4Н), 2,95 (с, 3Н), 2,74-2,68 (м, 2Н), 2,63-2,59 (м, 2Н), 2,37-2,32 (м, 1H), 2,35 (с, 3Н), 1,81-1,78 (м, 1H), 1,67-1,54 (м, 2Н), 1,36-1,33 (м, 9Н), 0,90 (т, J=5,2 Гц, 3Н).
Пример 262: Синтез соединения 462
R
+
[001081] Стадия 1: Используя в качестве исходного вещества (S)-3-амино-2-(((бензилокси)карбонил)амино)пропановую кислоту, следуя условиям формирования сложного метилового эфира (описаны в Примере М), формирования гуанидина (описаны в Примере 241) и гидролиза сложного эфира (описаны в Примере G), получали (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)-пропановую кислоту в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,907 мин, [М+Н]=481,2.
R
4
+
1
[001082] Соединение 462 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101G и (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)пропановой кислоты путем использования ранее раскрытых способов. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,602 мин, [М+Н]=918,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,77 (с, 1H), 8,51 (ушир. с, 1H), 8,35 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,22-7,16 (м, 2Н), 7,08 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,40 (с, 1H), 5,28 (т, J=6,4 Гц, 1H), 4,82-4,75 (м, 2Н), 4,25-4,18 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,79-3,74 (м, 1H), 3,66-3,61 (м, 1H), 3,16-3,08 (м, 5Н), 2,93 (с, 3Н), 2,76-2,65 (м, 1H), 2,68 (с, 3Н), 1,38 (с, 9Н), 1,37 (д, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 263: Синтез соединения 463
R
4
+
1
[001083] Соединение 463 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с использованием способов, аналогичных описанным в Примере S и Примере 7. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,576 мин, [M+Na]=902,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,52 (ушир. с, 2Н), 7,30-7,22 (м, 2Н), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,26 (с, 1H), 5,05-4,70 (м, 2Н), 4,40-4,30 (м, 1H), 4,25-4,10 (м, 6Н), 3,85-3,70 (м, 2Н), 3,20-3,00 (м, 8Н), 2,81 (с, 3Н), 2,40-2,25 (м, 2Н), 2,25-2,13 (м, 1H), 2,10-1,95 (м, 1H), 1,70-1,55 (м, 2Н), 1,40-1,20 (м, 15Н), 0,90 (т, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 264: Синтез соединения 464
R
4
+
1
[001084] Соединение 464 получали в виде белого твердого вещества с использованием способов, аналогичных описанным в Примере S и Примере 7. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,724 мин, [М+Н]=975,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,33 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,30 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,32 (с, 1H), 5,10-4,81 (м, 3Н), 4,56 (м, 1H), 4,24-4,18 (ушир. с, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,35-3,30 (м, 1H), 3,21-3,07 (м, 7Н), 2,86 (с, 3Н), 2,58 (с, 6Н), 2,29-2,17 (м, 1H), 2,13-2,01 (м, 1H), 1,43 (д, J=7,0 Гц, 3Н), 1,44 (с, 9Н), 1,37 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 265: Синтез соединения 465
R
4
+
1
[001085] Соединение 465 получали с использованием способов, аналогичных описанным в Примере S и Примере 7. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,625 мин, [М+Н]=991,8; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,34 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,54 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,34-7,22 (м, 2Н), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,12-7,07 (м, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,30 (с, 1H), 5,15-4,59 (м, 4Н), 4,27-4,17 (м, 4Н), 4,19 (с, 2Н), 3,89 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 3,26-3,01 (м, 8Н), 2,87 (с, 3Н), 2,60 (с, 6Н), 2,28-2,19 (м, 1H), 2,14-2,05 (м, 1H), 1,37 (с, 9Н), 1,36 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 266: Синтез соединения 466
R
4
+
1
[001086] Соединение 466 получали с использованием способов, аналогичных описанным в Примере S и Примере 7. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,663 мин, [М+Н]=1047,8; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (ушир. с, 2Н), 8,33 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,32-7,19 (м, 2Н), 7,19-7,03 (м, 2Н), 6,90 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,32 (с, 1H), 5,28-4,70 (м, 4Н), 4,25-4,08 (м, 4Н), 4,19 (с, 2Н), 3,75 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 3,42-3,33 (м, 1H), 3,29-3,09 (м, 10Н), 2,88 (с, 3Н), 2,59 (с, 6Н), 2,32-2,15 (м, 1H), 2,14-2,00 (м, 1H), 1,40 (с, 9Н), 1,37 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,23(с, 9Н).
Пример 267: Синтез соединения 467
R
4
+
1
[001087] Соединение 467 получали с использованием способов, аналогичных описанным в Примере S и Примере 7. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,716 мин, [М+Н]=991,8; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) 8,54 (ушир. с, 1H), 8,33 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,36-7,22 (м, 2Н), 7,13-7,04 (м, 2Н), 6,89 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,30 (с, 1H), 5,14-4,66 (м, 4Н), 4,21-4,09 (м, 4Н), 4,19 (с, 2Н), 3,92 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 3,24-3,07 (м, 8Н), 2,87 (с, 3Н), 2,53 (с, 6Н), 2,26-2,21 (м, 1H), 2,10-2,01 (м, 1H), 1,37-1,29 (м, 12Н).
Пример 268: Синтез соединения 468
R
4
+
1
[001088] Соединение 468 получали с использованием способов, аналогичных описанным в Примере S и Примере 7. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,766 мин, [М+Н]=1047,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,53 (ушир. с, 1H), 8,33 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,31-7,01 (м, 5Н), 6,85 (с, 1H), 6,37 (с, 1H), 5,10-4,71 (м, 4Н), 4,31-4,12 (м, 6Н), 3,80-3,74 (м, 2Н), 3,10-2,90 (м, 8Н), 2,86 (с, 3Н), 2,53 (с, 6Н), 2,23-2,18 (м, 1H), 2,04-2,02 (м, 1H), 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,38 (с, 9Н), 1,24 (с, 9Н).
Пример 269: Синтез соединения 469
R
4
+
1
[001089] Соединение 469 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с использованием способов, аналогичных описанным в Примере S и Примере 7. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,744 мин, [M+Na]=1025,7; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,48 (ушир. с, 1H), 8,33 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,53 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,32-6,82 (м, 6Н), 6,30 (с, 1H), 5,10-4,79 (м, 4Н), 4,25-4,18 (м, 6Н), 3,17-3,16 (м, 9Н), 2,93-2,87 (м, 2Н), 2,58 (с, 6Н), 2,24-2,00 (м, 2Н), 1,78-1,76 (м, 2Н), 1,52-1,37 (м, 14Н), 1,03 (т, J=5,2 Гц, 3Н).
Пример 270: Синтез соединения 470
R
4
+
1
[001090] Соединение 470 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с использованием способов, аналогичных описанным в Примере S и Примере 7. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,625 мин, [М+Н]=961,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (ушир. с, 2Н), 8,34 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,35-7,21 (м, 2Н), 7,17-7,06 (м, 2Н), 6,94 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,32 (с, 1H), 5,11-4,80 (м, 4Н), 4,22-4,10 (м, 7Н), 3,51-3,32 (м, 1H), 3,21-3,00 (м, 7Н), 2,88 (с, 3Н), 2,61 (с, 6Н), 2,32-2,18 (м, 1H), 2,12-2,00 (м, 1H), 1,42 (с, 9Н), 1,36 (т, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 271: Синтез соединения 471
R
+
[001091] Соединение 471-1 получали в виде белого твердого вещества с использованием способов, аналогичных описанным в Примере С, используя в качестве исходного вещества (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4-гидроксифенил)уксусную кислоту вместо (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-(4-гидроксифенил)-уксусной кислоты. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,828 мин, [M+Na]=564,2.
R
+
Соединение 471-2 получали в виде белого твердого вещества из соединения 471-1 с использованием способов, аналогичных описанным в Примере О. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,699 мин, [М+Н]=716,3.
2
2
3
2
R
6
+
1
Используя в качестве исходного вещества соединение 471-2, следовали типовым условиям защиты с ВосО (ВосО, EtN, описаны в Примере 6), гидролиза сложного эфира (LiOH, THF/HO, описаны в Примере G), амидного сочетания (HATU/DIEA, описаны в Примере G) и удаления Boc (TFA/HFIP, описаны в Примере G) с получением соединения 471 (соль муравьиной кислоты) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,691 мин, [М+Н]=741,1; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,85-8,70 (м, 2Н), 8,55(д, J=7,2 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,03 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,15-6,90 (м, 6Н), 6,63 (т, J=8,4 Гц, 2Н), 5,66 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,90-4,80 (м, 1H), 4,65-4,60 (м, 1H), 4,60-4,50 (м, 1H), 4,17 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,00-2,85 (м, 4Н), 2,60-2,50 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,15-2,00 (м, 1H), 2,00-1,90 (м, 1H), 1,60-1,50 (м, 2Н), 1,30-1,15 (м, 9Н), 0,85 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 272: Синтез соединения 472
R
4
+
1
[001092] Соединение 472 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 471-1, путем использования способов, аналогичных описанным в Примере D и Примере G. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,719 мин, [М+Н]=876,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,84 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,45 (ушир. с, 1H), 8,38-8,36 (м, 2Н), 7,57-7,49 (м, 3Н), 7,31-7,06 (м, 2Н), 7,04-7,02 (м, 2Н), 6,83 (ушир. с, 1H), 5,86 (с, 1H), 5,76 (с, 1H), 4,75-4,70 (м, 2Н), 4,52-4,48 (м, 1H), 4,24-4,15 (м, 6Н), 3,19-3,09 (м, 7Н), 2,72 (с, 2Н), 2,66 (с, 2Н), 2,25-2,00 (м, 2Н), 1,38 (ушир. с, 12Н).
Пример 273: Синтез соединения 473
3
[001093] Стадия 1: К раствору соединения 471-1 (390 мг, 0,88 ммоль) и 4-нитро-бензолсульфонилхлорида (255 мг, 1,15 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) при 0°С по каплям добавляли EtN (0,31 мл, 2,21 ммоль). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 ч. Осадок собирали и сушили в печи с получением соединения 473-2 (520 мг, выход 94%) в виде желтого твердого вещества.
2
3
2
4
[001094] Стадия 2: К раствору соединения 473-2 (520 мг, 0,83 ммоль) и этилйодида (650 мг, 4,15 ммоль) в ацетоне (10 мл) при 0°С добавляли KСО (573 мг, 4,15 ммоль), смесь при перемешивании постепенно нагревали до 25°С и перемешивали при той же температуре в течение 14 ч. Летучие вещества удаляли, остаток повторно растворяли в этилацетате (120 мл) и промывали солевым раствором (3×50 мл). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 50% этилацетатом в петролейном эфире, с получением соединения 473-3 (400 мг, выход 73,6%) в виде белого твердого вещества.
2
4
R
+
[001095] Стадия 3: Раствор соединения 473-3 (400 мг, 0,61 ммоль), тиогликолевой кислоты (0,28 мл, 4,03 ммоль) и DBU (0,92 мл, 6,17 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, остаток повторно растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали солевым раствором (3×50 мл). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 67% этилацетатом в петролейном эфире, с получением соединения 473-4 (260 мг, выход 91%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,698 мин, [М+Н]=470,5.
R
4
+
1
[001096] Используя в качестве исходного вещества соединение 473-4, соединение 473 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с использованием способов, аналогичных описанным в Примере 271. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,811 мин, [М+Н]=768,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,50 (ушир. с, 1H), 7,33 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,08-7,00 (м, 4Н), 6,99 (ушир. с, 1H), 6,91 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,28 (с, 1H), 5,14 (м, 1H), 4,85-4,77 (м, 1H), 4,60 (ушир. с, 1H), 4,18 (с, 2Н), 3,40-3,25 (м, 2Н), 3,16-3,08 (м, 4Н), 2,60 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 2,25-2,00 (м, 2Н), 1,60-1,50 (м, 3Н), 1,35-1,32 (м, 8Н), 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 0,89 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 274: Синтез соединения 474
3
4
R
+
[001097] Стадия 1: К раствору соединения 471-1 (480 мг, 1,09 ммоль), трет-бутил-(2-оксоэтил)карбамата (173 мг, 1,2 ммоль) и уксусной кислоты (0,3 мл) в МеОН (10 мл) добавляли NaBHCN (75 мг, 1,2 ммоль), и перемешивали полученный раствор при 20°С в течение 6 ч. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, остаток повторно растворяли в EtOAc (40 мл) и промывали солевым раствором (2×40 мл). Органический слой сушили над MgSO, концентрировали, и очищали остаток методом препаративной TLC (элюируя 50% EtOAc в петролейном эфире, Rf=0,4) с получением соединения 474-2 (440 мг, выход 69%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,619 мин, [М+Н]=585,1.
4
R
+
[001098] Стадия 2: Раствор (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутановой кислоты (200 мг, 0,57 ммоль), N-метилморфолина (115 мг, 1,14 ммоль) и изобутилхлороформиата (62 мг, 0,45 ммоль) в THF (10 мл) перемешивали при -10°С в течение 1 ч, а затем добавляли соединение 474-2 (232 мг, 0,40 ммоль). Полученную смесь перемешивали при той же температуре дополнительно в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, остаток повторно растворяли в EtOAc (30 мл) и промывали солевым раствором (2×30 мл). Органический слой сушили над MgSO, концентрировали, и очищали остаток методом препаративной TLC (элюируя 50% EtOAc в петролейном эфире, Rf=0,3) с получением соединения 474-3 (130 мг, выход 25%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,835 мин, [М+Н]=919,6.
R
4
+
1
[001099] Используя в качестве исходного вещества соединение 474-3, соединение 474 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с использованием способов, аналогичных описанным в Примере 271. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,661 мин, [М+Н]=783,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,55 (ушир. с, 2Н), 7,44 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,33 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,17 (ушир. с, 1H), 7,18-7,06 (м, 4Н), 6,96-6,81 (м, 1H), 6,29 (с, 1H), 5,99 (с, 1H), 5,09 (ушир. с, 1Н), 4,78-4,76 (м, 2Н), 4,17 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 3,78-3,40 (м, 4Н), 3,35-3,02 (м, 4Н), 2,61 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,47 (с, 3Н), 2,41-2,05 (м, 2Н), 1,64-1,60 (м, 2Н), 1,37-1,30 (м, 9Н), 0,91 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 275: Синтез соединения 475
R
4
+
1
[001100] Соединение 475 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с использованием способов, аналогичных описанным в Примере 274. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,814 мин, [М+Н]=784,6; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,54 (ушир. с, 3Н), 7,33 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,18-7,01 (м, 6Н), 6,87 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,15 (с, 1H), 5,00-4,75 (м, 3Н), 4,18 (с, 2Н), 3,80-3,70 (м, 2Н), 3,30-3,10 (м, 3Н), 3,07-3,01 (м, 3Н), 2,63-2,59 (м, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 2,30-2,15 (м, 1H), 2,13-2,02 (м, 1H), 1,70-1,50 (м, 3Н), 1,37-1,27 (м, 8Н), 0,90 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 276: Синтез соединения 476
R
4
+
1
[001101] Соединение 476 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с использованием способов, аналогичных описанным в Примере 7. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,718 мин, [М+Н]=876,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,72 (с, 1H), 8,46 (ушир. с, 2Н), 8,28 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,35-7,30 (м, 1H), 7,25-7,20 (м, 1H), 7,12 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 6,56 (с, 1H), 5,22-5,18 (м, 1H), 4,80-4,70 (м, 2Н), 4,67 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,34-4,22 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,59-3,52 (м, 1H), 3,31-3,25 (м, 4Н), 3,18-3,12 (м, 2Н), 3,00-2,95 (м, 1H), 2,92 (с, 3Н), 2,66 (с, 3Н), 2,28-2,17 (м, 1H), 2,15-2,01 (м, 1H), 1,39 (с, 9Н).
Пример 277: Синтез соединения 477
R
4
+
1
[001102] Соединение 477 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с использованием способов, аналогичных описанным в Примере 7. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,722 мин, [М+Н]=906,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,72 (с, 1H), 8,50 (ушир. с, 3Н), 8,30 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,53 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,31 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,22-7,14 (м, 2Н), 7,06 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,66 (с, 1H), 6,50 (с, 1H), 5,20-5,15 (м, 1H), 4,81-4,75 (м, 2Н), 4,28-4,14 (м, 4Н), 4,19 (с, 2Н), 3,72 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 3,43-3,38 (м, 2Н), 3,22-3,13 (м, 5Н), 3,05-3,01 (м, 1H), 2,95 (с, 3Н), 2,67 (с, 3Н), 2,27-2,66 (м, 1H), 2,18-2,16 (м, 1H), 1,38 (с, 9Н).
Пример 278: Синтез соединения 478
+
1
4
[001103] Соединение 478 (соль муравьиной кислоты) получали из соединения 105 (Пример U) с использованием способов, аналогичных описанным в Примере G (соединение 101), с получением белого твердого вещества. LCMS (ESI): [М+Н]=880; Н-ЯМР (400 МГц, метанол-d) δ 7,34-7,32 (м, 2Н), 7,26 (дд, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,16-7,08 (м, 3Н), 6,82 (дд, J=9,8, 2,4 Гц, 2Н), 6,39 (с, 1H), 5,15 (дд, J=1,9, 5,5 Гц, 1H), 4,98 (дд, J=11,5, 3,2 Гц, 1H), 4,29-4,19 (м, 7Н), 3,30 (д, J=3,3 Гц, 1H), 3,24-3,17 (м, 5Н), 3,16-3,09 (м, 2Н), 2,93 (с, 2Н), 2,64 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,34-2,25 (м, 1H), 2,19-2,10 (м, 1H), 1,63 (кв, J=7,3 Гц, 2Н), 1,39-1,28 (м, 9Н), 1,26-1,19 (м, 1H), 0,96-0,88 (м, 3Н), 0,57-0,49 (м, 4Н).
Пример 279: Синтез соединения 479
+
1
4
[001104] Соединение 479 (соль муравьиной кислоты) получали с использованием способов, аналогичных описанным в Примере G (соединение 101), с получением белого твердого вещества. LCMS (ESI): [М+Н]=868; Н-ЯМР (400 МГц, метанол-d) δ 7,37-7,32 (м, 2Н), 7,27 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,15-7,08 (м, 3Н), 6,88 (дд, J=17,2, 2,4 Гц, 2Н), 6,34 (с, 1H), 5,15 (дд, J=7,8, 5,5 Гц, 1H), 4,94 (дд, J=11,5, 3,1 Гц, 1H), 4,62 (т, J=7,4 Гц, 1H), 4,31-4,19 (м, 6Н), 3,25 (кв, J=4,9 Гц, 4Н), 3,16-3,09 (м, 2Н), 2,94 (с, 3Н), 2,64 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,34-2,23 (м, 1H), 2,19-2,09 (м, 1H), 1,88-1,78 (м, 1H), 1,73-1,59 (м, 2Н), 1,38-1,29 (м, 10Н), 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3Н), 0,95-0,89 (м, 2Н).
Пример 280: Синтез соединения 480
+
1
4
[001105] Соединение 480 (соль муравьиной кислоты) получали с использованием способов, аналогичных описанным в Примере 279 и Примере G (соединение 101), с получением белого твердого вещества. LCMS (ESI): [М+Н]=854; Н-ЯМР (400 МГц, метанол-d) δ 7,46 (дд, J=18,2, 7,7 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=22,5, 7,7 Гц, 1H), 7,29-7,20 (м, 1H), 7,15-7,03 (м, 3Н), 6,99 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,84-6,79 (м, 1H), 5,87 (с, 1H), 4,99-4,91 (м, 2Н), 4,69-4,61 (м, 1H), 4,52 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,21-3,99 (м, 6Н), 3,12-2,92 (м, 4Н), 2,61 (тд, J=7,6, 3,9 Гц, 3Н), 2,40 (д, J=22,7 Гц, 3Н), 1,80 (дт, J=12,5, 6,5 Гц, 1H), 1,64 (д, J=21,1 Гц, 3Н), 1,30 (д, J=13,8 Гц, 12Н), 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3Н), 0,92-0,87 (м, 3Н).
Пример 281: Синтез соединения 481
+
[001106] Соединение 481-1 получали в виде не совсем белого твердого вещества, следуя способу, описанному для соединения 101-I, с использованием (2S,4R)-1-бензилоксикарбонил-4-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-2-карбоновой кислоты. LCMS (ESI): [М+Н]=926.
+
1
4
[001107] Соединение 481 (соль муравьиной кислоты) получали с использованием способов, аналогичных описанным в Примере G (соединение 101), с получением не совсем белого твердого вещества. LCMS (ESI): [М+Н]=852; Н-ЯМР (400 МГц, метанол-d) δ 7,42-7,36 (м, 1H), 7,29-7,04 (м, 8Н), 6,87 (дд, J=21,4, 2,5 Гц, 1H), 6,39 (д, J=6,2 Гц, 1H), 5,21 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,80-4,72 (м, 1H), 4,24-4,15 (м, 5Н), 3,84-3,78 (м, 1H), 3,75-3,68 (м, 1H), 3,25-3,19 (м, 1H), 3,19-3,11 (м, 4Н), 2,95 (д, J=3,2 Гц, 3Н), 2,62 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,39 (с, 2Н), 2,34 (кв, J=5,4, 4,6 Гц, 4Н), 1,62 (дт, J=14,9, 8,1 Гц, 3Н), 1,38-1,28 (м, 10Н), 0,93-0,88 (м, 3Н).
Пример 282: Синтез соединения 482
R
4
+
1
[001108] Соединение 482 (соль муравьиной кислоты) получали в виде не совсем белого твердого вещества с использованием способов, аналогичных описанным в Примере G (соединение 101). LCMS (Способ A, ESI): t=3,519 мин, [М+Н]=860; Н-ЯМР (400 МГц, метанол-d) δ 7,40-7,34 (м, 1H), 7,23 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,85 (дд, J=18,5, 2,5 Гц, 2Н), 6,30 (с, 1H), 5,02 (дд, J=1,9, 5,8 Гц, 1H), 4,88 (д, J=3,1 Гц, 1H), 4,80-4,74 (м, 1H), 4,26-4,18 (м, 6Н), 4,00-3,88 (м, 2Н), 3,58 (дд, J=10,l, 4,1 Гц, 1H), 3,22-3,16 (м, 4Н), 2,88 (с, 3Н), 2,44-2,37 (м, 2Н), 2,31-2,26 (м, 1H), 1,65 (кв, J=7,4 Гц, 2Н), 1,42-1,27 (м, 26Н), 0,93-0,87 (м, 3Н).
Пример 283: Синтез соединения 483
R
4
+
1
[001109] Соединение 483 (соль муравьиной кислоты) получали в виде не совсем белого твердого вещества с использованием способов, аналогичных описанным в Примере G (соединение 101). LCMS: (Способ A, ESI): t=3,522 мин, [М+Н]=860; Н-ЯМР (400 МГц, метанол-d) δ 7,31 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,78 (дд, J=19,8, 2,4 Гц, 2Н), 6,22 (с, 1H), 4,99 (дд, J=8,3, 5,2 Гц, 1H), 4,81 (с, 1H), 4,69 (кв, J=6,7 Гц, 1H), 4,24-4,10 (м, 6Н), 4,01-3,96 (м, 2Н), 3,63 (кв, J=7,4 Гц, 1H), 3,22-3,15 (м, 4Н), 3,11-3,01 (м, 1H), 2,81 (с, 3Н), 2,38-2,26 (м, 4Н), 1,58 (кв, J=7,3 Гц, 2Н), 1,36-1,19 (м, 24Н), 0,87-0,80 (м, 3Н).
Пример 284: Синтез соединения 484
R
6
+
1
[001110] Соединение 484 (соль муравьиной кислоты) получали в виде не совсем белого твердого вещества с использованием способов, аналогичных описанным в Примере G (соединение 101). LCMS: (Способ A, ESI): t=2,073 мин, [М+Н]=796; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,04 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,78 (т, J=5,7 Гц, 1H), 8,73 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,37 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,66-7,58 (м, 2Н), 7,22-7,13 (м, 2Н), 7,06 (дд, J=27,1, 8,6 Гц, 2Н), 6,71 (д, J=2,5 Гц, 2Н), 6,28 (с, 1H), 4,97-4,90 (м, 1H), 4,80-4,67 (м, 2Н), 4,17 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 4,03-3,93 (м, 3Н), 3,18 (д, J=16,8 Гц, 2Н), 3,04-2,97 (м, 1H), 2,88-2,72 (м, 10Н), 2,05-1,91 (м, 2Н), 1,80-1,71 (м, 4Н), 1,19 (д, Т=6,7 Гц, 3Н).
Пример 285: Синтез соединения 485
+
[001111] Стадия 1: Раствор этил-3-оксопентаноата (1,00 мл, 7,02 ммоль), триэтилортоацетата (2,0 мл, 11 ммоль), пиридина (57 мкл, 0,698 ммоль), уксусной кислоты (40 мкл, 0,697 ммоль) и толуола (6,0 мл, 56 ммоль) нагревали в герметизированном флаконе при 120°С в течение 23 ч. Реакционную смесь упаривали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта в виде оранжевого масла. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (40 г силикагеля, градиент растворителей: 0-50% этилацетат в гептанах) с получением 254,2 мг (17%) этил-(Z)-2-(1-этоксиэтилиден)-3-оксопентаноата в виде оранжевого масла. LCMS (ESI): [М+Н]=215,0.
+
1
6
[001112] Стадия 2: К раствору 4-трет-бутилбензонитрила (9,00 мл, 53 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл, 960 ммоль) при 0°С по каплям в течение 30 минут добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1 М) в THF (110,0 мл, 110,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, а затем нагревали до комнатной температуры. Спустя дополнительно 6 ч, реакционную смесь охлаждали на бане со льдом и гасили осторожным добавлением хлороводорода (12 М в воде) (20 мл, 240 ммоль), разбавляли водой (50 мл), а затем перемешивали в течение 10 минут. Полученную смесь экстрагировали водой (4×50 мл). Объединенные водные экстракты корректировали до рН~13 добавлением водного гидроксида натрия (10 М) в воде (15 мл, 150 ммоль), а затем экстрагировали 10% изопропанолом в дихлорметане (4×50 мл). Объединенные дихлорметановые экстракты сушили над сульфатом магния и фильтровали. Отфильтрованные твердые вещества перемешивали с DCM : EtOAc (1:1) и повторно фильтровали, объединенные фильтраты упаривали в условиях вакуума с получением 3,494 г (37%) 4-(трет-бутил)бензимидамида. LCMS (ESI): [М+Н]=177,15; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 7,68 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,43 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 6,98 (ушир. с, 3Н), 1,29 (с, 9Н).
+
[001113] Стадия 3: Смесь этил-(2Z)-2-(1-этоксиэтилиден)-3-оксопентаноата (254,2 мг, 1,186 ммоль), 4-трет-бутилбензамидина (197,0 мг, 1,118 ммоль), этоксида натрия (21 масс. % раствор в этаноле) (0,80 мл, 2,1 ммоль) и этанола (1,5 мл, 26 ммоль) нагревали в герметизированном флаконе при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь упаривали на Celite. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (12 г силикагеля, градиент растворителей: 0-50% этилацетат в гептанах) с получением 80,2 мг (22%) этил-2-(4-(трет-бутил)фенил)-4-этил-6-метилпиримидин-5-карбоксилата в виде прозрачного бесцветного масла. LCMS (ESI): [М+Н]=327.
+
[001114] Стадия 4: К раствору этил-2-(4-трет-бутилфенил)-4-этил-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (97 мг, 0,2972 ммоль) в тетрагидрофуране (2,0 мл, 25 ммоль) добавляли гидроксид лития (1,0 М в воде) (0,30 мл, 0,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. После добавления дополнительного количества гидроксида лития (1,0 М в воде) (0,90 мл, 0,90 ммоль) и метанола (1 мл), реакционную смесь нагревали 50°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, нейтрализовали добавлением соляной кислоты (1 М) в воде (1,2 мл) и промывали солевым раствором. Водный слой экстрагировали дополнительной порцией дихлорметана, объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в условиях вакуума с получением 88,4 мг (99,7%) 2-(4-(трет-бутил)фенил)-4-этил-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты, которую переносили на следующую стадию без очистки. LCMS (ESI): [М+Н]=299,15.
R
6
+
1
[001115] Соединение 485 (соль TFA) получали из 2-(4-(трет-бутил)фенил)-4-этил-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты и Соединения 101-K с использованием способов, аналогичных описанным в Примере G (соединение 101). LCMS (Способ A, ESI): t=2,971 мин, [М+Н]=918,5; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,18 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,96 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,71 (т, J=5,7 Гц, 1H), 8,37-8,29 (м, 3Н), 7,99-7,72 (м, 6Н), 7,56 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,28-7,22 (м, 1H), 7,21-7,07 (м, 3Н), 6,74 (с, 1H), 6,45 (с, 1H), 5,09-4,99 (м, 1H), 4,82-4,66 (м, 2Н), 4,28-4,05 (м, 7Н), 3,21-2,98 (м, 11Н), 2,91 (с, 3Н), 2,77 (кв, J=7,4 Гц, 2Н), 2,02 (д, J=39,8 Гц, 2Н), 1,34 (с, 9Н), 1,29 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 1,21 (д, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 286: Синтез соединения 486
R
6
+
1
[001116] Соединение 486 (соль TFA) получали из этил-3-оксогексаноат с использованием способов, аналогичных описанным в Примере 285. LCMS (Способ A, ESI): t=3,162 мин, [М+Н]=932,5; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,18 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,95 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,71 (т, J=5,7 Гц, 1H), 8,38-8,30 (м, 3Н), 7,93-7,76 (м, 10Н), 7,56 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,26-7,08 (м, 3Н), 6,74 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,47 (с, 1H), 5,09-4,98 (м, 1H), 4,81-4,67 (м, 2Н), 4,29-4,05 (м, 6Н), 3,28-2,93 (м, 6Н), 2,91 (с, 2Н), 2,79-2,63 (м, 2Н), 2,12-1,92 (м, 2Н), 1,78 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 1,34 (с, 9Н), 1,21 (д, J=6,7 Гц, 2Н), 0,95 (т, J=7,3 Гц, 2Н).
Пример 287: Синтез соединения 487
R
6
+
1
[001117] Соединение 487 (соль TFA) получали из этил-4-метил-3-оксопентаноата с использованием способов, аналогичных описанным в Примере 285. LCMS (Способ A, ESI): t=3,260 мин, [М+Н]=932,5; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,20 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,95 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,69 (д, J=5,8 Гц, 1H), 8,38-8,29 (м, 3Н), 7,83 (с, 9Н), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,24 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,20-7,06 (м, 3Н), 6,73 (с, 2Н), 6,46 (с, 1H), 5,08-4,97 (м, 1H), 4,80-4,65 (м, 2Н), 4,28-4,06 (м, 6Н), 3,25-2,97 (м, 8Н), 2,91 (с, 3Н), 2,13-1,92 (м, 2Н), 1,34 (с, 9Н), 1,29 (д, J=6,6 Гц, 6Н), 1,21 (д, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 288: Синтез соединения 488
+
[001118] Стадия 1: К раствору этил-3-оксобицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата (519,9 мг, 3,091 ммоль) в этаноле (8,0 мл, 140 ммоль) добавляли 4-метилбензол-сульфоногидразид (596,9 мг, 3,109 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин, а затем упаривали в условиях вакуума с получением этил-3-(2-тозилгидразоно)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата, который переносили на следующую стадию без очистки. LCMS (ESI): [М+Н]=337,05.
[001119] Стадия 2: Продукт, полученный на стадии 1, объединяли с (4-трет-бутилфенил)бороновой кислотой (840,2 мг, 4,720 ммоль), карбонатом калия (669 мг, 4,8405 ммоль) и 1,4-диоксаном (12 мл, 140 ммоль), и нагревали смесь при 100°С в течение 2 ч. Дополнительно добавляли (4-трет-бутилфенил)бороновую кислоту (514,5 мг, 2,890 ммоль) и 1,4-диоксан (10 мл), и нагревали реакционную смесь при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь упаривали в условиях вакуума на Celite. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (40 г силикагеля, градиент растворителей: 0-20% этилацетат в гептанах) с получением 249,5 мг этил-3-(4-(трет-бутил)фенил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата в виде желтого масла (выход 28% в 2 этапа).
R
+
[001120] Соединение 488 (соль TFA) получали из этил-3-(4-(трет-бутил)фенил)-бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата с использованием способов, аналогичных описанным в Примере 285. LCMS (Способ A, ESI): t=2,997 мин, [М+Н]=879,5.
Пример 289: Синтез соединения 489
[001121] Стадия 1: К раствору 4-трет-бутилбензамидина (1,02 г, 5,78 ммоль) в этаноле (29 мл) добавляли диэтил-2-(этоксиметилен)пропандиоат (1,25 г, 5,78 ммоль), а затем этоксид натрия (2,6 М раствор в этаноле, 2,4 мл, 5,78 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в атмосфере азота при комнатной температуре. Спустя 1,5 ч, реакционную смесь концентрировали с получением 2,29 г неочищенного продукта, который переносили на следующую стадию без очистки.
[001122] Стадия 2: Во флакон с этил-2-(4-трет-бутилфенил)-6-оксо-1H-пиримидин-5-карбоксилатом (1,20 г, 4,0 ммоль) добавляли фосфорилхлорид (1,9 мл, 20 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С. Спустя 1,5 ч, дополнительно добавляли 3 эквив. фосфорилхлорида (1,2 мл, 12 ммоль). Спустя 3 ч, реакционную смесь упаривали в условиях вакуума и сразу же использовали на следующей стадии.
+
1
6
[001123] Стадия 3: К раствору этил-2-(4-трет-бутилфенил)-4-хлор-пиримидин-5-карбоксилата (1,28 г, 4 ммоль) в THF (8 мл) добавляли раствор метиламина (2 М) в THF (8 мл, 16 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре, реакционную смесь концентрировали, обрабатывали водой и экстрагировали DCM (3 times). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Путем очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (градиент растворителя: 0-40% изопропилацетат/гептан, затем 100% изопропилацетат) с получением целевого продукта (0,754 г, 60%) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI): [М+1]=314,2; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,83 (с, 1H), 8,38-8,31 (м, 2Н), 8,22 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 4,33 (кв, J=7,1 Гц, 2Н), 3,11 (д, J=4,8 Гц, 3Н), 1,37-1,30 (м, 12Н).
+
1
6
[001124] Стадия 4: К раствору этил-2-(4-трет-бутилфенил)-4-(метиламино)-пиримидин-5-карбоксилата (0,15 г, 0,50 ммоль) в THF (2,7 мл) и метаноле (0,8 мл) добавляли раствор гидроксид лития (1 М) в воде (1,5 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С. После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь упаривали в условиях вакуума, обрабатывали разбавленным HCl до достижения рН~5-6 и экстрагировали этилацетатом (3 раза). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в условиях вакуума. Неочищенное твердое вещество растворяли в DCM и фильтровали через слой Celite, промывая 5% метанолом в DCM. Фильтрат упаривали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения (142 мг) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI): [М+1]=286; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 13,24 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,33 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,52 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,14 (с, 1H), 3,09 (д, J=4,7 Гц, 3Н), 1,32 (с, 9Н).
R
6
+
1
[001125] Стадия 5: Соединение 489 (соль TFA) получали из 2-(4-(трет-бутил)-фенил)-4-(метиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты с использованием способов, описанных в Примере G (соединение 101-K). LCMS (Способ A, ESI): t=2,82 мин, [М+Н]=906,4; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,04 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,95 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,71 (т, J=5,7 Гц, 1H), 8,56 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,39 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,36-8,24 (м, 2Н), 7,94-7,68 (м, 10Н), 7,59-7,48 (м, 2Н), 7,30-7,20 (м, 2Н), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,08 (т, J=7,0 Гц, 1H), 6,76-6,68 (м, 2Н), 6,32 (с, 1H), 5,04-4,90 (м, 1H), 4,83-4,64 (м, 2Н), 4,23-4,07 (м, 6Н), 3,17-2,99 (м, 10Н), 2,73 (с, 3Н), 2,11 (с, 2Н), 1,40-1,27 (м, 11Н), 1,22 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 290: Синтез соединения 490
R
6
+
1
[001126] Соединение 490 (соль TFA) получали в виде белого твердого вещества с использованием способов, аналогичных описанным в Примере 289. LCMS (Способ A, ESI): t=2,66 мин, [М+Н]=920,5; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,12 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,95 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,71 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,39-8,23 (м, 4Н), 7,95-7,72 (м, 10Н), 7,56-7,49 (м, 2Н), 7,28-7,02 (м, 4Н), 6,73 (д, J=2,4 Гц, 2Н), 6,40 (с, 1H), 4,91 (кв, J=7,4 Гц, 1H), 4,81-4,65 (м, 2Н), 4,26-4,06 (м, 6Н), 3,22-2,91 (м, 15Н), 2,85 (с, 2Н), 2,08-1,95 (м, 2Н), 1,33 (с, 9Н), 1,21 (д, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 291: Синтез соединения 491
2
4
+
[001127] Стадия 1: К смеси 2-(4-трет-бутилфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (получена, как описано в Примере 69) (811 мг, 3,0 ммоль) и DCM (9 мл) добавляли DIPEA (1,57 мл, 9 ммоль), а затем HATU (1,25 г, 3,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 5 мин, а затем добавляли хлорид [(1S)-1-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]-2-метокси-2-оксоэтил]аммония (917 мг, 3,6 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 18 ч, а затем разбавляли DCM, промывали насыщенным водным хлоридом аммония, солевым раствором, а затем сушили над NaSO и удаляли растворитель. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя 40% этилацетатом в циклогексане) с получением метил-(2S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-2-[[2-(4-трет-бутилфенил)-4-метилпиримидин-5-карбонил]-амино]пропаноата (1,37 г, 97%) в виде белого пенистого твердого вещества. LCMS (ESI): [М+Н]=471.
+
[001128] Стадия 2: Метил-(2S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-2-[[2-(4-трет-бутилфенил)-4-метилпиримидин-5-карбонил]амино]пропаноат (1,37 г, 2,91 ммоль) растворяли в HCl в диоксане (4,0 М, 5 мл, 20 ммоль) и перемешивали при 20°С в течение 5 ч. Растворитель удаляли с получением 1,3 г хлорида [(2S)-2-[[2-(4-трет-бутилфенил)-4-метилпиримидин-5-карбонил]амино]-3-метокси-3-оксопропил]аммония (109%) в виде не совсем белого твердого вещества. LCMS (ESI): [М+Н]=371.
2
4
+
[001129] Стадия 3: К раствору хлорида [(2S)-2-[[2-(4-трет-бутилфенил)-4-метилпиримидин-5-карбонил]амино]-3-метокси-3-оксопропил]аммония (407 мг, 1 ммоль) в DCM (4 мл) в атмосфере азота при 0°С по каплям добавляли DIPEA (0,52 мл, 3 ммоль), а затем бензилхлороформиат (0,17 мл, 1,1 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды, разбавляли DCM и оставляли нагреваться до 20°С. Фазы разделяли, органический слой промывали солевым раствором, сушили над NaSO, и удаляли растворитель. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя 50% этилацетатом в циклогексане) с получением метил-(2S)-3-(бензилоксикарбониламино)-2-[[2-(4-трет-бутилфенил)-4-метилпиримидин-5-карбонил]-амино]пропаноата (426 мг, 84%) в виде белой пены. LCMS (ESI): [М+Н]=505.
2
4
+
[001130] Стадия 4: К метил-(2S)-3-(бензилоксикарбониламино)-2-[[2-(4-трет-бутилфенил)-4-метилпиримидин-5-карбонил]амино]пропаноату (423 мг, 0,84 ммоль) в THF (4 мл) добавляли гидроксид лития (1,0 М водный раствор, 1,0 мл, 1,0 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли, остаток растворяли в воде и подкисляли до рН~2 добавлением 1 М водного HCl. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над NaSO, и удаляли растворитель с получением (2S)-3-(бензилоксикарбониламино)-2-[[2-(4-трет-бутилфенил)-4-метилпиримидин-5-карбонил]амино]пропановой кислоты (416 мг, 101%) в виде белой пены. LCMS (ESI): [М+Н]=491.
2
4
+
[001131] Стадия 5: К смеси соединения 101-G (592 мг, 0,83 ммоль) и (2S)-3-(бензилоксикарбониламино)-2-[[2-(4-трет-бутилфенил)-4-метилпиримидин-5-карбонил]-амино]пропановой кислоты (407 мг, 0,83 ммоль) в THF (5,0 мл) в атмосфере азота добавляли гидрокарбонат натрия (279 мг, 3,32 ммоль), а затем DEPBT (745 мг, 2,49 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли этилацетатом, органический слой последовательно промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и солевым раствором, а затем сушили над NaSO, и удаляли растворитель. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (градиент растворителя: 50%-100% этилацетат в циклогексане) с получением соединения 491-1 (422 мг, 43%) в виде белого стекловидного твердого вещества. LCMS (ESI): [М+Н]=1186.
R
6
+
1
[001132] Используя в качестве исходных веществ соединение 494-1 и (N-трет-бутоксикарбонил)глицин, следовали типовым методикам амидного сочетания (HATU/DIEA), гидролиза и полного удаления Вос (TFA/HFIP) (описаны в Примерах 5 и 7) с получением соединения 491 (соль трифторуксусной кислоты) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI): t=2,50 мин, [М+Н]=933,7. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,18 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,99 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,76-8,70 (м, 1H), 8,66-8,60 (м, 1H), 8,40-8,31 (м, 3Н), 8,10-7,84 (м, 9Н), 7,58 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 7,28-7,03 (м, 4Н), 6,73 (с, 2Н), 6,36 (с, 1H), 5,10-5,02 (м, 1H), 4,79-4,67 (м, 2Н), 4,27-4,07 (м, 6Н), 3,77-2,97 (м, 11Н), 2,86 (с, 2Н), 2,63 (с, 3Н), 1,33 (с, 9Н), 1,22 (д, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 292: Синтез соединения 492
2
4
+
[001133] Стадия 1: К смеси метил-2-(бензилоксикарбониламино)-2-диметокси-фосфорилацетата (994 мг, 3,0 ммоль) и трет-бутил-N-(1,1-диметил-2-оксоэтил)карбамата (562 мг, 3,0 ммоль) в DCM (5,0 мл) добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундекана (0,45 мл, 3 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM, последовательно промывали 1 М водным HCl и солевым раствором, а затем сушили над NaSO, и удаляли растворитель. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя 30% этилацетатом в циклогексане) с получением метил-(E)-2-(бензилоксикарбониламино)-4-(трет-бутоксикарбониламино)-4-метилпент-2-еноата (746 мг, 63%) в виде бесцветного масла. LCMS (ESI): [M+Na]=415.
+
[001134] Стадия 2: Раствор метил-(E)-2-(бензилоксикарбониламино)-4-(трет-бутоксикарбониламино)-4-метилпент-2-еноата (740 мг, 1,89 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли к трифторметансульфонату 1,2-бис[(2S,5S)-2,5-диэтилфосфолано]бензол(1,5-циклооктадиен)родия(I) (136 мг, 0,19 ммоль) в эмалированном стальном автоклаве. Автоклав четырежды продували азотом, а затем продували водородом, давление повышали до 4,5 атм, и перемешивали смесь в течение 18 ч. Давление сбрасывали, смесь удаляли из автоклава, и удаляли растворитель. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя 20% этилацетатом в циклогексане) с получением метил-(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-4-(трет-бутоксикарбониламино)-4-метилпентаноата (425 мг, 57%) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI): [М+Н]=395.
2
4
+
[001135] Стадия 3: К раствору метил-(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-4-(трет-бутоксикарбониламино)-4-метилпентаноата (412 мг, 1,04 ммоль) в THF (5 мл) добавляли раствор LiOH (1,0 М, 1,1 мл, 1,1 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 5 ч. Растворитель удаляли, остаток растворяли в воде, подкисляли добавлением 1,0 М водного HCl и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над NaSO, и удаляли растворитель с получением (2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-4-(трет-бутоксикарбониламино)-4-метилпентановой кислоты (390 мг, 98%) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI): [М-Н]=379.
[001136] Соединение 101-G подвергали сочетанию с (2,5)-2-(бензилоксикарбонил-амино)-4-(трет-бутоксикарбониламино)-4-метилпентановой кислотой и гидрировали, как описано в Примере Е. Полученное соединение подвергали сочетанию с 2-(4-трет-бутилфенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислотой
R
6
+
1
[001137], а затем проводили гидролиз сложного эфира, сочетание с гидрохлоридом аминоацетонитрила и полное снятие защитных групп с использованием методик, описанных в Примере G, с получением соединения 492 (соль муравьиной кислоты) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI): t=2,78 мин, [М+Н]=932,5. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,25 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,96 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,74-8,69 (м, 1H), 8,39-8,29 (м, 3Н), 7,56 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,30-7,06 (м, 5Н), 6,78-6,71 (м, 2Н), 6,46 (с, 1H), 5,11-5,03 (м, 1H), 4,79-4,64 (м, 2Н), 4,22-4,05 (м, 7Н), 3,25-3,01 (м, 6Н), 2,95 (с, 3Н), 2,25-2,17 (м, 1H), 2,00-1,91 (м, 1H), 1,33 (с, 15Н), 1,19 (д, J=6,9 Гц, 3Н).
Пример 293: Синтез соединения 493
+
[001138] Соединение 493-1 получали в виде белого твердого вещества (373 мг), следуя методикам, аналогичным описанным в Примере 291, используя хлорид [(1S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-1-метоксикарбонилпропил] аммония вместо хлорида [(1S)-1-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]-2-метокси-2-оксоэтил]аммония. LCMS (ESI): [М+Н]=1066.
2
4
+
[001139] К соединению 493-1 (373 мг, 0,35 ммоль) в ацетонитриле (3,0 мл) добавляли карбонат калия (58 мг, 0,42 ммоль) и 2-бромацетамид (46 мг, 0,33 ммоль). Для улучшения растворимости добавляли DMF (0,5 мл). Смесь перемешивали при 20°С в течение 18 ч, а затем добавляли карбонат калия (58 мг, 0,42 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (92 мг, 0,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч, полученную смесь затем распределяли между этилацетатом и водой, и разделяли фазы. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над NaSO, и удаляли растворитель. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя 7% МеОН в DCM) с получением соединения 493-2 (295 мг, 69%) в виде стекловидного вещества. LCMS (ESI): [М+Н]=1247.
R
6
+
1
[001140] Используя в качестве исходного вещества соединение 493-2, следовали типовым методикам гидролиза, амидного сочетания (HATU/DIEA) и полного удаления Boc (TFA/HFIP) (описаны в Примере G) с получением соединения 493 (соль муравьиной кислоты) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI): t=2,51 мин, [М+Н]=947,5. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,15 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,97 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 8,82 (с, 2Н), 8,73-8,67 (м, 2Н), 8,44-8,32 (м, 3Н), 8,02-7,66 (м, 4Н), 7,63-7,55 (м, 3Н), 7,30-7,00 (м, 5Н), 6,73 (с, 2Н), 6,38 (с, 1H), 5,05-4,93 (м, 1H), 4,80-4,67 (м, 2Н), 4,30-4,02 (м, 6Н), 3,21-2,94 (м, 8Н), 2,84 (с, 3Н), 2,65 (с, 3Н), 2,54 (с, 2Н), 1,34 (с, 9Н), 1,22 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 294: Синтез соединения 494
2
4
+
[001141] Стадия 1: Смесь соединения 493-1 (340 мг, 0,32 ммоль) и формиата натрия (26 мг, 0,38 ммоль) в этилформиате (5 мл) перемешивали при 50°С в течение 5 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и водой, и разделяли фазы. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над NaSO, и удаляли растворитель. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (градиент растворителя: 0-10% МеОН в DCM) с получением соединения 494-1 (273 мг, 78%) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI): [М+Н]=1095.
R
6
+
1
[001142] Используя в качестве исходного вещества соединение 494-1, следовали типовым методикам гидролиза, амидного сочетания (HATU/DIEA) и полного удаления Boc (TFA/HFIP) (описаны в Примерах Е и G) с получением соединения 494 (соль муравьиной кислоты) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI): t=2,94 мин, [М+Н]=918,7. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,11-9,00 (м, 2Н), 8,84-8,77 (м, 2Н), 8,39-7,98 (м, 8Н), 7,60-7,55 (м, 2Н), 7,23-7,02 (м, 4Н), 6,76-6,66 (м, 2Н), 6,37 (с, 1H), 4,89-4,67 (м, 4Н), 4,17 (д, J=6,9 Гц, 2Н), 4,10-4,01 (м, 4Н), 3,30-3,19 (м, 2Н), 3,17 (с, 1H), 3,05-2,87 (м, 6Н), 2,83 (с, 2Н), 2,65 (с, 3Н), 2,03-1,74 (м, 2Н), 1,37 (с, 9Н), 1,19 (д, J=8,4 Гц, 3Н).
Пример 295: Синтез соединения 495
3
4
+
[001143] Стадия 1: К раствору метил-(S)-N-Z-азиридин-2-карбоксилата (1,26 мл, 6,38 ммоль) и трет-бутил-N-(2-гидроксиоксиэтил)карбамата (3,45 мл, 22,32 ммоль) в хлороформе (45 мл) при 0°С в атмосфере аргона по каплям добавляли диэтилэфират трифторида бора (0,81 мл, 6,38 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NaHCO (70 мл) и экстрагировали DCM. Органические экстракты сушили над MgSO, и удаляли растворитель. Неочищенный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя 50% этилацетатом в циклогексане) с получением метил-(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-[2-(трет-бутоксикарбониламино)этокси]пропаноата (1,30 г, 3,28 ммоль) в виде бесцветного масла. LCMS (ESI): [M+Na]=419.
4
+
[001144] Стадия 2: К раствору метил-(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-[2-(трет-бутоксикарбониламино)этокси]пропаноата (1,3 г, 3,28 ммоль) в THF (30 мл) добавляли гидроксид лития (1,0 М, 6,56 мл, 6,56 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при 50°С в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили добавлением 1н водного HCl (8,0 мл), а затем водой (50 мл), и экстрагировали полученную смесь DCM. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO, и удаляли растворитель с получением (2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-[2-(трет-бутоксикарбониламино)этокси]пропановой кислоты (1,20 г, 3,14 ммоль) в виде бесцветного масла. LCMS (ESI): [M+Na]=405.
R
6
+
1
[001145] Соединение 101-G подвергали сочетанию с (2S)-2-(бензилоксикарбонил-амино)-3-[2-(трет-бутоксикарбониламино)этокси]пропановой кислотой и гидрировали, как описано в Примере Е. Полученное соединение подвергали сочетанию с 2-(4-трет-бутилфенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислотой, а затем гидролизу сложного эфира, сочетанию с гидрохлоридом аминоацетонитрила и полному снятию защиты с использованием методик, описанных в Примере G, с получением соединения 495 (соль муравьиной кислоты) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI): t=2,48 мин, [М+Н]=934,4. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,21-9,11 (м, 1H), 8,96 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,72 (т, J=5,4 Гц, 1H), 8,41-8,29 (м, 3Н), 7,90-7,74 (м, 6Н), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,28-7,06 (м, 4Н), 6,73-6,69 (м, 1H), 6,43 (с, 1H), 5,20-5,12 (м, 1H), 4,78-4,56 (м, 1H), 4,28-4,07 (м, 6Н), 3,86-3,78 (м, 2Н), 3,74-3,61 (м, 6Н), 3,25-2,96 (м, 9Н), 2,91 (с, 3Н), 2,65 (м, 2Н), 2,46 (д, J=5,2 Гц, 1H), 1,34 (с, 9Н), 1,24-1,18 (м, 3Н).
Пример 296: Синтез соединения 496
2
3
2
4
[001146] Стадия 1: К раствору 4-бромфенола (1,0 г, 5,78 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли бромциклогексан (1,8 г, 11,0 ммоль) и KCO (2,4 г, 17,4 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл × 2), сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя петролейным эфиром, с получением соединения 496-1 (170,0 мг, 11%) в виде бесцветного масла.
2
2
4
[001147] Стадия 2: К раствору соединения 496-1 (170,0 мг, 0,67 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (254 мг, 1,00 ммоль), Pd(dppf)Cl (24,4 мг, 0,03 ммоль) и ацетат калия (196 мг, 2,00 ммоль), и перемешивали полученную смесь при 80°С в атмосфере азота в течение 3 ч. Реакционную смесь вливали в воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл × 2), сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюент: 8% EtOAc в петролейном эфире) с получением соединения 496-2 (140 мг, выход 70%) в виде желтого масла.
2
2
3
2
2
2
4
+
[001148] Стадия 3: Смесь соединения 496-2 (200 мг, 0,66 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и НО (1 мл) добавляли к метил-2-хлор-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилатк (описан в Примере 53) (199 мг, 0,99 ммоль), KCO (274 мг, 2,0 ммоль) и Pd(dppf)Cl (48,4 мг, 0,07 ммоль), и перемешивали полученную смесь при 110°С в атмосфере азота в течение 16 ч. После фильтрования, фильтрат разбавляли HO (20 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором (по 30 мл каждого), сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной TLC (элюент: 10% EtOAc в петролейном эфире) с получением метил-2-(4-(циклогексилокси)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (110 мг, выход 59%) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI): [М+Н]=341,0.
4
2
4
[001149] Стадия 4: К раствору метил-2-(4-(циклогексилокси)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (110 мг, 0,32 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 1,0 М водный NaOH (1,62 мл, 1,62 ммоль), и перемешивали смесь при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь корректировали до рН=4 с использованием насыщенного водного KHSO, и добавляли EtOAc (40 мл). Органический слой промывали солевым раствором (30 мл × 2), сушили над NaSO и концентрировали с получением соединения 496-3 (100 мг, выход 95%) в виде белого твердого вещества, которое сразу же использовали на следующей стадии.
+
[001150] Соединение 496-4 получали из соединения 101-G и (S)-2-(((бензилокси)-карбонил)амино)-4-(((2-(триметилсилил)этокси)карбонил)амино)бутановой кислоты с использованием условий, аналогичных описанным в Примере Е. LCMS (ESI): [М+Н]=958.
+
[001151] Стадия 5: Условия Примера Е применяли в отношении соединения 496-4 (3,37 г, 3,52 ммоль) и соединения 496-3 (1,26 г, 3,87 ммоль) с получением соединения 496-5 (3,78 г, 85%) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI): [М+Н]=1266.
2
4
+
[001152] Стадия 6: К раствору соединения 496-5 (3,05 г, 2,41 ммоль) в THF (15 мл) добавляли раствор фторида тетрабутиламмония (1,0 М в THF, 3,6 мл, 3,6 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и удаляли растворитель. Остаток растворяли в этилацетате, промывали солевым раствором, сушили над NaSO, и удаляли растворитель с получением соединения 496-6 (3,20 г, 118%) в виде не совсем белого твердого вещества. Остаток использовали сразу же без дополнительной очистки. LCMS (ESI): [М+Н]=1122.
2
4
+
[001153] Стадия 7: К соединению 496-6 (280 мг, 0,25 ммоль) в DCM (3 мл) при 0°С добавляли DIPEA (0,07 мл, 0,38 ммоль), а затем уксусный ангидрид (28 мг, 0,28 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Смесь распределяли между DCM и водой, и разделяли фазы. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над NaSO, и удаляли растворитель. Остаток очищали на колонке с силикагелем (8% МеОН в DCM) с получением соединения 496-7 (195 мг, 67%) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI): [М+Н]=1164.
R
6
+
1
[001154] Стадии 8-9: Используя в качестве исходного вещества соединение 496-7, следовали типовым методикам гидролиза, амидного сочетания (HATU/DIEA) и полного удаления Boc (TFA/HFIP) (Пример G) с получением соединения 496 (соль трифторуксусной кислоты) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI): t=3,18 мин, [М+Н]=988,4. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,05-8,96 (м, 2Н), 8,76 (т, J=5,8 Гц, 1H), 8,37-8,28 (м, 5Н), 7,94 (т, J=5,8 Гц, 1H), 7,28-6,93 (м, 7Н), 6,76-6,68 (м, 2Н), 6,39 (с, 1H), 4,88-4,81 (м, 1H), 4,78-4,67 (м, 2Н), 4,49-4,42 (м, 1H), 4,19-4,15 (м, 2Н), 4,07-3,94 (м, 4Н), 3,23-3,14 (м, 3Н), 3,03-2,82 (м, 4Н), 2,84 (с, 3Н), 2,44 (с, 1H), 1,99-1,92 (м, 2Н), 1,79 (с, 3Н), 1,77-1,69 (м, 3Н), 1,58-1,37 (м, 4Н), 1,33-1,23 (м, 1H), 1,19 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 297: Синтез соединения 497
R
6
+
1
[001155] Соединение 497 (соль трифторуксусной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с использованием способов, аналогичных описанным в Примере 296, с использованием метансульфонилхлорида вместо уксусного ангидрида на стадии 7. LCMS (ESI): t=3,30 мин, [М+Н]=1024,4. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,01-8,86 (м, 2Н), 8,67 (т, J=7,4 Гц, 1H), 8,33-8,28 (м, 3Н), 7,30-7,02 (м, 9Н), 6,78-6,72 (м, 2Н), 6,42 (с, 1H), 4,97-4,91 (м, 1H), 4,77-4,69 (м, 2Н), 4,48-4,40 (м, 1H), 4,28-4,03 (м, 7Н), 3,26-2,98 (м, 8Н), 2,90 (с, 3Н), 2,88 (с, 3Н), 2,00-1,91 (м, 3Н), 1,86-1,70 (м, 3Н), 1,59-1,51 (м, 1H), 1,50-1,35 (м, 4Н), 1,33-1,24 (м, 1H), 1,24 (д, J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 298: Синтез соединения 498
R
6
+
1
[001156] Соединение 498 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с использованием способов, описанных в Примере 296, с использованием триметилизоцианата вместо уксусного ангидрида на стадии 7. LCMS (ESI): t=3,06 мин, [М+Н]=989,4. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,06-8,96 (м, 2Н), 8,78 (т, J=5,5 Гц, 1H), 8,33-8,29 (м, 5Н), 7,21-7,18 (м, 1H), 7,16-7,10 (м, 2Н), 7,07-7,02 (м, 4Н), 6,76-6,68 (м, 2Н), 6,39 (с, 1H), 6,16-6,09 (м, 1H), 5,51-5,39 (м, 2Н), 4,89-4,81 (м, 1H), 4,78-4,67 (м, 2Н), 4,48-4,41 (м, 1H), 4,22-4,14 (м, 2Н), 4,08-3,95 (м, 4Н), 3,21-2,85 (м, 7Н), 2,84 (с, 3Н), 2,45 (с, 1H), 2,00-1,92 (м, 2Н), 1,92-1,84 (м, 1H), 1,76-1,69 (м, 2Н), 1,58-1,51 (м, 1H), 1,48-1,37 (м, 3Н), 1,33-1,24 (м, 1H), 1,24 (д, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 299: Синтез соединения 499
R
6
+
1
[001157] Соединение 499 (соль трифторуксусной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с использованием способов, описанных в Примере 296, с использованием триметилсилилизоцианата вместо уксусного ангидрида на стадии 7. LCMS (ESI): t=3,05 мин, [М+Н]=975,3. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,01-8,95 (м, 2Н), 8,70 (т, J=5,3 Гц, 1H), 8,34-8,26 (м, 3Н), 7,88 (ушир. с, 6Н), 7,28-7,03 (м, 6Н), 6,77-6,70 (м, 2Н), 6,41 (с, 1H), 6,14-6,07 (м, 1H), 5,78-5,64 (м, 2Н), 5,01-4,94 (м, 1H), 4,79-4,66 (м, 2Н), 4,49-4,41 (м, 1H), 4,28-4,08 (м, 7Н), 3,51-3,43 (м, 2Н), 3,24-3,00 (м, 8Н), 2,94 (с, 2Н), 2,47-2,44 (м, 1H), 2,00-1,92 (м, 2Н), 1,77-1,69 (м, 2Н), 1,59-1,24 (м, 7Н), 1,21 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 300: Синтез соединения 500
R
6
+
1
[001158] Соединение 500 (соль трифторуксусной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с использованием способов, описанных в Примере 296, с использованием трет-бутил(хлорсульфонил)карбамата (полученного путем смешивания эквимолярных количеств хлорсульфонилизоцианата и трет-бутанола в DCM) вместо уксусного ангидрида на стадии 7. LCMS (ESI): t=3,22 мин, [М+Н]=1025,4. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,01-8,95 (м, 2Н), 8,72-8,67 (м, 1H), 8,34-8,25 (м, 3Н), 7,92-7,81 (ушир. с, 6Н), 7,26-7,03 (м, 7Н), 6,75-6,68 (м, 3Н), 6,53 (с, 2Н), 6,45 (с, 1H), 4,97-4,90 (м, 1H), 4,79-4,69 (м, 2Н), 4,48-4,42 (м, 1H), 4,25-4,10 (м, 6Н), 3,25-2,97 (м, 9Н), 2,89 (с, 3Н), 2,01-1,95 (м, 3Н), 1,83-1,69 (м, 3Н), 1,57-1,25 (м, 6Н), 1,21 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 301: Синтез соединения 501
R
6
+
1
[001159] Соединение 501 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с использованием способов, описанных в Примере 296, с использованием триметилсилилизоцианата вместо уксусного ангидрида на стадии 7. LCMS (ESI): t=3,06 мин, [М+Н]=1003,5. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,11-8,99 (м, 2Н), 8,80 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,35-8,28 (м, 4Н), 7,19-7,02 (м, 7Н), 6,76-6,70 (м, 2Н), 6,41 (с, 1H), 6,05-5,96 (м, 1H), 5,38 (с, 2Н), 4,86-4,68 (м, 4Н), 4,48-4,42 (м, 2Н), 4,21-4,13 (м, 2Н), 4,08-4,00 (м, 6Н), 3,22-3,07 (м, 2Н), 3,05-2,95 (м, 3Н), 2,86 (с, 6Н), 2,68-2,63 (м, 1H), 2,48 (с, 4Н), 2,01-1,93 (м, 3Н), 1,80-1,70 (м, 3Н), 1,63-1,24 (м, 9Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 302: Синтез соединения 502
R
6
+
1
[001160] Соединение 502 (соль трифторуксусной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с использованием способов, аналогичных описанным в Примере 296, с использованием трет-бутил(хлорсульфонил)карбамата (полученного путем смешивания эквимолярных количеств хлорсульфонилизоцианата и трет-бутанола в DCM) вместо уксусного ангидрида на стадии 7. LCMS (ESI): t=3,09 мин, [М+Н]=1001,5. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,10-8,99 (м, 2Н), 8,80-8,74 (м, 1H), 8,40 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,35-8,29 (м, 4Н), 7,24-7,03 (м, 7Н), 6,74 (дд, J=l,6, 13,2 Гц, 2Н), 6,65 (с, 3Н), 6,38 (с, 1H), 5,13 (дд, J=7,6, 13,6 Гц, 1H), 4,77-4,70 (м, 2Н), 4,48-4,42 (м, 1H), 4,21-4,15 (м, 2Н), 4,14-4,01 (м, 6Н), 3,18 (д, J=16,0 Гц, 2Н), 3,06-2,97 (м, 2Н) 2,95-2,91 (м, 6Н), 2,48 (с, 4Н), 2,46-2,43 (м, 1H), 1,97 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,78-1,73 (м, 3Н), 1,57-1,23 (м, 7Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 303: Синтез соединения 503
R
6
+
1
Соединение 503 (соль трифторуксусной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с использованием способов, описанных в Примере 296, с использованием трет-бутил(хлорсульфонил)карбамата (полученного путем смешивания эквимолярных количеств хлорсульфонилизоцианата и трет-бутанола в DCM) вместо уксусного ангидрида на стадии 7. LCMS (ESI): t=3,15 мин, [М+Н]=1039,6. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,97 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 8,70 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,34-8,25 (м, 3Н), 7,94-7,88 (м, 6Н), 7,25-7,03 (м, 7Н), 6,73 (т, J=2,4 Гц, 2Н), 6,53-6,44 (м, 3Н), 4,82-4,69 (м, 3Н), 4,48-4,42 (м, 1H), 4,25-4,11 (м, 6Н), 3,25-2,88 (м, 12Н), 2,49-2,43 (м, 4Н), 1,97-1,26 (м, 15Н), 1,22 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 304: Синтез соединения 504
2
4
+
[001161] Стадия 1: Смесь соединения 496-6 (описано в Примере 296) (280 мг, 0,25 ммоль) и формиата натрия (20,4 мг, 0,38 ммоль) в этилформиате (4 мл) перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и водой, и разделяли фазы. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над NaSO, и удаляли растворитель. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя 7% МеОН в DCM) с получением соединения 504-1 (168 мг, 58%) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI): [М+Н]=1150.
R
6
+
1
[001162] Используя в качестве исходного вещества соединение 504-1, следовали типовым методикам гидролиза, амидного сочетания (HATU/DIEA) и полного удаления Boc (TFA/HFIP) (описаны в Примерах 5 и 7) с получением соединения 504 (соль муравьиной кислоты) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI): t=3,70 мин, [М+Н]=974,3. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,05-8,97 (м, 2Н), 8,72-8,67 (м, 1H), 8,38-8,00 (м, 6Н), 7,25-6,99 (м, 6Н), 6,80-6,67 (м, 2Н), 6,42 (с, 1H), 4,89-4,82 (м, 1H), 4,80-4,66 (м, 3Н), 4,49-4,40 (м, 2Н), 4,17 (д, J=5,7 Гц, 3Н), 4,13-4,00 (м, 6Н), 3,30-3,19 (м, 4Н), 3,05-2,90 (м, 6Н), 2,85 (с, 3Н), 2,68-2,63 (м, 1H), 2,00-1,87 (м, 3Н), 1,82 -1,68 (м, 3Н), 1,59-1,20 (м, 7Н), 1,19 (д, J=5,7 Гц, 3Н).
Пример 305: Синтез соединения 505
R
6
+
[001163] Соединение 505 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-G и соединения 496-3 (описано в Примере 296) с использованием способов, аналогичных описанным в Примере 7. LCMS (ESI): t=3,15 мин, [М+Н]=974,4. Щ-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,06-8,87 (м, 2Н), 8,74-8,63 (м, 1H), 8,37-8,28 (м, 2Н), 8,25 (с, 1H), 7,45-6,91 (м, 6Н), 6,88-6,66 (м, 2Н), 6,42 (с, 1H), 4,96-4,58 (м, 3Н), 4,51-4,40 (м, 1H), 4,17 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 4,12-3,99 (м, 4Н), 3,25-3,09 (м, 1H), 3,05-2,85 (м, 6Н), 2,34-2,22 (м, 2Н), 2,09-1,89 (м, 2Н), 1,84-1,67 (м, 2Н), 1,60-1,36 (м, 4Н), 1,35-1,17 (м, 4Н).
Пример 306: Синтез соединения 506
+
[001164] Стадия 1: Следуя методике HATU-сочетания с соединением 101-G (357 мг, 0,50 ммоль) и Fmoc-L-Asn(Trt)-OH (448 мг, 0,75 ммоль) получали соединение 506-1 (561 мг, 87%). LCMS (ESI): [М+Н]=1292.
2
4
+
[001165] Стадия 2: К раствору соединения 506-1 (503 мг, 0,389 ммоль) в DMF (3,0 мл) добавляли пиперидин (0,385 мл, 3,89 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Смесь распределяли между этилацетат и водой, органический слой промывали солевым раствором, сушили над NaSO, и удаляли растворитель. Неочищенный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (градиент растворителя: 0-10% МеОН в DCM) с получением соединения 506-2 (300 мг, 72%) в виде не совсем белого твердого вещества. LCMS (ESI): [М+Н]=1070.
R
6
+
1
[001166] Соединение 506 (соль трифторуксусной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 506-2, следуя типовым методикам амидного сочетания (HATU/DIEA), гидролиза, амидного сочетания (HATU/DIEA) и полного удаления Вос/тритил (TFA/HFIP) (описаны в Примере G). LCMS (ESI): t=3,10 мин, [М+Н]=933,5. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,03 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,50 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,34-8,27 (м, 2Н), 7,84-7,76 (м, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,10 (с, 1H), 7,08-7,01 (м, 3Н), 6,99-6,90 (м, 2Н), 6,80-6,73 (м, 2Н), 6,31 (с, 1H), 5,31-5,23 (м, 1H), 4,68-4,58 (м, 2Н), 4,50-4,41 (м, 1H), 4,08-3,96 (м, 4Н), 3,10-3,00 (м, 1H), 2,95-2,83 (м, 5Н), 2,68-2,59 (м, 2Н), 2,42-2,38 (м, 1H), 2,45 (с, 1H), 2,01-1,90 (м, 2Н), 1,78-1,69 (м, 2Н), 1,59-1,22 (м, 6Н), 1,17 (д, J=6,5 Гц, 3Н).
Пример 307: Синтез соединения 507
R
6
+
1
Соединение 507 получали в виде белого твердого вещества с использованием способов, аналогичных описанным в Примере R, с использованием (S)-2-(((бензилокси)-карбонил)амино)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропановой кислоты, 2-[4-(циклогексокси)фенил]-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты и соединения 101-G, и очищали методом хиральной SFC. LCMS (ESI): t=3,06 мин, [М+Н]=960,3. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,08-8,93 (м, 2Н), 8,76-8,66 (д, J=7,l Гц, 1H), 8,36-8,25 (м, 2Н), 7,89 (ушир. с, 6Н), 7,39-7,01 (м, 7Н), 6,78-6,68 (м, 2Н), 6,45 (с, 1H), 5,03-4,93 (м, 1H), 4,80-4,67 (м, 2Н), 4,50-4,40 (м, 1H), 4,33-4,07 (м, 6Н), 3,82-3,74 (м, 1H), 3,64-3,54 (м, 1H), 3,24-2,97 (м, 6Н), 2,92 (с, 3Н), 2,69-2,62 (м, 1H), 2,47 (с, 1H), 2,43 (с, 1H), 2,02-1,91 (м, 2Н), 1,79-1,68 (м, 2Н), 1,61-1,15 (м, 9Н).
Пример 308: Синтез соединения 508
R
6
+
1
[001167] Соединение 508 выделяли в качестве минорного эпимера при синтезе соединения 507 методом хиральной SFC. LCMS (ESI): t=3,13 мин, [М+Н]=933,5. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,06 (д, J=7,l Гц, 1H), 8,66 (т, J=5,4 Гц, 1H), 8,53 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,74-8,49 (м, 2Н), 8,36-8,18 (м, 2Н), 7,86 (ушир. с, 6Н), 7,32-7,22 (м, 1H), 7,20-7,01 (м, 5Н), 6,94 (с, 1H), 6,42 (с, 1H), 5,04-4,93 (м, 1H), 4,65-4,54 (м, 1H), 4,50-4,40 (м, 1H), 4,28-4,11 (м, 6Н), 3,97-3,86 (м, 1H), 3,84-3,75 (м, 1H), 3,65-3,56 (м, 1H), 3,23-3,05 (м, 6Н), 3,01 (с, 3Н), 2,74-2,64 (м, 1H), 2,41 (с, 1H), 2,02-1,90 (м, 2Н), 1,80-1,68 (м, 2Н), 1,61-1,14 (м, 9Н).
Пример 309: Синтез соединения 509
R
6
6
+
1
1
[001168] Соединение 509 (соль трифторуксусной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с использованием способов, аналогичных описанным в Примере R, из (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)бутановой кислоты, 2-[4-(циклогексокси)фенил]-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты и соединения 101-G. LCMS (ESI): t=3,14 мин, [М+Н]=947,5. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,98-8,95 (м, 2Н), 8,69 (т, J=4,5 Гц, 1H), 8,33-8,23 (м, 3Н), 7,94-7,84 (ушир. с, 6Н), 7,26-7,04 (м, 7Н), 6,76-6,70 (м, 2Н), 6,45 (с, 1H), 5,18-4,97 (м, 2Н), 4,79-4,67 (м, 2Н), 4,49-4,42 (м, 2Н), 4,29-4,07 (м, 6Н), 3,56-3,50 (м, 2Н), 3,22-2,97 (м, 7Н), 2,89 (с, 3Н), 2,00-1,83 (м, 3Н), 1,79-1,69 (м, 3Н), 1,99-1,51 (м, 1H), 1,50-1,35 (м, 4Н), 1,33-1,25 (м, 2Н), 1,21 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 310: Синтез соединения 510
2
4
+
[001169] Стадия 1: К смеси соединения 496-4 (описано в Примере 296) (479 мг, 0,50 ммоль) и (2S)-2-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбониламино)бутановой кислоты (195 мг, 0,60 ммоль) в DCM (7 мл) добавляли DIPEA (0,17 мл, 1 ммоль), а затем порциями HATU (247 мг, 0,65 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Смесь разбавляли DCM, промывали водой, солевым раствором, затем сушили над NaSO, и удаляли растворитель. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (градиент растворителя: 70-80% этилацетат в циклогексане) с получением соединения 510-1 (435 мг, 69%) в виде бесцветного масла. LCMS (ESI): [М+Н]=1265.
2
4
+
[001170] Стадия 2: К соединению 510-1 (432 мг, 0,34 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли пиперидин (0,34 мл, 3,41 ммоль), и перемешивали смесь при 20°С в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над NaSO, и удаляли растворитель. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (градиент растворителя: 7-10% МеОН в DCM) с получением соединения 510-2 (313 мг, 88%) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI): [М+Н]=1044.
+
[001171] Стадия 3: В отношении соединения 510-2 применяли способы, описанные в Примере G, с получением соединения 510-3 (133 мг, 33% в 3 этапа) в виде бесцветного стекловидного вещества. LCMS (ESI): [М+Н]=1376.
2
4
R
6
+
1
[001172] Стадия 4: К раствору соединения 510-3 (130 мг, 0,09 ммоль) в THF (2 мл) добавляли раствор фторида тетрабутиламмония (1,0 М в THF, 0,14 мл, 0,14 ммоль), и перемешивали смесь при 60°С в течение 24 часов. Смесь оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Остаток распределяли между этилацетатом и солевым раствором, и разделяли фазы. Органический слой сушили над NaSO, и удаляли растворитель. Следовали общей методике полного удаления Boc (TFA/HFIP), описанной в Примере G, с получением соединения 510 (соль трифторуксусной кислоты) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI): t=2,86 мин, [М+Н]=1032,2. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,97 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,79 (д, J=6,4 Гц, 1H), 8,73 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,59 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,38 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,31 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,99-7,89 (м, 6Н), 7,79 (с, 3Н), 7,33-7,02 (м, 7Н), 6,71 (с, 2Н), 6,30 (с, 1H), 4,96-4,89 (м, 1H), 4,78-4,67 (м, 2Н), 4,47-4,33 (м, 2Н), 4,24-4,10 (м, 5Н), 3,27-2,81 (м, 9Н), 2,74 (с, 3Н), 2,47 (с, 4Н), 2,06-1,84 (м, 4Н), 1,78-1,23 (м, 11Н), 1,21 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 311: Синтез соединения 511
+
[001173] Стадии 1 и 2: В отношении соединения 496-4 (описано в Примере 296)(1,20 г, 0,95 ммоль) применяли способы, описанные в Примере G, с получением соединения 511-1 (898 мг, 73% в 2 этапа) в виде белой пены. LCMS (ESI): [М+Н]=1266.
2
4
+
[001174] Стадия 3: К раствору соединения 511-1 (895 мг, 0,69 ммоль) в THF (5 мл) добавляли раствор фторида тетрабутиламмония (1,0 М в THF, 1 мл, 1 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч, затем температуру повышали до 50°С, и перемешивали дополнительно в течение 6 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Остаток распределяли между этилацетатом и солевым раствором, и разделяли фазы. Органический слой собирали, сушили над NaSO, и удаляли растворитель с получением соединения 511-2 (888 мг, 112%) в виде белого твердого вещества. Это вещество сразу же использовали на следующей стадии s без дополнительной очистки. LCMS (ESI): [М+Н]=1146.
R
6
+
1
[001175] Стадии 4 и 5: Используя в качестве исходного вещества соединение 511-2 и 2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиуксусную кислоту, следовали методикам амидного сочетания (HATU/DIEA) и полного снятия Boc (TFA/HFIP), описанным в Примере G, с получением соединения 511 (соль трифторуксусной кислоты) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI): t=3,05 мин, [М+Н]=1004,8. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,01 (д, J=7 Гц, 1H), 8,96 (д, J=7,0 Гц, 1H), 8,69 (т, J=5,5 Гц, 1H), 8,32 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 8,27 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,94-7,80 (ушир. с, 6Н), 7,28-7,02 (м, 7Н), 6,73 (дд, J=2,0, 10,7 Гц, 2Н), 6,43 (с, 1H), 4,89-4,66 (м, 4Н), 4,49-4,41 (м, 2Н), 4,28-4,08 (м, 6Н), 3,78 (с, 2Н), 3,32-2,97 (м, 9Н), 2,85 (с, 3Н), 2,03-1,92 (м, 3Н), 1,82-1,69 (м, 3Н), 1,60-1,35 (м, 5Н), 1,35-1,24 (м, 2Н), 1,21 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 312: Синтез соединения 512
2
4
+
[001176] Стадия 1: К раствору 1,1'-карбонилимидазола (55 мг, 0,34 ммоль) в THF (2,0 мл) в атмосфере азота при 20°С по каплям добавляли раствор соединения 511-2 (195 мг, 0,17 ммоль) в THF (2,0 мл). Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа, а затем добавляли O-(трет-бутилдиметилсилил)гидроксиламин (75 мг, 0,51 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 18 ч. Температуру повышали до 50°С, и перемешивали дополнительно в течение 4 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, распределяли между этилацетатом и водой, и разделяли фазы. Органический слой промывали 0,1М водным HCl, солевым раствором, сушили над NaSO, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток сразу же использовали на следующей стадии без дополнительной очистки LCMS (ESI): [М+Н]=1206.
R
6
+
1
[001177] Стадия 2: Следовали методике полного удаления Boc (TFA/HFIP), описанной в Примере G, с получением соединения 512 (соль трифторуксусной кислоты) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI): t=3,20 мин, [М+Н]=1005,7. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,01-8,95 (м, 2Н), 8,70 (т, J=5,5 Гц, 1H), 8,60-8,51 (ушир. с, 2Н), 8,35-8,25 (м, 4Н), 7,97-7,83 (ушир. с, 6Н), 7,28-7,01 (м, 7Н), 6,87 (т, J=5,5 Гц, 1H), 6,75-6,71 (ушир. с, 2Н), 6,44 (с, 1H), 4,87-4,79 (м, 2Н), 4,79-4,67 (м, 2Н), 4,50-4,41 (м, 2Н), 4,29-4,08 (м, 6Н), 3,26-2,96 (м, 9Н), 2,86 (с, 3Н), 2,01-1,93 (м, 3Н), 1,80-1,69 (м, 3Н), 1,60-1,50 (м, 1H), 1,50-1,35 (м, 4Н), 1,35-1,25 (м, 2Н), 1,21 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 313: Синтез соединения 513
R
4
+
1
[001178] Соединение 513 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,754 мин, [М+Н]=918,8; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,46 (ушир. с, 3Н), 8,28 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,32-7,26 (м, 3Н), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,75 (ушир. с, 1H), 6,45 (с, 1H), 5,25-5,21 (м, 1H), 4,85-4,78 (м, 2Н), 4,29-4,19 (м, 6Н), 3,23-3,05 (м, 8Н), 3,00 (с, 3Н), 2,69 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,53 (с, 6Н), 2,33-2,22 (м, 1H), 2,20-2,10 (м, 1H), 1,70-1,64 (м, 2Н), 1,38-1,33 (м, 7Н), 0,92 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
Примеры 314-358: Синтез соединений 514-558
[001179] Следующие соединения, представленные в Таблице 3, получали с использованием способов, аналогичных описанным выше.
Пример 359. Синтез соединения 559
6
6
5
Стадия 1. Метил-(4S,7S,10S)-10-((S)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутанамидо)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-2-гидрокси-7-метил-2-нитро-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
+
[001180] К смеси соединения 559-1 (77,4 мг, 0,0746 ммоль) и уксусной кислоты (1,0 мл, 17 ммоль) добавляли азотную кислоту (11 мкл, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали в условиях пониженного давления, полученный остаток разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным водным бикарбонат натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (4 г силикагеля, градиент растворителей: 0-5% метанол в дихлорметане) с получением 63,1 мг (78%) указанного в заголовке соединения. LCMS (ESI): [M+H]=1082,45.
5
6
6
Стадия 2. метил-(4S,7S,10S)-2-амино-10-((S)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутанамидо)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-2-гидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
6
6
5
+
[001181] К раствору метил-(4S,7S,10S)-10-((S)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутанамидо)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-2-гидрокси-7-метил-2-нитро-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилата (63,1 мг, 0,0583 ммоль) в этаноле (2,0 мл) добавляли палладий (10 масс. % на угле) (6,5 мг, 0,0061 ммоль). Реакционную смесь подували азотом, а затем водородом, и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере подаваемого из баллона водорода в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через Celite, промывали метанолом, и упаривали фильтрат в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения (57,7 мг, 94%). LCMS (ESI): [М+Н]=1052,4.
5
6
6
Стадия 3. метил-(4S,7S,10S)-2-ацетамидо-10-((S)-4-((трет-бутоксикарбонил)-амино)-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутанамидо)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-2-гидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
5
6
6
+
[001182] К раствору метил-(4S,7S,10S)-2-амино-10-((S)4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутанамидо)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-2-гидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилата (57,7 мг, 0,0548 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) добавляли уксусный ангидрид (16 мкл, 0,169 ммоль) и пиридин (27 мкл, 0,330 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали на Celite, и очищали неочищенный продукт методом флэш-хроматографии на силикагеле (4 г силикагеля, градиент растворителей: 0-5% метанол в DCM) с получением 60,0 мг (69%) указанного в заголовке соединения. LCMS (ESI): [М+Н]=1094,5.
5
6
6
Стадия 4. (4S,7S,10S)-2-ацетамидо-10-((S)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутанамидо)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-2-гидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоновая кислота
5
6
6
+
[001183] К раствору метил-(4S,7S,10S)-2-ацетамидо-10-((S)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутанамидо)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-2-гидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилата (41,3 мг, 0,0377 ммоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) добавляли воду (0,20 мл) и гидроксид лития (1,0 М в воде) (0,10 мл, 0,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали в условиях вакуума, и переносил на следующую стадию без очистки, предполагая количественный выход. LCMS (ESI): [М+Н]=1081,25.
5
6
6
Стадия 5. трет-бутил-((S)-4-(((3S,6S,9S)-1-ацетамидо-2-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-9-((цианометил)карбамоил)-1-гидрокси-6-метил-4,7-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-3-ил)(метил)амино)-3-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-4-оксобутил)карбамат
5
6
6
+
[001184] К смеси (4S,7S,10S)-2-ацетамидо-10-((S)-4-((трет-бутоксикарбонил)-амино)-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутанамидо)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-2-гидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоновой кислоты (0,0377 ммоль, 0,0377 ммоль), аминоацетонитрила гидрохлорида (7,5 мг, 0,081 ммоль), HATU (32,0 мг, 0,0825 ммоль) и DMF (1,0 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (33 мкл, 0,189 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли 8,6 мг аминоацетонитрила гидрохлорида, 50 мкл N,N-диизопропилэтиламина и 31,6 мг HATU. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали смесью вода : солевой раствор : бикарбонат натрия (2:1:1), 10% водной лимонной кислотой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (4 г силикагеля, градиент растворителей: 0-10% метанол в дихлорметане) с получением 33,1 мг (42%) указанного в заголовке соединения. LCMS (ESI): [M+H]=1118.
5
6
6
Стадия 6. (4S,7S,10S)-2-ацетамидо-10-((S)-4-амино-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутанамидо)-1-(2-аминоэтокси)-N-(цианометил)-2-гидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксамид
5
6
6
+
1
R
6
[001185] К раствору трет-бутил-((S)-4-(((3S,6S,9S)-1-ацетамидо-2-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-9-((цианометил)карбамоил)-1-гидрокси-6-метил-4,7-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-3-ил)(метил)амино)-3-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-4-оксобутил)карбамата (33,1 мг, 0,0296 ммоль) в 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропаноле (1,0 мл) добавляли трифторуксусной кислоты (0,1 мл, 1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали в условиях вакуума, подвергали азеотропной перегонке с диэтиловым эфиром (2×2 мл). Полученный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной HPLC и лиофилизировали с получением 3,4 мг (12%) указанного в заголовке соединения. LCMS (Способ A, ESI): t=4,443 мин, [М+Н]=918,4; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,92 (с, 1H), 9,20-9,07 (м, 2Н), 9,00 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,73-8,65 (м, 1H), 8,58-8,41 (м, 1H), 8,36-8,28 (м, 3Н), 7,56 (д, J=8,5 Гц, 3Н), 7,22-7,12 (м, 3Н), 6,86-6,47 (м, 3Н), 6,43 (с, 1H), 5,04 (с, 1H), 4,84-4,63 (м, 2Н), 4,37-4,12 (м, 5Н), 3,20 (д, J=4,9 Гц, 3Н), 3,12 (д, J=3,5 Гц, 3Н), 2,95 (д, J=15,8 Гц, 6Н), 2,18-2,01 (м, 5Н), 1,33 (д, J=2,2 Гц, 12Н), 1,21 (д, J=6,9 Гц, 3Н).
Пример 360. Синтез соединения 560
Стадия 1. метил-(S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(3-фтор-4-гидрокси-5-йодфенил)пропаноат
+
[001186] К раствору метил-(2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(3-фтор-4-гидроксифенил)пропаноата (1,4814 г, 4,256 ммоль) в метаноле (10,0 мл) последовательно добавляли сульфат серебра (1,418 г, 4,548 ммоль) и йод (1,123 г, 4,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением водного тиосульфата натрия и экстрагировали этилацетатом. Органическую часть сушили над солевым раствором и сульфатом магния, фильтровали и упаривали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (40 г силикагеля, градиент растворителей: 0-100% этилацетат в дихлорметане) с получением 1,5246 г (81%) указанного в заголовке соединения. LCMS (ESI): [M+Na]=461,95.
Стадия 2. метил-(S)-3-(4-(бензилокси)-3-фтор-5-йодфенил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноат
+
[001187] К смеси метил-(S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(3-фтор-4-гидрокси-5-йодфенил)пропаноата (1,5246 г, 3,471 ммоль), карбоната калия (962 мг, 6,9604 ммоль) и N,N-диметилформамида (12 мл) добавляли бензилбромид (0,50 мл, 4,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (40 г силикагеля, градиент растворителей: 0-50% этилацетат в гептанах) с получением 1,6527 г (95%) указанного в заголовке соединения в виде прозрачной бесцветной смолы. LCMS (ESI): [M+Na]=552,0.
Стадия 3. метил-(S)-3-(4-(бензилокси)-3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноат
+
+
1
4
6
[001188] Смесь метил-(S)-3-(4-(бензилокси)-3-фтор-5-йодфенил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (1,6527 г, 3,122 ммоль), бис(пинаколато)дибора (1,3990 г, 5,455 ммоль), ацетата калия (0,985 г, 9,94 ммоль), комплекса хлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) и дихлорметана (1:1) (0,289 г, 0,354 ммоль), и диметилсульфоксида (10,0 мл) нагревали при 70°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой (2×) и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (40 г силикагеля, градиент растворителей: 0-100% этилацетат в дихлорметане) с получением 0,9468 г (57%) указанного в заголовке соединения. LCMS (ESI): [М+Н-Вос]=430,15, [M+NH]=547,25. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 7,54-7,49 (м, 2Н), 7,41-7,22 (м, 6Н), 4,96 (с, 2Н), 4,15 (тд, J=9,4, 4,7 Гц, 1H), 3,62 (с, 3Н), 2,99 (дд, J=13,7, 4,7 Гц, 1H), 2,82 (дд, J=13,8, 10,4 Гц, 1H), 1,32 (с, 9Н), 1,29 (с, 12Н).
Стадия 4. метил-(S)-2-амино-3-(4-(бензилокси)-3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат
+
[001189] К раствору метил-(S)-3-(4-(бензилокси)-3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (945 мг, 1,785 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл, 13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Спустя 7 ч, реакционную смесь упаривали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде трифторацетата, которую переносили на следующую стадию без очистки. LCMS (ESI): [М+Н]=430.
Стадия 5. метил-(5S,8S,11S)-11-(4-(бензилокси)-3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-5-(4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-3-йодфенил)-4,8-диметил-3,6,9-триоксо-1-фенил-2-окса-4,7,10-триазадодекан-12-оат
+
+
4
[001190] К раствору (2S)-2-[[(2S)-2-[бензилоксикарбонил(метил)амино]-2-[4-[2-(трет-бутоксикарбониламино)этокси]-3-йодфенил]ацетил]амино]пропановой кислоты (1,011 г, 1,542 ммоль) в THF (5 мл) добавляли 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин (365,9 мг, 2,084 ммоль) и 4-метилморфолин (0,90 мл, 8,2 ммоль). Спустя 20 минут, добавляли раствор метил-(S)-2-амино-3-(4-(бензилокси)-3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата (1,785 ммоль, 1,785 ммоль) в THF (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой (2×) и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (40 г силикагеля, градиент растворителей: 0-5% метанол в дихлорметане) с получением 1,412 г (86%) указанного в заголовке соединения. LCMS (ESI): [M+H-tBu]=1011,20, [M+NH]=1084,30.
6
6
5
Стадия 6. метил-(4S,7S,10S)-2-(бензилокси)-10-(((бензилокси)карбонил)(метил)-амино)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-2-фтор-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
+
[001191] К смеси метил-(5S;8S;11S)-11-(4-(бензилокси)-3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-5-(4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-этокси)-3-йодфенил)-4,8-диметил-3,6,9-триоксо-1-фенил-2-окса-4,7,10-триазадодекан-12-оата (1,412 г, 1,324 ммоль) и ортофосфата калия (883 мг, 4,0766 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) добавляли воду (6,0 мл), а затем комплекс хлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]палладия (II) и дихлорметана (1:1) (169,0 мг, 0,2070 ммоль). Реакционную смесь нагревали в атмосфере подаваемого из баллона азота при 70°С в течение 90 мин. Реакционную смесь упаривали в условиях пониженного давления для удаления большей части ацетонитрила. Оставшееся вещество разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (40 г силикагеля, градиент растворителей: 0-5% метанол в дихлорметане) с получением 335,0 мг (31%) указанного в заголовке соединения. LCMS (ESI): [М+Н]=813,3.
6
5
6
Стадия 7. метил-(4S,7S,10S)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-2-фтор-2-гидрокси-7-метил-10-(метиламино)-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
6
6
5
+
[001192] Суспензию метил-(4S,7S,10S)-2-(бензилокси)-10-(((бензилокси)-карбонил)(метил)амино)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-2-фтор-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилата (335 мг, 335 мг, 0,4121 ммоль) в этаноле (3 мл) продували азотом. Добавляли формиат аммония (411,1 мг, 6,520 ммоль) и гидроксид палладия (20 масс. % на угле) (139,7 мг, 0,1990 ммоль), и нагревали реакционную смесь в условиях обработки микроволновым излучением при 100°С в течение 20 минут. Добавляли 72,7 мг гидроксид палладия (20 масс. % на угле) и 220,3 мг формиата аммония, и нагревали смесь в условиях обработки микроволновым излучением при 100°С в течение 45 минут. Реакционную смесь фильтровали через Celite, промывали дихлорметаном. Фильтрат дополнительно разбавляли дихлорметаном и промывали водным бикарбонатом натрия для удаления формиата. Водный слой экстрагировали дополнительной порцией DCM, объединенные DCM-фазы сушили над солевым раствором и сульфатом магния, фильтровали и упаривали в условиях вакуума с получением 261,8 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения, которое переносили на следующую стадию без очистки. LCMS (ESI): [М+Н]=589,25.
6
5
6
Стадия 8. метил-(4S,7S,10S)-10-((S)-2-((((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)-амино)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-N-метилбутанамидо)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-2-фтор-2-гидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
6
5
6
+
[001193] К раствору (2S)-4-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)бутановой кислоты (196,0 мг, 0,4449 ммоль) в THF (1,0 мл) добавляли 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин (117,1 мг, 0,6670 ммоль) и 4-метилморфолин (0,20 мл, 1,8 ммоль). Спустя 20 минут, добавляли раствор метил-(4S,7S,10S)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-2-фтор-2-гидрокси-7-метил-10-(метиламино)-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилата (261,8 мг, 0,4003 ммоль) в THF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (12 г силикагеля, градиент растворителей: 0-100% этилацетат в дихлорметане) с получением 273,4 мг (68%) указанного в заголовке соединения. LCMS (ESI): [М+Н]=1011,40.
6
5
6
Стадия 9. метил-(4S,7S,10S)-10-((S)-2-амино-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-N-метилбутанамидо)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-2-фтор-2-гидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
6
5
6
+
[001194] К раствору метил-(4S,7S,10S)-10-((S)2-((((9H-флуорен-9-ил)метокси)-карбонил)амино)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-N-метилбутанамидо)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-2-фтор-2-гидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилата (273,4 мг, 0,2704 ммоль) в THF (3,0 мл) добавляли фторид тетрабутиламмония (1M в THF, 0,55 мл, 0,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Спустя 4 ч, реакционную смесь распределяли между гептанами (50 мл) и водой (50 мл) с добавлением 5 мл 10% водной лимонной кислоты. Органический слой снова экстрагировали 10% водной лимонной кислотой. Объединенные водные фазы корректировали до рН ~8 добавлением твердого бикарбоната натрия и экстрагировали DCM (3×50 мл). Объединенные дихлорметановые фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в условиях вакуума с получением с количественным выходом указанного в заголовке соединения, которое переносили на следующую стадию без очистки. LCMS (ESI): [М+Н]=789,40.
6
5
6
Стадия 10. метил-(4S,7S,10S)-10-((S)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутанамидо)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-2-фтор-2-гидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
6
5
6
+
[001195] К раствору 2-(4-трет-бутилфенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (91,5 мг, 0,322 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли триэтиламин (0,20 мл, 1,4 ммоль), а затем тионилхлорид (42 мкл, 0,577 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, а затем упаривали в условиях вакуума. Полученный остаток суспендировали в 2 мл THF. Половину полученного раствора в THF (приблизительно 0,161 ммоль) добавляли к охлажденному до 0°С раствору метил-(4S,7S, 10S)-10-((S)-2-амино-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-N-метилбутанамидо)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-2-фтор-2-гидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилата (0,135 ммоль, 0,135 ммоль) и триэтиламина (60,0 мкл, 0,426 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С, позволяя бане со льдом постепенно нагреваться до комнатной температуры. Спустя 3 ч, реакционную смесь упаривали на Celite, и очищали неочищенный продукт методом флэш-хроматографии на силикагеле (12 г силикагеля, градиент растворителей: 0-5% метанол в дихлорметане) с получением 99,6 мг (70%) указанного в заголовке соединения. LCMS (ESI): [М+Н]=1055,50
6
5
6
Стадия 11. (4S,7S,10S)-10-((S)-4-амино-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутанамидо)-1-(2-аминоэтокси)-N-(цианометил)-2-фтор-2-гидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксамид
6
5
6
+
1
R
6
[001196] Указанное в заголовке соединение получали в виде трифторацетата из метил-(4S,7S,10S)-10-((S)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутанамидо)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-2-фтор-2-гидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилата, следуя методикам, аналогичным описанным для Примера 559, стадии 4-6. LCMS (Способ A, ESI): t=4,499 мин, [М+Н]=879,4; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,99 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,70 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,45 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,37-8,30 (м, 2Н), 7,56 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,22-7,07 (м, 3Н), 6,81 (с, 1H), 6,52 (с, 1H), 6,43 (с, 1H), 5,04 (кв, J=7,7 Гц, 1H), 4,80-4,64 (м, 2Н), 4,33-4,21 (м, 2Н), 4,19-4,15 (м, 2Н), 3,46-3,38 (м, 2Н), 3,24-3,18 (м, 3Н), 3,17-3,07 (м, 1H), 3,03-2,93 (м, 3Н), 2,91 (с, 3Н), 2,54 (с, 1H), 2,47-2,44 (м, 1H), 2,14-1,89 (м, 2Н), 1,34 (с, 11Н), 1,21 (д, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 361: Синтез соединения 561
Стадия 1: метил-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-(4-метоксифенил)ацетил)-L-аланинат
[001197] К раствору метил-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-(4-гидроксифенил)ацетил)-L-аланината (13,8 ммоль, 5,54 г) в ацетоне (10 мл) добавляли карбонат калия (14,25 ммоль, 1,97 г) и йодметан (14,25 ммоль, 2,02 г), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали.
2
4
Добавляли EtOAc, и фильтровали смесь. Фильтрат промывали водой и солевым раствором, сушили над NaSO и концентрировали с получением соединения 561-1 (1,355 г, 100%) в виде масла, которое использовали в полученном виде. (MS+1) m/z 381,1
Стадия 2: метил-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-(3-йод-4-метоксифенил)ацетил)-L-аланинат
[001198] К раствору соединения 561-1 (3,562 ммоль, 1,355 г) в метаноле (50 мл) при 0°С последовательно добавляли сульфат серебра (3,740 ммоль, 1,166 г) и йод (3,740 ммоль, 949 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли 10% (масс/масс.) раствор тиосульфата натрия до тех пор, пока реакционная смесь не становилась бледно-желтой. Большую часть метанола упаривали на роторном испарителе, а затем добавляли насыщенный бикарбонат натрия и этилацетат. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле, элюируя 0-3% МеОН в DCM, с получением соединения 561-2 (1,393 г, 77,2%). (MS+1) m/z 507,1
Стадия 3: ((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-(3-йод-4-метоксифенил)ацетил)-L-аланин
4
[001199] К раствору соединения 561-2 (2,751 ммоль, 1,393 г) в THF (16 мл) при 0°С добавляли 0,5М гидроксид лития в воде (2,751 ммоль, 5,50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и корректировали до рН 2-3 добавлением 0,5М HCl. Экстрагировали EtOAc, промывали солевым раствором, сушили над MgSO, концентрировали в условиях вакуума с получением неочищенного соединения 561-3 (1,353 г, 99,9%) в виде бледно-рыжеватого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. (MS+1) m/z 493,0
Стадия 4: метил-(S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(3,5-дийод-4-метоксифенил)пропаноат
2
4
[001200] К раствору метил-(S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-гидрокси-3,5-дийодфенил)пропаноата (1,10 ммоль, 5,471 г) в ацетоне (50 мл) добавляли карбонат калия (4,40 ммоль, 5,528 г) и йодметан (4,40 ммоль, 5,677 г, 2,49 мл), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали. EtOAc добавляли и смесь фильтровали. Фильтрат промывали водой и солевым раствором, сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле, элюируя 0-40% EtOAc в гептанах, с получением соединения 561-4 (95,321 г, 94,82%) в виде белой пены. (MS+1)m/z 561,8
Стадия 5: метил-(S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(3-гидрокси-5-йод-4-метоксифенил)пропаноат
[001201] Смесь соединения 561-4 (16,7 ммоль, 9,40 г) и триметилбората (83,7 ммоль, 8,7 г, 9,53 мл) в диэтиловом эфире (100 мл) охлаждали до -70°С. По каплям добавляли н-бутиллитий (2,5 М) в гексанах (41,9 ммоль, 11,00 г, 17 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже -65°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи.
4
4
[001202] Реакционную смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали уксусной кислотой (167 ммоль, 10,0 г, 9,6 мл) и пероксидом водорода (30% масс./масс.) в воде (17,1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного NHCl (водн.) и экстрагировали изопропилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле, элюируя 0-50% EtOAc в гептанах, с получением соединения 561-5 (2,45 г, 32,5%) в виде белой пены. (MS+1) m/z 452,3
Стадия 6: метил-(S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(3-гидрокси-4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат
4
[001203] Соединение 561-5 (4,63 ммоль, 2,09 г), бис(пинаколато)дибор (10,2 ммоль, 2,59 г), ацетат калия (18,5 ммоль, 1,82 г) и комплекс дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II) и дихлорметана (0,463 ммоль, 386 мг) суспендировали в безводном диметилсульфоксиде (50 мл) (дегазирован продувкой азотом) и нагревали до 85°С в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем фильтровали через Celite. Фильтрат разбавляли смесью изопропилацетата и воды (1:1), и фильтровали через Celite. Слои разделяли, и трижды экстрагировали водный слой изопропилацетатом. Объединенный органический слой сушили над MgSO и концентрировали в условиях вакуума. Темно-коричневый остаток очищали методом флэш-хроматографии (силикагель, 20-60% EtOAc в гептанах) с получением соединения 561-6 (1,743 г, 83,4%) в виде белого твердого вещества. (MS+1) m/z 452,1
Стадия 7: метил-(S)-2-амино-3-(3-гидрокси-4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат
2
[001204] Соединение 561-6 (1,405 ммоль, 634 мг) в дихлорметане (4 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали. К остатку добавляли EtO, а затем концентрировали. Процесс повторяли еще дважды. Остаток сушили в условиях высокого вакуума с получением соединения 561-7 (493,4 мг, 100,0%), которое использовали в полученном виде. (MS+1) m/z 352,1
Стадия 8: метил-(6S,9S,12S)-12-(3-гидрокси-4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-6-(3-йод-4-метоксифенил)-2,2,5,9-тетраметил-4,7,10-триоксо-3-окса-5,8,11-триазатридекан-13-оат
3
4
[001205] К раствору соединения 561-7 (1,405 ммоль, 493,4 мг) в ацетонитриле (5 мл) и N,N-диметилформамиде (3 мл) при 0°С добавляли 1-гидроксибензотриазолгидрат (1,532 ммоль, 234,6 мг), соединение 561-3 (1,277 ммоль, 672 мг), TEA (0,38 мл, 0,38 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (3,192 ммоль, 611,9 мг). Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным NaHCO и солевым раствором, сушили над MgSO и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного соединения 561-8 в виде не совсем белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. (MS+1)m/z 826,1
Стадия 9: метил-(4S,7S,10S)-10-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-25-гидрокси-16,26-диметокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
4
2
[001206] Смесь соединения 561-8 (2,000 ммоль, 1,651 г), ортофосфата калия (7,000 ммоль, 1,53 г) и комплекса дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II) и дихлорметана (0,2000 ммоль, 165 мг) в дегазированном ацетонитриле в атмосфере азота нагревали при 65°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между EtOAc и разбавленным водным раствором NHCl. Водную фазу дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали в условиях пониженного давления. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии (SiO; 0-100% EtOAc в DCM) получали соединения 561-9 (276 мг, 17,14%) в виде не совсем белого твердого вещества. (MS+1)m/z 572,1
Стадия 10: метил-(4S,7S,10S)-25-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)этокси)-10-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-16,26-диметокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
[001207] К раствору соединения 561-9 (0,249 ммоль, 142 мг) и бензил(2-бромэтил)карбамата (0,746 ммоль, 203 мг) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат цезия (1,243 ммоль, 405 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический слой промывали солевым раствором и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле, элюируя 0-2% МеОН в DCM с получением соединения 561-10 (124 мг, 47,96%). (MS+1) m/z 749,3
Стадия 11: метил-(4S,7S,10S)-25-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)этокси)-16,26-диметокси-7-метил-10-(метиламино)-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
2
[001208] Соединение 561-10 (0,1416 ммоль, 106 мг) в дихлорметане (8 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали. К остатку добавляли EtO, а затем снова концентрировали. Процесс повторяли еще дважды. Остаток сушили в условиях высокого вакуума с получением неочищенного соединения 561-11 (91,8 мг, 100%), которое переносили на следующую стадию без очистки. (MS+1) m/z 649,1
Стадия 12: метил-(4S,7S,10S)-10-((S)-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-N-метилбутанамидо)-25-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)-этокси)-16,26-диметокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
4
[001209] К смеси (2S)-4-(бензилоксикарбониламино)-2-(трет-бутокси-карбониламино)бутановой кислоты (0,2127 ммоль, 74,97 мг) и соединения 561-11 (0,1418 ммоль, 92 мг) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (1,418 ммоль, 183 мг, 0,247 мл) и HATU (0,284 ммоль, 110 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин, реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле, элюируя 0-5% МеОН в DCM, с получением соединения 561-12 (128 мг, 85,4%). (MS+1) m/z 983,4
Стадия 13: метил-(4S,7S,10S)-10-((S)-2-амино-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-№метилбутанамидо)-25-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)этокси)-16,26-диметокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
2
[001210] Соединение 561-12 (0,2360 ммоль, 232 мг) в дихлорметане (10 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали трифторуксусной кислотой (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, а затем концентрировали. К остатку добавляли EtO и повторно концентрировали. Процесс повторяли еще дважды. Остаток сушили в условиях высокого вакуума с получением соединения 561-13, которое переносили на следующую стадию без очистки. (MS+1) m/z 883,3
Стадия 14: метил-(4S,7S,10S)-10-((S)-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутанамидо)-25-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)этокси)-16,26-диметокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
4
[001211] К смеси 2-(4-трет-бутилфенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоти (0,355 ммоль, 101 мг) и соединения 561-13 (0,237 ммоль, 209 мг) в N,N-диметилформамиде (8 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,367 ммоль, 306 мг, 0,413 мл) и HATU (0,473 ммоль, 1834 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин, реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле, элюируя 0-10% МеОН в DCM, с получением соединения 561-14 (138 мг, 51%). (MS+1) m/z 1149,5
Стадия 15: (4S,7S,10S)-10-((S)-4-амино-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутанамидо)-25-(2-аминоэтокси)-16,26-дигидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоновая кислота
[001212] Хлорид алюминия (7,233 ммоль, 965 мг) и 1-додекантиол (7,233 ммоль, 1,464 мг, 1,73 мл) в дихлорметане (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Постепенно добавляли соединение 561-14 (0,120 ммоль, 156 мг) в дихлорметане (15 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и сушили остаток в условиях высокого вакуума с получением неочищенного соединения 561-15, которое переносили на следующую стадию без очистки. (MS+1) m/z 839,4
Стадия 16: метил-(4S,7S,10S)-10-((S)-4-амино-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутанамидо)-25-(2-аминоэтокси)-16,26-дигидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
[001213] К соединению 561-15 (0,1204 ммоль, 101 мг) в безводном метаноле (15 мл) добавляли тионилхлорид (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенного соединения 561-16, которое переносили на следующую стадию без очистки.
Стадия 17: метил-(4S,7S,10S)-10-((S)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутанамидо)-25-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-16,26-дигидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
2
3
[001214] Соединение 561-16 (0,1184 ммоль, 101 мг) в ацетоне (15 мл) и воде (5 мл) обрабатывали насыщенным KCO в воде до рН 9-10. Затем, добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,184 ммоль, 266,4 мг), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc, и концентрировали органический слой. Остаток очищали на силикагеле, элюируя 0-10% МеОН в DCM, с получением соединения 561-17 (124,7 мг, 100,0%). (MS+1) m/z 1053,6
Стадия 18: метил-(4S,7S,10S)-10-((S)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутанамидо)-25-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-16-((трет-бутоксикарбонил)окси)-26-гидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
[001215] Смесь соединения 561-17 (0,1184 ммоль, 124,7 мг), N,N-диизопропилэтиламина (0,5920 ммоль, 76 мг, 0,103 мл) и ди-трет-бутилдикарбоната (0,5920 ммоль, 133 мг) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и очищали остаток на силикагеле, элюируя 0-10% МеОН в DCM, с получением соединения 561-18 (117 мг, 86%). (MS+1) m/z 1154,2
Стадия 19: (4S,7S,10S)-10-((S)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутанамидо)-25-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-16-((трет-бутоксикарбонил)окси)-26-гидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоновая кислота
4
[001216] Соединение 561-18 (0,101 ммоль, 116 мг) растворяли в 1,4-диоксане (6 мл) и воде (3 мл). При 0°С по каплям добавляли гидроксид лития (0,5 М, 0,304 ммоль, 0,61 мл), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду (6 мл) и реакционную смесь, и подкисляли смесь добавлением 0,5М HCl до рН~3. Полученный белый осадок экстрагировали EtOAc, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного соединения 561-19 (106,8 мг, 92,64%) в виде белого твердого вещества, которое использовали в полученном виде. (MS+1) m/z 1140,4
Стадия 20: трет-бутил-(2-(((3S,6S,9S)-3-((S)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутан-амидо)-26-((трет-бутоксикарбонил)окси)-9-((цианометил)карбамоил)-16-гидрокси-6-метил-4,7-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-15-ил)окси)этил)карбамат
2
4
[001217] К смеси соединения 561-19 (0,035 ммоль, 40 мг) и аминоацетонитрила гидрохлорида (0,35 ммоль, 33 мг) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,526 ммоль, 68 мг, 0,092 мл) и HATU (0,0526 ммоль, 21 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический слой сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле, элюируя 0-10% МеОН в DCM, с получением соединения 561-20 (17,1 мг, 41,4%). (MS+1) m/z 1177,8
Стадия 21: (4S,7S,10S)-10-((S)-4-амино-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметил-пиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутанамидо)-25-(2-аминоэтокси)-N-(цианометил)-16,26-дигидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксамид
2
4
1
[001218] Соединение 561-20 (0,0145 ммоль, 17,1 мг) в трифторуксусной кислоте (0,25 мл) и 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропаноле (4,75 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали. К остатку добавляли EtO, и повторно концентрировали; процесс повторяли еще дважды. Остаток сушили в условиях высокого вакуума, а затем очищали методом обращенно-фазовой HPLC с получением соединения 561 (6 мг, 47,1%) в виде белого порошка. (MS+1) m/z 877,4 H-ЯМР (400 МГц, метанол-d) δ 8,34 (дд, J=8,7, 2,2 Гц, 2Н), 7,59-7,52 (м, 2Н), 7,18 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,07 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,43 (с, 1H), 5,26-5,19 (м, 2Н), 4,28 (тд, J=8,7, 7,5, 4,2 Гц, 2Н), 4,20 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,46 (с, 1H), 3,41 (т, J=5,l Гц, 3Н), 3,15 (д, J=7,5 Гц, 3Н), 3,04 (с, 1H), 2,99 (с, 3Н), 2,30 (д.кв, J=14,2, 7,2 Гц, 1H), 2,16 (д.кв, J=14,3, 7,5 Гц, 1H), 1,38-1,33 (м, 9Н).
Пример 362: Синтез соединения 562
Стадия 1: метил-(S)-2-амино-3-(3-бром-4-гидроксифенил)пропаноата гидрохлорид
[001219] К раствору (2S)-2-амино-3-(3-бром-4-гидроксифенил)пропановой кислоты (39,32 ммоль, 10,3 г) в метаноле (100 мл) при 0°С медленно добавляли тионилхлорид (86,5 ммоль, 10,29 г, 6,30 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и сушили остаток в условиях высокого вакуума с получением указанного в заголовке соединения (12,21 г, 100%), которое использовали без дополнительной очистки. (MS+1) m/z 272,0
Стадия 2: метил-(S)-3-(3-бром-4-гидроксифенил)-2-((трет-бутоксикарбонил)-амино)пропаноат
2
4
[001220] К смеси метил-(S)-2-амино-3-(3-бром-4-гидроксифенил)пропаноата гидрохлорида (39,32 ммоль, 12,21 г) в смеси ацетон/вода (1:1, 100 мл) добавляли бикарбонат натрия (118 ммоль, 9,91 г) и ди-трет-бутилдикарбонат (58,98 ммоль, 13,27 г). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением 1н HCl до рН 3-4. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc (2×100 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над NaSO и концентрировали с получением неочищенного метил-(S)-3-(3-бром-4-гидроксифенил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата, который переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. (MS+1) m/z 372,0
Стадия 3: метил-(S)-3-(3-бром-4-гидрокси-5-йодфенил)-2-((трет-бутокси-карбонил)амино)пропаноат
3
2
4
[001221] К раствору (S)-3-(3-бром-4-гидроксифенил)-2-((трет-бутоксикарбонил)-амино)пропаноата (18,95 ммоль, 7,09 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли N-йодсукцинимид (22,74 ммоль, 5,22 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Органический слой промывали насыщенным NaHCO и солевым раствором, сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле, элюируя 15-30% EtOAc в гептанах, с получением указанного в заголовке соединения (6,86 г, 72,4%) в виде белого твердого вещества. (MS+1) m/z 499,9
Стадия 4: метил-(S)-3-(3-бром-5-йод-4-метоксифенил)-2-((трет-бутокси-карбонил)амино)пропаноат
2
4
[001222] Метил-(S)-3-(3-бром-4-гидрокси-5-йодфенил)-2-((трет-бутокси-карбонил)амино)пропаноат (6,24 ммоль, 3,12 г) растворяли в ацетоне (50 мл) и последовательно обрабатывали карбонатом калия (31,2 ммоль, 4,31 г) и йодметаном (7,49 ммоль, 1,06 г, 0,466 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали в условиях пониженного давления, остаток растворяли в EtOAc, промывали водой и солевым раствором, сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии (0-40% EtOAc в гептанах) с получением указанного в заголовке соединения (2,28 г, 71,1%) в виде белой пены. (MS+1) m/z 513,9
Стадия 5: метил-(S)-3-(3-бром-5-гидрокси-4-метоксифенил)-2-((трет-бутокси-карбонил)амино)пропаноат
4
2
3
2
2
2
4
+
[001223] Бис(пинаколато)дибор (8,046 ммоль, 2,04 г), метил-(S)-3-(3-бром-5-йод-4-метоксифенил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноат (5,364 ммоль, 2,76 г), ацетат калия (13,41 ммоль, 1,32 г) и комплекс дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия (II) и дихлорметана (0,2682 ммоль, 223 мг) суспендировали в безводном диметилсульфоксиде (50 мл) (дегазирован продувкой азотом) и нагревали до 65°С в атмосфере азота в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через Celite. Фильтрат разбавляли смесью EtOAc и воды (1:1), и фильтровали через Celite. Слои разделяли, и трижды экстрагировали водный слой EtOAc. Объединенный органический слой сушили над MgSO и концентрировали в условиях вакуума с в Примере 53) (199 мг, 0,99 ммоль), KCO (274 мг, 2,0 ммоль) и Pd(dppf)Cl (48,4 мг, 0,07 ммоль), и перемешивали полученную смесь при 110°С в атмосфере азота в течение 16 ч. После фильтрования, фильтрат разбавляли HO (20 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором (по 30 мл каждого), сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной TLC (элюент: 10% EtOAc в петролейном эфире) с получением метил-2-(4-(циклогексилокси)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (110 мг, выход 59%) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI): [М+Н]=341,0.
4
2
4
[001149] Стадия 4: К раствору метил-2-(4-(циклогексилокси)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (110 мг, 0,32 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 1,0 М водный NaOH (1,62 мл, 1,62 ммоль), и перемешивали смесь при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь корректировали до рН=4 с использованием насыщенного водного KHSO, и добавляли EtOAc (40 мл). Органический слой промывали солевым раствором (30 мл × 2), сушили над NaSO и концентрировали с получением соединения 496-3 (100 мг, выход 95%) в виде белого твердого вещества, которое сразу же использовали на следующей стадии.
+
[001150] Соединение 496-4 получали из соединения 101-G и (S)-2-(((бензилокси)-карбонил)амино)-4-(((2-(триметилсилил)этокси)карбонил)амино)бутановой кислоты с использованием условий, аналогичных описанным в Примере Е. LCMS (ESI): [М+Н]=958.
+
[001151] Стадия 5: Условия Примера Е применяли в отношении соединения 496-4 (3,37 г, 3,52 ммоль) и соединения 496-3 (1,26 г, 3,87 ммоль) с получением соединения 496-5 (3,78 г, 85%) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI): [М+Н]=1266.
2
4
+
[001152] Стадия 6: К раствору соединения 496-5 (3,05 г, 2,41 ммоль) в THF (15 мл) добавляли раствор фторида тетрабутиламмония (1,0 М в THF, 3,6 мл, 3,6 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и удаляли растворитель. Остаток растворяли в этилацетате, промывали солевым раствором, сушили над NaSO, и удаляли растворитель с получением соединения 496-6 (3,20 г, 118%) в виде не совсем белого твердого вещества. Остаток использовали сразу же без дополнительной очистки. LCMS (ESI): [М+Н]=1122.
2
4
+
[001153] Стадия 7: К соединению 496-6 (280 мг, 0,25 ммоль) в DCM (3 мл) при 0°С добавляли DIPEA (0,07 мл, 0,38 ммоль), а затем уксусный ангидрид (28 мг, 0,28 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Смесь распределяли между DCM и водой, и разделяли фазы. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над NaSO, и удаляли растворитель. Остаток очищали на колонке с силикагелем (8% МеОН в DCM) с получением соединения 496-7 (195 мг, 67%) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI): [М+Н]=1164.
R
6
+
1
[001154] Стадии 8-9: Используя в качестве исходного вещества соединение 496-7, следовали типовым методикам гидролиза, амидного сочетания (HATU/DIEA) и полного удаления Boc (TFA/HFIP) (Пример G) с получением соединения 496 (соль трифторуксусной кислоты) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI): t=3,18 мин, [М+Н]=988,4. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,05-8,96 (м, 2Н), 8,76 (т, J=5,8 Гц, 1H), 8,37-8,28 (м, 5Н), 7,94 (т, J=5,8 Гц, 1H), 7,28-6,93 (м, 7Н), 6,76-6,68 (м, 2Н), 6,39 (с, 1H), 4,88-4,81 (м, 1H), 4,78-4,67 (м, 2Н), 4,49-4,42 (м, 1H), 4,19-4,15 (м, 2Н), 4,07-3,94 (м, 4Н), 3,23-3,14 (м, 3Н), 3,03-2,82 (м, 4Н), 2,84 (с, 3Н), 2,44 (с, 1H), 1,99-1,92 (м, 2Н), 1,79 (с, 3Н), 1,77-1,69 (м, 3Н), 1,58-1,37 (м, 4Н), 1,33-1,23 (м, 1H), 1,19 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 297: Синтез соединения 497
R
6
+
1
[001155] Соединение 497 (соль трифторуксусной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с использованием способов, аналогичных описанным в Примере 296, с использованием метансульфонилхлорида вместо уксусного ангидрида на стадии 7. LCMS (ESI): t=3,30 мин, [М+Н]=1024,4. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,01-8,86 (м, 2Н), 8,67 (т, J=7,4 Гц, 1H), 8,33-8,28 (м, 3Н), 7,30-7,02 (м, 9Н), 6,78-6,72 (м, 2Н), 6,42 (с, 1H), 4,97-4,91 (м, 1H), 4,77-4,69 (м, 2Н), 4,48-4,40 (м, 1H), 4,28-4,03 (м, 7Н), 3,26-2,98 (м, 8Н), 2,90 (с, 3Н), 2,88 (с, 3Н), 2,00-1,91 (м, 3Н), 1,86-1,70 (м, 3Н), 1,59-1,51 (м, 1H), 1,50-1,35 (м, 4Н), 1,33-1,24 (м, 1H), 1,24 (д, J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 298: Синтез соединения 498
R
6
+
1
[001156] Соединение 498 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с использованием способов, описанных в Примере 296, с использованием триметилизоцианата вместо уксусного ангидрида на стадии 7. LCMS (ESI): t=3,06 мин, [М+Н]=989,4. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,06-8,96 (м, 2Н), 8,78 (т, J=5,5 Гц, 1H), 8,33-8,29 (м, 5Н), 7,21-7,18 (м, 1H), 7,16-7,10 (м, 2Н), 7,07-7,02 (м, 4Н), 6,76-6,68 (м, 2Н), 6,39 (с, 1H), 6,16-6,09 (м, 1H), 5,51-5,39 (м, 2Н), 4,89-4,81 (м, 1H), 4,78-4,67 (м, 2Н), 4,48-4,41 (м, 1H), 4,22-4,14 (м, 2Н), 4,08-3,95 (м, 4Н), 3,21-2,85 (м, 7Н), 2,84 (с, 3Н), 2,45 (с, 1H), 2,00-1,92 (м, 2Н), 1,92-1,84 (м, 1H), 1,76-1,69 (м, 2Н), 1,58-1,51 (м, 1H), 1,48-1,37 (м, 3Н), 1,33-1,24 (м, 1H), 1,24 (д, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 299: Синтез соединения 499
R
6
+
1
[001157] Соединение 499 (соль трифторуксусной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с использованием способов, описанных в Примере 296, с использованием триметилсилилизоцианата вместо уксусного ангидрида на стадии 7. LCMS (ESI): t=3,05 мин, [М+Н]=975,3. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,01-8,95 (м, 2Н), 8,70 (т, J=5,3 Гц, 1H), 8,34-8,26 (м, 3Н), 7,88 (ушир. с, 6Н), 7,28-7,03 (м, 6Н), 6,77-6,70 (м, 2Н), 6,41 (с, 1H), 6,14-6,07 (м, 1H), 5,78-5,64 (м, 2Н), 5,01-4,94 (м, 1H), 4,79-4,66 (м, 2Н), 4,49-4,41 (м, 1H), 4,28-4,08 (м, 7Н), 3,51-3,43 (м, 2Н), 3,24-3,00 (м, 8Н), 2,94 (с, 2Н), 2,47-2,44 (м, 1H), 2,00-1,92 (м, 2Н), 1,77-1,69 (м, 2Н), 1,59-1,24 (м, 7Н), 1,21 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 300: Синтез соединения 500
R
6
+
1
[001158] Соединение 500 (соль трифторуксусной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с использованием способов, описанных в Примере 296, с использованием трет-бутил(хлорсульфонил)карбамата (полученного путем смешивания эквимолярных количеств хлорсульфонилизоцианата и трет-бутанола в DCM) вместо уксусного ангидрида на стадии 7. LCMS (ESI): t=3,22 мин, [М+Н]=1025,4. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,01-8,95 (м, 2Н), 8,72-8,67 (м, 1H), 8,34-8,25 (м, 3Н), 7,92-7,81 (ушир. с, 6Н), 7,26-7,03 (м, 7Н), 6,75-6,68 (м, 3Н), 6,53 (с, 2Н), 6,45 (с, 1H), 4,97-4,90 (м, 1H), 4,79-4,69 (м, 2Н), 4,48-4,42 (м, 1H), 4,25-4,10 (м, 6Н), 3,25-2,97 (м, 9Н), 2,89 (с, 3Н), 2,01-1,95 (м, 3Н), 1,83-1,69 (м, 3Н), 1,57-1,25 (м, 6Н), 1,21 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 301: Синтез соединения 501
R
6
+
1
[001159] Соединение 501 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с использованием способов, описанных в Примере 296, с использованием триметилсилилизоцианата вместо уксусного ангидрида на стадии 7. LCMS (ESI): t=3,06 мин, [М+Н]=1003,5. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,11-8,99 (м, 2Н), 8,80 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,35-8,28 (м, 4Н), 7,19-7,02 (м, 7Н), 6,76-6,70 (м, 2Н), 6,41 (с, 1H), 6,05-5,96 (м, 1H), 5,38 (с, 2Н), 4,86-4,68 (м, 4Н), 4,48-4,42 (м, 2Н), 4,21-4,13 (м, 2Н), 4,08-4,00 (м, 6Н), 3,22-3,07 (м, 2Н), 3,05-2,95 (м, 3Н), 2,86 (с, 6Н), 2,68-2,63 (м, 1H), 2,48 (с, 4Н), 2,01-1,93 (м, 3Н), 1,80-1,70 (м, 3Н), 1,63-1,24 (м, 9Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 302: Синтез соединения 502
R
6
+
1
[001160] Соединение 502 (соль трифторуксусной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с использованием способов, аналогичных описанным в Примере 296, с использованием трет-бутил(хлорсульфонил)карбамата (полученного путем смешивания эквимолярных количеств хлорсульфонилизоцианата и трет-бутанола в DCM) вместо уксусного ангидрида на стадии 7. LCMS (ESI): t=3,09 мин, [М+Н]=1001,5. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,10-8,99 (м, 2Н), 8,80-8,74 (м, 1H), 8,40 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,35-8,29 (м, 4Н), 7,24-7,03 (м, 7Н), 6,74 (дд, J=l,6, 13,2 Гц, 2Н), 6,65 (с, 3Н), 6,38 (с, 1H), 5,13 (дд, J=7,6, 13,6 Гц, 1H), 4,77-4,70 (м, 2Н), 4,48-4,42 (м, 1H), 4,21-4,15 (м, 2Н), 4,14-4,01 (м, 6Н), 3,18 (д, J=16,0 Гц, 2Н), 3,06-2,97 (м, 2Н) 2,95-2,91 (м, 6Н), 2,48 (с, 4Н), 2,46-2,43 (м, 1H), 1,97 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,78-1,73 (м, 3Н), 1,57-1,23 (м, 7Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 303: Синтез соединения 503
R
6
+
1
Соединение 503 (соль трифторуксусной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с использованием способов, описанных в Примере 296, с использованием трет-бутил(хлорсульфонил)карбамата (полученного путем смешивания эквимолярных количеств хлорсульфонилизоцианата и трет-бутанола в DCM) вместо уксусного ангидрида на стадии 7. LCMS (ESI): t=3,15 мин, [М+Н]=1039,6. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,97 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 8,70 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,34-8,25 (м, 3Н), 7,94-7,88 (м, 6Н), 7,25-7,03 (м, 7Н), 6,73 (т, J=2,4 Гц, 2Н), 6,53-6,44 (м, 3Н), 4,82-4,69 (м, 3Н), 4,48-4,42 (м, 1H), 4,25-4,11 (м, 6Н), 3,25-2,88 (м, 12Н), 2,49-2,43 (м, 4Н), 1,97-1,26 (м, 15Н), 1,22 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 304: Синтез соединения 504
2
4
+
[001161] Стадия 1: Смесь соединения 496-6 (описано в Примере 296) (280 мг, 0,25 ммоль) и формиата натрия (20,4 мг, 0,38 ммоль) в этилформиате (4 мл) перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и водой, и разделяли фазы. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над NaSO, и удаляли растворитель. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя 7% МеОН в DCM) с получением соединения 504-1 (168 мг, 58%) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI): [М+Н]=1150.
R
6
+
1
[001162] Используя в качестве исходного вещества соединение 504-1, следовали типовым методикам гидролиза, амидного сочетания (HATU/DIEA) и полного удаления Boc (TFA/HFIP) (описаны в Примерах 5 и 7) с получением соединения 504 (соль муравьиной кислоты) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI): t=3,70 мин, [М+Н]=974,3. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,05-8,97 (м, 2Н), 8,72-8,67 (м, 1H), 8,38-8,00 (м, 6Н), 7,25-6,99 (м, 6Н), 6,80-6,67 (м, 2Н), 6,42 (с, 1H), 4,89-4,82 (м, 1H), 4,80-4,66 (м, 3Н), 4,49-4,40 (м, 2Н), 4,17 (д, J=5,7 Гц, 3Н), 4,13-4,00 (м, 6Н), 3,30-3,19 (м, 4Н), 3,05-2,90 (м, 6Н), 2,85 (с, 3Н), 2,68-2,63 (м, 1H), 2,00-1,87 (м, 3Н), 1,82 -1,68 (м, 3Н), 1,59-1,20 (м, 7Н), 1,19 (д, J=5,7 Гц, 3Н).
Пример 305: Синтез соединения 505
R
6
+
[001163] Соединение 505 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-G и соединения 496-3 (описано в Примере 296) с использованием способов, аналогичных описанным в Примере 7. LCMS (ESI): t=3,15 мин, [М+Н]=974,4. Щ-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,06-8,87 (м, 2Н), 8,74-8,63 (м, 1H), 8,37-8,28 (м, 2Н), 8,25 (с, 1H), 7,45-6,91 (м, 6Н), 6,88-6,66 (м, 2Н), 6,42 (с, 1H), 4,96-4,58 (м, 3Н), 4,51-4,40 (м, 1H), 4,17 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 4,12-3,99 (м, 4Н), 3,25-3,09 (м, 1H), 3,05-2,85 (м, 6Н), 2,34-2,22 (м, 2Н), 2,09-1,89 (м, 2Н), 1,84-1,67 (м, 2Н), 1,60-1,36 (м, 4Н), 1,35-1,17 (м, 4Н).
Пример 306: Синтез соединения 506
+
[001164] Стадия 1: Следуя методике HATU-сочетания с соединением 101-G (357 мг, 0,50 ммоль) и Fmoc-L-Asn(Trt)-OH (448 мг, 0,75 ммоль) получали соединение 506-1 (561 мг, 87%). LCMS (ESI): [М+Н]=1292.
2
4
+
[001165] Стадия 2: К раствору соединения 506-1 (503 мг, 0,389 ммоль) в DMF (3,0 мл) добавляли пиперидин (0,385 мл, 3,89 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Смесь распределяли между этилацетат и водой, органический слой промывали солевым раствором, сушили над NaSO, и удаляли растворитель. Неочищенный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (градиент растворителя: 0-10% МеОН в DCM) с получением соединения 506-2 (300 мг, 72%) в виде не совсем белого твердого вещества. LCMS (ESI): [М+Н]=1070.
R
6
+
1
[001166] Соединение 506 (соль трифторуксусной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 506-2, следуя типовым методикам амидного сочетания (HATU/DIEA), гидролиза, амидного сочетания (HATU/DIEA) и полного удаления Вос/тритил (TFA/HFIP) (описаны в Примере G). LCMS (ESI): t=3,10 мин, [М+Н]=933,5. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,03 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,50 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,34-8,27 (м, 2Н), 7,84-7,76 (м, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,10 (с, 1H), 7,08-7,01 (м, 3Н), 6,99-6,90 (м, 2Н), 6,80-6,73 (м, 2Н), 6,31 (с, 1H), 5,31-5,23 (м, 1H), 4,68-4,58 (м, 2Н), 4,50-4,41 (м, 1H), 4,08-3,96 (м, 4Н), 3,10-3,00 (м, 1H), 2,95-2,83 (м, 5Н), 2,68-2,59 (м, 2Н), 2,42-2,38 (м, 1H), 2,45 (с, 1H), 2,01-1,90 (м, 2Н), 1,78-1,69 (м, 2Н), 1,59-1,22 (м, 6Н), 1,17 (д, J=6,5 Гц, 3Н).
Пример 307: Синтез соединения 507
R
6
+
1
Соединение 507 получали в виде белого твердого вещества с использованием способов, аналогичных описанным в Примере R, с использованием (S)-2-(((бензилокси)-карбонил)амино)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропановой кислоты, 2-[4-(циклогексокси)фенил]-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты и соединения 101-G, и очищали методом хиральной SFC. LCMS (ESI): t=3,06 мин, [М+Н]=960,3. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,08-8,93 (м, 2Н), 8,76-8,66 (д, J=7,l Гц, 1H), 8,36-8,25 (м, 2Н), 7,89 (ушир. с, 6Н), 7,39-7,01 (м, 7Н), 6,78-6,68 (м, 2Н), 6,45 (с, 1H), 5,03-4,93 (м, 1H), 4,80-4,67 (м, 2Н), 4,50-4,40 (м, 1H), 4,33-4,07 (м, 6Н), 3,82-3,74 (м, 1H), 3,64-3,54 (м, 1H), 3,24-2,97 (м, 6Н), 2,92 (с, 3Н), 2,69-2,62 (м, 1H), 2,47 (с, 1H), 2,43 (с, 1H), 2,02-1,91 (м, 2Н), 1,79-1,68 (м, 2Н), 1,61-1,15 (м, 9Н).
Пример 308: Синтез соединения 508
R
6
+
1
[001167] Соединение 508 выделяли в качестве минорного эпимера при синтезе соединения 507 методом хиральной SFC. LCMS (ESI): t=3,13 мин, [М+Н]=933,5. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,06 (д, J=7,l Гц, 1H), 8,66 (т, J=5,4 Гц, 1H), 8,53 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,74-8,49 (м, 2Н), 8,36-8,18 (м, 2Н), 7,86 (ушир. с, 6Н), 7,32-7,22 (м, 1H), 7,20-7,01 (м, 5Н), 6,94 (с, 1H), 6,42 (с, 1H), 5,04-4,93 (м, 1H), 4,65-4,54 (м, 1H), 4,50-4,40 (м, 1H), 4,28-4,11 (м, 6Н), 3,97-3,86 (м, 1H), 3,84-3,75 (м, 1H), 3,65-3,56 (м, 1H), 3,23-3,05 (м, 6Н), 3,01 (с, 3Н), 2,74-2,64 (м, 1H), 2,41 (с, 1H), 2,02-1,90 (м, 2Н), 1,80-1,68 (м, 2Н), 1,61-1,14 (м, 9Н).
Пример 309: Синтез соединения 509
R
6
6
+
1
1
[001168] Соединение 509 (соль трифторуксусной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с использованием способов, аналогичных описанным в Примере R, из (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)бутановой кислоты, 2-[4-(циклогексокси)фенил]-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты и соединения 101-G. LCMS (ESI): t=3,14 мин, [М+Н]=947,5. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,98-8,95 (м, 2Н), 8,69 (т, J=4,5 Гц, 1H), 8,33-8,23 (м, 3Н), 7,94-7,84 (ушир. с, 6Н), 7,26-7,04 (м, 7Н), 6,76-6,70 (м, 2Н), 6,45 (с, 1H), 5,18-4,97 (м, 2Н), 4,79-4,67 (м, 2Н), 4,49-4,42 (м, 2Н), 4,29-4,07 (м, 6Н), 3,56-3,50 (м, 2Н), 3,22-2,97 (м, 7Н), 2,89 (с, 3Н), 2,00-1,83 (м, 3Н), 1,79-1,69 (м, 3Н), 1,99-1,51 (м, 1H), 1,50-1,35 (м, 4Н), 1,33-1,25 (м, 2Н), 1,21 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 310: Синтез соединения 510
2
4
+
[001169] Стадия 1: К смеси соединения 496-4 (описано в Примере 296) (479 мг, 0,50 ммоль) и (2S)-2-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбониламино)бутановой кислоты (195 мг, 0,60 ммоль) в DCM (7 мл) добавляли DIPEA (0,17 мл, 1 ммоль), а затем порциями HATU (247 мг, 0,65 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Смесь разбавляли DCM, промывали водой, солевым раствором, затем сушили над NaSO, и удаляли растворитель. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (градиент растворителя: 70-80% этилацетат в циклогексане) с получением соединения 510-1 (435 мг, 69%) в виде бесцветного масла. LCMS (ESI): [М+Н]=1265.
2
4
+
[001170] Стадия 2: К соединению 510-1 (432 мг, 0,34 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли пиперидин (0,34 мл, 3,41 ммоль), и перемешивали смесь при 20°С в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над NaSO, и удаляли растворитель. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (градиент растворителя: 7-10% МеОН в DCM) с получением соединения 510-2 (313 мг, 88%) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI): [М+Н]=1044.
+
[001171] Стадия 3: В отношении соединения 510-2 применяли способы, описанные в Примере G, с получением соединения 510-3 (133 мг, 33% в 3 этапа) в виде бесцветного стекловидного вещества. LCMS (ESI): [М+Н]=1376.
2
4
R
6
+
1
[001172] Стадия 4: К раствору соединения 510-3 (130 мг, 0,09 ммоль) в THF (2 мл) добавляли раствор фторида тетрабутиламмония (1,0 М в THF, 0,14 мл, 0,14 ммоль), и перемешивали смесь при 60°С в течение 24 часов. Смесь оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Остаток распределяли между этилацетатом и солевым раствором, и разделяли фазы. Органический слой сушили над NaSO, и удаляли растворитель. Следовали общей методике полного удаления Boc (TFA/HFIP), описанной в Примере G, с получением соединения 510 (соль трифторуксусной кислоты) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI): t=2,86 мин, [М+Н]=1032,2. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,97 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,79 (д, J=6,4 Гц, 1H), 8,73 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,59 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,38 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,31 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,99-7,89 (м, 6Н), 7,79 (с, 3Н), 7,33-7,02 (м, 7Н), 6,71 (с, 2Н), 6,30 (с, 1H), 4,96-4,89 (м, 1H), 4,78-4,67 (м, 2Н), 4,47-4,33 (м, 2Н), 4,24-4,10 (м, 5Н), 3,27-2,81 (м, 9Н), 2,74 (с, 3Н), 2,47 (с, 4Н), 2,06-1,84 (м, 4Н), 1,78-1,23 (м, 11Н), 1,21 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 311: Синтез соединения 511
+
[001173] Стадии 1 и 2: В отношении соединения 496-4 (описано в Примере 296)(1,20 г, 0,95 ммоль) применяли способы, описанные в Примере G, с получением соединения 511-1 (898 мг, 73% в 2 этапа) в виде белой пены. LCMS (ESI): [М+Н]=1266.
2
4
+
[001174] Стадия 3: К раствору соединения 511-1 (895 мг, 0,69 ммоль) в THF (5 мл) добавляли раствор фторида тетрабутиламмония (1,0 М в THF, 1 мл, 1 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч, затем температуру повышали до 50°С, и перемешивали дополнительно в течение 6 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Остаток распределяли между этилацетатом и солевым раствором, и разделяли фазы. Органический слой собирали, сушили над NaSO, и удаляли растворитель с получением соединения 511-2 (888 мг, 112%) в виде белого твердого вещества. Это вещество сразу же использовали на следующей стадии s без дополнительной очистки. LCMS (ESI): [М+Н]=1146.
R
6
+
1
[001175] Стадии 4 и 5: Используя в качестве исходного вещества соединение 511-2 и 2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиуксусную кислоту, следовали методикам амидного сочетания (HATU/DIEA) и полного снятия Boc (TFA/HFIP), описанным в Примере G, с получением соединения 511 (соль трифторуксусной кислоты) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI): t=3,05 мин, [М+Н]=1004,8. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,01 (д, J=7 Гц, 1H), 8,96 (д, J=7,0 Гц, 1H), 8,69 (т, J=5,5 Гц, 1H), 8,32 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 8,27 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,94-7,80 (ушир. с, 6Н), 7,28-7,02 (м, 7Н), 6,73 (дд, J=2,0, 10,7 Гц, 2Н), 6,43 (с, 1H), 4,89-4,66 (м, 4Н), 4,49-4,41 (м, 2Н), 4,28-4,08 (м, 6Н), 3,78 (с, 2Н), 3,32-2,97 (м, 9Н), 2,85 (с, 3Н), 2,03-1,92 (м, 3Н), 1,82-1,69 (м, 3Н), 1,60-1,35 (м, 5Н), 1,35-1,24 (м, 2Н), 1,21 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 312: Синтез соединения 512
2
4
+
[001176] Стадия 1: К раствору 1,1'-карбонилимидазола (55 мг, 0,34 ммоль) в THF (2,0 мл) в атмосфере азота при 20°С по каплям добавляли раствор соединения 511-2 (195 мг, 0,17 ммоль) в THF (2,0 мл). Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа, а затем добавляли O-(трет-бутилдиметилсилил)гидроксиламин (75 мг, 0,51 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 18 ч. Температуру повышали до 50°С, и перемешивали дополнительно в течение 4 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, распределяли между этилацетатом и водой, и разделяли фазы. Органический слой промывали 0,1М водным HCl, солевым раствором, сушили над NaSO, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток сразу же использовали на следующей стадии без дополнительной очистки LCMS (ESI): [М+Н]=1206.
R
6
+
1
[001177] Стадия 2: Следовали методике полного удаления Boc (TFA/HFIP), описанной в Примере G, с получением соединения 512 (соль трифторуксусной кислоты) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI): t=3,20 мин, [М+Н]=1005,7. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,01-8,95 (м, 2Н), 8,70 (т, J=5,5 Гц, 1H), 8,60-8,51 (ушир. с, 2Н), 8,35-8,25 (м, 4Н), 7,97-7,83 (ушир. с, 6Н), 7,28-7,01 (м, 7Н), 6,87 (т, J=5,5 Гц, 1H), 6,75-6,71 (ушир. с, 2Н), 6,44 (с, 1H), 4,87-4,79 (м, 2Н), 4,79-4,67 (м, 2Н), 4,50-4,41 (м, 2Н), 4,29-4,08 (м, 6Н), 3,26-2,96 (м, 9Н), 2,86 (с, 3Н), 2,01-1,93 (м, 3Н), 1,80-1,69 (м, 3Н), 1,60-1,50 (м, 1H), 1,50-1,35 (м, 4Н), 1,35-1,25 (м, 2Н), 1,21 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 313: Синтез соединения 513
R
4
+
1
[001178] Соединение 513 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101-K путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,754 мин, [М+Н]=918,8; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,46 (ушир. с, 3Н), 8,28 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,32-7,26 (м, 3Н), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,75 (ушир. с, 1H), 6,45 (с, 1H), 5,25-5,21 (м, 1H), 4,85-4,78 (м, 2Н), 4,29-4,19 (м, 6Н), 3,23-3,05 (м, 8Н), 3,00 (с, 3Н), 2,69 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,53 (с, 6Н), 2,33-2,22 (м, 1H), 2,20-2,10 (м, 1H), 1,70-1,64 (м, 2Н), 1,38-1,33 (м, 7Н), 0,92 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
Примеры 314-358: Синтез соединений 514-558
[001179] Следующие соединения, представленные в Таблице 3, получали с использованием способов, аналогичных описанным выше.
Пример 359. Синтез соединения 559
6
6
5
Стадия 1. Метил-(4S,7S,10S)-10-((S)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутанамидо)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-2-гидрокси-7-метил-2-нитро-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
+
[001180] К смеси соединения 559-1 (77,4 мг, 0,0746 ммоль) и уксусной кислоты (1,0 мл, 17 ммоль) добавляли азотную кислоту (11 мкл, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали в условиях пониженного давления, полученный остаток разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным водным бикарбонат натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (4 г силикагеля, градиент растворителей: 0-5% метанол в дихлорметане) с получением 63,1 мг (78%) указанного в заголовке соединения. LCMS (ESI): [M+H]=1082,45.
5
6
6
Стадия 2. метил-(4S,7S,10S)-2-амино-10-((S)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутанамидо)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-2-гидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
6
6
5
+
[001181] К раствору метил-(4S,7S,10S)-10-((S)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутанамидо)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-2-гидрокси-7-метил-2-нитро-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилата (63,1 мг, 0,0583 ммоль) в этаноле (2,0 мл) добавляли палладий (10 масс. % на угле) (6,5 мг, 0,0061 ммоль). Реакционную смесь подували азотом, а затем водородом, и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере подаваемого из баллона водорода в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через Celite, промывали метанолом, и упаривали фильтрат в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения (57,7 мг, 94%). LCMS (ESI): [М+Н]=1052,4.
5
6
6
Стадия 3. метил-(4S,7S,10S)-2-ацетамидо-10-((S)-4-((трет-бутоксикарбонил)-амино)-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутанамидо)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-2-гидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
5
6
6
+
[001182] К раствору метил-(4S,7S,10S)-2-амино-10-((S)4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутанамидо)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-2-гидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилата (57,7 мг, 0,0548 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) добавляли уксусный ангидрид (16 мкл, 0,169 ммоль) и пиридин (27 мкл, 0,330 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали на Celite, и очищали неочищенный продукт методом флэш-хроматографии на силикагеле (4 г силикагеля, градиент растворителей: 0-5% метанол в DCM) с получением 60,0 мг (69%) указанного в заголовке соединения. LCMS (ESI): [М+Н]=1094,5.
5
6
6
Стадия 4. (4S,7S,10S)-2-ацетамидо-10-((S)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутанамидо)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-2-гидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоновая кислота
5
6
6
+
[001183] К раствору метил-(4S,7S,10S)-2-ацетамидо-10-((S)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутанамидо)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-2-гидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилата (41,3 мг, 0,0377 ммоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) добавляли воду (0,20 мл) и гидроксид лития (1,0 М в воде) (0,10 мл, 0,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали в условиях вакуума, и переносил на следующую стадию без очистки, предполагая количественный выход. LCMS (ESI): [М+Н]=1081,25.
5
6
6
Стадия 5. трет-бутил-((S)-4-(((3S,6S,9S)-1-ацетамидо-2-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-9-((цианометил)карбамоил)-1-гидрокси-6-метил-4,7-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-3-ил)(метил)амино)-3-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-4-оксобутил)карбамат
5
6
6
+
[001184] К смеси (4S,7S,10S)-2-ацетамидо-10-((S)-4-((трет-бутоксикарбонил)-амино)-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутанамидо)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-2-гидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоновой кислоты (0,0377 ммоль, 0,0377 ммоль), аминоацетонитрила гидрохлорида (7,5 мг, 0,081 ммоль), HATU (32,0 мг, 0,0825 ммоль) и DMF (1,0 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (33 мкл, 0,189 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли 8,6 мг аминоацетонитрила гидрохлорида, 50 мкл N,N-диизопропилэтиламина и 31,6 мг HATU. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали смесью вода : солевой раствор : бикарбонат натрия (2:1:1), 10% водной лимонной кислотой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (4 г силикагеля, градиент растворителей: 0-10% метанол в дихлорметане) с получением 33,1 мг (42%) указанного в заголовке соединения. LCMS (ESI): [M+H]=1118.
5
6
6
Стадия 6. (4S,7S,10S)-2-ацетамидо-10-((S)-4-амино-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутанамидо)-1-(2-аминоэтокси)-N-(цианометил)-2-гидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксамид
5
6
6
+
1
R
6
[001185] К раствору трет-бутил-((S)-4-(((3S,6S,9S)-1-ацетамидо-2-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-9-((цианометил)карбамоил)-1-гидрокси-6-метил-4,7-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-3-ил)(метил)амино)-3-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-4-оксобутил)карбамата (33,1 мг, 0,0296 ммоль) в 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропаноле (1,0 мл) добавляли трифторуксусной кислоты (0,1 мл, 1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали в условиях вакуума, подвергали азеотропной перегонке с диэтиловым эфиром (2×2 мл). Полученный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной HPLC и лиофилизировали с получением 3,4 мг (12%) указанного в заголовке соединения. LCMS (Способ A, ESI): t=4,443 мин, [М+Н]=918,4; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,92 (с, 1H), 9,20-9,07 (м, 2Н), 9,00 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,73-8,65 (м, 1H), 8,58-8,41 (м, 1H), 8,36-8,28 (м, 3Н), 7,56 (д, J=8,5 Гц, 3Н), 7,22-7,12 (м, 3Н), 6,86-6,47 (м, 3Н), 6,43 (с, 1H), 5,04 (с, 1H), 4,84-4,63 (м, 2Н), 4,37-4,12 (м, 5Н), 3,20 (д, J=4,9 Гц, 3Н), 3,12 (д, J=3,5 Гц, 3Н), 2,95 (д, J=15,8 Гц, 6Н), 2,18-2,01 (м, 5Н), 1,33 (д, J=2,2 Гц, 12Н), 1,21 (д, J=6,9 Гц, 3Н).
Пример 360. Синтез соединения 560
Стадия 1. метил-(S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(3-фтор-4-гидрокси-5-йодфенил)пропаноат
+
[001186] К раствору метил-(2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(3-фтор-4-гидроксифенил)пропаноата (1,4814 г, 4,256 ммоль) в метаноле (10,0 мл) последовательно добавляли сульфат серебра (1,418 г, 4,548 ммоль) и йод (1,123 г, 4,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением водного тиосульфата натрия и экстрагировали этилацетатом. Органическую часть сушили над солевым раствором и сульфатом магния, фильтровали и упаривали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (40 г силикагеля, градиент растворителей: 0-100% этилацетат в дихлорметане) с получением 1,5246 г (81%) указанного в заголовке соединения. LCMS (ESI): [M+Na]=461,95.
Стадия 2. метил-(S)-3-(4-(бензилокси)-3-фтор-5-йодфенил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноат
+
[001187] К смеси метил-(S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(3-фтор-4-гидрокси-5-йодфенил)пропаноата (1,5246 г, 3,471 ммоль), карбоната калия (962 мг, 6,9604 ммоль) и N,N-диметилформамида (12 мл) добавляли бензилбромид (0,50 мл, 4,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (40 г силикагеля, градиент растворителей: 0-50% этилацетат в гептанах) с получением 1,6527 г (95%) указанного в заголовке соединения в виде прозрачной бесцветной смолы. LCMS (ESI): [M+Na]=552,0.
Стадия 3. метил-(S)-3-(4-(бензилокси)-3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноат
+
+
1
4
6
[001188] Смесь метил-(S)-3-(4-(бензилокси)-3-фтор-5-йодфенил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (1,6527 г, 3,122 ммоль), бис(пинаколато)дибора (1,3990 г, 5,455 ммоль), ацетата калия (0,985 г, 9,94 ммоль), комплекса хлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) и дихлорметана (1:1) (0,289 г, 0,354 ммоль), и диметилсульфоксида (10,0 мл) нагревали при 70°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой (2×) и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (40 г силикагеля, градиент растворителей: 0-100% этилацетат в дихлорметане) с получением 0,9468 г (57%) указанного в заголовке соединения. LCMS (ESI): [М+Н-Вос]=430,15, [M+NH]=547,25. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 7,54-7,49 (м, 2Н), 7,41-7,22 (м, 6Н), 4,96 (с, 2Н), 4,15 (тд, J=9,4, 4,7 Гц, 1H), 3,62 (с, 3Н), 2,99 (дд, J=13,7, 4,7 Гц, 1H), 2,82 (дд, J=13,8, 10,4 Гц, 1H), 1,32 (с, 9Н), 1,29 (с, 12Н).
Стадия 4. метил-(S)-2-амино-3-(4-(бензилокси)-3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат
+
[001189] К раствору метил-(S)-3-(4-(бензилокси)-3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (945 мг, 1,785 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл, 13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Спустя 7 ч, реакционную смесь упаривали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде трифторацетата, которую переносили на следующую стадию без очистки. LCMS (ESI): [М+Н]=430.
Стадия 5. метил-(5S,8S,11S)-11-(4-(бензилокси)-3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-5-(4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-3-йодфенил)-4,8-диметил-3,6,9-триоксо-1-фенил-2-окса-4,7,10-триазадодекан-12-оат
+
+
4
[001190] К раствору (2S)-2-[[(2S)-2-[бензилоксикарбонил(метил)амино]-2-[4-[2-(трет-бутоксикарбониламино)этокси]-3-йодфенил]ацетил]амино]пропановой кислоты (1,011 г, 1,542 ммоль) в THF (5 мл) добавляли 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин (365,9 мг, 2,084 ммоль) и 4-метилморфолин (0,90 мл, 8,2 ммоль). Спустя 20 минут, добавляли раствор метил-(S)-2-амино-3-(4-(бензилокси)-3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата (1,785 ммоль, 1,785 ммоль) в THF (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой (2×) и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (40 г силикагеля, градиент растворителей: 0-5% метанол в дихлорметане) с получением 1,412 г (86%) указанного в заголовке соединения. LCMS (ESI): [M+H-tBu]=1011,20, [M+NH]=1084,30.
6
6
5
Стадия 6. метил-(4S,7S,10S)-2-(бензилокси)-10-(((бензилокси)карбонил)(метил)-амино)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-2-фтор-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
+
[001191] К смеси метил-(5S;8S;11S)-11-(4-(бензилокси)-3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-5-(4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-этокси)-3-йодфенил)-4,8-диметил-3,6,9-триоксо-1-фенил-2-окса-4,7,10-триазадодекан-12-оата (1,412 г, 1,324 ммоль) и ортофосфата калия (883 мг, 4,0766 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) добавляли воду (6,0 мл), а затем комплекс хлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]палладия (II) и дихлорметана (1:1) (169,0 мг, 0,2070 ммоль). Реакционную смесь нагревали в атмосфере подаваемого из баллона азота при 70°С в течение 90 мин. Реакционную смесь упаривали в условиях пониженного давления для удаления большей части ацетонитрила. Оставшееся вещество разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (40 г силикагеля, градиент растворителей: 0-5% метанол в дихлорметане) с получением 335,0 мг (31%) указанного в заголовке соединения. LCMS (ESI): [М+Н]=813,3.
6
5
6
Стадия 7. метил-(4S,7S,10S)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-2-фтор-2-гидрокси-7-метил-10-(метиламино)-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
6
6
5
+
[001192] Суспензию метил-(4S,7S,10S)-2-(бензилокси)-10-(((бензилокси)-карбонил)(метил)амино)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-2-фтор-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилата (335 мг, 335 мг, 0,4121 ммоль) в этаноле (3 мл) продували азотом. Добавляли формиат аммония (411,1 мг, 6,520 ммоль) и гидроксид палладия (20 масс. % на угле) (139,7 мг, 0,1990 ммоль), и нагревали реакционную смесь в условиях обработки микроволновым излучением при 100°С в течение 20 минут. Добавляли 72,7 мг гидроксид палладия (20 масс. % на угле) и 220,3 мг формиата аммония, и нагревали смесь в условиях обработки микроволновым излучением при 100°С в течение 45 минут. Реакционную смесь фильтровали через Celite, промывали дихлорметаном. Фильтрат дополнительно разбавляли дихлорметаном и промывали водным бикарбонатом натрия для удаления формиата. Водный слой экстрагировали дополнительной порцией DCM, объединенные DCM-фазы сушили над солевым раствором и сульфатом магния, фильтровали и упаривали в условиях вакуума с получением 261,8 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения, которое переносили на следующую стадию без очистки. LCMS (ESI): [М+Н]=589,25.
6
5
6
Стадия 8. метил-(4S,7S,10S)-10-((S)-2-((((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)-амино)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-N-метилбутанамидо)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-2-фтор-2-гидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
6
5
6
+
[001193] К раствору (2S)-4-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)бутановой кислоты (196,0 мг, 0,4449 ммоль) в THF (1,0 мл) добавляли 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин (117,1 мг, 0,6670 ммоль) и 4-метилморфолин (0,20 мл, 1,8 ммоль). Спустя 20 минут, добавляли раствор метил-(4S,7S,10S)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-2-фтор-2-гидрокси-7-метил-10-(метиламино)-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилата (261,8 мг, 0,4003 ммоль) в THF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (12 г силикагеля, градиент растворителей: 0-100% этилацетат в дихлорметане) с получением 273,4 мг (68%) указанного в заголовке соединения. LCMS (ESI): [М+Н]=1011,40.
6
5
6
Стадия 9. метил-(4S,7S,10S)-10-((S)-2-амино-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-N-метилбутанамидо)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-2-фтор-2-гидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
6
5
6
+
[001194] К раствору метил-(4S,7S,10S)-10-((S)2-((((9H-флуорен-9-ил)метокси)-карбонил)амино)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-N-метилбутанамидо)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-2-фтор-2-гидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилата (273,4 мг, 0,2704 ммоль) в THF (3,0 мл) добавляли фторид тетрабутиламмония (1M в THF, 0,55 мл, 0,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Спустя 4 ч, реакционную смесь распределяли между гептанами (50 мл) и водой (50 мл) с добавлением 5 мл 10% водной лимонной кислоты. Органический слой снова экстрагировали 10% водной лимонной кислотой. Объединенные водные фазы корректировали до рН ~8 добавлением твердого бикарбоната натрия и экстрагировали DCM (3×50 мл). Объединенные дихлорметановые фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в условиях вакуума с получением с количественным выходом указанного в заголовке соединения, которое переносили на следующую стадию без очистки. LCMS (ESI): [М+Н]=789,40.
6
5
6
Стадия 10. метил-(4S,7S,10S)-10-((S)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутанамидо)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-2-фтор-2-гидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
6
5
6
+
[001195] К раствору 2-(4-трет-бутилфенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (91,5 мг, 0,322 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли триэтиламин (0,20 мл, 1,4 ммоль), а затем тионилхлорид (42 мкл, 0,577 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, а затем упаривали в условиях вакуума. Полученный остаток суспендировали в 2 мл THF. Половину полученного раствора в THF (приблизительно 0,161 ммоль) добавляли к охлажденному до 0°С раствору метил-(4S,7S, 10S)-10-((S)-2-амино-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-N-метилбутанамидо)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-2-фтор-2-гидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилата (0,135 ммоль, 0,135 ммоль) и триэтиламина (60,0 мкл, 0,426 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С, позволяя бане со льдом постепенно нагреваться до комнатной температуры. Спустя 3 ч, реакционную смесь упаривали на Celite, и очищали неочищенный продукт методом флэш-хроматографии на силикагеле (12 г силикагеля, градиент растворителей: 0-5% метанол в дихлорметане) с получением 99,6 мг (70%) указанного в заголовке соединения. LCMS (ESI): [М+Н]=1055,50
6
5
6
Стадия 11. (4S,7S,10S)-10-((S)-4-амино-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутанамидо)-1-(2-аминоэтокси)-N-(цианометил)-2-фтор-2-гидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксамид
6
5
6
+
1
R
6
[001196] Указанное в заголовке соединение получали в виде трифторацетата из метил-(4S,7S,10S)-10-((S)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутанамидо)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-2-фтор-2-гидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилата, следуя методикам, аналогичным описанным для Примера 559, стадии 4-6. LCMS (Способ A, ESI): t=4,499 мин, [М+Н]=879,4; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,99 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,70 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,45 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,37-8,30 (м, 2Н), 7,56 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,22-7,07 (м, 3Н), 6,81 (с, 1H), 6,52 (с, 1H), 6,43 (с, 1H), 5,04 (кв, J=7,7 Гц, 1H), 4,80-4,64 (м, 2Н), 4,33-4,21 (м, 2Н), 4,19-4,15 (м, 2Н), 3,46-3,38 (м, 2Н), 3,24-3,18 (м, 3Н), 3,17-3,07 (м, 1H), 3,03-2,93 (м, 3Н), 2,91 (с, 3Н), 2,54 (с, 1H), 2,47-2,44 (м, 1H), 2,14-1,89 (м, 2Н), 1,34 (с, 11Н), 1,21 (д, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 361: Синтез соединения 561
Стадия 1: метил-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-(4-метоксифенил)ацетил)-L-аланинат
[001197] К раствору метил-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-(4-гидроксифенил)ацетил)-L-аланината (13,8 ммоль, 5,54 г) в ацетоне (10 мл) добавляли карбонат калия (14,25 ммоль, 1,97 г) и йодметан (14,25 ммоль, 2,02 г), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали.
2
4
Добавляли EtOAc, и фильтровали смесь. Фильтрат промывали водой и солевым раствором, сушили над NaSO и концентрировали с получением соединения 561-1 (1,355 г, 100%) в виде масла, которое использовали в полученном виде. (MS+1) m/z 381,1
Стадия 2: метил-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-(3-йод-4-метоксифенил)ацетил)-L-аланинат
[001198] К раствору соединения 561-1 (3,562 ммоль, 1,355 г) в метаноле (50 мл) при 0°С последовательно добавляли сульфат серебра (3,740 ммоль, 1,166 г) и йод (3,740 ммоль, 949 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли 10% (масс/масс.) раствор тиосульфата натрия до тех пор, пока реакционная смесь не становилась бледно-желтой. Большую часть метанола упаривали на роторном испарителе, а затем добавляли насыщенный бикарбонат натрия и этилацетат. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле, элюируя 0-3% МеОН в DCM, с получением соединения 561-2 (1,393 г, 77,2%). (MS+1) m/z 507,1
Стадия 3: ((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-(3-йод-4-метоксифенил)ацетил)-L-аланин
4
[001199] К раствору соединения 561-2 (2,751 ммоль, 1,393 г) в THF (16 мл) при 0°С добавляли 0,5М гидроксид лития в воде (2,751 ммоль, 5,50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и корректировали до рН 2-3 добавлением 0,5М HCl. Экстрагировали EtOAc, промывали солевым раствором, сушили над MgSO, концентрировали в условиях вакуума с получением неочищенного соединения 561-3 (1,353 г, 99,9%) в виде бледно-рыжеватого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. (MS+1) m/z 493,0
Стадия 4: метил-(S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(3,5-дийод-4-метоксифенил)пропаноат
2
4
[001200] К раствору метил-(S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-гидрокси-3,5-дийодфенил)пропаноата (1,10 ммоль, 5,471 г) в ацетоне (50 мл) добавляли карбонат калия (4,40 ммоль, 5,528 г) и йодметан (4,40 ммоль, 5,677 г, 2,49 мл), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали. EtOAc добавляли и смесь фильтровали. Фильтрат промывали водой и солевым раствором, сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле, элюируя 0-40% EtOAc в гептанах, с получением соединения 561-4 (95,321 г, 94,82%) в виде белой пены. (MS+1)m/z 561,8
Стадия 5: метил-(S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(3-гидрокси-5-йод-4-метоксифенил)пропаноат
[001201] Смесь соединения 561-4 (16,7 ммоль, 9,40 г) и триметилбората (83,7 ммоль, 8,7 г, 9,53 мл) в диэтиловом эфире (100 мл) охлаждали до -70°С. По каплям добавляли н-бутиллитий (2,5 М) в гексанах (41,9 ммоль, 11,00 г, 17 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже -65°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи.
4
4
[001202] Реакционную смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали уксусной кислотой (167 ммоль, 10,0 г, 9,6 мл) и пероксидом водорода (30% масс./масс.) в воде (17,1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного NHCl (водн.) и экстрагировали изопропилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле, элюируя 0-50% EtOAc в гептанах, с получением соединения 561-5 (2,45 г, 32,5%) в виде белой пены. (MS+1) m/z 452,3
Стадия 6: метил-(S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(3-гидрокси-4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат
4
[001203] Соединение 561-5 (4,63 ммоль, 2,09 г), бис(пинаколато)дибор (10,2 ммоль, 2,59 г), ацетат калия (18,5 ммоль, 1,82 г) и комплекс дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II) и дихлорметана (0,463 ммоль, 386 мг) суспендировали в безводном диметилсульфоксиде (50 мл) (дегазирован продувкой азотом) и нагревали до 85°С в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем фильтровали через Celite. Фильтрат разбавляли смесью изопропилацетата и воды (1:1), и фильтровали через Celite. Слои разделяли, и трижды экстрагировали водный слой изопропилацетатом. Объединенный органический слой сушили над MgSO и концентрировали в условиях вакуума. Темно-коричневый остаток очищали методом флэш-хроматографии (силикагель, 20-60% EtOAc в гептанах) с получением соединения 561-6 (1,743 г, 83,4%) в виде белого твердого вещества. (MS+1) m/z 452,1
Стадия 7: метил-(S)-2-амино-3-(3-гидрокси-4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат
2
[001204] Соединение 561-6 (1,405 ммоль, 634 мг) в дихлорметане (4 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали. К остатку добавляли EtO, а затем концентрировали. Процесс повторяли еще дважды. Остаток сушили в условиях высокого вакуума с получением соединения 561-7 (493,4 мг, 100,0%), которое использовали в полученном виде. (MS+1) m/z 352,1
Стадия 8: метил-(6S,9S,12S)-12-(3-гидрокси-4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-6-(3-йод-4-метоксифенил)-2,2,5,9-тетраметил-4,7,10-триоксо-3-окса-5,8,11-триазатридекан-13-оат
3
4
[001205] К раствору соединения 561-7 (1,405 ммоль, 493,4 мг) в ацетонитриле (5 мл) и N,N-диметилформамиде (3 мл) при 0°С добавляли 1-гидроксибензотриазолгидрат (1,532 ммоль, 234,6 мг), соединение 561-3 (1,277 ммоль, 672 мг), TEA (0,38 мл, 0,38 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (3,192 ммоль, 611,9 мг). Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным NaHCO и солевым раствором, сушили над MgSO и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного соединения 561-8 в виде не совсем белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. (MS+1)m/z 826,1
Стадия 9: метил-(4S,7S,10S)-10-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-25-гидрокси-16,26-диметокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
4
2
[001206] Смесь соединения 561-8 (2,000 ммоль, 1,651 г), ортофосфата калия (7,000 ммоль, 1,53 г) и комплекса дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II) и дихлорметана (0,2000 ммоль, 165 мг) в дегазированном ацетонитриле в атмосфере азота нагревали при 65°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между EtOAc и разбавленным водным раствором NHCl. Водную фазу дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали в условиях пониженного давления. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии (SiO; 0-100% EtOAc в DCM) получали соединения 561-9 (276 мг, 17,14%) в виде не совсем белого твердого вещества. (MS+1)m/z 572,1
Стадия 10: метил-(4S,7S,10S)-25-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)этокси)-10-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-16,26-диметокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
[001207] К раствору соединения 561-9 (0,249 ммоль, 142 мг) и бензил(2-бромэтил)карбамата (0,746 ммоль, 203 мг) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат цезия (1,243 ммоль, 405 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический слой промывали солевым раствором и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле, элюируя 0-2% МеОН в DCM с получением соединения 561-10 (124 мг, 47,96%). (MS+1) m/z 749,3
Стадия 11: метил-(4S,7S,10S)-25-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)этокси)-16,26-диметокси-7-метил-10-(метиламино)-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
2
[001208] Соединение 561-10 (0,1416 ммоль, 106 мг) в дихлорметане (8 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали. К остатку добавляли EtO, а затем снова концентрировали. Процесс повторяли еще дважды. Остаток сушили в условиях высокого вакуума с получением неочищенного соединения 561-11 (91,8 мг, 100%), которое переносили на следующую стадию без очистки. (MS+1) m/z 649,1
Стадия 12: метил-(4S,7S,10S)-10-((S)-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-N-метилбутанамидо)-25-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)-этокси)-16,26-диметокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
4
[001209] К смеси (2S)-4-(бензилоксикарбониламино)-2-(трет-бутокси-карбониламино)бутановой кислоты (0,2127 ммоль, 74,97 мг) и соединения 561-11 (0,1418 ммоль, 92 мг) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (1,418 ммоль, 183 мг, 0,247 мл) и HATU (0,284 ммоль, 110 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин, реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле, элюируя 0-5% МеОН в DCM, с получением соединения 561-12 (128 мг, 85,4%). (MS+1) m/z 983,4
Стадия 13: метил-(4S,7S,10S)-10-((S)-2-амино-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-№метилбутанамидо)-25-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)этокси)-16,26-диметокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
2
[001210] Соединение 561-12 (0,2360 ммоль, 232 мг) в дихлорметане (10 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали трифторуксусной кислотой (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, а затем концентрировали. К остатку добавляли EtO и повторно концентрировали. Процесс повторяли еще дважды. Остаток сушили в условиях высокого вакуума с получением соединения 561-13, которое переносили на следующую стадию без очистки. (MS+1) m/z 883,3
Стадия 14: метил-(4S,7S,10S)-10-((S)-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутанамидо)-25-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)этокси)-16,26-диметокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
4
[001211] К смеси 2-(4-трет-бутилфенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоти (0,355 ммоль, 101 мг) и соединения 561-13 (0,237 ммоль, 209 мг) в N,N-диметилформамиде (8 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,367 ммоль, 306 мг, 0,413 мл) и HATU (0,473 ммоль, 1834 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин, реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле, элюируя 0-10% МеОН в DCM, с получением соединения 561-14 (138 мг, 51%). (MS+1) m/z 1149,5
Стадия 15: (4S,7S,10S)-10-((S)-4-амино-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутанамидо)-25-(2-аминоэтокси)-16,26-дигидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоновая кислота
[001212] Хлорид алюминия (7,233 ммоль, 965 мг) и 1-додекантиол (7,233 ммоль, 1,464 мг, 1,73 мл) в дихлорметане (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Постепенно добавляли соединение 561-14 (0,120 ммоль, 156 мг) в дихлорметане (15 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и сушили остаток в условиях высокого вакуума с получением неочищенного соединения 561-15, которое переносили на следующую стадию без очистки. (MS+1) m/z 839,4
Стадия 16: метил-(4S,7S,10S)-10-((S)-4-амино-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутанамидо)-25-(2-аминоэтокси)-16,26-дигидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
[001213] К соединению 561-15 (0,1204 ммоль, 101 мг) в безводном метаноле (15 мл) добавляли тионилхлорид (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенного соединения 561-16, которое переносили на следующую стадию без очистки.
Стадия 17: метил-(4S,7S,10S)-10-((S)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутанамидо)-25-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-16,26-дигидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
2
3
[001214] Соединение 561-16 (0,1184 ммоль, 101 мг) в ацетоне (15 мл) и воде (5 мл) обрабатывали насыщенным KCO в воде до рН 9-10. Затем, добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,184 ммоль, 266,4 мг), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc, и концентрировали органический слой. Остаток очищали на силикагеле, элюируя 0-10% МеОН в DCM, с получением соединения 561-17 (124,7 мг, 100,0%). (MS+1) m/z 1053,6
Стадия 18: метил-(4S,7S,10S)-10-((S)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутанамидо)-25-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-16-((трет-бутоксикарбонил)окси)-26-гидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
[001215] Смесь соединения 561-17 (0,1184 ммоль, 124,7 мг), N,N-диизопропилэтиламина (0,5920 ммоль, 76 мг, 0,103 мл) и ди-трет-бутилдикарбоната (0,5920 ммоль, 133 мг) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и очищали остаток на силикагеле, элюируя 0-10% МеОН в DCM, с получением соединения 561-18 (117 мг, 86%). (MS+1) m/z 1154,2
Стадия 19: (4S,7S,10S)-10-((S)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутанамидо)-25-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-16-((трет-бутоксикарбонил)окси)-26-гидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоновая кислота
4
[001216] Соединение 561-18 (0,101 ммоль, 116 мг) растворяли в 1,4-диоксане (6 мл) и воде (3 мл). При 0°С по каплям добавляли гидроксид лития (0,5 М, 0,304 ммоль, 0,61 мл), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду (6 мл) и реакционную смесь, и подкисляли смесь добавлением 0,5М HCl до рН~3. Полученный белый осадок экстрагировали EtOAc, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного соединения 561-19 (106,8 мг, 92,64%) в виде белого твердого вещества, которое использовали в полученном виде. (MS+1) m/z 1140,4
Стадия 20: трет-бутил-(2-(((3S,6S,9S)-3-((S)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутан-амидо)-26-((трет-бутоксикарбонил)окси)-9-((цианометил)карбамоил)-16-гидрокси-6-метил-4,7-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-15-ил)окси)этил)карбамат
2
4
[001217] К смеси соединения 561-19 (0,035 ммоль, 40 мг) и аминоацетонитрила гидрохлорида (0,35 ммоль, 33 мг) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,526 ммоль, 68 мг, 0,092 мл) и HATU (0,0526 ммоль, 21 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический слой сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле, элюируя 0-10% МеОН в DCM, с получением соединения 561-20 (17,1 мг, 41,4%). (MS+1) m/z 1177,8
Стадия 21: (4S,7S,10S)-10-((S)-4-амино-2-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметил-пиримидин-5-карбоксамидо)-N-метилбутанамидо)-25-(2-аминоэтокси)-N-(цианометил)-16,26-дигидрокси-7-метил-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксамид
2
4
1
[001218] Соединение 561-20 (0,0145 ммоль, 17,1 мг) в трифторуксусной кислоте (0,25 мл) и 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропаноле (4,75 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали. К остатку добавляли EtO, и повторно концентрировали; процесс повторяли еще дважды. Остаток сушили в условиях высокого вакуума, а затем очищали методом обращенно-фазовой HPLC с получением соединения 561 (6 мг, 47,1%) в виде белого порошка. (MS+1) m/z 877,4 H-ЯМР (400 МГц, метанол-d) δ 8,34 (дд, J=8,7, 2,2 Гц, 2Н), 7,59-7,52 (м, 2Н), 7,18 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,07 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,43 (с, 1H), 5,26-5,19 (м, 2Н), 4,28 (тд, J=8,7, 7,5, 4,2 Гц, 2Н), 4,20 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,46 (с, 1H), 3,41 (т, J=5,l Гц, 3Н), 3,15 (д, J=7,5 Гц, 3Н), 3,04 (с, 1H), 2,99 (с, 3Н), 2,30 (д.кв, J=14,2, 7,2 Гц, 1H), 2,16 (д.кв, J=14,3, 7,5 Гц, 1H), 1,38-1,33 (м, 9Н).
Пример 362: Синтез соединения 562
Стадия 1: метил-(S)-2-амино-3-(3-бром-4-гидроксифенил)пропаноата гидрохлорид
[001219] К раствору (2S)-2-амино-3-(3-бром-4-гидроксифенил)пропановой кислоты (39,32 ммоль, 10,3 г) в метаноле (100 мл) при 0°С медленно добавляли тионилхлорид (86,5 ммоль, 10,29 г, 6,30 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и сушили остаток в условиях высокого вакуума с получением указанного в заголовке соединения (12,21 г, 100%), которое использовали без дополнительной очистки. (MS+1) m/z 272,0
Стадия 2: метил-(S)-3-(3-бром-4-гидроксифенил)-2-((трет-бутоксикарбонил)-амино)пропаноат
2
4
[001220] К смеси метил-(S)-2-амино-3-(3-бром-4-гидроксифенил)пропаноата гидрохлорида (39,32 ммоль, 12,21 г) в смеси ацетон/вода (1:1, 100 мл) добавляли бикарбонат натрия (118 ммоль, 9,91 г) и ди-трет-бутилдикарбонат (58,98 ммоль, 13,27 г). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением 1н HCl до рН 3-4. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc (2×100 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над NaSO и концентрировали с получением неочищенного метил-(S)-3-(3-бром-4-гидроксифенил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата, который переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. (MS+1) m/z 372,0
Стадия 3: метил-(S)-3-(3-бром-4-гидрокси-5-йодфенил)-2-((трет-бутокси-карбонил)амино)пропаноат
3
2
4
[001221] К раствору (S)-3-(3-бром-4-гидроксифенил)-2-((трет-бутоксикарбонил)-амино)пропаноата (18,95 ммоль, 7,09 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли N-йодсукцинимид (22,74 ммоль, 5,22 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Органический слой промывали насыщенным NaHCO и солевым раствором, сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле, элюируя 15-30% EtOAc в гептанах, с получением указанного в заголовке соединения (6,86 г, 72,4%) в виде белого твердого вещества. (MS+1) m/z 499,9
Стадия 4: метил-(S)-3-(3-бром-5-йод-4-метоксифенил)-2-((трет-бутокси-карбонил)амино)пропаноат
2
4
[001222] Метил-(S)-3-(3-бром-4-гидрокси-5-йодфенил)-2-((трет-бутокси-карбонил)амино)пропаноат (6,24 ммоль, 3,12 г) растворяли в ацетоне (50 мл) и последовательно обрабатывали карбонатом калия (31,2 ммоль, 4,31 г) и йодметаном (7,49 ммоль, 1,06 г, 0,466 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали в условиях пониженного давления, остаток растворяли в EtOAc, промывали водой и солевым раствором, сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии (0-40% EtOAc в гептанах) с получением указанного в заголовке соединения (2,28 г, 71,1%) в виде белой пены. (MS+1) m/z 513,9
Стадия 5: метил-(S)-3-(3-бром-5-гидрокси-4-метоксифенил)-2-((трет-бутокси-карбонил)амино)пропаноат
4
3
2
4
[001223] Бис(пинаколато)дибор (8,046 ммоль, 2,04 г), метил-(S)-3-(3-бром-5-йод-4-метоксифенил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноат (5,364 ммоль, 2,76 г), ацетат калия (13,41 ммоль, 1,32 г) и комплекс дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия (II) и дихлорметана (0,2682 ммоль, 223 мг) суспендировали в безводном диметилсульфоксиде (50 мл) (дегазирован продувкой азотом) и нагревали до 65°С в атмосфере азота в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через Celite. Фильтрат разбавляли смесью EtOAc и воды (1:1), и фильтровали через Celite. Слои разделяли, и трижды экстрагировали водный слой EtOAc. Объединенный органический слой сушили над MgSO и концентрировали в условиях вакуума с [001331] Стадия 1: К раствору (R)-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-гидроксипропаноата (7,77 г, 35,4 ммоль) в толуоле (80 мл) добавляли 2,2-диметоксипропан (7,38 г, 70,9 ммоль) и TsOH (610 мг, 3,54 ммоль), и перемешивали при 110°С в течение 0,5 ч. Летучие вещества отгоняли при давлении 1 атм, остаток повторно растворяли в EtOAc (100 мл) и промывали насыщенным NaHCO и солевым раствором (по 100 мл каждого). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 10% EtOAc в петролейном эфире, с получением (R)-3-трет-бутил-4-метил-2,2-диметилоксазолидин-3,4-дикарбоксилата (7,60 г, выход 83%) в виде желтого масла.
2
2
4
[001332] Стадия 2: К суспензии алюмогидрида лития (3,34 г, 87,9 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) при 0°С в атмосфере N по каплям добавляли раствор (R)-3-трет-бутил-4-метил-2,2-диметилоксазолидин-3,4-дикарбоксилата (7,60 г, 29,3 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Затем, реакционную смесь при перемешивании постепенно нагревали до 25°С и перемешивали при той же температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 10% раствора NaOH (3,5 мл). После фильтрования, фильтрат концентрировали, и распределяли остаток между EtOAc и водой (по 300 мл каждого). Органический слой промывали солевым раствором (300 мл), сушили над NaSO и концентрировали с получением (S)-трет-бутил-4-(гидроксиметил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилата (5,51 г, выход 81%) в виде бесцветного масла.
3
[001333] Стадия 3: К раствору (S)-трет-бутил-4-(гидроксиметил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилата (4,90 г, 21,2 ммоль) и TsCl (6,06 г, 31,8 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли EtN (5,91 мл, 42,4 ммоль) и DMAP (259 мг, 2,12 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при 25°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и DCM (по 100 мл каждого). Органический слой промывали солевым раствором (100 мл × 2), концентрировали, и очищали остаток на колонке с силикагелем, элюируя 20-50% EtOAc в петролейном эфире, с получением (R)-трет-бутил-2,2-диметил-4-((тозилокси)метил)оксазолидин-3-карбоксилата (4,73 г, выход 58%) в виде белого твердого вещества.
R
4
+
1
[001334] Соединение 612 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 101Е и (R)-трет-бутил-2,2-диметил-4-((тозилокси)-метил)оксазолидин-3-карбоксилата путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 404. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,611 мин, [М+Н]=891,4; H-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,60 (ушир. с, 1H), 8,28-8,12 (м, 2Н), 7,54-7,48 (м, 2Н), 7,29-7,02 (м, 3Н), 6,88-6,81 (м, 2Н), 6,65 (ушир. с, 1H), 6,54 (с, 1H), 5,37-5,30 (м, 1H), 4,84-4,80 (м, 2Н), 4,73-4,20 (м, 4Н), 4,25 (с, 2Н), 4,28-4,23 (м, 3Н), 3,92-3,77 (м, 2Н), 3,64-3,60 (м, 1H), 3,15-3,11 (м, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 2,48 (с, 6Н), 2,33-2,29 (м, 1H), 2,21-2,14 (м, 1H), 1,41 (с, 9Н), 1,37 (д, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 413: Синтез соединения 613
R
+
1
[001335] Соединение 613 (соль TFA) получали в виде белого твердого вещества из (S)-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-гидроксипропаноата путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 412. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,609 мин, [М+Н]=891,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОМ) δ 8,36 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,33-7,30 (м, 1H), 7,20-7,15 (м, 1H), 7,12-7,05 (м, 1H), 6,72-6,93 (м, 2Н), 6,91-6,85 (м, 1H), 6,78 (ушир. с, 1H), 6,46 (с, 1H), 5,26-5,22 (м, 2Н), 4,43-4,29 (м, 3Н), 4,22 (с, 2Н), 4,07-4,02 (м, 2Н), 3,85-3,73 (м, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 2,52 (с, 6Н), 2,30-2,00 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н), 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 414: Синтез соединения 614
2
2
4
R
+
[001336] Стадия 1: К раствору соединения 614-1 (из Примера V (соединение 106-А2)) 200 мг, 0,31 ммоль) и DIEA (507 мкл, 3,1 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли SEM-Cl (543 мкл, 3,1 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при 50°С в течение 16 ч. Смесь распределяли между EtOAc и HO (по 100 мл каждого). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток на колонке с силикагелем, элюируя 10% МеОН в DCM, с получением соединения 614-2 (200 мг, выход 83%) в виде желтого масла. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=1,038 мин, [M+Na]=804,0
2
R
+
Стадия 2: К раствору соединения 614-2 (200 мг, 0,26 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляли 10% Pd/C (272 мг, 0,26 ммоль) и каплю аммиака, и перемешивали смесь при 30°С в атмосфере H (15 фунт./кв. дюйм) в течение 3 ч. После фильтрования, летучие вещества концентрировали с получением соединения 614-3 (96 мг, выход 67%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,758 мин, [M+Na]=580,0
R
+
[001337] Соединение 614-4 получали в виде белого твердого вещества из соединения 614-3 путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 54. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=1,125 мин, [M+Na]=1046,3
R
+
Соединение 614-5 получали из соединения 614-4 в виде белого твердого вещества путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 367. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=1,117 мин, [M+Na]=1219,2
R
4
+
1
[001338] Соединение 614 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 614-5 путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 54. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,728 мин, [М+Н]=891,4; H-ЯМР (400 МГц, MeOH-d) δ 8,55 (ушир. с, 1H), 8,27 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,54 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,14-6,99 (м, 4Н), 6,85 (ушир. с, 1H), 6,69 (ушир. с, 1H), 6,58 (с, 1H), 5,35-5,25 (м, 1H), 5,35-5,25 (м, 2Н), 4,71-4,40 (м, 2Н), 4,31-4,06 (м, 3Н), 3,21-3,17 (м, 1H), 3,15-3,07 (м, 5Н), 3,03 (с, 3Н), 2,51 (с, 6Н), 2,33-2,24 (м, 1H), 2,20-2,11 (м, 1H), 1,41 (с, 9Н), 1,37 (д, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 415: Синтез соединения 615
R
4
+
1
[001339] Соединение 615 (соль TFA) получали в виде белого твердого вещества из соединения 615-1 (из Примера V (соединение 106-В2)) и 2-(4-(циклогексилокси)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (описана в Примере 137) путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 374. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,702 мин, [М+Н]=982,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,24-8,08 (м, 2Н), 7,27-7,14 (м, 2Н), 6,97-6,69 (м, 6Н), 6,45 (с, 1H), 5,33-5,24 (м, 1H), 4,81-4,74 (м, 2Н), 4,57-4,37 (м, 4Н), 4,28-4,20 (м, 1H), 3,42-3,35 (м, 2Н), 3,29-3,19 (м, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 2,99-2,74 (м, 2Н), 2,44 (с, 6Н), 2,24-2,14 (м, 1H), 2,09-1,97 (м, 3Н), 1,89-1,79 (м, 2Н), 1,66-1,41 (м, 6Н), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 416: Синтез соединения 616
R
4
+
1
[001340] Соединение 616 (соль TFA) получали в виде белого твердого вещества из соединения 616-1 (из Примера V (соединение 106-В1)) и 2-(4-(циклогексилокси)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (описана в Примере 137) путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 374. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,831 мин, [М+Н]=968,4; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,10-7,93 (м, 2Н), 7,17-6,97 (м, 4Н), 6,97-6,81 (м, 3Н), 6,72 (ушир. с, 1H), 6,26 (ушир. с, 1H), 5,54-5,50 (м, 1H), 4,83-4,72 (м, 2Н), 4,51-4,34 (м, 3Н), 4,29 (с, 2Н), 4,02-3,74 (м, 1H), 3,58-3,37 (м, 4Н), 3,12 (с, 3Н), 2,85-2,75 (м, 1H), 2,33 (с, 6Н), 2,09-2,02 (м, 2Н), 1,89-1,85 (м, 2Н), 1,67-1,38 (м, 9Н).
Пример 417: Синтез соединения 617
R
+
[001341] Соединение 617-2 получали в виде белого твердого вещества из соединения 617-1 (из Примера V (соединение 106-А2)) путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 367. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,817 мин, [M+Na]=847,2
R
4
+
1
[001342] Соединение 617 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества из соединения 617-2 и (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутановой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 414 и Примере 382. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,617 мин, [М+Н]=891,3; Н-ЯМР (400 МГц, MeOH-d) δ 8,45 (ушир. с, 1H), 8,21 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,48 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,31-7,15 (м, 2Н), 6,93-6,86 (м, 2Н), 6,85-6,81 (м, 1H), 6,59 (ушир. с, 1H), 6,48 (с, 1H), 5,34-5,26 (м, 1H), 4,85-4,76 (м, 2Н), 4,30-4,19 (м, 3Н), 4,21 (с, 2Н), 3,28-3,08 (м, 4Н), 3,00 (с, 3Н), 2,97-2,70 (м, 2Н), 2,47 (с, 6Н), 2,36-2,25 (м, 1H), 2,21-2,11 (м, 1H), 1,39 (с, 9Н), 1,34 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 418: Синтез соединения 618
R
+
[001343] Соединение 618-2 получали в виде белого твердого вещества из соединения 618-1 (из Примера V (соединение 106-В2)) путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 371. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,944 мин, [М+Н]=1038,9
R
+
[001344] Соединение 618-3 получали в виде белого твердого вещества из соединения 618-2 путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 389. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,795 мин, [М+Н]=1052,8
2
4
R
+
[001345] Раствор соединения 618-3 (70 мг, 0,07 ммоль), триметилсилилизоцианата (153 мг, 1,3 ммоль) в DCM (5 мл) перемешивали в течение 5 ч при 25°С. К реакционной смеси добавляли DCM (30 мл), и промывали 0,1М раствором HCl и солевым раствором (по 30 мл каждого). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом препаративной TLC, элюируя 10% МеОН в DCM, с получением соединения 618-4 (20 мг, выход 27%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,989 мин, [М+Н]=1095,6
R
4
+
1
[001346] Соединение 618 (соль TFA) получали в виде белого твердого вещества путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 382. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,715 мин, [М+Н]=919,8; Н-ЯМР (400 МГц, MeOH-d) δ 8,21 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,51 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,29 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,03 (ушир. с, 1H), 6,95 (ушир. с, 1H), 6,61 (ушир. с, 1H), 6,34 (с, 1H), 5,35-5,27 (м, 1H), 4,63-4,33 (м, 4Н), 4,26 (с, 2Н), 3,43-3,31 (м, 3Н), 3,20-3,08 (м, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 2,99-2,92 (м, 1H), 2,49 (с, 6Н), 2,40-2,28 (м, 1H), 2,21-2,10 (м, 1H), 1,40 (с, 9Н), 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 419: Синтез соединения 619
2
3
2
3
2
4
R
+
[001347] Стадия 1: Раствор соединения 619-1 (134 мг, 0,12 ммоль), KCO (86 мг, 0,62 ммоль) и трет-бутил-(2-бромэтил)карбамата (139 мг, 0,62 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при 50°С в течение 48 ч, в процессе чего каждые 12 ч добавляли четыре порции KCO (86 мг, 0,62 ммоль) и трет-бутил-(2-бромэтил)карбамат (139 мг, 0,62 ммоль). После фильтрования, фильтрат распределяли между EtOAc и водой (по 40 мл каждого). Органический слой промывали солевым раствором (30 мл × 2), сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом препаративной TLC, элюируя 5% МеОН в DCM, с получением соединения 619-2 (131 мг, выход 86%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=1,214 мин, [М+Н]=1225,8
R
4
+
1
[001348] Соединение 619 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 418. LCMS (Способ 10-80 АВ, ESI, 7 мин): t=1,749 мин, [М+Н]=962,5; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,53 (ушир. с, 1H), 8,05 (с, 2Н), 7,45 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,34-7,23 (м, 2Н), 7,20-7,08 (м, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,76 (ушир. с, 1H), 6,09 (ушир. с, 1H), 5,42-5,27 (м, 1H), 4,87-4,72 (м, 2Н), 4,59-4,40 (м, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 3,74 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 3,49-3,45 (м, 2Н), 3,32-3,31 (м, 1H), 3,14 (т, J=8,4 Гц, 2Н), 3,07-3,03 (м, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 2,92-2,77 (м, 1H), 2,38 (с, 6Н), 2,30-2,24 (м, 1H), 2,21-2,07 (м, 1H), 1,38 (с, 9Н), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 420: Синтез соединения 620
R
+
[001349] Соединение 620-2 получали в виде белого твердого вещества из соединения 620-1 (из Примера V (соединение 106-В1)) путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 54. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=1,161 мин, [М+Н]=1138,1
R
+
[001350] Соединение 620-3 получали в виде белого твердого вещества путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 418. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,986 мин, [M+Na]=1074,7
2
2
4
R
+
[001351] Раствор соединения 620-3 (100 мг, 0,10 ммоль), АсО (30 мкл, 0,29 ммоль) и пиридина (50 мкл, 0,57 ммоль) в DCM (2 мл) перемешивали в течение 2 ч при 25°С. К смеси добавляли EtOAc (50 мл), промывали солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной TLC, элюируя 5% МеОН в DCM, с получением соединения 620-4 (108 мг, выход 97%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=1,059 мин, [М+Н]=1094,8
R
4
+
1
[001352] Соединение 620 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 382. LCMS (Способ 20-80 АВ, ESI, 7 мин): t=2,366 мин, [М/2+Н]=459,9; Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8,55 (ушир. с, 1H), 8,21 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,54 (с, 1H), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,00-6,90 (м, 2Н), 6,66 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 6,31 (с, 1H), 5,34-5,31 (м, 1H), 4,86-4,74 (м, 2Н), 4,40-4,28 (м, 4Н), 3,42-3,32 (м, 2Н), 3,31-3,26 (м, 1H), 3,12 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,98 (с, 3Н), 2,95-2,89 (м, 1H), 2,43 (с, 6Н), 2,36-2,27 (м, 1H), 2,15 (м, 1H), 2,17-2,11 (с, 3Н), 1,39 (с, 9Н), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 421: Синтез соединения 621
R
4
+
1
[001353] Соединение 621 (соль муравьиной кислоты) получали из соединения 621-1 (синтез описан в Примере 418) в виде белого твердого вещества путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 418. LCMS (Способ 20-80 АВ, ESI, 7 мин): t=2,372 мин, [М+Н]=919,5; Н-ЯМР (400 МГц, MeOH-d) δ 8,70 (ушир. с, 1H), 8,10 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,55-7,40 (м, 3Н), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,90 (ушир. с, 1H), 6,62 (с, 1H), 6,44 (с, 1H), 6,33 (с, 1H), 5,43-5,32 (м, 1H), 4,87-4,70 (м, 2Н), 4,44-4,27 (м, 4Н), 3,45-3,34 (м, 2Н), 3,21-3,04 (м, 2Н), 2,98 (с, 3Н), 2,93-2,79 (м, 1H), 2,62-2,51 (м, 1H), 2,41 (с, 6Н), 2,36-2,28 (м, 1H), 2,22-2,09 (м, 1H), 1,41 (с, 9Н), 1,30 (д, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 422: Синтез соединения 622
R
4
+
1
[001354] Соединение 622 (соль муравьиной кислоты) получали из соединения 622-1 (синтез описан в Примере 418) в виде белого твердого вещества путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 419. LCMS (Способ 20-80 АВ, ESI, 7 мин): t=1,930 мин, [М+Н]=962,6; Н-ЯМР (400 МГц, MeOH-d) δ 8,49 (ушир. с, 1H), 8,26 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,68 (с, 1H), 7,50 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 6,47 (с, 1H), 5,43-5,32 (м, 1H), 4,87-4,70 (м, 2Н), 4,44-4,27 (м, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 4,00-3,80 (м, 2Н), 3,45-3,34 (м, 2Н), 3,21-3,04 (м, 2Н), 2,98 (с, 3Н), 2,62-2,40 (м, 2Н), 2,51 (с, 6Н), 2,36-2,28 (м, 1H), 2,22-2,09 (м, 1H), 1,38 (с, 9Н), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 423: Синтез соединения 623
2
4
R
+
[001355] Стадия 1: Раствор соединения 623-1 (синтез описан в Примере 418, 110 мг, 0,10 ммоль), 1,1'-карбонилдиимидазола (339 мг, 2,1 ммоль) в безводном THF (6 мл) перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Смесь распределяли между EtOAc и водой (по 40 мл каждого), органический слой промывали солевым раствором (30 мл × 2), сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной TLC, элюируя 5% МеОН в DCM, с получением соединения 623-2 (91 мг, выход 81%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=1,047 мин, [М+Н]=1078,7
R
4
+
1
[001356] Соединение 623 (соль муравьиной кислоты) получали из соединения 623-2 в виде белого твердого вещества путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 54. LCMS (Способ 10-80 АВ, ESI, 7 мин): t=2,188 мин, [М+Н]=902,5; Н-ЯМР (400 МГц, MeOH-d) δ 8,52 (ушир. с, 1H), 8,34 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,53 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,29-7,19 (м, 1H), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,96 (с, 1H), 6,81 (ушир. с, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,55 (с, 1H), 5,22-5,18 (м, 1H), 4,73-4,56 (м, 2Н), 4,51-4,40 (м, 1H), 3,39-4,27 (м, 1H), 4,22 (с, 2Н), 3,47-3,38 (м, 2Н), 3,38-3,34 (м, 2Н), 3,15-3,11 (м, 2Н), 3,00 (с, 3Н), 2,57 (с, 6Н), 2,33-2,22 (м, 2Н), 1,41 (с, 9Н), 1,37 (д, J=6,0 Гц, 3Н).
Пример 424: Синтез соединения 624
[001357] Стадия 1: 4-Бром-2-метокси-1-нитробензол получали в виде желтого твердого вещества из 5-бром-2-нитрофенола путем использования методики метилирования, описанной в Примере 391.
2
2
2
2
3
4
[001358] Стадия 2: Раствор метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-йодпропаноата (4,26 г, 12,9 ммоль), цинка (1,69 г, 25,8 ммоль) и I (100 мг) в DMF (10 мл) перемешивали при 20°С в атмосфере N в течение 30 мин, а затем в атмосфере N добавляли 4-бром-2-метокси-1-нитробензол (2,0 г, 8,6 ммоль), Sphos (354 мг, 0,86 ммоль) и Pd(dba) (395 мг, 0,43 ммоль). Затем, смесь при перемешивании нагревали до 60°С и перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Смесь поглощали EtOAc (200 мл), промывали солевым раствором (150 мл × 2), сушили над MgSO и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-20% EtOAc в петролейном эфире, с получением (S)-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(3-метокси-4-нитрофенил)пропаноата (2,0 г, выход 66%) в виде желтого масла.
3
2
3
2
4
3
1
[001359] Стадия 3: К раствору (8)-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(3-метокси-4-нитрофенил)пропаноата (2,0 г, 5,6 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°С добавляли BBr (3,2 мл, 33,9 ммоль). Смесь при перемешивании медленно нагревали до 25°С и перемешивали при той же температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь медленно добавляли в МеОН (20 мл), и концентрировали полученную смесь. Остаток повторно растворяли в насыщенном HCl в МеОН (50 мл), и перемешивали смесь при 25°С в течение 5 ч. Летучие вещества удаляли, полученный остаток повторно растворяли в THF (15 мл), и добавляли BocO (1,44 мл, 6,3 ммоль) и 15 мл насыщенного раствора NaHCO. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. После этого, смесь разбавляли EtOAc (100 мл), промывали солевым раствором (100 мл), сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-30% EtOAc в петролейном эфире, с получением (S)-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(3-гидрокси-4-нитрофенил)пропаноата (1,44 г, выход 74%) в виде желтого твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 10,59 (с, 1H), 8,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,07 (д, J=7,6 Гц, 1H, NH), 4,62 (ушир. с, 1H, фенол-ОН), 3,76 (с, 3Н), 3,27-3,05 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н).
[001360] Стадия 4: (S)-метил-2-амино-3-(4-нитро-3-(((трифторметил)сульфонил)-окси)фенил)пропаноат получали в виде белого твердого вещества из (S)-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(3-гидрокси-4-нитрофенил)пропаноата путем использования методики получения трифторметилсульфоната (описана в Примере 10) и методики удаления Вое (описана в Примере 53).
2
4
3
2
2
3
2
4
R
+
[001361] Стадия 5: К раствору соединения 624-1 (10,0 г, 18,4 ммоль) в DCM/MeOH (150 мл, об./об.=1:2) добавляли AgSO (4,0 г, 12,9 ммоль) и йод (5,1 г, 20,2 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Смесь распределяли между EtOAc и насыщенным раствором NaHCO (по 300 мл каждого), органический слой промывали 5% NaSO и солевым раствором (по 300 мл каждого), сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя 40-60% EtOAc в петролейном эфире, с получением соединения 624-2 (12,0 г, выход 97%) в виде желтого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,959 мин, [M+Na]=692,1
3
2
2
2
2
4
[001362] Стадия 6: Раствор соединения 624-2 (12,0 г, 18 ммоль), Pd(PPh)Cl (1,26 г, 1,8 ммоль), бис(пинаколато)дибора (22,7 г, 90 ммоль), KOAc (12,3 г, 126 ммоль) в DMSO (40 мл) перемешивали при 60°С в течение 3 ч в атмосфере N. Смесь поглощали EtOAc (500 мл), промывали солевым раствором (500 мл × 3), сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток на колонке с силикагелем, элюируя 40-60% EtOAc в петролейном эфире, с получением соединения 624-3 (9,0 г, выход 75%) в виде белого твердого вещества.
R
+
Стадия 7: Соединение 624-4 получали из соединения 624-3 и (S)-метил-2-амино-3-(4-нитро-3-(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)пропаноата путем использования способов, аналогичных описанным для соединения 101В. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,927 мин, [M+Na]=756,3
2
2
2
3
4
2
3
R
+
[001363] Стадия 8: Раствор соединения 624-4 (100 мг, 0,14 ммоль) и SnCl⋅2HO (308 мг, 1,4 ммоль) в EtOAc (10 мл) перемешивали при 75°С в течение 2 ч. К смеси добавляли EtOAc (30 мл), промывали насыщенным раствором NaCO и солевым раствором (по 40 мл каждого), сушили над MgSO и концентрировали. Полученный остаток повторно растворяли в DCM (10 мл), и добавляли BocO (152 мкл, 0,66 ммоль) и EtN (147 мкл, 1,1 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 32 ч. Летучие вещества удаляли, и очищали остаток методом препаративной TLC, элюируя 10% МеОН в DCM, с получением соединения 624-5 (100 мг, выход 94%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,994 мин, [M+Na]=826,5
R
4
+
1
[001364] Соединение 624 (соль муравьиной кислоты) получали из соединения 624-5 в виде белого твердого вещества путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 54. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,730 мин, [М+Н]=860,4; Н-ЯМР (400 МГц, MeOH-d) δ 8,55 (ушир. с, 3Н), 8,14 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,30-7,22 (м, 2Н), 6,89-6,71 (м, 4Н), 6,33 (с, 1H), 5,30 (м, 1H), 4,60-4,50 (м, 2Н), 4,39-4,20 (м, 2Н), 4,26 (с, 2Н), 3,08-2,54 (м, 8Н), 3,01 (с, 3Н), 2,42 (с, 6Н), 2,24-2,11 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,35 (д, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 425: Синтез соединения 625
1
3
[001365] Стадия 1: (S)-метил-3-(2-(бензилокси)-4-метоксифенил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноат получали в виде белого твердого вещества из 2-бром-5-метоксифенола и бензилбромида путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 424. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,47-7,31 (м, 5Н), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,51 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,44 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 5,12-5,03 (м, 2Н), 4,50-4,45 (м, 1H), 3,77 (с, 3Н), 3,61 (с, 3Н), 3,12-2,98 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н).
R
+
[001366] Стадия 2: Соединение 625-1 получали в виде белого твердого вещества путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 424. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,991 мин, [M+Na]=847,5
R
+
[001367] Стадия 3: Соединение 625-2 получали в виде белого твердого вещества из (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутановой кислоты путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 382. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,896 мин, [М+Н]=1068,3
R
4
+
1
[001368] Соединение 625 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 382. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,743 мин, [M+Na]=913,5; Н-ЯМР (400 МГц, MeOH-d) δ 8,56 (ушир. с, 2Н), 8,08 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,43 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,18 (ушир. с, 2Н), 6,77 (ушир. с, 1H), 6,73 (с, 1H), 6,52 (с, 1H), 6,17 (с, 1H), 5,37-5,35 (м, 1H), 4,79-4,74 (м, 2Н), 4,39-4,25 (м, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,27-3,15 (м, 2Н), 3,10-2,95 (м, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 2,79-2,71 (м, 2Н), 2,38 (с, 6Н), 2,28-2,08 (м, 2Н), 1,40 (с, 9Н), 1,34 (д, J=6,8 Гц, 2Н).
Пример 426: Синтез соединения 626
R
+
[001369] Стадия 1: Соединение 626-2 получали в виде белого твердого вещества из соединения 626-1 (синтез описан в Примере 425) путем использования методики получения трифторметансульфоната (описана в Примере 10). LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=1,054 мин, [М+Н]=1199,6
2
2
3
2
2
4
R
+
[001370] Стадия 2: Раствор соединения 626-2 (240 мг, 0,20 ммоль), Zn(CN) (48 мг, 0,40 ммоль), dppf (44 мг, 0,08 ммоль) и Pd(dba) (17 мг, 0,04 ммоль) в DMF (8 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 ч в атмосфере N. К смеси добавляли EtOAc (80 мл), промывали солевым раствором (50 мл × 2), сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной TLC, элюируя 10% МеОН в DCM, с получением соединения 626-3 (160 мг, выход 74%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=1,148 мин, [М+Н]=1077,0
2
3
R
+
[001371] Стадия 3: Соединение 626-4 получали в виде белого твердого вещества из соединения 626-3 путем использования способов, описанных в Примере 424, за исключением методики добавления Boc, где использовали BocO, EtN (описана в Примере 395). LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=1,174 мин, [M+Na]=1184,3
2
2
2
4
2
4
R
+
[001372] Стадия 4: К раствору соединения 626-4 (50 мг, 0,04 ммоль), ВосО (57 мг, 0,26 ммоль) и NiCl⋅6HO (15 мг, 0,06 ммоль) в МеОН (4 мл) при 0°С медленно добавляли NaBH (11 мг, 0,30 ммоль). Реакционную смесь при перемешивании постепенно нагревали до 25°С и перемешивали при той же температуре в течение ночи. К смеси добавляли EtOAc (40 мл), промывали солевым раствором (40 мл), сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной TLC, элюируя 10% МеОН в DCM, с получением соединения 626-5 (30 мг, выход 55%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=1,133 мин, [M+Na]=1288,3
R
4
+
1
[001373] Соединение 626 (соль муравьиной кислоты) получали из соединения 626-5 в виде белого твердого вещества путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 54. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,760 мин, [М+Н]=891,0; Н-ЯМР (400 МГц, MeOH-d) δ 8,49 (ушир. с, 2Н), 8,32 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,53 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,45 (с, 1H), 5,24-5,21 (м, 2Н), 4,85-4,80 (м, 1H), 4,40-4,32 (м, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 4,10-4,04 (м, 2Н), 3,35-3,11 (м, 6Н), 2,98 (с, 3Н), 2,55 (с, 6Н), 2,29-2,13 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 427: Синтез соединения 627
R
+
[001374] Соединение 627-2 получали из соединения 627-1 (описано в Примере 425) и трет-бутил-(2-бромэтил)карбамата путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 382. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=1,011 мин, [М+Н]=1299,6
R
4
+
1
[001375] Соединение 631 (соль муравьиной кислоты) получали из соединения 627-2 в виде белого твердого вещества путем использования условий удаления Вое, описанных в Примере 53. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,785 мин, [М+Н]=999,6; Н-ЯМР (400 МГц, MeOH-d) δ 8,53 (ушир. с, 3Н), 8,19 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,47 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,24-7,16 (м, 3Н), 6,77 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,62 (ушир. с, 1H), 6,52 (с, 1H), 5,42-5,40 (м, 1H), 4,78-4,62 (м, 2Н), 4,27-4,22 (м, 6Н), 3,88 (с, 3Н), 3,58-3,53 (м, 2Н), 3,40-3,38 (м, 1H), 3,05 (с, 3Н), 2,99-2,96 (м, 2Н), 2,90-2,75 (м, 3Н), 2,49 (с, 6Н), 1,38 (с, 9Н), 1,37 (д, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 428: Синтез соединения 628
3
R
4
+
1
[001376] К раствору соединения 628-1 (синтез описан в Примере 427, 50 мг, 0,04 ммоль) в DCM (4 мл) при 0°С добавляли BBr (36 мкл, 0,38 ммоль). Реакционную смесь при перемешивании постепенно нагревали до 25°С и перемешивали при той же температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды, и сразу же лиофилизировали полученную смесь. Остаток очищали методом препаративной HPLC (23-33% ацетонитрил/0,225% муравьиная кислота в воде) с получением соединения 628 (соль муравьиной кислоты) в виде белого твердого вещества (2,3 мг, выход 5,9%). LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,793 мин, [M+Na]=1007,8; Н-ЯМР (400 МГц, MeOH-d) δ 8,53 (ушир. с, 3Н), 8,22 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,48 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,63 (ушир. с, 1H), 6,53 (с, 1H), 6,50 (ушир. с, 1H), 5,39-5,35 (м, 2Н), 4,81-4,77 (м, 1H), 4,65-4,15 (м, 6Н), 4,21 (с, 2Н), 3,58-3,53 (м, 2Н), 3,39-3,33 (м, 4Н), 3,10 (с, 3Н), 3,05-2,98 (м, 2Н), 2,50 (с, 6Н), 1,36 (с, 9Н), 1,35 (д, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 429: Синтез соединения 629
R
+
[001377] Стадия 1: Соединение 629-2 получали из соединения 629-1 (синтез описан в Примере 371) путем использования условий йодирования, описанных в Примере 382. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,925 мин, [M+Na]=853,1
2
3
3
4
2
2
2
4
R
+
[001378] Стадия 2: Раствор соединения 629-2 (200 мг, 0,24 ммоль), Pddba (11 мг, 0,01 ммоль), SPhos (10 мг, 0,02 ммоль), трет-бутил-N-(дифторборанилметил)карбамат-фторида калия (63 мг, 0,26 ммоль) и KPO (153 мг, 0,72 ммоль) в толуоле (2 мл) и HO (0,10 мл) перемешивали при 85°С в течение 16 ч в атмосфере N. Летучие вещества удаляли, и добавляли остаток EtOAc (30 мл). После фильтрования, фильтрат промывали солевым раствором (35 мл × 3), сушили над NaSO, концентрировали, и очищали остаток методом препаративной TLC, элюируя 10% МеОН в DCM, с получением соединения 629-3 (110 мг, выход 55%) в виде желтого твердого вещества. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,926 мин, [M+Na]=856,1
R
4
+
1
[001379] Соединение 629 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества путем использования способов, аналогичных описанным в Примере 382. LCMS (Способ 5-95 АВ, ESI): t=0,785 мин, [М+Н]=955,5; Н-ЯМР (400 МГц, MeOH-d) δ 8,44 (ушир. с, 1H), 8,32 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,93 (ушир. с, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 5,30-5,27 (м, 1H), 4,90-4,81 (м, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 4,21 (с, 2Н), 4,10-4,00 (м, 2Н), 3,60-3,55 (м, 2Н), 3,25-3,10 (м, 4Н), 3,06 (с, 3Н), 2,59 (с, 6Н), 1,38 (с, 9Н), 1,36 (д, J=6,0 Гц, 3Н).
Примеры 430-437: Синтез соединений 630-637
[001380] Следующие соединения, представленные в Таблице 4, получали путем использования способов, аналогичных ранее описанным.
Примеры 438-449: Синтез соединений 638-649
[001381] Следующие соединения, представленные в Таблице 5, получали путем использования способов, аналогичных ранее описанным.
Биологические методы анализа
Пример В1: Определение минимальной ингибирующей концентрации
600nm
[001382] Противомикробную активность in vitro для каждого соединения определяли посредством измерения минимальных ингибирующих концентраций (MIC) с использованием методики микроразведений в бульоне, утвержденной Институтом клинических и лабораторных стандартов (CLSI) (Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard - Eighth Edition, документ CLSI M07-A8. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards; 2009). Антибактериальную активность измеряли в отношении двух штаммов бактерий: штамма метициллин-резистентного штамма USA 200 Staphylococcus aureus (S. aureus) и клинически значимого грамотрицательного штамма АТСС 25922 Escherichia coli (Е. coli). В планшеты с триптиказо-соевым агаром или арагом Лурия, соответственно, вносили посевной материал, и выращивали при температуре 35°С в течение 20 часов. Суспензии инокулята приготавливали посредством соскабливания клеток в 1 мл среды для тестирования (катион-адаптированная питательная среда Мюллера-Хинтона, дополненная 0,002% об./об. Tween-80) и разбавления до конечной OD, равной 0,01.
600nm
[001383] Тестируемые соединения приготавливали в DMSO в концентрации 10 мг/мл. Соединения тестировали в нескольких различных форматах разведения, и данные приведены в Таблицах 6, 7 и 8. Согласно протоколу 1, в 96-луночных микротитрационных планшетах с U-образным дном исходные соединения разбавляли в среде для тестирования до концентрации 64 мкг/мл, и проводили 2-кратные разведения в той же самой среде с получением в общей сложности 10 концентраций соединения. Согласно протоколу 2, в 96-луночных микротитрационных планшетах с U-образным дном исходные соединения разбавляли в среде для тестирования до концентрации 4 мкг/мл, и проводили 2-кратные разведения в той же самой среде с получением в общей сложности 10 концентраций соединения. Согласно протоколу 3, исходные соединения разбавляли в среде для тестирования до концентрации 0,5 мкг/мл с серийными 2-кратными разведениями, проведенными как описано выше. Согласно протоколу 4, исходные соединения разбавляли в среде для тестирования в концентрации 0,13 мкг/мл с серийными 2-кратными разведениями, проведенными как описано выше. Суспензии инокулята добавляли к 2-кратным серийным разведениям тестируемых соединений до конечной оптической плотности OD, равной 0,0005, и инкубировали при температуре 35°С в течение 22 часов. После инкубирования, планшеты проверяли визуально, и наименьшая концентрация тестируемого соединения, которая полностью предотвращала бактериальный рост, фиксировалась как как MIC. Результаты перечислены в Таблицах 6, 7 и 8.
NT = не тестировали
Пример В2: Биохимический скрининговый метод цельноклеточного анализа SpsB
50
[001384] Для оценки ингибирования активности SpsB (сигнальной пептидазы Staphylococcus aureus) использовали кинетический метод анализа флуорогенной ферментативной активности, и определяли IC. В данном методе анализа в качестве источника SpsB вместо рекомбинантного белка SpsB используют суспензию клеток Staphylococcus aureus.
600nm
600nm
2
2
600nm
[001385] Приготовление клеток: В питательную среду Луриа (LB) вносили S. aureus (шиамм USA 300, оверэкспрессирующий SpsB), и перемешивали встряхиванием при 37°С до достижения значения OD 1,5-2,0 (~4 часа). Затем, культуру разбавляли до OD 1,0 добавлением LB, делили на аликвоты и центрифугировали при 10000 об./мин в течение 2 минут. Надосадочную жидкость удаляли, осадок ресуспендировали в фосфатном буфере (1×PBS, 12,5 мг/л MgCl, 25 мг/л CaCl, 0,1% Tween-80) до OD 0,5, а затем снова центрифугировали при 10000 об./мин в течение 2 минут. Надосадочную жидкость удаляли, и замораживали образцы осадка после центрифугирования при температуре -20°С.
[001386] Тестируемые соединения приготавливали в DMSO в концентрации 10 мг/мл. Эти исходные маточные растворы разбавляли в DMSO до концентрации 25 мкг/мл, и проводили серийные 3-кратные разведения в DMSO с получением в общей сложности 11 концентраций соединения. В белый 384-луночный планшет (50 мкл на лунку полипропилен, Nunc) с использованием акустической системы переноса жидкости (Echo) предварительно помещали 20 нл каждого раствора соединения.
2
2
600nm
50
[001387] Замороженные образцы осадка S. aureus ресуспендировали в аналитическом буфере (1×PBS, 12,5 мг/л MgCl, 25 мг/л CaCl, 0,1% Tween-80) до OD 0,05, затем смешивали в соотношении 1:1 (об./об.) с 20 мкМ субстратом ((Dabcyl)βAla-KPAKAAE(Edans)) в аналитическом буфере, и добавляли этот раствор (20 мкл на лунку) в 384-луночный планшет, в который предварительно было помещено соединение. Затем, для мониторинга расщепления пептидного субстрата с эффектом внутреннего тушения флуоресценции, сразу считывали интенсивность флуоресценции в режиме измерения кинетики в течение 30 минут с 2-минутными интервалами (длина волны возбуждения = 340 нм, длина волны испускания = 490 нм, Molecular Devices Spectramax М5). Для получения IC, скорость реакции (наклон кривой) представляли на графике как зависимость от концентрации ингибитора.
Пример В3: Активность в модели нейтропенической инфекции бедра
[001388] Способность соединения ингибировать инфекцию, вызванную бактериальным патогеном, может быть измерена с использованием модели нейтропенической инфекции бедра. Снижение бактериальной нагрузки представляет собой меру антибактериальной активности in vivo.
3
5
[001389] Мышей CD-1 с канюлированной яремной веной подвергали индуцированной нейтропении (<100 клеток на мм) посредством инъекции 150 мг/кг и 100 мг/кг циклофосфамида на -5 сутки и -2 сутки, соответственно. На -1 сутки путем инфузии с использованием инфузионных помп Harvard Apparatus PHD 2000 вводили солевой раствор в количестве 20 мкл в час в течение 12 часов. На 0 сутки мышей инфицировали введением в бедренную мышцу штамма АТСС 25922 Escherichia coli в количестве 1×10 CFU/50 мкл. Формировали четыре тестируемые группы и одну контрольную группу, которым через 1 час после инфицирования начинали дозированное введение.
Группа 1 - контрольная группа (3% НР-β-циклодекстрин в PBS)
Группа 2 - группа, получавшая раскрытое в настоящем документе соединение путем дозированного введения 0,62 мг/мл раствора, вводимого в виде инфузии по 80 мкл/час в течение 23 часов, до достижения целевой устойчивой концентрации (Css) 13 мкг/мл.
Группа 3 - группа, получавшая раскрытое в настоящем документе соединение путем дозированного введения 0,21 мг/мл раствора, вводимого в виде инфузии по 80 мкл/час в течение 23 часов, до достижения целевой устойчивой концентрации (Css) 3,4 мкг/мл.
Группа 4 - группа, получавшая раскрытое в настоящем документе соединение путем дозированного введения 0,07 мг/мл раствора, вводимого в виде инфузии по 80 мкл/час в течение 23 часов (Css 1,2 мкг/мл).
Группа 5 - группа, получавшая раскрытое в настоящем документе соединение путем дозированного введения 0,02 мг/мл раствора, вводимого в виде инфузии по 80 мкл/час в течение 23 часов (Css 0,31 мкг/мл).
[001390] Спустя 24 часа после инфицирования, в мышце бедра определяли бактериальную нагрузку посредством внесения в планшеты с кровяным агаром серийных разведений тканевого гомогената.
Пример В4: Клинические испытания на безопасность и эффективность соединений формулы (I), (Ia)-(II), (II), (IIa)-(IIe), (III), (IIIa)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc) у пациентов с диареей, ассоциированной с С. difficile
[001391] Цель: Целью настоящего исследования является определение безопасности и эффективности соединений, представленных в настоящем документе, для лечения симптомов диареи, ассоциированной с С. difficile, и снижение риска рецидива эпизодов диареи. Соединения оценивают в сравнении со стандартной на сегодняшний день антибиотикотерапией, поэтому все пациенты получают активные лекарственные средства. Предусмотрен весь связанный с исследованием уход, включая визиты врача, физикальные обследования, лабораторные тесты и лекарственную терапию исследования. Общая длительность исследования составляет приблизительно 10 недель.
[001392] Пациенты: Подходящими субъектами являются мужчины и женщины от 18 лет и старше.
[001393] Критерии:
Критерии включения в исследование:
возраст, по меньшей мере, 18 лет;
активная ассоциированная с С. difficile диарея (CDAD) легкой или средней степени тяжести;
толерантность к пероральным лекарственным средствам;
отсутствие беременности или грудного вскармливания; и
подпись и дата на форме информированного согласия.
[001394] Модель исследования: представляет собой рандомизированное исследование с двойным слепым активным контролем для оценки эффективности, безопасности и переносимости соединения формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIa)-(IIe), (III), (IIIa)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc) у пациентов с диареей, ассоциированной с С. difficile.
Пример В5: Сравнительные клинические испытания соединения формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIa)-(IIe), (III), (IIIa)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc) с ванкомицином для лечения остеомиелита, вызванного MRSA
[001395] Цель: Целью настоящего исследования является определение эффективности соединений, представленных в настоящем документе, в сравнении с ванкомицином для лечения остеомиелита, вызванного метициллин-резистентным Staphylococcus aureus (MRSA).
[001396] Пациенты: Подходящими субъектами являются мужчины и женщины от 18 лет и старше.
[001397] Критерии:
Критерии включения в исследование:
подтвержденный в культуральных исследованиях MRSA, полученный в операционной или посредством процедуры стерильной биопсии из костной ткани. Инфекция и локализация образца находится либо в пределах кости, либо в глубокой мягко-тканной области, которая прилегает к кости; либо рентгенографическая аномалия, соответствующая остеомиелиту, в сочетании с положительным результатом посева крови на MRSA;
хирургическая обработка области инфекции, при необходимости;
субъект способен предоставить подписанное информированное согласие; и
субъект способен получать амбулаторную парентеральную терапию в течение 12 недель.
Критерии исключения из исследования:
гиперчувствительность к соединению формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIa)-(IIe), (III), (IIIa)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc) или ванкомицину;
S. aureus, резистентный к соединению Формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIa)-(IIe), (III), (IIIa)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc) или ванкомицину;
остеомиелит, который развивается непосредственно из хронической открытой раны;
полимикробная культура (единственное исключение, если в культуре присутствует коагулаза-отрицательный стафилококк, и клинически подтверждено, что он является контаминантом);
у субъекта при регистрации на исследование выявлен положительный тест на беременность;
фоновая почечная или печеночная недостаточность, которая будет препятствовать введению исследуемых лекарств;
активное применение инъекционных лекарств в отсутствие безопасных условий для введения внутривенных антибиотиков в течение 3 месяцев; и
предполагаемое использование антибиотиков на протяжении более 14 суток в отношении инфекции, отличной от остеомиелита.
[001398] Модель исследования: представляет собой рандомизированное открытое исследование с активным контролем для сравнительной оценки эффективности ванкомицина и соединения Формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIa)-(IIe), (III), (IIIa)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc) при лечении остеомиелита, вызванного MRSA.
Пример В5: Клинические испытания для оценки соединения формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIa)-(IIe), (III), (IIIa)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc) при выбранных серьезных инфекциях, вызванных ванкомицин-резистентным энтерококком (VRE)
[001399] Цель: Целью настоящего исследования является определение безопасности и эффективности соединения формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIa)-(IIe), (III), (IIIa)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc) при лечении выбранных серьезных инфекций, вызванных VRE.
[001396] Пациенты: Подходящими субъектами являются мужчины и женщины от 18 лет и старше.
[001401] Критерии:
[001402] Критерии включения в исследование:
выделение одной из следующих мультирезистентных к антибиотикам бактерий: ванкомицин-резистентный Enterococcus faecium, ванкомицин-резистентный Enterococcus faecalis, по отдельности или как части полимикробной инфекции; и
подтвержденный диагноз серьезной инфекции (например, бактериемия [если только она не вызвана инфекцией, не включенной в список], осложненная интраабдоминальная инфекция, осложненная инфекция кожи и кожных структур или пневмония), требующий введения внутривенной (IV) антибиотикотерапии.
Критерии исключения из исследования:
субъекты с любым сопутствующим заболеванием, или получающие любое сопутствующее лекарственной средство, которое, по мнению исследователя, может препятствовать оценке эффекта или сделать его маловероятням, так что предполагаемый курс терапии или последующая оценка будут осложнены, или которое существенно увеличит риск, связанный с участием субъекта в этом исследовании;
предполагаемая антибиотикотерапия длительностью менее чем 7 суток.
[001403] Модель исследования: представляет собой рандомизированное исследование с двойным слепым контролем для оценки безопасности и эффективности соединения формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIa)-(IIe), (III), (IIIa)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc) при лечении выбранных серьезных инфекций, вызванных VRE.
Фармацевтические композиции
Пример С1: парентеральная композиция
[001404] Для приготовления парентеральной фармацевтической композиции, подходящей для введения посредством инъекции, 100 мг соединения формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIa)-(IIe), (III), (IIIa)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc) растворяют в DMSO, а затем смешивают с 10 мл 0,9% стерильного солевого раствора. Смесь включают в состав стандартной лекарственной формы, подходящей для введения посредством инъекции.
[001405] Согласно другому варианту осуществления, для формирования инъекционного состава смешивают следующие ингредиенты:
[001406] Все вышеперечисленные ингредиенты, за исключением воды, смешивали и перемешивали и, при необходимости, слегка нагревали. Затем, добавляли достаточное количество воды.
Пример С2: Пероральная композиция
[001407] Для приготовления фармацевтической композиции для пероральной доставки, 100 мг соединения формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIa)-(IIe), (III), (IIIa)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc) смешивали с 750 мг крахмала. Смесь помещали в стандартную пероральную лекарственную форму, такую как твердая желатиновая капсула, которая подходит для перорального введения.
[001408] Согласно другому варианту осуществления, следующие ингредиенты тщательно смешивали и спрессовывали в таблетки с одной насечкой.
[001409] Согласно еще одному варианту осуществления, следующие ингредиенты тщательно смешивали и помещали в желатиновую капсулу с твердой оболочкой
[001410] Согласно еще одному варианту осуществления, следующие ингредиенты смешивали с формированием раствора/суспензии для перорального введения:
Пример С3: Композиция в виде геля для местного введения
[001411] Для приготовления фармацевтической композиции в виде геля для местного введения, 100 мг соединения формулы (I), (Ia)-(If), (II), (IIa)-(IIe), (III), (IIIa)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) или (Va)-(Vc) смешивали с 1,75 г гидроксипропилцеллюлозы, 10 мл пропиленгликоля, 10 мл изопропилмиристата и 100 мл очищенного спирта USP. Затем, полученную гелевую смесь помещали в контейнеры, такие как тубы, которые подходят для местного введения.
[001412] Хотя в настоящем документе были представлены и описаны предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, специалистам в данной области техники будет очевидно, что такие варианты осуществления представлены исключительно в качестве примера. Специалистам в данной области техники придут на ум многочисленние вариации, изменения и замены, не выходящие за рамки настоящего изобретения. Следует понимать, что для применения на практике настоящего изобретения могут использоваться различные альтернативы вариантам осуществления, описанным в настоящем изобретении. Предполагается, что последующая формула изобретения определяет объем настоящего изобретения, и что формула изобретения охватывает способы и структуры в рамках объема формулы изобретения и их эквиваленты.