СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛ 1-[(1,3-ДИОКСО-2,3-ДИГИДРО-1Н-ИНДЕН-2-ИЛ)-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)МЕТИЛ]ЦИКЛОГЕКСАНКАРБОКСИЛАТА, ПРОЯВЛЯЮЩЕГО АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ
METHOD FOR PRODUCING METHYL 1-[(1,3-DIOXO-2,3-DIHYDRO-1H-INDEN-2-YL)-(4-METHYLPHENYL)METHYL]CYCLOHEXANE CARBOXYLATE SHOWING ANALGESIC ACTIVITY

Изобретение относится к области органической химии, а именно к оксоэфирам, и к способу получения не описанного ранее метил 1-[(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-(4-метилфенил)метил]циклогексанкарбоксилата формулы
проявляющего анальгетическую активность, и который может найти применение в различных органических синтезах.
Реактивы Реформатского могут присоединяться к активированной двойной углерод-углеродной связи непредельных кетонов с образованием оксоэфиров карбоновых кислот [1]. Оксокислоты обладают анальгетической активностью [2].
Цель изобретения - разработка способа получения метил 1-[(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-(4-метилфенил)метил]циклогексанкарбоксилата, проявляющего анальгетическую активность и который бы нашел широкое применение в качестве промежуточного продукта в различных органических синтезах.
Поставленная цель достигается тем, что метиловый эфир 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты кипятят с цинком и 2-(4-метилбензилиден)-1H-инден-1,3(2H)-дионом в среде бензол - этилацетат - ГМФТА (10:5:1) в течение 8 часов. Целевой продукт выделяется известными методами с выходом 67%.
Процесс протекает по схеме
Пример 1. Синтез метил 1-[(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-(4-метилфенил)метил]циклогексанкарбоксилата (I).
2
кет.
эф.
2
5
25
26
4
-1
1
H
В круглодонную колбу помещали 1,5 г измельченного в мелкую стружку цинка, каталитическое количество HgCl, 12 ммоль метилового эфира 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты, 10 ммоль 2-(4-метилбензилиден)-1H-инден-1,3(2H)-диона, 10 мл безводного бензола, 5 мл безводного этилацетата, 1 мл ГМФТА. Реакционную смесь кипятили 8 ч, охлаждали, сливали с избытка цинка, гидролизовали 5%-ным раствором уксусной кислоты, органический слой отделяли, из водного слоя продукты реакции дважды экстрагировали этилацетатом. После высушивания экстракта безводным сульфатом натрия растворители отгоняли и метил 1-[(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-(4-метилфенил)метил]циклогексанкарбоксилат дважды перекристаллизовывали из этанола. Выход 2,62 г (67%), т.пл. 136-137°C. ИК спектр, ν, см: 1709 (С=O), 1740(С=O). Спектр ЯМР Н, δ, м.д.: 1,07-2,40 м [10Н, (CH)], 2.33 с (3Н, Me), 3.57 д (1Н, CAr, J 2.1 Гц), 3.69 с (3Н, ОМе), 4.18 д (1Н, СНСО, J2.1 Гц), 6.91-7.87 м (8Н, Ar). Найдено, %: С 77.03; Н 6.64. CHO. Вычислено, %: С 76.90; Н 6.71.
Пример 2. Фармакологическое исследование метил 1-[(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-(4-метилфенил)метил]циклогексанкарбоксилата (I) на наличие анальгетической активности.
50
50
50
Анальгетическую активность соединения (I) определяли методом “горячая пластинка” на белых беспородных мышах массой 18-22 г [3]. Исследуемое вещество вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 2%-ной крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°C металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эталоном сравнения служил метамизол натрия, вводимый внутрибрюшинно в дозе 93 мг/кг (ЕД). Статистическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t критерия Стьюдента [4]. Результаты испытания представлены в таблице. Как видно из таблицы, названное соединение достоверно увеличивало порог болевой чувствительности у животных при термическом воздействии, превосходя по активности метамизол натрия. Острую токсичность (ЛД, мг/кг) соединения (I) определяли по методу Г.Н. Першина [5]. Соединение (I) вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи. Для исследуемого соединения (I) ЛД >500 мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов [6] соединение (I) относится к V классу практически нетоксичных препаратов. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемого соединения в доступной литературе отсутствуют. Заявляемое соединение (I) может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.
Таблица
Анальгетическая активность метил 1-[(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-(4-метилфенил)метил]циклогексанкарбоксилата (I)
Время оборонительного рефлекса на пике действия, с
№ п/п
Название соединения
Доза мг/кг
Метил 1-[(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-(4-метилфенил)метил]циклогексанкарбоксилат
23.86±4.65 р<0,01
1
50
93 [ED<sub>50</sub>]
16.33±3.02 Р<0,1
2
Метамизол натрия
3
Контроль, 2% крахм. слизь
10.75±1.64
р - по отношению к контролю
Источники информации
1. Dubois J.C., Guette J.P., Kagan H.B. / Adition 1-4 du reactifde Reformatsky sur les cetones α, β-ethyleniques // Bull. Soc. Chim. Fr. 1966. №9. P.3008-3013.
2. Kleeman A., Engel J. Pharmazeutische Wirkstoffe. Stuttgart-NewYork. 1982. S.386.
3. Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. Vol.11. №4. S.409-419.
4. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. 2-е изд. Л. 1963. С.152.
5. Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., 1971. С.100, 109-117.
6. Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов // М.: Медицина, 1977. С.196.