ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ТОПИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TOPIC APPLICATION

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для топического (местного, наружного) применения и, в частности, к фармацевтической композиции для топического применения, пригодной для нанесения нестероидного противовоспалительного средства (НПВС), предназначенного для местной трансдермальной доставки средства в нижележащие ткани, с целью обеспечения эффекта обезболивания.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В настоящее время известно приготовление композиций, содержащих НПВС, в составе гелей, кремов и составов для распыления, предназначенных для топического применения с целью местной доставки к нижележащим тканям медикамента, обеспечивающего облегчение боли, снижение воспаления и восстановление подвижности. Тем не менее, некоторые НПВС либо сами по себе, либо при взаимодействии с другими медикаментами вызывают нежелательные побочные явления, и по этой причине существует насущная необходимость разработки композиции для топического применения, включающей эффективное количество медикамента, достаточное для терапевтического воздействия на целевой локальный участок ткани, находящийся ниже места нанесения, но при этом предотвращающей общую абсорбцию медикамента системным кровотоком. Задача изобретения состоит в обеспечении локальной эффективности композиции при отсутствии потенциальных нежелательных системных явлений, например негативного воздействия на желудок, печень, почки и другие органы. Эффективность известных композиций для топического применения несравнима с эффективностью композиций, вводимых перорально, которые, тем не менее, подвергаются общей абсорбции системным кровотоком.
3
Многие НПВС имеют состав, пригодный для топической-местной доставки активного средства; такие препараты включают салицилаты, индометацин, пироксикам, кетопрофен, диклофенак и другие средства. Для проведения эффективной топической терапии, применяемой как для локального воздействия на кожу, так и для местного или трансдермального терапевтического воздействия, необходимо достижение терапевтических концентраций средства на целевом участке и, кроме того, эффективность терапии также зависит от действенности медикамента и степени его проникновения через кожные покровы. Для целей топического местного применения предпочтительными являются диклофенак, кеторолак и кетопрофен; в частности, показатель эффективности диклофенака превосходит показатель эффективности пироксикама приблизительно в 10 раз, что показывает важность правильного выбора медикамента. Диклофенак и кетопрофен особенно предпочтительны, поскольку они быстрее подвергаются системному клиренсу по сравнению с другими медикаментами. В целом, диклофенак представляет собой предпочтительное НПВС для топического местного применения. Испытания 1%-ного геля диклофенак-натрий при лечении остеоартрита продемонстрировали его эффективность и безопасность, несмотря на то, что было показано, что эффективность других композиций, содержащих диклофенак, ниже, чем препаратов, применяемых для перорального введения. Одна из доступных в настоящее время композиций называется «Волтарол Эмульгель Р» ("Voltarol Emulgel Р") и содержит 1,16% диклофенака-диэтиламмония, что эквивалентно 1 г диклофенака-натрия в 100 г геля.
Для достижения оптимальной эффективности воздействия после топического нанесения целесообразно учитывать скорость метаболизма в кожных покровах (в которых ускоренный метаболизм будет потенциально снижать локальную эффективность средства и скорость выведения (клиренс) из системного кровотока (в котором замедленный клиренс будет приводить к накоплению терапевтических концентраций препарата в плазме крови), поскольку указанные показатели сильно различаются у различных медикаментов. Исследования на людях in vivo показали, что топическое нанесение 4%-ного геля диклофенак-натрий позволяет создавать в кожных покровах концентрации, в 2-3 раза превышающие терапевтическую дозировку диклофенака, составляющую 15 мг и принимаемую 3 раза в сутки в течение 3 суток, но при этом концентрации в плазме оказываются ниже приблизительно в 60 раз.
Некоторые доступные в настоящее время композиции, включающие соли диклофенака, приготавливают на основе нелетучих растворителей, например пропиленгликоля, в сочетании с летучим (легкоиспаряющимся) растворителем, например этанолом или изопропанолом или смесью указанных растворителей. Цель введения летучего растворителя состоит в повышении растворимости, а также в уменьшении объема при испарении композиции во время использования, что позволяет повышать концентрацию диклофенака в нелетучей остаточной фазе. Может происходить перенасыщение остаточной фазы солями диклофенака, но в любом случае именно степень насыщения остаточной фазы является движущей силой процесса проникновения вещества через кожу, поскольку по большей части диффузия зависит от химического потенциала, а не абсолютной концентрации диклофенака. В качестве примера можно указать, что растворимость дикпофенака в кислотной форме в насыщенном растворе в полиэтиленгликоле составляет 11,18% мас., в то время как в насыщенном растворе в пропиленгликоле она составляет лишь 1,16% мас. Несмотря на это, значительного различия в потоке диклофенака, получаемом из указанных систем, не наблюдали, и поскольку растворимость натриевой соли диклофенака в кислотной форме в насыщенном растворе в полиэтиленгликоле составляет приблизительно 50% мас., то, если не использовать чрезвычайно высокие концентрации активного вещества или чрезвычайно низкие процентные содержания растворителей остаточной фазы, достичь насыщения и тем более перенасыщения очень сложно.
В патентной заявке Carrara (US 2005/0244522) описано применение природных (полученных из растений) усилителей проницаемости кожных покровов в сочетании с простым эфиром диэтиленгликоля и, необязательно, пропиленгликолем для доставки ряда медикаментов, включающих диклофенак-диэтиламмоний, в виде крема. Проникающая способность диклофенака in vitro приблизительно в два раза превышает проникающую способность геля Волтарол. В патентной заявке Bauer (EP1588697) описаны акрилатные гидрогели, содержащие эмульгированную липофильную фазу, включающую оксиэтилен или оксипропилен и необязательно содержащую пропиленгликоль и изопропилмиристат, предназначенную для доставки ряда медикаментов, включающих диклофенак в кислотной форме и соль лизина, введенные в состав крема.
Исследования, проводимые ранее Obata et. al. (Int. J. Pharm.; 89 (32), 191-198 (1993)), показали, что соли диклофенака могут трансдермально поставлять большее количество активного ингредиента по сравнению с диклофенаком в кислотной форме, несмотря на то, что они имеют пониженный коэффициент проникновения через кожные покровы. Это происходит из-за того, что ионизированные формы диклофенака в кислотной форме лучше растворяются в водных растворителях и, таким образом, могут быть введены в препарат в больших концентрациях, до некоторой степени компенсирующих пониженный коэффициент проникновения солей через кожные покровы. По этой причине все доступные в настоящее время содержащие диклофенак композиции для топического нанесения включают диклофенак в виде солей. Тем не менее, наличие высоких концентраций активного ингредиента создает риск избыточной абсорбции медикамента, которая может приводить к негативным локальным и системным последствиям, в особенности в тех случаях, когда локальное повреждение кожных покровов приводит к более высокой проницаемости кожи по сравнению с ожидаемой. Таким образом, диклофенак в кислотной форме считают предпочтительной формой для топического применения, при условии, что она может быть доставлена в целевой локальный участок ткани в эффективных количествах, несмотря на более низкую растворимость кислоты по сравнению с ее ионизированными формами.
2
Были предприняты попытки использования диклофенака в кислотной форме в смесях вода - этанол и глицерин - пропиленгликоль с концентрацией кислоты, составляющей от 2,5 до 5% мас. от массы композиции, поскольку было вычислено, что такая дозировка достаточна для доставки эффективного количества медикамента, по существу не оказывающего местного системного воздействия, при условии, что интенсивность нанесения препарата составляет 2,5 мг/см/ч. Тем не менее, поскольку растворимость диклофенака в кислотной форме в насыщенном растворе составляет лишь 5% мас. даже в чистом этаноле, и также, поскольку растворимость указанной кислоты в насыщенном растворе в пропиленгликоле относительно высока и составляет приблизительно 1% мас., очевидно, что, если не использовать низкие процентные содержания пропиленгликоля, в препарате можно создать лишь низкую степень насыщения активным ингредиентом. Несмотря на то, что этанол может быть полностью или частично замещен высшими спиртами, например пропанолом или изопропанолом, было обнаружено, что соответствующие значения растворимости диклофенака в кислотной форме в насыщенных растворах этих спиртов составляют приблизительно 3-4%, то есть меньше, чем в этаноле.
Таким образом, задача настоящего изобретения состоит в предоставлении удобной композиции для топического применения, предназначенной для доставки эффективного количества НПВС, в особенности диклофенака в кислотной форме, в целевой участок.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В соответствии с одним из аспектов настоящее изобретение относится к композиции для топического нанесения НПВС; при этом указанная композиция включает раствор или суспензию НПВС, применяемого в качестве активного ингредиента, в системе носителей, включающей многоосновный спирт, простой эфир гликоля и сложный эфир высшей жирной кислоты, причем при обычных температурах указанная система носителей представляет собой одну фазу.
Система носителей, входящая в композиции, предлагаемые согласно настоящему изобретению, по существу не содержит воды, за исключением следовых количеств (в виде загрязнения); несмотря на это указанные композиции способны смешиваться с водой. Было обнаружено, что присутствие больших по сравнению со следовыми количествами количеств воды негативно влияет на проникновение средства через кожу, поскольку оно препятствует образованию однофазной системы. При топическом нанесении композиций, предлагаемых согласно настоящему изобретению, на кожные покровы, находящиеся над инфицированным или пораженным целевым участком, средство проникает через роговой слой эпидермиса в нижележащие ткани, образуя остаточную фазу, которая непрерывно высвобождает активные ингредиенты в течение некоторого периода времени, обеспечивая введение стабильной дозы средства в целевой участок. Композиции, предлагаемые согласно настоящему изобретению, предпочтительно приготавливают в виде лосьонов, кремов или гелей и, при необходимости, в них вводят другие наполняющие ингредиенты.
Диклофенак представляет собой предпочтительный НПВС, включаемый в качестве активного ингредиента в композиции, предлагаемые согласно настоящему изобретению, поскольку он обладает циклооксигеназной активностью, оказывающей воздействие на боль и воспаление, а также из-за того, что численное значение отношения проникновения этого средства через кожные покровы к его эффективности превышает соответствующие показатели других, если не всех, НПВС. Предпочтительно диклофенак применяют в виде диклофенака в кислотной форме, поскольку было обнаружено, что при введении в композиции, предлагаемые согласно настоящему изобретению, проникновение кислоты через мембрану гораздо выше соответствующего показателя солевых форм, что компенсирует относительно низкую растворимость кислоты. Другие НПВС, которые также могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением, включают кеторолак и кетопрофен.
Одним из компонентов системы носителей, вводимой в композиции, предлагаемые согласно настоящему изобретению, является многоосновный спирт, предпочтительно гликоль, который способствует растворению активного ингредиента в барьере рогового слоя эпидермиса, а также повышает растворимость сложного эфира. Сложный эфир, предпочтительно полярный липид, повышает диффузионную способность или скорость переноса через барьер рогового слоя эпидермиса. Тем не менее, многоосновный спирт и сложный эфир представляют собой несмешивающиеся вещества и, таким образом, не образуют гомогенную, однофазную систему носителей для активного ингредиента. В качестве сорастворителя применяют простой эфир гликоля, значение полярности которого находится между значениями полярности многоосновного спирта и сложного эфира; простой эфир гликоля вводят в количестве, по меньшей мере достаточном для солюбилизации двух других компонентов и получения гомогенной, однофазной системы носителей.
Полярный липид, представляющий собой пример подкласса сложных эфиров высших жирных кислот, может включать сложный эфир разветвленного алкила и насыщенной карбоновой кислоты, включающей от 12 до 20 атомов углерода, например изопропилмиристат или изопропилпальмитат. Простой эфир гликоля, для простоты называемый в настоящем описании сорастворителем, наряду с многоосновным спиртом предпочтительно представляет собой простой эфир диэтиленгликоля, например моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Transcutol (Транскутол)).
Композиции, предлагаемые согласно настоящему изобретению, могут включать следующие количества ингредиентов, вводимых в систему носителей, выраженные в массовых процентах:
многоосновный спирт 5-70%,
простой эфир гликоля 20-60%,
сложный эфир 2-70%,
при условии, что при обычных температурах система носителей представляет собой однофазную систему. Под "обычной температурой" понимают комнатную температуру в большинстве климатических условий, приблизительно составляющую от 5°С до 40°С, но при этом включают возможность применения температур, составляющих до 0°С, что обеспечивает хранение композиций в холодильнике.
Количество НПВС в композициях, предлагаемых согласно настоящему изобретению, может составлять до 10% мас., предпочтительно до 5% мас. или более предпочтительно до 2,5% мас.
Как было указано выше, предпочтительное НПВС представляет собой кислотную форму диклофенака в виде свободной кислоты.
Учитывая вышеуказанные диапазоны концентраций компонентов системы носителей, отношение количества многоосновного спирта к количеству простого эфира гликоля предпочтительно находится в диапазоне от 80:20 до 30:70, более предпочтительно от 70:30 до 40:60; при этом количество сложного эфира находится в диапазоне от 2 до 20%, более предпочтительно от 3 до 10% мас. В одном из примеров осуществления композиции, предлагаемой согласно настоящему изобретению, композиция содержит пропиленгликоль и Транскутол в массовом отношении 70:30 и изопропилмиристат в количестве 3-3,5% мас.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На сопроводительных графических материалах изображено следующее.
На Фиг.1 изображена фазовая диаграмма системы носителей, включающей пропиленгликоль, Транскутол и изопропилмиристат;
На Фиг.2 изображена гистограмма, показывающая растворимость диклофенака в кислотной форме в различных системах носителей;
На Фиг.3 изображена гистограмма, показывающая прогнозируемую проницаемость кожных покровов по отношению к диклофенаку в кислотной форме, поступающему из различных систем носителей; и
На Фиг.4 представлен график, показывающий данные по проницаемости кожных покровов человека по отношению к композициям, предлагаемым согласно настоящему изобретению, в сравнении с Волтаролом.
СВЕДЕНИЯ, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
На Фиг.1 изображена фазовая диаграмма, на которой показано влияние добавления сорастворителя (Транскутол) к смесям пропиленгликоля и изопропилмиристата (полярный липид); граница раздела фаз представлена кривой, соединяющей точки однофазной системы, в которых термодинамическая активность полярного липида в насыщенном состоянии равна единице. Область, расположенная слева от границы раздела фаз, относится к однофазным системам, и при продвижении по кривой раздела фаз от точки 70:30 гликоль:Транскутол до точки 10:90 гликоль:Транскутол концентрация полярного липида может быть увеличена при одновременном поддержании насыщения.
В соответствии с фазовой диаграммой для введения полярного липида в насыщенных концентрациях могут быть использованы различные системы носителей, которые, тем не менее, оказывают на диклофенак в кислотной форме различное солюбилизирующее воздействие.
На Фиг.2 изображена гистограмма, на которой показана растворимость диклофенака в кислотной форме в системах с разделом фаз при повышении (в обогащенных гликолем системах) и последующем понижении (в обогащенных полярным липидом системах) содержания сорастворителя (средняя цифра из трех, выраженная в % мас.). Видно, что растворимость диклофенака в кислотной форме прежде всего зависит от количества сорастворителя; тем не менее, отношение количества гликоля к количеству полярного липида в тех системах, в которых присутствует сорастворитель, оказывает на растворимость второстепенное воздействие.
90-99
2
В состав композиции желательно вводить такие концентрации диклофенака в кислотной форме, которые позволяют создавать дозировки, достаточные для осуществления процесса проникновения средства через кожу и для достижения в тканях, находящихся в целевом участке, таких терапевтических концентраций, которые достаточны для создания ингибирующих концентраций в диапазоне IС. Принимая во внимание такие факторы, как стационарные концентрации в плазме крови, скорость выведения (клиренс) диклофенака в кислотной форме и типичную площадь нанесения композиции для топического применения, в составы композиций, предлагаемых согласно настоящему изобретению, может быть введено такое количество средства, которое обеспечивает целевой поток in vivo, составляющий от 5 до 25, предпочтительно 10-20, мкг/см/ч, для чего, предполагая, что композицию наносят дважды в сутки (каждые 12 часов), требуется концентрация диклофенака в кислотной форме, составляющая приблизительно 2,5% мас. и в более широком диапазоне от 1 до 5% мас.
Необязательно, в композиции, предлагаемые согласно настоящему изобретению, также можно включать летучий растворитель, который совместно с другими компонентами системы носителей способствует солюбилизации активного ингредиента при концентрациях насыщения и испаряется при нанесении на кожу, в результате чего происходит перенасыщение остаточной фазы активным ингредиентом, что усиливает интенсивность проникновения активного ингредиента в организм. Летучие растворители, применяемые согласно настоящему изобретению, включают низшие спирты, содержащие до 5 атомов углерода, например этанол, и кетоны, находящиеся в жидкостной фазе.
Термин "жидкостная фаза", используемый в настоящем описании в отношении кетонов, означает кетон, имеющий формулу R-C(O)-R и находящийся при обычных температурах в жидком состоянии, в котором группы R могут быть как одинаковыми, так и различными и представляют собой алкильные группы, необязательно замещенные группами ОН, атомами галогена, ацетилом (при этом кетон представляет собой ацетилацетон) или другими группами, которые благодаря своей химической природе или своему действию на распределение электронов, усиливают солюбилизирующие свойства растворителя или скорость его испарения при использовании. Таким образом, несмотря на то, что возможно использование более тяжелых по сравнению с ацетоном гомологов, например метилэтилкетона или диэтилкетона, особенно пригодным считают ацетон, благодаря его способности подвергаться кетоенольной таутомерии с более стабильной енольной формой. В самом деле, ацетилацетон, который также может подвергаться кетоенольной таутомерии, преимущественно существует в виде енольной формы.
Для усиления устойчивости перенасыщенной остаточной фазы, которая может быть нестабильной, в состав композиции желательно включать вещество, препятствующее образованию зародышей кристаллизации, которое препятствует вторичной кристаллизации медикаментозного компонента, которая, в свою очередь, может приводить к понижению доступного для всасывания количества указанного компонента. Образование зародышей и вторичная кристаллизация представляют собой вероятные проблемы в том случае, когда в остаточной фазе образуются высокие степени перенасыщения. Вещества, препятствующие образованию зародышей кристаллизации, могут включать полимерные вещества, препятствующие образованию зародышей кристаллизации, включающие целлюлозу, например гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат-сукцинат и гидроксипропилметил-целлюлозы фталат; пирролидоны, например, поливинилпирролидон и сополимер поливинилпирролидона и винилацетата; и акрилаты/метакрилаты.
Композиции, предлагаемые согласно настоящему изобретению, также могут включать вещества, воздействующие на сенсорные каналы, например ментол и эвкалиптовое масло. Почти сразу же после нанесения указанных средств эти вещества создают охлаждающий эффект на коже, который потребитель чувствует и воспринимает как начало действия обезболивания. В зависимости от предполагаемого способа применения композиции в композиции, предлагаемые согласно настоящему изобретению, могут быть введены и другие известные в данной области техники ингредиенты, примеры которых включают загустители или желирующие средства, газы-вытеснители для распыляемых композиций и т.д.
В целом, для обеспечения уровней насыщения диклофенака в кислотной форме, составляющих концентрации приблизительно от 1,0% до 5,0% мас., и для оптимизации количества гликоля и полярного липидного компонента предпочтительно применяют системы носителей, состав которых соответствует точкам границы раздела фаз или близок к этим значениям, относительно обогащенные гликолем, т.е. системы, состав которых соответствует точкам, лежащим в верхней части фазовой диаграммы, изображенной на Фиг.1.
Для определения скоростей проникновения через кожные покровы человека in vivo обычно используют эксперименты in vitro, поскольку известно установленное взаимоотношение между скоростями in vitro и in vivo. Как показано на Фиг.1, такие системы, как было обнаружено, обеспечивают оптимальное значение потока средства через кожные покровы человека, которое значительно превышает поток, создаваемый Волтаролом, применяемым в качестве контрольного препарата; об этом свидетельствуют результаты, представленные в нижеследующей Таблице 1:
Таблица 1
Композиция
Поток в стационарном состоянии (с момента t=6 часов до 24 часов) мкг/см<sup>2</sup>/ч (среднее ±СО<sup>1</sup>, n=6-7) нормировано на 2,5% DICA<sup>2</sup>
F1, 70:30
2,21±0,24
F2, 60:40
1,90±0,11
F4, 40:60
0,61±0,04
F7, 25:75
1,19±0,16
Волтарол
0,01±0,00
<sup>1</sup> - Среднеквадратичное отклонение
<sup>2</sup> - Диклофенак в кислотной форме
Полагают, что композиции, предлагаемые согласно настоящему изобретению, обеспечивают улучшенное проникновение через кожные покровы благодаря наличию таких факторов, как высокая термодинамическая активность диклофенака в кислотной форме в насыщенном или пересыщенном растворе, что приводит к увеличению потока; способность гликоля повышать растворимость диклофенака в кислотной форме и полярного липида в роговом слое эпидермиса; и действие полярного липида внутри рогового слоя эпидермиса, обеспечивающее повышенную диффузионную способность диклофенака в кислотной форме. Поскольку каждый из указанных факторов не зависит от остальных, любое повышение одного из них оказывает мультиплицирующее действие на остальные.
В Таблице 2 указан состав только для компонентов системы носителей. В композициях, содержащих диклофенак и другие наполнители, отношение трех сорастворителей поддерживают на указанном уровне, но абсолютные концентрации подбирают соответствующим образом.
Таблица 2
Композиция - только наполнители
F1: 70-30
F2: 60-40
F4: 40-60
F6: 30-70
F7: 25-75
Пропиленгликоль
67,56
57,25
34,72
18,18
8,33
Транскутол
28,96
38,36
52,09
42,43
25,00
ИПМ<sup>1</sup>
3,48
4,39
13,19
39,39
66,67
Итого:
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
<sup>1</sup> - Изопропилмиристат
Эксперименты in vitro показали, что интенсивность проникновения композиций, предлагаемых согласно настоящему изобретению, через эпидермис в течение периодов времени, составляющих до 24 часов, превышает соответствующий показатель Волтарола приблизительно в 100 или более раз.
На Фиг.3 показано прогнозируемое среднее кумулятивное проникновение диклофенака, нормированное на единицу площади, в течение некоторого периода времени (8 часов и 24 часа) из композиции, содержащей 2,5% мас.диклофенака, в сравнении с Волтаролом. Данные, показанные на Фиг.3, были вычислены в соответствии со следующими Уравнениями 1 и 2:
Уравнение 1
Корректировочный множитель = (Растворимость каждой композиции в насыщенном растворе (% мас.)) / (Целевая дозировка 2,5% мас.)
Уравнение 2
2
Прогнозируемое проникновение=(Кумулятивное количество на единицу площади (мкг/см)) / (Корректировочный множитель)
Прогнозируемый относительный поток средства из композиций, содержащих 2,5% мас. диклофенака, в сравнении с Волтаролом, показан в следующей Таблице 3. Композиция F8 приготовлена на основе композиции F1 с добавлением 3% ментола и 1,5% эвкалиптового масла.
Таблица 3
Композиция
Поток (t=6 ч-24 ч) мкг/см<sup>2</sup>/ч (среднее ±СО, n=6-7)
F1:70-30
2,21±0,24
F2:60-40
1,90±0,11
F4:40-60
0,61±0,04
F6:30-70
1,90±0,16
F7:25-75
1,19±0,16
F8: 70-30+сенсорные добавки
1,64±0,11
Волтарол
0,01±0,00
Сенсорные добавки = вещества, воздействующие на сенсорные каналы
На Фиг.4 показана интенсивность проникновения диклофенака в кислотной форме через кожные покровы человека при использовании композиций, содержащих три различные концентрации, находящиеся в F8, в сравнении с F1 (без сенсорных добавок) и контрольным средством Волтарол. Проникновение всех указанных дозировок через кожные покровы превышает соответствующий показатель контрольного средства Волтарол. В указанные композиции в качестве второстепенных компонентов добавляли силиконовый антиадгезив и желирующее вещество ГПЦ HF (гидроксипропилцеллюлозу). Составы полученных гелей указаны в нижеследующей Таблице 4.