Клинико-морфологические и иммунологические аспекты фоновых заболеваний вульвы

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клинико-морфологические и иммунологические аспекты фоновых заболеваний вульвы

Колесникова Е.В., ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский

Пенжоян Г.А. университет» Минздрава России, Краснодар, Россия

Жаров А.В._

Цель - повысить эффективность диагностики фоновых заболеваний вульвы путем изучения их клинико-морфологических и иммунологических особенностей.

Материал и методы. В основу исследования положены результаты клинического (сбор анамнеза, осмотр, вульвоскопия), морфологического (биопсия вульвы с гистологическим исследованием) и иммунологического [определение цитокинов: фактор некроза опухоли а (ФНОа), интрелейкин-2 (ИЛ-2) и интерферон у (ИФН-у) на системном уровне - периферическая кровь] исследования у пациенток с различными проявлениями фоновых заболеваний вульвы (n=20). Контрольную группу по иммунологическим показателям составили условно здоровые женщины без патологии вульвы (n=30).

Результаты. Предложено деление фоновых процессов вульвы на 2 группы: с выраженными атрофи-ческими изменениями тканей наружных половых органов и с преобладанием склеротических изменений тканей. Четкие морфологические критерии 2 вариантов течения патологического процесса сопровождаются как существенно отличающейся клинической картиной, так и отличиями по результатам гистологического заключения. Кроме того, при изучении цитокинового профиля на системном уровне в группе с атрофией было выявлено достоверное снижение уровней провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-2 и ИФН-у) по сравнению с контролем, а в группе с преобладанием склероза - достоверное повышение уровней тех же провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-2 и ИФН-у) относительно показателей контрольной группы.

Заключение. Полученные особенности цитокинового статуса подтверждают рациональность разделения пациенток с фоновыми процессами вульвы на 2 группы, отличающиеся по клинико-морфологиче-ским признакам, а также свидетельствуют о необходимости продолжения исследования данных вариантов течения склероатрофического лихена как с точки зрения иммунологических показателей, так и с точки зрения адекватной и полноценной морфологической картины.

Ключевые слова:

цитокины, иммунитет, патология вульвы, склероатрофический лихен

Для цитирования: Колесникова Е.В., Пенжоян Г.А., Жаров А.В.Клинико-морфологические и иммунологические аспекты фоновых заболеваний вульвы // Акушерство и гинекология: новости мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 2. С. 38-41. 10.24411/ 2303-9698-2019-12004.

Статья поступила в редакцию 30.04.2019. Принята в печать 10.01.2019.

Clinico-morphological and immunological aspects underlying diseases of the vulva

Kolesnikova E.V., Penzhoyan G.A., Kuban State Medical University, Krasnodar, Russia Zharov A.V.

Aim - to increase the effectiveness of diagnosis of background diseases of the vulva by studying their clinical, immunological and morphological features.

Material and methods. The study is based on the results of clinical (anamnesis, examination, vulvoscopy), morphological (vulva biopsy with histological examination) and immunological studies (TNF-a, IL-2, and INF-y at the systemic level - peripheral blood) in patients with various manifestations of background diseases of the vulva (n=20). The control group on immunological parameters consisted of conditionally healthy women without pathology of the vulva (n=30).

Колесникова Е.В., Пенжоян Г.А., Жаров А.В. КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ФОНОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВУЛЬВЫ

Results. The division of the background processes of the vulva into 2 groups is proposed: with pronounced atrophic changes in the tissues of the external genitals and with a predominance of sclerotic tissue changes. Clear morphological criteria of two variants of the course of the pathological process are accompanied by a significantly different clinical picture, and differences in the results of the histological conclusion. In addition, the study of cytokine profile at the systemic level in the group with atrophy revealed a significant decrease in the levels of proinflammatory cytokines (TNF-a, IL-2, and INF-y) compared with the control; and in the group with a predominance of sclerosis - a significant increase in the levels of the same proinflammatory cytokines (TNF-a, IL-2, and INF-y) relative to the control group.

Conclusion. The obtained characteristics of cytokine status confirm the rationality of the separation of patients with the background processes of the vulva into two groups, distinguished by morphological characteristics, as well as indicate the need for further research of these currents etiology of lichen sclerosus, both from the point of view of immunological parameters, and so from the standpoint of adequate and full-fledged morphological patterns.

Keywords:

miscarriage, obesity, quality of life

For citation: Kolesnikova E.V., Penzhoyan G.A., Zharov V.A. Clinico-morphological and immunological aspects underlying diseases of the vulva. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2019; 7 (2): 38-41. doi: 10.24411/2303-9698-2019-12004. (in Russian) Received 30.04.2019. Accepted 10.01.2019.

Склероатрофический лихен (СЛ) является хроническим воспалительным заболеванием с неизвестной патофизиологией. Известно только, что он является многофакторным заболеванием с генетическими, аутоиммунными и экологическими факторами [1]. Так, в литературе имеются данные о наследственной предрасположенности к СЛ. Генетические исследования указывают на взаимосвязь между аллелями гена антагониста рецептора интер-лейкина-1 (К-1га) и тяжестью СЛ. К-1га является противовоспалительным цитокином. Предполагается, что частота аллеля 2 данного гена коррелирует со степенью выраженности СЛ [2]. В то же время отмечается омоложение патологии - сейчас нередко склеротический лишай возникает в детском возрасте [3].

В настоящее время дистрофические и онкологические процессы считают иммуноопосредованными заболеваниями. Некоторые авторы отмечают, что при прогрессиро-вании и частом рецидивировании заболевания у пациенток со склерозирующим лишаем вульвы важную роль играет эндотоксиновая агрессия, которая вызывает определенные изменения иммунного гомеостаза у больных этой категории, что диктует необходимость тщательного изучения и коррекции антиэндотоксинового иммунитета [4]. В литературе имеются исследования, посвященные изучению иммунитета у пациенток с фоновыми заболеваниями вульвы, однако в основном они посвящены изучению активности клеток иммунной системы, в то время как данных о состоянии цитокиного баланса у таких пациенток недостаточно. Так, в пораженных тканях при СЛ выявлена инфильтрация Т-лимфоцитами: значительно повышено количество эпи-дермотропных CD3+-, CD4+-, CD8+- и CD57+-лимфоцитов [5]. В то же время отсутствие в биоптатах вульвы CD19 и CD21 при иммуногистохимическом исследовании ткани вульвы в исследованиях зарубежных ученых не подтвердил ведущую роль аутоиммунного характера заболевания [6]. Отечественным

и авторами установлено, что одной из особенностей функционирования иммунной системы у женщин с дистрофическими заболеваниями вульвы являются закономерные изменения параметров Т-клеточного звена иммунитета, проявляющиеся достоверным падением уровня CD3/4+ Т-лимфоцитов (хел-перы/индукторы) и CD3/19+ В-лимфоцитов, что свидетельствует о выраженной иммуносупрессии как на клеточном, так и на гуморальном уровне [7].

В связи с тем, что цервикальный рак формируется на фоне персистенции вируса папилломы человека высокого канцерогенного риска (ВПЧ-ВКР), у пациенток, иммунная система которых не способна к самостоятельной элиминации ВПЧ, актуален вопрос о значении данного вируса в развитии вуль-варной патологии. Причем инфицированность ВПЧ высоко-онкогенного риска превалирует в группе молодых женщин и несколько снижается после 30 лет [8]. Что же касается влияния ВПЧ на возникновение СЛ, если при вульварной интраэпителиальной неоплазии вульвы I степени значительную роль играют типы ВПЧ высокого онкогенного риска (16-й и 18-й типы) [9], то в случае СЛ прямой связи с наличием папилломовирусной инфекции (ПВИ) не выявлено. Научные данные сегодня свидетельствуют о том, что эти 2 патологические ситуации предпочтительно рассматривать как сопутствующие друг другу, а не причинно-следственные (Chogovadze 2011; 01ек-НгаЬ К. et а1., 2013). Если раньше выдвигались версии связи СЛ с гормональной недостаточностью (в период постменопаузы), то в связи с «омоложением» данной патологии, наличием лихена у молодых женщин репродуктивного периода без дисгормональных нарушений, данная теория не находит подтверждения. Однако нельзя не учитывать тот факт, что эстрогендефицитные состояния начинают беспокоить женщин в раннем репродуктивном возрасте гораздо чаще, чем принято считать. И нередко даже у женщин моложе 30 лет имеется скрытый дефицит женских половых гормонов [10].

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Не меньше вопросов возникает по поводу классификации фоновых процессов вульвы. Прежде всего при постановке диагноза отсутствует единая классификационная терминология, основанная на объективных морфологических, иммунологических и молекулярно-генетических критериях. В основу большинства современных классификаций положены различные клинические и морфологические признаки весьма субъективного характера, что зачастую ставит практикующего врача в тупик при постановке диагноза. Кроме того, анализ существующей литературы свидетельствует об отсутствии на современном этапе достаточно высокоэффективных методов терапии СЛ.

Таким образом, вопросы этиологии и патогенеза, классификации и диагностики, а также подходов к терапии фоновых заболеваний вульвы остаются открытыми и мотивируют к серьезному изучению данной проблемы.

Цель - повысить эффективность диагностики фоновых заболеваний вульвы путем изучения их клинико-морфо-логических и иммунологических особенностей.

Материал и методы

В основу исследования положены результаты клинического (сбор анамнеза, осмотр, вульвоскопия), морфологического (биопсия вульвы с гистологическим исследованием) и иммунологического [определение цитокинов: фактор некроза опухоли а (ФНОа), интрелейкин-2 (ИЛ-2) и интерферон у (ИФН-у) на системном уровне - периферическая кровь] исследования у пациенток с различными проявлениями фоновых заболеваний вульвы (n=20). Контрольную группу по иммунологическим показателям составили условно здоровые женщины без патологии вульвы (n=30).

Критерии включения: возраст от 18 до 50 лет, наличие фонового процесса вульвы, согласие женщины на обследование и участие в исследовании.

Критерии исключения: наличие инфекционного процесса вульвы и влагалища (специфического и неспецифического), наличие ВПЧ и вируса простого герпеса в цервикальном мазке, иммуномодулирующая терапия в ближайшие 3 мес до исследования, наличие злокачественного заболевания.

Для расчета статистических показателей с определением t-критерия Стьюдента использовали программы Microsoft Excel и пакет прикладных программ Statistica 6.0.

Результаты

Прежде всего на основе изучения клинической картины и результатов вульвоскопии мы отказались от термина «кра-уроз и лейкоплакия вульвы», который неполно отражает патогенетические механизмы развития фоновых заболеваний, сводя их под один шаблон. Нами было предложено деление фоновых процессов на 2 группы. Первая - когда патологический процесс протекает на фоне выраженных атрофиче-ских изменений тканей наружных половых органов, включая дерму и подкожную жировую клетчатку. Вторая - дерма и подкожная жировая клетчатка либо значительно не изменены, либо преобладают склеротические изменения тканей со склонностью к утолщению дермы и фиброзу. Четкие морфологические критерии двух вариантов течения патологического процесса сопровождаются как существенно отличающейся клинической картиной, так и отличиями по результатам гистологического заключения. Данная классификация была выбрана в связи с тем, что до этого часто один и тот же патологический процесс имел несколько названий и, наоборот, различные по своей сути изменения тканей обозначались одним термином - «крауроз и лейкоплакия вульвы». И основной причиной этого было непонимание патогенетических механизмов развития фонового процесса и морфологического субстрата, лежащего в его основе.

Кроме того, интересен тот факт, что у пациенток с преобладанием атрофических процессов вульвы (n=11) при изучении цитокинового профиля на системном уровне выявлено достоверное снижение уровней провоспалительных цитокинов: ИФН-y (11,52+1,82), ФНОа (0,95+0,91) и ИЛ-2 (1,11+0,48) против 18,4+0,91, 1,96+0,82 и 2,03+0,24, соответственно, в контрольной группе условно здоровых женщин (рис. 1).

А у пациенток 2-й группы (n=9) с преобладанием гипертрофии и склероза вульвы, наоборот, было выявлено достоверное повышение концентрации провоспали-

25

ФНОа ИЛ-2 ИФН-у

Контроль  СЛ со склерозом

Рис. 1. Показатели цитокинов у больных со склеротическим лихеном (СЛ) с преобладанием атрофии

25

ФНОа ИЛ-2 ИФН-у

Контроль  СЛ со склерозом

Рис. 2. Показатели цитокинов у больных со склеротическим лихеном (СЛ) с преобладанием склероза

Колесникова Е.В., Пенжоян Г.А., Жаров А.В.

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ФОНОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВУЛЬВЫ

тельных цитокинов: ИФН-у (22,73+1,02), ФНОа (2,85+0,82) и ИЛ-2 (3,01+0,78) против 18,4+0,91, 1,96+0,82 и 2,03+0,24, соответственно, в контрольной группе условно здоровых женщин (рис. 2).

Заключение

Полученные особенности цитокинового статуса подтверждают рациональность разделения пациенток с фоновыми процессами вульвы на 2 группы, отличающиеся по кли-нико-морфологическим признакам. Различия в цитокиновом

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

статусе могут быть важными патогенетическими звеньями развития патологических процессов вульвы, а также могут использоваться при определении тактики ведения и лечения пациенток с фоновыми заболеваниями вульвы. Полученные данные свидетельствуют о необходимости продолжения исследования данных вариантов течения СЛ как с точки зрения иммунологических показателей, так и с точки зрения получения адекватной и полноценной морфологической картины.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Колесникова Екатерина Викторовна (Kolesnikova Ekaterina V.) - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Краснодар, Россия Пенжоян Григорий Артемович (Penzhoyan Grigory A.) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства, гинекологии и перинатологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Краснодар, Россия E-mail: ag-fpk@bk.ru https://orcid.org/0000-0002-8600-0532

Жаров Александр Владимирович (Zharov Alexsander V.) - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Краснодар, Россия E-mail: zharov.1966@yandex.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Hoang M.P., Reuter J., Papalas J. et al. Vulvar inflammatory dermatoses: an update and review // Am. J. Dermatopathol. 2014. Vol. 36. Р. 689-704.

2. Clay F.E., Cork M.J., Tarlow J.K. et al. Interleukin 1 receptor antagonist gene polymorphism association with lichen sclerosus // Hum. Genet. 1994. Vol. 94, N 4. P. 407-410.

3. Жаров А.В. Оптимизация лечения больных с фоновыми процессами и предраком вульвы. Пермь, 2012. 68 с.

4. Крапошина Т.П., Филюшкина А.Ю., Атанян М.А. Особенности иммунного гомеостаза у пациенток со склерозирующим лишаем вульвы // Рос. вестн. акуш.-гин. 2015. Т. 15, № 1. С. 13-17.

5. Carli P., Cattaneo A., Pimpinelli N. et al.Immunohistochemical evidence of skin immune system involvement in vulvar lichen sclerosus et atrophicus // Dermatologica. 1991. Vol. 182, № 1. P. 18-22.

6. Carlson J.A., Grabobowski R., Paunovich E., Molfetano J. Comparative immuno-phenotypic study of lichen sclerosus // Am. J. Dermatophatol. 2000. Vol. 22 (1). Р. 7-16.

REFERENCES

7. Шарапова Л.Е. Состояние клеточного иммунитета и аутоиммунный профиль организма при хронических дистрофических заболеваниях вульвы / В кн.: Актуальные проблемы гуманитарных и естественных наук. М., 2009.

8. Мингалева Н.В., Дегтярева О.Г., Ю.Г. Абрамашвили, Метелева Н.С. Тяжесть цервикальных поражений по данным цитологии и их взаимосвязь с выявлением вируса папилломы человека высокоонкогенного риска у женщин до 30 лет и старше // Кубан. науч. мед. вестн. 2016. № 1 (156). С. 88-95.

9. Манухин И.Б., Крапошина Т.П., Григорян С.Н. Показатели эндо-токсинемии, антиэндотоксинового иммунитета и вирусной нагрузки у пациенток с вульварной интраэпителиальной неоплазией I степени, ассоциированной с вирусом папилломы человека // Врач скорой помощи. 2012. № 2. С. 51-55.

10. Карахалис Л.Ю. Проблемы урогенитальной дистрофии у женщин репродуктивного и перименопаузального возрастов // Кубан. науч. мед. вестн. 2007. С. 63-67.

1. Hoang M.P., Reuter J., Papalas J., et al. Vulvar inflammatory dermatoses: an update and review. Am J Dermatopathol. 2014; 36: 689-704.

2. Clay F.E., Cork M.J., Tarlow J.K., et al. Interleukin 1 receptor antagonist gene polymorphism association with lichen sclerosus. Hum Genet. 1994; 94 (4): 407-10.

3. Zharov A.V. Optimization of treatment of patients with background processes and vulvar precancer. Perm, 2012. 68 p.

4. Kraposhina T.P., Filyushkina A.Yu., Atanyan M.A. Specific features of immune homeostasis in patients with vulvar lichen sclerosus. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa [Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist]. 2015; 15

5. Carli P., Cattaneo A., Pimpinelli N., et al. Immunohistochemical evidence of skin immune system involvement in vulvar lichen sclerosus et atrophicus. Dermatologica. 1991; 182 (1): 18-22.

6. Carlson J.A., Grabobowski R., Paunovich E., Molfetano J. Comparative immuno-phenotypic study of lichen sclerosus. Am J Dermatophatol. 2000; 22 (1): 7-16.

7. Sharapova L.E. The state of cellular immunity and autoimmune profile of the body in chronic dystrophic diseases of the vulva. In: Actual problems of the humanities and natural sciences. Moscow, 2009.

8. Mingalyova N.V., Degtyareva O.G., Abramashvili J.G., Meteleva N.S. The severity of cervical cytology of lesions according to their relationship to the detection of human papillomavirus risk High risk in women under 30 years of age or older. Kubanskii nauchnyi meditsinskii vestnik [Kuban Scientific Medical Bulletin]. 2016; 1

9. Manuhin I.B., Kraposhina T.P., Grigoryan S.N. Indicators of endotox-inemia, antiendotoxin immunity and viral load in patients with vulvar intraepithelial neoplasia of grade I associated with human papilloma virus. Vrach skoroy pomoshchi [Emergency Doctor]. 2012;

10. Karakhalis L.Yu. Urogenital dystrophy in reproductive and peri-menopausal women. Kubanskii nauchnyi meditsinskii vestnik [Kuban Scientific Medical Bulletin]. 2007; 63-7.