КОМБИНАЦИЯ ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ И РАМИПРИЛА: ЦИТОПРОТЕКТОРНЫЕ, НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫЕ И РЕТИНОПРОТЕКТОРНЫЕ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
COMBINATION OF FOLIC ACID AND RAMIPRIL: CYTOPROTECTIVE, NEUROPROTECTIVE AND RETINOPROTECTIVE OPHTHALMIC COMPOSITIONS

Область и уровень техники
Настоящее изобретение относится к композиции, в частности к цитопротекторной, нейропротекторной и ретинопротекторной композиции, которая особенно подходит для сохранения или улучшения зрительной функции (остроты зрения и/или поля зрения). В одном из вариантов реализации настоящего изобретения указанная композиция содержит (i) рамиприл или рамиприлат и (ii) фолиевую кислоту.
Настоящее изобретение также относится к применению указанной композиции для предотвращения или лечения различных видов заболеваний или нарушений, в частности рака или офтальмологических заболеваний или нарушений, включая хориоретинальные заболевания или нарушения и/или заболевания или нарушения, поражающие зрительный нерв, приводящих к прогрессирующей потере зрения (остроты зрения и/или поля зрения).
Такое воздействие на зрение наблюдается, в частности, при глаукоме, макулярной дегенерации, наследственных ретинальных заболеваниях, близорукости, пресбиопии, увейте и диабетической ретинопатии.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (например, рамиприла или рамиприлата) и фолиевой кислоты (или фолата) и, необязательно, одного или нескольких соединений, выбранных из витамина B12, витамина B6, витамина C, H4B (тетрагидробиоптерина), L-аргинина, w-3 жирных кислот (омега-3 жирных кислот), магния, калия, глюкозы и/или аминокислот (например, лейцина, и в частности ацетиллейцина), в подходящих количествах обеспечивают новый подход к предотвращению и лечению различных заболеваний или нарушений, и в частности офтальмологических заболеваний, таких как глаукома, глаукомная нейропатия, возрастная макулярная дегенерация, наследственные ретинальные дистрофии, близорукость, пресбиопия, диабетическая ретинопатия или другие заболевания, описанные в настоящей заявке.
Задача настоящего изобретения состоит, в частности, в том, чтобы обеспечить композиции или медикаменты (или лекарственные препараты) и набор, предназначенные для предотвращения и/или лечения офтальмологических заболеваний или нарушений, способные улучшиаь зрительную функцию, в частности поле зрения и/или остроту зрения, у пациентов, страдающих от нейропатий, таких как глаукома, а также других хориоретинальных нарушений или повреждения зрительного нерва, которое может быть вызвано сосудистым фактором. Примерами офтальмологических заболеваний, которые можно отметить, являются:
1 -
глаукоматозная нейропатия, включая собственно глаукому;
2 -
дегенеративная хориоретинопатия;
3 -
возрастная макулярная дегенерация (ВМД);
4 -
наследственные дистрофии сетчатки (включая пигментную ретинопатию и макулопатию Штаргардта);
5 -
окклюзия сосудов сетчатки;
6 -
близорукость;
7 -
пресбиопия;
8 -
увеит;
9 -
диабетическая ретинопатия;
10 -
заболевания роговицы, например, кератоконъюнктивит, синдром сухого глаза или дистрофия роговицы Фукса, и
11 -
физиологическое снижение зрения.
Настоящее изобретение основано, в частности, на том факте, что при применении для лечения пациентов рамиприл, объединенный с еще одним конкретным активным компонентом, например фолиевой кислотой, вызывает не только остановку процесса ухудшения зрительной функции - что до настоящего времени никогда не наблюдалось у пациентов, подвергаемых лечению от офтальмологических заболеваний, и в частности от видов заболеваний, упомянутых в настоящей заявке, - но, более того, по меньшей мере частичное обращение указанного процесса вспять с улучшением остроты зрения и/или поля зрения (обычно и остроты, и поля зрения).
Кроме того, было обнаружено, что фолиевая кислота, а также другие конкретные соединения, и в частности витамин C, w-3 жирные кислоты и H4B, повышают активность рамиприла. Следовательно, комбинация рамиприла (или рамиприлата) с одним или несколькими указанными активными компонентами, предложенными в настоящей заявке, является более эффективной для профилактики или лечения некоторых глазных патологий и обладает лучшим цитопротекторным, нейропротекторным и ретинопротекторным действием, чем каждое из указанных лекарственных средств, применяемое по отдельности.
Комбинации активных компонентов, предложенные в настоящей заявке, не ограничены областями применения, упомянутыми в настоящей заявке. Указанные комбинации можно успешно применять для предотвращения, или замедления, или даже остановки «естественного» снижения остроты зрения, поля зрения или обеих функций одновременно. В частности, их можно успешно применять для предотвращения и даже обращения вспять процесса ухудшения зрения у пожилого животного (в частности пожилого млекопитающего, являющегося или не являющегося человеком), и в частности физиологического ухудшения зрения.
Средняя чувствительность сетчатки линейно снижается с возрастом. Указанное снижение начинается очень рано, с 20-летнего возраста, и ускоряется после 60 лет.
Кроме того, неожиданно было обнаружено, что настоящее изобретение можно успешно применять для лечения других видов заболеваний, включая рак.
Рамиприл, который выпускается, в частности, под торговыми наименованиями Tritace, Triatec, Delix или Altace, имеет следующую формулу:
Рамиприлат, который получают в результате деэтерификации рамиприла, имеет следующую формулу:
Фолиевая кислота (также известная как витамин В9, витамин М или фолацин) имеет следующую формулу:
Фолат (форма фолиевой кислоты, имеющая природное происхождение) имеет следующую формулу:
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к композиции, характеризующейся тем, что указанная композиция содержит по меньшей мере два активных компонента, выбранных из ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, фолиевой кислоты, фолата, магния, калия, глюкозы, аминокислот (особенно лейцина, и в частности ацетиллейцина), L-аргинина, тетрагидробиоптерина (H4B), витамина B6, витамина B12, витамина C, w-3 жирных кислот, противовоспалительных агентов, бета-блокирующих агентов, адреналина, норадреналина, агентов, представляющих собой альфа-адренергические агонисты, агентов, действующих против фактора роста эндотелия сосудов (анти-VEGF), их фармацевтически приемлемых солей или их производных и их смесей. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения указанная композиция содержит (i) рамиприл или рамиприлат и (ii) фолиевую кислоту.
Композиция согласно настоящему изобретению может быть применена в качестве лекарственного средства, и в частности в качестве цитопротекторного, нейропротекторного и/или ретинопротекторного лекарственного средства. Более конкретно, указанная композиция подходит для применения для предотвращения и/или лечения одного или нескольких заболеваний или нарушений, выбранных из офтальмологических патологических состояний, рака, артериальной гипертензии, гиперлипемии, ишемической болезни сердца, атеросклероза, диабета, нейродегенеративных патологических состояний (например, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера и/или болезни Паркинсона), ревматизма, общих воспалительных и иммунных патологических состояний и инфекций (например, вирусной инфекции, и в частности ВИЧ-инфекции, бактериальной инфекции и/или паразитарных инфекций), у животного, нуждающегося в этом.
Настоящее изобретение также относится к способу предотвращения и/или лечения одного или нескольких заболеваний или нарушений у животного, нуждающегося в этом, и к способу сохранения или улучшения зрения, и в частности остроты зрения и/или поля зрения, у животного, нуждающегося в этом. Указанные способы включают введение указанному животному активных компонентов, предложенных в настоящей заявке.
Настоящее изобретение также относится к набору, подходящему для осуществления способа согласно настоящему изобретению, в частности к набору, содержащему по меньшей мере два активных компонента, предложенных в настоящей заявке, и, необязательно, инструкции по применению указанного набора.
Подробное описание предпочительных вариантов реализации настоящего изобретения
Если не указано иное, каждый вариант реализации настоящего изобретения, предложенный в настоящей заявке, подходит для применения независимо и/или в комбинации с любыми другими одним или несколькими описанными вариантами реализации настоящего изобретения.
В настоящей заявке термин «зрение» или «зрительная функция» охватывает остроту зрения (более конкретно, остроту зрения вблизи и/или вдали), а также контрастность зрения, цветовое зрение и поле зрения (в настоящей заявке также называемое зрительным полем).
В настоящей заявке термин «потеря зрения» или «ухудшение зрительной функции» включает частичную или полную потерю зрения, и в частности частичную или полную потерю остроты зрения (остроты зрения вблизи и/или вдали), и/или контрастности зрения, и/или цветового зрения, и/или поля зрения. Указанная потеря зрения может быть результатом «естественного» ухудшения зрения (то есть она возникает в отсутствие каких-либо выраженных глазных заболеваний или нарушений), например пожилого животного, и/или одной или нескольких патологических состояний глаз (в частности, глазного нарушения и/или глазного заболевания) согласно настоящей заявке.
Термины «лечащий» и «лечение» означают, что офтальмологическое патологическое состояние (в частности, глазное нарушение и/или глазное заболевание) приходит в норму (по меньшей мере частично), и в частности, что острота зрения, и/или контрастность зрения, и/или цветовое зрение, и/или поле зрения животного, подвергаемого лечению, улучшается, или что процесс ухудшения зрительной функции прекращается.
В настоящей заявке термин «офтальмологические патологические состояния» (или патологические состояния глаз) охватывает офтальмологические нарушения и офтальмологические заболевания, включая хориоретинальные и/или поражающие зрительный нерв, приводящие к прогрессирующей потере зрения.
В настоящей заявке термин «офтальмологические нарушения» (или глазные нарушения) охватывает изменения зрения, внешнего вида глаза или наличие ненормальных ощущений в глазу. Глазные нарушения включают поражения зрительного нерва и хориоретинальные нарушения, а также травмы, такие как травмы глаза, и в частности нарушения, приводящие к прогрессирующему ухудшению зрения или потере зрения.
В настоящей заявке термин «офтальмологические заболевания» (или глазные заболевания) означает любое заболевание глаза, и в частности любое заболевание глаза, приводящее к прогрессирующей потеря зрения. Указанная терминология охватывает следующие заболевания глаза:
- глаукомную нейропатию или глаукому;
- макулярную дегенерацию, и в частности ВМД, с хориоидальной неоваскуляризацией или без нее;
- диабетическую ретинопатию;
- дегенеративную хориоретинопатию;
- наследственную дистрофию сетчатки и пигментного эпителия, например пигментную ретинопатию или макулопатию Штаргардта (или болезнь Штаргардта);
- окклюзии артерии сетчатки (в частности, окклюзию центральной артерии сетчатки);
- окклюзию вен сетчатки (в частности, окклюзию центральной вены сетчатки или окклюзию ветви вены сетчатки);
- увеит (в частности, передний увеит и/или задний увеит);
- папиллит;
- аметропию, например близорукость (включая близорукость высокой степени), пресбиопию или дальнозоркость;
- нарушения, связанные с роговицей, например кератоконъюнктивит (в частности кератоконъюнктивит, вызванный синдромом сухого глаза, также известным под названием сухой кератоконъюнктивит), синдром сухого глаза или дистрофию роговицы Фукса;
- аллергические заболевания глаз (конъюнктивит);
- возрастное ухудшение зрения; и
- естественную потерю зрения (в частности естественное снижение остроты зрения и/или поля зрения), и в частности физиологическое ухудшение зрения; и
- ухудшение зрения в условиях пониженного освещения, и в частности гемералопию.
В настоящей заявке термин «животное» включает млекопитающих, в частности людей и млекопитающих, не являющихся людьми, и птиц.
В настоящей заявке термин «млекопитающий» или «млекопитающее» охватывает любое из различных теплокровных позвоночных животных класса Mammalia, включая людей и млекопитающих, не являющиеся людьми, отличающихся наличием волосяного покрова кожи и, в случае особи женского пола, грудных желез, выделяющих молоко для вскармливания потомства.
Под «местным введением» в настоящей заявке подразумевают введение, при котором лекарственное средство оказывает местное действие. Указанный термин, в частности, включает субтеноновое введение или введение в глаз (в частности интра- или экстраокулярное введение).
Введение в глаз может быть выполнено, например, путем нанесения активного компонента(ов), предложенного в настоящей заявке, (который может находиться, например, в форме офтальмологического раствора, мази или глазных капель) на внешнюю поверхность глаза, то есть, путем приведения глаза, и в частности роговицы, в контакт с указанным активным компонентом(ами).
В качестве альтернативы или в целом, введение в глаз может быть выполнено путем инъекции активного компонента(ов), например в форме офтальмологического раствора, в глаз, и в частности в стекловидное тело, (то есть путем интравитреальной инъекции).
Активные компоненты могут быть введены в глаз (например, путем нанесения на внешнюю поверхность глаза и/или путем интраокулярной инъекции) с применением подающего устройства, которое обеспечивает контролируемое выделение активного компонента(ов) на поверхность глаза или в глаз. Указанное устройство может быть помещено, например, в нижний свод конъюнктивы, ниже роговицы, или введено путем инъекции в глаз, в частности в стекловидное тело.
Под «местной формой» в настоящей заявке подразумевают форму, подходящую для местного введения, и в частности раствор (в частности офтальмологический раствор), лосьон, капли (в частности глазные капли), крем или мазь.
В настоящей заявке термин «фармацевтически приемлемый носитель» охватывает офтальмологически приемлемый носитель (vehicle) (или носитель (carrier)).
В настоящей заявке термин «офтальмологически приемлемый носитель» означает любой носитель, который, по существу не оказывает длительного или постоянного вредного воздействия на глаз, в который его вводят, в частности любой носитель, который может быть помещен в глаз и который не вызывает его раздражения. Офтальмологически приемлемые носители включают воду (дистиллированную или деионизированную воду), физиологические растворы, физиологические растворы с фосфатным буфером, физиологическую сыворотку и другие водные среды.
Под «по существу состоящий из» в настоящей заявке подразумевают то, что минорные ингредиенты могут быть добавлены без значительного воздействия на активные компоненты, применяемые в композиции, лекарственное средство, набор или способ, предложенные в настоящей заявке.
Под «несколько» в настоящей заявке подразумевают по меньшей мере два, то есть два или более чем два (например, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять или десять или более чем десять).
В настоящей заявке термин «адренергический агент» охватывает агент, представляющий собой альфа-адренергический агонист, производное агента, представляющего собой альфа-адренергический агонист, бета-блокирующий агент, производное бета-блокирующего агента и их смеси.
В настоящей заявке «агент, представляющий собой альфа-адренергический агонист» является лекарственным средством, которое оказывает действие, аналогичное или совпадающее с действием эпинефрина (адреналина), или которое является восприимчивым к эпинефрину или аналогичным веществам, таким как биологические рецепторы. Указанный термин включает альфа-1-агонисты и альфа-2-агонисты. Альфа-1-агонисты стимулируют активность фосфолипазы C в организме человека и животного, что приводит к сужению сосудов и мидриазу (чрезмерному расширению зрачка). Альфа-2-агонисты способны ингибировать активность аденилциклазы в организме человека и животного, указанные агонисты, в частности, применяют в качестве противогипертонических, седативных средств, для снижения выделений внутриглазной жидкости и для способствования оттоку внутриглазной жидкости по увеосклеральному пути. Примеры альфа-1-агониста включают неосинефрин. Примеры альфа-2-агонистов включают бримонидин, апраклонидин и клонидин. Другие агенты, представляющие собой альфа-адренергические агонисты, которые могут быть применены в настоящих способах и соединениях согласно настоящему изобретению, включают метоксамин, метилнорэпинефрин, оксиметазолин, фенилэфрин, неосинефрина пивалат, бета-метилэпинефрин, гуанфацин, гуанабенз, гуаноксабенз, гуанетидин, тизанидин и их смеси.
Под «производным агента, представляющего собой альфа-адренергический агонист» подразумевают соединение, полученное путем химической модификации альфа-1-агониста или альфа-2-агониста, которое соответственно сохраняет способность стимулировать активность фосфолипазы С или способность ингибировать активность аденилциклазы в организме модельного животного, такого как мышь, крыса или обезьяна. Указанные производные предпочтительно представляют собой аминосодержащие соединения, более предпочтительно имеющие pKa более 7, предпочтительно примерно от 7,5 до 9. Альфа-1 или альфа-2 активность производного агента, представляющего собой адренергический агонист, может быть установлена, например, путем нанесения на один глаз мыши, крысы или обезьяны нескольких капель (одной, двух или трех) указанного производного в растворе, в офтальмологически приемлемом носителе, нанесения на другой глаз того же животного того же объема офтальмологически приемлемого носителя без каких-либо добавок и сравнения степени расширения зрачков обоих глаз (в случае производного альфа-1-агониста) или количества выделений внутриглазной жидкости из обоих глаз (в случае производного альфа-2-агониста). «Производные агентов, представляющих собой альфа-адренергические агонисты» включают производные имидазолина, такие как оксиметазолин, ксилометазолин, тетрагидрозолин и т.п. Производные, определенные в патентах США №№7345077 и 7335803, также могут быть применены в качестве производных в способах, композициях и наборах согласно настоящему изобретению.
Под «бета-блокирующим агентом» (или «агентом, представляющим собой бета-адренергический антагонист») в настоящей заявке подразумевают лекарственное средство, которое блокирует действие эпинефрина (адреналина) и/или норэпинефрина (норадреналина) в организме человека и животного. Указанные соединения применяют, в частности, для снижения внутриглазного давления и/или для уменьшения выделений внутриглазной жидкости. Указанный термин охватывает антагонисты адренергических рецепторов бета-1, бета-2 и бета-3. Бета-блокирующие агенты, которые могут быть применены в способах, композициях и наборов согласно настоящему изобретению, включают тимолол, соталол, пропранолол, пенбутолол, надолол, метопролол, лабеталол, эсмолол, картеолол, бисопролол, бетаксолол, атенолол, ацебутолол, левобунолол, метипранолол и их смеси.
Под «производным бета-блокирующего агента» подразумевают соединение, полученное путем химической модификации бета-блокирующего агента, определенного выше, которое сохраняет способность понижать внутриглазное давление и/или уменьшать выделения внутриглазной жидкости у модельного животного, такого как мышь, крыса или обезьяна. Указанные свойства могут быть установлены, например, путем нанесения на один глаз мыши, крысы или обезьяны нескольких капель (одной, двух или трех) указанного производного в растворе, в офтальмологически приемлемом носителе, нанесения на другой глаз того же животного того же объема офтальмологически приемлемого носителя без каких-либо добавок и измерения и сравнения внутриглазного давления в обоих глазах и/или выделений внутриглазной жидкости из обоих глаз. Производные бета-блокирующих агентов включают производные гваякоксипропаноламина, такие как производные, описанные в патенте США 5804603.
В первом аспекте настоящее изобретение относится к композиции, в частности к фармацевтической композиции (или лекарственному средству, или медикаменту), отличающейся тем, что указанная композиция содержит, по существу состоит из или состоит из нескольких (то есть двух или более чем двух) активных компонентов, выбранных из ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (в настоящей заявке также называемого ингибитором АПФ или ИАПФ), фолиевой кислоты, фолата, магния, калия, глюкозы, аминокислот (например, лейцина, в частности ацетиллейцина), L-аргинина, тетрагидробиоптерина (H4B), витамина B6, витамина B12, витамина C, w-3 жирных кислот, противовоспалительных агентов, бета-блокирующих агентов, адреналина, норадреналина, агентов, представляющих собой альфа-адренергические агонисты, агентов, действующих против фактора роста эндотелия сосудов (анти-VEGF), их фармацевтически приемлемой соли или их производного и их смесей.
Композиция согласно настоящему изобретению дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель, и в частности один или несколько офтальмологически приемлемых носителей. Отсюда следует, что композиция согласно настоящему изобретению содержит, по существу состоит из или состоит из (i) комбинации активных компонентов, предложенных в настоящей заявке, и одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей, в частности одного или нескольких офтальмологически приемлемых носителей, которые могут представлять собой носители, предложенные в настоящей заявке.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения указанная композиция содержит, по существу состоит из или состоит из нескольких активных компонентов, выбранных из ИАПФ, фолиевой кислоты, фолата, магния, калия, глюкозы, аминокислот (например, лейцина, в частности ацетиллейцина), L-аргинина, H4B, витамина B6, витамина B12, витамина C, w-3 жирных кислот, их фармацевтически приемлемых солей или их производного и их смесей.
Композиция 1:
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения композиция согласно настоящему изобретению, которая в настоящей заявке известна под названием композиция 1, содержит, по существу состоит из или состоит из:
a) первого активного компонента, который содержит, по существу состоит из или состоит из ИАПФ, и
b) второго активного компонента (или смеси вторых активных компонентов), который выбран из:
фолиевой кислоты, фолата, магния, калия, глюкозы, аминокислот (например, лейцина, в частности ацетиллейцина), одной из их фармацевтически приемлемых солей или их производного и их смесей;
и в частности который выбран из:
фолиевой кислоты, фолата, глюкозы, аминокислот (например, лейцина, в частности ацетиллейцина), одной из их фармацевтически приемлемых солей или их производного и их смесей, и
c) необязательно, третьего активного компонента, который выбран из L-аргинина, H4B, витамина B6, витамина В12, витамина С, w-3 жирных кислот, противовоспалительных агентов, бета-блокирующих агентов, адреналина, норадреналина, агентов, представляющих собой альфа-адренергические агонисты, агентов анти-VEGF, одной из их фармацевтически приемлемых солей или их производного и их смесей.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения ИАПФ в настоящей заявке представляет собой ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения ИАПФ является по своей природе более липофильным, чем эналаприлат.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения указанный ИАПФ содержит, по существу состоит из или состоит из рамиприла, рамиприлата, одной из их фармацевтически приемлемых солей или производного рамиприла или рамиприлата, которое может выделять рамиприл или рамиприлат в организме животного, которому вводят указанный активный компонент или смесь указанных активных компонентов.
В другом варианте реализации настоящего изобретения указанный ИАПФ содержит, по существу состоит из или состоит из рамиприла.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения второй активный компонент композиции 1 содержит, по существу состоит из или состоит из фолиевой кислоты, фолата, одной из их фармацевтически приемлемых солей или их производного или их смеси.
В другом варианте реализации настоящего изобретения второй активный компонент композиции 1 содержит, по существу состоит из или состоит из фолиевой кислоты.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения в композиции 1 первый активный компонент представляет собой рамиприл и/или рамиприлат, а второй активный компонент представляет собой фолиевую кислоту и/или фолат или смесь (i) фолиевой кислоты и/или фолата и (ii) магния или его фармацевтически приемлемой соли и/или калия или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте реализации настоящего изобретения композиция 1 согласно настоящему изобретению содержит, по существу состоит из или состоит из:
- рамиприла и фолиевой кислоты, и,
- необязательно, магния или его фармацевтически приемлемой соли и/или калия или его фармацевтически приемлемой соли, и,
- необязательно, третьего активного компонента, предложенного в настоящей заявке, и в частности третьего активного компонента, выбранного из L-аргинина, H4B, витамина B6, витамина B12, витамина C и w-3 жирных кислот.
В другом варианте реализации настоящего изобретения второй активный компонент композиции 1 содержит, по существу состоит из или состоит из:
- фолиевой кислоты и/или фолата, и
- магния (или его фармацевтически приемлемой соли) и/или калия (или его фармацевтически приемлемой соли), и
- глюкозы и/или аминокислот (в частности, лейцина согласно настоящей заявке), например глюкозы и лейцина согласно настоящей заявке.
Следовательно, второй активный компонент композиции 1, например, может содержать, по существу состоять из или состоять из следующих агентов: фолиевой кислоты, магния (или его фармацевтически приемлемой соли), калия (или его фармацевтически приемлемой соли), глюкозы и лейцина согласно в настоящей заявке, например N-ацетиллейцина, и в частности N-ацетил-DL-лейцина.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения фармацевтически приемлемая соль калия в настоящей заявке представляет собой хлорид калия.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения фармацевтически приемлемая соль магния в настоящей заявке представляет собой хлорид магния.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения под «лейцином» в настоящей заявке подразумевают ацетиллейцин, например N-ацетиллейцин, и более конкретно ацетил-L-лейцин (в частности N-ацетил-L-лейцин), ацетил-D-лейцин (в частности N-ацетил-D-лейцин) или, более предпочтительно, ацетил-DL-лейцин (в частности N-ацетил-DL-лейцин). N-ацетил-DL-лейцин выпускается Pierre Fabre Medicament под товарным знаком Tanganil в качестве лекарственного средства от головокружения. В качестве альтернативы DL-лейцин также может быть применен в качестве «лейцина» согласно настоящему изобретению.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения третий активный компонент композиции 1 содержит или состоит из L-аргинина, или H4B, или витамина B6, или витамина B12, или витамина C, или w-3 жирной кислоты, или противовоспалительного агента (например, индометацина или дексаметазона), или бета-блокирующего агента (например, тимолола), или адреналина, или норадреналина, или агента, представляющего альфа-адренергический агонист, (например, неосинефрина, бримонидина, апраклонидина или клонидина или их смесей, в частности бримонидина), или агент анти-VEGF (например, бевацизумаба, ранибизумаба или пегаптаниба).
В другом варианте реализации настоящего изобретения третий активный компонент композиции 1 содержит, по существу состоит из или состоит из смеси соединений, приведенных в Таблице 1. Согласно настоящему изобретению указанный третий активный компонент может быть применен в комбинации, например, с (i) рамиприлом (или рамиприлатом) и (ii) фолиевой кислотой (или фолатом) и/или магнием (или солью магния), и/или калием (или солью калия), и/или лейцином согласно в настоящей заявке и/или глюкозой.
Согласно настоящему изобретению могут быть применены любые w-3 жирные кислоты, и в частности альфа-линоленовая кислота (АПК), эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) или докозагексаеновая кислота (ДГК).
Агенты, представляющие собой альфа-адренергические агонисты, которые могут быть применены в композиции, лекарственном средстве, наборе и способах согласно настоящему изобретению, могут быть выбраны из группы, содержащей или состоящей из метоксамина, метилнорэпинефрина, оксиметазолина, фенилэфрина, неосинефрина, в частности неосинефрина пивалата, бета-метилэпинефрина, бримонидина, апраклонидина, клонидина, гуанфацина, гуанабенза, гуаноксабенза, гуанетидина, тизанидина и их смесей. В частности, агент, представляющий собой альфа-адренергический агонист может представлять собой неосинефрин, бримонидин, апраклонидин или клонидин или их смеси, например бримонидин (Альфаган), который может быть применен, например, в количестве 0,2% (масс./об.).
Бета-блокирующие агенты, которые могут быть применены в композиции, лекарственном средстве, наборе и способах согласно настоящему изобретению, могут быть выбраны из группы, содержащей или состоящей из тимолола, соталола, пропранолола, пенбутолола, надолола, метопролола, лабеталола, эсмолола, картеолола, бисопролола, бетаксолола, атенолола, ацебутолола, левобунолола, метипранолола и их смесей. В частности, бета-блокирующий агент может представлять собой тимолол, который может быть применен, например, в количестве 0,5% (масс./об.).
Примеры противовоспалительных агентов, которые могут быть применены согласно настоящему изобретению, представляют собой нестероидные противовоспалительные агенты или стероидные противовоспалительные агенты, в частности кортикостероиды, или их смеси.
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства могут быть выбраны, например, из аспирина, арилалкановых кислот, в частности бромфенака, индометацина, оксаметацина, 2-арилпропионовых кислот, в частности фенбуфена, пирпрофена, кетопрофена, ибупрофена, оксапрозина и кеторолака, фенаминовых кислот, производных пиразолидина, в частности клофезона, кебузона и феназона, оксикамов, в частности дроксикама и мелоксикама, и ингибиторов ЦОГ-2, в частности целекоксиба и рофекоксиба. В частности, нестероидный противовоспалительный агент может представлять собой индометацин (Индоколлир), который может быть применен, например, в количестве 0,1% (масс./об.).
Примеры кортикостероидов, которые могут быть применены в композиции, лекарственном средстве, наборе и способах согласно настоящему изобретению, могут быть выбраны из кортизона, гидрокортизона, дельтакортизона или преднизолона, преднизона, дельтагидрокортизона или преднизолона, метилпреднизолона или медрокортизона, фторгидрокортизона или фторкортизона, фторметилпреднизолона или дексаметазона, фторметилдельтагидрокортизона или бетаметазона и параметазона. В частности, кортикостероид может представлять собой дексаметазон (Тобрадекс), который может быть применен, например, в количестве 0,1% (масс./об.).
Таблица 1
Примеры активных компонентов, которые могут быть применены в композиции согласно настоящему изобретению, лекарственном средстве, наборе и способах согласно настоящему изобретению, и в частности примеры третьего активного компонента, который может быть применен в композиции 1, или активных компонентов, которые могут быть включены во второй активный компонент композиции 2 (например, в комбинации с магнием (или солью магния), и/или калием (или солью калия), и/или лейцином (предложенным в настоящей заявке), и/или глюкозой). Присутствие активного компонента в комбинации активных компонентов обозначено как «x».
Под «B6, и/или B12, и/или C» подразумевают витамин B6, или витамин B12, или витамин C, или витамин B6 и витамин B12, или витамин B6 и витамин C, или витамин B12 и витамин C, или витамин B6, и витамин B12, и витамин C.
Под «бета-блокирующим и/или альфа-адренергическим агонистом» подразумевают бета-блокирующий агент (например, тимолол), или агент, представляющий собой альфа-адренергический агонист, (например, бримонидин), или бета-блокирующий агент и агент, представляющий собой альфа-адренергический агонист, (например, тимолол и бримонидин).
Под «адреналином и/или норадреналином» подразумевают адреналин, или норадреналин, или адреналин и норадреналин.
Противовоспалительные агенты могут представлять собой индометацин или дексаметазон. агенты анти-VEGF могут представлять собой бевацизумаб, ранибизумаб или пегаптаниб.
Анти-VEGF агенты, которые могут быть применены в способах, композициях и наборах согласно настоящему изобретению, могут быть выбраны из бевацизумаба (Авастина), ранибизумаба (Луцентиса), пегаптаниба (Макугена) и их смесей. В частности, анти-VEGF агент может представлять собой бевацизумаб или ранибизумаб.
Композиция 2:
В другом варианте реализации настоящего изобретения композиция согласно настоящему изобретению, которая в настоящей заявке известна под названием композиция 2, содержит, по существу состоит из или состоит из:
a) первого активного компонента (или смеси первых активных компонентов), который выбран из фолиевой кислоты, фолата, одной из их фармацевтически приемлемых солей или их производного и их смесей, и
b) второго активного компонента (или смеси вторых активных компонентов), который выбран из магния, калия, глюкозы, аминокислот (например, лейцина, в частности ацетиллейцина), L-аргинина, H4B, витамина B6, витамина B12, витамина C, w-3 жирных кислот, одной из их фармацевтически приемлемых солей или их производного и их смесей, и,
c) необязательно, третьего активного компонента, который выбран из противовоспалительных агентов, бета-блокирующих агентов, адреналина, норадреналина, агентов, представляющих собой альфа-адренергические агонисты, анти-VEGF агентов, одной из их фармацевтически приемлемых солей или их производного и их смесей.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения первый активный компонент композиции 2 содержит, по существу состоит из или состоит из фолиевой кислоты и/или фолата.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения второй активный компонент композиции 2 содержит, по существу состоит из или состоит из:
- магния (или его фармацевтически приемлемой соли), и/или калия (или его фармацевтически приемлемой соли), и/или глюкозы, и/или аминокислот (например, лейцина, в частности ацетиллейцина), и/или L-аргинина, и
- необязательно, активного компонента, выбранного из H4B, витамина B6, витамина B12, витамина C, w-3 жирных кислот, одной из их фармацевтически приемлемых солей или их производного и их смесей.
В другом варианте реализации настоящего изобретения в композиции 2
- первый активный компонент содержит, по существу состоит из или состоит из фолиевой кислоты и/или фолата, и
- второй активный компонент содержит, по существу состоит из или состоит из:
(i) магния (или его фармацевтически приемлемой соли), калия (или его фармацевтически приемлемой соли), глюкозы и лейцина согласно настоящей заявке, например N-ацетиллейцина и в частности N-ацетил-DL-лейцина, или
(ii) магния (или его фармацевтически приемлемой соли), калия (или его фармацевтически приемлемой соли), глюкозы, лейцина согласно настоящей заявке, (например, N-ацетиллейцина и в частности N-ацетил-DL-лейцина) и L-аргинина,
- присутствует или не присутствует третий активный компонент.
В другом варианте реализации настоящего изобретения в композиции 2
- первый активный компонент содержит, по существу состоит из или состоит из фолиевой кислоты и/или фолата, и
- второй активный компонент содержит, по существу состоит из или состоит из:
(i) магния (или его фармацевтически приемлемой соли), и/или калия (или его фармацевтически приемлемой соли), и/или лейцина согласно настоящей заявке, и/или глюкозы, и
(ii) смеси соединений, приведенных в Таблице 1;
- присутствует или не присутствует третий активный компонент.
Композиция 3:
В другом варианте реализации настоящего изобретения композиция согласно настоящему изобретению, в настоящей заявке известная под названием композиция 3, содержит, по существу состоит из или состоит из:
a) первого активного компонента (или смеси первых активных компонентов), который выбран из глюкозы, одной из ее фармацевтически приемлемых солей или их производного и их смесей, и
b) второго активного компонента (или смеси вторых активных компонентов), который выбран из магния, калия, одной из их фармацевтически приемлемых солей или их производного и их смесей, и
c) третьего активного компонента, выбранного из аминокислот, например третьего активного компонента, который содержит или состоит из лейцина или его фармацевтически приемлемых солей или его производного, например N-ацетиллейцина, и в частности N-ацетил-DL-лейцина. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения композиция 3 содержит, по существу состоит из или состоит из:
- глюкозы в качестве первого активного компонента,
- магния (или одной из его фармацевтически приемлемых солей) и калия (или одной из его фармацевтически приемлемых солей) в качестве второго активного компонента и
- лейцина согласно настоящей заявке, например N-ацетиллейцина и в частности N-ацетил-DL-лейцина, в качестве третьего активного компонента.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения третий активный компонент композиции 3 дополнительно содержит L-аргинин.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения композиция согласно настоящему изобретению (например, композиция 1, 2 или 3) является цитопротектором, и/или нейропротектором, и/или ретинопротектором.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения композиция или лекарственное средство согласно настоящему изобретению подходит для предотвращения, замедления или прерывания процесса ухудшения зрительной функции или даже обращение вспять указанного процесса у животного (в частности человека или млекопитающего, не являющегося человеком), и в частности у пожилого животного и/или у животного с патологическим состоянием глаз (в частности глазным заболеванием или нарушением).
Следовательно, в одном из вариантов реализации настоящего изобретения указанная композиция подходит для сохранения или улучшения остроты зрения и/или поля зрения животного (в частности человека или млекопитающего, не являющегося человеком), и в частности пожилого животного и/или животного с патологическим состоянием глаз (в частности глазным заболеванием или нарушением). Указанная композиция также может быть введена здоровому субъекту (то есть животному, у которого не выявлено какого-либо глазного заболевания или нарушения) для сохранения зрения (то есть для предотвращения потери зрения) или даже для улучшения остроты зрения и/или поля зрения.
Композиция или лекарственное средство согласно настоящему изобретению может находиться в форме, подходящей для (и в частности может содержать носитель, подходящий для) энтерального (например, перорального), парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного), трансдермального или локального или местного введения, и в частности местного введения в глаз. Формы, подходящие для введения в глаз, включают те, которые подходят для нанесения на внешнюю поверхность глаза, для интраокулярного введения (или инъекции), в частности для интравитреальной инъекции и/или для субтенонового введения.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция согласно настоящему изобретению (например, композиция 1, 2 или 3, предложенная в настоящей заявке) находится в форме таблетки, раствора (например, офтальмологического раствора), лосьона, капель (например, глазных капель), крема или мази.
В другом аспекте настоящего изобретения композиция согласно настоящему изобретению (например, композиция 1, 2 или 3, предложенная в настоящей заявке) находится в форме офтальмологического раствора, глазной мази или глазных капель, такую композицию можно получить, например, путем растворения активных компонентов в офтальмологически приемлемом носителе, например в физиологической сыворотке.
Следовательно, в одном из вариантов реализации настоящего изобретения композиция согласно настоящему изобретению (например, композиция 1, предложенная в настоящей заявке) представляет собой офтальмологический раствор или глазные капли, которые содержат, по существу состоят из или состоят из рамиприла и фолиевой кислоты.
В еще одном варианте реализации настоящего изобретения композиция согласно настоящему изобретению (например, композиция 2, предложенная в настоящей заявке) представляет собой офтальмологический раствор или глазные капли, которые содержат, по существу состоят из или состоят из фолиевой кислоты, магния (или его фармацевтически приемлемой соли), калия (или его фармацевтически приемлемой соли), глюкозы, лейцина согласно настоящей заявке (например, N-ацетил-DL-лейцина) и, необязательно, L-аргинина.
В другом варианте реализации настоящего изобретения композиция согласно настоящему изобретению (например, композиция 3, предложенная в настоящей заявке) представляет собой офтальмологический раствор или глазные капли, которые содержат, по существу состоят из или состоят из глюкозы, магния (или одной из его фармацевтически приемлемых солей), калия (или одной из его фармацевтически приемлемых солей) и лейцина согласно настоящей заявке (например, N-ацетил-DL-лейцина) и, необязательно, L-аргинина.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к композиции, предложенной в настоящей заявке, для применения в качестве лекарственного средства. В частности, указанная композиция может быть применена в качестве цитопротекторного, нейропротекторного и/или ретинопротекторного лекарственного средства.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения композиция согласно настоящему изобретению представляет собой композицию для применения для предотвращения или лечения любых одного или нескольких заболеваний или нарушений, выбранных из офтальмологических патологических состояний (в частности офтальмологических заболеваний и нарушений, согласно настоящей заявке), рака (например, карциномы, и более конкретно аденокарциномы), артериальной гипертензии, гиперлипемии, ишемической болезни сердца, атеросклероза, диабета, нейродегенеративных патологических состояний (например, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера и/или болезни Паркинсона), ревматизма, общих воспалительных и иммунных патологических состояний и инфекций (например, вирусной инфекции, и в частности ВИЧ-инфекции, бактериальной инфекции и/или паразитарной инфекции).
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения композиция согласно настоящему изобретению представляет собой композицию для применения для предотвращения или лечения одного или нескольких офтальмологических патологических состояний согласно настоящей заявке, и в частности одного или нескольких офтальмологических патологических состояний, выбранных из глаукомной нейропатии, глаукомы, близорукости, пресбиопии, аметропии, наследственной дистрофии сетчатки и пигментного эпителия, например пигментной ретинопатии или болезни Штаргардта, ВМД, диабетической ретинопатии и кератоконъюнктивита, вызванного синдромом сухого глаза.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения офтальмологическое патологическое состояние представляет собой наследственную дистрофию сетчатки и пигментного эпителия, например пигментную ретинопатию или болезнь Штаргардта, а пациенты, подвергаемые лечению, представляют собой пациентов моложе сорока лет, предпочтительно моложе тридцати лет и более предпочтительно моложе двадцати лет, например, от 6 до 30 или от 6 до 20 лет.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения композиция, лекарственное средство, набор и способы согласно настоящему изобретению предназначены или применяют для предотвращения, замедления, прекращения или даже обращения вспять (по меньшей мере частично) ухудшения зрения и в частности ухудшения остроты зрения и/или поля зрения, причем указанная потеря зрения является следствием, например, естественного ухудшения зрения и/или офтальмологического нарушения или заболевания согласно настоящей заявке.
Следовательно, в одном из вариантов реализации настоящего изобретения композиция, лекарственное средство, набор и способы согласно настоящему изобретению предназначены или применяют для сохранения или улучшения (то есть усиления) зрения (в частности, остроты зрения и/или поля зрения), например, здорового субъекта (то есть животного, у которого не выявлено какого-либо глазного заболевания или нарушения), и/или пожилого животного (в частности пожилого человека или млекопитающего, не являющегося человеком), и/или животного с офтальмологическим патологическим состоянием согласно настоящей заявке.
Композиция, лекарственное средство, набор и способы согласно настоящему изобретению могут быть предназначены или применены, в частности, для сохранения или улучшения зрения одного или обоих глаз, и более конкретно для улучшения зрения вдали и/или вблизи одного или обоих глаз здорового животного и/или пожилого животного (в частности пожилого человека или млекопитающего, не являющегося человеком) и/или животного с офтальмологическим патологическим состоянием согласно настоящей заявке.
В одном из вариантов реализации настоящее изобретение относится к цитопротекторной, нейропротекторной и ретинопротекторной композиции, содержащей или состоящей из ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (например, рамиприла или рамиприлата), объединенного с фолиевой кислотой, при наличии магния или без него, при наличии калия или без него, при наличии витамина B6 или без него, при наличии витамина B12 или без него, при наличии витамина С или без него, при наличии L-аргинина или без него, при наличии w-3 жирных кислот или без них, при наличии H4B или без него, при наличии глюкозы или без нее и при наличии аминокислот или без них (например, с содержанием лейцина, в частности ацетиллейцина и более конкретно N-ацетил-DL-лейцина, или без него), причем указанная композиция является достаточно сильной не только для приостановки процесса ухудшения зрительной функции у животного (в частности пациента) с офтальмологическим патологическим состоянием (в частности офтальмологическим нарушением или заболеванием) согласно настоящей заявке, но и для обращения вспять или регресса указанного процесса.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению активных компонентов, описанных в настоящей заявке, для получения композиции, лекарственного средства или набора (предложенного в настоящей заявке ниже), предназначенных для применения для стимулирования улучшения остроты зрения и поля зрения животного, подвергаемого лечению (в частности человека или млекопитающего, не являющегося человеком).
Настоящее изобретение также относится к композиции или набору, предложенным в настоящей заявке, для получения лекарственного средства, и в частности цитопротекторного, нейропротекторного и/или ретинопротекторного лекарственного средства, где указанное лекарственное средство предназначено для применения для предотвращения или лечения одного или нескольких заболеваний или нарушений согласно настоящей заявке, и например одного или нескольких офтальмологических патологических состояний согласно настоящей заявке, у животного (в частности человека или млекопитающего, не являющегося человеком).
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения произведенная композиция или лекарственное средство находится в форме таблетки, раствора (например, офтальмологического раствора), лосьона, капель (например, глазных капель), мази или крема. Композиция или лекарственное средство и набор согласно настоящему изобретению подходят для осуществления способа, предложенного в настоящей заявке. В другом аспекте настоящее изобретение также относится к набору, который содержит или состоит из:
- нескольких (по меньшей мере двух) активных компонентов, выбранных из ИАПФ, фолиевой кислоты, фолата, магния, калия, глюкозы, аминокислот (особенно лейцина, и в частности ацетиллейцина), L-аргинина, H4B, витамина B6, витамина B12, витамина C, w-3 жирных кислот, противовоспалительных агентов, бета-блокирующих агентов, адреналина, норадреналина, агентов, представляющих собой альфа-адренергические агонисты, агентов, действующих против фактора роста эндотелия сосудов (анти-VEGF), их фармацевтически приемлемых солей или их производного и их смесей, и,
- необязательно, инструкциями по применению указанного набора,
причем указанные активные компоненты объединены в одной композиции, или по меньшей мере два из указанных активных компонентов входят в состав отдельных композиций.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения указанный набор содержит или состоит из:
(i) первого активного компонента, и
(ii) второго активного компонента, и
(iii) необязательно, третьего активного компонента, и
(iv) необязательно, инструкций по применению указанного набора (например, способом согласно настоящему изобретению),
причем первый активный компонент, второй активный компонент и - в случае наличия - третий активный компонент представляют собой предложенные в настоящей заявке для композиции 1, 2 или 3 и объединены в одной композиции, или по меньшей мере два из указанных активных компонентов входят в состав отдельных композиций.
Термин «объединенные в одной композиции» (или «представлены в одной композиции») означает, что активные компоненты находятся в наборе, и в частности первый активный компонент, второй активный компонент и - в случае наличия - третий активный компонент, предложенные в настоящей заявке для композиции 1, 2 или 3, находятся в виде одной композиции, то есть, что набор содержит композицию согласно настоящему изобретению (например, композицию 1, 2 или 3).
В качестве альтернативы, если «по меньшей мере два из указанных активных компонентов представлены в виде отдельных композиций», это означает, что набор согласно настоящему изобретению содержит по меньшей мере две или три отдельных композиции, каждая из которых содержит, по существу состоит из или состоит из одного или нескольких активных компонентов (и фармацевтически приемлемого носителя, в частности офтальмологически приемлемого носителя). Например, набор, который содержит первый активный компонент, второй активный компонент и, необязательно, третий активный компонент, предложенные в настоящей заявке для композиции 1, 2 или 3,
- может содержать только две отдельных композиции, если
(i) третий активный компонент отсутствует (в указанном случае одна композиция содержит первый активный компонент, а другая композиция содержит второй активный компонент) или
(ii) третий активный компонент присутствует, но или первый, или второй, или третий активный компонент отделен от двух других активных компонентов и входит в состав отдельной композиции; и
- может содержать три отдельных композиции, если присутствует третий активный компонент, и каждый из трех активных компонентов входит в состав отдельной композиции (то есть каждая из трех указанных композиций содержит, по существу состоит из или состоит из одного из трех активных компонентов и фармацевтически приемлемого носителя, в частности офтальмологически приемлемого носителя).
Конечно, если первый активный компонент, второй активный компонент или третий активный компонент, которые применены в наборе или способах согласно настоящему изобретению, содержат смесь нескольких активных компонентов, указанные активные компоненты могут присутствовать в одной композиции, или, в качестве альтернативы, по меньшей мере два из указанных активных компонентов могут входить в состав различных композиций.
По меньшей мере две или три отдельных композиции, которые могут присутствовать в наборе согласно настоящему изобретению, могут быть введены животному (в частности пожилому человеку или млекопитающему, не являющемуся человеком) одновременно или в разное время (в любой последовательности), например, для осуществления способа согласно настоящему изобретению.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения активные компоненты, присутствующие в наборе, и в частности первый, второй и - в случае наличия - третий активный компонент, присутствующие в наборе согласно настоящему изобретению, объединены с фармацевтически приемлемыми носителями, обеспечивающими введение указанных компонентов, в различные формы, в частности энтеральные формы, в частности пероральные формы, парентеральные формы, например внутривенные формы или внутримышечные формы, трансдермальные формы и местные формы, в частности местные формы, подходящие для введения в глаз, включая местные формы, подходящие для нанесения на внешнюю поверхность глаза, для интраокулярной или интравитреальной инъекции и/или для субтенонового введения (например, глазные или офтальмологические растворы или глазные капли). Разумеется, доза каждого из активных компонентов, присутствующих в композиции, лекарственном средстве или наборе согласно настоящему изобретению, может варьироваться от одного пациента к другому, и определение точной дозы может быть оставлено на усмотрение врача. Если композиция, лекарственное средство или набор согласно настоящему изобретению предназначены для лечения или предотвращения потери зрения, и в частности для лечения или предотвращения патологических состояний глаз согласно настоящей заявке, явно предпочтительны местные формы введения, в частности глазные или офтальмологические растворы или глазные капли. Другими словами, в предпочтительных для введения формах композиции или лекарственного средства согласно настоящему изобретению или активных компонентов, присутствующих в наборе согласно настоящему изобретению, примененные объединенные активные компоненты объединены с фармацевтическими носителями, которые обеспечивают их клиническое применение в форме глазных примочек, глазной мази, глазных растворов или глазных капель, предпочтительно глазных растворов или глазных капель.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения по меньшей мере два активных компонента набора находятся в отдельных композициях, и по меньшей мере одну из указанных отдельных композиций готовят в форме для местного введения, подходящей для введения в глаз, например в форме, подходящей для приведения глаза в контакт с активными компонентами, предложенными в настоящей заявке, (в частности в форме глазных капель или глазного раствора) и/или для интраокулярной или интравитреальной инъекции, и/или применяют для введения в глаз (например, путем приведения глаза в контакт с активными компонентами, предложенными в настоящей заявке, или путем интраокулярной или интравитреальной инъекции). В указанном случае другая отдельная композиция(и) может быть приготовлена в форме для местного введения, подходящей для введения в глаз (например, в форме глазных капель или глазного раствора) или в другой форме введения, например, в пероральной форме.
Если композиция, лекарственное средство или набор согласно настоящему изобретению предназначены и/или их применяют для лечения других видов заболеваний, и в частности рака, может быть применена любая форма введения, например любая форма, подходящая для перорального или парентерального введения.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу предотвращения и/или лечения одного или нескольких заболеваний или нарушений (в частности, одного или нескольких патологических состояний глаз согласно настоящей заявке) у животного (в частности человека или млекопитающего, не являющегося человеком), нуждающегося в этом, указанный способ включает (или состоит из) введение указанному животному по меньшей мере двух активных компонентов, определенных в настоящей заявке, и в частности первого активного компонента, второго активного компонента и, необязательно, третьего активного компонента, указанных в настоящей заявке для композиции 1, 2 или 3 (или композиции(й) или лекарственного(ых) средства(в), содержащих их), причем указанные активные компоненты вводят по отдельности (то есть, в отдельных композициях) или совместно (например, в одной композиции), а указанное(ые) заболевание(я) или нарушение(я) представляет(ют) собой, например, заболевание(я) или нарушение(я), определенное(ые) в настоящей заявке.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу сохранения или улучшения зрения, и в частности остроты зрения и/или поля зрения, животного (в частности человека или млекопитающего, не являющегося человеком), нуждающегося в этом, причем указанный способ включает (или состоит из) введение указанному животному по меньшей мере двух активных компонентов, определенных в настоящей заявке, и в частности первого активного компонента, второго активного компонента и, необязательно, третьего активного компонента, предложенных в настоящей заявке для композиции 1, 2 или 3, (или композиции(й) или лекарственного(ых) средства(средств), содержащих их), при этом указанные активные компоненты вводят по отдельности (то есть, в отдельных композициях) или совместно.
Под «введением по отдельности или нет» в настоящей заявке подразумевают введение в виде отдельных композиций или в одной композиции. Следовательно, если указанные компоненты вводят «по отдельности», это означает, что применяют по меньшей мере две или три отдельных композиции: в частности, при введении первого активного компонента, второго активного компонента и, необязательно, третьего активного компонента, предложенных в настоящей заявке, применяют по меньшей мере две отдельных композиции, если третий активный компонент отсутствует, и по меньшей мере три отдельные композиции, если применен третий активный компонент. Под «не введены по отдельности» в настоящей заявке подразумевают, что по меньшей мере два из указанных активных компонентов входят в состав отдельных композиций (предложенных в настоящей заявке для набора согласно настоящему изобретению). Указанные отдельные композиции могут быть введены животному одновременно или в разное время.
Способы согласно настоящему изобретению могут быть осуществлены с применением набора согласно настоящему изобретению.
В целом или в качестве альтернативы, способы согласно настоящему изобретению могут включать или заключаться в введении животному (в частности человеку или млекопитающему, не являющемуся человеком), нуждающемуся в этом, композиции согласно настоящему изобретению (например, композиции 1, 2 или 3).
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения композиция(и), содержащая(ие) активные компоненты (например, первый активный компонент, и/или второй активный компонент, и/или третий активный компонент, предложенные в настоящей заявке для композиции 1, 2 или 3), которую(ые) вводят способом согласно настоящему изобретению, представляет(ют) собой цитопротекторную(ие), нейропротекторную(ие) и/или ретинопротекторную(ие) композицию(и).
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения под «введением» в настоящей заявке подразумевают нанесение активных компонентов (например, первого, второго и/или третьего активного компонента, предложенных в настоящей заявке), и в частности композиции согласно настоящему изобретению, на внешнюю поверхность одного или обоих глаз животного (в частности человека или млекопитающего, не являющегося человеком), и в частности приведение поверхности одного или обоих глаз животного в контакт с указанными активными компонентами или с композицией согласно настоящему изобретению. Вводимые активные компоненты или композиция могут находиться, например, в форме офтальмологического раствора, глазных капель или мази.
В качестве альтернативы или в целом, в одном из вариантов реализации настоящего изобретения под «введением» в настоящей заявке подразумевают введение путем инъекции в один или оба глаза, в частности введение путем инъекции в стекловидное тело одного или обоих глаз животного (в частности человека или млекопитающего, не являющегося человеком), активного компонента(ов) (в частности, первого, второго и/или третьего активного компонента, предложенных в настоящей заявке), причем активный компонент(ы) может (могут) находиться, например, в форме офтальмологического раствора.
Активные компоненты, и в частности первый активный компонент, и/или второй активный компонент, и/или третий активный компонент, (или композиция(и), содержащая(ие) их) могут быть введены одним способом (например, способом местного введения, предложенным в настоящей заявке) или различными способами, причем указанные способы могут быть независимо выбраны, например, из способов введения, предложенных в настоящей заявке.
По меньшей мере один из указанных активных компонентов может находиться в форме офтальмологического раствора, или глазных капель, или мази.
В одном из аспектов способов согласно настоящему изобретению (в частности способа для сохранения или улучшения зрения согласно настоящему изобретению) подвергаемое лечению животное (в частности человек или млекопитающее, не являющееся человеком) имеет одно или несколько офтальмологических патологических состояний, определенных в настоящей заявке, и/или указанное животное является пожилым.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения композиция, лекарственное средство, набор или способ согласно настоящему изобретению предназначен или подходит для человека (или пациента). В указанном варианте реализации настоящего изобретения под «старый» или «пожилой» подразумевают находящийся в возрасте, например, старше 50 лет, старше 60 лет или старше 70 лет.
Применяют эффективные количества и/или фармацевтически приемлемые количества (в частности физиологически или офтальмологически приемлемые количества) активных компонентов, и конкретно первого активного компонента, второго активного компонента и - в случае наличия - третьего активного компонента.
В качестве иллюстрации, активный компонент обычно вводят человеку или животному с целью предотвращения или лечения патологического состояния глаз в концентрации, находящейся в диапазоне от 0,001 до 15% (масс./об.), предпочтительно от 0,05 до 10% (масс./об.) и более предпочтительно от 0,1 до 3% (масс./об.). В частности, активный компонент может быть применен в форме глазных капель, например в концентрации, находящейся в диапазоне от 0,1 до 5% и более предпочтительно от 0,5 до 3%, например в концентрации 0,5%, 1% или 2%.
Конкретно рамиприл или рамиприлат могут быть введены человеку:
- местно (например, в форме глазных капель) в концентрации от 0,5 до 5% или 0,5 до 3%, например в концентрации 0,5%, 1% или 2%, и/или
- перорально в количестве от 0,5 до 5 мг/сутки, предпочтительно от 1 до 2 мг/сутки, например 1,25 мг/сутки; и фолиевая кислота или фолат могут быть введены человеку:
- местно (например, в форме глазных капель) в концентрации от 0,5 до 5% или 0,5 до 3%, например в концентрации 0,5%, 1% или 2%, и/или
- перорально в количестве от 2 до 8 мг/сутки, предпочтительно от 4 до 6 мг/сутки, например 5 мг/сутки.
Композиции или лекарственные средства, которые содержат активные компоненты, определенные в настоящей заявке, можно вводить в глаз млекопитающего так часто, как это необходимо для достижения положительной динамики нарушения или заболевания (и в частности офтальмологического патологического состояния). Специалистам в данной области будет понятно, что частота введения и продолжительность лечения зависят от конкретной природы активных компонентов и их концентрации в композиции и различных факторов, таких как вид и тяжесть нарушения или заболевания, возраст и масса животного, общее физическое состояние животного и причина нарушения или заболевания. В свете указанных принципов предполагается, что офтальмологическая композиция (предпочтительно офтальмологические растворы или глазные капли) согласно настоящему изобретению должна быть введена в глаз млекопитающего местно, и в частности закапана в глаз и/или введена в глаз млекопитающего путем инъекции, примерно один, два или три раза в сутки.
Продолжительность лечения, осуществляемого согласно настоящему изобретению, может находиться в диапазоне, например, от нескольких недель (по меньшей мере одной недели) до нескольких месяцев (по меньшей мере одного месяца), в частности от 1 недели до 6 месяцев, предпочтительно указанная продолжительность составляет по меньшей мере 2 недели и менее 4 месяцев и более предпочтительно по меньшей мере 3 недели и менее 3 месяцев. Однако может возникнуть необходимость в продолжительном лечении. В частности, лечение может продолжаться в течение одного или нескольких лет или даже всю жизнь, например в случае рецидива нарушения(й) или заболевания(й), и в частности офтальмологического патологического состояния.
Конечно, один из нескольких дополнительных активных компонентов, и в частности одно из нескольких дополнительных соединений для лечения глазных нарушений и/или заболеваний, может быть применен в способах согласно настоящему изобретению или может присутствовать в композиции, лекарственном средстве или наборе согласно настоящему изобретению при условии, что указанные дополнительные компоненты не взаимодействуют с первым и вторым активными компонентами и - в случае наличия - с третьим активным компонентом с обеспечением нежелательных побочных эффектов.
Настоящее изобретение относится, в частности, к следующим вариантам реализации:
Пункт 1. Способ сохранения или улучшения остроты зрения и/или поля зрения пациента, нуждающегося в таком лечении. Указанный способ включает введение лекарственного средства, объединяющего рамиприл (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента) - фолиевую кислоту. Указанное лекарственное средство сохраняет или повышает остроту зрения и поле зрения.
Пункт 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное лекарственное средство является цитопротектором, нейропротектором и/или ретинопротектором.
Пункт 2a. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное лекарственное средство объединено с одним или несколькими соединениями, выбранными из L-аргинина, H4B, витамина B6, витамина B12, витамина C, w-3 жирных кислот, магния, калия, глюкозы, нестероидного противовоспалительного лекарственного средства, стероидного противовоспалительного лекарственного средства и аминокислот, например лейцина (в частности ацетиллейцина), бета-блокирующих агентов, адреналина, норадреналина, агентов, представляющих собой альфа-адренергические агонисты, и агентов анти-VEGF.
Пункт 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное лекарственное средство объединено с одним или несколькими соединениями, выбранными из L-аргинина, H4B, витамина B6, витамина B12, витамина C, w-3 жирных кислот, магния, калия, глюкозы, нестероидного противовоспалительного лекарственного средства, стероидного противовоспалительного лекарственного средства и аминокислот, например лейцина (в частности ацетиллейцина).
Пункт 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное лекарственное средство вводят перорально.
Пункт 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное лекарственное средство вводят парентерально.
Пункт 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что указанное лекарственное средство местно вводят в глаз (в форме офтальмологического раствора, мази).
Пункт 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный пациент страдает от глаукомы или глаукомной нейропатии.
Пункт 8. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный пациент страдает от наследственной дистрофии сетчатки, например пигментной ретинопатии или болезни Штаргардта.
Пункт 9. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный пациент страдает от диабетической ретинопатии.
Пункт 10. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный пациент страдает от возрастной макулярной дегенерации с хориоидальной неоваскуляризацией или без нее.
Пункт 11. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный пациент страдает от увеита, папиллита.
Пункт 12. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный пациент страдает от аметропии, например близорукости, пресбиопии или дальнозоркости.
Пункт 13. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный пациент страдает от окклюзии артерии сетчатки или окклюзии вен сетчатки.
Пункт 14. Способ по п.1, отличающийся тем, что у здорового субъекта состоянии происходит физиологическое снижение зрения.
Пункт 15. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный пациент страдает от нарушений, связанных с роговицей, и синдрома сухого глаза и/или кератоконъюнктивита, вызванного синдромом сухого глаза.
Пункт 16. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный пациент страдает от аллергических заболеваний глаз (конъюнктивита).
Пункт 17. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный пациент страдает от общих нарушений, таких как артериальная гипертензия, гиперлипемия, ишемическая болезнь заболевание сердца, атеросклероз, диабет, нейродегенеративные патологические состояния (рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркисона и т.д.), ревматизм, общие воспалительные и иммунные патологические состояния, инфекции (например, вирусная инфекция, и в частности ВИЧ-инфекция, бактериальная инфекция и/или паразитарная инфекция) и рак (например, карцинома, в частности аденокарцинома).
Настоящее изобретение будет дополнительно проиллюстрировано посредством описания клинических примеров, которые, конечно, не являются ограничивающими по своей сути.
ПРИМЕРЫ, ПРЕДСТАВЛЯЮЩИЕ СОБОЙ КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
Что касается клинических случаев, представленных ниже, активные компоненты, в частности рамиприл и фолиевую кислоту, вводили непрерывно (то есть, по меньшей мере один раз в сутки) в пероральной форме в количестве 1,25 мг в сутки для рамиприла и 5 мг в сутки для фолиевой кислоты или в местной форме.
Клинические наблюдения, представленные ниже, конечно, предоставлены исключительно в качестве иллюстрации и ни в коей мере не ограничивают объем настоящего изобретения. Примечательно, что аналогичные наблюдения осуществляли среди «нормальных» пациентов, не страдающих от какой-либо глазной патологии (в частности, пожилых пациентов в возрасте старше 60 лет), которым вводили указанное лекарственное средство; указанные пациенты отмечали улучшение своего зрения, в частности пожилые люди вновь приобретали среднюю чувствительность глаз, которая была у них, когда они были намного моложе.
ГЛАУКОМА И ГЛАУКОМНАЯ НЕЙРОПАТИЯ: введение комбинации рамиприла и фолиевой кислоты в пероральной или местной форме вызывало улучшение зрительной функции (остроты зрения или поля зрения) и снижение внутриглазного давления у 18 людей.
БЛИЗОРУКОСТЬ: в исследовании участвовали 3 пациента. Зрение пациентов проверяли до и после первого введения состава в форме глазных капель. Через 2 часа зрение пациентов вдали, осуществляемое невооруженным глазом, улучшалось. Зрение пациентов, носящих очки, корректирующие зрение вдали, улучшалось.
ПРЕСБИОПИЯ: в исследовании участвовали 5 пациентов. Перед началом лечения проверяли зрение пациентов вблизи. Через 2 часа после указанного лечения зрение пациентов вблизи улучшалось.
АМЕТРОПИЯ, улучшение зрения вблизи и вдали через 2 часа после лечения.
НАСЛЕДСТВЕННАЯ ДИСТРОФИЯ СЕТЧАТКИ И ПИГМЕНТНОГО ЭПИТЕЛИЯ:
1 - Пигментная дистрофия сетчатки: указанное нарушение представляет собой дистрофию колбочек и палочек. Оно характеризуется появлением «куриной слепоты» в детском или подростковом возрасте, постепенным сужением периферического поля зрения и приводит к значительной потере остроты зрения или даже к слепоте в зрелом возрасте. Четыре пациента подвергались лечению путем введения указанных активных компонентов перорально или местно, и острота их зрения повышалась.
2 - Болезнь Штаргардта:
Два пациента подвергались лечению. Острота их зрения повышалась от 2 до 4/10.
ВОЗРАСТНАЯ МАКУЛЯРНАЯ ДЕГЕНЕРАЦИЯ (ВМД): в исследовании участвовали 12 пациентов. Большинство пациентов, страдавших от возрастной макулярной дегенерации с субретинальной неоваскуляризацией или без нее, подвергавшихся лечению комбинацией рамиприла и фолиевой кислоты, отмечали, что острота их зрения повышалась.
ДИАБЕТИЧЕСКАЯ РЕТИНОПАТИЯ: У всех 10 пациентов, подвергавшихся лечению комбинацией рамиприла и фолиевой кислоты, улучшалось зрение и внешний вид глазного дна.
КЕРАТОКОНЪЮНКТИВИТ, ВЫЗВАННЫЙ СИНДРОМОМ СУХОГО ГЛАЗА: 2 пациента получали указанное лечение, и их состояние улучшалось.
Следует понимать, что в настоящей заявке термин «зрительная функция» более конкретно, но не ограничивающим образом, означает остроту зрения или поле зрения или, что предпочтительнее, сразу и то, и другое. Таким образом, в одном из вариантов реализации настоящее изобретение относится к офтальмологическому лекарственному средству, обладающему цитопротекторной, нейропротекторной и ретинопротекторной активностью, которое может приостановить процесс ухудшения зрительной функции и даже обратить его вспять.
Настоящее изобретение не ограничивается применением комбинации рамиприла и фолиевой кислоты для лечения нарушений, указанных выше. В частности, комбинация рамиприла и фолиевой кислоты также может быть объединена, например, с одним или несколькими соединениями, выбранными из витамина B12, витамина B6, витамина C, H4B, L-аргинина, w-3 жирных кислот, магния, калия, глюкозы и аминокислот (например, лейцина, и в частности ацетиллейцина).
РАК: восьмидесятилетняя женщина страдала от аденокарциномы (рака) языка. Она получала то же лекарственное средство (то есть, рамиприл и фолиевую кислоту), которое вводили пероральным способом, и через четыре месяца ежедневного лечения объем опухоли уменьшился примерно на 30%.
Судя по всему, положительный эффект, достигаемый при применении комбинации фолиевой кислоты и рамиприла, может быть объяснен повышением биодоступности оксида азота (NO) в клетке. Однако указанное объяснение является только гипотезой и должно быть дополнительно изучено.
Повышение биодоступности NO улучшает эндотелиальную функцию, значительно снижает эндотелиальную дисфункцию, действует против окислительного стресса, значительно уменьшает воспаление, обладает антитромботической активностью и ингибирует образование кровяных сгустков.
Рамиприл в качестве ИАПФ или рамиприлат снижает разрушение бракидинина, стимулирующего выделение NO. Длительное воздействие бракидинина увеличивает высвобождение NO, вызывая расширение сосудов. Рамиприл (или рамиприлат) резко снижает выработку супероксида и окислительный стресс. Однако образование NO в значительной степени зависит от наличия кофактора H4B, который стимулирует превращение L-аргинина в L-цитруллин и NO из NOS (NO-синтазы). Фолиевая кислота или фолат (витамин В9) стимулирует эндогенную регенерацию H4B, кофактора, необходимого для синтеза эндотелиального NO (eNO), ингибирует внутриклеточную выработку супероксида и, таким образом, увеличивает период полураспада NO.
Снижение активности эндотелиального NO (eNO) является ранним маркером развития сердечно-сосудистого заболевания. Большинство факторов риска развития атеросклероза связано с нарушением эндотелий-зависимой вазодилятации из-за снижения выработки NO. Фолат не только снижает уровень гомоцистеина в плазме, но также усиливает синтез eNO и обладает противовоспалительным действием. Он стимулирует эндогенную регенерацию Н4 В, кофактора, необходимого для синтеза eNO, ингибирует внутриклеточную выработку супероксида, что увеличивает период полураспада NO. Витамин С усиливает синтез eNO путем увеличения внутриклеточного H4B. Способность фолата увеличивать выработку eNO не зависит от его способности снижать уровень гомоцистеина в плазме.
В заключение необходимо отметить, что предполагают, что фолиевая кислота, витамин C, w-3 жирные кислоты, H4B, L-аргинин и магний повышают активность рамиприла и, следовательно, могут действовать в синергии с рамиприлом путем увеличения выработки NO. Это может служить объяснением, почему указанное объединение является более эффективным для предотвращения или лечения некоторых глазных патологий и обладает большей цитопротекторный, нейропротекторной и ретинопротекторной активностью, чем указанные лекарственные средства, примененные по отдельности.
Следовательно, полагают, что общий механизм, посредством которого рамиприл, фолиевая кислота, витамин C, w-3 жирные кислоты, H4B, L-аргинин и магний обеспечивают положительный эффект в ходе лечения различных сосудистых и глазных заболеваний, представляет собой увеличение выработки eNO.
Принимая во внимание клинические наблюдения, комбинация рамиприла и фолиевой кислоты и, необязательно, витамина B6, витамина B12, витамина C, w-3 жирных кислот, H4B, L-аргинина, калия, магния, глюкозы и/или аминокислот (например, лейцина, и в частности ацетиллейцина) может быть целесообразной для применения в качестве нового подхода к профилактике и лечению различных патологических состояний, таких как патологические состояния глаз (согласно настоящей заявке), артериальная гипертензия, гиперлипидемия, ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, диабет, нейродегенеративные патологические состояния (рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и т.д.), ревматизм, общие воспалительные и иммунные патологические состояния, инфекции (вирусные, бактериальные и/или паразитарные инфекции), в частности ВИЧ-инфекции, и рак.