Рофлумиласт при хронической обструктивной болезни легких: влияние на частоту обострений, функцию внешнего дыхания и содержание растворимых молекул межклеточной адгезии

Хроническая обструктивная болезнь легких

Рофлумиласт при хронической обструктивной болезни легких: влияние на частоту обострений, функцию внешнего дыхания и содержание растворимых молекул межклеточной адгезии

Е.В. Макарова, С.С. Пластинина, Н.В. Меньков, Г.Н. Варварина

В статье представлены результаты исследования, целью которого было изучение влияния селективного ингибитора фосфодиэстеразы-4 (рофлумиласта) на частоту обострений и клинико-функциональные параметры, а также на сывороточное содержание молекул адгезии (sICAM-1, sICAM-3) у больных тяжелой и крайне тяжелой хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). В исследование вошло 47 больных ХОБЛ III-IV степени тяжести по GOLD с высоким риском обострений, получавших "тройную" терапию. Полученные результаты свидетельствуют о том, что препарат рофлумиласт может быть рекомендован в качестве дополнительной патогенетической противовоспалительной терапии пациентам с частыми обострениями ХОБЛ.

Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, частые обострения, функция внешнего дыхания, растворимые молекулы межклеточной адгезии, рофлумиласт.

Введение

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) во всем мире является одной из основных причин заболеваемости и смертности, ежегодно обусловливая приблизительно 3 млн. летальных исходов, что составляет 5,6% всех случаев смерти [1, 2]. Существенный вклад в общую тяжесть ХОБЛ вносят обострения, которые приводят к ограничению физической активности, ухудшению качества жизни, снижению легочной функции и ассоциированы со значительной летальностью, особенно при необходимости повторных госпитализаций [3-5]. При частых обострениях риск смерти выше в 4,3 раза, чем у пациентов без обострений [6].

Кафедра пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО "Нижегородская государственная медицинская академия" МЗ РФ.

Екатерина Вадимовна Макарова - канд. мед. наук, доцент.

Светлана Сергеевна Пластинина - канд. мед. наук, ассистент.

Николай Викторович Меньков - канд. мед. наук, доцент.

Галина Николаевна Варварина - докт. мед. наук, профессор.

Контактная информация: Макарова Екатерина Вадимовна, e.makarova@mail.ru

Во время обострений дополнительно активируются основные патогенетические механизмы ХОБЛ, такие как обструкция дыхательных путей с последующей гиперинфляцией и воспалительный процесс [7, 8]. Основными клетками воспаления при ХОБЛ являются нейтрофилы, макрофаги и CD8+-лимфоциты. В осуществлении начальных этапов миграции клеток в очаг воспаления основная роль отводится молекулам межклеточной адгезии (intercellular adhesion molecules, ICAM) - ICAM-1, ICAM-3, которые экс-прессированы на лейкоцитах, эпителиальных, эндотелиальных и других клетках. Стимуляция нейтрофилов сопровождается слущиванием адгезивных молекул с поверхности клеток с образованием растворимых форм (soluble, s-формы) [9].

Лечение и профилактика обострений относятся к стратегическим целям ведения больных ХОБЛ, направленным на снижение риска дальнейшего прогрессирования заболевания. Вместе с тем возможности патогенетической противовоспалительной терапии при ХОБЛ ограничены. Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), обладающие универсальной противовоспалительной активностью, традиционно используются в лечении тяжелой ХОБЛ с частыми

обострениями. Однако ответ на ИГКС при ХОБЛ хуже, чем при бронхиальной астме. Кроме того, длительное применение ИГКС сопряжено с риском побочных эффектов, включая развитие пневмоний. Также необходимо учитывать, что ИГКС практически не действуют на нейтрофилы и макрофаги, являющиеся основными клетками воспаления при ХОБЛ [10].

В этой связи большой интерес представляет такой класс препаратов с ХОБЛ-специфической противовоспалительной активностью, как селективные ингибиторы фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ-4), единственным представителем которого в настоящее время является рофлумиласт. Фермент ФДЭ-4 содержится как в структурных, так и в иммунных клетках, вовлеченных в патогенез воспаления при ХОБЛ, и регулирует метаболизм циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), катализируя его переход в неактивную форму аденозинмонофосфата. Подавление фермента ФДЭ-4 способствует накоплению внутриклеточного цАМФ, что приводит к снижению активности провоспалительных клеток и медиаторов [11, 12]. В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях было выявлено, что применение рофлумиласта способствует снижению частоты обострений у больных тяжелой или крайне тяжелой ХОБЛ [4, 13], а также модифицирует нестабильный фенотип с частыми обострениями, трансформируя его в более стабильный тип. Вместе с тем влияние препарата на биомаркеры воспаления изучено недостаточно.

Целью исследования было изучение влияния препарата рофлумиласт на частоту обострений и клинико-функциональные параметры, а также на содержание растворимых форм молекул адгезии ICAM-1 и ICAM-3 (sICAM-1, sICAM-3) у больных тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ.

Материал и методы

Открытое сравнительное рандомизированное исследование проводилось на базе кафедры пропедевтики внутренних болезней Нижегородской государственной медицинской академии и пульмонологического отделения городской клинической больницы № 10 Нижнего Новгорода. На проведение исследования было получено одобрение локального этического комитета при ГБУЗ НО "Городская клиническая больница № 10" (протокол заседания № 7 от 17.01.2012 г.), всеми участниками подписано добровольное информированное согласие.

Обследовано 47 больных ХОБЛ (33 мужчины, 14 женщин) со степенью тяжести III-IV по GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease - Глобальная инициатива по

хронической обструктивной болезни легких) и высоким риском обострений, индексом курения более 20 пачка/лет. Все больные получали "тройную" терапию, включавшую длительно-действующие антихолинергические препараты (ДДАХП) (тиотропия бромид 18 мкг/сут) в сочетании с комбинацией ИГКС и длительнодействую-щих Р2-агонистов (ДДБА) (салметерол/флутика-зона пропионат по 50/500 мкг 2 раза в день или формотерола фумарата дигидрат/будесонид по 9/320 мкг 2 раза в день). Пациенты методом конвертов были рандомизированы в две группы: в основную группу вошло 25 пациентов, которым дополнительно был назначен рофлумиласт в дозе 500 мкг 1 раз в сутки перорально, в группу сравнения - 22 пациента, которые получали только "тройную" терапию без рофлумиласта. Лечение и наблюдение больных продолжалось на протяжении 12 мес.

Исследовали количество и длительность обострений и госпитализаций, динамику симптомов с помощью оценочного теста ХОБЛ (COPD Assessment Test, САТ-тест) и показателей функции внешнего дыхания (ФВД). Оценивали постбронходилатационные показатели ФВД: объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ) и их отношение (ОФВ1/ФЖЕЛ), среднюю объемную скорость - скорость потока форсированного выдоха между 25 и 75% ФЖЕЛ (СОС25-75). Степень тяжести обострения устанавливали в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению ХОБЛ [14]: умеренно тяжелым считали обострение, требовавшее назначения системных глюкокортикостероидов и/или антибиотиков, тяжелым - явное быстрое ухудшение состояния пациента, требующее госпитализации.

Также определяли содержание sICAM-1 и sICAM-3 в сыворотке крови двухсайтовым им-муноферментным методом с применением мо-ноклональных антител серии ИКО (ИКО-184 и ИК0-60) и поликлональных антител, специфичных к мембранным антигенам мононуклеарных клеток крови человека. Полученные результаты выражали в условных единицах на 1 мл. Рефе-ренсные значения были установлены при обследовании контрольной группы, в которую вошли 30 здоровых некурящих доноров, сопоставимых с пациентами по полу и возрасту; они составили 63 [58; 69] усл. ед./мл для sICAM-1 и 354 [339; 368] усл. ед./мл для sICAM-3. Содержание растворимых молекул адгезии оценивали до начала приема изучаемого препарата, через 3 и 12 мес терапии. Иммунологические исследования были проведены в Научно-исследовательском центре

Таблица 2. Количество и длительность обострений в группах больных ХОБЛ на фоне лечения

Таблица 1. Исходная характеристика больных, включенных в исследование эффектов рофлумиласта

Показатель Рофлумиласт + "тройная" терапия (n = 25) "Тройная" терапия (n = 22) р

Мужчины/женщины, n 16/9 17/5 0,32

Возраст, годы 65,5 ± 9,04 61,4 ± 4,7 0,17

Индекс курения, пачка/лет 36,3 ± 4,8 39,9 ± 5,3 0,76

GOLD III/GOLD IV, n 15/10 14/8 0,48

Число обострений за предыдущий год на 1 пациента, n 3 [2; 4] 2,5 [2; 4] 0,88

Показатель Рофлумиласт + "тройная" терапия (n = 25) "Тройная" терапия (n = 22) р

Количество обострений на 1 пациента в год, п 2 [1; 3] 3,5 [2,5; 4] 0,012

Количество умеренных и тяжелых обострений на 1 пациента в год, п 1 [0; 3] 2 [1; 3,5] 0,025

Количество больных с умеренными и тяжелыми обострениями, п (%) 15 (60,0) 14 (63,6) 0,610

Суммарная длительность умеренных/тяжелых обострений на 1 пациента в год, дни 15 [5; 36] 38 [29; 54] 0,043

Продолжительность 1 умеренного/тяжелого обострения, дни 10,17 ± 3,18 16,31 ± 3,27 <0,001

Количество госпитализаций на 1 пациента в год, п 1,5 [0; 2] 2[0,5; 3] 0,067

молекулярной биологии и биомедицины Нижегородского государственного университета им. Н.И. Лобачевского.

Статистический анализ производили с помощью программы Statistica 10.0. Характер распределения данных оценивали с использованием критериев Колмогорова-Смирнова и Шапи-ро-Уилка. В случае распределения признака, близкого к нормальному, результаты представляли в виде М ± SD, где М - среднее значение, SD - среднее квадратическое отклонение; для анализа использовали параметрические критерии. При распределении, отличном от нормального, данные представляли в виде медианы и 25-го и 75-го перцентилей (Ме [0,25р; 0,75р]); анализ данных проводили с помощью непараметрических методов. Из параметрических методов использовали ^критерий Стьюдента для независимых и зависимых выборок. Из методов непараметрической статистики использовали критерий Манна-Уитни и парный критерий Вилкоксона. При сравнении нескольких зависимых выборок использовали ранговый дисперсионный анализ с повторными измерениями. Для сравнения частот в независимых выборках использовали критерий %2. За уровень статистической значимости принималась величина р < 0,05. При 0,05 < р < 0,1 выносилось суждение о наличии статистической тенденции.

Результаты и обсуждение

Исходная характеристика 47 больных ХОБЛ, включенных в исследование, представлена в

табл. 1. По демографическим показателям, суммарной интенсивности курения, тяжести функциональных нарушений и частоте обострений за предыдущий год сравниваемые группы были сопоставимы.

Оценивали влияние дополнительного лечения рофлумиластом на частоту и длительность обострений (табл. 2). Количество обострений, зарегистрированных в течение года наблюдения, у больных, получавших рофлумиласт, было в 1,75 раза меньше, чем в группе "тройной" терапии, несмотря на то что число пациентов, перенесших хотя бы 1 умеренное или тяжелое обострение, не различалось. В основной группе в 2 раза снизилось количество умеренных и тяжелых обострений в сравнении с группой "тройной" терапии. Кроме того, между группами были обнаружены различия по средней продолжительности обострения и общей длительности умеренных и тяжелых обострений в течение года наблюдения: на фоне приема рофлумиласта отмечалось уменьшение этих показателей в 1,6 и 2,5 раза соответственно. Также была выявлена тенденция к уменьшению числа госпитализаций по любым причинам (в 1,3 раза) в группе ингибитора ФДЭ-4.

Установленное модифицирующее влияние ингибитора ФДЭ-4 на частоту обострений ХОБЛ согласуется с данными других авторов, в том числе с недавно опубликованными результатами многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования REACT, включавшего 1935 пациентов из 21 страны. В этом исследовании у больных ХОБЛ с частыми обост-

Таблица 4. Изменение содержания растворимых молекул адгезии у больных ХОБЛ на фоне лечения

Таблица 3. Изменения постбронходилатационных показателей ФВД в группах больных ХОБЛ на фоне лечения

Показатель Рофлумиласт + "тройная" терапия

до начала лечения через 12 мес Р до начала лечения через 12 мес р

ОФВ1, % от должного 35,1 ± 11,3 33,1 ± 8,1 0,360 31,4 ± 6,7 25,4 ± 6,6 0,009

ФЖЕЛ, % от должной 70,9 ± 11,1 66,5 ± 10,1 0,027 71,9 ± 7,4 66,8 ± 8,4 0,007

ОФВ1/ФЖЕЛ, % 49,0 ± 11,7 53,1 ± 8,4 0,720 43,6 ± 9,1 44,4 ± 2,2 0,370

СОС25-75, % от должной 11,9 ± 4,4 11,1 ± 4,3 0,340 11,9 ± 3,8 9,7 ± 3,1 0,007

Изменение ОФВ1, мл/год 18 [-216; 63] -168 [-219; -108]*

* р < 0,05 при межгрупповом сравнении.

Антиген Рофлумиласт + "тройная" терапия

исходно через 3 мес через 12 мес р исходно через 3 мес через 12 мес р

sICAM-1 70[59;88] 28 [19; 36] 23 [15; 29] 0,040 77 [59; 114] 34 [23; 71] 31 [21; 43] 0,066

sICAM-3 392[290;420] 163 [107; 229] 159 [110; 183] 0,030 718 [317; 1495] 168 [133; 182] 187 [161; 252] 0,137

рениями, получавших комбинированные препараты ИГКС/ДДБА, добавление рофлумиласта позволило снизить риск госпитализаций по причине обострений на 24% [15].

Изменения показателей ФВД в динамике на фоне лечения представлены в табл. 3. За год наблюдения в обеих группах отмечено снижение ФЖЕЛ, в группе сравнения также снизились значения ОФВ1 и СОС25-75 относительно исходного уровня. Индивидуальные изменения ОФВ1 в обеих группах варьировали от быстрого снижения (на 220 мл/год) до повышения (на 90 мл/год). Вместе с тем в группе рофлумиласта средний ОФВ1 за год наблюдения практически не изменился (18 [-216; 63] мл/год), в то время как в группе сравнения среднее его снижение составило -168 [-219; -108] мл/год (различия между группами достоверны; р = 0,048).

Годовое снижение ОФВх является основным показателем прогрессирования ХОБЛ и, по данным литературы, составляет в среднем 33-69 мл. При этом скорость снижения ОФВх зависит от различных факторов, включая интенсивность курения, пол и возраст, исходную легочную функцию, частоту обострений, наличие эмфиземы и, возможно, другие биологические маркеры и генетические вариации [16]. У включенных в настоящее исследование больных характерным являлся низкий исходный уровень ОФВх (<50% от должного), и по наиболее значимым параметрам различий между группами не было. В группе сравнения у большинства больных отмечены быстрые темпы снижения ОФВ1, даже несмотря на интенсивную "тройную" терапию. Добавление рофлумиласта способствовало замедлению прогрессирования функциональных нарушений. Рофлумиласт не относится к группе брон-

ходилатирующих препаратов, его влияние на функцию легких носит опосредованный характер и реализуется через подавление воспалительного процесса. Следует отметить, что даже длительное использование ИГКС, самых мощных средств с противовоспалительной активностью, не замедляет темпы ежегодного снижения ОФВ1 при ХОБЛ. В крупномасштабных исследованиях с использованием рофлумиласта в основном отмечалось его положительное, хотя и не сильно выраженное влияние на показатели ФВД [15, 17-19].

Динамику выраженности симптомов ХОБЛ исследовали при помощи оценочного теста САТ. При анализе данных всех пациентов было выявлено снижение показателя теста САТ в течение года с 26,2 ± 4,3 до 22,8 ± 7,9 балла (р = 0,02), однако изменения по группам были недостоверны (только в группе сравнения отмечалась тенденция к уменьшению балла по САТ; р = 0,067). Межгрупповых различий по снижению балла по САТ также не выявлено.

Положительная динамика клинико-функ-циональных данных на фоне лечения сопровождалась изменениями содержания растворимых форм молекул адгезии в сыворотке. Исходно у больных ХОБЛ отмечалось повышение уровня антигенов sICAM-1 и sICAM-3 в сравнении со здоровыми донорами, при этом достоверных различий между группами с "тройной" терапией и с добавлением ингибитора ФДЭ-4 не было. Высокий уровень растворимых молекул может свидетельствовать о недостаточном контроле воспалительного процесса у этих больных.

Динамические изменения сывороточных концентраций растворимых молекул адгезии на фоне лечения представлены в табл. 4. В группе

больных, получавших длительную комбинированную терапию ИГКС + ДДБА + ДДАХП, при однофакторном дисперсионном анализе с повторными измерениями была выявлена лишь тенденция к снижению уровня sICAM-1. Добавление ингибитора ФДЭ-4 к трехкомпонентной схеме оказывало более существенное влияние на изучаемые биомаркеры. Включение рофлуми-ласта позволило достоверно снизить концентрацию антигенов sICAM-1 и sICAM-3 - в 2,5-3 раза. Как правило, содержание растворимых адгезивных молекул снижалось постепенно, к концу 3-го месяца терапии, стабилизируясь затем на нормальном или даже низком уровне.

Молекулы межклеточной адгезии участвуют в процессах рекрутирования нейтрофилов в легочную ткань и являются маркерами воспаления. Молекулы 1САМ-3 принимают участие в ранней межклеточной передаче сигнала и инициации иммунного ответа. Молекулы 1САМ-1, экспрессированные на лейкоцитах и эндоте-лиальных клетках, обеспечивают стабилизацию межклеточных взаимодействий и трансэндоте-лиальную миграцию активированных лейкоцитов и Т-лимфоцитов к месту воспаления [20]. В генеральной популяции было продемонстрировано значение молекул sICAM-1 в качестве маркеров прогрессирования эмфиземы легких и функциональных нарушений [21]. Содержание растворимых форм адгезивных молекул в биологических жидкостях отражает их клеточную экспрессию. Влияние дополнительной терапии рофлумиластом на содержание молекул sICAM-1 и sICAM-3 характеризует его противовоспалительное действие, одним из механизмов которого является ограничение нейтрофильной инфильтрации дыхательных путей вследствие угнетения клеточной адгезии. Влияние ингибитора ФДЭ-4 на маркеры нейтрофильного воспаления было отмечено также в работах других авторов [22].

Среди побочных эффектов при использовании рофлумиласта у 8% больных наблюдались гастроинтестинальные расстройства, которые имели легкую или умеренную степень выраженности и купировались самостоятельно, что соответствует данным литературы [10, 18, 19]. Снижение массы тела более чем на 5% при приеме рофлумиласта наблюдалось у 1 пациента с исходно пониженной массой тела и у 1 больного с ожирением. В группе комбинированной терапии без рофлумиласта у 1 больного развилась фибрилляция предсердий и утяжеление класса хронической сердечной недостаточности, ассоциированное с обострением ХОБЛ. Пневмоний и летальных исходов в группах не было.

Выводы

1. При ХОБЛ тяжелой и крайне тяжелой степени добавление рофлумиласта к трехкомпонентной ингаляционной терапии приводит к уменьшению в 1,6-2 раза количества и длительности умеренных и тяжелых обострений, замедлению темпов потери ОФВ1.

2. Противовоспалительное действие рофлу-миласта подтверждается снижением сывороточного уровня адгезивных молекул (sICAM-1 и sICAM-3), что может свидетельствовать об ограничении нейтрофильной инфильтрации дыхательных путей вследствие нарушения процессов межклеточной адгезии.

3. Препарат рофлумиласт может быть рекомендован в качестве дополнительной патогенетической противовоспалительной терапии пациентам с частыми обострениями ХОБЛ.

Список литературы

1. Burney P., Jarvis D., Perez-Padilla R. The global burden of chronic respiratory disease in adults. Int J Tuberc Lung Dis 2015; 19(1): 10-20.

2. World Health Organization. Mortality and global health estimates. Global Health Observatory (GHO). http://www.who. int/gho/mortality_burden_disease/en/ Accessed February, 20, 2017.

3. Müllerova H., Maselli D.J., Locantore N., Vestbo J., Hurst J.R., Wedzicha J.A., Bakke P., Agusti A., Anzueto A.; ECLIPSE Investigators. Hospitalized exacerbations of COPD: risk factors and outcomes in the ECLIPSE cohort. Chest 2015; 147(4): 999-1007.

4. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. http://www.goldcopd.com Accessed February, 20, 2017.

5. Hurst J.R. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2010; 363(12): 1128-1138.

6. Soler-Cataluña J.J., Martínez-García M.A., Román Sánchez P., Salcedo E., Navarro M., Ochando R. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005; 60(11): 925-931.

7. O'Donnell D.E., Laveneziana P. Physiology and consequences of lung hyperinflation in COPD. Eur Respir Rev 2006; 15(100): 61-67.

8. Seemungal T., Harper-Owen R., Bhowmik A., Moric I., Sanderson G., Message S., Maccallum P., Meade T.W., Jeffries D.J., Johnston S.L., Wedzicha J.A. Respiratory viruses, symptoms, and inflammatory markers in acute exacerbations and stable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164(9): 1618-1623.

9. Del Pozo M.A. Regulation of ICAM-3 (CD50) membrane expression on human neutrophils through a proteolytic shedding mechanism. Eur J Immunol 1994; 24(11): 2586-2594.

10. Овчаренко С.И., Галецкайте Я.К. Рофлумиласт в лечении больного хронической обструктивной болезнью легких тяжелого течения с полиморбидной патологией. Лечащий врач 2013; 5. Доступно по: http://www.lvrach. ru/2013/05/15435709 Ссылка активна на 22.01.2017.

11. Rabe K.F. Roflumilast for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Expert Rev Respir Med 2010; 4(5): 543-555.

12. Синопальников А.И., Романовских А.Г. Рофлумиласт: новые возможности фармакотерапии ХОБЛ. Русский медицинский журнал 2012; 20(26): 1339-1343.

13. Архипов В.В. Клиническая фармакология ингибиторов фосфодиэстеразы. Практическая пульмонология 2014; 3: 35-41.

14. Чучалин А.Г. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких. Пульмонология 2014; 3: 15-54.

15. Martinez F.J., Calverley P.M., Goehring U.M., Brose M., Fabbri L.M., Rabe K.F. Effect of roflumilast on exacerbations in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease uncontrolled by combination therapy (REACT): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2015; 385(9971): 857-866.

16. Tashkin D.P. Variations in FEVj decline over time in chronic obstructive pulmonary disease and its implications. Curr Opin Pulm Med 2013; 19(2): 116-124.

17. Calverley P.M., Rabe K.F., Goehring U.M., Kristiansen S., Fabbri L.M., Martinez F.J.; M2-124 and M2-125 study groups. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet 2009; 374(9691): 685-694.

18. Hwang H., Shin J.Y., Park K.R., Shin J.O., Song K.H., Park J., Park J.W. Effect of a dose-escalation regimen for im-

proving adherence to roflumilast in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Tuberc Respir Dis (Seoul) 2015; 78(4): 321-325.

19. Garnock-Jones K.P. Roflumilast: a review in COPD. Drugs 2015; 75(14): 1645-1656.

20. McKeown S.J., Wallace A.S., Anderson R.B. Expression and function of cell adhesion molecules during neural crest migration. Dev Biol 2013; 373(2): 244-257.

21. Aaron C.P., Schwartz J.E., Bielinski S.J., Hoffman E.A., Austin J.H., Oelsner E.C., Donohue K.M., Kalhan R., Berar-di C., Kaufman J.D., Jacobs D.R. Jr., Tracy R.P., Barr R.G. Intercellular adhesion molecule 1 and progression of percent emphysema: the MESA Lung Study. Respir Med 2014; 109(2): 255-264.

22. Grootendorst D.C., Gauw S.A., Verhoosel R.M., Sterk P.J., Hospers J.J., Bredenbröker D., Bethke T.D., Hiemstra P.S., Rabe K.F. Reduction in sputum neutrophil and eosinophil numbers by the PDE4 inhibitor roflumilast in patients with COPD. Thorax 2007; 62(12): 1081-1087.

Конфликт интересов не заявлялся.

Roflumilast for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Effect on Exacerbation Frequency, Pulmonary Function and Content of Soluble Intercellular Adhesion Molecules

E.V. Makarova, S.S. Piastinina, N.V. Menkov, and G.N. Varvarina

The study was aimed to assess the effect of selective PDE4 inhibitor (roflumilast) on exacerbation frequency, clinical and functional parameters, serum levels of soluble intercellular adhesion molecules (sICAM-1, sICAM-3) in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The study included 47 patients with severe-to-very severe COPD (GOLD 3 or 4) and high risk of exacerbations that received triple therapy. The results showed that roflumilast could be recommended as an additional pathogenetic anti-inflammatory therapy for patients with frequent COPD exacerbations.

Key words: chronic obstructive pulmonary disease, frequent exacerbations, pulmonary function, soluble intercellular adhesion molecules, roflumilast.