Значение дефицита витамина d в развитии плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода: возможности прогнозирования и профилактики

УДК 618.3-06

ЗНАЧЕНИЕ ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА D В РАЗВИТИИ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И СИНДРОМА ЗАДЕРЖКИ РОСТА ПЛОДА: ВОЗМОЖНОСТИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ

Игнатко И.В., Мирющенко М.М., Попова Н.Г., Самусевич А.Н., Игнатко А.А., Мартиросова А.Л., Карданова М.А.

ФГАОУ ВО Первый МГМУ И.М. Сеченова, г. Москва, Российская Федерация

Аннотация. Нами проведен регрессионно-факторный анализ для оценки значимости каждого из изученных факторов риска формирования СЗРП. Проанализировав все факторы риска, мы определили спектр наиболее прогностически значимых из них. Наиболее важным фактором был уровень ИФР-1, а минимальный - количество бета-ХГЧ, аборты до наступления беременности и самопроизвольные выкидыши в первом триместре при предыдущих беременностях. В группу отрицательных факторов, снижающих риск развития СЗРП, вошли: нормальные уровни ß-ХГЧ, витамина D. В группу положительных факторов, повышающих риск СЗРП, вошли: сниженный уровень PAPP-A, нормальные роды в анамнезе, ИФР-1 и наличие прерывания беременности в первом триместре в предыдущих беременностях.

Ключевые слова: плацентарная недостаточность, СЗРП, факторы риска, витамин Д, витамин Д-дефицитные состояния, регрессионно-факторный анализ

Актуальность. Впервые термин "сидром задержки роста плода" появился в 1973 году на Первом международном симпозиуме, посвященном этой проблеме. Последние достижения медицины прояснили этиологию и патогенез данного осложнения перинатального периода. Постоянно совершенствуются и методы медикаментозной коррекции плацентарной недостаточности и СЗРП [1,2,3,4]. Однако, при формировании суб- и декомпенсированного состояния плода синдром остается малокурабельным или вообще некурабель-ным состоянием, и зачастую только родоразрешение позволяет спасти жизнь и здоровье внутриутробного пациента [5,6,7,8]. Задержка роста плода осложняет от 5 до 24% беременностей [3,4,5,7], причем отмечается постоянная тенденция к возрастанию данного показателя, что может быть обусловлено как реальным возрастанием числа беременных высокого риска развития перинатальной патологии, так и совершенствованием системы пренатального выявления нарушений развития и роста плода. Следовательно, исход зависит от тщательного дородового наблюдения, выявления групп риска, своевременной профилактики развития данного синдрома, грамотного лечения и своевременного родоразрешения. Поиск наиболее точных методов прогнозирования является первостепенной задачей, позволяющей снизить перинатальную заболеваемость и смертность.

Среди множества причин развития синдрома задержки роста плода ведущее значение принадлежит

нарушению плацентации, которое включает нарушение ангиогенеза и трансформации сосудов маточно-плацентарного комплекса. Процессы формирования полноценной гемодинамической системы при беременности зависят и сами влияют на изменения в крови матери уровня биологически активных соединений. К ним относятся биохимические маркеры первого перинатального скрининга (РАРР-А, АФП, Р-ХГЧ), факторы роста (ИФР 1, ФРП, СЭФР и др.) и их рецепторы, несколько других плацентарных маркеров (АDAM-12, РР 13, фетальная ДНК, внеклеточная мРНК, активин А и др.), витамины (наиболее важная роль принадлежит витамину Д). В целом, биомаркеров открыто более 37, но ни один не продемонстрировал высокую точность как одиночный предиктор СЗРП [6,8,9,14]. В настоящее время доказано, что значение витамина D для организма человека заключается не только в его влиянии на процессы формирования костной системы, но и во многих внекостных процессах [10,13,15,19,20]. Дефицит витамина D затрагивает широкий спектр острых и хронических заболеваний [19,20]. Высокий процент женщин репродуктивного возраста испытывают дефицит витамина D, а беременные женщины подвержены еще более высокому риску [19,21,22]. При анализе различных исследований по этому вопросу показывает противоречивые результаты о связи между 25 (ОН) D уровне во время беременности и неблагоприятных последствиях для здоровья матери и плода, как и скелетного, так и бесскелетного (аутоиммунные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, диабет и некоторые

—--—

Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК

виды рака через "эмбриональный импринтинг"). Таким образом, целесообразно рассмотреть дефицит витамина Д (ДВД) у матерей и их детей, так что вся стратегия может быть реализована для предотвращения ДВД в период беременности и лактации, с тем, чтобы остановить его влияние на плод, новорожденного и ребенка, направленная на возможное снижение в будущем развитие хронических заболеваний во взрослом возрасте.

Цель исследования: определить значение дефицита витамина Д в развитии синдрома задержки роста плода, его роль в прогнозировании данного осложнения.

Результаты исследования. Клиническими базами для данного исследования стали: клинико-диагностический центр, женская консультация и отделения родильного дома при многопрофильной городской клинической больнице имени С.С. Юдина (далее ГКБ им. С.С. Юдина) г. Москвы (главный врач - к.м.н. Про-ценко Д.Н.) (клиническая база кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова). В соответствии с поставленной целью нами проведено комплексное проспективное обследование 184 беременных с первого триместра гестации (до 9 недель), 184 новорожденных, а также проведен анализ перинатальных и материнских исходов гестации. В исследование включались женщины, входящие в группу высокого пренатального риска. Риск оценивался при взятии обследуемых беременных при постановке их на учет в женских консультациях г. Москва в баллах, рассчитанных по шкале, предложенной В.Е. Радзинским и И.Н. Костиным (2011) и модифицированной А.Н. Стрижа-ковым, И.В. Игнатко, М.М. Мирющенко (2013). Всего было оценено по шкале перинатального риска 825 беременных женских консультаций Южного округа г. Москвы, встающих на учет по беременности. 184 (22,3%) были отнесены к группе высокого риска. Из них в последующем сформировался СЗРП у 146 из 184 женщин (79,35%). В соответствии с поставленными задачами в ходе проспективного исследования в зависимости от характера течения беременности и ее исхода сформированы окончательные группы:

• основная группа (с СЗРП) - 146 женщин, беременность которых осложнилась плацентарной недостаточностью и закончилась рождением живых детей с синдромом задержки роста плода (СЗРП);

• группа сравнения (без СЗРП) - 38 женщин, беременность которых протекала без признаков плацентарной недостаточности (СЗРП) и закончилась рождением живых доношенных детей.

Клинико-лабораторное обследование женщин основной группы и группы сравнения проводилось в один и тот же период времени. При выполнении работы проводился сбор и анализ соматического, акушерского и гинекологического анамнеза. Проводилось

динамическое наблюдение за течением настоящей беременности и анализ ее исходов, а также клинико-ла-бораторное обследование новорожденных. Проведена оценка результатов первого перинатального скрининга (PAPP-A и ß-ХГЧ) и исследования уровня сывороточных маркеров нарушенной плацентации и СЗРП (ИФР-1 и 25-OH витамина D), проведенного в первом триместре беременности у обследованных нами женщин. Так же у всех женщин проводилось УЗИ с обязательной оценкой показателей допплерометрии на сроках 12, 24-25 и 38-39 недель.

Уровень витамина D (а точнее 1,25-дигидроксиви-тамина D (1,25(ОН)2 Витамина D)) в сыворотке крови беременной определяли методом иммуноферментного анализа в первом триместре беременности на сроке 1112 недель. Норма витамина D 30-80 нг/мл (менее 10 нг/мл - значительный дефицит, 10-19 нг/мл - умеренный дефицит, 20-29 нг/мл - недостаточность).

Профилактика развития ПН и СЗРП заключалась в проведении антиагрегантной терапии, профилактике латентного дефицита железа и дефицита витамина D. Всем женщинам до беременности и после 16 нед проводилось лечение ИППП, но с целью профилактики повторного инфицирования и развития дисбиоза на первом этапе в группе с профилактическими мероприятиями применялись препараты для восстановления лактобациллярной микрофлоры влагалища.

Средний возраст обследованных женщин составил 29,15±0,59 (min 18 - max 41). Ни в одной группе не зарегистрировано женщин моложе 18 лет. Средняя масса новорожденных в группе сравнения составила 3524,21±109,82 г, средний рост новорожденных -52,37±0,43 см. Средняя оценка новорожденных по шкале Апгар на 1 минуте составила 7,63±0,33 балла, на 5 минуте - 8,63±0,18 балла. У женщин основной групп средняя масса при рождении составила 2502,74±31,74 г, средний рост - 47,77±0,26 см. Средняя оценка новорожденных по шкале Апгар на 1 минуте составила 7,07±0,16 балла, на 5 минуте - 8,04±0,12 балла. Согласно современной концепции формирования СЗРП многие факторы (факторы риска) могут оказать влияние на биометрические показатели и функциональное состояние плода, а также антропометрические параметры новорожденного и оценку его по шкале Апгар. В нашем исследовании статистически значимое влияние (р<0,05) выявилось для следующий факторов: угрожающее прерывание беременности, уреаплазмоз, бактериальный вагиноз, болезни щитовидной железы и почек, прерывание беременности (самопроизвольное и искусственное) в первом триместре в предыдущих беременностях и курение. Нами выявлено негативное влияние указанных факторов риска на антропометрические параметры новорожденного и его оценку по шкале Апгар, проявляющееся в снижении массо-ро-стовых данных.

Учитывая, что одним из этиологических факторов развития ПН и СЗРП является дисбаланс факторов

роста, а многие биологически активные соединения являются также этиологическими факторами развития ПН и СЗРП и являются прогностическими маркерами развития этих патологических состояний во время беременности, в нашем исследовании были исследованы следующие предикторы СЗРП: р-субъединица хорионического гонадотропина человека

Средние показатели биохи

и витамин D (метаболиты которого принимают участие в стероидогенезе и ангиопротекции). С целью выявления значимости в прогнозировании СЗРП нами проведен анализ уровней вышеуказанных маркеров и массы новорожденных у 184 обследованных пациенток. Нами установлены средние показатели биохимических маркеров в группе беременных с нормальной массой новорожденного и с СЗРП (табл.1).

Таблица 1.

шеских маркеров по группам

Показатели биохимического скрининга в первом триместре Обследованные беременные (n=184) Р

Основная группа

ß-ХГЧ (МоМ) 1,4±0,12 1,89±0,55 >0,05

PAPP-A (МоМ) 1,11±0,07 1,09±0,11 >0,05

ИФР-1 (ng/ml) 193,18±12,87 201,75±14,88 >0,05

Витамин D (ng/ml) 19,37±1,75 28,973±2,15 0,002

Примечание: p - уровень значимости между основной и группой сравнения

Достоверная разница уровней была выявлена только для витамина D (р=0,002). Уровни Р-ХГЧ и ИФР-1 были несколько ниже в группе с СЗРП, но разница не имеет статистического значения. А уровень РАРР-А оказался практически одинаковым в обеих группах. В исследовании ряда авторов [14,15,16] получены данные, свидетельствующие о неблагоприятном прогнозе исхода беременности как при гипо-, так и при гиперсекреции Р-ХГЧ и РАРР-А. Данные результаты подтверждают необходимость более глубокой оценки полученных результатов, которая будет проведен с помощью регрессионно-факторного анализа. Проведение регрессионно-факторного анализа по параметрам, доступным в общей практике, позволило получить функцию отклика, адекватную реальной зависимости. Адекватность реальной зависимости F / Fкр=0,803/ 1,3; п=184. Проанализировав результаты регрессионно-факторного анализа в прогнозировании СЗРП с использование факторов, доступных в широкой практике, мы расширили у группы пациентов объем обследования для достижения наиболее точной прогностической значимости анализа. Во время проведения первого перинатального скрининга пациенты дополнительно сдавали анализ крови на витамин D и ИФР-1. Введение этих биохимических маркеров позволило добиться точного прогноза и исчезновение области неопределенности. Проведение регрессионно-факторного анализа по расширенной группе параметров, позволило получить функцию отклика, адекватную реальной зависимости. Адекватность реальной зависимости F / Fкр=0,342/ 1,9;

п=184. Самым важным фактором оказался ИФР-1, а минимальным — Р-ХГЧ, количество родов в анамнезе и наличие прерывания беременности в первом триместре в предыдущих беременностях. В группу отрицательных факторов вошли: Р-ХГЧ, витамин D, анемия и варикозная болезнь вен нижних конечностей при постоянном приеме антиагрегантов. В группу положительных факторов вошли: РАРР-А, количество родов в анамнезе, угроза прерывания беременности, ИФР-1 и наличие прерывания беременности в первом триместре в предыдущих беременностях. В полученной нами функции анемия и варикозная болезнь относятся к отрицательным факторам, т.е. к факторам, снижающим риск развития СЗРП.

В результате проведенных исследований выявлены предикторы высокого риска развития СЗРП. С использованием метода регрессионно-факторного анализа разработана математическая модель раннего прогнозирования СЗРП, заключающаяся в определении прогностического индекса (Р12) по формуле:

Р12 = -0,43739Х: - 0,016018Х2 - 0,212004Хэ -0,108084Х4 + 0,1497046Хз + 0,079163Хб + 0,3928565Х7 + 0,3081384Х8 + 0,00327Х9 - 0,706, где Х: — отсутствие/наличие варикозной болезни вен нижних конечностей (0/1); Х2—уровень витамина D, нг/мл; Хз — отсутствие/наличие анемии (0/1); Х4 — уровень В-ХГЧ в первом перинатальном скрининге, МоМ; Х5 — отсутствие/наличие прерывание беременности в первом триместре в анамнезе (0/1); Х6 — количество родов в анамнезе; Х7 — отсутствие/наличие угрозы прерывания беременности (0/1); Х8 — уровень РАРР-А

в первом перинатальном скрининге, МоМ; Х9 — уровень ИФР-1, нг/мл; 0,706 — constanta.

При Р12 < 0,58 прогнозируется низкий риск развития СЗРП, а при РЬ > 0,67 можно сделать заключение о высоком риске развития СЗРП.

Обсуждение. Около 95% витамина D3 (холекальци-ферола) синтезируется в коже под воздействием ультрафиолетового излучения. Холекальциферол взаимодействует с сывороточным витамин D-связывающим белком и через двухступенчатый ферментативный путь с участием 25-гидроксилазы печени и 1а-гидрок-силазы (CYP27B1) экстраренальных тканей и тканей почек преобразуется в биологически активный гормон кальцитриол-1а, 25(OH)2D3. В разных органах и тканях витамин D оказывает свое действие путем связывания с рецептором витамина D (VDR). Регуляция экспрессии VDR является одним из основных механизмов, посредством которых клетки-мишени реагируют на кальцитриол и меняют режим функционирования [20,22]. Витамин D играет ключевую роль в метаболизме костной ткани и минерального гомеостаза, а также участвует в стабилизации эндотелия. Активные формы витамина D-25(OH)D3 и 1а,25(ОН^3 — играют решающую роль в других биологических процессах, включая регуляцию клеточного роста, дифферен-цировку и модуляцию метаболических процессов [22]. Поскольку VDR и 1а-гидроксилаза обнаружены в тканях репродуктивных органов, включая яичники, матку, плаценту, яички и гипофиз, очевидна ассоциация роли витамина D с репродуктивным здоровьем. Синтез и биологическое значение витамина D регулирует более 3000 генов, многие из которых играют значимую роль в развитии плода, в том числе ингибирование клеточной пролиферации и индукции конечной дифференци-ровки, ангиогенеза и продукцию ренина, стимуляцию выработки инсулина и производство макрофагов, индукцию апоптоза [19,20].

Дефицит витамина D во время беременности связан с неблагоприятными исходами гестации, такими как плацентарная недостаточность, СЗРП, преэклампсия, гестационный сахарный диабет, преждевременные роды. Метаболизм витамина D усиливается во время беременности и лактации. Витамин D регулирует основные гены-мишени, связанные с имплантацией, играет роль в формировании иммунотолерантности [22]. В ряде исследований было показано, что дефицит витамина D может быть фактором риска развития метаболического синдрома, который является фоновым состоянием матери при формировании СЗРП и других осложнений беременности [10,12,22]. Комитет Института медицины (МОМ, США) считает значения ниже, чем 20 нг / мл (50пто1 / л) в качестве индикаторов дефицита Витамина Д, при 10 нг / мл (25пто1 / л) рассматривается тяжелый дефицит Витамина Д и с 10-19^ / мл (25-49пто1 / L) рассматривается недостаточность Витамина Д. Уровни Витамина Д 10 нг / мл связаны с рахитом и остеомаляцией у взрослых и детей.

Между 10-19ng / мл, есть увеличенная скорость резорбции кости и повышенный риск вторичного гипо-паратиреоза. Таким образом, HOH рекомендует пороговый уровень 20 нг / мл, как адекватный для поддержания здоровья костей во всех возрастных группах;

Нами установлено, что для беременности, осложнившейся развитием СЗРП, характерны низкие уровни витамина D (19,37±1,75 и 28,973±2,15 нг/мл соответственно), ß-ХГЧ (1,4±0,12 и 1,89±0,55 МоМ соответственно) и ИФР-1 (193,18±12,87 201,75±14,88 нг/мл соответственно). Уровень PAPP-А оказался одинаковым при осложненной и не осложненной беременности (1,11±0,071 и 1,09±0,11 МоМ соответственно). С целью повышения эффективности выявления женщин, относящихся к группе высокого риска развития СЗРП, рекомендуется тщательный сбор анамнеза для выявления факторов риска и определение маркеров СЗРП (ß-ХГЧ и PAPP-А в первом перинатальном скрининге, ИФР-1 и витамин D). Выявление групп высокого перинатального риска позволяет оптимизировать процесс ведения дородового наблюдения и проводить своевременную коррекцию возникающих осложнений.

Таким образом, определение уровня витамина D и ликвидация его дефицита может существенно снизить риск формирования не только синдрома задержки роста плода, но и частоту витамин D-зависимой заболеваемости беременных (преэклампсия и др.), новорожденных, детей раннего возраста, а также снизить отдаленную заболеваемость взрослых, обусловленную неблагоприятным метаболическим импритингом плода.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

[1] Агеева Л.И., Александрова Г.А., Зайченко Н.М., Кириллова Г.Н., Леонов С.А. и др. Здравоохранение в России. 2015: Стат.сб.. Росстат. М., 2015. 174 с.

[2] Стрижаков А.Н., Тимохина Е.В., Игнатко И.В., Белоцерков-цева Л.Д. Патофизиология плода и плаценты., М.: ГЭ0ТАР-Медиа, 2015. 17б с.

[3] Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Тимохина Е.В., Белоцерков-цева Л.Д. Синдром задержки роста плода. М.:ГЭСТАР-Медиа; 2013. 13б с.

[4] Гугушвили Н.А. Клинико-патогенетическое обоснование тактики ведения беременности и родов при задержке роста плода. Автореф .. .дисс.канд.мед.наук. М., 2014. 24 с.

[5] Creasy Robert K., Resnik R., Iams J.D. Maternal-fetal medicine. Principles and Practice. PA.:Elsevier Saunders. 2014.

[6] Unterscheider J., O'Donoghue Keelin, Malone F.D., Guidelines on fetal growth restriction: A comparison of recent national publications. Amer J. Perinatol. 2015. Т.32. №4. 307-15.

[7] Тимохина Е.В. Синдром задержки роста плода: патогенез, прогнозирование, акушерская тактика. Автореф. дисс. доктора мед. наук. М., 2012. 50 с.

[8] Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Карданова М.А. Критическое состояние плода: определение, диагностические критерии, акушерская тактика, перинатальные исходы. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.2015. Т14. №4. С.5-14.

[9] Беременность высокого риска. Под редакцией Макацария А.Д., Червенака Ф.А., Бицадзе В.0. М.,МИА. 2015.

[10] Нетребенко 0.К. Метаболическое программирование в антенатальном периоде. Вопросы гинекологии, акушерства и пе-ринатологии.2012. Т.11. №б. С. 58-бб.

[11] Володин Н.Н., Дегтярев Д.Н., Шабалов Н.П. Неонатология. Национальное руководство. М.: ГЭСТАР-Медиа, 2009. 848 с.

[12] American College of Obstetricians and Gynecologists Practice bulletin no. 134: fetal growth restriction.Obstet Gynecol. 2013. №»121. 1122-1133.

[13] Barker. D.J.P. In utero programming of chronic disease. D.J.P. Barker. Clin. Sci. 1998. №95. 115-128.

[14] Breathnach, FM, Malone, FD, Lambert-Messerlian, G, et al. First-and second-trimester screening. Obstet Gynecol 2007. №110. 651.

[15] Goetzinger KR. The efficiency of first-trimester serum analytes and maternal characteristics in predicting fetal growthdisorders. Am J Obstet Gynecol. 2009. №201. 1-6.

[16] Kagan, KO, Wright, D, Spencer, K, et al. First-trimester screening for trisomy 21 by free beta-human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein-A: impact of maternal and pregnancy characteristics. Ultrasound Obstet Gynecol 2008. №31. 493.

[17] Meloni P, DAngeli I, Piazze J et al. First trimester PAPP-A levels associated with early prediction of pregnancy induced hypertension. Hypertens Pregnancy. 2009. T.28. №4. 361-8.

[18] Zhong Y. First-trimester assessment of placenta function and the prediction of preeclampsia and intrauterine growth restriction. Prenat Diagn. 2010. №30. 293-308.

[19] Мальцева Л.И., Полукаева А.С., Гарифуллова Ю.В. Роль витамина D в сохранении здоровья репродуктивного потенциала женщин Практическая медицина. 2015. № 1. 86-94

[20] Kovacs C.S. Vitamin D in pregnancy and lactation: maternal, fetal and neonatal outcomes from human and animal studies . Am J Clin Nutr 2008. №66. 520-528.

[21] Albu A.R., Anca A.F., Horhoianu V.V., Horhoianu I.A. Predictive factors for intrauterine growth restriction. J Med Life. 2014. Т. 7. №2. 165-171. Published online 2014 Jun 25.

[22] Urrutia-Pereira M., Sole D. Vitamin D deficiency in pregnancy and its impact on the fetus, newborn and in childhood. Rev Paul Pedi-atr. 2015. Т. 33. №1. 104-13

THE IMPORTANCE OF VITAMIN D DEFICIENCY IN THE DEVELOPMENT OF PLACENTAL INSUFFICIENCY AND THE INTRAUTERINE GROWTH RETARDATION: PREDICTION AND PREVENTION

Ignatko, I. V. Mirushchenko, M. M., Popova N.G., Samusevich, A. N., Ignatko, A. A., Martirosova A.L., Kardanova M.A.

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russian Federation

Annotation. The regression-factor analysis was conducted to assess the significance of each of the studied risk factors in the formation of IUGR. After analyzing all the risk factors, we were able to identify a set of the most important factors. The most important factor was the level of IGF-1, and the minimum - the amount of beta-hCG, the number of parity and the availability of abortion in the first trimester in the previous pregnancies. The group of negative factors included: the levels of p-hCG, vitamin D (1,25 (OH) 2 vitamin the D), anemia, kidney disease. The group of positive factors included: PAPP-A, the number of parity, the threat of termination of pregnancy, the level of IGF-1, and the availability of abortion in the first trimester in the previous pregnancies.

Key words: intrauterine growth retardation, placental insufficiency, vitamin D deficiency.

REFERENCES

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

, Kirillova G.N., 2015: Stat.sb..

Ageeva L.I., Aleksandrova G.A., Zajchenko N.M.. Leonov S.A. i dr. Zdravoohranenie v Rossii. Rosstat. M., 2015. 174 s.

Strizhakov A.N., Timohina E.V., Ignatko I.V., Belocerkovceva L.D. Patofiziologija ploda i placenty., M.: GJeOTAR-Media, 2015. 176 s.

Strizhakov A.N., Ignatko I.V., Timohina E.V., Belocerkovceva L.D. Sindrom zaderzhki rosta ploda. M.:GJeOTAR-Media; 2013. 136 s.

Gugushvili N.A. Kliniko-patogeneticheskoe obosnovanie taktiki vedenija beremennosti i rodov pri zaderzhke rosta ploda. Avtoref ...diss.kand.med.nauk. M., 2014. 24 s.

Creasy Robert K., Resnik R., Iams J.D. Maternal-fetal medicine. Principles and Practice. PA.:Elsevier Saunders. 2014. Unterscheider J., O'Donoghue Keelin, Malone F.D., Guidelines on fetal growth restriction: A comparison of recent national publications. Amer J. Perinatol. 2015. T.32. №4. 307-15. Timohina E.V. Sindrom zaderzhki rosta ploda: patogenez, prognozirovanie, akusherskaja taktika. Avtoref. diss. doktora med. nauk. M., 2012. 50 s.

Strizhakov A.N., Ignatko I.V., Kardanova M.A. Kriticheskoe sos-tojanie ploda: opredelenie, diagnosticheskie kriterii, akusherskaja taktika, perinatal'nye ishody. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii.2015. T14. №4. S.5-14.

Beremennost' vysokogo riska. Pod redakciej Makacarija A.D., Chervenaka F.A., Bicadze V.O. M.,MIA. 2015. Netrebenko O.K. Metabolicheskoe programmirovanie v antena-tal'nom periode. Voprosy ginekologii, akusherstva i perina-tologii.2012. T.11. №6. S. 58-66.

Volodin N.N., Degtjarev D.N., Shabalov N.P. Neonatologija. Nacional'noe rukovodstvo. M.: GJeOTAR-Media, 2009. 848 s.

[12] American College of Obstetricians and Gynecologists Practice bulletin no. 134: fetal growth restriction.Obstet Gynecol. 2013. №»121. 1122-1133.

[13] Barker. D.J.P. In utero programming of chronic disease. D.J.P. Barker. Clin. Sci. 1998. №95. 115-128.

[14] Breathnach, FM, Malone, FD, Lambert-Messerlian, G, et al. First-and second-trimester screening. Obstet Gynecol 2007. №»110. 651.

[15] Goetzinger KR. The efficiency of first-trimester serum analytes and maternal characteristics in predicting fetal growthdisorders. Am J Obstet Gynecol. 2009. №201. 1-6.

[16] Kagan, KO, Wright, D, Spencer, K, et al. First-trimester screening for trisomy 21 by free beta-human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein-A: impact of maternal and pregnancy characteristics. Ultrasound Obstet Gynecol 2008. №31. 493.

[17] Meloni P, DAngeli I, Piazze J et al. First trimester PAPP-A levels associated with early prediction of pregnancy induced hypertension. Hypertens Pregnancy. 2009. T.28. №4. 361-8.

[18] Zhong Y. First-trimester assessment of placenta function and the prediction of preeclampsia and intrauterine growth restriction. Prenat Diagn. 2010. №30. 293-308.

[19] Mal'ceva L.I., Polukaeva A.S., Garifullova Ju.V. Rol' vitamina D v sohranenii zdorov'ja reproduktivnogo potenciala zhenshhin Prak-ticheskaja medicina. 2015. № 1. 86-94

[20] Kovacs C.S. Vitamin D in pregnancy and lactation: maternal, fetal and neonatal outcomes from human and animal studies . Am J Clin Nutr 2008. №66. 520-528.

[21] Albu A.R., Anca A.F., Horhoianu V.V., Horhoianu I.A. Predictive factors for intrauterine growth restriction. J Med Life. 2014. T. 7. №2. 165-171. Published online 2014 Jun 25.

[22] Urrutia-Pereira M., Sole D. Vitamin D deficiency in pregnancy and its impact on the fetus, newborn and in childhood. Rev Paul Pedi-atr. 2015. T. 33. №1. 104-13