Роль специфических шаперонов в патогенезе ожирения и ассоциированных с ним заболеваний

Роль специфических шаперонов в патогенезе ожирения и ассоциированных с ним заболеваний

К.м.н. О.В. ВАСЮКОВА, П.Л. ОКОРОКОВ*

The role of specific chaperons in pathogenesis of obesity and related diseases

O.V. VASYUKOVA, P.L. OKOROKOV*

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ, Москва

Ожирение, сахарный диабет 2-го типа и атеросклероз связаны с развитием «метаболического» воспаления. В адипоци-тах и макрофагах провоспалительные механизмы могут быть инициированы как внеклеточными медиаторами (цитоки-ны, насыщенные жирные кислоты), так и внутриклеточными компонентами (стресс эндоплазматического ретикулума, избыточная продукция свободных радикалов). Важную роль в развитии «метаболического» воспаления играют внутриклеточные белки — переносчики жирных кислот («fatty acid-binding proteins»).

Ключевые слова: ожирение, «метаболическое» воспаление, шапероны.

Obesity, type 2 diabetes mellitus, and atherosclerosis are associated with the development of «metabolic» inflammation. The proinflammatory mechanisms in adipocytes and macrophages are initiated by both extracellular mediators (cytokines, saturated fatty acids) and intracellular processes (endoplasmic reticulum stress, excessive production of free radicals). An important role in the development of «metabolic» inflammation is played by protein transporters of fatty acids («fatty acid-binding proteins»).

Key words: obesity, metabolic inflammation, chaperons.

Как само по себе ожирение, так и связанные с ним инсулинорезистентность (ИР) и сахарный диабет 2-го типа (СД2) ассоциированы с развитием низкоактивного хронического воспаления в метаболически активных органах и тканях, включая ади-поциты и макрофаги [1, 2].

В регуляции обмена веществ и работе иммунной системы одновременно участвуют гормоны, биологически активные липиды и цитокины. Эта регуляция осуществляется через единые внутриклеточные сигнальные каскады, активация которых характерна для классического воспаления [2].

Триггерами «метаболического» воспаления служат не вирусы и бактерии, а нутриенты и продукты обмена веществ, однако в дальнейшем вовлекаются все основные компоненты классического воспаления. При ожирении наблюдается выраженная инфильтрация жировой ткани макрофагами [62].

В адипоцитах и макрофагах провоспалительные механизмы могут инициироваться не только внеклеточными медиаторами (цитокины, насыщенные жирные кислоты), но и внутриклеточными событиями, такими как стресс эндоплазматического ретикулума или избыточная продукция свободных радикалов митохондриями. Они активируют систему сигнальных киназ и адаптерных молекул (JNK, IKK, PKR), важных участников провоспалительных внутриклеточных каскадов. Активация данных механизмов ухудшает внутриклеточное проведение сигналов от инсулинового рецептора, что способ-

ствует формированию ИР. Эти сигнальные пути задействованы и в прогрессировании атеросклероза [3-5].

В настоящее время известно семейство внутриклеточных белков-шаперонов, связывающих жирные кислоты.

Fatty Acid-Binding Proteins (FABPs) — белки с молекулярной массой 14—15 кДа, которые обеспечивают транспорт и метаболизм липидов в клетках [6, 8]. FABPs облегчают внутриклеточный транспорт липидов в митохондрии и пероксисомы (для дальнейшего окисления), в ядро (для опосредованной липидами регуляции транскрипции), в эндоплазма-тический ретикулум (для синтеза компонентов клеточной мембраны), в цитоплазму (для формирования жировых капель).

FABPs способны обратимо связываться с гидрофобными лигандами (насыщенными и ненасыщенными длинноцепочечными жирными кислотами, эйкозаноидами и другими биологически активными липидами) с высокой афинностью и селективностью, т.е. действуют как шапероны — белки, обеспечивающие транспорт различных молекул через клеточные мембраны и участвующие в формировании и поддержании третичной структуры белка.

В настоящее время выделено 9 изоформ FABPs, присутствующих в органах и тканях с высоким уровнем метаболизма липидов.

Из семейства FABPs наиболее изученным является FABP4 (адипоцитарный FABP — AFABP, или

© О.В. Васюкова, П.Л. Окороков, 2012

*e-mail: pokorokov@gmail.com

aP2) — белок, преимущественно экспрессирующийся в адипоцитах. На его долю приходится до 1% от всех растворимых белков жировой ткани [7]. Это основной цитоплазматический белок зрелых адипоцитов.

FABP5 (эпидермальный FABP — E-FABP, или mall) экспрессируется преимущественно в клетках эпидермиса, но определяется и в адипоцитах [9]. Концентрация FABP5 в 100 раз меньше, чем FABP4. Эти белки на 52% гомологичны по аминокислотному составу и способны переносить жирные кислоты с одинаковой селективностью и аффинностью [8].

Известно также, что FABP4 и FABP5 экспресси-руются макрофагами жировой ткани и дендритными клетками [10]. Уровень FABP4 в адипоцитах примерно в 10 000 раз больше, чем в макрофагах [11]. У мышей с врожденным дефицитом FABP4 компенсаторно повышается уровень FABP5 в адипоцитах, но не в макрофагах и дендритных клетках [10]. Экспрессия FABP4 зависит от степени дифференциров-ки адипоцита; кроме того, транскрипция его мРНК контролируется жирными кислотами, ядерными рецепторами, рецепторами PPARy, инсулином и рецептором X печени, играющими важную роль в регуляции процессов воспаления и энергетического баланса [12—14].

В макрофагах FABP4 способствует поступлению эфиров холестерина в клетку и формированию пенистых клеток через угнетение системы PPARy - и Х-рецептора а печени (LXRa). Посредством этого механизма избыток холестерина переносится в печень, а затем выводится из организма с желчью. FABP4 запускает воспалительный ответ через активацию IKK-NF-xB и JNK-AP-1 систем [16]. Экспрессия FABP4 в макрофагах повышается под влиянием конечных продуктов гликозилирования [16]. Аторвастатин подавляет экспрессию FABP4 в макрофагах in vitro [17]. Также показано, что метфор-мин подавляет транскрипцию FABP4 посредством фактора FOXO1 (forkhead box protein O1), приводя к снижению накопления липидов в макрофагах [18]. FABP4 может связываться с янус-киназой 2 (JAK2) и ослаблять проведение сигнала последней, выступая в качестве молекулярного сенсора эндогенных жирных кислот [19]. Дефицит FABP4 коррелирует с уровнем липидов в сыворотке и ассоциируется с низкой частотой атеросклероза, ИБС и ИР. В частности установлено, что FABP4, связываясь с гор-мончувствительной липазой адипоцитов, активирует липолиз [20]. В адипоцитах FABP4-дефицитных мышей определяется низкий уровень липолиза, а при индукции липолиза у таких мышей снижается секреция инсулина [21].

У FABP4-дефицитных мышей отмечается выраженная прибавка в массе тела и снижение ИР как в условиях индуцированного диетой, так и генетически обусловленного ожирения [22, 23]. При этом увеличение массы тела и жировой ткани не сопро-

вождалось значимыми изменениями углеводного и липидного обмена у мышей как с полным, так и с частичным дефицитом FABP4 [12].

Недостаточность FABP4 предупреждает развитие атеросклероза у аполипопротеин-Е-дефицитных мышей, даже в условиях высокожировой диеты [8, 24]. Защитный эффект FABP4-дефицита по отношению к развитию атеросклероза преимущественно обусловлен его действием в макрофагах, а не в ади-поцитах [10].

Мыши с повышенной адипоцитарной экспрессией FABP5 характеризуются высоким уровнем ба-зального и гормонстимулированного липолиза и снижением чувствительности к инсулину в условиях диет-индуцированного ожирения [25, 26]. Делеция в гене FABP5 сопровождается повышением чувствительности к инсулину у мышей с ожирением [25].

Мыши с ожирением и сочетанным дефицитом FABP4 и FABP5 отличаются большей чувствительностью к инсулину и меньшим риском развития СД2 и жировой болезни печени, чем мыши с изолированным дефицитом FABP4 или FABP5 [28, 29]. Более того, мыши с сочетанным дефицитом FABP4, FABP5 и ApoE, даже в условиях гиперхолестериновой диеты, выживают лучше, чем мыши с изолированной ApoE-недостаточностью [24]. Кроме того, у мышей с сочетанным дефицитом FABP4 и FABP5 отмечается значительное повышение липогенеза de novo за счет активации синтазы жирных кислот и стеароил-КоА-десатуразы, что увеличивает уровень биологически активных липидов (липокинов) жировой ткани, в частности — пальмитиновой кислоты, которая уменьшает выраженность и прогресси-рование печеночного стеатоза, улучшает транспорт глюкозы в скелетные мышцы и в целом препятствует развитию атеросклероза у мышей [30]. Интересно, что липокины, и пальмитат в частности, подавляют экспрессию FABP4 в макрофагах [31]. У людей также выявлена положительная взаимосвязь между уровнем пальмитиновой кислоты в сыворотке и чувствительностью к инсулину, определяемой с помощью эугликемического гиперинсулинемического клэмпа [32].

Экспрессия FABP4 определяется не только в адипоцитах и макрофагах, но и в эндотелиальных клетках артериол и венул в тканях почек, легких и сердца человека [33], в атрезированных фолликулах поликистозно измененных яичников [34]. В ответ на гипоксию клетки, выстилающие сосудистую стенку аорты, значительно повышают экспрессию FABP4, что способствует развитию эндотелиальной дисфункции [35].

Так как FABPs — это внутриклеточные белки, появление их в сыворотке является биохимическим маркером повреждения тканей, клетками которых они вырабатываются. Так, появление в сыворотке FABP3 связано с развитием острого инфаркта мио-

карда и повреждением миокарда при прогрессирующей сердечной недостаточности, FABP7 появляется в сыворотке при травмах мозга, FABP2 — маркер поражения кишечника [8]. Повышение уровня FABP4 и FABP5 в сыворотке выявлено у лиц с метаболическим синдромом (МС) [36].

Участие FABP4 в развитии атеросклероза у человека подтверждается клиническими исследованиями. Так, экспрессия FABP4 в макрофагах была значимо выше в нестабильных бляшках стенозиро-ванных сонных артерий [27, 39].

Известно, что именно активность «метаболического» воспалительного процесса в стенке сосуда и в атеросклеротической бляшке, а не только и не столько диаметр стенозированного сосуда играет определяющую роль в развитии острых сердечнососудистых осложнений — инфарктов миокарда и инсультов. Установлена статистически значимая связь между повышением уровня FABP4 в сыворотке при развитии ишемического инсульта и показателями общей и сердечно-сосудистой смертности в отдаленном периоде [37, 38]. Кроме этого, S. Holm и соавт. [37] выявили повышение FABP4 в сыворотке при атеросклерозе сонных артерий и повышенную экспрессию FABP4 в макрофагах нестабильных атеросклеротических бляшек сонных артерий. При эндартерэктомии сонных артерий у 561 пациента установлена высокая экспрессия FABP4 макрофагами нестабильных атеросклеротических бляшек [39].

В исследовании H. Yoo и соавт. [40] показана связь повышения уровня в сыворотке FABP4 со степенью воспалительного повреждения сонных артерий (визуализированного позитронно-эмисси-онной томографией) у пациентов, на момент обследования не предъявлявших жалоб и не имевших сердечно-сосудистых заболеваний и СД2 в анамнезе.

Уровень FABP4 в сыворотке положительно коррелирует с толщиной интима-медиа сонных артерий, особенно у женщин [49]. Проспективное 7-летнее исследование больных с терминальной стадией ХПН, находящихся на диализе, обнаружило высокий уровень FABP4 в сыворотке в качестве независимого предиктора сердечно-сосудистой смертности [41]. В работе M. Doi и соавт. [42] выявлена связь между повышением уровня сывороточного FABP4 у лиц моложе 65 лет и ИБС, доказанной при проведении коронароангиографии у 211 мужчин.

Имеются исследования, демонстрирующие раннее повышение уровня FABP4 в сыворотке у взрослых пациентов с СД2 и МС [43, 44]. В китайском проспективном когортном 10-летнем исследовании, включившем 544 пациента, установлена прямая связь между развитием нарушений углеводного обмена и повышением уровня FABP4 в сыворотке; высокий уровень FABP4 оказался предиктором развития СД2, независимым от ожирения, ИР, глике-мического индекса [45]. Эти же авторы в другом ис-

следовании, включившем анализ 495 взрослых лиц, показали, что повышенный уровень FABP4 отмечается у пациентов, имевших МС на момент первичного обследования, и у лиц, у которых МС развился через 5 лет; повышение FABP4 являлось предиктором развития МС, независимым от ИМТ [46].

Уровень FABP4 в сыворотке статистически значимо повышается у лиц с избыточной массой тела и ожирением и положительно коррелирует с окружностью талии, артериальным давлением и ИР [48].

X. Terra и соавт. [47] показали, что уровень FABP4 в сыворотке повышен у пациентов с морбид-ным ожирением и МС, снижается после снижения массы тела (после бариатрического вмешательства), положительно коррелирует с уровнем лептина, инсулина, ФНО-а, С-реактивного белка (СРБ) и ин-терлейкина-6 и отрицательно — с адипонектином и ассоциирован с повышенной экспрессией мРНК FABP4 в адипоцитах висцеральной, но не подкожной жировой клетчатки.

Установлено раннее повышение уровня FABP4 в сыворотке у беременных женщин, у которых в дальнейшем развилась преэклампсия [50]. В данном исследовании, включавшем 765 пациенток, пре-эклампсия и наиболее высокий уровень FABP4 чаще отмечались у женщин с избыточной массой тела и ожирением. Однако при внутригрупповом анализе было показано, что повышение уровня FABP4 не зависело от ИМТ беременной женщины. Повышение уровня FABP4 на каждый 1 нг/мл увеличивало риск преэклампсии на 20%. Авторы отмечают, что в отличие от лептина, уровень которого постепенно повышается по мере прогрессирования беременности, и адипонектина, прогрессивно снижающегося при развитии метаболических осложнений беременности, повышение уровня FABP4 уникально и позволяет рано (уже в I триместре беременности) выявить группу риска по преэклампсии.

Эти же авторы, изучая механизмы развития липидных нарушений и макросомии плода у беременных женщин с ожирением и СД (как 2-го типа, так и гестационным) показали, что такие пациентки, как и их новорожденные дети, характеризуются высоким уровнем триглицеридов сыворотки крови. Кроме этого, у рожениц с ожирением и СД отмечается высокий уровень неэтерифицирован-ных жирных кислот в сочетании с низким уровнем триглицеридов и повышенной (более чем в 2,6 раза по сравнению с женщинами с нормальной массой тела) экспрессией FABP4 в плацентарных ворсинах. В культуре первичных трофобластов человека жирные кислоты значительно (в 20—40 раз) повышают экспрессию FABP4 и накопление триглицеридов, а применение синтетического селективного ингибитора FABP4 (BMS309403) значительно ослабляет их эффекты, что предполагает важную роль FABP4 в процессах накопления липидов трофобластами [51].

В литературе описаны полиморфизмы гена FABP4, ассоциированные с метаболическими нарушениями у пациентов с ожирением. В исследовании G. Типсшап и соавт. [52], включавшем 7899 человек, установлено, что полиморфизм Т87С в промотерной области гена FABP4 сопровождается низкой экспрессией его мРНК в адипоцитах, низким уровнем триглицеридов в сыворотке и ассоциировано с низким риском развития СД2 и атеросклероза. Однако в многонациональном популяционном исследовании [53], включившем более 3500 пациентов (1529 человек с СД2 и 2147 — контроль), не выявлено взаимосвязи вариантов этого гена (11 однонуклеотидных полиморфизмов, в том числе Т87С) с риском СД2. Испанское популяционное исследование [54] также не выявило связи между риском развития СД2 и полиморфизмами этого гена.

Исследования проблемы у детей малочисленны. Т. Reinehr и соавт. [55] показали, что у детей с ожирением уровень FABP4 выше, чем у худых сверстников, положительно коррелирует с процентом жировой массы и уровнем лептина и уменьшается при снижении массы тела. В 2009 г. К. Yun и соавт. [56], обследуя 116 детей в возрасте 9 лет, обнаружили положительную коррелляцию уровня FABP4 с ИМТ и окружностью талии; уровень этого белка не зависел от пола ребенка и не был связан с ИР (базальный индекс НОМЛ-Ш). А. КЪа1у1а и соавт.[57], обследуя 309 детей в возрасте от 5 до 7 лет, продемонстрировали значимое повышение уровня FABP4 у пациентов с ожирением и его положительную корреляцию с ИМТ, уровнем СРБ и индексом НОМЛ-Ж. Частота выявления полиморфизма ^1054135 гена FABP4 у детей с ожирением была значимо выше, чем у худых сверстников, и ассоциировалась с повышением уровня FABP4 и риском ночного апноэ. Частота другого полиморфизма — ^16909233 была сопоставима у детей с ожирением и нормальной массой тела, но этот полиморфизм ассоциировался с увеличением индекса НОМА-Ж [57, 58].

Трехлетнее проспективное когортное исследование [59], проведенное в Корее и включавшее

159 мальчиков допубертатного возраста, продемонстрировало статистически значимую негативную корелляцию между уровнями FABP4 и адипонек-тина, не зависимую от ИМТ. Пациенты, у которых в течение 3 лет развился МС, исходно имели более высокий уровень FABP4 в сыворотке. Таким образом, высокий уровень FABP4 является предиктором развития МС у детей независимо от стадии полового развития по Таннеру, ИМТ, наличия ночного апноэ и уровня физической активности.

Изучение функций белков-шаперонов FABPs не только способствует пониманию патогенетических механизмов формирования тех или иных нарушений, ассоциированных с ожирением и атеросклерозом, но имеет и прямое практическое значение. Так, FABP3 используется в качестве раннего маркера повреждения миокарда при развитии острого инфаркта наряду с определением тропонина I. FABP3-иммунотест обладает высокой чувствительностью и специфичностью [60]. Применение синтетического ингибитора FABP4 (BMS309403), как показано в опытах на мышах, способствует улучшению метаболизма глюкозы, повышает чувствительность к инсулину, уменьшает жировую инфильтрацию печени, выраженность атеросклеротических повреждений, а в клеточной культуре макрофагов блокирует образование пенистых клеток [61].

Развитие «метаболического» воспаления в жировой ткани способствует «хронизации» ожирения и атеросклероза. FABP4 и FABP5 играют ключевую роль в развитии ассоциированных с ожирением заболеваний. Влияние FABP4 и FABP5 на развитие атеросклероза обусловлено преимущественно их эффектом в макрофагах, а модулирующее действие на чувствительность к инсулину — их эффектами в адипоцитах. FABP4 и FABP5, воздействуя на метаболические и воспалительные процессы, играют важную роль в развитии инсулинорезистентности, СД2 и атеросклероза. Модификация их функций путем создания новых препаратов создает предпосылки для разработки новой стратегии лечения этих заболеваний.

ЛИТЕРАТУРА

1. Hotamisligil G.S. Inflammation and metabolic disorders. Nature 2006; 444: 7121: 860—867.

2. Gregor M.F., Hotamisligil G.S. Inflammatory mechanisms in obesity. Ann Review Immunol 2011; 29: 415—445.

3. Hirosumi J., Tuncman G., Chang L., Görgün C.Z., Uysal K.T., Maeda K, Karin M, Hotamisligil G.S. A central, role for JNK in obesity and insulin resistance. Nature 2002; 420: 6913: 333—336.

4. Yuan M., Konstantopoulos N., Lee J., Hansen L., Li Z.W., Karin M., Shoelson S.E. Reversal of obesity- and diet-induced insulin resistance with salicylates or targeted disruption of Ikkß. Science 2001; 293: 5535: 1673—1677.

5. Nakamura T., Furuhashi M., Li P., Tuncman G., Sonenberg N., Gorgun C.Z., Hotamisligil G.S. Double-stranded RNA-dependent

protein kinase links pathogen sensing with stress and metabolic homeostasis. Cell 2010; 140: 3: 338—348.

6. Furuhashi M, Hotamisligil G.S. Fatty acid-binding proteins: role in metabolic diseases and potential as drug targets. Nature Rev Drug Dis 2008; 7: 6: 489—503.

7. Baxa C.A., Sha R.S., Buelt M.K., Smith A.J., Matarese V., Chi-nander L.L., Boundy K.L., Bernlohr D.A. Human adipocyte lip-id-binding protein: purification of the protein and cloning of its complementary DNA. Biochemistry 1989; 28: 22: 8683—8690.

8. FuruhashiM, Ishimura S, Ota H, Miura T. Lipid chaperones and Metabolic inflammation. Int J Inflam 2011; Article ID 642612.

9. FuruhashiM., Fucho R., Gorgun C. Z., Tuncman G., Cao H., Hotamisligil G.S. Adipocyte/macrophage fatty acid-binding proteins

contribute to metabolic deterioration through actions in both macrophages and adipocytes in mice. J Clin Inv 2008; 118: 7: 2640—2650.

10. Makowski L, Boord J.B., Maeda K, Babaev V.R., Uysal K.T., Morgan M.A., Parker R.A., Suttles J., Fazio S., Hotamisligil G.S., Linton M.F. Lack of macrophage fatty-acid-binding protein aP2 protects mice deficient in apolipoprotein E against atherosclerosis. Nature Med 2001; 7: 6: 699—705.

11. Shum B.O., Mackay C.R., Gorgun C.Z., Frost M.J., Kumar R.K., Hotamisligil G.S., Rolph M.S. The adipocyte fatty acid-binding protein aP2 is required in allergic airway inflammation. J Clin Inv 2006; 116: 8: 2183—2192.

12. Amri E.Z., BertrandB., Ailhaud G., Grimaldi P. Regulationof adipose cell differentiation. I. Fatty acids are inducers of the aP2 gene expression. J Lipid Res 1991; 32: 9: 1449—1456.

13. Kletzien R.F., Foellmi L.A., Harris P.K., Wyse B.M., Clarke S.D. Adipocyte fatty acid-binding protein: regulation of gene expression in vivo and in vitro by an insulin-sensitizing agent. Mol Pharmacol 1992; 42: 4: 558—562.

14. Melki S.A., Abumrad N.A. Expression of the adipocyte fatty acid-binding protein in streptozotocin- diabetes: effects of insulin deficiency and supplementation. J Lipid Res 1993; 34: 9: 1527—1534.

15. HuiX., LiH., Zhou Z., Lam K.S., Xiao Y., Wu D., DingK., Wang Y., Vanhoutte P.M., Xu A. Adipocyte fatty acid-binding protein modulates inflammatory responses in macrophages through a positive feedback loop involving c-Jun NH 2- terminal kinases and activator protein-1. J Biol Chem 2010; 285: 14: 10273—10280.

16. Wang X.Q., Yang K., He Y.S., Lu L., Shen W.F. Receptor mediated elevation in FABP4 levels by advanced glycation end products induces cholesterol and triacylglycerol accumulation in THP-1 macrophages. Lipids 2011; 46: 6: 479—486.

17. Llaverias G., Penuelas S., Noe V., Vázquez-Carrera M., Sánchez R.M., Laguna J.C., Ciudad C.J., Alegret M. Atorvastatin reduces CD68, FABP4, and HBP expression in oxLDL-treated human macrophages. Biochem Biophys Res Commun 2004; 318: 1: 265—274.

18. Song J., Ren P., Zhang L., Wang X.L., Chen L., Shen Y.H. Met-formin reduces lipid accumulation in macrophages by inhibiting FOXO1-mediated transcription of fatty acid binding protein 4. Biochem Biophys Res Commun 2010; 393: 1: 89—94.

19. Thompson B.R., Mazurkiewicz-Munoz A.M., Suttles J., Carter-Su C., Bernlohr D.A. Interaction of adipocyte fatty acid-binding protein (AFABP) and JAK2: AFABP/aP2as a regulator of JAK2 signaling. J Biol Chem 2009; 284: 20: 13473—13480.

20. Shen W.J., Sridhar K., Bernlohr D.A., Kraemer F.B. Interaction of rat hormone-sensitive lipase with adipocytelipid-binding protein. Proceedings. Nat Acad Sci (USA) 1999; 6:10:5528—5532.

21. Coe N.R., Simpson M.A., Bernlohr D.A. Targeted disruption of the adipocyte lipid-binding protein (aP2protein) gene impairs fat cell lipolysis and increases cellular fatty acid levels. J Lipid Res 1999; 40: 5: 967—972.

22. Hotamisligil G.S., Johnson R.S., Distel R.J., Ellis R., Papaioannou V.E., Spiegelman B.M. Uncoupling of obesity from insulin resistance through a targeted mutation in aP2, the adipocyte fatty acid binding protein. Science 1996; 274: 5291: 1377—1379.

23. Uysal K.T., Scheja L., Wiesbrock S.M., Bonner-Weir S., Hotamis-ligil G.S. Improved glucose and lipid metabolism in genetically obese mice lacking aP2. Endocrinology 2000; 141: 9: 3388—3396.

24. Boord J.B., Maeda K., Makowski L., Babaev V.R., Fazio S., Linton M.F., Hotamisligil G.S. Combined adipocyte-macrophage fatty acid-binding protein deficiency improves metabolism, atherosclerosis, and survival in apolipoprotein E-deficient mice. Circulation 2004; 110: 11: 1492—1498.

25. Maeda K., UysalK.T., MakowskiL., Görgün C.Z., Atsumi G., Parker R.A., Brüning J., Hertzel A.V., Bernlohr D.A., Hotamisligil G.S. Role of the fatty acid binding protein mal1 in obesity and insulin resistance. Diabetes 2003; 52: 2: 300—307.

26. Hertzel A.V., Benars-Eiden A., Bernlohr D.A. Increased lipolysis in transgenic animals overexpressing the epithelial fatty acid binding protein in adipose cells. J Lipid Res 2002; 43: 12: 2105—2111.

27. Agardh H.E., Folkersen L., Ekstrand J., Marcus D., Swedenborg J., Hedin U., Gabrielsen A., Paulsson-Berne G. Expression of fatty acid-binding protein 4/aP2 is correlated with plaque instability in carotid atherosclerosis. J Int Med 2011; 269: 2: 200—210.

28. Maeda K., Cao H., Kono K., Gorgun C.Z., Furuhashi M., Uysal K.T., Cao Q., Atsumi G., Malone H., Krishnan B., Minokoshi Y., Kahn B.B., ParkerR.A., Hotamisligil G.S. Adipocyte/macrophage-fatty acid binding proteins control integrated metabolic responses in obesity and diabetes. Cell Metab 2005; 1: 2: 107—119.

29. Cao H., Maeda K., Gorgun C.Z., Kim H.J., Park S.Y., Shulman G.I., Kim J.K., Hotamisligil G.S. Regulation of metabolic responses by adipocyte/macrophage fatty acid binding proteins in leptin-deficient mice. Diabetes 2006; 55: 7: 1915—1922.

30. CaoH., GerholdK., Mayers J.R., WiestM.M., WatkinsS.M., Hotamisligil G.S. Identification of a lipokine, a lipid hormone linking adipose tissue to systemic metabolism. Cell 2008; 134: 6: 933— 944.

31. Coleman S.L., Park Y.-K., Lee J.-Y. Unsaturated fatty acids repress the expression of adipocyte fatty acid binding protein via the modulation of histone deacetylation in RAW264.7 macrophages. Eur J Clin Nutr 2011; 50: 5: 323—330.

32. Stefan N., Kantartzis K., Celebi N., Staiger H., Machann J., Schick F., Cegan A., Elcnerova M., Schleicher E., Fritsche A., Häring H.U. Circulating palmitoleate strongly and independently predicts insulin sensitivity in humans. Diabet Care 2010; 33: 2: 405—407.

33. Elmasri H., Karaaslan C., Teper Y., Ghelfi E., Weng M., Ince T.A., Kozakewich H., BischoffJ., Cataltepe S. Fatty acid binding protein 4 is a target of VEGF and a regulator of cell proliferation in endothelial cells. FASEB J 2009; 23: 11: 3865—3873.

34. Nourani M.R., Owada Y., Kitanaka N., Sakagami H., Hoshi H., Iwasa H., SpenerF., Kondo H. Occurrence of immunoreactivity for adipocyte-type fatty acid binding protein in degenerating granulosa cells in atretic antral follicles of mouse ovary. J Mol Histol 2005; 36: 8—9: 491—497.

35. Han Q., YeungS.C., IpM.S.M., MakJ.C.W. Effects ofintermittent hypoxia on A-/E-FABP expression in human aortic endothelial cells. Int J Cardiol 2010; 145: 2: 396—398, 2010.

36. Bagheri R., Qasim A.N., Mehta N.N., Terembula K., Kapoor S., Braunstein S., Schutta M., Iqbal N., Lehrke M., Reilly M.P. Relation of plasma fatty acid binding proteins 4 and 5 with the metabolic syndrome, inflammation and coronary calcium in patients with type-2 diabetes mellitus. Am J Cardiol 2010; 106: 8: 1118— 1123.

37. Holm S., Ueland T., Dahl T.B., Michelsen A.E., Skjelland M., Russell D., Nymo S.H., Krohg-Sorensen K., Clausen O.P., Atar D., Januzzi J.L., Aukrust P., Jensen J.K., Halvorsen B. Fatty Acid binding protein 4 is associated with carotid atherosclerosis and outcome in patients with acute ischemic stroke. PLoS One 2011; 6: 12: 28785.

38. Tso A.W., Lam T.K., Xu A., Yiu K.H., Tse H.F., Li L.S., Law L.S., Cheung B.M., Cheung R.T., Lam K.S. Serum adipocyte fatty acid-binding protein associated with ischemic stroke and early death. Neurology 2011; 76: 23: 1968—1975.

39. Peeters W., de Kleijn D.P., Vink A., van de WegS., SchoneveldA.H., Sze S.K., van der Spek P.J., de Vries J.P., Moll F.L., Pasterkamp G. Adipocyte fatty acid binding protein in atherosclerotic plaques is associated with local vulnerability and is predictive for the occurrence of adverse cardiovascular events. Eur Heart J 2011; 32: 14: 1758—1768.

40. Yoo H.J., Kim S., Park M.S., Choi H.Y., Yang S.J., Seo J.A., Kim S.G., Kim N.H., Baik S.H., Choi D.S., Choi K.M. Serum adipocyte Fatty Acid-Binding Protein is associated independently with vascular inflammation: Analysis with 18F-Fluorodeoxyglucose posi-

tron emission tomography. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 3: E488—E492.

41. Furuhashi M., Ishimura S., Ota H., Hayashi M., Nishitani T., Tanaka M., Yoshida H., Shimamoto K., Hotamisligil G.S., Miura T. Serum fatty acid-binding protein 4 is a predictor of cardiovascular events in end-stage renal disease. PLoS One 2011; 6: 11: e27356.

42. Doi M., Miyoshi T., Hirohata S., Nakamura K., Usui S., Takeda K., Iwamoto M., Kusachi S., Kusano K., Ito H. Association of increased plasma adipocyte fatty acid-binding protein with coronary artery disease in non-elderly men. Cardiovasc Diabet 2011; 10: 44.

43. Stejskal D., Karpisek M. Adipocyte fatty acid binding protein in a Caucasian population: a new marker of metabolic syndrome? Eur J Clin Invest 2006; 36: 621—625.

44. Cabré A., Lázaro I., Girona J., Manzanares J.M., Marimón F., Plana N., Heras M., Masana L. Fatty acid binding protein 4 is increased in metabolic syndrome and with thiazolidinedione treatment in diabetic patients. Atherosclerosis 2007; 195: e150—e158.

45. Tso A.W., Xu A., Sham P.C., Wat N.M., Wang Y., Fong C.H., Cheung B.M., Janus E.D., Lam K.S. Serum adipocyte fatty acid binding protein as a new biomarker predicting the development of type 2 diabetes: a 10-year prospective study in a Chinese cohort. Diabet Care 2007; 30: 2667—2672.

46. Aimin Xu, Annette W.K. Tso, Bernard M.Y. Cheung. Circulating Adipocyte Fatty Acid Binding Protein levels predict the development of the metabolic syndrome: a 5-year prospective study. Circulation 2007; 115: 1537—1543.

47. Terra X., Quintero Y., Auguet T. Porras J.A., Hernández M., Sa-bench F., Aguilar C., Luna A.M., Del Castillo D., Richart C. FABP 4 is associated with inflammatory markers and metabolic syndrome in morbidly obese women. Eur J Endocrinol 2011; 164: 4: 539—547.

48. Xu A., Wang Y., Xu J.Y., Stejskal D., Stejskal D., Tam S., Zhang J., Wat N.M., Wong W.K., Lam K.S. Adipocyte fatty acid-binding protein is a plasma biomarker closely associated with obesity and metabolic syndrome. Clin Chem 2006; 52: 405—413.

49. Yeung D.C., Xu A., Cheung C.W., Wat N.M., Yau M.H., Fong C.H., Chau M.T., Lam K.S. Serum adipocyte fatty acid-binding protein levels were independently associated with carotid atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27: 1796—1802.

50. Scifres C.M., Catov J.M., Simhan H. Maternal serum Fatty Acid Binding Protein 4 (FABP4) and the development of preeclampsia. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 3: E349—E356.

51. Scifres C.M., Chen B., Nelson M., Sadovsky Y. Fatty Acid Binding Protein 4 Regulates Intracellular Lipid Accumulation in Human Trophoblasts. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 7: E1083— E1091.

52. Tuncman G., Erbay E., Hom X., De Vivo I., Campos H., Rimm E.B., Hotamisligil G.S. A genetic variant at the fatty acid-binding protein aP2 locus reduces the risk for hypertriglyceridemia, type 2 diabetes, and cardiovascular disease. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 18: 6970—6975.

53. Chan K, Song Y, Hsu Y-H. You N.C., Tinker L, Liu S. Common Genetic Variants in Fatty Acid-Binding Protein-4 (FABP4) and Clinical Diabetes Risk in the Women's Health Initiative Observational study. Obesity (Silver Spring) 2010; 18: 9: 1812—1820.

54. Mansego M.L., Martínez F., Martínez-Larrad M.T., Zabena C., Rojo G., Morcillo S., Soriguer F., Martín-Escudero J.C., Serrano-Ríos M., Redon J., Chaves F.J. Common variants of the liver Fatty Acid binding protein gene influence the risk of type 2 diabetes and insulin resistance in spanish population. PLoS One 2012; 7: 3: e31853.

55. Reinehr T., Stoffel-Wagner B., Roth C.L. Adipocyte fatty acid-binding protein in obese children before and after weight loss. Metabolism 2007; 56: 12: 1735—1741.

56. Yun K.E., Kim S.M., Choi K.M., Park H.S. Association between adipocyte fatty acid-binding protein levels and childhood obesity in Korean children. Metabolism 2009; 58: 6.

57. Khalyfa A., Bhushan B., Hegazi M., Kim J., Kheirandish-Gozal L., Bhattacharjee R., Capdevila O.S., Gozal D. Fatty-acid binding protein 4 gene variants and childhood obesity: potential implications for insulin sensitivity and CRP levels. Lipids Health Dis 2010; 9: 18.

58. Bhushan B., Khalyfa A., Spruyt K., Kheirandish-Gozal L., Capdevila O.S., Bhattacharjee R., Kim J., Keating B., Hakonarson H., Gozal D. Fatty-acid binding protein 4 gene polymorphisms and plasma levels in children with obstructive sleep apnea. Sleep Med 2011; 12: 7: 666—671.

59. Choi K. Serum adipocyte fatty acid-binding protein, retinol-bind-ing protein 4, and adiponectin concentrations in relation to the development of the metabolic syndrome in Korean boys: a 3-years prospective cohort study. Am J Clin Nutr 2011; 93: 1: 19—26.

60. Liang Y, Chan C.P., Cheung K.Y., Cautherley G.W., Glatz J.F., Renneberg R., Zhu J. CardioDetect rapid test for the diagnosis of early acute myocardial infarction. J Immunoas Immunochem 2011; 32: 4: 342—352.

61. Furuhashi M., Tuncman G., Gorgun C.Z., Makowski L., Atsumi G., Vaillancourt E., Kono K., Babaev V.R., Fazio S., Linton M.F., Sul-sky R., Robl J.A., Parker R.A., Hotamisligil G.S. Treatment of diabetes and atherosclerosis by inhibiting fatty-acid binding protein aP2. Nature 2007; 447: 7147: 959—965.

62. Chawla A., Nguyen K.D., Sharon Goh Y.P. Macrophage-mediated inflammation in metabolic disease. Nature 2011; 11: 738—749.