Клиническая диагностика медуллобластомы у детей (клинический случай)

Keywords: ovarian cancer, surgical omentektomy, verification

КазНМУ

№2-2016

treatment, cytoreductive surgery lymph

dissection, lymphadenectomy,

КЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА МЕДУЛЛОБЛАСТОМЫ У ДЕТЕЙ

М.М. ЛЕПЕСОВА, Б.А. АБДЫГАЛЫК, Б.Д. МЫРЗАЛИЕВА

Казахский медицинский университет непрерывного образования г. Алматы, Казахстан

УДК 616.831-006.6

Медуллобластома - злокачественная опухоль ЦНС с преимущественной локализацией в мозжечке. Наиболее часто встречающаяся опухоль головного мозга у детей в возрасте 1-5 лет. В статье представлен краткий обзор медуллобластомы с эпидемиологическими, патогенетическими, клиническими данными. Описаны методы диагностики, характеристика опухолевого образования при нейрорадиологических исследованиях. В заключении в качестве примера приведен клинический случай медуллобластомы у девочки 4 лет. Представленный случай характеризует сложность ранней клинической диагностики медуллобластомы.

Ключевые слова: медуллобластома, морфология, молекулярная диагностика, дифференциальная диагностика.

Определение. В 1925 году американские нейрохирурги Кушинг и Бейли впервые применили термин «медуллобластома» при описании плюрипотентной (недифференцированной ткани, способной превращаться в ткани других типов) эмбриональной опухоли мозжечка[1].

Медуллобластома объединяет различные по механизму образования опухоли, что обуславливает различную способность медуллобластомы к метастазированию и разной чувствительности ее к лучевой терапии, химиотерапии[1,2]. В детской популяции по сравнению с взрослыми отмечена большая встречаемость опухолей, имеющих инфратенториальную локализацию, которые составляют 70% опухолей центральной нервной системы (ЦНС) у детей, до 65% поражающих структуры задней черепной ямки. Относительная частота медуллобластомы (МБ) составляет 20% в структуре опухолей, с пиком заболеваемости от 3х до 4х и от 8-ми до 9-тилетнего возраста. Медуллобластома относится к группе наиболее часто метастазирующих опухолей головного мозга и имеет степень злокачественности равную 4[1.3]. Эпидемиологические данные. По данным результатов исследований Шонус Д.Х. Российского научного центра рентгенорадиологии (2013 год) частота медуллобластомы составляет 0,5-0,7 случаев на 100 000 детского населения до 15 летнего возраста. Соотношение девочек и мальчиков составляет 1,1:1,7 [1].

Классификация. Всемирная организация здравоохранения в 2007 году предложила выделять 5 гистологических варианта медуллобластомы: классическую, нодулярную, десмопластическую, анапластическую, крупноклеточную[1,2,4]. По классификации ВОЗ она классифицируется как первичная нейроэктодермальная опухоль (РNЕТ) задней черепной ямки; всегда относится к наивысшей степени злокачественности (ВОЗ-стадия IV) в

1/З случаев выявляется дифференциация по нейрональной и реже глиальной линии; десмопластический вариант преобладает у подростков и взрослых.

Патогенез. Теории возникновения МБ. Первая теория основывается на изменении различных путей сигнальной активации и пролиферации эмбриональных клеток и их дифференцировки, такого например как sonic hedgehog (Shh), стимулирующий дифференцировку гранулярных предшественников нейронов из гранулярного слоя эмбрионального мозжечка [2,5]. Вторая теория - классического онкогенеза, при которой происходит активация онкогенов (Erb-2, Bcl-2, Max) или подавление генов-супрессоров, например р53. Трош Р.М. и др. указывают, что медуллобластома также может происходить из стволовых нейрогенных клеток. Существование различных теорий происхождения МБ доказывает ее разнородную гетерогенность[1,2,5].

Интерес представляют генетические исследования по данному вопросу. По данным Трош Р.М. приблизительно 40-45% случаев отмечается укорочение короткого плеча 17й хромосомы. Зачастую это нарушение связано с изменениями в других хромосомах, например 3, 6, 10, 13, 14, 18 и 22 (Шонус Д.Х.). Причем изменения в 22 хромосоме встречается при невриноме, нейробластоме, глиобластоме. Повреждение 17-й хромосомы больше связано с анапластическим большеклеточным и классическим вариантами медуллобластомы, а уменьшение 9-й хромосомы - с десмопластическим. Для медуллобластомы свойственно разнообразие генетических мутаций, которые приводят к повреждению не только структурных, но и регуляторных генов[2].

Морфология. В 80% случаев МБ развивается в черве мозжечка, в 20% - в его полушариях. Соответственно в процесс могут вовлекаться и дно четвертого желудочка, реже ствол мозга, ножки мозга и мостомозжечковый угол[1,6].

Морфологически медуллобластома представляет низкодифференцированные делящееся

эмбриональные клеток, способные к дифференцировке в нейробласты и спонгиобласты. По классификациии ВОЗ 2007 года выделяют 5 вариантов МБ: классическую; нодулярную и десмопластическую - прогностически благоприятные варианты. крупноклеточную/анапластическую МБ -

варианты опухоли ассоциирующиеся с высоким риском диссеминации[1,6,7].

Клиническая картина. Объемное образование в полости черепа приводит к повышению внутричерепного давления, симптомы которого в результате особенностей строения черепа у детей разного возраста могут длительное время быть компенсированными. Первичная симптоматика может быть представлена снижением интеллектуальных возможностей, усталостью, раздражительностью. Поэтому более чем у 50% детей диагноз МБ верифицируется более чем через 4 недели с момента клинической симптоматики, за это время опухоль успевает прорасти в близлежащие ткани, становясь труднодоступной тотальному хирургическому удалению[1,3].

В неврологическом статусе длительное время преобладают общемозговые симптомы (головная боль, рвота) над очаговыми, обусловленные нарушением оттока ликвора.

Отмечаются различной интенсивности симптомы нарушения функции мозжечка.

При инфильтрации ствола головного мозга или сдавления среднего мозга в результате смещения образований мозжечка в тенториальное отверстие развиваются стволовые симптомы: снижение корнеальных рефлексов, парезы взора, спонтанный нистагм, снижение глоточного рефлексов, дизартрия, дисфония, дисфагия. Возможно возникновение менингеального синдрома, как результат инфильтрации мозговых оболочек. Характерны нарушения зрения в виде вторичной атрофии зрительных. Сопутствующими симптомами могут быть повышение температуры вплоть до фебрильных цифр, анорексия, атрофия и сухость кожи[6,7].

У детей раннего возраста отмечаются отставание в физическом развитии или потеря приобретенных навыков, опережение роста размеров окружности головы, симптом «заходящего солнца». Диагностика. Диагноз медуллобластомы базируется на клинических данных и результатах нейрорадиографических обследований -

компьютерная и магнитнорезонансная томограмма головного мозга (КТ, МРТ).

Таблица 1 - Нейрорадиологическая характеристика медуллобластомы [1]

Метод обследования Нейрорадиографическая характеристика

МРТ головного мозга Т1 режим солидный компонент опухоли имеет низкий сигнал, который усиливается при контрастировании. Т2 режим солидный компонент выглядит как промежуточный сигнал между серым и белым веществом. FLAIR (в сосудистом режиме) - сигнал бывает изоинтенсивным серому веществу.

КТ головного мозга Гиперденсивный сигнал сравнимый с сигналом ткани мозжечка. В 10% случаев могут обнаруживаться кальцинаты

Стоит отметить, что при большинстве опухолей ЦНС в Т2 и FLAIR-режимах сигнал бывает ярче серого вещества. Максимальный размер опухоли 3-5 см. Кисты или большие участки некроза/кровоизлияний в опухоль непатогномоничны дл МБ. Характерна тривентрикулярная гидроцефалия[1,6]. Распространение опухоли наиболее часто происходит по мозговым оболочкам и ликворным путям. Менингеальная диссеменация происходит в пределах задней черепной ямки, а ликворная - при вовлечении дна IV желудочка. Метастазы чаще выявляются в Т1 режиме при контрастировании в виде единичных или множественных узлов или стелющихся по оболочкам спинного и головного мозга. Часто метастазы обнаруживаются в субарахноидальном пространстве,

спинномозговом канале или супратенториально. Диссеминация вне ЦНС крайне редка. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) позволяет отличить опухолевую ткань

(рецидивную или остаточную) от радиационного некроза, а также определить

степень злокачественности опухоли с помощью оценки ее общей метаболической активности [1,6,7]. Молекулярная диагностика МБ. Существует целый ряд молекулярных маркеров, которые выявляются в гистологических препаратах медуллобластомы (таблица 2). Определение этих маркеров позволяет выбрать соответствующую тактику лечения и определить прогноз для пациента.

Таблица 2 - Наиболее частые молекулярные аномалии у больных МБ [1]

Параметр Частота % случаев МБ Клиническая ассоциация

trkC 48% Низкая экспрессия - плохой Прогноз

ERBB-2/HER2 84% Высокая экспрессия - плохой Прогноз

Амплификация MYCC,MYCN 10-42% Высокая экспрессия - плохой Прогноз

РТСН 8-10% Мутация ^ развитие спорадической и неспорадической десмопластической МБ

17р 35-50% Делеция - плохой прогноз

Экспрессия HDAC5/9

Плохой прогноз

Дифференциальная диагностика. Учитывая наличие в клинике на ранних этапах одного из компонентов общемозговой симптоматики - рвоты, необходимо проведение дифференциальной диагностики с заболеваниями ЦНС, при которых может наблюдаться данный синдром: отек, опухоли другой локализации, сотрясение головного мозга, отравление угарным газом, мигрени, менингите, синдроме Меньера, ботулизме, адгезивном арахноидите, эпилепсии, чрезмерной инсоляции [8]. В лечении МБ используются хирургический метод, лучевая терапия, химиотерапия. Комбинация этих методов и объем их использования зависит от конкретной клинической ситуации [9,10]. В заключении приводим описание клинического случая медуллобластомы у ребенка 5 лет. Девочка М. 5 лет экстренно госпитализированна в отделение реанимации с жалобами на нарушение сознания, повышение температуры, кашель, одышку, шумное дыхание, рвоту.

Анамнез заболевания. Известно, что ребенок за 5 дней до госпитализации был выписан из гастроэнтерологического отделения с диагнозом «Хронический распространенный гастродуоденит, синдром ацетонемической рвоты». Дома состояние девочки ухудшилось рвота участилась, появилась общая слабость, кашель, шумное дыхание, одышка. С этими данными ребенок госпитализирован в отделение реанимации. Из анамнеза известно, что девочка в течение 6 месяцев наблюдалась у гастроэнтеролога с диагнозом: «Хронический распространенный гастродуоденит, синдром

ацетонемической рвоты». Запоры и периодическая рвота была расценена как патология желудочно-кишечного тракта, по поводу чего ребенок получил лечение. Известно, что ребенок в течение нескольких месяцев, стал раздражительным, капризным, появилось неприятие резких звуков, неохотно шел на контакт, отказался от посещения детского сада. Объективный статус. Состояние при поступлении тяжелое. Интоксикация, дыхательная

недостаточность, гипертермия. Дыхание на ИВЛ. Питание зондовое. Ребенок пониженного питания. Полиорганная симптоматика. В неврологическом статусе: Сознание сопорозное, вяло реагирует на осмотр. На простые вопросы реагирует кивком головы, реагирует на слуховые и звуковые раздражители. Нистагм при крайнем отведении больше влево. Глазные щели D=S, зрачки узковатые D=S, лицо симметричное. Самостоятельно не глотает (зонд). Мышечная гипотония, гипорефлексия, клонусоид стоп. Проведенные обследования: В общем анализе крови: лейкоцитоз, ускоренное СОЭ. Биохимия крови: гликемия. Коагулограмма: ДВС 2 ст. Ликворограмма: в норме. Рентген ОГК: Двусторонняя аспирационная пневмония. Нарушение бронхиальной проходимости слева. За счет гиповентиляции смещено влево. Компенсаторная эмфизема правого легкого. Глазное дно: отек сетчатки, спазм артерий, расширенные вены. МРТ ГМ от 04.04.11г: гигантское объемное образование задней черепной ямки (рисунок 1). Консультация нейрохирурга: опухоль задней черепной ямки.

Рисунок 1 - В Т2 и FLAIR режимах в белом веществе перивентрикулярной области определяется зона с повышением сигнала, отмечается симметричное расширение боковых желудочков. Третий желудочек также расширен. В проекции IV желудочка определяется объемное образование, уменьшающее просвет желудочка и проростает в

полушария мозжечка

На основании обследования выставлен диагноз: «Опухоль задней черепной ямки с окклюзионной гидроцефалией. Медуллобластома». Сопутствующий д/з: Острая очаговая пневмония с бронхообструктивным синдромом. ДН2. ПТ1. Ребенок был госпитализирован в

нейрохирургический стационар, для проведения поэтапных операций: операция удаление опухоли задней черепной ямки, дренирование, удаление гематомы, шунтирование. Через 3 месяца был проведен первый курс радиотерапии. Состояние ребенка после комбинированной терапии (нейрохирургическое, радиологическое) оставалось

справа) и ствол мозга

тяжелым. Ребенок находился в паллиативном центре. Через 2 года после постановки диагноза наступил летальный исход.

Выводы: представленный клинический случай демонстрирует сложность клинической диагностики медуллобластомы у пациента с первичным симптомом рвоты. Ранний симптом опухоли - рвота -был принят за проявление гастроэнтерологической патологии. Для своевременной постановки диагноза необходимо было учесть дополнительные жалобы на нарушение эмоционального и психологического фона и провести дифференциальную диагностику симптома рвоты.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Шонус Д.Х., Щербенко О. И. Медуллобластома у детей. Клиника, диагностика, лечение, нерешенные проблемы // Вестник РНЦРР МЗ РФ . - 2013. - №13. - С. 34-38.

2 Трош Р.М., Лисяный А.Н. Молекулярно-генетические нарушения при медуллобластоме // Украинский нейрохирургический журнал. - 2004. - №3. - С. 14-19.

3 Голдобенко Г.В., Дурнов Л.А., Шароев Т.А. Руководство по детской онкологии.. - М.: Миклош, 2003. - 504 с.

4 Свешников А. В. Современные данные о строении и функции мозжечка (Обзор) // Электронный математический и медико-биологический журнал.. - 2015. - №4. - С. 74-79.

5 Aldosari N, Bigner SH, Burger PC et al. MYCC and MYCN oncogene amplification in medulloblastoma. A fluorescence in situ hybridization study on paraffin sections from the Children's Oncology Group. // Arch Pathol Lab Med. - 2002. - №2. - Р. 540-544.

6 Желудкова О.Г., Коршунов А.Г., Горбатых СВ. и др. Злокачественные тератоидрабдоидные опухоли центральной нервной системы у детей // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. -2003. - №4. - С. 32-34.

7 Практическое руководство по детским болезням. Гематология / онкология детского возраста / Желудкова О.Г., Под ред. Румянцева А.Г., Самочатовой Е.В. - М.: МЕДПРАКТИКА-М, 2004. - С. 654-657.

8 Александрова В.А., Бандурина Т.Ю. Синдром упорных рвот и срыгиваний у детей. Учебное пособие.. - СПб.: 2001. -С. 18-29.

9 Желудкова О.Г., Бородина И.Д., Русанова М.Г., и др. Результаты комплексного лечения медуллобластом у детей старше 3-х лет высокой группы риска по протоколу М-2000. // Тезисы/доклад, Материалы Первой Всероссийской Конференции по детской нейрохирургии. - М.: 2003. - С. 37.

10 Переводчикова Н.И. Противоопухолевая химиотерапия. Справочник. - М.: 2003. - 221 с.

М.М.ЛЕПЕСОВА, Б.А. АБДЫГАЛЫК, Б.Д.МЫРЗАЛИЕВА

К,азац Медициналык Y3diKci3 бшм беру университет! Алматы к,, К,азацстан

БАЛАЛАРДАFЫ МЕДУЛЛОБЛАСТОМАНЫН КЛИНИКАЛЬЩ ДИАГНОСТИКАСЫ

Тушн: Медуллобластома - непзшен мишы;та орналасатын орталык; жуйке жуйесшщ к;атерл1 idri. 1-5 жас аралыгындагы балаларда жш кездесетш гак турше жатады. Ма;алада медуллобластоманын, эпидемиологиялы; патогенетикалык;, клиникалы; мэлiметтерiмен кыскаша шолу керсетшген. Зерттеу эдютер^ нейрорадиологиялы; зерттеу кезшдеп южтж тузшмнщ мшездемеа сипатталган. Корытындысында мысал ретшде 4 жасар кыздагы медуллобластоманын, клиникалы; жагдайы келтiрiлдi. Керсетiлген жагдай медуллобластоманын, ерте диагностикасынын, KYрделiлiгiн сипаттайды.

ТYЙiндi сездер: медуллобластома, морфология, молекулярлы диагностика, ажырату диагностикасы.

M.M.LEPESSOVA, B.A. ABDYGALYK, B.D.MYRZALIEVA

Kazakh Medical University of Continuing Education Almaty, Kazakhstan

CLINICAL DIAGNOSIS OF MEDULLOBLASTOMA IN CHILDREN

Resume: Medulloblastoma is a malignant tumor of the central nervous system with predominant localization in the cerebellum. The most common brain tumor in children aged 1-5 years. The article presents a brief overview of medulloblastoma with epidemiological, pathogenetic, clinical data. The described methods of diagnosis, characteristics of tumor formation in MRI-negative cases studies. In conclusion, as an example, discusses the clinical case of medulloblastoma at the girl of 4 years. The presented case describes the difficulty of early clinical diagnosis of medulloblastoma. Keywords: medulloblastoma, morphology, molecular diagnosis, differential diagnosis.