Клиническое применение глибенкламида: вопросы безопасности и эффективности

Клиническое применение глибенкламида: вопросы безопасности и эффективности

Д.м.н. Г.К. РЕШЕДЬКО*, Е.В. ХАЙКИНА

The clinical application of glibenclamide: the problem of safety and efficacy

RESHED'KO G.K., KHAIKINA E.V.

ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России

Своевременная, эффективная и безопасная терапия сахарного диабета (СД) 2-го типа является одной из основополагающих задач здравоохранения во всем мире. В настоящее время самым назначаемым производным сульфанилмочевины является глибенкламид. Высокие требования к профилю безопасности современных лекарственных средств, в том числе и пероральных сахароснижающих препаратов, заставляют обратить пристальное внимание на возможные проблемы, связанные с длительным применением глибенкламида. В данном обзоре рассмотрены наиболее актуальные вопросы безопасности и эффективности применения глибенкламида в клинической практике.

Ключевые слова: Глибенкламид, сахарный диабет 2-го типа, производные сульфанилмочевины

Well-timed, effective, and safe therapy of type 2 diabetes mellitus (DM2) is a challenging problem for public healthcare systems all over the world. Glibenclamide is currently the most popular sulfanylurea derivative prescribed to the patients presenting with DM2. High requirements to the safety profile of modern medications including oral hypoglycemic agents imply the necessity of close attention to the potential problems associated with the long-term application of glibennclamide. The present review is focused on the topical problems of safety and efficacy of glibenclamide arising from its use in the clinical practice.

Key words: glibenclamide, type 2 diabetes mellitus, sulfanylurea derivatives

Своевременная, эффективная и безопасная терапия сахарного диабета (СД) 2-го типа является одной из основополагающих задач здравоохранения во всем мире. Рациональный выбор лекарственного средства для терапии СД 2-го типа определяется соотношением трех показателей — сахароснижающей эффективности, высоким уровнем безопасности и стоимостью лечения [1, 2].

Широко применяемые во всем мире перораль-ные сахароснижающие препараты — производные сульфонилмочевины (ПСМ) — известны с середины прошлого века. С момента внедрения в клиническую практику и по сегодняшний день препараты этой группы демонстрируют высокую сахаросни-жающую эффективность, хорошую переносимость и экономичность длительной терапии СД 2-го типа

[2]. В настоящее время самым назначаемым ПСМ во всем мире является глибенкламид. Этот препарат имеет обширную доказательную базу и используется как стандарт при сравнительных исследованиях новых сахароснижающих лекарственных препаратов

[3].

Однако высокие требования к профилю безопасности современных лекарственных средств, в том числе и пероральных сахароснижающих препаратов, заставляют обратить пристальное внимание на возможные проблемы, связанные с длительным

применением глибенкламида. В данном обзоре рассмотрены наиболее актуальные вопросы безопасности и эффективности применения глибенкламида в клинической практике.

Фармакодинамические эффекты глибенкламида

Глибенкламид считается одним из наиболее мощных пероральных сахароснижающих препаратов. Он эффективно снижает как уровень гликози-лированного гемоглобина (на 1—2%), так и уровень глюкозы натощак и после еды (на 2—4 ммоль/л и 2,7—5,2 ммоль/л соответственно) [1, 4].

Его максимальный сахароснижающий эффект обеспечивается наличием в структуре молекулы сульфонилмочевинной и бензамидной группировки, что повышает сродство препарата к рецептору АТФ-зависимых К+-каналов, стимулируя деполяризацию мембраны клеток и секрецию инсулина р-клетками [3, 5, 6].

Помимо вышеописанного панкреатического действия, глибенкламид обладает дополнительными внепанкреатическими эффектами [2, 3, 6]. На фоне его приема наблюдается увеличение количества ин-сулиновых рецепторов и повышение их сродства к инсулину при гиперинсулинемии, что в значительной степени способствует восстановлению чувствительности к инсулину в периферических тканях [3,

© Г.К. Решедько, Е.В. Хайкина, 2012 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 3, 2012

*e-mail: reshedko@antibiotic.ru

7]. В экспериментальных исследованиях показано, что глибенкламид стимулирует липогенез и синтез гликогена [8], обладает дополнительной стимулирующей активностью в отношении у-рецепторов PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor) [9]. Таким образом, сочетание панкреатических и внепанкреатических эффектов глибенкламида положительно влияет на основные звенья патогенеза сахарного диабета [3].

Клиническая эффективность глибенкламида

Одно из самых масштабных и продолжительных исследований терапии СД 2-го типа UKPDS подтвердило высокую эффективность применения глибенкламида (глибурида) у данной категории пациентов. Целевые уровни глюкозы (<7,8 ммоль/л) и гликозилированного гемоглобина (<7%) на 3-й год терапии были отмечены у 47% пациентов, получавших терапию глибуридом и инсулином, и у 44% пациентов в группе метформина [10, 11].

Постепенное снижение сахароснижающей эффективности монотерапии на 6-й и 9-й год лечения отмечалось во всех терапевтических группах, что, по мнению исследователей, может быть связано с прогрессивным течением СД [11].

Большой практический интерес представляют результаты 10-летнего (1998—2008 гг.) контрольного наблюдения за пациентами, принимавшими участие в UKPDS. Целью данного исследования явилась оценка частоты развития поздних осложнений, связанных с СД, и определение наличия зависимости их развития от терапевтической тактики, используемой в ходе исследования UKPDS [12].

В контрольное наблюдательное исследование были включены 3277 пациентов (78% принимавших участие в UKPDS). Среди них 2118 получали интенсивную сахароснижающую терапию (инсулин, ПСМ), 880 пациентов находились на диете и 279 пациентов получали метформин. После 10-летнего наблюдения выявлена значительно меньшая частота развития отдаленных неблагоприятных исходов в группе пациентов, получавших в ходе исследования UKPDS терапию глибуридом и инсулином по сравнению с пациентами без интенсивного лечения СД 2-го типа.

Так, развитие микрососудистых осложнений СД в этой группе пациентов наблюдалось на 24% реже, инфаркта миокарда — на 15%, летальность от осложнений, связанных с СД, была на 17 % ниже, а смертность от несвязанных с СД причин — на 13% ниже, чем среди пациентов, находящихся только на диетотерапии [12].

Результаты этого исследования убедительно продемонстрировали высокую эффективность саха-роснижающей терапии глибенкламидом в отношении риска развития поздних осложнений и летальных исходов при СД 2-го типа.

Влияние глибенкламида на сердечно-сосудистую

систему

Кардиоваскулярная безопасность сахароснижа-ющих средств является одной из актуальных проблем современной диабетологии и отдельной темой научных исследований. Открытие различных типов АТФ-зависимых К+-каналов, в том числе на мембранах клеток гладкой мускулатуры и кардиомиоцитах, привело к исследованию влияния глибенкламида на состояние сердечно-сосудистой системы [3].

Максимальное сродство глибенкламида к рецепторам К+-каналов и наибольшая активность среди современных ПСМ поставили вопрос о его возможной кардиотоксичности достаточно остро. В экспериментальных исследованиях у животных, показавших негативное влияние глибенкламида на сердечно-сосудистую систему, препарат вводился в высоких дозах парентерально, в связи с чем полученные результаты никак нельзя переносить на пе-роральный прием терапевтических доз [2, 3].

Согласно работам F. Gribble и соавт. [6], глибен-кламид действительно ингибирует АТФ-зависимые К+-каналы в кардиомиоцитах в экспериментальных моделях. Но в то же время автор отмечает, что глибенкламид in vivo не оказывает неблагоприятного влияния на кардиомиоциты, поскольку интенсивность ингибирования АТФ-зависимых К+-каналов в них значительно снижается в присутствии физиологических концентраций аденозинфосфата магния.

В то же время D. Stephan и соавт. [13] показали, что аффинитет к АТФ-зависимым К+-каналам ß- клеток поджелудочной железы у глибенкламида в 1000 раз выше, чем к таким же каналам в кардиомиоцитах, в связи с чем терапевтические дозы глибен-кламида не могут оказать неблагоприятное действие на миокард.

Отсутствие отрицательного действия на сердечно-сосудистую систему подтверждается и результатами клинических исследований. Метаанализ 21 клинического исследования эффективности и безопасности глибенкламида, в которых участвовало более 7000 человек, показал, что риск развития сердечно-сосудистых осложнений на фоне приема глибенкламида сопоставим с таковым при применении других секретагогов и инсулина [14].

В 2010 г. был проведен обзор данных проспективных клинических исследований, изучавших частоту развития сердечно-сосудистых осложнений при СД 2-го типа на фоне терапии секретагогами [15]. В трех рандомизированных контролируемых исследованиях с общим числом пациентов 2822 и длительностью наблюдения от 1 года до 10 лет оценивался риск кардиоваскулярных осложнений у пациентов с СД 2-го типа. При сравнении монотерапии глибенкламидом с другими секретагогами не было выявлено статистически значимых отличий между группами (относительный риск для глибен-

кламида по сравнению с хлорпропамидом, репагли-нидом и глимепиридом — 0,84; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,56—1,26) [15].

Ретроспективный анализ развития аритмий и летальности после перенесенного инфаркта миокарда, проведенный в Австралии, выявил, что частота развития фибрилляций у пациентов, получавших глибенкламид, сравнима с таковой у пациентов без СД (11,8 и 11,0% соответственно) и меньше, чем у пациентов, получавших гликлазид (18,0%) или инсулин (22,8%; р<0,05) [16]. Причем выбор терапии СД, в том числе и назначение глибенкламида, не влиял на частоту развития ИБС у данной группы пациентов.

В проспективном исследовании LAMBDA было показано, что предшествующий прием глибенкла-мида, как и всех остальных препаратов сульфонил-мочевины, не оказывает отрицательного влияния на уровень выживаемости больных с СД 2-го типа после перенесенного инфаркта миокарда [17].

Кроме того, по результатам клинических исследований глибенкламид обладает наиболее выраженным антиаритмическим эффектом по сравнению с другими ПСМ [18]. Возможным механизмом антиаритмического действия глибенкламида в этих случаях считают снижение потери ионов калия клетками миокарда на фоне выраженной ишемии [3, 18].

В многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании ADOPT (Diabetes Outcome Progression Trial) оценивалась эффективность и безопасность монотерапии метформином, глибен-кламидом и розиглитазоном у пациентов с впервые выявленным СД 2-го типа [19]. В исследовании в течение 4 лет приняло участие 4360 пациентов из 500 центров Северной Америки и Европы. Все пациенты страдали СД 2-го типа в течение 3 лет и не получали сахароснижающую терапию до включения в исследование. Согласно рандомизации 1456 пациентов получали розиглитазон (максимальная суточная доза 8 мг), 1441 — глибурид (глибенкламид) (до 15 мг/сут) и 1454 — метформин (до 2 г/сут). Карди-оваскулярные осложнения значительно реже наблюдались среди пациентов, получавших глибурид (41 случай), чем в группах терапии метформином и розиглитазоном (58 и 62 случая соответственно). Хроническая сердечная недостаточность за время исследования была выявлена у 9 пациентов, получавших росиглитазон, у 8 пациентов — метформин, и только у 4 пациентов на фоне терапии глибуридом [19].

В 2006 г. японскими исследователями в клиническом исследовании был продемонстрирован дополнительный протективный эффект глибенклами-да в отношении эндотелия периферических сосудов в условиях гипергликемии при СД 2-го типа [20].

В проведенном в 2010 г. метаанализе влияния монотерапии различными ПСМ на уровень общей

летальности 11 141 пациента с СД 2-го типа (из них 4279 человек получали глибенкламид, 4325 — гли-пизид, 2537 — глимепирид) не было выявлено достоверной разницы между перечисленными ПСМ [21].

Таким образом, доказательные данные свидетельствуют о том, что глибенкламид не повышает риск сердечно-сосудистых осложнений. Кроме того, результаты ряда исследований указывают на наличие у глибенкламида дополнительного антиаритмического эффекта на фоне выраженной ишемии миокарда, что, однако, требует дальнейшего клинического изучения.

Риск гипогликемий на фоне терапии

глибенкламидом

Наиболее частыми и клинически значимыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) для всей группы ПСМ являются гипогликемии [1].

Развитие гипогликемий при применении гли-бенкламида напрямую связано с его механизмом действия. Самое высокое сродство к рецепторам АТФ-зависимых К+-каналов р-клеток поджелудочной железы и выраженный сахароснижающий эффект глибенкламида может быть причиной повышенного риска развития гипогликемических состояний. При использовании кристаллического глибенкламида наблюдается постепенное нарастание сахароснижающего эффекта, что можно объяснить медленной абсорбцией препарата и его невысокой биодоступностью. Однако использование современных, быстрорастворимых микронизиро-ванных форм глибенкламида значительно снижает частоту и тяжесть этой НЛР. Создание максимальной концентрации препарата на пике постпранди-альной гипергликемии позволяет снизить риск ги-погликемических эпизодов между приемами пищи

[3, 22].

При использовании микронизированной формы глибенкламида показана более высокая саха-роснижающая эффективность при использовании меньших, относительно традиционного препарата, доз в клинических исследованиях [22].

В рандомизированном сравнительном исследовании пациенты с СД 2-го типа получали обычный кристаллический глибенкламид или его микрони-зированную форму, содержавшую на 30% меньше действующего вещества [23]. При определении фар-макокинетических параметров было установлено, что максимальная плазменная концентрация при применении микронизированного глибенклами-да в дозе 3 мг совпадала с таковой при использовании традиционной лекарственной формы препарата в дозе 5 мг (106 и 104 мкг/мл соответственно). К окончанию исследования степень компенсации не различалась — при применении обычного глибенкламида уровень НЬА1с составил 7,5%, а микро-

низированного — 7,4%, что позволяет говорить об одинаковой клинической эффективности разных форм глибенкламида [22, 23].

В систематическом обзоре, проведенном в 2010 г. и посвященном изучению профиля безопасности пероральных сахароснижающих препаратов, оценивалась частота гипогликемий у пациентов, получавших монотерапию глибенкламидом, в сравнении с терапией другими секретагогами. В 3 из 11 отобранных для анализа рандомизированных контролируемых исследований было показано, что частота гипогликемий на фоне терапии немикронизирован-ным глибенкламидом действительно выше по сравнению с другими сахароснижающими препаратами. В остальных восьми проспективных исследованиях статистически значимых отличий по частоте гипо-гликемий между глибенкламидом и другими секре-тагогами отмечено не было. В 2 из 11 исследований микронизированный глибенкламид сравнивали с репаглинидом. В этих работах гипогликемии в группе глибенкламида возникали не чаще, чем в группе репаглинида. Относительный риск гипогликемий в группах глибенкламида и репаглинида был сопоставимым и составил 0,93 (95% ДИ 0,39—2,24) и 0,97 (95% ДИ 0,51—1,83) соответственно.

Таким образом, представленный систематический обзор показал, что в ряде исследований применение немикронизированного глибенкламида сопряжено с повышенным риском гипогликемий, однако было подтверждено, что использование ми-кронизированных форм глибенкламида демонстрирует высокую безопасность и отсутствие каких-либо различий в частоте развития гипогликемии в сравнении с другими секретагогами [15].

Перспективные направления в клиническом

применении глибенкламида

Положительное влияние ПСМ на исходы ише-мического инсульта у пациентов с СД 2-го типа анализировалось в ретроспективном исследовании медицинских данных 33 пациентов группы ПСМ и 28 пациентов контрольной группы. Было выявлено, что пациенты, принимавшие ПСМ, на момент выписки имели достоверно лучшие неврологические исходы инсульта по сравнению с контрольной группой [24]. Однако для окончательного ответа на вопрос о наличии у глибенкламида протективного действия при ишемическом инсульте необходимо провести проспективные рандомизированные исследования.

Большой интерес вызывает потенциальное антитромбоцитарное действие глибенкламида. В экспериментальном исследовании показано, что глибенкламид способен ингибировать агрегацию тромбоцитов и задерживает образование окклюзи-рующих тромбов в поврежденных сонных артериях на модели у мышей [25]. Хотя данная гипотеза тре-

бует дальнейшего клинического изучения, она подтверждает наличие у глибенкламида перспективных фармакологических эффектов.

Социально-экономическое преимущество

применения глибенкламида

Важнейшим аспектом в рациональном выборе перорального сахароснижающего препарата, наряду с его клинической эффективностью и безопасностью, является и стоимость лечения, что связано с хроническим характером течения СД и необходимостью длительной терапии [2, 26].

К несомненным достоинствам глибенкламида относится его относительная дешевизна по сравнению с другими современными сахароснижа-ющими препаратами. Рациональное назначение глибенкламида позволяет добиться значительной экономии средств при терапии СД 2-го типа [26]. Это относится к применению глибенкламида как в монотерапии, так и в комбинации с другими саха-роснижающими препаратами. Анализ отношения стоимость — эффективность терапии второй линии у пациентов с СД 2-го типа при недостаточной эффективности монотерапии метформином показал, что именно ПСМ демонстрируют самые благоприятные значения этого показателя и являются наиболее обоснованными препаратами второй линии в терапии СД 2 типа как с экономической, так и с медицинской точки зрения [27].

Международное признание глибенкламида

Значение глибенкламида, в частности, его ми-кронизированной формы, для мировой диабетоло-гии было по достоинству оценено престижной фармацевтической Премией Лекарственных Средств имени Крейцфельда (H.G. Creutzfeldt Drug Prize), присужденной в июле 2010 г. за разработку препарата «Манинил», в рамках ежегодного конкурса лекарственных средств, который проводится Институтом им. Г.Г. Крейцфельда [3, 28]

Глибенкламид включен в Перечень основных лекарственных средств ВОЗ 16-го пересмотра (март 2010 г.), Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств Российской Федерации [29], международные и российские стандарты лечения СД 2-го типа [1, 30].

Заключение

Глибенкламид (Манинил) в настоящее время остается одним из основных пероральных сахарос-нижающих лекарственных средств для терапии СД 2-го типа. Препарат имеет обширную доказательную базу, подтверждающую его высокую эффективность. Глибенкламид демонстрирует выраженную сахароснижающую активность и способен снижать риск развития поздних осложнений сахарного диа-

бета. Он обладает высоким профилем безопасности, подтвержденным его длительным применением, результатами клинических исследований и метаа-нализов.

Использование микронизированных форм глибенкламида позволяет достичь высокой эффективности препарата и значительно снизить риск развития гипогликемий.

ЛИТЕРАТУРА

1. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2009; 32 (1): 193—203.

2. Ушкалова Е.А. Современные пероральные сахароснижаю-щие препараты: внимание к глибенкламиду. Тер арх 2007; 12: 86—90.

3. Недосугова Л.В. Глибенкламид — профиль эффективности и безопасности. Сахарный диабет 2011; 3: 85—90.

4. Fonseca V. Clinical significance of targeting postprandial and fasting hyperglycemia in managing type 2 diabetes mellitus. Curr Med Res Opin 2003; 19 (7): 635—641.

5. Ashcroft F.M., Gribble F.M. Tissue-specific effects of sulfonylureas: lessons from studies of cloned K(ATP) channels. J Diabet Com-plicat 2000; 14 (4): 192—196.

6. Gribble F.M., Ashcroft F.M. Sulfonylurea sensitivity of adenosine triphosphate-sensitive potassium channels from beta cells and ex-trapancreatic tissues. Metabolism 2000; 49 (10 Suppl 2): 3—6.

7. Inzucchi S.E. Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes: scientific review. JAMA 2002; 287 (3): 360—372.

8. Müller G., Wied S., Wetekam E.M. at al. Stimulation of glucose utilization in 3T3 adipocytes and rat diaphragm in vitro by the sulphonylureas, glimepiride and glibenclamide, is correlated with modulations of the cAMP regulatory cascade. Biochem Pharmacol 1994; 48 (5): 985—996.

9. Fukuen S, Iwaki M., Yasui A. et al. Sulfonylurea agents exhibit peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonistic activity. J Biol Chem 2005; 280 (25): 23653—23659.

10. UKPDS Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of coplications in patients with type 2 diabetes. Lancet 1998; 352: 837—853.

11. Turner R.C., Cull C.A., Frighi V., Holman R.R. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. JAMA 1999; 281 (21): 2005—2012.

12. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A. et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359 (15): 1577—1589.

13. Stephan D., Winkler M, Kühner P. et al. Selectivity of repaglinide and glibenclamide for the pancreatic over the cardiovascular K(ATP) channels. Diabetologia 2006; 49 (9): 2039—2048.

14. Gangji A.S., Cukierman T., Gerstein H.C. et al. A systematic review and meta-analysis of hypoglycemia and cardiovascular events: a comparison of glyburide with other secretagogues and with insulin. Diabetes Care 2007; 30 (2): 389—394.

15. Зилов А.В., Моргунова Т.Б., Терехова А.Л. Частота гипогликемий и сердечно-сосудистых нарушений на фоне терапии препаратами сульфонилмочевины по сравнению с другими секретагогами: систематический обзор. Сахарный диабет 2010; 2: 85—90.

16. Davis T.M., Parsons R.W., Broadhurst R.J. et al. Arrhythmias and mortality after myocardial infarction in diabetic patients. Rela-

tionship to diabetes treatment. Diabetes Care 1998; 21 (4): 637— 640.

17. Meier J.J., Deifuss S, Klamann A. et al. Influence of an antidiabetic treatment with sulfonylurea drugs on long-term survival after acute myocardial infarction in patients with type 2 diabetes. The LAngendreer Myocardial infarction and Blood glucose in Diabetic patients Assessment (LAMBDA). Exp Clin Endocrinol Diabetes 2003; 111 (6): 344—350.

18. Riveline J.P., Danchin N, Ledru F. et al. Sulfonylureas and cardiovascular effects: from experimental data to clinical use. Available data in humans and clinical applications. Diabetes Metab 2003; 29 (3): 207—222.

19. Steven E. Kahn, M.B., Ch.B, Steven M. Haffner, M.D., Mark A. et al. Glycemic Durability of Rosiglitazone, Metformin, or Gly-buride Monotherapy. N Engl J Med 2006; 355: 2427—2443.

20. Shimabukuro M, Higa N, Takasu N. Comparison of the antioxidant and vascular effects of gliclazide and glibenclamide in Type 2 diabetic patients: a randomized crossover study. J Diabet Compli-cat 2006; 20 (3): 179—183.

21. Pantalone K.M., Kattan M.W., Yu C. at al. The risk of overall mortality in patients with type 2 diabetes receiving glipizide, glyburide, or glimepiride monotherapy: a retrospective analysis. Diabetes Care 2010; 33 (6): 1224—1229.

22. Карпов О.И. Микронизированный глибенкламид — модификация лекарственной формы и кинетики, нацеленная на результат. Рус мед журн 2006; 26: 3—6.

23. Carlson R.F., Isley W.L., Ogrinc F.G., Klobucar T.R. Efficacy and safety of reformulated, micronized glyburide tablets in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a multicenter, double-blind, randomized trial. Clin Ther 1993; 15 (5): 788—796.

24. Kunte H., Schmidt S., Eliasziw M., del Zoppo G.J., Simard J.M., Masuhr F., Weih M, Dirnagl U. Sulfonylureas improve outcome in patients with type 2 diabetes and acute ischemic stroke. Stroke 2007; 38 (9): 2526—2530.

25. Ting H.J., Khasawneh F.T. Glybenclamide: an antidiabetic with in vivo antithrombotic activity. Eur J Pharmacol 2010; 649 (1—3): 249—254.

26. Ramsdell J.W., Braunstein S.N., Stephens J.M. et al. Economic model of first-line drug strategies to achieve recommended gly-caemic control in newly diagnosed type 2 diabetes mellitus. Phar-macoeconomics 2003; 21 (11): 819—837.

27. Klarenbach S., Cameron C., Singh S., Ur E. Cost-effectiveness of second-line antihyperglycemic therapy in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin. CMAJ 2011; 183 (16): E1213—E1220.

28. Orales Antidiabetikum ausgezeichnet. Klinikartz 2010; 39 (9): 423.

29. Распоряжение Правительства Российской Федерации от 30 декабря 2009 г. №2135-р г. Москва. Доступно на http://www. rg.ru/2010/01/13/perechenlek-dok.html

30. Стандарт специализированной медицинской помощи больным инсулиннезависимым сахарным диабетом. Доступно на http://www.minzdravsoc.ru/docs/mzsr/standards/projects/34