СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ СУСПЕНЗИИ АРИПИПРАЗОЛА И ЛИОФИЛИЗИРОВАННОГО СОСТАВА

1. Способ получения суспензии арипипразола, включающий стадии:
(а) объединение массы арипипразола и носителя с образованием первичной суспензии;
(б) первое измельчение первичной суспензии с получением вторичной суспензии; и
(в) второе измельчение вторичной суспензии с получением конечной суспензии.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что
на стадии первого измельчения (б) вторичную суспензию получают измельчением первичной суспензии с помощью аппарата для измельчения с большим усилием сдвига, диспергатора, который использует силу сдвига для обработки материала, коллоидной мельницы, ультразвукового диспергатора или эмульгатора диспергатора высокого давления струйного типа, и
на стадии второго измельчения (в) конечную суспензию получают измельчением вторичной суспензии с помощью эмульгатора диспергатора высокого давления струйного типа.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии первого измельчения (б) вторичную суспензию получают измельчением первичной суспензии с помощью аппарата для измельчения с большим усилием сдвига или диспергатора, который использует силу сдвига для обработки материала; а на стадии второго измельчения (в) конечную суспензию получают измельчением вторичной суспензии с помощью гомогенизатора высокого давления.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что на стадии (в) гомогенизатор высокого давления применяют при давлении измельчения от 300 до 1000 бар.
5. Способ по п.3, отличающийся тем, что на стадии (в) гомогенизатор высокого давления применяют при давлении измельчения от 300 до 600 бар.
6. Способ по п.3, отличающийся тем, что на стадии (в) гомогенизатор высокого давления применяют при температуре на входе от 1 до 70°С.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии первого измельчения (б) вторичную суспензию получают измельчением первичной суспензии с помощью гомогенизатора высокого давления; и на стадии второго измельчения (в) конечную суспензию получают измельчением вторичной суспензии с помощью гомогенизатора высокого давления.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что на стадии первого измельчения (б) вторичную суспензию получают измельчением первичной суспензии с помощью гомогенизатора высокого давления при давлении измельчения от 50 до 200 бар; и на стадии второго измельчения (в) конечную суспензию получают измельчением вторичной суспензии с помощью гомогенизатора высокого давления при давлении измельчения от 200 до 1000 бар; при этом разница между давлением измельчения на стадии (б) и давлением измельчения на стадии (в) составляет от 100 до 900 бар.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что на стадии (б) давление измельчения, развиваемое гомогенизатором высокого давления, находится в диапазоне от 50 до 200 бар; а на стадии (в) измельчение выполняют многократно, и давление измельчения постепенно увеличивают в диапазоне от 200 до 1000 бар.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что на стадии (в) конечное давление измельчения, развиваемое гомогенизатором высокого давления, составляет от 300 до 600 бар.
11. Способ по п.7, отличающийся тем, что на стадиях (б) и (в) гомогенизатор высокого давления применяют при температуре на входе от 1 до 50°С.
12. Способ по п.1, отличающийся тем, что носитель содержит по меньшей мере один суспендирующий агент, выбранный из группы, включающей карбоксиметилцеллюлозу, соли карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон.
13. Способ по п.1, отличающийся тем, что масса арипипразола содержит частицы арипипразола с размером 100 мкм или более в количестве 10% или более и имеет средний размер частиц от 20 до 1000 мкм.
14. Способ по п.1, отличающийся тем, что масса арипипразола имеет средний размер частиц более 100 мкм.
15. Способ по п.1, отличающийся тем, что масса арипипразола имеет средний размер частиц от 110 до 1000 мкм.
16. Способ по п.1, отличающийся тем, что масса арипипразола имеет средний размер частиц от 200 до 400 мкм.
17. Способ по п.1, отличающийся тем, что арипипразол в суспензии арипипразола имеет средний размер частиц от 1 до 10 мкм.
18. Способ по п.1, отличающийся тем, что арипипразол в суспензии арипипразола имеет средний размер частиц от 1 до 5 мкм.
19. Способ по п.1, отличающийся тем, что арипипразол в суспензии арипипразола имеет средний размер частиц от 2 до 4 мкм.
20. Способ по п.1, отличающийся тем, что арипипразол в суспензии арипипразола имеет средний размер частиц от 2 до 3 мкм.
21. Способ по п.1, включающий стадии:
(I) объединение стерильной массы арипипразола со средним размером частиц от 200 до 400 мкм и стерильного носителя с получением стерильной первичной суспензии;
(II) первое измельчение стерильной первичной суспензии с помощью аппарата для измельчения с большим усилием сдвига или диспергатора, который использует силу сдвига для обработки материала, с получением стерильной вторичной суспензии; и
(III) второе измельчение стерильной вторичной суспензии с помощью гомогенизатора высокого давления с получением стерильной конечной суспензии;
при этом арипипразол в стерильной конечной суспензии имеет средний размер частиц от 1 до 10 мкм.
22. Способ по п.1, отличающийся тем, что арипипразол в массе арипипразола находится в форме моногидрата и ангидрида кристаллов В.
23. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию фильтрования конечной суспензии через фильтр с размером пор от 10 до 225 мкм.
24. Способ получения лиофилизированного состава гидрата А арипипразола, включающий стадии: охлаждение суспензии, полученной по способу по п.1, и содержащей арипипразол в форме гидрата А, до температуры от -20 до -55°С до замерзания суспензии; и последующее высушивание при температуре ниже примерно 0°С.
25. Способ получения лиофилизированного состава, содержащего арипипразол в безводной форме, включающий стадии:
(1) охлаждение суспензии арипипразола, полученной по способу по п.1, с использованием массы арипипразола в форме моногидрата или безводных кристаллов до температуры от -20 до -55°С до замерзания суспензии;
(2) проведение первичного высушивания при температуре ниже примерно 0°С; и
(3) проведение вторичного высушивания при температуре выше примерно 0°С.