СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ

1. Способ лечения миелопролиферативного нарушения, включающий
(i) определение наличия в клетках индивидуума с миелопролиферативным нарушением мутации, ассоциированной с миелопролиферативным нарушением, в одном или нескольких генах, выбранных из: JAK2, MPL, CALR, ASXL1, EZH2, SRSF2, IDH1 или IDH2; и
если индивидуум несет указанный мутантный аллель
(ii) введение индивидууму эффективного количества сывороточного белка амилоида Р (SAP).
2. Способ по п. 1, где миелопролиферативное нарушение включает миелофиброз.
3. Способ по п. 2, где миелофиброз включает первичный миелофиброз, миелофиброз после истинной полицитемии или миелофиброз после эссенциальной тромбоцитемии.
4. Способ по п. 1, где миелопролиферативное нарушение включает истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию или хронический миелогенный лейкоз (CML).
5. Способ по любому из пп. 1-4, где способ включает определение носительства индивидуумом мутации в кодоне 617 JAK2.
6. Способ по п. 5, где мутация приводит к замене аминокислоты V617F в JAK2.
7. Способ по любому из пп. 1-4, где способ включает определение носительства индивидуумом мутации в экзоне 12 или экзоне 14 JAK2.
8. Способ по любому из пп. 1-7, где способ включает определение носительства индивидуумом мутации в кодоне 515 MPL.
9. Способ по п. 8, где мутация приводит к заменам аминокислот W515L, W515K, W515A или W515R MPL.
10. Способ по любому из пп. 1-7, где способ включает определение носительства индивидуумом мутации в экзоне 10 MPL.
11. Способ по любому из пп. 1-10, где способ включает определение носительства индивидуумом мутации в экзоне 9 CALR.
12. Способ по любому из пп. 1-11, где способ включает определение носительства индивидуумом мутации в экзоне 12 ASXL1.
13. Способ по любому из пп. 1-12, где способ включает определение носительства индивидуумом мутации в экзоне 4 IDH1.
14. Способ по любому из пп. 1-12, где способ включает определение носительства индивидуумом мутации в кодоне 132 IDH1.
15. Способ по любому из пп. 1-14, где способ включает определение носительства индивидуумом мутации в экзоне 4 IDH2.
16. Способ по любому из пп. 1-14, где способ включает определение носительства индивидуумом мутации в кодоне 140 IDH2.
17. Способ по любому из пп. 1-16, где способ включает определение носительства индивидуумом мутации в кодоне 172 IDH2.
18. Способ по любому из пп. 1-17, где мутация, ассоциированная с миелопролиферативным нарушением, в одном или нескольких генах представляет собой делецию, вставку, точечную мутацию или транслокацию.
19. Способ по п. 18, где указанная мутация приводит к отсутствию экспрессии одного или нескольких белков, кодируемых одним или несколькими генами, или к экспрессии укороченного белка.
20. Способ по любому из пп. 1-19, где мутация, ассоциированная с миелопролиферативным нарушением, в одном или нескольких генах присутствует в одном или обоих аллелях одного или нескольких генов.
21. Способ лечения миелопролиферативного нарушения сывороточным белком амилоида Р (SAP), где способ включает:
(i) определение первого значения нагрузки мутантного аллеля для мутации в одном или нескольких генах, ассоциированных с миелопролиферативным нарушением, выбранных из: JAK2, MPL, CALR, ASXL1, EZH2, SRSF2, IDH1 или IDH2, где указанное первое значение нагрузки мутантного аллеля определяют перед введением белка SAP;
(ii) определение второго значения нагрузки мутантного аллеля для той же мутации, для которой проводили определение в (i), где указанное второе значение нагрузки мутантного аллеля определяют после введения белка SAP; и
(iii) определение отличия второго значения нагрузки мутантного аллеля и первого значения нагрузки мутантного аллеля,
где уменьшение второго значения нагрузки мутантного аллеля относительно первого значения нагрузки мутантного аллеля означает, что введение белка SAP эффективно при лечении миелопролиферативного нарушения.
22. Способ по п. 21, где уменьшение второго значения нагрузки мутантного аллеля относительно первого значения нагрузки мутантного аллеля составляет от 10% до 90% или отличие второго значения нагрузки мутантного аллеля и первого значения нагрузки мутантного аллеля представляет собой уменьшение на 10-90%.
23. Способ по п. 21, где уменьшение второго значения нагрузки мутантного аллеля относительно первого значения нагрузки мутантного аллеля составляет 25-50% или отличие второго значения нагрузки мутантного аллеля и первого значения нагрузки мутантного аллеля представляет собой уменьшение на 25-50%.
24. Способ по п. 21, где уменьшение второго значения нагрузки мутантного аллеля относительно первого значения нагрузки мутантного аллеля составляет по меньшей мере 50% или отличие второго значения нагрузки мутантного аллеля и первого значения нагрузки мутантного аллеля представляет собой уменьшение по меньшей мере на 50%.
25. Способ по п. 21, где отличие представляет собой полный молекулярный ответ.
26. Способ по любому из пп. 21-25, где способ включает получение первого биологического образца и определение первого значения нагрузки мутантного аллеля первого биологического образца и получение второго биологического образца и определение второго значения нагрузки мутантного аллеля второго биологического образца.
27. Способ по п. 26, где первый и второй биологические образцы содержат образцы крови и/или образцы костного мозга.
28. Способ по любому из пп. 21-27, где этап определения включает амплификацию нуклеиновой кислоты, содержащей целиком или часть одного или нескольких генов, ассоциированных с миелопролиферативным нарушением.
29. Способ по любому из пп. 21-28, где этап определения включает определение отношения мутантной нуклеиновой кислоты и нуклеиновой кислоты дикого типа одного или нескольких генов, ассоциированных с миелопролиферативным нарушением.
30. Способ по любому из пп. 21-29, дополнительно включающий увеличение, снижение или поддержание схемы лечения белка SAP на основе эффективности лечения.
31. Способ по любому из пп. 21-30, где по меньшей мере одна из мутаций в одном или нескольких генах представляет собой мутацию в кодоне 617 JAK2.
32. Способ по п. 31, где мутация приводит к замене аминокислоты V617F в JAK2.
33. Способ по любому из пп. 21-30, где по меньшей мере одна из мутаций в одном или нескольких генах находится в экзоне 12 или экзоне 14 JAK2.
34. Способ по любому из пп. 21-33, где по меньшей мере одна из мутаций в одном или нескольких генах находится в кодоне 515 MPL.
35. Способ по п. 34, где мутация приводит к заменам аминокислот W515L, W515K, W515A или W515R MPL.
36. Способ по любому из пп. 21-35, где по меньшей мере одна из мутаций в одном или нескольких генах находится в экзоне 10 MPL.
37. Способ по любому из пп. 21-36, где по меньшей мере одна из мутаций в одном или нескольких генах находится в экзоне 9 CALR.
38. Способ по любому из пп. 21-37, где по меньшей мере одна из мутаций в одном или нескольких генах находится в экзоне 12 ASXL1.
39. Способ по любому из пп. 21-38, где по меньшей мере одна из мутаций в одном или нескольких генах находится в экзоне 4 IDH1.
40. Способ по любому из пп. 21-38, где по меньшей мере одна из мутаций в одном или нескольких генах находится в кодоне 132 IDH1.
41. Способ по любому из пп. 21-40, где по меньшей мере одна из мутаций в одном или нескольких генах находится в экзоне 4 IDH2.
42. Способ по любому из пп. 21-40, где по меньшей мере одна из мутаций в одном или нескольких генах находится в кодоне 140 IDH2.
43. Способ по любому из пп. 21-42, где по меньшей мере одна из мутаций в одном или нескольких генах находится в кодоне 172 IDH2.
44. Способ по любому из пп. 21-43, где мутация в одном или нескольких генах представляет собой делецию, вставку, точечную мутацию или транслокацию.
45. Способ по п. 44, где указанная мутация приводит к отсутствию экспрессии одного или нескольких белков, кодируемых одним или несколькими генами, или к экспрессии укороченного белка.
46. Способ по любому из пп. 21-45, где мутация в одном или нескольких генах присутствует в одном или обоих аллелях одного или нескольких генов.
47. Способ лечения миелопролиферативного нарушения, где способ включает введение нуждающемуся в этом индивидууму эффективного количества сывороточного белка амилоида Р (SAP), где некоторые клетки индивидуума несут мутацию, ассоциированную с миелопролиферативным нарушением, в одном или нескольких генах, выбранных из: JAK2, MPL, CALR, ASXL1, EZH2, SRSF2, IDH1 или IDH2.
48. Способ лечения миелопролиферативного нарушения, включающий введение нуждающемуся в этом индивидууму эффективного количества сывороточного белка амилоида Р (SAP), где определенные клетки индивидуума несут мутацию, ассоциированную с миелопролиферативным нарушением, в одном или нескольких генах, выбранных из: JAK2, MPL, CALR, ASXL1, EZH2, SRSF2, IDH1 или IDH2, и где белок SAP вводят по схеме лечения, эффективной для снижения нагрузки мутантного аллеля указанного гена у указанного индивидуума.
49. Способ по п. 47 или 48, где миелопролиферативное нарушение включает миелофиброз.
50. Способ по п. 49, где миелофиброз включает первичный миелофиброз, миелофиброз после истинной полицитемии или миелофиброз после эссенциальной тромбоцитемии.
51. Способ по п. 47 или 48, где миелопролиферативное нарушение включает истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию или хронический миелогенный лейкоз (CML).
52. Способ по любому из пп. 47-51, где индивидуум несет мутацию в кодоне 617 JAK2.
53. Способ по п. 52, где мутация приводит к замене аминокислоты V617F в JAK2.
54. Способ по любому из пп. 47-51, где индивидуум несет мутацию в экзоне 12 или экзоне 14 JAK2.
55. Способ по любому из пп. 47-54, где индивидуум несет мутацию в кодоне 515 MPL.
56. Способ по п. 55, где мутация приводит к заменам аминокислот W515L, W515K, W515A или W515R MPL.
57. Способ по любому из пп. 47-54, где индивидуум несет мутацию в экзоне 10 MPL.
58. Способ по любому из пп. 47-57, где индивидуум несет мутацию в экзоне 9 CALR.
59. Способ по любому из пп. 47-58, где индивидуум несет мутацию в экзоне 12 ASXL1.
60. Способ по любому из пп. 47-59, где индивидуум несет мутацию в экзоне 4 IDH1.
61. Способ по любому из пп. 47-59, где индивидуум несет мутацию в кодоне 132 IDH1.
62. Способ по любому из пп. 47-61, где индивидуум несет мутацию в экзоне 4 IDH2.
63. Способ по любому из пп. 47-61, где индивидуум несет мутацию в кодоне 140 IDH2.
64. Способ по любому из пп. 47-63, где индивидуум несет мутацию в кодоне 172 IDH2.
65. Способ по любому из пп. 47-64, где мутация, ассоциированная с миелопролиферативным нарушением, в одном или нескольких генах представляет собой делецию, вставку, точечную мутацию или транслокацию.
66. Способ по п. 65, где указанная мутация приводит к отсутствию экспрессии одного или нескольких белков, кодируемых одним или несколькими генами, или к экспрессии укороченного белка.
67. Способ по любому из пп. 47-66, где мутация, ассоциированная с миелопролиферативным нарушением, в одном или нескольких генах присутствует в одном или обоих аллелях одного или нескольких генов.
68. Способ снижения нагрузки мутантного аллеля у индивидуума с миелопролиферативным нарушением, где способ включает введение нуждающемуся в этом индивидууму эффективного количества сывороточного белка амилоида Р (SAP), где индивидуум несет мутацию, ассоциированную с миелопролиферативным нарушением, в одном или нескольких генах, выбранных из: JAK2, MPL, CALR, ASXL1, EZH2, SRSF2, IDH1 или IDH2.
69. Способ по п. 68, где миелопролиферативное нарушение включает миелофиброз.
70. Способ по п. 69, где миелофиброз включает первичный миелофиброз, миелофиброз после истинной полицитемии или миелофиброз после эссенциальной тромбоцитемии.
71. Способ по любому из пп. 1-70, где белок SAP содержит полипептид SAP, содержащий аминокислотную последовательность по меньшей мере на 85% идентичную SEQ ID NO: 1.
72. Способ по любому из пп. 1-71, где белок SAP включает гликозилированный рекомбинантный полипептид SAP человека, содержащий N-связанную олигосахаридную цепь, где по меньшей мере одна ветвь олигосахаридной цепи оканчивается α2,3-связанной молекулой сиаловой кислоты.
73. Способ по п. 72, где все сиалированные ветви олигосахаридной цепи оканчиваются α2,3-связанными молекулами сиаловых кислот.
74. Способ по п. 72, где олигосахаридная цепь по существу не содержит α2,6-связанных молекул сиаловых кислот.
75. Способ по любому из пп. 71-74, где полипептид содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную SEQ ID NO: 1.
76. Способ по любому из пп. 71-74, где полипептид содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 95% идентичную SEQ ID NO: 1.
77. Способ по любому из пп. 71-76, где полипептид представляет собой слитый белок, содержащий домен SAP и один или несколько гетерологичных доменов.
78. Способ по п. 77, где один или несколько гетерологичных доменов увеличивают одно или несколько из стабильности in vivo, время полужизни in vivo, захват/введение, локализацию или распределение в тканях, формирование комплексов белка и/или очистку.
79. Способ по любому из пп. 71-77, где полипептид содержит один или несколько модифицированных аминокислотных остатков.
80. Способ по п. 79, где один или несколько модифицированных аминокислотных остатков включают пегилированную аминокислоту, пренилированную аминокислоту, ацетилированную аминокислоту, биотинилированную аминокислоту и/или аминокислоту, конъюгированную с органическим дериватизирующим средством.
81. Способ по любому из пп. 1-80, где белок SAP вводят способом, выбранным из: инъекции, внутривенной инъекции или инфузии, подкожной инъекции, длительного высвобождения посредством депо или насоса или их сочетания.
82. Способ по любому из пп. 1-81, где способ дополнительно включает введение пациенту дополнительного терапевтического средства против злокачественной опухоли.
83. Способ по п. 82, где дополнительное терапевтическое средство против злокачественной опухоли выбрано из: химиотерапевтических средств, средств на основе антител, ингибиторов киназ (например, руксолитиниба), иммуномодулирующих средств, биологических средств или их сочетаний.
84. Способ по п. 83, где химиотерапевтическое средство выбрано из: актиномицина D, альдеслейкина, алитретиноина, полностью транс ретиноевой кислоты/ATRA, алтретамина, амаскрина, аспарагиназы, азацитидина, азатиоприна, бациллы Кальмета-Герена/BCG, гидрохлорида бендамустина, бексаротена, бикалутамида, блеомицина, бортезомиба, бусульфана, капецитабина, карбоплатина, карфилзомиба, кармустина, хлорамбуцила, цисплатина/цисплатина, кладрибина, циклофосфамида/циклофосфана, цитабарина, дакарбазина, даунорубицина/дауномицина, денилейкина-дифтитокса, дексразоксана, доцетаксела, доксорубицина, эпирубицина, этопозида, флударабина, фторурацила (5-FU), гемцитабина, гозерелина, гидрокортизона, гидроксимочевины, идарубицина, ифосфамида, альфа-интерферона, иринотекана СРТ-11, лапатиниба, леналидомида, лейпролида, мехлоретамина/хлорметина/мустина/HN2, меркаптопурина, метотрексата, метилпреднизолона, митомицина, митотана, митоксантрона, октреотида, опрелвекина, оксалиплатина, паклитаксела, памидроната, пэгаспаргазы, пэгфилграстима, PEG-интерферона, пеметрекседа, пентостатина, мелфалана, пликамицина/митрамицина, преднизона, преднизолона, прокарбазина, ралоксифена, ромиплостима, сарграмостима, стрептозоцина, тамоксифена, темозоломида, темсиролимуса, тенипозида, талидомида, тиогуанина, тиофосфоамида/тиотепа, тиотепа, гидрохлорида топотекана, торемифена, третиноина, валрубицина, винбластина, винкристина, виндезина, винорелбина, вориностата, золедроновой кислоты или их сочетаний.
85. Способ по п. 83, где средство на основе антитела выбрано из: алемтузумаба, бевацизумаба, цетуксимаба, фрезолимумаба, гемтузумаба-озогамицина, ибритумомаба тиуксетана, ипилимумаба, офатумумаба, панитумумаба, ритуксимаба, тозитумомаба, трастузумаба, трастузумаба DM1 или их сочетаний.
86. Способ по п. 83, где ингибитор киназ выбран из: акситиниба, бафетиниба, бозутиниба, цедираниба, кризотиниба, дазатиниба, эрлотиниба, гефитиниба, иматиниба, лапатиниба, нератиниба, нилотиниба, пазопаниба, понатиниба, квизартиниба, регорафениба, сорафениба, сунитиниба, вандетаниба, ваталаниба, вемурафиниба или их сочетаний.
87. Способ по п. 83, где иммуномодулирующее средство выбрано из: талидомида, леналидомида, помалидомида, метотрексата, лефлуномида, циклофосфамида, циклоспорина А, миноциклина, азатиоприна, такролимуса, метилпреднизолона, мофетила микофенолата, рапамицина, мизорибина, дезоксиспергуалина, бреквинара, 5,6-диметилксантенон-4-уксусной кислоты (DMXAA), лактоферрина, поли-AU, поли-I:поли-C12U, поли-ICLC, имиквимода, резиквимода, неметилированного динуклеотида CpG (CpG-ODN) или ипилимумаба.
88. Способ по п. 83, где ингибитор киназ представляет собой ингибитор Янус-киназы, выбранный из: АС-430, AZD1480, барицитиниба, BMS-911453, СЕР-33779, CYT387, GLPG-0634, INCB18424, лестауртиниба, LY2784544, NS-018, пакритиниба, руксолитиниба, TG101348 (SAR302503), тофацитиниба, VX-509, R-348, R723 или их сочетаний.
89. Способ по п. 83, где биологическое средство выбрано из: IL-2, IL-3, эритропоэтина, G-CSF, филграстима, альфа-интерферона, бортезомиба или их сочетаний.
90. Способ по п. 82, где дополнительное терапевтическое средство против злокачественной опухоли выбрано из: АВ0024, AZD1480, АТ-9283, BMS-911543, CYT387, эверолимуса, гивиностата, иметелстата, лестауртиниба, LY2784544, NS-018, перорального содержащего мышьяк средства, пакритиниба, панобиностата, пег-альфа-интерферона-2а, помалидомида, прациностата, руксолитиниба, TAK-901 или TG101438 (SAR302503).
91. Способ по любому из пп. 1-90, где белок SAP вводят по схеме лечения, эффективной для уменьшения объема селезенки по меньшей мере на 25% относительно исходного уровня.
92. Способ по п. 91, где белок SAP, отдельно или в комбинации с дополнительным терапевтическим средством против злокачественной опухоли, вводят по схеме лечения, эффективной для уменьшения объем селезенки по меньшей мере на 50% относительно исходного уровня.
93. Способ по любому из пп. 1-92, где белок SAP вводят по схеме лечения, эффективной для снижения общего индекса симптомов по MPN-SAF по меньшей мере на 25% относительно исходного уровня.
94. Способ по п. 93, где белок SAP вводят по схеме лечения, эффективной для снижения общего индекса симптомов по MPN-SAF по меньшей мере на 50% относительно исходного уровня.
95. Способ по любому из пп. 1-94, где белок SAP вводят по схеме лечения, эффективной для увеличения уровней гемоглобина по меньшей мере на 1 г/л относительно исходного уровня.
96. Способ по любому из пп. 1-95, где белок SAP вводят по схеме лечения, эффективной для увеличения уровней гемоглобина по меньшей мере до 100 г/л, где на исходном уровне исходный уровень гемоглобина составлял менее 100 г/л.
97. Способ по любому из пп. 1-96, где белок SAP вводят по схеме лечения, эффективной для уменьшения количества переливаний эритроцитов (RBC) по меньшей мере на 25% относительно исходного уровня.
98. Способ по любому из пп. 1-97, где белок SAP вводят по схеме лечения, эффективной для уменьшения количества переливаний эритроцитов (RBC) по меньшей мере на 50% относительно исходного уровня.
99. Способ по любому из пп. 1-98, где белок SAP вводят по схеме лечения, эффективной для достижения отсутствия необходимости в переливаниях RBC.
100. Способ по любому из пп. 1-99, где белок SAP вводят по схеме лечения, эффективной для уменьшения количества переливаний тромбоцитов по меньшей мере на 25%.
101. Способ по любому из пп. 1-100, где белок SAP, отдельно или в комбинации с дополнительным терапевтическим средством против злокачественной опухоли, вводят по схеме лечения, эффективной для уменьшения количества переливаний тромбоцитов по меньшей мере на 50%.
102. Способ по любому из пп. 1-101, где белок SAP, отдельно или в комбинации с дополнительным терапевтическим средством против злокачественной опухоли, вводят по схеме лечения, эффективной для обуславливания уменьшения фиброза костного мозга на 1 степень.
103. Способ по любому из пп. 1-101, где способ включает введение белка SAP и дополнительного терапевтического средства против злокачественной опухоли по схеме лечения так, что уменьшаются один или несколько побочных эффектов относительно лечения дополнительным терапевтическим средство против злокачественной опухоли отдельно.
104. Набор, содержащий: а) белок SAP; b) один или несколько олигонуклеотидов, способных к амплификации области одного или нескольких генов, выбранных из: JAK2, MPL, CALR, ASXL1, EZH2, SRSF2, IDH1 и IDH2; и с) инструкции по применению.