Эффективность бромокриптина и дантролена в комплексной терапии злокачественного нейролептического синдрома (сравнительное открытое рандомизированное исследование)

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

© Коллектив авторов, 2008

УДК 615.214.22 "бромокриптин и дантролен"

Для корреспонденции

Малин Дмитрий Иванович - профессор, доктор медицинских наук Московского НИИ психиатрии Росздрава Адрес: 107076, г. Москва, ул. Потешная, д. 3 Телефон: (495) 963-77-05

Д.И. Малин, В.Н. Козырев, Р.С. Равилов, В.В. Козырев

Эффективность бромокриптина и дантролена в комплексной терапии злокачественного нейролептического синдрома

The efficacy of bromocriptine and dantrolene in the complex therapy of neuroleptic malignant syndrome

D.I. Malin, V.N. Kozyrev, R.S. Ravilov, V.V. Kozyrev

The paper presents data on an open-label randomized comparative study into the efficacy of using bromocriptine and dantrolene in complex therapy of neuroleptic malignant syndrome (NMS), a rare but potentially life-threatening complication of neuroleptic medications. Dantrolene has been shown to be a most effective therapeutic agent in the treatment of this condition. When used in conjunction with intensive fluid therapy, it helps drastically lessen the severity and duration of progression of complication, reduce the risk of lethal outcome, and the possibility of infectious-inflammatory complications occurring in the respiratory system, primarily of pneumonia, which, by and large, tends to aggravate the course of NMS and makes for poor prognosis of the disease.

Клиническая психиатрическая больница № 1 им. Н.А. Алексеева, Москва Московский НИИ психиатрии Росздрава

В работе представлены данные сравнительного открытого рандомизированного исследования по изучению эффективности применения препаратов бромокриптина и дантролена в комплексной системе терапии злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС) - одного из редких, но крайне опасных осложнений нейролептической терапии. Установлено, что наиболее эффективным препаратом является дантролен. Его применение в комплексе с интенсивной инфузионной терапией позволяет значительно уменьшить тяжесть и длительность течения осложнения, снизить риск развития летального исхода и возможность появления инфекционно-воспалительных осложнений со стороны респираторной системы и в первую очередь - пневмонии, во многом утяжеляющей течение и ухудшающей прогноз при ЗНС.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), впервые описанный J. Delay, P. Pichot, Т. Lemperiere в 1960 г., является одним из наиболее опасных осложнений нейролептической терапии. Смертность при ЗНС, по данным различных публикаций, составляет от 4,2 до 38% [1-3, 14]. Частота развития - от 0,07 до 1,4% больных, получающих нейролептическую терапию независимо от нозологии [12, 17].

Широкое внедрение в последние годы атипичных антипсихотиков значительно уменьшило возможность развития тяжелых экстрапирамидных побочных эффектов и осложнений нейролептической терапии, однако не свело к нулю риск развития ЗНС при лечении этими препаратами [4]. При этом, по данным последних публикаций, частота развития ЗНС снизилась и составляет от 0,01 до 0,02% от общего числа больных, получающих нейролептики [19], а число летальных исходов остается высоким и колеблется около 10% [18].

В соответствии с критериями DSM-IY клинические проявления ЗНС характеризуются генерализованной мышечной ригидностью, гипертермией, нарушением сознания, а также комплексом сома-товегетативных расстройств в виде гипергидроза, тахикардии, нестабильности артериального давления и рядом неврологических проявлений - тремором, дисфагией, нарушением мочеиспускания. Характерными являются лейкоцитоз, миоглобину-рия и повышение активности креатинфосфокиназы в плазме крови.

В настоящее время ЗНС, как и фебрильная (гипертоксическая) шизофрения, рассматривается в рамках ургентных или критических состояний в психиатрии, для лечения которых предлагается ряд новых подходов с использованием современных методов интенсивной терапии и экстракорпоральных методов детоксикации [1-3]. Кроме того, предпринимаются попытки оптимизировать лечение ЗНС исходя из гипотез его патогенеза, который на сегодняшний день остается еще не изученным.

Большинство исследователей связывают развитие ЗНС с блокадой дофаминовых рецепторов в ЦНС и прежде всего в базальных ганглиях и гипоталамусе, а не с прямым токсическим действием нейролептиков [5, 6, 11, 16]. На этом основании в лечении ЗНС рекомендуется назначение специфического агониста дофаминовых рецепторов - бро-мокриптина (парлодела) [9, 10, 12, 18]. Ряд авторов объясняют развитие гипертермии - основного симптома ЗНС - периферическими механизмами, а именно - появлением мышечной ригидности и развитием за счет этого гиперметаболического статуса в мышечной ткани, приводящего к повышенной теплопродукции [8, 13, 15, 16]. Исходя из этого в лечении ЗНС рекомендуется назначение дантролена - препарата, оказывающего периферическое миорелаксирующее действие, нашедшего свое применение в лечении синдрома «злокачественной гипертермии» - осложнения, встречающегося в анестезиологической практике. В отдельных зарубежных публикациях отмечен высокий эффект бромокриптина и дантролена в лечении ЗНС, однако специальных исследований на статистически репрезентативном материале по изучению эффективности применения этих двух препаратов не проводилось.

Целью работы явилось изучение эффективности применения препаратов бромокриптина и дант-ролена в комплексной терапии ЗНС на основании сравнительного открытого рандомизированного исследования.

Материал и методы

Были изучены 39 больных ЗНС (19 параноидной шизофренией, 1 кататонической шизофренией и 19

шизоаффективным расстройством (по критерием МКБ-10), из них 22 мужчины и 17 женщин в возрасте от 17 до 66 лет (средний возраст 33,2±3,6 года). Лечение и обследование больных осуществлялись в Клинической психиатрической больнице № 1 им. Н.А. Алексеева г. Москвы.

На основании критериев диагностики ЗНС по DSM-IY были разработаны оперативные критерии для включения больных в исследование:

• лечение нейролептиками;

• гипертермия (>37,5 °C);

• мышечная ригидность (по крайней мере 12 баллов общей суммы подшкал мышечной ригидности [пункты 2-7] по шкале Симпсона-Ангуса);

• нарушения сознания (спутанное сознание, сопор, кома);

• тахикардия (>100 ударов в минуту);

• повышенное (>140/90 мм рт. ст.) или лабильное артериальное давление (изменение по крайней мере на 20 мм рт. ст. диастолического и систолического артериального давления в течение 24-часового периода).

Для включения больных в исследование было необходимо наличие всех 6 вышеперечисленных критериев, а также, как минимум, два из следующих добавочных критериев:

• учащение дыхания (>20 дыхательных движений в минуту);

• повышенное потоотделение или слюнотечение;

• тремор [не менее 2 баллов (пункт 9) по шкале Симпсона-Ангуса];

• недержание мочи или кала;

• лейкоцитоз (>11 000 клеток/мм ).

Для исключения инфекционно-воспалитель-ных и неврологических заболеваний все больные подвергались тщательному динамическому соматическому, неврологическому и лабораторному обследованию. В целях объективизации диагностики помимо общего и биохимического анализов крови, а также анализа мочи в спорных случаях проводилось исследование спинномозговой жидкости, осуществлялся посев крови на стерильность. Для исключения воспалительных респираторных заболеваний, которые могли бы явиться причиной лихорадки, назначались рентгеноскопия и рентгенография грудной клетки. С целью исключения объемного поражения ЦНС, особенно в спорных случаях, проводились электроэнцефалографическое и М-ЭХО исследования, компьютерная томография.

Основными методами исследования являлись клинический с динамическим наблюдением за состоянием больных и клинико-статистический.

В целях изучения эффективности применения препаратов бромокриптин и дантролен в комплексной терапии ЗНС были изучены 2 группы больных

76

Д.И. Малин, В.Н. Козырев, Р.С. Равилов и др.

по 10 человек в каждой, в возрасте от 16 до 56 лет (средний возраст 33,3 ± 3,8 года), 11 мужчин и 9 женщин. Клинико-демографические характеристики больных, получавших различную терапию, представлены, в табл. 1.

Группы были сопоставимы по полу, возрасту, нозологии и исходной тяжести течения ЗНС. В одну вошли больные (5 мужчин и 5 женщин, средний возраст - 34,2±2,8 года), которым проводилась интенсивная инфузионная терапия в сочетании с бромокриптином, в другую - больные (6 мужчин и 4 женщины, средний возраст 32,4±4,4 лет), которым одновременно с интенсивной инфузионной терапией назначали дантролен. Отбор больных проводился случайным образом в ходе их поступления в реанимационное отделение. Первому поступившему больному назначалась инфузинная терапия в сочетании с дантроленом, второму - инфузионная терапия в сочетании с бромокриптином. По мере поступления больных в реанимационное отделение указанная последовательность назначения препаратов сохранялась, что обеспечивало рандомизацию исследования.

В качестве контрольной группы были исследованы 19 больных ЗНС - 11 мужчин и 8 женщин в возрасте от 19 до 66 лет (средний возраст 32,37±2,7 года), которые ранее находились на лечении в этом же отделении и которым проводилась только интенсивная инфузионная терапия.

Специфический агонист дофаминовых Д2-рецеп-торов - бромокриптин (парлодел) назначался в дозе 15 мг/сут в 3 приема (по 5 мг 3 раза в день) внутрь.

Миорелаксант, блокатор кальциевых каналов саркоплазматического ретикулума поперечнополосатой мышечной ткани - дантролен назначался в дозе 80 мг/сут в 4 приема (по 20 мг 4 раза в день) внутрь.

Лечение больных начиналось с немедленной отмены нейролептиков и назначения инфузионной терапии, направленной на коррекцию параметров гомеостаза, водно-электролитного баланса, гемодинамики, кислотно-щелочного состояния, белкового состава, коагуляционных и реологическох

свойств крови. Лечение проводилось по принципам интенсивной терапии с круглосуточными капельными инфузиями в центральную или периферическую вену. Среднесуточный объем вводимой жидкости в зависимости от степени выраженности дегидратации мог колебаться от 2,5 до 6,5 л в сутки. В схему терапии включались ноотропы (пирацетам до 5-20 г/сут), реланиум от 20 до 80 мг/сут. Для купирования психомоторного возбуждения назначался гексенал до 1 г/сут, оксибутират натрия - до 10 г/сут парентерально. При появлении симптомов, свидетельствующих об отеке мозга, назначались диуретики - фуросемид, маннитол, гипертонические растворы глюкозы. При присоединении инфек-ционно-воспалительных заболеваний, значительно утяжеляющих течение и прогноз ЗНС (пневмонии, цистита, пиелонефрита, тромбофлебита и др.), проводилась антибактериальная терапия с использованием антибиотиков широкого спектра действия в адекватных дозах.

Оценка эффективности лечения и сравнительное изучение различных видов терапии проводилась по следующим параметрам:

- исход течения ЗНС (ремиссия, летальный исход);

- длительность течения ЗНС (дни);

- тяжесть течения ЗНС (баллы).

Оценка тяжести течения ЗНС осуществлялась на основании глобальной оценки выраженности клинических проявлений и лабораторных сдвигов. Критериями диагностики ремиссии при ЗНС являлись:

• нормализация температуры тела (ниже 36,9 °С);

• снижение мышечной ригидности.

• прояснение сознания;

• нормализация пульса (менее или равно 88 ударов в минуту) и стабилизация артериального давления

Регистрация симптоматики осуществлялась в специально разработанной карте. Для оценки динамики психопатологических расстройств использовалась шкала краткой психиатрической оценки (BPRS), а выраженность экстрапирамидных расстройств и степени двигательных нарушений оце-

Таблица 1. Клинико-демографические характеристики больных в сравниваемых терапевтических группах

Показатель Дантролен+ инфузионная терапия Бромокриптин + инфузионная терапия Инфузионная терапия

Количество больных (п=39): 10 10 19

мужчины (п=22) 6 5 11

женщины (п=17) 4 5 8

Возраст, в годах От 17 до 52 лет От 16 до 57 лет От 19 до 64 лет

средний возраст

Диагноз:

шизофрения параноидная

шизофрения кататоническая

шизоаффективное расстройство

нивалась по шкале Симпсона-Ангуса. Для оценки выраженности соматовегетативных нарушений была разработана специальная шкала, в которой регистрировались основные симптомы ЗНС.

Статистическая обработка материала проводилась на основании общепринятых в медицине математических методов. Различия между средними величинами в характеристике тяжести и длительности течения ЗНС, а также выраженность отдельных клинических симптомов и лабораторных показателей оценивались по методу {-Стьюдента. Для сравнительной оценки частоты встречаемости различных признаков был использован критерий х2.

Результаты исследования

Сравнительная характеристика эффективности различных видов терапии представлена в табл. 2.

Как видно из полученных данных, наиболее эффективной оказалась комбинированная интенсивная инфузионная терапия в сочетании с дантроленом. В группе больных, получавших дантролен, средняя длительность течения ЗНС составила 6,9±1,14 дня, а у больных контрольной группы, получавших только интенсивную инфузионную терапию, - 15,05±3,2 дня (р<0,05;

Ф {=2,23). Длительность течения ЗНС была также

выше у больных, получавших интенсивную инфу-зионную терапию в сочетании с бромокрипти-ном - 12,4±2,3 дня (р>0,05; {=2,04). В группе больных, получавших дантролен, не отмечалось летальных исходов. В то же время в контрольной группе летальность составила 10,5% (2 из 19 больных), а в группе, получавших бромокриптин, 10% (1 из 10 больных), что в общем соответствует летальности при ЗНС, цитируемой в литературе. При применении дантролена у больных по сравнению с больными контрольной группы отмечалось

статистически недостоверное снижение тяжести течения ЗНС с 2,2±0,1 (контрольная группа) до 1,8±0,11 баллов ({=2,7; р<0,05). У больных, получавших бромокриптин, тяжесть течения была также ниже и составила 1,9±0,12 баллов, хотя эти различия по сравнению с больными контрольной группы были не достоверны ({=1,92; р>0,05). Важно отметить, что при назначении дантролена удавалось избежать тяжелых инфекционно-воспа-лительных осложнений со стороны респираторных органов и в первую очередь пневмонии, которая наиболее часто осложняет течение ЗНС и может явиться причиной летального исхода. У больных, получавших бромокриптин, и у больных контрольной группы осложнение в виде пневмонии наблюдалось соответственно в 20 и 21,05% случаев.

Одновременно со снижением мышечного тонуса в течение первых суток с момента назначения дантролена отмечалась нормализация соматове-гетативных показателей - уменьшение тахикардии (в среднем на 28,3 ± 4,1 уд./мин), снижение систолического артериального давления ( в среднем на 18,2±1,8 мм рт. ст.) и снижение температуры тела (в среднем на 0,8 ±0,02 °С).

В группе, где применялся дантролен в комплексе с интенсивной инфузионной терапией, отмечалась более быстрая редукция гипертермии и мышечной ригидности по сравнению с больными других терапевтических групп (рис. 1, 2). Ф При назначении бромокриптина в дозе 15 мг/сут наблюдался симптоматический эффект, проявлявшийся в течение первых суток с момента назначения препарата в уменьшении тахикардии (в среднем на 15,6±2,3 уд./мин.), незначительном снижении систолического артериального давления (в среднем на 16,3±4,6 мм рт. ст.) и гипертермии. Снижение температуры тела сразу после назначения бромокриптина происходило на 0,5-0,8 °С (в среднем на 0,7±0,01 °С). Бромокриптин не оказывал никакого влияния на состояние мышечного

Таблица 2. Сравнительная эффективность различных методов терапии ЗНС

Вид терапии Число больных Летальность, абс. (%) Тяжесть течения, баллы (М±ш)* Длительность течения ЗНС, дни Тяжелые осложнения

Инфузионная терапия (контрольная группа) 19 2 (10,5) 2,2±0,1 15,05±3,2 Пневмония -4 (21,05%) больных

Инфузионная терапия + бромокриптин 10 1 (10) 1,9±0,12 12,4±2,3 Пневмония -2 (20%) больных

Инфузионная терапия + дантролен 10 0 (0) 1,8±0,11 р (1,3)<0,05 ('=2,7) р (1,3)>0,05 ('=1,92) 6,9±1,14 р (1,3)<0,05 ('=2,23) р (2,3)<0,1 ('=2,04) Нет

П р и м е ч а н и е. Тяжесть течения ЗНС оценивалась на основании суммарной оценки выраженности соматических нарушений, лабораторных сдвигов гемодинамики и гомеостаза в баллах:

1 балл - течение ЗНС легкой степени тяжести;

2 балла - течение средней тяжести;

3 балла - тяжелое течение.

78 Российский психиатрический журнал № 5, 2008

Д.И. Малин, В.Н. Козырев, Р.С. Равилов и др.

30 25 20 15 10

1-й день

5-й день  Т1 I

10-й день Т2  Т3

Рис. 1. Изменение общего балла шкалы Симпсона-Ангуса у

больных в различных терапевтических группах:

Т1 - инфузионная терапия (контрольная группа);

Т2 - инфузионная терапия + бромокриптин;

Т3 - инфузионная терапия + дантролен;

*р<0,01; **р<0,001 по сравнению с контролем.

39 38,5 38 37,5 37 36,5 36 35,5

1-й день 5-й день 10-й день  Т1  Т2  Т3

Рис. 2. Изменение температуры тела у больных в различных терапевтических группах:

Т1 - инфузионная терапия (контрольная группа); Т2 - инфузионная терапия + бромокриптин; Т3 - инфузионная терапия + дантролен; *р<0,05 по сравнению с контролем.

тонуса и выраженность кататонического ступора. У одного больного на фоне лечения бромокрипти-ном отмечалась экзацербация психоза с развитием психомоторного возбуждения, что послужило причиной отмены препарата.

Обсуждение

Проведенное в данном исследовании сравнительное изучение эффективности применения дан-тролена и бромокриптина в комплексной терапии ЗНС показало, что наиболее эффективным препаратом является дантролен. Его применение в комплексе с интенсивной инфузионной терапией позволяет значительно уменьшить тяжесть и длительность течения осложнения, снизить риск развития летального исхода и возможность появления инфекционно-воспалительных осложнений со стороны респираторной системы и в первую очередь пневмонии, во многом утяжеляющей течение и ухудшающей прогноз при ЗНС.

Так, при применении дантролена по сравнению с бромокриптином на статистически достоверном уровне происходила более быстрая редукция таких основных клинических проявлений осложнения, как гипертермия и мышечная ригидность. Развитие центральной гипертермии при ЗНС связывают в первую очередь с мышечной ригидностью, приводящей к гиперметаболическому статусу в мышечной ткани. Усиленная теплопродукция,

с одной стороны, и снижение теплоотдачи - с другой, как результат нарушения терморегуляции на уровне гипоталамуса, приводят к развитию гипертермии при ЗНС [8, 13, 16]. Воздействуя как периферический миорелаксант, дантролен приводит прежде всего к снижению мышечного тонуса и, как следствие этого, вторично, к уменьшению теплопродукции в мышцах со снижением гипертермии. Таким образом, дантролен оказывает патогенетическое действие, разрывая своеобразный порочный круг, при ЗНС.

В то же время бромокриптин обладал лишь симптоматическим действием, проявляющимся в незначительном уменьшении тахикардии и снижении температуры тела, и не оказывал в целом существенного влияния на течение и исход ЗНС. В одном случае при применении бромокриптина отмечалось обострение психоза с развитием психомоторного возбуждения, что потребовало отмены препарата. Ни в одном случае после назначения бромокрип-тина не наблюдалось критической редукции симптомов ЗНС, цитируемых в мировой литературе [6, 10, 11, 16].

Таким образом, проведенное исследование позволяет рекомендовать применение дантролена в комплексной терапии ЗНС. Препарат может назначаться с первых дней развития осложнения в комплексе с интенсивной инфузионной терапией, направленной на коррекцию основных параметров гомеостаза и поддержание функции жизненно важных органов.

5

0

Литература

1. Кекелидзе З.И., Чехонин В.П. Критические состояния в психиатрии. - М.: ГНЦССП им В.П. Сербского, 1997. -362 с.

2. Малин Д. И., Костицын Н.В. Клиника и терапия эндогенных психозов, осложненных злокачественным нейролептическим синдромом. - М.: Спутник, 1996. - 166 с.

3. Цыганков Б.Д. Клинико-патогенетические закономерности развития фебрильных приступов шизофрении и система их терапии: Дис. ... д-ра мед. наук. - М., 1988. -353 с.

4. Ananth J., Pfameswaran S., Gunatilake S. Neuroleptic malignant syndrome and atypical antipsychotic drugs // J. Clin. Psychiatry. - 2004. - Vol. 65. - P. 464-470.

5. Ansseau M., Reynolds Ch., Kupfer D. Central dopaminergic and noradrenergic receptor blockade in patient with NMS // J. Clin. Psychiatry. - 1986. - Vol. 47, N 6. - P. 320-321.

6. Burke R., Fahn S., Weinberg H. Neuroleptic malignant syndrome caused by dopamine-depleting drugs in a patient with Huntington disease // Neurology. - 1981. - Vol. 31, N 8. -P. 1022-1025.

7. CaroffS. Neuroleptic malignant syndrome // J. Clin. Psychiatry. -1980. - Vol. 41, N 3. - P. 79-83.

8. Coons D., Hillman F., Marshal R. Treatment of NMS with dantrolene sodium: A case report // Am. J. Psychiatry. - 1982. -Vol. 139, N 7. - P. 944-945.

9. Delay J., Picho T., Lemperier T. A nonphenothiazine and non-reserpine major neuroleptic, haloperidol, in the treatment of psychoses // Ann. Med. Psychol. - 1960. - Vol. 118, N 1. -P. 145-152.

10. Dhib-Jalbut S, Hessselbrock R, Mouradian M. et al. Bromocriptine treatment of neuroleptic malignant syndrome // J. Clin. Psychiatry. - 1987. - Vol. 48, N 2. - P. 69-73.

11. Henderson V., Wooten C. Neuroleptic malignant syndrome. A pathogenic role for dopamine receptor blockade // Neurology. -1981. - Vol. 31, N 2. - P. 123-137.

12. Keck P., Pope H., McElroy S. Frequency and presentation of Neuroleptic malignant syndrome. A prospective study // Am. J. Psychiatry. - 1987. - Vol. 144, N 10. - P. 1344-1346.

13. Khan A., Jaffe J., Nelson W. et al. Resolutuon of neuroleptic malignant syndrome with dantrolen sodium // J. Clin. Psychiatry. - 1985. - Vol. 46, N 6. - P. 244-246.

14. Levenson J. Neuroleptic malignant syndrome // Am. J. Psychiatry. - 1985. - Vol. 142, N 10. - P. 1137-1145.

15. May D., Morris S., Stewart R. Neuroleptic malignant syndrome: Response to dantrolen sodium // Ann. Intern. Med. - 1983. -Vol. 98, N 2. - P. 183-184.

16. Sakkas P., Davis L, Lanicak P. et al. Drug treatment of neuroleptic malignant syndrome // Psychopharmacol. Bull. -1991. - Vol. 27. - P. 381-384.

17. Shalev A., Munitz E. The neuroleptic malignant syndrome: Agent and post interaction // Acta Psychiatr. Scand. - 1986. -Vol. 73, N 4. - P. 337-347.

18. Strawn J., Keck P., Caroff S. Neuroleptic Malignant Syndrome // Am. J. Psychiatry. - 2007. - Vol. 164, N 6. - P. 870-876.

19. Stubner S., Rustenbeck E, Grohmann R. et al. Severe and uncommon involuntary movement disorders due to psychotropic drugs // Pharmacopsychiatry. - 2004. - Vol. 37, suppl. 1. - P. S54-S64.