АНАЛОГИ РЕБАУДИОЗИДА
REBAUDIOSIDE ANALOGUES

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0001] Настоящее описание по существу относится к производным стевиола, которые могут использоваться в том или ином продукте, например в питьевом продукте или пищевом продукте, для модификации сладости, вкуса и/или аромата продукта.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0002] Природные стевиолгликозиды представляют собой сладкие на вкус соединения, экстрагируемые из растения стевии (Stevia rebaudiana Bertoni). Как правило, растительный экстракт стевии содержит стевиозид (4-13% массы сухого вещества), стевиобиозид (следы), ребаудиозиды, в том числе ребаудиозид (Reb) А (1-6%), ребаудиозид В (следы), ребаудиозид С (1-2%), ребаудиозид D (следы) и ребаудиозид Е (следы), а также дулькозид А (0,4-0,7%). Многие гликозиды стевиола являются эффективными некалорийными подсластителями. Например, сладость ребаудиозида А примерно в 200-300 раз превышает сладость сахарозы.
[0003] В ходе поисков альтернативных подсластителей производителей пищевых продуктов и напитков заинтересовали стевиолгликозиды. Вместе с тем замена калорийных подсластителей на известные эффективные некалорийные подсластители осложняется вследствие медленного формирования начального вкуса или нежелательных привкусов, связанных с такими подсластителями, включая, например, горький, лакричный вкус, или длительного послевкусия. Таким образом, сохраняется потребность в высокоэффективных подсластителях, которые лучше имитируют вкусовой профиль сахара.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0004] В различных вариантах осуществления в настоящем описании предложены новые соединения, которые являются производными стевиола. В некоторых вариантах осуществления соединение может характеризоваться структурой в соответствии с формулой I:
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
где R, A, L и G описаны в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 2,3-бис(1-β-D-глюкопиранозил)-1-β-D-глюкопиранозил. В некоторых вариантах осуществления A-L-G представляет собой остаток сахара, например моносахарида пиранозы. В некоторых вариантах осуществления A-L-G представляет собой остаток сахарного спирта, например остаток глицерина, эритрита, ксилита, сорбита и маннита. В некоторых вариантах осуществления A-L-G представляет собой остаток аминокислоты глицина, аланина, фенилаланина или валина. В некоторых вариантах осуществления A-L-G представляет собой алкоксильную группу, которая образует сложный эфир с присоединенной к ней карбонильной группой. В некоторых вариантах осуществления A-L-G представляет собой остаток дипептида, трипептида, дисахарида, трисахарида, лактата или сложного эфира или аминоэфира. В любом описанном в настоящем документе варианте осуществления соединение формулы I может быть в форме соли.
[0005] Определенные варианты осуществления настоящего описания относятся к композиции подсластителя, содержащей описанное в настоящем документе соединение в качестве подсластителя или усилителя сладости.
[0006] Определенные варианты осуществления настоящего описания относятся к продукту, содержащему описанные в настоящем документе соединение или композицию подсластителя. В некоторых вариантах осуществления продуктом является питьевой продукт. В некоторых вариантах осуществления продуктом является пищевой продукт.
[0007] Определенные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу снижения количества подсластителя в продукте, например пищевом продукте или питьевом продукте. В некоторых вариантах осуществления способ включает замену по меньшей мере части подсластителя в пищевом или питьевом продукте соединением, описанным в настоящем документе.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[0008] Приведенное выше краткое описание, а также приведенное ниже подробное описание вариантов осуществления будут более понятны при изучении вместе с приложенными фигурами. Для иллюстративных целей на фигурах может описываться использование конкретных вариантов осуществления. Однако следует понимать, что соединения, составы и композиции, описанные в настоящем документе, не ограничиваются точными вариантами осуществления, обсуждаемыми или изображенными на фигурах.
[0009] На ФИГ. 1 представлены столбиковые диаграммы, показывающие, что добавление 25 м.д. галактозида Reb В к ребаудиозиду А усиливает сладость ребаудиозида А.
[0010] На ФИГ. 2 представлены столбиковые диаграммы, показывающие, что добавление 25 м.д. галактозида Reb В к кукурузному сиропу с высоким содержанием фруктозы (КСВСФ) усиливает сладость КСВСФ.
[0011] На ФИГ. 3 представлены столбиковые диаграммы, показывающие, что добавление 25 м. д. галактозида Reb В к сахарозе усиливает сладость сахарозы.
1
[0012] На ФИГ. 4 представлен Н ЯМР-спектр соединения 5.
1
[0013] На ФИГ. 5A-5D представлены Н ЯМР-спектры соединений 5A1-5D1 соответственно.
1
[0014] На ФИГ. 6А-6Е представлены Н ЯМР-спектры соединений 5А2-5Е2 соответственно.
1
[0015] На ФИГ. 7A-7D представлены Н ЯМР-спектры соединений 7A-7D соответственно.
[0016] На Фиг. 8 представлен график, отражающий шкалу для измерения сладости.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
[0017] Различные примеры и варианты осуществления раскрытого в настоящем документе предмета изобретения возможны и будут очевидны специалистам в данной области из приведенного в настоящем документе описания. В настоящем описании ссылка на «некоторые варианты осуществления», «определенные варианты осуществления», «определенные примеры осуществления» и подобные выражения в каждом случае означает, что такие варианты осуществления являются не имеющими ограничительного характера примерами предмета изобретения, и что при этом не исключены альтернативные варианты осуществления.
[0018] Если не указано иное, или если это иным образом не очевидно из контекста приведенного описания, альтернативные и необязательные элементы или признаки в любом из раскрытых вариантов осуществления и примерах взаимозаменяемы. Таким образом, элемент, описанный в одном варианте осуществления или примере, следует понимать как взаимозаменяемый или заменяемый для одного или более соответствующих, но отличающихся элементов в другом описанном примере или варианте осуществления, и аналогичным образом необязательный признак одного варианта осуществления или примера может быть также необязательно использован в других вариантах осуществления и примерах. В частности, элементы и признаки любого раскрытого примера или варианта осуществления следует понимать как раскрытые по существу для использования с другими аспектами и другими примерами и вариантами осуществления. Ссылка на тот или иной компонент или ингредиент, выполняющий те или иные функции или выполненный с возможностью осуществлять одну или более указанных функций, задач и/или операций и т.п., служит для обозначения того, что он может выполнять такую функцию(-и), задачу(-и) и/или операцию(-и) по меньшей мере в определенных вариантах осуществления и вполне может быть способен выполнять также одну или более других функций, задач и/или операций.
[0019] Существительные в единственном числе используются в настоящем документе для обозначения одного или более одного (т.е. по меньшей мере одного) грамматических объектов публикации. Например, «элемент» означает один элемент или более одного элемента.
[0020] Слово «содержащий» используют так, чтобы оно соответствовало своему открытому значению, то есть оно означает, что данный продукт или процесс могут необязательно также включать дополнительные признаки или элементы помимо описанных явным образом. Следует понимать, что везде, где варианты осуществления описаны с использованием формулировки «содержащий», также предусмотрены иные аналогичные варианты осуществления, описанные с использованием терминов «состоящий из» и/или «состоящий по существу из».
[0021] При использовании в настоящем документе термин «около» означает ± 10% от указанного значения. Только в качестве примера композиция, содержащая «около 30 мас. %» соединения может включать от 27 мас. % соединения до 33 мас. % соединения включительно.
[0022] Термины «концентрат напитка», «концентрат» и «сироп» во всем тексте настоящего описания используются взаимозаменяемо и относятся к водной композиции подсластителя, приемлемой для применения при приготовлении напитка. Примеры осуществления описаны в других разделах настоящего описания.
[0023] Используемый в настоящем документе термин «шкала Брикса» означает содержание сахара в водном растворе (мас./мас.). Только в качестве примера раствор с 1 градусом по шкале Брикса содержит 1 г сахарозы в 100 граммах раствора, тогда как раствор с 5 градусами по шкале Брикса содержит 5 г сахарозы в 100 г раствора.
[0024] Термин «пороговая концентрация распознавания сладости», который по существу используется в настоящем документе, соответствует наименьшей известной концентрации данного подсластителя или комбинации подсластителей, которая воспринимается на вкус человеком, как правило, как приблизительно эквивалентная около 1,5% сахарозы.
[0025] Используемый в настоящем документе термин «вкус» относится к суммарному восприятию сладости, временным эффектам восприятия сладости, т.е. начальному вкусу, длительности, нежелательным привкусам, например горечи и металлическому привкусу, остаточному восприятию (послевкусию) и тактильному восприятию, например консистенции и густоте.
[0026] Термин «калорийный подсластитель» относится по существу к подсластителям, которые обеспечивают значительную калорийность в обычно потребляемых количествах, например содержат более чем около 5 калорий на порцию напитка объемом 8 унций.
[0027] Используемый в настоящем документе термин «некалорийный подсластитель» относится ко всем подсластителям, отличным от калорийных подсластителей.
[0028] Используемый в настоящем документе термин «сильнодействующий подсластитель» означает подсластитель, который по меньшей мере в два раза слаще сахара, т.е. подсластитель, который требуется добавлять в количестве не более половины от массы сахара для обеспечения эквивалентной сладости. Например, требуемое количество сильнодействующего подсластителя для достижения сладости, эквивалентной сладости напитка, подслащенного сахаром до уровня 10 градусов по шкале Брикса, может составить менее половины от массы сахара. Сильнодействующие подсластители включают как калорийные (например, концентрат сока Ло Хан Го), так и некалорийные подсластители (например, обычно порошок Ло Хан Го). Также сильнодействующие подсластители включают в себя как сильнодействующие природные подсластители (например, стевиолгликозиды, Ло Хан Го и т.д.), так и искусственные сильнодействующие подсластители (например, неотам и т.д.).
1-6
1
2
3
1-3
1-6
1-4
1-6
3-6
1-4
3
4
3-4
1-6
1-4
[0029] Используемый в настоящем документе термин «алкил», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к незамещенным прямоцепочечным или разветвленным алифатическим углеводородам, содержащим от одного до шести атомов углерода, т.е. к C или содержащему обозначенное число атомов углерода алкилу, например C алкилу, например метилу, С алкилу, например этилу, С алкилу, например пропилу или изопропилу, C алкилу, например метилу, этилу, пропилу или изопропилу и т.д. В одном варианте осуществления алкил представляет собой C алкил. В другом варианте осуществления алкил представляет собой C алкил. В другом варианте осуществления алкил представляет собой прямоцепочечный C алкил. В другом варианте осуществления алкил представляет собой разветвленный С алкил. В другом варианте осуществления алкил представляет собой прямоцепочечный C алкил. В другом варианте осуществления алкил представляет собой разветвленный С- алкил. В другом варианте осуществления алкил представляет собой прямоцепочечный или разветвленный С алкил. Не имеющие ограничительного характера примеры C алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, изо-бутил, 3-пентил и гексил. Не имеющие ограничительного характера примеры C алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил и изо-бутил.
2
m
1-12
1-10
1-8
1-6
1-4
[0030] Используемый в настоящем документе термин «алкиленовый линкер», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к прямоцепочечной алкильной группе, имеющей формулу -(СН)-. В одном варианте осуществления алкиленовый линкер представляет собой С прямоцепочечный алкильный линкер, т.е. m составляет вплоть до 12. В одном варианте осуществления алкиленовый линкер представляет собой С прямоцепочечный алкильный линкер, т.е. m составляет вплоть до 10. В одном варианте осуществления алкиленовый линкер представляет собой C прямоцепочечный алкильный линкер, т.е. m составляет вплоть до 8. В одном варианте осуществления алкиленовый линкер представляет собой C прямоцепочечный алкильный линкер, т.е. m составляет вплоть до 6. В другом варианте осуществления алкиленовый линкер представляет собой С прямоцепочечный алкильный линкер, т.е. m составляет вплоть до 4. Не имеющие ограничительного характера примеры алкиленовых линкеров включают:
2
-СН-,
2
2
-СНСН-,
2
2
2
-СНСНСН-,
2
2
2
2
-СН(СН)СН-,
2
3
2
-СН(СН)СН-,
2
2
4
2
-СН(СН)СН- и
2
2
5
2
-СН(СН)СН-.
3-12
3-8
3-6
[0031] Используемый в настоящем документе термин «циклоалкил», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к насыщенным или частично насыщенным (т.е. содержащим одну или две двойные связи) циклическим алифатическим углеводородам, содержащим от одного до трех колец, имеющих от трех до двенадцати атомов углерода (т.е. С циклоалкилу) или обозначенное число атомов углерода. В одном варианте осуществления циклоалкильная группа имеет два кольца. В одном варианте осуществления циклоалкильная группа имеет одно кольцо. В другом варианте осуществления циклоалкильная группа выбрана из С циклоалкильной группы. В другом варианте осуществления циклоалкильная группа выбрана из С циклоалкильной группы. Не имеющие ограничительного характера примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, норборнил, декалин, адамантил, циклогексенил и циклопентенил, циклогексенил.
6
10
[0032] Используемый в настоящем документе термин «арил», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к моноциклической или бициклической ароматической кольцевой системе, имеющей от шести до десяти атомов углерода (т.е. С-С арилу). Не имеющие ограничительного характера примеры арильных групп включают фенильную (сокращенно обозначенную как «Ph»), нафтильную, инденильную и азуленильную группы. В одном варианте осуществления арильная группа выбрана из фенила или нафтила.
5
10
[0033] Используемый в настоящем документе термин «гетероарил» относится к моноциклическим и бициклическим арилам, имеющим от 5 до 10 кольцевых атомов (т.е. C-С гетероарилу), в которых по меньшей мере один арильный атом углерода заменен на гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из кислорода, азота и серы. В одном варианте осуществления гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы. Также подразумевают, что термин «гетероарил» включает возможные N-оксиды. Не имеющим ограничительного характера примером N-оксида является пиридил-N-оксид. В одном варианте осуществления гетероарил представляет собой 5- или 6-членный гетероарил. В одном варианте осуществления гетероарил представляет собой 5-членный гетероарил. Не имеющие ограничительного характера примеры 5-членных гетероарильных групп включают тиенил, фурил, пирролил, оксазолил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил и изоксазолил. В другом варианте осуществления гетероарил представляет собой 6-членный гетероарил. Не имеющие ограничительного характера примеры 6-членных гетероарильных групп включают пиридил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил.
2
[0034] Используемый в настоящем документе термин «гетероцикл» или «гетероциклический», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к насыщенным и частично насыщенным (например, содержащим одну или две двойные связи) циклическим группам, содержащим одно, два или три кольца, имеющих от трех до десяти членов кольца (т.е. 3-10-членным гетероциклам), в которых по меньшей мере один атом одного из колец представляет собой гетероатомом. Каждый гетероатом независимо выбран из группы, состоящей из атомов кислорода, серы, включая сульфоксид и сульфон, и/или атомов азота, которые могут быть окисленными или кватернизованными. Подразумевают, что термин «гетероциклический» включает в себя группы, в которых кольцевая группа -СН- замещена -С(=O)-, например, циклические уреидогруппы, например 2-имидазолинон, и циклические амидные группы, например β-лактам, γ-лактам, δ-лактам, ε-лактам и пиперазин-2-он. Также подразумевают, что термин «гетероциклический» включает группы, имеющие конденсированные, необязательно замещенные арильные группы, например индолинил, хроман-4-ил. Не имеющие ограничительного характера примеры гетероциклических групп включают тиетанил, тетрагидропиранил и тетрагидрофуранил.
[0035] Используемый в настоящем документе термин «пиранозил» относится к остатку соединения пиранозы. Например, «пиранозильная» группа может иметь структуру в соответствии со следующей формулой:
где тетрагидропирановое кольцо может иметь 1-6 заместителей в соответствии с соединением пиранозы. Примеры «пиранозильных» групп включают α-маннопиранозил, β-маннопиранозил, α-глюкопиранозил, β-глюкопиранозил, α-ксилопиранозил, β-ксилопиранозил, α-галактопиранозил, β-галактопиранозил, α-рамнопиранозил и β-рамнопиранозил и т.д. В некоторых вариантах осуществления «пиранозильная» группа может быть выбрана из группы, состоящей из:
obs
max
obs
max
[0036] Термин «энантиомерный избыток» или «эи» относится к мере количества одного присутствующего энантиомера по сравнению с другим. Для смеси R и S энантиомеров процент энантиомерного избытка определяют как |R-S|*100, где R и S представляют собой соответствующие молярные или массовые доли энантиомеров в смеси так, что R+S=1. При известном оптическом вращении хирального соединения процент энантиомерного избытка определяют как ([α]/[α])*100, где [α] - оптическое вращение смеси энантиомеров и [α] - оптическое вращение чистого энантиомера.
[0037] Термин «диастереомерный избыток» или «ди» относится к мере количества одного присутствующего диастереомера по сравнению с другим и определяется по аналогии с энантиомерным избытком. Таким образом, для смеси диастереомеров D1 и D2 процент диастереомерного избытка определяют как |D1-D2|*100, где D1 и D2 представляют собой соответствующие молярные или массовые доли диастереомеров в смеси так, что D1+D2=1.
[0038] Определение диастереомерного и/или энантиомерного избытка возможно с использованием множества аналитических методик, включающих ЯМР-спектроскопию, хиральную колоночную хроматографию и/или оптическую поляриметрию в соответствии со стандартными протоколами, которые должны быть известны специалистам в данной области.
[0039] Если не указано иное, используемый в настоящем документе термин «добавленный», «комбинированный» и термины аналогичного характера означают, что упомянутые ингредиенты или компоненты, к которым они относятся (например, один или более подсластителей, усилителей сладости и т.д.), комбинируют любым образом и в любом порядке при перемешивании или без него.
Аналоги ребаудиозида
[0040] В различных вариантах осуществления в настоящем описании предложены новые высокоэффективные подсластители, которые могут быть получены из стевиола, структура которого показана ниже.
[0041] В некоторых вариантах осуществления описанное в настоящем документе соединение может включать в себя структурный фрагмент подсластителя и/или усилителя сладости или молекулу модификатора вкусоароматических свойств, связанные через концевую карбоксильную группу стевиола. Подсластитель и/или усилитель сладости или молекула модификатора вкусоароматических свойства могут представлять собой, например, сахар, такой как моносахарид пираноза, дисахариды, трисахариды или тетрасахариды, сахарный спирт, аминокислоту, аминоэфир, дипептид или трипептид. В некоторых вариантах осуществления описанное в настоящем документе соединение может включать в себя сахарный фрагмент, связанный через гидроксильную концевую группу стевиола. Например, сахарным фрагментом может быть моносахарид пираноза, дисахарид, трисахарид или тетрасахарид. В некоторых вариантах осуществления сахарный фрагмент, соединенный с гидроксильной концевой группой стевиола, может быть таким же соответствующим сахарным фрагментом, как и встречающийся в ребаудиозидах в природе. В некоторых вариантах осуществления описанное в настоящем документе соединение не встречается в природе. Например, в некоторых вариантах осуществления описанное в настоящем документе соединение не является ребаудиозидом А, ребаудиозидом В, ребаудиозидом С, ребаудиозидом D, ребаудиозидом Е, ребаудиозидом F, ребаудиозидом G, ребаудиозидом Н, ребаудиозидом I, ребаудиозидом J, ребаудиозидом K, ребаудиозидом L, ребаудиозидом М, ребаудиозидом N или ребаудиозидом О. В некоторых вариантах осуществления описанное в настоящем документе соединение синтезируют химическим путем из ребаудиозида, например ребаудиозида В.
[0042] В любом из описанных в настоящем документе, вариантов осуществления соединение может быть по существу очищенным соединением, например, имеющим чистоту по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% по массе. В некоторых вариантах осуществления соединение может быть по существу очищенным соединением, например, имеющим чистоту по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99%, измеряемую с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), например, с использованием способа, описанного в разделе примеров. В некоторых вариантах осуществления соединение может быть по существу очищенным соединением, например, имеющим чистоту по массе около 80%, около 85%, около 90%, около 95%, около 99% или в любом диапазоне между указанными значениями. В некоторых вариантах осуществления соединение может быть по существу очищенным соединением, например, имеющим чистоту, измеряемую с помощью ВЭЖХ, около 80%, около 85%, около 90%, около 95%, около 99% или в любом диапазоне между указанными значениями.
[0043] В некоторых вариантах осуществления соединение может быть охарактеризовано тем, что оно имеет структуру в соответствии с формулой I:
где:
1
R представляет собой атом водорода, 1-β-D-глюкопиранозил, 2-(1-β-D-глюкопиранозил)-1-β-D-глюкопиранозил, 2,3-бис(1-β-D-глюкопиранозил)-1-β-D-глюкопиранозил, 2-(1-α-L-рамнопиранозил)-1-β-D-глюкопиранозил, 2-(1-α-L-рамнопиранозил)-3-(1-β-D-глюкопиранозил)-1-β-D-глюкопиранозил, 2-(1-β-D-ксилопиранозил)-3-(1-β-D-глюкопиранозил)-1-β-D-глюкопиранозил;
1
10
А представляет собой NR или О;
1
1
1
1
1
10
1-6
L представляет собой связь, соединяющую А и G, C алкиленовый линкер, тетрагидропирановое кольцо или образует 5-7-членное гетероциклическое кольцо с А, когда А представляет собой NR,
1
11
12
13
14
15
2
G представляет собой ОН, СНОН, СООН, R, OR, CONRR, COOR, тетрагидропирановое кольцо или
2
20
где А представляет собой NR или О;
2
2
2
20
L представляет собой связь, соединяющую А2 и G2, С1-6 алкиленовый линкер, тетрагидропирановое кольцо или образует 5-7-членное гетероциклическое кольцо с А, когда А представляет собой NR;
2
21
22
23
24
25
2
и G представляет собой ОН, СНОН, СООН, R, OR, CONRR или COOR,
где
1-6
2
2
2
3
+
С алкиленовый линкер в каждом случае независимо необязательно замещен, например, одним или более заместителями, которые независимо выбраны из группы, состоящей из ОН и алкила, где алкил необязательно замещен одной или более группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, СООН, CONH, NH, NHC(=N)NH, SH, SMe, OMe, ОН и MeN;
2
2
30
30
каждое тетрагидропирановое кольцо в каждом случае независимо необязательно замещено, например, одной или более группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из ОН, Cl, CHCl, СНОН, СООН, алкила и OR, где R представляет собой пиранозил или тетрагидрофурановое кольцо;
2
2
каждое тетрагидрофурановое кольцо в каждом случае независимо необязательно замещено, например, одной или более группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из ОН, Cl, CHCl, СНОН, СООН и алкила; и
10
11
12
13
14
20
21
22
23
24
+
2
2
2
3
каждый из R, R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо выбран из группы, состоящей из Н, алкила, циклоалкила и гетероцикла, где каждый из алкила, циклоалкила и гетероцикла необязательно замещен, например, одной или более группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, СООН, CONH, NH, NHC(=N)NH, SH, SMe, ОМе, ОН и MeN; и
15
25
1-6
каждый R и R независимо представляет собой C алкил,
или его соль,
при условии что соединение формулы I не является ребаудиозидом А, ребаудиозидом В, ребаудиозидом С, ребаудиозидом D, ребаудиозидом Е, ребаудиозидом F, ребаудиозидом G, ребаудиозидом Н, ребаудиозидом I, ребаудиозидом J, ребаудиозидом K, ребаудиозидом L, ребаудиозидом М, ребаудиозидом N или ребаудиозидом О.
1
1
1
1
[0044] В некоторых вариантах осуществления R в формуле I может представлять собой соответствующий сахарный фрагмент в природных ребаудиозидах. Например, в одном варианте осуществления группа R в формуле I представляет собой 2,3-бис(1-β-D-глюкопиранозил)-1-β-D-глюкопиранозил, который соответствует сахарному фрагменту, связанному с концевой гидроксильной группой стевиола в ребаудиозидах А и В. В одном варианте осуществления группа R в формуле I представляет собой 2-(1-α-L-рамнопиранозил)-3-(1-β-D-глюкопиранозил)-1-β-D-глюкопиранозил. В одном варианте осуществления группа R в формуле I представляет собой 2-(1-β-D-ксилопиранозил)-3-(1-β-D-глюкопиранозил)-1-β-D-глюкопиранозил.
1
[0045] В некоторых вариантах осуществления А в формуле I представляет собой О.
1
10
10
10
+
10
10
1-4
1-4
2
2
2
3
1-4
1-4
1-4
[0046] В других вариантах осуществления А в формуле I представляет собой NR. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой С алкил, необязательно замещенный одной или более группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из C алкила, фенила, 3'-гидрокси-4'-метоксифенила, СООН, CONH, NH, NHC(=N)NH, SH, SMe, ОМе, ОН и MeN. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой С алкил, необязательно замещенный одним из C алкила, фенила и 3'-гидрокси-4'-метоксифенила. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой С алкил, который является незамещенным.
1
1
1
1
1-6
1-6
2
2
2
[0047] В некоторых вариантах осуществления L в формуле I представляет собой связь, соединяющую А и G. В некоторых вариантах осуществления L в формуле I представляет собой C алкиленовый линкер. В некоторых вариантах осуществления C алкиленовый линкер является незамещенным и может представлять собой, например, группу СН или СНСН.
1-6
2
2
2
3
+
[0048] В одном варианте осуществления C алкиленовый линкер замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН и алкила, где алкил необязательно замещен одной или более группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, СООН, CONH, NH, NHC(=N)NH, SH, SMe, ОМе, ОН и MeN.
1-6
1-6
1
1
[0049] Например, в некоторых вариантах осуществления C алкиленовый линкер замещен одной или более ОН-группами, например 1, 2, 3, 4, 5 или 6 ОН-группами. В некоторых вариантах осуществления C алкиленовый линкер вместе с А и G представляет собой остаток сахарного спирта. В некоторых вариантах осуществления сахарный спирт выбран из группы, состоящей из глицерина, эритрита, треита, арабита, ксилита, рибита, маннита, сорбита, галактита, фукита и идита. В некоторых вариантах осуществления сахарный спирт выбран из группы, состоящей из глицерина, эритрита, ксилита, сорбита и маннита. Остаток сахарного спирта может быть в D-конфигурации или в L-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления остаток сахарного спирта находится в D-конфигурации.
1-6
1-6
2
2
2
3
1-6
1-4
2
2
2
3
1-4
2
2
2
3
1-6
+
101
101
+
101
+
101
[0050] В некоторых вариантах осуществления C алкиленовый линкер замещен одной или более необязательно замещенными алкильными группами. В некоторых вариантах осуществления одна или более необязательно замещенных алкильных групп является(-ются) незамещенной(-ыми). Например, в некоторых вариантах осуществления C алкиленовый линкер может представлять собой -(СНМе)-. В некоторых вариантах осуществления одна или более алкильных групп независимо замещены одной или более группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, СООН, CONH, NH, NHC(=N)NH, SH, SMe, ОМе, ОН и MeN. В некоторых вариантах осуществления C алкиленовый линкер представляет собой CHR, где R представляет собой алкильную группу, например C алкильную группу, замещенную необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным гетероарилом, СООН, CONH, NH, NHC(=N)NH, SH, SMe, OMe, ОН или MeN. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C алкильную группу, замещенную фенилом, 4-гидроксифенилом, имидазолилом, СООН, CONH, NH, NHC(=N)NH, SH, SMe, OMe, ОН или MeN. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой боковую цепь аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина. Как будет очевидно специалистам в данной области, замещенный атом или атомы углерода C алкиленового линкера может (могут) быть хиральным(-и) центром(-ами). Для описанных в настоящем документе вариантов осуществления каждый из хирального(-ых) центра(-ов) может иметь либо R, либо S конфигурацию. Например, боковая цепь аминокислоты может быть либо от D-аминокислоты, либо от L-аминокислоты.
1
1
1
[0051] В некоторых вариантах осуществления L в формуле I представляет собой тетрагидропирановое кольцо. Например, тетрагидропирановое кольцо, которое связывает А и G, может иметь структуру формулы Р:
100
30
30
1
1
2
2
где p может представлять собой целое число вплоть до 8, например вплоть до 4, а R в каждом случае может быть независимо выбран из группы, состоящей из ОН, СНОН, Cl, СООН, CHCl, Me и OR, где R представляет собой пиранозильное или тетрагидрофурановое кольцо. В некоторых вариантах осуществления p может представлять собой 2, 3 или 4. В некоторых вариантах осуществления тетрагидропирановое кольцо вместе с G представляет собой моносахаридную пиранозильную структуру. Например, тетрагидропирановое кольцо вместе с G может образовывать структуру, выбранную из группы, состоящей из
1
1
1
[0052] В некоторых вариантах осуществления тетрагидропирановое кольцо с G представляет собой дисахарид или трисахарид с пиранозильным фрагментом, соединенным с А. Например, тетрагидропирановое кольцо с G может образовывать структуру, выбранную из группы, состоящей из
1
1
1
10
1
1
1
[0053] В некоторых вариантах осуществления L в формуле I образует 5-7-членное гетероциклическое кольцо с А, когда А представляет собой NR. Например, в некоторых вариантах осуществления A-L-G может представлять собой
1
[0054] В некоторых вариантах осуществления G в формуле I может представлять собой ОН.
1
2
[0055] В некоторых вариантах осуществления G в формуле I может представлять собой СНОН.
1
[0056] В некоторых вариантах осуществления G в формуле I может представлять собой СООН.
1
15
15
15
1-6
[0057] В некоторых вариантах осуществления G в формуле I может представлять собой COOR. В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой С алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил. В одном варианте осуществления R представляет собой метил или этил.
1
11
11
11
11
1
1
1
11
1-6
[0058] В некоторых вариантах осуществления G в формуле I может представлять собой R. В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой алкил, например незамещенный C алкил, например метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и т.д. Например, в некоторых вариантах осуществления, когда R представляет собой алкил, A-L-G может представлять собой алкоксильную группу, которая, таким образом, образует сложноэфирную группу с присоединенной карбонильной группой. Другие подходящие группы R описаны в настоящем документе.
1
12
12
[0059] В некоторых вариантах осуществления G в формуле I может представлять собой OR. Подходящие группы R описаны в настоящем документе.
1
13
14
13
14
13
14
+
13
14
2
2
2
3
[0060] В некоторых вариантах осуществления G в формуле I может представлять собой CONRR. В некоторых вариантах осуществления один из R и R представляет собой атом водорода, а другой из R и R представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную одной или более группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, СООН, CONH, NH, NHC(=N)NH, SH, SMe, ОМе, ОН и MeN. В некоторых вариантах осуществления один из R и R может представлять собой остаток аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из глицина, аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина. В некоторых вариантах осуществления остаток аминокислоты может быть либо от D-аминокислоты, либо от L-аминокислоты.
13
14
13
14
+
2
2
2
3
[0061] В некоторых вариантах осуществления один из R и R представляет собой водород, а другой из R и R представляет собой гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, СООН, CONH, NH, NHC(=N)NH, SH, SMe, ОМе, ОН и MeN. В некоторых вариантах осуществления гетероцикл представляет собой тиетан. В некоторых вариантах осуществления тиетан является незамещенным. В некоторых вариантах осуществления тиетан замещен 1-4 метальными группами.
1
1
1
2
[0062] В некоторых вариантах осуществления G в формуле I может представлять собой тетрагидропирановое кольцо или тетрагидрофурановое кольцо. Например, в некоторых вариантах осуществления L представляет собой СН, a G представляет собой тетрагидропирановое кольцо, имеющее структуру формулы Р2:
100
30
30
100
2
2
где p может представлять собой целое число вплоть до 8, например вплоть до 4, а R в каждом случае может быть независимо выбран из группы, состоящей из ОН, СНОН, Cl, СООН, CHCl, Me и OR, где R представляет собой пиранозильное или тетрагидрофурановое кольцо. В некоторых вариантах осуществления p предпочтительно представляет собой 2, 3 или 4. В некоторых вариантах осуществления два из R могут быть присоединены к одному и тому же атому углерода тетрагидропиранового кольца. В некоторых вариантах осуществления тетрагидропирановое кольцо представляет собой моносахаридную пиранозильную структуру. В некоторых вариантах осуществления тетрагидропирановое кольцо представляет собой дисахарид. Например, тетрагидропирановое кольцо может представлять собой
1
[0063] В некоторых вариантах осуществления G в формуле I может представлять собой
2
[0064] В некоторых вариантах осуществления А в формуле I представляет собой О.
20
20
20
+
20
1-4
1-4
2
2
2
3
1-4
1-4
[0065] В других вариантах осуществления А2 в формуле I представляет собой NR. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C алкил, необязательно замещенный одной или более группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из C алкила, фенила, 3'-гидрокси-4'-метоксифенила, СООН, CONH, NH, NHC(=N)NH, SH, SMe, OMe, ОН и MeN. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C алкил, необязательно замещенный одним из C алкила, фенила и 3'-гидрокси-4'-метоксифенила.
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
2
2
2
[0066] В некоторых вариантах осуществления L в формуле I представляет собой связь, соединяющую А и G. В некоторых вариантах осуществления L в формуле I представляет собой C алкиленовый линкер, например C аклиленовый линкер. В некоторых вариантах осуществления C алкиленовый линкер является незамещенным, например представляет собой группу СН или СНСН.
1-6
1-6
2
2
2
3
1-6
1-4
2
2
2
3
1-4
2
2
2
3
1-6
1-6
+
201
201
+
201
+
201
[0067] В некоторых вариантах осуществления C алкиленовый линкер замещен одной или более необязательно замещенными алкильными группами. В некоторых вариантах осуществления одна или более необязательно замещенных алкильных групп является(-ются) незамещенной(-ыми). Например, C алкиленовый линкер может представлять собой СНМе. В некоторых вариантах осуществления одна или более алкильных групп независимо замещены одной или более группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, СООН, CONH, NH, NHC(=N)NH, SH, SMe, OMe, ОН и MeN. В некоторых вариантах осуществления C алкиленовый линкер представляет собой CHR, где R представляет собой Н или алкильную группу, например C алкильную группу, замещенную необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным гетероарилом, СООН, CONH, NH, NHC(=N)NH, SH, SMe, OMe, ОН или MeN. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой С алкильную группу, замещенную фенилом, 4-гидроксифенилом, имидазолилом, СООН, CONH, NH, NHC(=N)NH, SH, SMe, OMe, ОН или MeN. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой боковую цепь аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина. Как будет очевидно специалистам в данной области, замещенный атом или атомы углерода С алкиленового линкера может (могут) быть хиральным(-и) центром(-ами). Для описанных в настоящем документе вариантов осуществления каждый из хирального(-ых) центра(-ов) может иметь либо R, либо S конфигурацию. Например, боковая цепь аминокислоты может быть либо от D-аминокислоты, либо от L-аминокислоты. Другие подходящие C алкиленовые линкеры описаны в настоящем документе.
2
[0068] В некоторых вариантах осуществления G в формуле I может представлять собой СООН.
2
25
25
15
1-6
[0069] В некоторых вариантах осуществления G в формуле I может представлять собой COOR. В одном варианте осуществления R может представлять собой C алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил. В одном варианте осуществления R представляет собой метил или этил.
2
23
24
23
24
23
24
+
23
24
2
2
2
3
[0070] В некоторых вариантах осуществления G в формуле I может представлять собой CONRR. В некоторых вариантах осуществления один из R и R представляет собой водород, а другой из R и R представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную одной или более группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, СООН, CONH, NH, NHC(=N)NH, SH, SMe, OMe, ОН и MeN. Например, один из R и R может представлять собой остаток аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из глицина, аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина. В некоторых вариантах осуществления остаток аминокислоты может быть либо от D-аминокислоты, либо от L-аминокислоты.
23
24
23
24
+
2
2
2
3
[0071] В некоторых вариантах осуществления один из R и R представляет собой водород, а другой из R и R представляет собой гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, СООН, CONH, NH, NHC(=N)NH, SH, SMe, ОМе, ОН и MeN. В некоторых вариантах осуществления гетероцикл представляет собой тиетан. В некоторых вариантах осуществления тиетан является незамещенным. В некоторых вариантах осуществления тиетан замещен 1-4 метальными группами.
1
1
1
2
2
2
1
1
1
2
2
2
[0072] Другие подходящие варианты A, L, G, A, L и G описаны в настоящем документе. Описанные в настоящем документе варианты осуществления включают все химически возможные комбинации различных вариантов A, L, G, A, L и G, описанных в настоящем документе.
[0073] В любом из описанных в настоящем документе вариантов осуществления соединение, имеющее структуру в соответствии с формулой I, может иметь энантиомерную чистоту по меньшей мере 80% эи, например около 80% эи, около 85% эи, около 90% эи, около 91% эи, около 92% эи, около 93% эи, около 94% эи, около 95% эи, около 96% эи, около 97% эи, около 98% эи, около 99% эи, около 99,5% эи или более. В любом из описанных в настоящем документе вариантов осуществления соединение, имеющее структуру в соответствии с формулой I, может иметь диастереомерную чистоту по меньшей мере 80% ди или более, например около 80% ди, около 85% ди, около 90% ди, около 91% ди, около 92% ди, около 93% ди, около 94% ди, около 95% ди, около 96% ди, около 97% ди, около 98% ди, около 99% ди, около 99,5% ди или более. В некоторых вариантах осуществления соединение может иметь энантиомерную чистоту от около 80% эи до около 100% эи, например около 85% эи, около 90% эи, около 95% эи, около 99% эи, около 99,5% эи или в любых диапазонах между указанными значениями. В некоторых вариантах осуществления соединение может иметь диастереомерную чистоту от около 80% ди до около 100% ди, например около 85% ди, около 90% ди, около 95% ди, около 99% ди, около 99,5% ди или в любых диапазонах между указанными значениями.
Гликозиды Reb В
[0074] Определенные варианты осуществления относятся к аналогам ребаудиозида В с сахаром, например пиранозильной группой, присоединенной к концевой карбоксильной группе стевиола. В некоторых вариантах осуществления аналоги ребаудиозида В имеют структуру в соответствии с формулой S:
1
где R представляет собой 2,3-бис(1-β-D-глюкопиранозил)-1-β-D-глюкопиранозил.
100
30
30
1
1
2
2
[0075] В некоторых вариантах осуществления кольцо А необязательно дополнительно замещено R в количестве вплоть до четырех, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из ОН, СНОН, Cl, СООН, CHCl, Me и OR, где R представляет собой пиранозильное или тетрагидрофурановое кольцо. В некоторых вариантах осуществления G представляет собой ОН. Другие подходящие группы G описаны в других разделах настоящего документа.
100
100
100
100
30
30
2
[0076] В некоторых вариантах осуществления кольцо А дополнительно замещено группами R в количестве вплоть до 4, например 1, 2, 3 или 4 группами R. В некоторых вариантах осуществления R в каждом случае независимо выбрана из группы, состоящей из ОН, СНОН и Me. В некоторых вариантах осуществления 1 или 2 группы R могут независимо представлять собой OR, где R представляет собой пиранозильное или тетрагидрофурановое кольцо. Например, кольцо А с G1 может образовывать структуру, выбранную из группы, состоящей из
[0077] В некоторых вариантах осуществления аналог ребаудиозида В выбирают из группы, состоящей из
1
где R представляет собой 2,3-бис(1-β-D-глюкопиранозил)-1-β-D-глюкопиранозил.
Аминокислотные аналоги Reb В
[0078] Определенные варианты осуществления относятся к аналогам ребаудиозида В с аминокислотным/сложноэфирным остатком, присоединенным к концевой карбоксильной группе стевиола. В некоторых вариантах осуществления аминокислотный/сложноэфирный остаток представляет собой остаток альфа-аминокислоты. В некоторых вариантах осуществления аминокислотный/сложноэфирный остаток представляет собой остаток бета- или гамма-аминокислоты/сложного эфира. В некоторых вариантах осуществления к концевой карбоксильной группе стевиола присоединен дипептид или трипептид.
[0079] В некоторых вариантах осуществления аналоги ребаудиозида В имеют структуру в соответствии с формулой А:
1
10
101
1
где R представляет собой 2,3-бис(1-β-D-глюкопиранозил)-1-β-D-глюкопиранозил. Подходящие R, R и G описаны в настоящем документе.
10
10
+
10
1-4
1-4
2
2
2
3
1-4
1-4
[0080] В некоторых вариантах осуществления R в формуле А представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления R в формуле А представляет собой C алкил, который необязательно замещен одной или более группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из С алкила, фенила, 3'-гидрокси-4'-метоксифенила, СООН, CONH, NH, NHC(=N)NH, SH, SMe, ОМе, ОН и MeN. В некоторых вариантах осуществления R в формуле А представляет собой С алкил, необязательно замещенный одним из C алкила, фенила и 3'-гидрокси-4'-метоксифенила.
101
101
+
101
+
101
101
101
1-4
2
2
2
3
1-4
2
2
2
3
[0081] В некоторых вариантах осуществления R в формуле А представляет собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления R в формуле А представляет собой алкильную группу, например С алкильную группу, замещенную необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным гетероарилом, СООН, CONH, NH, NHC(=N)NH, SH, SMe, ОМе, ОН или MeN. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C алкильную группу, замещенную фенилом, 4-гидроксифенилом, имидазолилом, СООН, CONH, NH, NHC(=N)NH, SH, SMe, ОМе, ОН или MeN. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой боковую цепь аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой Н или боковую цепь аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из аланина, фенилаланина и валина. Как будет очевидно специалистам в данной области, замещенный R атом углерода в формуле А может быть хиральным центром, который для описанных в настоящем документе вариантов осуществления может иметь либо R, либо S конфигурацию. Например, боковая цепь аминокислоты может быть либо от D-аминокислоты, либо от L-аминокислоты.
1
15
13
14
13
14
15
1
[0082] В некоторых вариантах осуществления G в формуле А представляет собой СООН, COOR или CONRR. Подходящие R, R и R описаны в настоящем документе. Другие подходящие группы G описаны в других разделах настоящего документа.
1
[0083] В некоторых вариантах осуществления G в формуле А представляет собой СООН.
1
15
15
15
1-6
[0084] В некоторых вариантах осуществления G в формуле А представляет собой COOR, где R представляет собой C алкил, например метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и т.д. В одном варианте осуществления R представляет собой метил или этил.
1
[0085] В некоторых вариантах осуществления аналог ребаудиозида В включает боковую цепь глутаминовой кислоты. Например, аналог ребаудиозида В может иметь структуру формулы А2, где подходящие группы G описаны в других разделах настоящего документа:
1
[0086] В некоторых вариантах осуществления G в формуле А2 представляет собой СООН.
1
15
15
15
1-6
[0087] В некоторых вариантах осуществления G в формуле А2 представляет собой COOR, где R представляет собой C алкил, например метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и т.д. В некотором варианте осуществления R представляет собой метил или этил.
1
[0088] В некоторых вариантах осуществления G в формуле А2 выбрана из группы, состоящей из:
1
13
14
13
14
[0089] В некоторых вариантах осуществления G в формуле А2 представляет собой CONRR. Подходящие R и R описаны в настоящем документе.
[0090] В некоторых вариантах осуществления аналог ребаудиозида В включает структурный фрагмент пролина. Например, аналог ребаудиозида В может иметь структуру формулы A3:
1
Подходящие группы G описаны в других разделах настоящего документа.
1
[0091] В некоторых вариантах осуществления G в формуле A3 представляет собой СООН.
1
15
15
15
1-6
[0092] В некоторых вариантах осуществления G в формуле A3 представляет собой COOR, где R представляет собой C алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и т.д. В некотором варианте осуществления R представляет собой метил или этил.
1
13
14
13
14
[0093] В некоторых вариантах осуществления G в формуле A3 представляет собой CONRR. Подходящие R и R описаны в настоящем документе.
[0094] В некоторых вариантах осуществления аналог ребаудиозида В включает структурный фрагмент дипептида. Например, аналог ребаудиозида В может иметь структуру в соответствии с формулой А4:
1
10
20
101
201
2
где R представляет собой 2,3-бис(1-β-D-глюкопиранозил)-1-β-D-глюкопиранозил. Подходящие R, R, R, R и G описаны в настоящем документе.
101
101
[0095] В некоторых вариантах осуществления R в формуле А4 представляет собой Н или боковую цепь аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина. Как будет очевидно специалистам в данной области, замещенный R атом углерода в формуле А4 может быть хиральным центром, который для описанных в настоящем документе вариантов осуществления может иметь либо R, либо S конфигурацию. Например, боковая цепь аминокислоты может быть либо от D-аминокислоты, либо от L-аминокислоты.
201
201
[0096] В некоторых вариантах осуществления R в формуле А4 представляет собой Н или боковую цепь аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина. Как будет очевидно специалистам в данной области, замещенный R атом углерода в формуле А4 может быть хиральным центром, который для описанных в настоящем документе вариантов осуществления может иметь либо R, либо S конфигурацию. Например, боковая цепь аминокислоты может быть либо от D-аминокислоты, либо от L-аминокислоты.
10
+
10
10
1-4
1-4
2
2
2
3
1-4
1-4
[0097] В некоторых вариантах осуществления R в формуле А4 представляет собой Н или C алкил, который необязательно замещен одной или более группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из C алкила, фенила, 3'-гидрокси-4'-метоксифенила, СООН, CONH, NH, NHC(=N)NH, SH, SMe, OMe, ОН и MeN. В некоторых вариантах осуществления R в формуле А4 представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления R в формуле А4 представляет собой С алкил, необязательно замещенным одним из C алкила, фенила и 3'-гидрокси-4'-метоксифенила.
20
+
20
20
1-4
1-4
2
2
2
3
1-4
1-4
[0098] В некоторых вариантах осуществления R в формуле А4 представляет собой Н или C алкил, необязательно замещенный одной или более группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из C алкила, фенила, 3'-гидрокси-4'-метоксифенила, СООН, CONH, NH, NHC(=N)NH, SH, SMe, OMe, ОН и MeN. В некоторых вариантах осуществления R в формуле А4 представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления R в формуле А4 представляет собой C алкил, необязательно замещенный одним из С алкила, фенила и 3'-гидрокси-4'-метоксифенила.
2
25
23
24
[0099] В некоторых вариантах осуществления G в формуле А4 представляет собой СООН, COOR или CONRR.
2
[0100] В некоторых вариантах осуществления G в формуле А4 представляет собой СООН.
2
25
25
25
1-6
[0101] В некоторых вариантах осуществления G в формуле А4 представляет собой COOR. В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой C алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил. В одном варианте осуществления R представляет собой метил или этил.
2
23
24
23
24
23
24
+
23
24
23
24
+
23
24
23
24
2
2
2
3
2
2
2
3
[0102] В некоторых вариантах осуществления G в формуле А4 представляет собой CONRR. Например, в некоторых вариантах осуществления один из R и R представляет собой Н, а другой из R и R представляет собой гетероцикл, где гетероцикл необязательно замещен одной или более группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, СООН, CONH, NH, NHC(=N)NH, SH, SMe, OMe, ОН и MeN. В некоторых вариантах осуществления гетероцикл является незамещенным. В некоторых вариантах осуществления гетероцикл представляет собой тиетан. В некоторых вариантах осуществления тиетан замещен 1-4 метальными группами. В некоторых вариантах осуществления один из R и R представляет собой водород, а другой из R и R представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную одной или более группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, СООН, CONH, NH, NHC(=N)NH, SH, SMe, OMe, ОН и MeH. В некоторых вариантах осуществления один из R и R может представлять собой остаток аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из глицина, аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина. В некоторых вариантах осуществления остаток аминокислоты может быть либо от D-аминокислоты, либо от L-аминокислоты. Другие подходящие группы R и R описаны в настоящем документе.
[0103] В некоторых вариантах осуществления аналог ребаудиозида В может быть выбран из группы, состоящей из:
[0104] В некоторых вариантах осуществления аналог ребаудиозида В может быть выбран из группы, состоящей из:
Сложные эфиры Reb В
[0105] Определенные варианты осуществления относятся к сложным эфирам ребаудиозида В. В некоторых вариантах осуществления аналоги ребаудиозида В имеют структуру в соответствии с формулой Е:
1
1
1
где R представляет собой 2,3-бис(1-β-D-глюкопиранозил)-1-β-D-глюкопиранозил. Подходящие L и G описаны в настоящем документе.
1
1
1
11
11
1
11
1-4
[0106] В некоторых вариантах осуществления L представляет собой связь, соединяющую атом кислорода и G. В некоторых вариантах осуществления G представляет собой R. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой С алкильную группу, например метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил. Другие подходящие группы G и R описаны в настоящем документе.
1
1
15
15
1
1
15
15
1-6
1-4
1-4
[0107] В некоторых вариантах осуществления L представляет собой необязательно замещенный C алкиленовый линкер, a G представляет собой СООН или COOR, где R представляет собой C алкил. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой СНМе, a G представляет собой СООН или COOR, где R представляет собой C алкил.
[0108] В некоторых вариантах осуществления аналог ребаудиозида В выбран из группы, состоящей из:
Сахарно-спиртовые аналоги Reb В
[0109] Определенные варианты осуществления относятся к сахарно-спиртовым аналогам ребаудиозида В. В некоторых вариантах осуществления аналоги ребаудиозида В имеют структуру в соответствии с формулой SA:
1
1
1
1
где R представляет собой 2,3-бис(1-β-D-глюкопиранозил)-1-β-D-глюкопиранозил, a A-L-G представляет собой остаток сахарного спирта. Сахарные спирты известны специалистам в данной области и могут использоваться в описанных в настоящем документе вариантах осуществления. Сахарный спирт может быть либо в D-конфигурации, либо в L-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления сахарный спирт находится в D-конфигурации.
1
1
1
1
1
1
[0110] В некоторых вариантах осуществления A-L-G в формуле SA представляет собой остаток ациклического сахарного спирта. В некоторых вариантах осуществления ациклический сахарный спирт выбран из группы, состоящей из глицерина, эритрита, треита, арабита, ксилита, рибита, маннита, сорбита, галактита, фукита и идита. В некоторых вариантах осуществления A-L-G в формуле SA представляет собой остаток сахарного спирта, выбираемый из группы, состоящей из глицерина, эритрита, ксилита, сорбита и маннита.
[0111] В некоторых вариантах осуществления аналог ребаудиозида В выбран из группы, состоящей из:
Другие аналоги Reb В
Определенные варианты осуществления относятся к аналогам ребаудиозида В, содержащим дисахаридный фрагмент, связанный с концевой карбоксильной группой стевиола. Например, в некоторых вариантах осуществления аналог ребаудиозида В имеет структуру:
Синтез аналогов Reb
th
[0112] Описанные в настоящем документе аналоги ребаудиозида могут быть химически синтезированы с использованием способов, известных специалистам в данной области, в свете настоящего описания, или с использованием иллюстративных способов, показанных ниже в способе 1. При необходимости в синтезе можно использовать подходящую защиту. См. Wuts, P. G. М.; Greene, Т. W., "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4 Ed., J. Wiley & Sons, NY, 2007.
Способ 1
1
300
1
1
1
R, R, A, L и G, показанные в способе 1, являются такими, как описано в настоящем документе.
1
300
1
300
[0113] Как правило, сахарный фрагмент R в карбоновой кислоте ребаудиозида M1 (например, ребаудиозид В) вначале защищают с помощью подходящей защитной группы, например, ацильной группы, чтобы получить защищенную карбоновую кислоту ребаудиозида М2, где R представляет собой защищенный сахарный фрагмент. Например, в некоторых вариантах осуществления, когда R представляет собой 2,3-бис(1-β-D-глюкопиранозил)-1-β-D-глюкопиранозил, R может представлять собой
где каждая PG относится к защитной группе, которые могут быть в каждом случае одинаковыми или разными. Подходящие PG для защиты сахаров включают любые известные специалистам в данной области.
300
1
[0114] В некоторых вариантах осуществления R сахарный фрагмент R является перацетилированным, т.е.:
1
1
1
1
1
1
1
1
1
[0115] Затем защищенный ребаудиозид М2 может вступать в реакцию гликозилирования, например, с активированным сахаром, или в реакцию сочетания с амином или спиртом с образованием амидной или сложноэфирной связи соответственно. Способы образования такой гликозидной, амидной или сложноэфирной связи известны специалистам в данной области. Примеры процедур описаны в настоящем документе в разделе примеров. В зависимости от определения A, L и G для преобразования М2 в М3 можно использовать две или более последовательных реакций гликозилирования или сочетания. Например, если A-L-G включает дипептидный фрагмент, одним из способов синтеза таких соединений будет последовательное введение двух аминокислот в ходе двух стадий реакции сочетания. Например, М2 может вначале реагировать с первой необязательно защищенной аминокислотой с образованием моноаминокислотного промежуточного соединения, после чего может следовать реакция сочетания со второй необязательно защищенной аминокислотой с образованием М3. В некоторых вариантах осуществления путь синтеза М3 может включать необязательные стадии удаления защиты после сочетания первой необязательно защищенной аминокислоты и/или второй необязательно защищенной аминокислоты. В свете настоящего описания специалисты в данной области могут корректировать процедуру синтеза с учетом конкретных A, L и G.
[0116] Чтобы синтезировать соединение формулы I, можно удалить защиту ребаудиозида М3 с использованием известных способов удаления защиты для используемых защитных групп.
Композиция подсластителя, содержащая аналоги ребаудиозида в качестве подсластителей
[0117] В некоторых вариантах осуществления описанное в настоящем документе соединение можно охарактеризовать как высокоэффективный подсластитель. В некоторых вариантах осуществления соединение можно охарактеризовать как высокоэффективный подсластитель с хорошим профилем сладости. Например, как показано в разделе примеров, различные аналоги ребаудиозида В, например сахарные производные или аминокислотные производные ребаудиозида В, являются подсластителями. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления описанное в настоящем документе соединение можно применять непосредственно в качестве подсластителя или можно применять в композиции подсластителя. В некоторых вариантах осуществления описанное в настоящем документе соединение можно применять в качестве подсластителя в концентрациях, превышающих его порог распознавания сладости.
[0118] В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании предложена композиция подсластителя, содержащая описанное в настоящем документе соединение, например соединение формулы I, в концентрации, превышающей его порог распознавания сладости. В некоторых вариантах осуществления описанное в настоящем документе соединение является единственным подсластителем, присутствующим в композиции подсластителя. В некоторых вариантах осуществления композиция подсластителя содержит соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений в соответствии с формулой S, формулой А, например формулами А2-А4, формулой SA и их комбинациями. В некоторых вариантах осуществления композиция подсластителя содержит соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений 5, 7A-7G, 5А1-5Е1, 5А2-5Е2, как указано в разделе примеров, и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления композиция подсластителя содержит соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений 5, 7A-7D, 5А2-5Е2 и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления композиция подсластителя содержит соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений 5, 7A-7D и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления композиция подсластителя содержит соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений 7A-7D и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления композиция подсластителя содержит соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений 5А2-5Е2 и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления композиция подсластителя содержит соединение 7D.
[0119] В некоторых вариантах осуществления композиция подсластителя дополнительно содержит второй подсластитель. Вторым подсластителем может быть калорийный или некалорийный, природный или синтетический подсластитель или комбинация таких подсластителей, при условии что второй подсластитель или комбинация подсластителей обеспечивают вкус, воспринимаемый как сладкий на вкус. Восприятие ароматизаторов и подслащивающих агентов может зависеть до некоторой степени от взаимодействия элементов. Вкус и сладость также могут восприниматься отдельно, т.е. восприятие вкуса и сладости могут как зависеть друг от друга, так и не зависеть друг от друга. Например, при использовании большого количества ароматизатора может быть легко заметно даже небольшое количество подслащивающего агента, и наоборот. Таким образом, оральное и ольфакторное взаимодействие между ароматизирующим агентом и подслащивающим агентом может включать взаимодействие элементов. В некоторых вариантах осуществления второй подсластитель представляет собой калорийный подсластитель. В некоторых вариантах осуществления второй подсластитель представляет собой некалорийный подсластитель. В некоторых вариантах осуществления второй подсластитель представляет собой природный подсластитель. В некоторых вариантах осуществления второй подсластитель представляет собой искусственный подсластитель.
[0120] При использовании для подслащивания второй подсластитель присутствует в количестве, превышающем пороговую концентрацию распознавания сладости подсластителя.
[0121] В определенных вариантах осуществления второй подсластитель может включать один или более калорийных подсластителей в количестве от около 1% до около 20% по весу композиции подсластителя, например, от около 3% до около 16% по массе или от около 5% до около 12% по массе, в зависимости от желаемого уровня сладости композиции подсластителя.
[0122] В определенных вариантах осуществления второй подсластитель может включать некалорийные подсластители в количестве от около 1 м. д. до около 600 м. д. в композиции подсластителя в зависимости от используемого (-ых) конкретного (-ых) некалорийного (-ых) подсластителя (-ей) и желаемого уровня сладости композиции подсластителя.
[0123] Примеры природных калорийных подсластителей, подходящих для применения в качестве второго подсластителя, включают кристаллическую или жидкую сахарозу, фруктозу, глюкозу, декстрозу, мальтозу, трегалозу, фруктоолигосахариды, глюкозно-фруктозный сироп из природных источников, например яблок, цикория и меда; кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы, инвертный сахар, кленовый сироп, кленовый сахар, мед, мелассы коричневого сахара, мелассы сахарного тростника, например первые мелассы, вторые мелассы, черные мелассы, и мелассы сахарной свеклы; сироп сорго и их смеси.
[0124] Другие подсластители, подходящие для применения в качестве второго подсластителя, включают без ограничений сахарные спирты, например эритрит, сорбит, маннит, ксилит, лактит, изомальт, мальтол, тагатозу, трегалозу, галактозу, рамнозу, циклодекстрин, рибулозу, треозу, ксилозу, ликсозу, аллозу, альтрозу, маннозу, идозу, лактозу, мальтозу, изотрегалозу, неотрегалозу, палатинозу или изомальтулозу, эритрозу, деоксирибозу, гулозу, талозу, эритрулозу, ксилулозу, псикозу, туранозу, целлобиозу, глюкозамин, маннозамин, фукозу, фукулозу, глюкуроновую кислоту, глюконовую кислоту, глюконолактон, абеквозу, галактозамин, ксилоолигосахариды (ксилотриозу, ксилобиозу и т.п.), гентиоолигосахариды (гентиобиозу, гентиотриозу, гентиотетраозу и т.п.), галактоолигосахариды, сорбозу, кетотриозу (дегидроксиацетон), альдотриозу (глицеральдегид), нигероолигосахариды, фруктоолигосахариды (кестозу, нистозу и т.п.), мальтотетраозу, мальтотриол, тетрасахариды, маннанолигосахариды, мальтоолигосахариды (мальтотриозу, мальтотетраозу, мальтопентаозу, мальтогексаозу, мальтогептаозу и т.п.), декстрины, лактулозу, мелибиозу, раффинозу, рамнозу, рибозу и их смеси.
[0125] Другие подсластители, подходящие для применения в качестве второго подсластителя, включают редко встречающиеся сахара, например D-аллозу, D-псикозу (также известную как D-аллюлоза), L-рибозу, D-тагатозу, L-глюкозу, L-фукозу, L-арабинозу, D-туранозу, D-лейкрозу и их смеси.
[0126] Примеры искусственных подсластителей, подходящих для применения в качестве второго подсластителя в настоящем документе, включают без ограничений сахарин, цикламат, аспартам, неотам, адвантам, ацесульфам калия, сукралозу и их смеси.
[0127] Примеры природных некалорийных эффективных подсластителей, пригодных для использования в качестве второго подсластителя, включают стевиолгликозиды (например, стевиозид, стевиолбиозид, ребаудиозид А, ребаудиозид В, ребаудиозид С, ребаудиозид D, ребаудиозид Е, ребаудиозид F, ребаудиозид Н, ребаудиозид I, ребаудиозид N, ребаудиозид K, ребаудиозид J, ребаудиозид О, ребаудиозид М, дулькозид А, рубузозид, изо-стевиолгликозиды, например, изо-ребаудиозид А и их смеси), порошок архата, дигидрохалькон неогесперидина, трилобатин, глицирризин, филлодульцин, гернандульцин, осладин, полиподозид А, байюнозид, птерокариозид, тауматин, монеллин, монатин, мабинлины I и II и их смеси.
[0128] В других вариантах осуществления концентрат сока архата может использоваться в качестве калорийного подсластителя и второго подсластителя.
[0129] Другие подходящие подсластители, которые могут использоваться в качестве второго подсластителя, известны специалистам в области, например, как это описано в WO 2016/040577 А1. В определенных вариантах осуществления в качестве второго подсластителя могут использоваться комбинации одного или более природных калорийных подсластителей, одного или более искусственных подсластителей и/или одного или более природных некалорийных подсластителей.
[0130] В некоторых конкретных вариантах осуществления второй подсластитель выбирается из группы, состоящей из стевиолгликозида, экстрактов Stevia rebaudiana, архата, концентрата сока архата, порошка архата, могрозида V, тауматина, монеллина, браззеина, монатина, эритрита, тагатозы, сахарозы, жидкой сахарозы, фруктозы, жидкой фруктозы, глюкозы, жидкой глюкозы, кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы, инвертированного сахара, промежуточного инвертированного сахара, кленового сиропа, кленового сахара, меда, сиропа цикория, сиропа агавы, мелассы коричневого сахара, мелассы тростникового сахара, мелассы сахарной свеклы, сиропа сорго, сорбита, маннита, мальтита, ксилита, глицирризина, мальтита, мальтозы, лактозы, ксилозы, арабинозы, изомальта, лактита, трегалюлозы, рибозы, фруктоолигосахаридов, аспартама, неотама, алитама, сахарин-натрия, сахарин-кальция, ацесульфама калия, цикламата натрия, цикламата кальция, дигидрохалькона неогесперидина, сукралозы, полидекстрозы и любых их смесей. В некоторых вариантах осуществления вторым подсластителем является природный некалорийный подсластитель, выбираемый из группы, состоящей из ребаудиозида А, ребаудиозида В, ребаудиозида С, ребаудиозида D, ребаудиозида М, изо-стевиолгликозидов, могрозидов, трилобатина и их комбинаций.
[0131] В некоторых вариантах осуществления, композиция подсластителя может включать по меньшей мере один усилитель сладости в концентрации, достаточной для дополнительного усиления сладости соединения, и/или второй подсластитель, но в концентрации ниже пороговой концентрации распознавания сладости усилителя сладости. В определенных вариантах осуществления усилитель сладости может присутствовать в концентрации ниже его пороговой концентрации распознавания сладости. Например, и в определенных вариантах осуществления композиция подсластителя может содержать до 2 весовых процентов каждого из D-псикозы, эритрита или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления D-псикоза и/или эритрит могут присутствовать в количестве в диапазоне от примерно 0,5 до примерно 2,0 весовых процентов. В альтернативном варианте осуществления D-псикоза может присутствовать в количестве в диапазоне от примерно 0,5 до примерно 2,0 весовых процентов, и эритрит может присутствовать в количестве в диапазоне от примерно 0,5 до примерно 1 весового процента.
[0132] К неограничивающим подходящим усилителям сладости относятся известные специалистам в области. В некоторых вариантах осуществления композиция подсластителя включает, в дополнение к соединению, описанному в настоящем документе, D-псикозу, эритрит, рубузозид, ребаудиозид В, ребаудиозид С, трилобатин, филлодульцин, браззеин, могрозид или любую комбинацию из перечисленного.
[0133] В некоторых вариантах осуществления усилитель сладости может быть добавкой усилителя сладости из редко встречающегося сахара. К примерам редко встречающихся Сахаров относятся D-псикоза (также называемая D-аллюлозой), D-аллоза, L-рибоза, D-тагатоза, L-глюкоза, L-фукоза, L-арабиноза, D-тураноза, D-лейкроза и их смеси.
[0134] В некоторых вариантах осуществления усилитель сладости может представлять собой некалорийный природный усилитель. К подходящим некалорийныйным природным усилителям относятся стевиолгликозиды. К подходящим стевиолгликозидам без ограничений относятся стевиозид, ребаудиозид А, ребаудиозид В, ребаудиозид С, ребаудиозид D, ребаудиозид Е, ребаудиозид F, ребаудиозид Н, ребаудиозид I, ребаудиозид N, ребаудиозид K, ребаудиозид J, ребаудиозид О, ребаудиозид М, рубузозид, дулькозид А, изо-стевиолгликозиды, например, изо-ребаудиозид А и их смеси. В конкретном варианте осуществления усилителем сладости может быть рубузозид, ребаудиозид С или ребаудиозид В. В других вариантах осуществления некалорийным природным усилителем сладости может быть могролгликозид. К подходящим могролгликозидам без ограничений относятся могрозид V, изомогрозид, могрозид IV, сиаменозид и их смеси.
[0135] В некоторых вариантах осуществления усилителем сладости может быть сахароспиртовой усилитель сладости. К подходящим сахарным спиртам относятся эритрит, сорбит, маннит, ксилит, лактит, изомальт, мальтит и их смеси.
[0136] В некоторых вариантах осуществления усилителем сладости могут быть усилители сладости FEMA GRAS. К подходящим усилителям FEMA GRAS без ограничений относятся усилитель FEMA GRAS 4802, усилитель FEMA GRAS 4469, ароматизатор FEMA GRAS 4701, усилитель FEMA GRAS 4720 (ребаудиозид С), ароматизатор FEMA GRAS 4774, усилитель FEMA GRAS 4708, усилитель FEMA GRAS 4728, усилитель FEMA GRAS 4601 (ребаудиозид А) и их комбинации.
[0137] В некоторых вариантах осуществления усилителем сладости может быть усилитель сладости на основе бензойной кислоты.
[0138] Специалистам в области известны другие подходящие усилители сладости, например, описанные в WO 2016/040577 А1, в публикации заявки на патент США №2014/0271996, US 2014/0093630, 2014/0094453 и 2014/0272068, наряду с патентом США №8,877,922, содержание всех из которых полностью включено в настоящий документ путем ссылки.
Композиция подсластителя, содержащая аналоги ребаудиозида в качестве усилителей сладости
[0139] В некоторых вариантах осуществления описанное в настоящем документе соединение может использоваться как усилитель сладости в комбинации с подсластителем. Например, как показано в разделе примеров, галактозид ребаудиозида В 7D в концентрации 25 м.д., что ниже пороговой концентрации распознавания сладости соединения X, усиливает сладость некоторых подсластителей, включая ребаудиозид А, кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы (КСВСФ) и сахарозу. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем документе, может также использоваться в качестве усилителя сладости в концентрациях выше его порога распознавания сладости. В таких вариантах осуществления добавление соединения, описанного в настоящем документе, снижает количество необходимое количество сахара в продукте, например, питьевом продукте или пищевом продукте, для данного уровня сладости. В некоторых вариантах осуществления использование соединения, описанного в настоящем документе, в качестве усилителя сладости в композициях, описанных в настоящем документе, обеспечивает по меньшей мере 25% по весу снижение количества подсластителя(-ей) в данной композиции, необходимого для достижения такого же уровня сладости, как и в идентичной во всем остальном композиции, не содержащей соединения.
[0140] В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании приводится композиция подсластителя, содержащая подсластитель и соединение, описанное в настоящем документе, например соединение формулы I, причем соединение присутствует в концентрации ниже пороговой концентрации распознавания сладости для данного соединения. В некоторых вариантах осуществления композиция подсластителя содержит соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений в соответствии с формулой S, формулой А, например формулами А2-А4, формулой SA и их комбинациями. В некоторых вариантах осуществления композиция подсластителя содержит соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений 5, 7A-7G, 5А1-5Е1, 5А2-5Е2, как указано в разделе примеров, и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления композиция подсластителя содержит соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений 5, 7A-7D, 5А2-5Е2 и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления композиция подсластителя содержит соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений 5, 7A-7D и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления композиция подсластителя содержит соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений 7A-7D и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления композиция подсластителя содержит соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений 5А2-5Е2 и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления композиция подсластителя содержит соединение 7D.
[0141] Подсластитель, пригодный для использования в композиции подсластителя, содержащей соединение, описанное в настоящем документе, в концентрации ниже пороговой концентрации распознавания сладости соединения, может быть калорийным подсластителем или некалорийным подсластителем. В некоторых вариантах осуществления подсластитель представляет собой калорийный подсластитель. В некоторых вариантах осуществления подсластитель представляет собой некалорийный подсластитель. В некоторых вариантах осуществления подсластитель представляет собой натуральный подсластитель. В некоторых вариантах осуществления подсластитель представляет собой искусственный подсластитель. В некоторых вариантах осуществления подсластитель выбирается из группы, состоящей из стевиолгликозида, экстрактов Stevia rebaudiana, архата, концентрата сока архата, порошка архата, могрозида V, тауматина, монеллина, браззеина, монатина, эритрита, тагатозы, сахарозы, жидкой сахарозы, фруктозы, жидкой фруктозы, глюкозы, жидкой глюкозы, кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы, инвертированного сахара, промежуточного инвертированного сахара, кленового сиропа, кленового сахара, меда, сиропа цикория, сиропа агавы, мелассы коричневого сахара, мелассы тростникового сахара, мелассы сахарной свеклы, сиропа сорго, сорбита, маннита, мальтита, ксилита, глицирризина, мальтита, мальтозы, лактозы, ксилозы, арабинозы, изомальта, лактита, трегалюлозы, рибозы, фруктоолигосахаридов, аспартама, неотама, алитама, сахарин-натрия, сахарин-кальция, ацесульфама калия, цикламата натрия, цикламата кальция, дигидрохалькона неогесперидина, сукралозы, полидекстрозы и любых их смесей. В некоторых вариантах осуществления подсластителем является природный некалорийный подсластитель, выбираемый из группы, состоящей из ребаудиозида А, ребаудиозида В, ребаудиозида С, ребаудиозида D, ребаудиозида М, изо-стевиолгликозидов, могрозидов, трилобатина и их комбинаций.
[0142] Другие подходящие подсластители для использования в композиции подсластителя, содержащей описанное в настоящем документе соединение в концентрации ниже пороговой концентрации распознавания сладости соединения, включают любые из подходящих вторых описанных в настоящем документе подсластителей. В определенных конкретных вариантах осуществления подсластитель представляет собой ребаудиозид А, КСВСФ, сахарозу или их комбинацию. В некоторых конкретных вариантах осуществления подсластитель представляет собой ребаудиозид А. В некоторых конкретных вариантах осуществления подсластитель представляет собой КСВСФ. В некоторых конкретных вариантах осуществления подсластитель представляет собой сахарозу.
[0143] В определенных вариантах осуществления композиция подсластителя, содержащая описанное в настоящем документе соединение в качестве усилителя сладости, может дополнительно включать вспомогательный усилитель сладости. Не имеющие ограничительного характера подходящие вспомогательные усилители сладости включают те, которые известны специалистам в данной области. В некоторых вариантах осуществления вспомогательный усилитель сладости выбран из D-псикозы, эритрита, рубузозида, ребаудиозида В, ребаудиозида С, трилобатина, филлодульцина, браззеина, могрозидов или комбинации любого из перечисленного выше.
[0144] Другие подходящие для использования вспомогательные усилители сладости включают любые из описанных в настоящем документе подходящих усилителей сладости.
[0145] Композицию подсластителя, содержащую описанное в настоящем документе соединение, можно использовать в твердой композиции или в жидкой композиции. Например, соединение или композицию подсластителя можно использовать в качестве твердого столового подсластителя или водного раствора. В некоторых вариантах осуществления описанная в настоящем документе композиция подсластителя может быть приготовлена в форме водного раствора. Водный раствор может представлять собой жидкий столовый подсластитель или раствор подсластителя, который впоследствии добавляют к другим ингредиентам для формирования напитка или сиропа (концентрата) напитка. В определенных вариантах осуществления водный раствор может представлять собой сироп. В альтернативном варианте осуществления соединение формулы I можно добавлять непосредственно в пищевые или питьевые продукты, уже содержащие подсластитель.
Пищевые или питьевые продукты, содержащие аналоги ребаудиозида.
[0146] Соединение или композицию подсластителя, содержащую описанное в настоящем документе соединение, можно включать в различные продукты для изменения сладости, вкуса и/или вкусоароматических свойств продуктов. Как обсуждалось в настоящем документе, соединение формулы I может действовать как усилитель сладости при использовании в концентрации ниже его порога распознавания сладости. Таким образом, в таких вариантах осуществления добавление соединения формулы I в тот или иной продукт может уменьшать требуемое количество подсластителя в продукте. В некоторых вариантах осуществления использование соединения, описанного в настоящем документе, в продукте обеспечивает по меньшей мере 25% по весу снижение количества подсластителя(-ей) в продукте, необходимого для достижения такого же уровня сладости, как и в идентичном во всем остальном продукте, не содержащем соединения или композиции подсластителя, описанных в настоящем документе.
[0147] В некоторых вариантах осуществления настоящее описание относится к питьевому продукту, содержащему соединение или композицию подсластителя, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления питьевой продукт выбран из группы, состоящей из газированных напитков, негазированных напитков, разливных напитков, замороженных газированных напитков, порошковых концентратов, концентратов напитка, фруктовых соков, напитков с ароматом фруктовых соков, напитков с ароматом фруктов, спортивных напитков, энергетических напитков, витаминизированных/обогащенных водных напитков, соевых напитков, овощных напитков, зерновых напитков, солодовых напитков, ферментированных напитков, йогуртовых напитков, кефира, кофейных напитков, чайных напитков, молочных напитков и смесей любых из них.
[0148] В определенных вариантах осуществления питьевой продукт в соответствии с настоящим описанием может включать воду, соединение формулы I, при необходимости второй подсластитель, подкислитель и вкусоароматическую добавку. К примерам вкусоароматических добавок без ограничений относятся ароматизаторы колы, цитрусовые ароматизаторы, ароматизаторы со вкусом и ароматом специй и их комбинации. Для создания пузырьков можно добавить сатурирующий агент, такой как диоксид углерода. В определенных вариантах осуществления при желании или при необходимости можно добавлять консерванты в зависимости от различных факторов, включая присутствие других ингредиентов, технологии изготовления, требуемого срока хранения и т.п. В определенных вариантах осуществления в напиток можно добавлять кофеин. В настоящем документе описаны другие подходящие ингредиенты.
[0149] Некоторыми примерами осуществления описанных в настоящем документе питьевых продуктов являются газированные напитки с ароматом колы, обычно содержащие в дополнение к ингредиентам, входящим в состав раскрываемых в настоящем документе питьевых продуктов, газированную воду, подсластитель, экстракт ореха кола и/или другие вкусоароматические добавки, карамельный краситель, фосфорную кислоту и необязательно другие ингредиенты. Из приведенного в данном документе описания специалистам в данной области техники будут понятны дополнительные и альтернативные подходящие ингредиенты.
[0150] В некоторых вариантах осуществления настоящее описание относится к пищевому продукту, содержащему описанные в настоящем документе соединение или композицию подсластителя. В некоторых вариантах осуществления пищевой продукт выбран из группы, состоящей из овсяных хлопьев, зерновых, выпечки, печенья, крекеров, кондитерских изделий, шоколадных пирожных, хлебобулочных изделий, закусочных продуктов, картофельных чипсов, кукурузных чипсов, попкорна, сухих закусочных продуктов, рисовых хлебцев и зерновых пищевых продуктов.
[0151] Следует понимать, что пищевые или питьевые продукты по настоящему описанию могут иметь любой из множества различных конкретных составов или рецептур. Состав пищевого или питьевого продукта по настоящему описанию может меняться в зависимости от таких факторов, как целевой рыночный сегмент продукта, его желательные питательные свойства, вкусовые характеристики и т.п. Например, в состав конкретного варианта осуществления пищевого или питьевого продукта могут быть добавлены дополнительные ингредиенты. Дополнительные ингредиенты включают без ограничений один или более дополнительных подсластителей в дополнение к любому уже присутствующему подсластителю, вкусоароматические добавки, электролиты, витамины, фруктовые соки или другие фруктовые продукты, усилители вкусовых качеств, маскирующие вкус агенты, усилители аромата, сатурацию или любую комбинацию из вышеперечисленного. Их можно добавлять в любую из композиций пищевых или питьевых продуктов для изменения вкуса, вкусовых ощущений и/или питательных свойств композиции пищевого или питьевого продукта.
Дополнительные ингредиенты
[0152] В некоторых вариантах осуществления раскрытые в настоящем документе пищевые или питьевые продукты могут содержать композицию ароматизатора, например природные, идентичные природным и/или синтетические фруктовые ароматизаторы, растительные ароматизаторы, другие ароматизаторы и их смеси. Используемый в настоящем документе термин «фруктовый аромат» относится по существу к тем ароматическим добавкам, которые получены из съедобной репродуктивной части семенного растения, включая те растения, в которых сладкая мякоть наполнена семенами, например помидоры, клюкву и т.п., а также растения с небольшими мясистыми ягодами. Термин «ягоды» включает настоящие ягоды в соответствии с научным определением, а также сборные плоды, то есть не «настоящие» ягоды, а плоды, традиционно воспринимаемые как ягоды. Также в термин «фруктовый ароматизатор» входят синтетически полученные ароматизаторы для имитации фруктовых ароматизаторов, полученных из природных источников. Примеры подходящих фруктовых или ягодных источников включают в себя цельные ягоды или их части, ягодный сок, концентраты ягодного сока, ягодные пюре и их смеси, порошкообразные сухие ягоды, порошкообразный сухой ягодный сок и т.п.
[0153] Примеры фруктовых ароматизаторов включают без ограничений цитрусовые ароматизаторы, например, апельсиновый, лимонный, лаймовый, грейпфрутовый, мандариновый ароматизаторы, ароматизатор плода мандарина, танжело, помело, яблочный, виноградный, вишневый и ананасовый ароматизаторы. В некоторых вариантах осуществления пищевые или питьевые продукты содержат какой-либо компонент фруктового ароматизатора, например концентрат сока или сок. Используемый в настоящем описании термин «растительный ароматизатор» относится к ароматизаторам, полученным из частей растений, отличных от плодов. Т.е. растительные ароматизаторы могут быть получены из эфирных масел и экстрактов орехов, коры, корней и листьев. Также в термин «растительный ароматизатор» входят синтетически полученные ароматизаторы, изготовленные для имитации растительных ароматизаторов, полученных из природных источников. Примеры таких ароматизаторов включают ароматизаторы колы, ароматизаторы чая и их смеси. Ароматизирующий компонент может дополнительно включать смесь из нескольких указанных выше ароматизаторов. В некоторых примерах осуществления пищевых или питьевых продуктов используется какой-либо компонент ароматизатора колы или какой-либо компонент ароматизатора чая. Конкретное количество ароматизирующего компонента, используемого для придания вкусовых и ароматических характеристик пищевым и питьевым продуктам настоящего описания, зависит от выбранного ароматизатора(-ов), желаемого впечатления от вкуса и аромата и формы ароматизирующего компонента. Из приведенного в данном документе описания специалисты в данной области техники смогут легко определить количество любого конкретного ароматизирующего компонента(-ов), используемого для достижения желаемого впечатления от вкуса и аромата.
[0154] Соки, подходящие для использования в определенных примерных вариантах осуществления пищевых или питьевых продуктов, описанных в настоящем документе, включают, например, фруктовые, овощные и ягодные соки. Соки могут быть использованы в пищевых или питьевых продуктах в форме концентрата, пюре, сока одинарной крепости или в других подходящих формах. Используемый в настоящем описании термин «сок» включает в себя сок одинарной крепости из фруктов, ягод или овощей, а также концентраты, пюре, млечные соки и другие формы. Для получения концентрата напитка или напитка с желаемым вкусом и ароматом можно использовать комбинацию из множества различных фруктовых, овощных и/или ягодных соков, необязательно с другими ароматизаторами. Примеры подходящих источников сока включают сливу, чернослив, финики, смородину, инжир, виноград, изюмный виноград, клюкву, ананас, персики, бананы, яблоки, груши, гуаву, абрикосы, иргу ольхолистную, голубику, равнинные ягоды, степные ягоды, тутовник, бузину, барбадосскую вишню (мальпигию), карликовую черемуху, финики, кокосы, оливки, малину, клубнику, чернику, логанову ягоду, смородину, ежевику сизую, бойзенову ягоду, киви, вишню, ежевику, айву, крушину, маракуйю, терн, рябину, крыжовник, гранат, хурму, манго, корень ревеня, папайю, личи, лимоны, апельсины, лайм, танжерины, мандарины благородные, арбузы и грейпфруты. Из приведенного в данном документе описания специалистам в данной области техники будет понятно множество дополнительных и альтернативных соков, подходящих для применения в по меньшей мере некоторых примерах осуществления. В композициях настоящего описания, содержащих соки, сок можно использовать в количестве, например, на уровне по меньшей мере около 0,2 масс. % композиции. В некоторых вариантах осуществления сок можно использовать на уровне от около 0,2 массового процента до около 40 массовых процентов. В дополнительных вариантах осуществления сок, если его вообще используют, может использовать на уровне от около 1 массового процента до около 20 массовых процентов.
[0155] В состав некоторых примеров осуществления могут быть включены соки, имеющие более светлый цвет, чтобы регулировать вкус и аромат и/или увеличить содержание сока в напитке без потемнения цвета напитка. Примеры таких соков включают яблочный, грушевый, ананасовый, персиковый, лимонный, лаймовый, апельсиновый, абрикосовый, грейпфрутовый, танжериновый, корня ревеня, кассии, айвы, маракуйи, папайи, манго, гуавы, личи, киви, мандарина, кокосов и бананов. Если требуется, можно использовать соки с устраненным вкусом и ароматом и обесцвеченные соки.
[0156] Другие ароматизаторы, подходящие для использования по меньшей мере в некоторых примерах осуществления пищевых или питьевых продуктов, описанных в настоящем документе, включают в себя, например, ароматизаторы, придающие вкус и аромат специй, таких как кассия, гвоздика, корица, перец, имбирь, ароматизаторы, придающие вкус и аромат ванили, кардамона, кориандра, мускатного масла, сассафраса, женьшеня и других. Из приведенного в данном документе описания специалистам в данной области техники будет понятно множество дополнительных и альтернативных ароматизаторов, подходящих для применения в по меньшей мере некоторых примерах осуществления. Вкусоароматические добавки могут находиться в форме экстракта, олеорезина, концентрата сока, концентрированной основы для розлива или в других формах, известных из предшествующего уровня техники. В по меньшей мере некоторых примерах осуществления такие ароматизаторы, придающие вкус и аромат специй, или другие ароматизаторы применяются как дополнение к соку или комбинации соков.
[0157] Одна или более вкусоароматических добавок могут применяться в форме эмульсии. Вкусоароматическая добавка в форме эмульсии может быть получена смешиванием нескольких или всех вкусоароматических добавок вместе, необязательно вместе с другими ингредиентами пищевого продукта или напитка и эмульгирующим агентом. Эмульгирующий агент может быть добавлен вместе со смешанными вместе вкусоароматическими добавками или после них. В некоторых примерах осуществления эмульгирующий агент является водорастворимым. Подходящие примеры эмульгирующих агентов включают в себя камедь акации, модифицированный крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, трагакантовую камедь, камедь гхатти и другие подходящие камеди. Из приведенного в данном документе описания специалистам в области составов пищевых продуктов или напитков будут понятны дополнительные подходящие эмульгирующие агенты. В примерах осуществления эмульгатор составляет более чем около 3% от смеси вкусоароматических добавок и эмульгатора. В некоторых примерах осуществления эмульгатор составляет от около 5% до около 30% от смеси.
2
[0158] В некоторых примерах осуществления пищевых или питьевых продуктов, описанных в настоящем документе, для создания пузырьков газа применяется диоксид углерода. Для сатурации напитков могут применяться любые из способов и сатурирующего оборудования, известные из предшествующего уровня техники. Диоксид углерода может усиливать вкус напитка и улучшать внешний вид и способствовать сохранению чистоты напитка, ингибируя рост нежелательных бактерий и/или разрушая их. В некоторых вариантах осуществления уровень СО в напитке может составлять до около 4,0 объемов диоксида углерода. В других вариантах осуществления может содержаться, например, от около 0,5 объема до около 5,0 объемов диоксида углерода. Используемый в данном описании термин «один объем диоксида углерода» относится к количеству диоксида углерода, абсорбированному данным количеством данной жидкости, например воды, при температуре, 16°С (60°F) и давлении одна атмосфера. Объем газа занимает то же пространство, что и жидкость, которая его растворяет. Содержание диоксида углерода может быть легко выбрано специалистом в данной области, исходя из заданного уровня выделения пузырьков газа и воздействия диоксида углерода на вкус или вкусовое ощущение напитка.
[0159] В определенных вариантах осуществления кофеин может быть добавлен к любому из пищевых или питьевых продуктов, описанных в настоящем документе. Например, добавляемое количество кофеина может определяться желательными свойствами конкретного напитка или сиропа и любыми действующими нормативно-правовыми положениями той страны, на рынке которой представлен такой напиток или сироп. В определенных вариантах осуществления кофеин можно включать в количестве, достаточном для получения готового питьевого продукта, содержащего менее чем около 0,02 массовых процента кофеина. Кофеин должен иметь чистоту, приемлемую для применения в питьевых пищевых продуктах и напитках. Кофеин может быть природного или синтетического происхождения.
[0160] Описанные в настоящем документе пищевые или питьевые продукты могут содержать дополнительные ингредиенты, включая по существу любой из ингредиентов, обычно входящих в состав пищевого продукта или напитка. Примеры таких дополнительных ингредиентов включают без ограничений карамель и другие красящие агенты или пигменты, вспенивающие или препятствующие вспениванию агенты, камеди, эмульгаторы, сухие вещества чая, придающие мутность компоненты и минеральные и неминеральные питательные добавки. Примеры неминеральных питательных дополнительных ингредиентов хорошо известны средним специалистам в данной области и включают, например, антиоксиданты и витамины, включая витамины A, D, Е (токоферол), С (аскорбиновая кислота), В (тиамин), В2 (рибофлавин), В6, B12, K, ниацин, фолиевую кислоту, биотин и их комбинации. Необязательные неминеральные питательные добавки по существу присутствуют в количестве, общепринятом в производственной практике. Примерные количества составляют между около 1% и около 100% от рекомендуемой дневной нормы (РДН), если такие РДН установлены. В некоторых примерах осуществления неминеральный(-ые) питательный(-ые) дополнительный(-ые) ингредиент(-ы) может (могут) содержаться в количестве от около 5% до около 20% от РДН, если таковая определена.
[0161] По меньшей мере в некоторых примерах осуществления пищевых или питьевых продуктов, описанных в настоящем документе, могут применяться консерванты. Т.е. по меньшей мере некоторые примеры осуществления могут содержать необязательную растворенную смесь консервантов. Растворы с рН ниже 4 и, в частности, ниже 3, как правило, являются «микростабильными», т.е. они устойчивы к росту микроорганизмов и, следовательно, пригодны для более длительного хранения перед потреблением без необходимости в дополнительных консервантах. Однако, если требуется, может применяться дополнительная смесь консервантов. В случае использования смеси консервантов она может быть добавлена в продукт в любой подходящий момент в процессе получения, например в некоторых случаях перед добавлением подсластителей. Используемые в настоящем описании термины «консервирующая система» или «консерванты» включают в себя все подходящие консерванты, разрешенные для применения в композициях пищевых продуктов или напитков, включая без ограничений такие известные химические консерванты, как бензоаты, например бензоат натрия, кальция и калия, сорбаты, например сорбат натрия, кальция и калия, цитраты, например цитрат натрия и цитрат калия, полифосфаты, например гексаметаполифосфат натрия (ГМФН), и их смеси, и антиоксиданты, например аскорбиновую кислоту, этилендиаминтетраацетат кальция-натрия (ЭДТА), бутилгидроксианизол (БГА), бутилгидрокситолуол (БГТ), третбутилгидрохинон (ТБГХ), ферментативно модифицированный изокверцитрин (ФМИК), дегидроуксусную кислоту, диметилдикарбонат, этоксиквин, гептилпарабен и их комбинации. Консерванты могут применяться в количествах, не превышающих максимальные уровни, установленные действующими законами и нормативными положениями.
[0162] В частности, в случае напитков уровень используемых консервантов можно корректировать в соответствии с предполагаемым рН готового продукта и/или возможным микробиологическим заражением конкретного состава напитка. Как правило, максимальный используемый уровень составляет около 0,05% массового процента напитка. Руководствуясь приведенным здесь описанием, специалисты в данной области техники смогут выбрать подходящие консерванты или комбинации консервантов для питьевых продуктов по настоящему описанию.
[0163] Другие методы консервации, подходящие по меньшей мере для некоторых примеров осуществления продуктов, описанных в настоящем документе, включают, например, асептическую упаковку и/или тепловую обработку или этапы тепловой обработки, такие как горячий разлив и туннельная пастеризация. Такие этапы могут применяться для уменьшения роста дрожжей, плесеней и микроорганизмов в пищевых или питьевых продуктах. Например, в патенте США №4,830,862 описано применение пастеризации при получении напитков из фруктовых соков, а также использование подходящих консервантов в газированных напитках. В патенте США №4,925,686 описывается прошедшая тепловую пастеризацию замораживаемая композиция фруктового сока, содержащая бензоат натрия и сорбат калия. Оба этих патента путем ссылки полностью включены в текст настоящего документа. Обычно тепловая обработка включает в себя способы горячего розлива, в которых обычно используют высокие температуры в течение короткого периода времени, например около 88°С (190°F) в течение 10 секунд, способы туннельной пастеризации, в которых обычно используют более низкие температуры в течение более длительного периода времени, например около 71°С (160°F), в течение 10-15 минут, и ретортные способы, в которых обычно используют, например, температуру около 121°С (250°F) в течение 3-5 минут при повышенном давлении, т.е. давлении выше 1 атмосферы.
[0164] Подходящие антиоксиданты могут быть выбраны из группы, состоящей из рутина, кверцетина, флавононов, флавонов, дигидрофлавонолов, флавонолов, флавондиолов, лейкоантоцианидинов, флавонолгликозидов, флавононгликозидов, изофлавоноидов и неофлавоноидов. В частности, флавоноиды могут представлять собой, без ограничений, кверцетин, эриоцитрин, неоэриоцитрин, нарирутин, нарингин, гесперидин, гесперетин, неогесперидин, неопонцирин, понцирин, рутин, изорхойфолин, ройфолин, диосмин, неодиосмин, синенсетин, нобилетин, тангеритин, катехин, галлат катехина, эпигаллокатехин, галлат эпигаллокатехина, полимеризованный полифенол чая сорта улун, антоцианин, гептаметоксифлавон, дайдцин, дайдцейн, биохамин А, прунетин, генистин, глицитеин, глицитин, генистеин, 6,7,4'-тригидроксиизофлавон, морин, апигенин, витексин, балкалеин, апиин, купрессуфлавон, датисцетин, диосметин, физетин, галангин, госсипетин, гералдол, хинокифлавон, примулетин, пратол, лютеолин, мирицетин, ориентин, робинетин, кверцетагетин и гидрокси-4-флавон.
[0165] Подходящие пищевые кислоты представляют собой водорастворимые органические кислоты и их соли и включают, например, фосфорную кислоту, сорбиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, бензойную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, уксусную кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, валериановую кислоту, капроновую кислоту, малоновую кислоту, аконитовую кислоту, сорбат калия, бензоат натрия, цитрат натрия, аминокислоты и комбинации любого из перечисленного. Такие кислоты пригодны для коррекции рН продуктов питания или напитков.
[0166] К подходящим пищевым основаниям относятся гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид кальция. Такие основания также пригодны для коррекции рН продуктов питания или напитков.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Синтез AcRB
[0167] Стадия 1. Конверсия ребаудиозида А в ребаудиозид В
2
2
2
[0168] К суспензии соединения ребаудиозид А (200 г, 1 экв.) в НО (400 мл) добавляли KOH (23,21 г, 2 экв.). После добавления смесь перемешивали при 90°С в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли НО (400 мл) и доводили до рН 5 добавлением 12 н. HCl. Затем смесь фильтровали и промывали НО (2000 мл), органическую фазу высушивали при пониженном давлении с получением ребаудиозида В (140,0 г, выход 70%) в виде белого твердого вещества.
1
6
[0169] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ=5,61 (уш. д, J=5,1 Гц, 1H), 5,19-5,07 (м, 1Н), 5,06-5,06 (м, 1H), 5,07-5,06 (м, 1Н), 5,02 (уш. с, 1Н), 4,75 (уш. с, 1Н), 4,65 (уш. д, J=7,7 Гц, 1Н), 4,62-4,56 (м, 1Н), 4,53-4,46 (м, 2Н), 4,46-4,36 (м, 2Н), 4,09 (уш. с, 2Н), 3,73-3,52 (м, 4Н), 3,48-3,38 (м, 5Н), 3,23-2,98 (м, 11Н), 2,98-2,86 (м, 1Н), 2,14-1,89 (м, 4Н), 1,89-1,64 (м, 5Н), 1,55-1,38 (м, 4Н), 1,35 (уш. с, 2Н), 1,10 (с, 3Н), 1,04-0,97 (м, 1Н), 0,92 (уш. д, J=5,3 Гц, 1Н), 0,87 (с, 3Н), 0,85-0,71 (м, 1Н).
[0170] Стадия 2. Получение AcRB
2
2
2
2
4
[0171] К перемешанной смеси ребаудиозида В (38,0 г, 1 экв.) в уксусном ангидриде (88,4 мл, 20 экв.) добавляли ацетат натрия (9,3 г, 2,4 экв.). Полученную смесь нагревали при 140°С в течение 2,5 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь разделяли между водой (150 мл) и CHCl (200 мл). Органический слой дважды промывали НО (150 мл) и однократно солевым раствором (180 мл), высушивали над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали. AcRB очищали из полученного остатка хроматографией на силикагеле (петролейный эфир / этилацетат; 33-50%) с получением AcRB в виде белого твердого вещества (44,0 г, выход 76%).
1
3
[0172] Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ=5,24-5,14 (м, 3Н), 5,13-5,04 (м, 2Н), 5,01 (с, 2Н), 4,92 (д, J=9,3 Гц, 2Н), 4,87-4,79 (м, 2Н), 4,50 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 4,43 (дд, J=4,4, 12,3 Гц, 1Н), 4,21-3,98 (м, 6Н), 3,87 (тд, J=9,2, 18,2 Гц, 2Н), 3,75-3,62 (м, 2Н), 3,56-3,49 (м, 1H), 2,38-1,99 (м, 30Н), 1,98-1,72 (м, 6Н), 1,69-1,53 (м, 4Н), 1,51-1,33 (м, 3Н), 1,31-1,21 (м, 4Н), 1,14 (дд, J=4,6, 9,5 Гц, 1Н), 1,04 (с, 3Н), 0,99-0,76 (м, 4Н).
Пример 2. Синтез гликозидов ребаудиозида В
[0173] Ниже описан общий путь синтеза гликозидов ребаудиозида В.
Пример 2А. Синтез маннозида Reb В (7А)
[0174] Активированный предшественник маннозы получали в соответствии со следующей схемой синтеза:
2
2
2
4
[0175] Суспензию D-маннозы и ацетата натрия (5,46 г, 2,4 экв.) в уксусном ангидриде (56,7 г, 20,0 экв.) перемешивали в атмосфере азота при 140°С в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в смесь льда с водой (80 мл) и CHCl (100 мл). Органический слой разделяли и три раза промывали водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл) и сушили над безводным NaSO. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить 2А, пентаацетил-D-маннозу (9,5 г, чистота по ТСХ 90%, выход 79%) в виде желтого масла.
2
2
2
2
3
2
4
[0176] HBr (17,9 г, 73,0 ммоль, 3,0 экв.) добавляли по каплям к раствору 2А (9,5 г, 24,3 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (50 мл) в течение 30 мин, и реакционную смесь затем перемешивали при 20°С в течение 3 ч. После чего реакционную смесь выливали в смесь лед-вода (100 мл) и CHCl (120 мл). Органический слой дважды промывали водой (80 мл), водным раствором NaHCO (150 мл) и солевым раствором (150 мл). Затем органическую фазу высушивали над безводным NaSO. После фильтрования проводили концентрирование при пониженном давлении с получением соединения 3А (9,50 г, выход 85%, чистота по данным тонкослойной хроматографии (ТСХ) 90%) в виде желтого масла.
2
2
3
[0177] К раствору 3А (9,5 г, 1,0 экв.) в ацетоне (100 мл) и НО (5 мл) при комнатной температуре порциями добавляли AgCO (13,2 г, 1,3 экв.), и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Затем смесь фильтровали через слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 4А (8,30 г, выход 93%) в виде желтого масла.
3
ƒ(tm)
1
[0178] DBU (653 мг, 0,20 экв.) добавляли к раствору ClCCN (31,6 г, 10 экв.) и соединения 4А (8,3 г, 1 экв.) в дихлорметане (ДХМ) (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. ТСХ показала завершение реакции. Данные ТСХ: R=0,60, петролейный эфир (ПЭ): этилацетат (ЭА)=2:1. Реакционную смесь фильтровали, и растворитель из фильтрата выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали на колонке с 33-50% этилацетата в петролейном эфире с получением соединения 5А (6,0 г, чистота по Н ЯМР 90%, выход 56,8%) в виде бесцветного масла.
1
3
[0179] H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ=8,79 (с, 1Н), 6,29 (д, J=1,8 Гц, 1H), 5,50-5,46 (м, 1Н), 5,42 (д, J=1,3 Гц, 2Н), 4,27 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 4,19 (с, 1Н), 4,17-4,09 (м, 1H), 2,21 (с, 3Н), 2,09 (д, J=6,8 Гц, 6Н), 2,02 (с, 3Н).
[0180] Трихлорацетимидат 5А (4,0 г, 1,0 экв.) и AcRB (1,77 г, 1,10 экв.) растворяли в ДХМ (100,00 мл) в присутствии молекулярных сит 4А (1,60 г). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 30 мин. Смесь затем охлаждали до -40°С и добавляли TMSOTf (217,37 мг, 0,30 экв.), после чего реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 20 мин. Затем реакционную смесь гасили, добавляя по каплям триэтиламин. Смесь фильтровали, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением масла, из которого перацетилированный маннозид Reb В очищали на колонке (50% этилацетата в петролейном эфире) в виде белого твердого вещества (3,50 г, выход 41%).
1
3
[0181] Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ=6,10 (с, 1Н), 5,30 (с, 4Н), 5,23-5,14 (м, 3Н), 5,10 (уш. с, 3Н), 4,99 (уш. с, 2Н), 4,97-4,88 (м, 2Н), 4,84 (уш. д, J=14,6 Гц, 2Н), 4,60-4,47 (м, 1Н), 4,46-4,38 (м, 1H), 4,29-4,21 (м, 1Н), 4,09 (уш. с, 7Н), 3,98-3,92 (м, 1Н), 3,91-3,77 (м, 2Н), 3,75-3,43 (м, 3Н), 2,36-1,97 (м, 42Н), 1,94-1,73 (м, 8Н), 1,70-1,40 (м, 5Н), 1,30-1,22 (м, 3Н), 1,19-0,94 (м, 5Н), 0,90 (с, 2Н).
3
3
3
2
[0182] К раствору перацетилированного маннозида Reb В (1,7 г, 1,0 экв.) в СНОН (15 мл) добавляли NaOCH (53 мг, 1 экв.) и перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Реакционную смесь корректировали до рН 5, по каплям добавляя водный раствор HCl, и при этом образовывался осадок. Смесь фильтровали, трижды промывали СНОН и сушили при пониженном давлении с получением белого твердого вещества. Твердое вещество суспендировали в EtOH (6 мл) и фильтровали, затем твердое вещество дважды лиофилизировали из EtOH/НО (1 мл/6 мл) с получением желаемого продукта маннозида ребаудиозида В в виде белого твердого вещества (420 мг, выход 43%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ=5,67-5,54 (м, 1Н), 5,30-5,19 (м, 1H), 5,15-5,07 (м, 2Н), 5,06-4,94 (м, 4Н), 4,89 (уш. с, 1Н), 4,77-4,53 (м, 7Н), 4,52-4,38 (м, 3Н), 4,09 (уш. т, J=5,6 Гц, 1H), 3,68 (уш. с, 3Н), 3,64-3,58 (м, 1H), 3,56-3,48 (м, 3Н), 3,42 (уш. дд, J=5,4, 11,8 Гц, 7Н), 3,23-3,11 (м, 5Н), 3,10-2,93 (м, 5Н), 2,14-1,98 (с, 4Н), 1,96-1,62 (м, 6Н), 1,54-1,40 (м, 4Н), 1,36 (уш. д, J=10,4 Гц, 2Н), 1,13 (с, 3Н), 1,08-0,90 (м, 3Н), 0,90-0,84 (м, 3Н), 0,78 (уш. с, 1Н). Жидкостная хроматография с масс-спектрометрией (ЖХ-МС) (способ Е, см. таблицу 1 ниже, ионизация электрораспылением при атмосферном давлении (ИЭР-АД), отрицательный режим, m/z), 965,7, 803,6 и 401,2. Время удерживания по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) 2,459 минуты, чистота по площади пика ВЭЖХ 97,96%.
Пример 2 В. Синтез арабинозида ребаудиозида В (7В)
[0183] Стадия 1. Получение соединения 6В
[0184] Соединение 3В получали в соответствии с процедурой, описанной для получения 3А.
1
3
[0185] Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ=6,74-6,66 (м, 1Н), 5,39 (с, 1H), 5,11-5,05 (м, 1Н), 4,21 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 3,93 (дд, J=1,3, 13,3 Гц, 1Н), 2,15 (с, 3Н), 2,11 (с, Н), 2,03 (с, 3Н).
2
3
2
ƒ(TM)
2
4
[0186] Соединение AcRB (1,00 г, 1,00 экв.) и 3В (332,16 мг, 1,20 экв.) растворяли в смеси ДХМ (20,00 мл) и воды (20,00 мл). Затем добавляли KCO (169,20 мг, 1,50 экв.) и ТВАВ (263,11 мг, 1,00 экв.). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником (60°С, масляная баня) и перемешивали в защитной атмосфере N в течение 2,5 ч. Завершение реакции подтверждали по ТСХ. Данные ТСХ: R=0,15, ПЭ:ЭА=1:1. Реакционную смесь выливали в смесь льда и воды (30 мл) и ДХМ (50 мл). Органический слой промывали водой (50 мл * 3) и солевым раствором (60 мл), после чего высушивали над безводным NaSO. После фильтрования фильтрат концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали на колонке (ПЭ/ЭА=1/1) с получением 6В (800,00 мг, выход 59,47%, чистота 90%) в виде белого твердого вещества.
1
3
[0187] Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ=5,72-5,67 (м, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 5,25-5,15 (м, 4Н), 5,13-5,04 (м, 3Н), 5,03-4,88 (м, 4Н), 4,88-4,80 (м, 2Н), 4,55 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,46-4,38 (м, 1H), 4,28-4,21 (м, 1Н), 4,16-3,99 (м, 6Н), 3,97-3,73 (м, 3Н), 3,71-3,63 (м, 2Н), 3,62-3,55 (м, 1Н), 2,24-2,16 (м, 3Н), 2,15-1,99 (м, 39Н), 1,93-1,75 (м, 5Н), 1,71-1,60 (м, 1H), 1,58-1,46 (м, 4Н), 1,26 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,20 (с, 2Н), 1,10-0,94 (м, 3Н), 0,89 (с, 3Н), 0,87-0,78 (м, 1Н).
[0188] Арабинозид ребаудиозида В получали из соединения 6В в соответствии с процедурой, описанной для получения соединения 7А
1
6
[0189] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ=5,66 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 5,37-5,31 (м, 1Н), 5,19 (уш. с, 1Н), 5,10 (уш. с, 2Н), 5,03 (уш. дд, J=4,9, 11,4 Гц, 3Н), 4,89 (уш. д, J=4,8 Гц, 1Н), 4,74 (уш. с, 1Н), 4,69 (уш. д, J=3,8 Гц, 1Н), 4,64 (уш. д, J=7,5 Гц, 2Н), 4,59 (уш. с, 1Н), 4,52-4,45 (м, 2Н), 4,42 (уш. д, J=7,8 Гц, 1Н), 4,11-4,05 (м, 1Н), 3,69 (уш. с, 3Н), 3,66-3,58 (м, 2Н), 3,52 (уш. с, 3Н), 3,50-3,36 (м, 6Н), 3,33 (с, 4Н), 3,23-3,12 (м, 5Н), 3,10-3,01 (м, 4Н), 3,00-2,91 (м, 1Н), 2,13-1,98 (м, 3Н), 1,97-1,65 (м, 7Н), 1,53-1,42 (м, 4Н), 1,40-1,30 (м, 2Н), 1,14 (с, 3Н), 1,08-1,02 (м, 1Н), 0,99-0,89 (м, 2Н), 0,85 (с, 3Н), 0,81-0,71 (м, 1Н). ЖХ-МС (способ Е, см. таблицу 1, ИЭР-АД, отрицательный режим, m/z), 935,7, 803,6 и 401,3. Время удерживания по ВЭЖХ 2,527 минуты, чистота по площади пика ВЭЖХ 100%.
Пример 2С. Синтез ксилозида ребаудиозида В (7С)
[0190] Получали в соответствии с процедурами, описанными для получения соединения 7В
1
3
[0191] Соединение 6С. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ=5,75 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 5,24-5,15 (м, 3H), 5,12-5,08 (м, 2Н), 5,08-5,04 (м, 2Н), 4,99 (с, 2Н), 4,98-4,91 (м, 3H), 4,88-4,84 (м, 1Н), 4,82-4,79 (м, 1Н), 4,60-4,55 (м, 1Н), 4,45-4,39 (м, 1Н), 4,26 (дд, J=4,6, 12,3 Гц, 1Н), 4,18-4,11 (м, 2Н), 4,10 (д, J=3,7 Гц, 2Н), 4,07-4,00 (м, 1Н), 3,95-3,89 (м, 1Н), 3,85-3,79 (м, 1Н), 3,71-3,60 (м, 3H), 3,58-3,52 (м, 1H), 2,21-2,15 (м, 3H), 2,14-1,99 (м, 39Н), 1,97-1,72 (м, 6Н), 1,71-1,59 (м, 2Н), 1,58-1,37 (м, 5Н), 1,26 (с, 1Н), 1,19 (с, 2Н), 1,10-1,02 (м, 2Н), 1,00-0,95 (м, 1H), 0,86 (с, 3H), 0,84-0,77 (м, 1Н).
1
6
[0192] Соединение 7С. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ=5,63-5,59 (м, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 5,15-5,10 (м, 1Н), 5,08 (уш. д, J=5,1 Гц, 2Н), 5,03-4,99 (м, 3H), 4,96 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 4,88-4,85 (м, 1Н), 4,74 (с, 1H), 4,66-4,62 (м, 2Н), 4,58 (с, 1Н), 4,51-4,39 (м, 3H), 4,08 (с, 1Н), 3,76-3,59 (м, 4Н), 3,57-3,47 (м, 2Н), 3,46-3,36 (м, 4Н), 3,24-3,13 (м, 7Н), 3,12-3,02 (м, 5Н), 3,01-2,93 (м, 1Н), 2,14-1,98 (м, 4Н), 1,97-1,83 (м, 2Н), 1,80-1,62 (м, 4Н), 1,46 (уш. с, 4Н), 1,40-1,28 (м, 2Н), 1,12 (с, 3H), 1,08-1,02 (м, 1Н), 0,99-0,89 (м, 2Н), 0,85 (с, 3H), 0,82-0,71 (м, 1Н). ЖХ-МС (способ Е, см. таблицу 1, ИЭР-АД, отрицательный режим, m/z), 935,7, 803,6 и 401,3. Время удерживания по ВЭЖХ 2,608 минуты, чистота по площади пика ВЭЖХ 98,6%.
Пример 2D. Синтез галактозида ребаудиозида В (7D)
[0193] Указанное соединение 7D получали в соответствии с процедурами, описанными для получения соединения 7В.
[0194] Ниже приведены данные анализа для промежуточных и конечных соединений.
1
3
[0195] Соединение 3D. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ=6,70 (уш. д, J=3,5 Гц, 1H), 5,52 (уш. с, 1Н), 5,41 (уш. дд, J=2,8, 10,5 Гц, 1H), 5,12-5,01 (м, 1Н), 4,54-4,42 (м, 1Н), 4,25-4,04 (м, 2Н), 2,14 (уш. д, J=14,8 Гц, 6Н), 2,07 (с, 3H), 2,02 (с, 3H).
1
3
[0196] Соединение 6D. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ=5,71 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 5,44 (уш. с, 1Н), 5,37-5,32 (м, 1Н), 5,22-5,14 (м, 2Н), 5,13-5,04 (м, 4Н), 4,99 (с, 4Н), 4,87-4,79 (м, 2Н), 4,59-4,53 (м, 1Н), 4,45-4,37 (м, 1Н), 4,29-4,21 (м, 1H), 4,19-4,05 (м, 7Н), 4,04-3,98 (м, 1Н), 3,96-3,89 (м, 1H), 3,83 (уш. д, J=7,3 Гц, 1H), 3,71-3,57 (м, 3H), 2,19 (уш. д, J=2,4 Гц, 3H), 2,14-1,97 (м, 42Н), 1,92-1,76 (м, 5Н), 1,70-1,59 (м, 1Н), 1,57-1,37 (м, 4Н), 1,26 (д, J=2,6 Гц, 3H), 1,16 (с, 2Н), 1,08-0,94 (м, 3H), 0,84 (с, 3H), 0,83-0,75 (м, 1Н).
1
6
[0197] Соединение 7D. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ=5,67-5,54 (м, 1Н), 5,30-5,19 (м, 1Н), 5,15-5,07 (м, 2Н), 5,06-4,94 (м, 4Н), 4,89 (уш. с, 1Н), 4,77-4,53 (м, 7Н), 4,52-4,38 (м, 3H), 4,09 (уш. т, J=5,6 Гц, 1Н), 3,68 (уш. с, 3H), 3,64-3,58 (м, 1Н), 3,56-3,48 (м, 3H), 3,42 (уш. дд, J=5,4, 11,8 Гц, 6Н), 3,23-3,11 (м, 5Н), 3,10-2,93 (м, 5Н), 2,14-1,98 (с, 4Н), 1,96-1,62 (м, 6Н), 1,54-1,40 (м, 4Н), 1,36 (уш. д, J=10,4 Гц, 2Н), 1,13 (с, 3H), 1,08-0,90 (м, 3H), 0,90-0,84 (м, 3H), 0,78 (уш. с, 1H). ЖХ-МС (способ D, см. таблицу 2 ниже, ИЭР-АД, отрицательный режим, m/z), 965,7, 803,6 и 482,3. Время удерживания по ВЭЖХ 2,446 минуты, чистота по площади пика ВЭЖХ 98,4%.
Пример 2Е. Синтез ксилозида ребаудиозида С (7Е)
[0198] Указанное соединение 7Е получали в соответствии с процедурами, описанными для получения соединения 7В
1
6
Соединение 7Е. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 4,99-5,29 (м, 9Н), 4,60-4,74 (м, 5Н), 4,43-4,52 (м, 1H), 4,27-4,40 (м, 2Н), 3,89-4,07 (м, 2Н), 3,52-3,72 (м, 5Н), 3,35-3,40 (м, 4Н), 3,02-3,20 (м, 10Н), 1,77-2,02 (м, 5Н), 1,66-1,74 (м, 5Н), 1,44-1,47 (м, 3H), 1,32-1,35 (м, 2Н), 1,01-1,10 (м, 6Н), 0,83-0,90 (м, 5Н). ЖХ-МС, способ D, см. таблицу 2 (ИЭР-АД, отрицательный режим, m/z), 920,2, 787,2, 393,1. Время удерживания по ВЭЖХ 2,663 минуты, чистота по площади пика ВЭЖХ 95,5%.
Пример 2F. Синтез галактозида ребаудиозида С (7F)
[0199] Указанное соединение 7F получали в соответствии с процедурами, описанными для получения 7В
1
6
Соединение 7F. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 5,23 (с, 1Н), 5,14-5,16 (м, 1Н), 4,98 (уш. с, 1Н), 4,73 (уш. с, 3H), 4,42 (уш. д, J=7,9 Гц, 1Н), 4,29 (уш. д, J=7,7 Г 1Н), 3,85-3,96 (м, 1Н), 3,40-3,74 (м, 4Н), 3,37-3,38 (м, 3H), 3,33-3,35 (м, 10Н), 3,01-3,19 (м, 9Н), 1,96-2,00 (м, 6Н), 1,72-1,75 (м, 4Н), 1,64-1,67 (м, 2Н), 1,56 (уш. д, J=11,2 Гц, 1Н), 1,37-1,52 (м, 4Н), 1,32 (м, 2Н), 1,04-1,10 (м, 3H), 0,98-1,03 (м, 6Н), 0,83-0,88 (м, 5Н). ЖХ-МС (способ D, см. таблицу 2) (ИЭР-АД, отрицательный режим, m/z) 949,3; 787,3. Время удерживания по ВЭЖХ 2,513 минуты, чистота по площади пика ВЭЖХ 99,86%.
Пример 2G. Синтез ребаудиозида K (7G)
[0200] Указанное соединение 7G получали в соответствии с процедурами, описанными для получения соединения 7В.
1
6
[0201] Соединение 7G. Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ=5,42-5,53 (м, 2 Н), 5,31 (уш. с, 2 Н), 5,05-5,17 (м, 3 Н), 4,83-5,04 (м, 4 Н), 4,74 (д, J=5,48 Гц, 2 Н), 4,62 (т, J=4,89 Гц, 1 Н), 4,40-4,58 (м, 5 Н), 4,18-4,36 (м, 3 Н), 3,94-4,12 (м, 2 Н), 3,33-3,77 (м, 16 Н), 2,81-3,28 (м, 14 Н), 2,33 (уш. с, 2 Н), 1,93-2,16 (м, 3 Н), 1,55-1,86 (м, 6 Н), 1,27-1,54 (м, 5 Н), 1,17 (с, 3 Н), 1,08 (д, J=5,87 Гц, 3 Н), 0,89-1,03 (м, 2 Н), 0,82 (уш. с, 3 Н). ЖХ-МС (способ D, см. таблицу 2) ИЭР-АД, отрицательный режим, m/z) 1111,2, 5555,1. Время удерживания по ВЭЖХ 2,350 минуты, чистота по площади пика ВЭЖХ 100%.
Пример 3. Синтез аминокислотных аналогов Reb В
[0202] Аминокислотные аналоги Reb В были синтезированы в соответствии с общей схемой, приведенной ниже.
[0203] Пример соединений
Пример 3А. Синтез метилового эфира ребаудиозид В - метилового эфира глицина (5А1)
2
[0204] К суспензии соединения AcRB (7,0 г, 1 экв.) и гидрохлорида метилового эфира глицина (4,3 г, 6 экв.) в диметилформамиде (ДМФ) (20 мл) добавляли диизопропилэтиламин (DIPEA) (5,90 г, 8 экв.) и TBTU (2,02 г, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч, а затем нагревали до 60°С и перемешивали в течение 23 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С и выливали в 100 мл HO. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и очищали колоночной хроматографией (33-50% этилацетата в петролейном эфире), чтобы получить 4А1 в виде желтого твердого вещества (700 мг, выход 9,3%).
1
3
[0205] Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ=6,24 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 5,07 (к, J=10,0 Гц, 3H), 5,01-4,95 (м, 2Н), 4,92 (д, J=12,5 Гц, 1H), 4,86-4,78 (м, 2Н), 4,61-4,50 (м, 2Н), 4,45-4,37 (м, 1Н), 4,25 (уш. с, 1H), 4,21-3,98 (м, 5Н), 3,93 (т, J=9,3 Гц, 1Н), 3,81 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 3,79-3,73 (м, 3H), 3,72-3,60 (м, 2Н), 3,56-3,48 (м, 1Н), 2,26-1,97 (м, 30Н), 1,92 (д, J=10,5 Гц, 5Н), 1,73-1,42 (м, 7Н), 1,41-1,35 (м, 3H), 1,26 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 1,18 (с, 3H), 1,16-0,94 (м, 3H), 0,94-0,88 (м, 3H), 0,86 (уш. с, 1Н).
3
3
2
2
[0206] К перемешанному раствору соединения 4А1 (500 мг, 1 экв.) в СНОН (4 мл) добавляли NaOMe (12,50 мг, 0,6 экв.) при 25°С в течение 2,5 ч. СНОН выпаривали, и к полученному остатку добавляли 2 мл чистой НО. Реакционную смесь доводили до рН 2 6 н. водным раствором HCl и получали осадок. Твердое вещество собирали фильтрованием и дважды промывали чистой НО. Твердое вещество 5А1 лиофилизировали с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (300 мг, выход 89%). ЖХ-МС (способ В, см. таблицу 3, ИЭР-АД, положительный режим, m/z), 899,4 и 390,3. Время удерживания по ВЭЖХ 2,475 минуты, чистота по площади пика ВЭЖХ 97,98%.
Пример 3В. Синтез сложноэфирных аминокислотных аналогов ребаудиозида В
[0207] В таблице 4 приведены соединения, которые были получены в соответствии с процедурами, описанными для получения 5А1.
Пример 3С. Синтез ребаудиозид В-ребаудиозид В-глицина (5А2)
3
2
3
2
1
[0208] К перемешанному раствору соединения 4А1 (1,20 г, 1 экв.) в СНОН (5 мл) и HO (5 мл) добавляли KOH (0,62 г, 12 экв.) при 25°С в течение 2,5 ч. СНОН выпаривали, и остаток суспендировали в НО (3 мл). рН доводили до 2 6 н. водным раствором HCl, и полученный осадок собирали фильтрованием и дважды промывали водой. Твердое вещество лиофилизировали с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (316 мг, выход 40%). ЖХ-МС (способ С, ИЭР-АД, положительный режим, m/z), 885,2 и 376,3. Время удерживания по ВЭЖХ 2,427 минуты, чистота по площади пика ВЭЖХ 95,49%. См. данные Н ЯМР в таблице 7.
Пример 3D. Синтез аминокислотных аналогов Ребаудиозида В
[0209] В таблице 6 приведены соединения, которые были получены в соответствии с процедурами, описанными для получения 5А2.
1
[0210] Данные Н ЯМР для соединений с 5А1 по 5Е1 и с 5А2 по 5Е2 приводятся ниже в таблице 7.
Пример 4. Синтез ребаудиозид В-аспартама
2
2
[0211] К раствору соединения AcRB (2,00 г, 1,00 экв.) в CHCl (40,00 мл) при 0°С добавляли ДМФ (11,92 мг, 0,10 экв.) и оксалилхлорид (0,31 г, 1,50 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 1 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении с получением хлорангидрида 2 (2,00 г, неочищенный) в виде белого твердого вещества, которое использовали непосредственно без дальнейшей очистки.
2
2
2
2
[0212] К перемешанной смеси соединения 2 (3,00 г, 1,00 экв.) и триэтиламина (0,24 г, 1,00 экв.) в CHCl (120 мл) добавляли соединение 3 (2,13 г, 3,00 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 14 ч и затем фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (CHCl : МеОН=20/1) и дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ, чтобы получить продукт 4 (2,00 г, выход 55,14%, чистота 95,72%) в виде белого твердого вещества.
[0213] Суспензию соединения 4 (1,00 г, 1,00 экв.) и NaOMe (143,91 мг, 4,00 экв.) в МеОН (10,00 мл) перемешивали при 25°С в течение 19 ч. Затем растворитель концентрировали до около 4 мл и доводили рН до 5 водным 1М раствором HCl. Добавляли воду (10 мл) и пропускали поток газообразного азота через смесь в течение 10 мин. Затем проводили сублимационную сушку смеси. Полученный неочищенный материал очищали препаративной ВЭЖХ. Затем полученное почти белое твердое вещество пропускали через ионообменную смолу и дважды лиофилизировали с получением соединения 5 (250 мг, выход 34,7%) в виде белого твердого вещества.
1
4
[0214] Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ=7,28 (с, 5Н), 5,23-5,19 (м, 1H), 4,85-4,85 (м, 1H), 4,87 (с, 2Н), 4,73-4,62 (м, 4Н), 3,93-3,88 (м, 1H), 3,87-3,81 (м, 2Н), 3,77 (уш. с, 1Н), 3,73-3,72 (м, 1Н), 3,71 (с, 1Н), 3,69 (с, 3H), 3,68-3,62 (м, 3H), 3,61-3,55 (м, 1Н), 3,44-3,35 (м, 4Н), 3,35-3,33 (м, 1Н), 3,29 (с, 2Н), 3,23-3,10 (м, 3H), 3,09-3,01 (м, 1Н), 2,88-2,67 (м, 2Н), 2,25-1,97 (м, 5Н), 1,96-1,73 (м, 6Н), 1,72-1,50 (м, 4Н), 1,48-1,38 (м, 2Н), 1,09 (с, 5Н), 1,02-0,95 (м, 1Н), 0,86 (с, 4Н). ЖХ-МС (способ D, см. таблицу 2) (ИЭР-АД, положительный режим, m/z), 595,4 и 180,2. Время удерживания по ВЭЖХ 2,895 минуты, чистота по площади пика ВЭЖХ 95,69%.
ПРИМЕР 5 Органолептическая оценка аналогов ребаудиозида
[0215] Общий порядок проведения испытаний ингредиентов, модифицирующих сладость / вкусоароматические свойства
Подсластитель
[0216] Протокол приготовления образцов испытуемого материала в качестве подсластителя. Дегустаторам надевали носовые зажимы и исключали возможность идентификации испытуемого материала. До проведения оценки испытуемого материала дегустаторам давали образцы 400 м. д. ребаудиозида А и сахарозы со значением 6,5 по шкале Брикса. Reb А 400 ч. н. м был оценен баллом 5 по шкале от 1 до 10, как показано на Фиг. 8, а сахароза (6,5%) была оценена как 10 по той же шкале. Дегустаторов просили полоскать полость рта 5 раз водой между пробами каждого образца. Затем дегустаторам давали испытуемый материал и предлагали оценить сладость испытуемого материала по заданной шкале. Дегустаторам также предлагали представить комментарии в отношении горечи, стойкости, вкусоароматических свойств и любых других ощущений.
[0217] Числовые балльные оценки всех дегустаторов усредняли и вместе с комментариями в отношении качества сладости, горечи и нежелательных привкусов трансформировали в символы «-», «+», «++», и «+++», указывающие, наблюдалась ли данная характеристика вообще, либо лишь в минимальной степени (-), либо в весьма значительной степени (+++). Например, образец с оценкой «-» по интенсивности сладости и горечи должен быть отнесен к образцам, имеющим минимальную сладость или ее отсутствие и минимальный горький вкус или его отсутствие. Напротив, образец с оценкой «+++» по интенсивности сладости и горечи должен быть отнесен к образцам, имеющим весьма значительную наблюдаемую интенсивность сладости и горечи. Эти данные приведены в таблице 8.
[0218] Приготовление Reb А в данном эксперименте. Готовят раствор 400 ч. н. м Reb А в воде (рН=7): 40 мг ребаудиозида А растворяли при перемешивании в 100 мл воды при комнатной температуре.
[0219] Приготовление сахарозы в данном эксперименте. Готовят раствор 6,5% сахарозы в воде (рН=7): взвешивают 6,5 г сахарозы и растворяют ее в 93,5 г воды (всего 100 г)
Усиление сладости
[0220] Протокол приготовления образцов. Для испытания материала в качестве ингредиента, модифицирующего сладость / вкусоароматические свойства, готовили два образца: контрольный раствор кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы (КСВСФ) с 4° по шкале Брикса и раствор КСВСФ с 4° по шкале Брикса с известной концентрацией испытуемого ингредиента.
[0221] Подготовка образцов. Контрольный раствор КСВСФ с 4° по шкале Брикса готовили добавлением 50,89 г КСВСФ с 78,60° по шкале Брикса к 1000 г основания фосфорной кислоты, полученного добавлением по каплям фосфорной кислоты в 1 л воды Aquafina до достижения рН 3,1. рН измеряли с помощью рН-метра METTLER TOLEDO.
[0222] В случае других значений градусов по шкале Брикса для исходного сиропа КСВСФ можно использовать следующую формулу для количества КСВСФ, необходимого для приготовления контрольного раствора КСВСФ.
4° по шкале Брикса / 100*1000 мл / (78,5° по шкале Брикса / 100) = 50,96
[0223] При невозможности избавиться от помутнения раствора раствор пропускали через бумажный фильтр. Для некоторых соединений с низкой растворимостью для растворения материала использовали ультразвуковую баню Branson 2800. При невозможности избавиться от помутнения раствора раствор пропускали через бумажный фильтр. Растворимость подтверждали, направляя луч лазерной указки через раствор. При отсутствии дифракции полагали, что материал был растворимым.
[0224] Испытание с принудительным выбором. 12-16 дегустаторам давали следующие два (2) образца: один, содержащий подсластитель, например, сахарозу с 4 по шкале Брикса, кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы с 4 по шкале Брикса или 200 ч. н. м ребаудиозида А фосфатном буфере. Другой образец содержал те же компоненты, но с добавлением испытуемого соединения на уровне ниже 1,5% наименьшего эффективного значения при испытании в воде. Затем дегустаторам предлагали последовательно снять пробу с каждого образца с полосканием рта водой перед каждым образцом и выбрать, какой из образцов был слаще.
[0225] Дегустаторам, проводившим органолептическое испытание усиления сладости, предлагали не принимать пищу по меньшей мере за 1 час до дегустации и полоскать полость рта водой Aquafina по меньшей мере 5 раз между дегустацией всех образцов. Дегустаторам предлагали испытание с принудительным выбором, как описано выше. Кроме того, дегустаторам предлагали отмечать различия в качестве сладости между двумя образцами. Дегустаторам также предлагали представлять комментарии в отношении начала ощущения сладости, продолжительности сладости, сахароподобной сладости в целом и других качественных характеристик, например, горький вкус, металлический привкус, терпкость, ощущение холода, любых посторонних привкусов и любых связанных с ними вкусоароматических характеристик. Дегустаторам также дополнительно предлагали оценить различия в запахе образца и представить любые описания.
Качество сладости определяли на основании временного профиля (начало, продолжительность ощущения сладости) и таких характеристик, как сиропообразная консистенция, плотность, чистота.
[0226] Усиление сладости галактозида ребаудиозида В. Квалифицированные члены дегустационной комиссии по органолептическим испытаниям (n=25, по 3 оценки каждый) оценивали галактозид Reb В в водном растворе фосфорной кислоты (рН 3,1) при комнатной температуре. В настоящее время галактозид ребаудиозида В не одобрен в США для применения в пищевых продуктах или напитках. Поэтому любое лицо, проводившее дегустацию образцов, до начала дегустации образцов должно было подписать форму информированного согласия, предоставленную отделом научных исследований PepsiCo. Участие в испытаниях было исключительно добровольным. Эксперты, которые согласились участвовать, могли в любой момент времени принять решение о прекращении участия.
[0227] Значение эквивалентности сахарозе. Чтобы расценить испытуемый ингредиент как усилитель, недопустимо считать его подсластителем. Использовали парные сопоставления с 1,5% сахарозой, чтобы установить, что раствор 25 ч.н.м. галактозида ребаудиозида В был статистически значимо (р<0,0001) менее сладким, чем 1,5%-ный раствор сахарозы.
[0228] Усиление. Участникам было предложено ранжировать 4 образца от наименее сладкого до наиболее сладкого, при этом 1 = наименее сладкий и 4 = наиболее сладкий
[0229] Как показано на Фиг. 1-3, усиление наблюдали для Reb А, кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы и сахарозы.
Альтернативные варианты осуществления
[0230] В настоящем описании также приведен следующий не имеющий ограничительного характера набор альтернативных вариантов осуществления.
[0231] Вариант осуществления 1. Соединение формулы I:
где:
1
R представляет собой водород, 1-β-D-глюкопиранозил, 2-(1-β-D-глюкопиранозил)-1-β-D-глюкопиранозил, 2,3-бис(1-β-D-глюкопиранозил)-1-β-D-глюкопиранозил, 2-(1-α-L-рамнопиранозил)-1-β-D-глюкопиранозил, 2-(1-α-L-рамнопиранозил)-3-(1-β-D-глюкопиранозил)-1-β-D-глюкопиранозил или 2-(1-β-D-ксилопиранозил)-3-(1-β-D-глюкопиранозил)-1-β-D-глюкопиранозил;
1
10
А представляет собой NR или О;
1
1
1
1
1
10
1-6
L представляет собой связь, соединяющую А и G, C алкиленовый линкер, тетрагидропирановое кольцо или образует 5-7-членное гетероциклическое кольцо с А, когда А представляет собой NR,
1
11
12
13
14
15
2
G представляет собой ОН, СНОН, СООН, R, OR, CONRR, COOR, тетрагидропирановое кольцо или
2
20
где А представляет собой NR или О;
2
2
2
2
2
20
1-6
L представляет собой связь, соединяющую А и G, C алкиленовый линкер, тетрагидропирановое кольцо или образует 5-7-членное гетероциклическое кольцо с А, когда А представляет собой NR;
2
21
22
23
24
25
2
и G представляет собой ОН, СНОН, СООН, R, OR, CONRR или COOR,
где
1-6
2
2
2
3
+
С алкиленовый линкер в каждом случае независимо необязательно замещен одним или более заместителями, которые независимо выбраны из группы, состоящей из ОН и алкила, где алкил необязательно замещен одной или более группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, СООН, CONH, NH, NHC(=N)NH, SH, SMe, OMe, ОН и MeN;
2
2
30
30
каждое тетрагидропирановое кольцо в каждом случае независимо необязательно замещено одной или более группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из ОН, Cl, CHCl, СНОН, СООН, алкила и OR, где R представляет собой пиранозильное или тетрагидрофурановое кольцо;
2
2
каждое тетрагидрофурановое кольцо в каждом случае независимо необязательно замещено одной или более группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из ОН, Cl, CHCl, СНОН, СООН и алкила; и
10
11
12
13
14
20
21
22
23
24
+
2
2
2
3
каждый из R, R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо выбран из группы, состоящей из Н, алкила, циклоалкила и гетероцикла, где каждый из алкила, циклоалкила и гетероцикла необязательно замещен одной или более группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, СООН, CONH, NH, NHC(=N)NH, SH, SMe, OMe, ОН и MeN; и
15
25
1-6
каждый R и R независимо представляет собой C алкил,
или его соль,
при условии что соединение формулы I не является ребаудиозидом А, ребаудиозидом В, ребаудиозидом С, ребаудиозидом D, ребаудиозидом Е, ребаудиозидом F, ребаудиозидом G, ребаудиозидом Н, ребаудиозидом I, ребаудиозидом J, ребаудиозидом K, ребаудиозидом L, ребаудиозидом М, ребаудиозидом N или ребаудиозидом О.
[0232] Вариант осуществления 2. Соединение по варианту осуществления 1, имеющее формулу S:
1
1
100
30
30
2
2
где: R представляет собой 2,3-бис(1-β-D-глюкопиранозил)-1-β-D-глюкопиранозил, G представляет собой ОН и кольцо А необязательно дополнительно замещено R в количестве вплоть до четырех, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из ОН, СНОН, Cl, СООН, CHCl, Me и OR, где R представляет собой пиранозильное или тетрагидрофурановое кольцо.
[0233] Вариант осуществления 3. Соединение по варианту осуществления 2, выбранное из группы, состоящей из
1
где R представляет собой 2,3-бис(1-β-D-глюкопиранозил)-1-β-D-глюкопиранозил.
1
[0234] Вариант осуществления 4. Соединение по п. 1, в котором R представляет собой 2-(1-α-L-рамнопиранозил)-3-(1-β-D-глюкопиранозил)-1-β-D-глюкопиранозил.
1
[0235] Вариант осуществления 5. Соединение по п. 1, в котором R представляет собой 2-(1-β-D-ксилопиранозил)-3-(1-β-D-глюкопиранозил)-1-β-D-глюкопиранозил.
[0236] Вариант осуществления 6. Соединение по варианту осуществления 1, имеющее структуру.
[0237] Вариант осуществления 7. Соединение по варианту осуществления 1, в котором
1
А представляет собой О,
1
1-6
L представляет собой C алкиленовый линкер, и
1
15
15
2
1-4
G представляет собой ОН, СНОН, СООН или COOR, где R представляет собой C алкил; и
1-6
где C алкиленовый линкер необязательно замещен 1-5 ОН-группами.
[0238] Вариант осуществления 8. Соединение по варианту осуществления 7, в котором
1
1
2
2
L представляет собой СНСН, a G представляет собой ОН.
[0239] Вариант осуществления 9. Соединение по варианту осуществления 7, в котором
1
L представляет собой СНМе, и
1
15
15
1-4
G представляет собой СООН или COOR, где R представляет собой С алкил.
1
1
1
[0240] Вариант осуществления 10. Соединение по варианту осуществления 7, в котором A-L-G представляет собой остаток сахарного спирта, который выбран из группы, состоящей из глицерина, эритрита, треита, арабита, ксилита, рибита, маннита, сорбита, галактита, фукита и идита.
1
1
1
[0241] Вариант осуществления 11. Соединение по варианту осуществления 10, в котором A-L-G представляет собой остаток сахарного спирта, который выбран из группы, состоящей из глицерина, эритрита, ксилита, сорбита и маннита, при этом остаток сахарного спирта имеет D-конфигурацию.
1
[0242] Вариант осуществления 12. Соединение по любому из вариантов осуществления 7-11, в котором R представляет собой 2,3-бис(1-β-D-глюкопиранозил)-1-β-D-глюкопиранозил.
1
[0243] Вариант осуществления 13. Соединение по любому из вариантов осуществления 7-11, в котором R представляет собой 2-(1-α-L-рамнопиранозил)-3-(1-β-D-глюкопиранозил)-1-β-D-глюкопиранозил.
1
[0244] Вариант осуществления 14. Соединение по любому из вариантов осуществления 7-11, в котором R представляет собой 2-(1-β-D-ксилопиранозил)-3-(1-β-D-глюкопиранзил)-1-β-D-глюкопиранозил.,
[0245] Вариант осуществления 15. Соединение по варианту осуществления 1, в котором
1
А представляет собой О,
1
1
1
L представляет собой связь, соединяющую А и G; и
1
11
G представляет собой R,
11
1-4
где R представляет собой Н или C алкил.
1
11
1-4
[0246] Вариант осуществления 16. Соединение по варианту осуществления 15, в котором R представляет собой 2,3-бис(1-β-D-глюкопиранозил)-1-β-D-глюкопиранозил, a R представляет собой C алкил.
[0247] Вариант осуществления 17. Соединение по варианту осуществления 1, в котором
1
10
10
А представляет собой NR, где R представляет собой Н,
1
101
L представляет собой CHR, и
1
15
G представляет собой СООН или COOR,
101
+
1-4
2
2
2
3
где R представляет собой Н или С алкил, который необязательно замещен одной или более группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из фенила, 4-гидроксифенила, имидазолила, СООН, CONH, NH, NHC(=N)NH, SH, SMe, OMe, ОН и MeN.
1
2
[0248] Вариант осуществления 18. Соединение по варианту осуществления 17, где L представляет собой СН.
101
[0249] Вариант осуществления 19. Соединение по варианту осуществления 17, в котором R представляет собой боковую цепь аминокислоты, которая выбрана из группы, состоящей из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина.
101
[0250] Вариант осуществления 20. Соединение по любому из вариантов осуществления 17-19, в котором R представляет собой Н или боковую цепь аминокислоты, которая выбрана из группы, состоящей из аланина, фенилаланина и валина.
1
[0251] Вариант осуществления 21. Соединение по любому из вариантов осуществления 17-20, в котором G представляет собой СООН.
1
15
15
1-4
[0252] Вариант осуществления 22. Соединение по любому из вариантов осуществления 17-21, в котором G представляет собой COOR, где R представляет собой C алкил.
1
[0253] Вариант осуществления 23. Соединение по любому из вариантов осуществления 17-22, в котором R представляет собой 2,3-бис(1-β-D-глюкопиранозил)-1-β-D-глюкопиранозил.
1
[0254] Вариант осуществления 24. Соединение по любому из вариантов осуществления 17-22, в котором R представляет собой 2-(1-α-L-рамнопиранозил)-3-(1-β-D-глюкопиранозил)-1-β-D-глюкопиранозил или 2-(1-β-D-ксилопиранозил)-3-(1-β-D-глюкопиранозил)-1-β-D-глюкопиранозил.
[0255] Вариант осуществления 25. Соединение по варианту осуществления 1, в котором
1
1
1
A-L-G представляет собой  и
1
15
G представляет собой СООН или COOR.
1
1
[0256] Вариант осуществления 26. Соединение по варианту осуществления 25, в котором G представляет собой СООН, a R представляет собой 2,3-бис(1-β-D-глюкопиранозил)-1-β-D-глюкопиранозил, 2-(1-α-L-рамнопиранозил)-3-(1-β-D-глюкопиранозил)-1-β-D-глюкопиранозил или 2-(1-β-D-ксилопиранозил)-3-(1-β-D-глюкопиранозил)-1-β-D-глюкопиранозил.
[0257] Вариант осуществления 27. Соединение по варианту осуществления 1, в котором
1
10
А представляет собой NR;
1
101
101
L представляет собой CHR, R представляет собой Н или боковую цепь аминокислоты, которая выбрана из группы, состоящей из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина; и
1
G представляет собой
2
20
где А представляет собой NR;
2
201
201
L представляет собой CHR, где R представляет собой Н или боковую цепь аминокислоты, которая выбрана из группы, состоящей из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина; и
2
25
23
24
G представляет собой СООН, COOR или CONRR.
2
[0258] Вариант осуществления 28. Соединение по варианту осуществления 27, в котором G представляет собой СООН.
2
25
25
1-4
[0259] Вариант осуществления 29. Соединение по варианту осуществления 27, в котором G представляет собой COOR, где R представляет собой C алкил.
2
23
24
23
24
23
24
+
2
2
2
3
[0260] Вариант осуществления 30. Соединение по варианту осуществления 27, в котором G представляет собой CONRR, где один из R и R представляет собой Н, другой из R и R представляет собой гетероциклическую группу, при этом гетероциклическая группа необязательно замещена одной или более группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из ал кила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, СООН, CONH, NH, NHC(=N)NH, SH, SMe, OMe, ОН и MeN.
[0261] Вариант осуществления 31. Соединение по варианту осуществления 30, в котором гетероцикл представляет собой тиетан.
20
+
1-4
1-4
2
2
2
3
[0262] Вариант осуществления 32. Соединение по любому одному из вариантов осуществления 27-31, в котором R представляет собой Н или С алкил, необязательно замещенный одной или более группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из C алкила, фенила, 3'-гидрокси-4'-метоксифенила, СООН, CONH, NH, NHC(=N)NH, SH, SMe, OMe, ОН и MeN.
20
[0263] Вариант осуществления 33. Соединение по варианту осуществления 32, где R представляет собой Н.
10
+
1-4
1-4
2
2
2
3
[0264] Вариант осуществления 34. Соединение по любому одному из вариантов осуществления 27-33, в котором R представляет собой Н или C алкил, необязательно замещенный одной или более группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из C алкила, фенила, 3'-гидрокси-4'-метоксифенила, СООН, CONH, NH, NHC(=N)NH, SH, SMe, OMe, ОН и MeN.
10
[0265] Вариант осуществления 35. Соединение по варианту осуществления 34, где R представляет собой Н.
10
1-4
1-4
[0266] Вариант осуществления 36. Соединение по варианту осуществления 35, в котором R представляет собой C алкил, необязательно замещенный одним из C алкила, фенила и 3'-гидрокси-4'-метоксифенила.
1
[0267] Вариант осуществления 37. Соединение по любому из вариантов осуществления 27-36, в котором R представляет собой 2,3-бис(1-β-D-глюкопиранозил)-1-β-D-глюкопиранозил, 2-(1-α-L-рамнопиранозил)-3-(1-β-D-глюкопиранозил)-1-β-D-глюкопиранозил или 2-(1-β-D-ксилопиранозил)-3-(1-β-D-глюкопиранозил)-1-β-D-глюкопиранозил.
[0268] Вариант осуществления 38. Соединение по варианту осуществления 1, имеющее структуру формулы А2:
или его соль.
1
[0269] Вариант осуществления 39. Соединение по варианту осуществления 38, в котором G представляет собой СООН.
[0270] Вариант осуществления 40. Соединение по варианту осуществления 38, в котором G1 выбран из группы, состоящей из:
или его соль.
[0271] Вариант осуществления 41. Соединение по варианту осуществления 27, выбранное из группы, состоящей из
[0272] Вариант осуществления 42. Композиция подсластителя, содержащая соединение по любому из вариантов осуществления 1-41, причем такое присутствует в концентрации выше своей пороговой концентрации распознавания сладости.
[0273] Вариант осуществления 43. Композиция подсластителя по варианту осуществления 42, дополнительно содержащая второй подсластитель.
[0274] Вариант осуществления 44. Композиция подсластителя по варианту осуществления 43, при этом вторым подсластителем является калорийный подсластитель.
[0275] Вариант осуществления 45. Композиция подсластителя по варианту осуществления 43, при этом вторым подсластителем является некалорийный подсластитель.
[0276] Вариант осуществления 46. Композиция подсластителя по варианту осуществления 43, в которой второй подсластитель выбран из группы, состоящей из стевиолгликозида, экстрактов Stevia rebaudiana, архата, концентрата сока архата, порошка архата, могрозида V, тауматина, монеллина, браззеина, монатина, эритрита, тагатозы, сахарозы, жидкой сахарозы, фруктозы, жидкой фруктозы, глюкозы, жидкой глюкозы, кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы, инвертированного сахара, промежуточного инвертированного сахара, кленового сиропа, кленового сахара, меда, сиропа цикория, сиропа агавы, мелассы коричневого сахара, мелассы тростникового сахара, мелассы сахарной свеклы, сиропа сорго, сорбита, маннита, мальтита, ксилита, глицирризина, мальтита, мальтозы, лактозы, ксилозы, арабинозы, изомальта, лактита, трегалюлозы, рибозы, фруктоолигосахаридов, аспартама, неотама, алитама, сахарин-натрия, сахарин-кальция, ацесульфама калия, цикламата натрия, цикламата кальция, дигидрохалькона неогесперидина, сукралозы, полидекстрозы и любых их смесей.
[0277] Вариант осуществления 47. Композиция подсластителя по варианту осуществления 46, в которой вторым подсластителем является природный некалорийный подсластитель, выбранный из группы, состоящей из ребаудиозида А, ребаудиозида В, ребаудиозида С, ребаудиозида D, ребаудиозида М, изо-стевиолгликозидов, могрозидов, трилобатина и их комбинаций.
[0278] Вариант осуществления 48. Композиция подсластителя по любому из вариантов осуществления 42-47, дополнительно содержащая по меньшей мере один усилитель сладости в концентрации, достаточной для дополнительного усиления сладости соединения, и/или второй подсластитель, но в концентрации ниже пороговой концентрации распознавания сладости усилителя сладости.
[0279] Вариант осуществления 49. Композиция подсластителя по варианту осуществления 48, в которой по меньшей мере один усилитель сладости выбирается из D-псикозы, эритрита, рубузозида, ребаудиозида В, ребаудиозида С, трилобатина, филлодульцина, браззеина, могрозидов или любой комбинации из перечисленного.
[0280] Вариант осуществления 50. Композиция подсластителя, содержащая подсластитель и соединение по любому из вариантов осуществления 1-41, причем соединение присутствует в концентрации, достаточной для дополнительного усиления сладости подсластителя, но в концентрации ниже пороговой концентрации распознавания сладости соединения.
[0281] Вариант осуществления 51. Композиция подсластителя по варианту осуществления 50, в которой подсластителем является калорийный подсластитель.
[0282] Вариант осуществления 52. Композиция подсластителя по варианту осуществления 50, в которой подсластителем является некалорийный подсластитель.
[0283] Вариант осуществления 53. Композиция подсластителя по варианту осуществления 50, в которой подсластитель выбран из группы, состоящей из стевиолгликозида, экстрактов Stevia rebaudiana, архата, концентрата сока архата, порошка архата, могрозида V, тауматина, монеллина, браззеина, монатина, эритрита, тагатозы, сахарозы, жидкой сахарозы, фруктозы, жидкой фруктозы, глюкозы, жидкой глюкозы, кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы, инвертированного сахара, промежуточного инвертированного сахара, кленового сиропа, кленового сахара, меда, сиропа цикория, сиропа агавы, мелассы коричневого сахара, мелассы тростникового сахара, мелассы сахарной свеклы, сиропа сорго, сорбита, маннита, мальтита, ксилита, глицирризина, мальтита, мальтозы, лактозы, ксилозы, арабинозы, изомальта, лактита, трегалюлозы, рибозы, фруктоолигосахаридов, аспартама, неотама, алитама, сахарин-натрия, сахарин-кальция, ацесульфама калия, цикламата натрия, цикламата кальция, дигидрохалькона неогесперидина, сукралозы, полидекстрозы и любых их смесей.
[0284] Вариант осуществления 54. Композиция подсластителя по варианту осуществления 53, в которой подсластителем является природный некалорийный подсластитель, выбранный из группы, состоящей из ребаудиозида А, ребаудиозида В, ребаудиозида С, ребаудиозида D, ребаудиозида М, изо-стевиолгликозидов, могрозидов, трилобатина и их комбинаций.
[0285] Вариант осуществления 55. Композиция подсластителя по любому из вариантов осуществления 50-54, дополнительно содержащая по меньшей мере вспомогательный один усилитель сладости в концентрации, достаточной для дополнительного усиления сладости подсластителя, но в концентрации ниже пороговой концентрации распознавания сладости усилителя сладости.
[0286] Вариант осуществления 56. Композиция подсластителя по варианту осуществления 55, в которой по меньшей мере один вспомогательный усилитель сладости выбирается из D-псикозы, эритрита, рубузозида, ребаудиозида В, ребаудиозида С, трилобатина, филлодульцина, браззеина, могрозидов или любой комбинации из перечисленного.
[0287] Вариант осуществления 57. Питьевой продукт, содержащий композицию подсластителя по любому из вариантов осуществления 42-56.
[0288] Вариант осуществления 58. Питьевой продукт, содержащий соединение по любому из вариантов осуществления 1-41.
[0289] Вариант осуществления 59. Питьевой продукт по варианту осуществления 57 или 58, при этом питьевой продукт выбран из группы, состоящей из газированных напитков, негазированных напитков, разливных напитков, замороженных газированных напитков, порошковых концентратов, концентратов напитка, фруктовых соков, напитков с ароматом фруктовых соков, напитков с ароматом фруктов, спортивных напитков, энергетических напитков, витаминизированных/обогащенных водных напитков, соевых напитков, овощных напитков, зерновых напитков, солодовых напитков, ферментированных напитков, йогуртовых напитков, кефира, кофейных напитков, чайных напитков, молочных напитков и любых их смесей.
[0290] Вариант осуществления 60. Концентрат напитка, содержащий соединение по любому из вариантов осуществления 1-41.
[0291] Вариант осуществления 61. Концентрат напитка, содержащий композицию подсластителя по любому из вариантов осуществления 42-56.
[0292] Вариант осуществления 62. Пищевой продукт, содержащий пищевой компонент и соединение по любому из вариантов осуществления 1-41.
[0293] Вариант осуществления 63. Пищевой продукт, содержащий пищевой компонент и композицию подсластителя по любому из вариантов осуществления 42-56.
[0294] Вариант осуществления 64. Пищевой продукт по варианту осуществления 62 или 63, при этом пищевой продукт выбран из группы, состоящей из овсяных хлопьев, зерновых, выпечки, печенья, крекеров, кондитерских изделий, шоколадных пирожных, хлебобулочных изделий, закусочных продуктов, картофельных чипсов, кукурузных чипсов, попкорна, сухих закусочных продуктов, рисовых хлебцев и зерновых пищевых продуктов.
[0295] Вариант осуществления 65. Способ снижения количества подсластителя в пищевом продукте или питьевом продукте, включающий замену по меньшей мере части подсластителя в пищевом продукте или питьевом продукте соединением по любому из вариантов осуществления 1-41.
[0296] Приведенное выше описание конкретных вариантов осуществления столь полно раскрывает общий характер изобретения, что другие могут легко модифицировать и/или адаптировать такие конкретные варианты осуществления для различных сфер применения без излишнего экспериментирования и без отклонения от общей концепции настоящего описания, используя знания в рамках необходимой в данной области квалификации. Следовательно, исходя из идеи и указаний, представленных в настоящем документе, предполагается, что такие адаптации и модификации находятся в рамках сущности и объема эквивалентов описанных вариантов осуществления. Следует понимать, что приведенную в настоящем документе фразеологию или терминологию используют с целью описания, а не ограничения, так что специалист в данной области должен интерпретировать терминологию или фразеологию настоящего описания в свете представленных идей и методологических принципов.
[0297] Охват и объем настоящего описания не ограничиваются каким-либо из вышеописанных примеров осуществления.
[0298] Все из различных аспектов, вариантов осуществления и возможностей, описанных в настоящем документе, можно комбинировать в любом и во всех вариантах.
[0299] Все публикации, патенты и заявки на патенты, упомянутые в данном описании, включены в настоящий документ путем ссылки в той степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или заявка на патент была конкретно и индивидуально обозначена как включенная путем ссылки.