Способ лечения инфантильных гемангиом
METHOD OF INFANTILE HEMANGIOMAS TREATMENT

Изобретение относится к медицине, а именно - к педиатрии, детской хирургии, детской кардиологии, и может быть использовано при лечении инфантильных гемангиом (ИГ) с применением препарата «Пропранолол».
ИГ являются наиболее часто встречающейся сосудистой патологией, поражая от 2-3% до 10% детей первого года жизни. Большинство ИГ подвергаются спонтанному регрессу и не требуют лечения; однако 10% от всех ИГ имеют осложнения, такие как функциональные нарушения (нарушение функции печени, стеноз гортани, амблиопия и др.), изъязвления и эстетические проблемы внешности. С открытием влияния пропранолола на ИГ в 2008 году многие традиционные методы лечения ИГ стали терять свою актуальность. Это относится к локальным, систематически повторяющимся хирургическим процедурам, которые использовались в течение десятилетий.
Стандартная длительность медикаментозной терапии пропранололом, по данным европейских и американских исследований, составляет 6 месяцев [Н.П. Котлукова, В.В. Рогинский, М.Ю. Тимофеева, Э.А. Репина. Новый взгляд на лечение инфантильных гемангиом (сосудистых гиперплазий) // Педиатрия. - 2012. - Т. 91. - №6. - С. 60-64]. В то же время, европейские рекомендации допускают, что в ряде случаев лечение может быть продлено до 12 месяцев [Н.П. Котлукова, М.Ю. Тимофеева, О.А. Кисленко, В.В. Рогинский, Э.А. Репина. Новое применение известного препарата пропранолола или современный подход к лечению сосудистых гиперплазий (инфантильных гемангиом) у детей раннего возраста. // Тезисы VII Всероссийского Конгресса "Детская кардиология-2012"., М. 4-5 июня, 2012 г. - С. 375-376].
Известен также способ лечения ИГ, включающий проведение сочетанной терапии пропранололом и склерозирование гемангиомы с комплексной оценкой результатов лечения (с использованием антропометрии, визуальной оценкой и проведением УЗИ исследования гемангиомы) [RU 2615284, С2].
Однако известный способ предполагает проведение и повторение нескольких лечебных методик, при этом склерозирование сопровождается определенной травматичностью, особенно у детей раннего возраста. Оценка же эффективности лечения предполагает субъективный учет результатов нескольких исследований при отсутствии конкретных объективных критериев.
В качестве прототипа нами выбран известный способ лечения ИГ, который предполагает проведение монотерапии пропранололом [В.В Рогинский., Э.А. Репина, Л.О. Кузьменкова, Ю.Ю. Соколов, Ю.Л. Солдатский, Г.А Павелко, Н.П. Котлукова, М.Ю. Тимофеева. Тактика лечения детей с гиперплазиями кровеносных сосудов (так называемыми детскими и врожденными гемангиомами) в челюстно-лицевой области и шеи (обзор литературы и результаты собственных исследований). //Педиатрия. Приложение к журналу Consilium medicum. - 2013. - №1. - С. 84-90].
Однако объективные критерии, согласно которым оценивается адекватная продолжительность терапии, как у способа-прототипа, так и у других известных способов-аналогов, отсутствуют.
Вместе с тем известно, что раннее прекращение лечения опасно в плане возможного развития ребаунд-синдрома, а необоснованное увеличение сроков лечения сопровождается ростом побочных эффектов.
После отмены терапии пропранололом может возникнуть ребаунд-синдром, при котором сосудистое образование вновь начинает пролиферировать. Ребаунд-синдром возникает в 17-20% случаев при длительности терапии 6 месяцев [Н.П. Котлукова, М.Ю. Тимофеева, В.В. Рогинский, Э.А. Репина. РНАСЕ-синдром: современные подходы к диагностике и лечению // Тезисы VII Всероссийского Конгресса "Детская кардиология-2012"., М. 4-5 июня, 2012 г. - С. 376-378].
Техническая проблема заключается в профилактике осложнений при лечении ИГ с одновременным повышением его эффективности путем предупреждения развития рецидивов.
Технический результат, достигаемый при осуществлении изобретения, заключается в профилактике возникновения ребаунд-синдрома на фоне отмены терапии пропранололом у детей с ИГ, а также в профилактике побочных явлений, обусловленных необоснованно длительным введением данного препарата, путем своевременного прекращения лечения за счет установления объективных критериев эффективности проводимой терапии.
Сущность изобретения заключается в следующем.
Для лечения инфантильных гемангиом проводится ежедневная монотерапия с пероральным применением пропранолола. Через каждые три месяца регистрируется линейная скорость кровотока в приводящем, питающем гемангиому, сосуде (ЛСК-1) и, по меньшей мере, в трех интрапаренхиматозных отходящих от него (отводящих) сосудах (ЛСК-2). Выбирается максимальное значение ЛСК-2 (ЛСК-2 макс). При значениях ЛСК-1 и ЛСК-2 макс, равных или менее 8 см/сек., начинается снижение дозы пропранолола не более чем на 3 мг/сутки еженедельно до его отмены.
Начальная доза пропранолола может быть определена путем титрования в диапазоне от 1 мг/кг/сутки до 2,8 мг/кг/сутки в течение 6 дней.
Линейная скорость кровотока может быть определена при проведении ультразвукового исследования гемангиомы с допплерографией.
Способ осуществляется следующим образом.
Пропранолол назначается в порядке монотерапии с титрованием начальной дозы препарата от 1 мг/кг/сутки до 2,8 мг/кг/сутки в течение 6 дней.
Схема назначения препарата «Пропранолол» следующая:
I этап.
Все дети с установленным диагнозом «инфантильная (младенческая) гемангиома» при наличии показаний к назначению медикаментозного лечения пропранололом госпитализируются в кардиологическое отделение, где им до начала лечения проводится комплексное обследование.
Показания к лечению младенческих гемангиом (т.н. сосудистых гиперплазий):
Все младенческие гемангиомы с осложнениями:
- изъязвленные гемангиомы;
- ИГ с функциональными нарушениями (параорбитальные гемангиомы, вызывающие нарушение зрения, гемангиомы носа, вызывающие затруднение дыхания, гемангиомы губы, вызывающие трудность принятия пищи, гемангиомы, вызывающие обструкцию дыхательных путей, такие как подскладковые гемангиомы гортани, гемангиомы шеи, вызывающие позиционную кривошею, гемангиомы печени, влияющие на функцию печени и вызывающие сердечную недостаточность, а также легочную гипертензию и гипотиреоз, гемангиомы в области половых органов и в перианальной области);
- ИГ, приводящие к внешним эстетическим дефектам (все растущие гемангиомы в области лица, околоушной области, околососковой области у девочек и др.).
Комплексное обследование младенческих гемангиом включает в себя:
клинико-анамнестический метод. При сборе анамнеза выясняются: наследственный фактор (наличие инфантильных гемангиом у родственников), возраст матери, количество беременностей, наличие ЭКО, анемия во время беременности, преэклампсия и патология плаценты (предлежание плаценты, отслойка плаценты, аномальное положение пуповины и др.), обвитие плода пуповиной, многоплодная беременность, синдром фето-фетальной трансфузии, патология родов (обвитие пуповины в родах, быстрые роды, затяжные роды, длительность безводного промежутка, самостоятельные/оперативные). Необходимо обращать внимание на срок гестации и степень доношенности ребенка. Необходимо также выяснить количество сосудистых образований, их локализацию, цвет; уточнить возраст появления ИГ (стадия первичных проявлений), начало ее бурного роста (стадия активного роста) и замедления (стадия начала инволюции). Важно знать, какими специалистами наблюдался пациент до настоящего времени и проводились ли ему другие (альтернативные) способы лечения;
клинический анализ крови (исключить нейтропению), биохимический анализ крови (глюкоза, трансаминазы, мочевина, креатинин);
тиреоидный статус (ТТГ, Т3, Т4) - у детей с обширными гемангиомами кожи и гемангиомами печени;
электрокардиография (ЭКГ) (определение ЧСС, интервалов PQ, QT, QTc);
допплерэхография (определение фракции выброса и фракции укорочения левого желудочка, исключение врожденных пороков сердца);
суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру (анализ вариабельности ритма, парасимпатических влияний на ритм, длительности пауз ритма, наличия антриовентрикулярных и синоаурикулярных блокад, длительность QT, QTc);
ультразвуковое исследование сосудистых образований с определением скорости кровотока. Исследование осуществлялось с использованием ультразвукового аппарата экспертного уровня Toshiba "Aplio 500" согласно разработанному нами протоколу (см. ниже);
ультразвуковое исследование печени - у детей со множеством кожных гемангиом;
мультиспиральная компьютерная томография с болюсным контрастированием - у детей с РНАСЕ-синдромами, гемангиомами орбиты (при наличии внутреннего компонента гемангиомы);
фиброларингоскопия у детей с подскладковыми гемангиомами гортани;
фото документация;
цитогенетическое обследование (по показаниям).
Протокол ультразвукового обследования инфантильных гемангиом:
Серошкальный режим:
1. Определение локализации младенческой гемангиомы.
2. Измерение толщины сосудистого образования.
3. Эхогенность образования.
4. Однородность.
Цветовой режим (допплерография):
1. Оценка васкуляризации (выраженная - более 10 сосудов в срезе; средняя - 10 сосудов в срезе; низкая - 5 сосудов в срезе; аваскулярная - 0-2 сосуда в срезе).
2. Определение скорости кровотока в сосудах:
- в питающем (приносящем) сосуде, который подходит к гемангиоме, но располагается вне ее;
- в интрапаренхиматозных сосудах, которые отходят от питающих сосудов и локализуются в толще образования (исследуются, по меньшей мере, три отводящих сосуда).
Противопоказаниями к началу терапии являются:
применение других антигипертензивных препаратов;
бронхиальная астма;
нарушение сердечной проводимости (AV-блокада III степени);
брадикардия;
артериальная гипотензия;
гипогликемия;
индивидуальная непереносимость пропранолола гидрохлорида;
феохромоцитома;
синдром Рея;
При отсутствии противопоказаний к терапии и после получения информированного согласия матери начинается лечение препаратом «Пропранолол» по разработанной авторами схеме:
1-2 дни: 1 мг/кг/сут в 3 приема под контролем ЧСС, АД;
3-4 дни: 1,5 мг/кг/сут в 3 приема под контролем ЧСС, АД;
5-ый день: 2 мг/кг/сут в 3 приема под контролем ЧСС, АД;
6-ой день: 2 мг/кг/сут в 3 приема под контролем ЧСС, АД, б/х крови (АЛТ, ACT, глюкоза, креатинин, мочевина), ЭКГ, ЭХО-КГ (фракция выброса).
Детям с большим объемом и/или глубиной сосудистого поражения, осложнением в виде изъязвлений, РНАСЕ-синдромом, параорбитальными гемангиомами с нарушением зрения, жизнеугрожающими гемангиомами гортани и др., при отсутствии нежелательных эффектов на фоне начала терапии, доза пропранолола может постепенно увеличиваться до 2,2-2,8 мг/кг/сут с последующим контролем ЧСС, АД, б/х крови, ЭКГ, ЭХО-КГ.
Клинический эффект от назначенного лечения появляется через 24-48 часов.
Нежелательными эффектами на фоне начала терапии являются:
нарушение сердечной проводимости (AV-блокада III степени);
выраженная брадикардия;
артериальная гипотензия;
гипогликемия;
индивидуальная непереносимость препарата.
При выявлении нежелательных эффектов на фоне начала терапии пропранололом доза пропранолола уменьшается до 1,5 мг/кг/с с последующим динамическим контролем (ЧСС, АД, б/х крови, ЭКГ, ЭХО-КГ) и коррекцией дозы в зависимости от степени выраженности нежелательных эффектов. При отсутствии нежелательных эффектов на фоне начала терапии ребенок выписывается домой с диагнозом: начало медикаментозной инволюции и рекомендациями продолжения терапии по месту жительства.
II этап.
II этап лечения осуществляется по месту жительства ребенка в домашних условиях. Ребенок выписывается из стационара со следующими рекомендациями:
наблюдение педиатра, кардиолога по месту жительства;
прием препарата в дозировке, установленной во время госпитализации, в 3 приема в течение суток строго во время еды или через 30-40 минут после еды;
отвод от профилактической вакцинации на время терапии;
контроль ЭКГ 1 раз в месяц;
ведение фото документации родителями;
отмена препарата при функциональных нарушениях желудочно-кишечного тракта (рвота, диарея), при приступах обструктивного бронхита/бронхиолита, выраженной гипертермии, симптомах гипогликемии.
III этап.
Динамическое обследование, включающее УЗИ гемангиомы, осуществляется каждые 3 месяца в течение всего периода лечения, а также после ее завершения. Протокол контрольного динамического обследования состоит из следующих позиций:
клинический осмотр (ЧСС, АД, размер гемангиомы, цвет, плотность, объем, наружная температура);
клинический и биохимический анализы крови (глюкоза, трансаминазы, мочевина, креатинин);
электрокардиография (определение ЧСС, интервалов PQ, QT, QTc);
допплерэхография (определение сократимости миокарда левого желудочка по показателю ФВ ЛЖ);
суточное мониторирование электрокардиографии по Холтеру (анализ вариабельности ритма, парасимпатических влияний на ритм, длительности пауз ритма, наличие антриовентрикулярных и синоаурикулярных блокад, длительность интервалов QT, QTc);
УЗИ сосудистых образований с определением линейной скорости кровотока согласно разработанному нами протоколу;
УЗИ печени у детей с гемангиомами печени;
фиброларингоскопия у детей с подскладковыми гемангиомами гортани;
фотодокументация.
После проведенного обследования доза пропранолола корректируется до терапевтической с учетом изменившейся массы тела ребенка, так как в межгоспитальный период, в связи с увеличением массы тела пациента, происходит физиологическое снижение дозы препарата. Длительность терапии пропранололом зависит от линейной скорости кровотока в сосудах. При снижении ЛСК-1 и ЛСК-2 макс.до 8 см/сек и ниже начинается постепенная отмена препарата.
При скорости кровотока в сосудах более 8 см/сек и при отсутствии нежелательных эффектов на фоне терапии ребенок выписывается домой с рекомендациями пролонгации терапии в амбулаторных условиях.
Нежелательными эффектами на фоне терапии пропранололом являются:
выявление пауз ритма, превышающих допустимые значения (по данным ХМ);
нарушение сердечной проводимости: AV-блокада II-III степени (по данным ЭКГ и ХМ);
выраженная брадикардия;
артериальная гипотензия;
гипогликемия;
нейтропения.
При скорости кровотока в сосудах (питающем и интрапаренхиматозных), равной или меньше 8 см/сек., проводится постепенная отмена препарата со снижением суточной дозы пропранолола на 3 мг в неделю с контрольным обследованием в стационаре сразу после завершения лечения по установленному протоколу.
Представляем данные, подтверждающие возможность реализации заявленного назначения и достижения указанного медико-технического результата при осуществлении предлагаемого способа.
Предлагаемый способ был использован при лечении 500 детей с ИГ различной локализации (голова, шея, конечности, параорбитальная область, губы, туловище, внутренние органы (небо, печень, гортань) и др.).
Окончательный результат лечения оценивался по клиническим данным (фотодокументация) и по данным ультразвукового обследования с выделением следующих стадий: частичной (неполной) инволюции, выраженной инволюции и резидуальных (остаточных) проявлений. К резидуальным проявлениям относятся телеангиоэктазии, рубцы (оставшиеся после заживления язвенных дефектов или от неудачно проведенных альтернативных методов лечения), а также фиброзно-жировые изменения тканей.
Анализ полученных данных ультразвукового исследования с допплерографией продемонстрировал снижение скорости линейного кровотока на фоне терапии пропранололом, уменьшение числа функционирующих сосудов и глубины поражения. У детей, начавших лечение в возрасте одного месяца жизни, через 3 месяца лечения отмечен наиболее значимый регресс сосудистых гиперплазий. Толщина мягких тканей в области инфантильных гемангиом уменьшилась на 65% от исходных показателей, количество функционирующих сосудов - на 86% соответственно. Линейная скорость кровотока в приносящих сосудах снизилась на фоне лечения на 53% от исходных величин, в интрапаренхиматозных - на 32%, в поверхностных - на 27% соответственно.
Полученные результаты свидетельствовали о процессе выраженной медикаментозной инволюции у наблюдаемых пациентов. При этом, у каждого ребенка отмечалась индивидуальная реакция сосудов на проводимое лечение, что позволяло определять для каждого из них индивидуальную продолжительность терапии.
Использование разработанной нами схемы ведения пациентов позволило достичь минимального числа рецидивов (ребаунд-синдром), число которых в нашем исследовании составило всего лишь 3%.
Продолжительность лечения ИГ пропранололом составила от 4 до 36 месяцев, со средней продолжительностью 13 месяцев (до полной отмены препарата).
Клинический пример 1.
Девочка М., 4-х месяцев жизни, поступила в отделение кардиологии с жалобами на сосудистое образование в области правого бедра. Из анамнеза известно, что ребенок от первой беременности бихориальной биамниотической двойней, протекавшей на фоне угрозы прерывания. Девочка родилась недоношенной на сроке гестации 27 недель. В двухмесячном возрасте у ребенка в области правого бедра появилось сосудистое образование с последующим бурным ростом. По месту жительства ребенку был поставлен диагноз: инфантильная гемангиома. При поступлении в стационар по данным УЗИ мягких тканей в области правого бедра выявлена ИГ со множественными сосудами (более 10 в срезе) и толщиной образования 4 мм. Максимальная скорость кровотока в питающем сосуде составила 26 см/сек, в интрапаренхиматозных сосудах - также 26 см/сек. Ребенку был назначен пропранолол по схеме с постепенным титрованием дозы от 1 до 2 мг/кг/сут. Нежелательных эффектов на фоне начала терапии пропранололом выявлено не было. Девочка была выписана домой с рекомендациями приема препарата в амбулаторных условиях. В межгоспитальный период состояние ребенка оставалось стабильным, рекомендации выполнялись. Ребенок динамически наблюдался каждые 3 месяца. Через 6 месяцев после начала терапии по данным УЗИ толщина сосудистого образования составила 2 мм, в нем определялись единичные сосуды с ЛСК-1 и ЛСК-2 макс. 8 см/сек. Ребенку была назначена постепенная отмена препарата по схеме. Девочка была выписана домой с рекомендациями постепенной отмены препарата. При контрольном УЗИ после полной отмены препарата толщина образования составляла 1 мм. Фиксировались единичные сосуды с ЛСК в каждом из них - менее 6 см/сек. Нежелательных эффектов, как на фоне лечения, так и после его завершения, выявлено не было. Ребаунд-синдром не зафиксирован. Общая продолжительность терапии составила 8 месяцев.
Клинический пример 2.
Девочка К., 5 месяцев жизни, поступила в отделение кардиологии с жалобами на сосудистое образование в области бедра. Из анамнеза известно, что ребенок от первой беременности, наступившей путем экстракорпорального оплодотворения, протекавшей на фоне угрозы прерывания, отслойки хориона. Девочка родилась доношенной. С рождения в области левого бедра отмечалось сосудистое образование с последующим бурным ростом. При поступлении в стационар в возрасте 5 месяцев жизни по данным УЗИ выявлена сосудистая гиперплазия (младенческая гемангиома) с толщиной образования 12 мм и множественными сосудами (более 10 в срезе). ЛСК-1 (в питающем сосуде) составила 40 см/сек, в ЛСК-2 (в интрапаренхиматозных сосудах) - также 40 см/сек. Ребенку был назначен пропранолол по схеме с постепенным титрованием от 1 до 2 мг/кг/сут. Нежелательных эффектов на фоне начала терапии пропранололом выявлено не было. Девочка была выписана домой с рекомендациями приема препарата в амбулаторных условиях. В межгоспитальный период состояние ребенка оставалось стабильным, рекомендации выполнялись. Ребенок динамически наблюдался каждые 3 месяца. Через 12 месяцев после начала терапии по данным УЗИ толщина образования составила 3 мм. По УЗИ определялись единичные сосуды с ЛСК-1 и ЛСК-2 макс. 4 см/сек. Ребенку была назначена постепенная отмена препарата по схеме. Девочка была выписана домой с рекомендациями постепенной отмены препарата. При контрольном УЗИ после полной отмены препарата толщина образования составила 1 мм, определялись единичные сосуды с ЛСК в каждом из них - менее 6 см/сек. Нежелательных эффектов по ходу лечении и после его завершения выявлено не было. Ребаунд-синдром не зафиксирован. Общая продолжительность терапии составила 14 месяцев.
Клинический пример 3.
Мальчик А., 3 месяца жизни, поступил в отделение кардиологии с жалобами на сосудистое образование в теменной области слева. Из анамнеза известно, что доношенный ребенок родился от 21-й беременности, наступившей путем экстракорпорального оплодотворения, протекавшей на фоне ОРВИ, угрозы прерывания, вагинита стафилококковой этиологии. На первой неделе жизни в левой теменной области отмечалось сосудистое образование с последующим бурным ростом. При поступлении в стационар в возрасте 3 месяцев жизни по данным УЗИ выявлена сосудистая гиперплазия (младенческая гемангиома) с толщиной образования 4 мм и единичными сосудами (не более 5 в срезе). ЛСК-1 (в питающем сосуде) составила 20,7 см/сек, в ЛСК-2 (интрапаренхиматозных сосудах) составила 7 см/сек. Ребенку был назначен пропранолол по схеме с постепенным титрованием от 1 до 2 мг/кг/сут. Нежелательных эффектов на фоне начала терапии пропранололом выявлено не было. Мальчик был выписан домой с рекомендациями приема препарата в амбулаторных условиях. В межгоспитальный период состояние ребенка оставалось стабильным, рекомендации выполнялись. Через 3 месяца после начала терапии по данным УЗИ толщина образования составила 2,8 мм. По УЗИ определялись единичные сосуды с ЛСК-1 и ЛСК-2 макс- 5 см/сек. Ребенку была назначена постепенная отмена препарата по схеме. При контрольном УЗИ после полной отмены пропранолола толщина образования составила 1 мм, определялись единичные сосуды с ЛСК в каждом из них - менее 6 см/сек. Нежелательных эффектов по ходу лечении и после его завершения выявлено не было. Ребаунд-синдром не зафиксирован. Общая продолжительность терапии составила 5 месяцев.
Клинический пример 4.
Девочка К., 6 месяцев жизни, поступила в отделение кардиологии с жалобами на сосудистое образование в области носа. Из анамнеза известно, что ребенок от женщины 30 лет, от второй беременности, протекавшей без особенностей. Роды вторые преждевременные на 37-й неделе гестации. В возрасте одного месяца жизни на кончике носа появилось сосудистое пятно, которое начало бурно расти. При поступлении в стационар в возрасте 6 месяцев жизни по данным УЗИ выявлена сосудистая гиперплазия (младенческая гемангиома) с толщиной образования 12 мм и множественными сосудами (более 10 в срезе). Максимальная ЛСК-1 (в питающем сосуде) составила 30 см/сек, ЛСК-2 макс. (в интрапаренхиматозных сосудах) составила 10,7 см/сек. Ребенку был назначен пропранолол по схеме с постепенным титрованием от 1 до 2 мг/кг/сут. Нежелательных эффектов на фоне начала терапии пропранололом выявлено не было. Девочка была выписана домой с рекомендациями приема препарата в амбулаторных условиях. В межгоспитальный период состояние ребенка оставалось стабильным, рекомендации выполнялись. Каждые 3 месяца ребенок динамически наблюдался. Через один год и три месяца после начала терапии пропранололом по УЗИ определялись единичные сосуды с ЛСК-1 и ЛСК-2 макс 6,5 см/сек. Ребенку была назначена постепенная отмена препарата по схеме. Девочка была выписана домой с рекомендациями отмены пропранолола в домашних условиях. При контрольном УЗИ после полной отмены препарата толщина образования составила 1 мм, определялись единичные сосуды с ЛСК в каждом из них - менее 6,5 см/сек. Нежелательных эффектов по ходу лечении и после его завершения выявлено не было. Ребаунд-синдром не зафиксирован. Общая продолжительность терапии составила 17 месяцев.
Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что использование метода УЗИ диагностики ИГ с динамическим определением ЛСК в ее сосудах с учетом предлагаемого нами объективного критерия является важным диагностическим тестом для контроля эффективности проводимого лечения и объективным критерием для завершения терапии.