СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФАНИЛПРОИЗВОДНЫХ 2-АМИНО-4Н-ХРОМЕН-3-КАРБОНИТРИЛ(КСИЛАТ)ОВ
METHOD FOR PRODUCING SULPHANYL DERIVATIVES OF 2-AMINO-4H-CHROMENE-3-CARBONITRILE(XYLATE)S

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности, к способу получения сульфанилпроизводных 2-амино-4H-хромен-3-карбонитрил(ксилат)ов общей формулы (1):
Производные хромена находят применение в качестве хелатирующих агентов в координационной химии [Н. Pasdar, N. Foroughifar, В.Н. Saghavaz. Synthesis, characterization and antibacterial activity of Co(II), Ni(II), Mn(II), Cu(II) and Zn(II) complexes with 2-amino-7,7-dimethyl-5-oxo-4-chlorobenzen5,6,7,8-tetrahydro-4H-chromene-3-carbonitrile. Biotechnol. and Biopharma, 2017, 1(1), 64-71] и биологически активных веществ [A. Zonouzi, R. Mirzazadeh, M. Safavi, S. Kabudanian Ardestani, S. Emami, A. Foroumadi. 2-Amino-4-(nitroalkyl)-4H-chromene-3-carbonitriles as new cytotoxic agents. Iranian J. Pharm. Res., 2013, 12 (4), 679-685; A. Bouattour, M. Fakhfakh, S. Abid, L. Paquin, , T. Charlier, S. Ruchaud, S. Bach, J.-P. Bazureau, H. Ammar. Synthesis of new 2-phenylamino-4H-chromene-3-carbonitrile derivatives and their effects on tumor cell lines and against protein kinases. Int. J. Org. Chem., 2020, 10, 88-103].
3
4
3
4
II
II
Известен способ [Н. Ebrahimiasl, D. Azarifar, J. Rakhtshah, H. Keypour, M. Mahmoudabadi. Application of novel and reusable FeO@Co (macrocyclic Schiff base ligand) for multicomponent reactions of highly substituted thiopyridine and 4H-chromene derivatives. Appl. Organomet. Chem. 2020, V34, 9, e5769] получения 2-амино-5,10-диоксо-4-арил-5,10-дигидро-4H-бензо[g]хромен-3-карбонитрилов (2) реакцией 2-гидрокси-1,4-нафтохинона с альдегидами и малононитрилом в присутствии гетерогенного катализатора FeO@Co при температуре 100°C в течение 11 мин по схеме:
Известный способ не позволяет получить сульфанилпроизводные 2-амино-4H-хромен-3-карбонитрил(ксилат)ов общей формулы (1).
2
3
Известен способ [N.D. Thanh, D.S. Hai, Р.Т.Т. Hien, V.T.N. Bich, V.N. Toan, H.T.K. Van, T.T.T. Van. Study on the synthesis of some (un)substituted 2-amino-4-aryl-7-hydroxy-4H-chromene-3-carbonitriles in the water medium. Proceedings. 2019, 9, 67] получения 2-амино-4-арил-7-гидрокси-4H-хромен-3-карбонитрилов (3) реакцией резорцина с альдегидами и малононитрилом в присутствии NaCO в качества катализатора в течение 2 ч при комнатной температуре в воде с выходом (3) более 70% по схеме:
Известный способ не позволяет получить сульфанилпроизводные 2-амино-4H-хромен-3-карбонитрил(ксилат)ов общей формулы (1).
Известен способ [I.A. Azath, P. Puthiaraj, K. Pitchumani. One-Pot Multicomponent Solvent-free synthesis of 2-amino-4H-benzo[b]pyrans catalyzed by per-6-amino-Pcyclodextrin. ACS Sustainable Chem. Eng. 2013, 1, 1, 174-179] получения 2-амино-4H-бензо[b]пиранов (4) реакцией 1,3-циклогександиона с малононитрилом и арилальдегидами в присутствии 30 мол % пер-6-амино-β-циклодекстрина (6-АЦД) с выходом 67-97% по схеме:
Известный способ не позволяет получить сульфанилпроизводные 2-амино-4H-хромен-3-карбонитрил(ксилат)ов общей формулы (1).
Наиболее близким является способ [N. Azizi, М. Mariami, М. Edrisi. Greener construction of 4H-chromenes based dyes in deep eutectic solvent. Dyes and Pigments. 2014, 100, 215-221] получения 2-амино-4-(арилсульфанил)-4H-хромен-3-карбонитрилов реакцией салицилового альдегида с малононитрилом и тиолами в эвтектическом растворителе на основе хлорида холина и мочевины (1:2) при комнатной температуре в течение 15-80 мин по схеме:
Существенным недостатком известного метода является дополнительный синтез эвтектического растворителя.
Предлагается способ получения сульфанилпроизводных 2-амино-4H-хромен-3-карбонитрил(ксилат)ов общей формулы (1) на основе салицилового альдегида, нитрилов и 2-меркаптоэтанола или 1,2-этандитиола.
2
3
2
5
2
3
2
5
Сущность способа заключается во взаимодействии салицилового альдегида с нитрилами NCCHY (Y=CN, СООСН, СООСН) и 2-меркаптоэтанолом в присутствии катализатора 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (ДБУ) при мольном соотношении салициловый альдегид : нитрил : 2-меркаптоэтанол : ДБУ = 1:1:1:(0.03-0.07), предпочтительно 1:1:1:0.05, при температуре 70°C в течение 2 ч в этаноле или во взаимодействии салицилового альдегида с нитрилами NCCHY (Y=CN, СООСН, СООСН) и 1,2-этандитиолом в присутствии катализатора ДБУ при мольном соотношении салициловый альдегид : нитрил : 1,2-этандитиол : ДБУ = 2:2:1:(0.03-0.07), предпочтительно 2:2:1:0.05, при температуре 70°C в течение 2 ч в этаноле. Выход сульфанилпроизводных 2-амино-4H-хромен-3-карбонитрил(ксилат)ов общей формулы (1) составляет 54-91%. Реакции протекают по схеме:
Сульфанилпроизводные 2-амино-4H-хромен-3-карбо-нитрил(ксилат)ы общей формулы (1) образуются только лишь с участием салицилового альдегида, нитрилов и 2-меркаптоэтанола (1,2-этандитиола), взятых в стехиометрическом соотношении 1(2):1(2):1. При другом соотношении исходных реагентов снижается селективность реакции. В присутствии других нитрилов (например, 2-фенилацетонитрил) или с участием других α,ω-дитиолов (например, 1,3-пропандитиол) целевые продукты общей формулы (1) не образуются. Проведение указанной реакции в присутствии катализатора ДБУ больше 7 мол. % не приводит к существенному увеличению выхода целевых продуктов (1a-f), с участием катализатора ДБУ менее 3 мол. % снижает выход (1a-f). Реакции проводили при температуре 70°C. Проведение реакции при температуре ниже 70°C (например, 20°C) снижается скорость реакции, а при температуре выше 70°C (например, 78°C) увеличиваются энергозатраты. Реакции проводили в этаноле, т.к. в указанном растворителе хорошо растворяются исходные реагенты.
Существенные отличия предлагаемого способа
В предлагаемом способе для получения сульфанилпроизводных 2-амино-4H-хромен-3-карбонитрил(ксилат)ов в качестве исходных реагентов применяются салициловый альдегид, нитрилы и 2-меркаптоэтанол или 1,2-этандитиол, катализатор ДБУ. Реакции протекают при температуре 70°C за 2 ч. Способ позволяет получать сульфанилпроизводные 2-амино-4H-хромен-3-карбо-нитрил(ксилат)ы общей формулы (1). В известном способе для получения сульфанилпроизводных 4H-хромененов применяются в качестве исходных реагентов салициловый альдегид, малононитрил и тиолы, в качестве катализатора эвтектический растворитель на основе хлорида холина и мочевины (1:2). Известный способ не позволяет получать сульфанилпроизводных 2-амино-4H-хромен-3-карбонитрил(ксилат)ы общей формулы (1).
Способ поясняется следующими примерами.
Получение сульфанилпроизводных 2-амино-4H-хромен-3-карбо-нитрил(ксилат)ов (1а-с). В реактор загружают 2 ммоль соответствующего нитрила, 6 мл этанола, затем 0.21 мл (2 ммоль) салицилового альдегида, 0.01 мл (0.1 ммоль) ДБУ и 0.14 мл (2 ммоль) 2-меркаптоэтанола перемешивают в атмосфере аргона при температуре 70°C в течение 2 ч. Реакционную массу охлаждают и испаряют растворитель на воздухе.
Получение сульфанилпроизводных 2-амино-4H-хромен-3-карбо-нитрил(ксилат)ов (1d-f). В реактор загружают 2 ммоль соответствующего нитрила, 6 мл этанола, затем 0.21 мл (2 ммоль) салицилового альдегида, 0.01 мл (0.05 ммоль) ДБУ и 0.08 мл (1 ммоль) 1,2-этандитиола перемешивают в атмосфере аргона при температуре 70°C в течение 2 ч. Реакционную массу охлаждают и испаряют растворитель на воздухе.
Примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице.
Опыты проводили в этаноле при температуре 70°C. Спектральные характеристики 2-амино-4H-хромен-3-карбонитрил(ксилат)ов (1a-f):
2-Амино-4-((2-гидроксиэтил)сульфанил)-4H-хромен-3-карбонитрил (1а).
max
2
6
2
2
2
6
отн
-1
1
13
Выход 0.31 г, белый порошок, т.пл. 124-126°C. ИК-спектр, ν(Вазелин) 762, 1006, 1042, 1191, 1220, 1267, 1576, 1613, 1645 (ОС), 2188 (-CN), 3176 (NH), 3301, 3361 см; Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d), δ, м. д. (J, Гц): 2.36-2.49 (2Н, м, CHS); 3.29-3.44 (2Н, м, CHO); 4.78 (1Н, т, J=5.4, ОН); 5.00 (1Н, с, СН); 7.02-7.40 (4Н, м, Н Ar); 7.18 (2Н, с, NH). Спектр ЯМР С (100 МГц, ДМСО-d), δ, м. д.: 31.8, 41.1, 54.6, 61.3, 116.3, 120.3, 122.5, 125.2, 129.1, 129.4, 149.6, 162.5. Масс-спектр MALDI TOF, m/z (I, %): 247.0926 [М+Н]; 271.1009 [М+Na]; 287.0812 [М+K].
Метил 2-амино-4-((2-гидроксиэтил)сульфанил)-4H-хромен-3-карбоксилат (1b).
max
2
6
2
2
3
2
отн
-1
1
13
Выход 0.43 г, масло коричневого цвета. ИК-спектр, ν(Вазелин) 759, 1045, 1187, 1227, 1245, 1301, 1525, 1625, 1681, 3208 (NH), 3406 см; Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d), δ, м. д. (J, Гц): 2.40 (2Н, т, J=6.8 Hz, CHS); 3.31-3.41 (2Н, м, CHO); 3.68 (3Н, с, СН); 4.71 (1Н, уш. с, ОН); 5.11 (1Н, с, СН); 7.06-7.38 (4Н, м, Н Ar); 7.74 (2Н, с, NH). Спектр ЯМР С (100 МГц, ДМСО-4), 5, м. д.: 32.5, 38.5, 51.1, 61.3, 74.4, 116.0, 124.9, 128.6, 128.8, 150.2, 162.9, 168.4. Масс-спектр MALDI TOF, m/z (I, %): 282.1225 [М+Н].
Этил 2-амино-4-((2-гидроксиэтил)сульфанил)-4H-хромен-3-карбоксилат (1с).
max
2
3
3
2
2
2
2
3
отн
-1
1
13
Выход 0.51 г, масло коричневого цвета. ИК-спектр, ν(Вазелин) 760, 1046, 1187, 1224, 1242, 1299, 1624, 1670, 3313 (NH), 3398 см; Спектр ЯМР Н (500 МГц, CDCl), δ, м. д. (J, Гц): 1.37 (3Н, т, J=7.0 Hz, СН); 2.90 (2Н, т, J=6.0 Hz, СН); 3.92 (2Н, т, J=6.0 Hz, СН); 4.26-4.32 (2Н, м, СН); 5.17 (1Н, с, СН); 6.44 (1Н, уш. с, ОН); 7.15-7.34 (4Н, м, Н Ar); 7.01 (2Н, с, NH). Спектр ЯМР С (125 МГц, CDCl), 5, м. д.: 14.6, 33.1, 39.5, 41.3, 60.0, 61.0, 63.9, 116.0, 124.3, 124.9, 128.2, 128.3, 149.9, 161.9, 168.4. Масс-спектр HRMS, m/z (I, %): 318.3164 [M+Na]; 334.4297 [М+K].
1,2-{Бис[(2-амино-4H-хромен-3-карбонитрил)сульфанил]}-этан (1d).
max
2
max
6
2
2
6
отн
-1
1
13
Выход 0.36 г, белый порошок, т.пл. 160-162°C. ИК-спектр, ν(Вазелин) 750, 1055, 1191, 1214, 1271, 1579, 1606, 1640 (С=С), 2188 (-CN), 3208 (NH), 3331, 3428 см; λ, нм: 348. Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d), δ, м. д. (J, Гц): 2.26-2.47 (4Н, м, СН); 4.96 (2Н, с, СН); 6.99-7.32 (8Н, м, Н Ar), 7.19 (4Н, с, NH). Спектр ЯМР С (100 МГц, ДМСО-d), δ, м. д.: 29.7, 41.5, 54.4, 116.3, 120.2, 122.3, 125.3, 129.2, 149.4, 162.5. Масс-спектр MALDI TOF, m/z (I, %): 457.0392 [М+Na]; 472.9998 [М+K].
1,2-{Бис[метил-(2-амино-4H-хромен-3-карбоксилат)сульфанил]}-этан (1е).
max
6
2
3
2
6
отн
-1
1
13
Выход 0.44 г, белый порошок, т.пл. 164-166°C. ИК-спектр, ν(Вазелин) 764, 1083, 1188, 1224, 1301, 1605, 1620, 1670 (С=С), 3311, 3416 см; Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d), δ, м. д. (J, Гц): 2.26-2.36 (4Н, м, СН), 3.64 (6Н, с, СН); 5.06 (2Н, д, J=4.8 Hz, СН), 7.04-7.32 (8Н, м, Н Ar), 7.76 (4Н, с, NH); Спектр ЯМР С (100 МГц, ДМСО-d), δ, м. д.: 29.3, 29.4, 50.2, 73.3, 115.1, 123.9, 124.1, 127.7, 127.8, 149.2, 161.9, 161.9, 167.3. Масс-спектр MALDI TOF, m/z (I, %): 501.1357 [М+Н]; 523.0269 [М+Na].
1,2-{Бис[этил-(2-амино-4H-хромен-3-карбоксилат)сульфанил]}-этан (1f).
max
6
3
2
2
2
6
отн
-1
1
13
Выход 0.44 г, белый порошок, т.пл. 138-140°C. ИК-спектр, ν(Вазелин) 763, 1082, 1189, 1220, 1301, 1625, 1664, 3322, 3448 см; Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d), δ, м. д. (J, Гц): 1.22 (6Н, т, J=7.0 Hz, СН), 2.36 (4Н, с, СН), 4.08-4.17 (4Н, м, СН), 5.07 (2Н, с, СН), 7.04-7.33 (8Н, м, Н Ar), 7.75 (4Н, с, NH); Спектр ЯМР С (100 МГц, ДМСО-d), δ, м. д.: 14.9, 30.5, 39.6, 59.4, 74.4, 116.1, 125.0, 128.7, 150.1, 162.9, 167.9. Масс-спектр HRMS, m/z (I, %): 551.1266 [М+Na]; 567.1007 [М+K].