Систематизированный обзор использования лекарственных средств растительного происхождения при беременности

Лекарственные средства и побочные явления

О.В. Решетько, К.А. Луцевич, Н.В. Горшкова, О.В. Яковлева

Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Росздрава

Систематизированный обзор использования лекарственных средств растительного происхождения при беременности

Контактная информация:

Решетько Ольга Вилоровна, доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского

Адрес: 410012, Саратов, ул. Б. Казачья, д. 112., тел.: (845) 266-98-40, e-mail: Reshetko@yandex.ru Статья поступила: 06.04.2010 г., принята к печати: 16.12.2010 г.

Приведены результаты систематизированного обзора 25 эпидемиологических исследований распространенности использования лекарственных средств растительного происхождения в популяции беременных. Широкое использование растительных препаратов указывает на возросшую необходимость обратить внимание на их безопасность при беременности. Врачам и фармацевтам необходимо обсуждать использование растительных продуктов с беременными пациентками. Существуют нерешенные проблемы, например лекарственные взаимодействия растительных продуктов и необходимость мониторинга репродуктивной безопасности с целью управления рисками фармакотерапии в акушерской практике.

Ключевые слова: растительные препараты, безопасность, беременность, обзор.

В последние годы глобальное значение приобрело использование средств комплементарной и альтернативной медицины (complementary and alternative medicines, CAM), к которым относится и применение растительных продуктов. В эпидемиологических исследованиях обращается внимание на то, что женщины по сравнению с мужчинами в большей степени привержены траволечению (11,5 против 7,1%, соответственно) [1]. В различных странах мира почти половина женщин во время беременности использует лекарственные средства (ЛС) растительного происхождения [2-10]. Следует отметить, что регуляторные органы при выдаче регистрационного разрешения на маркетинг ЛС рас-

тительного происхождения не оказывают должного внимания к их качеству, эффективности, безопасности и тератогенности [11-13]. Немногочисленные исследования о распространенности и безопасности применения растительных препаратов во время беременности также указывают на отсутствие систематизации и неубедительные методы доказательной медицины.

В предлагаемом систематизированном обзоре поставлены следующие цели:

1) определение степени распространенности использования ЛС растительного происхождения при беременности как при сопутствующей фармакотерапии, так и отдельно;

O.V. Reshetko, K.A. Lutsevich, N.V. Gorshkova, O.V. Yakovleva

Saratov State Medical University, Russia

Systematic review of herbal medicines use in pregnancy

Data on the prevalence use of herbal remedies during pregnancy were obtained from systematic review of 25 epidemiological studies. The widespread use of herbal drugs during pregnancy indicates an increased need for documentation about its safety in pregnancy. It is necessary for healthcare personnel to discuss the use of herbal drugs with their pregnant patients. In addition, the prevalence of concomitant herbal medicines and prescribed medications use during pregnancy, and the most frequent adverse interactions suggest monitoring of reproductively safety and management risks of pharmacotherapy at obstetrics practice.

Key words: herbal medicines, pregnancy, safety, review.

2) характеристика типичного профиля пользователей и определение факторов, ответственных за применение растительных препаратов в различные периоды гестации;

3) идентификация наиболее употребляемых растительных продуктов, показаний для их применения и возможного влияния на исход беременности.

Методы сбора данных и дизайн исследований

Поиск опубликованных исследований проводили в электронных базах данных PubMed, EMBASE и Cochrane Reviews (с момента первых публикаций в указанных базах по декабрь 2009 г.) с использованием ключевых слов: «MeSH (Medical Subjects Headings)», «herbal medicines», «use» и «pregnancy». В электронных базах, главным образом PubMed, по теме обзора обнаружено 97 литературных источников. После просмотра заголовков и аннотаций для дальнейшей оценки отобраны 59 статей. Только в 25 эпидемиологических работах изучалась распространенность использования ЛС растительного происхождения в популяции беременных (табл.) [2-9, 14-30]. В странах с западной культурой проведено 17 исследований, из которых семь — в Северной Америке, по пять — в Европе и Австралии. Остальные исследования проведены в африканских странах, Малайзии и на Тайване. До 2001 г. опубликовано 5 исследований, с 2007 по 2009 гг. — 8. Планирование работ (включающих не только описательные эпидемиологические подходы), выбор анализируемых данных и представление результатов значительно варьируют между исследованиями, т. к. при этом используются различные дополняющие друг друга источники, медицинская и административная документация, интервьюирование или анкетирование пациентов. Одно исследование включало анализ баз данных регистра рождаемости [29], в другом — отбор респондентов проводили на основе базы данных регистра беременных [30]. В 2 исследованиях респонденты отбирались из участвующих в проспективном продольном когортном исследовании рождаемости [6, 28]. В антенатальных клиниках проведено 11 исследований, по два — в дородовом и послеродовом отделениях стационаров, два — посредством рассылки анкет почтой, остальные исследования проводились в разных лечебных учреждениях. В 12 публикациях интервьюирование беременных или женщин после родов проводили специально подготовленные лица, а в 11 — анкеты заполняли сами женщины в различные сроки гестации. Анкеты разрабатывались и планировались согласно общепринятой методологии, чаще включали не более 20 пунктов, представленные в трех разделах: 1) демографические и социальноэкономические данные респондентов; 2) использование ими ЛС растительного происхождения; 3) исследование предоставленных беременным источников информации о растительных продуктах [5]. Только в 7 [3, 4, 6, 8, 28-30] статьях обсуждалось применение лекарственных трав при беременности. В других работах дополнительно анализировалось использование альтернативных методов лечения, а также рецептурных или безрецептурных ЛС.

В ряде включенных в систематизированный обзор публикаций перед исследователями стояли и другие задачи. Например, был охарактеризован типичный профиль женщин, использующих растительные препараты на ранней стадии беременности, и возможное влияние этого на исход беременности [29]. Кроме того, исследовались причины и мотивация приверженности беременных траволечению [4, 7, 31], изучалось распространение сопутствующего применения ЛС и возможность лекарственных взаимодействий [5, 8, 20, 29, 30], определялись источники информации о растительных препаратах [3, 5, 8], а также факторы риска экспозиции лечебными травами во время беременности [16, 29]. Важное место заняли исследования этнических особенностей траволе-чения [7, 14, 16, 32, 33] и использования китайских трав во время беременности [4, 6, 23, 27, 28].

В структуру работ последних лет включено рассмотрение методических особенностей и ограничений, заслуживающих внимания и обсуждения [5, 8, 30]. Так, проведение опросов по использованию ЛС растительного происхождения предполагает систематическое, структурированное анкетирование/интервьюирование статистически валидной выборки беременных, которая по расчетам ряда авторов должна составлять не менее 600 человек [8]. В противном случае такие исследования оцениваются как предварительные с невозможностью переноса результатов на всю популяцию [5]. Вместе с тем относительно невысокий уровень возврата ответов респондентов по почте (39%) может объясняться структурой анкеты [30]. Следует помнить, что данные, полученные путем самостоятельного заполнения беременными анкет, не могут исключать вероятность ошибки, связанной с воспоминанием о течении гестационно-го периода (recall bias). Полученные результаты также могут искажаться вследствие так называемой информационной ошибки (information bias), когда у матерей, осознающих безопасность трав для плода, рождаются дети с врожденными уродствами. Наконец, поднимается вопрос о включении лекарственных трав в обычную диету (например, зеленый чай или петрушка), что также может затруднять интерпретацию данных [30]. С целью расширения понимания взглядов, опыта, приоритетов и объяснения поведения беременных в выборе использования ЛС растительного происхождения имеется пилотное исследование дополнительного обсуждения в группе женщин (фокус-группа) [31].

Распространенность использования ЛС растительного происхождения среди беременных

Распространенность использования растительных препаратов в популяции беременных женщин в зависимости от страны, где проводилось исследование, варьирует от 0,9 до 67,5% (см. табл.). При этом на одну беременную могло приходиться до десяти наименований трав [5, 8, 29, 30]. Следует отметить значительную разницу между беременными разных стран в отношении к лекарственным растениям, и их вере в выздоровление, благодаря травам. Различие в использовании считающихся безопасными растительных продуктов до и во время беременности указывает на обеспокоенность их потен-

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2011/ ТОМ 8/ № 1

со

ю

Таблица. Основные характеристики женщин, включенных в систематизированный обзор исследований использования ЛС растительного происхождения при беременности

Авторы Год Страна Место проведения Дизайн Число пациентов

Mbura et al. [14] 1985 Танзания Антенатальная клиника Проспективное исследование 214 42

Hemminki et al. [15] 1991 Финляндия Родильный дом Анкетирование 2912 3,6

Mabina et al. [16] 1997 Южная Африка Антенатальная клиника Интервьюирование 229 55

Gharoro & Igbafe [17] 2000 Нигерия Антенатальная клиника Анкетирование 1200 12,08

Henry & Crowther [18] 2000 Австралия Антенатальная клиника Интервьюирование 140/161 (88%) 10

Gibson et al. [19] 2001 США Антенатальная клиника Анкетирование 250 9,1

Tsui et al. [20] 2001 США Антенатальная клиника Анкетирование 150/629 (24%) 13

Byrne et al. [21] 2002 Австралия Дородовое отделение Интервьюирование 48 56

Maats & Crowther [22] 2002 Австралия Антенатальная клиника Интервьюирование 211 33,6 — в 1-м триместре; 20,4 — во 2-м триместре; 23,2 — в 3-м триместре

Pinn & Pallett [23] 2002 Австралия Антенатальная клиника Анкетирование 305 12

Hepner et al. [24] 2002 США По почте Анкетирование 734/1203 (61%) 7,1

Glover et al. [2] 2003 США Сельский акушерский стационар Интервьюирование 578 45,2

Westfall [25] 2003 Канада Разное Интервьюирование 27 96

Nordeng & Havnen [3] 2004 Норвегия Послеродовое отделение Интервьюирование 400 36

Refuerzo et al. [26] 2005 США Послеродовое отделение Анкетирование 418 4,1

Chuang et al. [27] 2005 Тайвань Госпиталь охраны здоровья матери и ребенка Интервьюирование 10756 42,3

Forster et al. [4] 2006 Австралия Антенатальная клиника Анкетирование 588 36

Chuang et al. [28] 2007 Тайвань Госпиталь охраны здоровья матери и ребенка Интервьюирование 1783/2048 (87%) 24,1

Lapi et al. [5] 2008 Италия Дородовое отделение Интервьюирование 150/172 (87,2%) 48

Holst etal. [29] 2008 Швеция — Регистр рождаемости 860215 0,9

Holst et al. [8] 2009 Великобритания Университетский госпиталь Анкетирование 578/1037 (55,7%) 57,8

Fakeye et al. [7] 2009 Нигерия Антенатальная клиника Анкетирование 595 67,5

Ab Rahman et al. [9] 2009 Малайзия Разное Интервьюирование 210 52,4

Chuang et al. [6] 2009 Тайвань Госпиталь охраны здоровья матери и ребенка Интервьюирование 21248/24200 (87,8%) 33,6

Moussally et al. [30] 2009 Канада По почте Анкетирование 3354/8505 (39%) 9

циальной тератогенностью и ведет к прекращению применения лечебных трав во время гестации [30]. В отличие от широкомасштабных, небольшие исследования демонстрируют более высокий уровень распространения использования растительных препаратов. Опрашивая беременных только в определенный период — в середине гестации, авторы исследования сообщили относительно низкий процент (12%) распространения [23]. В то же время наблюдения других, по мере увеличения срока беременности, отмечали рост [3, 15] или, наоборот, уменьшение [22] использования лечебных трав. Обращает внимание, что единственное исследование, анализирующее регистр рождаемости, иллюстрирует очень низкий уровень (0,9%) использования растительных препаратов беременными женщинами. Это может объясняться несколькими причинами: во-первых, эти данные, в отличие от результатов других работ, относятся к использованию траволечения в первом триместре гестации; во-вторых, не известны в деталях вопросы, задаваемые женщинам при постановке на учет или при поступлении в перинатальную клинику [29]. Также следует обратить внимание, что дизайн лишь некоторых работ включал в анкеты вопросы о специфических растительных продуктах, позволяя беременным правильно понять значение термина «растительные препараты» [5]. В одном из ранних исследований отмечается, что лечебные травы при отсутствии адекватной информации об их безопасности использовали 18-28% беременных [15], в других, более поздних работах — 39 [3] и 41,2% [8]. Известны 2 исследования по распространенности совместного использования обычных и растительных ЛС [29, 30], когда 69% беременных наряду с траволечением принимали, по крайней мере, один рецептурный или безрецептурный препарат [30].

Таким образом, несоответствия между полученными результатами частично объясняются методологическими различиями исследований. Например, собственноручным заполнением анкет респондентами по сравнению с их интервьюированием [3, 4]; информацией, собранной в антенатальных клиниках, где женщины могут быть больны [20, 23]; включением женщин в исследование в родильных домах, где они, возможно, подвержены общему влиянию окружающей обстановки [3, 4, 16]. Особенности влияния метода сбора данных на результаты исследования отмечены в одной из ранних работ Е. Нетт1пк1 и соавт., когда в 2 исследованиях недооценили использование растительных продуктов при беременности (распространенность использования — 3,6 и 14%, соответственно) [15]. В ранних работах анкетирование охватывало не более 1200 пациенток [24], методологические ограничения включали ретроспективный дизайн: спустя 1-3 дня после родов интервьюировали только женщин, родивших здоровых детей [3]. При этом наблюдали низкий уровень ответов (24%) [20] и отсутствие репрезентативности исследуемой популяции [25]. Важно отметить различия между исследованиями, сфокусированными только на фитопрепаратах (отождествляемые с обычными ЛС), и изучающими так называемые растительные продукты (биологически активные добавки к пище) [5].

Демографическая и социально-экономическая характеристика женщин, использующих растительные продукты при беременности

Общей целью 12 исследований была характеристика типичного профиля беременных, использующих траво-лечение [3-6, 9, 15, 19, 22, 27-30]. Опросы, проведенные в странах с западной культурой, выявили, что по одним данным, растительные продукты более охотно используют беременные моложе 36 лет [3], по другим — старше 35 лет [29] или в возрасте 41-50 лет [24]. Их чаще применяют первородящие, замужние или состоящие в гражданском браке, высокообразованные [22]; либо — малообразованные женщины европеоидной расы, для которых возраст не является значимым фактором, с предыдущим опытом траволечения [19]. В одном из австралийских исследований — ЛС растительного происхождения охотнее используют женщины старшего возраста, с университетским образованием, англоязычные, некурящие, впервые беременные [4]. Таким образом, в большинстве исследований прослеживается тенденция использования растительных препаратов беременными с более высоким уровнем образования [4, 15, 19, 29]. С другой стороны, не было обнаружено значимой взаимосвязи между материальным положением и использованием растительных продуктов при беременности [19, 34]. Одним из объяснений отсутствия в ряде исследований значимых различий демографических и социально-экономических вариабельных между беременными (как использующих, так и не использующих растительные продукты) может быть средний или высокий материальный статус включенных в исследование женщин [5, 30]. В проведенном в Малайзии исследовании отмечается, что ни возраст матери, ни образование, ни принадлежность к какой-либо расе, ни общий семейный доход не связаны с использованием растительных препаратов [9]. На Тайване факторами, связанными с предпочтительным использованием трав во время гестации, были возраст женщин от 20 до 34 лет (отношение шансов (ОШ) 1,15; 95% доверительный интервал (ДИ) — 1,05-1,26), хронические заболевания (ОШ = 1,12; 95% ДИ 1,04-1,20) и университетское образование (ОШ = 1,52; 95% ДИ 1,34-1,68). Причем последнее противоречит данным аналогичных исследований 1980-х гг. Возможным объяснением такого различия служит современное предпочтение более дорогих растительных продуктов, что присуще образованным и материально состоятельным женщинам [6, 27, 28]. Однако, в ретроспективном исследовании, проведенном в Гонконге, траволечение предпочитали женщины с низким социально-экономическим статусом [35]. Результаты вышеприведенных исследований указывают на трудность описания типичного профиля беременных, использующих растительные продукты, исходя из демографических данных, и требуют интервьюирования каждой женщины. В ряде исследований не прослеживается связь между индексом массы тела и использованием лекарственных трав в начале беременности [29, 30]. Не оказывала влияние на использование лечебных трав, по-видимому, и субфертильность женщины, которая оценивалась ее возрастом [29]. В качестве факторов риска использо-

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2011/ ТОМ 8/ № 1

вания растительных продуктов во время гестации рассматривают их применение ранее и курение до планирования беременности [4, 30]. Необходимо отметить, что женщины, предпочитающие поливитамины до наступления беременности, также с большей вероятностью склонны к траволечению в начале беременности [30].

Склонность к траволечению и знания женщин о безопасности и эффективности использования растительных продуктов при беременности

В 7 исследованиях изучались позиция беременных по отношению к растительным препаратам, их вера в эффективность этих средств, а также объем знаний о них [5-7, 9, 25, 31, 34]. По мнению F. Lapi и соавт., существуют два наиболее важных показателя, предсказывающих склонность женщин к приему растительных продуктов при беременности. Они идентифицированы как (1) текущее использование обычных ЛС и (2) привычка к использованию средств CAM (других, нежели при настоящей беременности). Последний показатель представляет более интересный фактор, так как определение ОШ обнаружило 10,8-кратное (95% ДИ 4,7-25,0) увеличение рассматриваемого риска использования пищевых добавок при беременности, если у женщин отмечалась склонность к этому виду терапии [5]. При этом часто единственной причиной использования ими растительных препаратов во время беременности были тошнота и рвота [36]. Вместе с тем беременные широко используют тра-волечение с целью предотвращения выкидыша [28] или облегчения течения и обезболивания родового акта [22]. Получены свидетельства большей склонности к использованию китайских трав у беременных с симптомами угрожающего выкидыша (ОШ = 1,61; 95% ДИ 1,51-1,72) и первородящих (ОШ = 1,25; 95% ДИ 1,13-1,38) [6]. Причины прекращения применения лекарственных трав во время беременности включали как опасение за здоровье плода/новорожденного [20, 22, 24], так и улучшение состояния женщины или, наоборот, отсутствие эффекта от приема пищевых добавок, а также мнение лечащего врача [22, 24]. В ранних исследованиях было показано, что беременные предпочитали альтернативные средства, в частности лекарственные травы, по собственной инициативе (78%) и только в качестве пищевых добавок [15]. Однако, исследования последних лет свидетельствуют об использовании растительных продуктов, по мнению большинства женщин, в качестве безопасных и эффективных ЛС, что может быть связано с их прошлым опытом использования до наступления беременности [9]. Проведенное в Нигерии исследование (n = 595) показало, что почти 30% женщин, использующих траволечение, верят в безопасность применения трав во время беременности. Доводы респондентов варьировали и включали, например, по сравнению с обычными ЛС, большую эффективность (22,4%) и безопасность (21,1%) трав как натуральных продуктов. Наряду с этим отмечались низкая эффективность обычных ЛС (19,7%), вера в традиции и культуру излечения многих болезней с помощью трав (12,5%), их большая доступность (11,2%) и сравнительно низкая стоимость (5,9%). Более половины респондентов (56,6%) не поддержали совместное

применение обычных ЛС и лекарственных растений, обращая внимание на опасность возможных лекарственных взаимодействий. Около 33,4% респондентов верили, что растительные продукты не обладают нежелательными эффектами, хотя 30,4% беременных были убеждены в опасности нежелательных или побочных эффектов трав [7]. Следовательно, негативная позиция в отношении траволечения может вести к менее вероятному его использованию при беременности (ОШ = 0,51; 95% ДИ 0,29-0,92), защищая плод от неоправданного риска применения растительного продукта [9]. С другой стороны, не было обнаружено значимой ассоциации между отношением к травам и использованием растительных препаратов при беременности среди женщин в Норвегии. Так, 56% включенных в исследование женщин после родов (n = 400) позитивно относились к траволечению при беременности, 18,2% — негативно, а 25,8% — нейтрально [34]. Результаты исследования в Италии, свидетельствуя о широком распространении среди популяции беременных использования CAM (48%), демонстрируют, что более половины женщин (59,1%) ошибочно классифицировали используемые ими натуральные или растительные продукты. Большинство беременных, принимая растительные препараты, считали их безопасными гомеопатическими средствами, вследствие чего они подвергали свое и/или плода здоровье дополнительному риску [5]. Брачный статус, географическое положение места проживания и образовательный уровень женщин в Нигерии оказывали статистически значимое влияние на взгляды респондентов относительно побочных эффектов растительных препаратов (p < 0,05). Однако, только место проживания и уровень образования влияли на мнение беременных о нежелательных эффектах траволечения на плод (p < 0,05) [7]. Таким образом, беременные часто выбирают растительные продукты, рассматривая их использование в отличие от ЛС более безопасным. Позиция женщин относительно возможных побочных эффектов на плод нуждается в расширении их знаний для осознанного использования растительных препаратов. Необходимо преодолеть существующее представление, что растительные препараты имеют меньше побочных эффектов, чем обычные ЛС [5, 25, 36]. D. L. Hepner и соавт. обнаружили, что только 14% респондентов рассматривали травы в качестве «медикаментов», при этом значительно больше женщин из этой группы при подтверждении беременности прекращали принимать ЛС растительного происхождения [24].

Обсуждение в фокус-группе подтвердило убежденность беременных о травах как натуральных и, таким образом, безопасных продуктах. Признавая отсутствие научных свидетельств о безопасности трав, возможность побочных эффектов наряду с эффективностью, уверенность в безопасности трав все-таки преобладала. При этом женщины считали, что врачи и другие специалисты здравоохранения не заинтересованы в применении трав беременными или имеют ограниченные знания о фитотерапии. С другой стороны, женщины не могли найти дипломированных натуропатов для безопасного альтернативного лечения [31].

Травы для индивидуального использования: показания, эффективность, безопасность и факторы риска их использования

Количественное определение уровня использования трав для индивидуального применения проводилось не во всех работах и ограничивалось только перечислением применяемых трав (до 50 наименований) [2-5, 19-26, 29, 30, 36]. Заметные расхождения между исследованиями могут объясняться маркетинговыми различиями стран-участников, характеристиками изучаемой популяции и частым отсутствием данных по безопасности большинства используемых во время беременности растительных продуктов [3-5, 20, 30]. В 9 исследованиях [2-5, 8, 20-22, 36] приведены показания для использования растительных препаратов, связанные с многочисленными физиологическими изменениями при беременности, например тошнотой и рвотой [8, 20, 22, 36], гастроэзофагеальным рефлюксом [18], нарушением сна и тревожным состоянием [8], инфекцией мочевого тракта [8], проблемами с пищеварением [3] или подготовкой к родам [22]. Однако, показания не всегда связаны с текущей беременностью, например при простуде/гриппе или проявлении дерматологических проблем [3]. Наиболее часто при тошноте и рвоте беременными в качестве средства первого выбора используется имбирь (Zingiber officinalis), чаи из мяты (Mentha piperita) и ромашки (Matricaria chamomilla, Chamaemelum nobile, Matricaria recutita), но научного подтверждения их эффективности и безопасности нет [37]. При бессоннице беременными применяются чай из ромашки, валериана (Valeriana officinalis) и мелисса лимонная (Melissa officinalis), о безопасности которых достоверная информация также отсутствует. Имбирь, ромашка, семена укропа (Foeniculum vulgare) и тмина (Carum carvi) устраняют изжогу и нарушение пищеварения, но не рекомендованы при запорах во время беременности. Семена конского каштана (Aesculus hippocastanum) уменьшают симптомы хронической венозной недостаточности, однако их безопасность при беременности не установлена. Что касается инфекции мочевого тракта, во время беременности ее пытаются лечить с помощью клюквы (Vaccinium macrocarpon), одуванчика (Taraxacum officinale), хвоща (Equisetum arvense) или толокнянки (Arctostaphylos uva-ursi), часто игнорируя антибактериальные препараты.

H. Nordeng и G. Havnen классифицировали лекарственные растения, используемые во время беременности: 1) как безопасные, 2) с недостаточным профилем безопасности, 3) потенциально опасные. К последним отнесены: зверобой (Hypericum perforatum), шалфей (Salvia officinalis), гинкго билоба (Ginkgo biloba), женьшень (Panax ginseng), петрушка огородная (Petroselinum sativum), мелисса лимонная, толокнянка (медвежье ушко). При беременности также нежелателен прием китайских трав, трав с мочегонным действием, сложных травяных чаев неизвестного состава. Длительное применение ромашки, клюквы, листьев малины обыкновенной (Rubus idaeus folio), используемой в первом или втором триместре, некоторых эфирных масел и фитопрепаратов, используемых для снижения массы тела, также может быть

Рис. Топ-10 используемых беременными лекарственных трав по частоте встречаемости в опубликованных исследованиях

небезопасно. Авторы обнаружили, что потенциально опасные травы использовали 13,2% женщин, причем 86,9% беременных принимали растительные продукты внутрь, а 13,2% — наружно, что могло минимизировать экспозицию плода. Большинство женщин использовали кратковременное траволечение, не более 3 недель, и только немногие — длительно, что могло увеличить риск побочных эффектов на плод [3].

Анализ включенных в систематизированный обзор исследований позволяет определить по количеству упоминаний 10 наиболее популярных трав (Топ-10), используемых при беременности (рис.). Для большинства из них в рамках канадской программы по мониторингу безопасности ЛС при беременности и лактации Motherisk Program опубликованы систематизированные обзоры [38-45].

Имбирь. Получаемые из высушенных корней растения Zingiber officinalis препараты в акушерской практике традиционно используются в качестве противорвотного средства. В рекомендованных дозах имбирь считается безопасным, эффективнее плацебо, и таким же эффективным, как витамин B6. Безопасность применения имбиря у беременных при токсикозе доказана в девяти рандомизированных и одном проспективном клинических исследованиях, ни в одном из которых не отмечено роста риска неблагоприятного исхода беременности [46-55]. Дозы и режим назначения, тестированные в клинических исследованиях, варьировали от 0,5 до 1,5 г в сут в течение 3-21 дней [46-49, 51-55]. С другой стороны, в одном из исследований женщины принимали имбирь в дозе 6 г/сут в течение 4 дней [50]. Однако, исследования были небольшими и включали не более 14-146 женщин в основной группе. Предполагается, что применение имбиря может влиять на метаболизм тестостерона у плода, хотя клинические и экспериментальные данные pro et contra отсутствуют [56]. Таким образом, несмотря на то, что теоретически риск применения имбиря во время беременности рассматривается как весьма низкий, предлагается избегать приема препаратов имбиря беременными в дозах более 1 г/сут.

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2011/ ТОМ 8/ № 1

Эхинацея. Препараты на основе трех видов эхинацеи — пурпурной, узколистной и бледной (Echinacea: E. purpurea, E. angustifolia, E. pallida) — используют без убедительных доказательств эффективности для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ, а также в качестве иммуномодуляторов. Во время беременности безопасность эхинацеи определяется, главным образом, из клинического опыта и результатами 1 проспективного исследования [57]. Всего в исследование были включены 206 беременных женщин, из которых 112 принимали препараты эхинацеи узколистной или пурпурной в первом триместре, а 17 — в третьем; остальные женщины получали плацебо. Дозы и режим назначения варьировали: таблетки — 250-1000 мг/сут, настойка — по 5-30 капель/сут в течение 5-7 дней. Не выявлено влияния использования эхинацеи на органогенез и состояние новорожденных по шкале Апгар. Однако, ограничения исследования, включавшие небольшую выборку испытуемых и отсутствие применения стандартных доз препаратов эхина-цеи, требуют дальнейшего доказательства безопасности эхинацеи при беременности [44].

Ромашка. Чай из ромашки традиционно используется в качестве мягкого седативного средства или при расстройствах пищеварения, однако, во время беременности препараты ромашки (до получения более достоверной информации об их безопасности) рекомендуется избегать [3]. Сообщается о новорожденном, умершем на 2-й день от сильной асфиксии, у 35-летней матери с угрожающей жизни анафилаксией после медицинской клизмы, содержащей экстракт ромашки [58].

Зверобой. Рекомендуется избегать во время беременности применения зверобоя продырявленного, используемого для лечения мягкой и умеренной депрессии, нарушений сна и вирусных инфекций. Однако, в опубликованном случае у 38-летней женщины не было обнаружено отрицательного влияния зверобоя (900 мг/сут, начало приема — с 24-й недели гестации, окончание — за сутки до родов) на исход беременности [59]. Следует учитывать, что при высокой частоте использования в общей популяции можно ожидать ненамеренную экспозицию зверобоем женщин во время непланируемой беременности. В проспективном клиническом исследовании, включавшем экспозицию зверобоем 54 беременных (49 из которых — в первом триместре), сравнивали исходы с группой беременных (n = 54), использовавших терапию обычными антидепрессантами, либо у беременных (n = 54) без депрессии и приема каких-либо тератогенных препаратов. Доли основных пороков развития (в процентном отношении) значительно не различались между группами: не превышали ожидаемый в общей популяции 3-5% риск (p = 0,26). Сходным образом, не наблюдалось значительного различия между группами относительно рождения живых детей (p = 0,28), преждевременных родов (p = 0,10) или массы тела новорожденного (p = 0,51), что свидетельствует о безопасном применении зверобоя во время беременности [60].

Малины листья. Во время беременности при утренней тошноте, а также для сокращения и облегчения течения родов широко распространено употребление чая из листьев малины. Однако, эффективность использова-

ния листьев малины не получило подтверждения в одном проспективном двойном слепом рандомизированном контролируемом и одном ретроспективном клинических исследованиях [61, 62]. Режим дозирования, тестированный в контролируемом исследовании, включал таблетки по 1,2 г 2 раза в день, начиная с 32-й недели гестации вплоть до родов. В небольшой исследуемой группе (п = 96) не наблюдалось каких-либо побочных эффектов. В ретроспективном исследовании (п = 57) также отсутствовали побочные эффекты, дозы варьировали от 1 до 8 чашек чая или таблеток в день, а продолжительность использования — от 1 до 32 недель, начиная с 8-й недели гестации. Тем не менее, не рекомендуется использование листьев малины в самом начале беременности. Женьшень. Безопасность женьшеня у человека во время беременности не установлена и рекомендуется избегать его применения, о чем свидетельствует тератогенный эффект одного из его активных компонентов на эмбрионы крыс [63]. Использование женьшеня не рекомендовано во время беременности также в связи с возможными эстрогеноподобными свойствами [45]. Однако, в исследовании с участием 88 женщин, принимавших женьшень во время беременности, и 88 беременных в контроле не обнаружено значительных различий в перинатальных исходах между группами, без упоминания о врожденных уродствах [64]. Сообщается исход беременности для 149 случаев экспозиции женьшенем во время первого триместра гестации [65]. При этом в 116 случаях экспозиция плода была только одним женьшенем, и у 6 новорожденных наблюдались врожденные уродства, однако это не свидетельствовало об отсутствии риска в контрольной группе беременных, не принимавших растительные препараты. Необходимо отметить, что использование женьшеня беременными противопоказано в традиционной китайской медицине, за исключением лечения специфических состояний.

Клюква. Надежная научная информация об использовании клюквы во время беременности отсутствует. Препараты клюквы (сок, таблетки, капсулы) используются для профилактики и лечения инфекций мочевого тракта. При этом в дозах, обычно присутствующих в пищевых продуктах, клюква не вызывает никаких проблем у беременных, однако, в лечебных дозах ее применение должно быть ограничено. В одном из рандомизированных исследований беременные с бессимптомной бактериурией со сроком гестации не менее 16 недель (п = 188) применяли сок клюквы или плацебо (240 мл 2-3 раза в день) вплоть до родов. При этом не отмечено различий в отношении акушерских осложнений и перинатальных исходов между испытуемой и контрольной группами женщин [66]. Однако, частые случаи прекращения приема беременными сока клюквы свидетельствуют о неэффективности или невозможности его длительного применения.

Что касается других трав, в частности валерианы лекарственной, мяты перечной, гинкго билоба, первоцвета, льна и зеленого чая, отсутствуют научные доказательства их безопасного использования во время беременности. Опыт разных стран в длительном применении беременными валерианы и мяты свидетельствует о незначительном риске их влияния на плод. Также,

считая достаточно безопасными препараты гинкго, необходимо учитывать возможное присутствие в них колхицина, обладающего тератогенными свойствами [67]. Кроме того, следует соблюдать осторожность при применении гинкго в поздние сроки гестации, так как он обладает антиагрегационными свойствами и может удлинять время кровотечения [38]. Несмотря на то, что с целью укорочения родового акта акушерками часто рекомендуется масло первоцвета (Primula gen.), это не нашло подтверждения в одном из исследований у беременных, принимавших внутрь масло первоцвета с 37-й недели гестации [68]. Предполагается ингибирующий эффект масла первоцвета на функцию тромбоцитов у новорожденного, когда наблюдались без каких-либо других симптомов подкожные и мелкие кровоизлияния на туловище, конечностях и лице девочки спустя 17 ч после рождения. Установлено, что за неделю до родов мать принимала чай из листьев малины и 13 (в общей сложности) капсул по 500 мг масла первоцвета как вагинально, так и внутрь для улучшения течения родового акта [69]. Не рекомендуется беременным употреблять и большие количества зеленого чая (Camellia sinensis) вследствие высокого содержания кофеина, способствующего преждевременным родам или рождению детей с низкой массой тела. Использование препаратов льна (Linum usitatissimum) во время двух последних триместров гестации также может быть связано с риском преждевременных родов [30].

В европейских исследованиях отмечается, что во время беременности женщинами используется более 40 наименований различных трав [3, 8]. В шведском исследовании — до трети (34,7%), а в норвежском и британском — соответственно, 11,8 и 12,8% беременных использовали растительный продукт под торговой маркой Floradix [3, 8, 29]. Производимый в Германии и содержащий экстракты 20 трав и фруктовые концентраты, обогащенный железом (7,5 мг/10 мл) и витаминами продукт считается безопасным в рекомендуемой суточной дозе 20 мл. В США 8-18% женщин также принимают чай для беременных (состав не приводится) [2, 20]. Кроме Тайваня [6, 27, 28], только в австралийских исследованиях беременные использовали китайские травы [4, 23]. Следует отметить значительную вариабельность между исследованиями использования беременными индивидуальных трав. В каждом из трех исследований чаще других принимали эхинацею (8,9-37%) [3, 20, 24], листья малины (14-23,7%) [4, 8, 23] и имбирь (33,3-50,7%) [8, 21, 36]. По крайней мере, хотя бы в одном из исследований наряду с другими травами более 10% опрашиваемых беременных использовали мяту [2, 21, 30], ромашку [4, 8, 21, 22, 30], клюкву [2, 8] и зверобой [24]. Кроме того, наиболее часто в Европе беременные использовали женьшень (19%) по сравнению с исследованиями на других континентах (1-10%) [2, 19, 21, 24, 26]. В двух исследованиях с целью профилактики растяжения рубцов 27,8% беременных использовали масло миндальное [5], 4,9% — масло пшеничных ростков [3]. Особо следует отметить, что беременные, использующие валериану, отличаются по своим характеристикам от таковых, использующих другие травы. Так, среди них больше курящих (ОШ = 1,98; 95% ДИ 1,2-3,27) и рожденных не в скандинавских стра-

нах (ОШ = 1,74; 95% ДИ 1,06-2,86). Кроме того, у них чаще наблюдается сопутствующее применение психо-лептиков (ОШ = 6,54; 95% ДИ 4,22-10,13), что требует дальнейшего изучения [29]. О возможных лекарственных взаимодействиях растительных продуктов в популяции беременных женщин коротко упоминается в 5 работах [5, 8, 20, 29, 30]. Отмечается, что беременные, использующие лекарственные травы, часто принимают поливитамины, препараты фолиевой кислоты, сердечно-сосудистые средства (главным образом антигипертензивные препараты), нестероидные противовоспалительные средства, анальгетики, психолептики и антидепрессанты [29].

Этнические особенности траволечения и использование китайских трав во время беременности

Особый интерес представляют исследования использования лекарственных трав беременными в этнических группах или использующих средства традиционной китайской медицины. Так, опрос беременных в Нигерии показал, что более 2/3 респондентов (67,5%) предпочитали растительные средства в необработанном виде, а 74,3% — сами готовили лекарственные формы [7]. В Танзании в проспективном продольном исследовании J. Б. МЬига и соавт. сообщили, что приблизительно половина женщин, использующих траволечение, принимала растительные препараты с целью облегчить связанные с беременностью болезненные симптомы, в то время как другая половина — вследствие культурных традиций верования в улучшение исхода родов. Авторы приводят обширный перечень используемых трав, которые практически недоступны в развитых странах. При этом уровень использования растительных продуктов среди городских и сельских жительниц был примерно одинаков, повышаясь к концу первого триместра гестации и во время родов [14]. Вместе с тем, в исследовании методом случай-контроль с участием 316 малазийских матерей применение как традиционно приготовленных местными акушерками растительных препаратов, так и других типов растительных продуктов на ранних сроках беременности ассоциировалось с повышенной перинатальной смертностью (ОШ = 5,24; 95% ДИ 1,13-24,23 и ОШ = 8,90; 95% ДИ 1,35-58,53, соответственно). В то же время было обнаружено, что использование в популяции беременных некоторых неидентифицированных трав (Огаг^ АвИ) и кокосового масла в конце гестации служило защитным фактором против перинатальной смертности. Объяснение этому факту пока не найдено [32]. Следует подчеркнуть, что если в данном исследовании перинатальную смертность измеряли в качестве исхода родов, то другие работы сфокусированы на перинатальной заболеваемости, которая может вести к перинатальной смертности. Обнаружено, что растительные препараты, применяемые для облегчения процесса родов, служат причиной нежелательных эффектов на плод/новорожденного. Отмечается, что использование экзотических растений Южной Африки и Северной Америки при ведении родов ведет к росту степени слабости родовой деятельности и недомоганию плода [2, 16, 33]. Одно из первых таких исследований, описывающих эффект растительных

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2011/ ТОМ 8/ № 1

препаратов на исход беременности, было проведено в Южной Африке в 1997 г. среди 229 женщин, 55% которых сообщили об использовании траволечения во время беременности. Последствия такого использования включали рост уровня кесарева сечения (38,5%) и высокую частоту окрашенных меконием околоплодных вод (55,6%), свидетельствуя о стрессовом состоянии плода [16]. Качественное исследование в Южной Африке, в котором оценивалось понимание женщинами использования растительных препаратов, обнаружило их убежденность в небезопасности традиционных трав во время беременности [70].

Использование растительных средств во время перинатального периода является обычным как в самом Китае, так и в китайских общинах разных стран [4, 6, 23, 27, 28, 71]. В проведенных на Тайване исследованиях китайские растительные средства, используемые при беременности и после родов, были сгруппированы как сложные прописи: An-Tai-Yin, Szu-Wu-Tang, Ba-Zhen-Tang, Dang-Gui-Saho-Yao-San, а также в виде прописей, содержащих одно растение Huang Lian (Coptidis Rhizoma), женьшень (Ginseng Radix) и т. п. [27]. Часто во время беременности женщины использовали пропись An-Tai-Yin из трав в виде отвара (13,5%), около 4-10% беременных — капсулы с Pearl powder (порошок жемчуга) или Huang Lian, содержащего в качестве активного компонента берберин. Причем 7,5% женщин в первом триместре гестации использовали An-Tai-Yin — пропись, как традиционно считается, предотвращающую спонтанный аборт. Тем не менее, более половины беременных, участвующих в исследовании, не сообщили о симптомах угрожающего выкидыша [6, 28]. В то же время, согласно древним китайским рекомендациям, главной целью комбинации трав An-Tai-Yin является помощь женщинам в родах и, следовательно, эта пропись должна использоваться в третьем триместре гестации. Более того, около 2% женщин принимали в первом триместре другие травы без каких-либо показаний, хотя информации об их употреблении и безопасности немного.

Несмотря на обеспокоенность проблемой безопасности, исследования использования китайских трав при беременности почти не проводились [35, 65, 72]. При этом по сравнению с беременными, принимавшими обычные лекарственные препараты, не было обнаружено значимых различий в тератогенности китайских трав (0,8 против 3,3%) [35]. В большом фармакоэпидемиологическом исследовании, проанализировавшем 14 551 беременность, закончившуюся рождением живых детей, продемонстрировано, что у беременных, принимавших в первом триместре гестации Huang Lian (Coptidis Rhizoma), имеется связь с увеличением риска врожденных аномалий нервной системы (ОШ = 8,62; 95% ДИ 2,54-29,24). Использование прописи из трав An-Tai-Yin ассоциировалось с повышенным риском врожденных уродств опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани (ОШ = 1,61; 95% ДИ 1,10-2,36), а также аномалий глаз (ОШ = 7,30; 95% ДИ 1,47-36,18) [65]. Однако, следует отметить, что рутинное использование Huang Lian во время беременности, по-видимому, не ведет к увеличению нежелательного риска на развитие плода, что требует

дополнительных исследований [72]. Таким образом, можно предположить, что использование ряда трав вредно для развития плода, хотя для некоторых из них характерен защитный эффект. Вместе с тем обнаруженные факты должны быть подтверждены проведением дальнейших исследований, позволяющих идентифицировать фармакологически активные соединения этих трав и оценить их влияние на безопасность плода.

Источники информации о ЛС растительного происхождения и их использовании

Использование растительных продуктов как в общей популяции женщин, так и среди беременных характеризуется, главным образом, самолечением и отсутствием врачебного надзора за их применением. Известно, что средства массовой информации [20], друзья и члены семьи оказывают существенное влияние на выбор женщиной способа лечения небольших недомоганий [73]. Рекомендация траволечения не является исключением [3, 20, 22, 24, 36]. При этом женщинам во время беременности рекомендации по использованию растительных продуктов даются также врачами [20, 24], натуропатами и травниками [20, 36] или фармацевтами [36]. В исследовании F. Lapi и соавт. большинство беременных (п = 150) за информацией, как использовать САМ, обращались к врачам-гинекологам (32,6%) и акушеркам (19,5%), хотя вне беременности они предпочитали советы травников (50,4%) [5]. В ряде исследований в США установлено, что женщинам во время беременности, родов и лактации рекомендации принимать пищевые добавки из трав давались акушерками [74-77]. В проведенном национальном опросе акушерок почти половина вернувших анкеты не использовали в профессиональной практике растительные продукты, ссылаясь на отсутствие научных данных относительно их эффективности и безопасности. При этом другая половина респондентов предпочитала рекомендовать беременным травы традиционной медицины индейцев (Cimicifuga racemosa и Caulophyllum thalictroides), касторовое масло, листья малины и масло первоцвета. Отмечается вариабельность рекомендуемых доз этих растительных продуктов, когда, например, доза касторового масла ранжировала от 5 до 120 мл [74]. По данным другого опроса, 90% практикующих акушерок использовали или рекомендовали использовать своим пациенткам растительные продукты [77]. Сходным образом, еще один опрос показал, что 73,2% акушерок рекомендовали, по крайней мере, одной беременной в течение последнего года траволечение, включая имбирь, мяту, малину и ромашку [76]. Акушерки отметили, что первичным источником информации об использовании растительных продуктов являются их коллеги, но не научные публикации или литературные источники [78]. При этом парадоксальным образом беременные часто не могут получить адекватный совет по траволе-чению при обращении к своим лечащим врачам [3, 10]. С другой стороны, отмечается нежелание беременных, большинство из которых не осознает возрастающий риск траволечения в первом и втором периодах гестации, сообщать своим лечащим врачам об использовании ими растительных продуктов [5].

Заключение

Широкая распространенность использования и положительное отношение к траволечению при беременности указывают на возросшую необходимость исследований как безопасности, так и эффективности ЛС растительного происхождения. Часто выбор использования растительных препаратов при беременности продиктован убежденностью женщин в их большей безопасности

по сравнению с обычными медикаментами. Вместе с тем вызывает тревогу, что в большинстве случаев беременные не сообщают о траволечении своим лечащим врачам. Здесь выходит на передний план проблема лекарственных взаимодействий растительных продуктов, когда необходимо предусмотреть мониторинг репродуктивной безопасности с целью управления рисками фармакотерапии в акушерской практике.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Singh S. R., Levine M. A. H. Natural health product use in Canada: analysis of the National Population Health Survey // Can. J. Clin. Pharmacol. — 2006; 13: 240-250.

2. Glover D. D., Amonkur M., Rybeck B. F., Tracy T. S. Prescription, over-the-counter, and herbal medicine use in a rural, obstetric population // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2003; 188: 1039-1045.

3. Nordeng H., Havnen G. C. Use of herbal drugs in pregnancy: a survey among 400 Norwegian women // Pharmacoepidemiol. Drug. Saf. — 2004; 13: 371-380.

4. Forster D. A., Denning A., Wills G. et al. Herbal medicine use during pregnancy in a group of Australian women // BMC Preg. Childbirth. — 2006; 19: 21.

5. Lapi F., Vannacci A., Moschini M. et al. Use, attitudes and knowledge of complementary and alternative drugs (CADs) among pregnant women: a preliminary survey in Tuscany // Evid. Based. Complement. Altern. Med. — 2008; 5: 1-16.

6. Chuang C. H., Chang P. J., Hsieh W. S. et al. Chinese herbal medicine use in Taiwan during pregnancy and the postpartum period: A population-based cohort study // Int. J. Nurs. Stud. — 2009; 46: 787-795.

7. Fakeye T. O., Adisa R., Musa I. E. Attitude and use of herbal medicines among pregnant women in Nigeria // BMC Complement. Altern. Med. — 2009; 9: 53.

8. Holst L., Wright D., Haavik S., Nordeng H. The use and the user of herbal remedies during pregnancy // J. Altern. Complement. Med. — 2009; 15: 787-792.

9. Rahman А. A., Sulaiman S. A., Ahmad Z. et al. Women's attitude and sociodemographic characteristics influencing usage of herbal medicines during pregnancy in Tumpat District, Kelantan. Southeast Asian // J. Trop. Med. Public. Health. — 2009; 40: 330-337.

10. Zaffani S., Cuzzolin L., Benoni G. Herbal products: behaviors and beliefs among Italian women // Pharmacoepidemiol. Drug. Saf. — 2006; 15: 354-359.

11. Einarson A., Lawrimore T., Brand P et al. Attitudes and practices of physicians and naturopaths toward herbal products, including use during pregnancy and lactation // Can. J. Clin. Pharmacol. — 2000; 7: 45-49.

12. Rousseaux C. G., Schachter H. Regulatory issues concerning the safety, efficacy and quality of herbal remedies // Birth. Defects. Res. B Dev. Reprod. Toxicol. — 2003; 68: 505-510.

13. Tiran D. Complementary therapies in pregnancy: midwives' and obstetricians' appreciation of risk // Complement. Ther. Clin. Pract. — 2006; 12: 126-131.

14. Mbura J. S., Mgaya H. N., Heggenhougen H. K. The use of oral herbal medicine by women attending antenatal clinics in urban and rural Tanga District in Tanzania // East. Afr. Med. J. — 1985; 62: 540-550.

15. Hemminki E., Mantyranta T., Malin M., Koponen P. A survey on the use of alternative drugs during pregnancy // Scand. J. Soc. Med. — 1991; 19: 199-204.

16. Mabina M. N., Pitsoe S. B., Mood L. J. The effect of traditional medicines on pregnancy outcome. The King Edward VIII Hospital experience // S. Afr. Med. J. — 1997; 87: 1008-1010.

17. Gharoro E. P, Igbafe A. A. Pattern of drug use amongst antenatal patients in Benin City, Nigeria // Med. Sci. Monit. — 2000; 6: 84-87.

18. Henry A., Crowther C. Patterns of medication use during and prior to pregnancy: the MAP study // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. — 2000; 40: 165-172.

19. Gibson P S., Powrie R., Star J. Herbal and alternative medicine use during pregnancy: a cross-sectional survey // Obstet. Gynecol. — 2001; 97: 44-45.

20. Tsui B., Dennehy C. E., Tsourounis C. A survey of dietary supplement use during pregnancy at an academic medical center // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2001; 185: 433-437.

21. Byrne M., Semple S., Coulthard K. Complementary medicine use during pregnancy // Aust. Pharm. — 2002; 21: 954-959.

22. Maats F., Crowther C. Patterns of vitamin, mineral and herbal supplement use prior to and during pregnancy // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. — 2002; 42: 494-496.

23. Pinn G., Pallett L. Herbal medicine in pregnancy // Complement. Ther. Nurs. Midwifery. — 2002; 8: 77-80.

24. Hepner D. L., Harnett M., Segal S. et al. Herbal medicine use in parturients // Anesth. Analg. — 2002; 94: 690-693.

25. Westfall R. E. Herbal healing in pregnancy: women's

experiences // J. Herb. Pharmacother. — 2003; 3: 17-39.

26. Refuerzo J. S., Blackwell S. C., Sokol R. J. et al. Use of over-the-counter medications and herbal remedies in pregnancy // Am. J. Perinatol. — 2005; 22: 321-324.

27. Chuang C. H., Lai J. N., Wang J. D. et al. Prevalence and related factors of Chinese herbal medicine use in pregnant women of Taipei 1985-1987, Taiwan // J. Public. Health. — 2005; 24: 335-347.

28. Chuang C. H., Hsieh W. S., Guo Y. L. et al. Chinese herbal medicines used in pregnancy: a population-based survey in Taiwan // Pharmacoepidemiol. Drug. Saf. — 2007; 16: 464-468.

29. Holst L., Nordeng H., Haavik S. Use of herbal drugs during early pregnancy in relation to maternal characteristics and pregnancy outcome // Pharmacoepidemiol. Drug. Saf. — 2008; 17: 151-159.

30. Moussally K., Oraichi D., Berard A. Herbal products use during pregnancy: prevalence and predictors // Pharmacoepidemiol. Drug. Saf. — 2009; 18: 454-461.

31. Holst L., Wright D., Nordeng H., Haavik S. Use of herbal preparations during pregnancy: focus group discussion among expectant mothers attending a hospital antenatal clinic in Norwich, UK // Complement. Ther. Clin. Pract. — 2009. — R 225-229.

32. Rahman A. A., Ahmad Z., Naing L. et al. The use of herbal medicines during pregnancy and perinatal mortality in Tumpat District, Kelantan, Malaysia. Southeast Asian // J. Trop. Med. Public Health. — 2007. — R 1150-1157.

33. Varga C. A., Veale D. J. H. Isihlambezo: utilization patterns and potential health effects of pregnancy related traditional herbal medicine // Soc. Sci. Med. — 1997; 44: 911-924.

34. Nordeng H., Havnen G. C. Impact of socio-demographic factors, knowledge and attitude on the use of herbal drugs in pregnancy // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. — 2005; 84: 26-33.

35. Leung K. Y., Lee Y. P., Chan H. Y. et al. Are herbal medicinal products less teratogenic than Western pharmaceutical products? // Acta. Pharmacol. Sin. — 2002; 23: 1169-1172.

36. Hollyer T., Boon H., Georgousis A. et al. The use of CAM by women suffering from nausea and vomiting during pregnancy // BMC Complement. Altern. Med. — 2002; 2: 5.

37. Wills G., Forster D. Nausea and vomiting in pregnancy: what advice do midwives give? // Midwifery. — 2008; 24: 390-398.

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2011/ ТОМ 8/ № 1

100

38. Dugoua J. J., Mills E., Perri D., Koren G. Safety and efficacy of ginkgo (Ginkgo biloba) during pregnancy and lactation // Can. J. Clin. Pharmacol. — 2006; 13: 277-284.

39. Dugoua J. J., Mills E., Perri D., Koren G. Safety and efficacy of St John's wort (Hypericum) during pregnancy and lactation // Can. J. Clin. Pharmacol. — 2006; 13: 268-276.

40. Dugoua J. J., Perri D., Seely D. et al. Safety and efficacy of blue cohosh (Caulophyllum thalictroides) during pregnancy and lactation // Can. J. Clin. Pharmacol. — 2008; 15: 66-73.

41. Dugoua J. J., Seely D., Perri D. et al. Safety and efficacy of black cohosh (Cimicifuga racemosa) during pregnancy and lactation // Can. J. Clin. Pharmacol. — 2006; 13: 257-261.

42. Dugoua J. J., Seely D., Perri D. et al. Safety and efficacy of chastetree (Vitex Agnus-Castus) during pregnancy and lactation // Can. J. Clin. Pharmacol. — 2008; 15: 74-79.

43. Dugoua J. J., Seely D., Perri D. et al. Safety and efficacy of cranberry (Vaccinium macrocarpon) during pregnancy and lactation // Can. J. Clin. Pharmacol. — 2008; 15: 80-86.

44. Perri D., Dugoua J. J., Mills E. et al. Safety and efficacy of echinacea (Echinacea angustifolia, e. purpurea and e. pallida) during pregnancy and lactation // Can. J. Clin. Pharmacol. — 2006; 13: 262-267.

45. Seely D., Dugoua J., Perri D. et al. Safety and efficacy of Panax ginseng during pregnancy and lactation // Can. J. Clin. Pharmacol. — 2008; 15: 87-94.

46. Fischer-Rasmussen W., Kjaer S. K., Dahl C., Asping U. Ginger treatment of hyperemesis gravidarum // Eur. J. Obstet. Gynaecol. Reprod. Biol. — 1990; 38: 19-24.

47. Vutyavanich T., Kraisarin T., Ruangsri R. A. Ginger for nausea and vomiting in pregnancy: randomized, double-masked, placebo-controlled trial // Obstet. Gynecol. — 2001; 97: 577-582.

48. Keating A., Chez R. A. Ginger syrup as an antiemetic in early pregnancy // Altern. Ther. Health. Med. — 2002; 8: 89-91.

49. Sripramote M., Lekhyananda N. A randomized comparison of ginger and vitamin B6 in the treatment of nausea and vomiting in pregnancy // J. Med. Assoc. Thai. — 2003; 86: 846-853.

50. Willetts K., Akangaki A., Eden J. A. Effect of a ginger extract on pregnancy-induced nausea: A randomised controlled trial // Aust. N. Z. J. Obstet. Gyn. — 2003; 43: 139-144.

51. Portnoi G., Chng L. A., Karimi-Tabesh L. et al. Prospective comparative study of the safety and effectiveness of ginger for the treatment of nausea and vomiting in pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2003; 189: 1374-1377.

52. Smith C., Crowther C., Willson K. et al. A randomised controlled trial of ginger to treat nausea and vomiting in pregnancy // Obstet. Gynecol. — 2004; 103: 639-645.

53. Chittumma P., Kaewkiattikun K., Wiriyasiriwach B. Comparison of the effectiveness of ginger and vitamin B6 for treatment of nausea and vomiting in early pregnancy: a randomized double-blind controlled trial // J. Med. Assoc. Thai. — 2007; 90: 15-20.

54. Pongrojpaw D., Somprasit C., Chanthasenanont A. A randomized comparison of ginger and dimenhydrinate in the treatment of nausea and vomiting in pregnancy // J. Med. Assoc. Thai. — 2007; 90: 1703-1709.

55. Ensiyeh J., Sakineh M. A. Comparing ginger and vitamin B6 for the treatment of nausea and vomiting in pregnancy // Midwifery. — 2009; 25: 649-653.

56. Backon J. Ginger in preventing nausea and vomiting of pregnancy: a caveat due to its tromboxane synthetase activity and effect on testosterone binding // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 1991; 42: 163.

57. Gallo M., Sarkar M., Au W. et al. Pregnancy outcome following gestational exposure to Echinacea: a prospective controlled study // Arch. Int. Med. — 2000; 160: 3141-3143.

58. Jensen-Jarolim E., Reider N., Fritsch R., Breiteneder H. Fatal outcome of anaphylaxis to chamomile-containing enema during

labor: a case study // J. Allergy. Clin. Immunol. — 1998; 102: 1041-1042.

59. Grush L. R., Nierenberg A., Keefe B., Cohen L. S. St. John's wort during pregnancy // JAMA. — 1998; 280: 1566.

60. Moretti M. E., Maxson A., Hanna F., Koren G. Evaluating the safety of St. John's Wort in human pregnancy // Reprod. Toxicol. — 2009; 28: 96-99.

61. Parsons M., Simpson M., Ponton T. Raspberry leaf and its effect on labour: safety and efficacy // Aust. Coll. Midwives Inc. J. — 1999; 12: 20-25.

62. Simpson M., Parsons M., Greenwood J., Wade K. Raspberry leaf in pregnancy: its safety and efficacy in labor // J. Midwifery Womens Health. — 2001; 46: 51-59.

63. Chan L. Y., Chiu P. Y., Lau T. K. An in-vitro study of ginsenoside Rb1-induced teratogenecity using a whole rat embryo culture model // Hum. Reprod. — 2003; 18: 2166-2168.

64. Chin R. K. H. Ginseng and common pregnancy disorders. Asia Oceania // J. Obstet. Gynaecol. — 1991; 17: 379-380.

65. Chuang C. H., Doyle P, Wang J. D. et al. Herbal medicines used during the first trimester and major congenital malformations — An analysis of data from a pregnancy cohort study // Drug. Saf. — 2006; 29: 537-548.

66. Wing D. A., Rumney P. J., Preslicka C. W., Chung J. H. Daily cranberry juice for the prevention of asymptomatic bacteriuria in pregnancy: a randomized, controlled pilot study // The Journal of Urology. — 2008; 180 (4): 1367-1372.

67. Petty H., Fernando M., Kindzelskii A. et al. Identification of colchicine in placental blood from patients using herbal medicines // Chem. Res. Toxicol. — 2001; 14: 1254-1258.

68. Dove D., Johnson P. Oral evening primrose oil: its effect on length of pregnancy and selected intrapartum outcomes in low-risk nulliparous women // J. Nurse. Midwifery. — 1999; 44: 320-324.

69. Wedig K. E., Whitsett J. A. Down the primrose path: petechiae in a neonate exposed to herbal remedy for parturition // J. Pediatr. — 2008; 152: 140.

70. Van der Kooi R., Theobald S. Traditional medicine in late pregnancy and labour: perceptions of kgaba remedies amongst the Tswana in South Africa // Afr. J. Tradit. Complement. Altern. Med. — 2006; 3: 11-22.

71. Chen L. L., Wang C. C. Attitude and behavior towards postpartum recuperation in traditional Chinese medicines // J. Nursing Res. — 2000; 8: 49-58.

72. Chuang C. H., Lai J. N., Wang J. D. et al. Use of Coptidis Rhizoma and fetal growth: a follow-up study of 9895 pregnancies // Pharmacoepidemiol. Drug. Saf. — 2006; 15: 185-192.

73. Chao M. T., Wade C., Kronenberg F. et al. Women's reasons for complementary and alternative medicine use: racial/ethnic differences // J. Altern. Complement. Med. — 2006; 12: 719-720.

74. McFarlin B. L., Gibson M. H., O'Rear J., Harman P. A national survey of herbal preparation use by nurse-midwives for labor stimulation. Review of the literature and recommendations for practice // J. Nurse Midwifery. — 1999; 44: 205-216.

75. Garry D., Figueroa R., Guillaume J., Cucco V. Use of castor oil in pregnancies at term // Altern. Ther. Health. Med. — 2000; 6: 77-79.

76. Allaire A. D., Wells S. R. Complementary and alternative medicine in pregnancy: A Survey of North Carolina Certified Nurse-Midwives // Obstet. Gynecol. — 2000; 95: 19-23.

77. Bayles B. P. Herbal and other complementary medicine use by Texas midwives // J. Midwifery Womens Health. — 2007; 52: 473-478.

78. Ernst E., Schmidt K. Health risks over the Internet: advice offered by «medical herbalists» to a pregnant woman // Wien. Med. Wochenschr. — 2002; 152: 190-192.