4-ИМИНОМЕТИЛ-3-(7-АЦЕТОКСИХРОМОН-3-ИЛ) БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
4-IMINOMETHYL-3-(7-ACETOXYCHROMON-3-YL) BENZOIC ACID HAVING ANTIBACTERIAL ACTIVITY

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к новым биологически активным веществам, на основе которых могут быть созданы новые препараты, обладающие антибактериальной активностью.
Заявляемое соединение относится к новым производным хромона, в частности к 3-арилиминометилхромонам общей формулы:
Приводимое в заявке производное хромона получено впервые. Сведения о фармакологических свойствах данного соединения в литературе отсутствуют. Ближайшим структурным аналогом является 3-(4-метоксифенилиминометил) хромон [Arpan Kumar Baruah, Dipak Prajapati, Jagir Singh Sandhy. Tetrahedron. - 1988. - Vol.44, №4. - P.1241-1246]:
Ближайшим аналогом по действию является 7-ацетокси-3-(n-бромфенил) иминометилхромон [Патент РФ на изобретение №2186777, C07D 311/22, А61К 31/352, А61Р 31/04. 7-Ацетокси-3-(n-бромфенил)-иминометилхромон, обладающий антибактериальной активностью. Икоева Л.П., Хаева О.Э., Люткин Н.И. Заявка №2000131803. Заявлено 18.12.2000; Опубл. 10.02.2002; 6 с.].
Целью изобретения является синтез нового производного хромона, обладающего более выраженной антибактериальной активностью.
Поставленная цель достигнута синтезом соединения следующей формулы:
полученное конденсацией 7-ацетоксихромон-3-альдегида с n-аминобензойной кислотой.
пл.
Пример. 4-иминометил-3-(7-ацетоксихромон-3-ил) бензойная кислота. 2,32 г (0,01М) 7-ацетоксихромон-3-альдегида и 1,32 г (0,01М) n-аминобезойной кислоты растворили в 80 мл безводного толуола и прибавили 10 мг толуол-n-сульфокислоты. Реакционную смесь нагревали в течение 50 мин при 80 С. После охлаждения реакционной смеси, выпавший осадок отфильтровывают, промывают и сушат. Полученный продукт перекристаллизовывают из смеси толуол - петролейный эфир. Выход продукта 93,5% от теоретического. Светло-желтый кристаллический порошок. Т=249-251°C.
19
13
6
Найдено, %: С 64,98; Н 3,70; N 3,99. CHNO
Вычислено, %: С 65,02; Н 3,58; N 4,08. М.М.=351.
-1
-1
-1
-1
ИК спектр (вазелиновое масло): 1642 см, 1605 см, 1565 см, 750 см.
3
ПМР спектр (CDCl): 9,07 м.д., 8,82 м.д., 8,33 м.д., 7,56 м.д., 7,49 м.д.
Исследования биологической активности проводились в лаборатории микробиологии при кафедре биотехнологии Горского ГАУ. Антибактериальную активность соединения изучали методом двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде (мясопептонный бульон) [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. М.: Медгиз, 1959. - С.109-111, 454-460]. Соединение испытывалось в дозе 10-320 мкг/мл, что позволило выявить минимальные бактериостатические концентрации. Эксперимент проводили на 5-тест-культурах, перечисленных в таблице. Влияние вещества на рост бактерий определяли по степени мутности раствора. Эталонный препарат (норсульфазол) предложен как препарат сравнения при исследовании антибактериальной активности. Результаты опыта представлены в таблице.
50
50
Определение острой токсичности и расчеты LD осуществляли по методу Кербера. Белым мышам массой 18-20 г внутрибрюшинно вводили по 0,5 мл исследуемого вещества, приготовленного с добавлением 1-2 капель Твина-80. На каждую дозу в опыте брали по 6 мышей. Установлено, что LD исследуемого вещества составляет 1590 мг/мл, а следовательно, данное соединение относится к классу практически нетоксичных соединений.
Результаты проведенных исследований показывают, что заявляемое соединение обладает выраженным антибактериальным действием по отношению к стафилококкам и спорообразующим бактериям, являясь при этом практически нетоксичным. Все вышеизложенное свидетельствует о целесообразности дальнейших биологических исследований данного вещества с целью создания эффективного лекарственного препарата.
Таблица
Результаты изучения антибактериальной активности 4-иминометил-3-(7-ацетоксихромон-3-ил) бензойной кислоты
Соединение
Концентрация, мкг/мл
Стафилококки
Споровые
St.aureus 209Р
St.aureus Макаров
Вас. Subt. L-2
Вас. Antrac. 1
Вас. Antrac. 96
4-Иминометил-3-(7-ацетоксихромон-3-ил) бензойная кислота
320
+
+
+
+
+
160
+
+
+
+
+
80
+
+
+
+
+
40
+
+
+
+
+
20
+
+
+
-
+
10
+
-
-
-
+
Норсульфазол (эталон)
320
+
+
+
+
+
160
+
+
+
+
+
80
+
+
+
+
+
40
+
+
+
+
+
20
-
-
-
-
-
10
-
-
-
-
-