Риск-адаптированный подход к скринингу рака предстательной железы

Риск-адаптированный подход к скринингу рака предстательной железы

А.А. Киричек, Л.Н. Любченко, В.Б. Матвеев

ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;

Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24

Контакты: Андрей Андреевич Киричек akirdoctor@gmail.com

Остается неоднозначным вопрос целесообразности тестирования уровня простатического специфического антигена (ПСА) у всего мужского населения (популяционный ПСА-скрининг), однако есть категория мужчин, для которых скрининг рака предстательной железы (РПЖ) дает очевидные преимущества. Наследуемые факторы обусловливают до 60 % риска развития семейных форм РПЖ. Основным препятствием для применения в клинической практике остается смешанный тип наследования, однако с использованием технологий секвенирования нового поколения стала доступна детекция высокопенетрантных герминальных мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2, HOXB13 и MMR, многократно повышающих риск заболевания, часть из которых ассоциирована с агрессивным течением и короткой продолжительностью жизни. Направленный скрининг с учетом семейного анамнеза и геномной информации должен стать следующим шагом в направлении прецизионной медицины. Группы риска для ранней диагностики должны включать мужчин как с семейными формами РПЖ, так и носителей герминальных мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2, HOXB13 или MMR, а также тех, чьи кровные родственники 1-й линии страдали некоторыми злокачественными опухолями. Регулярное ПСА-тестирование с интервалом 1—2 года начиная с возраста 45лет у мужчин, имеющих вышеуказанные мутации, приведет к росту выявляемости РПЖ на ранних стадиях, что даст возможность проведения радикального лечения и таким образом повысить выживаемость больных.

Ключевые слова: рак предстательной железы, семейный анамнез, герминальные мутации, BRCA1, BRCA2, HOXB13, CHEK2, синдром Линча, таргетный скрининг

Для цитирования: Киричек А.А., Любченко Л.Н., Матвеев В.Б. Риск-адаптированный подход к скринингу рака предстательной железы. Онкоурология 2018;14(2):109—21.

DOI: 10.17650/1726-9776-2018-14-2-109-121

Risk-adapted approach to prostate cancer screening A.A. Kirichek, L.N. Lyubchenko, V.B. Matveev

N. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia

Mass prostatic specific antigen (PSA) testing (population-based PSA screening) has remained controversial, nevertheless there are men cohorts likely to benefit from PSA screening. Heritable factors contribute to 60 % risk for developing familial prostate cancer. Despite the fact that its clinical application is challenging due to polygenic inheritance, advances in new generation sequencing technologies permit identifying highly penetrant germline mutations in genes BRCA1, BRCA2, CHEK2, HOXB13 and MMR associated with tremendous increase in risk of developing the prostate cancer. Several germline mutations are associated with clinically aggressiveness of disease and shortened survival. Targeted screening that is based on family history and genomic aberrations should be the next step towards the precision medicine. Men at elevated risk should been performed for early detection are those with familiar history of prostate cancer, or BRCA1, BRCA2, CHEK2, HOXB13 and MMR pathogenic germline mutation carriers, or first line relatives diagnosed with certain types of cancer. Systematic PSA testing in 1—2 years among germline mutation carriers men beginning at age 45 years would contribute to increase in early detection of localized prostate cancer resulting in more chance of curative treatment and improve survival rates

Key words: prostate cancer, family history, germline mutation, BRCA1, BRCA2, HOXB13, CHEK2, Lynch syndrome, targeted screening

For citation: Kirichek A.A., Lyubchenko L.N., Matveev V.B. Risk-adapted approach to prostate cancer screening. Onkourologiya = Cancer Urology 2018;14(2):109—21.

ев

u <

u

JN СЧ

CS

U

в* U

JN СЧ

Введение

Рак предстательной железы (РПЖ) является самым диагностируемым злокачественным заболеванием и 3-й ведущей причиной опухолевоспецифической смертности мужского населения в развитых странах [1—3] и в 60 % случаев обнаруживается у мужчин в возрастном промежутке 65—74 лет, лишь в 0,6 % случаев — у мужчин моложе 44 лет [4]. В России наблюдается стремительный рост ранней выявляемости заболевания за счет локализованных форм (в 2017 г. доля больных РПЖ I—II стадии среди впервые выявленных случаев заболевания составила 57,0 % по сравнению с 40,3 % в 2007 г. [5]). РПЖ занимает 1-е место среди всех онкологических патологий по темпам среднегодового прироста смертности. На фоне значительного снижения (на 12,9 %) стандартизованного показателя смертности от всех злокачественных новообразований в 2006—2016 г. смертность от РПЖ выросла на 18,97 % [6].

В большинстве случаев детекции РПЖ на ранних стадиях выявляются индолентные формы заболевания с низким риском прогрессирования, даже если не проводить лечение. По данным 2 крупных рандомизированных клинических исследований ProtecT (n = 1643; длительность наблюдения 10 лет) и PIVOT (n = 731; длительность наблюдения 19,5 года), обнаружено достоверное отсутствие различий в отдаленных результатах после радикального лечения (радикальной про-статэктомии или лучевой терапии), по сравнению с активным наблюдением, у пациентов с локализованными стадиями РПЖ низкого и промежуточного риска [7, 8].

Однако среди ранних стадий заболевания обнаруживаются и клинически агрессивные формы с быстрой прогрессией опухоли. По данным А. Patrikidou и соавт., 44 % летальных случаев РПЖ обусловлены прогрессированием после радикального лечения первично-локализованных стадий до метастатической формы с медианой общей выживаемости 8,8 года, причем в 26 % случаев прогрессирует гистологически высокодифференцированный РПЖ (сумма баллов по шкале Глисона 6) [9], который вместе с уровнем простатического специфического антигена (ПСА) <10 нг/мл и стадией T2a относят к группе низкого риска.

Система стратификации риска развивается: изменены система градации и стадирование в системе TNM 8-го издания [10], обсуждаются даже разделение группы промежуточного риска на когорты благоприятного и неблагоприятного прогноза [11, 12] и возможность внедрения биомаркеров (в том числе геномных [13] и протеомных [14]). Прецизионной должна быть и стратегия ранней диагностики и обследования мужчин, так как риск развития заболевания оказывается неодинаковым среди популяции.

Семейный анамнез рака предстательной железы

R. Eeles и соавт. среди наиболее значимых факторов риска отметили положительный семейный анамнез, возраст, расовую принадлежность, образ жизни и влияние внешней среды [15].

Метаанализ 33 исследований обнаружил, что наличие РПЖ у кровных родственников 1-й линии (братья, отец, сыновья) ассоциировано с увеличением риска развития заболевания (относительный риск (ОР) 2,48; 95 % доверительный интервал (ДИ) 2,25—2,74) по сравнению с общепопуляционным риском [16]. Риск оказался выше для мужчин, чьи братья болели РПЖ (ОР 3,14; 95 % ДИ 2,37—4,15), чем в случае заболевания у отцов (ОР 2,35; 95 % ДИ 2,02-2,72). Наличие РПЖ у 2 родственников 1-й линии повышало риск в 4,39 раза (95 % ДИ 2,61-7,39). У мужчин моложе 65 лет семейный анамнез повышал вероятность РПЖ в 2,87 раза (95 % ДИ 2,21-3,74), чем для мужчин старше 65 лет (ОР 1,92; 95 % ДИ 1,49-2,47; р = 0,002). Наличие у матери или сестры рака яичников или молочной железы ассоциировано с двукратным увеличением риска развития РПЖ (ОР 2,0; 95 % ДИ 1,0-4,1), а при сочетании с семейным анамнезом РПЖ — в 5,8 раза (95 % ДИ 2,4-14) [17]. Однако семейная отягощенность может отражать как роль наследственной предрасположенности, так и средовых факторов (курение [18], солнечной инсоляции [19] и др. [20]).

Наследуемые факторы показали свою роль до 60 % риска развития семейных форм РПЖ. В крупнейшем исследовании близнецового метода Nordic Twin Study of Cancer с медианой наблюдения 32 года и участием более 203 тыс. близнецов был продемонстрирован показатель наследуемости РПЖ 0,57 (57 %), сопоставимый с таковым для меланомы кожи (58 %) и намного выше медианного показателя для всех злокачественных опухолей (33 %) [21]. Другими заболеваниями с высоким уровнем наследуемости были рак кожи (43 %), яичников (39 %), почки (38 %), молочной железы (31 %), тела матки (27 %). Основным препятствием для применения в клинической практике остается смешанный тип наследования [22]. При использовании современных анализов полногеномного поиска ассоциаций (genome-wide association studies, GWAS) обнаружено более 100 однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) с локализацией в различных генах и локусах, достоверно ассоциированных с риском развития РПЖ (полигенный тип) [23]. Несмотря на слабый эффект влияния на риск для каждого аллеля по отдельности (ОР 1,1-1,3), наличие сразу нескольких аллелей оказывает мультипликативный эффект и увеличивает ОР до 4,6 [24]. Большое клиническое значение также имеет выявление редко распространенных наследуемых мутаций в высокопенетратных генах, многократно увеличивающих риск развития и ассоциированных с агрессивным течением РПЖ.

Терминальные мутации в гене HOXB13

Наибольшее увеличение риска развития наследуемых форм РПЖ выявлено при терминальной мутации 25Ю/А ^84Е, ге138213197) в гене НОХВ13. Транскрипт гена НОХВ13 участвует в проведении андрогенного сигнального пути: взаимодействует с андрогенным рецептором (АR) и регулирует транскрипцию в андрогензависимых генах путем взаимодействия с ДНК-связывающим доменом транскрипционного фактора АR ^ОХА1), а также реализует механизм андрогеннезависимого роста в предстательной железе [25, 26].

По данным масштабного исследования с участием 5083 больных РПЖ и 1401 здорового мужчины, после секвенирования более 200 генов в локусе 17q21—22 С.М. Ewing и соавт. обнаружили повышение риска развития заболевания в 20,1 раза у носителей мутации G84E (95 % ДИ 3,5-803,3; р = 8,5 х 10-7) по сравнению с общепопуляционным риском [27]. Мутация была обнаружена у 1,4 % пациентов с РПЖ, чаще у мужчин с семейной отягощенностью (2,2 %) и молодым возрастом (до 55 лет) начала заболевания (2,2 %), и у 3,1 % при сочетании обоих факторов (р = 0,004). Однако даже у мужчин без семейного анамнеза и с возрастом начала заболевания старше 55 лет была выявлена большая распространенность носительства мутации (0,65 %; ОР 8,7; 95 % ДИ 1,2-381,3; р = 0,02), чем среди здоровых мужчин (0,1 %). Результаты многочисленных исследований, проведенных в различных странах мира (табл. 1), подтвердили многократное увеличение вероятности развития РПЖ при наличии мутации G84E (ОР 1,99-14,70), а J.L. ВееЬе^ттег и соавт. показали также увеличение риска развития лейкоза (ОР 3,17; 95 % 1,35-6,03; р = 0,01) и тенденцию к увеличению риска развития рака мочевого пузыря (ОР 1,99; 95 % ДИ 0,84-3,86; р = 0,06) [28].

Положительный семейный анамнез РПЖ ассоциирован с большей распространенностью носительства мутации (4,31 % против 0,34 %; р = 0,002) [29]. Результаты одного из популяционных исследований показали большее влияние мутации G84E на развитие агрессивных форм РПЖ: гистологически низкодифференциро-ванных форм по сравнению с высокодифференциро-ванными (ОР 4,13; 95 % ДИ 1,38-12,38 против ОР 2,71; 95 % 0,88-8,30), распространенных стадий по сравнению с локализованными стадиями (ОР 4,47; 95 % ДИ 1,28-15,57 против ОР 2,98; 95 % ДИ 1,04-8,49) [30]. Однако эти различия не имели статистической достоверности и не подтверждены результатами других исследований. В то же время гиперэкспрессия НОХВ13 в опухолевой ткани предстательной железы продемонстрировала независимую прогностическую ценность в отношении раннего биохимического рецидива заболевания после радикального лечения (р <0,0001), наличия местно-распространенных стадий, низко-

дифференцированных форм и опухолевого поражения регионарных лимфатических узлов (p <0,0001) [31].

Международный консорциум по генетическим исследованиям РПЖ (ICPCG) обнаружил наличие мутации G84E у 4,6 % семей с наследуемыми формами РПЖ, преимущественно в популяции Финляндии (22,4 %), Швеции (8,2 %), Северной Америки (6,1 %), Австралии (2,6 %) [32]. Позже распространенность и влияние на высокий риск были обнаружены среди населения других стран (Польша [33], Великобритания [34]). Известно, что носительство мутации G84E характерно только для представителей европеоидной расы, однако в других популяциях выявлены новые терминальные нонсенс-мутации в гене HOXB13 у больных РПЖ (G135E у китайских мужчин [35], F127C и G132E — у японских [36], G216 и R229G — у афро-американских [27], F240L, A128D и 96T>A — у португальских [37]). Независимо от географических факторов или этнической принадлежности существует молекулярная гетерогенность в гене HOXB13, ассоциированная с наследственной предрасположенностью к развитию РПЖ.

Терминальные мутации в генах BRCA1 и BRCA2

По данным крупных популяционных исследований, наследуемые мутации в генах BRCA2 и BRCA1, которые в настоящее время включены в синдром наследственного рака молочной железы и яичников (HBOC) [38], обнаруживаются у больных РПЖ с частотой 2,3 и 0,45 % соответственно. В общей популяции населения частота мутаций в этих генах не превышает 0,2—0,3 %. Риск развития заболевания у мужчин с наличием данных мутаций значительно выше (ОР 2,5-8,6 для мутаций в гене BRCA2, ОР 1,82-3,75 для мутаций в гене BRCA1 у мужчин моложе 65 лет) по сравнению с общепопуляционным [39, 40]. Наиболее распространенными наследуемыми мутациями являются генетические варианты 185delAG, 4153delA и 5382insC (все в гене BRCA1), 6174delE (в гене BRCA2).

Результаты крупного исследования E. Castro и соавт. с участием 2019 пациентов с РПЖ показали достоверную ассоциацию наличия наследуемых мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 с признаками клинически агрессивного течения заболевания и короткой продолжительностью жизни [41]. У носителей мутаций и дикого типа уровень ПСА (медиана 11,5 и 11,3 нг/мл; р = 0,93) и средний возраст (58 и 57 лет, р = 0,14) на момент выявления заболевания достоверно не различались. Носительство мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 достоверно ассоциировано с большей частотой низ-кодифференцированных форм с суммой баллов по шкале Глисона >8 (35 % против 15 % у пациентов без мутаций; р = 0,00003), стадиями T3-T4 (37 % против 28 %; р = 0,003), опухолевым поражением

ев

u et

U

JN СЧ

ОНКОУРОЛОГИЯ 2 2018 том н | CANCER UROLOGY 2 2018 vol. 14

i—1 Таблица 1. Распространенность герминалъной мутации G84E (rsl38213197) в гене НОХВ13 по данным популяционных и центровых исследований Table 1. Prevalence of the G84E germline mutation (rsl38213197) in the HOXB13 gene based on populational and single and multicenter studies

Частота встречаемости носительства мутации у больных РПЖ, % Увеличение вероятности развития РПЖ при наличии мутации,относительный риск, 95 % доверитель ный интервал

Frequency of the mutation in patients with PC, % Increased probability of PC for the mutation, relative risk, 95 % confidence interval

Популя

Population

Возраст на

момент выявления РПЖ, лет

Частота встречаемости носительства мутации в

ПОЕ

Incidence of the mutation in the population, %

M.R. Akbari и соавт., 2012 [42] Многоцентровое Multicenter Канада Canada Разные Various 1843 2225 59,4 0,7 5,8(1,3-26,5) <0,01 0,1

F. Albitar и соавт., 2015 [43] Моноцентровое Single center США USA Европеоидная Caucasian race 232 110 н/д n/a 0,9 0,95 (0,09-10,6) 0,97 0,9

J.L. Beebe-Dimmer, 2015 [28] Многоцентровое Multicenter США USA Европеоидная Caucasian race 42 7218 н/д n/a 1,4 1,99(1,37-2,90) <0,0001 0,4

J.P. Breyer и соавт., 2012 [44] Моноцентровое Single center США USA Разные Various 928 930 53,4 1,5(1,9*, 2,7**) 7,9(1,8-34,5) 0,0062 н/д n/a

Z. Chen и соавт., 2013 [29] Многоцентровое (в рамках КИ REDUCE) Multicenter (part of the REDUCE CT) Разные страны Different countries Разные Various 20 3887 н/д n/a 0,99 (4,31*) 2,45 (1,48-4,07) 0,01 0,24

H. Chen и соавт., 2018 [45] Популяционное Population Норвегия Norway Европеоидная Caucasian race 779 4738 60,5 2,3 3,8 0,0001 0,7

С.М. Ewing и соавт., 2012 [27] Многоцентровое Multicenter США USA Европеоидная Caucasian race 5083 2662 52,6 1,4 20,1 (3,5-803,3) 8,5 x Ю-7 0,07

J. Gudmundsson Моноцентровое Single center США USA Европеоидная Caucasian race 1982 1260 58,3 н/д n/a 14,70 (3,59-60,14) 1,8 x Ю-4 н/д n/a

и соавт., 2012 [46] Моноцентровое Single center Исландия Iceland Европеоидная Caucasian race 4537 5444 66,2 н/д n/a 3,67 (1,71-7,90) 8,8 x Ю-4 н/д n/a

Популяционное Population Нидерланды Netherlands Европеоидная Caucasian race 1520 1916 63,9 н/д n/a 7,51 (3,99-14,11) 3,9 x 10"10 н/д n/a

Страна Популяция Kor Г

больные РПЖ * С CM J •

Исследование Тип исследования

Study Study type Population

Моноцентровое Single center Испания Spain Европеоидная Caucasian race 716 1692

J. Gudmundsson и соавт., 2012 [46] Моноцентровое Single center Великобритания United Kingdom Европеоидная Caucasian race 511 1825

Моноцентровое Single center Румыния Romania Европеоидная Caucasian race 722 857

R. Karlsson Популяционное (CAPS) Population (CAPS) Швеция Sweden Европеоидная Caucasian race 2805 1709

и соавт., 2014 [47] Популяционное (Stockholm-1) Population (Stockholm-1) Швеция Sweden Европеоидная Caucasian race 2098 2880

W. Kluzniak и соавт., 2013 [33] Популяционное Population Польша Poland Европеоидная Caucasian race 3515 2604

Z. Kote-Jarai и соавт., 2015 [34] Многоцентровое (в рамках КИ ProtecT и проекта UK-GPCSC) Multicenter (part of the ProtecT CT and the UK-GPCSC project) Великобритания United Kingdom Европеоидная Caucasian race 8652 5252

V.H. Laitinen и соавт., 2013 [48] Популяционное Population Финляндия Findland Европеоидная Caucasian race 4571 923

R.J. Maclnnis и соавт., 2013 [49] Популяционное Population Австралия Australia Европеоидная Caucasian race 1384 22

Продолжение табл. 1

Continuationof table 1

Возраст на момент выявления РПЖ, лет Частота встречаемости носительства мутации у больных РПЖ, Увеличение вероятности развития РПЖ при наличии мутации,относительный риск, 95 % доверитель ный интервал P Частота встречаемости носительства мутации в популяции,%

70 Incidence of the

diagnosis, years Frequency of the mutation in patients with PC, % Increased probability of PC for the mutation, relative risk, 95 % confidence interval mutation in the population, %

н/д n/a He обнаружена Not detected Недостоверна Insignificant 0,30 н/д n/a

61,7 н/д n/a 14,44 (4,74-44,03) 2,7 x Ю-6 н/д n/a

69,4 н/д n/a 1,19(0,07-19,0) 1 н/д n/a

н/д n/a 4,6 3,4 (2,2-5,4) 6,4 x Ю-10

н/д n/a 4,3 3,5 (2,4-5,2) 2,0 x Ю-11 1,3

67,3 0,6(1,0*) 5,00(1,5-16,7) 8,4(1,9-37,7)* 0,008 (0,005)* 0,1

н/д n/a 1,5 2,94 (1,94-4,59) 4,53(2,86-7,34)* 6,27 x Ю-8 (3,1 x КГ8)* 0,5

<55 3,5

52,7 1,4 Частота 16,4 (2,5-107,2) Incidence 16.4(2.5-107.2) н/д n/a

ОНКОУРОЛОГИЯ 2 2018 том и | CANCER UROLOGY 2 2018 vol. и

ОНКОУРОЛОГИЯ 2 2018 том н | CANCER UROLOGY 2 2018 vol. 14

Окончание табл. 1 End of table 1

Возраст на

момент выявления

Частота встречаемости носительства мутации у

Увеличение вероятности развития РПЖ

при наличии мутации,относительный риск,

Частота встречаемости носительства

мутации в поп

T.M. Storebjerg и соавт., 2016 [50] Моноцентровое Single center Дания Denmark Европеоидная Caucasian race 995 1622 61,7 2,51 5,12(2,26-13,38) 1,3 x ю-5 0,49

M. Stott-Miiier, 2013 [30] Популяционное Population США USA Европеоидная Caucasian race 1457 1442 н/д n/a 1,3 3,60 (1,21-8,96) 0,01 0,4

J.S.Witten соавт., 2013 [51] Семейное + мультицентровое Family + multicenter США, европейские страны USA, European countries Разные Various 1645 1019 н/д n/a 1,34 (2,30***) 4,86 (3,18-7,69) 8,41 (5,27-13,76)*** 3,5 x Ю-17 (2,7 x Ю-22 -для возраста <55 лет) 0,28

Финляндия, Швеция, Великобритания, Германия, Франция, США, Австралия Finland, Sweden, United Kingdom, Germany, France, USA, Australia

J.Xu, 2013 (ICPCG) [32] Семейное Family Разные Various 6422 3705 62,8 5,0 4,42 (2,56-7,64) 9,9 x Ю-8 н/д n/a

*При положительном семейном анамнезе. **При анамнезе РПЖ>3родственников. ***При выявлении заболевания в возрасте <55лет. * For positive family histoty. **For PC histoty in > 3 relatives. ***For the disease diagnosis at < 55 years.

Примечание. РПЖ — рак предстательной железы; КИ — клинические исследования; REDUCE — Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events; CAPS — Cancer of the Prostate in Sweden; ICPCG — International Consortium for Prostate Cancer Genetics; ProtecF — Prostate testingfor cancer and Treatment; UK-GPCSC — the UK Genetic Prostate Cancer Study; н/д — нет данных.

Note. PC — prostate cancer; CT — clinical trial; RED UCE — Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events; CAPS — Cancer of the Prostate in Sweden; ICPCG — International Consortium for Prostate Cancer Genetics; ProtecT — Prostate testing for cancer and Treatment; UK-GPCSC — the UK Genetic Prostate Cancer Study; n/a — not available.

регионарных лимфатических узлов (15 % против 5 %; р = 0,00005) и наличием отдаленных метастазов на момент выявления заболевания (18 % против 9 %; р = 0,005). Пятилетняя опухолевоспецифическая и безметастатическая выживаемость при локализованных стадиях достоверно были ниже у пациентов, имеющих терминальные мутации в генах BRCA1 и BRCA2 (96 % против 82 %; ОР 2,6; р = 0,01 и 93 % против 77 %; ОР 2,7; р = 0,009 соответственно), чем у пациентов с диким типом. При этом показатели достоверно не различались между носителями мутаций в гене BRCA1 по сравнению с BRCA2 (р = 0,28 и 0,29 соответственно). Общая выживаемость была выше среди мужчин, не имеющих мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 (медиана 12,9 года против 8,1 года у носителей мутаций; ОР 1,9; р = 0,012).

Отдаленные результаты радикального лечения больных с локализованными и местно-распространен-ными стадиями РПЖ также отличались в зависимости от наличия герминальных мутаций в генах BRCA1 и BRCA2. По данным исследования E. Castro и соавт. (n = 1302), 10-летняя опухолевоспецифическая выживаемость была ниже у носителей мутаций, чем у мужчин без мутаций (61 % против 85 %; ОР 2,17; 95 % ДИ 1,16—4,07; р = 0,016), также как и 10-летняя безметастатическая выживаемость (50 % против 84 %; ОР 2,36; 95 % ДИ 1,38-4,03; р = 0,002) [52].

По данным многоцентрового исследования C.C. Pritchard и соавт., распространенность носитель-ства наследуемых мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 у больных метастатическим РПЖ (n = 692) оказалась выше (6,2 %), чем при локализованных формах (4,6 % по данным TCGA;р <0,001), причем для всех групп риска (ОР 5,3 для низкого и промежуточного риска, р <0,001; ОР 2,2 для высокого риска,р = 0,002) [53]. На частоту носительства герминальных мутаций не оказали достоверного влияния семейный анамнез РПЖ у кровных родственников 1-й линии (р = 1,0), расовая принадлежность (р = 0,84) и возраст начала заболевания <60 лет (р = 0,90). Среди носителей мутаций оказалась более высокой (71 % против 50 %; ОР 2,4; 95 % ДИ 1,4-4,3; р = 0,001) семейная отягощенность среди родственников 1-й линии по злокачественным опухолям молочной железы (n = 24), яичников (n = 10), лейкозу и лимфопролиферативным заболеваниям (n = 10), раку поджелудочной железы (n = 7) и других органов желудочно-кишечного тракта (n = 18).

У 19,3 % больных кастрационно-резистентным РПЖ обнаружены мутации в генах репарации ДНК (BRCA1, BRCA2 и ATM) по данным полноэкзомного и транскриптомного секвенирования биопсийного опухолевого материала (n = 150) [54]. Наличие герми-нальных мутаций было клинически значимым для 8 % пациентов, у которых отсутствовали соматические геномные аберрации в андрогенном сигнальном пути (AR, FOXA1), TP53, PTEN и других генах. Среди

терминальных мутации у пациентов с кастрационно-резистентным РПЖ наиболее распространенными были мутации в гене BRCA2.

Терминальные мутации в гене СНЕК2

Аналогично генам семейства BRCA механизм деИствия гена СНЕК2 связан с активацией репарации двунитевых разрывов ДНК (за счет инициации торможения клеточного цикла и стабилизации протеина р53), а также активацией протеина BRCA1. В настоящее время установлена роль мутаций в гене СНЕК2 в развитии наследственных форм рака молочной железы. Для российской популяции наиболее распространенными наследуемыми молекулярными перестройками являются 1100delC, del5395, 1157Т и IVS2 + 1G>A, каждая из которых ассоциирована с канцерогенезом.

По данным Копенгагенского популяционного исследования (п = 86975), носительство мутации 1100delC увеличивает риск развития РПЖ в 1,6 раза (95 % ДИ 1,0—2,56), который однако уступает риску развития у этих мужчин рака желудка (ОР 5,76), рака почки (ОР 3,61) или саркомы (ОР 3,45) [55].

Обобщенный анализ 5 исследований (6228 больных РПЖ и 9258 здоровых мужчин) обнаружил встречаемость мутации 1100delC у 0,7 % больных РПЖ (1,2 % с семейным анамнезом), а среди здоровых мужчин — 0,36 % [56] (табл. 2). У носителей мутации 1100delC ОР развития РПЖ составил 1,98 (95 % ДИ 1,23-3,18), а при дополнительном наличии семейного анамнеза заболевания — 3,39 (95 % ДИ 1,78-6,47) (табл. 2). Мета-анализ данных 8 исследований показал ОР 3,29 в отношении РПЖ при герминальной мутации 1100delC (95 % ДИ 1,85-5,85), причем независимо от положительного семейного анамнеза заболевания (ОР 1,59; 95 % ДИ 0,79-3,20; р = 0,20) [57]. Также подтверждено повышение риска РПЖ у носителей другой мутации 1157Т (ОР 1,80; 95 % ДИ 1,51-2,14) и выявлена недостоверная тенденция к увеличению риска заболевания при мутации ^2+Ю>А (ОР 1,59; 95 % ДИ 0,93-2,71; р = 0,09).

Полиморфизм гена СНЕК2 может быть ассоциирован с летальными формами РПЖ. Крупное международное исследование включало данные 703 летальных случаев от РПЖ и 1455 пациентов с локализованной стадией группы низкого риска прогрессирования в разных популяциях (Китай, США) [58]. Частота встречаемости любых герминальных мутаций в гене СНЕК2 оказалась выше при летальных случаях (2,28 %, 16 из 703), чем при локализованном опухолевом процессе (1,65 %, 24 из 1455), однако различие было недостоверным (р = 0,31). В то же время у американских жителей европеоидной расы мутация 1100delC достоверно ассоциирована с риском летальных исходов (частота 1,28 % среди летальных форм, 0,16 % среди локализованных стадий низкого риска; ОР 7,86; р = 0,0038).

ев

u et

U

JN СЧ

Таблица 2. Герминальные мутации в высокопенетрантных генах, ассоциированные с риском развития рака предстательной железы Table 2. Germline mutations in the high penetrance genes associated with prostate cancer risk

Ген Gen Расположение локусов Генетические варианты частота встречаемости носительства мутации у больных РПЖ, % Увеличение вероятности развития РПЖ при наличии мутации, относительный риск

Locus location  Incidence of the mutation in patients with PC, % Increased probability of PC for the mutation, relative risk

BRCAl 17q21 185delAG 4153delA 5382insC 0,45 (0,9 - мРПЖ) 0.45 (0.9 for mPC) 1,82-3,75

BRCA2 13q13.1 6174delT 2,3

CHEK2 22q12.1 1100delC 0,7 (1,9 - при мРПЖ) 0.7 (1.9 for mPC) 1,98-3,29

HOXBl3 17q21—22 G84E 1,4* 1,99-20,1

CS

U

u

JN СЧ

*Мутация G84E в гене HOXB13 обнаруживается только у представителей европеоидной расы. *The G84E mutation in the HOXB13gene is detected only in Caucasians.

Примечание. РПЖ—рак предстательной железы; мРПЖ — метастатический рак предстательной железы. Note. PC — prostate cancer; mPC — metastatic prostate cancer.

Синдром Линча

К редким терминальным мутациям относятся молекулярные перестройки в генах репарации ошибочно спаренных нуклеотидов (mismatch repair genes, MMR) при синдроме Линча. В настоящее время известно о мутациях в 4 генах MMR — MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2, кумулятивная частота встречаемости в общей популяции населения составляет 1:3100—1:370. Риск развития РПЖ повышен у пациентов с синдромом Линча (метаанализ 12 исследований: ОР 2,28; 95 % ДИ 1,37—3,29), однако широко варьирует в популяции разных стран: от 2,5 (95 % ДИ 1,4—4,0; объединенные данные регистров Германии и Дании; n = 2118 носителей мутаций в MMR) до 10,41 (95 % ДИ 2,8-26,65; данные Манчестерского регистра; n = 821 мужчин с синдромом Линча) [59].

При наблюдении родственников 198 семей-носителей синдрома Линча (4127 мужчин) кумулятивный риск обнаружения РПЖ к 60 годам составил 6,30 % (95 % ДИ 2,47-9,96), к 80 годам — 30 % (95 % ДИ 16,54-41,30) по сравнению с 2,59 и 17,84 % в общей популяции населения (данные SEER) [60]. Средний возраст мужчин на момент обнаружения заболевания составил 65 лет (38-89 лет), в 11,53 % случаев заболевание развилось в возрасте до 50 лет. Повышение относительного риска заболевания, ассоциированного с синдромом Линча, прослеживалось во всех возрастных группах 20-80 лет (ОР 1,99; 95 % ДИ 1,31-3,03; р = 0,0013) и наиболее существенным оказалось у пациентов в возрасте до 60 лет (ОР 2,48; 95 % ДИ 1,34— 4,59; р = 0,0038). Чаще всего РПЖ выявлялся

у носителей терминальных мутаций в гене MSH2, реже — в генах MLH1 и MSH6. В исследовании Университета штата Огайо (188 мужчин с синдромом Линча) носительство мутаций в генах MMR ассоциировано с ОР развития РПЖ 4,87 (95 % ДИ 2,43-8,71), средний возраст на момент обнаружения РПЖ составил 64 года [61]. По данным этого исследования не обнаружено корреляции наличия мутаций с частотой агрессивных форм, а также с ранним началом заболевания.

В многоцентровом наблюдательном исследовании Prospective Lynch Syndrome Database с участием 3119 пациентов разного пола с синдромом Линча обнаружена кумулятивная частота заболеваемости РПЖ к возрасту 75 лет 32 % (для носителей мутаций в гене MSH2), 17 % (для носителей мутаций в гене MLH1) и 18 % (для носителей мутаций в гене MSH6). Пятилетняя общая выживаемость у этих пациентов составила 100 % [62].

Обсуждение

Стандартным лабораторным тестом в диагностике РПЖ является серологический анализ на ПСА, повышение концентрации которого может служить показанием для проведения биопсии предстательной железы и патоморфологического исследования. Однако остается неоднозначным вопрос целесообразности ПСА-тестирования у всего мужского населения (по-пуляционный ПСА-скрининг), так как в крупнейших скрининговых исследованиях были получены различные результаты: в исследовании ERSPC (n = 162388) — снижение риска опухолевоспецифической смертности

Таблица 3. Злокачественные новообразования, ассоциированные с носительством герминальных мутаций Table 3. Malignant tumors associated with germline mutations

Злокачественное новообразование BRCA1 BRCA2 CHEK2 MMR HOXB13

Рак предстательной железы Prostate cancer + + + + +

Рак молочной железы Breast cancer + + + - -

Рак яичников Ovarian cancer + + + - -

Рак толстой кишки Colon cancer + - + + -

Рак поджелудочной железы Pancreatic cancer + + - + -

Меланома Melanoma - + - - -

Рак щитовидной железы Thyroid cancer - - + - -

Лейкоз Leukemia - - - - +

es

u <

u

JN СЧ

после 11 лет наблюдения (ОР 0,79; 95 % ДИ 0,68— 0,91), в исследовании PLCO (n = 76685) — отсутствие преимуществ в опухолевоспецифической смертности даже при 13-летнем наблюдении (ОР 1,09; 95 % 0,87— 1,36). Проведенный кохрановский обзор 5 рандомизированных исследований (данные более 341 тыс. мужчин) обнаружил связь ПСА-скрининга с ростом выявляемости РПЖ (ОР 1,3; 95 % ДИ 1,02-1,65), включая локализованных форм (ОР 1,79; 95 % ДИ 1,19-2,70), и одновременно отсутствие влияния на опухолевоспецифическую (ОР 1,00; 95 % ДИ 0,86— 1,17) и общую выживаемость (ОР 1,00; 95 % ДИ 0,96— 1,03). В 2012 г. Американская рабочая группа по профилактическим мероприятиям (U.S. Preventive Services Task Force, USPSTF), а вслед за ней другие практические руководства в США и Европе опубликовали рекомендацию воздерживаться от проведения популя-ционного ПСА-скрининга. В 2017 г. USPSTF обновила рекомендацию информировать мужчин в возрасте 55—69 лет о потенциальных преимуществах и недостатках ПСА-скрининга. Необходимо предупреждать о неспецифичности ПСА и влиянии инфек-ционно-воспалительных заболеваний предстательной железы, эякуляции, травмы или других факторов, повышающих уровень маркера.

Существуют категории мужчин, для которых скрининг РПЖ дает очевидные преимущества. Анализируя подгруппу мужчин с положительным семейным анамнезом заболевания (7,4 %) в исследовании PLCO,

M.A Liss и соавт. обнаружили более высокие показатели выявляемости РПЖ (16,9 % против 10,8 %; р <0,01) и опухолевоспецифической смертности (0,56 % против 0,37 %;р <0,01) [63]. Примечательно, что возраст начала заболевания, исходный уровень ПСА и сумма баллов по шкале Глисона оказались сопоставимыми среди мужчин с семейной отягощенностью и без нее. По данным мультивариантного анализа, проведение регулярного скрининга РПЖ у этой категории мужчин приводит к тенденции снижения смертности от заболевания (ОР 0,49; 95 % ДИ 0,22-1,1; р = 0,08, в том числе при рутинном ПСА-тестировании; р = 0,05). Действующие рекомендации Национальной сети многопрофильных онкологических учреждений США (NCCN) и Европейской ассоциации урологов (EAU) включили семейный анамнез в качестве группы риска для ранней диагностики РПЖ у мужчин старше 45 лет (уровень доказательности в NCCN — 2a, в EAU — 2b).

На сегодняшний день также не вызывает сомнения, что важным фактором риска развития РПЖ является семейная отягощенность не только по этому заболеванию, но и по другим злокачественным опухолям (табл. 3). Тщательное выявление анамнеза заболеваний у кровных родственников должно стать рутинной практикой для врачей, особенно необходимо обращать внимание на наличие 2 и более родственников, страдающих заболеванием, случаи раннего начала РПЖ (в возрасте до 55 лет), рака молочной железы или яичников (в возрасте до 50 лет).

CS

U

et

U

JN СЧ

Наличие определенных генетических вариантов (терминальных мутаций в высокопенетрантных генах), как и семейный анамнез, существенно увеличивает риск развития РПЖ и часто более раннее начало заболевания. Носительство мутаций в генах BRCA1, BRCA2 и (для представителей европеоидной расы) CHEK2 ассоциировано с более агрессивными формами заболевания и короткой продолжительностью жизни больных. Другие наследуемые мутации являются либо специфичными для заболевания (в гене HOXB13), либо частью наследственных синдромов (в генах MMR при синдроме Линча), и также повышают риск заболевания в молодом возрасте. При обнаружении у мужчин вышеуказанных мутаций целесообразным представляется регулярное ПСА-тестирование с интервалом каждые 1 или 2 года начиная с возраста 45 лет.

В случае если молекулярно-генетическое исследование не планируется, следует тщательно обращать внимание на особенности семейного анамнеза — наличие более 1 родственника с любым из следующих заболеваний: раком молочной железы, раком яичников, раком поджелудочной железы (подозрение на носительство мутаций в гене BRCA2), раком толстой или прямой кишки, раком тела матки, раком желудка, раком тонкой кишки, раком мочевого пузыря, раком почки, опухолями органов билиопанкреатодуоденаль-ной зоны (подозрение на наличие синдрома Линча). Однако даже отсутствие семейного анамнеза не позволяет полностью исключить наличие герминальных мутаций в гене BRCA2, ассоциированных с риском летальных исходов РПЖ.

На основании данных российских исследований молекулярно-генетический анализ на наличие наследуемых мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 рекомендован для включения в скрининговые программы по выявлению наследственных случаев рака молочной железы и рака яичников [64]. Терминальные мутации в генах BRCA1 и BRCA2 были выявлены у 5,9 % больных раком молочной железы и у 20,9 % больных раком яичников, причем только один генетический вариант 5382insC — у 4,0 и 11,6 % пациенток соответственно. Высокая распространенность наследуемых мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 у больных раком яичников подтверждает необходимость тотального генетического скрининга в этой группе женщин.

Эффективность направленного (таргетного) ПСА-скрининга у мужчин в настоящее время изучается в крупном многоцентровом международном исследовании IMPACT (Identification of Men with a genetic predisposition to ProstAte Cancer: Targeted screening in BRCA1/2 mutation carriers and controls), включающем данные 2481 мужчины в возрасте 40-69 лет (791 носителя мутаций в гене BRCA1, 731 носителя мутаций в гене BRCA2, 959 мужчин контрольной группы без семейного анамнеза и с отсутствием мутаций в генах BRCA1/2) [65]. Промежуточные результаты (после 1-го раунда скрининга) показали положительную прогностическую ценность ПСА-тестирования у 37,5 % носителей мутаций в гене BRCA1 против 23,3 % в контрольной группе, и у 48,0 % носителей мутаций в гене BRCA2 против 33,3 % в контрольной группе. Положительная прогностическая ценность в отношении выявления клинически агрессивных форм РПЖ (с промежуточным и высоким риском прогрессирования) была выше для носителей мутаций в гене BRCA2 (2,38 % против 0,71 % в контрольной группе; р = 0,04). В ходе исследования не обнаружено случаев выявления запущенных стадий РПЖ (N+, M1). Окончательные результаты будут опубликованы после завершения 5 раундов скрининга.

Заключение

Результаты многочисленных исследований показывают высокую частоту носительства герминальных мутаций в определенных генах (BRCA1, BRCA2, CHEK2, HOXB13, MMR), большая часть из которых ассоциирована не только с повышенным риском развития РПЖ, но и с вероятностью агрессивного течения заболевания и короткой продолжительностью жизни. Группы риска для ранней диагностики должны включать мужчин как с семейными формами РПЖ, так и носителей герминальных мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2, HOXB13 или MMR, а также тех, чьи кровные родственники 1-й линии страдали некоторыми злокачественными опухолями. Регулярное ПСА-тестирование с интервалом 1-2 года начиная с возраста 45 лет у мужчин, имеющих вышеуказанные мутации, приведет к росту выявляемости РПЖ на ранних стадиях, что даст возможность проведения радикального лечения и таким образом повысить выживаемость.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2018. CA Cancer J Clin 2018;68(1):7-30. DOI: 10.3322/ caac.21442. PMID: 29313949.

2. Torre L.A., Bray F., Siegel R.L. et al. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer

J Clin 2015;65(2):87-108. DOI: 10.3322/ caac.21262. PMID: 25651787. 3. Torre L.A., Siegel R.L., Ward E.M., Jemal A. Global cancer incidence and mortality rates and trends — an update. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev

2016;25(1):16-27. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-15-0578. PMID: 26667886. 4. Noone A.M., Howlader N., Krapcho M. et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2015, National Cancer Institute. Bethesda, MD, https://seer.cancer.gov/

csr/1975_2015/, based on November 2017 SEER data submission, posted to the SEER web site, April 2018.

5. Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году. Под ред.

A.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ

им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2018. 236 с. [State of oncological care in Russia in 2017. Eds.: А^. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Moscow: MNIOI im. PA. Gertsena — filial FGBU "NMIRTS" Minzdrava Rossii, 2018. 236 p. (In Russ.)].

6. Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна,

B.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2018. 250 с. [Malignant tumors in Russia in 2016 (morbidity and mortality). Eds.: AD. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena — filial FGBU "NMIRTS" Minzdrava Rossii, 2018. 250 p. (In Russ.)].

7. Hamdy F.C., Donovan J.L., Lane J.A. et al. 10-year outcomes after monitoring, surgery, or radiotherapy for localized prostate cancer. N Engl J Med 2016;375(15):1415—24. DOI: 10.1056/ NEJMoa1606220. PMID: 27626136.

8. Wilt T.J., Jones K.M., Barry M.J. et al. Follow-up of prostatectomy versus observation for early prostate cancer. N Engl J Med 2017;377(2):132—42. DOI: 10.1056/ NEJMoa1615869. PMID: 28700844.

9. Patrikidou A., Loriot Y., Eymard J.C. et al. "Who dies from prostate cancer? Prostate Cancer Prostatic Dis 2014;17(4):348—52. DOI: 10.1038/pcan.2014.35. PMID: 25311767.

10. Киричек А.А., Камолов Б.Ш., Савёлов Н.А., В.Б. Матвеев. О стадиро-вании онкоурологических заболеваний по обновленной TNM-классификации 8-го издания. Онкоурология 2018;14(1): 166—72. DOI: 10.17650/1726-9776-201814-1-166-172. [Kirichek AA, Kamolov B.Sh., Savyolov N.A., Matveyev V.B. On staging of urologic cancers in accordance with the updated 8th edition of the TNM Classification. Onkourologiya = Cancer Urology 2018;14(1):166—72. (In Russ.)].

11. Zumsteg Z.S., Zelefsky M.J., Woo K.M. Unification of favourable intermediate-, unfavourable intermediate-, and very high-risk stratification criteria for prostate cancer. BJU Int 2017;120(5B):E87—95. DOI: 10.1111/bju.13903. PMID: 28464446.

12. Zumsteg Z.S., Chen Z., Howard L.E.

et al. Modified risk stratification grouping using standard clinical and biopsy information for patients undergoing radical prostatectomy: results from SEARCH.

Prostate 2017;77(16):1592-600. DOI: 10.1002/pros.23436. PMID: 28994485.

13. Шкурников М.Ю., Макарова Ю.А., Князев Е.Н. и др. Экспрессия циркулирующих микроРНК в связи с лимфо-генным метастазированием рака предстательной железы. Онкоурология 2018;14(1):87-93. DOI: 10.17650/17269776-2018-14-1-87-93. [Shkurnikov M.Yu., Makarova Yu.A., Knyazev E.N.

et al. Circulating microRNA expression in connection with prostate cancer lymphogenous metastasis. Onkourologiya = Cancer Urology 2018;14(1):87-93. (In Russ.)].

14. Saad F., Latour M., Lattouf J.B. et al. Biopsy based proteomic assay predicts risk of biochemical recurrence after radical prostatectomy. J Urol 2017;197(4):1034-40. DOI: 10.1016/j.juro.2016.09.116. PMID: 27725152.

15. Eeles R., Goh C., Castro E. et al. The genetic epidemiology of prostate cancer and its clinical implications. Nat Rev Urol 2014;11(1):18—31. DOI: 10.1038/nru-rol.2013.266. PMID: 24296704.

16. Kicinski M., Vangronsveld J., Nawrot T.S. An epidemiological reappraisal of the familial aggregation of prostate cancer: a meta-analysis. PLoS One 2011;6(10):e27130. DOI: 10.1371/journal. pone.0027130. PMID: 22073129.

17. Cerhan J.R., Parker A.S., Putnam S.D. et al. Family history and prostate cancer risk in a population-based cohort of Iowa men. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1999;8:53-60. PMID: 9950240.

18. Huncharek M., Haddock K.S., Reid R. et al. Smoking as a risk factor for prostate cancer: a meta-analysis of 24 prospective cohort studies. Am J Public Health 2010;100(4):693-701. DOI: 10.2105/ AJPH.2008.150508. PMID: 19608952.

19. Nair-Shalliker V., Smith D.P., Egger S. et al. Sun exposure may increase risk of prostate cancer in the high UV environment of New South Wales, Australia:

a case-control study. Int J Cancer 2012;131(5):E726-32. PMID: 22173996.

20. Cuzick J., Thorat M.A., Andriole G. et al. Prevention and early detection of prostate cancer. Lancet Oncol 2014;15(11):e484-92. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70211-6. PMID: 25281467.

21. Mucci L.A., Hjelmborg J.B., Harris J.R. et al . Familial risk and heritability of cancer among twins in nordic countries. JAMA 2016;315(1):68-76. DOI: 10.1001/ jama.2015.17703. PMID: 26746459.

22. MacInnis R.J., Antoniou A.C., Eeles R.A. et al. Prostate cancer segregation analyses using 4390 families from UK and Australian population-based studies. Genet Epidemiol 2010;34(1):42-50. DOI: 10.1002/gepi.20433. PMID: 19492347.

23. Demichelis F., Stanford J.L. Genetic predisposition to prostate cancer: update

and future perspectives. Urol Oncol 2015;33(2):75-84. DOI: 10.1016/j. urolonc.2014.04.021. PMID: 24996773.

24. Helfand B.T., Kearns J., Conran C. et al. Clinical validity and utility of genetic risk scores in prostate cancer. Asian J Androl 2016;18(4):509-14. DOI: 10.4103/1008-682X.182981. PMID: 27297129.

25. Stelloo S., Nevedomskaya E., Kim Y. et al. Endogenous androgen receptor proteomic profiling reveals genomic subcomplex involved in prostate tumorigenesis. Oncogene 2018;37(3):313-22. DOI: 10.1038/onc.2017.330. PMID: 28925401.

26. Kim Y.R., Oh K.J., Park R.Y. et al. HOXB13 promotes androgen independent growth of LNCaP prostate cancer cells by the activation of E2F signaling. Mol Cancer 2010;9:124. DOI: 10.1186/14764598-9-124. PMID: 20504375.

27. Ewing C.M., Ray A.M., Lange E.M. et al. Germline mutations in HOXB13 and prostate-cancer risk. N Engl J Med 2012;12;366(2):141-9. DOI: 10.1056/ NEJMoa1110000. PMID: 22236224.

28. Beebe-Dimmer J.L., Hathcock M., Yee C. et al. The HOXB13 G84E mutation is associated with an increased risk for prostate cancer and other malignancies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2015;24(9):1366-72. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-15-0247. PMID: 26108461.

29. Chen Z., Greenwood C., Isaacs W.B. et al. The G84E mutation of HOXB13 is associated with increased risk for prostate cancer: results from the REDUCE trial. Carcinogenesis 2013;34(6):1260-4. DOI: 10.1093/carcin/bgt055. PMID: 23393222.

30. Stott-Miller M., Karyadi D.M., Smith T. et al. HOXB13 mutations in a population-based, case-control study of prostate cancer. Prostate 2013;73(6):634-41. DOI: 10.1002/pros.22604. PMID: 23129385.

31. Zabalza C.V., Adam M., Burdelski C. et al. HOXB13 overexpression is an independent predictor of early PSA recurrence in prostate cancer treated by radical prostatectomy. Oncotarget 2015;6(14):12822-34. DOI: 10.18632/ oncotarget.3431. PMID: 25825985.

32. Xu J., Lange E., Lu L. et al. HOXB13

is a susceptibility gene for prostate cancer: results from the International Consortium for Prostate Cancer Genetics (ICPCG). Hum Genet 2013;132(1):5-14. DOI: 10.1007/s00439-012-1229-4. PMID: 23064873.

33. Kluzniak W., Wokolorczyk D., Kashyap A. et al. The G84E mutation in the HOXB13 gene is associated with an increased risk of prostate cancer in Poland. Prostate 2013;73(5):542-8. DOI: 10.1002/ pros.22594. PMID: 23334858.

34. Kote-Jarai Z., Mikropoulos C., Leongamornlert D.A. et al. Prevalence of the HOXB13 G84E germline mutation

es

u <

u

jn

СЧ

CS

U

et

U

JN СЧ

in British men and correlation with prostate cancer risk, tumour characteristics and clinical outcomes. Ann Oncol 2015;26(4):756-61. DOI: 10.1093/ annonc/mdv004. PMID: 25595936.

35. Lin X., Qu, L., Chen Z. et al. A novel germline mutation in HOXB13 is associated with prostate cancer risk in chinese men. Prostate 2013;73(2):169-75. DOI: 10.1002/pros.22552. PMID: 22718278.

36. Hayano T., Matsui H., Nakaoka H. et al. Germline variants of prostate cancer in japanese families. PLoS One 2016;11(10):e0164233. DOI: 10.1371/ journal.pone.0164233. PMID: 27701467.

37. Maia S., Cardoso M., Pinto P. et al. Identification of two novel HOXB13 germline mutations in portuguese prostate cancer patients. PLoS One 2015;15;10(7):e0132728. DOI: 10.1371/ journal.pone.0132728. PMID: 26176944.

38. Сытенкова К.В., Поспехова Н.И., Поддубная И.В. и др. Клинические особенности различных генотипиче-ских вариантов при наследственном и спорадическом раке молочной железы. Российский биотерапевтический журнал 2011;10(2):3—12. [Sytenkova K.V., Pospekhova N.I., Poddubnaya I.V. et al. Clinical features of different genotypical variants in hereditary and sporadic breast cancer. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Biotherapeutic Journal 2011;10(2):3-12. (In Russ.)].

39. Edwards S.M., Kote-Jarai Z., Meitz J.

et al. Two percent of men with early-onset prostate cancer harbor germline mutations in the BRCA2 gene. Am J Hum Genet 2003;72(1):1-12. PMID: 12474142.

40. Leongamornlert D., Mahmud N., Tymrakiewicz M. et al. Germline BRCA1 mutations increase prostate cancer risk. Br J Cancer 2012;106(10):1697-701. DOI: 10.1038/bjc.2012.146.

PMID: 22516946.

41. Castro E., Goh C., Olmos D. et al. Germline BRCA mutations are associated with higher risk of nodal involvement, distant metastasis, and poor survival outcomes in prostate cancer. J Clin Oncol 2013;31(14):1748-57. DOI: 10.1200/ JCO.2012.43.1882. PMID: 23569316.

42. Akbari M.R., Trachtenberg J., Lee J. et al. Association between germline HOXB13 G84E mutation and risk of prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2012;104(16):1260-2. DOI: 10.1093/ jnci/djs288. PMID: 22781434.

43. Albitar F., Diep K., Ma W., Albitar M. Synonymous polymorphisms in HOXB13 as a protective factor for prostate cancer. J Cancer 2015;6(5):409-11.

DOI: 10.7150/jca.11413. PMID: 25874003.

44. Breyer J.P., Avritt T.G., McReynolds K.M. et al. Confirmation of the HOXB13 G84E germline mutation in familial prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2012;21(8):1348-53.

DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-12-0495. PMID: 22714738.

45. Chen H., Ewing C.M., Zheng S. et al. Genetic factors influencing prostate cancer risk in Norwegian men. Prostate 2018;78(3):186-192. DOI: 10.1002/ pros.23453. PMID: 29181843.

46. Gudmundsson J., Sulem P., Gudbjartsson D.F. et al. A study based

on whole-genome sequencing yields a rare variant at 8q24 associated with prostate cancer. Nat Genet 2012;44(12):1326-9. DOI: 10.1038/ng.2437. PMID: 23104005.

47. Karlsson R., Aly M., Clements M. et al. A population-based assessment

of germline HOXB13 G84E mutation and prostate cancer risk. Eur Urol 2014;65(1):169-76. DOI: 10.1016/j. eururo.2012.07.027. PMID: 22841674.

48. Laitinen V.H., Wahlfors T., Saaristo L. et al. HOXB13 G84E mutation

in Finland: population-based analysis of prostate, breast, and colorectal cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2013;22(3):452-60. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-12-1000-T. PMID: 23292082.

49. MacInnis R.J., Severi G., Baglietto L. et al. Population-based estimate of prostate cancer risk for carriers of the HOXB13 missense mutation G84E. PLoS One 2013;8(2):e54727. DOI: 10.1371/ journal.pone.0054727. PMID: 23457453.

50. Storebjerg T.M., Heyer S., Kirkegaard P. et al. Prevalence of the HOXB13 G84E mutation in Danish men undergoing radical prostatectomy and its correlations with prostate cancer risk and aggressiveness. BJU Int 2016;118(4):646-53. DOI: 10.1111/bju.13416.

PMID: 26779768.

51. Witte J.S., Mefford J., Plummer S.J. et al. HOXB13 mutation and prostate cancer: studies of siblings and aggressive disease. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2013;22(4):675-80. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-12-1154. PMID: 23396964.

52. Castro E., Goh C., Leongamornlert D. et al. Effect of BRCA mutations on metastatic relapse and cause-specific survival after radical treatment for localised prostate cancer. Eur Urol 2015;68(2):186-93. DOI: 10.1016/j. eururo.2014.10.022. PMID: 25454609.

53. Pritchard C.C., Mateo J., Walsh M.F. et al. Inherited DNA-repair gene mutations in men with metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2016;375(5):443-53. DOI: 10.1056/NEJMoa1603144. PMID: 27433846.

54. Robinson D., Van Allen E.M., Wu Y.M. et al. Integrative clinical genomics

of advanced prostate cancer. Cell 2015;161(5):1215-28. DOI: 10.1016/j. cell.2015.05.001. PMID: 26000489.

55. Näslund-Koch C., Nordestgaard B.G., Bojesen S.E. Increased risk for other cancers in addition to breast cancer for CHEK2*1100delC heterozygotes estimated from the copenhagen general population study. J Clin Oncol 2016;34(11):1208-16. DOI: 10.1200/ JCO.2015.63.3594. PMID: 26884562.

56. Hale V., Weischer M., Park J. CHEK2 1100delC mutation and risk of prostate cancer. Prostate Cancer 2014;2014:294575. DOI: 10.1155/2014/294575. PMID: 25431674.

57. Wang Y., Dai B., Ye D. CHEK2 mutation and risk of prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Int J Clin Exp Med 2015;8(9):15708-15. PMID: 26629066.

58. Wu Y., Yu H., Zheng S.L. et al. A comprehensive evaluation of CHEK2 germline mutations in men with prostate cancer. Prostate 2018 78(8):607-15. DOI: 10.1002/pros.23505. PMID: 29520813.

59. Ryan S., Jenkins M.A., Win A.K. Risk of prostate cancer in Lynch syndrome: a systematic review and meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2014;23(3):437-49. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-13-1165. PMID: 24425144.

60. Raymond V.M., Mukherjee B., Wang F. et al. Elevated risk of prostate cancer among men with Lynch syndrome. J Clin Oncol 2013;31(14):1713-8. DOI: 10.1200/JCO.2012.44.1238. PMID: 23530095.

61. Haraldsdottir S., Hampel H., Wei L. et al. Prostate cancer incidence in males with Lynch syndrome. Genet Med 2014;16(7):553-7. DOI: 10.1038/ gim.2013.193. PMID: 24434690.

62. Meller P., Seppälä T.T., Bernstein I. et al. Cancer risk and survival in path MMR carriers by gene and gender up to 75 years of age: a report from the Prospective Lynch Syndrome Database. Gut 2018;67(7):1306-16. DOI: 10.1136/ gutjnl-2017-314057. PMID: 28754778.

63. Liss M.A., Chen H., Hemal S. et al. Impact of family history on prostate cancer mortality in white men undergoing prostate specific antigen based screening.

J Urol 2015;193(1):75-9. DOI: 10.1016/j. juro.2014.07.085. PMID: 25066872.

64. Батенева Е.И., Филиппова М.Г., Тюляндина А.С. и др. Результаты генетического скрининга герминальных мутаций в генах BRCA1 и BRCA2

у больных раком молочной железы и больных раком яичника в российской популяции. Онкогинекология 2015;(3):34-9. [Bateneva E.I., Fillipova M.G., Tulyandina A.S. et al. Results of the genetic testing of germline

mutations in genes BRCA1 and BRCA2 in patients with breast cancer and ovarian cancer in Russian population. Onkogynekologiya = Oncogynecology

2015;(3):34-9. (In Russ.)]. 65. Bancroft E.K., Page E.C., Castro E. et al. Targeted prostate cancer screening in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers:

results from the initial screening round of the IMPACT study. Eur Urol 2014;66(3):489-99. DOI: 10.1016/j. eururo.2014.01.003. PMID: 24484606.

Вклад авторов

А.А. Киричек: написание текста рукописи, обзор публикаций по теме статьи;

Л.Н. Любченко, В.Б. Матвеев: обзор публикаций по теме статьи, редактирование текста рукописи, научная

консультация.

Authors' contributions

A.A. Kirichek: article writing, reviewing of publications of the article's theme;

L.N. Lyubchenko, V.B. Matveev: reviewing of publications of the article's theme, editing article, scientific advice.

cs

u <

u

ORCID авторов

A.А. Киричек: https://orcid.org / 0000-0002-3672-2369 Л.Н. Любченко: https://orcid.org/0000-0003-4775-3299

B.Б. Матвеев: https://orcid.org/0000-0001-7748-9527 ORCID of authors

A.A. Kirichek: https://orcid.org / 0000-0002-3672-2369 L.N. Lyubchenko: https://orcid.org/0000-0003-4775-3299 V.B. Matveev: https://orcid.org/0000-0001-7748-9527

JN СЧ

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.

Статья поступила: 13.04.2018. Принята к публикации: 19.05.2018 Article received: 13.04.2018. Accepted for publication: 19.05.2018