СОДЕРЖАЩАЯ РНК КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

1. Содержащая РНК композиция, которая содержит по меньшей мере одну РНК, для применения для лечения или профилактики опухолевых и/или раковых заболеваний.
2. Содержащая РНК композиция по п. 1, где содержащая РНК композиция предназначена для внутриопухолевого применения, прежде всего путем инъекции в опухолевую ткань.
3. Содержащая РНК композиция по п. 1 или 2, в которой по меньшей мере одна РНК выбрана из группы, состоящей из кодирующей РНК и некодирующей РНК.
4. Содержащая РНК композиция по п. 3, в которой кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую область, которая кодирует по меньшей мере один пептид или белок, и предпочтительно выбрана из группы, состоящей из мРНК, вирусной РНК, ретровирусной РНК и РНК-репликона.
5. Содержащая РНК композиция по п. 4, в которой кодирующая РНК представляет собой мРНК.
6. Содержащая РНК композиция по п. 4 или 5, в которой по меньшей мере один пептид или белок выбран или получен из группы, состоящей из цитокинов, хемокинов, продуктов генов самоубийства, иммуногенных белков или пептидов, индукторов апоптоза, ингибиторов ангиогенеза, белков теплового шока, опухолевых антигенов, ингибиторов β-катенина, активаторов пути STING, модуляторов контрольных «точек», активаторов врожденного иммунитета, антител, доминантно-негативных рецепторов и рецепторов-ловушек, ингибиторов супрессорных клеток миелоидного происхождения (MDSC), ингибиторов пути IDO и белков или пептидов, которые связываются с ингибиторами апоптоза.
7. Содержащая РНК композиция по п. 6, в которой цитокин представляет собой интерлейкин, предпочтительно выбранный из следующего перечня: IL-1α, IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL14, IL-15, IL-16, IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E, IL-17F, IL-18, IL-19, IL-20, IL-21, IL-22, IL-23, IL-24, IL-25, IL-26, IL-27, IL-28A/B, IL-29, IL-30, IL-31, IL-32, IL-33, IL-35.
8. Содержащая РНК композиция по п. 6 или 7, в которой интерлейкин представляет собой интерлейкин-12 (IL-12).
9. Содержащая РНК композиция по п. 6, в которой цитокин является представителем семейства TNF, предпочтительно выбранным из следующего перечня: TNF, прежде всего TNFα, LTα, LTβ, LIGHT, TWEAK, APRIL, BAFF, TL1A, GITRL, OX40L, CD40L, FASL, CD27L, CD30L, 4-1BBL, TRAIL, лиганд RANK.
10. Содержащая РНК композиция по п. 6, в которой цитокин выбран из следующего перечня: лиганд FLT3, G-CSF, GM-CSF, IFNα/β/ω, IFNγ, LIF, М-CSF, MIF, OSM, фактор стволовых клеток, TGFβ1, TGFβ2, TGFβ3, лиганд TSLP.
11. Содержащая РНК композиция по п. 6, в которой хемокин выбран из следующего перечня: CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL4, CXCL5, CXCL6, CXCL7, CXCL8, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL14, CXCL15, CXCL16, CCL1, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL6, CCL7, CCL8, CCL9/10, CCL11, CCL12, CCL13, CCL14, CCL15, CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL20, CCL21, CCL22, CCL23, CCL24, CCL25, CCL26, CCL27, CCL28, XCL1, XCL2, CX3CL1.
12. Содержащая РНК композиция по п. 6, в которой продукт гена самоубийства представляет собой фермент самоубийства, предпочтительно метаболизирующий нуклеотиды фермент.
13. Содержащая РНК композиция по п. 12, в которой метаболизирующий нуклеотиды фермент выбран из следующего перечня: тимидинкиназа, предпочтительно тимидинкиназа вируса Herpes simplex, цитозиндеаминаза, предпочтительно бактериальная цитозиндеаминаза или цитозиндеаминаза дрожжей, дезоксинуклеозидкиназа, предпочтительно дезоксинуклеозидкиназа Drosophila melanogaster, дезоксицитидинкиназа, предпочтительно дезоксицитидинкиназа млекопитающих, фосфорилаза пуриновых нуклеозидов, предпочтительно бактериальная фосфорилаза пуриновых нуклеозидов.
14. Содержащая РНК композиция по одному из пп. 6, 12 или 13, в которой по меньшей мере одну РНК, кодирующую по меньшей мере один продукт гена самоубийства, применяют в комбинации с пролекарством, которое является субстратом для продукта гена самоубийства.
15. Содержащая РНК композиция по одному из пп. 6, 12-14, в которой по меньшей мере одна РНК кодирует по меньшей мере один коннексин и по меньшей мере один продукт гена самоубийства.
16. Содержащая РНК композиция по одному из пп. 6, 12-14, в которой содержащая РНК композиция содержит по меньшей мере одну РНК, кодирующую по меньшей мере один продукт гена самоубийства, где содержащую РНК композицию применяют в комбинации с дополнительной РНК, кодирующей по меньшей мере один коннексин, и/или с белком из семейства коннексинов или его участками или фрагментами.
17. Содержащая РНК композиция по п. 6, в которой иммуногенный белок или пептид представляет собой белок или пептид патогена, более предпочтительно вирусного или бактериального патогена.
18. Содержащая РНК композиция по п. 17, в которой иммуногенный белок или пептид представляет собой по меньшей мере один белок или пептид вируса или бактерии из следующего перечня: вирус гриппа типа А или В или любой другой ортомикосвирус (вирус гриппа типа С), пикорновирусы, такие как риновирус или вирус гепатита А, тогавирусы, такие как альфавирус или рубивирус, например, вирус Синдбис, вирус леса Семлики или рубеолавирус (вирус краснухи), рубелла вирус (вирус немецкой краснухи), коронавирусы, в частности, подтипов HCV-229E или HCV-OC43, рабдовирусы, такие как вирус бешенства, парамикосвирусы, такие как вирус свинки, реовирусы, такие как ротавирус группы А, В или С, гепаднавирусы, такие как вирус гепатита В, паповирусы, такие как человеческие вирусы папилломы любого серотипа, аденовирусы, в частности, типа 1-47, вирусы герпеса, такие как вирус герпеса простого 1, 2 или 3, цитомегаловирус, предпочтительно CMVpp65, вирус Эпштейна-Барра, вирусы коровьей оспы, бактерия Chlamydophila pneumoniae, флавивирусы, такие как вирус Денге типа 1-4, вирус желтой лихорадки, вирус Западного Нила, вирус японского энцефалита, вирус гепатита С, кальцевирусы, филовирусы, такие как вирус Эбола, борнавирусы, буниавирусы, такие как вирус лихорадки Рифт-Валли, аренавирусы, такие как вирус лимфоцитарного хориоменингита или вирус геморрагической лихорадки, ретровирусы, такие как ВИЧ, парвовирусы.
19. Содержащая РНК композиция по п. 17 или 18, в которой иммуногенный пептид ил белок происходит из нуклеопротеина вируса гриппа.
20. Содержащая РНК композиция по п. 6, в которой индуктор апоптоза выбран из группы, состоящей из семейства Всl-2, белка-супрессора опухолей р53, лигандов трансмембранных рецепторов смерти, прежде всего суперсемейства гена рецепторов TNF, агонистов проапоптозного рецептора и беклина-1.
21. Содержащая РНК композиция по п. 6 или 20, в которой индуктор апоптоза выбран из следующего перечня: Bcl-10, Вах, Bak, Bid, Bad, Bim, Bik, Blk, цитохром с, каспазы, прежде всего каспаза 3, каспаза 6, каспаза 7, каспаза 8, каспаза 9, домен смерти, прежде всего Fas, предпочтительно FasL, TNFα, Apo2L/TRAIL, агонист DR4 и/или DR5, Аро3L, агонистическое антитело к DR4, агонистическое антитело к DR5, протеинкиназа R (PKR), гранзим В.
22. Содержащая РНК композиция по п. 6, в которой ингибитор ангиогенеза выбран из следующего перечня: IFN-α, IFN-β, IFN-γ, CXCL9, CXCL10, IL-12, PF-4, TNF-α, sFLT-1, FLK-1, ангиостатин, эндостатин, вазостатин, канстатин, тумстатин, фрагмент пролактина с молекулярной массой 16 кДа, TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3, TSP-1, TSP-2, маспин, РЕХ, sTie1, sTie2, ангиопоэтин-1, ангиопоэтин-2, антитело к VEGFR2, антитело к VEGF и антитело к VEGFR1.
23. Содержащая РНК композиция по п. 6, в которой белок теплового шока выбран из следующего перечня: HSP27, HSP47, HSP60, HSP70, HSC70, GRP78, HSP90, HSP110, GRP94, GRP170, PDI/PDIA, CRT/CALR.
24. Содержащая РНК композиция по п. 6, в которой опухолевый антиген выбран из следующего перечня: 1A01_HLA-A/m; 1А02; 5Т4; ACRBP; AFP; АKАР4; альфа-актинин-_4/m; альфа-метилацил-кофермент_А_-рацемаза; ANDR; ART-4; ARTC1/m; AURKB; B2MG; B3GN5; B4GN1; В7Н4; BAGE-1; BASI; BCL-2; bcr/abl; бета-катенин/m; BING-4; BIRC7; BRCA1/m; BY55; кальретикулин; CAMEL; CASPA; каспаза_8; катепсин_В; катепсин_L; CD1A; CD1B; CD1C; CD1D; CD1E; CD20; CD22; CD276; CD33; CD3E; CD3Z; CD4; СD44_изоформа_1; CD44_изоформа_6; CD52; CD55; CD56; CD80; CD86; CD8A; CDC27/m; CDE30; CDK4/m; CDKN2A/m; CEA; CEAM6; CH3L2; CLCA2; CML28; CML66; COA-1/m; коактозин-подобный_белок; коллаген_ХХIII; COX-2; CP1B1; CSAG2; CT-_9/BRD6; CT45A1; CT55; СТАG2_изоформа_LAGE-1A; СТАG2_изоформа_LАGЕ-1В; CTCFL; Cten; циклин_В1; циклин_D1; cyp-B; DAM-10; DEP1A; E7; EF1A2; EFTUD2/m; EGFR; EGLN3; ELF2/m; EMMPRIN; EpCam; EphA2; EphA3; ErbВ3; ERBB4; ERG; ETV6; EWS; EZH2; FABP7; FCGR3А_версия_1; FCGR3А_версия_2; FGF5; FGFR2; фибронектин; FOS; FOXP3; FUT1; G250; GAGE-1; GAGE-2; GAGE-3; GAGE-4; GAGE-5; GAGE-6; GAGE7b; GAGE-8_(GAGE-2D); GASR; GnT-V; GPC3; GPNMB/m; GRM3; HAGE; гепсин; Her2/neu; HLA-A2/m; гомеобокс_NKХ3.1; HOM-TES-85; HPG1; HS71A; HS71B; HST-2; hTERT; iCE; IF2B3; IL-10; IL-13Ra2; IL2-RA; IL2-RB; IL2-RG; IL-5; IMP3; ITA5; ITB1; ITB6; калликреин-2; калликреин-4; KI20A; KIAA0205; KIF2C; KK-LC-1; LDLR; LGMN; LIRB2; LY6K; MAGA5; MAGA8; MAGAB; MAGE-_B1; MAGE-_E1; MAGE-A1; MAGE-A10; MAGE-A12; MAGE-A2; MAGE-A3; MAGE-A4; MAGE-A6; MAGE-A9; MAGE-B10; MAGE-B16; MAGE-B17; MAGE-B2; MAGE-B3; MAGE-B4; MAGE-B5; MAGE-B6; MAGE-C1; MAGE-C2; MAGE-C3; MAGE-D1; MAGE-D2; MAGE-D4; MAGE-E1_(MAGE1); MAGE-E2; MAGE-F1; MAGE-H1; MAGEL2; маммаглобин_А; MART-1/мелан-А; MART-2; MC1_R; M-CSF; мезотелин; MITF; MMP1_1; MMP7; MUC-1; MUM-1/m; MUM-2/m; MYO1A; MYO1B; MYO1C; MYO1D; MYO1E; MYO1F; MYO1G; MYO1H; NA17; NA88-A; Neo-PAP; NFYC/m; NGEP; N-myc; NPM; NRCAM; NSE; NUF2; NY-ESO-1; OA1; OGT; OS-9; остеокальцин; остеопонтин; p53; PAGE-4; PAI-1; PAI-2; PAP; PATE; РАХ3; PAX5; PD1L1; PDCD1; PDEF; PECA1; PGCB; PGFRB; Pim-1_-киназа; Pin-1; PLAC1; PMEL; PML; POTE; POTEF; PRAME; PRDX5/m; PRM2; простеин; протеиназа-3; PSA; PSB9; PSCA; PSGR; PSM; PTPRC; RAB8A; RAGE-1; RARA; RASH; RASK; RASN; RGS5; RHAMM/CD168; RHOC; RSSA; RU1; RU2; RUNX1; S-100; SAGE; SART-_1; SART-2; SART-3; SEPR; серпинВ5; SIA7F; SIA8A; SIAT9; SIRT2/m; SOX10; SP17; SPNXA; SPXN3; SSX-1; SSX-2; SSX3; SSX-4; ST1A1; STAG2; STAMP-1; STEAP-1; сурвивин; сурвивин-2В; SYCP1; SYT-SSX-1; SYT-SSX-2; TARP; TCRg; TF2AA; TGFбета1; TGFR2; TGM-4; TIE2; TKTL1; TPI/m; TRGV11; TRGV9; TRPC1; TRP-p8; TSG10; TSPY1; TVC_(TRGV3); TX101; тирозиназа; TYRP1; TYRP2; UPA; VEGFR1; WT1; XAGE1.
25. Содержащая РНК композиция по п. 6, в которой ингибитор β-катенина выбран из следующего перечня: TAT-NLS-BLBD-6, аксин-1, TCF-4, GSK-3b, DKK-1, Dvl-1.
26. Содержащая РНК композиция по п. 6, в которой активатор пути STING (стимулятор генов интерферона) представляет собой активирующий белок или конститутивно активный белок пути STING, предпочтительно DDX41, STING, cGAS, IRF3, ТВK1 или STAT6.
27. Содержащая РНК композиция по п. 6, в которой модулятор контрольных «точек» представляет собой модулятор B7-1/CD80, B7-2/CD86, В7-H1/PD-L1, В7-Н2, В7-Н3, В7-Н4, В7-Н6, B7-H7/HHLA2, BTLA, CD28, CD28H/IGPR-1, CTLA-4, ICOS, PD-1, PD-L2/B7-DC, PDCD6, VISTA/B7-H5/PD-1Н, BTN1A1/бутирофилина, BTN2A1, ВТN2А2/бутировафилина 2A2, BTN3A1/2, BTN3A2, BTN3A3, ВТNL2/бутировафилин-подобного 2, BTNL3, BTNL4, BTNL6, BTNL8, BTNL9, BTNL10, CD277/BTN3A1, LAIR1, LAIR2, CD96, CD155/PVR, CRTAM, DNAM-1/CD226, нектина-2/CD112, нектина-3, TIGIT, LILRA3/CD85e, LILRA4/CD85g/ILT7, LILRB1/CD85j/ILT2, LILRB2/CD85d/ILT4, LILRB3/CD85a/ILT5, LILRB4/CD85k/ILT3, 4-1BB/TNFRSF9/CD137, лиганда 4-1BB/TNFSF9, BAFF/BLyS/TNFSF13B, BAFF R/TNFRSF13C, CD27/TNFRSF7, лиганда CD27/TNFSF7, CD30/TNFRSF8, лиганда CD30/TNFSF8, CD40/TNFRSF5, лиганда CD40/TNFSF5, DR3/TNFRSF25, GITR/TNFRSF18, лиганда GITR/TNFSF18, НVEM/TNFRSF14, LIGHT/TNFSF14, лимфотоксина-альфа/TNF-бета, OX40/TNFRSF4, лиганда ОХ40/TNFSF4, RELT/TNFRSF19L, TACI/TNFRSF13B, TL1A/TNFSF15, TNF-альфа, TNF RII/TNFRSF1B, 2B4/CD244/SLAMF4, BLAME/SLAMF8, CD2, CD2F-10/SLAMF9, CD48/SLAMF2, CD58/LFA-3, CD84/SLAMF5, CD229/SLAMF3, CRACC/SLAMF7, NTB-A/SLAMF6, SLAM/CD150, TIM-1/KIM-1/HAVCR, TIM-3, TIM-4, CD7, CD96, CD160, CD200, CD300a/LMIR1, CRTAM, DAP12, дектина-1/СЕЕС7А, DPPIV/CD26, EphB6, интегрина альфа 4 бета 1, интегрина альфа 4 бета 7/LPAM-1, LAG-3, TIM-1/KIM-1/HAVCR, TIM-4, TSLP R или любой их комбинации.
28. Содержащая РНК композиция по п. 6 или 27, в которой модулятор контрольных «точек» выбран из группы, состоящей из агонистического антитела, антагонистического антитела, доминантно-негативного рецептора, рецептора-ловушки и лиганда.
29. Содержащая РНК композиция по п. 28, в которой антагонистическое антитело направлено против PD-1, PD-L1 или CTLA-4.
30. Содержащая РНК композиция по п. 28, в которой агонистическое антитело направлено против ОХ-40.
31. Содержащая РНК композиция по п. 28, в которой рецептор-ловушка представляет собой растворимый рецептор PD-1.
32. Содержащая РНК композиция по п. 6, в которой антитело представляет собой агонистическое антитело, антагонистическое антитело или нейтрализующее антитело.
33. Содержащая РНК композиция по п. 6 или 32, в которой антитело направлено против опухолевого антигена или ассоциированного с опухолью антигена.
34. Содержащая РНК композиция по одному из пп. 3-33, в которой содержание G/C в кодирующей области кодирующей РНК, предпочтительно мРНК, повышено по сравнению с содержанием G/C в кодирующей области РНК дикого типа, и где кодируемая указанной обогащенной G/C РНК аминокислотная последовательность предпочтительно не модифицирована по сравнению с аминокислотной последовательностью, кодируемой РНК дикого типа.
35. Содержащая РНК композиция по одному из пп. 3-34, в которой кодирующая РНК, предпочтительно мРНК, содержит дополнительно 5'-UTR-элемент и/или а 3'-UTR-элемент.
36. Содержащая РНК композиция по одному из пп. 3-35, в которой кодирующая РНК, предпочтительно мРНК, содержит дополнительно по меньшей мере одну структуру типа «стебель-петля».
37. Содержащая РНК композиция по одному из пп. 3-36, в которой кодирующая РНК, предпочтительно мРНК, содержит дополнительно структуру 5'-кэпа и/или поли(А)-последовательность, и/или поли(С)-последовательность.
38. Содержащая РНК композиция по п. 3, в которой некодирующая РНК выбрана из группы, состоящей из малой интерферирующей РНК (siPHK), антисмысловой РНК (asPHK), кольцевой РНК (circPHK), рибозимов, аптамеров, рибопереключателей, иммуностимулирующей РНК, транспортной РНК (тРНК), рибосомной РНК (рРНК), малой ядерной РНК (snPHK), малой ядрышковой РНК (snoPHK), микроРНК (miPHK) и взаимодействующей с Piwi-комплексом РНК (piPHK).
1
m
n
1
m
n
u
1
m
n
v
a
u
1
m
n
v
a
39. Содержащая РНК композиция по п. 38, в которой иммуностимулирующая РНК содержит по меньшей мере одну последовательность РНК формулы (III) (GXG), формулы (IV) (CXC), формулы (V) (NGXGN) и/или формулы (VI) (NCXCN)).
40. Содержащая РНК композиция по п. 38 или 39, в которой иммуностимулирующая РНК содержит по меньшей мере одну последовательность РНК, соответствующую SEQ ID NO: 5, 394 и 10072.
41. Содержащая РНК композиция по одному из предыдущих пунктов, в которой по меньшей мере одна РНК образует комплекс с одним или несколькими катионными или поликатионными соединениями, предпочтительно с катионными или поликатионными полимерами, катионными или поликатионными пептидами или белками, например, протамином, катионными или поликатионными полисахаридами и/или катионными или поликатионными липидами.
42. Содержащая РНК композиция по п. 41, в которой катионное или поликатионное соединение представляет собой полимерный носитель.
43. Содержащая РНК композиция по п. 42, в которой полимерный носитель образован перекрестно сшитыми дисульфидом катионными компонентами, предпочтительно перекрестно сшитыми дисульфидом катионными пептидами, предпочтительно содержащими пептиды формулы VII, VIIa и/или VIIb и/или соединение формула (VIII) (L-P1-S-[S-P2-S]n-S-P3-L).
44. Содержащая РНК композиция по пп. 41-43, в которой соотношение N/P по меньшей мере одной РНК и одного или нескольких катионных или поликатионных соединений, предпочтительно катионных или поликатионных пептидов или белков, находится в диапазоне примерно от 0,1 до 10, включая диапазон примерно от 0,3 до 4, примерно от 0,5 до 2, примерно от 0,7 до 2 и примерно от 0,7 до 1,5.
45. Содержащая РНК композиция по одному из предыдущих пунктов, где содержащая РНК композиция содержит по меньшей мере одну РНК, которая образует комплекс с одним или несколькими катионными или поликатионными соединениями, и по меньшей мере одну свободную РНК, предпочтительно кодирующую РНК, более предпочтительно мРНК.
46. Содержащая РНК композиция по одному из предыдущих пунктов, в которой по меньшей мере одна мРНК образует комплекс с одним или несколькими липидами, формируя тем самым липосомы, липидные наночастицы и/или липоплексы.
12
12
47. Содержащая РНК композиция по одному из предыдущих пунктов, где содержащая РНК композиция содержит комплекс, включающий полимерный носитель и карго-молекулу, образованный полимерным носителем, предпочтительно содержащим перекрестно сшитые дисульфидом катионные пептиды, предпочтительно Cys-Arg и/или Cys-Arg-Cys, и иммуностимулирующую РНК, предпочтительно последовательность РНК, соответствующую SEQ ID NO: 5, 394 или 10072.
48. Фармацевтическая композиция, которая содержит содержащую РНК композиций по пп. 1-47 и фармацевтически приемлемый носитель и/или наполнитель.
49. Фармацевтическая композиция по п. 48, приготовленная для инъекции в опухолевую ткань.
50. Набор или набор компонентов, который содержит содержащую РНК композицию по пп. 1-47 или фармацевтическую композицию по п. 48 или 49 и необязательно технические инструкции с информацией по введению и дозированию компонентов.
51. Содержащая РНК композиция по одному из пп. 1-47 или фармацевтическая композиция по п. 48 или п. 49, или набор или набор компонентов по п. 50 для применения в качестве лекарственного средства.
52. Содержащая РНК композиция по одному из пп. 1-47 или фармацевтическая композиция по п. 48 или п. 49, или набор или набор компонентов по п. 50 для применения для лечения или профилактики опухолевых и/или раковых заболеваний, предпочтительно с помощью внутриопухолевого введения, прежде всего путем инъекции в опухолевую ткань.
53. Применение содержащей РНК композиции по одному из пп. 1-47 или фармацевтической композиции по п. 48 или п. 49, или набора или набора компонентов по п. 50 для лечения или профилактики опухолевых и/или раковых заболеваний, предпочтительно с помощью внутриопухолевого введения, прежде всего путем инъекции в опухолевую ткань.
54. Применение по п. 53, в котором лечение или профилактика включает введение по меньшей мере одного дополнительного фармацевтически активного соединения.
55. Применение по п. 54, в котором по меньшей мере одно дополнительное фармацевтически активное соединение выбирают из группы, состоящей из цитокинов, хемокинов, продуктов генов самоубийства, иммуногенных белков или пептидов, индукторов апоптоза, ингибиторов ангиогенеза, белков теплового шока, опухолевых антигенов, ингибиторов β-катенина, активаторов пути STING, модуляторов контрольных «точек», активаторов врожденного иммунитета, антител, доминантно-негативных рецепторов и рецепторов-ловушек, ингибиторов супрессорных клеток миелоидного происхождения (MDSC), ингибиторов пути IDO и белков или пептидов, которые связываются с ингибиторами апоптоза, антибактериальных агентов, противовирусных агентов, лекарственных средств, адъювантов, химиотерапевтических агентов и ингибиторов киназ.
56. Применение по п. 54 или 55, в котором лечение дополнительно включает лучевую терапию и/или хирургию.
57. Применение по п. 55, в котором модулятор контрольных «точек» выбирают из модулятора, указанного в п. 27.
58. Применение по п. 57, в котором модулятор контрольных «точек» выбирают из ингибитора PD-1, ингибитора PD-L1, ингибитора CTLA-4, ингибитора LAG3, ингибитора TIM3, стимулятора ОХ-40, стимулятора 4-1ВВ, стимулятора CD40L, стимулятора CD28, стимулятора GITR.
59. Применение по п. 58, в котором ингибитор PD-1 представляет собой антагонистическое антитело, направленное против PD-1, а ингибитор PD-L1 представляет собой антагонистическое антитело, направленное против PD-L1.
60. Применение по п. 54, в котором антитело выбирают из антитела, направленного против CD73 и/или CD137.
61. Применение содержащей РНК композиции по одному из пп. 1-47 или фармацевтической композиции по п. 48 или 49, или набора или набора компонентов по п. 50 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения опухолевых и/или раковых заболеваний, предпочтительно с использованием внутриопухолевого введения, прежде всего путем инъекции в опухолевую ткань.
62. Способ лечения опухолевых и/или раковых заболеваний с помощью содержащей РНК композиции по одному из пп. 1-47 или фармацевтической композиции по п. 48 или 49, или набора или набора компонентов по п. 50, предпочтительно с использованием внутриопухолевого введения, прежде всего путем инъекции в опухолевую ткань.