МОДУЛЯЦИЯ КИНАЗ И ПОКАЗАНИЯ К ЕЁ ПРИМЕНЕНИЮ
KINASES MODULATION AND INDICATIONS FOR ITS USE

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001] Настоящее изобретение относится к лигандам для FMS-подобной тирозинкиназы 3(Flt3), такой как аномально активированная Flt3 киназа, и к способам их применения. Представленная информация предназначена исключительно для содействия пониманию читателя. Ни представленная информация, ни приведенные ссылки не должны рассматриваться как уровень техники настоящего изобретения. Каждая из приведенных ссылок включена в настоящее описание во всей полноте и для любой цели.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] FLT-3 (FMS-подобная тирозинкиназа 3), которая также известна как FLK-2 (фетальная печеночная киназа 2) и STK-I (киназа-1 стволовых клеток), представляет собой RTK класса III, структурно родственную PDGFR и колониестимулирующему фактору 1 (CSF1). Указанные RTK содержат пять иммуноглобулин-подобных доменов во внеклеточной области и внутриклеточный домен тирозинкиназы, разделенный на два путем специфической гидрофильной вставки. Рецепторная тирозинкиназа Flt3 экспрессируется в гемопоэтических клетках-предшественниках, и активация Flt3 улучшает колониеобразующую способность всех ростков кроветворения. Множество различных мутаций гена Flt3 может привести к выработке белка Flt3 аномально активированной киназой, и в таких случаях указанные мутантные формы Flt3 могут вызвать злокачественную трансформацию гемопоэтических клеток in vitro и in vivo. Внутренние тандемные дупликации (ITD) и/или вставки и, реже, делеции в FLT3-гене задействованы в 20-25% всех случаев острого миелоидного лейкоза (AML). Например, вставка нескольких аминокислот в околомембранную область Flt3, которую часто относят к мутациям путем внутренних тандемных дупликации, вызывает злокачественную трансформацию миелоидных клеток, и такие мутации встречаются в примерно 25% случаев острого миелоидного лейкоза (AML). Наличие указанных мутаций связано со сниженной выживаемостью при AML. У пациентов с AML наблюдались мутации по другим остаткам, например по F691 ("привратник") и D835. Точечные мутации также наблюдались в киназном домене Flt3 в примерно 7% случаев AML. Другие типы лейкоза, такие как хронический миеломоноцитарный лейкоз (CMML), могут также содержать активирующие мутации Flt3. Таким образом, Flt3 с активирующими мутациями являются важной мишенью при некоторых типах злокачественных опухолей (Cancer Cell, (2007), 12:367-380; Blood, (2003), 101, 3164-317; Current Pharmaceutical Design (2005), 11:3449-3457).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0003] Настоящее изобретение относится к способам применения соединений, активных в отношении онкогенной Flt3 киназы или мутантной формы Flt3, например, аномально активированной Flt3 киназы. В одном аспекте, в настоящем изобретении предложены способы применения соединений Формулы I и всех подформул и соединений, описанных в настоящем документе, которые можно применять в терапевтических и/или профилактических целях, задействуя модуляцию Flt3 киназы, такой как онкогенная Flt3 или мутантная форма Flt3. Согласно одному из вариантов реализации, в изобретении предложен способ лечения субъекта, страдающего от или подверженного риску заболевания или состояния, опосредованного онкогенной Flt3.
[0004] Согласно некоторым вариантам реализации, в изобретении предложен способ лечения у субъекта заболеваний или состояний, опосредованных Flt3 киназой, включающий введение указанному субъекту, подверженному риску или страдающему от или имеющему указанные заболевания или состояния, терапевтически эффективного количества соединений Формулы I, имеющего следующую структуру:
всех его солей, пролекарств, таутомеров и изомеров,
где:
1
2
1
2
2
1
2
2
6
4
5
X представляет собой N или CR, X представляет собой N или CR, Y представляет собой N или CR, и Y представляет собой N или CR, однако при условии, что не более одного из Х, Y и Y представляет собой N;
1
7
2
L выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного низшего алкилена, -S-, -O-, -С(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)- и -NR-;
2
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
а
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
2
b
а
2
b
a
b
а
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
а
2
b
a
2
b
1-3
L выбран из группы, состоящей из связи, необязательно замещенного низшего алкилена, -(alk)-S-(alk)-, -(alk)-O-(alk)-, -(alk)-OC(O)-(alk)-, -(alk)-C(O)O-(alk)-, -(alk)-OC(S)-(alk)-, -(alk)-C(S)O-(alk)-, -(alk)-C(O)-(alk)-, -(alk)-C(S)-(alk)-, -(alk)-С(O)NR-(alk)-, -(alk)-OC(O)NR-(alk)-, -(alk)-OC(S)NR-(alk)-, -(alk)-C(S)NR-(alk)-, -(alk)-S(O)-(alk)-, -(alk)-S(O)-(alk)-, -(alk)-S(O)NR-(alk)-, -(alk)-NR-(alk)-, -(alk)-NRC(O)-(alk)-, -(alk)-NRC(S)-(alk), -(alk)-NRC(O)NR-(alk)-, -(alk)-NRC(S)NR-(alk)-, -(alk)-NRC(O)O-(alk)-, -(alk)-NRC(S)O-(alk)-, -(alk)-NRS(O)-(alk)- и -(alk)-NRS(O)NR-(alk)-, где alk представляет собой необязательно замещенный Cалкилен, и а и b независимо представляют собой 0 или 1;
1
R выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;
2
4
5
6
10
11
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкенила, необязательно замещенного низшего алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -ОН, -NH, -NO, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -NRR, -NHR, -OR, -SR, -C(O)R, -C(S)R, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -C(O)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NHR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -NHC(O)R, -NRC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)OR, -NRC(O)OH, -NRC(O)OR, -NHC(S)OR, -NRC(S)OH, -NRC(S)OR, -NHC(O)NHR, -NHC(O)NRR, -NRC(O)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(O)NRR, -NHC(S)NHR, -NHC(S)NRR, -NRC(S)NH, -NRC(S)NHR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR и -NRS(O)NRR;
1
Ar представляет собой 5- или 6-членный необязательно замещенный гетероарилен, имеющий структуру
1
2
где  указывает место присоединения L, и  указывает место присоединения L, и где указанный N представляет собой или =N- или -N=;
n представляет собой 0 или 1;
F и J оба представляют собой С, или один из F и J представляет собой С, а другой из F и J представляет собой N;
Р и Q независимо выбраны из CR, N, NR, О или S;
Т выбран из CR или N;
где
когда n представляет собой 1, F и J представляют собой С, и Р, Т и Q представляют собой CR, или любой из Р, Т и Q представляет собой N, а другие два из Р, Т и Q представляют собой CR,
когда n представляет собой 0, и F и J оба представляют собой С, тогда один из Р и Q представляет собой CR, N или NR, а другой из Р и Q представляет собой С, N, NR, О или S, при условии что оба Р и Q не представляют собой CR,
когда n представляет собой 0, один из F и J представляет собой N, а другой из F и J представляет собой С, тогда один из Р и Q представляет собой N, а другой из Р и Q представляет собой CR или Р и Q оба представляют собой CR, и
R представляет собой водород или необязательный заместитель, как определено в настоящем документе для необязательно замещенного гетероарилена, который обеспечивает стабильное соединение;
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного низшего алкила; необязательно замещенного низшего алкенила, однако при условии, что ни один его алкеновый атом углерода не присоединен к любому из -С(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)-, -O-, -S- или -N- любого из -OR, -SR, -C(O)R, -C(S)R, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -C(O)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NHR, -С(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -NHR, -NHC(O)R, -NRC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)OR, -NRC(O)ОН, -NRC(O)OR, -NHC(S)OR, -NRC(S)OH, -NRC(S)OR, -NHC(O)NHR, -NHC(O)NRR, -NRC(O)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(O)NRR, -NHC(S)NHR, -NHC(S)NRR, -NRC(S)NH, -NRC(S)NHR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR или -NRS(O)NRR; необязательно замещенного низшего алкинила, однако при условии, что ни один его алкиновый атом углерода не присоединен к любому из -С(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)-, -O-, -S- или -N- любого из -OR, -SR, -C(O)R, -C(S)R, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -C(O)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NHR, -С(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -NHR, -NHC(O)R, -NRC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)OR, -NRC(O)OH, -NRC(O)OR, -NHC(S)OR, -NRC(S)OH, -NRC(S)OR, -NHC(O)NHR, -NHC(O)NRR, -NRC(O)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(O)NRR, -NHC(S)NHR, -NHC(S)NRR, -NRC(S)NH, -NRC(S)NHR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR или -NRS(O)NRR; необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;
7
8
8
2
R выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -C(O)R и -S(O)R;
8
R выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;
9
12
13
9
9
2
R независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и низшего алкила, замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, -ОН, -NH, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, замещенного фтором моноалкиламино, диалкиламино, замещенного фтором диалкиламино и -NRR, однако при условии, что когда R представляет собой замещенный низший алкил, любое замещение при алкильном атоме углерода, присоединенном к -N- из -NR-, представляет собой фтор;
10
11
10
11
10
11
R и R независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из необязательно замещенного низшего алкила; необязательно замещенного низшего алкенила, однако при условии, что ни один его алкеновый атом углерода не присоединен к азоту из -NRR; необязательно замещенного низшего алкинила, однако при условии, что ни один его алкиновый атом углерода не присоединен к азоту из -NRR; необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; или
10
11
R и R совместно с азотом, к которому они присоединены, образуют моноциклический 5-7-членный необязательно замещенный гетероциклоалкил или моноциклический 5- или 7-членный необязательно замещенный азотсодержащий гетероарил; и
12
13
2
R и R совместно с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный гетероциклоалкил или 5-7-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, -ОН, -NH, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио-, и замещенного фтором низшего алкилтио.
Указанная Flt3 киназа может представлять собой онкогенную Flt3 киназу или мутантную форму Flt3, имеющую одну или более мутаций, описанных в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации, в изобретении предложен способ модулирования Flt3 киназы, включающий введение субъекту соединения Формулы I или любой подформулы и любого соединения, описанного в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации, в изобретении предложен способ ингибирования Flt3 киназы, включающий приведение Flt3 киназы или клетки, содержащей Flt3 киназу, в контакт с соединением Формулы I или любой подформулы и любым соединением, описанным в настоящем документе.
1
2
1
2
1
1
2
1
[0005] Что касается Формулы I, структура ядра, показанная выше, где X, X, Y и Y представляют собой СН, и L-Ar-L-R заменен на Н, называется «азаиндольное ядро». Для указанного азаиндольного ядра ссылки на атомы кольца и позиции в кольце показаны на следующей структуре:
[0006] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, соединения Формулы I имеют структуру, выбранную из следующих:
1
2
1
2
4
5
6
1
где L, Ar, L, R, R, R, R и R такие, как определено для Формулы I.
1
2
1
2
1
2
1
2
2
1
1
2
1
2
1
2
2
1
5
5
4
4
5
5
4
4
[0007] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, X и X в соединениях Формулы I представляют собой N или СН. Согласно другому варианту реализации, X, X и Y представляют собой N или СН, причем согласно дополнительному варианту реализации, Y представляет собой CR и R не является водородом. Согласно другому варианту реализации, X, X и Y представляют собой N или СН, причем согласно дополнительному варианту реализации Y представляет собой CR и R не является водородом. Согласно другому варианту реализации, X, Х и Y представляют собой СН, причем согласно дополнительному варианту реализации, Y представляет собой CR и R не является водородом. Согласно другому варианту реализации, X, X и Y представляют собой СН, причем согласно дополнительному варианту реализации Y представляет собой CR и R не является водородом.
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
2
6
4
5
4
5
2
6
2
6
4
5
2
5
6
4
2
6
4
5
2
4
6
5
[0008] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, X, X, Y и Y в соединениях Формулы I независимо представляют собой CR, CR, CR и CR соответственно, один из R или R не является водородом, предпочтительно когда R и R представляют собой водород. Согласно одному из вариантов реализации, когда Х, Х, Y и Y независимо представляют собой CR, CR, CR и CR соответственно, R, R и R представляют собой водород и R не является водородом. Согласно одному из вариантов реализации, когда Х, X, Y и Y независимо представляют собой CR, CR, CR и CR соответственно, R, R и Rпредставляют собой водород и R не является водородом.
1
2
1
2
[0009] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы I, X и X представляют собой N или СН, где предпочтительно оба X и Х представляют собой СН.
1
7
2
1
2
1-3
2
2
2
[0010] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы I L выбран из группы, состоящей из -S-, -O-, низшего алкилена, -С(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)- и -NR-, где низший алкилен необязательно содержит в качестве заместителя фтор, и когда L представляет собой необязательно замещенный низший алкилен или содержит необязательно замещенный C алкилен, указанный алкилен необязательно содержит в качестве заместителя фтор или низший алкил. Согласно одному из вариантов реализации, L выбран из группы, состоящей из -S-, -O-, -CH-, -CF-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)- и -NH-.
2
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
2
b
2
b
b
b
b
b
b
b
b
2
b
2
b
[0011] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы I L выбран из группы, состоящей из связи, необязательно замещенного низшего алкилена, -O-(alk)-, -ОС(O)-(alk)-, -С(O)O-(alk)-, -OC(S)-(alk)-, -C(S)O-(alk)-, -C(O)-(alk)-, -C(S)-(alk)-, -C(O)NR-(alk)-, -OC(O)NR-(alk)-, -OC(S)NR-(alk)-, -C(S)NR-(alk)-, -S(O)-(alk)-, -S(O)-(alk)-, S(O)NR-(alk)-, -NR-(alk)-, -NRC(O)-(alk)-, -NRC(O)O-(alk)-, -NRC(S)-(alk)-, -NRC(S)O-(alk)-, -NRC(O)NR-(alk),-, -NRC(S)NR-(alk)-, -NRS(O)-(alk)- и -NRS(O)NR-(alk)-.
1
2
12
13
1-3
2
2
[0012] В дополнение к любому из указанных выше вариантов реализации способов, предложенных в изобретении, в Формуле I, когда L представляет собой замещенный низший алкилен или когда L представляет собой замещенный низший алкилен или содержит замещенный C алкилен, указанный алкилен содержит в качестве заместителя один или более, предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из фтора, -ОН, -NH, низшего алкокси, низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и -NRR, где указанная алкильная цепь(и) низшего алкокси, низшего алкилтио, моноалкиламино или диалкиламино необязательно замещены одним или более, предпочтительно 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, -ОН, -NH, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино или циклоалкиламино.
1
[0013] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в указанных соединениях Формулы I, переменные Р, J, Q, Т, F и n выбраны с обеспечением структур Ar, выбранных из группы, состоящей из
и , где каждый R независимо представляет собой водород или необязательный заместитель, как определено в настоящем документе для необязательно замещенного гетероарила.
[0014] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, соединение Формулы I имеет структуру в соответствии со следующей суб-родовой структурой. Формулой Ia,
1
1
2
4
5
6
1
всех солей, пролекарств, таутомеров и изомеров указанного соединения, где L, Ar, R, R, R, R и R такие, как определено для Формулы I;
3
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
14
b
b
b
b
b
b
2
b
b
b
2
b
2
b
b
b
2
b
L выбран из группы, состоящей из связи, необязательно замещенного низшего алкилена, -O-(alk)-, -S-(alk)-, -NR-(alk)-, -С(O)-(alk)-, -C(S)-(alk)-, -S(O)-(alk)-, -S(O)-(alk)-, -NRC(O)-(alk)-, -C(O)NR-(alk)-, -S(O)NR-(alk)-, -NRS(O)-(alk)-, -NRC(O)NR-(alk)-, -NRC(S)NR-(alk)- и -NRS(O)NR-(alk)-;
1-3
alk представляет собой необязательно замещенный C алкилен;
b представляет собой 0 или 1; и
14
R представляет собой водород или низший алкил.
2
5
6
4
2
4
6
5
[0015] Согласно другому варианту реализации способов, предложенных в изобретении, в соединениях Формулы Ia, R, R и R представляют собой водород, где дополнительно R не является водородом. Согласно другому варианту реализации, R, R и R представляют собой водород, где дополнительно R не является водородом.
[0016] Согласно конкретным вариантам реализации способов, предложенных в изобретении, указанное соединение Формулы I имеет структуру в соответствии со следующей суб-родовой структурой. Формулой Ib,
всех солей, пролекарств, таутомеров и изомеров указанного соединения,
где:
V и W независимо выбраны из группы, состоящей из N и СН;
18
U и Z независимо выбраны из группы, состоящей из N и CR, однако при условии, что не более одного из W, U и Z представляет собой N;
19
20
21
2
А выбран из группы, состоящей из -CRR-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -NR- и -O-;
n представляет собой 0 или 1;
F и J оба представляют собой С или один из F и J представляет собой С, а другой из F и J представляет собой N;
Е и K выбраны из С, N, О или S;
G выбран из С или N;
где
15
17
16
когда n представляет собой 1, F и J представляют собой С, и Е, G и K представляют собой С, или любой из Е, G и K представляет собой N и другие два из Е, G и K представляют собой С, при условии, что когда Е, G или K представляет собой N, R, R и R, соответственно, отсутствуют,
15
16
15
16
когда n представляет собой 0 и F и J оба представляют собой С, тогда один из Е и K представляет собой С или N и другой из Е и K представляет собой С, N, О или S, при условии, что оба Е и K не представляют собой С, и при условии, что когда Е и K оба представляют собой N, один из R и R отсутствует, и при условии, что когда один из Е и K представляет собой N и другой представляет собой О или S, R и R отсутствуют,
15
16
когда n представляет собой 0, один из F и J представляет собой N и другой из F и J представляет собой С, тогда один из Е и K представляет собой N и другой из Е и K представляет собой С, или оба Е и K представляют собой С, при условии, что когда Е представляет собой N, R отсутствует, и когда K представляет собой N, Rотсутствует;
1
R выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;
15
22
22
R выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, -OR, -SR и галогена, когда Е представляет собой С; отсутствует, когда Е представляет собой О или S, или когда n=1 и Е представляет собой N; и отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного низшего алкила, когда n=0 и Е представляет собой N;
16
22
22
R выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, -OR, -SR и галогена, когда K представляет собой С; отсутствует, когда K представляет собой О или S, или когда n=1 и K представляет собой N, и отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного низшего алкила, когда n=0 и K представляет собой N;
17
22
22
R выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, -OR, -SR и галогена, когда G представляет собой С, или отсутствует, когда G представляет собой N;
18
24
25
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -ОН, -NH, -NO, -CN, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -NRR, -NHR, -OR, -SR, -NHC(O)R, -NRC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(O)NHR, -NHC(O)NRR, -NRC(O)NRR, -NHC(S)NHR, -NRC(S)NH, -NRC(S)NHR, -NHC(S)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR и -NRS(O)NRR;
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
26
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
19
20
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
26
19
20
19
20
26
26
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
26
19
20
u
t
s
t
s
t
s
s
t
s
t
s
t
s
t
2
s
t
2
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
2
s
t
2
s
M выбран из группы, состоящей из связи, -(CRR), -(CRR)-C(O)-(CRR)-, -(CRR)-C(S)-(CRR)-, -(CRR)-C(O)O-(CRR)-, -(CRR)t-C(S)O-(CRR)-, -(CRR)-C(O)NR-(CRR)-, -(CRR)-C(S)NR-(CRR)-, -(CRR)-S(O)-(CRR)-, -(CRR)-S(O)-(CRR)-, -(CRR)-S(O)NR-(CRR)-, -(CRR)-O-(CRR)-, -(CRR)-OC(O)-(CRR)-, -(CRR)-OC(S)-(CRR)-, -(CRR)-OC(O)NR-(CRR)-, -(CRR)-OC(S)NR-(CRR)-, -(CRR)-S-(CRR)-,-(CRR)-NR-(CRR)-, -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, -(CRR)-NRC(S)-(CRR)-, -(CRR)-NRC(O)O-(CRR)-, -(CRR)-NRC(S)O-(CRR)-, -(CRR)-NRC(O)NR-(CRR)-, -(CRR)-NRC(S)NR-(CRR)-, -(CRR)-NRS(O)-(CRR)- и -(CRR)-NRS(O)NR-(CRR)-;
19
20
27
28
2
2
где R и R независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, -ОН, -NH, низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и -NRR, где указанная алкильная цепь(и) низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкилтио, моноалкиламино или диалкиламино необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, -ОН, -NH, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино; или
19
20
19
20
27
28
2
2
2
любые два из R и R при одном или разных атомах углерода совместно образуют 3-7-членный моноциклический циклоалкил или 5-7-членный моноциклический гетероциклоалкил и любые другие из R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, -ОН, -NH, низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и -NRR, где указанная алкильная цепь(и) низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкилтио, моноалкиламино или диалкиламино необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, -ОН, -NH, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, и где указанный моноциклический циклоалкил или моноциклический гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино;
21
22
R и R независимо в каждом случае представляют собой водород или необязательно замещенный низший алкил;
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного низшего алкила; необязательно замещенного низшего алкенила, однако при условии, что ни один его алкеновый атом углерода не присоединен к любому -С(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -O-, -S- или -N- любого из -NHR, -OR, -SR, -NHC(O)R, -NRC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(O)NHR, -NHC(O)NRR, -NRC(O)NRR, -NHC(S)NHR, -NRC(S)NH, -NRC(S)NHR, -NHC(S)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR или -NRS(O)NRR; необязательно замещенного низшего алкинила, однако при условии, что ни один его алкиновый атом углерода не присоединен к любому из -С(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)-, -O-, -S- или -N- любого из -NHR, -OR, -SR, -NHC(O)R, -NRC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(O)NHR, -NHC(O)NRR, -NRC(O)NRR, -NHC(S)NHR, -NRC(S)NH, -NRC(S)NHR, -NHC(S)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRRили -NRS(O)NRR; необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;
24
25
24
25
24
25
R и R независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из необязательно замещенного низшего алкила; необязательно замещенного низшего алкенила, однако при условии, что ни один его алкеновый атом углерода не присоединен к азоту из -NRR; необязательно замещенного низшего алкинила, однако при условии, что ни один его алкиновый атом углерода не присоединен к азоту из -NRR; необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; или
24
25
R и R совместно с азотом, к которому они присоединены, образуют моноциклический 5-7-членный необязательно замещенный гетероциклоалкил или моноциклический 5- или 7-членный необязательно замещенный азотсодержащий гетероарил;
26
27
28
26
9
2
R независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и низшего алкила, замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, -ОН, -NH, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, замещенного фтором моноалкиламино, диалкиламино, замещенного фтором диалкиламино и -NRR, однако при условии, что когда R представляет собой замещенный низший алкил, любое замещение при атоме углерода низшего алкила, присоединенном к -N- из -NR-, представляет собой фтор;
27
28
2
R и R совместно с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный гетероциклоалкил или 5-7-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, -ОН, -NH, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио и замещенного фтором низшего алкилтио;
u представляет собой 1-6;
t представляет собой 0-3; и
s представляет собой 0-3;
при условии, что
15
16
17
1
2
2
когда V, W, U и Z представляют собой СН, n=1, Е, F, G, J и K представляют собой С, R, R и R представляют собой Н, А представляет собой -СН-, -СН(ОН)- или -С(O)-, и М представляет собой -NHCH-, тогда R не представляет собой фенил, 4-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 4-метилфенил, 3-фторфенил или тиофен-2-ил,
15
16
17
1
2
2
3
2
когда V, W, U и Z представляют собой СН, n=1, Е, F, G, J и K представляют собой С, R, R и R представляют собой Н, и А представляет собой -CH-, тогда M-R не представляет собой -NHCHCH(СН),
15
16
17
1
18
18
2
3
когда V, W и U представляют собой СН, n=1, Е, F, G, J и K представляют собой С, R, R и R представляют собой Н, А представляет собой -CH-, M-R представляет собой -ОСН, и Z представляет собой CR, тогда R не представляет собой тиофен-3-ил, и
15
16
1
18
18
3
3
3
когда V, W и U представляют собой СН, n=0, F, J и K представляют собой С, Е представляет собой N, R представляет собой СН, R is Н, А представляет собой -С(O)-, M-R представляет собой -СН(СН), и Z представляет собой CR, тогда Rне представляет собой 3-((Е)-2-карбоксивинил)фенил.
15
16
17
[0017] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы Ib переменные Е, J, K, G, F, n, R, R и R выбраны с обеспечением структур, выбранных из группы, состоящей из
15
16
17
и , где R, R и R такие, как определено для соединения Формулы Ib, и где  указывает место присоединения А, и  указывает место присоединения М.
19
20
19
20
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
26
26
19
20
26
26
19
20
26
19
20
26
26
19
20
s
s
s
s
s
s
s
s
2
s
s
s
s
s
s
s
2
s
2
s
[0018] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы Ib указанная переменная М выбрана из группы, состоящей из -O-(CRR)-, -S-(CRR)-, -ОС(O)-(CRR)-, -ОС(S)-(CRR)-, -ОС(O)NR-(CRR)-, -OC(S)NR-(CRR)-, -C(O)NR-(CRR)-, -C(S)NR-(CRR)-, -S(O)NR-(CRR)-, -NR-(CRR)s-, -NRC(O)-(CRR)-, -NRC(S)-(CRR)-, -NRC(O)O-(CRR)-, -NRC(S)O-(CRR)-, -NRC(O)NR-(CRR)-, -NRC(S)NR-(CRR)-, -NRS(O)-(CRR)- и -NRS(O)NR-(CRR)-.
26
26
2
[0019] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы Ib указанная переменная R независимо в каждом случае выбрана из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и низшего алкила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, -ОН, -NH, алкокси, низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, при условии, что любое замещение при атоме углерода, присоединенном к азоту из -NR, представляет собой фтор.
1
[0020] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы Ib указанная переменная R выбрана из группы, состоящей из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила.
15
16
17
15
16
17
15
16
17
[0021] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы Ib указанная переменная Z представляет собой N или СН, n представляет собой 1, E-R представляет собой N или СН, K-R представляет собой N или СН, и G-R представляет собой N или СН, при условии, что не более одного из E-R, K-R и G-Rпредставляет собой N. Согласно одному из вариантов реализации, Z представляет собой N или СН, n представляет собой 1, и E-R, K-R и G-R представляют собой СН.
18
15
16
17
15
16
17
18
15
16
17
[0022] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы Ib переменные V, W и Z представляют собой СН, U представляет собой CR, n представляет собой 1, E-R представляет собой N или СН, K-Rпредставляет собой N или СН, и G-R представляет собой N или СН, при условии, что не более одного из E-R, K-R и G-R представляет собой N. Согласно другому варианту реализации, V, W и Z представляют собой СН, U представляет собой CR, n представляет собой 1, и E-R, K-Rи G-R представляют собой СН.
15
16
17
1
15
16
17
15
16
17
2
2
[0023] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы Ib указанная переменная Z представляет собой N или СН, n представляет собой 1, E-R, K-R и G-R представляют собой СН, А представляет собой -CH-, M представляет собой -NHCH-, где дополнительно R представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту реализации, V, Z, U и W представляют собой СН, n представляет собой 1, E-R представляет собой N или СН, K-R представляет собой N или CH, и G-R представляет собой N или СН, при условии, что не более одного из E-R, K-R и G-Rпредставляет собой N.
15
16
17
15
16
17
1
29
29
2
2
[0024] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы Ib указанная переменная Z представляет собой N или СН, n представляет собой 1, E-R представляет собой N или СН, K-R представляет собой N или СН, и G-R представляет собой N или СН, при условии, что не более одного из E-R, K-R и G-Rпредставляет собой N, и R представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH, -NO, -CN, необязательно замещенного низшего алкила и -OR, где R выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила.
15
16
17
1
1
29
29
2
2
2
2
[0025] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы Ib переменные V, Z, U и W представляют собой СН, n представляет собой 1, E-R, K-R и G-R представляют собой СН, А представляет собой -СН-, М представляет собой -NHCH, и R представляет собой необязательно замещенный фенил, где дополнительно R представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH, -NO, -CN, необязательно замещенного низшего алкила и -OR, где R выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила.
18
15
16
17
1
1
29
29
2
2
2
2
[0026] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы Ib переменные V, W и Z представляют собой СН, U представляет собой CR, n представляет собой 1, E-R, K-R и G-R представляют собой СН, А представляет собой -СН-, М представляет собой -NHCH и R представляет собой необязательно замещенный фенил, где дополнительно R представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH, -NO, -CN, необязательно замещенного низшего алкила и -OR, где R выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила.
15
16
17
15
16
17
15
16
17
[0027] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы Ib, когда n представляет собой 1, и Е, K и G представляют собой С, по меньшей мере один из R, R и R не является водородом. Согласно другому варианту реализации, n представляет собой 1, один из Е, K и G представляет собой N, и другие два из Е, K и G представляют собой С, и по меньшей мере один из R, R и R не является водородом. Согласно другому варианту реализации, n представляет собой 1, Е, K и G представляют собой С, и по меньшей мере один из R, R и R не является водородом.
18
15
16
17
18
15
16
17
[0028] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы Ib n представляет собой 1, V и W представляют собой СН, U и Z независимо представляют собой CR, один из Е, K и G представляет собой N, и другие два из Е, K и G представляют собой С, и по меньшей мере один из R, R и R не является водородом. Согласно другому варианту реализации, n представляет собой 1, V и W представляют собой СН, U и Z независимо представляют собой CR, Е, K и G представляют собой С, и по меньшей мере один из R, R и R не является водородом.
15
16
17
1
15
16
17
1
2
2
2
2
[0029] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы Ib n представляет собой 1, один из Е, K и G представляет собой N, и другие два из Е, K и G представляют собой С, по меньшей мере один из R, R и R не является водородом, А представляет собой -CH-, M представляет собой -NHCH-, где дополнительно R представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту реализации, n представляет собой 1, Е, K и G представляют собой С, по меньшей мере один из R, R и R не является водородом, А представляет собой -СН-, М представляет собой -NHCH-, где дополнительно R представляет собой необязательно замещенный фенил.
15
16
17
15
16
17
[0030] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы Ib n представляет собой 1, V, Z, U и W представляют собой СН, один из Е, K и G представляет собой N, и другие два из Е, K и G представляют собой С, и по меньшей мере один из R, R и R не является водородом. Согласно другому варианту реализации, V, Z, U и W представляют собой СН, Е, K и G представляют собой С, и по меньшей мере один из R, R и R не является водородом.
18
18
15
16
17
18
18
15
16
17
18
18
18
15
16
17
[0031] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы Ib Z представляет собой CR, где R не является водородом, n представляет собой 1, E-R представляет собой N или СН, K-R представляет собой N или СН, и G-R представляет собой N или СН. Согласно другому варианту реализации, Z представляет собой CR, где R не является водородом, n представляет собой 1, и E-R, K-R и G-R представляют собой СН. Согласно другому варианту реализации, Z представляет собой CR, где R не является водородом, U представляет собой CR, V и W представляют собой СН, n представляет собой 1, и E-R, K-R и G-R представляют собой СН, где дополнительно U представляет собой СН.
18
18
15
16
17
1
18
18
18
15
16
17
1
18
18
15
16
17
1
2
2
2
2
2
2
[0032] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы Ib Z представляет собой CR, где R не является водородом, n представляет собой 1, E-R, K-R и G-R представляют собой СН, А представляет собой -СН-, М представляет собой -NHCH-, где дополнительно R представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно дополнительному варианту реализации, Z представляет собой CR, где R не является водородом, U представляет собой CR, V и W представляют собой СН, n представляет собой 1, E-R, K-R и G-R представляют собой СН, А представляет собой -СН-, М представляет собой -NHCH-, где дополнительно R представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно дополнительному варианту реализации, Z представляет собой CR, где R не является водородом, V, U и W представляют собой СН, n представляет собой 1, E-R, K-R и G-R представляют собой СН, А представляет собой -СН-, М представляет собой -NHCH-, где дополнительно R представляет собой необязательно замещенный фенил.
18
18
15
16
17
18
18
15
16
17
18
18
18
15
16
17
[0033] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы Ib U представляет собой CR, где R не является водородом, n представляет собой 1, E-R представляет собой N или СН, K-R представляет собой N или СН, и G-R представляет собой N или СН. Согласно другому варианту реализации, U представляет собой CR, где R не является водородом, n представляет собой 1, и E-R, K-R и G-R представляют собой СН. Согласно другому варианту реализации, U представляет собой CR, где R не является водородом, Z представляет собой CR, V и W представляют собой СН, n представляет собой 1, и E-R, K-R и G-R представляют собой СН, где дополнительно Z представляет собой СН.
18
18
15
16
17
1
18
18
18
15
16
17
1
18
18
15
16
17
1
2
2
2
2
2
2
[0034] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы Ib U представляет собой CR, где R не является водородом, n представляет собой 1, E-R, K-R и G-R представляют собой СН, А представляет собой -СН-, М представляет собой -NHCH-, где дополнительно R представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно дополнительному варианту реализации, U представляет собой CR, где R не является водородом, Z представляет собой CR, V и W представляют собой СН, n представляет собой 1, E-R, K-R и G-R представляют собой СН, А представляет собой -СН-, М представляет собой -NHCH-, где дополнительно R представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно дополнительному варианту реализации, U представляет собой CR, где R не является водородом, V, Z и W представляют собой СН, n представляет собой 1, E-R, K-R и G-R представляют собой СН, А представляет собой -СН-, М представляет собой -NHCH-, где дополнительно R представляет собой необязательно замещенный фенил.
15
16
17
1
29
29
2
2
[0035] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы Ib, в дополнение к любому указанному выше варианту реализации, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, -ОН, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси и замещенного фтором низшего алкокси. В дополнение к любому из указанных вариантов реализации, R представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH, -NO, -CN, необязательно замещенного низшего алкила и -OR, где R выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила.
18
29
29
1
29
29
2
2
[0036] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы Ib, в дополнение к любому указанному выше варианту реализации, R выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, необязательно замещенного низшего алкила и -OR, где R выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила. В дополнение к любому из указанных вариантов реализации, R представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH, -NO, -CN, необязательно замещенного низшего алкила и -OR, где Rвыбран из группы, состоящей из необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила.
1
[0037] Согласно другому варианту реализации способов, предложенных в изобретении, в соединениях Формулы Ib M представляет собой связь, и R не является тиофенилом.
18
13
15
15
16
16
17
15
16
17
[0038] Согласно другому варианту реализации способов, предложенных в изобретении, в соединениях Формулы Ib Z представляет собой N или CR, где R не представляет собой водород. В дополнение к указанному варианту реализации, в описании Формулы Ib допускается, что Е представляет собой NR или CR, K представляет собой NR или CR, и G представляет собой CR или их комбинации, где по меньшей мере один из R, R и R не представляет собой водород.
[0039] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, соединение Формулы I имеет структуру в соответствии со следующей суб-родовой структурой. Формулой Ig,
всех солей, пролекарств, таутомеров и изомеров указанного соединения,
где:
1
34
Z выбран из группы, состоящей из N и CR;
1
35
U выбран из группы, состоящей из N и CR;
1
2
A выбран из группы, состоящей из -CH- и -С(O)-;
3
2
2
2
2
2
2
39
39
39
40
39
39
39
40
39
39
39
М выбран из группы, состоящей из связи, -NR-, -S-, -O-, -NRCH-, -NRCH(R)-, -SCH-, -OCH-, -C(O)NR-, -S(O)NR-, -CHNR-, -СН(R)NR-, -NRC(O)- и -NRS(O)-;
n представляет собой 0 или 1;
v представляет собой 0, 1, 2 или 3;
1
1
1
1
1
1
F и J оба представляют собой С, или один из F и J представляет собой С, а другой из F и J представляет собой N;
1
1
E и K независимо выбраны из С, N, О или S;
1
G выбран из С или N;
где
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
36
37
38
когда n представляет собой 1, F и J представляют собой С, и E, G и K представляют собой С, или любой из E, G и K представляет собой N, и другие два из E, G и K представляют собой С, при условии, что когда E, G или K представляет собой N, R, R и R, соответственно, отсутствуют;
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
36
37
36
37
когда n представляет собой 0, и F и J оба представляют собой С, тогда один из E и K представляет собой С или N, а другой из E и K представляет собой С, N, О или S, при условии, что E и K оба не представляют собой С, и при условии, что когда E и K оба представляют собой N, один из R и R отсутствует, и при условии, что, когда один из E и K представляет собой N, а другой представляет собой О или S, R и R отсутствуют;
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
36
37
когда n представляет собой 0, один из F и J представляет собой N, а другой из F и J представляет собой С, тогда один из E и K представляет собой N, и другой из E и K представляет собой С, или E и K оба представляют собой С, при условии, что когда E представляет собой N, R отсутствует, и когда K представляет собой N, R отсутствует;
Cy выбран из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила;
34
35
41
41
41
41
41
39
41
39
41
34
35
42
42
42
42
42
39
42
39
42
42
2
2
2
2
2
2
2
2
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -OR, -SR, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, галогена, низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино, циклоалкила гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве R или Rили в качестве заместителей низшего алкила необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, -NH, -CN, -NO, -S(O)NH, -C(O)NH, -OR, -SR, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, -S(O)R, галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила и циклоалкиламино;
45
41
41
41
41
41
39
41
39
41
45
42
42
42
42
42
39
42
39
42
42
2
2
2
2
2
2
2
2
R независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из -OR, -SR, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, галогена, низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве R или в качестве заместителей низшего алкила необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, -NH, -CN, -NO, -S(O)NH, -C(O)NH, -OR, -SR, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, -S(O)R, галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила и циклоалкиламино;
36
1
1
1
1
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси и замещенного фтором низшего алкокси, когда E представляет собой С; отсутствует, когда E представляет собой О или S, или когда n=1 и E представляет собой N; и отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и замещенного фтором низшего алкила, когда n=0 и E представляет собой N;
37
1
1
1
1
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси и замещенного фтором низшего алкокси, когда K представляет собой С; отсутствует, когда K представляет собой О или S, или когда n=1 и K представляет собой N; и отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и замещенного фтором низшего алкила, когда n=0 и K представляет собой N;
38
1
1
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси и замещенного фтором низшего алкокси, когда G представляет собой С; или отсутствует, когда G представляет собой N;
39
R независимо в каждом случае представляет собой водород или низший алкил;
40
R представляет собой низший алкил или замещенный фтором низший алкил;
41
41
42
42
42
42
42
39
42
39
42
42
2
2
2
2
2
2
R выбран из группы, состоящей из низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве R или в качестве заместителей низшего алкила необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, -NH, -CN, -NO, -S(O)NH, -C(O)NH, -OR, -SR, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, -S(O)R, галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила и циклоалкиламино; и
42
R независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из низшего алкила, гетероциклоалкила и гетероарила, где низший алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, и гетероциклоалкил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси и замещенного фтором низшего алкокси.
1
1
[0040] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы Ig n представляет собой 1, G и K представляют собой С, и Е представляет собой N или С, где Е предпочтительно представляет собой С.
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
39
39
39
40
39
39
39
39
39
40
39
[0041] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы Ig M выбран из группы, состоящей из -NR-, -O-, -NRCH, -NRCH(R)-, -SCH-, -ОСН-, -CHNR-, -NRC(O)- и -NRS(O)-, где M предпочтительно представляет собой -NRCH-, -NRCH(R)-, -SCH-, -ОСН- или -CHNR-.
1
1
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
39
39
39
40
39
39
39
39
39
40
39
[0042] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы Ig n представляет собой 1, G и K представляют собой С, и Е представляет собой N или С, где Е предпочтительно представляет собой С, и M выбран из группы, состоящей из -NR-, -O-, -NRCH-, -NRCH(R)-, -SCH-, -ОСН-, -CHNR-, -NRC(O)- и -NRS(O)-, где M предпочтительно представляет собой -NRCH-, -NRCH(R)-, -SCH-, -ОСН- или -CHNR-.
45
2
2
[0043] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы Ig каждый R выбран из группы, состоящей из -ОН, -NH, -CN, -NO, галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего тиоалкила, замещенного фтором низшего тиоалкила, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, где v предпочтительно представляет собой 0, 1 или 2, также 0 или 1.
1
1
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
39
39
39
40
39
39
39
39
39
40
39
45
[0044] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы Ig n представляет собой 1, G и K представляют собой С, и Е представляет собой N или С, где Е предпочтительно представляет собой С, M выбран из группы, состоящей из -NR-, -O-, -NRCH-, -NRCH(R)-, -SCH-, -ОСН-, -CHNR-, -NRC(O)- и -NRS(O)-, где M предпочтительно представляет собой -NRCH-, -NRCH(R)-, -SCH-, -ОСН- или -CHNR-, и каждый R выбран из группы, состоящей из -ОН, -NH, -CN, -NO, галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего тиоалкила, замещенного фтором низшего тиоалкила, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, где v предпочтительно представляет собой 0, 1 или 2, также 0 или 1.
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
34
35
34
35
34
35
34
35
41
42
42
42
42
42
39
42
39
42
42
34
35
34
35
42
42
42
42
42
39
42
39
42
42
34
35
[0045] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы Ig Z представляет собой CR, U представляет собой CR, и R и R оба представляют собой водород. Согласно одному из вариантов реализации, Z представляет собой CR, U представляет собой CR, и R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -OR, галогена, низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, -NH, -CN, -NO, -S(O)NH, -C(O)NH, -OR, -SR, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, -S(O)R, галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила и циклоалкиламино, и где низший алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино. Согласно дополнительному варианту реализации, один из R и R представляет собой водород, а другой из R и R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, арила и гетероарила, где арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, -NH, -CN, -NO, -S(O)NH, -C(O)NH, -OR, -SR, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, -S(O)R, галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила и циклоалкиламино, и где низший алкил и низший алкокси необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, где дополнительно другой из R и R выбран из группы, состоящей из галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где низший алкил и низший алкокси необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино.
45
34
35
34
35
41
42
42
42
42
42
39
42
39
42
42
34
35
2
2
1
1
2
2
2
2
2
2
2
[0046] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы Ig, каждый R независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -NH, -CN, -NO, галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего тиоалкила, замещенного фтором низшего тиоалкила, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, где v предпочтительно представляет собой 0, 1 или 2, также 0 или 1, Z представляет собой CR, U представляет собой CR, и R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -OR, галогена, низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, -NH, -CN, -NO, -S(O)NH, -C(O)NH, -OR, -SR, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, -S(O)R, галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила и циклоалкиламино, и где низший алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино. Согласно дополнительному варианту реализации, R и R оба представляют собой водород.
45
34
35
34
35
34
35
42
42
42
42
42
39
42
39
42
42
34
35
2
2
1
1
2
2
2
2
2
2
2
[0047] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы Ig каждый R выбран из группы, состоящей из -ОН, -NH, -CN, -NO, галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего тиоалкила, замещенного фтором низшего тиоалкила, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, где v предпочтительно представляет собой 0, 1 или 2, также 0 или 1, Z представляет собой CR, U представляет собой CR, один из R и R представляет собой водород, и другой из R и R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, арила и гетероарила, где арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, -NH, -CN, -NO, -S(O)NH, -C(O)NH, -OR, -SR, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, -S(O)R, галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила и циклоалкиламино, и где низший алкил и низший алкокси необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, где дополнительно другой из R и R выбран из группы, состоящей из галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где низший алкил и низший алкокси необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино.
1
1
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
1
1
39
39
39
40
39
39
39
39
39
40
39
45
34
35
34
35
[0048] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы Ig n представляет собой 1, G и K представляют собой С, и Е представляет собой N или С, где Е предпочтительно представляет собой С; М выбран из группы, состоящей из -NR-, -O-, -NRCH-, -NRCH(R)-, -SCH-, -ОСН-, -CHNR-, -NRC(O)- и -NRS(O)-, где M предпочтительно представляет собой -NRCH-, -NRCH(R)-, -SCH, -OCH- или -CHNR-, каждый R выбран из группы, состоящей из -ОН, -NH, -CN, -NO, галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего тиоалкила, замещенного фтором низшего тиоалкила, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, где v предпочтительно представляет собой 0, 1 или 2, также 0 или 1, Z представляет собой CR, U представляет собой CR, и R и R оба представляют собой водород.
1
1
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
1
1
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
39
39
39
40
39
39
39
39
39
40
39
45
34
35
34
35
41
42
42
42
42
42
39
42
39
42
42
34
35
34
35
42
42
42
42
42
39
42
39
42
42
34
35
34
[0049] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы Ig n представляет собой 1, G и K представляют собой С, и Е представляет собой N или С, где Е предпочтительно представляет собой С; M выбран из группы, состоящей из -NR-, -O-, -NRCH-, -NRCH(R)-, -SCH-, -OCH-, -CHNR-, -NRC(O)- и -NRS(O)-, где M предпочтительно представляет собой -NRCH-, -NRCH(R)-, -SCH-, -ОСН- или -CHNR-, каждый R выбран из группы, состоящей из -ОН, -NH, -CN, -NO, галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего тиоалкила, замещенного фтором низшего тиоалкила, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, где v предпочтительно представляет собой 0, 1 или 2, также 0 или 1, Z представляет собой CR, и U представляет собой CR, и R и Rнезависимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -OR, галогена, низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, -NH, -CN, -NO, -S(O)NH, -C(O)NH, -OR, -SR, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, -S(O)R, галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила и циклоалкиламино, и где низший алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино. Согласно дополнительному варианту реализации, один из R и R представляет собой водород, а другой из R и R выбран из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, арила и гетероарила, где арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, -NH, -CN, -NO, -S(O)NH, -C(O)NH, -OR, -SR, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, -S(O)R, галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила и циклоалкиламино, и где низший алкил и низший алкокси необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, где дополнительно другой из R и R выбран из группы, состоящей из галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где низший алкил и низший алкокси необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, где дополнительно R представляет собой водород.
[0050] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, соединение Формулы I имеет структуру в соответствии со следующей суб-родовой структурой, Формулой II,
всех солей, пролекарств, таутомеров и изомеров указанного соединения,
где:
D имеет структуру, выбранную из группы, состоящей из
и
2
в которых  указывает место присоединения D к А из Формулы II;
2
2
2
19
20
21
21
А выбран из группы, состоящей из -CRR-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -NR- и -O-, однако при условии, что когда А представляет собой NR, N не связан с азотом из D;
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
24
25
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
В выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -ОН, -NH, -NO, -CN, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NRR, -NHR, -OR, -SR, -C(O)R, -C(S)R, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NHR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -NHC(O)R, -NRC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(O)NHR, -NHC(O)NRR, -NRC(O)NRR, -NHC(S)NHR, -NRC(S)NH, -NRC(S)NHR, -NHC(S)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR и -NRS(O)NRR;
4
2
2
2
39
39
40
39
39
M представляет собой -NRCH-, -NRCH(R)-, -NRCHCH- или -NRC(O)-;
5
6
7
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
u
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
2
s
t
2
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
2
s
t
2
s
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
26
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
19
20
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
26
19
20
19
20
26
26
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
26
19
20
M, M, M, M, M, M, M, M, M, M M, M и M выбраны из группы, состоящей из связи, -(CRR)-, -(CRR)-C(O)-(CRR)-, -(CRR)-C(S)-(CRR)-, -(CRR)-C(O)O-(CRR)-, -(CRR)-C(S)O-(CRR)-, -(CRR)-С(О)NR-(CRR)-, -(CRR)-C(S)NR-(CRR)-, -(CRR)-S(O)-(CRR)-, -(CRR)-S(O)-(CRR)-, -(CRR)-S(O)NR-(CRR)-, -(CRR)-O-(CRR)-, -(CRR)-OC(O)-(CRR)-, -(CRR)-ОС(S)-(CRR)-, -(CRR)-OC(O)NR-(CRR)-, -(CRR)-OC(S)NR-(CRR)-, -(CRR)-S-(CRR)-, -(CRR)-NR-(CRR)-, -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, -(CRR)-NRC(S)-(CRR)-, -(CRR)-NRC(O)O-(CRR)-, -(CRR)-NRC(S)O-(CRR)-, -(CRR)-NRC(O)NR-(CRR)-, -(CRR)-NRC(S)NR-(CRR)-, -(CRR)-NRS(O)-(CRR)- и -(CRR)-NRS(O)NR-(CRR)-;
8
u
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
2
s
t
2
s
w
s
w
s
w
s
w
s
w
s
w
s
w
s
w
s
w
s
w
s
w
s
w
s
w
s
w
2
s
w
2
s
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
26
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
19
20
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
26
19
20
19
20
26
26
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
26
19
20
M выбран из группы, состоящей из связи, -(CRR)-, -(CRR)-С(O)-(CRR)-, -(CRR)-C(S)-(CRR)-, -(CRR)-C(O)О-(CRR)-, -(CRR)-C(S)O-(CRR)-, -(CRR)-C(O)NR-(CRR)-, -(CRR)-C(S)NR-(CRR)-, -(CRR)-S(O)-(CRR)-, -(CRR)-S(O)-(CRR)-, -(CRR)-S(O)NR-(CRR)-, -(CRR)-О-(CRR)-, -(CRR)-ОС(O)-(CRR)-, -(CRR)-OC(S)-(CRR)-, -(CRR)-ОС(О)NR-(CRR)-, -(CRR)-ОС(S)NR-(CRR)-, -(CRR)-S-(CRR)-, -(CRR)-NR-(CRR)-, -(CRR)-NRC(О)-(CRR)-, -(CRR)-NRC(S)-(CRR)-, -(CRR)-NRC(O)O-(CRR)-, -(CRR)-NRC(S)O-(CRR)-, -(CRR)-NRC(O)NR-(CRR)-, -(CRR)-NRC(S)NR-(CRR)-, -(CRR)-NRS(O)-(CRR)- и -(CRR)-NRS(O)NR-(CRR)-;
1
43
43
43
43
43
43
43
43
43
2
2
Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHS(O)R, -NHC(O)R, -NHR, -NRR, -OR, SR, S(O)R и -S(O)R;
11
21
31
41
51
61
71
81
91
101
111
121
131
141
Q, Q, Q, Q, Q, Q, Q, Q, Q, Q, Q, Q, Q и Q выбраны из группы, состоящей из необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;
12
3
Q представляет собой фтор, хлор или -CF;
13
14
Q и Q независимо представляют собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил;
22
24
32
33
43
44
52
54
102
104
44
44
44
44
22
24
32
33
43
44
52
54
102
104
Q, Q, Q, Q, Q, Q, Q, Q, Q и Q независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NRR, -ORи -SR, однако при условии, что по меньшей мере один из Q и Q, по меньшей мере один из Q и Q, по меньшей мере один из Q и Q, по меньшей мере один из Q и Q и по меньшей мере один из Q и Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил;
62
74
112
124
132
144
152
44
44
44
44
Q, Q, Q, Q, Q, Q и Q представляют собой водород, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, -NRR, -OR или -SR;
64
72
82
94
Q, Q, Q и Q представляют собой водород, низший алкил или замещенный фтором низший алкил;
43
R независимо в каждом случае представляет собой необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
39
40
R и R такие, как определено для Формулы Ig;
44
каждый R независимо представляет собой водород, низший алкил или замещенный фтором низший алкил;
w представляет собой 1, 2 или 3; и
19
20
21
23
24
25
26
R, R, R, R, R, R, R, s, t и u такие, как определено для Формулы Ib.
[0051] Согласно некоторым вариантам реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, например, указанное соединение не представляет собой
[0052] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы II,
D имеет структуру, выбранную из группы, состоящей из  и ,
2
в которых  указывает место присоединения D к A из Формулы II;
2
2
2
2
2
19
20
21
21
А выбран из группы, состоящей из -CRR-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -NR- и -O-, однако при условии, что когда А представляет собой NR, N не связан с азотом из D, предпочтительно А представляет собой -СН- или -С(O)-;
41
41
41
41
41
39
41
39
41
39
41
41
39
41
41
42
42
42
42
42
39
42
39
42
42
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В выбран из группы, состоящей из водорода, -CN, -OR, -SR, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, -C(O)NRR, -C(O)R, -S(O)NRR, -S(O)R, галогена, низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве В или в качестве заместителей низшего алкила необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, -NH, -CN, -NO, -S(O)NH, -C(O)NH, -OR, -SR, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, -S(O)R, галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила и циклоалкиламино;
4
2
2
2
2
39
39
40
39
39
М представляет собой -NRCH-, -NRCH(R)-, -NRCHCH- или -NRC(O)-, предпочтительно -NHCH- или -NHC(O)-;
5
10
18
u
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
2
s
t
2
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
2
s
t
2
s
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
26
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
19
20
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
26
19
20
19
20
26
26
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
26
19
20
39
39
39
39
40
39
39
39
40
39
39
39
39
39
40
39
М, M и М выбраны из группы, состоящей из связи, -(CRR)-, -(CRR)-C(O)-(CRR)-, -(CRR)-C(S)-(CRR)-, -(CRR)-С(О)O-(CRR)-, -(CRR)-C(S)O-(CRR)-, -(CRR)-C(O)NR-(CRR)-, -(CRR)-C(S)NR-(CRR)-, -(CRR)-S(O)-(CRR)-, -(CRR)-S(O)-(CRR)-, -(CRR)-S(O)NR-(CRR)-, -(CRR)-O-(CRR)-, -(CRR)-OC(O)-(CRR)-, -(CRR)-OC(S)-(CRR)-, -(CRR)-ОС(О)NR-(CRR)-, -(CRR)-OC(S)NR-(CRR)-, -(CRR)-S-(CRR)-, -(CRR)-NR-(CRR)-, -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, -(CRR)-NRC(S)-(CRR)-, -(CRR)-NRC(O)O-(CRR)-, -(CRR)-NRC(S)O-(CRR)-, -(CRR)-NRC(O)NR-(CRR)-, -(CRR)-NRC(S)NR-(CRR)-, -(CRR)-NRS(O)-(CRR)- и -(CRR)-NRS(O)NR-(CRR)-, предпочтительно связи, -NR-, -S-, -O-, -NRCH-, -NRCHCH-, -NRCH(R)-, -SCH-, -OCH-, -C(O)NR-, -S(O)NR-, -CHNR-, -CH(R)NR-, -NRC(O)- или -NRS(O)-, более предпочтительно -NRCH-, -NRCH(R)- или -NRC(O)-, более предпочтительно -NHCH-, -NHCH(CH)- или -NHC(O)-;
8
u
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
s
t
2
s
t
2
s
w
s
w
s
w
s
w
s
w
s
w
s
w
s
w
s
w
s
w
s
w
s
w
s
w
s
w
2
s
w
2
s
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
2
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
26
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
19
20
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
26
19
20
19
20
26
26
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
26
19
20
39
39
39
39
39
39
39
39
39
39
40
39
M выбран из группы, состоящей из связи, -(CRR)-, -(CRR)-C(O)-(CRR)-, -(CRR)-C(S)-(CRR)-, -(CRR)-C(O)O-(CRR)-, -(CRR)-C(S)O-(CRR)-, -(CRR)-C(O)NR-(CRR)-, -(CRR)-C(S)NR-(CRR)-, -(CRR)-S(O)-(CRR)-, -(CRR)-S(O)-(CRR)-, -(CRR)-S(O)NR-(CRR)-, -(CRR)-O-(CRR)-, -(CRR)-OC(O)-(CRR)-, -(CRR)-OC(S)-(CRR)-, -(CRR)-OC(O)NR-(CRR)-, -(CRR)-OC(S)NR-(CRR)-, -(CRR)-S-(CRR)-, -(CRR)-NR-(CRR)-, -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, -(CRR)-NRC(S)-(CRR)-, -(CRR)-NRC(O)O-(CRR)-, -(CRR)-NRC(S)O-(CRR)-,  -(CRR)-NRC(O)NR-(CRR)-, -(CRR)-NRC(S)NR-(CRR)-, -(CRR)-NRS(O)-(CRR)- и -(CRR)-NRS(O)NR-(CRR)-, предпочтительно связи, -СН-, -СНС(О)-, -S(O)-, -S(O)CH-, -S(O)СН(СН)-, -S(O)CHCH-, -S(O)NR-, -S(O)NRCH-, -S(O)NRCH(CH)-, -S(O)NRCHCH-, -С(O)-, -С(O)СН-, -С(O)СН(СН)-, -С(O)СНСН-, -C(O)NR-, -C(O)NRCH-, -C(O)NRCH(CH)- и -C(O)NRCHCH-, более предпочтительно -C(O)NRCH-, -C(O)NRCH(R)- или -C(O)NRCHCH-, более предпочтительно -C(O)NHCH-, -C(O)NHCH(CH)- или -C(O)NHCHCH-;
1
11
41
61
141
41
41
41
41
41
41
41
39
41
39
41
1
11
41
61
141
42
42
42
42
42
39
42
39
42
42
1
11
41
61
141
41
41
41
41
41
41
41
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Q, Q, Q, Q и Q представляют собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, галогена, низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, и где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве заместителя в Q, Q, Q, Q или Q или в качестве заместителя низшего алкила необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, -NH, -CN, -NO, -S(O)NH, -C(O)NH, -OR, -SR, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, -S(O)R, галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила и циклоалкиламино, предпочтительно Q, Q, Q, Q и Q представляют собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более галогеном, низшим алкилом, замещенным фтором низшим алкилом, -NHS(O)R, -NHC(O)R, -NHR, -NRR, -OR или -S(O)R;
12
3
Q представляет собой фтор, хлор или -CF;
13
14
Q и Q независимо представляют собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил;
22
24
52
54
44
44
44
44
22
24
52
54
Q, Q, Q и Q независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NRR, -OR и -SR, однако при условии, что по меньшей мере один из Q и Q и по меньшей мере один из Q и Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил;
74
152
44
44
44
44
Q и Q представляют собой водород, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, -NRR, -OR или -SR;
72
Q представляет собой водород, низший алкил или замещенный фтором низший алкил;
39
40
41
R, R и R такие, как определено для Формулы Ig;
44
каждый R независимо представляет собой водород, низший алкил или замещенный фтором низший алкил; и
19
20
21
26
R, R, R, R, s, t и u такие, как определено для Формулы Ib.
[0053] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, соединение Формулы II имеет структуру в соответствии со следующей суб-родовой структурой. Формулой IIa,
всех солей, пролекарств, таутомеров и изомеров указанного соединения,
где:
3
2
А представляет собой -CH- или -С(O)-;
1a
41
41
41
41
Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR и -OR;
5
43
43
43
43
43
43
2
Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; и
4
12
13
14
41
43
М, Q, Q, Q, R и R такие, как определено для Формулы II.
[0054] Согласно некоторым вариантам реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, указанное соединение не представляет собой
или
3
2
4
2
3
4
2
3
4
3
2
4
[0055] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIa, А представляет собой -СН-, и M представляет собой -NHCH-. Согласно одному из вариантов реализации А представляет собой -С(O)-, и М представляет собой -NHCH-. Согласно одному из вариантов реализации А представляет собой -С(O)-, и М представляет собой -NHC(O)-. Согласно одному из вариантов реализации А представляет собой -СН-, и M представляет собой -NHC(O)-.
3
2
4
2
1-3
1-3
2
5
43
43
43
43
43
43
13
14
[0056] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIa, А представляет собой -СН-, М представляет собой -NHCH-, Q представляет собой -OR, -CN, C алкил, замещенный фтором C алкил, фтор, хлор, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R, и Q и Q представляют собой водород.
3
4
2
1-3
1-3
2
5
43
43
43
43
43
43
13
14
[0057] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIa А представляет собой -С(O)-, М представляет собой -NHCH-, Q представляет собой -OR, -CN, C алкил, замещенный фтором C алкил, фтор, хлор, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R, и Q и Q представляют собой водород.
3
4
1-3
1-3
2
5
43
43
43
43
43
43
13
14
[0058] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIa, А представляет собой -С(O)-, М представляет собой -NHC(O)-, Q представляет собой -OR, -CN, C алкил, замещенный фтором C алкил, фтор, хлор, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R, и Q и Q представляют собой водород.
3
2
4
1-3
1-3
2
5
43
43
43
43
43
43
13
14
[0059] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIa, А представляет собой -СН-, M представляет собой -NHC(O)-, Q представляет собой -OR, -CN, C алкил, замещенный фтором C алкил, фтор, хлор, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R, и Q и Q представляют собой водород.
3
2
4
2
2
2
3
1a
41
41
41
41
5
41
41
41
41
41
39
39
40
39
39
12
13
14
41
[0060] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIa, А представляет собой -СН- или -С(O)-; Qпредставляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR и -OR; Q представляет собой водород, -CN, -OR, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR и -OR; M представляет собой -NRCH-, -NRCH(R)-, -NRCHCH- или -NRC(O)-; Q представляет собой фтор, хлор или -CF; и Q и Q независимо представляют собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил, где R такой, как определено для Формулы II.
43
41
43
42
[0061] Согласно одному из вариантов реализации, в дополнение к любому из вариантов реализации способов, предложенных в изобретении, в Формуле На выше, R представляет собой R, определенный для Формулы Ig. Согласно одному из вариантов реализации, в дополнение к любому из вариантов реализации способов, предложенных в изобретении, в Формуле IIa выше, Rпредставляет собой R, определенный для Формулы Ig.
1a
5
1a
5
1a
5
3
2
4
2
3
2
4
2
3
2
4
2
[0062] Согласно одному из вариантов реализации, в дополнение к любому из вариантов реализации способов, предложенных в изобретении, в Формуле IIa выше, Q представляет собой фенил или пиридинил, где фенил или пиридинил замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, метила, метокси, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси; А представляет собой -СН-; M представляет собой -NHCH-; и Q представляет собой -CN, фтор, хлор, метил, трифторметил, метокси, дифторметокси, трифторметокси, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более галогеном, низшим алкилом, замещенным фтором низшим алкилом, низшим алкокси или замещенным фтором низшим алкокси. Согласно одному из вариантов реализации, в дополнение к любому варианту реализации Формулы IIa выше, Q представляет собой фенил, монозамещенный хлором, предпочтительно по положению 4; А представляет собой -СН-; M представляет собой -NHCH-; и Q представляет собой -CN, фтор, хлор, метил, трифторметил, метокси, дифторметокси, трифторметокси, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более галогеном, низшим алкилом, замещенным фтором низшим алкилом, низшим алкокси или замещенным фтором низшим алкокси. Согласно одному из вариантов реализации, в дополнение к любому варианту реализации Формулы IIa, Q представляет собой пиридин-3-ил, монозамещенный метилом, метокси, трифторметилом, дифторметокси или трифторметокси, предпочтительно по положению 6; А представляет собой -CH-; M представляет собой -NHCH-; Q представляет собой -CN, фтор, хлор, метил, трифторметил, метокси, дифторметокси, трифторметокси, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более галогеном, низшим алкилом, замещенным фтором низшим алкилом, низшим алкокси или замещенным фтором низшим алкокси.
3
2
4
3
2
4
2
3
2
4
2
1a
5
12
13
14
1a
5
12
13
14
1a
5
12
13
14
[0063] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIa А представляет собой -CH; M представляет собой -NHCH;-; Q представляет собой фенил или пиридинил, где фенил или пиридинил замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, метила, метокси, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси; Q представляет собой водород, фтор, хлор, метил, метокси, трифторметил, трифторметокси, -CN или 1-метил-1Н-пиразол-4-ил; Qпредставляет собой фтор или хлор; и Q и Q представляют собой водород. Согласно одному из вариантов реализации, А представляет собой -СН; М представляет собой -NHCH-; Qпредставляет собой фенил, монозамещенный хлором, предпочтительно по положению 4, Qпредставляет собой водород, хлор, метил, метокси или -CN; Q представляет собой фтор или хлор; и Q и Q представляют собой водород. Согласно одному из вариантов реализации, А представляет собой -СН-; М представляет собой -NHCH-; Q представляет собой пиридин-3-ил, монозамещенный метилом, метокси, трифторметилом, дифторметокси или трифторметокси, предпочтительно по положению 6; Q представляет собой водород, хлор, метил, метокси, -CN или 1-метил-1Н-пиразол-4-ил; Q представляет собой фтор или хлор; и Q и Q представляют собой водород.
[0064] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, указанное соединение Формулы На представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:
(4-хлорбензил)-[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-амина (Р-0132),
(4-хлорбензил)-[6-хлор-5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина(Р-0161),
[6-хлор-5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)-амина (Р-0174),
[6-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-(6-трифторметил-пиридин-3-илметил)-амина (Р-0176),
{6-хлор-5-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил]-пиридин-2-ил}-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)-амина (Р-0179),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(6-трифторметил-пиридин-3-илметил)-амина (Р-0186),
[6-фтор-5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-(6-трифтор-метилпиридин-3-илметил)-амина (Р-0187),
[6-фтор-5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)-амина (Р-0188),
3-{2-хлор-6-[(6-трифторметилпиридин-3-илметил)-амино]-пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрила (Р-0232),
[6-хлор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-(6-трифторметил-пиридин-3-илметил)-амина (Р-0233),
[6-хлор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-(6-трифторметил-пиридин-3-илметил)-амина (Р-0234),
[6-фтор-5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-(6-метоксипиридин-3-ил-метил)-амина (Р-0378),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(6-метокси-пиридин-3-илметил)-амина (Р-0379),
(5-фторпиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0414),
3-{2-фтор-6-[(5-фторпиридин-3-илметил)-амино]-пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-b]-пиридин-5-карбонитрила (Р-0415) и
3-[6-(4-хлорбензиламино)-2-фторпиридин-3-илметил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбо-нитрила (Р-0432), или
всех их солей, пролекарств, таутомеров или изомеров.
[0065] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, соединение Формулы II имеет структуру в соответствии со следующей суб-родовой структурой, Формулой IIb,
всех солей, пролекарств, таутомеров и изомеров указанного соединения,
где:
2
2
19
20
21
А выбран из группы, состоящей из -CRR-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -NR- и -O-;
15
24
25
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Q выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -ОН, -NH, -NO, -CN, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NRR, -NHR, -OR, -SR, -C(O)R, -C(S)R, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NHR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -NHC(O)R, -NRC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(O)NHR, -NHC(O)NRR, -NRC(O)NRR, -NHC(S)NHR, -NRC(S)NH, -NRC(S)NHR, -NHC(S)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NHz, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR и -NRS(O)NRR;
5
11
22
24
М, Q, Q и Q такие, как определено для Формулы II; и
19
20
21
23
24
25
R, R, R, R, R и R такие, как определено для Формулы Ib.
[0066] Согласно некоторым вариантам реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, указанное соединение не представляет собой
5
t
s
t
s
s
s
2
2
2
2
2
3
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
39
40
39
39
40
19
20
11
23
23
23
23
23
15
23
23
23
23
23
23
22
24
22
24
[0067] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIb М представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(О)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCH-, -NRCH(R)- или -NRC(O)-, где R представляет собой водород или низший алкил, и R представляет собой низший алкил или замещенный фтором низший алкил. Согласно одному из вариантов реализации, А представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -CH- или -С(O)-. Согласно одному из вариантов реализации, Qпредставляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R, и Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R. В дополнение к любому указанному выше варианту реализации, Q и Q независимо представляют собой водород, фтор, хлор или -CF, предпочтительно Q и Q представляют собой водород.
5
t
s
t
s
s
s
2
2
2
5
t
s
t
s
s
s
2
2
2
2
2
5
t
s
t
s
s
s
2
2
2
2
2
3
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
39
40
39
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
39
40
39
19
20
11
23
23
23
23
23
15
23
23
23
23
23
23
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
39
40
39
19
20
11
23
23
23
23
23
15
23
23
23
23
23
23
22
24
22
24
[0068] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIb M представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(О)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(O)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCH-, -NRCH(R)- или -NRC(O)-, и А представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -CH- или -С(O)-. Согласно одному из вариантов реализации, М представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(О)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCH-, -NRCH(R)- или -NRC(О)-; А представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-; Q представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; и Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R. Согласно одному из вариантов реализации, М представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(O)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCH-, -NRCH(R)- или -NRC(O)-; А представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -CH- или -С(O)-; Q представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; и Q и Q независимо представляют собой водород, фтор, хлор или -CF, предпочтительно Q и Q представляют собой водород.
5
2
2
2
2
2
2
2
2
3
39
39
40
39
39
11
41
41
41
41
41
15
41
41
41
41
41
22
24
22
24
41
[0069] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIb, M представляет собой -NRCH-, -NRCH(R)-, -NRCHCH- или -NRC(O)-; А представляет собой -СН- или -С(O)-, предпочтительно -СН-; Q представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; Q представляет собой водород, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси, замещенный фтором низший алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; Q и Q независимо представляют собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил, предпочтительно водород, фтор, хлор или -CF, более предпочтительно оба Q и Q представляют собой водород, где R такой, как определено для Формулы Ig.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
5
2
2
2
2
2
2
2
2
11
41
41
41
41
41
41
41
39
41
39
41
11
42
42
42
42
42
39
42
39
42
42
15
41
41
41
41
41
41
41
39
41
39
41
41
41
41
41
39
39
39
39
40
39
39
39
40
39
39
39
22
24
44
44
44
44
22
24
39
40
41
42
44
[0070] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIb А представляет собой -СН- или -С(O)-, предпочтительно -СН-; Q представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, галогена, низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве заместителя в Q или в качестве заместителя низшего алкила необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, -NH, -CN, -NO, -S(O)NH, -C(O)NH, -OR, -SR, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, -S(O)R, галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила и циклоалкиламино; Q представляет собой водород, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR и -OR; M представляет собой связь, -NR-, -S-, -O-, -NRCH-, -NRCHCH-, -NRCH(R)-, -SCH-, -ОСН-, -C(O)NR-, -S(O)NR-, -CHNR-, -CH(R)NR-, -NRC(O)- или -NR(O)-; и Q и Q независимо представляют собой водород, галоген, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, -NRR, -OR или -SR, однако при условии, что по меньшей мере один из Q и Qпредставляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил, где R, R, R и R такие, как определено для Формулы Ig, и R такой, как определено для Формулы II.
2
2
5
2
2
2
11
15
39
39
39
40
22
24
22
24
[0071] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIb, A представляет собой -СН-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, диалкиламино и гетероциклоалкила; Q представляет собой водород, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси или замещенный фтором низший алкокси; М представляет собой -NRCH-, -NRCHCH- или -NRCH(R)-; и Q и Q независимо представляют собой водород, галоген, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси или замещенный фтором низший алкокси, однако при условии, что по меньшей мере один из Q и Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил.
41
42
[0072] В дополнение к любому из вариантов реализации способов, предложенных в изобретении, согласно одному из вариантов реализации, который включает Формулу IIb выше, R в каждом случае представляет собой R, определенный для Формулы Ig.
5
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
11
15
22
24
22
24
[0073] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIb М представляет собой -NHCHCH-, -NHCH-, -N(СН)СН- или -NHCH(СН)-, предпочтительно -NHCH-; A представляет собой -CH-; Qпредставляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил или гетероарил, где фенил или гетероарил необязательно замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, диалкиламино и гетероциклоалкила; Q представляет собой водород, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси, замещенный фтором низший алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси и замещенного фтором низшего алкокси; и Q и Q независимо представляют собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил, предпочтительно водород, фтор, хлор или -CF, более предпочтительно Q и Q оба представляют собой водород.
5
2
2
2
11
15
22
24
[0074] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIb, M представляет собой -NHCH-; A представляет собой -CH-; Q представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, метила, замещенного фтором метила, метокси и замещенного фтором метокси; Q представляет собой водород, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси, замещенный фтором низший алкокси, предпочтительно водород или хлор; и Q и Q представляют собой водород.
[0075] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, указанное соединение Формулы IIb представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:
(4-хлорбензил)-[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амина (Р-0260),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(2,6-дифторбензил)-амина (Р-0261),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(2-трифторметил-бензил)-амина (Р-0262),
(2-хлорбензил)-[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амина (Р-0263),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(2-фторбензил)-амина (Р-0264),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(2,4-дифторбензил)-амина (Р-0265),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(4-трифторметил-бензил)-амина (Р-0266),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(2,5-дифторбензил)-амина (Р-0267),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(3-трифторметил-бензил)-амина (Р-0268),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(2-фтор-5-трифтор-метилбензил)-амина (Р-0289),
(2-фтор-5-трифторметилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амина (Р-0291),
(2,5-дифторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амина (Р-0292),
(2-хлор-5-трифторметилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амина (Р-0293),
(3-фтор-5-трифторметилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амина (Р-0294),
(3,5-дифторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амина (Р-0295),
(2-фторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амина (Р-0300),
(2-хлорбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амина (Р-0301),
[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(2-трифторметилбензил)-амина (Р-0302),
[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(2-трифторметоксибензил)-амина (Р-0303),
(5-хлор-2-фторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амина (Р-0304),
(2,4-дихлорбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амина (Р-0305),
(2,4-дифторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амина (Р-0306),
(4-хлорбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амина (Р-0307),
[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(4-трифторметилбензил)-амина (Р-0308),
(2-фтор-3-трифторметилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амина (Р-0309),
(2,5-дихлорбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амина (Р-0310),
(3-хлор-2-фторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амина (Р-0311),
(2-дифторметоксибензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амина (Р-0312),
(2,3-дихлорбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амина (Р-0313),
(4-хлор-2-фторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амина (Р-0314),
(5-фтор-2-трифторметилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амина (Р-0315),
(2-хлор-4-фторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амина (Р-0316),
(5-хлор-2-метилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амина (Р-0317),
(5-фтор-2-метилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амина (Р-0318),
(2-фтор-4-трифторметилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амина (Р-0319),
(4-фтор-2-трифторметилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амина (Р-0320),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(2-дифторметокси-бензил)-амина (Р-0390),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(5-фтор-2-трифтор-метилбензил)-амина (Р-0391),
(3-хлор-2-фторбензил)-[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амина (Р-0392),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(2-фтор-3-трифтор-метилбензил)-амина (Р-0393),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(2-фтор-4-трифтор-метилбензил)-амина (Р-0394),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(2,3-дифторбензил)-амина (Р-0395),
(2-хлор-4-фторбензил)-[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амина (Р-0396),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(2-трифторметокси-бензил)-амина (Р-0402),
(2-хлор-5-фторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амина (Р-0407),
(2-хлор-5-фторбензил)-[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амина (Р-0408),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-пиридин-4-илметиламина (Р-0416),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(2-пирролидин-1-ил-этил)-амина (Р-0417),
бензил-[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амина (Р-0418),
бензил-[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-метиламина (Р-0419),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(4-трифторметокси-бензил)-амина (Р-0420),
(3-хлорбензил)-[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амина (Р-0421),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-пиридин-3-илметиламина (Р-0422),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(4-фторбензил)-амина (Р-0423),
(3-хлорбензил)-[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-метиламина (Р-0424),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(3,5-дифторбензил)-амина (Р-0425),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]- [1-(2-фторфенил)-этил]-амина (Р-0426),
[1-(4-хлорфенил)-этил]-[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амина (Р-0427),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-[(S)-1-(4-фторфенил)-этил]-амина (Р-0428),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(6-трифторметил-пиридин-3-илметил)-амина (Р-0429),
(2-хлорбензил)-[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-метиламина (Р-0430),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(2-метилбензил)-амина (Р-0431),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(2-метоксибензил)-амина (Р-0433),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(2-морфолин-4-илэтил)-амина (Р-0434),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-циклогексилметиламина (Р-0435),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-пиридин-2-илметиламина (Р-0436),
[2-(4-хлорфенил)-этил]-[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амина (Р-0437),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(4-дифторметокси-бензил)-амина (Р-0438),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(4-метоксибензил)-амина (Р-0439),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(4-метилбензил)-амина (Р-0440),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(2-метоксиэтил)-амина (Р-0441),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(3-фторбензил)-амина (Р-0442),
(3-хлор-4-фторбензил)-[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амина (Р-0443),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(2-этокси-бензил)-амина (Р-0444),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(4-морфолин-4-ил-бензил)-амина (Р-0445),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(3-дифторметокси-бензил)-амина (Р-0446),
(4-хлор-3-фторбензил)-[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амина (Р-0447),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-[1-(3-фторфенил)-этил]-амина (Р-0448)и
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(2-диметиламино-бензил)-амина (Р-0449), или
всех их солей, пролекарств, таутомеров или изомеров.
[0076] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, соединение Формулы II имеет структуру в соответствии со следующей суб-родовой структурой, Формулой IIc,
всех солей, пролекарств, таутомеров и изомеров указанного соединения,
где:
19
20
21
2
А, выбран из группы, состоящей из -CRR-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -NR- и -O-;
25
24
25
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Q выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -ОН, -NH, -NO, -CN, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NRR, -NHR, -OR, -SR, -C(O)R, -C(S)R, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NHR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -NHC(O)R, -NRC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(O)NHR, -NHC(O)NRR, -NRC(O)NRR, -NHC(S)NHR, -NRC(S)NH, -NRC(S)NHR, -NHC(S)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR и -NRS(O)NRR;
6
21
32
33
М, Q, Q и Q такие, как определено для Формулы II; и
19
20
21
23
24
25
R, R, R, R, R и R такие, как определено для Формулы Ib.
6
t
s
t
s
s
s
2
4
2
2
2
3
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
39
40
39
39
40
19
20
21
23
23
23
23
23
25
23
23
23
23
23
23
32
33
[0077] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIc М представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(O)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCH-, -NRCH(R)- или -NRC(O)-, где R представляет собой водород или низший алкил, и R представляет собой низший алкил или замещенный фтором низший алкил. Согласно одному из вариантов реализации, А представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-. Согласно одному из вариантов реализации, Qпредставляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R, и Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R. В дополнение к любому указанному выше варианту реализации, Q и Qнезависимо представляют собой водород, фтор, хлор или -CF.
6
t
s
t
s
s
s
2
4
2
5
t
s
t
s
s
s
2
4
2
2
2
6
t
s
t
s
s
s
2
4
2
2
2
3
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
39
40
39
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
39
40
39
19
20
21
23
23
23
23
23
25
23
23
23
23
23
23
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
39
40
39
19
20
21
23
23
23
23
23
25
23
23
23
23
23
23
32
33
[0078] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIc М представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(О)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCH-, -NRCH(R)- или -NRC(O)-, и A представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-. Согласно одному из вариантов реализации, M представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(O)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCH-, -NRCH(R)- или -NRC(O)-; A представляет собой -CRR-или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; и Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R. Согласно одному из вариантов реализации, М представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(О)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCH-, -NRCH(R)- или -NRC(O)-; A представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; и Q и Q независимо представляют собой водород, фтор, хлор или -CF.
6
2
2
4
2
2
2
2
3
39
39
40
39
21
41
41
41
41
41
25
41
41
41
41
41
32
33
32
33
41
[0079] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIc М представляет собой -NRCH-, -NRCH(R)- или -NRC(O)-, предпочтительно -NHCH-; A представляет собой -СН- или -С(O)-, предпочтительно -СН-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; Qпредставляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси, замещенный фтором низший алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; Q и Q независимо представляют собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил, предпочтительно Q и Q независимо представляют собой водород фтор, хлор или -CF, где Rтакой, как определено для Формулы Ig.
4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
6
2
2
2
2
2
2
2
2
21
41
41
41
41
41
41
41
39
41
39
41
21
42
42
42
42
42
39
42
39
42
42
25
41
41
41
41
41
41
41
39
41
39
41
41
41
41
41
39
39
39
39
40
39
39
39
40
39
39
39
32
33
44
44
44
44
32
33
39
40
41
42
44
[0080] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIc A представляет собой -CH- или -С(O)-, предпочтительно -СН-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, галогена, низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве заместителя в Q или в качестве заместителя низшего алкила необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, -NH, -CN, -NO, -S(O)NH, -C(O)NH, -OR, -SR, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, -S(O)R, галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила и циклоалкиламино; Q представляет собой водород, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR и -OR; М представляет собой связь, -NR-, -S-, -O-, -NRCH-, -NRCHCH-, -NRCH(R)-, -SCH-, -OCH-, -C(O)NR-, -S(O)NR-, -CHNR-, -CH(R)NR-, -NRC(O)- или -NRS(O)-; и Q и Q независимо представляют собой водород, галоген, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, -NRR, -OR или -SR, однако при условии, что по меньшей мере один из Q и Qпредставляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил, где R, R, R, R и R такие, как определено для Формулы II.
4
2
6
2
2
2
21
25
39
39
39
40
32
33
32
33
[0081] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIc A представляет собой -СН-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси и замещенного фтором низшего алкокси; Qпредставляет собой водород, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси или замещенный фтором низший алкокси; M представляет собой -NRCH-, -NRCHCH- или -NRCH(R)-; и Q и Q независимо представляют собой водород, галоген, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси или замещенный фтором низший алкокси, однако при условии, что по меньшей мере один из Q и Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил.
41
42
[0082] В дополнение к любому из вариантов реализации способов, предложенных в изобретении, согласно одному из вариантов реализации, который включает Формулу IIc, указанную выше, в каждом случае R представляет собой R, определенный для Формулы Ig.
[0083] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, соединение Формулы II имеет структуру в соответствии со следующей суб-родовой структурой, Формулой IId,
всех солей, пролекарств, таутомеров и изомеров указанного соединения,
где:
5
2
19
20
21
А выбран из группы, состоящей из -CRR-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -NR- и -O-;
35
24
25
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Q выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -ОН, -NH, -NO, -CN, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NRR, -NHR, -OR, -SR, -C(O)R, -C(S)R, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NHR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -NHC(O)R, -NRC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(O)NHR, -NHC(O)NRR, -NRC(O)NRR, -NHC(S)NHR, -NRC(S)NH, -NRC(S)NHR, -NHC(S)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR и -NRS(O)NRR;
7
31
43
44
M, Q, Q и Q такие, как определено для Формулы II; и
19
20
21
23
24
25
R, R, R, R, R и R такие, как определено для Формулы Ib.
7
t
s
t
s
s
s
2
5
2
2
2
3
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
39
40
39
39
40
19
20
31
23
23
23
23
23
35
23
23
23
23
23
23
43
44
[0084] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IId, M представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(O)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCH-, -NRCH(R)- или -NRC(O)-, где R представляет собой водород или низший алкил, и R представляет собой низший алкил или замещенный фтором низший алкил. Согласно одному из вариантов реализации, А представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-. Согласно одному из вариантов реализации, Qпредставляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R, и Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R. В дополнение к любому указанному выше варианту реализации, Q и Qнезависимо представляют собой водород, фтор, хлор или -CF.
7
t
s
t
s
s
s
2
5
2
7
t
s
t
s
s
s
2
5
2
2
2
7
t
s
t
s
s
s
2
5
2
2
2
3
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
39
40
39
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
39
40
39
19
20
31
23
23
23
23
23
35
23
23
23
23
23
23
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
39
40
39
19
20
31
23
23
23
23
23
35
23
23
23
23
23
23
43
44
[0085] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IId M представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(О)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCH-, -NRCH(R)- или -NRC(O)-, и А представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-. Согласно одному из вариантов реализации, М представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(О)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCH-, -NRCH(R)- или -NRC(O)-; А представляет собой -CRR-или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; и Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R. Согласно одному из вариантов реализации, M представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(O)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCH-, -NRCH(R)- или -NRC(O)-; А представляет собой -CRR-или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; и Q и Q независимо представляют собой водород, фтор, хлор или -CF.
7
2
2
5
2
2
2
2
3
39
39
40
39
31
41
41
41
41
41
35
41
41
41
41
41
43
44
43
44
41
[0086] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IId M представляет собой -NRCH-, -NRCH(R)- или -NRC(O)-, предпочтительно -NHCH-; A представляет собой -СН- или -С(O)-, предпочтительно -СН-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; Qпредставляет собой водород, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси, замещенный фтором низший алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; Q и Q независимо представляют собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил, предпочтительно Q и Q независимо представляют собой водород, фтор, хлор или -CF, где Rтакой, как определено для Формулы Ig.
5
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
7
2
2
2
2
2
2
2
2
31
41
41
41
41
41
41
41
39
41
39
41
31
42
42
42
42
42
39
42
39
42
42
35
41
41
41
41
41
41
41
39
41
39
41
41
41
41
41
39
39
39
39
40
39
39
39
40
39
39
39
43
44
44
44
44
44
43
44
39
40
41
42
44
[0087] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IId A представляет собой -CH- или -С(O)-, предпочтительно -CH; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, галогена, низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве заместителя в Q или в качестве заместителя низшего алкила необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, -NH, -CN, -NO, -S(O)NH, -C(O)NH, -OR, -SR, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, -S(O)R, галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила и циклоалкиламино; Q представляет собой водород, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR и -OR; M представляет собой связь, -NR-, -S-, -O-, -NRCH-, -NRCHCH-, -NRCH(R)-, -SCH-, -ОСН-, -C(O)NR-, -S(O)NR-, -CHNR-, -CH(R)NR-, -NRC(O)- или -NRS(O)-; и Q и Q независимо представляют собой водород, галоген, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, -NRR, -OR или -SR, однако при условии, что по меньшей мере один из Q и Qпредставляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил, где R, R, R, R и R такие, как определено для Формулы II.
5
2
7
2
2
2
31
35
39
39
39
40
43
44
43
44
[0088] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IId, A представляет собой -CH-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси и замещенного фтором низшего алкокси; Qпредставляет собой водород, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси или замещенный фтором низший алкокси; M представляет собой -NRCH-, -NRCHCH- или -NRCH(R)-; и Q и Q независимо представляют собой водород, галоген, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси или замещенный фтором низший алкокси, однако при условии, что по меньшей мере один из Q и Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил.
41
42
[0089] В дополнение к любому из вариантов реализации способов, предложенных в изобретении, согласно одному из вариантов реализации, который включает Формулу IId, указанную выше, в каждом случае R представляет собой R, определенный для Формулы Ig.
[0090] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, соединение Формулы II имеет структуру в соответствии со следующей суб-родовой структурой. Формулой IIe;
всех солей, пролекарств, таутомеров и изомеров указанного соединения,
где:
6
2
19
20
21
А выбран из группы, состоящей из -CRR-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)-, -S(O), -NR- и -O-;
45
24
25
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Q выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -ОН, -NH, -NO, -CN, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NRR, -NHR, -OR, -SR, -C(O)R, -C(S)R, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NHR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -NHC(O)R, -NRC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(O)NHR, -NHC(O)NRR, -NRC(O)NRR, -NHC(S)NHR, -NRC(S)NH, -NRC(S)NHR, -NHC(S)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR и -NRS(O)NRR;
8
41
52
54
M, Q, Q и Q такие, как определено в Формуле II; и
19
20
21
23
24
25
R, R, R, R, R и R такие, как определено для Формулы Ib.
[0091] Согласно некоторым вариантам реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, указанное соединение не представляет собой ,
8
t
s
s
2
6
2
2
2
3
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
39
80
19
20
41
23
23
23
23
23
45
23
23
23
23
23
23
52
54
[0092] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIe M представляет собой -(CRR)-C(O)NR-(CRR)-, предпочтительно -С(O)NR-(CRR)-, более предпочтительно -С(O)NR-CRR- или -C(O)NR-(CRR)-, где R представляет собой водород или низший алкил, и R представляет собой водород, низший алкил или замещенный фтором низший алкил, предпочтительно водород. Согласно одному из вариантов реализации, А представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-. Согласно одному из вариантов реализации, Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R, и Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R. В дополнение к любому указанному выше варианту реализации, Q и Q независимо представляют собой водород, фтор, хлор, метил или -CF.
8
t
s
s
2
6
2
8
t
s
s
2
6
2
2
2
8
t
s
s
2
6
2
2
2
3
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
19
20
41
23
23
23
23
23
45
23
23
23
23
23
23
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
19
20
41
23
23
23
23
23
45
23
23
23
23
23
23
52
54
[0093] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIe, M представляет собой -(CRR)-C(O)NR-(CRR)-, предпочтительно -С(О)NR-(CRR)-, более предпочтительно -C(O)NR-CRR- или -С(O)NR-(CRR)-, и А представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-. Согласно одному из вариантов реализации, M представляет собой -(CRR)-C(O)NR-(CRR)-, предпочтительно -С(O)NR-(CRR)-, более предпочтительно -С(O)NR-CRR- или -C(O)NR-(CRR)-; А представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; и Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R. Согласно одному из вариантов реализации, M представляет собой -(CRR)-C(O)NR-(CRR)-, предпочтительно -С(О)NR-(CRR)-, более предпочтительно -C(O)NR-CRR- или -C(O)NR-(CRR)-; А представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -CH- или -С(O)-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; и Q и Q независимо представляют собой водород, фтор, хлор, метил или -CF.
8
2
3
2
2
6
2
2
2
2
3
39
39
39
41
41
41
41
41
41
45
41
41
41
41
41
52
54
52
54
41
[0094] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIe M представляет собой -C(O)NR-CH-, -C(O)NRCH(CH)- или -C(O)NR-(CH)-; A представляет собой -CH- или -С(O)-, предпочтительно -СН-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; Q представляет собой водород, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси, замещенный фтором низший алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; и Q и Q независимо представляют собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил, предпочтительно Q и Q независимо представляют собой фтор, хлор, метил или -CF, где R такой, как определено в Формуле Ig.
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
8
2
2
2
41
41
41
41
41
41
41
41
39
41
39
41
41
42
42
42
42
42
39
42
39
42
42
45
41
41
41
41
41
41
41
39
41
39
41
41
41
41
41
39
39
40
39
52
54
44
44
44
44
52
54
39
40
41
42
44
[0095] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIe А представляет собой -CH- или -С(O)-, предпочтительно -СН-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, галогена, низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве заместителя в Q или в качестве заместителя низшего алкила необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, -NH, -CN, -NO, -S(O)NH, -C(O)NH, -OR, -SR, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, -S(O)R, галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила и циклоалкиламино; Q представляет собой водород, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR и -OR; M представляет собой -C(O)NRCH-, -C(O)NRCH(R)- или -C(O)NRCHCH-; и Q и Q независимо представляют собой водород, галоген, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, -NRR, -OR или -SR, однако при условии, что по меньшей мере один из Q и Qпредставляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил, где R, R, R, R и R такие, как определено для Формулы II.
6
2
8
2
2
2
41
45
39
39
40
39
52
54
52
54
[0096] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIe А представляет собой -CH-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси и замещенного фтором низшего алкокси; Qпредставляет собой водород, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси или замещенный фтором низший алкокси; M представляет собой -C(O)NRCH-, -C(O)NRCH(R)- или -C(O)NRCHCH-; и Q и Q независимо представляют собой водород, галоген, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси или замещенный фтором низший алкокси, однако при условии, что по меньшей мере один из Q и Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил.
41
42
[0097] В дополнение к любому из вариантов реализации способов, предложенных в изобретении, согласно одному из вариантов реализации, который включает Формулу IIe, указанную выше, в каждом случае R представляет собой R, определенный для Формулы Ig.
8
2
3
2
2
6
2
2
41
45
52
54
52
54
[0098] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIe, M представляет собой -C(O)NHCH-, -C(O)NH-CH(CH)- или -C(O)NH-(CH)-; А представляет собой -СН- или -С(O)-, предпочтительно -CH-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, метила, замещенного фтором метила, метокси и замещенного фтором метокси; Qпредставляет собой водород, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси или замещенный фтором низший алкокси, предпочтительно водород или хлор; и Q и Q независимо представляют собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил, предпочтительно Q и Q представляют собой метил.
[0099] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, указанное соединение Формулы IIe представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:
3-(1-бензил-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (Р-0133),
2-[3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиразол-1-ил]-1-фенилэтанона (Р-0134),
4-метоксибензиламида 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиразол-1-карбоновой кислоты (Р-0135),
2-хлорбензиламида 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиразол-1-карбоновой кислоты (Р-0136),
2-фторбензиламида 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиразол-1-карбоновой кислоты (Р-0137),
3-[3,5-диметил-1-(5-трифторметилфуран-2-илметил)-1Н-пиразол-4-илметил]-1Н-пирроло-[2,3-b]пиридина (Р-0138),
3-[3,5-диметил-1-(5-метилизоксазол-3-илметил)-1Н-пиразол-4-илметил]-1Н-пирроло[2,3-b]-пиридина (Р-0139),
4-хлорбензиламида 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиразол-1-карбоновой кислоты (Р-0140),
[2-(4-метокси-фенил)-этил]-амида 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиразол-1-карбоновой кислоты (Р-0141),
3-метоксибензиламида 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиразол-1-карбоновой кислоты (Р-0142),
3-{3,5-диметил-1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)-тиазол-5-илметил]-1Н-пиразол-4-ил-метил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (Р-0143),
3-[3,5-диметил-1-(4-метил-2-фенил-тиазол-5-илметил)-1Н-пиразол-4-илметил]-1Н-пирроло-[2,3-b]пиридина (Р-0144),
2-метоксибензиламида 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиразол-1-карбоновой кислоты (Р-0145),
[2-(2,4-дихлорфенил)-этил]-амида 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиразол-1-карбоновой кислоты (Р-0146),
[2-(4-фторфенил)-этил]-амида 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиразол-1-карбоновой кислоты (Р-0147),
[2-(2-фторфенил)-этил]-амида 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиразол-1-карбоновой кислоты (Р-0148),
((S)-1-фенилэтил)-амида 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиразол-1-карбоновой кислоты (Р-0149),
3-фторбензиламида 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиразол-1-карбоновой кислоты (Р-0150),
4-фторбензиламида 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиразол-1-карбоновой кислоты (Р-0151),
4-метилбензиламида 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиразол-1-карбоновой кислоты (Р-0152),
2-метилбензиламида 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиразол-1-карбоновой кислоты (Р-0153),
[2-(4-фторфенил)-этил]-амида 4-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-3,5-диметилпиразол-1-карбоновой кислоты (Р-0157),
4-фторбензиламида 4-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-3,5-диметилпиразол-1-карбоновой кислоты (Р-0158),
4-хлорбензиламида 4-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-3,5-диметилпиразол-1-карбоновой кислоты (Р-0159) и
[(5)-1-(4-фторфенил)-этил]-амида 4-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-3,5-диметилпиразол-1-карбоновой кислоты (Р-0160) или
всех их солей, пролекарств, таутомеров или изомеров.
[0100] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, соединение Формулы II имеет структуру в соответствии со следующей суб-родовой структурой, Формулой IIf,
всех солей, пролекарств, таутомеров и изомеров указанного соединения,
где:
7
2
19
20
21
А, выбран из группы, состоящей из -CRR-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -NR- и -O-;
55
24
25
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Q выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -ОН, -NH, -NO, -CN, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NRR, -NHR, -OR, -SR, -C(O)R, -C(S)R, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NHR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -NHC(O)R, -NRC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(O)NHR, -NHC(O)NRR, -NRC(O)NRR, -NHC(S)NHR, -NRC(S)NH, -NRC(S)NHR, -NHC(S)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR и -NRS(O)NRR;
9
51
62
64
M, Q, Q и Q такие, как определено для Формулы II; и
19
20
21
23
24
25
R, R, R, R, R и R такие, как определено для Формулы Ib.
9
t
s
s
s
s
2
7
2
2
2
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
39
80
19
20
51
23
23
23
23
23
55
23
23
23
23
23
23
62
[0101] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIf M представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)t-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(O)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCRR- или -NR(CRR)-, где R представляет собой водород или низший алкил, и R представляет собой водород, низший алкил или замещенный фтором низший алкил, предпочтительно водород. Согласно одному из вариантов реализации, А представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-. Согласно одному из вариантов реализации, Q представляет собой необязательно замещенный низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R, и Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R. В дополнение к любому указанному выше варианту реализации, Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил.
9
t
s
t
s
s
s
2
7
2
9
t
s
t
s
s
s
2
7
2
2
2
9
t
s
t
s
s
s
2
7
2
2
2
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
19
20
51
23
23
23
23
23
55
23
23
23
23
23
23
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
19
20
51
23
23
23
23
23
55
23
23
23
23
23
62
[0102] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIf M представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(O)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCRR- или -NR(CRR)-, и А представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -CH- или -С(O)-. Согласно одному из вариантов реализации, M представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(O)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCRR- или -NR(CRR)-; А представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-; Q представляет собой необязательно замещенный низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; и Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R. Согласно одному из вариантов реализации, M представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(O)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCRR-, -NR(CRR)-; А представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-; Q представляет собой необязательно замещенный низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; Q представляет собой водород, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси, замещенный фтором низший алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; и Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил.
9
2
2
2
7
2
2
2
2
39
39
51
41
41
41
41
41
55
41
41
41
41
41
62
41
[0103] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIf M представляет собой -NRCH- или -NR-(CH)-; А представляет собой -CH- или -С(O)-, предпочтительно -СН-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; Q представляет собой водород, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси, замещенный фтором низший алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; и Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил, где R такой, как определено в Формуле Ig.
7
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
9
2
2
2
2
2
2
2
2
51
41
41
41
41
41
41
41
39
41
39
41
51
42
42
42
42
42
39
42
39
42
42
55
41
41
41
41
41
41
41
39
41
39
41
41
41
41
41
39
39
39
39
40
39
39
39
40
39
39
39
62
44
44
44
44
64
39
40
41
42
44
[0104] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIf А представляет собой -CH- или -С(O)-, предпочтительно -СН-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, галогена, низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве заместителя в Q или в качестве заместителя низшего алкила необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, -NH, -CN, -NO, -S(O)NH, -С(O)NH, -OR, -SR, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, -S(O)R, галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила и циклоалкиламино; Q представляет собой водород, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR и -OR; M представляет собой связь, -NR-, -S-, -O-, -NRCH-, -NRCHCH-, -NRCH(R)-, -SCH-, -ОСН-, -C(O)NR-, -S(O)NR-, -CHNR-, -СН(R)NR-, -NRC(O)- или -NRS(O)-; Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, -NRR, -OR или -SR; и Q представляет собой водород, низший алкил или замещенный фтором низший алкил, где R, R, R, R и R такие, как определено для Формулы II.
7
2
9
2
2
2
51
55
39
39
39
40
62
64
[0105] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIf A представляет собой -СН-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси и замещенного фтором низшего алкокси; Qпредставляет собой водород, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси или замещенный фтором низший алкокси; М представляет собой -NRCH-, -NRCHCH- или -NRCH(R)-; Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси или замещенный фтором низший алкокси; и Q представляет собой водород, низший алкил или замещенный фтором низший алкил.
41
42
[0106] В дополнение к любому из вариантов реализации способов, предложенных в изобретении, согласно одному из вариантов реализации, который включает Формулу IIf, указанную выше, в каждом случае R представляет собой R, определенный для Формулы Ig.
[0107] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, соединение Формулы II имеет структуру в соответствии со следующей суб-родовой структурой, Формулой IIg,
всех солей, пролекарств, таутомеров и изомеров указанного соединения,
где:
8
2
19
20
21
A выбран из группы, состоящей из -CRR-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)-, -S(O), -NR- и -O-;
65
24
25
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Q выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -ОН, -NH, -NO, -CN, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NRR, -NHR, -OR, -SR, -C(O)R, -C(S)R, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NHR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -NHC(O)R, -NRC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(O)NHR, -NHC(O)NRR, -NRC(O)NRR, -NHC(S)NHR, -NRC(S)NH, -NRC(S)NHR, -NHC(S)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR и -NRS(O)NRR;
10
61
72
74
M, Q, Q, Q такие, как определено для Формулы II; и
19
20
21
23
24
25
26
R, R, R, R, R и R, R такие, как определено для Формулы Ib.
10
t
s
t
s
s
2
8
2
2
2
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
39
80
19
20
61
23
23
23
23
23
65
23
23
23
23
23
23
74
[0108] Согласно одному из вариантов реализации соединений Формулы IIg, М представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(O)-(CRR)s-, более предпочтительно -NRCRR- или -NR(CRR)-, где R представляет собой водород или низший алкил, и R представляет собой водород, низший алкил или замещенный фтором низший алкил, предпочтительно водород. Согласно одному из вариантов реализации, A представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -CH- или -С(O)-. Согласно одному из вариантов реализации, Q представляет собой необязательно замещенный низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R, и Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R. В дополнение к любому указанному выше варианту реализации, Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил.
10
t
s
t
s
s
s
2
8
2
10
t
s
t
s
s
s
2
8
2
2
2
10
t
s
t
s
s
s
2
8
2
2
2
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
19
20
61
23
23
23
23
23
65
23
23
23
23
23
23
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
19
20
61
23
23
23
23
23
65
23
23
23
23
23
23
74
[0109] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIg М представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(О)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCRR- или -NR(CRR)-, и A представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-. Согласно одному из вариантов реализации, М представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(О)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCRR- или -NR(CRR)-; A представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-; Q представляет собой необязательно замещенный низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; и Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R. Согласно одному из вариантов реализации, М представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(О)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCRR- или -NR(CRR)-; A представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-; Q представляет собой необязательно замещенный низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; и Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил.
10
2
2
2
8
2
2
2
2
39
39
61
41
41
41
41
41
65
41
41
41
41
41
74
41
[0110] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIg М представляет собой -NRCH- или -NR-(CH)-; A представляет собой -СН или -С(O)-, предпочтительно -CH-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; Q представляет собой водород, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси, замещенный фтором низший алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; и Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил, где R такой, как определено для Формулы Ig.
8
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
10
2
2
2
2
2
2
2
2
61
41
41
41
41
41
41
41
39
41
39
41
61
42
42
42
42
42
39
42
39
42
42
65
41
41
41
41
41
41
41
39
41
39
41
41
41
41
41
39
39
39
39
40
39
39
39
40
39
39
39
74
44
44
44
44
72
39
40
41
42
44
[0111] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIg А представляет собой -СН- или -С(O)-, предпочтительно -СН-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, галогена, низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве заместителя в Q или в качестве заместителя низшего алкила необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, -NH, -CN, -NO, -S(O)NH, -C(O)NH, -OR, -SR, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, -S(O)R, галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила и циклоалкиламино; Q представляет собой водород, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR и -OR; М представляет собой связь, -NR-, -S-, -O-, -NRCH-, -NRCHCH-, -NRCH(R)-, -SCH-, -ОСН-, -C(O)NR-, -S(O)NR-, -CHNR-, -CH(R)NR-, -NRC(O)- или -NRS(O)-; Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, -NRR, -OR или -SR; и Q представляет собой водород, низший алкил или замещенный фтором низший алкил, где R, R, R, R и R такие, как определено для Формулы II.
8
2
10
2
2
2
61
65
39
39
39
40
74
72
[0112] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIg, A представляет собой -СН-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси и замещенного фтором низшего алкокси; Qпредставляет собой водород, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси или замещенный фтором низший алкокси; М представляет собой -NRCH-, -NRCHCH- или -NRCH(R)-; Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси или замещенный фтором низший алкокси; и Q представляет собой водород, низший алкил или замещенный фтором низший алкил.
41
42
[0113] Согласно одному из вариантов реализации, в дополнение к любому из вариантов реализации способов, предложенных в изобретении, которые включают Формулу IIg, указанную выше, в каждом случае R представляет собой R, определенный для Формулы Ig.
10
2
8
2
10
2
8
2
61
65
72
74
61
65
72
74
[0114] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIg М представляет собой -NHCH-, A представляет собой -СН-, Q представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, метила, трифторметила, метокси, дифторметокси или трифторметокси, Q представляет собой водород, фтор, -CN или 1-метил-пиразол-4-ил, Q представляет собой низший алкил или замещенный фтором низший алкил, и Qпредставляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил. Согласно одному из вариантов реализации, M представляет собой -NHCH-, A представляет собой -СН-, Q представляет собой 4-фторфенил, Q представляет собой водород, хлор, -CN или 1-метил-пиразол-4-ил, Q представляет собой метил или этил, и Q представляет собой водород или хлор.
[0115] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, указанное соединение Формулы IIg выбрано из группы, состоящей из:
[1-этил-5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-(4-фторбензил)-амина (Р-0165),
(4-фторбензил)-[1-метил-5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-амина (Р-0169),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил]-(4-фтор-бензил)-амина (Р-0170),
(4-фторбензил)-{1-метил-5-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил-метил]-1Н-пиразол-3-ил}-амина (Р-0180),
(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-[2-этил-5-(4-фторбензиламино)-2Н-пиразол-3-ил]-метанона (Р-0184),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-1-этил-1Н-пиразол-3-ил]-(4-фторбензил)-амина (Р-0185),
3-[5-(4-фторбензиламино)-2-метил-2Н-пиразол-3-илметил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрил (Р-0191),
(3-хлорбензил)-[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил]-амина (Р-0410),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил]-(2,5-дифтор-бензил)-амина (Р-0411) и
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил]-(2-фтор-бензил)-амина (Р-0413), или
всех их солей, пролекарств, таутомеров или изомеров.
[0116] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, соединение Формулы II имеет структуру в соответствии со следующей суб-родовой структурой, Формулой IIh,
всех солей, пролекарств, таутомеров и изомеров указанного соединения,
где:
9
2
19
20
21
А выбран из группы, состоящей из -CRR-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -NR- и -O-;
75
24
25
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Q выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -ОН, -NH, -NO, -CN, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NRR, -NHR, -OR, -SR, -C(O)R, -C(S)R, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NHR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -NHC(O)R, -NRC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(O)NHR, -NHC(O)NRR, -NRC(O)NRR, -NHC(S)NHR, -NRC(S)NH, -NRC(S)NHR, -NHC(S)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR и -NRS(O)NRR;
11
71
82
М, Q и Q такие, как определено для Формулы II; и
19
20
21
23
24
25
R, R, R, R, R и R такие, как определено для Формулы Ib.
11
t
s
t
s
s
s
2
9
2
2
2
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
39
80
19
20
71
23
23
23
23
23
75
23
23
23
23
23
23
[0117] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIh М представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(О)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(O)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCRR- или -NR(CRR)-, где R представляет собой водород или низший алкил, и R представляет собой водород, низший алкил или замещенный фтором низший алкил, предпочтительно водород. Согласно одному из вариантов реализации, А представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-. Согласно одному из вариантов реализации, Q представляет собой необязательно замещенный низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R, и Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R.
11
t
s
t
s
s
s
2
9
2
11
t
s
t
s
s
s
2
9
2
2
2
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
8
80
39
80
80
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
88
80
19
20
71
23
23
23
23
23
75
23
23
23
23
23
23
[0118] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIh М представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(O)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCRR- или -NR(CRR)-, и А представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-. Согласно одному из вариантов реализации, М представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR(CRR)- или -NRC(О)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCRR- или -NR(CRR)-; А представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-; Q представляет собой необязательно замещенный низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; и Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R.
11
2
2
2
9
2
2
2
2
39
39
71
41
41
41
41
41
75
41
41
41
41
41
41
[0119] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIh М представляет собой -NRCH- или -NR-(CH)-; А представляет собой -СН- или -С(O)-, предпочтительно -СН-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; Q представляет собой водород, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси, замещенный фтором низший алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R, где R такой, как определено для Формулы Ig.
9
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
11
2
2
2
2
2
2
2
2
71
41
41
41
41
41
41
41
39
41
39
41
71
42
42
42
42
42
39
42
39
42
42
75
41
41
41
41
41
41
41
39
41
39
41
41
41
41
41
39
39
39
39
40
39
39
39
40
39
39
39
82
39
40
41
42
44
[0120] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIh А представляет собой -СН- или -С(O)-, предпочтительно -СН-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, галогена, низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве заместителя в Q или в качестве заместителя низшего алкила необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, -NH, -CN, -NO, -S(O)NH, -C(O)NH, -OR, -SR, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, -S(O)R, галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила и циклоалкиламино; Q представляет собой водород, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR и -OR; М представляет собой связь, -NR-, -S-, -O-, -NRCH-, -NRCHCH-, -NRCH(R)-, -SCH-, -ОСН-, -C(O)NR-, -S(O)NR-, -CHNR-, -CH(R)NR-, -NRC(O)- или -NRS(O)-; и Q представляет собой водород, низший алкил или замещенный фтором низший алкил, где R, R, R, R и R такие, как определено для Формулы II.
9
2
11
2
2
2
71
75
39
39
39
40
82
[0121] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIh A представляет собой -CH; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси и замещенного фтором низшего алкокси; Qпредставляет собой водород, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси или замещенный фтором низший алкокси; М представляет собой -NRCH-, -NRCHCH- или -NRCH(R)-; и Q представляет собой водород, низший алкил или замещенный фтором низший алкил.
41
42
[0122] Согласно одному из вариантов реализации, в дополнение к любому из вариантов реализации способов, предложенных в изобретении, в Формуле IIh, указанной выше, в каждом случае R представляет собой R, определенный для Формулы Ig.
[0123] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, соединение Формулы II имеет структуру в соответствии со следующей суб-родовой структурой, Формулой IIi,
всех солей, пролекарств, таутомеров и изомеров указанного соединения,
где:
10
2
19
20
21
A выбран из группы, состоящей из -CRR-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -NR- и -O-;
35
24
25
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Q выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -ОН, -NH, -NO, -CN, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NRR, -NHR, -OR, -SR, -C(O)R, -C(S)R, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NHR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -NHC(O)R, -NRC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(O)NHR, -NHC(O)NRR, -NRC(O)NRR, -NHC(S)NHR, -NRC(S)NH, -NRC(S)NHR, -NHC(S)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR и -NRS(O)NRR;
12
81
94
M, Q и Q такие, как определено для Формулы II; и
19
20
21
23
24
25
R, R, R, R, R и R такие, как определено для Формулы Ib.
12
t
s
t
s
s
s
2
10
2
2
2
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
39
80
19
20
81
23
23
23
23
23
85
23
23
23
23
23
23
[0124] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIi M представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(O)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCRR- или -NR(CRR)-, где R представляет собой водород или низший алкил, и R представляет собой водород, низший алкил или замещенный фтором низший алкил, предпочтительно водород. Согласно одному из вариантов реализации, А представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-. Согласно одному из вариантов реализации, Q представляет собой необязательно замещенный низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R, и Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R.
12
t
s
t
s
s
s
2
10
2
12
t
s
t
s
s
s
2
10
2
2
2
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
19
20
81
23
23
23
23
23
85
23
23
23
23
23
23
[0125] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIi, M представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(О)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCRR- или -NR(CRR)-, и А представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-. Согласно одному из вариантов реализации, M представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(O)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCRR- или -NR(CRR)-; А представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-; Q представляет собой необязательно замещенный низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; и Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R.
12
2
2
2
10
2
2
2
2
39
39
81
41
41
41
41
41
85
41
41
41
41
41
41
[0126] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIi, М представляет собой -NRCH- или -NR-(CH)-; А представляет собой -СН- или -С(O)-, предпочтительно -CH-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; Q представляет собой водород, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси, замещенный фтором низший алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R, где R такой, как определено для Формулы Ig.
10
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
12
2
2
2
2
2
2
2
2
81
41
41
41
41
41
41
41
39
41
39
41
81
42
42
42
42
42
39
42
39
42
42
85
41
41
41
41
41
41
41
39
41
39
41
41
41
41
41
39
39
39
39
40
39
39
39
40
39
39
39
94
39
40
41
42
44
[0127] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIi, А представляет собой -CH- или -С(O)-, предпочтительно -CH-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, галогена, низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве заместителя в Q или в качестве заместителя низшего алкила необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, -NH, -CN, -NO, -S(O)NH, -C(O)NH, -OR, -SR, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, -S(O)R, галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила и циклоалкиламино; Q представляет собой водород, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR и -OR; M представляет собой связь, -NR-, -S-, -O-, -NRCH-, -NRCHCH-, -NRCH(R)-, -SCH-, -ОСН-, -C(O)NR-, -S(O)NR-, -CHNR-, -CH(R)NR-, -NR(CO)- или -NRS(O)-; и Q представляет собой водород, низший алкил или замещенный фтором низший алкил, где R, R, R, R и R такие, как определено для Формулы II.
10
2
12
2
2
2
81
85
39
39
39
40
94
[0128] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIi, А представляет собой -CH-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси и замещенного фтором низшего алкокси; Qпредставляет собой водород, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси или замещенный фтором низший алкокси; M представляет собой -NRCH-, -NRCHCH- или -NRCH(R)-; и Q представляет собой водород, низший алкил или замещенный фтором низший алкил.
41
42
[0129] Согласно одному из вариантов реализации, в дополнение к любому из вариантов реализации способов, предложенных в изобретении, в Формуле Iii, указанной выше, в каждом случае R представляет собой R, определенный для Формулы Ig.
[0130] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, соединение Формулы II имеет структуру в соответствии со следующей суб-родовой структурой, Формулой IIj,
всех солей, пролекарств, таутомеров и изомеров указанного соединения,
где:
11
2
19
20
А выбран из группы, состоящей из -CRR-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- и -S(O)-;
95
24
25
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Q выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -ОН, -NH, -NO, -CN, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NRR, -NHR, -OR, -SR, -C(O)R, -C(S)R, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NHR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -NHC(O)R, -NRC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(O)NHR, -NHC(O)NRR, -NRC(O)NRR, -NHC(S)NHR, -NRC(S)NH, -NRC(S)NHR, -NHC(S)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR и -NRS(O)NRR;
13
91
102
104
M, Q, Q и Q такие, как определено для Формулы II; и
19
20
23
24
25
R, R, R, R и R такие, как определено для Формулы Ib.
13
t
s
t
s
s
s
2
11
2
2
2
3
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
39
80
19
20
91
23
23
23
23
23
95
23
23
23
23
23
23
102
104
[0131] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIj M представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(О)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCRR- или -NR(CRR)-, где R представляет собой водород или низший алкил, и R представляет собой водород, низший алкил или замещенный фтором низший алкил, предпочтительно водород. Согласно одному из вариантов реализации, А представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-. Согласно одному из вариантов реализации, Q представляет собой необязательно замещенный низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R, и Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R. В дополнение к любому указанному выше варианту реализации, Q и Q независимо представляют собой водород, фтор, хлор, метил или -CF.
13
t
s
t
s
s
s
2
11
2
13
t
s
t
s
s
s
2
11
2
2
2
13
t
s
t
s
s
s
2
11
2
2
2
3
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
19
20
91
23
23
23
23
23
95
23
23
23
23
23
23
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
19
20
91
23
23
23
23
23
95
23
23
23
23
23
23
102
104
[0132] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIj M представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(O)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCRR- или -NR(CRR)-, и А представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-. Согласно одному из вариантов реализации, M представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(O)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCRR- или -NR(CRR)-; А представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-; Q представляет собой необязательно замещенный низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; и Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R. Согласно одному из вариантов реализации, М представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(O)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCRR- или -NR(CRR)-; А представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-; Q представляет собой необязательно замещенный низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; и Q и Q независимо представляют собой водород, фтор, хлор, метил или -CF.
13
2
2
2
11
2
2
2
2
3
39
39
91
41
41
41
41
41
95
41
41
41
41
41
102
104
102
104
41
[0133] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIj М представляет собой -NRCH- или -NR-(CH)-; А представляет собой -CH- или -С(O)-, предпочтительно -CH-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; Q представляет собой водород, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси, замещенный фтором низший алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; и Q и Q независимо представляют собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил, предпочтительно Q и Q независимо представляют собой водород, фтор, хлор, метил или -CF, где R такой, как определено для Формулы Ig.
11
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
13
2
2
2
2
2
2
2
2
91
41
41
41
41
41
41
41
39
41
39
41
91
42
42
42
42
42
39
42
39
42
42
95
41
41
41
41
41
41
41
39
41
39
41
41
41
41
41
39
39
39
39
40
39
39
39
40
39
39
39
102
104
44
44
44
44
102
104
39
40
41
42
44
[0134] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIj А представляет собой -СН- или -С(O)-, предпочтительно -СН-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, галогена, низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве заместителя в Q или в качестве заместителя низшего алкила необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, -NH, -CN, -NO, -S(O)NH, -C(O)NH, -OR, -SR, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, -S(O)R, галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила и циклоалкиламино; Q представляет собой водород, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR и -OR; M представляет собой связь, -NR-, -S-, -O-, -NRCH-, -NRCHCH-, -NRCH(R)-, -SCH-, -OCH-, -C(O)NR-, -S(O)NR-, -CHNR-, -CH(R)NR-, -NRC(O)- или -NRS(O)-; и Q и О независимо представляют собой водород, галоген, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, -NRR, -OR или -SR, однако при условии, что по меньшей мере один из Q и Qпредставляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил, где R, R, R, R и R такие, как определено для Формулы II.
11
2
13
2
2
2
91
95
39
39
39
40
102
104
102
104
[0135] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIj А представляет собой -CH-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси и замещенного фтором низшего алкокси; Qпредставляет собой водород, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси или замещенный фтором низший алкокси; M представляет собой -NRCH-, -NRCHCH- или -NRCH(R)-; и Q и Q независимо представляют собой водород, галоген, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси или замещенный фтором низший алкокси, однако при условии, что по меньшей мере один из Q и Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил.
41
42
[0136] Согласно одному из вариантов реализации, в дополнение к любому из вариантов реализации способов, предложенных в изобретении, в Формуле IIj, указанной выше, в каждом случае R представляет собой R, определенный для Формулы Ig.
[0137] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, соединение Формулы II имеет структуру в соответствии со следующей суб-родовой структурой, Формулой IIk,
всех солей, пролекарств, таутомеров и изомеров указанного соединения,
где:
12
2
19
20
A выбран из группы, состоящей из -CRR-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- и -S(O)-;
105
24
25
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Q выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -ОН, -NH, -NO, -CN, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NRR, -NHR, -OR, -SR, -C(O)R, -C(S)R, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NHR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -NHC(O)R, -NRC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(O)NHR, -NHC(O)NRR, -NRC(O)NRR, -NHC(S)NHR, -NRC(S)NH, -NRC(S)NHR, -NHC(S)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR и -NRS(O)NRR;
14
101
112
M, Q и Q такие, как определено для Формулы II; и
19
20
23
24
25
R, R, R, R и R такие, как определено для Формулы Ib.
14
t
s
t
s
s
s
2
12
2
2
2
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
39
80
19
20
101
23
23
23
23
23
105
23
23
23
23
23
23
112
[0138] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIk М представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(O)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCRR- или -NR(CRR)-, где R представляет собой водород или низший алкил, и R представляет собой водород, низший алкил или замещенный фтором низший алкил, предпочтительно водород. Согласно одному из вариантов реализации, А представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-. Согласно одному из вариантов реализации, Q представляет собой необязательно замещенный низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R, и Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R. В дополнение к любому указанному выше варианту реализации, Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил.
14
t
s
t
s
s
s
2
12
2
14
t
s
t
s
s
s
2
12
2
2
2
14
t
s
t
s
s
s
2
12
2
2
2
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
19
20
101
23
23
23
23
23
105
23
23
23
23
23
23
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
19
20
101
23
23
23
23
23
105
23
23
23
23
23
23
112
[0139] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIk M представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(O)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCRR- или -NR(CRR)-, и A представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-. Согласно одному из вариантов реализации, M представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(O)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCRR- или -NR(CRR)-; А представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-; Q представляет собой необязательно замещенный низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; и Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R. Согласно одному из вариантов реализации, М представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(O)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCRR- или -NR(CRR)-; A представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-; Q представляет собой необязательно замещенный низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; и Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил.
14
2
2
2
12
2
2
2
2
39
39
101
41
41
41
41
41
105
41
41
41
41
41
112
41
[0140] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIk M представляет собой -NRCH- или -NR-(CH)-; А представляет собой -CH- или -С(O)-, предпочтительно -СН-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; Q представляет собой водород, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси, замещенный фтором низший алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; и Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил, где R такой, как определено для Формулы Ig.
12
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
14
2
2
2
2
2
2
2
2
101
41
41
41
41
41
41
41
39
41
39
41
101
42
42
42
42
42
39
42
39
42
42
105
41
41
41
41
41
41
41
39
41
39
41
41
41
41
41
39
39
39
39
40
39
39
39
40
39
39
39
112
44
44
44
44
39
40
41
42
44
[0141] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIk A представляет собой -СН- или -С(O)-, предпочтительно -CH-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, галогена, низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве заместителя в Q или в качестве заместителя низшего алкила необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, -NH, -CN, -NO, -S(O)NH, -C(O)NH, -OR, -SR, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, -S(O)R, галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила и циклоалкиламино; Q представляет собой водород, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR и -OR; М представляет собой связь, -NR-, -S-, -O-, -NRCH-, -NRCHCH-, -NRCH(R)-, -SCH-, -ОСН-, -C(O)NR-, -S(O)NR-, -CHNR-, -CH(R)NR-, -NRC(O)- или -NRS(O)-; и Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, -NRR, -OR или -SR, где R, R, R, R и R такие, как определено для Формулы II.
12
2
14
2
2
2
101
105
39
39
39
40
112
[0142] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIk A представляет собой -СН-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси и замещенного фтором низшего алкокси; Qпредставляет собой водород, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси или замещенный фтором низший алкокси; М представляет собой -NRCH-, -NRCHCH- или -NRCH(R)-; и Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси или замещенный фтором низший алкокси.
41
42
[0143] Согласно одному из вариантов реализации, в дополнение к любому из вариантов реализации способов, предложенных в изобретении, в Формуле IIk, указанной выше, в каждом случае R представляет собой R, определенный для Формулы Ig.
[0144] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, соединение Формулы II имеет структуру в соответствии со следующей суб-родовой структурой, Формулой IIm,
всех солей, пролекарств, таутомеров и изомеров указанного соединения,
где:
13
2
19
20
21
A выбран из группы, состоящей из -CRR-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -NR- и -O-;
115
24
25
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Q выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -ОН, -NH, -NO, -CN, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NRR, -NHR, -OR, -SR, -C(O)R, -C(S)R, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NHR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -NHC(O)R, -NRC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NRC(O)NH-, -NRC(O)NHR, -NHC(O)NRR, -NRC(O)NRR, -NHC(S)NHR, -NRC(S)NH, -NRC(S)NHR, -NHC(S)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR и -NRS(O)NRR;
15
111
124
M, Q и Q такие, как определено для Формулы II; и
19
20
21
23
24
25
R, R, R, R, R и R такие, как определено для Формулы Ib.
15
t
s
t
s
s
s
2
13
2
2
2
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
39
80
19
20
111
23
23
23
23
23
115
23
23
23
23
23
23
124
[0145] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIm M представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(O)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCRR- или -NR(CRR)-, где R представляет собой водород или низший алкил, и R представляет собой водород, низший алкил или замещенный фтором низший алкил, предпочтительно водород. Согласно одному из вариантов реализации, A представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-. Согласно одному из вариантов реализации, Q представляет собой необязательно замещенный низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R, и Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R. В дополнение к любому указанному выше варианту реализации, Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил.
15
t
s
t
s
s
s
2
13
2
15
t
s
t
s
s
s
2
13
2
2
2
15
t
s
t
s
s
s
2
13
2
2
2
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
19
20
111
23
23
23
23
23
115
23
23
23
23
23
23
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
19
20
111
23
23
23
23
23
115
23
23
23
23
23
23
124
[0146] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIm M представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(O)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCRR- или -NR(CRR)-, и А представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -CH- или -С(O)-. Согласно одному из вариантов реализации, M представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(O)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCRR- или -NR(CRR)-; A представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-; Q представляет собой необязательно замещенный низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; и Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R. Согласно одному из вариантов реализации, M представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(O)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCRR- или -NR(CRR)-; A представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-; Q представляет собой необязательно замещенный низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; и Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил.
15
2
2
2
13
2
2
2
2
39
39
111
41
41
41
41
41
115
42
42
42
42
42
124
41
[0147] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIm M представляет собой -NRCH- или -NR-(CH)-; A представляет собой -СН- или -С(O)-, предпочтительно -СН-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; Q представляет собой водород, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси, замещенный фтором низший алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; и Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил, где R такой, как определено для Формулы Ig.
13
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
15
2
2
2
2
2
2
2
2
111
41
41
41
41
41
41
41
39
41
39
41
111
42
42
42
42
42
39
42
39
42
42
115
41
41
41
41
41
41
41
39
41
39
41
41
41
41
41
39
39
39
39
40
39
39
39
40
39
39
39
124
44
44
44
44
39
40
41
42
44
[0148] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIm A представляет собой -CH- или -С(O)-, предпочтительно -СН-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, галогена, низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве заместителя в Q или в качестве заместителя низшего алкила необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, -NH, -CN, -NO, -S(O)NH, -C(O)NH, -OR, -SR, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, -S(O)R, галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила и циклоалкиламино; Q представляет собой водород, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR и -OR; M представляет собой связь, -NR-, -S-, -O-, -NRCH-, -NRCHCH-, -NRCH(R)-, -SCH-, -ОСН-, -C(O)NR-, -S(O)NR-, -CHNR-, -CH(R)NR-, -NRC(O)- или -NRS(O)-; и Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, -NRR, -OR или -SR, где R, R, R, R и R такие, как определено для Формулы II.
13
2
15
2
2
2
111
115
39
39
39
40
124
[0149] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIm A представляет собой -СН-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси и замещенного фтором низшего алкокси; Qпредставляет собой водород, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси или замещенный фтором низший алкокси; M представляет собой -NRCH-, -NRCHCH- или -NRCH(R)-; и Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси или замещенный фтором низший алкокси.
41
42
[0150] Согласно одному из вариантов реализации, в дополнение к любому из вариантов реализации способов, предложенных в изобретении, в Формуле IIm, указанной выше, в каждом случае R представляет собой R, определенный для Формулы Ig.
[0151] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, соединение Формулы II имеет структуру в соответствии со следующей суб-родовой структурой, Формулой IIn,
всех солей, пролекарств, таутомеров и изомеров указанного соединения,
где:
14
2
19
20
21
A выбран из группы, состоящей из -CRR-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -NR- и -O-;
125
24
25
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Q выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -ОН, -NH, -NO, -CN, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NRR, -NHR, -OR, -SR, -C(O)R, -C(S)R, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -С(O)NRR, -C(S)NHR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -NHC(O)R, -NRC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(O)NHR, -NHC(O)NRR, -NRC(O)NRR, -NHC(S)NHR, -NRC(S)NH, -NRC(S)NHR, -NHC(S)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR и -NRS(O)NRR;
16
121
132
M, Q и Q такие, как определено для Формулы II; и
19
20
21
23
24
25
R, R, R, R, R и R такие, как определено для Формулы Ib.
16
t
s
s
s
s
2
14
2
2
2
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
39
80
19
20
121
23
23
23
23
23
125
23
23
23
23
23
23
132
[0152] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIn M представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)t-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(O)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCRR- или -NR(CRR)-, где R представляет собой водород или низший алкил, и R представляет собой водород, низший алкил или замещенный фтором низший алкил, предпочтительно водород. Согласно одному из вариантов реализации, A представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-. Согласно одному из вариантов реализации, Q представляет собой необязательно замещенный низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R, и Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R. В дополнение к любому указанному выше варианту реализации, Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил.
16
t
s
t
s
s
s
2
14
2
16
t
s
t
s
s
s
2
14
2
2
2
16
t
s
t
s
s
s
2
14
2
2
2
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
19
20
121
23
23
23
23
23
125
23
23
23
23
23
23
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
19
20
121
23
23
23
23
23
125
23
23
23
23
23
23
132
[0153] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIn M представляет собой -(CRR)-NR(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(O)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCRR- или -NR(CRR)-, и A представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-. Согласно одному из вариантов реализации, M представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(O)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCRR- или -NR(CRR)-; A представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-; Q представляет собой необязательно замещенный низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; и Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R. Согласно одному из вариантов реализации, M представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(O)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCRR- или -NR(CRR)-; A представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-; Q представляет собой необязательно замещенный низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; и Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил.
16
2
2
2
14
2
2
2
2
39
39
121
42
42
42
42
42
125
41
41
41
41
41
132
41
[0154] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIn M представляет собой -NRCH- или -NR-(CH)-; A представляет собой -СН- или -С(O)-, предпочтительно -СН-; Q представляет собой необязательно замещенный низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; Q представляет собой водород, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси, замещенный фтором низший алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; и Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил, где R такой, как определено для Формулы Ig.
14
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
16
2
2
2
2
2
2
2
2
121
41
41
41
41
41
41
41
39
41
39
41
121
42
42
42
42
42
39
42
39
42
42
125
41
41
41
41
41
41
41
39
41
39
41
41
41
41
41
39
39
39
39
40
39
39
39
40
39
39
39
132
44
44
44
44
39
40
41
42
44
[0155] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIn A представляет собой -CH- или -С(O)-, предпочтительно -СН-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, галогена, низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве заместителя в Q или в качестве заместителя низшего алкила необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, -NH, -CN, -NO, -S(O)NH, -C(O)NH, -OR, -SR, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, -S(O)R, галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила и циклоалкиламино; Q представляет собой водород, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR и -OR; M представляет собой связь, -NR-, -S-, -O-, -NRCH-, -NRCHCH-, -NRCH(R)-, -SCH-, -ОСН-, -C(O)NR-, -S(O)NR-, -CHNR-, -CH(R)NR-, -NRC(O)- или -NRS(O)-; и Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, -NRR, -OR или -SR, где R, R, R, R и R такие, как определено для Формулы II.
14
2
16
2
2
2
121
125
39
39
39
40
132
[0156] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIn A представляет собой -СН-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси и замещенного фтором низшего алкокси; Qпредставляет собой водород, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси или замещенный фтором низший алкокси; M представляет собой -NRCH-, -NRCHCH- или -NRCH(R)-; и Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси или замещенный фтором низший алкокси.
41
42
[0157] Согласно одному из вариантов реализации, в дополнение к любому из вариантов реализации способов, предложенных в изобретении, в Формуле IIn, указанной выше, в каждом случае R представляет собой R, определенный для Формулы Ig.
[0158] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, соединение Формулы II имеет структуру в соответствии со следующей суб-родовой структурой, Формулой IIo,
всех солей, пролекарств, таутомеров и изомеров указанного соединения,
где:
15
2
19
20
21
A выбран из группы, состоящей из -CRR-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -NR- и -O-;
135
24
25
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Q выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -ОН, -NH, -NO, -CN, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NRR, -NHR, -OR, -SR, -C(O)R, -C(S)R, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NHR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -NHC(O)R, -NRC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(O)NHR, -NHC(O)NRR, -NRC(O)NRR, -NHC(S)NHR, -NRC(S)NH, -NRC(S)NHR, -NHC(S)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR и -NRS(O)NRR;
17
131
144
M, Q и Q такие, как определено для Формулы II; и
19
20
21
23
24
25
R, R, R, R, R и R такие, как определено для Формулы Ib.
17
t
s
t
s
s
s
2
15
2
2
2
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
39
80
19
20
131
23
23
23
23
23
135
23
23
23
23
23
23
144
[0159] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIo M представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(O)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCRR- или -NR(CRR)-, где R представляет собой водород или низший алкил, и R представляет собой водород, низший алкил или замещенный фтором низший алкил, предпочтительно водород. Согласно одному из вариантов реализации, A представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -CH- или -С(O)-. Согласно одному из вариантов реализации, Q представляет собой необязательно замещенный низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R, и Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R. В дополнение к любому указанному выше варианту реализации, Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил.
17
t
s
t
s
s
s
2
15
2
17
t
s
t
s
s
s
2
15
2
2
2
17
t
s
t
s
s
s
2
15
2
2
2
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
19
20
131
23
23
23
23
23
135
23
23
23
23
23
23
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
19
20
131
23
23
23
23
23
135
23
23
23
23
23
23
144
[0160] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIo M представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(O)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCRR-, -NR(CRR)-, и A представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-. Согласно одному из вариантов реализации, М представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(O)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCRR-, -NR(CRR)-; A представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-; Q представляет собой необязательно замещенный низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; и Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R. Согласно одному из вариантов реализации, M представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(O)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCRR-, -NR(CRR)-; A представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-; Q представляет собой необязательно замещенный низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R, Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; и Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил.
17
2
2
2
15
2
2
2
2
39
39
131
42
42
42
42
42
135
41
41
41
41
41
144
41
[0161] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIo M представляет собой -NRCH- или -NR-(CH)-; A представляет собой -СН- или -С(O)-, предпочтительно -CH-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; Q представляет собой водород, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси, замещенный фтором низший алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; и Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил, где R такой, как определено для Формулы Ig.
15
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
15
2
2
2
2
2
2
2
2
131
41
41
41
41
41
41
41
39
41
39
41
131
42
42
42
42
42
39
42
39
42
42
135
41
41
41
41
41
41
41
39
41
39
41
41
41
41
41
39
39
39
39
40
39
39
39
40
39
39
39
144
44
44
44
44
39
40
41
42
44
[0162] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIo, A представляет собой -СН- или -С(O)-, предпочтительно -СН-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, галогена, низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве заместителя в Q или в качестве заместителя низшего алкила необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, -NH, -CN, -NO, -S(O)NH, -C(O)NH, -OR, -SR, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, -S(O)R, галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила и циклоалкиламино; Q представляет собой водород, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR и -OR; M представляет собой связь, -NR-, -S-, -O-, -NRCH-, -NRCHCH-, -NRCH(R)-, -SCH-, -ОСН-, -C(O)NR-, -S(O)NR-, -CHNR-, -CH(R)NR-, -NRC(O)- или -NRS(O)-; и Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, -NRR, -OR или -SR, где R, R, R, R и R такие, как определено для Формулы II.
15
2
15
2
2
2
131
135
39
39
39
40
144
[0163] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIo A представляет собой -CH-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси и замещенного фтором низшего алкокси; Qпредставляет собой водород, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси или замещенный фтором низший алкокси; M представляет собой -NRCH-, -NRCHCH- или -NRCH(R)-; и Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси или замещенный фтором низший алкокси.
41
42
[0164] Согласно одному из вариантов реализации, в дополнение к любому из вариантов реализации способов, предложенных в изобретении, в Формуле IIo, указанной выше, в каждом случае R представляет собой R, определенный для Формулы Ig.
[0165] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, соединение Формулы II имеет структуру в соответствии со следующей суб-родовой структурой, Формулой IIp,
всех солей, пролекарств, таутомеров и изомеров указанного соединения,
где:
16
2
19
20
21
A выбран из группы, состоящей из -CRR-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -NR- и -O-;
145
24
25
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
23
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Q выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -ОН, -NH, -NO, -CN, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NRR, -NHR, -OR, -SR, -C(O)R, -C(S)R, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NHR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -NHC(O)R, -NRC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(O)NHR, -NHC(O)NRR, -NRC(O)NRR, -NHC(S)NHR, -NRC(S)NH, -NRC(S)NHR, -NHC(S)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR и -NRS(O)NRR;
18
141
152
M, Q и Q такие, как определено для Формулы II; и
19
20
21
23
24
25
R, R, R, R, R и R такие, как определено для Формулы Ib.
[0166] Согласно некоторым вариантам реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, указанное соединение не представляет собой
или .
18
t
s
t
s
s
s
2
16
2
2
2
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
39
80
19
20
141
23
23
23
23
23
145
23
23
23
23
23
23
152
[0167] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIp M представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(O)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCRR- или -NR(CRR)-, где R представляет собой водород или низший алкил, и R представляет собой водород, низший алкил или замещенный фтором низший алкил, предпочтительно водород. Согласно одному из вариантов реализации, A представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-. Согласно одному из вариантов реализации, Q представляет собой необязательно замещенный низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R, и Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R. В дополнение к любому указанному выше варианту реализации, Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил.
18
t
s
t
s
s
s
2
16
2
18
t
s
t
s
s
s
2
16
2
2
2
18
t
s
t
s
s
s
2
16
2
2
2
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
19
20
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
19
20
141
23
23
23
23
23
145
23
23
23
23
23
23
19
20
26
19
20
19
20
26
19
20
26
19
20
26
19
20
39
80
80
39
80
80
19
20
141
23
23
23
23
23
145
23
23
23
23
23
23
152
[0168] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIp M представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(O)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCRR- или -NR(CRR)-, и A представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -СН- или -С(O)-. Согласно одному из вариантов реализации, M представляет собой -(CRR)-NR-(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(O)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCRR- или -NR(CRR)-; A представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -CH- или -С(O)-; Q представляет собой необязательно замещенный низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; и Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R. Согласно одному из вариантов реализации, M представляет собой -(CRR)-NR(CRR)- или -(CRR)-NRC(O)-(CRR)-, предпочтительно -NR-(CRR)- или -NRC(O)-(CRR)-, более предпочтительно -NRCRR- или -NR(CRR)-; A представляет собой -CRR- или -С(O)-, предпочтительно -CH- или -С(O)-; Q представляет собой необязательно замещенный низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; Q представляет собой водород, -OR, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; и Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил.
18
2
2
2
16
2
2
2
2
39
39
141
41
41
41
41
41
145
41
41
41
41
41
152
41
[0169] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIp M представляет собой -NRCH- или -NR-(CH)-; A представляет собой -СН- или -С(O)-, предпочтительно -CH-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; Q представляет собой водород, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси, замещенный фтором низший алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; и Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил, где R такой, как определено для Формулы Ig.
16
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
18
2
2
2
2
2
2
2
2
141
41
41
41
41
41
41
41
39
41
39
41
141
42
42
42
42
42
39
42
39
42
42
145
41
41
41
41
41
41
41
39
41
39
41
41
41
41
41
39
39
39
39
40
39
39
39
40
39
39
39
152
44
44
44
44
39
40
41
42
44
[0170] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIp A представляет собой -CH- или -С(O)-, предпочтительно -СН-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, галогена, низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве заместителя в Q или в качестве заместителя низшего алкила необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, -NH, -CN, -NO, -S(O)NH, -C(O)NH, -OR, -SR, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, -S(O)R, галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила и циклоалкиламино; Q представляет собой водород, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -NHR, -NRR, -NRC(O)R, -NRS(O)R, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR и -OR; M представляет собой связь, -NR-, -S-, -O-, -NRCH-, -NRCHCH-, -NRCH(R)-, -SCH-, -ОСН-, -C(O)NR-, -S(O)NR-, -CHNR-, -CH(R)NR-, -NRC(O)- или -NRS(O)-; и Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, -NRR, -OR или -SR, где R, R, R, R и R такие, как определено для Формулы II.
16
2
18
2
2
2
141
145
39
39
39
40
152
[0171] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIp A представляет собой -СН-; Q представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси и замещенного фтором низшего алкокси; Qпредставляет собой водород, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси или замещенный фтором низший алкокси; M представляет собой -NRCH-, -NRCHCH- или -NRCH(R)-; и Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси или замещенный фтором низший алкокси.
41
42
[0172] Согласно одному из вариантов реализации, в дополнение к любому из вариантов реализации способов, предложенных в изобретении, в указанной выше Формуле IIp, в каждом случае R представляет собой R, определенный для Формулы Ig.
18
2
2
2
2
16
2
2
141
145
152
[0173] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы IIp M представляет собой -NH-CH- или -NH-(CH)-, предпочтительно -NH-CH-; A представляет собой -CH- или -С(O)-, предпочтительно -СН-; Qпредставляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси и гетероциклоалкила; Q представляет собой водород, -CN, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси или замещенный фтором низший алкокси, предпочтительно водород, -CN или хлор; и Q представляет собой водород, фтор, хлор, низший алкил или замещенный фтором низший алкил, предпочтительно водород или хлор, более предпочтительно хлор.
[0174] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, указанное соединение Формулы Ih выбрано из группы, состоящей из
[4-хлор-5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(4-фторбензил)-амина (Р-0156),
[4-этил-5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(4-фторбензил)-амина (Р-0162),
(4-фторбензил)-[4-метил-5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-амина (Р-0163),
[4-хлор-5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-пиридин-3-илметиламина (Р-0164),
[4-хлор-5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-пиридин-2-илметиламина (Р-0167),
[4-хлор-5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-пиридин-4-илметиламина (Р-0168),
[4-хлор-5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(6-метил-пиридин-2-ил-метил)-амина (Р-0171),
[4-хлор-5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-илметил)-амина (Р-0172),
[4-хлор-5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)-амина (Р-0173),
[4-хлор-5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-илметил)-амина (Р-0175),
[2-(4-фторбензиламино)-тиазол-5-ил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-метанона (Р-0177),
{2-[(4-хлорбензил)-метиламино]-тиазол-5-ил}-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-метанона (Р-0178),
[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-тиазол-2-илметиламина (Р-0189),
[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(6-метоксипиридин-3-илметил)-амина (Р-0190),
бензил-[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-амина (Р-0192),
[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(3-метоксибензил)-амина (Р-0193),
(4-хлорбензил)-[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-амина (Р-0194),
[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(4-фторбензил)-амина (Р-0195),
[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(2,4-диметил-тиазол-5-илметил)-амина (Р-0196),
[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(2-этил-5-метил-3Н-имидазол-4-илметил)-амина (Р-0197),
[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(2-этил-2Н-пиразол-3-илметил)-амина (Р-0198),
[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(6-метоксипиридин-2-илметил)-амина (Р-0199),
[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(3-фторпиридин-4-илметил)-амина (Р-0200),
[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(2-метил-тиазол-4-илметил)-амина (Р-0201),
[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(4-метил-тиазол-5-илметил)-амина (Р-0202),
[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(5-хлорпиридин-2-илметил)-амина (Р-0203),
[4-хлор-5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(2,4-диметил-тиазол-5-ил-метил)-амина (Р-0204),
[4-хлор-5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(2-этил-5-метил-3Н-имидазол-4-илметил)-амина (Р-0205),
[4-хлор-5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(5-фторпиридин-2-илметил)-амина (Р-0206),
[4-хлор-5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(5-метоксипиридин-3-ил-метил)-амина (Р-0207),
[4-хлор-5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(4,5-диметил-тиофен-2-ил-метил)-амина (Р-0208),
[4-хлор-5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(2,5-диметил-тиофен-3-ил-метил)-амина (Р-0209),
[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(5-фторпиридин-3-илметил)-амина (Р-0231),
[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-пиридин-3-илметиламина (Р-0236),
[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-пиридин-4-илметиламина (Р-0237),
[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(3-хлорпиридин-4-илметил)-амина (Р-0238),
[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(1-этил-1Н-пиразол-4-илметил)-амина (Р-0239),
[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(5-фторпиридин-2-илметил)-амина (Р-0240),
[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(5-метоксипиридин-3-илметил)-амина (Р-0241),
[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(6-трифторметил-пиридин-3-илметил)-амина (Р-0242),
[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(2-хлор-6-фтор-бензил)-амина (Р-0243),
[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-фенэтиламина (Р-0244),
[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(2,4-дифторбензил)-амина (Р-0245),
[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(2-фторбензил)-амина (Р-0246),
[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(2-метоксипиридин-3-илметил)-амина (Р-0247),
(2-хлорбензил)-[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-амина (Р-0248),
[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(2-метилбензил)-амина (Р-0249),
[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(2-хлор-4-фтор-бензил)-амина (Р-0250),
[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(3-фторпиридин-2-илметил)-амина (Р-0251),
[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(6-морфолин-4-ил-пиридин-2-илметил)-амина (Р-0252),
[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(3,5-дихлорпиридин-4-илметил)-амина (Р-0253),
[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(2-трифторметил-бензил)-амина (Р-0254),
[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(6-метил-пиридин-2-илметил)-амина (Р-0255) и
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиазол-2-ил]-(4-фторбензил)-амина (Р-0290),
или
всех их солей, пролекарств, таутомеров или изомеров.
[0175] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, соединение Формулы I имеет структуру в соответствии со следующей суб-родовой структурой, Формулой III,
всех солей, пролекарств, таутомеров или изомеров указанного соединения,
где:
4
2
2
2
40
L представляет собой -СН-, -CHCH-, -CH(R)-, -С(O)- или -C(O)NH-;
81
41
41
41
41
41
41
2
R выбран из группы, состоящей из водорода, -OR, -CN, фтора, хлора, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R;
82
1-3
2-3
1-3
1-3
R выбран из группы, состоящей из водорода, C алкила, замещенного фтором C алкила, ОН, C алкокси и замещенного фтором C алкокси;
83
83
41
41
41
41
41
4
2
R представляет собой гетероциклоалкил, гетероарил или , в котором  указывает место присоединения R к L из Формулы III, где гетероциклоалкил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, циклоалкиламино, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R;
92
93
94
95
96
41
41
41
41
41
41
41
2
2
R, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, циклоалкиламино, -NHS(O)R, -NHC(O)R, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R; и
40
41
R и R такие, как определено для Формулы Ig.
[0176] Согласно некоторым вариантам реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, указанное соединение не представляет собой
4
2
2
2
3
81
82
83
92
93
94
95
96
94
92
93
95
96
[0177] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы III, L представляет собой -CH-, -CHCH-, -СН(СН)- или -С(O)-, R представляет собой водород, фтор, хлор, -CN, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси или замещенный фтором низший алкокси, R представляет собой водород, R представляет собой , где R, R, R, R и R независимо представляют собой водород, фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси или замещенный фтором низший алкокси, однако при условии, что когда Rпредставляет собой фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси или замещенный фтором низший алкокси, по меньшей мере один из R, R, R и Rпредставляет собой фтор, хлор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси или замещенный фтором низший алкокси.
4
2
2
2
3
81
82
83
92
93
94
95
96
94
92
93
95
96
[0178] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы III L представляет собой -СН-, -СНСН-, -СН(СН)- или -С(O)-, R представляет собой водород, фтор, хлор, -CN, метил или метокси, предпочтительно водород, хлор, -CN или метил, R представляет собой водород, R представляет собой , где R, R, R, R и R независимо представляют собой водород, фтор, хлор, метил, этил, трифторметил, метокси, этокси, дифторметокси или трифторметокси, предпочтительно водород, хлор, метил, трифторметил, метокси, этокси или трифторметокси, однако при условии, что когда R представляет собой фтор, хлор, метил, этил, трифторметил, метокси, этокси, дифторметокси или трифторметокси, по меньшей мере один из R, R, R и Rпредставляет собой фтор, хлор, метил, этил, трифторметил, метокси, этокси, дифторметокси или трифторметокси.
4
2
81
82
83
94
92
93
95
96
[0179] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы III L представляет собой -СН-, R представляет собой фтор, хлор, -CN, метил или метокси, предпочтительно хлор, -CN или метил, R представляет собой водород, R представляет собой , где R представляет собой водород, и R, R, R и R независимо представляют собой водород, фтор, хлор, метил, трифторметил, метокси, этокси, дифторметокси или трифторметокси.
4
2
2
2
3
2
4
2
3
4
2
3
4
2
3
4
2
2
4
4
2
2
4
81
82
83
92
93
94
95
96
81
82
92
93
94
95
96
81
82
92
94
95
96
93
81
82
92
93
95
96
94
81
82
92
95
96
93
94
94
93
81
82
92
94
95
96
93
81
82
92
95
96
93
94
[0180] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы III L представляет собой -СН-, -СНСН-, -С(O)- или -СН(СН)-, предпочтительно -CH- или -С(O)-, R представляет собой водород, фтор, R представляет собой водород, R представляет собой , где R представляет собой фтор, хлор, метил, этил, трифторметил, метокси, этокси, дифторметокси или трифторметокси, предпочтительно фтор, хлор, метил или трифторметил, и R, R, R и R независимо представляют собой водород, фтор, хлор, метил, трифторметил, метокси, дифторметокси или трифторметокси, предпочтительно водород или фтор. Согласно одному из вариантов реализации, L представляет собой -СН-, -С(O)- или -СН(СН)-, R представляет собой водород, Rпредставляет собой водород, R представляет собой фтор, хлор, метил, этил, трифторметил, метокси, этокси, дифторметокси или трифторметокси, предпочтительно фтор, метил или трифторметил, и R, R, R и R представляют собой водород. Согласно одному из вариантов реализации, L представляет собой -СН-, -С(O)- или -СН(СН)-, R представляет собой водород, R представляет собой водород, R представляет собой фтор, хлор, метил, этил, трифторметил, метокси, этокси, дифторметокси или трифторметокси, предпочтительно фтор, метил или трифторметил, R, R и R представляют собой водород, и R представляет собой фтор, хлор, метил, этил, трифторметил, метокси, этокси, дифторметокси или трифторметокси, предпочтительно фтор, хлор, трифторметил или метокси, более предпочтительно фтор. Согласно одному из вариантов реализации, L представляет собой -СН-, -С(O)- или -СН(СН)-, Rпредставляет собой водород, R представляет собой водород, R представляет собой фтор, хлор, метил, этил, трифторметил, метокси, этокси, дифторметокси или трифторметокси, предпочтительно фтор, метил или трифторметил, R, R и R представляют собой водород, и Rпредставляет собой фтор, хлор, метил, этил, трифторметил, метокси, этокси, дифторметокси или трифторметокси, предпочтительно фтор, хлор, метил или трифторметил, более предпочтительно фтор. Согласно одному из вариантов реализации, L представляет собой -CHCH- или -С(O)-, Rпредставляет собой водород, R представляет собой водород, R, R и R представляют собой водород, R представляет собой водород, фтор, хлор, метил, этил, трифторметил, метокси, этокси, дифторметокси или трифторметокси, предпочтительно водород, фтор, хлор, метил, трифторметил, метокси или трифторметокси, более предпочтительно фтор, хлор, трифторметил или метокси, и R представляет собой водород, фтор или хлор, однако при условии, что когда L представляет собой -С(O)-, и R представляет собой фтор или хлор, R не представляет собой водород. Согласно одному из вариантов реализации, L представляет собой -CHCH-, R представляет собой водород, R представляет собой водород, R, R, R и R представляют собой водород, и R представляет собой водород, фтор, хлор, метил, этил, трифторметил, метокси, этокси, дифторметокси или трифторметокси, предпочтительно водород или фтор. Согласно одному из вариантов реализации, L представляет собой -С(O)-, R представляет собой водород, Rпредставляет собой водород, R, R и R представляют собой водород, R представляет собой фтор, хлор, метил, этил, трифторметил, метокси, этокси, дифторметокси или трифторметокси, предпочтительно фтор, хлор, трифторметил или метокси, и R представляет собой водород, фтор или хлор.
83
83
41
41
41
41
41
83
2
[0181] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы III R представляет собой пирролидин, морфолин, пиридин, пиримидин, пиразин, пиразол, изоксазол, имидазол или бензимидазол, где R необязательно замещен одним или более заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, циклоалкиламино, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R, где предпочтительно R необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси или циклоалкиламино, более предпочтительно фтора, хлора, метила, трифторметила, метокси или морфолина.
4
2
2
2
3
2
2
2
81
82
83
83
[0182] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы III L представляет собой -СН-, -CHCH-, -СН(СН)- или -С(O)-, предпочтительно -СН-, -CHCH- или -С(O)-, R представляет собой водород, фтор, хлор, -CN, низший алкил, замещенный фтором низший алкил, низший алкокси или замещенный фтором низший алкокси, предпочтительно водород, хлор, метил или -CN, R представляет собой водород, и R представляет собой пирролидин, морфолин, пиридин, пиримидин, пиразин, пиразол, изоксазол, имидазол или бензимидазол, где R необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси или циклоалкиламино, предпочтительно фтора, хлора, метила, трифторметила, метокси или морфолина.
4
2
2
81
82
83
41
41
41
41
41
41
[0183] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы III L представляет собой -СН или -С(O)-. Согласно другому варианту реализации способов, предложенных в изобретении, в соединениях Формулы III R выбран из группы, состоящей из водорода, -CN, фтора, хлора, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси и замещенного фтором низшего алкокси. Согласно еще одному варианту реализации способов, предложенных в изобретении, в соединениях Формулы III R представляет собой водород. Согласно еще одному варианту реализации способов, предложенных в изобретении, в соединениях Формулы III R представляет собой азотсодержащий гетероарил, где азотсодержащий гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, циклоалкиламино, -NHR, -NRR, -OR и -S(O)R. Согласно другому варианту реализации способов, предложенных в изобретении, в соединениях Формулы III R в каждом случае представляет собой низший алкил или циклоалкил, где низший алкил необязательно замещен одним или более фтором.
4
2
2
81
82
83
41
41
41
41
41
41
[0184] Согласно некоторым вариантам реализации способов, предложенных в изобретении, в соединениях Формулы III L представляет собой -СН или -С(O)-; R выбран из группы, состоящей из водорода, -CN, фтора, хлора, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси и замещенного фтором низшего алкокси; R представляет собой водород; Rпредставляет собой азотсодержащий гетероарил, где азотсодержащий гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, циклоалкиламино, -NHR, -NRR, -ORи -S(O)R; и R в каждом случае представляет собой низший алкил или циклоалкил, где низший алкил необязательно замещен одним или более фтором.
[0185] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы III, указанное соединение выбрано из группы, состоящей из:
пиридин-3-илметил-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0094),
(5-метил-изокеазол-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0095),
(2-пирролидин-1-илэтил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0096),
[1-(4-метансульфонилфенил)-этил]-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0097),
(2-морфолин-4-илэтил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0099),
3,4-дихлор-N-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-бензамида (Р-0100),
2-хлор-4-фтор-N-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-бензамида (Р-0101),
[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амида 2,5-диметил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (Р-0102),
[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амида тиофен-2-карбоновой кислоты (Р-0103),
2-метокси-N-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-изоникотинамида (Р-0104),
N-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-изоникотинамида (Р-0105),
[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амида пиразин-2-карбоновой кислоты (Р-0106),
[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амида пиридин-2-карбоновой кислоты (Р-0107),
6-метил-N-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-никотинамида (Р-0108),
4-фтор-3-метил-N-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-бензамида (Р-0109),
[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амида 5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты (Р-0110),
3-хлор-N-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-бензамида (Р-0111),
4-фтор-N-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-3-трифторметилбенз-амида (Р-0112),
N-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-3-трифторметоксибензамида (Р-0113),
N-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-3-трифторметилбензамида (Р-0114),
3-хлор-4-фтор-N-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-бензамида (Р-0115),
3,4-дифтор-N-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-бензамида (Р-0116),
2-хлор-N-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-бензамида (Р-0117),
5-фтор-2-метил-N-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-бензамида (Р-0118),
2-фтор-N-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-бензамида (Р-0119),
3-метокси-N-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-бензамида (Р-0120),
3-фтор-N-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-бензамида (Р-0121),
3-метил-N-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-бензамида (Р-0122),
2-хлор-N-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-изоникотинамида (Р-0123),
((R)-1-фенилэтил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0125),
(3-морфолин-4-илбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0126),
[1-(2-фторфенил)-этил]-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0127),
[2-(3-фторфенил)-этил]-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0128),
(3-хлорбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0129),
(1-метил-1Н-имидазол-4-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0130),
(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0131),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)-амина (Р-0181),
[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-ил-метил)-амина (Р-0182),
(3-хлорпиридин-4-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0183),
(2-хлор-6-фторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0210),
фенэтил-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина(Р-0211),
(2,4-дифторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0212),
(2-фторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0213),
(3-бромпиридин-4-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0214),
(2-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0215),
(2-хлорбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0216),
(2-метилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0217),
(1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0218),
(6-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0219),
(1Н-бензимидазол-2-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0220),
(2-хлор-4-фторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0221),
(5-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0222),
(3-фторпиридин-4-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0223),
(6-метоксипиридин-2-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0224),
(4-фтор-2-трифторметилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0225),
[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-(2-трифторметилбензил)-амина (Р-0226),
(3,5-дихлорпиридин-4-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0227),
(6-морфолин-4-илпиридин-2-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0228),
(3-фторпиридин-2-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0229),
(5-фторпиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0230),
(3-хлорпиридин-4-илметил)-[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0235),
3-{6-[(3-хлорпиридин-4-илметил)-амино]-пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрила (Р-0256),
3-[6-(4-хлорбензиламино)-пиридин-3-илметил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрила (Р-0257),
(2,4-дифтор-3-{[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-иламино]-метил}-фенил)-амида пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0258),
(3-{[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-иламино]-метил}-2,4-дифторфенил)-амида пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0259),
3-[6-(4-трифторметилбензиламино)-пиридин-3-илметил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрила (Р-0269),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-(2-фторбензил)-амина (Р-0270),
3-[6-(2-фторбензиламино)-пиридин-3-илметил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрила (Р-0271),
(2-фторбензил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0272),
3-{6-[(6-трифторметилпиридин-3-илметил)-амино]-пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-b]-пиридин-5-карбонитрила (Р-0273),
3-[6-(2-трифторметилбензиламино)-пиридин-3-илметил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрила (Р-0274),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-(2-трифторметилбензил)-амина (Р-0275),
[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-(2-трифторметилбензил)-амина (Р-0276),
3-[6-(2,6-дифторбензиламино)-пиридин-3-илметил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбо-нитрила (Р-0277),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-(2,6-дифторбензил)-амина (Р-0278),
(2-хлорбензил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0279),
(2-хлорбензил)-[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0280),
3-[6-(2-хлорбензиламино)-пиридин-3-илметил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрила (Р-0281),
(6-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0282),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-(6-метоксипиридин-3-ил-метил)-амина (Р-0283),
3-{6-[(6-метоксипиридин-3-илметил)-амино]-пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-b]-пиридин-5-карбонитрила (Р-0284),
(2-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0285),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-(2-метоксипиридин-3-ил-метил)-амина (Р-0286),
3-{6-[(2-метоксипиридин-3-илметил)-амино]-пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-b]-пиридин-5-карбонитрила (Р-0287),
(2-этоксибензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0288),
(2,5-дифторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0296),
(2,5-дифторбензил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0297),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-(2,5-дифторбензил)-амина (Р-0298),
3-[6-(2,5-дифторбензиламино)-пиридин-3-илметил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбо-нитрила (Р-0299),
3-[6-(2-трифторметоксибензиламино)-пиридин-3-илметил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрила (Р-0321),
[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-(2-трифторметоксибензил)-амина (Р-0322),
3-[6-(2-этоксибензиламино)-пиридин-3-илметил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбо-нитрила (Р-0323),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-(5-фторпиридин-3-ил-метил)-амина (Р-0324),
[5-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-(2-трифторметилбензил)-амина (Р-0325),
[5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-(2-трифторметил-бензил)-амина (Р-0326),
(2-хлорбензил)-[5-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0327),
(2-хлорбензил)-[5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0328),
(2,5-дифторбензил)-[5-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0329),
(2,5-дифторбензил)-[5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0330),
[5-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-(6-метоксипиридин-3-ил-метил)-амина (Р-0331),
(6-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0332),
(2,6-дифторбензил)-[5-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0333),
(2,6-дифторбензил)-[5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0334),
(2-метоксибензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0336),
3-[6-(2-метоксибензиламино)-пиридин-3-илметил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбо-нитрила (Р-0337),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-(2-дифторметоксибензил)-амина (Р-0338),
3-[6-(2-дифторметоксибензиламино)-пиридин-3-илметил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрила (Р-0339),
(2,6-дифторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0340),
(2,6-дифторбензил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0341),
(2,4-дихлорбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0342),
(3-фторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0343),
(2-фтор-4-трифторметилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0344),
(4-хлор-2-фторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0345),
(3-фтор-5-трифторметилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0346),
(2-морфолин-4-илпиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0347),
(4-хлор-3-трифторметилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0348),
(2-хлор-5-трифторметилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0349),
(2-фтор-5-трифторметилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0350),
(2,3-дихлорбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0351),
(2-фтор-3-метоксибензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0352),
диметил-(5-{[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-иламино]-метил}-пиримидин-2-ил)-амина (Р-0353),
(3-хлор-2-фторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0354),
(5-фторпиридин-2-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0355),
(3,5-дифторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0356),
(2-пропоксибензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0357),
(2-морфолин-4-илбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0358),
(2-хлор-3-метоксибензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0359),
(2-фтор-6-трифторметилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0360),
[2-(2-морфолин-4-илэтокси)-бензил]-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0361),
(2,3-дифторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0362),
(2-хлор-3-трифторметилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0363),
(2-хлор-5-фторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0364),
(2-фтор-3-трифторметилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0365),
(5-фтор-2-метоксибензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0366),
(2-дифторметоксибензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0367),
(2-фтор-4-метилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0368),
[2-(3-диметиламино-пропокси)-бензил]-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0369),
(2,6-диметоксипиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0370),
(2-фтор-5-метоксибензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0371),
(4-фтор-2-метилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0372),
(3-хлор-5-фторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0373),
(6-циклопентилоксипиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0374),
(5-фтор-2-трифторметилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0375),
[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-[2-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-3-илметил]-амина (Р-0376),
(2-фтор-3-{[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-иламино]-метил}-фенил)-амида пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0377),
(2,5-дихлорбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0380),
пиримидин-5-илметил-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0381),
(5-хлор-2-фторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0382),
(2-этилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0383),
2,2-диметил-N-(3-{[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-иламино]-метил}-пиридин-2-ил)-пропионамида(Р-0384),
метил-(3-{[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-иламино]-метил}-пиридин-2-ил)-амина (Р-0385),
метил-(5-{[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-иламино]-метил}-пиримидин-2-ил)-амина (Р-0386),
(2-хлор-4-метансульфонилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0387),
{5-[1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-этил]-пиридин-2-ил}-(4-трифторметилбензил)-амина (Р-0388),
(5-фтор-2-метилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0397),
диметил-(3-{[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-иламино]-метил}-пиридин-2-ил)-амина (Р-0399),
(5-хлорпиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0400),
(2-метоксипиримидин-5-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амина (Р-0401),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-[6-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-3-илметил]-амина (Р-0409) и
1-(3-фторфенил)-3-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-мочевины (Р-0412),
или
всех их солей, пролекарств, таутомеров или изомеров.
[0186] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, указанное соединение представляет собой:
(4-хлорбензил)-[6-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридазин-3-ил]-амин (Р-0092),
(4-морфолин-4-илметил-бензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амин (Р-0093),
(2-метоксиэтил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амин (Р-0098),
[4-хлор-1-этил-5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-[1-(4-фтор-фенил)-мет-(Е)-илиден]-амин (Р-0166) или
((2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-4-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]-амин (Р-0398); или
все их соли, пролекарства, таутомеры или изомеры.
[0187] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, указанное соединение выбрано из:
3-(6-трет-бутоксипиридин-3-илметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (Р-0020),
3-(6-метоксипиридин-3-илметил)-4-тиофен-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (Р-0022),
(6-изобутиламинопиридин-3-ил)-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-метанола (Р-0029),
[6-(циклопропилметиламино)-пиридин-3-ил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-метанола (Р-0034),
[6-(циклогексилметиламино)-пиридин-3-ил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-метанола (Р-0035),
(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-[6-(4-трифторметилбензиламино)-пиридин-3-ил]-метанола (Р-0036),
[6-(4-хлорбензиламино)-пиридин-3-ил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-метанола (Р-0037),
(4-хлорбензил)-{5-[метокси-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-метил]-пиридин-2-ил}-амина (Р-0039),
(4-хлор-3-трифторметилбензил)-{5-[метокси-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-метил]-пиридин-2-ил}-амина (Р-0040),
(4-хлорбензил)-{5-[метокси-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-метил]-пиридин-2-ил}-амина (Р-0041),
[6-(4-хлорбензиламино)-2-метилпиридин-3-ил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-метанола (Р-0046),
[2,6-бис-(4-хлорбензиламино)-пиридин-3-ил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-метанона (Р-0049)
и
3-(2-этилсульфанил-4,6-диметилпиримидин-5-илметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (Р-0052) или
всех их солей, пролекарств, таутомеров или изомеров.
n
2
2
2
2
2
2
2
2
2
0-2
0-2
0-2
0-2
[0188] Согласно некоторым вариантам реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в указанных выше соединениях, исключены соединения, когда N (за исключением, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца), О или S связаны с атомом углерода, который также связан с N (за исключением, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца), О или S, за исключением случаев, когда указанный атом углерода образует двойную связь с одним из указанных гетероатомов, например, как в амиде, карбоновой кислоте и т.п.; или где N (за исключением, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца), О, C(S), C(O) или S(O) (n представляет собой 0-2) связаны с алкеновым атомом углерода алкенильной группы или связаны с алкиновым атомом углерода алкинильной группы; соответственно, согласно некоторым вариантам реализации соединения, которые включают связи, такие как следующие связи, исключены из настоящего изобретения: -NR-CH-NR-, -O-CH-NR-, -S-CH-NR-, -NR-CH-O-, -O-CH-O-, -S-CH-O-, -NR-CH-S-, -O-CH-S-, -S-CH-S-, -NR-CH=CH-, -CH=CH-NR-, -NR-C≡C-, -C≡C-NR-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-C≡C-, -C≡C-O-, -S(O)-CH=CH-, -CH=CH-S(O)-, -S(O)-C≡C-, -C≡C-S(O)-, -C(O)-CH=CH-, -CH=CH-C(O)-, -C≡C-C(O)- или -С(O)-С≡С-, -C(S)-CH=CH-, -CH=CH-C(S)-, -C≡C-C(S)- или -C(S)-C≡C-.
[0189] Относительно соединений в способах, предложенных в изобретении, описание соединения или группы соединений включает фармацевтически приемлемые соли такого соединения(й), пролекарства(-в) и всех стереоизомеров, если явно не указано обратное. Относительно соединений Формулы II, если явно не указано обратное, следует понимать, что такая ссылка включает соединения Формул IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIh, IIi, IIj, IIk, IIm, IIn и IIp и все их подвариантов.
[0190] В другом аспекте, в изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного мутантной формой Flt3 или опосредованного Flt3, у субъекта, представляющего собой животное (например, млекопитающего, такого как человек, других приматов, спортивных животных; животных, представляющих коммерческий интерес, таких как крупный рогатый скот, сельскохозяйственных животных, таких как лошади, или домашних животных, таких как собаки и кошки), например, заболевания или состояния, характеризующегося аномальной активностью Flt3 (например, киназной активностью). Способы согласно изобретению включают введение указанному субъекту, страдающему от или подверженного риску Flt3-опосредованного заболевания или состояния, эффективного количества соединения Формулы II или Формулы III и всех их подвариантов. Согласно одному из вариантов реализации, указанное Flt3-опосредованное заболевание выбрано из группы, состоящей из острого миелоидного лейкоза (AML); лейкоза смешанного происхождения (MLL); острого промиелоцитарного лейкоза; острого лимфоцитарного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, миелоидной саркомы; Т-клеточного острого лимфоцитарного лейкоза (T-ALL); В-клеточного острого лимфоцитарного лейкоза (В-ALL); хронического миеломоноцитарного лейкоза (CMML); миелодиспластического синдрома; миелопролиферативных нарушений; других пролиферативный нарушений, включая, но не ограничиваясь ими, рак; аутоиммунные заболевания; и заболевания кожи, такие как псориаз и атопический дерматит. Согласно другому варианту реализации, указанное Flt3-опосредованное заболевание выбрано из аксональной дегенерации, острого поперечного миелита, бокового амиотрофического склероза, наследственной спинальной мышечной атрофии, ювенильной спинальной мышечной атрофии, болезни Крейтцфельда-Якоба, подострого склерозирующего панэнцефалита, отторжения органов, отторжения трансплантата костного мозга, немиелоаблативного отторжения трансплантата костного мозга, анкилозирующего спондилита, апластической анемии, болезни Бехчета, реакции трансплантат-против-хозяина, болезни Грейвса, аутоиммунной гемолитической анемии, гранулематоза Вегенера, гипер-IgE-синдрома, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры или миастении гравис.
[0191] В родственном аспекте, соединения Формулы II или Формулы III и все их подвариантов можно использовать для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, опосредованного Flt3 или опосредованного мутантной формой Flt3, выбранного из группы, состоящей из злокачественных опухолей, включая, но не ограничиваясь ими, острый миелоидный лейкоз (AML); лейкоз смешанного происхождения (MLL); острый промиелоцитарный лейкоз; острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, миелоидную саркому; Т-клеточный острый лимфоцитарный лейкоз (T-ALL); В-клеточный острый лимфоцитарный лейкоз (B-ALL); хронический миеломоноцитарный лейкоз (CMML); миелодиспластического синдрома; миелопролиферативных нарушений; других пролиферативных нарушений, включая, но не ограничиваясь ими, рак; аутоиммунных заболеваний; и заболеваний кожи, таких как псориаз и атопический дерматит.
[0192] Согласно дополнительному аспекту, в изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного Flt3 или опосредованного мутантной формой Flt3, у субъекта, представляющего собой животного (например, млекопитающего, такого как человек, других приматов, спортивных животных; животных, представляющие коммерческий интерес, таких как крупный рогатый скот, сельскохозяйственных животных, таких как лошади, или домашних животных, таких как собаки и кошки), например, заболевания или состояния, характеризующегося аномальной активностью Flt3 (например, киназной активностью). Способы согласно изобретению включают введение указанному субъекту, страдающему от или подверженного риску Flt3-опосредованного заболевания или состояния, эффективного количества соединения Формулы II или Формулы III и всех их подвариантов. Согласно одному из вариантов реализации, указанное заболевание, опосредованное Flt3 или опосредованное мутантной формой Flt3, выбрано из группы, состоящей из острого миелоидного лейкоза (AML); лейкоза смешанного происхождения (MLL); острого промиелоцитарного лейкоза; острого лимфоцитарного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, миелоидной саркомы; Т-клеточного острого лимфоцитарного лейкоза (T-ALL); В-клеточного острого лимфоцитарного лейкоза (B-ALL); хронического миеломоноцитарного лейкоза (CMML); миелодиспластического синдрома; миелопролиферативных нарушений; других пролиферативных нарушений, включая, но не ограничиваясь ими, рак; аутоиммунных заболеваний; и заболеваний кожи, таких как псориаз и атопический дерматит.
[0193] В родственном аспекте, соединения Формулы II или Формулы III и все их подвариантов можно использовать для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, опосредованного Flt3 или опосредованного мутантной формой Flt3, выбранного из группы, состоящей из острого миелоидного лейкоза (AML); лейкоза смешанного происхождения (MLL); острого промиелоцитарного лейкоза; острого лимфоцитарного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, миелоидной саркомы; Т-клеточного острого лимфоцитарного лейкоза (T-ALL); В-клеточного острого лимфоцитарного лейкоза (B-ALL); хронического миеломоноцитарного лейкоза (CMML); миелодиспластического синдрома; миелопролиферативных нарушений; других пролиферативных нарушений, включая, но не ограничиваясь ими, рак; аутоиммунных заболеваний; и заболеваний кожи, таких как псориаз и атопический дерматит.
[0194] Согласно дополнительному аспекту, в изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного Flt3 или опосредованного мутантной формой Flt3, у субъекта, представляющего собой животное (например, млекопитающего, такого как человек, других приматов, спортивных животных, животных, представляющих коммерческий интерес, таких как крупный рогатый скот, сельскохозяйственных животных, таких как лошади, или домашних животных, таких как собаки и кошки), например, заболевания или состояния, характеризующегося аномальной активностью Flt3 (например, киназной активностью). Способы согласно изобретению включают введение указанному субъекту, страдающему от или подверженного риску заболевания или состояния, опосредованного Flt3 или опосредованного мутантной формой Flt3, эффективного количества соединения Формулы I, Формулы Ia, Формулы Ib или Формулы Ig и всех их подвариантов. Согласно одному из вариантов реализации, указанное Flt3-опосредованное заболевание выбрано из группы, состоящей из острого миелоидного лейкоза (AML); лейкоза смешанного происхождения (MLL); острого промиелоцитарного лейкоза; острого лимфоцитарного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, миелоидной саркомы; Т-клеточного острого лимфоцитарного лейкоза (T-ALL); В-клеточного острого лимфоцитарного лейкоза (В-ALL); хронического миеломоноцитарного лейкоза (CMML); миелодиспластического синдрома; миелопролиферативных нарушений; других пролиферативных нарушений, включая, но не ограничиваясь ими, рак; аутоиммунных заболеваний; и заболеваний кожи, таких как псориаз и атопический дерматит.
[0195] В родственном аспекте, соединения Формулы I, Формулы Ia, Формулы Ib или Формулы Ig и все их подвариантов можно использовать для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, опосредованного Flt3 или опосредованного мутантной формой Flt3, выбранного из группы, состоящей из острого миелоидного лейкоза (AML); лейкоза смешанного происхождения (MLL); острого промиелоцитарного лейкоза; острого лимфоцитарного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, миелоидной саркомы; Т-клеточного острого лимфоцитарного лейкоза (T-ALL); В-клеточного острого лимфоцитарного лейкоза (B-ALL); хронического миеломоноцитарного лейкоза (CMML); миелодиспластического синдрома; миелопролиферативных нарушений; других пролиферативных нарушений, включая, но не ограничиваясь ими, рак; аутоиммунных заболеваний; и заболеваний кожи, таких как псориаз и атопический дерматит.
[0196] Согласно дополнительному аспекту, в изобретении предложены способы лечения у субъекта, представляющего собой животное (например, млекопитающего, такого как человек, других приматов, спортивных животных, животных, представляющие коммерческий интерес, таких как крупный рогатый скот, домашних животных, таких как лошади, или домашних животных, таких как собаки и кошки), заболевания или состояния, опосредованного онкогенной Flt3, например, заболевания или состояния, характеризующегося аномальной активностью Flt3 (например, киназной активностью). Способы согласно изобретению включают введение указанному субъекту, страдающему от или подверженного риску заболевания или состояния, опосредованного Flt3 или опосредованного мутантной формой Flt3, эффективного количества соединения Формулы II или Формулы III и всех их подвариантов. Согласно одному из вариантов реализации, указанное состояние, опосредованное Flt3, выбрано из группы, состоящей из острого миелоидного лейкоза (AML); лейкоза смешанного происхождения (MLL); острого промиелоцитарного лейкоза; острого лимфоцитарного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, миелоидной саркомы; Т-клеточного острого лимфоцитарного лейкоза (T-ALL); В-клеточного острого лимфоцитарного лейкоза (B-ALL); хронического миеломоноцитарного лейкоза (CMML); миелодиспластического синдрома; миелопролиферативных нарушений; других пролиферативных нарушений, включая, но не ограничиваясь ими, рак; аутоиммунных заболеваний; и заболеваний кожи, таких как псориаз и атопический дерматит.
[0197] В родственном аспекте, соединения Формулы II или Формулы III и все их подвариантов можно использовать для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, опосредованного Flt3 или опосредованного мутантной формой Flt3, выбранного из группы, состоящей из острого миелоидного лейкоза (AML); лейкоза смешанного происхождения (MLL); острого промиелоцитарного лейкоза; острого лимфоцитарного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, миелоидной саркомы; Т-клеточного острого лимфоцитарного лейкоза (T-ALL); В-клеточного острого лимфоцитарного лейкоза (B-ALL); хронического миеломоноцитарного лейкоза (CMML); миелодиспластического синдрома; миелопролиферативных нарушений; других пролиферативных нарушений, включая, но не ограничиваясь ими, рак; аутоиммунных заболеваний; и заболеваний кожи, таких как псориаз и атопический дерматит.
50
50
[0198] Согласно конкретным вариантам реализации, указанное соединение имеет IC менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ или менее 5 нМ, как определено в общепринятом анализе киназной активности. Согласно некоторым вариантам реализации, селективность указанного соединения такая, что указанное соединение в по меньшей мере 2 раза, 5 раз, 10 раз или 100 раз более активно в отношении онкогенной или мутантной формы Flt3, чем в отношении Flt3 дикого типа. Согласно некоторым вариантам реализации, селективность указанного соединения такая, что указанное соединение в по меньшей мере 2 раза, 5 раз, 10 раз или 100 раз более активно в отношении онкогенной Flt3, чем в отношении Flt3 дикого типа. Согласно некоторым вариантам реализации, селективность указанного соединения такая, что указанное соединение в по меньшей мере 2 раза, 5 раз, 10 раз или 100 раз более активно в отношении онкогенной Flt3, чем в отношении Flt3 дикого типа. Согласно некоторым вариантам реализации, указанное соединение имеет комбинацию каждой пары активности (например, IC) и/или селективности, как указано в настоящем абзаце.
50
[0199] Согласно конкретным вариантам реализации, указанное соединение имеет IC менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ или менее 5 нМ как определено в общепринятом анализе киназной активности для активности Flt3 киназы. Согласно некоторым вариантам реализации, селективность указанного соединения такая, что указанное соединение в по меньшей мере 2 раза, 5 раз, 10 раз или 100 раз более активно в отношении онкогенной Flt3, чем в отношении Flt3 дикого типа.
50
50
[0200] Согласно конкретным вариантам реализации, указанное соединение имеет IC менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ или менее 5 нМ, как определено в общепринятом анализе киназной активности для активности Flt3 киназы, и дополнительно имеет IC менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ или менее 5 нМ, как определено в общепринятом анализе киназной активности.
[0201] Дополнительный аспект настоящего изобретения относится к композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соединения Формулы II или Формулы III и всех их подвариантов, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель и/или разбавитель, включая комбинации любых двух или более соединений Формулы II или Формулы III. Указанная композиция может дополнительно содержать одно или более других фармакологически активных соединений, которые могут включать одно или более соединений Формулы I (включая Формулу Ia, Ib и Ig и все их подварианты), Формулы II или Формулы III.
[0202] В одном аспекте, в изобретении предложен способ лечения рака путем введения указанному субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение Формулы II или Формулы III, в комбинации с одним или более видами другой терапии или медицинскими процедурами, эффективными для лечения указанного рака. Другие виды терапии или медицинские процедуры включают подходящую противораковую терапию (например, лечение лекарственными средствами, вакцинотерапию, генную терапию, фотодинамическую терапию) или медицинскую процедуру (например, хирургию, лучевую терапию, гипертермическое нагревание, трансплантацию костного мозга или стволовых клеток). В одном аспекте, указанные один или более подходящие виды противораковой терапии или медицинские процедуры выбраны из лечения химиотерапевтическим агентом (например, химиотерапевтическим лекарственным средством), лучевой терапии (например, рентгеновские лучи, γ-лучи или пучок электронов, протонов, нейтронов или а частиц), гипертермического нагревания (например, микроволновая, ультразвуковая, радиочастотная абляция), вакцинотерапии (например, AFP-генная вакцина против гепатоцеллюлярной карциномы, AFP вакцина на основе аденовирусного вектора, AG-858, аллогенная GM-CSF-секретирующая вакцина против рака молочной железы, пептидные вакцины на основе дендритных клеток), генной терапии (например, Ad5CMV-p53 вектор; аденовектор, кодирующий MDA7; фактор некроза опухоли альфа аденовируса 5 типа), фотодинамической терапии (например, аминолевулиновая кислота, мотексафин лютеция (motexafin lutetium)), хирургии и трансплантации костного мозга и стволовых клеток.
[0203] В одном аспекте, в изобретении предложен способ лечения рака путем введения указанному субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение Формулы II или Формулы III, в комбинации с одним или более подходящими химиотерапевтическими агентами. В одном аспекте, указанные один или более подходящие химиотерапевтические агенты выбраны из алкилирующего агента, включая, но не ограничиваясь ими, адозелизин, альтретамин, бизелизин, бусульфан, карбоплатин, карбоквон, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамид, дакарбазин, эстрамустин, фотемустин, гепсульфам, ифосфамид, импросульфан, ирофульвен, ломустин, мехлорэтамин, мелфалан, оксалиплатин, пипосульфан, семустин, стрептозоцин, темозоломид, тиотепа и треосульфан; антибиотика, включая, но не ограничиваясь ими, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, меногарил, митомицин, митоксантрон, неокарциностатин, пентостатин и пликамицин; антиметаболита, включая, но не ограничиваясь ими, азацитидин, капецитабин, кладрибин, клофарабин, цитарабин, децитабин, флоксуридин, флударабин, 5-фторурацил, фторафур, гемцитабин, гидроксимочевину, меркаптопурин, метотрексат, неларабин, пеметрексед, ралтитрексед, тиогуанин и триметрексат; иммунотерапии, включая, но не ограничиваясь ими, алемтузумаб, бевацизумаб, цетуксимаб, галиксимаб, гемтузумаб, панитумумаб, пертузумаб, ритуксимаб, тозитумомаб, трастузумаб и ибритумомаб тиуксетан 90 Y; гормона или антагониста гормона, включая, но не ограничиваясь ими, анастрозол, андрогены, бусерелин, диэтилстилбестрол, экземестан, флутамид, фулвестрант, гозерелин, идоксифен, летрозол, лейпролид, магестрол, ралоксифен, тамоксифен и торемифен; таксана, включая, но не ограничиваясь ими, DJ-927, доцетаксел, TPI 287, паклитаксел и DHA-паклитаксел; ретиноида, включая, но не ограничиваясь ими, алитретиноин, бексаротен, фенретинид, изотретиноин и третиноин; алкалоида, включая, но не ограничиваясь ими, этопозид, гомогаррингтонин, тенипозид, винбластин, винкристин, виндезин и винорелбин; антиангиогенного агента, включая, но не ограничиваясь ими, АЕ-941 (GW786034, неовастат), АВТ-510, 2-метоксиэстрадиол, леналидомид и талидомид; ингибитора топоизомеразы, включая, но не ограничиваясь ими, амсакрин, эдотекарин, эксатекан, иринотекан (также активный метаболит SN-38 (7-этил-10-гидроксикамптотецин)), рубитекан, топотекан и 9-аминокамптотецин; ингибитора киназы, включая, но не ограничиваясь ими, эрлотиниб, гефитиниб, флавопиридол, иматиниб мезилат, лапатиниб, сорафениб, сунитиниба малат, АЕЕ-788, AG-013736, AMG 706, AMN107, BMS-354825, BMS-599626, UCN-01 (7-гидроксистауроспорин), вемурафениб, дабрафениб и ваталаниб; нацеленного ингибитора передачи сигнала, включая, но не ограничиваясь ими, бортезомиб, гелданамицин и рапамицин; модификатора биологического ответа, включая, но не ограничиваясь ими, имиквимод, интерферон-а и интерлейкин-2; и других химиотерапевтических агентов, включая, но не ограничиваясь ими 3-АР (3-амино-2-карбоксиальдегид тиосемикарбазон), аминоглютетимид, аспарагиназу, бриостатин-1, циленгитид, Е7389, иксабепилон, прокарбазин, сулиндак, темсиролимус, типифарниб. Предпочтительно, способ лечения рака включает введение указанному субъекту эффективного количества композиции Формулы II, Формулы III или Формулы IV в комбинации с химиотерапевтическим агентом, выбранным из 5-фторурацила, карбоплатина, дакарбазина, гефитиниба, оксалиплатина, паклитаксела, SN-38, темозоломида, винбластина, бевацизумаба, цетуксимаба или эрлотиниба. Согласно другому варианту реализации, химиотерапевтический агент представляет собой ингибитор MEK. Примеры ингибиторов MEK включают, но не ограничиваются ими, AS703026, AZD6244 (селуметиниб), AZD8330, BIX 02188, CI-1040 (PD184352), GSK1120212 (JTP-74057), PD0325901, PD318088, PD98059, RDEA119 (BAY 869766), TAK-733 и U0126-EtOH.
[0204] В другом аспекте, в изобретении предложен способ лечения или профилактики заболевания или состояния у млекопитающего путем введения указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы II или Формулы III, пролекарства такого соединения или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или пролекарства. Указанное соединение может применяться отдельно или может быть частью композиции.
[0205] В другом аспекте, в настоящем изобретении также предложен способ модулирования активности Flt3 путем приведения Flt3 или мутантной формы Flt3 в контакт с введением эффективного количества соединения Формулы I, Формулы Ia, Формулы Ib, Формулы Ig, Формулы II, Формулы IIa, Формулы IIb, Формулы IIc, Формулы IId, Формулы IIe, Формулы IIf, Формулы IIg, Формулы IIh, Формулы IIi, Формулы IIj, Формулы IIk, Формулы IIm, Формулы IIn, Формулы IIo, Формулы IIp или Формулы III и всех их подвариантов и всех соединений, описанных в настоящем документе. Указанное соединение предпочтительно обеспечивают в концентрации, достаточной для модулирования активности Flt3 на по меньшей мере 10%, более предпочтительно по меньшей мере 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или более 90%. Во многих вариантах реализации, указанное соединение будет присутствовать в концентрации примерно 1 мкМ, 100 мкМ или 1 мМ, или в диапазоне 1-100 нМ, 100-500 нМ, 500-1000 нМ, 1-100 мкМ, 100-500 мкМ или 500-1000 мкМ. Согласно некоторым вариантам реализации, указанное приведение в контакт осуществляют in vitro. Согласно другим вариантам реализации указанное приведение в контакт осуществляют in vivo.
[0206] Дополнительные аспекты и варианты реализации будут понятны из следующего подробного описания и формулы изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ РЕАЛИЗАЦИИ
[0207] В настоящем описании используются следующие определения:
[0208] "Гало" и "галоген" относятся ко всем галогенам, например, хлору (Cl), фтору (F), брому (Br) или иоду (I).
[0209] "Гидроксил" и "гидрокси" относятся к группе -ОН.
[0210] "Тиол" относится к группе -SH.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
b
c
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
e
f
g
[0211] "Низший алкил" в отдельности или в комбинации означает радикал, представляющий собой производное алкана, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (если не указано иное), и включает алкил с прямой цепью или алкил с разветвленной цепью. Указанный алкил с прямой цепью или с разветвленной цепью присоединен к любому доступному месту с обеспечением стабильного соединения. Во многих вариантах реализации, низший алкил представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1-6, 1-4 или 1-2 атомов углерода, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и тому подобное. "Необязательно замещенный низший алкил" означает низший алкил, который независимо замещен, если не указано иное, одним или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или З заместителями, присоединенными к любому доступному атому с обеспечением стабильного соединения, где указанные заместители выбраны из группы, состоящей из -F, -ОН, -NH, -NO, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -OR, -SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -С(O)R, -C(S)R, -С(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -С(O)NRR, -С(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -С(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR, -NRR, -R, -R и -R. Кроме того, возможные замещения включают подгруппы указанных замещений, такие как указанные в настоящем описании, например, в описании соединений Формулы I (включая Формулы Ia, Ib, Ig и все их подварианты), присоединенные к любому доступному атому с обеспечением стабильного соединения. Например, "замещенный фтором низший алкил" означает группу низшего алкила, замещенную одним или более атомами фтора, например перфторалкил, причем, предпочтительно, указанный низший алкил замещен 1, 2, 3, 4 или 5 атомами фтора, также 1, 2 или 3 атомами фтора. Следует понимать, что хотя замещения произведены по любому доступному атому с обеспечением стабильного соединения, когда необязательно замещенный алкил представляет собой группу R такого фрагмента, как -OR, -NHR, -C(O)NHR и тому подобного, замещение в алкильной группе R является таким, что замещение при алкильном атоме углерода, связанном с любым -O-, -S- или -N- из указанного фрагмента (за исключением случаев, когда -N- представляет собой атом гетероарильного кольца), исключает заместители, приводящие к присоединению любого -O-, -S- или -N- указанного заместителя (за исключением случаев, когда -N- представляет собой атом гетероарильного кольца) к алкильному атому углерода, присоединенному к любому -O-, -S- или -N- указанного фрагмента.
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
2
b
c
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
e
f
g
[0212] "Низший алкилен" относится к двухвалентному радикалу, представляющему собой производное алкана, содержащему 1-6 атомов углерода, с прямой или разветвленной цепью, у которого два атома водорода отняты от одного атома углерода или различных атомов углерода. Примеры низшего алкилена включают, но не ограничиваются ими, метилен -СН-, этилен -СНСН-, пропилен -CHCHCH-, изопропилен -СН(СН)СН- и тому подобное. "Необязательно замещенный низший алкилен" означает низший алкилен, независимо замещенный, если не указано иное, одним или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, присоединенными к любому доступному атому с обеспечением стабильного соединения, где указанные заместители выбраны из группы, состоящей из -F, -ОН, -NH, -NO, -CN, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -OR, -SR, -ОС(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -С(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR, -NRR, -R, -R и -R, или два заместителя при любом атому углерода или заместитель при каждом из двух любых атомов углерода в указанной алкиленовой цепи могут соединяться с образованием 3-7-членного моноциклического циклоалкила или 5-7-членного моноциклического гетероциклоалкила, где указанный моноциклический циклоалкил или моноциклический гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
b
c
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
d
f
g
[0213] "Низший алкенил" в отдельности или в комбинации означает прямой или разветвленный углеводород, содержащий 2-6 атомов углерода (если не указано иное) и по меньшей мере одну, предпочтительно 1-3, более предпочтительно 1-2, более предпочтительно одну двойную связь «углерод-углерод». Двойные связи «углерод-углерод» могут содержаться или в части прямой цепи или в части разветвленной цепи. Примеры групп низшего алкенила включают этенил, пропенил, изопропенил, бутенил и тому подобное. "Замещенный низший алкенил" означает низший алкенил, независимо замещенный, если не указано иное, одним или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, присоединенными к любому доступному атому с обеспечением стабильного соединения, где указанные заместители выбраны из группы, состоящей из -F, -ОН, -NH, -NO, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -OR, -SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR, -NRR, -R, -R и -R. Кроме того, возможные замещения включают подгруппы указанных замещений, такие как указанные в настоящем описании, например, в описании соединений Формулы I (включая Формулы Ia, Ib, Ig и всех их подвариантов), присоединенные к любому доступному атому с обеспечением стабильного соединения. Например "замещенный фтором низший алкенил" означает группу низшего алкенила, замещенного одним или более атомами фтора, где предпочтительно указанный низший алкенил замещен 1, 2, 3, 4 или 5 атомами фтора, также 1, 2 или 3 атомами фтора. Следует понимать, что хотя замещения произведены по любому доступному атому с обеспечением стабильного соединения, замещение в алкенильных группах являются такими, что -F, -С(O)-, -C(S)-, -C(NH)-, -S(O)-, -S(O)-, -O-, -S- или -N- (за исключением случаев, когда -N- представляет собой атом гетероарильного кольца) не присоединены к алкеновому атому углерода. Кроме того, когда алкенил является заместителем другого фрагмента или группой R такого фрагмента, как -OR, -NHR, -C(O)R и тому подобного, замещение в указанном фрагменте является таким, что его любой -С(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)-, -O-, -S- или -N- (за исключением случаев, когда -N- представляет собой атом гетероарильного кольца) не присоединен к алкеновому атому углерода алкенильного заместителя или группы R. Кроме того, когда алкенил является заместителем другого фрагмента или группой R такого фрагмента, как -OR, -NHR, -C(O)NHR и тому подобного, замещение в указанной алкенильной группе R является таким, что замещение при указанном алкенильном атоме углерода, присоединенном к любому -O-, -S- или -N- из указанного фрагмента (за исключением случаев, когда -N- представляет собой атом гетероарильного кольца), исключает заместители, приводящие к присоединению любого -O-, -S- или -N- из указанного заместителя (за исключением случаев, когда -N- представляет собой атом гетероарильного кольца) к указанному алкенильному атому углерода, связанному с любым -O-, -S- или -N- указанного фрагмента. "Алкенильный атом углерода" относится к любому углероду в алкенильной группе, как насыщенному, так и к углероду двойной связи «углерод-углерод». "Алкеновый атом углерода" относится к углероду в алкенильной группе, представляющему собой часть двойной связи «углерод-углерод».
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
b
c
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
d
e
g
[0214] "Низший алкинил" в отдельности или в комбинации означает прямой или разветвленный углеводород, содержащий 2-6 атомов углерода (если не указано иное), содержащий по меньшей мере одну, предпочтительно одну, тройную связь «углерод-углерод». Примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, бутинил и тому подобное. "Замещенный низший алкинил" означает низший алкинил, независимо замещенный, если не указано иное, одним или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или З заместителями, присоединенными к любому доступному атому с обеспечением стабильного соединения, где указанные заместители выбраны из группы, состоящей из -F, -ОН, -NH, -NO, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -OR, -SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -С(O)OR, -С(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -С(О)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -С(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR, -NRR, -R, -R и -R. Кроме того, возможные замещения включают подгруппы указанных замещений, такие как указанные в настоящем описании, например, в описании соединений Формулы I (включая Формулы Ia, Ib, Ig и все их подварианты), присоединенные к любому доступному атому с обеспечением стабильного соединения. Например "замещенный фтором низший алкинил" означает группу низшего алкинила, замещенного одним или более атомами фтора, где предпочтительно указанный низший алкинил замещен 1, 2, 3, 4 или 5 атомами фтора, также 1, 2 или 3 атомами фтора. Следует понимать, что хотя замещения произведены по любому доступному атому с обеспечением стабильного соединения, замещение в алкинильных группах являются такими, что -F, -С(O)-, -C(S)-, -C(NH)-, -S(O)-, -S(O)-, -O-, -S- или -N- (за исключением случаев, когда -N- представляет собой атом гетероарильного кольца) не присоединены к алкиновому атому углерода. Кроме того, когда алкинил является заместителем другого фрагмента или группой R такого фрагмента, как -OR, -NHR, -C(O)R и тому подобное, замещение в указанном фрагменте является таким, что любой его -С(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)-, -O-, -S- или -N- (за исключением случаев, когда -N- представляет собой атом гетероарильного кольца) не присоединен к алкиновому атому углерода алкинильного заместителя или группы R. Кроме того, когда алкинил является заместителем другого фрагмента или R группой такого фрагмента, как -OR, -NHR, -C(O)NHR и тому подобного, замещение в указанной алкинильной группе R является таким, что замещение при указанном алкинильном атоме углерода, связанном с любым -O-, -S- или -N- из указанного фрагмента (за исключением случаев, когда -N- представляет собой атом гетероарильного кольца), исключает заместители, приводящие к связыванию любого -O-, -S- или -N- из указанного заместителя (за исключением случаев, когда -N- представляет собой атом гетероарильного кольца), с алкинильным атомом углерода, связанным с любым -O-, -S- или -N- из указанного фрагмента. "Алкинильный атом углерода" относится к любому углероду в алкинильной группе, как насыщенному, так и к углероду тройной связи «углерод-углерод». "Алкиновый атом углерода" относится к углероду в алкинильной группе, представляющему собой часть тройной связи «углерод-углерод».
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
b
c
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
d
e
f
g
[0215] "Циклоалкил" относится к насыщенным или ненасыщенным, неароматическим моноциклическим, бициклическим или трициклическим углеродным системам колец с 3-10, также 3-8, более предпочтительно 3-6 членами кольца на кольцо, таким как циклопропил, циклопентил, циклогексил, адамантил и тому подобное. "Циклоалкилен" представляет собой двухвалентный циклоалкил. "Замещенный циклоалкил" представляет собой циклоалкил, независимо замещенный, если не указано иное, одним или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, присоединенными к любому доступному атому с обеспечением стабильного соединения, где указанные заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH, -NO, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -OR, -SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR, -NRR, -R, -R, -R и -R. "Замещенный циклоалкилен" представляет собой двухвалентный замещенный циклоалкил.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
b
c
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
d
e
f
g
[0216] "Гетероциклоалкил" относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической циклоалкильной группе, содержащей от 5 до 10 атомов, в которой от 1 до 3 атомов углерода в указанном кольце заменены гетероатомами О, S или N и необязательно сконденсированы с бензо- или гетероарилом, содержащим 5-6 членов в кольце. Гетероциклоалкил также включает окисленные S или N, такие как сульфинил, сульфонил- и N-оксид третичного азота в кольце. Гетероциклоалкил также включает соединения, в которых один из атомов углерода в кольце оксо-замещен, т.е. углерод в кольце представляет собой карбонильную группу, например лактоны и лактамы. Место присоединения гетероциклоалкильного кольца при атоме углерода или азота является таким, чтобы сохранялось стабильное кольцо. Примеры гетероциклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, морфолино, тетрагидрофуранил, дигидропиридинил, пиперидинил, пирролидинил, пирролидонил, пиперазинил, дигидробензофурил и дигидроиндолил. "Гетероциклоалкилен" представляет собой двухвалентный гетероциклоалкил. "Замещенный Гетероциклоалкил" представляет собой гетероциклоалкил, независимо замещенный, если не указано иное, одним или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, присоединенными к любому доступному атому с обеспечением стабильного соединения, где указанные заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH, -NO, -CN, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -OR, -SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR, -NRR, -R, -R, -R и -R. "Замещенный гетероциклоалкилен" представляет собой двухвалентный замещенный гетероциклоалкил.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
b
c
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
d
e
f
g
[0217] "Арил" в отдельности или в комбинации относится к моноциклический или бициклической системе колец, содержащей ароматические углеводороды, такие как фенил или нафтил, которые могут быть необязательно сконденсированы с циклоалкилом, содержащим предпочтительно 5-7, более предпочтительно 5-6, члена кольца. "Арилен" представляет собой двухвалентный арил. "Замещенный арил" представляет собой арил, независимо замещенный, если не указано иное, одним или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, присоединенными к любому доступному атому с обеспечением стабильного соединения, где указанные заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH, -NO, -CN, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -OR, -SR, -ОС(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR, -NRR, -R, -R, -R и -R. "Замещенный арилен" представляет собой двухвалентный замещенный арил.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
b
c
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
d
e
f
g
[0218] "Гетероарил" в отдельности или в комбинации относится к моноциклической структуре ароматического кольца, содержащей 5 или 6 атомов в кольце, или бициклической ароматической группе, содержащей от 8 до 10 атомов, содержащей один или более, предпочтительно 1-4, более предпочтительно 1-3, еще более предпочтительно 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из О, S и N. Гетероарил также включает окисленные S или N, такие как сульфинил, сульфонил- и N-оксид третичного азота в кольце. Место присоединения структуры гетероарильного кольца при атоме углерода или азота является таким, чтобы получалось стабильное соединение. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, хиноксалил, индолизинил, бензо[b]тиенил, хиназолинил, пуринил, индолил, хинолинил, пиримидинил, пирролил, оксазолил, тиазолил, тиенил, изоксазолил, оксатиадиазолил, изотиазолил, тетразолил, имидазолил, триазинил, фуранил, бензофурил и индолил. "Азотсодержащий гетероарил» относится к гетероарилу, где любые гетероатомы представляют собой N. "Гетероарилен" представляет собой двухвалентный гетероарил. "Замещенный гетероарил" представляет собой гетероарил, независимо замещенный, если не указано иное, одним или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, присоединенными к любому доступному атому с обеспечением стабильного соединения, где указанные заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH, -NO, -CN, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -OR, -SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -С(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR, -NRR, -R, -R, -R и -R. "Замещенный гетероарилен" представляет собой двухвалентный замещенный гетероарил.
a
b
c
d
e
f
g
[0219] Переменные R, R, R, -R, -R, -R и -R, используемые для описания необязательных заместителей для алкила, алкилена, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, определены следующим образом:
a
b
c
d
e
f
g
b
c
u
u
u
u
u
x
y
2
2
каждый R, R и R независимо выбран из группы, состоящей из -R, -R, -R и -R или R и Rсовместно с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный гетероциклоалкил или 5- или 7-членный азотсодержащий гетероарил, где указанный 5-7-членный гетероциклоалкил или 5- или 7-членный азотсодержащий гетероарил необязательно замещены одним или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -NO, -CN, -ОН, -NH, -OR, -SR, -NHR, -NRR, -R и -R;
d
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
m
n
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
i
j
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
каждый -R независимо представляет собой низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, -ОН, -NH, -NO, -CN, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -OR, -SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -С(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NRR, -С(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR, -NRR, -R и -R;
e
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
m
n
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
h
j
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
каждый -R независимо представляет собой низший алкенил, где низший алкенил необязательно замещен одним или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, -ОН, -NH, -NO, -CN, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -OR, -SR, -ОС(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -С(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR, -NRR, -R и -R;
f
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
m
n
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
h
j
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
каждый -R независимо представляет собой низший алкинил, где низший алкинил необязательно замещен одним или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, -ОН, -NH, -NO, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -OR, -SR, -ОС(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR, -NRR, -R и -R;
g
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
m
n
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
h
i
j
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
каждый -R независимо выбран из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH, -NO, -CN, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -OR, -SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -С(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR, -NRR, -R, -R и -R;
k
m
n
h
i
j
m
n
u
u
u
u
u
x
y
2
2
где R, R и R независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из -R, -R и -R или R и R совместно с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный гетероциклоалкил или 5- или 7-членный азотсодержащий гетероарил, где указанный 5-7-членный гетероциклоалкил или 5- или 7-членный азотсодержащий гетероарил необязательно замещены одним или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -NO, -CN, -ОН, -NH, OR, -SR, -NHR, -NRR, -R и -R;
h
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
s
t
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
i
j
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
где каждый -R независимо представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, -ОН, -NH, -NO, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -OR, -SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR, -NRR, -R и -R;
i
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
s
t
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
j
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
где каждый -R независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкенила и низшего алкинила, где низший алкенил или низший алкинил необязательно замещены одним или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, -ОН, -NH, -NO, -CN, -С(O)ОН, -С(S)ОН, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -OR, -SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR, -NRR и -R;
j
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
s
t
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
x
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
где каждый -R независимо выбран из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH, -NO, -CN, -С(O)ОН, -С(S)ОН, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -OR, -SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR, -NRR, циклоалкиламино и -R;
r
s
t
y
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
y
y
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
y
s
t
u
u
u
u
u
x
y
3-6
3-6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3-6
3-6
3-6
3-6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
где каждый R, R и R независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из низшего алкила, C алкенила, C алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил необязательно замещен одним или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -R, фтора, -ОН, -NH, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, при условии, что любое замещение при указанном атоме углерода из низшего алкила, где указанный углерод связан с любым -O-, -S- или -N- из -OR, -SR, -C(O)OR, -C(S)OR, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR или -NRR, выбрано из группы, состоящей из фтора и -R, и где C алкенил или C алкинил необязательно замещены одним или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или З заместителями, выбранными из группы, состоящей из -R, фтора, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, при условии, что любое замещение при атоме углерода из указанного С алкенила или С алкинила, где указанный углерод связан с любым -O-, -S- или -N- из -OR, -SR, -C(O)OR, -C(S)OR, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR или -NRR, выбрано из группы, состоящей из фтора, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила или -R, и где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH, -NO, -CN, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, или R и R совместно с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный гетероциклоалкил или 5- или 7-членный азотсодержащий гетероарил, где указанный 5-7-членный гетероциклоалкил или 5- или 7-членный азотсодержащий гетероарил необязательно замещены одним или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -NO, -CN, -ОН, -NH, OR, -SR, -NHR, -NRR, -R и -R;
u
y
u
u
u
y
y
u
u
u
y
3-6
3-6
2
3-6
3-6
2
3-6
3-6
2
2
где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, C алкенила, C алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил необязательно замещен одним или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -R, фтора, -ОН, -NH, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, при условии, что любое замещение при указанном атоме углерода низшего алкила, связанного с -О- из -OR, -S- из -SR или -N- из -NHR, представляет собой фтор или -R, и где C алкенил или C алкинил необязательно замещены одним или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -R, фтора, -ОН, -NH, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, при условии, что любое замещение при атоме углерода указанного С алкенила или С алкинила, связанного с -О- из -OR, -S- из -SR или -N- из -NHR, представляет собой фтор, низший алкил, замещенный фтором низший алкил или -R, и где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH, -NO, -CN, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино;
x
y
y
2
2
где каждый -R выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкенила и низшего алкинила, где низший алкил необязательно замещен одним или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -R, фтора, -ОН, -NH, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, и где низший алкенил или низший алкинил необязательно замещены одним или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -R, фтора, -ОН, -NH, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино;
y
2
2
где каждый -R, выбран из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или З заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH, -NO, -CN, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино.
z
z
z
[0220] "Низший алкокси" означает группу -OR, где R представляет собой низший алкил. "Замещенный низший алкокси" означает низший алкокси, в котором R представляет собой низший алкил, замещенный одним или более заместителями, описанными в настоящем документе, например, в описании соединений Формулы I (включая Формулы Ia, Ib, Ig и все их подварианты), включая описания замещенного циклоалкила, циклогетероалкила, арила и гетероарила, присоединенный к любому доступному атому с обеспечением стабильного соединения. Предпочтительно, замещение в низшем алкокси представляет собой замещение 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, также 1, 2 или 3 заместителями. Например, "замещенный фтором низший алкокси" означает низший алкокси, в котором указанный низший алкил замещен одним или более атомами фтора, где предпочтительно указанный низший алкокси замещен 1, 2, 3, 4 или 5 атомами фтора, также 1, 2 или 3 атомами фтора. Следует понимать, что хотя замещения в алкокси произведены по любому доступному атому с обеспечением стабильного соединения, замещение в алкокси является таким, что -O-, -S- или -N- (за исключением случаев, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца), не присоединены к указанному алкильному атому углерода, связанному с -О- из указанного алкокси. Кроме того, когда алкокси описан в качестве заместителя другого фрагмента, кислород из указанного алкокси не связан с атомом углерода, связанным с -O-, -S- или -N- указанного другого фрагмента (за исключением случаев, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца), или с алкеновым или алкиновым атомом углерода указанного другого фрагмента.
aa
aa
aa
[0221] "Низший алкилтио" означает группу -SR, где R представляет собой низший алкил. "Замещенный низший алкилтио" означает низший алкилтио, в котором R представляет собой низший алкил, замещенный одним или более заместителями, описанными в настоящем документе, например, в описании соединений Формулы I (включая Формулы Ia, Ib, Ig и все их подварианты), включая описания замещенного циклоалкила, циклогетероалкила, арила и гетероарила, присоединенный к любому доступному атому с обеспечением стабильного соединения. Предпочтительно, замещение в низшем алкилтио представляет собой замещение 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, также 1, 2 или 3 заместителями. Например, "замещенный фтором низший алкилтио" означает низший алкилтио, в котором указанный низший алкил замещен одним или более атомами фтора, где предпочтительно указанный низший алкилтио замещен 1, 2, 3, 4 или 5 атомами фтора, также 1, 2 или 3 атомами фтора. Следует понимать, что хотя замещения в алкилтио произведены по любому доступному атому с обеспечением стабильного соединения, замещение в алкилтио является таким, что -O-, -S- или -N- (за исключением случаев, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца) не присоединены к указанному алкильному углероду, связанному с -S- из указанного алкилтио. Кроме того, когда алкилтио описан в качестве заместителя другого фрагмента, атом серы указанного алкилтио не связан с атомом углерода, связанным с -O-, -S- или -N- из указанного другого фрагмента (за исключением случаев, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца), или с алкеновым или алкиновым атомом углерода из указанного другого фрагмента.
2
bb
bb
bb
cc
bb
cc
dd
ee
dd
ee
[0222] "Амино" или "амин" означает группу -NH. "Моноалкиламино" означает группу -NHR, где R представляет собой низший алкил. "Диалкиламино" означает группу -NRR, где R и R независимо представляют собой низший алкил. "Циклоалкиламино" означает группу -NRR, где R и R совместно с азотом образуют 5-7-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил может содержать дополнительный гетероатом в указанном кольце, такой как -O-, -N- или -S-, и также может быть дополнительно содержать в качестве заместителя низший алкил. Примеры 5-7-членного гетероциклоалкила включают, но не ограничиваются ими, пиперидин, пиперазин, 4-метилпиперазин, морфолин и тиоморфолин. Следует понимать, что когда моноалкиламино, диалкиламино или циклоалкиламино являются заместителями в других фрагментах, присоединенных к любому доступному атому с обеспечением стабильного соединения, указанный атом азота из моноалкиламино, диалкиламино или циклоалкиламино в качестве заместителей не связан с атомом углерода, связанным с -O-, -S- или -N- из указанного другого фрагмента.
[0223] В настоящем документе термин Flt3-опосредованное заболевание или состояние относится к заболеванию или состоянию, в котором указанная биологическая функция Flt3 влияет на развитие и/или течение указанного заболевания или состояния, и/или в котором модуляция Flt3 приводит к изменению развития, течения и/или симптомов. Указанные мутации ослабляют собственную активность тирозинкиназы указанного рецептора в разной степени и являются моделями для действия модуляции активности Flt3. Flt3-опосредованное заболевание или состояние включает заболевание или состояние, для которого ингибирование Flt3 обеспечивает терапевтический эффект, например, когда лечение ингибиторами Flt3, включая соединения, описанные в настоящем документе, обеспечивает терапевтический эффект у указанного субъекта, страдающего от или подверженного риску указанного заболевания или состояния.
[0224] В настоящем документе термин Flt3 опосредованное заболевание или состояние относится к заболеванию или состоянию, в котором указанная биологическая функция Flt3 влияет на развитие и/или течение указанного заболевания или состояния, и/или в котором модуляция Flt3 приводит к изменению развития, течения и/или симптомов.
[0225] В настоящем документе термин "композиция" относится к составу, подходящему для введения целевому субъекту, представляющему собой животное, для терапевтических целей, содержащему по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
[0226] Термин "фармацевтически приемлемый" означает, что указанное вещество не обладает свойствами, на основании которых достаточно квалифицированный лечащий врач не будет вводить указанное вещество пациенту, принимая во внимание заболевание или состояния, подлежащие лечению, и соответствующий способ введения. Например, обычно необходимо, чтобы такое вещество было по существу стерильным, например, для инъекционных форм.
[0227] В настоящем контексте, термины "терапевтически эффективное" и "эффективное количество" означают, что вещества или количество вещества является эффективным для предотвращения, облегчения или ослабления одного или более симптомов заболевания или медицинского состояния, и/или для продления жизни субъекта, подлежащего лечению.
[0228] Ссылки на конкретные аминокислотные остатки в полипептиде Flt3 человека определяются нумерацией, соответствующей последовательности Flt3 в GenBank NP_004110.2 (SEQ ID NO:1). Ссылки на конкретные положения нуклеотидов в нуклеотидной последовательности, кодирующей всю или часть Flt3, определяются нумерацией, соответствующей последовательности, представленной в GenBank NM_44119 (SEQ ID NO:2).
[0229] Термины "Flt3" означают ферментативно активную киназу, содержащую часть с более чем 90% идентичностью аминокислотной последовательности с аминокислотными остатками, включая сайт связывания АТФ непроцессированной Flt3 (например, человеческой Flt3, например, последовательности NP_004110.2, SEQ ID NO:1), для максимального выравнивания по сегменту равной длины, или содержит часть с более чем 90% идентичностью аминокислотной последовательности по меньшей мере 200 заменимых аминокислот нативной Flt3 и сохраняет активность киназы. Предпочтительно, идентичность последовательности составляет по меньшей мере 95, 97, 98, 99 или даже 100%. Предпочтительно, указанный уровень идентичности последовательности является последовательностью по меньшей мере 100-500, по меньшей мере 200-400 или по меньшей мере 300 заменимых аминокислотных остатков в длину. Если не указано иное, указанный термин включает ссылку на Flt3 дикого типа, аллельные варианты и мутированные формы (например, имеющие активирующие мутации).
[0230] Термины "Flt3-опосредованные заболевания или нарушения" включают заболевания, ассоциированные с или вовлекающие активность Flt3, например, повышенную активность Flt3, и состояния, сопровождающие указанные заболевания. Термин "повышенная активность Flt3" означает либо 1) экспрессию Flt3 в клетках, которые обычно не экспрессируют Flt3, 2) экспрессию Flt3 клетками, которые обычно не экспрессируют v; 3) повышенную экспрессию Flt3, приводящую к нежелательной пролиферации клеток или 4) мутации, приводящие к конститутивной активации Flt3. Примеры "Flt3-опосредованных заболеваний или нарушений" включают нарушения, возникшие в результате повышенного стимулирования Flt3 или аномально высокого значения активности Flt3, вследствие аномально высокого количества Flt3 или мутаций в Flt3. Известно, что повышенная активность Flt3 вовлечена в патогенез ряда заболеваний, в том числе воспалительных и аутоиммунных заболеваний, нарушений клеточной пролиферации, опухолевых заболеваний и рака, как описано в настоящем документе.
[0231] Термин "Flt3-ITD аллельное соотношение" обозначает процент аллелей ДНК опухоли, содержащих мутацию Flt3-ITD, нормированных по процентам бластных клеток в образце, отобранном у пациента. Согласно одному из вариантов реализации, низкое Flt3-ITD аллельное соотношение представляет собой соотношение, где менее 25% нормированных аллелей ДНК опухоли представляют собой Flt3-ITD аллель. Согласно некоторым вариантам реализации, промежуточное Flt3-ITD аллельное соотношение представляет собой соотношение, где от 25% до 50% нормированных аллелей ДНК опухоли представляют собой Flt3-ITD аллель. Согласно некоторым вариантам реализации, высокое Flt3-ITD аллельное соотношение представляет собой соотношение, где более 50% нормированных аллелей ДНК опухоли представляют собой Flt3-ITD аллель.
[0232] "Клетки, содержащие мутацию Flt3/ITD" включают любые клетки, имеющие мутацию, представляющую собой тандемную дупликацию, отсутствующую у здоровых людей в области экзонов 14-15 в околомембранной области Flt3, то есть клетки с высокой экспрессией мРНК, полученные из указанной мутации, клетки, имеющие повышенные Flt3 сигналы роста, полученные из Flt3 и вызванные указанной мутацией, клетки с высокой экспрессией белка мутантной формы Flt3 и т.д. "Раковые клетки, содержащие мутацию Flt3/ITD" включают любые раковые клетки, имеющие мутацию, представляющую собой тандемную дупликацию, отсутствующую у здоровых людей в области экзонов 14-15 в околомембранной области Flt3, то есть раковые клетки с высокой экспрессией мРНК, полученные из указанной мутации, раковые клетки, имеющие повышенные сигналы роста, полученные из Flt3 и вызванные указанной мутацией, раковые клетки с высокой экспрессией белка мутантной формы Flt3 и т.д. "Лейкозные клетки, содержащие мутацию Flt3/ITD" включают любые лейкозные клетки, имеющие мутацию, представляющую собой тандемную дупликацию, отсутствующую у здоровых людей в области экзонов 14-15 в околомембранной области Flt3, то есть лейкозные клетки с высокой экспрессией мРНК, полученные из указанной мутации, лейкозные клетки, имеющие повышенные сигналы роста, полученные из Flt3 и вызванные указанной мутацией, лейкозные клетки с высокой экспрессией белка мутантной формы Flt3 и т.д.
[0233] В настоящем документе термины "лиганд" и "модулятор" используются эквивалентно и относятся к соединению, которое изменяет (то есть увеличивает или уменьшает) активность целевой биомолекулы, например, фермента, такого как киназа, или киназы. В целом, лиганд или модулятор будет представлять собой небольшую молекулу, где "небольшая молекула" относится к соединению с молекулярной массой 1500 дальтон или менее, или предпочтительно 1000 дальтон или менее, 800 дальтон или менее или 600 дальтон или менее.
[0234] Термины "модулировать", "модуляция" и т.п. относятся к способности соединения увеличивать или уменьшать функцию и/или экспрессию Flt3, где такая функция может включать активность регуляции транскрипции и/или связывание белка. Модуляция может происходить in vitro или in vivo. В настоящем документе, модуляция включает ингибирование, антагонизм, частичный антагонизм, активацию, агонизм или частичный агонизм функции или характеристики, ассоциированной с Flt3, непосредственно или косвенно, и/или положительную регуляцию или отрицательную регуляцию экспрессии Flt3, непосредственно или косвенно. Согласно предпочтительному варианту реализации, модуляция является непосредственной. Ингибиторы или антагонисты представляют собой соединения, которые, например, связываются с, частично или полностью блокируют стимуляцию, уменьшают, предотвращают, ингибируют, задерживают активацию, инактивируют, уменьшают чувствительность или подавляют передачу сигнала. Активаторы или агонисты представляют собой соединения, которые, например, связываются с, стимулируют, увеличивают, открывают, активируют, способствуют, улучшают активацию, активируют, сенсибилизируют или усиливают передачу сигнала. Способность соединения ингибировать функцию Flt3 может быть продемонстрирована в биохимическом анализе, например, в анализе связывания или клеточном анализе.
[0235] В контексте соединений, связывающихся с мишенью, термин "более высокое сродство" означает, что соединение связывается сильнее, чем эталонное соединение, или чем такое же соединение в нормальных условиях, т.е. с более низкой константой диссоциации. Согласно конкретным вариантам реализации, более высокое сродство представляет собой по меньшей мере в 2, 3, 4, 5, 8, 10, 50, 100, 200, 400, 500, 1000 или 10000 раз более высокое сродство.
[0236] Кроме того, в контексте соединений, связывающихся с биомолекулярной мишенью, термин "более высокая специфичность" означает, что соединение связывается с заданной мишенью в большей степени, чем с другой биомолекулой или биомолекулами, которые могут присутствовать при соответствующих условиях связывания, где связывание с такими другими биомолекулами приводит к возникновению другой биологической активности, чем связывание с заданной мишенью. Как правило, специфичность сопровождается ссылкой на ограниченной список других биомолекул, например, в случае Flt3, других тирозинкиназ или даже другого типа ферментов. Согласно конкретным вариантам реализации, более высокая специфичность представляет собой по меньшей мере в 2, 3, 4, 5, 8, 10, 50, 100, 200, 400, 500 или в 1000 раз большую специфичность.
[0237] В настоящем описании в отношении связывающих соединений или лигандов, термин "специфичный в отношении Flt3 киназы", "специфичный в отношении Flt3" и подобные термины означают, что конкретное соединение связывается с Flt3 в статистически большей степени, чем с другими киназами, которые могут присутствовать в конкретном образце. Кроме того, когда указана биологическая активность, а не связывание, термин "специфичный в отношении Flt3" означает, что конкретное соединение имеет более сильное биологическое действие, ассоциированное со связыванием Flt3, чем с другими тирозинкиназами, например, ингибирование активности киназы. Предпочтительно, специфичность также относится к другим биомолекулам (не ограничиваясь тирозинкиназами), которые могут присутствовать в конкретном образце.
[0238] В настоящем описании в отношении исследуемых соединений, связывающих соединений и модуляторов (лигандов), термин «синтез» и подобные термины означают химический синтез из одного или более веществ-предшественников.
[0239] Под «анализированном» понимают создание условий эксперимента и сбора данных о конкретном результате при указанных условиях эксперимента. Например, ферменты могут быть проанализированы на основании их способности воздействовать на детектируемый субстрат. Соединение или лиганд может быть проанализировано на основании его способности связываться с конкретной молекулой-мишенью или молекулами-мишенями.
[0240] Термин "терапия рака первой линии" относится к терапии, осуществляемой в отношении субъекта в качестве начального режима для уменьшения количества раковых клеток. Терапия первой линии также относится к индукционной терапии, первичной терапии и первичному лечению. Традиционной проводимой терапией первой линии для AML является терапия на основе цитарабина, в которой вводят цитарабин, часто в комбинации с одним или более агентами, выбранными из даунорубицина, идарубицина, доксорубицина, митоксантрона, типифарниба, тиогуанина или гемтузумаба озогамицина. Общие схемы, используемые в терапии на основе цитарабина, включают "7+3" или "5+2" терапию, включающую введение цитарабина с антрациклином, таким как даунорубицин или идарубицин. Другой терапией первой линии является терапия на основе клофарабина, в которой вводят клофарабин, часто в комбинации с антрациклином, таким как даунорубицин, идарубицин или доксорубицин. Другие виды терапии первой линии для AML представляют собой терапию на основе этопозида, в которой вводят этопозид, часто в комбинации с митоксантроном и необязательно цитарабином. Другой терапией первой линии для AML (для подтипа М3, также называемого «острый промиелоцитарный лейкоз») является полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA). Следует понимать, что то, что считается обычным специалистом в данной области техники "терапией первой линии", будет продолжать развиваться, поскольку новые противораковые агенты разрабатываются и исследуются в клиниках. Краткое описание принятых в настоящее время подходов к лечению первой линии приведено в руководстве по клинической практике в онкологии NCCN для острого миелоидного лейкоза и рекомендаций NCI по лечению острого миелоидного лейкоза (см. например, http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/adultAML/HealthProfessional/page7).
[0241] Термин «терапия рака второй линии» относится к лечению рака, которое применяют в отношении субъекта, у которого не наблюдается ответ на терапию первой линии, то есть которому проводят терапию первой линии часто или у кого наблюдается рецидив рака после стадии ремиссии. Согласно некоторым вариантам реализации терапия второй линии, которая может быть проведена, включает повторение первоначальной успешной терапии рака, который может представлять собой любое лечение, описанное в разделе «терапия рака первой линии». Согласно некоторым вариантам реализации, терапия второй линии представляет собой введение гемтузумаба озогамицина. Согласно некоторым вариантам реализации, исследуемые лекарственные средства можно также вводить в качестве терапии второй линии в условиях клинических испытаний. Краткое описание принятых в настоящее время подходов к лечению первой линии приведено в руководстве по клинической практике NCCN в онкологии для острого миелоидного лейкоза и рекомендаций NCI по лечению острого миелоидного лейкоза (см. например, http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/adultAML/HealthProfessional/page5).
[0242] Термин "резистентный" относится к субъекту, у которого не наблюдается ответ или который иным образом невосприимчив к терапии рака или лечению. Терапия рака может представлять собой терапию первой линии, второй линии или любое в дальнейшем проводимое лечение. Согласно некоторым вариантам реализации, резистентный относится к состоянию, когда у субъекта не достигается полная ремиссия после двух попыток индукции. Субъект может быть резистентным вследствие собственной устойчивости раковой клетки к определенной терапии, или субъект может быть резистентным вследствие приобретенной устойчивости, которая развивается в ходе конкретной терапии.
[0243] В настоящем документе термин "модулирование" или "модулировать" относится к эффекту изменения биологической активности, особенно биологической активности, ассоциированной с конкретной биомолекулой, такой как Flt3. Например, агонист или антагонист конкретной биомолекулы модулирует активность указанной биомолекулы, например, фермента.
[0244] В контексте использования, тестирования или скрининга соединений, которые являются или могут являться модуляторами, термин "приведение в контакт" означает, что соединение(я) приводят в достаточную близость к конкретной молекуле, комплексу, клетке, ткани, организму или другому определенному материалу таким образом, что могут возникнуть потенциальные связывающие взаимодействия и/или химическая реакция между указанным соединением и другим указанным материалом.
[0245] В настоящем описании в отношении аминокислотной или нуклеотидной последовательности, термин "изолировать" означает, что указанную последовательность отделяют от по меньшей мере части аминокислотной и/или нуклеотидной последовательности, с которыми она обычно связана.
[0246] В отношении аминокислотных или нуклеотидных последовательностей, термин "очищенный" означает, что конкретная молекула состоит из значительно большей доли биомолекул в композиции, чем в предыдущем композиции, например, в клеточной культуре. Более высокая доля может представлять собой в 2 раза, 5 раз, 10 раз или более высокую долю.
I. Общая информация
[0247] В одном аспекте, настоящее изобретение относится к соединениям Формулы I, Формулы Ia, Формулы Ib, Формулы Ig, Формулы II, Формулы IIa, Формулы IIb, Формулы IIc, Формулы IId, Формулы IIe, Формулы IIf, Формулы IIg, Формулы IIh, Формулы IIi, Формулы IIj, Формулы IIk, Формулы IIm, Формулы IIn, Формулы IIo, Формулы IIp или Формулы III и всем их подвариантам, соединениям Р-0001-Р-0449, и всем соединениям, описанным в настоящем документе, которые подходят в качестве ингибиторов онкогенной Flt3 или мутантной формы Flt3, и применению указанных соединений для лечения субъекта, страдающего от заболеваний, которые опосредованы мутированной Flt3 киназой.
[0248] Flt3 киназа представляет собой рецепторную тирозинкиназу, принимающую участие в регуляции и стимуляции клеточной пролиферации. Смотри, например, Gilliland et al., Blood 100:1532-42 (2002). Flt3 киназа является представителем семейства рецепторов рецепторных тирозинкиназ класса III (RTKIII) и принадлежит к тому же подсемейству тирозинкиназ, что и рецепторы c-kit, c-fms и фактор роста тромбоцитов альфа и бета. Смотри, например, Lyman et al., FLT3 Ligand in THE CYTOKINE HANDBOOK 989 (Thomson et al., eds. 4th Ed.) (2003). Flt3 киназа содержит пять иммуноглобулинподобных доменов в ее внеклеточной области, а также область вставки из 75-100 аминокислот в середине ее цитоплазматического домена. FLT3 киназа активируется при связывании лиганда FLT3, что вызывает димеризацию рецептора. Димеризация FLT3 киназы FLT3 лигандом активирует внутриклеточную киназную активность, а также каскад нижележащих субстратов, включая Stat5, Ras, фосфатидилинозит-3-киназу (PI3K), PLC .гамма., Erk2, Akt, MAPK, SHC, SHP2 и SHIP. Смотри, например, Rosnet et al., Acta Haematol. 95:218 (1996); Hayakawa et al., Oncogene 19:624 (2000); Mizuki et al., Blood 96:3907 (2000); и Gilliand et al., Curr. Opin. Hematol. 9:274-81 (2002). Мембраносвязанный и растворимый FLT3 лиганд оба связывают, димеризуют и впоследствии активируют Flt3 киназу.
[0249] В нормальных клетках, незрелые гемопоэтические клетки, как правило CD34+ клетки, плацента, гонады и мозг экспрессируют Flt3 киназу. Смотри, например, Rosnet, et al., Blood 82:1110-19 (1993); Small et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:459-63 (1994); и Rosnet et al, Leukemia 10:238-48 (1996). Однако, для эффективной стимуляции пролиферации посредством Flt3 киназы, как правило, требуются другие гемопоэтические факторы роста или интерлейкины. Flt3 киназа также играет важную роль в иммунной функции за счет регуляции ею пролиферации и дифференцировки дендритных клеток. Смотри, например, McKenna et al., Blood 95:3489-97 (2000).
[0250] Многочисленные гематологические злокачественные опухоли экспрессируют FLT3 киназу, наиболее известной из них является AML. Смотри, например, Yokota et al., Leukemia 11:1605-09 (1997). Другие FLT3-экспрессирующие злокачественные опухоли включают острые лимфобластные лейкозы из клеток-предшественников В-лимфоцитов, миелодиспластические лейкозы, Т-клеточные острые лимфобластный лейкозы и хронические миелобластные лейкозы. Смотри, например, Rasko et al., Leukemia 9:2058-66 (1995).
[0251] Мутации FLT3 киназы, ассоциированные с злокачественными гематологическими опухолями, представляют собой активирующие мутации. Другими словами, FLT3 киназа конститутивно активирована без необходимости связывания и димеризации FLT3 лигандом и, следовательно, стимулирует непрерывный рост клеток.
[0252] В некоторых исследованиях были обнаружены ингибиторы активности Flt3 киназы, которые также ингибируют киназную активность родственных рецепторов, например, рецептора VEGF (VEGFR), рецептора PDGF (PDGFR) и рецепторной kit киназы. Смотри, например, Mendel et al., Clin. Cancer Res. 9:327-37 (2003); O'Farrell et al., Blood 101:3597-605 (2003); и Sun et al., J. Med. Chem. 46:1116-19 (2003). Такие соединения эффективно ингибируют фосфорилирование, опосредованное Flt3 киназой, выработку цитокинов, клеточную пролиферацию, приводя к индукции апоптоза. Смотри, например, Spiekermann et al., Blood 101:1494-1504 (2003). Кроме того, такие соединения обладают высокой противоопухолевой активностью in vitro и in vivo.
[0253] Согласно некоторым вариантам реализации, указанная онкогенная Flt3 или мутантная форма Flt3 кодируются геном Flt3 с мутацией в виде внутренней тандемной дупликации (ITD) в околомембранной области, как описано в патенте США 6846630, который включен в настоящее описание посредством ссылки. Согласно некоторым вариантам реализации, указанная онкогенная Flt3 или мутантная форма Flt3, кодируемые flt3 с мутациями ITD, имеют одну или более мутаций по остаткам F691, D835, Y842 или их комбинациям. Согласно некоторым вариантам реализации, указанная онкогенная Flt3 или мутантная форма Flt3 имеют одну или более мутаций, выбранных из F691L, D835V/Y, Y842C/H или их комбинации.
[0254] Согласно некоторым вариантам реализации, указанный субъект имеет мутацию гена Flt3, кодирующую мутантную форму Flt3, имеющую аминокислотную замену по остаткам F691, D835, Y842 или их комбинации. В некоторых случаях, указанная аминокислотная замена выбрана из F691L, D835V/Y, Y842C/H или их комбинации.
[0255] Согласно некоторым вариантам реализации, в изобретении предложен способ ингибирования онкогеной Flt3 или мутантной формы Flt3. Указанный способ включает приведение указанной Flt3 киназы в контакт с соединением, описанным в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации, указанная онкогенная Flt3 или мутантная форма Flt3 кодируется геном Flt3, имеющим мутацию ITD. Согласно некоторым вариантам реализации, указанная онкогенная Flt3 или мутантная форма Flt3, кодируемые геном Flt3 с мутацией ITD, имеют одну или более мутаций по остаткам F691, D835, Y842 или их комбинации. Согласно некоторым вариантам реализации, указанная онкогенная Flt3 или мутантная форма Flt3 имеют одну или более мутаций, выбранных из F691L, D835V7Y, Y842C/H или их комбинации.
[0256] Гематологический рак, также известный как гематологические или гемопоэтические злокачественные опухоли, являются раком крови или костного мозга; включая лейкоз и лимфому. Острый миелобластный лейкоз (AML) представляет собой лейкоз клональных гемопоэтических стволовых клеток, который составляет около 90% всех случаев острого лейкоза у взрослых с частотой 3,9 на 100000 (см., например, Lowenberg et al., N. Eng. J. Med. 341:1051-62 (1999) и Lopesde Menezes, et al, Clin. Cancer Res. (2005), 11(14):5281-5291). В то время как химиотерапия может привести к полной ремиссии, показатель долгосрочной выживаемости без признаков заболевания для AML составляет около 14% с примерно 7400 случаев смерти от AML каждый год в Соединенных Штатах. Примерно 70% бластных клеток AML экспрессируют Flt3 дикого типа и от примерно 25% до примерно 35% экспрессируют мутации рецепторной киназы FLT3, что приводит к постоянно активной FLT3. Было идентифицировано два типа активирующих мутаций у больных AML: внутренние тандемные дупликации (ITD) и точечная мутация в активирующей петле киназного домена. FLT3-ITD мутации у больных AML свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе выживаемости, а также у пациентов, которые находятся в ремиссии, FLT3-ITD мутации являются наиболее важным фактором, неблагоприятно влияющим на частоту рецидивов у 64% пациентов, имеющих мутацию, рецидивирующую в течение 5 лет (Смотри Current Pharmaceutical Design (2005), 11:3449-3457. Прогностическая значимость FLT3 мутаций в клинических исследованиях позволяет предположить, что FLT3 играет ведущую роль при AML и может быть необходима для развития и поддержания указанного заболевания. [0019] При лейкозе смешанного происхождения (MLL) задействованы транслокации хромосомы 11 сегмента q23 (11q23), и они встречаются приблизительно в 80% случаев гемотологичских опухолей у детей и 10% случаев острого лейкоза у взрослых. Хотя было показано, что некоторые транслокации 11q23 имеют важное значение для иммортализации гемопоэтических клеток-предшественников in vitro, для развития лейкоза требуется вторичное генотоксическое событие. Существует сильная корреляция между FLT3 и экспрессией гибридных генов MLL, и наиболее постоянным сверхэкспрессирующимся геном при MLL является FLT3. Кроме того, было показано, что активированные Flt3 совместно с экспрессией гибридных генов MLL вызывают острый лейкоз с коротким латентным периодом (Смотри Ono, et al., J. of Clinical Investigation (2005), 115:919-929). Таким образом, полагают, что FLT3 явно участвует в развитии и поддержании MLL (Смотри Armstrong, et al., Cancer Cell (2003), 3:173-183).
[0257] Мутация FLT3-ITD также присутствует в примерно 3% случаев миелодиспластического синдрома у взрослых и некоторых случаях острого лимфобластного лейкоза (ALL) (Current Pharmaceutical Design (2005), 11:3449-3457).
[0258] Было показано, что FLT3 является субстратным белком Hsp90, и было показано, что 17AAG, бензохинон ансамициновый антибиотик, который ингибирует активность Hsp90, разрушает ассоциацию Flt3 с Hsp90. Было установлено, что рост лейкозных клеток, которые экспрессируют FLT3 дикого типа либо мутации FLT3-ITD, ингибируется путем обработки 17" AAG (Yao, et al., Clinical Cancer Research (2003), 9:4483-4493).
[0259] Соединения, описанные в настоящем документе, подходят для лечения или предотвращения злокачественных гематологических опухолей, включая, но не ограничиваясь ими, острый миелоидный лейкоз (AML); лейкоз смешанного происхождения (MLL); острый промиелоцитарный лейкоз; острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, миелоидную саркому; Т-клеточный острый лимфоцитарный лейкоз (T-ALL); В-клеточный острый лимфоцитарный лейкоз (B-ALL); хронический миеломоноцитарный лейкоз (CMML); миелодиспластического синдрома; миелопролиферативных нарушений; других пролиферативных нарушений, включая, но не ограничиваясь ими, рак; аутоиммунных заболеваний; и заболеваний кожи, таких как псориаз и атопический дерматит.
II. Анализ связывания
[0260] Способы согласно настоящему изобретению могут включать анализ, который способен обнаруживать связывание соединений с молекулой-мишенью. Такое связывание на статистически значимом уровне, предпочтительно с доверительным уровнем по меньшей мере 90%, более предпочтительно по меньшей мере 95, 97, 98, 99% или более высоким доверительным уровнем, означает, что аналитический сигнал свидетельствует о связывании с целевой молекулой, т.е. отличается от фона. Предпочтительные используют контроли, чтобы отличить целевое связывание от неспецифического связывания. Большое разнообразие видов анализа, свидетельствующих о связывании, известно для различных типов мишеней и может быть использовано для настоящего изобретения.
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
[0261] Связывающие соединения можно охарактеризовать по их действию на активность целевой молекулы. Таким образом, "низкоактивное" соединение имеет ингибирующую концентрацию (IC) или эффективную концентрацию (EC) более 1 мкМ при стандартных условиях. Под "очень низкой активностью" понимают IC или EC выше 100 мкМ при стандартных условиях. Под "крайне низкой активностью" понимают IC или ЕС выше 1 мкМ при стандартных условиях. Под "умеренной активностью" понимают IC или EC от 200 нМ до 1 мкМ при стандартных условиях. Под "умеренно высокой активностью" понимают IC или EC от 1 нМ до 200 нМ. Под "высокой активностью" понимают IC или ЕС менее 1 нМ при стандартных условиях. IC или EC определяется как концентрация соединения, при которой теряется 50% измеряемой активности целевой молекулы (например, фермента или другого белка) или приобретается, относительно диапазона активности, наблюдаемой, когда соединение отсутствует. Активность может быть измерена с использованием способов, известных специалистам в данной области техники, например, путем измерения любого детектируемого продукта или сигнала, полученного в результате возникновения ферментативной реакции или другой измеряемой активности белка.
[0262] Под "фоновым сигналом" со ссылкой на анализ связывания понимают сигнал, записанный при стандартных условиях для конкретного анализа в отсутствие тестируемого соединения, молекулярного каркаса или лиганда, который связывается с целевой молекулой. Специалистам в данной области техники будет понятно, что для определения фонового сигнала существуют принятые способы, и они широко используются.
[0263] Под «среднеквадратическим отклонением» понимают квадратный корень из дисперсии. Дисперсия является мерой того, насколько распространено распределение. Она вычисляется как среднее квадратичное отклонение каждого числа от своего среднего. Например, для чисел 1, 2 и 3, среднее представляет собой 2, и дисперсия представляет собой:
Поверхностный плазменный резонанс

[0264] Параметры связывания можно измерять с использованием поверхностного плазменного резонанса, например, с чипом BIAcore (Biacore, Япония), покрытым иммобилизованными компонентами связывания. Поверхностный плазменный резонанс используют для характеристики микроскопических констант ассоциации и диссоциации взаимодействия между sFv или другим лигандом, направленных против целевых молекул. Такие способы в общем описаны в следующих источниках, которые включены в настоящее описание посредством ссылки. Vely F. et al., (2000) BIAcore analysis to test phosphopeptide-SH2 domain interactions, Methods in Molecular Biology. 121:313-21; Liparoto et al., (1999) Biosensor analysis of the interleukin-2 receptor complex, Journal of Molecular Recognition. 12:316-21; Lipschultz et al., (2000) Experimental design for analysis of complex kinetics using surface plasmon resonance, Methods. 20(3):310-8; Malmqvist, (1999) BIACORE: an affinity biosensor system for characterization of biomolecular interactions, Biochemical Society Transactions 27:335-40; Alfthan, (1998) Surface plasmon resonance biosensors as a tool in antibody engineering, Biosensors & Bioelectronics. 13:653-63; Fivash et al., (1998) BIAcore for macromolecular interaction, Current Opinion in Biotechnology. 9:97-101; Price et al.; (1998) Summary report on the ISOBM TD-4 Workshop: analysis of 56 monoclonal antibodies against the MUC1 mucin. Tumour Biology 19 Suppl 1:1-20; Malmqvist et al, (1997) Biomolecular interaction analysis: affinity biosensor technologies for functional analysis of proteins, Current Opinion in Chemical Biology. 1:378-83; O'Shannessy et al., (1996) Interpretation of deviations from pseudo-first-order kinetic behavior in the characterization of ligand binding by biosensor technology, Analytical Biochemistry. 236:275-83; Malmborg et al., (1995) BIAcore as a tool in antibody engineering, Journal of Immunological Methods. 183:7-13; Van Regenmortel, (1994) Use of biosensors to characterize recombinant proteins, Developments in Biological Standardization. 83:143-51; и O'Shannessy, (1994) Determination of kinetic rate и equilibrium binding constants for macromolecular interactions: a critique of the surface plasmon resonance literature, Current Opinions in Biotechnology. 5:65-71.

2
[0265] BIAcore использует оптические свойства поверхностного плазменного резонанса (SPR) для определения изменения концентрации белка, связанного с декстрановой матрицей, лежащей на поверхности границы «золото/стекло» сенсорного чипа, декстрановой биосенсорной матрицей. Вкратце, белки ковалентно связывают с декстрановой матрицей при известной концентрации, и через указанную декстрановую матрицу вводят лиганд для белка. Свет ближней инфракрасной области спектра, направленный на противоположную сторону поверхности сенсорного чипа, отражается, а также индуцирует быстро исчезающую волну в пленке золота, которая, в свою очередь, вызывает провал интенсивности света, отраженного под конкретным углом, известным как угол резонанса. Если показатель рефракции поверхности сенсорного чипа изменяется (например, посредством связывания лиганда со связанным белком), угол резонанса сдвигается. Указанный сдвиг угла можно измерить и представить в единицах резонанса (RU) таким образом, что 1000 RU представляет собой эквивалент изменения поверхностной концентрации белка на 1 нг/мм. Указанные изменения откладывают против времени по оси ординат на сенсограмме, которая описывает ассоциацию и диссоциацию при любом биологическом взаимодействии.
Анализ методами высокопроизводительного скрининга (HTS)
[0266] Как правило, в HTS используют автоматизированный анализ для поиска требуемой активности среди большого количества соединений. Как правило, анализ HTS используют для выявления новых лекарственных средств путем скрининга химических соединений по действию на конкретный фермент или молекулу. Например, если химическое соединение инактивирует фермент, оно может оказаться эффективным для предотвращения процесса в клетке, который вызывает заболевание. Высокопроизводительные способы позволяют исследователям очень быстро анализировать тысячи разных химических соединений в отношении каждой целевой молекулы при использовании роботизированных систем подачи и автоматизированного анализа результатов.
[0267] В настоящем описании "высокопроизводительный скрининг" или "HTS" относится к быстрому in vitro скринингу большого количества соединений (библиотек), обычно от десятков до сотен тысяч соединений, при использовании роботизированных скрининговых исследований. Сверхвысокопроизводительный скрининг (uHTS) обычно относится к высокопроизводительному скринингу, ускоренному до более 100000 тестов в день.
[0268] Для осуществления высокопроизводительного скрининга следует помещать образцы на многоконтейнерный носитель или платформу. Многоконтейнерный носитель облегчает измерение взаимодействий множества соединений-кандидатов одновременно. В качестве носителя можно использовать многолуночные микропланшеты. Такие многолуночные микропланшеты и способы их применения в многочисленных анализах известны в данной области техники и имеются в продаже.
[0269] Скрининговые методы анализа могут включать контроли для целей калибровки и подтверждения правильности манипуляции компонентами анализа. Обычно в их число включают лунки с холостыми пробами, которые содержат все реагенты, кроме представителя химической библиотеки. В качестве другого примера, известный ингибитор (или активатор) фермента, для которого ищут модуляторы, можно инкубировать с одним из образцов данного исследования, и полученное снижение (или увеличение) активности фермента можно использовать в качестве препарата сравнения или контроля. Следует понимать, что модуляторы можно также комбинировать с активаторами или ингибиторами фермента, чтобы обнаружить модуляторы, которые ингибируют активацию или подавление фермента, которую(ое) в противном случае вызывает присутствие известного модулятора фермента.
Измерение ферментативных взаимодействий и взаимодействий связывания во время скрининговых исследований
[0270] Методики измерения протекания ферментативных взаимодействий и взаимодействий связывания, например, в многоконтейнерных носителях, известны в данной области техники и включают, но не ограничиваются ими, следующие.
[0271] В данной области техники хорошо известны спектрофотометрические и спектрофлуориметрические методы анализа. Примеры таких методов анализа включают применение колориметрических методов анализа для детектирования пероксидов, как описано в Gordon, A. J. and Ford, R. A., (1972) The Chemist's Companion: A Handbook Of Practical Data, Techniques, и References, John Wiley and Sons, N.Y., Page 437.
[0272] Для мониторинга генерирования продуктов взаимодействия можно использовать флуоресцентную спектрометрию. Флуоресцентный метод обычно более чувствителен, чем абсорбционный метод. Применение флуоресцентных зондов хорошо известно специалистам в данной области техники. См. обзоры Bashford et al., (1987) Spectrophotometry and Spectrofluorometry: A Practical Approach, pp.91-114, IRL Press Ltd.; and Bell, (1981) Spectroscopy In Biochemistry. Vol.I, pp.155-194, CRC Press.
2
2
[0273] В спектрофлуориметрических способах ферменты подвергают воздействию субстратов, которые изменяют их собственную флуоресценцию при обработке целевым ферментом. Как правило, субстрат является нефлуоресцентным и превращается во флуорофор при одном или более взаимодействиях. В качестве неограничивающего примера, активность сфингомиелиназы (SMase) можно определять с использованием реагента Amplex Red (Molecular Probes, Eugene, OR). Для измерения сфингомиелиназной активности при использовании Amplex Red происходят следующие взаимодействия. Во-первых, сфингомиелиназа гидролизует сфингомиелин с образованием церамида и фосфорилхолина. Во-вторых, щелочная фосфатаза гидролизует фосфорилхолин с образованием холина. В-третьих, холиноксидаза окисляет холин до бетаина. Наконец, HO в присутствии пероксидазы хрена взаимодействует с Amplex Red с образованием флуоресцентного продукта резофурина, и сигнал от него детектируют с использованием спектрофлуориметрии.
[0274] Поляризация флуоресценции (ПФ) основана на уменьшении скорости молекулярного вращения флуорофора, которое происходит при связывании с большей молекулой, такой как рецепторный белок, что делает возможной эмиссию поляризованной флуоресценции связанным лигандом. ПФ эмпирически определяют измерением вертикального и горизонтального компонентов эмиссии от флуорофора после возбуждения плоскополяризованным светом. Поляризованная эмиссия увеличивается, когда молекулярное вращение флуорофора снижается. Флуорофор продуцирует больший поляризованный сигнал, будучи связанным с большей молекулой (то есть, рецептором), замедляющей молекулярное вращение флуорофора. Величина поляризованного сигнала количественно соотносится со степенью связывания флуоресцентного лиганда. Соответственно, поляризация "связанного" сигнала зависит от поддержания высокоаффинного связывания.
[0275] ПФ представляет собой гомогенную технологию, и взаимодействия проходят очень быстро, занимая от секунд до минут до достижения равновесия. Реагенты являются стабильными, и можно готовить их большими партиями, что приводит к высокой воспроизводимости. Вследствие указанных свойств ПФ оказалось хорошо автоматизируемым методом, и его часто осуществляют одной инкубацией с одним предварительно смешанным реагентом, представляющим метку-рецептор. См. обзор в Owickiet al., (1997), Application of Fluorescence Polarization Assays in High-Throughput Screening, Genetic Engineering News, 17:27.
[0276] ПФ является особенно желательной, поскольку ее результаты не зависят от интенсивности эмиссии (Checovich, W. J., et al., (1995) Nature 375:254-256; Dandliker, W. В., et al., (1981) Methods in Enzymology 74:3-28) и, таким образом, не чувствительны к присутствию окрашенных соединений, которые гасят эмиссию флуоресценции. ПФ и резонансный перенос энергии флуоресценции (FRET, см. ниже) хорошо подходят для идентификации соединений, которые блокируют взаимодействия между рецепторами сфинголипидов и их лигандами. См., например, Parker et al., (2000) Development of high throughput screening assays using fluorescence polarization: nuclear receptor-ligand-binding and kinase/phosphatase assays, J Biomol Screen 5:77-88.
[0277] Флуорофоры, являющиеся производными сфинголипидов, которые можно использовать в ПФ-анализах, имеются в продаже. Например, Molecular Probes (Eugene, OR) в настоящее время продает сфингомиелиновые флуорофоры и один церамидный флуорофор. Ими являются, соответственно, N-(4,4-дифтор-7,7-диметил-4-бора-3а,4а-диаза-s-индацен-3-пентаонил)-сфингозилфосфохолин (BODIPY FL С5-сфингомиелин); N-(4,4-дифтор-5,7-диметил-4-бора-3а,4а-диаза-s-индацен-3-додеканоил)сфингозилфосфохолин (BODIPY FL С12-сфингомиелин) и N-(4,4-дифтор-5,7-диметил-4-бора-3а,4а-диаза-s-индацен-3-пентаонил)сфингозин (BODIPY FL C5-ceramide). Патент США №4150949 (Immunoassay for gentamycin) раскрывает меченые флуоресцеином гентамицины, в том числе флуоресцеинтиокарбанилгентамицин. Дополнительные флуорофоры можно получать при использовании способов, хорошо известных специалисту в данной области техники.
[0278] Примеры счетчиков нормальной и поляризованной флуоресценции включают систему поляризации флуоресценции POLARION (Tecan AG, Hombrechtikon, Швейцария). Имеются считыватели для многолуночных планшетов общего назначения для других исследований, такие как считыватель VERSAMAX и спектрофотометр для многолуночных планшетов SPECTRAMAX (оба от Molecular Devices).
[0279] Резонансный перенос энергии флуоресценции (FRET) является еще одним подходящим анализом для определения взаимодействий, и он был описан. См., например, Heim et al., (1996) Curr. Biol. 6:178-182; Mitra et al., (1996) Gene 173:13-17; и Selvin et al., (1995) Meth. Enzymol. 246:300-345. FRET позволяет определить перенос энергии между двумя флуоресцентными веществами, находящимися в непосредственной близости, имеющими известные длины волн возбуждения и эмиссии. В качестве примера, белок можно экспрессировать как слитый белок с зеленым флуоресцентным белком (GFP). Если два флуоресцентных белка сближены, как в случае, когда белок специфично взаимодействует с целевой молекулой, энергия резонанса может переноситься с одной возбужденной молекулы на другие. В результате этого спектр эмиссии пробы сдвигается, что можно измерять флуориметром, таким как многолуночный флуориметр fMAX (Molecular Devices, Sunnyvale Calif.).
[0280] Сцинтилляционный анализ сближения (SPA) является особенно подходящим анализом для определения взаимодействия с целевой молекулой. SPA широко используют в фармацевтической промышленности, и он был описан (Hanselman et al., (1997) J. Lipid Res. 38:2365-2373; Kahl et al., (1996) Anal. Biochem. 243:282-283; Undenfriend et al., (1987) Anal. Biochem. 161:494-500). См. также патенты США №№4626513 и 4568649 и европейский патент №0154734. Одна из имеющихся в продаже систем использует покрытые сцинтиллятором планшеты FLASH PLATE (NEN Life Science Products, Boston, MA).
[0281] Целевые молекулы можно связывать со сцинтилляторными планшетами множеством разных хорошо известных способов. Доступны сцинтилляторные планшеты, которые дериватизированы для связывания слитых белков, таких как слитые белки GST, His6 или Flag. Если целевая молекула представляет собой комплекс или мультимер белков, сначала можно присоединять к планшету один белок или субъединицу, а затем добавлять другие компоненты комплекса в условиях связывания, приводящих к образованию связанного комплекса.
[0282] В типичном анализе SPA продукты генов в экспрессированном пуле можно пометить радиоактивным изотопом и добавлять в лунки, позволяя им взаимодействовать с твердой фазой, которая представляет собой иммобилизованную молекулу-мишень и сцинтилляционное покрытие в лунках. Можно осуществлять анализ немедленно или обеспечить возможность достижения равновесия. В любом случае, когда радиоактивная метка становится достаточно близкой к сцинтилляционному покрытию, она продуцирует сигнал, детектируемый устройством, таким как микропланшетный Сцинтилляционный счетчик TOPCOUNT NXT (Packard BioScience Co., Meriden Conn.). Если меченный радиоактивным изотопом продукт экспрессии связывается с молекулой-мишенью, радиоактивная метка остается вблизи сцинтиллятора достаточно долго для получения детектируемого сигнала.
[0283] Напротив, меченые белки, которые не связываются с целевой молекулой или связываются только на короткое время, не будут оставаться около сцинтиллятора достаточно долго для получения сигнала выше фонового. Любое время, проведенное около сцинтиллятора из-за случайного броуновского движения, также не приведет к возникновению значительного по величине сигнала. Аналогичным образом, остаточная невключенная радиоактивная метка, используемая на стадии экспрессии, может присутствовать, но не будет генерировать значительный сигнал, потому что она должна быть в растворе, а не взаимодействовать с целевой молекулой. Указанные взаимодействия, не имеющие отношения к связыванию, будут, следовательно, вызывать определенный уровень фонового сигнала, который можно исключать математически. При получении слишком большого количества сигналов, можно добавлять соль или другие модификаторы прямо в аналитические планшеты до достижения желаемой специфичности (Nichols et al., (1998) Anal. Biochem. 257:112-119).
III. Анализ киназной активности
[0284] Ряд различных методов анализа киназной активности может быть использован для анализа в отношении активных модуляторов и/или определения специфичности модулятора для конкретной киназы или группы или киназ. В дополнение к анализу, упомянутому в приведенных ниже примерах, специалисту в данной области техники будут известны другие методы анализа, которые можно использовать, и специалист может изменить анализ для конкретного применения. Например, многочисленные работы, касающиеся киназ, описывают методы анализа, которые можно использовать.
[0285] В дополнительных альтернативных анализах можно использовать определение связывания. Например, такого рода анализ могут быть отформатирован по формату резонансного переноса энергии флуоресценции (FRET) либо с использованием формата AlphaScreen (гомогенный анализ усиленной за счет эффекта близости люминесценции), изменяя реагенты донора и акцептора, которые присоединены к стрептавидину или фосфо-специфическому антителу.
IV. Альтернативные формы или производные соединения
(a) Изомеры, пролекарства и активные метаболиты
[0286] Соединения, рассматриваемые в настоящем документе, описаны со ссылкой на общие формулы и конкретные соединения. Кроме того, соединения согласно изобретению могут существовать в нескольких различных формах или в виде производных, все из которых находятся в пределах объема настоящего изобретения. К ним относятся, например, таутомеры, стереоизомеры, рацемические смеси, региоизомеры, соли, пролекарства (например, сложные эфиры карбоновых кислот), сольватированные формы, различные кристаллические формы или полиморфы и активные метаболиты.
(b) Таутомеры, стереоизомеры, региоизомеры и сольватированные формы
[0287] Следует понимать, что для некоторых соединений может наблюдаться явление таутомерии. В таких случаях, формулы, представленные в настоящем описании, прямо изображают только одну из возможных таутомерных форм. Поэтому следует понимать, что формулы, представленные в настоящем описании, предназначены для представления любой таутомерной формы изображенных соединений и не должны быть ограничены только конкретной таутомерной формом, изображенной на чертежах формул.
[0288] Кроме того, некоторые из соединений согласно настоящему изобретению могут существовать в виде стереоизомеров, т.е. иметь одинаковое атомное соединение ковалентно связанных атомов, но отличающихся пространственной ориентации таких атомов. Например, соединения могут представлять собой оптические стереоизомеры, которые содержат один или более хиральных центров и, следовательно, могут существовать в двух или более стереоизомерных формах (например, энантиомеры или диастереомеры). Таким образом, такие соединения могут присутствовать в виде отдельных стереоизомеров (т.е., по существу свободных от других стереоизомеров), рацематов и/или смесей энантиомеров и/или диастереомеров. В качестве другого примера, стереоизомеры включают геометрические изомеры, например, цис- или транс-ориентацию заместителей у соседних атомов углерода при двойной связи. Все указанные отдельные стереоизомеры, рацематы и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Если не указано иное, все такие стереоизомерные формы включены в объем формул, представленных в настоящем документе.
[0289] Согласно некоторым вариантам реализации, хиральное соединение согласно настоящему изобретению находится в форме, содержащей по меньшей мере 80% одного изомера (60% избыток энантиомера ("е.е.") или избыток диастереомера ("d.e.")) или по меньшей мере 85% (70% е.е. или d.e.), 90% (80% е.е.или d.e.), 95% (90% е.е. или d.e.), 97,5% (95% е.е. или d.e.) или 99% (98% е.е. или d.e.). Специалистам в данной области техники в целом будет понятно, что оптически чистое соединение, имеющее один хиральный центр, является соединением, состоящим по существу из одного из двух возможных энантиомеров (т.е. является энантиомерно чистым), а также оптически чистое соединение, имеющее более одного хирального центра, является соединением, одновременно диастереомерно чистым и энантиомерно чистым. Согласно некоторым вариантам реализации, указанное соединение присутствует в оптически чистой форме.
[0290] Для соединений, в которых синтез включает присоединение одной группы к двойной связи, в частности двойной связи «углерод-углерод», присоединение может происходить к любому из атомов, связанных двойной связью. Для таких соединений, настоящее изобретение включает оба таких региоизомеров.
[0291] Кроме того, формулы предназначены для охвата сольватированной, а также несольватированной форм указанных структур. Например, указанные структуры включают гидратированные и негидратированные формы. Другие примеры сольватов включают структуры в комбинации с подходящим растворителем, таком как изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусная кислота или этаноламин.
(с) Пролекарства и метаболиты
[0292] В дополнение к настоящим формулам и соединениям, описанным в настоящем документе, изобретение также включает пролекарства (в целом, фармацевтически приемлемые пролекарства), активные производные-метаболиты (активные метаболиты) и их фармацевтически приемлемые соли.
[0293] Пролекарства представляют собой соединения или их фармацевтически приемлемые соли, которые при метаболизме в физиологических условиях или при преобразовании путем сольволиза превращаются в требуемое активное соединение. Пролекарства включают, без ограничения, сложные эфиры, амиды, карбаматы, карбонаты, уреиды, сольваты или гидраты активного соединения. Как правило, пролекарство является неактивным или менее активным, чем активное соединение, но может обеспечивать одно или более преимуществ обработки, введения и/или метаболических свойств. Например, некоторые Пролекарства являются сложными эфирами активного соединения; в ходе метаболизма, сложноэфирная группа расщепляется с образованием активного лекарства. Кроме того, некоторые Пролекарства активируются ферментативно с получением указанного активного соединения или соединения, которое в ходе дальнейшей химической реакции превращается в активное соединение.
[0294] В указанном контексте, общим примером Пролекарства является алкильный сложный эфир карбоновой кислоты. В отношении соединений Формулы I, Формулы Ia, Формулы Ib, Формулы Ig, Формулы II, Формулы IIa, Формулы IIb, Формулы IIc, Формулы IId, Формулы IIe, Формулы IIf, Формулы IIg, Формулы IIh, Формулы IIi, Формулы IIj, Формулы IIk, Формулы IIm, Формулы IIn, Формулы IIo, Формулы IIp или Формулы III дополнительные примеры включают, без ограничения, амидное или карбаматное производное по азоту пиррола (т.е. N1) азаиндольного ядра.
[0295] Как описано в The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001), Пролекарства могут быть концептуально разделены на две неисключающие категории - пролекарства-биопредшественники и пролекарства-носители. Как правило, пролекарства-биопредшественники представляют собой соединения, которые являются неактивными или имеют низкую активность по сравнению с соответствующим активным лекарственным соединением, которые содержат одну или более защитных групп и преобразуются в активную форму путем метаболизма или сольволиза. Как активная форма лекарственного вещества, так и любые высвобожденные продукты метаболизма должны иметь приемлемо низкую токсичность. Как правило, формирование активного лекарственного соединения включает процесс или реакцию метаболизма, которая представляет собой одну из следующих:
[0296] Окислительные реакции: Окислительные реакции проиллюстрированы, без ограничения, реакциями, такими как окисление функциональной группы спирта, карбонила и кислоты, гидроксилирование алифатических атомов углерода, гидроксилирование алициклических атомов углерода, окисление ароматических атомов углерода, окисление углерод-углеродных двойных связей, окисление азотсодержащих функциональных групп, окисление кремния, фосфора, мышьяка и серы, окислительное N-деалкилирование, окислительное О- и S-деалкилирование, окислительное дезаминирование, а также другими окислительными реакциями.
[0297] Восстановительные реакции: Восстановительные реакции проиллюстрированы, без ограничения, реакциями, такими как, восстановление карбонильных функциональных групп, восстановление спиртовых функциональных групп и углерод-углеродных двойных связей, восстановление азотсодержащих функциональных групп и другими восстановительными реакциями.
[0298] Реакции без изменения степени окисления: реакции без изменения степени окисления проиллюстрированы, без ограничения, реакциями, такими как гидролиз сложных эфиров и простых эфиров, гидролитическое расщепление углерод-азотных одинарных связей, гидролитическое расщепление неароматических гетероциклов, гидратация и дегидратация кратных связей, новые атомные связи в результате реакций дегидратации, гидролитическое дегалогенирование, удаление молекулы галогенида водорода и другими подобными реакциями.
[0299] Пролекарства-носители представляют собой лекарственные соединения, содержащие транспортный фрагмент, например, улучшающий поглощение и/или локализованную доставку к месту(там) действия. Для такого пролекарства-носителя желательно, чтобы связь между фрагментом лекарственного средства и транспортным фрагментом представляла собой ковалентную связь, указанное пролекарство было неактивным или менее активным, чем лекарственное соединение, указанное пролекарство и любой высвобождающийся транспортной фрагмент были приемлемо нетоксичными. Для пролекарств, в которых транспортной фрагмент предназначен для улучшения поглощения, как правило, высвобождение транспортного фрагмента должно быть быстрым. В других случаях, желательно использовать фрагмент, который обеспечивает медленное высвобождение, например, некоторые полимеры или другие фрагменты, такие как циклодекстрины. (См., например, Cheng и соавт., публикация заявки на патент США №2004/0077595, заявка №10/656838, включенные в настоящее описание посредством ссылки.) Такие пролекарства-носители часто преимущественны для пероральных лекарственных средств. Пролекарства-носители можно, например, использовать для улучшения одного или более из следующих свойств: увеличение липофильности, увеличение продолжительности фармакологических эффектов, увеличение сайт-специфичности, снижение токсичности и побочных эффектов и/или улучшение характеристик лекарственной формы (например, стабильности, растворимости в воде, подавления нежелательного органолептического или физико-химического свойства). Например, липофильность может быть увеличена путем этерификации гидроксильных групп липофильными карбоновыми кислотами или групп карбоновых кислот спиртами, например, алифатическими спиртами. Wermuth, см. выше.
[0300] Пролекарства могут превращаться из формы пролекарства в активную форме в одну стадию или могут иметь одну или более промежуточных форм, которые могут сами по себе обладать активностью или могут быть неактивными.
[0300] Метаболиты, например, активные метаболиты, перекрываются с пролекарствами, как описано выше, например, пролекарствами-биопредшественниками. Таким образом, такие метаболиты являются фармакологически активными соединениями или соединениями, которые далее метаболизируют в фармакологически активные соединения, которые представляют собой производные, полученные в результате метаболического процесса в организме субъекта. Из указанных соединений активные метаболиты представляют собой такие фармакологически активные производные соединений. Для пролекарств, указанное соединение-пролекарство, как правило, неактивно или обладает более низкой активностью, чем продукт метаболизма. Для активных метаболитов, исходное соединение может быть активным соединением или может представлять собой неактивное пролекарство.
[0301] Пролекарства и активные метаболиты могут быть определены с использованием обычных методов, известных в данной области техники. Смотри, например, Bertolini et al., 1997, J. Med. Chem., 40:2011-2016; Shan et al., 1997, J Pharm Sci 86(7):756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34:220-230; Wermuth, см. выше.
(d) Фармацевтически приемлемые соли
[0302] Соединения могут быть получены в виде или быть в форме фармацевтически приемлемых солей. Предполагаемые фармацевтически приемлемые солевые формы включают, без ограничения, моно-, бис-, трис, тетракис и так далее. Фармацевтически приемлемые соли являются нетоксичными в количествах и концентрациях, при которых их вводят. Получение таких солей может облегчить фармакологическое использование путем изменения физических характеристик соединения без влияния на его физиологическое действие. Подходящие изменения физических свойств включают снижение температуры плавления для облегчения введения через слизистую оболочку и увеличение растворимости для облегчения введения более высоких концентраций указанного лекарственного средства.
[0303] Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислоты, такие как соли, содержащие сульфат, хлорид, гидрохлорид, фумарат, малеат, фосфат, сульфамат, ацетат, цитрат, лактат, тартрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, циклогексилсульфамат и хинат. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены из кислот, таких как соляная кислота, малеиновая кислота, серная кислота, фосфорная кислота, сульфаминовая кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, винная кислота, малоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфокислота, циклогексилсульфаминовая кислота, фумаровая кислота и хинная кислота.
th
[0304] Фармацевтически приемлемые соли также включают соли присоединения основания, такие как соли, содержащие бензатин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этаноламин, трет-бутиламин, этилендиамин, меглумин, прокаин, алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий, аммоний, алкиламин и цинк, когда присутствуют кислотные функциональные группы, такие как группы карбоновой кислоты или фенола. Например, см. Remington's Pharmaceutical Sciences. 19 ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol.2, p.1457, 1995. Такие соли могут быть получены с использованием подходящих соответствующих оснований.
[0305] Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены стандартными методами. Например, соединение в форме свободного основания можно растворить в подходящем растворителе, таком как водный или водно-спиртовой раствор, содержащий подходящую кислоту, и затем выделить выпариванием полученного раствора. В другом примере соль можно получить путем взаимодействия свободного основания и кислоты в органическом растворителе.
[0306] Так, например, если конкретное соединение представляет собой основание, требуемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, доступным в данной области техники, например, обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органической кислотой, такой как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислоты, пиранозидиловой кислотой, такой как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислотой, такой как лимонная кислота или винная кислота, аминокислотой, такой как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматической кислотой, такой как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновой кислотой, такой как п-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота, или тому подобное.
[0307] Аналогичным образом, если конкретное соединение представляет собой кислоту, требуемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, например, обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксидом щелочного металла или гидроксидом щелочноземельного металла или тому подобным. Иллюстративные примеры подходящих солей включают органические соли, полученные из аминокислот, таких как L-глицин, L-лизин и L-аргинин, аммиака, первичных, вторичных и третичных аминов, а также циклических аминов, таких как гидроксиэтилпирролидин, пиперидин, морфолин или пиперазин, и неорганические соли, полученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.
[0308] Фармацевтически приемлемая соль различных соединений может присутствовать в виде комплекса. Примеры комплексов включают 8-хлортеофиллиновый комплекс (аналогично, например, комплексу дименгидринат: дифенгидрамин 8-хлортеофиллин (1:1); Драмамин) и различные комплексы включения циклодекстрина.
[0309] Если не указано иное, описание соединения в настоящем документе включает фармацевтически приемлемые соли такого соединения.
(е) Полиморфные формы
[0310] В случае агентов, представляющих собой твердые вещества, для специалиста в данной области техники будет понятно, что указанные соединения и соли могут существовать в различных кристаллических или полиморфных формах, все из которых включены в объем настоящего изобретения и указанных формул.
V. Введение
[0311] Указанные способы и соединения, как правило, можно использовать в терапии в отношении субъектов, представляющих собой людей. Однако также можно использовать для лечения других субъектов, представляющих собой животных, по подобным или идентичным показаниям. В указанном контексте, термины "субъект", "субъект, представляющий собой животное" и т.п. относятся к человеку и позвоночным, не являющимся человеком, например, млекопитающим, таким как приматы, не являющиеся людьми, спортивные и коммерческие животные, например, лошади, крупный рогатый скот, свиньи, овцы, грызуны и домашние животные, например, собаки и кошки.
st
[0312] Подходящие лекарственные формы, в частности, зависят от использования или способа введения, например, перорального, трансдермального, чресслизистого, ингаляционного или в виде инъекций (парентерально). Такие лекарственные формы должны обеспечить достижение указанным соединением целевых клеток. Другие факторы хорошо известны в данной области техники и включают такие особенности, как токсичность, и лекарственные формы, которые замедляют проявление действия соединения или композиции. Методы и составы в целом могут быть найдены в The Science и Practice of Pharmacy, 21 edition, Lippincott, Williams и Wilkins, Philadelphia, PA, 2005 (включена в настоящее описание посредством ссылки).
[0313] Соединения согласно настоящему изобретению (т.е. Формула I, Формула Ia, Формула Ib, Формула Ig, Формула II, Формула IIa, Формула IIb, Формула IIc, Формула IId, Формула IIe, Формула IIf, Формула IIg, Формула IIh, Формула IIi, Формула IIj, Формула IIk, Формула IIm, Формула IIn, Формула IIo, Формула IIp или Формула III и все подварианты, описанные в настоящем документе) могут быть получены в виде фармацевтически приемлемых солей.
[0314] Носители или наполнители можно использовать для получения композиций. Носители или наполнители могут быть выбраны, чтобы облегчить введение соединения. Примеры носителей включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, такие как лактоза, глюкоза или сахароза, или виды крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла, полиэтиленгликоли и физиологически совместимые растворители. Примеры физиологически совместимых растворителей включают стерильные растворы воды для инъекций (WFI), физиологический раствор и декстрозу.
[0315] Указанные соединения можно вводить различными способами, включая внутривенное, внутрибрюшинное, подкожное, внутримышечное, пероральное, чресслизистое, ректальное, трансдермальное или ингаляционное введение. Согласно некоторым вариантам реализации, предпочтительным является пероральное введение. Например, для перорального введения соединения могут быть получены в виде традиционных пероральных лекарственных форм, таких как капсулы, таблетки, и жидких препаратов, таких как сиропы, эликсиры и концентрированные капли.
[0316] Для форм для ингаляций соединения согласно изобретению могут быть получены в виде сухого порошка или подходящего раствора, суспензии или аэрозоля. Порошки и растворы могут быть получены с подходящими добавками, известными в данной области техники. Например, порошки могут включать подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал, и растворы могут содержать пропиленгликоль, стерильную воду, этанол, хлорид натрия и другие добавки, такие как кислота, щелочь и буферные соли. Такие растворы или суспензии можно вводить путем ингаляции через распылитель, насос, аэрозольный аппарат или небулайзер и тому подобное. Соединения по изобретению можно также использовать в комбинации с другими препаратами для ингаляции, например, кортикостероидами, такими как флутиказона пропионат, беклометазона дипропионат, триамцинолона ацетонид, будезонид и мометазона фуроат; бета-агонистами, такими как альбутерол, сальметерол и формотерол;, антихолинергическими агентами, такими как ипратропия бромид или тиотропий; вазодилататорами, такими как трепростинал и илопрост; ферментами, такими как ДНК-аза; терапевтическими белками; иммуноглобулиновыми антителами; олигонуклеотидами, такими как одно- или двухцепочечные ДНК или РНК, миРНК; антибиотиками, такими как тобрамицин; антагонистами мускариновых рецепторов; антагонистами лейкотриенов; антагонистами цитокинов; ингибиторами протеаз; кромолин-натрием; недокромилом натрия и кромогликатом натрия.
[0317] Фармацевтические препараты для перорального применения могут быть получены, например, путем объединения активных соединений с твердыми наполнителями, необязательно измельчения полученной смеси и обработки смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных веществ, при необходимости, с получением таблеток или ядер драже. Подходящими наполнителями являются, в частности, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ) и/или поливинилпирролидон (ПВП: повидон). При необходимости могут быть добавлены дезинтегрирующие агенты, такие как сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.
[0318] Ядра драже обеспечивают подходящими покрытиями. С этой целью можно использовать концентрированные растворы сахара, которые могут необязательно содержать, например, гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопол, полиэтиленгликоль (ПЭГ) и/или диоксид титана, растворы лаков и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Красители или пигменты могут быть добавлены к покрытиям таблеток или драже для идентификации или характеристики различных комбинаций доз активных соединений.
[0319] Фармацевтические препараты, которые могут быть использованы перорально, включают твердые капсулы, изготовленные из желатина («желатиновые капсулы»), а также мягкие герметичные капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли (ПЭГ). Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы.
[0320] Альтернативно, можно использовать инъекции (парентеральное введение), например, внутримышечные, внутривенные, внутрибрюшинные и/или подкожные. Для инъекции соединения согласно настоящему изобретению получают в стерильных жидких растворах, предпочтительно в физиологически совместимых буферах или растворах, таких как физиологический раствор, раствор Хенка или раствор Рингера. Кроме того, соединения могут быть получены в твердой форме и повторно растворены или суспендированы непосредственно перед использованием. Можно получать также лиофилизированные формы.
[0321] Введение можно также осуществлять посредством чресслизистых средств, средств для местного нанесения, чрескожных или ингаляционных средств. Для чресслизистого, местного или трансдермального введения, в составе можно использовать смачивающие вещества, способствующие проникновению через соответствующий барьер. Такие смачивающие вещества широко известны в данной области техники и включают, например, для введения через слизистую соли желчных кислот и производные фусидовой кислоты. Кроме того, для облегчения проникновения можно использовать детергенты. Введение через слизистую, например, может быть осуществлено с помощью назальных спреев или суппозиториев (ректальных или вагинальных).
12
[0322] Композиции для местного применения согласно изобретению получают предпочтительно в виде масел, кремов, лосьонов, притираний и т.п. по выбору соответствующих носителей, известных в данной области техники. Подходящие носители включают растительные или минеральные масла, медицинский вазелин (белый мягкий парафин), жиры или масла с разветвленной цепью, животные жиры и высокомолекулярные спирты (больше чем C). Предпочтительными носителями являются те носители, в которых растворим активный ингредиент. Эмульгаторы, стабилизаторы, увлажнители и антиоксиданты также могут быть включены, а также агенты, придающие цвет или запах, если это необходимо. Кремы для местного применения предпочтительно получают из смеси минерального масла, самоэмульгирующегося пчелиного воска и воды, к которой примешивают смесь активного ингредиента, растворенного в небольшом количестве растворителя (например, масле). Кроме того, введение трансдермальным путем может включать трансдермальный пластырь или повязку, например, бандаж, пропитанный активным ингредиентом и необязательно одним или более носителями или разбавителями, известными в данной области техники. При введении в форме трансдермальной системы доставки введение дозы будет, конечно, непрерывным, а не прерывистым по ходу схемы приема лекарственного средства.
50
[0323] Количества различных соединений для введения может быть определено с помощью стандартных процедур, принимая во внимание такие факторы, как IC соединения, биологический период полувыведения указанного соединения, возраст, размер и вес субъекта и показания, подлежащие лечению. Важность указанных и других факторов хорошо известна специалистам в данной области техники. Как правило, доза будет составлять от примерно 0,01 до 50 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 20 мг/кг субъекта, которого лечат. Могут быть использованы многократные дозы.
[0324] Соединения согласно изобретению также могут быть использованы в комбинации с другими терапиями для лечения того же заболевания. Такое комбинированное использование включает введение соединений и одного или более других терапевтических средств в разное время или совместное введение соединения и одной или более другой терапий. Согласно некоторым вариантам реализации доза может быть изменена для одного или более соединений согласно изобретению или других терапевтических средств, используемых в комбинации, например, уменьшено дозированного количества по сравнению с соединением или терапией, используемыми в отдельности, с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области техники.
[0325] Следует понимать, что использование в комбинации включает использование с другими видами терапии, лекарственными средствами, медицинскими процедурами и т.д., где другая терапия или процедура может быть применена в различные моменты времени (например, в течение короткого времени, например в течение нескольких часов (например, 1, 2, 3, 4-24 часа), или в течение более длительного времени (например, 1-2 дня, 2-4 дня, 4-7 дней, 1-4 недели)), в отличие от соединения согласно настоящему изобретению, или в то же самое время, что и соединение согласно настоящему изобретению. Использование в комбинации также включает использование с терапией или медицинской процедурой, которые применяют однократно или нечасто, такой как хирургия, совместно с соединением согласно изобретению, которое вводят в течение короткого времени или более длительного времени до или после указанной другой терапии или процедуры. Согласно некоторым вариантам реализации, в настоящем изобретении предложена доставка соединений согласно изобретению и одного или более других терапевтических средств, доставляемых другим способом введения или тем же способом введения. Использование в комбинации для любого пути введения включает доставку соединений согласно изобретению и одного или более других терапевтических средств, доставляемых одним и тем же способом введения совместно в любом составе, в том числе составе, где два соединения химически связаны таким образом, что они сохраняют терапевтическую активность при введении. В одном аспекте, указанную другую лекарственную терапию можно применять совместно с одним или более соединениями согласно настоящему изобретению. Использование в комбинации путем совместного введения включает введение комбинированных составов или составов химически связанных соединений, или введение двух или более соединений в отдельных составах в течение короткого времени между введением друг друга (например, в течение часа, 2 часов, 3 часов, до 24 часов), введенных одним и тем же или различным способами. Совместное введение отдельных составов включает совместное введение посредством доставки с помощью одного устройства, например, одного ингаляционного устройства, одного шприца и т.д., или введение с помощью отдельных устройств в течение короткого времени между введением друг друга. Комбинированные составы соединений согласно изобретению и одной или более дополнительных лекарственных терапий, доставляемых одинаковым способом, включают получение материалов вместе таким образом, чтобы их можно было вводить с помощью одного устройства, включая отдельные соединения, объединенные в одном составе, или соединения, которые модифицируют таким образом, чтобы они были химически соединены, но сохраняли свою биологическую активность. Такие химически связанные соединения могут иметь связь, которая по существу сохраняется in vivo, или такая связь может разрываться in vivo, разделяя два активных компонента.
[0326] Согласно некоторым вариантам реализации, возраст пациента составляет 60 лет или старше, и пациент переносит рецидив после терапии рака первой линии. Согласно некоторым вариантам реализации, возраст пациента составляет 18 лет или старше, и пациент переносит рецидив или является резистентным после терапии рака второй линии. Согласно некоторым вариантам реализации, возраст пациента составляет 60 лет или старше, и пациент является первично резистентным после терапии рака первой линии. Согласно некоторым вариантам реализации возраст пациента составляет 70 лет или старше, и пациент ранее не подвергался лечению. Согласно некоторым вариантам реализации возраст пациента составляет 70 лет или старше, и пациент является неподходящим и/или маловероятно получит эффект от терапии рака.
[0327] Согласно некоторым вариантам реализации, указанное терапевтически эффективное количество, применяемое в способах, предложенных в изобретении, составляет по меньшей мере 10 мг в сутки. Согласно некоторым вариантам реализации, указанное терапевтически эффективное количество составляет 10, 50, 90, 100, 135, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2200, 2500 мг на дозу. Согласно другим вариантам реализации, указанное терапевтически эффективное количество составляет 10, 50, 90, 100, 135, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2200, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000 мг в сутки или более. Согласно некоторым вариантам реализации, указанное соединение вводят непрерывно.
[0328] Согласно некоторым вариантам реализации, в изобретении предложен способ лечения заболевания или состояния, опосредованных Flt3 или онкогенной Flt3, путем введения млекопитающему, имеющему заболевание или состояние, по меньшей мере 10, 50, 90, 100, 135, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2200, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000 мг в сутки соединения любой из Формул I, Ia, Ib, Ig, IIa - IIk, IIm - IIp и III или любого соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и где указанное соединение вводят на голодный желудок.
[0329] Согласно некоторым вариантам реализации, указанное заболевание или состояние в способах, предложенных в изобретении, представляет собой рак. Согласно некоторым вариантам реализации, указанное заболевание или состояние в способах, предложенных в изобретении, представляет собой солидную опухоль. Согласно другому варианту реализации, указанное заболевание или состояние в способах, предложенных в изобретении, представляет собой опухоль кроветворной системы. Согласно другому варианту реализации, указанное заболевание или состояние представляет собой лейкоз. Согласно некоторым вариантам реализации, указанный лейкоз представляет собой острый миелоидный лейкоз. Согласно некоторым вариантам реализации, указанный лейкоз представляет собой острый лимфобластный лейкоз. Согласно другому варианту реализации, указанный лейкоз представляет собой резистентный или устойчивый к лекарственным средствам лейкоз.
[0330] Согласно некоторым вариантам реализации, указанный устойчивый к лекарственным средствам лейкоз представляет собой устойчивый к лекарственным средствам острый миелоидный лейкоз. Согласно некоторым вариантам реализации, указанное млекопитающее, имеющее устойчивый к лекарственным средствам острый миелоидный лейкоз, имеет активирующую мутацию FLT3. Согласно другому варианту реализации, указанный устойчивый к лекарственным средствам острый миелоидный лейкоз имеет мутацию FLT3 путем внутренней тандемной дупликации (ITD).
[0331] Каждый способ, предложенный в изобретении, может дополнительно включать введение второго терапевтического агента. Согласно некоторым вариантам реализации, указанный второй терапевтический агент представляет собой противораковый агент. Согласно некоторым вариантам реализации, указанный второй терапевтический агент представляет собой ингибитор протеинкиназы; Согласно некоторым вариантам реализации, ингибитор тирозинкиназы; и согласно другому варианту реализации, второй ингибитор Flt3 киназы, включая, но не ограничиваясь ими, сунитиниб, цедираниб, XL-184 свободное основание (кабозантиниб, понатиниб (АР24534), РНА-665752, довитиниб (TKI258, CHIR-258), AC220 квизартиниб ((Quizartinib),) TG 101209, KW-2449, AEE788 (NVP-AEE788), MP-470 амуватиниб ((Amuvatinib)), TSU-68 (SU6668, орантиниб (Orantinib), ENMD-2076, ваталаниб дигидрохлорид (PTK787) и тандутиниб (Tandutinib) (MLN518).
VII. Манипуляции с Flt3
[0332] Методы манипуляции с нуклеиновыми кислотами, такими как, например, субклонирование, меченые зонды (например, мечение со случайными праймерами с помощью полимеразы Кленова, ник-трансляция, амплификация), секвенирование, гибридизация и т.п. хорошо известны в научной и патентной литературе, см., например, Sambrook, ed., Molecular Cloning: a Laboratory Manual (2nd ed.), Vols. 1-3, Cold Spring Harbor Laboratory, (1989); Current Protocols in Molecular Biology, Ausubel, ed. John Wiley & Sons, Inc., New York (1997); Laboratory Techniques in Biochemistry и Molecular Biology: Hybridization With Nucleic Acid Probes, Part I. Theory и Nucleic Acid Preparation, Tijssen, ed. Elsevier, N.Y. (1993).
[0333] Нуклеотидные последовательности могут быть амплифицированы при необходимости для дальнейшего использования с помощью способов амплификации, таких, ПЦР, изотермические способы, способы по типу "катящегося кольца" и т.д., хорошо известных специалистам в данной области. Смотри, например, Saiki, "Amplification of Genomic DNA" in PCR Protocols, Innis et al., Eds., Academic Press, San Diego, CA 1990, pp 13-20; Wharam et al., Nucleic Acids Res. 2001 Jun 1;29(11):E54-E54; Hafner et al., Biotechniques 2001 Apr; 30(4):852-6, 858, 860 passim; Zhong et al., Biotechniques 2001 Apr; 30(4):852-6, 858, 860 passim.
[0334] Нуклеиновые кислоты, векторы, капсиды, полипептиды и тому подобное могут быть проанализированы и количественно оценены с помощью любого из множества общих способов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Они включают, например, аналитические биохимические способы, такие как ЯМР, спектрофотометрия, рентгенография, электрофорез, капиллярный электрофорез, высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), тонкослойная хроматография (ТСХ) и гипердиффузная (hyperdiffusion) хроматография, различные иммунологические способы, например, реакции преципитации в жидкости или геле, иммунодиффузию, иммуноэлектрофорез, радиоиммуноанализ (RIA), методы иммуноферментного анализа (ИФА), методы иммунофлюоресцентного анализа, Саузерн-анализ, Нозерн-анализ, дот-блот анализ, гель-электрофорез (например, SDS-PAGE), способы амплификации нуклеиновой кислоты или мишени или сигнала, введение радиоактивных изотопов, сцинтилляционное измерение и аффинная хроматография.
[0335] Получение и манипуляции с нуклеиновыми кислотами, используемыми для осуществления способов согласно настоящему изобретению, может быть осуществлено путем клонирования из геномных образцов, и, при необходимости, скрининга и повторного клонирования вставок, выделенных или амплифицированных из, например, или геномных клонов или кДНК-клонов. Источники нуклеиновой кислоты, используемые в способах согласно изобретению, включают геномные или кДНК библиотеки, содержащиеся, например, в искусственных хромосомах млекопитающих (MAC), см., например, патенты США №5721118; 6025155; искусственных хромосомах человека, см., например, Rosenfeld (1997) Nat. Genet. 15:333-335; искусственных хромосомах дрожжей (YAC); искусственных хромосомах бактерий (ВАС); искусственных хромосомах Р1, см., например, Woon (1998) Genomics 50:306-316; векторы на основе P1 (РАС), см., например. Кет (1997) Biotechniques 23:120-124; космиды, рекомбинангные вирусы, фаги или плазмиды.
[0336] Нуклеиновые кислоты, используемые для осуществления способов согласно настоящему изобретению, могут быть функционально связаны с промотором. Промотор может представлять собой один мотив или массив контрольных нуклеотидных последовательностей, которые направляют транскрипцию нуклеиновой кислоты. Промотор может включать необходимые нуклеотидные последовательности вблизи сайга инициации транскрипции, например, в случае промотора типа полимеразы II, элемента ТАТА. Промотор также необязательно включает дистальный энхансер или элементы репрессора, которые могут быть расположены вплоть до нескольких тысяч пар оснований от сайта инициации транскрипции. "Конститутивный" Промотор представляет собой промотор, который активен в большинстве возможных условий окружающей среды и стадий развития. "Индуцируемый" промотор представляет собой промотор, который регулируется условиями среды или развития. "Тканеспецифичный" промотор является активным в определенных типах тканей организма, а не в других типах тканей того же организма. Термин "функционально связанный" относится к функциональной связи между нуклеотидной последовательностью, контролирующей экспрессию (например, промотор, или массив сайтов связывания транскрипционных факторов) и второй нуклеотидной последовательностью, где указанная последовательность, контролирующая экспрессию, направляет транскрипцию нуклеиновой кислоты, соответствующей указанной второй последовательности.
[0337] Нуклеиновые кислоты, используемые для осуществления способов согласно настоящему изобретению, могут быть обеспечены в виде векторов экспрессии и клонирующих носителей, например, последовательностей, кодирующих полипептиды, используемые для осуществления способов согласно настоящему изобретению. Векторы экспрессии и клонирующие носители, используемые для осуществления способов согласно настоящему изобретению, могут содержать вирусные частицы, бакуловирус, фаг, плазмиды, фагемиды, космиды, фосмиды, искусственные хромосомы бактерий, вирусную ДНК (например, вирус осповакцины, аденовирус, вирус оспы, псевдобешенство и производные SV40), искусственные хромосомы на основе Р1, плазмиды дрожжей, искусственные хромосомы дрожжей, и любые другие векторы, специфичные для определенных хозяинов, представляющих интерес (например, бациллы, Aspergillus и дрожжи). Векторы, используемые для осуществления способов согласно настоящему изобретению, могут включать хромосомные, нехромосомные и синтетические ДНК-последовательности. Большое количество подходящих векторов известно специалистам в данной области техники и коммерчески доступны.
[0338] Нуклеиновые кислоты, используемые для осуществления способов согласно настоящему изобретению, могут быть клонированы, при необходимости, в любой из множества векторов с использованием обычных методов молекулярной биологии; способы клонирования in vitro амплифицированных нуклеиновых кислот описаны, например, в патенте США №5426039. Для облегчения клонирования амплифицированных последовательностей, сайты ферментов рестрикции могут быть «встроены» в пару праймеров для ПЦР. Векторы могут быть введены в геном или в цитоплазму или ядро клетки и экспрессированы различными традиционными способами, хорошо описанными в научной и патентной литературе. См., например, Roberts (1987) Nature 328:731; Schneider (1995) Protein Expr. Purif. 6435:10; Sambrook, Tijssen or Ausubel. Векторы могут быть выделены из природных источников, полученные из таких источников, полученных из таких источников, как библиотеки АТСС или GenBank, или получены синтетическими или рекомбинантными способами. Например, нуклеиновые кислоты, используемые для осуществления способов согласно настоящему изобретению, можно быть экспрессировать в кассетах экспрессии, векторах или вирусах, которые стабильно или временно экспрессируются в клетках (например, эписомные экспрессирующие системы). Маркеры отбора могут быть включены в экспрессионные кассеты и векторы для обеспечения селектируемого фенотипа на трансформированных клетках и последовательностях. Например, маркеры отбора могут кодировать для поддержания в эписомальном состоянии и репликации таким образом, что интеграция в геном хозяина не требуется.
[0339] В одном аспекте, нуклеиновые кислоты, используемые для осуществления способов согласно настоящему изобретению, вводят in vivo для in situ экспрессии пептидов или полипептидов, используемых для осуществления способов согласно настоящему изобретению. Нуклеиновые кислоты можно вводить в виде «оголенной ДНК» (см. например, патент США №5580859) или в форме вектора экспрессии, например, рекомбинантного вируса. Указанные нуклеиновые кислоты можно вводить любым способом, в том числе пери- или интратуморально, как описано ниже. Векторы, вводимые in vivo, могут быть получены из вирусных геномов, включая рекомбинантно модифицированные заключенные в оболочку или не заключенные в оболочку ДНК и РНК вирусы, предпочтительно выбранные из бакуловирусов, парвовирусов, пикорнавирусов, вирусов герпеса, поксвирусов, аденовирусов или пикорнавирусов. Также могут быть использованы химерные векторы, которые содержат преимущества каждого из свойств исходного вектора (см. например, Feng (1997) Nature Biotechnology 15:866 870). Такие вирусные геномы могут быть модифицированы посредством технологии рекомбинантной ДНК для включения нуклеиновых кислот, используемых для осуществления способов согласно изобретению, и могут быть дополнительно сконструированы, чтобы быть репликационно-дефицитными, условно реплицирующимися или репликационно-компетентными. В альтернативных аспектах, векторы получены из аденовирусных (например, репликационно-некомпетентные векторы, полученные из человеческого генома аденовируса, см., например, патенты США №№6096718; 6110458; 6113913; 5631236); аденоассоциированных вирусных и антиретровирусных геномов. Ретровирусные векторы могут включать векторы, которые основаны на вирусе лейкоза мышей (MuLV), вирусе лейкоза гиббонов (GaLV), вирусе иммунодефицита обезьян (SIV), вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и их комбинации, см., например, патенты США 6117681; 6107478; 5658775; 5449614; Buchscher(1992) J. Virol. 66:2731-2739; Johann (1992) J. Virol. 66:1635-1640). Векторы на основе аденоассоциированного вируса (AAV) можно использовать для трансдукции клеток целевыми нуклеиновыми кислотами, например, при in vitro получении в пробирке нуклеиновых кислот и пептидов, in vivo и ех vivo процедурах генной терапии; см., например, патенты США 6110456; 5474935; Okada (1996) Gene Ther. 3:957-964.
[0340] Настоящее изобретение также относится к применению слитых белков и нуклеиновых кислот, кодирующих их. Полипептид, используемый для осуществления способов согласно изобретению, может быть слит с гетерологичным пептидом или полипептидом, таким как N-концевой сигнальный пептид, которые обеспечивают требуемые характеристики, такие как повышенная стабильность или упрощение очистки. Пептиды и полипептиды, используемые для осуществления способов согласно настоящему изобретению, также могут быть синтезированы и экспрессированы в виде слитых белков с одним или более связанными с ними дополнительными доменами, например, для получения более иммуногенного пептида, более легкого выделения рекомбинантно синтезированного пептида, идентификации и выделения антител и В-клеток, экспрессирующих антитела, и тому подобного. Домены, облегчающие обнаружение и очистку, включают, например, хелатирующие металлом пептиды, такие как полигистидиновые участки и гистидин-триптофановые модули, которые позволяют проводить очистку на иммобилизованных металлах, домены белка А, которые позволяют проводить очистку на иммобилизованном иммуноглобулине, и домен, используемый в системе экспрессии/афинной очистки с FLAGS (FLAGS extension/affinity purification system) (Immunex Corp, Seattle Wa). Включение расщепляемой линкерной последовательности, такой как фактор Ха или энтерокиназа (Invitrogen, San Diego СА) между доменом очистки и пептидом, содержащим мотив, или полипептидом, облегчает очистку. Например, вектор экспрессии может включать нуклеотидную последовательность, кодирующую эпитоп, связанную с шестью остатками гистидина с последующим тиоредоксином и сайтом расщепления энтерокиназой (см., например, Williams (1995) Biochemistry 34:1787-1797; Dobeli (1998) Protein Expr. Purif. 12:404-414). Остатки гистидина облегчают обнаружение и очистку, в то время как сайт расщепления энтерокиназой обеспечивает средство очистки эпитопа от остальной части слитого белка. В одном аспекте, нуклеиновая кислота, кодирующая полипептид, используемая для осуществления способов согласно изобретению, собрана в соответствующей фазе с лидерной последовательностью, способной направлять секрецию транслируемого полипептида или его фрагмента. Технология, относящаяся к векторам, кодирующим слитые белки, и применение слитых белков хорошо описаны в научной и патентной литературе, см., например, Kroll (1993) DNA Cell. Biol. 12:441-53.
[0341] Нуклеиновые кислоты и полипептиды, используемые для осуществления способов согласно изобретению, могут быть связаны с твердой подложкой, например, для использования в методах скрининга и диагностики. Твердые подложки могут включать, например, мембраны (например, из нитроцеллюлозы или нейлона), микротитровальный планшет (например, из ПВХ, полипропилена или полистирола), пробирку (из стекла или пластика), тест-полоску (например, из стекла, ПВХ, полипропилена, полистирола, латекса и тому подобного), микроцентрифужную пробирку, или стеклянные, кварцевые, пластиковые, металлические или полимерные шарики или другие субстраты, такие как бумага. В одном из вариантов твердых подложек используется колонка, содержащая металл (например, кобальт или никель), который специфически связывается с гистидиновой меткой, сконструированной на пептиде.
[0342] Адгезия молекул на твердой подложке может быть непосредственной (т.е., указанная молекула контактирует с указанной твердой подложкой) или непрямой ("линкер" связывается с указанной подложкой, и указанная целевая молекула связывается с линкером). Молекулы могут быть иммобилизованы либо ковалентно (например, с использованием реакционноспособных тиоловых групп остатков цистеина (смотри, например, Colliuod (1993) Bioconjugate Chem. 4:528-536) или нековалентно, но специфично (например, через иммобилизованные антитела (смотри, например, Schuhmann (1991) Adv. Mater. 3:388-391; Lu (1995) Anal. Chem. 67:83-87; систему биотин/стрептавидин (смотри, например, Iwane (1997) Biophys. Biochem. Res. Comm. 230:76-80); образование хелатов с металлами, например, пленки Ленгмюра-Блоджетта (смотри, например, Ng (1995) Langmuir 11:4048-55); образующие хелаты с металлами самоорганизующиеся монослои (смотри, например, Sigal (1996) Anal. Chem. 68:490-497) для связывания полигистидиновых слияний.
[0343] Непрямое связывание может быть достигнуто за счет использования различных линкеров, которые являются коммерчески доступными. Реакционноспособные концы могут представлять собой любые из различных функциональных групп включая, но не ограничиваясь ими: реакционноспособные концы по амино группе, такие как N-гидроксисукцинимидные (NHS) активные сложные эфиры, имидоэфиры, альдегиды, эпоксиды, сульфонилгалогениды, изоцианат, изотиоцианат и нитроарилгалогениды, и реакционноспособные концы по тиоловой группе, такие как пиридилдисульфиды, малеимиды, тиофталимиды и активные галогены. Гетеробифункциональные сшивающие реагенты имеют два различных реакционноспособных конца, например, реакционноспособный конец по амино группе и реакционноспособный конец по тиоловой группе, в то время как гомобифункциональные реагенты содержат два одинаковых реакционноспособных конца, например, бисмалеимидогексан (ВМН), что обеспечивает сшивание соединений, содержащих сульфгидрил. Спейсер может быть различной длины и быть алифатическим или ароматическим. Примеры коммерчески доступных гомобифункциональных сшивающих реагентов включают, но не ограничиваются ими, имидоэфиры, такие как дигидрохлорид диметиладипимидата (DMA); дигидрохлорид диметилпимелимидата (DMP) и дигидрохлорид диметилсуберимидата (DMS). Гетеробифункциональные реагенты включают коммерчески доступные агенты сочетания на основе сложных эфиров со структурой активный галоген-NHS, такие как бромацетат N-сукцинимидила и (4-иодоацетил)аминобензоат N-сукцинимидила (SLAB) и их сульфосукцинимидильные производные, такие как сульфосукцинимидил(4-иодоацетил)аминобензоат (сульфо-SIAB) (Pierce). Еще одной группой агентов сочетания являются Гетеробифункциональные и тиоловые расщепляемые агенты, такие как N-сукцинимидил-3-(2-пиридиидитио)пропионат (SPDP) (Pierce Chemicals, Rockford, IL).
[0344] Антитела могут быть также использованы для связывания полипептидов и пептидов, используемых для осуществления способов согласно изобретению, с твердой подложкой. Это может быть выполнено непосредственно путем связывания пептид-специфических антител с колонкой, или это может быть выполнено путем создания химер слитого белка, содержащих мотивсодержащие пептиды, связанные с, например, известным эпитопом (например, меткой (например, FLAG, myc) или соответствующей последовательностью константного домена иммуноглобулина ("иммуноадгезия," см., например, Capon (1989) Nature 377:525-531 (1989).
[0345] Нуклеиновые кислоты или полипептиды, используемые для осуществления способов согласно изобретению, могут быть иммобилизованы или нанесены на массив. Массивы могут быть использованы для скрининга или мониторинга библиотек композиций (например, небольших молекул, антител, нуклеиновых кислот и т.д.) на их способность связывать или модулировать активность нуклеиновой кислоты или полипептида, используемого для осуществления способов согласно изобретению. Например, в одном аспекте настоящего изобретения, контролируемым параметром является транскрипционная экспрессия гена, включающего нуклеиновую кислоту, используемую для осуществления способов согласно изобретению. Один или более, или все транскрипты клетки могут быть измерены путем гибридизации образца, содержащего транскрипты клетки или нуклеиновые кислоты, соответствующие или комплементарные транскриптам клетки, путем гибридизации иммобилизованных нуклеиновых кислот на массиве или "биочипе". При использовании "массива" нуклеиновых кислот на микрочипе, некоторые или все из транскриптов клетки могут быть одновременно количественно оценены. Альтернативно, массивы, содержащие геномную нуклеиновую кислоту также можно использовать для определения генотипа вновь сконструированного штамма, полученного с помощью способов согласно настоящему изобретению. «Полипептидные массивы» также могут быть использованы для одновременной количественной оценки множества белков.
[0346] В настоящем описании, термины "массив" или "микромассив" или "биочип" или "чип" характеризуют множество элементов мишеней, где каждый элемент мишени содержит определенное количество одного или более полипептидов (включая антитела) или нуклеиновых кислот, иммобилизированных на определенной области поверхности субстрата. В осуществляемые способы согласно изобретению, целиком или частично могут быть включены любые известные массивы и/или способы получения и использования массивов, или их варианты, как описано, например, в патентах США №№6277628; 6277489; 6261776; 6258606; 6054270; 6048695; 6045996; 6022963; 6013,440; 5965,452; 5959,098; 5856174; 5830645; 5770,456; 5632,957; 5556752; 5143854; 5807522; 5800992; 5744305; 5700637; 5556752; 5434049; см. также, например, международные публикации WO 99/51773; WO 99/09217; WO 97/46313; WO 96/17958; см. также, например, Johnston (1998) Curr. Biol. 8:R171-R174; Schummer (1997) Biotechniques 23:1087-1092; Kern (1997) Biotechniques 23:120-124; Solinas-Toldo (1997) Genes, Chromosomes & Cancer 20:399-407; Bowtell (1999) Nature Genetics Supp. 21:25-32. См. также публикации заявок на патент США 20010018642; 20010019827; 20010016322; 20010014449; 20010014448; 20010012537; 20010008765.
Клетки-хозяева и трансформированные клетки
[0347] Изобретение также относится к трансформированной клетке, содержащей нуклеотидную последовательность, используемую для осуществления способов согласно изобретению, например, последовательность, кодирующую полипептид, используемый для осуществления способов согласно изобретению, или вектор, используемый для осуществления способов согласно изобретению. Клетка-хозяин может представлять собой любую из клеток-хозяев, известных специалистам в данной области техники, включая прокариотические клетки, эукариотические клетки, такие как бактериальные клетки, клетки грибов, дрожжевые клетки, клетки млекопитающих, клетки насекомых или клетки растений. Примерами бактериальных клеток являются Е.coli, Streptomyces, Bacillus subtilis, Salmonella typhimurium и различные виды внутри родов Pseudomonas, Streptomyces и Staphylococcus. Примеры клеток насекомых включают Drosophila S2 и Spodoptera Sf9. Примеры клеток животных включают СНО, COS или меланому Боуэса или любую мышиную или человеческую клеточную линию. Выбор подходящего хозяина находится в пределах способностей специалиста в данной области техники.
[0348] Векторы могут быть введены в клетки-хозева с помощью любой из множества методик, в том числе трансформацию, трансфекцию, трансдукцию, вирусную инфекцию, генные пушки или Ti-опосредованный перенос гена. Конкретные методы включают кальций-фосфатную трансфекцию, опосредованную ДЭАЭ-декстраном трансфекцию, липофекцию или электропорацию.
[0349] Спроектированные клетки-хозяева можно культивировать в традиционных питательных средах, модифицированных соответствующим образом для активации промоторов, отбора трансформантов или амплификации генов, используемых для осуществления способов согласно настоящему изобретению. После трансформации подходящего штамма-хозяина и роста штамма-хозяина до соответствующей клеточной плотности, выбранный промотор можно индуцировать с помощью соответствующих средств (например, температурного сдвига или химической индукции), и указанные клетки можно культивировать в течение дополнительного периода, чтобы позволить им выработать требуемый полипептид или его фрагмент.
[0350] Клетки могут быть собраны центрифугированием, разрушены физическими или химическими средствами, и полученный неочищенный экстракт сохраняют для дальнейшей очистки. Микробные клетки, используемые для экспрессии белков, могут быть разрушены любым удобным способом, в том числе с помощью цикла замораживания-оттаивания, обработкой ультразвуком, механическим разрушением или с использованием агентов для лизирования клеток. Такие способы хорошо известны специалистам в данной области техники. Экспрессированный полипептид или его фрагмент может быть выделен и очищен от рекомбинантных клеточных культур с помощью способов, включающих осаждение сульфатом аммония или этанолом, экстракцию кислотой, анионо- или катионообменную хроматографию, хроматографию на фосфоцеллюлозе, хроматографию гидрофобного взаимодействия, аффинную хроматографию, хроматографию с гидроксиапатитом и хроматографию на лектине. При необходимости, для завершения процесса конфигурации полипептида осуществляют стадии рефолдинга белка. Если необходимо, для конечных стадий очистки можно использовать высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ).
[0351] Различные системы клеточных культур млекопитающих также можно использовать для экспрессии рекомбинантного белка. Примеры систем экспрессии млекопитающих включают COS-7 линию фибробластов почек обезьян и другие клеточные линии, способные экспрессировать белки из совместимого вектора, например, клеточные линии С127, 3Т3, СНО, HeLa и ВНК.
[0352] Конструкции в клетках-хозяевах можно использовать традиционным образом для получения генного продукта, кодируемого рекомбинантной последовательностью. В зависимости от хозяина, используемого для процедуры рекомбинантной выработки, полипептиды, выработанные клетками-хозяевами, содержащими указанный вектор, могут быть гликозилированными или негликозилированными. Полипептиды, используемые для осуществления способов согласно изобретению, также могут включать или не включать исходный аминокислотный остаток метионина.
[0353] Системы бесклеточной трансляции также могут быть использованы для получения полипептида, используемого для осуществления способов согласно настоящему изобретению. В системах бесклеточной трансляции можно использовать мРНК, транскрибированные из конструкции ДНК, содержащей промотор, функционально связанный с нуклеиновой кислотой, кодирующей указанный полипептид или его фрагмент. В некоторых аспектах, конструкция ДНК может быть линеаризованной до проведения in vitro реакции транскрипции. Затем транскрибированную мРНК инкубируют с соответствующим бесклеточным экстрактом трансляции, такими как экстракт ретикулоцитов кролика, для получения требуемого полипептида или его фрагмента.
[0354] Векторы экспрессии могут содержать один или более селектируемых маркерных генов для обеспечения фенотипического признака для отбора трансформированных клеток-хозяев, такого как устойчивость к дигидрофолатредуктазе или неомицину для эукариотической клеточной культуры, или такой как устойчивость к тетрациклину или к ампициллину в Е.coli.
[0355] Для временной экспрессии в клетках млекопитающих, кДНК, кодирующую полипептид, представляющий интерес, можно ввести в вектор экспрессии млекопитающих, например, pcDNA1, который коммерчески доступен от Invitrogen Corporation (Сан-Диего, штат Калифорния, США; номер по каталогу V490-20). Это многофункциональный плазмидный вектор 4,2 кб, сконструированый для экспрессии кДНК в эукариотических системах и анализа кДНК у прокариот; в вектор включены промотор CMV и энхансер, сегмент сплайсинга и сигнал полиаденилирования, точки начала репликации вируса полиомы и SV40, и М13, чтобы сохранить одноцепочечную ДНК для секвенирования и мутагенеза, Sp6 и Т7 РНК промоторы для выработки смысловых и антисмысловых РНК-транскриптов и точки Col E1-подобных многокопийных плазмид. Полилинкер расположен надлежащим образом ниже промотора CMV (и 3' промотора Т7).
[0356] Вставка кДНК может быть сначала высвобождена из указанного выше фагемида, включенного в соответствующие сайты рестрикции в полилинкере pcDNAI. Секвенирование по стыкам может быть выполнено для подтверждения правильной ориентации вставки в pcDNAI. Затем полученную плазмиду можно ввести для временной экспрессии в выбранной клетке-хозяине млекопитающего, например, фибробластных клетках обезьяны линии COS-1 (доступные из Американской коллекции типовых культур, Rockville, Maryland, как АТСС CRL 1650).
6
6
[0357] Для временной экспрессии ДНК, кодирующей белок, например, клетки COS-1 можно трансфицировать примерно 8 мкг ДНК на 10 клеток COS с помощью ДЭАЭ-опосредованной трансфекции ДНК и обработать хлорохином в соответствии с процедурами, описанными в Sambrook et al, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 1989, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor N.Y, pp.16.30-16.37. Примерный способ заключается в следующем. Вкратце, клетки COS-1 высевают при плотности 5×10 клеток/лунку и затем выращивают в течение 24 часов в среде DMEM/F12 с добавкой FBS. Затем среду удаляют, и клетки промывают PBS и затем средой. Затем раствор для трансфекции, содержащий ДЭАЭ декстран (0,4 мг/мл), 100 мкМ хлорохина, 10% NuSerum, ДНК (0,4 мг/мл) в среде DMEM/F12 наносят на клетки объемом 10 мл. После инкубирования в течение 3 часов при 37°С клетки промывают PBS и средой, как описано выше, а затем быстро обрабатывают в течение 1 минуты 10% ДМСО в среде DMEM/F12. Клетки оставляют расти в течение 2-3 дней в 10% среде с добавкой FBS, и в конце инкубирования планшеты помещают на лед, промывают ледяным PBS и затем удаляют путем соскабливания. Затем клетки собирают центрифугированием при 1000 оборотах в минуту в течение 10 минут, и клеточный осадок замораживают в жидком азоте для последующего использования для экспрессии белка. Нозерн-блот-анализ размороженной аликвоты замороженных клеток можно использовать для подтверждения экспрессии кДНК, кодирующей рецептор, в клетках при хранении.
[0358] Подобным образом, стабильно трансфицированные клеточные линии можно также получить, например, с использованием двух различных типов клеток хозяина: СНО K1 и СНО pro5. Для конструирования указанных клеточных линий, кДНК, кодирующую соответствующий белок, можно включить в вектор экспрессии млекопитающих pRC/CMV (Invitrogen), который позволяет осуществить стабильную экспрессию. Вставка на этом участке помещает кДНК под контроль экспрессии промотора цитомегаловируса и вверх от сайта полиаденилирования и терминатора бычьего гена гормона роста, и в фон вектора, содержащиего ген устойчивости к неомицину (стимулируемй ранним промотором SV40) в качестве селектируемого маркера.
5
[0359] Пример протокола для введения плазмиды, сконструированной, как описано выше, заключается в следующем. Сначала СНО клетки хозяина высевают при плотности 5×10 в 10% среде MEM с добавкой FBS. После роста в течение 24 часов, в планшеты добавляют свежую среду и через три часа клетки трансфицируют с использованием процедуры фосфат-кальциевого ДНК соосаждения (Sambrook et al, см. выше). Вкратце, 3 мкг ДНК смешивают и инкубируют с буферным раствором кальция в течение 10 минут при комнатной температуре. Добавляют равный объем буферного раствора фосфата и полученную суспензию инкубируют в течение 15 минут при комнатной температуре. Далее, инкубированную суспензию наносят на клетки на 4 часа, удаляют и клетки быстро обрабатывают средой, содержащей 15% глицерина. Через три минуты клетки промывают средой и инкубируют в течение 24 ч при нормальных условиях роста. Клетки, устойчивые к неомицину, выбирают в 10% альфа-МЕМ-среде с добавкой FBS, содержащей G418 (1 мг/мл). Отдельные колонии G418-устойчивых клеток выделяют примерно через 2-3 недели, клонально отбирают и затем размножают для анализ.
ПРИМЕРЫ
[0360] Примеры, связанные с настоящим изобретением, описаны ниже. В большинстве случаев, могут быть использованы альтернативные методы. Указанные примеры предназначены для иллюстрации и не являются ограничивающими или ограничительными в отношении объема изобретения.
Пример 1: Синтез
[0361] Синтез указанных соединений, описанных в настоящем документе, был описан в публикациях международных заявок: WO 2008/064255; WO 2008/064265; и публикации заявки на патент США 2009/0076046. Специалист в данной области легко сможет получить все указанные соединения, описанные в настоящем документе, и соединения, охватываемые общими формулами I, Ia, Ib, Ig, IIa - IIk, IIm - IIp и III с использованием процедур, описанных в указанных выше заявках на патент.
Пример 2: Анализ связывания
[0362] Анализ связывания можно выполнить различными способами, в том числе различными способами, известными в данной области техники. Например, как указано выше, анализ связывания можно выполнить с использованием метода резонансного переноса энергии флуоресценции (FRET) или с использованием AlphaScreen.
[0363] Альтернативно, можно использовать любой метод, который позволяет измерить связывание лиганда с АТФ-связывающим сайтом. Например, можно использовать флуоресцентный лиганд. При связывании Flt3, излучаемая флуоресценция поляризована. После замены на связывание ингибитора, поляризация уменьшается.
50
1
d
[0364] Определение IC для соединений с помощью анализа конкурентного связывания. (Следует отметить, что K представляет собой константу диссоциации для связывания ингибитора;. K представляет собой константу диссоциации для связывания субстрата). Для указанной системы IC50, константа связывания ингибитора и константа связывания субстрата могут быть связаны в соответствии со следующей формулой:
50
I
При использовании меченого субстрата, IC ~ K, когда имеется небольшое количество меченого субстрата.
Пример 3: Клеточный анализ киназной активности Flt3-ITD
50
2
50
4
[0365] Ингибиторы FLT3 также можно оценить с помощью клеток MV-4-11, которые являются клеточной линией человеческого бифенотипического B-миеломоноцитарного лейкоза, содержащей активированный FLT3 аллель с внутренней тандемной дупликацией (ITD), которая часто наблюдается при остром миелоцитарном лейкозе человека. Клетки MV-4-11 (каталог АТСС #CRL-9591). Пролиферация указанной клеточной линии зависит от активности FLT3-ITD. Ингибиторы активности киназы FLT3 уменьшают или предотвращают онкогенную передачу сигнала FLT3-ITD, что приводит к снижению клеточной пролиферации. Указанное ингибирование измеряют как функцию концентрации соединения для оценки значений IC. Клетки MV-4-11 высевали в количестве 1×10 клеток на лунку 96-луночного культурального планшета в 50 мкл клеточной культуральной среде IMDM, каталог Invitrogen #12440) с добавлением 10% FBS (каталог Sigma # 12306C). Соединения растворяли в ДМСО в концентрации 1 мМ и серийно разводили 1:3 до в общей сложности восьми точек и добавляли к клеткам до конечных концентраций 10, 3,3, 1,1, 0,37, 0,12, 0,041, 0,014 и 0,0046 мкМ в 100 мкл клеточной культуральной среды (конечная концентрация 0,2% ДМСО). Клетки также обрабатывали стауроспорином в качестве положительного контроля. Клетки инкубировали при 37°С, 5% CO в течение трех дней. Буфер CellTiter-Glo (каталог Promega Cell Viability Assay # G7573) и субстрат были доведены до комнатной температуры и фермент/субстрат рекомбинантная люцифераза светлячка/люциферин жука перерастворяли. Клеточные планшеты доводили до комнатной температуры в течение 30 минут, затем лизировали путем добавления эквивалентного объема реагента CellTiter - Glo. Планшет перемешивали в течение 2 минут на шейкере для лизирования клеток и затем инкубировали в течение 10 минут при комнатной температуре. Планшеты считывали на Victor Wallac II с помощью протокола люминесценции, модифицированного для считывания 0.1s на лунку. Показание считывания люминесценции оценивает содержание АТФ, которое прямо пропорционально числу клеток таким образом, что считывание как функция от концентрации соединения, было использовано для определения значения IC.
6
50
[0366] Указанный клеточный анализ был также использован для оценки ингибирования фосфорилирования FLT3-ITD в клетках MV-4-11. Образцы получали с соединениями, как описано для анализа ингибирования роста, только клетки MV-4-11 высевали в количестве 2×10 клеток на лунку в 96-луночном плоском черном микропланшете из полистирола с прозрачным дном, покрытым поли-D-лизином (Corning # 3667). Клетки инкубировали в течение одного часа при 37°C с соединениями, как описано выше, и затем культуральную среду удаляли отсасыванием, и клетки лизировали путем добавления 30 мкл буфера для лизиса (25 мМ трис-HCl рН 7,5, 150 мМ NaCl, 5 мМ ЭДТА, 1% Triton X100, 5 мМ NaF, 1 мМ ванадат натрия, 10 мМ бета-глицерофосфат, без EDTA (каталог Boehringer-Roche # 1873580) и помещали на лед на 30 минут. Отбирали 15 мкл аликвоту лизата и анализировали в соответствии с протоколом Cell Signaling Technology ELISA (каталог # 7206) PathScan Phospho-FLT3 (Tyr591) Sandwich ELISA Kit путем разбавления аликвоты 85 мкл буфера для разведения в аналитическом планшете, инкубирования в течение 2 часов при комнатной температуре и промывания планшета 4 раза промывочным буфером. Детекторное антитело (100 мкл) добавляли в планшет, и образцы инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре, затем промывали 4 раза промывочным буфером. Добавляли антикроликовое антитело HRP (100 мкл), и образцы инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре, затем промывали 4 раза промывочным буфером. Добавляли стабилизированный хромоген (100 мкл), и образцы инкубировали в течение 15-25 минут при комнатной температуре, затем промывали 4 раза промывочным буфером. Добавляли стоп-раствор (100 мкл), и образцы считывали на ридере Wallac Victor при 450 нм. Поглощение наносили на график в зависимости от концентрации соединения и определяли концентрацию IC.
Пример 4. Пример протокола биохимического анализа Flt3
[0367] Для определения влияния соединений на каталитическую активность FLT3, был проведен киназный анализ киназы с использованием рекомбинантных ферментов и технологии AlphaScreen™. Когда киназы каталитически активны, они фосфорилируют биотинилированный пептидный субстрат на тирозиновых остатках. С использованием технологии AlphaScreen™ можно количественно измерить способность соединений воздействовать на каталитическую активность киназ. Пептидный субстрат иммобилизуется с помощью покрытых стрептавидином донорных гранул AlphaScreen™ и, после фосфорилирования тирозинкиназой, может связываться с антифосфотирозиновыми (PY20) акцепторными гранулами AlphaScreen™. При возбуждении указанных гранул светом лазера при 680 нм, образуется синглетный кислород. Указанный синглетный кислород быстро гасится, если антифосфотирозиновые (PY20) акцепторные гранулы AlphaScreen ™ не находятся в непосредственной близости, в случае чего сигнал близости может быть измерен при 580 нм. В присутствии каталитической активности сигнал близости очень сильный. Селективные ингибиторы киназы влияют на уменьшение указанного сигнала близости посредством уменьшения фосфорилирования тирозина пептидного субстрата.
Анализ
Аналитический буфер
Стоп-буфер/буфер для определения
FLT3
25 мМ Hepes pH 7,5
25 мМ Hepes pH 7,5,
5 мМ MnCl<sub>2</sub>
5 мМ MnCl<sub>2</sub>
5 мМ MgCl<sub>2</sub>
5 мМ MgCl<sub>2</sub>
0,01% Tween-20
0.01%Tween-20
1 мМ DTT
0,3% BSA
1 мМ DTT
100 мМ ЭДТА
Рекомбинантные ферменты
Фермент
Коммерческий источник
FLT3
Invitrogen #PV3182
Субстрат
10
Поли (Glu4-Tyr) пептид, биотиновый конъюгат [Biotin-GG(EEEEY)EE]
UBI/Millipore #12-440
Конечная концентрация = 30 нМ
Аденозинтрифосфат (АТФ)
Sigma #A-3377
Конечная концентрация для определения IC50=100 мкМ
Реагент для обнаружения
набор для анализа AlphaScreen™ Фосфотирозин (PY20)
Perkin-Elmer #6760601M
Конечная концентрация = 10 мкг/мл
Протокол
IC50
Разбавить соединения в ДМСО до 20Х конечной концентрации.
Добавить 1 мкл соединения в каждую лунку 384-луночного белого реакционного планшета (Coming #3705).
Смешать фермент и субстрат Поли (Glu4-Tyr) пептида при 1,33Х конечной концентрации в аналитическом буфере.
Смешать АТФ при конечной концентрации 5Х в аналитическом буфере.
Добавить 15 мкл смеси фермент/субстрат в указанный реакционный планшет.
Добавить 4 мкл АТФ в реакционный планшет. Центрифугировать 1 минуту, встряхнуть, чтобы перемешать, и инкубировать следующим образом:
Анализ
Температура реакции
Время реакции
FLT3
комнатная температура
60 минут
Смешать покрытые стрептавидином донорные гранулы при конечной концентрации 6Х в стоп-буфере/буфере для определения.
Добавить 5 мкл покрытых стрептавидином донорных гранул в указанный реакционный планшет.
Центрифугировать 1 минуту, встряхнуть, чтобы перемешать, и инкубировать при комнатной температуре в течение 20 минут.
Добавить антифосфотирозиновые (PY20) акцепторные гранулы при конечной концентрации 6Х в стоп-буфере/буфере для определения.
Добавить 5 мкл антифосфотирозиновых (PY20) акцепторных гранул в указанный реакционный планшет.
Центрифугировать 1 минуту, встряхнуть, чтобы перемешать, и инкубировать при комнатной температуре в течение 60 минут.
Считать планшет на Wallac EnVision™ 2103 Multilabel Reader.
В следующей таблице приведены данные биохимического анализа в отношении Flt3 для некоторых соединений.
№ соединения
FLT3 IC50 (мкМ)
Р-0233
<0,01
Р-0187
<0,01
Р-0234
<0,01
Р-0449
<0,01
Р-0181
<0,1
Р-0195
<0,1
Р-0429
<0,1
Р-0432
<0,1
Р-0232
<0,1
Р-0332
<0,1
Р-0282
<0,1
Р-0283
<0,1
Р-0370
<0,1
Р-0372
<0,1
Р-0442
<0,1
Р-0399
<0,1
Р-0326
<0,1
Р-0383
<1
Р-0433
<1
Р-0428
<1
Р-0284
<1
Р-0324
<1
Р-0427
<1
Р-0408
<1
Р-0380
<1
Р-0385
<1
Р-0415
<1
Р-0330
<1
Р-0391
<10
Р-0333
<10
50
[0368] Соединения Р-0001, Р-0002, Р-0003, Р-0004, Р-0005, Р-0006, Р-0007, Р-0008, Р-0009, Р-0010, Р-0011, Р-0012, Р-0013, Р-0014, Р-0015, Р-0016, Р-0017, Р-0018, Р-0020, Р-0022, Р-0024, Р-0025, Р-0026, Р-0027, Р-0028, Р-0029, Р-0030, Р-0031, Р-0032, Р-0033, Р-0035, Р-0036, Р-0037, Р-0038, Р-0039, Р-0040, Р-0041, Р-0046, Р-0049, Р-0052, Р-0053, Р-0054, Р-0055, Р-0056, Р-0057, Р-0058, Р-0059, Р-0060, Р-0061, Р-0062, Р-0063, Р-0064, Р-0065, Р-0066, Р-0069, Р-0071, Р-0072, Р-0073, Р-0074, Р-0075, Р-0078, Р-0082, Р-0092, Р-0093, Р-0094, Р-0095, Р-0096, Р-0097, Р-0098, Р-0099, Р-0100, Р-0101, Р-0102, Р-0103, Р-0104, Р-0105, Р-0107, Р-0108, Р-0109, Р-0111, Р-0112, Р-0113, Р-0114, Р-0115, Р-0116, Р-0118, Р-0120, Р-0121, Р-0122, Р-0123, Р-0125, Р-0126, Р-0127, Р-0128, Р-0129, Р-0131, Р-0132, Р-0138, Р-0143, Р-0144, Р-0145, Р-0148, Р-0154, Р-0156, Р-0157, Р-0159, Р-0161, Р-0163, Р-0170, Р-0171, Р-0173, Р-0174, Р-0176, Р-0177, Р-0179, Р-0180, Р-0181, Р-0182, Р-0186, Р-0187, Р-0188, Р-0190, Р-0192, Р-0193, Р-0194, Р-0195, Р-0197, Р-0199, Р-0201, Р-0203, Р-0205, Р-0206, Р-0208, Р-0211, Р-0212, Р-0213, Р-0214, Р-0215, Р-0216, Р-0217, Р-0218, Р-0219, Р-0221, Р-0222, Р-0224, Р-0225, Р-0226, Р-0228, Р-0234, Р-0237, Р-0239, Р-0240, Р-0242, Р-0243, Р-0244, Р-0245, Р-0246, Р-0252, Р-0253, Р-0255, Р-0257, Р-0258, Р-0259, Р-0260, Р-0262, Р-0263, Р-0264, Р-0265, Р-0266, Р-0267, Р-0268, Р-0269, Р-0270, Р-0271, Р-0272, Р-0273, Р-0274, Р-0275, Р-0276, Р-0277, Р-0278, Р-0279, Р-0280, Р-0281, Р-0282, Р-0283, Р-0284, Р-0285, Р-0286, Р-0287, Р-0288, Р-0289, Р-0290, Р-0291. Р-0294, Р-0297, Р-0298, Р-0301, Р-0302, Р-0303, Р-0305, Р-0306, Р-0307, Р-0308, Р-0309, Р-0311, Р-0312, Р-0313, Р-0314, Р-0316, Р-0319, Р-0320, Р-0321, Р-0322, Р-0323, Р-0324, Р-0325, Р-0326, Р-0327, Р-0328, Р-0329, Р-0330, Р-0331, Р-0332, Р-0334, Р-0336, Р-0337, Р-0338, Р-0339, Р-0340, Р-0341, Р-0342, Р-0343, Р-0344, Р-0345, Р-0346, Р-0347, Р-0348, Р-0350, Р-0351, Р-0352, Р-0354, Р-0355, Р-0356, Р-0357, Р-0358, Р-0359, Р-0361, Р-0362, Р-0363, Р-0365, Р-0366, Р-0367, Р-0368, Р-0369, Р-0370, Р-0371, Р-0372, Р-0373, Р-0375, Р-0376, Р-0377, Р-0378, Р-0379, Р-0382, Р-0383, Р-0385, Р-0387, Р-0390, Р-0392, Р-0393, Р-0394, Р-0395, Р-0396, Р-0402, Р-0404, Р-0406, Р-0407, Р-0408, Р-0409 и Р-0412 имели IC менее 1 мкМ в анализе в отношении Flt3, описанных выше в Примере 3.
In vivo исследование на модельной системе
[0369] Для использования для исследования in vivo можно подобрать подходящую животную модель. Например, для рассеянного склероза обычно применяют экспериментальный аллергический энцефаломиелит (ЕАЕ). Указанная система хорошо известна и описана, например, в Steinman, 1996, Cell 85:299-302 и Secor et al., 2000, J Exp. Med 5:813-821, которые включены в настоящее описание во всей их полноте посредством ссылки.
[0370] Аналогичным образом, другие модельные системы могут быть выбраны и использованы в настоящем изобретении.
Пример 5. Ингибирование пролиферации человеческих FLT3-ITD + AML клеточных линий
[0371] Было обнаружено, что соединения Формулы I, Формулы Ia, Формулы Ib, Формулы Ig, Формулы II, Формулы IIa, Формулы IIb, Формулы IIc, Формулы IId, Формулы IIe, Формулы IIf, Формулы IIg, Формулы IIh, Формулы IIi, Формулы IIj, Формулы IIk, Формулы IIm, Формулы IIn, Формулы IIo, Формулы IIp или Формулы III, все их подварианты, соединения Р-0001-Р-0449 и любые соединения, описанные в настоящем документе, ингибировали пролиферацию человеческих FLT3-ITD+AML клеточных линий MV4;11 и Molm14 с 50% ингибирующей концентрацией (IC50) в субмикромолярном диапазоне (~0,1-0,25 мкМ). Указанные соединения, описанные в настоящем документе, ингибируют фосфорилирование FLT3-ITD, при этом дозозависимый эффект аналогичен диапазону ингибирования роста.
Пример 6. Ингибирование мутантных изоформ FLT3-ITD
[0372] Было обнаружено, что соединения Формулы I, Формулы Ia, Формулы Ib, Формулы Ig, Формулы II, Формулы IIa, Формулы IIb, Формулы IIc, Формулы IId, Формулы IIe, Формулы IIf, Формулы IIg, Формулы IIh, Формулы IIi, Формулы IIj, Формулы IIk, Формулы IIm, Формулы IIn, Формулы IIo, Формулы IIp или Формулы III, все их подварианты, соединения Р-0001-Р-0449, и любые соединения, описанные в настоящем документе, ингибируют пролиферацию клеток BaF3, трансформированных FLT3-ITD и АС220-резистентными мутантными изоформами FLT3-ITD F691L, D835V/Y и Y842C/H. Указанные соединения, описанные в настоящем документе, ингибировали пролиферацию клеток Ba/F3/FLT3-ITD при субмикромолярных концентрациях. Указанные соединения, описанные в настоящем документе, сохраняли активность в отношении клеток, экспрессирующих клинически значимую мутацию «привратника» F691L, при аналогичной концентрации, хотя все остальные оцененные АС220-резистентные мутации демонстрировали по существу перекрестную устойчивость к соединениям, описанным в настоящем документе.
Пример 7. Ингибитор FLT3 для терапии AML
[0373] Анализ ингибирования с модифицированной плазмой был проведен путем инкубирования клеток Molm14 в плазме либо от нормального донора, либо от пациента с AML, обрабатываемой с увеличением концентраций соединений Формулы I, Формулы Ia, Формулы Ib, Формулы Ig, Формулы II, Формулы IIa, Формулы IIb, Формулы IIc, Формулы IId, Формулы IIe, Формулы IIf, Формулы IIg, Формулы IIh, Формулы IIi, Формулы IIj, Формулы IIk, Формулы IIm, Формулы IIn, Формулы IIo, Формулы IIp или Формулы III, всех их подвариантов, соединений Р-0001-Р-0449 и любых соединений, описанных в настоящем документе, а также в необработанных образцах стационарной плазмы из солидной опухоли. С использованием фосфо-специфичной проточной цитометрии для оценки передачи сигнала Flt3 через нижележащий рибосомальный белок S6, наблюдали почти максимальные сокращения фосфо-86 как в плазме нормальных пациентов, так и в плазме пациентов с AML, содержащей ≥10 мкм соединений, описанных в настоящем документе, а также в образцах плазмы, полученных из испытания для солидной опухоли.
[0374] Содержание всех патентов и других документов, упоминаемых в настоящем описании, включено в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте, включая любые таблицы и чертежи, в той же степени, как если бы ссылка на каждый из указанных документов была приведена отдельно во всей полноте.
[0375] Для специалиста в данной области техники понятно, что настоящее изобретение может подвергаться различным модификациям с обеспечением преимуществ, как указанных в настоящем описании, так и очевидных из него. Способы, варианты и композиции, предложенные в настоящем изобретении, иллюстрируют предпочтительные варианты реализации изобретения и не ограничивают объем настоящего изобретения. Все возможные изменения и другие применения, очевидные для специалиста в данной области техники, также находятся в рамках настоящего изобретения, охарактеризованного в пунктах прилагаемой формулы изобретения.
[0376] Для специалиста в данной области техники будет понятно, что различные замены и модификации могут быть выполнены в отношении изобретения, описанного в настоящем документе, без выхода за рамки объема и сущности настоящего изобретения. Например, изменения могут быть сделаны для обеспечения дополнительных соединений формул I, II или III и всех их подвариантов, и/или могут быть использованы различные способы введения. Таким образом, такие дополнительные варианты реализации находятся в рамках объема настоящего изобретения и последующей формулы изобретения.
[0377] Настоящее изобретение, охарактеризованное в настоящем описании, может быть реализовано при отсутствии одного из элементов или нескольких элементов, ограничения или ограничений, не указанных явным образом в настоящем описании. Использованные термины и выражения применяются в качестве терминов описания, а не ограничения, и не предполагается использование таких терминов и выражений для исключения любых эквивалентов показанных признаков или их частей, при этом полагают, что возможны различные модификации в рамках объема заявленного изобретения. Таким образом, следует понимать, что хотя настоящее изобретение охарактеризовано в отношении предпочтительных вариантов реализации и необязательных признаков, все возможные модификации и изменения изложенного изобретательского замысла также находятся в рамках настоящего изобретения, охарактеризованного в пунктах прилагаемой формулы.
[0378] Кроме того, в случае если признаки или аспекты изобретения описаны с точки зрения групп Маркуша или других групп альтернативных структур, для специалистов в данной области будет очевидным, что изобретение тем самым также описывается и с точки зрения отдельного члена или подгруппы членов группы Маркуша или другой группы.
[0379] Также, если не указано иное, в случае если для осуществления изобретения обеспечиваются различные численные значения, дополнительные варианты реализации изобретения можно описать двумя различными значениями, взятыми в конечных точках диапазона. Такие диапазоны также входят в объем настоящего изобретения.
[0380] Таким образом, дополнительные варианты реализации также находятся в рамках настоящего изобретения и следующей формулы изобретения.