ПОЛИПЕПТИДЫ ДЛЯ СВЯЗЫВАНИЯ С " РЕЦЕПТОРОМ КОНЕЧНЫХ ПРОДУКТОВ ГЛИКИРОВАНИЯ", А ТАКЖЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ, В КОТОРЫХ ОНИ ПРИНИМАЮТ УЧАСТИЕ

1. Полипептид или полипептидный комплекс, содержащий по меньшей мере две аминокислотных последовательности или их функционально активных варианта, где по меньшей мере две аминокислотных последовательности представляют собой
- SEQ ID NO:1 и SEQ ID NO:24,
- SEQ ID NO:2 и SEQ ID NO:25,
- SEQ ID NO:3 и SEQ ID NO:26,
- SEQ ID NO:4 и SEQ ID NO:27,
- SEQ ID NO:5 и SEQ ID NO:28,
- SEQ ID NO:6 и SEQ ID NO:29,
- SEQ ID NO:7 и SEQ ID NO:30,
- SEQ ID NO:8 и SEQ ID NO:31,
- SEQ ID NO:9 и SEQ ID NO:32,
- SEQ ID NO:10 и SEQ ID NO:33,
- SEQ ID NO:11 и SEQ ID NO:34,
- SEQ ID NO:12 и SEQ ID NO:35,
- SEQ ID NO:13 и SEQ ID NO:36,
- SEQ ID NO:14 и SEQ ID NO:37,
- SEQ ID NO:15 и SEQ ID NO:38,
- SEQ ID NO:16 и SEQ ID NO:39,
- SEQ ID NO:17 и SEQ ID NO:40,
- SEQ ID NO:18 и SEQ ID NO:41,
- SEQ ID NO:19 и SEQ ID NO:42,
- SEQ ID NO:20 и SEQ ID NO:43,
- SEQ ID NO:21 и SEQ ID NO:44,
- SEQ ID NO:22 и SEQ ID NO:45, и/или
- SEQ ID NO:23 и SEQ ID NO:46,
где эти последовательности скомпонованы так, чтобы обеспечить специфическое связывание с "рецептором конечных продуктов гликирования" (RAGE).
2. Полипептид или полипептидный комплекс по п.1, где функционально активный вариант любой из последовательностей SEQ ID NO:1-23 содержит определяющую комплементарность область L3 (CDR L3), предпочтительно, CDR L1, CDR L2 и CDR L3, соответствующей последовательности SEQ ID NO:1-23; и/или
где функционально активный вариант любой из последовательностей SEQ ID NO:24-46 содержит определяющую комплементарность область Н3 (CDR Н3), предпочтительно, CDR H1, CDR H2 и CDR Н3, соответствующей последовательности SEQ ID NO:24-46.
3. Полипептид или полипептидный комплекс по п.1,
i) где аминокислотная последовательность SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22 и/или SEQ ID NO:23 или ее функционально активный вариант представляет собой вариабельный домен легкой цепи (VL); и/или
ii) где аминокислотная последовательность SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, SEQ ID NO:26, SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45 и/или SEQ ID NO:46 или ее функционально активный вариант представляет собой вариабельный домен тяжелой цепи (VH).
4. Полипептид или полипептидный комплекс по п.1, где полипептид или полипептидный комплекс представляет собой антитело.
5. Полипептид или полипептидный комплекс по п.4, где антитело представляет собой моноклональное антитело, химерное антитело, гуманизированное антитело, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, связанный дисульфидной связью Fv, scFv, (scFv)2, двухвалентное антитело, биспецифическое антитело, полиспецифическое антитело, диатело, триатело, тетратело и/или минитело.
6. Полипептид или полипептидный комплекс по п.1, где полипептид или полипептидный комплекс содержит контактный домен тяжелой цепи иммуноглобулина, выбранный из группы, состоящей из: константного домена IgM человека, константного домена IgG1 человека, константного домена IgG2 человека, константного домена IgG3 человека, домена, константного домена IgG4 человека, константного домена IgE человека и константного домена IgA человека.
7. Полипептид или полипептидный комплекс по любому из пп.1-6, где функционально активный вариант
а) представляет собой функционально активный фрагмент, состоящий из по меньшей мере 60%, предпочтительно, по меньшей мере 70%, более предпочтительно, по меньшей мере 80%, еще более предпочтительно, по меньшей мере 90%, еще более предпочтительно, по меньшей мере 95%, наиболее предпочтительно, 99% аминокислотной последовательности любой из SEQ ID NO:1-46;
b) представляет собой функционально активный вариант, обладающий по меньшей мере 60%, предпочтительно, по меньшей мере 70%, более предпочтительно, по меньшей мере 80%, еще более предпочтительно, по меньшей мере 90%, еще более предпочтительно, по меньшей мере 95%, наиболее предпочтительно, 99% идентичностью последовательности с аминокислотной последовательностью любой из SEQ ID NO:1-46; или
c) состоит из аминокислотной последовательности любой из SEQ ID NO:1-46 и 1-50 дополнительного аминокислотного остатка(ов), предпочтительно, 1-40, более предпочтительно, 1-30, еще более предпочтительно, не более чем 1-25, еще более предпочтительно, не более чем 1-10, наиболее предпочтительно, 1, 2, 3, 4 или 5 дополнительного аминокислотного остатка(ов).
8. Полипептид или полипептидный комплекс по п.7, где функционально активный вариант происходит из аминокислотной последовательности любой из SEQ ID NO:1-46 любой из SEQ ID NO:1-46 путем одной или нескольких консервативных аминокислотных замен.
9. Одна или несколько нуклеиновых кислот, кодирующих полипептид или полипептидный комплекс по любому из пп.1-8.
10. Нуклеиновая кислота по п.9, где нуклеиновая кислота находится в векторе.
11. Клетка, продуцирующая антитело по любому из пп.4-8.
12. Связывающая молекула, способная связываться с RAGE и содержащая полипептид или полипептидный комплекс по любому из пп.1-8.
13. Композиция, использующаяся в качестве лекарственного средства, причем композиция содержит по меньшей мере один полипептид по любому из пп.1-8 и/или по меньшей мере одну нуклеиновую кислоту по п.9.
14. Композиция по п.13 для лечения связанного с RAGE заболевания или нарушения, предпочтительно, выбранного из группы, состоящей из сепсиса, септического шока, листериоза, воспалительного заболевания, включая ревматоидный и псориатический артрит и заболевание кишечника, злокачественной опухоли, артрита, болезни Крона, хронического и острого воспалительного заболевания, сердечно-сосудистого заболевания, эректильной дисфункции, диабета, осложнения диабета, васкулита, нефропатии, ретинопатии, невропатии, амилоидозов, атеросклероза, болезни периферических сосудов, инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности, диабетической ретинопатии, диабетической невропатии, диабетической нефропатии и болезни Альцгеймера, особенно диабета и/или воспалительного нарушения.
15. Способ диагностики связанного с RAGE заболевания или нарушения, как определено в п.13, предусматривающий стадии:
(a) приведения в контакт образца, полученного от индивидуума, с полипептидом или полипептидным комплексом по любому из пп.1-7 или связывающей молекулой по п.12; и
(b) детекции количества RAGE,
где измененное количество рецептора RAGE относительно контроля указывает на связанное с RAGE заболевание или нарушение.