ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ И МИДРИАТИЧЕСКИЕ ВНУТРИКАМЕРНЫЕ РАСТВОРЫ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СОСТОЯНИЙ ГЛАЗ
ANTI-INFLAMMATORY AND MYDRIATIC INTRA-CHAMBER SOLUTIONS FOR INHIBITION OF POSTOPERATIVE INFLAMMATORY EYE CONDITIONS

I. ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к способам использования жидких фармацевтических композиций, содержащих нестероидное противовоспалительное средство и альфа-адренергическое мидриатическое средство, для внутриглазного введения в процессе офтальмологической хирургической процедуры с целью ингибирования послеоперационных воспалительных состояний.
II. ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Офтальмологические хирургические операции неизбежно приводят к травме хрупких внутриглазных структур, вызывающей синтез простагландинов и каскад воспалительных реакций. Возникающее в результате воспаление может приводить к нарастанию воспалительных реакций и сопутствующим послеоперационным воспалительным состояниям, в частности, у субъектов, имеющих предоперационное состояние, увеличивающее для них риск послеоперационных воспалительных состояний, или у которых при хирургической операции может случиться более серьезная травма.
При хирургической операции на глазах часто необходимо использовать физиологический ирригационный раствор для облегчения процедуры, а также для защиты и сохранения физиологической целостности внутриглазных тканей. Примеры офтальмологических хирургических процедур, для которых, как правило, необходимы ирригационные растворы, включают процедуры экстракции катаракты и замены хрусталика, рефракционной замены хрусталика, процедуры трансплантации роговицы, а также витреоретинальные операции и процедуры трабекулэктомии при глаукоме. На всем протяжении внутриглазной хирургической операции зрачок пациента должен быть в достаточной степени расширен для создания четкого операционного поля и для ограничения травмы, которая может быть связана с процедурой. Расширение зрачка (мидриаз), как правило, осуществляют в процессе предоперационной подготовки глаза путем топического введения мидриатического средства.
Во время операции, когда концы хирургических инструментов вводят в переднюю камеру глаза и возникает хирургическая травма, мышца сфинктера радужной оболочки, как правило, сокращается (миоз), уменьшая окно, определяемое зрачком. Если диаметр зрачка не поддерживать должным образом на протяжении всей процедуры, риск повреждения структур в глазу возрастает и необходимое для операции время часто увеличивается. Клинически значимое уменьшение диаметра зрачка связано с увеличением количества вызываемых процедурой осложнений, включая разрыв задней капсулы, остающиеся фрагменты хрусталика и подтекание жидкости из стекловидного тела.
Многие хирурги-офтальмологи включают адреналин во внутриглазной ирригационный раствор для поддержания расширенного состояния зрачка. В то время как адреналин является агонистом альфа- и бета-адренергических рецепторов, фенилэфрин является агонистом альфа1-рецепторов, и его иногда вводят топически перед хирургической операцией для стимуляции мидриаза, однако фенилэфрин не одобрен для применения в США в свободной от консервантов и бисульфитов форме для внутриглазного введения.

Для комфортного состояния пациента также желательно уменьшать послеоперационную боль и раздражение. Вследствие этого, пациенты перед операцией и/или после операции могут получать нестероидное противовоспалительное средство (НПВС). Кеторолак представляет собой НПВС, коммерчески доступное в консервированной форме для глазного применения. Акулар от компании Allergan представляет собой раствор кеторолака трометамина, содержащий 0,01% бензалконий хлорида в качестве консерванта, поставляемый в 3-мл и 6-мл флаконах-капельницах. Компания Bedford Laboratories также поставляет кеторолака трометамин в концентрированной форме (15 мг или 30 мг в 1 мл, или 60 мг или 300 мг в 10 мл) для инъекций, предназначенных для внутрисосудистого или внутримышечного введения. Allergan поставляет не содержащий консервант 0,45% офтальмический раствор кеторолака трометамина, который сформулирован с натрий-карбоксиметилцеллюлозой, хлоридом натрия, цитратом натрия дигидратом, во флаконах индивидуального использования под торговым наименованием акуваил. Некоторые хирурги-офтальмологи также используют топические НПВС перед операцией в попытке предупредить интраоперационный миоз. Такой подход к предотвращению миоза нельзя считать оптимальным, поскольку при промываниях ирригационным раствором в процессе операции вымываются введенные до операции средства из областей внутри глаза, орошаемых ирригационным раствором.
Одобренное FDA в 2014 г. средство омидрия™ (инъекция фенилэфрина и кеторолака) 1%/0,3%) от компании Omeros Corporation представляет собой препарат агониста альфа1-адренергических рецепторов и неизбирательного ингибитора циклооксигеназы, назначаемый для поддержания размера зрачков за счет предотвращения интраоперационного миоза, а также для уменьшения послеоперационной боли. Омидрия™ добавляют в стандартный ирригационный раствор, используемый во время хирургии катаракты или замены интраокулярной линзы. Омидрия™ в настоящее время не назначают для уменьшения послеоперационного воспаления.
III. СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способу ингибирования послеоперационного воспалительного состояния после офтальмологической хирургической процедуры. Способ включает определение субъекта, имеющего повышенный риск развития послеоперационного воспалительного состояния, что может быть выполнено перед операцией на основании ранее существовавшего физиологического состояния или характеристик, предшествующей истории лечения или истории приема фармакологических препаратов, и внутриглазное введение субъекту во время офтальмологической хирургической процедуры раствора, содержащего нестероидное противовоспалительное средство (НПВС) и мидриатическое средство, являющееся агонистом альфа1-адренергических рецепторов, в ирригационном носителе для внутриглазного введения. НПВС и мидриатическое средство включают в раствор в количествах, достаточных для поддержания интраоперационного диаметра зрачка за счет стимуляции мидриаза и ингибирования миоза, например, для поддержания интраоперационного диаметра зрачка по меньшей мере на уровне 6,0 мм во время процедуры, и вводят достаточное количество раствора для поглощения глазными тканями количества НПВС, достаточного для ингибирования циклооксигеназ на период времени по меньшей мере шесть часов после операции, в результате чего ингибируется послеоперационное воспалительное состояние. В других вариантах осуществления изобретения определение повышенного риска послеоперационного воспаления может происходить во время операции на основании характера травмы, возникающей в процессе операции. В других вариантах осуществления повышенный риск развития послеоперационного воспалительного состояния может быть определен во время операции и/или перед операцией.
Подходящие НПВС для использования в растворе, вводимом в соответствии с настоящим изобретением, включают флурбипрофен, супрофен, диклофенак, кетопрофен, кеторолак, индометацин, непафенак и бромфенак, и подходящие агонисты альфа1-адренергических рецепторов включают фенилэфрин, адреналин, оксиметазолин и нафазолин. В предпочтительном варианте осуществления изобретения НПВС представляет собой кеторолак и мидриатическое средство представляет собой фенилэфрин. В другом варианте осуществления раствор содержит фенилэфрин в концентрации 240-720 мкМ и кеторолак в концентрация 44-134 мкМ. Фенилэфрин и кеторолак могут быть соответствующим образом включены в молярном соотношении от 3:1 до 10:1 фенилэфрина и кеторолака.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения введение раствора приводит к по меньшей мере 85%, и предпочтительно по меньшей мере 90%, ингибированию исходной активности циклооксигеназы-1 (COX-1) и циклооксигеназы-2 (COX-2) в глазных тканях на период времени по меньшей мере шесть часов после операции. В другом варианте осуществления настоящего изобретения введение раствора приводит к по меньшей мере 85%, и предпочтительно по меньшей мере 90%, ингибированию исходной активности COX-1 и COX-2 в глазных тканях на период времени по меньшей мере семь часов после операции. В другом варианте осуществления настоящего изобретения введение раствора приводит к по меньшей мере 85% ингибированию исходной активности COX-1 и COX-2 в глазных тканях на период времени по меньшей мере восемь часов после операции. В другом варианте осуществления настоящего изобретения введение раствора приводит к по меньшей мере 90% ингибированию исходной активности COX-1 и COX-2 в глазных тканях на период времени по меньшей мере восемь часов после операции. В другом варианте осуществления введение раствора приводит к по меньшей мере 85% ингибированию исходной активности COX-1 и COX-2 в глазных тканях на период времени по меньшей мере десять часов после операции.
Способ по настоящему изобретению может быть использован в любой офтальмологической хирургической процедуре, связанной с риском послеоперационного воспаления, включая процедуры, требующие расширения зрачка и связанные с послеоперационным воспалением, такие как экстракция катаракты и замена хрусталика, рефракционная замена хрусталика, витрэктомия, фотокоагуляция сетчатки, устранение отслоения сетчатки, устранение макулярного отверстия, удаление опухоли или массы в задней поверхности радужной оболочки, задняя склеротомия и нейротомия зрительного нерва, или для ингибирования воспалительных состояний, возникающих вследствие инъекций в стекловидное тело. В некоторых вариантах осуществления раствор по настоящему изобретению вводят для ирригации внутриглазных тканей во время процедуры, например, непрерывно в течение всей процедуры. В других вариантах осуществления раствор по настоящему изобретению вводят внутриглазной инъекцией как часть процедуры. В других вариантах осуществления раствор по настоящему изобретению вводят путем ирригации внутриглазных тканей во время процедуры, с последующей внутриглазной болюсной инъекцией раствора при завершении процедуры. В другом варианте осуществления раствор по настоящему изобретению вводят послеоперационной болюсной инъекцией раствора при завершении процедуры, например, после установления того, что пациент имеет риск развития послеоперационного воспалительного состояния вследствие травмы, возникшей в процессе операции. В другом варианте осуществления раствор вводят внутриглазной инъекцией перед операцией, в процессе операции и/или после операции.
В другом аспекте изобретения способ используют в процедуре, выбранной из витрэктомии, фотокоагуляции сетчатки, устранения отслоения сетчатки, устранения макулярного отверстия, удаления опухоли или массы в задней поверхности радужной оболочки, задней склеротомии и нейротомии зрительного нерва, или для ингибирования воспалительных состояний, возникающих вследствие инъекций в стекловидное тело.
Послеоперационные воспалительные состояния, которые можно ингибировать способами по настоящему изобретению, включают, например, токсический синдром переднего сегмента глаза, кистозный макулярный отек, включая не псевдофакичный кистозный макулярный отек и псевдофакичный (синдром Ирвина-Гасса) кистозный макулярный отек, острый эндофтальмит, помутнение задней капсулы, сокращение передней капсулы, герпетический кератит после хирургии катаракты, послеоперационную гипотонию, токсичность нейлонового шовного материала, долгосрочную потерю эндотелиальных клеток роговицы после хирургии катаракты, отек роговицы, воспаление радужной оболочки глаза, синдром воспаления роговицы и сетчатки, склерит, эписклерит, синдром «фитиля» стекловидного тела, послеоперационный острый иридоциклит, увеит, эпиретинальные отложения после экстракции катаракты, повторяющуюся мембранозную пролиферацию с отложениями гигантских клеток, токсический витреит, заднюю синехию, послеоперационное образование фибрина внутри глаза, послеоперационный фиброз, осложнения после операции по поводу макулярного отверстия, хориоидальный выпот и гипопион.
В других вариантах осуществления субъекта определяют, как имеющего повышенный риск развития послеоперационного воспалительного состояния, на основании предоперационного физиологического состояния или характеристик, включая малый диаметр зрачков (например, диаметр расширенного перед операцией зрачка составляет менее 6 мм), синдром атоничной радужной оболочки, увеит, окклюзию вен сетчатки, эпиретинальную мембрану, преклонный возраст (например, старше 65 лет, пожилые или престарелые), сахарный диабет, диабетический макулярный отек, диабетическую ретинопатию, макулярную дегенерацию или системную гипертензию; предоперационной истории лечения, включая предшествующие хирургические операции на глазах, либо фармакологическое лечение антагонистом альфа1-адренергических рецепторов или латанопростом; наличия хирургической травмы, включая разрыв задней капсулы, вторичную капсулотомию, ущемление радужной оболочки, оставшийся материал хрусталика или потерю стекловидного тела; а также хирургического внесения нейлонового шовного материала, интраокулярных линз с фиксацией на радужной оболочке или переднекамерных интраокулярных линз.
В следующем аспекте изобретения субъекта определяют, как имеющего повышенный риск развития послеоперационного воспалительного состояния, на основании предоперационного физиологического состояния или характеристик, выбранных из малого диаметра зрачков (например, диаметр расширенного перед операцией зрачка составляет менее 6 мм), синдрома атоничной радужной оболочки, увеита, окклюзии вен сетчатки, эпиретинальной мембраны, диабетического макулярного отека, диабетической ретинопатии, макулярной дегенерации или системной гипертензии; предоперационной истории лечения, включая предшествующие хирургические операции глаз, либо фармакологическое лечение антагонистом альфа1-адренергических рецепторов или латанопростом; наличия хирургической травмы, включая разрыв задней капсулы, вторичную капсулотомию, ущемление радужной оболочки, оставшийся материал хрусталика или потерю стекловидного тела; а также хирургического внесения нейлонового шовного материала, интраокулярных линз с фиксацией на радужной оболочке или переднекамерных интраокулярных линз.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования послеоперационного воспалительного состояния после офтальмологической хирургической процедуры, включающему определение субъекта, имеющего физиологический риск развития послеоперационного воспалительного состояния, и внутриглазное введение субъекту во время офтальмологической хирургической процедуры раствора, содержащего нестероидное противовоспалительное средство (НПВС) и мидриатическое средство, являющееся агонистом альфа1-адренергических рецепторов, в ирригационном носителе для внутриглазного введения, при этом НПВС и мидриатическое средство включены в раствор в количествах, достаточных для поддержания интраоперационного диаметра зрачка за счет интраоперационной стимуляции мидриаза с помощью мидриатического средства и интраоперационного ингибирования миоза с помощью НПВС, что приводит к уменьшению травмы во время операции, а также для ингибирования послеоперационного воспалительного состояния за счет интраоперационного и послеоперационного противовоспалительного эффекта НПВС.
Настоящее изобретение относится к способу ингибирования послеоперационного воспалительного состояния после офтальмологической хирургической процедуры путем внутриглазного введения во время офтальмологической хирургической процедуры субъекту, имеющему риск развития послеоперационного воспалительного состояния, раствора, содержащего нестероидное противовоспалительное средство (НПВС) и мидриатическое средство, являющееся агонистом альфа1-адренергических рецепторов, в ирригационном носителе для внутриглазного введения. НПВС и мидриатическое средство включены в раствор в количествах, достаточных для поддержания интраоперационного диаметра зрачка за счет стимуляции мидриаза и ингибирования миоза, и вводят достаточное количество раствора для поглощения глазными тканями количества НПВС, достаточного для ингибирования циклооксигеназ на период времени по меньшей мере шесть часов после операции, в результате чего ингибируется послеоперационное воспалительное состояние.
IV. КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно с помощью примеров и со ссылкой на сопроводительные чертежи, в которых:
ФИГУРЫ 1-3 представляют результаты клинических испытаний примера 1. ФИГУРА 1 показывает среднее (±SEM) изменение от исходного состояния среднего диаметра зрачка (ДЗ) с течением времени до завершения хирургической операции. Диаметр зрачков измеряли с 1-минутными интервалами, от начала до конца процедуры и в конце кортикальной очистки на основании видеозаписи операции субъекта. ФИГУРА 2 показывает максимальное интраоперационное сужение зрачка в любой момент времени на протяжении операции, в результате исследования. ФИГУРА 3 демонстрирует средние показатели в баллах по визуальной аналоговой шкале оценки глазных болей (VAS) в течение раннего послеоперационного периода (популяция для полного анализа).
ФИГУРЫ 4-7 представляют результаты исследования на собаках с внутрикамерным введением препарата в примере 2 и показывают средние концентрации кеторолака в глазных тканях у самок собак в указанные моменты времени после внутрикамерного введения инъекции 1,0% фенилэфрина/0,3% кеторолака в сбалансированном солевом растворе. ФИГУРА 4 показывает концентрации кеторолака в роговице, капсуле хрусталика, иридо-цилиарной зоне (ИЦЗ), внутриглазной жидкости и передней склере. ФИГУРА 5 показывает концентрации кеторолака в бульбарной конъюнктиве и конъюнктиве века. ФИГУРА 6 показывает концентрации кеторолака в жидкости стекловидного тела, сетчатке, хориоиде-ПЭС (периферия), хориоид-ПЭС (тапетум) и задней склере. ФИГУРА 7 показывает средний процент ингибирования COX-1 и COX-2 в тканях сетчатки с момента времени t=0 до t=10 часов.
V. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Настоящее изобретение относится к способу ингибирования послеоперационного воспалительного состояния после офтальмологической хирургической процедуры путем внутриглазного введения во время офтальмологической хирургической процедуры субъекту, имеющему риск развития послеоперационного воспалительного состояния, раствора, содержащего нестероидное противовоспалительное средство (НПВС) и мидриатическое средство, являющееся агонистом альфа1-адренергических рецепторов, в ирригационном носителе для внутриглазного введения. НПВС и мидриатическое средство включены в раствор в количествах, достаточных для поддержания интраоперационного диаметра зрачка за счет стимуляции мидриаза и ингибирования миоза, в результате чего уменьшается вероятность вызываемой воспалением травмы внутриглазных структур. Вводят достаточное количество раствора для поглощения глазными тканями количества НПВС, достаточного для ингибирования циклооксигеназ на период времени по меньшей мере шесть часов после операции, в результате чего происходит ингибирование, либо снижение вероятности развития или степени тяжести послеоперационного воспалительного состояния.
Офтальмологические хирургические процедуры
Настоящее изобретение может быть использовано в самых разных офтальмологических хирургических процедурах, которые связаны с возникновением послеоперационных воспалительных состояний, включая процедуры в переднем сегменте глаза, выполняемые в передней камере или задней камере глаза, и процедуры, выполняемые в заднем сегменте глаза, такие как операции на сетчатке. Во многих случаях процедура представляет собой внутрикамерную процедуру. Соответственно, офтальмологическая хирургическая процедура, во время которой используют способ по настоящему изобретению, представляет собой процедуру, для которой требуется расширение, или мидриаз, зрачка, чтобы обеспечить хирургу более широкое операционное поле и визуализацию внутриглазных структур через расширенный зрачок. В соответствии с настоящим изобретением, раствор вводят внутрь глаза путем ирригации и/или инъекции во время процедуры для поддержания диаметра зрачка за счет стимуляции мидриаза и ингибирования миоза и, таким образом, уменьшения хирургической травмы радужной оболочки и внутриглазных структур, с которыми проводят манипуляции через радужную оболочку. Раствор по настоящему изобретению можно вводить в передний сегмент глаза, в частности, в переднюю камеру или заднюю камеру глаза, или в задний сегмент глаза.
Примеры процедур, требующих расширения зрачка и связанных с послеоперационным воспалением, которые подходят для осуществления на практике настоящего изобретения, включают экстракцию катаракты и замену хрусталика (ЭКЗХ), рефракционную замену хрусталика (РЗХ), витрэктомию, фотокоагуляцию сетчатки, устранение отслоения сетчатки, устранение макулярного отверстия, удаление опухоли или массы в задней поверхности радужной оболочки, заднюю склеротомию и нейротомию зрительного нерва. ЭКЗХ и РЗХ могут включать разрез фемтосекундным лазером или скальпелем, факоэмульсификацию для удаления хрусталика и замены интраокулярной линзы (ИОЛ). Настоящее изобретение также может быть использовано для ингибирования воспалительных состояний, возникающих вследствие инъекции в стекловидное тело, путем инъекции раствора по настоящему изобретению, совместно или одновременно, либо непосредственно перед или после, инъекции одного или более других терапевтических средств, например, антитела против фактора роста эндотелия сосудов (анти-VEGF), такого как ранибизумаб.
et al.,
Cataract Surgery,
Хирурги-офтальмологи, как правило, используют предоперационную обработку мидриатическими препаратами для расширения зрачка перед операцией. Behndig, A.,  «Intracameral mydriatics in cataract surgery», Zaidi F. (ed.), Rijeka, Croatia: InTech 2013: 149-172. Чем больше расширен, и дольше остается расширенным, зрачок при помощи одного или более мидриатических средств, тем легче и менее рискованно проходит процедура. Сужение зрачка во время хирургической операции делает процедуру более сложной и повышает риск дополнительных осложнений. (Behndig, 2013).
Послеоперационное воспаление
Digital Journal of Ophthalmology
The New York Times
et al.,
Ophthalmology
Большинство операций по поводу катаракты являются обычными и проходят без осложнений. Patalano, V.J., «The risks and benefits of cataract surgery», , http://www.djo.harvard.edu/site.php?url=/patients/pi/408, доступно с 26 июня, 2014 г.; A.D.A.M., Inc., «Cataracts In-depth report», , http://www.nytimes.com/health/guides/disease/cataract/print.html, доступно с 26 июня, 2014 г. Однако возникновение осложнений в процессе операции часто непредсказуемо и, по оценкам, происходит во время примерно 3,8% операций по поводу катаракты в США. (Patalano, 2014; Greenberg, P.B.,  «Prevalence and predictors of ocular complications associated with cataract surgery in United States veterans»,  118(3): 507-514 (2011)).
et al.,
J Cataract Refract Surg
et al.,
J Ophthalmic Vis Res.
Интраоперационный миоз делает хирургию катаракты более сложной из-за сокращения зрительного поля и рабочего пространства хирурга. (Behndig, 2013). Малый размер зрачка во время операции связан с повышенным риском интраоперационных осложнений, включая разрыв задней капсулы и потерю стекловидного тела. Artzen, D.,  «Capsule complication during cataract surgery: Case-control study of preoperative and intraoperative risk factors: Swedish Capsule Rupture Study Group report 2»,  35(10): 1688-1693 (2009); Zare, M.,  «Risk factors for posterior capsule rupture and vitreous loss during phacoemulsification»,  4(4): 208-212 (2009). Меньший обзор и пространство для хирургических манипуляций также может приводить к возрастанию вероятности потери части хрусталика или целого ядра хрусталика в полости стекловидного тела («сброс ядра») или вызывать повреждение радужной оболочки. (Behndig, 2013).
J Cataract Refract Surg
et al.,
Ophthalmology
et al.,
Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol
Интраоперационный миоз часто ассоциирован с интраоперационным синдромом атоничной радужной оболочки (ИСАРО). Глаза при ИСАРО имеют рыхлую неровную ткань радужной оболочки с повышенным риском пролапса и сужения зрачка во время операции. Chang, D.F., Campbell, J.R., «Intraoperative floppy iris syndrome associated with tamsulosin»,  31(4): 664-673.22 (2005); Chang, D.F.,  «Prospective multicenter evaluation of cataract surgery in patients taking tamsulosin (Flomax)»,  114(5): 957-964 (2007). Известно, что число случаев ИСАРО особенно высоко среди пациентов, получавших лечение антагонистом α1-адренергических рецепторов, таким как тамсулозин (фломакс). (Chang, 2005); Haridas, A,  «Intraoperative floppy iris syndrome (IFIS) in patients receiving tamsulosin or doxazosin-a UK-based comparison of incidence and complication rates»,  251(6): 1541-1545 (2013). Тамсулозин используют для лечения пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (нераковое увеличение предстательной железы). Показано, что значительный интраоперационный миоз имеет место у более чем 70% этих имеющих высокую степень риска пациентов, даже если операцию выполняют хирурги с большим опытом хирургии катаракты. (Chang, 2007).
Ophthalmologica
Surv Ophthalmol
Хирургическая травма вызывает внутриглазное воспаление, даже если процедура является обычной и неосложненной. Lobo, C., «Pseudophakic cystoid macular edema», 227(2): 61-67 (2012); Miyake, K., Ibaraki, N., «Prostaglandins and cystoid macular edema»,  2 (47 suppl 1): S203-S18 (2002). Воспаление обычно начинается в передней камере, либо в зоне хирургического вмешательства, либо в результате прямой механической стимуляции внутриглазных структур, таких как радужная оболочка или цилиарное тело. Ранние воспалительные пути являются самовоспроизводящимися, это означает, что воспаление исходно набирает интенсивность и распространяется из передней камеры в стекловидное тело и сетчатку. (Lobo, 2012); (Miyake, 2002).
Cataract Surgery,
Opin Ophthalmol
Воспаление связано с расширением сосудов и подтеканием жидкости из сосудов. Когда глаз воспален после хирургической операции, сосуды сетчатки подтекают, и накопление избытка жидкости вызывает набухание, или отек, сетчатки. (Lobo, 2012); (Miyake, 2002). Набухание может захватывать макулу, специализированную зону центральной сетчатки, которая обеспечивает точное детальное зрение, используемое в таких задачах, как чтение или вождение. Набухание сетчатки с вовлечением макулы называют макулярным отеком. Кистозный макулярный отек (КМО) определяют по наличию анатомически обособленных карманов с жидкостью, или кист. Ismail, R., Sallam, A., «Complications associated with cataract surgery»,  Zaidi F. (ed.), Rijeka, Croatia: InTech 2013: 221-244. Установлено, что воспаление и повышенные уровни простагландинов внутри глаза после хирургии катаракты являются причиной КМО, и существует связь между тяжелым воспалением переднего сегмента глаза и послеоперационным КМО. Rossetti, L., Autelitano, A., «Cystoid macular edema following cataract surgery»,  11: 65-72 (2000).
Macular Edema, Dev Ophthalmol
et al.,
Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol
et al.,
Cataract Refract Surg Today Eur.
Кистозный макулярный отек (КМО) является основной причиной ослабления зрения как после хирургии катаракты, так и после успешной витреоретинальной хирургической процедуры. Loewenstein, A., Zur, D., «Postsurgical Cystoid Macular Edema», ., Coscas, G. (ed.), Basel, Karger 2010: 148-159. КМО также является проблемой после капсулотомии, сквозной кератопластики, операции вдавления склеры, процедур фильтрации и фотокоагуляции всей сетчатки. (Loewenstein, 2010); Shimura, M.,  «Panretinal photocoagulation induces pro-inflammatory cytokines and macular thickening in high-risk proliferative diabetic retinopathy», 11: 65-72 (2000). Оценка частоты случаев послеоперационного КМО зависит от определения и способа обнаружения. По результатам исследований, частоту случаев КМО после хирургии катаракты оценивают на уровне от 4% до 20%. Wielders, L.,  «Prevention of CME after cataract surgery»,  53-55 (2013). КМО не в каждом случае приводит к ослаблению зрения, или снижение остроты зрения может быть незначительным и незаметным для пациента. Клинически значимый макулярный отек связан с нарушением зрения и, по оценкам, развивается в 5,8% глаз после хирургии катаракты. (Lobo, 2012); (Wielders, 2013).
in vivo
et al.,
Ocular Immunology and Inflammation
2
В  исследовании было оценено накопление простагландина во внутриглазной жидкости после парацентеза у кроликов в качестве модели хирургической травмы глаз. Концентрация PGE во внутриглазной жидкости достигала пика через один час после парацентеза и оставалась значительно повышенной в течение семи часов после парацентеза, достигая исходных уровней через 48 часов после хирургического вмешательства. Graff, G.  «Transient loss of prostaglandin synthetic capacity in rabbit iris-ciliary body following anterior chamber paracentesis»,  6(4): 227-238 (1998). Данное исследование показывает, что после инициации каскада воспалительных реакций при хирургической травме глаза уровни простагландина остаются повышенными в течение длительного периода времени, потенциально приводя к нежелательным послеоперационным состояниям, связанным с избыточным воспалением.
Послеоперационные воспалительные состояния
Избыточное воспаление, вызываемое офтальмологической операцией, может приводить к целому ряду нежелательных послеоперационных состояний, и способы и композицию по настоящему изобретению можно использовать для ингибирования, либо уменьшения степени тяжести или частоты этих состояний. Токсический синдром переднего сегмента (ТСПС) глаза представляет собой острую послеоперационную воспалительную реакцию, при которой неинфекционное вещество проникает в передний сегмент глаза и вызывает токсическое повреждение внутриглазных тканей. Почти всегда это происходит после неосложненной хирургии катаракты и недавно это было отмечено после факичной имплантации интраокулярной линзы. Ранее этот синдром был известен под другими названиями, такими как стерильный эндофтальмит или послеоперационный увеит неизвестной этиологии. Кроме того, описано состояние, называемое синдромом токсического разрушения эндотелиальных клеток (ТРЭК), и считают, что оно является вариантом ТСПС. Показано, что капли нестероидного противовоспалительного средства являются полезным дополнительным лечебным средством при некоторых случаях ТСПС, это подтверждает, что ТСПС опосредован воспалением. Al-Ghouri, A.R., M.D., «Toxic Anterior Segment Syndrome», http://emedicine.medscape.com/article/1190343-overview, доступно с 23 ноября 2014 г.
Drugs
Кистозный макулярный отек (КМО) является безболезненным состоянием, при котором происходит набухание или утолщение центральной сетчатки (макулы), и он, как правило, ассоциирован с потерей четкости или искажением центрального зрения. Менее распространенные симптомы включают метаморфопсию, микропсию, скотоматию и светобоязнь. КМО является относительно распространенным состоянием и часто ассоциируется с различными патологическими состояниями глаз, такими как возрастная макулярная дегенерация (ВМД), увеит, эпиретинальная мембрана, витреомакулярная тракция, диабет, окклюзия вен сетчатки, медикаментозная или после операции на глазах. Если КМО развивается после хирургии катаракты и считают, что причина его возникновения непосредственно связана с операцией, его называют синдромом Ирвина-Гасса или псевдофакичным КМО. Медикаментозное лечение синдрома Ирвина-Гасса включает применение НПВС, кортикостероидов и ингибиторов карбоангидразы. Недавние достижения в области хирургии катаракты, такие как факоэмульсификация, хирургия малых разрезов и усовершенствования складных интраокулярных линз, привели к уменьшению физических травм, связанных с хирургией катаракты. Уменьшение физических хирургических травм приводит к уменьшению высвобождения простагландинов, которые являются основными факторами в послеоперационном воспалении глаз. Однако послеоперационное воспаление продолжает вызывать дискомфорт у пациентов, замедляет выздоровление и, в некоторых случаях, приводит к ухудшению зрения. Оставленное без лечения воспаление может препятствовать реабилитации пациентов и/или способствовать развитию других осложнений, таких как кистозный макулярный отек. Для контроля и предотвращения неинфекционного воспаления глаз и кистозного макулярного отека после хирургии катаракты, как правило, используют топически наносимые НПВС. Colin, J., «The Role of NSAIDs in the Management of Postoperative Ophthalmic Inflammation»,  67(9): 1291-308 (2007).
Хотя наиболее распространенной формой кистозного макулярного отека (КМО) является синдром Ирвина-Гасса КМО после экстракции катаракты или другой внутриглазной операции, то есть, псевдофакичный кистозный макулярный отек, многие другие состояния ассоциированы с клиническим появлением заполненных жидкостью кистозных пространств в макулярной области, например, не псевдофакичный кистозный макулярный отек. КМО является общим конечным результатом многих внутриглазных заболеваний, которые, как правило, затрагивают сосудистую систему сетчатки. Проявления могут немного отличаться в зависимости от этиологии; однако КМО может проявляться в виде неспецифической клинической картины. Если причина КМО неизвестна, то для выяснения причины может понадобиться подробная офтальмоскопия и изредка вспомогательное тестирование. Самые распространенные лекарственные средства, используемые для лечения КМО, включают стероиды, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и ацетазоламид. Roth, D.B., M.D., «Nonpseudophakic Cystoid Macular Edema», http://emedicine.medscape.com/article/1225735-overview#showall, доступно с 23 ноября 2014 г.
Curr Opin Ophthalmol.
Кроме того, воспаление, судя по всему, играет определенную роль в развитии острого послеоперационного эндофтальмита, и авторы изобретения считают, что настоящее изобретение может быть полезным для облегчения этого состояния. Интравитреальное применение дексаметазона в лечении острого послеоперационного эндофтальмита остается спорным. Клиницисты используют этот кортикостероид короткого действия для ингибирования воспалительных эффектов бактериальных эндотоксинов, факторов организма-хозяина и антибиотиков. На кроличьей модели вирулентного инфекционного эндофтальмита продемонстрировано, что дексаметазон уменьшает элиминацию интраокулярного ванкомицина через трабекулярную сеть, что свидетельствует о новой потенциальной пользе введения стероидов. Clark, W.L., M.D., «Postoperative Endophthalmitis Treatment & Management», http://emedicine.medscape.com/article/1201260-treatment, доступно с 23 ноября 2014 г. Нестероидные противовоспалительные средства могут обладать эквивалентной противовоспалительной эффективностью (в отношении как послеоперационного воспаления, так и кистозного макулярного отека) без обычных связанных с кортикостероидами побочных эффектов. Rowen, S., «Preoperative and Postoperative Medications Used for Cataract Surgery»,  10(1): 29-35 (1999).
ex vivo
et al.,
J Ocul Pharmacol Ther.
Настоящее изобретение также может быть соответствующим образом использовано для ингибирования послеоперационного помутнения задней капсулы или сокращения передней капсулы. У примерно 20 процентов пациентов в процессе восстановления после хирургии катаракты через некоторое время или даже спустя несколько месяцев задняя часть капсулы становится мутной, то есть, возникает помутнение задней капсулы. Помутнение задней капсулы происходит потому, что эпителиальные клетки хрусталика, остающиеся после хирургии катаракты, нарастают на капсуле. Knobbe, C.A., M.D., «Cataract Surgery Complications», http://www.allaboutvision.com/conditions/cataract-complications.htm, доступно с 23 ноября 2014 г. Показано, что целекоксиб замедленного высвобождения (НПВС) из инкубируемых акриловых интраокулярных линз подавляет рост эпителиальных клеток хрусталика в  модели помутнения задней капсулы. Davis, J.L.,  «Sustained-release Celecoxib From Incubated Acrylic Intraocular Lenses Suppresses Lens Epithelial Cell Growth in an Ex Vivo Model of Posterior Capsule Opacity»,  28(4): 359-68 (2012).
et al.,
J Virol
Настоящее изобретение также может быть соответствующим образом использовано для ингибирования герпетического кератита после хирургии катаракты. Инфицирование глаз вирусом простого герпеса (HSV) приводит к появлению ослепляющей иммуновоспалительной лезии стромального кератита (СК). Ранние доклинические события включают инфильтрацию полиморфноядерных нейтрофилов (PMN) и неоваскуляризацию в строме роговицы. Показано, что HSV инфекция роговицы приводит к повышающей регуляции фермента циклооксигеназы 2 (COX-2). Индукция COX-2 при HSV инфекции является критическим событием, поскольку показано, что ингибирование COX-2 избирательным ингибитором приводит к уменьшению ангиогенеза роговицы и степени тяжести СК. Показано, что результатом введения ингибитора COX-2 является уменьшение инфильтрации PMN в роговицу, а также снижение уровней фактора роста эндотелия сосудов в роговице, что, вероятно, является причиной ослабления ангиогенного ответа. Biswas, P.S.,  «Role of Inflammatory Cytokine-induced Cyclooxygenase 2 in the Ocular Immunopathologic Disease Herpetic Stromal Keratitis»,  79(16): 10589-600 (2005).
2
2
et al.,
Adv Ther
et al.,
Ophthalmic Res
Нестероидное противовоспалительное средство кеторолак способно предотвращать послеоперационную гипотонию из-за циклооксигеназных продуктов, которые высвобождаются во время хирургии катаракты и других процедур, что свидетельствует о его дополнительной полезности для настоящего изобретения. Исследование по оценке ингибирования кеторолаком, бромфенаком и непафенаком продуцирования PGEу пациентов, прошедших процедуру факоэмульсификации, показало, что использование 0,45% кеторолака позволяло достигать наибольшего ингибирования PGE в сравнении с использованием 0,1% непафенака и 0,09% бромфенака. Bucci, F.A., Jr.,  «Prostaglandin E2 Inhibition of Ketorolac 0.45%, Bromfenac 0.09%, and Nepafenac 0.1% in Patients Undergoing Phacoemulsification»,  28(12): 1089-95 (2011). Хорошо известно, что после лазерной иридотомии возможно резкое повышение внутриглазного давления (ВГД). Результаты исследования показали, что лазерное облучение радужной оболочки само по себе также способно вызывать гипотонию глаза, так что это явление может быть другим объяснением ответной реакции в виде ВГД после периферической иридопластики. Kim, Y.Y.,  «Biphasic Intraocular Pressure Response to Laser Irradiation of the Iris in Rabbits»,  27(4): 243-8 (1995).
et al.,
Ophthalmology
Токсичность нейлонового шовного материала также может приводить к послеоперационному воспалению и может быть соответствующим образом ингибировано за счет использования настоящего изобретения. Как сообщалось, кластер симптомов и признаков, которые развиваются у 10 из 105 неотобранных пациентов (9,5%), прошедших неосложненную плановую внекапсулярную экстракцию катаракты (ВКЭК) с имплантацией в заднюю камеру интраокулярной линзы (ЗК ИОЛ), судя по всему, связан с закрытием раны. Эти признаки и симптомы включают ощущение инородного тела, конъюнктивальную инъекцию и инфильтраты, локализованные в склеральной ране, а также склеральные полости, находящиеся под непрерывным швом, выполненным нейлоновой нитью № 10-0, возможно, образующиеся вследствие локализованного склерального отека. Период клинического проявления составляет от 1 до 6 недель. Окрашивание конъюнктивальных образцов в некоторых случаях показывает присутствие эозинофилов и полиморфноядерных лейкоцитов. Результаты окрашивания по Граму конъюнктивальных культур и токсикологического исследования шовного материала были отрицательными. Balyeat, H.D.,  «Nylon Suture Toxicity After Cataract Surgery»,  95(11): 1509-14 (1988).
et al.,
J Cataract
Refract Surg.
et al.,
Jpn J Ophthalmol
J Cataract Refract Surg.
Хирургия катаракты может в некоторых случаях приводить к долговременной потере эндотелиальных клеток роговицы, в то время как витрэктомия может приводить к отеку роговицы, оба эти состояния могут быть ингибированы за счет использования настоящего изобретения. Показано, что трехдневное и 1-дневное введение кеторолака способствует сокращению времени хирургической операции, времени и энергии для факоэмульсификации, и уменьшению потери эндотелиальных клеток, а также улучшению остроты зрения в ближайшем послеоперационном периоде по сравнению с предварительным (за 1 час) дозированием или использованием плацебо. Donnenfeld, E.D.,  «Preoperative Ketorolac Tromethamine 0.4% in Phacoemulsification Outcomes: Pharmacokinetic-response Curve»,  32(9): 1474-82 (2006); Hiraoka, M.,  «Factors Contributing to Corneal Complications after Vitrectomy in Diabetic Patients», . 45(5): 492-5 (2001). Показано, что 0,5% офтальмический раствор кеторолака трометамина эффективен для контроля послеоперационного воспаления и хорошо переносится. Simone, J.N., «Comparison of the Efficacy and Safety of Ketorolac Tromethamine 0.5% and Prednisolone Acetate 1% after Cataract Surgery»,  25(5): 699-704 (1999).
et al.,
Trans Ophthalmol Soc U K.
Имплантация интраокулярной линзы может быть связана с синдромом воспаления роговицы и сетчатки, который приводит к декомпенсации роговицы и кистозному макулярному отеку. Признаки воспаления часто не бывают ярко выраженными, а проявляются в виде небольшого цилиарного покраснения, небольшой гиперемии, умеренного количества клеток в передней камере глаза и умеренного витрита. Роговица бывает декомпенсирована в присутствии количества эндотелиальных клеток, которое в невоспаленном глазу не препятствует сохранению прозрачности роговицы. Линзы в металлической петле и плохо отполированные линзы вызывают воспаление радужной оболочки глаза и подтекание капилляров, что увеличивает тяжесть данного синдрома. Предполагается, что внутриглазная хирургическая операция инициирует воспалительный ответ, который усиливается некоторыми компонентами интраокулярных линз. Опосредование этого усиленного воспалительного ответа может быть ингибировано как с помощью стероидных, так и нестероидных противовоспалительных средств. Наличия белых кровяных клеток и их продуктов, таких как лизосомные ферменты, может быть достаточно для постоянного поддержания воспалительного ответа и вызывания повреждений аномальных и нормальных клеток. Присутствие белка и его иммунных компонентов, а также комплемента, может играть определенную роль в этом синдроме. Obstbaum, S.A.,  «Cystoid Macular Oedema and Ocular Inflammation. The Corneo-Retinal Inflammatory Syndrome»,  99(1): 187-91 (1979).
et al.,
Klin
Monbl Augenheilkd.
et al.,
Eye (Lond).
Послеоперационный склерит и эписклерит также могут быть ингибированы за счет использования настоящего изобретения. В недавно опубликованных литературных источниках сообщается о ряде случаев некротического склерокератита после хирургической операции на глазах. Данное состояние предположительно инициируется хирургическим воспалением и является следствием локализованного окклюзионного васкулита: в одном случае были продемонстрированы отложения иммунных комплексов в стенках сосудов. Клиническое обследование показывает исчезновение сосудов в пораженной склере, наряду с некрозом тканей. Gregersen, E.,  «Necrotizing Sclerokeratitis Following Cataract Extraction»,  193(6): 642-4 (1988). В сообщении о 21 случае, в общей сложности из 682 пациентов с катарактой, хирургически индуцированного диффузного склерита (ХИДС) после плановой внекапсулярной экстракции катаракты с введением интраокулярной линзы установлено, что средний возраст был гораздо ниже у пациентов с ХИДС (в среднем 62,5 лет; SD 13,68) по сравнению с группой пациентов без склерита (в среднем 73,6 лет; SD 10,2; U-критерий Манна-Уитни, p=0,0003). Существует связь ХИДС с общей анестезией (критерий хи-квадрат, p=0,0008). Двадцать из 21 пациента с ХИДС отвечали на пероральное введение нестероидных противовоспалительных средств с хорошими показателями остроты зрения. Scott, J.A.,  «Surgically Induced Diffuse Scleritis Following Cataract Surgery»,  8 (Pt 3): 292-7 (1994).
et al.,
Cornea
Синдром «фитиля» стекловидного тела возникает после операции на глазах и заключается в расхождении микроскопических ран, с последующим пролапсом стекловидного тела, что приводит к образованию «фитиля» стекловидного тела, и этот синдром также может быть соответствующим образом ингибирован за счет применения на практике настоящего изобретения. Синдром «фитиля» стекловидного тела развивается в условиях травмы, либо ятрогенной, либо не ятрогенной. Синдром «фитиля» стекловидного тела ятрогенного происхождения, как правило, возникает после хирургии переднего сегмента глаза, хотя он также может возникать после субтеноновой инъекции и операции на мышцах. Документально подтверждено, что заживление ран роговицы происходит медленнее на стороне эндотелия (внутренние слои). Плохая техника наложения швов считается основной причиной расхождения ран. Плотно сжатые края ран роговицы могут сморщиваться, и это также может приводить к расширению шовных путей, стимулируя некроз тканей в пределах шовной петли. При соединении задней раневой щели с передним раневым дефектом (вследствие некроза тканей от плотных швов) из передней камеры глаза может выходить внутриглазная жидкость; также может происходить ущемление стекловидного тела, с образованием «фитиля» стекловидного тела. Время от времени может случаться полное отторжение ущемленной ткани в пределах шовной петли. Rogue, M.R., M.D., M.B.A., F.P.A.O, «Vitreous Wick Syndrome», http://emedicine.medscape.com/article/1230457-overview#a0101, доступно с 23 ноября 2014 г. В исследовании по сравнению силы, необходимой для разделения ран роговицы, после топического нанесения нестероидных противовоспалительных средств или кортикостероидов было установлено, что воздействие стероидов приводило к образованию более слабых рубцов на ране роговицы, чем при использовании НПВС. McCarey, B.E.,  «Corneal Wound Healing Strength with Topical Antiinflammatory Drugs»,  14(3): 290-4 (1995).
et al.,
Am J Dis Child
et al.,
Ophthalmic Res.
Послеоперационный острый иридоциклит, или послеоперационное воспаление радужной оболочки и цилиарного тела, также является потенциальной областью применения настоящего изобретения. Сообщалось об оценке дополнительного применения нестероидных противовоспалительных средств для лечения хронического иридоциклита у 14 пациентов, восемь из которых имели ювенильный ревматоидный артрит и шесть имели идиопатический иридоциклит. У всех пациентов состояние иридоциклита улучшалось при добавлении НПВС в их схему лечения, что позволяло сокращать дозу лечебных кортикостероидов. Эти данные свидетельствуют о том, что терапия НПВС может играть дополнительную роль в лечении хронического иридоциклита в детском возрасте. Olson, N.Y.,  «Nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy in chronic childhood iridocyclitis», 142(12): 1289-92 (1988). Катаракта является ранним осложнением ювенильного идиопатического увеита, ассоциированного с артритом. При строгом контроле увеита имплантация ИОЛ является важным альтернативным методом восстановления зрения у таких пациентов. Настоящее изобретение также может быть полезным для контроля увеита с помощью НПВС до, в процессе и после хирургии катаракты. Kotaniemi, K.,  «Intraocular Lens Implantation in Patients with Juvenile Idiopathic Arthritis-Associated Uveitis»,  38(6): 318-23 (2006).
Retin Cases Brief Rep.
Кроме того, настоящее изобретение может быть использовано для ингибирования воспаления вследствие эпиретинальных отложений после экстракции катаракты. В сообщении о двух пациентах, имеющих эпиретинальные отложения после экстракции катаракты с нарушением барьера задней капсулы, было обнаружено, что воспаление было ограничено задним сегментом, и попытка выяснения причин инфекции не дала результатов. Behera, U.C., «Epiretinal Deposits Post Cataract Extraction»,  7(4): 359-61 (2013).
Cutan Ocul Toxicol.
Повторяющаяся мембранозная пролиферация с отложениями гигантских клеток в отдельных случаях может возникать после хирургии катаракты. В одном из отчетов сообщается о результатах для 72-летней японской женщины и 67-летнего японского мужчины, которым была проведена имплантация ИОЛ AcrySof (SA60AT) в глаза (в оба глаза в первом случае и в левый глаз во втором случае) для лечения катаракты и помутнения стекловидного тела с увеитом. Хотя внутриглазное воспаление, по-видимому, успешно контролировалось, количество отложений гигантских клеток на задней поверхности задней капсулы постепенно возрастало, с развитием помутнения задней капсулы через 5 и 9 месяцев, соответственно, и возникла необходимость в лазерной капсулотомии с использованием лазера на алюмоиттриевом гранате, легированном неодимом (Nd:YAG). Iwase, T., «Reiterative Membranous Proliferation With Giant-Cell Deposits on Hydrophobic Acrylic Intraocular Lenses After Triple Procedures in Eyes with Cataracts and Uveitis»,  29(4): 306-11 (2010).
et al.,
Retina.
Сообщение об 11 случаях внутриглазного воспаления после инъекции в стекловидное тело указывает на другую возможность применения настоящего изобретения. Только в одном из этих случаев имел место инфекционный эндофтальмит с абсцессом сетчатки, все остальные случаи были связаны с токсическим витреитом. В семи глазах наблюдали гипопион и в пяти глазах - диссеминированные кровоизлияния в сетчатке. Токсическая реакция возникала в пределах 48 часов после инъекции, в то время как в случае с эндофтальмитом она возникала после 72 часов. Причиной такой реакции авторы сообщения считали используемый шприц конкретной марки. После замены на шприц другой марки больше не было случаев токсического витреита на протяжении следующих 6 месяцев. Ness, T.,  «Toxic Vitreitis Outbreak After Intravitreal Injection», 30(2): 332-8 (2010).
Wikipedia, The Free Encyclopedia
Синехия представляет собой состояние глаза, когда радужная оболочка срастается либо с роговицей (то есть, передняя синехия), либо с хрусталиком (то есть, задняя синехия), и возникновение такого состояния после хирургических процедур может быть ингибировано с помощью настоящего изобретения. Синехии могут быть вызваны травмой глаз, иритом или иридоциклитом и могут приводить к некоторым формам глаукомы. Для подавления воспаления обычно используют топические кортикостероиды. Корреспонденты Wikipedia, «Synechia (eye)», , http://en.wikipedia.org/wiki/Synechia_(eye), доступно с 23 ноября 2014 г.
et al.,
Refract Surg.
Настоящее изобретение также может быть использовано для ингибирования послеоперационного образования фибрина внутри глаза. Сообщалось о противовоспалительном эффекте 0,1% раствора диклофенака натрия на воспаление передней камеры после хирургии катаракты. Отложение фибрина после хирургической операции у пациентов без системных заболеваний или заболеваний глаз было значительно меньше, когда офтальмический раствор диклофенака натрия использовали в сочетании с топическими кортикостероидами. У других пациентов также наблюдалось уменьшение отложения фибрина, особенно у пациентов с сахарным диабетом, первичной закрытоугольной глаукомой и синдромом отслоения. Matsuo, K.,  «Clinical Efficacy of Diclofenac Sodium on Postsurgical Inflammation After Intraocular Lens Implantation»,  21(3): 309-12 (1995).
Mod Probl Ophthalmol.
Четыре случая послеоперационных осложнений после первичной витрэктомии демонстрируют полезность настоящего изобретения для ингибирования послеоперационного фиброза. Как сообщалось, в каждом случае имел место интенсивный фиброз в раневой зоне. У одного пациента нарушение было слабым и не привело к клиническим осложнениям на протяжении его жизни; однако в трех тяжелых случаях результатом явилась потеря глаз вследствие изменений внутриглазной организации (фиброзных изменений) и фтизиса глазного яблока. Возможные осложняющие факторы включают сахарный диабет, избыточную травму и некроз в раневой зоне, послеоперационное воспаление и вовлечение в рану стекловидного тела. Kreiger, A.E., «Incisional Complications in Pars Plana Vitrectomy»,  18: 210-23 (1977).
Ophthalmology.
et al.,
Br J Ophthalmol.
Настоящее изобретение может быть полезным для лечения хориоидальной неоваскуляризации и других осложнений после хирургического лечения макулярных отверстий. В описанном исследовании осложнений процедуры витрэктомии для сквозных макулярных отверстий в 39 глазах (41%) были отмечены осложнения в заднем сегменте. Частота изменений пигментного эпителия сетчатки и отслоения сетчатки составляла 33% и 11%, соответственно. В одном случае отслоение сетчатки вследствие гигантского разрыва сетчатки привело к изменению остроты восприятия света. Другие осложнения включали повторное открытие макулярного отверстия в двух глазах (2%), кистозный макулярный отек в одном глазу (1%), хориоидaльную неоваскулярную мембрану в одном глазу (1%) и эндофтальмит в одном глазу (1%). Banker, A.S., «Vision-Threatening Complications of Surgery for Full-Thickness Macular Holes. Vitrectomy for Macular Hole Study Group», 104(9): 1442-52 (1997). Сообщалось о пилотном исследовании, результаты которого свидетельствовали о том, что топический препарат кеторолака может дополнять активность интравитреального препарата ранибизумаба в уменьшении среднего шестимесячного изменения толщины центральной макулы при хориоидальной неоваскуляризации. Russo, A.,  «A Randomised Controlled Trial of Ranibizumab With and Without Ketorolac Eyedrops for Exudative Age-Related Macular Degeneration»,  97(10): 1273-6 (2013).
Хориоидальный выпот, который представляет собой аномальное накопление жидкости в супрахориоидальном пространстве, является распространенным осложнением хирургии глаукомы и может быть соответствующим образом ингибирован за счет применения на практике настоящего изобретения. Хориоидальный выпот также может возникать после других внутриглазных хирургических процедур, а также целого ряда состояний, включая воспалительные и инфекционные заболевания, травмы, новообразования, реакции на лекарственные средства и венозный застой. Идиопатические случаи могут быть отнесены к синдрому увеального выпота, редкому состоянию, обычно диагностируемому методом исключения. Reddy, A.C., M.D, «Diagnosis and Management of Choroidal Effusions», http://www.aao.org/publications/eyenet/201211/pearls.cfm?RenderForPrint=1&, доступно с 23 ноября 2014 г.
J Cataract Refract Surg.
Гипопион выглядит как желтоватый экссудат в нижней части передней камеры глаза и образуется из воспалительных клеток. Он представляет собой лейкоцитарный экссудат и является признаком воспаления передней сосудистой оболочки и радужной оболочки глаза, то есть, ирита, который является формой переднего увеита. Сообщалось о гипопионе у пациента с ревматоидным артритом, прошедшего факоэмульсификацию. Эта 70-летняя женщина принимала поддерживающую дозу системного препарата метилпреднизолона во время неосложненной факоэмульсификации в левом глазу. У нее развился стерильный гипопион в первый послеоперационный день, который агрессивно лечили топической и системной терапией, что привело к постепенному разрешению воспалительного ответа. Впоследствии пациенту была проведена факоэмульсификация в правом глазу. Единственным существенным отличием в предоперационных процедурах в этот раз было то, что пациент получал топические препараты офлоксацина и кеторолака в течение четырех дней до операции. Послеоперационный воспалительный ответ был гораздо более контролируемым. Пациент продолжал получать кеторолак и преднизолона ацетат, следствием чего был обычный послеоперационный воспалительный ответ. Caronia, R.M., «Antiinflammatory Effect of Preoperative Ketorolac in Phacoemulsification»,  28(10): 1880-1 (2002). Это сообщение свидетельствует о том, что настоящее изобретение может быть полезным для ингибирования гипопиона после операций на глазах.
Предрасполагающие состояния
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования послеоперационного воспалительного состояния после офтальмологической хирургической процедуры, включающему определение субъекта, имеющего физиологический риск развития послеоперационного воспалительного состояния, и внутриглазное введение субъекту во время офтальмологической хирургической процедуры раствора, содержащего нестероидное противовоспалительное средство (НПВС) и мидриатическое средство, являющееся агонистом альфа1-адренергических рецепторов, в ирригационном носителе для внутриглазного введения, при этом НПВС и мидриатическое средство включены в раствор в количествах, достаточных для ингибирования послеоперационного воспалительного состояния.
National Diabetes Clearing House,
et al.,
J Cataract Refract Surg
ASCRS EyeWorld
Малый размер зрачка во время операции также связан с повышенным риском интраоперационных осложнений. (Artzen, 2009); (Zare, 2009). Проведенные исследования позволили выявить факторы риска, помогающие хирургам прогнозировать, какие пациенты могут иметь риск осложнений во время операции. Преклонный возраст, предшествующие хирургические операции на глазах и диабет с офтальмическими проявлениями входят в число зависящих от пациента факторов, связанных с повышенным риском интраоперационных осложнений. (Greenberg, 2011). Пациенты с сахарным диабетом (СД) часто предрасположены к развитию катаракт; по оценкам, свыше 25% пациентов с катарактой также имели сопутствующий СД.  diabetes.niddk.nih.gov, доступно с 30 сентября 2012 г.; Ostri C.,  «Phacoemulsification cataract surgery in a large cohort of diabetes patients: visual acuity outcomes and prognostic factors»,  37(11): 2006-2012 (2011). Пациенты с СД, которые переносят операцию по поводу катаракты, имеют большую предрасположенность к развитию интраоперационного миоза, чем пациенты без СД. Это может приводить к большему количеству послеоперационных осложнений, таких как развитие послеоперационного кистозного макулярного отека, усугубление диабетического макулярного отека, прогрессирование до пролиферативной диабетической ретинопатии и развитие рубеоза радужной оболочки. Oetting, T., «Complicated cataract cases. Cataract surgery and diabetes»,, http://www.eyeworld.org/article-cataract-surgery-and-diabetes, доступно с 25 ноября 2014 г.
et al.,
Ophthalmology
Trans Am Ophthalmol Soc
Системные заболевания, интраоперационные осложнения и ранее существующие патологические состояния глаз являются факторами риска, которые влияют на развитие КМО. (Loewenstein, 2010). Системные факторы риска для послеоперационного КМО включают сахарный диабет, который стимулирует развитие КМО даже в отсутствие диабетической ретинопатии. Schmier J.,  «Evaluation of costs for cystoid macular edema refractory to topical medications», 104: 2003-2008 (1997). Системная гипертензия, судя по всему, приводит к возрастанию частоты случаев послеоперационного КМО. Flach, A., «The incidence, pathogenesis and treatment of cystoid macular edema following cataract surgery»,  96: 557-634 (1998). Системная гипертензия также является фактором риска для окклюзии вен сетчатки, которая сама по себе приводит к увеличению частоты случаев КМО. (Loewenstein, 2010).
et al.,
»
J Cataract Surg
Некоторые хирургические осложнения также увеличивают риск развития КМО. Разрыв задней капсулы, а также вторичная капсулотомия, включая YAG капсулотомию, связаны с высокой частотой случаев КМО. Потеря стекловидного тела повышает распространенность КМО на 10-20%. Ущемление радужной оболочки является дополнительным фактором риска для КМО, как и определенные виды интраокулярных линз, в частности, фиксируемые на радужной оболочке ИОЛ и переднекамерные ИОЛ. (Loewenstein, 2010). Осмотр пациентов с КМО после первичной витрэктомии на сохранившиеся фрагменты хрусталика показал, что в 8% глаз с фиксированной в бороздке заднекамерной ИОЛ, имплантированной при экстракции катаракты, и в 46% глаз с афакией или переднекамерной ИОЛ развивался КМО. Cohen, S.,  «Cystoid macular edema after pars plana vitrectomy for retained lens fragments, 32: 1521-1526 (2006).
Trans Am Ophthalmol Soc
et al.,
J Cataract Refract Surg
et al.,
Ophthalmology
Некоторые ранее существующие состояния также увеличивают риск послеоперационного КМО. Такие состояния могут приводить к нарушению целостности гематоретинального барьера и стимулировать воспалительную активность. К ним относится увеит, в случае которого КМО является наиболее важной причиной плохих показателей остроты зрения после хирургии катаракты. (Loewenstein, 2010). Как отмечено выше, предоперационная диабетическая ретинопатия значительно увеличивает риск возникновения и персистенции КМО (Iliff, W., «Aphakic cystoid macular edema and the operating microscope: is there a connection?»,  83: 476-500 (1985)), в то же время история окклюзии вен сетчатки и эпиретинальной мембраны (ЭРМ) также позволяет прогнозировать развитие КМО. Henderson, B.,  «Clinical pseudophakic cystoid macular edema. Risk factors for development and duration of treatment»,  33: 1550-1558 (2007). Сообщалось о топическом применении латанопроста у пациентов с глаукомой в связи с развитием псевдофакичного КМО. Warwar, R.,  «Cystoid macular edema and anterior uveitis associated with latanoprost use. Experience and incidence in a retrospective review of 94 patients»,  105: 263-268 (1998).
В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения, субъекта, подлежащего лечению раствором по изобретению, содержащим НПВС и агонист альфа1-адренергических рецепторов, определяют, как имеющего повышенный риск развития послеоперационного воспалительного состояния, на основании наличия предоперационного физиологического состояния или характеристик, включая малый диаметр зрачков (например, диаметр расширенного перед операцией зрачка составляет менее 6 мм), синдром атоничной радужной оболочки, увеит, окклюзию вен сетчатки, эпиретинальную мембрану, преклонный возраст (например, старше 65 лет, пожилые или престарелые), сахарный диабет, диабетический макулярный отек, диабетическую ретинопатию, макулярную дегенерацию или системную гипертензию; предоперационной истории лечения, включая предшествующие хирургические операции на глазах, либо фармакологическое лечение антагонистом альфа1-адренергических рецепторов или латанопростом; наличия хирургической травмы, включая разрыв задней капсулы, вторичную капсулотомию, ущемление радужной оболочки, оставшийся материал хрусталика или потерю стекловидного тела; а также хирургического внесения нейлонового шовного материала, интраокулярных линз с фиксацией на радужной оболочке или переднекамерных интраокулярных линз. Используемый в настоящем документе термин «повышенный риск» послеоперационного воспалительного состояния относится к субъекту, для которого риск развития послеоперационного воспалительного состояния после офтальмологической процедуры выше, чем средняя частота встречаемости такого же послеоперационного воспалительного состояния у здоровых субъектов, не имеющих никаких предрасполагающих факторов риска, которые переносят такую же процедуру.
Субъекты, имеющие повышенный риск развития послеоперационного воспаления, могут быть определены хирургом до проведения операции, как имеющие повышенный риск развития послеоперационного воспаления, на основании предоперационного физиологического состояния или характеристик пациента, либо предоперационной истории лечения, или в случае запланированного наложения швов или размещения внутриглазных устройств, которые связаны с повышенной частотой развития послеоперационного воспаления. После определения субъекта хирург может вводить раствор по настоящему изобретению во время операции с целью превентивного сокращения или уменьшения частоты возникновения или степени тяжести послеоперационного воспаления. Альтернативно, хирург может профилактически вводить раствор по настоящему изобретению во время операции, чтобы избежать повышенного риска послеоперационного воспаления, который может быть обнаружен во время процедуры вследствие характера хирургической травмы, например, разрыва задней капсулы, вторичной капсулотомии, ущемления радужной оболочки, оставшегося материала хрусталика или потери стекловидного тела, либо незапланированного использования шовного материала или устройств, которые связаны с повышенной частотой развития послеоперационного воспаления.
Фармакологические средства
Самые разнообразные офтальмологические хирургические процедуры индуцируют внутриглазное воспаление. Как видно из описанного выше исследования парацентеза, после того, как запущен каскад воспалительных реакций, уровни простагландинов остаются повышенными вплоть до семи часов. Способ по настоящему изобретению включает интраоперационную доставку сочетания НПВС и мидриатического средства, являющегося агонистом альфа1-адренергических рецепторов. В предпочтительном варианте осуществления изобретения НПВС представляет собой кеторолак и мидриатическое средство, являющееся агонистом альфа1-адренергических рецепторов, представляет собой фенилэфрин.
et al.,
J Cataract Refract Surg
et al.,
Clin Ophthalmol
et al.,
J Cataract Refract Surg.
В нескольких исследованиях показано, что роль НПВС в ингибировании образования простагландинов за счет ферментов циклооксигеназ (COX) имеет важное значение для предотвращения КМО. Wolf, E.J.,  «Incidence of visually significant pseudophakic macular edema after uneventful phacoemulsification in patients treated with nepafenac», 33: 1546-1549 (2007); Cervantes-Coste, G.,  «Inhibition of surgically induced miosis and prevention of postoperative macular edema with nepafenac»,  3: 219-226(2009); Donnenfeld, E.D.,  «Preoperative ketorolac tromethamine 0.4% in phacoemulsification outcomes: pharmacokinetic-response curve», 32: 1474-1482 (2006).
Подходящие для использования по настоящему изобретению нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) включают флурбипрофен, супрофен, диклофенак, кетопрофен, кеторолак, индометацин, непафенак и бромфенак. Предпочтительным НПВС является кеторолак. При использовании в настоящем документе «кеторолак» означает кеторолак в форме соли, такой как кеторолака трометамин [(+/-)-5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирролизин-1-карбоновая кислота:2-амино-2(гидроксиметил)-1,3-пропандиол (1:1)]. В одном препарате по настоящему изобретению кеторолак включен в виде соли кеторолака трометамина [(+/-)-5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирролизин-1-карбоновая кислота:2-амино-2(гидроксиметил)-1,3-пропандиол (1:1)]. Кеторолак является членом пирроло-пирроловой группы нестероидных противовоспалительных средства. Кеторолак-HCl представляет собой рацемическую смесь R-(+) и S-(-) энантиомеров, которые могут существовать в трех кристаллических формах, все из которых одинаково растворимы в воде. Кеторолак представляет собой нестероидное противовоспалительное средство, которое ингибирует обе циклооксигеназы (COX-1 и COX-2), и при использовании в соответствии с настоящим изобретением приводит к снижению концентраций простагландинов в плазме крови, облегчая боль вследствие хирургической травмы. При использовании в соответствии с настоящим изобретением кеторолак также предотвращает хирургически индуцированный миоз путем ингибирования синтеза простагландинов, возникающего из-за хирургического вмешательства на глазах или прямой механической стимуляции радужной оболочки.
Подходящие для использования в качестве мидриатических средств по настоящему изобретению агонисты альфа1-адренергических рецепторов включают, например, фенилэфрин, адреналин, оксиметазолин и нафазолин. Предпочтительным агонистом альфа1-адренергических рецепторов является фенилэфрин. При использовании в настоящем документе «фенилэфрин» означает фенилэфрин в форме соли, такой как фенилэфрин-HCl [(-)-м-гидрокси-a-[(метиламино)метил]бензиловый спирт гидрохлорид]. Фенилэфрин представляет собой агонист альфа1-адренергических рецепторов и в глазу действует в качестве мидриатического средства, вызывая сокращение радиальной мышцы радужной оболочки.
in vivo
in vivo
В соответствии с настоящим изобретением, раствор НПВС и агониста альфа1-адренергических рецепторов вводят в глаз ирригацией и/или инъекцией во время процедуры для поддержания диаметра зрачка за счет стимуляции мидриаза и ингибирования миоза, и, таким образом, уменьшения хирургической травмы радужной оболочки и внутриглазных структур, с которыми проводят манипуляции через радужную оболочку. Таким образом, локальное присутствие внутри глаза как мидриатического средства (например, фенилэфрина), так и антимиотического средства (например, кеторолака), во время хирургической процедуры обеспечивает взаимодополняющие механизмы для превентивного ограничения воспаления, вызванного травмой, во время процедуры. Исследование  с использованием парацентеза у кроликов в качестве модели хирургической травмы, описанное выше (Graff, 1998), показало, что после хирургической травмы глаз уровни простагландина остаются повышенными в течение периода времени вплоть до семи часов. Исследование  на собаках для определения концентраций кеторолака в сетчатке и других глазных тканях после внутрикамерного введения раствора фенилэфрина и кеторолака, описанное в примере 2, ниже, показывает, что интраоперационное поглощение кеторолака сетчаткой и другими глазными тканями неожиданно находится на уровнях, достаточных для ингибирования уровней COX-1 и COX-2 по меньшей мере на 90% в глазных тканях на протяжении по меньшей мере 8 часов после введения лекарственного средства, и по меньшей мере на 85% в глазных тканях на протяжении по меньшей мере 10 часов после введения лекарственного средства. Таким образом, настоящее изобретение позволяет ингибировать воспаление во время хирургической процедуры, как за счет уменьшения травмы благодаря взаимодополняющим мидриатическому и антимиотическому эффектам, так и за счет превентивного ингибирования высвобождения простагландина, и позволяет продолжать ингибировать воспаление в течение периода времени, когда послеоперационные уровни циклооксигеназ являются максимально повышенными.
Препараты
НПВС и агонист альфа1-адренергических рецепторов включают в водный растворитель, играющий роль носителя, для создания композиции или раствора лекарственных средств. Водный носитель предпочтительно представляет собой воду для инъекций (WFI), которая представляет собой стерильную, не содержащую растворенные вещества дистиллированную воду. Альтернативно, можно использовать другие водные носители, которые не вредны для внутриглазных тканей и которые не будут отрицательно влиять на стабильность препарата, такие как деионизированная вода или, после первой оценки потенциального влияния на стабильность, солевой раствор или сбалансированный солевой раствор, такой как тот, который описан ниже.
Значение pH раствора НПВС и агониста альфа1-адренергических рецепторов по настоящему изобретению соответствующим образом доводят до величины 5,8-6,8, и предпочтительно до примерно 6,3. Для доведения значения pH препарата до указанной величины можно добавлять гидроксид натрия и соляную кислоту, по мере необходимости. Нужное значение pH соответствующим образом поддерживают за счет использования буферной системы. Одной из таких подходящих систем является цитратный буфер, содержащий моногидрат лимонной кислоты и цитрат натрия дигидрат, и другой подходящей системой является натрий-фосфатный буфер, содержащий двухосновный фосфат натрия и одноосновный фосфат натрия. Любую из буферных систем можно использовать в соответствующей концентрации, находящейся в диапазоне от 10 мМ до 100 мМ, и предпочтительно 20 мМ. Как описано в примере 1, ниже, цитрат натрия является предпочтительным буфером для использования в свободном от консервантов и антиоксидантов препарате. Лимонная кислота в цитратном буфере, обладающая способностью к хелатированию двухвалентных катионов и, таким образом, способная предотвращать окисление, обеспечивает антиоксидантный эффект, а также буферный эффект. Используемый в настоящем документе термин «свободный от антиоксидантов» подразумевает исключение других антиоксидантов, однако допускает использование буферного средства, такого как лимонная кислота, которое включено в виде части буферной системы.
Раствор НПВС и агониста альфа1-адренергических рецепторов по настоящему изобретению, например, комбинированный лекарственный раствор фенилэфрина и кеторолака, соответствующим образом разбавляют во внутриглазном ирригационном растворе, инъецируя его в мешок, бутыль или другой контейнер с внутриглазным ирригационным раствором перед введением путем внутриглазной ирригации или инъекции. Подходящие внутриглазные ирригационные растворы включают солевой раствор, раствор Рингера лактат, сбалансированный солевой раствор или любой другой ирригационный раствор, который совместим с водным препаратом и не вреден для глазных тканей. Один из подходящих ирригационных носителей для внутриглазного введения включает один или более, и предпочтительно все, из следующих адъювантов: достаточное количество электролитов для обеспечения физиологически сбалансированного солевого раствора; источник энергии для клеток; буферное средство и поглотитель свободных радикалов. Один подходящий раствор (называемый в приведенных ниже примерах «сбалансированным солевым раствором» или «ССР») содержит: электролиты с 50-500 миллимолярной концентрацией ионов натрия, 0,1-50 миллимолярной концентрацией ионов калия, 0,1-5 миллимолярной концентрацией ионов кальция, 0,1-5 миллимолярной концентрацией ионов магния, 50-500 миллимолярной концентрацией ионов хлорида и 0,1-10 миллимолярной концентрацией ионов фосфата; бикарбонат в качестве буфера в 10-50 миллимолярной концентрации; источник энергии для клеток, выбранный из декстрозы и глюкозы, в 1-25 миллимолярной концентрации; и глутатион в качестве поглотителя свободных радикалов (то есть, антиоксиданта) в 0,05-5 миллимолярной концентрации.
Одним из примеров соответствующего способа разбавления и введения предпочтительной композиции фенилэфрина и кеторолака по настоящему изобретению является препарат по настоящему изобретению, приведенный в таблице 1, ниже. Аликвота 4,5 мл данного раствора, включающая 4,0 мл в качестве количества, предназначенного для однократного применения, и страховочный избыток 0,5 мл, содержится в стерильном закрытом флаконе одноразового использования и должна быть смешана с ирригационным раствором для введения в процессе внутриглазной хирургической операции. Из флакона шприцем отбирают 4 мл смешивают с 500 мл ССР путем инъекции в 500-мл мешок или бутыль с ССР для достижения конечной концентрации 483 мкМ фенилэфрина и 89 мкМ кеторолака в ирригационном растворе для локальной доставки в глаз.
В другом аспекте изобретения может быть предоставлен стерильный жидкий фармацевтический препарат для ирригации, в котором фенилэфрин и кеторолак уже смешаны с ирригационным носителем для внутриглазного введения таким образом, что каждый активный фармацевтический ингредиент разбавлен до концентрации, необходимой для локальной доставки во внутриглазные ткани в процессе операции, при этом препарат содержится в стерильном мешке, бутыли или другом ирригационном контейнере. Например, такой препарат для ирригации может содержать фенилэфрин в концентрации 30-720 мкМ и кеторолак в концентрации 10-270 мкМ или, предпочтительно, может содержать фенилэфрин в концентрации 90-720 мкМ и кеторолак в концентрации 44-134 мкМ.
Как описано выше, иллюстративный стабильный жидкий фармацевтический препарат по настоящему изобретению содержит фенилэфрин и кеторолак в буферном водном носителе. Соответствующие концентрации фенилэфрина в композициях комбинированных лекарственных средств по настоящему изобретению находятся в диапазоне от 10 мМ до 500 мМ, и предпочтительно от 45 мМ до 112 мМ. Соответствующие концентрации кеторолака в композициях комбинированных лекарственных средств по настоящему изобретению находятся в диапазоне от 2 мМ до 75 мМ, и предпочтительно от 8,5 мМ до 24 мМ. Буферную систему, такую как система натрий-цитратного буфера, соответствующим образом включают в концентрации 10-100 мМ, и предпочтительно примерно 20 мМ. Иллюстративный препарат для использования в соответствии с настоящим изобретением приведен в таблице 1, ниже. При получении препарата можно добавлять гидроксид натрия и/или соляную кислоту, в случае необходимости, для доведения значения pH до примерно 6,3.
Таблица 1
Пример препарата
<b>Компонент (USP), добавленный в воду для инъекций</b>
<b>Предпочтительная концентрация</b>
<b>Подходящие концентрации</b>
<b>Репрезентативная разбавленная концентрация для дозирования (мкМ)</b>
<b>мг/мл</b>
<b>мМ</b>
<b>мг/мл</b>
<b>мМ</b>
<b>Предпочтительная</b>
<b>Подходящая</b>
Фенилэфрин-HCl
12,37
60,75
9,2-15,5
45-76
483
240-720
Кеторолака трометамин
4,24
11,25
3,2-5,3
8,5-14
89
44-134
Моногидрат лимонной кислоты
0,24*
0,12-1,20**
Цитрат натрия дигидрат
5,48*
2,74-27,4**
*Соответствует 20 мМ цитратному буферу.
**Соответствует 10 мМ - 100 мМ цитратному буферу.
Количества фармацевтически активных ингредиентов, включенных в препарат, можно выражать в молярных соотношениях. Молярное соотношение фенилэфрина и кеторолака может находиться в диапазоне от 1:1 до 13:1, и более предпочтительно может находиться в диапазоне от 3:1 до 10:1. Иллюстративное молярное соотношение фенилэфрина и кеторолака, соответствующее данным в таблице 1, выше, составляет 5,4:1 фенилэфрин:кеторолак.
После разбавления этого иллюстративного препарата по настоящему изобретению в ирригационном носителе для внутриглазного введения с целью локальной доставки концентрация фенилэфрина для дозирования может составлять 3-7200 мкМ, более предпочтительно 30-720 мкМ, более предпочтительно 90-720 мкМ, еще более предпочтительно 240-720 мкМ, и наиболее предпочтительно примерно 483 мкМ. После разбавления препарата по настоящему изобретению в ирригационном носителе для внутриглазного введения с целью локальной доставки концентрация кеторолака для дозирования может составлять 3-900 мкМ, более предпочтительно 10-270 мкМ, более предпочтительно 44-134 мкМ, еще более предпочтительно 30-90 мкМ, и наиболее предпочтительно примерно 90 мкМ.
Следует отметить, что при использовании в настоящем документе и в прилагаемой формуле изобретения форма единственного числа существительных включает и соответствующую форму множественного числа, если из контекста явно не следует иное. Таким образом, например, ссылка на «эксципиент» относится к множеству таких эксципиентов и их эквивалентов, известных специалистам в данной области, и так далее. Используемый в настоящем документе термин «примерно» должен означать, что в указанных условиях и количествах могут иметь место вариации, которые могут составлять 5%, 10%, 15% или вплоть до, и включительно, 20% от указанной величины.
Публикации, обсуждаемые в настоящем документе, приведены исключительно с целью их раскрытия до даты подачи настоящей заявки. Ничто в настоящем документе не должно быть истолковано как признание того, что настоящее изобретение не имеет права датировать задним числом такую публикацию в силу предшествующего изобретения. Кроме того, даты опубликования приведенных публикаций могут отличаться от фактических дат опубликования, которые должны быть подтверждены независимо. Все цитированные литературные источники включены в настоящий документ посредством ссылки.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Клинические испытания по оценке препарата 1% фенилэфрина/0,3% кеторолака при хирургии катаракты и замене интраокулярной линзы для поддержания мидриаза и предотвращения послеоперационной боли
В данном примере описаны два клинических испытания фазы 3, проведенные для оценки эффективности и безопасности инъекции 1% фенилэфрина и 0,3% кеторолака, сформулированной, как описано в таблице 1, выше, при использовании для поддержания мидриаза в процессе, и предотвращения послеоперационной боли после, хирургии катаракты и замены интраокулярной линзы (ИОЛ).
Методы
Два опорных, многоцентровых, рандомизированных, с параллельными группами, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследования фазы 3 (исследование 1 и исследование 2) были проведены в поддержку использования инъекции 1% фенилэфрина и 0,3% кеторолака (OMS302) для поддержания интраоперационного мидриаза, предотвращения интраоперационного миоза и уменьшения ранней послеоперационной глазной боли при хирургии катаракты и замене ИОЛ. В общей сложности в 20 центрах США и Нидерландов были сформированы группы субъектов для проведения данных исследований.
Субъектов рандомизировали для получения либо OMS302, либо плацебо. Одну дозу изучаемого лекарственного средства, OMS302 (483 мкМ фенилэфрин и 89 мкМ кеторолак, сформулированные в 20 мМ натрий-цитратном буфере), или плацебо (20 мМ натрий-цитратный буфер) добавляли в сбалансированный солевой раствор (ССР, 500 мл) и вводили внутрикамерно, как часть стандартного ирригационного раствора во время процедуры. Послеоперационную оценку проводили в течение вплоть до 14 дней (исследование 1) или 90 дней (исследование 2); интегрированный анализ безопасности был ограничен данными, собранными в течение 14 дней после операции. Все субъекты (получавшие OMS302 и получавшие плацебо) в исследованиях получали стандартные предоперационные мидриатическое средство и анестетик топическим нанесением.
Для интегрированного анализа были предварительно определены две сопервичные конечные точки: 1) интраоперационный диаметр зрачка во время процедуры и 2) глазная боль во время раннего послеоперационного периода. Была выполнена видеозапись хирургической процедуры для каждого субъекта, и изменения в диаметре зрачка измеряли с одноминутными интервалами с момента разреза (хирургический старт) до закрытия раны (хирургическое завершение) с помощью одного замаскированного центрального считывателя. Степень послеоперационной глазной боли определяли на основании субъективной оценки по визуальной аналоговой шкале (VAS) через 2, 4, 6, 8 и 10-12 часов после операции, а также в дни 2, 7 и 14.
Ключевые вторичные конечные точки включали диаметр зрачка <6 мм в конце кортикальной очистки, диаметр зрачка <6 мм в любой момент на протяжении операции, интраоперационное сужение зрачка ≥2,5 мм, умеренную или сильную глазную боль (VAS ≥40) в любой оцениваемый момент времени на протяжении первых 12 часов после операции и отсутствие глазной боли (VAS=0) во все оцениваемые моменты времени на протяжении первых 12 часов после операции. Апостериорные вторичные анализы включали категоризацию интраоперационного сужения зрачка у субъектов и использование анальгетиков в день операции.
Статистический анализ
Каждое исследование было проведено независимо. Расчеты размера выборки для двух исследований были идентичными: использование в общей сложности 400 субъектов (по 200 субъектов на каждый вариант лечения) в каждом исследовании обеспечивало 99% мощность исследования для обнаружения разницы в 0,6 мм (стандартное отклонение [SD]: 0,7 мм) в изменении среднего значения AUC (площадь под кривой) диаметра зрачка от исходного состояния, и 96% мощность исследования для обнаружения разницы в 5,0 мм (SD: 13,3 мм) в среднем значении AUC глазной боли по VAS на протяжении первых 12 часов после операции при использовании двустороннего критерия Стьюдента с α=0,05.
et al.
Изменение среднего значения AUC диаметра зрачка от исходного состояния в процессе операции рассчитывали следующим образом: 1) правило трапеции использовали для расчета AUC диаметра зрачка от хирургического старта до закрытия раны, 2) полученный результат делили на время последнего значения диаметра зрачка, получая среднее значение AUC, и 3) исходное значение диаметра зрачка вычитали из среднего значения AUC. AUC глазной боли по VAS на протяжении первых 10-12 часов после операции также рассчитывали с использованием правила трапеции, при этом среднее значение AUC определяли как значение AUC, деленное на количество часов от первой оценки по VAS до последней оценки по VAS в течение этого периода времени. Для обеих первичных конечных точек использовали обобщенный критерий Кохрана-Мантеля-Гензеля (CMH) со стратифицированной рандомизацией для сравнения двух вариантов лечения для двух исследований в совокупности (LaVange, , 2005).
Сравнения вариантов лечения для всех вторичных анализов эффективности выполняли с использованием критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера, если частота встречаемости в категории составляла менее пяти. Все статистические анализы выполняли с использованием программы SAS (версия 9.3, SAS Institute, Inc., Cary NC).
Результаты - Эффективность
OMS302 превосходил плацебо по результатам поддержания мидриаза во время процедур хирургии катаракты или замены ИОЛ. Среди 759 субъектов, видеозапись операции которых можно было использовать для определения диаметра зрачка, среднее изменение от исходного значения AUC диаметра зрачка составляло 0,08 мм в группе OMS302 (n=379) по сравнению с -0,50 мм в группе плацебо (n=380) и CMH-взвешенная средняя разница (OMS302 - плацебо) (стандартная ошибка [SE]) составляла 0,58 мм (0,04) (95% доверительный интервал [ДИ]: 0,51, 0,65; p<0,0001). После начала операции исходный диаметр зрачка поддерживался при использовании OMS302, в то время как прогрессирующий миоз наблюдали в случае использования плацебо (ФИГУРА 1). Результаты вторичных анализов эффективности, оценивающих частоту встречаемости субъектов с диаметром зрачка <6 мм в конце кортикальной очистки и в любой момент времени на протяжении операции, также свидетельствовали в пользу применения OMS302 (таблица 2). Относительное количество субъектов с диаметром зрачка <6 мм во время завершения кортикальной очистки, диаметром зрачка <6 мм в любой момент времени на протяжении операции и степенью интраоперационного сужения зрачка ≥2,5 мм было значительно ниже среди получавших OMS302 субъектов, чем среди получавших плацебо субъектов (p<0,0001 для каждой конечной точки). Значительно меньшее число получавших OMS302 субъектов, чем получавших плацебо субъектов, имели интраоперационное сужение зрачка более 1 мм (ФИГУРА 2).
Таблица 2
Вспомогательные конечные точки определения эффективности
<b>Плацебо (N=405)</b>
<b>OMS302 (N=403)</b>
<b>Конечные точки определения диаметра зрачка (включены субъекты с разборчивыми видеоданными)</b>
<b>Субъекты с диаметром зрачка <6 мм во время кортикальной очистки</b>
87/380 (22,9%)
15/379 (4,0%)
p-значение<sup>a</sup>
<0,0001
<b>Субъекты с диаметром зрачка <6 мм в любой момент времени на протяжении операции</b>
161/380 (42,4%)
37/379 (9,8%)
p-значение<sup>a</sup>
<0,0001
<b>Субъекты со степенью сужения зрачка</b><sup><b>b</b></sup><b>≥2,5 мм</b>
103/380 (27,1%)
8/379 (2,1%)
p-значение<sup>a</sup>
<0,0001
<b>Конечные точки определения глазной боли (включены субъекты с полной оценкой по VAS)</b>
<b>Субъекты, не испытывающие боль (VAS=0) во все моменты времени</b><sup><b>c</b></sup>
69/403 (17,1%)
104/403 (25,8%)
p-значение<sup>a</sup>
0,0027
<b>Субъекты, испытывающие умеренную или сильную боль (VAS ≥40) в любой момент времени</b>
57/403 (14,1%)
29/403 (7,2%)
p-значение<sup>a</sup>
0,0014
<b>Использование анальгетиков в день операции</b>
140/403 (34,7%)
99/403 (24,6%)
p-значение<sup>a</sup>
0,002
a. Критерий хи-квадрат
b. Максимальное уменьшение диаметра зрачка от исходного состояния во время операции
c. Субъектов с пропущенными оценками по VAS в течение 12 часов после операции считали испытывающими боль.
Применение OMS302 было связано со значительным уменьшением ранней послеоперационной глазной боли по сравнению с применением плацебо. Показатели глазной боли по шкале VAS в течение первых 12 часов после операции были более чем на 50% ниже в группе OMS302 (среднее значение AUC=4,16 мм, n=403), чем в группе плацебо (среднее значение AUC=9,06 мм, n=403). CMH-взвешенная средняя разница (OMS302 - плацебо) (SE) в значениях AUC показателей глазной боли составляла -4,89 мм (0,80) (95% ДИ: -6,46, -3,31; p<0,001). Средние показатели по VAS были ниже у субъектов, получавших OMS302, в каждый момент времени после операции (ФИГУРА 3). Относительное количество субъектов, не испытывающих глазную боль (VAS=0) во все моменты времени после операции, было значительно выше в группе OMS302 по сравнению с группой плацебо (25,8% против 17,1%, соответственно, p=0,0027; таблица 2) и относительное количество субъектов, испытывающих умеренную или сильную глазную боль (VAS ≥40) в любой момент времени после операции, было значительно ниже в группе OMS302 по сравнению с группой плацебо (7,2% против 14,1%, соответственно, p=0,0014). Следует отметить, что помимо более низких показателей боли по VAS в группе OMS302, использование анальгетиков в день операции также было на существенно более низком уровне у субъектов, получавших OMS302, по сравнению с группой плацебо (24,6% против 35,1%, соответственно, p=0,0010).
Результаты - Безопасность
Из 808 субъектов (403 OMS302, 405 плацебо), включенных в объединенный анализ безопасности, у 513 (63,5%) имело место по меньшей мере одно возникающее при лечении неблагоприятное событие (TEAE). Относительное количество субъектов, сообщавших о TEAE, было немного ниже среди субъектов, получавших OMS302 (242/403 [60,0%]), чем в группе плацебо (271/405 [66,9%]). Большинство TEAE были слабыми или умеренными по степени тяжести. Только одно серьезное неблагоприятное событие было зарегистрировано в двух исследованиях. Это событие (смерть из-за электрошока, считается несвязанным с изучаемым лекарственным средством) также было единственным событием, которое привело к преждевременному выбыванию из исследования.
TEAE, о которых сообщалось наиболее часто, включали глазную боль (сообщали всего 35,1% субъектов), воспаление в глазах (15,5%), воспаление передней камеры глаза (8,7%), головную боль (7,9%), увеличение внутриглазного давления (4,1%), помутнение задней капсулы (4,1%), некомфортные ощущения в глазах (4,1%), светобоязнь (4,0%), отек роговицы (2,8%), нечеткость зрения (2,7%), конъюнктивальную гиперемию (2,6%) и ощущение инородного тела в глазах (2,2%). Об этих событиях сообщали примерно поровну субъектов в каждой группе лечения, за исключением того, что глазную боль, головную боль, некомфортные ощущения в глазах, светобоязнь и нечеткость зрения испытывали немного больше (>1% разница между группами лечения) субъектов, получавших плацебо (40,0%, 9,4%, 5,2%, 4,9%, 4,2%, соответственно), чем субъектов, получавших OMS302 (30,3%, 6,5%, 3,0%, 3,0%, 1,2%, соответственно). Увеличение внутриглазного давления было единственным общим TEAE, которое имело место немного чаще (>1% разница) у получавших OMS302 субъектов (4,7% OMS302 против 3,5% плацебо).
Тяжелые TEAE испытывали в общей сложности 18 субъектов (13 [3,2%] субъектов в группе плацебо и 5 [1,2%] субъектов в группе OMS302). За исключением случайного поражения электрическим током, которое произошло с субъектом, получавшим OMS302, все тяжелые TEAE представляли собой нарушения, связанные с глазами, включая воспаление глаз (n=11), воспаление передней камеры глаза (n=2), а также отек конъюнктивы, отек роговицы, конъюнктивальную гиперемию, глазную боль и светобоязнь (n=1 в каждом случае). Следует отметить, что все тяжелые TEAE, считающиеся связанными с изучаемым лечением, происходили у субъектов, получавших плацебо. Эти события включали два случая воспаления передней камеры глаза, а также случаи отека роговицы, глазной боли, светобоязни, воспаления глаз и конъюнктивальной гиперемии.
Увеличение внутриглазного давления наблюдали у нескольких субъектов в обеих группах лечения после операции. В день 2 увеличение по сравнению с исходным значением было менее выражено; однако аномалия сохранялась у некоторых субъектов до конца исследования. Никаких заметных TEAE не было отмечено у этих субъектов и никаких различий в относительных количествах субъектов с повышенным внутриглазным давлением не наблюдали между двумя группами лечения в каждый оцениваемый день. Кроме того, никаких различий между группами лечения не наблюдали при любых других серийных оценках безопасности (то есть, оценке показателей жизненно важных функций или офтальмологических осмотрах).
Выводы
Препарат OMS302 превосходил плацебо в отношении поддержания мидриаза в процессе, и уменьшения глазной боли после, замены ИОЛ. Изменение среднего значения AUC (площадь под кривой) диаметра зрачка от исходного состояния составляло 0,08 мм для группы OMS302 по сравнению с -0,50 мм для группы плацебо (p<0,0001). Средние значения AUC показателей глазной боли у субъектов по визуальной аналоговой шкале (VAS) в пределах 12 часов после операции были более чем на 50% ниже в группе OMS302 (среднее значение AUC=4,16 мм), чем в группе плацебо (среднее значение AUC=9,06 мм, p<0,001). Результаты всех вторичных анализов эффективности продемонстрировали значительный лечебный эффект OMS302. Возникающие при лечении неблагоприятные события были ожидаемыми для популяции субъектов, перенесших замену ИОЛ; между группами лечения отсутствовали клинически значимые различия в показателях безопасности.
Обобщенные результаты этих двух опорных исследований фазы 3 показали превосходство OMS302 над плацебо в поддержании диаметра зрачка и предотвращении миоза в процессе, а также предотвращении послеоперационной глазной боли после, процедур экстракции катаракты с заменой хрусталика или рефракционной замены хрусталика, хотя все субъекты получали стандартные предоперационные топические препараты мидриатиков и анестетиков. Анализы эффективности дали надежные результаты; результаты анализа AUC сопервичных конечных точек для интегрированного анализа, выполненного для демонстрации совокупного эффекта OMS302 на диаметр зрачка в процессе операции и боль в раннем послеоперационном периоде, а также всех вторичных анализов эффективности, были благоприятными. Кроме того, препарат OMS302 не вызывал никакой новой или дополнительной токсичности в сравнении с плацебо. Обычные неблагоприятные события и проблемы, относящиеся к безопасности (например, повышение внутриглазного давления), обнаруженные в клинических исследованиях OMS302, проведенных до настоящего времени, соответствовали событиям, обычно наблюдаемым у пациентов, подвергаемых таким операциям, и клинически значимые различия между группами лечения отсутствовали.
Пример 2
Распределение в глазных тканях кеторолака после введения препарата 1% фенилэфрина/0,3% кеторолака собакам при замене интраокулярной линзы
in vivo
В данном примере описаны результаты  исследования на собаках для определения концентраций кеторолака в сетчатке и других глазных тканях после внутрикамерного введения инъекции 1% фенилэфрина и 0,3% кеторолака, сформулированной, как описано в таблице 1 (OMS302), в процессе замены ИОЛ у собак.
Методы
50
et. al.,
Curr Med Res Opin
Замену ИОЛ методом факоэмульсификации выполняли для 20 самок собак породы «бигль». Во время процедуры вводили OMS302 в растворе ССР ирригацией и внутрикамерной инъекцией сразу же после процедуры. Целевой уровень дозы кеторолака составлял 5,71 мг/глаз, и целевой объем дозы препарата OMS302, разбавленного в растворе ССР, составлял 250 мл на глаз. По четыре животных на каждую временную точку умерщвляли через 0, 2, 6, 8 и 10 часов после процедуры. Собирали образцы крови и внутриглазной жидкости. Энуклеированные глаза замораживали и препарировали для сбора сетчатки, пигментированного эпителия сетчатки-хориоида, роговицы, радужной оболочки-цилиарного тела, жидкости стекловидного тела, склеры и капсулы хрусталика. Концентрации кеторолака в тканях количественно определяли методом жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (ЖХ-МС). Используя опубликованные значения IC для ингибирования циклооксигеназы (COX) кеторолаком (Waterbury,  22(6): 1133-40 (2006)), оценивали процент ингибирования для каждой временной точки.
Результаты
50
i
50
i
ФИГУРЫ 4-6 показывают средние концентрации кеторолака в указанные моменты времени после внутрикамерного введения доз OMS302, при этом ФИГУРА 4 показывает концентрации кеторолака в роговице, капсуле хрусталика, иридо-цилиарной зоне (ИЦЗ), внутриглазной жидкости и передней склере. ФИГУРА 5 показывает концентрации кеторолака в бульбарной конъюнктиве и конъюнктиве века. ФИГУРА 6 показывает концентрации кеторолака в жидкости стекловидного тела, сетчатке, хориоиде-ПЭС (периферия), хориоид-ПЭС (тапетум) и задней склере. ФИГУРА 7 показывает средний процент ингибирования COX-1 и COX-2 в тканях сетчатки с момента времени t=0 до t=10 часов, на основании значений IC 20 нМ и K 10 нМ для COX-1, и IC 120 нМ и K 60 нМ для COX-2. Концентрации кеторолака в сетчатке составляли 1400 ± 1004 нг/г сразу после завершения замены ИОЛ и 164 ± 39 нг/г через восемь часов после процедуры, что соответствует расчетным показателям ингибирования COX-1/COX-2 99,3%/96,0% в t=0 и 98,4%/91,1% в t=8 часов. Период полувыведения для сетчатки составлял ~ 3,8 часов. Удивительно, но тканевые концентрации во внутриглазной жидкости, жидкости стекловидного тела и ПЭС-хориоиде в момент времени t=8 часов соответствовали >90% ингибированию COX-1 и COX-2. Также удивительно, что в момент времени t=10 часов тканевые концентрации в сетчатке составляли 97,74% (с величиной стандартного отклонения 0,36%) для COX-1 и 87,82 (с величиной стандартного отклонения 1,75%) для COX-2. Средний уровень кеторолака в плазме крови составлял 4,73 ± 1,46 нг/мл в момент времени t=0, снижаясь до неподдающихся обнаружению уровней через t ≥2 часов.
Выводы
В данном исследовании применение OMS302 во время хирургической операции по замене ИОЛ приводило к поглощению кеторолака сетчаткой и другими глазными тканями на уровнях, достаточных для ингибирования уровней активности COX-1 и COX-2 во внутриглазных тканях более чем на 90% в течение по меньшей мере 8 часов, и более чем на 85% в течение по меньшей мере 10 часов, после внутрикамерного введения лекарственных средств в ирригационном растворе, такая продолжительность действия была неожиданной. Системная экспозиция была низкой и временной.
Пример 3
Клиническое исследование по оценке внутрикамерной концентрации кеторолака после топического введения кеторолака перед хирургией катаракты
В данном примере описаны результаты клинического исследования для определения послеоперационных внутрикамерных концентраций кеторолака у субъектов, получавших топический препарат кеторолака перед хирургией катаракты.
Методы
В исследование могли быть включены пациенты, которым проводилась операция экстракции катаракты и замены хрусталика (ЭКЗХ). Информированное согласие в письменной форме было получено от 14 субъектов, каждый из которых получал топический офтальмический препарат кеторолака в соответствии с обычной хирургической практикой, введение препарата начинали за один день до операции. Непосредственно перед первым хирургическим разрезом хирург отбирал 100-мкл образец внутриглазной жидкости из оперируемого глаза туберкулиновым шприцем 30 калибра. После завершения ЭКЗХ до окончательной реинфляции передней камеры и закрытия раны хирург отбирал другой 100-мкл образец из передней камеры. Концентрации кеторолака в образцах внутрикамерной жидкости анализировали в аналитической лаборатории.
Результаты
Тринадцать из 14 субъектов использовали четыре дозы кеторолака за день до операции, и один субъект использовал три дозы за день до операции. Все 14 субъектов получали топический препарат кеторолака в хирургическом центре в день операции. Образцы внутриглазной жидкости случайно не были собраны у двух субъектов. Предоперационные концентрации кеторолака для 12 субъектов, у которых были собраны образцы, находились в диапазоне от 4,9 до 369 нг/мл. Концентрации в образцах после завершения процедуры составляли от <1,0 (нижний предел определения, или LLOQ) до 6,32 нг/мл, при этом восемь из 12 субъектов имели уровни кеторолака ниже LLOQ.
Выводы
Соблюдение схемы приема топического препарата кеторолака в домашних условиях, в целом, было хорошим, при этом 92,9% субъектов применяли кеторолак топически, как было предписано. После ЭКЗХ уровни кеторолака во внутриглазной жидкости на завершающем этапе хирургической процедуры были низкими, вероятно из-за вымывания при ирригации, поскольку у 66,7% субъектов концентрация кеторолака не поддавалась определению.
In vivo
и клинические исследования примеров 2 и 3, соответственно, показывают, что внутрикамерная доставка кеторолака в растворе кеторолака/фенилэфрина в процессе хирургической операции по поводу катаракты и замены ИОЛ должна приводить к присутствию фармакологически активного уровня кеторолака в глазу в течение значительно более длительного времени после операции, чем в случае предоперационной топической доставки кеторолака, и тем самым обеспечивать устойчивое ингибирование послеоперационного воспаления.
Хотя настоящее изобретение изложено довольно подробно с описанием и примерами для ясности понимания, для специалистов в данной области будет очевидно, в свете изложенных идей данного изобретения, что определенные изменения и модификации могут быть использованы без отклонения от сущности или объема прилагаемой формулы изобретения.