Болезнь Паркинсона: диагностика и принципы терапии

А.В. ОБУХОВА, к.м.н., Первый Московский государственный университет им. И.М. Сеченова

БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА:

ДИАГНОСТИКА И ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ

В статье представлена современная стратегия фармакотерапии болезни Паркинсона. Обсуждаются возможности применения препарата из группы агонистов дофаминовых рецепторов прамипексола на ранних и поздних стадиях болезни, как в монотерапии, так и в сочетании с препаратами леводопы.

Ключевые слова: болезнь Паркинсона, агонисты дофаминовых рецепторов, прамипексол

Болезнь Паркинсона (БП) является вторым наиболее распространенным нейродегенеративным заболеванием во всем мире после болезни Альцгеймера. В основе болезни лежит дегенерация дофаминергических нейронов черной субстанции и снижение уровня дофамина в базальных ганглиях. Помимо этого, в патогенезе заболевания имеют значение относительный избыток ацетилхолина и глутамата, а также недостаточный синтез норадреналина и серотонина.

Причины развития нейродегенеративного процесса окончательно не установлены. Заболевание является в основном спорадическим, частота которого увеличивается с возрастом.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Основу клинической картины составляют двигательные нарушения в виде гипокинезии (прогрессирующее снижение темпа и амплитуды движений), мышечной ригидности и тремора покоя, по мере прогрессирования заболевания к ним присоединяются постуральные расстройства (неустойчивость при изменении положения тела или ходьбе). Помимо вышеуказанных проблем, свой вклад в клиническую картину заболевания вносят т. н. немоторные синдромы: когнитивные, эмоциональные, вегетативные расстройства, болевые синдромы, а также нарушения сна и бодрствования. Нередко эти проявления предшествуют развитию двигательного дефицита, а на развернутых стадиях болезни могут являться основной причиной инвалидизации.

В зависимости от преобладания в клинической картине того или иного симптома выделяют несколько форм болезни. Наиболее часто встречается смешанная (акинетико-ригидно-дрожательная) форма, в меньшем проценте случаев - акинетико-ригидная и значительно реже - дрожательная форма [3, 5]. Необходимо отметить, что в клинической практике довольно редко встречаются «чистые» формы паркинсонизма, обычно форма болезни указывает лишь на относительное преобладание одного из симптомов. Согласно распространенной классификации, предложенной Хеном и Яром в 1967 г., различают пять стадий БП, каждая из которых отражает степень тяжести заболевания.

Независимо от формы и характера течения БП, обязательно происходит постепенная трансформация клинической

картины заболевания. Со временем прогрессируют уже имеющиеся нарушения и присоединяются новые, как моторные, так и немоторные, большинство из которых с трудом поддается терапии. Кроме того, меняется привычный ответ на лекарственную терапию леводопой - снижается эффективность препарата, появляются осложнения в виде колебаний двигательной активности (моторных флуктуаций) и насильственных движений (дискинезий).

ДИАГНОСТИКА

Распознавание начальных стадий БП часто вызывает большие затруднения и требует проведения поэтапного диагностического поиска.

Первый этап - установление синдромального диагноза. Для диагностики синдрома паркинсонизма необходимо наличие гипокинезии (прогрессирующего снижения темпа и амплитуды движений), которая сочетается как минимум с одним из следующих симптомов: мышечной ригидностью, тремором покоя, постуральной неустойчивостью. На этом же этапе проводится дифференциальный диагноз с внешне сходными состояниями. Нередко при первых проявлениях заболевания у пациентов с БП ошибочно диагностируют плечелопаточный периартроз, остеохондроз, хроническую недостаточность мозгового кровообращения. С другой стороны, может наблюдаться и гипердиагностика паркинсонизма, когда целый ряд состояний неверно трактуется как паркинсонизм. Чаще всего это эссенциальный тремор, апраксия ходьбы, депрессия, гипотиреоз и другие заболевания [8].

Второй этап - установление нозологического диагноза. На этом этапе дифференциальная диагностика БП проводится с вторичным паркинсонизмом (чаще с лекарственным и сосудистым) и мультисистемными дегенерациями, клинически проявляющимися сочетанием паркинсонизма с другими неврологическими синдромами (прогрессирующий надъя-дерный паралич, мультисистемная атрофия, деменция с тельцами Леви и др.).

Третий этап - выявление критериев, подтверждающих диагноз БП. Таковыми являются: одностороннее начало с сохранением асимметрии симптоматики на продвинутых стадиях заболевания, типичный тремор покоя, постепенно прогрессирующее течение, высокая эффективность дофами-нергических препаратов с развитием моторных флуктуаций и дискинезий через несколько лет от начала лечения [17].

Диагноз БП является преимущественно клиническим. В настоящее время имеющиеся лабораторные и инструментальные методы исследования малоинформативны для подтверждения диагноза (за исключением позитронно-эмисси-онной или однофотонной эмиссионной томографии). Поэтому использование этих методов направлено прежде всего на исключение других возможных причин развития синдрома паркинсонизма.

ОБЩИЕ ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ

В настоящий момент в распоряжении невролога имеются различные препараты для лечения БП, и, помимо решения вопроса о сроках начала терапии и выборе стартового препарата, необходимо заранее планировать долгосрочное ведение пациентов с учетом закономерного прогрессирования симптоматики и изменений, возникающих на разных стадиях. Длительное время существовало мнение о том, что лечение БП необходимо начинать тогда, когда симптомы болезни нарушают бытовую и социальную деятельность, однако в настоящее время появились теоретические и практические основания для пересмотра традиционного взгляда на сроки начала терапии при БП. Начало лечения сразу после диагностики заболевания рассматривается как более перспективная и эффективная стратегия фармакотерапии БП [1, 9].

Лечение предпочтительно начинать с монотерапии, постепенно увеличивая дозу препарата до оптимальной (метод титрования дозы). Если после достижения максимальной терапевтической дозы в течение месяца нет регресса симптоматики или лекарство плохо переносится, необходимо заменить препарат. В случае если препарат не оказывает достаточного эффекта, а увеличение дозы затруднено из-за плохой переносимости, следует рассмотреть возможность добавления второго противопаркинсонического средства из другой фармакологической группы. В некоторых случаях комбинированная терапия позволяет достигнуть хорошего результата при назначении меньших доз лекарств, что снижает потенциальный риск побочных эффектов каждого из препаратов [1, 5].

Со временем происходит трансформация клинической картины БП: прогрессируют уже имеющиеся нарушения и присоединяются новые - моторные и немоторные. Снижается также эффективность терапии леводопой, появляются осложнения в виде моторных флуктуаций и дискинезий

Выбор препарата для начала медикаментозной терапии определяется возрастом больного, формой заболевания и уровнем необходимой функциональной активности больного. Необходимо помнить и объяснить больному, что не всегда с помощью терапии мы можем полностью устранить все симптомы, целью лечения является обеспечение оптимального уровня

повседневной активности больного в течение максимально длительного периода. Принимая решение о выборе препарата, кроме объективной оценки выраженности двигательных симптомов, необходимо учитывать и субъективные факторы, включающие особенности личности больного, его психологические установки, а также социальный статус пациента и характер его работы. Назначая стартовый препарат, необходимо учитывать долгосрочные перспективы лечения и неизбежное развитие осложнений терапии на поздних стадиях заболевания.

ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ЛЕЧЕНИЯ

В лечении БП можно выделить два основных направления: нейропротективную и симптоматическую терапию. Целью нейропротективной терапии является замедление дегенерации нейронов головного мозга. Исходя из известных в настоящее время патогенетических механизмов развития БП, в качестве нейропротекторов изучают препараты, действие которых направлено на уменьшение окислительного стресса, токсического действия глутамата и стимуляцию нейротрофических процессов. Согласно экспериментальным данным, нейропротекторными свойствами обладают ингибиторы моноаминооксидазы типа В (МАО-В), амантади-ны и агонисты дофаминовых рецепторов (АДР).

Косвенным подтверждением нейропротективных свойств препарата является его способность отсрочить наступление определенных стадий заболевания, например развитие моторных флуктуаций и дискинезий, постураль-ной неустойчивости и в целом инвалидизации. В таких случаях уместнее называть данный эффект нозомодифици-рующим, т. е. влияющим на течение болезни. Наиболее крупным исследованием, проведенным в последние годы, стало исследование ADAGЮ, в котором благодаря особому дизайну (отсроченный старт) удалось показать модифицирующее действие ингибитора МАО-В разагилин на течение болезни [4, 19]. Тем не менее многочисленные клинические испытания пока не дали убедительных доказательств про-тективного действия этих групп препаратов, но наиболее перспективными нейропротекторами следует признать АДР и ингибиторы МАО-В [14, 19, 22].

Наиболее разработанным направлением терапии БП является симптоматическая терапия. Нейротрансмиттерный баланс при БП характеризуется снижением уровня дофамина и повышением активности холинергических и глутаматерги-ческих систем, следовательно, фармакотерапия направлена на коррекцию данных нарушений. Поскольку основные двигательные проявления заболевания связаны преимущественно со снижением содержания дофамина в стриатуме, лечение должно быть нацелено на повышение активности дофа-минергической системы. Существуют следующие пути восполнения дефицита дофамина:

1. Препараты леводопы - метаболический предшественник

дофамина.

2. АДР непосредственно стимулируют рецепторы дофамина.

3. Ингибиторы МАО-В уменьшают распад дофамина в

синапсе.

4. Ингибиторы катехол-О-метил-трансферазы (КОМТ) уменьшают периферический катаболизм леводопы, удлиняют период ее полужизни в плазме. Помимо дофаминергических препаратов, в лечении БП используются препараты, подавляющие повышенную холи-нергическую активность, - холинолитики и препараты аман-тадина, снижающие активность глутаматергической системы.

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ДВИГАТЕЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

Из всех перечисленных выше препаратов наиболее эффективным средством лечения БП являются препараты леводопы. Однако, несмотря на выраженный симптоматический эффект, через несколько лет от начала заболевания у большинства пациентов, получающих леводопу, развиваются центральные побочные эффекты в виде колебания эффекта действия препарата в течение дня, которые обозначаются как моторные флуктуации. Помимо того, могут возникнуть разнообразные лекарственные дискинезии (хореиформные дискинезии пика дозы, дистония конца дозы, двухфазная дискинезия и т. д.). Многочисленные исследования механизма развития флуктуаций и дискинезий показали, что, с одной стороны, это обусловлено коротким периодом полужизни леводопы в крови, а с другой - неуклонной прогрессирующей дегенерацией нейронов черной субстанции [18].

Симптоматический эффект агонистов дофаминовых рецепторов проявляется в отношении всех основных симптомов паркинсонизма (гипокинезии, ригидности и тремора). Выраженное положительное воздействие на тремор выгодно отличает препараты этой группы от большинства противопаркинсонических средств и позволяет успешно применять их при дрожательной форме заболевания

Вследствие прогрессирования болезни происходит уменьшение численности дофаминергических окончаний, утрачивается их «буферная» функция, т. е. способность накапливать и стабильно высвобождать дофамин, образованный из леводопы. Таким образом, концентрация дофамина в базальных ганглиях начинает зависеть от колебаний уровня леводопы в плазме крови. Вскоре после приема очередной дозы она резко повышается, затем быстро падает. В результате стимуляция дофаминовых рецепторов становится нестабильной, что изменяет их чувствительность и функциональное состояние базальных ганглиев. Помимо длительности заболевания, на выраженность моторных флуктуаций и дис-кинезий оказывает влияние срок применения и суммарная доза леводопы [13, 29].

Поскольку доказанного способа замедлить процесс ней-родегенерации в настоящее время не существует, приоритетной является задача использования лекарственных средств, действующих в обход неуклонно погибающих нигро-стриар-

ных нейронов, т. е. непосредственно стимулирующих дофаминовые рецепторы. Такими препаратами, воспроизводящими эффект дофамина, являются АДР.

К преимуществам АДР относятся:

более длительный (по сравнению с леводопой) период полужизни и более стабильная стимуляция дофаминовых рецепторов;

меньший риск развития моторных флуктуаций и диски-незий;

выраженная эффективность в отношении тремора;

отсутствие конкуренции с пищевыми аминокислотами, что позволяет принимать препараты вне зависимости от приема пищи;

отсутствие необходимости дальнейшего метаболизиро-вания в ЦНС;

антидепрессивный эффект некоторых препаратов.

ТЕРАПИЯ РАННИХ СТАДИЙ БП

На начальных этапах заболевания симптоматика обычно выражена слабо или умеренно. Основными задачами терапии ранних стадий является уменьшение выраженности клинических проявлений заболевания, увеличение повседневной активности и улучшение качества жизни. Учитывая прогрессирование болезни и постепенную трансформацию клинической картины, необходимо с самого начала выстраивать тактику медикаментозной терапии, направленную на предотвращение осложнений в дальнейшем.

Несмотря на то что леводопа является золотым стандартом терапии БП, а препараты других групп уступают ей в эффективности, на ранних стадиях заболевания предпочтение нередко отдается именно им. Это связано с высоким риском развития двигательных осложнений, особенно у молодых пациентов. В настоящее время АДР в качестве монотерапии или в комбинации с амантадинами, ингибиторами МАО и - реже - холинолитиками являются препаратами выбора для стартовой терапии.

Симптоматический эффект АДР проявляется в отношении всех основных симптомов паркинсонизма (гипокинезии, ригидности и тремора). Выраженное положительное воздействие на тремор выгодно отличает препараты этой группы от большинства противопаркинсонических средств и позволяет успешно применять их при дрожательной форме заболевания [1, 23].

На ранних стадиях заболевания эффективность современных АДР максимально приближается к эффекту леводопы, что позволяет отсрочить ее назначение на несколько лет, тем самым снизив риск развития флуктуаций и дискинезий [22, 26]. В нескольких крупных рандомизированных исследованиях было показано, что у пациентов, начавших лечение с АДР в виде монотерапии с последующим присоединением по мере необходимости препаратов леводопы, моторные флуктуации и дискинезии наблюдались достоверно реже, чем у пациентов, сразу начавших лечение с препаратов леводопы [16, 24].

В последние годы в качестве первого препарата, назначаемого сразу после установления диагноза БП, рекомендуется

ингибитор МАО-В разагилин. Это связано с тем, что в крупных исследованиях этого препарата у пациентов на ранних стадиях БП, кроме симптоматического эффекта в виде улучшения двигательных функций, было продемонстрировано его модифицирующее действие на течение заболевания [19, 20].

Недавно были опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования по добавлению к терапии разагилина у пациентов с ранней стадией БП, получающих АДР. Данное сочетание продемонстрировало улучшение симптоматики, хорошую переносимость и безопасность. Добавление разагилина к АДР позволило отсрочить назначение препаратов леводопы, сохраняя при этом эффективность контроля двигательных симптомов, и повысить качество жизни [15].

ТЕРАПИЯ ПОЗДНИХ СТАДИЙ БП

Рано или поздно, по мере прогрессирования заболевания, всем пациентам с БП для поддержания их двигательной активности приходится назначать препараты леводопы. При многолетней терапии препаратами леводопы практически у подавляющего большинства больных развиваются моторные флуктуации и лекарственные дискинезии. Таким образом, на поздних стадиях болезни, помимо коррекции основных клинических проявлений паркинсонизма, врач вынужден бороться и с целым рядом осложнений, связанных с длительным лечением.

Для коррекции моторных флуктуаций используют различные подходы. Первым шагом является оптимизация схемы приема препаратов леводопы, например изменение дозы и кратности приема. Кроме этого, к лечению добавляют препараты, удлиняющие действие разовой дозы леводопы (ингибиторы КОМТ или ингибиторы МАО-В), или добавляют противопаркинсонические средства других групп (АДР, аман-тадины). Способность ингибитора МАО-В разагилин уменьшать выраженность моторных флуктуаций у пациентов на развернутой стадии БП была продемонстрирована в ходе двух крупных исследований PRESTO и LARGO [21, 25]. К тому же в рамках исследования LARGO было отмечено статистически достоверное снижение выраженности застываний, которые являются наиболее инвалидизирующим симптомом БП на поздних стадиях и нередко приводят к падениям [25].

Так как в патогенезе двигательных осложнений большую роль играет короткий период полужизни леводопы и связанное с этим пульсирующее воздействие на дофаминовые рецепторы, реализация концепции постоянной дофаминер-гической стимуляции (т. е. создание тонической, более физиологической активации рецепторов) рассматривается как основное направление для коррекции осложнений длительной терапии на поздних стадиях. Данные метаанализа исследований по оценке эффективности препаратов, применяемых для коррекции моторных флуктуаций, опубликованные в 2010 г., показали преимущество использования АДР [28].

Довольно часто при наличии выраженных дискинезий, связанных с пиковой концентрацией леводопы, необходимо снизить ее разовую дозу, что неизбежно ухудшает проявления паркинсонизма. В условиях уменьшения дозы леводопы

добавление АДР позволяет, не жертвуя эффективностью, свести к минимуму проявления дискинезии [11, 28].

На поздних стадиях БП терапия должна быть направлена не только на лечение двигательных нарушений, но и на коррекцию немоторных проявлений болезни (когнитивных, эмоциональных, болевых, вегетативных, инсомнических и др.). По мере прогрессирования заболевания их выраженность обычно нарастает, что отрицательно сказывается на качестве жизни пациента и создает значительные проблемы в уходе за ним [30]. В ряде случаев для коррекции вышеуказанных нарушений бывает достаточно оптимизировать про-тивопаркинсоническую терапию. При неэффективности этого подхода к лечению добавляются препараты других фармакологических групп (селективные ингибиторы аце-тилхолинэстеразы, антидепрессанты, снотворные и др.).

РОЛЬ СОВРЕМЕННОГО АДР ПРАМИПЕКСОЛА В ТЕРАПИИ БП

Одним из наиболее эффективных препаратов из группы АДР является неэрголиновый агонист прамипексол, преимущественно действующий на D3-подтип D2-дофаминовых рецепторов. Препарат используется в мире с 1997 г. и в многочисленных исследованиях продемонстрировал свою эффективность как на ранних стадиях БП в качестве монотерапии, так и на развернутых стадиях в сочетании с препаратами леводопы [2, 10, 11, 26].

В качестве монотерапии на ранних стадиях прамипексол позволяет улучшить двигательную активность пациентов и отсрочить необходимость назначения леводопы на несколько лет. На поздних стадиях болезни добавление прамипексо-ла к препаратам леводопы позволяет лучше контролировать основные симптомы паркинсонизма, увеличить период «включения», сократить общую длительность периода «выключения», а также снизить общую суточную дозу леводопы, тем самым уменьшая тяжесть лекарственных дискинезий.

На ранних стадиях БП монотерапия прамипексолом улучшает двигательную

активность и позволяет отсрочить назначение леводопы. На поздних стадиях

прамипексол позволяет лучше контролировать симптомы БП и снизить суточную дозу леводопы, уменьшая тяжесть лекарственных дискинезий

Отличительной особенностью прамипексола является его положительное действие на тремор. Результаты плацебо-контролируемого исследования продемонстрировали, что у больных, получающих леводопу, добавление прамипексола к терапии приводит к уменьшению выраженности тремора (по сравнению с плацебо) в среднем на 35% [23].

Одним из факторов, существенно влияющих на качество жизни больных БП и нередко являющихся причиной кажущейся неэффективности противопаркинсонической терапии, является депрессия, которая наблюдается более чем у 50% пациентов [7, 27]. В ряде исследований было продемонстриро-

вано положительное влияние прамипексола на проявления депрессии, причем его эффективность была сопоставима с действием некоторых антидепрессантов группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [12].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В заключение следует отметить, что современные препараты существенно расширяют возможности противопаркин-сонической терапии как на ранней, так и на поздней стадии БП. Возможность сочетания лекарственных средств различных фармакологических групп, например АДР и ингибито-

ров МАО-В, позволяет более длительное время контролировать симптоматику БП без применения леводопы. Добавление этих препаратов на развернутых стадиях дает возможность сгладить побочные проявления, наблюдающиеся при длительном лечении леводопой. Помимо влияния на двигательные функции, прамипексол и разагилин продемонстрировали свою эффективность в коррекции некоторых немоторных проявлений болезни, таких как депрессия, утомляемость и нарушения сна. Рациональное и комплексное лечение значительно улучшает качество жизни и позволяет пациентам сохранять в течение многих лет достаточную социально-бытовую активность.

ЛИТЕРАТУРА

1. Артемьев Д.В., Обухова А.В. Современные подходы к лечению ранних стадий болезни Паркинсона. Consilium medicum, 2008, 10: 101-104.

2. Иванова-Смоленская И.А., Маркова ЕД, Иллариошкин С.Н. и др. Семилетний опыт применения Мирапекса у больных с различными формами первичного паркинсонизма.Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2006, 11: 26-32.

3. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А. Особенности дрожательной формы болезни Паркинсона. В кн.: Дрожательные гиперкинезы. Издательский холдинг «Атмосфера», 2011: 360.

4. Левин О.С. Ранняя терапия болезни Паркинсона разагилином (Азилектом) замедляет прогрессирование заболевания: результаты исследования ADAGIO. Фарматека, 2010, 5: 1-5.

5. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. М.: «МЕДпресс-информ»», 2012, 3-е изд., 351.

6. Левин О.С., Шиндряева Н.Н., Иванов А.К. Особенности лечения поздней стадии болезни Паркинсона. Журнал неврологии и психиатрии 2009, 8: 85-90.

7. Нодель М.Р. Депрессия при болезни Паркинсона. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2010, 4: 11-17.

8. Обухова А.В., Артемьев Д.В. Паркинсонизм на специализированном амбулаторном (опыт работы специализированного консультативного приема больных с паркинсонизмом). Неврологический журнал 2009, 6: 48-54.

9. Федорова Н.В. Агонисты дофаминовых рецепторов - препараты выбора терапии ранних стадий болезни Паркинсона. Consilium medicum. 2008, 12: 55-61.

10. Федорова Н.В., Кулуа Т.К. Опыт применения прамипексола в лечении болезни Паркинсона. Consilium medicum. 2007, 9. 2: 103-107.

11. Яхно Н.Н., Нодель М.Р., Федорова Н.В. и др. Эффективность и переносимость прамипексола (Мирапекса) при продолжительной терапии у пациентов с болезнью Паркинсона. Неврологический журнал. 2004, 9. 3: 25-30.

12. Barone P. Treatment of depressive symptoms in Parkinson's disease. Eur]Neurol 2011, 18 Suppl 1: 11-5.

13. Claveria LE, Calne DB. «On-Off» Phenomena Related to High Plasma Levodopa. Br Med]. 1973, 16, 2(5867): 641-643.

14. Hall ED, Andrus PK, Oostveen JA. Neuroprotective effects of the dopamine D2/D3 agonist pramipexole against postischemic or methamphetamine-induced degeneration of nigrostriatal neurons. Brain Res, 1996, 742 (1-2): 80-8.

15. Hauser RA, Silver D, Choudhry A et al. Randomized, controlled trial of rasagiline as an add-on to dopamine agonists in Parkinson's disease. Movement Disord 2014, 29(8): 1028-34.

16. Holloway RG, Shoulson I, Fahn S et al. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease: a 4-year randomized controlled trial. Arch Neurol. 2004, 61(7): 1044-53.

17. Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson's disease: a clinico-pathological study of 100 cases. ] Neurol Neurosurg Psychiatry, 1992, 55(3): 181-4.

18. Olanow C, Agid Y, Mizuno Y et al. Levodopa in the treatment of Parkinson's disease: current controversies. Mov Disord., 2004, 19(9): 997-1005.

19. Olanow CW, Hauser RA, Jankovic J et al. A randomized, double-blind, placebocontrolled, delayed start study to assess rasagiline as a disease modifying therapy in Parkinson's disease (The ADAGIO Study): rationale, design, and baseline characteristics. Movement Disord, 2008, 23: 2194-2201.

20. Parkinson Study Group. A controlled trial of rasagiline in early Parkinson disease: the TEMPO Study. Arch Neurol, 2002, 59: 1937-43.

21. Parkinson Study Group. A randomized placebo-controlled trail of rasagiline in levodopa-treated patients with Parkinson disease and motor fluctuation: the PRESTO study. Arch Neurol, 2005, 62: 241-248.

22. Parkinson Study Group. Dopamine transporter brain imaging to assess the effects of pramipexole vs. levodopa on Parkinson disease progression. ]AMA,

2002, 287: 1653-61.

23. Pogarell O, Gasser T, van Hilten JJ et al. Pramipexole in patients with Parkinson's disease and marked drug resistant tremor: a randomised, double blind, placebo controlled multicentre study. ] Neurol Neurosurg Psychiatry, 2002, 72 (6): 713-20.

24. Rascol O, Brooks DJ, Korczyn AD et al. Development of dyskinesias in a 5-year trial of ropinirole and L-dopa. Mov Disord., 2006, 21 (11): 1844-50.

25. Raskol O, Brooks DJ, Melamed E et al. Rasagiline as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson's disease and motor fluctuation (LARGO study). Lancet, 2005, 365: 947-954.

26. Reichmann H, Brecht MH, Köster J et al. Pramipexole in routine clinical practice: a prospective observational trial in Parkinson's disease. CNS Drugs.,

2003, 17, 13: 965-973.

27. Schrag A. Quality of life and depression in Parkinson's disease.]Neurol Sci, 2006, 248: 151-157.

28. Stowe R, Ives N, Clarke CE. Meta-analysis of the comparative efficacy and safety of adjuvant treatment to levodopa in later Parkinson's disease. Mov Disord, 2011, 26(4): 587-98.

29. Tolosa ES, Martin WE, Cohen HP et al. Patterns of clinical response and plasma dopa levels in Parkinson's disease. Neurology., 1975, 25(2): 177-83.

30. Weintraub D, Moberg PJ, Duda JE et al. Effect of Psychiatric and Other Nonmotor Symptoms on Disability in Parkinson's Disease. ]ournal of the American Geriatrics Society, 2004, 52 (5): 784-788.