Эффективность сочетания инсулина и метформина в лечении больных сахарным диабетом 2 типа

ТЕРАПИЯ

Эффективность сочетания инсулина и метформина в лечении больных сахарным диабетом 2 типа

Т.В.Горохова

Российский государственный медицинский университет, кафедра эндокринологии и диабетологии ФУВ, Москва

Статья посвящена вопросу эффективности и безопасности комбинированной терапии инсулином и метформином у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Через 6 мес наблюдения отмечено более выраженное снижение уровня гликемии натощак и HbAlc в 1-й группе по сравнению с показателями 2-й группы. Полученные результаты в 1-й группе достигнуты на статистически значимо меньшей дозе инсулина, чем во 2-й группе. Не отмечено прибавки массы тела у пациентов 1-й группы, в то же время во 2-й группе масса тела пациентов увеличилась в среднем на 4,04 кг. Комбинированная терапия инсулином и метформином эффективна в лечении больных сахарным диабетом 2 типа. Ключевые слова: сахарный диабет, инсулин, метформин

Efficacy of insulin and metformin combination in treatment of patients with type 2 diabetes mellitus

T.V.Gorokhova

Russian State Medical University, Department of Endocrinology and Diabetology, Moscow

The main issue of the paper is the efficacy and tolerability of combination therapy with metformin and insulin in patients with type 2 diabetes mellitus. After 6 months observation fasting plasma glucose and HbAlc decreased more significantly in group 1 than in group 2. Also we pointed out that those positive results in group 1 were achieved with much lower doses of insulin than in group 2. Weight of patients in group 1 remained stable while in group 2 we admitted weight gain of 4.04 kg on the average. Combination of insulin and metformin is effective and advisable in treatment of patients with type 2 diabetes mellitus.

Key words: diabetes mellitus, insulin, metformin

Исследование иКРОБ (Великобритания) [1] показало, что компенсация диабета, т.е. поддержание постоянно нормальной или близкой к нормальной концентрации глюкозы в крови, замедляет сроки возникновения и прогрессиро-вание поздних осложнений. Для достижения целевых значений гликемии на определенном этапе заболевания большинство больных нуждаются в назначении инсулина в дополнение к пероральным сахароснижающим препаратам либо в виде моноинсулинотерапии [2, 3]. Комбинация инсулина с производными сульфонилмочевины хорошо изучена [4] и доказала свою целесообразность. Известно, что базальный инсулин, назначаемый в дополнение к производным сульфонилмочевины (ПСМ), обеспечивает подавление продукции глюкозы печенью, то есть снижает препрандиальную гликемию. Базальный инсулин, назначаемый перед сном, эффективно снижает продукцию глюкозы печенью в течение ночи

Для корреспонденции:

Горохова Татьяна Владимировна, аспирант кафедры эндокринологии ФУВ

Российского государственного медицинского университета

Адрес: 127644, Москва, ул. Лобненская, 10

Телефон: (495) 483-9444

E-mail: tat.gor@list.ru

Статья поступила 05.06.2008 г., принята к печати 19.11.2008 г.

и тем самым снижает гликемию натощак. Основным механизмом действия метформина, как и инсулина пролонгированного действия, является подавление печеночного глюко-неогенеза и снижение базальной гликемии. Таким образом, оба препарата действуют на одно и то же звено патогенеза сахарного диабета 2 типа.

Сочетанное назначение инсулина с метформином получило широкое распространение в терапии больных сахарным диабетом 2 типа, однако убедительных данных в пользу явных преимуществ подобной комбинации в настоящее время нет. В ряде исследований были получены данные, свидетельствующие о том, что комбинированная терапия инсулином и метформином ведет к значительному улучшению показателей гликемии, что подтверждается снижением уровня гликированного гемоглобина [5, 6]. Однако исследования, проведенные другими авторами, не выявили достоверных различий в уровне гликемии между группами больных, получавших монотерапию инсулином и комбинацию инсулина с метформином [7, 8]. Кроме того, в исследованиях, посвященных сочетанному назначению инсулина и метформина, для достижения целевых значений гликемии использовались различные суточные дозы метформина. Так, в исследовании S.M.Strowing доза препарата титровалась до 2000 мг/сут. [9].

Эффективность сочетания инсулина и метформина

лечении больных сахарным диабетом 2 типа

В работе H.H.Ponssen максимальная доза препарата составляла 1700 мг/сут. [10], а в исследовании L.S.Hermann суточная доза метформина варьировала от 1500 до 2500 мг [11]. Имеющиеся литературные данные о применении различных доз метформина требуют как клинического анализа, так и статистической обоснованности оптимальных доз. Таким образом, единого подхода к дозированию метформина при его сочетанном назначении с инсулином пролонгированного действия в настоящее время нет.

Учитывая вышеизложенное, целью данного исследования явилось изучение целесообразности комбинации метфор-мина с инсулином пролонгированного действия с определением оптимальных доз метформина.

Пациенты и методы

Под нашим наблюдением находились больные с декомпенсацией сахарного диабета 2 типа (HbA1c - 9,04 ± 0,18), у которых рациональная пероральная сахароснижающая терапия была неэффективной. К проводимому лечению этим больным перед сном был добавлен инсулин пролонгированного действия. Критериями включения в исследование являлись возраст от 40 до 70 лет, уровень гликемии натощак на фоне приема пероральных сахароснижающих препаратов > 6,5 ммоль/л, через 2 ч после приема пищи > 9,0 ммоль/л, HbA1c > 7%, индекс массы тела - от 24 до 50 кг/м2.

В исследование включались только больные СД 2 типа, ранее не получавшие пролонгированный инсулин (ПИ), при условии отсутствия у них противопоказаний к приему производных сульфонилмочевины и метформина. В исследование не включались беременные и кормящие женщины, а также пациентки репродуктивного возраста, не использующие адекватную контрацепцию, больные СД 2 типа с тяжелым общим состоянием, нестабильной стенокардией, тяжелыми заболеваниями печени и почек, с недостаточностью кровообращения III-IV класса по NYHA, с заболеваниями, сопровождающимися дыхательной недостаточностью, с лекарственной и алкогольной зависимостью, наркоманией, любыми заболеваниями и состояниями, сопровождающимися тканевой гипоксией.

Всего в исследование было включено 93 больных (14 мужчин и 79 женщин) в возрасте от 44 до 78 лет (средний возраст 61,5 ± 0,78 года) c длительностью СД от 2 до 30 лет. На фоне применения пероральных сахароснижающих препаратов у всех пациентов на момент включения в исследование отмечалась декомпенсация сахарного диабета (HbA1c - 9,04 ± 0,18%, гликемия натощак - 9,56 ± 0,26 ммоль/л).

Всем больным проводилась титрация ночной дозы пролонгированного инсулина до достижения целевых показателей гликемии натощак. По типу получаемой терапии пациенты были разделены на две группы.

В 1-й группе (n = 63) пациенты получали пролонгированный инсулин перед сном в сочетании с производными суль-фонилмочевины и метформином, а во 2-й группе (n = 30) -ПСМ в сочетании только с ПИ перед сном.

В свою очередь больные 1-й группы были разделены на 3 подгруппы. Пациентам 1а подгруппы (n = 25) были назначены производные сульфонилмочевины в сочетании с инсулином пролонгированного действия и метформином в пер-

воначальной дозе 1000 мг на ночь. Впоследствии для достижения целевых значений гликемии перед обедом был добавлен метформин в дозе 500 мг во время завтрака. При отсутствии гипогликемии и при хорошей переносимости доза препарата титровалась до 1000 мг. Аналогично доза метформина титровалась с целью достижения целевых значений гликемии перед ужином. Таким образом, суммарная доза метформина в этой подгруппе составила от 2000 до 3000 мг/сут.

В 1б подгруппе (n = 21) больные получали ПСМ в сочетании с ПИ и метформином 500 мг перед сном, впоследствии метформин в дозе 500 мг был добавлен в завтрак и в обед. Общая суточная доза метформина в этой группе не превышала 1500 мг.

У 17 пациентов 1в подгруппы в связи с невозможностью добиться целевых показателей постпрандиальной гликемии на фоне применения максимальной дозы препаратов суль-фонилмочевины перед едой был добавлен инсулин короткого действия (КИ). В этой подгруппе пациенты получали сочетание инсулина короткого и пролонгированного действия с метформином в дозе от 2000 до 3000 мг/сут.

Эффективность лечения оценивалась по уровню гликемии натощак, HbA1c, динамике массы тела и состоянию ли-пидного спектра плазмы крови. С особой тщательностью регистрировались любые проявления гипогликемии.

Пациенты вели дневник самоконтроля, в котором фиксировали уровни гликемии натощак, через 2 ч после еды, перед основными приемами пищи, а также дозы получаемых препаратов и любые проявления гипогликемии. Минимальный период наблюдения составил 6 мес, максимальный - 2 года.

Показатели, полученные во время исследования, обрабатывались и анализировались в соответствии с параметрическими методами традиционной статистики (анализ вариационного ряда) с получением средних значений (М) и средней ошибки (m). Оценка доверительности различий между группами и между однородными показателями в пределах каждой группы была выполнена на основе расчета t-критерия Стьюдента. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05. Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере в программе Windows 2000 с использованием пакета прикладных программ Exsel, BIOSTAT и Statistica 6.

Результаты исследования и их обсуждение

Предварительные результаты исследования показали, что через 6 мес. наблюдения гликемия натощак оказалась достоверно ниже в 1-й группе пациентов, получавших ПИ перед сном в сочетании с метформином, по сравнению со 2-й группой пациентов, не получавших метформин (6,57 ± 0,12 vs. 5,85 ± 0,1; р < 0,05). Снижение гликемии натощак у этих больных способствовало более значимому снижению HbA1c (8,02 ± 0,1 vs. 7,38 ± 0,1; р < 0,05). Важно отметить, что положительные результаты лечения в этой группе были достигнуты при назначении меньшей суточной дозы инсулина (26,8 ± 1,54 vs. 39,0 ± 2,43; р < 0,05). За период наблюдения статистически значимого влияния на массу тела метформин не оказал (90,3 ± 2,3 vs. 91,5 ± 3,2; р < 0,05). Полученные данные свидетельствуют о том, что масса тела пациентов, получавших метформин в сочетании с инсулином пролонги-

Т.В.Горохова / Вестник РГМУ, 2009, №1, с. 12-14

рованного действия, оставалась стабильной, в то время как больные, получавшие только ПСМ и инсулин, прибавили в массе тела в среднем 4,04 кг.

В 1а подгруппе больных, получавших ПСМ в сочетании с ПИ и метформином в дозе от 2000 до 3000 мг/сут, гликемия натощак снизилась с 10,15 ± 0,48 ммоль/л до 5,88 ± 0,09 ммоль/л (р < 0,001), а НЬД1о - с 8,82 ± 0,25% до 7,26 ± 0,12% (р < 0,001). На фоне терапии масса тела пациентов оставалась стабильной - 92,2 ± 3,03 уб. 91,9 ± 2,84.

В 1б подгруппе больных, получавших производные сульфо-нилмочевины в сочетании с инсулином пролонгированного действия и метформином в дозе до 1500 мг/сут, гликемия натощак и гликированный гемоглобин тоже достоверно снизились - с 8,55 ± 0,44 ммоль/л до 6,05 ± 0,18 ммоль/л (р < 0,001) и с 9,6 ± 0,3% до 7,57 ± 0,17% (р < 0,001) соответственно. В отличие от больных 1а подгруппы, получавших более высокую дозу метформина в сочетании с ПСМ и ПИ, в 1б подгруппе было отмечено увеличение массы тела пациентов в среднем на 2,3 кг - 85,7 ± 3,8 уб. 88 ± 4 кг (р = 0,6). В обеих подгруппах отмечено незначительное увеличение дозы инсулина -с 18,4 ± 1,89 ЕД до 24,5 ± 2,42 ЕД (р = 0,05) в 1а подгруппе и с 25 ± 1,89 ЕД до 30,2 ± 1,86 ЕД (р = 0,06) в 1б подгруппе.

Результаты анализа показали, что в 1в подгруппе пациентов, получавших сочетание ПИ и КИ с метформином (в дозе до 3000 мг/сут), гликемия натощак также достоверно снизилась с 9,5 ± 0,56 ммоль/л до 6,3 ± 0,14 ммоль/л (р < 0,001), а НЬД1о - с 9,3 ± 0,22% до 7,8 ± 0,17% (р < 0,001). На фоне терапии у пациентов отмечена прибавка массы тела -91,6 ± 4,8 уб. 93,9 ± 4,78 кг (р = 0,7). В данной подгруппе пациентов отмечено статистически значимое увеличение дозы инсулина пролонгированного действия - в среднем на 17 ЕД -30,4 ± 2,8 уб. 47,5 ± 4,9 (р < 0,05). Возможно, данное изменение связано с тем, что у пациентов в этой подгруппе более выражена инсулинорезистентность по сравнению с остальной популяцией исследования. Индекс массы тела, по которому косвенно можно судить о инсулинорезистентности в данной подгруппе, составлял 35,1 ± 1,2 кг/м2 по сравнению с 32,3 ± 0,5 кг/м2 (р = 0,02) в остальной популяции исследования.

В то же время следует отметить, что в 1-й группе пациентов, получавших комбинированную терапию инсулином и метформином, несколько чаще отмечались эпизоды гипогликемии по сравнению со 2-й группой пациентов, получавших только ПИ в сочетании с ПСМ: в среднем 13 эпизодов гипогликемии в 1-й группе (гликемия < 3,5 ммоль/л, эпизоды купированы пациентом самостоятельно после приема легкоусваиваемых углеводов) по сравнению с 8 эпизодами во 2-й группе.

Как и следовало ожидать, добавление инсулина пролонгированного действия сопровождалось улучшением показателей гликемии во всех группах лечения. Однако анализ полученных данных показал, что более выраженное снижение гликемии натощак и гликированного гемоглобина было достигнуто на фоне совместного применения метформина с комбинированной инсулинотерапией по сравнению с применением терапии ПСМ в сочетании с ПИ. Результаты исследования свидетельствуют о том, что наиболее заметное снижение уровня гликемии было достигнуто у пациентов, получавших ПСМ в сочетании с ПИ и метформином в дозе от 2000 до 3000 мг/сут. В то же время необходимо отметить, что раз-

личия между подгруппами пациентов 1а и 1б, получавших различные дозы метформина, и подгруппой 1в (терапия коротким инсулином) не были статистически значимыми. Убедительные данные получены в отношении динамики массы тела пациентов на фоне различных видов терапии. Данные, полученные в исследовании, указывают на то, что назначение комбинированной терапии с применением метформина и ПСМ сопровождалось меньшим приростом дозы инсулина по сравнению с терапией ПСМ и ПИ.

Таким образом, можно сделать вывод, что совместное применение метформина и инсулина эффективно в отношении снижения уровня гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Возможно, меньший прирост дозы инсулина способствовал тому, что у пациентов была менее выражена гиперин-сулинемия, а следовательно, не стимулировался аппетит. Доказательством этого служит тот факт, что у больных, получавших метформин в составе комбинированной терапии, удалось предотвратить или уменьшить прибавку массы тела, которая, как правило, наблюдается на фоне инсулинотерапии. В то же время следует отметить, что у пациентов, получавших метформин в составе комбинированной терапии, чаще отмечались эпизоды гипогликемии. Возможно, данный факт объясняется тем, что на фоне сочетанного применения метфор-мина и инсулина глюконеогенез блокируется более эффективно, чем на фоне монотерапии инсулином. При этом достигается более выраженное снижение базальной гликемии, но вместе с тем и возрастает риск гипогликемии.

Литература

1. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes // Lancet. - 1998. -V.352. - P.837-853.

2. Дедов И.И., Демидова И.Ю. Основные принципы терапии сахарного диабета 2 типа // Сахарный диабет. - 1999. - № 1. - С.23-27.

3. Демидова И.Ю. Лечение сахарного диабета 2 типа // Фарматека. - 2002. -№5. - С.3-8.

4. Jonson J.L., Wolf S.L., Kabadi U.M. Efficacy of insulin and sulfonylurea combination therapy in type II diabetes: a meta-analysis of the randomized placebo-controlled trials // Arch. Intern. Med. - 1996. - V.156. - P.259-264.

5. Aviles-Santa L., Sinding J., Raskin P. Effects of metformin in patients with poorly controlled, insulin-treated type 2 diabetes mellitus: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Ann. Intern. Med. - 1999. - V.131. - P.182-188.

6. Wulffele M.G., Kooy A., Lehert Ph. et al. Combination of insulin and metformin in the treatment of type 2 diabetes // Diabetes Care. - 2002. - V.25. - P.2133-2140.

7. Chaudhury A., Tomar R., Mohanty P. The combination of insulin and metformin in treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus // Endocr. Pract. - 1998. -V.4 (5). - P.259-267.

8. Fritsche A., Stumvoll M. Intensive insulin therapy combined with metformin in obese type 2 diabetic patients // Acta Diabetol. - 2000. - V.37 (1). - P.13-18.

9. Strowing S.M., Aviles-Santa M.L., Raskin P. Comparison of insulinotherapy and combination therapy with insulin and metformin or insulin and troglitazone in type 2 diabetes // Diabetes Care. - 2002. - V.25. - P.1691-1698.

10. Ponssen H.H., Elte J.W. Combined metformin and insulin therapy for patients with patients with type 2 diabetes mellitus // Clin. Ther. - 2000. - V.22 (6). - P.709-718.

11. Hermann L.S., Katzman P., Lager I. et al. Long-term glycaemic improvement after addition of metformin to insulin in insulin-treated obese type 2 diabetes patients // Diabetes Obes. Metab. - 2001. - V.3 (6). - P.428-434.