АНТИТЕЛА ПРОТИВ TNFRSF9 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, который связывается с 4-1BB (член 9 суперсемейства рецепторов TNF), содержащие
вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую области, определяющие комплементарность, (CDR) 1, 2 и 3, где область VH CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична выбранной аминокислотной последовательности VH CDR1, область VH CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична выбранной аминокислотной последовательности VH CDR2, а область VH CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична выбранной аминокислотной последовательности VH CDR3; и
вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую CDR 1, 2 и 3, где область VL CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична выбранной аминокислотной последовательности VL CDR1, область VL CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична выбранной аминокислотной последовательности VL CDR2, и область VL CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична выбранной аминокислотной последовательности VL CDR3,
где выбранные аминокислотные последовательности VH CDR 1, 2 и 3 и выбранные аминокислотные последовательности VL CDR 1, 2 и 3 представляют собой одну из следующих:
(1) выбранные аминокислотные последовательности VH CDR 1, 2, 3 представлены в SEQ ID NO:1, 2, 3, соответственно, и выбранные аминокислотные последовательности VL CDR 1, 2, 3 представлены в SEQ ID NO:4, 5, 6, соответственно;
(2) выбранные аминокислотные последовательности VH CDR 1, 2, 3 представлены в SEQ ID NO:7, 8, 9, соответственно, и выбранные аминокислотные последовательности VL CDR 1, 2, 3 представлены в SEQ ID NO:10, 11, 12, соответственно;
(3) выбранные аминокислотные последовательности VH CDR 1, 2, 3 представлены в SEQ ID NO:13, 14, 15, соответственно, а выбранные аминокислотные последовательности VL CDR 1, 2, 3 представлены в SEQ ID NO:16, 17, 18, соответственно;
(4) выбранные аминокислотные последовательности VH CDR 1, 2, 3 представлены в SEQ ID NO:19, 20, 21, соответственно, и выбранные аминокислотные последовательности VL CDR 1, 2, 3 представлены в SEQ ID NO:22, 23, 24, соответственно;
(5) выбранные аминокислотные последовательности VH CDR 1, 2, 3 представлены в SEQ ID NO:25, 26, 27, соответственно, и выбранные аминокислотные последовательности VL CDR 1, 2, 3 представлены в SEQ ID NO:28, 29, 30, соответственно;
(6) выбранные аминокислотные последовательности VH CDR 1, 2, 3 представлены в SEQ ID NO:31, 32, 33, соответственно, и выбранные аминокислотные последовательности VL CDR 1, 2, 3 представлены в SEQ ID NO:34, 35, 36, соответственно;
(7) выбранные аминокислотные последовательности VH CDR 1, 2, 3 представлены в SEQ ID NO:37, 38, 39, соответственно, и выбранные аминокислотные последовательности VL CDR 1, 2, 3 представлены в SEQ ID NO:40, 41, 42, соответственно;
(8) выбранные аминокислотные последовательности VH CDR 1, 2, 3 представлены в SEQ ID NO:43, 44, 45, соответственно, и выбранные аминокислотные последовательности VL CDR 1, 2, 3 представлены в SEQ ID NO:46, 47, 48, соответственно;
(9) выбранные аминокислотные последовательности VH CDR 1, 2, 3 представлены в SEQ ID NO:49, 50, 51, соответственно, и выбранные аминокислотные последовательности VL CDR 1, 2, 3 представлены в SEQ ID NO:52, 53, 54, соответственно;
(10) выбранные аминокислотные последовательности VH CDR 1, 2, 3 представлены в SEQ ID NO:55, 56, 57, соответственно, и выбранные аминокислотные последовательности VL CDR 1, 2, 3 представлены в SEQ ID NO:58, 59, 60, соответственно;
(11) выбранные аминокислотные последовательности VH CDR 1, 2, 3 представлены в SEQ ID NO:61, 62, 63, соответственно, и выбранные аминокислотные последовательности VL CDR 1, 2, 3 представлены в SEQ ID NO:64, 65, 66, соответственно;
(12) выбранные аминокислотные последовательности VH CDR 1, 2, 3 представлены в SEQ ID NO:67, 68, 69, соответственно, и выбранные аминокислотные последовательности VL CDR 1, 2, 3 представлены в SEQ ID NO:70, 71, 72, соответственно;
(13) выбранные аминокислотные последовательности VH CDR 1, 2, 3 представлены в SEQ ID NO:73, 74, 75, соответственно, и выбранные аминокислотные последовательности VL CDR 1, 2, 3 представлены в SEQ ID NO:76, 77, 78, соответственно;
(14) выбранные аминокислотные последовательности VH CDR 1, 2, 3 представлены в SEQ ID NO:79, 80, 81, соответственно, и выбранные аминокислотные последовательности VL CDR 1, 2, 3 представлены в SEQ ID NO:82, 83, 84, соответственно;
(15) выбранные аминокислотные последовательности VH CDR 1, 2, 3 представлены в SEQ ID NO:85, 86, 87, соответственно, и выбранные аминокислотные последовательности VL CDR 1, 2, 3 представлены в SEQ ID NO:88, 89, 90, соответственно;
(16) выбранные аминокислотные последовательности VH CDR 1, 2, 3 представлены в SEQ ID NO:91, 92, 93, соответственно, и выбранные аминокислотные последовательности VL CDR 1, 2, 3 представлены в SEQ ID NO:94, 95, 96, соответственно;
(17) выбранные аминокислотные последовательности VH CDR 1, 2, 3 представлены в SEQ ID NO:97, 98, 99, соответственно, и выбранные аминокислотные последовательности VL CDR 1, 2, 3 представлены в SEQ ID NO:100, 101, 102, соответственно;
(18) выбранные аминокислотные последовательности VH CDR 1, 2, 3 представлены в SEQ ID NO:103, 104, 105, соответственно, и выбранные аминокислотные последовательности VL CDR 1, 2, 3 представлены в SEQ ID NO:106, 107, 108, соответственно.
2. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где VH содержит CDR 1, 2, 3 с аминокислотными последовательностями, представленными в SEQ ID NO:1, 2 и 3, соответственно, и VL содержит CDR 1, 2, 3 с аминокислотными последовательностями, представленными в SEQ ID NO:4, 5 и 6, соответственно.
3. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где VH содержит CDR 1, 2, 3 с аминокислотными последовательностями, представленными в SEQ ID NO:7, 8 и 9, соответственно, и VL содержит CDR 1, 2, 3 с аминокислотными последовательностями, представленными в SEQ ID NO:10, 11 и 12, соответственно.
4. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где VH содержит CDR 1, 2, 3 с аминокислотными последовательностями, представленными в SEQ ID NO:13, 14 и 15, соответственно, и VL содержит CDR 1, 2, 3 с аминокислотными последовательностями, представленными в SEQ ID NO:16, 17 и 18, соответственно.
5. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-4, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент специфически связываются с человеческим 4-1BB.
6. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-5, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент представляют собой гуманизированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
7. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-6, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент представляют собой одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFV).
8. Нуклеиновая кислота, содержащая полинуклеотид, кодирующий полипептид, содержащий
(1) тяжелую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую области, определяющие комплементарность, (CDR) 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:1, 2, и 3, соответственно, и где VH, спариваясь с вариабельной областью легкой цепи (VL), содержащей аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:225, 226, 227, 228 или 244, связывается с 4-1BB;
(2) легкую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VL, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:4, 5 и 6, соответственно, и где VL, спариваясь с VH, содержащей аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:221, 222, 223, 224, или 243, связывается с 4-1BB;
(3) тяжелую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:7, 8 и 9, соответственно, и где VH, спариваясь с вариабельной областью легкой цепи (VL), содержащей аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:232, 233, 234, 235, или 246, связывается с 4-1BB;
(4) легкую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VL, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:10, 11 и 12, соответственно, и где VL, спариваясь с VH, содержащей аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:229, 230, 231, 245 или 4, связывается с 4-1BB;
(5) тяжелую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:13, 14 и 15, соответственно, и где VH, спариваясь с вариабельной областью легкой цепи (VL), содержащей аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:239, 240, 241, 242, или 248, связывается с 4-1BB;
(6) легкую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VL, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:16, 17 и 18, соответственно, и где VL, спариваясь с VH, содержащей аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:236, 237, 238, или 247, связывается с 4-1BB;
(7) тяжелую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VH, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:19, 20, 21, соответственно, и где VH, спариваясь с VL, содержащей аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:250, связывается с 4-1BB;
(8) легкую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VL, содержащую CDR 1, 2, и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:22, 23, 24, соответственно, и где VL, спариваясь с VH, содержащей аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:249, связывается с 4-1BB;
(9) тяжелую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VH, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:25, 26, 27, соответственно, и где VH, спариваясь с VL, содержащей аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:252, связывается с 4-1BB;
(10) легкую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VL, содержащую CDR 1, 2, и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:28, 29 и 30, соответственно, и где VL, спариваясь с VH, содержащей аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:251, связывается с 4-1BB;
(11) тяжелую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VH, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:31, 32, 33, соответственно, и где VH, спариваясь с VL, содержащей аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:254, связывается с 4-1BB;
(12) легкую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VL, содержащую CDR 1, 2, и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:34, 35, 36, соответственно, и где VL, спариваясь с VH, содержащей аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:253, связывается с 4-1BB;
(13) тяжелую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VH, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:37, 38, 39, соответственно, и где VH, спариваясь с VL, содержащей аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:256, связывается с 4-1BB;
(14) легкую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VL, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:40, 41 и 42, соответственно, и где VL, спариваясь с VH, содержащей аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:255, связывается с 4-1BB;
(15) тяжелую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VH, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:43, 44, 45, соответственно, и где VH, спариваясь с VL, содержащей аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:258, связывается с 4-1BB;
(16) легкую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VL, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:46, 47, 48, соответственно, и где VL, спариваясь с VH, содержащей аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:257, связывается с 4-1BB;
(17) тяжелую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VH, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:49, 50, 51, соответственно, и где VH, спариваясь с VL, содержащей аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:260, связывается с 4-1BB;
(18) легкую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VL, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:52, 53, 54, соответственно, и где VL, спариваясь с VH, содержащей аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:259, связывается с 4-1BB;
(19) тяжелую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VH, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:55, 56, 57, соответственно, и где VH, спариваясь с VL, содержащей аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:262, связывается с 4-1BB;
(20) легкую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VL, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:58, 59, 60, соответственно, и где VL, спариваясь с VH, содержащей аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:261, связывается с 4-1BB;
(21) тяжелую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VH, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:61, 62, 63, соответственно, и где VH, спариваясь с VL, содержащей аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:264, связывается с 4-1BB;
(22) легкую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VL, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:64, 65, 66, соответственно, и где VL, спариваясь с VH, содержащей аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:263, связывается с 4-1BB;
(23) тяжелую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VH, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:67, 68, 69, соответственно, и где VH, спариваясь с VL, содержащей аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:266, связывается с 4-1BB;
(24) легкую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VL, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:70, 71, 71, соответственно, и где VL, спариваясь с VH, содержащей аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:265, связывается с 4-1BB;
(25) тяжелую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VH, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:73, 74, 75, соответственно, и где VH, спариваясь с VL, содержащей аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:268, связывается с 4-1BB;
(26) легкую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VL, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:76, 77, 78, соответственно, и где VL, спариваясь с VH, содержащей аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:267, связывается с 4-1BB;
(27) тяжелую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VH, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:79, 80, 81, соответственно, и где VH, спариваясь с VL, содержащей аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:270, связывается с 4-1BB;
(28) легкую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VL, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:82, 83, 84, соответственно, и где VL, спариваясь с VH, содержащей аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:269, связывается с 4-1BB;
(29) тяжелую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VH, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:85, 86, 87, соответственно, и где VH, спариваясь с VL, содержащей аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:272, связывается с 4-1BB;
(30) легкую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VL, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:88, 89, 90, соответственно, и где VL, спариваясь с VH, содержащей аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:271, связывается с 4-1BB;
(31) тяжелую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VH, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:91, 92, 93, соответственно, и где VH, спариваясь с VL, содержащей аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:274, связывается с 4-1BB;
(32) легкую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VL, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:94, 95, 96, соответственно, и где VL, спариваясь с VH, содержащей аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:273, связывается с 4-1BB;
(33) тяжелую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VH, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:97, 98, 99, соответственно, и где VH, спариваясь с VL, содержащей аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:276, связывается с 4-1BB;
(34) легкую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VL, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:100, 101, 102, соответственно, и где VL, спариваясь с VH, содержащей аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:275, связывается с 4-1BB;
(35) тяжелую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VH, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:103, 104, 105, соответственно, и где VH, спариваясь с VL, содержащей аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:278, связывается с 4-1BB;
(36) легкую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VL, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:106, 107, 108, соответственно, и где VL, спариваясь с VH, содержащей аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:277, связывается с 4-1BB;
9. Нуклеиновая кислота по п.8, отличающаяся тем, что нуклеиновая кислота содержит полинуклеотид, кодирующий полипептид, содержащий тяжелую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VH, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:1, 2 и 3, соответственно.
10. Нуклеиновая кислота по п.8, отличающаяся тем, что нуклеиновая кислота содержит полинуклеотид, кодирующий полипептид, содержащий легкую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VL, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:4, 5 и 6, соответственно.
11. Нуклеиновая кислота по п.8, отличающаяся тем, что нуклеиновая кислота содержит полинуклеотид, кодирующий полипептид, содержащий тяжелую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VH, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:7, 8 и 9, соответственно.
12. Нуклеиновая кислота по п.8, отличающаяся тем, что нуклеиновая кислота содержит полинуклеотид, кодирующий полипептид, содержащий легкую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VL, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:10, 11 и 12, соответственно.
13. Нуклеиновая кислота по п.8, отличающаяся тем, что нуклеиновая кислота содержит полинуклеотид, кодирующий полипептид, содержащий тяжелую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VH, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:13, 14 и 15, соответственно.
14. Нуклеиновая кислота по п.8, отличающаяся тем, что нуклеиновая кислота содержит полинуклеотид, кодирующий полипептид, содержащий легкую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VL, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:16, 17 и 18, соответственно.
15. Нуклеиновая кислота по любому из пп.8-14, отличающаяся тем, что VH, спариваясь с VL, специфически связывается с человеческим 4-1BB, или VL, спариваясь с VH, специфически связывается с человеческим 4-1BB.
16. Нуклеиновая кислота по любому из пп.8-15, отличающаяся тем, что тяжелая цепь иммуноглобулина или ее фрагмент представляют собой тяжелую цепь гуманизированного иммуноглобулина или ее фрагмент, а легкая цепь иммуноглобулина или ее фрагмент представляют собой легкую цепь гуманизированного иммуноглобулина или ее фрагмент.
17. Нуклеиновая кислота по любому из пп.8-16, отличающаяся тем, что нуклеиновая кислота кодирует одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv).
18. Нуклеиновая кислота по любому из пп.8-17, отличающаяся тем, что нуклеиновая кислота представляет собой кДНК.
19. Вектор, содержащий одну или более нуклеиновых кислот по любому из пп.8-18.
20. Вектор, содержащий две нуклеиновые кислоты по любому из пп.8-18, где вектор кодирует область VL и область VH, которые вместе связываются с 4-1BB.
21. Пара векторов, где каждый вектор содержит одну из нуклеиновых кислот по любому из пп.8-18, где вместе пара векторов кодирует область VL и область VH, которые вместе связываются с 4-1BB.
22. Клетка, содержащая вектор по п.19 или 20, или пару векторов по п.21.
23. Клетка по п.22, отличающаяся тем, что клетка представляет собой клетку СНО.
24. Клетка, содержащая одну или более нуклеиновых кислот по любому из пп.8-18.
25. Клетка, содержащая две нуклеиновые кислоты по любому из пп.8-18.
26. Клетка по п.25, отличающаяся тем, что две нуклеиновые кислоты вместе кодируют область VL и область VH, которые вместе связываются с 4-1BB.
27. Способ получения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, включающий
(a) культивирование клетки по любому из пп.22-26 в условиях, достаточных для того, чтобы клетка продуцировала антитело или антигенсвязывающий фрагмент; и
(b) сбор антитела или антигенсвязывающего фрагмента, продуцируемых клеткой.
28. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связываются с 4-1BB, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична выбранной последовательности VH, и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична выбранной последовательности VL, где выбранная последовательность VH и выбранная последовательность VL представляют собой одну из следующих
(1) выбранная последовательность VH представляет собой SEQ ID NO:221, 222, 223, 224 или 243, и выбранная последовательность VL представляет собой SEQ ID NO:225, 226, 227, 228 или 244;
(2) выбранная последовательность VH представляет собой SEQ ID NO:229, 230, 231 или 245, и выбранная последовательность VL представляет собой SEQ ID NO:232, 233, 234, 235 или 246;
(3) выбранная последовательность VH представляет собой SEQ ID NO:236, 237, 238 или 247, и выбранная последовательность VL представляет собой SEQ ID NO:239, 240, 241, 242 или 248;
(4) выбранная последовательность VH представляет собой SEQ ID NO:249, и выбранная последовательность VL представляет собой SEQ ID NO:250;
(5) выбранная последовательность VH представляет собой SEQ ID NO:251, и выбранная последовательность VL представляет собой SEQ ID NO:252;
(6) выбранная последовательность VH представляет собой SEQ ID NO:253, и выбранная последовательность VL представляет собой SEQ ID NO:254;
(7) выбранная последовательность VH представляет собой SEQ ID NO:255, и выбранная последовательность VL представляет собой SEQ ID NO:256;
(8) выбранная последовательность VH представляет собой SEQ ID NO:257, и выбранная последовательность VL представляет собой SEQ ID NO:258;
(9) выбранная последовательность VH представляет собой SEQ ID NO:259, и выбранная последовательность VL представляет собой SEQ ID NO:260;
(10) выбранная последовательность VH представляет собой SEQ ID NO:261, и выбранная последовательность VL представляет собой SEQ ID NO:262;
(11) выбранная последовательность VH представляет собой SEQ ID NO:263, и выбранная последовательность VL представляет собой SEQ ID NO:264;
(12) выбранная последовательность VH представляет собой SEQ ID NO:265, и выбранная последовательность VL представляет собой SEQ ID NO:266;
(13) выбранная последовательность VH представляет собой SEQ ID NO:267, и выбранная последовательность VL представляет собой SEQ ID NO:268;
(14) выбранная последовательность VH представляет собой SEQ ID NO:269, и выбранная последовательность VL представляет собой SEQ ID NO:270;
(15) выбранная последовательность VH представляет собой SEQ ID NO:271, и выбранная последовательность VL представляет собой SEQ ID NO:272;
(16) выбранная последовательность VH представляет собой SEQ ID NO:273, и выбранная последовательность VL представляет собой SEQ ID NO:274;
(17) выбранная последовательность VH представляет собой SEQ ID NO:275, и выбранная последовательность VL представляет собой SEQ ID NO:276;
(18) выбранная последовательность VH представляет собой SEQ ID NO:277, и выбранная последовательность VL представляет собой SEQ ID NO:278.
29. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.28, где VH содержит последовательность SEQ ID NO:236, а VL содержит последовательность SEQ ID NO:240.
30. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.28, где VH содержит последовательность SEQ ID NO:221, а VL содержит последовательность SEQ ID NO:225.
31. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.28-30, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент специфически связываются с человеческим 4-1BB.
32. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.28-31, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент представляют собой гуманизированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
33. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.28-31, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент представляют собой одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFV).
34. Конъюгат антитело-лекарственное средство, содержащий антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-7 и 28-33, ковалентно связанные с терапевтическим агентом.
35. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.34, где терапевтический агент представляет собой цитотоксический или цитостатический агент.
36. Способ лечения онкологического пациента, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-7 и 28-33, или конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 34 или 35.
37. Способ по п.36, где у пациента имеется солидная опухоль.
38. Способ по п.36, где онкологическое заболевание представляет собой рак молочной железы, рак ротоглотки, рак яичников, В-клеточную лимфому или неходжкинскую лимфому.
39. Способ по п.36, где онкологическое заболевание представляет собой немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), меланому, B-клеточную неходжкинскую лимфому, колоректальный рак или множественную миелому.
40. Способ уменьшения скорости роста опухоли, где способ включает введение пациенту эффективного количества композиции, содержащей антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-7 и 28-33, или конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 34 или 35.
41. Способ уничтожения опухолевой клетки, где способ включает введение пациенту эффективного количества композиции, содержащей антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-7 и 28-33, или конъюгата антитело-лекарственное средство по п. 34 или 35.
42. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-7 и 28-33 и фармацевтически приемлемый носитель.
43. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат антитело-лекарственное средство по п.34 или 35 и фармацевтически приемлемый носитель.
44. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-7 и 28-33, или конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 34 или 35, где антитело представляет собой антитело IgG1.
45. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-7 и 28-33, или конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 34 или 35, где антитело представляет собой человеческое антитело IgG1.
46. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связываются с 4-1BB, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую области, определяющие комплементарность, (CDR) 1, 2 и 3, где область VH CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична выбранной аминокислотной последовательности VH CDR1, область VH CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична выбранной аминокислотной последовательности VH CDR2, а область VH CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична выбранной аминокислотной последовательности VH CDR3; и
вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую CDR 1, 2 и 3, где область VL CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична выбранной аминокислотной последовательности VL CDR1, область VL CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична выбранной аминокислотной последовательности VL CDR2, и область VL CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая, по меньшей мере, на 80% идентична выбранной аминокислотной последовательности VL CDR3,
где выбранные аминокислотные последовательности VH CDR 1, 2 и 3 и выбранные аминокислотные последовательности VL CDR, 1, 2 и 3 выбраны из одного из антител, представленных в Таблице 3.
47. Антитело IgG1 или его антигенсвязывающий фрагмент по п.46, где выбранные аминокислотные последовательности VH CDR 1, 2, 3 представлены в SEQ ID NO:279-281, соответственно, и выбранные аминокислотные последовательности VL CDR 1, 2, 3 представлены в SEQ ID NO:282-284 соответственно.
48. Антитело IgG1 или его антигенсвязывающий фрагмент по п.46, где антитело представляет собой человеческое антитело IgG1.
49. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связываются с 4-1BB, содержащее вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична выбранной последовательности VH, и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична выбранной последовательности VL, где выбранная последовательность VH и выбранная последовательность VL выбраны из одного из антител, представленных в Таблице 3.
50. Антитело IgG1 или его антигенсвязывающий фрагмент по п.49, где выбранная последовательность VH представляет собой SEQ ID NO:459, и выбранная последовательность VL представляет собой SEQ ID NO:460.
51. Антитело IgG1 или его антигенсвязывающий фрагмент по п.49, где антитело представляет собой человеческое антитело IgG1.
52. Способ лечения онкологического пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества антитела IgG1 против 4-1BB или его антигенсвязывающего фрагмента и терапевтически эффективного количества антитела против PD-1 или его антигенсвязывающего фрагмента.
53. Способ по п.52, где антитело против PD-1 представляет собой антитело IgG4 против PD-1.
54. Способ по п.52, где антитело против PD-1 представляет собой пембролизумаб.
55. Способ лечения онкологического пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества антитела IgG1 против 4-1BB или его антигенсвязывающего фрагмента и терапевтически эффективного количества антитела против CTLA4 или его антигенсвязывающего фрагмента.
56. Способ по п.52, где антитело против CTLA4 представляет собой антитело IgG1 против CTLA или антитело IgG2 против CTLA.
57. Способ по п.52, где антитело против CTLA4 представляет собой ипилимумаб или тремелимумаб.