СОЕДИНЕНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ АГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К РЕЦЕПТОРУ S1P5
COMPOUNDS WITH AGONISTIC ACTIVITY RELATIVELY TO S1P5 RECEPTOR

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001]
Настоящее изобретение в одном аспекте относится к соединению, представленному общей формулой (V):
(V)
(где все символы имеют такие же значения, как описано ниже) или его фармацевтически приемлемой соли (далее иногда сокращенно обозначаемому как соединение по настоящему изобретению).
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002]
Сфингозин-1-фосфат [(2S,3R,4E)-2-амино-3-гидроксиоктадек-4-енил-1-фосфат; в дальнейшем иногда сокращенно называемый S1P] представляет собой липид, который синтезируется в результате метаболизма сфинголипидов в клетках и внеклеточной функции секретированной сфингозинкиназы. Предполагается, что сфингозин-1-фосфат действует как медиатор межклеточного взаимодействия, а также как внутриклеточный вторичный мессенджер.
[0003]
5
5
5
5
5
Среди рецепторов S1P относительно рецептора S1P (EDG-8) известно, что рецептор S1P (EDG-8) высоко экспрессируется в олигодендроцитах (олигодендроглиях) и клетках-предшественниках олигодендроцитов. Выявлено, что при активации рецептора S1P рецептор S1P способствует индукции дифференцировки клеток-предшественников олигодендроцитов в сами олигодендроциты (см. непатентная литература 1 и 2). Олигодендроциты представляют собой разновидность глиальных клеток, которые образуют миелиновые оболочки (миелин), связываясь с аксонами нервных клеток. Соответственно, считается, что соединение, которое обладает агонистической активностью по отношению к рецептору S1P, может быть использовано при лечении нейродегенеративного заболевания или демиелинизирующего заболевания, такого как рассеянный склероз, поскольку соединение способствует регенерации утраченного миелина (демиелинизации) в клетках нервной системы.
[0004]
5
5
Кроме того, известно, что рецептор S1P высоко экспрессируется также в клетках естественных киллеров (NK), и обнаружено, что миграция NK-клеток индуцируется активацией рецептора S1P (см. непатентная литература 3).
[0005]
5
5
Кроме того, рецептор S1P высоко экспрессируется в патрулирующих моноцитах, которые, как известно, участвуют в опухолевом иммунитете, и, следовательно, существует вероятность, что активация опухолевого иммунитета индуцируется активацией рецептора S1P (см. непатентная литература 4 и 5).
[0006]
5
5
С другой стороны, рецептор S1P представляет собой рецептор, экспрессируемый в сердечно-сосудистой системе и на лимфоцитах. Известно, что соединения, обладающие агонистической активностью по отношению к рецептору S1P, могут оказывать эффект снижения уровня лимфоцитов или снижения частоты сердечных сокращений.
[0007]
В связи с этим, в качестве соединений предшествующего уровня техники по настоящему изобретению известны следующие соединения.
В качестве производного дигидронафталина, обладающего способностью связываться с рецепторами S1P, описано соединение, представленное общей формулой (a):
a
a
a
a
1a
1a
1a
1
4
(где кольцо A представляет собой циклическую группу, кольцо B представляет собой циклическую группу, которая может дополнительно иметь заместитель(и), X представляет собой связь или спейсер, имеющий 1-8 атомов в своей основной цепи, Y представляет собой связь или спейсер, имеющий 1-10 атомов в своей основной цепи, na обозначает 0 или 1, когда na обозначает 0, ma обозначает 1 и R представляет собой атом водорода или заместитель, и, когда na обозначает 1, ma обозначает 0 или целое число 1-7 и R представляет собой заместитель (в котором, когда ma обозначает 2 или более, значения R могут быть одинаковыми или различными) (при условии, что приведено определение каждой из групп)), которое специфически связывается, в частности, с рецептором EDG-1 (S1P) и рецептором EDG-6 (S1P) (см. патентную литературу 1).
[0008]
Кроме того, в качестве производного дигидронафталина, которое обладает способностью связываться с рецепторами S1P, описано соединение, представленное общей формулой (b):
b
b
b
b
b
1b
1b
1b
1
4
5
(где, кольцо A представляет собой циклическую группу, кольцо B представляет собой циклическую группу, которая может дополнительно иметь заместитель(и), X представляет собой связь или спейсер, имеющий 1-8 атомов в своей основной цепи, Y представляет собой связь или спейсер, имеющий 1-10 атомов в своей основной цепи, Z представляет собой кислотную группу, которая может быть защищена, nb обозначает 0 или 1, когда nb обозначает 0, mb обозначает 1 и R представляет собой атом водорода или заместитель, и, когда nb обозначает 1, mb обозначает 0 или целое число 1-7 и R представляет собой заместитель (в котором, когда mb обозначает 2 или более, значения R могут быть одинаковыми или различными) (при условии, что приведено определение каждой из групп)), которое связывается, в частности, с рецептором EDG-1 (S1P), рецептором EDG-6 (S1P) и/или рецептором EDG-8 (S1P) (см. патентную литературу 2).
[0009]
5
1
Что касается соединения, имеющего дигидронафталиновый скелет, ни в одном из сообщений предшествующего уровня техники не описывается и не высказывается предположений, что соединение по настоящему изобретению улучшает баланс агонистической активности по отношению к рецептору S1P в сравнении с агонистической активностью по отношению к рецептору S1P.
СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Патентная литература
[0010]
Патентная литература 1: WO 2005/020882 A
Патентная литература 2: WO 2006/064757 A
[0011]
Непатентная литература
Непатентная литература 1: The Journal of Neuroscience, том 25, №6, стр. 1459-1469, 2005
Непатентная литература 2: The FASEB Journal, том 21, стр. 01503-1514, 2007
Непатентная литература 3: Nature Immunology, том 8, №12, стр. 1337-1344, 2007
Непатентная литература 4: European Journal of Immunology, том 43, стр. 1667-1675, 2013
Непатентная литература 5: Science, том 350, №6263, стр. 985-990, 2015
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ТЕХНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ
[0012]
5
1
Целью настоящего изобретения является создание соединения, которое улучшает баланс агонистической активности по отношению к рецептору S1P в сравнении с агонистической активностью по отношению к рецептору S1P.
РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМ
[0013]
Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для достижения вышеуказанной цели и в результате обнаружили, что цель может быть достигнута соединением, представленным следующей общей формулой (V), или его фармацевтически приемлемой солью.
[0014]
Таким образом, в настоящем изобретении предложены, например, следующие варианты осуществления изобретения
[1] соединение, представленное общей формулой (V) или его фармацевтически приемлемая соль:
(V)
[где L представляет собой группу разветвленных или линейных цепей, состоящих из атомов, выбранных из атома углерода, атома кислорода, атома азота и атома серы, где число атомов в основной цепи составляет от 3 до 8, и цепная группа может содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы,
при условии, что атом углерода в L может быть замещен от 1 до 13 атомами галогена,
Y представляет собой
или
,
где каждая группа соединена с Z через связь, представленную стрелкой,
A представляет собой C3-7 циклоалкиленовую группу, которая может быть замещена, или C1-4 алкиленовую группу, которая может быть замещена,
1
R представляет собой C1-4 алкильную группу, C3-6 циклоалкильную группу, которая может быть замещена галогеном, C1-4 алкокси группу, которая может быть замещена галогеном, C1-4 галогеналкильную группу, атом галогена или гидрокси группу,
2
R представляет собой C1-4 алкильную группу, C1-4 алкокси группу, которая может быть замещена галогеном, C1-4 галогеналкильную группу, атом галогена или гидрокси группу,
3
4
5
R, R и R, каждый, независимо, представляют собой атом водорода, C1-4 алкильную группу, C3-6 циклоалкильную группу, которая может быть замещена галогеном, или C1-4 галогеналкильную группу,
Z представляет собой (1) карбоксильную группу, которая может быть замещена одной C1-8 алкильной группой, (2) гидрокси группу, которая может быть замещена одной C1-8 алкильной группой, (3) группу гидроксамовой кислоты, которая может быть замещена одной или двумя C1-8 алкильными группами, (4) группу сульфоновой кислоты, которая может быть замещена одной C1-8 алкильной группой, (5) группу борной кислоты, которая может быть замещена одной или двумя C1-8 алкильными группами, (6) карбамоильную группу, которая может быть замещена (i) одной или двумя C1-8 алкильными группами или (ii) одной или двумя сульфонильными группами, которые могут быть замещены C1-4 алкильной группой, (7) сульфамоильную группу, которая может быть замещена (i) одной или двумя C1-8 алкильными группами или (ii) одной или двумя C2-8 ацильными группами, (8) группу сульфоксимина, которая может быть замещена одной или двумя C1-8 алкильными группами, или (9) тетразолильную группу,
кольцо 2 представляет собой 3-7-членный азотсодержащий гетероцикл,
m обозначает целое число от 0 до 6,
n обозначает целое число от 0 до 5,
1
когда m обозначает 2 или более, значения R могут быть одинаковыми или различными, и
2
когда n обозначает 2 или более, значения R могут быть одинаковыми или различными,
при условии, что каждый атом водорода может быть атомом дейтерия или атомом трития],
[2] фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное общей формулой (V), или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с вышеуказанным [1],
5
[3] способ предупреждения и/или лечения S1P-опосредованного заболевания, характеризующийся введением млекопитающему эффективного количества соединения, представленного общей формулой (V), или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с приведенным выше пунктом [1],
5
[4] соединение, представленное общей формулой (V), или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с приведенным выше пунктом [1] для применения при предупреждении и/или лечении S1P-опосредованного заболевания, и
5
[5] применение соединения, представленного общей формулой (V), или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с приведенным выше пунктом [1] при изготовлении профилактического и/или терапевтического средства для лечения S1P-опосредованного заболевания и тому подобное.
ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0015]
5
1
5
Соединение по настоящему изобретению обладает высокоселективной агонистической активностью по отношению к рецептору S1P в сравнении с агонистической активностью по отношению к рецептору S1P, и таким образом, соединение по настоящему изобретению может быть использовано для лечения S1P-опосредованного заболевания, например, нейродегенеративных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, инфекций и злокачественных новообразований.
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
[0016]
Далее настоящее изобретение подробно описано со ссылкой на конкретные варианты осуществления. Однако настоящее изобретение не ограничено следующими вариантами осуществления и может быть осуществлено в произвольной форме без отклонения от сущности изобретения.
[0017]
[Определения]
5
1
5
1
В настоящем изобретении фраза «для улучшения баланса агонистической активности по отношению к рецептору S1P в сравнении с агонистической активностью по отношению к рецептору S1P» означает «повышение селективности агонистической активности по отношению к рецептору S1P в сравнении с агонистической активностью по отношению к рецептору S1P».
[0018]
В настоящем изобретении атом галогена означает фтор, хлор, бром или йод.
[0019]
В настоящем изобретении C1-8 алкильная группа включает линейную или разветвленную C1-8 алкильную группу. Примеры C1-8 алкильной группы включают группы метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, 1-метилгексил, 1-этилпентил, 2-этилпентил, 1-пропилбутил, 2-метил-3-гексил, 1,2-диметилпентил, 1,3-диметилпентил, 1,4-диметилпентил, 1-этил-1-метилбутил, 1-метил-2-этилбутил, 1-этил-2-метилбутил, 1-этил-3-метилбутил, 1,1-диметилпентил, 1,1,3-триметилбутил, 1,1-диэтилпропил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 3-этилпентил, 1-метилгептил, 2-метилгептил, 3-метилгептил, 4-метилгептил, 5-метилгептил, 6-метилгептил, 1-этилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 1-пропилпентил, 2-пропилпентил, 1,5-диметилгексил, 1-этил-4-метилпентил, 1-пропил-3-метилбутил, 1,1-диметилгексил, 1-этил-1-метилпентил и 1,1-диэтилбутил.
[0020]
В настоящем изобретении C1-6 алкильная группа включает линейную или разветвленную C1-6 алкильную группу. Примеры C1-6 алкильной группы включают группы метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил и 2,3-диметилбутил.
[0021]
В настоящем изобретении C1-5 алкильная группа включает линейную или разветвленную C1-5 алкильную группу. Примеры C1-5 алкильной группы включают группы метил, этил, пропил, бутил, пентил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил и 2,2-диметилпропил.
[0022]
В настоящем изобретении C1-4 алкильная группа включает линейную или разветвленную C1-4 алкильную группу. Примеры C1-4 алкильной группы включают группы метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.
[0023]
В настоящем изобретении C2-7 алкильная группа включает линейную или разветвленную C2-7 алкильную группу. Примеры C2-7 алкильной группы включают группы этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, 1-метилгексил, 1-этилпентил, 2-этилпентил, 1-пропилбутил, 2-метил-3-гексил, 1,2-диметилпентил, 1,3-диметилпентил, 1,4-диметилпентил, 1-этил-1-метилбутил, 1-метил-2-этилбутил, 1-этил-2-метилбутил, 1-этил-3-метилбутил, 1,1-диметилпентил, 1,1,3-триметилбутил, 1,1-диэтилпропил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил и 3-этилпентил.
[0024]
В настоящем изобретении C2-5 алкильная группа включает линейную или разветвленную C2-5 алкильную группу. Примеры C2-5 алкильной группы включают группы этил, пропил, бутил, пентил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил и 2,2-диметилпропил.
[0025]
В настоящем изобретении C3-8 алкильная группа включает линейную или разветвленную C3-8 алкильную группу. Примеры C3-8 алкильной группы включают группы пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, 1-метилгексил, 1-этилпентил, 2-этилпентил, 1-пропилбутил, 2-метил-3-гексил, 1,2-диметилпентил, 1,3-диметилпентил, 1,4-диметилпентил, 1-этил-1-метилбутил, 1-метил-2-этилбутил, 1-этил-2-метилбутил, 1-этил-3-метилбутил, 1,1-диметилпентил, 1,1,3-триметилбутил, 1,1-диэтилпропил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 3-этилпентил, 1-метилгептил, 2-метилгептил, 3-метилгептил, 4-метилгептил, 5-метилгептил, 6-метилгептил, 1-этилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 1-пропилпентил, 2-пропилпентил, 1,5-диметилгексил, 1-этил-4-метилпентил, 1-пропил-3-метилбутил, 1,1-диметилгексил, 1-этил-1-метилпентил и 1,1-диэтилбутил.
[0026]
В настоящем изобретении C3-6 алкильная группа включает линейную или разветвленную C3-6 алкильную группу. Примеры C3-6 алкильной группы включают группы пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил и 2,3-диметилбутил.
[0027]
В настоящем изобретении C4-7 алкильная группа включает линейную или разветвленную C4-7 алкильную группу. Примеры C4-7 алкильной группы включают группы бутил, пентил, гексил, гептил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, 1-метилгексил, 1-этилпентил, 2-этилпентил, 1-пропилбутил, 2-метил-3-гексил, 1,2-диметилпентил, 1,3-диметилпентил, 1,4-диметилпентил, 1-этил-1-метилбутил, 1-метил-2-этилбутил, 1-этил-2-метилбутил, 1-этил-3-метилбутил, 1,1-диметилпентил, 1,1,3-триметилбутил, 1,1-диэтилпропил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил и 3-этилпентил.
[0028]
В настоящем изобретении C2-7 алкенильная группа включает линейную или разветвленную C2-7 алкенильную группу. Примеры C2-7 алкенильной группы включают группы этенил, пропенил, бутенил, бутадиенил, пентенил, пентадиенил, гексенил, гексадиенил, гептенил и гептадиенил и их изомеры.
[0029]
В настоящем изобретении C2-6 алкенильная группа включает линейную или разветвленную C2-6 алкенильную группу. Примеры C2-6 алкенильной группы включают группы этенил, пропенил, бутенил, бутадиенил, пентенил, пентадиенил, гексенил и гексадиенил и их изомеры.
[0030]
В настоящем изобретении C2-5 алкенильная группа включает линейную или разветвленную C2-5 алкенильную группу. Примеры C2-5 алкенильной группы включают группы этенил, пропенил, бутенил, бутадиенил, пентенил и пентадиенил и их изомеры.
[0031]
В настоящем изобретении C2-4 алкенильная группа включает линейную или разветвленную C2-4 алкенильную группу. Примеры C2-4 алкенильной группы включают группы этенил, пропенил, бутенил и бутадиенил и их изомеры.
[0032]
В настоящем изобретении C3-8 алкенильная группа включает линейную или разветвленную C3-8 алкенильную группу. Примеры C3-8 алкенильной группы включают группы пропенил, бутенил, бутадиенил, пентенил, пентадиенил, гексенил, гексадиенил, гептенил, гептадиенил, октенил и октадиенил и их изомеры.
[0033]
В настоящем изобретении C3-6 алкенильная группа включает линейную или разветвленную C3-6 алкенильную группу. Примеры C3-6 алкенильной группы включают группы пропенил, бутенил, бутадиенил, пентенил, пентадиенил, гексенил и гексадиенил и их изомеры.
[0034]
В настоящем изобретении C4-7 алкенильная группа включает линейную или разветвленную C4-7 алкенильную группу. Примеры C4-7 алкенильной группы включают группы бутенил, бутадиенил, пентенил, пентадиенил, гексенил, гексадиенил, гептенил и гептадиенил и их изомеры.
[0035]
В настоящем изобретении C2-7 алкинилная группа включает линейную или разветвленную C2-7 алкинильную группу. Примеры C2-7 алкинильной группы включают группы этинил, пропинил, бутинил, бутадиинил, пентинил, пентадиинил, гексинил, гексадиинил, гептинил и гептадиинил и их изомеры.
[0036]
В настоящем изобретении C2-6 алкинилная группа включает линейную или разветвленную C2-6 алкинильную группу. Примеры C2-6 алкинильной группы включают группы этинил, пропинил, бутинил, бутадиинил, пентинил, пентадиинил, гексинил и гексадиинил и их изомеры.
[0037]
В настоящем изобретении C2-5 алкинилная группа включает линейную или разветвленную C2-5 алкинильную группу. Примеры C2-5 алкинильной группы включают группы этинил, пропинил, бутинил, бутадиинил, пентинил и пентадиинил и их изомеры.
[0038]
В настоящем изобретении C2-4 алкинилная группа включает линейную или разветвленную C2-4 алкинильную группу. Примеры C2-4 алкинильной группы включают группы этинил, пропинил, бутинил и бутадиинил и их изомеры.
[0039]
В настоящем изобретении C3-8 алкинилная группа включает линейную или разветвленную C3-8 алкинильную группу. Примеры C3-8 алкинильной группы включают группы пропинил, бутинил, бутадиинил, пентинил, пентадиинил, гексинил, гексадиинил, гептинил, гептадиинил, октинил и октадиинил и их изомеры.
[0040]
В настоящем изобретении C3-6 алкинилная группа включает линейную или разветвленную C3-6 алкинильную группу. Примеры C3-6 алкинильной группы включают группы пропинил, бутинил, бутадиинил, пентинил, пентадиинил, гексинил и гексадиинил и их изомеры.
[0041]
В настоящем изобретении C4-7 алкинилная группа включает линейную или разветвленную C4-7 алкинильную группу. Примеры C4-7 алкинильной группы включают группы бутинил, бутадиинил, пентинил, пентадиинил, гексинил, гексадиинил, гептинил и гептадиинил и их изомеры.
[0042]
В настоящем изобретении C1-5 алкиленовая группа включает линейный или разветвленный C1-5 алкилен. Примеры C1-5 алкиленовой группы включают группы метилен, этилен, пропилен, бутилен и пентилен и их изомеры.
[0043]
В настоящем изобретении C1-4 алкиленовая группа включает линейный или разветвленный C1-4 алкилен. Примеры C1-4 алкиленовой группы включают группы метилен, этилен, пропилен и бутилен и их изомеры.
[0044]
В настоящем изобретении C1-3 алкиленовая группа включает линейный или разветвленный C1-3 алкилен. Примеры C1-3 алкиленовой группы включают группы метилен, этилен и пропилен и их изомеры.
[0045]
В настоящем изобретении C2-4 алкиленовая группа включает линейный или разветвленный C2-4 алкилен. Примеры C2-4 алкиленовой группы включают группы этилен, пропилен и бутилен и их изомеры.
[0046]
В настоящем изобретении C2-3 алкиленовая группа включает линейный или разветвленный C2-3 алкилен. Примеры C2-3 алкиленовой группы включают группы этилен и пропилен и их изомеры.
[0047]
В настоящем изобретении C3-6 циклоалкильная группа включает, например, группы циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
[0048]
В настоящем изобретении C3-7 циклоалкиленовая группа включает, например, группы циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен, циклогексилен и циклогептилен.
[0049]
В настоящем изобретении C1-4 алкокси группа включает, например, группы метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.
[0050]
В настоящем изобретении C1-4 галогеналкильная группа включает, например, фторметильную группу, хлорметильную группу, бромметильную группу, йодметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, 1-фторэтильную группу, 2-фторэтильную группу, 2-хлорэтильную группу, пентафторэтильную группу, 1-фторпропильную группу, 2-хлорпропильную группу, 3-фторпропильную группу, 3-хлорпропильную группу, 4,4,4-трифторбутильную группу или 4-бромбутильную группу.
[0051]
В настоящем изобретении C2-8 ацильная группа включает, например, этаноильную, пропаноильную, бутаноильную, пентаноильную, гексаноильную, гептаноильную и октаноильную группы и их изомеры.
[0052]
В настоящем изобретении 3-7-членный азотсодержащий гетероцикл означает гетероцикл, всегда содержащий один или несколько атомов азота в ненасыщенных или насыщенных 3-7-членных моноциклических гетероциклах, содержащих от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы. Примеры 3-7-членного азотсодержащего гетероцикла включают азиридин, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, азепин, диазепин, азетидин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, тетрагидрооксазол (оксазолидин), тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), тетрагидротиазол (изотиазолидин), тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, пергидрооксазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, пергидротиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, азабицикло[2,2,1]гептан, азабицикло[3,1,1]гептан и азабицикло[3,2,1]октан.
[0053]
В настоящем изобретении 4-7-членный азотсодержащий гетероцикл означает гетероцикл, всегда содержащий один или несколько атомов азота в ненасыщенных или насыщенных 4-7-членных моноциклических гетероциклах, содержащих 1-5 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы. Примеры 4-7-членного азотсодержащего гетероцикла включают пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, азепин, диазепин, азетидин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, тетрагидрооксазол (оксазолидин), тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), тетрагидротиазол (изотиазолидин), тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, пергидрооксазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, пергидротиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, азабицикло[2,2,1]гептан, азабицикло[3,1,1]гептан и азабицикло[3,2,1]октан.
[0054]
В настоящем изобретении 3-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл означает гетероцикл, всегда содержащий один или несколько атомов азота в частично или полностью насыщенных 3-7-членных моноциклических гетероциклах, содержащих 1-5 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы. Примеры 3-7-членного азотсодержащего насыщенного гетероцикла включают азиридин, азетидин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), тетрагидротиазол (изотиазолидин), тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, пергидрооксазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, пергидротиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, азабицикло[2,2,1]гептан, азабицикло[3,1,1]гептан и азабицикло[3,2,1]октан.
[0055]
В настоящем изобретении 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл означает гетероцикл, всегда содержащий один или несколько атомов азота в частично или полностью насыщенных 4-7-членных моноциклических гетероциклах, содержащих 1-5 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы. Примеры 4-7-членного азотсодержащего насыщенного гетероцикла включают азетидин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), тетрагидротиазол (изотиазолидин), тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, пергидрооксазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, пергидротиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, азабицикло[2,2,1]гептан, азабицикло[3,1,1]гептан и азабицикло[3,2,1]октан.
[0056]
В настоящем изобретении цепная группа означает цепную группу с линейной или разветвленной цепью, состоящей из атомов, выбранных из атома углерода, атома кислорода, атома азота и атома серы.
[0057]
В настоящем изобретении основная цепь означает часть, которая из группы атомов, составляющих цепную группу, содержит атомы, присоединенные к основному скелету (скелету дигидронафталина) и связанные в самую длинную линейную цепь.
[0058]
В настоящем изобретении число атомов в основной цепи означает общее количество атомов углерода, атомов кислорода, атомов азота и атомов серы, содержащихся в основной цепи. Например, когда L представляет собой группу, представленную на следующем рисунке, число атомов в главной цепи равно 5.
.
[0059]
В настоящем изобретении L также представляет собой углеводородную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющую от 3 до 8 атомов углерода в основной цепи, или углеводородную группу, содержащую гетероатомную цепь, которая в углеводородной цепи вместо от 1 до 3 атомов углерода содержит от 1 до 3 гетероатомов, где гетероатомы независимо выбраны из атома кислорода, атома азота и атома серы, соответственно.
[0060]
В настоящем изобретении углеводородная группа с линейной или разветвленной цепью, имеющая от 3 до 8 атомов углерода в основной цепи, означает, например, C3-8 алкильную группу, C3-8 алкенильную группу или C3-8 алкинильную группу.
[0061]
[Соединение по настоящему изобретению]
1
В настоящем изобретении R, предпочтительно, представляет собой C1-4 алкильную группу, C3-6 циклоалкильную группу, которая может быть замещена галогеном, C1-4 галогеналкильную группу или атом галогена, более предпочтительно, C1-4 алкильную группу, C3-6 циклоалкильную группу или атом галогена, и, особенно предпочтительно, метильную группу, циклопропильную группу или фтор.
[0062]
2
В настоящем изобретении R, предпочтительно, представляет собой C1-4 алкильную группу, атом галогена, C1-4 алкокси группу, которая может быть замещена галогеном, или гидрокси группу, более предпочтительно, C1-4 алкильную группу, атом галогена, C1-4 алкокси группу или гидрокси группу и, особенно предпочтительно, фтор, метильную группу, метокси группу или гидрокси группу.
[0063]
3
В настоящем изобретении R, предпочтительно, представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу, более предпочтительно, атом водорода или метильную группу, и, особенно предпочтительно, атом водорода.
[0064]
4
В настоящем изобретении R, предпочтительно, представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу, более предпочтительно, атом водорода или метильную группу, и, особенно предпочтительно, атом водорода.
[0065]
5
В настоящем изобретении R, предпочтительно, представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу, и, более предпочтительно, атом водорода или метильную группу.
[0066]
В настоящем изобретении атом галогена, предпочтительно, представляет собой, фтор.
[0067]
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
6
6
6
6
В настоящем изобретении L представляет собой, предпочтительно, группу с разветвленной или линейной цепью, состоящую из атомов, выбранных из атома углерода, атома кислорода, атома азота и атома серы, где число атомов в основной цепи составляет от 4 до 7, и цепная группа представляет собой цепную группу, которая может содержать 1-3 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы (при условии, что атом углерода в L может быть замещен от 1 до 13 атомами галогена), более предпочтительно, цепная группа представляет собой (1) -O-(C3-6 алкил), (2) -O-(C3-6 алкенил), (3) -O-(C3-6 алкинил), (4) -O-(C1-4 алкилен)-OCH, (5) -O-(C1-3 алкилен)-OCHCH, (6) -CHO-(C2-5 алкил), (7) -CHO-(C2-5 алкенил), (8) -CHO-(C2-5 алкинил), (9) -CHCHO-(C1-4 алкил), (10) -CHCHO-(C2-4 алкенил), (11) -CHCHO-(C2-4 алкинил), (12) -S-(C3-6 алкил), (13) -S-(C3-6 алкенил), (14) -S-(C3-6 алкинил), (15) -NR-(C3-6 алкил), (16) -NR-(C3-6 алкенил), (17) -NR-(C3-6 алкинил), (18) C4-7 алкильную группу, (19) C4-7 алкенильную группу или (20) C4-7 алкинильную группу (где R представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу, и атом углерода в каждой группе может быть замещен от 1 до 13 атомами галогена), и, особенно предпочтительно,
(где атом углерода в каждой группе может быть замещен от 1 до 13 атомами галогена, и каждая группа присоединена к дигидронафталиновому кольцу через связь, представленную стрелкой).
[0068]
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
6
6
6
6
В настоящем изобретении L, предпочтительно, представляет собой (1) -O-(C2-7 алкил), (2) -O-(C2-7 алкенил), (3) -O-(C2-7 алкинил), (4) -O-(C1-5 алкилен)-OCH, (5) -O-(C1-4 алкилен)-OCHCH, (6) -CHO-(C1-6 алкил), (7) -CHO-(C2-6 алкенил), (8) -CHO-(C2-6 алкинил), (9) -CHCHO-(C1-5 алкил), (10) -CHCHO-(C2-5 алкенил), (11) -CHCHO-(C2-5 алкинил), (12) -S-(C2-7 алкил), (13) -S-(C2-7 алкенил), (14) -S-(C2-7 алкинил), (15) -NR-(C2-7 алкил), (16) -NR-(C2-7 алкенил), (17) -NR-(C2-7 алкинил), (18) C3-8 алкильную группу, (19) C3-8 алкенильную группу или (20) C3-8 алкинильную группу (где R представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу, и атом углерода в каждой группе может быть замещен от 1 до 13 атомами галогена).
[0069]
В настоящем изобретении L также представляет собой, предпочтительно,
(где атом углерода в каждой группе может быть замещен от 1 до 13 атомами галогена, и каждая группа присоединена к дигидронафталиновому кольцу через связь, представленную стрелкой).
[0070]
В настоящем изобретении Z, предпочтительно, представляет собой карбоксильную группу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой, или тетразолильную группу, более предпочтительно, карбоксильную группу или тетразолильную группу, и, особенно предпочтительно, карбоксильную группу.
[0071]
В настоящем изобретении кольцо 2, предпочтительно, представляет собой 3-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, более предпочтительно, 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, особенно предпочтительно, азетидин, пирролидин, пиперидин или пергидроазепин, и, кроме того, более предпочтительно, азетидин или пирролидин.
[0072]
В настоящем изобретении кольцо 1, предпочтительно, представляет собой 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, более предпочтительно, азетидин, пирролидин, пиперидин или пергидроазепин, и, особенно предпочтительно, азетидин или пирролидин.
[0073]
1
1
1
В настоящем изобретении, когда R связан с асимметричным углеродом на дигидронафталине, следующая конфигурация является предпочтительной в качестве конфигурации R. R, способный принимать конфигурацию, более предпочтительно, представляет собой C1-4 алкильную группу и, особенно предпочтительно, метильную группу
.
[0074]
В настоящем изобретении, когда атом кислорода присутствует на конце цепной группы, представленной L, атом кислорода может быть либо =O, либо -OH.
[0075]
В настоящем изобретении Y,предпочтительно, представляет собой
.
[0076]
В настоящем изобретении A, предпочтительно, представляет собой, (1) C3-7 циклоалкиленовую группу, которая может быть замещена C1-4 алкилом, C1-4 алкокси, галогеном или гидроксигруппой, или (2) C1-4 алкиленовую группу, которая может быть замещена C1-4 алкилом, C1-4 алкокси, галогеном или гидроксигруппой, более предпочтительно, C3-7 циклоалкиленовую группу или C1-4 алкиленовую группу, и, особенно предпочтительно, циклобутановую или этиленовую группу.
[0077]
В настоящем изобретении m, предпочтительно, обозначает целое число от 0 до 3 и, более предпочтительно, целое число от 0 до 2.
[0078]
В настоящем изобретении n, предпочтительно, обозначает целое число от 0 до 2 и, более предпочтительно, целое число от 0 до 1.
[0079]
В настоящем изобретении соединением, предпочтительно, является соединение, представленное общей формулой (V-1):
(V-1)
[где все символы имеют такие же значения, как описано выше,
при условии, что каждый атом водорода может быть атомом дейтерия или атомом трития].
[0080]
В настоящем изобретении соединением, предпочтительно, является соединение, представленное общей формулой (V-2):
(V-2)
1
[где L представляет собой группу разветвленных или линейных цепей, состоящих из атомов, выбранных из атома углерода, атома кислорода, атома азота и атома серы, где число атомов в основной цепи составляет от 4 до 7 и цепная группа может содержать 1-3 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы,
1
при условии, что атом углерода в L может быть замещен от 1 до 13 атомами галогена,
кольцо 2-1 представляет собой 3-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл,
m-1 обозначает целое число от 0 до 2,
n-1 обозначает целое число от 0 до 2,
1
когда m-1 обозначает 2, значения R могут быть одинаковыми или различными,
2
когда n-1 обозначает 2, значения R могут быть одинаковыми или различными, и
другие символы имеют такие же значения, как описано выше,
при условии, что каждый атом водорода может быть атомом дейтерия или атомом трития].
[0081]
В настоящем изобретении соединением, предпочтительно, является соединение, представленное общей формулой (I):
(I)
[где кольцо 1 представляет собой 4-7-членный азотсодержащий гетероцикл и другие символы имеют такие же значения, как описано выше,
при условии, что каждый атом водорода может быть атомом дейтерия или атомом трития].
[0082]
В настоящем изобретении соединением, предпочтительно, является соединение, представленное общей формулой (I-1):
(I-1)
[где кольцо 1-1 представляет собой 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл и другие символы имеют такие же значения, как описано выше,
при условии, что каждый атом водорода может быть атомом дейтерия или атомом трития].
[0083]
В настоящем изобретении соединением, предпочтительно, также является соединение, представленное общей формулой (I-1-1):
(I-1-1)
[где все символы имеют такие же значения, как описано выше,
при условии, что каждый атом водорода может быть атомом дейтерия или атомом трития].
[0084]
1
6
6
6
6
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В настоящем изобретении в общей формуле (I-1), общей формуле (V-2) или общей формуле (I-1-1) L, предпочтительно, представляет собой цепную группу, которая представляет собой (1) -O-(C3-6 алкил), (2) -O-(C3-6 алкенил), (3) -O-(C3-6 алкинил), (4) -O-(C1-4 алкилен)-OCH, (5) -O-(C1-3 алкилен)-OCHCH, (6) -CHO-(C2-5 алкил), (7) -CHO-(C2-5 алкенил), (8) -CHO-(C2-5 алкинил), (9) -CHCHO-(C1-4 алкил), (10) -CHCHO-(C2-4 алкенил), (11) -CHCHO-(C2-4 алкинил), (12) -S-(C3-6 алкил), (13) -S-(C3-6 алкенил), (14) -S-(C3-6 алкинил), (15) -NR-(C3-6 алкил), (16) -NR-(C3-6 алкенил), (17) -NR-(C3-6 алкинил), (18) C4-7 алкильную группу, (19) C4-7 алкенильную группу или (20) C4-7 алкинильную группу (где R представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу, и атом углерода в каждой группе может быть замещен от 1 до 13 атомами галогена), и, более предпочтительно,
(где атом углерода в каждой группе может быть замещен от 1 до 13 атомами галогена и каждая группа присоединена к дигидронафталиновому кольцу через связь, представленную стрелкой).
[0085]
В настоящем изобретении в общей формуле (I-1), общей формуле (V-2) или общей формуле (I-1-1) кольцо 1-1 или кольцо 2-1, предпочтительно, представляет собой, азетидин, пирролидин, пиперидин или пергидроазепин и, более предпочтительно, азетидин или пирролидин.
[0086]
В вышеупомянутых общих формулах также предпочтительно можно произвольно комбинировать предпочтительные группы, приведенные в качестве примеров выше, соответственно.
[0087]
В настоящем изобретении соединением, предпочтительно, являются соединения, описанные в примерах, и, более предпочтительно, (1) 1-[((3R)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (2) 1-[((3S)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (3) 1-[((3S)-3-метил-6-пентокси-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (4) 1-[[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (5) 3-фтор-1-[[(3S)-3-метил-6-(3,4,4-трифторбут-3-енокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (6) 1-[[(3S)-3-метил-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонадейтериобутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (7) (3R)-1-[[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]пирролидин-3-карбоновая кислота, (8) 1-[[(3S)-3-метил-6-((R)-3,3,3-трифтор-2-метилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (9) 1-[[(3S)-3-метил-6-((S)-3,3,3-трифтор-2-метилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (10) 3-фтор-1-[[(3S)-3-метил-6-[(E)-4,4,4-трифторбут-2-енокси]-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (11) 3-фтор-1-{[(3S)-3-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота, (12) цис-3-({1-[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидро-2-нафталинил]этил}амино)циклобутанкарбоновая кислота или (13) 1-{[(3S)-3-метил-6-(пропоксиметил)-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота.
[0088]
В настоящем изобретении соединение, предпочтительно, представляет собой соединение, у которого клиренс, измеренный способом, описанным в биологическом экспериментальном примере 2, составляет 10 мл/мин/кг или менее, и, более предпочтительно, соединение, у которого клиренс составляет 5 мл/мин/кг или менее.
[0089]
В настоящем изобретении соединение, предпочтительно, представляет собой соединение, эффективная доза которого, измеренная способом, описанным в биологическом экспериментальном примере 4, составляет 100 мг/кг или менее, более предпочтительно, соединение, эффективная доза которого составляет 10 мг/кг или менее, и, особенно предпочтительно, соединение, эффективная доза которого составляет 1 мг/кг или менее.
[0090]
Если специально не указано иное, в настоящее изобретение включены все изомеры. Например, алкильная группа включает линейные и разветвленные группы. Кроме того, в настоящее изобретение включены все геометрические изомеры, обусловленные двойной связью(ями), кольцом(ами) и конденсированным кольцом(ами) ((E)-, (Z)-, цис- и транс-формы), оптические изомеры вследствие присутствия асимметричного атома(ов) углерода и тому подобное (R-, S-, α- и β-конфигурации, энантиомер(ы) и диастереомер(ы)), оптически активные вещества, имеющие оптическое вращение (D-, L-, d- и l-формы), полярные вещества, полученные путем хроматографического разделения (более полярные и менее полярные вещества), соединения в равновесии, ротационные изомеры, их смеси в любой пропорции и рацемическая смесь. Кроме того, в настоящее изобретение включены все таутомеры.
[0091]
Кроме того, оптические изомеры в настоящем изобретении могут включать не только 100% чистые изомеры, но также изомеры, содержащие менее 50% других оптических изомеров.
[0092]
В настоящем изобретении, если не указано иное, символ:
обозначает, что заместитель связывается с обратной стороной поверхности бумаги (другими словами, α-конфигурация), символ:
обозначает, что заместитель связывается с лицевой стороной поверхности бумаги (другими словами, β-конфигурация), и символ:
обозначает α-конфигурацию, β-конфигурацию или их смесь в соответствующем соотношении, что очевидно для специалистов в данной области техники.
[0093]
В настоящем изобретении все ссылки на соединение по настоящему изобретению включают соединение, представленное общей формулой (V), его соль, его сольват, его N-оксид или его сокристалл, или сольват соли соединения, представленного общей формулой (V), или его сокристалла.
[0094]
Соединение, представленное общей формулой (V), преобразуют в соответствующую соль известным способом. Соль, предпочтительно, представляет собой водорастворимую соль. Кроме того, соль, предпочтительно, представляет собой фармацевтически приемлемую соль. Примеры такой соли включают соли щелочных металлов (таких как литий, калий и натрий), соли щелочноземельных металлов (таких как кальций и магний), соли других металлов (таких как серебро и цинк), соли аммония, соли фармацевтически приемлемых органических аминов (таких как тетраметиламмоний, холин, триэтиламин, метиламин, диметиламин, этиламин, диэтиламин, циклопентиламин, бензиламин, фенетиламин, трет-бутиламин, этилендиамин, пиперидин, пиперазин, моноэтаноламин, диэтаноламин, трис(гидроксиметил)аминометан, N-бензил-2-фенетиламин, деанол, 2-(диэтиламино)этанол, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, лизин, аргинин и N-метил-D-глюкамин), соли добавления кислот (такие как соли неорганических кислот (такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, фосфат и нитрат) и соли органических кислот (такие как ацетат, трифторацетат, лактат, тартрат, оксалат, фумарат, малеат, бензоат, гидроксибензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изетионат, нападисилат, глюкуронат и глюконат) и тому подобное.
[0095]
Соединение, представленное общей формулой (V), или его фармацевтически приемлемая соль также может быть преобразовано в сольват. Сольват, предпочтительно, представляет собой малотоксичный и водорастворимый сольват. Примеры такого сольвата включают сольват с водой и сольват с растворителем на основе спирта (такой как сольват этанола). В одном варианте осуществления сольват является гидратом.
[0096]
N-оксид соединения, представленного общей формулой (V), является соединением, полученным окислением атома азота в соединении, представленном общей формулой (V). Кроме того, N-оксид соединения, представленного общей формулой (V), может быть далее преобразован в вышеописанную соль щелочного (щелочноземельного) металла, соль аммония, соль органического амина или соль присоединения кислоты.
[0097]
Соединение, представленное общей формулой (V), или его фармацевтически приемлемая соль могут образовывать сокристалл с соответствующим агентом, образующим сокристалл. Сокристалл, предпочтительно, представляет собой фармацевтически приемлемый сокристалл, образованный с фармацевтически приемлемым образующим сокристалл агентом. Сокристалл обычно определяется как кристалл, образованный двумя или более различными типами межмолекулярных взаимодействий. Кроме того, сокристалл может представлять собой комплекс нейтральной молекулы и соли. Сокристалл может быть получен известным способом, например кристаллизацией из расплава, перекристаллизацией из растворителя или совместным физическим измельчением компонентов. Примеры подходящего агента, образующего сокристалл, включают органические кислоты (такие как яблочная кислота, янтарная кислота, адипиновая кислота, глюконовая кислота, винная кислота, бензойная кислота, 4-гидроксибензойная кислота, 3-гидроксибензойная кислота, никотиновая кислота и изоникотиновая кислота), органические амины (такие как имидазол, диэтаноламин, триэтаноламин, трис(гидроксиметил)аминометан, N-бензилфенетиламин, дезанол, 2-(диэтиламино)этанол, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, N-метил-D-глюкамин, глицин, гистидин и пролин) и другие органические соединения (такие как кофеин и сахарин) и тому подобное. Подходящие образующие сокристалл агенты включают агенты, описанные в WO 2006/007448.
[0098]
Iyakuhin no kaihatsu
Bunshi sekkei
Кроме того, соединение, представленное общей формулой (V), можно вводить в виде пролекарства. Например, пролекарство соединения, представленного общей формулой (V), относится к соединению, которое преобразуется в соединение, представленное общей формулой (V), посредством реакции с ферментом, желудочной кислотой и тому подобным in vivo. Примеры пролекарства соединения, представленного общей формулой (V), включают следующие: когда соединение, представленное общей формулой (V), имеет гидроксигруппу, соединение, полученное преобразованием гидроксигруппы в соединении, представленном общей формулой (V), является ацилированным, алкилированным, фосфорилированным или борированным (например, соединение, полученное путем образования гидроксигруппы в соединении по настоящему изобретению, является ацетилированным, пальмитоилированным, пропаноилированным, пивалоилированным, сукцинилированным, фумарилированным, аланилированным, диметиламинометилкарбонилированным или тому подобное); соединение, полученное преобразованием карбоксильной группы, имеющейся в соединении, представленном общей формулой (V), является этерифицированным или амидированным (например, соединение, полученное преобразованием карбоксильной группы, имеющейся в соединении, представленном общей формулой (V), представляет собой этиловый эфир, изопропиловый эфир, фениловый эфир, карбоксиметиловый эфир, диметиламинометиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, этоксикарбонилоксиэтиловый эфир, фталидиловый эфир, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловый эфир, циклогексилоксикарбонил-этиловый эфир, метиламид или тому подобное); и тому подобное. Эти соединения могут быть получены известным способом. Кроме того, пролекарство соединения, представленного общей формулой (V), может представлять собой либо гидрат, либо негидрат. Кроме того, пролекарство соединения, представленного общей формулой (V), может представлять собой соединение, которое преобразуется в соединение, представленное общей формулой (V), в физиологических условиях, как описано в , том 7, «», стр. 163-198, Hirokawa-Shoten Ltd., опубликовано в 1990.
[0099]
2
3
11
13
14
13
15
15
17
18
35
18
36
123
125
Кроме того, соединение, представленное общей формулой (V), также может быть мечено изотопом (например, H, H, C, C, C, N, N, O, O, O, S, F, Cl, I, I и тому подобное) и тому подобное.
[0100]
[Способы получения соединения по настоящему изобретению]
Соединение по настоящему изобретению может быть получено известным способом. Например, соединение по настоящему изобретению можно получить с помощью соответствующего усовершенствования способа, описанного в обзоре Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 3rd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 2018) или способов, описанных в примерах, и тому подобным, или объединением этих способов.
[0101]
3
4
Соединение общей формулы (V), в котором R и R, каждый, представляют собой атом водорода, и один из атомов, составляющих L, представляет собой атом кислорода, и кольцо 1 представляет собой 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, то есть соединение, представленное общей формулой (I-A):
(I-A)
A
A
A
A
(где L представляет собой группу разветвленных или линейных цепей, состоящих из атомов, выбранных из атома углерода, атома кислорода, атома азота и атома серы, где число атомов в основной цепи составляет от 2 до 7, и цепная группа может содержать 1-2 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, при условии, что атом углерода в L может быть замещен от 1 до 13 атомами галогена, кольцо 1 представляет собой 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл и другие символы имеют такие же значения, как описано выше), может быть получено в соответствии со схемой реакции 1, показанной ниже. Следует отметить, что соединение общей формулы (I-A), в котором кольцо 1 представляет собой 3-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, также может быть получено таким же способом, как способ в соответствии со схемой реакции 1.
Схема реакции 1
1
(где X представляет собой атом галогена, трифторметансульфонилоксигруппу (группу OTf), метансульфонилоксигруппу (группу OMs) или толуолсульфонилоксигруппу (OTs) и другие символы имеют такие же значения, как описано выше).
[0102]
Согласно схеме реакции 1 реакцию 1 можно проводить с использованием соединения, представленного общей формулой (A), и соединения, представленного общей формулой (II), и подвергая соединения реакции восстановительного аминирования. Реакция восстановительного аминирования известна и проводится, например, в органическом растворителе (таком как дихлорэтан, дихлорметан, N, N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, N-метилпирролидон, уксусная кислота, тетрагидрофуран, метанол или их смесь) в присутствии восстановителя (такого как триацетоксиборгидрид натрия, цианоборогидрид натрия или боргидрид натрия) при температуре от 0 до 40°C.
[0103]
Согласно реакционной схеме 1 реакцию 2 можно проводить, подвергая соединение, представленное общей формулой (B), и соединение, представленное общей формулой (III), реакции этерификации или подвергая соединение, представленное общей формулой (B), и соединение, представленное общей формулой (IV), реакции Мицунобу. Реакция этерификации известна и проводится, например, в органическом растворителе (таком как N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид, хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или метил-трет-бутиловый эфир) в присутствии гидроксида щелочного металла (такого как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития), гидроксида щелочноземельного металла (такого как гидроксид бария или гидроксид кальция) или карбоната (такого как карбонат натрия или карбонат калия), или их водного раствора или их смеси при температуре от 0 до 100°C. Реакция Мицунобу известна и проводится, например, в органическом растворителе (таком как дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил, бензол или толуол) в присутствии азосоединения (такого как диэтилазодикарбоксилат (DEAD), диизопропилазодикарбоксилат, 1,1ʼ-(азодикарбонил)дипиперидин или 1,1ʼ-азобис(N,N-диметилформамид)), или соединения фосфина (такого как трифенилфосфин, трибутилфосфин, триметилфосфин или трифенилфосфин на полимерной подложке) при температуре от 0 до 60°C.
[0104]
Соединение общей формулы (V), в котором один из атомов, составляющих L, представляет собой атом углерода, атом азота или атом серы, то есть соединение, представленное общей формулой (V-A):
(V-A)
(где E представляет собой атом углерода, атом азота или атом серы и другие символы имеют такие же значения, как описано выше), могут быть получены в соответствии со схемой реакции 2, показанной ниже.
Схема реакции 2
2
(где X представляет собой атом галогена или трифторметансульфонилоксигруппу (группу OTf) и другие символы имеют такие же значения, как описано выше).
[0105]
На схеме реакции 2 реакцию 3 можно проводить, подвергая соединение, представленное общей формулой (C), и соединение, представленное общей формулой (VI), реакции перекрестного сочетания с катализатором на основе переходным металлом. Реакция перекрестного сочетания с катализатором на основе переходного металлом известна, и примеры катализатора на основе переходного металлом включают палладиевый катализатор, медный катализатор, никелевый катализатор, рутениевый катализатор, иридиевый катализатор, родиевый катализатор, железный катализатор, платиновый катализатор, серебряный катализатор и золотой катализатор.
[0106]
3
4
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
2
3
Из реакций перекрестного сочетания с катализатором на основе переходным металлом реакцию сочетания Сузуки проводят, например, в органическом растворителе (таком как бензол, толуол, диметилформамид, диоксан, тетрагидрофуран, метанол, ацетонитрил, диметоксиэтан или ацетон) в присутствии основания (такого как этилат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат таллия, фосфат трикалия, фторид цезия, гидроксид бария или фторид тетрабутиламмония), или его водного раствора или его смеси и в присутствии катализатора (такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий (Pd(PPh)), бис(трифенилфосфин) палладий дихлорид (PdCl(PPh)), ацетат палладия (Pd(OAc)), палладиевая чернь, 1,1'-бис(дифенилфосфиноферроцен)-дихлорпалладий (PdCl(dppf)), диаллил палладийдихлорид (PdCl(аллил)), фенилбис(трифенилфосфин)палладий йодид (PhPdI(PPh)) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий (Pd(dba))) при от комнатной температуры до 120°C.
[0107]
На схемах реакций 1 или 2, когда защитная группа имеется в каждом из соединений, представленных общими формулами, например, когда Z защищен, если необходимо, может быть выполнена реакция удаления защитных групп.
[0108]
Примеры защитной группы для карбоксильной группы включают метильную группу, этильную группу, аллильную группу, трет-бутильную группу, трихлорэтильную группу, бензильную (Bn) группу, фенацильную группу и тому подобное.
[0109]
Примеры защитной группы для гидроксигруппы включают метильную группу, тритильную группу, метоксиметильную (MOM) группу, 1-этоксиэтильную (EE) группу, метоксиэтоксиметильную (MEM) группу, 2-тетрагидропиранильную (THP) группу, триметилсилильную (TMS) группу, триэтилсилильную (TES) группу, трет-бутилдиметилсилильную (TBDMS) группу, трет-бутилдифенилсилильную (TBDPS) группу, ацетильную (Ac) группу, пивалоильную группу, бензоильную группу, бензильную (Bn) группу, п-метоксибензильную группу, аллилоксикарбонильную (Alloc) группу, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильную (Troc) группу и тому подобное.
[0110]
Защитные группы конкретно не ограничиваются теми, которые описаны выше, при условии, что защитные группы могут быть удалены легко и избирательно. Например, используются защитные группы, описанные в обзоре T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth Edition, Wiley, New York, 2014.
[0111]
Реакции удаления защитных групп хорошо известны и могут быть выполнены следующими способами. Примеры реакции удаления защитных групп включают
(1) щелочной гидролиз,
(2) реакцию удаления защитных групп в кислых условиях,
(3) реакцию удаления защитных групп с помощью гидрирования,
(4) реакцию удаления защитной силильной группы,
(5) реакцию удаления защитных групп с использованием металла,
(6) реакцию удаления защитных групп с использованием комплекса металла и тому подобное.
[0112]
Эти способы конкретно описываются следующим образом.
(1) Реакцию удаления защитных групп с помощью щелочного гидролиза проводят, например, в органическом растворителе (таком как метанол, тетрагидрофуран и диоксан), используя гидроксид щелочного металла (такой как гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид лития), гидроксид щелочноземельного металла (такой как гидроксид бария и гидроксид кальция), карбонат (такой как карбонат натрия и карбонат калия), их водный раствор или их смесь при температуре от 0 до 40°C.
(2) Реакцию удаления защитных групп в кислых условиях проводят, например, в органическом растворителе (таком как дихлорметан, хлороформ, диоксан, этилацетат и анизол), в органической кислоте (такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфокислота кислота и п-тозиловая кислота), в неорганической кислоте (такой как соляная кислота и серная кислота) или их смеси (такой как бромистоводородная кислота/уксусная кислота) при температуре от 0 до 100°C.
(3) Реакцию удаления защитных групп с помощью гидрирования проводят, например, в растворителе (таком как растворитель на основе эфира (например, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диэтиловый эфир), растворителе на основе спирта (например, метанол и этанол) растворитель на основе бензола (например, бензол и толуол), растворитель на основе кетона (например, ацетон и метилэтилкетон), растворитель на основе нитрила (например, ацетонитрил), растворитель на основе амида (например, диметилформамид) вода, этилацетат, уксусная кислота или смешанный растворитель из двух или более из них) в присутствии катализатора (такого как палладий на угле, палладиевая сажа, гидроксид палладия на угле, оксид платины и никель Ренея) в атмосфере водорода при нормальном давлении или под давлением, или в присутствии формиата аммония, при температуре от 0 до 200°C.
(4) Реакцию удаления защитной силильной группы проводят, например, в смешивающемся с водой органическом растворителе (таком как тетрагидрофуран и ацетонитрил) с использованием фторида тетрабутиламмония при температуре от 0 до 40°C.
(5) Реакцию удаления защитных групп с использованием металла проводят, например, в кислотном растворителе (таком как уксусная кислота, буферный раствор с рН от 4,2 до 7,2 или в смешанном растворе такого растворителя и органического растворителя, такого как тетрагидрофуран) в присутствии порошкообразного цинка, при необходимости, при применении ультразвуковой волны, при температуре от 0 до 40°C.
(6) Реакцию удаления защитных групп с использованием комплекса металла проводят, например, в органическом растворителе (таком как дихлорметан, диметилформамид, тетрагидрофуран, этилацетат, ацетонитрил, диоксан и этанол), в воде или их смешанном растворителе, в присутствии улавливающего реагента (такого как гидрид трибутилолова, триэтилсилан, димедон, морфолин, диэтиламин и пирролидин), органической кислоты (такой как уксусная кислота, муравьиная кислота и 2-этилгексановая кислота) и/или соли органической кислоты (такой как 2-этилгексаноат натрия и 2-этилгексаноат калия), в присутствии или в отсутствие реагента на основе фосфина (такого как трифенилфосфин), с использованием комплекса металла (такого как тетракис (трифенилфосфин) палладий (0), бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорид, ацетат палладия (II) и хлортрис(трифенилфосфин)родий (I)) при температуре от 0 до 40°C.
[0113]
В дополнение к вышеописанным методам реакцию удаления защитных групп можно проводить, например, методом, описанным в обзоре T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth Edition, Wiley, New York, 2014.
[0114]
Как легко может понять специалист в данной области, желаемое соединение по настоящему изобретению с успехом может быть получено при правильном использовании этих реакций удаления защитных групп.
[0115]
В настоящем описании соединение, используемое в качестве исходного продукта в каждой из реакций, например, соединение, представленное общей формулой (A), общей формулой (II), общей формулой (III), общей формулой (IV), общей формулой (C) или общей формулой (VI), известны или могут быть легко получены известным способом.
[0116]
В настоящем описании реакцию, которая в каждой из реакций включает нагревание, можно проводить с использованием водяной бани, масляной бани, бани с песком или микроволновой печи, что очевидно для специалистов в данной области техники.
[0117]
В настоящем описании в каждой из реакций может быть подходящим образом использован твердофазный реагент, который нанесен макромолекулярным полимером (таким как полистирол, полиакриламид, полипропилен и полиэтиленгликоль).
[0118]
В настоящем описании продукт реакции в каждой из реакций может быть очищен обычными средствами очистки. Примеры средств очистки включают дистилляцию при нормальном или пониженном давлении, высокоэффективную жидкостную хроматографию, в которой используют силикагель или силикат магния, тонкослойную хроматографию, ионообменную смолу, акцепторную смолу, колоночную хроматографию, промывку, перекристаллизацию и тому подобное. Очистка может быть выполнена при каждой из реакций или может быть выполнена после завершения нескольких реакций.
[0119]
[Токсичность]
Токсичность соединения по настоящему изобретению является достаточно низкой, и соединение по настоящему изобретению можно безопасно использовать в качестве фармацевтического препарата.
[0120]
[Применение лекарственных препаратов]
5
5
5
Соединение по настоящему изобретению обладает агонистической активностью в отношении рецептора S1P (EDG-8) и, таким образом, может быть использовано в качестве средства для предотвращения и/или лечения S1P-опосредованного заболевания. Примеры S1P-опосредованного заболевания включают нейродегенеративное заболевание, аутоиммунное заболевание, инфекцию, злокачественное новообразование и тому подобное.
[0121]
5
Кроме того, соединение по настоящему изобретению обладает агонистической активностью в отношении рецептора S1P (EDG-8) и, таким образом, может быть использовано в качестве агента для профилактики и/или лечения злокачественного новообразования посредством активации противоопухолевого иммунитета.
[0122]
В настоящем изобретении примеры нейродегенеративного заболевания включают расстройство, связанное с тревожностью (социальное тревожное расстройство, тревожный невроз, обсессивно-компульсивное расстройство и посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD)), полиглутаминовое заболевание, пигментный ретинит, невроз, судороги, паническое расстройство, расстройство сна, депрессию, реактивную депрессию, эпилепсию, болезнь Паркинсона, синдром паркинсонизма, синдром Дауна, шизофрению, вегетативную атаксию, болезнь Хантингтона, деменцию по типу Альцгеймера, аффективное расстройство (включая депрессивное расстройство и биполярное расстройство), когнитивное нарушение, мигрень, головную боль напряженного типа, кластерную головную боль, диссоциативное расстройство, боковой амиотрофический склероз, оптиконевромиелит, неврит зрительного нерва, острый рассеянный энцефаломиелит, аллергический энцефаломиелит, болезнь Маркиафавы-Биньями, болезнь Бинсвангера, прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, постинфекционный энцефалит, центральный понтинный миелинолиз, адренолейкодистрофию, множественную системную атрофию, болезнь Краббе, метахроматическую лейкодистрофию, болезнь Александра, болезнь Канавана, синдром Кокейна, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, синдром Гурлера, синдром Лоу, повреждение спинного мозга, поперечный миелит, спиноцеребеллярную дегенерацию, хроническую воспалительную демиелинизирующую полирадикулоневропатию (CIDP), синдром Гийена-Барре, фенилкетонурию, болезнь Рефсума, болезнь Шарко-Мари-Тута, болезнь Гоше, болезнь Ниманна-Пика, рассеянный склероз, синдром хрупкой Х, аутизм, инсомнию, нервный кашель, психогенный судорожный припадок, психогенный синкопальный приступ, судорогу писателя, спазматическую кривошею, невропатию, нейродегенерацию мозга с накоплением железа, деменцию с тельцами Леви и тому подобное.
[0123]
В настоящем изобретении нейродегенеративное заболевание, предпочтительно, представляет собой, деменцию по типу Альцгеймера, болезнь Паркинсона, множественную системную атрофию, рассеянный склероз или деменцию с тельцами Леви.
[0124]
В настоящем изобретении примеры аутоиммунного заболевания включают воспалительное заболевание кишечника, артрит, волчанку, ревматизм, псориатический артрит, остеоартрит, болезнь Стилла, ювенильный артрит, сахарный диабет 1 типа, миастению, тиреоидит Хашимото, йодный тиреоидит, Базедову болезнь, синдром Шегрена, болезнь Аддисона, синдром опсоклонуса-миоклонуса, анкилозирующий спондилит, антифосфолипидный синдром, апластическую анемию, аутоиммунный гепатит, целиакию, синдром Гудпасчера, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, склеродермию, первичный билиарный цирроз, болезнь Рейтера, артериит Такаясу, височный артериит, аутоиммунную гемолитическую анемию с синдромом тепловых агглютининов, гранулематоз Вегенера, псориаз, универсальную алопецию, болезнь Бехчета, синдром хронической усталости, вегетативную невропатию, эндометриоз, интерстициальный цистит, миотонию, вульводинию и системную красную волчанку.
[0125]
В настоящем изобретении примеры инфекции включают симптомы, которые развиваются при заражении нормальной клетки in vivo патогенным микроорганизмом и пролиферации патогенного микроорганизма. Типичные примеры патогенного микроорганизма включают один или несколько видов вируса, бактерии, грибка и тому подобное. Вышеописанный патогенный микроорганизм также включает риккетсию, хламидиоз, простейшее, паразита и тому подобное.
[0126]
В настоящем изобретении примеры вируса, который вызывает инфекцию, включают вирус гепатита человека (такой как вирус гепатита В, вирус гепатита С, вирус гепатита А и вирус гепатита Е), ретровирус человека, вирус иммунодефицита человека (такой как ВИЧ1 и ВИЧ2), вирус лейкемии T-клеток человека или T-лимфотропный вирус человека (такой как HTLV1 и HTLV2), вирус простого герпеса типа 1 или типа 2, вирус Эпштейна-Барра (EB), цитомегаловирус, вирус ветряной оспы, вирус герпеса человека (такой как вирус герпеса человека 6), вирус полиомиелита, вирус кори, вирус краснухи, вирус японского энцефалита, вирус паротита, вирус гриппа, вирус простудных заболеваний (такой как аденовирус, энтеровирус и риновирус), вирус, который вызывает тяжелый острый респираторный синдром (SARS), вирус Эбола, вирус Западного Нила, флавивирус, эховирус, вирус Коксаки, коронавирус, респираторно-синцитиальный вирус, ротавирус, норовирус, саповирус, парвовирус, вирус коровьей оспы, вирус HTL, вирус денге, вирус папилломы, вирус контагиозного моллюска, вирус бешенства, вирус JC, арбовирус, вирус энцефалита, хантавирус и вирус Эбола.
[0127]
В настоящем изобретении примеры бактерии, вызывающей инфекцию, включают Vibrio cholerae, Salmonella enterica, Escherichia coli, Legionella, Bacillus anthracis, Helicobacter pylori, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, nontuberculous mycobacteria, Staphylococcus, Streptococcus, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Klebsiella pneumoniae, Serratia, Corynebacterium diphtheriae, Brucella, Bartonella henselae, Erysipelothrix rhusiopathiae, Actinomyces, Borrelia burgdorferi, Clostridium perfringens, Shigella dysenteriae, Yersinia pestis, Clostridium tetani, Enterobacter и тому подобное.
[0128]
В настоящем изобретении примеры грибка, вызывающего инфекцию, включаю Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Blastomyces, Coccidioides, Histoplasma, Paracoccidioides и Sporothrix.
[0129]
В настоящем изобретении примеры простейших, вызывающих инфекцию, включают Plasmodium и Toxoplasma gondii.
[0130]
В настоящем изобретении примеры паразита, вызывающего инфекцию, включают Entamoeba histolytica, Ascaris lumbricoides, Babesia, Cryptosporidium, Giardia lamblia, Ancylostoma, Enterobius vermicularis, Schistosoma, Cestoda, Trichinella spiralis и Trichuris trichiura.
[0131]
В настоящем изобретении примеры других микроорганизмов, которые вызывают инфекцию, включают Mycoplasma и Spirochaeta.
[0132]
В настоящем изобретении примеры злокачественного новообразования включают злокачественное новообразование, связанное с черепно-мозговым нервом (такое как опухоли головного мозга у детей (например, нейробластома, медуллобластома, астроцитома (ювенильная пилоцитарная астроцитома), эпендимома, краниофарингиома, опухоли зародышевых клеток, глиома зрительного нерва, папиллома хороидального сплетения и понтийская глиома), опухоли головного мозга у взрослых (например, астроцитома у взрослых, злокачественная астроцитома у взрослых, глиобластома у взрослых, эпендимома у взрослых, злокачественная эпендимома у взрослых, злокачественная олигодендроглиома у взрослых, медуллобластома у взрослых, менингиома у взрослых и злокачественная менингиома у взрослых), глиома (например, астроцитома, олигодендроглиома, эпендимома и глиома ствола головного мозга), аденома гипофиза, акустическая шваннома, ретинобластома и увеальная злокачественная меланома), рак дыхательных путей (такой как рак глотки (например, рак носоглотки, рак ротоглотки и гипофарингеальный рак), рак гортани, рак носовой пазухи, рак легких (например, мелкоклеточный и немелкоклеточный рак), тимома и мезотелиома), рак желудочно-кишечного тракта (такой как рак пищевода, рак желудка, рак двенадцатиперстной кишки и рак толстой кишки (например, рак толстой кишки, рак прямой кишки и рак анального канала)), рак полости рта (например, рак десны, рак языка и рак слюнной железы), рак мочевыделительной системы (такой как рак полового члена, рак почечной лоханки, рак почки, рак яичка, рак предстательной железы и рак мочевого пузыря), злокачественные новообразования, которые поражают женщин (такие как рак вульвы, рак матки (например, рак шейки матки и рак эндометрия), саркома матки, трофобластическая болезнь (например, пузырный занос, хориокарцинома, трофобластическая опухоль плацентарного узла и персистирующая трофобластическая болезнь), рак влагалища, рак молочной железы, саркома молочной железы, рак яичников и опухоль зародышевых клеток яичника), рак кожи (такой как меланома (злокачественная меланома) (например, злокачественная лентигинозная меланома, поверхностно-распространяющаяся меланома, узловая меланома, акрально-лентигинозная меланома и эрозивная меланома), грибовидный микоз, плоскоклеточный рак, базальноклеточная карцинома, предвестники рака кожи, внутриэпителиальный рак (например, актинический кератоз, болезнь Боуэна и болезнь Педжета), лимфоматоидный папулез, кожная анапластическая CD30 положительная крупноклеточная лимфома, синдром Сезари и B-клеточная лимфома кожи), рак костей и мышц (такой как остеосаркома, саркома мягких тканей, рабдомиосаркома, синовиальная саркома и липосаркома), рак щитовидной железы, карциноид, рак печени (гепатома), гепатобластому, рак желчных протоков, рак желчного пузыря, рак поджелудочной железы, эндокринные опухоли поджелудочной железы (такие как инсулинома, гастринома и Випома), карциному без выявленного первичного очага, наследственные опухоли, семейные опухоли (такие как наследственный неполипозный колоректальный рак, семейный аденоматозный полипоз, наследственный синдром рака молочной железы и яичников, синдром Ли-Фраумени, наследственная меланома, опухоль Вильмса, наследственная папиллярная почечно-клеточная карцинома, синдром фон Хиппеля-Линдау и множественная эндокринная неоплазия), лейкоз (такой как острый миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, миелодиспластический синдром, хронический миелоидный лейкоз, хроническое миелопролиферативное заболевание, Т-клеточный лейкоз взрослых, хронический лимфоцитарный лейкоз и малая лимфоцитарная лимфома), множественную миелому, первичную макроглобулинемию, злокачественную лимфому (такую как лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома (лимфомы средней и высокой степени, лимфома Беркитта, лимфобластная лимфома, фолликулярная лимфома, лимфома из клеток мантии, лимфома MALT (лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками) и NK-клеточная лимфома (клетки естественного киллера)) и тому подобное.
[0133]
Соединение по настоящему изобретению можно вводить в виде комбинированного лекарственного препарата путем объединения с другим лекарственным средством(ами) с целью:
1) дополнения и/или усиления профилактического и/или лечебного эффекта соединения,
2) улучшение кинетики - абсорбции и уменьшение дозы соединения, и/или
3) уменьшение побочного действия соединения.
[0134]
Комбинированный лекарственный препарат соединения по настоящему изобретению с другим лекарственным средством(ами) можно вводить в форме смешанного агента, в котором оба ингредиента смешаны в препарате, или можно вводить отдельными препаратами. Вариант введения путем отдельных препаратов включает одновременное введение и введение с разницей во времени. Кроме того, в случае введения с разницей во времени, соединение по настоящему изобретению может быть введено первым с последующим введением другого лекарственного средства(средств). Альтернативно, первым может быть введено другое лекарственное средство(а) с последующим введением соединения по настоящему изобретению. Способ введения соединения по настоящему изобретению и способ введения другого лекарственного средства(средств) могут быть одинаковыми или разными.
[0135]
Заболевание, в отношении которого вышеописанный комбинированный лекарственный препарат проявляет профилактический и/или лечебный эффект, конкретно не ограничивается, при условии, что заболевание представляет собой заболевание, в отношении которого соединение по настоящему изобретению дополняет и/или усиливает предупреждающий и/или лечебный эффект.
[0136]
Кроме того, комбинированный лекарственный препарат, который объединен с соединением по настоящему изобретению, включает не только такие, которые обнаружены до настоящего времени, но также и те, которые будут найдены в будущем.
[0137]
2A
3
4
7
Примеры другого лекарственного средства(средств) для дополнения и/или усиления профилактического и/или лечебного эффекта соединения по настоящему изобретению в отношении нейродегенеративного заболевания включают ингибитор ацетилхолинэстеразы, модулятор никотиновых рецепторов, супрессор продукции, секреции, накопления, агглютинации и/или отложения β-амилоидного белка (такие как ингибитор β-секретазы, ингибитор γ секретазы, лекарственное средство, обладающее ингибирующим действием на агглютинацию β-амилоидного белка, β-амилоидная вакцина и катаболический β-амилоидный фермент), активатор функции мозга (такой как активатор метаболизма мозга и лекарственное средство, улучшающее мозговое кровообращение), агонист дофаминовых рецепторов (стимулятор рецептора допамина), лекарственное средство, ускоряющее высвобождение дофамина (лекарственное средство, ускоряющее секрецию дофамина, или лекарственное средство, ускоряющее высвобождение допамина) ингибитор поглощения дофамина, агонист дофамина, антагонист дофамина, карбонат лития, серотонергический агонист, антагонист серотонина (такой как антагонист 5-HT, антагонист 5-HT, антагонист 5-HT и антагонист 5-HT), ингибитор моноаминоксидазы (МАО), ингибитор моноаминоксидазы (МАО), ингибитор декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (DCI), добавку к норэпинефрину (норадреналин), антихолинергический препарат, ингибитор катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ), терапевтическое лекарственное средство для лечения бокового амиотрофического склероза, терапевтическое лекарственное средство для лечения гиперлипидемии, ингибитор апоптоза, лекарственное средство, ускоряющее регенерацию, дифференцировку, антигипертензивное лекарственное средство, терапевтическое лекарственное средство для лечения диабета, терапевтическое лекарственное средство для лечения осложнений диабета, антидепрессант (такой как трициклический антидепрессант и тетрациклический антидепрессант), лекарственное средство против тревожности, противоэпилептическое лекарственное средство, противосудорожное лекарственное средство, спазмолитическое лекарственное средство, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, антицитокиновое лекарственное средство (такое как ингибитор TNF и ингибитор MAP-киназы), стероид, половой гормон или его производное (такое как прогестерон, эстрадиол и бензоат эстрадиола), гормон щитовидной железы, гормон паращитовидной железы (такой как PTH), блокатор кальциевых каналов (антагонист кальция), антагонист кальциевого рецептора, агонист опиоидного рецептора, антагонист рецептора N-метил-D-2-амино-5-D-аспартата (NMDA), агонист рецептора VR-1, лекарственное средство, блокирующее нервно-мышечное соединение, агонист рецептора каннабиноида-2, модулятор рецептора GABAA (такой как агонист рецептора GABAA), модулятор рецептора GABAB, простагландины, антагонист холецистокинина, ингибитор синтазы оксида азота (NOS), местный анестетик, нейротрофический фактор (такой как нейротрофин, суперсемейство TGF-β, семейство нейрокининов и фактор роста), симпатомиметическое лекарственное средство, парасимпатомиметическое лекарственное средство, симпатолитическое лекарственное средство, антагонист рецептора простагландина, агонист рецептора простагландина, ингибитор карбоангидразы, гиперосмотическое лекарственное средство, сосудорасширяющее лекарственное средство, метаболический активатор, мочегонное лекарственное средство (например, тиазидный диуретик, петлевой диуретик и калийсберегающий диуретик), лекарственное средство, улучшающее периферический кровоток, иммунодепрессант (например, диметилфумарат, глатирамера ацетат, интерферон бета-1a, интерферон бета-1b, финголимод), иммуноглобулин, антагонист рецептора α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA)/каиновой кислоты, ингибитор Rho-киназы, витамины (такие как витамин B6 и витамин B12), ингибитор циклооксигеназы (COX)-2, лекарственное средство от головокружения, терапевтическое лекарственное средство от анемии, терапевтическое лекарственное средство от отравления тяжелыми металлами, агонист мускариновых рецепторов ингибитор альдозоредуктазы, лекарственное средство, ускоряющее регенерацию нервов, ингибитор протеинкиназы С (РКС), ингибитор образования конечного продукта гликирования (AGE), акцептор активных форм кислорода, миорелаксант и тому подобное.
Примеры другого лекарственного средства(средств) для дополнения и/или усиления профилактического и/или лечебного эффекта соединения по настоящему изобретению в отношении аутоиммунного заболевания включают иммунодепрессивное средство (такое как диметилфумарат, глатирамер ацетат, интерферон бета-1а, интерферон бета-1b, финголимод), стероид, болезнь-модифицирующие антиревматические препараты, ингибитор эластазы, агонист рецептора каннабиноида-2, простагландин, ингибитор простагландинсинтазы, ингибитор фосфодиэстеразы, ингибитор металлопротеазы, ингибитор молекулы клеточной адгезии, антицитокиновый белковый препарат, такой как препарат против TNF-α, анти-IL-1 препарат и анти-IL-6 препарат, ингибитор цитокинов, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство и анти-CD 20 антитело.
[0138]
Примеры другого лекарственного средства(средств) для дополнения и/или усиления профилактического и/или лечебного эффекта соединения по настоящему изобретению в отношении инфекции включают противовирусное лекарственное средство, антибиотик, противогрибковое лекарственное средство, противопаразитарное лекарственное средство, противопротозойное лекарственное средство и тому подобное.
[0139]
Примеры другого лекарственного средства(средств) для дополнения и/или усиления профилактического и/или лечебного эффекта соединения по настоящему изобретению в отношении злокачественного новообразования включают алкилирующее лекарственное средство, антиметаболит, противораковый антибиотик, лекарственное средство на основе растительного алкалоида, гормональное лекарственное средство, соединение платины, анти-CD 20 антитело и другие противораковые агенты.
[0140]
Соединение по настоящему изобретению обычно вводят системно или локально в виде перорального препарата или парентерального препарата. Примеры перорального препарата включают пероральный жидкий препарат (такой как эликсир, сироп, фармацевтически приемлемый жидкий агент, суспензию и эмульсию), пероральный твердый препарат (такой как таблетка (включая сублингвальную таблетку и таблетку, растворяющуюся во рту), пилюля, капсула (включая твердую капсулу, мягкую капсулу, желатиновую капсулу и микрокапсулу), порошкообразный агент, гранулы и пастилка) и тому подобное. Примеры парентерального препарата включают жидкий препарат (такой как препарат для инъекций (такой как препарат для подкожных инъекций, препарат для внутривенных инъекций, препарат для внутримышечных инъекций, препарат для внутрибрюшинных инъекций и препарат для капельной инфузии), глазные капли (например, в виде водных глазных капель (таких как водный офтальмологический раствор, водная офтальмологическая суспензия, вязкие глазные капли и солюбилизированные глазные капли) и неводных глазных капель (таких как неводный офтальмологический раствор и неводная офтальмологическая суспензия))), препарат для наружного применения (такой как мазь (например, глазная мазь)), ушные капли, пластырь и тому подобное. Вышеописанный препарат может представлять собой препарат с контролируемым высвобождением, такой как препарат с немедленным высвобождением и препарат с замедленным высвобождением. Описанный выше препарат может быть получен известным способом, например способом, описанным в Фармакопее Японии или тому подобное.
[0141]
Жидкий препарат для перорального применения в качестве перорального препарата готовят, например, путем растворения, суспендирования или эмульгирования активного ингредиента в обычно используемом разбавителе (таком как очищенная вода, этанол и их смешанный раствор). Кроме того, жидкий препарат может дополнительно содержать смачивающий агент, суспендирующий агент, эмульгатор, подсластитель, ароматизатор, отдушку, консервант, буферный агент и тому подобное.
[0142]
Твердый пероральный препарат в качестве перорального препарата готовят, например, путем смешивания обычным методом активного ингредиента с эксципиентом (таким как лактоза, маннит, глюкоза, микрокристаллическая целлюлоза и крахмал), связующим агентом (таким как гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон и алюмометасиликат магния), разрыхлителем (таким как гликолят кальцийцеллюлозы), смазывающим веществом (таким как стеарат магния), стабилизатором, солюбилизирующим агентом (таким как глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота) и тому подобное. Кроме того, если необходимо, активный ингредиент может быть покрыт покрывающим агентом (таким как белый мягкий сахар, желатин, гидроксипропилцеллюлоза и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы) или может быть покрыт двумя или более слоями.
[0143]
Препарат для наружного применения в качестве препарата для парентерального введения получают известным способом или в соответствии с обычно используемым составом. Например, мазь получают растиранием или плавлением активного ингредиента в основе. Основа мази выбирается из тех, которые известны, и тех, которые обычно используются. Например, используется совместное смешивание одного, выбранного из следующих, или двух или более, выбранных из следующих: высшая жирная кислота или сложный эфир жирной кислоты (например, адипиновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота, адипат, миристат, пальмитат, стеарат и олеат), воски (например, пчелиный воск, воск жировых тканей кита и церезин), поверхностно-активное вещество (например, сложный эфир полиоксиэтиленалкилового эфира и фосфорной кислоты), высший спирт (например, цетанол, стеариловый спирт и цетостеариловый спирт), силиконовое масло (например, диметилполисилоксан), углеводороды (например, гидрофильный вазелин, белый вазелин, очищенный ланолин и жидкий парафин), гликоли (например, этиленгликоль, диэтиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и макрогол), растительное масло (например, касторовое масло, оливковое масло, кунжутное масло и скипидар), животное масло (например, норковое масло, масло из яичного желтка, сквалан и сквален), вода, усилитель абсорбции и средство для предотвращения кожной сыпи. Кроме того, могут содержаться увлажняющий агент, консервант, стабилизирующий агент, антиоксидант, ароматизатор и тому подобное.
[0144]
Инъекционный препарат в качестве парентерального препарата включает раствор, суспензию, эмульсию и твердый инъекционный препарат, который применяется путем растворения или суспендирования в растворителе. Препарат для инъекций используют, например, путем растворения, суспендирования или эмульгирования активного ингредиента в растворителе. Примеры используемого растворителя включают дистиллированную воду для инъекций, физиологический раствор, растительное масло, спирты, такие как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и этанол и тому подобное, а также их смесь. Кроме того, инъекционный препарат может содержать стабилизатор, солюбилизирующий агент (такой как глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота и полисорбат 80 (зарегистрированный товарный знак)), суспендирующий агент, эмульгирующий агент, анальгетик, буферный агент, консервант и тому подобное. Описанный выше препарат для инъекций получают стерилизацией на заключительном этапе процесса или методом асептических манипуляций. Кроме того, вышеописанный инъекционный препарат можно также использовать путем приготовления стерильного твердого препарата, например, лиофилизированного препарата, и растворения стерильного твердого препарата в стерилизованной или стерильной дистиллированной воде для инъекций или другом растворителе перед использованием препарата.
[0145]
При использовании соединения по настоящему изобретению или комбинированного лекарственного препарата соединения по настоящему изобретению с другим лекарственным средством(ами) для вышеописанной цели, соединение по настоящему изобретению или комбинированный лекарственный препарат соединения по настоящему изобретению изобретение с другим лекарственным средством(ами) обычно вводят системно или локально в виде перорального препарата или парентерального препарата. Доза варьируется в зависимости от возраста, веса тела, симптома, терапевтического эффекта, способа введения, продолжительности лечения и тому подобного. Однако обычно доза для взрослого находится в диапазоне от 1 нг до 1000 мг на прием при от одного до нескольких пероральных приемов в день, или доза для взрослого составляет от 0,1 нг до 10 мг на прием при от одного до нескольких парентеральных введений в день. Альтернативно, дозу непрерывно вводят внутривенно в течение периода времени от 1 до 24 часов в день. Разумеется, доза варьируется в зависимости от различных факторов, описанных выше, и, следовательно, в некоторых случаях достаточной является доза ниже описанной выше дозы, а в других случаях требуется введение дозы, превышающей вышеописанный диапазон.
[0146]
В настоящей заявке предложены, например, следующие варианты осуществления.
[1] Соединение, представленное общей формулой (V), или его фармацевтически приемлемая соль:
(V)
[где L представляет собой группу разветвленных или линейных цепей, состоящих из атомов, выбранных из атома углерода, атома кислорода, атома азота и атома серы, где число атомов в основной цепи составляет от 3 до 8, и цепная группа может содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы,
при условии, что атом углерода в L может быть замещен от 1 до 13 атомами галогена,
Y представляет собой
или
где каждая группа соединена с Z через связь, представленную стрелкой,
A представляет собой C3-7 циклоалкиленовую группу, которая может быть замещена, или C1-4 алкиленовую группу, которая может быть замещена,
1
R представляет собой C1-4 алкильную группу, C3-6 циклоалкильную группу, которая может быть замещена галогеном, C1-4 алкокси группу, которая может быть замещена галогеном, C1-4 галогеналкильную группу, атом галогена или гидрокси группу,
2
R представляет собой C1-4 алкильную группу, C1-4 алкокси группу, которая может быть замещена галогеном, C1-4 галогеналкильную группу, атом галогена или гидрокси группу,
3
4
5
R, R и R, каждый, независимо, представляют собой атом водорода, C1-4 алкильную группу, C3-6 циклоалкильную группу, которая может быть замещена галогеном, или C1-4 галогеналкильную группу,
Z представляет собой (1) карбоксильную группу, которая может быть замещена одной C1-8 алкильной группой, (2) гидрокси группу, которая может быть замещена одной C1-8 алкильной группой, (3) группу гидроксамовой кислоты, которая может быть замещена одной или двумя C1-8 алкильными группами, (4) группу сульфоновой кислоты, которая может быть замещена одной C1-8 алкильной группой, (5) группу борной кислоты, которая может быть замещена одной или двумя C1-8 алкильными группами, (6) карбамоильную группу, которая может быть замещена (i) одной или двумя C1-8 алкильными группами или (ii) одной или двумя сульфонильными группами, которые могут быть замещены C1-4 алкильной группой, (7) сульфамоильную группу, которая может быть замещена (i) одной или двумя C1-8 алкильными группами или (ii) одной или двумя C2-8 ацильными группами, (8) группу сульфоксимина, которая может быть замещена одной или двумя C1-8 алкильными группами, или (9) тетразолильную группу,
кольцо 2 представляет собой 3-7-членный азотсодержащий гетероцикл,
m обозначает целое число от 0 до 6,
n обозначает целое число от 0 до 5,
1
когда m обозначает 2 или более, значения R могут быть одинаковыми или различными, и
2
когда n обозначает 2 или более, значения R могут быть одинаковыми или различными,
при условии, что каждый атом водорода может быть атомом дейтерия или атомом трития],
[2] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным [1], где соединением является соединение, представленное общей формулой (V-1):
(V-1)
[где все символы имеют те же значения, которые указаны в вышеуказанном [1],
при условии, что каждый атом водорода может быть атомом дейтерия или атомом трития],
[3] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным [1] или [2], где
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
6
6
6
L представляет собой (1) -O-(C2-7 алкил), (2) -O-(C2-7 алкенил), (3) -O-(C2-7 алкинил), (4) -O-(C1-5 алкилен)-OCH, (5) -O-(C1-4 алкилен)-OCHCH, (6) -CHO-(C1-6 алкил), (7) -CHO-(C2-6 алкенил), (8) -CHO-(C2-6 алкинил), (9) -CHCHO-(C1-5 алкил), (10) -CHCHO-(C2-5 алкенил), (11) -CHCHO-(C2-5 алкинил), (12) -S-(C2-7 алкил), (13) -S-(C2-7 алкенил), (14) -S-(C2-7 алкинил), (15) -NR-(C2-7 алкил), (16) -NR-(C2-7 алкенил), (17) -NR-(C2-7 алкинил), (18) C3-8 алкильную группу, (19) C3-8 алкенильную группу или (20) C3-8 алкинильную группу, и
6
R представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу,
при условии, что атом углерода в каждой группе может быть замещен от 1 до 13 атомами галогена,
[4] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным [1] или [2], где L представляет собой группу с разветвленной или линейной цепью, в которой число атомов в основной цепи составляет от 4 до 7,
[5] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным [1] или [2], где
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
6
6
6
L представляет собой (1) -O-(C3-6 алкил), (2) -O-(C3-6 алкенил), (3) -O-(C3-6 алкинил), (4) -O-(C1-4 алкилен)-OCH, (5) -O-(C1-3 алкилен)-OCHCH, (6) -CHO-(C2-5 алкил), (7) -CHO-(C2-5 алкенил), (8) -CHO-(C2-5 алкинил), (9) -CHCHO-(C1-4 алкил), (10) -CHCHO-(C2-4 алкенил), (11) -CHCHO-(C2-4 алкинил), (12) -S-(C3-6 алкил), (13) -S-(C3-6 алкенил), (14) -S-(C3-6 алкинил), (15) -NR-(C3-6 алкил), (16) -NR-(C3-6 алкенил), (17) -NR-(C3-6 алкинил), (18) C4-7 алкильную группу, (19) C4-7 алкенильную группу или (20) C4-7 алкинильную группу, и
6
R представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу,
при условии, что атом углерода в каждой группе может быть замещен от 1 до 13 атомами галогена,
[6] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вышеуказанных [1]-[5], где кольцо 2 представляет собой 3-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл (предпочтительно азетидин, пирролидин, пиперидин или пергидроазепин),
[7] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным [1] или [2], где соединением является соединение, представленное общей формулой (V-2):
(V-2)
1
[где L представляет собой группу разветвленных или линейных цепей, состоящих из атомов, выбранных из атома углерода, атома кислорода, атома азота и атома серы, где число атомов в основной цепи составляет от 4 до 7, и цепная группа может содержать 1-3 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы,
1
при условии, что атом углерода в L может быть замещен от 1 до 13 атомами галогена,
кольцо 2-1 представляет собой 3-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл,
m-1 обозначает целое число от 0 до 2,
n-1 обозначает целое число от 0 до 2,
1
когда m-1 обозначает 2, значения R могут быть одинаковыми или различными,
2
когда n-1 обозначает 2, значения R могут быть одинаковыми или различными, и
другие символы имеют те же значения, которые описаны в вышеуказанном [1],
при условии, что каждый атом водорода может быть атомом дейтерия или атомом трития],
[8] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вышеуказанных [1]-[7], где Z представляет собой карбоксильную группу, которая может быть замещена одной C1-8 алкильной группой, или тетразолильную группу,
[9] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным [7] или [8], где
1
6
6
6
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
L представляет собой (1) -O-(C3-6 алкил), (2) -O-(C3-6 алкенил), (3) -O-(C3-6 алкинил), (4) -O-(C1-4 алкилен)-OCH, (5) -O-(C1-3 алкилен)-OCHCH, (6) -CHO-(C2-5 алкил), (7) -CHO-(C2-5 алкенил), (8) -CHO-(C2-5 алкинил), (9) -CHCHO-(C1-4 алкил), (10) -CHCHO-(C2-4 алкенил), (11) -CHCHO-(C2-4 алкинил), (12) -S-(C3-6 алкил), (13) -S-(C3-6 алкенил), (14) -S-(C3-6 алкинил), (15) -NR-(C3-6 алкил), (16) -NR-(C3-6 алкенил), (17) -NR-(C3-6 алкинил), (18) C4-7 алкильную группу, (19) C4-7 алкенильную группу или (20) C4-7 алкинильную группу, и
6
R представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу,
при условии, что атом углерода в каждой группе может быть замещен от 1 до 13 атомами галогена,
1
[10] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вышеуказанных [1]-[9], где R представляет собой C1-4 алкильную группу или атом галогена,
[11] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вышеуказанных [7]-[10], где кольцо 2-1 представляет собой азетидин, пирролидин, пиперидин или пергидроазепин,
[12] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным [1] или [2], где соединением является (1) 1-[((3R)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (2) 1-[((3S)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (3) 1-[((3S)-3-метил-6-пентокси-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (4) 1-[[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (5) 3-фтор-1-[[(3S)-3-метил-6-(3,4,4-трифторбут-3-енокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (6) 1-[[(3S)-3-метил-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонадейтериобутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (7) (3R)-1-[[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]пирролидин-3-карбоновая кислота, (8) 1-[[(3S)-3-метил-6-((R)-3,3,3-трифтор-2-метилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (9) 1-[[(3S)-3-метил-6-((S)-3,3,3-трифтор-2-метилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (10) 3-фтор-1-[[(3S)-3-метил-6-[(E)-4,4,4-трифторбут-2-енокси]-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (11) 3-фтор-1-{[(3S)-3-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота, (12) цис-3-({1-[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидро-2-нафталинил]этил}амино)циклобутанкарбоновая кислота или (13) 1-{[(3S)-3-метил-6-(пропоксиметил)-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота,
[13] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное общей формулой (V), или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с вышеуказанным [1],
5
[14] Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным пунктом [13], которая является агонистом S1P,
5
[15] Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным пунктом [13] или [14], которая представляет собой профилактическое и/или терапевтическое средство для лечения S1P-опосредованного заболевания,
5
[16] Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным пунктом [15], где S1P-опосредованное заболевание представляет собой нейродегенеративное заболевание, аутоиммунное заболевание, инфекционное заболевание или злокачественное новообразование,
5
[17] Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным пунктом [16], где S1P-опосредованное заболевание представляет собой нейродегенеративное заболевание, и нейродегенеративное заболевание представляет собой шизофрению, болезнь Бинсвангера, рассеянный склероз, оптический нейромиелит, деменцию по типу Альцгеймера, когнитивное нарушение, амиотрофические боковой склероз, спиноцеребеллярную дегенерацию, множественную системную атрофию, болезнь Паркинсона или деменцию с тельцами Леви,
5
[18] Способ предупреждения и/или лечения S1P-опосредованного заболевания, характеризующийся введением млекопитающему эффективного количества соединения, представленного общей формулой (V), или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с пунктом [1],
5
[19] Соединение, представленное общей формулой (V), или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с приведенным выше пунктом [1] для применения при предупреждении и/или лечении S1P-опосредованного заболевания,
5
[20] Применение соединения, представленного общей формулой (V), или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с приведенным выше пунктом [1] при изготовлении профилактического и/или терапевтического средства для лечения S1P-опосредованного заболевания,
[21] Соединение, представленное общей формулой (I) или его фармацевтически приемлемая соль:
(I)
[где L представляет собой группу разветвленных или линейных цепей, состоящих из атомов, выбранных из атома углерода, атома кислорода, атома азота и атома серы, где число атомов в основной цепи составляет от 3 до 8, и цепная группа может содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы,
при условии, что атом углерода в L может быть замещен от 1 до 13 атомами галогена,
1
R представляет собой C1-4 алкильную группу, C3-6 циклоалкильную группу, которая может быть замещена галогеном, C1-4 алкокси группу, которая может быть замещена галогеном, C1-4 галогеналкильную группу, атом галогена или гидрокси группу,
2
R представляет собой C1-4 алкильную группу, C1-4 алкокси группу, которая может быть замещена галогеном, C1-4 галогеналкильную группу, атом галогена или гидрокси группу,
Z представляет собой (1) карбоксильную группу, которая может быть замещена одной C1-8 алкильной группой, (2) гидрокси группу, которая может быть замещена одной C1-8 алкильной группой, (3) группу гидроксамовой кислоты, которая может быть замещена одной или двумя C1-8 алкильными группами, (4) группу сульфоновой кислоты, которая может быть замещена одной C1-8 алкильной группой, (5) группу борной кислоты, которая может быть замещена одной или двумя C1-8 алкильными группами, (6) карбамоильную группу, которая может быть замещена (i) одной или двумя C1-8 алкильными группами или (ii) одной или двумя сульфонильными группами, которые могут быть замещены C1-4 алкильной группой, (7) сульфамоильную группу, которая может быть замещена (i) одной или двумя C1-8 алкильными группами или (ii) одной или двумя C2-8 ацильными группами, (8) группу сульфоксимина, которая может быть замещена одной или двумя C1-8 алкильными группами, или (9) тетразолильную группу,
кольцо 1 представляет собой 4-7-членный азотсодержащий гетероцикл,
m обозначает целое число от 0 до 6,
n обозначает целое число от 0 до 5,
1
когда m обозначает 2 или более, значения R могут быть одинаковыми или различными, и
2
когда n обозначает 2 или более, значения R могут быть одинаковыми или различными,
при условии, что каждый атом водорода может быть атомом дейтерия или атомом трития],
[22] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным [21], где L представляет собой группу с разветвленной или линейной цепью, в которой число атомов в основной цепи составляет от 4 до 7,
[23] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным [21] или [22], где кольцо 1 представляет собой 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл,
[24] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным [21], где соединением является соединение, представленное общей формулой (I-1):
(I-1)
1
[где L представляет собой группу разветвленных или линейных цепей, состоящих из атомов, выбранных из атома углерода, атома кислорода, атома азота и атома серы, где число атомов в основной цепи составляет от 4 до 7, и цепная группа может содержать 1-3 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы,
1
при условии, что атом углерода в L может быть замещен от 1 до 13 атомами галогена,
кольцо 1-1 представляет собой 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл,
m-1 обозначает целое число от 0 до 2,
n-1 обозначает целое число от 0 до 2,
1
когда m-1 обозначает 2, значения R могут быть одинаковыми или различными,
2
когда n-1 обозначает 2, значения R могут быть одинаковыми или различными, и
другие символы имеют те же значения, которые описаны в вышеуказанном [21],
при условии, что каждый атом водорода может быть атомом дейтерия или атомом трития],
[25] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным [24], где Z представляет собой карбоксильную группу, которая может быть замещена одной C1-8 алкильной группой,
[26] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным [24] или [25], где
1
3
2
3
L представляет собой -O-(C3-6 алкильную группу), -O-(C3-6 алкенильную группу), -O-(C3-6 алкинильную группу), -O-(C2-4 алкиленовую группу)-OCH или -O-(C2-3 алкиленовую группу)-OCHCH, при условии, что атом углерода в каждой группе может быть замещен от 1 до 13 атомами галогена,
1
[27] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вышеуказанных [24]-[26], где R представляет собой C1-4 алкильную группу или атом галогена,
[28] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вышеуказанных [24]-[27], где кольцо 1-1 представляет собой азетидин, пирролидин, пиперидин или пергидроазепин,
[29] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным [21], где соединением является (1) 1-[((3R)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (2) 1-[((3S)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (3) 1-[((3S)-3-метил-6-пентокси-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (4) 1-[[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (5) 3-фтор-1-[[(3S)-3-метил-6-(3,4,4-трифторбут-3-енокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (6) 1-[[(3S)-3-метил-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонадейтериобутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (7) (3R)-1-[[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]пирролидин-3-карбоновая кислота, (8) 1-[[(3S)-3-метил-6-((R)-3,3,3-трифтор-2-метилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (9) 1-[[(3S)-3-метил-6-((S)-3,3,3-трифтор-2-метилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота или (10) 3-фтор-1-[[(3S)-3-метил-6-[(E)-4,4,4-трифторбут-2-енокси]-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота,
[30] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное общей формулой (I) или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с вышеуказанным [21],
5
[31] Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным пунктом [30], которая является агонистом S1P,
5
[32] Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным пунктом [30] или [31], которая представляет собой профилактическое и/или терапевтическое средство для лечения S1P-опосредованного заболевания,
5
[33] Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным пунктом [32], где S1P-опосредованное заболевание представляет собой нейродегенеративное заболевание, аутоиммунное заболевание, инфекционное заболевание или злокачественное новообразование,
[34] Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным пунктом [33], где нейродегенеративное заболевание представляет собой шизофрению, болезнь Бинсвангера, рассеянный склероз, оптический нейромиелит, деменцию по типу Альцгеймера, когнитивное нарушение, амиотрофические боковой склероз, спиноцеребеллярную дегенерацию, множественную системную атрофию, болезнь Паркинсона или деменцию с тельцами Леви,
5
[35] Способ предупреждения и/или лечения S1P-опосредованного заболевания, характеризующийся введением млекопитающему эффективного количества соединения, представленного общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с приведенным выше пунктом [21],
5
[36] Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с приведенным выше пунктом [21] для применения при предупреждении и/или лечении S1P-опосредованного заболевания, и
5
[37] Применение соединения, представленного общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с приведенным выше пунктом [21] при изготовлении профилактического и/или терапевтического средства для лечения S1P-опосредованного заболевания.
ПРИМЕРЫ
[0147]
Настоящее изобретение подробно описано далее со ссылкой на примеры, приведенные ниже, но настоящее изобретение не ограничивается примерами.
[0148]
Что касается хроматографического разделения или ТСХ, растворитель в скобках соответствует используемому элюирующему растворителю или проявляющему растворителю, и соотношение выражается в объемном соотношении.
Что касается ЯМР, растворитель в скобках соответствует растворителю, используемому для измерения.
[0149]
Название соединения, используемое в настоящем описании, дается с использованием компьютерной программы ACD/Name (зарегистрированный товарный знак) компании Advanced Chemistry Development, Lexichem Toolkit 1.4.2 OpenEye Scientific Software, или ChemDraw (зарегистрированный товарный знак) Ultra компании PerkinElmer. Эти программы обычно обозначают соединение в соответствии с номенклатурой IUPAC. Названия соединений, используемые в настоящем описании, также называются в соответствии с номенклатурой IUPAC.
[0150]
ЖХМС проводили с использованием системы Waters i-Class в следующих условиях.
Колонка: YMC-Triart C18 2,0 мм×30 мм, 1,9 мкм, скорость потока: 1,0 мл мин, температура: 30ºC, подвижная фаза A: 0,1% водный раствор ТФУ, подвижная фаза B: 0,1% раствор ТФУ в ацетонитриле, градиент (описано соотношение подвижной фазы (A) и подвижной фазы (B)): от 0 до 0,10 минут: (95%:5%), от 0,10 до 1,20 минут: от (95%:5%) до (5%:95%), от 1,20 до 1,50 минут: (5%:95%)
[0151]
Пример 1: 6-(Бензилокси)-3,4-дигидронафталин-1(2H)-он
К раствору 6-гидрокси-3,4-дигидронафталин-1(2H)-она (регистрационный номер CAS: 3470-50-6) (24,3 г) в ацетоне (160 мл) при комнатной температуре добавляли бензилбромид (29,4 мл) и карбонат калия (31,1 г) и смесь перемешивали при температуре 40ºC в течение 3,5 часов. После того как нерастворимые вещества отфильтровывали, смесь концентрировали и промывали смешанным растворителем трет-бутил метиловый эфир (MTBE)-гексан (1:4) с получением указанного в заголовке соединения (34,5 г), имеющего следующие физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,38 (гексан:этилацетат = 3:1).
[0152]
Пример 2: 7-(Бензилокси)-4-метил-1,2-дигидронафталин
К раствору соединения (34,5 г), полученного в примере 1, в тетрагидрофуране (ТГФ) (300 мл) при температуре 0°C добавляли раствор в диэтиловом эфире метилмагний бромида (3 моль/л, 55 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную жидкость охлаждали до температуры 0°C и выливали в ледяной насыщенный водный раствор хлорида аммония. К смеси добавляли 2 моль/л соляной кислоты и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан : этилацетат = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (24,8 г), имеющего следующие физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,57 (гексан:этилацетат = 15:1).
[0153]
Пример 3: 6-(Бензилокси)-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид
К оксихлориду фосфора (26,7 г) при температуре 0°C добавляли по каплям N, N-диметилформамид (ДМФ) (60 мл) и смесь перемешивали в течение 20 минут. К смеси медленно добавляли по каплям раствор соединения (24,8 г), полученного в примере 2, в метиленхлориде (60 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. Реакционную жидкость охлаждали до температуры 0°C, выливали на лед и перемешивали в течение 30 минут и затем экстрагировали смешанным растворителем гексан-этилацетат (1:2). Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали. Полученный остаток промывали MTBE и сушили с получением указанного в заголовке соединения (19,9 г), имеющего следующие физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,50 (гексан : этилацетат = 3:1).
[0154]
Пример 4: 6-Гидрокси-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид
К тиоанизолу (35 мл) при температуре 0°C добавляли трифторуксусную кислоту (140 мл) и к смеси понемногу добавляли соединение (9,17 г), полученное в примере 3, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную жидкость выливали на лед, и в реакционный раствор добавляли 5 моль/л водного раствора гидроксида натрия и смесь промывали MTBE. В водный слой добавляли 1 моль/л соляной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = от 5:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (6,03 г), имеющего следующие физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,26 (гексан:этилацетат = 3:1).
[0155]
Пример 5: Метил 1-((6-гидрокси-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилат
К раствору соединения (8,0 г), полученного в примере 4, в DCM (340 мл) добавляли гидрохлорид метил азетидин-3-карбоксилата (8,4 г) (регистрационный номер CAS: 100202-39-9) и диизопропилэтиламин (9,6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной жидкости добавляли триацетоксиборгидрид натрия (11,7 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной жидкости добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель DIOL, гексан:этилацетат = 65:35→35:65) с получением указанного в заголовке соединения (10,6 г), имеющего следующие физические характеристики.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,11, 6,63, 6,57, 3,70, 3,58, 3,45-3,25, 2,60, 2,23, 2,07.
[0156]
Пример 6: Метил 1-((1-метил-6-(пентилокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилат
К раствору соединения (123 мг), полученного в примере 5, в DCM (4 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 17 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут в атмосфере азота. К реакционной жидкости добавляли 1-бромпентан (62 мг) и смесь перемешивали в течение 6 часов. Реакционную жидкость разбавляли этилацетатом, промывали водой и 5% водным раствором хлорида лития, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан : этилацетат = 8:2→2:8) с получением указанного в заголовке соединения (108 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,18, 6,71, 6,68, 3,95, 3,70, 3,53, 3,35-3,27, 2,67, 2,26, 2,08, 1,78, 1,45-1,35, 0,93.
[0157]
Пример 7: 1-[(1-метил-6-пентокси-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
К раствору соединения (104 мг), полученного в примере 6, в метаноле (3 мл) добавляли 2н водный раствор гидроксида натрия (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После концентрирования смеси при пониженном давлении полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (DCM: (DCM:метанол:концентрированный водный раствор гидроксида аммония = 80:18:2)=9:1→0:10) с получением указанного в заголовке соединения (84 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ7,16, 6,74, 6,71, 3,94, 3,40, 3,19, 2,59, 2,16, 2,02, 1,70, 1,36, 0,90;
ЖХМС: Время удерживания 0,91 минут.
[0158]
Пример 7 (1)-7 (10):
Использовали соединение, полученное в примере 4, или вместо него соответствующее производное альдегида, метил азетидин-3-карбоксилат гидрохлорид, и вместо 1-бромпентана соответствующий алкилгалогенид и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5→ примере 6→ примере 7, или соединение, полученное в примере 4, или вместо него соответствующее производное альдегида, метил азетидин-3-карбоксилат гидрохлорид, и вместо 1-бутанола соответствующий спирт и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5→ приведенном далее примере 8→ примере 7, с получением соединений по примерам, имеющих следующие физические характеристики.
[0159]
Пример 7 (1): 1-[(6-бутокси-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота, соль аммония
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,16, 7,10, 6,74-6,70, 3,94, 3,42, 3,23-3,18, 2,59, 2,26, 2,02, 1,70-1,65, 1,46-1,39, 0,93;
ЖХМС: Время удерживания 0,90 минут.
[0160]
Пример 7 (2): 1-[[1-метил-6-[(2S)-пентан-2-ил]окси-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
4
H-ЯМР (уксусная кислота-d): δ 7,29, 6,76, 6,72, 4,64, 4,43-4,41, 4,18, 3,83-3,80, 2,71, 2,30, 2,21, 1,72-1,68, 1,59-1,37, 1,28, 0,94;
ЖХМС: Время удерживания 0,93 минут.
[0161]
Пример 7 (3): 1-[[6-(1,1,2,2,3,3,3-гептадейтериопропокси)-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,16, 6,74, 6,71, 3,40, 3,18, 2,59, 2,16, 2,02;
ЖХМС: Время удерживания 0,79 минут.
[0162]
Пример 7 (4): 1-[[1-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,21, 6,87, 6,86, 6,67, 4,56, 3,60-3,00, 2,61, 2,18, 2,03;
ЖХМС: Время удерживания 0,79 минут.
[0163]
Пример 7 (5): 1-[[1-метил-6-(3,4,4-трифторбут-3-енокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,18, 6,77, 6,75, 4,14, 3,60-3,00, 2,80, 2,60, 2,17, 2,03;
ЖХМС: Время удерживания 0,82 минут.
[0164]
Пример 7 (6): 1-[[1-метил-6-(3,3,4,4,4-пентадейтериобутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,16, 6,74, 6,71, 3,94, 3,40, 3,19, 2,59, 2,16, 2,02, 1,66;
ЖХМС: Время удерживания 0,85 минут.
[0165]
Пример 7 (7): 1-[[1-метил-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонадейтериобутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,16, 6,74, 6,71, 3,40, 3,19, 2,59, 2,16, 2,02;
ЖХМС: Время удерживания 0,85 минут.
[0166]
Пример 7 (8): 1-[[6-[(E)-бут-2-енокси]-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,18, 6,75, 6,73, 5,83, 5,68, 4,46, 3,60-3,00, 2,60, 2,16, 2,04, 1,70;
ЖХМС: Время удерживания 0,81 минут.
[0167]
Пример 7 (9): 1-[(6-бутокси-1-этил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,24, 6,73, 6,68, 4,35, 4,05, 3,96, 3,91, 3,52-3,35, 2,66, 2,30, 1,76, 1,48, 1,11, 0,97;
ЖХМС: Время удерживания 0,89 минут.
[0168]
Пример 7 (10): 1-[[6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,96, 6,72, 6,69, 6,28, 4,00, 3,20, 3,07, 2,68, 2,13, 1,91;
ЖХМС: Время удерживания 0,82 минут.
[0169]
Пример 8: 6-бутокси-3,4-дигидронафталин-1(2H)-он
К раствору 6-гидрокси-3,4-дигидронафталин-1(2H)-она (регистрационный номер CAS: 3470-50-6) (2,0 г) в ТГФ (40 мл) добавляли 1-бутанол (2,3 мл), трифенилфосфин (6,5 г) и раствор в толуоле 2,2 моль/л диэтил азодикарбоксилата и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную жидкость концентрировали и затем полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан : этилацетат = 10:0→8:2) с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г), имеющего следующие физические характеристики.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 8,00, 6,81, 6,70, 4,01, 2,91, 2,60, 2,11, 1,78, 1,49, 0,98.
[0170]
Пример 9: 1-бром-6-бутокси-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид
Раствор соединения (770 мг), полученного в примере 8, в хлороформе (12 мл)/ДМФ (1,37 мл) охлаждали на льду и добавляли трибромид фосфат (0,83 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. К реакционной жидкости добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь два раза экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан : этилацетат = 10:0→7:3) с получением указанного в заголовке соединения (621 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 10,20, 7,82, 6,82, 6,72, 4,02, 2,80, 2,61, 1,79, 1,50, 0,99.
[0171]
Пример 10: 6-бутокси-1-циклопропил-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид
К раствору соединения (320 мг), полученного в примере 9, в толуоле (5 мл) добавляли циклопропилборную кислоту (133 мг), 2 моль/л водный раствор фосфата калия (1,6 мл), трициклогексилфосфин (0,064 мл) и ацетат палладия (23 мг) и смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 5 часов. Реакционную жидкость фильтровали через целит (торговая марка), и фильтрат экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан : этилацетат = 10:0→8:2) с получением указанного в заголовке соединения (271 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ10,66, 7,78, 6,80, 6,71, 4,00, 2,67, 2,47, 1,89, 1,78, 1,50, 1,15, 0,98, 0,59.
[0172]
Пример 11: 1-[(6-бутокси-1-циклопропил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
Использовали соединение (270 мг), полученное в примере 10, и гидрохлорид метил азетидин-3-карбоксилата (197 мг) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5→ примере 7, с получением указанного в заголовке соединения (92 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,44, 6,74, 6,67, 3,94, 3,84-2,91, 2,14, 1,67, 1,54, 1,42, 0,96-0,91, 0,24;
ЖХМС: Время удерживания 0,96 минут.
[0173]
Пример 12: 6-метокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид
К раствору 6-метокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-1(2H)-она (регистрационный номер CAS: 5563-21-3) (1 г) в метаноле (100 мл) при температуре 0°C добавляли боргидрид натрия (398 мг). Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов, и после этого добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем отгоняли растворитель. Полученный остаток подвергали грубой очистке колоночной хроматографией на силикагеле (гексан : этилацетат = 10:1) и напрямую использовали в последующей реакции. К раствору полученного грубо очищенного продукта в ДМФ (100 мл) добавляли оксихлорид фосфора (2,2 г). Реакционный раствор нагревали до температуры 60°C и перемешивали в течение 8 часов. После этого реакционный раствор выливали в ледяную воду и смесь перемешивали в течение 5 минут, и затем отделяли органический слой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан : этилацетат = 10:1→5:1) с получением указанного в заголовке соединения (299 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 9,57, 7,30-7,24, 6,82-6,78, 3,85, 3,08, 2,65, 0,92.
[0174]
Пример 13: 6-гидрокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид
К раствору соединения (299 мг), полученного в примере 12, в дихлорметане (100 мл) при температуре 0°C добавляли по каплям трибромид бора (815 мг). После перемешивания смеси при температуре 0°C в течение 3 часов реакционный раствор выливали в ледяную воду и смесь перемешивали в течение 5 минут, и затем отделяли органический слой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан : этилацетат = 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 9,57, 7,18, 6,72, 3,08, 2,60, 0,94.
[0175]
Пример 14: (R)-6-гидрокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид
Соединение, полученное в примере 13, подвергали оптическому разделению с использованием ВЭЖХ (использовалась колонка: Daicel Corporation CHIRALCEL OJ-H (4,6 мм вн. диам.×250 мм длина), подвижная фаза: нормальный гексан:2-пропанол = 80:20, скорость потока: 1 мл/мин, температура: 40°C, длина волны: 245 нм), в результате чего по первому пику получали указанное в заголовке соединение (время удержания: около 6,9 минут).
[0176]
Пример 14(1): (S)-6-гидрокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид
Путем оптического разделения продукта примера 14 во второму пику получали указанное в заголовке соединение (время удерживания: около 8,1 минуты).
[0177]
Пример 15: 1-[((3S)-3-метил-6-пентокси-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
Использовали соединение (2,5 г), полученное в примере 14 (1), и гидрохлорид метил азетидин-3-карбоксилата (2,6 г) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5, с получением (S)-метил 1-((6-гидрокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилата (3,8 г). Использовали (S)-метил 1-((6-гидрокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилат (30 мг) и 1-пентанол (13,8 мг) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 8→ примере 7, с получением указанного в заголовке соединения (19,5 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,97, 6,71, 6,68, 6,26, 3,92, 3,60-3,00, 2,84, 2,34, 1,68, 1,45-1,26, 0,89, 0,84;
ЖХМС: Время удерживания 0,91 минут.
[0178]
Примеры 15 (1)-(87)
Использовали соединение, полученное в примере 14 или примере 14 (1), гидрохлорид метил азетидин-3-карбоксилата или вместо него соответствующее производное амина, и вместо 1-бромпентана соответствующий алкилгалогенид и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5→ примере 6→ примере 7, или соединение, полученное в примере 14 или примере 14 (1), гидрохлорид метил азетидин-3-карбоксилата или вместо него соответствующее производное амина, и вместо 1-бутанола соответствующий спирт и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5→ примере 8→ примере 7, с получением следующих соединений примеров.
[0179]
Пример 15 (1): 1-[((3R)-3-метил-6-пентокси-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,97, 6,71, 6,68, 6,26, 3,92, 3,60-3,00, 2,84, 2,34, 1,68, 1,45-1,26, 0,89, 0,84;
ЖХМС: Время удерживания 0,91 минут.
[0180]
Пример 15 (2): 1-[((3S)-6-гексокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,96, 6,71, 6,67, 6,22, 3,92, 3,42, 3,21, 2,98, 2,84, 2,33, 1,68, 1,41, 1,31, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,97 минут.
[0181]
Пример 15 (3): 1-[((3R)-6-гексокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,96, 6,71, 6,67, 6,22, 3,92, 3,42, 3,21, 2,98, 2,84, 2,33, 1,68, 1,41, 1,31, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,97 минут.
[0182]
Пример 15 (4): 1-[[(3S)-3-метил-6-(3-метилпентокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,97, 6,72, 6,69, 6,25, 3,96, 3,65-3,00, 2,85, 2,34, 1,72, 1,59-1,47, 1,38, 1,18, 0,90, 0,88-0,83;
ЖХМС: Время удерживания 0,95 минут.
[0183]
Пример 15 (5): 1-[[(3R)-3-метил-6-(3-метилпентокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,97, 6,72, 6,69, 6,25, 3,96, 3,65-3,00, 2,85, 2,34, 1,72, 1,59-1,47, 1,38, 1,18, 0,90, 0,88-0,83;
ЖХМС: Время удерживания 0,95 минут.
[0184]
Пример 15 (6): 1-[((3S)-3-метил-6-пропокси-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,97, 6,71, 6,68, 6,24, 3,89, 3,60-2,90, 2,84, 2,32, 1,70, 0,96, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,79 минут.
[0185]
Пример 15 (7): 1-[((3R)-3-метил-6-пропокси-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,97, 6,71, 6,68, 6,24, 3,89, 3,60-2,90, 2,84, 2,32, 1,70, 0,96, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,79 минут.
[0186]
Пример 15 (8): 1-[((3S)-6-гептокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,97, 6,71, 6,68, 6,25, 3,92, 3,60-3,00, 2,84, 2,33, 1,68, 1,39, 1,35-1,20, 0,87, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 1,02 минут.
[0187]
Пример 15 (9): 1-[((3R)-6-гептокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,97, 6,71, 6,68, 6,25, 3,92, 3,60-3,00, 2,84, 2,33, 1,68, 1,39, 1,35-1,20, 0,87, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 1,02 минут.
[0188]
Пример 15 (10): 1-[[(3S)-3-метил-6-[(2R)-пентан-2-ил]окси-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,95, 6,68, 6,66, 6,22, 4,40, 3,60-2,95, 2,83, 2,32, 1,61, 1,50, 1,45-1,28, 1,20, 0,89, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,88 минут.
[0189]
Пример 15 (11): 1-[[(3R)-3-метил-6-[(2R)-пентан-2-ил]окси-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,95, 6,68, 6,66, 6,22, 4,40, 3,60-2,95, 2,83, 2,32, 1,61, 1,50, 1,45-1,28, 1,20, 0,89, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,88 минут.
[0190]
Пример 15 (12): 1-[[(3S)-3-метил-6-[(2S)-пентан-2-ил]окси-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 6,97, 6,70-6,60, 6,45, 4,46-4,22, 4,15-3,97, 3,92, 3,60-3,30, 3,02, 2,61-2,47, 1,69, 1,59-1,31, 1,28, 0,93;
ЖХМС: Время удерживания 0,88 минут.
[0191]
Пример 15 (13): 1-[[(3R)-3-метил-6-[(2S)-пентан-2-ил]окси-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 6,97, 6,70-6,60, 6,45, 4,46-4,22, 4,15-3,97, 3,92, 3,60-3,30, 3,02, 2,61-2,47, 1,69, 1,59-1,31, 1,28, 0,93;
ЖХМС: Время удерживания 0,88 минут.
[0192]
Пример 15 (14): 1-[[(3S)-3-метил-6-(3-метилбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,96, 6,72, 6,69, 6,23, 3,96, 3,60-3,00, 2,84, 2,33, 1,77, 1,59, 0,93, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,91 минут.
[0193]
Пример 15 (15): 1-[[(3R)-3-метил-6-(3-метилбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,96, 6,72, 6,69, 6,23, 3,96, 3,60-3,00, 2,84, 2,33, 1,77, 1,59, 0,93, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,91 минут.
[0194]
Пример 15 (16): 1-[((3S)-6-гексан-2-илокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,95, 6,68, 6,67, 6,23, 4,39, 3,60-2,97, 2,83, 2,33, 1,62, 1,52, 1,43-1,25, 1,20, 0,89-0,83;
ЖХМС: Время удерживания 0,94 минут.
[0195]
Пример 15 (17): 1-[((3R)-6-гексан-2-илокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,95, 6,68, 6,67, 6,23, 4,39, 3,60-2,97, 2,83, 2,33, 1,62, 1,52, 1,43-1,25, 1,20, 0,89-0,83;
ЖХМС: Время удерживания 0,94 минут.
[0196]
Пример 15 (18): 1-[[(3S)-3-метил-6-(2-метилпентокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,97, 6,72, 6,68, 6,25, 3,80, 3,72, 3,60-2,97, 2,85, 2,34, 1,86, 1,48-1,24, 1,18, 0,96, 0,88, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,96 минут.
[0197]
Пример 15 (19): 1-[[(3R)-3-метил-6-(2-метилпентокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,97, 6,72, 6,68, 6,25, 3,80, 3,72, 3,60-2,97, 2,85, 2,34, 1,86, 1,48-1,24, 1,18, 0,96, 0,88, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,96 минут.
[0198]
Пример 15 (20): 1-[[(3S)-3-метил-6-(4-метилпентокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,97, 6,71, 6,68, 6,26, 3,92, 3,60-3,01, 2,85, 2,33, 1,69, 1,57, 1,29, 0,89, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,95 минут.
[0199]
Пример 15 (21): 1-[[(3R)-3-метил-6-(4-метилпентокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,97, 6,71, 6,68, 6,26, 3,92, 3,60-3,01, 2,85, 2,33, 1,69, 1,57, 1,29, 0,89, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,95 минут.
[0200]
Пример 15 (22): 1-[[(3S)-6-(2,2-диметилпропокси)-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,96, 6,72, 6,68, 6,21, 3,59, 3,21, 2,96, 2,84, 2,55, 2,32, 0,99, 0,84;
ЖХМС: Время удерживания 0,92 минут.
[0201]
Пример 15 (23): 1-[[(3R)-6-(2,2-диметилпропокси)-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,96, 6,72, 6,68, 6,21, 3,59, 3,21, 2,96, 2,84, 2,55, 2,32, 0,99, 0,84;
ЖХМС: Время удерживания 0,92 минут.
[0202]
Пример 15 (24): 1-[[(3S)-3-метил-6-[(2S)-4-метилпентан-2-ил]окси-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,96, 6,68, 6,66, 6,22, 4,46, 3,60-2,90, 2,83, 2,33, 1,73, 1,59, 1,33, 1,19, 0,91, 0,88, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,93 минут.
[0203]
Пример 15 (25): 1-[[(3R)-3-метил-6-[(2S)-4-метилпентан-2-ил]окси-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,96, 6,68, 6,66, 6,22, 4,46, 3,60-2,90, 2,83, 2,33, 1,73, 1,59, 1,33, 1,19, 0,91, 0,88, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,93 минут.
[0204]
Пример 15 (26): 1-[[(3S)-6-(3,3-диметилбутокси)-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,95, 6,71, 6,68, 6,22, 3,98, 3,24, 3,02, 2,84, 2,55, 2,33, 1,63, 0,95, 0,84;
ЖХМС: Время удерживания 0,94 минут.
[0205]
Пример 15 (27): 1-[[(3R)-6-(3,3-диметилбутокси)-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,95, 6,71, 6,68, 6,22, 3,98, 3,24, 3,02, 2,84, 2,55, 2,33, 1,63, 0,95, 0,84;
ЖХМС: Время удерживания 0,94 минут.
[0206]
Пример 15 (28): 1-[[(3S)-3-метил-6-[(2R)-4-метилпентан-2-ил]окси-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,96, 6,69, 6,67, 6,22, 4,46, 3,60-2,90, 2,84, 2,33, 1,73, 1,59, 1,34, 1,20, 0,91, 0,88, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,93 минут.
[0207]
Пример 15 (29): 1-[[(3R)-3-метил-6-[(2R)-4-метилпентан-2-ил]окси-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,96, 6,69, 6,67, 6,22, 4,46, 3,60-2,90, 2,84, 2,33, 1,73, 1,59, 1,34, 1,20, 0,91, 0,88, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,93 минут.
[0208]
Пример 15 (30): 1-[((3S)-6-гексан-3-илокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,95, 6,69, 6,67, 6,23, 4,24, 3,60-2,90, 2,84, 2,33, 1,56, 1,34, 0,88;
ЖХМС: Время удерживания 0,94 минут.
[0209]
Пример 15 (31): 1-[((3R)-6-гексан-3-илокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,95, 6,69, 6,67, 6,23, 4,24, 3,60-2,90, 2,84, 2,33, 1,56, 1,34, 0,88;
ЖХМС: Время удерживания 0,94 минут.
[0210]
Пример 15 (32): 1-[[(3S)-3-метил-6-(2-метилгексан-3-илокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,93, 6,69, 6,68, 6,21, 4,12, 3,60-2,90, 2,83, 2,32, 1,91, 1,51, 1,39, 1,29, 0,91, 0,88, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,98 минут.
[0211]
Пример 15 (33): 1-[[(3R)-3-метил-6-(2-метилгексан-3-илокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,93, 6,69, 6,68, 6,21, 4,12, 3,60-2,90, 2,83, 2,32, 1,91, 1,51, 1,39, 1,29, 0,91, 0,88, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,98 минут.
[0212]
Пример 15 (34): 1-[[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,95, 6,71, 6,68, 6,20, 3,98, 3,46-3,36, 3,24-3,12, 2,96, 2,82, 2,49, 2,39, 2,31, 1,89, 0,83;
ЖХМС: Время удерживания 0,85 минут.
[0213]
Пример 15 (35): 1-[[(3R)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,95, 6,71, 6,68, 6,20, 3,98, 3,46-3,36, 3,24-3,12, 2,96, 2,82, 2,49, 2,39, 2,31, 1,89, 0,83;
ЖХМС: Время удерживания 0,85 минут.
[0214]
Пример 15 (36): 1-[[(3S)-6-[(E)-бут-2-енокси]-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,96, 6,71, 6,68, 6,23, 5,82, 5,68, 4,44, 3,90-2,95, 2,84, 2,33, 1,70, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,82 минут.
[0215]
Пример 15 (37): 1-[[(3R)-6-[(E)-бут-2-енокси]-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,96, 6,71, 6,68, 6,23, 5,82, 5,68, 4,44, 3,90-2,95, 2,84, 2,33, 1,70, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,82 минут.
[0216]
Пример 15 (38): 1-[[(3S)-3-метил-6-(3-метилбут-2-енокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,96, 6,72, 6,68, 6,23, 5,41, 4,48, 3,80-2,95, 2,84, 2,33, 1,74, 1,70, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,85 минут.
[0217]
Пример 15 (39): 1-[[(3R)-3-метил-6-(3-метилбут-2-енокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,96, 6,72, 6,68, 6,23, 5,41, 4,48, 3,80-2,95, 2,84, 2,33, 1,74, 1,70, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,85 минут.
[0218]
Пример 15 (40): 1-[[(3S)-3-метил-6-(3,4,4-трифторбут-3-енокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,99, 6,74, 6,71, 6,24, 4,13, 3,75-2,95, 2,84, 2,78, 2,33, 0,84;
ЖХМС: Время удерживания 0,83 минут.
[0219]
Пример 15 (41): 1-[[(3R)-3-метил-6-(3,4,4-трифторбут-3-енокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,99, 6,74, 6,71, 6,24, 4,13, 3,75-2,95, 2,84, 2,78, 2,33, 0,84;
ЖХМС: Время удерживания 0,83 минут.
[0220]
Пример 15 (42): 1-[((3S)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]-3-фторазетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,99, 6,72, 6,65, 6,31, 3,93, 3,85-3,05, 2,87, 2,37, 1,68, 1,48, 0,92, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,84 минут.
[0221]
Пример 15 (43): 1-[((3R)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]-3-фторазетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,99, 6,72, 6,65, 6,31, 3,93, 3,85-3,05, 2,87, 2,37, 1,68, 1,48, 0,92, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,84 минут.
[0222]
Пример 15 (44): 3-фтор-1-[[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,01, 6,74, 6,71, 6,31, 4,01, 3,94-3,01, 2,87, 2,40, 1,92, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,83 минут.
[0223]
Пример 15 (45): 3-фтор-1-[[(3R)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,01, 6,74, 6,71, 6,31, 4,01, 3,94-3,01, 2,87, 2,40, 1,92, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,83 минут.
[0224]
Пример 15 (46): 1-[[(3S)-6-[(E)-бут-2-енокси]-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]-3-фторазетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,99, 6,72, 6,69, 6,29, 5,83, 5,68, 4,44, 3,85-3,00, 2,87, 2,40-2,34, 1,70, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,79 минут.
[0225]
Пример 15 (47): 1-[[(3R)-6-[(E)-бут-2-енокси]-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]-3-фторазетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,99, 6,72, 6,69, 6,29, 5,83, 5,68, 4,44, 3,85-3,00, 2,87, 2,40-2,34, 1,70, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,79 минут.
[0226]
Пример 15 (48): 1-[((3S)-6-бут-2-инокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]-3-фторазетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,01, 6,76-6,71, 6,30, 4,70, 3,84-2,98, 2,87, 2,42-2,34, 1,83, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,74 минут.
[0227]
Пример 15 (49): 1-[((3R)-6-бут-2-инокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]-3-фторазетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,01, 6,76-6,71, 6,30, 4,70, 3,84-2,98, 2,87, 2,42-2,34, 1,83, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,74 минут.
[0228]
Пример 15 (50): 3-фтор-1-[[(3S)-3-метил-6-(3-метилбут-2-енокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,99, 6,73, 6,69, 6,29, 5,41, 4,49, 3,85-3,04, 2,87, 2,41-2,34, 1,74, 1,70, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,84 минут.
[0229]
Пример 15 (51): 3-фтор-1-[[(3R)-3-метил-6-(3-метилбут-2-енокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,99, 6,73, 6,69, 6,29, 5,41, 4,49, 3,85-3,04, 2,87, 2,41-2,34, 1,74, 1,70, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,84 минут.
[0230]
Пример 15 (52): 3-фтор-1-[[(3S)-3-метил-6-(3,4,4-трифторбут-3-енокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,01, 6,75, 6,72, 6,29, 4,13, 3,82-3,08, 2,87, 2,78, 2,41-2,34, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,81 минут.
[0231]
Пример 15 (53): 3-фтор-1-[[(3R)-3-метил-6-(3,4,4-трифторбут-3-енокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,01, 6,75, 6,72, 6,29, 4,13, 3,82-3,08, 2,87, 2,78, 2,41-2,34, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,81 минут.
[0232]
Пример 15 (54): 3-фтор-1-[[(3S)-3-метил-6-[(2S)-пентан-2-ил]окси-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,98, 6,69, 6,67, 6,29, 4,41, 3,85-2,98, 2,86, 2,41-2,34, 1,61, 1,49, 1,44-1,31, 1,20, 0,89, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,87 минут.
[0233]
Пример 15 (55): 3-фтор-1-[[(3R)-3-метил-6-[(2S)-пентан-2-ил]окси-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,98, 6,69, 6,67, 6,29, 4,41, 3,85-2,98, 2,86, 2,41-2,34, 1,61, 1,49, 1,44-1,31, 1,20, 0,89, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,87 минут.
[0234]
Пример 15 (56): 1-[((3S)-6-этокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]-3-фторазетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,98, 6,71, 6,68, 6,29, 3,99, 3,60-2,97, 2,87, 2,38, 1,30, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,71 минут.
[0235]
Пример 15 (57): 1-[((3R)-6-этокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]-3-фторазетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,98, 6,71, 6,68, 6,29, 3,99, 3,60-2,97, 2,87, 2,38, 1,30, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,71 минут.
[0236]
Пример 15 (58): 3-фтор-1-[((3S)-3-метил-6-пропокси-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,99, 6,72, 6,69, 6,31, 3,89, 3,60-3,00, 2,87, 2,38, 1,70, 0,96, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,78 минут.
[0237]
Пример 15 (59): 3-фтор-1-[((3R)-3-метил-6-пропокси-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,99, 6,72, 6,69, 6,31, 3,89, 3,60-3,00, 2,87, 2,38, 1,70, 0,96, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,78 минут.
[0238]
Пример 15 (60): 3-фтор-1-[((3S)-3-метил-6-пропокси-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]пирролидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,96, 6,72, 6,68, 6,29, 3,90, 3,70-3,10, 2,89, 2,36, 2,10, 1,70, 0,97, 0,88;
ЖХМС: Время удерживания 0,80 минут.
[0239]
Пример 15 (61): 3-фтор-1-[((3R)-3-метил-6-пропокси-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]pyrrolidine-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,96, 6,72, 6,68, 6,29, 3,90, 3,70-3,10, 2,89, 2,36, 2,10, 1,70, 0,97, 0,88;
ЖХМС: Время удерживания 0,80 минут.
[0240]
Пример 15 (62): 1-[[(3S)-3-метил-6-[(2R)-2-метилбутокси]-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,03, 6,75, 6,73, 6,41, 3,81, 3,74, 3,10, 2,89, 1,81-1,75,1,62-1,56, 1,53-1,47, 1,43-1,38, 1,37-1,33, 1,28-1,20, 1,18, 0,96, 0,90, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,93 минут.
[0241]
Пример 15 (63): 1-[[(3R)-3-метил-6-[(2R)-2-метилбутокси]-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,03, 6,76, 6,73, 6,42, 3,82, 3,73, 3,09, 2,89, 2,55, 1,82-1,75, 1,62-1,57,1,52-1,47, 1,45-1,33,1,26-1,19, 1,18, 0,96, 0,90, 0,88, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,92 минут.
[0242]
Пример 15 (64): 1-[[(3S)-3-метил-6-[(2S)-2-метилбутокси]-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,03, 6,76, 6,73, 6,42, 3,82, 3,73, 3,09, 2,89, 2,55, 1,82-1,75, 1,62-1,57,1,52-1,47, 1,45-1,33,1,26-1,19, 1,18, 0,96, 0,90, 0,88, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,92 минут.
[0243]
Пример 15 (65): 1-[[(3R)-3-метил-6-[(2S)-2-метилбутокси]-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,03, 6,75, 6,73, 6,41, 3,81, 3,74, 3,10, 2,89, 1,81-1,75,1,62-1,56, 1,53-1,47, 1,43-1,38, 1,37-1,33, 1,28-1,20, 1,18, 0,96, 0,90, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,93 минут.
[0244]
Пример 15 (66): 3-фтор-1-[[(3S)-3-метил-6-(2-метилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,00, 6,73, 6,69, 6,29, 3,71, 3,10, 2,88, 2,02-1,95, 1,18, 0,97, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,84 минут.
[0245]
Пример 15 (67): 3-фтор-1-[[(3R)-3-метил-6-(2-метилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,00, 6,73, 6,69, 6,29, 3,71, 3,10, 2,88, 2,02-1,95, 1,18, 0,97, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,84 минут.
[0246]
Пример 15 (68): 1-[[(3S)-3-метил-6-(2-метилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,04, 6,75, 6,72, 6,43, 3,72, 3,09, 2,89, 2,54, 2,03-1,95, 1,18, 0,96, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,86 минут.
[0247]
Пример 15 (69): 1-[[(3R)-3-метил-6-(2-метилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,04, 6,75, 6,72, 6,43, 3,72, 3,09, 2,89, 2,54, 2,03-1,95, 1,18, 0,96, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,86 минут.
[0248]
Пример 15 (70): 1-[[(3S)-3-метил-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонадейтериобутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 6,97, 6,72-6,65, 6,37, 3,94, 3,87, 3,71, 3,62, 3,45, 3,38-3,29, 2,98, 2,59, 2,37, 0,92;
ЖХМС: Время удерживания 0,85 минут.
[0249]
Пример 15 (71): 1-[[(3R)-3-метил-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонадейтериобутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 6,97, 6,72-6,65, 6,37, 3,94, 3,87, 3,71, 3,62, 3,45, 3,38-3,29, 2,98, 2,59, 2,37, 0,92;
ЖХМС: Время удерживания 0,85 минут.
[0250]
Пример 15 (72): (3R)-1-[[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]pyrrolidine-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ 6,97, 6,75, 6,70, 6,28, 4,01, 3,60-3,10, 3,00-2,80, 2,60-2,35, 2,05-1,85, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,84 минут.
[0251]
Пример 15 (73): (3R)-1-[[(3R)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]pyrrolidine-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ 6,97, 6,75, 6,70, 6,28, 4,01, 3,60-3,10, 3,00-2,80, 2,60-2,35, 2,05-1,85, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,84 минут.
[0252]
Пример 15 (74): (3S)-3-фтор-1-[[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]pyrrolidine-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,97, 6,75, 6,70, 6,31, 4,01, 3,65-2,80, 2,60-2,30, 2,20-2,03, 1,91, 0,88;
ЖХМС: Время удерживания 0,84 минут.
[0253]
Пример 15 (75): (3S)-3-фтор-1-[[(3R)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]pyrrolidine-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,97, 6,75, 6,70, 6,31, 4,01, 3,65-2,80, 2,60-2,30, 2,20-2,03, 1,91, 0,88;
ЖХМС: Время удерживания 0,84 минут.
[0254]
Пример 15 (76): 1-[[(3S)-3-метил-6-[(E)-4,4,4-трифторбут-2-енокси]-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,00, 6,79, 6,75-6,70, 6,27-6,20, 4,72, 3,60-3,24, 2,86, 2,33, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,84 минут.
[0255]
Пример 15 (77): 1-[[(3R)-3-метил-6-[(E)-4,4,4-трифторбут-2-енокси]-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,00, 6,79, 6,75-6,70, 6,27-6,20, 4,72, 3,60-3,24, 2,86, 2,33, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,84 минут.
[0256]
Пример 15 (78): 1-[[(3S)-3-метил-6-[(Z)-4,4,4-трифторбут-2-енокси]-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,00, 6,79, 6,76-6,70, 6,25-6,21, 4,72, 2,86, 2,52, 2,35, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,85 минут.
[0257]
Пример 15 (79): 1-[[(3R)-3-метил-6-[(Z)-4,4,4-трифторбут-2-енокси]-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,00, 6,79, 6,76-6,70, 6,25-6,21, 4,72, 2,86, 2,52, 2,35, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,85 минут.
[0258]
Пример 15 (80): 3-фтор-1-[[(3S)-6-(4-метоксибутан-2-илокси)-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,98, 6,70, 6,67, 6,29, 4,60, 3,81-3,67, 3,21, 2,86, 2,87, 1,88-1,83, 1,80-1,73, 1,23, 0,87;
ЖХМС: Время удерживания 0,78 минут.
[0259]
Пример 15 (81): 3-фтор-1-[[(3R)-6-(4-метоксибутан-2-илокси)-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,98, 6,70, 6,67, 6,29, 4,60, 3,81-3,67, 3,21, 2,86, 2,87, 1,88-1,83, 1,80-1,73, 1,23, 0,87;
ЖХМС: Время удерживания 0,78 минут.
[0260]
Пример 15 (82): 3-фтор-1-[[(3S)-3-метил-6-[(E)-4,4,4-трифторбут-2-енокси]-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,03, 6,80, 6,75, 6,71, 6,30, 6,25-6,20, 4,73, 2,89, 2,55, 2,52. 2,39, 0,87;
ЖХМС: Время удерживания 0,83 минут.
[0261]
Пример 15 (83): 3-фтор-1-[[(3R)-3-метил-6-[(E)-4,4,4-трифторбут-2-енокси]-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,03, 6,80, 6,75, 6,71, 6,30, 6,25-6,20, 4,73, 2,89, 2,55, 2,52. 2,39, 0,87;
ЖХМС: Время удерживания 0,83 минут.
[0262]
Пример 15 (84): 3-фтор-1-[[(3S)-3-метил-6-[(Z)-4,4,4-трифторбут-2-енокси]-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,04, 6,80, 6,76, 6,71, 6,32, 6,26-6,16, 4,72, 2,90, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,83 минут.
[0263]
Пример 15 (85): 3-фтор-1-[[(3R)-3-метил-6-[(Z)-4,4,4-трифторбут-2-енокси]-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,04, 6,80, 6,76, 6,71, 6,32, 6,26-6,16, 4,72, 2,90, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,83 минут.
[0264]
Пример 15 (86): 3-фтор-1-{[(3S)-3-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,05, 6,79, 6,75, 6,41, 4,19, 3,50-3,10, 2,91, 2,77, 2,60-2,53, 2,52, 2,45-2,36, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,78 минут.
[0265]
Пример 15 (87): 3-фтор-1-{[(3R)-3-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,05, 6,79, 6,75, 6,41, 4,19, 3,50-3,10, 2,91, 2,77, 2,60-2,53, 2,52, 2,45-2,36, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,78 минут.
[0266]
Пример 16: метил 1-(((3S)-3-метил-6-(3,3,3-трифтор-2-метилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилат
Использовали соединение (2,5 г), полученное в примере 14 (1), и гидрохлорид метил азетидин-3-карбоксилата (2,6 г) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5, с получением (S)-метил 1-((6-гидрокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилата (3,8 г). Использовали (S)-метил 1-((6-гидрокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилат (50 мг) и 3,3,3-трифтор-2-метил-пропан-1-ол (31,7 мг) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 8, с получением указанного в заголовке соединения (18,0 мг).
[0267]
Пример 17: метил 1-(((S)-3-метил-6-((R)-3,3,3-трифтор-2-метилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилат и метил 1-(((S)-3-метил-6-((S)-3,3,3-трифтор-2-метилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилат
2
Соединение, полученное в Примере 16, подвергали оптическому разделению с использованием SFC (использовалась колонка: Daicel Corporation CHIRALPAK IC (10 мм×250 мм), подвижная фаза: CO:(0,1% DEA/EA/IPA)=9:1, скорость потока: 30 мл/мин, давление: 100 бар, длина волны: 254 нм, температура колонки: 35°C). В вышеуказанных условиях оптического разделения оптически активные производные соединения, полученного в примере 16, были получены по первому пику (время удерживания: около 9,00 минут) и по второму пику (время удерживания: около 12,16 минут), соответственно.
[0268]
Пример 18: 1-[[(3S)-3-метил-6-((R)-3,3,3-трифтор-2-метилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота и 1-[[(3S)-3-метил-6-((S)-3,3,3-трифтор-2-метилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
Каждое соединение по первому пику (5,0 мг) или соединение по второму пику (6,0 мг), полученные оптическим разделением в примере 17, подвергали тем же реакциям, что и в примере 7, с получением указанных в заголовке соединений (получено по первому пику: 4,2 мг, получено по второму пику: 4,7 мг), имеющих следующие физические характеристики.
Полученное по первому пику
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,03, 6,75, 6,73, 6,41, 3,80, 3,75, 3,40, 3,10, 2,89, 2,62, 2,57-2,46, 2,42-2,36, 1,80-1,75, 1,62-1,57, 1,53-1,47, 1,43-1,38, 1,38-1,33, 1,25-1,20, 1,18, 0,96, 0,90, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,84 минут.
Полученное по второму пику
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,99, 6,75, 6,71, 6,22, 6,10, 4,02, 3,23-3,12, 2,95, 2,91-2,87,2,85, 2,33, 1,19, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,85 минут.
[0269]
Пример 18 (1): 1-[[(3R)-3-метил-6-((R)-3,3,3-трифтор-2-метилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота и 1-[[(3R)-3-метил-6-((S)-3,3,3-трифтор-2-метилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
Использовали соединение, полученное в примере 14, гидрохлорид метил азетидин-3-карбоксилата и 3,3,3-трифтор-2-метил-пропан-1-ол и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5→ примере 8→ примере 17→ примере 7, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические характеристики.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,03, 6,75, 6,73, 6,41, 3,80, 3,75, 3,40, 3,10, 2,89, 2,62, 2,57-2,46, 2,42-2,36, 1,80-1,75, 1,62-1,57, 1,53-1,47, 1,43-1,38, 1,38-1,33, 1,25-1,20, 1,18, 0,96, 0,90, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,84 минут.
or
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,99, 6,75, 6,71, 6,22, 6,10, 4,02, 3,23-3,12, 2,95, 2,91-2,87,2,85, 2,33, 1,19, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,85 минут.
[0270]
Пример 19: метил 1-[(6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоксилат
Использовали соединение (250 мг), полученное в примере 13, и гидрохлорид метил азетидин-3-карбоксилата (242 мг) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5, с получением соответствующего сложноэфирного производного. Использовали полученное сложноэфирное производное (100 мг) и 1-бутанол (39 мг) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 8, с получением указанного в заголовке соединения (120 мг).
[0271]
Пример 20: (R)-метил 1-((6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилат и (S)-метил 1-((6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилат
2
Соединение, полученное в примере 19, подвергали оптическому разделению с использованием SFC (использовалась колонка: Daicel Corporation CHIRALPAK ID (10 мм вн. диам.×250 мм длина), подвижная фаза: CO:(0,1% DEA/MeOH)=95:5, скорость потока: 30 мл/мин, давление: 100 бар, длина волны: 220 нм, температура колонки: 35°C). В вышеуказанных условиях оптического разделения оптически активные производные соединения, полученного в примере 19, были получены по первому пику (время удерживания: около 4,62 минут) и по второму пику (время удерживания: около 7,02 минут), соответственно.
[0272]
Пример 21: 1-[((3R)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота и 1-[((3S)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
Каждое соединение по первому пику (41 мг) или соединение по второму пику (38 мг), полученное оптическим разделением в примере 20, подвергали тем же реакциям, что и в примере 7, с получением указанных в заголовке соединений (получено по первому пику: 21 мг, получено по второму пику: 19 мг), имеющих следующие физические характеристики.
Полученное по первому пику
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 6,96, 6,73-6,61, 6,45, 4,34, 4,24, 4,11, 4,05, 3,98-3,86, 3,60-3,38, 3,02, 2,62-2,48, 1,75, 1,48, 0,97, 0,91;
ЖХМС: Время удерживания 0,86 минут.
Полученное по второму пику
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,96, 6,71, 6,68, 6,24, 3,93, 3,60-2,90, 2,84, 2,34, 1,67, 1,43, 0,93, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,86 минут.
[0273]
Пример 22: 5-фтор-6-метокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-1(2H)-он
К раствору 6-метокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-1(2H)-она (регистрационный номер CAS: 5563-21-3) (10,0 г) в ацетонитриле (60 мл) добавляли Selectfluor (торговая марка) (21,6 г) и смесь перемешивали при температуре 40°C в течение 25 часов. К реакционной жидкости добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан : этилацетат = 10:0→8:2) с получением смеси (3,68 г), содержащей указанное в заголовке соединение.
[0274]
Пример 23: 5-фтор-6-метокси-3-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ол
К раствору смеси (3,68 г), полученной в примере 22, в метаноле (35 мл) при температуре 0°C добавляли боргидрид натрия (1,34 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К реакционной жидкости добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток напрямую использовали в последующей реакции в неочищенном состоянии.
[0275]
Пример 24: 5-фтор-6-метокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид
К раствору соединения (3,71 г), полученного в примере 23, в ДМФ (35 мл) добавляли оксихлорид фосфора (5,0 мл) и смесь перемешивали при температуре 70°C в течение 16 часов. Реакционную жидкость выливали в водный раствор гидроксида натрия при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После экстракции смеси два раза этилацетатом органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан : этилацетат = 10:0→7:3) с получением указанного в заголовке соединения (419 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 9,59, 7,15, 7,07, 6,83, 3,93, 3,11, 3,05, 2,78, 0,94.
[0276]
Пример 25: метил 1-((5-фтор-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилат
Использовали соединение (460 мг), полученное в примере 24, гидрохлорид метил азетидин-3-карбоксилата (226 мг) и 4,4,4-трифторбутан-1-ол (84 мг) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 13→ пример 5→ пример 8, с получением указанного в заголовке соединения (150 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 6,78-6,68, 6,22, 4,06, 3,72, 3,65-3,50, 3,43-3,22, 3,05, 2,85, 2,75, 2,50-2,25, 2,08, 0,94.
[0277]
Пример 26: (R)-метил 1-((5-фтор-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилат и (S)-метил 1-((5-фтор-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилат
2
Соединение, полученное в примере 25, подвергали оптическому разделению с использованием SFC (использовалась колонка: Daicel Corporation CHIRALPAK IC (10 мм×250 мм), подвижная фаза: CO:(0,1% DEA/EA)=95:5, скорость потока: 30 мл/мин, давление: 100 бар, длина волны: 254 нм, температура колонки: 35°C). В вышеуказанных условиях оптического разделения оптически активные соединения примера 25 были получены по первому пику (время удерживания: около 5,99 минут) и по второму пику (время удерживания: около 7,67 минут), соответственно.
[0278]
Пример 27: (R)-1-[[5-фтор-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота и (S)-1-[[5-фтор-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
Каждое соединение по первому пику (72 мг) или соединение по второму пику (52 мг), полученное оптическим разделением в примере 26, подвергали тем же реакциям, что и в примере 7, с получением указанных в заголовке соединений (получено по первому пику: 43 мг, получено по второму пику: 39 мг), имеющих следующие значения физических характеристик.
Первый пик
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 6,80, 6,71, 6,47, 4,39, 4,30, 4,09-3,97, 3,91, 3,54, 3,44, 2,90, 2,81, 2,62, 2,33, 2,07, 0,94;
ЖХМС: Время удерживания 0,86 минут.
Второй пик
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 6,80, 6,71, 6,47, 4,38, 4,29, 4,09-3,97, 3,90, 3,53, 3,43, 2,90, 2,81, 2,62, 2,33, 2,07, 0,93;
ЖХМС: Время удерживания 0,85 минут.
[0279]
Пример 28: 3-фтор-1-[[5-фтор-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
Использовали соединение (370 мг), полученное в примере 24, 4,4,4-трифторбутан-1-ол (124 мг) и метил 3-фторазетидин-3-карбоксилат гидрохлорид (48,8 мг) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 13→ пример 8→ пример 5→ пример 7, с получением указанного в заголовке соединения (34,9 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,95-6,86, 6,32, 4,08, 3,80-2,89, 2,73, 2,47-2,37, 1,94, 0,87;
ЖХМС: Время удерживания 0,82 минут.
[0280]
Пример 29: 2,4,6-триизопропилбензолсульфоногидразид
К раствору 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлорида (регистрационный номер CAS: 6553-96-4) (10 г) в ТГФ (30 мл) при температуре 0°C постепенно добавляли гидразингидрат (2,3 г) и смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 2 часов. К реакционной жидкости добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали гексаном и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (7,1 г), имеющего следующие физические характеристики.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 5,46, 4,18, 2,92, 1,30-1,24.
[0281]
Пример 30: (E)-2,4,6-триизопропил-N’-(6-метокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-1(2H)-илиден)бензолсульфоногидразид
К раствору 6-метокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-1(2H)-она (регистрационный номер CAS: 5563-21-3) (4,0 г) в метаноле (40 мл) добавляли соединение (7,0 г), полученное в примере 29, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель NH, гексан : этилацетат = 8:2→5:5) с получением указанного в заголовке соединения (4,2 г), имеющего следующие физические характеристики.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 10,45, 7,69, 7,23, 6,72-6,67, 4,34, 3,73, 2,91, 2,84, 2,72, 2,40, 2,04-1,80, 1,26-1,17, 1,02.
[0282]
Пример 31: 4-фтор-7-метокси-2-метил-1,2-дигидронафталин
К раствору соединения (2,0 г), полученного в примере 30, в ТГФ (21 мл) при температуре -78°C добавляли раствор в гексане (6,0 мл) 1,55 M н-бутиллития и смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 30 минут, и перемешивали при температуре 0°C в течение 20 минут. После охлаждения смеси опять до температуры -78°C добавляли раствор в ТГФ (6,0 мл) N-фторбензолсульфонимида (3,3 г) и смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 30 минут и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной жидкости добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан : этилацетат = 10:0→8:2) с получением смеси (550 мг), содержащей указанное в заголовке соединение.
[0283]
Пример 32: 1-фтор-6-метокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид
К раствору смеси (550 мг), полученной в примере 31, в ДМФ (5 мл) добавляли оксихлорид фосфора (1,2 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. В реакционную жидкость выливали воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан : этилацетат = 10:0→7:3) с получением указанного в заголовке соединения (154 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 10,11, 7,59, 6,99, 6,96, 3,84, 3,10-2,95, 2,69, 0,86.
[0284]
Пример 33: 1-[[1-фтор-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
Использовали соединение (150 мг), полученное в примере 32, гидрохлорид метил азетидин-3-карбоксилата (64,1 мг) и 4,4,4-трифторбутан-1-ол (8,2 мг) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 13→ примере 5→ примере 8→ примере 7, с получением указанного в заголовке соединения (8,1 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,22, 6,85, 6,81, 4,05, 3,60-3,00, 2,92, 2,42, 1,93, 0,89;
ЖХМС: Время удерживания 0,86 минут.
[0285]
Пример 34: 1-бром-6-метокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид
К смешанному раствору в DCM (7,5 л) и ДМФ (1,5 л) при температуре от 0 до 5°C добавляли по каплям трибромид фосфора (1,5 л) и смесь перемешивали при температуре от 25 до 30°C в течение 1 часа. При температуре от 25 до 30°C добавляли по каплям раствор 6-метокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-1(2H)-она (регистрационный номер CAS: 5563-21-3) (750 г) в DCM (3,75 л) и смесь нагревали при температуре 90°C в течение 1 часа. Реакционную жидкость охлаждали до температуры 25°C и выливали на измельченный лед. Полученный раствор доводили до pH 7-8 с помощью 2н раствора гидроксида натрия и экстрагировали DCM. Органический слой промывали холодной водой, сушили над сульфатом натрия и растворитель отгоняли. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (500 г), имеющего следующие физические характеристики.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 10,18, 7,82, 6,82, 6,74, 3,85, 3,21, 3,07, 2,60, 0,84;
[0286]
Пример 35: 1-бром-6-гидрокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид
К раствору соединения (525 г), полученного в примере 34, в DCM (4,2 л) при температуре от 10 до 20°C добавляли по каплям раствор в DCM (5,6 л) 1 моль/л трибромида бора, и смесь перемешивали при температуре от 20 до 30°C в течение 6 часов. Реакционный раствор выливали в ледяную воду, и смесь перемешивали в течение 30 минут. После добавления к реакционной жидкости DCM органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали DCM, содержащим 10% метанол. Объединенный органический слой промывали водой и сушили над сульфатом натрия и затем отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (350 г), имеющего следующие физические характеристики.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 10,18, 7,81, 6,79, 6,67, 5,22, 3,22, 3,04, 2,58, 0,85.
[0287]
Пример 36: 6-гидрокси-1,3-диметил-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид
К раствору соединения (350 г), полученного в примере 35, в 1,4-диоксане (4,9 л) в атмосфере аргона добавляли метилборную кислоту (235,2 г), карбонат калия (726 г) и Rac BINAP (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 40,78 г) и смесь перемешивали в течение 30 минут. После добавления ацетата палладия (17,64 г) при температуре от 25 до 30°C реакционную жидкость нагревали при температуре 90°C в течение 4 часов. Полученную реакционную жидкость охлаждали до температуры 25°C и затем выливали в ледяную воду. Реакционную жидкость фильтровали через целит, затем промывали этилацетатом. Фильтрат доводили до pH 2-3 с помощью 2н раствора соляной кислоты и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, и затем отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (151 г), имеющего следующие физические характеристики.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 10,21, 9,89, 7,48, 6,70, 6,65, 2,97, 2,81, 2,58-2,45, 2,44, 0,71.
[0288]
Пример 37: (R)-6-гидрокси-1,3-диметил-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид и (S)-6-гидрокси-1,3-диметил-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид
2
2
Соединение, полученного в примере 36, подвергали оптическому разделению с использованием SFC (использовалась колонка: Daicel Corporation CHIRALCEL OJ-H (30 мм×250 мм), подвижная фаза: CO:2-пропанол = 85:15, скорость потока: 90 г/мин, давление: 100,0 бар, длина волны: 320 нм). Оптически активные вещества из примера 36, полученные в вышеуказанных условиях оптического разделения, анализировали с помощью SFC (использовалась колонка: Daicel Corporation CHIRALPAK-IG (46 мм×250 мм), подвижная фаза: CO:метанол = 80:20, скорость потока: 3 мл/мин, давление: 100 бар, длина волны: 214 нм, температура колонки: 30°C), и в результате время удерживания первого пика и второго пика составило 2,45 минуты и 4,77 минуты, соответственно.
[0289]
Пример 38:
1-[[(3R)-1,3-диметил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота или 1-[[(3S)-1,3-диметил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
Использовали оптически активное соединение (1,0 г) по первому пику, полученное в примере 37, гидрохлорид метил азетидин-3-карбоксилата (970 мг) и 4,4,4-трифторбутан-1-ол (85 мг) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5→ примере 8→ примере 7, с получением указанного в заголовке соединения (112 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,19, 6,77-6,72, 4,02, 3,90-2,88, 2,80, 2,48-2,36, 2,02, 1,92, 0,74;
ЖХМС: Время удерживания 0,81 минут.
[0290]
Пример 39: (3S)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид
Использовали соединение (300 мг), полученное в примере 14, (1) и 1-бромбутан (240 мг) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 6, с получением указанного в заголовке соединения (351 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 9,54, 7,42, 7,37, 6,88, 6,85, 4,03, 3,01-2,84, 2,67, 1,71, 1,44, 0,94, 0,82;
ЖХМС: время удерживания 1,25 минут.
[0291]
Пример 39 (1): (3R)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид
Использовали соединение, полученное в примере 14, и 1-бромбутан и подвергали тем же реакциям, что и в примере 6, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические характеристики.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 9,54, 7,42, 7,37, 6,88, 6,85, 4,03, 3,01-2,84, 2,67, 1,71, 1,44, 0,94, 0,82;
ЖХМС: время удерживания 1,25 минут.
[0292]
Пример 40: 1-{[(3S)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-метил-3-азетидинкарбоновая кислота
Использовали соединение (55 мг), полученное в примере 39, и этил 3-метилазетидин-3-карбоксилат (25 мг) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5→ примере 7, с получением указанного в заголовке соединения (28,6 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 7,06, 6,78-6,70, 6,56, 4,40, 4,34, 4,07-3,94, 3,93-3,83, 3,04, 2,66, 2,42, 1,77, 1,60-1,46, 1,01, 0,96;
ЖХМС: Время удерживания 0,89 минут.
[0293]
Примеры 40 (1)-(3)
Использовали соединение, полученное в примере 39 или примере 39 (1), и этил азетидин-3-карбоксилат или вместо него соответствующее производное амина и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5→ примере 7, с получением следующих соединений примеров.
[0294]
Пример 40 (1):
1-{[(3R)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-метил-3-азетидинкарбоновая кислота
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 7,06, 6,78-6,70, 6,56, 4,40, 4,34, 4,07-3,94, 3,93-3,83, 3,04, 2,66, 2,42, 1,77, 1,60-1,46, 1,01, 0,96;
ЖХМС: Время удерживания 0,89 минут.
[0295]
Пример 40 (2): 1-{[(3S)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-метокси-3-азетидинкарбоновая кислота
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 7,07, 6,78-6,70, 6,58, 4,46, 4,40, 4,23-4,06, 4,03-3,92, 3,36, 3,05, 2,66, 2,44, 1,77, 1,52, 1,01, 0,97;
ЖХМС: Время удерживания 0,88 минут.
[0296]
Пример 40 (3): 1-{[(3R)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-метокси-3-азетидинкарбоновая кислота
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 7,07, 6,78-6,70, 6,58, 4,46, 4,40, 4,23-4,06, 4,03-3,92, 3,36, 3,05, 2,66, 2,44, 1,77, 1,52, 1,01, 0,97;
ЖХМС: Время удерживания 0,88 минут.
[0297]
Пример 41: (3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид
Использовали соединение (312 мг), полученное в примере 14 (1), и 1-бром-4,4,4-трифторбутан (348 мг) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 6, с получением указанного в заголовке соединения (502 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 9,55, 7,43, 7,39, 6,90, 6,87, 4,10, 3,02-2,85, 2,68, 2,47-2,35, 1,95, 0,82;
ЖХМС: время удерживания 1,13 минут.
[0298]
Пример 41 (1): (3R)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид
Использовали соединение, полученное в примере 14, и 1-бром-4,4,4-трифторбутан и подвергали тем же реакциям, что и в примере 6, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические характеристики.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 9,55, 7,43, 7,39, 6,90, 6,87, 4,10, 3,02-2,85, 2,68, 2,47-2,35, 1,95, 0,82;
ЖХМС: время удерживания 1,13 минут.
[0299]
Пример 42: 3-гидрокси-1-{[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота
Использовали соединение (50 мг), полученное в примере 41, и метил 3-гидроксиазетидин-3-карбоксилат гидрохлорид (42 мг) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5→ примере 7, с получением указанного в заголовке соединения (8,0 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 6,94, 6,69-6,60, 6,41, 4,22, 3,99-3,79, 2,92, 2,53, 2,38-2,17, 1,92, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,81 минут.
[0300]
Пример 42 (1): 3-гидрокси-1-{[(3R)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота
Использовали соединение, полученное в примере 41 (1), и гидрохлорид метил 3-гидроксиазетидин-3-карбоксилата и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5→ примере 7, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические характеристики.
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 6,94, 6,69-6,60, 6,41, 4,22, 3,99-3,79, 2,92, 2,53, 2,38-2,17, 1,92, 0,85;
ЖХМС: время удерживания 0,81 минут.
[0301]
Пример 43: трет-бутил N-{[(3S)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил}-N-метил-β-аланинат
Использовали соединение (55 мг), полученное в примере 39, и трет-бутил 3-(метиламино)пропаноат (47 мг) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5, с получением смеси (23,9 мг), содержащей указанное в заголовке соединение.
[0302]
Пример 43 (1): трет-бутил N-{[(3R)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил}-N-метил-β-аланинат
Использовали соединение, полученное в примере 39 (1), и трет-бутил 3-(метиламино)пропаноат и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5, с получением смеси, содержащей указанное в заголовке соединение.
[0303]
Пример 44: 3-[{[(3S)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}(метил)амино]пропановая кислота
К раствору смеси (23,9 мг), полученной в примере 43, в дихлорметане (0,48 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре. После концентрирования реакционной жидкости при пониженном давлении полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (DCM:(DCM:метанол:концентрированный водный раствор гидроксида аммония = 80:18:2)=9:1→0:10) с получением указанного в заголовке соединения (12,0 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 7,04, 6,77-6,70, 6,57, 3,99, 3,85, 3,73, 3,32-3,24, 3,23-3,14, 3,10, 2,67, 2,59, 2,56-2,47, 1,77, 1,53, 1,04-0,97;
ЖХМС: Время удерживания 0,95 минут.
[0304]
Примеры 44 (1)-(3)
Использовали соединение, полученное в примере 39 или примере 39 (1), и трет-бутил 3-(метиламино)пропаноат или вместо него соответствующее производное амина и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5→ пример 44, с получением следующих соединений примеров.
[0305]
Пример 44 (1): 3-[{[(3R)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}(метил)амино]пропановая кислота
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 7,04, 6,77-6,70, 6,57, 3,99, 3,85, 3,73, 3,32-3,24, 3,23-3,14, 3,10, 2,67, 2,59, 2,56-2,47, 1,77, 1,53, 1,04-0,97;
ЖХМС: Время удерживания 0,95 минут.
[0306]
Пример 44 (2): 3-({[(3S)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}амино)пропановая кислота
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 7,06, 6,79-6,70, 6,62, 4,08-3,94, 3,71, 3,46-3,40, 3,28-3,17, 3,11, 2,87, 2,75-2,50, 1,77, 1,53, 1,05-0,94;
ЖХМС: Время удерживания 0,93 минут.
[0307]
Пример 44 (3): 3-({[(3R-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}амино)пропановая кислота
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 7,06, 6,79-6,70, 6,62, 4,08-3,94, 3,71, 3,46-3,40, 3,28-3,17, 3,11, 2,87, 2,75-2,50, 1,77, 1,53, 1,05-0,94;
ЖХМС: Время удерживания 0,93 минут.
[0308]
Пример 45: 1-[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]этан-1-ол
Раствор соединения (502 мг), полученного в примере 41, в ТГФ (2,5 мл) охлаждали до температуры -78°C, добавляли раствор 3 моль/л метилмагний хлорида в ТГФ (2,8 мл) и смесь перемешивали. К реакционной жидкости добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан : этилацетат = 5:1→1:1) с получением указанного в заголовке соединения (410 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,02-6,95, 6,74, 6,70, 6,32, 6,23, 4,81, 4,74, 4,25-4,13, 4,10-3,94, 2,86, 2,45-2,31, 1,93, 1,26, 1,24, 0,88, 0,86.
[0309]
Пример 45 (1): 1-[(3R)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]этан-1-ол
Использовали соединение, полученное в примере 41 (1), и подвергали тем же реакциям, что и в примере 45, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические характеристики.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,02-6,95, 6,74, 6,70, 6,32, 6,23, 4,81, 4,74, 4,25-4,13, 4,10-3,94, 2,86, 2,45-2,31, 1,93, 1,26, 1,24, 0,88, 0,86.
[0310]
Пример 46: 1-[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]этан-1-он
К раствору соединения (410 мг), полученного в примере 45, в дихлорметане (4,1 мл)при охлаждении льдом добавляли перйодинан Десса-Мартина (регистрационный номер CAS: 87413-09-0) (1,5 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. К реакционной жидкости добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором тиосульфата натрия, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток напрямую использовали в последующей реакции в неочищенном состоянии.
[0311]
Пример 46 (1): 1-[(3R)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]этан-1-он
Использовали соединение, полученное в примере 45 (1), и подвергали тем же реакциям, что и в примере 46, с получением указанного в заголовке соединения.
[0312]
Пример 47: 1-{1-[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидро-2-нафталинил]этил}-3-азетидинкарбоновая кислота
Использовали соединение (40 мг), полученное в примере 46, и гидрохлорид метил азетидин-3-карбоксилата (39 мг) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5→ примере 7, с получением указанного в заголовке соединения (14,2 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,03-6,95, 6,73, 6,72-6,66, 6,27, 6,25, 4,01, 3,50-2,99, 2,93-2,70, 2,46-2,28, 1,92, 1,07, 1,03, 0,89, 0,83;
ЖХМС: Время удерживания 0,96 минут.
[0313]
Примеры 47 (1)-(3)
Использовали соединение, полученное в примере 46 или примере 46 (1), и гидрохлорид метил азетидин-3-карбоксилата или вместо него соответствующее производное амина и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5→ примере 7, с получением следующих соединений примеров.
[0314]
Пример 47 (1): 1-{1-[(3R)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидро-2-нафталинил]этил}-3-азетидинкарбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,03-6,95, 6,73, 6,72-6,66, 6,27, 6,25, 4,01, 3,50-2,99, 2,93-2,70, 2,46-2,28, 1,92, 1,07, 1,03, 0,89, 0,83;
ЖХМС: Время удерживания 0,96 минут.
[0315]
Пример 47 (2): цис-3-({1-[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидро-2-нафталинил]этил}амино)циклобутанкарбоновая кислота
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 7,07, 6,83-6,74, 6,62, 6,49, 4,07, 3,94-3,72, 3,20-3,03, 3,02-2,86, 2,75-2,26, 2,09-1,96, 1,57, 1,53, 1,00;
ЖХМС: Время удерживания 0,65 минут.
[0316]
Пример 47 (3): цис-3-({1-[(3R)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидро-2-нафталинил]этил}амино)циклобутанкарбоновая кислота
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 7,07, 6,83-6,74, 6,62, 6,49, 4,07, 3,94-3,72, 3,20-3,03, 3,02-2,86, 2,75-2,26, 2,09-1,96, 1,57, 1,53, 1,00;
ЖХМС: Время удерживания 0,65 минут.
[0317]
Пример 48: 1-{[(3S)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил}азетидин-3-карбонитрил
Использовали соединение (80 мг), полученное в примере 39, и гидрохлорид азетидин-3-карбонитрила (регистрационный номер CAS: 345594-83-8) (58 мг) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения (38 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 6,93, 6,70-6,64, 6,22, 3,95, 3,71-3,55, 3,39-3,24, 3,02, 2,95, 2,53, 2,39, 1,75, 1,49, 0,97, 0,93.
Пример 48 (1): 1-{[(3R)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил}азетидин-3-карбонитрил
Использовали соединение, полученное в примере 39 (1), и гидрохлорид азетидин-3-карбонитрила и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические характеристики.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 6,93, 6,70-6,64, 6,22, 3,95, 3,71-3,55, 3,39-3,24, 3,02, 2,95, 2,53, 2,39, 1,75, 1,49, 0,97, 0,93.
[0318]
Пример 49: 5-(1-{[(3S)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинил)-1H-тетразол
К раствору соединения (36 мг), полученного в примере 48, в толуоле (2,0 мл) добавляли оксид дибутилолова (регистрационный номер CAS: 818-08-6) (87 мг) и триметилсилил азид (регистрационный номер CAS: 4648-54-8) (40 мг) и смесь перемешивали при температуре 110°C в течение 4 часов. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель DIOL, дихлорметан : метанол = 100:0→95:5) с получением указанного в заголовке соединения (5,0 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 6,94, 6,69-6,57, 6,48, 4,51-4,40, 4,40-4,13, 3,97, 3,90-3,81, 2,94, 2,55, 2,33, 1,65, 1,41, 0,92-0,84;
ЖХМС: Время удерживания 0,85 минут.
[0319]
Пример 49 (1): 5-(1-{[(3R)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинил)-1H-тетразол
Использовали соединение, полученное в примере 48 (1), и подвергали тем же реакциям, что и в примере 49, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические характеристики.
1
3
H-ЯМР (CDOD): δ 6,94, 6,69-6,57, 6,48, 4,51-4,40, 4,40-4,13, 3,97, 3,90-3,81, 2,94, 2,55, 2,33, 1,65, 1,41, 0,92-0,84;
ЖХМС: Время удерживания 0,85 минут.
[0320]
Пример 50: метил 1-{[(3S)-6-гидрокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил}азетидин-3-карбоксилат
Использовали соединение (1,0 г), полученное в примере 14 (1), и гидрохлорид метил азетидин-3-карбоксилата (1,0 г) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г), имеющего следующие физические характеристики.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 9,24, 6,84, 6,53, 6,50, 6,16, 3,63, 3,48-3,24, 3,23-3,07, 2,92, 2,80, 2,43, 2,36-2,26, 0,85.
[0321]
Пример 50 (1): метил 1-{[(3R)-6-гидрокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил}азетидин-3-карбоксилат
Использовали соединение, полученное в примере 14, и гидрохлорид метил азетидин-3-карбоксилата и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические характеристики.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 9,24, 6,84, 6,53, 6,50, 6,16, 3,63, 3,48-3,24, 3,23-3,07, 2,92, 2,80, 2,43, 2,36-2,26, 0,85.
[0322]
Пример 51: метил 1-({(3S)-3-метил-6-[(трифторметансульфонил)окси]-3,4-дигидронафталин-2-ил}метил)азетидин-3-карбоксилат
К раствору соединения (1250 мг), полученного в примере 50, в дихлорметане (12,5 мл) при охлаждении льдом добавляли диизопропилэтиламин (2,3 мл) и N-фенилбис(трифторметансульфонимид) (регистрационный номер CAS: 37595-74-7) (1,7 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. К реакционной жидкости добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан : этилацетат = 7:3→5:5) с получением указанного в заголовке соединения (1630 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,09-6,98, 6,26, 3,64-3,52, 3,41-3,25, 3,08, 3,00, 2,60, 2,43, 0,94.
[0323]
Пример 51 (1): метил 1-({(3R)-3-метил-6-[(трифторметансульфонил)окси]-3,4-дигидронафталин-2-ил}метил)азетидин-3-карбоксилат
Использовали соединение, полученное в примере 50 (1), и подвергали тем же реакциям, что и в примере 51, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические характеристики.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,09-6,98, 6,26, 3,64-3,52, 3,41-3,25, 3,08, 3,00, 2,60, 2,43, 0,94.
[0324]
Пример 52: метил 1-({(3S)-6-[бутил(метил)амино]-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил}метил)азетидин-3-карбоксилат
2
К раствору соединения (50 мг), полученного в примере 51, в 1,4-диоксане (0,5 мл) добавляли N-метилбутиламин (13,5 мг), карбонат цезия (51 мг), XPhos (11 мг) и дибензилиденацетон дипалладий (5,5 мг) и смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 16 часов. К реакционной жидкости добавляли этилацетат и смесь фильтровали через аминосиликагель, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH силикагель, гексан : этилацетат = 1:2) с получением смеси, содержащей указанное в заголовке соединение.
[0325]
Пример 52 (1): метил 1-({(3R)-6-[бутил(метил)амино]-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил}метил)азетидин-3-карбоксилат
Использовали соединение, полученное в примере 51 (1), и N-метилбутиламин и подвергали тем же реакциям, что и в примере 52, с получением смеси, содержащей указанное в заголовке соединение.
[0326]
Пример 53: 1-({(3S)-6-[бутил(метил)амино]-3-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота
Использовали смесь (21 мг), полученную в примере 52, и подвергали тем же реакциям, что и в примере 7, с получением указанного в заголовке соединения (4,4 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,84, 6,46, 6,42, 6,14, 3,50-3,07, 3,00-2,87, 2,86, 2,84-2,76, 2,52, 2,47-2,42, 2,35-2,22, 1,47, 1,30, 0,90, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,79 минут.
[0327]
Пример 53 (1): 1-({(3R)-6-[бутил(метил)амино]-3-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота
Использовали смесь, полученную в примере 52 (1), и подвергали тем же реакциям, что и в примере 7, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические характеристики.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,84, 6,46, 6,42, 6,14, 3,50-3,07, 3,00-2,87, 2,86, 2,84-2,76, 2,52, 2,47-2,42, 2,35-2,22, 1,47, 1,30, 0,90, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,79 минут.
[0328]
Пример 54: метил 1-{[(3S)-6-(бутилсульфанил)-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил}азетидин-3-карбоксилат
К раствору соединения (150 мг), полученного в примере 51, в 1,4-диоксане (1,5 мл) добавляли 1-бутантиол (64,5 мг), диизопропилэтиламин (0,15 мл), Xantphos (41 мг) и дибензилиденацетон дипалладий (33 мг) и смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 24 часов. Реакционную жидкость фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан : этилацетат = 8:2→5:5) с получением указанного в заголовке соединения (83 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,09, 7,06, 6,93, 6,23, 3,71, 3,65-3,52, 3,42-3,22, 3,04, 2,96, 2,90, 2,53, 2,40, 1,68-1,56, 1,51-1,37, 0,97-0,88.
[0329]
Пример 54 (1): метил 1-{[(3R)-6-(бутилсульфанил)-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил}азетидин-3-карбоксилат
Использовали соединение, полученное в примере 51 (1), и 1-бутантиол и подвергали тем же реакциям, что и в примере 54, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические характеристики.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,09, 7,06, 6,93, 6,23, 3,71, 3,65-3,52, 3,42-3,22, 3,04, 2,96, 2,90, 2,53, 2,40, 1,68-1,56, 1,51-1,37, 0,97-0,88;
[0330]
Пример 55: 1-{[(3S)-6-(бутилтио)-3-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота
Использовали соединение (77 мг), полученное в примере 54, и подвергали тем же реакциям, что и в примере 7, с получением указанного в заголовке соединения (57 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,10-7,04, 7,00, 6,27, 3,55-3,17, 3,05, 2,94, 2,86, 2,57-2,52, 2,42-2,31, 1,55, 1,40, 0,88, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,98 минут.
[0331]
Пример 55 (1): 1-{[(3R)-6-(бутилтио)-3-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота
Использовали соединение, полученное в примере 54 (1), и подвергали тем же реакциям, что и в примере 7, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические характеристики.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,10-7,04, 7,00, 6,27, 3,55-3,17, 3,05, 2,94, 2,86, 2,57-2,52, 2,42-2,31, 1,55, 1,40, 0,88, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,98 минут.
[0332]
Пример 56: метил 1-{[(3S)-3-метил-6-пентил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил}азетидин-3-карбоксилат
К раствору соединения (95 мг), полученного в примере 51, в смешанном растворе 1,4-диоксана (1,0 мл), тетрагидрофурана (0,95 мл) и воды (0,19 мл) добавляли пентилборную кислоту (31,5 мг), карбонат цезия (221 мг) и аддукт дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия (II) и дихлорметана (18,5 мг) и смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 19 часов. К реакционной жидкости добавляли насыщенный солевой раствор и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 5% водным раствором карбоната калия, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан : этилацетат = 6:4→4:6) с получением смеси (23 мг), содержащей указанное в заголовке соединение.
ЖХМС: время удерживания 1,01 минут.
[0333]
Пример 56 (1): метил 1-{[(3R)-3-метил-6-пентил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил}азетидин-3-карбоксилат
Использовали соединение, полученное в примере 51 (1), и пентилборную кислоту и подвергали тем же реакциям, что и в примере 56, с получением смеси, содержащей указанное в заголовке соединение.
ЖХМС: время удерживания 1,01 минут.
[0334]
Пример 57: 1-{[(3S)-3-метил-6-пентил-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота
Использовали соединение (23 мг), полученное в примере 56, и подвергали тем же реакциям, что и в примере 7, с получением указанного в заголовке соединения (10,7 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,97-6,92, 6,25, 3,50-3,15, 3,02, 2,86, 2,48-2,44, 2,40-2,29, 1,54, 1,17-1,21, 0,90-0,82;
ЖХМС: Время удерживания 1,00 минут.
[0335]
Примеры 57 (1)-(5)
Использовали соединение, полученное в примере 51 или примере 51 (1), и пентилборную кислоту или вместо нее соответствующее производное борной кислоты и подвергали тем же реакциям, что и в примере 56→ примере 7, с получением следующих соединений примеров.
[0336]
Пример 57 (1): 1-{[(3R)-3-метил-6-пентил-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,97-6,92, 6,25, 3,50-3,15, 3,02, 2,86, 2,48-2,44, 2,40-2,29, 1,54, 1,17-1,21, 0,90-0,82;
ЖХМС: Время удерживания 1,00 минут.
[0337]
Пример 57 (2): 1-{[(3S)-3-метил-6-(пропоксиметил)-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,09-7,05, 7,02, 6,27, 4,38, 3,50-3,10, 2,98, 2,88, 2,52, 2,46-2,32, 1,54, 0,88, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,89 минут.
[0338]
Пример 57 (3): 1-{[(3R)-3-метил-6-(пропоксиметил)-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 7,09-7,05, 7,02, 6,27, 4,38, 3,50-3,10, 2,98, 2,88, 2,52, 2,46-2,32, 1,54, 0,88, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,89 минут.
[0339]
Пример 57 (4): 1-{[(3S)-6-(2-этоксиэтил)-3-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,05-6,95, 6,50, 4,55-4,08, 3,92, 3,69, 3,60, 3,49, 3,00, 2,83, 2,57, 2,49, 1,19, 0,91;
ЖХМС: Время удерживания 0,86 минут.
[0340]
Пример 57 (5): 1-{[(3R)-6-(2-этоксиэтил)-3-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 7,05-6,95, 6,50, 4,55-4,08, 3,92, 3,69, 3,60, 3,49, 3,00, 2,83, 2,57, 2,49, 1,19, 0,91;
ЖХМС: Время удерживания 0,86 минут.
[0341]
Сравнительный пример: (S)-3-фтор-1-[(6-метокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
Использовали соединение (300 мг), полученное в примере 14 (1), гидрохлорид метил 3-фторазетидин-3-карбоксилата (297 мг) и метанол (6,3 мг) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5→ примере 8→ примере 7, с получением указанного в заголовке соединения (17 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ 6,99, 6,71, 6,68, 6,27, 3,82-3,64, 3,63-3,35, 3,30-3,15, 2,86, 2,52, 2,36, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,65 минут.
[0342]
Далее представлены биологические экспериментальные примеры, и эффекты соединений настоящего изобретения были подтверждены на основе этих экспериментальных методов.
[0343]
Биологический экспериментальный пример 1: Оценка агонистической активности в отношении рецептора S1P соединений по настоящему изобретению путем мониторинга концентрации внутриклеточного кальция
1
5
6
6
Клетки яичника китайского хомяка (СНО), сверхэкспрессирующие ген S1P (EDG-1) человека или ген S1P (EDG-8) человека, культивировали в среде Хэма F-12, содержащей 10% FBS (фетальная бычья сыворотка), пенициллин/стрептомицин и генетицин (0,25 мг/мл). Культуральную среду заменяли за один день до проведения анализа на кальций и в день анализа. Через четыре часа после замены культуральной среды культуральную среду удаляли и один раз промывали фосфатно-солевым буфером. После отделения клеток путем добавления 0,05% трипсина ЭДТА клетки извлекали путем добавления культуральной среды. Извлеченную клеточную суспензию центрифугировали для удаления супернатанта, и клетки суспендировали в забуференном фосфатом солевом растворе и подсчитывали количество клеток. Клетки суспендировали в растворе Хенкса, содержащем реагент для анализа на кальций 6 (производства Molecular Devices, LLC), 20 мМ HEPES и 2,5 мМ пробенецида, при плотности клеток 1,1×10 клеток/мл, и суспензию инкубировали при 37°C около 1 часа. После этого супернатант удаляли центрифугированием и клетки суспендировали в растворе Хенкса, содержащем 20 мМ HEPES, 2,5 мМ пробенецида и 0,1% BSA при плотности клеток 2,2×10 клеток/мл. Суспензию инокулировали в 96-луночный планшет при 80 мкл/лунку. Планшет помещали в систему для флуоресцентного скрининга лекарственных средств (FDSS 6000) и последовательно добавляли соединение и S1P, и измеряли увеличение внутриклеточной концентрации кальция до и после добавления при длине волны возбуждения 480 нм и длине волны флуоресценции 540 нм. Увеличение внутриклеточной концентрации кальция оценивали по интенсивности сигнала на длине волны флуоресценции, и рассчитывали агонистическую активность каждого соединения, предполагая, что интенсивность сигнала при добавлении S1P вместо соединения составляет 100% активности.
[0344]
[Результаты]
50
5
5
1
5
1
5
1
5
5
5
1
Агонистическая активность (значения EC) соединений по настоящему изобретению в отношении рецептора S1P или рецептора S1P показана в таблице 1. Далее, помимо сравнительного примера, описанного в настоящем описании в качестве сравнительного соединения, использовали как сравнительное соединение A, гидрохлорид 1-{[1-метил-6-(октилокси)-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновой кислоты, описанное в примере 31 (58) патентной литературы 1, так и сравнительное соединение B, 1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновую кислоту, описанное в примере 37 патентной литературы 2. Сравнительный пример не обладает агонистической активностью по отношению к рецептору S1P и S1P. Сравнительное соединение A и сравнительное соединение B, оба обладают агонистической активностью по отношению к рецептору S1P и рецептору S1P, и агонистическая активность по отношению к рецептору S1P была сильнее, чем агонистическая активность по отношению к рецептору S1P. С другой стороны, было обнаружено, что каждое соединение по настоящему изобретению обладает селективной агонистической активностью в отношении рецептора S1P, и баланс агонистической активности по отношению к рецептору S1P в сравнении с агонистической активностью по отношению к рецептору S1P был улучшен.
[Таблица 1]
Соединение
Агонистическая активность EC<sub>50</sub> (нмоль/л)
S1P<sub>1</sub>
S1P<sub>5</sub>
Сравнительный пример
>10000
>10000
Сравнительное соединение A
<3
3
Сравнительное соединение B
0,2
2
Пример 15
>3000
3
Пример 18*
>30000
11
Пример 18
>30000
21
Пример 21*
>3000
23
Пример 21
>3000
250
Пример 15 (34)
>3000
20
Пример 15 (52)
>3000
15
Пример 15 (70)
>3000
12
Пример 15 (72)
>3000
22
Пример 15 (82)
>30000
9
Пример 15 (86)
>30000
26
Пример 47 (2)
>30000
1100
Пример 57 (2)
>30000
98
*: Получено по первому пику
[0345]
Биологический экспериментальный пример 2: Измерение клиренса у крыс
В хвостовую вену голодных самцов крыс SD вводили раствор соединения. После введения крыс держали в руках, и через равные промежутки времени из шейной вены отбирали кровь путем добавления гепарина натрия. Для получения плазмы кровь центрифугировали при 10000 g в течение 3 минут при 4°C. Концентрацию соединения в плазме измеряли методом ЖХ/МС/МС. Клиренс рассчитывали по изменению концентрации в плазме с использованием программного обеспечения для фармакокинетического анализа Phoenix WinNonlin (Certara USA, Inc.).
[0346]
[Результаты]
Поскольку соединения по настоящему изобретению имеют низкий клиренс, можно ожидать высокую биодоступность.
[0347]
33
5
Биологический экспериментальный пример 3: Измерение ингибирующего действия сравнительного соединения C на связывание [P]-S1P с S1P (EDG-8)
1
5
2
33
Взаимодействие осуществляли на 96-луночном микропланшете, используя мембранную фракцию клеток яичника китайского хомячка (CHO), каждая из которых сверхэкспрессировала ген S1P (EDG-1) человека или ген S1P человека, соответственно, в количестве 60 мкг белка/мл мембранной фракции. В каждую лунку добавляли 100 мкл раствора несущей среды (ДМСО) или раствора соединения в двойной концентрации, каждый разведенный связывающим буфером (50 ммоль/л Трис, pH 7,5, 5 ммоль/л MgCl, 0,5% BSA, без добавления ЭДТА (1 таблетка/50 мл)) и 50 мкл 0,16 нмоль/л [P]-S1P (производства компании American Radiolabeled Chemicals, Inc.), разведенного связывающим буфером, и после этого добавляли раствор мембранной фракции (50 мкл) и реакционной смеси давали взаимодействовать при комнатной температуре в течение 60 минут. После окончания реакции фильтровали с отсасыванием с использованием 96-луночного Unifilter с последующей промывкой промывочным буфером (50 ммоль/л Трис, pH 7,5, 0,5% BSA) (150 мл) и затем сушили при температуре от 50 до 60°C в течение от 30 до 60 минут. Добавляли MicroScint (торговая марка) 20 (50 мкл/лунку) и закрывали планшет TopSeal-A, затем измеряли радиоактивность при помощи устройства TopCount (производства компании PerkinElmer Co., Ltd.)
[0348]
[Оценка]
33
33
33
33
1
5
50
50
Концентрация соединения, при которой осуществлялось 50% специфического связывания [P]-S1P с S1P человека и S1P человека (значение IC), использовалась в качестве элемента оценки. Величину специфического связывания определяли путем вычитания средней величины (cpm) неспецифического связывания [P]-S1P из общей величины связывания [P]-S1P, несущей среды или соединения. Величину специфического связывания [P]-S1P принимали за 100% и рассчитывали относительное значение величины (%) специфического связывания для каждой концентрации соединения. Из концентраций несущей среды или соединения, демонстрирующих относительное значение (%) от 25 до 75%, выбирали концентрацию, при которой было показано относительное значение, близкое к 50%, и значение IC рассчитывали путем замены относительного значения (%) и концентрации для Y и X, соответственно, по следующей формуле.
X-logIC50
Y=100/(1+10)
[0349]
[Результаты]
50
1
5
33
В качестве сравнительного соединения C использовали гидрохлорид 3-({[6-(3-циклогексилпропокси)-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}амино)пропановой кислоты, описанный в примере 31 (45) патентной литературы 1. Сравнительное соединение C проявляло ингибирующую активность (значение IC) 1,0 нмоль/л или 8,5 нмоль/л при связывании [P]-S1P с S1P или S1P, соответственно.
[0350]
Биологический экспериментальный пример 4: Эффективность на модели экспериментальной аутоиммунного энцефаломиелита у мышей
Использовали самок мышей C57BL/J (Charles River Laboratories Japan, Inc., возраст в начале эксперимента: 7 или 8 недель). Миелиновый гликопротеин олигодендроцита [последовательность 35-55 MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK (AnaSpec, Inc., далее называемая как MOG 35-55)] растворяли в физиологическом солевом растворе (Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.) для приготовления 2 мг/мл раствора. Раствор 2 мг/мл MOG 35-55 и равное количество FCA H37Ra (Difco Laboratories) смешивали для приготовления эмульсии и использовали эмульсию в качестве индуцирующего агента. Обработку иммунизацией осуществляли путем подкожного введения 0,2 мл индуцирующего агента в бок мыши с использованием стеклянного шприца, снабженного инъекционной иглой 26G. День иммунизации определяли как день 0 иммунизации, и в хвостовую вену в день 0 и день 2 иммунизации вводил 0,2 мл 1 мкг/мл раствора коклюшного токсина (List Biological Laboratories) (см. Cell Mol Immunol, том 2, стр. 439-448, 2005).
[0351]
В день, предшествующий иммунизации, измеряли массу тела, и мышей равномерно распределяли по группам так, чтобы не наблюдалось значительного различия в среднем значении массы тела среди соответствующих групп. После разделения на группы в тот же день начинали введение исследуемого вещества (соединения по настоящему изобретению), соединения положительного контроля (FTY720: финголимод) или несущей среды (0,5 мас./об.% раствора метилцеллюлозы 400 cP), и каждое исследуемое вещество вводили перорально один раз в день в течение 30 дней со дня, предшествующего иммунизации, до 28 дня иммунизации. Количество раствора для введения рассчитывали на основе массы тела каждого животного в день введения.
[0352]
При оценке неврологического симптома степени паралича присваивался балл, который использовали как оценку неврологического симптома (0: нормальный, 1: вялый хвост, 2: парез задних конечностей, 3: паралич задних конечностей, 4: квадриплегия, 5: почти смерть). Период наблюдения определяли как день, предшествующий иммунизации, и каждый день между 5 и 29 днями иммунизации, и наблюдение проводилось перед введением исследуемого вещества или тому подобное (см. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, том 103, стр. 13451-13456, 2006).
[0353]
[Результаты]
Соединения по настоящему изобретению демонстрируют эффективность в этой модели.
[0354]
[Примеры приготовления]
Пример приготовления 1
Путем смешивания следующих компонентов обычным способом и таблетированием получали около 10000 таблеток, каждая из которых содержала 10 мг активного ингредиента.
1-[((3S)-3-метил-6-пентокси-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
100 г
Кальций карбоксиметилцеллюлоза (разрыхлитель)
20 г
Стеарат магния (лубрикант)
10 г
Микрокристаллическая целлюлоза
870 г
[0355]
Пример приготовления 2
Следующие компоненты смешивали обычным способом. После этого смесь фильтровали через пылевой фильтр и аликвоты по 5 мл загружали в ампулы. Ампулы стерилизовали нагреванием в автоклаве, чтобы получить 10000 ампул, каждая из которых содержала 20 мг активного компонента.
3-фтор-1-[[(3S)-3-метил-6-[(E)-4,4,4-трифторбут-2-енокси]-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
200 г
Маннит
20 г
Дистиллированная вода
50 л
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
[0356]
5
5
Соединение по настоящему изобретению обладает селективной агонистической активностью по отношению к рецептору S1P, и следовательно, может быть использовано для лечения S1P-опосредованного заболевания, например, нейродегенеративного заболевания и тому подобное.