БОРСОДЕРЖАЩИЕ МАЛЫЕ МОЛЕКУЛЫ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ
BORON-BASED SMALL MOLECULES AS ANTI-INFLAMMATORY DRUGS

Перекрестная ссылка на родственные заявки
Настоящая заявка заявляет приоритет на основании Временных Патентных Заявок США, имеющих серийный № 60/823888, подана 29 августа 2006 года, и 60/774532, подана 16 февраля 2006 года, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте для всех целей.
Предпосылки изобретения
Иррегулярное воспаление является основным компонентом широкого ряда заболеваний человека. В крови людей, страдающих дегенеративными расстройствами, часто наблюдаются чрезмерные уровни провоспалительных регуляторов. Одним типом таких провоспалительных регуляторов являются цитокины, включающие IL-1α, β, IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-9, IL-12, IL-17, IL-18, IL-23, TNF-α, LT, LIF, Онкостатин и IFNc1α, β, γ.
Неограничивающий перечень обычных медицинских проблем, которые непосредственно вызваны воспалительными цитокинами, включают: артрит, где воспалительные цитокины могут привести к патологическим изменениям в синовиальной мембране и деструкции хрящей суставов и кости; почечную недостаточность, где воспалительные цитокины препятствуют циркуляции и повреждают нефроны; обыкновенную волчанку, где воспалительные цитокины усиливают ослабление и повреждение иммунного комплекса; астму, где воспалительные цитокины закрывают дыхательные пути; псориаз, где воспалительные цитокины индуцируют дерматит; панкреатит, где воспалительные цитокины индуцируют повреждение клеток поджелудочной железы; аллергию, где воспалительные цитокины индуцируют проницаемость сосудов и гиперемию; фиброз, где воспалительные цитокины атакуют поврежденную ткань; осложнения после хирургических операций, где воспалительные цитокины препятствуют заживлению; анемию, где воспалительные цитокины оказывают разрушающее действие на продукцию эритропоэтина; и фибромиалгию, где у пациентов с фибромиалгией повышен уровень воспалительных цитокинов.
Другие заболевания, связанные с хроническим воспалением, включают рак; сердечный приступ, где хроническое воспаление способствует коронарному атеросклерозу; болезнь Альцгеймера, где хроническое воспаление разрушает клетки головного мозга; застойную сердечную недостаточность, где хроническое воспаление вызывает атрофию сердечной мышцы; удар, где хроническое воспаление стимулирует тромбо-эмболические явления; и стеноз клапана аорты, где хроническое воспаление повреждает сердечные клапаны. Артериосклероз, остеопороз, болезнь Паркинсона, инфекция, воспалительное заболевание кишечника, включающее болезнь Крона и язвенный колит, а также рассеянный склероз (типичное заболевание, связанное с аутоиммунным воспалением) также связаны с воспалением (Bebo, B.F., Jr., J Neurosci Res, 45: 340-348, (1996); Mennicken, F., Trends Pharmacol Sci, 20: 73-78, (1999); Watanabe, T, Int J Cardiol, 66 Suppl 1: S45-53; discussion S55, (1998); Sullivan, G.W., J Leukoc Biol, 67: 591-602, (2000); Franceschi, C, Ann NY Acad Sci, 908: 244-254, (2000); Rogers, J, Ann N Y Acad Sci, 924: 132-135, (2000); Li, Y.J., Hum Mol Genet, 12: 3259-3267, (2003); Maccarrone, M., Curr Drug Targets Inflamm Allergy, 1: 53-63, (2002); Lindsberg, P.J., Stroke, 34: 2518-2532, (2003); DeGraba, T.J., Adv Neurol, 92: 29-42, (2003);. Ito, H., Curr Drug Targets Inflamm Allergy, 2: 125-130, (2003); von der Thusen, J.H., Pharmacol Rev, 55: 133-166, (2003); Schmidt, M.I.,. Clin Chem Lab Med, 41: 1120-1130, (2003); Virdis, A., Curr Opin Nephrol Hypertens, 12: 181-187, (2003); Tracy, R.P., Int J Clin Pract, Suppl 10-17, (2003); Haugeberg, G., Curr Opin Rheumatol, 15: 469-475, (2003); Tanaka, Y., J Bone Miner Metab, 21: 61-66, (2003); Williams, J.D., Clin Exp Dermatol, 27: 585-590, (2002)). Некоторые заболевания на стадиях их прогрессирования могут угрожать жизни. Существуют некоторые методики для лечения таких воспалительных заболеваний; однако результаты, в основном, неудовлетворительные, о чем свидетельствует недостаточная эффективность и связанные с лекарственным средством побочные эффекты.
Воспалительное заболевание кишечника
Воспалительное заболевание кишечника (IBD) включает болезнь Крона (CD) и язвенный колит (UC), оба этих идиопатических хронических заболеваний все чаще возникают во многих частях мира. В США каждый год наблюдается 600000 случаев возникновения этих заболеваний. IBD может поражать тонкий кишечник, толстый кишечник, либо оба. CD может поражать любую часть желудочно-кишечного тракта, но наиболее часто поражает периферический тонкий кишечник и толстую кишку. Это заболевание либо распространяется на прямую кишку, либо вызывает воспаление или инфекцию с дренированием вокруг прямой кишки. UC обычно вызывает язвы в нижней части толстого кишечника, часто начиная с прямой кишки. Симптомы бывают разными, но могут включать диарею, лихорадку и боль. Пациенты с продолжительным UC имеют повышенный риск развития рака толстой кишки. В настоящее время нет никакого успешного лечения, поскольку причина IBD остается неясной, хотя были предположения об инфекционном и иммунологическом механизмах. Лечение IBD направлено на контроль воспалительных симптомов, традиционно с использованием кортикостероидов, аминосалицилатов и стандартных иммуносупрессивных средств, таких как азатиоприн (6-меркаптопурин), метотрексат и циклоспорин. Из них единственными модифицирующими заболевание терапевтическими средствами являются иммуносупрессивные средства азатиоприн и метотрексат, оба они обладают замедленным началом действия и лишь умеренной эффективностью. Длительная терапия может вызвать поражение печени (фиброз или цирроз) и супрессию костного мозга. Также пациенты часто становятся невосприимчивыми к такому лечению. Другие терапевтические схемы просто направлены на симптомы (Rutgeerts, P.A, J Gastroenterol Hepatol, 17 Suppl: S 176-185 (2002); Rutgeerts, P., Aliment Pharmacol Ther, 17: 185-192 (2003)).
Псориаз
Псориаз является одним из наиболее распространенных иммуно-опосредованных хронических кожных заболеваний, которое возникает в различных формах и с различной степенью тяжести, поражающее примерно 2% населения или более 4,5 миллиона людей с США, из которых 1,5 миллиона, как считают, страдают формой заболевания от умеренной до тяжелой. У десяти-тридцати процентов пациентов с псориазом также наблюдается развитие формы артрита-псориатического артрита, который повреждает кость и соединительную ткань вокруг суставов. Псориаз возникает в виде пятен припухлой красной кожи, покрытых скоплением белых чашуек. Они могут также быть в виде узелков (пустулярный псориаз) или ожогов (эритродермический). Псориаз также может вызывать сильный зуд и жжение. Пациенты страдают психологически, а также физически. В настоящее время существуют некоторые способы лечения псориаза, включающие местное лечение, фототерапию и системное лечение. Однако они, в основном, считаются только подавляющими заболевание и модифицирующими заболевание; ни один из них не является излечивающим. Более того, многие виды лечения являются либо косметически нежелательными, неудобными для длительного применения или связаны с существенной токсичностью.
С ростом понимания биологических особенностей псориаза за последние два десятилетия стали доступными биологические методы лечения, нацеленные на активность Т-лимфоцитов и цитокинов, ответственных за воспалительный характер этого заболевания. В настоящее время лекарственные средства, выписываемые от псориаза, включают ингибиторы TNF-α, изначально применяемые для лечения ревматоидного артрита (RA), ENBREL (этанерсепт), REMICADE (инфликсимаб) и HUMIRA (адалимумаб), а также ингибитор Т-клеток AMEVIVE (алефасепт) от фирмы Biogen, одобренный в 2002 году, и RAPTIVA (эфализумаб) от фирмы Genentech/Xoma, одобренный в 2003 году (Weinberg, J.M., J Drugs Dermatol, 1: 303-310, (2002)). AMEVIVE ALEFACEPT представляет собой иммуноглобулиновый гибридный белок, состоящий из первого внеклеточного домена LFA-3 человека, гибридизованного с шарнирными C(H)2 и C(H)3 областями IgG(1) человека. Он ингибирует Т-клеточную пролиферацию через NK-клетки (Cooper, J.C, Eur J Immunol, 33: 666-675, (2003)). RAPTIVA также известен как анти-CD11a, гуманизированное моноклональное антитело, которое нацелено на молекулы Т-клеточной адгезии, антиген-1 функции лейкоцитов (LFA-1). Предотвращение связывания LFA-1 с его лигандом (ICAM-1, молекула-1 межклеточной адгезии) ингибирует активацию и миграцию лимфоцитов, приводя к уменьшению инфильтрации лимфоцитов, ограничивая, таким образом, каскад событий, приводящих в результате к признакам и симптомам псориаза (Cather, J.C, Expert Opin Biol Ther, 3: 361-370, (2003)). Однако потенциальные побочные эффекты для существующих в настоящее время ингибиторов TNF-α, известных из уровня техники, являются тяжелыми, включая развитие лимфомы (Brown, S.L., Arthritis Rheum, 46: 3151-3158, (2002)), осложнение застойной сердечной недостаточности, приводящее к серьезным инфекциям и сепсису, и обострения рассеянного склероза и расстройств центральной нервной системы (Weisman, M.H.,. J Rheumatol Suppl, 65: 33-38, (2002); Antoni, C, Clin Exp Rheumatol, 20: S152-157, (2002)). Хотя побочные эффекты Т-клеточного ингибитора AMEVIVE/RAPTIVA могут быть лучше переносимыми при лечении псориаза, RAPTIVA является иммуносупрессивным средством. Иммуносупрессивные средства могут повышать риск инфекции, реактивировать латентные, хронические инфекции или повышать риск развития рака.
Хотя за последние два десятилетия были различные продвижения в понимании биологических особенностей псориаза, и появились нетрадиционные методы лечения псориаза, как описано выше, в основном не существует способов, адекватно устраняющих страдания, причиняемые этим заболеванием. Наблюдение за 40000 пациентами с псориазом в США, осуществленное National Psoriasis Foundation в 1998 году, показало, что 79% более молодых пациентов испытывали неудовлетворенность в связи с неэффективностью их лечения. Из числа пациентов с тяжелым заболеванием, 32% чувствовали, что их лечение было недостаточно оперативным (Mendonca, C.O., Pharmacol Ther, 99: 133-147, (2003); Schon, M.P., J Invest Dermatol, 112: 405-410, (1999)).
Ревматоидный артрит
Ревматоидный артрит (RA) представляет собой еще один пример причиняющего беспокойство воспалительного расстройства. Это широко распространенное хроническое, связанное с воспалением заболевание, характеризующееся хроническим воспалением мембранной выстилки (синовиальная оболочка) суставов и/или других внутренних органов. Воспалительные клетки также могут распространяться и повреждать кость и хрящ. Пораженный сустав может потерять правильную форму и положение, что приводит к потере двигательной способности. Пациенты с RA испытывают боль, тугоподвижность, повышенное тепло, покраснение и разбухание в суставах и другие системные симптомы, такие как лихорадка, слабость и анемия. В настоящее время примерно 1% населения или 2,1 миллиона в США страдают этой болезнью, из них больше женщин (1,5 миллиона), чем мужчин (0,6 миллиона). Патология RA не до конца понятна, хотя теоретически было предположено, что механизмом этого процесса является каскад неправильных иммунологических реакций. Традиционное лечение, к сожалению, является недостаточным при RA (Bessis, N., J Gene Med, 4: 581-591, (2002)) (29). Это заболевание полностью не отвечает на симптоматическое лечение, включающее кортикостероиды и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), используемые с 1950-х. Также такое лечение связано с риском серьезных неблагоприятных эффектов. Терапевтические эффекты модифицирующих заболевание противоревматоидных лекарственных средств (DMARD), таких как Метотрексат (MTX), часто являются несоответствующими и кратковременными.
Недавно был разработан новый класс биологических DMARD (модифицирующих заболевание противоревматоидных лекарственных средств) для лечения RA на основании понимания роли цитокинов, TNF-α и IL-1, в воспалительном процессе. FDA одобрены некоторые такие DMARD, включающие ENBREL (этанерсепт) от фирмы Immunex/Amgen Inc. в 1998, REMICADE (инфликсимаб) от фирмы Centocor/Johnson & Johnson, HUMIRA (адалимумаб) от фирмы Abbott Laboratories Inc. в 2002, и KINERET (анакинра) от фирмы Amgen в 2001. ENBREL представляет собой рекомбинантный белок растворимого рецептора TNF (TNFR). REMICADE представляет собой гуманизированное мышиное (химерное) анти-TNF-α моноклональное антитело. HUMIRA представляет собой полностью человеческое анти-TNF моноклональное антитело, созданное с использованием метода отображения информации о фагах, что дает антитело с вариабельными областями тяжелой и легкой цепи человека и константными областями IgG1:k человека. Все эти 3 лекарственных средства на основе белка нацелены на TNF-α и связываются с ним, блокируя эффекты TNF-α. KINERET представляет собой антагонист рекомбинантного рецептора IL-1, который является подобным природному IL-1Ra человека, за исключением добавления одного метионинового остатка по его аминоконцу. KINERET блокирует биологическую активность IL-1 путем конкурентного ингибирования связывания IL-1 с рецептором IL-1 типа I (IL-1RI) и, следовательно, снижает провоспалительные эффекты IL-1.
Лечение этими биологическими DMARD облегчает симптомы, ингибирует развитие структурных повреждений и улучшает физическую деятельность у пациентов с умеренной до тяжелой формы активного RA. Эти три имеющиеся в настоящее время на рынке блокирующих TNF-α средства обладают одинаковой эффективностью при их сочетании с MTX, широко применяемым DMARD, при лечении пациентов с RA (Hochberg, M.C, Ann Rheum Dis, 62 Suppl 2: iiU13-16, (2003)). При том, что они обеспечивают существенную эффективность и хороший общий профиль безопасности за короткий и средний срок у многих пациентов с RA, эти биологические виды лечения могут создавать серьезные проблемы и длительные побочные эффекты, например, в области печени, и все еще нуждаются в оценке. Были вызывающие беспокойство сообщения о связи между использованием обоих этих средств ENBREL или REMICADE и развитием лимфомы (S.L., Артрит Rheum, 46: 3151-3158, (2002)). Как описано выше, некоторые сообщения показали, что у пациентов, которых лечили ENBREL или REMICADE, обострялась застойная сердечная недостаточность и развивались серьезные инфекции и сепсис, а также наблюдалось еще большее обострение рассеянного склероза и других проблем центральной нервной системы (Antoni, C, Clin Exp Rheumatol, 20: S152-157, (2002); Mendonca, C.O., Pharmacol Ther, 99: 133-147, (2003)).
Рассеянный склероз
Рассеянный склероз (MS) представляет собой аутоиммунное заболевание, которое диагностировано у от 350000 до 500000 человек в США. Множественные области воспаления и потери миелина в головном мозге и спинном мозге являются показателями этого заболевания. У пациентов с MS наблюдаются неврологические нарушения различной степени, в зависимости от локализации и степени потери миелина. Обычные симптомы MS включают усталость, слабость, мышечную спастичность, проблемы с равновесием, проблемы с мочевым пузырем и кишечником, онемение, потерю зрения, тремор и депрессию. Существующие в настоящее время виды лечения MS только смягчают симптомы или откладывают потерю трудоспособности, и некоторые новые виды лечения MS, включающие трансплантацию стволовых клеток и генную терапию, являются консервативными (Fassas, A., Blood Rev, 17: 233-240, (2003); Furlan, R., Curr Pharm Des, 9: 2002-2008, (2003)). Хотя анти-TNF антитела показали защитный эффект в экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (EAE), они осложняют заболевание у пациентов с MS, это говорит о том, что только лишь ингибирование TNF-α не является достаточным (Ghezzi, P., Neuroimmunomodulation, 9: 178-182, (2001)).
Нейродегенеративные расстройства
Болезнь Альцгеймера (AD) и болезнь Паркинсона (PK) представляют собой два наиболее распространенных нейродегенеративных расстройства. AD серьезно влияет на способность человека к обычной повседневной деятельности. Она затрагивает те части головного мозга, которые контролируют мышление, память и язык. Считается, что около 4 миллионов американцев, обычно после 60 лет, страдают AD.
PK представляет собой прогрессивное расстройство центральной нервной системы, поражающее более 1,5 миллиона человек в США. Клинически, это заболевание характеризуется уменьшением спонтанных движений, трудностями при ходьбе, постуральной нестабильностью, оцепенелостью, обусловленной напряжением мышц, и тремором. PK развивается в результате дегенерации пигментированных нейронов в черном веществе головного мозга, приводя к снижению доступности допамина. Причина этих нейродегенеративных расстройств неизвестна, и в настоящее время нет никакого эффективного лечения этих заболеваний.
Таким образом, необходимы новые подходы для лечения указанных выше и других связанных с воспалением заболеваний. Хотя механизмы связанных с воспалением заболеваний остаются неясными и часто отличаются друг от друга, было показано, что дисфункция иммунной системы, вызванная дерегуляцией цитокинов, играет важную роль в инициации и развитии воспаления (Schon, M.P., J Invest Dermatol, 112: 405-410, (1999); Andreakos, E.T., Cytokine Growth Factor Rev, 13: 299-313, (2002); Najarian, D.J., J Am Acad Dermatol, 48: 805-821, (2003)).
Цитокины, в основном, можно классифицировать на 3 типа: провоспалительные (IL-1α, β, IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-9, IL-12, IL-17, IL-18, IL-23, TNF-α, LT, LIF, Онкостатин, и IFNc1α, β, γ); противовоспалительные (IL-4, IL-10, IL-11, W-13 и TGF-β); и хемокины (IL-8, Gro-α, MIP-1, MCP-1, ENA-78 и RANTES).
Оказалось, что во многих воспалительных состояниях провоспалительные цитокины, особенно TNF-α, IL-1β и IL-6, а также противовоспалительный цитокин IL-10 играют важную роль в патогенезе различных связанных с воспалением заболеваний и поэтому могут служить в качестве потенциальных терапевтических мишеней. Например, повышенные уровни некоторых провоспалительных цитокинов (TNF-α, IFNγ, IL-1, IL-2, IL-6 и IL-12) и хемокинов (IL-8, MCP-1 и RANTES) наблюдались при некоторых связанных с воспалением заболеваниях, таких как CD, псориаз, RA, болезнь Grave и тироидит Хашимото (Andreakos, E.T., Cytokine Growth Factor Rev, 13: 299-313, (2002)), что идет параллельно с повышением уровня растворимых рецепторов TNF, антагонистов рецептора IL-1 и противовоспалительного цитокина IL-10 (Noguchi, M., Gut, 43: 203-209, (1998); Autschbach, F., Am J Pathol, 153: 121-130, (1998)). Было показано, что IL-10 подавляет повышение продукции провоспалительных цитокинов как in vitro в культурах LPMC, так и in vivo у пациентов (Schreiber, S., Gastroenterology, 108: 1434-1444, (1995)). Положительный ответ CD пациентов, которых лечили при помощи IL-10, демонстрирует, что может также иметь место дисбаланс между продукцией провоспалительных и противовоспалительных цитокинов при CD.
Обобщая вышесказанное, за последние годы подход к лечению связанных с воспалением заболеваний претерпел эволюционное изменение частично в связи с растущим беспокойством, связанным с тяжестью этих заболеваний, и частично в связи со значительным прогрессом в понимании важной роли цитокинов в иммунопатогенезе этих заболеваний. Основные усилия были сфокусированы на нацеливание на TNF-α и IL-1 (Baugh, J.A., Curr Opin Drug Discov Devel, 4: 635-650, (2001)), и в настоящее время некоторые продукты (ингибиторы TNF-α: инфликсимаб, моноклональное анти-TNF-α антитело; и этанерсепт, рецептор p75 TNF-α) для лечения RA, псориаза и IBD, как указано выше, имеются на рынке или находятся в стадии клинических испытаний. Некоторые другие средства-кандидаты или стратегии, нацеленные на IL-1 (Gabay, C, Curr Opin Investig Drugs, 4: 593-597, (2003)), IL-6 или IL-10, находятся в стадии разработки (Gabay, C, Curr Opin Investig Drugs, 4: 593-597, (2003); Palladino, M.A., Nat Rev Drug Discov, 2: 736-746, (2003); Girolomoni, G., Curr Opin Investig Drugs, 3: 1590-1595, (2002)). Эти биологические виды лечения обеспечивают существенную эффективность в течение короткого и среднего периода времени у многих пациентов с RA (Elliott, M.J., Lancet, 344: 1125-1127, (1994); Moreland, L.W., N Engl J Med, 3377: 141-147, (1997); Campion, G.V., Artritis Rheum, 39: 1092-1101, (1996); Feldmann, M., Nat Immunоl, 2: 771-773, (2001)). Хотя эти лекарственные средства хорошо переносятся и обладают хорошим общим профилем безопасности, в данной области остается необходимость в дополнительных лекарственных средствах, которые могут ингибировать провоспалительные цитокины или стимулировать противовоспалительные цитокины.
На основании этой концепции, авторами настоящего изобретения были исследованы некоторые типы малых молекул для оценки их способности к регуляции различных цитокинов и изучены потенциальные клинические применения для лечения различных связанных с воспалением заболеваний.
Краткое описание изобретения
В первом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или профилактики связанного с воспалением заболевания у человека или животного, при этом указанный способ включает введение человеку или животному терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящей заявке. В иллюстративном варианте воплощения соединение является представителем, выбранным из C1-C100. В иллюстративном варианте воплощения соединение имеет структуру, соответствующую формуле I:
1a
2a
2a
3a
4a
5a
3a
4a
5a
6a
7a
8a
6a
7a
8a
9a
10a
11a
12a
9a
10a
11a
12a
3a
4a
5a
6a
7a
8a
3a
4a
6a
7a
9a
10a
10a
11a
11a
12a
n1
m1
2
2
где B представляет собой бор. R является представителем, выбранным из группы, включающей отрицательный заряд, противоион соли, H, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил. M является представителем, выбранным из кислорода, серы и NR. R является представителем, выбранным из группы, включающей H, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил. J является представителем, выбранным из (CRR) и CR. R, R и R являются представителями, независимо выбранными из группы, включающей H, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил. Индекс n1 означает целое число, выбранное из 0-2. W является представителем, выбранным из C=O(карбонил), (CRR) и CR. R, R и R являются представителями, независимо выбранными из группы, включающей H, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил. Индекс m1 означает целое число, выбранное из 0 и 1. A является представителем, выбранным из CR и N. D является представителем, выбранным из CR и N. E является представителем, выбранным из CR и N. G является представителем, выбранным из CR и N. R, R, R и R являются представителями, независимо выбранными из группы, включающей H, OR*, NR*R**, SR*, -S(O)R*, -S(O)R*,-S(O)NR*R**, -C(O)R*, -C(O)OR*, -C(О)NR*R**, нитро, галоген, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил. Каждый R* и R** являются представителями, независимо выбранными из группы, включающей H, нитро, галоген, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил. Сочетание атомов азота (A+D+E+G) означает целое число, выбранное из 0-3. Представитель, выбранный из R, R и R, и представитель, выбранный из R, R и R, вместе с атомами, с которыми они связаны, необязательно объединяются с образованием 4-7-членного кольца. R и R, вместе с атомами, с которыми они связаны, необязательно объединяются с образованием 4-7-членного кольца. R и R, вместе с атомами, с которыми они связаны, необязательно объединяются с образованием 4-7-членного кольца. R и R, вместе с атомами, с которыми они связаны, необязательно объединяются с образованием 4-7-членного кольца. R и R, вместе с атомами, с которыми они связаны, необязательно объединяются с образованием 4-7-членного кольца. R и R, вместе с атомами, с которыми они связаны, необязательно объединяются с образованием 4-7-членного кольца.
Во втором аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или профилактики связанного с воспалением заболевания у человека или животного, при этом указанный способ включает введение человеку или животному терапевтически эффективного количества соединения, имеющего структуру, соответствующую формуле II:
20
21
22
9a
10a
11a
12a
9a
10a
11a
12a
3a
4a
5a
6a
7a
8a
3a
4a
6a
7a
9a
10a
10a
11a
11a
12a
2
2
где B представляет собой бор. R, R и R являются представителями, независимо выбранными из группы, включающей отрицательный заряд, противоион соли, H, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил. A является представителем, выбранным из CR и N. D является представителем, выбранным из CR и N. E является представителем, выбранным из CR и N. G является представителем, выбранным из CR и N. R, R, R и R являются представителями, независимо выбранными из группы, включающей H, OR*, NR*R**, SR*, -S(O)R*, -S(O)R*, -S(O)NR*R**, -C(O)R*, -C(O)OR*, -C(О)NR*R**, нитро, галоген, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил. Каждый R* и R** являются представителями, независимо выбранными из группы, включающей H, нитро, галоген, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил. Сочетание атомов азота (A+D+E+G) означает целое число, выбранное из 0-3. Представитель, выбранный из R, R и R, и представитель, выбранный из R, R и R, вместе с атомами, с которыми они связаны, необязательно объединяются с образованием 4-7-членного кольца. R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, необязательно объединяются с образованием 4-7-членного кольца. R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, необязательно объединяются с образованием 4-7-членного кольца. R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, необязательно объединяются с образованием 4-7-членного кольца. R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, необязательно объединяются с образованием 4-7-членного кольца. R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, необязательно объединяются с образованием 4-7-членного кольца.
Изобретение также обеспечивает дополнительные способы использования соединений и фармацевтических композиций соединений, описанных в настоящей заявке.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 показывает степень ингибирования соединениями по настоящему изобретению каждого из четырех цитокинов: TNF-α, IL-1β, IFN-γ и IL-4.
Фиг.2 представляет иллюстративные соединения по настоящему изобретению.
Фиг.3 представляет иллюстративные соединения по настоящему изобретению.
Подробное описание изобретения
I. Определения и аббревиатуры
Аббревиатуры, используемые в настоящей заявке, в основном, имеют их традиционное значение, принятое в области химии и биологии.
"Соединение по настоящему изобретению", как этот термин используется в настоящей заявке, относится к соединениям, обсуждаемым в настоящей заявке, фармацевтически приемлемым солям и пролекарствам этих соединений.
"Ингибирование" и "блокирование" используются в настоящей заявке взаимозаменяемо и относятся к частичной или полной блокаде экспрессии провоспалительных цитокинов при помощи способа по настоящему изобретению, что приводит к снижению количества цитокина у субъекта или пациента.
2
2
Когда группы заместителей определены при помощи их традиционных химических формул, которые написаны слева направо, они равным образом охватывают химически идентичные заместители, получаемые при написании структурной формулы справа налево, например, -CHO- также может означать -OCH-.
Термин "поли", как он используется в настоящей заявке, означает по меньшей мере 2. Например, поливалентный металлический ион означает ион металла, имеющий валентность по меньшей мере 2.
"Фрагмент" относится к радикалу молекулы, который присоединен к еще одному фрагменту.
Символ , независимо от того, используется ли он как связь или расположен перпендикулярно к связи, указывает местоположение, в котором представленный фрагмент присоединен к остальной части молекулы.
1
10
Термин "алкил", как таковой или как часть еще одного заместителя, означает, если не указано иное, линейный или разветвленный, или циклический углеводородный радикал, или их сочетание, который может быть полностью насыщенным, моно- или полиненасыщенным, и может включать ди- и поливалентные радикалы, имеющие указанное количество атомов углерода (т.е. C-C означает один-десять атомов углерода). Примеры насыщенных углеводородных радикалов включают, но не ограничиваются этим, группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, циклогексил, (циклогексил)метил, циклопропилметил, гомологи и изомеры, например, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, и т.п. Ненасыщенная алкильная группа представляет собой группу, содержащую одну или несколько двойных связей или тройных связей. Примеры ненасыщенных алкильных групп включают, но не ограничиваются этим, винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и высшие гомологи и изомеры. Термин "алкил", если не указано иное, также включает производные алкила, более подробно описанные ниже, такие как "гетероалкил". Алкильные группы, которые ограничены углеводородными группами, указаны как "гомоалкил".
2
2
2
2
Термин "алкилен", как таковой или как часть еще одного заместителя, означает двухвалентный радикал, производный от алкана, представленный, но не ограничивающийся этим, формулой -CHCHCHCH-, и, кроме того, включает группы, которые описаны ниже как "гетероалкилен". Типично, алкильная (или алкиленовая) группа содержит от 1 до 24 атомов углерода, при этом группы, содержащие 10 или меньше атомов углерода, являются предпочтительными в настоящем изобретении. "Низший алкил" или "низший алкилен" представляет собой алкильную или алкиленовую группу с более короткой цепью, в основном, содержащую восемь или меньше атомов углерода.
Термины "алкокси", "алкиламино" и "алкилтио" (или тиоалкокси) используются в их традиционном значении и относятся к алкильным группам, которые присоединены к остальной части молекулы через атом кислорода, аминогруппу или атом серы, соответственно.
2
2
3
2
2
3
2
2
3
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
3
2
3
3
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Термин "гетероалкил", как таковой или в сочетании с еще одним термином, означает, если не указано иное, стабильный линейный или разветвленный, или циклический углеводородный радикал, или их сочетания, включающий указанное количество атомов углерода и, по меньшей мере, один гетероатом. В иллюстративном варианте воплощения гетероатомы могут быть выбраны из группы, включающей B, O, N и S, и при этом атомы азота и серы необязательно могут быть окислены, а гетероатом азота необязательно может быть кватернизирован. Гетероатом(ы) B, O, N и S могут находиться в любом положении внутри гетероалкильной группы или в положении, в котором алкильная группа присоединена к остальной части молекулы. Примеры включают, но не ограничиваются этим, -CH-CH-O-CH, -CH-CH-NH-CH, -CH-CH-N(CH)-CH, -CH-S-CH-CH, -CH-CH, -S(O)-CH, -CH-CH-S(O)-CH, -CH=CH-O-CH, -CH-CH=N-OCH и -CH=CH-N(CH)-CH. Вплоть до двух гетероатомов могут быть последовательно расположены, например, -CH-NH-OCH. Подобным образом, термин "гетероалкилен", как таковой или как часть еще одного заместителя, означает двухвалентный радикал, производный от гетероалкила, представленный, но не ограничивающийся этим, -CH-CH-S-CH-CH- и -CH-S-CH-CH-NH-CH-. Что касается гетероалкиленовых групп, гетероатомы также могут быть расположены на любом или общих концах цепи (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино, алкилендиамино и т.п.). Также, что касается алкиленовых и гетероалкиленовых связывающих групп, направление, в котором записана формула связывающей группы, не предполагает никакой ориентации связывающей группы. Например, формула -C(O)R'- представляет как -C(O)R'-, так и -R'C(O)-.
Термины "циклоалкил" и "гетероциклоалкил", как таковые или в сочетании с другими терминами, означают, если не указано иное, циклические варианты "алкила" и "гетероалкила", соответственно. Также, что касается гетероциклоалкила, гетероатом может находиться в положении, в котором гетероцикл присоединен к остальной части молекулы. Примеры циклоалкила включают, но не ограничиваются этим, циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и т.п. Примеры гетероциклоалкила включают, но не ограничиваются этим, 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил и т.п.
1
4
Термины "гало" или "галоген", как таковые или как часть еще одного заместителя, означают, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или йода. Кроме того, такие термины, как "галогеналкил", включают моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, термин "галоген(C-C)алкил" включает, но не ограничивается этим, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т.п.
Термин "арил" означает, если не указано иное, полиненасыщенный, ароматический заместитель, который может представлять собой одно кольцо или несколько колец (предпочтительно от 1 до 3 колец), которые конденсированы вместе или связаны ковалентно. Термин "гетероарил" относится к арильным группам (или кольцам), которые содержат от одного до четырех гетероатомов. В иллюстративном варианте воплощения гетероатом выбран из B, N, O и S, где атомы азота и серы необязательно являются окисленными, а атом(ы) азота необязательно кватернизирован(ы). Гетероарильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через гетероатом. Неограничивающие примеры арильной и гетероарильной групп включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил и 6-хинолил. Заместители для каждой из указанных выше арильной и гетероарильной кольцевых систем выбраны из групп приемлемых заместителей, описанных ниже.
Для краткости, термин "арил" при использовании в сочетании с другими терминами (например, арилокси, арилтиокси, арилалкил) включает как арильные, так и гетероарильные кольца, определенные выше. Таким образом, термин "арилалкил" включает такие радикалы, в которых арильная группа присоединена к алкильной группе (например, бензил, фенетил, пиридилметил и т.п.), включая такие алкильные группы, в которых атом углерода (например, метиленовая группа) был замещен, например, атомом кислорода (например, феноксиметил, 2-пиридилоксиметил, 3-(1-нафтилокси)пропил и т.п.).
Каждый из описанных выше терминов (например, "алкил", "гетероалкил", "арил" и "гетероарил") включают как замещенные, так и незамещенные формы указанных радикалов. Предпочтительные заместители для каждого типа радикала представлены ниже.
2
2
2
2
2
2
3
2
3
3
3
2
3
Заместители для алкильных и гетероалкильных радикалов (включая такие группы, которые часто указывают как алкилен, алкенил, гетероалкилен, гетероалкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил и гетероциклоалкенил) в общем виде указаны как "заместители алкильной группы", и они могут представлять собой одну или несколько из многочисленных групп, выбранных, но не ограничиваясь этим, из следующих: -OR', =О, =NR', =N-ОR', -NR'R", -SR', -галоген, -OC(O)R', -C(O)R', -COR', -CONR'R", -ОC(О)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(О)NR"R"', -NR"C(О)R', -NR-C(NR'R"R'")=NR"", -NR-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)R', -S(O)NR'R", -NRSOR', -CN и -NO, в количестве в пределах от нуля до (2m'+1), где m' означает общее количество атомов углерода в таком радикале. Предпочтительно R', R", R'" и R"" каждый независимо относятся к водороду, замещенному или незамещенному гетероалкилу, замещенному или незамещенному арилу, например, арилу, замещенному 1-3 атомами галогена, замещенному или незамещенному алкилу, алкокси или тиоалкокси группам или арилалкильным группам. Когда соединение по настоящему изобретению включает более чем одну R группу, например, каждая из R групп независимо выбрана как каждая из R', R", R'" и R"" групп, когда присутствует более чем одна из этих групп. Когда R' и R" связаны с одним и тем же атомом азота, они могут быть объединены с атомом азота с образованием 5-, 6- или 7-членного кольца. Например, -NR'R" включает, но не ограничивается этим, 1-пирролидинил и 4-морфолинил. Из представленного выше обсуждения заместителей, специалисту в данной области должно быть понятно, что термин "алкил" включает в себя группы, включающие атомы углерода, связанные с группами, отличными от группы водорода, такие как галогеналкил (например, -CF и -CHCF) и ацил (например, -C(O)CH, -C(O)CF, -C(O)CHOCH и т.п.).
2
2
2
2
2
2
3
2
1
4
1
4
Подобно заместителям, описанным для алкильного радикала, заместители для арильных и гетероарильных групп в общем виде указаны как "заместители арильной группы". Эти заместители выбраны, например, из следующих: галоген, -OR', =О, =NR', =N-0R', -NR'R", -SR', -галоген, -OC(O)R', -C(O)R', -COR', -CONR'R", -ОC(О)NR'R", -NR"C(О)R', -NR'-C(О)NR"R"', -NR"C(О)R', -NR-C(NR'R"R'")=NR"", -NR-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)R', -S(O)NR'R", -NRSOR', -CN и -NO, -R', -N, -CH(Ph), фтор(C-C)алкокси и фтор(C-C)алкил, в количестве в пределах от нуля до общего количества свободных валентностей в ароматической кольцевой системе; и где R', R", R'" и R"" предпочтительно независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. Когда соединение по настоящему изобретению включает более чем одну R группу, например, каждая из R групп независимо выбрана как каждая R', R", R'" и R"" группа, когда присутствует более чем одна из этих групп.
2
r
2
2
s
d
2
2
1
6
Два из заместителей на смежных атомах арильного или гетероарильного кольца необязательно могут быть замещены заместителем формулы -T-C(O)-(CRR')q-U-, где T и U независимо представляют собой -NR-, -O-, -CRR'- или простую связь, и q представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3. Альтернативно два из заместителей на смежных атомах арильного или гетероарильного кольца необязательно могут быть замещены заместителем формулы -A-(CH)-B-, где A и B независимо представляют собой -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)NR'- или простую связь, и r представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4. Одна из простых связей образованного таким образом нового кольца необязательно может быть замещена двойной связью. Альтернативно два из заместителей на смежных атомах арильного или гетероарильного кольца необязательно могут быть замещены заместителем формулы -(CRR')-X-(CR"R'")-, где s и d каждый независимо представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3, и X представляет собой -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)- или -S(O)NR'-. Заместители R, R', R" и R'" предпочтительно независимо выбраны из водорода или замещенного или незамещенного (C-C)алкила.
"Кольцо", как этот термин используется в настоящей заявке, означает замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. Кольцо включает конденсированные кольцевые фрагменты. Количество атомов в кольце типично определяется количеством членов в кольце. Например, "5-7-членное кольцо" означает 5-7 атомов, расположенных в пределах кольца. Кольцо необязательно включает гетероатом. Таким образом, термин "5-7-членное кольцо" включает, например, пиридинил и пиперидинил. Термин "кольцо" также включает кольцевую систему, включающую более чем одно "кольцо", где каждое "кольцо" независимо определено выше.
Как он использован в настоящей заявке, термин "гетероатом" включает атомы, отличные от углерода (C) и водорода (H). Примеры включают кислород (O), азот (N), серу (S), кремний (Si), германий (Ge), алюминий (Al) и бор (B).
Символ "R" является общей аббревиатурой, которая означает группу заместителя, выбранного из замещенной или незамещенной алкильной, замещенной или незамещенной гетероалкильной, замещенной или незамещенной арильной, замещенной или незамещенной гетероарильной, замещенной или незамещенной циклоалкильной и замещенной или незамещенной гетероциклоалкильной групп.
Под "эффективным" количеством лекарственного средства, композиции или пермеанта подразумевается достаточное количество активного вещества для обеспечения желательного местного или системного эффекта. "Местно эффективное", "косметически эффективное", "фармацевтически эффективное" или "терапевтически эффективное" количество относится к количеству лекарственного средства, необходимому для обеспечения желаемого терапевтического результата.
"Местно эффективный" относится к веществу, которое при нанесении его на кожу, ногти, волосы, когти или копыта обеспечивает желаемый фармакологический результат, либо местно на участке нанесения, либо системно как результат чрескожного проникновения активного ингредиента, содержащегося в этом веществе.
"Косметически эффективный" относится к веществу, которое при нанесении его на кожу, ногти, волосы, когти или копыта обеспечивает желаемый косметический результат местно на участке нанесения активного ингредиента, содержащегося в этом веществе.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" включает соли соединений по настоящему изобретению, которые получены с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей, присутствующих в соединениях, описанных в настоящей заявке. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно кислотные функциональные группы, могут быть получены основно-аддитивные соли путем контактирования нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемого основания либо без растворителя, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых основно-аддитивных солей включают соли натрия, калия, кальция, аммония, органического амина или магния, или подобные соли. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно оснόвные функциональные группы, могут быть получены кислотно-аддитивные соли путем контактирования нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемой кислоты либо без растворителя, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, азотная, угольная, моногидроугольная, фосфорная, моногидрофосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидросерная, йодистоводородная или фосфористая кислоты и т.п., а также соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, фумаровая, молочная, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, п-толилсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и т.п. Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и т.п., и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуроновая кислоты, и т.п. (см., например, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Некоторые конкретные соединения по настоящему изобретению содержат как оснόвные, так и кислотные функциональные группы, что делает возможным преобразование таких соединений либо в основно-, либо в кислотно-аддитивные соли.
Нейтральные формы соединений предпочтительно восстанавливают путем контактирования соли с основанием или кислотой и выделения исходных соединений традиционным способом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях.
Помимо солевых форм, настоящее изобретение обеспечивает соединения, находящиеся в форме пролекарства. Пролекарства соединений или комплексы, описанные в настоящей заявке, легко претерпевают химические изменения в физиологических условиях, обеспечивая соединения по настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства могут быть преобразованы в соединения по настоящему изобретению химическими или биохимическими способами в ex vivo условиях.
Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. Как правило, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и включены в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в различных кристаллических или аморфных формах. Как правило, все физические формы эквивалентны для применений, предусматриваемых настоящим изобретением, и включены в объем настоящего изобретения.
Некоторые соединения по настоящему изобретению содержат асимметричные атомы углерода (оптические центры) или двойные связи; рацематы, диастереомеры, геометрические изомеры и индивидуальные изомеры включены в объем настоящего изобретения.
3
125
14
Соединения по настоящему изобретению также могут содержать отличные от природных количества атомных изотопов по одному или нескольким атомам, которые образуют такие соединения. Например, соединения могут быть радиомеченными радиоактивными изотопами, например, такими как тритий (H), йод-125 (I) или углерод-14 (C). Все изотопные варианты соединений по настоящему изобретению, независимо от того, являются ли они радиоактивными или нет, включены в объем настоящего изобретения.
Термин "фармацевтически приемлемый носитель (carrier)" или "фармацевтически приемлемый носитель (vehicle)" относится к любой композиции или среде носителя, которая обеспечивает соответствующую доставку эффективного количества активного вещества, определенного в настоящей заявке, не оказывает отрицательного влияния на эффективность биологической активности активного вещества, и которое является достаточно нетоксичным для хозяина или пациента. Репрезентативные носители включают воду, масла, как растительные, так и минеральные, основы для кремов, основы для лосьонов, основы для мазей и т.п. Эти основы включают суспендирующие средства, загустители, усилители пенетрации и т.п. Их композиции хорошо известны специалистам в области составления косметических и местных фармацевтических препаратов. Дополнительную информацию о носителях можно найти в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005), который включен в настоящую заявку посредством ссылки.
"Фармацевтически приемлемый местный носитель" и эквивалентные термины относятся к фармацевтически приемлемым носителям, описанным в настоящей заявке выше, подходящим для местного применения. Примером фармацевтически приемлемого местного носителя является неактивный жидкий или кремообразный носитель, способный суспендировать или растворять активное вещество (вещества) и обладающий такими свойствами, которые делают его нетоксичным и не вызывающим воспаление при нанесении на кожу, ногти, волосы, когти или копыта. Этот термин специально предназначен для охвата также материалов носителя, одобренных для использования в косметических препаратах для местного нанесения.
Термин "фармацевтически приемлемая добавка" относится к консервантам, антиоксидантам, отдушкам, эмульгаторам, красителям и эксципиентам, которые известны или используются в области составления композиций лекарственных средств, и которые не оказывают отрицательного влияния на эффективность биологически активного вещества, и которые являются достаточно нетоксичным для хозяина или пациента. Добавки для композиций местного применения хорошо известны из уровня техники, и их можно добавлять в композиции для местного применения, при условии, что они являются фармацевтически приемлемыми и не оказывают вредного влияния на эпителиальные клетки или их функцию. Кроме того, они не должны оказывать отрицательного влияния на стабильность композиции. Например, инертные наполнители, агенты против раздражения, агенты, придающие липкость, эксципиенты, отдушки, агенты, делающие композицию непрозрачной, антиоксиданты, гелеобразователи, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, мягчительные средства, красители, консерванты, буферные агенты, другие усилители пенетрации и другие традиционные компоненты для местной или чрескожной доставки композиций, известные из уровня техники.
Термины "усиление", "усиление пенетрации" или "усиление проникновения” относятся к увеличению проницаемости кожи, ногтей, волос, когтей или копыт для лекарственных средств, в целях увеличения скорости, с которой лекарственное средство проникает через кожу, ногти, волосы, когти или копыта. Усиленное проникновение, получаемое путем использования таких усилителей, можно наблюдать, например, путем измерения скорости диффузии лекарственного средства через кожу, ногти, волосы животного или человека, когти или копыта животного с использованием диффузионного аппарата. Диффузиционная ячейка описана Merritt et al. Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J of Controlled Release, 1 (1984) pp. 161-162. Термин "усилитель проникновения" или "усилитель пенетрации" означает вещество или смесь веществ, которые отдельно или в сочетании действуют в целях усиления проницаемости кожи, ногтей, волос, когтей или копыт для лекарственного средства.
Термин "эксципиенты" является широко известным и означает носители, разбавители и/или наполнители, используемые в формулировании композиций лекарственных средств, эффективных для желаемого применения.
Термин "местное введение" относится к нанесению фармацевтического средства на внешнюю поверхность кожи, ногтей, волос, когтей или копыт так, чтобы средство проникало через внешнюю поверхность кожи, ногтей, волос, когтей или копыт и поступало в нижележащие ткани. Местное введение включает нанесение композиции на неповрежденную кожу, ногти, волосы, когти или копыта, или рваную, свежую или открытую рану в области кожи, ногтей, волос, когтей или копыт. Местное введение фармацевтического средства может привести к ограниченному распределению этого средства на коже и окружающих тканях, или, когда средство уносится с обработанного участка потоком крови, это может привести к системной дистрибуции такого средства.
Термин "чрескожная доставка" относится к диффузии средства через барьерный слой кожи, ногтей, волос, когтей или копыт, что является результатом местного введения или другого применения композиции. Роговой слой действует как барьер, и немногие фармацевтические средства способны проникать через неповрежденную кожу. В отличие от этого, эпидермис и дерма являются проницаемыми для многих растворенных веществ, и поэтому абсорбция лекарственных средств происходит более легко через кожу, ногти, волосы, когти или копыта, которые стерты или каким-либо иным образом лишены рогового слоя, открывая доступ к эпидермису. Чрескожная доставка включает инъекцию или другую доставку через любую часть кожи, ногтей, волос, когтей или копыт или слизистую оболочку и абсорбцию или проникновение через остальную часть. Абсорбцию через неповрежденную кожу, ногти, волосы, когти или копыта можно усилить путем помещения активного вещества в подходящий фармацевтически приемлемый носитель перед нанесением на кожу, ногти, волосы, когти или копыта. Пассивное местное введение может включать нанесение активного вещества непосредственно на участок обработки в сочетании с мягчительными средствами или усилителями пенетрации. Как это использовано в настоящей заявке, чрескожная доставка включает доставку путем проникновения через, или за, покровный слой, а именно кожу, ногти, волосы, когти или копыта.
II. Введение
Настоящее изобретение направлено на способы лечения воспалительных заболеваний, связанных с экспрессией провоспалительных цитокинов и/или уменьшенной экспрессией противовоспалительных цитокинов. Способы по настоящему изобретению включают введение человеку или животному, нуждающемуся в таком лечении, одного или нескольких соединений по настоящему изобретению, либо отдельно, либо в виде части фармацевтической композиции. В предпочтительном варианте воплощения вводимое соединение присутствует в количестве, достаточном для лечения связанного с воспалением заболевания путем ингибирования экспрессии провоспалительных цитокинов и/или путем стимуляции экспрессии противовоспалительных цитокинов, но это количество меньше количества, достаточного для существенного ингибирования циклин-зависимых киназ (CDK).
III. Соединения для использования в настоящем изобретении
В первом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение, описанное в настоящей заявке. В иллюстративном варианте воплощения соединение имеет структуру, соответствующую формуле I:
1a
2a
2a
3a
4a
5a
3a
4a
5a
6a
7a
8a
6a
7a
8a
9a
10a
11a
12a
9a
10a
11a
12a
3a
4a
5a
6a
7a
8a
3a
4a
6a
7a
9a
10a
10a
11a
11a
12a
n1
m1
2
2
где B представляет собой бор. R является представителем, выбранным из группы, включающей отрицательный заряд, противоион соли, H, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил. M является представителем, выбранным из кислорода, серы и NR. R является представителем, выбранным из группы, включающей H, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил. J является представителем, выбранным из (CRR) и CR. R, R и R являются представителями, независимо выбранными из группы, включающей H, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил. Индекс n1 означает целое число, выбранное из 0-2. W является представителем, выбранным из C=O (карбонил), (CRR) и CR. R, R и R являются представителями, независимо выбранными из группы, включающей H, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил. Индекс m1 означает целое число, выбранное из 0 и 1. A является представителем, выбранным из CR и N. D является представителем, выбранным из CR и N. E является представителем, выбранным из CR и N. G является представителем, выбранным из CR и N. R, R, R и R являются представителями, независимо выбранными из группы, включающей H, OR*, NR*R**, SR*, -S(O)R*, -S(O)R*, -S(O)NR*R**, -C(O)R*, -C(O)OR*, -C(О)NR*R**, нитро, галоген, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил. Каждый R* и R** являются представителями, независимо выбранными из группы, включающей H, нитро, галоген, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил. Сочетание атомов азота (A+D+E+G) означает целое число, выбранное из 0-3. Представитель, выбранный из R, R и R, и представитель, выбранный из R, R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, необязательно объединяются с образованием 4-7-членного кольца. R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, необязательно объединяются с образованием 4-7-членного кольца. R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, необязательно объединяются с образованием 4-7-членного кольца. R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, необязательно объединяются с образованием 4-7-членного кольца. R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, необязательно объединяются с образованием 4-7-членного кольца. R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, необязательно объединяются с образованием 4-7-членного кольца.
В иллюстративном варианте воплощения соединение имеет структуру, соответствующую формуле (Ia):
3a
4a
3a
4a
Еще в одном иллюстративном варианте воплощения каждый R и R является представителем, независимо выбранным из группы, включающей H, циано, замещенный или незамещенный метил, замещенный или незамещенный этил, трифторметил, замещенный или незамещенный гидроксиметил, замещенный или незамещенный гидроксиалкил, замещенный или незамещенный бензил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный меркаптометил, замещенный или незамещенный меркаптоалкил, замещенный или незамещенный аминометил, замещенный или незамещенный алкиламинометил, замещенный или незамещенный диалкиламинометил, замещенный или незамещенный ариламинометил, замещенный или незамещенный индолил и замещенный или незамещенный амидо. Еще в одном иллюстративном варианте воплощения каждый R и R является представителем, независимо выбранным из группы, включающей циано, замещенный или незамещенный метил, замещенный или незамещенный этил, трифторметил, замещенный или незамещенный гидроксиметил, замещенный или незамещенный гидроксиалкил, замещенный или незамещенный бензил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный меркаптометил, замещенный или незамещенный меркаптоалкил, замещенный или незамещенный аминометил, замещенный или незамещенный алкиламинометил, замещенный или незамещенный диалкиламинометил, замещенный или незамещенный ариламинометил, замещенный или незамещенный индолил, замещенный или незамещенный амидо.
3a
4a
3a
4a
3a
4a
3a
4a
Еще в одном иллюстративном варианте воплощения каждый R и R является представителем, выбранным из группы, включающей H, замещенный или незамещенный метил, замещенный или незамещенный этил, замещенный или незамещенный пропил, замещенный или незамещенный изопропил, замещенный или незамещенный бутил, замещенный или незамещенный трет-бутил, замещенный или незамещенный фенил и замещенный или незамещенный бензил. Еще в одном иллюстративном варианте воплощения каждый R и R является представителем, выбранным из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, фенила и бензила. Еще в одном иллюстративном варианте воплощения R представляет собой H, и R является представителем, выбранным из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, фенила и бензила. Еще в одном иллюстративном варианте воплощения R представляет собой H, и R представляет собой H.
9a
10a
11a
12a
9a
10a
11a
12a
2
2
Еще в одном иллюстративном варианте воплощения каждый R, R, R и R является представителем, независимо выбранным из группы, включающей H, OR*, NR*R**, SR*, -S(O)R*, -S(O)R*, -S(O)NR*R**, -C(O)R*, -C(O)OR*, -C(O)NR*R**, галоген, циано, нитро, замещенный или незамещенный метокси, замещенный или незамещенный метил, замещенный или незамещенный этокси, замещенный или незамещенный этил, трифторметил, замещенный или незамещенный гидроксиметил, замещенный или незамещенный гидроксиалкил, замещенный или незамещенный бензил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный фенилокси, замещенный или незамещенный фенилметокси, замещенный или незамещенный тиофенилокси, замещенный или незамещенный пиридинилокси, замещенный или незамещенный пиримидинилокси, замещенный или незамещенный бензилфуран, замещенный или незамещенный метилтио, замещенный или незамещенный меркаптометил, замещенный или незамещенный меркаптоалкил, замещенный или незамещенный фенилтио, замещенный или незамещенный тиофенилтио, замещенный или незамещенный фенилметилтио, замещенный или незамещенный пиридинилтио, замещенный или незамещенный пиримидинилтио, замещенный или незамещенный бензилтиофуранил, замещенный или незамещенный фенилсульфонил, замещенный или незамещенный бензилсульфонил, замещенный или незамещенный фенилметилсульфонил, замещенный или незамещенный тиофенилсульфонил, замещенный или незамещенный пиридинилсульфонил, замещенный или незамещенный пиримидинилсульфонил, замещенный или незамещенный сульфонамидил, замещенный или незамещенный фенилсульфинил, замещенный или незамещенный бензилсульфинил, замещенный или незамещенный фенилметилсульфинил, замещенный или незамещенный тиофенилсульфинил, замещенный или незамещенный пиридинилсульфинил, замещенный или незамещенный пиримидинилсульфинил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный диалкиламино, замещенный или незамещенный трифторметиламино, замещенный или незамещенный аминометил, замещенный или незамещенный алкиламинометил, замещенный или незамещенный диалкиламинометил, замещенный или незамещенный ариламинометил, замещенный или незамещенный бензиламино, замещенный или незамещенный фениламино, замещенный или незамещенный тиофениламино, замещенный или незамещенный пиридиниламино, замещенный или незамещенный пиримидиниламино, замещенный или незамещенный индолил, замещенный или незамещенный морфолинo, замещенный или незамещенный алкиламидо, замещенный или незамещенный ариламидо, замещенный или незамещенный уреидо, замещенный или незамещенный карбамоил и замещенный или незамещенный пиперизинил. В иллюстративном варианте воплощения R, R, R и R выбраны из представленного выше перечня заместителей, за исключением -C(O)R*, -C(O)OR*, -C(O)NR*R**.
9a
10a
11a
12a
9a
12a
Еще в одном иллюстративном варианте воплощения R, R, R и R являются представителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, нитро, циано, амино, метил, гидроксиметил, трифторметил, метокси, трифторметилокси, этил, диэтилкарбамоил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидинил, пиперизино, пиперизинил, пиперизинокарбонил, пиперизинилкарбонил, карбоксил, 1-тетразолил, 1-этоксикарбонилметокси, карбоксиметокси, тиофенил, 3-(бутилкарбонил) фенилметокси, 1Н-тетразол-5-ил, 1-этоксикарбонилметилокси-, 1-этоксикарбонилметил-, 1-этоксикарбонил-, карбоксиметокси-, тиофен-2-ил, тиофен-2-илтио-, тиофен-3-ил, тиофен-3-илтио, 4-фторфенилтио, бутилкарбонилфенилметокси, бутилкарбонилфенилметил, бутилкарбонилметил, 1-(пиперидин-1-ил)карбонил)метил, 1-(пиперидин-1-ил)карбонил)метокси, 1-(пиперидин-2-ил)карбонил)метокси, 1-(пиперидин-3-ил)карбонил)метокси, 1-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)карбонил)метокси, 1-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)карбонил)метил, 1-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)карбонил, 1-4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил, 1-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)карбонил), 1-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)карбонилметил, (1-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)карбонил)метокси), 1-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил, 1Н-индол-1-ил, морфолинo-, морфолинил, морфолинoкарбонил, морфолинилкарбонил, фенилуреидо, фенилкарбамоил, ацетамидо, 3-(фенилтио)-1Н-индол-1-ил, 3-(2-цианоэтилтио)-1Н-индол-1-ил, бензиламино, 5-метокси-3-(фенилтио)-1Н-индол-1-ил, 5-метокси-3-(2-цианоэтилтио)-1Н-индол-1-ил)), 5-хлор-1Н-индол-1-ил, 5-хлор-3-(2-цианоэтилтио)-1Н-индол-1-ил)), дибензиламино, бензиламино, 5-хлор-3-(фенилтио)-1Н-индол-1-ил)), 4-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси, 4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил, 4-(1Н-тетразол-5-ил)фенилтио, 2-цианофенокси, 3-цианофенокси, 4-цианофенокси, 2-цианофенилтио, 3-цианофенилтио, 4-цианофенилтио, 2-хлорфенокси, 3-хлорфенокси, 4-хлорфенокси, 2-фторфенокси, 3-фторфенокси, 4-фторфенокси, 2-цианобензилокси, 3-цианобензилокси, 4-цианобензилокси, 2-хлорбензилокси, 3-хлорбензилокси, 4-хлорбензилокси, 2-фторбензилокси, 3-фторбензилокси, 4-фторбензилокси, незамещенный фенил, незамещенный бензил. В иллюстративном варианте воплощения R представляет собой H, и R представляет собой H.
В иллюстративном варианте воплощения соединение формулы (I) или формулы (Ia) является представителем, выбранным из:
9a
10a
11a
12a
9a
10a
11a
12a
В иллюстративном варианте воплощения соединение имеет структуру в соответствии с одной из формул I-Io с заместителями, выбранными для R, R, R и R, включая все возможные варианты, описанные в параграфе 69, за исключением H. В иллюстративном варианте воплощения соединение имеет структуру в соответствии с одной из формул Ib-Io с заместителями, выбранными для R, R, R и R, включая все возможные варианты, описанные в параграфе 70, за исключением H.
1a
9a
10a
11a
12a
В иллюстративном варианте воплощения соединение имеет структуру в соответствии с формулами (Ib)-(Ie), где R является представителем, выбранным из группы, включающей H, отрицательный заряд и противоион соли, а остальные R группы (R в Ib, R в Ic, R в Id и R в Ie) являются представителями, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, нитро, циано, амино, метил, гидроксиметил, трифторметил, метокси, трифторметилокси, этил, диэтилкарбамоил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидинил, пиперизино, пиперизинил, пиперизинокарбонил, пиперизинилкарбонил, карбоксил, 1-тетразолил, 1-этоксикарбонилметокси, карбоксиметокси, тиофенил, 3-(бутилкарбонил) фенилметокси, 1Н-тетразол-5-ил, 1-этоксикарбонилметилокси-, 1-этоксикарбонилметил-, 1-этоксикарбонил-, карбоксиметокси-, тиофен-2-ил, тиофен-2-илтио-, тиофен-3-ил, тиофен-3-илтио, 4-фторфенилтио, бутилкарбонилфенилметокси, бутилкарбонилфенилметил, бутилкарбонилметил, 1-(пиперидин-1-ил)карбонил)метил, 1-(пиперидин-1-ил)карбонил)метокси, 1-(пиперидин-2-ил)карбонил)метокси, 1-(пиперидин-3-ил)карбонил)метокси, 1-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)карбонил)метокси, 1-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)карбонил)метил, 1-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)карбонил, 1-4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил, 1-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)карбонил), 1-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)карбонилметил, (1-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)карбонил)метокси), l-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил, 1Н-индол-1-ил, морфолинo-, морфолинил, морфолинoкарбонил, морфолинилкарбонил, фенилуреидо, фенилкарбамоил, ацетамидо, 3-(фенилтио)-1Н-индол-1-ил, 3-(2-цианоэтилтио)-1Н-индол-1-ил, бензиламино, 5-метокси-3-(фенилтио)-1Н-индол-1-ил, 5-метокси-3-(2-цианоэтилтио)-1Н-индол-1-ил)), 5-хлор-1Н-индол-1-ил, 5-хлор-3-(2-цианоэтилтио)-1Н-индол-1-ил)), дибензиламино, бензиламино, 5-хлор-3-(фенилтио)-1Н-индол-1-ил)), 4-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси, 4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил, 4-(1Н-тетразол-5-ил)фенилтио, 2-цианофенокси, 3-цианофенокси, 4-цианофенокси, 2-цианофенилтио, 3-цианофенилтио, 4-цианофенилтио, 2-хлорфенокси, 3-хлорфенокси, 4-хлорфенокси, 2-фторфенокси, 3-фторфенокси, 4-фторфенокси, 2-цианобензилокси, 3-цианобензилокси, 4-цианобензилокси, 2-хлорбензилокси, 3-хлорбензилокси, 4-хлорбензилокси, 2-фторбензилокси, 3-фторбензилокси и 4-фторбензилокси.
1a
9a
10a
9a
11a
9a
12a
10a
11a
10a
12a
11a
12a
В иллюстративном варианте воплощения соединение имеет формулу, соответствующую формуле (If)-(Ik), где R является представителем, выбранным из группы, включающей H, отрицательный заряд и противоион соли, и каждая из остальных двух R групп (R и R в If, R и R в Ig, R и R в Ih, R и R в Ii, R и R в Ij, R и R в Ik) является представителем, независимо выбранным из группы, включающей фтор, хлор, бром, нитро, циано, амино, метил, гидроксиметил, трифторметил, метокси, трифторметилокси, этил, диэтилкарбамоил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидинил, пиперизино, пиперизинил, пиперизинокарбонил, пиперизинилкарбонил, карбоксил, 1-тетразолил, 1-этоксикарбонилметокси, карбоксиметокси, тиофенил, 3-(бутилкарбонил) фенилметокси, 1Н-тетразол-5-ил, 1-этоксикарбонилметилокси-, 1-этоксикарбонилметил-, 1-этоксикарбонил-, карбоксиметокси-, тиофен-2-ил, тиофен-2-илтио-, тиофен-3-ил, тиофен-3-илтио, 4-фторфенилтио, бутилкарбонилфенилметокси, бутилкарбонилфенилметил, бутилкарбонилметил, 1-(пиперидин-1-ил)карбонил)метил, 1-(пиперидин-1-ил)карбонил)метокси, 1-(пиперидин-2-ил)карбонил)метокси, 1-(пиперидин-3-ил)карбонил)метокси, 1-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)карбонил)метокси, 1-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)карбонил)метил, 1-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)карбонил, 1-4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил, 1-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)карбонил), 1-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)карбонилметил, (1-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)карбонил)метокси), l-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил, 1Н-индол-1-ил, морфолинo-, морфолинил, морфолинoкарбонил, морфолинилкарбонил, фенилуреидо, фенилкарбамоил, ацетамидо, 3-(фенилтио)-1Н-индол-1-ил, 3-(2-цианоэтилтио)-1Н-индол-1-ил, бензиламино, 5-метокси-3-(фенилтио)-1Н-индол-1-ил, 5-метокси-3-(2-цианоэтилтио)-1Н-индол-1-ил)), 5-хлор-1Н-индол-1-ил, 5-хлор-3-(2-цианоэтилтио)-1Н-индол-1-ил)), дибензиламино, бензиламино, 5-хлор-3-(фенилтио)-1Н-индол-1-ил)), 4-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси, 4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил, 4-(1Н-тетразол-5-ил)фенилтио, 2-цианофенокси, 3-цианофенокси, 4-цианофенокси, 2-цианофенилтио, 3-цианофенилтио, 4-цианофенилтио, 2-хлорфенокси, 3-хлорфенокси, 4-хлорфенокси, 2-фторфенокси, 3-фторфенокси, 4-фторфенокси, 2-цианобензилокси, 3-цианобензилокси, 4-цианобензилокси, 2-хлорбензилокси, 3-хлорбензилокси, 4-хлорбензилокси, 2-фторбензилокси, 3-фторбензилокси и 4-фторбензилокси.
1a
9a
10a
11a
9a
10a
12a
9a
11a
12a
10a
11a
12a
В иллюстративном варианте воплощения соединение имеет формулу, соответствующую формуле (Il)-(Io), где R является представителем, выбранным из группы, включающей H, отрицательный заряд и противоион соли, и каждая из остальных трех R групп (R, R, R в (Il), R, R, R в (Im), R, R, R в (In), R, R, R в (Io)) является представителем, независимо выбранным из группы, включающей фтор, хлор, бром, нитро, циано, амино, метил, гидроксиметил, трифторметил, метокси, трифторметилокси, этил, диэтилкарбамоил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидинил, пиперизино, пиперизинил, пиперизинокарбонил, пиперизинилкарбонил, карбоксил, 1-тетразолил, 1-этоксикарбонилметокси, карбоксиметокси, тиофенил, 3-(бутилкарбонил) фенилметокси, 1Н-тетразол-5-ил, 1-этоксикарбонилметилокси-, 1-этоксикарбонилметил-, 1-этоксикарбонил-, карбоксиметокси-, тиофен-2-ил, тиофен-2-илтио-, тиофен-3-ил, тиофен-3-илтио, 4-фторфенилтио, бутилкарбонилфенилметокси, бутилкарбонилфенилметил, бутилкарбонилметил, 1-(пиперидин-1-ил)карбонил)метил, 1-(пиперидин-1-ил)карбонил)метокси, 1-(пиперидин-2-ил)карбонил)метокси, 1-(пиперидин-3-ил)карбонил)метокси, 1-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)карбонил)метокси, 1-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)карбонил)метил, 1-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)карбонил, 1-4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил, 1-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)карбонил), 1-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)карбонилметил, (1-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)карбонил)метокси), l-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил, 1Н-индол-1-ил, морфолинo-, морфолинил, морфолинoкарбонил, морфолинилкарбонил, фенилуреидо, фенилкарбамоил, ацетамидо, 3-(фенилтио)-1Н-индол-1-ил, 3-(2-цианоэтилтио)-1Н-индол-1-ил, бензиламино, 5-метокси-3-(фенилтио)-1Н-индол-1-ил, 5-метокси-3-(2-цианоэтилтио)-1Н-индол-1-ил)), 5-хлор-1Н-индол-1-ил, 5-хлор-3-(2-цианоэтилтио)-1Н-индол-1-ил)), дибензиламино, бензиламино, 5-хлор-3-(фенилтио)-1Н-индол-1-ил)), 4-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси, 4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил, 4-(1Н-тетразол-5-ил)фенилтио, 2-цианофенокси, 3-цианофенокси, 4-цианофенокси, 2-цианофенилтио, 3-цианофенилтио, 4-цианофенилтио, 2-хлорфенокси, 3-хлорфенокси, 4-хлорфенокси, 2-фторфенокси, 3-фторфенокси, 4-фторфенокси, 2-цианобензилокси, 3-цианобензилокси, 4-цианобензилокси, 2-хлорбензилокси, 3-хлорбензилокси, 4-хлорбензилокси, 2-фторбензилокси, 3-фторбензилокси и 4-фторбензилокси.
В иллюстративном варианте воплощения соединение по настоящему изобретению имеет структуру, которая является представителем, выбранным из:
8
a
b
c
d
e
где q имеет значение в пределах 0 и 1. R представляет собой галоген. R, R, R, R и R являются представителями, независимо выбранными из группы, включающей H, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил. Иллюстративный вариант воплощения включает условие, что соединение не является представителем, выбранным из
В иллюстративном варианте воплощения соединение имеет структуру, которая является представителем, выбранным из:
a
d
e
В иллюстративном варианте воплощения R, R и R, каждый, являются представителями, независимо выбранными из:
b
c
В иллюстративном варианте воплощения R и R являются представителями, независимо выбранными из группы, включающей H, метил,
b
c
Еще в одном иллюстративном варианте воплощения R представляет собой H, и Rявляется представителем, выбранным из H, метила,
b
c
Еще в одном иллюстративном варианте воплощения R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, необязательно объединены с образованием представителя, выбранного из
a
В иллюстративном варианте воплощения R является представителем, выбранным из
d
В иллюстративном варианте воплощения R является представителем, выбранным из
e
В иллюстративном варианте воплощения R является представителем, выбранным из
В иллюстративном варианте воплощения соединение является представителем, выбранным из
В иллюстративном варианте воплощения соединение имеет структуру, которая представлена на фиг.2. В иллюстративном варианте воплощения соединение имеет структуру, которая представлена на фиг.3.
9a
10a
11a
12a
В иллюстративном варианте воплощения соединение имеет структуру, которая соответствует представителю, выбранному из формул I(b), I(c), I(d) и I(e), где указанные остальные R группы (R для I(b), R для I(c), R для I(d) и R для I(e)) представляют собой карбоксиметокси.
9a
10a
9a
11a
9a
12a
10a
11a
10a
12a
11a
12a
9a
10a
2
3
3
2
В иллюстративном варианте воплощения соединение имеет структуру, которая соответствует представителю, выбранному из формул (If)-(Ik), где либо R, либо R для формулы (If), либо R, либо R для формулы (Ig), либо R, либо R для формулы (Ih), либо R, либо R для формулы (Ii), либо R, либо R для формулы (Ij), либо R, либо R для формулы (Ik) представляет собой галоген, а другой заместитель из указанной пары (например, если R представляет собой F в формуле (If), тогда R выбран из следующего перечня заместителей) является представителем, выбранным из NH, N(CH)H и N(CH).
Еще в одном иллюстративном варианте воплощения соединение имеет структуру, которая соответствует представителю, выбранному из:
где R* и R** являются представителями, выбранными из следующих: H, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил. В иллюстративном варианте воплощения соединение является представителем, выбранным из
1a
где R является представителем, выбранным из группы, включающей отрицательный заряд, H и противоион соли.
Еще в одном иллюстративном варианте воплощения соединение имеет структуру, которая соответствует представителю, выбранному из:
(Iak),
8
где q имеет значение 1, и R является представителем, выбранным из фтора, хлора и брома.
Еще в одном иллюстративном варианте воплощения соединения и варианты воплощения, описанные выше в формулах (I)-(Io), могут образовывать гидрат с водой; сольват со спиртом (например, метанолом, этанолом, пропанолом); аддукт с аминосоединением (например аммиаком, метиламином, этиламином); аддукт с кислотой (например, муравьиной кислотой, уксусной кислотой); комплексы с этаноламином, хинолином, аминокислотами и т.п.
Еще в одном иллюстративном варианте воплощения соединение имеет структуру, соответствующую формуле (Ip):
x2
y2
z2
1
5
1
5
где R является представителем, выбранным из замещенного или незамещенного C-Cалкила и замещенного или незамещенного C-Cгетероалкила. R и R являются представителями, независимо выбранными из группы, включающей H, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил.
Еще в одном иллюстративном варианте воплощения соединение имеет структуру, соответствующую формуле (Iq):
x2
y2
z2
3a
4a
5a
6a
7a
8a
9a
10a
11a
12a
1
5
1
5
где B представляет собой бор. R является представителем, выбранным из замещенного или незамещенного C-Cалкила и замещенного или незамещенного C-Cгетероалкила. R и R являются представителями, независимо выбранными из группы, включающей H, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил. Еще в одном иллюстративном варианте воплощения, по меньшей мере, один представитель, выбранный из R, R, R, R, R, R, R, R, R и R, является представителем, выбранным из нитро, циано и галогена.
Еще в одном иллюстративном варианте воплощения соединение имеет структуру, которая соответствует представителю, выбранному из следующих формул:
3a
4a
5a
6a
7a
8a
9a
10a
11a
12a
Еще в одном иллюстративном варианте воплощения соединение имеет формулу, соответствующую формулам (Ib)-(Ie), где по меньшей мере один представитель, выбранный из R, R, R, R, R, R, R, R, R и R, является представителем, выбранным из нитро, циано, фтора, хлора, брома и цианофенокси. Еще в одном иллюстративном варианте воплощения соединение является представителем, выбранным из
и
Еще в одном иллюстративном варианте воплощения соединение является представителем, выбранным из
Еще в одном иллюстративном варианте воплощения, настоящее изобретение обеспечивает поли- или мультивалентные виды соединений по настоящему изобретению. В иллюстративном варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает димер соединений, описанных в настоящей заявке. В иллюстративном варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает димер соединений, описанных в настоящей заявке. В иллюстративном варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает димер соединения, которое является представителем, выбранным из C1-C100. В иллюстративном варианте воплощения димер является представителем, выбранным из
В иллюстративном варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает ангидрид соединений, описанных в настоящей заявке. В иллюстративном варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает ангидрид соединений, описанных в настоящей заявке. В иллюстративном варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает ангидрид соединения, которое является представителем, выбранным из C1-C100. В иллюстративном варианте воплощения ангидрид является представителем, выбранным из
В иллюстративном варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает тример соединений, описанных в настоящей заявке. В иллюстративном варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает тример соединений, описанных в настоящей заявке. В иллюстративном варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает тример соединения, которое является представителем, выбранным из C1-C100. В иллюстративном варианте воплощения тример является представителем, выбранным из
Еще в одном иллюстративном варианте воплощения соединение имеет структуру, которая является представителем, выбранным из:
Еще в одном иллюстративном варианте воплощения соединение представляет собой
Еще в одном иллюстративном варианте воплощения соединение является представителем, выбранным из:
Еще в одном иллюстративном варианте воплощения соединение является представителем, выбранным из:
1a
10a
11a
10a
11a
10a
11a
10a
11a
Еще в одном иллюстративном варианте воплощения R представляет собой H. Еще в одном иллюстративном варианте воплощения Rи R представляют собой H. Еще в одном иллюстративном варианте воплощения один представитель, выбранный из R и R, представляет собой H, а другой представитель, выбранный из R и R, является представителем, выбранным из галогена, метила, циано, метокси, гидроксиметила и п-цианофенилокси. Еще в одном иллюстративном варианте воплощения R и R являются представителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, метил, циано, метокси, гидроксиметил и п-цианофенил.
Дополнительные соединения, которые являются полезными в способах по настоящему изобретению, раскрыты во временной патентной заявке США № 60/654060, поданной 16 февраля 2005 года (Attorney Docket No. 064507-5014PR); временной патентной заявке США № 11/357687, поданной 16 февраля 2006 года (Attorney Docket No. 064507-5014US); временной патентной заявке США № 11/505591, поданной 16 августа 2006 года (Attorney Docket No. 064507-5014US01), которые включены в настоящую заявку посредством ссылки во всей их полноте, для всех целей. Способы получения соединений по настоящему изобретению также описаны в этих патентных заявках.
IIIa. Композиции вещества
Настоящее изобретение также обеспечивает новые композиции вещества. В иллюстративном варианте воплощения композиция вещества описана в настоящей заявке. Еще в одном иллюстративном варианте воплощения композиция вещества имеет структуру, соответствующую формуле II:
20
21
22
9a
10a
11a
12a
9a
10a
11a
12a
9a
10a
10a
11a
11a
12a
2
2
где B представляет собой бор. R, R и R являются представителями, независимо выбранными из группы, включающей отрицательный заряд, противоион соли, H, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил. A является представителем, выбранным из CR и N. D является представителем, выбранным из CR и N. E является представителем, выбранным из CR и N. G является представителем, выбранным из CR и N. R, R, R и R являются представителями, независимо выбранными из группы, включающей H, OR*, NR*R**, SR*, -S(O)R*, -S(O)R*, -S(O)NR*R**, -C(O)R*, -C(O)OR*, -C(О)NR*R**, нитро, галоген, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил. Каждый R* и R** являются представителями, независимо выбранными из группы, включающей H, нитро, галоген, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил. Сочетание атомов азота (A+D+E+G) означает целое число, выбранное из 0-3. R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, необязательно объединяются с образованием 4-7-членного кольца. R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, необязательно объединяются с образованием 4-7-членного кольца. R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, необязательно объединяются с образованием 4-7-членного кольца.
Еще в одном иллюстративном варианте воплощения соединение имеет структуру, соответствующую формуле (IIa):
Еще в одном иллюстративном варианте воплощения соединение имеет структуру, соответствующую формуле:
,
10z
22
10z
20
21
где R является представителем, выбранным из замещенного или незамещенного цианофенокси и замещенного или незамещенного цианофенилтио, и R является представителем, выбранным из H, замещенного или незамещенного метила, замещенного или незамещенного этила и замещенного или незамещенного пропила. В иллюстративном варианте воплощения R является представителем, выбранным из пара-цианофенокси и пара-цианофенилтио. В иллюстративном варианте воплощения R и R являются представителями, независимо выбранными из группы, включающей отрицательный заряд, противоион соли и H.
Еще в одном иллюстративном варианте воплощения соединение имеет структуру, которая является представителем, выбранным из:
22
20
21
где R является представителем, выбранным из H, замещенного или незамещенного метила, замещенного или незамещенного этила и замещенного или незамещенного пропила. В иллюстративном варианте воплощения R и R являются представителями, независимо выбранными из группы, включающей отрицательный заряд, противоион соли и H.
Еще в одном иллюстративном варианте воплощения соединение имеет структуру, которая является представителем, выбранным из:
22
22
22
20
21
В иллюстративном варианте воплощения R представляет собой H. В иллюстративном варианте воплощения R представляет собой замещенный или незамещенный метил. В иллюстративном варианте воплощения R представляет собой метил. В иллюстративном варианте воплощения R и R являются представителями, независимо выбранными из группы, включающей отрицательный заряд, противоион соли и H.
Еще в одном иллюстративном варианте воплощения соединение имеет структуру, которая является представителем, выбранным из:
.
22
22
22
В иллюстративном варианте воплощения R представляет собой H. В иллюстративном варианте воплощения R представляет собой замещенный или незамещенный метил. В иллюстративном варианте воплощения R представляет собой метил.
Еще в одном иллюстративном варианте воплощения соединение является представителем, выбранным из:
Соединения, описанные в настоящей заявке, можно синтезировать путем, аналогичным тому, который использовали для синтеза оксаборолов (2), описанных в настоящей заявке. Однако синтез фенилбороновой кислоты и фенилбромидных предшественников упрощается при отсутствии защищенной орто-гидроксиметильной группы, присутствующей в (1). Поэтому во многих случаях могут быть синтезированы аналогичные орто-, мета- и пара-замещенные бороновые кислоты (4).
Примеры получения этих бороновых кислот представлены в разделе “Примеры”. Кроме того, фенилтио-производные можно синтезировать с использованием протоколов получения фенилокси-производных и замещением фенольного реагента его тиофенольным аналогом. Например, 4-(4-цианофенилтио)фенилбороновую кислоту можно синтезировать с использованием протокола для 4-(4-цианофенокси)фенилбороновой кислоты, описанного в настоящей заявке, и с замещением 4-бромфенола 4-бромтиофенолом.
Еще в одном иллюстративном варианте воплощения композицию вещества, описанную в настоящей заявке, можно использовать в способе по настоящему изобретению, описанном в настоящей заявке. Еще в одном иллюстративном варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или профилактики связанного с воспалением заболевания у человека или животного, при этом указанный способ включает введение человеку или животному терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящей заявке в разделе IIIa. Еще в одном иллюстративном варианте воплощения соединение имеет структуру, соответствующую формуле II или формуле IIa. Еще в одном иллюстративном варианте воплощения соединение имеет структуру, которая является представителем, выбранным из:
Еще в одном иллюстративном варианте воплощения способ также включает введение указанного соединения как части фармацевтической композиции, где указанная композиция, кроме того, включает фармацевтически приемлемый эксципиент. Еще в одном иллюстративном варианте воплощения соединение, описанное в разделе IIIa, присутствует в количестве, достаточном для лечения связанного с воспалением заболевания путем ингибирования экспрессии провоспалительных цитокинов или путем стимуляции экспрессии противовоспалительных цитокинов, но это количество меньше количества, достаточного для существенного ингибирования циклин-зависимых киназ. Еще в одном иллюстративном варианте воплощения заболевание является представителем, выбранным из группы, включающей артрит, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, псориаз, рассеянный склероз, нейродегенеративное расстройство, застойную сердечную недостаточность, удар, стеноз клапана аорты, почечную недостаточность, обыкновенную волчанку, панкреатит, аллергию, фиброз, анемию, атеросклероз, метаболическое заболевание, заболевание кости, сердечно-сосудистое заболевание, осложнения, вызванные химиотерапией/радиационной терапией, диабет типа I, диабет типа II, заболевание печени, желудочно-кишечное расстройство, офтальмологическое заболевание, аллергический конъюнктивит, диабетическую ретинопатию, синдром Шегрена, увеит, легочное расстройство, почечное заболевание, дерматит, ВИЧ-связанную кахексию, церебральную малярию, анкилозирующий спондилит, лепру, анемию и фибромиалгию. Еще в одном иллюстративном варианте воплощения, заболевание представляет собой старческий кератоз. Еще в одном иллюстративном варианте воплощения заболевание представляет собой атопический дерматит. Еще в одном иллюстративном варианте воплощения соединение имеет структуру, которая является представителем, выбранным из:
Еще в одном иллюстративном варианте воплощения нейродегенеративное расстройство является представителем, выбранным из болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона, воспалительное заболевание кишечника выбрано из болезни Крона или язвенного колита; желудочно-кишечное осложнение представляет собой диарею; заболевание печени выбрано из аутоиммунного гепатита, гепатита C, первичного билиарного цирроза, первичного склерозирующего ангиохолита и внезапно и быстро развивающейся печеночной недостаточности; желудочно-кишечное расстройство выбрано из заболевания брюшной полости и неспецифического колита; легочное расстройство выбрано из аллергического ринита, астмы, хронического обструктивного легочного заболевания, хронического грануломатозного воспаления, муковисцидоза и саркоидоза; сердечно-сосудистое заболевание выбрано из атеросклеротического сердечного заболевания, застойной сердечной недостаточности и рестеноза; и почечное заболевание выбрано из гломерулонефрита и васкулита. Еще в одном иллюстративном варианте воплощения соединение вводят в концентрации, достаточной для ингибирования цитокина, который выбран из IL-1α,β, IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-9, IL-12, IL-17, IL-18, IL-23, TNF-α, LT, LIF, Онкостатина и IFNc1α,β,γ. Еще в одном иллюстративном варианте воплощения соединение вводят в концентрации, достаточной для стимуляции экспрессии цитокина, который выбран из IL-4, IL-10, IL-11, W-13 и TGF-β. Еще в одном иллюстративном варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает способ лечения связанного с воспалением заболевания, которое связано с уровнями экспрессии цитокинов, включающий введение человеку или животному, нуждающемуся в таком лечении, соединения, описанного в разделе IIIa. В иллюстративном варианте воплощения соединение присутствует в количестве, достаточном для лечения связанного с воспалением заболевания путем ингибирования экспрессии провоспалительных цитокинов или путем стимуляции экспрессии противовоспалительных цитокинов, но это количество меньше количества, достаточного для существенного ингибирования циклин-зависимых киназ. В иллюстративном варианте воплощения животное представляет собой человека. Еще в одном иллюстративном варианте воплощения соединение имеет структуру, которая является представителем, выбранным из:
Еще в одном иллюстративном варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает способ ингибирования продукции белка воспалительных цитокинов клетками, способными продуцировать указанный белок воспалительных цитокинов, при этом указанный способ включает: объединение указанной клетки с терапевтическим количеством соединения раздела IIIa, где продукция указанных воспалительных цитокинов указанными клетками ингибируется. Еще в одном иллюстративном варианте воплощения терапевтическое количество является достаточным для ингибирования продукции указанного белка воспалительных цитокинов в пределах от около 50% и около 99%. Еще в одном иллюстративном варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает способ ингибирования воспалительной ответной реакции у человека или животного, при этом указанный способ включает: контактирование указанного человека или животного с терапевтическим количеством соединения раздела IIIa, где указанная воспалительная ответная реакция ингибируется. Еще в одном иллюстративном варианте воплощения соединение имеет структуру, которая является представителем, выбранным:
IV. Терапевтические показания для соединений по настоящему изобретению
Должно быть понятно, что представленные способы включают, но не ограничиваются этим, лечение связанного с воспалением заболевания при помощи соединения по настоящему изобретению.
Еще в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способы профилактики или лечения заболевания, опосредованного цитокинами, которые включают введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В иллюстративном варианте воплощения соединение является представителем, выбранным из C1-C100. В иллюстративном варианте воплощения соединение представляет собой 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол. Такие цитокин-опосредованные заболевания включают периодонтит, болезнь сухих глаз, ревматоидный артрит, остеоартрит, болезнь Крона, язвенный колит, псориатический артрит, травматический артрит, артрит после коревой краснухи, воспалительное заболевание кишечника, рассеянный склероз, псориаз, болезнь трансплантат-против-хозяина, системную красную волчанку, синдром токсического шока, синдром раздраженной толстой кишки, мышечную дегенерацию, отторжения аллотрансплантата, панкреатит, инсулинит, гломерулонефрит, диабетическую нефропатию, почечный фиброз, хроническую почечную недостаточность, подагру, лепру, острый синовит, синдром Рейтера, подагрический артрит, болезнь Бехчета, спондилит, эндометриоз, неартикулярные воспалительные состояния, такие как состояния, связанные с синдромом межпозвоночного диска, бурсит, тендонит, теносиновит или фибромиалгический синдром; и острую или хроническую боль, включающую, но не ограничивающуюся этим, неврологическую боль, невропатии, полиневропатии, полиневропатии, связанные с диабетом, травму, мигрень, вызванную давлением, и “гистаминовую” головную боль, синдром Хортона, варикозные язвы, невралгии, мышечно-скелетную боль, остео-травматическую боль, переломы, альгодистрофию, спондилартрит, фибромиалгию, фантомные боли в конечностях, боль в спине, боль в позвоночнике, послеоперационную боль, ишиалгию, вызванную грыжей межпозвоночного диска, связанную с раком боль, сосудистую боль, висцеральную боль, боль при родах или ВИЧ-связанную боль. Другие цитокин-опосредованные заболевания включают аллергию, метаболическое заболевание, осложнения, вызванные химиотерапией/радиационной терапией; диабет типа I; диабет типа II; заболевание печени; желудочно-кишечное расстройство; офтальмологическое заболевание; аллергический конъюнктивит; диабетическую ретинопатию; синдром Шегрена; увеит; легочное расстройство; почечное заболевание; дерматит; ВИЧ-связанную кахексию; церебральную малярию; анкилозирующий спондилит; лепру; анемию и фибромиалгию; почечную недостаточность, удар, хроническую сердечную недостаточность, наличие в крови эндотоксинов, реперфузионное повреждение, реперфузионную ишемию, ишемию миокарда, рестеноз, тромбоз, ангиогенез, коронарную болезнь сердца, болезнь коронарных артерий, острый коронарный синдром, синдром Такаясу, кардиальную недостаточность, такую как сердечная недостаточность, стеноз клапана аорты, кардиомиопатию, миокардит, васкулит, рестеноз сосудов, порок клапана сердца или шунтирование коронарной артерии; гиперхолестеринемию, заболевания или состояния, связанные с коагуляцией крови или фибринолизом, такие как, например, острый венозный тромбоз, легочная эмболия, тромбоз во время беременности, геморрагический кожный некроз, острая или хроническая диссеминирующая внутрисосудистая коагуляция (DIC), образование сгустка в результате хирургической операции, длительного постельного режима или длительного периода неподвижности, венозный тромбоз, внезапно и быстро развивающаяся менингококкемия, острые тромботические удары, острая коронарная окклюзия, острое окклюзионное заболевание периферических артерий, массивная легочная эмболия, подмышечный венозный тромбоз, массивный подвздошно-бедренный венозный тромбоз, закупоривание артериального или венозного катетера, кардиомиопатия, веноокклюзионное заболевание печени, гипотензия, пониженный минутный сердечный выброс, пониженное сосудистое сопротивление, легочная гипертензия, пониженная эластичность легких, лейкопения или тромбоцитопения; или атеросклероз. Другие заболевания включают аллергический конъюнктивит, увеит, глаукому, ретробульбарный неврит, ишемию сетчатки, диабетическую ретинопатию, индуцированные лазером глазные повреждения или пролиферативную витреоретинопатию в результате хирургической операции или травмы. Цитокин-опосредованные заболевания, кроме того, включают аллергический ринит, астму, респираторный дистресс-синдром взрослых, хроническое легочное воспаление, хроническое обструктивное легочное заболевание, эмфизему, бронхит, повышенную секрецию слизи, силикоз, SARS инфекцию и воспаление респираторного тракта. Также они включают псориаз, экзему, атопический дерматит, контактный дерматит или акне. Следующие цитокин-опосредованные заболевания включают синдром Гийена-Барре, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, болезнь Альцгеймера, амиотрофический боковой склероз, рассеянный склероз и другие связанные с демиелинизацией заболевания, вирусный и бактериальный менингит, травму ЦНС, травму спинного мозга, судороги, конвульсии, оливомостомозжечковую атрофию, комплекс деменции при СПИДе, MERRF и MELAS синдромы, болезнь Лебера, болезнь Вернике, синдром Ретта, гомоцистеинурию, гиперпролинемию, гипергомоцистеинемию, некетозную гиперглициемию, повышенное содержание в моче оксимасляной кислоты и аминокислот, дефицит сульфитоксидазы, объединенное системное заболевание, свинцовую энцефалопатию, синдром Tourett, гепатическую энцефалопатию, привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств, толерантность к лекарственным средствам, зависимость от лекарственных средств, депрессию, беспокойство и шизофрению, аневризму или эпилепсию. Еще в одном аспекте настоящего изобретения цитокин-опосредованные заболевания включают резорбцию кости, врожденный системный остеопетроз, остеопороз или остеоартрит. Также такие заболевания включают диабет, системную кахексию, вторичную кахексию в результате инфекции или злокачественного заболевания, вторичную кахексию в результате синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), ожирение, анорексию или нервную булимию. Кроме того, цитокин-опосредованные заболевания могут включать сепсис, ВИЧ, HCV, малярию, инфекционный артрит, лейшманиоз, болезнь Лайма, рак, включая, но не ограничиваясь этим, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак легкого, рак предстательной железы, множественную миелому, острый миелогенный лейкоз, миелодиспластический синдром, неходжкинсую лимфому или фолликулярную лимфому, болезнь Кастлмана или резистентность к лекарственным средствам.
Еще в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способы лечения нейтрофил-опосредованных заболеваний, которые включают введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, где нейтрофил-опосредованное заболевание представляет собой бронхиальную астму, ринит, грипп, удар, инфаркт миокарда, ожог, респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS), полиорганное повреждение в результате травмы, острый гломерулонефрит, дерматозы с острыми воспалительными компонентами, острый гнойный менингит, гемодиализ, лейкоферез, синдромы, связанные с трансфузией гранулоцитов, или некротический энтероколит.
Предпочтительно нейродегенеративное расстройство выбрано из группы, включающей: болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона; воспалительное заболевание кишечника выбрано из группы, включающей: болезнь Крона или язвенный колит; желудочно-кишечное осложнение представляет собой диарею; заболевание печени выбрано из группы, включающей: аутоиммунный гепатит, гепатит C, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий ангиохолит или внезапно и быстро развивающуюся печеночную недостаточность; желудочно-кишечное расстройство выбрано из группы, включающей: заболевание брюшной полости и неспецифический колит; костное заболевание представляет собой остеопороз; легочное расстройство выбрано из группы, включающей: аллергический ринит, астму, хроническое обструктивное легочное заболевание, хроническое грануломатозное воспаление, муковисцидоз и саркоидоз; сердечно-сосудистое заболевание выбрано из группы, включающей: атеросклеротическое сердечное заболевание, застойную сердечную недостаточность и рестеноз; и почечное заболевание выбрано из группы, включающей: гломерулонефрит и васкулит.
В предпочтительном варианте воплощения заболевание представляет собой воспалительное заболевание кишечника (IBD), в частности, включающее болезнь Крона и язвенный колит. Еще в одном предпочтительном варианте воплощения заболевание, подлежащее лечению, представляет собой артрит, ревматоидный артрит, псориаз, болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона. Еще в одном предпочтительном варианте воплощения заболевание представляет собой заболевание, вызванное последствиями радиотерапии, или атеросклероз. Еще в одном предпочтительном варианте воплощения заболевание представляет собой атопический дерматит. И еще в одном предпочтительном варианте воплощения заболевание представляет собой старческий кератоз.
Предпочтительно соединение используют в таком количестве, чтобы обеспечить ингибирование экспрессии провоспалительных цитокинов и/или стимуляцию экспрессии противовоспалительных цитокинов. В иллюстративном варианте воплощения соединение является представителем, выбранным из C1-C100. В иллюстративном варианте воплощения соединение представляет собой 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол. В одном варианте воплощения соединение предпочтительно присутствует в таком количестве, чтобы обеспечить ингибирование, по меньшей мере, от 30 до 100% экспрессии одного или нескольких провоспалительных цитокинов, выбранных из группы, включающей: IL-1α, β, IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-9, IL-12, IL-17, IL-18, IL-23, TNF-α, LT, LIF, Онкостатин и IFNc1α,β,γ. В иллюстративном варианте воплощения соединение присутствует в таком количестве, чтобы обеспечить ингибирование, по меньшей мере, от 40 до 100% экспрессии одного или нескольких провоспалительных цитокинов. В иллюстративном варианте воплощения соединение присутствует в таком количестве, чтобы обеспечить ингибирование, по меньшей мере, от 50 до 100% экспрессии одного или нескольких провоспалительных цитокинов. В иллюстративном варианте воплощения соединение присутствует в таком количестве, чтобы обеспечить, по меньшей мере, 60-100% ингибирование. В иллюстративном варианте воплощения соединение присутствует в таком количестве, чтобы обеспечить, по меньшей мере, 70-100% ингибирование. В иллюстративном варианте воплощения соединение присутствует в таком количестве, чтобы обеспечить ингибирование, по меньшей мере, от 30 до 70% экспрессии одного или нескольких провоспалительных цитокинов. В иллюстративном варианте воплощения соединение присутствует в таком количестве, чтобы обеспечить ингибирование, по меньшей мере, от 40 до 90% экспрессии одного или нескольких провоспалительных цитокинов. В иллюстративном варианте воплощения соединение присутствует в таком количестве, чтобы обеспечить ингибирование, по меньшей мере, от 45 до 80% экспрессии одного или нескольких провоспалительных цитокинов. В иллюстративном варианте воплощения соединение присутствует в таком количестве, чтобы обеспечить ингибирование, по меньшей мере, от 55 до 75% экспрессии одного или нескольких провоспалительных цитокинов. В иллюстративном варианте воплощения соединение присутствует в таком количестве, чтобы обеспечить ингибирование, по меньшей мере, от 75 до 98% экспрессии одного или нескольких провоспалительных цитокинов. В иллюстративном варианте воплощения соединение присутствует в таком количестве, чтобы обеспечить ингибирование, по меньшей мере, от около 50% до около 99% экспрессии одного или нескольких провоспалительных цитокинов. Еще в одном варианте воплощения соединение предпочтительно присутствует в таком количестве, чтобы обеспечить стимуляцию экспрессии противовоспалительных цитокинов. В этом варианте воплощения соединение предпочтительно присутствует в таком количестве, чтобы повысить количество противовоспалительных цитокинов, выбранных из группы, включающей: цитокины IL-4, IL-10, IL-11, W-13 или TGF-β, на по меньшей мере 25%, более предпочтительно по меньшей мере 50% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 75%.
Настоящее изобретение обеспечивает способ использования класса бор-содержащих малых молекул для лечения различных связанных с воспалением заболеваний у человека или животных. В иллюстративном варианте воплощения малая молекула представляет собой соединение, описанное в настоящей заявке. В иллюстративном варианте воплощения соединение является представителем, выбранным из C1-C100. В иллюстративном варианте воплощения соединение представляет собой 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол. Указанные связанные с воспалением заболевания включают, но не ограничиваются этим, воспалительные заболевания кишечника (IBD), псориаз, ревматоидный артрит (RA), рассеянный склероз (MS), нейродегенеративные расстройства, сердечно-сосудистое заболевание (CVD) и атеросклероз, и метаболическое заболевание (метаболический синдром и диабет), а также инфекционное воспаление.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения связанного с воспалением заболевания, которое связано с уровнями экспрессии цитокинов, включающий введение человеку или животному, нуждающемуся в таком лечении, соединения по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ, где животное, подлежащее лечению, выбрано из группы, включающей человека, лошадь, корову и свинью. В иллюстративном варианте воплощения животное представляет собой человека.
В иллюстративном варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает способ ингибирования цитокина, который является представителем, выбранным из IL-1β, IL-4, TNF-α и IFNγ. В этом способе обеспечивается контактирование цитокина с соединением по настоящему изобретению. В иллюстративном варианте воплощения соединение является представителем, выбранным из С1-С100. В иллюстративном варианте воплощения соединение представляет собой 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол. Фактор некроза опухоли-α (TNF-α) и интерлейкин-1 (IL-1) представляют собой провоспалительные цитокины, которые опосредуют воспалительные ответы, связанные с инфекционными агентами и другими клеточными стрессами. Считается, что сверхпродукция цитокинов, таких как IL-1 и TNF-α, лежит в основе развития многих воспалительных заболеваний, включающих, среди прочего, ревматоидный артрит (RA), болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника, рассеянный склероз, эндотоксический шок, остеопороз, болезнь Альцгеймера, застойную сердечную недостаточность и псориаз (Dinarello, C.A. et al., Rev. Infect. Diseases 1984, 6: 51; Salituro et al., Curr. Med. Chem. 1999, 6: 807-823; Henry et al., Drugs Fut. 1999, 24: 1345-1354). Принятый терапевтический подход для потенциального лекарственного вмешательства в эти состояния включает снижение уровня провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α (также указанный как TNFa) и интерлейкин-1β (IL-1b).
Воспалительное заболевание кишечника (IBD): IBD включает болезнь Крона (CD) и язвенный колит (UC), которые являются двумя перекрывающимися связанными с хроническим воспалением заболеваниями желудочно-кишечного тракта, вызванными нарушением регуляции иммунной системы (Rutgeerts, P., Aliment Pharmacol Ther, 17: 185-192 (2003)). Пациенты с IBD имеют нарушенную функцию кишечного эпителиального барьера, что делает возможной бактериальную колонизацию эпителия. Как результат, бактериальные продукты и провоспалительные цитокины (TNF-α, IL-1 и IL-6) вызывают персистентную воспалительную стимуляцию. Бактериальные антигены вводятся в иммунную систему дендритными клетками слизистой оболочки и макрофагами. В ответ кишечные фагоциты (в основном моноциты и нейтрофилы) пролифилируют и повышают экспрессию и секрецию провоспалительных цитокинов.
Псориаз: Цитокины являются межклеточными мессенджерами, которые играют важную роль в развитии и поддержании кожного воспаления. Были сообщения о различных цитокинах, играющих решающую роль в патогенезе воспалительного кожного расстройства. IL-1, TNF-α и IFN-γ индуцируют экспрессию ICAM-1 и основного комплекса гистосовместимости (MHC) класса II (Dustin, M. L., J Immunol, 137: 245-254, (1986); Strange, P., J Invest Dermatol, 102: 150-154, (1994)). IL-1, TNF-α и колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов способны индуцировать активацию, созревание и миграцию дендритных клеток, и IL-1 активирует тучные клетки (50). IL-6 и TGF-α усиливают пролиферацию кератиноцитов. IL-1, TNF-α, TGF-α и VEGF индуцируют ангиогенез и привлекают воспалительные клетки (Grossman, R.M., Proc Natl Acad Sci USA, 86: 6367-6371, (1989); Schreiber, A.B., Science, 232: 1250-1253, (1986); Detmar, M., J Exp Med, 180: 1141-1146, (1994)). Ведущая роль цитокинов в индукции кожных иммунных ответов делает их чрезвычайно привлекательной мишенью для новых модификаторов биологического ответа (Williams, J.D., Clin Exp Dermatol, 27: 585-590, (2002)).
Ревматоидный артрит (RA): Роль сети цитокинов в опосредовании воспаления и разрушения суставов при RA была тщательно изучена за последние годы. Помимо TNF-α, IL-1 играет существенную роль в патогенезе и клинических проявлениях RA (54). Способность IL-1 вызывать воспаление и эрозию суставов и ингибировать процессы восстановления ткани была четко установлена в in vitro системах и животных моделях, и облегчение воспалительных симптомов у пациентов с RA достигалось при помощи блокады IL-1 (Bresnihan, B., Artritis Rheum, 41: 2196-2204, (1998)). IL-6 представляет собой мультифункциональный цитокин, который регулирует иммунный ответ, гематопоэз, ответ острой фазы и воспаление. Дерегуляция продукции IL-6 участвует в патологии некоторых заболеваний, включающих RA. Терапевтический подход к блокированию сигнала IL-6 был осуществлен с использованием гуманизированного анти-IL-6R антитела для RA среди прочих заболеваний (Ito, H., Curr Drug Targets Inflamm Allergy, 2: 125-130, (2003); Ishihara, K Cytokine Growth Factor Rev, 13: 357-368, (2002)). IL-10 представляет собой противовоспалительный цитокин. Было показано, что экспрессия IL-10 препятствуют развитию артрита или облегчает заболевание в животных моделях (57, 58). Хотя и очевидно, что цитокины, такие как TNF-α, IL-1, IL-6 и IL-10, играют независимую роль, они действуют совместно в опосредовании некоторых патофизиологических процессов в RA. Открытие класса молекул, описанных в настоящем изобретении, которые способны модулировать эти различные цитокины, приведет к существенному терапевтическому прогрессу в лечении RA.
Рассеянный склероз (MS): MS представляет собой аутоиммунное воспалительное расстройство. Хотя причина, по которой организм разрушает свой собственный миелин у пациентов с MS, остается неясной, дерегуляция цитокинов определенно вовлечена в процесс этого заболевания. С использованием экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE), широко используемой модели для исследования MS, основанной на аутоиммунных, гистопатологических, генетических и клинических схожестях, было показано, что на ранней активной стадии как EAE, так и MS характеризуются наличием скопления воспалительных клеток вокруг сосудов в ЦНС, процессом, в котором хемоаттрактантные цитокины (хемокины) играют важную роль. Есть доказательства того, что экспрессия хемокинов (члены семейства IL-8) при аутоиммунном воспалении ЦНС регулируется некоторыми провоспалительными цитокинами, такими как TNF (Glabinski, A.R., Scand J Immunol, 58: 81-88, (2003)). Роли других про-/противовоспалительных цитокинов, таких как IL-1бета., IL-6 и IL-10, также были подтверждены в EAE животных моделях (Diab, A., J Neuropathol Exp Neurоl, 56: 641-650, (1997); Samoilova, E.B., J Immunol, 161: 6480-6486, (1998); Robertson, J., J Cell Biol, 155: 217-226, (2001)), а также у человека (de Jong, B.A., J NeuroImmunol, 126: 172-179, (2002)). IL-1β присутствует в патологических изменениях MS. Антагонист IL-1 рецептора (IL-1Ra) сдерживает индукцию экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE). Повышенный риск MS наблюдали у субъектов с высоким уровнем IL-1 (в 3 раза выше по сравнению со скоростью продуцирования IL-1Ra, и высокий уровень скорости продуцирования TNF по сравнению с IL-10 (de Jong, B. A., J NeuroImmunol, 126: 172-179, (2002)).
Нейродегенеративные расстройства: Болезнь Альцгеймера (AD) и болезнь Паркинсона (PK) представляют собой 2 наиболее распространенных нейродегенеративных расстройства, связанных с нейровоспалением. Нейровоспаление является характерной особенностью патологически пораженной ткани при некоторых нейродегенеративных расстройствах. Эти изменения особенно наблюдаются в пораженных областях головного мозга у субъектов с AD (McGeer, E.G., Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 27: 741-749, (2003)). Цитокины играют определенную роль в патогенезе AD, хотя механизм, по которому цитокины вносят свой вклад в патогенез, полностью не выяснен. При AD микроглии, особенно связанные с амилоидными отложениями, имеют фенотип, который согласуется с состоянием активации, включающим иммунореактивность с антителами к главным антигенам гистосовместимости класса II и к воспалительным цитокинам IL-1β и TNF-α (Dickson, D.W., Glia, 7: 75-83, (1993)). Одной из основных нейропатологических характеристик AD является отложение сенильных бляшек в головном мозге, которые в основном состоят из токсичного амилоидного бета-пептида (Abeta), который происходит из семейства Abeta, содержащего белки-предшественники (AbetaPP). Было показано, что цитокины стимулируют генную экспрессию транскрипции AbetaPP. Анализ сцепления генов локусов, контролирующих возраст в момент проявления заболевания при AD и PK, обнаружил существенную связь AD с генами глутатион S-трансферазы, омега-1 и 2 (GSTO1, GSTO2). Функция GSTO1, как оказалось, связана с пост-трансляционным процессингом провоспалительного цитокина IL-1β (Laliberte, R.E., J Biol Chem, 278: 16567-16578, (2003)).
Воспаление, вызванное радиационной терапией: Связанные с радиационным поражением воспалительные заболевания прямой кишки и сигмовидной толстой кишки представляют собой наиболее частые осложнения в результате радиационной терапии при раковых заболеваниях в тазовой области, которые включают рак шейки матки, матки, предстательной железы, мочевого пузыря и мужских половых желез. Радиационный проктосигмоидит представляют собой наиболее часто встречающуюся клинически выраженную форму поражения толстого кишечника после облучения области таза в 5%-20% случаев. У пациентов типично наблюдаются симптомы тенезмов, кровотечения, небольшой диареи и ректальных болей. Реже может возникать небольшая обструкция или свищевые ходы в смежных органах.
Механизм радиационной терапии состоит в повреждении ДНК в активно пролиферирующих клетках. Патологические поражения после локализованной радиационной терапии кишечника/толстой кишки можно разделить на острую и хроническую фазы. Начальные патологические изменения включают потерю лимфоцитов в lamina propria и микроскопические повреждения клеток слизистого эпителия и эндотелиальных клеток сосудов. Эти изменения проявляются в виде ворсинчатого затупления и снижении восстанавливающих клеток в крипте с последующим повышением проницаемости сосудов.
Оказалось, что прогрессирующий эндартерит является основным механизмом, по которому возникают хронические эффекты, которые впоследствии проявляются как прогрессирующий фиброз, приводя к атрофии слизистой, образованию стриктуры и тромбозу, вызывая вторичное ишемическое поражение. Радиационный колит в хронической фазе демонстрирует сильное искажение крипты, сосудистую телеангиэктазию и фиброз lamina propria. Интересно, что эти патологические изменения также присутствуют при длительно текущем IBD (Haboubi, N.Y., J Clin Pathol, 45: 272, (1992)).
Таким образом, цитокины могут играть ключевую роль при различных желудочно-кишечных заболеваниях, в которых существенную роль играет воспаление. Последние исследования были сфокусированы на решающей роли цитокинов в хроническом IBD (Brynskov, J., Gut, 33: 55-58, (1992); Matsuura, T., Gastroenterology, 104: 448-458, (1993); Beagley, K.W., Gastroenterol Clin North Am, 21: 347-366, (1992); MacDermott, R.P., Med Clin North Am, 78: 1207-1231, (1994); Isaacs, K.L., Gastroenterology, 103: 1587-1595, (1992); Indaram, A.V., World J Gastroenterol, 6: 49-52, (2000)). Для выяснения роли цитокинов в радиационном проктите Indaram et al. (Indaram, A.V., Am J Gastroenterol, 95: 1221-1225, (2000)) исследовали уровни цитокинов в слизистой оболочке толстой кишки у пациентов с радиационным проктитом и сравнили эти значения с теми, которые были получены у здоровых пациентов контрольной группы и у пациентов с IBD. Было обнаружено, что уровни в слизистой IL-2, IL-6 и IL-8 были существенно выше и статистически значимыми (p<0,05) как в пораженной (5,62±0,13, 1,60±0,31, 21,45±4,03 пг/мг), так и в нормальной слизистой (3,83±0,78, 1,36±0,34, 13,45±3,18 пг/мг) в группе радиационного проктита по сравнению нормальным контролем (1,74±0,23, 0,67±0,05, 4,99±1,39 пг/мг).
Таким образом, эти данные демонстрируют аналогичную активацию цитокинов у пациентов с радиационным проктитом и IBD. Было показано, что у пациентов с радиационным проктитом уровни IL-2, IL-6 и IL-8 в слизистой были существенно выше по сравнению нормальным контролем. В отличие от этого, пациенты с IBD (UC и CD) демонстрировали существенно более высокие уровни цитокинов, включающих IL-1, IL-2, IL-6 и IL-8, по сравнению нормальным контролем.
Очевидно, что схожесть экспрессии цитокинов в слизистой при этих двух заболеваниях непосредственно связана с сильным воспалительным характером этих заболеваний. Было сделано теоретическое предположение, что такая схожесть в активации цитокинов при этих двух заболеваниях может транслироваться в аналогичные патологические изменения, наблюдаемые при хроническом IBD и радиационном проктите. Эту гипотезу подтверждает тот факт, что медицинское лечение радиационного проктита, хотя и несколько неудовлетворительное, включает лечение различными производными аминосалициловой кислоты и кортикостероидами, вводимыми перорально или местно. Эти варианты лечения идентичны лечению IBD.
Другие заболевания, связанные с дерегуляцией цитокинов: сердечно-сосудистое заболевание (CVD), атеросклероз и метаболическое заболевание (метаболический синдром) - также связывают с нарушением секреции/экспрессии про/противовоспалительных цитокинов (DeGraba, T.J., Adv Neurоl, 92: 29-42, (2003); von der Thusen, J.H., Pharmacol Rev, 55: 133-166, (2003); Schmidt, M.I.,. Clin Chem Lab Med, 41: 1120-1130, (2003); Virdis, A., Curr Opin Nephrol Hypertens, 12: 181-187, (2003); Ito, T., Curr Drug Targets Inflamm Allergy, 2: 257-265, (2003)).
Диабет: Фундаментальным нарушением при диабете типа II является резистентность к инсулину, в результате чего инсулин не может подавлять продукцию глюкозы из печени и промотировать поглощение периферическими тканями, приводя к гипергликемии. β-Клетки поджелудочной железы отвечают на избыточное содержание глюкозы в плазме секрецией большего количества инсулина для преодоления эффектов резистентности к инсулину. По мере того как резистентность к инсулину развивается и P клетки больше не способны отвечать требованиям повышения секреции инсулина, уровни глюкозы в плазме повышаются и развивается диабет типа II.
Многие факторы могут способствовать наступлению диабета типа II. Поскольку 80% пациентов с диабетом типа II страдают ожирением, а ожирение всегда связывают с резистентностью к инсулину, тщательно исследуются молекулярные медиаторы, которые связывают ожирение с резистентностью к инсулину. Были выявлены различные факторы, которые вносят свой вклад в резистентность к инсулину при ожирении и связанном с ожирением диабетом типа II, особенно те, которые продуцируются жировой тканью, FFAs (свободные жирные кислоты), TNF-α, IL-6, лептин, адипонектин и резистин. Уровни мРНК, также как и уровни белка TNF-α, сильно повышены в жировой ткани у страдающих ожирением животных (Hotamisligil, G.S., Science, 259: 87-91, (1993)) и человека (Hotamisligil, G.S., J Clin Invest, 95: 2409-2415, (1995)). Все разные типы клеток жировой ткани способны продуцировать цитокины. Адипоциты экспрессируют рецепторы TNF-α и также являются основным источником TNF-α, который, как считают, функционирует преимущественно аутокринным/паракринным образом в жировой ткани.
Длительное воздействие TNF-α на культивированные клетки (Hotamisligil, G.S., Proc Natl Acad Sci USA, 91. 4854-4858, (1994)) или животных (Lang, C.H., Endocrinology, 130: 43-52, (1992)) индуцирует резистентность к инсулину, тогда как нейтрализация TNF-α повышает чувствительность к инсулину и снижает гипергликемию в животной модели диабета типа II (Hotamisligil, G.S., Diabetes, 43: 1271-1278, (1994)). Отсутствие TNF-α или рецепторов TNF-α в результате генного “нокаута” существенно улучшает чувствительность к инсулину в животных моделях ожирения (Uysal, K.T., Nature, 389: 610-614, (1997)).
Были сделаны предположения о механизмах для TNF-α- индуцируемой резистентности к инсулину в адипоцитах, а также системно (Ruan, H., Cytokine Growth Factor Rev, 14: 447-455, (2003)). TNF-α ингибирует фосфорилирование инсулинового рецептора и субстрата-1 инсулинового рецептора (IRS-1) через ингибитор kB киназы-β (IKK-β). NF-kB активация, вызываемая TNF-α, является обязательной для генов, в изобилии присутствующих в адипоцитах, существенных для функции адипоцитов, и также достаточной для ингибирования PPAR-гамма-опосредованной генной транскрипции. TNF-α также стимулирует липолиз и другие экспрессии цитокинов в жировой ткани и запускает высвобождение FFA. Действительно, уровни FFV в плазме повышаются перед явной гипергликемией в некоторых животных моделях резистентности к инсулину (Ruan, H., Cytokine Growth Factor Rev, 14: 447-455, (2003)). Существует множество доказательств, связывающих избыток в плазме FFA с индукцией и развитием системной резистентности к инсулину. В гепатоцитах FFA способствуют чрезмерной продукции глюкозы и VLDL. В мышечных клетках высокий уровень FFA нарушает передачу сигнала инсулина и способствует FFA окислению, приводя к сильному снижению окисления глюкозы.
Доступные в настоящее время инсулин-сенсибилизирующие лекарственные средства, которые относятся к PPAR-гамма агонистам, ингибируют профиль TNF-α-индуцированной экспрессии генов в адипоцитах через NF-kB путь (Ruan, H., J Biol Chem, 278: 28181-28192, (2003). Поскольку происходящий из адипоцитов TNF-α функционирует как аутокринный или паракринный фактор, системная доставка антитела к TNF-α не может быть эффективной для блокирования биологической активности локально экспрессируемого TNF-α в жировой ткани (Ofei, F., Диабет, 45: 881-885, (1996)). Поэтому NATURA, который представляет собой новый тип малой молекулы-ингибитора TNF-α, дистрибуция которого происходит путем обычной диффузии, мог бы быть эффективным средством для блокирования функции локально экспрессируемого TNF-α и потенциально полезным для лечения диабета типа 2.
Сахарный диабет типа I представляет собой аутоиммунное заболевание, характеризующееся инфильтрацией мононуклеарных клеток в островках Лангерганса и селективной деструкцией инсулин-продуцирующих бета клеток. В то время как CD8+ T клетки могут быть важными инициаторами, CD4+ T клетки (Suri, A., Immunol Rev, 169: 55-65, (1999)) и макрофаги (Jun, H.S., Diabetes, 48: 34-42, (1999); Yoon, J.W., Autoimmunity, 27: 109-122, (1998)) являются основными клеточными эффекторами иммунного процесса, приводящего к гибели бета клеток. Активированные макрофаги непосредственно секретируют IL-1β, IL-6, IL-12, TNF-α, опосредованно запускают продукцию INF-гамма из активированных T-клеток. Участие цитокинов, таких как TNF-α, INF-γ, IL-β, IL-6 и IL-10, в патогенезе диабета типа I было четко продемонстрировано в исследованиях взаимозависимости экспресси цитокинов и развития диабета типа I, исследованиях повышения уровня цитокинов и дефицита цитокинов. (Rabinovitch, A., Rev Endocr Metab Disord, 4: 291-299, (2003)). Помимо цитокин-нейтрализующих антител и растворимых цитокиновых рецепторов, противовоспалительные соединения также продемонстрировали эффекты отсрочки или профилактики возникновения диабета типа I в животных моделях.
Обобщая вышесказанное, нарушенная регуляция цитокинов вовлечена в различные заболевания, включая связанные с воспалением заболевания и те, которые обычно не считают связанными с воспалением заболеваниями. Молекула, которая способна модулировать как про-, так и противовоспалительные цитокины, должна обеспечить терапевтические преимущества с минимальными побочными эффектами для всех типов заболеваний, связанных с дисфункцией этих воспалительных компонентов.
V. Фармацевтические композиции
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут принимать различные формы, адаптированные для избранного пути введения. Специалистам в данной области должны быть известны различные методы синтеза, которые можно использовать для получения нетоксичных фармацевтических композиций, включающих соединения, описанные в настоящей заявке. Специалистам в данной области должны быть известны различные нетоксичные фармацевтически приемлемые растворители, которые можно использовать для получения сольватов соединений по настоящему изобретению, такие как вода, этанол, пропиленгликоль, минеральные масла, растительные масла и диметилсульфоксид (DMSO).
Композиции по настоящему изобретению можно вводить перорально, местно, парентерально, при помощи ингаляции или спрея или ректально, в виде композиций лекарственных форм, содержащих традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители. Также должно быть понятно, что лучший способ введения может представлять собой комбинацию способов. Пероральное введение в форме пилюль, капсул, эликсира, сиропа, лепешек, драже или т.п. является особенно предпочтительным. Термин парентеральный, как он использован в настоящей заявке, включает подкожные инъекции, внутрикожные, внутрисосудистые (например, внутривенные), внутримышечные, спинальные, интратекальные инъекции или подобные инъекции или инфузии.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, предпочтительно имеют форму, подходящую для перорального применения, например, в виде таблеток, драже, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул, или сиропов или эликсиров.
Композиции, предназначенные для перорального применения, можно получить в соответствии с любым способом, известным из уровня техники для получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько веществ, выбранных из группы, включающей подсластители, отдушки, красители и консерванты, для получения фармацевтически привлекательных и имеющих приятный вкус препаратов. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые являются подходящими для получения таблеток. Эти эксципиенты могут, например, представлять собой инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие вещества и разрыхлители, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие, например, крахмал, желатин или аравийская камедь; и смазывающие вещества, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия, или они могут иметь покрытие, нанесенное при помощи известных методов, для отсрочки разложения и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и обеспечения, таким образом, замедленного действия в течение продолжительного периода времени. Например, можно использовать замедляющие действие вещества, такие как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.
Композиции для перорального применения также могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Водные суспензии содержат активные вещества в смеси с эксципиентами, подходящими для получения водных суспензий. Такие эксципиенты включают суспендирующие вещества, например, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, камедь трагаканта и аравийская камедь; и диспергирующие или смачивающие вещества, которые могут представлять собой природный фосфатид, например, лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такие как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из ангидридов жирных кислот и гексита, например полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии также могут содержать один или несколько консервантов, например этил- или н-пропил п-гидроксибензоат, один или несколько красителей, одну или несколько отдушек и один или несколько подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии можно сформулировать путем суспендирования активных ингредиентов в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или масле кокосового ореха, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Можно добавить подсластители, такие как перечисленные выше, и отдушки для получения пероральных препаратов, имеющих приятный вкус. Эти композиции можно сохранять путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, обеспечивают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим веществом, суспендирующим веществом и одним или несколькими консервантами. Подходящие диспергирующие или смачивающие вещества и суспендирующие вещества представлены в качестве примера выше. Также могут присутствовать дополнительные эксципиенты, например, подсластители, отдушки и красители.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также могут быть в форме эмульсий масло-в-воде и эмульсий вода-в-масле. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например, оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например, жидкий парафин, или смеси этих веществ. Подходящие эмульгаторы могут представлять собой природные смолы, например, такие как аравийская камедь или камедь трагаканта; природные фосфатиды, например, соевые бобы, лецитин, и сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и гексита; ангидриды, например, сорбитанмоноолеат; и продукты конденсации указанных неполных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсии также могут содержать подсластители и отдушки.
Сиропы и эликсиры могут быть сформулированы с подсластителями, например, такими как глицерин, пропиленгликоль, сорбит или сахароза. Такие композиции также могут содержать смягчающее и уменьшающее раздражение средство, консервант, а также отдушки и красители. Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной, подходящей для введения путем инъекции водной или масляной суспензии. Такие суспензии могут быть сформулированы в соответствии со способами, известными из уровня техники, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ, указанных выше. Стерильные, подходящие для введения путем инъекции препараты также могут быть в форме стерильного раствора или суспензии для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Из приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, можно указать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла традиционно используют в качестве среды для растворения или суспендирования. Для этих целей можно использовать любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, можно использовать в препаратах, подходящих для введения путем инъекции.
Композицию по настоящему изобретению также можно вводить в форме суппозиториев, например, для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции можно получить путем смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре, и поэтому плавится в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие вещества представляют собой масло какао и полиэтиленгликоли.
Альтернативно композиции можно вводить парентерально в стерильной среде. Лекарственное средство, в зависимости от используемого носителя и концентрации, может быть либо суспендировано, либо растворено в носителе. Выгодное преимущество получают, когда адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферные вещества, могут быть растворены в носителе.
Для введения животным, отличным от человека, композицию, содержащую терапевтическое соединение, можно добавить в корм животного или питьевую воду. Также было бы удобным формулировать корм для животных и питьевую воду в такие продукты, чтобы животные принимали соответствующее количество соединения, включенного в их рацион. Кроме того, удобно представить соединение в композиции в виде премикса для добавления в корм и питьевую воду. Композицию также можно добавлять в качестве пищевой или питьевой добавки для человека.
Уровни доз порядка от около 5 мг до около 250 мг на килограмм массы тела в день и более предпочтительно от около 25 мг до около 150 мг на килограмм массы тела в день являются полезными для лечения указанных выше состояний. Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с веществами-носителями для получения стандартной единицы лекарственной формы, варьирует в зависимости от состояния, подлежащего лечению, и конкретного способа введения. Стандартные единицы лекарственной формы в основном содержат от около 1 мг до около 500 мг активного ингредиента.
Частота дозирования также варьирует в зависимости от используемого соединения и конкретного заболевания, которое лечат. Однако для лечения большинства расстройств режим дозирования 4 раза в день или меньше является предпочтительным. Однако должно быть понятно, что конкретные уровни доз для любого конкретного пациента зависят от различных факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, пути введения и скорость выведения лекарственного средства из организма, комбинацию лекарственных средств и тяжесть конкретного заболевания, лечение которого осуществляют.
Предпочтительные соединения по настоящему изобретению имеют желательные фармакологические свойства, которые включают, но не ограничиваются этим, пероральную биодоступность, низкую токсичность, низкий уровень связывания с сывороточным белком и желательный период полураспада in vitro и in vivo. Проникновение через гематоэнцефалический барьер для соединений, используемых для лечения расстройств ЦНС, является обязательным, при этом часто является предпочтительным, чтобы в головном мозге уровни соединений, используемых для лечения периферических расстройств, были низкими.
Для прогнозирования этих желательных фармакологических свойств можно использовать анализы. Анализы, используемые для прогнозирования биодоступности, включают транспорт через клеточные монослои кишечника человека, включающие Caco-2 клеточные монослои. Токсичность в отношении культивируемых гепатоцитов можно использовать для прогнозирования токсичности соединений. Проникновение соединения через гематоэнцефалический барьер у человека можно прогнозировать на основании уровней его содержания в головном мозге лабораторных животных, которым вводят такое соединение внутривенно.
Связывание с сывороточным белком можно прогнозировать на основании анализов связывания альбумина, таких как описанные в обзоре Oravcova, et al. (Journal of Chromatography B (1996) volume 677, pages 1-27).
Период полураспада соединения обратно пропорционален частоте введения соединения. Период полураспада соединений in vitro можно прогнозировать на основании анализов полураспада в микросомах, как описано Kuhnz and Gieschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) volume 26, pages 1120-1127).
Количество композиции, необходимое для использования в лечении, варьирует не только в зависимости от конкретного выбранного соединения, но также от пути введения, природы состояния, подлежащего лечению, и возраста и состояния пациента, и, в конечном счете, это определяет лечащий врач или клиницист.
V. a) Композиции для местного применения
В предпочтительном варианте воплощения способы по настоящему изобретению можно использовать путем местного применения соединений, описанных в настоящей заявке.
Композиции по настоящему изобретению включают жидкие или полутвердые носители, которые могут включать, но не ограничиваются этим, полимеры, загустители, буферы, нейтрализаторы, хелатообразующие вещества, консерванты, поверхностно-активные вещества или эмульгаторы, антиоксиданты, воски или масла, мягчительные средства, солнечные фильтры и растворитель или систему смешанных растворителей. Растворитель или система смешанных растворителей являются важными для формулирования, поскольку, прежде всего, являются ответственными за растворение лекарственного средства. Лучшие растворители или система смешанных растворителей также способны поддерживать клинически релевантные уровни лекарственного средства в растворе, несмотря на добавление слабого растворителя в композицию. Композиции для местного применения, полезные в настоящем изобретении, могут быть получены в виде различного типа продуктов. Они включают, но не ограничиваются этим, лосьоны, кремы, гели, карандаши, спреи, мази, пасты, пены, муссы и очищающие средства. Продукты такого типа могут включать некоторые типы систем носителей, включающие, но не ограничивающиеся этим, частицы, наночастицы и липосомы. Если желательно, могут быть добавлены разрыхлители, такие как поперечно-связанный поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Методы формулирования композиций и их введение можно найти в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, выше. Можно выбрать композицию таким образом, чтобы обеспечить максимальную доставку к желательному целевому участку в организме.
Лосьоны, которые представляют собой препараты для нанесения на поверхность кожи, ногтей, волос, когтей или копыт, типично являются жидкими или полужидкими препаратами, в которых диспергированы мелкие частицы твердых, воскообразных или жидких веществ. Лосьоны типично содержат суспендирующие средства для лучшего диспергирования, а также соединения, полезные для локализации и удерживания активного вещества в контакте с кожей, ногтями, волосами, когтями или копытами, например, такие как метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза или т.п.
Кремы, содержащие активное вещество для доставки в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой вязкие жидкости или полутвердые эмульсии, либо масло-в-воде, либо вода-в-масле. Основы кремов смываются водой и содержат масляную фазу, эмульгатор и водную фазу. Масляная фаза в основном состоит из вазелинового масла или жирного спирта, такого как цетиловый или стеариловый спирт; водная фаза обычно, хотя необязательно, превышает по объему масляную фазу и в основном содержит увлажнитель. Эмульгатор в композиции крема, как указано в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, выше, в основном представляет собой неионное, анионное, катионное или амфотерное поверхностно-активное вещество.
Композиции гелей также можно использовать в связи с настоящим изобретением. Как должно быть понятно специалистам, работающим в области составления композиций лекарственных средств для местного применения, гели являются полутвердыми. Однофазные гели содержат органические макромолекулы, распределенные по существу равномерно в жидком носителе, который типично является водным, но также может представлять собой растворитель или смесь растворителей.
Мази, которые представляют собой полутвердые препараты, типично имеют основу из вазелинового масла или других нефтепродуктов. Как должно быть понятно специалисту в данной области, специальная используемая основа для мази представляет собой такую, которая обеспечивает оптимальную доставку активного вещества, выбранного для данной композиции, и предпочтительно также обеспечивает другие желаемые характеристики, например, размягчение или т.п. Также как в случае других носителей или наполнителей, основа для мази должна быть инертной, стабильной, нераздражающей и несенсибилизирующей. Как указано в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995), на страницах 1399-1404, основы для мазей могут быть подразделены на четыре класса: масляные основы; эмульгируемые основы; основы в виде эмульсий и водорастворимые основы. Масляные основы для мазей включают, например, растительные масла, жиры животного происхождения и полутвердые углеводороды, полученные из нефти. Эмульгируемые основы для мазей, также известные как абсорбентные основы для мазей, содержат небольшое количество воды или совсем не содержат воду и включают, например, гидроксистеаринсульфат, безводный ланолин и гидрофильное вазелиновое масло. Основы для мазей в виде эмульсий представляют собой либо эмульсии вода-в-масле (W/O), либо эмульсии масло-в-воде (O/W) и включают, например, цетиловый спирт, глицерилмоностеарат, ланолин и стеариновую кислоту. Предпочтительные водорастворимые основы для мазей получают из полиэтиленгликолей с различной молекулярной массой; снова в качестве ссылки можно указать Remington: The Science and Practice of Pharmacy, выше, для дополнительной информации.
Полезные композиции по настоящему изобретению также охватывают спреи. Спреи в основном обеспечивают активное вещество в водном и/или спиртовом растворе, который можно разбрызгивать на кожу, ногти, волосы, когти или копыта для доставки. Такие спреи включают композиции, сформулированные для обеспечения концентрации раствора активного вещества на участке введения после доставки, например, раствор для спрея может, прежде всего, состоять из спирта или другой подобной летучей жидкости, в которой может быть растворено лекарственное средство или активное вещество. Сразу после доставки на кожу, ногти, волосы, когти или копыта носитель испаряется, оставляя концентрированное активное вещество на участке введения.
Фармацевтические композиции для местного применения также могут включать подходящие носители в твердой фазе или гелевой фазе. Примеры таких носителей включают, но не ограничиваются этим, карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры, такие как полиэтиленгликоли.
Фармацевтические композиции для местного применения также могут включать подходящий эмульгатор, который относится к веществу, которое усиливает или способствует смешиванию и суспендированию масла-в-воде или воды-в-масле. Эмульгатор, используемый в настоящей заявке, может состоять из одного эмульгирующего вещества или может представлять собой неионное, анионное, катионное или амфотерное поверхностно-активное вещество или смесь двух или более таких поверхностно-активных веществ; предпочтительными для использования в настоящей заявке являются неионные или анионные эмульгаторы. Такие поверхностно-активные вещества описаны в "McCutcheon's Detergent and Emulsifiers", North American Edition, 1980 Annual published by the McCutcheon Division, MC Publishing Company, 175 Rock Road, Glen Rock, NJ. 07452, USA.
Предпочтительными для использования в настоящей заявке являются высокомолекулярные спирты, такие как цетеариловый спирт, цетиловый спирт, стеариловый спирт, эмульгирующий воск, глицерилмоностеарат. Другие примеры включают этиленгликольдистеарат, сорбитантристеарат, пропиленгликольмоностеарат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмоностеарат (SPAN 60), диэтиленгликольмонолаурат, сорбитанмонопальмитат, диолеат сахарозы, стеарат сахарозы (CRODESTA F-160), полиоксиэтиленлауриловый эфир (BRIJ 30), стеариловый эфир полиоксиэтилена (2) (BRIJ 72), стеариловый эфир полиоксиэтилена (21) (BRIJ 721), полиоксиэтиленмоностеарат (Myrj 45), полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат (TWEEN 60), полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (TWEEN 80), полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат (TWEEN 20) и олеат натрия. Холестерин и производные холестерина также можно использовать в эмульсиях для наружного применения и для получения w/o эмульсий.
Особенно подходящими неионными эмульгаторами являются вещества с гидрофильно-липофильным балансом (ГЛБ) от около 3 до 6 для w/o систем и от 8 до 18 для o/w систем, как определено способом, описанным Paul L. Lindner в "Emulsions and Emulsion", edited by Kenneth Lissant, published by Dekker, New York, N.Y., 1974, pages 188-190. Более предпочтительными для использования в настоящей заявке являются одно или несколько неионных поверхностно-активных веществ, которые образуют систему, имеющую ГЛБ от около 8 до около 18.
Примеры таких неионных эмульгаторов включают, но не ограничиваются этим, "BRIJ 72", торговая марка для стеарилового эфира полиоксиэтилена (2), имеющего ГЛБ 4,9; "BRIJ 721", торговая марка для стеарилового эфира полиоксиэтилена (21), имеющего ГЛБ 15,5, "Brij 30", торговая марка для лаурилового эфира полиоксиэтилена, имеющего ГЛБ 9,7; "Polawax", торговая марка для эмульгирующего воска, имеющего ГЛБ 8,0; "Span 60", торговая марка для сорбитанмоностеарата, имеющего ГЛБ 4,7; "Crodesta F-160", торговая марка для стеарата сахарозы, имеющего ГЛБ 14,5. Все эти вещества являются доступными от фирм Ruger Chemicals Inc.; Croda; ICI Americas, Inc.; Spectrum Chemicals и BASF. Когда композиции местного применения по настоящему изобретению содержат, по меньшей мере, одно эмульгирующее вещество, каждое эмульгирующее вещество присутствует в количестве от около 0,5 до около 2,5% масс., предпочтительно 0,5-2,0%, более предпочтительно 1,0% или 1,8%. Предпочтительно эмульгатор включает смесь steareth 21 (около 1,8%) и steareth 2 (около 1,0%).
Фармацевтические композиции для местного применения также могут включать подходящие мягчительные средства. Мягчительные средства представляют собой вещества, используемые для профилактики или уменьшения сухости, а также для защиты кожи, ногтей, волос, когтей или копыт. Полезные мягчительные средства включают, но не ограничиваются этим, цетиловый спирт, изопропилмиристат, стеариловый спирт и т.п. Известно огромное количество подходящих мягчительных средств, которые можно использовать в настоящей заявке. См., например, Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2nd Edition, Vol. 1, pp. 32-43 (1972), и Патент США № 4919934 на имя Deckner et al, выданный 24 апреля 1990 года, оба эти документа включены в настоящую заявку посредством ссылки во всей их полноте. Эти вещества являются доступными от фирмы Ruger Chemical Co, (Irvington, NJ).
Когда композиции для местного применения по настоящему изобретению содержат, по меньшей мере, одно мягчительное средство, каждое мягчительное средство присутствует в количестве от около 0,1 до 15%, предпочтительно от 0,1 до около 3,0, более предпочтительно 0,5, 1,0 или 2,5% масс. Предпочтительно мягчительное средство представляет собой смесь цетилового спирта, изопропилмиристата и стеарилового спирта в соотношении 1/5/2. Мягчительное средство также может представлять собой смесь цетилового спирта и стеарилового спирта в соотношении 1/2.
Фармацевтические композиции для местного применения также могут включать подходящие антиоксиданты - вещества, известные как ингибирующие окисление. Антиоксиданты, подходящие для использования в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются этим, бутилированный гидрокситолуол, аскорбиновую кислоту, аскорбат натрия, аскорбат кальция, аскорбинпальмитат, бутилированный гидроксианизол, 2,4,5-тригидроксибутирофенон, 4-гидроксиметил-2,6-ди-трет-бутилфенол, эриторбовую кислоту, смолу гуайякового дерева, пропилгаллат, тиодипропионовую кислоту, дилаурил тиодипропионат, трет-бутилгидрохинон и токоферолы, такие как витамин E, и т.п., включая фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры этих соединений. Предпочтительно антиоксидант представляет собой бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, пропилгаллат, аскорбиновую кислоту, их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры или их смеси. Наиболее предпочтительно антиоксидант представляет собой бутилированный гидрокситолуол. Эти вещества являются доступными от фирмы Ruger Chemical Co, (Irvington, NJ).
Когда композиции для местного применения по настоящему изобретению содержат, по меньшей мере, один антиоксидант, общее количество присутствующего антиоксиданта составляет от около 0,001 до 0,5% масс., предпочтительно 0,05 до около 0,5% масс., более предпочтительно 0,1%.
Фармацевтические композиции для местного применения также могут включать подходящие консерванты. Консерванты представляют собой соединения, добавляемые к фармацевтической композиции в качестве противомикробного средства. Из консервантов, известных из уровня техники как эффективные и приемлемые для парентеральных композиций, можно указать бензалконийхлорид, бензетоний, хлоргексидин, фенол, м-крезол, бензиловый спирт, метилпарабен, пропилпарабен, хлорбутанол, o-крезол, п-крезол, хлоркрезол, нитрат фенилртути, тимерозал, бензойную кислоту и их различные смеси. См., например, Wallhausser, K.-H., Develop. Biol. Standard, 24: 9-28 (1974) (S. Krager, Basel). Предпочтительно консервант выбирают из метилпарабена, пропилпарабена и их смесей. Эти вещества являются доступными от фирмы Inolex Chemical Co (Philadelphia, PA) или Spectrum Chemicals.
Когда композиции местного применения по настоящему изобретению содержат, по меньшей мере, один консервант, общее количество присутствующего консерванта составляет от около 0,01 до около 0,5% масс., предпочтительно от около 0,1 до 0,5%, более предпочтительно от около 0,03 до около 0,15%. Предпочтительно консервант представляет собой смесь метилпарабена и пропилпарабена в соотношении 5/1. Когда в качестве консерванта используют спирт, его количество обычно составляет 15-20%.
Фармацевтические композиции для местного применения также могут включать подходящие хелатообразующие вещества для образования комплексов с металлическими катионами, которые не пересекают липидный бислой. Примеры подходящих хелатообразующих веществ включают этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA), этиленгликоль-бис(бета-аминоэтиловый эфир)-N,N,N',N'-тетрауксусную кислоту (EGTA) и 8-амино-2-[(2-амино-5-метилфенокси)метил]-6-метоксихинолин-N,N,N',N'-тетрауксусную кислоту, тетракалиевую соль (QUIN-2). Предпочтительно хелатообразующие вещества представляют собой EDTA и лимонную кислоту. Эти вещества являются доступными от фирмы Spectrum Chemicals.
Когда композиции для местного применения по настоящему изобретению содержат, по меньшей мере, одно хелатообразующее вещество, общее количество присутствующего хелатообразующего вещества составляет от около 0,005% до 2,0% масс., предпочтительно от около 0,05% до около 0,5% масс., более предпочтительно около 0,1% масс.
Фармацевтические композиции для местного применения также могут включать подходящие нейтрализующие вещества, используемые для доведения pH композиции до значений в пределах, являющихся фармацевтически приемлемыми. Примеры нейтрализующих веществ включают, но не ограничиваются этим, троламин, трометамин, натрия гидроксид, хлористоводородную кислоту, лимонную кислоту и уксусную кислоту. Такие вещества являются доступными от фирмы Spectrum Chemicals (Gardena, CA).
Когда композиции для местного применения по настоящему изобретению содержат, по меньшей мере, одно нейтрализующее вещество, общее количество присутствующего нейтрализующего вещества составляет от около 0,1 до около 10% масс., предпочтительно 0,1% масс. до около 5,0% масс., и более предпочтительно около 1,0% масс. Нейтрализующее вещество в основном добавляют в любом количестве, которое необходимо для доведения композиции до желательного уровня pH.
Фармацевтические композиции для местного применения также могут включать подходящие средства для повышения вязкости. Эти компоненты представляют собой диффундирующие соединения, способные повышать вязкость полимер-содержащего раствора через взаимодействие этого вещества с полимером. CARBOPOL ULTREZ 10 можно использовать в качестве вещества для повышения вязкости. Эти вещества являются доступными от фирмы Noveon Chemicals, Cleveland, OH.
Когда композиции для местного применения по настоящему изобретению содержат, по меньшей мере, одно вещество, повышающее вязкость, общее количество присутствующего вещества, повышающего вязкость, составляет от около 0,25% до около 5,0% масс., предпочтительно от около 0,25% до около 1,0% масс. и более предпочтительно от около 0,4% до около 0,6% масс.
Фармацевтические композиции для местного применения также могут включать подходящие усилители пенетрации для ногтей. Примеры усилителей пенетрации для ногтей включают меркаптановые соединения, сульфиты и бисульфиты, кератолитические средства и поверхностно-активные вещества. Усилители пенетрации для ногтей, подходящие для использования в настоящем изобретении, описаны более подробно в Malhotra et al., J. Pharm. Sci., 91: 2, 312-323 (2002), который включен в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте.
Фармацевтические композиции для местного применения также могут включать один или несколько подходящих растворителей. Способность какого-либо твердого вещества (растворенное вещество) растворяться в каком-либо жидком веществе (растворитель) зависит от физических свойств растворенного вещества и растворителя. Когда растворенные вещества и растворители имеют схожие физические свойства, растворимость растворенного вещества в растворителе будет наибольшей. Отсюда берет начало традиционное понятие, что "подобный растворяет подобного". Характеристики растворителей включают такие крайности, как, с одной стороны, неполярные липофильные масла, а, с другой стороны, полярные гидрофильные растворители. Масляные растворители растворяют другие неполярные вещества посредством ван-дер-Вальсовых взаимодействий, тогда как вода и другие гидрофильные растворители растворяют полярные вещества посредством ионных, дипольных или образующих водородные связи взаимодействий. Все растворители можно указать по порядку, начиная с наименее полярных, т.е. углеводородов, таких как декан, до наиболее полярного растворителя, которым является вода. Растворенное вещество имеет наибольшую растворимость в растворителях, имеющих эквивалентную полярность. Таким образом, для лекарственных средств, имеющих минимальную растворимость в воде, менее полярные растворители будут обеспечивать лучшую растворимость, при этом растворитель, имеющий полярность почти эквивалентную растворимости растворенного вещества, обеспечивает максимальную растворимость. Большинство лекарственных средств имеет промежуточную полярность и, таким образом, имеют максимальную растворимость в растворителях, таких как пропиленгликоль или этанол, которые существенно менее полярны, чем вода. Когда лекарственное средство имеет бόльшую растворимость в пропиленгликоле (например, 8% (масс./масс.)), чем в воде (например, 0,1% (масс./масс.)), тогда добавление воды к пропиленгликолю должно снижать максимальную степень растворимости лекарственного средства для этой смеси растворителей по сравнению с чистым пропиленгликолем. Добавление слабого растворителя к сильному растворителю будет снижать максимальную растворимость для этой смеси по сравнению с максимальной растворимостью в сильном растворителе.
Когда соединения включены в композиции для местного применения, концентрация активного ингредиента в композиции может ограничиваться растворимостью активного ингредиента в выбранном растворителе и/или носителе. Нелипофильные лекарственные средства типично демонстрируют очень низкую растворимость в фармацевтически приемлемых растворителях и/или носителях. Например, растворимость некоторых соединений по настоящему изобретению в воде меньше, чем 0,00025% масс/масс. Растворимость этих же соединений по настоящему изобретению может быть меньше чем около 2% масс./масс. либо в пропиленгликоле, либо в изопропилмиристате. В одном варианте воплощения настоящего изобретения моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (DGME) представляет собой растворитель, используемый для растворения соединений, описанных в настоящей заявке. В одном варианте воплощения настоящего изобретения моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (DGME) представляет собой растворитель, используемый для растворения соединения, описанного в настоящей заявке, такого как, например, соединения формулы (I) или формулы (II). Считается, что соединения по настоящему изобретению, полезные в представленных в настоящей заявке композициях, имеют растворимость от около 10% масс./масс. до около 25% масс./масс. в DGME. Еще в одном варианте воплощения используют систему со-растворителей DGME-вода для растворения соединений, описанных в настоящей заявке. Еще в одном варианте воплощения используют систему со-растворителей DGME-вода для растворения соединения, описанного в настоящей заявке, такого как, например, соединение формулы (I) или формулы (II). Растворяющая способность DGME сильно снижается при добавлении воды; однако может быть разработана система со-растворителей DGME-вода для поддержания желательной концентрации активного ингредиента от около 0,1% до около 5% масс./масс. Предпочтительно активный ингредиент присутствует в количестве от около 0,5% до около 3% масс./масс. и более предпочтительно около 1% масс./масс. в композициях местного применения при их нанесении. Поскольку DGME менее летучий, чем вода, по мере того как композиция местного применения испаряется при нанесении, активное вещество становится более растворимым в композиции крема. Такая повышенная растворимость снижает вероятность пониженной биодоступности, вызываемой осаждением лекарственного средства на поверхности кожи, ногтей, волос, когтей или копыт.
Жидкие формы, такие как лосьоны, подходящие для местного введения или подходящие для косметического применения, могут включать подходящий водный или неводный носитель с буферами, суспендирующими и диспергирующими веществами, загустителями, усилителями пенетрации и т.п. Твердые формы, такие как кремы или пасты или т.п., могут включать, например, любой из следующих ингредиентов: вода, масло, спирт или жирная смазка в качестве субстрата с поверхностно-активным веществом, полимеры, такие как полиэтиленгликоль, загустители, твердые вещества и т.п. Жидкие или твердые композиции могут включать специальные средства, улучшающие доставку, такие как липосомы, микросомы, микропоры и т.п.
Кроме того, для доставки соединений можно использовать систему замедленного высвобождения, такую как полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие терапевтическое средство. Известны различные материалы замедленного высвобождения, и они хорошо известны специалистам в данной области.
Схемы местного лечения в соответствии с практическим осуществлением настоящего изобретения включают нанесение композиции непосредственно на кожу, ногти, волосы, когти или копыта на участок нанесения, от одного до нескольких раз в день.
Композиции по настоящему изобретению можно использовать для лечения, облегчения или профилактики состояний или симптомов, связанных с бактериальной инфекцией, акне, воспалением и т.п.
В иллюстративном варианте воплощения фармацевтическая композиция включает простой раствор. В иллюстративном варианте воплощения простой раствор включает полиэфир. В иллюстративном варианте воплощения полиэфир представляет собой полиэтиленгликоль или полипропиленгликоль. В иллюстративном варианте воплощения простой раствор включает спирт. В иллюстративном варианте воплощения спирт представляет собой метанол, этанол, пропанол, изопропанол или бутанол. В иллюстративном варианте воплощения простой раствор включает полиэфир и спирт. Еще в одном иллюстративном варианте воплощения простой раствор включает полипропиленгликоль и этанол. Еще в одном иллюстративном варианте воплощения простой раствор выбран из раствора, состоящего из около 10% полипропиленгликоля и около 90% этанола; около 20% полипропиленгликоля и около 80% этанола; около 30% полипропиленгликоля и около 70% этанола; около 40% полипропиленгликоля и около 60% этанола; около 50% полипропиленгликоля и около 50% этанола; около 60% полипропиленгликоля и около 40% этанола; около 70% полипропиленгликоля и около 30% этанола; около 80% полипропиленгликоля и около 20% этанола; около 90% полипропиленгликоля и около 10% этанола.
В иллюстративном варианте воплощения фармацевтическая композиция представляет собой лак.
V. b) Дополнительные активные вещества
Ниже представлены примеры косметических и фармацевтических средств, которые можно добавить к фармацевтическим композициям для местного применения по настоящему изобретению. Указанные ниже средства представляют собой известные соединения и являются легко доступными коммерческими продуктами.
Противовоспалительные средства включают, но не ограничиваются этим, бисаболол, ментолатум, дапсон, алоэ, гидрокортизон и т.п.
Витамины включают, но не ограничиваются этим, витамин B, витамин E, витамин A, витамин D и т.п., и производные витаминов, такие как тазаротен, кальципотриен, третиноил, адапален и т.п.
Антивозрастные агенты включают, но не ограничиваются этим, ниацинамид, ретинол и ретиноидные производные, AHA, аскорбиновую кислоту, липоевую кислоту, коэнзим Q10, бета-оксикислоты, салициловую кислоту, связующие медь пептиды, диметиламиноэтил (DAEA) и т.п.
Солнечные фильтры и/или противоожоговые средства включают, но не ограничиваются этим, PABA, жожоба, алоэ, падимат-O, метоксициннаматы, проксамин HCl, лидокаин и т.п. Средства для искусственного загара включают, но не ограничиваются этим, дигидроксиацетон (DHA).
Средства для лечения псориаза и/или средства для лечения акне включают, но не ограничиваются этим, салициловую кислоту, бензоилпероксид, каменноугольный деготь, сульфид селена, оксид цинка, пиритион (цинк и/или натрий), тазаротен, кальципотриен, третионин, адапален и т.п.
Средства, эффективные для контроля или модификации кератинизации, включают, без ограничения: третионин, тазаротен и адапален.
Композиции, включающие соединение/активное вещество, описанное в настоящей заявке, как, например, в формуле (I) или формуле (II), и необязательно, по меньшей мере, одно из указанных дополнительных средств, можно вводить местным путем. При основном применении такой путь обеспечивает воздействие и лечебное действие соединений по настоящему изобретению и любого другого активного вещества на кожу, ногти, волосы, когти или копыта. Альтернативно можно также обеспечить системную доставку любого из применяемых местно активных веществ чрескожным путем.
В таких композициях дополнительное косметически или фармацевтически эффективное средство, такое как, например, противовоспалительное средство, витамин, антивозрастной агент, солнечный фильтр и/или средство для лечения акне, обычно представляет собой минорный компонент (от около 0,001% до около 20% масс. или предпочтительно от около 0,01% до около 10% масс.), а остальное количество составляют различные наполнители или носители и технологические добавки, полезные для получения желательной лекарственной формы.
V. c) Испытания
Предпочтительные соединения для использования в композициях местного применения по настоящему изобретению имеют некоторые фармакологические свойства. Такие свойства включают, но не ограничиваются этим, низкую токсичность, низкое связывание с сывороточным белком и желательные периоды полураспада in vitro и in vivo. Для прогнозирования этих желательных фармакологических свойств можно использовать анализы. Анализы, используемые для прогнозирования биодоступности, включают транспорт через клеточные монослои кишечника человека, включающие Caco-2 клеточные монослои. Для прогнозирования связывания с сыворочным белком можно использовать анализы связывания альбумина. Такие анализы описаны в обзоре Oravcova et al. (1996, J. Chromat. B677: 1-27). Период полураспада соединения обратно пропорционален частоте введения соединения. Период полураспада соединений in vitro можно прогнозировать на основании анализов полураспада в микросомах, как описано Kuhnz and Gieschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) volume 26, pages 1120-1127).
50
50
50
50
50
Токсичность и терапевтическую эффективность таких соединений можно определить при помощи стандартных фармацевтических процедур с использованием клеточной культуры или экспериментальных животных, например, для определения LD (доза, являющаяся летальной в 50% случаев) и ED (доза, являющаяся терапевтически эффективной в 50% случаев). Отношение доз, вызывающих токсический и терапевтический эффекты, представляет терапевтический индекс, и оно может быть выражено как соотношение между LD и ED. Соединения, которые демонстрируют высокие терапевтические индексы, являются предпочтительными. Данные анализов клеточных культур и исследований животных можно использовать для определения пределов доз, используемых для человека. Уровни доз таких соединений предпочтительно находятся в пределах циркулирующих концентраций, которые включают ED с низкой токсичностью или с отсутствием токсичности. Уровни дозирования варьируют в этих пределах в зависимости от используемой лекарственной формы и используемого пути введения. Точную композицию, путь введения и дозы определяет лечащий врач с учетом состояния пациента. (См., например Fingl et al., 1975, "Pharmaceutical Basis of Therapeutics", Ch. 1, p. 1).
V. d) Введение
50
Для любого соединения, используемого в способе по настоящему изобретению, терапевтически эффективная доза изначально может быть определена при помощи анализов клеточных культур, раскрытых в настоящей заявке. Например, с использованием животных моделей можно установить дозу для достижения пределов циркулирующих концентраций, включающих EC (эффективная доза для 50% улучшения), определенную в клеточной культуре, т.е. концентрации испытываемого соединения, при которой достигается полумаксимальное ингибирование роста бактериальных клеток. Такую информацию можно использовать для более точного определения полезных доз для человека.
Как правило, соединения, полученные способами и из промежуточных соединений, которые описаны в настоящей заявке, можно вводить в терапевтически или косметически эффективном количестве любым из принятых путей введения для средств, используемых для аналогичных целей. Однако должно быть понятно, что конкретный уровень доз для любого конкретного пациента зависит от различных факторов, включающих активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, путь введения и скорость выведения из организма, комбинацию лекарственных средств, тяжесть конкретного заболевания, подлежащего лечению, и мнение лечащего врача. Лекарственное средство можно вводить от одного или двух раз в день до 3 или 4 раз в день.
2
Дозируемое количество и интервалы дозирования можно скорректировать индивидуально с обеспечением уровней активного вещества в плазме, которые являются достаточными для поддержания эффектов ингибирования роста бактериальных клеток. Обычные дозы для системного введения пациентам находятся в пределах от 0,1 до 1000 мг/день, предпочтительно 1-500 мг/день, более предпочтительно 10-200 мг/день, еще более предпочтительно 100-200 мг/день. Определенные в расчете на площадь поверхности тела пациента, обычные дозы находятся в пределах 50-91 мг/м/день.
Количество соединения в композиции могут варьировать в полном диапазоне, используемом специалистами в данной области. Типично композиция содержит, в массовых процентах (% масс.), от около 0,01-10% масс. лекарственного средства в расчете на общую массу композиции, остальное количество при этом составляют один или несколько подходящих фармацевтических эксципиентов. Предпочтительно соединение присутствует в количестве около 0,1-3,0% масс., более предпочтительно около 1,0% масс.
Настоящее изобретение далее будет проиллюстрировано представленными ниже примерами. Примеры не предназначены для определения или ограничения объема настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
Протонный ЯМР определяли с использованием спектрометра Varian AS 300, а химические сдвиги представляли как δ (м.д.) в области ниже тетраметилсилана. Масс-спектры определяли с использованием Micromass Quattro II.
ПРИМЕР 1
Получение соединения 3 из 1
1.1 Восстановление карбоновой кислоты
3
3
К раствору соединения 1 (23,3 ммоль) в безводном ТГФ (70 мл) в атмосфере азота добавляли по каплям раствор BH в ТГФ (1,0 M, 55 мл, 55 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь снова охлаждали при помощи ледяной бани и добавляли по каплям MeOH (20 мл) для разложения избытка BH. Полученную смесь перемешивали до полного прекращения выделения пузырьков и затем добавляли 10% раствор NaOH (10 мл). Смесь концентрировали, и остаток смешивали с водой (200 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc. Остаток после концентрирования на роторном испарителе очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 20,7 ммоль соединения 3.
1.2 Результаты
Иллюстративные соединения структуры 3, полученные описанным выше способом, представлены ниже.
1.2.a 2-Бром-5-хлорбензиловый спирт
1
6
H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d): δ 7,57 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,50-7,49 (м, 1H), 7,28-7,24 (м, 1H), 5,59 (т, J=6,0 Гц, 1H) и 4,46 (д, J=6,0 Гц, 2H) м.д.
1.2.b 2-Бром-5-метоксибензиловый спирт
1
6
1
2
H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d): δ 7,42 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,09 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=3 Гц, J=3 Гц, 1H), 5,43 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,44 (д, J=5,1Гц, 2H), 3,76 (c, 3H).
ПРИМЕР 2
Получение соединения 3 из 2
2.1. Восстановление альдегида
К раствору соединения 2 (Z = H, 10,7 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли борогидрид натрия (5,40 моль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 9,9 ммоль соединения 3.
2.2 Результаты
Иллюстративные соединения структуры 3, полученные описанным выше способом, представлены ниже.
2.2.а 2-Бром-5-(4-цианофенокси)бензиловый спирт
1
3
H-ЯМР (300 MГц, CDCl) δ (м.д.) 2,00 (ушир.с, 1H), 4,75 (c, 2H), 6,88 (дд, J=8,5, 2,9 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,26 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,8 Гц, 2H).
2.2.b 2-Бром-4-(4-цианофенокси)бензиловый спирт
1
6
H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d): δ 7,83 (д, 2H), 7,58 (д, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,18 (дд, 1H), 7,11 (д, 2H), 5,48 (т, 1H) и 4,50 (д, 2H) м.д.
2.2.c 5-(4-Цианофенокси)-1-инданол
1
6
Т.пл. 50-53°C. MC (ESI+): m/z = 252 (M+1). ВЭЖХ: чистота 99,7% при 254 нм и 99,0% при 220 нм. H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d): δ 7,80 (д, 2H), 7,37 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,98-6,93 (м, 2H), 5,27 (д, 1H), 5,03 (кв, 1H), 2,95-2,85 (м, 1H), 2,75-2,64 (м, 1H), 2,39-2,29 (м, 1H) и 1,85-1,74 (м, 1H) м.д.
2.2.d 2-Бром-5-(трет-бутилдиметилсилокси)бензиловый спирт
1
3
H-ЯМР (300 MГц, CDCl) δ (м.д.) 0,20 (c, 6H), 0,98 (c, 9H), 4,67 (ушир.с, 1H), 6,65 (дд, J=8,2, 2,6 Гц, 1H), 6,98 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,8 Гц, 1H).
Дополнительные примеры соединений, которые могут быть получены этим способом, включают 2-бром-4-(3-цианофенокси)бензиловый спирт; 2-бром-4-(4-хлорфенокси)бензиловый спирт; 2-бром-4-феноксибензиловый спирт; 2-бром-5-(3,4-дицианофенокси)бензиловый спирт; 2-(2-бром-5-фторфенил)этиловый спирт; 2-бром-5-фторбензиловый спирт и 1-бром-2-нафталинметанол.
ПРИМЕР 3
Получение соединения 4 из 3
3.1 Защитное алкилирование
2
2
3
Соединение 3 (20,7 ммоль) растворяли в CHCl (150 мл) и охлаждали до 0°C при помощи ледяной бани. К этому раствору в атмосфере азота добавляли последовательно N,N-диизопропилэтиламин (5,4 мл, 31,02 ммоль, 1,5 экв.) и хлорметилметиловый эфир (2 мл, 25,85 ммоль, 1,25 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и промывали насыщенным водным раствором NaHCOи затем насыщенным водным раствором NaCl. Остаток после концентрирования на роторном испарителе очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 17,6 ммоль соединения 4.
3.2 Результаты
Иллюстративные соединения структуры 4, полученные описанным выше способом, представлены ниже.
3.2.a 2-Бром-5-хлор-1-(метоксиметоксиметил)бензол
1
6
H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d): δ 7,63 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=2,4 и 0,6 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=8,4 и 2,4 Гц, 1H), 4,71 (c, 2H), 4,53 (c, 2H) и 3,30 (c, 3H) м.д.
3.2.b 2-Бром-5-фтор-1-[1-(метоксиметокси)этил]бензол
1
3
H-ЯМР (300,058 MГц, CDCl) δ м.д. 1,43 (д, J=6,5 Гц, 3H), 3,38 (c, 3H), 4,55 (д, J=6,5 Гц, 1H), 4,63 (д, J=6,5 Гц, 1H), 5,07 (кв, J=6,5 Гц, 1H), 6,85 (м, 1H), 7,25 (дд, J=9,7, 2,6 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=8,8, 5,3 Гц, 1H).
3.2.c 2-Бром-5-фтор-1-[2-(метоксиметокси) этил)]бензол
1
3
H-ЯМР (300,058 MГц, CDCl) δ м.д. 3,04 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,31 (c, 3H), 3,77 (т, J=6,7 Гц, 2H), 4,62 (c, 2H), 6,82 (тд, J=8,2, 3,2 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=9,4, 2,9 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=8,8, 5,3 Гц, 1H).
3.2.d 2-Бром-4,5-дифтор-1-(метоксиметоксиметил)бензол
1
3
H-ЯМР (300,058 MГц, CDCl) δ м.д. 3,42 (c, 3H), 4,57 (д, J=1,2 Гц, 2H), 4,76 (c, 2H), 7,3-7,5 (м, 2H).
3.2.e 2-Бром-5-циано-1-(метоксиметоксиметил)бензол
1
3
H-ЯМР (300,058 MГц, CDCl) δ м.д. 3,43 (c, 3H), 4,65 (c, 2H), 4,80 (c, 2H), 7,43 (дд, J=8,2, 4,1 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,82 (д, J=4,1 Гц, 1H).
3.2.f 2-Бром-5-метокси-1-(метоксиметоксиметил)бензол
1
6
1
2
1
2
H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d): δ 7,48 (дд, J=1,2 Гц, J=1,2 Гц, 1H), 7,05 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,83 (дд, J=3 Гц, J=3 Гц, 1H), 4,69 (д, J=1,2 Гц, 2H), 4,5 (c, 2H), 3,74 (д, J=1,5 Гц, 3H), 3,32 (д, J=2,1 Гц, 3H) м.д.
3.2.g 1-Бензил-1-(2-бромфенил)-1-(метоксиметокси)этан
1
6
H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d): δ 7,70-7,67 (м, 1H), 7,25-7,09 (м, 6H), 6,96-6,93 (м, 2H), 4,61 (д, 1H), 4,48 (д, 1H), 3,36-3,26 (м, 2H), 3,22 (c, 3H) и 1,63 (c, 3H) м.д.
3.2.h 2-Бром-6-фтор-1-(метоксиметоксиметил)бензол
1
3
H-ЯМР (300 MГц, CDCl) δ (м.д.) 3,43 (c, 3H), 4,74 (c, 2H), 4,76 (д, J=2,1 Гц, 2H), 7,05 (т, J=9,1 Гц, 1H), 7,18 (тд, J=8,2, 5,9 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,2 Гц, 1H).
3.2.i 2-Бром-4-(4-цианофенокси)-1-(метоксиметоксиметил)бензол
1
6
H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d): δ 7,84 (д, 2H), 7,56 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,19-7,12 (м, 3H), 4,69 (c, 2H), 4,56 (c, 2H) и 3,31 (c, 3H) м.д.
3.2j 2-Бром-5-(трет-бутилдиметилсилокси)-1-(метоксиметоксиметил)бензол
1
3
H-ЯМР (300 MГц, CDCl) δ (м.д.) 0,19 (c, 6H), 0,98 (c, 9H), 3,43 (c, 3H), 4,59 (c, 2H), 4,75 (c, 2H), 6,64 (дд, J=8,5, 2,9 Гц, 1H), 6,98 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,36 (д,,7=8,5 Гц, 1H).
3.2.k 2-Бром-5-(2-цианофенокси)-1-(метоксиметоксиметил)бензол
1
3
H-ЯМР (300 MГц, CDCl) δ (м.д.) 3,41 (c, 3H), 4,64 (c, 2H), 4,76 (c, 2H), 6,8-6,9 (м, 2H), 7,16 (тд, J=7,6, 0,9 Гц, 1H), 7,28 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,49 (ддд, J=8,8, 7,6, 1,8 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=7,9, 1,8 Гц, 1H).
3.2.l 2-Бром-5-фенокси-1-(метоксиметоксиметил)бензол
1
3
H-ЯМР (300 MГц, CDCl) δ (м.д.) 3,40 (c, 3H), 4,62 (c, 2H), 4,74 (c, 2H), 6,80 (дд, J=8,8, 2,9 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,12 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,19 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,35 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,5 Гц, 1H).
Дополнительные примеры соединений, которые могут быть получены этим способом, включают 2-бром-1-(метоксиметоксиметил)бензол; 2-бром-5-метил-1-(метоксиметоксиметил)бензол; 2-бром-5-(метоксиметоксиметил)-1-(метоксиметоксиметил)бензол; 2-бром-5-фтор-1-(метоксиметоксиметил)бензол; l-бром-2-(метоксиметоксиметил)нафталин; 2-бром-4-фтор-1-(метоксиметоксиметил)бензол; 2-фенил-1-(2-бромфенил)-1-(метоксиметокси)этан; 2-бром-5-(4-цианофенокси)-1-(метоксиметоксиметил)бензол; 2-бром-4-(3-цианофенокси)-1-(метоксиметоксиметил)бензол; 2-бром-4-(4-хлорфенокси)-1-(метоксиметоксиметил)бензол; 2-бром-4-фенокси-1-(метоксиметоксиметил)бензол; 2-бром-5-(3,4-дицианофенокси)-1-(метоксиметоксиметил)бензол.
ПРИМЕР 4
Получение соединения I из 4 через 5
4.1 Металлирование и боронилирование
3
К раствору соединения 4 (17,3 ммоль) в безводном ТГФ (80 мл) при -78°C в атмосфере азота добавляли по каплям трет-BuLi или н-BuLi (11,7 мл), и раствор становился коричневым. Затем B(OMe) (1,93 мл, 17,3 ммоль) впрыскивали одной порцией и охлаждающую баню удаляли. Смесь постепенно нагревали при перемешивании в течение 30 минут и затем перемешивали на водяной бане в течение 2 часов. После добавления 6н раствора HCl (6 мл) смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, и имел место примерно 50% гидролиз согласно данным ТСХ анализа. Раствор концентрировали на роторном испарителе, и остаток растворяли в MeOH (50 мл) и 6н растворе HCl (4 мл). Раствор кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа, и гидролиз завершался согласно данным ТСХ анализа. В результате концентрирования на роторном испарителе получали остаток, который растворяли в EtOAc, промывали водой, сушили и затем упаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением твердого вещества с чистотой 80%. Это твердое вещество дополнительно очищали путем промывки гексаном с получением 7,2 ммоль соединения I.
4.2 Результаты
Аналитические данные для иллюстративных соединений структуры I представлены ниже.
4.2.a 5-Хлор-1,3-дигидро-l-гидрокси-2',1-бензоксаборол (C1)
1
6
Т.пл. 142-150°C. MС (ESI): m/z = 169 (M+1, положительн.) и 167 (M-1, отрицательн.). ВЭЖХ (220 нм): чистота 99%. H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d): δ 9,30 (c, 1H), 7,71 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,49 (c, 1H), 7,38 (д, J=7,8 Гц, 1H) и 4,96 (c, 2H) м.д.
4.2.b 1,3-Дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C2)
1
6
Т.пл. 83-86°C. MС (ESI): m/z = 135 (M+1, положительн.) и 133 (M-1, отрицательн.). ВЭЖХ (220 нм): чистота 95,4%. H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d): δ 9,14 (c, 1H), 7,71 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,45 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,38 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,32 (т, J=7,1 Гц, 1H) и 4,97 (c, 2H) м.д.
4.2.c 5-Фтор-1,3-дигидро-1-гидрокси-3-метил-2,1-бензоксаборол (C3)
1
6
H-ЯМР (300 MГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,37 (д, J=6,4 Гц, 3H), 5,17 (кв, J=6,4 Гц, 1 H), 7,14 (м, 1H), 7,25 (дд, J=9,7, 2,3 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=8,2, 5,9 Гц, 1H), 9,14 (c, 1H).
4.2.d 6-Фтор-1-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2,1-бензоксаборин (C4)
1
6
H-ЯМР (300 MГц, ДМСО-d) δ м.д. 2,86 (т, J=5,9 Гц, 2H), 4,04 (т, J=5,9 Гц, 2H), 7,0-7,1 (м, 2H), 7,69 (дд, J=8,2, 7,2 Гц, 1H), 8,47 (c, 1H).
4.2.e 5,6-Дифтор-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C5)
1
6
H-ЯМР (300 MГц, ДМСО-d) δ м.д. 4,94 (c, 2H), 7,50 (дд, J=10,7, 6,8 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=9,7, 8,2 Гц, 1H), 9,34 (c, 1H).
4.2.f 5-Циано-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C6)
1
6
H-ЯМР (300 MГц, ДМСО-d) δ м.д. 5,03 (c, 2H), 7,76 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,90 (c, 1H), 9,53 (c, 1H).
4.2.g 1,3-Дигидро-1-гидрокси-5-метокси-2,1-бензоксаборол (C7)
1
6
Т.пл. 102-104°C. MС ESI: m/z = 165,3 (M+1) и 162,9 (M-1). H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d): δ 8,95 (c, 1H), 7,60 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,94 (c, 1H), 6,88 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,91 (c, 2H), 3,77 (c, 3H) м.д.
4.2.h 1,3-Дигидро-1-гидрокси-5-метил-2,1-бензоксаборол (C8)
1
6
Т.пл. 124-128°C. MС ESI: m/z = 148,9 (M+1) и 146,9 (M-1). H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d): δ 9,05 (c, 1H), 7,58 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,18 (c, 1H), 7,13 (д, J=7,2 Гц, 2H), 4,91 (c, 2H), 2,33 (c, 3H) м.д.
4.2.i 1,3-Дигидро-1-гидрокси-5-гидроксиметил-2,1-бензоксаборол (C9)
1
6
MС: m/z = 163 (M-1, ESI-). H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d): δ 9,08 (c, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,33 (c, 1H), 7,27 (д, 1H), 5,23 (т, 1H), 4,96 (c, 2H), 4,53 (д, 2H) м.д.
4.2.j 1,3-Дигидро-5-фтор-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C10)
1
6
1
2
Т.пл. 110-114°C. MC ESI: m/z = 150,9 (M-1). H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d): δ 9,20 (c, 1H), 7,73 (дд, J=6 Гц, J=6 Гц, 1H), 7,21 (м, 1H), 7,14 (м, 1H), 4,95 (c, 2H) м.д.
4.2.k 1,3-Дигидро-2-окса-1-циклопента[ά]нафталин (C11)
1
6
1
2
Т.пл. 139-143°C. MC ESI: m/z = 184,9 (M+1). Н ЯМР (300 MГц, ДМСО-d): δ 9,21 (c, 1H), 8,28 (дд, J=6,9 Гц, J=0,6 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,95 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,59-7,47 (м, 3H), 5,09 (c, 2H) м.д.
4.2.l 7-Гидрокси-2,1-оксаборолано[5,4-c]пиридин (C12)
1
-
6
6
6
2
H-ЯМР (300 MГц, ДМСО-d): δ м.д. 5,00 (c, 2H), 7,45 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,57 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,91 (c, 1H), 9,57 (c, 1H). ESI-MC m/z 134 (М-H), CHBNO=135.
4.2.m 1,3-Дигидро-6-фтор-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C13)
1
6
Т.пл. 110-117,5°C. MС (ESI): m/z = 151 (M-1, отрицательн.). ВЭЖХ (220 нм): чистота 100%. H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d): δ 9,29 (c, 1H), 7,46-7,41 (м, 2H), 7,29 (тд, 1H) и 4,95 (c, 2H) м.д.
4.2.n 3-Бензил-1,3-дигидро-1-гидрокси-3-метил-2,1-бензоксаборол (C14)
1
6
MС (ESI): m/z = 239 (M+1, положительн.). ВЭЖХ: чистота 99,5% при 220 нм и 95,9% при 254 нм. H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d): δ 8,89 (c, 1H), 7,49-7,40 (м, 3H), 7,25-7,19 (м, 1H), 7,09-7,05 (м, 3H), 6,96-6,94 (м, 2H), 3,10 (д, 1H), 3,00 (д, 1H) и 1,44 (c, 3H) м.д.
4.2.o 3-Бензил-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C15)
1
6
MС (ESI+): m/z = 225 (M+1). ВЭЖХ: чистота 93,4% при 220 нм. H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d): δ 9,08 (c, 1H), 7,63 (дд, 1H), 7,43 (т, 1H), 7,35-7,14 (м, 7H), 5,38 (дд, 1H), 3,21 (дд, 1H) и 2,77 (дд, 1H) м.д.
4.2.p 1,3-Дигидро-4-фтор-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C16)
1
6
H-ЯМР (300 MГц, ДМСО-d) δ (м.д.) 5,06 (с, 2H), 7,26 (ддд, J=9,7, 7,9, 0,6 Гц, 1H), 7,40 (тд, J=8,2, 4,7 Гц, 1H), 7,55 (д, J=7,0 Гц, 1H), 9,41 (c, 1H).
4.2.q 5-(4-Цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C17)
1
6
H-ЯМР (300 MГц, ДМСО-d) δ м.д. 4,95 (c, 2H), 7,08 (дд, J=7,9, 2,1 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,15 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,78 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,85 (д, J=9,1 Гц, 2H), 9,22 (c, 1H).
4.2.r 6-(4-Цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C18)
1
6
Т.пл. l48-151°C. MС: m/z = 252 (M+1) (ESI+) и m/z = 250 (М-1) (ESI-). ВЭЖХ: чистота 100% при 254 нм и 98,7% при 220 нм. H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d): δ 9,26 (c, 1H), 7,82 (д, 2H), 7,50 (д, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,26 (дд, 1H), 7,08 (д, 2H) и 4,99 (c, 2H) м.д.
4.2.s 6-(3-Цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C19)
1
6
Т.пл. 146-149°C. MС: m/z = 252 (M+1) (ESI+) и m/z = 250 (М-1) (ESI-). ВЭЖХ: чистота 100% при 254 нм и 97,9% при 220 нм. Н ЯМР (300 MГц, ДМСО-d): δ 9,21 (c, 1H), 7,60-7,54 (м, 2H), 7,50-7,45 (м, 2H), 7,34-7,30 (м, 2H), 7,23 (дд, 1H) и 4,98 (c, 2H) м.д.
4.2.t 6-(4-Хлорфенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C20)
1
6
Т.пл.119-130°C. MС: m/z = 261 (M+1) (ESI+) и m/z = 259 (M-1) (ESI-). ВЭЖХ: чистота 100% при 254 нм и 98,9% при 220 нм. H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d): δ 9,18 (c, 1H), 7,45-7,41 (м, 3H), 7,29 (д, 1H), 7,19 (дд, 1H), 7,01 (д, 2H) и 4,96 (c, 2H) м.д.
4.2.u 6-Фенокси-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C21)
1
6
Т.пл.95-99°C. MС: m/z = 227 (M+1) (ESI+) и m/z = 225 (М-1) (ESI-). ВЭЖХ: чистота 100% при 254 нм и 98,4% при 220 нм. H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d): δ 9,17 (c, 1H), 7,43-7,35 (м, 3H), 7,28 (c, 1H), 7,19-7,09 (м, 2H), 6,99 (д, 2H) и 4,96 (c, 2H) м.д.
4.2.v 5-(4-Цианобензилокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C22)
1
6
H-ЯМР (300 MГц, ДМСО-d) δ (м.д.) 4,90 (c, 2H), 5,25 (c, 2H), 6,98 (дд, J=7,9, 2,1 Гц, 1H), 7,03 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,62 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,86 (д, J=8,5 Гц, 1H), 9,01 (c, 1H).
4.2.w 5-(2-Цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C23)
1
6
H-ЯМР (300 MГц, ДМСО-d) δ (м.д.) 4,95 (c, 2H), 7,0-7,2 (м, 3H), 7,32 (тд,J=7,6, 1,2 Гц, 1H), 7,68 (ддд, J=9,1, 7,6, 1,8 Гц, 1H), 7,77 (д,J=7,9 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=7,9, 1,8 Гц, 1H).
4.2.x 5-Фенокси-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C24)
1
6
H-ЯМР (300 MГц, ДМСО-d) δ (м.д.) 4,91 (c, 2H), 6,94 (c, 1H), 6,96 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,05 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,17 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,41 (т, J=7,3 Гц, 2H), 7,70 (д, J=8,5 Гц, 1H), 9,11 (c, 1H).
4.2.y 5-[4-(N,N-Диэтилкарбамоил)фенокси]-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C25)
1
6
H-ЯМР (300 MГц, ДМСО-d) δ (м.д.) 1,08 (ушир.с, 6H), 3,1-3,5 (м, 4H), 4,93 (c, 2H), 7,0-7,1 (м, 4H), 7,37 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,73 (д, J=7,9 Гц, 1H), 9,15 (c, 1H).
4.2.z 1,3-Дигидро-1-гидрокси-5-[4-(морфолинoкарбонил)-фенокси]-2,1-бензоксаборол (C26)
1
6
H-ЯМР (300 MГц, ДМСО-d) δ (м.д.) 3,3-3,7 (м, 8H), 4,93 (c, 2H), 7,0-7,1 (м, 4H), 7,44 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,73 (д, J=7,9 Гц, 1H), 9,16 (c, 1H).
4.2.aa 5-(3,4-Дицианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C27)
1
6
H-ЯМР (300 MГц, ДМСО-d) δ (м.д.) 4,97 (c, 2H), 7,13 (дд, J=7,9, 2,1 Гц, 1H), 7,21 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,82 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,11 (д, J=8,5 Гц, 1H), 9,26 (c, 1H).
4.2.ab 6-Фенилтио-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C28)
1
6
Т.пл. 121-124°C. MС: m/z = 243 (M+1) (ESI+) и m/z = 241 (M-1) (ESI-). ВЭЖХ: чистота 99,6% при 254 нм и 99,6% при 220 нм. H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d): δ 9,25 (c, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,48 (дд, 1H), 7,43 (дд, 1H), 7,37-7,31 (м, 2H), 7,29-7,23 (м, 3H) и 4,98 (c, 2H) м.д.
4.2.ac 6-(4-Трифторметоксифенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C29)
1
6
Т.пл. 97-101°C. MС: m/z = 311 (M+1) (ESI+) и m/z = 309 (М-1) (ESI-). ВЭЖХ: чистота 100% при 254 нм и 100% при 220 нм. H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d): δ 9,20 (c, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,33 (д, 1H), 7,21 (дд, 1H), 7,08 (д, 2H) и 4,97 (c, 2H) м.д.
4.2.ad 5-(N-Метил-N-фенилсульфониламино)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C30)
1
6
Т.пл. 85-95°C. MС: m/z = 304 (M+1) (ESI+) и m/z = 302 (М-1) (ESI-). ВЭЖХ: чистота 96,6% при 254 нм и 89,8% при 220 нм. H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d): δ 9,23 (c, 1H), 7,72-7,63 (м, 2H), 7,56 (т, 2H), 7,50 (д, 2H), 7,16 (c, 1H), 7,03 (д, 1H), 4,91 (c, 2H) и 3,14 (c, 3H) м.д.
4.2.ae 6-(4-Метоксифенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C31)
1
6
Т.пл. l26-129°C. MС: m/z = 257 (M+1) (ESI+) и m/z = 255 (M-1) (ESI-). ВЭЖХ: чистота 98,4% при 254 нм и 98,4% при 220 нм. H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d): δ 9,14 (c, 1H), 7,36 (д, 1H), 7,19 (c, 1H), 7,12 (д, 1H), 6,98 (д, 2H), 6,95 (д, 2H), 4,93 (c, 2H) и 3,73 (c, 3H) м.д.
4.2.af 6-(4-Метоксифенилтио)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C32)
1
6
Т.пл. 95-100°C. MС: m/z = 272 (M+), 273 (M+1) (ESI+) и m/z = 271 (M-1) (ESI-). ВЭЖХ: чистота 100% при 254 нм и 99,2% при 220 нм. H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d): δ 9,20 (c, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,39-7,28 (м, 4H), 6,98 (д, 2H), 4,93 (c, 2H) и 3,76 (c,3H) м.д.
4.2.ag 6-(4-Метоксифенилсульфонил)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C33)
1
6
Т.пл. 180-192°C. MС: m/z = 305 (M+1) (ESI+) и m/z = 303 (M-1) (ESI-). ВЭЖХ: чистота 96,8% при 254 нм и 95,5% при 220 нм. H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d): δ 9,46 (c, 1H), 8,28 (c, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,85 (д, 2H), 7,61 (д, 1H), 7,11 (д, 2H), 5,02 (c, 2H) и 3,80 (c, 3H) м.д.
4.2.ah 6-(4-Метоксифенилсульфинил)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C34)
1
6
H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d): δ 9,37 (c, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,71 (дд, 1H), 7,59 (д, 2H), 7,53 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 5,00 (c, 2H) и 3,76 (c, 3H) м.д.
4,2.ai 5-Трифторметил-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C35)
1
6
Т.пл. 1l3-118°C. MС: m/z = 203 (M+ 1) (ESI+) и m/z = 201 (M-1) (ESI-). ВЭЖХ: чистота 100% при 254 нм и 100% при 220 нм. H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d): δ 9,48 (c, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,78 (c, 1H), 7,67 (д, 1H) и 5,06 (c, 2H) м.д.
4,2.aj 4-(4-Цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C36)
Информацию о реакции сочетания между 4-фторбензонитрилом и замещенным фенолом для получения исходного вещества 2 см. в Igarashi, S.; et al. Chemical & Pharmaceutical Bulletin (2000), 48(11), 1689-1697.
1
6
H-ЯМР (300 MГц, ДМСО-d) (м.д.) 4,84 (c, 2H), 7,08 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,18 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,45 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,63 (д,J=7,3 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,5 Гц, 2H).
7-(4-Цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C100)
Информацию о реакции сочетания между 4-фторбензонитрилом и замещенным фенолом для получения исходного вещества 2 см. в Igarashi, S.; et al. Chemical & Pharmaceutical Bulletin (2000), 48(11), 1689-1697.
1
6
H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d) δ (м.д.) 5,02 (c, 2H), 6,97 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,30 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,56 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,5 Гц, 2H).
4.2.ak 5-(3-Цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C37)
Информацию о реакции сочетания между 3-фторбензонитрилом и замещенным фенолом для получения исходного вещества 2 см. в Li, F. et al., Organic Letters (2003), 5(12), 2169-2171.
1
6
H-ЯМР (300 MГц, ДМСО-d) (м.д.) 4,93 (c, 2H), 7,0-7,1 (м, 2H), 7,3-7,4 (м, 1H), 7,5-7,7 (м, 3H), 7,75 (д, J=8,2 Гц, 1H).
4.2.al 5-(4-Карбоксифенокси)-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C38)
К раствору 5-(4-цианофенокси)-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола, полученного в C17 (430 мг, 1,71 ммоль), в этаноле (10 мл) добавляли 6 моль/л гидроксида натрия (2 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Добавляли хлористоводородную кислоту (6 моль/л, 3 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат) с последующим растиранием в порошок с диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, 8%).
1
6
H-ЯМР (300 MГц, ДМСО-d) δ (м.д.) 4,94 (c, 2H), 7,0-7,1 (м, 4H), 7,76 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8,8 Гц, 2H), 9,19 (c, 1H), 12,8 (ушир.c, 1H).
4.2.am 1-Гидрокси-5-[4-(тетразол-1-ил)фенокси]-2,1-бензоксаборол (C39)
Смесь 5-(4-цианофенокси)-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола (200 мг, 0,797 ммоль), азида натрия (103 мг, 1,59 ммоль) и хлорида аммония (85 мг, 1,6 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 80°C в течение двух дней. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат) с последующим растиранием в порошок с этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (55 мг, 23%).
1
6
H-ЯМР (300 MГц, ДМСО-d) δ (м.д.) 4,95 (c, 2H), 7,0-7,1 (м, 2H), 7,23 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,76 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,5 Гц, 2H), 9,18 (ушир.c, 1H).
ПРИМЕР 5
Получение соединения I из 2 через 6
5.1 Каталитическое боронилирование, восстановление и циклизация
2
Смесь соединения 2 (10,0 ммоль), бис(пинаколато)дибора (2,79 г, 11,0 ммоль), PdCl(dppf) (250 мг, 3 моль %) и ацетата калия (2,94 г, 30,0 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в тетрагидрофуране (80 мл), затем добавляли периодат натрия (5,56 г, 26,0 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут добавляли 2н раствор HCl (10 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток обрабатывали простым эфиром с получением 6,3 ммоль соответствующей бороновой кислоты. К раствору полученной бороновой кислоты (0,595 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли борогидрид натрия (11 мг, 0,30 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 0,217 ммоль соединения I.
5.2 Результаты
Аналитические данные для иллюстративных соединений структуры I представлены ниже.
5.2.а 1,3-Дигидро-5-фтор-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C10)
Аналитические данные для этого соединения представлены в 4.2.j.
ПРИМЕР 6
Получение соединения I из 3
6.1 Боронилирование и циклизация в одном реакционном сосуде
К раствору соединения 3 (4,88 ммоль) и триизопропилбората (1,35 мл, 5,86 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли н-бутиллитий (1,6 моль/л в гексане; 6,7 мл, 10,7 ммоль) по каплям в течение 15 минут при -78°C в атмосфере азота, и смесь перемешивали в течение 2 часов, давая ей при этом нагреться до комнатной температуры. Реакцию гасили 2н раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и обрабатывали пентаном с получением 0,41 ммоль соединения I.
6.2 Результаты
Аналитические данные для иллюстративных соединений структуры I представлены ниже.
6.2.а 1,3-Дигидро-5-фтор-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C10)
Аналитические данные для этого соединения представлены в 4.2.j.
ПРИМЕР 7
Получение соединения I из 3
7.1 Боронилирование и циклизация в одном реакционном сосуде с дистилляцией
К раствору соединения 3 (4,88 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли триизопропилборат (2,2 мл, 9,8 ммоль), и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Растворитель, образовавшийся изопропиловый спирт и избыток триизопропилбората удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и охлаждали до -78°C. Добавляли по каплям н-бутиллитий (3,2 мл, 5,1 ммоль) в течение 10 минут, и смесь перемешивали в течение 1 часа, давая ей при этом нагреться до комнатной температуры. Реакцию гасили 2н раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 1,54 ммоль соединения I.
7.2 Результаты
Аналитические данные для иллюстративных соединений структуры I представлены ниже.
72.a 1,3-Дигидро-5-фтор-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C10)
Аналитические данные для этого соединения представлены в 4.2.j.
ПРИМЕР 8
Получение соединения 8 из 7
8.1 Бромирование
К раствору соединения 7 (49,5 ммоль) в тетрахлориде углерода (200 мл) добавляли N-бромсукцинимид (8,81 г, 49,5 ммоль) и N,N-азоизобутилoнитрил (414 мг, 5 моль%), и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного метил-бромированного промежуточного соединения 8.
ПРИМЕР 9
Получение соединения 3 из 8
9.1 Гидроксилирование
К неочищенному соединению 8 (49,5 ммоль) добавляли диметилформамид (150 мл) и ацетат натрия (20,5 г, 250 ммоль), и смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. Добавляли воду и смесь экстрагировали простым эфиром. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли метанол (150 мл) и 1н раствор гидроксида натрия (50 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали до около трети ее объема при пониженном давлении. Добавляли воду и хлористоводородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с последующим растиранием в порошок с дихлорметаном с получением 21,8 ммоль соединения 3.
9.2 Результаты
Иллюстративные соединения структуры 3, полученные описанным выше способом, представлены ниже.
9.2.a 2-Бром-5-цианобензиловый спирт
1
6
H-ЯМР (300 MГц, ДМСО-d) δ м.д. 4,51 (д, J=5,9 Гц, 2H), 5,67 (т, J=5,6 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 7,80 (c, J=8,2 Гц, 1H), 7,83 (д, J=2,0 Гц, 1H).
Дополнительные примеры соединений, которые могут быть получены этим способом, включают 2-бром-5-(4-цианофенокси)бензиловый спирт.
ПРИМЕР 10
Получение соединения 9 из 2
10.1 Реакция
Смесь соединения 2 (20,0 ммоль), (метоксиметил)трифенилфосфонийхлорида (8,49 г, 24,0 ммоль) и трет-бутоксида калия (2,83 г, 24,0 моль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили 6н раствором HCl, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой (×2) и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли тетрагидрофуран (60 мл) и 6н раствор HCl, и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8 часов. Добавляли воду и смесь экстрагировали простым эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 16,6 ммоль соединения 9.
ПРИМЕР 11
Способ получения стадии 13
11.1 Реакция
1
Раствор соединения I в подходящем спиртовом растворителе (R-OH) кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота и затем подвергали дистилляции для удаления спирта с получением соответствующего сложного эфира.
ПРИМЕР 12
Получение соединения Ib из Ia
12.1 Реакция
К раствору соединения Ia в толуоле добавляли аминоспирт, и осажденное твердое вещество собирали с получением соединения Ib.
12.2 Результаты
(500 мг, 3,3 ммоль) растворяли в толуоле (37 мл) при 80°C и добавляли этаноламин (0,20 мл, 3,3 ммоль). Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем на ледяной бане и фильтровали с получением C38 в виде белого порошка (600,5 мг, 94%).
12.2a (C38)
1
6
H-ЯМР (300 MГц, ДМСО-d) δ (м.д.) 2,88 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,75 (т, J=6,3 Гц, 2H), 4,66 (c, 2H), 5,77 (ушир., 2H), 6,85-6,91 (м, 2H), 7,31 (тд, J=7,2, 1,2 Гц, 1H).
ПРИМЕР 13
5-(4-Карбоксифенокси)-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол
К раствору 5-(4-цианофенокси)-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола, полученного в C17 (430 мг, 1,71 ммоль), в этаноле (10 мл) добавляли 6 моль/л гидроксида натрия (2 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Добавляли хлористоводородную кислоту (6 моль/л, 3 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат) с последующим растиранием в порошок с диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, 8%).
1
6
H-ЯМР (300 MГц, ДМСО-d) δ (м.д.) 4,94 (c, 2H), 7,0-7,1 (м, 4H), 7,76 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8,8 Гц, 2H), 9,19 (c, 1H), 12,8 (ушир.c, 1H).
ПРИМЕР 14
1-Гидрокси-5-[4-(тетразол-1-ил)фенокси]-2,1-бензоксаборол
Смесь 5-(4-цианофенокси)-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола (200 мг, 0,797 ммоль), азида натрия (103 мг, 1,59 ммоль) и хлорида аммония (85 мг, 1,6 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 80°C в течение двух дней. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат) с последующим растиранием в порошок с этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (55 мг, 23%).
1
6
H-ЯМР (300 MГц, ДМСО-d) δ (м.д.) 4,95 (c, 2H), 7,0-7,1 (м, 2H), 7,23 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,76 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,5 Гц, 2H), 9,18 (ушир.c, 1H).
ПРИМЕР 15
4-(4-Цианофенокси)фенилбороновая кислота (C97)
(a) (4-Цианофенил)(4-бромфениловый)эфир
В атмосфере азота смесь 4-фторбензонитрила (7,35 г, 60,68 ммоль), 4-бромфенола (10 г, 57,8 ммоль) и карбоната калия (12 г, 1,5 экв.) в ДМФА (100 мл) перемешивали при 100°C в течение 16 часов и затем фильтровали. После концентрирования на роторном испарителе остаток растворяли в этилацетате и промывали раствором 1н NaOH для удаления непрореагировавшего фенола. Органический раствор сушили и пропускали через короткую колонку с силикагелем для удаления цветного окрашивания и минорных фенольных примесей. Упаривание раствора давало (4-цианофенил)(4-бромфениловый)эфир (13,82 г, выход 87,2%) в виде белого твердого вещества.
1
6
H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d): δ 7,83 (д, 2H), 7,63 (д, 2H), 7,13 (д, 2H) и 7,10 (д, 2H) м.д.
(b) 4-(4-Цианофенокси)фенилбороновая кислота
Для синтеза 4-(4-цианофенокси)фенилбороновой кислоты использовали процедуру, описанную в примере 2d, с использованием (4-цианофенил)(4-бромфенилового)эфира в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.
1
6
2
Т.пл. l94-198°C. MС: m/z = 239 (M+), 240 (M+1) (ESI+) и m/z = 238 (M-1) (ESI-). ВЭЖХ: чистота 95,3% при 254 нм и 92,1% при 220 нм. H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d + DO): δ 7,83-7,76 (м, 4H), 7,07 (д, 2H) и 7,04 (д, 2H) м.д.
ПРИМЕР 16
3-(4-Цианофенокси)фенилбороновая кислота (C98)
Следуя процедурам, описанным для синтеза соединения C21, указанное в заголовке соединение получали, исходя из (4-цианофенил)(3-бромфенилового)эфира, который был получен с использованием 3-бромфенола и 4-фторбензонитрила в качестве исходных веществ. Продукт получали в виде белого твердого вещества.
1
6
2
Т.пл. 153-162°C. MС: m/z = 239 (M+), 240 (M+1) (ESI+) и m/z = 238 (M-1) (ESI-). ВЭЖХ: чистота 98,5% при 254 нм и 97,5% при 220 нм. H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d + DO): δ 7,78 (д, 2H), 7,64 (д, 1H), 7,45-7,40 (м, 2H), 7,18-7,14 (дд, 1H) и 7,03 (д, 2H) м.д.
ПРИМЕР 17
4-(4-Цианофенокси)-2-метилфенилбороновая кислота (C99)
Следуя процедурам, описанным для синтеза соединения C21, указанное в заголовке соединение получали, исходя из (4-цианофенил)(4-бром-3-метилфенилового)эфира, который был получен с использованием 4-бром-3-метилфенола и 4-фторбензонитрила в качестве исходных веществ. Продукт получали в виде твердого вещества кремового цвета.
1
6
2
Т.пл. 161-165°C. MС: m/z =253 (M+), 254 (M+1) (ESI+) и m/z = 252 (M-1) (ESI-). ВЭЖХ: чистота 97,1% при 254 нм и 95,1% при 220 нм. H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d + DO): δ 7,95 (д, 2H), 7,81 (д, 1H), 7,09 (д, 2H), 6,92-6,88 (м, 2H) и 2,65 (c, 3H) м.д.
ПРИМЕР 18
Испытание противовоспалительной активности
Испытывали способность соединений по настоящему изобретению ингибировать провоспалительные цитокины. Исследовали эффекты соединений на профили высвобождения цитокинов IL-1β, IL-4, TNFα и IFNγ в замороженных мононуклеоцитах периферической крови человека (PBMC). Клетки PBMC подвергали воздействию концентраций 10 мкМ каждого образца перед стимуляцией при помощи 20 мкг/мл фитогемагглютининов (PHA). Профили высвобождения цитокинов анализировали с использованием анализа Luminex 4-plex. (IL-1β, IFNγ, IL-4, TNF-α). Результаты испытания представлены на фиг.1.
Методы
Испытываемые вещества и схема дозирования
2
Замороженные PBMC человека подвергали оттаиванию и центрифугированию. Среду для криоконсервации аспирировали из клеточного осадка в пробирке после центрифугирования, и клетки снова суспендировали в свежей культуральной среде. Культуральная среда (CM) для PBMC представляла собой RPMI 1640, 10% FBS, 1% P/S, 2 мМ L-глутамина. Клетки инкубировали при 37°C, 5% CO. Соединение, описанное в настоящей заявке, такое как соединение формулы (I) или формулы (II), в виде сухого твердого вещества растворяли в DMSO с получением 20 мМ образца (DMSO, 100%). 20 мМ образцы разбавляли до 200 мкМ (10X) в CM (DMSO, 1%). 10 мкл разбавленного образца добавляли к 190 мкл CM + клетки (n=3) для получения конечной концентрации образца 10 мкМ (конечная концентрация DMSO 0,05%). Образец инкубировали с клетками при 37°C в течение 15-30 минут перед добавлением индуктора (PHA, 20 мкг/мл). Индуктор плюс носитель (PHA + 0,05% DMSO) использовали в качестве контроля для этого эксперимента. Носитель без индуктора использовали в качестве отрицательного контроля. Дексаметазон (50 нМ, n=3) использовали в качестве положительного контроля. Надосадочную жидкость экстрагировали на момент времени 24 часа, а также 48 часов и хранили при -80°C. Надосадочную жидкость оттаивали и анализировали на цитотоксичность образца с использованием красителя Alamar Blue. Надосадочную жидкость затем анализировали на IL-1β, IL-4, TNF-α и IFNγ с использованием анализа Luminex 4-plex.
Результаты
Дексаметазон ингибировал секрецию цитокинов в ожидаемых пределах, что подтвеждало достоверность анализа. % ингибирования IL-1β, IL-4, TNF-α и IFNγ для различных соединений по настоящему изобретению показан на фиг.1.
ПРИМЕР 19
Анализ местного нанесения форболового сложного эфира на ухо мыши
Методы
Испытываемые вещества и схема дозирования
5-(4-Цианофенокси)-1-гидрокси-2,1-дигидробензоксаборол и бетаметазон получали от Anacor Pharmaceuticals, Inc. Бетаметазон использовали для лечения зуда, покраснения, сухости, образования корки, шелушения, воспаление и дискомфорта при различных кожных расстройствах.
Каждое испытываемое вещество наносили местно на правое ухо испытываемого животного за 30 минут до и 15 минут после нанесения Форбол 12-Миристата 13-Ацетата (PMA). Объем доз составлял 20 мкл/ухо для растворителя-носителя или 20 мг/ухо для композиций крема.
Животные
R
Самцов мышей линии CD-1 (Crl.) с массой тела 24±2 г получали от BioLasco Taiwan (обладатель лицензии Charles River Laboratories Technology). Размеры пространства для размещения 10 животных составляли 29×18×13 см. Мышей помещали в клетки APEC. Всех животных выдерживали в условиях контролируемой температуры (22°C-23°C) и влажности (70%-80%) с 12-часовыми циклами свет-темнота в течение, по меньшей мере, одной недели в MDS Pharma Services-Taiwan Laboratory до использования. Был гарантирован свободный доступ к стандартному лабораторному корму для мышей (Lab Diet, Rodent Diet, PMI Nutrition International, USA) и водопроводной воде. Все аспекты этой работы, включая размещение, проведение эксперимента и обращение с животными, как правило, осуществляли в соответствии с Руководством по обращению и использованию лабораторных животных (National Academy Press, Washington, D.C, 1996).
Химикаты
Ацетон (Wako, Japan), абсолютный этанол (Merck, Germany), дексаметазон (Sigma, USA) и форбол 12-миристат 13-ацетат (Sigma, USA).
Оборудование
Клетки для животных (Allentown, USA), микрометровый измерительный прибор модели Dyer (Peacock, Japan) и Pipetman (Gilson, France).
Анализ воспаления: местное применение, форболовый сложный эфир
Использовали группы из 5 самцов мышей линии CD-1 (Crl.) с массой тела 24±2 г. PMA (4 пг в 20 мкл ацетона) наносили местно на переднюю и заднюю поверхности правого уха каждого животного. Носитель (этанол:ацетон/1:1, 20 мкл/ухо или крем 20 мг/ухо) и испытываемые вещества, включающие 5-(4-цианофенокси)-1-гидрокси-2,1-дигидробензоксаборол и бетаметазон, каждый наносили за 30 минут до и 15 минут после нанесения PMA. Дексаметазон (3 мг в 20 мкл/ухо ацетона:этанола/1:1 3 мг/ухо) в качестве положительного контроля подобным образом наносили в те же моменты времени. Затем измеряли разбухание уха с использованием микрометрового измерительного прибора модели Dyer на период времени 6 часов после нанесения PMA, в качестве показателя воспаления. Процент ингибирования рассчитывали по формуле: ([Ic-It]/Ic)×100%, где Ic и It относятся к увеличению толщины уха (мм) у контрольных мышей и мышей группы обработки, соответственно. Ингибирование 30 процентов или более (≥30%) считали значимой противовоспалительной активностью.
Выводы
По сравнению с соответствующими группами, которым вводили носитель (этанол:ацетон/1:1) или крем плацебо, 5-(4-цианофенокси)-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (1 мг/ухо ×2), бетаметазон (0,2 мг/ухо ×2) и вызвали существенное ингибирование PMA-индуцированного набухания уха.
Одновременно дексаметазон (3 мг/ухо) вызвал также существенное уменьшение (72%) набухания уха по сравнению с носителем (группой обработки этанолом:ацетоном/1:1).
В заключение, 5-(4-цианофенокси)-1-гидрокси-2,1-дигидробензоксаборол при 1 мг/ухо ×2 и бетаметазон при 0,2 мг/ухо ×2 показали существенную (≥30% ингибирование) противовоспалительную активность, тогда как 5-(4-цианофенокси)-1-гидрокси-2,1-дигидробензоксаборол при 0,2 мг/ухо ×2 обеспечивал умеренное (22%), но не значимое ингибирование набухания уха, индуцированного местным введением мышам форболового сложного эфира.
ПРИМЕР 20
Циклические бороновые сложные эфиры
Дополнительные соединения могут быть получены способами, описанными в настоящей заявке. Выбирая подходящие исходные вещества, такие как соединение 1 или 3, способы, описанные в настоящей заявке, можно использовать для получения следующих соединений. Для этих соединений указаны точки плавления, в случае, если эти данные являются доступными.
20. Результаты
Аналитические данные для иллюстративных соединений структуры I представлены ниже.
20a Этил 2-(1-гидрокси-1,3-дигидробензо[c][1,2]оксаборол-5-илокси)ацетат (C41)
Т.пл. 134-137°C. Иллюстративное исходное вещество: этил 2-(4-бром-3-(гидроксиметил)фенокси)ацетат.
20b 2-(1-Гидрокси-1,3-дигидробензо[c][1,2]оксаборол-5-илокси)уксусная кислота (C42)
Т.пл. 163-166°C. Иллюстративное исходное вещество: этил 2-(4-бром-3-(гидроксиметил)фенокси)ацетат. Указанное в заголовке соединение получают после омыления соответствующего сложного эфира.
20c 6-(Тиофен-2-илтио)бензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол (C43)
Т.пл. 99-104°C. Иллюстративное исходное вещество: (2-бром-4-(тиофен-2-илтио)фенил)метанол.
20d 6-(4-Фторфенилтио)бензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол (C44)
Т.пл. 135-138°C. Иллюстративное исходное вещество: (2-бром-4-(4-фторфенилтио)фенил)метанол.
20e 1-(3-((1-Гидрокси-1,3-дигидробензо[c][1,2]оксаборол-5-илокси)метил)фенил)пентан-1-он (C45)
Т.пл. 96-98°C. Иллюстративное исходное вещество: 1-(3-((4-бром-3-(гидроксиметил)фенокси)метил)фенил)пентан-1-он.
20f 2-(1-Гидрокси-1,3-дигидробензо[c][1,2]оксаборол-5-илокси)-1-(пиперидин-1-ил)этанон (C46)
Т.пл. 158-163°C. Иллюстративное исходное вещество: 2-(4-бром-3-(гидроксиметил)фенокси)-1-(пиперидин-1-ил)этанон.
20g 2-(1-Гидрокси-1,3-дигидробензо[c][1,2]оксаборол-5-илокси)-1-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)этанон (C47)
Т.пл. 190-195°C. Иллюстративное исходное вещество: 2-(4-бром-3-(гидроксиметил)фенокси)-1-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)этанон.
20h 6-(4-(Пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)бензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол (C48)
Т.пл. 135-138°C. Иллюстративное исходное вещество: (2-бром-4-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)метанол.
20i 6-Нитробензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол (C49)
Т.пл. 163-171°C. Иллюстративное исходное вещество: бензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол. Получение см. в JACS 82, 2172, 1960.
20j 6-Аминобензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол (C50)
Т.пл. 145-148°C. Иллюстративное исходное вещество: 6-нитробензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол.
20k 6-(Диметиламино)бензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол (C51)
Т.пл. 120-123°C. Иллюстративное исходное вещество: 6-аминобензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол.
20l N-(1-Гидрокси-1,3-дигидробензо[c][1,2]оксаборол-6-ил)бензамид (C52)
Т.пл. 186-193°C. Иллюстративное исходное вещество: 6-аминобензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол.
20m 6-(4-Фенилпиперазин-1-ил)бензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол (C53)
Т.пл. 159-161°C. Иллюстративное исходное вещество: (2-бром-4-(4-фенилпиперазин-1-ил)фенил)метанол.
20n 6-(1Н-Индол-1-ил)бензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол (C55)
Т.пл. 135-140°C. Иллюстративное исходное вещество: (2-бром-4-(1Н-индол-1-ил)фенил)метанол.
20o 6-Морфолинoбензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол (C56)
Т.пл. 128-132°C. Иллюстративное исходное вещество: (2-бром-4-морфолинoфенил)метанол.
20p 6-(1-Гидрокси-1,3-дигидробензо[c][1,2]оксаборол-5-илокси)никотинонитрил (C57)
Т.пл. 193-198°C. Иллюстративное исходное вещество: 6-(4-бром-3-(гидроксиметил)фенокси)никотинонитрил.
20q 5-Фтор-6-нитробензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол (C58)
Т.пл. 162-167°C. Иллюстративное исходное вещество: 5-фторбензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол.
20r 5-Бром-6-(гидроксиметил)бензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол (C59)
Т.пл. >257°C. Иллюстративное исходное вещество: (2,5-дибром-4-(метоксиметил)фенил)метанол.
20s 3,7-Дигидро-1,5-дигидрокси-1H,3H-бензо[1,2-c:4,5-c']бис[1,2]оксаборол (C60)
Т.пл. >250°C. Иллюстративное исходное вещество: (2,5-дибром-1,4-фенилен)диметанол.
20t 1-(1-Гидрокси-1,3-дигидробензо[c][1,2]оксаборол-6-ил)-3-фенилмочевина (C61)
Т.пл. 213-215°C. Иллюстративное исходное вещество: 6-аминобензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол.
20u N-(1-Гидрокси-1,3-дигидробензо[c][1,2]оксаборол-6-ил)бензолсульфонамид (C62)
Т.пл. 175-184°C. Иллюстративное исходное вещество: 6-аминобензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол.
20v N-(1-Гидрокси-1,3-дигидробензо[c][1,2]оксаборол-6-ил)ацетамид (C63)
Т.пл. 176-185°C. Иллюстративное исходное вещество: 6-аминобензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол.
20w 7-(Гидроксиметил)бензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол (C64)
Т.пл. 241-250°C. Иллюстративное исходное вещество: (2-бром-1,3-фенилен)диметанол.
20x 7-Метилбензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол (C65)
Т.пл. 107-111°C. Иллюстративное исходное вещество: (2-бром-3-метилфенил)метанол.
20y 6-(3-(Фенилтио)-1Н-индол-1-ил)бензо[c][1,2]оксаборол-1(3Н)-ол (C66)
Т.пл. 159-163°C. Иллюстративное исходное вещество: (2-бром-4-(3-(фенилтио)-1H-индол-1-ил)фенил)метанол.
20z 3-(1-(1-Гидрокси-1,3-дигидробензо[c][1,2]оксаборол-6-ил)-1Н-индол-3-илтио)пропаннитрил (C67)
Т.пл. 135-141°C. Иллюстративное исходное вещество: 3-(1-(3-бром-4-(гидроксиметил)фенил)-1Н-индол-3-илтио)пропаннитрил.
20aa 6-(5-Метокси-1Н-индол-1-ил)бензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол (C6S)
Т.пл. 120-124°C. Иллюстративное исходное вещество: (2-бром-4-(5-метокси-1H-индол-1-ил)фенил)метанол.
20bb 5,6-Метилендиоксибензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол (C69)
Т.пл. 185-189°C. Иллюстративное исходное вещество: (6-бромбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)метанол.
20cc 6-Амино-5-фторбензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол (C70)
Т.пл. 142-145°C. Иллюстративное исходное вещество: 6-нитро-5-фторбензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол.
20dd 6-(Бензиламино)-5-фторбензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол (C71)
Т.пл. 159-164°C. Иллюстративное исходное вещество: 6-амино-5-фторбензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол.
20ee 6-(5-Метокси-3-(фенилтио)-1Н-индол-1-ил)бензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол (C72)
Т.пл. 135-141°C. Иллюстративное исходное вещество: (2-бром-4-(5-метокси-3-(фенилтио)-1H-индол-1-ил)фенил)метанол.
20ff 3-(1-(1-Гидрокси-1,3-дигидробензо[c][1,2]оксаборол-6-ил)-5-метокси-1Н-индол-3-илтио)пропаннитрил (C73)
Т.пл. 149-154°C. Иллюстративное исходное вещество: 3-(1-(3-бром-4-(гидроксиметил)фенил)-5-метокси-1H-индол-3-илтио)пропаннитрил.
20gg 4-(1-Гидрокси-1,3-дигидробензо[c][1,2]оксаборол-7-илокси)бензонитрил (C74)
Т.пл. 148-153°C. Иллюстративное исходное вещество: 4-(2-бром-3-(гидроксиметил)фенокси)бензонитрил.
20hh 6-(5-Хлор-1Н-индол-1-ил)бензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол (C75)
Т.пл. 149-154°C. Иллюстративное исходное вещество: (2-бром-4-(5-хлор-1Н-индол-1-ил)фенил)метанол.
20ii 3-(5-Хлор-1-(1-гидрокси-1,3-дигидробензо[c][1,2]оксаборол-6-ил)-1Н-индол-3-илтио)пропаннитрил (C76)
Т.пл. >225°C. Иллюстративное исходное вещество: 3-(1-(3-бром-4-(гидроксиметил)фенил)-5-хлор-1H-индол-3-илтио)пропаннитрил.
20jj 6-(Бензиламино)бензо[c][1,2]оксаборол-1(3Н)-ол (C77)
Т.пл. 126-133°C. Иллюстративное исходное вещество: 6-аминобензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол.
20kk 6-(Дибензиламино)бензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол (C78)
Т.пл. 115-123°C. Иллюстративное исходное вещество: 6-аминобензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол.
20ll 7-(4-(1Н-Тетразол-5-ил)фенокси)бензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол (C79)
Т.пл. разложение при 215°C. Иллюстративное исходное вещество: 4-(1-гидрокси-1,3-дигидробензо[c][1,2]оксаборол-7-илокси)бензонитрил.
20mm 6-(5-Хлор-3-(фенилтио)-1Н-индол-1-ил)бензо[c][1,2]оксаборол-1(3Н)-ол (С80)
Т.пл. 145-151°C. Иллюстративное исходное вещество: (2-бром-4-(5-хлор-3-(фенилтио)-1H-индол-1-ил)фенил)метанол.
20nn 6-(4-(Пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)бензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол (C82)
Т.пл. NA°C. Иллюстративное исходное вещество: (2-бром-4-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)метанол.
20oo 7-(Бензилокси)бензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол (C83)
Т.пл. NA°C. Иллюстративное исходное вещество: (3-(бензилокси)-2-бромфенил)метанол.
20pp 4-(1-Гидрокси-1,3-дигидробензо[c][1,2]оксаборол-6-илтио)пиридиннийхлорид (C84)
Т.пл. NA°C. Иллюстративное исходное вещество: (2-бром-4-(пиридин-4-илтио)фенил)метанол.
20qq 6-(Пиридин-2-илтио)бензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол (C85)
Т.пл. NA°C. Иллюстративное исходное вещество: (2-бром-4-(пиридин-2-илтио)фенил)метанол.
20rr 7-Фторбензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол (C86)
Т.пл. 120-124°C. Иллюстративное исходное вещество: (2-бром-3-фторфенил)метанол.
20ss 6-(4-(Трифторметил)фенокси)бензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол (C87)
Т.пл. 98-105°C. Иллюстративное исходное вещество: (2-бром-4-(4-(трифторметил)фенокси)фенил)метанол.
20tt 6-(4-Хлорфенилтио)бензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол (C88)
Т.пл. 157-161°C. Иллюстративное исходное вещество: (2-бром-4-(4-хлорфенилтио)фенил)метанол.
20uu 6-(4-Хлорфенилсульфинил)бензо[c][1,2]оксаборол-1-(3H)-ол (C89)
Т.пл. 154-161°C. Иллюстративное исходное вещество: 6-(4-хлорфенилтио)бензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол.
2Ow 6-(4-Хлорфенилсульфонил)бензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол (C90)
Т.пл. 157-163°C. Иллюстративное исходное вещество: 6-(4-хлорфенилтио)бензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол.
20ww N-(1-Гидрокси-1,3-дигидробензо[c][1,2]оксаборол-5-ил)-N-(фенилсульфонил)бензолсульфонамид (C91)
Т.пл. 142-152°C. Иллюстративное исходное вещество: N-(4-бром-3-(гидроксиметил)фенил)-N-(фенилсульфонил)бензолсульфонамид.
20xx 6-(4-(Трифторметил)фенилтио)бензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол (C92)
Т.пл. 111-113°C. Иллюстративное исходное вещество: (2-бром-4-(4-(трифторметил)фенилтио)фенил)метанол.
20yy 6-(4-(Трифторметил)фенилсульфинил)бензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол (C93)
Т.пл. 79-88°C. Иллюстративное исходное вещество: 6-(4-(трифторметил)фенилтио)бензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол.
20zz 6-(4-(Метилтио)фенилтио)бензо[c][1,2]оксаборол-1-(3H)-ол (C94)
Т.пл. 117-120°C. Иллюстративное исходное вещество: (2-бром-4-(4-(метилтио)фенилтио)фенил)метанол.
20aaa 6-(п-Толилтио)бензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ол (C95)
Т.пл. 139-144°C. Иллюстративное исходное вещество: (2-бром-4-(п-толилтио)фенил)метанол.
20bbb 3-((1-Гидрокси-1,3-дигидробензо[c][1,2]оксаборол-5-илокси)метил)бензонитрил (C96)
Т.пл. 147-150°C. Иллюстративное исходное вещество: 3-((4-бром-3-(гидроксиметил)фенокси)метил)бензонитрил.
Должно быть понятно, что примеры и варианты воплощения, описанные в настоящей заявке, предназначены только для иллюстрации, и что в свете этого специалистам в данной области могут быть предложены различные модификации или изменения, и они включены в объем изобретения и предусмотрены в настоящей заявке и входят в объем прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и патентные заявки, указанные в настоящей заявке, включены в настоящую заявку посредством ссылки во всей их полноте для всех целей.