Способ прогнозирования тяжести острого панкреатита в ранней стадии по признакам гепатодепрессии
METHOD FOR PREDICTING THE SEVERITY OF ACUTE PANCREATITIS AT AN EARLY STAGE BASED ON SIGNS OF HEPATODEPRESSION

Изобретение относится к области медицины, в частности к хирургии и может быть использовано для прогнозирования острого панкреатита.
Острый панкреатит остается одним из наиболее тяжелых заболеваний в абдоминальной хирургии. Причем частота возникновения этой тяжелой патологии неуклонно растет (ежегодно до 20-30 больных на 10 000 населения), а летальность при деструктивных формах сохраняется на уровне 13-19%.
Известны способы оценки тяжести острого панкреатита (APACHE II, III, SAPS, MODS, SOFA, Glasgow, Balhtasar, Ranson, и др.), которые  основаны на оценке различных клинико-лабораторных показателей.
Прогностическая ценность большинства известных способов существенно повышается лишь в поздние периоды острого панкреатита. Недостатком их является и то, что способы сложны и трудоемки, что представляет определенные трудности в их использование в ургентной хирургии.
Известен способ оценки тяжести течения острого панкреатита по шкале APACHE II, по которому используют следующие клинико-лабораторные показатели: возраст больного, ректальная температура, артериальное давление (АД), частота сердечных сокращений (ЧСС) в минуту, признаки почечной недостаточности, число дыханий в минуту, оценка комы по шкале Glasgo, хронические заболевания, гемоглобин, лейкоциты, кислотно-щелочное состояние (КЩС) и газы крови, биохимические показатели крови: натрий, калий, креатинин. Все показатели оценивают в баллах от 0 до 4. По сумме баллов определяют тяжесть течения острого панкреатита [Винник Ю.С., Миллер С.В., Онзуль Е.В., Теплякова О.В. Объективная оценка тяжести больных острым панкреатитом с помощью прогностических шкал // Сибирское медицинское обозрение. 2010. С. 13].
Однако известная система оценки тяжести течения заболевания является весьма трудоемкой и длительной, требующей выполнения многочисленных тестов и исследований, что невозможно позволить в условиях ургентности. Наряду с этим прогностическая ценность данной системы появляется лишь в период разгара болезни [Винник Ю.С., Миллер С.В., Онзуль Е.В., Теплякова О.В. Объективная оценка тяжести больных острым панкреатитом с помощью прогностических шкал // Сибирское медицинское обозрение. 2010. С. 13].
Наиболее близким по технической сущности к заявляемому решению является способ Ranson, представляющий собой интегральную шкалу для определения тяжести и прогноза заболевания, основанную на определении клинико-лабораторных прогностических критериев, выраженных в баллах: возраст больного: до 55 лет – 0 баллов, старше 55 – 1 балл; лейкоцитоз – до 16000 – 0, свыше 16000 – 1 балл; глюкоза в плазме крови до 11 ммоль/л – 0 баллов, свыше – 1 балл; лактатдегидрогиназа сыворотки крови >400 МЕ/л – 1 балл, ниже – 0 баллов; трансаминазы сыворотки крови (АСТ) >250 ME – 1 балл, ниже – 0 баллов; показатели гематокрита (снижение более чем на 10 %) – 1 балл, менее 10 % – 0 баллов); повышение уровня остаточного азота сыворотки крови свыше 5 мг % – 1 балл, ниже 5 мг % – 0 баллов; концентрация кальция ниже 8 мг % – 1 балл, выше 8 мг % – 0 баллов; PO2-артериальной крови (гипоксемия ниже 60 мм рт. ст. – 1 балл, выше – 0 баллов); расчетная потеря жидкости свыше 4000 мл – 1 балл, менее 4000 мл – 0 баллов. По сумме баллов прогнозируют тяжесть течения ОП. При 0-2 баллах прогнозируют легкое течение (ожидаемая летальность до 5 %), при 3-5 баллах прогнозируют средне-тяжелое течение (ожидаемая летальность 15-20 %), при 6-11 баллах прогнозируют тяжелое течение (летальность 50 %) [Ranson J.H. Acute pancreatitis: pathogenesis, outcome and treatment. Clin. Gastroenterol. 1984 Sep;13(3):843-63].
Недостатком известного способа является сложность, необходимость выполнения большого количества лабораторных исследований. Трудоемкость и длительность выполнения способа в условиях ограниченного времени затрудняет постановку и решение лечебно-тактических задач.
Технический результат заключается в повышении точности и возможности адекватного отражения вероятности прогрессирования тяжести острого панкреатита в раннем периоде.
Сущность изобретения заключается в том, что  способ прогнозирования тяжести острого панкреатита в ранней стадии по признакам гепатодепрессии включает исследования венозной крови. Ежедневно, начиная с первых суток после поступления больного в динамике определяют индекс токсичности плазмы по альбумину, активность фосфолипазы А2 и альфа-амилазы, содержание малонового диальдегида, на основе которых рассчитывают индекс прогнозирования тяжести острого панкреатита по формуле
где ИПТОПП – индекс прогнозирования тяжести острого панкреатита,
2
ИТ – индекс токсичности плазмы по альбумину в текущий момент,
1
ИТ – индекс токсичности плазмы по альбумину в предыдущий момент,
2
ФА2 – активность фосфолипазы А2 в текущий момент,
1
ФА2 – активность фосфолипазы А2 в предыдущий момент,
2
МДА– содержание малонового диальдегида в текущий момент,
1
МДА– содержание малонового диальдегида в предыдущий момент,
2
АА – активность альфа-амилазы в текущий момент,
1
АА – активность альфа-амилазы в предыдущий момент.
При этом значение индекса прогнозирования тяжести острого панкреатита менее 3,22 c тенденцией уменьшения значения констатируют отсутствие вероятности прогрессирования острого панкреатита, от 3,23 до 4,24 c тенденцией уменьшения значения – низкую степень вероятности прогрессирования острого панкреатита, от 4,25 и более с тенденцией увеличения значения – высокую степень вероятности прогрессирования острого панкреатита.
Новизна предлагаемого способа заключается в следующем:
1. Впервые проводится оценка не клинических данных, которые во многом носят субъективный характер, а ряда показателей плазмы крови, которые объективно отражают расстройства гомеостаза при остром панкреатите – основ прогрессирования заболевания, а также развития полиорганной недостаточности и смерти больных.
2. Определение указанных показателей при поступлении и в ранние сроки нахождения больных в стационаре (ранняя стадия панкреатита)  позволяет оценить течение заболевания, что позволяет своевременно скорректировать проводимую терапию, в том числе определить показания к операции.
3. В качестве оценочных тестов используются показатели, которые определяют состояние основных функциональных характеристик печени при остром панкреатите: эндогенную интоксикацию по метаболизму альбуминов; активности фосфолипазы А2, которая при остром панкреатите в основном синтезируется в печени; уровню малонового диальдегида, как одного из показателей липидного метаболизма.
4. Одним из базовых показателей принята альфа-амилазная активность сыворотки крови, которая позволяет оценить выраженность поражения тканевых структур самой поджелудочной железы.
5. В основу расчета индекса прогнозирования тяжести острого панкреатита берутся данные не только текущего момента, но и предыдущего, что позволяет наиболее полноценно и адекватно оценить динамику исследованных показателей, а на основе этого и прогнозировать течение острого панкреатита.
В табл. 1 показан  индекс прогнозирования тяжести острого панкреатита у больных острым панкреатитом; в табл. 2 представлены показатели эндогенной интоксикации, креатинина и билирубина, перекисного окисления липидов и индекс прогнозирования острого панкреатита больной С. острым аппендицитом и перитонитом в раннем послеоперационном периоде в динамике; табл. 3 – показатели эндогенной интоксикации, креатинина и билирубина, перекисного окисления липидов и индекс прогнозирования острого панкреатита больного К. язвенной болезнью желудка, осложненной прободением и перитонитом в раннем послеоперационном периоде в динамике.
Способ осуществляют следующим образом. У больных определяют уровень альбуминов (общей и эффективной концентрации), активность фосфолипазы А2 и альфа-амилазы, а также содержание малонового диальдегида в венозной крови при поступлении и ежедневно в течение первых шести дней нахождения больного в клинике. Таким образом, в основном исследуют маркеры функционального состояния печени (за исключением альфа-амилазной активности). Это обусловлено тем, что при остром панкреатите некротический процесс тканевых структур поджелудочной железы при деструктивном варианте течения заболевания развивается в первые трое суток. Этот отрезок времени является отправной точкой для утяжеления болезни, в патогенезе которой является не столько наличием некротизированных участков паренхимы органа-поражения (местный уровень), сколько развитие осложнений со стороны различных органов и систем (организменный уровень).
Безусловно, в этом процессе одним из значимых органов, определяющих тяжесть и направленность течения острого панкреатита в целом, является печень. Это определяется не только топографо-анатомическими, но и функциональными взаимоотношениями поджелудочной железы и печени. Печень, являющейся первым барьерным органом на пути распространения токсинов и различных биологически активных веществ от пораженной поджелудочной железы, во многом определяет характер последующих в ней изменений. В случаях угнетения функционального статуса печени коррекция гомеостатических нарушений становится неполноценной, и на этом фоне появляется реальная возможность сохранения или прогрессирования воспалительно-некротического процесса. Своевременная диагностика, и, что более важно, прогнозирование этого патологического состояния при ургентной патологии весьма значимы для назначения адекватной терапии и по ее своевременной коррекции. Результаты такого рода исследований могут оценивать и ее эффективность в динамике лечения и своевременной ее коррекции, в том числе и назначений операций.
Далее рассчитывают индекс прогнозирования тяжести острого панкреатита в ранней стадии по формуле:
где ИПТОПП – индекс прогнозирования тяжести острого панкреатита,
2
ИТ – индекс токсичности плазмы по альбумину в текущий момент,
1
ИТ – индекс токсичности плазмы по альбумину в предыдущий момент,
2
ФА2 – активность фосфолипазы А2 в текущий момент,
1
ФА2 – активность фосфолипазы А2 в предыдущий момент,
2
МДА– содержание малонового диальдегида в текущий момент,
1
МДА– содержание малонового диальдегида в предыдущий момент,
2
АА – активность альфа амилазы в текущий момент,
1
АА – активность альфа амилазы в предыдущий момент.
При значении индекса прогнозирования тяжести острого панкреатита менее 3,22 c тенденцией уменьшения значения констатируют отсутствие вероятности прогрессирования острого панкреатита и свидетельствуют об адекватности проводимой терапии.
При значении индекса прогнозирования тяжести острого панкреатита от 3,23 до 4,24 c тенденцией уменьшения констатируют низкую степень вероятности прогрессирования острого панкреатита и определяют настороженность хирурга в плане углубленного обследования больного на предмет развития осложнений в виде жидкостных образований и/или ферментативного перитонита, и в соответствие с полученными данными, проводят корректировку схем проводимой терапии.
При значении индекса прогнозирования тяжести острого панкреатита 4,25 и более с тенденцией увеличения констатируют высокую степень вероятности прогрессирования острого панкреатита и свидетельствуют о прогрессировании заболевания и развитие осложнений, что определяет необходимость своевременных хирургических вмешательств (табл. 1).
Определение индекса токсичности плазмы по альбумину (ИТ). Для характеристики физико-химических свойств альбумина определяли общую (ОКА) и эффективную (ЭКА) концентрацию альбумина в сыворотке крови флуоресцентным методом на специализированном анализаторе АКЛ-01 «Зонд». Использовали набор реактивов «Зонд-Альбумин» (г. Москва) в соответствии с прилагаемыми инструкциями.
Далее рассчитывали: индекс токсичности плазмы по альбумину по формулу: ИТ=ОКА/ЭКА - 1 (Грызунов Ю.А., Добрецов Г.Е., 1994).
Определение уровня малонового диальдегида (МДА). К 1 мл плазмы крови добавляют 3 мл 1 % фосфорной кислоты, содержащей 0,5 ммоль ЭДТА и 1 мл 0,5 % раствора 2-тиобарбитуровой кислоты. Образцы перемешивают и инкубируют 45 мин при 100 °С. Затем образцы охлаждают и приливают 4 мл н-бутанола, тщательно встряхивали и центрифугируют 15 мин при 1500 g. В верхней бутанольной фазе регистрируют спектр поглощения в области 515-550 нм. Определяют оптическую плотность при 532 нм, используя в качестве базовых точки спектра при 515 и 550 нм. Содержание ТБК-реагирующих продуктов выражают в нмоль/г белка (Егоров Д.Ю., Козлов А.В., 1988).
2
2
2
Активность фосфолипазы А плазмы крови оценивали в среде, содержащей 10 ммоль трис-HCL-буфер (pH 8,0), 150 ммоль тритон Х-100, 10 ммоль CaCl и субстрат (1,2 ммоль). В качестве субстрата использовали фосфатидилхолины яичного желтка. Регистрацию каталитической деятельности фермента проводили на установке, состоящей из иономера ЭВ-74, электродной системы (электрод сравнения ЭВЛ-IМ, измерительный электрод ЭСЛ-43-07), ультра-термостата и микробюретки. Активность Фл А оценивали титрометрическим методом с помощью нейтрализации 0,02 М NaOH карбоксильных групп, выделяющихся свободных жирных кислот. Расчет проводили по калибровочной кривой, построенной по пальмитиновой кислоте и выражали в мкмоль/с/г белка (Трофимов В.А., 1999).
Активность альфа-амилазы сыворотки крови. Метод основан на фотометрической регистрации крахмала, подвергающегося ферментативному гидролизу. Опытные и контрольные пробы измеряли на ФЭКе при длине волны 630-690 нм с красным светофильтром в кювете с расстояниями между рабочими гранями 10 мм против воды. Расчет производили по формуле:
где 10 – содержание крахмала, введенного в опытную и контрольную пробы, мг, 20 – коэффициент пересчета  на 1 ч инкубации. Показатель активности фермента выражался в г/ч·л (Досон Р. и др., 1991).
На основе полученных лабораторных данных рассчитывают индекс прогнозирования тяжести острого панкреатита указанным выше способом.
Таким образом, определение индекса прогнозирования тяжести острого панкреатита позволяет судить о направленности (прогрессирование или регрессе) течения этого заболевания и оценивать в динамике эффективность лечения.
Разработанный способ апробирован у 34 больных острым тяжелым панкреатитом. Установлено, что у 23 больных значение индекса прогнозирования тяжести острого панкреатита был менее 3,22. На фоне проводимой стандартизированной терапии прогрессирования острого панкреатита не наблюдалось. Больные выписаны с выздоровлением. У четырех больных  значение индекса прогнозирования тяжести острого панкреатита было в пределах  от 3,23 до 4,24. У двух пациентов из этой группы отмечено прогрессирование заболевания, что диагностировано клинически и лабораторно-инструментально. Произведена корректировка консервативной терапии, в том числе лимфогенное введение лекарственных средств, что привело к купированию воспалительного процесса и выздоровлению больных. При этом произошло увеличение пребывания больных в стационаре на 7 и 12 койко-дня. У семи больных значение индекса прогнозирования тяжести острого панкреатита было выше 4,25. Во всех случаях острый тяжелый панкреатит осложнялся ферментативным перитонитом и/или жидкостными образования в парапанкреатической или параколической клетчатке, а также в сальниковой сумке, что потребовало хирургического лечения. В четырех случаях произведена лапароскопическая санация брюшной полости, в трех – и дренирование забрюшинных жидкостных образований через люмботомический оперативный доступ. В послеоперационном периоде у трех больных выполнены повторные вмешательства, после которых у двух больных летальный исход.
Пример 1. Больной В., история болезни № 632, госпитализирован в отделение хирургии городской клинической больницы 24.07.2016 г. После проведенного клинико-лабораторно-инструментального исследования диагностирован острый тяжелый панкреатит. Больному назначена стандартизированная комплексная терапия. При поступлении и в первые 6 суток больному, наряду с рутинными показателями,  ежедневно оценивали  индекс токсичности плазмы по альбумину, активность фосфолипазы А2 и альфа-амилазы, содержание малонового диальдегида (табл. 2).
В начальные сроки нахождения больного в стационаре на основе данных индекса токсичности плазмы по альбумину, активности фосфолипазы А2 и альфа-амилазы, содержания малонового диальдегида в венозной крови за первые и вторые сутки,  затем за вторые и третьи, за третьи и четвертые, четвертые и пятые сутки определен индекс прогнозирования тяжести острого панкреатита, который в начале составил 4,24 (низкая степень вероятности прогрессирования тяжести острого панкреатита), а в последующие этапы был менее 3,22 (отсутствует вероятность прогрессирования тяжести острого панкреатита). На фоне интенсивной инфузионной дезинтоксикационной терапии изменения указанных показателей  становились меньшими. В последующем на основе клинико-лабораторно-инструментального исследования констатирован регресс заболевания. 08.09.2016 г. больной выписан с выздоровлением.
Пример 2. Больной К., истории болезни № 987, госпитализирован в отделение хирургии городской клинической больницы 24.09.2016 г. После проведенного клинико-лабораторно-инструментального исследования диагностирован острый тяжелый панкреатит. Больному назначена стандартизированная комплексная терапия. При поступлении и в первые 6 сут больному, наряду с рутинными показателями,  ежедневно оценивали  индекс токсичности плазмы по альбумину, активность фосфолипазы А2 и альфа-амилазы, содержание малонового диальдегида (табл. 3).
В ранние сроки пребывания больного в стационаре на основе данных индекса токсичности плазмы по альбумину, активности фосфолипазы А2 и альфа-амилазы, содержания малонового диальдегида в венозной крови за первые и вторые сутки, за вторые и третьи, за третьи и четвертые определен индекс индекса прогнозирования тяжести острого панкреатита, который в начале составил 4,72 (высокая степень вероятности прогрессирования тяжести острого панкреатита), а в последующий этап сохранялся на высоком уровне 4,69 (высокая вероятность прогрессирования тяжести острого панкреатита). В процессе лечения терапия больного скорригирована, однако через четверо суток индекс прогнозирования тяжести острого панкреатита стал 4,75 (высокая вероятность прогрессирования тяжести острого панкреатита). У больного диагностированы признаки ферментативного панкреатита, что послужило поводом для кардинального пересмотра схемы терапии.
Выполнена лапароскопическая санация брюшной полости. Ферментативный перитонит купирован. В раннем послеоперационном периоде отмечено стихание воспалительного процесса и в тканях поджелудочной железы, что подтверждено клинически и при использовании лабораторно-инструментальных методов исследования. Отметим, что в последующие этапы периода наблюдения индекс прогнозирования тяжести острого панкреатита уменьшался. Так, через одни сутки после операции (5 сут от начала лечения) он составил 3,64, через двое суток (6 сут от начала лечения) – 2,66, через трое  суток (7 сут от начала лечения) – 2,62 (отсутствует вероятность прогрессирования тяжести острого панкреатита). Больной выписан через 26 сут с выздоровлением.
По сравнению с известными решениями предлагаемое позволяет точно и адекватно отражать вероятность прогрессирования тяжести острого панкреатита.
По сравнению с известным решением предлагаемое позволяет точно и адекватно отражать вероятность прогрессирования тяжести острого панкреатита в раннем периоде.