Роль урогенитальных инфекций в формировании иммунопатологических состояний и репродуктивных потерь у женщин

Беленкова О.В., Земерова Т.В., Шабалдин А.В., Шабалдина Е.В., Чистякова Г.Н.

ООО «Авиценна», МУЗ Клинический диагностический центр, Кемеровская государственная медицинская академия,

г. Кемерово,

Уральский НИИ охраны материнства и младенчества,

г. Екатеринбург

РОЛЬ УРОГЕНИТАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ В ФОРМИРОВАНИИ ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ И РЕПРОДУКТИВНЫХ ПОТЕРЬ У ЖЕНЩИН

В обзоре литературы показана роль урогенитальных инфекций в формировании иммунной недостаточности, приводящей к развитию иммунопатологических состояний и репродуктивных потерь.

Отмечено значение вирусных инфекций в индукции недостаточности репродуктивного иммунного ответа. Показано, что существенное влияние на течение цитомегаловирусной инфекции оказывает мутация в промоторной области гена интерферона гамма.

Хламидиоз и трихомониаз являются ведущими бактериальными причинами репродуктивных потерь. Особенности экспрессии фактора некроза опухоли альфа детерминируется генным полиморфизмом и определяет чувствительность индивидуума к этим инфекциям.

Причины репродуктивных потерь могут быть связаны как с конституциональными особенностями синтеза цитокинов, так и с персистированием вирусно-бактериальных микстов. Эти два события могут быть взаимосвязаны.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: урогенитальные инфекции; цитокины; иммунный статус.

Belenkova O.V., Zemerova T.V., Shabaldin A.V., Shabaldina E.V., Chistyakova G.N.

OLL «Avicenna»,

Clinical diagnostic center,

Kemerovo State Medical Academy, Kemerovo,

Ural Scientific Research Institute of Protection of Motherhood and Infancy, Yekaterinburg

ROLE OF URINARY TRACT INFECTIONS IN FORMATION OF IMMUNOPATHOLOGICAL DISEASES

AND OF REPRODUCTIVE LOSSES AT WOMEN

According to literature, the role of urinary tract infections in formation of the immune failure leading to development of im-munopathological diseases and of reproductive losses is shown.

Value of virus infections was revealed in an induction of insufficiency of the reproductive immune response. It is shown that the mutation in pro-motor area of a gene of INF-g has essential impact on the course of the CMV infection.

Clamidiosis and trichomoniasis were the leading bacterial reasons of reproductive losses. Features of an expression of TNF were determined by gene polymorphism and they were defined sensitivity of an individual to these infections.

The reasons of reproductive losses can be connected both with constitutional features of synthesis cytokines, and with a recurrence of activation of virus and bacterial mix. These two events can be interconnected.

KEY WORDS: urinary tract infection; cytokine; immune status.

Инфекции, передаваемые преимущественно urealyticum, а также к вирусам и простейшим. Час-

половым путем и персистирующие в моче- тота урогенитального трихомониаза в некоторых реполовом тракте женщин, являются одними гионах России достигает 10 %, хламидиоза — 20 %,

из главных факторов, приводящих к патологии бе- герпетических инфекций — 15 % [9]. В настоящее

ременности, спонтанным абортам, репродуктивным время в клинической картине многих инфекций,

потерям и инфицированию новорожденных [25]. передаваемых половым путем (ИППП), отмечают-

Несмотря на то, что в последние 5-7 лет в США ся малосимптомность, отсутствие характерных про-

и Западной Европе отмечается стойкая тенденция явлений, латентное течение. Клиническая картина

к снижению распространенности урогенитальных ИППП зависит как от вирулентности возбудителя,

инфекций в целом, по ряду нозологий ситуация про- так и от реактивности организма человека. Уроге-

должает быть близкой к эпидемии [38]. В первую нитальные инфекции часто ассоциированы с дефи-

очередь, это относится к возбудителям «нового по- цитом местного или системного иммунитета [16].

коления» — Chlamydia trachomatis и Ureaplasma Ведущими молекулами, регулирующими иммунный

___________________________________________________ ответ на бактериальные и вирусные антигены, яв-

Корреспонденцию адресовать: ляются медиаторы воспаления — цитокины [21].

шабалдина Елена Викторовна, Исходя из этого, в настоящем исследовании был

проведен анализ современной литературы с целью

650003, г. Кемерово, пр. Ленинградский, д. 47а, кв. 108. Тел.: +7-951-163-90-11.

E-mail: weit2007@yandex.ru °ценки р°ли ур°гениТальнЫх инфекцш В ф°рмир°-

вании иммунной недостаточности, приводящей к раз-

и^Ья всу^узбассе №2(53) 2013

15

РОЛЬ УРОГЕНИТАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ В ФОРМИРОВАНИИ ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ И РЕПРОДУКТИВНЫХ ПОТЕРЬ У ЖЕНЩИН

витию иммунопатологических состояний и репродуктивных потерь.

Роль цитокинов в регуляции иммунного ответа

В последние десятилетия открытие цитокинов (интерлейкинов — и их регулирующей роли в иммунном ответе определило приоритеты исследований в этом направлении при различных патологических процессах. Свойства цитокинов и функционирование цитокиновой сети подробно описаны в литературе [45].

К системе цитокинов относят около 200 индивидуальных полипептидных веществ. Все они имеют ряд общих биохимических и функциональных характеристик, среди которых важнейшими считаются плейотропность и взаимозаменяемость биологического действия, отсутствие антигенной специфичности, проведение сигнала путем взаимодействия со специфическими клеточными рецепторами [7]. Под их контролем протекают все клеточные события: пролиферация, дифференцировка, апоптоз, специализированная функциональная активность клеток. Все эти события осуществляются через лиганд-рецептор-ные взаимодействия на клетках мишенях [4]. Синтез цитокинов начинается при раннем воспалительном ответе — первые 96 часов после инфицирования или травмы [10]. Накапливаясь в очаге воспаления, цитокины воздействуют практически на все клетки, участвующие в этой реакции, включая гранулоциты, макрофаги, фибробласты, клетки эндотелия и эпителия, Т- и В-лимфоциты [15]. Показано, что дефицит цитокинов способствует хронизации инфекционного процесса, а их избыток — развитию аутоиммунной патологии [45]. Тем самым, эффективная элиминация инфекционного агента определяется каскадным функционированием цитокиновой сети с соблюдением строгого баланса между экспрессией лигандов и рецепторов. Нормальная работа этой сети во многом базируется на механизмах, лежащих в основе регуляции экспрессии генов цитокинов. Однако эти механизмы изучены далеко не достаточно, что существенно затрудняет понимание закономерностей взаимодействия микробного микроокружения с иммуно-компетентными клетками организма, с последующим формированием эффективного иммунного ответа. Иными словами, ответ на вопрос «о детерминировании противоинфекционной защиты» лежит в плоскости исследований механизмов регуляции экспрессии генов цитокинов [50]. Экспрессия генов цитокинов зависит от активации клеточных сигнальных путей. Значительная часть цитокинов производится прак-

тически только одним типом клеток. Так, у человека и животных основным источником ^-2 являются зрелые Т-лимфоциты, тогда как вклад эозинофилов в общую продукцию этого белка крайне незначителен. Хотя есть цитокины, гены которых эффективно экспрессируются в клетках нескольких типов, список таких клеток весьма ограничен [13].

Известно, что тканеспецифический характер экспрессии генов формируется в процессе клеточной дифференцировки и часто определяется присутствием в соответствующих клетках специфического набора транскрипционных факторов. Кроме того, вклад в тканеспецифичность экспрессии того или иного гена вносит и его «доступность» для транскрипции в контексте организации хроматина [14]. «Доступность» генов цитокинов, в частности ^-2, для транскрипции достигается в результате дифференцировки клеток иммунной системы. Показано, что в ходе диф-ференцировки Т-клеток в тимусе хроматин в районе расположения гена ^-2 подвергается изменениям, обуславливающим экспрессию ^-2 только в зрелых Т-лимфоцитах [48]. Вторая важная характеристика экспрессии генов цитокинов — ее регуляция с участием сигнальных путей. Каскад внутриклеточных сигнальных реакций, следующий за взаимодействием определённых лигандов с их рецепторами на поверхности лимфоцита, завершается формированием комплексов регуляторных районов генов цитокинов с конститутивными и/или индуцибельными транскрипционными факторами, что в свою очередь приводит к инициации или ингибированию экспрессии определенных генов [39]. Изучение внутриклеточных каскадов, приводящих к экспрессии цитокинов и их рецепторов, является актуальной проблемой современной иммунологии. Известно, что интерлейкины регулируют иммунный ответ за счет прайминга Т-хелперов [18]. В свою очередь, процессинг антигена влияет на внутриклеточный каскад причинноследственных реакций, регулирующих экспрессию как цитокинов, так и их рецепторов, то есть характер антигена определяет свойства цитокинового «коктейля», а последний направляет иммунный ответ по клеточному и/или гуморальному типам [18]. Если учесть, что антигены материнского микробного микроокружения таким же образом влияют и на тимоци-ты плода, то становится ясным, что первичной причиной в формировании, так называемых, транзиторных иммунодефицитов у детей раннего возраста, является высокий уровень инфицирования матерей условно-патогенной микрофлорой и/или наличие у них урогенитальных инфекций.

Сведения об авторах:

БЕЛЕНКОВА Ольга Викторовна, врач акушер-гинеколог, ООО «Авиценна», г. Кемерово, Россия.

ЗЕМЕРОВА Татьяна Валерьевна, врач дерматовенеролог, МУЗ Клинический диагностический центр, г. Кемерово, Россия.

ШАБАЛДИНА Елена Викторовна, канд. мед. наук, доцент, зав. кафедрой оториноларингологии, ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России, г. Кемерово, Россия. E-mail: weit2GG7@yandex.ru

ШАБАЛДИН Андрей Владимирович, доктор мед. наук, ассистент, кафедра оториноларингологии, ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России, г. Кемерово, Россия. E-mail: weit2GG7@ yandex.ru

ЧИСТЯКОВА Гузель Нуховна, доктор мед. наук, доцент, руководитель отдела иммунологии и клинической микробиологии, ФГУ Уральский НИИ охраны материнства и младенчества Росмедтехнологий, г. Екатеринбург, Россия.

С другой стороны, для большинства генов интерлейкинов показан экзонный и интронный полиморфизм, обеспечивающий индивидуальные особенности синтеза этих медиаторов иммунной системы [34]. Возможно, что все этапы инфекционного процесса от момента заражения детерминированы по этим генам. Согласно данным последних лет, полиморфизм генов цитокинов, включая семейство ^-1, оказывает существенное влияние на предрасположенность к ряду заболеваний и способы лечения, в частности на цитокиновую и антицитокиновую терапию. Так, в рамках фармакогеномики разрабатываются схемы цитокинотерапии аутоиммунных системных заболеваний с учетом интронного макросателлитного полиморфизма рецепторного антагониста ^-1 [35]. По всей видимости, в зависимости от индивидуального ансамбля высоко- и низкопродуцируюших вариантов генов про- и противовоспалительных цитокинов характер воспалительного ответа может значительно различаться между индивидуумами с полярными («провоспалительным» и «противовоспалительным») генотипами [27]. Такая поляризация может быть ответственна за выраженную дисрегуляцию воспаления и оказывать существенное влияние на общие особенности протекания воспалительного ответа — остроту, хронизацию, уровень лихорадки, развитие системного воспаления [28]. Анализ литературы заставляет предположить, что для пациентов с преимущественным «противовоспалительным» генотипом эффективной иммунокоррекцией является введение аналогов провоспалительных цитокинов или блокирование продукции противовоспалительных цитоки-нов. Напротив, для лиц с «провоспалительным» генотипом такая иммунокоррекция низкоэффективна и может сопровождаться выраженными побочными эффектами [48]. Новые выявления ассоциации будут использованы в фармакогеномике современных цитокиновых препаратов [45].

Благодаря достижениям программы «геном человека» доказано существование естественных полиморфизмов во всех цитокиновых генах, но современные исследования направлены на поиск функциональных полиморфизмов, способных оказывать существенное влияние на регуляцию иммунного ответа [44].

Особенности регуляции иммунного ответа

и развитие иммунопатологии

при урогенитальных инфекциях

вирусной этиологии

Взаимоотношения между некоторыми вирусами и иммунной системой человека характеризуются по-

жизненным паразитированием в организме хозяина, во многом благодаря эволюционно сформированным механизмам защиты. Одним из примеров такого симбиоза являются герпетические вирусы (ГВ) и цито-мегаловирус (ЦМВ). Причем их активация во время беременности приводит к развитию у плода тяжелых эмбрио- и фетопатий. В то же время, ГВ и ЦМВ имеют способность длительно персистировать в организме, уклоняясь от иммунологического надзора, в котором участвуют как фагоцитарные лейкоциты, так и цитотоксические лимфоциты с их медиаторной активностью [25]. Ключевым звеном в механизмах паразитирования этих вирусов у человека является индуцированная иммунная недостаточность. [26]. В результате этого взаимодействия формируются особенности клинического течения и тяжести инфекционного процесса [24].

В отношении ГВ и ЦМВ также перспективным является поиск маркеров восприимчивости и устойчивости к вирусной персистенции среди аллелей генов цитокинов [24, 27]. Изучение полиморфизма про-моторного региона гена интерферона-гамма (ШF-y), а также степени ассоциированности с уровнем продукции соответствующих белковых продуктов в иммунопатогенезе герпеса, представляется весьма актуальным. Эти данные позволяют объяснить причины патоморфоза клинических проявлений герпетической инфекции и могут быть положены в основу разработки новых способов иммунокоррекции данной патологии [42]. При исследовании роли аллельного полиморфизма гена ШF-y в модуляции иммунного ответа при герпетической инфекции было установлено, что у пациентов с хронической герпетической инфекцией было выявлено снижение базального синтеза интерферона-гамма (ШF-y, р1 < 0,001) относительно соответствующих показателей у здоровых доноров. Проведенное иммуногенетическое исследование показало, что среди здоровых доноров чаще встречался генотип АА (57 %) промоторного полиморфизма +874 А/Т гена INF-y. При этом у пациентов с хронической герпетической инфекцией преобладающим генотипом оказался вариант ТТ (+874 А/Т гена INF-y), он встречался у 62 %. У здоровых индивидов доминировал генотип АА (+874 А/Т гена INF-y). Степень риска (OR) прогрессирования герпетической инфекции составлял 2,009, что является достаточно высоким уровнем. Соответственно, аллель А и гомозиготный генотип АА (+874 А/Т гена INF-y) являлся протективным в отношении прогрессирования герпетической инфекции. Поскольку замена нуклеотида локализована в промоторной области гена

Information about authors:

BELENKOVA Olga Viktorovna, the accoucheur-gynecologist of OLL «Avicenna», Kemerovo, Russia.

ZEMEROVA Tatyana Valerevna, the dermatologist-venerologist, Clinical diagnostic center, Kemerovo, Russia.

SHABALDINA Elena Viktorovna, candidate of medical sciences, managing chair of otorhinolaryngology, Kemerovo State Medical Academy, Kemerovo, Russia. E-mail: weit2007@yandex.ru

SHABALDIN Andrey Vladimirovich, doctor of medical sciences, assistant, chair of otorhinolaryngology, Kemerovo State Medical Academy, Kemerovo, Russia. E-mail: weit2007@yandex.ru

CHISTYAKOVA Guzel Nukhovna, doctor of medical sciences, docent, the head of department of immunology and clinical microbiology, Ural Scientific Research Institute of Protection of Motherhood and Infancy, Ekaterinburg, Russia.

РОЛЬ УРОГЕНИТАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ В ФОРМИРОВАНИИ ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ И РЕПРОДУКТИВНЫХ ПОТЕРЬ У ЖЕНЩИН

INF-y, авторы предположили, что ее фенотипический эффект может заключаться в изменении экспрессии гена и, следовательно, уровня его белкового продукта. Результаты проведенного исследования показали, что максимальный уровень продукции INF-y ассоциирован с гомозиготным генотипом АА (+874 A/T гена INF-y). У носителей гомозиготного генотипа ТТ был обнаружен наиболее низкий уровень продукции INF-y [20]. Тем самым, возможно, что через особенности синтеза INF-y обусловлен протективный и потенцирующий эффект генотипов АА и ТТ (+874 A/T гена INF-y).

Дискутируется способность ГВ модифицировать иммунный ответ хозяина в сторону иммуносупрессии за счет внутриклеточной вирусной индукции IL-10 и трансформирующего фактора роста бета (TGF-p) [37]. Эти иммуносупрессорные механизмы, с одной стороны, защищают ГВ от элиминации со стороны иммунной системы хозяина, а, с другой стороны, модулируют активность других процессов, в том числе аллергических и ответственных за нарушения репродукции [49].

Взаимоотношения в интерфейсе вирусного генома и клеточного генома человека доказывают сложную причинно-следственную цепь влияний в рамках некоего сложившегося симбиоза. Складывается мнение, что отсутствие клинических проявлений герпетической инфекции (ГИ) на фоне установленной се-ропозитивности относительно ГВ и ЦМВ определяется генетическими факторами и активностью больше врожденного иммунитета, чем адаптивного. Так, в мышиных моделях ГИ уточнены локусы генов резистентности к вирусу простого герпеса (HSV) и ци-томегаловирусу, расположенных на 6-й хромосоме; рассматривается роль кандидатов, экспрессия которых связана с активностью белков STAT1, NEMO и UNC93B, определяющих функционирование tolllike рецепторов (TLR-3, -7, -8, -9), продукцию интер-феронов и активность натуральных киллеров [26]. Напротив, клинически рецидивирующее течение ГИ является отражением нарушения сложившегося симбиоза с участием адаптивного иммунного ответа, который сопровождается цитокин-опосредованной цепочкой воспалительных реакций. Известный механизм контроля активности клеточного и гуморального ответов связан с антагонизмом INF-y и IL-4 [4]. Перераспределение активности в сторону гуморального иммунного ответа на вирусный антиген связано с клинической хронизацией вирусного процесса, и делает неэффективным контроль цитотоксических лимфоцитов за апоптозом вирус-поврежденных клеток или активностью жизненного цикла вируса [8]. При этом, IL-4 участвует в регуляции гуморального ответа через переключение с синтеза антител класса IgM на антитела класса IgG 4, 3, 2 и IgE. Известно, что IgE и IgG4 связаны с развитием атопии и с другими IgG4-опосредованными реакциями, в частности, с репродуктивными потерями [5, 29]. Клиническое рецидивирование ГИ, очевидно, формиру-

ется в условиях поляризации иммунного ответа по Т2-хелперному пути с высоким уровнем продукции ^-4, ^-5, ^-13 и, как следствие, IgG4, ^Е [11]. В последние годы в ряде исследований указывается роль вирусов в качестве первичной причины в риске развития аллергических заболеваний. Имеются данные, что ГВ способны вызывать продукцию специфического ^Е [5]. В то же время, на фоне значительного роста частоты аллергических заболеваний в развитых странах [22], исследования направлены на изучение в патогенезе аллергической астмы роли полиморфизма генов, влияющих на Т2-хел-перный иммунный ответ и ассоциированных с уровнем провоспалительных и противовоспалительных цитокинов: ^-4, ^-5, ^-10 и ^-13 [1].

Таким образом, анализ литературы показал, что одни и те же сигнальные молекулы вовлечены в патогенез как хронических ГВ инфекций, так и аллергических болезней, как кожи, так и респираторного тракта. Полиморфизм генов, кодирующих молекулы внутриклеточной цепи передачи сигнала, определяет их функциональную активность и, значит, участие в трансформации ГИ в аллергопатологию [1].

При изучении особенностей клинико-иммунологического течения ГИ в зависимости от полиморфизма генов цитокинов ^-12В, IL-4RA и INF-y была установлена информативность и функциональная значимость отдельных генотипов. Так, Н.А. Черевко с соавт. (2009) показал функциональную значимость мажорных и минорных гомозиготных генотипов ^-12В, IL-4RA и INF-y при различных клинических формах ГИ и при бронхиальной астме у женщин репродуктивного возраста [20]. Выявлено, что серо-позитивность к антигенам (АГ) HSV1/HSV2 была ассоциирована с мажорными гомозиготными генотипами ^-12В*А,А и IL-4RA*I,I и гетерозиготным — INF-y*T,C. В то же время, увеличение ^Е при этой форме течения ГИ было связано с гетерозиготнос-тью ^-12В*А,С или минорной гомозиготностью ^-12В*С,С. Эпизодические рецидивы ГИ при специфической серопозитивности были ассоциированы с гетерозиготными генотипами ^-12В*А,С; ЮТ-у*Т,С и минорным гомозиготным генотипом IL-4RA*V,V. Сочетание генотипов ^-12В*А,С и IL-4RA*V,V определяло повышенную выработку ^Е при этой форме течения ГИ. И, наконец, непрерывное рециди-вирование ГИ, а также бронхиальная астма, были связаны с минорными генотипами ^12В*С,С и ^-4RA*V,V. Как уже говорилось выше, именно минорный генотип ^-12В*С,С был ассоциирован с повышенной выработкой ^Е.

Целью других исследований так же является изучение особенностей клеточного иммунитета, а также интерферонового и интерлейкинового профиля методом оценки экспрессии генов цитокинов по продукции их мРНК. В исследованиях показано, что у женщин с низкой частотой рецидивов генитальной герпес-вирусной инфекции увеличивается суммарный уровень киллерных клеток с фенотипом CD8+

Работа выполнена по гранту Фонда поддержки медико-биотехнологических исследований.

и CD16+. Цитокиновый ответ у этих пациентов имеет тенденцию к активации макрофагально-моноци-тарного звена и Т1-хелперному пути (превалирование экспрессии мРНК INF-a, ^-18, IL-8, TNF-a, ^-1р, IL-2). У пациенток с высокой частотой рецидивов (более одного года) содержание CD8+ и CD16+ достоверно снижается, а в цитокиновом профиле, наряду с увеличением экспрессии мРНК INF-a, ^-1р, ^-18, IL-8, отмечается высокий уровень экспрессии ^-6, IL-4, что указывает на активацию Т2-хелпер-ных лимфоцитов и инициацию атопических реакций. Показано, что у всех больных, по сравнению со здоровыми добровольцами, повышается экспрессия мРНК INF-a, ^-1Р, IL-6, IL-8, IL-2, IL-18, ^-4 на фоне снижение синтеза мРНК ^-12, а в период обострения герпес-вирусной инфекции показатели интерфе-ронового статуса снижены за счет индуцированной альфа- и гамма-фракции интерферона. Стимулированная выработка интерферона-гамма была более снижена у пациентов с частыми рецидивами, что отражает интерфероновое истощение и указывает на неправомочность назначения таким пациентам индукторов интерферона [11].

Таким образом, анализ литературных данных показал, что эволюционно закрепленный симбиоз между человеком и герпетическими вирусами нарушается при определенном иммуногенетическом статусе индивидуума. Прежде всего, это гомозиготность по минорным аллелям ^-12В, IL-4RA, ЮТ-у Причем, данная гомозиготность детерминирует развитие атопических реакций, приводящих к формированию бронхиальной астмы. Более того, гомозиготность по минорным аллелям ^-12В, IL-4RA создает предпосылки для формирования иммунного ответа на ксенобиотики по Т2-хелперному пути, что может неблагоприятно отражаться на иммунном обеспечении беременности.

Надо отметить, что гомозиготность по мутантным аллелям может быть следствием особого вида ассор-тативности при образовании супружеской пары. Ранее было показано, что на предадаптивном этапе онтогенеза действует закон ассортативности по HLA [30], в то же время, у лиц с постоянно рецидивирующей ГИ этот закон нарушается в сторону образования супружеских пар с общими аллелями HLA [3]. Не исключено, что это распространяется и на гены интерлейкинов. С этих позиций можно утверждать, что лица с рецидивирующими герпетическими инфекциями выбирают себе лиц противоположного пола, но также с ГИ. При таком супружеском выборе в последующих поколениях уровень гомозиготности по минорным аллелям цитокиновых генов будет возрастать, что, в свою очередь, будет детерминировать как срыв толерантности к ГИ, так и развитие иммунопатологических состояний, таких как бронхиальная астма и репродуктивные потери [30].

Особенности регуляции иммунного ответа

при урогенитальных инфекциях

бактериальной этиологии

При исследовании исходного уровня показателей экспрессии генов интерлейкинов у больных уроге-

нитальным трихомониазом, Фидаровым А.В. и со-авт. были обнаружены разнонаправленные нарушения в системе интерлейкинов: снижение экспрессии генов интерлейкинов IL-2, IL-12 и TNF-a, сопряженное с увеличением экспрессии генов IL-1P, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10 и IL-18. При этом экспрессия генов IL-2, IL-12 и TNF-a была наиболее снижена у больных с хроническим течением инфекционного процесса. У этой же группы больных более высоким был уровень экспрессии генов IL-4 и IL-10 [26]. Тем самым установлено, что наличие выраженных нарушений в активности цитокинов у больных урогенитальным трихомониазом свидетельствует о подавлении специфичности иммунного ответа к инфекционным антигенам и его Т2-хелперной направленности, способствующей хронизации процесса [31].

Этими же авторами установлено наличие разнонаправленных нарушений в уровне секреции общего интерферона сыворотки крови. Данные нарушения зависели от длительности, активности и тяжести течения воспалительного процесса. Так, у больных с острой формой инфекции отмечена тенденция к увеличению уровня секреции общего интерферона (2,71 ± 0,25 — основная группа; 2,5 ± 0,12 — группа контроля), тогда как у больных с хроническим течением инфекции имело место выраженное снижение уровня его секреции (1,75 ± 0,05; Р < 0,001). Эти данные свидетельствуют о дефиците врожденного иммунитета при хроническом урогенитальном трихомониазе [31].

Ряд исследований были посвящены изучению роли некоторых цитокинов в развитии воспалительного процесса у больных урогенитальным хламидиозом. Установлено снижение экспрессии генов IL-2 и IL-12, а также фактора некроза опухоли-альфа (TNF-a) при одновременном увеличении экспрессии генов IL-1P, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10 и IL-18. Определена зависимость выраженности экспрессии генов различных цитокинов от активности воспалительного процесса [12]. Кроме того, было показано, что персисти-рующая в организме хозяина Chlamydia trachomatis, активируя эту цитокиновую сеть, блокирует апоп-тоз клеток, что дополняет пролиферативный компонент хронического воспаления [2].

Интересные данные были получены при изучении взаимосвязи между генетическими особенностями иммунной системы пациенток и колонизацией их урогенитального тракта уреаплазмами. Авторами выявлена корреляция между носительством «провос-палительного» генотипа с абсолютным нормоценозом, а «противовоспалительного» генотипа — с присутствием Ureaplasma spp. в количестве более 104 ГЭ/мл. Отсутствие субъективных признаков патологии влагалища у пациенток при наличии Ureaplasma spp. в количестве более 104 ГЭ/мл достоверно чаще сочеталось с «противовоспалительным» генотипом орга-низма-хозяина [19].

В литературе имеются сведения об изучении иммунного ответа у женщин при кандидозе. Установлен профиль экспрессии мРНК цитокинов в норме и при дисбиозе. Показано, что хронический реци-

РОЛЬ УРОГЕНИТАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ В ФОРМИРОВАНИИ ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ И РЕПРОДУКТИВНЫХ ПОТЕРЬ У ЖЕНЩИН

дивирующий вульвовагинальный кандидоз (ХРВВК) сопровождается повышением уровня экспрессии мРНК провоспалительных цитокинов (TNF-a, ^-1р, ^-6, ^-8, ШF-y), а также ^-10, и снижением уровня экспрессии мРНК генов ^-18 и IL-12A Полученные результаты позволяют полагать, что в развитии воспалительного процесса при ХРВК существенную роль играют цитокины ^-1р, TNF-a, ^-8, IL-18, ^-12а/р35, IL-10, ШF-y и рецептор CD45 [23].

Установлено, что при неспецифическом вагините (НВ) и бактериальном вагините (БВ) существенную роль играют следующие цитокины: ^-1р, ^-6, IL-8, 1Ь-10, TNF, ЮТ-у, LIF, IL-12a, 1Ь-18, а также рецептор СD45. Величина отношения уровня экспрессии мРНК генов ^-10 и IL-18 является значимым диагностическим критерием дисбиотических процессов во влагалище. Определено, что НВ сопровождается достоверным увеличением уровня экспрессии мРНК генов ^-1Р, ^-6, ^-8, IL-10, TNF, ЮТ-у, LIF, СD45 и снижением уровня ^-12а, IL-18 по сравнению со здоровыми женщинами. У пациенток с бактериальным вагинитом выявлено достоверное повышение уровня экспрессии мРНК генов ^-6, ^-8, IL-10, LIF и снижение уровня ^-12а, IL-18, по сравнению с контрольной группой [17].

Тем самым, литературный анализ показал, что экспрессия провоспалительных и противовоспалительных цитокинов при хронических бактериальных урогенитальных инфекциях у женщин определяет сдвиг прайминга Т-хелперных лимфоцитов в сторону Т2-хелперного пути при одновременном дефиците клеточных реакций адаптивного иммунитета. Такой сдвиг прайминга Т-хелперов, как и при вирусных инфекциях, способствует прогрессированию аллергической патологии, а также иммуноопосредованной патологии репродукции. Подробнее о влиянии цитокиново-го обмена на репродуктивный иммунный ответ представлено ниже.

Регуляция иммунитета беременных

с урогенитальной инфецией

Развитие урогенитальной инфекции у беременных может быть спровоцировано изначально сниженной выработкой противомикробных пептидов клетками слизистой. Одной из причин этого является полиморфизм генов, кодирующих молекулы врожденного иммунитета (TLR, цитокинов, противомикробных пептидов, ферментов и др.) [40]. В случае распознавания патогена То11-подобными рецепторами включаются механизмы неспецифической защиты, направленные на его элиминацию. Однако, гиперэкспрессия TLRs небезопасна для организма, т.к. приводит к повышенной выработке провоспалительных цитокинов, оксида азота, вызывающих патологическое повреждение тканей. Так, гиперэкспрессия TLR2 в клетках слизистой цервикального канала и плаценте может привести к преждевременным родам. С другой стороны, ингибирование TLR-опосредованных механизмов, обусловленное снижением экспрессии генов этих рецепторов под действием патогенов, или полиморфизмом в генах рецепторов, сигнальных и эффектор-

ных молекул, приводит к развитию хронического воспаления [41].

Интенсивность воспалительного процесса в организме матери и плода связана со способностью материнской иммунной системы элиминировать инфекцию на самых ранних этапах ее попадания в организм за счет выработки эффекторных молекул межклеточных коммуникаций при иммунном ответе — цитокинов. Ключевым моментом этой стадии является баланс провоспалительных цитокинов TNF-a, ^-6, INF-y и противовоспалительных ^-10, TGF-p [36].

Выработка цитокинов в ответ на различные экзогенные агенты является генетически детерминированной. Для многих генов цитокинов известны полиморфизмы, связанные с однонуклеотидными заменами (SNP), локализующиеся в регуляторных участках генов, что позволяет им влиять на их транскрипционную активность, соответственно, увеличивает или уменьшает уровень соответствующего цитокина в плазме крови [32].

Например, замена аденина на гуанин в промотор-ной области гена TNF-a в позиции -308 приводит к увеличению продукции белка TNF-альфа в организме, что является серьезным предрасполагающим фактором развития невынашивания беременности. Индивиды, генетически предрасположенные к повышенной выработке цитокинов провоспалительного профиля на микробную инфекцию, имеют повышенный риск преждевременных родов и выкидышей на ранних сроках беременности. ^-10 ингибирует выработку INF-y и TNF-a. Концентрация самого ^-10 в амниотической жидкости увеличивается на протяжении всей беременности и достигает максимума при преждевременных родах, ассоциированных с наличием внутриутробной инфекции [47]. Высокие концентрации ^-10 и TGF-p наблюдаются при нормально протекающей беременности без вовлечения воспалительного процесса. Была найдена связь генотипов TGF и ^-10, ответственных за низкую продукцию этих генов, в организме матери с уменьшением сроков беременности и преждевременными родами, что подтверждает регуляторную роль этих цитокинов [37]. Аллель -308G TNF-a ассоциирован с хориоамниоти-том и мочеполовой инфекцией среди преждевременно рожденных детей. Известно, что аллель А ответственен за повышенную транскрипционную активность гена. Генотип GG полиморфизма -174С/G гена ^-6 у беременных ассоциирован с преждевременными родами [43].

В некоторых исследованиях установлено, что значимыми причинами угрозы прерывания беременности при урогенитальной инфекции является увеличение экспрессии TLR-2 и TLR-4 рецепторов, приводящих к TLR-опосредованному апоптозу трофобласта и синтезу провоспалительных цитокинов, способствующих нарушению нормального течения беременности за счёт изменения динамического иммунологического баланса в системе мать-плацента-плод. Критерием угрозы прерывания беременности при урогенитальной инфекции является однонаправленное повышение со-

держания неоптерина, ^-1, ^-6, IL-12 и смещение цитокинового баланса в сторону продукции провос-палительных цитокинов TNF-a/IL-10, IL-8/IL-10, ШF-y/IL-4, ШF-y/IL-10 в сыворотке крови и TNF-a/IL-10, IL-8/IL-10, ШF-y/IL-10 в цервикальной слизи, что сочетается с повышением экспрессии рецепторов к ^-4, IL-6 и свидетельствует о нарушениях эффекторных функций иммунокомпетентных клеток, существенной роли иммунологических изменений на локальном уровне [33].

Аналогичные данные были получены и другими авторами. Установлено, что при физиологической беременности, для обеспечения защиты организма матери и плода от патогенных микроорганизмов на уровне слизистых оболочек, как и при индукции канцерогенеза, происходит активация факторов врожденного иммунитета, которая выражается в повышении уровня экспрессии генов TLR1, TLR2, TLR4 (в эпителиальных клетках цервикального канала) [45]. Гиперэкспрессия генов TLRs в слизистой у беременных женщин с урогенитальной инфекцией, сопровождающаяся увеличением выработки провоспалитель-ных цитокинов ИЛ-8 и ИФН-у, является причиной преждевременных родов [6].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, анализ литературных данных показал, что именно конституциональные особенности обмена цитокинов способствуют как хронизации инфекционного процесса в урогенитальном тракте женщин, так и формированию иммунных форм репродуктивной патологии. Инфекционные агенты часто являются триггерами для активации иммунных механизмов отторжения плода. Именно за счет генетически детерминированной неспособности огра-

ничивать иммунное воспаление и развиваются репродуктивные потери. Представленный литературный анализ также показал, что репродуктивные потери и хронические урогенитальные инфекции у женщин ассоциированы с одними и теми же гомозиготными минорными полиморфизмами цитокиновых генов. Последний феномен интересен с позиции формирования супружеских пар, где сдвиг в сторону гомозиготиза-ции последующих поколений может быть связан с отклонениями от физиологической ассортативности по ведущим иммуногенетическим структурам — HLA. Причем, на этот процесс может существенно влиять индигенная и условно-патогенная микробиота женщин и мужчин, в том числе и хронические урогенитальные инфекции у женщин. То есть, урогенитальные инфекции накладывают отпечаток на супружеский выбор в пользу образования семей с гомологичными минорными генотипами цитокиновых локусов. Соответственно, частота рождения детей с гомозиготными минорными генотипами в таких семьях существенно выше, чем у семей с отсутствием такой генетической гомологии. Перинатальная передача урогенитальных инфекций от матерей к их детям, при соответствующих гомозиготных генотипах у последних, будет приводить к персистированию данной инфекции и в последующих поколениях. Разрыв этой патологической сходящейся спирали, которая будет уменьшать число женщин с нормальной репродуктивной функцией с каждым новым поколением, может быть связан только с созданием коллективного иммунитета за счет специфической вакцинации. Именно на поиск новых способов вакцинации против условно-патогенных микроорганизмов и инфекций нового поколения (Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, некоторых вирусов) направлено внимание мирового медицинского научного сообщества.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов цитокинов с бронхиальной астмой в республике Башкортостан /А.С. Карунас, А.Р. Измайлова, Ш.З. Загидуллин, Э.К. Хуснутдинова //Цитокины и воспаление. - 2007. - № 4. - С. 54-59.

2. Антиапоптозная активность хламидий /Н.А. Зигангирова, В.Р. Мартынова, Н.И. Колкова и др. //Вестн. РАМН. - 2005. - № 1. -

С. 34-37.

3. Ассортативный подбор супружеских пар по локусу HLA-DR /М.А. Штейн, А.В. Шабалдин, А.Н. Глушков, Л.А. Логинова //Иммунология. - 2002. - № 1. - С. 22-27.

4. Белецкий, И.П. Пути передачи цититоксического сигнала рецепторами семейства TNF-Rs /И.П. Белецкий, А.Б. Мошникова, О.В. Пру-сакова //Биохимия. - 2002 - Т. 67, вып.3. - С. 377-395.

5. Васюк, Э.Г. Полиморфизм генов цитокинов и интерферона-гамма у пациентов с аллергическими заболеваниями //Матер. Всерос. итог. студ. конф. им.Н.И. Пирогова. - Томск, 2009. - С. 11-14.

6. Владимирская, Е.Б. Апоптоз и его роль в регуляции клеточного равновесия /Е.Б. Владимирская //Клин. лаб. диагн. - 2002. - № 11. -С. 25-32.

7. Глазанова, Т.В. Способность иммунокомпетентных клеток периферической крови больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой к синтезу цитокинов с про- и противовоспалительными функциями И-1р, Т^^ И-6, ^N7и И-10 /Т.В. Глазанова, Л.Н. Бубнова, В.И. Мазуров //Цитокины и воспаление. - 2002. - Т. 1, № 1. - С. 33-37.

8. Григорьева, Т.Ю. Различная чувствительность к индукции апоптоза Т-лимфоцитов субклассов CD4+, CD8+ /Т.Ю. Григорьева, М.Ф. Никонова, А.А. Ярилин //Иммунология. - 2002. - № 4. - С.200-206.

9. Европейское руководство по лечению дерматологических заболеваний /под ред. А.Д. Кацамбаса, Т.М. Лотти. - М.: «Медпресс-ин-форм», 20 0 8. - 724 с.

10. Земскова, А.М. Клиническая иммунология: учеб. пособие /под ред. А.М. Земскова — М.: Медицина, 2008. - 432 с.

11. Зуйкова, И.Н. Спектр цитокиновых дисфункций в генезе рецидивирующей герпес-вирусной инфекции. Пути коррекции: автореф. дис. ... канд. мед. наук /И.Н. Зуйкова. - М., 2007. - 27 с.

12. Исаков, В.А. Патогенез, диагностика и терапия урогенитального хламидиоза: Руков. для врачей / Исаков В.А., Куляшова Л.Б.; под ред. А.Б. Жебруна. - СПб., 2010. - 112 с.

13. Кетлинский, С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета /С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина //Иммунология. - 1995. - № 6. - С. 30-50.

14. Козлов, В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов /В.А. Козлов //Цитокины и воспаление. - 2002. - Т. 1, № 1. - С. 5-8.

15. Маркелова, Е.В. Патогенетическая роль нарушений в системе цитокинов при инфекционно-воспалительных заболеваниях /Е.В. Маркелова, А.В. Костюшко, В.Е. Красников //Тихоокеан. мед. журн. - 2008. - № 3. - С. 24-29.

РОЛЬ УРОГЕНИТАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ В ФОРМИРОВАНИИ ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ И РЕПРОДУКТИВНЫХ ПОТЕРЬ У ЖЕНЩИН

16. Посохова, Д.Ф. Клинико-иммунологическая характеристика урогенитальных и экстрагенитальных поражений при хламидийной и уре-аплазменной инфекции у женщин /Д.Ф. Посохова, Д.Д. Курбанов, С.С. Арифов //Цитокины и воспаление. - 2005. - № 4. - С. 3-10.

17. Профиль экспрессии мРНК генов цитокинов в вагинальных мазках женщин репродуктивного возраста при неспецифическом вагините и бактериальном вагинозе /Г.Р. Непша, О.В. Байрамова, Г.Т. Сухих и др. //Акуш. и гинек. - 2011 - № 7. - С. 32-38.

18. Ройт, А. Основы иммунологии /А. Ройт. - М.: Мир, 1991. - 327 с.

19. Савичева, А.М. Генитальные микоплазмы - проблемы диагностики и лечения /А.М. Савичева, Е.В. Шипицына, М.А. Башмакова //Клин. дерматол. и венерол. - 2008. - № 6. - С. 80-90.

20. Связь полиморфизма генов цитокинов с особенностями клинического течения герпетической инфекции /Н.А. Черевко, М.Б. Фрей-дин, Е.Ю. Брагина, В.В. Климов //Цитокины и воспаление. - 2009. - Т. 8, № 4. - С. 16-21.

21. Симбирцев, А.С. Роль цитокинов в регуляции эмбрионального развития и формировании первичных иммунодефицитов /А.С. Симбирцев //Russian J. of Immunol. - 2005. - V. 9 - С. 12-14.

22. Современные медико-технологические аспекты диагностики нарушений репродуктивной функции /Л.И. Герасимова, Т.Г. Денисова, A.B. Самойлова, Е В. Кострова //Общ. здоровье и здравоохран. - 2007. - № 2. - С. 30-34.

23. Состояние локального иммунитета при хроническом рецидивирующем вульвовагинальном кандидозе /О.В. Бурменская, Г.Р. Байрамова, О.С. Непша и др. //Иммунология. - 2011. - № 3. - С. 43-48.

24. Степанюк, М.А. Роль аллельного полиморфизма гена интерферона-гамма в патоморфозе герпетической инфекции /М.А. Степанюк, Т.С. Маркова //Цитокины и воспаление. - 2006. - Т. 4, № 4. - С. 8-11.

25. Сумёнова, Т.Б. Влияние герпетической инфекции на здоровье матери и ребёнка /Т.Б. Сумёнова, Д.Г. Красников //Педиатрия. - 1990. -№ 10. - С. 88-93.

26. Сухих Г.Т. Иммунитет и генитальный герпес /Сухих Г.Т. - М.: Медицина, 1997. - 224 с.

27. Фрейдлин, И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной сети /И.С. Фрейдлин //Иммунология. - 1995. - № 3. -С. 44-48.

28. Фрейдлин, И.С. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазных белков /И.С. Фрейдлин, П.Г. Назаров //Вестн. РАМН. - 1999. - № 5. - С. 28-32.

29. Цитокиновый профиль сыворотки крови у женщин с несостоявшимся абортом /Л.Н. Гараева, С.Ф. Тайчинова, А.Л. Фролов и др. //Клин. лаб. диагн. - 2004. - № 8. - С.42-43.

30. Шабалдин, А.В. Иммуногенетические аспекты раннего онтогенеза: автореф. дис. ... докт. мед. наук /А.В. Шабалдин. - Челябинск, 2005. - 34 с.

31. Экспрессия генов некоторых цитокинов у больных урогенитальным трихомониазом /А.В. Фидаров, В.И. Кулагин, А.А. Фидаров и др. //Соврем. наукоемкие технологии. - 2005. - № 4. - С.59-60.

32. Analysis of the cytokine production by cord and adult blood. / S.B. Cohen, I. Perez-Cruz, P. Fallen, E. Gluckman, J.A. Madrigal // Hum. Immunol. - 1999. - Vol. 60 (4). - P. 331 - 336.

33. Bodmer, J.L. The molecular architecture of the TNF superfamily /J.L. Bodmer, P. Schneider, J.Tschopp //TRENDS in Biochemical Sciences. -

2002. - V. 27, N 1. - P. 19-26.

34. Buchs, N. IL4 gene polymorphism in chronic polyarthritis /N. Buchs, T. Silvestri, F.S. di Giovine //Rheumatology. - 2000. -V. 39. - P. 1126-1131.

35. Cytokine traps: multi-component, high-affinity blockers of cytokine action /A.N. Economides, L.R. Carpenter, J.S. Rudge et al. //Nature medicine. - 2003. - V. 9, N 1. - P. 47-52.

36. Differintial expression of cytokinegenes in cervical cancer tissues /С.С. Рао, C.Y. Lin, D.S. Yao, C.J. Tseng //Biochem. Biophys. Res. Com-mun. - 1995. - V. 214, N 3. - P. 1146-1151.

37. Dunker, N. TGFb is required for programmed cell death in interdigital webs of the developing mouse limb /N. Dunker, K. Schmitta, K. Kri-eglsteina //Mech. Dev. - 2002. - V. 113. - P. 111-120.

38. Europen handbook of Sexually Transmitted Diseases /editor-in-chiff K.W. Radcliffe //Inter. J. of STD & AIDS. - 2001. - V. 12, N 3. - P. 111.

39. Expression of the interleukin-2 receptor gamma chain on cord blood mononuclear cells /S. Saito, T. Morii, H. Umekage et al. //Blood. - 1996. -V. 87, N 8. - P. 3344-3350.

40. Flow cytometric analisis of cord blood lymphocytes /M. Pictruczuk, A. Wasiluk, S. Jaworski, M. Dabrowska //Ginecol. Pol. - 1998. - V. 69, N 4. - P. 182-187.

41. Fortunato, S.J. IL1 beta is a better inducer of apoptosis in human fetal membranes than IL6 /S.J. Fortunato, R. Menon //Placenta. - 2003. -V. 24. - P. 922-928.

42. Kitawaki, J. Interferon-gamma gene dinucleotide (CA)repeat and interleukin-4 promoter region (-590C/T) polymorphisms in Japanese patients with endometriosis /J. Kitawaki, H. Koshiba, Y. Kitaoka //Hum. Reprod. - 2004. - V. 1 9, N 8. - P. 1765-1769.

43. Leon, K. Tolerance and immunity in a mathematical model of T-cell mediated suppression /K. Leon, A. Lage, J. Carneiro //J. Theor. Biol. -

2003. - V. 225. - P. 107-126.

44. Malyak, M. The differential production of three forms of IL1 receptor antagonist by human neutrophils and monocytes /M. Malyak, M.F. Smith, A.A. Abel //J. Immunol. - 1998. - V. 161. - P. 2004-2010.

45. Mosmann, T. Cytokines and immune regulation. - Clinical immunology: Principles and practice /Ed. by R. Rich. - V. 1. - St. Louis: Mosby, 1996. - P. 217-230.

46. Olson, J.K. Virus-induced molecular mimicry model of multiple sclerosis /J.K. Olson, A. M. Ercolini, S.D. Miller //Curr. Top Microbiol. Immunol. - 2005. - V. 296. - P. 39-53.

47. Roncarolo, M. Interleukin-10 secreting type 1 regulatory T-cells in rodents and humans /M. Roncarolo, S.Gregori, M. Battaglia //Immunol. Rev. - 2006. - V. 212. - P. 28-50.

48. Ronnblom, L. Cytokines as therapeutic targets in SLE /L. Ronnblom, K.B. Elkon //Nature Reviews Rheumatol. - 2010. - V. 6. - P. 339-347.

49. Schindler, R. Correlations and interactions in the production of interleukin-6 (IL-6), IL-1 and tumor necrosis factor (TNF) in human blood mononuclear cells: IL-6 suppresses IL-1 and TNF /R. Schindler, J. Mancilla, S. Endres //Blood. - 1990. - V. 75. - P. 40-47.

50. Yoshimura, A. Negative regulation of cytokine signaling /A. Yoshimura //Clin. Rev. Allergy Immunol. - 2005. - V. 28. - P. 205-220.

REFERENCES:

1. Karunas A.S., Izmajlova A.R., Zagidullin Sh.Z., Husnutdinova Je.K. The analysis of associations of polymorphisms of genes of cytokines with bronchial asthma in the Republic of Bashkortostan. Citokiny i vospalenie. 2007; 4: 54 (In Russian).

2. Zigangirova N.A., Martynova V.R., Kolkova N.I., Fedina E.D., Gincburg A.L. Activity of Chlamydia directed against apoptosis. Vestnik Rossij-skoj AMN. 2005; 1: 34 (In Russian).

3. Shtejn M.A., Shabaldin A.V., Glushkov A.N., Loginova L.A. Mate choice on HLA-DR at formation of married couples. Immunologija. 2002, 1: 223 (In Russian).

4. Beleckij I.P., Moshnikova A.B., Prusakova O.V. Signal transmission ways through cytokines TNF-Rs family receptors. Biohimija. 2002; 67: 377 (In Russian).

5. Vasjuk JeG. Polymorphism of genes of cytokines and INF-g at patients with allergic diseases. Mat. Vseross. itogovoj studencheskoj konfe-rencii im. NI Pirogova. Tomsk, 2009: 11-14 (In Russian).

6. Vladimirskaja E.B. Apoptosis and his role in regulation of cellular balance. Klinicheskaja laboratornaja diagnostika. 2002; 11: 25 (In Russian).

7. Glazanova T.V., Bubnova L.N., Mazurov V.I. Ability of cells of immune system to synthesis of cytokines IL-1 p, TNFa, IL-6, IFNy and IL-10 at patients with RA and SLE which can to regulate an inflammation. Citokiny i vospalenie. 2002; 1: 33 (In Russian).

8. Grigor'eva T.Ju., Nikonova M.F., Jarilin A.A. Various sensitivity to an induction of apoptosis of T-lymphocytes of the subclasses CD4+, CD8+. Immunologija. 2002; 4: 200 (In Russian).

9. European manual to treatment of dermatological diseases. un. edit. Kacambasa A.D., Lotti T.M. M.: «Medpress-inform», 2008: 724 (In Russian).

10. Zemskova A.M. Clinical immunology: the manual /un. edit. Zemskova A.M. M.: Medicina, 2008: 432 (In Russian).

11. Zujkova I.N. Range of dysfunctions of cytokines in genesis recuring HSV. Correction ways. Kand. med. nauk. Avtoref. dis. Moscow, 2007: 27 (In Russian).

12. Isakov V.A., Kuljashova L.B. Pathogenesis, diagnostics and therapy of urogenital clamydiosis: Manual for doctors. un. edit. Zhebruna A.B. SPeterburg, 2010: 112 (In Russian).

13. Ketlinskij S.A., Kalinina N.M. Cytokines of mononuclear phagocytes in regulation of reaction of an inflammation and immunity. Immunolo-gija. 1995; 6: 30 (In Russian).

14. Kozlov V.A. Some aspects of a problem of cytokines. Citokiny i vospalenie. 2002; 1: 5 (In Russian).

15. Markelova E.V., Kostjushko A.V., Krasnikov V.E. Role of infringements in system of cytokines in pathogenesis of infectious and inflamma-

tory diseases. Tihookeanskij medicinskij zhurnal. 2008; 3: 24 (In Russian).

16. Posohova D.F., Kurbanov D.D., Arifov S.S. The characteristic of clinic and of immunology of urogenital and extra-genital defeats at women with chlamydia and ureaplasma infection. Citokiny i vospalenie. 2005; 4: 3 (In Russian).

17. Nepsha G.R., Bajramova O.V., Cuhih G.T., Trofimov D.Ju., Burmenskaja A.E., Durinjan Je.R., Birjukova A.M. Profile of an expression of mRNA of genes of cytokines in vagina dabs of women of reproductive age at nonspecific vaginitis and bacterial vaginosis. Akusherstvo i ginekolo-gija. 2011; 7: 32 (In Russian).

18. Rojt A. Immunology bases. M.: Mir, 1991: 327 (In Russian).

19. Savicheva A.M., Shipicyna E.V., Bashmakova M.A. Genital mycoplasmas - diagnostics and treatment problems. Klin. dermatol. i venerol. 2008;

6: 80 (In Russian).

20. Cherevko N.A., Frejdin M.B., Bragina E.Ju., Klimov V.V. Communication of polymorphism of genes of cytokines with features of a clinical course of HSV. Citokiny i vospalenie. 2009; 8: 16 (In Russian).

21. Simbircev A.S. Role of cytokines in regulation of an embryonal development and formation of primary immunodeficiencies. Russian journal of immunology. 2005; 9: 12 (In Russian).

22. Gerasimova L.I., Denisova T.G., Samojlova A.B., Kostrova E.V. Modern medico-technological aspects of diagnostics of violations of reproductive function. Obshhestvennoe zdorov'e i zdravoohranenie. 2007; 2: 30 (In Russian).

23. Burmenskaja O.V., Bajramova G.R., Nepsha O.S., Trofimov D.Ju., Mullabaeva S.M., Donnikov A.E., Ekimov A.N. Condition of local immunity at chronic recidivous candidiasis of vulva and vagina. Immunologija. 2011; 3: 43 (In Russian).

24. Stepanjuk M.A., Markova T.S. Role of allelic polymorphism of a gene of interferon-gamma in pathogenesis a HSV infection. Citokiny i vos-

palenie. 2006; 4: 8 (In Russian).

25. Sumjonova T.B., Krasnikov D.G. Influence of HSV infection on health of mother and child. Pediatrija. 1990; 10: 88 (In Russian).

26. Suhih G.T. Immunity and genital herpes. M.: Medicina, 1997: 224 (In Russian).

27. Frejdlin I.S. Key position of macrophages in regulatory network with cytokines. Immunologija. 1995; 3: 44 (In Russian).

28. Frejdlin I.S., Nazarov P.G. Regulatory functions of pro-inflammatory cytokines and of proteins of a sharp phase. Vestnik RAMN. 1999; 5: 28 (In Russian).

29. Garaeva L.N., Tajchinova S.F., Frolov A.L., Mavzjutov A.R., Gil'manov A.Zh. Profile of cytokines in serum of blood at women with cancelled abortion. Klinicheskaja laboratornaja diagnostika. 2004; 8: 42 (In Russian).

30. Shabaldin A.V. Immunogenetic aspects of early ontogenesis: Doct. med. nauk. Avtoref. dis. Cheljabinsk, 2005: 34 (In Russian).

31. Fidarov A.V., Kulagin V.I., Fidarov A.A., Narovljanskij A.N., Mezenceva M.V., Tuskaeva D.Ju., Tuskaev L.E. Expression of genes of some cytokines at patients with urogenital trichomoniasis. Sovremennye naukoemkie tehnologii. 2005; 4: 59 (In Russian).

32. Cohen S.B., Perez-Cruz I., Fallen P., Gluckman E., Madrigal J.A. Analysis of the cytokine production by cord and adult blood. Hum. Immunol. 1999; 60(4): 331.

33. Bodmer J.L., Schneider P., Tschopp J. The molecular architecture of the TNF superfamily. TRENDS in Biochemical Sciences. 2002; 27: 19.

34. Buchs N., Silvestri T., di Giovine F.S. IL4 gene polymorphism in chronic polyarthritis. Rheumatology. 2000; 39: 1126.

35. Economides A.N., Carpenter L.R., Rudge J.S. Cytokine traps: multi-component, high-affinity blockers of cytokine action. Nature medicine.

2003; 9: 47.

36. Pao C.C., Lin C.Y., Yao D.S., Tseng C.J. Differintial expression of cytokinegenes in cervical cancer tissues. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995; 214: 1146.

37. Dunker N., Schmitta K., Krieglsteina K. TGFb is required for programmed cell death in interdigital webs of the developing mouse limb. Mech. Dev. 2002; 113: 111.

38. Europen handbook of Sexually Transmitted Diseases. editor-in-chiff K.W. Radcliffe. International Journal of STD & AIDS. 2001; 12: 111.

39. Saito S., Morii T., Umekage H., Makita K., Nishikawa K., Narita N., Ichiyo M., Morikawa H., Ishii N., Nakamura M., Sugamura K. Expression of the interleukin-2 receptor gamma chain on cord blood mononuclear cells. Blood. 1996; 87: 3344.

40. Pictruczuk M., Wasiluk A., Jaworski S., Dabrowska M. Flow cytometric analisis of cord blood lymphocytes. Ginecol. Pol. 1998; 69: 182.

41. Fortunato S.J., Menon R. IL1 beta is a better inducer of apoptosis in human fetal membranes than IL6. Placenta. 2003; 24: 922.

42. Kitawaki J., Koshiba H., Kitaoka Y. Interferon-gamma gene dinucleotide (CA)repeat and interleukin-4 promoter region (-590C/T) polymorphisms in Japanese patients with endometriosis. Hum. Reprod. 2004; 19: 1765.

43. Leon K., Lage A., Carneiro J. Tolerance and immunity in a mathematical model of T-cell mediated suppression. J. Theor Biol. 2003; 225: 107.

44. Malyak M., Smith M.F., Abel A.A. The differential production of three forms of IL1 receptor antagonist by human neutrophils and monocytes. J. Immunol. 1998; 161: 2004.

45. Mosmann T. Cytokines and immune regulation. - Clinical immunology: Principles and practice. Ed. by R. Rich. St. Louis: Mosby. 1996; 1: 217.

46. Olson J.K., Ercolini A.M., Miller S.D. Virus-induced molecular mimicry model of multiple sclerosis. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2005; 296: 39.

47. Roncarolo M., Gregori S., Battaglia M. Interleukin-10 secreting type 1 regulatory T-cells in rodents and humans. Immunol. Rev. 2006; 212: 28.

48. Ronnblom L., Elkon K.B. Cytokines as therapeutic targets in SLE. Nature Reviews Rheumatology. 2010; 6: 339.

49. Schindler R., Mancilla J., Endres S. Correlations and interactions in the production of interleukin-6 (IL-6), IL-1, and tumor necrosis factor (TNF) in human blood mononuclear cells: IL-6 suppresses IL-1 and TNF. Blood. 1990; 75: 40.

50. Yoshimura A. Negative regulation of cytokine signaling. Clin. Rev. Allergy. Immunol. 2005; 28: 205.