Роль антагонистов лейкотриеновых рецепторов в лечении бронхиальной астмы

Роль антагонистов лейкотриеновых рецепторов в лечении бронхиальной астмы

Н.А. Вознесенский

Цистеиниловые лейкотриены (ЦЛТ) С4, Э4 и Е4 синтезируются клетками воспаления (эозинофилами, ба-зофилами и тучными клетками, макрофагами) при метаболизме арахидоно-вой кислоты по липоксигеназному пути [1]. Повышенные уровни ЦЛТ были обнаружены при бронхиальной астме (БА) [2], а также при аллергическом рините [3]. Этот патогенетический механизм аллергического воспаления активно исследовался, что привело к созданию в 1990-х годах нового класса лекарственных препаратов - антагонистов лейкотриеновых рецепторов (АЛР), включающего три препарата: зафирлукаст (Аколат), монтелукаст натрия (Сингуляр) и пранлукаст (в РФ не зарегистрирован) [4].

Механизмы действия и эффекты АЛР

Механизм действия АЛР заключается в блокировании ЦЛТ-рецепторов подтипа 1, причем аффинность к рецептору у монтелукаста и зафирлукас-та одинакова, превышая таковую у пранлукаста [5]. Провоспалитель-ные эффекты ЦЛТ при БА включают:

• стимуляцию хемотаксиса и активацию эозинофилов;

• увеличение проницаемости сосудов с развитием отека;

• усиление секреции слизи;

• торможение мукоцилиарного клиренса;

• кроме того, ЦЛТ вызывают сокращение и пролиферацию миоцитов бронхов [6].

Николай Арнольдович Вознесенский - канд. мед. наук, зав. лабораторией неинвазивных методов диагностики НИИ пульмонологии Рос-здрава.

Противодействуя эффектам ЦЛТ в дыхательных путях, АЛР обладают противовоспалительной и бронхолити-ческой активностью при БА [4, 7].

Бронходилатация при приеме АЛР относительно слабая и развивается вследствие их противовоспалительных свойств. Как бронхолитический, так и противовоспалительные эффекты АЛР усиливаются при сочетанном применении с другими противоастматическими препаратами - р2-агонистами и ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) [8]. Важно отметить, что глюкокортикостероиды (ГКС) полностью не блокируют провоспалительные эффекты, обусловленные ЦЛТ [9].

ЦЛТ являются мощными хемоат-трактантами для эозинофилов, поэтому один из ключевых эффектов АЛР при БА связан с торможением эозинофильного воспаления. Способность АЛР уменьшать эозинофилию в дыхательных путях продемонстрирована в ряде экспериментальных и клинических исследований. Так, монтелукаст при 4-недельной терапии у больных БА привел к уменьшению числа эозино-филов в мокроте на 48% [10]. Кроме того, поскольку АЛР применяются перорально, они способны уменьшать эозинофилию не только в дыхательных путях, но и в крови. У больных среднетяжелой БА (п = 408), часть которых исходно получала ИГКС, лечение монте-лукастом в течение 12 нед сопровождалось достоверным уменьшением числа эозинофилов в крови [11]. Таким образом, АЛР, в отличие от ИГКС, оказывают системное влияние на процессы аллергического воспаления, что особенно важно для больных с сочетанием БА и аллергического ринита.

Высказывается также предположение о возможном влиянии АЛР на

процессы ремоделирования дыхательных путей при БА [4]. Эти предположения получили подтверждение в недавнем исследовании, в котором монтелукаст тормозил активацию мио-фибробластов (по данным эндоброн-хиальной биопсии) у больных легкой БА после провокационного теста с аллергеном [12].

Клиническая эффективность АЛР

Монотерапия АЛР

Согласно современным руководствам [13] АЛР в качестве монотерапии могут применяться при легкой персис-тирующей БА как один из альтернативных вариантов лечения. Сравнение эффективности монотерапии АЛР и ИГКС было проведено в ряде исследований.

Одно из таких исследований -MOSAIC (Montelukast Study of Asthma in Children) - проведено у детей в возрасте 6-14 лет с легкой персистирую-щей БА [14]. В этом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании сравнивалась эффективность монотерапии монтелукастом натрия (в дозе 5 мг перорально 1 раз в сутки, n = 495) и флутиказона пропионатом (ФП, 100 мкг 2 раза в сутки, n = 499) на протяжении 12 мес. Основной конечной точкой было число дней, “свободных от лечения” (ДСЛ), т.е. дней без потребности в препаратах для купирования симптомов и обращений за медицинской помощью; при этом пороговым различием был выбран уровень 7% (различие приблизительно на 2 дня в месяц). Исходно у пациентов доля ДСЛ составляла 64%. В группе монте-лукаста за время терапии наблюдалось 84,0% ДСЛ, а в группе ФП -86,7%. Различие между группами по

доле ДСЛ, таким образом, оказалось ниже обозначенного порогового уровня - 2,7% (т.е. менее 1 дня за месяц). По другим оценивавшимся параметрам также была достигнута положительная динамика в обеих группах, но более выраженная в группе ФП. Переносимость обоих режимов терапии была хорошей. Авторы исследования MOSAIC делают заключение о сопоставимом эффекте монтелукаста и флутиказона (200 мкг/сут) при монотерапии легкой персистирующей БА у детей: в частности, по влиянию на потребность в препаратах для снятия приступов.

В сходном по дизайну исследовании у взрослых пациентов (n = 400) с легкой персистирующей БА [15] были получены аналогичные результаты. Различия в методологии состояли в том, что период исследования был разделен на двойную слепую (12 нед) и последующую открытую фазу (36 нед), а доза монтелукаста у взрослых - 10 мг Количество ДСЛ во время первой фазы в группе ФП составило 74,9%, в группе монтелукаста - 73,1% (различие недостоверно - 1,8%), а во время открытой фазы - 77,3 и 71,1% (различие достоверно - 6,2%). При последующем анализе выяснилось, что преимущества ФП обусловлены его большим эффектом у пациентов с исходно более выраженными функциональными нарушениями, а у остальных больных препараты оказались эквивалентными по достигаемому уровню контроля БА (таким образом, можно говорить о существенной неоднородности группы больных с легкой персистирующей БА).

Очевидно, что при сравнении АЛР с ИГКС (особенно с флутиказоном -наиболее активным препаратом) необходимо учитывать и другие параметры терапии, в частности нежелательные явления. Потенциальное влияние ИГКС на линейный рост тела у детей -один из наиболее острых вопросов по безопасности этих препаратов. В исследовании MOSAIC [14] было показано, что прибавка роста за год у детей, получавших ФП, была на 0,41 см меньше, чем при приеме монтелукаста. Другое многоцентровое рандомизи-

рованное двойное слепое исследование было разработано с целью оценки скорости роста тела у детей (п = 360) при терапии беклометазона дипропионатом (БДП) или монтелукастом в сравнении с плацебо [16]. Дети в возрасте 6,4-9,4 года получали в течение 56 нед БДП (200 мкг 2 раза в сутки), монтелукаст (5 мг/сут) или только плацебо. Доля дней с потребностью в р2-агонистах была больше в группе монтелукаста (10,6%), чем в группе БДП (6,7%), по потребности в перо-ральных ГКС эти группы не различались. Скорость линейного роста тела при терапии монтелукастом и приеме плацебо была одинаковой, а при лечении БДП - соответственно на 0,81 и 0,78 см в год меньше (р < 0,001), что сопровождалось нарушениями со стороны маркеров костеобразования.

Другой важный фактор, который следует принимать во внимание при выборе терапии, особенно у больных с легкой БА, - необременительность и простота терапии монтелукастом (пероральный прием 1 раз в сутки) и связанный с ней уровень комплайн-са. Иллюстрацией могут служить данные открытого рандомизированного исследования [17], в котором у детей с легкой персистирующей БА в возрасте 6-11 лет (п = 124) сравнивали эффективность, безопасность и ком-плайнс при терапии монтелукастом (5 мг на ночь) или БДП (по 100 мкг

3 раза в сутки) на протяжении 6 мес. При равной эффективности (по частоте обострений, требующих приема пе-роральных ГКС, динамике функциональных показателей, числу пропущенных из-за БА учебных дней) уровень комплайнса и субъективная удовлетворенность лечением (как у детей, так и у их родителей) в группе АЛР оказались значительно выше.

АЛР в комбинации с ИГКС

АЛР могут быть добавлены к терапии ИГКС при среднетяжелом и тяжелом течении БА в случае недостаточного контроля заболевания [13]. Такая рекомендация основана на доказанном аддитивном эффекте АЛР у больных БА, получающих ИГКС.

В рандомизированном двойном слепом исследовании [18] оценивали клинико-функциональные эффекты добавления к лечению монтелукаста (10 мг/сут) при БА, не полностью контролируемой терапией БДП (200 мкг 2 раза в сутки). Пациенты (п = 642) с объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) 50-85% от должного и наличием симптомов, несмотря на прием БДП, после 4 нед вводного периода были разделены на

4 группы: монтелукаст + БДП; таблетки плацебо + БДП; монтелукаст + ингалятор плацебо; два препарата плацебо. Добавление монтелукаста к терапии БДП привело к достоверному увеличению ОФВ1, уменьшению дневных и ночных симптомов. При терапии только монтелукастом контроль БА несколько ухудшился. Таким образом, при сочетанном лечении ИГКС и АЛР их эффекты суммируются, позволяя достичь лучшего контроля БА.

Дополнительный эффект АЛР показан и при добавлении их к терапии бу-десонидом в широком диапазоне доз (многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируе-мое исследование CASIOPEA) [19]. В исследование включались взрослые больные БА (п = 639) с ОФВ1 >55% от должного и сохраняющимися симптомами на фоне лечения будесонидом (в дозе 400-1600 мкг/сут). После вводного периода пациенты в течение 16 нед получали прежнюю дозу буде-сонида в сочетании с монтелукастом либо с плацебо. В группе монтелукаста наблюдалось на 35% меньше дней “с обострением астмы” (хотя бы один из признаков: усиление симптомов более чем на 50%, неоднократные пробуждения ночью от БА, увеличение потребности в р2-агонистах более чем на 70%, снижение пиковой скорости выдоха (ПСВ) на 20% и более, внеплановое обращение за медицинской помощью), чем в группе плацебо (3,1 и 4,8%, р = 0,03). Также при лечении монтелукастом было на 56% больше дней, “свободных от астмы” (использование максимум 2 доз р2-агониста и отсутствие ночных симптомов) - 66% (в группе плацебо - 42%, р = 0,001).

С

По большинству других параметров добавление к лечению монтелукаста также сопровождалось улучшением: в этой группе были достоверно меньше частота ночных пробуждений от симптомов БA и потребность в р2-агонис-тах, а также наблюдалась более высокая ПСВ. Комбинация монтелукаста с будесонидом хорошо переносилась (сопоставимо с переносимостью буде-сонида и плацебо). Таким образом, вне зависимости от исходной дозы буде-сонида добавление монтелукаста к терапии достоверно улучшало контроль БА, причем эффект развивался быстро - уже с 1-го дня терапии.

Не менее важные результаты получены в масштабном (n = 889) исследовании COMPACT (Clinical Outcomes with Montelukast as a Partner Agent to Corticosteroid Therapy) [20]. Взрослые пациенты с неадекватным контролем БA при лечении будесони-дом в дозе 800 мкг/сут были разделены на две лечебные группы. Одна из них в течение 12 нед получала буде-сонид 800 мкг/сут + монтелукаст 10 мг/сут, а другая - будесонид 1600 мкг/сут. Средняя ПСВ за последние 10 нед лечебного периода увеличилась в равной степени в обеих группах (на 33,5 и 30,1 л/мин). При этом в первые З дня терапии прирост ПСВ происходил быстрее в группе комбинированной терапии (+20,1 л/мин), чем в группе с удвоенной дозой буде-сонида (+9,6 л/мин, p < 0,001). По улучшению остальных параметров контроля БA (потребность в р2-агонистах, дневные и ночные симптомы, обострения БA, “свободные от астмы” дни, качество жизни), а также по переносимости лечения группы не различались. Таким образом, у больных с недостаточным контролем БA добавление монтелукаста к терапии ИГКС (бу-десонид 800 мкг) было по крайней мере так же эффективно, как удвоение дозы будесонида, при этом действие монтелукаста начиналось быстрее. У пациентов с сочетанием БA и аллергического ринита комбинация монтелукаста и будесонида оказалась более эффективной по сравнению с удвоенной дозой будесонида.

АЛР при среднетяжелой/тяжелой БА в качестве терапии, дополнительной к ИГКС, служат определенной альтернативой р2-агонистам длительного действия (ДД) (а также могут применяться совместно с ними). Эти два класса препаратов сравнивались между собой при добавлении к терапии ИГКС в ряде исследований. Как и следует из различий в механизмах действия, р2-агонисты ДД приводили к большему приросту функциональных показателей, чем АЛР, особенно у больных с выраженной обратимой обструкцией [21]. Однако в двух других исследованиях [22, 23] продемонстрирована равная эффективность р2-агонистов ДД (сальметерола) и АЛР (монтелукаста) при добавлении к терапии ИГКС. Улучшение симптомов и функциональных показателей у больных с легкой/среднетяжелой БА было одинаковым при сочетании ИГКС с сальметеролом или монтелу-кастом, однако воспаление в дыхательных путях уменьшилось сильнее при использовании монтелукаста [22]. В масштабном (n = 1490) 48-недельном исследовании сальметерол и монтелукаст в качестве препаратов второй линии обладали равной эффективностью в предотвращении обострений БА, но это достигалось за счет разных механизмов: монтелукаст уменьшал активность воспаления, а сальметерол в большей степени улучшал симптомы и функцию легких [23].

Некоторые эксперты [8] предлагают при выборе между АЛР и р2-агони-стами ДД ориентироваться на те параметры, которые планируется улучшить у конкретного больного: если при терапии ИГКС сохраняются нарушения функции дыхания, то более показано присоединение р2-агонистов ДД. При выраженной активности воспаления в бронхах (о которой могут свидетельствовать высокая степень бронхиальной гиперреактивности, эозинофилия мокроты или крови, повышение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе), а также при сочетании БА с другими аллергическими заболеваниями (например, аллергическим ринитом) препаратами выбора могут служить

АЛР. О высокой бронхиальной гиперреактивности можно судить не только по результатам инструментального обследования (тест с метахолином), но также по данным анамнеза (приступы при контакте с холодным воздухом, при физической нагрузке и т.д.) и пик-флоуметрии (выраженная вариабельность ПСВ) [8].

Заключение

Применение АЛР, обладающих системным противовоспалительным эффектом, обосновано в рамках современной концепции БА как воспалительного заболевания. Особое значение имеет тот факт, что цистеиниловые лейкотриены и ГКС-чувствительные медиаторы представляют собой два механизма воспалительного процесса при БА, вследствие чего ГКС в любых дозах не способны блокировать эффекты ЦЛТ

В клинических исследованиях подтверждена эффективность АЛР монте-лукаста натрия (Сингуляра) в качестве монотерапии и в комбинации с ИГКС. АЛР уменьшают активность воспаления и улучшают контроль симптомов у пациентов с БА. Накопленные данные по эффективности АЛР нашли отражение в последнем пересмотре GINA (ноябрь 2006 г.) [24]. В этом руководстве АЛР рассматриваются наряду с низкими дозами ИГКС как один из двух альтернативных вариантов базисной терапии при легкой персисти-рующей БА (2-я ступень терапии). Следует отметить, что применение р2-аго-нистов ДД не рекомендуется на этой ступени (эти препараты показаны только начиная с 3-й ступени терапии и обязательно в сочетании с ИГКС). При среднетяжелой БА (3-я ступень терапии) АЛР могут использоваться в комбинации с ИГКС (альтернативные варианты - монотерапия ИГКС, их сочетание с р2-агонистами ДД или тео-филлинами замедленного высвобождения), а при тяжелой БА (4-5-я ступень терапии) АЛР входят в состав многокомпонентного комбинированного лечения, обеспечивая дополнительный противовоспалительный эффект [24].

24 АтмосферА. Пульмонология и аллергология

www.atmosphere-ph.ru

Список литературы

Samuelsson B. // Science. 1983. V. 220. P 568.

Wenzel S.E. et al. // Amer. Rev. Respir. Dis. 1990. V. 142. P. 112.

Howarth PH. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. V 161. P 133.

Diamant Z., Sampson A.P // Clin. Exp. Allergy. 1999. V. 29. P 1449.

Ravasi S. et al. // Biochem. Pharmacol. 2002. V. 63. P. 1537.

Hay D.W. // Chest. 1997. V 111. P 35. Sampson A.P et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. V. 111. P 49.

Diamant Z., Molen T.V.D. // Respir. Med. 2005. V. 99. P. 655.

9. Dworski R. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1994. V. 149. P. 953.

10. Leff J.A. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. V. 155. A. 977.

11. Reiss T.F. et al. // Arch. Intern. Med. 1998. V. 158. P 1213.

12. Kelly M.M. et al. // Chest. 2006. V 130. P 741.

13. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пересмотр 2002 г. / Пер. с англ. под ред. Чу-чалина А.Г. М., 2002.

14. Garcia M.L.G. et al. // Pediatrics. 2005. V. 116. P 360.

15. Zeiger R.S. et al. // Amer. J. Med. 2005. V. 118. P 649.

16. Becker A.B. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2006. V. 96. P 1.

17. Maspero J.F. et al. // Curr. Med. Res. Opin. 2001. V. 17. P 96.

18. Laviolette M. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. V 160. P 1862.

19. Vaquerizo M.J. et al. // Thorax. 2003. V 58. P 204.

20. Price D.B. et al. // Thorax. 2003. V. 58. P 211.

21. Fish J.E. et al. // Chest. 2001. V. 120. P. 423.

22. Wilson A.M. et al. // Chest. 2001. V. 119. P 1021.

23. Bjermer L. et al. // Thorax. 2003. V. 327. P 891.

24. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Revised 2006 // www.ginasthma.org >

Книги Издательского дома “АТМО

Очерки ангионеврологии/ Под ред. З.А. Суслиной

Настоящее руководство подготовлено коллективом сотрудников Института неврологии РАМН - ведущих специалистов страны в области цереброваскулярных заболеваний. Представлено современное состояние ангионеврологии как самостоятельного раздела клинической неврологии и нейронаук, дана исчерпывающая информация о фундаментальных (патофизиология, патоморфология, молекулярная генетика) и клинических аспектах нарушений мозгового кровообращения, а также обобщен собственный многолетний опыт авторов по наиболее актуальным проблемам эпидемиологии, диагностики, лечения, реабилитации и профилактики сосудистых заболеваний головного мозга. Руководство подытоживает развитие ангионеврологии в ХХ столетии, представляет ее сегодняшний уровень и перспективы на ближайшие годы. Особое внимание уделено новейшим медицинским технологиям (нейро- и ангиовизуализация, гемореология, ангиохирургия и реабилитация, ДНК-диагностика и др.). 368 с., ил.

Для неврологов, кардиологов, нейрохирургов, реабилитологов, специалистов в области функциональной и лучевой диагностики, а также врачей других специальностей, интересующихся проблемами сосудистой патологии мозга.

Клинические рекомендации. Внебольничная пневмония у взрослых / Под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина, проф. А.И. Синопальникова

В настоящих клинических рекомендациях освещены вопросы определения, классификации, эпидемиологии, этиологии и патогенеза внебольничной пневмонии у взрослых. Детально представлены подходы к диагностике, дифференциальной диагностике и ведению пациентов с данным заболеванием. 200 с., ил.

Для пульмонологов, терапевтов, врачей общей практики.

Всю дополнительную информацию можно получить на сайте

www.atmosphere-ph.ru