Способ коррекции эндотелиальной дисфункции у пациентов с вторичной лимфедемой нижних конечностей
METHOD OF ENDOTHELIAL DYSFUNCTION CORRECTION IN PATIENTS WITH SECONDARY LYMPHEDEMA OF LOWER EXTREMITIES

Изобретение относится к медицине, а именно к лимфологии и сердечно-сосудистой хирургии и может быть использовано для повышения эффективности патогенетической консервативной терапии пациентов с вторичной лимфедемой нижних конечностей.
По эпидемиологическим данным в общей структуре сосудистой патологии лимфедема занимает около 12 % пациентов [1,2]. По данным ВОЗ, в мире около 300 млн человек страдают различными формами лимфедемы. 96%  всех пациентов – это люди до 65 лет, осуществляющие трудовую деятельность [1,2].
С позиции сегодняшних данных российских и зарубежных ученых в последние годы все большее значение отдается роли дисфункции эндотелия, как ведущему патофизиологическому механизму развития и прогрессирования многих заболеваний сосудистой системы, в том числе и лимфедемы [1,3,4]. Нарушение лимфатического оттока тесно связано не только со структурными изменениями лимфатической системы, но и ее функциональным состоянием. К механизмам развития дисфункции эндотелия при лимфедеме относится повреждение эндотелиоцитов лимфатических сосудов в условиях оксидативного стресса и ишемического повреждения, формирование провоспалительного статуса, нарушение процессов вазоконстрикции и вазодилатации вследствие образования свободных радикалов и продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) [1,5]. Оценка тяжести эндотелиальной дисфункции при лимфедеме, а также эффективность проводимой терапии осуществляется с помощью ряда биохимических маркеров функционального состояния эндотелия. К таким маркерам относится конечный продукт ПОЛ - малоновый диальдегид (МДА) и показатели ферментативного звена антиоксидантной системы - супероксиддисмутаза (СОД), глутатионпероксидаза (ГПО) и каталаза (КАТ) [6,7].
Флавоноиды – группа природных лекарственных средств, в состав которых входит хромановое ядра токоферолов. Эндотелиотропный эффект флавоноидов определяется  присутствием ОН-заместителей. Основными фармакологическими свойствами группы являются: ингибирование ПОЛ, разрушение супероксидного и гидроксильного радикалов, повышение резистентности стенок капилляров. В литературе описано применение очищенной, микронизированной флавоноидной фракции, в пересчете на сухое вещество, 1000,00 мг, состоящей из 900 мг диосмина и 100 мг флавоноидов в пересчете на геспередин в пересчете на гесперидин при лимфедеме. При этом улучшается лимфатический дренаж, что обусловлено повышением скорости тока лимфы и сокращением лимфангионов, снижением концентрации белка в ткани и фибробластов [1,6,8].
В литературе описаны исследования, подтверждающие эндотелиотропное действие очищенной, микронизированной флавоноидной фракции, в пересчете на сухое вещество, 1000,00 мг, состоящей из 900 мг диосмина и 100 мг флавоноидов в пересчете на геспередин на эндотелий венозного русла при венозной патологии [6,8,9,10].
Нами предложен способ коррекции эндотелиальной дисфункции лимфатических сосудов у пациентов с вторичной лимфедемой нижних конечностей.
Технический результат изобретения: коррекция эндотелиальной дисфункции у пациентов с вторичной лимфедемой нижних конечностей.
Способ заключается в следующем: в исследовании была изучена группа пациентов из 30 человек, страдающих вторичной лимфедемой нижних конечностей II стадии. Не менее чем за 2 месяца до включения в исследование, всеми пациентами осуществлялось ношение компрессионного трикотажа III класса компрессии. У пациентов были исключены заболевания венозной и артериальной систем. Всем исследуемым назначалось ношение компрессионного трикотажа III класса компрессии и эндотелиопротектор, в качестве которого применялась очищенная, микронизированная флавоноидная фракция, в пересчете на сухое вещество, 1000,00 мг, состоящая из 900 мг диосмина и 100 мг флавоноидов в пересчете на геспередин перорально 1 раз в сутки. Период консервативной терапии составлял 3 месяца, оперативное лечение не проводилось. Всем пациентам проводился забор цельной венозной крови, взятой утром, натощак в количестве 12 мл. Кровь инкубировалась в течение 40 минут при комнатной температуре. Затем центрифугировалась при температуре +4˚С в течение 15 минут для получения сыворотки крови. Все образцы сыворотки хранили при -80˚С до лабораторного исследования. Определение биохимических показателей функционального состояния эндотелия осуществлялось до начала лечения, далее через 1 и 3 месяца от начала терапии. Определяли уровень КАТ, МДА, ГПО, СОД. Поскольку артериальная и венозная патология у пациентов была исключена, изменения данных биохимических показателей свидетельствовали именно о дисфункции эндотелия лимфатических сосудов. Концентрация МДА была определена с использованием конкурентного иммуноферментного теста (ELISA), который был выполнен с помощью набора для оценки общего уровня МДА (производитель: USCN Life Science Inc. US-CEA597GE). Концентрация КАТ была определена с использованием конкурентного иммуноферментного теста (ELISA), который был выполнен с помощью набора для количественного in vitro определения каталазы (производитель: USCN Life Science Inc. US- SEC418Hu). ГПО была определена с использованием конкурентного иммуноферментного теста (ELISA), который был выполнен с помощью набора для количественного определения глутатионпероксидазы (поставщик Abfrontier, Республика Корея -  LF-EK0110). Концентрация СОД была определена с использованием конкурентного иммуноферментного теста (ELISA), который был выполнен с помощью набора для определения общей супероксиддисмутазы (поставщик Cayman Chemical Company, US – 706002).
Концентрация МДА, КАТ, ГПО была выражена в нанограммах на миллилитр (нг/мл). Концентрация СОД выражена в единицах действия на миллилитр (ЕД/мл).
По уровню основных ферментов антиоксидантной системы организма, ограничивающих процесс перекисного окисления липидов на разных его стадиях можно судить об активности антиоксидантной защиты организма.
По результатам исследования отмечался статистически достоверный прирост (p=0,00026) уровня ГПО через 1 месяц от начала приема препарата (73,14±8,36 нг/мл) по сравнению с исходным (45,34±16,86 нг/мл).
При оценке КАТ, достоверный прирост (p=0,007) отмечался между исходным показателем (0,369±0,047 нг/мл) и показателем через 1 месяц (0,492±0,128 нг/мл), также имел место достоверный прирост (p=0,064) между исходным показателем и показателем каталазы через 3 месяца (0,470±0,052 нг/мл).
Отмечалось достоверное увеличение (p=0,036) уровня СОД через 1 месяц от начала исследования (0,04±0,009 ЕД/мл) по сравнению с исходным уровнем (0,034±0,007 ЕД/мл).
МДА является конечным продуктом перекисного окисления липидов и по его содержанию судят об активности ПОЛ. Снижение МДА отмечалось через 1 месяц (365,1±10,7 нг/мл) по сравнению с исходным (368,56±1,88 нг/мл), при этом за период наблюдения между этими визитами нет достоверных различий между группами.
Таблица 1
Показатель
До лечения
Через 1 месяц
Через 3 месяца
МДА (нг/мл)
368,56±1,88
365,1±10,7
368,2±2,72
ГПО  (нг/мл)
45,34±16,86
73,14±8,36*
69,85±7,21
КАТ  (нг/мл)
0,369±0,047
0,492±0,128*
0,470±0,052*
СОД(ЕД/мл)
0,034±0,007
0,04±0,009*
0,035±0,002
* - достоверное изменение уровня показателя по сравнению со значением до лечения (p≤0.05)
Таким образом, на фоне консервативной терапии вторичной лимфедемы нижних конечностей, происходит изменение уровня основных биохимических показателей функционального состояния эндотелия - повышение уровня супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы и уменьшение уровня малонового диальдегида. В ходе исследования выявлено, что ношение компрессионного трикотажа III класса компрессии и пероральное применение очищенной, микронизированной флавоноидной фракции, в пересчете на сухое вещество, 1000,00 мг, состоящей из 900 мг диосмина и 100 мг флавоноидов в пересчете на геспередин 1 раз в сутки в течение 3 месяцев при вторичной лимфедеме нижних конечностей, приводит к снижению активности процессов перекисного окисления липидов, а, следовательно, к коррекции эндотелиальной дисфункции.
Источники информации:
1. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Максаев Д.А. Эндотелиальная дисфункция у пациентов с вторичной лимфедемой и способы ее коррекции (обзор литературы) // Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2019. Т. 7, №2. С. 283-293. doi:10.23888/HMJ201972283-293]
2. Максаев Д.А., Архипкина Н.А., Киселева Е.В. и др. Патогенетические аспекты развития и прогрессирования лимфедемы нижних конечностей. В сб.: Материалы IV Всероссийской научной конференции молодых специалистов, аспирантов, ординаторов с Международным участием; 11-12 октября 2018. Рязань
3. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Пшенников А.С. Эндотелиальная дисфункция и способы ее коррекции при облитерирующем атеросклерозе. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2014.
4. Сучков И.А. Коррекция эндотелиальной дисфункции: современное состояние проблемы (обзор литературы) // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2012. №4. С. 151-157.
5. Siems W.G., Brenke R., Beier A., et al. Oxidative stress in chronic lymphoedema // Q J Med. 2002. № 95. P. 803–809.
6. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Мнихович М.В., и др. Эндотелиотропные эффекты микронизированной очищенной фракции флавоноидов при различных экспериментальных моделях венозной эндотелиальной дисфункции // Флебология. 2014. №4. С. 29-36.
7. Калинин Р.Е. Состояние про- и антиоксидантной систем у больных с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей до и после оперативного вмешательства // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П.Павлова. 2005. №1-2. С. 78-83.
8. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Пшенников А.С., и др. Влияние венотонизирующих препаратов на функциональное состояние эндотелия при лечении варикозной болезни вен нижних конечностей. В сб.: Дисфункция эндотелия: экспериментальные и клинические исследования. Матеиалы X Юбилейной Международной научно-практической конференции; 1 июня 2018. Витебск, Беларусь. 2018. С. 218-221
9. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Камаев А.А. и др. Эндотелиотропные эффекты венотонизирующих препаратов при лечении больных с варикозной болезнью // Ангиология и сосудистая хирургия. 2018. Т. 24. № 4. С. 72-75
10. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Пшенников А.С., Мжаванадзе Н.Д. Возможности фармакотерапии хронической венозной недостаточности препаратами диосмина с позиции функционального состояния эндотелия // Ангиология и сосудистая хирургия – 2015. 21 (3). – С. 91-97.