КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ УХОДА ЗА ПОЛОСТЬЮ РТА, СОДЕРЖАЩИЕ КОМБИНАЦИИ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ АГЕНТОВ И АГЕНТОВ, ИЗМЕНЯЮЩИХ РЕАКЦИЮ ОРГАНИЗМА-НОСИТЕЛЯ
ORAL CARE COMPOSITIONS CONTAINING COMBINATIONS OF ANTIBACTERIAL AGENTS AND AGENTS CHANGING CARRIER BODY REACTION

Область техники
Настоящее изобретение относится к композициям для ухода за полостью рта, содержащим комбинации терапевтических агентов, конкретнее, антибактериальных агентов, в комбинации с изменяющими реакцию организма-носителя агентами, в частности, агентами, обладающими противовоспалительной активностью, для высокоэффективного лечения и борьбы с заболеваниями периодонта и для стимулирования общего здорового состояния полости рта и здоровья организма в целом или системного состояния здоровья. Композиции по настоящему изобретению особенно эффективны для ингибирования или уничтожения бактериальных патогенов в полости рта и для изменения реакции организма-носителя на присутствие этих патогенов и токсинов, эндотоксинов, воспалительных цитокинов и медиаторов, высвобождаемых или инициируемых этими патогенами. Благодаря эффективному лечению и профилактике болезней периодонта композиции по настоящему изобретению также обеспечивают полезные эффекты для состояния здоровья организма в целом или системного состояния здоровья, поскольку периодонтальная инфекция представляет собой фактор риска при развитии ряда системных состояний, включая сердечно-сосудистые болезни, инсульт, атеросклероз, диабет, тяжелые респираторные инфекции, преждевременные роды и низкий вес ребенка при рождении.
Известный уровень техники
Недавние исследования продемонстрировали, что заболевание периодонта (болезнь десен) может быть гораздо более серьезной угрозой для общесистемного состояния здоровья, чем думали раньше. Периодонтит, форма болезни периодонта, представляет собой процесс разрушения ткани, вызываемый накоплением патогенных бактерий вдоль десенного края и последующей разрушающей ткани реакцией организма-носителя на эти патогены. Присутствие периодонтита может также приводить к высвобождению бактерий и/или бактериальных токсинов в кровоток. Реакции организма-носителя на присутствие этих бактериальных патогенов и/или токсинов в кровотоке могут способствовать развитию атеросклероза (заболевание сердца), увеличивать риск преждевременного рождения детей с недостаточным весом и создает серьезную угрозу для людей, здоровье которых подорвано диабетом, тяжелыми респираторными болезнями, инсультом и бактериемией (присутствие бактерий в крови).
В течение длительного времени было известно, что бактерии могут влиять на сердце. В настоящее время накапливаются данные, позволяющие предположить, что люди с периодонтитом, медиируемым бактериями заболеванием, могут иметь большую угрозу заболеваний сердца и значительно более высокий риск сердечного приступа со смертельным исходом, чем пациенты без периодонтита. Заболевания сердца являются ведущей причиной смерти в большинстве развитых стран, и периодонтит является одним из наиболее распространенных медиируемых бактериями заболеваний людей, поражающим до трети лиц в возрасте старше 50 лет. Таким образом, даже если периодонтит имеет лишь незначительный эффект увеличения угрозы сердечного приступа, его распространенность может сделать его значительным фактором риска при заболеваниях сердца для населения в целом.
Существует несколько теорий, объясняющих связь между болезнями периодонта и заболеваниями сердца. Одна из теорий заключается в том, что бактериальные патогены полости рта попадают в кровь через воспаленные десны, прикрепляются к жировым бляшкам в коронарных артериях (кровеносные сосуды сердца) и приводят к образованию небольших кровяных сгустков, которые участвуют в закупоривании артерий. Исследователи обнаружили, что 70% жировых бляшек, которые блокируют сонные артерии и вызывают инсульт, содержат бактерии. Было определено, что источником происхождения сорока процентов этих бактерий является ротовая полость. Заболевание коронарной артерии характеризуется утолщением стенок коронарных артерий вследствие накопления жировых белков. Кровяные сгустки могут препятствовать нормальному кровотоку, ограничивая количество питательных веществ и кислорода, необходимого для нормального функционирования сердца. Это может приводить к сердечным приступам. Другая возможность заключается в том, что изменения системных воспалительных медиаторов, вызванные периодонтитом, усиливают развитие атеросклеротических бляшек, которые затем участвуют в утолщении артериальных стенок.
Исследования также позволяют предположить, что лица, страдающие диабетом, имеют большую вероятность возникновения периодонтита, чем лица без диабета, и присутствие периодонтита может усложнить для диабетиков контроль своего уровня сахара в крови. Известно, что присутствие периодонтита может повышать уровен сахара в крови, способствуя увеличению периодов времени, когда организм функционирует с высоким уровнем сахара в крови, что создает для диабетика повышенный риск диабетических осложнений. Таким образом, борьба с периодонтитом может помочь в лечении диабета. Недавние исследования ("Heightened Gingival Inflammation and Attachment Loss in Type 2 Diabetics with Hyperlipidemia", Journal of Periodontology, November 1999) показали, что пациенты с плохо контролируемым диабетом типа 2 имели большую вероятность развития заболеваний периодонта, чем хорошо контролируемые диабетики. Исследования, кроме того, объясняют, почему диабетики являются более восприимчивыми к тяжелым заболеваниям периодонта. По результатам исследований был сделан вывод о том, что плохо контролируемые диабетики по-другому реагируют на зубной налет в пришеечной части десны, чем хорошо контролируемые диабетики и лица без диабета, возможно, из-за повышенного уровня триглицеридов сыворотки. Плохо контролируемые диабетики имели больше вредных белков (цитокинов) в десневой ткани, вызывающих деструктивное воспаление десен. В свою очередь, уровень полезных белков (факторы роста) понижен, что препятствует оздоравливающей реакции на инфекцию. "Повышенные уровни триглицеридов сыворотки у неконтролируемых диабетиков, по-видимому, связаны с большими величинами потери присоединения и глубины зондирования, которые являются мерами заболеваний периодонта", как указывает руководитель исследований Christopher Cutler, D.D.S. Ph.D.
Накапливаются также свидетельства, позволяющие предположить, что беременные женщины с периодонтитом могут иметь значительно большую вероятность преждевременного рождения недоношенного ребенка. Воспалительная реакция, вызываемая периодонтитом и/или ассоциированным с ним присутствием бактериальных патогенов/токсинов в кровотоке, является причиной для беспокойства для беременных женщин, потому что они создают угрозу здоровью плода. Наличие периодонтита, по-видимому, замедляет рост плода за счет выделения в кровоток женщины бактериальных токсинов, которые достигают плаценты и влияют на развитие плода, повышая системные уровни воспалительных медиаторов, которые могут вызвать преждевременные роды. Ученые также предположили, что присутствие хронической инфекции может повлиять на выделение поврежденными клетками воспалительных химических соединений, аналогичных используемьм для индуцирования аборта. Это может привести к расширению шейки матки и вызвать маточные сокращения. По оценкам, риск преждевременного рождения недоношенного ребенка для женщин с тяжелыми заболеваниями периодонта возрастает, по меньшей мере, в 7,5 раз и наблюдается для 5 процентов беременностей, что обходится в 57 миллиардов долларов США в год [S.Offenbacher, J.Periodontal. 1996, Oct; 67 (10 Suppl): 1103-13].
Исследования, кроме того, позволяют предположить, что заболевания периодонта могут создавать повышенный риск тяжелых респираторных заболеваний, таких как пневмония, бронхит, эмфизема и хроническое обструктивное заболевание легких.
Долгосрочное исследование зубов (VA Dental Longitudinal Study, DLS) и Нормативное исследование старения (Normative Aging Study, NAS) изучали взаимосвязь заболеваний периодонта со смертностью от всех причин и пришли к выводу, что состояние периодонта в начальный момент времени было существенным и независимым прогностическим фактором смертности [Annals of Periodontology 3(1)б 339-49, July 1998]. Исследования проводились, начиная с середины 1960-х годов, на мужчинах с хорошим медицинским состоянием здоровья, с проведением наблюдений на протяжении более чем 25-летнего периода. Было установлено, что на каждые 20% прироста средней по рту в целом ABL (потеря массы альвеолярных отростков, измеренная с помощью линейки Шрая (Schei ruler) с использованием серии рентгенограмм верхушек и околоверхушечных тканей зубов всей полости рта) риск смерти для субъекта возрастал на 51%. Было также найдено, что риск смерти ассоциирован с периодонтальным статусом, измеренным клинически путем определения глубины периодонтального зондирования. Было найдено, что субъекты из группы популяции с наибольшими средними глубинами зондирования имели на  74% больший риск.
В соответствии со специалистом по внутренним болезням и анестезиологом Dr. Michael Roizen (University of Chicago) поддержание зубов и десен в здоровом состоянии увеличивает продолжительность жизни на 6,4 года. Действительно, Американская академия периодонтологии (American Academy of Periodontology, AAP) согласна с тем, что поддержание зубов и десен в здоровом состоянии настолько же существенно, как и прием витаминов, прекращение курения и уменьшение стрессов, и принадлежит к наиболее важным вещам, которые может сделать человек для увеличения продолжительности жизни.
Болезнь периодонта ("болезнь десен") представляет собой общий термин, используемый для описания заболеваний, которые поражают десну и находящиеся под ней альвеолярные отростки, поддерживающие зубы. Болезнь наблюдается у ряда видов теплокровных животных, таких как люди и представители семейства псовых, и включает ряд заболеваний, вызывающих проявления различных синдромов, отличающихся друг от друга в соответствии со стадией или состоянием заболевания или возрастом пациента. Термин используется для любого воспалительного заболевания, которое первоначально проявляется в области десневого края и может поражать альвеолярные отростки. Заболевания периодонта поражают периодонт, который представляет собой покровную и поддерживающую ткань, окружающую зуб (т.е. периодонтальную связку, десну и альвеолярные отростки). Двумя обычными стадиями заболеваний периодонта являются гингивит (воспаление десны) и периодонтит (воспаление периодонтальной связки, проявляющееся в прогрессивной резорбции альвеолярных отростков, увеличивающейся подвижности зубов и потере зубов на позднейших стадиях). Комбинации воспалительных и дегенеративных условий называются периодонтальным комплексом. Другими терминами, используемыми для различных аспектов заболеваний периодонта, являются "ювенильный периодонтит", "острый язвенно-некротический гингивит" и "альвеолярная пиорея".
Заболевания периодонта могут включать одно или несколько из следующих состояний: воспаление десны, образование зубодесневых карманов, кровотечение и/или выделение гноя из зубодесневых карманов, резорбция альвеолярных отростков, шатающиеся зубы и потеря зубов. Бактерии, присутствующие в зубном налете, который образуется на поверхности зубов и в зубодесневых карманах, принимают участие как в возникновении, так и в развитии заболеваний периодонта. Таким образом, для профилактики или лечения заболеваний периодонта эти бактерии должны быть подавлены какими-либо средствами, отличными от простой механической чистки щеткой. С этой целью проводилось большое количество исследований, нацеленных на разработку терапевтических средств для ухода за зубами, жидкостей для полоскания рта и способов лечения заболевания периодонта, эффективно подавляющих эти бактерии. Однако заболевания периодонта предполагают не только бактериальную инфекцию. Тяжелые заболевания периодонта вызывают разрушение периодонтальной ткани, которое вызвано в первую очередь непрямыми эффектами, медиируемыми реакцией организма-носителя на бактерии в периодонте и десневой борозде, особенно воспалением.
Как указано выше, гингивит представляет собой воспалительное заболевание десны и периодонта, характеризующееся покраснением, опухолью и кровотечением при зондировании. Если оставить гингивит без лечения, он может развиться в периодонтит, который может привести к потере прикрепления, разрушению кости и потере зубов. Провоцирующим фактором гингивита обычно считаются анаэробные бактерии, а последующий ход и тяжесть заболевания определяются иммунной реакцией организма-носителя, т.е. воспалением, которое представляет собой неспецифический клеточный и биохимический процесс, в котором принимают участие многочисленные провоспалительные агенты.
Бактериальные метаболиты индуцируют хемотаксис лейкоцитов, который приводит к накоплению воспалительных клеток на месте бактериального заражения. Кроме того, бактериальные метаболиты индуцируют выработку воспалительных медиаторов лейкоцитарными клетками, в частности моноцитами. К ним относятся медиаторы местных процессов, такие как метаболиты арахидоновой кислоты, например, лейкотриены, простагландины и тромбоксаны. Было обнаружено, что простагландины являются особенно важными в метаболизме и разрушении ткани и альвеолярных отростков. Действительно, было обнаружено, что продуцирование простагландинов в периодонтальных тканях является важным медиатором потери массы альвеолярных отростков периодонта. Пациенты с разрушением периодонта демонстрируют повышенный уровень простагландина Е2 как в десневой ткани, так и в жидкости десневого кармана. Простагландины и тромбоксаны образуются из арахидоновой кислоты в результате ферментного каскада, первой стадией которого является циклооксигенирование ферментом, называемым циклооксигеназа (СОХ). Ингибирование циклооксигеназы будет ингибировать образование простагландинов и, таким образом, уменьшать потерю массы альвеолярных отростков, и, действительно, было обнаружено, что некоторые ингибиторы циклооксигеназы, особенно нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как индометацин и флурбипрофен, заметно уменьшают резорбцию альвеолярных отростков.
После начала воспаления процесс может самораспространяться после удаления причинного фактора. Поэтому антибактериальные средства, такие как соединения олова(2), цинк, СРС (цетилпиридиний хлорид) и пероксид, в комбинации с противовоспалительным агентом будут более эффективной терапией гингивита, чем обычный способ с использованием одних лишь антибактериальных агентов. Настоящее изобретение предусматривает такую комбинацию конкретных антибактериальных агентов и противовоспалительных агентов в композициях для ухода за полостью рта для эффективного лечения и профилактики медиируемых бактериями заболеваний полости рта и тем самым подавления индуцируемого бактериями системного заболевания периодонта.
Сущность изобретения
2
Настоящее изобретение охватывает композиции для ухода за полостью рта, содержащие комбинацию конкретных антибактериальных агентов с агентами, обладающими противовоспалительной активностью, т.е. против одного или нескольких воспалительных факторов, продуцируемых организмом-носителем (хозяином) в ответ на бактериальную инфекцию полости рта, включая металлопротеиназы матрикса (ММР), циклооксигеназы (СОХ), PGE, интерлейкин 1 (IL-I), IL-1β-конвертирующий фермент (ICE), трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1), индуцируемую синтазу оксидов азота (iNOS), гиалуронидазу, катепсины, ядерный фактор каппа В (NF-κВ) и ассоциированную с рецептором IL-I киназу (IRAK) для обеспечения повышенной эффективности против медиируемых бактериями заболеваний полости рта. Композиции по настоящему изобретению эффективно ингибируют и/или уничтожают патогенные бактерии полости рта и изменяют реакции организма-носителя на присутствие этих патогенов в полости рта, а также на токсины, эндотоксины, воспалительные цитокины и медиаторы, высвобождаемые или инициируемые этими патогенами.
Детальное описание изобретения
Настоящее изобретение предусматривает композиции для местного применения в полости рта, содержащие комбинацию антибактериального агента с противовоспалительным агентом в орально приемлемом носителе для эффективного лечения и профилактики медиируемых бактериями заболеваний и состояний полости рта и для изменения реакций организма-носителя на бактериальные патогены, присутствующие в полости рта, и на ассоциированные с ними токсины, эндотоксины, воспалительные цитокины и медиаторы. Настоящее изобретение также охватывает способы применения этих композиций, включающие местное применение в полости рта. Полезные эффекты композиций и способов по настоящему изобретению выходят за пределы лечения и профилактики бактериальных инфекций полости рта и включают улучшение состояния здоровья организма в целом или системного состояния здоровья.
"Состояние здоровья организма в целом" в используемом тут значении означает общесистемное состояние здоровья, характеризуемое снижением риска развития тяжелых системных заболеваний и состояний, включая сердечно-сосудистые заболевания, инсульт, диабет, тяжелые респираторные инфекции, преждевременные роды и низкий вес при рождении (включая послеродовые расстройства неврологической функции/функции развития) и ассоциированный повышенный риск смертности.
Human Diseases
Термин "заболевания и состояния полости рта" в используемом тут значении включает заболевания периодонта, гингивит, периодонтит, периодонтоз, взрослый и ювенильный периодонтит и другие воспалительные состояния тканей в полости рта плюс кариес, язвенно-некротический гингивит, состояния, вызываемые этими заболеваниями, такие как неприятный запах изо рта или зловонное дыхание, и другие состояния, такие как герпетические поражения и инфекции, которые могут развиваться после зубоврачебных процедур, таких как костная хирургия, удаление зуба, хирургия периодонтального лоскута, имплантация зубов и удаление зубного камня и выравнивание поверхности корней. Также положительным образом включены зубочелюстные инфекции, зубные абсцессы (например, целлюлит нижней челюсти; остеомиелит нижней челюсти), острый язвенно-некротический гингивит (т.е. ангина Венсана), инфекционный стоматит (т.е. острое воспаление буккальной слизистой) и нома (т.е. язвенно-гангренозный стоматит или cancrum oris (водяной рак ротовой полости)). Инфекции полости рта и зубов более полно раскрыты Finegold, Anaerobic Bacteria, в , chapter 4, pp.78-104, и chapter 6, pp.115-154 (Academic Press Inc., NY, 1977). Композиции и способы лечения по настоящему изобретению особенно эффективны для лечения или профилактики заболеваний периодонта (гингивит и/или периодонтит) и неприятного запаха изо рта.
"Композиция для местного применения в полости рта" или "композиция для ухода за полостью рта", в используемом тут значении, означает продукт, который при обычном использовании не проглатывается специально с целью системного введения конкретных терапевтических агентов, а удерживается в полости рта в течение времени, достаточного для контакта с по существу всеми поверхностями зубов и/или тканей полости рта с целью проявления активности в полости рта.
Композиция для местного применения в полости рта по настоящему изобретению может находиться в различных формах, включая зубную пасту, средство для ухода за зубами, зубной порошок, гель для местного применения в полости рта, зубной эликсир, продукт для ухода за зубными протезами, аэрозольное средство для ухода за полостью рта, мусс, пену, пастилку, таблетку для полости рта и жевательную резинку.
Термин "средство для ухода за зубами" в используемом тут значении означает пастообразные, гелевые или жидкие композиции, если не указано иное. Композиция средства для ухода за зубами может иметь любую желательную форму, такую как с внутренними полосками, с поверхностными полосками, многослойную, с гелем, окружающим пасту, или любые их комбинации.
"Безопасное и эффективное количество" в используемом тут значении означает количество активного агента, достаточное для обеспечения желательного эффекта, но при этом безопасное для твердых и мягких тканей полости рта. Безопасное и эффективное количество антибактериального агента или противовоспалительного агента будет меняться в зависимости от конкретного состояния, лечение которого проводится, возраста и физического состояния пациента, получающего лечение, тяжести состояния, продолжительности курса лечения, характера сопутствующей терапии, конкретной формы используемого агента (агентов) и конкретного носителя, из которого осуществляется применение агента (агентов).
Термин "орально приемлемый носитель" в используемом тут значении включает безопасные и эффективные материалы для использования в композициях по настоящему изобретению. Такие материалы представляют собой обычные добавки, используемые в композициях для ухода за полостью рта, включая, без ограничений, источники фторид-иона, антикалькулезные агенты или агенты против зубного камня, буферы, абразивы, такие как диоксид кремния, отбеливающие агенты, такие как источники пероксидов, бикарбонатные соли щелочных металлов, загустители, увлажнители, воду, поверхностно-активные вещества, диоксид титана, системы ароматизаторов, подсластители, ксилит, красящие агенты и их смеси.
В данном описании термины "камень" и "зубной камень" используются взаимозаменяемо и относятся к минерализованной биопленке зубного налета.
Все величины процентного содержания, используемые тут, приведены в расчете на вес композиции для ухода за полостью рта, если не указано иное. Соотношения, используемые тут, являются молярными соотношениями от композиции в целом, если не указано иное. Все измерения выполнялись при 25°С, если не указано иное.
В данном описании "содержащий" и его варианты означают, что могут быть добавлены другие стадии и другие ингредиенты, не влияющие на конечный результат. Эти термины охватывают термины "состоящий из" и "состоящий по существу из".
В используемом тут значении слово "включать" и его варианты должны рассматриваться как неограничивающие, таким образом, что перечисление элементов перечня не исключает других подобных элементов, которые также могут быть пригодны для использования в материалах, композициях, устройствах и способах по настоящему изобретению.
В используемом тут значении слова "предпочтительный", "предпочтительно" и их варианты относятся к вариантам воплощения изобретения, обеспечивающим достижение определенных полезных эффектов в определенных обстоятельствах. Однако другие варианты воплощения также могут быть предпочтительными в таких же или в других обстоятельствах. Кроме того, перечисление одного или нескольких предпочтительных вариантов воплощения не подразумевает, что другие варианты воплощения не являются пригодными, и не предусматривает исключения других вариантов воплощения из объема изобретения.
Активные и другие ингредиенты, пригодные для использования по настоящему изобретению, могут быть классифицированы или описаны тут по их терапевтическому и/или косметическому полезному эффекту или по их предполагаемому механизму действия или функции. Однако следует понимать, что активные и другие ингредиенты, пригодные для использования по настоящему изобретению, могут в некоторых случаях обеспечивать более одного косметического и/или терапевтического полезного эффекта или функции или функционировать по более чем одному механизму действия. Поэтому классификации тут приведены для удобства и не должны ограничивать какой-либо ингредиент конкретно указанным применением или применениями.
Композиции по настоящему изобретению используются для лечения и профилактики заболеваний и состояний полости рта, включая заболевания периодонта, тем самым поддерживая и улучшая состояние здоровья организма в целом или системное состояние здоровья для индивидуума, получающего лечение, про что свидетельствуют следующие индексы здоровья (или биомаркеры):
1) снижение риска развития сердечного приступа, инсульта, диабета, тяжелых респираторных инфекций, низкого веса детей при рождении, послеродовых нарушений неврологической функции/функции развития и ассоциированного повышенного риска смертности;
2) уменьшение развития жировых артериальных полосок, атеросклеротических бляшек, прогрессирующего развития зубного налета, истоньшения фиброзного покрытия атеросклеротических бляшек, разрыва атеросклеротических бляшек и последующих событий образования сгустков крови;
3) уменьшение толщины стенок (интимы) сонных артерий (например, оцениваемое ультразвуковыми методами);
4) уменьшение воздействия на кровь и системный кровоток патогенов полости рта и/или их токсичных компонентов, в частности, приводящее к снижению уровней содержания в крови бактерий полости рта, липополисахаридов (LPS) и/или частоты обнаружения патогенов полости рта и/или их компонентов в артериальных бляшках, артериальных структурах и/или удаленных органах (например, сердце, печени, поджелудочной железе, почках);
5) уменьшение воздействия на нижнюю область дыхательных путей вдыхаемых бактериальных патогенов и последующего развития пневмоний и/или обострения хронического обструктивного заболевания легких;
6) уменьшение сдвигов гематокрита в циркуляции, гемоглобина, результатов определения белых кровяных клеток и/или тромбоцитов;
7) уменьшение частоты случаев нарушения регуляции уровней в крови/сыворотке и слюне воспалительных медиаторов/цитокинов, таких как TNF-α, IL-1, IL-6 и CD-14;
8) уменьшение частоты случаев нарушения регуляции уровней в крови/сыворотке и слюне реагентов острой фазы, включая C-реактивный белок, фибриноген, α1-антитрипсин и гаптоглобин;
9) уменьшение частоты случаев нарушения регуляции уровней в крови/сыворотке и слюне маркеров нарушения обмена веществ, включая гомоцистеин, гликозилированный гемоглобин, 8-изо-PGF-2альфа и мочевую кислоту;
10) уменьшение частоты случаев нарушения регуляции метаболизма глюкозы, типично оцениваемой по результатам теста на нарушение переносимости глюкозы, повышенным уровням глюкозы в крови натощак и аномальным уровням инсулина натощак; и
11) уменьшение частоты случаев нарушения уровней липидов крови, включая уровни содержания в крови или сыворотке холестерина, триглицеридов, LDL, HDL, VLDL, аполипопротеина В и/или аполипопротеина А-1.
Не желая ограничиваться теорией, укажем, что, как считается, композиции по настоящему изобретению поддерживают состояние здоровья организма в целом или системное состояние здоровья путем эффективного изменения реакции организма на патогенные бактерии полости рта и ассоциированные бактериальные токсины, эндотоксины, воспалительные медиаторы и цитокины. Композиции по настоящему изобретению являются эффективными для лечения и профилактики медиируемых бактериями заболеваний, присутствующих в полости рта, включая зубной налет, гингивит, периодонтит и герпетические поражения, а также инфекции, которые могут развиться после зубоврачебных процедур, таких как хирургия костных тканей, удаление зуба, хирургия периодонтального лоскута, имплантация зубов и удаление зубного камня и выравнивания поверхности корней. Благодаря контролю медиируемых бактериями заболеваний и состояний предотвращается или минимизируется распространение присутствующих в полости рта патогенных бактерий и ассоциированных вредных веществ, включая токсины и эндотоксины, в кровоток и другие части организма.
Инфекции полости рта могут приводить к системной инфекции. Бактерии могут распространяться изо рта в кровоток и другие части организма, создавая угрозу для здоровья человека. Недавние исследования показали, что периодонтит может способствовать развитию ряда серьезных состояний, включая заболевание сердца, диабет, тяжелые респираторные заболевания и преждевременное рождение недоношенных детей.
В настоящее время известно, что хроническая инфекция полости рта создает биологическую нагрузку бактериальными токсинами и воспалительными цитокинами, которая может инициировать и вызвать обострение атеросклероза и тромбоэмболических явлений. Дополнительно, известный периодентальный патоген Porphyromonas gingivalis был выделен из артериосклеротических бляшек. Было также показано, что заболевания периодонта индуцируют значительные эпизоды бактериемии и тромбоэмболических явлений, таких как инфаркт миокарда; инсульт может возникнуть после бактериемии. Было продемонстрировано, что некоторые бактерии, ассоциированные с заболеваниями полости рта, Streptococcus sanguis и Porphyromonas gingivalis, вызывают агрегацию тромбоцитов при контакте с этими бактериями. Образующиеся при этом бактериально индуцированные агрегаты тромбоцитов могут образовывать эмболы, которые могут вызвать острый инфаркт миокарда или инсульт.
2
2
Считается, что периодонтит, обычная форма заболевания периодонта, вызывается небольшой группой грамотрицательных бактерий, присутствующих на поверхностях корней зубов в виде биопленок. Под биопленками понимаются окруженные матриксом бактериальные популяции, слипшиеся друг с другом и/или с поверхностями или поверхностями раздела. Эксперты недавно пришли к выводу о том, что в этих биопленках присутствуют три вида, которые все являются грамотрицательными и анаэробными и несут ответственность за большинство случаев периодонтита. Это Porphyromonas gingivalis, Bacteroides forsythus и Actinobacillus actinomycetemcomitans, причем последний встречается преимущественно в случае ювенильного периодонтита. Бактерии в биопленках выделяют везикулы с высоким содержанием липополисахаридов (LPS). Бактерии и бактериальные вещества, особенно LPS, проходят через соединительный эпителий и эпителий кармана, получая доступ к соединительной ткани и кровеносным сосудам, инициируя и поддерживая иммуновоспаление. Все компоненты крови и сыворотки проходят в соединительную ткань. В- и Т-лимфоциты, клетки плазмы и макрофаги появляются в периодонтальных тканях. LPS взаимодействуют с моноцитами и макрофагами, активируя клетки для синтеза больших количеств провоспалительных цитокинов (включая IL-1, TNFα, PGE) и металлопротеиназ матрикса (ММР). ММР разрушают соединительные ткани десны и периодонтальной связки; IL-1, TNFα и PGE, как было показано, медиируют разрушение кости. Периодонтит может усиливать восприимчивость к системным заболеваниям несколькими путями. LPS и жизнеспособные грамотрицательные бактерии из биопленок и цитокины из воспаленных периодонтальных тканей могут попадать в кровоток в патогенных количествах.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к композициям для местного применения в полости рта для людей и животных, содержащим терапевтические средства для полоскания, особенно средства для полоскания рта; средства для ухода за зубами, такие как зубные пасты, зубные гели и зубные порошки; неабразивные гели; аэрозольные средства для полости рта; мусс; пены; жевательные резинки, пастилки и мятные леденцы для улучшения запаха изо рта; растворы для обработки зубов и жидкости для орошения; приспособления для обработки зубов, такие как зубные нити и ленты; и продукты для ухода за домашними животными, включая питательные добавки, корма, добавки для питьевой воды, жевательные изделия или игрушки, содержащие комбинацию:
2
а) одного или нескольких первых активных агентов, проявляющих ингибирующую активность против по меньшей мере одного из провоспалительных факторов организма-носителя, выбранных из металлопротеиназ матрикса (ММР), циклооксигеназ (СОХ), PGE, интерлейкина 1 (IL-1), IL-1β-конвертирующего фермент (ICE), трансформирующего фактора роста β1 (TGF-β1), индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS), гиалуронидазы, катепсинов, ядерного фактора каппа В (NF-κВ) и ассоциированной с рецептором IL-1 киназы (IRAK); и
(b) одного или нескольких вторых активных агентов, проявляющих ингибирующую активность против, по меньшей мере, одного из факторов бактериальной вирулентности, выбранных из образования биопленки, прилипания биопленки и бактериальных ферментов, выбранных из гингипаинов, МЕТазы и цистализина (cystalysin).
Комбинация, по меньшей мере, двух разных активных агентов обеспечивает повышенную эффективность лечения и профилактики медиируемых бактериями полость рта состояний и ингибирования медиируемых бактериями полости рта системных заболеваний.
2
Первый активный агент обладает противовоспалительной активностью, что демонстрируется активностью против по меньшей мере одного, предпочтительно двух или больше ключевых провоспалительных факторов организма-носителя, включая металлопротеиназы матрикса (ММР), циклооксигеназы (СОХ), PGE, интерлейкин 1 (IL-1), IL-1β-конвертирующий фермент (ICE), трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1), индуцируемую синтазу оксида азота (iNOS), гиалуронидазу, катепсины, ядерный фактор каппа В (NF-κВ) и ассоциированную с рецептором IL-1 киназу (IRAK). Повышенные уровни этих факторов ассоциированы с гингивитом и периодонтитом, что указывает на то, что эти компоненты являются важными медиаторами воспаления у организма-носителя.
2
ММР (включая различные субтипы, например, ММР 1, 2, 3, 8, 9, 13) являются протеазами внеклеточного матрикса организма-носителя, которые участвуют в разрушении ткани и ремоделировании. Ферменты СОХ катализируют превращение арахидоновой кислоты в простагландины, которое приводит к вазодилатации, покраснению, отечности и боли. IL-1β представляет собой провоспалительный цитокин, который индуцирует синтез PGE и различных ММР и, вероятно, принимает участие в разрушении альвеолярных отростков. IL-1β синтезируется в виде пептида-прекурсора большего размера и нуждается в расщеплении под действием ICE для образования активной формы. ICE, таким образом, представляет собой процессирующий фермент продуцирования IL-1β. IRAK являются сигнальными молекулами ниже по ходу процесса от IL-1β. Индуцируемая синтаза оксида азота (iNOS) представляет собой фермент, участвующий в продуцировании больших количеств оксида азота, который может быть цитотоксичным. TGF-β1 промотирует клеточную пролиферацию и, предположительно, является одним из факторов роста, модулирующим чрезмерную реакцию организма-носителя вместе с другими важными медиаторами воспаления. Гиалуронидаза катализирует разложение эндогенной гиалуроновой кислоты (гиалуронана), гликозаминогликана, обладающего противовоспалительными и противоотчеными свойствами и, таким образом, оказывающего благоприятное воздействие на индуцируемый зубным налетом гингивит. Ингибирование гиалуронидазы, таким образом, будет повышать эндогенный уровень гиалуроновой кислоты. Важной особенностью гингивита и периодонтита является разрушение коллагенового матрикса окружающих соединительных тканей. Катепсины являются протеолитическими ферментами, высвобождаемыми клетками клетки, прилегающими к участку разрушения. Ядерный фактор каппа В (NF-κВ) представляет собой фактор транскрипции, который стимулируется LPS и стимулирует экспрессию многочисленных цитокинов и ММР, тем самым контролируя множество воспалительных путей.
Поскольку воспаление само по себе является многофакторным процессом, предпочтительными противовоспалительными агентами будут те, которые подавляют, по меньшей мере, два разных провоспалительных фактора. Еще более эффективными являются агенты, которые подавляют три или больше таких провоспалительных факторов. Или же могут быть использованы комбинации агентов, дополняющих друг друга и обеспечивающих активность против множества, предпочтительно, большинства или всех провоспалительных факторов.
2
Активность потенциальных агентов тестировали по показателям их способности ингибировать очищенные ферменты организма-носителя и бактерий, заведомо участвующие в гингивите и периодонтите. Ингибирование очищенной ММР человека (поставляется фирмой Biomol International) и ICE (поставляется фирмой Calbiochem) измеряли путем расщепления флуоресцентных субстратов Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH (Biomol International) и N-ацетил-Trp-Glu-His-Asp-AMC (Biomol International) соответственно. Активность измеряют с использованием флуоресцентного метода анализа, описанного C.G.Knight et al., FEBS Lett. 296, 263 (1992).
Ингибирование циклооксигеназ СОХ1 и 2 измеряют с использованием набора для скрининга Cayman COX (Cayman Chemical) в соответствии с инструкциями производителя.
Активность TGF-β измеряют с использованием репортерного гена β-лактамазы, находящегося под контролем связующего элемента Smad (SBE), экспрессируемого в клетках почки эмбриона человека НЕК 293. Ингибирование активности TGF-β контролировали по снижению TGF-β-индуцируемой активности β-лактамазы. Активность β-лактамазы измеряют путем расщепления флуоресцентного субстрата, содержащего два флуоресцентных зонда (кумарин и флуоресцеин) с использованием метода анализа с переносом энергии флуоресцентного резонанса.
Активность IL-IR (рецептор) измеряют с использованием анализа гена-репортера в эндотелиальных клетках человека ECV 304. Репортерный ген ICAM-1/люцифераза находится под контролем промотора ICAM-1, регулируемого двумя факторами транскрипции NF-κВ и АР-1, которые активируются IL-IR. Ингибирование активности IL-IR контролировали по снижению IL-1β-индуцируемой люциферазной активности. Активность люциферазы измеряют с использованием АТР-зависимого хемолюминесцентного анализа.
2
2
2
Ингибирование образования PGE2 измеряют по снижению IL-1β-индуцируемого высвобождения PGE в эпителиальных клетках человека А549. Количество PGE, высвобождаемого в культуру ткани, измеряют с использованием набора для гомогенной времяразрешенной флуоресценции (HTRF) PGE (поставляется фирмой CisBio) в соответствии с инструкциями производителя.
Анализы позволили определить агенты, обладающие противовоспалительной активностью, включая соединения витаминов, такие как рибофлавин, рибофлавинфосфат, фолиевая кислота, цианокобаламин (витамин В12) и менадион (витамин К3); куркуминоиды, такие как куркумин, деметоксикуркумин, бисметоксикуркумин и тетрагидрокуркумин; масла и экстракты из пряностей и растительного сырья, таких как гвоздика, корица, кассия, имбирь, базилик, кориандр, кинза и гвоздичный перец, которые содержат активные соединения, включая коричный альдегид, коричную кислоту, гваякол и производные, такие как эвгенол, изоэвгенол, дигидроэвгенол, ваниллилбутиловый простой эфир, ванилин (4-формилгваякол), 5-пропенилгваэтол, 4-этил-2-метоксифенол, 4-аллил-2-метоксифенолацетат и 4-метилгваякол; масла или экстракты тимьяна, майорана и шалфея, содержащие тимол, карвакрол и карвакрилэтиловый простой эфир; масло маргозы (neem oil); флавоноиды и флавоны, такие как байкалеин, байкалин, вогонозид, вогонин и кверцитин; фенольные смолы из растительных источников, таких как чай, клюква, гранат и кора дуба, включая катехин, галлокатехингаллат, эпикатехин (ЕС), эпигаллокатехин (EGC), эпигаллокатехингаллат (EGCG), эпикатехингаллат (ECG), теафлавин, теарубигины, антоцианидины/проантоцианидины и антоцианины (например, цианидин, дельфинидин, пеларгонидин, пеонидин, мальвидин и петунидин); дубильная кислота; галловая кислота; эллаговая кислота; эллагитаннины; гексамидин; и берберин.
Результаты анализов, демонстрирующих активность примеров пригодных агентов, приведены в Таблице 1 ниже. Отсутствие данных указывает не на отсутствие активности у соединения/активного вещества, а на то, что испытания соединения/активного вещества на этот вид активности не проводились.
Таблица I
Ингибирование провоспалительных факторов организма-носителя
Активное вещество
ММР-1
ММР-2
ММР-3
ММР-9
ММР-13
СОХ-1
СОХ-2
PGE<sub>2</sub>
IL-1
TGF-β1
ICE
Рибофлавин
++++
++++
++++
++
++
++++
++++
+
++++
Байкалеин
++++
++++
+++
+++
+
++++
++++
++++
+
++
+
Дубильная кислота
+
++
+
+
+
++++
++++
++++
+
+
++++
Кверцитин
+
++
++
+
+
++++
++++
++++
+++
+++
++++
Тимол
+
+
+
+
+
++++
++++
++++
+
+
+
Фолиевая кислота
+
+++
+
++++
+
++++
++++
+
+
+
++
Гексамидин
+
+
+
++++
++++
+
Эпигаллокатехин
+++
++++
++++
EGCG
++++-
+++
++
++++
++++
++++
+++
++++
+
++
Эвгенол
+
+
+
+
+
++
++
++++
+
+
Дигидроэвгенол
+
+
++++
++++
++++
+
++
Куркумин
+
+++
+
+
+
++++
++++
Коричный альдегид
+
+
++
+
+
+
+
++++
+
+
Карвакрол
+
+
+
+
+
+++
++
++++
+
+
Берберин
++
+++
+
++
+++
++++
+
++
Антоцианидин
+
++
Апигенин
+
+
+
+
--+
+
+
++++
++++
++++
+
Ресвератрол
+
+
++++
+
+
++++
+++
++++
+++
+
+
Эллаговая кислота
+
+
+
+
+
++
+
+++
+
+
Астаксантин
+
+
+
+
+
++++
Липоевая кислота
+
+
+
+
+
+
+
++++
+
++
+
Эвкалиптол
+
+
+
+
+
+
Цитраль
+
+
+
+
+
+
Цимен-5-ол
+
+
+
+
+
+
++
++++
+
+
+
Гесперетин
+
+
+
+
+
+
+
++++
+
++
+
Гесперидин
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Зеленый чай<sup>1</sup>
++++
++++
+++
++++
++++
++
++
Клюква<sup>1</sup>
+
+
++++
++++
++++
++
++
Гранат<sup>1</sup>
++++
++++
++
++
+
+
++++
Имбирь<sup>2</sup>
+
+
+
++++
Семя петрушки<sup>2</sup>
+
++++
Кориандр<sup>2</sup>
+
++++
Гвоздичное масло
++++
++++
+
Шалфейное масло
+
++++
Масло базилика
+
++++
Гвоздичный перец
+
++++
СРС
++++
++
++++
++++
++++
++++
+++
+++
+++
+
+
SnF<sub>2</sub>
+
++
++
++
++
+
Цитрат цинка
+++
++++
++
+++
+
++++
Лактат цинка
+++
+++
++
+++
+++
++++
Оксид цинка
+
+++
+
++
+
+
+
+
+
+
++++
Триклозан
++++
+
++++
+++
++++
+
+
++
++
+++
+
Глюконат Cu
+
++
+
+
+
+
+
Сульфат Cu
+
+
+
+
++
+
+ % ингибирование<25% при 200 мкМ для соединений, 0,001% для масел, 0,03% для экстрактов
++ % ингибирование>25% при 200 мкМ для соединений, 0,001% для масел, 0,03% для экстрактов
+++ % ингибирование>50% при 200 мкМ для соединений, 0,001% для масел, 0,03% для экстрактов
++++ % ингибирование>75% при 200 мкМ для соединений, 0,001% для масел, 0,03% для экстрактов
<sup>1</sup>Экстракт
<sup>2</sup>Экстракционное эфирное масло
Дополнительные пригодные агенты, которые были идентифицированы как обладающие активностью, например, ингибитора ММР, включают ментилантранилат (используется коммерчески в гигиенической губной помаде в качестве солнцезащитного агента); гексилизобутират (аромат винограда); 4-гидроксибензальдегид (ароматический компонент ванильного экстракта); обширная группа полифенолов, включая ресвератрол (компонент красных вин, присутствует в виноградных шкурках), изоликвертигенин (обнаружен в солодке), апигенин (обнаружен в ромашке), пратол (обнаружен в луговом клевере), 4'-метоксифлавон, 8-метил-4'-метоксифлавон и 6-метил-4'-метоксифлавон. Дополнительные агенты, обладающие ингибирующей активностью, включают: бразилин и кверцитин против iNOS; зеленый чай и экстракты эхинацеи (Echinacea) против гиалуронидазы; корицу против катепсинов; куркумин, кофеиновой кислоты фенетиловый сложный эфир, препараты пчелиного прополиса и силимарин против NF-κВ; и куркумин, фисетин, кверцитин, лутеолин, апигенин и диосметин против IRAK. Дополнительные агенты с противовоспалительной активностью включают широкий спектр химикатов растительного происхождения: флавоноиды, изофлавоноиды и другие фенольные смолы (например, мирицетин, кемпферол, лутеолин, гесперитин, нарингенин, птеростильбен, рутин, розмариновая кислота, глабридин); каротеноиды (например, ликопен, лютеин, зеаксантин, астаксантин, бета-каротин); лимоноиды и терпеноиды (например, лимонен, гераниол, фарнезол); фитостеролы (например, бета-ситостерол, стигмастерол, кампестерол, урзоловая кислота); аллицин; хлорогеновую кислоту; феруловую кислоту; эмодин; изотиоцианаты (например, сульфорафан); N-ацетилцистеин; фитиновую кислоту; и бетаин.
Одним преимуществом настоящего изобретения является то, что многие из наиболее сильнодействующих активных агентов являются природными материалами, уже известные как безопасные для приема внутрь. Например, ряд вышеназванных полифенолов, обладающих сильной противовоспалительной активностью, является природными компонентами чая (Camellia sinensis), который регулярно употребляется людьми в пищу. Некоторые примеры чая, пригодного для получения полифенолов по данному изобретению, включают, без ограничений, красный чай, чай улунг (oolong), чай baozhong, чай hangzhou и зеленый чай. Кроме того, материалы по настоящему изобретению не являются антибиотиками, но улучшают течение заболеваний периодонта без вреда для полезной микрофлоры полости рта. Полифенолы чая, например, обладают способностью даже усиливать рост полезных микробов (например, Bifidobacillus). Активные вещества, практически используемые в настоящее время, такие как хлоргексидин, доксициклин и метронидазол, являются антибиотиками с потенциальными проблемами бактериальной резистентности наряду с более широким потенциалом уничтожения организмов, т.е. как вредных, так и полезных бактерий.
Антибактериальными агентами, предпочтительными по настоящему изобретению, являются обладающие селективностью к грамотрицательным анаэробным бактериям, участвующим в заболеваниях периодонта, таким как Р.gingivalis, В.forsythus, A.actinomycetemcomitans, Т.denticola, Т.socranskii, F.nucleatum и Р.intermedia, и к другим видам полости рта, таким как L.acidophilus, L.casei, A.viscosus, S.sobrinus, S.sanguis, S.viridans и S.mutans. Композиции по настоящему изобретению эффективно уничтожают и/или изменяют бактериальный метаболизм и/или подавляют рост этих микроорганизмов, которые вызывают поддающиеся местному лечению инфекции и заболевания полости рта.
Р.gingivalis представляет собой грамотрицательный анаэроб, ответственный за большинство заболеваний периодонта у людей и домашних животных. Р.gingivalis инфицирует десневую борозду, создавая ряд факторов вирулентности, включая цистеинпротеазы, известные как гингипаины. Гингипаины воздействуют на несколько молекул иммунной системы, включая киногены, факторы комплемента, иммуноглобины, вызывая приток жидкости в борозду, рекрутмент нейтрофилов и кровотечение. Конечным результатом является воспалительная реакция организма-носителя, характеризующаяся индукцией СОХ2, экспрессией протеазы (ММР), повышением уровня простагландина и повышением уровней реакционноспособного кислорода, что приводит к повреждению тканей и резорбции костей, со временем вызывающей расшатывание зубов. Ингибирование протеолитического действия гингипаинов на иммунорегуляторные белки должно приводить к уменьшению воспалительной реакции организма-носителя и последующего повреждения тканей. Антибактериальная активность агентов для ухода за полостью рта, таким образом, можно оценить по их ингибирующей активности против гингипаинов и других бактериальных ферментов, например, МЕТазы и цистализина, которые принимают участие в деградации серосодержащих аминокислот с образованием летучих соединений серы (VSC), таких как сероводород или метилмеркаптан, вызывающих зловонное дыхание или неприятный запах изо рта.
Активность R-гингипаина измеряют путем расщепления флуоресцентного субстрата Z-Phe-Arg-AMC·HCl (Calbiochem). Рекомбинантный каталитический домен R-гингипаина Porphyromonas gingivalis экспрессировали в и выделяли из Е. coli. Активность R-гингипаина измеряют методом флуоресцентного анализа.
Активность МЕТазы измеряют путем превращения L-метионина в кетобутират, который количественно определяют путем связывания с гидразином с использованием спектрофотометрического метода, описанного Takakura et al., Analytical Biochemistry 327: 233-240 (2004). Активность цистализина измеряют путем связывания продуцирования пирувата с восстановлением NADH лактатдегидрогеназой.
Другой аспект антибактериальной активности агентов по настоящему изобретению относится к образованию биопленки и ее рассасыванию или разрыву. Биопленки образуются, когда микроорганизмы закрепляются на поверхности и активируют гены, участвующие в создании матрикса, содержащего полисахариды. Этот матрикс может обеспечивать защиту бактерий биопленки от биоцидов. Молекулы, называемые сигналами системы quorum-sensing, помогают инициировать и координировать часть процесса образования биопленки. Бактерии постоянно секретируют низкие уровни сигналов и распознают их через рецепторы на своей поверхности или внутриклеточно. Рецепторы инициируют изменения поведения, когда количество бактерий достаточно для того, чтобы обеспечить концентрацию сигналов, достигающую критического порогового значения. После того как это произойдет, бактерии реагируют путем установления общественной модели поведения, такой как образование биопленки и, в случае патогенных бактерий, вырабатывания факторов вирулентности, таких как токсины. В дополнение к общению с представителями своего вида, бактерии также осуществляют межвидовое общение, так что биопленка может содержать более одного вида бактерий. Биопленки, удерживающиеся на зубах и поверхностях полости рта, приводят к зубному налету и зубному камню и со временем к заболеваниям периодонта и другим инфекциям полости рта. Пригодными антибактериальными агентами являются те, которые предотвращают прилипание бактерий, колонизацию полости рта и развитие биопленок. Активность агентов по ингибированию образования биопленок и/или рассасыванию биопленок измеряется с использованием способов анализа, таких как описанные в переданном в общественное пользование документе WO 02/088298 А1. Степень контроля биопленок определяется путем оценки количества биопленки, образующейся при обработке в присутствии тестируемого соединения, по сравнению с количеством, образующимся при обработке без тестируемого соединения. Изменение количества присутствующей биопленки в результате обработки может быть вызвано воздействием на экзополисахарид матрикса биопленки или воздействием на микроорганизм в биопленке или воздействием на их взаимодействия. Например, образование или рассасывание биопленки может быть измерено с использованием кристаллического фиолетового в качестве количественно, полностью окрашивающего биопленку красителя, который окрашивает как клетки, так и внеклеточные полисахариды.
Антибактериальными агентами, особенно пригодными для использования в практике настоящего изобретения, являются те, которые продемонстрировали ингибирующую активность против одного или нескольких из вышеперечисленных бактериальных ферментов и/или биопленок. Предпочтительными антибактериальными агентами являются обладающие множественным ингибирующим действием. Результаты анализов, демонстрирующих активность примеров пригодных агентов, приведены в Таблице II ниже. Отсутствие данных означает не отсутствие активности у указанного соединения/активного вещества, а то, что испытания данного соединения/активного вещества на этот вид активности не проводились.
Таблица II
Ингибирование бактериальных ферментов/факторов
Активное вещество
R-гингипаин
МЕТаза
Циста-лизин
Предотвращение образования биопленки
Рассасывание биопленки
СРС
+++
+
+
++
++
SnF<sub>2</sub>
++++
+
+
+++
Цитрат цинка
++++
+
+
Лактат цинка
++++
+
+
Оксид цинка
+++
+
+
+
Глюконат меди
++++
++
+
+
Сульфат меди
++++
+
Глюконат железа
++++
+
+
+
Аскорбат железа
++++
+
+
+
Аскорбилстеарат
++++
+
Олеоилсаркозин
++++
4-
Алкилсульфат
++++
+
+
Диоктилсульфо-сукцинат
++++
+
Триклозан
++
+
+
++
Рибофлавин
++++
+
+
++
+
Эпигаллокатехин
++++
++
+++
+
EGCG
+++
++
+++
+++
Витамин В 12
++++
++++
++
Менадион (вит.K)
++++
+
Розмариновая кислота
++++
Байкалеин
++
Фолиевая кислота
+
+
Тимол
+
+++
++
Берберин
++
+++
++
Карвакрол
+
+
+
+
Коричный альдегид
+
+
+
Эвгенол
+
+
++
Дигидроэвгенол
+
+
+
++
+% ингибирование <25% при 200 мкМ (испытания предотвращения образования и рассасывания биопленки проводились при 390 мкМ)
++ % ингибирование >25% при 200 мкМ (испытания предотвращения образования и рассасывания биопленки проводились при 390 мкМ)
+++ % ингибирование >50% при 200 мкМ (испытания предотвращения образования и рассасывания биопленки проводились при 390 мкМ)
++++ % ингибирование >75% при 200 мкМ (испытания предотвращения образования и рассасывания биопленки проводились при 390 мкМ)
Пригодные антибактериальные агенты включают цетилпиридиний хлорид (СРС), агенты, содержащие ион олова(2), агенты, содержащие ион цинка, агенты, содержащие ион меди, агенты, содержащие ион железа, триклозан, аскорбилстеарат; олеоилсаркозин, диоктилсульфосукцинат, алкилсульфат и их смеси.
Было обнаружено, что вышеуказанные выбранные антибактериальные агенты, в дополнение к своей антибактериальной активности, обладают противовоспалительной активностью, что было продемонстрировано с использованием таких же анализов для противовоспалительных агентов, как приведенные в Таблице I выше. Например, было продемонстрировано, что СРС ингибирует несколько субтипов ММР в следующем порядке убывания активности ММР13 > ММР1 > ММР9 > ММР3 > ММР2. СРС также ингибирует другие провоспалительные ферменты организма-носителя, включая циклооксигеназы СОХ1 и СОХ2 и интерлейкин-конвертирующий фермент (ICE). Также была продемонстрирована активность фторида олова(2) в порядке убывания ММР13> ММР3 > ММР2 > ICE > ММР9 > ММР1. Эти результаты указывают, что противогингивитный эффект веществ, проявляющих активность в полости рта, таких как СРС и олово(2), медиируется частично их противовоспалительным действием и предотвращением разрушения тканей в дополнение к их антибактериальному действию.
Кроме того, было обнаружено, что вышеуказанные противовоспалительные агенты также обладают определенной антибактериальной активностью, измеряемой с использованием in vitro анализов ингибирования бактериальных факторов вирулентности. Например, было обнаружено, что рибофлавин, рибофлавин мононатрийфосфат, эпигаллокатехин и эпигаллокатехингаллат (EGCG) обладают сильной ингибирующей активностью против гингипаина, МЕТазы, цистализина и биопленок. Важно, что эффективность этих агентов подтверждается клиническими испытаниями. Например, в мышиной модели рибофлавин мононатрийфосфат в концентрации 10 мМ в питьевой воде значительно уменьшает разрежение костей, вызванное инфекцией Р. gingivalis, по сравнению с контролем, не получавшим лечения. В модели гингивита собак полоскание два раза в день водным рибофлавином мононатрийфосфатом (0,39% мас.) давало направленно лучшие результаты по уменьшению мест кровотечения, чем обработка хлоргексидином (0,12% мас.), и было сопоставимым с обработкой хлоргексидином по индексу гингивита и индексу воспаления.
Таким образом, комбинация антибактериальных и противовоспалительных агентов по настоящему изобретению обеспечивает повышенную эффективность против заболевания периодонта и многих его аспектов, а именно уменьшение зубного налета, уменьшение отечности, кровотечения десен и десневого воспаления; уменьшение глубины зубодесневых карманов, прекращение прогрессирующей рарефикации альвеолярных отростков и расшатывания зубов; улучшение неприятного запаха изо рта; и, что важно, уменьшение системного воспаления, приводящее к улучшению состояния здоровья организма в целом или системного состояния здоровья. Наиболее предпочтительные комбинации включают агенты, обладающие активностью против как бактериальных факторов, так и факторов организма-носителя. Антибактериальный агент будет типично присутствовать в количестве от примерно 0,01% до примерно 20% от веса композиции, а противовоспалительный агент - в количестве от примерно 0,001% до примерно 10% мас.
Дополнительные терапевтические агенты
Композиции по настоящему изобретению для получения оптимального эффекта могут опционально содержать дополнительные терапевтические агенты. Таким образом, например, композиции по настоящему изобретению могут содержать дополнительные агенты, такие как антимикробные агенты/агенты против образования зубного налета, агенты, ингибирующие образование биопленки, антибиотики; анальгетики и местные анестезирующие агенты; агенты, десенсибилизирующие дентин; агенты, маскирующие запах, и другие изменяющие реакцию организма-носителя агенты.
Антимикробные агенты против образования зубного налета могут включать, без ограничений, хлоргексидин (Merck Index no. 2090), алексидин (Merck Index no. 222); гексетидин (Merck Index no. 4624); сангуинарин (Merck Index no. 8320); бензалконий хлорид (Merck Index no. 1066); салициланилид (Merck Index no. 8299); домифен бромид (Merck Index no. 3411); тетрадецилпиридиний хлорид (ТРС); М-тетрадецил-4-этилпиридиний хлорид (TDEPC); октенидин; делмопинол, октапинол и другие пиперидиновые производные; препараты низина; эфирные масла (включая метилсалицилат, эвкалиптол, ментол); источники ионов металлов, таких как марганец и серебро, и аналоги и соли вышеперечисленных антимикробных агентов и агентов против образования зубного налета. В случае присутствия антимикробные агенты и агенты против образования зубного налета обычно составляют, по меньшей мере, примерно 0,01% мас. композиций по настоящему изобретению.
Агенты, ингибирующие образование биопленки, могут включать фураноны, лизирующие ферменты клеточных мембран, такие как лизозим, ингибиторы матрикса зубного налета, такие как декстраназы и мутаназы, и пептиды, такие как бактериоцины, гистатины, дфеензины и цекропины.
Другие необязательные терапевтические агенты включают антибиотики, такие как аугментин, амоксициллин, тетрациклин, доксициклин, миноциклин, метронидазол, неомицин, канамицин или клиндамицин; агенты, десенсибилизирующие дентин, такие как хлорид стронция (пригодно в виде гексагидрата), ацетат стронция (пригодно в виде гемигидрата), нитрат калия, цитрат калия, цитрат натрия/гель Pluronic, фторид олова(2) и фторид натрия; агенты, маскирующие запах, такие как масло перечной мяты или хлорофилл; местные анестезирующие агенты, такие как лидокаин или бензокаин; и питательные агенты, такие как аминокислоты, жиры, необходимые для нормальной работы организма, и минералы.
Другие типы изменяющих реакцию организма-носителя агентов, которые могут быть включены в композиции по настоящему изобретению, описаны в следующих абзацах.
Антагонисты Н-2
В композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению могут быть использованы соединения-антагонисты рецептора гистамина-2 (Н-2 или Н2) (антагонисты Н-2). В используемом тут значении селективные антагонисты Н-2 представляют собой соединения, которые блокируют рецепторы Н-2, но не проявляют значительной активности блокирования рецепторов гистамина-1 (Н-1 или H1). Селективные антагонисты Н-2 стимулируют сокращение гладких мышц различных органов, таких как кишечник и бронхи; этот эффект может быть подавлен низкими концентрациями мепирамина - типичного антигистаминного лекарственного препарата. Фармакологические рецепторы, принимающие участие в этих мепираминчувствительных гистаминовых реакциях, были определены как рецепторы Н-1 (Ash A.S.F. & Н.О.Schild, Brit. J.Pharmacol. Chemother. Vol.27, (1966), p.427). Гистамин также стимулирует секрецию кислоты желудком (Loew E.R. & О.Chickering, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Vol.48 (1941), p.65), повышает частоту сердечных сокращений (Trendelenburg U., J.Pharmacol., Vol.130 (1960), p.450) и ингибирует сокращения матки крыс (Dews P.B. & J.D.P.Graham, Brit. J. Pharmacol. Chemother., Vol.1 (1946), p.278); эти действия не антагонизируются мепирамином и родственными лекарственными средствами. Антагонистами Н-2 или веществами, пригодными для использования в композициях для ухода за полостью рта, являются те, которые блокируют рецепторы, принимающие участие в мепираминнечувствительных не-Н-1 (Н-2) гистаминовых реакциях, и не блокируют рецепторы, принимающие участие в мепираминчувствительных гистаминовых реакциях.
Селективные антагонисты Н-2 представляют собой соединения, которые были определены как антагонисты Н-2 по их поведению в классических предклинических скрининговых испытаниях функции антагониста Н-2. Селективные антагонисты Н-2 идентифицируются как соединения, которые, как может быть продемонстрировано, выполняют функции конкурентных или неконкурентных ингибиторов гистаминмедиируемых эффектов в таких скрининговых моделях, специфично зависящих от функции рецептора Н-2, но не обладают значительной активностью гистаминового антагониста в скрининговых моделях, зависимых от функции рецептора Н-1. В частности, это определение включает соединения, которые будут классифицированы в соответствии с описанием Black J.W., W.A.M.Duncan, C.J.Durant, C.R.Ganellin & E.M.Parsons, "Definition and Antagonism of Histamine H2-Receptors", Nature Vol.236, (April 21, 1972) pp.385-390 (Black), как антагонисты Н-2 по результатам оценки, как описано Black, путем проведения тестирования по методу in vitro со спонтанными сокращениями правых предсердий морских свинок и по методу in vivo с секрецией желудочного сока у крыс, но продемонстрируют отсутствие значительной активности антагониста Н-1 по сравнению с активностью антагониста Н-2 по результатам оценки, как описано Black, с использованием метода in vitro с сокращением подвздошной кишки морских свинок или метода in vivo с сокращениями мышц желудка крыс. Предпочтительно, селективные антагонисты Н-2 не демонстрируют значительной Н-1 активности при разумных уровнях дозировки в вышеописанных анализах Н-1. Типичным разумным уровнем дозировки является наименьший уровень дозировки, при котором в вышеописанных анализах Н-2 достигается 90% ингибирования гистамина, предпочтительно, 99% ингибирования гистамина.
Селективные антагонисты Н-2 включают соединения, удовлетворяющие вышеуказанным критериям, раскрытым в патентах США 5294433 и 5364616, на имя Singer et al., выданных 3/15/94 и 11/15/94 соответственно и переданных Procter & Gamble, в которой селективный антагонист Н-2, предпочтительно, выбирают из группы, состоящей из циметидина, этинтидина, ранитидина, ICIA-5165, тиотидина, ORF-17578, лупитидина, донетидина, фамотидина, роксатдина, пифатидина, ламтидина, BL-6548, BMY-25271, залтидина, низатидина, мифентидина, BMY-25368 (SKF-94482) BL-6341A, Id-162846, рамиксотидина, Wy-45727, SR-58042, BMY-25405, локстидина, DA-4634, бисфентидина, суфотидина, эбротидина, HE-30-256, D-16637, FRG-8813, FRG-8701, импромидина, L-643728 и НВ-408. В частности, предпочтительным является циметидин (SKF-92334), N-циано-N'-метил-N"-(2-(((5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил)тио)этил)гуанидин:
Циметидин также раскрыт в Merck Index, 11th edition (1989), p.354 (номер статьи 2279) и Physicians' Desk Reference. 46th edition (1992), p.2228. Родственные предпочтительные антагонисты Н-2 включают буримамид и метиамид.
В случае присутствия агенты-антагонисты Н-2 обычно составляют от примерно 0,001% до примерно 20%, более предпочтительно, от примерно 0,01% до примерно 15%, еще более предпочтительно, от примерно 0,1% до примерно 10%, еще более предпочтительно, от примерно 1% до примерно 5% от веса композиций по настоящему изобретению. В дополнение к циметидину, предпочтительные антагонисты Н-2 включают ранитидин, фамотидин, роксатидин, низатидин и мифентидин.
Противовоспалительные агенты
В композициях для ухода за полостью рта по настоящему изобретению также могут присутствовать другие противовоспалительные агенты. Такие агенты могут включать, без ограничений, ингибиторы липоксигеназы, такие как нордигидрогваяретовая кислота; ингибиторы циклооксигеназы, такие как флурбипрофен; и нестероидные противовоспалительные агенты, такие как аспирин, кеторолак, флурбипрофен, ибупрофен, напроксен, индометацин, кетопрофен, пироксикам, меклофенамовая кислота, рофекоксиб, целекоксиб и их смеси. В случае присутствия, другие противовоспалительные агенты обычно составляют от примерно 0,001% до примерно 5% мас. композиций по настоящему изобретению. Кеторолак описан в USRE 036419, выданном 30 ноября 1999 г.; US 5785951, выданном 28 июля 1998 г., и US 5464609 выданном 7 ноября 1995 г.
Ингибиторы металлопротеиназы матрикса (ММР)
В композициях для ухода за полостью рта по настоящему изобретению также могут присутствовать другие ингибиторы металлопротеиназы матрикса. Металлопротеиназы (МР) представляют собой ферменты, которые часто воздействуют на межклеточный матрикс и, таким образом, принимают участие в разрушении и ремоделировании тканей. Примеры МР включают коллагеназу фибробластов кожи человека, желатиназу фибробластов кожи человека, коллагеназу, агреканазу и желатиназу слюны человека и стромелизин человека. Считается, что коллагеназа, стромелизин, агреканаза и родственные ферменты играют важную роль в медиировании симптоматологии ряда заболеваний, включая заболевания периодонта. Потенциальные терапевтические показания для ингибиторов МР обсуждались в литературе, включая лечение: ревматоидного артрита (Mullins D.E. et al., Biochim. Biophys. Acta (1983) 695:117-214); остеоартрита (Henderson В. et al., Drugs of the Future (1990) 15:495-508); метастазирования опухолевых клеток (ibid, Broadhurst M. J. et al. Европейская патентная заявка 276436 (опубликована в 1987 г.), Reich R. et al., 48 Cancer Res. 3307-3312 (1988); и различных язв или язвенных состояний тканей. Например, язвенные состояния могут приводить к ороговению в результате ожогов щелочами или в результате инфекции Pseudomonas aeruginosa, Acanthamoeba, Herpes simplex и вирусов коровьей оспы. Другие примеры состояний, характеризующихся нежелательной активностью металлопротеиназы, включают заболевания периодонта, врожденный буллезный эпидермолиз, лихорадку, воспаление и склерит (DeCicco et al., WO 95/29892, опубликован 9 ноября 1995 г.).
Другие ингибиторы ММР, пригодные для использования в композициях по настоящему изобретению, могут включать, без ограничений, производные гидроксамовой кислоты, амиды фосфиновой кислоты и содержащие гетероатом циклические и ациклические структуры, такие как раскрытые в US 6015912, выданном 18 января 2000 г.; патенте США 5830915, выданном 3 ноября 1998 г.; US 5672598, выданном 30 сентября 1997 г, и US 5639746, выданном 17 июня 1997 г., и WO 99/52868; WO 99/06340; WO 98/08827; WO 98/08825; WO 98/08823; WO 98/08822; WO 98/08815; и WO 98/08814, все переданные на имя Procter & Gamble Co.
В случае присутствия ингибиторы ММР обычно составляют, по меньшей мере, примерно 0,001% мас. композиций по настоящему изобретению.
Антиоксиданты, витамины и питательные вещества
Модификаторы окислительно-восстановительного статуса клеток включают антиоксиданты, такие как N-ацетилцистеин и галловая кислота; индукторы антиокислительных ферментов, такие как анетол-дитиотион, олтипраз, пирролидиндитиокарбамат (PDTC) и индол-3-карбинол; питательные вещества и витамины, такие как кофермент Q10, пирролохинолинхинон (PQQ), витамины А, С и Е, селен и их комбинации.
Орально приемлемые материалы-носители
Орально приемлемый носитель содержит один или несколько совместимых твердых или жидких эксципиентов или разбавителей, пригодных для местного введения в полость рта. "Совместимый", в используемом тут значении, означает, что компоненты композиции могут быть смешаны без взаимодействия, которое могло бы значительно снизить стабильность и/или эффективность композиции. Такие материалы хорошо известны специалистам и могут быть легко подобраны специалистом в данной области на основании физических, эстетических и функциональных свойств, желательных для изготавливаемых композиций. Эти носители могут составлять, типично, от примерно 50% до примерно 99%, предпочтительно, от примерно 70% до примерно 98%, более предпочтительно, от примерно 90% до примерно 95%, от веса композиции для ухода за полостью рта.
Носители или эксципиенты по настоящему изобретению могут включать стандартные и обычные компоненты средств для ухода за зубами, неабразивных гелей поддесневых гелей, зубных эликсиров или средств для полоскания, аэрозольных средств для полости рта, жевательных резинок, пастилок и мятных леденцов для улучшения запаха изо рта, как более подробно описано ниже.
Выбор носителя для использования в основном определяется предполагаемым способом введения композиции в полость рта. Материалы-носители для зубной пасты, геля для ухода за зубами и т.п. включают абразивные материалы, вспенивающие агенты, связующие, увлажнители, ароматизаторы и подсластители и т.д., как раскрыто, например, в патенте США №3988433, на имя Benedict. Материалы-носители для двухфазных композиций средств для ухода за зубами раскрыты в патентах США №№5213790, выданном 23 мая 1993 г., 5145666, выданном 8 сентября 1992 г., и 5281410, выданном 25 января 1994 г., все на имя Lukacovic et al., и в патентах США 4849213 и 4528180, на имя Schaeffer. Материалы-носители зубного эликсира, жидкости для полоскания рта или спрея для рта типично включают воду, ароматизатор и подсластители и т.д., как раскрыто, например, в патенте США №3988433, на имя Benedict. Материалы-носители пастилок типично включают карамельную основу; материалы-носители жевательной резинки включают гуммиоснову, ароматизатор и подсластители, как, например, в патенте США №4083955, на имя Grabenstetter et al. Материалы-носители саше типично включают пакетик саше, ароматизатор и подсластители. Для поддесневых гелей, используемых для доставки активных веществ в зубодесневые карманы или вокруг зубодесневых карманов, "носитель поддесневого геля" выбирают, как раскрыто, например, в патентах США №№5198220 и 5242910, выданных 30 марта 1993 г. и 7 сентября 1993 г. соответственно, оба на имя Damani. Носители, пригодные для приготовления композиций по настоящему изобретению, хорошо известны специалистам. Их выбор будет зависеть от вторичных соображений, таких как вкус, стоимость и стабильность при хранении и т.д.
Композиции по настоящему изобретению могут также иметь форму неабразивных гелей и поддесневых гелей, которые могут быть водными или неводными. В еще одном аспекте изобретение предусматривает приспособление для обработки зубов, импрегнированное композицией по настоящему изобретению. Приспособление для обработки зубов представляет собой приспособление для контакта с зубами и другими тканями полости рта, причем приспособление импрегнировано композицией по настоящему изобретению. Приспособление для обработки зубов может быть импрегнированными волокнами, включая зубную нить или ленту, зубочистки, полоски, пленки и полимерные волокна.
В предпочтительном варианте воплощения композиции по настоящему изобретению имеют форму средств для ухода за зубами, таких как зубные пасты, зубные гели и зубные порошки. Компоненты таких зубных паст и зубных гелей обычно включают один или несколько зубных абразивов (от примерно 6% до примерно 50%), поверхностно-активное вещество (от примерно 0,5% до примерно 10%), загуститель (от примерно 0,1% до примерно 5%), увлажнитель (от примерно 10% до примерно 55%), вкусовое вещество (от примерно 0,04% до примерно 2%), подсластитель (от примерно 0,1% до примерно 3%), красящий агент (от примерно 0,01% до примерно 0,5%) и воду (от примерно 2% до примерно 45%). Такие зубные пасты или гели для ухода за зубами также могут содержать один или несколько антикариозных агентов (от примерно 0,05% до примерно 0,3%, в пересчете на фторид-ион) и антикалькулезный агент (от примерно 0,1% до примерно 13%). Зубные порошки, конечно, содержат по существу все нежидкие компоненты.
Другие предпочтительные варианты воплощения настоящего изобретения представляют собой жидкие продукты, включая зубные эликсиры или средства для полоскания, аэрозольные средства для полости рта, растворы для обработки зубов и жидкости для орошения. Компоненты таких жидкостей для полоскания рта и аэрозольных средств для полости рта типично включают один или несколько материалов из воды (от примерно 45% до примерно 95%), этанола (от примерно 0% до примерно 25%), увлажнителя (от примерно 0% до примерно 50%), поверхностно-активного вещества (от примерно 0,01% до примерно 7%), вкусового вещества (от примерно 0,04% до примерно 2%), подсластителя (от примерно 0,1% до примерно 3%), и красящего агента (от примерно 0,001% до примерно 0,5%). Такие жидкости для полоскания рта и аэрозольные средства для полости рта также могут включать один или несколько антикариозных агентов (от примерно 0,05% до примерно 0,3%, в пересчете на фторид-ион) и антикалькулезных агентов (от примерно 0,1% до примерно 3%). Компоненты растворов для обработки зубов обычно включают один или несколько материалов из воды (от примерно 90% до примерно 99%), консерванта (от примерно 0,01% до примерно 0,5%), загустителя (от 0% до примерно 5%), вкусового вещества (от примерно 0,04% до примерно 2%), подсластителя (от примерно 0,1% до примерно 3%) и поверхностно-активного вещества (от 0% до примерно 5%).
Примеры пригодных материалов-носителей для композиций по настоящему изобретению описаны в следующих абзацах.
Источники фторид-иона
Композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению будут опционально содержать растворимый источник фторида, способный обеспечивать биодоступные и эффективные фторид-ионы. Растворимые источники фторид-ионов включают фторид натрия, фторид олова(2), фторид индия, аминфторид и монофторфосфат натрия. Фторид олова(2) является предпочтительным растворимым источником фторида. Этот ингредиент может служить как источником иона олова (2), так и источником фторида. Norris et al., патент США 2946725, выданный 26 июля 1960 г., и Widder et al., патент США 3678154, выданный 18 июля 1972 г., раскрывают такие источники фторида, а также другие.
-1
Композиции по настоящему изобретению могут содержать растворимый источник фторид-иона, способный обеспечивать от примерно 50 ppm (млн) до примерно 3500 ppm, предпочтительно, от примерно 500 ppm до примерно 3000 ppm, свободных фторид-ионов. Для доставки желательного количества фторид-ионов источники фторид-иона могут присутствовать в композиции для ухода за полостью рта в целом в количестве от примерно 0,1% до примерно 5%, предпочтительно, от примерно 0,2% до примерно 1% и более предпочтительно, от примерно 0,3% до примерно 0,6% от веса композиции в целом, доставляемой в полость рта.
Источник пероксида
Композиции по настоящему изобретению могут содержать источник пероксида. В дополнение к отбеливанию пероксид также обеспечивает другие полезные эффекты для полости рта. Давно признано, что перекись водорода и другие перкислородные соединения являются эффективными средствами для лечебной и/или профилактической обработки по отношению к кариесу, зубному налету, гингивиту, периодонтиту, неприятному запах изо рта, рецидивирующим афтозным язвам, раздражениям, вызванным зубными протезами, повреждениям, вызванным ортодонтическим приспособлениям, постэкстракционной и послепериодонтальной хирургии, травматическим повреждениям полости рта и инфекциям слизистой, герпетическому стоматиту и т.п. Пероксидсодержащие агенты в полости рта проявляют хемомеханическое действие, генерируя тысячи крошечных пузырьков кислорода, образующегося в результате взаимодействия с тканевыми и слюнными ферментами. Смывающее действие зубного эликсира усиливает такое присущее ему хемомеханическое действие. Такое действие рекомендовалось для доставки других агентов в инфицированные десневые бороздки. Пероксид, таким образом, предотвращает колонизацию и размножение анаэробных бактерий, которые, как известно, ассоциированы с заболеваниями периодонта, и относится к предпочтительным антибактериальным средствам для использования по настоящему изобретению.
Источник пероксида выбирают из группы, состоящей из перекиси водорода, пероксида кальция, пероксида мочевины и их смесей. Указанные ниже количества представляют количество сырьевого материала пероксида, хотя источник пероксида может содержать ингредиенты, отличные пероксидного сырьевого материала. Композиция по настоящему изобретению может содержать от примерно 0,01% до примерно 10%, предпочтительно от примерно 0,1% до примерно 5%, более предпочтительно от примерно 0,2% до примерно 3% и наиболее предпочтительно от примерно 0,3% до примерно 0,8% источника пероксида от веса композиции для ухода за полостью рта.
Бикарбонатная соль щелочного металла
Настоящее изобретение также может включать бикарбонатную соль щелочного металла. Бикарбонат натрия, также известный как пищевая сода, является предпочтительной бикарбонатной солью щелочного металла. Как указано выше, пищевая сода обладает некоторой антибактериальной и противовоспалительной активностью и, таким образом, может быть использована в качестве активного ингредиента. Бикарбонатная соль щелочного металла также выполняет функции буферного агента. Композиция по настоящему изобретению может содержать от примерно 0,5% до примерно 50%, предпочтительно от примерно 0,5% до примерно 30%, более предпочтительно от примерно 2% до примерно 20% и наиболее предпочтительно от примерно 5% до примерно 18% бикарбонатной соли щелочного металла от веса композиции для ухода за полостью рта.
Антикалькулезный агент
1
5
Композиции по настоящему изобретению опционально содержат антикалькулезный агент, который представляет собой материалы, обладающие хелатирующей активностью и эффективно снижающие отложение минеральных веществ, связанное с образованием зубного камня. Такие хелатирующие агенты способны образовывать комплексные соединения с кальцием, присутствующим в клеточных мембранах бактерий, и могут также разрушать зубной налет путем удаления кальция из кальциевых мостиков, помогающих удерживать эту биомассу целой. Однако нежелательно использовать хелатирующий агент, обладающий слишком высоким сродством к кальцию, поскольку это может приводить к деминерализации зубов, что противоречит целям и намерениям настоящего изобретения. Пригодные хелатирующие агенты будут обычно иметь константу связывания кальция, равную от примерно 10 до 10, для обеспечения улучшенной очистки при уменьшенном образовании зубного налета и зубного камня. Хелатирующие агенты также способны к образованию комплексов с ионами металлов и, таким образом, могут быть использованы для стабилизации олова(2) в случае его присутствия в композициях.
2
2
2
7
4
2
7
4
2
7
Такие хелатирующие агенты, пригодные по причине их антикалькулезной активности, включают пирофосфаты, триполифосфаты и дифосфонаты, такие как EHDP и АНР. Пирофосфатные соли, пригодные для использования в качестве источника пирофосфат-иона в композициях по настоящему изобретению, включают двузамещенные пирофосфатные соли щелочных металлов, тетразамещенные пирофосфатные соли щелочных металлов и их смеси. Динатрийдигидропирофосфат (NaHPO), тетранатрийпирофосфат (NaPO) и тетракалийпирофосфат (KPO) в их негидратированной, а также гидратированной формах являются предпочтительными материалами. В композициях по настоящему изобретению пирофосфатная соль может присутствовать одним из трех способов: преимущественно растворенной, преимущественно нерастворенной или в виде смеси растворенного и нерастворенного пирофосфата.
Композиции, содержащие преимущественно растворенный пирофосфат, представляют собой композиции, в которых, по меньшей мере, один источник пирофосфат-иона присутствует в количестве, достаточном для обеспечения, по меньшей мере, примерно 10% свободных пирофосфат-ионов. Количество свободных пирофосфат-ионов может составлять от примерно 1% до примерно 15%, от примерно 15% до примерно 10% в одном варианте воплощения и от примерно 2% до примерно 6% в другом варианте воплощения. Свободные пирофосфат-ионы могут присутствовать в различных протонированных состояниях в зависимости от рН композиции.
Композиции, содержащие преимущественно нерастворенный пирофосфат, представляют собой композиции, содержащие не более примерно 20% от общего количества пирофосфатной соли в растворенном в композиции виде, предпочтительно, содержащаие менее примерно 10% от общего количества пирофосфата в растворенном в композиции виде. Тетранатрийпирофосфатная соль является предпочтительной пирофосфатной солью в этих композициях. Тетранатрийпирофосфат может быть безводной солевой формой или декагидратной формой или любыми другими материалами, стабильными в твердой форме в композициях средств для ухода за зубами. Соль находится в форме ее твердых частиц, которые могут быть кристаллическими и/или аморфными, причем размер частиц соли, предпочтительно, достаточно мал для того, чтобы они были эстетически приемлемыми и легко растворимыми при использовании. Количество пирофосфатной соли, пригодное для изготовления этих композиций, является любым эффективным для борьбы с зубным камнем количеством, обычно, от примерно 1,5% до примерно 15%, предпочтительно, от примерно 2% до примерно 10% и наиболее предпочтительно от примерно 3% до примерно 8% от веса композиции средства для ухода за зубами.
Композиции могут также включать смесь растворенных и нерастворенных пирофосфатных солей. Могут быть использованы любые из вышеупомянутых пирофосфатных солей.
Пирофосфатные соли описаны более подробно в Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Third Edition, Volume 17, Wiley-Interscience Publishers (1982).
Другие примеры хелатирующих агентов, используемых в качестве антикалькулезного агента, включают этилендиаминтетрауксусную кислоту, нитрилотриуксусную кислоту и родственные соединения, раскрытые в патенте Великобритании 490384, 15 февраля 1937 г.; полифосфонаты в патенте США №3678154, 18 июля 1972 г., на имя Widder et al., патенте США №5338537, выданном 16 августа 1994 г., на имя White Jr., и патенте США №5451401, выданном 19 сентября 1995 г., на имя Zerby et al.; карбонилдифосфонаты в патенте США №3737533 5 июня 1973 г., на имя Francis; комбинацию цинк-полимер, образующуюся в результате реакции или взаимодействия соединения цинка с анионным полимером, содержащим карбоксильные, сульфоновые и/или фосфоновые кислотные радикалы, в патенте США №4138477, выданном 6 февраля 1979 г., на имя Gaffar; винную кислоту в патентах США №№5849271, выданном 15 декабря 1998 г., и 5622689, выданном 22 апреля 1997 г., оба на имя Lukacovic; кислотную или солевую форму тартрата моносукцината, тартрата дисукцината и их смесей, в патенте США №5015467, выданном 14 мая 1991 г., на имя Smitherman; полимер или сополимер акриловой кислоты в патенте США №4847070, 11 июля 1989 г., на имя Pyrz et al., и в патенте США №4661341, 28 апреля 1987 г., на имя Benedict et al.; альгината натрий в патенте США №4775525, выданном 4 октября 1988 г., на имя Pera; поливинилпирролидон в GB 741315, опубликованном 30 ноября 1955 г., WO 99/12517, опубликованном 18 марта 1999 г., и патентах США №№5538714, выданном 23 июля 1996 г., на имя Pink et al.; и сополимеры винилпирролидона с карбоксилатами в патентах США №№5670138, выданном 23 сентября 1997 г., на имя Venema et al., и в публикации JP №2000-0633250, на имя Lion Corporation, опубликованной 29 февраля 2000 г. Другие хелатирующие агенты, которые могут быть использованы в качестве антикалькулезных агентов, включают глюконовую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту и их фармацевтически приемлемые соли. Примеры включают глюконат и цитрат натрия или калия; комбинацию лимонной кислоты/цитрата щелочного металла; цитрат цинка тригидрат; динатрийтартрат; дикалийтартрат; тартрат натрия-калия; кислый тартрат натрия; кислый тартрат калия. Количества таких хелатирующих агентов, пригодные для использования по настоящему изобретению, составляют от примерно 0,1% до примерно 25%, предпочтительно от примерно 0,5% до примерно 25% и более предпочтительно от примерно 10% до примерно 25%.
Другие антикалькулезные агенты, пригодные для использования по настоящему изобретению, представляют собой полимерные поликарбоксилаты, раскрытые в патенте США 4138477, 6 февраля 1979 г и патент США 4183914, 15 января 1980 г., на имя Gaffar et al., и включают сополимеры малеинового ангидрида или кислоты с другим полимеризуемым этиленненасыщенным мономером, таким как метилвиниловый эфир (метоксиэтилен), стирол, изобутилен или простой этилвиниловый эфир. Такие материалы хорошо известны специалистам и используются в форме их свободных кислот или частично или, предпочтительно, полностью нейтрализованных водорастворимых солей щелочного металла (например, калия и, предпочтительно, натрия) или аммония. Примерами являются сополимеры малеинового ангидрида с метилвиниловым эфиром в соотношении от 1:4 до 4:1, имеющие молекулярный вес (M.W.) от примерно 30000 до примерно 1000000. Эти сополимеры доступны, например, как Gantrez AN 139 (M.W. 500000) AN 119 (M.W. 250000) и S-97 Pharmaceutical Grade (M.W. 70000), от фирмы GAF Chemicals Corporation.
Другие функциональные полимерные поликарбоксилаты включают 1:1 сополимеры малеинового ангидрида с этилакрилатом, гидроксиэтилметакрилатом, N-винил-2-пирролидоном или этиленом, последний из которых доступен, например, как Monsanto ЕМА No. 1103 M.W. 10000 и ЕМА Grade 61, и 1:1 сополимеры акриловой кислоты с метил- или гидроксиэтилметакрилатом, метил- или этилакрилатом, простым изобутилвиниловым эфиром или N-винил-2-пирролидоном.
Абразивы
Зубные абразивы, пригодные для использования в носителях, предназначенных для местного применения в полости рта композиций по настоящему изобретению, включают много различных материалов. Выбранный материал должен быть совместимым с представляющими интерес композициями и не должен чрезмерно истирать дентин. Пригодные абразивы включают, например, диоксиды кремния, включая гели и преципитаты, нерастворимый полиметафосфат натрия, гидратированный оксид алюминия, карбонат кальция, дикальцийортофосфат дигидрат, пирофосфат кальция, трикальцийфосфат, полиметафосфат кальция и смолистые абразивные материалы, такие как дисперсные продукты конденсации мочевины и формальдегида.
Другим классом абразивов для использования в композициях по настоящему изобретению являются дисперсные термореактивные полимеризуемые смолы, описанные в патенте США №3070510, выданном на имя Cooley & Grabenstetter, 25 декабря 1962 г. Пригодные resins включают, например, меламины, фенольные смолы, мочевины, меламин-мочевины, меламин-формальдегиды, мочевина-формальдегид, меламин-мочевина-формальдегиды, сшитые эпоксиды и сшитые сложные полиэфиры.

Зубные абразивы на основе диоксида кремния различных типов являются предпочтительными благодаря их уникальным эффектам исключительно хорошей очистки и полировки зубов без чрезмерного истирания зубной эмали или дентина. Абразивные полировальные материалы на основе диоксида кремния по настоящему изобретению, а также другие абразивы обычно имеют средний размер частиц в интервале от примерно 0,1 до примерно 30 микрон, предпочтительно, от примерно 5 до примерно 15 микрон. Абразив может быть осажденным диоксидом кремния или гелями диоксида кремния, такими как ксерогели диоксида кремния, описанные в Pader et al., патент США 3538230, выданный 2 марта 1970 г., и DiGiulio, патент США 3862307, выданный 21 января 1975 г. Примеры включают ксерогели диоксида кремния, выпускаемые под торговой маркой "Syloid" фирмой W.R. Grace & Company Davison Chemical Division, и осажденные материалы на основе диоксида кремния, такие как выпущенные на рынок фирмой J.M.Huber Corporation под торговой маркой Zeodent, особенно диоксиды кремния под торговыми марками Zeodent 119, Zeodent 118, Zeodent 109 и Zeodent 129. Типы зубных абразивов на основе диоксида кремния, пригодных для использования в зубных пастах по настоящему изобретению, описаны более подробно в Wason, патент США 4340583, выданный 29 июля 1982 г.; и в переданном в общественное владение патенте США №№5603920, выданном 18 февраля 1997 г.; 5589160, выданном 31 декабря 1996 г.; 5658553, выданном 19 августа 1997 г.; 5651958, выданном 29 июля 1997 г., и 6740311, выданном 25 мая 2004 г.

Могут быть использованы смеси абразивов, такие как смеси различных марок абразивов Zeodent на основе диоксида кремния, указанных выше. Общее количество абразива в композициях средств для ухода за зубами по настоящему изобретению типично составляет от примерно 6% до примерно 70% мас.; зубные пасты, предпочтительно, содержат от примерно 10% до примерно 50% абразивов от веса композиции. Раствор для обработки зубов, спрей для рта, жидкость для полоскания рта и композиции неабразивного геля по настоящему изобретению типично содержат незначительное количество или не содержат абразива.
Водосодержание
Вода, используемая при приготовлении коммерчески пригодных композиций для ухода за полостью рта, должна, предпочтительно, иметь низкое содержание ионов и не содержать органических примесей. В композиции для ухода за полостью рта вода может составлять от 0% до примерно 95%, предпочтительно, от примерно 5% до примерно 50% от веса композиции по настоящему изобретению. Указанные количества воды включают свободную воду, добавляемую в композицию, плюс воду, вносимую с другими материалами, такими как сорбит, диоксид кремния, растворы поверхностно-активных веществ и/или растворы красителей.
Буферный агент
Композиции по настоящему изобретению могут содержать буферный агент. Буферные агенты, в используемом тут значении, относятся к агентам, которые могут быть использованы для регулирования рН композиций в интервале значений от примерно рН 3,0 до примерно рН 10.
Пригодные буферные агенты включают гидроксиды, карбонаты, сесквикарбонаты, бораты, силикаты, фосфаты щелочных металлов, имидазол и их смеси. Конкретные буферные агенты включают мононатрийфосфат, тринатрийфосфат, бензоат натрия, бензойную кислоту, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонатные соли щелочных металлов, карбонат натрия, имидазол, пирофосфатные соли, лимонную кислоту и цитрат натрия. Предпочтительными будут буферы, обеспечивающие контроль рН в требуемом диапазоне без комплексообразования с активными агентами, такими как ионы олова (2). Предпочтительные буферные агенты включают уксусную кислоту, ацетат натрия, лимонную кислоту, цитрат натрия, бензойную кислоту и бензоат натрия. Буферные агенты используются в количествах от примерно 0,1% до примерно 30%, предпочтительно, от примерно 1% до примерно 10% и более предпочтительно, от примерно 1,5% до примерно 3% от веса композиции по настоящему изобретению.
Загустители
При приготовлении зубных паст или гелей необходимо прибавлять некоторое количество загустителя для обеспечения желательной консистенции композиции для обеспечения желательных характеристик высвобождения активного агента при использовании, для обеспечения стабильности при хранении и для обеспечения стабильности композиции и т.д. Предпочтительными загустителями являются карбоксивинильные полимеры, каррагенан, гидроксиэтилцеллюлоза, лапонит и водорастворимые соли простых эфиров целлюлозы, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и натриевая соль карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозы. Также могут быть использованы природные смолы, такие как камедь карайи, ксантановая камедь, гуммиарабик и трагакантовая камедь. Коллоидный алюмосиликат магния или тонкодисперсный диоксид кремния может быть использован как часть загустителя для дополнительного улучшения консистенции.

Предпочтительный класс загущающих или гелеобразующих агентов включает класс гомополимеров акриловой кислоты, сшитых с алкиловыми простыми эфирами пентаэритрита или алкиловыми простыми эфирами сахарозы, или карбомеры. Карбомеры коммерчески доступны от фирмы B.F.Goodrich как серия продуктов Carbopol. В частности, предпочтительные карбополы включают Carbopol 934, 940, 941, 956 и их смеси.
Сополимеры лактидных и гликолидных мономером, имеющие молекулярный вес (среднечисловой) в интервале значений от примерно 1000 до примерно 120000, являются пригодными для доставки активных веществ в зубодесневые карманы или вокруг зубодесневых карманов в качестве "носителя поддесневого геля". Эти полимеры описаны в патентах США №№5198220, выданном 30 марта 1993 г., и 5242910, выданном 7 сентября 1993 г., оба на имя Damani, и 4443430, выданном 17 апреля 1984 г. на имя Mattei.
Загустители могут быть использованы в количестве от примерно 0,1% до примерно 15%, предпочтительно, от примерно 2% до примерно 10%, более предпочтительно, от примерно 4% до примерно 8%, от общего веса композиции зубной пасты или геля. Более высокие концентрации могут быть использованы для жевательных резинок, пастилок, мятных леденцов для улучшения запаха изо рта, саше неабразивных гелей и поддесневых гелей.
Увлажнители
Другим необязательным компонентом предназначенных для местного применения в полости рта носителей для композиций по настоящему изобретению является увлажнитель. Увлажнитель служит для предотвращения отвердения композиций зубной пасты при контакте с воздухом, для придания композициям влажного ощущения во рту и, в случае конкретных увлажнителей, для придания желательного сладковатого вкуса композициям зубной пасты. Увлажнитель в пересчете на чистый увлажнитель обычно оставляет от примерно 0% до примерно 70%, предпочтительно, от примерно 5% до примерно 25% от веса композиций по настоящему изобретению. Пригодные увлажнители для использования в композициях по настоящему изобретению включают пищевые многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, ксилит, бутиленгликоль, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль, особенно сорбит и глицерин.
Ароматизаторы и подсластители
В композиции также могут быть добавлены вкусовые вещества. Пригодные вкусовые вещества включают винтергреновое масло, масло перечной мяты, масло кудрявой мяты, масло цветочных почек гвоздичного дерева, ментол, анетол, метилсалицилат, эвкалиптол, кассию, 1-ментилацетат, шалфей, эвгенол, петрушечное масло, оксанон, альфа-ирисон, майоран, лимон, апельсин, пропенилгваэтол, корицу, ванилин, тимол, линалоол, глицеринацеталь коричного альдегида, известный как CGA, и их смеси. Вкусовые вещества обычно используются в композициях в количестве от примерно 0,001% до примерно 5% от веса композиции.
Подсластители, которые могут быть использованы, включают сахарозу, глюкозу, сахарин, декстрозу, левулозу, лактозу, маннит, сорбит, фруктозу, мальтозу, ксилит, соли сахарина, тауматин, аспартам, D-триптофан, дигидрохальконы, ацесульфам и цикламатные соли, особенно цикламат натрия и натриевую соль сахарина и их смеси. Композиция, предпочтительно, содержит от примерно 0,1% до примерно 10% этих агентов, предпочтительно, от примерно 0,1% до примерно 1%, от веса композиции.
В дополнение к ароматизаторам и подсластителям в качестве необязательных ингредиентов в композициях по настоящему изобретению могут быть использованы вещества, создающие ощущение холода, агенты, вызывающие слюноотделение, агенты, вызывающие ощущение тепла, и агенты, вызывающие онемение. Эти агенты присутствуют в композициях в количествах от примерно 0,001% до примерно 10%, предпочтительно, от примерно 0,1% до примерно 1% от веса композиции.

Вещества, создающие ощущение холода, могут быть любыми из широкого спектра материалов. Такие материалы включают карбоксамиды, ментол, кетали, диолы и их смеси. Предпочтительными веществами, создающими ощущение холода, в композициях по настоящему изобретению являются параментанкарбоксиамидные агенты, такие как N-этил-п-ментан-3-карбоксамид, коммерчески известный как "WS-3", N,2,3-триметил-2-изопропилбутанамид, известный как "WS-23", и их смеси. Дополнительные предпочтительные вещества, создающие ощущение холода, выбирают из группы, состоящей из ментола, 3-1-ментоксипропан-1,2-диола, известного как ТК-10, производства фирмы Takasago, ментонглицеринацеталя, известного как MGA, производства фирмы Haarmarm and Reimer, и ментиллактата, известного как Frescolat, производства фирмы Haarmann and Reimer. Термины ментол и ментил в используемом тут значении включают право- и левовращающие изомеры этих соединения и их рацемические смеси. ТК-10 описан в патенте США №4459425, Amano et al., выданном 7/10/84. WS-3 и другие агенты описаны в патенте США №4136163, Watson et al., выданном 23 января 1979 г.

Предпочтительные агенты по настоящему изобретению, вызывающие слюноотделение, включают Jambu, производства фирмы Takasago. Предпочтительные агенты, вызывающие ощущение тепла, включают стручковый перец и никотинатные сложные эфиры, такие как бензилникотинат.Предпочтительные агенты, вызывающие онемение, включают бензокаин, лидокаин, масло цветочных почек гвоздичного дерева и этанол.
Поверхностно-активные вещества
Композиции по настоящему изобретению могут также содержать поверхностно-активные вещества, также обычно называемые вспенивающими агентами. Пригодными поверхностно-активными веществами являются те из них, которые обладают разумной стабильностью и пенообразованием в широком диапазоне значений рН. Поверхностно-активное вещество может быть анионным, неионным, амфотерным, цвиттерионным, катионным или их смесями.
Анионные поверхностно-активные вещества, пригодные для использования по настоящему изобретению, включают водорастворимые соли алкилсульфатов, имеющих от 8 до 20 атомов углерода в алкильном радикале (например, алкилсульфат натрия), и водорастворимые соли сульфонированных моноглицеридов жирных кислот, имеющих от 8 до 20 атомов углерода. Примерами анионных поверхностно-активных веществ такого типа являются лаурилсульфат натрия и натриевые соли моноглицеридсульфонатов кокосового масла. Другими пригодными анионными поверхностно-активными веществами являются саркозинаты, такие как лауроилсаркозинат натрия, таураты, лаурилсульфоацетат натрия, лауроилизетионат натрия, лауреткарбоксилат натрия и додецилбензолсульфонат натрия. Также могут быть использованы смеси анионных поверхностно-активных веществ. Многие пригодные анионные поверхностно-активные вещества раскрыты Agricola et al., патент США 3959458, выданный 25 мая 1976 г.
Неионные поверхностно-активные вещества, которые могут быть использованы в композициях по настоящему изобретению, могут быть в общем определены как соединения, полученные путем конденсации алкиленоксидных групп (гидрофильных по своему характеру) с органическим гидрофобным соединением, которое может быть алифатическим или алкилароматическим по характеру. Примеры пригодных неионных поверхностно-активных веществ включают полоксамеры (продаются под торговой маркой Pluronic), полиоксиэтилен, полиоксиэтиленсорбитановые сложные эфиры (продаются под торговой маркой Tweens), гидрогенизированное касторовое масло Polyoxyl 40, этоксилаты жирных спиртов, конденсаты полиэтиленоксида с алкилфенолами, продукты, получаемые в результате конденсации этиленоксида с продуктом реакции пропиленоксида и этилендиамина, конденсаты этиленоксида с алифатическими спиртами, длинноцепочечные третичные аминоксиды, длинноцепочечные третичные фосфиноксиды, длинноцепочечные диалкилсульфоксиды и смеси таких материалов. Неионное поверхностно-активное вещество полоксамер 407 является одним из наиболее предпочтительных поверхностно-активных веществ, потому что полоксамер также может выполнять функцию эмульгирующего агента, связующего, стабилизатора и уменьшать вяжущие свойства ионов металлов, таких как олово(2) и цинк. Полоксамеры представляют собой дифункциональные блок-сополимеры, заканчивающиеся первичными гидроксильными группами, с молекулярными весами в интервале от 1000 до более 15000. Полоксамеры продаются под торговыми марками Pluronics и Pluraflo фирмой BASF. Пригодными для настоящего изобретения полоксамерами являются Poloxamer 407 и Pluraflo L4370.
Амфотерные поверхностно-активные вещества, пригодные для использования по настоящему изобретению, могут быть, в общем, описаны как производные алифатических вторичных и третичных аминов, в которых алифатический радикал может быть линейным или разветвленным и в которых один из алифатических заместителей содержит от примерно 8 до примерно 18 атомов углерода, и один содержит анионную солюбилизирующуюся в воде группу, например, карбоксилат, сульфонат, сульфат, фосфат или фосфонат. Другими пригодными амфотерными поверхностно-активными веществами являются бетаины, в частности, кокамидопропилбетаин. Также могут быть использованы смеси амфотерных поверхностно-активных веществ. Многие пригодные неионные и амфотерные поверхностно-активные вещества раскрыты Gieske et al., патент США 4051234, выданный 27 сентября 1977 г. Композиция по настоящему изобретению типично содержит одно или несколько поверхностно-активных веществ, каждое в количестве от примерно 0,25% до примерно 12%, предпочтительно, от примерно 0,5% до примерно 8% и наиболее предпочтительно от примерно 1% до примерно 6% от веса композиции.
Дополнительные материалы-носители

Другие эмульгирующие агенты, которые могут быть использованы в композициях по настоящему изобретению, включают полимерные эмульгаторы, такие как серия продуктов Pemulen, доступная от фирмы B.F.Goodrich, которые преимущественно представляют собой высокомолекулярные полимеры полиакриловой кислоты, пригодные для использования в качестве эмульгаторов для гидрофобных веществ.
В композицию по настоящему изобретению также может быть добавлен диоксид титана. Диоксид титана представляет собой белый порошок, который придает композиции непрозрачность. Диоксид титана обычно составляет от примерно 0,25% до примерно 5% мас. композиций средств для ухода за зубами.
Красящие агенты также могут быть добавлены в композиции по настоящему изобретению. Красящий агент может иметь форму водного раствора, предпочтительно 1% раствора красящего агента в воде. Растворы красителей обычно составляют от примерно 0,01% до примерно 5% от веса композиции.
Другие необязательные агенты, которые могут быть использованы в композициях по настоящему изобретению, включают диметиконкополиолы, выбранные из алкил- и алкоксидиметиконкополиолов, такие как С12-С20 алкилдиметиконкополиолы и их смеси. Наиболее предпочтительным является цетилдиметиконкополиол, выпускаемый под торговой маркой Abil EM90. Диметиконкополиол обычно присутствует в количестве от примерно 0,01% до примерно 25%, предпочтительно, от примерно 0,1% до примерно 5%, более предпочтительно, от примерно 0,5% до примерно 15% мас. Диметиконкополиолы помогают обеспечить положительные эффекты ощущения зубов.
Использование композиции
Безопасное и эффективное количество композиций по настоящему изобретению, содержащих комбинацию одного или нескольких антибактериальных агентов и противовоспалительных агентов, могут быть местно нанесены на слизистые ткани полости рта, на десневые ткани полости рта и/или на поверхности зубов для лечения или профилактики вышеупомянутых заболеваний или состояний полости рта субъектов несколькими обычными способами. Субъект может быть любым человеком или животным, нуждающимся в лечении или профилактике состояний полости рта, включая зубной налет, гингивит и периодонтит. Подразумевается, что "животное" включает, в частности, комнатных животных или других домашних животных или животных, удерживаемых в неволе.
Например, десневая или слизистая ткань может быть промыта раствором (например, зубным эликсиром, спреем для рта); или, если композиция представляет собой средство для ухода за зубами (например, зубную пасту, гель для ухода за зубами или зубной порошок), то десневую/слизистую ткань или зубы омывают жидкостью и/или пеной, образующейся при чистке зубов щеткой. Другие неограничивающие примеры включают нанесение неабразивного геля или пасты непосредственно на десневую/слизистую ткань или на зубы с помощью приспособления для ухода за полостью рта, описанного ниже, или без него; жевание жевательной резинки; жевание или рассасывание таблетки или пастилка для улучшения запаха изо рта. Предпочтительными способами местного применения композиций по настоящему изобретению в ротовой полости являются полоскание раствором для полоскания полости рта и чистка зубов щеткой с использованием средства для ухода за зубами. Другие способы местного нанесения композиций по настоящему изобретению на десневые/слизистые ткани и поверхности зубов известны специалистам в данной области техники.
Концентрации антибактериального агента и противовоспалительного агента в композициях по настоящему изобретению зависят от типа композиции (например, зубная паста, зубной эликсир, пастилка, жевательная резинка и т.д.), используемой для нанесения композиции на десневые/слизистые ткани и/или зубы, вследствие различий в эффективности композиций, контактирующих с тканями и зубами, а также из-за обычно используемых количеств композиций. Концентрация будет также зависеть от конкретных используемых агентов и от заболевания или состояния, лечение которых проводится. Типично антибактериальный агент будет присутствовать в композициях в количестве от примерно 0,01% до примерно 20% мас., и противовоспалительный агент - от примерно 0,001% до примерно 10% мас. Эти количества относятся к количеству антибактериальных или противовоспалительных активных агентов в используемом источнике. Например, полифенолы чая могут быть включены в композиции в виде экстракта чая, который будет типично содержать другие компоненты, такие как дубильную кислоту, кофеин, витамины и полисахариды. Полифенолы чая могут составлять от 85% до 95% экстракта.
Композиции по настоящему изобретению, предпочтительно, наносят на десневые/слизистые ткани и/или зубы (например, путем полоскания зубным эликсиром, непосредственного нанесения неабразивного геля с использованием устройства или без него, нанесения средства для ухода за зубами или геля для ухода за зубами с помощью зубной щетки, путем рассасывания или жевания пастилки или мятных конфет для улучшения запаха изо рта и т.д.), предпочтительно, в течение, по меньшей мере, примерно 10 секунд, предпочтительно, от примерно 20 секунд до примерно 10 минут, более предпочтительно, от примерно 30 секунд до примерно 60 секунд. Способ часто предусматривает отхаркивание большей части композиций после такого контакта. Частота таких контактов, предпочтительно, составляет от примерно одного раза в неделю до примерно четырех раз в день, более предпочтительно, от примерно трех раз в неделю до примерно трех раз в день, еще более предпочтительно, от примерно одного раза в день до примерно двух раз в день. Период такого лечения типично меняется в интервале от примерно одного дня до протяжения жизни. Для конкретных заболеваний или состояний полости рта продолжительность курса лечения зависит от тяжести заболевания или состояния полости рта, лечение которого проводится в конкретной форме, используемой для доставки, и реакции пациента на лечение. Если желательна доставка в зубодесневые карманы, такая как при лечении заболеваний периодонта, зубной эликсир может доставляться в зубодесневой карман с помощью шприца или устройства для впрыскивания воды. Эти устройства известны квалифицированным специалистам. Устройства такого типа включают "Water Pile" производства фирмы Teledyne Corporation. После проведения орошения субъект может прополоскать рот эликсиром для того, чтобы также обеспечить покрытие также дорсальной поверхности языка и других десневых и слизистых поверхностей. Кроме того, зубная паста, неабразивный гель, зубной гель и т.д. могут быть нанесены на поверхность языка и другие десневые и слизистые ткани полости рта щеткой.
Композиции по настоящему изобретению также могут быть доставлены к тканям и/или в пространства полости рта с использованием электромеханических устройств, таких как дозирующие устройства, устройства для целевого применения и чистящие или комплексные системы гигиены полости рта.
Очень полезными и удобными для обработки тканевых ран в полости рта и улучшения регенерации тканей являются текучие композиции поддесневого геля, которые могут быть введены с помощью шприца и иглы или катетера непосредственно на участки, требующие лечения, такие как в периодонтальные полости. Предпочтительными гелеобразными текучими композициями являются те, которые превращаются в почти твердую фазу в присутствии водной жидкости, такой как вода или жидкость десневого кармана, причем такие гели типично содержат от 0,02% до 6% активного агента (агентов) в системе носителя, содержащей поли(лактил-ко-гликолидный) сополимер и растворитель, такой как пропиленкарбонат. Отвержденная композиция, таким образом, удерживается на месте применения, и поскольку полимерный носитель подвергается медленной деградации путем гидролиза, активный агент (агенты) продолжает высвобождаться из таких композиций в течение продолжительного времени.
Продукты для ухода за домашними животными, такие как корма, жевательные изделия и игрушки, могут быть составлены так, чтобы они содержали композиции по настоящему изобретению. Активный агент (агенты) может быть включен, например, в относительно податливый, но прочный и долговечный материал, такой как сыромятная кожа, жгуты, изготовленные из природных или синтетических волокон, и полимерные изделия, изготовленные из найлона, полиэфира или термопластичного полиуретана. Когда животное жует, лижет или грызет продукт, содержащиеся в нем активные агенты высвобождаются в полости рта животного в среду слюны, что сопоставимо по эффективности с чисткой щеткой или полосканием. В вариантах воплощения корма для домашних животных активный агент (агенты) может быть включен в состав в качестве ингредиента или может домешиваться в корм для домашних животных, такой как, например, подробленный полувлажный или консервированный корм. Наиболее предпочтительные варианты исполнения корма содержат носители, которые способствуют увеличению времени пребывания корма в полости рта. Например, активный агент может быть включен в носитель, который имеет тенденцию к налипанию или прилипанию к зубам, для того чтобы определенное количество продукта оставалось во рту и не проглатывалось немедленно. Композиции по настоящему изобретению также могут быть включены в другие продукты для ухода за домашними животными, включая питательные добавки и добавки для питьевой воды.
Приведенные ниже неограничивающие примеры дополнительно описывают предпочтительные варианты воплощения, входящие в объем настоящего изобретения. Примеры приводятся только для иллюстрации и не должны истолковываться как ограничивающие настоящее изобретение, поскольку возможно много его вариантов, не выходящих за пределы его объема и сути.
ПРИМЕРЫ
Пример I. Композиции зубного эликсира
Ниже приведены композиции зубного эликсира для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением, с количествами компонентов, указанными в % мас. Эти композиции изготавливают обычными способами.
Компонент
IA
IB
1C
ID
IE
IF
IG
IH
Рибофлавин-5'-монофосфат
0,026
0,026
0,026
0,078
0,026
0,026
EGCG
0,100
0,100
0,100
Цетилпиридиний
0,035
0,070
0,070
0,050
0,045
0,075
0,065
0,075
хлорид (СРС)
Домифен бромид (DB)
0,005
Лактат цинка
-
-
-
0,250
-
-
-
0,050
H<sub>2</sub>O<sub>2</sub>, 35% раствор
2,145
Ароматизатор / холодящий агент
0,080
0,210
0,120
0,160
0,080
0,120
0,200
0,070
Глицерин
23,000
20,000
23,000
13,000
5,000
5,000
13,000
18,000
Сахарин
0,025
0,060
0,018
0,030
0,025
0,030
0,010
0,013
Сукралоза
0,008
Полоксамер 407
-
0,100
0,050
0,025
-
0,050
0,050
0,001
Пропиленгликоль
4,000
Мононатрийфосфат
0,085
0,050
-
-
-
0,085
0,050
0,053
Гидроортофосфат натрия
0,070
0,020
0,070
0,020
0,020
Краситель
0,020
0,020
0,010
0,020
0,020
0,020
0,020
0,020
Этанол
-
-
-
1,200
5,000
-
-
-
Метилпарабен
0,020
Пропилпарабен
0,005
Вода
QS
QS
QS
QS
QS
QS
QS
QS
Пример II. Композиции средств для ухода за зубами
Ниже приведены композиции средств для ухода за зубами в соответствии с настоящим изобретением с количествами компонентов, указанными в % мас. Эти композиции изготавливают обычными способами.
Компонент
IIА
IIB
IIС
IID
IIЕ
IIF
Фторид олова(2)
0,454
0,454
0,454
0,454
0,454
Хлорид олова(2)
1,500
1,500
Карбонат цинка
2,000
Оксид цинка
5,000
Цитрат цинка
0,400
Лактат цинка
2,500
Триклозан
0,280
Рибофлавин-5'-монофосфат
0,100
1,000
0,400
EGCG
1,000
Экстракт чая
2,000
2,000
Эвгенол
0,100
Витамин С
1
0,050
Витамин Е
0,010
Фитиновая кислота (20% раствор)
4,000
Фитат натрия (20% раствор)
10,000
Полифосфат Na
13,000
Тетра-Na пирофосфат
0,740
Тетра-K пирофосфат
1,985
Кислый пирофосфат натрия
3,500
Gantrez S97
1,000
Фторид натрия
0,243
Карбомер 956
0,250
Глюконат натрия
0,670
0,670
0,650
2,100
Раствор сорбита
34,275
27,910
34,275
16,275
37,496
Глицерин
7,000
5,000
35,800
14,425
Гидроксиэтилцеллюлоза
0,300
0,300
Na-CMC
1,200
1,200
0,600
Каррагенан
0,500
0,500
0,600
Ксантановая камедь
0,900
0,350
0,700
Полиэтиленгликоль
6,000
0,400
7,000
Пропиленгликоль
7,000
Абразивный диоксид кремния
20,000
20,000
20,000
25,000
20,000
Пирофосфат Ca
40,00
ТiO<sub>2</sub> (анатаз)
0,525
3,940
0,525
0,525
SLS (28% раствор)
4,000
7,500
4,000
2,800
2,500
5.000
Na-сахарин
0,250
0,370
0,250
0,200
0,500
0,300
Ароматизатор
0,950
1,000
0,950
1,000
0,800
1,000
NaOH
0,006
0,006
0,450
0,600
Ортофосфат Na
1,100
Вода и вспомогательные материалы, например, раствор красителя, консервант
QS
QS
QS
QS
QS
QS
Пример III. Испытания эффективности in vivo
Были проведены исследования с целью оценки эффективности in vivo средства для полоскания рибофлавин + цетилпиридиний хлорид (СРС) на собачей модели. В начале исследований испытуемые собаки породы бигль (beagle) получали профилактику. Приблизительно через неделю они были ранжированы по базовым значениям десневого индекса (GI) и индекса зубного налета. Десневой индекс представляет собой шкалу от 0 до 3 (0 = отсутствие воспаления; 1 = наличие воспаления, покраснение десны; 2 = кровотечение при прощупывании; 3 = спонтанное кровотечение). Индекс зубного налета представляет собой процент покрытия каждого зуба зубным налетом. Собак случайным образом распределяли по группам лечения, со сбалансированными результатами определения базового индекса воспаления (II), с использованием программы рандомизации SAS. Лечение начинали на следующий день после распределения. Животным проводили местную обработку зубов/десен с помощью бутылочки для аэрозольного распыления два раза в день в течение недели и раз в день по выходным дням в течение тридцати дней (30 мл/сеанс обработки). По истечении тридцати дней проводили окончательное клиническое ранжирование животных.
Клиническое ранжирование проводили в начальный момент времени (базовое) и при конечной оценке. Для определения десневого индекса проводили измерения для буккальных поверхностей следующих зубов во всех четырех квадрантах, в общей сложности для двадцати зубов: первый моляр, четвертый, третий и второй премоляры и первый клык. Для каждого зуба определяли три результата измерений, в общей сложности шестьдесят оценок. Регистрировали максимальный результат для трех буккальных поверхностей на зуб. Затем рассчитывали среднее для этих оценок (средний балл на уровне зуба). Данные анализировали методом ковариационного анализа (ANCOVA) с соответствующей базовой линии в качестве модельной коварианты с использованием программы Statistical Analysis System (SAS). Зубной налет измеряют по проценту покрытия каждого зуба. Зубной налет визуализируют с помощью 1% основного раствора фуксина, наносимого аппликатором с ватным кончиком. Орошают водой для удаления избытка окрашивающего раствора. Также регистрируют процент пурпурной окраски с 5% инкрементами для каждого зуба. Данные для зубного налета анализируют методом дисперсионного анализа (ANOVA). Результаты приведены ниже.
Эти результаты демонстрируют, что комбинация противовоспалительного агента (рибофлавин) и антибактериального агента (СРС) обеспечивает повышенную эффективность против зубного налета и гингивита. Действительно, комбинация обеспечивает эффективность даже при низких уровнях СРС. Это благоприятный результат, поскольку известно, что антимикробные средства на основе четвертичного аммония, такие как СРС, будучи эффективными, создают неприятный вкус и вызывают образование пятен или изменение окраски зубов, особенно в концентрациях, используемых для обеспечения эффективности. Благодаря использованию таких низких уровней можно избежать как неприятного вкуса, так и тенденции к образованию пятен на зубах. Поэтому композиции по настоящему изобретению могут не нуждаться в добавках против образования пятен и для маскировки вкуса, которые использовались в известном уровне техники для устранения негативных аспектов, ассоциированных с СРС.
Ковариационный анализ Десневой индекс (модифицированный Löe-Silness) Средний маскимальный балл для зуба
Дисперсионный анализ Индекс зубного налета
Курс лечения
N
Скорректир. средний балл на уровне зуба
Скорректир. сумма баллов
N
Средний балл зубного налета
Вода
9
1,40
28,0
9
81,65
Рибофлавин 0,078%
9
1,31
26,3
9
80,61
СРС 0,07%
9
1,18
23,7
9
55,53
СРС 0,035% + Рибофлавин 0,078%
9
1,16
23,3
9
64,89
СРС 0,07% + Рибофлавин 0,078%
9
1,16
23,1
9
57,68
СРС 0,035% + Рибофлавин 0,026%
9
1,13
22,5
9
68,47
Базовый средний десневой индекс (GI) на уровне зуба = 0,83
Размеры и значения величин, приведенные в настоящем изобретении, не должны рассматриваться как четко ограниченные точными указанными числовыми значениями. Вместо этого, если не указано иное, каждый такой размер должен обозначать как указанное значение, так и функционально эквивалентный интервал, окружающий данное значение. Например, размер, указанный как "40 мм", должен обозначать "примерно 40 мм".
Все документы, упомянутые в детальном описании изобретения, в релевантной части включены сюда в качестве ссылок; цитирование любого документа не должно истолковываться как допущение того, что он является известным уровнем техники по отношению к настоящему изобретению. В той степени, в которой любое значение или определение термина в данном письменном документе противоречит любому значению или определению термина в документе, включенном в качестве ссылки, главенствующим является значение или определение, указанное для термина в данном письменном документе.
Хотя были проиллюстрированы и описаны конкретные варианты воплощения настоящего изобретения, специалистам в данной области техники будет очевидно, что различные другие изменения и модификации могут быть выполнены без выхода за пределы сущности и объема изобретения. Поэтому предполагается, что приложенная формула изобретения охватывает все такие изменения и модификации, входящие в объем данного изобретения.