СУСПЕНЗИЯ ДЛЯ ВИЗУАЛИЗАЦИИ ПРОЗРАЧНОЙ ТКАНИ В ГЛАЗУ
SUSPENSION FOR VISUALISATION OF TRANSPARENT TISSUE OF EYE

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к суспензии, визуализирующей прозрачную ткань глаза, которая предназначена для вливания в прозрачные ткани глаза для улучшения их различимости во время хирургической операции.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Чтобы получать свет из окружающей среды и проецировать его на зрительные рецепторы, многие участки глазного яблока состоят из прозрачных тканей, которыми являются роговица, хрусталик и стекловидное тело. Стекловидное тело, которое примыкает к сетчатке, обеспечивает каркас для пролиферации тканей, образующихся в сетчатке при многих ретинальных заболеваниях, включая диабетическую ретинопатию. Ткани, которые пролиферировали в стекловидное тело, будут формировать в ней волокна, которые после этого будут вытягивать сетчатку и, тем самым, могут вызывать отслоение сетчатки. Следовательно, если данное заболевание оставить незалеченным, оно может, в конечном счете, приводить к слепоте. Поэтому часто делают хирургическую операцию для полного удаления такого стекловидного тела, которое содержит пролиферирующие ткани.
В ходе витрэктомии требуется удалять, насколько возможно полностью, не только пролиферирующие ткани, которые срослись с сетчаткой, но также стекловидное тело, которое обеспечивает каркас для пролиферации данных тканей. Операцию выполняют с одновременным вливанием в глазное яблоко интраокулярного оросительного раствора для хирургического применения. Однако стекловидное тело является прозрачной тканью, показатель преломления которой очень мало отличается от показателя преломления интраокулярных оросительных растворов. Следовательно, когда не принимают никаких профилактических мер, прозрачная ткань недостаточно различима в поле, наблюдаемом в операционный микроскоп, что и затрудняет определение местоположения ткани и, тем самым, делает ее полное удаление нелегкой задачей. В качестве средства решения данной задачи во время витрэктомии в полость стекловидного тела, которая является пространством, созданным за счет всасывания и удаления центральной части стекловидного тела, вливают стероидную суспензию, например препарат триамцинолона (Kenacort-A: зарегистрированный товарный знак), чтобы позволить ей диспергировать в стекловидное тело и слиться с ним и, тем самым, визуализировать стекловидное тело (см. непатентный документ 1). Данный способ улучшает различимость стекловидного тела в операционном поле и, следовательно, облегчает хирургическую операцию, что допускает полное удаление стекловидного тела. Однако сообщалось о повышении глазного давления и развитии катаракты в виде побочных эффектов, связанных с введением стероидного препарата в стекловидное тело (см. непатентные документы 2 и 3). Следовательно, аналогичные побочные эффекты могут также быть вызваны стероидной суспензией, применяемой с целью улучшения различимости во время витрэктомии.
С другой стороны, сообщается о способе визуализации пролиферирующих мембран и эпиретинальных мембран, которые развились при пролиферативной витреоретинопатии (PVR), путем их окрашивания водным раствором, содержащим растворенный краситель, например трипановый синий (см. патентный документ 1). Однако улучшение различимости данным способом совсем не достаточно, так как применяемый краситель затемняет операционное поле и, кроме того, не выполняет функцию выделения стекловидного тела в операционном поле.
Кроме того, например, известно, что в случае хирургии катаракты, когда ядро и кору капсулы хрусталика удаляют перед вставкой интраокулярной линзы, остаток коры, который невозможно удалить на и вблизи задней капсулы, часто пролиферирует и становится непрозрачным с течением времени после операции, что приводит к развитию послеоперационной катаракты. Поэтому, также в отношении хирургии катаракты, требуется средство для облегчения полного удаления коры путем визуализации прозрачной части коры.
В качестве средства для исправления вышеупомянутой ситуации автор настоящего изобретения ранее описал препарат для визуализации прозрачной ткани, который содержит тонкодисперсные частицы макромолекулярного соединения и предназначен для приведения в контакт с прозрачными тканями глаза, например стекловидным телом и хрусталиком, чтобы улучшать различимость (патентный документ 2). Однако в соответствии с результатами дополнительных исследований, хотя упомянутый препарат для визуализации прозрачной ткани позволяет значительно улучшить различимость прозрачных тканей, во время реальной операции часть препарата для визуализации прозрачной ткани может вымываться, в зависимости от расхода оросительного раствора, применяемого во время операции, что приводит к ослаблению различимости. Поэтому, чтобы можно было облегчить и сделать более надежным удаление прозрачных тканей в хирургии, требуется новый препарат для визуализации прозрачной ткани, который обладает более высокой визуализирующей способностью.
[Патентный документ 1] WO 99/058159
[Патентный документ 2] WO 2005/115411
[Непатентный документ 1] Sakamoto, Т. et al., Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology, 240: p.423 (2002)
[Непатентный документ 2] Challa, J.K. et al., Australian and New Zealand Journal of Ophthalmology, 26: p.277 (1998)
[Непатентный документ 3] Wingate, R.J. et al., Australian and New Zealand Journal of Ophthalmology, 27: p.431 (1999)
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[Задачи изобретения]
В соответствии с вышеописанным уровнем техники целью настоящего изобретения является создание средства для улучшения различимости прозрачных тканей глаза, т.е. хрусталика, стекловидного тела и роговицы, во время хирургической операции на упомянутых тканях, которое обеспечивает достаточное повышение качества визуализации, легко применимо и очень безопасно.
Для решения вышеописанной задачи автор настоящего изобретения составлял суспензии путем диспергирования тонкодисперсных частиц фармакологически инертных биоразлагаемых макромолекулярных соединений в водных средах, содержащих двухвалентный ион металла с предварительно заданной или более высокой концентрацией и/или трехвалентный ион металла с предварительно заданной или более высокой концентрацией, и вливал каждую суспензию в глаз для приведения ее в контакт с прозрачными тканями глаза. В результате исследования автор настоящего изобретения обнаружил, что суспензия заметно повышала интенсивность рассеяния видимого света в операционном поле и значительно усиливала различимость прозрачных тканей по сравнению с суспензией, не содержащей двухвалентных или трехвалентных ионов металлов в концентрациях сверх упомянутых предварительно заданных концентраций. Настоящее изобретение создано на основе указанных результатов и путем дополнительных исследований. Следовательно, настоящее изобретение относится к следующему.
[Средства решения задачи]
1. Суспензия для визуализации прозрачной ткани глаза, содержащая тонкодисперсные частицы биоразлагаемого макромолекулярного соединения и, по меньшей мере, одну соль, выбранную из группы, состоящей из солей двухвалентных металлов и солей трехвалентных металлов в водной среде, при этом суспензия предназначена для вливания в глаз для приведения в контакт с прозрачными тканями глаза с целью улучшения их различимости.
2. Суспензия для визуализации прозрачной ткани глаза по вышеприведенному п. (1), в которой один грамм тонкодисперсных частиц биоразлагаемого макромолекулярного соединения невозможно полностью растворить в менее чем 30 мл воды в течение 30 минут при 20°C.
3. Суспензия для визуализации прозрачной ткани глаза по вышеприведенным п.(1) или (2), в которой биоразлагаемое макромолекулярное соединение выбрано из группы, состоящей из полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты и сополимера молочной кислоты/гликолевой кислоты.
4. Суспензия для визуализации прозрачной ткани глаза по любому из вышеприведенных пп.(1)-(3), в которой концентрация соли трехвалентного металла составляет 0,01-1 мас./об.% и/или концентрация соли двухвалентного металла составляет 0,1-1 мас./об.%.
5. Суспензия для визуализации прозрачной ткани глаза по любому из вышеприведенных пп.(1)-(4), в которой соль трехвалентного металла выбрана из солей алюминия и солей железа, а двухвалентная соль выбрана из солей магния, солей кальция и солей цинка.
6. Суспензия для визуализации прозрачной ткани глаза по одному из вышеприведенных пп.(1)-(5), в которой соль трехвалентного металла является сульфатом алюминия-калия.
7. Суспензия для визуализации прозрачной ткани глаза по любому из вышеприведенных пп.(1)-(6), в которой соль двухвалентного металла является хлоридом магния или хлоридом кальция.
8. Суспензия для визуализации прозрачной ткани глаза по любому из вышеприведенных пп.(1)-(7), дополнительно содержащая соединение на основе поливинила, которое может представлять собой поливинилпирролидон или поливиниловый спирт и/или полиол.
9. Суспензия для визуализации прозрачной ткани глаза по вышеприведенному п.(8), в которой соединение на основе поливинила представляет собой поливинилпирролидон и полиол представляет собой маннит.
10. Суспензия для визуализации прозрачной ткани глаза по любому из вышеприведенных пп.(1)-(9), в которой содержание тонкодисперсных частиц биоразлагаемого макромолекулярного соединения составляет 0,005-10 мас./об.%.
11. Способ получения суспензии для визуализации прозрачной ткани глаза, включающий стадии:
предоставления твердой композиции, содержащей тонкодисперсные частицы биоразлагаемого макромолекулярного соединения,
предоставления водного раствора, содержащего, по меньшей мере, одну соль, выбранную из группы, состоящей из солей трехвалентных металлов и солей двухвалентных металлов, где концентрация соли трехвалентного металла составляет не меньше чем 0,01 мас./об.% и/или концентрация соли двухвалентного металла составляет не меньше чем 0,1 мас./об.%, и
суспендирования тонкодисперсных частиц в водном растворе.
12. Способ получения суспензии для визуализации прозрачной ткани глаза по вышеприведенному п.(11), в котором один грамм тонкодисперсных частиц биоразлагаемого макромолекулярного соединения невозможно полностью растворить в менее чем 30 мл воды в течение 30 минут при 20°C.
13. Способ получения суспензии для визуализации прозрачной ткани глаза по вышеприведенным п.(11) или (12), в котором твердая композиция и/или водный раствор дополнительно содержит, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений на основе поливинила и полиолов.
14. Способ получения суспензии для визуализации прозрачной ткани глаза, включающий стадии:
предоставления твердой композиции, содержащей тонкодисперсные частицы биоразлагаемого макромолекулярного соединения и, по меньшей мере, одну соль, выбранную из группы, состоящей из солей трехвалентных металлов и солей двухвалентных металлов, и
образования суспензии смешиванием твердой композиции с водной средой таким образом, чтобы концентрация соли трехвалентного металла составила не меньше чем 0,01 мас./об.% и/или концентрация соли двухвалентного металла составила не меньше чем 0,1 мас./об.%.
15. Способ получения суспензии для визуализации прозрачной ткани глаза по вышеприведенному п.(14), в котором один грамм тонкодисперсных частиц биоразлагаемого макромолекулярного соединения невозможно полностью растворить в менее чем 30 мл воды в течение 30 минут при 20°C.
16. Способ получения суспензии для визуализации прозрачной ткани глаза по вышеприведенным п. (14) или (15), в котором твердая композиция и/или водная среда содержит, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений на основе поливинила и полиолов.
17. Офтальмологический препарат для визуализации прозрачной ткани, содержащий твердую композицию, содержащую тонкодисперсные частицы биоразлагаемого макромолекулярного соединения и водную среду, размещенные раздельно и без допуска контакта друг с другом, где водная среда и/или твердая композиция содержит соль трехвалентного металла и/или соль двухвалентного металла в таком количестве, что суспензия, полученная смешиванием твердой композиции с водной средой, содержит соль трехвалентного металла в концентрации не меньше чем 0,01 мас./об.% и/или соль двухвалентного металла в концентрации не меньше чем 0,1 мас./об.%.
18. Офтальмологический препарат для визуализации прозрачной ткани по вышеприведенному п.(17), в котором один грамм тонкодисперсных частиц биоразлагаемого макромолекулярного соединения невозможно полностью растворить в менее чем 30 мл воды в течение 30 минут при 20°C.
19. Офтальмологический препарат для визуализации прозрачной ткани по вышеприведенным п.(17) или (18), в котором твердая композиция и/или водный раствор содержит, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений на основе поливинила и/или полиолов.
20. Офтальмологический препарат для визуализации прозрачной ткани по любому из вышеприведенных пп.(17)-(19), в котором содержание тонкодисперсных частиц биоразлагаемого макромолекулярного соединения в суспензии составляет 0,005-10 мас./об.%.
21. Офтальмологический препарат для визуализации прозрачной ткани по любому из вышеприведенных пп.(17)-(20), в котором твердая композиция и водная среда содержатся в одном средстве для их смешивания и подачи.
22. Способ улучшения различимости прозрачных тканей глаза, включающий стадию вливания суспензии по любому из вышеприведенных пп.(1)-(10) в глаз для приведения суспензии в контакт с прозрачными тканями глаза.
[Эффект изобретения]
В ходе хирургических операций на прозрачных тканях глаза, т.е. стекловидном теле, хрусталике и роговице, вышеописанное настоящее изобретение используется при вливании в глаз для приведения в контакт с упомянутыми прозрачными тканями глаза, чтобы частицы могли сцепляться с ними, т.е. ткани, которые в ином случае трудно различимы в оперативном поле, становятся намного более различимыми. Поэтому настоящее изобретение дает возможность легче работать в ходе данного оперативного вмешательства, а также надежнее и легче достигать цели оперативного вмешательства. В частности, при вливании суспензии для визуализации прозрачной ткани глаза в соответствии с настоящим изобретением в полость стекловидного тела во время интраокулярного хирургического вмешательства, включающего витрэктомию, например, по поводу диабетической ретинопатии, закупорки ретинальной вены, макулярного отека, диабетической макулопатии, макулярного отверстия, образования эпиретинальной мембраны, регматогенного отслоения сетчатки и т.д., очень большие количества тонкодисперсных частиц упомянутой суспензии сцепляются с гелем стекловидного тела и, при освещении видимым светом, сильно рассеивают свет по поверхности геля стекловидного тела и, тем самым, значительно улучшают различимость стекловидного тела, которое было трудно различимым прежде, что допускает его более легкое визуальное опознавание в оперативном поле под операционным микроскопом. Также в ходе хирургических операций, которые включают удаление ядра и коры хрусталика, суспензия, при вливании в капсулу хрусталика, аналогичным образом улучшает их различимость, так как очень большие количества тонкодисперсных частиц упомянутой суспензии сцепляются с ядром и корой хрусталика и рассеивают свет по их поверхности. Кроме того, так как в настоящем изобретении применяют тонкодисперсные частицы, которые не обладают фармакологической активностью, они не будут вызывать лишних фармакологических реакций или побочных эффектов в теле. В частности, так как применяемые тонкодисперсные частицы являются биоразлагаемыми, то, даже если их часть остается сцепленной с тканями глаза после операции, они будут удаляться из тканей глаза со временем путем растворения и/или разложения и выделения или абсорбции и менее склонны к созданию проблем.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг.1 - схематичный вид в разрезе офтальмологического препарата, визуализирующего прозрачную ткань, в форме предварительно заполненного двухкамерного шприца.
Фиг.2 - схематичное изображение способа подсветки и фотографирования образца стекловидного тела в ходе оценки визуализирующей способности тестируемых суспензий.
[Описание обозначений]
1 = двухкамерный шприц
2 = подвижная перегородка
3 = передняя камера
4 = задняя камера
7 = проточный канал подачи
8 = поршень
9 = канал обходного течения
12 = 12-луночный планшет
13 = цифровой микроскоп
14 = источник света с волоконной оптикой
НАИЛУЧШИЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении можно применять такие «биоразлагаемые макромолекулярные соединения», которые являются фармакологически инертными по отношению к тканям глаза млекопитающих, в частности людей, а также к остальному организму. Какие-либо конкретные ограничения по молекулярной массе макромолекулярного соединения для применения в настоящем изобретении отсутствуют, так как достаточно, чтобы данное биоразлагаемое макромолекулярное соединение для применения в настоящем изобретении было твердым при обычной температуре и допускало получение из него тонкодисперсных частиц. Молекулярная масса макромолекулярного соединения обычно не меньше чем 1500, предпочтительнее не меньше чем 2000, еще предпочтительнее не меньше чем 3000 и предпочтительнее всего не меньше чем 5000, но, обычно, не больше чем 200000, предпочтительнее не больше чем 100000, еще предпочтительнее не больше чем 80000 и предпочтительнее всего не больше чем 50000. Однако макромолекулярные соединения, которые выходят за приведенные пределы, также можно применять в той мере, насколько они служат достижению цели настоящего изобретения.
Хотя в качестве упомянутых макромолекулярных соединений можно применять различные соединения, однако в предпочтительном варианте тонкодисперсные частицы, созданные из данных соединений, обладают таким свойством, что один грамм тонкодисперсных частиц невозможно полностью растворить в менее чем 30 мл воды в течение 30 минут при 20°C. Такое условие обосновано тем, что данная растворимость достаточна для того, чтобы тонкодисперсные частицы не поддавались полному растворению и оставались источниками светорассеяния на протяжении нормального времени хирургической операции. Данная степень растворимости соответствует растворимости от «умеренно растворимых» до «слаборастворимых», «очень слаборастворимых» и «практически нерастворимых» согласно определению Фармакопеи Японии, 14-е издание. Фармакопея определяет растворимость на основе того, растворяется ли один грамм растворяемого вещества в растворителе в течение 30 минут при 20±5°C, при помешивании в течение 30 секунд через каждые 5 минут. В настоящем изобретении данный стандарт соблюдается по существу, и выгодно применять такие тонкодисперсные частицы, которые обладают одним из следующих уровней растворимости, когда один грамм данных тонкодисперсных частиц хорошо размешивают в воде в течение 30 минут при 20°C.
(1) Умеренно растворимые (т.е. невозможно обеспечить полное растворение в менее чем 30 мл воды, но существует объем воды в диапазоне от не меньше чем 30 мл до меньше чем 100 мл, в котором можно обеспечить полное растворение).
(2) Слаборастворимые (т.е. невозможно обеспечить полное растворение в менее чем 100 мл воды, но существует объем воды в диапазоне от не меньше чем 100 мл до меньше чем 1000 мл, в котором можно обеспечить полное растворение).
(3) Очень слаборастворимые (т.е. невозможно обеспечить полное растворение в менее чем 1000 мл воды, но существует объем воды в диапазоне от не меньше чем 1000 мл до меньше чем 10000 мл, в котором можно обеспечить полное растворение).
(4) Практические нерастворимые (т.е. для полного растворения требуется, по меньшей мере, 10000 мл воды).
Никакого четко выраженного предела для уровня плохой растворимости в воде (промежутка времени, необходимого для растворения) биоразлагаемых макромолекулярных соединений, которые можно применять в настоящем изобретении, не существует. Например, достаточен такой уровень растворимости, при котором растворение обеспечивают при перемешивании в течение одной недели в избытке воды при 37°C, так как, даже если некоторая часть тонкодисперсных частиц остается в глазу после хирургической операции, их количество обычно будет очень малым, и проблем не возникает, поскольку частицы растворяются и лишаются их твердой формы хотя бы постепенно.
Не существует четко выраженного предела для среднего размера тонкодисперсных частиц биоразлагаемого макромолекулярного соединения. Однако, принимая во внимание удобство обращения при применении и эффективность рассеяния видимого света, в общем, предпочтительно около 0,01-500 мкм, предпочтительнее около 0,1-200 мкм, еще предпочтительнее около 0,5-100 мкм и предпочтительнее всего 1-60 мкм.
Хотя существует вероятность, что часть тонкодисперсных частиц биоразлагаемого макромолекулярного соединения остается в тканях после хирургической операции, никаких проблем создаваться вследствие этого не будет, так как тонкодисперсные частицы сформированы из биоразлагаемого макромолекулярного соединения и со временем удаляются из глаза в результате растворения и разложения.
В настоящем изобретении можно применять различные биоразлагаемые макромолекулярные соединения. Их примеры включают в себя, но без ограничения, сложные полиэфиры из жирных кислот, например полимолочную кислоту (D-, L- или DL-), полигликолевую кислоту, сополимер молочной кислоты/гликолевой кислоты, полигидроксимасляную кислоту, полигидроксивалериановую кислоту, поликапролактон, сополимер гидроксивалериановой кислоты/гликолевой кислоты, сополимер молочной кислоты/капролактона, полиэтилен сукцинат, полибутилен сукцинат и т.п.; полисахариды и их производные, например крахмал и производные крахмала, включая растворимый крахмал, предварительно желатинизированный крахмал и т.п.; целлюлозу и производные целлюлозы, например ацетилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и т.п., а также цитозан, хитин, декстран и т.п. Среди упомянутых соединений, наиболее предпочтительными являются полимолочная кислота, а также полигликолевая кислота и сополимер молочной кислоты/гликолевой кислоты, которые обладают свойством, очень близким к свойству полимолочной кислоты.
Для переработки биоразлагаемого макромолекулярного соединения в тонкодисперсные частицы можно применить любой способ, по желанию. В зависимости от физико-химических свойств применяемого макромолекулярного соединения, можно применять такие способы, как механическое измельчение с использованием, например, струйной мельницы и осаждение в слабом растворителе с использованием разности растворимостей макромолекулярного соединения в различных растворителях (воде, полярных или неполярных органических растворителях).
В настоящем изобретении примеры солей трехвалентных металлов включают хлорид или сульфат алюминия, железа и т.п., их двойные соли с сульфатом моновалентного катиона, гидроксиды, лактаты и т.п. В частности, примеры включают в себя, но без ограничения, сульфат алюминия-калия, хлорид железа (III), гидроксид алюминия, хлорид алюминия, лактат алюминия, гидроксид хлорид алюминия или их гидраты. Из перечисленных наиболее предпочтительными являются сульфат алюминия-калия и хлорид железа (III), и особенно предпочтителен сульфат алюминия-калия. Концентрация данной соли трехвалентного металла может быть, обычно, не меньше чем 0,01 мас./об.%, предпочтительно в диапазоне от 0,01 мас./об.% до 1 мас./об.% и наиболее предпочтительно от 0,01 мас./об.% до 0,5 мас./об.%.
В настоящем изобретении примеры солей двухвалентных металлов включают хлорид, сульфат, карбонат, гидроксид, фосфат, цитрат, ацетат, бромид, лактат магния, калия, цинка и т.п. В частности, примеры включают в себя, но без ограничения, хлорид магния, хлорид кальция, хлорид цинка, сульфат магния, гидроксид кальция, гидроксид магния, карбонат магния, карбонат кальция, фосфат кальция, цитрат кальция, цитрат магния, ацетат кальция, ацетат цинка, бромид кальция, лактат кальция и их гидраты. Из перечисленных наиболее предпочтительными являются хлорид магния, хлорид кальция, хлорид цинка, и особенно предпочтительными являются хлорид магния и хлорид кальция. Концентрация данной соли двухвалентного металла может быть, обычно, не меньше чем 0,1 мас./об.%, предпочтительно в диапазоне от 0,1 мас./об.% до 1 мас./об.% и наиболее предпочтительно от 0,1 мас./об.% до 0,5 мас./об.%.
Суспензия для визуализации прозрачной ткани глаза в соответствии с настоящим изобретением может, вместе с тонкодисперсными частицами биоразлагаемого макромолекулярного соединения, содержать соединение на основе поливинила, или полиол, или и то и другое. Соединение на основе поливинила или полиол благоприятным образом влияет на диспергирование тонкодисперсных частиц биоразлагаемого макромолекулярного соединения, чтобы, например, упомянутые частицы моментально диспергировались при смешивании с водной средой. Примеры особенно предпочтительных соединений на основе поливинила включают, но без ограничения, поливинилпирролидон и поливиниловый спирт, и примеры особенно предпочтительных полиолов включают, но без ограничения, маннит. При необходимости, возможно также применение других соединений на основе поливинила и полиолов, которые фармакологически инертны и растворимы в воде. Содержание подлежащего использованию соединения на основе поливинила или полиола может быть, обычно, около 0,05-10 массовых частей на одну массовую часть тонкодисперсных частиц макромолекулярного соединения, хотя содержание может выходить за пределы данного диапазона, так как даже их меньшее содержание оказывает некоторый эффект, соответствующий содержанию, тогда как их большее количество не создает никаких помех.
Суспензию для визуализации прозрачной ткани глаза в соответствии с настоящим изобретением можно обеспечивать в форме суспензии, в которой тонкодисперсные частицы биоразлагаемого макромолекулярного соединения взвешены в водной среде.
«Водная среда», компонент суспензии для визуализации прозрачной ткани глаза в соответствии с настоящим изобретением является раствором, содержащим, по меньшей мере, одну соль, выбранную из группы, состоящей из солей трехвалентных металлов и солей двухвалентных металлов. Когда упомянутый раствор содержит соль трехвалентного металла, концентрация соли составляет предпочтительно не меньше чем 0,01 мас./об.% и, в общем, предпочтительно не больше чем 1 мас./об.%, хотя конкретного верхнего предела не существует. Когда упомянутый раствор содержит соль двухвалентного металла, концентрация соли составляет предпочтительно не меньше чем 0,1 мас./об.% и, в общем, предпочтительно не больше чем 1 мас./об.%, хотя конкретного верхнего предела не существует. При необходимости водная среда может содержать изотонические агенты, например другие соли или сахариды, буферные агенты и другие добавки, которые допустимы для окулярных тканей, в частности интраокулярных тканей.
В суспензии для визуализации прозрачной ткани глаза в соответствии с настоящим изобретением содержание тонкодисперсных частиц биоразлагаемого макромолекулярного соединения составляет предпочтительно 0,005-10 мас./об.% для получения надежного эффекта улучшения различимости и предпочтительнее 0,01-5 мас./об.%, наиболее предпочтительно 0,1-2 мас./об.%. Однако содержание также может выходить за приведенные пределы, так как содержание ниже данных пределов, например даже 0,0001 мас./об.%, может обеспечивать визуализацию, тогда как содержание, которое выше данных пределов, также применимо, если не создает неудобства при обращении, например при проведении диспергирования тонкодисперсных частиц. Для удобства, содержание обычно можно назначать в диапазоне 0,01-5 мас./об.%. И когда, по меньшей мере, что-то одно из вышеупомянутых соединений на основе поливинила или полиолов вводят дополнительно для повышения дисперсности, концентрацию любого из данных соединений можно назначать, при необходимости, в диапазоне 0,1-5 мас./об.%. Однако, так как концентрация ниже данного диапазона будет все еще оставаться эффективной соответственно концентрации и более высокая концентрация не приведет к конкретному недостатку, то допустимо также применение упомянутых соединений в концентрациях за пределами диапазона.
Суспензию для визуализации прозрачной ткани глаза в соответствии с настоящим изобретением можно обеспечивать в форме препарата двухкомпонентного типа, который содержит, раздельно и без допуска контакта друг с другом, твердую композицию, например порошок, содержащий тонкодисперсные частицы биоразлагаемого макромолекулярного соединения, и водную среду, в которой порошок должен быть суспендирован для формирования суспензии, при использовании в ходе хирургического вмешательства. В данном случае препарат выполнен так, что содержит либо в составе водной среды, либо в составе твердой композиции, либо в обеих частях, но наиболее предпочтительно в составе водной среды, по меньшей мере, одну из солей трехвалентных металлов и/или солей двухвалентных металлов, и поэтому, когда твердая композиция и водная среда смешиваются, получаемая таким образом суспензия содержит, по меньшей мере, одну из солей трехвалентных металлов или солей двухвалентных металлов, и концентрация соли трехвалентного металла составляет не меньше чем 0,01 мас./об.%, и концентрация соли двухвалентного металла составляет не меньше чем 0,1 мас./об.%.
Кроме того, данный препарат двухкомпонентного типа может дополнительно содержать какое-либо одно из вышеупомянутых соединений на основе поливинила или полиолов или то и другое в составе твердой композиции водной среды, или в составе водной среды, или в обеих частях, но наиболее предпочтительно в составе твердой композиции.
Вышеупомянутый препарат двухкомпонентного типа может быть в такой форме, что тонкодисперсные частицы биоразлагаемого макромолекулярного соединения и водная среда заключены в одном средстве для смешивания и подачи.
Вышеупомянутое «средство для смешивания и подачи» может быть в любой форме, если она допускает смешивание, в зависимости от внешнего манипулирования, порошка и водной среды, заключенных отдельно друг от друга, и затем подачу, в зависимости от внешнего манипулирования, приготовленной таким образом смеси наружу. В качестве данного средства применяют общеизвестные различные шприцы двухкамерного типа (см. фиг.1). Шприц двухкамерного типа обычно имеет цилиндрический корпус, на переднем конце которого имеется проточный канал подачи, на который может устанавливаться (или уже установлена) игла для вливаний, и через другой конец которого вставлен непроницаемый для жидкости поршень, и в промежуточной области которого размещена непроницаемая для жидкости перегородка, которая вставлена с возможностью сдвига в продольном направлении и формирует две камеры, переднюю и заднюю, внутри цилиндрического корпуса. Спереди от перегородки имеется, в форме выемки, образованной во внутренней поверхности цилиндра, удлиненный канал обходного течения, который продолжается в продольном направлении на расстояние, превышающее в длину толщину перегородки. В передней камере обычно содержится твердая композиция, например сухой порошок, и в задней камере содержится водная среда (например, буферный раствор), подлежащая объединению с сухим порошком. Процесс смешивания и подачи выполняется следующим образом. Поршень, вставленный в задний конец, поджимают для подачи вперед, и тогда, под действием созданного тем самым гидростатического давления, подвижная перегородка сдвигается вперед внутри шприца до центральной области канала обходного течения. Поршень сдвигают дальше, пока водная среда, содержащаяся в задней камере, не вытесняется в переднюю камеру через канал обходного течения, и, в результате, содержимое смешивается в передней камере, и затем смесь подается через проточный канал подачи дальнейшим сдвиганием вперед подвижной перегородки, что обеспечивается давлением, оказываемым на поршень. Обеспечение суспензии для визуализации прозрачной ткани глаза в соответствии с настоящим изобретением в форме, в которой препарат заключен с разделением и без допуска контакта компонентов друг с другом в данном одном средстве для смешивания и подачи дает особое преимущество, так как такая форма делает намного более удобным применение препарата во время хирургической операции.
Упомянутую выше твердую композицию, например порошок, который образует препарат двухкомпонентного типа, можно приготавливать, например, сначала суспендированием тонкодисперсных частиц биоразлагаемого макромолекулярного соединения в подходящем объеме водной среды, например буферного раствора, вместе, при необходимости, с чем-то одним из вышеупомянутого соединения на основе поливинила и солей трехвалентных или двухвалентных металлов, затем обработкой смеси, например, методом лиофилизации с последующим быстрым замораживанием.
Суспензия для визуализации прозрачной ткани глаза в соответствии с настоящим изобретением может, при необходимости, содержать: фармакологически приемлемые добавки, например, тонические агенты (соли типа хлорида натрия, хлорида калия и т.д.; сахариды типа глицерина, глюкозы и т.д.; полиолы типа сорбита, маннита, пропиленгликоля и т.д.; борную кислоту, борат и т.д.), буферные агенты (фосфатный буфер, ацетатный буфер, боратный буфер, карбонатный буфер, цитратный буфер, трис-буфер и т.д.), загустители (гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрия карбоксицеллюлозу, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, альгинат натрия и т.д.), стабилизаторы (гидросульфит натрия, аскорбиновую кислоту, аскорбат натрия, дибутилгидрокситолуол и т.д.), pH-регулирующие агенты (хлористоводородную кислоту, гидроксид натрия, фосфорную кислоту, уксусную кислоту и т.д.) и т.п. Кроме того, фармакологически активный ингредиент также может содержаться в суспензии для визуализации прозрачной ткани глаза в соответствии с настоящим изобретением, если он не расходится с целью настоящего изобретения. Уровень pH суспензии для визуализации прозрачной ткани глаза в соответствии с настоящим изобретением обычно регулируют так, чтобы он находился в диапазоне 4,0-8,0, предпочтительно около 5,0-7,5.
Ниже приведено более подробное описание настоящего изобретения со ссылкой на рабочие примеры, сравнительные примеры и примеры тестирования. Однако настоящее изобретение не предполагается ограничить данными рабочими примерами.
[Пример тестирования 1] Проверка различимости на стекловидном теле
(Материалы)
Для получения тонкодисперсных частиц, составления из них суспензии и проверки применяли следующие материалы.
(1) D,L-полимолочная кислота (молекулярная масса: около 5000) (средство PLA0005, компания-производитель Wako Pure Chemical Industries)
(2) Поливинилпирролидон (Povidone K-30, компания-производитель BASF Japan, Japanese Pharmacopoeia)
(3) D-маннит (компания-производитель Nakalai Tesque)
(4) Додекагидрат сульфата алюминия-калия (компания-производитель Wako Pure Chemical Industries)
(5) Гексагидрат хлорида железа (III) (компания-производитель Wako Pure Chemical Industries)
(6) Хлорид магния (компания-производитель Sigma)
(7) Дигидрат хлорида кальция (компания-производитель Wako Pure Chemical Industries)
(8) Хлорид цинка (компания-производитель Nakalai Tesque)
(9) Средство Opeguard MA (компания-производитель Senju Pharmaceutical Co., Ltd., интраокулярный оросительный раствор, содержащий (в 1 мл): 1,5 мг глюкозы, 6,6 мг хлорида натрия, 0,36 мг хлорида калия, 0,18 мг хлорида кальция, 0,3 мг сульфата магния, 2,1 мг бикарбоната натрия)
(Получение тонкодисперсных частиц)
Водный раствор, содержащий 1,11% D-маннита и 0,55% средства Povidone K-30, фильтровали через 0,22-мкм гидрофильный фильтр для образования жидкости A. Отдельно приготовили 10% раствор средства PLA0005 (ацетон:этанол = 4:6), который затем фильтровали через 0,22-мкм гидрофобный фильтр для образования жидкости B.
Далее приготовили суспензию (жидкость C) согласно следующей рецептуре и процедуре.
<Жидкость для суспензии (жидкость C)>
Хлорид натрия
0,75 г
Хлорид калия
0,16 г
Додекагидрат гидрофосфата натрия
0,25 г
Уксусная кислота
сколько нужно (pH 7,0)
Дистиллированная вода
до 100 мл
В дистиллированной воде растворяют 0,75 г хлорида натрия, 0,16 г хлорида калия и 0,25 г додекагидрата гидрофосфата натрия и, после доведения уровня pH до 7,0 уксусной кислотой, добавляют дистиллированной воды до получения 100 мл.
Жидкости A и В смешивали в отношении 9:1 следующим образом. А именно, в жидкость A, при перемешивании мешалкой на 700-800 об/мин, добавляли жидкость В со скоростью около 100 мкл/сек, чтобы давать возможность средству PLA0005 осаждаться в виде тонкодисперсных частиц. Смесь дополнительно перемешивали в течение 30 минут и получали жидкость D. После удаления слипшегося материала на сите (с размером ячеек 106 мкм) производили лиофилизацию в пробирках для получения образцов E порошка (тонкодисперсных частиц). Процедура данной лиофилизации описана ниже. А именно, жидкость D выдерживали 6 часов при -40°С для замораживания и, после того как давление снижали до 100 мкм рт. ст. или ниже при -40°C, предоставляли жидкости высыхать в течение, по меньшей мере, 24 часов. Температуру повышали от -40°С со скоростью 10°С/час, пока она не достигала +20°С. Процесс сушки дополнительно продолжали в течение, по меньшей мере, 24 часов при +20°С и давлении не выше чем 100 мкм рт. ст.
(Получение среды для тестирования)
В дистиллированной воде растворяют 0,75 г хлорида натрия, 0,16 г хлорида калия, 0,25 г гидрофосфата натрия, и, после доведения уровня pH до 7,0 уксусной кислотой, объем доводили до 80 мл (жидкость F). Отдельно в жидкость F вводили 1 г хлорида магния, додекагидрата сульфата алюминия-калия, дигидрата хлорида кальция, гексагидрата хлорида железа (III) или хлорида цинка и каждый из растворов доводили до объема 100 мл дистиллированной водой, чтобы получить растворы, каждый из которых содержит соль либо трехвалентного, либо двухвалентного металла в концентрации 1 мас./об.% (жидкость G). Аликвоты жидкости G брали и разбавляли жидкостью С, чтобы окончательная концентрация соли трехвалентного или двухвалентного металла была 0,005%-0,75%, для получения сред для тестирования, которые содержали соль трехвалентного или двухвалентного металла в разных концентрациях.
(Оценка эффекта визуализации стекловидного тела)
В соответствии с нижеописанной процедурой каждую суспензию исследовали на предмет ее способности визуализировать стекловидное тело свиньи. С целью контроля, вместо каждой среды для тестирования, применяли жидкость С для приготовления контрольной суспензии.
1. Стекловидное тело оперативно удаляли из глаза свиньи и около 1 г стекловидного тела погружали в 5 мл средства Opeguard MA в лабораторном стакане (полученный материал далее называется «жидкостью 1»).
2. Пятьдесят мг каждого из образцов E порошка суспендировали в 2 мл каждой из сред для испытания (полученный материал далее называется «суспензией для испытаний»). Суспензию для испытаний вливали в раствор 1 (полученный материал далее называется «жидкостью 2») и затем вручную взбалтывали для смешивания.
3. Из жидкости 2 сливали жидкость и оставляли только стекловидное тело.
4. Пять мл средства Opeguard MA добавляли в лабораторный стакан, содержащий одно стекловидное тело, и стекловидный стакан взбалтывали рукой.
5. Снова сливали жидкость и оставляли только стекловидное тело.
6. Процессы 4-5 повторяли еще раз.
7. Добавляли пять мл средства Opeguard MA.
8. Только стекловидное тело переносили на 12-луночный планшет (12,5 см × 8 см, внутренний диаметр: 22 мм, IWAKI) (см. фиг.2).
9. С использованием цифрового микроскопа (модель № VHX-500, Keyence Corporation) выполняли следующие процессы.
10. Постоянное количество света (источник света с волоконной оптикой, Olympus GPS, Olympus Corporation) направляют горизонтально из двух противоположных позиций, каждое из которых находится в 16 см от заданной лунки (см. фиг.2). Интенсивность освещения заданной лунки составляет около 1000 люкс.
11. Увеличение цифрового микроскопа устанавливают равным 20×, при этом большая часть лунки находится в поле зрения, и фокусируются на поверхности стекловидного тела.
12. Снимают фотоизображение с увеличением 20× упомянутой заданной лунки.
13. На фотоизображении определяют участки, яркость которых не меньше чем 65.
14. Участки с размером не более 30 пикселей исключают, чтобы исключить мелкие точки.
15. Определяют суммарную площадь, выбранную в ходе процессов 13-14.
Результаты показаны в таблице 1.
<b>Таблица 1</b>
Концентрация соли двухвалентного или трехвалентного металла (мас./об.%)
Суммарная площадь (мм<sup>2</sup>)
Сульфат алюминия-калия
Хлорид магния
Хлорид железа (III)
Хлорид кальция
Хлорид цинка
Контроль (концентрация=0)
0,005
14,28
12,07
-
-
-
29,55±9,08
0,01
62,15
10,35
-
-
-
0,05
56,28
19,75
-
-
-
0,1
43,75
89,8
-
-
-
0,25
90,48
56,89
114,17
54,05
95,37
0,5
133,01
104,71
90,56
108,04
95,85
0,75
144,99
132,95
66,54
69,78
98,49
1,0
128,56
122,58
74,18
115,93
94,83
2
2
2
С контрольной суспензией, которую выбрали, суммарная площадь составляла 29±9,08 мм (n=3). С суспензией для испытаний, с сульфатом алюминия-калия, солью трехвалентного металла, в концентрации 0,01 мас./об.%, суммарная площадь составила 62,15 мм, из чего следует, что данная суспензия обладала заметно более высокой визуализирующей способностью по сравнению с контрольной суспензией. Данная суспензия продемонстрировала очень высокую визуализирующую способность также при более высоких концентрациях по сравнению с концентрацией контрольной суспензии, и приблизительно максимальная визуализирующая способность наблюдалась при концентрациях около 0,5-1,0 мас./об.%. Хлорид железа (III), соль трехвалентного металла, также продемонстрировал очень высокую визуализирующую способность (измерения выполнялись только при 0,25 мас./об.% и более высокой концентрации). С хлоридом магния, солью двухвалентного металла, показана очень высокая визуализирующая способность в сравнении с контрольной суспензией, при концентрации 0,1 мас./об.%, при которой суммарная площадь составила 89,8 мм, и данная соль демонстрировала очень высокую визуализирующую способность также при более высоких концентрациях по сравнению с концентрацией контрольной суспензии, с приблизительно максимальной визуализирующей способностью, наблюдаемой при концентрациях также около 0,5-1,0 мас./об.%. Соли других двухвалентных металлов, а именно хлорида кальция и хлорида цинка, также продемонстрировали очень высокую визуализирующую способность по сравнению с контрольной суспензией (измерение выполнялось только при концентрациях 0,25 мас./об.% и выше).
[Пример получения 1]
Суспензию для визуализации прозрачной ткани глаза со следующей рецептурой получают обычным способом с использованием тонкодисперсных частиц полимолочной кислоты. Средний размер частиц тонкодисперсных частиц полимолочной кислоты составляет 20-30 мкм.
Тонкодисперсные частицы полимолочной кислоты
1,0 г
Хлорид натрия
0,75 г
Хлорид калия
0,16 г
Соль двухвалентного или трехвалентного металла*
0,1-1,0 г
Додекагидрат гидрофосфата натрия
0,25 г
Уксусная кислота
сколько нужно
Дистиллированная вода
до 100 мл
Уровень pH
7,0
*) Соль двухвалентного или трехвалентного металла выбирали из сульфата алюминия-калия, хлорида магния, дигидрата хлорида кальция, хлорида железа (III) и хлорида цинка (также в следующих примерах).
[Пример получения 2]
Суспензию для визуализации прозрачной ткани глаза со следующей рецептурой получают обычным способом с использованием тонкодисперсных частиц сополимера молочной кислоты/гликолевой кислоты. Средний размер частиц тонкодисперсных частиц сополимера молочной кислоты/гликолевой кислоты составляет 60-70 мкм.
Тонкодисперсные частицы сополимера молочной кислоты/гликолевой кислоты
2,0 г
Хлорид натрия
0,75 г
Хлорид калия
0,16 г
Соль двухвалентного или трехвалентного металла
0,1-1,0 г
Додекагидрат гидрофосфата натрия
0,25 г
Средство Povidone K-30
1,0 г
D-маннит
1,0 г
Уксусная кислота
сколько нужно
Дистиллированная вода
до 100 мл
Уровень pH
7,0
[Пример получения 3]
Суспензию для визуализации прозрачной ткани глаза со следующей рецептурой получают обычным способом с использованием тонкодисперсных частиц полимолочной кислоты.
Полимолочная кислота
5 г
Додекагидрат гидрофосфата натрия
0,1 г
Хлорид натрия
0,9 г
Гидроксид натрия
сколько нужно
Соль двухвалентного или трехвалентного металла
0,1-1,0 г
Эдетат натрия
0,1 г
Средство Povidone K-30
5 г
D-маннит
5 г
Стерильная дистиллированная вода
до 100 мл
Уровень pH
7,0
[Пример получения 4]
Суспензию для визуализации прозрачной ткани глаза со следующей рецептурой получают обычным способом с использованием тонкодисперсных частиц сополимера молочной кислоты/гликолевой кислоты.
Тонкодисперсные частицы сополимера молочной кислоты/гликолевой кислоты
0,10 г
Хлорид натрия
0,55 г
Хлорид калия
0,16 г
Обезвоженный карбонат натрия
0,06 г
Гидрофосфат натрия
0,18 г
Борная кислота
1,2 г
Боракс
сколько нужно
Соль двухвалентного или трехвалентного металла
0,1-1,0 г
Средство Povidone K-30
0,1 г
D-маннит
0,1 г
Стерильная дистиллированная вода
до 100 мл
Уровень pH
7,3
[Пример получения 5]
Суспензию для визуализации прозрачной ткани глаза со следующей рецептурой получают обычным способом с использованием тонкодисперсных частиц полигликолевой кислоты.
Тонкодисперсные частицы полигликолевой кислоты
1,0 г
Хлорид натрия
0,75 г
Хлорид калия
0,16 г
Соль двухвалентного или трехвалентного металла
0,1-1,0 г
Додекагидрат гидрофосфата натрия
0,25 г
Средство Povidone K-30
1,0 г
D-маннит
1,0 г
Уксусная кислота
сколько нужно
Дистиллированная вода
до 100 мл
Уровень pH
7,3
[Пример получения 6]
Двухкамерный шприц, предварительно заполненный суспензией для визуализации прозрачной ткани глаза
Водный раствор, содержащий D-маннит в концентрации 1,11 мас./об.% и средство Povidone K-30 в концентрации 1,11 мас./об.%, фильтруют через гидрофильный фильтр с размером пор 0,22 мкм для получения жидкости F. Отдельно раствор средства PLA0005 с концентрацией 10 мас./об.% (ацетон:этанол = 4:6) фильтруют через гидрофобный фильтр с размером пор 0,22 мкм для получения жидкости G. Фосфатные буферные растворы (pH 7), содержащие 0,75% хлорида натрия, 0,16% хлорида калия, соль двухвалентного или трехвалентного металла (выбранную из сульфата алюминия-калия, хлорида магния, дигидрата хлорида кальция, хлорида железа (III) и хлорида цинка) в концентрации 0,1-1,0 мас./об.%, приготавливают для получения жидкости H.
Жидкости F и G смешивают в отношении 9:1 следующим образом. А именно, в жидкость F, перемешиваемую мешалкой на оборотах 700-800 об/мин, вводят по каплям жидкость G со скоростью около 10-100 мкл/сек, чтобы позволять средству PLA0005 осаждаться в виде тонкодисперсных частиц. Данную смесь перемешивали в течение приблизительно 40 минут (10 минут из которых под сниженным давлением), и слипшийся материал удаляли ситом (с размером ячеек 106 мкм), чтобы получить суспензию J. Данную суспензию дозировали, по 2 мл в каждом случае, в переднюю камеру 3 шприцов двухкамерного типа, схематичное изображение которых дано на фиг.1, и быстро замораживали и подвергали лиофилизации для получения порошка L. Двухкамерный шприц, предварительно заполненный суспензией для визуализации прозрачной ткани глаза, подготавливают путем установки резиновой заглушки, которая служит подвижной перегородкой 2 между передней камерой и задней камерой 4, заправки 2 мл жидкости H в качестве водной среды 6 в заднюю камеру 4 и затем установки заглушки, которая служит поршнем 8. Позицией 9 обозначен продольный канал обходного течения, который образован частичной выемкой во внутренней стенке двухкамерного шприца 1. Лиофилизацию выполняют следующим образом. А именно, суспензию J замораживают выдержкой при -40°С в течение 6 часов и, после того как давление снижают до 100 мкм рт. ст. при -40°С, предоставляют высыхать в течение, по меньшей мере, 24 часов. Затем дают температуре повышаться от -40°С со скоростью 10°С/час, пока она не достигает +20°С. Процесс сушки дополнительно продолжали при +20°С и давлении 100 мкм рт. ст. или ниже в течение, по меньшей мере, 24 часов.
Суспензию для визуализации прозрачной ткани глаза из данного примера получения применяют следующим образом. А именно, поршень 8 поджимают для подачи вперед, и тогда, под давлением, созданным тем самым в жидкости H, т.е. среде, заключенной в задней камере 4, подвижная перегородка 2 выталкивается вперед. Когда задняя кромка подвижной перегородки 2 достигает канала 9 обходного течения, задняя камера 4 и передняя камера 3 связываются проходом между ними, и жидкость H начинает перетекать в переднюю камеру 3. Нажатием на поршень 8, пока он не придет в упор с подвижной перегородкой 2, всю жидкость H перегоняют в переднюю камеру 3, где она смешивается с порошком L. По окончании смешивания поршень 8 дополнительно вжимают (вместе с подвижной перегородкой 2) для подачи вперед, и тогда жидкая смесь подается наружу из проточного канала 7 подачи (по непоказанной игле и т.п.) в часть, на которой выполняется хирургическая операция.
[Пример получения 7]
Суспензию для визуализации прозрачной ткани глаза со следующей рецептурой получают обычным способом с использованием тонкодисперсных частиц полимолочной кислоты.
Тонкодисперсные частицы полимолочной кислоты
1,0 г
Хлорид натрия
0,75 г
Хлорид калия
0,16 г
Соль двухвалентного или трехвалентного металла
0,1-1,0 г
Вторичный кислый фосфат натрия
0,25 г
Поливиниловый спирт
1,0 г
Уксусная кислота
сколько нужно
Дистиллированная вода
до 100 мл
Уровень pH
7,0
[Промышленная применимость]
Настоящее изобретение, описанное выше, намного улучшает различимость прозрачных тканей при хирургических операциях на данных тканях глаза, т.е. стекловидного тела, хрусталика и роговицы, которые, в противном случае, плохо различимы в операционном поле, без вызова излишних реакций или побочных эффектов в организме, что позволяет удобнее оперировать, а также, при меньшей сложности, надежнее добиваться целей хирургических операций.