КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЙ ГИДРОХЛОРИД ИЛИ СУКЦИНАТ МЕТИЛЭТИЛПИРИДИНОЛА И РИБОФЛАВИН
COMBINATION DRUG FOR PARENTERAL ADMINISTRATION CONTAINING METHYLETHYL PYRIDINOL HYDROCHLORIDE OR SUCCINATE AND RIBOFLAVIN

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области фармакологии и медицины. Более конкретно, изобретение обеспечивает комбинированный препарат для парентерального введения, содержащий гидрохлорид или сукцинат метилэтилпиридинола и рибофлавин, который, в частности, способен оказывать благотворное влияние при заболеваниях печени.
Уровень техники
В качестве действующих веществ антигипоксических, антиоксидантных и кардиопротективных препаратов известны гидрохлорид (CAS RN 13258-59-8) и сукцинат (CAS RN 2364-75-2) 3-гидрокси-6-метил-2-этилпиридина (метилэтилпиридинола).
В патенте RU 2398583 (опубл. 10.09.2010) раскрыто антиоксидантное и антигипоксантное средство в форме инфузионного раствора, включающее 0,5-10,0 г/л 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината, 8,0-10,0 г/л натрия хлорида, натрия гидроксид или соляную кислоту до pH 4,0-7,0 и воду для инъекций. По утверждению авторов, известного изобретения исследования стабильности показали, что полученное таким образом лекарственное средство стабильно и сохраняет исходные показатели в течение 2,5 лет. Однако существует вероятность ухудшения качества препарата вследствие его окисления кислородом из атмосферы, в которой ампулы или флаконы были укупорены.
В патенте RU 2380089 (опубл. 27.01.2010) раскрыт фармацевтический состав для инъекций, содержащий 5,0-6,0 мас.% водный раствор 2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцината и натрия метабисульфит в концентрации 0,05-1,25 мас.% в качестве вспомогательного вещества. Техническим результатом известного решения является повышение стабильности готовых лекарственных форм (увеличение срока годности препарата и улучшение параметров цветности раствора в течение всего срока годности). Недостатком такого препарата является присутствие в его составе натрия метабисульфита, для которого, в частности, подтверждены цитотоксичность и мутагенность, а также вероятность аллергических реакций, бронхоспазма и анафилаксии (Podolska М., Białecka W., Kulik A., Kwiatkowska-Puchniarz В. and Mazurek А. «Determination of Sodium Metabisulfite in Parenteral Formulations by HPLC with Suppressed Conductivity Detection». Acta Pol. Pharm. - Drug Res. Vol. 68 No. 5 (2011). P. 637).
В связи с этим существует потребность в расширении арсенала лекарственных средств для лечения состояний, при которых антиоксидантное действие является благотворным, обладающих лучшей эффективностью.
Рибофлавин (7,8-диметил-10-(D-1-рибитил)изоаллоксазин, CAS RN 83-88-5) в соответствии с МКБ-10 назначают, в частности, при неклассифицированном хроническом гепатите, вирусном гепатите и остром гепатите A, фиброзе и циррозе печени, железодефицитной анемии и утомляемости, а также при различных кожных заболеваниях. Известно, что рибофлавин поддерживает процесс фагоцитоза, влияет на морфологию и функцию центральной и вегетативной нервной системы, а также способствует улучшению антитоксической функции печени. Данные о комбинированных препаратах, содержащих соли 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и рибофлавин, отсутствуют.
Раскрытие изобретения
Целью изобретения является создание комбинированного антиоксидантного препарата, не оказывающего аллергического действия и обладающего улучшенными фармакологическими свойствами. Техническим результатом является расширение арсенала антиоксидантных средств для парентерального введения.
В результате исследований авторы изобретения установили, что недостатки известного уровня техники могут быть преодолены созданием комбинированного препарата для парентерального введения, содержащего фармацевтически приемлемые соли метилэтилпиридинола (гидрохлорид или сукцинат 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина) и рибофлавин.
Стерильность растворов для парентерального введения необходима для обеспечения длительного хранения препарата перед применением, а также гарантирует отсутствие нежелательных или опасных реакций организма, связанных с жизнедеятельностью патогенных микроорганизмов. В соответствии с изобретением стерильность при производстве обеспечивают стерилизацией и асептической упаковкой контейнеров, содержащих препарат. Для предотвращения нежелательного воздействия кислорода воздуха производство осуществляют в инертной атмосфере азота.
Таким образом, цель изобретения может быть достигнута с помощью комбинированного препарата для парентерального введения, содержащего гидрохлорид или сукцинат метилэтилпиридинола, который дополнительно содержит рибофлавин и имеет состав, г/100 мл:
гидрохлорид или сукцинат метилэтилпиридинола
1,0-5,0
рибофлавин
0,002-0,05
вода для инъекций
до 100 мл
В одном предпочтительном осуществлении изобретения содержание сукцината метилэтилпиридинола составляет 1,0 г/100 мл, а содержание рибофлавина составляет 0,002 г/100 мл.
В другом предпочтительном осуществлении изобретения содержание гидрохлорида метилэтилпиридинола составляет 5,0 г/100 мл, а содержание рибофлавина составляет 0,05 г/100 мл.
Препарат в соответствии с изобретением не проявляет раздражающего действия и не вызывает системных аллергических реакций, что следует из описания свойств его активных веществ, доступных из уровня техники и может быть подтверждено на адекватной животной модели.
Препарат в соответствии с изобретением пригоден к применению в течение 3 лет, что было подтверждено сравнением физико-химических и микробиологических показателей, полученных для свежефасованного препарата и препарата после хранения. Показатели качества, подлежащие обязательному контролю для всех препаратов при хранении статистически достоверно (p<0,05), не отличались от исходных значений.
Достижение технического результата изобретения будет далее показано на предпочтительных примерах его осуществления.
Осуществление изобретения
Пример 1.
Препарат для парентерального введения (Вариант 1)
В соответствии с санитарными нормами готовят стеклянный аппарат, имеющий рабочий объем 0,75 л и снабженный мешалкой, термометром и барботером. В аппарат загружают 430-450 мл воды для инъекций с температурой 20-25°C, через барботер подают азот и при перемешивании вносят 5,00 г метилэтилпиридинола сукцината (1,0 г/100 мл), добиваются полного растворения, после чего растворяют 0,01 г рибофлавина (0,002 г/100 мл) и продувают азотом. Объем раствора доводят до 500,0 мл, после чего раствор подвергают стерилизующей фильтрации через два последовательных фильтра с отсекающей способностью 0,45 и 0,22 мкм, асептически разливают во флаконы по 5 мл и укупоривают в атмосфере азота.
Пример 2.
Препарат для парентерального введения (Вариант 2)
В соответствии с санитарными нормами готовят стеклянный аппарат, имеющий рабочий объем 0,75 л и снабженный мешалкой, термометром и барботером. В аппарат загружают 430-450 мл воды для инъекций с температурой 20-25°C, через барботер подают азот и при перемешивании вносят 25,00 г метилэтилпиридинола гидрохлорида (5,0 г/100 мл), добиваются полного растворения, после чего растворяют 0,25 г рибофлавина (0,05 г/100 мл) и продувают азотом. Объем раствора доводят до 500,0 мл, после чего раствор подвергают стерилизующей фильтрации через два последовательных фильтра с отсекающей способностью 0,45 и 0,22 мкм, асептически разливают во флаконы по 5 мл и укупоривают в атмосфере азота.
Пример 3.
Оценка эффективности комбинированного препарата
Эффективность комбинированного препарата в сравнении с индивидуальным действием рибофлавина и метилэтилпиридинола сукцината оценивают по изменению уровня малонового диальдегида (МДА) в печени половозрелых белых крыс линии «Вистар», средней массой 230 г (самцы в возрасте 8 недель, 5 серий по 5 животных). Животных содержат в виварии при температуре 20-22°C в стандартных лабораторных условиях. Препараты, приготовленные в соответствии с примерами 1 и 2, а также рибофлавин и метилэтилпиридинола сукцинат вводят внутримышечно. В качестве контроля используют 3 группы по 5 животных в каждой: нулевая - интактные животные, первой группе вводят рибофлавин, второй - метилэтилпиридинола сукцинат.
Гомогонезат печени получают с использованием механического гомогонезатора, смешивая 0,5 г печени с 2,5 мл 0,25 М Трис-буфера pH 7,4 содержащего 0,2 М сукрозы и 5 мМ дитиотрейтол-DL. Гомогонезат центрифугируют при 10000×g в течение 30 минут при 4°C. Супернатант отделяют и определяют в нем концентрацию малондиальдегида (Таблица 1).
Введение препаратов в соответствии с изобретением снижает уровень малонового диальдегида в печени в значительно большей степени, чем введение индивидуальных веществ, что позволяет предположить наличие синергетического действия и показывает преимущество изобретения перед известным уровнем техники.