Интерлейкин-1, интерлейкин-10 в регуляции воспалительного процесса

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

© СЕРЕБРЕННИКОВА С.Н., СЕМИНСКИЙ И.Ж., СЕМЕНОВ Н.В., ГУЗОВСКАЯ Е.В. — 2012 УДК 616-002:612.018

ИНТЕРЛЕЙКИН-1, ИНТЕРЛЕЙКИН-10 В РЕГУЛЯЦИИ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА

Светлана Николаевна Серебренникова, Игорь Жанович Семинский, Николай Владимирович Семенов, Евгения Владимировна Гузовская

Резюме. В обзоре представлены основные эффекты провоспалительного интерлейкина-1 и противовоспалительного интерлейкина-10 на клетки очага воспаления. Данные интерлейкины являются одними из ключевых ре-гуляторных цитокинов воспалительного процесса.

Ключевые слова: интерлейкин-1, интерлейкин-10, воспаление, регуляция.

INTERLEUKIN-1, INTERLEUKIN-10 IN REGULATION OF INFLAMMATORY PROCESS

S. Serebrennikova, I. Seminskу, N. Semenov, E. Guzovskaya

Summary. The basic effects of proinflammatory interleukin-1 and anti-inflammatory interleukin-10 focus of on the cells of inflammationa have been presented. These interleukins are key regulatos of cytokines in the inflammatory process.

Key words:interleukin-1, interleukin-10,inflammation, regulation.

Цитокины представляют собой группу полипептидных медиаторов, участвующих в формировании и регуляции защитных реакций организма [1]. Биологические эффекты цитокинов опосредуются через специфические клеточные рецепторные комплексы, связывающие цитокины с очень высокой аффинностью, причем отдельные цитокины могут использовать общие субъединицы рецепторов [14].

В зависимости от характера воздействия на воспалительный процесс цитокины подразделяются на провоспалительные, участвующие в инициации воспаления, и противовоспалительные [2]. Ключевым про-воспалительным цитокином является интерлейкин-1 (ИЛ-1) [7], основным противовоспалительным-интер-лейкин-10 (ИЛ-10) [16].

ИЛ-1подразделяется на 2 фракции-ИЛ-1а и ИЛ-ф, имеющие одинаковую молекулярную массу 17,5 кДа [17]. Оба цитокина кодируются разными генами, но имеют гомологию в аминокислотной последовательности 26%, обладают практически одинаковым спектром биологической активности и конкурируют за связывание с одними и теми же рецепторами.Кроме того, открыт третий белок со сходной структурой, обладающий способностью специфически связываться с рецепторами ИЛ-1 без проявления биологической активности. Конкурируя с ИЛ-1 за один и тот же рецептор, он блокирует биологическую активность ИЛ-1 и из-за наличия подобных свойств получил название «рецепторный антагонист ИЛ-1» (РАИЛ) [10, 13, 19].

ИЛ-1 вырабатывается многими клетками организма. Главными его источниками в организме являются моноциты и макрофаги [13, 17], а также клетки Лангерганса, купферовские клетки в печени, эндотелиальные клетки, фибробласты, кератиноциты, клетки микроглии, натуральные киллеры, нейтрофилы, Т-лимфоциты, кроме Т-хелперов, дендритные клетки и др. [1, 9, 10]. Индукция синтеза ИЛ-1 может быть вызвана целым рядом биологически активных веществ, главными из которых являются компоненты клеточных стенок бактерий (липополисахариды и пептидогликаны) [13], а также антигены, иммунные комплексы, цитокины, продукты клеточного распада [15].

У человека ИЛ-1^ является главной формой секреторного ИЛ-1 в окружающую среду, что объясняется преимущественным нахождением ИЛ-1а в виде мем-

бранной формы [13]. В настоящее время открыт фермент ИЛ-1-конвертаза, превращающий предшественник ИЛ-1Р в зрелую биологически активную форму путем расщепления полипептидной цепи молекулы между аминокислотными остатками аспарагина и аланина [3]. Данный фермент обнаружен в макрофагах и макрофа-гоподобных клетках. Он специфичен лишь в отношении ИЛ-1Р и не действует на предшественник ИЛ-1а.

Все известные биологические эффекты ИЛ-1 осуществляются посредством его связывания со специфическими мембранными рецепторами, экспрессирующи-мися на различных типах клеток-мишеней. Известны три типа рецепторов ИЛ-1, обозначаемых рецепторами ИЛ-1 I и II типов, и акцессорный белок рецептора ИЛ-1. Все три рецепторных белка экспрессируются клетками конститутивно, но их число может увеличиваться под влиянием целого ряда бактериальных индукторов, ци-токинов, гормонов и других биологически активных веществ. Рецепторы ИЛ-1 I типа находятся на Т-клетках, кератиноцитах, хондроцитах, гепатоцитах, фибробла-стах, эндотелиальных и синовиальных клетках [10, 13] и служат для передачи сигнала. Рецептор ИЛ-1 II типа присутствует на В-лимфоцитах, нейтрофилах, клетках костного мозга, макрофагах [17]. Рецепторы II типа существуют исключительно для связывания ИЛ-1. Биологическое действие ИЛ-1 может быть заблокировано только моноклональными антителами к рецептору I типа, но не антителами к рецептору II типа. Очевидно, рецептор II типа служит для блокады биологических эффектов, связанных с гиперпродукцией ИЛ-1. Из-за подобных свойств рецептор ИЛ-1 II типа получил название «рецептора-ловушки». Показано, что на некоторых типах клеток, в частности на В-лимфоцитах, могут одновременно экспрессироваться рецепторы и I, и II типа.Роль «добавочного белка» определяется поддержанием конформации комплекса рецептор-лиганд.

Для ИЛ-1 характерно, что ответ клеток на его действие развивается при наличии минимального числа занятых специфических рецепторов и крайне низких концентраций лиганда.Плейотропный тип биологического действия ИЛ-1 проявляется, начиная с молекулярного внутриклеточного уровня. Даже, несмотря на минимальное число экспрессируемых рецепторов и исчезающие пикомолярные концентрации самого ИЛ-1, запускается клеточный ответ, что в конечном итоге ве-

дет к экспрессии генов около 100 цитокинов, гормонов, ферментов, ростовых факторов, других биологически активных веществ и их рецепторов. Поэтому все многочисленные биологические эффекты ИЛ-1 в организме определяются уже на субклеточном уровне. Клетками-мишенями для ИЛ-1 являются Т- и В-лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы, эндотелиальные клетки, дендритные клетки, базофилы, фибробласты, остеокласты, гепатоциты и другие клетки, т.е. мишенями служат клетки практически всех органов и тканей [13].

Действие ИЛ-1 на гепатоциты приводит к снижению синтеза альбуминов и увеличению продукции белков «острой фазы. По-видимому, с целью обеспечения необходимого количества аминокислот для синтеза указанных белков под влиянием ИЛ-1 происходит катаболизм белков мышечной ткани [8, 10]. ИЛ-1 влияет на клетки миелоидного ряда, одновременно угнетается эритропоэз [10]. Неотъемлемой составной частью биологического действия ИЛ-1 является его стимулирующее влияние на метаболизм соединительной ткани. Он стимулирует пролиферацию фибробластов и увеличивает продукцию ими простагландинов, ростовых факторов и ряда цитокинов. Под влиянием ИЛ-1 клетки соединительной ткани увеличивают синтез коллагена, коллагеназы, а также других ферментов. Однако, итогом репарации могут быть гипертрофические или келоидные рубцы, формирование которых, связанное с повышенным образованием грануляционной ткани, усиливается под влиянием высоких концентраций ИЛ-1 [5]. Для некоторых клеток он является хемоаттрактантом [7]. ИЛ-1 способствует выделению биогенных аминов из базофилов, тучных клеток, вызывает созревание и пролиферацию В-лимфоцитов [1]. Под его действием отмечены ингибирование липазы, приводящее к увеличению кровяного пула триацилглицерина, в костной, хрящевой и мышечной тканях индуцирование синтеза протеиназ, что обусловливает резорбцию кости и хряща и миомаляцию [6]. ИЛ-1 может опосредованно индуцировать гипералгезию через стимуляцию синтеза простагландинов и тромбоксанов, модуляцию симпатических волокон через повышение экспрессии рецепторов к фактору роста нервов и брадикинину [4, 22]. ИЛ-1 участвует в регуляции функций эндотелия и системы свертывания крови, индуцируя прокоагулянтную активность, синтез провоспалительных цитокинов и экспрессию на поверхности эндотелия адгезионных молекул [13], а также действует на сосуды, вызывая вазодилата-цию [10]. У нейтрофилов под действием ИЛ-1 наблюдается кислородный взрыв [6]. Одним из наиболее важных биологических эффектов ИЛ-1 является активация лимфоцитов и особенно активирование Т-хелперов [10].

Системное влияние ИЛ-1 проявляется опосредованно на гипоталамус через синтез простагландина Е2, что сопровождается гипертермией и выработкой гипофизарных рилизинг-факторов [6].

Таким образом, обладая плейотропным характером биологической активности, ИЛ-1 регулирует все стороны воспалительной реакции и иммунного ответа [13].

ИЛ-10-наиболее важный противовоспалительный цитокин [16, 18, 20], оказывающий, главным образом, антивоспалительное и антицитокиновое действие. Источниками ИЛ-10 являются Т-хелпер-2-лимфоциты (Тх2) [1, 9], В-лимфоциты, моноциты/макрофаги, кера-тиноциты [16, 17], тучные клетки, тимоциты, субпопуляция Т-лимфоцитов с супрессорной активностью-Т-регуляторы 1 [12]. Макрофаги продуцируют ИЛ-10 под влиянием экзогенных и эндогенных факторов, таких как эндотоксины, катехоламины и др.

ИЛ-10 циркулирует как гомодимер, состоящий из двух плотно упакованных 160-аминокислотных протеинов. Свои эффекты этот цитокин осуществляет через рецепторный комплекс, который экспрессируется на поверхности многих клеток [16]. Рецептор для ИЛ-10 является высокоаффинным, имеет молекулярную массу 110 кДа. Клетками-мишенями для ИЛ-10 являются тучные клетки, В-лимфоциты [1], нейтрофилы, натуральные киллеры, моноциты/макрофаги [9], но главными целями для него являются антигенпредставляющие клетки и лимфоциты.

ИЛ-10 является ингибитором воспаления и цитоки-нового каскада [16]. Он ингибирует синтез цитокинов Т-хелперов 1 (Тх1) [9], хемокинов, адгезионных молекул

[16], подавляет синтез моноцитарно/макрофагальных фактора некроза опухоли а (ФНОа), ИЛ-1, интерлейки-на-6 (ИЛ-6), интерлейкина-12 (ИЛ-12), гранулоцитар-ного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) и др.

[17]. Этот медиатор подавляет эффекторные функции макрофагов, Т-клеток, натуральных киллеров, нейтро-филов [16, 21, 25], синтез интерферона у (ИФНу), является ко-стимулятором пролиферации и созревания тимоцитов, хемотаксиса. ИЛ-10 усиливает рост тучных клеток, В-клеточную пролиферацию и секрецию иммуноглобулинов [9]. На экспериментальных моделях ИЛ-10 показал противоболевое действие [4, 24].

ИЛ-10 является защитным для эндотелия сосудов, т. к. он ослабляет эффекты ангиотензина II, активированного продуктами оксидативного стресса [18], и восстанавливает активность синтазы оксида азота, подавленной индукторами эндотелиальной дисфункции [23].

Таким образом, главной функцией ИЛ-10 является ограничение и купирование воспалительного процесса.

ЛИТЕРАТУРА

1. Батенева Е.И., Трофимов Д.Ю., Хаитов Р.М. и др. Использование количественной полимеразной цепной реакции для оценки цитокинового профиля человека // Иммунология. — 2006. — Т. 27, №1. — С. 9-13.

2. Дроздова Е.А., Теплова С.Н. Роль цитокинов в иммунопа-тогенезе увеита, ассоциированного с ревматическими заболеваниями // Цитокины и воспаление. — 2007. — Т. 6, №1. — С. 15-20.

3. Жидовинов А.А., Чупров П.И., Чукарев С.В. и др. Клинико-лабораторная стратификация эндогенной интоксикации и SIRS у больных с распространненой формой аппендикулярного перитонита // Цитокины и воспаление. — 2007. — Т. 6, №1. — С. 25-30.

4. Карпова М.И. Изучение уровня цитокинов у больных мигренью и головной болью напряжения // Цитокины и воспаление. — 2011. — Т. 10, №1. — С. 32-36.

5. Клюева Т.А., Минаева Е.Н., Пигарева Н.В. и др. Индивидуальные особенности уровня рецепторного антагониста IL-1 связаны с клиническими проявлениями кожных осложнений у больных, перенесших акне // Цитокины и воспаление. — 2009. — Т. 8, №4. — С. 57-61.

6. Ковальчук Л.В., Соболев Б.Н., Ганковская Л.В. и др. Анализ молекулярного взаимодействия в системе: IL-1p-lL-1RA-IL-1R // Иммунология. — 2001. — №1. — С. 6-10.

7. Куликова А.Н. Роль воспаления в атерогенезе при сахарном диабете // Цитокины и воспаление. — 2007. — Т. 6, №3. — С. 14-20.

8. Ларина О.Н., Беккер А.М., Репенкова Л.Г. и др. Плазматические показатели экспрессии медиаторов реакции острой фазы в начальные сроки адаптации к антиортостати-ческому положению // Цитокины и воспаление. — 2011. — Т. 10, №1. — С. 3-5.

9. Ляшенко А.А., Уваров В.Ю. К вопросу о систематизации цитокинов // Успехи совр. биологии. — 2001. — Т. 121, №6. — С. 589-603.

10. Плеханов А.Н., Решетников Д.И., Товаршинов А.И. Роль интерлейкина-1 и продуктов перекисного окисления липидов в патогенезе острого панкреатита // Медицинская иммунология. — 2009. — Т. 11, №2-3. — С. 141-146.

11. Радьков О.В., Калинкин М.Н., Заварин В.В. Влияние полиморфизма генов цитокинов на формирование дисфункции эндотелия при гестозе // Цитокины и воспаление. — 2010. — Т. 9, №3. — С. 15-18.

12. Свиридова В.С., Кологривова Е.Н., Пронина Н.А. и др. Цитокиновая регуляция иммунных реакций при ревматоидном артрите // Цитокины и воспаление. — 2010. — Т. 9, №2. — С. 3-6.

13. Симбирцев А.С. Биология семейства интерлейкина-1 человека // Иммунология. — 1998. — №3. — С. 9-17.

14. Симбирцев А.С. Цитокины — новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. — 2002. — Т. 1, №1. — С. 9-17.

15. Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. — 2004. — Т. 3, №2. — С. 16-22.

16. Asadullah K., Sterry W, Volk H.D. Interleukin-10 therapy-review of new approach // Pharmacological reviews. — 2003. — Vol. 55, №2. — P. 241-269.

17. Choy E.H.S., Panayi G.S. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis // The New England Journal of Medicine. — 2001. — Vol. 344, №12. — P. 907-916.

18. Didion S.P., KinzenbawD.A., SchraderL.I., et al. Endogenous interleukin-10 inhibits angiotensin Il-induced vascular // Hypertension. — 2009. — Vol. 54, №3. — P. 619-624.

19. Fraticelli A., Serrano C.V., Bochner B.S., et al. Hydrogen peroxide and superoxide modulate leukocyte adhesion molecule expression and leukocyte endothelial adhesion // Biochim. Biophys. Acta. — 2006. — Vol. 1310. — P. 251-270.

20. Kelsall B. Interleukin-10 in inflammatory bowel disease // N. Engl. J. Med. — 2009. — Vol. 361, №21. — P. 2091-2093.

21. Lan R.Y., Ansari A.A., Lian Z-X., et al. Regulatory T cells: development, function and role in autoimmunity // Autoimmun. Rev. — 2005. — Vol. 4, №6. — P. 351-363.

22. Marchand F., Perretti M., McMachon S.B. Role of the immune system in chronic pain // Nat. Rev. Neurosci. — 2005. — Vol. 6, №7. — P. 521-532.

23. Tinsley J.H., South S., Chiasson V.L., et al. Interleukin-10 reduces inflammation, endothelial dysfunction, and blood pressure in hypertensive pregnant rats // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. — 2010. — Vol. 298, №3. — P. 713-719.

24. Vale M.L., Marques J.B., Moreira C.A., et al. Antinociceptive effects of interleukin-4, —10, and —13 on the writhing response inmice and zymosan-induced knee joint incapacitation in rats // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2003. — Vol. 304, №1. — P. 102-108.

25. Waehre T., Halvorsen B., Damas J.K., et al. Inflammatory imbalance between IL-10 and TNFalpha in unstable angina: potential plaque stabilizing effects of IL-10 // Eur. J. Clin. Invest. — 2002. — Vol. 32, №11. — P. 803-810.

Информация об авторах: 664003, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, 1, ИГМУ, кафедра патологии с курсом клинической иммунологии и аллергологии, тел. (3952) 24-07-65, e-mail: swetlannik@rambler.ru; Серебренникова Светлана Николаевна — ассистент, Семинский Игорь Жанович — заведующий кафедрой, д.м.н., профессор; Семенов Николай Владимирович — старший преподаватель, к.м.н., доцент; Гузовская Евгения Владимировна — доцент, к.м.н.