Иммуномодуляция при респираторных инфекциях: от понимания целей и механизмов действия к клинической эффективности

В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ

Иммуномодуляция при респираторных инфекциях: от понимания целей и механизмов действия к клинической эффективности

А. В. Караулов

Первый Московский государственный университет им. И.М. Сеченова

Проанализирован ряд исследований, в которых выявлены изменения в иммунном статусе при частых респираторных заболеваниях. Показана клиническая эффективность применения иммуномодуляторов — топических лизатов. Ключевые слова: топические лизаты, ИРС 19, иммуномодуляторы

Immunomodulation at Respiratory Infections from Understanding the Objectives and Mechanisms of Action to Clinical Efficacy

A. V. Karaulov

First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov

We analyzed a number of studies that revealed changes in the immune status at frequent respiratory diseases. Clinical efficacy of topical lysates is shown. Key words: topical lysates, IRS 19, immunomodulators

Контактная информация: Караулов Александр Викторович — заслуженный деятель науки, член-корреспондент РАМН, профессор, заведующий кафедрой клинической иммунологии и аллергологии Первого Московского государственного университета имени И.М. Сеченова, 119991, Москва, Ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, тел. 8495 3956497, E-mail: karaulov@ mtu-net.ru

УДК 616.2.5:615.37

Необходимость иммуномодуляции при респираторных инфекциях начинает дискутироваться уже на этапе общего анализа иммунореактивности организма вне зависимости от возраста и сопутствующих заболеваний [1, 2]. При частых респираторных инфекциях при исследовании иммунного статуса у детей выявляются разноообразные изменения, которые также могут быть основанием для назначения иммуномодуляторов. Между тем, микроорганизмы сами владеют стратегией иммуномодуляции, а применяемые химио-препараты существенно модифицируют различные стороны врожденного и адаптивного иммунитета [3, 4].

Мукозальный иммунитет при респираторных инфекциях: ключ к контролю инфекции

Около 1420 инфекционных агентов вызывают заболевания человека и их число постоянно возрастает, в том числе и при респираторных инфекциях [3, 5]. На смену популярной стратегии усиления иммунитета, начало которой было положено исследованиями И.И. Мечникова феномена фагоцитоза, приходит понимание того, что избыточный иммунный ответ может представлять опасность не только в плане возникновения аутоиммунных заболеваний, но и составлять угрозу для жизни человека.

Мукозальный иммунитет респираторного тракта является классическим примером защиты и регуляции органоспе-цифического гомеостаза. Эпителиальные клетки способны ограничивать иммунный ответ дендритных клеток и макрофагов через экспрессию негативного регулятора CD200R и продукцию иммуносупрессивных цитокинов — ^-10 и TGF-b. Благодаря этому, бактерии могут элиминироваться факторами врожденного иммунитета без развития воспалительной реакции [6]. Частые вирусные респираторные заболевания или грипп могут приводить к образованию очагов некроза эпителия с потерей органносохраняющей функции и усилением гипериммунной реакции с избыточным воспалительным компонентом. При этих заболеваниях иммуномодуляция должна быть направлена на разрешение воспалительного

процесса, что, в свою очередь, позволит восстановить тканевую интеграцию, включая иммунную систему.

Наряду с усилением иммунорезистентости к инфекции необходимо думать и о другой стратегии, направленной на усиление толерантности, что может иметь решающее значение в защите от многих респираторных патогенов. В плане респираторных инфекций решающий фактор для выздоровления — иммуномодуляция, направленная на разрешение воспалительного процесса, что изучается по нескольким направлениям. Особое внимание уделяется регуляторным Т-клеткам, которые играют значительную роль в предотвращении повреждения тканей, ассоциированных с текущим воспалением и при аутоиммунных заболеваниях могут использоваться для направленной иммунотерапии [7, 8]. Другой подход к возможности влиять на иммуномодуляцию — изменение поляризации (субпопуляционного состава) Т-кле-ток, что лежит в основе антиген-специфической терапии аллергических заболеваний и действия ряда синтетических им-муномодуляторов, например пидотимода [9 ,10].

Иммуномодуляторы при респираторных инфекциях: эволюция наших взглядов

Проблема рационального использования имму-номодулирующей терапии является крайне актуальной ввиду наличия множества иммунотропных препаратов, которые широко применяются в России без должного обоснования. В настоящее время на фармацевтическом рынке имеется более 100 коммерческих препаратов с иммуностимулирующей активностью, содержащих более 30 активных веществ. Однако к выбору иммуномодуляторов следует подходить крайне осторожно, поскольку неадекватное вмешательство в иммунную систему чревато тяжелыми последствиями, например развитием аутоиммунных заболеваний. Поэтому всегда нужно оценивать баланс между риском и пользой иммуномодулирующей терапии.

Не снижающаяся заболеваемость респираторными инфекциями является возможным следствием длительного и

бездоказательного применения многих иммуномодулято-ров для их профилактики и лечения. В развитых странах мира не проводятся клинические испытания и не внедряются в клиническую практику для профилактики респираторных инфекций цитокины, индукторы интерферонов и некоторые другие группы иммуномодулирующих препаратов. Для многих иммуномодуляторов на сегодняшний день отсутствуют доказательства их эффективности и безопасности при респираторных инфекциях, а их назначение не приводит к существенному снижению как заболеваемости ОРИ, так и частоты бактериальных осложнений, а также урежению рецидивов хронических инфекций респираторного тракта и ЛОР-органов [11, 12].

Непонимание иерархии иммунной системы и сложных механизмов регуляции, функции, роли в патогенезе различных заболеваний, где имеются иммунные нарушения, приводят к дискредитации самой идеи иммунокоррекции. В этой связи важнейшей задачей является уточнение механизма действия иммуномодулятора даже при наличии доказательств его эффективности в плане профилактики и лечения респиратрных инфекций. В то же время это достаточно сложный процесс в силу плейотропного действия многих иммунотропных препаратов.

При вирусных респираторных инфекциях, сопряженных с разрушением эпителия, где отсутствует цитокино-вая регуляция, задача направленной иммуномодуляции состоит в разрешении воспаления, что, в свою очередь, приведет к восстановлению целостности слизистой ткани. Эти взаимотношения между клетками иммунной системы и фибробластами и эпителиальными клетками лежат в основе участия иммунитета в поддержании гомеостаза организма.

Иммуномодулирующая терапия всегда должна подбираться индивидуально. Существуют несколько подходов к решению вопроса о выборе иммуномодулирующей терапии при респираторных инфекциях. Традиционный подход предполагал использование иммунотропных препаратов только после определения иммунного статуса. Однако в повседневной клинической практике такой подход далеко не всегда оправдан, так как полученные результаты могут не отражать то, что имеет решающее значение для антиинфекционный защиты, например состояние мукозального иммунитета. В связи с этим, большее значение имеет подход, когда при респираторных инфекциях нужно ориентироваться не на выявленные исходные изменения в иммунном статусе, а на клиническую картину заболевания и данные анамнеза.

Топические лизаты: новый взгляд на известные иммуномодуляторы

Среди множества иммуномодуляторов особое внимание заслуживают топические лизаты, например, ИРС19, разработанный много лет назад во Франции и с успехом применяющийся в разных странах мира, в частности в России [15, 16].

При введении в организм лизаты имитируют естественный ход активации иммунной системы, при этом усиливается не только антибактериальный иммунитет, но противовирусные, противогрибковые защитные механизмы организма. Эти препараты обладают высоко предсказуемым фармакологическим действием и хорошим профилем безопасности благодаря, с одной стороны, известному составу и изученному механизму действия, отсутствию балластных

примесей, и, с другой стороны, наличию практически на всех иммунокомпетентных и эпителиальных клетках организма поверхностных и внутриклеточных рецепторов к бактериальным антигенам. Анализ применения топических ли-затов при острых инфекциях дыхательных путей с позиций доказательной медицины также указывает на высокую степень их безопасности [17].

Вызывая выраженный клинический эффект за счет стимуляции местных защитных механизмов (врожденного и адаптивного иммунитета), ИРС19 практически не влияет на системный иммунитет, что обусловливает возможность его широкого применения в различных возрастных группах (с 3 месяцев) с разными сопутствующими заболеваниями (за исключением аутоиммунных) и объясняет хороший профиль безопасности.

Кроме того, топические лизаты — одни из немногих им-мунотропных средств, которые по праву относятся к «истинным иммуномодуляторам», т.е. они способны усиливать иммунный ответ при его недостаточности и подавлять иммунные реакции при их избыточной выраженности [18]. Это важное качество делает указанные препараты не только эффективными в профилактике/лечении респираторных инфекций, но и создает дополнительное основание для высокой степени их безопасности. Благодаря этому становится возможным применение ИРС19 для снижения местного воспаления при оперативных вмешательствах на ЛОР-органах [19].

ИРС19 содержащий лизаты основных возбудителей верхних дыхательных путей, обеспечивает достоверный устойчивый эффект при профилактике и лечение ринитов, синуситов, отитов, ларингитов, трахеитов, бронхитов [20]. ИРС19 выпускается в виде спрея для интраназального введения, хорошо сочетается с антибиотиками, кортикос-тероидами, противововоспалительными препаратами и с противогриппозной вакциной. ИРС19 эффективен для профилактики, лечения и реабилитации при рецидивирующих инфекциях дыхательных путей детей и взрослых, используется повторными курсами в течение ряда лет. Весьма интересна его клиническая эффективность при респираторных инфекциях у пациентов с бронхиальной астмой и с другими аллергическими заболеваниями. ИРС19 не имеет противопоказаний у этих групп пациентов, для которых сопутствующие острые и хронические респираторные инфекции являются серьезным фактором риска обострения основного заболевания [17].

Топические лизаты относятся к классу иммуномодуля-торов, действие которых обусловлено модулирующим действием как на систему врожденного, так и адаптивного иммунитета. Отличительным свойством этой группы препаратов является их преимущественная активность на уровне мукозального иммунитета. Именно с отсутствием системного эффекта связан их хороший профиль безопасности. В отношении врожденного иммунитета показано их преимущественное влияние на фагоциты (моноциты-макрофаги, полиморфноядерные лейкоциты) и, возможно, дендритные клетки, что также опосредовано ^-рецепторами.

Эффект действия на мукозальный иммунитет реализуется в образовании на поверхности слизистой барьера в виде пленки, которая специфически защищает слизистую оболочку от проникновения патогенных микроорганизмов. Таким образом, может быть достигнуто предупреждение не только тех инфекций, антигены которых содержатся в данном иммуномодуляторе, но и других. В период уже начавшегося местного воспалительного процесса применение

этой группы препаратов приводит к увеличению концентрации sIgA, который связывается с бактериальными и вирусными патогенами, блокирует возможность их эффективной адгезии к клеткам эпителия, препятствуя развитию системного воспаления и предотвращая развитие различных форм иммунных дисбалансов. В стадии реконвалесценции, при естественном снижении антигенной нагрузки и угрозе перехода острой формы в хроническую, топические лиза-ты, не содержащие иммуносупрессивных компонентов бактериальных антигенов, способны модулировать иммунный ответ, хорошо сочетаясь с антибактериальной и противовоспалительной терапией.

Измененные параметры иммунного статуса, отмеченные у длительно и часто болеющих детей, могут являться стартовым механизмом формирования хронической воспалительной патологии, в том числе бронхиальной астмы. Поэтому профилактические мероприятия, направленные на усиление защитных свойств слизистых оболочек верхних дыхательных путей, должны решаться с помощью местного применения иммуномодуляторов, вследствие ведущей роли мукозального иммунитета, который препятствует проникновению патогенных микроорганизмов в организм человека, а также безопасности данных иммуномодулято-ров. Кроме того, у больных бронхиальной астмой, ИРС19 повышает активность Th1-лимфоцитов и снижает активность ТЬ2-лимфоцитов и тем самым участвует в снижении общих и специфических IgE, что очень важно для больных с атопией. Применение препарата ИРС19 у часто болеющих детей с бронхиальной астмой и дермореспираторным синдромом привело к снижение частоты и продолжительности респираторных инфекций в 2,2 раза. Применение лизата способствовало снижению частоты обострений хронической инфекции верхних дыхательных путей у детей с бронхиальной астмой в 3 раза, причём продолжительность их уменьшилась в 1,8 раза. После проведённой терапии ИРС19 отмечалось повышение уровней IgG в сыворотке крови и IgA в слюне. Исследование состава микрофлоры у больных бронхиальной астмой детей показало, что количество патогенной флоры после лечения ИРС19 снизилось. Так, уменьшилось число больных, выделявших Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, увеличилось количество выделителей сапрофитной флоры. Авторы полагают, что терапевтический эффект ИРС 19 в значительной мере обусловлен изменениями микробиоценоза верхних дыхательных путей, связанными с позитивным сдвигом в иммунном ответе [17].

Заключение

Иммуномодуляторы могут использоваться и в целях иммунопрофилактики и иммунореабилитации. На этих этапах их применения они чаще назначаются в виде монотерапии, при этом данные иммунного статуса не должны быть единственным критерием для их применения. Так, у практически здоровых лиц могут выявляться различные изменения при иммунодиагностическом обследовании, что не должно рассматриваться в качестве основания для применения иммуномодуляторов. Напротив, после перенесенной тяжелой респираторной инфекции, сопряженной с различными стрессовыми воздействиями, каждый человек нуждается в проведении иммунореабилитации вне зависимости от результатов иммунологического обследования, чаще всего проводимого в ограниченном объеме.

Неуклонный и повсеместный рост респираторной патологии, возрастание случаев сочетанной патологии, склонность к затяжному течению и хронизации процессов, формирование полирезистентности к лекарственным препаратам безусловно следует рассматиривать как свидетельство дисфункции различных систем защиты организма, прежде всего иммунной. Отсюда следует вывод о том, что контроль респираторных инфекций и их осложнений невозможен без коррекции иммунных нарушений с помощью соответствующих иммуномодуляторов с доказанной клинической эффективностью.

Литература:

1. Marie-Thérèse Labro. Immunomodulation and infection: back to the future // http://www.expert-reviews.com/loi/eri. 2012. — V. 10, №3. — С. 245—247.

2. Караулов А.В. Эффективность иммуномодуляторов при респираторных инфекциях: нерешенные проблемы и перспективы применения // Детская отолярингология. — 2011. — № 1. —С. 22—25.

3. Marie-Thérèse Labro. Immunomodulatory effects of antimicrobial agents. Part I: antibacterial and antiviral agents // Expert Review of Anti-infective Therapy. — 2012. — V. 10, № 3. — Р. 319-340.

4. Караулов А.В., Ликов В.Ф., Кокушков Д.В. Комбинированная иммунотерапия инфекционных заболеваний респираторного тракта: Метод. рекомендации. — М., 2008. —16 с.

5. Иммунотерапия: Руководство для врачей / Под редакцией Хаитова Р.М., Атауллаханова Р.И. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 669 с.

6. Schneider D.S., Ayres J.S. Two ways to survive infection: what resistance and tolerance can teach us about treating infectious diseases //Nat. Rev. Immunol. — 2008. — V.8 (11). —889-895.

7. Фенотипические и функциональные характеристики регуляторных Т-клеток CD4+CD25+Foxp3+ (Т рег), культивированных ex vivo, не отличаются от нативных Т рег. / А.В. Караулов и др. // Росс. иммунологический журнал. — 2010. — Т. 31, №1. — С. 52— 55.

8. Роль регуляторных Т-клеток в развитии аутоиммунных нарушений при рассеянном склерозе / Д.Д. Елисеева, И.А. Завалишин, А.В. Караулов, С.Н. Быковская // Вестник РАМН. — 2012. — №3. — С.68—74.

9. Эволюция Т-клеточных парадигм при иммунозависимых заболеваниях / А.В. Караулов и др. // Аллергология и иммунология. — 2011. — Т. 12, № 2. — С. 196—198.

10. Выбор иммуномодулирующих препаратов для лечения часто болеющих детей. Опыт применения пидотимода / М.С. Савенкова и др. // Детские инфекции. —2011. —Т.10, №4. — С. 47—52.

11. Намазова Л.С., Ботвиньева В.В., Вознесенская Н.И. Современные возможности иммунотерапии часто болеющих детей с аллергией // Педиатрическая фармакология. — 2008. — Т. 5, №1. — С. 1—6.

12. Заплатников А.Л. Рибомунил: механизм действия и клинико-иммуноло-гическая эффективность / В сб.: Опыт применения рибомунила и кли-нико-иммунологическая эффективность. — М., 2002. — С. 7—12.

13. MDA5 and TLR3 Initiate Pro-Inflammatory Signaling Pathways Leading to Rhinovirus-Induced Airways Inflammation and Hyperresponsiveness / Q.Wang et al. // PLoS Pathog. — 2011. — 7(5): e1 002070. doi:10. 1371/journal.ppat.1002070

14. Караулов А.В. Усиливать ли иммунный ответ при респираторных инфекциях у детей с аллергическими заболеваниями? Данные научных исследований и их значение для клинической практики // Вопр. совр. педиатрии. — 2012.— Т. 10, №6. — С. 166—169.

15. Караулов А.В., Кокушков Д.В. Эффективность иммунотерапии с использованием ИРС 19 у больных хроническим бронхитом // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2005. — №3. — С. 61—62.

16. Караулов А.В.,Кокушков Д.В. Иммуномодуляторы: классификация, принципы и практика применения при инфекциях дыхательных путей у детей // Детские инфекции. — 2007. — Т.6, №4. — С. 68—70.

17. Булгакова В.А., Балаболкин И.И. Иммунофармакотерапия детей с аллергическими болезнями // Педиатрическая фармакология. — 2006. — Т.3, №5. — С. 22—30.

18. Косенко И.М. Иммуномодулирующая терапия заболеваний ротоглотки у детей // Детские инфекции. — 2010. — №1.— С.56—61.

19. Акулич И.И., Лопатин А.С. Периоперационное применение иммуномо-дулирующих препаратов при хирургических вмешательствах на верхних дыхательных путях // Росс. отоларингология. — 2009. — №6 (43). — С.149—153.

20. Зверева Н.Н., Шамшева О.В. Эффективность топического бактериального лизата в лечении и профилактике острых респираторных инфекций // Детские инфекции. — 2010. — № 4. — С. 51—54.

Статья подготовлена при поддержке Abbott.