СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ АССОЦИИРОВАННЫХ С ВИРУСОМ ЭПШТЕЙНА-БАРР ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПРИ ПОМОЩИ T-КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ

1. Способ лечения ВЭБ-ЛПЗ (ассоциированного с вирусом Эпштейна-Барр лимфопролиферативного заболевания) у являющегося человеком пациента, включающий введение являющемуся человеком пациенту популяции аллогенных Т-лимфоцитов, содержащих ВЭБ-специфичные Т-лимфоциты, где являющемуся человеком пациенту была проведена неудачная комбинированная химиотерапия для лечения ВЭБ-ЛПЗ, и где популяция аллогенных Т-лимфоцитов ограничена аллелем человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), одинаковым с клетками ВЭБ-ЛПЗ.
2. Способ по п.1, где ВЭБ-ЛПЗ является резистентным к комбинированной химиотерапии для лечения ВЭБ-ЛПЗ.
3. Способ по п.1, где являющемуся человеком пациенту была прекращена комбинированная химиотерапия из-за непереносимости этой комбинированной химиотерапии.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где комбинированная химиотерапия включает терапию циклофосфамидом и преднизоном.
5. Способ по п.4, где комбинированная химиотерапия включает низкодозовую схему лечения циклофосфамидом и преднизоном.
6. Способ по любому из пп. 1-3, где комбинированная химиотерапия включает терапию циклофосфамидом и метилпреднизолоном.
7. Способ по п.6, где комбинированная химиотерапия включает низкодозовую схему лечения циклофосфамидом и метилпреднизолоном.
8. Способ по любому из пп. 1-3, где для являющегося человеком пациента также оказались неэффективными несколько различных комбинированных химиотерапий для лечения ВЭБ-ЛПЗ.
9. Способ по п.8, где ВЭБ-ЛПЗ является резистентным к нескольким различнымх комбинированным химиотерапиям для лечения ВЭБ-ЛПЗ.
10. Способ по п.8, где являющемуся человеком пациенту было прекращено проведение нескольких различных комбинированных химиотерапий из-за непереносимости этих нескольких различных комбинированных химиотерапий.
11. Способ по любому из пп. 8-10, где по меньшей мере одна из нескольких различных комбинированных химиотерапий включает терапию циклофосфамидом и преднизоном.
12. Способ по п.11, где по меньшей мере одна из нескольких различных комбинированных химиотерапий включает низкодозовую схему лечения циклофосфамидом и преднизоном.
13. Способ по любому из пп. 8-10, где по меньшей мере одна из нескольких различных комбинированных химиотерапий включает терапию циклофосфамидом и метилпреднизолоном.
14. Способ по п.13, где по меньшей мере одна из нескольких различных комбинированных химиотерапий включает низкодозовую схему лечения циклофосфамидом и метилпреднизолоном.
15. Способ по любому из пп. 1-14, где являющемуся человеком пациенту также была проведена неудачная лучевая терапия для лечения ВЭБ-ЛПЗ.
16. Способ по п.15, где ВЭБ-ЛПЗ является резистентным к лучевой терапии для лечения ВЭБ-ЛПЗ.
17. Способ по п.15, где являющемуся человеком пациенту была прекращена лучевая терапия из-за непереносимости этой лучевой терапии.
18. Способ лечения ВЭБ-ЛПЗ у являющегося человеком пациента, включающий введение являющемуся человеком пациенту популяции аллогенных Т-лимфоцитов, содержащих ВЭБ-специфичные Т-лимфоциты, где являющемуся человеком пациенту была проведена неудачная лучевая терапия для лечения ВЭБ-ЛПЗ, и где популяция аллогенных Т-лимфоцитов ограничена аллелем человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), одинаковым с клетками ВЭБ-ЛПЗ.
19. Способ по п.18, где ВЭБ-ЛПЗ является резистентным к лучевой терапии для лечения ВЭБ-ЛПЗ.
20. Способ по п.18, где являющемуся человеком пациенту была прекращена лучевая терапия из-за непереносимости этой лучевой терапии.
21. Способ по любому из пп. 1-20, где ВЭБ-ЛПЗ представляет собой заболевание клеток линии В-клеток, и являющемуся человеком пациенту также была проведена неудачная терапия анти-CD20 моноклональным антителом для лечения ВЭБ-ЛПЗ.
22. Способ по п.21, где ВЭБ-ЛПЗ является резистентным к терапии анти-CD20 моноклональным антителом для лечения ВЭБ-ЛПЗ.
23. Способ по п.21, где являющемуся человеком пациенту была прекращена терапия анти-CD20 моноклональным антителом из-за непереносимости этой терапии анти-CD20 моноклональным антителом.
24. Способ по любому из пп. 21-23, где анти-CD20 моноклональное антитело представляет собой ритуксимаб.
25. Способ по любому из пп. 1-24, где ВЭБ-ЛПЗ представляет собой ВЭБ-положительную лимфому.
26. Способ по любому из пп. 1-25, где ВЭБ-ЛПЗ находится в центральной нервной системе являющегося человеком пациента.
27. Способ по п.26, где ВЭБ-ЛПЗ находится в головном мозге являющегося человеком пациента.
28. Способ по любому из пп. 1-27, дополнительно включающий перед стадией введения стадию определения по меньшей мере одного аллеля HLA клеток ВЭБ-ЛПЗ с помощью типирования с высоким разрешением.
29. Способ по любому из пп. 1-28, где популяция аллогенных Т-лимфоцитов имеет по меньшей мере 2 из 8 аллелей HLA одинаковых с клетками ВЭБ-ЛПЗ.
30. Способ по п.29, где 8 аллелей HLA представляют собой два аллеля HLA-A, два аллеля HLA-B, два аллеля HLA-C и два аллеля HLA-DR.
31. Способ по любому из пп. 1-30, где ВЭБ-специфичные Т-лимфоциты распознают антиген ВЭБ, который представляет собой EBNA1, EBNA2, EBNA3A, EBNA3B, EBNA3C, LMP1 или LMP2.
32. Способ по любому из пп. 1-31, где являющийся человеком пациент был реципиентом при трансплантации паренхиматозного органа от донора трансплантата.
33. Способ п.32, где трансплантат паренхиматозного органа представляет собой трансплантат почки, трансплантат печени, трансплантат сердца, трансплантат кишечника, трансплантат поджелудочной железы, трансплантат легкого или их комбинацию.
34. Способ по п.32, где трансплантат паренхиматозного органа представляет собой трансплантат почки.
35. Способ по п.32, где трансплантат паренхиматозного органа представляет собой трансплантат печени.
36. Способ по любому из пп. 1-31, где являющийся человеком пациент был реципиентом при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от донора трансплантата.
37. Способ по п.36, где трансплантация гемопоэтических стволовых клеток представляет собой трансплантацию костного мозга, трансплантацию стволовых клеток периферической крови или трансплантацию пуповинной крови.
38. Способ по любому из пп. 32-37, где популяция аллогенных Т-лимфоцитов получена от донора, отличного от донора трансплантата.
39. Способ по любому из пп. 1-38, который дополнительно включает перед указанным стадией введения стадию получения популяции аллогенных Т-лимфоцитов in vitro.
40. Способ по п.39, где стадия получения популяции аллогенных Т-лимфоцитов in vitro включает сенсибилизацию аллогенных Т-лимфоцитов к одному или нескольким антигенам ВЭБ.
41. Способ по п.40, где стадия получения популяции аллогенных Т-лимфоцитов in vitro включает сенсибилизацию аллогенных Т-лимфоцитов с использованием ВЭБ-трансформированных В-клеток.
42. Способ по п.40, где стадия получения популяции аллогенных Т-лимфоцитов in vitro включает сенсибилизацию аллогенных Т-лимфоцитов с использованием В-клеток, трансформированных ВЭБ штамма B95.8.
43. Способ по п.40, где стадия получения популяции аллогенных Т-лимфоцитов in vitro включает сенсибилизацию аллогенных Т-лимфоцитов с использованием дендритных клеток, активированных цитокинами моноцитов или мононуклеарных клеток периферической крови.
44. Способ по п.43, где стадия сенсибилизации аллогенных Т-лимфоцитов с использованием дендритных клеток, активированных цитокинами моноцитов или мононуклеарных клеток периферической крови включает нагрузку дендритных клеток, активированных цитокинами моноцитов или мононуклеарных клеток периферической крови, по меньшей мере одним иммуногенным пептидом, полученным из одного или нескольких антигенов ВЭБ.
45. Способ по п.43, где стадия сенсибилизации аллогенных Т-лимфоцитов с использованием дендритных клеток, активированных цитокинами моноцитов или мононуклеарных клеток периферической крови включает нагрузку дендритных клеток, активированных цитокинами моноцитов или мононуклеарных клеток периферической крови пулом перекрывающихся пептидов, полученных из одного или нескольких антигенов ВЭБ.
46. Способ по п.40, где стадия получения популяции аллогенных Т-лимфоцитов in vitro включает сенсибилизацию аллогенных Т-лимфоцитов с использованием искусственных антиген-презентирующих клеток (ИАПК).
47. Способ по п.46, где стадия сенсибилизации аллогенных Т-лиимфоцитов с использованием ИАПК включает нагрузку ИАПК по меньшей мере одним иммуногенным пептидом, полученным из одного или нескольких антигенов ВЭБ.
48. Способ по п.46, где стадия сенсибилизации аллогенных Т-лимфоцитов с использованием ИАПК включает нагрузку ИАПК пулом перекрывающихся пептидов, полученных из одного или нескольких антигенов ВЭБ.
49. Способ по п.46, где стадия сенсибилизации аллогенных Т-лимфоцитов с использованием ИАПК включает конструирование ИАПК для экспрессии по меньшей мере одного иммуногенного пептида или белка ВЭБ в ИАПК.
50. Способ по любому из пп. 40-49, который дополнительно включает после сенсибилизации криоконсервацию аллогенных Т-лимфоцитов.
51. Способ по любому из пп. 1-50, который дополнительно включает перед стадией введения стадии оттаивания криоконсервированных сенсибилизированных антигеном ВЭБ аллогенных Т-лимфоцитов и размножения аллогенных Т-лимфоцитов in vitro для получения популяция аллогенных Т-лимфоцитов.
52. Способ по любому из пп. 1-51, который дополнительно включают перед стадией введения стадию оттаивания криоконсервированной формы популяции аллогенных Т-лимфоцитов.
53. Способ по любому из пп. 1-49, где популяцию аллогенных Т-лимфоцитов получают из линии Т-лимфоцитов.
54. Способ по п.53, который дополнительно включает перед стадией введения стадию выбора линии Т-лимфоцитов из банка множества криоконсервированных линий Т-лимфоцитов.
55. Способ по п.53 или 54, который дополнительно включает перед стадией введения стадию оттаивания криоконсервированной формы линии Т-лимфоцитов.
56. Способ по любому из пп. 53-55, который дополнительно включает перед стадией введения стадию размножения линии Т-лимфоцитов in vitro.
57. Способ по любому из пп. 1-56, где введение осуществляют путем инфузии популяции аллогенных Т-лимфоцитов.
58. Способ по п.57, где инфузия представляет собой болюсную внутривенную инфузию.
5
59. Способ по любому из пп. 1-58, где введение включает введение являющемуся человеком пациенту по меньшей мере примерно 1 × 10 Т-лимфоцитов из популяции аллогенных Т-лимфоцитов на кг на дозу в неделю.
6
6
60. Способ по любому из пп. 1-58, где введение включает введение являющемуся человеком пациенту от 1 × 10 до примерно 2 × 10 Т-лимфоцитов из популяции аллогенных Т-лимфоцитов на кг на дозу в неделю.
6
61. Способ по любому из пп. 1-58, где введение включает введение являющемуся человеком пациенту примерно 1 × 10 Т-лимфоцитов из популяции аллогенных Т-лимфоцитов на кг на дозу в неделю.
6
62. Способ по любому из пп. 1-58, где введение включает введение являющемуся человеком пациенту примерно 2 × 10 Т-лимфоцитов из популяции аллогенных Т-лимфоцитов на кг на дозу в неделю.
63. Способ по любому из пп. 1-62, где введение включает введение являющемуся человеком пациенту по меньшей мере 2 доз популяции аллогенных Т-лимфоцитов.
64. Способ по п.63, где введение включает введение являющемуся человеком пациенту 2, 3, 4, 5 или 6 доз популяции аллогенных Т-лимфоцитов.
65. Способ по любому из пп. 1-62, где введение включает введение первого цикла одной дозы в неделю популяции аллогенных Т-лимфоцитов в течение 3 последовательных недель с последующим отмывочным периодом, в течение которого не вводится никаких доз популяция аллогенных Т-лимфоцитов, а затем второго цикла одной дозы в неделю популяции аллогенных Т-лимфоцитов в течение 3 последовательных недель.
66. Способ по любому из пп. 1-62, где введение включает введение двух, трех, четырех, пяти или шести циклов одной дозы в неделю популяции аллогенных Т-лимфоцитов в течение 3 последовательных недель, причем каждый цикл отделяется отмывочным периодом, в течение которого не вводится никаких доз популяции аллогенных Т-лимфоцитов.
67. Способ по п.65 или 66, где отмывочный период составляет примерно три недели.
68. Способ по любому из пп. 1-67, дополнительно включающий после введения являющемуся человеком пациенту популяции аллогенных Т-лимфоцитов, введение являющемуся человеком пациенту второй популяции аллогенных Т-лимфоцитов, содержащих ВЭБ-специфичные Т-лимфоциты; где вторая популяция аллогенных Т-лимфоцитов ограничена другим аллелем HLA, одинаковым с клетками ВЭБ-ЛПЗ.
69. Способ по п.68, где введение включает введение первого цикла одной дозы в неделю популяции аллогенных Т-лимфоцитов в течение 3 последовательных недель с последующим отмывочным периодом, в течение которого не вводится никаких доз популяции аллогенных Т-лимфоцитов, с последующим вторым циклом одной дозы в неделю второй популяции аллогенных Т-лимфоцитов в течение 3 последовательных недель.
70. Способ по п.69, где отмывочный период составляет примерно три недели.
71. Способ по любому из пп. 68-70, где у являющегося человеком пациента отсутствует ответ, имеет место неполный ответ или субоптимальный ответ после введения популяции аллогенных Т-лимфоцитов и до введения второй популяции аллогенных Т-лимфоцитов.