Нейро-гуморально-гормональная регуляция иммунного ответа у беременных с герпесвирусной инфекцией

УДК 618.3-06:616.523:612.017.1

НЕЙРО-ГУМОРАЛЬНО-ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА У БЕРЕМЕННЫХ С ГЕРПЕСВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ

А.С.Соловьева

Хабаровский филиал Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания Сибирского отдечения РАМН - НИИ охраны материнства и детства, 680022, г. Хабаровск, ул. Воронежская, 49

РЕЗЮМЕ

Целью исследования явилось изучение нейро-гуморально-гормональной регуляции иммунного ответа у беременных при обострении герпесвирусной инфекции. Обследовано 55 беременных женщин в возрасте от 18 до 35 лет с обострением герпесной инфекции на различных этапах гестации (основная группа) и 30 практически здоровых беременных (контрольная группа). В периферической крови методом твердофазного иммуноферментного анализа определяли антитела к вирусу простого герпеса 1 типа, интерфероны (№N-0, у), интерлейкины (1Ь-1,2,4,8), фактор некроза опухоли (ТОТ-а), плацентарные гормоны, а также биогенноактивные вещества (серотонин). При обострении герпесвирусной инфекции количество серотонина в периферической крови оказывается высоким в начале беременности, в три раза превышая показатели у здоровых беременных, и сохраняется на этом уровне на протяжении всего периода гестации. В основной группе установлено снижение содержания лимфоцитов с супрессорной активностью на всех этапах гестации, особенно, если обострение происходило в первую ее половину

- СВ8+Т-лимфоцитов до 6-9% (в контроле 20-25%), а субпопуляция СВ4+Т-лимфоцитов снижается на 10-15%. Даже при слабой активации инфекции (титр антител - 1:3200) в 1,5 раза повышается активность 1ЧК-лимфоцитов, при нарастании титра антител происходит шестикратное увеличение процентного содержания СВ25+-клеток в сравнении с показателями в контрольной группе, свидетельствующее о высокой дифференцировке В-лимфо-цитов в сторону плазматических клеток. Выявлена зависимость показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета от гормональных изменений при разных титрах антител к вирусу герпеса (1:1600-1:12800). Недостаток эстрадиола и эстриола становится основным критерием риска состоятельности иммунного аппарата периферической крови беременных. Повышение уровня провоспалитель-НЫХ ЦИТОКИНОВ (П-|-1, 1Ь-8, Т^-ц) приводит к изменению цитокинового баланса и нарушению механизмов иммунологической регуляции, проявляющейся в снижении иммуносупрессивной активности.

Ключевые слова: герпесвирусная инфекция, беременность, гормоны, цитокины, иммунитет.

SUMMARY

NEURO-HUMORAL-HORMONAL REGULATION OF IMMUNE RESPONSE IN PREGNANT WOMEN WITH HERPES VIRUS INFECTION

A.S.Solov'eva

Khabarovsk Branch of Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration of Siberian Branch RAMS - Research Institute of Maternity and Childhood Protection, 49 Voronezhskaya Str., Khabarovsk, 680022, Russian Federation

The aim of the research is the study of neuro-hu-moral-hormonal regulation of the immune response in pregnant women with exacerbation of herpes virus infection. 55 pregnant women at the age of 18-35 with exacerbation of herpes-virus infection at different stages of gestation (the main group) and 30 practically healthy pregnant women (the control group) were examined. In the peripheral blood by the method of solid phase immune-enzyme analysis the antibodies to the virus of simple herpes of the first type, interferons (IFN-a, y), interleukins (IL-1,2,4,8), tumor necrosis factor (TNF-a), placental hormones, as well as biologically active substances (serotonin) were identified. At the exacerbation of herpes-virus infection the quantity of serotonin in the peripheral blood is high at the beginning of pregnancy which is three times higher than in healthy pregnant women and this level does not change during all the period of gestation. In the main group there is the decrease of lymphocytes with suppressor activity at all stages of gestation especially if the exacerbation occurs in its first half (CB8+T-lymphocytes drop till 6-9% (in the control group 20-25%), and subpopulation of CB4+T-lymphocytes drops by 10-15%. Even at low activation of infection (antibody titer 1:3200) the activity of NK-lymphocytes increases in 1.5 times, and at the growth of antibody titer there is six times rise of the percentage of CB25+-cells in comparison with the control group, which proves a high differentiation of B-lymphocytes in plasmatic cells. The dependence of the parameters of cell and humoral responses of the immunity on hormonal changes at different antibody titer to herpes virus (1:1600-1:12800) is revealed. The lack of estradiol and estriol becomes the basic criterion of immune system consistency risk in the peripheral blood of pregnant women. The rise of the anti-inflammatory cytokines level (IL-1, IL-8, TNF-a) leads to the change of cytokine balance and to the disturbance of immunologic regulation mechanism

which is revealed through the drop of immune suppressive activity.

Key words: herpes virus infection, pregnancy, hormones, cytokines, immunity.

Вирусные инфекции, перенесённые во время беременности, приводят к многообразным повреждениям плода и являются одной из причин перинатальной заболеваемости и смертности новорожденных. Выраженность и характер нарушений у плода и новорожденного зависят не только от вида возбудителя, его вирулентности, путей проникновения, тропизма к плаценте, органам и тканям плода, но и от иммунного, гормонального статуса беременной, срока гестации, определяющего иммунореактивность плода, состояния фетоплацентарного комплекса [6, 7, 11].

Герпесвирусные инфекции (ГВИ) занимают одно из ведущих мест среди вирусных инфекций в силу повсеместной распространенности, многообразия клинического проявления и, как правило, хронического течения [1, 3, 12]. Учитывая то, что главным местом сосредоточения вируса герпеса является гипоталамо-гипофизарная система (нервные центры головного мозга и нервные ганглии спинного мозга), вполне закономерным при рецидиве персистирующей герпесной инфекции является нарушение механизмов нейро-гуморально-гормональной регуляции. При обострении ГВИ во время беременности вирус простого герпеса действует на структурное и функциональное состояние иммунной системы, на центральные органы иммуногенеза и на иммунокомпетентные клетки, циркулирующие в периферической крови. Длительное персистирование ГВИ в организме беременной приводит к подавлению многих функций иммунитета, а нарушение иммунорегуляции вследствие дисбаланса цитокинов является причиной формирования осложнений гестационного процесса [4, 8].

Целью исследования явилось изучение нейро-гуморально-гормональной регуляции иммунного ответа у беременных при обострении герпесвирусной инфекции.

Материалы и методы исследования

На базе клинического отделения ФГБУ «ДНЦ ФПД» СО РАМН (г. Благовещенск) обследовано 55 беременных женщин в возрасте от 18 до 35 лет с обострением ГВИ на различных этапах гестации (основная группа) и 30 практически здоровых беременных (контрольная группа). Всем женщинам в периферической крови методом иммуноферментного анализа (ИФА) определяли антитела к вирусу простого герпеса 1 типа, интерфероны (IFN-a, у), интерлейкины (IL-1, 4, 8) при помощи тест-систем ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск), фактор некроза опухоли (TNF-a) с использованием наборов ООО «Цитокин» (Санкт-Петербург), а IL-2 - с помощью моноклональных антител фирмы «Immunotech» (Франция). Исследования проводились на аппарате «Stat-Fax 2100» (США). Фенотипическую характеристику лимфоцитов определяли методом ци-тофлуориметрии на проточном цитофлуориметре

«Beckman Coulter Epics XL-MCL» (США). С помощью метода ИФА проводили гормональные исследования: эстрадиола, эстриола (DRG, США); прогестерона (НВО Иммунотех, Москва), а-фетопротеина (Вектор-Бест, Новосибирск), кортизола (АлкорБио, Санкт-Петербург). Выявление серотонина проводилось по прописи Л.Я.Прошиной [10].

Все исследования были проведены с учетом требований Хельсинкской декларации Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г. и «Правилами клинической практики в РФ», утвержденные Приказом М3 РФ от 19.06.2003 г. №226.

Математический анализ цифрового материала был выполнен с использованием методов вариационной статистики с использованием непарного t-критерия Стьюдента, регрессионного и дискриминантного анализа.

Результаты исследования и их обсуждение

Известно, что содержание супрессорных лимфоцитов в крови женщин повышается, начиная с 5-8-й недели беременности, а их активность снижается при спонтанных абортах. Заметно повышается процентное содержание супрессорных лимфоцитов в крови и лимфоузлах, дренирующих матку, в ранние сроки беременности, подавляя цитотоксичность любых аллогенных лимфоцитов. Многочисленные исследования клеточного звена иммунитета показали, что при беременности, прежде всего, изменяется соотношение регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов: увеличивается процентное содержание лимфоцитов с супрессорной и уменьшается количество с хелперной активностью [2].

При ГВИ возбудитель, присутствующий в больших количествах в ганглиях, куда он проникает гематогенным или аксоплазменным путем, в дальнейшем либо высвобождается по нервным волокнам на периферию в эпителиальные ткани, либо выбрасывается в кровь, где он взаимодействует с лейкоцитами периферической крови и может даже вызывать повреждение хромосом [7, 13]. Методом цитофлюориметрии нами подтверждено подавление образования Т-лимфоцитов в периферической крови при высоких титрах антител (1:3200-1:12800). Уменьшение содержания лимфоцитов с супрессорной активностью отмечается на всех этапах гестации, особенно, если обострение происходило в первую ее половину - CD8 Т-лимфоцитов до 69% (в контроле 20-25%), а субпопуляция СD4 Т-лимфоцитов снижается на 10-15%.

Выявлено, что даже при слабой активации инфекции (титр антител - 1:3200) повышается активность NK-лимфоцитов (CD(16+56)/CD45+) до 15,8±0,7% (в контроле 10,0±0,1%). Известно, что NK-клетки являются основной популяцией лимфоцитов децидуальной ткани (до 70% всех лейкоцитов) [14]. По мере снижения титра антител и угасания воспалительной реакции количество NK-лимфоцитов в периферической крови уменьшилось почти в три раза. При обост-

рении герпесной инфекции в периферической крови нарастает процентное содержание С025 -клеток до 12,5±0,4% (в контроле 2,0±0,01%), свидетельствующее о высокой дифференцировке В-лимфоцитов в сторону плазматических клеток.

Известно, что большинство цитокинов вне воспалительной реакции и иммунного ответа не синтезируются клетками, а экспрессия генов цитокинов начинается в ответ на проникновение в организм патогенов, антигенное раздражение или повреждение тканей [4, 9]. Ключевым по значимости событием является синтез провоспалительных цитокинов П1_-1.11_-

2, ТЫГ-а) и хемокинов, обеспечивающих веерное расширение активации различных типов клеток, участвующих в поддержании и регуляции воспаления, включая все типы лейкоцитов, дендритные клетки, Ти В-лимфоциты, 1ЧК-клетки, эндотелиальные клетки и др. Второй не менее важный механизм, связанный с синтезом интерферонов, обеспечивает реализацию противовирусной защиты.

При определении содержания сывороточного 11_-1. основной функцией которого является осуществление всего комплекса защитных реакций, именуемых острофазовым ответом, отмечается его повышение до 80,0±1,9 пг/мл по сравнению с контрольными значениями (14,7±0,5 пг/мл) в период обострения ГВИ. В процессе изучения реакции 11_-2 было установлено, чтоу беременных при обострении ГВИ в I триместре количество этого цитокина не превышало 15,0±2,9 пг/мл, а через месяц после обостренияего содержание резко возросло и составило 529,5±12,3 пг/мл (табл.). Таким образом, высокие дозы 11_-2 оказывали влияние на образование лимфоцитов-супрессоров по принципу отрицательной обратной связи, что согласовалось с данными других исследователей [15]. В период обострения инфекции содержание ТЫ Г7-а увеличивается в 7,5 раз, а через 1 месяц после обострения герпесной инфекции уровень ТЫ Г7-а в крови снижается до 13,7±0,6 пг/мл.

Таблица

Уровень интерлейкинов в периферической крови у беременных с ГВИ

Интерлейкины, пг/мл Основная группа Контрольная группа

Обострение в I триместре

1Ь-1 80,0±1,9*** 18,6±1,2*** 74,9±1,4*** 14,7±0,5

1Ь-2 15,0±2,9*** 529,5±12,3*** 101,0±2,0*** 38,4±0,9

1Ь-4 35,5±1,1*** 28,9±0,9** 33,0±1,8*** 24,5±1,2

1Ь-8 102,5±5,8*** 12,6±2,0* 44,0±0,9*** 18,0±0,6

ТОТ-а 90,4±2,8*** 13,7±0,6 51,5±1,9*** 12,0±0,7

1ГЫ-а 52,0±1,4*** 51,5±1,6*** 60,4±2,2*** 44,0±1,1

1ГЫ-у 450,0±12,0*** 130,2±2,1* 480,5±20,0*** 138,9±2,4

Примечание: * -р<0,05, ** — р<0,01, *** — р<0,001 телей по сравнению с контрольной группой.

1Г1М-а обладает выраженным иммунорегуляторным действием: повышает клеточную цитотоксичность Т-лимфоцитов и естественных киллеров, ингибируют пролиферативную активность лимфоцитов, Т-клеточ-ную супрессию и способствуют преимущественной дифференцировке Т-хелперов в Т11-1 лимфоциты, стимулирует созревание и функцию дендритных клеток [14]. Основными источниками 1ПМ-а являются ЫК-клетки, Т-лимфоциты, дендритные клетки. Во время обострения инфекции (титр антител 1:6400 - 1:12800) содержание 1ПМ-а в периферической крови увеличивается до 52,0±1,4 пг/мл (в контроле 44,0±1,1 пг/мл). Возможно, при герпесвирусной инфекции 1ПМ-а вызывает не только прямое подавление репликации вируса, но также осуществляет специфическую защиту антигенпрезентирующих клеток.

Полученные данные свидетельствуют о том, что

- уровень статистической значимости различий показа-

при обострении инфекции антиген вируса герпеса приводит к усиленному выбросу в периферическую кровь интерлейкинов провоспалительного действия, одновременно усиливая активность рецепции дендритных клеток, что подтверждается нарастанием процентного содержания НЬА-ГЗЯ СГЗЗ -лимфоцитов до 8,4±0,4% (в контроле 4,5±0,6%).

Кроме того, показано существование еще одного пути, приводящего к сильному С ГЗ-8+Т-клеточ I гому ответу и продукции 1ПМ-у, что необходимо для освобождения организма от инфекции. При физиологической беременности ЫК-клстки децидуальной ткани продуцируют 1ПМ-у, необходимый для нормального формирования ткани плаценты, а при инфекции связывание цитотоксических Т-лимфоцитов и 1ПМ-у способствует индукции иммунного ответа [9]. Следует отметить, что в период обострения инфекции уровень ПТМ-у, обла-

дающего антисупрессорным действием, увеличился до 450,0±12,0 пг/мл (в контроле 138,9±2,4 пг/мл), а подъем уровня 11_-4. являющегося антагонистом 1ГЫ-у, можно рассматривать компенсаторной реакцией в ответ на трехкратное повышение 1ПМ-у.

Совпадение местонахождения вируса герпеса с местом выработки серотонина в ядрах гипоталамуса головного мозга позволяет предполагать о том, что при обострении ГВИ происходит изменение синтеза биогенноактивных продуктов. Исследования, проведенные у беременных с обострением вирусной инфекции в период гестации, показывают, что активизация вируса в нейронах стимулирует продукцию серотонина и выброс его в периферическую кровь. Так, при обострении инфекции в первом триместре (титр антител 1:6400 - 1:12800) количество серотонина увеличивается в среднем до 1,16±0,01 мкмоль/л (в контроле

0,42±0,03 мкмоль/л). При этом активность моноами-нооксидазы (фермента-разрушителя серотонина) достоверно снижается и составляет от 47,4±3,10 мкмоль/л в I триместре до 23,0±7,00 во II триместре (в контроле 55,30±5,61 и 67,29±1,80 мкмоль/л, соответственно). При использовании пошагового регрессионного анализа отмечается сильное воздействие серотонина на Т-супрессоры по принципу обратной связи.

Наряду с биогенноактивными веществами огромное влияние на иммунный статус организма при ГВИ оказывает гормональный фон беременной женщины, т.к. плацента во время беременности становится ведущим органом, синтезирующим гормоны полового цикла. Эстрогены и прогестерон являются иммуносупрессорами физиологического профиля при беременности, к тому же установлено, что при беременности репродуктивные гормоны принимают участие в образовании С08 лимфоцитов. Было показано, что длительное воздействие 17-ОН-эстрадиола стимулирует образование супрессорных клеток, угнетающих активность N К-клеток. Обнаружено, что хорионический гонадотропин человека, продуцируемый ранним трофобластом (еще до имплантации), обладает имму-носупрессирующими свойствами в отношении пролиферации лимфоцитов и, оказывая влияние на метаболизм арахидоновой кислоты, изменяет функциональную активность клеток моноцитарно-макро-фагального ряда [5].

Следовательно, изменение уровня гормонов в периферической крови может оказывать действие на показатели клеточного иммунитета. В первой половине беременности, в силу физиологических условий, синтез эстрадиола и эстриола в плаценте только начинает нарастать. Во время инфицирования фетоплацентарного барьера вирусом герпеса количество эстриола в крови дополнительно снижается и составляет менее 50% от должной величины (22,8±1,3 нмоль/л по сравнению с исходной величиной - 53,96±1,3 нмоль/л). Проведенный дискриминантный пошаговый анализ показывает, что недостаток эстрадиола и эстриола становится причиной неблагоприятного воздействия

ГВИ на В-лимфоциты и Т-хелперы и риска развития иммунной недостаточности при титре антител 1:1600 и 1:3200.

При обострении герпесной инфекции в третьем триместре, в силу патогенного действия антигена на надпочечники матери и плода, количество кортизола в периферической крови беременных увеличивалось до 1038,0±48,1 - 1248,9±53,4 нмоль/л (в контроле 868,0±4,2 нмоль/л). По-видимому, при острой форме течения герпесной инфекции усиливается литическое действие кортизола на лимфоциты периферической крови. На фоне повышенного титра антител к вирусу герпеса (1:6400 и 1:12800) нами отмечено отрицательное воздействие высокого уровня в крови кортизола на Т- и В-клеточное звено иммунитета периферической крови.

Таким образом, при обострении ГВИ количество серотонина в периферической крови оказывается высоким в начале беременности и сохраняется таким на протяжении всей гестации. Сниженный уровень моно-аминооксидазы, разрушающий серотонин путем дезаминирования, усиливает его токсическое влияние. Повреждение фетоплацентарного барьера антигеном вируса простого герпеса приводит к глубоким нарушениям в синтезе основных плацентарных гормонов полового цикла. Недостаток эстрадиола и эстриола становится основным критерием риска состоятельности иммунного аппарата периферической крови беременных во время обострения ГВИ. Пошаговый регрессивный анализ фиксирует положительную связь между Т-супрессорами, эстриолом и эстрадиолом, что подтверждается двукратным снижением процентного содержания в крови этой субпопуляции на фоне снижения общего количества Т-лимфоцитов. Запуск воспалительного процесса при обострении инфекции связан с изменением продукции цитокинов, участвующих в реализации иммунного ответа. Повышенное содержание провоспалительных ТЫ Г7-а и 11_-1.8 можно рассматривать как фактор, характеризующий усиление воспалительной реакции. Снижение уровня 11_-2. усиливающего цитотоксические свойства лимфоцитов, расценивается как фактор угнетения клеточной иммунной реакции.

ЛИТЕРАТУРА

1. Баринский И.Ф. Герпесвирусные инфекции - им-мунодефицитные заболевания XXI века // Аллергол. и иммунол. 2004. Т.5, №1. С.202-204.

2. Говалло В.И. Иммунология репродукции. М.: Медицина, 1987. 304 с.

3. Исаков В.А., Борисова В.В., Исаков Д.В. Герпес: патогенез и лабораторная диагностика. Руководство для врачей. СПб.: Лань, 1999. 192 с.

4. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб.: Фолиант, 2008. 552 с.

5. Влияние хорионического гонадотропина на диф-ференцировку тимоцитов в присутствии эпителиальных клеток тимуса / Е.М.Куклина [и др.] // Онтогенез. 2003. Т.34, №1.С.48-54. "

6. Луценко М.Т. Изменения в фетоплацентарном

барьере при герпес-вирусной инфекции, приводящие к апоптозу ядер синцитиотрофобласта ворсинок плаценты // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2008. Вып.ЗО. С.7-10.

7. Фетоплацентарная система при герпесной инфекции / М.Т.Луценко [и др.]. Благовещенск, 2003. 200 с.

8. Изменения продукции иммунорегуляторных ци-токинов мононуклеарами крови при хронической герпесвирусной инфекции / В.В.Новицкий [и др.] // Клин, лаб. диагностика. 2005. №5. С.43-45.

9. Физиологические функции фактора некроза опухолей и лимфотоксина, продуцируемых отдельными типами клеток иммунной системы - макрофагами, гранулоцитами и лимфоцитами / С.А.Недоспасов [и др.] // Аллергол. и иммунол. 2004. Т.5, №1. С.8-9.

10. Прошина Л.Я. Исследование гистамина и серотонина в одной пробе крови // Лаб. дело. 1981. №2. С.90-93.

11. Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови беременных женщин с гестозом / Д.И.Соколов [и др.] // Журн. акуш. и жен. болезней. 2007. Т.56, №4. С.17-23.

12. Carbone F.R., Speck P.G. Hide and seek: the immunology of HSV persistence // Immunity. 2003. Vol. 18, №5. P.583-584.

13. Cloutier A., McDonald P.P. Transcription factor activation in human neutrophils // Chem. Immunol. Allergy. 2000.Vol.83. P. 1-23.

14. Cooper M.A., Fehniger T.A., Caligiuri M.A. The biology of human natural killer-cell subsets // Trends Immunol. 2001.Vol.22, Iss.ll. P.633-640.

15. Flad H.D., Ulmer A.J. Interaction of human lymphocyte subpopulation with interleukin-2 (IL-2) // Eur. J. Cell Biol. 1981. Vol.25, №1. P.16-18.

REFERENCES

1. Barinskiy I.F. AUergologiya i immunologiya 2004; 5(l):202-204.

2. Govallo V.I. Immunologiya reproduktsii [Immunol-

ogy of reproduction]. Moscow: Meditsina; 1987.

3. Isakov V.A., Borisova V.V., Isakov D.V. Gerpes: patogenez i laboratornaya diagnostika. Rukovodstvo dlya vrachey [Herpes: Pathogenesis and laboratory diagnosis. Guidelines for doctors]. St. Petersburg: Lan'; 1999.

4. Ketlinskiy S.A., Simbirtsev A.S. Tsitokiny [Cytokines]. St. Petersburg: Foliant; 2008.

5. Kuklina E.M., Shirshev S.V., Sharova N.I., Yarilin A.A. Ontogenez 2003; 34(l):48-54.

6. Lutsenko M.T. Bulleten' fiziologii i patologii dy-haniya 2008; 30:7-10.

7. Lutsenko M.T., Solov'eva A.S., Dovzhikova I.V., Andrievskaya I.A., Ishutina N.A. Fetoplatsentarnaya sistema pri gerpesnoy infektsii [Fetoplacental system at herpes infection]. Blagoveshchensk, 2003.

8. Novitskiy V.V., Naslednikova I.O., Ryazantseva N.V., Belokon' V.V., Antoshina M.A., Kolobovnikova Yu.V., Chernov A.S., Reshetnikov V.I. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika 2005; 5:43^4-5.

9. Nedospasov S.A., Tumanov A.V., Grivennikov S.I., KuprashD.V. AUergologiya i immunologiya 2004; 5(1):8—

9.

10. Proshina L.Ya. Laboratornoe delo 1981; 2:90-93.

11. Sokolov D.I., Selyutin A.V., Lesnichiya M.V., Arzhanova O.N., Sel'kov S.A. Zhurnal akusherstva i zhen-skikh bolezney 2007; 56(4): 17-23.

12. Carbone F.R., Speck P.G. Hide and seek: the immunology of HSV persistence. Immunity 2003; 18(5):583-584.

13. Cloutier A., McDonald P.P. Transcription factor activation in human neutrophils. Chem. Immunol. Allergy 2000; 83:1-23.

14. Cooper M.A., Fehniger T.A., Caligiuri M.A. The biology of human natural killer-cell subsets. Trends Immunol. 2001; 22(ll):633-640.

15. Flad H.D., Ulmer A.J. Interaction of human lymphocyte subpopulation with interleukin-2 (IL-2). Eur J. Cell Biol. 1981; 25( 1): 16—18.

Поступ ила 22.05.2012

Контактная информация

Анна Степановна Соловьева, доктор медицинских наук, заместитель директора по научной работе,

НИИ охраны материнства и детства, 680022, г. Хабаровск, ул. Воронежская, 49.

E-mail: a.s.solo\yeva@mail.ru orrespondence should be addressed to Anna S. Solov'eva, MD, PhD, Deputy Director on Scientific Work, Research Institute of Maternity’ and Childhood Protection, 49 Voronezhskaya Str., Khabarovsk, 680022, Russian Federation.

E-mail: a.s.solo\yeva@,mail.rii