НОВЫЕ СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОПАН-1-СУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ {3-[5-(4-ХЛОР-ФЕНИЛ)-1Н-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-3-КАРБОНИЛ]-2,4-ДИФТОР-ФЕНИЛ}-АМИДА

1. Способ получения соединения формулы 1,
,
включающий по меньшей мере одну реакцию Сузуки-Мияура с последующим ацилированием Фриделя-Крафтса.
2. Способ получения соединения формулы 1 по п.1, где
a) соединение формулы 2
подвергают взаимодействию в присутствии палладиевого катализатора, основания и соединения формулы 3 (1-ая реакция Сузуки-Мияура)
с получением соединения формулы 4
;
б) указанное соединение формулы 4 далее подвергают взаимодействию в присутствии галогенирующего реактива с получением соединения формулы 5
, где X представляет собой I (5a) или Br (5б); и
указанное соединение формулы 5 далее подвергают взаимодействию в присутствии либо
в-1) соединения формулы (D) (2-ая реакция Мияура); либо
в-2) соединения формулы 7 (реакция Соногашира)
или ;
с получением соединения формулы 8
; и
г) указанное соединение формулы 8 далее подвергают взаимодействию в присутствии соединения формулы 9 и при условиях ацилирования Фриделя-Крафтса
,
с получением соединения формулы 1, где
1
2
3
4
все R, R, R и R представляют собой метил, или совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо; и
5
R представляет собой -(C1-C6)алкил или бензил.
3. Способ по п.1 или 2, где
a) соединение формулы 2
2
2
2
2
2
3
подвергают взаимодействию в присутствии PdCl(dppf)CHCl, Pd(OAc), NaCO и соединения формулы 3
,
с получением соединения формулы 4
;
3
б) указанное соединение формулы 4 далее подвергают взаимодействию в присутствии N-йодсукцинимида (NIS) и CFCOOH или N-бромсукцинимида (NBS) с получением соединения формулы 5
, где X представляет собой -I (5a) или -Br (5б);
2
2
2
в-1) указанное соединение формулы 5 далее подвергают взаимодействию в присутствии PdCl(dppf)CHCl, LiOH и соединения формулы 6,
с получением соединения формулы 8
; и
г) указанное соединение формулы 8 далее подвергают взаимодействию с соединением формулы 9
,
2
3
в присутствии (COCl) и AlCl с получением соединения формулы 1.
4. Способ по п.3, где стадия реакции б) проводится в присутствии NBS с получением соединения формулы 5, где X представляет собой бромо (5б).
5. Способ по п.1 или 2, где
a) соединение формулы 2
2
2
2
2
2
3
подвергают взаимодействию в присутствии PdCl(dppf)CHCl, Pd(OAc), NaCO и соединения формулы 3
,
с получением соединения формулы 4
;
3
б) указанное соединение формулы 4 далее подвергают взаимодействию в присутствии N-йодсукцинимида (NIS) и CFCOOH или N-бромсукцинимида (NBS) с получением соединения формулы 5
, где X представляет собой -I (5a) или -Br (5б);
3
2
2
в-2) указанное соединение формулы 5 далее подвергают взаимодействию в присутствии Pd(PPh)Cl, Cul, тетраметилгуанидина (TMG) и соединения формулы 7,
,
с последующей реакцией с KOtBu с получением соединения формулы 8
; и
г) указанное соединение формулы 8 далее подвергают взаимодействию с соединением формулы 9
,
2
3
в присутствии (COCl) и AlCl с получением соединения формулы 1.
6. Способ получения соединения формулы A,
,
причем указанный способ характеризуется тем, что
a) соединение формулы B
подвергают взаимодействию в присутствии галогенирующего реактива, возможно с последующим введением групп, защищающих аминогруппы, с получением соединения формулы C
;
б) указанное соединение формулы C далее подвергают взаимодействию в присутствии палладиевого катализатора, основания и соединения формулы D или 7
, или
с получением соединения формулы E или F соответственно
, или ; и
в-1) соединение формулы E далее подвергают взаимодействию с кислотой; или
в-2) соединение формулы F далее подвергают взаимодействию с сильным основанием;
с получением соединения формулы A; где
R представляет собой фенил, который является незамещенным или один или несколько раз замещенным галогеном, или
-Br;
1
2
3
4
все R, R, R и R представляют собой метил или совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо;
5
R представляет собой -(C1-C6)алкил или бензил;
X представляет собой -Br или -I; и
1
2
Y и Y независимо выбраны из бензила, трифторацетила, ацетила и водорода.
7. Способ по п.6 для получения соединения формулы A
,
причем указанный способ характеризуется тем, что
a) соединение формулы B
2
4
подвергают взаимодействию в присутствии N-бромсукцинимида (NBS) или N-йодсукцинимида (NIS), или перйодата натрия в комбинации с йодом (I/NaIO), возможно с последующим введением групп, защищающих аминогруппы, с получением соединения формулы C
.
2
2
2
б) указанное соединение формулы C далее подвергают взаимодействию в присутствии PdCl(dppf)CHCl, LiOH и соедиения формулы D
,
с получением соединения формулы E
; и
в-1) соединение формулы E далее обрабатывают кислотой
с получением соединения формулы A; где
R представляет собой фенил, который является незамещенным или один или несколько раз замещенным галогеном, или
-Br;
1
2
3
4
все R, R, R и R представляют собой метил или совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо;
5
R представляет собой -(C1-C6)алкил или бензил;
X представляет собой -Br или -I; и
1
2
Y и Y независимо выбраны из бензила, трифторацетила, ацетила и водорода.
8. Способ по п.7, где
R представляет собой -Br;
1
4
все R-R представляют собой метил;
5
R представляет собой этил;
X представляет собой -I; и
1
2
оба Y и Y представляют собой водород.
9. Способ по п.7, где
R представляет собой 4-Cl-фенил;
1
4
все R-R представляют собой метил;
5
R представляет собой этил;
X представляет собой -Br; и
1
2
оба Y и Y представляют собой водород.
10. Способ по п.6 для получения соединения формулы A
,
причем указанный способ характеризуется тем, что
а) соединение формулы B
2
4
подвергают взаимодействию в присутствии N-бромсукцинимида (NBS) или N-йодсукцинимида (NIS), или перйодата натрия в комбинации с йодом (I/NaIO), возможно с последующим введением групп, защищающих аминогруппы, с получением соединения формулы C
.
3
2
2
б) указанное соединение формулы C далее подвергают взаимодействию в присутствии Pd(PPh)Cl, Cul, тетраметилгуанидина и соединения формулы 7
,
с получением соединения формулы F
; и
в-2) указанное соединение формулы F далее подвергают взаимодействию в присутствии KOtBu с получением соединения формулы A; где
R представляет собой фенил, который является незамещенным или один или несколько раз замещенным галогеном, или
-Br;
X представляет собой -Br или -I; и
1
2
Y и Y независимо выбраны из бензила, трифторацетила, ацетила и водорода.
11. Способ получения соединений формулы D
,
где соединение формулы G
подвергают взаимодействию с соединением формулы H
в присутствии палладиевого, родиевого или рутениевого катализатора с получением соединения формулы D, где
1
2
3
4
все R, R, R и R представляют собой метил или совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо; и
5
R представляет собой -(C1-C6)алкил или бензил.
12. Способ по п.11, где
1
2
3
4
все R, R, R и R представляют собой метил; и
5
R представляет собой этил.
2
2
3
3
2
2
2
3
13. Способ по п.11 или 12, где указанный способ проводится в присутствии катализатора, выбранного из группы, состоящей из of Pd(OAc), Pd(dba), Pd(NO), Pd/C, PdCl, Rh(OAc) or RuCl.
14. Соединение формулы E
,
где
R представляет собой фенил, который является незамещенным или один или несколько раз замещенным галогеном, или
-Br;
5
R представляет собой -(C1-C6)алкил или бензил; и
1
2
Y и Y независимо выбраны из бензила, трифторацетила, ацетила и водорода.
15. Соединение формулы F
где
R представляет собой фенил, который является незамещенным или один или несколько раз замещенным галогеном, или
-Br; и
1
2
Y и Y независимо выбраны из бензила, трифторацетила, ацетила и водорода.