СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИЗОКСАЗОЛИЛ-МЕТОКСИ-НИКОТИНОВЫХ КИСЛОТ

1. Способ получения соединения формулы (I) или его солей
1
2
где R представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более чем одним галогеном, и R представляет собой водород, алкил или галоалкил; согласно которому проводят реакцию соединения формулы (IV)
с получением соединения формулы (I) или его солей.
1
2. Способ по п. 1, где R представляет собой фенил, или фенил, замещенный одним фтором, или фенил, замещенный одним хлором.
1
3. Способ по п. 1, где R представляет собой 4-фтор-фенил.
2
4. Способ по п. 1, где R представляет собой водород или метил.
2
5. Способ по п. 1, где R представляет собой метил.
6. Способ по п. 1, включающий следующие реакционные стадии, согласно которым:
a) проводят гидролиз соединения формулы (IV) в растворителе в присутствии основания; затем
b) удаляют примеси в ходе фильтрации; затем
c) добавляют кислоту в растворителе; затем
d) фильтруют, промывают смесью спирт/вода и сушат таким образом полученные кристаллы соединения формулы (I).
7. Способ по п. 6, где растворитель, используемый на стадии a), представляет собой смесь воды с метанолом, воды с этанолом или воды с изопропанолом.
8. Способ по п. 6, где основание, используемое на стадии a), представляет собой гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития.
9. Способ по п. 6, где кислота, используемая на стадии c), представляет собой водную соляную кислоту или водную серную кислоту, и где растворитель, используемый на стадии c), представляет собой воду.
10. Способ по п. 1, где соединение формулы (IV) получают в ходе реакции соединения формулы (II)
с соединением формулы (III)
3
2
2
где R представляет собой уходящую группу, выбранную из галогена, -OS(O)-алкила или -OS(O)-арила, в присутствии основания.
3
11. Способ по п. 10, где R представляет собой хлор, бром, йод, метансульфонат или толуол-4-сульфонат.
3
12. Способ по п. 10, где R представляет собой хлор.
13. Способ по п. 10, где реакция соединения формулы (II) с соединением формулы (III) до соединения формулы (IV) включает следующие реакционные стадии, согласно которым:
e) растворяют соединение формулы (II) вместе с соединением формулы (III) в растворителе; затем
f) добавляют этот раствор к суспензии основания в растворителе и проводят реакцию; затем
g) нейтрализуют, добавляя кислоту в растворитель; затем
h) выделяют соединение формулы (IV), заменяя растворитель спиртом/водой, и потом фильтруют и сушат.
14. Способ по п. 13, где растворитель, используемый на стадии е), представляет собой ТГФ или МеТГФ.
15. Способ по п. 13, где основание, используемое на стадии f), представляет собой гидрид натрия или трет-бутилат натрия, и где растворитель, используемый на стадии f), представляет собой ТГФ или МеТГФ.
16. Способ по п. 13, где кислота, используемая на стадии g), представляет собой лимонную кислоту, и где растворитель, используемый на стадии g), представляет собой воду.
17. Способ по п. 13, где на стадии h) растворитель заменяют смесью воды с метанолом, воды с этанолом или воды с изопропанолом.
18. Сжатый способ по п. 1, где соединение формулы (I) получают сжатым способом в ходе реакции соединения формулы (II) с соединением формулы (III) до соединения формулы (IV), затем сразу превращают соединение формулы (IV) без его выделения в соединение формулы (I).
19. Сжатый способ по п. 18, включающий следующие реакционные стадии, согласно которым:
r) растворяют соединение формулы (II) вместе с соединением формулы (III) в растворителе; затем
s) добавляют этот раствор к суспензии основания в растворителе и проводят реакцию; затем
t) гасят реакцию; затем
u) заменяют растворитель спиртом/водой; затем
v) обрабатывают основанием в растворителе; затем
w) промывают водную реакционную смесь растворителем, чтобы удалить примеси; затем
x) подкисляют водную фазу кислотой; затем
y) экстрагируют соединение формулы (I) растворителем; затем
z) проводят кристаллизацию из растворителя, получая соединения формулы (I).
20. Сжатый способ по п. 18, где суспензия основания, используемая на стадии s), представляет собой суспензию гидрида натрия в ТГФ или МеТГФ.
21. Сжатый способ по п. 18, где реакцию гасят водой на стадии t).
22. Сжатый способ по п. 18, где заменяют растворитель на стадии u) смесью воды с метанолом, воды с этанолом или воды с изопропанолом.
23. Сжатый способ по п. 18, где основание, используемое на стадии v), представляет собой гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития, и где растворитель, используемый на стадии v), представляет собой смесь воды с метанолом, воды с этанолом или воды с изопропанолом.
24. Сжатый способ по п. 18, где растворитель, используемый на стадии w), представляет собой толуол.
25. Сжатый способ по п. 18, где кислота, используемая на стадии x), представляет собой водную соляную кислоту или водную серную кислоту.
26. Сжатый способ по п. 18, где растворитель, используемый на стадии y), представляет собой ТГФ, толуол или смесь ТГФ/толуол.
27. Сжатый способ по п. 18, где растворитель, используемый на стадии z), представляет собой толуол.
28. Способ по п. 1, где соединение формулы (IV) превращают в соединение формулы (I), используя биокаталитический способ.
29. Способ по п. 28, где биокатализатор подвергают взаимодействию с соединениями формулы (IV) в водном буфере.
30. Способ по п. 28, где pH реакционной смеси сохраняют постоянным при выбранном значении, добавляя основание.
31. Способ по п. 28, где pH сохраняют постоянным с основанием, выбранным из водного NaOH или водного KOH.
32. Способ по п. 28, где используемый биокатализатор представляет собой целую клетку микроорганизма.
33. Способ по п. 28, где используемый биокатализатор представляет собой штамм микроорганизма Fusarium poae [ATCC 24668].
34. Способ по п. 28, где используемый биокатализатор представляет собой фермент.
35. Способ по п. 28, где используемый биокатализатор представляет собой нитрилазу, выбранную из Nit-103, Nit-104, Nit-107, Nit-108, Nit-121, Nit-122, Nit-124 и Nit-127.
36. Способ по п. 28, где используемый водный буфер выбран из группы: N,N-бис(2-гидроксиэтил)глицин (Bicine), 4-2-гидроксиэтил-1-пиперазинэтансульфоновая кислота (HEPES), 2-(N-морфолино)этансульфоновая кислота (MES), 3-(N-морфолино)пропансульфоновая кислота (MOPS), фосфатно-солевой буферный раствор (PBS), пиперазин-N,N′-бис(2-этансульфоновая кислота) (PIPES), солевой цитрат натрия (SSC), 3-{[трис(гидроксиметил)-метил]-амино}-пропансульфоновая кислота (TAPS), 2-{[трис(гидроксиметил)-метил]-амино}этансульфоновая кислота (TES), N-трис(гидроксиметил)-метилглицин (Tricine) и трис(гидроксиметил)-метиламин (ТРИС), или их смеси.
37. Способ по любому из п.п. 1-36, где соединение формулы (IV) выбрано из группы, состоящей из:
6-[3-(3-Фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-никотинонитрила;
6-[3-(3-Хлор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-никотинонитрила;
6-[3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-никотинонитрила;
6-[3-(4-Хлор-фенил)-изоксазол-4-илметокси]-никотинонитрила и
6-[3-(4-Хлор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-никотинонитрила.
38. Способ по любому из п.п. 1-36, где соединение формулы (IV) представляет собой 6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-никотинонитрил.
39. Способ по любому из п.п. 1-36, где соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из:
6-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-илметокси)-никотиновой кислоты;
6-[3-(3-Фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-никотиновой кислоты;
6-[3-(3-Хлор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-никотиновой кислоты;
6-[3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-никотиновой кислоты;
6-[3-(4-Хлор-фенил)-изоксазол-4-илметокси]-никотиновой кислоты и
6-[3-(4-Хлор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-никотиновой кислоты; и их солей.
40. Способ по любому из п.п. 1-36, где соединение формулы (I) представляет собой 6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-никотиновую кислоту или ее соли.
41. Способ по любому из п.п. 1-36, согласно которому дополнительно проводят реакцию соединения формулы (I) или его солей с соединением формулы (V) или его солями,
8
9
где R и R независимо выбраны из группы: водород, алкил, галоалкил, гидроксиалкил, циклоалкил, цикпоалкилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил и гетероарилалкил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил возможно замещены одним или более чем одним галогеном, CN, алкилом, алкокси, галоалкилом, гидроксиалкилом, гидрокси или оксо;
8
9
или R и R вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил или гетероарил, где гетероциклоалкил и гетероарил возможно замещены одним или более чем одним галогеном, CN, алкилом, алкокси, галоалкилом, гидроксиалкилом, гидрокси или оксо;
8
9
при условии, что оба R и R не представляют собой водород;
с получением соединения формулы (VI) или его фармацевтически приемлемых солей
42. Способ по п. 41, согласно которому:
i) проводят реакцию соединения формулы (I) или его солей в растворителе, таком как ДМФА, в присутствии TBTU и ДИПЭА вместе с соединением формулы (V) в растворителе, таком как метанол, с получением соединения формулы (VI); или
ii) проводят реакцию соединения формулы (I) или его солей в растворителе, таком как ТГФ, в присутствии НОВТ, ДИПЭА и EDAC вместе с соединением формулы (V) с получением соединения формулы (VI); или
iii) проводят реакцию соединения формулы (I) или его солей в растворителе, таком как ДМФА или ТГФ, в присутствии CDI вместе с соединением формулы (V) в растворителе с получением соединения формулы (VI); или
3
iv) проводят реакцию соединения формулы (I) или его солей или эфиров в растворителе, таком как толуол, в присутствии MeAl вместе с соединением формулы (V) в растворителе, таком как диоксан, с получением соединения формулы (VI); или
v) проводят реакцию соединения формулы (I) или его солей или эфиров в растворителе, таком как толуол, в присутствии TBD вместе с соединением формулы (V) с получением соединения формулы (VI); или
vi) проводят реакцию соединения формулы (I) или его солей в растворителе, таком как ТГФ, в присутствии CDI, в присутствии или отсутствии ДМАП, и основания, такого как триэтиламин (ТЭА), вместе с соединением формулы (V) с получением соединения формулы (VI).
43. Способ по п. 41, где соединение формулы (V) используют в виде соли, в особенности в виде гидрохлорида, которую превращают в свободное основание соединения формулы (V) в ходе реакции с трет-бутилатом лития (LiOtBu) в растворителе перед реакцией с соединением формулы (I).
8
44. Способ по п. 41, где R представляет собой изопропил, трифторэтил, гидроксипропил, циклопропил, циклопропилметил, тетрагидропиранил, изоксазолилметил, замещенный изопропилом, фенил, замещенный фтором, пиразолил, замещенный метилом, или пиридинилметил.
9
45. Способ по п. 41, где R представляет собой водород или метил.
8
9
46. Способ по п. 41, где R и R вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют тиазолидинил, пиперидинил, замещенный гидрокси, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил или 5,6-дигидро-8H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил.
8
9
47. Способ по п. 41, где R и R вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют морфолинил или 1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил.
48. Способ по п. 41, где соединение формулы (V) представляет собой тиоморфолин-1,1-диоксид или тиоморфолин-1,1-диоксида HCl.
49. Способ по п. 41, где соединение формулы (VI) выбрано из группы, состоящей из:
N-Метил-6-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-илметокси)-N-(тетрагидро-пиран-4-ил)-никотинамида;
N-(4-Фтор-фенил)-6-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-илметокси)-никотинамида;
6-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-илметокси)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-никотинамида;
N-(3-Изопропил-изоксазол-5-илметил)-6-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-илметокси)-никотинамида;
6-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-илметокси)-N-пиридин-2-илметил-никотинамида;
[6-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-илметокси)-пиридин-3-ил]-тиазолидин-3-ил-метанона;
(4-Гидрокси-пиперидин-1-ил)-[6-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-илметокси)-пиридин-3-ил]-метанона;
(5,6-Дигидро-8H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил)-[6-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-илметокси)-пиридин-3-ил]-метанона;
6-[3-(3-Фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-N-(2,2,2-трифтор-этил)-никотинамида;
{6-[3-(3-Фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-тиоморфолин-4-ил-метанона;
N-Циклопропил-6-[3-(3-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-никотинамида;
6
{6-[3-(3-Хлор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-(1,1-диоксо-1λ-тиоморфолин-4-ил)-метанона;
6-[3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-N-(тетрагидро-пиран-4-ил)-никотинамида;
6
(1,1-диоксо-1λ-тиоморфолин-4-ил)-{6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-метанона;
6-[3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-N-изопропил-никотинамида;
N-Циклопропилметил-6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-никотинамида;
{6-[3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-морфолин-4-ил-метанона;
6-[3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-N-(2,2,2-трифтор-этил)-никотинамида;
6-[3-(4-Хлор-фенил)-изоксазол-4-илметокси]-N-изопропил-никотинамида;
6-[3-(4-Хлор-фенил)-изоксазол-4-илметокси]-N-(3-гидрокси-пропил)-никотинамида;
6-[3-(4-Хлор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-N-циклопропилметил-никотинамида
и 6-[3-(4-Хлор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-никотинамида; и их фармацевтически приемлемых солей.
50. Способ по п. 41, где соединение формулы (VI) выбрано из группы, состоящей из:
6-[3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-N-(тетрагидро-пиран-4-ил)-никотинамида;
6
(1,1-диоксо-1λ-тиоморфолин-4-ил)-{6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-метанона;
6-[3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-N-изопропил-никотинамида;
N-Цикпопропилметил-6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-никотинамида;
{6-[3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-морфолин-4-ил-метанона и
6-[3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-N-(2,2,2-трифтор-этил)-никотинамида; и их фармацевтически приемлемых солей.
6
51. Способ по п. 41, где соединение формулы (VI) представляет собой (1,1-диоксо-1λ-тиоморфолин-4-ил)-{6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-метанон или его фармацевтически приемлемые соли.
52. Способ получения соединения формулы (VI) по п. 41, согласно которому проводят реакцию соединения формулы (II) с соединением формулы (III) с получением соединения формулы (IV),
затем проводят реакцию соединения формулы (IV) с получением соединения формулы (I),
затем проводят реакцию соединения формулы (I) с соединением формулы (V) с получением соединения формулы (VI);
где соединение формулы (II) представляет собой 3-(4-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметанол,
где соединение формулы (III) представляет собой 6-хлорникотинонитрил,
где соединение формулы (IV) представляет собой 6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-никотинонитрил,
где соединение формулы (I) представляет собой 6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-никотиновую кислоту или ее соли;
где соединение формулы (V) представляет собой тиоморфолин-1,1-диоксид или его соли;
6
где соединение формулы (VI) представляет собой (1,1-диоксо-1λ-тиоморфолин-4-ил)-{6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-метанон или его фармацевтически приемлемые соли.