ЦИНКОВЫЙ КОМПЛЕКС АССИМЕТРИЧНОЙ ЭТИЛЕНДИАМИН-N, N-ДИПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ ДИХЛОРИД И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
ZINC COMPLEX OF ASYMMETRIC ETHYLENEDIAMINE-N,N-DIPROPYONIC ACID DICHLORIDE AND METHOD OF ITS OBTAINING

Изобретение относится к химии комплексов металлов с алкилендиаминополикарбоновыми кислотами, так называемых комплексонатов и, непосредственно, касается получения цинкового комплекса асимметричной этилендиамин-N,N-дипропионовой кислоты дихлорида, который может быть использован в медицине, химии и других областях, а также в качестве исходного соединения для синтеза полидентатных лигандов.
Известен ряд цинковых комплексонатов карбоксилсодержащих и фосфорсодержащих комплексонов, применяемых в качестве источников цинка в хелатной форме, в частности цинковые комплексы этилендиамин-N,N,N',N'-тетрауксусной и диэтилентриамин-N,N,N',N",N"-пентауксусной кислот, а также оксиэтилидендифосфоновой кислоты (Сергиенко B.C., Александров Г.Г., Афонин Е.Г.// Корд. хим., 1997, Т.25, №2, С.133; Сергиенко B.C., Афонин Е.Г., Александров Г.Г.// ЖНХ, 1998, Т.43, С.1002; RU 2391348, C07C 227/04, 09.12.2008).
16
36
4
2
12
При изучении достигнутого уровня техники выявлено описание биядерного никелевого комплекса асимметричной этилендиамин-N,N-дипропионовой кислоты формулы CHNNiO (M. Badea, R. Olar, D. Marinescu//Inorganic Chemistry Communications, 2009, vol. 12, P. 555-557).
3
2
Согласно приведенному информационному источнику указанное соединение получают в две стадии. На первом этапе взаимодействием водного раствора основного углекислого никеля (NiСО·2Ni(ОН)) с акриловой кислотой получают акрилат никеля, затем к образовавшемуся акрилату никеля добавляют этилендиамин в количестве, соответствующем мольному соотношению этилендиамина к акриловой кислоте, равному 1:4. Реакционную массу выдерживают на воздухе при комнатной температуре в течение двух недель, затем добавляют диметилсульфоксид и дополнительно выдерживают еще в течение двух недель, выпавший кристалл вышеуказанного биядерного никелевого комплекса асимметричной этилендиамин-N,N-дипропионовой кислоты охарактеризован данными рентгеноструктурного и элементного анализа, ИК-спектроскопии, спектров диффузного отражения.
99m
99m
Описан скрининг Те комплексных соединений с целью выявления радиофармпрепарата, пригодного для визуализации злокачественных поражений тканей и органов. В числе прочих исследованных комплексонатов имеется упоминание о Те комплексе асимметричной этилендиамин-N,N-дипропионовой кислоты - указывается на отсутствие у данного комплексоната свойств радиофармпрепарата (Y. Karube, Т. Maeda, Т. Imoto, М. Ohya// Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1982, vol. 30, №7, P. 2529-2533).
Другие комплексы асимметричной этилендиамин-N,N-дипропионовой кислоты не известны. Сведения, касающиеся описания цинкового комплекса асимметричной этилендиамин-N,N-дипропионовой кислоты дихлорида, в литературе отсутствуют.
Для расширения источников цинка в хелатной форме, применяемых в различных областях науки, медицины, фармацевтики, сельского хозяйства и других, предлагается новое соединение - цинковый комплекс асимметричной этилендиамин-N,N-дипропионовой кислоты дихлорид, имеющий формулу:
и способ его получения.
Предлагаемый способ получения нового соединения - цинкового комплекса асимметричной этилендиамин-N,N-дипропионовой кислоты дихлорида осуществляют добавлением при перемешивании к водному раствору хлористого цинка эквимолярного по отношению к хлористому цинку количества этилендиамина, после чего реакционную массу охлаждают до температуры 40-45°С, разбавляют водой в объеме, равном объему добавляемой акриловой кислоты, затем добавляют акриловую кислоту в 6-10%-ном избытке от стехиометрического количества по отношению к этилендиамину, нагревают реакционную массу до температуры 55-60°С и выдерживают при перемешивании при этой температуре до выделения целевого продукта. Реакционную массу после охлаждения до температуры 40-45°С разбавляют водой в объеме, равном объему добавляемой акриловой кислоты. Целевой продукт выделяют фильтрацией и промывают на фильтре дистиллированной водой, затем метанолом и сушат.
Основными признаками способа получения рассматриваемого соединения являются: определенная последовательность стадий процесса, мольные соотношения исходных веществ, температурные условия проведения синтеза на разных стадиях процесса.
2
2
8
2
2
Предлагаемый способ содержит несколько этапов. Сначала к водному раствору хлористого цинка добавляют при перемешивании эквимолярное количество этилендиамина (при мольном соотношении 1:1). При этом температура реакционной смеси самопроизвольно поднимается до 85-90°С в результате экзотермической реакции комплексообразования хлорида цинка (ZnCl) с этилендиамином. На первой стадии процесса получают цинковый комплекс этилендиамина, в котором Zn(II) координирован двумя атомами азота двух аминогрупп этилендиамина и имеет состав CHNClZn:
По окончании подъема температуры реакционную массу охлаждают до температуры 40-45°С во избежание полимеризации при более высокой температуре вводимой в реакцию акриловой кислоты.
До введения акриловой кислоты в полученный концентрированный раствор Zn(II) комплекса этилендиамина реакционную массу разбавляют водой. В случае выделения целевого продукта фильтрацией разбавляют, предпочтительно, объемом воды, равным объему добавляемой акриловой кислоты. В противном случае (без разбавления водой) реакционная масса загустевает, что значительно затрудняет выделение образующегося в ходе синтеза целевого продукта.
Акриловую кислоту добавляют в 6-10%-ом избытке от стехиометрического количества по отношению к этилендиамину, что компенсирует возможную ее полимеризацию, при этом выход целевого продукта составляет 58%. Выход целевого продукта уменьшается и составляет 52% при выполнении всех остальных условий осуществления процесса, но при использовании стехиометрических количеств этилендиамина и акриловой кислоты.
Взаимодействие цинкового комплекса этилендиамина с акриловой кислотой осуществляют в экспериментально установленных температурных режимах, обеспечивающих максимальный выход конечного продукта, а именно при температуре 55-60°С. Целевой продукт может быть выделен известными методами, но предпочтительно наиболее технологичными для данного способа - методом фильтрации. Для повышения степени чистоты выделенный продукт промывают на фильтре дистиллированной водой, метанолом и сушат.
1
13
13
13
13
Образование нового вещества - цинкового комплекса асимметричной этилендиамин-НЧМ-дипропионовой кислоты дихлорида подтверждено результатами рентгеноструктурного и элементного анализа, данными масс-спектрометрии, ИК- и Н-, С ЯМР-спектроскопии. В масс-спектре (рис.1) наблюдается пик, принадлежащий молекулярному иону 204,961, что соответствует молекулярной массе этилендиаминдипропионовой кислоты. Результаты рентгеноструктурного анализа и данные С-ЯМР спектроскопии достоверно подтверждают получение предлагаемым способом цинкового комплекса асимметричной этилендиамин-N,N-дипропионовой кислоты. Присутствие в С-ЯМР спектре исследуемого соединения (рис.2) пяти сигналов от пяти неэквивалентных атомов углерода указывает на асимметричный характер структуры молекулы, что соответствует структуре этилендиамин-N,N-дипропионовой кислоты (ас. ЭДДП). Следует отметить, что если бы молекула имела симметричную структуру, характерную для этилендиамин-N,N-дипропионовой кислоты (сим. ЭДДП), то количество неэквивалентных атомов углерода равнялось четырем и в С-ЯМР спектре сим. ЭДДП наблюдалось бы четыре сигнала. Неоспоримым доказательством получения цинкового комплекса асимметричной этилендиамин-N,N-дипропионовой кислоты дихлорида стали результаты рентгеноструктурного анализа выращенного монокристалла полученного описываемым способом соединения.
-1
-1
Данные Н-ЯМР спектра (рис.3), а именно наличие сигнала протонов метиленовой группы этилендиаминного фрагмента в виде синглета, демонстрируют присутствие плоскости симметрии в структуре лиганда, входящего в состав комплекса. В ИК-спектре комплекса (рис. 4) присутствуют полосы поглощения, соответствующие ионизированной карбоксильной группе (1607 см) и аминогруппе (3151 см).
8
16
2
4
2
Полученное соединение имеет т.пл. 218°С (с разложением). На основании данных элементного анализа и комплексонометрического титрования найдено, %: С 28.30, 27,63; Н 4.53, 4,76; N 8.21, 8,08; Zn 18.95, 19.08; Cl 20.96, 21.10. CHNOClZn. Вычислено, %: С 28.22; Н 4.74; N 8.23; 0 18.79; Zn 19.20; C1 20.82. Изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами и рисунками.
Пример 1
3
3
3
3
8
16
2
4
2
45,0 г (0,33 моль) хлористого цинка растворяют при перемешивании при комнатной температуре в 22 см воды и к полученному раствору прибавляют 19,8 г (22,2 см) (0,33 моль) этилендиамина. При этом температура реакционной массы поднимается до 85-90°С за счет экзотермической реакции. По окончании подъема температуры полученную суспензию при перемешивании охлаждают до температуры 40°С, разбавляют водой в объеме 48 см, добавляют 50,4 г (48,0 см) (0,70 моль) акриловой кислоты, что соответствует 6%-ому избытку по отношению к этилендиамину. Полученную реакционную массу в виде раствора нагревают до температуры 60°С и выдерживают при этой температуре в течение 2,0 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре дистиллированной водой и метанолом, сушат. Получают 65,0 г цинкового комплекса асимметричной этилендиамин-N,N-дипропионовой кислоты дихлорида с выходом 57%, т.пл. 218°С (с разложением). Найдено, %: С 28.30, 27,63; Н 4.53, 4,76; N 8.21, 8,08; Zn 18.95, 19.08; C120.96, 21.10. CHNOClZn. Вычислено, %: С 28.22; Н 4.74; N 8.23; 0 18.79; Zn 19.20; Cl 20.82.
Пример 2
3
3
3
3
45,0 г (0,33 моль) хлористого цинка растворяют при перемешивании при комнатной температуре в 22 см воды и к полученному раствору прибавляют 19,8 г (22,2 см) (0,33 моль) этилендиамина. При этом температура реакционной массы за счет экзотермической реакции поднимается до 85-90°С. По окончании подъема температуры полученную суспензию при перемешивании охлаждают до температуры 45°С, разбавляют водой в объеме 50 см и добавляют 52,3 г (49,8 см) (0,73 моль) акриловой кислоты, что соответствует 10%-ому избытку по отношению к этилендиамину.
Полученную реакционную массу в виде раствора нагревают до температуры 60°С и выдерживают при этой температуре в течение 2,0 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре дистиллированной водой и метанолом, сушат. Получают 65,0 г цинкового комплекса асимметричной этилендиамин-N,N-дипропионовой кислоты дихлорида с выходом 58%, т.пл. 218°С (с разложением).
Пример 3
3
3
45,0 г (0,33 моль) хлористого цинка растворяют при перемешивании при комнатной температуре в 22 см воды и к полученному раствору прибавляют 19,8 г (22,2 см) (0,33 моль) этилендиамина и при этом реакционная масса разогревается до температуры 85-90°С.
3
3
По окончании подъема температуры полученную суспензию при перемешивании охлаждают до температуры 45°С, разбавляют водой в объеме 45 см, добавляют 47,5 г (45,2 см) (0,66 моль) акриловой кислоты, что соответствует эквимолярному количеству по отношению к этилендиамину. Полученный реакционный раствор нагревают до температуры 55°С и выдерживают при этой температуре в течение 2,5 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре дистиллированной водой и метанолом, сушат. Получают 59,4 г цинкового комплекса асимметричной этилендиамин-N,N-дипропионовой кислоты дихлорида с выходом 52%, т.пл. 218°С (с разложением).
Цинковый комплекс асимметричной этилендиамин-N,N-дипропионовой кислоты дихлорид, получаемый предлагаемым способом, может быть применен для решения проблем, связанных с необходимостью введения цинка в хелатной форме взамен его минеральных солей, а также служить исходным продуктом для синтеза других химических соединений, в частности полидентатных лигандов.
2+
Цинковый комплекс асимметричной этилендиамин-N,N-дипропионовой кислоты дихлорид, получаемый предлагаемым способом, может быть применен для решения проблем, связанных с необходимостью введения Zn в хелатной форме взамен его минеральных солей, а также служить исходным продуктом для синтеза других химических соединений ряда полидентатных лигандов, в частности асимметричной этилендиамин-N,N-дипропионовой кислоты.
Результаты предварительного изучения биологической активности цинкового комплекса асимметричной этилендиамин-N,N-дипропионовой кислоты дихлорида в оральном глюкозотолерантном тесте (ОГТТ) на крысах Wister в Научно-образовательном центре прикладных химических и биологических исследований при Пермском национальном политехническом университете показали проявление комплексом гипогликемического действия.