ПЕРЕКРЕСТНО-РЕАКТИВНЫЕ АНТИТЕЛА АНТИ-IL-17A/IL-17F И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Выделенное полностью человеческое моноклональное антитело, которое связывается с гомодимером IL-17A, гомодимером IL-17F и гетеродимерным комплексом IL-17A/IL-17F, при этом указанное антитело проявляет (i) аффинность связывания по меньшей мере 100 пМ или менее против гомодимера IL-17A, (ii) аффинность связывания по меньшей мере 300 пМ или менее против гомодимера IL-17F, (iii) аффинность связывания по меньшей мере 400 пМ или менее против гетеродимерного комплекса IL-17A/IL-17F, (iv) способность к нейтрализации по меньшей мере 13 нМ или менее против гомодимера IL-17A, (v) способность к нейтрализации по меньшей мере 120 нМ или менее против гомодимера IL-17F, и (vi) способность к нейтрализации по меньшей мере 31 нМ или менее против гетеродимерного комплекса IL-17A/IL-17F.
2. Антитело по п. 1, где антитело проявляет (i) аффинность связывания по меньшей мере 40 пМ или менее против гомодимера IL-17A, (ii) аффинность связывания по меньшей мере 10 пМ или менее против гомодимера IL-17F, и (iii) аффинность связывания по меньшей мере 50 пМ или менее против гетеродимера IL-17A/IL-17F.
3. Антитело по п. 1, где антитело проявляет (i) аффинность связывания по меньшей мере 15 пМ или менее против гомодимера IL-17A, (ii) аффинность связывания по меньшей мере 10 пМ или менее против гомодимера IL-17F, и (iii) аффинность связывания по меньшей мере 30 пМ или менее против гетеродимера IL-17A/IL-17F.
4. Антитело по п. 1, где антитело проявляет (iv) способность к нейтрализации по меньшей мере 13 нМ или менее против гомодимера IL-17A, (v) способность к нейтрализации по меньшей мере 1,9 нМ или менее против гомодимера IL-17F, и (vi) способность к нейтрализации по меньшей мере 11 нМ или менее в против гетеродимерного комплекса IL-17A/IL-17F.
5. Антитело по п. 1, где антитело проявляет (iv) способность к нейтрализации по меньшей мере 1,6 нМ или менее против гомодимера IL-17A, (v) способность к нейтрализации по меньшей мере 1,7 нМ или менее против гомодимера IL-17F, и (vi) способность к нейтрализации по меньшей мере 1,1 нМ или менее против гетеродимерного комплекса IL-17A/IL-17F.
6. Антитело по п. 1, где антитело проявляет (iv) способность к нейтрализации по меньшей мере 0,2 нМ или менее против гомодимера IL-17A, (v) способность к нейтрализации по меньшей мере 1,2 нМ или менее против гомодимера IL-17F, и (vi) способность к нейтрализации по меньшей мере 0,2 нМ или менее против гетеродимерного комплекса IL-17A/IL-17F.
7. Антитело по п. 1, где антителом является 15E6 и содержит VH CDR1 последовательность, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:85, VH CDR2 последовательность, содержащую аминокислотую последовательность SEQ ID NO:86, VH CDR3 последовательность, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:87, VL CDR1 последовательность, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:110, VL CDR2 последовательность, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:97, и VL CDR3 последовательность, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:111.
8. Антитело по п. 1, где антителом является 15E6FK и содержит VH CDR1 последовательность, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:85, VH CDR2 последовательность, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:94, VH CDR3 последовательность, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:95, VL CDR1 последовательность, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:110, VL CDR2 последовательность, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:97, и VL CDR3 последовательность, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:111.
9. Антитело по п. 1, где антитело связывается с тем же эпитопом, что и антитело 15E6.
10. Антитело по п. 1, где антитело связывается с тем же эпитопом, что и антитело 15E6FK.
11. Антитело по п. 1, где антитело связывается с IL-17A, IL-17F и гетеродимерным комплексом IL-17A/IL-17F и препятствует связыванию одного или более из IL-17F, IL-17A или гетеродимерного комплекса IL-17A/IL-17F с их рецептором.
12. Выделенное полностью человеческое моноклональное антитело или его фрагмент, где указанное антитело содержит:
H
(a) V CDR1 область, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:57, 60, 66, 69, 76, 79, 82 или 85;
H
(b) V CDR2 область, содержащую аминокислотные последовательность SEQ ID NO:58, 61, 63, 65, 67, 70, 72, 74, 77, 80, 83, 86, 93 или 94;
H
(c) V CDR3 область, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:59, 62, 64, 68, 71, 73, 75, 78, 81, 84, 87 или 95;
L
(d) V CDR1 область, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:96, 101, 104, 107 или 110;
L
(e) V CDR2 область, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:97, 102, 105 или 108; и
L
(f) V CDR3 область, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:98, 99, 100, 103, 106, 109 или 111,
при этом указанное антитело связывается с IL-17F и IL-17A.
13. Антитело по п. 12, где указанное антитело также связывается с гетеродимерным комплексом IL-17A/IL-17F.
14. Антитело по п. 12, где указанное антитело представляет собой изотип IgG.
15. Антитело по п. 12, где указанное антитело представляет собой изотип IgGl.
16. Антитело по п. 12, где указанное антитело содержит вариабельную последовательность тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбираемую из SEQ ID NO:2, 6, 8, 10, 14, 18, 20, 24, 28, 32, 34, 38, 52 и 54.
17. Антитело по п. 12, где указанное антитело дополнительно содержит вариабельную последовательность легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбираемую из SEQ ID NO:4, 12, 16, 22, 26, 30, 36, 40 и 56.
18. Выделенное полностью человеческое моноклональное антитело, которое содержит вариабельную последовательность тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2, 6, 8, 10, 14, 18, 20, 24, 28, 32, 38, 52 или 54, и вариабельную последовательность легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4, 12, 16, 22, 26, 30, 36, 40 или 56, при этом указанное антитело связывается с IL-17F и IL-17A.
19. Антитело по п. 18, где указанное антитело представляет собой изотип IgG.
20. Антитело по п. 18, где указанное антитело представляет собой изотип IgG1.
21. Выделенное полностью человеческое моноклональное антитело или его фрагмент, где указанное антитело содержит:
H
(a) V CDR1 область, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:85 или 90;
H
(b) V CDR2 область, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:88 или 91;
H
(c) V CDR3 область, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:89 или 92;
L
(d) V CDR1 область, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:101 или 107;
L
(e) V CDR2 область, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:102 или 108; и
L
(f) V CDR3 область, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:112 или 113,
при этом указанное антитело связывается с IL-17F.
22. Антитело по п. 21, где указанное антитело не связывается с IL-17A или с гомодимером IL-17А.
23. Антитело по п. 21, где указанное антитело представляет собой изотип IgG.
24. Антитело по п. 21, где указанное антитело содержит вариабельную последовательность тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбираемую из SEQ ID NO:44 и 48.
25. Антитело по п. 21, где указанное антитело дополнительно содержит вариабельную последовательность легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:46 и 50.
26. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело по любому из пп. 1-25 и носитель.
27. Способ облегчения проявлений клинического симптома, связанного с ревматоидным артритом, болезнью Крона, псориазом, рассеянным склерозом, хронической обструктивной болезнью легких или астмой у субъекта, где способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту антагониста гетеродимерного комплекса IL-17A/IL-17F в количестве, достаточном для облегчения проявлений клинического симптома, связанного с ревматоидным артритом, болезнью Крона, псориазом, рассеянным склерозом, хронической обструктивной болезнью легких или астмой.
28. Способ по п. 27, в котором указанным субъектом является человек.
29. Способ по п. 27, в котором указанный антагонист представляет собой моноклональное антитело или его фрагмент.
30. Способ по п. 29, в котором указанное моноклональное антитело представляет собой антитело согласно любому из пп. 1-20 или его фрагмент.
31. Способ облегчения симптома аутоиммунного заболевания, воспалительного нарушения или нарушения клеточной пролиферации, при этом способ включает введение антитела по любому из пп. 1-25 нуждающемуся в этом субъекту в количестве, достаточном для облегчения симптома аутоиммунного заболевания, воспалительного нарушения или нарушения клеточной пролиферации у субъекта.
32. Способ по п. 31, в котором указанным субъектом является человек.