Изменения некоторых показателей иммунного статуса и уровня кортизола при рецидивирующем обструктивном бронхите у детей. Иммунокоррекция полиоксидонием

Медицинская Иммунология 2003, Т. 5, № 5-6, стр 555-562 ©2003, СПбРОРААКИ

Оригинальные статьи

ИЗМЕНЕНИЯ НЕКОТОРЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУННОГО СТАТУСА И УРОВНЯ КОРТИЗОЛА ПРИ РЕЦИДИВИРУЮЩЕМ ОБСТРУКГИВНОМ БРОНХИТЕ У ДЕТЕЙ. ИММУНОКОРРЕКЦИЯ ПОЛИОКСИДОНИЕМ

Ширшев С.В., Лопатина В.А.

Институт экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН, Пермь, Россия

Резюме. Дана характеристика показателей иммунной системы и уровня кортизола у детей в возрасте от 3 до 6 лет, страдающих рецидивирующим обструктивным бронхитом на фоне острой респираторной вирусной инфекции. Оценка показателей проводилась как до терапии, так и после стандартной терапии и терапии, дополнительно включающей иммунокорректор - полиоксидоний. Установлено, что при рецидивирующем обструктивном бронхите снижается уровень CD3+; С08+Т-лимфоцитов, угнетается фагоцитарная активность нейтрофилов на фоне повышения концентрации общего IgE. Одновременно отмечается достоверное снижение уровня кортизола. Иммунокоррекция данного состояния полиоксидонием дает положительный клинический эффект за счет повышения уровня СБ16+-лимфоцитов, активности фагоцитов и снижения уровня общего IgE. Корреляционная связь между показателями иммунной системы и кортизолом доказывает его участие в регуляции активности иммунокомпетентных клеток при рецидивирующем обструктивном бронхите. Использование в терапии полиоксидония приводит к модуляции уровня кортизола через регулирующее действие моноцитов на кору надпочечников.

Ключевые слова: кортизол, иммунная система, полиоксидоний, дети.

Shirshev S.V., Lopatina V.A.

CHANGES IN THE PARAMETERS OF IMMUNE STATUS AND CORTISOL LEVEL IN CHILDREN WITH RECURRENT OBSTRUCTIVE BRONCHITIS.

IMMUNE CORRECTION WITH POLYOXIDONIUM

Abstract. We have studied the immune system parameters, and the cortisol level in children aged 3-6 suffering from recurrent obstructive bronchitis with acute respiratory viral infection. The parameter evaluation has been made prior to therapy, after basic therapy, and after therapy supplemented with the immune corrector - Polyoxi-donium. It was determined that recurrent obstructive bronchitis manifested by the decline in the level of CD3+; CD8+ T-lymphocytes, and inhibition of phagocytic activity of neutrophils, as well as the increase in total IgE level. The synchronous significant decline in cortisol level was observed. The immune correction of this state with Poly-oxidonium showed positive clinical effect due to the increase in CD16+ - lymphocytes content, phagocyte activity, and decline in total IgE level. The correlation between the parameters of the immune system and cortisol level confirmed the fact of the involvement of cortisol into the regulation of the immunocompetent cell activity in recurrent obstructive bronchitis. Addition of Polyoxidonium to the therapy resulted in modulation of cortisol level via the regulatory action of monocytes upon the adrenal core.

Адрес для переписки: ВвбДбНИб

614081, Пермь, ул. Голева, д.13, В последние годы отмечается рост заболеваний,

Институт экологии и генетики микроорганизмов которые сопровождаются бронхообструктивным

УрО РАН, ЛЭГМ. синдромом (БОС), за 5 лет их доля среди патологии

Тел: (3422) 44-71-31. дыхательных путей у детей возросла в 1,6 раза [9],

Факс: (3422) 44-67-11. увеличилась частота госпитализаций [17]. Группа

E-mail: conf@ecologu.psu.ru детей с БОС состоит из больных с атопией и боль-

ных инфекционно-воспалительными заболеваниями. Проблема дифференциальной диагностики с бронхиальной астмой у детей, особенно раннего возраста, остается достаточно сложной [5]. Основой для этого являются анатомо-физиологические особенности дыхательных путей ребенка и вегетативной регуляции, незрелость слизистых барьеров респираторного тракта. Рецидивирующий воспалительный процесс в своей основе имеет иммунопатологические реакции с дезинтеграцией гипофизарно-надпо-чечниковой системы. На фоне частых обострений возникает недостаточность коры надпочечников, которая является одним из факторов, участвующих в формировании обструкции бронхов [10]. В связи с этим, представляется важным изучение взаимосвязи иммунной системы и уровня кортизола при рецидивирующем обструктивном бронхите (РОБ) у детей и его иммунокоррекции, так как использование только стандартной терапии не дает стабильной ремиссии заболевания. В качестве иммунокорректора был выбран полиоксидоний (ПО), обладающий как иммуномодулирующей активностью, так и мембраностабилизирующими, дезинтоксикационными и антиоксидантными свойствами [6].

Целью настоящего исследования явилось изучение основных показателей иммунного статуса и уровня кортизола у детей, страдающих РОБ, а также оценка эффективности терапии данного состояния полиоксидонием.

Материалы и методы

В работе представлены данные обследования 63 детей в возрасте от 3 до 6 лет. Под наблюдением находилось 54 ребенка с РОБ на фоне острой респираторной вирусной инфекции, которые проходили стационарное лечение в Детской городской инфекционной клинической больнице №3 г. Перми и амбулаторное

- на кафедре детских болезней, детских инфекций и педиатрии ФУВ Пермской государственной медицинской академии. Диагноз ставился на основании жалоб, объективного осмотра, лабораторных и рентгенологических методов исследования, согласно классификации клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей [4]. На момент обследования у этих детей не было достаточно оснований для постановки диагноза бронхиальной астмы. Контрольную группу составили 9 «условно здоровых» детей аналогичной возрастной группы (обследование данной категории детей проводили по желанию родителей).

Иммунокоррекция проводилась ПО (синтетический полиэлектролит, разработанный в Институте иммунологии, Москва) 31 ребенку в комплексе со стандартной терапией. ПО вводили внутримышечно в дозе 0,1 мг/кг в сутки с интервалом в 2-3 дня, общим курсом 5 инъекций [11]. Лечение назначалось в период обострения заболевания. Контролем иммуно-

модулирующего действия ПО явилась группа детей, страдающих РОБ, получивших только стандартное лечение (18 человек). Данная терапия использовалась с учетом возраста больного, веса, а также тяжести заболевания и физикальных данных со стороны легких.

Основные показатели иммунной системы изучали до терапии (исходный фон) и после ее окончания. Для этого определяли общее количество и парциальный состав лейкоцитов периферической крови (ЛПК). Уровень СБЗ+ -, СБ4+ -, С08+ -, С016+, С019+- лимфоцитов оценивали с помощью моноклональных антител (МкАТ) производства «Сорбент», Москва [12]. Подсчет клеток проводили на люминесцентном микроскопе («Люмам И-3, Россия). Количество сывороточных иммуноглобулинов (^) классов С,А,М (г/л) определяли методом радиальной иммунодиффузии по Манчини [18], а уровень общего сывороточного (МЕ/мл) - методом иммуноферментного анализа.

Фагоцитарную активность лейкоцитов оценивали дифференцированно для нейтрофилов, моноцитов и эозинофилов с расчетом показателей: 1) процента фагоцитоза (клетки, захватившие объекты фагоцитоза (%Ф)); 2) абсолютного количества фагоцитирующих клеток; 3) фагоцитарного числа (количество объектов фагоцитоза, которое в среднем приходится на 1 из 100 подсчитанных фагоцитов (ФЧ)); 4) фагоцитарного индекса (количество объектов фагоцитоза, которое приходится на один «истинный» фагоцит (ФИ)). В качестве объектов фагоцитоза использовались формалинизированные эритроциты барана.

Для определения кислородзависимых механизмов бактерицидности применяли спонтанный и зи-мозан-активированный варианты теста с нитросини-ем тетразолием (НСТ-тест), оцениваемые спектрофотометрически [2]. Для анализа активационного статуса макрофагальных клеток рассчитывали индекс стимуляции (отношение спонтанной пробы (Сп) НСТ-теста к стимулированной (Ст)).

Уровень кортизола (нмоль/л) в сыворотке крови определяли методом радиоиммунологического анализа с помощью набора «РИА-КОРТИЗОЛ ПР» (Беларусь) на счетчике «Гамма 12».

Обработку материала выполняли с использованием 1>критерия Стьюдента, критерия Вилкоксона и корреляционного анализа Пирсона. Результаты считали достоверными при /КО,05.

Результаты и обсуждение

При анализе этиологии данного заболевания установлено, что в 95,3% случаев рецидив обструкции был инициирован ОРВИ, который в 74,6% случаев осложнялся бактериальной инфекцией.

При оценке венозного пула лейкоцитов у детей с РОБ выявлена абсолютная эозинофилия (р<0,01), что свидетельствовало, при данном состоянии, о развитии сенсибилизации (рис. 1).

Дифференцированная оценка фагоцитарной активности ЛПК определила статистически значимое снижение уровня фагоцитирующих нейтрофилов (%Ф) и их поглотительной активности (ФИ) на фоне увеличения абсолютного количества фагоцитирую-

щих эозинофилов (табл. 1). В то же время, фагоцитарная функция моноцитов не менялась. Оценка бактерицидной активности ЛПК детей с РОБ в НСТ-те-сте выявила достоверное угнетение кислород-зависи-мых механизмов микробоцидности лейкоцитов

-5

§

леикоциты

сегментоядерные

нейтрофилы

эозинофилы

моноциты

лимфоциты

Рис.1. Изменения абсолютных показателей лейкоформулы венозной крови при РОБ под действием стандартной терапии и терапии, дополнительно включающей полиоксидоний. Примечание: * - результаты достоверно (р < 0,05) отличаются по I- критерию Стьюдента и критерию Вилкоксона: 1 - контрольная группа «условно здоровые» дети; 2 - больные РОБ до терапии (исходный фон); 3 - больные РОБ после терапии; 4 - больные РОБ после терапии с полиоксидонием.

спонтанная проба стимулированная проба

Рис.2. Изменения показателей НСТ-теста при РОБ под действием стандартной терапии и терапии, дополнительно включающей полиоксидоний. Примечание: * - результаты достоверно (р < 0,05) отличаются по ?- критерию Стьюдента и критерию Вилкоксона: 1-контрольная группа «условно здоровые» дети; 2 - больные РОБ до терапии (исходный фон); 3 - больные РОБ после терапии; 4 - больные РОБ после терапии с полиоксидонием.

1200

1000

Рис.З. Изменения уровня кортизола при РОБ под действием стандартной терапии и терапии, дополнительно включающей по-лиоксидоний. Примечание: * - достоверное отличие показателей (р < 0,05).

(рис. 2), а также увеличение индекса стимуляции до

1,04±0,18 (контроль 0,76±0,07, р<0,001), свидетельствующее о фоновой активации клеток при данной патологии.

Фенотипический анализ лимфоцитов показал статистически значимое уменьшение относительного и абсолютного количества CD3+ - лимфоцитов, а также их субпопуляций: CD4+- и CD8+- клеток (табл. 2). При этом происходило уменьшение доли субпопуляции CD8+- лимфоцитов, эффекторов клеточно-опосредованных реакций, регулируемых Т- хелперами 1 типа (Thl) (табл. 2). В то время как, уровень CD16+-и CD19+- клеток в сравнении с исходным фоном практически не изменялся.

Исследование гуморального звена иммунной системы установило повышение уровней IgM (подтверждающий факт инфицирования) и общего IgE, что косвенно свидетельствовало о превалирующем влиянии ТЬ2-клеток у больных с РОБ над Thl функциональным типом [1].

Оценка уровня кортизола у детей с РОБ выявило его статистически значимое снижение (рис. 3). Известно, что противовоспалительное и иммуномодулирующее действие кортизола в его физиологических концентрациях связано с синтезом липокор-тина, который блокирует формирование липоокси

- и циклооксигеназных продуктов метаболизма арахидоновой кислоты [16]. Фосфорилированная форма липокортина способствует интенсивному синтезу IgE - супрессивного фактора и таким образом ингибирует синтез IgE [13]. Патохимическая фаза при РОБ приводит к мощному выбросу LTB , который играет ведущую роль в формировании обструкции бронхов [10]. Не исключено, что изначально низкая концентрация кортизола при данной патологии, по-видимому, недостаточно эффективно регулирует формирование LTB , IgE и других эффекторов, тем самым потенцируя активность Th2 ответа [15,19].

Таким образом, у детей с РОБ в обострении, спровоцированном ОРВИ, низкий уровень кортизола, сопряженный с доминированием гуморального типа иммунного ответа (ТЬ2) и угнетением фагоцитарного звена иммунной системы не обеспечивали адекватную реакцию нейроэндокринной системы на патоген.

Использование стандартной терапии приводило к нормализации уровня эозинофилов (р<0,001), а также к снижению абсолютного количества лимфоцитов и нейтрофилов в сравнении с исходным фоном (рис. 1). В то же время, стандартная терапия усугубляла депрессию показателей нейтрофильного фагоцитоза и снижала функциональную активность моноцитов, приводя к уменьшению уровня фагоцитирующих эозинофилов, увеличивая индекс стимуляции до 1,13±0,24 (р<0,02) (табл. 1). Однако данная терапия не влияла на субпопуляционный состав им-мунокомпетентных клеток, показатели гуморального звена иммунной системы (табл. 2) и уровень кортизола (рис. 3).

Таким образом, после традиционной терапии, несмотря на клиническое улучшение, у детей с РОБ сохранялись явления недостаточности кортизола с одновременным угнетением Т-клеточного звена иммунной системы.

При подключении ПО к стандартной терапии РОБ наблюдалось достоверное увеличение абсолютного количества сегментоядерных нейтрофилов как по отношению к исходному фону, так и по отношению к группе стандартной терапии (рис.1). Относительные показатели венозного пула лейкоцитов достоверно не изменялись. ПО в комплексной терапии приводил к повышению поглотительной активности моноцитов и уровня фагоцитирующих эозинофилов (табл. 1), а также к нормализации метаболической функции лейкоцитов, выравнивая индекс стимуляции НСТ-теста до нормы 0,87±0,22. Кроме того, отмечалось статистически значимое повышение уровня ЫК-клеток (СБ16+), принима-

Табл.1. ИЗМЕНЕНИЯ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО ФАГОЦИТОЗА ПРИ РОБ ПОД ДЕЙСТВИЕМ СТАНДАРТНОЙ ТЕРАПИИ И ТЕРАПИИ, ДОПОЛНИТЕЛЬНО ВКЛЮЧАЮЩЕЙ ПОЛИОКСИДОНИЙ

Контроль Больные Больные Больные после

Показатели «условно до терапии после терапии

здоровые» (исходный фон) стандартной терапии с полиоксидонием

нейтрофильный фагоцитоз

Примечание: * - достоверное отличие показателей группы «условно здоровых» детей от больных РОБ до терапии;  - достоверное отличие показателей группы больных РОБ до терапии от больных после терапии; # - достоверное отличие показателей группы больных РОБ до терапии от больных после терапии с полиоксидонием по критерию Вилкоксона и ?-критерию Стьюдента; п - количество детей.

ющих наряду с CD8+ Т-лимфоцитами участие в клеточно-опосредованном типе иммунного ответа (табл. 2). На фоне терапии ПО наблюдалось достоверное снижение В-клеток (CD19+), уровня общего IgE и статистически достоверное повышение IgA (табл. 3).

Помимо иммунорегулирующего влияния, ПО достоверно повышал уровень кортизола до физиологических концентраций (рис. 3) [8]. Использование

в терапии ПО приводило к появлению достоверной отрицательной связи между уровнем кортизола и фагоцитирующими моноцитами (/=-0,51; р<0,05) и положительной - с их индивидуальной поглотительной способностью (г=0,58; р<0,05). Известно, что IЬ-1 (3, продуцируемый моноцитами, усиливает процессы секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ) и, как следствие, повышает содержание глюкокорти-коидов [14,20]. Не исключено, что и при терапии РОБ,

Табл. 2. ИЗМЕНЕНИЯ СОСТАВА ЛИМФОЦИТОВ КРОВИ ПРИ РОБ ПОД ДЕЙСТВИЕМ ТЕРАПИИ И ТЕРАПИИ, ДОПОЛНИТЕЛЬНО ВКЛЮЧАЮЩЕЙ ПОЛИОКСИДОНИЙ

Показатели Контроль «условно здоровые» группа 1, (п=9) Больные до терапии (исходный фон) группа 2, (п=20) Больные после стандартной терапии фуппа 3, (п=12) Больные после терапии с полиокси-донием группа 4, (п=14) Значение «р»

Р

(%) CD3 + (х109/л) 47,8±3,25 3,11±0,71 37,0±1,55 2,67±0,44 36,3±2,78 2,05±0,25 37,4±1,82 2,13±0,28 р <0,05 р<0,01 р<0,05

(%) CD4 + (х109/л) 39,0±3,03 2,99±0,6 28,13±1,93 1,99±0,35 27,7±3,3 1,39±0,16 29,5±1,94 1,71 ±0,25 р<0,02

(%) CD8 + (х109/л) 16,6±1,57 1,01±0,17 8,3±1,86 0,58±0,17 7,27±2,63 0,3±0,13 8,42±1,45 0,49±0,1 р< 0,05 р<0,01 р<0,0 5

(%) CD16 + (х109/л) 19,5±3,97 1,48±0,45 18,83±2,16 1,4±0,29 24,22±5,41 1,23±0,27 30,0±3,84 1,83±0,36 р <0,02 р< 0,05

CD4 +/CD8 + 2,56±0,4 3,68+0,9 3,1 ±1,2 3,94±0,69 р<0,05

(%) CD19 + (х109/л) 15,6±1,96 1,03±0,29 15,9±2,1 1,04±0,22 16,18±2,82 0,92±0,21 9,45±1,06 0,52±0,06 р<0,002 р< 0,02 р< 0,05 р< 0,05 р< 0,05 р< 0,05

<х>

Oj

St

К

Я

о

*

Примечание: п - количество детей.

§

о

СЧ>

Ширшев С.В., Лопатина В.А.

Ш

EJ

Q

<

ZT

Q

CG

О

п:

5

I—

S

л:

=;

о

с=

§:

CZ

g

CÜ

н

о

S

ш

g

d

LQ

О

Q_

CÜ

О

LD О

5

О

и:

>.

LU

2

CO

VO

.«0

X

0)

X

CD

I

CO

о

с

0)

С >3

У о

о

Е=

0)

3

X

-0

с;

о

ш

iS

Л

с;

о

5

О

S

X

о

СС

S

о

S

го (0

5&

ГО н

X S О

OS-B-

m >S т Ш г

м а. л

с Ф і

н S

О О * о S

? Q>

ш 2-

а. о “

х 5 §-

* ^ §

ГО

со

I

'S

см

I

'S

СМ

і

СО

'S

см

'S

A3 О С СМ с н

со ^ ГО со

С Т-

с II

e-s

со

со

см

го

с

с

>ч

Q.

о>

и

с

аз

с

с

>ч

Q.

S

с;

о

ь

(0

со

го

о

с

со

ю

ю

<о

со’

1Л

г-

1Г)

Г>-

со"

со

со

$

Cf

см

со"

О)

?

О)

h-

о

CD

о

сГ

&

ю

N

(О

о

см

(О

СО

о

N.

со

0>

о

?

со

<

и>

ю

о

о”

&

см

00

о>

см

Г”

$

00

СО

о

?

ю

со

ю

о

О)

ю

о

о

8 я.

О V

10

о

о'

о

к

00

н

о

со

ю

см

ю

(О

-н

ю

О)

ч

Г''

05

+1

ю

а>

to

ю

о

ю

с;

5

а

5

ш

о>

се

о

ПО помимо стабилизации клеточной мембраны, опосредует регулирующее действие на кору надпочечников через гипофиз, активируя секрецию АКТГ посредством 1Ь-1Р, секретируемого моноцитами.

Таким образом, подключение ПО к терапии устраняло негативное влияние традиционной терапии на иммуноциты и способствовало усилению клеточ-но-опосредованных реакций (ТЫ), которые, как известно, конкурируют с гуморальным типом иммунного ответа [19].

Эффективность лечения ПО, по данным клиники, составила 69,6%. Использование ПО в комплексной терапии РОБ приводило к улучшению физи-кальных данных со стороны респираторного тракта. Исследование в катамнезе в течение 6 месяцев показало, что после использования ПО более чем в 3 раза снизилась частота ОРВИ - 1,45±0,16 раз (до лечения 4,45±0,97; р<0,05). Частота обострений основного заболевания до лечения ПО в среднем за 12 мес. была 6,36+2,07 раз, а после лечения сократилась более чем в 2 раза (2,38±0,84;^<0,05). В то же время, в группе детей, не получавших ПО, частота ОРВИ и обострений оставалась на прежнем уровне.

В совокупности все положительные клинические изменения при подключении ПО к терапии приводили к сокращению длительности заболевания при вновь возникающих обострениях, составляя 9,15+2,28 дней (до проведения иммунокоррекции 16,6+2,9; р< 0,05).

Обобщая полученные данные, можно сказать, что при рецидивирующем обструктивном бронхите у детей изменения некоторых показателей иммунной системы и уровня кортизола могут рассматриваться как один из факторов патогенетического механизма данного заболевания. Использование в терапии РОБ полиоксидония позволяет корригировать иммунный статус наряду с уровнем кортизола. Это приводит к снижению заболеваемости ОРВИ, положительной клинической динамике РОБ и более длительной ремиссии данного заболевания.

Список литературы

о.

EZ

1. БотвиньеваВ.В., Романцов М.Г., Антонова С.С., Дмитриева М.Л. Цитокиновый ответ при бронхо-обструктивном синдроме у детей //Медицинская иммунология-2000.-Т.2. - С.152.

2. Гордиенко С.М. Сравнительная оценка результатов теста восстановления нитросинего тетразолия при микроскопическом и спектрофотометрическом вариантах метода с различными солями тетразолия // Лаб. дело. - 1983. - № 2. - С. 21-24.

3. Делян В. Ю., Пикуза О. И., Платонова О. А., Сафина H.A., Зинкевич О.Д. Кислородзависимый метаболизм нейтрофильных лейкоцитов у детей раннего возраста с рецидивирующим течением обструктивного бронхита//Педиатрия, 1998.-№3.-С.4-6.

4. Классификация клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей // Рос. вестн. перина-тол. и педиатрии. - 1996. - № 2. - С. 52 - 56.

5. Манеров Ф.К., Казанцева М.А., Лютина Е.И., Волкова О.В., Базалев Г.Г. Структура бронхообст-руктивного синдрома и изучение эффективности препаратов различных групп в лечении обструктивного бронхита у детей Южного Кузбасса. // Педиатрия. - 1996. - №4,- С. 57-59.

6. Петров Р.В., Хаитов P.M., Некрасов A.B., Атта-улаханов Р.И. Полиоксидоний: механизм действия и клиническое применение // Медицинская иммунология, 2000, Т.2, №3, С. 271-278.

7. Пикуза О.И., Петрова Г.К., Адо Е.И., Блинников И.Ю. Интерфероновый статус и функциональная активность фагоцитов у детей с рецидивирующими бронхитами // Педиатрия. - 1997. - № 5. - С. 11 - 13.

8. Руководство по эндокринной гинекологии / Под ред. E. М. Вихляевой. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 1998. - 768 с.

9. Файзулина P.M. Распространенность и структура аллергических заболеваний у детей в крупных городах в условиях техногенной нагрузки // Иммунология.-1999. - №3. - С. 39-40.

10. Федосеев Г.Б. Механизмы обструкции бронхов. - СПб: Медицинское информационное агентство, Санкт - Петербург, 1995. - 336с.

11. Ширшев С.В., Лопатина В.А., Корюкина И.П., Иванова A.C. Характеристика иммуномодулирующих эффектов полиоксидония у детей, страдающих рецидивирующими обструктивными бронхитами / / Иммунология. -2000. - №5. - С53-55.

12. Щторц X. Иммунофлюоресценция. - В кн.: Иммунологические методы/ Под ред. Г. Фримеля, пер. с нем. - М.: Медицина, 198 7. - С.128 - 148.

13. Akasaki M., Jardieu P., Ishizaka K. Immunosuppressive effects of glycosylation inhibiting factors on the IgE and IgG antibody response //J. Immunol. - 1986. -Vol. 136.-P. 3172-3179.

14. Fleshner M., Geohler L.E., Hermann J., Relton J.K., Maier S.F., Watkins L. R. Interleukine - 1 beta induced corticosterone elevation and hypothalamic NE depletion is vagally mediated //Brain Res. Bull.- 1995.-Vol.37. - P.605-610.

15. Herrscher RF, Kasper C, Sullivan TJ. Endogenous cortisol regulates immunoglobulin E-dependent late phase reactions //J. Clin. Invest. - 1992.-Vol.90(2). P.596-603.

16. Hirata F„ Notsu Y., Iwata M., Parente L., DiRo-sa M., Flower R. J., Identification of several species of phospholipase inhibitory protein(s) by radioimmunoassay for lipomodulin // Biochem. Biophys. Res. Comm.

- 1982. - Vol. 109. - P. 223-230.

17. Shay D.K., Holman R.C., Newman R.D., Liu L.L., Stout J.W., Anderson L.J. Bronchiolitis - associated hospitalizations among children, 1980-1996//JAMA.-1999.-Oct.-Vol.282.-N15.-P. 1440-1446.

18. Mancini G., Nash D.R., Heremans J. F. Further studies on single radial immunodiffusion. III. Quantitative analysis of related and unrelated antigens // Immunochemistry. - 1970. - Vol. 70. - P. 261 - 264.

19. Nakamura Tetsuo, Lee Richard K., Nam Sang I., Podack Eckhard R., Bottomly Kim, Flavell Richard A. Roles of IL-4 and y IFN in stabilizing the T helper cell type 1 and 2 phenotype // J. Immunology. - 1997.— Vol.158.-N6,- C. 2648-2653.

20. Niijima A. The afferent discharges from sensors for interleukin 1 beta in the hepatopostal system in the anesthetized rat //J. Auton. Nerv. Syst. - 1996. - Vol. 61.-P. 287-291.

поступила в редакцию 30.09.2003 принята к печати 24.12.2003