СОЕДИНЕНИЯ БЕНЗАЗЕПИНА ДИКАРБОКСАМИДА
BENZAZEPINE DICARBOXAMIDE COMPOUND

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям бензазепина дикарбоксамида, имеющим фармацевтическую активность, к их получению, содержащим их фармацевтическим композициям и к их потенциальному применению в качестве лекарственных средств.
В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы
1
4
где R-R являются такими, как описано ниже, или к их фармацевтически приемлемым солям.
Эти соединения представляют собой агонисты TLR (TLR от англ. «Toll-like receptors» - Toll-подобные рецепторы). Более конкретно, эти соединения являются агонистами TLR8 и могут быть полезны для лечения и профилактики (например, вакцинации) рака, аутоиммунных заболеваний, воспаления, сепсиса, аллергии, астмы, отторжения трансплантата, болезни трансплантат против хозяина, иммунодефицитов и инфекционных заболеваний.
Toll-подобные рецепторы представляют собой семейство трансмембранных рецепторов, которые экспрессированы на клетках иммунной системы, таких как дендритные клетки, макрофаги, моноциты, Т-клетки, В-клетки, NK-клетки и тучные клетки, но также и на многих неиммунных клетках, таких как эндотелиальные клетки, эпителиальные клетки и даже опухолевые клетки (Kawai et al., Immunity, 2011, 34, 637-650, Kawai et al., Nat. Immunol., 2010, 11, 373-384). TLR, которые распознают бактериальные и грибковые компоненты, экспрессированы на поверхности клеток (т.е. TLR1, 2, 4, 5 и 6), тогда как другие, которые распознают вирусные или микробные нуклеиновые кислоты, такие как TLR3, 7, 8 и 9, локализуются в эндолизосомальном/фагосомном отделе (Henessy et al. Nat. Rev. Drug Discovery 2010, 9, 293-307), и было обнаружено, что они в основном экспрессируются клетками миелоидной линии. Взаимодействие TLR с лигандами приводит к активации NF-κВ и IRF-зависимых путей с конкретной последовательностью активации и к ответу по отношению к специфическому TLR и типу клеток. Хотя TLR7, в основном, экспрессируется во всех подтипах дендритных клеток (DC и в высокой степени в pDC, плазмоцитоидных DC) и может индуцироваться в В-клетках при стимуляции IFNα (Bekeredjian-Ding et al., J. Immunology 2005, 174: 4043-4050), экспрессия TLR8 довольно ограничена моноцитами, макрофагами и миелоидными DC. Передача сигналов TLR8 посредством MyD88 может быть активирована бактериальной одноцепочечной РНК, агонистами малых молекул и недавно обнаруженными микроРНК (Chen et al., RNA 2013, 19: 737-739). Активация TLR8 приводит к получению различных провоспалительных цитокинов, таких как IL-6, IL-12 и TNF-α, а также к усиленной экспрессии состимулирующих молекул, таких как CD80, CD86 и хемокиновые рецепторы (Cros et Al. Immunity 2010, 33: 375-386). Кроме того, активация TLR8 может индуцировать интерферон I типа (IFNβ) в первичных человеческих моноцитах (Pang et al., ВМС Immunology, 2011, 12:55).
Агонисты малых молекул как для TLR7, так и для TLRS-рецептора, а также аналоги, модифицированные для использования в качестве вакцинных адъювантов или конъюгатов, были идентифицированы во многих патентах (например, (т.е. WO 1992015582, WO 2007024612, WO 2009111337, WO 2010093436, WO 2011017611, WO 2011068233, WO 2011139348, WO 2012066336, WO 2012167081, WO 2013033345, WO 2013166110 и US 2013202629). Клинический опыт был получен в основном для агонистов TLR7, но только очень немногие клинические исследования были сосредоточены на использовании высокоспецифических агонистов TLR8. На сегодняшний день единственным лекарственным средством с малой молекулой, одобренным FDA (Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США), является имихимод TLR7-агониста (ALDARA™) в качестве местного средства для лечения генитальных бородавок, поверхностной базально-клеточной карциномы и актинического кератоза. Однако системное применение ранних агонистов TLR7, таких как резиквимод, было прекращено из-за непереносимой кардиотоксичности, наблюдаемой при глобальной стимуляции хемокинов на терапевтических уровнях (Holldack, Drug Discovery Today, 2013, 1-4). Знания об агонистах TLR8 менее развиты и в основном ограничены данными с ранними смешанными агонистами TLR7/8, такими как резиквимод. Однако для агониста резиквимода стимулирующая способность TLR7 превосходит активацию TLR8, так что в большинстве эффектов резиквимода преобладает эффект активности TLR7. Совсем недавно соединения, специфичные к TLR8, такие как VTX-2337, были описаны VentiRX Pharmaceuticals (т.е. WO 2007024612), позволяя впервые проанализировать конкретную роль TLR8 без одновременной активации TLR7. В настоящее время все еще существует потребность в агонистах TLR8 с малой молекулой, особенно тех, которые обладают повышенной эффективностью или селективностью.
Настоящее изобретение направлено на бензазепины с улучшенной клеточной активностью по сравнению с известными агонистами TLR8 этого типа для применения в лечении рака, предпочтительно солидных опухолей и лимфом, а также для других целей, включая лечение определенных состояний кожи или заболеваний, таких как атопический дерматит, лечение инфекционных заболеваний, предпочтительно вирусных заболеваний, и для применения в качестве адъювантов в вакцинах, разработанных для использования в терапии рака, или путем десенсибилизации рецепторов путем непрерывной стимуляции при лечении аутоиммунных заболеваний.
Следует отметить, что эти новые соединения имеют улучшенную клеточную активность при TLR8 по сравнению с известными агонистами TLR8, такими как VTX-2337. Кроме того, эти соединения являются высокоспецифичными по отношению к TLR8 и обладают только низкой или даже никакой активностью в отношении TLR7. Таким образом, ожидается, что они будут обладать выгодными свойствами по сравнению с комбинированными агонистами TLR7/8 из-за более ограниченной картины экспрессии TLR8, что приводит к менее серьезным побочным эффектам при системном введении.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям бензазепин-4-карбоксамида формулы
где
1
3-7
3-7
R представляет собой С-алкил или С-циклоалкил,
2
1-7
1-7
2-7
3-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
3-7
1-7
1-7
1-7
R выбран из группы, состоящей из C-алкила, гидрокси-С-алкила, С-алкенила, С-алкинила, амино-С-алкокси-С-алкила, амино-С-алкокси-С--алкокси-С-алкила, галоген-С-алкила, C-циклоалкил-С-алкила и фенил-С-алкила, где фенил является незамещенным или замещенным амино-С-алкилом;
3
R представляет собой водород;
4
R выбран из группы, состоящей из
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
2-7
1-7
2-7
1-7
2-7
2-7
1-7
2-7
1-7
2-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
фенила, где фенил является незамещенным или замещенным одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из C-алкила, галогена, галоген-С-алкила, С-алкокси, гидрокси-С-алкила, амино-С-алкила, С-алкил-амино-С-алкила, ди-С-алкил-амино-С-алкила, амино-С-алкенила, С-алкил-амино-С-алкенила, ди-С-алкил-амино-С-алкенила, амино-С-алкинила, С-алкил-амино-С-алкинила, ди-С-алкил-амино-С-алкинила, бензилоксикарбониламино-С-алкила, амино-С-алкокси, амино-С-алкокси-C-алкокси, амино-С-алкокси-С-алкила, амино-С-алкокси-С-алкокси-С-алкила, С-алкилсульфонилгетероциклилкарбонила и фенил-С-алкила, где фенил является незамещенным или замещенным C-алкокси или амино-С-алкилом, или
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
2-7
1-7
2-7
1-7
2-7
2-7
1-7
2-7
1-7
2-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
гетероарила, где гетероарил представляет собой 5- или 6-ти членное ароматическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, выбранных из N, О или S, и является незамещенным или замещенным одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из C-алкила, галогена, галоген-С-алкила, С-алкокси, гидрокси-С-алкила, амино-С-алкила, С-алкил-амино-С-алкила, ди-С-алкил-амино-С-алкила, амино-С-алкенила, С-алкил-амино-С-алкенила, ди-С-алкил-амино-С-алкенила, амино-С-алкинила, С-алкил-амино-С-алкинила, ди-С-алкил-амино-С-алкинила, бензилоксикарбониламино-С-алкила, амино-С-алкокси, амино-С-алкокси-С-алкокси, амино-С-алкокси-С-алкила, амино-С-алкокси-С-алкокси-С-алкила, С-алкилсульфонил-гетероциклилкарбонила и фенил-С-алкила, где фенил является незамещенным или замещенным C-алкокси или амино-С-алкилом,
или их фармацевтически приемлемым солям.
Изобретение также касается способов получения соединений формулы I.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I, как описано выше, и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.
Еще одним аспектом изобретения является применение соединений формулы I в качестве терапевтически активных веществ для лечения заболеваний, которые могут быть опосредованы агонистами TLR, в частности агонистами TLR8. Таким образом, изобретение относится к способу лечения заболевания, которое может быть опосредовано агонистами TLR, такого как, например, раковые и аутоиммунные или инфекционные заболевания.
Подробное описание изобретения
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение. Кроме того, для иллюстрации и определения смысла и объема различных терминов, используемых для описания изобретения, изложены следующие определения.
Номенклатура, используемая в этой заявке, основана на систематической номенклатуре IUPAC, если не указано иное.
Термин «соединение (соединения) этого изобретения» и «соединение (соединения) настоящего изобретения» относится к соединениям формулы I и их сольватам или их солям (например, к фармацевтически приемлемым солям).
Термин «заместитель» означает атом или группу атомов, которые замещают атом водорода в исходной молекуле.
Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому и иоду, причем особый интерес представляют фтор, хлор и бром. Более конкретно, галоген относится к фтору.
Термин «алкил», один или в комбинации с другими группами, относится к одновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, содержащему от одного до двадцати атомов углерода, в частности от одного до шестнадцати атомов углерода, более конкретно от одного до десяти атомов углерода. Более конкретно, термин «алкил» также охватывает низшие алкильные группы, как описано ниже.
1-7
1-7
2-7
Термин «низший алкил» или «С-алкил», один или в комбинации, означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью с 1-7 атомами углерода, в частности алкильную группу с прямой или разветвленной цепью с 1-6 атомами углерода и, более конкретно, алкильную группу с прямой или разветвленной цепью с 1-4 атомами углерода. Примерами прямых и разветвленных С-алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы и изомерные гептилы, в частности, метил и этил. Термин «С-алкил» относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью с 2-7 атомами углерода, как определено выше, однако метильная или метиленовая группа исключена.
2-7
Термин «низший алкенил» или «С-алкенил» означает углеводородный остаток с прямой или разветвленной цепью, содержащий олефиновую связь и от 2 до 7, предпочтительно от 3 до 6, особенно предпочтительно от 3 до 4 атомов углерода. Примерами алкенильных групп являются этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил и изобутенил, в частности 2-пропенил (аллил).
2-7
3
Термин «низший алкинил» или «С-алкинил» означает углеводородный остаток с прямой или разветвленной цепью, содержащий тройную связь и от 2 до 7 атомов углерода. Примерами низших алкинильных групп являются этинил и 1-пропинил (-С≡С-СН).
3-7
Термин «циклоалкил» или «С-циклоалкил» означает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, более конкретно, циклопропил.
3-7
1-7
Термин «низший циклоалкилалкил» или «С-циклоалкил-С-алкил» относится к низшим алкильным группам, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен циклоалкильной группой. Среди низших циклоалкилалкильных групп, представляющих особый интерес, является циклопропилметил.
1-7
Термин «низший алкокси» или «С-алкокси» относится к группе R'-O-, где R' представляет собой низший алкил, а термин «низший алкил» имеет ранее определенное значение. Примерами низших алкоксигрупп являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, в частности метокси.
1-7
1-7
Термин «низший алкоксиалкил» или «С-алкокси-С-алкил» относится к низшим алкильным группам, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен низшей алкоксигруппой. Среди низших алкоксиалкильных групп, представляющих особый интерес, являются метоксиметил, 2-метоксиэтил и 2-этоксиэтил, причем наиболее предпочтительным является 2-этоксиэтил.
Термин гидрокси или гидроксил означает группу -ОН.
1-7
Термин «низший гидроксиалкил» или «гидрокси-Салкил» относится к низшим алкильным группам, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен гидроксильной группой. Среди конкретных низших гидроксиалкильных групп интерес представляют гидроксиметил или гидроксиэтил.
1-7
Термин «низший галогеналкил» или «галоген-С-алкил» относится к низшим алкильным группам, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен атомом галогена, в частности фтором или хлором, в частности фтором. Среди низших галогеналкильных групп интерес представляют трифторметил, дифторметил, трифторэтил, 2,2-дифторэтил, фторметил и хлорметил, причем особый интерес представляет трифторметил.
Термин «гетероциклилкарбонил» означает группу -C(O)-Het, где Het представляет собой гетероциклильную группу, как определено ниже. Особый интерес представляет гетероциклилкарбонильная группа, представляющая собой пирролидин-1-илкарбонил.
2
1-7
1-7
«Амино» относится к группе -NH. Термин «С-алкиламино» означает группу -NHR, где R представляет собой низший алкил, а термин «низший алкил» имеет ранее определенное значение. Термин «ди-С-алкиламино» означает группу -NRR', где R и R' являются низшими алкильными группами, как определено выше.
1-7
Термин «низший аминоалкил» или «амино-С-алкил» относится к низшим алкильным группам, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен аминогруппой. Конкретными интересными низшими аминоалкильными группами являются аминометил или 2-аминоэтил.
1-7
1-7
1-7
Термин «низший алкиламиноалкил» или «С-алкиламино-С-алкил» относится к низшим алкильным группам, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен С-алкиламиногруппой. К числу особенно интересных низших алкиламиноалкильных групп относятся этиламинометил или 2-этиламиноэтил.
1-7
1-7
1-7
Термин «низший диалкиламиноалкил» или «ди-С-алкиламино-С-алкил» относится к низшим алкильным группам, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен ди-С-алкиламиногруппой. К числу особенно интересных низших алкиламиноалкильных групп относятся диметиламинометил или диметиламиноэтил.
3-7
Термин «низший аминоалкенил» или «амино-С-алкенил» относится к низшим алкенильным группам, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкенильной группы замещен аминогруппой. Среди конкретных низших аминоалкенильных групп интерес представляет 3-амино-1-пропенил.
3-7
Термин «низший аминоалкинил» или «амино-С-алкинил» относится к низшим алкинильным группам, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкинильной группы замещен аминогруппой. Низшей аминоалкинильной группой, представляющей особый интерес, является 3-амино-1-пропинил.
1-7
Термин «низший аминоалкокси» или «амино-С-алкокси» относится к низшим алкоксигруппам, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкоксигруппы замещен аминогруппой. Конкретными интересными низшими аминоалкоксигруппами являются аминометокси или аминоэтокси.
1-7
1-7
Термин «низший аминоалкоксиалкил» или «амино-С-алкокси-С-алкил» относится к низшим алкоксиалкильным группам, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкоксигруппы замещен аминогруппой. Особо интересными аминоалкоксиалкильными группами являются 2-аминоэтоксиметил или 2-аминоэтоксиэтил.
1-7
1-7
1-7
Термин «низший аминоалкоксиалкоксиалкил» или «амино-С-алкокси-С-алкокси-С-алкил» относится к низшим алкоксиалкильным группам, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкоксиалкильной группы замещен нижней аминоалкоксигруппой. Конкретными интересными низшими аминоалкоксиалкоксиалкильными группами являются 2-аминоэтоксиэтоксиметил или 2-аминоэтоксиэтоксиэтил.
1-7
1-7
Термин «низший аминоалкоксиалкокси» или «амино-С-алкокси-С-алкокси» относится к низшим алкоксигруппам, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкоксигруппы замещен низшей аминоалкоксигруппой. Конкретными интересными низшими аминоалкоксиалкоксигруппами являются 2-аминоэтоксиметокси или 2-аминоэтоксиэтокси.
1-7
1-7
1-7
Термин «низший алкиламиноалкоксиалкил» или «С-алкиламино-С-алкокси-С-алкил» относится к низшим алкоксиалкильным группам, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкоксигруппы замещен алкиламиногруппой. К числу особенно интересных низших алкиламиноалкоксиалкильных групп относятся 2-метиламиноэтоксиметил или 2-метиламиноэтоксиэтил.
1-7
2
Термин «низший алкилсульфонил» или «С-алкилсульфонил» означает группу -S(O)-R, где R представляет собой низшую алкильную группу, как определено выше. Низшей алкилсульфонильной группой, представляющей особый интерес, является метилсульфонил.
1-7
1-7
Термин «бензилоксикарбониламино-С-алкил» относится к амино-С-алкильной группе, как определено выше, где один атом водорода аминогруппы замещен бензилоксикарбонильной или фенилметилоксикарбонильной группой.
1-7
Термин «низший фенилалкил» или «фенил-Салкил» относится к низшим алкильным группам, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен фенильным кольцом. Особенно интересными являются низшие фенилалкильные группы, представляющие собой фенилметил и 2- фенилэтил, особенно 2-фенилэтил.
Термин «гетероарил» в общем случае относится к ароматическому 5- или 6-членному кольцу, которое содержит один, два, три или четыре атома, выбранных из азота, кислорода и/или серы, или к бициклическим ароматическим группам, содержащим от 5 до 12 кольцевых атомов, где одно или оба кольца могут содержать один, два или три атома, выбранных из азота, кислорода или серы. Примерами гетероарильных групп являются фуранил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, оксадиазолил, оксатриазолил, тетразолил, пентазолил или пирролил, или бициклические группы, такие как хинолинил, изохинолинил, цинолинил, пиразоло[1,5-а]пиридил, имидазо[1,2-а]пиридил, хиноксалинил, бензотиазолил, бензотриазолил, индолил, индазолил и 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазинил. Гетероарильными группами, представляющими особый интерес, являются фуранил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, оксадиазолил, оксатриазолил, тетразолил, пентазолил или пирролил. Более конкретно, гетероарильные группы выбраны из группы, состоящей из имидазолила, пиразолила, оксазолила, тиазолила, пиридила, пиридазинила и пиримидинила.
Термин «гетероциклил» относится к насыщенному или частично ненасыщенному 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членному кольцу, которое может содержать один, два или три гетероатома, выбранных из N, О и S. Примеры гетероциклильных колец включают пиперидинил, пиперазинил, азетидинил, азепинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, оксиранил, тиадиазолилидинил, оксетанил, диоксоланил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, дигидропиранил, тетрагидропиранил и тиоморфолинил. Особый интерес представляет пирролидинильная группа.
Термин «фармацевтически приемлемый» означает характеристику материала, который полезен при получении фармацевтической композиции, которая обычно безопасна, нетоксична и не является биологически или другим образом нежелательной, и приемлема для ветеринарного и фармацевтического применения у человека.
Соединения формулы I могут образовывать фармацевтически приемлемые соли. Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Фармацевтически приемлемые соли включают кислотные и основные аддитивные соли. Этими солями являются, например, кислотно-аддитивные соли соединений формулы I с физиологически совместимыми минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, угольная кислота, серная кислота, сернистая кислота или фосфорная кислота; или с органическими кислотами, такими как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, оксиловая кислота, молочная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, винная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, эмбоновая кислота, янтарная кислота или салициловая кислота. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли могут быть получены путем добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганического основания, включают, но не ограничиваются ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, цинка, меди, марганца и алюминия и тому подобное. Соли, полученные с органическими основаниями, включают, но не ограничиваются ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пиперазин, N-этилпиперидин, пиперидин и полиаминовые смолы. Соединение формулы I может также присутствовать в виде цвиттерионов. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I, представляющие особый интерес, представляют собой соли натрия или соли с третичными аминами.
Соединения формулы I также могут быть сольватированы, например, гидратированы. Сольватация может быть осуществлена в процессе получения, или может иметь место, например, как следствие гигроскопических свойств первоначально безводного соединения формулы I (гидратация). Термин «фармацевтически приемлемые соли» также включает в себя физиологически приемлемые сольваты.
Термин «агонист» означает соединение, которое усиливает активность другого соединения или сайта рецептора, как определено, например, в работе Goodman и Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed." стр. 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985. «Полный агонист» влияет на полный ответ, тогда как «частичный агонист» влияет не на полную активацию, даже когда он занимает общую популяцию рецепторов. «Обратный агонист» дает эффект, противоположный эффекту агониста, но связывается с тем же сайтом связывания рецептора.
50
Термин «половинная максимальная эффективная концентрация» (ЕС) означает концентрацию в плазме конкретного соединения, необходимую для получения 50% максимума конкретного эффекта in vivo.
Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество соединения настоящего изобретения, которое при введении субъекту: (i) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ii) ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (iii) предотвращает или задерживает начало одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанных здесь. Терапевтически эффективное количество будет варьироваться в зависимости от соединения, болезненного состояния, подвергаемого лечению, тяжести заболевания или от заболевания, подвергаемого лечению, возраста и относительного здоровья субъекта, пути и формы введения, решения лечащего врача или ветеринарного врача, и других факторов.
В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы
где
1
3-7
3-7
R представляет собой С-алкил или С-циклоалкил,
2
1-7
1-7
2-7
3-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
3-7
1-7
1-7
1-7
R выбран из группы, состоящей из С-алкила, гидрокси-С-алкила, С-алкенила, С-алкинила, амино-С-алкокси-С-алкила, амино-С-алкокси-С-алкокси-С-алкила, галоген-С-алкила, С-циклоалкил-С-алкила и фенил-С-алкила, где фенил является незамещенным или замещенным амино-С-алкилом;
3
R представляет собой водород;
4
R выбран из группы, состоящей из
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
2-7
1-7
2-7
1-7
2-7
2-7
1-7
2-7
1-7
2-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
фенила, где фенил является незамещенным или замещенным одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из С-алкила, галогена, галоген-С-алкила, С-алкокси, гидрокси-С-алкила, амино-С-алкила, C-алкил-амино-С-алкила, ди-С-алкил-амино-С-алкила, амино-С-алкенила, С-алкил-амино-С-алкенила, ди-С-алкил-амино-С-алкенила, амино-С-алкинила, С-алкил-амино-С-алкинила, ди-С-алкил-амино-С-алкинила, бензилоксикарбониламино-С-алкила, амино-С-алкокси, амино-С-алкокси-С-алкокси, амино-С-алкокси-С-алкила, амино-С-алкокси-С-алкокси-С-алкила, С-алкилсульфонилгетероциклилкарбонила и фенил-С-алкила, где фенил является незамещенным или замещенным С-алкокси или амино-С-алкилом, или
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
2-7
1-7
2-7
1-7
2-7
2-7
1-7
2-7
1-7
2-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
гетероарила, где гетероарил представляет собой 5- или 6-ти членное ароматическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, выбранных из N, О или S, и является незамещенным или замещенным одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из С-алкила, галогена, галоген-С-алкила, С-алкокси, гидрокси-С-алкила, амино-С-алкила, С-алкил-амино-С-алкила, ди-С-алкил-амино-С-алкила, амино-С-алкенила, С-алкил-амино-Салкенила, ди-С-алкил-амино-С-алкенила, амино-С-алкинила, С-алкил-амино-С-алкинила, ди-С-алкил-амино-С-алкинила, бензилоксикарбониламино-С-алкила, амино-С-алкокси, амино-С-алкокси-С-алкокси, амино-С-алкокси-С-алкила, амино-С-алкокси-С-алкокси-С-алкила, С-алкилсульфонил-гетероциклилкарбонила и фенил-С-алкила, где фенил является незамещенным или замещенным С-алкокси или амино-С-алкилом,
или их фармацевтически приемлемым солям.
1
1-7
В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы I, где Rпредставляет собой С-алкил.
1
1
В частности, изобретение относится к соединениям формулы I, где R представляет собой пропил или бутил. Более конкретно R представляет собой пропил.
2
2
2
2
2
2
1-7
2-7
3-7
1-7
3-7
1-7
1-7
1-7
3-7
1-7
3-7
1-7
1-7
1-7
3-7
1-7
1-7
1-7
1-7
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы I, где R выбран из группы, состоящей из С-алкила, С-алкенила, С-алкинила, галоген-C-алкила, С-циклоалкил-С-алкила и гидрокси-С-алкила. В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы I, где R выбран из группы, состоящей из С-алкила, С-алкинила, галоген-С-алкила, С-циклоалкил-С-алкила и гидрокси-С-алкила. В другом аспекте R выбран из группы, состоящей из С-алкила, С-алкинила и гидрокси-С-алкила. В частности, R представляет собой С-алкил или гидрокси-С-алкил. Более конкретно, R представляет собой С-алкил. Более конкретно, R выбран из группы, состоящей из пропила, 3-гидроксипропила, циклопропилметила и 3,3,3-трифторпропила.
1
2
1-7
В особом аспекте изобретение относится к соединениям формулы I, где R и R представляют собой С-алкил, в частности пропил.
4
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
2-7
1-7
2-7
1-7
2-7
2-7
1-7
2-7
1-7
2-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы I, где R представляет собой 5- или 6-ти членное гетероарильное кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, выбранных из N, О или S, и является незамещенным или замещенным одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из C-алкила, галогена, галоген-С-алкила, С-алкокси, гидрокси-С-алкила, амино-С-алкила, С-алкил-амино-С-алкила, ди-С-алкил-амино-С-алкила, амино-С-алкенила, С-алкил-амино-С-алкенила, ди-С-алкил-амино-С-алкенила, амино-С-алкинила, С-алкил-амино-С-алкинила, ди-С-алкил-амино-С-алкинила, бензилоксикарбониламино-С-алкила, амино-С-алкокси, амино-С-алкокси-С-алкокси, амино-С-алкокси-С-алкила, амино-С-алкокси-С-алкокси-С-алкила, С-алкилсульфонила, гетероциклилкарбонила и фенил-С-алкила, где фенил является незамещенным или замещенным С-алкокси или амино-С-алкилом.
4
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
2-7
2-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы I, где R представляет собой 5- или 6-ти членное гетероарильное кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, выбранных из N, О или S, и является незамещенным или замещенным одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из C-алкила, галогена, галоген-С-алкила, С-алкокси, гидрокси-С-алкила, амино-С-алкила, амино-С-алкенила, амино-С-алкинила, амино-С-алкокси, амино-С-алкокси-С-алкокси, амино-С-алкокси-С-алкокси-С-алкила, C-алкилсульфонила и гетероциклилкарбонила.
4
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
2-7
2-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы I, где R представляет собой 5- или 6-ти членное гетероарильное кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, выбранных из N, О или S, и которое является замещенным одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из C-алкила, галогена, C-алкокси, гидрокси-С-алкила, амино-С-алкила, ди-С-алкил-амино-С-алкила, амино-С-алкенила, амино-С-алкинила, бензилоксикарбониламино-С-алкила, амино-С-алкокси и фенил-С-алкила, где фенил является незамещенным или замещенным С-алкокси или амино-С-алкилом.
4
1-7
1-7
1-7
1-7
2-7
2-7
1-7
1-7
1-7
1-7
Еще в одном аспекте R представляет собой 5- или 6-ти членное гетероарильное кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, выбранных из N, О или S, и которое является замещенным одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из С-алкила, галогена, С-алкокси, гидрокси-С-алкила, амино-С-алкила, амино-С-алкенила, амино-С-алкинила, амино-C-алкокси, амино-С-алкокси-С-алкокси-С-алкила и гетероциклилкарбонила.
4
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
2-7
1-7
2-7
1-7
2-7
2-7
1-7
2-7
1-7
2-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
В частности, изобретение относится к соединениям формулы I, где R представляет собой 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, выбранных из N, О или S. Более конкретно, изобретение относится к гетероарилу, как определено выше, где гетероарил выбран из группы, состоящей из имидазолила, пиразолила, оксазолила, тиазолила, пиридила, пиридазинила и пиримидинила, где гетероарил является незамещенным или замещенным одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из С-алкила, галогена, галоген-С-алкила, С-алкокси, гидрокси-С-алкила, амино-С-алкила, С-алкил-амино-С-алкила, ди-С-алкил-амино-С-алкила, амино-С-алкенила, С-алкил-амино-С-алкенила, ди-С-алкил-амино-С-алкенила, амино-С-алкинила, С-алкил-амино-С-алкинила, ди-С-алкил-амино-С-алкинила, бензилоксикарбониламино-С-алкила, амино-С-алкокси, амино-С-алкокси-С-алкокси, амино-С-алкокси-С-алкила, амино-С-алкокси-С-алкокси-С-алкила, С-алкилсульфонила, гетероциклилкарбонила и фенил-С-алкила, где фенил является незамещенным или замещенным С-алкокси или амино-С-алкилом. В особом аспекте 5- или 6-ти членное гетероарильное кольцо представляет собой пиридил.
4
В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы I, где R представляет собой незамещенный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из имидазолила, пиразолила, оксазолила, тиазолила, пиридила, пиридазинила и пиримидинила.
4
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
2-7
1-7
2-7
1-7
2-7
2-7
1-7
2-7
1-7
2-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы I, где R представляет собой фенил, где фенил является незамещенным или замещенным одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из C-алкила, галогена, галоген-С-алкила, С-алкокси, гидрокси-С-алкила, амино-С-алкила, С-алкил-амино-С-алкила, ди-С-алкил-амино-С-алкила, амино-С-алкенила, С-алкил-амино-С-алкенила, ди-С-алкил-амино-С-алкенила, амино-С-алкинила, С-алкил-амино-С-алкинила, ди-С-алкил-амино-С-алкинила, бензилоксикарбониламино-С-алкила, амино-С-алкокси, амино-С-алкокси-С-алкокси, амино-С-алкокси-С-алкила, амино-С-алкокси-С-алкокси-С-алкила, С-алкилсульфонила, гетероциклилкарбонила и фенил-С-алкила, где фенил является незамещенным или замещенным С-алкокси или амино-С-алкилом.
4
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
2-7
2-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы I, где R представляет собой фенил, где фенил является незамещенным или замещенным одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из С-алкила, галогена, галоген-С-алкила, С-алкокси, гидрокси-С-алкила, амино-С-алкила, амино-С-алкенила, амино-С-алкинила, амино-С-алкокси, амино-С-алкокси-С-алкокси, амино-С-алкокси-С-алкокси-С-алкила, С-алкилсульфонила и гетероциклилкарбонила.
4
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
В частности, изобретение относится к соединениям формулы I, где R представляет собой фенил, где фенил является незамещенным или замещенным одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из С-алкила, галогена, галоген-С-алкила, С-алкокси, амино-С-алкила, амино-С-алкокси, амино-C-алкокси-C-алкокси, амино-С-алкокси-С-алкила, амино-С-алкокси-С-алкокси-С-алкила, С-алкилсульфонила и гетероциклилкарбонила.
4
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
В одном аспекте соединения формулы I являются такими, где R представляет собой фенил, замещенный одной группой, выбранной из группы, состоящей из C-алкила, галогена, галоген-С-алкила, С-алкокси, амино-С-алкила, амино-С-алкокси, амино-С-алкокси-С-алкокси, амино-С-алкокси-С-алкила, амино-С-алкокси-С-алкокси-С-алкила, С-алкилсульфонила и гетероциклилкарбонила.
4
В особом аспекте изобретение относится к соединениям формулы I, где R представляет собой
5
6
5
6
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
, где один из R или R выбран из группы, состоящей из C-алкила, галогена, галоген-С-алкила, С-алкокси, амино-С-алкила, амино-С-алкокси, амино-С-алкокси-С-алкокси, амино-С-алкокси-С-алкила, амино-С-алкокси-С-алкокси-С-алкила, С-алкилсульфонила и гетероциклилкарбонила, и другой из R и R представляет собой водород.
4
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы I, где R представляет собой незамещенный фенил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы I, где
1
3-7
3-7
R представляет собой С-алкил или С-циклоалкил,
2
1-7
2-7
3-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
3-7
1-7
R выбран из группы, состоящей из С-алкила, С-алкенила, С-алкинила, гидрокси-С-алкила, амино-С-алкокси-С-алкокси-С-алкила, галоген-С-алкила и С-циклоалкил-С-алкила;
3
R представляет собой водород;
4
R выбран из группы, состоящей из
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
2-7
2-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
фенила, где фенил является незамещенным или замещенным одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из С-алкила, галогена, галоген-С-алкила, C-алкокси, гидрокси-С-алкила, амино-С-алкила, амино-С-алкенила, амино-С-алкинила, амино-С-алкокси, амино-C-алкокси-С-алкокси, амино-С-алкокси-С-алкокси-С-алкила, С-алкилсульфонила и гетероциклилкарбонила, или
1-7
1-7
1-7
1-7
2-7
2-7
2-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
гетероарила, где гетероарил представляет собой 5- или 6-ти членное ароматическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, выбранных из N, О или S, и является незамещенным или замещенным одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из С-алкила, галогена, галоген-С-алкила, C-алкокси, гидрокси-С-алкила, амино-С-алкила, амино-С-алкенила, амино-С-алкинила, амино-С-алкокси, амино-С-алкокси-С-алкокси, амино-С-алкокси-С-алкокси-С-алкила, C-алкилсульфонила и гетероциклилкарбонила,
или их фармацевтически приемлемым солям.
Конкретными соединениями формулы I согласно изобретению являются следующие:
2-амино-N4,N4-дипропил-N8-(3-пиридил)-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N4,N4-дипропил-N8-пиримидин-5-ил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N4,N4-дипропил-N8-(4-пиридил)-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N4,N4-дипропил-N8-фенил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-[6-(аминометил)-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-[5-(гидроксиметил)-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-[6-(гидроксиметил)-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-(3-метилсульфонилфенил)-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N4,N4-дипропил-N8-тиазол-5-ил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-(4-хлорфенил)-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N4,N4-дипропил-N8-тиазол-2-ил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-(3-метилимидазол-4-ил)-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-(4-фторфенил)-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-(м-толил)-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N4,N4-дипропил-N8-[3-(пирролидин-1-карбонил)фенил]-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N4,N4-дипропил-N8-[5-(пирролидин-1-карбонил)-3-пиридил]-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-[3-(2-аминоэтил)фенил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-(5-метил-3-пиридил)-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-(3-фторфенил)-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-(5-фтор-3-пиридил)-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-(2-метил-3-пиридил)-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-(6-метил-3-пиридил)-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-(3,5-диметилфенил)-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-[4-(аминометил)фенил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-[4-(2-аминоэтил)фенил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N4-(3-гидроксипропил)-N8-(м-толил)-N4-пропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-(о-толил)-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N4,N4-дипропил-N8-(п-толил)-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-(3-этилфенил)-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-(3-метоксифенил)-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N4,N4-дипропил-N8-[3-(трифторметил)фенил]-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-(3-хлорфенил)-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-[5-(аминометил)-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N4,N4-дипропил-N8-пиридазин-4-ил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-(6-этокси-3-пиридил)-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-[3-(аминометил)фенил]-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-(1-метилпиразол-3-ил)-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-оксазол-2-ил-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N4-(3-гидроксипропил)-N4-пропил-N8-(3-пиридил)-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-(5-метокси-3-пиридил)-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-(м-толил)-N4-пропил-N4-проп-2-инил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N4,N4-дибутил-N8-(м-толил)-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-[3-(аминометил)-5-метил-фенил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-(5-этокси-3-пиридил)-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-[3-[2-(2-аминоэтокси)этокси]фенил]-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-[5-(5-аминопентокси)-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-[3-[2-(2-аминоэтокси)этоксиметил]фенил]-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-[5-(3-аминопроп-1-инил)-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N4-[3-[2-(2-аминоэтокси)этокси]пропил]-N8-(м-толил)-N4-пропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-[5-(3-аминопропил)-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-(м-толил)-N4-пропил-N4-(3,3,3-трифторпропил)-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-[5-[(Е)-3-аминопроп-1-енил]-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N4-(циклопропилметил)-N8-(м-толил)-N4-пропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
и их фармацевтически приемлемые соли.
Другими конкретными соединениями формулы I согласно изобретению являются следующие:
2-амино-N8-[3-(2-аминоэтил)фенил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N4-изобутил-N8-(м-толил)-N4-пропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N4-[3-(3-аминопропокси)пропил]-N8-(м-толил)-N4-пропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-[3-(5-аминопентил)фенил]-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-[4-(5-аминопентил)фенил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-[3-(3-аминопропил)фенил]-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N4-[[4-(аминометил)фенил]метил]-N8-(м-толил)-N4-пропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-[4-(3-аминопропил)фенил]-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-[4-(3-аминопропил)фенил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-[3-(2-аминоэтил)-4-фтор-фенил]-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-[3-(2-аминоэтил)-5-хлор-фенил]-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N4-бутил-N4-(2-гидроксиэтил)-N8-(м-толил)-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-[5-(2-аминоэтокси)-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
бензил-N-[[5-[[2-амино-4-(дипропилкарбамоил)-3Н-1-бензазепин-8-карбонил]амино]-3-пиридил]метил]карбамат,
2-амино-N8-[5-[(Е)-3-аминопроп-1-енил]-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-[5-(2-фенилэтил)-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-[5-[2-(4-метоксифенил)этил]-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-[5-[2-[4-(аминометил)фенил]этил]-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-[5-(5-аминопентил)-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-[5-[2-(3-метоксифенил)этил]-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-[5-(6-аминогексил)-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-[6-(3-аминопропил)-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-[5-(4-аминобутил)-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-[6-(4-аминобутил)-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-[5-[(диметиламино)метил]-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N4-(циклопропилметил)-N8-(5-этокси-3-пиридил)-N4-пропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-[5-(2-аминоэтил)-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
и их фармацевтически приемлемые соли.
Более конкретно, изобретение относится к соединениям формулы I, которыми являются следующие:
2-амино-N4,N4-дипропил-N8-(3-пиридил)-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N4,N4-дипропил-N8-пиримидин-5-ил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-(4-хлорфенил)-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-(м-толил)-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N4,N4-дипропил-N8-[3-(пирролидин-1-карбонил)фенил]-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-(6-метил-3-пиридил)-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-(3,5-диметилфенил)-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N4-(3-гидроксипропил)-N8-(м-толил)-N4-пропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N4,N4-дипропил-N8-(п-толил)-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-(3-этилфенил)-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-(3-метоксифенил)-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-(3-хлорфенил)-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-[5-(аминометил)-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N4,N4-дипропил-N8-пиридазин-4-ил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-(6-этокси-3-пиридил)-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-(5-метокси-3-пиридил)-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-(5-этокси-3-пиридил)-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-[3-[2-(2-аминоэтокси)этоксиметил]фенил]-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N8-(м-толил)-N4-пропил-N4-(3,3,3-трифторпропил)-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
2-амино-N4-(циклопропилметил)-N8-(м-толил)-N4-пропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид,
и их фармацевтически приемлемые соли.
В еще одном особом аспекте соединение формулы I согласно изобретению выбрано из группы, состоящей из
2-амино-N8-[3-(2-аминоэтил)фенил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамида,
2-амино-N4-изобутил-N8-(м-толил)-N4-пропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамида,
2-амино-N8-[3-(3-аминопропил)фенил]-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамида,
бензил-N-[[5-[[2-амино-4-(дипропилкарбамоил)-3H-1-бензазепин-8-карбонил]амино]-3-пиридил]метил]карбамата,
2-амино-N8-[5-(2-фенилэтил)-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамида,
2-амино-N4-(циклопропилметил)-N8-(5-этокси-3-пиридил)-N4-пропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамида,
и их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы I, как определено выше, включающему конденсацию соединения формулы II
1
2
где R и R, как определено выше, и PG представляет собой защитную группу, с амином формулы III
3
4
где R и R, как определено выше, в основных условиях в присутствии связывающего агента, и удаление защитной группы PG в кислых условиях с получением соединения формулы I
1
4
где R-R являются такими, как определено выше, и, если желательно, превращение полученного соединения в фармацевтически приемлемую соль.
Понятно, что соединения общей формулы I в этом изобретении могут быть дериватизированы по функциональным группам для получения производных, которые способны превращаться обратно в исходное соединение in vivo. Физиологически приемлемые и метаболически лабильные производные, которые способны продуцировать исходное соединение общей формулы I in vivo, также входят в объем настоящего изобретения.
В частности, подходящая защитная группа PG представляет собой амино-защитную группу, выбранную из Boc (трет-бутоксикарбонила), бензила (Bz) и бензилоксикарбонила (Cbz). В частности, защитной группой является Boc.
«Удаление защитной группы PG в кислых условиях» означает обработку защищенного соединения кислотами в подходящем растворителе, например, трифторуксусной кислотой (TFA) в растворителе, таком как дихлорметан (DCM).
Подходящий «связывающий агент» для реакции соединений формулы II с аминами формулы III выбран из группы, состоящей из N,N'-карбонилдимидазола (CDI), N,N'-дициклогексилкарбодиимида (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (EDCI), 1-[бис(диметиламино)-метил]-1Н-1,2,3-триазол[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфата (HATU), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазола (НОВТ), O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметил-уроний-гексафторфосфата (HBTU) или O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторбората (TBTU). В частности, связывающим агентом является TBTU. Подходящие основания включают триэтиламин, N-метилморфолин и, в частности, диизопропилэтиламин.
«В основных условиях» означает с присутствии основания, в частности основания, выбранного из группы, состоящей из триэтилэтамина, N-метилморфолина и, в частности, диизопропилэтиламина. Обычно реакцию проводят в инертных растворителях, таких как диметилформамид или дихлорметан, при комнатной температуре.
Кроме того, изобретение относится к соединениям формулы I, как определено выше, получаемым в соответствии со способом, как определено выше.
1
4
Соединения настоящего изобретения могут быть получены любым обычным способом. Подходящие способы синтеза этих соединений, а также исходных материалов для них приведены в схемах ниже и в примерах. Все заместители, в частности R-R являются такими, как определено выше, если не указано иное. Кроме того, если и не указано иное, все реакции, условия реакции, сокращения и символы имеют значения, хорошо известные специалисту в области органической химии.
Общий путь синтеза для получения соединений формулы I показан на схеме 1 ниже.
Соединения формулы I могут быть получены в соответствии со схемой 1. Реакция конденсации между карбоновой кислотой А и выбранным амином IV дает амид формулы V, который затем защищают с помощью амино-защитного соединения, такого как Boc, для получения соединения формулы VI. Гидролиз соединения формулы VI приводит к получению карбоновой кислоты формулы II. Затем карбоновую кислоту формулы II соединяют с выбранным амином III с получением амида формулы VII. Наконец, соединение формулы I получают путем снятия амино-защитной группы (например, Boc). В некоторых случаях соединение формулы VII может содержать дополнительную защитную группу, чувствительную к кислоте, образованную из амина IV или амина III, такую как Boc или TBS, которую также удаляют на конечной стадии снятия защиты.
Связывающий агент, такой как HBTU, используют для соединения карбоновой кислоты формулы А и выбранного амина IV в присутствии основания, такого как DIPEA, в растворителе, таком как DCM, при комнатной температуре или при повышенной температуре, чтобы получить соединение формулы V.
Затем соединение формулы V защищают с помощью амино-защитной группы, в частности Boc, для получения соединения формулы VI.
2
Соединение формулы VI гидролизуют основанием, в частности LiOH, в подходящем растворителе, например, в смешанном растворителе, таком как THF/MeOH/HO, при комнатной или повышенной температуре, с получением карбоновой кислоты формулы II.
Схема 1
Карбоновая кислота формулы II затем реагирует с выбранным амином III с использованием подходящего связывающего агента, в частности HBTU, в растворителе, таком как DCM и в присутствии основания, в частности DIPEA, при комнатной или повышенной температуре, с получением соединения формулы VII.
Наконец, соединение формулы I получают путем снятия защиты с соединения формулы VII с помощью TFA в дихлорметане и последующей очистки препаративной ВЭЖХ. В некоторых случаях кроме Вос-защитной группы на амидине соединение формулы VII может также содержать дополнительную защитную группу, чувствительную к кислоте, такую как Boc или TBS, образованную из амина IV или амина III, которую также удаляют на этой стадии.
Если один из исходных материалов содержит одну или более функциональных групп, которые не являются стабильными или являются реакционноспособными в условиях реакции на одной или более стадиях реакции, можно вводить соответствующие защитные группы (PG) (как описано, например, в T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) до критической стадии, применяя методы, хорошо известные в данной области техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных методов, известных в данной области техники. В некоторых случаях, помимо защитной группы Boc на амидине, соединение формулы VII может также содержать дополнительную защитную группу, чувствительную к кислоте, такую как Boc или TBS, образованную из амина II или VI, которая также будет удалена на этой стадии.
Если одно или более соединений формулы I содержат хиральные центры, соединения формулы I могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в данной области, например, (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения можно, например, разделить на их антиподы через диастереомерные соли путем кристаллизации или путем разделения антиподов с помощью специфических хроматографических методов с использованием либо хирального адсорбента, либо хирального элюента.
Как описано здесь ранее, соединения формулы I настоящего изобретения могут быть использованы в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, которые опосредуются агонистами TLR, в частности, для лечения заболеваний, которые опосредуются агонистами TLR8.
Соединения, определенные в настоящем изобретении, являются агонистами рецепторов TLR8 в клеточных анализах in vitro. Соответственно, предполагается, что соединения по настоящему изобретению являются потенциально полезными агентами в лечении заболеваний или медицинских состояний, для которых может быть полезна активация иммунной системы с помощью агонистов TLR8. Они полезны в лечении или профилактике таких заболеваний, как рак, аутоиммунные заболевания, воспаление, сепсис, аллергия, астма, отторжение трансплантата, болезнь трансплантат против хозяина, иммунодефициты и инфекционные заболевания.
Более подробно, соединения формулы I настоящего изобретения полезны в онкологии, то есть они могут использоваться для лечения распространенных видов рака, включая рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, рак предстательной железы, колоректальный рак, рак почки, рак молочной железы, рак легких, рак яичников, рак шейки матки, рак печени, рак поджелудочной железы, рак кишечника и толстой кишки, рак желудка, рак щитовидной железы, меланома, опухоли кожи и головного мозга, и злокачественные опухоли, поражающие костный мозг, такие как лейкозы и лимфопролиферативные системы, такие как лимфома Ходжкина и неходжкинская лимфома; включая профилактику (например, вакцинацию) и лечение метастатического рака и рецидивов опухолей, а также паранеопластических синдромов.
Соединения формулы I настоящего изобретения также применимы для лечения аутоиммунных заболеваний. «Аутоиммунное заболевание» представляет собой заболевание или расстройство, возникающее из и направленное против собственных тканей или органов человека, или его сосегрегат или проявление, или вытекающее из этого состояние. «Аутоиммунное заболевание» может быть заболеванием, специфичным для органа (т.е. иммунный ответ специфически направлен против системы органов, таких как эндокринная система, гемопоэтическая система, кожа, сердечно-легочная система, желудочно-кишечная и печеночная системы, почечная система, щитовидная железа, уши, нервно-мышечная система, центральная нервная система и т.д.), или системным заболеванием, которое может влиять на несколько систем органов (например, системная красная волчанка (СКВ), ревматоидный артрит, полимиозит и т.д.). В особом аспекте аутоиммунное заболевание связано с кожей, мышечной тканью и/или соединительной тканью.
Особые аутоиммунные заболевания включают заболевания, такие как аутоиммунные ревматологические расстройства (такие как, например, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, склеродермия, волчанка, такая как СКВ и волчаночный нефрит, полимиозит/дерматомиозит, криоглобулинемия, синдром антифосфолипидного антитела и псориатический артрит), аутоиммунные желудочно-кишечные и печеночные расстройства (например, воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит и болезнь Крона), аутоиммунный гастрит и пернициозная анемия, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит и целиакия), васкулит (например, например, АНЦА-отрицательный васкулит и АНЦА-ассоциированный васкулит, в том числе васкулит Черджа-Стросса, гранулематоз Венгера и микроскопический полиангиит), аутоиммунные неврологические расстройства (такие как, например, рассеянный склероз, опсо-миоклональный синдром, миастения, нейромиелит зрительного нерва, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и аутоиммунные полинейропатии), почечные расстройства (например, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера и болезнь Бергера), аутоиммунные дерматологические расстройства (такие как, например, псориаз, аллергическая сыпь, крапивница, обыкновенная пузырчатка, буллезный пемфигоид и кожная красная волчанка), гематологические расстройства (такие как, например, тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, постпулезная пурпура и аутоиммунная гемолитическая анемия), атеросклероз, увеит, аутоиммунные заболевания слуха (такие как, например, заболевание внутреннего уха и потеря слуха), болезнь Бехчета, синдром Рейно, трансплантация органов и аутоиммунные эндокринные расстройства (такие как, например, диабетические аутоиммунные заболевания, такие как инсулинозависимый сахарный диабет (IDDM), болезнь Аддисона и аутоиммунная болезнь щитовидной железы (например, болезнь Грейвса и тиреоидит)), аллергические состояния и реакции, пищевые аллергии, лекарственные аллергии, аллергические реакции на насекомых, редкие аллергические расстройства, такие как мастоцитоз, аллергическая реакция, экзема, включая аллергическую или атопическую экзему, астма, такая как бронхиальная астма и аутоиммунная астма, состояния с инфильтрацией миелоидных клеток и Т-клеток, и хронические воспалительные реакции.
Соединения формулы I настоящего изобретения также полезны в лечении инфекционных заболеваний. Таким образом, они могут быть полезны в лечении вирусных заболеваний, в частности заболеваний, вызванных заражением вирусами, выбранными из группы, состоящей из вирусов папилломы, таких как вирус папилломы человека (ВПЧ), и тех, которые вызывают генитальные бородавки, общие бородавки и подошвенные бородавки, вируса простого герпеса (ВПГ), контагиозного моллюска, вируса гепатита В (HBV), вируса гепатита С (HCV), вируса лихорадки денге, вируса натуральной оспы, вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), цитомегаловируса (CMV), вируса ветряной оспы (VZV), риновируса, энтеровируса, аденовируса, коронавируса (например, SARS), вируса гриппа, свинки и парагриппа.
Они также могут быть полезны при лечении бактериальных заболеваний, в частности заболеваний, вызванных заражением бактериями, выбранными из группы, состоящей из микобактерии, такой как микобактерия туберкулеза, микобактерия avium и микобактерия лепры. Соединения формулы I настоящего изобретения могут также быть полезны при лечении других инфекционных заболеваний, таких как хламидиоз, грибковые заболевания, в частности грибковые заболевания, выбранные из группы, состоящей из кандидоза, аспергиллеза и криптококкового менингита, а также паразитарных заболеваний, таких как плазмоклеточная пневмония, пневмония, криптоспоридиоз, гистоплазмоз, токсоплазмоз, трипаносомальная инфекция и лейшманиоз.
Таким образом, выражение «заболевания, опосредуемые агонистами TLR» означают болезни, которые можно лечить путем активации иммунной системы агонистами TLR8, такие как рак, аутоиммунные заболевания, воспаление, сепсис, аллергия, астма, отторжение трансплантата, болезнь трансплантат против хозяина, иммунодефициты и инфекционные заболевания. В частности, выражение «заболевания, опосредуемые агонистами TLR» означает рак, аутоиммунные заболевания, воспаление, сепсис, аллергию, астму, отторжение трансплантата, болезнь трансплантат против хозяина, иммунодефициты и инфекционные заболевания.
В особом аспекте выражение «опосредуемые агонистами TLR» относится к раку, выбранному из группы, состоящей из рака мочевого пузыря, рака головы и шеи, рака печени, рака предстательной железы, рака толстой кишки, рака почки, рака молочной железы, рака легких, рака яичников, рака шейки матки, рака поджелудочной железы, рака кишечника и толстой кишки, рака желудка, рака щитовидной железы, меланомы, опухолей кожи и головного мозга, и злокачественных опухолей, поражающих костный мозг, таких как лейкозы и лимфопролиферативные системы, такие как лимфома Ходжкина и неходжкинская лимфома; включая профилактику (например, вакцинацию) и лечение метастатического рака и рецидивов опухолей, а также паранеопластических синдромов.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I, как определено выше, и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант. Более конкретно, изобретение относится к фармацевтическим композициям, полезным для лечения заболеваний, опосредуемых агонистами TLR.
Кроме того, изобретение относится к соединениям формулы I, как определено выше для применения в качестве терапевтически активных веществ, в частности, в качестве терапевтически активных веществ для лечения заболеваний, опосредуемых агонистами TLR. В частности, изобретение относится к соединениям формулы I для применения в лечении рака или аутоиммунных заболеваний, или инфекционных заболеваний, выбранных из группы, состоящей из вирусных заболеваний, бактериальных заболеваний, грибковых заболеваний и паразитарных заболеваний.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения заболеваний, опосредуемых агонистами TLR, включающему введение терапевтически активного количества соединения формулы I человеку или животному. В частности, изобретение относится к способу лечения рака и инфекционных заболеваний, выбранных из группы, состоящей из вирусных заболеваний, бактериальных заболеваний, грибковых заболеваний и паразитарных заболеваний.
Изобретение также относится к применению соединений формулы I, как определено выше, для лечения заболеваний, опосредуемых агонистами TLR.
Кроме того, изобретение относится к применению соединений формулы I, как определено выше, для получения лекарственных средств для лечения заболеваний, опосредуемых агонистами TLR. В частности, изобретение относится к применению соединений формулы I, как определено выше для получения лекарственных средств для лечения рака или аутоиммунных заболеваний, или инфекционных заболеваний, выбранных из группы, состоящей из вирусных заболеваний, бактериальных заболеваний, грибковых заболеваний и паразитарных заболеваний.
В следующем аспекте соединения формулы I могут быть в комбинации с одним или более дополнительных способов лечения в режиме лечения рака.
Комбинированная терапия включает, помимо введения соединения по изобретению, дополнительное применение одного или более способов, которые эффективны при лечении рака. Такие способы лечения включают, но не ограничиваются ими, химиотерапевтические агенты, иммунотерапевтические средства, антиангиогенные агенты, цитокины, гормоны, антитела, полинуклеотиды, радиацию и фотодинамические терапевтические агенты. В конкретном аспекте комбинированная терапия может использоваться для предотвращения рецидива рака, ингибирования метастазов или ингибирования роста и/или распространения рака или метастазов. Используемый здесь термин «в комбинации с» означает, что соединение формулы I вводят в виде части схемы лечения, которая включает один или более дополнительных способов лечения, как упомянуто выше. Таким образом, изобретение также относится к способу лечения рака, который включает введение терапевтически активного количества соединения формулы I в комбинации с одним или более других фармацевтически активных соединений человеку или животному.
Соединения формулы I можно использовать отдельно или в комбинации с одним или более дополнительных способов лечения при лечении аутоиммунных заболеваний.
Комбинированная терапия включает, помимо введения соединения по изобретению, дополнительное применение одного или более способов, которые помогают в профилактике или лечении аутоиммунных заболеваний. Такие способы лечения включают, но не ограничиваются ими, химиотерапевтические агенты, иммунотерапевтические средства, антиангиогенные агенты, цитокины, гормоны, антитела, полинуклеотиды, радиацию и фотодинамические терапевтические агенты. Используемый здесь термин «в комбинации с» означает, что соединение формулы I вводят в виде части схемы лечения, которая включает один или более дополнительных способов лечения, как упомянуто выше. Таким образом, изобретение также относится к способу лечения аутоиммунных заболеваний, включающему введение терапевтически активного количества соединения формулы I в комбинации с одним или более других фармацевтически активных соединений человеку или животному.
В следующем аспекте соединения формулы I можно использовать в комбинации с одним или более дополнительных способов лечения в лечении инфекционных заболеваний.
Комбинированная терапия включает, помимо введения соединения по изобретению, дополнительное применение одного или более способов, которые помогают в профилактике и лечении инфекционных заболеваний. Такие способы лечения включают, но не ограничиваются ими, противовирусные агенты, антибиотики и противогрибковые агенты. Используемый здесь термин «в комбинации с» означает, что соединение формулы I вводят в виде части схемы лечения, которая включает один или более дополнительных способов лечения, как упомянуто выше. Таким образом, изобретение также относится к способу лечения инфекционных заболеваний, который включает введение терапевтически активного количества соединения формулы I в комбинации с одним или более других фармацевтически активных соединений человеку или животному.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ТЕСТ
Для определения активности соединений формулы I были проведены следующие тесты:
Для тестирования активности TLR8 и TLR7 используют человеческие HEK-Blue TLR8 или TLR7 клетки (Invivogen, San Diego, СА, USA), соответственно. Эти клетки предназначены для изучения стимуляции человеческих TLR8 или TLR7 путем контроля активации NF-κВ. Репортерный ген SEAP (секретируемую эмбриональную щелочную фосфатазу) помещают под контроль минимального промотора IFN-b, слитого с пятью сайтами связывания NF-κВ и АР-1. Поэтому экспрессия репортера регулируется промотором NF-κВ при стимуляции человеческих TLR8 или TLR7 в течение 20 часов. Активность SEAP в супернатанте клеточной культуры определяли с использованием набора Quanti Blue (Invivogen, San Diego, Ca, USA) на длине волны 640 нм, детектирующей среды, которая превращается в пурпурно-голубую в присутствии щелочной фосфатазы. Значения ЕС50 определяли с использованием анализа Activity Base (ID Business Solution, Limited).
50
50
Соединения формулы I имеют активность (значение ЕС) в вышеописанном анализе для человеческих TLR8 в диапазоне от 0,01 нМ до 0,05 мкМ, более конкретно от 0,001 нМ до 0,03 мкМ, а активность (значение ЕС) в вышеописанном анализе для человеческих TLR7 - более 10 мкМ, в диапазоне от 12 мкМ до > 100 мкМ, что означает, что эти соединения демонстрируют высокую селективность в отнощении человеческих TLR8.
50
Например, следующие соединения показали следующие значения ЕС в вышеописанном анализе:
Фармацевтические композиции
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно применять в качестве лекарственных средств, например в форме фармацевтических композиций для энтерального, парентерального или местного введения. Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно вводить системным (например, парентеральным) или местным (например, путем местного или внутриочагового нанесения) путем. В некоторых случаях фармацевтическую композицию вводят местно, парентерально, перорально, вагинально, внутриматочно, интраназально или путем ингаляции. Как описано здесь, некоторые ткани могут быть предпочтительными мишенями для агониста TLR. Таким образом, предпочтительным местом введения является введение агониста TLR в лимфатические узлы, селезенку, костный мозг, кровь, а также ткани, подверженные воздействию вируса.
В одном аспекте фармацевтическую композицию, содержащую соединения формулы I или ее фармацевтически приемлемые соли, вводят парентерально. Парентеральные пути введения включают, но не ограничиваются ими, трансдермальное, трансмукозное, носоглоточное, легочное и прямое введение. Парентеральное введение путем инъекции может быть любым способом парентерального введения, включая, но не ограничиваясь этим, внутривенное (IV), включая болюсное и инфузионное (например, быстрое или медленное), внутрибрюшинное (IP), внутримышечное (IM), подкожное (SC) и внутрикожное (ID) введение. Трансдермальное и трансмукозальное введение может быть осуществлено путем, например, включения носителя (например, диметилсульфоксида, DMSO) путем применения электрических импульсов (например, ионтофореза) или их комбинации. Для трансдермального введения доступны различные устройства. Композиции соединений формулы I, подходящие для парентерального введения, обычно составляют в воде USP (Фармакопея США) или в воде для инъекций, и они могут дополнительно содержать рН-буферы, солевые объемообразующие агенты, консерванты и другие фармацевтически приемлемые эксципиенты.
Трансдермальное введение осуществляют путем применения крема, полоскания, геля и т.п., что позволяет агонисту TLR проникать в кожу и входить в кровоток. Композиции, подходящие для трансдермального введения, включают, но не ограничиваются ими, фармацевтически приемлемые суспензии, масла, кремы и мази, наносимые непосредственно на кожу или включаемые в защитный носитель, такой как трансдермальное устройство (так называемый «патч»). Примеры подходящих кремов, мазей и т.д. можно найти, например, в справочнике врача. Трансдермальное введение также можно выполнить путем ионтофореза, например, с использованием коммерчески доступных патчей, которые непрерывно доставляют свой продукт через неповрежденную кожу в течение нескольких дней или более. Использование этого метода позволяет осуществлять контролируемое введение фармацевтических композиций в относительно больших концентрациях, позволяет вводить комбинированные препараты и позволяет одновременно использовать усилитель абсорбции. Введение через трансдермальные и слизистые пути может быть непрерывным или импульсным.
Легочное введение осуществляют путем ингаляции, и оно включает пути доставки, такие как интраназальные, трансбронхиальные и трансальвеолярные пути. Предложены композиции соединений формулы I, подходящие для введения путем ингаляции, включая, но не ограничиваясь ими, жидкие суспензии для получения аэрозолей, а также порошковые формы для систем доставки ингаляционных сухих порошков. Устройства, подходящие для введения путем ингаляции, включают, но не ограничиваются ими, форсунки, испарители, распылители и устройства для ингаляции сухого порошка. Другие способы доставки в слизистую оболочку респираторного тракта включают доставку жидких композиций, таких как капли в нос. Введение путем ингаляции предпочтительно осуществляют в дискретных дозах (например, через дозирующий ингалятор), хотя доставка, подобная инфузии, может быть достигнута с использованием распылителя.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли также можно вводить перорально, например, в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул.
Получение фармацевтических препаратов может быть осуществлено способом, который будет известен любому специалисту в данной области, путем приведения описанных соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в сочетании с другими терапевтически ценными веществами, в лекарственную форму вместе с подходящими, нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими материалами-носителями и, при желании, с обычными фармацевтическими адъювантами.
Подходящими материалами-носителями являются не только неорганические материалы-носители, но и органические материалы-носители. Таким образом, например, лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли могут быть использованы в качестве материалов-носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими материалами-носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры и полутвердые и жидкие полиолы (в зависимости от природы активного ингредиента, однако, в случае мягких желатиновых капсул не требуется никаких носителей). Подходящими материалами-носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар и тому подобное. Подходящими материалами-носителями для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла. Подходящими материалами-носителями для суппозиториев являются, например, натуральные или отвержденные масла, воски, жиры и полужидкие или жидкие полиолы. Подходящими материалами-носителями для местных препаратов являются глицериды, полусинтетические и синтетические глицериды, масла, жидкие воски, жидкие парафины, жидкие жирные спирты, стеролы, полиэтилтенгликоли и производные целлюлозы.
Обычные стабилизаторы, консерванты, смачивающие и эмульгирующие агенты, агенты, улучшающие консистенцию, ароматизирующие агенты, соли для изменения осмотического давления, буферные вещества, солюбилизаторы, красители и маскирующие агенты и антиоксиданты рассматриваются как фармацевтические адъюванты.
Дозировка соединений формулы I может варьироваться в широких пределах в зависимости от контролируемого заболевания, возраста и индивидуального состояния пациента и способа введения, и, конечно, будет соответствовать индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. Для взрослых пациентов рассматривается суточная доза от 1 до 1000 мг, особенно от 1 до 300 мг. В зависимости от тяжести заболевания и точного фармакокинетического профиля соединение можно вводить в виде одной или нескольких суточных доз, например, в виде 1-3 дозируемых форм.
Фармацевтические препараты обычно содержат примерно 1-500 мг, предпочтительно 1-100 мг, соединения формулы I.
Следующие примеры С1-С3 иллюстрируют типичные композиции настоящего изобретения, но служат лишь для их иллюстрации.
Пример С1
Таблетки с пленочным покрытием, содержащие следующие ингредиенты, могут быть изготовлены обычным способом
Активный ингредиент просеивают и смешивают с микрокристаллической целлюлозой, смесь гранулируют с раствором поливинилпирролидона в воде. Гранулят смешивают с крахмалгликолятом натрия и стеаратом магния, и прессуют с получением ядер по 120 или 350 мг соответственно. Ядра покрывают водным раствором/суспензией вышеописанного пленочного покрытия.
Пример С2
Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут быть изготовлены обычным способом:
Ингредиенты
На капсулу
Соединение формулы I
25,0 мг
Лактоза
150,0 мг
Кукурузный крахмал
20,0 мг
Тальк
5,0 мг
Компоненты просеивают и смешивают, и наполняют капсулы размером 2.
Пример С3
Растворы для инъекций могут иметь следующую композицию:
Соединение формулы I
3,0 мг
Полиэтиленгликоль 400
150,0 мг
Уксусная кислота
Необходимое количество до рН 5,0
Вода для растворов для инъекций
до 1,0 мл
Активный ингредиент растворяют в смеси полиэтиленгликоля 400 и воды для инъекций (часть). рН доводят до 5,0 уксусной кислотой. Объем доводят до 1,0 мл путем добавления оставшегося количества воды. Раствор фильтруют, заполняют в ампулы с использованием соответствующего избытка и стерилизуют.
Следующие примеры служат для более подробной иллюстрации настоящего изобретения. Тем не менее, они не предназначены для ограничения его объема каким-либо образом.
Примеры
Используемые сокращения:
2
3
50
2
2
BocO - ди-трет-бутилдикарбонат, Boc - т-бутилкарбамат, рассч. - рассчитано, CDOD - дейтерированный метанол, д - день, DIPEA - N,N-диизопропилэтиламин, DCM - дихлорметан, DMAP: 4-диметиламинопиридин, DMF-DMA: N,N-диметилформамиддиметилацеталь, ЕА - этилацетат или EtOAc, ЕС - половинная максимальная эффективная концентрация, EDCI - 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид, ч или ч-с - час, НОВТ - N-гидроксибензотриазол, HBTU - O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметиламмония гексафторфосфат, DMAP - 4-диметиламинопиридин, TBAI - N,N,N-трибутил-1-бутанаминиуиодид, HPLC - высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), HPLC-UV высокоэффективная жидкостная хроматография с ультрафиолетовым детектором, Hz - герц (Гц), мг - миллиграмм, MHz - мегагерц, мин - минуты, мл - миллилитр, мм - миллиметр, мМ - ммоль/л, ммоль - миллимоль, MS - масс-спектрометрия, MW - молекулярная масса, ЯМР - ядерный магнитный резонанс, РЕ - петролейный эфир, prep-HPLC - препаративная высокоэффективная жидкостная хроматография, r.t. - комнатная температура, sat. - насыщ., TBS - трет-бутилдиметилсилил, sxt - секстет, TEA - триэтиламин, TFA - трифторуксусная кислота, THF - тетрагидрофуран, мкМ - микромоль/л, мкМ - микрометр, UV - ультрафиолетовый детектор, OD - оптическая плотность, Pd(dppf)Cl - [1,1'-Бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладий(II), TLR8 - toll-подобный рецептор 8, TLR7 - toll-подобный рецептор 7, NF-κВ - ядерный фактор «каппа-би» (ядерный фактор легкой каппа-цепи - энхансер активированных В-клеток);, SEAP - секретируемая эмбриональная щелочная фосфатаза, IFN-β - интерферон-бета.
Пример А - Получение ключевого промежуточного соединения А
2-Амино-8-метоксикарбонил-3Н-1-бензазепин-4-карбоновая кислота
Подробный путь синтеза представлен на Схеме 2.
Схема 2
a) Получение соединения В
+
+
К раствору метил-4-метил-3-нитробензоата (100 г, 0,51 моль) в DMF (1 л) добавляли DMF-DMA (73 г, 0,61 моль). Реакционную смесь нагревали до 105°С в течение 18 ч. Затем растворитель удаляли в вакууме с получением метил-4-(2-(диметиламино)винил)-3-нитробензоата (соединение В, 127 г, сырой продукт), который использовали на следующей стадии без очистки. MS: рассч. 251 (М+Н), измерено 251 (М+Н).
b) Получение соединения С
4
2
4
+
+
К раствору NaIO (327 г, 1,53 моль) в смешанном растворителе THF (1,3 л) и воды (2,0 л) добавляли раствор в THF (0,7 л) метил-4-(2-(диметиламино)винил)-3-нитробензоата (соединение А, 127 г, 0,51 моль) при 10°С. После перемешивания реакционной смеси при 25°С в течение 18 ч смесь фильтровали и затем экстрагировали ЕА. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА составляет 20:1-10:1) с получением метил-4-формил-3-нитробензоата (соединение С, 84 г, 79%) в виде желтого твердого вещества. MS: рассч. 210 (М+Н), измерено 210 (М+Н).
c) Получение соединения D
+
+
К раствору трет-бутил-2-(трифенилфосфоранилиден)ацетата (300 г, 0,797 моль) в ЕА (2 л) добавляли 2-бромацетонитрил (57 г, 0,479 моль) при 25°С. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем охлаждали до комнатной температуры, твердое вещество фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали путем растирания с ЕА и РЕ (200 мл, 2,5:1) с получением желаемого продукта трет-бутил-3-циано-2-(трифенил-фосфоранилиден)пропаноата (соединение D, 125 г, 63%) в виде белого твердого вещества. MS: рассч. 416 (М+Н), измерено 416 (М+Н).
d) Получение соединения Е
+
+
К раствору 4-формил-3-нитробензоата (соединение С, 50 г, 0,24 моль) в толуоле (600 мл) добавляли трет-бутил-3-циано-2-(трифенилфосфоранилиден)-пропаноат (соединение D, 109 г, 0,26 моль) при 25°С. После перемешивания реакционной смеси при 25°С в течение 18 ч, ее охлаждали на ледяной бане в течение 1 ч. Осадок собирали и сушили с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Фильтрат концентрировали и обрабатывали EtOH (120 мл). Нерастворенный материал фильтровали и фильтрат концентрировали с получением дополнительной партии желаемого продукта. Эти две партии объединяли с получением метил-4-(3-(трет-бутокси)-2-(цианометил)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-3-нитробензоата (соединение Е, 60 г, 72%). MS: рассч. 347 (М+Н), измерено 347 (М+Н).
e) Получение соединения F
3
2
4
+
+
К раствору метил-4-(3-(трет-бутокси)-2-(цианометил)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-3-нитробензоата (соединение Е, 30 г, 87 ммоль) в АсОН (450 мл) добавляли порошок Fe (29,1 г, 520 ммоль) при 60°С. После нагревания реакционной смеси при 85°С в течение 3 ч, ее фильтровали через целит и осадок промывали уксусной кислотой. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток осторожно подщелачивали водным насыщ. раствором NaHCO (300 мл). Затем добавляли ЕА (600 мл). Смесь фильтровали через целит и осадок промывали ЕА (200 мл). Фильтрат затем промывали водой, сушили над NaSO и концентрировали в вакууме с получением 4-трет-бутил-8-метил-2-амино-3H-бензо[b]азепин-4,8-дикарбоксилата (соединение F, 25 г, 93%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS: рассч. 317 (М+Н), измерено 317 (М+Н).
f) Получение соединения А
+
+
К раствору 4-трет-бутил-8-метил-2-амино-3H-бензо[b]азепин-4,8-дикарбоксилата (соединение F, 25 г, 80 ммоль) в диоксане (400 мл) добавляли раствор 1 М HCl в диоксане (600 мл) при 0°С. После перемешивания реакционной смеси при 25°С в течение 18 ч ее концентрировали в вакууме с получением 2-амино-8-(метоксикарбонил)-3H-бензо[b]азепин-4-карбоновой кислоты гидрохлорида (соединение А, 25 г, сырой продукт, который использовали на следующей стадии без очистки). MS: рассч. 261 (М+Н), измерено 261 (М+Н).
Пример В - Получение ключевого промежуточного соединения J
2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(дипропилкарбамоил)-3H-1-бензазепин-8-карбоновая кислота
Подробный путь синтеза представлен на Схеме 3.
g) Получение соединения G
4
2
2
4
+
+
К смеси 2-амино-8-(метоксикарбонил)-3Н-бензо[b]азепин-4-карбоновой кислоты гидрохлорида (соединение А, 19 г, 64 ммоль), HBTU (29 г, 77 ммоль), DIPEA (33 г, 257 ммоль) в DMF (400 мл) добавляли ди-n-пропиламин (13 г, 128 ммоль) при 0°С. После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч при 20°С, ее гасили насыщ. NHCl (500 мл), разбавляли HO (1 л) и экстрагировали ЕА (300 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (300 мл × 2), сушили над NaSO и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА составляет 1:1) с получением метил-2-амино-4-(дипропилкарбамоил)-3H-бензо[b]азепин-8-карбоксилата (соединение G, 18 г, 82%) в виде желтого твердого вещества. MS: рассч. 344 (М+Н), измерено 344 (М+Н).
Схема 3
h) Получение соединения Н
2
4
2
2
4
+
+
К смеси метил-2-амино-4-(дипропилкарбамоил)-3H-бензо[b]азепин-8-карбоксилата (соединение G, 18 г, 53 ммоль) и TEA (16 г, 157 ммоль) в DCM (300 мл) добавляли BocO (17 г, 79 ммоль) при 0°С. После перемешивания смеси в течение 16 ч при 20°С, ее гасили насыщ. NHCl (300 мл), разбавляли HO (500 мл) и экстрагировали DCM (100 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл × 2), сушили над NaSO и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА составляет 3:1) с получением метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(дипропилкарбамоил)-3Н-бензо[b]азепин-8-карбоксилата (соединение Н, 21 г, выход: 91%) в виде желтого твердого вещества. MS: рассч. 444 (М+Н), измерено 444 (М+Н).
i) Получение соединения J
2
2
4
6
1
+
+
К раствору метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(дипропилкарбамоил)-3Н-бензо[b]азепин-8-карбоксилата (соединение Н, 5,0 г, 11,3 ммоль) в THF/HO (1/1, 100 мл) добавляли водн. раствор LiOH (1 М, 17 мл, 17 ммоль) при 0°С. Затем смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 6 ч. Смесь выливали в ледяную воду (150 мл), подкисляли водн. лимонной кислотой (5%) до рН равного 5 и экстрагировали EtOAc (100 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл × 2), сушили над NaSOn концентрировали в вакууме с получением 2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(дипропилкарбамоил)-3H-1-бензазепин-8-карбоновой кислоты (соединение J, 4,0 г, 83,3%) в виде желтого твердого вещества. Н ЯМР (400MHz, DMSO-d) δ ppm составляет 7.78-7.72 (m, 1Н), 7.64 (dd, J=1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 3.14 (s, 6H), 1.54 (br. s., 4H), 1.44 (s, 9H), 0.80 (br. s., 6H). MS: рассч. 430 (M+H), измерено 430 (M+H).
Пример 1
2-Амино-N4,N4-дипропил-N8-(3-пиридил)-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
Пример 1 можно получить согласно общей методике, показанной на схеме 1.
Подробный путь синтеза представлен на Схеме 4.
Схема 4
Получение Примера 1:
3
3
2
4
3
1
+
+
К раствору 2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(дипропилкарбамоил)-3Н-1-бензазепин-8-карбоновой кислоты (соединение J, 80 мг, 0,186 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли EDCI (49 мг, 0,466 ммоль), НОВТ (19,6 мг, 0,220 ммоль), DIPEA (96 мг, 0,744 ммоль) и DMAP (6 мг, 0,046 ммоль) при 10°С. После перемешивания реакции в течение 30 мин при 25°С добавляли пиридин-3-амин (27 мг, 0,280 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду (2 мл) и смесь экстрагировали DCM (10 мл). Органический слой промывали последовательно 5% лимонной кислотой, насыщ. NaHCO и концентрировали с получением сырого продукта K (70 мг), который растворяли в DCM (1,5 мл). К этому раствору в DCM добавляли раствор TFA (566 мг, 4,9 ммоль) в DCM (0,5 мл) при 0°С. После перемешивания реакционной смеси при 20°С в течение 4 часов ее концентрировали и остаток подщелачивали до рН 8 насыщ. NaHCO. Водный слой экстрагировали DCM, сушили над NaSO и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта, который очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением 2-амино-N4,N4-дипропил-N8-(3-пиридил)-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамида (Пример 1, 6,7 мг) в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (300 MHz, CDCl) δ ppm составляет 8.64 (d, J=2.3 Hz, 1Н), 8.32 (d, J=3.8 Hz, 1H), 8.29-8.14 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=4.9, 8.3 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.41 (d, J=9.8 Hz, 4H), 2.74 (s, 2H), 1.63-1.56(m, 4H), 0.86 (t, J=7.2 Hz, 6H). MS: рассч. 406 (M+H), измерено 406 (M+H).
Пример 2
2-Амино-N4,N4-дипропил-N8-пиримидин-5-ил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием пиримидин-5-амина вместо пиридин-3-амина. Пример 2 получали в виде белого твердого вещества (5,1 мг). Н ЯМР (400 MHz, CDCl) δ ppm составляет 9.18 (s, 2Н), 9.03-8.95 (m, 1Н), 8.71-8.54 (m, 1Н), 7.80-7.62 (m, 2Н), 7.45-7.37 (m, 1Н), 6.85-6.76 (m, 1Н), 3.58-3.37 (m, 4Н), 2.94-2.82 (m, 2H), 2.02-1.86 (m, 4H), 0.95 (br. s., 6H). MS: рассч. 407 (M+H), измерено 407 (M+H).
Пример 3
2-Амино-N4,N4-дипропил-N8-(4-пиридил)-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
6
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием пиридин-4-амина вместо пиридин-3-амина. Пример 3 получали в виде желтого твердого вещества (15 мг). Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d) δ ppm составляет 12.02-11.94 (m, 1Н), 10.09-10.00 (m, 1Н), 9.24-9.16 (m, 1Н), 8.85-8.75 (m, 2Н), 8.48-8.40 (m, 2Н), 8.17-8.10 (m, 1Н), 8.08-8.03 (m, 1Н), 7.82-7.73 (m, 1Н), 7.09 (s, 1Н), 3.38 (br. s., 6H), 1.59 (d, J=7.0 Hz, 4H), 1.03-0.67 (m, 6H). MS: рассч. 406 (M+H), измерено 406 (M+H).
Пример 4
2-Амино-N8-фенил-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
6
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием анилина вместо пиридин-3-амина. Пример 4 получали в виде белого твердого вещества (30 мг). Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d) δ ppm составляет 10.49-10.40 (m, 1Н), 9.96-9.87 (m, 1Н), 9.09-8.97 (m, 1Н), 8.03-7.91 (m, 2Н), 7.82-7.67 (m, 3Н), 7.43-7.32 (m, 2Н), 7.20-7.09 (m, 1Н), 7.09-7.02 (m, 1Н), 3.31-3.14 (m, 6Н), 1.69-1.45 (m, 4Н), 1.04-0.69 (m, 6Н). MS: рассч. 405 (М+Н), измерено 405 (М+Н).
Пример 5
2-Амино-N8-[6-(аминометил)-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
6
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием трет-бутил-((5-аминопиридин-2-ил)метил)карбамата вместо пиридин-3-амина. Пример 5 получали в виде серой смолы (17 мг). Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d) δ ppm составляет 10.05 (br. s., 1H), 9.22 (s, 1H), 9.07 (d, J=2.01 Hz, 1H), 8.46 (br. s., 3H), 8.30 (dd, J=2.26, 8.53 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.16 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.66 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.18 (d, J=5.65 Hz, 2H), 3.29-3.39 (m, 6H), 1.52-1.65 (m, 4H), 0.74-0.98 (m, 6H). MS: рассч. 435 (M+H), измерено 435 (M+H).
Пример 6
2-Амино-N8-[5-(гидроксиметил)-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием 5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пиридин-3-амина (Соединение 6А) вместо пиридин-3-амина. Пример 6 получали в виде желтой смолы (9,6 мг). Н ЯМР (400 MHz, CDOD) δ ppm составляет 9.55-9.47 (m, 1Н), 8.85-8.78 (m, 1H), 8.63-8.58 (m, 1H), 8.14-8.04 (m, 2H), 7.81-7.73 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 4.87-4.78 (m, 2H), 3.56-3.38 (m, 6H), 1.79-1.64 (m, 4H), 1.10-0.86 (m, 6H). MS: рассч. 436 (M+H), измерено 436 (M+H).
Получение 5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пиридин-3-амина (Соединение 6A):
4
2
4
+
+
К смеси (5-аминопиридин-3-ил)метанола (100 мг, 0,8 ммоль) и имидазола (160 мг, 2,4 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли TBSCI (145 мг, 1,0 ммоль) при 0°С. После перемешивания реакционной смеси при 20°С в течение 16 ч добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали ЕА (3 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщ. NHCl, солевым раствором, сушили над NaSO и концентрировали с получением 5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пиридин-3-амина (соединение 6А) (110 мг), который использовали на следующей стадии без очистки. MS: рассч. 239 (М+Н), измерено 239 (М+Н).
Пример 7
2-Амино-N8-[6-(гидроксиметил)-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 6 с использованием (5-аминопиридин-2-ил)метанола вместо (5-аминопиридин-3-ил)метанола. Пример 7 получали в виде желтой смолы (17 мг). Н ЯМР (400 MHz, CDOD) δ ppm составляет 9.53 (s, 1Н), 8.82 (d, J=8.78 Hz, 1Н), 8.13 (s, 1Н), 8.09 (d, J=8.16 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.16 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.49 (br. s., 4H), 3.42 (s, 2H), 1.72 (sxt, J=7.38 Hz, 4H), 0.97 (dd, J=7.34, 14.87 Hz, 6H). MS: рассч. 436 (M+H), измерено 436 (M+H).
Пример 8
2-Амино-N8-(3-метилсульфонилфенил)-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием 3-(метилсульфонил)-анилина вместо пиридин-3-амина. Пример 8 получали в виде желтого твердого вещества (12,1 мг). Н ЯМР (400 MHz, CDOD) δ составляет 8.52-8.44 (m, 1Н), 8.10-8.04 (m, 1Н), 8.04-7.98 (m, 2Н), 7.81-7.63 (m, 3Н), 7.14 (s, 1Н), 3.49 (br. s., 4Н), 3.42-3.37 (m, 2Н), 3.18 (s, 3Н), 1.72 (m, 4Н), 0.99 (br. s., 6Н). MS: рассч. 483 (М+Н), измерено 483 (М+Н).
Пример 9
2-Амино-N4,N4-дипропил-N8-тиазол-5-ил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
6
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием тиазол-5-амина вместо пиридин-3-амина. Пример 9 получали в виде желтого твердого вещества (17,4 мг). Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d) δ ppm составляет 12.16-12.07 (m, 1Н), 10.02-9.92 (m, 1Н), 9.16-9.05 (m, 1Н), 8.73-8.67 (m, 1Н), 8.09-7.97 (m, 2Н), 7.94-7.87 (m, 1Н), 7.79-7.70 (m, 1Н), 7.10-7.00 (m, 1Н), 3.42-3.25 (m, 6Н), 1.67-1.48 (m, 4Н), 1.00-0.70 (m, 6Н). MS: рассч. 412 (М+Н), измерено 412 (М+Н).
Пример 10
2-Амино-N8-(4-хлорфенил)-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием 4-хлоранилина вместо пиридин-3-амина. Пример 10 получали в виде желтого твердого вещества (14,8 мг). Н ЯМР (400 MHz, CDOD) δ ppm составляет 7.94-8.00 (m, 2Н), 7.69-7.78 (m, 3Н), 7.37-7.43 (m, 2Н), 7.13 (s, 1Н), 3.50 (br. s., 4H), 3.34 (s, 2H), 1.72 (sxt, J=7.50 Hz, 4H), 0.98 (br. s., 6H). MS: рассч. 439 (M+H), измерено 439 (M+H)
Пример 11
2-Амино-N4,N4-дипропил-N8-тиазол-2-ил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
4
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием тиазол-2-амина вместо пиридин-3-амина. Пример 11 получали в виде белого твердого вещества (44 мг). Н ЯМР (400 MHz, МЕТАНОЛ-d) δ ppm составляет 7.91 (s, 1Н), 7.87 (d, J=8 Hz, 1Н), 7.60 (d, J=8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.94 (m, 2H), 3.44 (m, 4H), 1.71-1.65 (m, 4H), 0.96-0.89 (m, 6H). MS: рассч. 412 (M+H), измерено 412 (M+H).
Пример 12
2-Амино-N8-(3-метилимидазол-4-ил)-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием 1-метил-1Н-имидазол-5-амина вместо пиридин-3-амина. Пример 12 получали в виде желтого твердого вещества (12 мг). Н ЯМР (300 MHz, CDOD) δ ppm составляет 8.99-8.92 (m, 1Н), 8.12-8.00 (m, 2Н), 7.79-7.72 (m, 1Н), 7.71-7.65 (m, 1Н), 7.17-7.09 (m, 1Н), 3.96-3.84 (m, 3Н), 3.58-3.37 (m, 6Н), 1.83-1.62 (m, 4Н), 1.09-0.86 (m, 6Н). MS: рассч. 409 (М+Н), измерено 409 (М+Н).
Пример 13
2-Амино-N8-(4-фторфенил)-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием 4-фторанилина вместо пиридин-3-амина. Пример 13 получали в виде желтого твердого вещества (22 мг). Н ЯМР (400 MHz, CDOD) δ ppm составляет 7.94-8.01 (m, 2Н), 7.67-7.79 (m, 3Н), 7.09-7.21 (m, 3Н), 3.49 (br. s., 4H), 3.33-3.35 (m, 2H), 1.72 (sxt, J=7.48 Hz, 4H), 0.97 (br. s., 6H). MS: рассч. 423 (M+H), измерено 423 (M+H).
Пример 14
2-Амино-N8-(м-толил)-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием м-толуидина вместо пиридин-3-амина. Пример 14 получали в виде белого твердого вещества (38 мг). Н ЯМР (400 MHz, CDOD) δ ppm составляет 7.93-8.01 (m, 2Н), 7.67-7.74 (m, 1Н), 7.49-7.59 (m, 2Н), 7.28 (t, J=7.84 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (d, J=7.65 Hz, 1H), 3.49 (br. s., 4H), 3.39 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.72 (sxt, J=7.45 Hz, 4H), 0.98 (br. s., 6H). MS: рассч. 419 (M+H), измерено 419 (M+H).
Пример 15
2-Амино-N4,N4-дипропил-N8-[3-(пирролидин-1-карбонил)фенил]-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием (3-аминофенил)-(пирролидин-1-ил)метанона (соединение 15А) вместо пиридин-3-амина. Пример 15 получали в виде желтой смолы (15 мг). Н ЯМР (400 MHz, CDOD) δ ppm составляет 7.94-8.04 (m, 3Н), 7.84 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.84 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.53 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.64 (t, J=6.90 Hz, 2H), 3.43-3.58 (m, 6H), 3.40 (s, 2H), 1.91-2.08 (m, 4H), 1.66-1.78 (m, 4H), 0.87-1.07 (m, 6H). MS: рассч. 502 (M+H), измерено 502 (M+H).
Получение (3-аминофенил)(пирролидин-1-ил)метанона (Соединение 15А):
4
2
2
4
+
+
К смеси 3-аминобензойной кислоты (500 мг, 3,6 ммоль), HBTU (1,6 г, 4,3 ммоль), DIPEA (930 мг, 7,2 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли пирролидин (380 мг, 5,4 ммоль) при 0°С. После перемешивания реакционной смеси в течение 16 ч при 20°С, ее гасили насыщ. NHCl (50 мл), разбавляли HO (200 мл) и экстрагировали ЕА (100 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл × 2), сушили над NaSO и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА составляет 1:1) с получением (3-аминофенил)(пирролидин-1-ил)метанона (соединение 15А, 400 мг, 60%) в виде желтого твердого вещества. MS: рассч. 191 (М+Н), измерено 191 (М+Н).
Пример 16
2-Амино-N4,N4-дипропил-N8-[5-(пирролидин-1-карбонил)-3-пиридил]-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием (5-аминопиридин-3-ил)(пирролидин-1-ил)метанона (Соединение 16А) вместо пиридин-3-амина. Пример 16 получали в виде желтой смолы (3,1 мг). Н ЯМР (300 MHz, CDOD) δ ppm составляет 9.39-9.32 (m, 1Н), 8.83-8.66 (m, 2Н), 8.13-8.02 (m, 2Н), 7.80-7.72 (m, 1Н), 7.18-7.11 (m, 1Н), 3.72-3.56 (m, 4Н), 3.55-3.43 (m, 4Н), 3.42-3.38 (m, 2H), 2.14-1.93 (m, 4H), 1.81-1.63 (m, 4H), 1.08-0.81 (m, 6H). MS: рассч. 503 (M+H), измерено 503 (М+Н).
Получение (5-аминопиридин-3-ил)(пирролидин-1-ил)метанона (Соединение 16А):
2
4
+
+
В раствор 5-нитроникотиновой кислоты (200 мг, 1,19 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли HBTU (544 мг, 1,43 ммоль), DIPEA (307 мг, 2,38 ммоль) и пирролидин (101 мг, 1,43 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали ЕА (10 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным NaSO и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА составляет 1:1) с получением желаемого продукта (5-нитропиридин-3-ил)(пирролидин-1-ил)метанона (240 мг, 92%) в виде желтого твердого вещества. MS: рассч. 222 (М+Н), измерено 222 (М+Н).
2
+
+
К раствору (5-нитропиридин-3-ил)(пирролидин-1-ил)метанона (240 мг, 1,13 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли Pd/C(30 мг) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С под давлением 1 атм Н в течение 18 ч. Смесь фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта (5-аминопиридин-3-ил)(пирролидин-1-ил)метанона (соединение 16А, 180 мг, 87%) в виде желтого твердого вещества. MS: рассч. 192 (М+Н), измерено 192 (М+Н).
Пример 17
2-Амино-N8-[3-(2-аминоэтил)фенил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием трет-бутил-N-[2-(3-аминофенил)этил]карбамата вместо пиридин-3-амина. Пример 17 получали в виде белого твердого вещества (20 мг). Н ЯМР (400 MHz, CDOD) δ ppm составляет 7.70-7.99 (m, 3Н), 7.50-7.68 (m, 2Н), 7.39 (t, J=7.9 Hz, 1Н), 7.13 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.90-7.07 (m, 1H), 3.47 (br. s., 4H), 3.33 (dt, J=3.1, 1.6 Hz, 2H), 3.14-3.27 (m, 2H), 3.01 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.54-1.81 (m, 4H), 0.70-1.14 (m, 6H). MS: рассч. 448(M+H), измерено 448(M+H).
Пример 18
2-Амино-N8-(5-метил-3-пиридил)-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
6
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием 5-метилпиридин-3-амина вместо пиридин-3-амина. Пример 18 получали (12,5 мг) в виде желтого твердого вещества. Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d) δ ppm составляет 10.39-10.32 (m, 1Н), 8.79-8.72 (m, 1Н), 8.18-8.05 (m, 2Н), 7.70-7.63 (m, 1Н), 7.52-7.37 (m, 2Н), 6.98-6.85 (m, 2Н), 6.81-6.75 (m, 1Н), 3.31-3.28 (m, 4Н), 2.77-2.70 (m, 2Н), 2.36-2.29 (m, 3Н), 1.66-1.47 (m, 4Н), 0.97-0.66 (m, 6Н). MS: рассч. 420 (М+Н), измерено 420 (М+Н).
Пример 19
2-Амино-N8-(3-фторфенил)-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
6
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием 3-фторанилина вместо пиридин-3-амина. Пример 19 получали в виде желтого твердого вещества (50 мг). Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d) δ ppm составляет 10.6 (brs, 1Н), 9.89 (brs, 1Н), 8.98 (brs, 1Н), 8.00-7.92 (m, 2Н), 7.80-7.69 (m, 2Н), 7.61-7.55 (m, 1Н), 7.47-7.30 (m, 1Н), 7.08-7.05 (m, 1Н), 7.02-6.95 (m, 1Н), 3.30-3.28 (m, 6Н), 1.61-1.58 (m, 4Н), 0.92-0.83 (m, 6Н). MS: рассч. 423 (М+Н), измерено 423 (М+Н).
Пример 20
2-Амино-N8-(5-фтор-3-пиридил)-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием 5-фторпиридин-3-амина вместо пиридин-3-амина. Пример 20 получали в виде желтого твердого вещества (8 мг). Н ЯМР (400 MHz, CDOD) δ ppm составляет 9.32 (br. s., 1Н), 8.55-8.83 (m, 2Н), 8.03-8.16 (m, 2Н), 7.76 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.10-7.18 (m, 1H), 3.49 (br. s., 4H), 3.42 (br. s., 2H), 1.72 (sxt, J=7.28 Hz, 4H), 0.97 (d, J=10.67 Hz, 6H). MS: рассч. 424 (M+H), измерено 424 (M+H).
Пример 21
2-Амино-N8-(2-метил-3-пиридил)-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
6
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием 2-метилпиридин-3-амина вместо пиридин-3-амина. Пример 21 получали в виде желтой смолы (60 мг). Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d) δ ppm составляет 11.01 (br. s., 1H), 10.04 (br. s., 1H), 9.22 (br. s., 1H), 8.64-8.71 (m, 1H), 8.55 (br. s., 1H), 8.01-8.13 (m, 2H), 7.90 (br. s., 1H), 7.76 (d, J=8.16 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.37 (br. s., 6H), 2.66-2.75 (m, 3H), 1.53-1.65 (m, 4H), 0.75-0.98 (m, 6H). MS: рассч. 420(M+H), измерено 420(M+H).
Пример 22
2-Амино-N8-(6-метил-3-пиридил)-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
6
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием 6-метилпиридин-3-амина вместо пиридин-3-амина. Пример 22 получали в виде желтого твердого вещества (34,3 мг). Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d) δ ppm составляет 11.33-11.23 (m, 1Н), 10.02-9.94 (m, 1Н), 9.22-9.08 (m, 2Н), 8.64-8.55 (m, 1Н), 8.12-8.01 (m, 2Н), 7.84-7.73 (m, 2Н), 7.10-7.05 (m, 1Н), 3.36-3.24 (m, 6Н), 2.71-2.64 (m, 3Н), 1.67-1.52 (m, 4H), 1.00-0.72 (m, 6H). MS: рассч. 420 (M+H), измерено 420 (М+Н).
Пример 23
2-Амино-N8-(3,5-диметилфенил)-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
6
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием 3,5-диметиланилина вместо пиридин-3-амина. Пример 23 получали в виде желтого твердого вещества (16 мг). Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d) ppm составляет 7.77 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.35-3.61 (m, 4H), 3.21-3.23 (m, 2H), 2.35 (m, 6H), 1.49-1.86 (m, 4H), 0.59-1.20 ppm (m, 6H). MS: рассч. 433 (M+H), измерено 433 (M+H).
Пример 24
2-Амино-N8-[4-(аминометил)фенил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
6
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием трет-бутил-N-[(4-аминофенил)метил]карбамата вместо пиридин-3-амина. Пример 24 получали в виде желтого твердого вещества (4 мг). Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d) δ ppm составляет 7.84 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.76 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.38-7.57 (m, 3H), 6.88-7.03 (m, 1H), 4.04-4.21 (m, 2H), 3.37-3.54 (m, 4H), 3.31 (m, 2H), 1.54-1.80 (m, 4H), 0.65-1.11 ppm (m, 6H). MS: рассч. 434 (M+H), измерено 434 (M+H).
Пример 25
2-Амино-N8-[4-(2-аминоэтил)фенил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
6
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием трет-бутил-N-[2-(4-аминофенил)этил]карбамата вместо пиридин-3-амина. Пример 25 получали в виде желтого твердого вещества (4 мг). Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d) δ ppm составляет 7.86-8.00 (m, 2Н), 7.57-7.80 (m, 3Н), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 3.49 (m, 4H), 3.12-3.27 (m, 2H), 2.90-3.07 (m, 2H), 2.84 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 0.96 ppm (m, 6H). MS: рассч. 448 (M+H), измерено 448 (M+H).
Пример 26
2-Амино-N4-(3-гидроксипропил)-N8-(м-толил)-N4-пропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
Подробный путь синтеза представлен на Схеме 5.
Получение соединения Р:
2
4
+
+
К раствору 2-амино-8-(метоксикарбонил)-3H-бензо[b]азепин-4-карбоновой кислоты гидрохлорида (соединение А, 2,0 г, 6,7 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли HBTU (3,1 г, 8,1 ммоль), DIPEA (3,4 г, 26,8 ммоль) и 3-(пропиламино)пропан-1-ол (870 мг, 7,4 ммоль) при 0°С. После перемешивания реакционной смеси при 25°С в течение 18 ч добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали ЕА (50 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным NaSO и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА составляет 1:1-0:1) с получением желаемого продукта метил-2-амино-4-((3-гидроксипропил)(пропил)карбамоил)-3Н-бензо[b]азепин-8-карбоксилата (соединение Р, 2 г) в виде желтого масла. MS: рассч. 360 (М+Н), измерено 360 (М+Н).
Получение соединения Q:
2
2
4
+
+
К раствору метил-2-амино-4-((3-гидроксипропил)(пропил)карбамоил)-3Н-бензо[b]азепин-8-карбоксилата (соединение Р, 2,0 г, 5,56 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли TEA (1,1 г, 11,12 ммоль) и BocO (218 мг, 8,34 ммоль) при 0°С. После перемешивания реакционной смеси при 25°С в течение 24 ч добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали DCM (50 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над NaSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА составляет 1:1) с получением желаемого продукта метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-((3-гидроксипропил)-(пропил)карбамоил)-3H-бензо[b]азепин-8-карбоксилата (соединение Q, 1,3 г) в виде желтого твердого вещества. MS: рассч. 460 (М+Н), измерено 460 (М+Н).
Схема 5
Получение соединения R
2
2
4
+
+
К раствору метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-((3-гидроксипропил)-(пропил)карбамоил)-3Н-бензо[b]азепин-8-карбоксилата (соединение Q, 100 мг, 0,22 ммоль) в THF/HO (1/1, 2 мл,) добавляли водн. LiOH (1 М, 0,3 мл, 0,30 ммоль) при 0°С. Затем смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 5 ч. Смесь выливали в ледяную воду (10 мл) и подкисляли водн. лимонной кислотой (5%) до рН 5. Смесь экстрагировали EtOAc (30 мл × 3) и объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл × 2), сушили над NaSOи концентрировали в вакууме с получением сырой 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-((3-гидроксипропил)-(пропил)карбамоил)-3Н-бензо[b]азепин-8-карбоновой кислоты (соединение R, 70 мг) в виде желтого твердого вещества. MS: рассч. 450 (М+Н), измерено 450 (М+Н).
Получение соединения Т:
2
3
2
4
+
+
К раствору 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-((3-гидроксипропил)(пропил)-карбамоил)-3Н-бензо[b]азепин-8-карбоновой кислоты (соединение R, 30 мг, 0,067 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли последовательно EDCI (32 мг, 0,167 ммоль), НОВТ (11 мг, 0,084 ммоль), DIEA (35 мг, 0,268 ммоль), DMAP (2 мг, 0,017 ммоль) и м-толуидин (11 мг, 0,101 ммоль). После перемешивания реакции при 25°С в течение 18 ч ее выливали в ледяную воду (10 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали водн. лимонной кислотой (5%) и водн. NaCO, сушили над NaSO. После фильтрации фильтрат концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-(4-((3-гидроксипропил)(пропил)карбамоил)-8-(м-толилкарбамоил)-3H-бензо[b]азепин-2-ил)карбамата (соединение Т, 30 мг, сырой продукт) в виде желтого твердого вещества. MS: рассч. 535 (М+Н), измерено 535 (М+Н).
Получение примера 26
3
2
4
3
1
+
+
К раствору трет-бутил-(4-((3-гидроксипропил)(пропил)карбамоил)-8-(м-толил-карбамоил)-3H-бензо[b]азепин-2-ил)карбамата (соединение Т, 30 мг, 0,058 ммоль) в DCM (0,8 мл) добавляли раствор TFA (128 мг, 0,123 ммоль) в DCM (0,2 мл) при 0°С. После перемешивания реакции при 25°С в течение 4-5 ч растворитель удаляли в вакууме и остаток подщелачивали до рН 8 насыщ. NaHCO. Смесь экстрагировали DCM и сушили над NaSO. После удаления растворителя в вакууме получали сырой продукт, который очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением 2-амино-N8-(5-метил-3-пиридил)-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамида (Пример 26, 1,6 мг) в виде желтого твердого вещества. Н ЯМР (300 MHz, CDOD) δ ppm составляет 8.03-7.87 (m, 2Н), 7.77-7.67 (m, 1Н), 7.58-7.44 (m, 2Н), 7.33-7.22 (m, 1Н), 7.17-7.11 (m, 1Н), 7.07-6.99 (m, 1Н), 3.80-3.43 (m, 6Н), 3.42-3.36 (m, 2Н), 2.49-2.28 (m, 3Н), 1.97-1.84 (m, 2Н), 1.80-1.64 (m, 2Н), 1.09-0.86 (m, 3Н). MS: рассч. 435 (М+Н), измерено 435 (М+Н).
Пример 27
2-Амино-N8-(о-толил)-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием о-толуидина вместо пиридин-3-амина. Пример 27 получали в виде желтой смолы (12 мг). Н ЯМР (400 MHz, CDCl) δ ppm составляет 7.99 (d, J=7.91 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.16 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.16 Hz, 1H), 7.22-7.32 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.48 (br. s., 4H), 2.81 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.63-1.74 (m, 4H), 0.89-1.03 (m, 6H). MS: рассч. 419 (M+H), измерено 419 (M+H)
Пример 28
2-Амино-N4,N4-дипропил-N8-(п-толил)-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
6
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием л-толуидина вместо пиридин-3-амина. Пример 28 получали в виде желтого твердого вещества (43,7 мг). Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d): δ ppm составляет 10.42 (br, 1Н), 10.01 (br, 1Н), 9.21 (br, 1Н), 7.92-8.01 (m, 2Н), 7.62-7.74 (m, 3Н), 7.11-7.23 (d, 2Н), 7.04 (s, 1Н), 3.25-3.37 (m, 6Н), 2.28 (s, 3Н), 1.48-1.66 (m, 4Н), 0.66-1.06 (d, 6Н). MS: рассч. 419 (М+Н), измерено 419 (М+Н)
Пример 29
2-Амино-N8-(3-этилфенил)-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием 3-этиланилина вместо пиридин-3-амина. Пример 29 получали в виде белого твердого вещества (35 мг). Н ЯМР (400 MHz, CDCl) δ ppm составляет 7.96 (s, 1Н), 7.67 (d, J=1.63 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=1.88, 8.03 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (d, J=7.78 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.16 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.02 (d, J=7.65 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.48 (br. s., 4H), 2.81 (s, 2H), 2.69 (q, J=7.61 Hz, 2H), 1.69 (qd, J=7.47, 14.98 Hz, 4H), 1.28 (t, J=7.59 Hz, 3H), 0.95 (t, J=7.15 Hz, 6H). MS: рассч. 433 (M+H), измерено 433 (M+H)
Пример 30
2-Амино-N8-(3-метоксифенил)-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
6
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием 3-метоксианилина вместо пиридин-3-амина. Пример 30 получали в виде желтого твердого вещества (3,9 мг). Н ЯМР (400 MHz, DMSO-D) δ ppm составляет 10.47(br, 1Н), 10.02(br, 1Н), 9.2 (br, 1Н), 7.93-8.02 (m, 2Н), 7.67-7.74 (d, 1Н), 7.46-7.52 (t, 1Н), 7.36-7.44 (m, 1Н), 7.23-7.31 (t, 1Н), 7.04 (s, 1Н), 6.67-6.75 (dd, 1Н), 3.76 (s, 3Н), 3.35 (m., 6Н), 1.49-1.65 (m, 4Н), 0.70-0.98 (d, 6Н). MS: рассч. 435 (М+Н), измерено 435 (М+Н)
Пример 31
2-Амино-N4,N4-дипропил-N8-[3-(трифторметил)фенил]-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием 3-(трифторметил)-анилина вместо пиридин-3-амина. Пример 31 получали в виде желтой смолы (12 мг). Н ЯМР (400 MHz, CDCl) δ ppm составляет 8.20 (s, 1Н), 8.03 (s, 1Н), 7.86 (d, J=8.16 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.76 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=1.88, 8.16 Hz, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.16 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.36-3.57 (m, 4H), 2.81 (s, 2H), 1.69 (qd, J=7.47, 14.98 Hz, 4H), 0.95 (t, J=7.22 Hz, 6H). MS: рассч. 473 (M+H), измерено 473 (M+H)
Пример 32
2-Амино-N8-(3-хлорфенил)-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием 3-хлоранилина вместо пиридин-3-амина. Пример 32 получали в виде желтого твердого вещества (21,8 мг). Н ЯМР (400 MHz, CDCl) δ ppm составляет 8.05 (s, 1Н), 7.85 (t, J=2.01 Hz, 1Н), 7.66 (d, J=1.88 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=1.94, 8.09 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.41 (d, J=8.16 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.14 (ddd, J=0.94, 1.98, 8.00 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.49 (d, J=13.93 Hz, 4H), 2.80 (s, 2H), 1.69 (qd, J=7.35, 14.98 Hz, 4H), 0.95 (t, J=7.15 Hz, 6H). MS: рассч. 439 (M+H), измерено 439 (M+H)
Пример 33
2-Амино-N8-[5-(аминометил)-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
4
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием трет-бутил-N-[(5-амино-3-пиридил)метил]карбамата (соединение 33А) вместо пиридин-3-амина. Пример 33 получали в виде белого твердого вещества (56,5 мг). Н ЯМР (400 MHz, МЕТАНОЛ-d) δ ppm составляет 8.85 (s, 1Н), 8.56 (s, 1Н), 8.43 (s, 1Н), 7.88 (s, 1Н), 7.82 (d, J=8 Hz, 1Н), 7.62 (d, J=8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.89 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.45 (m, 4H), 1.72-1.67 (m, 4H), 0.98-0.90 (m, 6H). MS: рассч. 435 (M+H), измерено 435 (M+H).
Получение трет-бутил-N-[(5-амино-3-пиридил)метил]карбамата (соединение 33А):
2
4
+
+
В перемешиваемый раствор 5-аминопиридин-3-карбонитрила (238 мг, 2,0 ммоль), безводного NiCl (259 мг, 2,0 ммоль) в этаноле (8 мл) добавляли порциями NaBH (303 мг, 8,0 ммоль) при 25°С. Через 8 ч смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением сырого продукта, который использовали сразу на следующей стадии. 5-(аминометил)пиридин-3-амин (темно-коричневое масло, 277 мг). MS: рассч. 124 (М+Н), измерено 124 (М+Н).
2
2
3
2
2
4
+
+
К раствору сырого 5-(аминометил)пиридин-3-амина (277 мг) в диоксане (8 мл) и HO (8 мл) добавляли NaCO (954 мг, 9,0 ммоль). После перемешивания смеси при 25°С в течение некоторого времени добавляли BocO (1,47 г, 6,7 ммоль). Через 3,5 ч смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕА (25 мл × 3) и DCM (25 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над NaSO и концентрировали в вакууме с получением оранжевого масла. Это масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА составляет 1:0 to 1:1) с получением желаемого продукта трет-бутил-N-[(5-амино-3-пиридил)метил]карбамата (соединение 33А, 92 мг, 21% выход за 2 стадии) в виде оранжевого липкого твердого вещества. MS: рассч. 224 (М+Н), измерено 224 (М+Н).
Пример 34
2-Амино-N4,N4-дипропил-N8-пиридазин-4-ил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием пиридазин-4-амина вместо пиридин-3-амина. Пример 34 получали в виде белого твердого вещества (3,5 мг). Н ЯМР (400 MHz, CDOD) δ ppm составляет 9.50 (s, 1Н), 9.05 (d, J=8 Hz, 1H), 8.29-8.27 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.54 (d, J=8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.87 (m, 2H), 3.44 (t, J=8 Hz, 4H), 1.71-1.66 (m, 4H), 0.96-0.90 (m, 6H). MS: рассч. 407 (M+H), измерено 407 (M+H).
Пример 35
2-Амино-N8-(6-этокси-3-пиридил)-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием 6-этоксипиридин-3-амина вместо пиридин-3-амина. Пример 35 получали в виде желтого твердого вещества (6 мг). Н ЯМР (400 MHz, CDOD) δ ppm=8.76 (brs, 1H), 8.35 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.05-7.99 (m, 2H), 7.74 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.46 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.50 (brs, 4H), 3.40 (s, 2H), 1.80-1.65 (m, 4H), 1.49 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.97 (brs, 6H). MS:paccч. 450 (M+H), измерено 450 (M+H).
Пример 36
2-Амино-N8-[3-(аминометил)фенил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием трет-бутил-N-[(3-аминофенил)метил]карбамата вместо пиридин-3-амина. Пример 36 получали в виде желтого твердого вещества (6 мг). Н ЯМР (400 MHz, CDCl) δ ppm составляет 7.86-8.05 (m, 3Н), 7.61-7.75 (m, 2Н), 7.50 (t, J=7.9 Hz, 1Н), 7.30 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.49 (br. s., 4H), 2.83 (s, 2H), 1.51-1.76 (m, 4H), 0.96 ppm (br. s., 6H). MS: рассч. 434 (M+H), измерено 434 (M+H)
Пример 37
2-Амино-N8-(1-метилпиразол-3-ил)-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием 1-метилпиразол-3-амина вместо пиридин-3-амина. Пример 37 получали в виде белого твердого вещества (38,6 мг). Н ЯМР (400 MHz, CDOD) δ ppm составляет 7.90-7.88 (m, 2Н), 7.67-7.64 (m, 1Н), 7.53 (s, 1Н), 7.08 (s, 1Н), 6.63 (s, 1Н), 4.87 (m, 2Н), 3.85 (s, 3Н), 3.46 (br.s., 4Н), 1.75-1.65 (m, 4Н), 0.96-0.93 (m, 6Н). MS: рассч. 409 (М+Н), измерено 409 (М+Н).
Пример 38
2-Амино-N8-оксазол-2-ил-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием оксазол-2-амина вместо пиридин-3-амина. Пример 38 получали в виде белого твердого вещества (15,3 мг). Н ЯМР (400 MHz, CDOD) δ ppm составляет 7.95 (s, 1Н), 7.91 (d, J=8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J=8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.87 (m, 2H), 3.46 (br.s., 4H), 1.72-1.67 (m, 4H), 0.96-0.92 (m, 6H). MS: рассч. 396 (M+H), измерено 396 (M+H).
Пример 39
2-Амино-N4-(3-гидроксипропил)-N4-пропил-N8-(3-пиридил)-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 26 с использованием пиридин-3-амина вместо м-толуидина. Пример 39 получали в виде желтого твердого вещества (4,3 мг). Н ЯМР (300 MHz, CDOD) δ ppm составляет 9.63 (brs, 1Н), 8.87 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.66 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.18-7.99 (m, 3H), 7.78 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.62 (d, J=7.0 Hz, 4H), 3.49-3.33(m, 4H), 1.91 (br s., 2H), 1.73 (d, J=7.3 Hz, 2H), 0.97 (br s, 3H). MS: рассч. 422 (M+H), измерено 422 (M+H).
Пример 40
2-Амино-N8-(5-метокси-3-пиридил)-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием 5-метоксипиридин-3-амина вместо пиридин-3-амина. Пример 40 получали в виде белого твердого вещества (33,6 мг). Н ЯМР (400 MHz, CDOD) δ ppm составляет 8.49 (s, 1Н), 8.04 (s, 1Н), 7.98 (s, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 7.73 (d, J=8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.87 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.44 (t, J=8 Hz, 4H), 1.72-1.66 (m, 4H), 0.96-0.90 (m, 6H). MS: рассч. 436 (M+H), измерено 436 (M+H).
Пример 41
2-Амино-N8-(м-толил)-N4-пропил-N4-проп-2-инил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 26 с использованием N-пропилпроп-2-ин-1-амина (соединение 41А) вместо 3-(пропиламино)пропан-1-ола. Пример 41 получали в виде белого твердого вещества (63 мг). Н ЯМР (400 MHz, CDOD) δ ppm составляет 7.99-7.90 (m, 2Н), 7.73-7.65 (m, 1Н), 7.57-7.45 (m, 2Н), 7.26 (t, J=7.8 Hz, 2Н), 7.05-6.97 (m, 1Н), 4.35 (brs, 2Н), 3.58 (brs, 2Н), 3.39 (s, 2Н), 2.90 (brs, 1Н), 2.37 (s, 3Н), 1.76 (qd, J=7.4, 14.9 Hz, 2Н), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3Н). MS: рассч. 415 (M+H), измерено 415 (М+Н).
Получение соединения 41А:
3
2
4
3
3
2
4
В раствор проп-2-ин-1-ола (1,0 г, 20,0 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли EtN (3,02 г, 29,9 ммоль). Затем MsCl (2,3 г, 19,97 ммоль) добавляли по каплям при 0°С. После перемешивания реакционной смеси в течение 1 ч при 0°С ее выливали в воду (50 мл). Смесь экстрагировали DCM (100 мл). Органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над NaSO и концентрировали в вакууме с получением проп-2-ин-1-илметансульфоната (соединение 41В, 2,2 г, 82%) в виде желтого масла, которое растворяли в CHCN (2 мл), и добавляли по каплям раствор пропиламина (1,94 г, 32,8 ммоль) в CHCN (30 мл) при 0°С. После перемешивания смеси при 25°С в течение 12 ч ее выливали в воду (50 мл) и экстрагировали DCM (100 мл × 2). Органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над NaSO и концентрировали в вакууме с получением N-пропилпроп-2-ин-1-амина (соединение 41А, 0,5 г, 31,4%) в виде желтого масла.
Пример 42
2-Амино-N4,N4-дибутил-N8-(м-толил)-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 26 с использованием N-бутилбутан-1-амина вместо 3-(пропиламино)пропан-1-ола. Пример 42 получали в виде белого твердого вещества (33,6 мг). Н ЯМР (400 MHz, CDOD) δ ppm составляет 7.96-7.94 (m, 2Н), 7.73-7.65 (m, 1Н), 7.57-7.46 (m, 2Н), 7.30-7.22 (m, 1Н), 7.12 (s, 1Н), 7.02 (d, J=7.4 Hz, 1Н), 3.50 (br s, 4H), 3.37 (s, 2H), 2.37 (s, 3Н), 1.66 (q, J=7.6 Hz, 4H), 1.49-1.25 (m, 4H), 0.97 (br s, 6H). MS: рассч. 447 (M+H), измерено 447 (M+H).
Пример 43
2-Амино-N8-[3-(аминометил)-5-метил-фенил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием трет-бутил-3-амино-5-метилбензилкарбамата (соединение 43А) вместо пиридин-3-амина. Пример 43 получали в виде белого твердого вещества (45 мг). Н ЯМР (400 MHz, CDOD) δ ppm составляет 8.03 (s, 1Н), 8.00 (dd, J=1.63, 8.16 Hz, 1Н), 7.77 (s, 1Н), 7.73 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.57 (br. s., 1H), 7.14 (d, J=3.89 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.49 (br. s., 4H), 3.41 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.72 (sxt, J=7.43 Hz, 4H), 0.87-1.08 (m, 6H). MS: рассч. 448(M+H), измерено 448 (M+H).
Получение трет-бутил-3-амино-5-метилбензилкарбамата (соединение 43A):
a) Получение соединения 43В
2
2
2
4
4
2
2
4
+
+
К раствору 3-бром-5-метилбензонитрила (1,0 г, 5,12 ммоль) в МеОН (40 мл) добавляли NiCl⋅6HO (121 мг, 0,51 ммоль), BocO (1,35 г, 6,20 ммоль) и NaBH (780 мг, 20,5 ммоль) при -20°С. Затем смесь перемешивали в течение 2 часов при 0-10°С. Реакционный раствор гасили насыщ. NHCl (120 мл), разбавляли HO (200 мл) и экстрагировали ЕА (100 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл × 2), сушили над NaSO и концентрировали с получением трет-бутил-3-бром-6-метилбензилкарбамата (соединение 43В, 1,3 г, 86,7%) в виде белого твердого вещества. MS: рассч. 300 (М+Н), измерено 300 (М+Н).
b) Получение соединения 43С
2
3
2
4
2
2
4
+
+
К раствору трет-бутил-3-бром-5-метилбензилкарбамата (соединение 43В, 2,0 г, 6,7 ммоль) и дифенилметанимина (соединение 43С, 1,44 г, 8,0 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли CsCO (4,3 г, 13,4 ммоль), BINAP (833 мг, 1,34 ммоль) и Pd(OAc) (150 мг, 0,67 моль) при 20°С. После перемешивания реакционной смеси при 90°С в течение 16 ч ее гасили насыщ. NHCl (50 мл), разбавляли HO (100 мл) и экстрагировали ЕА (50 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл × 2), сушили над NaSO и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА составляет 10:1) с получением трет-бутил-3-((дифенилметилен)амино)-5-метилбензилкарбамата (соединение 43С, 1,2 г, 46,1%) в виде желтого масла. MS: рассч. 401 (М+Н), измерено 401(М+Н).
c) Получение соединения 43А
2
4
2
2
4
+
+
К раствору трет-бутил-3-((дифенилметилен)амино)-5-метилбензилкарбамата (соединение 43С, 1,2 г, 3,0 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли NHOH HCl (639 мг, 9,0 ммоль), NaOAc (1,2 г, 15,0 ммоль) при 0°С. Затем смесь перемешивали при 15°С в течение 16 ч. Реакционный раствор гасили насыщ. NHCl (80 мл), разбавляли HO (100 мл), и экстрагировали ЕА (50 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл × 2), сушили над NaSO и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=5:1) с получением трет-бутил-3-амино-5-метилбензилкарбамата (соединение 43А, 500 мг, 70%) в виде желтого масла. MS: рассч. 237(М+Н), измерено 237 (М+Н).
Пример 44
2-Амино-N8-(5-этокси-3-пиридил)-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием 5-этоксипиридин-3-амина вместо пиридин-3-амина. Пример 44 получали в виде белого твердого вещества (44,5 мг). Н ЯМР (400 MHz, CDOD) δ ppm составляет 8.48 (s, 1Н), 8.02 (s, 1Н), 7.95 (s, 1Н), 7.80-7.79 (m, 1Н), 7.73-7.70 (m, 1Н), 7.56-7.53 (s, 1Н), 6.98-6.97 (m, 1Н), 4.85 (m, 2Н), 4.16 (q, J=8 Hz, 2Н), 3.44 (t, J=8 Hz, 4H), 1.72-1.66 (m, 4H), 1.45 (t, J=8 Hz, 3H), 0.96-0.91 (m, 6H). MS: рассч. 450 (M+H), измерено 450 (M+H).
Пример 45
2-Амино-N8-[3-[2-(2-аминоэтокси)этокси]фенил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием трет-бутил-N-[2-[2-(3-аминофенокси)этокси]этил]карбамата (соединение 45С) вместо пиридин-3-амина. Пример 45 получали в виде белого твердого вещества (52 мг). Н ЯМР (400 MHz, CDOD) δ ppm составляет 7.80 (s, 1Н), 7.74 (d, J=8 Hz, 1H), 7.58 (t, J=4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 (t, J=8 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.77 (d, J=8 Hz, 1H), 4.84 (m, 2H), 4.23-4.21 (m, 2H), 3.92-3.90 (m, 2H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.45 (t, J=8 Hz, 4H), 3.18-3.15 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 4H), 0.93 (br, 6H). MS: рассч. 508 (M+H), измерено 508 (M+H).
Получение трет-бутил-N-[2-[2-(3-аминофенокси)этокси]этил]карбамата (соединение 45C):
а) Получение соединения 45А
2
+
+
В перемешиваемый раствор 2-(2-аминоэтокси)этанола (1 г, 943 мкл, 9,5 ммоль), TEA (1,44 г, 1,99 мл, 14,3 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляли (Вос)O (3,11 г, 3,31 мл, 14,3 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания смеси в течение 14 ч ее концентрировали с получением бледно-желтого масла, которое очищали на колонке с силикагелем с получением 1,6 г трет-бутил-N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]карбамата (соединение 45А) в виде бледно-желтого масла. MS: рассч. 206 (М+Н), измерено 206 (М+Н).
b) Получение соединения 45В
+
+
В перемешиваемый раствор 3-нитрофенола (450 мг, 3,23 ммоль), трет-бутил-N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]карбамата (797 мг, 3,88 ммоль) в THF (12 мл) добавляли трифенилфосфин (1,27 г, 4,85 ммоль) и (E)-диизопропилдиазен-1,2-дикарбоксилат (981 мг, 955 мкл, 4,85 ммоль) при r.t. После перемешивания реакционной смеси при r.t. в течение 3 ч растворитель удаляли в вакууме с получением желтого масла, кторое очищали на колонке с силикагелем с получением трет-бутил-N-[2-[2-(3-нитрофенокси)этокси]этил]карбамата (соединение 45В, 2 г) в виде бледно-желтого масла. MS: рассч. 327 (М+Н), измерено 327 (М+Н).
c) Получение соединения 45С
2
+
+
В перемешиваемый раствор трет-бутил-N-[2-[2-(3-нитрофенокси)этокси]-этил]карбамата (2 г, 6,13 ммоль) в EtOH (15 мл) добавляли 20% Pd(OH) на угле (0,5 г). После вакуумирования реакционной системы и продувания водородом 3 раза реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре с использованием баллона с водородом в течение 6 ч. Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением N-[2-[2-(3-аминофенокси)этокси]этил]карбамата (соединение 45С, 1,88 г) в виде пурпурного масла. MS: рассч. 297 (М+Н), измерено 297 (М+Н).
Пример 46
2-Амино-N8-[5-(5-аминопентокси)-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием трет-бутил-N-[5-[(5-амино-3-пиридил)окси]пентил]карбамата (соединение 46С) вместо пиридин-3-амина. Пример 46 получали в виде белого твердого вещества (22 мг). Н ЯМР (400 MHz, CDOD) δ ppm составляет 8.43 (s, 1Н), 8.06 (s, 1Н), 8.02 (s, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 7.72 (s, 1Н), 7.57-7.55 (m, 1Н), 6.98 (s, 1Н), 4.88 (m, 2H), 4.16-4.13 (m, 2H), 3.46-3.42 (m, 4H), 2.99-2.96 (m, 2H), 1.80-1.59 (m, 10H), 0.97-0.93 (br, 6H). MS: рассч. 507 (M+H), измерено 507 (M+H).
Получение трет-бутил-N-[5-[(5-амино-3-пиридил)окси]пентил]карбамат (соединение 46C):
Указанное в заголовке соединение получали аналогично соединению 45С с использованием 5-аминопентан-1-ола вместо 2-(2-аминоэтокси)этанола и 5-нитропиридин-3-ола вместо 3-нитрофенола.
Пример 47
2-Амино-N8-[3-[2-(2-аминоэтокси)этоксиметил]фенил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием трет-бутил-(2-(2-((3-аминобензил)окси)этокси)этил)карбамата (соединение 47А) вместо пиридин-3-амина. Пример 47 получали в виде белого твердого вещества (78 мг). Н ЯМР (400 MHz, CDOD) δ ppm составляет 7.97-7.85 (m, 2Н), 7.81 (s, 1Н), 7.66-7.58 (m, 1Н), 7.57-7.48 (m, 1Н), 7.35-7.25 (m, 1Н), 7.14-7.06 (m, 1Н), 7.03 (s, 1Н), 4.53 (s, 2Н), 3.71-3.59 (m, 6Н), 3.38 (br. s., 4Н), 3.23 (td, J=1.6, 3.3 Hz, 2H), 3.07 (t, J=4.8 Hz, 2H), 1.62 (sxt, J=7.4 Hz, 4H), 0.86 (br. s., 6H). MS: рассч. 522(M+H), измерено 522(M+H).
Получение трет-бутил-(2-(2-((3-аминобензил)окси)этокси)этил)карбамат (соединение 47A):
a) Получение соединения 47В
2
4
+
+
В раствор 1-(бромметил)-3-нитробензола (1,0 г, 4,63 ммоль) и трет-бутил-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)карбамата (0,95 г, 4,63 ммоль) в DMF (40 мл) добавляли КОН (518 мг, 9,25 ммоль). После перемешивания раствора при 50°С в течение 15 часов его выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл × 3), сушили над NaSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (DCM/MeOH составляет 200/1~80/1) с получением трет-бутил-(2-(2-((3-нитробензил)окси)этокси)этил)карбамата (соединение 47В, 400 мг, 25%) в виде желтого масла. MS: рассч. 341(М+Н), измерено 341(М+Н).
b) Получение соединения 47А
2
4
2
4
+
+
В раствор трет-бутил(2-(2-((3-нитробензил)окси)этокси)этил)карбамата (соединение 47В, 0,4 г, 1,2 ммоль) в EtOH/HO (25/2,5 мл) добавляли NHCl (377 мг, 7,1 ммоль) и порошок Zn (1,91 г, 29,4 ммоль). После перемешивания раствора при 80°С в течение 3 часов его фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в DCM (100 мл), промывали солевым раствором (50 мл × 2), сушили над NaSO и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-(2-(2-((3-аминобензил)окси)этокси)этил)карбамата (соединение 47А, 365 мг, 100%) в виде желтого масла, которое использовали прямо на следующей стадии. MS: рассч. 311(М+Н), измерено 311(М+Н).
Пример 48
2-Амино-N8-[5-(3-аминопроп-1-инил)-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием трет-бутил-N-[3-(5-амино-3-пиридил)проп-2-инил]карбамата (соединение 48А) вместо пиридин-3-амина. Пример 48 получали в виде белого твердого вещества (0,3 мг). Н ЯМР (400 MHz, CDOD) δ ppm составляет 8.82 (s, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.40 (s, 1Н), 7.76 (s, 1Н), 7.66 (d, J=8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.87 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.49-3.42 (m, 4H), 1.70-1.66 (m, 4H), 0.96-0.88 (m, 6H). MS: рассч. 459 (M+H), измерено 459 (M+H).
Получение трет-бутил-N-[3-(5-амино-3-пиридил)проп-2-инил]карбамата (соединение 48A):
а) Получение соединения 48В
2
2
3
+
+
К раствору 3-бром-5-нитропиридина (1 г, 4,93 ммоль) в THF (30 мл) добавляли последовательно трет-бутилпроп-2-ин-1-илкарбамат (1,15 г, 7,39 ммоль), Pd(OAc) (55 мг, 246 мкМ), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (285 мг, 493 мкМ), и CsCO (4,82 г, 14,80 ммоль). После дегазирования смеси и продувания аргоном 5 раз ее кипятили с обратным холодильником в течение 4,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением темного масла, которое очищали хроматографией на силикагеле (элюируя ЕА/РЕ составляет 0~20% ~ 30%) с получением коричневого масла. Это масло растирали с РЕ с получением трет-бутил-N-[3-(5-нитро-3-пиридил)проп-2-инил]карбамата (соединение 48В, 1 г) в виде коричневого масла. MS: рассч. 278 (М+Н), измерено 278 (М+Н).
b) Получение соединения 48А
2
4
+
+
К раствору трет-бутил-(3-(5-нитропиридин-3-ил)проп-2-ин-1-ил)карбамата (400 мг, 1,44 ммоль) в THF (5 мл) и EtOH (0,5 мл) добавляли двухлористое олово (1,3 г, 329 мкл, 6,86 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 6 часов ее обрабатывали 20 мл 25% водного КОН и 25 мл DCM. Полученный осадок затем фильтровали. Фильтрат экстрагировали DCM (25 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл × 3), сушили над NaSO и концентрировали с получением коричневого масла, которое очищали хроматографией на силикагеле с получением трет-бутил-N-[3-(5-амино-3-пиридил)проп-2-инил]карбамата (соединение 48А, 28 мг) в виде желтого масла. MS: рассч. 248 (М+Н), измерено 248 (М+Н).
Пример 49
2-Амино-N8-[5-(3-аминопроп-1-инил)-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 26 с использованием трет-бутил-(2-(2-(3-(пропиламино)пропокси)этокси)этил)-карбамата (соединение 49А) вместо 3-(пропиламино)-пропан-1-ола. Пример 49 получали в виде желтого твердого вещества. (74,5 мг). Н ЯМР (400 MHz, CDOD) δ составляет 8.02-7.94 (m, 2Н), 7.77-7.69 (m, 1Н), 7.60-7.49 (m, 2Н), 7.28 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.03 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.81-3.45 (m, 12H), 3.41 (s, 2H), 3.23-2.98 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.73 (sxt, J=7.4 Hz, 2H), 0.96 (br. s., 3H). MS: рассч. 522 (M+H), измерено 522 (M+H).
Получение трет-бутил-(2-(2-(3-(пропиламино)пропокси)этокси)этил)карбамата (соединение 49A):
a) Получение соединения 49В:
4
4
В раствор 3-аминопропан-1-ола (1,0 г, 13,3 ммоль) и пропионового альдегида (0,77 г, 13,3 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли MgSO (6,4 г, 53,3 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при 25°С в течение 12 ч нерастворенный материал фильтровали и фильтрат обрабатывали NaBH (556 мг, 14,6 ммоль) в ледяной бане. Затем смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали в вакууме и остаток растворяли в DCM (100 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Нерастворенный материал фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 3-(пропиламино)пропан-1-ола (соединение 49В, 1,0 г, 64,1%) в виде желтого масла, которое использовали прямо на следующей стадии.
b) Получение соединения 49С:
2
3
2
4
+
+
В раствор 3-(пропиламино)пропан-1-ола (соединение 49В, 1,0 г, 8,53 ммоль) в THF/HO (20/10 мл) добавляли NaHCO (1,43 г, 17,06 ммоль). Затем Cbz-Cl (1,45 г, 8,53 ммоль) добавляли по каплям в ледяной бане. После перемешивания реакционной смеси при 25°С в течение 12 ч ее выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над NaSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/EtOAc составляет 10/1 ~ 2/1) с получением бензил-(3-гидроксипропил)(пропил)карбамата (соединение 49С, 0,7 г, 32,7%) в виде бесцветного масла. MS: рассч. 252 (М+Н), измерено 252(М+Н).
c) Получение соединения 49D:
3
2
4
В раствор бензил-(3-гидроксипропил)(пропил)карбамата (соединение 49С, 0,7 г, 2,78 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли TEA (416 мг, 4,12 ммоль). Затем добавляли MsCl (319 мг, 2,78 ммоль) в ледяной бане. После перемешивания реакционной смеси при 25°С в течение 3 часов ее разбавляли DCM (50 мл). Раствор промывали водн. NaHCO (50 мл × 3) и солевым раствором (100 мл). Органический слой сушили над NaSO и концентрировали в вакууме с получением 3-(((бензилокси)карбонил)(пропил)амино)пропилметансульфоната (соединение 49D, 0,9 г, 98,3%) в виде желтого масла, которое использовали прямо на следующей стадии.
d) Получение соединения 49Е:
2
4
+
+
В раствор 3-(((бензилокси)карбонил)(пропил)амино)пропилметансульфоната (соединение 49D, 500 мг, 1,52 ммоль) и трет-бутил-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-карбамата (311 мг, 1,52 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TBAI (673 мг, 1,82 ммоль). Затем добавляли 30% водн. NaOH (5 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Реакционный раствор затем выливали в 10% лимонную кислоту (100 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над NaSO, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (DCM/MeOH составляет 200/1~80/1) с получением бензил-(2,2-диметил-4-оксо-3,8,11-триокса-5-азатетрадекан-14-ил)(пропил)карбамата (соединение 49Е, 300 мг, 45%) в виде желтого масла. MS: рассч. 439 (М+Н), измерено 439 (М+Н)
e) Получение соединения 49А:
2
+
+
В раствор бензил-(2,2-диметил-4-оксо-3,8,11-триокса-5-азатетрадекан-14-ил)(пропил)карбамата (соединение 49Е, 300 мг, 0,73 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Pd/C (300 мг, 10%, влаж.). Затем смесь перемешивали при 50 фунт/кв. дюйм Н при 30°С в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-(2-(2-(3-(пропиламино)пропокси)этокси)этил)карбамата (соединение 49А, 187 мг, 84%) в виде желтого масла, которое использовали прямо на следующей стадии. MS: рассч. 305 (М+Н), измерено 305(М+Н)
Пример 50
2-Амино-N8-[5-(3-аминопропил)-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием трет-бутил-N-[3-(5-амино-3-пиридил)пропил]карбамата (соединение 50А) вместо пиридин-3-амина. Пример 50 получали в виде белого твердого вещества (3,4 мг). Н ЯМР (400 MHz, CDOD) δ ppm составляет 8.67 (s, 1Н), 8.30 (s, 1Н), 8.22 (s, 1Н), 7.74 (s, 1Н), 7.63 (d, J=8 Hz, 1Н), 7.50 (d, J=8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.88 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 4H), 3.00 (t, J=8 Hz, 2H), 2.81 (t, J=8 Hz, 2H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.71-1.66 (m, 4H), 0.97-0.88 (m, 6H). MS: рассч. 463 (M+H), измерено 463 (M+H).
Получение трет-бутил-N-[3-(5-амино-3-пиридил)пропил]карбамата (соединение 50A):
+
+
В колбу добавляли трет-бутил-(3-(5-нитропиридин-3-ил)проп-2-ин-1-ил)карбамат (соединение 48В) (100 мг, 0,361 ммоль), этанол (5 мл) и гидроксид палладия на угле (15 мг, 0,107 ммоль). После дегазирования смеси и продувки водородом 5 раз ее перемешивали при комнатной температуре с использованием баллона водорода в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением сырого трет-бутил-N-[3-(5-амино-3-пиридил)пропил]карбамата (соединение 50А, 95 мг) в виде коричневого липкого масла. MS: рассч. 252 (М+Н), измерено 252 (М+Н).
Пример 51
2-Амино-N8-(м-толил)-N4-пропил-N4-(3,3,3-трифторпропил)-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 26 с использованием 3,3,3-трифтор-N-пропил-пропан-1-амина вместо 3-(пропиламино)-пропан-1-ола. Пример 51 получали в виде белого твердого вещества (3 мг). Н ЯМР (400 MHz, CDOD) δ ppm составляет 7.85-7.82 (m, 2Н), 7.61 (d, J=8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (d, J=8 Hz, 1H), 7.26 (t, J=8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.01 (d, J=8 Hz, 1H), 4.87 (m, 2H), 3.75 (brs, 2H), 3.52-3.48 (m, 2H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.75-1.66 (m, 2H), 0.93 (brs, 3H). MS: рассч. 473 (M+H), измерено 473 (M+H).
Пример 52
2-Амино-N8-[5-[(Z)-3-аминопроп-1-енил]-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием трет-бутил-N-[(2)-3-(5-амино-3-пиридил)аллил]карбамата (соединение 52А) вместо пиридин-3-амина. Пример 52 получали в виде белого твердого вещества (35 мг). Н ЯМР (400 MHz, CDOD) δ ppm составляет 8.75 (s, 1Н), 8.35 (s, 1Н), 8.27 (s, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 7.70 (d, J=8 Hz, 1Н), 7.54 (d, J=8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.88 (d, J=12 Hz, 1H), 5.98-5.92 (m, 1H), 4.87 (m, 2H), 3.93 (d, J=8 Hz, 2H), 3.46-3.42 (m, 4H), 1.72-1.66 (m, 4H), 0.97-0.90 (m, 6H). MS: рассч. 461 (M+H), измерено 461 (M+H).
Получение трет-бутил-N-[(Z)-3-(5-амино-3-пиридил)аллил]карбамата (соединение 52A):
+
+
В колбу на 25 мл добавляли трет-бутил-(3-(5-нитропиридин-3-ил)проп-2-ин-1-ил)карбамат (соединение 48В) (400 мг, 1,44 ммоль), катализатор Линдлара (200 мг, 968 мкМ) и толуол (10 мл). После дегазирования смеси и продувки водородом 5 раз ее перемешивали при комнатной температуре с использованием баллона водорода в течение ночи. Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением сырого трет-бутил-N-[(Z)-3-(5-амино-3-пиридил)аллил]карбамата (соединение 52А) в виде коричневого липкого масла, которое использовали прямо на следующей стадии. MS: рассч. 250 (М+Н), измерено 250 (М+Н).
Пример 53
2-Амино-N4-(циклопропилметил)-N8-(м-толил)-N4-пропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 26 с использованием N-(циклопропилметил)пропан-1-амина вместо 3-(пропиламино)-пропан-1-ола. Пример 53 получали в виде белого твердого вещества (18,3 мг). Н ЯМР (400 MHz, CDOD) δ, J=8 Hz, 1Н), 7.00-7.69 (m, 2Н), 4.87 (m, 2Н), 3.55 (t, J=8 Hz, 2H), 3.39 (d, J=8 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.75-1.70 (m, 2H), 1.09 (brs, 1H), 0.94 (br s, 3H), 0.62-0.57 (m, 2H), 0.28 (brs, 2H). MS: рассч. 431 (M+H), измерено 431 (M+H).
Пример 54
2-Амино-N8-[3-(2-аминоэтил)фенил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием трет-бутил-3-аминофенэтилкарбамата вместо пиридин-3-амина. Пример 54 получали в виде желтого твердого вещества (20 мг). Н ЯМР (400 MHz, CDOD) δ ppm составляет 7.69-7.95 (m, 3Н), 7.50-7.67 (m, 2Н), 7.39 (t, J=7.9 Hz, 1Н), 7.13 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.94-7.07 (m, 1H), 3.47 (br. s., 4H), 3.10-3.29 (m, 4H), 2.79-3.07 (m, 2H), 1.47-1.82 (m, 4H), 0.66-1.17 ppm (m, 6H). MS: рассч. 448 (M+H), измерено 448 (M+H).
Пример 55
2-Амино-N4-изобутил-N8-(м-толил)-N4-пропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 26 с использованием 2-метил-N-пропил-пропан-1-амина вместо 3-(пропиламино)-пропан-1-ола. Пример 55 получали в виде белого твердого вещества (14,8 мг). Н ЯМР (400MHz, CDOD) δ ppm составляет 7.86-7.83 (m, 2Н), 7.63 (d, J=8 Hz, 1Н), 7.53 (s, 1Н), 7.50 (d, J=8Hz, 1H), 7.26 (t, J=8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.01 (d, J=8 Hz, 1H), 3.48 (br, 4H), 3.31 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.69 (br, 3H), 0.99-0.91 (m, 9H). MS: рассч. 433 (M+H), измерено 433 (M+H).
Пример 56
2-Амино-N4-[3-(3-аминопропокси)пропил]-N8-(м-толил)-N4-пропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 26 с использованием трет-бутил-N-[3-[3-(пропиламино)пропокси]пропил]карбамата (соединение 56В) вместо 3-(пропиламино)-пропан-1-ола. Пример 56 получали в виде белого твердого вещества (12,4 мг). Н ЯМР (400MHz, CDOD) δ ppm составляет 7.80-7.75 (m, 2Н), 7.58-7.56 (m, 1Н), 7.53 (s, 1Н), 7.50 (d, J=8Hz, 1H), 7.25 (t, J=8 Hz, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 3.60-3.56 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 3.31 (s, 2H), 3.30-3.08 (br, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.95-1.92 (br, 3H), 1.73-1.67 (m, 3H), 0.97-0.90 (br, 3H). MS: рассч. 492 (M+H), измерено 492 (M+H).
Получение соединения 56В:
2
4
+
+
В колбу добавляли 3,3'-оксибис(пропан-1-амин) (1 г, 7,56 ммоль) и DCM (1 мл). Получали желтый раствор, затем добавляли по каплям раствор Вос-ангидрида (825 мг, 878 мкл, 3,78 ммоль) в DCM (4 мл) через капельную воронку при r.t. в течение 50 мин. После завершения этой процедуры смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь концентрировали с получением желтой суспензии, затем ее снова растворяли в воде (30 мл) и фильтровали через целит. Остаток промывали другими 20 мл воды. Фильтрат экстрагировали DCM (25 мл × 6). Органический слой промывали солевым раствором (30 мл × 2), сушили над NaSO и концентрировали с получением примерно 550 мг трет-бутил-(3-(3-аминопропокси)пропил)карбамата (Соединение 56А) в виде желтого масла. MS: рассч. 233 (М+Н), измерено 233 (М+Н).
2
3
4
2
4
+
+
К раствору трет-бутил-(3-(3-аминопропокси)пропил)карбамата (550 мг, 2,37 ммоль) в метаноле (9 мл) добавляли по каплям пропионовый альдегид (137 мг, 172 мкл, 2,37 ммоль). Получали бледно желтый раствор, затем добавляли KCO (327 мг, 2,37 ммоль). После перемешивания суспензии в течение ночи нерастворенный материал удаляли фильтрацией. Фильтрат охлаждали на ледяной бане, затем добавляли порциями NaBH (134 мг, 3,55 ммоль). После того, как смесь нагревали до r.t. и перемешивали в течение 3 ч, ее обрабатывали 30 мл воды. Смесь экстрагировали DCM (25 мл × 6). Органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили над NaSO и концентрировали с получением сырого продукта. Очистка комбифлэш-хроматографией (элюция ЕА/РЕ составляет 50% ~ 100%) дала примерно 440 мг трет-бутил-N-[3-[3-(пропиламино)пропокси]-пропил]карбамата (Соединение 56В) в виде желтого масла. MS: рассч. 275 (М+Н), измерено 275 (М+Н).
Пример 57
2-Амино-N8-[3-(5-аминопентил)фенил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
Подробный путь синтеза представлен на Схеме 6.
Схема 6
Получение соединения 57С:
Получение соединения 57А:
+
+
К смеси 3-нитробензальдегида (1,0 г, 6,60 ммоль) и (4-бромбутил)трифенил-фосфония бромида (3,5 г, 7,26 ммоль) в смешанном растворителе THF (20 мл) и воде (3 капель) добавляли NaOH (331 мг, 8,25 ммоль). После нагревания смеси до 70°С в течение 18 ч ее фильтровали и фильтрат концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (РЕ:ЕА составляет 20:1) с получением 1-(5-бромпент-1-ен-1-ил)-3-нитробензола (соединение 57А, 400 мг, 22,5%) в виде белого твердого вещества. MS: рассч. 270 (М+Н), измерено 270 (М+Н).
Получение соединения 57В:
2
2
4
+
+
Раствор 1-(5-бромпент-1-ен-1-ил)-3-нитробензола (соединение 57А, 300 мг, 1,11 ммоль) и 1,3-диоксоизоиндолин-2-ида калия (210 мг, 1,11 ммоль) в диметиланилине (15 мл) перемешивали в атмосфере N при 110°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл), затем экстрагировали EtOAc (25 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (30 мл × 3), сушили над безводным NaSO и концентрировали с получением 2-(5-(3-нитрофенил)пент-4-ен-1-ил)-изоиндолин-1,3-диона (соединение 57В, 300 мг) в виде желтого масла. MS: рассч. 337 (М+Н), измерено 337 (М+Н).
Получение соединения 57С:
+
+
Pd/C (60 мг) добавляли к раствору 2-(5-(3-нитрофенил)пент-4-ен-1-ил)-изоиндолин-1,3-диона (соединение 57В, 300 мг, 0,89 ммоль) в МеОН (10 мл). После дегазирования смеси и продувки водородом 3 раза с использованием баллона водорода ее перемешивали в атмосфере водорода (1103 гПа) при 16°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, твердое вещество промывали МеОН (5 мл × 2). Объединенные фильтраты концентрировали с получением 2-(5-(3-аминофенил)пентил)изоиндолин-1,3-диона (соединение 57С, 0,2 г, 72,7%) в виде желтого твердого вещества. MS: рассч. 309 (М+Н), измерено 309 (М+Н).
Получение соединения 57D:
4
2
4
+
+
К раствору 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(дипропилкарбамоил)-3H-бензо[b]азепин-8-карбоновой кислоты (соединение J, 200 мг, 0,46 ммоль) в DMF (5 мл) при 0°С добавляли DIPEA (148 мг, 1,15 ммоль), HATU (209,7 мг, 0,55 ммоль) и 2-(5-(3-аминофенил)пентил)изоиндолин-1,3-дион (соединение 57С, 158 мг, 0,51 ммоль). После перемешивания смеси при 25°С в течение 16 ч ее разбавляли солевым раствором (20 мл) и затем экстрагировали EtOAc (25 мл × 2). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным NHCl (20 мл), солевым раствором (30 мл × 3), сушили над безводным NaSO и концентрировали с получением трет-бутил-(8-((3-(5-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пентил)фенил)-карбамоил)-4-(дипропилкарбамоил)-3Н-бензо[b]азепин-2-ил)карбамата (соединение 57D, 200 мг, 59,6%) в виде желтого твердого вещества. MS: рассч. 720 (М+Н), измерено 720 (М+Н).
Получение соединения 57Е:
3
2
4
+
+
TFA (561 мг) добавляли по каплям к раствору трет-бутил-(8-((3-(5-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пентил)фенил)карбамоил)-4-(дипропилкарбамоил)-3Н-бензо[b]азепин-2-ил)карбамата (соединение 57D, 200 мг, 0,28 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°С. После перемешивания смеси в течение 3 ч при 20°С ее концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт добавляли в водн.NaHCO (20 мл), экстрагировали DCM (5 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным NaSO и концентрировали с получением 2-амино-N8-(3-(5-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пентил)фенил)-N4,N4-дипропил-3Н-бензо[b]азепин-4,8-дикарбоксамида (соединение 57Е, 150 мг, 87,2%) в виде коричневого масла. MS: рассч. 620 (М+Н), измерено 620 (М+Н).
Получение примера 57:
+
+
Смесь 2-амино-N8-(3-(5-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пентил)фенил)-N4,N4-дипропил-3Н-бензо[b]азепин-4,8-дикарбоксамида (соединение 57Е, 50 мг, 0,08 ммоль) в этанольном метиламине (1,0 мл) перемешивали в течение 2 ч при 20°С. Растворитель удаляли в вакууме при 16°С. Остаток подкисляли TFA (0,2 мл в 1 мл EtOH) и затем концентрировали с получением масла. Масло очищали препаративной ВЭЖХ (система с TFA) с получением 2-амино-N8-[3-(5-аминопентил)фенил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамида примера 57 (8,5 мг, 21,5%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400MHz, МЕТАНОЛ-d4) δ ppm составляет 7.99-7.93 (m, 2Н), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 1Н), 7.66 (s, 1Н), 7.49 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.49 (br. s., 4H), 3.38 (d, J=8.8 Hz, 2H), 2.94 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.71 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.72 (qd, J=7.1, 14.8 Hz, 8H), 1.55-1.42 (m, 2H), 0.98 (br. s., 6H). MS: рассч. 490 (M+H), измерено 490 (M+H).
Пример 58
2-Амино-N8-[4-(5-аминопентил)фенил]-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
3
+
+
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 57 с использованием 4-нитробензальдегида вместо 3-нитробензальдегида. Пример 58 получали в виде белого твердого вещества (13,5 мг). 1Н ЯМР (400MHz, CDOD) δ ppm составляет 7.94 (d, J=1.63 Hz, 2H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.41 Hz, 2H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 1H), 3.53-3.40 (m, 4H), 3.38-3.35 (m, 1H), 3.35-3.33 (m, 1H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 8H), 1.50-1.39 (m, 2H), 1.07-0.81 (m, 6 H). MS: рассч. 490 (M+H), измерено 490 (M+H).
Пример 59
2-Амино-N8-[3-(3-аминопропил)фенил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
3
+
+
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием трет-бутил-(3-(3-аминофенил)пропил)карбамата вместо пиридин-3-амина. Пример 59 получали в виде желтого твердого вещества (49 мг). 1Н-ЯМР (400 MHz, CDOD) δ ppm составляет 7.82-7.97 (m, 2Н), 7.60-7.76 (m, 2Н), 7.51 (d, J=8.3 Hz, 1Н), 7.35 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.98-7.14 (m, 2H), 3.48 (br. s., 4H), 2.90-3.06 (m, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.64-2.81 (m, 2H), 1.92-2.12 (m, 2H), 1.72 (sxt, J=7.5 Hz, 4H), 0.96 ppm (d, J=18.6 Hz, 6H). MS: рассч. 462(M+H), измерено 462(M+H).
Пример 60
2-Амино-N4-[[4-(аминометил)фенил]метил]-N8-(м-толил)-N4-пропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
3
+
+
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 26 с использованием трет-бутил-N-[[4-(пропиламинометил)фенил]метил]карбамата (соединение 60В) вместо 3-(пропиламино)-пропан-1-ола. Пример 60 получали в виде белого твердого вещества (9,9 мг). 1Н ЯМР (400MHz, CDOD) δ ppm составляет 7.82-7.78 (m, 2Н), 7.53-7.40 (m, 7Н), 7.25 (t, J=8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.00 (d, J=8Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.49-3.45 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.71-1.66 (m, 2H), 0.90 (br, 3H). MS: рассч. 496 (M+H), измерено 496 (M+H).
Получение соединения 60В:
4
2
4
+
+
В колбу на 50 мл добавляли 1,4-фенилендиметанамин (1 г, 7,34 ммоль), TEA (1,11 г, 1,54 мл, 11 ммоль) и DCM (10 мл). Затем раствор Вос-ангидрида (801 мг, 852 мкл, 3,67 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли по каплям при 0°С. Смесь нагревали до r.t. и перемешивали в течение 2 ч. Смесь затем разбавляли 20 мл DCM и 30 мл воды. Суспензию разделяли и водный слой экстрагировали 20 мл DCM. Органические слои объединяли и промывали насыщ. NHCl, сушили над NaSO и концентрировали с получением 0,5 г трет-бутил-4-(аминометил)бензилкарбамата (соединение 60А) в виде белого твердого вещества. MS: рассч. 237 (М+Н), измерено 237 (М+Н).
2
3
4
+
+
В колбу добавляли трет-бутил-4-(аминометил)бензилкарбамат (0,5 г, 2,12 ммоль,), пропионовый альдегид (184 мг, 230 мкл, 3,17 ммоль) и метанол (15 мл), затем KCO (292 мг, 2,12 ммоль) при r.t. После перемешивания смеси при r.t. в течение ночи, осадок фильтровали через целит. Фильтрат охлаждали на ледяной бане и NaBH (120 мг, 3,17 ммоль) добавляли порциями. Смесь нагревали до r.t. и перемешивали в течение примерно 2 ч. Смесь концентрировали с получением липкого твердого вещества, которое очищали комбифлэш-хроматографией (элюция ЕА/РЕ составляет 0-100%) с получением примерно 123 мг трет-бутил-N-[[4-(пропиламинометил)фенил]-метил]-карбамата (Соединение 60В) в виде липкого масла. MS: рассч. 279 (М+Н), измерено 279 (М+Н).
Пример 61
2-Амино-N8-[4-(3-аминопропил)фенил]-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
3
+
+
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием трет-бутил-(3-(4-аминофенил)пропил)карбамата вместо пиридин-3-амина. Пример 61 получали в виде желтого твердого вещества (22 мг). 1Н ЯМР (400 MHz, CDOD) δ ppm составляет 7.87-8.01 (m, 2Н), 7.57-7.73 (m, 3Н), 7.29 (d, J=8.5 Hz, 2Н), 7.05-7.13 (m, 1Н), 3.48 (br. s., 4Н), 3.20 (m, 2Н), 2.91-3.02 (m, 2Н), 2.65-2.82 (m, 2Н), 2.00 (dt, J=15.5, 7.7 Hz, 2Н), 1.72 (dq, J=15.1, 7.5 Hz, 4H), 0.97 ppm (br. s., 6H). MS: рассч. 462(M+H), измерено 462(M+H).
Пример 62
2-Амино-N8-[4-(3-аминопропил)фенил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием трет-бутил-(3-(4-аминофенил)бутил)карбамата (соединение 62F) вместо пиридин-3-амина. Пример 62 получали в виде желтого твердого вещества (21 мг). Н ЯМР (400MHz, CDOD) δ ppm составляет 7.98-7.93 (m, 2Н), 7.72-7.63 (m, 2Н), 7.55-7.50 (m, 1Н), 7.35-7.29 (m, 1Н), 7.12-7.09 (m, 1Н), 7.09-7.04 (m, 1Н), 3.55-3.41 (m, 4Н), 3.38 (s, 2Н), 3.00-2.92 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.77-2.69 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.82-1.63 (m, 8H), 1.07-0.84 (m, 6 H). MS: рассч. 476 (M+H), измерено 476 (M+H).
Получение соединения 62F:
Получение соединения 62А:
2
2
4
+
+
Раствор 1,3-дибромпропана (16,4 г, 81,0 ммоль) и фталимида калия (5,0 г, 27,0 ммоль) в DMF (100 мл) перемешивали в атмосфере N при 18°С в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли EtOAc (30 мл). Органическую фазу промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл × 2), сушили безводным NaSO и концентрировали. Остаток растирали с РЕ (30 мл), фильтровали с получением 2-(3-бромпропил)изоиндолин-1,3-диона (соединение 62А, 4,3 г, 59,7%) в виде белого твердого вещества. MS: рассч. 268 (М+Н), измерено 268 (М+Н).
Получение соединения 62В:
2
Раствор 2-(3-бромпропил)изоиндолин-1,3-диона (соединение 62А, 1,0 г, 4,0 ммоль), трифенилфосфина (1,0 г, 4,0 ммоль) в толуоле (50 мл) перемешивали в атмосфере N при 110°С в течение 18 ч. Продукт осаждали и собирали фильтрацией с получением [3-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)-пропил]-трифенил-фосфония бромида (соединение 62В, 280 мг, 13,2%) в виде белого твердого вещества.
Получение соединения 62С:
2
+
+
В перемешиваемый раствор 3-нитробензальдегида (80 мг, 0,53 ммоль), [3-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)-пропил]-трифенил-фосфония бромида (соединение 62В, 280 мг, 0,53 ммоль) в THF (5 мл) добавляли калия трет-бутоксид (65 мг, 0,58 ммоль) при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали в атмосфере N при 70°С в течение 19 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА составляет 20:1~10:1) с получением (Е)-2-(4-(3-нитрофенил)бут-3-ен-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (соединение 62С, 80 мг, 46,8%) в виде белого твердого вещества. MS: рассч. 323 (М+Н), измерено 323 (М+Н).
Получение соединения 62D:
2
2
2
+
+
В перемешиваемый раствор (Е)-2-(4-(3-нитрофенил)бут-3-ен-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (соединение 62С, 80 мг, 0,25 ммоль) в EtOH (4 мл) добавляли NHNH × HO (25 мг, 0,50 ммоль) по каплям при 0°С. Затем смесь перемешивали при 10°С в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли DCM (30 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Нерастворенный материал фильтровали и фильтрат концентрировали с получением остатка, который очищали препаративной ВЭЖХ (DCM/MeOH составляет 20:1 дважды) с получением (Е)-4-(3-нитрофенил)бут-3-ен-1-амина (соединение 62D, 23 мг, 47,9%) в виде бесцветного масла. MS: рассч. 193 (М+Н), измерено 193 (М+Н).
Получение соединения 62Е:
3
2
2
+
+
Раствор (Е)-4-(3-нитрофенил)бут-3-ен-1-амина (соединение 62D, 23 мг, 0,12 ммоль), EtN (24 мг, 0,24 ммоль) и BocO (39 мг, 0,18 ммоль) в DCM (1 мл) перемешивали в атмосфере N при 18°С в течение 16 ч. TLC (тонкослойная жидкостная хроматография) (РЕ:ЕА составляет 1:1) показала, что (Е)-4-(3-нитрофенил)бут-3-ен-1-амин полностью израсходован. Реакционную смесь концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали препаративной TLC (РЕ:ЕА составляет 2:1) с получением (Е)-трет-бутил-(4-(3-нитрофенил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (соединение 62Е, 28 мг, 80,0%) в виде бесцветного масла. MS: рассч. 315 (M+Na), измерено 315 (M+Na).
Получение соединения 62F:
2
2
+
+
Pd/C (3 мг) добавляли к раствору (Е)-трет-бутил-(4-(3-нитрофенил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (соединение 62Е, 28 мг, 0,09 ммоль) в МеОН (1,5 мл). Смесь дегазировали Н 3 раза с использованием баллона водорода. Затем смесь перемешивали в атмосфере Н (1103 гПа) при 18°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением сырого трет-бутил-(4-(3-аминофенил)бутил)карбамата (соединение 62F, 30 мг) в виде бесцветного масла. MS: рассч. 265 (М+Н), измерено 265 (М+Н).
Пример 63
2-Амино-N8-[3-(2-аминоэтил)-4-фтор-фенил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием трет-бутил-5-амино-2-фторфенэтилкарбамата (соединение 63Е) вместо пиридин-3-амина. Пример 63 получали в виде желтого твердого вещества (21 мг). Н ЯМР (400MHz, CDOD) δ ppm составляет 7.93-8.00 (m, 2Н), 7.82 (br. s., 1Н), 7.72 (d, J=8.66 Hz, 1H), 7.57 (br. s., 1H), 7.20 (t, J=9.35 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.49 (d, J=6.65 Hz, 4H), 3.39 (s, 2H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.04-3.11 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 4H), 0.97 (d, J=5.52 Hz, 6H). MS: рассч. 466 (M+H), измерено 466 (M+H).
Получение соединения 63E:
Получение соединения 63В:
2
2
2
4
+
+
К раствору NaCN (0,63 г, 12,9 ммоль) в HO (6,0 мл) добавляли по каплям 2-(бромметил)-1-фтор-4-нитробензол (соединение 63А, 2,0 г, 8,6 ммоль) в EtOH (30 мл) при 20°С. После перемешивания реакционной смеси в течение 4 ч ее гасили 2Н NaOH (10 мл). Смесь разбавляли НO (100 мл) и экстрагировали ЕА (50 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл × 2), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением 2-(2-фтор-5-нитрофенил)ацетонитрила (соединение 63В, 1,6 г) в виде желтого масла, которое использовали без очистки. MS: рассч. 180 (М+Н), измерено 180 (М+Н).
Получение соединения 63С:
3
2
2
4
+
+
К раствору 2-(2-фтор-5-нитрофенил)ацетонитрила (соединение 63В, 0,7 г, 3,9 ммоль) в THF (20 мл) добавляли BH/THF (1 М, 16 мл, 15,5 ммоль) при 25°С. После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч при 70°С ее гасили МеОН (10 мл). Смесь разбавляли HO (200 мл) и экстрагировали ЕА (50 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл × 2), сушили над безводным NaSO) и концентрировали с получением 2-(2-фтор-5-нитрофенил)этанамина (соединение 63С, 700 мг) в виде желтого масла, которое использовали без очистки. MS: рассч. 184 (М+Н), измерено 184 (М+Н).
Получение соединения 63D:
2
4
2
2
4
+
+
К раствору 2-(2-фтор-5-нитрофенил)этанамина (соединение 63С, 700 мг, 3,9 ммоль) и DIPEA (1,5 г, 11,7 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли BocO (932 мг, 4,3 ммоль) при 0°С. Затем смесь перемешивали в течение 1 ч при 25°С. Реакционный раствор гасили насыщенным NHCl (20 мл), разбавляли HO (100 мл) и экстрагировали DCM (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл × 2), сушили над безводным NaSO и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА составляет 4:1) с получением трет-бутил-2-фтор-5-нитрофенэтилкарбамата (соединение 63D, 600 мг, 54,5%) в виде желтого масла. MS: рассч. 284 (М+Н), измерено 284 (М+Н).
Получение соединения 63Е:
+
+
К раствору трет-бутил-2-фтор-5-нитрофенэтилкарбамата (соединение 63D, 600 мг, 2,11 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли Pd/C (100 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 25°С в атмосфере водорода. Раствор фильтровали и фильтрат концентрировали с получением трет-бутил-5-амино-2-фторфенэтилкарбамата (соединение 63Е, 500 мг) в виде зеленого масла, которое использовали без очистки. MS: рассч. 254 (М+Н), измерено 254 (М+Н).
Пример 64
2-Амино-N8-[3-(2-аминоэтил)-5-хлор-фенил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
+
+
+
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием трет-бутил-3-амино-5-хлорфенэтилкарбамата (соединение 64А) вместо пиридин-3-амина. Пример 64 получали в виде желтого твердого вещества (20 мг). 1Н ЯМР (400MHz, МЕТАНОЛ-d4) δ ppm составляет 7.96-7.93 (m, 2Н), 7.73-7.68 (m, 3Н), 7.16 (s, 1Н), 7.10 (s, 1Н), 3.46 (br. s., 4Н), 3.37 (s, 2Н), 3.22-3.20 (m, 2Н), 3.00-2.96 (m, 2Н), 1.73-1.67 (m, 4Н), 0.97 (br. s., 6Н). MS: рассч. 482 (М+Н), измерено 482 (М+Н), 482 (М+Н).
Получение соединения 64А:
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 63Е с использованием 1-(бромметил)-3-хлор-5-нитробензола вместо 2-(бромметил)-1-фтор-4-нитробензола.
Пример 65
2-Амино-N4-бутил-N4-(2-гидроксиэтил)-N8-(м-толил)-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 26 с использованием 2-(бутиламино)-этанола (соединение 65А) вместо 3-(пропиламино)-пропан-1-ола. Пример 65 получали в виде белого твердого вещества (48 мг). Н ЯМР (400 MHz, CDOD) δ ppm составляет 7.94-7.92 (m, 2Н), 7.69-7.67 (d, J=8.0 Hz, 1Н), 7.53-7.48 (m, 2Н), 7.28-7.24 (m, 1Н), 7.17 (s, 1Н), 7.02-7.00 (d, J=7.2, 1Н), 3.70-3.53 (br, 6Н), 3.34 (s, 2Н), 2.37 (s, 3Н), 1.71-1.63 (m, 2Н), 1.40 (br, 2Н), 0.98 (br, 3Н). MS: рассч. 435,2 (М+Н), измерено 435,2 (М+Н).
Получение соединения 65А:
4
4
2
4
К раствору бутиральдегида (1,0 г, 13,8 ммоль) и 2-аминоэтанола (847 мг, 13,8 ммоль) в МеОН (2,0 мл) добавляли MgSO (6,65 г, 55,5 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали. К фильтрату добавляли NaBH (0,58 г, 15,3 ммоль) в ледяной бане. Раствор перемешивали при 20°С в течение 1 ч. TLC (DCM/MeOH составляет 10/1) показала, что появилась новая точка. Реакционный раствор концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде (50 мл) и экстрагировали DCM (100 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над NaSO и концентрировали в вакууме с получением сырого 2-(бутиламино)этанола (соединение 65А, 1,3 г, 80,2%) в виде бесцветного масла, которое прямо использовали на следующей стадии.
Пример 66
2-Амино-N8-[5-(2-аминоэтокси)-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием трет-бутил-N-[2-[(5-амино-3-пиридил)окси]этил]карбамата (соединение 66С) вместо пиридин-3-амина. Пример 66 получали в виде белого твердого вещества (9,9 мг). Н ЯМР (400MHz, CDOD) δ ppm составляет 8.57 (s, 1Н), 8.20-8.17 (m, 2Н), 8.00-7.97 (m, 2Н), 7.72 (d, J=8 Hz, 1Н), 7.12 (s, 1Н), 4.37 (t, J=4 Hz, 2Н), 3.45-3.43 (m, 6Н), 3.38 (s, 2Н), 1.75-1.66 (m, 4H), 0.97-0.93 (br, 6H). MS: рассч. 465 (M+H), измерено 465 (М+Н).
Получение соединения 66С:
+
+
Указанное в заголовке соединение получали аналогично соединению 45С с использованием 2-аминоэтанола вместо 2-(2-аминоэтокси)этанола и 5-нитропиридин-3-ола вместо 3-нитрофенола. MS: рассч. 254 (М+Н), измерено 254 (М+Н).
Пример 67
Бензил-N-[[5-[[2-амино-4-(дипропилкарбамоил)-3H-1-бензазепин-8-карбонил]амино]-3-пиридил]метил]карбамат
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием бензил-N-[(5-амино-3-пиридил)метил]карбамата вместо пиридин-3-амина. Пример 67 получали в виде белого твердого вещества (17 мг). Н ЯМР (400MHz, CDOD) δ ppm составляет 9.12 (s, 1 Н) 8.44 (d, J=10.54 Hz, 2 Н) 7.98-8.05 (m, 2 Н) 7.75 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.22-7.42 (m, 5 H) 7.14 (s, 1 H) 5.14 (s, 2 H) 4.47 (s, 2 H) 3.50 (br. s., 4 H) 3.36-3.43 (m, 2 H) 1.67-1.79 (m, 4 H) 0.98 (d, J=19.07 Hz, 6 H). MS: рассч. 569,3 (M+H), измерено 569,3 (M+H).
Пример 68
2-Амино-N8-[5-[(Е)-3-аминопроп-1-енил]-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием трет-бутил-N-[(Е)-3-(5-амино-3-пиридил)аллил]карбамата (соединение 68С) вместо пиридин-3-амина. Пример 68 получали в виде белого твердого вещества (23 мг). Н ЯМР (400MHz, CDOD) δ ppm составляет 8.73 (s, 1Н), 8.56 (s, 1Н), 8.39 (s, 1Н), 7.82 (s, 1Н), 7.75-7.74 (m, 1Н), 7.57 (d, J=8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (d, J=16 Hz, 1H), 6.49-6.45 (m, 1H), 3.78 (d, J=4 Hz, 2H), 3.46-3.43 (m, 4H), 3.31 (s, 2H), 1.72-1.67 (m, 4H), 0.98-0.89 (br, 6H). MS: рассч. 461 (M+H), измерено 461 (M+H).
Получение соединения 68C:
Получение соединения 68А:
4
4
3
2
4
+
+
В запаиваемую пробирку добавляли трет-бутилпроп-2-ин-1-илкарбамат (1 г, 6,44 ммоль), бис(циклопентадиенил)циркония гидрохлорид (166 мг, 644 мкМ), TEA (65,2 мг, 89,8 мкл, 644 мкМ) и 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1,24 г, 1,4 мл, 9,67 ммоль). Пробирку запаивали и нагревали до 65°С (на масляной бане) в течение 18 ч. Смесь разбавляли 25 мл ЕА и гасили насыщ. NHCl. Затем добавляли еще 25 мл ЕА и смесь промывали последовательно насыщ. NHCl, насыщ. NaHCO и солевым раствором. Органический слой сушили над NaSO и концентрировали с получением 2,1 г бледно-желтого липкого масла. После очистки комбифлэш-хроматографией (элюция ЕА/РЕ составляет 0 ~ 40%), получали примерно 1,1 г (Е)-трет-бутил-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)аллил)карбамата (Соединение 68А) в виде бледно-желтого масла. MS: рассч. 284 (М+Н), измерено 284 (М+Н).
Получение соединения 68В:
2
3
2
4
+
+
В колбу на 25 мл добавляли (Е)-трет-бутил-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)аллил)карбамат (200 мг, 706 мкМ), 3-бром-5-нитропиридин (143 мг, 706 мкМ), KCO (293 мг, 2,12 ммоль), диметиловый эфир (4 мл), воду (0,5 мл) и Pd(Ph3P)4 (81,6 мг, 7,6 мкМ). Затем смесь дегазировали 5 раз и нагревали до 85°С (на масляной бане) в течение 23 ч. Смесь разбавляли ЕА и водой, фильтровали через целит. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ЕА. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над NaSO и концентрировали с получением коричневого масла. После очистки комбифлэш-хроматографией (элюция ЕА/РЕ составляет 0 ~ 35%), получали примерно 160 мг (Е)-трет-бутил-(3-(5-нитропиридин-3-ил)аллил)карбамата (Соединение 68В) в виде желтого липкого твердого вещества. MS: рассч. 280 (М+Н), измерено 280 (М+Н).
Получение соединения 68С:
2
4
+
+
В колбу добавляли (Е)-трет-бутил-(3-(5-нитропиридин-3-ил)аллил)карбамат (160 мг, 573 мкМ), EtOAc (3 мл) и этанол (2 мл). Получали бледно-желтый раствор и затем нагревали до примерно 60°С (на масляной бане). Хлорид олова (652 мг, 165 мкл, 3,44 ммоль) добавляли малыми порциями. Реакцию перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали и разбавляли 20 мл ЕА. Добавляли 25 мас. % водный раствор КОН (рН>7). Осадок фильтровали через целит и фильтрат экстрагировали ЕА (15 мл × 4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над NaSO и концентрировали с получением примерно 90 мг трет-бутил-N-[(Е)-3-(5-амино-3-пиридил)аллил]карбамата (Соединение 68С) в виде желтого твердого вещества. MS: рассч. 250 (М+Н), измерено 250 (М+Н).
Пример 69
2-Амино-N8-[5-(2-фенилэтил)-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
3
+
+
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием 5-(2-фенилэтил)пиридин-3-амина (соединение 69В) вместо пиридин-3-амина. Пример 69 получали в виде белого твердого вещества (45,7 мг). 1Н ЯМР (400MHz, CDOD) δ ppm составляет 8.74 (s, 1Н), 8.11 (s, 2Н), 7.96 (d, J=4Hz, 2H), 7.70 (dd, J=12 Hz, 4 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 3.47 (br, 4H), 3.31 (s, 2H), 3.01-2.99 (m, 4H), 1.75-1.66 (m, 4H), 0.97-0.93 (br, 6H). MS: рассч. 510 (M+H), измерено 510 (M+H).
Получение соединения 69В:
2
2
3
2
+
+
В колбу добавляли 3-бром-5-нитропиридин (203 мг, 1 ммоль), 1-хлор-4-этинилбензол (164 мг, 1,2 ммоль), Pd(OAc) (11,2 мг, 50 мкМ), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (57,9 мг, 100 мкМ), CsCO (652 мг, 2 ммоль) и THF (4 мл). Получали бледно-киричневую суспензию. Затем ее продували N в течение 5 мин и кипятили с обратным холодильником (70°С на масляной бане) примерно 16 ч. Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением темного масла. Масло очищали комбифлэш-хроматографией (элюция ЕА/РЕ составляет 0~20%~30%). Получали примерно 200 мг 3-[2-(4-хлорфенил)этинил]-5-нитро-пиридина (Соединение 69А) в виде желтого твердого вещества. MS: рассч. 259 (М+Н), измерено 259 (М+Н).
2
2
2
+
+
В колбу добавляли 3-((4-хлорфенил)этинил)-5-нитропиридин (200 мг, 773 мкМ) и EtOH (15 мл). Получали желтую суспензию. Затем добавляли Pd(OH) на угле (20 мас %, 50% HO) (20 мг, 142 мкМ). Затем смесь отсасывали в вакууме и продували Н 5 раз, затем ее перемешивали с использованием баллона водорода при r.t. примерно 18 ч. Смесь фильтровали через целит для удаления катализатора и фильтрат концентрировали с получением примерно 170 мг 5-(2-фенилэтил)пиридин-3-амина (Соединение 69В) в виде желтого масла. MS: рассч. 199 (М+Н), измерено 199 (М+Н).
Пример 70
2-Амино-N8-[5-[2-(4-метоксифенил)этил]-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
3
+
+
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием 5-[2-(4-метоксифенил)этил]пиридин-3-амина (соединение 70В) вместо пиридин-3-амина. Пример 70 получали в виде белого твердого вещества (50 мг). 1Н ЯМР (400MHz, CDOD) δ ppm составляет 8.73 (s, 1Н), 8.09 (s, 1Н), 8.06 (s, 1Н), 7.85 (s, 1Н), 7.80 (d, J=8 Hz, 1Н), 7.60 (d, J=8 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.81 (d, J=8 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.45 (br, 4H), 3.31 (s, 2H), 2.98-2.89 (m, 4H), 1.74-1.65 (m, 4H), 0.97-0.90 (br, 6H). MS: рассч. 540 (M+H), измерено 540 (M+H).
Получение соединения 70В:
+
+
Указанное в заголовке соединение получали аналогично соединению 69В с использованием 1-этинил-4-метокси-бензола вместо 1-хлор-4-этинил-бензола. MS: рассч. 229 (М+Н), измерено 229 (М+Н).
Пример 71
2-Амино-N8-[5-[2-[4-(аминометил)фенил]этил]-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием трет-бутил-N-[[4-[2-(5-амино-3-пиридил)этил]фенил]метил]-карбамата (соединение 71С) вместо пиридин-3-амина. Пример 71 получали в виде белого твердого вещества (20,9 мг). Н ЯМР (400MHz, CDOD) δ ppm составляет 8.76 (br, 1Н), 8.21 (s, 1Н), 8.08 (br, 1Н), 7.99-7.97 (m, 2Н), 7.72 (d, J=12 Hz, 1Н), 7.36 (d, J=8 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.48 (br, 4H), 3.38 (s, 2H), 3.04 (s, 4H), 1.75-1.66 (m, 4H), 1.00-0.94 (br, 6H). MS: рассч. 539 (M+H), измерено 539 (M+H).
Получение соединения 71С:
+
+
4-[2-(5-амино-3-пиридил)этил]бензонитрил (соединение 71 В) получали аналогично соединению 69В с использованием 4-этинилбензонитрила вместо 1-хлор-4-этинил-бензола. MS: рассч. 224 (М+Н), измерено 224 (М+Н).
+
+
В колбу добавляли 4-(2-(5-аминопиридин-3-ил)этил)бензонитрил (соединение 71В, 223 мг, 1 ммоль), триметилборат (935 мг, 1,01 мл, 9 ммоль) и комплекс боран-тетрагидрофуран (3 мл, 3 ммоль) при r.t. После перемешивания реакционной смеси при 25°С примерно 13,5 ч ее гасили 10 мл МеОН и перемешивали в течение 1 ч. Затем ее фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением коричневого масла. К этому коричневому маслу добавляли DCM (8 мл) и TEA (121 мг, 167 мкл, 1,2 ммоль). Затем смесь охлаждали в ледяной банае, добавляли Вос-ангидрид (218 мг, 232 мкл, 1,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали примерно 2 ч. Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением коричневой суспензии. После очистки комбифлэш-хроматографией (элюция ЕА/РЕ составляет 0 ~ 50% ~ 100% и МеОН/ЕА составляет 10%), получали примерно 110 мг трет-бутил-N-[[4-[2-(5-амино-3-пиридил)этил]фенил]метил]карбамата (соединение 71С) в виде желтого липкого масла. MS: рассч. 328 (М+Н), измерено 328 (М+Н).
Пример 72
2-Амино-N8-[5-(5-аминопентил)-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
3
+
+
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием трет-бутил-N-[5-(5-амино-3-пиридил)пентил]карбамата (соединение 72В) вместо пиридин-3-амина. Пример 72 получали в виде белого твердого вещества (23,9 мг). 1Н ЯМР (400 MHz, CDOD) δ ppm составляет 8.70 (s, 1Н), 8.20 (s, 2Н), 7.88 (s, 1Н), 7.85-7.82 (m, 1Н), 7.64-7.62 (m, 1Н), 7.04 (s, 1Н), 3.46 (br, 4Н), 3.31 (s, 2Н), 2.94 (t, J=8 Hz, 2H), 2.75 (t, J=8 Hz, 2H), 1.80-1.65 (m, 8H), 1.52-1.48 (m, 2H), 0.97 - 0.88 (m, 6H). MS: рассч. 491 (M+H), измерено 491 (M+H).
Получение соединения 72В:
2
2
3
2
В колбу добавляли 3-бром-5-нитропиридин (60 мг, 296 мкМ), THF (2 мл), трет-бутилпент-4-ин-1-илкарбамат (59,6 мг, 325 мкМ), Pd(OAc) (3,32 мг, 14,8 мкМ), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (17,1 мг, 29,6 мкМ) и CsCO (193 мг, 591 мкМ). Затем смесь продували N в течение 5 мин и кипятили с обратным холодильником (70°С на масляной бане) примерно 4,5 ч. Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением коричневого твердого вещества. После очистки комбифлэш-хроматографией (элюция ЕА/РЕ составляет 0 ~ 20% ~ 40%), получали трет-бутил-N-[5-(5-нитро-3-пиридил)пент-4-инил]карбамат (Соединение 72А) в виде бледно-коричневого масла.
2
2
2
+
+
Соединение 72А растворяли в этаноле (8 мл). Затем добавляли Pd(OH) (20% на угле с 50% HO) (10 мг, 71,2 мкМ). Смесь дегазировали в вакууме и продували Н 5 раз. Затем ее перемешивали при r.t. с использованием баллона водорода примерно 14 ч. Смесь фильтровали через целит и фильтрат прямо концентрировали с получением примерно 55 мг трет-бутил-N-[5-(5-амино-3-пиридил)пентил]карбамата (соединение 72В) в виде бледно-коричневого масла. MS: рассч. 280 (М+Н), измерено 280 (М+Н).
Пример 73
2-Амино-N8-[5-[2-(3-метоксифенил)этил]-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием 5-[2-(3-метоксифенил)этил]пиридин-3-амина (соединение 73В) вместо пиридин-3-амина. Пример 73 получали в виде белого твердого вещества (29,4 мг). Н ЯМР (400MHz, CDOD) δ ppm составляет 8.74 (s, 1Н), 8.10 (s, 2Н), 7.91-7.88 (m, 2Н), 7.65 (d, J=8 Hz, 1H), 7.16 (t, J=8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.77-6.73 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.46 (br, 4H), 3.31 (s, 2H), 3.02-2.94 (m, 4H), 1.75-1.65 (m, 4H), 0.97-0.92 (br, 6H). MS: рассч. 540 (M+H), измерено 540 (M+H).
Получение соединения 73В:
+
+
Указанное в заголовке соединение получали аналогично соединению 69В с использованием 1-этинил-3-метокси-бензола вместо 1-хлор-4-этинил-бензола. MS: рассч. 229 (М+Н), измерено 229 (М+Н).
Пример 74
2-Амино-N8-[5-(6-аминогексил)-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
3
+
+
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием трет-бутил-N-[6-(5-амино-3-пиридил)гексил]карбамата (соединение 74В) вместо пиридин-3-амина. Пример 74 получали в виде белого твердого вещества (17,0 мг). 1Н ЯМР (400 MHz, CDOD) δ ppm составляет 8.68 (s, 1Н), 8.20-8.19 (m, 2Н), 7.83 (s, 1Н), 7.77 (d, J=8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.47-3.43 (br, 4H), 3.31 (s, 2H), 2.92 (t, J=8 Hz, 2H), 2.73 (t, J=8 Hz, 2H), 1.75-1.65 (m, 8H), 1.47-1.45 (m, 4H), 0.98-0.90 (m, 6H). MS: рассч. 505 (M+H), измерено 505 (М+Н).
Получение соединения 74В:
+
+
Указанное в заголовке соединение получали аналогично соединению 72В с использованием трет-бутил-N-бут-5-инилкарбамата вместо трет-бутил-N-пент-4-инилкарбамата. MS: рассч. 294 (М+Н), измерено 294 (М+Н).
Пример 75
2-Амино-N8-[6-(3-аминопропил)-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием трет-бутил-N-[3-(5-амино-2-пиридил)пропил]карбамата (соединение 75В) вместо пиридин-3-амина. Пример 75 получали в виде белого твердого вещества (33,6 мг). Н ЯМР (400 MHz, CDOD) δ ppm составляет 8.88 (s, 1Н), 8.18 (dd, J=8 Hz, 4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (d, J=12 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.46 (br, 4H), 3.31 (s, 2H), 3.00 (t, J=8 Hz, 2H), 2.91 (t, J=8 Hz, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 4H), 0.9-0.92 (br, 6H). MS: рассч. 463 (M+H), измерено 463 (M+H).
Получение соединения 75В:
+
+
Указанное в заголовке соединение получали аналогично соединению 72В с использованием 2-бром-5-нитро-пиридина вместо 3-бром-5-нитро-пиридина и трет-бутил-N-проп-2-инилкарбамата вместо трет-бутил-N-пент-4-инилкарбамата. MS: рассч. 252 (М+Н), измерено 252 (М+Н).
Пример 76
2-Амино-N8-[5-(4-аминобутил)-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
3
+
+
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием трет-бутил-N-[4-(5-амино-3-пиридил)бутил]карбамата (соединение 76В) вместо пиридин-3-амина. Пример 76 получали в виде белого твердого вещества (51,7 мг). 1Н ЯМР (400 MHz, CDOD) δ ppm составляет 8.91 (s, 1Н), 8.35-8.31 (m, 2Н), 8.02 (s, 1Н), 7.99 (d, J=8 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.48 (br, 4H), 3.38 (s, 2H), 2.98 (t, J=8 Hz, 2H), 2.82 (t, J=8 Hz, 2H), 1.83-1.66 (m, 8H), 0.99-0.92 (br, 6H). MS: рассч. 477 (M+H), измерено 477 (M+H).
Получение соединения 76В:
+
+
Указанное в заголовке соединение получали аналогично соединению 72В с использованием трет-бутил-N-бут-3-инилкарбамата вместо трет-бутил-N-пент-4-инилкарбамата. MS: рассч. 266 (М+Н), измерено 266 (М+Н).
Пример 77
2-Амино-N8-[6-(4-аминобутил)-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
1
+
+
3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием трет-бутил-N-[4-(5-амино-2-пиридил)бутил]карбамата (соединение 77В) вместо пиридин-3-амина. Пример 77 получали в виде белого твердого вещества (51,6 мг). Н ЯМР (400 MHz, CDOD) δ ppm составляет 9.10 (m, 1Н), 8.38 (m, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.72 (d, J=8 Hz, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.48 (br, 4H), 3.38 (s, 2H), 3.01-2.94 (m, 4H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 6H), 0.99 - 0.92 (br, 6H). MS: рассч. 477 (M+H), измерено 477 (M+H).
Получение соединения 77В:
+
+
Указанное в заголовке соединение получали аналогично соединению 72В с использованием 2-бром-5-нитро-пиридина вместо 3-бром-5-нитро-пиридина и трет-бутил-N-бут-3-инилкарбамата вместо трет-бутил-N-пент-4-инилкарбамата. MS: рассч. 266 (М+Н), измерено 266 (М+Н).
Пример 78
2-Амино-N8-[5-[(диметиламино)метил]-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3H-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
3
+
+
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием 5-[(диметил-амино)метил]пиридин-3-амина вместо пиридин-3-амина. Пример 78 получали в виде белого твердого вещества (16 мг). 1Н ЯМР (400 MHz, CDOD) δ ppm составляет 8.99 (br. s., 1Н), 8.65 (br. s., 1Н), 8.52 (br. s., 1H), 7.98-8.09 (m, 2H), 7.74 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.14 (br. s., 1H), 4.48 (br. s., 2H), 3.49 (br. s., 4H), 3.40 (br. s., 2H), 2.96 (br. s., 6H), 1.72 (d, J=6.40 Hz, 4H), 0.88-1.08 (m, 6H). MS: рассч. 463 (M+H), измерено 463 (M+H).
Пример 79
2-Амино-N4-(циклопропилметил)-N8-(5-этокси-3-пиридил)-N4-пропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
3
+
+
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 26 с использованием 5-этоксипиридин-3-амина вместо м-толуидина и N-(циклопропилметил)пропан-1-амина вместо 3-(пропиламино)пропан-1-ола. Пример 79 получали в виде белого твердого вещества (16,5 мг). 1Н ЯМР (400 MHz, CDOD) δ ppm составляет 8.74 (br, 1Н), 8.17-8.12 (m, 2Н), 8.02-7.98 (m, 2Н), 7.73 (d, J=8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.25-4.20 (m, 2H), 3.58 (t, J=8 Hz, 2H), 3.42 (d, J=8Hz, 2H), 3.39 (s, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.48 (t, J=8 Hz, 3H), 1.11 (brs, 1H), 0.96 (br s, 3H), 0.63-0.61 (br, 2H), 0.31 (br s, 2H). MS: рассч. 462 (M+H), измерено 462 (M+H).
Пример 80
2-Амино-N8-[5-(2-аминоэтил)-3-пиридил]-N4,N4-дипропил-3Н-1-бензазепин-4,8-дикарбоксамид
3
+
+
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1 с использованием трет-бутил-N-[2-(5-амино-3-пиридил)этил]карбамата (соединение 80Е) вместо пиридин-3-амина. Пример 80 получали в виде белого твердого вещества (63 мг). 1Н ЯМР (400 MHz, CDOD) δ ppm составляет 9.02 (s, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.40 (s, 1Н), 8.04 (s, 1Н), 8.01-7.98 (d, J=10 Hz, 1Н), 7.73-7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.47 (br. s., 4H), 3.37 (s, 2H), 3.31-3.28 (m, 2H), 3.14-3.10 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 4H), 0.96 (br. s., 6H). MS: рассч. 449,4 (M+H), измерено 449,4 (M+H).
Получение соединения 80E:
Получение соединения 80В:
3
3
2
3
В раствор 5-бромникотинового альдегида (5,0 г, 27,0 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли EtN (5,46 г, 54,1 ммоль) и CHNO (8,2 г, 135,1 ммоль). Раствор перемешивали при 20°С в течение 15 ч. Реакционный раствор концентрировали в вакууме с получением сырого продукта (6,7 г) в виде желтого масла, которое растворяли в DCM (100 мл). Затем добавляли DMAP (3,63 г, 29,7 ммоль), уксусный ангидрид (3,58 г, 35,1 ммоль) при 0°С. После перемешивания раствора при 20°С в течение 2 ч его выливали в воду (200 мл). Смесь экстрагировали DCM (500 мл). Органический слой промывали солевым раствором (200 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (РЕ/EtOAc составляет 10/1) с получением (Е)-3-бром-5-(2-нитровинил)пиридина (соединение 80В, 4,1 г, 66,5% выход за 2 стадии) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400MHz, CDCl) составляет 8.78 (s, 1Н), 8.71 (s, 1Н), 8.02 (s, 1Н), 7.97-7.92 (d, J=18.4 Hz, 1H), 7.63-7.59 (d, J=18.4 Hz, 1H).
Получение соединения 80C:
4
2
2
4
+
+
+
В раствор (Е)-3-бром-5-(2-нитровинил)пиридина (соединение 80В, 2,0 г, 8,7 ммоль) в THF (60 мл) добавляли LiAlH (1,33 г, 35,1 ммоль) порциями при -30°С. Затем смесь нагревали до -10°С и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию гасили водой и затем добавляли BocO (2,3 г, 10,5 ммоль). После перемешивания раствора при 20°С в течение 3 ч ее выливали в воду (50 мл) и затем экстрагировали EtOAc (100 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над NaSO и концентрировали в вакууме. Остаток (с другой партией 1,0 г соединения 80В) очищали колоночной хроматографией (DCM/MeOH составляет 100/1 ~ 30/1) с получением трет-бутил-(2-(5-бромпиридин-3-ил)этил)карбамата (соединение 80С, 1,1 г, 28,0% выход от 2 партий 3,0 г соединения 80В) в виде желтого масла. MS: рассч. 301 (М+Н), измерено 301,1 ({79Br}M+H), 303,1 ({81Br}M+H).
Получение соединения 80D:
2
3
2
3
2
4
2
2
4
+
+
В раствор трет-бутил-(2-(5-бромпиридин-3-ил)этил)карбамата (соединение 80С, 800 мг, 2,67 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли дифенилметанимин (482 мг, 2,67 ммоль), Xant-phos (463 мг, 0,80 ммоль) и CsCO (2,61 г, 8,01 ммоль). Смесь дегазировали 3 раза и затем добавляли Pd(dba) (244 мг, 0,267 ммоль). Смесь снова дегазировали 3 раза и перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Реакционный раствор разбавляли EtOAc (50 мл) и затем промывали солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO и концентрировали в вакууме с получением сырого трет-бутил-(2-(5-((дифенилметилен)амино)пиридин-3-ил)этил)карбамата (соединение 80D, 1,07 г) в виде желтого масла, которое растворяли в МеОН (30 мл), затем добавляли AcONa (1,09 г, 13,35 ммоль) и NHOH × HCl (278 мг, 4,0 ммоль). После перемешивания смеси при 25°С в течение 2 ч ее концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой (50 мл) и затем экстрагировали DCM (50 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над NaSO, концентрировали в вакууме. Остаток очищали (с другой партией 0,3 г соединения 80С) колоночной хроматографией (DCM/MeOH составляет 100/1 ~ 20/1) с получением трет-бутил-(2-(5-аминопиридин-3-ил)этил)карбамата (соединение 80Е, 230 мг, 26,4% выход от всех 1,1 г соединения 80С) в виде желтого твердого вещества. MS: рассч. 238 (М+Н), измерено 238 (М+Н).