ЛЕЧЕНИЕ ВНУТРИПЕЧЕНОЧНЫХ ХОЛЕСТАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
TREATMENT OF INTRAHEPATIC CHOLESTATIC DISEASES

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к лечению внутрипеченочных холестатических заболеваний.
Предпосылки создания изобретения
Внутрипеченочные холестатические заболевания
Холестаз представляет собой состояние, при котором прохождение желчи из печени в двенадцатиперстную кишку замедляется или блокируется. Холестаз удобно подразделять на два типа: внутрипеченочный холестаз, внутри печени, где образование желчи нарушается состояниями, такими как различные заболевания, длительное парентеральное питание, или в результате побочных эффектов некоторых лекарственных средств (таких как некоторые антибиотики); и внепеченочный холестаз, происходящий вне печени, типично, где прохождение желчи затрудняется из-за механического частичного или полного закрытия желчного протока, например, из-за опухолей желчных протоков, кист, камней в желчных протоках, стеноза или давления на желчный проток; хотя первичный склерозирующий холангит (PSC) может быть внутрипеченочным или внепеченочным. Обычные симптомы холестаза включают слабость, зуд (чесотка), желтуху и ксантому (отложение под кожей обогащенного холестерином вещества). Эффекты холестаза являются выраженными и обширными, приводящими к ухудшению заболевания печени с системным заболеванием, печеночной недостаточностью и необходимостью трансплантации печени.
Внутрипеченочные холестатические заболевания включают, в порядке уменьшения частоты заболевания, первичный билиарный холангит (PBC, ранее известный как первичный билиарный цирроз), первичный склерозирующий холангит (PSC), прогрессирующий наследственный внутрипеченочный холестаз (PFIC) и синдром Алажиля (AS).
PBC представляет собой аутоиммунное заболевание печени, характеризующееся медленной прогрессирующей деструкцией мелких желчных протоков печени, при этом интралобулярные протоки поражаются на ранней стадии заболевания. Когда эти протоки повреждены, желчь накапливается в печени (холестаз) и со временем повреждает ткани, что может привести к образованию рубцов, фиброзу и циррозу. Недавние исследования показали, что этим расстройством может страдать 1 из 3000-4000 человек при соотношении полов по меньшей мере 9:1 женщины:мужчины. Не существует никакого лечения PBC, и часто становится необходимой трансплантация печени; но такие лекарства, как урсодезоксихолевая кислота (UDCA, урсодиол) для уменьшения холестаза и улучшения функции печени, холестирамин для абсорбции желчных кислот, модафинил при усталости и жирорастворимые витамины (витамины A, D, E и K, поскольку снижение потока желчи затрудняет абсорбцию этих витаминов) могут замедлить прогрессирование, позволяя улучшить нормальную продолжительность и качество жизни. UDCA является единственным лекарственным средством, одобренным в Соединенных Штатах для лечения PBC. Японские исследователи сообщают, что добавление безафибрата, агониста активируемого пролифератором пероксисом рецептора-α, (PPARα) и прегнан-X-рецептора, к UDCA полезно при лечении пациентов, которые невосприимчивы к UDCA монотерапии, улучшая уровни сывороточных желчных ферментов, холестерина (C) и триглицеридов (TG).
PSC представляет собой хроническое холестатическое заболевание печени, характеризующееся воспалением внутри- или внепеченочных желчных протоков и фиброзом, что в конечном итоге приводит к циррозу. Считается, что первопричиной воспаления является аутоиммунитет; и приблизительно три четверти пациентов с PSC имеют воспалительное заболевание кишечника, обычно язвенный холит, хотя, как сообщается, оно варьируется в зависимости от страны, что касается распространенности (в основном, согласно сообщениям, 1 из 10000) и соотношения полов (в основном, согласно сообщениям, преимущественно лица мужского пола). Стандартное лечение включает UDCA, которое, как было показано, снижает повышенное количество ферментов печени у людей с PSC, но не улучшает выживаемость печени или общую выживаемость; а также включает противозудные средства, холестирамин, жирорастворимые витамины и антибиотики для лечения инфекций (бактериальный холангит). В исследовании, о котором сообщалось в 2009 году, длительная UDCA терапия при высоких дозах ассоциировалась с улучшением результатов анализов сыворотки на печеночные пробы при PSC, но не улучшала выживаемость и ассоциировалась с более высокой частотой серьезных нежелательных явлений. Трансплантация печени является единственным проверенным долгосрочным лечением.
PFIC относится к группе из трех типов аутосомно-рецессивных расстройств детского возраста, связанных с внутрипеченочным холестазом: дефицит семейного внутрипеченочного холестаза 1 (PFIC-1), дефицит насоса экспорта солей желчных кислот (PFIC-2) и дефицит белка 3 множественной лекарственной резистентности (PFIC-3). Они имеют общую частоту возникновения заболевания 1 на 50000-100000. Начало заболевания обычно происходит в возрасте до 2 лет, при этом PFIC-3 обычно появляется раньше, но PFIC у пациентов диагностируется даже в подростковом возрасте. Пациенты обычно демонстрируют холестаз, желтуху и неспособность к развитию; и характерным признаком является сильный зуд. Может возникать нарушение всасывания жира и дефицит жирорастворимых витаминов. Биохимические маркеры включают нормальную γ-глутамилтранспептидазу (GGT) при PFIC-1 и PFIC-2, но заметно повышенный уровень GGT при PFIC-3; при этом уровни желчных кислот в сыворотке значительно повышены; хотя уровни холестерина в сыворотке обычно не повышены, как это обычно наблюдается при холестазе, потому что заболевание связано с транспортером, а не с анатомической проблемой с клетками печени. Без трансплантации печени заболевание обычно прогрессирует, что приводит к печеночной недостаточности и смерти в детском возрасте; и гепатоцеллюлярная карцинома может развиться при PFIC-2 в очень раннем возрасте. UDCA является традиционным лечением; дополняемое жирорастворимыми витаминами, холестирамином и панкреатическими ферментами при PFIC-1.
AS, также известный как синдром Алажиля-Ватсона, синдромальная недостаточность желчных протоков и артериогепатическая дисплазия, является аутосомно-доминантным расстройством, связанным с печеночными, сердечными, глазными и скелетными аномалиями, а также с характерными чертами лица; с частотой возникновения примерно 1 на 100000. Печеночные аномалии представляют собой суженные и неправильно сформированные желчные протоки в печени; и это приводит к обструкции потока желчи, вызывая цирроз (рубцевание) печени. AS преимущественно вызывается изменениями в гене Jagged1, расположенном в хромосоме 20. В 3-5% случаев весь ген делетирован (отсутствует) из одной копии хромосомы 20; в остальных случаях присутствуют изменения или мутации в последовательности ДНК Jagged1. В очень небольшом числе случаев, менее 1%, изменения в другом гене, Notch2, приводят к AS. Примерно в одной трети случаев мутация является наследственной; примерно в двух третях случаев мутация является новой в этом случае. Не существует никакого лекарства от AS, хотя тяжесть заболевания печени типично достигает пика в возрасте от 3 до 5 лет и часто проходит к 7-8 годам. У некоторых людей заболевание печени прогрессирует до терминальной стадии заболевания печени, и может потребоваться трансплантация печени; примерно 15% пациентов с AS нуждаются в трансплантации печени. Ряд различных лекарственных средств, например, UDCA, используют для улучшения прохождения желчи и уменьшения зуда, и многим пациентам назначают высокие дозы жирорастворимых витаминов.
Щелочная фосфатаза (ALP) и GGT являются ключевыми маркерами холестаза. Хотя повышение только одного из них не указывает на холестаз, и для подтверждения могут потребоваться другие параметры, повышение как ALP, так и GGT указывает на холестаз; и уменьшение обоих указывает на улучшение холестаза. Таким образом, уровни ALP и GGT служат в качестве биохимических маркеров присутствия патофизиологии билиарного тракта, присутствующей при внутрипеченочных холестатических заболеваниях, а уровень ALP используется в качестве маркера основного результата в клинических исследованиях внутрипеченочных заболеваний, таких как PBC (в том числе в исследованиях, приводящих к одобрению FDA обетихолевой кислоты).
Лечения для внутрипеченочных холестатических заболеваний
Как указано выше, UDCA является традиционным лечением внутрипеченочных холестатических заболеваний, поскольку обладает действием, уменьшающим холестаз и улучшающим функцию печени. Однако, Кокрановский обзор UDCA при PBC в 2012 году показал, что, хотя UDCA показывает снижение биомаркеров патологии печени, желтухи и асцитов, в медицинской литературе не было доказательств какого-либо полезного эффекта UDCA в отношении смертности или трансплантации печени, при этом использование этого средства было связано с увеличением массы тела и повышением затрат.
Обетихолевая кислота (6α-этилхенодеоксихолевая кислота, Intercept Pharmaceuticals's OCALIVA), полусинтетический аналог желчной кислоты, который является высокоэффективным агонистом фарнезоидного X рецептора, недавно был одобрен US FDA для лечения PBC. Однако единственным рассчитанным на долгосрочную перспективу лечением для многих пациентов с внутрипеченочными холестатическими заболеваниями является трансплантация печени.
Было бы желательно разработать фармакологические лечения для внутрипеченочных холестатических заболеваний.
Селаделпар
Селаделпар (рекомендованное международное непатентованное название) представляет собой соединение формулы
.
(R)-
Селаделпар имеет химическое название 2-(4-((2-этокси-3-(4-(трифторметил)фенокси)пропил)тио)-2-метилфенокси)уксусная кислота [IUPAC название, полученное при помощи CHEMDRAW ULTRA 12.0] и кодовый номер MBX-8025. Селаделпар и его синтез, формулирование и применение раскрыты, например, в патенте США № 7301050 (соединение 15 в Таблице 1, Пример M, пункт 49 формулы изобретения), патенте США № 7635718 (соединение 15 в Таблице 1, Пример M) и патенте США № 8106095 (соединение 15 в Таблице 1, Пример M, пункт 14 формулы изобретения). Лизиновые (L-лизин) соли селаделпара и родственные соединения раскрыты в патенте США № 7709682 (селаделпар L-лизиновая соль в примерах, заявлены кристаллические формы).
Селаделпар является перорально активным сильным (2 нМ) агонистом активируемого пролифератором пероксисом рецептора-δ (PPARδ). Он является специфическим (в >600 раз и в >2500 раз по сравнению с PPARα и активируемыми пролифератором пероксисом γ-рецепторами). Активация PPARδ стимулирует окисление и утилизацию жирных кислот, улучшает метаболизм липидов и липопротеинов в плазме, утилизацию глюкозы и митохондриальное дыхание, а также сохраняет гомеостаз стволовых клеток. В соответствии с патентом США № 7301050, агонисты PPARδ, такие как селаделпар, предлагаются для лечения состояний, опосредованных PPARδ, включая ʺдиабет, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром X, гиперхолестеринемию, гипо-липопротеины высокой плотности (HDL)-холестеринемию, гипер-протеины низкой плотности (LDL)-холестеринемию, дислипидемию, атеросклероз и ожирениеʺ, при этом указанная дислипидемия включает гипертриглицеридемию и смешанную гиперлипидемию.
J. Clin. Endocrin. Metab.
Atherosclerosis
96
220
Фаза 2 исследования соли селаделпар-L-лизина дигидрата при смешанной дислипидемии (6 групп, 30 субъектов/группа: один раз в день перорально плацебо, аторвастатин (ATV) 20 мг или соль селаделпар-L-лизина дигидрат при 50 или 100 мг (в расчете на свободную кислоту) капсулы отдельно или в комбинации с ATV (20 мг, в течение 8 недель) были описаны Bays et al., ʺMBX-8025, A Novel Peroxisome Proliferator Receptor-δ Agonist: Lipid and Other Metabolic Effects in Dyslipidemic Overweight Patients Treated with and without Atorvastatinʺ, , (9), 2889-2897 (2011) и Choi et al., ʺEffects of the PPAR-δ agonist MBX-8025 on atherogenic dyslipidemiaʺ, , , 470-476 (2012). По сравнению с плацебо, селаделпар отдельно и в комбинации с ATV существенно (P <0,05) снижал аполипопротеин B-100 на 20-38%, LDL на 18-43%, триглицериды (TG) на 26-30%, не-HDL-C на 18-41%, свободные жирные кислоты на 16-28% и высокочувствительный C-реактивный белок на 43-72%; это повышало уровень HDL-C на 11%, а также уменьшило число пациентов с метаболическим синдромом и преобладание мелких LDL частиц. Селаделпар уменьшал количество мелких/очень мелких LDL частиц на 40-48% по сравнению с 25% снижением при использовании ATV; и селаделпар повышал количество крупных LDL частиц на 34- 44% по сравнению с 30% снижением при использовании ATV. Селаделпар существенно снижал ALP на 32-43%, по сравнению со снижением только на 4% в контрольной группе и 6% в группе ATV; и значительно снижал GGT на 24-28%, по сравнению со снижением только на 3% в контрольной группе и увеличением на 2% в группе ATV. Таким образом, селаделпар корректирует все три липидные аномалии при смешанной дислипидемии: снижает TG и LDL и повышает уровень HDL, селективно истощает частицы LDL низкой плотности (92%), уменьшает сердечно-сосудистое воспаление и улучшает другие метаболические параметры, включая снижение аминотрансфераз в сыворотке крови, повышает чувствительность к инсулину (снижает инсулинорезистентность, оцененную на основании гомеостатической модели, уровень глюкозы в плазме натощак и инсулина), снижает GGT и ALP, существенно (более чем в 2 раза) снижает процент субъектов, соответствующих критериям метаболического синдрома, и его действие обычно приводит к уменьшению окружности талии и увеличению мышечной массы тела. Селаделпар был безопасен и в целом хорошо переносился, а также снижал уровни печеночных ферментов. Как объясняется в публикации патентной заявки США № 2010-0152295, селаделпар преобразует паттерн I распределения LDL частиц по размерам (преобладающий размер LDL частиц от 25,75 нм до 26,34 нм) в паттерн А (преобладающий размер LDL частиц более 26,34 нм); и паттерн B (преобладающий размер LDL частиц менее 25,75 нм) в паттерн I или А, где размер LDL частиц измеряют методом градиентного гель-электрофореза.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение представляет способ лечения внутрипеченочного холестатического заболевания, включающий введение селаделпара или его соли.
Поскольку селаделпар снижает уровни щелочной фосфатазы и γ-глутамилтранспептидазы, которые повышены при внутрипеченочных холестатических заболеваниях, его применение будет приводить к уменьшению холестаза и обеспечивать эффективное лечение этих заболеваний (другие лекарственные средства, такие как фибраты, которые также снижают ALP и GGT у дислипидемических пациентов, как известно, уменьшают холестаз при внутрипеченочных холестатических заболеваниях).
Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения охарактеризованы описанием изобретения и признаками пунктов 1-10 формулы изобретения, представленной в настоящей заявке.
Описание изобретения
Определения
ʺВнутрипеченочные холестатические заболеванияʺ и их лечение описаны в подразделах, озаглавленных ʺВнутрипеченочные холестатические заболеванияʺ и ʺЛечения для внутрипеченочных холестатических заболеванийʺ раздела Предпосылки создания изобретения.
ʺОсуществление леченияʺ или ʺлечениеʺ внутрипеченочного холестатического заболевания у человека включает одно или несколько из следующего:
(1) предотвращение или снижение риска развития внутрипеченочного холестатического заболевания, т.е. предотвращение развития клинических симптомов внутрипеченочного холестатического заболевания у субъекта, который может быть предрасположен к внутрипеченочному холестатическому заболеванию, но который еще не испытывал или не демонстрировал симптомов внутрипеченочного холестатического заболевания (т.е. профилактика);
(2) ингибирование внутрипеченочного холестатического заболевания, т.е. остановка или уменьшение развития внутрипеченочного холестатического заболевания или его клинических симптомов; и
(3) облегчение внутрипеченочного холестатического заболевания, т.е. обеспечение регрессии, реверсии или уменьшение интенсивности внутрипеченочного холестатического заболевания или уменьшение количества, частоты, длительности или тяжести его клинических симптомов.
ʺТерапевтически эффективное количествоʺ селаделпара или соли селаделпара означает такое количество, которое при введении человеку для лечения внутрипеченочного холестатического заболевания является достаточным для эффективного лечения внутрипеченочного холестатического заболевания. Терапевтически эффективное количество для конкретного субъекта варьируется в зависимости от возраста, состояния здоровья и физического состояния субъекта, подлежащего лечению, внутрипеченочного холестатического заболевания и его степени, оценки медицинской ситуации и других соответствующих факторов. Ожидается, что терапевтически эффективное количество будет находиться в относительно широком диапазоне, который можно определить путем рутинного испытания.
ʺСеладелпарʺ описан в подразделе, озаглавленном ʺСеладелпарʺ раздела Предпосылки создания изобретения.
Соли (например, фармацевтически приемлемые соли) селаделпара включены в настоящее изобретение и являются полезными в способах, описанных в настоящей заявке. Эти соли предпочтительно образуются с фармацевтически приемлемыми кислотами. Подробное обсуждение фармацевтических солей, их выбор, получение и использование см., например, в ʺHandbook of Pharmaceutically Acceptable Saltsʺ, Stahl and Wermuth, eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, Zürich, Switzerland. Если контекст не требует иного, ссылка на селаделпар является ссылкой как на соединение, так и на его соли.
+
+
2+
2+
+
4
Поскольку селаделпар содержит карбоксильную группу, он может образовывать соли, когда присутствующий кислотный протон взаимодействует с неорганическими или органическими основаниями. Обычно селаделпар обрабатывают избытком щелочного реагента, такого как гидроксид, карбонат или алкоксид, содержащий подходящий катион. Катионы, такие как Na, K, Ca, Mg и NH, являются примерами катионов, присутствующих в фармацевтически приемлемых солях. Подходящие неорганические основания поэтому включают гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия. Соли также можно получить с использованием органических оснований, например, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, и циклических аминов, включая изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, N-алкилглюкамины, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин и т.п. Как отмечено в подразделе ʺСеладелпарʺ, в настоящее время селаделпар формулируют в виде егоь соли L-лизин дигидрата; и селаделпар также исследовали в клинических испытаниях в виде его кальциевой соли.
ʺВключающийʺ или ʺсодержащийʺ и их грамматические варианты являются словами, означающими включение, а не ограничение, и указывают на присутствие указанных компонентов, групп, стадий и т.п., но не исключают присутствие или добавление других компонентов, групп, стадий и т.п. Таким образом, ʺвключающийʺ не означает ʺсостоящий изʺ, ʺсостоящий по существу изʺ или ʺсостоящий только изʺ; и, например, композиция, ʺсодержащаяʺ соединение, должна содержать это соединение, но также может содержать другие активные ингредиенты и/или эксципиенты.
Формулирование и введение
Селаделпар можно вводить любым путем, подходящим для субъекта, которого лечат, и природы состояния субъекта. Пути введения включают введение путем инъекции, включая внутривенную, интраперитонеальную, внутримышечную и подкожную инъекцию, трансмукозальную или трансдермальную доставку, путем местного нанесения, введение при помощи назального спрея, суппозитория и т.п., или его можно вводить перорально. Композиции необязательно могут представлять собой липосомальные композиции, эмульсии, композиции, предназначенные для введения лекарственного средства через слизистые оболочки, или трансдермальные композиции. Подходящие композиции для каждого из этих способов введения можно найти, например, в ʺRemington: The Science and Practice of Pharmacyʺ, 20th ed., Gennaro, ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., U.S.A. Поскольку селаделпар является перорально доступным, типичные композиции будут пероральными, а типичные лекарственные формы будут представлять собой таблетки или капсулы для перорального введения. Как указано в подразделе ʺСеладелпарʺ, селаделпар был сформулирован в виде капсул для клинических испытаний.
В зависимости от предполагаемого способа введения, фармацевтические композиции могут быть в форме твердых, полутвердых или жидких лекарственных форм, предпочтительно в виде стандартной лекарственной формы, подходящей для однократного введения точной дозы. В дополнение к эффективному количеству селаделпара, композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты, в том числе адъюванты, которые облегчают переработку активных соединений в препараты, которые можно использовать фармацевтически. ʺФармацевтически приемлемый эксципиентʺ относится к эксципиенту или смеси эксципиентов, которые не влияют на эффективность биологической активности активного соединения(соединений) и которые не являются токсичными или иным образом нежелательными для субъекта, которому их вводят.
Для твердых композиций типичные наполнители включают, например, фармацевтические сорта маннита, лактозы, крахмала, стеарата магния, натрий сахарина, талька, целлюлозы, глюкозы, сахарозы, карбоната магния и т.п. Жидкие фармакологически вводимые композиции можно, например, получить путем растворения, диспергирования и т.д. активного соединения, описанного в настоящей заявке, и необязательных фармацевтических адъювантов в воде или водном эксципиенте, таком как, например, вода, физиологический раствор, водный раствор декстрозы и т.п., с образованием раствора или суспензии. Если желательно, фармацевтическая композиция для введения также может содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных эксципиентов, таких как смачивающие вещества или эмульгаторы, буферные агенты для регулирования рН и т.п., например, ацетат натрия, сорбитанмонолаурат, триэтаноламин натрий ацетат, триэтаноламинолеат и т.д.
Для перорального введения композиция обычно принимает форму таблетки или капсулы; или, особенно для применения в педиатрии, это может быть водный или неводный раствор, суспензия или сироп. Таблетки и капсулы являются предпочтительными формами для перорального введения. Таблетки и капсулы для перорального применения обычно включают один или несколько обычно используемых эксципиентов, таких как лактоза и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие вещества, такие как стеарат магния. Когда используют жидкие суспензии, активное вещество может быть объединено с эмульгирующими и суспендирующими эксципиентами. Если желательно, также можно добавить ароматизаторы, красители и/или подсластители. Другие необязательные эксципиенты для включения в пероральную композицию включают консерванты, суспендирующие агенты, загустители и т.п.
Как правило, фармацевтическую композицию селаделпара или набор, включающий композиции селаделпара, упаковывают в контейнер с этикеткой или инструкциями, или и тем и другим, указывающими применение фармацевтической композиции или набора для лечения внутрипеченочного холестатического заболевания.
Ожидается, что подходящее количество селаделпара или его соли для перорального введения будет 5-50 мг/день, предпочтительно 10-35 мг/день, при этом количество указано в расчете на селаделпар, для взрослого субъекта с внутрипеченочным холестатическим заболеванием, в зависимости от заболевания и стадии заболевания и таких факторов, как функция печени и почек. Таким образом, подходящее количество селаделпара для перорального введения взрослым при таких заболеваниях, как PSC и PBC, будет на уровне или ниже нижнего предела количеств, использованных в предыдущих клинических испытаниях, но в пределах диапазона испытания, описанного в Примере 2. Подходящие снижения дозы в направлении нижнего предела диапазона, описанного выше, будут осуществлять для субъектов детского возраста с заболеваниями, такими как AS и PFIC, в зависимости от таких дополнительных факторов, как возраст и масса тела.
Специалист в области, связанной с лечением внутрипеченочного холестатического заболевания, сможет определить терапевтически эффективное количество селаделпара или соли селаделпара для конкретного заболевания, стадии заболевания и пациента для достижения терапевтически эффективного количества без излишних экспериментов, и опираясь на личные знания и раскрытие, представленное в настоящей заявке.
Примеры
Пример 1
Участвующие в испытании субъекты были взрослыми субъектами мужского или женского пола с диагнозом PBC на основании по меньшей мере двух из следующих трех критериев: (a) уровень щелочной фосфатазы (ALP) выше верхнего предела нормы (ULN) в течение по меньшей мере шести месяцев, (b) положительные титры антимитохондриальных антител > 1/40, определеные методом иммунофлуоресценции, или M2 положительные по данным твердофазного иммуно-ферментного анализа или положительные PBC-специфические антинуклеарные антитела, и (c) документально подтвержденный результат биопсии печени, подтверждающий PBC, введение стабильной и рекомендованной дозы UDCA в течение последних двенадцати месяцев, и ALP ≥ 1,67 × ULN. Критерии исключения включали AST или ALT ≥ 3 × ULN, общий билирубин (TBIL) ≥ 2 × ULN, аутоиммунный гепатит или историю хронического вирусного гепатита, PSC, принимаемые на данный момент времени фибраты или симвастатин, применение колхицина, метотрексата, азатиоприна или системных стероидов в течение предыдущих двух месяцев, применение экспериментального лечения для PBC, и применение экспериментального или неодобренного иммуносепрессанта. Первичной конечной точкой исследования было снижение ALP, и вторичной конечной точкой была частота положительных ответов для субъектов, достигающих ALP < 1.67 × ULN и общий билирубин в пределах нормы, и > 15% снижение ALP. Дополнительными вторичными конечными точками были изменения уровней GGT, TBIL и 5′-нуклеотидазы, которые являются другими общепризнанными биохимическими маркерами холестаза. Субъекты были рандомизированы для приема либо плацебо 50 мг/день, либо 200 мг/день селаделпара перорально в течение 12 недель. В ходе исследования наблюдали три случая асимптоматического повышения уровней трансаминазы (два в группе 200 мг и один в группе 50 мг). Все три случая были обратимыми при прекращении лечения и не сопровождались повышением TBIL. Поскольку исследование уже показало явный сигнал эффективности, исследование было прекращено. После того как данные исследования были демаскированы, изменения в первичной конечной точке ALP анализировали с использованием данных, имеющихся для 26 субъектов (10 в группе плацебо, 9 в группе 50 мг/день селаделпара и 7 в группе 200 мг/день селаделпара), участвовавших в исследовании и завершивших по меньшей мере двухнедельный курс лечения. В соответствии с исходным статистическим планом, изменения в ALP рассчитывали с использованием данных последних наблюдений. Средние снижения ALP от исходного уровня для групп введения дозы 50 мг/день и 200 мг/день составили 57% и 62%, соответственно, в сравнении с 0,37% для группы плацебо (p < 0,0001 для обеих групп). Чатота положительных ответов для групп плацебо, 50 мг/день и 200 мг/день составила 10%, 67% и 100%, соответственно, несмотря на то, что исходные ALP уровни были разными при 239, 313 и 280 Ед./л. p-значения, сравнивающие частоту положительных ответов для групп 50 мг/день и 200 мг/день с группой плацебо, были 0,020 и 0,0004 (точный критерий Фишера), соответственно. Таким образом, селаделпар демонстрирует быстрый и сильный антихолестатический эффект у субъектов с PBC. Отсутствие дозозависимого эффекта говорит о том, что более низкие дозы также могут быть эффективными. Поскольку недавно завершенное доклиническое испытание с использованием селаделпара показало, что основным путем выведения лекарственного средства из организма является выведение через желчь, и что лекарственное средство сконцентрировано в желчи, и поскольку у субъектов с PBC нарушено выделение желчи, степень воздействия лекарственного средства на печень у субъектов с PBC может быть выше, чем в предыдущих клинических исследованиях у субъектов с нормальной функцией печени, что объясняет как более сильный антихолестатический эффект, так и эффекты трансаминаз. Субъекты, получающие селаделпар, также демонстрировали улучшения метаболических параметров, включая снижение уровней LDL-C на 16 и 26% для групп введения доз 50 мг/день и 200 мг/день, соответственно, vs. 0,8% для плацебо после двух недель введения. Также примечательно то, что, несмотря на сильный антихолестатический эффект, в ходе лечения не было никаких сообщений о неблагоприятных явлениях, таких как зуд.
Пример 2
Взрослым субъектам с внутрипеченочным холестатическим заболеванием, таким как PBC, вводили перорально селаделпар в дозах 5, 10, 25 или 50 мг/день. Субъектам разрешали принимать обычные принимаемые ими лекарства, включая UDCA. Субъектов оценивали перед исследованием и с интервалами в ходе исследования, например, каждые 4 недели в период исследования и через 4 недели после последней дозы лечения седеладпаром, для оценки безопасности и фармакодинамики. Во время каждого визита после 12-часового голодания брали кровь и мочу; и осуществляли стандартные метаболические анализы, полный анализ крови и стандартный анализ мочи. Кровь анализировали на TC, HDL-C, TG, VLDL-C, LDL-C и аполипопротеин B, на маркеры функции печени, такие как общие и костно-специфические щелочные фосфатазы, на γ-глутамилтранспептидазу, а также на общий и конъюгированный билирубин. Субъекты также вели дневники здоровья, которые проверялись при каждом визите. Субъекты показали улучшение заболевания, что проявлялось, например, в снижении ALP и GGT.
Хотя настоящее изобретение было описано в сочетании с конкретными вариантами осуществления и примерами, для специалиста в данной области техники, на основании его знаний и настоящего раскрытия, должно быть очевидно, что эквиваленты конкретно раскрытых веществ и способов также будут применимы к настоящему изобретению; и такие эквиваленты предусматриваются как включенные в следующую формулу изобретения.