СПОСОБЫ И СИСТЕМЫ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ВАРИАНТОВ ЧИСЛА КОПИЙ

1. Способ, включающий
применение методики группировки образцов для выбора референтных данных покрытия;
нормализацию данных покрытия образца, содержащих множество геномных областей;
подгонку смесовой модели к нормализованным данным покрытия образца на основе выбранных референтных данных покрытия;
идентификацию одного или более вариантов числа копий (ВЧК) в соответствии со скрытой марковской моделью (СMM) на основе нормализованных данных покрытия образца и аппроксимированной смесовой модели; и
вывод одного или более вариантов числа копий.
2. Способ по п. 1, в котором применение методики группировки образцов для выбора референтных данных покрытия включает
извлечение множества параметров для данных покрытия образца;
определение параметра расстояния между данными покрытия образца и референтными данными покрытия на основе множества параметров; и
выбор референтных данных покрытия для каждого образца на основе параметра расстояния.
3. Способ по п. 1, в котором методика группировки образцов включает алгоритм кластеризации, алгоритм классификации или их комбинацию.
4. Способ по п. 1, в котором методика группировки образцов включает алгоритм k ближайших соседей (knn) и применение методики группировки образцов для выбора референтных данных покрытия, причем способ включает
масштабирование множества показателей, связанных с референтными данными покрытия;
k
построение -мерного дерева на основе масштабированного множества параметров, связанных с референтными данными покрытия;
масштабирование множества параметров, связанных с данными покрытия образца;
k
добавление данных покрытия образца к -мерному дереву на основе масштабированного множества параметров, связанных с данными покрытия образца; и
идентификацию заранее заданного числа ближайших соседей для данных покрытия образца в качестве выбранных референтных данных покрытия.
5. Способ по п. 1, дополнительно включающий разделение множества геномных областей на одно или более окон распознавания.
6. Способ по п. 5, в котором нормализация данных покрытия образца, содержащих множество геномных областей, включает
w
определение исходного покрытия окна распознавания ;
w;
определение медианного покрытия для данных покрытия образца в пределах одного или более окон распознавания в зависимости от доли GC в окне распознавания и
деление исходного покрытия на медианное покрытие для получения нормализованных данных покрытия образца.
w
7. Способ по п. 6, в котором определение медианного покрытия для данных покрытия образца в пределах множества окон в зависимости от доли GC в окне распознавания включает
группировку одного или более окон распознавания по доле GC для получения множества групп;
определение медианного покрытия для каждой группы из множества групп; и
w
определение нормирующего коэффициента для каждой отдельной возможной доли GC с помощью линейной интерполяции между медианным покрытием для двух групп, ближайших к окну распознавания .
8. Способ по п. 1, дополнительно включающий фильтрование данных покрытия образца.
9. Способ по п. 8, в котором фильтрование данных покрытия образца включает
фильтрование одного или более окон распознавания на основе показателя картируемости геномной области множества геномных областей; и
фильтрование одного или более окон распознавания на основе наличия окна распознавания в геномной области мультикопийной дупликации.
10. Способ по п. 9, в котором фильтрование одного или более окон распознавания на основе показателя картируемости включает
определение показателя картируемости для каждой геномной области множества геномных областей; и
исключение окна распознавания из одного или более окон распознавания, которое содержит геномную область множества геномных областей, если показатель картируемости геномной области множества геномных областей ниже заранее заданного порогового значения.
11. Способ по п. 9, в котором фильтрование одного или более окон распознавания на основе наличия окна распознавания в геномной области мультикопийной дупликации включает исключение окна распознавания из одного или более окон распознавания, если окно распознавания из одного или более окон распознавания оказывается в области, где, как известно, присутствуют мультикопийные дупликации.
12. Способ по п. 5, дополнительно включающий отработку смесовой модели в соответствии с выбранными референтными данными покрытия.
13. Способ по п. 12, в котором подгонка смесовой модели к нормализованным данным покрытия образца на основе выбранных референтных данных покрытия включает
определение множества смесовых моделей, по одной для каждой из множества геномных областей, причем каждый компонент множества смесовых моделей включает распределение вероятности, которое отражает ожидаемое нормализованное покрытие в зависимости от конкретного числа копий; и
подгонку множества смесовых моделей к нормализованным данным покрытия образца с использованием алгоритма максимизации ожидания, чтобы определить вероятность для каждого числа копий в каждом из одного или более окон распознавания, причем в алгоритм максимизации ожидания вводят выбранные референтные данные покрытия.
14. Способ по п. 13, в котором идентификация одного или более вариантов числа копий в соответствии со скрытой марковской моделью (СMM) на основе нормализованных данных покрытия образца и аппроксимированной смесовой модели включает
ввод нормализованных данных покрытия образца для каждого окна распознавания из одного или более окон распознавания в СММ;
определение одной или более вероятностей эмиссии СММ на основе смесовой модели; и
идентификацию окна распознавания из одного или более окон распознавания как ВЧК, если максимально вероятная последовательность состояний окна распознавания не является диплоидной.
x
w
s
w
s
15. Способ по п. 14, в котором определение одной или более вероятностей эмиссии СММ на основе смесовой модели включает определение вероятности наблюдения значения нормализованного покрытия в окне распознавания из одного или более окон распознавания при состоянии СММ на основе компонента смесовой модели для , который соответствует состоянию .
16. Способ по п. 14, в котором идентификация окна распознавания из одного или более окон распознавания как ВЧК, если максимально вероятная последовательность состояний окна распознавания не является диплоидной, включает
реализацию алгоритма Витерби в направлении от 5' к 3' для геномной области множества геномных областей;
реализацию алгоритма Витерби в направлении от 3' к 5' для геномной области множества геномных областей; и
идентификацию окна распознавания из одного или более окон распознавания как ВЧК, если геномная область множества геномных областей, связанная с окном распознавания, с наибольшей вероятностью не является диплоидной в направлении от 5' к 3' и в направлении от 3' к 5'.
17. Способ, включающий
предоставление данных покрытия образца, содержащих множество геномных областей;
получение указателя на референтные данные покрытия, причем референтные данные покрытия выбирают на основе методики группировки образцов;
выбор одного или более фильтров для применения к данным покрытия образца для нормализации данных покрытия образца;
запрос на подгонку смесовой модели к нормализованным данным покрытия образца на основе референтных данных покрытия;
запрос на идентификацию одного или более вариантов числа копий в соответствии со скрытой марковской моделью (СMM) на основе нормализованных данных покрытия образца и аппроксимированной смесовой модели; и
получение указателя на один или более вариантов числа копий.
18. Способ по п. 17, в котором подгонка смесовой модели к нормализованным данным покрытия образца на основе референтных данных покрытия включает
определение множества смесовых моделей, по одной для каждой из множества геномных областей, причем каждый компонент множества смесовых моделей включает распределение вероятности, которое отражает ожидаемое нормализованное покрытие в зависимости от конкретного числа копий; и
подгонку множества смесовых моделей к нормализованным данным покрытия образца с использованием алгоритма максимизации ожидания, чтобы определить вероятность для каждого числа копий в каждом из одного или более окон распознавания, причем в алгоритм максимизации ожидания вводят выбранные референтные данные покрытия.
19. Способ по п. 18, в котором идентификация одного или более вариантов числа копий в соответствии со скрытой марковской моделью (СMM) на основе нормализованных данных покрытия образца и аппроксимированной смесовой модели включает
ввод нормализованных данных покрытия образца для каждого окна распознавания из одного или более окон распознавания в СММ;
определение одной или более вероятностей эмиссии СММ на основе смесовой модели; и
идентификацию окна распознавания из одного или более окон распознавания как ВЧК, если максимально вероятная последовательность состояний окна распознавания не является диплоидной.
20. Способ, включающий
получение данных покрытия образца, содержащих множество геномных областей;
извлечение первого множества параметров для данных покрытия образца;
применение методики группировки образцов к данным покрытия образца и референтным данным покрытия для выбора подмножества референтных данных покрытия;
нормализацию данных покрытия образца, содержащих множество геномных областей;
подгонку смесовой модели к нормализованным данным покрытия образца на основе подмножества референтных данных покрытия;
идентификацию одного или более вариантов числа копий в соответствии со скрытой марковской моделью (СMM) на основе нормализованных данных покрытия образца и аппроксимированной смесовой модели; и
вывод одного или более вариантов числа копий.
21. Способ по п. 20, в котором подгонка смесовой модели к нормализованным данным покрытия образца на основе подмножества референтных данных покрытия включает
определение множества смесовых моделей, по одной для каждой из множества геномных областей, причем каждый компонент множества смесовых моделей включает распределение вероятности, которое отражает ожидаемое нормализованное покрытие в зависимости от конкретного числа копий; и
подгонку множества смесовых моделей к нормализованным данным покрытия образца с использованием алгоритма максимизации ожидания, чтобы определить вероятность для каждого числа копий в каждом из одного или более окон распознавания, причем в алгоритм максимизации ожидания вводится подмножество референтных данных покрытия.
22. Способ по п. 21, в котором идентификация одного или более вариантов числа копий в соответствии со скрытой марковской моделью (СMM) на основе нормализованных данных покрытия образца и аппроксимированной смесовой модели включает
ввод нормализованных данных покрытия образца для каждого из одного или более окон распознавания в СММ;
определение одной или более вероятностей эмиссии СММ на основе смесовой модели; и
идентификацию окна распознавания из одного или более окон распознавания как ВЧК, если максимально вероятная последовательность состояний окна распознавания не является диплоидной.