Идеи Н.В. Лазарева и его школы в развитии современной токсикологии

© Г.И. СИДОРИН, А.Д. ФРОЛОВА, Л.В. ЛУКОВНИКОВА, Л.И. ДЬЯКОВА, Н.И. СХОДКИНА; 2005

СЗНЦ гигиены и общественного здоровья, Санкт-Петербург

К 110-ЛЕТИЮ Н.В. ЛАЗАРЕВА

ИДЕИ Н.В. ЛАЗАРЕВА И ЕГО ШКОЛЫ В РАЗВИТИИ СОВРЕМЕННОЙ ТОКСИКОЛОГИИ

Резюме

В статье отражены основные направления современной научной и практической деятельности коллектива лаборатории промышленной токсикологии, сформулированные ее основателем з.д.н., д.м.н., проф. Н.В. Лазаревым и продолженные его учениками и последователями.

Ключевые слова Н.В. Лазарев; токсикология

Двадцатые годы прошлого столетия можно считать началом создания отечественной школы токсикологов под руководством Н.В. Лазарева. Имя Н.В. Лазарева хорошо известно во многих странах мира. Его глубокие знания по самым разным предметам были поразительны и охватывали целый ряд смежных разделов науки: патологию, фармакологию, токсикологию, онкологию, гигиену. Труды по токсикологии стали настольными книгами нескольких поколений токсикологов и фактически явились теоретическим фундаментом этой молодой науки.

На ленинградском заводе «Красный треугольник» в 1927 году под руководством Н.В. Лазарева сформировался небольшой коллектив единомышленников, из которого впоследствии выросла лаборатория промышленной токсикологии. Несмотря на разнообразные перемены, касавшиеся, главным образом, ведомственной принадлежности, 15 октября 1932 года решением Народного Комиссариата здравоохранения лаборатория промышленной токсикологии была включена в состав научно-исследовательского института гигиены труда и профессиональных заболеваний.

Научная тематика лаборатории наряду с глубокими теоретическими исследованиями всегда была и остается связанной в определенной части с решением практических задач оздоровления труда и охраны здоровья работающих. Обилие веществ, с которыми сталкивалась лаборатория, и потребность быстрой ориентации в оценке их действия на организм понуждали искать обобщения и закономерности в действии ядов и, прежде всего, связи физико-химических свойств с качественным и количественным различием в их эффектах [18]. В первой же работе, которая была опубликована Н.В.Лазаревым в 1928 году, были сформулированы задачи промышленной токсикологии, требующие немедленного решения, в частности, необходимость изучения связи между физико-химическими свойствами веществ и их токсическим действием [13].

В поисках общих закономерностей понимания проявлений повреждающего действия химических веществ Н.В. Лазарев отводил ведущую роль показателям липофильности, определяемым коэффициентами распределения (масло/вода, октанол/вода), граничные параметры которых (log Kow) и в настоящее время включены в материалы Стокгольмской конвенции по СОЗ как обязательные параметры, характеризующие их токсические свойства и реальную опасность [12].

Годы работы лаборатории по изучению сравнительной токсичности разнообразных органических веществ и выявление наличия кор-

реляций между физико-химическими свойствами и степенью выраженности биологических эффек-1102 тов позволили Н.В. Лазареву накопить сведения для создания первой и до сих пор единственной биолого-физико-химической систематики практически всех классов органических соединений. В последствии она явилась теоретической основой токсикологии, не утратившей своего значения до настоящего времени. Монографии «Основы промышленной токсикологии» (1938), «Наркотики» (1940), «Неэлектролиты» 1944) стали своеобразным итогом этих теоретических исследований и сыграли большую роль в формировании мировоззрения специалистов различного профиля, имеющих дело с оценкой влияния химического фактора на организм [14, 15, 29].

Жизнь постоянно выдвигала перед токсикологами неиссякаемую проблему исследования опасности вновь вводимых в промышленность химических веществ не только с целью предсказания их токсичности, но и поиска безопасных (допустимых) уровней воздействия на человека и окружающую среду. Сотрудники лаборатории приняли активное участие в решении задачи по установлению ПДК и формированию методологии гигиенического регламентирования, то есть экспериментального обоснования гигиенических регламентов на животных. Одновременно была доказана возможность и целесообразность разработки ориентировочных норм не только на основании опытов на животных, но и путем ускоренного математического прогнозирования параметров токсичности и ориентировочных значений ПДК (ОБУВ).

По инициативе Н.В. Лазарева, начиная с 1959 года, Е.И. Люблиной, А.А. Голубевым, А.О. Лойтом, С.В. Сперанским, Л.В. Работнико-вой, Л.П. Сгибневой и др. проводилась активная работа по оценке токсичности химических веществ ускоренными методами [5, 6, 7, 19, 23, 30, 33, 45]. Результатами этих исследований явились рекомендации простых и быстрых методов для предварительной оценки токсичности летучих органических соединений и металлов, прогнозирования раздражающего действия, ускоренных приемов оценки влияния веществ на сердечно-сосудистую систему, а также возможность прогнозирования токсичности летучих органических соединений по физико-химическим константам [7, 19, 21, 23, 33, 45]. Монография «Количественная токсикология» стала итогом многолетней работы по проблеме математического прогнозирования и количественного выражения биологических эффектов химических веществ, была переведена на польский язык в

1978 году, а в дополненном и переработанном виде вышла в США в 1979 году [7].

Практической реализацией работы сотрудников лаборатории по систематизации многочисленного фактического материала по токсичности и опасности химических веществ явилось первое издание в 1933 году справочника «Химические вредные вещества в промышленности», который с 1988 года печатается как многотомное справочно-энцикло-педическое издание «Вредные химические вещества».

На всем протяжении своего научного развития лаборатория занималась изучением различных аспектов «судьбы ядов» в организме. Работы были направлены на поиск путей проникновения ядов в организм, тканевого распределения и избирательного накопления, а также процессов выведения ядов из организма. В дальнейшем эти исследования получили развитие в работах по изучению ток-сикодинамики, фармако- и токсикокинетики и, наконец, хемобиокинетики в современной интерпретации [48]. Данное направление имело большое значение, поскольку вооружило практическую медицину сведениями, необходимыми для защиты работающих от воздействия вредных веществ, методами диагностики отравлений и способами стимуляции освобождения организма от ядов. Изучение «судьбы ядов» в организме позволило подойти к пониманию патогенеза интоксикаций многих промышленных веществ, разработке патогенетически обоснованной профилактики и лечению интоксикаций [1, 2, 8, 10, 17, 24, 26, 36-38, 53]. Теоретическое значение исследований «судьбы ядов» в организме огромно, поскольку, благодаря блестящей идее Н.В. Лазарева о сопоставлении физико-химических свойств исходных веществ и их метаболитов, впервые удалось установить общую закономерность в превращениях органических соединений. Именно работами Н.В. Лазарева и его учеников впервые было показано, что «...превращение ядов в организме в огромном большинстве приводит к увеличению полярности веществ», способствуя тем самым, чаще всего, ослаблению биологического действия метаболитов по отношению к исходной молекуле. Выявленная закономерность явилась основанием для предположения о наличии своеобразного механизма защиты в организме, впоследствии названного системой детоксикации ядов. Исследования метаболизма промышленных ядов долгие годы успешно проводились под руководством И.Д. Гадаскиной, ближайшего помощника Н.В. Лазарева, и были обобщены ею в монографиях «Превращения и определение промышлен-

ных органических ядов в организме», «Определение промышленных неорганических ядов в организме» [3, 4].

Изучение связей физико-химических свойств химических веществ с биологическим действием и метаболизмом было продолжено в 80—90-х годах прошлого века и посвящено поиску общих закономерностей поступления, распределения и накопления ксенобиотиков в организме, а также возможности установления факта их метаболических превращений. На примере исследования сложных эфиров и фторированных спиртов была показана роль нарастания или ослабления липофильных свойств ядов в проявлении различных биологических эффектов [56]. Другим примером установления закономерности между липофильностью соединения, скоростью метаболических процессов и временем выведения яда из организма могут служить исследования токсикокинетики ряда органических цианидов [20].

Связь физико-химических свойств со способностью к проникновению через липидный слой мембран была проанализирована М.И. Михеевым, А.Д. Фроловой на примере исследования токсико-кинетики гомологического ряда алифатических спиртов [26, 27]. Этим же проблемам были посвящены работы по токсикологии некоторых производных гидразина [11, 35]. Изучение зависимости между биологическим действием, метаболизмом и липидорастворимостью химических веществ позволило подойти к разработке новых критериев, характеризующих как общие закономерности, так и специфические особенности нарушений, вызываемых ядами. В лаборатории была предпринята попытка выразить окислительный метаболизм органических химических веществ в терминах физико-химических констант, оценить в количественном аспекте и разработать критерий количественной оценки взаимодействия яда с метаболизирующей системой [10].

Фактически работы, выполненные Н.В. Лазаревым и его учениками по изучению закономерностей токсикокинетики ядов в организме, явились предтечей современного биомониторинга и позволили сформулировать его основные критерии (биологические индексы экспозиции — БИЭ), сделать первые попытки выявления корреляций между уровнями воздействия промышленных веществ и их содержанием в биологических средах организма. Благодаря этим исследованиям, в практику санитарного контроля, основанного на химическом мониторинге (ПДК, ОБУВ), было введено новое понятие — макси-

мально допустимая биологическая доза, которая впоследствии получила название предельно допустимая биологическая концентрация — БПДК [3, 1103 52]. В настоящее время для оценки риска воздействия химического фактора на производстве предлагается применение как химического, так и биологического мониторинга [28, 54, 60].

Среди научных исследований, имеющих общебиологическое значение, необходимо отметить работы, выполненные еще в 30-х годах прошлого века и посвященные проблеме привыкания к бензину [16]. Однако всерьез исследование проблемы привыкания к промышленным ядам в эксперименте было начато в 1950-х годах и отражено в работах И.В. Олюнина, Е.И. Люблиной, М.Л. Ры-ловой, И.Д. Гадаскиной, Н.А. Минкиной, В.В. Добрыниной и др.; продолжалось в последующие десятилетия и вплоть до настоящего времени [22]. Детально изучены и проанализированы фазы развития привыкания при действии органических соединений, механизмы развития компенсаторно-приспособительных реакций при отравлении неорганическими соединениями, выделено состояние неспецифически повышенной сопротивляемости (СНПС), установлена роль нейроэндокринной регуляции в развитии процессов адаптации. Вместе с тем многие стороны адаптации оставались мало исследованными: в первую очередь это касалось биохимических механизмов формирования приспособительных перестроек в организме. Следует отметить особую важность работ, проводимых в лаборатории, по исследованию накопления ядов в организме в процессе развития приспособительной реакции [22, 25]. Было показано, что концентрация яда в крови меняется в зависимости от фазы интоксикации. Как правило, в адаптированном организме происходит уменьшение накопления яда и нарастание яда в крови в фазе срыва адаптационных механизмов [22]. Последующие работы были направлены на выяснение причин такого поведения ядов в организме, определяемого состоянием метаболизирующей системы и механизмами выведения ядов из организма. Как показали результаты исследований различных классов химических веществ, их действие на функ-циональное состояние метаболизирующей системы при экстремальном и хроническом поступлении приводило к однотипным фазовым изменениям: снижению активности МОГ в начальные сроки воздействия, которое сменялось активацией в последующие сроки наблюдения. Угнетение реакций гидроксилиро-вания, деметилирования и ацетилирования, уровня цитохрома Р 450, как правило, сопровождалось

истощением энергообеспечения клетки, которое выражалось в снижении активности сукцинатде-1104 гидрогеназы, уменьшении содержания гликогена в гепатоцитах [10, 11, 34, 37, 40, 42, 55, 57]. Адаптационная перестройка метаболизирующей системы, как правило, коррелировала с изменением структуры и функции других органов и систем: появлением дистрофических изменений в печени и почках, уменьшением гликогена в гепатоцитах и перестройкой костно-мозгового кроветворения по гиперпластическому типу [11, 40]. Анализируя состояние процессов выведения у адаптированных животных в эксперименте с длительным поступлением фурфурола и диоксана, было обнаружено, что при отсутствии различий в величинах диуреза, общем уровне выведения яда и его метаболитов наблюдалось резкое увеличение скорости выделения метаболита фурфурола — пирослизевой кислоты. В то же время было показано, что процесс адаптации к диоксану сопровождался уменьшением накопления в тканях внутренних органов меченого по С14 диоксана при одновременном увеличении содержания радиоактивной метки в моче [25].

Особенность токсикологического эксперимента, направленного на решение проблемы по ограничению вредного воздействия производственной среды на человека, требовало создания адекватных моделей производственных условий и необходимости поиска новых методов и приемов выявления эффектов, зависимых от уровней воздействия. Такие методы не всегда можно было позаимствовать из арсенала известных методических приемов фармакологии и судебной медицины. В первую очередь, требовалась разработка «затравочной» техники, позволяющей в эксперименте моделировать действие веществ, поступающих через дыхательные пути в виде паровоздушных и аэрозольных смесей. Проводилась отработка конструкций камер и системы воздухоподачи, создающей в них необходимый воздухообмен и равномерное распределение исследуемых веществ по всему объему камеры с возможностью сведения до минимума стрессового воздействия на экспериментальных животных. Оригинальная затравочная камера и установка для создания постоянных концентраций паров в динамических условиях была предложена А.А. Голубевым. Им же были разработаны интересные приемы по оценке малостабильных гидролизующихся веществ [5, 6, 9].

В последние годы решение проблем гигиенического регламентирования вредного действия промышленных аэрозолей полиметаллических пылей, синтетических моющих средств, лекар-

ственных препаратов и др. требовало совершенствования камер и дозирующих устройств.

Эта проблема была решена созданием специальной камеры для ингаляционной затравки аэрозолями мелких лабораторных животных, получившей авторское свидетельство в 1962 году, а в 1986 году — диплом ВДНХ [9].

Задача по разработке интегральных методов исследования, поставленная Н.В.Лазаревым перед токсикологами в 1952 году, завоевала права гражданства в практике токсикологических лабораторий и была реализована в монографии М.Л. Ры-ловой «Методы исследования хронического действия вредных факторов среды на организм» [32]. Одновременно шла разработка оценки специфических эффектов действия яда: кардиотоксическо-го и аллергенного, которые были включены в соответствующие методические указания [44, 46, 47, 58, 59].

В настоящее время идея разработки новых интегральных методов нашла воплощение в поиске критериев ранних признаков интоксикаций. Среди общих механизмов химической токсичности основное внимание было уделено нарушению энергетического метаболизма и состоянию метаболизирующей системы. Интегральный характер процессов энергетического метаболизма, универсальность и высокая чувствительность к любым воздействиям на организм способствовали их использованию для выявления ранних признаков интоксикации. Полярографический метод регистрации изменения в образовании энергопродукции (по скорости потребления кислорода) был рекомендован как адекватный решению поставленных задач [31, 49, 51]. Изменение состояния микросомального окисления и взаимосвязанных с ним окислительных процессов, как показали работы, проведенные под руководством Г.И. Си-дорина, хорошо коррелировали с дозо-временны-ми параметрами воздействия ядов и явились чувствительными показателями вредного действия ксенобиотиков на организм при установлении их гигиенических регламентов. Итогом работы лаборатории по поиску методического решения использования концепции общих механизмов токсичности для прогнозирования токсичности и опасности химических веществ явились методические рекомендации «Критерии выявления ранних признаков интоксикации при гигиеническом регламентировании» [10].

На современном этапе развития токсикологии наряду с использованием и совершенствованием методов in vivo увеличивается интерес к поиску

альтернативных методов определения токсичности in vitro. Методы клеточных тест-систем позволяют быстро и дешево выявить токсическое действие ксенобиотиков и в сочетании с корреляционным анализом обосновать количественные критерии вредности (CL50; DL50; Limac; ПДК). Среди методов in vitro, разработанных в лаборатории, есть своеобразные методы экспрессной оценки, позволяющие в кратковременном модельном эксперименте на взвеси клеток тканей получить ответ о правомочности группового регламентирования соединений металлов, объединенных общим катионом. Клеточные тест-системы с оценкой кисло-родзависимых процессов были предложены для выявления органной и тканевой избирательности, способности к метаболическим превращениям и выявления роли метаболитов в формировании патологического процесса [41, 49].

Оценка состояния эритроцитарных мембран по показателям кислотной резистентности была адаптирована для характеристики сравнительной токсичности и выявления специфического действия на мембраны целого ряда органических и неорганических соединений и смесей сложного состава. Скрининговая оценка фиброгенного эффекта аэрозолей была разработана на моделях определения цитотоксичности на альвеолярных макрофагах в опытах in vitro [50].

Новое направление в практике гигиенического регламентирования, предусматривающее оценку суммарной экологической нагрузки окружающей среды на организм, требовало разработки методологии комплексного поступления ксенобиотиков в организм. На примере исследования приоритетных загрязнителей окружающей среды (СМС и СЧС) была предложена чувствительная модель интегральной оценки нагрузки вредных веществ на организм [10, 39].

Подводя итоги и оглядываясь на путь, пройденный лабораторией за истекшие годы, мы одновременно рассматриваем и развитие промышленной токсикологии в нашей стране, ибо большая часть проблем, впервые поставленных и получивших развитие в лаборатории Н.В. Лазарева, были признаны действительно первоочередными и в дальнейшем разрабатывались в других исследовательских центрах токсикологии. Жизнь выдвигает ряд новых проблем, которые требуют большой практической работы и одновременно творческого и критического переосмысления, направленного на решение как прикладных задач, так и разработку теоретических основ новых глав токсикологии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Абрамова Ж.И., Гадаскина И.Д., Вихерс- 1105 кая Т.П. Участие костного мозга в окислении бензола // Гиг. труда и профзабол. —

1965. — № 12. — С. 3-6.

2. Брусиловская А.И. Исследование сорбции летучих наркотиков кровью. Сообщение 2. Сорбция паров толуола кровью. // Фармакология и токсикология. — 1939. — № 3. — С. 15-18.

3. Гадаскина И.Д., Филов В.А. Превращения и определение промышленных органических ядов в организме. — Л.: Медицина, 1971. — 303 с.

4. Гадаскина И.Д., Гадаскина Н.Д., Филов В.А. Определение промышленных неорганических ядов в организме. — Л.: Медицина, 1975. — 287 с.

5.Голубев А.А. Использование расчетных методов для установления ориентировочных предельно допустимых концентраций (в воздухе рабочих помещений) промышленных ядов, обладающих раздражающим действием. // Актуальные вопросы промышленной токсикологии. — Л., 1970. — С. 72-82.

6. Голубев А.А., Русин В.Я. Зависимость токсического действия веществ от их химического строения. Руководство по гигиене труда — М.: Медгиз, 1963. — Т. 2. — С. 109-119.

7. Голубев А.А., Люблина Е.И., Толоконцев Н.А., Филов В.А. Количественная токсикология (избранные главы) — Л.: Медицина, 1973. — 287 с.

8. Зильбер Ю.Д. Нейротоксическое действие ядов // Актуальные вопросы промышленной токсикологии. — Л., 1970. — С. 129-135.

9. Камера для ингаляционной затравки мелких лабораторных животных // Авт. свидетельство. 971932 кл А 61 16/02.

10. Критерии выявления ранних признаков интоксикаций при гигиеническом регламентировании: Метод. рек. — СПб., 1996. — 39 с.

11. Кузьминская Г.Н., Бухарина Н.А., Сход-кина Н.И., Дьякова Л.И. Современные проблемы профилактической токсикологии. — М., 1991. — С. 56-68.

12. Куряндский Б.А., Хамидулина Х.Х., Куди-нова О.Н. Современные тенденции промышленного развития и токсикологические проблемы химической безопасности // Токси-кол. вестн. — 2005. — № 1. — С. 2-14.

13. Лазарев Н.В. От чего зависит ядовитость бензина // Журн. резиновой промышленности. — 1928. — № 12. — С. 661.

14. Лазарев Н.В. Наркотики. — Л.: Изд-во Ин-та гигиены труда и профзаболеваний Ленгорздравотдела, 1940. — 399 с.

15. Лазарев Н.В. Неэлектролиты. Опыт био-

лого-физико-химической их систематики. — Л.: Изд-во Военно-медицинской академии. — 1944. — 270 .

16. Лазарев Н.В., Брюллова Л.П. О привыкании к бензину // Тр. Второго Всесоюз. съезда патологов в Баку. — Баку, 1932. — С. 234.

17. Левина Э.Н. Общая токсикология металлов. — Л.: Медицина, 1972. — 184 с.

18. Левина Э.Н., Люблина Е.И., Филов В.А. К 50-летию школы Н.В.Лазарева в области гигиенической токсикологии // Актуальные проблемы гигиенической токсикологии. — М., 1980. — С. 3-8.

19. Лойт А.О. Рекомендации для предварительной оценки токсичности летучих органических веществ скоростным методом // Гиг. труда и профзаболевания. — 1963. — № 6. — С. 45.

20. Луковникова Л.В., Дьякова Л.И., Черных Л.В. О прогнозировании токсичности и опасности нитрилов органических кислот // Современные проблемы профилактической токсикологии. — М., 1991. — С. 85-97.

21. Люблина Е.И., Голубев А.А., Филов В.А. Определение расчетными методами ориентировочных значений показателей токсичности химических агентов // Итоги науки. Фармакология. Токсикология (Проблемы токсикологии 1965). — М.: Изд-во ВИНИТИ, 1967. — С. 11-14.

22.Люблина Е.И., Минкина Н.А., Рылова М.Л. Адаптация к промышленным ядам как фаза интоксикации. — Л.: Медицина, 1971. — 207 с.

23. Люблина Е.И., Работникова Л.В. Возможность прогнозирования токсичности летучих органических соединений по физическим константам // Гиг. и сан. — 1971. — № 8. — С. 33-37.

24. Мартинсон Т.Г. Сенсибилизация к металлам и возможные пути фитокоррекции: Ав-тореф. дисс. канд. — СПб., 1993. — 21 с.

25. Михеев М.И., Минкина Н.А., Фролова А.Д. и др. Токсикологическая характеристика и некоторые механизмы повреждающего действия 1,4 -диоксана // Вопр. гигиены труда в радиоэлектронной промышленности. — М., 1979. — С. 33-37.

26. Михеев М.И., Фролова А.Д. Токсикокине-тика некоторых представителей гомологического ряда спиртов // Гиг. и сан. — 1978. — № 6. — С. 33-36.

27. Михеев М.И., Фролова А.Д., Люблина Е.И Физико-химические свойства и токсикокине-тика некоторых представителей гомологического ряда спиртов // Некоторые вопросы экспериментальной промышленной токсикологии. — М.,1977. — С. 11-18.

28. Основные показатели физиологической

нормы у человека: Руководство для токсикологов / Под ред. И.М. Трахтенберга. — Киев: Авиценна, 2001. — 372 с.

29. Основы общей промышленной токсикологии. — Москва-Ленинград: Изд-во медицинской литературы. Ленинградское отделение. — 1938. — 388 с.

30. Работникова Л.В. Материалы к ускоренным методам определения токсичности окислов металлов: Автореф. дисс. канд. — Л., 1966. — 23 с.

31. Ротенберг Ю.С. Классификация ксенобиотиков по локализации их действия на ферментные системы митохондрий // Бюлл. эксп. биол. мед. — 1982. — № 9. — С. 42-45.

32. Рылова М.Л. Методы исследования хронического действия вредных факторов среды в эксперименте. — Л.: Медицина, 1964. — 324 с.

33. Сгибнева Л.П. О возможности ускоренного исследования влияния промышленных ядов на сердечно-сосудистую систему в токсикологическом эксперименте: Автореф. дисс. канд. — Л., 1967. — 17 с.

34. Сидорин Г.И. К вопросу о биохимической адаптации при экстремальном и хроническом действии промышленных ядов // Современные проблемы профилактической токсикологии. — М., 1991. —С. 4-23.

35. Сидорин Г.И. Метаболические нарушения как показатель вредного действия промышленных ядов в проблеме профилактической токсикологии: Автореф. дисс. докт. — СПб., 1994. — 39 с.

36. Сидорин Г.И., Дьякова Л.И., Луковникова Л.В. и др. Нитрилы: Токсикокинетика, токсичность и опасность // Токсикол. вестн. — 1996. — № 1. — С. 19-22.

37. Сидорин Г.И., Луковникова Л.В. Исследование метаболизирующих систем в решении проблем гигиенического регламентирования // Актуальные проблемы теоретической и прикладной токсикологии. — М., 1988. — С. 11-27.

38. Сидорин Г.И., Суворов И.М., Луковнико-ва Л.В. Патогенез, клиника и лечение отравлений некоторыми органическими растворителями, производными хлорированных углеводородов (трихлорэтилен, СС14) // Медицина труда и промышленная экология. — 1997. — № 3. — С. 8-11.

39. Сидорин Г.И., Фролова А.Д., Луковникова Л.В. и др. Закономерности функционального состояния микросомальных МОГ в зависимости от дозо-временных параметров воздействия ксенобиотиков // Загрязнение окружающей среды. Проблемы токсикологии и эпидемиологии. Тез. докл. межд. конф. — М.-Пермь, 1993. — С. 226-227.

40. Сидорин Г.И., Фролова А.Д., Луковнико-

ва Л.В. и др. Основные механизмы нарушения адаптации к действию вредного фактора химической природы // Актуальные проблемы теоретической и прикладной токсикологии. — СПб., 1995. — Т. 1. — С. 84.

41. Сидорин Г.И., Фролова А.Д., Луковнико-ва Л.В. Оценка кислородзависимых процессов в опытах in vitro для целей гигиенического регламентирования химических веществ // Медицина труда и промышленная экология. — 1995. — № 11. — С. 21-23.

42. Сидорин Г.И., Фролова А.Д., Чекунова М.П. и др. Современные представления об адаптации в свете учения Н.В. Лазарева // Токси-кол. вестн. — 1995. — № 5. — С. 20-26.

43. Сидорин Г.И., Фролова А.Д., Луковнико-ва Л.В. Анионоактивные ПАВ — производные линейной алкилбензосульфокислоты. Токсичность и опасность. // Медицина труда и промышленная экология. — 1996. — № 11. — С. 42-45.

44. Сидорин Г.И., Фролова А.Д., Луковникова Л.В. и др. Аллергоопасность синтетических моющих средств в зависимости от их концентрации и протеазных добавок в рецептуре // Токсикол. вестн. — 1996. — № 5. — С. 17-21.

45. Сперанский С.В. Методические подходы к ускоренному определению токсичности металлов: Автореф. дисс. канд. — Л, 1965. — 24 с.

46. Требования к постановке экспериментальных исследований по обоснованию ПДК промышленных химических аллергенов в воздухе рабочей зоны и атмосферы // МУ МЗ РФ 1,1,578-96.

47. Ускоренная оценка действия химических соединений на сердечно-сосудистую систему в эксперименте с целью гигиенического нормирования // МУ МЗ СССР № 4546-87.

48. Филов В.А., Курляндский Б.А. Н.В.Лазарев выдающийся ученый химиобиолог // Токсикол. вестн. — 1995. — № 5. — С. 2-6.

49. Фролова А.Д. Гигиеническое регламентирование металлов на основе механизмов их повреждающего действия: Автореф. дисс. докт. — Л., 1990. — 41 с.

50. Фролова А.Д., Долгополова Е.Л., Мартинсон Т.Г. К ускоренному прогнозированию безопасных уровней воздействию малорастворимых пылей // Гиг. и сан. — 1990. — № 8. — С. 92-94.

51. Фролова А.Д., Луковникова Л.В. Изучение биологического окисления in vitro для ускоренного прогнозирования метаболической активности промышленных ядов // Ток-сикол. вестн. — 1994. — № 4. — С. 17-20.

52. Фролова А.Д., Луковникова Л.В., Ча-щин В.П., Сидорин Г. И. К проблеме мони-

торинга химических веществ // Медицина труда и промышленная экология. — 2003. — № 8. — С. 1-6.

53. Фролова А.Д., Чекунова М.П. О связи физико-химических свойств с метаболизмом // Актуальные проблемы гигиенической токсикологии. — М., 1980. — С. 14-18.

54. Циркт М. Биологическая оценка проф-вредностей // Профилактическая токсикология: Сб. уч.-мет. мат. Т. 1. — М: Центр международных проектов ГКНТ, 1984. — С. 165-185.

55. Чекунова М.П. Механизмы развития компенсаторно-приспособительных реакций сердца при действии некоторых промышленных ядов // Некоторые вопросы экспериментальной промышленной токсикологии. — М., 1977. — С. 59-64.

56. Чекунова М.П., Фролова А.Д. К вопросу о влиянии фторирования на токсичность некоторых сложных эфиров и спиртов // Гиг. труда и профзабол. — 1974. — № 3. — С. 48-50.

57. Чекунова М.П., Фролова А.Д., Луковникова Л.В. Биохимические механизмы адаптации при действии химического фактора // Актуальные проблемы гигиенической токсикологии. — М., 1980. — С. 40-47.

58. Чекунова М.П., Фролова А.Д. К вопросу о прогнозировании кардиотоксического действия // Гиг. и сан. — 1986. — № 7. — С. 29-30.

59. Чекунова М.П., Фролова А.Д. Механизмы повреждающего действия металлов и вопросы избирательности // Современные проблемы профилактической токсикологии. — М., 1991. — С. 26-36.

60. TLVs and BEIs. Based on the Documentations for Threshold Limit Values for Chemical Substances and Physical Agents. Biological Exposure Indices. ACGIH. WORLDWIDE. — 1999. —184 p.

Сидорин Г.И., Фролова А.Д., Луковникова Л.В., Дьякова Л.И., Сходкина Н.И. Идеи Н.В. Лазарева и его школы в -развитии современной токсикологии // Психофармакол. биол. наркол. — 2005. — Т. 5, № 4. — С. 1101-1107. СЗНЦ гигиены и общественного здоровья, Санкт-Петербург Sidorin G.I., Frolova A.D., Lukovnikova L.V., D'yakova L.I., Skhodkina N.I. N.V. Lazarev's and his school's ideas in modern toxicology development // Psychopharmacol. Biol. Narcol. — 2005. — Vol. 5, N 4. — P. 1101-1107. North-West Centre of Hygiene and Public Health, Saint-Petersburg

Summary: Major trends in current research and practical activities of industrial toxicology lab staff, which had been formulated by lab's founder — honored researcher, MD, professor N.V. Lazarev and followed by his disciples and progeny, are reported in the article.

Key words: N.V. Lazarev; toxicology