СПОСОБЫ РАДИОФТОРИРОВАНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕКТОРОВ

1. Способ радиофторирования, включающий взаимодействие соединения формулы (I) с соединением формулы (II):
или соединения формулы (III) с соединением формулы (IV)
,
где R1 представляет собой альдегидную группировку, кетоновую группировку, защищенный альдегид, такой как ацеталь, защищенный кетон, такой как кеталь, или функциональную группу, такую как диол или N-концевой сериновый остаток, которая может быть быстро и эффективно окислена до альдегида или кетона с использованием окисляющего агента;
R2 представляет собой группу, выбранную из первичного амина, вторичного амина, гидроксиламина, гидразина, гидразида, аминокси, фенилгидразина, семикарбазида и тиосемикарбазида, и предпочтительно представляет собой группу гидразин, гидразид или аминокси;
R3 представляет собой группу, выбранную из первичного амина, вторичного амина, гидроксиламина, гидразина, гидразида, аминокси, фенилгидразина, семикарбазида или тиосемикарбазида, и предпочтительно представляет собой группу гидразин, гидразид или аминокси;
R4 представляет собой альдегидную группировку, кетоновую группировку, защищенный альдегид, такой как ацеталь, защищенный кетон, такой как кеталь, или функциональную группу, такую как диол или N-концевой сериновый остаток, которая может быть быстро и эффективно окислена до альдегида или кетона с использованием окисляющего агента;
с получением конъюгата формулы (V) или (VI) соответственно:
где X представляет собой -CO-NH-, -NH-, -O-, -NHCONH- или -NHCSNH-, и предпочтительно представляет собой -CO-NH-, -NH- или -O-; Y представляет собой Н, алкильные или арильные заместители, и
линкерная группа в соединениях формул (II), (IV), (V) и (VI) выбрана из
где n представляет собой целое число от 0 до 20;
m представляет собой целое число от 1 до 10;
р представляет собой целое число 0 или 1;
Z представляет собой О или S.
2. Способ радиофторирования, включающий взаимодействие соединения формулы (Ia) с соединением формулы (IIa):
или соединения формулы (IIIa) с соединением формулы (IVa)
,
где R1 и R4 являются такими, как определено в п.1;
1-60
1-30
каждая линкерная группа в соединениях формул (IIa) и (IVa) представляет собой C гидрокарбильную группу, предпочтительно C гидрокарбильную группу, возможно включающую от 1 до 30 гетероатомов, предпочтительно от 1 до 10 гетероатомов, таких как кислород или азот; с получением конъюгата формулы (Va) или (VIa) соответственно:
где Y представляет собой Н, алкильные или арильные заместители, а линкерная группа является такой, как определено для соединения формулы (IIa) или (IVa).
3. Способ радиофторирования, включающий взаимодействие соединения формулы (VII):
с соединением формулы (VIII), (IX), (X) или (XI):
где n представляет собой целое число от 0 до 20;
m представляет собой целое число от 1 до 10;
Х представляет собой -CO-NH-, -NH- или -О- и предпочтительно представляет собой -О-;
Y представляет собой Н, алкильные или арильные заместители, с получением соединений формулы (XII-XV) соответственно:
где Х является таким, как определено для соединения формулы (VII), m и n являются такими, как определено для соединений формулы (VIII-XI).
4. Способ радиофторирования, включающий взаимодействие соединения формулы (XVI):
где Y представляет собой Н, алкильный или арильный заместитель, предпочтительно с соединениями формулы (XVII), (XVIII), (XIX) или (XX):
где m представляет собой целое число от 1 до 10, n представляет собой целое число от 0 до 20, и W представляет собой -CONH-, -NH- или -O-, с получением соединения формулы (XXI), (XXII), (XXIII) или (XXIV) соответственно:
где W представляет собой -CONH-, -NH- или -О-,
m, n являются такими, как определено для соединений формулы (XIII-XI), и Y представляет собой Н, алкильную или арильную группировку.
5. Способ по любому из пп.1-4, где вектор представляет собой пептид Arg-Gfy-Asp или его аналог.
6. Способ по п.5, где вектор содержит фрагмент
7. Способ по п.5, где вектор имеет формулу (А):
7
2
где X представляет собой либо -NH, либо
,
где а представляет собой целое число от 1 до 10, предпочтительно а равно 1.
8. Соединение формулы (II), как оно определено в п.1, или соединение формулы (IIa), как оно определено в п.2, при условии, что
2
в соединениях формулы (II), если линкер представляет собой фенил, то R2 представляет собой аминокси (предпочтительно -ONH).
9. Соединение формулы (XVII), (XVIII) или (XIX):
,
где m представляет собой целое число от 1 до 10, n представляет собой целое число от 1 до 20, и W представляет собой -CONH-, -NH- или -O-.
10. Соединение формулы (IV), как оно определено в п.1, или соединение формулы (IVa), как оно определено в п.2, при условиях, что
(1) в соединениях формулы (IV) линкер не представляет собой фенил;
(2) в соединениях формулы (IVa) линкер не представляет собой фенил или фенил, замещенный галогено, гидрокси или бензилокси.
11. Соединение формулы (IX), (X) или (XI):
,
где n представляет собой целое число от 0 до 20;
m представляет собой целое число от 1 до 10;
Х представляет собой -CO-NH-, -NH- или -О- и предпочтительно представляет собой -O-;
Y представляет собой Н, алкильные или арильные заместители, при условии, что в соединениях формулы (X) n не равно 0.
12. Соединение формулы (I) или (III), как оно определено в п.1, либо формулы (Ia) или (IIIa), как оно определено в п.2.
13. Соединение по п.12, где вектор представляет собой пептид Arg-Gly-Asp или его аналог.
14. Соединение по п.12 или 13, где вектор имеет формулу (А):
7
2
где X представляет собой либо -NH, либо
,
где а представляет собой целое число от 1 до 10, предпочтительно а равно 1.
15. Соединение формул (V) или (VI), как оно определено в п.1.
16. Соединение формулы (Va) или (VIa), как оно определено в п.2.
17. Соединение формулы (XII), (XIII), (XIV), (XV), как определено в п.3.
18. Соединение формулы (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), как определено в п.4.
19. Соединение по любому из пп.15-18, где вектор представляет собой пептид Arg-Gly-Asp или его аналог.
20. Соединение по п.19, где вектор содержит фрагмент:
21. Соединение по п.19, где вектор имеет формулу (А):
7
2
где X представляет собой либо -NH, либо
,
где a представляет собой целое число от 1 до 10, предпочтительно a равно 1.
22. Радиофармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.15-21 вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым адъювантом, эксципиентом или разбавителем.
23. Соединение по любому из пп.15-21 для применения в медицине.
24. Применение соединения по любому из пп.15-21 для изготовления радиофармацевтического средства для использования в способе визуализации in vivo.
25. Способ получения изображения организма человека или животного, включающий введение в указанный организм соединения по любому из пп.15-21 и получение изображения по меньшей мере части указанного организма, в которой указанное соединение было распределено, с использованием ПЭТ (позитронная эмиссионная томография).
26. Способ мониторинга эффекта лечения организма человека или животного лекарством для борьбы с состоянием, ассоциированным с раком, предпочтительно ангиогенезом, включающий введение в указанный организм соединения по любому из пп.19-21 и детектирование захвата указанного конъюгата клеточными рецепторами, причем указанное введение и детектирование возможно, но предпочтительно осуществляют до, во время и после лечения указанным лекарством.