Синтез и свойства фосфорилированных аминоацеталей

Л. И. Вагапова, Е. Ю. Павлова, А. Р. Бурилов,

С. В. Бухаров

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ФОСФОРИЛИРОВАННЫХ АМИНОАЦЕТАЛЕЙ

Ключевые слова: аминоацетали, фосфорилирование, реакция Кабачника-Филдса.

Разработан одностадийный метод синтеза фосфорилированного аминоацеталя, заключающийся в трехкомпонентной конденсации аминоацеталя-параформа-диэтилфосфита (реакция Кабачника - Филдса). Показано, что результатом взаимодействия полученного аминоацеталя с 2-метилрезорцином в апротонном растворителе (хлороформе) в присутствии трифторуксусной кислоты является образование N-(диэтоксифосфорил)метил-2,2-диметоксиэтанаммоний 2,2,2-трифторацетата

Keywords: aminoacetals, phosphorylation, Kabachnik-Fields reaction/

One-step method for the synthesis ofphosphorylated aminoatsetal, on the basis of three-component condensation of aminoacetal-paraform-diethylphosphite (Kabachnik - Fields reaction)is developed. It is shown that interaction of 2-aminoacetal with 2-methylresorcinol in an aproton solvent (chloroform) in the presence of trifluoroacetic acid results in formation of N-(dietoxyphosphoryl) methyl-2,2-dimetoxyetanammony 2,2,2-trifluoroacetate.

Введение

На сегодняшний день аминофосфонаты (АФ) и их производные - фосфорные аналоги аминокислот - признаны одним из перспективных классов соединений с широким кругом биологической активности и комплексообразующей способностью [1].

В настоящее время актуальной является разработка методов синтеза новых

полифункциональных производных АФ, а также стремление к конструированию на их основе сложных макроциклических структур

(каликс[4]резорцинов, порфиринов и т.п.), способных на принципах многоточечного

связывания к селективному распознаванию

субстратов и проявлению специфической

комплексообразующей способности и

биологической активности.

В этом плане перспективным представляется получение аминофосфонатов, содержащих в составе ацетальную группу. Эти соединения, благодаря наличию в них двух реакционноспособных групп (ацетальной и аминогруппы) можно будет использовать как для модификации верхнего обода каликс[4]резорцинов (реакция Манниха), так и для конструирования новых линейных и циклических полифенольных структур, содержащих на нижнем ободе молекулы аминофосфонатные фрагменты с использованием подходов, разработанных в нашей группе [2-4].

Целью настоящей работы является разработка синтеза фосфорилированного аминоацеталя и исследование его конденсации с 2-метилрезорцином в апротонном растворителе.

Существует несколько методов синтеза аминофосфонатов. Один из них предполагает получение из амина и альдегида соответствующего имина с последующим присоединением к нему диалкилфосфитов (реакция Пудовика). Другой подход к синтезу АФ основан на использовании трехкомпонентной реакции Кабачника-Филдса,

отличающейся эффективностью и

одностадийностью.

Синтез фосфорилированного аминоацеталя

3 был осуществлен взаимодействием аминоацеталя

1, параформа и диэтилфосфита 2 (реакция

Кабачника-Филдса) в присутствии катализатора п-толуолсульфокислоты.

А,06И6

МН2СН2СН(ОСНз)2 + СИ2О +ИР(0)(0И)2 - (ЕЮ)2Р(0)СН2МНСН2СН(0СНз)2

1 2 Н20 3

Реакция протекает в течение 3ч с количественным выходом. За ходом реакции следили по спектрам ЯМР 31Р реакционной смеси. Реакционную смесь нейтрализовали карбонатом калия, осадок отфильтровывали, фильтрат упаривали на водоструйном насосе, остаток перегоняли в вакууме масляного насоса.

Было также обнаружено, что при длительном выдерживании соединения 3 в ацетоне происходит гидролиз одной этоксильной группы при атоме фосфора с образованием моноэтилового эфира аминофосфоновой кислоты 4.

Строение синтезированных соединений 3 и

4 подтверждено методами спектроскопии ЯМР (1Н, 31Р), состав доказан методом масс-спектрометрии МАЛДИ и данными элементного анализа.

Et

I

\

O=PCH2NHCH2CH2(OCH3)2 O 3

(CH3)2C(O) / H2O

I

I

\  O^7PCNH2CH2CH(OCH3)2

e // 4

В спектре ЯМР 1Н соединения 3 присутствуют сигналы протонов: метиленовой

группы (2.98м.д.), свидетельствующие об образовании Р-ОИ2-М связи, метиленовой группы, связанной с атомом азота в виде дублета (2.7 м.д.), метильных групп этоксильного радикала в виде триплета (1.23 м.д.), метильных протонов метоксильного радикала в виде синглета (3.2 м.д.), метиленовых протонов этоксильного радикала в виде мультиплета (4.02 - 4.08 м.д.), метинового

протона ацетальной группы в виде триплета (4.32 м.д.). В ИК-спектре данного соединения присутствуют сигналы в области P-O-C (1057 см-1), C-O-C (1129 см-1), P=O (1242 см-1), Ж (3342 см-1) связей.

В спектре ЯМР 31Р соединения 4 присутствовал один сигнал в области 8 м.д., указывающий на индивидуальность полученного соединения. В спектре ЯМР 1Н соединения 4 присутствуют сигналы протонов: метильных групп этоксильного радикала при атоме фосфора в виде триплета (1.26 м.д.), метиленовой группы, связанной с атомом азота и ацетальной группой (3.04 м.д.), метиленовой группы при атоме фосфора в виде дублета (3.05 м.д.), метильных протонов

метоксильного радикала в виде синглета (3.39 м.д.), метиленовых протонов этоксильного радикала в виде мультиплета (3.95 м.д.), метинового протона ацетальной группы в виде триплета (5.00 м.д.).

Соединение 4 представляет собой кристаллическое вещество белого цвета,

растворяющееся в воде и этиловом спирте. Согласно рентгеноструктурному анализу АФ 4 имеет бетаиновую структуру.

Рис. 1 - Геометрия молекулы 3 в кристалле

Слабопольное смещение сигналов метиновых, и метиленовых протонов, связанных с атомом азота, подтверждает, что соединение 4 находится в цвиттер-ионной форме в растворе также как и в кристаллическом состоянии.

Исследована конденсация фосфорилирован-ного аминоацеталя 3 с 2-метилрезорцином в присутствии трифторуксусной кислоты в хлороформе. Обнаружено, что в результате реакции образуется лишь аммонийная соль 5, которая была выделена и охарактеризована.

Ме

Н0Уу°Н+(Ме0)2СНСН2МНСН2Р<0н СРз00Н’ СНС'3-

СРзС00

3 5

Следует отметить, что проведение конденсации 2-метилрезорцина с (Р, М)-ацеталями в апротонных растворителях в присутствии сильных органических кислот (СF3COOH, CF3SO3H), как правило, приводит к образованию

каликс[4]резорцинов или продуктов бициклического строения [5].

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР 1Н записаны на спектрометре Вгикег ЛУЛМСБ-600 с рабочей частотой 600 МГц относительно сигналов остаточных протонов

дейтерированных растворителей (CDCl3, D2O). Спектры ЯМР 31Р регистрировали на ЯМР-Фурье спекрометре Вгикег М8Ь-400 с рабочей частотой 162 МГц относительно внешнего стандарта 85%-ной Н3РО4. ИК-спектры снимали на спектрометре Уее1ог-22 (Вгикег) в диапазоне 4000-400 см -1, в виде суспензий с КВг (в таблетках).

Рентгеноструктурный анализ выполнен в Отделении рентгеноструктурных исследований Центра коллективного пользования ЦКП САЦ на базе Лаборатории дифракционных методов исследования ИОФХ им.А.Е. Арбузова КазНЦ РАН.

Диэтил(((2,2-диметоксиэтил)амино)метил) фосфонат (3). Смесь 8.37г (79.7 ммоль) аминоацеталя, 11г

диэтилфосфита, 2.39г параформа и 120мг пара-толуолсульфокислоты кипятили в колбе, снабженной насадкой Дина-Старка и обратным холодильником в течение 3-4ч. За ходом реакции следили по спектрам 31Р реакционной смеси. По завершению реакции к реакционной смеси добавляли 600мг карбоната калия и смесь кипятили при перемешивании в течение 10мин для удаления катализатора, осадок отфильтровывали. Бензол отгоняли из фильтрата на водоструйном насосе, остаток перегоняли в вакууме масляного насоса. Получено 16.6 г (81.7%) соединения 3, ткип = 110°С/ 6*10-2 мм.рт.ст., пс20 1.4430. ИК-спектр, V, см-1: 1057 (POО); 1129 (COC); 1242 (P=O); 3342 (NИ). Спектр ЯМР 1Н (ОDОl3, 20 оС, 5, м.д., (Л, Гц): 1.23 т (6Н, ОО^ОЛз, 3иИИ 7.11), 2.57 - 2.59 м (2Н, NCH2, 3иИИ

5.40), 2.91д (2Н, PОH2 2JPH 12.05), 3.26 с (6Н, ООИ3), 4.00-4.07 м (4Н, ООИ2), 4.33 т (1Н, ОН, 3иИИ

5.40). Спектр ЯМР 31Р, 5Р, м.д.: 26.12. Найдено, (%): О 42.35; И 8.69; N 5.49; P 12.13; C9H22NO5P. Вычислено, (%):О 42.13; И 8.78; N 5.39; P 12.12.

Гидрокси этил (((2,2-диметоксиэтил)амино)-метил)фосфонат (4). Т. пл. 147-149 оС (с разл). ИК-спектр, V, см-1: 1043, 1082 ^ОО); 1107, 1134 (ООО); 1200 (Р=0); 2236-2470 (]МН+), 3424 (КН). Спектр ЯМР 1Н (D2O, 20 оС, 5, м.д., (и, Гц): 1.26 т (3Н, ООН2ОН3, 3иНН 6.98), 3.044 с (2Н, NCH2), 3.054 д (2Н, PОH2, 2JPH 17.44), 3.39 с (6Н, OОH3), 3.95 м (2Н, OCH2,’ 3JHH 6.98), 5.00 т (1Н, ОК 3иж 5.39). Спектр ЯМР 31Р, 5Р, м.д.: 8.52. Найдено. (%): О 37.14; H 7.98; N 6.02; P 13.50; О7H18NO5P. Вычислено, (%):О 37.01; H 7.99; N 6.17; P 13.63.

Исследование взаимодействия 2-метилрезорцина с аминофосфонатом в хлороформе в присутствии трифторуксусной кислоты. Смесь 0.2г (0.78 ммоль) аминофосфоната 0.107 г (0.86 ммоль) 2-метилрезорцина и 0.12 мл (двухкратный избыток) трифторуксусной кислоты в

2 мл хлороформа кипятили в колбе, снабженной обратным холодильником в течении 4ч. Растворитель удаляли в вакууме водоструйного насоса. Получено маслообразное вещество, содержащее соединение 5 и непрореагировавший 2-метилрезорцин. Спектр ЯМР 31Р, 5Р, м.д.: 16.21. Масс-спектр МАЛДИ т/е: 255.72 [М-

СFзCOOH+H]+.

К-((Диэтоксифосфорил)метил)-2,2-диметоксиэтанаммоний 2,2,2-трифторацетат (5).

Смесь 1.53г (6 ммоль) аминофосфоната и 0.6 мл (20% избыток) трифторуксусной кислоты в 20 мл хлороформа кипятили в колбе, снабженной обратным холодильником в течении 1ч. Растворитель удаляли в вакууме водоструйного насоса. Получено 2г соединения 7, маслообразное вещество желтого цвета. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3), 20 оС, 5, м.д., (и, Гц): 1.36 (г, 3Н, ОО^ОІІз, ^ 7.06), 3.28 д (2Н, NCH2, ^ 5.08), 3.44 с (6Н, OОH3), 3.49 д (2Н, PCH2, 2UPH 13.56), 4.18 к (2Н, ОО^, 3UHH7.06), 4.22 к (2Н, ОО^, 3UHH7.06), 4.73 т (1Н, ОК 3UHH 5.08). Спектр ЯМР 31Р, 5Р, м.д.: 15.54. Масс-спектр МАЛДИ т/е: 255.72 [М-

СF3ОOOH+H]+, (Мвыч=331).

Работа выполнена в рамках реализации ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России 2009-2013 г. г.»,

гос. контракт № П83 7.

Литература

1. Kafarski, P. Biological Activity of Aminophosphonic acids / P. Kafarski, B. Lejczak // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and Relat. Elem. - 1991. - V.63. - P.193 - 231.

2. Бурилов, А.Р. Синтез и агрегационные свойства новых аминоацеталей на каликс[4]резорциновой платформе / А.Р. Бурилов, Л.И. Вагапова, М.А. Пудовик, Т.Н. Паширова, И.С. Рыжкина, Л.А. Кудрявцева, А.П. Тимошева, В.Д. Хабихер, А.И. Коновалов // Изв. АН. Сер.хим. - 2006. - №5. - С.888 - 891.

3. Бурилов, А.Р. Каликс[4]резорцины, содержащие ацетальные фрагменты / А.Р. Бурилов, Л.И. Вагапова, М.А. Пудовик, А.И. Коновалов // Журн. общ. химии. -2008. - Т.78. - Вып.8. - С.1403 - 1404.

4. Бурилов А.Р. Реакция Р-замещенных ацеталей и альдегидов с 2-метилрезорцином / А.Р. Бурилов, А.С. Газизов, М.А. Пудовик, А.И. Коновалов // ЖОХ. -2008. - Т.78, Вып. 12. - С. 2063-2064.

5. Садыкова, Ю.М. Синтез новых каркасных структур с эндоциклической P-C связью / Ю.М. Садыкова, Н.В. Далматова, А.Р. Бурилов, С.В. Бухаров // Вестник Казан. Технол. Ун-та. - 2011. - Т.14., №18. - С.325 -327.

© Л. И. Вагапова - канд. хим. наук, ст. препод. каф. общей химической технологии КНИТУ, vagapovan@mail.ru; Е. Ю. Павлова - студ. КНИТУ; А. Р. Бурилов - д-р хим. наук, проф., гл. науч. сотр. каф. технологии основного органического и нефтехимического синтеза КНИТУ, burilov_2004@mail.ru; С. В. Бухаров - д-р хим. наук, проф., зав. каф. технологии основного органического и нефтехимического синтеза КНИТУ, svbukharov@mail.ru.