СПОСОБЫ УМЕНЬШЕНИЯ ПСИХОГЕННОГО ИЛИ КОМПУЛЬСИВНОГО ПЕРЕЕДАНИЯ
METHODS FOR REDUCING BINGE OR COMPULSIVE EATING

Область техники
[0001] Настоящее изобретение относится к композициям, наборам, их применению и способам уменьшения психогенного или компульсивного переедания, предпочтительно у пациентов, проходящих терапевтическое лечение, направленное на снижение массы тела.
Описание области техники, к которой относится изобретение
2
2
2
2
2
[0002] Ожирение определяется в значениях индекса массы тела («BMI»). BMI рассчитывают как отношение масса (кг)/[рост (м)]. Согласно нормативам Центров по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) и Всемирной организации здравоохранения («ВОЗ») для взрослых людей старше 20 лет BMI находится в одной из следующих категорий: значение ниже 18,5 кг/м считается недостаточной массой тела, 18,5-24,9 кг/м считается нормальной массой тела, 25,0-29,9 кг/м считается избыточной массой тела и 30,0 кг/м и выше считается ожирением (World Health Organization. Physical status: The use и interpretation of anthropometry. Geneva, Switzerland: World Health Organization 1995. WHO Technical Report Series).
[0003] Расстройства пищевого поведения включают состояния, которые могут характеризоваться отклоняющимися от нормы пищевыми привычками. Отклоняющиеся от нормы пищевые привычки могут включать недостаточное или избыточное потребление пищи с нанесением вреда психическому и/или эмоциональному здоровью. Такие расстройства пищевого поведения могу включать, например, психогенное переедание, нейрогенную булимию или нервную анорексию. Несмотря на то, что многие расстройства пищевого поведения относятся к женщинам, расстройства пищевого поведения не зависят от половой принадлежности.
[0004] Подобно другим расстройствам пищевого поведения, расстройство неконтролируемого пищевого поведения (психогенное переедание) не зависит от половой принадлежности. Тем не менее, оно примерно в два раза чаще встречается у женщин, чем у мужчин. Кроме того, психогенное переедание встречается во всех этнокультурных и расовых популяциях. Впервые оно было описано в 1959 г. психиатром и исследователем Альбертом Штункардом (Albert Stunkard) как «синдром ночной еды» (Night Eating Syndrome, NES). Однако «психогенное переедание» относится к поведению, связанному с неумеренным потреблением пищи, вне зависимости от того, когда возникает указанное поведение. Если человек не страдает избыточной массой тела на момент начала проявления поведения, связанного с неумеренным потребления пищи, то указанное психогенное переедание может привести к избыточной массе тела или ожирению.
[0005] Психогенное переедание распространено (распространенность >20%) среди женщин, страдающих ожирением. Страдающие ожирением женщины с психогенным перееданием проявляют повышенную тревожность, депрессивность, больше подвержены стрессу и демонстрируют более выраженное эмоциональное и экстернальное расстройства пищевого поведения по сравнению с женщинами, страдающими ожирением без психогенного переедания. Высокие уровни эмоционального переедания и испытываемого стресса можно использовать для прогнозирования психогенного переедания (Pinaquy et al., Obese Research 2003). Несмотря на отличие от психогенного переедания, нейрогенная булимия также обычно связана с депрессивными симптомами и повышенной распространенностью случаев депрессии.
[0006] Повышенную частоту случаев эмоционального переедания (но не обязательно психогенного переедания) также связывают с повышенным исходным BMI. Кроме того, наблюдения показали, что субъекты, испытывающие уменьшение эмоционального переедания по сравнению с исходным высоким уровнем, демонстрировали большие потери массы тела по сравнению с субъектами, у которых по-прежнему отмечалась высокая степень эмоционального переедания (Blair et al., Appetite 1990).
[0007] Депрессию также связывают как с эмоциональным перееданием, так и с ожирением. Например, атипичная депрессия часто связана с тягой к углеводам и с набором массы тела. Согласно Программе предупреждения диабета повышенный BMI также связан с отрицательными эмоциональным состояниями. Например, было обнаружено, что высокий BMI коррелирует с чувством депривации, злости или расстройства во время диеты (Delahanty et al., Diabetes Care 2002).
[0008] Депрессия, как правило, диагностируется как большое депрессивное расстройство (например, большая униполярная депрессия), дистимическое расстройство (например, дистимия) и биполярное расстройство (например, маниакально-депрессивный психоз). Существует ряд подтипов указанных основных категорий депрессии. Например, атипичная депрессия является подтипом всех трех основных типов депрессии. Атипичная депрессия характеризуется возможностью улучшения настроения при положительных событиях. Любой тип депрессии или душевного расстройства можно диагностировать на основе Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам, 4-го издания (DSM-IV) (American Psychiatric Association; Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition (DSM-IV), Washington, D.C., American Psychiatric Press, 1994). Большое депрессивное расстройство связано с подавленным настроением, упадком сил и сниженной мотивацией, бессонницей и чувством бесполезности и безнадежности. Дистимическое расстройство считается более мягкой формой депрессии с такими же симптомами, как симптомы большого депрессивного расстройства, но менее выраженными. Биполярное расстройство характеризуется резкими перепадами настроения между маниакальным и депрессивным состоянием, при этом маниакальное состояние сопровождается эйфорией, чувством собственного величия, повышенной энергичностью, сниженной потребностью во сне, быстрой речью и склонностью к риску.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ КОНКРЕТНЫХ АСПЕКТОВ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0009] Один из вариантов реализации изобретения включает способ лечения психогенного или компульсивного переедания, включающий идентификацию пациента, страдающего психогенным или компульсивным перееданием или находящегося в группе риска развития указанных состояний, и введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли и налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения способ также включает инструктирование указанного пациента вводить указанное терапевтически эффективное количество ежедневно.
2
2
2
2
[0010] Согласно некоторым вариантам реализации изобретения пациент страдает психогенным перееданием или находится в группе риска развития данного состояния. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения пациент страдает компульсивным перееданием или находится в группе риска развития этого состояния. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения индекс массы тела указанного пациента больше или равен 25 кг/м. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения индекс массы тела пациента больше или равен 27 кг/м. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения индекс массы тела пациента больше или равен 30 кг/м. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения индекс массы тела пациента меньше 25 кг/м. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения пациент не страдает большим депрессивным расстройством.
[0011] Согласно некоторым вариантам реализации изобретения способ также включает идентификацию пациента как страдающего большим депрессивным расстройством. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения пациент не страдает биполярным расстройством.
[0012] Согласно некоторым вариантам реализации изобретения терапевтически эффективное количество вводят по меньшей мере один раз в день. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения терапевтически эффективное количество вводят в течение периода, составляющего по меньшей мере 4, 8, 12, 16, 24, 28 или 56 недель. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль вводят одновременно с бупропионом или его фармацевтически приемлемой солью. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения пациенту вводят единичную дозированную форму для перорального введения, содержащую налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения терапевтически эффективное количество налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 4 мг до 50 мг в день, и терапевтически эффективное количество бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 30 мг до 500 мг в день. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения терапевтически эффективное количество налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 4 мг до 32 мг в день. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения терапевтически эффективное количество бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 90 мг до 360 мг в день. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения терапевтически эффективное количество бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 360 мг в день. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения терапевтически эффективное количество налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 32 мг в день. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения бупропион содержится в лекарственной форме с замедленным высвобождением. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения налтрексон содержится в лекарственной форме с замедленным высвобождением. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения пациент представляет собой женщину.
[0013] Согласно некоторым вариантам реализации изобретения симптом или показатель психогенного или компульсивного переедания снижается по меньшей мере на 5%. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения указанный сниженный симптом или показатель представляет собой интенсивность случаев психогенного или компульсивного переедания. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения сниженный симптом или показатель представляет собой частоту случаев психогенного или компульсивного переедания. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения сниженный симптом или показатель представляет собой количество случаев психогенного или компульсивного переедания. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения психогенное или компульсивное переедание у пациента измеряют с использованием шкалы психогенного переедания до начала лечения и по меньшей мере один раз после начала лечения. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения значение по шкале психогенного переедания до начала лечения снижается по меньшей мере до 10 после лечения. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения значение по шкале психогенного переедания снижается до менее чем 17 после лечения. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения пациента идентифицируют как пациента, страдающего психогенным или компульсивным перееданием или находящегося в группе риска развития указанных состояний с помощью использования контрольного опросника шкалы психогенного переедания.
2
[0014] Вариант реализации изобретения включает способ лечения психогенного или компульсивного переедания, включающий идентификацию пациента, страдающего психогенным или компульсивным перееданием или находящегося в группе риска развития указанных состояний, путем использования контрольного опросника шкалы психогенного переедания у пациента, индекс массы тела (BMI) которого больше или равен 27 кг/м, и введение указанному пациенту 16 мг налтрексона с замедленным высвобождением и 180 мг бупропиона с замедленным высвобождением два раза в день в течение периода лечения, составляющего более 4 недель.
[0015] Вариант реализации изобретения включает применение бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли и налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли в получении медикамента для лечения психогенного или компульсивного переедания, как описано в любом из вариантов реализации изобретения, описанных в настоящей заявке.
[0016] Вариант реализации изобретения включает фармацевтическую композицию для лечения психогенного или компульсивного переедания, как описано согласно любому из вариантов реализации изобретения, описанных в настоящей заявке, содержащую бупропион или его фармацевтически приемлемую соль и налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль.
[0017] Согласно варианту реализации изобретения предложен набор для лечения психогенного или компульсивного переедания, как описано согласно любому из вариантов реализации изобретения, описанных в настоящей заявке, включающий фармацевтическую композицию, содержащую бупропион или его фармацевтически приемлемую соль и налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ КОНКРЕТНЫХ ВАРИАНТОВ РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0018] В целом, субъект, страдающий психогенным перееданием, характеризуется периодической неспособностью осуществлять контроль за потреблением пищи. Указанная потеря контроля приводит к потреблению нетипично большого количества пищи за один раз, намного большего, чем количество, которое нормальный человек съедает за такое же количество времени. Часто субъект, страдающий психогенным перееданием, может есть намного быстрее во время эпизода психогенного переедания, чем во время нормального потребления пищи. Субъект может есть до тех пор, пока он или она не почувствует физический дискомфорт и тошноту из-за количества съеденной пищи. У субъекта, страдающего психогенным перееданием, может наблюдаться быстрый набор массы тела, включая, например, внезапное начало ожирения.
[0019] Часто количество потребляемой пищи является большим, даже когда человек не голоден. Несмотря на то, что человек может не испытывать голод, эпизоды психогенного переедания могут возникать когда указанный человек подавлен или ему скучно. Во время эпизода психогенного переедания субъект, страдающий психогенным перееданием, может есть в одиночестве во избежание обнаружения своего состояния или скрывать свое состояние каким-либо другим образом. Даже во время эпизодов нормального потребления пищи субъект, страдающий психогенным перееданием, может есть в одиночестве из-за чувства стыда по поводу еды. После эпизода психогенного переедания субъект может испытывать чувство отвращения, депрессии или вины.
[0020] Симптомы психогенного переедания представляют собой не просто тягу к определенному виду пищи, и снижение указанной тяги к определенному виду пищи не является по сути уменьшением психогенного переедания. В отличие от общего чувства голода, тяга к определенному виду пищи представляет собой сильное желание съесть определенную пищу. Определенные виды пищи в социокультурной области считаются «комфортной едой»; например, в США это мороженое, шоколад и мясной рулет. Субъекты, страдающие временным унынием или депрессией, могут желать «комфортной еды» и искать временного ухода от причины своего несчастья. Также хорошо доказано, что женщины испытывают тягу к определенной пище из-за гормональных изменений в организме во время нормального менструального цикла или во время беременности. Тяга к определенному виду пищи может встречаться у людей, соблюдающих спланированный режим диеты, и такую тягу к определенному виду пищи может быть трудно побороть. Некоторые исследователи предположили, что нормальная тяга к определенному виду пищи может быть вызвана недостатком определенных питательных веществ в организме. Например, субъекты, страдающие от нехватки железа, испытывают потребность в хрустящей пище, тогда как субъекты с гипогликемией испытывают потребность в макаронах или хлебе, а субъекты с недостатком витамина А могут иметь потребность в печенке. Напротив, субъект, страдающий психогенным перееданием, периодически не способен осуществлять контроль над потреблением пищи, независимо от вида потребляемой пищи. Кроме того, в отличие от тяги к определенному виду пищи, которая возникает, когда человек голоден, субъекты, страдающие психогенным перееданием, потребляют большое количество пищи в отсутствие чувства голода.
[0021] Симптомы психогенного переедания часто наблюдаются при пищевом расстройстве, представляющем собой нейрогенную булимию. Нейрогенная булимия представляет собой расстройство пищевого поведения, характеризующиеся рецидивирующим психогенным перееданием с последующим компенсаторным поведением. Часто указанное компенсаторное поведение включает, например, профилактическую рвоту (очищение), голодание, избыточные физические упражнения или использование слабительных, клизм или диуретиков. Формальные диагностические критерии психогенного переедания и нейрогенной булимии сходны в том, что субъекты неумеренно потребляют пищу по меньшей мере два раза в неделю в течение периода, составляющего минимум три месяца для нейрогенной булимии и минимум 6 месяцев для психогенного переедания. Однако в отличие от булимии субъекты, страдающие психогенным перееданием, не «очищаются», не голодают или не участвуют в интенсивных физических нагрузках после психогенного переедания. Кроме того, субъекты, страдающие булимией, как правило имеют нормальную массу тела или недостаточную массу тела, но имели избыточную массу тела ранее, или имеют лишь незначительно избыточную массу тела; субъекты, страдающие психогенным перееданием более склонны к избыточной массе тела или ожирению.
[0022] Психогенное переедание может иметь те же симптомы, что и компульсивное переедание. Компульсивное переедание (или пищевая зависимость) характеризуется обсессивным/компульсивным отношением к еде. У субъекта, страдающего компульсивным перееданием, возникают частые эпизоды неконтролируемого или психогенного переедания, при этом часто пища продолжает потребляться после момента достаточного насыщения. Подобно расстройству психогенного переедания, такое неумеренное потреблением пищи может сопровождаться чувством вины и депрессией. Субъекты, страдающие компульсивным перееданием, могут также есть, когда они не голодны. В отличие от субъектов, страдающих булимией, субъекты, страдающие компульсивным перееданием, не пытаются компенсировать свое психогенное переедание «очищающим» поведением, таким как голодание, применение слабительных или вызывание рвоты. В отличие от людей, страдающих булимией или психогенным перееданием, субъекты, страдающие компульсивным перееданием, одержимы едой. Указанная одержимость может проявляться в посвящении еде избыточного количества времени и мыслей. Одержимость также может включать тайное планирование или фантазии о потреблении пищи в одиночестве. Однако подобно психогенному перееданию, компульсивное переедание может приводить к увеличению массы тела и ожирению. Несмотря на то, что субъекты, страдающие компульсивным перееданием, склонны иметь избыточную массу тела или страдать ожирением, субъекты, имеющие нормальную или среднюю массу тела, также могут страдать указанным расстройством. Таким образом, в отличие от субъектов, страдающих компульсивным перееданием, субъекты, страдающие психогенным перееданием, не имеют навязчивого желания переедать и не проводят большое количество времени в фантазиях о еде. Напротив, некоторые люди, страдающие психогенным перееданием, имеют очень негативные чувства по отношению к еде.
[0023] Психогенное переедание затрагивает примерно четыре миллиона человек в США. Несмотря на то, что психогенным перееданием могут страдать люди, имеющие нормальную массу тела, большинство людей, страдающих указанным психогенным перееданием, либо имеют избыточную массу тела, либо страдают ожирением. От примерно 10% и до 15% людей, страдающих слабой формой ожирения, страдают также и от психогенного переедания. Однако психогенное переедание чаще встречается у людей, страдающих тяжелой формой ожирения.
[0024] Поскольку психогенное переедание может проявляться во многих различных формах в зависимости от пациента, была разработана шкала психогенного переедания (binge eating scale, «BES») для оценки тяжести психогенного переедания. BES представляет собой самостоятельно заполняемый контрольный опросник с 16 пунктами, разработанный для оценки различной степени тяжести психогенного переедания (Gormally, et al., The assessment of binge eating severity among obese persons. Addict Behav. 1982; 7(1) pages 47-55). BES описывает как поведенческие проявления (например, потребление больших количеств пищи), так и мысли и чувства, связанные с психогенным перееданием (например, чувство вины или страха, что человек не сможет перестать есть). Gormally, реферат. Вопросы в целом направлены на определение частоты случаев психогенного переедания, количества пищи, съедаемой во время эпизода указанного психогенного переедания, и эмоций, связанных с психогенным перееданием. Исследования показали, что результаты BES сильно коррелируют с мнением опытных наблюдателей, следящих за частотой случаев психогенного переедания, количеством пищи, съедаемой во время эпизода психогенного переедания, и эмоциями, связанными с указанным психогенным перееданием. Gormally, 50-51. Таким образом, BES является надежным инструментом для определения тяжести психогенного переедания.
[0025] Подобно другим расстройствам пищевого поведения, психогенное переедание представляет собой «экспрессивное расстройство» в том смысле, что указанное расстройство может являться проявлением более глубоких психологических проблем.
Причины и осложнения психогенного переедания или эпизодов психогенного переедания..
[0026] Причины психогенного переедания неизвестны. У людей, страдающих психогенным перееданием, могут наблюдаться некоторые общие характеристики. Например, около половины людей, страдающих от психогенного переедания, также страдали депрессией. Тем не менее, другие эмоции, такие как радость, злость, грусть или скука могут инициировать эпизоды психогенного переедания. Некоторые люди, страдающие психогенным перееданием, заявляют, что случаи психогенного переедания возникают вне зависимости от настроения.
[0027] Исследователи также предполагают, что психогенное переедание может быть более распространено среди спортсменов состязательных видов спорта, например, пловцов или гимнастов, форма тела которых регулярно находится (или находилась) на всеобщем обозрении. Некоторые атлеты в указанных видах спорта негативно рассматривают свое тело по сравнению с телами других членов команды.
[0028] Психогенное переедание также может быть связано с генетически наследуемым фактором, не зависящим от других рисков ожирения. Более того, при психогенном переедании чаще встречается сопутствующая психиатрическая коморбидность.
[0029] Также остается неясным, связаны ли диеты и психогенное переедание. Некоторые исследования показали, что примерно половина людей, страдающих психогенным перееданием, имела эпизоды психогенного переедания до начала диеты. Более того, соблюдение диеты может быть сложным или даже вредным для указанных страдающих психогенным перееданием людей. У людей, которые не страдают избыточной массой тела, психогенное переедание может усугубляться из-за того, что они пропускают приемы пищи, не съедают достаточное количество калорий в день или избегают определенные виды пищи, такие как углеводы или жиры. Людям, страдающим избыточной массой тела или ожирением, сложно придерживаться программы потери массы тела. Они могут терять меньше веса, чем другие люди, и быстрее заново его набирать из-за замедленного метаболизма. Люди, страдающие дополнительными психическими расстройствами, такими как депрессия, могут иметь еще большие сложности. Таким образом, лечение психогенного переедания до начала диеты часто является благоприятным.
[0030] После эпизода психогенного переедания субъекты часто сильно расстроены и могут впадать в депрессию. Люди склонны иногда передать, но постоянная привычка психогенного переедания может привести к набору массы тела и ожирению. В результате набора массы тела могут возникать отрицательные последствия для здоровья. Кроме того, люди могут заболевать из-за отсутствия нормального питания. Эпизоды психогенного переедания часто включают продукты, которые имеют высокое содержание жиров, Сахаров и/или соли, но низкое содержание витаминов и минералов. Субъекты, которые страдают психогенным перееданием, в частности, субъекты, страдающие ожирением, также могут находиться в группе риска развития диабета 2 типа, повышенного кровяного давления (гипертонии), высокого уровня холестерина в крови (гиперхолестеринемии), заболевания желчного пузыря, заболевания сердца и некоторых типов рака.
Контроль психогенного переедания
[0031] Многие люди, страдающие психогенным перееданием, пытались, часто безуспешно, контролировать его самостоятельно. Некоторые люди пропускали работу, школу или общественные мероприятия для осуществления психогенного переедания. Субъекты, страдающие психогенным перееданием, страдающие или не страдающие ожирением, могут испытывать стыд и пытаются спрятать проблему. Как и в случае других расстройств пищевого поведения, субъекты, страдающие психогенным перееданием, могут в такой степени адаптироваться к его сокрытию, что даже самые близкие друзья и члены семьи не знают об их неумеренном потреблении пищи.
[0032] Для лечения или смягчения симптомов психогенного переедания использовалось несколько различных способов. Например, когнитивно-поведенческая терапия направлена на обучение субъектов отслеживать потребление пищи и изменять нездоровые пищевые привычки. Указанная терапия также может быть направлена на обучение субъектов изменять пищевое поведение в искушающих или других сложных ситуациях. Межличностная психотерапия направлена на обучение субъектов оценивать взаимоотношения с друзьями и семьей и вносить изменения в сложные взаимоотношения. Для субъектов, страдающих избыточной массой тела или ожирением, может использоваться программа потери массы тела в комбинации с приемом у психотерапевта, чтобы точно определить причину психологических проблем, вызывающих случаи психогенного переедания у этих субъектов. Другие способы могут включать введение одного или более лекарственных средств. Указанные и другие способы можно применять по отдельности или в комбинации для эффективного лечения или облегчения симптомов у людей, страдающих психогенным перееданием.
[0033] Сущность настоящей заявки относится к введению фармацевтического состава для лечения или облегчения симптомов психогенного переедания. Согласно предпочтительным вариантам реализации изобретения фармацевтическая лекарственная форма содержит терапевтически эффективное количество бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли и налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли.
2
2
2
[0034] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения пациент страдает избыточной массой тела или ожирением. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения индекс массы тела пациента составляет 25 кг/м или больше. Согласно другому аспекту указанного варианта реализации изобретения индекс массы тела пациента составляет 27 кг/м или больше. Согласно другому аспекту указанного варианта реализации изобретения, индекс массы тела пациента составляет 30 кг/м или больше. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения пациент представляет собой женщину.
[0035] Как обсуждалось, пациенты, страдающие психогенным перееданием, также могут страдать большим депрессивным расстройством. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения у пациента диагностировано большое депрессивное расстройство. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения у пациента диагностировано большое депрессивное расстройство с использованием шкалы Монтгомери-Асберга для оценки депрессии. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения у пациента диагностировано большое депрессивное расстройство с использованием опросника депрессивной симптоматики. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения пациент не страдает биполярным расстройством.
[0036] Согласно некоторым вариантам реализации изобретения каждый из налтрексона и бупропиона вводят один раз в день для лечения психогенного переедания. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения каждый из налтрексона и бупропиона делят на равные дозы и вводят более одного раза в день. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения каждый из налтрексона и бупропиона делят на неравные дозы и вводят более одного раза в день. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения налтрексон и бупропион делят на различное число доз и вводят разное количество раз в день. Согласно одному такому варианту реализации изобретения дозу одного из налтрексона или бупропиона делят, тогда как дозу другого из указанных соединений не делят.
[0037] Согласно некоторым вариантам реализации изобретения один или оба из налтрексона и бупропиона вводят один, два, три, четыре или более раз в день. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, один или оба из налтрексона и бупропиона вводят в лекарственной форме с контролируемым высвобождением. Любое из соединений или оба соединения можно вводить менее одного раза в день, например один раз в каждые 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 дней или каждую 1 или 2 недели или в пределах диапазона, определенного любыми двумя из предшествующих значений.
[0038] Конкретный состав, способ введения и дозировка комбинаций налтрексона и бупропиона, описанных в настоящей заявке, могут быть выбраны лечащим врачом с учетом состояния пациента. (См., например, Fingl et al. 1975, ''The Pharmacological Basis of Therapeutics,ʺ Ch. 1 p.1). Согласно некоторым вариантам реализации изобретения суточная доза налтрексона и бупропиона является одинаковой, и согласно некоторым вариантам реализации изобретения суточная доза указанных соединений различается.
[0039] Согласно некоторым вариантам реализации изобретения суточная доза налтрексона составляет или примерно составляет от 4 мг до 50 мг или от 4 мг до 32 мг или от 8 мг до 32 мг или от 8 мг до 16 мг. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения суточная доза составляет или примерно составляет 4 мг, 8 мг, 12 мг, 16 мг, 32 мг или 48 мг налтрексона или находится в пределах диапазона, определенного любыми двумя из предшествующих значений. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения суточную дозу вводят в единичной форме дозирования для перорального введения. Выбор конкретной дозы может осуществляться на основе массы тела пациента. Выбор конкретной дозы может осуществляться на основе идентичности, дозы и/или режима дозирования другого совместно вводимого соединения. Однако согласно некоторым вариантам реализации изобретения может быть необходимо использовать дозы, находящиеся за пределами указанных диапазонов.
[0040] Согласно некоторым вариантам реализации изобретения суточная доза бупропиона составляет или примерно составляет от 30 мг до 500 мг или от 30 мг до 360 мг или от 90 мг до 360 мг. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения суточная доза составляет или примерно составляет 30 мг, 90 мг, 180 мг, 360 мг или 450 мг бупропиона или находится в диапазоне, определенном любыми двумя предшествующими значениями. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения суточную дозу вводят в виде единичной формы дозирования для перорального введения. Выбор конкретной дозы может осуществляться на основе массы тела пациента. Выбор конкретной дозы может осуществляться на основе идентичности, дозы и/или режима дозирования другого совместно вводимого соединения. Однако согласно некоторым вариантам реализации изобретения может быть необходимо использовать дозы, находящиеся за пределами указанных диапазонов.
[0041] Согласно некоторым вариантам реализации изобретения когда один или оба из налтрексона и бупропиона вводят менее одного раза в день в лекарственной форме с контролируемым или замедленным высвобождением (ЗВ), дозу выбирают таким образом, что пациент получает суточную дозу, которая приблизительно равна суточной дозе, описанной в настоящей заявке.
[0042] Согласно некоторым вариантам реализации изобретения по меньшей мере один из налтрексона или бупропиона вводят в соответствующих суточных дозах в течение периода лечения. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения по меньшей мере один из налтрексона или бупропиона вводят в суточных дозах, различающихся в течение периода лечения. Согласно некоторым из указанных вариантов реализации изобретения суточные дозы включают повышающиеся с течением времени суточные дозы. Согласно некоторым из указанных вариантов реализации изобретения суточные дозы включают понижающиеся с течением времени суточные дозы. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения доза включает 8 мг налтрексона с замедленным высвобождением и 90 мг бупропиона с замедленным высвобождением, которые вводят ежедневно в течение первой недели, 16 мг налтрексона с замедленным высвобождением и 180 мг бупропиона с замедленным высвобождением, которые вводят ежедневно в течение второй недели, 24 мг налтрексона с замедленным высвобождением и 270 мг бупропиона с замедленным высвобождением, которые вводят ежедневно в течение третьей недели, и 32 мг налтрексона с замедленным высвобождением и 360 мг бупропиона с замедленным высвобождением, которые вводят ежедневно в течение четвертой недели. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения доза включает одну таблетку, содержащую 8 мг налтрексона с замедленным высвобождением и 90 мг бупропиона с замедленным высвобождением, которую вводят ежедневно в течение первой недели, две отдельные таблетки, которые вводят ежедневно в течение второй недели, три отдельные таблетки, которые вводят ежедневно в течение третьей недели, и четыре отдельные таблетки, которые вводят ежедневно в течение четвертой недели.
[0043] Согласно некоторым вариантам реализации изобретения налтрексон и бупропион вводят по отдельности. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения налтрексон и бупропион вводят в одной фармацевтической композиции, содержащей налтрексон и бупропион. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения по меньшей мере один из налтрексона или бупропиона представлен в виде состава с замедленным или контролируемым высвобождением. Например, формы с замедленным высвобождением налтрексона описаны в публикации патента США №2007/0281021, которая полностью включена в настоящую заявку посредством ссылки в полном объеме и во всех отношениях, включая, но не ограничиваясь указанными, для описания форм с замедленным высвобождением налтрексона и бупропиона, способов их получения и включения в подходящие формы дозирования и способов их введения. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения по меньшей мере один из налтрексона или бупропиона вводят с физиологически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем или их комбинацией. Неограничивающие примеры комбинаций налтрексона/бупропиона, их лекарственных форм и способов их введения описаны в патентах США №7375111 и 7462626, оба из которых включены в настоящую заявку посредством ссылки в полном объеме и во всех отношениях, включая, но не ограничиваясь указанными, для описания комбинаций налтрексона и бупропиона, способов их получения и включения в подходящие формы дозирования и способов их введения. Необходимо понимать, что ссылка в настоящей заявке на применение или введение комбинаций налтрексона/бупропиона включает все способы введения, которые описаны и на которые ссылаются в настоящей заявке, включая, но не ограничиваясь указанными, раздельное введение, введение в одной форме дозирования, введение в форме солей, пролекарств и/или метаболитов и/или введение в форме с замедленным высвобождением. Способы приготовления составов и введения соединений согласно настоящей заявке можно найти в источнике ''Remington's Pharmaceutical Sciences,'' Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990, который полностью включен в настоящую заявку посредством ссылки.
[0044] Согласно некоторым вариантам реализации изобретения налтрексон вводят до введения бупропиона. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения налтрексон вводят после введения бупропиона. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения налтрексон и бупропион вводят совместно. При использовании в настоящей заявке, совместное введение включает введение в одной форме дозирования или в отдельных дозированных формах, которые вводят одновременно или почти одновременно.
[0045] Согласно некоторым вариантам реализации изобретения введение налтрексона и бупропиона продолжают в течение или примерно в течение 4, 12, 16, 20, 24, 36, 48 или 52 недель или в пределах диапазона, определенного любыми двумя из предшествующих значений. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения введение налтрексона и бупропиона продолжают до тех пор, пока снижение симптомов психогенного переедания не стабилизируется, в течение или примерно в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более недель или в пределах диапазона, определенного любыми двумя из предшествующих значений. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения введение налтрексона и бупропиона продолжают до тех пор, пока смягчение психогенного переедания не стабилизируется, в течение или примерно в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более недель или в пределах диапазона, определенного любыми двумя из предшествующих значений. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения введение налтрексона и бупропиона продолжают до тех пор, пока субъект не перестанет нуждаться в лечении психогенного переедания.
[0046] Композиции, описанные в настоящей заявке, при желании могут быть представлены в упаковке или дозирующем устройстве, которое может содержать одну или более единичных форм дозирования, содержащих один или оба активных ингредиента. Упаковка может, например, включать металлическую или полимерную пленку, такую как блистерная упаковка. Упаковка или дозирующее устройство может сопровождаться инструкциями по введению. Упаковка или дозирующее устройство может также сопровождаться примечанием, связанным с контейнером, в форме, установленной государственным органом, регулирующим изготовление, применение или продажу фармацевтических средств, где указанное примечание отражает одобрение государственным органом указанной формы лекарственного средства для введения человеку. Такое примечание, например, может представлять собой этикетку, одобренную Администрацией США по пищевым продуктам и лекарственным средствам для рецептурных лекарственных средств, или одобренный листок-вкладыш. Листок-вкладыш может включать, например, информацию относительно нежелательных явлений, дозы, режимов дозирования и эффективности. Также можно получать композиции, содержащие соединение согласно настоящему изобретению, приготовленное в совместимом фармацевтическом носителе, помещать указанные композиции в подходящий контейнер и наклеивать этикетку с указаниями для лечения указанного состояния. Неограничивающие примеры упаковок и дозаторов, а также форм дозирования для перорального введения, описаны в публикациях патентов США №2008-0110792 и 2008-0113026, которые обе, таким образом, включены в настоящую заявку посредством ссылки в полном объеме и во всех отношениях, включая, но не ограничиваясь указанными, для описания комбинаций налтрексона и бупропиона, способов их получения и включения в подходящие формы дозирования, способов их упаковки и дозирования и способов их введения.
[0047] Инструкция и/или информация может быть представлена в различных формах, включая распечатанную информацию на подходящем носителе или основе (например, листок или листки бумаги, на которых напечатана информация), машиночитаемый носитель (например, дискету, CD и т.д., на котором записана информация) или web-сайт, к которому имеется доступ через интернет. Напечатанная информация может, например, быть представлена на этикетке, связанной с лекарственным продуктом, на контейнере для лекарственного продукта, быть упакована вместе с лекарственным продуктом или предоставляться пациенту отдельно от лекарственного продукта или может быть представлена таким образом, что пациент может независимо получать указанную информацию (например, web-сайт). Напечатанная информация также может быть предоставлена медицинскому работнику, принимающему участие в лечении пациента.
[0048] При использовании фармацевтических композиций, описанных в настоящей заявке, у пациентов может наблюдаться снижение или уменьшение количества симптомов психогенного переедания по сравнению с использованием плацебо или по сравнению с указанными симптомами до начала лечения. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, у пациентов наблюдается меньшее количество или менее выраженные случаи психогенного или компульсивного переедания.
[0049] За улучшением состояния пациента можно наблюдать с помощью любого способа, который позволяет измерять симптомы психогенного или компульсивного переедания. Согласно варианту реализации изобретения за улучшением состояния пациента можно следить с использованием шкалы контроля потребления пищи. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения шкала контроля потребления пищи представляет собой шкалу психогенного переедания (BES). Согласно конкретным вариантам реализации изобретения пациенты могут демонстрировать сниженное значение BES во время или после лечения по сравнению с указанным значением до лечения. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения пациенты могут демонстрировать значительное изменение показателя BES через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 12, 13, 14, или более, дней, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, или более, недель, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, или более, месяцев лечения или в пределах диапазона, определенного любыми двумя из предшествующих значений. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения показатель BES снижается до уровня ниже умеренной степени тяжести (≥17) психогенного переедания в некоторый момент времени в течение или после лечения.
[0050] Согласно любому из вариантов реализации изобретения, описанных в настоящей заявке, показатель BES может быть определен в начале периода лечения для измерения тяжести психогенного или компульсивного переедания у каждого пациента или субъекта. BES используют в другие различные моменты времени в течение периода лечения. Результаты каждой оценки BES для каждого пациента или субъекта можно сравнивать с одним или более предыдущими или последующими показателями BES. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения лечение приводит к значительному снижению тяжести психогенного или компульсивного переедания у субъекта. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения лечение приводит к снижению частоты случаев психогенного или компульсивного переедания или тяжести случая психогенного или компульсивного переедания. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения снижение показателя BES, как измерено по сравнению с исходным или предшествующим показателем BES, составляет, примерно составляет по меньшей мере составляет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 или 60% или находится в диапазоне, определенном любыми двумя предшествующими значениями. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения показатель BES для 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или 16 вопросов значительно снижается. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения снижение показателя BES для 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или 16 вопросов, как измерено по сравнению с исходным или предшествующим показателем BES для такого же количества вопросов, составляет, примерно составляет или по меньшей мере составляет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 или 60%. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения измеренный показатель BES снижается от тяжелой степени до умеренной степени. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, измеренный показатель BES снижается от тяжелой до низкой степени. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, измеренный показатель BES снижается от умеренной до низкой степени. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, измеренный показатель BES снижается до значения ниже уровня умеренной степени тяжести (≥17).
[0051] Согласно некоторым вариантам реализации изобретения предложено исследование введения налтрексона с замедленным высвобождением и бупропиона с замедленным высвобождением для лечения психогенного или компульсивного переедания. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения первая группа субъектов исследования получала пероральную дозированную форму налтрексона с замедленным высвобождением и пероральную дозированную форму бупропиона с замедленным высвобождением. Вторая группа субъектов исследования получала плацебо. Каждому субъекту в первой группе и каждому субъекту во второй группе давали заполнять BES в различное время в течение периода лечения. По наблюдениям, по меньшей мере во время части периода лечения показатель психогенного или компульсивного переедания у субъектов первой группы снижался по сравнению с субъектами второй группы. Другими словами, снижается частота случаев психогенного или компульсивного переедания или тяжесть каждого случая указанного психогенного или компульсивного переедания в течение периода лечения у субъектов в первой группе по сравнению с субъектами во второй группе.
[0052] Необходимо понимать, что когда в настоящей заявке упоминается название конкретного соединения, например бупропион или налтрексон, настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли, эфиры, амиды, метаболиты или пролекарства указанного соединения. Например, согласно любому из вариантов реализации изобретения в настоящей заявке активный метаболит налтрексона, например, 6-P-бета-налтрексол, может использоваться в комбинации с налтрексоном или вместо него. Согласно любому из вариантов реализации изобретения в настоящей заявке активный метаболит бупропиона, включая S,S-гидроксибупропион (например, радафаксин), может использоваться в комбинации с бупропионом или вместо него.
[0053] При использовании в настоящей заявке термин «смягчать» или «смягчение» психогенного переедания включает предотвращение или количественное снижение прироста массы тела, связанного с психогенным перееданием или с проведением другой лекарственной терапии для лечения указанного психогенного переедания. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения смягчение измеряют относительно величины прироста массы тела, который наблюдается, как правило, при введении только одного или ни одного из налтрексона или бупропиона. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения смягчение измеряют относительно снижения числа случаев психогенного переедания. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения смягчение измеряют относительно снижения тяжести случаев психогенного переедания.
[0054] При использовании в настоящей заявке «стимуляция» потери массы тела включает действия, приводящие к потере массы тела по сравнению с исходной массой тела в течение по меньшей мере части периода лечения. Указанная стимуляция включает субъекта, который изначально набирает некоторую массу тела, но во время лечения теряет массу тела по сравнению с исходным уровнем до начала лечения, а также субъектов, которые заново набирают часть или всю массу тела, которая была потеряна к концу периода лечения. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения в конце периода лечения субъект теряет массу тела относительно исходного уровня. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения ослабление прироста массы тела или стимуляция потери массы тела у пациента, которому вводят налтрексон и бупропион, больше по сравнению с введением только одного или ни одного из налтрексона или бупропиона. Более предпочтительно, достигается по меньшей мере суммарный или более чем суммарный или синергический эффект от введения двух соединений.
[0055] Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к лекарственной форме соединения, которая не вызывает значительного раздражения у организма, в который ее вводят, и не устраняет биологическую активность и свойства соединения. Фармацевтические соли могут быть получены с помощью стандартных экспериментов. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых солей включают гидрохлорид бупропиона, гидрохлорид радафаксина, гидрохлорид налтрексона и гидрохлорид 6-Р-налтрексола.
[0056] Термин «пролекарство» относится к агенту, который превращается в исходное лекарственное средство in vivo. Пролекарства зачастую подходят для применения, так как в некоторых случаях их может быть легче вводить по сравнению с исходным лекарственным средством. Они могут, например, обладать большей биодоступностью при пероральном введении, чем исходное лекарственное средство. Пролекарство также может обладать улучшенной растворимостью в фармацевтических композициях по сравнению с исходным лекарственным средством, демонстрировать улучшенные вкусовые качества или легче вводиться в состав лекарственных форм. Неограничивающие примеры подходящих пролекарств включают пролекарства, описанные в публикации заявки на патент США №2007/0117827, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки в полном объеме и во всех отношениях, включая, но не ограничиваясь указанными, для описания метаболитов налтрексона и его пролекарств, способов их получения и включения в подходящие формы дозирования и способов их введения.
[0057] Следующие примеры приведены для иллюстрации и не ограничивают настоящее изобретение.
ПРИМЕР 1
2
a
b
c
[0058] Проводили 24-недельное исследование налтрексона с замедленным высвобождением и бупропиона с замедленным высвобождением для минимизации психогенного переедания у субъектов, имеющих BMI >27 и <43 кг/м. Возраст 25 субъектов составлял от 18 до 65 лет, и указанные субъекты имели диагностированное большое депрессивное расстройство, но не имели других серьезных медицинских или психиатрических заболеваний. В Таблице 1 приведено подробное описание истории большого депрессивного расстройства для всех включенных в исследование субъектов. При использовании в Таблице 1, SD = стандартное отклонение, Текущий эпизод большой депрессии был первым для субъекта, Субъекты имели множество эпизодов большой депрессии, но общее число было неизвестно, и Возраст на момент первого диагностирования депрессии, n=24.
Таблица 1
Общее число эпизодов большой депрессии
n=25
01<sup>a</sup>
9(36,0%)
02
4(16,0%)
03
2(8,0%)
04
4(16,0%)
05
2(8,0%)
06
1(4,0%)
08
1(4,0%)
Неизвестно<sup>b</sup>
2(8,0%)
Возраст на момент первого диагностирования депрессии (в годах)<sup>c</sup>
n=24
Среднее (Стандартное отклонение)
35,29(16,11)
Медиана
40,50
Диапазон (минимум, максимум)
5,00, 56,00
Признаки текущего эпизода большой депрессии
n=25
Атипичные признаки
13(52,0%)
Меланхолические признаки
12(48,0%)
Другие признаки
0
Субъект имеет дополнительную психиатрическую историю болезни
n=25
Да
21(84,0%)
Нет
4(16,0%)
Продолжительность текущего эпизода (в месяцах)
n=25
Среднее (Стандартное отклонение)
<sup>1</sup>0,20(13,98)
Медиана
6,00
Диапазон (минимум, максимум)
2,00, 72,00
[0059] Все субъекты на момент начала исследования испытывали эпизод большой депрессии. Таким образом, субъекты, которые сообщали об 1 эпизоде большой депрессии, в текущий момент времени испытывали их первый в жизни эпизод большого депрессивного расстройства. Субъекты с неизвестным числом эпизодов большой депрессии сообщали о множестве эпизодов, но общее их число было неизвестно.
[0060] Исследование проводили в течение срока до 24 недель. Первые четыре недели считали периодом титрации и следующие 20 недель считали периодом поддержания дозы. В течение первой недели субъекты принимали одну таблетку (8 мг налтрексона с замедленным высвобождением и 90 мг бупропиона с замедленным высвобождением) утром. В течение второй недели субъекты принимали одну таблетку утром и одну таблетку вечером. В течение третьей недели субъекты принимали две таблетки утром и одну таблетку вечером. В течение четвертой недели субъекты принимали две таблетки утром и две таблетки вечером. Интервал между двумя суточными дозами должен был составлять по меньшей мере 8 часов. Во время периода поддержания дозы, составляющего 20 недель после периода титрации, субъекты принимали по две таблетки два раз в день во время еды. Кроме того, субъекты принимали участие во вспомогательной терапии, которая включала встречи с персоналом, проводящим исследование, инструкции по соблюдению диеты, советы по изменению режима диеты и назначение упражнений.
[0061] Каждый субъект заполнял контрольный опросник BES в исходный момент времени (1 день) и на 4, 8, 12 и 24 неделе (или в момент досрочного завершения исследования). Шкала психогенного переедания (BES) представляла собой самостоятельно заполняемый контрольный опросник с 16 пунктами, разработанный для оценки различных степеней тяжести психогенного переедания. Gormally, et al., The assessment of binge eating severity among obese persons. Addict Behav. 1982; 7(1) pp.47-55. Субъектам давали инструкции прочитать все утверждения в каждой группе опросника и пометить то утверждение, которое лучше всего описывает их пищевое поведение. Итоговый показатель BES представлял собой сумму для 16 пунктов и варьировал от 0 до 46. Итоговый показатель BES>17 указывал на степень тяжести, которая являлась по меньшей мере умеренной.
[0062] Шкала BES с ее 16 пунктами давала оценку различных степеней психогенного переедания во время исследования. По данным скринингового анализа, 18 из 25 включенных в исследование субъектов имели историю психогенного переедания. Для исходного уровня средний итоговый показатель BES для всей популяции анализа составлял 28,74, и медиана составляла 31,00. На 12 неделе (LOCF) средний итоговый показатель BES составлял 13,95, и среднее снижение по сравнению с исходным уровнем составляло 14,67. На 24 неделе (LOCF) средний итоговый показатель BES составлял 12,57, и среднее снижение по сравнению с исходным уровнем составляло 16,05. Средние показатели BES как на 12, так и на 24 неделе (LOCF) снижались по сравнению с исходным уровнем до значений ниже умеренной степени тяжести (≥17) психогенного переедания.
[0063] Другие показатели эффективности представляли собой: изменение обхвата талии; сывороточный уровень лептина и грелина; уровень кортизола в слюне; безопасность и переносимость. Нежелательные явления и основные показатели жизнедеятельности (например, систолическое и диастолическое кровяное давление и пульс) использовали для наблюдения за безопасностью и переносимостью. За исключением изменений в обхвате талии и уровне кортизола в слюне, вторичные показатели указывали на согласующееся в целом изменение. Отсутствие лечебного эффекта на обхват талии и уровень кортизола в слюне может объясняться малым объемом выборки или высокой вариабельностью указанных показателей.
[0064] В Таблице 2 подробно описан итоговый показатель BES для исходного уровня, 12 недели, 24 недели (LOCF) и его изменение по сравнению с исходным уровнем на 12 и 24 неделе. При использовании в Таблице 2, BES = Шкала психогенного переедания; CI = доверительный интервал; LOCF = перенос данных последнего измерения; и SD = стандартное отклонение. Конечная точка представляет собой 12 неделю, 24 неделю или последнее не пропущенное измерение до 12 или 24 недели (для анализа на 12 неделе или 24 неделе, соответственно). Т-критерии рассчитывали для оценки статистической достоверности отличного от нуля изменения по сравнению с исходным уровнем при установленном 95% доверительном интервале (CI). Результаты основывались на методе LOCF. Если <20% показателей пунктов шкалы были пропущены, то общий показатель шкалы рассчитывали путем умножения среднего не пропущенных показателей пунктов шкалы на общее число возможных показателей пунктов шкалы. Если >20% показателей пунктов шкалы были пропущены, то итоговый показатель шкалы принимался за отсутствующий. Общая анализируемая популяция включала всех субъектов, которые получали исследуемое лекарственное средство, у которых было проведено измерение итогового показателя MADRS (шкалы Монтгомери-Асберга для оценки депрессии) в исходный момент времени и по меньшей мере одно измерение указанного итогового показателя MADRS во время применения исследуемого лекарственного препарата после исходного момента.
Таблица 2
Контрольная точка
Итоговый показатель BES
Исходный уровень
n=23
Среднее (стандартное отклонение)
28,74 (8,70)
Медиана (диапазон)
31,00 (от 8,00 до 1,00)
95% доверительный интервал (нижний, высший)
(24,98, 32,50)
12 неделя
n=21
Среднее (стандартное отклонение)
13,95 (10,62)
Медиана (диапазон)
16,00 (0,00 -35,00)
95% Доверительный интервал (нижний, высший)
(9,12, 18,79)
12 неделя: Изменение по сравнению с исходным уровнем
n=21
Среднее (стандартное отклонение)
-14,67 (9,98)
Медиана (диапазон)
-12,00 (от -35,00 до -3,00)
95% доверительный интервал (нижний, высший)
(-19,21, -10,12)
p-значение
<0,001
24 неделя
n=21
Среднее (стандартное отклонение)
12,57 (10,83)
Медиана (диапазон)
9,00 (от 0,00 до 35,00)
95% доверительный интервал (нижний, высший)
(7,64, 17,50)
24 неделя: Изменение по сравнению с исходным уровнем
n=21
Среднее (стандартное отклонение)
-16,05 (9,62)
Медиана (диапазон)
-16,00 (от -35,00 до -2,00)
95% доверительный интервал (нижний, высший)
(-20,43, -11,67)
p-значение
<0,001
[0065] Наблюдали ряд изменений в ответах BES для каждого из 16 вопросов в течение 24-недельного периода. Ответы на каждый из вопросов BES указывали на смягчение психогенного переедания в результате введения налтрексона и бупропиона в течение периода титрации и периода поддержания дозы.
ПРИМЕР 2
2
[0066] Представлено исследование налтрексона с замедленным высвобождением и бупропиона с замедленным высвобождением для лечения психогенного или компульсивного переедания. Субъектов идентифицировали как страдающих психогенным или компульсивным перееданием на основе контрольного опросника шкалы психогенного переедания (binge eating scale, «BES») или эквивалентного диагностического критерия (например, профессиональной оценки). Степень тяжести психогенного или компульсивного переедания измеряли на основе тяжести отдельных случаев и/или частоты указанных случаев. Субъектов также идентифицировали как имеющих изначальный индекс массы тела («BMI») >30 кг/м. Субъектов не ограничивали по расовой принадлежности или полу.
[0067] Субъекты получали пероральную дозу, содержащую 8 мг налтрексона с замедленным высвобождением и 90 мг бупропиона с замедленным высвобождением в день, в течение 1 недели, 16 мг налтрексона с замедленным высвобождением и 180 мг бупропиона с замедленным высвобождением в день, в течение второй недели, 24 мг налтрексона с замедленным высвобождением и 270 мг бупропиона с замедленным высвобождением в день, в течение третьей недели, и 32 мг налтрексона с замедленным высвобождением и 360 мг бупропиона с замедленным высвобождением в день, в течение последующего периода исследования.
[0068] Показатель BES или его эквивалент получали для исходного уровня до начала лечения и по меньшей мере еще один раз по меньшей мере через одну неделю проведения лечения. У субъектов наблюдалось значительное снижение одного или более критериев психогенного и/или компульсивного переедания, измеренных с помощью BES или эквивалента, после лечения по сравнению с показателями BES или эквивалента для исходного уровня и/или одной или более предшествующих контрольных точек во время лечения.
ПРИМЕР 3
[0069] В другом исследовании субъектов идентифицировали таким же образом, как в Примере 2. Субъектов делили на две группы. 1 группа получала пероральную дозу налтрексона с замедленным высвобождением и пероральную дозу бупропиона с замедленным высвобождением таким же образом и в течение такого же лечебного периода, как описано в Примере 2. 2 группе вводили плацебо таким же образом, как пероральные дозы, которые получала 1 группа. И 1, и 2 группа принимали участие в исследовании в течение одинакового лечебного периода.
[0070] Показатель BES или его эквивалент получали для исходного уровня до начала лечения и по меньшей мере еще один раз по меньшей мере через одну неделю проведения лечения. У субъектов, получавших лечение налтрексоном/бупропионом, наблюдалось значительное снижение одного или более критериев психогенного и/или компульсивного переедания, измеренных с помощью BES или эквивалента, по сравнению с показателями BES или эквивалента для исходного уровня и/или одной или более предшествующих контрольных точек во время лечения, а также по сравнению с исходным уровнем и/или одной или более контрольными точками во время лечения у лечебной группы, получавшей плацебо.
ПРИМЕР 4
2
[0071] В другом исследовании субъектов идентифицировали как страдающих психогенным или компульсивным перееданием на основе контрольного опросника BES или эквивалента, как описано в Примере 2. Субъектов также идентифицировали как имеющих изначальный BMI ≥27 кг/м и имеющих один или более факторов риска, включая диабет, дислипидемию или гипертонию. Субъектов не ограничивали по расовой принадлежности или полу. Субъекты получали пероральную дозированную форму, содержащую налтрексон с замедленным высвобождением, и пероральную дозу, содержащую бупропион с замедленным высвобождением, в такой же дозе и таким же образом в течение такого же лечебного периода, как описано выше в Примере 2.
[0072] Показатель BES или его эквивалент получали для исходного уровня до начала лечения и по меньшей мере еще один раз по меньшей мере через одну неделю проведения лечения. У субъектов наблюдалось значительное снижение одного или более критериев психогенного и/или компульсивного переедания, измеренных с помощью BES или эквивалента, после лечения по сравнению с показателями BES или эквивалента для исходного уровня и/или одной или более предшествующих контрольных точек во время лечения.
ПРИМЕР 5
[0073] В другом исследовании субъектов идентифицировали таким же образом, как в Примере 4. Субъектов делили на две группы. 1 группа получала пероральную дозу налтрексона с замедленным высвобождением и пероральную дозу бупропиона с замедленным высвобождением таким же образом и в течение такого же лечебного периода, как описано в Примере 2.2 группа получала плацебо для введения в течение такого же лечебного периода и таким же образом, как пероральные дозы, которые получала 1 группа. И 1, и 2 группа принимали участие во втором исследовании в течение одинакового лечебного периода.
[0074] Показатель BES или его эквивалент получали для исходного уровня до начала лечения и по меньшей мере еще один раз по меньшей мере через одну неделю проведения лечения. У субъектов, получавших лечение налтрексоном/бупропионом, наблюдалось значительное снижение одного или более критериев психогенного и/или компульсивного переедания, измеренных с помощью BES или эквивалента, по сравнению с показателями BES или эквивалента для исходного уровня и/или одной или более предшествующих контрольных точек во время лечения, а также по сравнению с исходным уровнем и/или одной или более контрольными точками во время лечения у лечебной группы, получавшей плацебо.
ПРИМЕР 6
2
[0075] В другом исследовании субъектов идентифицировали как страдающих психогенным или компульсивным перееданием на основе контрольного опросника BES или эквивалента, как описано в Примере 2. Субъектов также идентифицировали как имеющих изначальный BMI ≥27 кг/м. Субъектов не ограничивали по расовой принадлежности или полу. Субъектов делили на две группы. 1 группа включала субъектов, страдающих депрессией или связанным с депрессией расстройством. 2 группа включала субъектов, не страдающих депрессией или связанным с депрессией расстройством. Субъекты в обеих группах, 1 и 2 группе, получали пероральную дозированную форму, содержащую налтрексон с замедленным высвобождением, и пероральную дозу, содержащую бупропион с замедленным высвобождением, в такой же дозе и таким же образом в течение такого же лечебного периода, как описано выше в Примере 2.
[0076] Показатель BES или его эквивалент получали для исходного уровня до начала лечения и по меньшей мере еще один раз по меньшей мере через одну неделю проведения лечения. У субъектов в обеих группах, 1 и 2 группе, наблюдалось значительное снижение одного или более критериев психогенного и/или компульсивного переедания, измеренных с помощью BES или эквивалента, после лечения по сравнению с показателями BES или эквивалента для исходного уровня и/или одной или более предшествующих контрольных точек во время лечения.
[0077] Специалистам в данной области техники очевидно, что в пределах настоящего изобретения возможно множество различных модификаций. Таким образом, необходимо ясно понимать, что варианты реализации изобретения и примеры, описанные в настоящей заявке, приведены только в качестве иллюстрации и не ограничивают объем настоящего изобретения. Любая ссылка, приведенная в настоящей заявке, включена посредством ссылки в материал, обсуждаемый в настоящей заявке, в полном объеме.