Мета-анализ эффективности фармакологической регуляции энергетического обмена

SUMMARY ANTIRECURRENT EFFECT MAGNETOINFRARED LASER-THERAPY AND IMMUNOMODULATING EFFECT POLYOXIDONIUM IN CHILDREN WITH A CHRONIC PYELONEPHRITIS Ya.Yu. Illek, G.A. Zajtseva, E.A. Vaganova,

N.V Pechenkina, Yu.V. Popyvanova

Inclusion magnetoinfrared laser-therapy and poly-oxidonium in complex treatment in children with chronic pyelonephritis resulted in normalization of parameters of immunity and to long remission.

Key words: children, a chronic pyelonephritis, mag-netoinfrared laser-therapy, polyoxidonium, remission.

Н.К. Мазина, И.М. Думкин, С.Г. Захарова, П.В. Мазин МЕТА-АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ РЕГУЛЯЦИИ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ОБМЕНА Кировская государственная медицинская академия

Внедрение новых медицинских технологий опирается на данные о клинической (профилактической) эффективности и безопасности, экономической целесообразности применения, а также социальной значимости (доступности для широкого круга граждан и решения социально-экономических проблем, связанных со здоровьем), повышением качества жизни.

Принятие решений зависит от выбора критериев оптимальности при формировании позитивных списков препаратов и оборудования, аргументации их регистрации (разрешению к применению), при разработке формуляров, при включении в программы государственных гарантий и определении приоритетов развития системы здравоохранения, при контроле качества медицинской помощи и расходования средств и др. [4, 5, 43]. Приоритет состоит в том, чтобы новые технологии гарантировали большинству населения качественную медицинскую помощь по основным составляющим - клинической эффективности, экономической целесообразности и социальной значимости (доступности для большинства нуждающихся граждан) [2-6, 21, 43].

Большинство схем фармакотерапии основано на патогенетическом принципе [31]. Дисфункции митохондрий (Мх) и гипоксию относят к типовым патологическим процессам [14, 15]. Нарушения энергетического обмена образуют ведущие звенья патогенеза многих распространенных заболеваний (ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, сахарного диабета, возрастных нейродегенеративных болезней,

офтальмопатологии, нарушений опорно-двигательного аппарата и др.) [1, 20, 45-47]. Следовательно, комплексная фармакотерапия таких заболеваний должна включать коррекцию функций Мх пораженных тканей и органов, то есть медикаментозную энергопротекцию [12, 13, 17, 18, 20, 33, 35, 41, 44].

Итоги фундаментальных исследований роли Мх, и в частности парциальных реакций преобразования энергии (шунтирующих путей цикла Кребса) [7, 8, 10], в энергообеспечении адаптации к стрессам и различным неблагоприятным факторам [8, 16, 18] стали основой биоэнергетической фармакологии как направления, связанного с разработкой корректирующих медикаментозных воздействий на системы энергопродукции клеток [9, 11-13, 17, 18, 24-30, 33,

35, 44].

В рамках нового направления интенсивно разрабатываются лекарственные средства на основе митохондриальных субстратов (янтарной, глютаминовой, яблочной, фумаровой, лимонной кислот и их производных) в различных лекарственных формах (таблетированных, капсулированных, инъекционных растворов, сиропов и т.д.) [24-30, 41]. Показано, что они реализуют свою фармакологическую активность через регуляцию функциональной активности Мх клеток, вовлеченных в патологический процесс [18, 44]. Существенно, что регуляция строго соответствует актуальным энергетическим потребностям организма: при гиперактивации Мх (например, при оксидативном стрессе) происходит их адекватное торможение, и, напротив, при гипофункции Мх

- их активизация до необходимого уровня энергообеспечения [18]. Наиболее пластичной фракцией энергетических превращений являются процессы, связанные с синтезом и утилизацией янтарной кислоты (ЯК) [7, 16-18].

В эксперименте и в клинике доказано, что основную нагрузку по выработке энергии при функциональном напряжении клетки (ткани, органа, организма) или при стрессе (острой или хронической патологии) несут реакции, зависимые от активности сукцинатдегидрогеназы (СДГ) [8,10]. Их «поломка» как правило ведет к резкому снижению энергопродукции, развитию тяжелой патологии и «сползанию» организма и/или его отдельных систем в критическое состояние [32]. Однако введение экзогенной ЯК и ее солей в относительно низких дозах (1-10 мг/кг/сутки) способствует повышению адаптивного резерва организма, повышает его устойчивость к стрессам, ускоряет и облегчает выход из патологических состояний разной тяжести [9, 11, 17, 18, 24-30, 33, 35, 44]. Более того, комбинации ЯК с глютаминовой или яблочной кислотой, рибофлавином, пиридоксином, никотинамидом и другими кофакторами обладают более точными и тонкими энергомодулирующими свойствами [11, 44].

В последние годы разработаны эффективные отечественные лекарства - средства на основе ЯК и ее производных (мексидол, мексикор, эмоксипин, ре-амберин, цитофлавин, янтарь-антитокс, лимонтар), которые превосходят многие зарубежные препараты метаболитно-энерготропного ряда (триметазидин,

когитум, липоевая кислота, милдронат) по соотношению «клиническая эффективность/стоимость». Некоторые из них (реамберин, эмоксипин, цито-флавин, мексидол) входят в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств [23], а также в стандарты медицинской помощи многих заболеваний (ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, острая и хроническая недостаточность мозгового кровообращения, псориаз и др.) [36-39].

Однако несмотря на очевидные преимущества энергопротекторов как компонентов базисной терапии их применение ограничено. Препараты на основе ЯК не включаются в Руководства по рациональному использованию лекарственных средств (формуляры федерального и региональных уровней). В связи с этим цель настоящей работы состояла в количественной оценке клинической эффективности препаратов, содержащих ЯК, при лечении распространенных заболеваний на основании результатов мета-анализа.

Фактором, повышающим обобщаемость результатов и их применимость для реальной практической медицины, а не только для идеальных условий рандомизированных клинических исследований (РКИ), является «статистическая симметричность» экспериментальных групп пациентов, тщательно подбираемых (с рандомизацией) для контролируемых клинических исследований «по протоколу» [2-4, 6, 22, 42]. Следовательно, для обеспечения достоверности всего комплекса данных («внутренней обоснованности») необходимо сопоставлять оценки статистической и клинической значимости действия фармакологических энергопротекторов. Тогда аргументация универсальности и полиорганности действия ЯК при использовании ее препаратов в широкой медицинской практике («внешней обоснованности») приобретет теоретическую и практическую убедительность.

Одним из подходов к обобщенной количественной оценке изучаемого эффекта конкретного медицинского вмешательства, вопреки наличию статистической неоднородности, что неминуемо при многоцентровых исследованиях, является метаанализ [3,6,42] - метод статистической обработки, объединяющий гетерогенные данные независимых клинических исследований. Отбираются опубликованные результаты исследований, объединенных задачей, выполненных по однотипному дизайну, с характеристиками эффектов вмешательства, сопоставимыми по унифицированной шкале измерения эффекта в показателях ПАП (повышение абсолютной пользы), ОШ (отношение шансов улучшения исхода), ЧБНЛ (число больных, которых необходимо лечить традиционным способом в течение определенного времени для получения благоприятного исхода, сопоставимого с новым способом) с вычислением их 95% доверительных интервалов (95% ДИ) [2,3,6,34,42,48].

Совокупность опубликованных данных по частотным характеристикам эффективности медицинских вмешательств с участием ЯК [18, 24-30] соче-

тала разнообразие диагнозов и схем фармакотерапии и профилактики. Исследования проводились в разных городах и клиниках, независимо друг от друга, конфликт интересов отсутствовал. В публикациях приводились промежуточные («суррогатные») показатели эффективности медицинского вмешательства, которые с одной стороны подвержены высокой индивидуальной изменчивости, но с другой - в большинстве случаев, коррелируют с конечными точками (качеством жизни, вероятностью наступления неблагоприятных исходов, таких как инвалидизация или смерть).

В соответствии с алгоритмами доказательной медицины [2,3,6,42] в каждой публикации, количественные результаты которой были включены в мета-анализ, имелись данные о плацебо-контроле, численности групп сравнения, виде статистической обработки, критериях включения-исключения.

Вследствие неоднородности индикаторных маркеров, отражающих эффективность препаратов ЯК при разных нозологических формах, ограниченности времени и ресурсов для проведения исследований формировался объективный источник неопределенности, затрудняющей интеграцию имеющихся данных в единый массив традиционными методами, однозначную интерпретацию. Однако этому противостоял позитивный фактор, который заключался в проявлении широты спектра патологических состояний, поддающихся коррекции ЯК, что свидетельствовало об универсальности и неспецифичности адьювантной энергопротекции.

Данные, полученные в отдельных РКИ, свидетельствовали, что в «идеальных» условиях контролируемых наблюдений (рандомизации, наличия групп сравнения, критериев включения-исключения, верификации диагнозов, мониторинга лечения экспертами предметной области неукоснительно соблюдались) эффекты ЯК проявлялись весьма четко, формируя клинически значимые и статистически достоверные различия между группами сравнения.

На основании имеющихся массивов данных моделировали гетерогенные группировки в соответствии с требованиями системного анализа [19,34,40,49] и общим дизайном исследования (рис. 1).

Формально вся совокупность пациентов, участвовавших в множестве РКИ, представляла собой неоднородную структурированную группировку [19], которая может быть разделена на две симметричных подгруппы, что позволяет оценить устойчивость статистической и клинической значимости эффектов ЯК на противодействии разобщающих и объединяющих факторов.

Среди разобщающих факторов как источников неоднородности выделяли нозологические формы, схемы типичной фармакотерапии и индикаторные клинические параметры-отклики, специфичные для каждой нозологии. К объединяющим факторам отнесли, во-первых, присутствие среди важных звеньев патогенеза исследованных патологических состояний гипоксии и энергодефицита; во-вторых, симметричность и репрезентативность групп сравнения па-

Факторы входа

Совокупность пациентов в состоянии предпатологии или патологии, включенных в РКИ

Препараты типичной практики, традиционные технологии лечения, профилактики, оздоровления

Параметры-отклики

Препараты ЯК

Клинические

Клинико-фармакологические

Рис. 1. Дизайн исследования фармакодинамики препаратов ЯК в разных схемах фармакологической коррекции

патологических состояний

циентов, одни из которых получали традиционные (типичные) схемы фармакотерапии (ПТП), а другие

- те же самые схемы, но дополненные препаратами ЯК (ПТП+ЯК); в-третьих, случайное формирование групп сравнения пациентов, сопоставимых по полу, возрасту, тяжести и локализации патологии, схемам фармакотерапии или оздоровления. Следовательно, по отношению к наличию энергопротекции («есть»-«нет») в схеме фармакотерапии (по аналогии с «единым знаменателем») соответствующие подгруппы можно было считать однородными.

Эти соображения позволили осуществлять операции параллельного сопоставления каждой из подгрупп в пределах одной патологии в соответствии с индикаторами эффективности, как по частотам клинических исходов (частота исходов в группе ЯК -ЧИЛ, частота исходов в группе контроля - ЧИК), так, в дальнейшем, и по унифицированным показателям, широко используемым в доказательной медицине

- ПОП, ПАП, ЧБНЛ.

Курсовые дозы ЯК, дополнительно полученные пациентами обобщенной структурированной группировки (ПТП+ЯК) в периоды контролируемых наблюдений, существенно не различались и составили от 8,7±2,5 г/курс до 12,2±1,4 г/курс. Часть пациентов получала низкие «сигнальные» суточные дозы ЯК, что обеспечивались таблетированными формами серии «Янтарь» (в среднем по 0,28±0,03 г/сутки, что составило примерно по 3-4 мг/кг/сутки), а часть

- высокие, «субстратные», введением инфузионно-трансфузионного препарата «Реамберин - 1,5%» (по

1,7±0,3 г/сутки, что составляет примерно по 25-30 мг/кг/сутки). В базу данных для дальнейшего мета-

анализа (сравнительного статистического анализа с учетом гетерогенности и изменчивости) были включены опубликованные результаты 15 РКИ, в которых участвовали 1142 пациентов с патологическими состояниями разной тяжести и локализации. Маркеры эффективности препаратов ЯК были представлены промежуточными («мягкими») точками - частотами позитивных клинических исходов (% пациентов с исчезновением основных симптомов заболевания, улучшением состояния, % снижения осложнений за фиксированный период наблюдений) в группах контроля

- ЧИК и дополнительного воздействия ЯК - ЧИЛ. По частотным характеристикам вычисляли унифицированные показатели клинической эффективности вмешательства: ПАП (повышение абсолютной пользы); ПОП (повышение относительной пользы) и ЧБНЛ, которые используются в доказательной медицине для количественной оценки эффективности вмешательства и нормированы [2, 3, 6, 34, 42, 48].

При интерпретации результатов мета-анализа принято считать, что медицинское вмешательство обеспечивает достоверные и устойчивые различия между группами сравнения по исследуемому признаку («жесткая точка» или суррогатный показатель), если значения ПАП > 20%, а его 95% доверительные интервалы (ДИ) не содержат нуля. Значения ОШ также должны превышать 1,0 и их 95% ДИ не содержать нулевых значений. Результаты медицинского вмешательства являются клинически значимыми, если ПОП

> 25%, и высоко клинически значимыми, если ПОП

> 50%. ЧБНЛ характеризует качество медицинского вмешательства и для эффективных медицинских технологий находится в диапазоне 10 > ЧБНЛ > 1.

Обобщение имеющихся данных указало на устойчивость полученных унифицированных оценок клинической эффективности (табл. 1). Согласно соотношению частотных характеристик исходов (ЧИК и ЧИЛ) по разнородным промежуточным критериям благоприятные эффекты наблюдались, как правило,

чаще в группах, получавших дополнительно препараты ЯК, чем в группах традиционной фармакотерапии. По всем позициям выполнялось соотношение ЧИЛ>ЧИК. В 71% наблюдений значения ПАП составили > 20%, а в 81% случаев ПОП превышало 25%, что свидетельствовало о клинической значимости эффектов ЯК.

Таблица 1

Влияние ЯК на клиническую эффективность различных схем фармакотерапии и оздоровления [9, 11, 17, 18, 24-30, 33, 35, 44]

Патология Критерий эффективности вмешательства ЧИЛ, % ЧИК,% ПАП,% ПОП,%

1 2 3 4 5 6

Туб (п=56) 1. Уменьшение интоксикации на 3-й неделе 37 22 15 70

2. Снижение бактерионосительства через 1,5 месяца 61 33 28 84

3. Закрытие полостей распада на 3-й месяц лечения 56 25 31 122

ИКБ+ХО (п=51) 1. Отсутствие осложнений терапии антибиотиками 100 80 20 25

2. Отсутствие побочных эффектов лечения бильтрицидом 100 76 24 32

3. Отсутствие остаточных явлений при выписке 90 64 26 41

4. Отсутствие повторных госпитализаций по поводу затяжного течения ИКБ+ХО 100 84 16 19

5. Полное отсутствие клинической симптоматики через 3 месяца 82 56 26 46

ХЗЛ (п=47) 1. Исчезновение одышки 93 72 21 29

2. Исчезновение кашля и хрипов 89 67 22 33

3. Уменьшение давления в ЛА на 1,5-6,0 мм рт. ст. 76 56 20 36

4. Уменьшение дилатации правого желудочка (>2 мм) 72 39 33 85

5. Отсутствие потребности в ингаляциях В2 агонистов 62 50 12 24

6. Отсутствие потребности в метилксантинах 72 50 22 44

ВБ (п=81) 1. Исчезновение судорог 75 50 25 50

2. Исчезновение парестезий 60 33 27 82

3. Уменьшение болей в суставах, шее, позвоночнике 80 19 61 320

4. Отсутствие потребности в дополнительной анальгезии 86 57 29 51

ДГПЖ, ХП, ЭД (п=40) 1. Снижение суммы баллов 1Р88 60 30 30 100

2. Снижение суммы баллов СОС-ХП 73 50 23 46

3. Повышение баллов по шкале МКФ 67 45 22 49

ПБ (п=169) 1. Отсутствие претоксикоза 74 33 41 124

2. Отсутствие гестоза 76 51 25 49

3. Отсутствие анемии беременных 55 26 30 116

4. Отсутствие нарушений ФПК и МПК 60 43 17 39

ИБС+АГ (п=50) 1. Повышение порога максимальной нагрузки 84 76 8 11

2. Полное исчезновение одышки при фиксированной нагрузке 45 25 20 80

ОКС+АГ (п=63) 1. Нормализация САД (<140 мм рт. ст.) при выписке 83 64 19 29

2. Отсутствие осложнений 67 51 16 31

ОКС+АГ + Р (п=64) 1. Нормализация САД (<140 мм рт. ст.) при выписке 79 64 15 23

2. Отсутствие осложнений 96 51 45 88

ОИМ (п=60) 1. Отсутствие осложнений 50 30 20 67

2. Отсутствие потребности в повторном введении наркотических анальгетиков 93 77 16 21

3. Отсутствие тяжелых нарушений ритма 90 77 13 17

ОД (п=200) 1. Увеличение пробы Генча 69 43 26 60

2. Уменьшение ИРС 70 51 19 37

3. Частота нормотоников после отдыха 17 11 6 54

ОД ГДЗ, (п=70) 1. Исчезновение болевого синдрома 88 51 36 70

2. Исчезновение диспептических нарушений 65 41 24 58

3. Исчезновение астеновегетативных расстройств 63 36 27 75

4. Исчезновение дискинезии ЖП по данным УЗИ 25 13 12 92

5. Отсутствие побочных реакций при интенсивном оздоровлении 1. Отсутствие осложнений при интенсивной бальнеотерапии 60 63 25 46 35 17 140 37

ОД О

2. Общая эффективность оздоровления 92 75 17 23

РП (п=50) 1. Восстановление перистальтики на 2 сутки после операции 40 10 30 300

2. Самостоятельная посадка в постели и хождение на 3 сутки после операции 56 28 28 100

3. Отсутствие лихорадки на 5 сутки 52 20 32 160

4. Отмена дренажных трубок на 4 сутки 56 20 36 180

5. Отмена ИТ-обеспечения на 7 сутки 64 36 28 78

6. Отмена АБ на 7 сутки 60 32 28 88

7. Отсутствие потребности в комбинированной АБ (2-3 препарата) 68 4 64 1600

8. Отмена наркотических анальгетиков на 5 сутки 76 52 24 46

9. Отсутствие осложнений 76 64 12 19

ИИ (п=76) 1. Отсутствие остаточных нарушений двигательной активности при выписке 84 70 14 20

2. Отсутствие нарушений речи при выписке 50 39 11 28

3. Отсутствие повторных инсультов за время пребывания в стационаре 100 84 16 19

4. Нормализация функций печени по соотношению АЛТ и АСТ 71 39 32 82

Примечания: Туб - туберкулез легких, ИКБ+ХО - иксодовый клещевой боррелиоз, ассоциированный с хроническим описторхозом, ХЗЛ - хронические заболевания легких профессиональной этиологии, ВБ - вибрационная болезнь, ДГПЖ, ХП, ЭД - доброкачественная гиперплазия предстательной железы, хронический простатит и эректильная дисфункция, ПБ - патология беременности, ИБС+АГ - ишемическая болезнь сердца, ассоциированная с артериальной гипертензией, ОКС+АГ - острый коронарный синдром, ассоциированный с артериальной гипертензией, ОКС+АГ+Р - ступенчатая энергопротекция острого коронарного синдрома, ассоциированного с артериальной гипертензией, ОИМ - острый инфаркт миокарда с зубцом Q, ОДШ - оздоровление школьников в процессе летнего отдыха, ОД ГДЗ - оздоровление при патологии гастродуоденальной зоны, ОД О - оздоровление при остеоартрозе, РП - резекции печени, ИИ - ишемический инсульт; в скобках - количество пациентов, включенных в РКИ.

Графическое представление данных по изменчивости ПАП и ОШ в традиционном для мета-анализа виде (рис. 2) четко указало на взаимное соответствие и статистической и клинической значимости различий между структурированными подгруппами, что следовало из вычисленных величин 95% ДИ, которые в 85% случаев не достигали нулевых значений. В подтверждение этому в 92% случаев значения 95% ДИ показателя ОШ превышали 1.

Неспецифическое фармакодинамическое взаимодействие ЯК с базисными препаратами при фармакотерапии заболеваний, затрагивающих далекие по анатомическому расположению, структурно-функци-

ональным и метаболическим особенностям системы организма сопоставимо количественно по критериям значимости клинической эффективности.

Результаты показывают, что дополнительное применение ЯК в качестве адьюванта-энергопро-тектора обеспечивает существенные преимущества (клинически и статистически значимые) перед традиционными схемами базисной фармакотерапии. Большинство (96%) значений показателя ЧБНЛ (NN7) также укладывалось в нормированный диапазон (табл. 2), что подтверждало высокую эффективность энергопротекторов в составе схем базисной фармакотерапии.

0,2 0,4 0,6 0,8 1 0,1 1 10 100

ПАП (*100%) в пользу ПТП (отношение шансов) в пользу РЭО

Рис. 2. Диапазоны изменчивости ПАП (а) и ОШ (б) под влиянием препаратов ЯК. Обозначения патологических состояний см. табл. 1; изменчивость ОШ с 95% ДИ представлена в логарифмической шкале

2 Зак. 1130

17

Таблица 2

Клиническая эффективность медицинских вмешательств и их комбинаций с РЭО

Унифицированные показатели М 95% ДИ Мш Мах Ме

ЧИЛ, % 71 18 66; 76 17 - 100 72

ЧИК, % 46 21 41; 52 4 - 84 48

ПОП, % 94 210 39; 149 11 - 1600 50

ПАП , % 24 11 21; 27 6 - 64 24

ЧБНЛ 4,9 0,3 4,3; 5,6 1,6 - 16 4,2

Совокупность частотных характеристик позитивных исходов в группах сравнения, несмотря на их гетерогенность по типу патологии и неоднородность по параметрам-маркерам клинической эффективности, имела нормальное распределение, удовлетворяющее критериям Колмогорова-Смирнова, Шапиро-Уилка и Лиллиефорса.

Применение параметрического критерия при попарном сравнении ЧИЛ и ЧИК не требовало каких-либо поправок на отклонение от нормальности распределения и указывало на высокий уровень статистической значимости межгрупповых различий (1=6,67; р<0,0001).

Обобщенная статистическая характеристика расчетных унифицированных показателей (ПОП, ПАП, ЧБНЛ), напротив, указывала на отклонения от нормального распределения, концентрацию подавляющего большинства значений в очень узких диапазонах и лишь единичные «выбросы» в предельные области.

Это естественно, поскольку с частотными характеристиками в группах сравнения производились арифметические действия. Однако если содержательно интерпретировать изменчивость полученных унифицированных показателей с позиций доказательной медицины, то становится очевидно, что они, независимо от гетерогенности групп, уверенно попадают в сжатые нормированные диапазоны значений, свидетельствующие, во-первых, о высоком уровне клинической и статистической значимости эффектов ЯК; во-вторых, о допустимости количественной оценки их величины в гетерогенной (структурированной) группировке.

Таким образом, в ходе количественного и качественного сравнительного анализа формализованных структурированных (гетерогенных) группировок, объединенных по признаку применения ЯК, неявным образом проявился основной элемент фармакодинамики энергопротекторов - устойчивая и воспроизводимая в независимых исследованиях способность оказывать благотворное действие на функции разных органов и систем.

Аналогичным образом значения ЧБНЛ при большинстве патологических состояний также колебались в узком диапазоне, отвечающем нормированному критерию 10 > ЧБНЛ > 1. Таким образом, вопреки высокой изменчивости исследованных показателей гетерогенности группировок проявились общие черты, объективно отражающие, на наш взгляд, явление неспецифичности и, следовательно, универ-

сальности фармакодинамического взаимодействия РЭО с базисными средствами.

Результаты данной работы показывают, что с помощью адьювантной энергопротекции (как способа усиления действия базисных патогенетических лекарственных средств) можно повышать клиническую эффективность фармакотерапии при широком спектре патологических состояний и увеличивать ее доступность для широких слоев населения.

Список литературы

1. Анастасина М.С., Самбук Е.В. Цикл Кребса: Транскрипционная регуляция генов у дрожжей и митохондриальные заболевания человека // Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 3: Биология, 2009. - № 2. - С. 39-52.

2. Бащинский С. Е. Разработка клинических практических руководств с позиций доказательной медицины // М.: Медиа Сфера, 2004. - 135 с.

3. Власов В.В. Эпидемиология. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 464 с.

4. Воробьев П.А., Авксентьева М.В., Юрьев А.С., Сура М.В. Клинико-экономический анализ. Оценка, выбор медицинских технологий и управление качеством медицинской помощи. М.: «Ньюдиа-мед». - 2004. - 404 с.

5. Вялков А.И., Воробьев П.А. Состояние системы управления качеством в здравоохранении // Пробл. станд. в здравоохр., 2005. - № 11. - С. 3-8.

6. Гринхальх Т. Основы доказательной медицины //М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 240 с.

7. Гришина Е.В. Энергетическая эффективность различных путей анаэробного образования сукцината в тканях животных: Автореф. дис. канд. биол. наук. - Пущино, 1997. - 17 с.

8. Кондрашова М.Н. Взаимодействие процессов переаминирования и окисления карбоновых кислот при разных функциональных состояниях ткани // Биохимия. - 1991. - Т. 56. - № 3. - С. 388-405.

9. Кондрашова М.Н. Гормоноподобное действие янтарной кислоты // Вопросы биологической медицины и фармацевтической химии. - 2002. -№ 1. - С. 7-12.

10. Кондрашова М.Н., Григоренко Е.В., Бабский А.М., Хазанов В.А. Гомеостазирование физиологических функций на уровне митохондрий.// Молекулярные механизмы клеточного гомеостаза.

- Новосибирск: Наука. -1987. - С. 40-66.

11. Кондрашова М.Н., Захарченко М.В., Самохвалов В. А. и др. Сигнальное действие янтарной

кислоты и ее лечебное применение в малых дозах // Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты. / Под ред. В. А. Хазанова.

- Томск, 2005. - С. 8-16.

12. Кондрашова М.Н., Хазанов В.А. Классификация лекарственных средств с учетом их действия на митохондриальные процессы. // Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты / Под ред. В. А. Хазанова. Томск, 2003. - С. 18-31.

13. Л.Д. Лукьянова. Новые возможности коррекции митохондриальной дисфункции в лечении неврологических заболеваний. // Consilium Medicum Том 9. - № 8. - 2007. - Неврология/Ревматология: http://www.consilium-medicum.com/magazines/cm/ medicum/article/6495.

14. Лукьянова Л.Д. Дизрегуляция аэробного энергетического обмена - типовой патологический процесс. // Дизрегуляционная патология: руководство для врачей и биологов. / Под ред. Г.Н. Крыжанов-ского. - М.: Медицина, 2002. - С. 188-216.

15. Лукьянова Л.Д. Роль биоэнергетических нарушений в патогенезе гипоксии. // Пат. физиол. и эксперим. терапия. - 2004. - № 2. - С. 2-11.

16. Маевский Е.И., Гришина Е.В., Розен-фельд А.С., Зякун А.М., Верещагина В.М., Конд-рашова М.Н. Анаэробное образование сукцината и обеспечение его окисления - возможные механизмы адаптации клетки к кислородному голоданию. // Биофизика. - 2000. - Т. 45 - № 3 - С. 509-513.

17. Маевский Е.И., Розенфельд А.С., Гришина Е.В., Кондрашова М.Н. Коррекция метаболического ацидоза путем поддержания функций митохондрий. - Пущино, 2001. - 155 с.

18. Мазина Н.К. Системный подход к обоснованию применения регуляторов энергетического обмена в схемах фармакотерапии и оздоровления.: Авто-реф. дис. докт. мед. наук., - Томск, 2007. - 48 с.

19. Миркин Б.Г. Группировки в социально-экономических исследованиях: Методы построения и анализа. - М.: Финансы и статистика, 1985. - 223 с.

20. Митохондриальные заболевания. // http:// moikompas.ru/compas/genom-mitochondria.

21. Основы стандартизации в здравоохранении.

- М.: Ньюдиамед, 2002. - 216 с.

22. Отраслевой стандарт «Клинико-экономические исследования. Общие положения» (ОСТ 91500. 14.0001 - 2002).

23. Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств. - Постановления Правительства РФ № 2343-р от 29.12.2005 и № 376-р от 29.03.2007.

24. Песков А.Б., Маевский Е.И., Учитель М.Л. Повышение эффективности фармакотерапии заболеваний сердечно-сосудистой системы с помощью композиций субстратов энергетического обмена // Бюл. эксп. биол. и мед. - 2005. - Т. 139. - № 6. -С. 635-637.

25. Поборский А.Н. Роль препаратов - регуляторов энергетического обмена в оптимизации адаптивных реакций у учащихся первых классов в усло-

виях среднего Приобья: Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. - Томск, 2004. -50 с.

26. Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты. / Под. ред. В. А. Ха-занова. Томск, 2002. - 78 с.

27. Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты / Под. ред. В. А. Хазанова. Томск, 2003. - 112 с.

28. Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты. / Под. ред. В. А. Хазанова. Томск, 2004. - 135 с.

29. Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты /Материалы IV Российского симпозиума./ Под ред. В.А. Хазанова.

- Томск, 2005. - 150 с.

30. Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты// Материалы V Российского симпозиума. /Под ред. В.А. Хазанова.

- Томск, 2006. - 137 с.

31. Руководство по рациональному использованию лекарственных средств (формуляр)/ Под ред. А.Г. Чучалина, Ю.Б. Белоусова, Р.У Хабриева, Л.Е. Зиганшиной. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 768 с.

32. Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний. М.: Медицина, 1988. - 287 с.

33. Савиных Е.А. Влияние регулятора энергетического обмена «янтарь-сила» на клинико-функциональные и свободнорадикальные особенности течения стабильной стенокардии: Автореф. дис. к.м.н.

- Томск, 2004. - 24 с.

34. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях // М.: «ГЭОТАР-МЕД». - 2001. - 256 с.

35. Слобожанинова Е.В. Оценка эффективности препаратов янтарной кислоты в комплексной терапии нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Р: Автореф. дис. канд. мед. наук. - Томск, 2004. - 24 с.

36. Стандарт медицинской помощи больным артериальной гипертонией // Приказ Минздравсоц-развития России № 254 от 22.11.2004.

37. Стандарт медицинской помощи больным с ишемическим инсультом // Приказ Минздравсоцраз-вития России № 236 от 22.11.2004 г.

38. Стандарт медицинской помощи больным с острым инфарктом миокарда // Приказ Минздравсоц-развития России № 582 от 02.08.2006 г.

39. Стандарт медицинской помощи больным со стенокардией //Приказ Минздравсоцразвития России № 671 от 25.09.2006 г.

40. Тарасенко Ф.П. Прикладной системный анализ. Наука и искусство решения проблем. // Томск, 2004. - 186 с.

41. Федин А.И., Румянцева С.А., Евсеева В.Н. Нейропротектор с антиоксидантными и антигипок-сантными свойствами мексидол МБХГООЬЦМ в терапии ишемического инсульта. М., 2006. - 21 с.

42. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. М.: Медиа-Сфера. - 1998. - 352 с.

43. Хабриев Р.У, Юрьев А. С., Авксентьева М.В., Воробьев П. А., Горбунов С.Н. Методические подходы к формированию актуальных индикаторов качества медицинской помощи. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2005. - № 8. - С. 9-15.

44. Хазанов В.А. Биоэнергетическая фармакология - новое направление в медицине // Бюл. сиб. мед. - 2006. - Приложение 2. - С. 35-40.

45. Banaclocha M. Therapeutic potential of N-acetylcysteine in age-related mitochondrial neurodegenerative diseases. // Medical Hypotheses, 2001. Vol. 56. - № 4. - P. 472-477.

46. Chinnery P.F., Turnbull D.M.. Epidemiology and treatment of mitochondrial disorders. // Am. J. Med. Genet (Semin. Med. Genet.). - 2001, - № 106. - P. 94

- 101.

47. Crompton M. Mitochondrial intermembrane functional complexes and their role in cell death // J. Physiol., 2000. - № 11. - P. 11-21.

48. Moore A., McQuay H. Что такое NNT? // Клин. фарм. и терапия. - 2000. - № 9. - вып. 2. -С. 84-86.

49. Mulrow C., Langhorne P., Grimshaw J. Integrating heterogeneous pieces of evidence in systematic reviews. // Ann. Intern. Med. - 1997. - Vol. 127. -№ 8. - P. 989-995.