СПОСОБ СИНТЕЗА N-(ФОСФОНОМЕТИЛ) ГЛИЦИНА

1. Способ синтеза N-(фосфонометил)глицина или одного из его производных, выбранных из группы, состоящей из его солей, его фосфонатных сложных эфиров и солей его фосфонатного сложного эфира, включающий стадии:
a) образования в присутствии кислотного катализатора реакционной смеси, содержащей 2,5-дикетопиперазин, формальдегид и соединение, содержащее один или несколько ангидридных фрагментов Р-О-Р, причем указанные фрагменты содержат один атом Р в степени окисления (+III) и другой атом Р в степени окисления (+III) или (+V), с образованием N,N′-бисфосфонометил-2,5-дикетопиперазина, его моно- - тетра-фосфонатных сложных эфиров, дегидратированных форм N,N′-бисфосфонометил-2,5-дикетопиперазина и фосфонатных сложных эфиров его дегидратированных форм;
b) осуществления гидролиза указанных N,N′-бисфосфонометил-2,5-дикетопиперазина, его дегидратированных форм или их фосфонатных сложных эфиров с получением N-(фосфонометил)глицина или одного из его производных, выбранных из группы, состоящей из его солей, его фосфонатных сложных эфиров и солей его фосфонатного сложного эфира.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что молярное отношение формальдегида к 2,5-дикетопиперазину находится в диапазоне от 2 до 8, предпочтительно от 2 до 3 и более предпочтительно от 2,4 до 2,8.
3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что эквивалентное отношение фрагмента N-H 2,5-дикетопиперазина к ангидридному фрагменту Р-О-Р находится в диапазоне от 0,2 до 2,5, предпочтительно от 0,3 до 2,0 и более предпочтительно от 0,5 до 1,5.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что отношение молей кислотного катализатора к эквивалентам N-H 2,5-дикетопиперазина составляет 2 или более и предпочтительно находится в диапазоне от 4 до 10.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что содержимое реактора со стадии а) перемешивают при практически постоянной температуре в диапазоне от 20°С до 120°С, предпочтительно от 40°С до 100°С, в течение периода времени в диапазоне от 30 минут до 24 часов и предпочтительно от 1 часа до 20 часов.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение, содержащее ангидридные фрагменты Р-О-Р, выбирают из группы, состоящей из тетрафосфорного гексаоксида, тетраэтилпирофосфита, и при этом соединения, содержащие
ангидридные фрагменты Р-О-Р, получают в результате объединения одного или нескольких соединений, содержащих:
один или несколько фрагментов Р-ОН с одним или несколькими соединениями, содержащими один или несколько ангидридных фрагментов Р-О-Р или один или несколько фрагментов Р-Х, где атом Р из одного или нескольких соединений находится в степени окисления (+III);
один или несколько фрагментов Р-Х и воду, где атом Р в содержащем фрагмент Р-Х соединении находится в степени окисления (+III);
два или более фрагментов Р-О-Р и воду, где содержащее фрагмент Р-О-Р соединение содержит атом Р в степени окисления (+III) и атом Р в степени окисления (+III) или (+V);
где соединения, содержащие один или несколько фрагментов Р-ОН, могут поддаваться таутомеризации по фрагменту >Р(=O)Н,
где X представляет собой галогенид, выбранный из группы, состоящей из хлора, брома и йода, и
где уровень галогена в содержащем ангидридный фрагмент Р-О-Р соединении составляет 1000 ppm или менее, предпочтительно 500 ppm или менее и более предпочтительно 200 ppm или менее.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение, содержащее ангидридные фрагменты Р-О-Р, выбирают из группы, состоящей из тетрафосфорного гексаоксида, тетраэтилпирофосфита, и при этом содержащее ангидридные фрагменты Р-О-Р соединение получено в результате объединения фосфористой кислоты и тетрафосфорного гексаоксида, фосфористой кислоты и тетрафосфорного декаоксида, фосфористой кислоты и трихлорида фосфора, диметилфосфита и тетрафосфорного декаоксида, трихлорида фосфора и воды, а также тетрафосфорного гексаоксида и воды.
8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение, содержащее ангидридные фрагменты Р-О-Р, представляет собой тетрафосфорный гексаоксид.
9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что стадию а) делят на две отдельные стадии, включающие:
а1) осуществление реакции 2,5-дикетопиперазина с формальдегидом с образованием N,N′-диметилол-2,5-дикетопиперазина;
а2) осуществление реакции указанного N,N′-диметилол-2,5-дикетопиперазина с соединением, содержащим один или несколько ангидридных фрагментов Р-О-Р, причем указанные фрагменты содержат один атом Р в степени окисления (+III) и другой атом Р в степени окисления (+III) или (+V), в присутствии кислотного
катализатора с образованием N,N′-бисфосфонометил-2,5-дикетопиперазина, его дегидратированных форм или их производных.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что молярное отношение формальдегида к 2,5-дикетопиперазину находится в диапазоне от 2,0 до 8,0, предпочтительно от 2,0 до 3,0 и более предпочтительно от 2,4 до 2,8.
11. Способ по п. 9 или п. 10, отличающийся тем, что реакцию 2,5-дикетопиперазина с формальдегидом осуществляют в водных щелочных условиях при pH выше 7,0, предпочтительно в диапазоне от 7,1 до 11,0, более предпочтительно от 7,5 до 10,0 и наиболее предпочтительно от 8,0 до 9,0.
12. Способ по п. 9, отличающийся тем, что стадию а1) реакции осуществляют посредством нагревания при температуре в диапазоне от 60°С до 100°С и предпочтительно от 70°С до 90°С в течение периода времени в диапазоне от 20 минут до 120 минут.
13. Способ по п. 9, отличающийся тем, что выделяют N,N′-диметилол-2,5-дикетопиперазин, образованный на стадии а1).
14. Способ по п. 9, отличающийся тем, что стадия а2) включает растворитель, выбранный из группы, состоящей из 1,4-диоксана, толуола, этилацетата, ацетонитрила, уксусной кислоты, сульфолана, 1-этил-3-метил-имидазолий-бис(трифторметилсульфонил)имида или их смесей.
15. Способ по п. 9, отличающийся тем, что содержащее ангидридную группу Р-О-Р соединение и N,N′-диметилол-2,5-дикетопиперазин в присутствии кислотного катализатора и необязательно растворителя постепенно смешивают при поддержании температуры реакции ниже 120°С.
16. Способ по п. 9, отличающийся тем, что N,N′-диметилол-2,5-дикетопиперазин в виде твердого вещества или в растворе постепенно добавляют к содержащему ангидридный фрагмент Р-О-Р соединению, включая кислотный катализатор и необязательно растворитель, при поддержании температуры реакции ниже 120°С.
17. Способ по п. 9, отличающийся тем, что эквивалентное отношение N,N′-диметилол-2,5-дикетопиперазина к ангидридному фрагменту Р-О-Р на стадии а2) находится в диапазоне от 0,2 до 2,5, предпочтительно от 0,3 до 2,0 и более предпочтительно от 0,5 до 1,5.
18. Способ по п. 9, отличающийся тем, что молярное отношение N,N′-диметилол-2,5-дикетопиперазина к тетрафосфорному гексаоксиду на стадии а2) находится в диапазоне от 0,5 до 5,0, предпочтительно от 0,6 до 4,0 и более предпочтительно от 1,0 до 3,0.
19. Способ по п. 9, отличающийся тем, что на стадии а2) после завершения добавления содержащего ангидридный фрагмент Р-О-Р соединения его необязательно нагревают до температуры в диапазоне от 20°С до 120°С, предпочтительно от 40°С до 100°С, и поддерживают при указанной температуре в течение периода времени в диапазоне от 1 часа до 20 часов.
20. Способ по п. 1, включающий дополнительную стадию выделения N,N′-бисфосфонометил-2,5-дикетопиперазина или его производных.
21. Способ по п. 1, отличающийся тем, что кислотный катализатор представляет собой гомогенный катализатор на основе кислоты Брэнстеда, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из метансульфоновой кислоты, трифторметансульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, фосфористой кислоты, фосфорной кислоты и их смесей.
22. Способ по п. 1, отличающийся тем, что кислотный катализатор представляет собой гетерогенную кислоту Брэнстеда, предпочтительно выбранную из группы, состоящей из:
(i) комбинаций твердых кислотных оксидов металлов как таковых или на подложке из вещества-носителя;
(ii) катионообменных смол, выбранных из группы, включающей сополимеры стирола, этилвинилбензола и дивинилбензола, функционализированные таким образом, что обеспечивается прививка фрагментов SO3H на ароматическую группу и перфорированные смолы, несущие группы карбоновой и/или сульфоновой кислоты;
(iii) органических сульфоновых, карбоновых и фосфоновых кислот Брэнстеда, которые являются практически несмешиваемыми в реакционной среде при температуре реакции;
(iv) кислотного катализатора, полученного:
- в результате взаимодействия твердой подложки, содержащей неподеленную пару электронов, на которую осаждена органическая кислота Бренстеда; или
- в результате взаимодействия твердой подложки, содержащей неподеленную пару электронов, на которую осаждено соединение, содержащее Льюисовский кислотный центр; или
- из гетерогенных твердых веществ, функционализированных посредством химической прививки группы кислоты Брэнстеда или ее предшественника; и
(v) гетерогенных гетерополикислот общей формулы HxPMyOz, где Р выбран из фосфора и кремния, а М выбран из вольфрама и молибдена и их комбинаций.
23. Способ по п. 1, отличающийся тем, что кислотный катализатор представляет собой гомогенную кислоту Льюиса, предпочтительно выбранную из группы, состоящей из LiN(CF3SO2)2, Mg(OCF3SO2)2, Al(OCF3SO2)3, Bi(OCF3SO2)3, Sc(OCF3SO2)3.
24. Способ по п. 1, отличающийся тем, что кислотный катализатор представляет собой гетерогенную кислоту Льюиса, полученную в результате взаимодействия гомогенного катализатора на основе кислоты Льюиса и органического или неорганического полимерного соединения.
25. Способ по п. 1, отличающийся тем, что гидролиз на стадии b) проводят в кислых условиях, предпочтительно достигаемых посредством летучей кислоты, предпочтительно посредством хлористоводородной кислоты.
26. Способ по п. 1, отличающийся тем, что летучую кислоту извлекают в конце стадии b), необязательно очищают и повторно применяют.
27. Способ по п. 1, отличающийся тем, что гидролиз на стадии b) проводят в щелочных условиях.
28. Способ по п. 1, отличающийся тем, что гидролиз на стадии b) проводят в нейтральных условиях, предпочтительно в присутствии ферментного катализатора, предпочтительно амидазы.
29. Способ по п. 1, отличающийся тем, что гидролиз на стадии b) осуществляют при температуре в диапазоне от 25°С до 250°С в течение периода времени в диапазоне от 1 часа до 100 часов.
30. Способ по п. 1, отличающийся тем, что производные выбирают из группы, состоящей из солей N-(фосфонометил)глицина, фосфонатных сложных эфиров N-(фосфонометил)глицина и солей фосфонатных сложных эфиров N-(фосфонометил)глицина, и при этом катион соли выбирают из группы, состоящей из аммония, изопропиламмония, этаноламмония, диметиламмония, триметилсульфония, натрия и калия.
31. Способ по п. 1, отличающийся тем, что N-(фосфонометил)глицин или его производные получают периодическим или непрерывным способом.