Противоишемическая и антиоксидантная активность мельдония у больных ИБС Cо стабильной стенокардией

В.П. МИХИН, д.м.н., профессор, П.Ю. ТЮРИКОВ, к.м.н., Курский государственный медицинский университет

ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКАЯ И АНТИОКСИДАНТНАЯ АКТИВНОСТЬ МЕЛЬДОНИЯ

У БОЛЬНЫХ ИБС СО СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ

Проведено перекрестное рандомизированное исследование в двух параллельных группах с включением 82 пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), стабильной стенокардией напряжения II (43 человека) - III (39 человек) функционального класса (53,3 ± 7,5 года, мужчин - 71, женщин - 11), с сопутствующей артериальной гипертонией - у 21 больного. Все больные получали традиционную антиангинальную дезагрегационную и гиполипидемическую терапию. Больным 1-й группы терапия дополнялась мельдонием (Милдронат) в дозе 750 мг/сут в течение 2 мес. Пациенты 2-й группы продолжали традиционную терапию. После периода отмывки (3 мес.) производили ротацию пациентов: группе, не получавшей раннее мельдоний, его назначали в дозе 750 мг/сут в течение 2 мес.

Материалы и методы. Оценка физической толерантности по велоэргометрической пробе; активность свободнорадикаль-ных процессов в крови оценивалась по уровню продуктов деградации липопероксидов в крови - диеновые конъюгаты (ДК), малоновый диальдегид (МДА).

Результаты. Включение мельдония в комплексную терапию сопровождалось повышением физической толерантности, снижением уровней ДК и МДА в крови, уменьшением частоты ангинозных приступов и потребности в сублингвальных нитратах. Вывод. Применение Милдроната в составе комплексной терапии больных стабильной стенокардии позволяет повысить эффективность традиционной антиангинальной терапии.

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, цитопротекторы, свободнорадикальное окисление, липопротеиды, физическая толерантность, мельдоний.

V.P. MIKHIN, MD, Prof., P.Y. TYURIKOV, PhD in medicine

State Budgetary Educational Institution of Higher Professional Education Kursk State Medical University of the Ministry of

Health of RF, Kursk

Internal Diseases Department No. 2

ANTI-ISCHEMIC AND ANTIOXIDANT ACTIVITY OF MELDONIUM IN IHD PATIENTS WITH STABLE ANGINA

A crossover randomized study was conducted in two parallel groups with inclusion of 82 patients of ischemic heart diseases (IHD), stable angina of effort of functional class II (43 persons) - III (39 persons) (53.3±7.5 y.o., men - 71, women - 11), with concomitant arterial hypertension - in 21 patient. All patients received traditional anti-anginal disaggregation and hypolipidemic therapy. The therapy of patients of Group 1 was supplemented by meldonium (Mildronate) at a dosage of 750 mg per day for 2 months. Patients of Group 2 continued to receive traditional therapy. After the period of wash-out (3 months) rotation of patients was done: meldonium was indicated to 750 mg/day for 2 months to a group of patients that previously didn't receive meldonium previously.

Materials and methods. Evaluation of physical tolerance by the cycle ergometer test; activity of free radical processes in the

blood by the level of lipoperoxides degradation in blood - diene conjugate (DC), malondialdehyde (MDA).

Results. Meldonium inclusion in the complex therapy was accompanied by increase of physical tolerance, reduction of DC and

MDA levels in the blood, reduction of the frequency of angina attack and demand in sublingual nitrates.

Conclusion. Application of Mildronate in a composition of complex therapy of patients with stable angina allows increasing

effectiveness of traditional anti-angina therapy.

Keywords: ischemic heart diseases, cytoprotectors, free radical oxidation, lipoproteids, physical tolerance, meldonium.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) по-прежнему остается одной из ведущих причин смертности и инвалидизации населения как в нашей стране, так и за рубежом [1-3].

Лечение ИБС нередко представляет большие трудности, что связано с исчерпанностью возможностей традиционной антиангинальной терапии и рядом ограничений для кардиохирургических методов коррекции коронарного кровотока. Одним из перспективных направлений совер-

шенствования медикаментозной терапии ИБС служит использование миокардиальных цитопротекторов, включенных в состав комплексной терапии. В основе фармако-кинетики современных цитопротекторов лежит их способность увеличивать устойчивость миокарда к ишемии, сохранять жизнеспособность ишемизированных тканей и восстанавливать их функциональную активность [4].

Учитывая, что ключевым патогенетическим звеном ИБС является ишемия, а также развивающаяся в процес-

се реперфузии ишемизированных зон активация сво-боднорадикальных процессов в ишемизированной ткани, при этом свободные радикалы служат основным механизмом, разрушающим клеточные структуры; применение цитопротекторов, обладающих еще и антиок-сидантными свойствами, представляется весьма оправданным [5, 6].

В основе нарушений энергетического обмена при ишемии лежит не дефицит субстрата окисления - глюкозы или жирных кислот (ЖК), а дефицит кислорода, ведущий к нарушению синтеза АТФ и энергетическому истощению клетки. В процессе окисления ЖК для получения 1 молекулы АТФ кислорода требуется на 30-40% больше, чем для синтеза одной молекулы АТФ, за счет окисления глюкозы [7] В этой связи большинство используемых в настоящее время кардиоцитопротекто-ров разными путями блокируют р-окисление ЖК в митохондриях и на альтернативной основе стимулируют окисление глюкозы, что в итоге снижает потребность ишемизированной ткани в кислороде и способствует восстановлению энергообмена [8]. Такие эффекты цито-протекторов позволяют использовать их при различных патологиях, обусловленных ишемией, в частности в послеоперационный период после коронарной ангиопластики [9, 10], сердечной недостаточности ишемиче-ского генеза [11], при ишемических инсультах [12]. В основе действия Милдроната лежит внутриклеточная инактивация синтеза карнитина, обеспечивающего транспорт СЖК в митохондрии клетки, в результате ограничивается поступление в митохондрии СЖК (на их окисление требуется много кислорода), что в итоге опосредованно тормозит р-окисления СЖК в митохондриях, обеспечивая цитопротекцию. Кроме того, Милдронат за счет повышения уровня Y-бутеробетаина стимулирует активность NO-синтазы [13], в связи с чем применение препарата позволяет уменьшить выраженность дисфункции сосудистого эндотелия, характерную для ИБС и гипертонической ангиопатии [14].

Учитывая, что ключевым патогенетическим звеном ИБС является ишемия, а также активация свободнорадикальных процессов в ишемизированной ткани, применение цитопротекторов, обладающих еще и антиоксидантными свойствами, представляется весьма оправданным

В этой связи представляется оправданным применение Милдроната у больных хронической коронарной патологией для повышения эффективности антианги-нальной терапии и увеличения резистентности антиокси-дантных систем организма.

Цель работы - оценить антиангинальную и антиокси-дантную активность Милдроната в составе комплексной терапии у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения.

МИЛДРОНАТ

Мельдоний $

Европейское качество и успешный опыт которому доверяют16: ^

произведен ведущей фармацевтической компанией Балтии5

^ более 25 лет успешной клинической практики в России14

включен в Перечень жизненно необходимых • и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения6

£ 1ШДГОШ,

.МИЛДРОНАТ,

!м числе у спортсменов). Синдром абстиненции при хроническом алкоголизме (в комбинации со специфической терапией), пира): Гемофгальм и кровоизлияния в сетчатку различной оологии, тромбоз цектральной веНы сетчатки и ее ветвей, |

ВЖИТ?!

А 1и/МгуУ0Мтш2 FoOAP7AWAAVLLpjoLo6hib.pdf

Ш Добро пожаловать на mildronat.ru

с, гиав.}, рег. уд: ЛС-М1115 от 12.05 1/Г N016028/02 от инньш, Рига 2013 ]. Милдроиаг в неврологие. Обзор иссле-

Сгпс1ех

Здоровье. Традиции. Качество.

Материалы и методы. В исследование включено 82 пациента с ИБС, стабильной стенокардией напряжения II (43 человека) - III (39 человек) функционального класса (53,3 ± 7,5 года, мужчин - 71, женщин - 11), из которых у 21 человека отмечалась сопутствующая артериальная гипертония (АГ) I-II стадии. Критерии включения: возрасте 40-60 лет; наличие ИБС, стабильной стенокардии напряжения II-III функционального класса, подтвержденной клинически (характерный болевой синдром) и при парных велоэргометриях (ВЭМ) - депрессия сегмента ST > 1 мм; получавших не менее 4 мес. до включение в исследование в индивидуальных дозовых режимах кардиоселективные ß-адреноблокаторы (ате-нолол или метопролол) и/или пролонгированные нитраты (изосорбида-5-мононитрат), ацетилсалициловую кислоту, аторвастатин; прием других классов антиангиналь-ных средств, кроме нитроглицерина сублингвально, исключался; наличие информированного согласия. Критерии исключения: индивидуальная непереносимость препарата; гемодинамически значимые нарушения ритма и проводимости; острый коронарный синдром в анамнезе ранее чем за 6 мес. до начала исследования; АГ III степени тяжести; хроническая недостаточность кровообращения более Мд-стадии и более II ФК; ожирение любого генеза более II степени; сахарный диабет или нарушенная толерантность к глюкозе; хроническая почечная, печеночная и дыхательная недостаточность.

Милдронат за счет повышения уровня Y-бутеробетаина стимулирует активность NO-синтазы, в связи с чем применение препарата позволяет уменьшить выраженность дисфункции сосудистого эндотелия, характерную для ИБС и гипертонической ангиопатии

Проведено перекрестное рандомизированное исследование (рис. 1). Больные были разделены на 2 группы (критерии рандомизации - пол, возраст, функциональный класс стенокардии). Пациентам 1-й группы был назначен Милдронат (Grindex, Латвия) 750 мг/сут в

Рисунок 1. Дизайн перекрестного

рандомизированного исследования

Wnopor, Вт

100 - I 16,8 I 19,6 I 13,9

80 60 - 68,5 I I 12,0 ПрирОсТ Wn0p„r  W порог

40 -

20 -

0

исх. 1 мес. 2 мес. лечение отмывка

Таблица 1. Влияние терапии Милдронатом на частоту ангинозных приступов и суточную потребность в нитроглицерине у больных ИБС ^ ± m)

Этап лечения Милдронат + фоновая терапия Фоновая терапия

приступов/сут. нитроглиц./сут приступов/сут. нитроглиц./сут

до лечения 3,14±0,23 2,14±0,39 2,11±0,31 2,23±0,21

1 мес. лечения 1,12±0,32* 1,3±0,45* 1,72±0,31 1,97±0,31

2 мес. лечения 0,52±0,18* 0,67±0,27* 1,87±0,34 1,89±0,25

1 мес. отмывки 1,41±0,31* 0,91±0,29* 1,94±0,28 2,09±0,27

2 мес. отмывки 2,33±0,34 1,68±0,35 2,15±0,40 1,93±0,24

3 мес. отмывки 2,76±0,38 2,02±0,33 1,94±0,38 2,0±0,21

* p < 0,05 - достоверность различий с исходными данными.

течение 2 мес. Пациенты 2-й группы продолжали прежнюю антиангинальную, дезагрегантную, гиполипидеми-ческую терапию, при этом каждому пациенту сначала осуществляли подбор дозы р-блокатора, и только в случае его неэффективности назначались пролонгированные нитраты (изосорбида-5-мононитрат). После двух месяцев комбинированной терапии Милдронат отменяли и пациенты получали только препараты базисной терапии в течение 3 мес. (период отмывки от препарата). После периода отмывки производили ротацию пациентов: группе, не получавшей ранее Милдронат, назначали Милдронат 750 мг/сут в течение 2 мес., группа, прошедшая период отмывки, продолжала прием только базовых препаратов. Толерантность больных к физической нагрузке оценивали с помощью ступенчатых прерывистых парных ВЭМ-проб (длительность каждого этапа и паузы составляли 4 мин) с расчетом пороговой мощности ^ ог), а также общей мощности Wобщ = * 4+Wпс * Тпс/60, где W1, W2 - мощность полностью выполненных ступеней, Тпс - продолжительность последней ступени (мин), индекс двойного произведения (ИДП = Wпорог . САД/100, где САД - систолическое АД на высоте пороговой нагрузки). Регистрировалась общая

Применение Милдроната привело к уменьшению частоты приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине с 1-го мес. терапии, ко 2-му мес. лечения она сократилась на 64,3 и 83,4% соответственно

продолжительность нагрузки (Тобщ). Оценивалась суточная потребность в сублингвальном приеме нитроглицерина и частота ангинозных приступов в сутки. Активность процессов свободнорадикального окисления в крови анализировали путем оценки концентрации малонового диальдегида и диеновых конъюгатов (МДА и ДК) с использованием реактивов «Агат-Мед» [15]. Все исследуемые параметры оценивались ежемесячно на протя-

жении всего периода наблюдения. Статистическая обработка результатов производилась с использованием Statistica 6.0 с расчетом критерия Стьюдента с поправкой Бонферрони.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Применение Милдроната привело к уменьшению частоты приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине с 1-го мес. терапии, ко 2-му мес. лечения она сократилась на 64,3 и 83,4% соответственно (табл. 1). При фоновой терапии значимых изменений указанных параметров не наблюдалось.

Рисунок 2. Динамика физической толерантности у больных ИБС на фоне

приема Милдроната

I этап 8 недель II этап 2 недели А III этап 28 недели

< § Г

N Группа 1 Группа 2

7 Скрининг У Включение ><

Группа 2 Группа 1

А А Л

111-а 8 недель V V Ш-Ь Ш-с 12 недель 8 недель

Фоновая терапия _| Милдронат+ фоновая терапия \ | Период отмывки

Проведенное перекрестное рандомизированное исследование показало наличие у Милдроната противоишемической активности, которая проявлялась увеличением физической толерантности больных, принимавших препарат, а также снижением частоты ангинозных приступов

При оценке физической толерантности больных, принимавших Милдронат, установлено, что величина Wпороr уже через 1 мес. лечения увеличилась на 24,4%, ко 2-му мес. - на 28,7%. Значение Wобщ также возрастало к 1-му мес. на 50,6%, ко 2-му - на 59,4%. В эти же сроки возрастало Тобщ и величина ИДТ (рис. 2, табл. 2). В период отмены Милдроната эффект последействия сохранялся в течение 2 мес. и лишь через 3 мес. после отмены Милдроната параметры физической толерантности приближалась к исходному уровню.

Включение Милдроната в состав комплексной терапии сопровождалось снижением концентрации в сыворотке крови ДК с 1 мес. лечения на 20,1%,:ко 2-му мес. терапии уровень ДК снизился на 36,7%. Концентрация МДА имела однонаправленную, но более выраженную, в отличие от ДК, динамику: к 1-му мес. лечения она снизилась на 42,4%, ко 2-му - на 55,6%. Антиоксидантный эффект последействия Милдроната, в отличие от физической толерантности, сохранялся лишь в течение 1 мес. К концу 2-го мес. периода отмывки концентрация ДК приближалась к исходному уровню, содержание МДА достигало исходных значений через 2 мес. после отмены Милдроната. Достоверной динамики содержания ДК и МДА при фоновом лечении не зафиксировано (табл. 3).

Проведенное перекрестное рандомизированное исследование показало наличие у Милдроната противо-ишемической активности, которая проявлялась увеличением физической толерантности больных, принимавших препарат, а также снижением частоты ангинозных при-

Таблица 2. Динамика показателей ВЭМ-пробы у больных ИБС при лечении Милдронатом

Показатель Группы До лечения Период лечения Период отмывки

1 мес. 2 мес. 1 мес. 2 мес. 3 мес.

«порог- Вт М+Ф 68,50±3,73 85,26±4,37* 88,13±4,31* 82,44±5,74* 80,52±5,62* 70,40±3,73

Ф 74,91±4,13 75,17±4,52 78,23±4,93 71,06±4,39 70,11±4,02 73,89±4,16

«о6щ> ВТ М+Ф 461,1±24,9 694,7±31,6* 735,2±22,8* 646,1±40,9* 620,8±41,3* 473,1±27,2

Ф 448,7±23,3 457,8±25,1 439,6±24,7 483,2±25,1 457,4±27,2 487,2±29,3

Тобщ, мин М+Ф 6,9±3,4 9,2±3,8* 9,6±3,9* 8,6±3,8* 8,5±3,8* 7,2±3,4

Ф 7,1±3,1 7,8±3,0 7,0± 2,5 6,9±2,7 8,5±3,8* 7,0±2,1

ИДП, усл.ед. М+Ф 183,7±6,6 198,1±5,8* 202,3±6,3* 193,8±4,1* 193,5±7,9 175,7±7,6

Ф 176,3±6,2 174,9±5,9* 187,3±6,2 180,5±5,7 178,7±5.9 175,4±6,0

Примечание. М - терапия Милдронатом, Ф - фоновая терапия. * р<0,05 - достоверность различий с исходными значениями.

Таблица 3. Влияние терапии Милдронатом на содержание ДК и МДА в сыворотке крови больных ИБС ^ ± m)

Характер лечения Параметры Сроки наблюдения

До лечения 1 мес. лечения 2 мес. лечения 1 мес. отмывки 2 мес. отмывки 3 мес. отмывки

Милдронат + фон ДК, 6,57±0,31 5,26±0,43* 4,16±0,37* 4,86±0,28* 6,31±0,53 6,53±0,63

Фоновая терапия мкмоль/л 6,32±0,35 6,41±0,34 6,31±0,35 6,58±0,35 6,24±0,29 6,54±0,41

Милдронат МДА, мкмоль/л 6,34±0,34 3,62±0,41* 2,78±0,42* 2,78±0,42* 5,05±0,51* 5,95±0,61

Фоновая терапия 6,74±0,48 6,51±0,47 6,18±0,43 6,87±0,43 6,97±0,37 6,78±0,47

Примечание. * p < 0,05 - достоверность различий с исходными данными.

ступов и потребности в сублингвальном приеме нитроглицерина, что обусловлено улучшением внутриклеточного энергообмена в кардиомиоцитах больных стенокардией в результате применения Милдроната [16]. Полученные результаты свидетельствуют о снижении интенсивности свободно-радикальных процессов в организме больных ИБС, принимающих Милдронат, и подтвержда-

ют наличие у препарата достаточно выраженной антиок-сидантной активности, что, безусловно, повышает карди-оцитопротективный потенциал препарата. Применение Милдроната в составе комплексной терапии больных со стабильной стенокардией позволит повысить эффективность традиционной антиангинальной терапии и улучшить качество жизни таких пациентов. ф

ЛИТЕРАТУРА

1. Шальнова С.А., Деев А.Д. Ишемическая болезнь сердца в России: распространенность и лечение (по данным клинико-эпиде-миологических исследований). Терапевтический архив 2011; 83(1):7-12./ Shalnova S.A., Deev A.D. Ischemic heart disease in Russia: incidence and therapy (by data of clinical and epidemiologic studies). TerapevticheskyArkhiv 2011; 83 (1): 7-12.

2. Шальнова С.А., Оганов Р.П, Деев А.Д. и др. Сочетание ишемической болезни сердца с другими неинфекционными заболеваниями в популяции взрослого населения: ассоциации с возрастом и факторами риска.Кардиоваску-лярная терапия и профилактика 2015; 14(4):44-5./Shalnova S.A., Oganov R.G., Deev A.D. et al. Combination of ischemic heart disease with other non-infectious the adult population: association with age and risk factors. Kardiovasku-lyarnaya Terapia I Profilaktika 2015; 14 (4): 44-5.

3. Шальнова С.А., Оганов Р.Г, Стэг Ф.Г., Форд Й. Ишемическая болезнь сердца. Современная реальность по данным Всемирного Регистра CLARIFY. Кардиология 2013; 53(8):28-33./ Shalnova S.A., Oganov R.G., Steg F.G., Ford J. Ischemic heart disease. Modern reality by data of World Register CLARIFY. Kardiologia 2013; 53 (8): 28-33.

4. Михин В.П. Цитопротекция в кардиологии: достигнутые успехи и перспективы,часть1. Архивъ внутренней медицины. 2014. № 1 (15). С. 44-49./Mikhin V.P. Cytoprotection in cardiology: achieved success and prospects. Part 1. Arkhiv vnutrenney meditsiny. 2014. No. 1 (15). P. 44-49.

5. Меньшикова, Е.Б. Биохимия окислительного стресса. Оксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меньшикова, Н.К. Зенков, С.М. Шергин. -Новосибирск: Изд-во СО РАМН - 1994, C58-77./Menshikova E.B. Biochemistry of oxidation stress. Oxidants and anti-oxidants/ E.B. Menshikova, N.K. Zenkov, S.M. Shergin -Novosibirsk. Publishing house SO RAMS -1994, P. 58-77.

6. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс. М.: Наука, 2001 47-139/ Zenkov N.K., Lankin V.Z., Menshikova E.B. Oxydative stress. M: Nauka, 2001 47-139.

7. Гацура В.В. Фармакологическая коррекция энергетическо- го обмена ишемизированного миокарда. М.: Антекс, 1993. 254 с/ GatsuraV.V. Drug correction of energetic exchange of stunned myocardium. M.: Antex, 1993. 254 p.

8. Васюк Ю.А., Куликов К.Г., Кудряков О.Н., Крикунова О.В. Митохондриальная дисфункция в патогенезе острого инфаркта миокарда: принципы диагностики и терапии миокар-диальными цитопротекторами // Российские медицинские вести. 2008.Том 13, № 236. C. 41-43/Vasyuk Y.A., Kulikov K.G., Kudryakov O.N., Krikunova O.V. Mitochondrial dysfunction in pathogenesis of acute myocardium infarction: principles of diagnostics and therapy by myo-cardial cytoprotectors// Rossiyskiye meditsinski-ye vesti. 2008. Volume 13, No. 236. P. 41-43.

9. Коррекция дисфункции миокарда у больных стабильной стенокардией, подвергшихся коронарной реваскуляризации, на фоне приема цитопротектора милдроната / Гордеев И.Г*, Лучинкина Е.Е., Хегай С.В // Российский кардиологический журнал. - 2009.- № 2(76). - C54-58./Correction of myocardium dysfunction in patients with stable angina after coronary revascularization on the background of mildronate cytoprotector/Gordeev I.G.*, Luchinkina E.E., Hegay S.V.//Rossiysky KardiologicheskyJournal. - 2009 - No. 2(76). - P. 54-58.

10. Оценка влияния миокардиальных цитопро-текторов на процессы перекисного окисления липидов у больных стабильной стенокардией до и после хирургической реваскуляри-зации миокарда. Гордеев И.П, Бекчиу Е.А., Люсов В.А., Волов Н.А., Ильина Е.Е., Лебедева А.Ю., Клыков Л.Л. Российский кардиологический журнал 2005 N3,c23-29./Evaluation of myocardial cytoprotectors effect on process of peroxide oxidation of lipids in patients with stable angina before and after surgical myocardium revascularization. Gordeev I.G., Bekchiu

E.A., Lyusov V.A., Volov N.A., Ilyina E.E., Lebedeva

A.Y., Klykov L.L. Rossiysky Kardiologichesky Journal 2005 N3, p. 23-29.

11. Стаценко М.Е., Туркина С.В., Евтерева Е.Д. «Эффективность Мексикора у больных хронической сердечной недостаточностью». «Российский кардиологический журнал», 2009№6 -C49-55./Statsenko M.E., Turkina S.V, Evtereva E.D. Effectiveness of Mexicor in patients with chronic cardiac insufficiency. Rossiysky Kardiologichesky Journal, 2009, No.6 - P. 49-55.

12. Клиническая эффективность и антиоксидант-ная активность милдроната при ишемических инсультах / Максимова М.Ю., Кистенев Б.А., Домашенко М.А. и соавт./.- Российский кардиологический журнал 2009.-N4(78).-C55-63/ Clinical effectiveness and antioxidant activity of mildronate at ischemic strokes/Maximova M.Y., Kistenev B.A., Domashenko M.A. et al./. -Rossiysky Kardiologichesky Journal 2009 - N4 (78) - P. 55063.

13. Калвиньш И.Я. Милдронат и триметазидин: сходство и различие в их действии // Terra medica nova. 2002. № 3. C. 3-15/Kalvinsh I.Y. Mildronate and trimetazidine: similarity and differences in their action// Terra medica nova. 2002. No.3. P.3-15

14. Хлебодаров Ф.Е., Тюриков П.Ю., Михин В.П. Дисфункция сосудистого эндотелия и ее коррекция цитопротекторами у больных стабильной стенокардией напряжения и артериальной гипертонией.Российский кардиологический журнал - 2009.-№ 6 (80).- c.34-38. / Khlebodarov F.E., Tyurikov P.Y., Mikhin V.P. Dysfunction of vascular endothelium and its correction by cytoprotectors in patients with stable angina of effort and arterial hypertension. Rossiysky Kardiologichesky Journal -2009. - No.6 (80). - P. 34-38.

15. Современные методы в биохимии / Под ред.

B.Н. Ореховича. М.: Медицина, 1997 - 392 с./ Modern methods in biochemistry/Ed. by V.N. Orekhovich. M.: Meditsina, 1997 - 392 p.

16. Mildronate (MET-88) - Antianginal, Cardioprotectant. Drugs Fut. - 2001. -Vol.26. - № 1. - P. 82-86.