Сравнительная эффективность комбинированной нейропротективной терапии в остром периоде среднетяжелого и тяжелого каротидного ишемического инсульта

Известия высших учебных заведений. Поволжский регион

УДК 615.036

И. И. Кухтевич, Н. И. Алешина, О. А. Левашова

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНИРОВАННОЙ НЕЙРОПРОТЕКТИВНОЙ ТЕРАПИИ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ СРЕДНЕТЯЖЕЛОГО И ТЯЖЕЛОГО КАРОТИДНОГО ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА

Аннотация.

Актуальность и цели: определение эффективности терапии каротидного ишемического инсульта различной степени тяжести в остром периоде комплексом из трех нейропротективных препаратов, включающим цитофлавин, актовегин и глиатилин.

Материалы и методы. Оценивались динамика неврологического дефицита по шкале NIHSS на протяжении острого периода ишемического инсульта средней и тяжелой степени у пациентов, получавших комбинированную нейропротективную терапию в сравнении со стандартным лечением. Изучались также показатели свободнорадикальных процессов (хемилюминесценция), маркеры воспаления (С-реактивный белок, интерлейкин-6) в периферической крови, реактивность мозговых сосудов методом допплерографии с нагрузками. Определялась независимость в повседневной жизни согласно индексу Бартела по завершении стационарного лечения.

Результаты. Выявлены преимущества комбинированной нейропротектив-ной терапии ишемического инсульта, которые выражались в уменьшении смертности пациентов, более быстром регрессе неврологического дефицита, особенно при тяжелом инсульте. Отмечена различная динамика неврологического статуса при тяжелом и среднетяжелом инсультах. Выявлены положительные изменения показателей воспаления и оксидантного стресса, а также реактивности на гиперкапническую нагрузку на фоне терапии.

Выводы. Результаты работы свидетельствуют об эффективности комбинирования таких нейропротективных препаратов, как цитофлавин, актовегин и глиатилин при лечении как тяжелого, так и среднетяжелого каротидного ишемического инсульта в остром периоде.

Ключевые слова: ишемический инсульт, терапия, нейропротекция.

I.I. Kukhtevich, N. I. Aleshina, O. A. Levashova

COMPARATIVE EFFECTIVENESS OF COMBINED NEUROPROTECTIVE THERAPY IN THE ACUTE PERIOD OF MODERATELY SEVERE AND SEVERE CAROTID ISCHEMIC STROKE

Abstract.

Background. The aim of the work is to determine effectiveness of therapy of carotid ischemic stroke of various severity in the acute period by a complex of three neuroprotective drugs, including cytoflavin, actovegin and gliatilin.

Materials and methods. The authors estimated the neurological deficit dynamics according to the NIHSS scale during the acute period of moderately severe and severe ischemic stroke in patients, undergoing the combined neuroprotective therapy in comparison with standard treatment. The researchers also studied free-radical

90

University proceedings. Volga region

№ 3 (35), 2015

Медицинские науки. Клиническая медицина

processes indices (chemiluminescence), inflammation markers (C-reactive protein, interleukin-6) in peripheral blood, reactivity of brain vessels by dopplergraphy with loads. Finally, the authors determined every day life independence according to the Barthel index after in-patient treatment.

Results. The researchers have revealed the advantages of the combined neuroprotective therapy of ischemic stroke, expressed in reduced mortality of patients, higher regression of neurologic deficit, especially in case of severe stroke. The authors have pointed out various dynamics of the neurologic status at severe and moderately severe strokes revealed positive changes of inflammatory and oxidant stress indices, as well as the reactivity to hypercapnic load against the background of the therapy.

Conclusions. The research results prove effectiveness of the combination of such neuroprotective drugs, as cytoflavin, actovegin and gliatilin in treatment of both severe and moderately severe carotid ischemic strokes in the acute period.

Key words: ischemic stroke, therapy, neuroprotection.

Введение

Проблема эффективной терапии острого периода инсульта остается актуальной, так как результат лечения в остром периоде во многом определяет качество жизни пациента после инсульта. Согласно данным Национального регистра инсульта, только 8 % выживших в остром периоде инсульта полностью восстанавливаются и возвращаются к привычной деятельности, еще 56 % ограниченно трудоспособны, а 20 % нуждаются в постоянном постороннем уходе, 16 % умирают в течение первого года после инсульта.

В последнее время проводятся масштабные исследования возможностей лечения ишемического инсульта. Доказана высокая эффективность тромболитической терапии. Описаны механизмы действия современных нейротропных препаратов. Так, показаны нейропротективные возможности холиномиметиков - холина альфосцерата и цитиколина, пептидных препаратов - церебролизина и кортексина, аминокислот - глицина и семакса. В качестве прототипа нейропротективного средства рассматривается и широко применяется магния сульфат. Указанные препараты обладают различными уровнями доказанности терапевтической активности. Однако ни один нейропротектор не может влиять на все звенья каскада патологических процессов в ткани мозга при остром нарушении мозгового кровотока. Целью нейропротекции является воздействие на многообразные метаболические и нейро-трансмиттерные нарушения при ишемии мозга, сдерживание необратимых изменений в зоне инфаркта и уменьшение неврологического дефицита.

Учитывая важную патогенетическую роль оксидантного стресса при ишемическом инсульте, в терапевтическую схему стали включать антиоксиданты и антигипоксанты, рассчитывая, в том числе, и на их потенциальный нейропротективный эффект. В настоящее время широко используются такие препараты, как актовегин, мексидол, цитофлавин.

Поскольку каждый из нейропротективных препаратов имеет определенный ограниченный спектр воздействия на патологические процессы при инфаркте мозга, мы провели работу по изучению эффективности лечения пациентов в остром периоде ишемического инсульта комбинацией из нескольких нейротропных препаратов. В расчете на взаимодополняющие эффекты

Medical sciences. Clinical medicine

91

Известия высших учебных заведений. Поволжский регион

мы сочетали применение в остром периоде каротидного ишемического инсульта глиатилина, цитофлавина и актовегина.

Глиатилин - холина альфосцерат - является холиномиметиком центрального действия. Препарат участвует в биосинтезе ацетилхолина и фосфа-тидилхолина, активируя холинергическую трансмиссию, улучшая эластичность клеточных мембран и функции рецепторов, активируя структуры ретикулярной формации головного мозга. Многоцентровое плацебо-контроли-руемое исследование эффективности глиатилина при остром ишемическом инсульте [1] показало, что назначение препарата приводит к уменьшению неврологического дефицита и увеличению способности пациентов к самообслуживанию, что связано с меньшим конечным объемом поражения мозга.

Цитофлавин оказывает многостороннее энергообразующее, противогипоксическое, антиоксидантное действие, поставляет субстраты и активирует аэробный гликолиз в цикле Кребса. Клиническая эффективность цитофлавина при инсульте изучена в нескольких многоцентровых рандомизированных исследованиях. Включение цитофлавина в дозе 20 мл в стандартную схему лечения пациентов с полушарным ишемическим инсультом приводило к более быстрому регрессу очаговой неврологической недостаточности, снижению инвалидизации [2].

Актовегин - активный антиоксидант и энергостимулятор, повышающий устойчивость церебральных структур к гипоксии, улучшающий церебральную микроциркуляцию, обладающий регенеративными свойствами. Применение актовегина в дозе 1000 мг в сутки у больных с тяжелым течением инсульта показало значимое улучшение клинического состояния, активизацию сознания, стабилизацию показателей неврологического статуса, купирование дыхательных расстройств без применения искусственной вентиляции легких [3].

Целью исследования стала сравнительная оценка эффективности комбинированной нейропротективной терапии в остром периоде каротидного ишемического инсульта различной степени тяжести.

Материалы и методы

В открытом сравнительном исследовании участвовали пациенты с впервые возникшим ишемическим инсультом в каротидном бассейне. Тромболитическая терапия пациентам не проводилась. В основной группе, куда вошли 34 человека, лечение включало комбинацию нейропротекторов, вводимых в течение 15 дней на фоне базисной терапии инсульта. Начиная с первых суток лечения пациенты получали цитофлавин 10 мл внутривенно ка-пельно на 5 % растворе глюкозы, глиатилин 1000 мг внутривенно капельно на физиологическом растворе, актовегин 200 мг внутривенно струйно. Введение препаратов было распределено в течение дня. В группу контроля вошли 25 пациентов, получавших на фоне базисной терапии внутривенно ка-пельно мексидол 5 мл или цитофлавин 10 мл, с восьмых-десятых суток -пирацетам 2,0 г в сутки. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ГБОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей» Минздравсоцразвития России.

Клиническая характеристика пациентов, участвовавших в исследовании, приведена в табл. 1.

92

University proceedings. Volga region

№ 3 (35), 2015

Медицинские науки. Клиническая медицина

Таблица 1

Клиническая характеристика пациентов основной и контрольной групп

Показатель Основная группа n = 34 Контрольная группа n = 25

Мужчин, n

Женщин, n

Средний возраст, лет, М

Артериальная гипертония, n

Ишемическая болезнь сердца, n

Нарушение ритма сердца, n

Сахарный диабет, n

Гиперхолестеринемия, n

Среднетяжелый инсульт, n

Тяжелый инсульт, n

Летальный исход, n

При поступлении и в динамике оценивалась степень неврологического дефицита по шкале NIHSS, показатели воспалительных (С-реактивный белок и интерлейкин-6) и свободнорадикальных процессов (интенсивность хемилюминесценции), реактивность мозговых сосудов. Последняя изучалась методом ультразвуковой допплерографии: определялась исходная скорость кровотока по средней мозговой артерии на стороне пораженного полушария, затем проводились нагрузочные пробы с задержкой дыхания (гиперкапническая нагрузка) и гипервентиляцией (гипокапническая нагрузка). На фоне проб также определялась средняя максимальная скорость кровотока и рассчитывались коэффициенты реактивности на гиперкапническую (k+) и гипокапническую (k-) нагрузки.

В каждой группе эффективность лечения оценивалась в зависимости от тяжести инсульта. Пациенты с инсультом средней степени тяжести имели при поступлении неврологический дефицит по шкале NIHSS 9-12 баллов, с тяжелым - 13-15 баллов.

У всех пациентов ишемический характер инсульта подтверждался данными нейровизуализации (компьютерная или магнитно-резонансная томография головного мозга). К моменту выписки из стационара (18-22-е сутки) оценивалась независимость от окружающих в повседневной деятельности согласно индексу Бартела.

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью программы STATISTICA 6.0. Данные представлены в виде среднего значения (М) и среднего квадратического отклонения (5), а также в виде медианы (Ме) и квартилей [25 %;75 %]. Для сравнения групп применялся непараметрический ^-критерий Манна - Уитни, различия считались значимыми при р < 0,05.

Результаты и обсуждение

Пациенты с инсультом тяжелой степени поступали в стационар в более ранние сроки: в первые 3 ч от начала заболевания поступили более 75 % пациентов с тяжелым и только около 35 % со среднетяжелым инсультом. Это связано, вероятно, с большей выраженностью очаговой и общемозговой симптоматики при тяжелом инсульте. В результате в случаях тяжелого течения инсульта лечение было начало раньше.

Medical sciences. Clinical medicine

93

Известия высших учебных заведений. Поволжский регион

В основной группе исследование закончили 33 человека, один пациент с тяжелым инсультом умер от повторного каротидного ишемического инсульта на 22-е сутки пребывания в стационаре. В контрольной группе умерли три пациента, все мужчины, один с тяжелым инсультом, двое - с инсультом средней тяжести. У всех выживших пациентов основной группы отмечалась на фоне лечения положительная динамика, в контрольной группе в одном случае тяжелого и в трех случаях среднетяжелого инсульта было усугубление неврологического очагового дефицита. Регресс очаговых симптомов как в основной, так и в контрольной группах при среднетяжелом инсульте приобретал статистическую значимость, начиная с пятых суток, при тяжелом -с десятых. При инсульте тяжелой степени положительный результат лечения в основной группе наступал раньше (рис. 1).

Рис. 1. Динамика неврологического дефицита по шкале NIHSS (в баллах) на фоне лечения при среднетяжелом и тяжелом инсультах в основной и контрольной группах

У пациентов с инсультом средней степени тяжести улучшение состояния заключалось в регрессе двигательных и чувствительных расстройств, в меньшей степени - афатических. В случаях тяжелого инсульта положительная динамика проявлялась восстановлением сознания, уменьшением афатических нарушений, меньше всего регрессировали двигательные расстройства.

К концу острого периода инсульта, несмотря на различную динамику на протяжении лечения, улучшение состояния по клинической шкале не имело статистических различий между тяжелым и среднетяжелым инсультом. Тем не менее пациенты, получавшие комбинированную нейропротекцию (основная группа), имели более значимый регресс баллов, чем пациенты контрольной группы (табл. 2).

Таблица 2

Разница баллов по шкале NIHSS между 1-ми и 20-ми сутками лечения в группах среднетяжелого и тяжелого ишемического инсульта

Среднетяжелый инсульт Тяжелый инсульт

Основная группа Контрольная группа Основная группа Контрольная группа

Д NIHSS 4 [2;5] 2 [0;3] 4 [2;8,5] 2 [1;7]

94

University proceedings. Volga region

№ 3 (35), 2015

Медицинские науки. Клиническая медицина

Отмечено, что пациенты, у которых инсульт развился на фоне аритмии, имели меньшую положительную динамику при инсульте любой тяжести в обеих группах.

К моменту выписки из стационара выраженную и полную зависимость от окружающих, согласно индексу Бартела, имели в основной группе 81,8 % пациентов с инсультом средней тяжести и 85,7 % пациентов с тяжелым инсультом, в контрольной группе 80,3 и 87,5 % соответственно. На рис. 2, где показано распределение пациентов по степени зависимости от окружающих, видно, что полная зависимость наблюдалась преимущественно в контрольной группе. Напротив, пациентов с легкой степенью зависимости от окружающих было больше в группе, получавшей комбинацию нейропротективных препаратов как при тяжелом, так и при среднетяжелом инсультах.

Рис. 2. Распределение пациентов (%) по степени зависимости от окружающих, согласно индексу Бартела, в основной и контрольной группах среднетяжелого и тяжелого ишемического инсульта

Уровень показателей воспаления исходно был выше в группе тяжелого инсульта, что имело степень статистической значимости (табл. 3). Показатели хемилюминесценции при поступлении были также выше у тяжелых пациентов.

Таблица 3

Уровни С-реактивного белка (СРБ), интерлейкина-6 (ИЛ-6) и показатель хемилюминесценции в первые сутки в основных группах среднетяжелого и тяжелого ишемического инсульта

Среднетяжелый инсульт Тяжелый инсульт

СРБ, мг/л 5 [3;13] 64 [7;90]*

ИЛ-6, пг/мл 4,4 [2,2;12,7] 9,85 [8,2;11,3]*

Хемилюминесценция, светосумма 6,76 [4;8,2] 7,58 [3,45;8,98]

Примечание. * - р < 0,05.

Medical sciences. Clinical medicine

95

Известия высших учебных заведений. Поволжский регион

К десятым суткам вне зависимости от тяжести инсульта концентрация воспалительных маркеров и показатель хемилюминесценции уменьшались, при этом в группе тяжелого инсульта уровень ИЛ-6 и светосумма оставались выше, чем в группе среднетяжелого.

Коэффициент реактивности на гиперкапническую нагрузку в первые сутки лечения в группе тяжелого инсульта был выше. На гипокапническую нагрузку в начале лечения более высокий коэффициент был получен при среднетяжелом инсульте. К десятому дню коэффициент реактивности при гиперкапнии в обеих группах нарастал, а при гипокапнии статистически значимо не менялся (рис. 3).

Рис. 3. Показатели реактивности на гиперкапническую (к+) и гипокапническую (к-) нагрузку в основных группах тяжелого и нетяжелого инсульта на фоне лечения

Заключение

Таким образом, пациенты с тяжелым и среднетяжелым каротидным ишемическим инсультом показали более хорошую динамику восстановительных процессов на фоне комбинированной нейропротективной терапии по сравнению с традиционным лечением. Несмотря на тяжелое исходное состояние с грубым неврологическим дефектом, функциональный выход к 20-м суткам у пациентов с тяжелым инсультом был сравним со среднетяжелым инсультом. Тот факт, что в группе тяжелого инсульта регресс неврологической симптоматики оказался сопоставимым со среднетяжелым инсультом, может быть связан с тем, что при тяжелом инсульте резерв саногенетических реакций в значительной мере исчерпан и массивная нейропротекция способна активно поддержать баланс метаболических процессов. При более легком инсульте организм меньше нуждается в искусственной поддержке гомеостаза и патохимические реакции протекают согласно классической схеме.

Обращают на себя внимание и более выраженные изменения воспалительных и оксидантных показателей при поступлении у лиц с тяжелым инсультом и быстрый темп их регресса на фоне лечения. Отмечено равномерное нарастание коэффициента реактивности на гиперкапническую нагрузку в случаях среднетяжелого и тяжелого инсульта.

96

University proceedings. Volga region

№ 3 (35), 2015

Медицинские науки. Клиническая медицина

Список литературы

1. Многоцентровое (пилотное) исследование эффективности глиатилина при остром ишемическом инсульте / М. М. Одинак, И. А. Вознюк, М. А. Пирадов и др. // Анналы неврологии. - 2010. - Т. 4, № 1. - С. 20-27.

2. Второй шанс (современные представления об энергокоррекции) / С. А. Румянцева, В. А. Ступин, В. В. Афанасьев и др. - М. : Медицинская книга, 2011. -С. 176.

3. Федин, А. И. Антиоксидантная терапия нарушений мозгового кровообращения / А. И. Федин, С. А. Румянцева // Актовегин в неврологии / под ред. С. А. Румянцевой. - М., 2002. - С. 74-84.

Список литературы

1. Odinak M. M., Voznyuk I. A., Piradov M. A. et al. Annaly nevrologii [Annals of neurology]. 2010, vol. 4, no. 1, pp. 20-27.

2. Rumyantseva S. A., Stupin V. A., Afanas'ev V. V. et al. Vtoroy shans (sovremennye predstavleniya ob energokorrektsii) [Second chance (modern concepts of energy correction)]. Moscow: Meditsinskaya kniga, 2011, p. 176.

3. Fedin A. I., Rumyantseva S. A. Aktovegin v nevrologii [Actovegin in neurology]. Moscow, 2002, pp. 74-84.

Кухтевич Игорь Иванович доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой неврологии, Пензенский институт усовершенствования врачей

E-mail: neurology058.gmail.com

Алешина Нина Ивановна

ассистент, кафедра неврологии, Пензенский институт усовершенствования врачей

E-mail: nikapenza06@rambler.ru

Левашова Ольга Анатольевна

кандидат биологических наук, старший научный сотрудник, Пензенский институт усовершенствования врачей

E-mail: olga.lewashowa@yandex.ru

Kukhtevich Igor'Ivanovich Doctor of medical sciences, professor, head of sub-department of neurology, Penza Institute of Advanced Medical Studies

Aleshina Nina Ivanovna Assistant, sub-department of neurology, Penza Institute of Advanced Medical Studies

Levashova Ol'ga Anatol'evna Candidate of biological sciences, senior staff scientist, Penza Institute of Advanced Medical Studies (8a Stasova street,

Penza, Russia)

Medical sciences. Clinical medicine

97

Известия высших учебных заведений. Поволжский регион

УДК 615.036 Кухтевич, И. И.

Сравнительная эффективность комбинированной нейропротектив-ной терапии в остром периоде среднетяжелого и тяжелого каротидного ишемического инсульта / И. И. Кухтевич, Н. И. Алешина, О. А. Левашова // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2015. - № 3 (35). - С. 90-98.

98

University proceedings. Volga region