Роль пищевой гиперчувствительности в раннем формировании атопического статуса у новорожденных детей

Оригинальная статья

Т.В. Турти, Л.С. Намазова-Баранова, Г.В. Яцык, Е.П. Зимина

Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

Роль пищевой гиперчувствительности в раннем формировании атопического статуса у новорожденных детей

Контактная информация:

Турти Татьяна Владимировна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением восстановительного лечения для детей раннего возраста с перинатальной патологией НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения НЦЗД РАМН Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: (495) 131-01-67, e-mail: turtitt@mail.ru Статья поступила: 25.07.2011 г., принята к печати: 22.08.2011 г.

Высокая заболеваемость различными формами аллергии в детской популяции обусловливает необходимость изучения особенностей формирования атопии и средств для ее эффективной профилактики. Цель исследования: выявить особенности формирования пищевой аллергии на раннем этапе развития детей. Методы: в исследование включали новорожденных детей. Учитывали наличие отягощенности семейного анамнеза по аллергическим заболеваниям. Изучали процесс развития пищевой аллергии в системе мать-плод-ребенок при действии некоторых факторов риска. Результаты: доказана роль наследственного фактора, избыточного употребления беременной и кормящей женщиной продуктов с высоким сенсибилизирующим потенциалом, искусственного вскармливания смесями на основе цельного белка коровьего молока, отклонений в формировании нормального микробиоценоза кишечника в формировании атопии у детей. Заключение: предложен методический подход для выявления детей с высоким риском развития пищевой аллергии. Полученные данные позволяют обосновать необходимость этапных комбинированных мероприятий для профилактики аллергических форм патологии в онтогенезе.

Ключевые слова: новорожденные, атопия, пищевая аллергия, IgE.

Аллергические заболевания и пищевая гиперчувствительность приобретают все большую распространенность и представляют серьезную проблему для здоровья детского населения во всем мире [1, 2].

Всемирная аллергологическая организация стандартизировала номенклатуру пищевой аллергии и гиперсенсибилизации. Термин «пищевая аллергия» относится только к младенцам с реакцией на пищевые продукты

и доказанной сенсибилизацией к определенному продукту. Пищевой гиперчувствительностью называют воспроизводимую реакцию на пищевой продукт, опосредованную или не опосредованную иммунологически [3]. Сроки начала и механизмы формирования атопического статуса у детей остаются недостаточно изученными. Известно, что сохранение беременности обеспечивается важными иммунологическими механизмами, пре-

T.V. Turti, L.S. Namazova-Baranova, G.V. Yatsyk, Ye.P. Zimina

Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

The role of alimentary hypersensitivity in early formation of atopic status in infants

High incidence of different types of allergy in children forces us to study the atopy formation peculiarities and methods of its effective prophylaxis. The objective: to study the peculiarities of formation of alimentary allergy in infants. Methods: the study included newborns. Authors studied the family history of allergic diseases. The process of allergy development in system «mother-fetus-child» and influence of several risk factors were detected. Results: authors showed the role of hereditary factor, excessive use of food with high sensitizing potential, artificial feeding with mixtures containing cow milk proteins, and deviations in formation of normal intestinal micro biocenosis in atopy formation in children. Conclusion: authors proposed the method of revelation children with high risk of alimentary allergy. Obtained data proves the necessity of stage-by-stage combined measures for the prophylaxis of allergic pathology in ontogenesis.

Key words: newborns, atopy, alimentary allergy, IgE.

обладанием ТИ2 над ТИ1 ответом иммунной системы, который может сохраняться и во внеутробной жизни ребенка. Плод в антенатальном периоде своего развития контактирует с универсальным набором антигенов окружающей среды, к которым впоследствии развивается толерантность. Считается, что материнские антитела класса G, передаваемые плоду трансплацентарно, обеспечивают развитие толерантности у ребенка в пост-натальном периоде жизни. Но баланс процессов формирования толерантности может быть неустойчив. Его нарушение приводит к развитию сенсибилизации, вероятно, вследствие наследственной предрасположенности (атопия у матери и/или родственников) и/или действия таких факторов, как материнские ^-опосредованные реакции и особенности питания матери и плода (потенциально) [4-6]. Имеются данные, подтверждающие теорию внутриутробной сенсибилизации плода [7, 8].

В постнатальный период жизни новорожденного ребенка такой существенный фактор, как характер вскармливания, вносит значительный вклад в формирование толерантности или атопии. Известно, что материнское молоко — оптимальный вид вскармливания для ребенка [9]. Вместе с тем следует учитывать, что оно не обеспечивает полного отсутствия чужеродных белков, так как содержит р-лактоглобулин в количестве от 0,9 до 150 нг/мл, в среднем — 4 нг/мл. Аллергены в молоке матери — это нормальное явление; их присутствие обеспечивает развитие толерантности, а дозы, достаточные для сенсибилизации, могут изменяться и зависеть от атопической предрасположенности и некоторых факторов окружающей среды.

Дебют пищевой аллергии у 65% детей наблюдается в возрасте до 1 года, причем в 25% случаев — до 3 мес жизни, в 15% — от 3 до 6 мес, в 20% — от 6 до 9 мес, в 5% — от 9 до 12 мес [10]. Среди аллергических реакций, возникающих у детей раннего возраста, чаще всего отмечается аллергия к белкам коровьего молока [11]. Грудное вскармливание длительностью не менее 4 мес ассоциируется с низкой частотой развития атопического дерматита у детей в возрасте до 3 лет и бронхиальной астмы — до 7 лет [12]. В целях снижения аллергизации при невозможности грудного вскармливания предлагается использование заменителей грудного молока на основе частичного гидролиза белка. В ряде исследований отмечено, что использование таких смесей у детей с отягощенным аллергоанамнезом на протяжении как минимум 4 мес жизни снижают риск развития аллергических заболеваний в последующем [13-15].

Существенное профилактическое значение имеет обогащение заменителей грудного молока компонентами, положительно влияющими на состав микрофлоры кишечника ребенка. Доказательством этого служат результаты двойного слепого плацебоконтролируемого исследования по изучению роли смесей на основе гидролизата белка в профилактике аллергии с участием 206 детей из группы высокого риска. На протяжении 6 мес дети получали одну из двух смесей: на основе частичногидролизованного белка без обогащения или частичногидролизованного белка с пребиотиками (галакто- и фрук-тоолигосахаридами в соотношении 9:1). Показано, что

к 2 годам жизни частота атопического дерматита у детей, вскармливаемых смесью на основе частичногидролизованного белка с олигосахаридами, была значительно ниже по сравнению с детьми, получавшими необогащен-ную гидролизованную смесь [16, 17].

Целью настоящего исследования явилось изучение процесса развития пищевой аллергии на протяжении раннего онтогенеза для обоснования этапной комбинированной программы ее профилактики у детей.

МЕТОДЫ

Место проведения

Настоящая работа представляет собой проспективное исследование, выполненное в период с сентября 2005 по июль 2007 гг. на базе отделения для недоношенных детей НЦЗД РАМН. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом.

Участники исследования

В исследование включали новорожденных детей в состоянии средней степени тяжести по основному заболеванию. Обязательным условием являлось получение письменного информированного согласия родителей пациентов. В исследование не включали детей при наличии тяжелого инфекционно-воспалительного заболевания, внутричерепного кровоизлияния, церебральной ишемии III степени.

Клинические группы

Дети были стратифицированы на 2 группы в зависимости от отягощенности семейного анамнеза по аллергическим заболеваниям. Отягощенным аллергоанамнез считался при наличии аллергического заболевания (любого) у матери, отца и/или родственников первой степени родства (сибсов).

Анкетирование

В рамках исследования проводился опрос и анкетирование матерей. Анализировали их алиментарные предпочтения в период беременности и начала лактации, употребление продуктов с высоким сенсибилизирующим потенциалом (на основе белка коровьего молока, кофе, шоколад, ярко окрашенные фрукты). Избыточным считали употребление молока, кофе не менее 1 л/сут. Изучали факторы атопии, действующие постнатально: характер вскармливания ребенка, формирование микробиоценоза толстой кишки в неонатальном периоде жизни ребенка. Регистрировались ранние клинические проявления аллергии.

Лабораторные исследования

В исследовании использованы иммунологические методы. Определение уровня общего иммуноглобулина (Ig) E в сыворотке крови проводилось с помощью иммунофер-ментного анализа (ИФА) с использованием стандартных наборов «ДИА-плюс» (Россия). Определение уровня специфических IgE в сыворотке крови новорожденных детей проводили с помощью теста RIDASCREEN Specific IgE ELISA, основанном на принципе твердофазного ИФА. Уровни IgG в сыворотке крови определяли методом

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2011/ ТОМ 10/ № 4

Оригинальная статья

радиальной иммунодиффузии в агаре Difco по методу Y. Mancini и соавт. (1965) с использованием отечественных антисывороток и стандартов.

Бактериологическое исследование кала проводили рутинно на протяжении неонатального периода жизни детей классическим методом (Р. В. Эпштейн-Литвак и соавт., 1970) в лаборатории микробиологии НЦЗД РАМН.

Статистический анализ

Обработка полученных данных производилась с использованием пакета программ STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc, США). В связи с тем, что вариационные ряды значений количественных показателей (в частности, уровень IgE) не соответствовали нормальному распределению, для их описания использовали значения медианы (25; 75 про-центили). Различия серологических показателей между двумя независимыми выборками определяли с помощью непараметрического U-критерия Манна-Уитни. Сравнение частотных показателей выполнено с помощью критерия Пирсона хи-квадрат. Различия считались статистически значимыми при p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Характеристика участников исследования

В исследование были включены 263 ребенка, из них семейный аллергоанамнез был отмечен у 146 детей (основная, или 1-я группа), отсутствовал — у 117 (2-я группа, или группа сравнения). Группы были сопоставимы по возрасту, полу, частоте фоновых заболеваний (табл. 1).

У детей основной группы аллергическими заболеваниями страдали 80 матерей (54,8%), 54 отца (37,0%) и 12 сибсов (8,2%). В 42 случаях из 134 (31,3%) аллергическое заболевание имелось сразу у обоих родителей. В структуре аллергической патологии родителей преобладали случаи пищевой гиперчувствительности (23,9%), атопического дерматита (17,0%) и поллиноза (16,3%) (рис. 1).

Ранние кожные проявления аллергии зафиксированы у детей в обеих группах. При этом сухость кожи, токсическая эритема новорожденных, аллергическая папулезная сыпь и гиперемия кожи чаще отмечались у детей с отягощенным семейным аллергоанамнезом (рис. 2). Одновременно у новорожденных детей были изучены предположительно ранние гастроинтестинальные проявления аллергии: наличие синдрома срыгивания, колик, запоров, диарейного синдрома. Показано, что у новорожденных детей сочетание сухости кожи и синдрома срыгивания, сухости кожи и запоров встречается чаще, чем изолированные кожные проявления аллергии. Так, при синдроме срыгивания (п = 95) сухость кожи выявлена у 65 (69%) детей, при его отсутствии (п = 168) — у 67 (40%; р < 0,001); при запорах (п = 68) — у 44 (65%), при его отсутствии (п = 195) — у 87 (45%; р = 0,004).

При анализе алиментарных предпочтений беременной женщины и кормящей матери обнаружено, что избыточное употребление в пищу продуктов с высоким сенсибилизирующим потенциалом (п = 154) сопровождается статистически значимым повышением частоты ранних симптомов аллергии (сухость кожи) у их новорожденных

Таблица 1. Характеристика сравниваемых групп

Показатель 1-я группа, абс.

Мальчики/девочки 89

Доношенные/недоношенные дети 78

Церебральная ишемия I, II степени 144

Рис. 1. Структура аллергических заболеваний у родителей обследованных детей

10,6%

23,9%

14,4%

16,3%

6,5%

17%

Пищевая гиперчувствительность  Атопический дерматит

Бронхиальная астма  Поллиноз

Лекарственная аллергия  Аллергический ринит

Рис. 2. Ранние кожные проявления аллергии у детей в сравниваемых группах

Примечание. * — p = 0,041; ** — p < 0,001 по сравнению с показателем во 2-й группе группе.

детей, которые обнаруживались в 77 (50%) случаях. У детей, матери которых придерживались рекомендуемого рациона беременных/кормящих (n = 109), сухость кожи была зафиксирована в 39 (36%) случаях (р = 0,02).

Результаты микробиологического исследования

Качественный и количественный состав микробиоты толстой кишки в период новорожденности изучен у 89 новорожденных детей. В обеих группах отмечалось сопоставимое снижение содержания Bifidobacterium (норма — 108-109 КОЕ/мл), Lactobacillus (норма — 106-107 КОЕ/мл); повышенное содержание Staphylococcus aureus (норма < 104 КОЕ/мл), Klebsiella pneumoniae (норма < 106 КОЕ/мл), Candida albicans (норма < 104 КОЕ/мл). Вместе с тем у детей со сниженным содержанием Lactobacillus (n = 29) и повышенным — C. albicans (n = 18) чаще отмечалась сухость кожи (в 76 и 100% случаев), чем у детей с нормальным содержанием указанных микроорганизмов (у 27 и 49%, соответственно; в обоих случаях p < 0,001). Повышенный рост S. aureus, выявленный при микробиологическом исследовании кала у 31 ребенка 1-й группы и 62 из 2-й, сопровождался гиперемией кожи в 12 (39%) и 9 (15%) случаях, соответственно (p = 0,009).

Результаты иммунологического исследования

Отмечено, что избыточное употребление беременной и кормящей женщиной в пищу продуктов с высоким сенсибилизирующим потенциалом приводит к увеличению уровня общего IgE в сыворотке крови и развитию атопических реакций у детей как в основной группе, так и группе сравнения. В частности, при избыточном употреблении матерями (n = 41) таких продуктов медиана уровня IgE у их детей с отягощенным семейным аллергоанамнезом составила 1,0 (0,1; 10,0) МЕ/мл, при неупотреблении (n = 18) — 0,25 (0,1; 1,0) МЕ/мл (p = 0,039), у детей в группе сравнения (n = 23/20) — 7,0 (1,0; 16,0) и 1,0 (0,01; 4,0) МЕ/мл, соответственно (p = 0,006). Естественное вскармливание на момент начала исследования получали 76 (29,2%) новрожденных, смешанное — 144 (55,4%), искусственное (смесью на основе негидролизованного белка коровьего молока) — 40 (15,4%) детей. Структура видов вскармливания детей 1-й и 2-й групп не различалась: естественное получали 38 (32,2%) и 38 (26,8%), смешанное — 64 (54,2%) и 80 (56,3%), искусственное — 16 (13,6%) и 24 (16,9%) детей, соответственно. Изучение уровня специфических IgE к белкам коровьего молока (к казеину, а-лактальбумину,

р-лактоглобулину) в сыворотке крови новорожденных детей с отягощенным аллергоанамнезом в зависимости от вида вскармливания выявило развитие атопических реакций — повышение уровня специфического ^Е к р-лактоглобулину у детей, находящихся на искусственном вскармливании (табл. 2).

ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты исследования свидетельствуют, что отягощенный семейный аллергологический анамнез и дополнительные факторы риска, такие как алиментарные предпочтения женщины в период беременности/лактации (употребление продуктов с высоким сенсибилизирующим потенциалом), искусственное вскармливание смесями на основе цельного белка коровьего молока, нарушение нормального формирования микробиоценоза кишечника, приводят к развитию ранних клинических (кожных и гастроинтестинальных) проявлений аллергии, сопровождающихся ранним формированием атопических форм патологии у новорожденных детей. Роль наследственного фактора в развитии аллергии известна: при его наличии детей различного возраста относят к группе риска [2]. Вместе с тем определять риск развития аллергии целесообразно уже в антенатальном периоде их развития. Полученные данные о рационе беременной/кормящей женщины идут вразрез с выводами Кокрановского обзора, что исключение матерью из группы высокого риска пищевых аллергенов во время беременности вряд ли существенно уменьшит риск формирования аллергии у ребенка [18]. Исследователи находят связь между изменениями микрофлоры кишечника (преобладание в кишечной микробиоте клостридий, эшерихий) и последующим развитием аллергических заболеваний [19]. Это согласуется с полученными нами данными и служит основанием для контроля и коррекции формирования микробиоценоза кишечника, начиная с неонатального периода развития детей.

В качестве иллюстрации раннего формирования атопического статуса приводим клинический случай ребенка Т., 3 мес жизни

Жалобы: на сухость кожи, распространенные пятнисто-папулезные высыпания, зуд с первого месяца жизни ребенка на фоне исключительно грудного вскарм-ли вания.

Из анамнеза. Матери ребенка 33 года. Аллергоанамнез семьи отягощен: отец ребенка страдает поллинозом,

Таблица 2. Уровни специфических в сыворотке крови при различных видах вскармливания новорожденных детей

Специфические IgE Виды вскармливания

грудное

IgE к а-ЛА, МЕ/мл 0,35

IgE к 0-ЛГ, МЕ/мл 0,26

IgE к казеину, МЕ/мл 0,34

Примечание. ЛА — лактальбумин; ЛГ — лактоглобулин; * — р = 0,031 по сравнению с показателем в группе детей, находившихся на искусственном вскармливании.

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2011/ ТОМ 10/ № 4

Оригинальная статья

Рис. 3. Пятнисто-папулезная аллергическая сыпь у ребенка Т.

мать — пищевой гиперчувствительностью. В доме живет кошка. Беременность первая. В периоде беременности женщина избыточно употребляла в пищу продукты на основе белка коровьего и козьего молока (около 1,5 л/сут). Во втором триместре беременности отмечалась выраженная аллергическая реакция в виде аллергической сыпи, экссудации в области кожи рук, предположительно на продукты питания на основе белка коровьего и козьего молока. Роды первые, стремительные, на 40-й нед гестации. Масса тела при рождении — 3040 г, окружность головы — 34,5 см, рост — 49 см, оценка по шкале Апгар — 8/9 баллов. Ребенок приложен к груди в 1-е сут жизни, выписан домой на 5-е сут жизни. Вскармливание — грудное с рождения. Профилактические прививки не проводились (отказ родителей).

Раннее физическое развитие соответствует возрасту. На протяжении первого месяца жизни отмечались сры-гивания. Предшествующее лечение: соблюдение мамой гипоаллергенной диеты, на фоне которой изменения кожных покровов ребенка сохранялись и прогрессировали; антигистаминные препараты I поколения (внутрь), местное лечение (топические глюкокортикостероиды, увлажняющий крем) — с незначительным положительным эффектом.

Объективно: состояние ребенка средней тяжести. Масса — 4920 г (25-й центиль), рост — 57 см (50-й центиль). Физическое развитие дисгармоничное за счет дефицита массы тела (12%). Сосет активно, часто срыгивает — через час после еды створоженным содержимым. Кожные покровы — бледно-розовые, сухие,

пятнистые высыпания на туловище, разгибательной поверхности конечностей, лице, волосистой части головы, выраженный кожный зуд (рис. 3). Оценка по шкале атопического дерматита SCORAD — 45 баллов. Слизистые оболочки бледно-розовые, чистые. Зев не гиперемирован. Микрополиадения. Большой родничок — 1,5х1,5 см. Костных деформаций нет. Одышки нет. Дыхание через нос не затруднено. В легких дыхание пуэрильное, проводится во все отделы легких, хрипов нет. Частота дыхания — 28 в мин. Тоны сердца ясные, ритмичные. ЧСС — 124 уд/мин. Живот мягкий, доступен пальпации во всех отделах. Печень, селезенка паль-паторно не увеличены. Стул кашицеобразный, желтого цвета, 1-2 раза в день, с белыми вкраплениями. Диурез в норме.

Клинический анализ крови: гемоглобин — 104 г/л, эритроциты — 3,8 млн, лейкоциты — 12,9 тыс., лейкоцитарная формула: сегменты — 12%, лимфоциты — 69%, моноциты — 3%, эозинофилы — 16%, тромбоциты — 676 тыс. Общий Ig E — 140,79 МЕ/мл (норма « 15). Микробиологическое исследование фекалий: выявлены условно-патогенные энтеробактерии в диагностическом титре: K. pneumoniae — 108 КОЕ/г и S. aureus — 107 КОЕ/г.

Иммунологическое исследование: зафиксированы высокие уровни специфических IgE к белкам коровьего и козьего молока (табл. 3).

Флоуметрия спокойного дыхания: частота дыхания и общий объем дыхания — в пределах нормы. Снижение времени пиковой скорости выдоха в% — менее 20,0. Проведены консультации аллерголога, диетолога. Заключение. Атопический дерматит, распространенная форма, период обострения. Пищевая аллергия. Рекомендовано:

• маме — сбалансированный рацион, ограничение продуктов с высоким сенсибилизирующим потенциалом (глютенсодержащие), соблюдать безмолочную диету; ввести в рацион каши из кукурузной муки, кукурузный хлеб, каши из гречки, риса, мясо индейки, ягненка, кролика (говядину исключить!);

• ребенку — смешанное вскармливание: грудное молоко + смесь на основе глубокого гидролиза сывороточных белков с обогащением пребиотическими фрукто-и галактоолигосахаридами;

• антигистаминная терапия препаратами II поколения;

• местно — увлажняющий крем;

Таблица 3. Результаты иммунологического исследования с определением специфических IgE

Аллергены Специфические IgE, кЕ/л Класс

Смесь грибковых аллергенов Отр. 0

Эпителий кошки 0,08 0

Молоко коровье 31,0 IV

Казеин 37,3 IV

Молоко козье 19,0 IV

Примечание. 1ттипоСар — полностью автоматизированный иммунологический метод, позволяющий определить специфические ^Е в малом количестве сыворотки крови ребенка.

14

• введение монокомпонентных, гипоаллергенных продуктов прикорма с 4 мес;

• назначение пробиотиков;

• контроль функции внешнего дыхания методом флоу-метрии спокойного дыхания в состоянии естественного сна.

Клинический случай демонстрирует раннее (в период новорожденности) развитие тяжелого атопического заболевания — атопического дерматита — у ребенка с отягощенным аллергологическим анамнезом. Причиной, вероятно, явилось избыточное употребление женщиной во время беременности продуктов с высоким сенсибилизирующим потенциалом. На этом этапе атопического процесса у ребенка рекомендовано лечебное питание, медикаментозное и местное лечение, вторичная профилактика респираторной аллергии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты исследования являются основанием для отнесения к группе высокого риска развития аллергии детей с отягощенным аллергоанамнезом, начиная с антенатального периода их развития, а также ново-

рожденных детей, имеющих ранние кожные и гастроинтестинальные проявления аллергии, нарушения формирования нормального микробиоценоза кишечника. Исследование показало необходимость проведения этапной комбинированной программы профилактики развития атопии, начиная с антенатального периода развития ребенка. Программа должна включать санитарнопросветительную работу с беременной и кормящей женщиной и ее семьей, информирование о факторах риска развития ранней ^Е-опосредованной сенсибилизации плода/ребенка; формирование у женщины доминанты грудного вскармливания. Вскармливание новорожденных детей из группы риска по развитию аллергии смесью на основе цельного белка коровьего молока следует считать недопустимым и рекомендовать смеси на основе частично/глубокогидролизованного белка. При выявленном/предполагаемом нарушении формирования микробиоценоза кишечника проводить его контроль и коррекцию с использованием про- и пребиотических препаратов, смесей, обогащенных пребиотическими фрукто- и галакто-олигосахаридами.

15

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Halken S. Prevention of allergic disease in childhood: clinical and epidemiological aspects of primary and secondary allergy prevention // Pediatr. Allergy. Immunol. — 2004; 15 (Suppl. 16): 4-5.

2. Prescott S. L., Tang M. L. Australasian society of clinical immunology. The australasian society of clinical immunology and allergy position statement: summary of allergy prevention in children // Med. J. Aust. — 2005; 182: 464-467.

3. Johansson S. G., Bieber T., Dahl R. et al. Revised nomenclature for allergy for global use: report of the nomenclature review committee of the world allergy organization, October 2003 // J. Allergy Clin. Immunol. — 2004; 113: 832-836.

4. Дранник Г. Н. Клиническая иммунология и аллергология. — М.: Медицинское информационное агенство, 2003. — 604 с.

5. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. — М.: Мир, 2000. — 234 с.

6. Урсова Н. И. Дисбактериозы кишечника у детей. — М., 2006. — 239 с.

7. Warner J. A., Jones A. C., Miles E. A. et al. Maternofetal interaction and allergy // Allergy. — 1996; 51 (7): 447-451.

8. Warner J. O., Jones C. A., Kilburn S. A. et al. Pre-natal sensitisation in humans // Pediatr. Allergy Immunol. — 2000; 13 (Suppl.): 6-8.

9. Bener A., Ehlayel M. S., Alsowaidi S., Sabbah A. Role of breast feeding in primary prevention of asthma and allergic diseases in a traditional society // Eur. Ann. Allergy Clin. Immunol. — 2007; 39 (10): 337-343.

10. Лаврова Т. Е., Ревякина В. А., Боровик Т. Э., Рославцева Е. А. Современный взгляд на проблему пищевой непереносимости // Вопросы современной педиатрии. — 2004; 3 (6): 40-49.

11. Renz Н. Доклад на Конгрессе Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии, июнь 2010 г. — Лондон, 2010.

12. Балаболкин И. И. Пищевая аллергия у детей первого года жизни // Вопросы современной педиатрии. — 2006; 5 (6): 77-80.

13. Osborn D. A., Sinn J. Formulas containing hydrolysed protein for prevention of allergy and food intolerance in infants // Cochrane Database Syst. Rev. — 2006; 4: CD003664.

14. Ram F. S. F., Ducharme F. M., Scarlett J. Cow's milk protein avoidance and development of childhood wheeze in children with a family history of atopy // Cochrane Database Syst. Rev. — 2002; 1: CD003795.

15. Ram F. S. F., Wellington S. R. Breast feeding and development of childhood wheeze (Protocol) // Cochrane Database Syst. Rev. — 2002; 1: CD003567.

16. Moro G., Arslanodlu S., Stahl B. et al. A mixture of prebiotic oligosaccharides reduces the incidence of atopic dermatitis during the first six months of age // Arch. Dis. Child. — 2006; 91 (10): 814-819.

17. Arslanoglu S., Moro G. E., Schmitt J. et al. Early dietary intervention with mixture of prebiotic oligosaccharides reduces the incidence of allergic manifestations and infections during the first two years of life // J. Nutr. — 2008; 138 (6): 1091-1095.

18. Kramer M. S., Kakuma R. Maternal dietary antigen avoidance during pregnancy or lactation, or both, for preventing or treating atopic disease in the child // Cochrane Database Syst. Rev. — 2006; 3: CD000133.

19. Pender J., Thijs C., van der Brandt P A. et al. Gut microbiota composition and development of atopic manifestations in infancy: KOALA Birth Cohort Study // Gut. — 2007; 56 (5): 661-667.

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2011/ ТОМ 10/ № 4