Способ получения нанокапсул смеси биопага-Д с бриллиантовой зеленью
METHOD OF PRODUCING NANOCAPSULES OF BIOPAGA-D MIXTURE WITH DIAMOND GREEN

Изобретение относится к области нанотехнологии, медицины и ветеринарии.
Ранее были известны способы получения микрокапсул лекарственных препаратов. Так, в Пат. 2092155, МПК А61K 047/02, А61K 009/16, опубликован 10.10.1997, Российская Федерация, предложен метод микрокапсулирования лекарственных средств, основанный на применении специального оборудования с использованием облучения ультрафиолетовыми лучами.
Недостатками данного способа являются длительность процесса и применение ультрафиолетового излучения, что может оказывать влияние на процесс образования микрокапсул.
В пат. 2095055, МПК А61K 9/52, А61K 9/16, А61K 9/10, Российская Федерация, опубликован 10.11.1997, предложен способ получения твердых непористых микросфер, включающий расплавление фармацевтически неактивного вещества-носителя, диспергирование фармацевтически активного вещества в расплаве в инертной атмосфере, распыление полученной дисперсии в виде тумана в замораживающей камере под давлением в инертной атмосфере при температуре от -15 до -50°С и разделение полученных микросфер на фракции по размерам. Суспензия, предназначенная для введения путем парентеральной инъекции, содержит эффективное количество указанных микросфер, распределенных в фармацевтически приемлемом жидком векторе, причем фармацевтически активное вещество микросферы нерастворимо в указанной жидкой среде.
Недостатки предложенного способа: сложность и длительность процесса, применение специального оборудования.
В пат. 2091071, МПК А61K 35/10, Российская Федерация, опубликован 27.09.1997, предложен способ получения препарата путем диспергирования в шаровой мельнице с получением микрокапсул.
Недостатком способа является применение шаровой мельницы, что может приводить к разрушению части микрокапсул и в итоге к уменьшению выхода конечного продукта.
В пат. 2076765, МПК B01D 9/02, Российская Федерация, опубликован 10.04.1997, предложен способ получения дисперсных частиц растворимых соединений в микрокапсулах посредством кристаллизации из раствора, отличающийся тем, что раствор диспергируют в инертной матрице, охлаждают и, изменяя температуру, получают дисперсные частицы.
Недостатком данного способа является сложность исполнения: получение микрокапсул путем диспергирования с последующим изменением температур, что замедляет процесс.
В пат. 2101010, МПК А61K 9/52, А61K 9/50, А61K 9/22, А61K 9/20, А61K 31/19, Российская Федерация, опубликован 10.01.1998, предложена жевательная форма лекарственного препарата со вкусовой маскировкой, обладающая свойствами контролируемого высвобождения лекарственного препарата, содержащая микрокапсулы размером 100-800 мкм в диаметре и состоящая из фармацевтического ядра с кристаллическим ибупрофеном и полимерного покрытия, включающего пластификатор, достаточно эластичного, чтобы противостоять жеванию. Полимерное покрытие представляет собой сополимер на основе метакриловой кислоты.
Недостатки изобретения: использование сополимера на основе метакриловой кислоты, так как данные полимерные покрытия способны вызывать раковые опухоли; получение микрокапсул методом суспензионной полимеризации; сложность исполнения; длительность процесса.
В пат. 2139046, МПК А61K 9/50, А61K 49/00, А61K 51/00, Российская Федерация, опубликован 10.10.1999, предложен способ получения микрокапсул следующим образом. Эмульсию масло-в-воде готовят из органического раствора, содержащего растворенный моно-, ди-, триглицерид, предпочтительно трипальмитин или тристеарин, и, возможно, терапевтически активное вещество, и водного раствора, содержащего поверхностно-активное вещество, возможно выпаривают часть растворителя, добавляют редиспергирующий агент и смесь подвергают сушке вымораживанием. После вымораживания смесь затем снова диспергируют в водном носителе для отделения микрокапсул от остатков органических веществ и полусферические или сферические микрокапсулы высушивают.
Недостаками предложенного способа являются сложность и длительность процесса, использование высушивания вымораживанием, что занимает много времени и замедляет процесс получения микрокапсул.
В пат. 2159037, МПК A01N 25/28, A01N 25/30, Российская Федерация, опубликован 20.11.2000, предложен способ получения микрокапсул реакцией полимеризации на границе раздела фаз, содержащих твердый агрохимический материал 0,1-55 мас. %, суспендированный в перемешивающейся с водой органической жидкости, 0,01-10 мас. % неионного диспергатора, активного на границе раздела фаз и не действующего как эмульгатор.
Недостатки предложенного метода: сложность, длительность, использование высокосдвигового смесителя, получение микрокапсул химическим методом полимеризации, технологическая сложность.
В пат. 2173140, МПК А61K 009/50, А61K 009/127, Российская Федерация, опубликован 10.09.2001, предложен способ получения кремнийорганолипидных микрокапсул с использованием роторно-кавитационной установки, обладающей высокими сдвиговыми усилиями и мощными гидроакустическими явлениями звукового и ультразвукового диапазона для диспергирования.
Недостатки предложенного метода: сложность, длительность, использование высокосдвигового смесителя.
В пат. 2359662, МПК А61K 009/56, A61J 003/07, B01J 013/02, A23L 001/00, опубликован 27.06.2009, Российская Федерация, предложен способ получения микрокапсул с использованием распылительного охлаждения в распылительной градирне Niro при следующих условиях: температура воздуха на входе 10°С, температура воздуха на выходе 28°С, скорость вращения распыляющего барабана 10000 оборотов/мин. Микрокапсулы по изобретению обладают улучшенной стабильностью и обеспечивают регулируемое и/или пролонгированное высвобождение активного ингредиента.
Недостатками предложенного способа являются длительность процесса и применение специального оборудования, комплекс определенных условий (температура воздуха на входе 10°С, температура воздуха на выходе 28°С, скорость вращения распыляющего барабана 10000 оборотов/мин).
В пат. 20110223314, МПК B05D 7/00, 20060101, B05D 007/00, В05С 3/02, 20060101, В05С 003/02; В05С 11/00, 20060101, В05С 011/00; B05D 1/18, 20060101, B05D 001/18; B05D 3/02, 20060101, B05D 003/02; B05D 3/06, 20060101, B05D 003/06 от 10.03.2011, US, описан способ получения микрокапсул методом суспензионной полимеризации, относящийся к группе химических методов с применением нового устройства и ультрафиолетового облучения.
Недостатками данного способа являются сложность и длительность процесса, применение специального оборудования, использование ультрафиолетового облучения.
В пат. WO/2011/150138, US, МПК C11D 3/37; B01J 13/08; C11D 17/00, опубликован 01.12.2011, описан способ получения твердых микрокапсул, растворимых в воде агентов методом полимеризации.
Недостатками данного способа являются сложность исполнения и длительность процесса.
В пат. WO/2011/127030, US, МПК А61K 8/11; B01J 2/00; B01J 13/06; C11D 3/37; C11D 3/39; C11D 17/00, опубликован 13.10.2011, предложено несколько способов получения микрокапсул: межфазной полимеризацией, термоиндуцированным разделением фаз, распылительной сушкой, выпариванием растворителя и др.
Недостатками предложенных способов являются сложность, длительность процессов, а также применение специального оборудования (фильтр (Albet, Dassel, Германия), распылительная сушилка для сбора частиц (Spray-4М8 Сушилка от ProCepT, Бельгия)).
Наиболее близким методом является способ, предложенный в пат. 2134967. МПК A01N 53/00, A01N 25/28, опубликован 27.08.1999, Российская Федерация (1999). В воде диспергируют раствор смеси природных липидов и пиретроидного инсектицида в весовом отношении 2-4:1 в органическом растворителе, что приводит к упрощению способа микрокапсулирования.
Недостатком метода является диспергирование в водной среде, что делает предложенный способ неприменимым для получения нанокапсул водорастворимых препаратов в водорастворимых полимерах.
Техническая задача - упрощение и ускорение процесса получения нанокапсул смеси биопага-Д с бриллиантовой зеленью в натрийкарбоксиметилцеллюлозе, уменьшение потерь при получении нанокапсул (увеличение выхода по массе).
Решение технической задачи достигается способом получения нанокапсул смеси биопага-Д с бриллиантовой зеленью, отличающимся тем, что в качестве оболочки нанокапсул используется яблочные или цитрусовые высоко- или низкоэтерифицированные пектины при получении нанокапсул.
Отличительной особенностью предлагаемого метода является использование в качестве оболочки нанокапсул пектинов.
Результатом предлагаемого метода являются получение нанокапсул ветеринарных препаратов на примере смеси биопага-Д с бриллиантовой зеленью в яблочном или цитрусовом пектине при 25°С в течение 15 минут. Выход микрокапсул составляет 100%.
ПРИМЕР 1. Получение нанокапсул смеси биопага-Д с бриллиантовой зеленью в яблочном высокоэтерифицированном пектине, соотношение ядро:оболочка 1:1
К 2,5 г биопага-Д прибавляют 2,5 мл бриллиантовой зелени. Полученную смесь добавляют в суспензию 2,5 яблочного высокоэтерифицированного пектина в петролейном эфире и 0,05 г препарата Е472с в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. Полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают на фильтре Шотта 16 класса пор, промывают петролейным эфиром, сушат в эксикаторе над хлористым кальцием.
Получено 5,0 г зеленого порошка. Выход 100%.
ПРИМЕР 2. Получение нанокапсул смеси биопага-Д с бриллиантовой зеленью в яблочном низкоэтерифицированном пектине, соотношение ядро:оболочка 1:1
К 2,5 г биопага-Д прибавляют 2,5 мл бриллиантовой зелени. Полученную смесь добавляют в суспензию 2,5 яблочного низкоэтерифицированного пектина в петролейном эфире и 0,05 г препарата Е472с в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. Полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают на фильтре Шотта 16 класса пор, промывают петролейным эфиром, сушат в эксикаторе над хлористым кальцием.
Получено 5,0 г зеленого порошка. Выход 100%.
ПРИМЕР 3. Получение нанокапсул смеси биопага-Д с бриллиантовой зеленью в цитрусовом высокоэтерифицированном пектине, соотношение ядро:оболочка 1:1
К 2,5 г биопага-Д прибавляют 2,5 мл бриллиантовой зелени. Полученную смесь добавляют в суспензию 2,5 цитрусового высокоэтерифицированного пектина в петролейном эфире и 0,05 г препарата Е472с в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. Полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают на фильтре Шотта 16 класса пор, промывают петролейным эфиром, сушат в эксикаторе над хлористым кальцием.
Получено 5,0 г зеленого порошка. Выход 100%.
ПРИМЕР 4. Получение нанокапсул смеси биопага-Д с бриллиантовой зеленью в цитрусовом низкоэтерифицированном пектине, соотношение ядро:оболочка 1:1
К 2,5 г биопага-Д прибавляют 2,5 мл бриллиантовой зелени. Полученную смесь добавляют в суспензию 2,5 цитрусового низкоэтерифицированного пектина в петролейном эфире и 0,05 г препарата Е472с в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. Полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают на фильтре Шотта 16 класса пор, промывают петролейным эфиром, сушат в эксикаторе над хлористым кальцием.
Получено 5,0 г зеленого порошка. Выход 100%.
ПРИМЕР 5. Получение нанокапсул смеси биопага-Д с бриллиантовой зеленью в яблочном высокоэтерифицированном пектине, соотношение ядро:оболочка 1:3
К 2,5 г биопага-Д прибавляют 2,5 мл бриллиантовой зелени. Полученную смесь добавляют в суспензию 7,5 яблочного высокоэтерифицированного пектина в петролейном эфире и 0,05 г препарата Е472с в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. Полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают на фильтре Шотта 16 класса пор, промывают петролейным эфиром, сушат в эксикаторе над хлористым кальцием.
Получено 10,0 г зеленого порошка. Выход 100%.
ПРИМЕР 6. Получение нанокапсул смеси биопага-Д с бриллиантовой зеленью в яблочном низкоэтерифицированном пектине, соотношение ядро:оболочка 1:3
К 2,5 г биопага-Д прибавляют 2,5 мл бриллиантовой зелени. Полученную смесь добавляют в суспензию 7,5 яблочного высокоэтерифицированного пектина в петролейном эфире и 0,05 г препарата Е472с в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. Полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают на фильтре Шотта 16 класса пор, промывают петролейным эфиром, сушат в эксикаторе над хлористым кальцием.
Получено 10,0 г зеленого порошка. Выход 100%.
ПРИМЕР 7. Получение нанокапсул смеси биопага-Д с бриллиантовой зеленью в цитрусовом высокоэтерифицированном пектине, соотношение ядро:оболочка 1:3
К 2,5 г биопага-Д прибавляют 2,5 мл бриллиантовой зелени. Полученную смесь добавляют в суспензию 7,5 цитрусового высокоэтерифицированного пектина в петролейном эфире и 0,05 г препарата Е472с в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. Полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают на фильтре Шотта 16 класса пор, промывают петролейным эфиром, сушат в эксикаторе над хлористым кальцием.
Получено 10,0 г зеленого порошка. Выход 100%.
ПРИМЕР 8. Получение нанокапсул смеси биопага-Д с бриллиантовой зеленью в цитрусовом низкоэтерифицированном пектине, соотношение ядро:оболочка 1:3
К 2,5 г биопага-Д прибавляют 2,5 мл бриллиантовой зелени. Полученную смесь добавляют в суспензию 7,5 цитрусового низкоэтерифицированного пектина в петролейном эфире и 0,05 г препарата Е472с в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. Полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают на фильтре Шотта 16 класса пор, промывают петролейным эфиром, сушат в эксикаторе над хлористым кальцием.
Получено 10,0 г зеленого порошка. Выход 100%.
ПРИМЕР 9. Определение размеров нанокапсул методом NTA.
Измерения проводили на мультипараметрическом анализаторе наночастиц Nanosight LM0 производства Nanosight Ltd (Великобритания) в конфигурации HS-BF (высокочувствительная видеокамера Andor Luca, полупроводниковый лазер с длиной волны 405 нм и мощностью 45 мВт). Прибор основан на методе анализа траекторий наночастиц (Nanoparticle Tracking Analysis, NTA), описанном bASTM E2834.
Оптимальным разведением для разведения было выбрано 1:100. Для измерения были выбраны параметры прибора: Camera Level = 16, Detection Threshold = 10 (multi), Min Track Length:Auto, Min Expected Size: Auto. длительность единичного измерения 215s, использование шприцевого насоса.
Получены нанокапсулы ветеринарного препарата на примере смеси биопага-Д с бриллиантовой зеленью в яблочном или цитрусовом пектине. Процесс прост в исполнении и длится в течение 15 минут.
Предложенная методика пригодна для ветеринарной промышленности вследствие минимальных потерь, быстроты, простоты получения и выделения нанокапсул смеси биопага-Д с бриллиантовой зеленью.