ДИАЗАБЕНЗОФТОРАНТРЕНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
DIAZABENZOFLUORANTHRENE COMPOUNDS

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0001] Настоящее изобретение относится к ряду диазабензофторантреновых соединений, в частности, относится к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям или таутомерам.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0002] В соответствии с исследованиями Всемирной организации здравоохранения (WHO) мозговой инсульт, после ишемической болезни сердца, стал второй по значимости причиной смерти. Между тем, мозговой инсульт с высокой вероятностью приводит к физическим недостаткам и инвалидизации, а также серьезно влияет на качество жизни пациентов и их семей. Поэтому необходимо найти способ для улучшения состояния здоровья пациентов с инсультом и восстановления функционирования их тела и способности работать, чтобы они могли жить лучше и иметь хороший прогноз. Это также является целесообразным для снижения бремени не только для конкретных индивидуумов, но также для всего общества.
[0003] Винпоцетин, представленный формулой B-I, представляет собой индольный алкалоид, экстрагируемый из растения барвинка малого. Винпоцетин является высоко растворимым в жирах и может легко пересекать гематоэнцефалический барьер, поэтому он может проявлять эффективность при высокой концентрации в ткани головного мозга. Винпоцетин был разработан венгерской компанией Gedeon Richter Со. в 1978 году. История его применения в Европе составляет уже более 30 лет. Его применяют, главным образом, для улучшения симптомов, вызванных остаточными явлениями ишемического инсульта, остаточными явлениями кровоизлияния в мозг, атеросклерозом сосудов головного мозга и т.п. После того как винпоцетин появился на рынке, он стал рассматриваться в качестве стандартного лекарственного препарата для лечения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. Недавно было обнаружено, что винпоцетин может улучшать возрастное нарушение памяти и умственную деятельность здоровых людей. Кроме того, было обнаружено, что винпоцетин также является полезным в улучшении исходов спутанности сознания, синдрома дефицита внимания, раздражительности, зрительных и слуховых расстройств, перепадов настроения и т.п.
[0004] Частота возникновения мозгового инсульта и инвалидизация при нем являются весьма высокими в Китае, что стало тяжелым бременем для китайской медицинской системы. Винпоцетин широко применяется для лечения мозгового инсульта и других связанных заболеваний в Китае и является основным терапевтическим средством для улучшения прогноза мозгового инсульта. Однако терапевтический эффект винпоцетина является сомнительным, а биодоступность достаточно низкая.
[0005] Эпилепсия является синдромом хронического рецидивирующего транзиторного нарушения функции головного мозга и характеризуется аномальным разрядом нейронов в головном мозге, что приводит к риску возникновения рецидивирующих припадков. Эпилепсия является распространенным заболеванием нервной системы. Частота возникновения уступает только мозговому инсульту.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0006] Целью настоящего изобретения является обеспечение соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемых солей или таутомеров, где
1
3
2
1
3
01
2
2
2
2
1-10
1-10
3-10
3-10
1-10
3-10
3-10
1-10
3-10
3-10
1-10
1-10
каждый из R и R независимо выбран из Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, SH, NH, СНО или СООН; или каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенных R C(=O)NH, S(=O)NH, S(=O)NH, Салкила, Сгетероалкила, циклического С гидрокарбила, гетероциклического Сгидрокарбила, Слкила, замещенного Сциклогидрокарбилом или Сгетероциклогидрокарбилом, Сгетероалкила, замещенного Сциклогидрокарбилом или Сгетероциклогидрокарбилом, Салкенила и Сгетероалкенила;
2
01
R выбран из 5-6-членного ненасыщенного циклического гидрокарбила, 5-6-членного ненасыщенного гетероциклического гидрокарбила,  или  каждый из которых необязательно замещен R;
01
2
2
2
2
2
02
R выбран из F, Cl, Br, I, CN, ОН, SH, NH, СНО, СООН, C(=O)NH, S(=O)NH, S(=O)NH или R;
02
1-10
1-10
3-10
3-10
R выбран из Салкила, Сгетероалкила, Сциклоалкила, гетероциклического Салкила, аминоацила или 5-12-членной ненасыщенной гетероциклической группы;
d3
d4
d5
2
d6
d7
2
d8
d9
«гетеро-» означает гетероатом или содержащую гетероатом группу, которые выбраны из группы, состоящей из -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -C(=NR)-, -S(=O)N(R)-, -S(=O)N(R)-, -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)- и -N(R)С(=O)N(R)-;
d3-d9
2
02
каждый из R независимо выбран из Н, NH или R;
02
001
R необязательно замещен R;
001
3
2
3
2
2
2
2
2
R выбран из F, Cl, Br, I, CN, ОН, N(CH), NH(CH), NH, СНО, СООН, С(=O)NH, S(=O)NH, S(=O)NH, трифторметила, аминометила, гидроксиметила, метила, метокси, формила, метоксикарбонила, метансульфонила или метилсульфинила;
01
001
число каждого из R, R, гетероатомов или содержащих гетероатом групп независимо выбрано из 0, 1, 2, 3.
1
3
105
101-105
1-6
1-6
001
1
3
01
[0007] В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R и R независимо выбран из Н,  или R; каждый из R независимо выбран из Салкила или Сгетероалкила, каждый из которых необязательно замещен R; или каждый из R и R независимо выбран из 5-6-членного ненасыщенного циклического гидрокарбила, 5-6-членного ненасыщенного гетероциклического гидрокарбила,  каждый из которых замещен 0, 1, 2 или 3 R.
101-105
[0008] В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый R независимо выбран из группы, состоящей из Н,
1
3
[0009] В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из Н,
2
[0010] В одном варианте осуществления настоящего изобретения R выбран из  или
где
21-23
t
от нуля до двух T представляют собой N, а остальные представляют собой C(R);
21
d1
d2
d3
d4
d5
2
d6
d7
2
d8
d9
D выбран из -С(R)(R)-, -С(=O)N(R)-, -N(R)-, -С(=NR)-, -S(=O)N(R)-, S(=O)N(R)-, -О-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)- или -N(R)C(=O)N(R)-;
24
t
T выбран из N или C(R);
22-24
d1
d2
d3
d4
d5
2
d6
d7
2
d8
d9
каждый D независимо выбран из -C(R)(R)-, -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -С(=NR)-, -S(=O)N(R)-, -S(=O)N(R)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)- или -N(R)C(=O)N(R)-;
25-29
t
от нуля до двух Т представляют собой N, а остальные представляют собой C(R);
t
d1-d9
необязательно любые два из R и R связаны вместе с общим атомом или группой атомов с образованием одного или двух 3-8-членных колец;
t
d1
d2
2
2
2
2
2
t
d1
d2
01
1-10
1-10
3-10
3-10
1-10
3-10
3-10
1-10
3-10
3-10
1-10
1-10
каждый из R, R и R независимо выбран из Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, SH, NH, СНО, СООН, C(=O)NH, S(=O)NH или S(=O)NH; или каждый из R, R и R независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенных R Салкила, Сгетероалкила, циклического Сгидрокарбила или гетероциклического Сгидрокарбила, Салкила, замещенного Сциклогидрокарбилом или Сгетероциклогидрокарбилом, Сгетероалкила, замещенного Сциклогидрокарбилом или Сгетероциклогидрокарбилом, Салкенила и Сгетероалкенила.
2
t
[0011] В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый R независимо выбран из  или  где А представляет собой 3-8-членный насыщенный или ненасыщенный карбоцикл или гетероцикл, каждый из которых необязательно замещен 0, 1, 2 или 3 R.
2
[0012] В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый Rнезависимо выбран из  или
t
d1-d9
2
1-6
1-6
3-6
3-6
001
t
d1-d2
[0013] В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R и R независимо выбран из Н, NH или CN; или Салкила, Сгетероалкила, Сциклоалкила, гетероциклического Салкила, 5-6-членной ненасыщенной гетероциклической группы или аминоацила, каждый из которых необязательно замещен R; каждый из R и R независимо выбран из F, Cl, Br или I.
t
d1-d9
1-6
1-3
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
3-6
3-6
3-6
3-6
3-6
3-6
001
[0014] В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R и R предпочтительно независимо выбран из Салкиламино, N,N-ди(Салкил)амино, Салкокси, Салканоила, Салкоксикарбонила, Салкилсульфонила, Салкилсульфинила, Сциклоалкила, Сциклоалкиламино, гетероциклического Салкиламино, Сциклоалкокси, Сциклоалкилацила, циклического Салкоксикарбонила, Сциклоалкилсульфонила, Сциклоалкилсульфинила, аминоацила или 5-6-членного ненасыщенного гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен R.
t
d1-d9
001
[0015] В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R и R более предпочтительно независимо выбран из 5-6-членного арила или 5-6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен R.
t
d1-d9
001
[0016] В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R и R более предпочтительно и независимо выбран из фенила, пиридила или тиенила, каждый из которых необязательно замещен R.
[0017] В одном варианте осуществления настоящего изобретения при наличии гетероатома или содержащей гетероатом группы они выбраны из О, N, S, -С(=O)O- или
t
d1-d9
2
3
[0018] В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R и R независимо выбран из Н, F, Cl, Br, I, NH, СН, CN,  или
1-3
[0019] В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый R независимо выбран из:
[0020] В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение, его фармацевтически приемлемые соли или таутомеры по п. 1 выбраны из:
[0021] В настоящем изобретении также предусматривается применение соединения, его фармацевтически приемлемых солей или таутомеров в изготовлении лекарственного препарата для лечения апоплексии мозга или эпилепсии.
Определения
[0022] Если не определено иное, используемые в данном документе термины и фразы имеют значение, определенное ниже. Если определенный термин или фраза конкретно не определен, то такой термин или фраза не должны считаться неопределенными. Предпочтительно термины используются в их общепринятых значениях. Используемые в данном документе торговые марки предназначены для обозначения соответствующих продуктов или активных ингредиентов.
1-10
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
3-10
3
4
5
6
7
8
9
10
[0023] С выбран из С, С, С, С, С, С, С, С, С или С; и С выбран из С, С, С, С, С, C, С или С.
1-10
3-10
1-10
3-10
[0024] Салкил или гетероалкил, циклический Сгидрокарбил или гетероциклический гидрокарбил, Салкил или гетероалкил, замещенные циклическим Сгидрокарбилом или гетероциклическим гидрокарбилом, включают без ограничения следующие группы:
1-10
1-10
1-10
1-10
1-10
1-10
1-10
1-10
3-10
3-10
3-10
3-10
3-10
3-10
3-10
3-10
Салкил, Салкиламино, N,N-ди(Салкил)амино, Салкокси, Салкилацил, Салкоксикарбонил, Салкилсульфонил, Салкилсульфинил, циклический Салкил, циклический Салкиламино, гетероциклический Салкиламино, циклический Салкокси, циклический Салкилацил, циклический Салкоксикарбонил, циклический Салкилсульфонил, циклический Салкилсульфинил;
2
3
3
метил, этил, пропил, изопропил, -СНС(СН)(СН)(ОН), циклопропил, циклобутил, пропилметилен, циклопропионил, бензилокси, трифторметил, аминометил, гидроксиметил, метокси, формил, метоксикарбонил, метилсульфонил, метилсульфинил, этокси, ацетил, этилсульфонил, этоксикарбонил, диметиламин, диэтиламин, диметиламинокарбонил, диэтиламинокарбонил;
3
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
N(CH), NH(CH), -CHCF, -CH2CHCF, -CHCHF, -CHCHS(=O)CH, -CHCHCN,  -CHCH(OH)(CH3), -CHCH(F)(CH), -CHCHF, -CHCF, -CHCHCF, -CHCHNH, -CHCHOH, -CHCHOCH, -CHCHCHOCH, -CHCHN(CH), -S(=O)CH, -CHCHS(=O)CH,
фенил, тиазолил, бифенил, нафтил, циклопентил, фуран, 3-пирролинил, пирролидин, 1,3-диоксолан, пиразолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, имидазол, оксазолил, тиазолил, 1,2,3-имидазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 4Н-пиранил, пиридил, пиперидинил, 1,4-диоксан, морфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5-тритиан, 1,3,5-триазинил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, бензимидазолил, бензотиазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил или хиноксалинил;
[0025] Используемый в данном документе термин «фармацевтически приемлемый» относится к таким соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые в рамках устоявшегося суждения медиков, являются подходящими для приведения в контакт с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, и соответствуют разумному соотношению польза/риск
[0026] Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям соединений по настоящему изобретению, которые получены с использованием относительно нетоксичных кислот или оснований и соединений, имеющих конкретные заместители, по настоящему изобретению. Если соединения по настоящему изобретению содержат относительно кислотные функциональные группы, то соли присоединения основания можно получить путем приведения в контакт нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством основания в чистом виде либо в подходящем инертном растворителе. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания включают соли натрия, калия, кальция, аммония, органического амина или магния или подобную соль. Если соединения по настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, то соли присоединения кислоты можно получить путем приведения в контакт нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством кислоты в чистом виде либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, азотная, карбоновая, моногидрокарбоновая, фосфорная, моногидрофосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидросерная, йодистоводородная или фосфористая кислота и т.п., а также соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, пробковая, фумаровая, молочная, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, п-толилсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая кислота и т.п. Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и т.п., и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуроновая кислота и т.п. (см., например, Berge et al, ((Pharmaceutical Salts», Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Некоторые конкретные соединения по настоящему изобретению содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, которые дают возможность преобразовывать соединения в соли присоединения основания либо кислоты.
[0027] Нейтральные формы соединений предпочтительно восстанавливают путем приведения соли в контакт с основанием или кислотой и выделения исходных соединений традиционным способом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях.
[0028] Как используется в данном документе, «фармацевтически приемлемые соли» относятся к производным соединений по настоящему изобретению, где исходное соединение модифицируют путем получения их кислых или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают без ограничения соли минеральных или органических кислот с основными остатками, такими как амины, щелочные или органические соли с кислотными остатками, такими как карбоновые кислоты и т.п. Фармацевтически приемлемые соли включают традиционные нетоксичные соли или соли четвертичного аммония с исходным соединением, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие традиционные нетоксичные соли включают без ограничения соли, полученные из неорганических и органических кислот, выбранных из 2-ацетоксибензойной, 2-гидроксиэтансульфоновой, уксусной, аскорбиновой, бензолсульфоновой, бензойной, дикарбоновой, карбоновой, лимонной, эдетовой, этандисульфоновой, 1,2-этансульфоновой, фумаровой, глюкогептоновой, глюконовой, глутаминовой, гликолевой, гликолиларсаниловой, гексилрезорциновой, гидрабаминовой, бромистоводородной, хлористоводородной, йодистоводородной, гидроксималеиновой, гидроксинафтойной, изэтионовой, молочной, лактобионовой, лаурилсульфоновой, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, напсиловой, азотной, щавелевой, памовой, пантотеновой, фенилуксусной, фосфорной, полигалактуроновой, пропионовой, салициловой, стеариновой, надуксусной, янтарной, сульфаминовой, сульфаниловой, серной, дубильной, винной, толуолсульфоновой.
[0029] Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению можно синтезировать с помощью традиционных химических способов из исходных соединений, содержащих кислотные или основные остатки. В целом, такие соли получают путем введения в реакцию этих соединений в форме свободной кислоты или основания со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде, или в органическом растворителе, или в смеси обоих. В целом, предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил.
[0030] В дополнение к солевым формам в настоящем изобретении предусматриваются соединения, которые находятся в форме пролекарства. Пролекарства на основе соединений, описанных в данном документе, легко подвергаются химическим изменениям в физиологических условиях с образованием соединений по настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства могут быть превращены в соединения по настоящему изобретению с помощью химических или биохимических способов в среде in vivo.
[0031] Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, в том числе в гидратированных формах. В целом, сольватированные формы равноценны несольватированным формам и охватываются объемом настоящего изобретения. Некоторые соединения по настоящему изобретению содержат асимметрические атомы углерода (оптические центры) или двойные связи. Рацематы, диастереомеры, геометрические изомеры и отдельные изомеры охватываются объемом настоящего изобретения.
[0032] Графические представления рацемических, амбискалемических и скалемических или энантиомерно чистых соединений, используемых в данном документе, были взяты из Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114-120. Сплошные и пунктирные клиновидные линии используются для обозначения абсолютной конфигурации стереоцентра, если не указано иное. Если соединения, описанные в данном документе, содержат двойные связи олефинов или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано иное, то предполагается, что соединения включают как Е, так и Z геометрические изомеры. Аналогично, все таутомерные формы включены в объем настоящего изобретения.
[0033] Соединения по настоящему изобретению могут существовать в конкретных геометрических или стереоизомерных формах. Настоящее изобретение охватывает все такие соединения, в том числе цис- и транс-изомеры, (-)- и (+)-энантиомеры, (R)- и (S)-энантиомеры, диастереомеры, (D)-изомеры, (L)-изомеры, их рацемические смеси и другие их смеси, такие как энантиомерно или диастереомерно обогащенные смеси, которые подпадают под объем настоящего изобретения. Дополнительные асимметрические атомы углерода могут находиться в заместителе, таком как алкильная группа. Все такие изомеры, а также их смеси предназначены для включения в настоящее изобретение.
[0034] Оптически активные (R)- и (S)-изомеры и d- и l-изомеры можно получить с использованием хиральных синтонов, хиральных катализаторов или хиральных реагентов или разделить с использованием традиционных методик. Например, если требуется конкретный энантиомер соединения по настоящему изобретению, то его можно получить путем асимметрического синтеза или путем дериватизации с хиральным вспомогательным реагентом, при этом полученную в результате диастереомерную смесь разделяют и вспомогательную группу отщепляют с получением чистых требуемых энантиомеров. Альтернативно, если молекула содержит основную функциональную группу, такую как аминогруппа, или кислотную функциональную группу, такую как карбоксильная группа, то диастереомерные соли могут быть образованы с соответствующей оптически активной кислотой или основанием с последующим разделением образованных таким образом диастереомеров путем фракционной кристаллизации или хроматографических способов, известных из уровня техники, а затем выделением чистых энантиомеров. Кроме того, разделение энантиомеров и диастереомеров зачастую выполняют с применением хроматографии, при проведении которой используют хиральные стационарные фазы, необязательно в комбинации с химической дериватизацией (например, образование карбаматов из аминов).
3
125
14
[0035] Соединения по настоящему изобретению также могут содержать не встречающиеся в природе пропорции изотопов атомов при одном или нескольких атомах, составляющих такие соединения. Например, соединения могут быть мечены радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (Н), йод-125 (I) или С-14 (С). Все изотопные варианты соединений по настоящему изобретению, независимо от того, являются ли они радиоактивными или нет, предназначены для охвата объемом настоящего изобретения.
[0036] Термин «фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемая среда» относится к любому составу или среде-носителю, которые обеспечивают надлежащую доставку эффективного количества активного средства, определенного в данном документе, не оказывая при этом негативного влияния на эффективность биологической активности активного средства, и которые достаточно не токсичны для хозяина. Иллюстративные носители включают воду, масла, как растительные, так и минеральные, основы для крема, основы для лосьона, основы для мази и т.п. Эти основы включают в себя суспендирующие средства, загустители, средства, способствующие проникновению, и т.п. Их состав хорошо известен специалистам в области фармацевтических средств для местного применения. Дополнительную информацию, касающуюся носителей, можно найти в Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005), который включен в данный документ посредством ссылки.
[0037] Термин «наполнитель» в целом относится к носителям, разбавителям и/или средам, необходимым для составления эффективной фармацевтической композиции.
[0038] В контексте лекарственных средств или фармакологически активных средств термин «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» относится к нетоксичному, но достаточному количеству лекарственного средства или состава для обеспечения требуемого эффекта. В контексте составов для перорального применения по настоящему изобретению «эффективное количество» активного вещества в композиции относится к количеству, необходимому для достижения требуемого эффекта при его применении в комбинации с другим активным веществом в композиции. Эффективное количество различается для каждого отдельного человека в зависимости от возраста и общего состояния здоровья реципиента, а также от конкретного активного вещества. Соответствующее эффективное количество в каждом отдельном случае может определить специалист в данной области техники с использованием традиционного тестирования.
[0039] Термин «активный ингредиент», «терапевтическое средство», «активное вещество» или «активное средство» относится к химическому соединению, которое является эффективным в лечении нарушения, заболевания или расстройства у субъекта целевой группы.
[0040] Термин «замещенный» означает, что любой один или несколько атомов водорода при конкретном атоме замещен(замещены) заместителем или заместителями, в том числе дейтерием и вариантами атома водорода, при условии, что валентное состояние конкретного атома является нормальным и замещенное соединение является стабильным. Если заместитель представляет собой кетоновую группу (т.е. =O), это значит, что замещены два атома водорода. Замещения кетонами не происходят в ароматических группах. Термин «необязательно замещенный» означает, что он может быть замещенным или не замещенным. Если не указано иное, тип и количество заместителей могут быть произвольными при условии, что их можно получить химическим путем.
[0041] Если любая переменная (например, R) встречается более одного раза в композиции или структуре соединения, ее определение в каждом случае является независимым. Таким образом, например, если группа замещена 0-2 R, то группа необязательно может быть замещена не более чем двумя R, и в каждом случае R имеет независимое значение. Кроме того, комбинация заместителей и/или их вариантов допускается только в том случае, если такая комбинация будет образовывать стабильное соединение.
[0042] Если связь заместителя может поперечно связываться с двумя атомами в кольце, то такой заместитель можно связывать с любым атомом в кольце. Если в изложенном заместителе не указано, посредством какого атома он присоединен к общей структуре формулы, в том числе соединению, которое конкретно не упоминается, то заместитель может быть связан посредством любого из его атомов. Комбинация заместителей и/или их вариантов допускается только в том случае, если такая комбинация приводит к стабильному соединению.
2
2
2
2
2
2
3
2
1
4
[0043] Заместители для алкильных и гетероалкильных групп (в том числе тех групп, которые обычно упоминаются как алкилен, алкенил, гетероалкилен, гетероалкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил и гетероциклоалкенил) в целом упоминаются как «алкильные заместители». Они могут быть выбраны без ограничения из одной или нескольких следующих групп: -R', -OR', =O, =NR', =N-OR', - NR'R'', -SR', галоген, -SiR'R''R''', OC(O)R', -C(O)R', -COR', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', NR'C(O)NR''R''', -NR''C(O)R', -NR'''''-C(NR'R''R''')=NR'''', NR''''C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)R', -S(O)NR'R'', NR''SOR', -CN, -NO, -N, -СН(Ph) и фтор(С-С)алкил, при этом число заместителей составляет от 0 до (2m'+1), где m' представляет собой общее число атомов углерода в таких группах. Предпочтительно, каждый из R', R'', R''', R'''' и R''''' независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный арил (например, арил, замещенный 1-3 атомами галогена), замещенный или незамещенный алкил, алкокси, тиоалкокси или аралкил. Например, если соединение по настоящему изобретению включает в себя более одной группы R, то каждая группа R выбрана независимо, и, следовательно, если соединения по настоящему изобретению содержат более одной группы R', R'', R''', R'''' или R''''' в случае, когда R' и R'' присоединены к одному и тому же атому азота, они могут связываться с атомом азота с образованием 5-, 6- или 7-членного кольца. Например, -NR'R'' предназначен для включения без ограничения 1-пирролидинила и 4-морфолинила. В соответствии с вышеприведенным обсуждением заместителей специалистам в данной области техники будет понятно, что термин «алкил» предназначен для включения групп, в которых атомы углерода связаны с группами, не содержащими водород, такими как галогеналкил (например, -CF3, -CH2CF3) и ацил (например, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -С(O)CH2OCH3 и т.д.).
2
2
2
2
2
2
3
2
1
4
1
4
[0044] Аналогично заместителям, описанным для алкильных радикалов, заместители для арила и гетероарила в общем упоминаются как «заместители арильной группы», которые выбраны, например, из -R', -OR', -NR'R', -SR', галогена, -SiR'R''R''', OC(O)R', -C(O)R', -COR', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', NR'C(O)NR''R''', -NR''C(O)R', -NR'''''-C(NR'R''R''')=NR'''', NR''''C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)R', -S(O)NR'R'', NR''SOR', -CN, -NO, -N, -CH(Ph), фтор(С-С)алкокси и фтор(С-С)алкила, где их число варьирует от нуля до общего числа открытых валентностей в ароматической кольцевой системе; и где R', R'', R''', R'''' и R''''' предпочтительно независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. Например, если соединение по настоящему изобретению включает более одной группы R, то каждая из групп R выбрана независимо, как каждая из групп R', R'', R''', R'''' и R''''', в случае присутствия более одной из этих групп.
[0045] Два заместителя при смежных атомах арильного или гетероарильного кольца необязательно могут быть замещены заместителем формулы -T-C(O)-(CRR')q-U-, где Т и U независимо представляют собой -NR-, -О-, -CRR'- или одинарную связь, и q представляет собой целое число от 0 до 3. Альтернативно, два заместителя при смежных атомах арильного или гетероарильного кольца необязательно могут быть замещены заместителем формулы -А-(СН2)r-В-, где А и В независимо представляют собой -CRR'-, -О-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- или одинарную связь, и r представляет собой целое число от 1 до 4. Одна из одинарных связей образованного таким образом нового кольца необязательно может быть замещена двойной связью. Альтернативно, два заместителя при смежных атомах арильного или гетероарильного кольца необязательно могут быть замещены заместителем формулы - (CRR')s-X-(CR''R''')d-, где s и d независимо представляют собой целые числа 0, или 1, или 2, или 3, и X представляет собой -О-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- или -S(O)2NR'-. Заместители R, R', R'' и R''' предпочтительно независимо выбраны из водорода или замещенного или незамещенного (С1, или С2, или С3, или С4, или С5, или С6)алкила.
1
4
[0046] Если не указано иное, термины «галогенид» и «галоген» сами по себе или как часть другого заместителя относятся к атомам фтора, хлора, брома или йода. Кроме того, подразумевается, что такой термин как «галогеналкил» включает моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, термин «галоген(С-С)алкил» предназначен для включения без ограничения трифторметила, 2,2,2-трифторэтила, 4-хлорбутила и 3-бромпропила.
1-6
1
2
3
4
5
6
3-7
3
4
5
6
7
[0047] Примеры галогеналкила включают без ограничения трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил и пентахлорэтил. Термин «алкокси» относится к алкилу, описанному выше, который содержит конкретное число атомов углерода, присоединенных посредством кислородного мостика. Салкокси включает в себя С, С, С, С, С и Салкокси. Примеры «алкокси» включают без ограничения метокси, этокси, н-пропрокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси и S-пентилокси. Циклоалкильные группы включают в себя насыщенные циклические группы, такие как циклопропильные, циклобутильные или циклопентильные группы. Сциклоалкил включает в себя С, С, С, С и Сциклоалкил. Алкенил содержит линейную или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или несколько углерод-углеродных двойных связей, как например в виниле и пропениле, находятся при любом из стабильных участков цепи.
[0048] Термины «галогенид» или «галоген» относятся ко фтору, хлору, брому и йоду.
[0049] Если не указано иное, термин «гетеро» относится к гетероатому или гетерорадикалу (т.е. содержащей гетероатом группе), в том числе отличным от углерода (С) и водорода (Н) атомам и группам, содержащим эти гетероатомы, такие как кислород (О), азот (N), сера (S), кремний (Si), германий (Ge), алюминий (Al), бор (В), -О-, -S-, =O, =S, -С(=O)O, -С(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2-, и необязательно замещенным -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- или -S(=O)N(H)-.
[0050] Если не указано иное, термин «кольцо» относится к замещенному или незамещенному циклоалкилу, гетероциклоалкилу, циклоалкенилу, гетероциклоалкенилу, циклоалкинилу, гетероциклоалкинилу, арилу или гетероарилу. Как описано в данном документе, «кольцо» включает в себя моноциклическое, бициклическое, спиро, конденсированное или кольцо со внутренним мостиком. Число атомов в кольце обычно определяют по количеству членов в кольце, например, «5-7-членное кольцо» означает, что в кольцевой структуре расположено от 5 до 7 атомов. Если не указано иное, кольцо необязательно содержит от 1 до 3 гетероатомов. Таким образом, термин «5-7-членное кольцо» включает, например, фенилпиридин и пиперидинил; однако термин «5-7-членное гетероциклоалкильное кольцо» будет включать пиридил и пиперидинил, но не фенил. Термин «кольцо» также включает в себя кольцевую систему, содержащую по меньшей мере одно кольцо, при этом каждое кольцо независимо находится в пределах определений, описанных выше.
[0051] Если не указано иное, термин «гетероцикл» или «гетероциклил» относится к стабильному моноциклическому, бициклическому или трициклическому кольцу, содержащему гетероатом или содержащую гетероатом группу, которое может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным (например, ароматическим) и содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S; при этом любой из гетероциклов, описанных в данном документе, может быть конденсирован с бензольным кольцом с образованием бициклического кольца. Необязательно гетероатомы, представляющие собой азот и серу, могут быть окислены (т.е. NO и S(O)p). Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т.е. N или NR, где R представляет собой Н или другие заместители, которые уже были определены в данном документе). Гетероциклическое кольцо может быть присоединено через его боковую группу посредством любого гетероатома или атома углерода, что приводит в результате к образованию стабильной структуры. Если полученное соединение является стабильным, то гетероциклические кольца, описанные в данном документе, можно замещать при атоме углерода или азота. Атом азота в гетероциклическом кольце необязательно может быть кватернизирован. В предпочтительном варианте осуществления если общее число атомов S и О в гетероциклическом кольце превышает 1, то эти гетероатомы не являются смежными друг с другом. В другом предпочтительном варианте осуществления общее число атомов S и О в гетероцикле составляет не более 1. Используемые в данном документе термины «ароматическая гетероциклическая группа» или «гетероарил» означают стабильное 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо или 7-, 8-, 9- или 10-членное бициклическое гетероциклильное ароматическое кольцо, которое содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S. Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т.е. N или NR, где R представляет собой Н или другой заместитель, который уже был определен в данном документе). Необязательно гетероатомы, представляющие собой азот и серу, могут быть окислены (т.е. NO и S(O)p). Следует отметить, что общее число атомов S и О в ароматическом гетероцикле составляет не более одного. Кольцо со внутренним мостиком также находится в пределах определения гетероцикла. Кольцо со внутренним мостиком образуется при присоединении одного или нескольких атомов (т.е. С, О, N или S, которые определены в данном документе как «атомы, образующие мостики») к двум атомам углерода или атомам азота, не являющимся смежными. Предпочтительные примеры атома(атомов), образующих мостики, в кольцах включают без ограничения один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота или одну группу, содержащую связь углерод-азот. Следует отметить, что мостик всегда преобразует моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. В кольце со внутренним мостиком заместитель в кольце также может присутствовать при мостике.
[0052] Примеры гетероциклических соединений включают без ограничения акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензимидофуранил, бензгидрилфенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хроманил, хромен, циннолинил, декагидрохинодил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуранил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изатиноил, изобензофуранил, пиран, изоиндолил, изоиндолинил, изоиндолил, индолил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, изоксазолил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридил, фенантролил, феназин, фенотиазин, бензоксантинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидон, 4-пиперидон, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридоксазолы, пиридимидазолы, пиридотиазолы, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, пиразолил, хиназолинил, хинолил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиенантрил, тиазолил, изотиазолилтиенил, тиенил, тиеноксазолил, тиенотиазолил, тиеноимидазолил, тиенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантил. Конденсированные и спиросоединения также включены.
1-10
[0053] Если не указано иное, термин «гидрокарбил» или его гипоним (например, алкил, алкенил, алкинил, фенил и т.д.) сам по себе или как часть другого заместителя относится к линейному, разветвленному или циклическому углеводородному радикалу, который может быть насыщенным, моно- или полиненасыщенным; может быть моно-, ди- или полизамещенным; может быть одновалентным (например, метил), двухвалентным (например, метилен) или поливалентным (например, метенил); и может включать в себя двухвалентный или поливалентный радикал, имеющий указанное число атомов углерода (например, С означает от 1 до 10 атомов углерода), или их комбинации. Примеры «гидрокарбила» включают без ограничения алифатический и ароматический гидрокарбил. Алифатический гидрокарбил является линейным или циклическим, включая без ограничения алкил, алкенил и алкинил.
Ароматический гидрокарбил включает без ограничения 6-12-членный ароматический гидрокарбил, такой как бензол, нафталин и т.п. В некоторых вариантах осуществления термин «алкил» означает линейный или разветвленный радикал или их комбинацию, который может быть насыщенным, моно- или полиненасыщенным, и может включать в себя двухвалентный и поливалентный радикал. Примеры насыщенных углеводородных радикалов включают без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, изобутил, циклогексил, (циклогексил)метил, циклопропилметил и гомологи или изомеры н-пентилового, н-гексилового, н-гептилового, н-октилового радикалов и т.п. Ненасыщенный алкил содержит одну или несколько двойных или тройных связей, при этом примеры ненасыщенного алкила включают без ограничения винил, 2-пропенил, бутенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и их высшие гомологи и изомеры.
[0054] Если не указано иное, термин «гетерогидрокарбил» или его гипоним (например, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, гетероарил и т.д.) сам по себе или в комбинации с другим термином относится к стабильному линейному, разветвленному или циклическому углеводородному радикалу, состоящему из определенного числа атомов углерода и по меньшей мере одного гетероатома, или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления термин «гетероалкил» сам по себе или в комбинации с другим термином относится к стабильному линейному, разветвленному углеводородному радикалу, состоящему из определенного числа атомов углерода и по меньшей мере одного гетероатома, или их комбинации. В типичном варианте осуществления гетероатомы выбраны из В, О, N или S, при этом атомы азота и серы необязательно могут быть окислены, и гетероатомы, представляющие собой атомы азота, необязательно могут быть кватернизированы. Гетероатомы В, О, N и S могут размещаться в любом из внутренних положений гетерогидрокарбильной группы, в том числе в положении, в котором гидрокарбил присоединяется к остальной части молекулы. Примеры включают без ограничения -СН2-СН2-O-СН3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -СН2-СН2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -СН-СН-O-СН3, -CH2-CH=N-OCH3 и -CH=CH-N(CH3)-CH3. He более двух гетероатомов могут стоять подряд, как, например, -CH2-NH-OCH3.
[0055] Термины «алкокси», «алкиламино» и «алкилтио» (или «тиоалкокси») используются в их обычном смысле и относятся к таким алкильным группам, которые присоединены к остальной части молекулы посредством атома кислорода, аминогруппы или атома серы соответственно.
[0056] Если не указано иное, термины «циклогидрокарбил», «гетероциклогидрокарбил» или их гипонимы (например, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, циклоалкинил, гетероциклоалкинил и т.д.) сами по себе или в комбинации с другими терминами относятся к циклическому варианту «гидрокарбила», «гетерогидрокарбила» соответственно. Кроме того, в случае гетерогидрокарбила или гетероциклогидрокарбила (например, гетероалкила, гетероциклоалкила) гетероатом может занимать положение, в котором гетероцикл присоединяется к остальной части молекулы. Примеры циклоалкила включают без ограничения циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и т.п. Неограничивающие примеры гетероциклила включают 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофураниндол-3-ил, тетрагидротиофен-2-ил, тетрагидротиофен-3-ил, 1-пиперазинил и 2-пиперазинил.
[0057] Если не указано иное, термин «арил» означает полиненасыщенный ароматический углеводородный заместитель, который может быть моно-, ди- или полизамещенным, и может представлять собой одно кольцо или несколько колец (предпочтительно от 1 до 3 колец), которые конденсированы друг с другом или ковалентно связаны. Термин «гетероарил» относится к арильной группе (или кольцу), содержащим от одного до четырех гетероатомов. В иллюстративном варианте осуществления гетероатомы выбраны из В, N, О и S, при этом атомы азота и серы необязательно окислены, и атом азота необязательно кватернизирован. Гетероарильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы посредством гетероатома. Неограничивающие примеры арила или гетероарила включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолинил, 5-изохинолинил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолинил и 6-хинолинил. Заместители для каждой из арильной и гетероарильной кольцевых систем выбраны из приемлемых заместителей, описанных ниже.
[0058] Для упрощения, термин «арил» при использовании в комбинации с другими терминами (например, арилокси, арилтио, аралкил) включает как арильные, так и гетероарильные кольца, как определено выше. Таким образом, термин «аралкил» предназначен для включения таких радикалов, в которых арильная группа присоединена к алкильной группе (например, бензил, фенетил, пиридилметил и т.д.), в том числе к таким алкильным группам, в которых атом углерода (например, метиленовая группа) был замещен, например, атомом кислорода, как например феноксиметил, 2-пиридилоксиметил, 3-(1-нафтилокси)пропил и т.п.
[0059] Термин «уходящая группа» относится к функциональной группе или атому, которые могут быть замещены другой функциональной группой или атомом в ходе реакции замещения (например, нуклеофильного замещения). Иллюстративные уходящие группы включают, например, трифлат; хлор, бром, йод; сульфоновые сложноэфирные группы, такие как мезилат, тозилат, брозилат, нозилат; ацилокси, как например ацетокси, трифторацетокси и т.п.
[0060] Термин «защитная группа» включает без ограничения защитную группу для аминогруппы, защитную группу для гидроксигруппы или защитную группу для тиольной группы. Термин «защитная группа для аминогруппы» относится к защитной группе, подходящей для предотвращения побочных реакций на месте аминного азота. Иллюстративные алкильные защитные группы включают без ограничения формил; ацил, такой как алканоил (например, ацетил, трихлорацетил или трифторацетил); алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил (Boc); арилметил, такой как бензил (Bn), тритил (Tr), 1,1-бис(мет) и подобные; арилметоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил (Cbz) и 9-фторенилметоксикарбонил (Fmoc); арилметил, такой как бензил (Bn), тритил (Tr), 1,1-бис-(4'-метоксифенил)метил; силил, такой как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS) и подобные. Термин «защитная группа для гидроксигруппы» относится к защитной группе, подходящей для предотвращения побочных реакций с гидроксилом. Иллюстративные защитные группы для гидроксигруппы включают без ограничения алкил, такой как метил, этил и трет-бутил; ацил, такой как алканоил (например, ацетил); арилметил, такой как бензил (Bn), пара-метоксибензил (РМВ), 9-фторенилметил (Fm) и дифенилметил(бензгидрил) (DPM); силил, такой как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS) и подобные.
[0061] Соединения по настоящему изобретению можно получить с помощью различных способов синтеза, хорошо известных специалистам в данной области техники, в том числе с помощью вариантов осуществления, описанных ниже, вариантов осуществления, объединяющих в себе варианты осуществления, описанные ниже, и другие способы синтеза, и эквивалентных альтернатив, известных специалистам в данной области техники. Предпочтительные варианты осуществления включают без ограничения такие варианты осуществления по настоящему изобретению.
[0062] Используемые в настоящем изобретении растворители являются коммерчески доступными.
3
2
2
2
[0063] Используемые в данном документе сокращения представляют собой следующее: водн. означает водный; HATU означает гексафторфосфат O-7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония; EDC означает гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида; m-СРВА означает 3-хлорпероксибензойную кислоту; экв. означает эквивалент; CDI означает карбонилдиимидазол; DCM означает дихлорметан; РЕ означает петролейный эфир; DIAD означает диизопропилазодикарбоксилат; DMF означает N,N-диметилформамид; DMSO означает диметилсульфоксид; EtOAc означает этилацетат; EtOH означает этанол; МеОН означает метанол; CBz означает бензилоксикарбонил (который используют в качестве защитной группы для аминогруппы); Воc означает трет-бутилкарбонил (который используют в качестве защитной группы для аминогруппы); НОАс означает уксусную кислоту; NaCNBH означает цианоборогидрид натрия; к.т. означает комнатную температуру; O/N означает в течение ночи; THF означает тетрагидрофуран; ВосО означает ди-трет-бутилдикарбонат; TFA означает трифторуксусную кислоту; DIPEA означает диизопропилэтиламин; SOCl означает тионилхлорид; CS означает сероуглерод; TsOH означает пара-толуолсульфоновую кислоту; NFSI означает N-фтор-N-(фенилсульфонил)бензолсульфонамид; NCS означает 1-хлорпирролидин-2,5-дион; n-Bu4NF означает фторид тетрабутиламмония; iPrOH означает 2-пропанол; т. пл. означает температуру плавления; TMSCF3 означает (трифторметил)триметилсилан; TCDI означает 1,1'-тиокарбонилдиимидазол; Ру означает пиридин; HOBt означает 1-гидроксибензотриазол; DIEA означает N,N-диизопропилэтиламин; MsCl означает метилсульфонилхлорид; TosMIC означает пара-толуолсульфонилметилизоцианид; TBTU означает O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторборную кислоту; MW означает реакцию в условиях микроволнового излучения; DAST означает трифторид диэтиламиносеры; DMA-DMA означает диметилацеталь N,N-диметилацетамида; LAH означает алюмогидрид лития; PhIO означает йодозобензол; DCE означает дихлорэтан; EDCI означает гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида; NMO означает N-метилморфолиноксид.

[0064] Названия соединений приведены человеком или программным обеспечением ChemDraw, и коммерчески доступные соединения описаны с названиями согласно каталогам, предоставленным поставщиками.
[0065] Соединение по настоящему изобретению можно получить в соответствии со следующими схемами.
[0066] После структурной модификации винпоцетина и скрининга лекарственного средства на фармакологической модели in vitro и in vivo, в настоящем изобретении предусматривается соединение, которое обладает лучшим терапевтическим эффектом при лечении мозгового инсульта и более высокой биодоступностью при пероральном приеме, чем винпоцетин.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЛЛЮСТРАТИВНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
[0067] Настоящее изобретение будет описано подробно в сочетании со следующими предпочтительными вариантами осуществления, и будет понятно, что такие варианты осуществления являются лишь иллюстративными, при этом настоящее изобретение не ограничивается раскрытыми вариантами осуществления.
[0068]
[0069] Пример 1
1
1
1-((4S,13aS)-13a-Этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индолил[3,2,1-de]пиридил[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-2,2,2-трифторэтанол
[0070] Пример 1А
1
1
((4S,13aS)-13a-Этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индолил[3,2,1-de]пиридил[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)метанол
[0071] Алюмогидрид лития (3,2 г, 85,7 ммоль) добавляли порциями к раствору винпоцетина (10 г, 28,6 ммоль) в тетрагидрофуране (400 мл) при 0-5°С, реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и в атмосфере азота. По завершении реакционную смесь гасили с помощью 5 мл воды и к реакционной смеси добавляли 4 мл 2 М раствора гидроксида натрия и 4 мл воды. Осажденный продукт отфильтровывали, добавляли воду и этилацетат для экстрагирования концентрированного фильтрата. Экстракт высушивали и концентрировали с получением целевого соединения.
1
[0072] Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δppm 0,98 (t, J=7,53 Гц, 3 Н), 1,08-1,17 (m, 1 Н), 1,38-1,48 (m, 2 Н), 1,65-1,82 (m, 2 Н), 1,86-1,96 (m, 1 Н), 2,51 (ddd, J=16,00, 4,96, 1,88 Гц, 1 Н), 2,62-2,76 (m, 2 Н), 2,98-3,09 (m, 1 H), 3,20-3,29 (m, 1 H), 3,32-3,39 (m, 1 H), 4,16 (br. s., 1 H), 4,61 (d, J=13,30 Гц, 1 H), 4,83 (d, J=13,30 Гц, 1 H), 5,11 (s, 1 H), 7,10-7,15 (m, 1 H), 7,20 (td, J=7,72, 1,38 Гц, 1 H), 7,47 (d, J=7,78 Гц, 1 H), 7,67 (d, J=8,53 Гц, 1 H).
[0073] Пример 1В
1
1
((4S,13aS)-13a-Этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индолил[3,2,1-de]пиридил[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-метаналь
1
1
[0074] Активный диоксид марганца (5,07 г, 58,4 ммоль) добавляли к раствору ((4S,13aS)-13a-этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индолил[3,2,1-de]пиридил[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)метанола (1,8 г, 5,84 ммоль) в дихлорметане (20 мл),
реакционную смесь нагревали и перемешивали в течение ночи, затем фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали колоночной хроматографии с элюированием смешанным раствором петролейного эфира/этилацетата (10/1 по объему) с получением целевого соединения (бесцветное масло, 1,2 г, выход 67,1%).
[0075] Пример 1C
1
1
1-((4S,13aS)-13a-Этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индолил[3,2,1-de]пиридил[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил-2,2,2-трифторэтанол
1
1
[0076] Фторид цезия (148,73 мг, 0,979 ммоль) и (трифторметил)триметилсилан (139,2 мг, 0,979 ммоль) добавляли к раствору ((4S,13aS)-13a-этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индолил[3,2,1-de]пиридил[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12)метаналя (200 мг, 0,652 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) при 0°С, реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. при 0°С, затем добавляли фторид тетрабутиламмония, смесь перемешивали в течение 1 ч. при комнатной температуре и затем концентрировали. Остаток подвергали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения (100 мг, выход 40,8%).
1
3
[0077] Н ЯМР (CDOD, 400 МГц) δ 7,59 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,43 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,13~7,17 (m, 1Н), 7,05~7,09 (m, 1Н), 5,54~5,61 (m, 2H), 4,18 (s, 1Н), 3,24-3,28 (m, 2H), 2,96~2,98 (m, 1Н), 2,53~2,67 (m, 3H), 1,75~1,98 (m, 1Н), 1,70~1,74 (m, 2H), 1,44~1,51 (m, 2H), 0,99~1,08 (m, 4H).
LCMS (ESI) масса/заряд: 377 (M+1)
[0078]
[0079] Пример 2
1
1
(4S,13aS,Z)-13a-Этил-N-метоксил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбимидоилцианид
[0080] Пример 2А
1
1
[0081] К раствору ((4S,13aS)-13a-этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)метилметансульфоната (3,8 г, 12,3 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) добавляли триэтиламин (1,9 г, 18,5 ммоль) и метансульфонилхлорид (1,1 мл, 14,8 ммоль) при 0-5°С в атмосфере азота, реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. По завершении к реакционной смеси добавляли раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали с помощью этилацетата, экстракты высушивали и концентрировали с получением целевого соединения (желтое твердое вещество, 5 г, неочищенный продукт, для следующей стадии).
[0082] Пример 2В
1
1
2-((4S,13aS)-13a-Этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индолил[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)ацетонитрил
[0083] Неочищенный продукт (5 г, 12,9 ммоль), полученный на предыдущей стадии, растворяли в диметилсульфоксиде (40 мл), затем добавляли цианид натрия (3,2 г, 64,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. По завершении смесь выливали в 150 мл воды и осажденное твердое вещество отфильтровывали и высушивали с получением целевого соединения (желтое твердое вещество, 3,6 г, выход: 88%).
1
[0084] Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δppm 0,94-1,02 (m, 4 Н), 1,38-1,50 (m, 2 Н), 1,69-1,80 (m, 2 Н), 2,03 (dq, J=14,62, 7,51 Гц, 1 Н), 2,37-2,45 (m, 1 H), 2,48-2,62 (m, 3 H), 2,88-2,98 (m, 1 H), 3,11 (d, J=15,06 Гц, 1 H), 3,20-3,36 (m, 2 H), 3,98 (s, 1 H), 5,62 (d, J=1,76 Гц, 1 H), 7,25-7,33 (m, 2 H), 7,47-7,52 (m, 1 H), 7,65 (d, J=7,53 Гц, 1 Н).
[0085] Пример 2С
1
1
(4S,13aS,Z)-13a-Этил-N-метоксил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индолил[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбимидоилцианид
1
1
[0086] К раствору 2-((4S,13aS)-13a-этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индолил[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)ацетонитрила (300 мг, 0,95 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) последовательно добавляли изоамилнитрит (332 мг, 0,95 ммоль) и трет-бутоксид калия (424 мг, 3,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли йодид калия (538 мг, 3,8 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 3 часов. По завершении к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью этилацетата. Экстракты высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения (100 мг, выход: 29%).
1
[0087] Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δppm 1,07-1,30 (m, 4 H), 1,62-1,73 (m, 2 H), 2,17-2,35 (m, 3 H), 2,90-3,20 (m, 3 H), 3,31 (br. s., 1 H), 3,58-3,84 (m, 2 H), 4,22 (s, 3 H), 4,72 (br. s., 1 H), 5,75 (s, 1 H), 7,20-7,26 (m, 2 H), 7,28-7,33 (m, 1 H), 7,47-7,56 (m, 1 H).
[0088]
[0089] Пример 3
1
1
(4S,13aS)-13a-Этил-12-(1H-имидазол-2-ил)-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин
1
1
[0090] К раствору (4S,13aS)-13a-этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло [3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбальдегида (300 мг, 0,97 ммоль) в безводном этаноле (5 мл) добавляли глиоксаль (568 мг, 0,97 ммоль) и водный аммиак (343 мг, 9,79 ммоль) соответственно, и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения (50 мг, выход: 14,8%).
1
[0091] H ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δppm 7,75 (s, 2Н), 7,64 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,14~7,24 (m, 2Н), 6,11 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 5,98 (s, 1Н), 5,16 (s, 1Н), 3,86~3,96 (m, 2Н), 3,35~3,38 (m, 2Н), 3,16~3,27 (m, 2Н), 1,96~2,04 (m, 3Н), 1,79~1,87 (m, 2Н), 1,38 (m, 1Н), 1,12 (t, J=9,8 Гц, 3Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 345 (М+1)
[0092]
[0093] Пример 4
1
1
5-((4S,13aS)-13a-Этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)оксазол
1
1
[0094] К раствору (4S,13aS)-13a-этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбальдегида (500 мг, 1,63 ммоль) в метаноле (6 мл) последовательно добавляли метоксид натрия (450 мг, 8,15 ммоль) и (n-толилсульфонил)метилизоцианид (390 мг, 2 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения смесь концентрировали и остаток обрабатывали раствором бикарбоната натрия и затем экстрагировали с помощью этилацетата. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (200 мг, выход: 35,6%).
1
[0095] H ЯМР (400 МГц, DMSO) δppm 8,58 (s, 1H), 7,59-7,35 (m, 2Н), 7,09-6,85 (m, 2Н), 6,12 (d, J=8,1 Гц, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,10 (q, J=5,1 Гц, 1H), 3,20-3,09 (m, 3Н), 2,94 (br. s., 1H), 1,94-1,73 (m, 2Н), 1,59 (br. s., 1H), 1,50 (d, J=13,0 Гц, 1Н), 1,38 (br. s., 1H), 0,97-0,85 (m, 3Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 346 (M+1)
[0096]
[0097] Пример 5
1
1
(E)-3-((4S,13aS)-13a-Этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)акриловая кислота
1
1
[0098] Раствор триэтилфосфонацетата (293 мг, 1,3 ммоль) в 2 мл тетрагидрофурана охлаждали до 0°С с помощью водяной бани со льдом, затем к нему добавляли гидрид натрия (60%, 80 мг, 2 ммоль), затем к нему добавляли раствор (4S,13aS)-13a-этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбальдегида (200 мг, 0,65 ммоль) в 2 мл тетрагидрофурана через приблизительно полчаса и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. По завершении (контролировали с помощью TLC) растворитель отгоняли и остаток растворяли в 2 мл диметилсульфоксида. Целевое соединение (17 мг, выход: 7,56%) отделяли с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии.
1
4
[0099] Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δppm 7,71-7,60 (m, 1Н), 7,52 (t, J=7,9 Гц, 2Н), 7,28-7,13 (m, 2Н), 6,38 (d, J=15,6 Гц, 1Н), 5,51 (s, 1Н), 3,73 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 3,09 (br. s., 6H), 2,17-1,89 (m, 3Н), 1,69 (d, J=12,3 Гц, 2Н), 1,31-1,16 (m, 2Н), 1,10 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 349 (M+1)
[0100] Пример 6
1
1
(E)-Этил-3-((4S,13aS)-13a-этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)акрилат
1
1
[0101] К раствору (E)-3-((4S,13aS)-13a-этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)акриловой кислоты (200 мг, 0,573 ммоль) в 5 мл тетрагидрофурана добавляли карбонат калия (158 мг, 1,14 ммоль) и йодэтан (88 мг, 0,57 ммоль) соответственно, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. По завершении (контролировали с помощью TLC) растворитель отгоняли и остаток растворяли в 2 мл диметилсульфоксида. Целевое соединение отделяли с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии.
1
4
[0102] Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δppm 7,67 (d, J=15,6 Гц, 1Н), 7,44-7,24 (m, 2Н), 7,15-6,96 (m, 2Н), 6,28 (d, J=15,8 Гц, 1Н), 5,52 (s, 1Н), 4,27 (d, J=7,0 Гц, 2H), 3,85 (br. s., 1Н), 3,24-3,11 (m, 1Н), 3,08-2,79 (m, 2Н), 2,55-2,32 (m, 3Н), 1,90-1,67 (m, 2Н), 1,67-1,51 (m, 1Н), 1,46-1,22 (m, 5Н), 0,98 (t, J=7,4 Гц, 3Н), 0,90-0,77 (m, 1Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 377 (M+1)
[0103]
[0104] Пример 7
1
1
(E)-3-(4S,13aS)-13a-Этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)акриламид
1
1
[0105] К смеси (E)-3-((4S,13aS)-13a-этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)акриловой кислоты (200 мг, 0,57 ммоль), хлорида аммония (36 мг, 0,688 ммоль) и 5 мл тетрагидрофурана добавляли триэтиламин (69 мг, 0,68 ммоль) и гексафторфосфат 2-(7-азобензотриазол)-N,N,N',N'- тетраметилурония (217 мг, 0,57 ммоль) соответственно, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение ночи. По завершении (контролировали с помощью TLC) растворитель отгоняли и остаток растворяли в 2 мл диметилсульфоксида. Целевое соединение отделяли с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии.
1
[0106] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δppm 7,66 (d, J=15,3 Гц, 1Н), 7,43 (dd, J=7,9, 12,7 Гц, 2Н), 7,25-6,99 (m, 2Н), 6,49 (d, J=15,6 Гц, 1Н), 5,53 (s, 1Н), 4,17 (br. s., 1Н), 3,27-3,16 (m, 1Н), 3,03 (br. s., 1Н), 2,72-2,49 (m, 3H), 2,04-1,64 (m, 3H), 1,57-1,36 (m, 2Н), 1,04 (t, J=7,3 Гц, 4Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 348 (M+1)
[0108] Пример 8
1
1
(4S,13aS)-13a-Этил-12-(4-метилпиримидин-2-ил)-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин
[0109] Пример 8А
1
1
(4S,13aS)-13a-Этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоновая кислота
[0110] К смеси гидроксида натрия (137 мг, 3,43 ммоль) и безводного диоксана (14 мл) добавляли винпоцетин (1 г, 2,86 ммоль) при 80°С и смесь подвергали реакции при такой температуре в течение 2 часов. После того, как винпоцетин был израсходован (контролировали с помощью TLC), смесь концентрировали до сухого состояния, добавляли воду для растворения остатка, рН полученного раствора доводили до 3 с помощью 2 М хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали с помощью смешанного раствора дихлорметана/изопропанола (10/1 по объему), экстракт высушивали и концентрировали с получением целевого соединения (для следующей стадии, 900 мг, выход: 98%).
LCMS (ESI) масса/заряд: 323 (М+1)
[0111] Пример 8В
1
1
(4S,13aS)-13a-Этил-12-(4-метилпиримидин-2-ил)-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин
1
1
[0112] В пробирку для проведения реакций под воздействием микроволнового излучения добавляли (4S,13aS)-13a-этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоновую кислоту (300 мг, 0,93 ммоль), 2-хлор-4-метилпиримидин (180 мг, 1,396 ммоль), карбонат цезия (363 мг, 1,117 ммоль) и 1,10-фенантролин (8,4 мг, 0,047 ммоль), смесь равномерно смешивали с N-метилпирролидоном (3 мл) и затем продували три раза азотом. Добавляли йодид меди(I) (8,9 мг, 0,047 ммоль) и ацетилацетонат палладия(II) (14 мг, 0,047 ммоль), затем пробирку герметизировали. Реакционную смесь нагревали до 170°С с помощью микроволнового излучения и подвергали реакции в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в 20 мл воды и фильтровали, а фильтрационный осадок очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения (100 мг, выход: 29%).
1
4
[0113] Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δppm 8,77 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7,60 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,53 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7,15 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 7,07-7,01 (m, 1Н), 6,21 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 5,90 (s, 1Н), 5,15 (s, 1Н), 3,99-3,90 (m, 1Н), 3,90-3,83 (m, 1Н), 3,36 (d, J=3,5 Гц, 1Н), 3,31-3,26 (m, 1Н), 3,23-3,15 (m, 1Н), 2,61 (s, 3H), 2,09-1,91 (m, 3H), 1,90-1,77 (m, 2Н), 1,36 (dt, J=3,1, 13,7 Гц, 1Н), 1,13 (t, J=7,3 Гц, 3H).
LCMS (ESI) масса/заряд: 371 (M+1)
[0114] Пример 9
1
1
(4S,13aS)-13a-Этил-12-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин
[0115] Способ получения согласно данному примеру был аналогичным таковому из примера 8В.
1
4
[0116] Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δppm 8,57-8,51 (m, 1Н), 8,50-8,45 (m, 1Н), 7,63 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,21-7,15 (m, 1Н), 7,13-7,08 (m, 1Н), 6,50 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 6,02 (s, 1Н), 5,19 (s, 1Н), 3,97-3,82 (m, 2Н), 3,38-3,33 (m, 1Н), 3,28-3,14 (m, 2Н), 3,01 (s, 3H), 2,13-1,95 (m, 3H), 1,91-1,77 (m, 2Н), 1,36 (dt, J=3,3, 13,8 Гц, 1Н), 1,13 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 371 (М+1)
[0117] Пример 10
1
1
(4S,13aS)-13a-Этил-12-(4-метилпиримидин-2-ил)-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин
[0118] Способ получения согласно данному примеру был аналогичным таковому из примера 8В.
1
4
[0119] Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δppm 8,67 (d, J=11,8 Гц, 2Н), 7,61 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,15 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 7,06-6,97 (m, 1Н), 6,13 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 5,67 (s, 1Н), 5,18 (s, 1Н), 4,00-3,91 (m, 1Н), 3,90-3,84 (m, 1Н), 3,38-3,34 (m, 1Н), 3,31-3,27 (m, 1Н), 3,24-3,16 (m, 1Н), 2,60 (s, 3Н), 2,08-1,91 (m, 3Н), 1,90-1,78 (m, 2Н), 1,46-1,36 (m, 1Н), 1,14 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 371 (М+1)
[0120] Пример 11
1
1
(4S,13aS)-13a-Этил-12-(пиридин-2-ил)-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин
[0121] Способ получения согласно данному примеру был аналогичным таковому из примера 8В.
1
4
[0122] Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δppm 8,99 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 8,79 (t, J=7,7 Гц, 1Н), 8,31-8,23 (m, 2Н), 7,68 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,23 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 7,12 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 6,22 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 6,07 (s, 1Н), 5,23 (br. s., 1Н), 4,02-3,93 (m, 1Н), 3,92-3,86 (m, 1Н), 3,42-3,34 (m, 2Н), 3,30-3,19 (m, 2Н), 2,14-1,99 (m, 3Н), 1,92 (d, J=14,3 Гц, 1Н), 1,84 (d, J=14,3 Гц, 1Н), 1,40 (dt, J=3,4, 13,9 Гц, 1Н), 1,17 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 356 (М+1)
[0123] Пример 12
1
1
(4S,13aS)-13a-Этил-12-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин
[0124] Способ получения согласно данному примеру был аналогичным таковому из примера 8В.
1
4
[0125] Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δppm 8,57 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 8,10-7,95 (m, 2Н), 7,65 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,20 (t, J=7,3 Гц, 1Н), 7,13-7,06 (m, 1Н), 6,21 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 6,00 (s, 1Н), 5,21 (s, 1Н), 4,00-3,91 (m, 1Н), 3,90-3,82 (m, 1Н), 3,41-3,32 (m, 2Н), 3,30-3,24 (m, 1Н), 3,24-3,17 (m, 1Н), 2,86 (s, 3Н), 2,16-1,95 (m, 3Н), 1,94-1,77 (m, 2Н), 1,40 (dt, J=3,3, 13,9 Гц, 1Н), 1,15 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 370 (М+1)
[0126] Пример 13
1
1
(4S,13aS)-13a-Этил-12-(4-метилпиримидин-2-ил)-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин
[0127] Способ получения согласно данному примеру был аналогичным таковому из примера 8В.
1
4
[0128] Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δppm 8,95 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8,62 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,27-8,18 (m, 1Н), 7,64 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,22-7,14 (m, 1Н), 7,08-6,99 (m, 1Н), 6,00 (d, J=8,5 Гц, 0,67Н), 5,90-5,82 (m, 1Н), 5,73 (d, J=8,3 Гц, 0,33Н), 5,38-5,24 (m, 1Н), 4,02-3,84 (m, 2Н), 3,43-3,32 (m, 2Н), 3,30-3,26 (m, 1Н), 3,24-3,16 (m, 1Н), 2,69 (s, 1Н), 2,21 (s, 2Н), 2,17-2,08 (m, 1Н), 2,07-1,81 (m, 4Н), 1,60-1,45 (m, 1H), 1,14 (t, J=7,4 Гц, 3H).
LCMS (ESI) масса/заряд: 370 (М+1)
[0129] Пример 14
1
1
(4S,13aS)-12-(5,6-Диметилпиразин-2-ил)-13a-этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин
[0130] Способ получения согласно данному примеру был аналогичным таковому из примера 8В.
1
4
[0131] Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δppm 8,69 (s, 1Н), 7,61 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,19-7,12 (m, 1H), 7,04 (t, J=7,8 Гц, 1H), 6,30 (d, J=8,3 Гц, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,17 (br. s., 1H), 3,99-3,83 (m, 2H), 3,40-3,16 (m, 4H), 2,78 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,12-1,95 (m, 3H), 1,90-1,79 (m, 2H), 1,39 (t, J=12,5 Гц, 1H), 1,14 (t, J=7,3 Гц, 3H).
LCMS (ESI) масса/заряд: 385 (M+1)
[0132]
[0133] Пример 15
1
1
2-((4S,13aS)-13a-Этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-1,3,4-оксадиазол
[0134] Пример 15А
1
1
(4S,13aS)-13a-Этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-гидразид
1
1
[0135] Тионилхлорид (20 мл) по каплям добавляли к раствору (4S,13aS)-13a-этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоновой кислоты (1,8 г, 5,58 ммоль) и DMF (1 мл) в хлороформе (15 мл) при 0°С, затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и поддерживали в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в 25% гидразингидрат (1,4 г, 27,9 ммоль) и перемешивали в течение еще 2 часов. Смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью дихлорметана. Экстракт высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением целевого соединения (желтое твердое вещество, 1,7 г, выход: 89%).
[0136] Пример 15В
1
1
2-((4S,13aS)-13a-Этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-1,3,4-оксадиазол
1
1
[0137] Смесь (4S,13aS)-13a-этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-гидразида (400 мг, 1,2 ммоль) и триметилортоформиата (5 мл) нагревали до 160°С с помощью микроволнового излучения и подвергали реакции в течение получаса. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния и неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения (50 мг, выход: 12%).
1
3
[0138] Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δppm 1,02 (t, J=7,28 Гц, 3 Н), 1,17 (td, J=13,55, 3,51 Гц, 1 Н), 1,26 (s, 1 Н), 1,45 (d, J=13,05 Гц, 1 Н), 1,60 (d, J=14,05 Гц, 1 Н), 1,69-1,79 (m, 1 Н), 1,90-2,01 (m, 2 Н), 2,54 (d, J=16,31, 3,26 Гц, 1 Н), 2,63-2,69 (m, 2 Н), 2,99-3,11 (m, 1 Н), 3,26-3,41 (m, 2 Н), 4,25 (s, 1 Н), 5,99 (s, 1 Н), 6,52 (d, J=8,53 Гц, 1 Н), 7,03-7,15 (m, 2 Н), 7,49 (d, J=7,53 Гц, 1 Н), 8,57 (s, 1 Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 346 (M+1)
[0139] Пример 16
1
1
5-((4S,13aS)-13a-Этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он
1
1
[0140] К раствору (4S,13aS)-13a-этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-гидразида (170 мг, 0,5 ммоль) в диоксане (7 мл) добавляли карбонилдиимидазол (98 мг, 0,6 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 45 минут. После концентрирования реакционной смеси остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения (42 мг, выход: 23%).
1
3
[0141] H ЯМР (400 МГц, CDCl) δppm 0,90 (t, J=7,21 Гц, 3 Н), 1,40 (d, J=13,69 Гц, 1 Н), 1,50 (d, J=13,69 Гц, 1 Н), 1,77-1,96 (m, 4 Н), 2,11 (s, 1 Н), 2,56 (t, J=11,00 Гц, 1 Н), 2,68 (s, 1 Н), 2,76 (d, J=10,27 Гц, 1 Н), 3,23 (d, J=6,36 Гц, 2 Н), 4,37 (br. s., 1 Н), 5,23 (s, 1 Н), 5,81 (s, 1 Н), 7,13 (d, J=3,67 Гц, 1 Н), 7,17-7,22 (m, 1 Н), 7,31-7,36 (m, 1H).
LCMS (ESI) масса/заряд: 362 (M+1)
[0142] Пример 17
1
1
2-((4S,13aS)-13a-Этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол
1
1
[0143] В круглодонную колбу на 50 мл добавляли (4S,13aS)-13a-этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-гидразид (500 мг, 1,5 ммоль), триэтилортоацетат (487 мг, 3 ммоль) и уксусную кислоту (5 мл) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. По завершении (контролировали с помощью LC-MS) растворитель отгоняли и остаток растворяли в 2 мл диметилсульфоксида. Целевое соединение (200 мг, выход: 31,1%) отделяли с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии.
1
4
[0144] Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δppm 1,12 (t, J=7,28 Гц, 3Н), 1,24-1,37 (m, 1Н), 1,70-1,85 (m, 2H), 1,89-2,12 (m, 3Н), 2,56-2,74 (m, 5H), 3,08-3,29 (m, 3Н), 3,84 (d, J=5,27 Гц, 2H), 5,14 (br. s., 1Н), 6,08 (s, 1Н), 6,78 (d, J=8,78 Гц, 1Н), 7,1-7,28 (m, 2H), 7,55-7,68 (m, 1H).
LCMS (ESI) масса/заряд: 363 (M+1)
[0145]
[0146] Пример 18
1
1
3-((4S,13aS)-13a-Этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
[0147] Пример 18А
1
1
(4S,13aS)-13a-Этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоксамид
1
1
[0148] Тионилхлорид (5 мл) по каплям добавляли к раствору (4S,13aS)-13a-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоновой кислоты (4 г, 12,4 ммоль) и DMF (0,1 мл) в хлороформе (40 мл), затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и поддерживали в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в 25% гидроксид аммония (40 мл) и перемешивали в течение 2 часов. Смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью дихлорметана. Экстракт высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением целевого соединения (желтое твердое вещество, 3,8 г, выход: 95%).
1
3
[0149] Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δppm 7,44 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,36 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,09~7,15 (m, 2H), 5,91~6,10 (m, 2H), 5,84 (s, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,32~3,41 (m, 1H), 3,19~3,31 (m, 1H), 2,89~3,09 (m, 1H), 2,58~2,68 (m, 2H), 2,44~2,55 (m, 1H), 1,84~1,96 (m, 3H), 1,65~1,77 (m, 1H), 1,47~1,50 (m, 1H), 1,39~1,42 (m, 1H), 1,01 (t, J=8,0 Гц, 3H).
LCMS (ESI) масса/заряд: 322 (M+1)
[0150] Пример 18B
1
1
(4S,13aS)-13a-Этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбонитрил
1
1
[0151] Оксихлорид фосфора по каплям добавляли к раствору (4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоксамида (3,8 г, 11,8 ммоль) в хлороформе (50 мл) при 0°С и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в ледяную воду и рН смеси доводили до нейтрального значения с помощью 40% раствора гидроксида натрия. Органический слой отделяли и оставшийся водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана. Объединенные органические слои промывали раствором бикарбоната натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт перекристаллизовали из смешанного раствора изопропанола/воды (1/1 по объему) с получением целевого соединения (желтое твердое вещество, 2,0 г, выход: 56%).
1
3
[0152] Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δppm 7,94 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,40 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,17~7,21 (m, 1H), 7,10~7,13 (m, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,27~3,32 (m, 1H), 3,14~3,23 (m, 1H), 2,91~2,98 (m, 1H), 2,61 (d, J=4,0 Гц, 2H), 2,42~2,47 (m, 1H), 1,87~1,99 (m, 1H), 1,70~1,81 (m, 2H), 1,39~1,48 (m, 2H), 1,01~1,09 (m, 1H), 0,95 (t, J=8,0 Гц, 3H).
LCMS (ESI) масса/заряд: 304 (M+1)
[0153] Пример 18C
1
1
(4S,13aS,Z)-13a-Этил-N'-гидроксил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-dе]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоксамидин
1
1
[0154] К раствору (4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбонитрила (300 мг, 1 ммоль) в метаноле (8 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (350 мг, 5 ммоль) и диизопропилэтиламин (323 мг, 2,5 ммоль) соответственно, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем добавляли гидрохлорид гидроксиламина (175 мг, 2,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 5 часов. Добавляли гидрохлорид гидроксиламина (175 мг, 2,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. По завершении к смеси добавляли небольшое количество воды, затем смесь фильтровали. Полученное твердое вещество промывали этилацетатом и затем растворяли в метаноле. Растворитель отгоняли с получением чистого целевого соединения (белое твердое вещество, 300 мг, выход: 89%).
1
[0155] Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δppm 1,10 (t, J=7,39 Гц, 3 H), 1,21-1,33 (m, 2 Н), 1,34-1,39 (m, 1 Н), 1,73 (d, J=11,69 Гц, 3 H), 1,85-1,92 (m, 2 Н), 1,98 (dt, J=14,55, 7,28 Гц, 2 H), 3,06-3,13 (m, 1 Н), 3,21-3,26 (m, 2 Н), 3,34 (s, 1 Н), 3,79-3,85 (m, 2 Н), 5,03 (br. s., 1 H), 5,49 (s, 1 H), 7,13-7,19 (m, 1 H), 7,22 (t, J=7,28 Гц, 1 H), 7,38 (d, J=8,38 Гц, 1 H), 7,54 (d, J=7,72 Гц, 1 H).
[0156] Пример 18D
1
1
3-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
1
1
[0157] К раствору (4S,13aS,Z)-13а-этил-N'-гидроксил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоксамидина (200 мг, 0,6 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли карбонилдиимидазол (482 мг, 3,0 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 45 минут. После отгонки растворителя остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения (127 мг, выход: 58%).
1
[0158] Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δppm 1,00 (s, 3 Н), 1,26 (d, J=13,55 Гц, 1 Н), 1,72 (d, J=15,06 Гц, 2 Н), 1,92 (s, 4 Н), 3,06 (s, 3 Н), 3,26 (s, 1 Н), 3,47 (s, 1 Н), 3,60 (s, 1 Н), 4,86 (s, 1 Н), 5,85 (s, 1 Н), 7,08 (d, J=7,53 Гц, 1 Н), 7,16-7,25 (m, 2 Н), 7,40-7,55 (m, 1 Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 362 (М+1)
[0159] Пример 19
1
1
3-((4S,13aS)-13a-Этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-1,2,4-тиадиазол-5(4Н)-он
1
1
[0160] Раствор (4S,13aS,Z)-13а-этил-N'-гидроксил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоксамидина (200 мг, 0,6 ммоль) и тиокарбонилдиимидазола в тетрагидрофуране (15 мл) нагревали до 60°С и перемешивали в течение 1,5 часа. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения (69 мг, выход: 31%).
1
3
[0161] Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δppm 1,02 (br. s., 3 Н), 1,14-1,31 (m, 2 Н), 1,58 (d, J=14,11 Гц, 1 Н), 1,72 (d,J=13,45 Гц, 1 Н), 2,03 (br. s., 1 Н), 2,90 (d, J=11,03 Гц, 2 Н), 3,14 (br. s., 2 Н), 3,47 (d, J=2,43 Гц, 1 Н), 3,56 (br. s., 1 Н), 4,85 (br. s., 1 Н), 5,77 (br. s., 1 H), 6,81 (br. s., 1 H), 7,15 (br. s., 2 H), 7,41 (br. s., 1 H).
LCMS (ESI) масса/заряд: 378 (M+1)
[0162] Пример 20
1
1
3-((4S,13aS)-13a-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1H-индоло-[3,2,1-de]пиридо[3.2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол
1
1
[0163] В круглодонную колбу на 50 мл добавляли (4S,13aS,Z)-13а-этил-N'-гидроксил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоксамидин (150 мг, 0,45 ммоль), уксусный ангидрид (136,6 мг, 0,134 ммоль) и уксусную кислоту (10 мл) соответственно, и реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси остаток растворяли в 1 мл N,N-диметилформамида. Целевое соединение получали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (17 мг, выход: 10,7%).
1
4
[0164] Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δppm 7,61-7,55 (m, 1Н), 7,20-7,10 (m, 2Н), 6,87-6,78 (m, 1Н), 5,95 (s, 1Н), 5,14 (s, 1Н), 3,94-3,76 (m, 2Н), 3,29-3,23 (m, 2Н), 3,19-3,11 (m, 1Н), 2,71 (s, 3Н), 2,06-1,99 (m, 1Н), 1,99-1,91 (m, 2Н), 1,83-1,74 (m, 2Н), 1,37-1,29 (m, 2Н), 1,11 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 361 (М+1)
[0165] Пример 21
1
1
3-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-5-трифторметил-1,2,4-оксадиазол
1
1
[0166] К раствору (4S,13aS,Z)-13а-этил-N'-гидроксил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоксамидина (700 мг, 2,083 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли пиридин (822,92 мг, 10,417 ммоль) и трифторуксусный ангидрид (2177,08 мг, 10,417 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 3 часов. По завершении растворитель удаляли при пониженном давлении, добавляли воду к остатку, затем полученную смесь экстрагировали с помощью этилацетата. После концентрирования экстракта неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения (400 мг, выход: 46,4%).
1
[0167] H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δppm 7,63-7,59 (m, 1Н), 7,21-7,19 (m, 2Н), 7,01-6,99 (m, 1Н), 6,20 (s, 1Н), 5,10 (s, 1H), 3,84-3,82 (m, 2Н), 3,32-3,16 (m, 4Н), 2,08-2,00 (m, 3Н), 1,98-1,79 (m, 2Н), 1,30-1,15 (m, 1Н), 1,13-1,11 (m, 3Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 415 (М+1)
[0168] Пример 22
1
1
5-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-3-трифторметил-1,2,4-оксадиазол
1
1
[0169] К раствору 3-((4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-5-трифторметил-1,2,4-оксадиазола
(300 мг, 0,725 ммоль) в N,N-диметилформамиде добавляли гидрохлорид гидроксиламина (150 мг, 2,174 ммоль) и трет-бутоксид калия (243,93 мг, 2,174 ммоль) соответственно, и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтровали и к фильтрату добавляли трет-бутоксид калия (150,62 мг, 1,342 ммоль). Полученную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой и экстрагировали три раза с помощью этилацетата. Объединенные экстракты промывали солевым раствором и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения (30 мг, выход: 10%).
1
[0170] Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δppm 7,65-7,63 (m, 1H), 7,27-7,21 (m, 2Н), 6,92-6,90 (m, 1Н), 6,51 (s, 1Н), 5,16 (s, 1H), 3,94-3,85 (m, 2Н), 3,33-3,16 (m, 4Н), 2,12-2,03 (m, 3Н), 1,99-1,84 (m, 2Н), 1,33-1,17 (m, 1Н), 1,15-1,14 (m, 3Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 415 (М+1)
[0171] Схема В3
[0172] Пример 23
1
1
3-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,4-оксадиазол
1
1
[0173] Смесь диизопропилэтиламина (288 мг, 2,23 ммоль), тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (116 мг, 0,89 ммоль), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (340 мг, 1,78 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (120 мг, 0,89 ммоль) и N,N-диметилформамида (4 мл) перемешивали при 15°С в течение 1 часа, затем добавляли (4S,13aS,Z)-13a-этил-N'-гидроксил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоксамидин (250 мг, 0,74 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 16 часов. Реакционную смесь экстрагировали с помощью смеси дихлорметана/метанола (10/1 по объему) и экстракты концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (смесь дихлорметана/метанола (10/1 по объему) в качестве проявляющего растворителя) с получением промежуточного соединения, представляющего собой амид (белое твердое вещество, 205 мг, выход: 62%).
[0174] Промежуточное соединение, представляющее собой амид (205 мг, 0,45 ммоль), растворяли в толуоле (15 мл), затем добавляли трет-бутоксид калия (167 мг, 1,49 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до 15°С смесь концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения (70 мг, выход: 36%).
1
3
[0175] H ЯМР (CDCl, 400 МГц) δppm 12,00 (br. s., 1 Н), 7,66-8,09 (m, 2 Н), 7,49 (d, J=7,0 Гц, 1 Н), 7,17 (q, J=6,9 Гц, 2 Н), 6,78 (d, J=7,8 Гц, 1 Н), 5,85-5,98 (m, 1 Н), 4,95 (br. s., 1 Н), 4,06 (d, J=11,7 Гц, 2 Н), 3,74-3,87 (m, 2 Н), 3,58 (t, J=11,3 Гц, 2 Н), 3,45 (d, J=11,3 Гц, 1 Н), 3,26-3,36 (m, 1 Н), 3,01-3,22 (m, 3 Н), 1,94-2,15 (m, 7 Н), 1,63-1,81 (m, 2 Н), 1,25-1,39 (m, 1 Н), 1,04 (t, J=7,2 Гц, 3 Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 431 (М+1)
[0176] Пример 24
1
1
3-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-5-(пиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол
[0177] Способ получения согласно данному примеру был аналогичным таковому из примера 23.
1
3
[0178] Н ЯМР (CDCl, 400 МГц) δppm 11,54 (br. s., 1Н), 9,00 (d, J=5,1 Гц, 2 Н), 8,35 (d, J=5,5 Гц, 2 Н), 7,43-7,57 (m, 1 Н), 7,13-7,18 (m, 2 Н), 6,83 (d, J=8,2 Гц, 1 Н), 6,04 (s, 1 Н), 4,99 (br. s., 1 Н), 3,71-3,89 (m, 2 Н), 3,46 (d, J=11,0 Гц, 1 Н), 3,03-3,21 (m, 3 Н), 1,90-2,13 (m, 3 Н), 1,64-1,81 (m, 2 Н), 1,27-1,40 (m, 1 Н), 1,02 (t, J=7,0 Гц, 3 Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 424 (М+1)
[0179] Пример 25
1
1
2-(3-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропан-2-ол
[0180] Способ получения согласно данному примеру был аналогичным таковому из примера 23.
1
[0181] Н ЯМР (MeOD, 400 МГц) δppm 7,46 (d, J=8,0 Гц, 1 Н), 6,97-7,15 (m, 2 Н), 6,65 (d, J=8,5 Гц, 1 H), 5,87 (s, 1 H), 4,33 (br. s., 1 H), 3,03-3,15 (m, 1 H), 2,53-2,77 (m, 3 H), 1,87-2,05 (m, 2 H), 1,69-1,83 (m, 7 H), 1,49-1,66 (m, 2 H), 1,10-1,20 (m, 2 H), 1,05 (t, J=7,5 Гц, 3 Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 405 (M+1)
[0182] Пример 26
1
1
Трет-бутил-4-(3-((4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[0183] Способ получения согласно данному примеру был аналогичным таковому из примера 23.
1
[0184] Н ЯМР (MeOD, 400 МГц) δppm 7,46 (d, J=7,5 Гц, 1 Н), 6,95-7,13 (m, 2 Н), 6,64 (d, J=8,0 Гц, 1 Н), 5,85 (s, 1 Н), 4,32 (br. s., 1 Н), 4,07-4,14 (m, 2 Н), 3,35-3,45 (m, 2 Н), 3,07 (d, J=7,0 Гц, 3 Н), 2,57-2,75 (m, 3 Н), 2,15 (d, J=14,1 Гц, 2 Н), 1,72-2,01 (m, 5 Н), 1,63 (d, J=13,6 Гц, 1 Н), 1,01-1,19 (m, 4 Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 530 (М+1)
[0185] Пример 27
1
1
3-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-5-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол
[0186] Способ получения согласно данному примеру был аналогичным таковому из примера 23.
1
[0187] Н ЯМР (MeOD, 400 МГц) δppm 8,24 (dd, J=5,3, 8,8 Гц, 2 Н), 7,28-7,50 (m, 3 Н), 6,93-7,11 (m, 2 Н), 6,76 (d, J=8,2 Гц, 1 Н), 5,94 (s, 1 Н), 4,40 (br. s., 1 Н), 3,39 (d, J=5,5 Гц, 2 Н), 3,04-3,14 (m, 1 Н), 2,61-2,79 (m, 3 Н), 1,89-2,01 (m, 2 Н), 1,77 (d, J=12,9 Гц, 1 Н), 1,65 (d, J=13,7 Гц, 1 Н), 1,51 (d, J=13,3 Гц, 1 Н), 1,16 (d, J=3,1 Гц, 1 Н), 1,04 (t, J=7,4 Гц, 3 Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 441 (М+1)
[0188] Пример 28
1
1
3-((4S,13aS)-13a-Этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[36,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-5-(тиофен-2-ил)-1,2,4-оксадиазол
[0189] Способ получения согласно данному примеру был аналогичным таковому из примера 23.
1
[0190] Н ЯМР (MeOD, 400 МГц,) δppm 8,06 (d, J=3,5 Гц, 1 Н), 7,94 (d, J=5,0 Гц, 1 Н), 7,47 (d, J=7,5 Гц, 1 Н), 7,33 (t, J=4,3 Гц, 1 Н), 6,98-7,11 (m, 2 Н), 6,80 (d, J=8,0 Гц, 1 Н), 5,95 (s, 1 Н), 4,34 (br. s., 1 Н), 3,03-3,18 (m, 1 Н), 2,56-2,77 (m, 3 Н), 1,87-2,08 (m, 2 Н), 1,78 (d, J=14,1 Гц, 1 Н), 1,65 (d, J=14,1 Гц, 1 Н), 1,50 (d, J=13,6 Гц, 1 Н), 1,11-1,21 (m, 1 Н), 1,06 (t, J=7,3 Гц, 3 Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 429 (М+1)
[0191] Схема В4
[0192] Пример 29
1
1
5-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-3-метил-1,2,4-оксадиазол
1
1
[0193] К раствору (4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоновой кислоты (14 г, 43,4 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (300 мг, 2,17 ммоль) и триэтиламина (31 мл, 217 ммоль) в N,N-диметилформамиде (200 мл) добавляли тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (14,6 г, 45,6 ммоль) и гидрохлорид N-гидроксиацетамидина (5,28 г, 47,8 ммоль) соответственно, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли солевой раствор, затем полученную смесь фильтровали и фильтрат разбавляли водой и экстрагировали с помощью дихлорметана. Экстракт высушивали над безводным сульфатом натрия и отгоняли низкокипящие компоненты. Оставшийся неочищенный продукт в N,N-диметилформамиде непосредственно нагревали до 160°С с помощью микроволнового излучения и подвергали реакции в течение 50 мин. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения (4,0 г, выход: 25%).
1
3
[0194] Н ЯМР (CDCl, 400 МГц) δppm 7,46 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,13-7,06 (m, 2H), 6,73 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,38-3,34 (m, 2H), 3,29-3,28 (m, 2H), 2,65~2,63 (m, 2H), 2,55~2,51 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,97~1,92 (m, 2H), 1,59-1,55 (m, 2H), 1,45-1,41 (m, 1H), 1,11-1,10 (m, 1H), 1,00 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 361 (M+1)
[0195] Пример 30
1
1
5-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-3-фенил-1,2,4-оксадиазол
[0196] Способ получения согласно данному примеру был аналогичным таковому из примера 29.
1
3
[0197] Н ЯМР (CDCl, 400 МГц) δppm 8,19-8,13 (m, 2 Н), 7,55-7,47 (m, 4 Н), 7,17-7,04 (m, 2 Н), 6,88 (d, J=7,94 Гц, 1 Н), 6,19 (s, 1 Н), 4,26 (br. s., 1 Н), 3,43-3,25 (m, 2 Н), 3,13-3,00 (m, 1 Н), 2,71-2,60 (m, 2 Н), 2,55 (dd, J=16,21, 2,98 Гц, 1 Н), 2,06-1,87 (m, 3 Н), 1,85-1,68 (m, 1 Н), 1,62 (d, J=13,45 Гц, 1 Н), 1,52-1,38 (m, 1 Н), 1,17 (td, J=13,67, 3,53 Гц, 1 Н), 1,04 (t, J=7,50 Гц, 3 Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 423 (М+1)
[0198] Пример 31
1
1
5-((4S,13aS)-13a-Этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол
[0199] Способ получения согласно данному примеру был аналогичным таковому из примера 29.
1
3
[0200] Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δppm 8,83 (d, J=4,02 Гц, 2 Н), 8,02 (d, J=6,02 Гц, 2 Н), 7,54 (d, J=7,53 Гц, 1 Н), 7,16-7,24 (m, 1 Н), 6,87 (d, J=7,53 Гц, 1 Н), 6,26 (s, 1 Н), 5,30 (s, 1 Н), 4,69 (br. s., 1 Н), 3,62 (br. s., 1 Н), 3,22 -3,06 (m, 2 Н), 2,89 (d, J=11,04 Гц, 2 Н), 2,03 (td, J=14,68, 6,78 Гц, 2 Н), 1,75 (d, J=14,05 Гц, 1 Н), 1,62 (d, J=13,55 Гц, 1 Н), 1,23-1,32 (m, 2 Н), 1,09 (t, J=7,28 Гц, 3 Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 424 (М+1)
[0201] Пример 32
1
1
5-((4S,13aS)-13a-Этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол
[0202] Способ получения согласно данному примеру был аналогичным таковому из примера 29.
1
3
[0203] Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δppm 8,16 (d, J=8,71, 5,40 Гц, 2 H), 7,50 (d, J=7,50 Гц, 1 H), 7,15-7,23 (m, 2 Н), 7,07-7,15 (m, 2 Н), 6,87 (d, J=7,94 Гц, 1 H), 6,19 (s, 1 Н), 4,26 (br. s., 1 H), 3,36-3,43 (m, 1 H), 3,26-3,35 (m, 1 H), 3,00-3,12 (m, 1 H), 2,67 (d, J=6,39 Гц, 2 H), 2,52-2,59 (m, 1 H), 1,91-2,03 (m, 2 H), 1,71-1,81 (m, 1 H), 1,62 (d, J=13,67 Гц, 2 H), 1,46 (d, J=13,23 Гц, 1 H), 1,10-1,26 (m, 2 H), 1,04 (t, J=7,39 Гц, 3 H).
LCMS (ESI) масса/заряд: 440 (М+1)
[0204] Пример 33
1
1
3-Этил-5-((4S,13aS)-13a-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-1,2,4-оксадиазол
[0205] Способ получения согласно данному примеру был аналогичным таковому из примера 29.
1
[0206] Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δppm 7,61-7,59 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,23-7,16 (m, 2Н), 6,75-6,73 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,22 (s, 1H), 5,05 (s, 1 Н), 3,80 (m, 2Н), 3,30-3,13 (m, 4Н), 2,89-2,85 (m, 2Н), 2,09-1,98 (m, 3Н), 1,77 (m, 2Н), 1,41-1,37 (m, 1H), 1,36-1,25 (m, 1Н), 1,14-1,10 (m, 3Н).
[0207] Пример 34
1
1
5-((4S,13aS)-13a-Этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол
[0208] Способ получения согласно данному примеру был аналогичным таковому из примера 29.
1
[0209] Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δppm 7,63-7,61 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,24-7,17 (m, 2Н), 6,74-6,72 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,24 (s, 1Н), 5,14 (s, 1H), 3,93-3,85 (m, 2Н), 3,32-3,20 (m, 5Н), 2,07-1,99 (m, 3Н), 1,83-1,79 (m, 2Н), 1,43-1,40 (m, 6Н), 1,32-1,30 (m, 1H), 1,16-1,12 (m, 3H).
[0210] Пример 35
1
1
3-Циклопропил-5-((4S,13aS)-13a-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-1,2,4-оксадиазол
[0211] Способ получения согласно данному примеру был аналогичным таковому из примера 29.
1
4
[0212] H ЯМР (400 МГц, MeOD-d) δppm 7,61 (d, J=6,5 Гц, 1Н), 7,26-7,16 (m, 2Н), 6,77-6,65 (m, 1Н), 6,21 (s, 1Н), 5,12 (br. s., 1Н), 3,85 (d, J=5,0 Гц, 2H), 3,29-3,12 (m, 3Н), 2,30-2,21 (m, 1H), 2,12-1,94 (m, 3H), 1,86-1,73 (m, 2H), 1,58-0,78 (m, 9H).
LCMS (ESI) масса/заряд: 387 (M+1)
[0213] Схема B5
[0214] Пример 36
1
1
3-Дифторметил-5-((4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-1,2,4-оксадиазол
[0215] Пример 36А
2,2-Диэтокси-N'-гидроксиацетамидин
[0216] Смесь гидрохлорида гидроксиламина (2,674 г, 38,76 ммоль) и метоксида натрия (2,093 г, 38,76 ммоль) в метаноле (20 мл) перемешивали при 0°С в течение получаса, затем нагревали до 25°С и перемешивали в течение получаса. Добавляли диэтоксиацетонитрил (1 г, 7,752 ммоль), затем смесь нагревали до 40°С и перемешивали в течение ночи. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (3×20 мл). Экстракты объединяли, промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, представляющего собой целевое соединение (бесцветное масло, 900 мг, выход: 71,6%).
[0217] Пример 36В
1
(4S,13aS)-N-(2,2-Диэтокси-1-(гидроксиимино)этил)-13а-этил-2,3,41,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоксамид
1
1
[0218] К раствору 2,2-диэтокси-N'-гидроксиацетамидина (600 мг, 3,529 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли (4S, 13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij)][1,5]нафтиридин-12-ацилхлорид (1 г, 2,941 ммоль, полученный посредством способа из примера 21А, и отгоняли избыток тионилхлорида). По завершении компонент с низкой температурой кипения отгоняли с получением неочищенного продукта, представляющего собой целевое соединение (желтое твердое вещество, 1,6 г, выход: приблизительно 100%).
LCMS (ESI) масса/заряд: 467(М+1)
[0219] Пример 36С
1
1
3-Диэтоксиметил-5-((4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-1,2,4-оксадиазол
1
1
[0220] Смесь (4S,13aS)-N-(2,2-диэтокси-1-(гидроксиимино)этил)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоксамида (1,2 г, 2,79 ммоль) и трет-бутоксида калия (469 мг, 4,185 ммоль) в N,N-диметилформамиде нагревали до 110°С в течение 2 часов. Как только смесь остывала добавляли 20 мл воды и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (3×50 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, представляющего собой целевое соединение (желтое твердое вещество, 900 мг, выход: 71,9%)
LCMS (ESI) масса/заряд: 449(М+1)
[0221] Пример 36D
1
1
5-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбальдегид
1
1
[0222] К смеси гидрохлорида (1,613 г, 44,2 ммоль) и воды (0,8 г, 44,2 ммоль) добавляли 3-диэтоксиметил-5-((4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-1,2,4-оксадиазол (200 мг, 0,446 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. По завершении (контролировали с помощью LC-MS) смесь медленно выливали в воду и экстрагировали с помощью этилацетата (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, представляющего собой целевое соединение (желтое твердое вещество, 100 мг, выход: 59,9%).
LCMS (ESI) масса/заряд: 393(М+1)
[0223] Пример 36Е
1
1
3-Дифторметил-5-((4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-1,2,4-оксадиазол
1
1
[0224] К раствору 5-((4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло
[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбальдегида (100 мг, 0,267 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) добавляли трифторид диэтиламиносеры (644,72 мг, 1,070 ммоль) при 0°С в атмосфере азота, затем реакционную смесь нагревали до 15°С и перемешивали в течение 10 часов. Смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью дихлорметана (3×15 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт отделяли с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения (15 мг, выход: 14,2%).
1
[0225] Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δppm 7,65-7,63 (m, 1Н), 7,25-7,05 (m, 1Н), 7,25-7,22 (m, 2Н), 6,84-6,82 (m, 1Н), 6,44 (s, 1Н), 5,20 (s, 1Н), 3,97-3,85 (m, 2Н), 2,07-1,98 (m, 3Н), 1,97-1,85 (m, 2Н), 1,36-1,35 (m, 2Н), 1,17-1,14 (m, 3Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 397(М+1)
[0226] Пример 37
1
1
2-(5-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-пропан-2-ол
[0227] Пример 37А
1
1
Этил-2-((4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-формиламино)-2-(гидроксиимино)уксусная кислота
1
1
[0228] Смесь (4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij)][1,5]нафтиридин-12-карбоновой кислоты (2,0 г, 6,20 ммоль) и тионилхлорида (10,0 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. К неочищенному продукту, растворенному в дихлорметане (30 мл), добавляли раствор этил-2-амино-2-(гидроксиимино)уксусной кислоты (1,0 г, 7,58 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. По завершении смесь концентрировали с получением целевого соединения (желтое твердое вещество, 2,71 г, выход: 100%).
1
[0229] Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δppm 7,59 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,24-7,14 (m, 3Н), 6,51 (s, 1Н), 5,05 (br.s., 1Н), 4,33 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,25-2,94 (m, 4Н), 2,23-2,12 (m, 1Н), 1,97-1,82 (m, 2Н), 1,76 (td, J=3,3, 6,5 Гц, 3Н), 1,63 (d, J=12,3 Гц, 2Н), 1,32 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 1,03 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 437 (М+1)
[0230] Пример 37В
1
1
Этил-5-((4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилат
1
1
[0231] К раствору этил-2-((4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-формиламино)-2-(гидроксиимино)уксусной кислоты (2,71 г, 6,2 ммоль) в толуоле (250 мл) добавляли карбонат цезия (4,03 г, 12,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 1 часа. По завершении толуол концентрировали, затем к остатку добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (3×100 мл). Объединенные экстракты промывали с помощью 200 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт отделяли с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения (желтое твердое вещество, 400 мг, выход: 15%).
1
[0232] Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δppm 7,51 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,18-7,05 (m, 2H), 6,72 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,53 (q, J=7,0 Гц, 2H), 4,32 (s., 1H), 3,43-3,35 (m, 2H), 3,10 (td, J=7,8, 15,9 Гц, 1H), 2,70-2,58 (m, 3H), 2,10-1,91 (m, 2H), 1,80-1,62 (m, 2H), 1,51 (d, J=13,6 Гц, 1H), 1,46 (t, J=7,3 Гц, 3Н), 1,12-1,03 (m, 4H).
LCMS (ESI) масса/заряд: 419 (M+1)
[0233] Пример 37C
1
1
2-(5-((4S,13aS)-13a-Этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-пропан-2-ол
1
1
[0234] Метилмагнийбромид (3 М, 0,5 мл, 1,5 ммоль) по каплям добавляли к раствору этил-5-((4S,13aS)-13a-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилата (200 мг, 0,48 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. По завершении к смеси добавляли 10 мл воды и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт отделяли с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения (30 мг, выход: 15,4%).
1
[0235] Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δppm 7,50 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,20-7,00 (m, 2Н), 6,67 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 6,1 (s, 1Н), 4,34 (s., 1Н), 3,36 (s., 1Н), 3,08 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 2,77-2,52 (m, 3Н), 2,13-1,87 (m, 2Н), 1,85-1,61 (m, 9Н), 1,51 (d, J=12,0 Гц, 1Н), 1,18-1,10 (m, 1H), 1,07 (t, J=7,5 Гц, 3Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 405 (М+1)
[0236] Схема В7
[0237] Пример 38
1
1
(S)-2-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-4-метил-4,5-дигидрооксазол
[0238] Пример 38А
1
1
(4S,13aS)-13a-Этил-N-((S)-1-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоксамид
1
1
[0239] К раствору (4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоновой кислоты (500 мг, 1,552 ммоль) в дихлорметане (7,8 мл) добавляли гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (707,7 мг, 1,862 ммоль) и диизопропилэтиламин (240,25 мг, 1,862 ммоль), смесь перемешивали в течение 1 часа, затем добавляли L-аминопропанол (233,01 мг, 3,104 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов. После разбавления водой реакционную смесь экстрагировали с помощью дихлорметана. Экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана/метанола (20/1 по объему) в качестве элюента с получением целевого соединения (570 мг, выход: 96%).
1
[0240] Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δppm 0,94-1,07 (m, 4Н), 1,29 (d, J=7,03 Гц, 3Н), 1,36-1,57 (m, 3Н), 1,65-1,80 (m, 1Н), 1,81-2,00 (m, 2H), 2,52 (d, J=14,05 Гц, 1H), 2,58-2,71 (m, 2H), 2,96-3,10 (m, 1H), 3,19-3,30 (m, 1H), 3,31-3,41 (m, 1H), 3,61-3,70 (m, 1H), 3,80 (d, J=10,54 Гц, 1H), 4,18 (br.s., 1H), 4,30 (br.s., 1H), 5,72 (s, 1H), 6,26 (br.s., 1H), 7,08-7,20 (m, 2H), 7,32 (d, J=8,03 Гц, 1H), 7,46 (d, J=7,53 Гц, 1H).
[0241] Пример 38B
1
1
(S)-2-((4S,13aS)-13a-Этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-4-метил-4,5-дигидрооксазол
1
1
[0242] Раствор (4S,13aS)-13а-этил-N-((S)-1-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-формамида (200 мг, 0,527 ммоль) в диэтилэфирате трифторида бора нагревали до 120°С и перемешивали в течение 20 часов в атмосфере азота. По завершении реакционную смесь разбавляли водой и рН доводили до 8 с помощью раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагировали с помощью дихлорметана и экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения (белое твердое вещество, 60 мг, выход: 31%).
1
[0243] Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δppm 7,42 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,25 (d, J=8,03 Гц, 1H), 7,03-7,16 (m, 2Н), 5,87 (s, 1Н), 4,54-4,67 (m, 1H), 4,43 (dt, J=9,16, 6,71 Гц, 1Н), 4,06-4,21 (m, 2Н), 3,12-3,31 (m, 2Н), 2,88-3,05 (m, 1H), 2,41-2,63 (m, 3Н), 1,77-1,97 (m, 2Н), 1,58-1,75 (m, 1Н), 1,52 (d, J=13,55 Гц, 1Н), 1,38 (d, J=6,53 Гц, 4Н), 0,86-1,08 (m, 4Н).
[0244] Схема В8
[0245] Пример 39
1
1
5-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-3-метил-1,2,4-тиадиазол
[0246] Пример 39А
1
1
(4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-тиоамид
1
1
[0247] К раствору (4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло [3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбонитрила (2 г, 6,6 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли этилсульфамид (1,48 г, 19,8 ммоль) и хлористоводородную кислоту в концентрации 4 моль/л в 1,4-диоксане (8 мл, 33 ммоль) соответственно, и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение ночи. После охлаждения рН смеси доводили до нейтрального значения с помощью водного бикарбоната натрия и экстрагировали ее с помощью этилацетата. Экстракты высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана/тетрагидрофурана (20/1 по объему) в качестве элюента с получением целевого соединения (желтое твердое вещество, 580 мг, выход: 26%).
1
[0248] Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δppm 0,93-1,05 (m, 4Н), 1,35-1,42 (m, 1Н), 1,55 (d, J=13,80 Гц, 1Н), 1,63-1,76 (m, 1Н), 1,88-1,95 (m, 2Н), 2,47-2,64 (m, 3Н), 2,99-3,08 (m, 1Н), 3,20-3,30 (m, 1Н), 3,32-3,40 (m, 1Н), 4,13 (s, 1Н), 6,12 (br.s., 1Н), 7,08 (br.s., 1Н), 7,12-7,20 (m, 2Н), 7,35-7,40 (m, 1Н), 7,47-7,51 (m, 1H), 7,90 (br.s, 1H).
[0249] Пример 39В
1
1
(4S,13aS)-N-(1-(Диметиламино)этилиден)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-тиоамид
1
1
[0250] Смесь (4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-тиоамида (560 мг, 1,7 ммоль) и диметилацеталя N,N-диметилацетамида (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов. После выпаривания растворителя остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана/тетрагидрофурана (10/1 по объему) в качестве элюента с получением целевого соединения (оранжевое твердое вещество, 800 мг, неочищенный продукт).
LCMS (ESI) масса/заряд: 407 (М+1)
[0251] Пример 39С
1
1
5-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-3-метил-1,2,4-тиадиазол
1
1
[0252] К раствору (4S,13aS)-N-(1-(диметиламино)этилиден)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-тиоамида (400 мг, 0,98 ммоль) в этаноле/метаноле (12 мл/6 мл) добавляли гидроксиламин-О-сульфоновую кислоту (156 мг, 1,4 ммоль) и пиридин (311 мг, 3,9 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. По завершении смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата. Экстракты высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения (100 мг, выход: 27%).
1
[0253] Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δppm 1,12 (t, J=7,15 Гц, 3Н), 1,29-1,39 (m, 1H), 1,68-1,86 (m, 2H), 2,21-2,35 (m, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,98-3,22 (m, 3H), 3,36 (d, J=6,78 Гц, 1H), 3,63-3,87 (m, 2H), 4,80 (br.s., 1H), 5,77 (s, 1H), 6,51 (d, J=8,28 Гц, 1H), 7,09-7,17 (m, 1H), 7,18-7,25 (m, 1H), 7,53 (d, J=7,78 Гц, 1H).
[0254] Пример 40
1
1
2-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-4,5-диметилтиазол
1
1
[0255] (4S,13aS)-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-тиоамид (200 мг, 0,59 ммоль) и 3-хлор-2-бутанон (9,47 г, 88,89 ммоль) помещали в герметичную пробирку и подвергали реакции при 130°С в течение 20 часов. После охлаждения до 20°С добавляли 10 мл этилацетата и 20 мл воды и водный слой экстрагировали с помощью этилацетата (2×20 мл). Объединенные экстракты промывали с помощью 10 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения (40 мг, выход: 15,84%).
1
[0256] Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δppm 7,60 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,13-7,08 (m, 1Н), 6,37 (d, J=8,3 Гц, 1H), 5,80 (s, 1Н), 5,16 (br.s., 1H), 3,96-3,80 (m, 2Н), 3,33-3,12 (m, 4Н), 2,55 (s, 3Н), 2,44 (s, 3Н), 2,09-1,91 (m, 3Н), 1,84-1,73 (m, 2Н), 1,38-1,28 (m, 1Н), 1,12 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 390 (М+1)
[0257] Схема В9
[0258] Пример 41
1
1
2-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-5-метокси-4-метилоксазол
[0259] Пример 41А
1
1
(S)-Метил-2-((4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-формиламино)этилпропионат
1
1
[0260] К раствору (4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоновой кислоты (500 мг, 1,552 ммоль) в дихлорметане (7,7 мл) добавляли гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (707,7 мг, 1,862 ммоль) и диизопропилэтиламин (600,6 мг, 4,656 ммоль), смесь перемешивали в течение 1 часа, затем добавляли сложный метиловый эфир гидрохлорида (S)-аланина (431,6 мг, 3,104 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов. После разбавления водой реакционную смесь экстрагировали с помощью дихлорметана. Экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана/метанола (20/1 по объему) в качестве элюента с получением целевого соединения (белое твердое вещество, 600 мг, выход: 95%).
LCMS (ESI) масса/заряд: 408 (М+1)
[0261] Пример 41В
1
1
2-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-5-метокси-4-метилоксазол
1
1
[0262] Триэтиламин (397,31 мг, 3,93 ммоль) по каплям добавляли к раствору трифенилфосфина (514,93 мг, 1,96 ммоль) и йода (498,28 мг, 1,96 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл), смесь постепенно приобретала темно-красный цвет после ее перемешивания в течение приблизительно 10 минут, добавляли раствор этил-(S)-метил-2-((4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-формиламино)пропионата (200 мг, 0,49 ммоль) в дихлорметане (2,5 мл) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 24 часов до завершения реакции (контролировали с помощью тонкослойной хроматографии). Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали, а фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием петролейного эфира/тетрагидрофурана (5/1 по объему) в качестве элюента с получением целевого соединения (40 мг, выход: 20,9%).
1
[0263] Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δppm 1,13 (t, J=7,03 Гц, 3Н) 1,22-1,35 (m, 1Н) 1,79 (br.s., 2Н) 1,88-2,09 (m, 3Н) 2,11-2,16 (s, 3Н) 3,10-3,32 (m, 4Н) 3,76-4,01 (m, 5Н) 5,13 (br.s., 1Н) 5,82 (s, 1Н) 6,59 (dd, J=5,77, 2,76 Гц, 1Н) 7,20 (dd, J=5,52, 2,51 Гц, 2Н) 7,60 (d, J=5,02 Гц, 1H).
[0264] Схема В10
[0265] Пример 42
1
1
(4S,13aS)-13а-Этил-12-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин
[0266] Пример 42А
1
1
(4S,13aS)-13а-Этил-N-метокси-N-метил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоксамид
1
1
[0267] К раствору (4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоновой кислоты (18 г, 56 ммоль) в N,N-диметилформамиде добавляли гидрохлорид N,О-диметилгидроксиламина (11,3 г, 112 ммоль), гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (22 г, 56 ммоль) и триэтиламин (10,6 г, 112 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение ночи. После разбавления водой реакционную смесь экстрагировали с помощью этилацетата. Экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением целевого соединения (твердое вещество, 18 г, выход: 90%).
LCMS (ESI) масса/заряд: 366 (М+1)
[0268] Пример 42В
1
1
1-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-этанон
1
1
[0269] Метилмагнийбромид (50 мл, 150 ммоль) по каплям добавляли к раствору (4S,13aS)-13а-этил-N-метокси-N-метил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоксамида (17 г, 49 ммоль) в тетрагидрофуране (170 мл) при 0°С, а затем смесь перемешивали при данной температуре в течение 4 часов. Смесь выливали в раствор хлорида аммония, экстрагировали с помощью дихлорметана, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением целевого соединения (твердое вещество, 11 г, выход: 70,5%).
LCMS (ESI) масса/заряд: 321 (М+1)
[0270] Пример 42С
1
1
2-Бром-1-((4S,13aS)-13a-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-этанон
1
1
[0271] К раствору 1-((4S,13aS)-13a-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло [3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-этанона (7 г, 21,8 ммоль) в дихлорметане порциями добавляли жидкий бром (3,47 г, 21,8 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь выливали в воду и экстрагировали с помощью дихлорметана. Экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного целевого соединения (5 г, выход: 57,6%), которое использовали непосредственно на следующей стадии.
[0272] Пример 42D
1
1
(4S,13aS)-13а-Этил-12-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин
1
1
[0273] Смесь 2-бром-1-((4S, 13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-этанона (400 мг, 1 ммоль) и 2-аминопиридина (92 мг, 1 ммоль) в этаноле (3 мл) нагревали до 70°С и подвергали реакции в течение 8 часов. Полученное в результате твердое вещество отфильтровывали, добавляли этилацетат и целевое соединение (100 мг, выход: 25,3%) выделяли с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии.
1
3
[0274] Н ЯМР (CDOD, 400 МГц) δppm 8,11 (d, J=6,6 Гц, 1H), 7,69-7,59 (m, 2Н), 7,46 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,23 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,04 (t, J=7,5 Гц, 1H), 6,95-6,80 (m, 3Н), 6,64 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 5,60 (s, 1Н), 4,31 (br.s., 1H), 3,48-3,27 (m, 2Н), 3,15-3,01 (m, 1Н), 2,76-2,53 (m, 3Н), 2,02-1,86 (m, 2Н), 1,60 (d, J=13,7 Гц, 1Н), 1,43 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 1,29-1,15 (m, 1Н), 1,01 (t, J=7,5 Гц, 3Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 395 (М+1)
[0275] Пример 43
1
1
4-((4S,13aS)-13a-Этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-тиазол-2-амин
1
1
[0276] Смесь 2-бром-1-((4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-этанона (400 мг, 1 ммоль) и тиомочевины (92 мг, 1 ммоль) в этаноле (3 мл) нагревали до 80°С и подвергали реакции в течение 2 часов. После охлаждения смесь выливали в воду и экстрагировали с помощью дихлорметана. Экстракты концентрировали и затем неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения (10 мг, выход: 50%).
1
3
[0277] Н ЯМР (CDOD, 400 МГц) δppm 7,45 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,10-6,96 (m, 2Н), 6,70-6,55 (m, 2Н), 5,39 (s, 1Н), 5,04 (s, 2Н), 4,23 (br.s., 1Н), 3,42-3,21 (m, 2Н), 3,11-2,98 (m, 1Н), 2,70-2,45 (m, 3Н), 1,96-1,81 (m, 2Н), 1,58-1,34 (m, 2Н), 1,18-0,90 (m, 3Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 377 (М+1)
[0278] Пример 44
1
1
(4S,13aS)-13а-Этил-12(7-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин
1
1
[0279] Смесь 2-бром-1-((4S, 13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-этанона (400 мг, 1 ммоль) и 2-амино-4-трифторметилпиридина (162 мг, 1 ммоль) в этаноле (3 мл) нагревали с обратным холодильником и подвергали реакции в течение 12 часов. Затем смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения (100 мг, выход: 22%).
1
[0280] Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δppm 8,24 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 7,98 (s, 1Н), 7,76 (s, 1Н), 7,53-7,43 (m, 1Н), 7,10-6,99 (m, 2Н), 6,93 (t, J=7,8 Гц, 1H), 6,58 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 5,64 (s, 1Н), 4,31 (br.s., 1Н), 3,50-3,28 (m, 2Н), 3,17-3,00 (m, 1H), 2,79-2,52 (m, 3Н), 2,06-1,72 (m, 4Н), 1,49-1,35 (m, 1Н), 1,30-1,13 (m, 1Н), 1,02 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 463 (М+1)
[0281] Схема В11
[0282] Пример 45
1
1
5-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)изоксазол
[0283] Пример 45А
1
1
(E)-3-(Диметиламино)-1-((4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)проп-2-ен-1-он
1
1
[0284] Смесь 1-((4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-этанона (800 мг, 2,5 ммоль) и диметилацеталя N,N-диметилформамида (8 мл) нагревали с обратным холодильником и подвергали реакции до тех пор, пока не израсходуется исходный материал. Целевое соединение (700 мг, выход: 74,7%) для следующей стадии получали посредством снижения температуры и концентрирования при пониженном давлении.
LCMS (ESI) масса/заряд: 376 (М+1)
[0285] Пример 45В
1
1
5-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)изоксазол
1
1
[0286] К раствору (E)-3-(диметиламино)-1-((4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-проп-2-ен-1-она (350 мг, 0,93 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (100 мг, 1,4 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 120°С с помощью микроволнового излучения и подвергали реакции в течение 2 часов. Смесь концентрировали под вакуумом и остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения (60 мг, выход: 18,7%).
1
3
[0287] Н ЯМР (CDOD, 400 МГц) δppm 8,53 (s, 1H), 7,48 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,15-6,96 (m, 3H), 6,67 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 3,07 (br. s., 1H), 2,70 (br. s., 1H), 2,05-1,84 (m, 2H), 1,48 (br. s., 1H), 1,30-1,12 (m, 2H), 1,02 (t, J=7,3 Гц, 3H).
LCMS (ESI) масса/заряд: 346 (M+1)
[0288] Пример 46
1
1
1
1
(4S,13aS)-13а-Этил-12-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин и (4S,13aS)-13a-этил-12-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин
1
1
1
1
1
1
1
1
3
3
[0289] К раствору (E)-3-(диметиламино)-1-((4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-проп-2-ен-1-она (200 мг, 0,53 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) добавляли метилгидразин (46 мг, 1 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов, затем выливали в воду, экстрагировали с помощью дихлорметана, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали сверхкритической жидкостной хроматографии для разделения и получали два целевых соединения: (4S,13aS)-13а-этил-12-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин (20 мг, выход: 10,5%) (Н ЯМР (CDOD, 400 МГц) δppm 7,51-7,41 (m, 2Н), 7,10-6,91 (m, 2Н), 6,62 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,30 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 5,38 (s, 1Н), 4,00 (s, 3Н), 3,53-3,28 (m, 2Н), 3,08 (t, J=15,8 Гц, 1Н), 2,84-2,55 (m, 3Н), 1,95 (br. s., 2Н), 1,61 (d, J=13,1 Гц, 5Н), 1,45 (d, J=13,1 Гц, 2Н), 1,34-1,11 (m, 2Н), 1,02 (t, J=1,3 Гц, 3Н), LCMS (ESI) масса/заряд: 359 (М+1)) и (4S,13aS)-13а-этил-12-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин (30 мг, выход: 15,8%) (Н ЯМР (CDOD, 400 МГц) δppm 7,61 (s, 1H), 7,45 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,11-6,87 (m, 2Н), 6,41 (br. s., 1Н), 5,89 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 5,20 (br. s., 1Н), 4,37 (br. s., 1Н), 3,72-3,27 (m, 5Н), 3,14-3,00 (m, 1H), 2,84-2,48 (m, 3Н), 2,09-1,93 (m, 1Н), 1,86 (dd, J=6,8, 13,8 Гц, 3Н), 1,59 (d, J=12,5 Гц, 5Н), 1,35-1,15 (m, 3Н), 1,02 (t, J=1,3 Гц, 3Н), LCMS (ESI) масса/заряд: 359 (М+1)).
[0290] Пример 47
1
1
5-((4S,13aS)-13a-Этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-3-метилизоксазол
1
1
[0291] Раствор 1-((4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-этанона (80 мг, 0,25 ммоль) в 2 мл диметилацеталя N,N-диметилацетамида нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Низкокипящие компоненты удаляли под вакуумом и остаток растворяли в 5 мл ацетонитрила. Затем добавляли гидрохлорид гидроксиламина (20 мг, 0,3 ммоль) и оксихлорид фосфора (100 мг) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры раствор выливали в раствор бикарбоната натрия, экстрагировали с помощью дихлорметана, промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения.
1
4
[0292] Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δppm 7,40 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,08-6,91 (m, 2Н), 6,52 (s, 1Н), 6,39 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 5,57 (s, 1Н), 4,21 (br. s., 1Н), 3,38-3,36 (m, 1Н), 3,31-3,15 (m, 2Н), 3,07-2,91 (m, 1Н), 2,65-2,44 (m, 3Н), 2,39 (s, 3Н), 2,03 (s, 4Н), 1,58-1,34 (m, 2Н), 1,00 (t, J=7,4 Гц, 4Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 360 (М+1)
[0293] Схема В12
[0294] Пример 48
1
1
1-((4S,13aS)-13a-Этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)бутан-1-он-О-метилоксим
[0295] Пример 48А
1
1
1-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)бутан-1-он
1
1
[0296] н-Пропилмагнийбромид (2M в тетрагидрофуране, 0,825 мл, 1,65 ммоль) медленно по каплям добавляли к раствору (4S,13aS)-13а-этил-N-метоксил-N-метил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоксамида (200 мг, 0,55 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) при 0°С в атмосфере азота, затем реакционную смесь перемешивали в течение еще 4 часов при данных условиях. К смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (20 мл) и смесь экстрагировали с помощью 40 мл этилацетата. Экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения.
1
[0297] Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δppm 7,52-7,61 (m, 1 Н), 7,16-7,28 (m, 2 Н), 7,00-7,06 (m, 1 Н), 6,30 (s, 1 Н), 3,58-3,77 (m, 2 Н), 3,23-3,30 (m, 1 Н), 3,11-3,23 (m, 2 Н), 2,98-3,08 (m, 1 Н), 2,84-2,96 (m, 2 Н), 2,01-2,15 (m, 1 Н), 1,94 (dt, J=14,68, 7,47 Гц, 2 H), 1,70-1,88 (m, 4 Н), 1,03-1,24 (m, 7 Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 349 (M+1)
[0298] Пример 48В
1
1
1-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)бутан-1-он-О-метилоксим
1
1
[0299] Смесь 1-((4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)бутан-1-она (200 мг, 0,55 ммоль), гидрохлорида метоксиламина (455 мг, 5,5 ммоль), ацетата натрия (445 мг, 5,5 ммоль) и этанола (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью 40 мл дихлорметана. Экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии и сверхкритической жидкостной хроматографии с получением целевого соединения.
[0300] Сверхкритическая жидкостная хроматография:
2
«колонка: Chiralpak AD-H 250×4,6 мм I.D., 5 мкм; подвижная фаза: изопропанол (0,05% DEA), CO 5% ~ 40%; скорость потока: 2,35 мл/мин.; длина волны: 220 нм».
1
4
[0301] Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δppm 7,55 (d, J=7,53 Гц, 1 Н), 7,11-7,24 (m, 3 Н), 5,28 (s, 1 Н), 4,01 (s, 3 Н), 3,64-3,79 (m, 2 Н), 2,95-3,25 (m, 5 Н), 2,23 (s, 1 Н), 1,97-2,12 (m, 2 Н), 1,77-1,97 (m, 2 Н), 1,67 (d, J=11,04 Гц, 2 Н), 1,51 (dt, J=15,18, 7,72 Гц, 2 Н), 1,42 (s, 3 Н), 1,17-1,33 (m, 2 Н), 1,10 (t, J=7,53 Гц, 3 Н), 0,91 (t, J=7,28 Гц, 3 Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 378 (М+1)
[0302] Пример 49
1
1
4-((4S,13aS)-13a-Этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-гептан-4-ол
[0303] н-Пропилмагнийбромид (2M в тетрагидрофуране, 2,14 мл, 4,29 ммоль) медленно по каплям добавляли к раствору винпоцетина (300 мг, 0,86 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) при 0°С в атмосфере азота, затем смесь перемешивали в течение еще 4 часов при таких условиях. К смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (20 мл) и смесь экстрагировали с помощью 40 мл этилацетата. Экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения.
1
[0304] Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δppm 8,51-8,63 (m, 1 Н), 7,34-7,44 (m, 1 Н), 7,00-7,14 (m, 2 Н), 5,30 (s, 1 Н), 4,09 (br. s., 1 Н), 3,20-3,31 (m, 2 Н), 2,99-3,13 (m, 1 Н), 2,52-2,71 (m, 3 Н), 1,95 (br. s., 4 Н), 1,43 (br. s., 8 Н), 0,96-1,14 (m, 8 Н), 0,72 (t, J=7,28 Гц, 3 Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 393 (М+1)
[0305] Схема В13
[0306] Пример 50
1
1
2-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-4-метилоксазол
[0307] Пример 50А
1
1
(4S,13aS)-13a-Этил-N-((S)-1-(метоксил(метил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоксамид
1
1
[0308] К раствору (4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоновой кислоты (500 мг, 1,552 ммоль) по каплям добавляли оксалилхлорид (590,98 мг, 4,656 ммоль) и каталитическое количество N,N-диметилформамида (0,075 мл) в безводном дихлорметане (7,5 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение еще 1 часа. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный в результате неочищенный продукт сразу же растворяли в дихлорметане (7,5 мл). Затем добавляли диизопропилэтиламин (600,61 мг, 4,656 ммоль) и (S)-2-амино-N-метокси-N-метилпропанамид (307,5 мг, 2,328 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана. Экстракты промывали водой, солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана/метанола (20/1 по объему) в качестве элюента с получением целевого соединения (белое твердое вещество, 460 мг, выход: 68%).
LCMS (ESI) масса/заряд: 437 (М+1)
[0309] Пример 50В
1
1
(4S,13aS)-13a-Этил-N-((S)-1-оксопропан-2-ил)-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоксамид
1
1
[0310] К раствору (4S,13aS)-13а-этил-N-((S)-1-(метоксил(метил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоксамида в тетрагидрофуране добавляли алюмогидрид лития (32,66 мг, 0,86 ммоль) при -78°С в атмосфере азота, затем баню с сухим льдом и ацетоном заменяли баней со льдом, температуру реакции повышали до 0°С. После перемешивания реакционной смеси в течение 20 минут температуру реакции снова снижали до -78°С, затем реакционную смесь быстро гасили посредством добавления раствора бисульфата калия. После повышения температуры смеси до комнатной температуры твердое вещество отфильтровывали и фильтрат экстрагировали с помощью этилацетата. Объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли с получением неочищенного целевого соединения (для следующей стадии, 190 мг, выход: 88%).
LCMS (ESI) масса/заряд: 378 (М+1)
[0311] Пример 50С
1
1
2-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-4-метилоксазол
1
1
[0312] К раствору (4S,13aS)-13а-этил-N-((S)-1-оксопропан-2-ил)-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоксамида (190 мг, 0,504 ммоль) в безводном ацетонитриле (5 мл) добавляли каталитическое количество N,N-диметилформамида (0,025 мл) и оксихлорида фосфора (386,59 мг, 2,518 ммоль), затем реакционную смесь нагревали до 90°С и перемешивали в атмосфере азота в течение 3 часов. По завершении реакционный раствор выливали в раствор карбоната натрия и рН доводили до 8, затем смесь экстрагировали с помощью дихлорметана. Объединенные экстракты промывали водой, солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения (30 мг, выход: 32%).
1
4
[0313] Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δppm 1,13 (t, J=6,27 Гц, 3 Н), 1,24-1,47 (m, 2 Н), 1,70-1,86 (m, 2 Н), 1,91-2,14 (m, 3 Н), 2,30 (s, 3 Н), 2,72 (s, 2 Н), 3,11-3,22 (m, 1 Н), 3,78-3,96 (m, 2 Н), 5,14 (br. s., 1 Н), 5,90 (s, 1 Н), 6,45 (d, J=8,03 Гц, 1 Н), 7,08-7,24 (m, 2 Н), 7,60 (d, J=7,03 Гц, 1 Н), 7,87 (s, 1 Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 360 (М+1)
[0314] Схема В14
[0315] Пример 51
1
1
2-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-5-метилоксазол
[0316] Пример 51А
1
1
(4S,13aS)-13а-Этил-N-(2-оксопропил)-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоксамид
1
1
[0317] К раствору (4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоновой кислоты (200 мг, 0,621 ммоль) в дихлорметане (3,1 мл) добавляли гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (283,08 мг, 0,745 ммоль) и диизопропилэтиламин (240,25 мг, 1,862 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем добавляли гидрохлорид аминопропанона (135,37 мг, 1,242 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 4 часов. К смеси добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана. Объединенные экстракты промывали водой, солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрировали под вакуумом и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана/метанола (20/1 по объему) в качестве элюента с получением целевого соединения (белое твердое вещество, 210 мг, выход: 89%).
1
[0318] Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δppm 0,98-1,15 (m, 4 Н), 1,50-1,55 (m, 1 Н), 1,59 (d, J=13,55 Гц, 1 Н), 1,81-2,11 (m, 3 Н), 2,30 (s, 3 Н), 2,62-2,93 (m, 3 Н), 3,00-3,15 (m, 1 Н), 3,31-3,43 (m, 1 Н), 3,44-3,56 (m, 1 Н), 4,27-4,40 (m, 2 Н), 4,43-4,54 (m, 1 Н), 5,69-5,75 (m, 1 Н), 6,78 (br. s., 1 Н), 7,16 (quin., J=6,71 Гц, 2 Н), 7,21-7,26 (m, 1 Н), 7,47 (d, J=7,03 Гц, 1 Н).
[0319] Пример 51В
1
1
2-((4S,13aS)-13a-Этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-5-метилоксазол
1
1
[0320] К раствору (4S,13aS)-13a-этил-N-(2-оксопропил)-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоксамида (210 мг, 0,557 ммоль) в безводном ацетонитриле (2,8 мл) добавляли каталитическое количество N,N-диметилформамида (0,028 мл) и оксихлорида фосфора (854,56 мг, 5,567 ммоль), затем реакционную смесь нагревали до 90°С и перемешивали в атмосфере азота в течение 3 часов. По завершении реакционный раствор выливали в раствор карбоната натрия и рН доводили до 8, затем смесь экстрагировали с помощью дихлорметана. Объединенные экстракты промывали водой, солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения (50 мг, выход: 25%).
1
4
[0321] Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δppm 1,12 (t, J=6,78 Гц, 3 Н), 1,23-1,36 (m, 1 Н), 1,79 (t, J=12,55 Гц, 2 Н), 1,90-2,12 (m, 3 Н), 2,45 (s, 3 Н), 3,12 (d, J=16,06 Гц, 1 Н), 3,25 (d, J=12,05 Гц, 2 Н), 3,37 (s, 1 Н), 3,75-4,00 (m, 2 Н), 5,14 (br. s., 1 H), 5,88 (s, 1 H), 6,53 (d, J=8,03 Гц, 1 H), 7,05-7,26 (m, 3 H), 7,60 (d, J=7,03 Гц, 1 H).
[0322] Пример 52
1
1
2-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-4,5-диметилоксазол
[0323] Способ согласно данному примеру был аналогичным таковому из примера 51.
1
[0324] H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δppm 1,09 (t, J=7,40 Гц, 3 Н), 1,24 (td, J=13,93, 3,26 Гц, 1 Н), 1,63 (d, J=14,56 Гц, 1 Н), 1,73 (d, J=14,05 Гц, 1 Н), 2,08-2,26 (m, 6 Н), 2,32 (s, 3 Н), 2,90-3,07 (m, 2 Н), 3,08-3,20 (m, 1 Н), 3,26 (d, J=11,04 Гц, 1 Н), 3,64 (td, J=12,67, 5,77 Гц, 1 Н), 3,73-3,84 (m, 1 Н), 4,73 (br. s., 1 Н), 5,79 (s, 1 Н), 6,56-6,64 (m, 1 Н), 7,11-7,22 (m, 2 Н), 7,46-7,55 (m, 1 Н).
[0325] Пример 53
1
1
5-Этил-2-((4S,13aS)-13a-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-4-метилоксазол
[0326] Способ согласно данному примеру был аналогичным таковому из примера 51.
1
[0327] Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δppm 1,11 (t, J=7,28 Гц, 3 Н), 1,17-1,34 (m, 4 Н), 1,60-1,81 (m, 2 Н), 2,14-2,38 (m, 6 Н), 2,58-2,78 (m, 2 Н), 2,91-3,22 (m, 3 Н), 3,31 (d, J=10,04 Гц, 1 Н), 3,65 (br. s., 1 Н), 3,80 (d, J=11,04 Гц, 1 Н), 4,76 (br. s., 1 Н), 5,83 (s, 1 Н), 6,52 (d, J=8,03 Гц, 1 Н), 7,17 (quin., J=7,03 Гц, 2 Н), 7,50 (d, J=7,03 Гц, 1 Н), 13,07 (br. s., 1 Н).
[0328] Пример 54
1
1
2-((4S,13aS)-13a-Этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-5-изопропил-4-метилоксазол
[0329] Способ согласно данному примеру был аналогичным таковому из примера 51.
1
[0330] Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δppm 1,12 (t, J=7,03 Гц, 3 Н), 1,18-1,35 (m, 7 Н), 1,66 (d, J=14,05 Гц, 1 Н), 1,79 (d, J=14,05 Гц, 1 Н), 2,13-2,38 (m, 6 Н), 2,94-3,23 (m, 4 Н), 3,32 (d, J=9,54 Гц, 1 Н), 3,66 (br. s., 1 Н), 3,80 (d, J=10,54 Гц, 1 Н), 4,78 (br. s., 1 Н), 5,91 (s, 1 Н), 6,43 (d, J=8,03 Гц, 1 H), 7,10-7,24 (m, 2 Н), 7,51 (d, J=7,53 Гц, 1 Н).
[0331] Пример 55
1
1
2-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]оксазол
[0332] Способ согласно данному примеру был аналогичным таковому из примера 51.
1
[0333] Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δppm 7,52 (dd, J=6,27, 2,76 Гц, 1 Н), 7,15-7,25 (m, 2 Н), 6,65-6,76 (m, 1 Н), 5,91 (s, 1 Н), 4,77 (br. s., 1 Н), 3,81 (d, J=11,29 Гц, 1 Н), 3,33 (d, J=9,79 Гц, 1 Н), 3,15 (br. s., 1 Н), 3,02 (d, J=10,54 Гц, 1 H), 2,58-2,77 (m, 4 Н), 2,17-2,39 (m, 4 Н), 1,87-2,05 (m, 4 Н), 1,80 (d, J=14,05 Гц, 1 Н), 1,68 (d, J=14,31 Гц, 1 Н), 1,21-1,38 (m, 1 Н), 1,13 (t, J=7,28 Гц, 3 Н).
[0334] Пример 56
1
1
4-Этил-2-((4S,13aS)-13a-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-5-метилоксазол
[0335] Способ согласно данному примеру был аналогичным таковому из примера 51.
1
4
[0336] Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δppm 1,06-1,17 (m, 3 Н), 1,28 (t, J=7,53 Гц, 4 Н), 1,70-1,84 (m, 2 Н), 1,91-2,15 (m, 4 Н), 2,38 (s, 3 Н), 2,54-2,65 (m, 2 Н), 3,09-3,30 (m, 3 Н), 3,76-3,96 (m, 2 Н), 5,12 (br. s., 1 Н), 5,85 (s, 1 Н), 6,54 (d, J=7,53 Гц, 1 Н), 7,16 (quin., J=7,03 Гц, 2 Н), 7,59 (d, J=7,53 Гц, 1 Н).
[0337] Пример 57
1
1
2-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-4-изопропил-5-метилоксазол
[0338] Способ согласно данному примеру был аналогичным таковому из примера 51.
1
4
[0339] Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δppm 1,13 (t, J=7,28 Гц, 3 Н), 1,29 (dd, J=9,91, 6,90 Гц, 7 Н), 1,70-1,83 (m, 2 Н), 1,92-2,14 (m, 3 Н), 2,38 (s, 3 Н), 2,96-3,07 (m, 1 Н), 3,10-3,35 (m, 5 Н), 3,74-3,96 (m, 2 Н), 5,12 (br. s., 1 Н), 5,84 (s, 1 Н), 6,53 (d, J=7,78 Гц, 1 Н), 7,09-7,21 (m, 2 Н), 7,58 (d, J=7,53 Гц, 1 Н).
[0340] Схема В15
[0341] Пример 58
1
1
5-Циклопропил-2-((4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-4-метилоксазол
[0342] Пример 58А
Гидрохлорид (S)-2-амино-N-метокси-N-метилпропанамида
[0343] (S)-Трет-бутил-(1-(метоксил(метил)амино)-1-оксопропил-2-ил)карбамат (20,0 г, 106,82 ммоль) растворяли в 4 М гидрохлориде этилацетата (100 мл) и смесь перемешивали при 20°С в течение 2 часов. Целевое соединение (12,0 г, выход: 90,9%) получали посредством удаления низкокипящих компонентов.
1
[0344] Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δppm 1,54-1,71 (m, 3 Н), 3,23 (s, 1 Н), 3,82 (s, 1 Н), 3,93-4,28 (m, 2 Н), 4,53 (br. s., 1 Н), 8,39 (br. s., 3 Н).
[0345] Пример 58В
1
1
(4S,13aS)-13a-Этил-N-((S)-1-(метоксил(метил)амино)-1-оксопропил-2-ил)-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоксамид
1
1
[0346] К раствору (4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоновой кислоты (5,0 мг, 15,51 ммоль) в дихлорметане (80 мл) добавляли гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (7,08 г, 18,61 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (3,01 г, 23,26 ммоль) и смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (4,01 г, 31,02 ммоль) и гидрохлорид (S)-2-амино-N-метокси-N-метилпропионамида (2,11 г, 17,06 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 14 часов. К смеси добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (3×10 мл). Объединенные экстракты промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана/метанола (20/1 по объему) в качестве элюента с получением целевого соединения (светло-желтая камедь, 5,5 г, выход: 90,58%).
LCMS (ESI) масса/заряд: 437 (М+1)
[0347] Пример 58С
1
1
(4S,13aS)-N-((S)-1-Циклопропил-1-оксопропил-2-ил)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоксамид
[0348] Циклопропилмагнийбромид (0,5 М, 307,8 мл, 153,9 ммоль) непосредственно по каплям добавляли к твердому веществу, представляющему собой
1
1
(4S,13aS)-13а-этил-N-((S)-1-(метоксил(метил)амино)-1-оксопропил-2-ил)-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоксамид (2,24 г, 5,13 ммоль), при 0°С в течение периода более 60 минут. По завершении реакционную смесь нагревали до 20°С и перемешивали в течение еще 18 часов. Затем температуру реакции снижали до 0°С и добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, смесь экстрагировали с помощью этилацетата (3×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана/метанола (20/1 по объему) в качестве элюента с получением целевого соединения (светло-желтая камедь, 1,7 г, выход: 79,37%).
LCMS (ESI) масса/заряд: 418 (М+1)
[0349] Пример 58D
1
1
5-Циклопропил-2-((4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-4-метилоксазол
1
1
[0350] К раствору (4S,13aS)-N-((S)-1-циклопропил-1-оксопропил-2-ил)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоксамида (200 мг, 0,479 ммоль) в безводном ацетонитриле (2,8 мл) добавляли каталитическое количество N,N-диметилформамида (17,5 мг) и оксихлорида фосфора (367,22 мг, 2,39 ммоль), затем реакционную смесь нагревали до 90°С и перемешивали в атмосфере азота в течение 15 часов. По завершении реакционный раствор выливали в раствор карбоната натрия и рН доводили до 8, затем смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (3×10 мл). Объединенные экстракты промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием петролейного эфира/тетрагидрофурана (5/1 по объему) в качестве элюента с получением целевого соединения (светло-желтое твердое вещество, 100 мг, выход: 52,25%).
1
[0351] Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δppm 0,71-0,88 (m, 2 Н), 0,91-1,03 (m, 2 Н), 1,12 (t, J=7,28 Гц, 3 Н), 1,27 (td, J=13,99, 2,89 Гц, 1 Н), 1,67 (d, J=14,05 Гц, 1 Н), 1,78 (d, J=14,31 Гц, 1 Н), 1,86-1,96 (m, 1 Н), 2,15-2,34 (m, 6 Н), 2,93-3,25 (m, 3 Н), 3,32 (d, J=10,29 Гц, 1 Н), 3,65 (br. s., 1 Н), 3,81 (d, J=11,29 Гц, 1 Н), 4,76 (br. s., 1 Н), 5,82 (s, 1 Н), 6,45-6,54 (m, 1 Н), 7,14-7,24 (m, 2 Н), 7,47-7,56 (m, 1 Н).
[0352] Схема В16
[0353] Пример 59
1
1
2-(2-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-4-метилоксазол-5-ил)пропан-2-ол
[0354] Пример 59А
1
1
(4S,13aS)-3-Амино-1-метоксил-1-оксобут-2-ен-2-ил-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбонат
1
1
[0355] К смеси метил-3-аминокротоната (1,5 г, 13,03 ммоль) и йодозобензола (3,44 г, 15,63 ммоль) в дихлорэтане (75 мл) добавляли (4S,13aS)-13a-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоновую кислоту (5,04 г, 15,63 ммоль) при 20°С и реакционную смесь перемешивали при такой температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь гасили с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия (150 мл) и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (3×100 мл). Объединенные экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия. После отгонки растворителя остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием тетрагидрофурана/петролейного эфира (1/10-1/2 по объему) в качестве элюента с получением целевого соединения (белое твердое вещество, 1,5 г, выход: 26,4%).
1
[0356] Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δppm 7,49-7,44 (m, 1Н), 7,40-7,34 (m, 1Н), 7,18-7,09 (m, 2Н), 6,39 (br. s., 1Н), 4,21 (br. S., 1H), 3,85-3,68 (m, 3H), 3,40-3,33 (m, 1H), 3,32-3,21 (m, 1H), 3,10-2,98 (m, 1H), 2,68-2,61 (m, 2H), 2,52 (dd, J=2,9, 16,2 Гц, 1H), 2,02 (br. s., 3H), 1,87-1,72 (m, 2H), 1,52 (br. s., 1H), 1,47-1,40 (m, 1H), 1,12-0,98 (m, 5H).
[0357] Пример 59B
1
1
Метил-2-((4S,13aS)-13a-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-4-метилоксазол-5-карбонат
1
1
[0358] (4S,13aS)-3-Амино-1-метоксил-1-оксобут-2-ен-2-ил-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбонат (1,5 г, 3,44 ммоль) добавляли к уксусной кислоте (20 мл), смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 20 часов. Растворитель отгоняли, к остатку добавляли дихлорметан (50 мл) и воду (30 мл) и отделенный водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана (2×50 мл). Объединенные органические фазы промывали с помощью 30 мл солевого раствора, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием тетрагидрофурана/петролейного эфира (0-2/5 по объему) в качестве элюента с получением целевого соединения (580 мг, выход: 40,38%).
1
4
[0359] Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δppm 7,61 (dd, J=2,0, 6,5 Гц, 1H), 7,25-7,13 (m, 2Н), 6,79-6,67 (m, 1Н), 6,12 (s, 1Н), 5,13 (s, 1Н), 3,97-3,79 (m, 5Н), 3,37-3,34 (m, 0,5Н), 3,32-3,13 (m, 3,5Н), 2,56 (s, 3Н), 2,08-1,91 (m, 3Н), 1,87-1,74 (m, 2Н), 1,35-1,24 (m, 1Н), 1,13 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 418 (М+1)
[0360] Пример 60
1
1
2-(2-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-4-метилоксазол-5-ил)пропан-2-ол
1
1
[0361] К раствору метил-2-((4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-4-метилоксазол-5-карбоната (100 мг, 0,24 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) добавляли метилмагнийбромид (3 М, 0,4 мл, 1,2 ммоль) при -70°С в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали при -70°С - 20°С в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили с помощью 2 мл насыщенного раствора хлорида аммония при -78°С - 0°С и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (3×10 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения (52,0 мг, выход: 52,0%).
1
4
[0362] Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δppm 7,59 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,24-7,08 (m, 2Н), 6,42 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 5,86 (s, 1H), 5,14 (br. s., 1Н), 3,96-3,77 (m, 2Н), 3,38-3,07 (m, 4Н), 2,40 (s, 3Н), 2,09-1,91 (m, 3Н), 1,86-1,72 (m, 2Н), 1,53 (d, J=14,1 Гц, 6Н), 1,35-1,25 (m, 1Н), 1,12 (t, J=7,0 Гц, 3Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 418 (М+1)
[0363] Пример 61
1
1
(2-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-4-метилоксазол-5-ил)метанол
1
1
[0364] К раствору метил-2-((4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-4-метилоксазол-5-карбоната (100 мг, 0,24 ммоль) в безводном дихлорметане (8 мл) добавляли гидрид дибутилалюминия (1 М, 0,527 мл, 0,527 ммоль) при -70°С и реакционную смесь перемешивали при -70°С - 15°С в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили посредством медленного добавления насыщенного хлорида аммония (5 мл) при -78°С - 0°С и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (3×30 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения (50,0 мг, выход: 53,6%).
1
4
[0365] Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δppm 7,60 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,24-7,12 (m, 2Н), 6,60 (d, J=7,8 Гц, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,14 (br. s., 1H), 4,64 (s, 2Н), 3,99-3,74 (m, 2Н), 3,36-3,09 (m, 4Н), 2,31 (s, 3Н), 2,10-1,91 (m, 3Н), 1,86-1,73 (m, 2Н), 1,35-1,24 (m, 1Н), 1,13 (t, J=7,0 Гц, 3Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 390 (М+1)
[0366] Схема В17
[0367] Пример 62
1
1
2-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-4-метилоксазол-5-карбонитрил
[0368] Пример 62А
1
1
2-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-4-метилоксазол-5-карбоновая кислота
1
1
[0369] Раствор гидроксида натрия (330,0 мг, 8,25 ммоль) в воде (10 мл) по каплям добавляли к раствору метил-2-((4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-4-метилоксазол-5-карбоната (1,80 г, 4,31 ммоль) в метаноле (10 мл) при перемешивании и смесь перемешивали в течение приблизительно 16 часов. По завершении низкокипящие компоненты отгоняли и остаток промывали этилацетатом (3×30 мл). Водную фазу подкисляли с помощью 6М хлористоводородной кислоты. После фильтрования осажденное твердое вещество (фильтрационный осадок) промывали водой (3×20 мл), растворяли в метаноле (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением целевого соединения (1,20 г, выход: 69,01%).
LCMS (ESI) масса/заряд: 404 (М+1)
[0370] Пример 62В
1
1
2-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-4-метилоксазол-5-карбоксамид
1
1
[0371] К раствору 2-((4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-4-метилоксазол-5-карбоновой кислоты (100 мг, 0,248 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (50 мг, 0,372 ммоль) и гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (71 мг, 0,372 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли триэтиламин (75 мг, 0,744 ммоль) и хлорид аммония (40 мг, 0,744 ммоль) соответственно, и реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 16 часов. По завершении смесь выливали в воду (с 5-кратным объемом) и экстрагировали с помощью этилацетата (5×30 мл). Объединенные экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения (белое твердое вещество, 50 мг, выход: 50,12%).
1
4
Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δppm 7,72-7,55 (m, 1Н), 7,31-7,13 (m, 2H), 6,83-6,59 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,14 (br. s., 1H), 3,99-3,76 (m, 2H), 3,30-3,09 (m, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,19-1,93 (m, 3H), 1,88-1,65 (m, 2H), 1,43-1,25 (m, 1H), 1,16 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 403 (M+1)
[0372] Пример 63
1
1
2-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-4-метилоксазол-5-карбонитрил
1
1
[0373] К раствору 2-((4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-4-метилоксазол-5-карбоксамида (150 мг) в хлороформе (10 мл) добавляли оксихлорид фосфора (571 мг, 3,73 ммоль) при перемешивании, реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 6 часов. После охлаждения смесь осторожно выливали в воду (10 мл), рН доводили до 7-8 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (3×20 мл). Объединенные экстракты концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения (80 мг, выход: 55,83%).
1
4
[0374] Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δppm 7,63 (dd, J=2,5, 6,3 Гц, 1Н), 7,32-7,18 (m, 2Н), 6,90-6,70 (m, 1H), 6,19 (s, 1Н), 5,15 (br. s., 1H), 4,07-3,78 (m, 2Н), 3,32-3,13 (m, 4Н), 2,47 (s, 3Н), 2,13-1,92 (m, 3Н), 1,88-1,71 (m, 2Н), 1,40-1,24 (m, 1Н), 1,14 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 385 (М+1)
[0375] Пример 64
1
1
2-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-N,4-диметилоксазол-5-карбоксамид
1
1
[0376] К раствору 2-((4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-4-метилоксазол-5-карбоновой кислоты (100 мг, 0,248 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (50 мг, 0,37 ммоль) и гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (72 мг, 0,376 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли триэтиламин (75 мг, 0,744 ммоль) и раствор метиламина в тетрагидрофуране (1 М, 0,74 мл, 0,74 ммоль) соответственно, и реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 16 часов. По завершении смесь выливали в воду с 5-кратным объемом и экстрагировали с помощью этилацетата (5×30 мл). Объединенные экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения (20 мг, выход: 19,37%).
1
4
[0377] Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δppm 7,78-7,54 (m, 1Н), 7,30-7,16 (m, 2Н), 6,87-6,65 (m, 1Н), 6,16 (s, 1Н), 5,15 (br. s., 1Н), 4,08-3,77 (m, 2Н), 3,31-3,23 (m, 2Н), 3,21 (d, J=5,0 Гц, 1H), 2,87 (s, 3Н), 2,57 (s, 3Н), 2,01 (dd, J=7,5, 10,0 Гц, 3Н), 1,82 (br. s., 2Н), 1,32 (br. s., 1Н), 1,16 (t, J=7,5 Гц, 3Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 417 (M+1)
[0378] Пример 65
1
1
2-((4S,13aS)-13a-Этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-N,N,4-триметилоксазол-5-карбоксамид
1
1
[0379] К раствору 2-((4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-4-метилоксазол-5-карбоновой кислоты (100 мг, 0,248 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (50 мг, 0,37 ммоль) и гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (72 мг, 0,376 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли триэтиламин (75 мг, 0,744 ммоль) и гидрохлорид диметиламина (60 мл, 0,744 ммоль) соответственно, и реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 16 часов. По завершении смесь выливали в воду с 5-кратным объемом и экстрагировали с помощью этилацетата (5×30 мл). Объединенные экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения (50 мг, выход: 46,86%).
1
4
[0380] Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δppm 7,75-7,55 (m, 1Н), 7,32-7,10 (m, 2Н), 6,76-6,51 (m, 1Н), 6,07 (s, 1Н), 5,18 (br. s., 1Н), 4,03-3,76 (m, 2Н), 3,30-3,16 (m, 2Н), 3,16-2,96 (m, 6Н), 2,48 (s, 3Н), 2,15-1,90 (m, 3Н), 1,82 (br. s., 2Н), 1,32 (br. s., 1Н), 1,15 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 431 (M+1)
[0381] Схема B18
[0382] Пример 66
1
1
2-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-6,7-дигидро-4Н-пирано[3,4-d]оксазол
[0383] Пример 66А
4,4-Диметокситетрагидро-2Н-пиран-3-ол
[0384] К раствору гидроксида калия (15,82 г, 240 ммоль) в 210 мл метанола добавляли тетрагидропиран-4-он (10 г, 99,88 ммоль) при 0-5°С. Через приблизительно 5-10 минут по каплям добавляли раствор йода (27,89 г, 109,87 ммоль), растворенного в 185 мл метанола, в течение периода более 1,5 часа, затем смесь постепенно нагревали до комнатной температуры. Смесь концентрировали, добавляли 50 мл толуола и смесь фильтровали. Фильтрат отгоняли и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием петролейного эфира/этилацетата (1/1 по объему) в качестве элюента с получением целевого соединения (желтая жидкость, 10,0 г, выход: 61,73%)
1
Н ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δppm 4,13 (q, J=7,03 Гц, 1 Н), 3,77-3,90 (m, 2 Н), 3,65-3,74 (m, 2 Н), 3,50 (td, J=11,67, 2,51 Гц, 1 Н), 3,27 (d, J=7,28 Гц, 6 Н), 2,31 (br. s., 1 Н), 2,05 (s, 1 Н), 1,95 (ddd, J=14,31, 11,80, 4,77 Гц, 1 Н), 1,71-1,83 (m, 2 Н), 1,27 (t, J=7,03 Гц, 1Н).
[0385] Пример 66В
4,4-Диметоксидигидро-2Н-пиран-3(4Н)-он
[0386] К раствору 4,4-диметокситетрагидро-2Н-пиран-3-ола (2,0 г, 12,33 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли молекулярное сито с размером пор  (5,0 г, 12,33 ммоль), N-метилморфолин-N-оксид (3,64 г, 31,08 ммоль) и тетрапропилперрутенат (200 мг, 0,569 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 30 минут. После фильтрации фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием петролейного эфира/этилацетата (10/1 по объему) в качестве элюента с получением целевого соединения (желтая жидкость, 1,2 г, выход: 60,76%).
1
[0387] Н ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δppm 4,05 (s, 2 Н), 3,90-3,98 (m, 2 Н), 3,66-3,72 (m, 1 Н), 3,19-3,27 (m, 6 Н), 2,27 (s, 1 Н), 2,16-2,23 (m, 2 Н).
[0388] Пример 66С
4,4-Диметокситетрагидро-2Н-пиран-3-амин
[0389] К раствору 4,4-диметоксидигидро-2Н-пиран-3(4Н)-она (1,2 г, 7,49 ммоль) в метаноле (30 мл) при 20°С в атмосфере азота добавляли палладий на угле (50 мг) и формамид (4,72 г, 74,9 ммоль) соответственно, и смесь перемешивали при 20°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного целевого соединения (для следующей стадии, 800 мг).
[0390] Пример 66D
1
1
(4S,13aS)-N-(4,4-Диметокситетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоксамид
1
1
[0391] К раствору (4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоновой кислоты (300 мг, 0,93 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли две капли N,N-диметилформамида при 0°С, затем к нему медленно по каплям добавляли оксалилхлорид (236,22 мг, 1,86 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в атмосфере азота в течение 1 часа. После концентрирования смеси под вакуумом остаток растворяли в дихлорметане (20 мл) и затем к нему добавляли диизопропилэтиламин (240,52 мг, 1,86 ммоль) и 4,4-диметокситетрагидро-2Н-пиран-3-амин (100 мг, 0,62 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем к ней добавляли воду (50 мл) и дихлорметан (50 мл). Слой дихлорметана промывали водой (2×50 мл), солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана/тетрагидрофурана (2/1 по объему) в качестве элюента с получением целевого соединения (бесцветное масло, 220 мг, выход: 76,17%).
LCMS (ESI) масса/заряд: 420 (М+1)
[0392] Пример 66Е
1
1
2-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-6,7-дигидро-4Н-пирано[3,4-d]оксазол
1
1
[0393] К раствору (4S,13aS)-N-(4,4-диметокситетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоксамида (120 мг, 0,258 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли две капли N,N-диметилформамида в атмосфере азота, затем к нему медленно добавляли оксихлорид фосфора (350 мг, 2,28 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 80-90°С и перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения (40 мг, выход: 35%).
1
4
[0394] Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d) δppm 7,57-7,64 (m, 1 Н), 7,13-7,24 (m, 2 Н), 6,57-6,64 (m, 1 Н), 5,93 (s, 1 Н), 5,16 (s, 1 Н), 4,69 (s, 2 Н), 3,99-4,17 (m, 2 Н), 3,79-3,99 (m, 2 Н), 3,13-3,30 (m, 3 Н), 2,90 (t, J=5,27 Гц, 2 H), 1,89-2,11 (m, 3 Н), 1,74-1,89 (m, 2 Н), 1,32 (td, J=14,12, 3,89 Гц, 1 H), 1,14 (t, J=7,40 Гц, 3 H).
LCMS (ESI) масса/заряд: 402 (M+1)
[0395] Схема В19
[0396] Пример 67
1
1
4-(2-((4S,13aS)-13а-Этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-4-метилоксазол-5-ил)морфолин
[0397] Пример 67А
Трет-бутил-(1-морфолинил-1-оксопропан-2-ил)-карбамат
[0398] К раствору 2-(трет-бутоксикарбониламино)-пропионовой кислоты (2,0 г, 10,57 ммоль) и морфолина (1,11 г, 12,68 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли только один раз гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (4,82 г, 12,68 ммоль) в атмосфере азота, затем добавляли диизопропилэтиламин (3,01 г, 23,25 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. К смеси добавляли 20 мл воды и водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата (3×50 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием тетрагидрофурана/петролейного эфира (0-1/2 по объему) в качестве элюента с получением целевого соединения (бесцветное масло, 2,5 г, выход: 91,56%).
1
6
[0399] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δppm 6,97 (d, J=7,8 Гц, 1H), 4,40 (quin., J=7,2 Гц, 1Н), 3,54 (d, J=4,3 Гц, 4H), 3,45 (td, J=4,6, 13,4 Гц, 4H), 1,36 (s, 9H), 1,12 (d, J=6,8 Гц, 3Н).
[0400] Пример 67В
2-Амино-1-морфолинилпропил-1-он
[0401] К раствору трет-бутил-(1-морфолинил-1-оксопропан-2-ил)-карбамата (900 мг, 3,48 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл) в атмосфере азота и смесь подвергали реакции при 15°С в течение 2 часов. Смесь концентрировали при 40°С при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью 20 мл раствора бикарбоната натрия и водную фазу экстрагировали с помощью дихлорметана (3×30 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением целевого соединения (светло-желтая жидкость, 400 мг, выход: 72,66%).
1
6
[0402] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δppm 3,75 (q, J=6,6 Гц, 1H), 3,60-3,52 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 4H), 1,07 (d, J=6,8 Гц, 3Н).
[0403] Пример 67C
1
1
(4S,13aS)-13а-Этил-N-(1-морфолинил-1-оксопропил-2-ил)-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоксамид
1
1
[0404] К раствору (4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоновой кислоты (800 мг, 2,48 ммоль) и 2-амино-1-морфолинилпропил-1-она (400,18 мг, 2,53 ммоль) в дихлорметане (20 мл) в атмосфере азота добавляли гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (1,13 г, 2,98 ммоль) и триэтиламин (552,09 мг, 5,46 ммоль) соответственно, и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 15 часов. К смеси добавляли 20 мл воды и водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата (3×50 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием тетрагидрофурана/петролейного эфира (1/5-4/5 по объему) в качестве элюента с получением целевого соединения (желтое твердое вещество, 350 мг, выход: 30,51%).
1
[0405] Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δppm 7,49-7,43 (m, 1Н), 7,24-7,18 (m, 1Н), 7,15-7,08 (m, 2Н), 7,05 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 5,69 (s, 1H), 5,11 (quin., J=6,9 Гц, 1Н), 4,15 (s, 1H), 3,82-3,52 (m, 8Н), 3,39-3,31 (m, 1H), 3,30-3,20 (m, 1Н), 3,08-2,96 (m, 1Н), 2,66-2,60 (m, 2Н), 2,51 (dd, J=2,9, 16,2 Гц, 1H), 1,97-1,81 (m, 3Н), 1,78-1,63 (m, 1Н), 1,55-1,45 (m, 4Н), 1,39 (br. s., 1Н), 1,07-0,95 (m, 4Н).
[0406] Пример 67D
1
1
4-(2-((4S,13aS)-13a-Этил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-4-метилоксазол-5-ил)морфолин
1
1
[0407] Раствор жидкого брома (128,52 мг, 0,804 ммоль) в дихлорметане (2 мл) по каплям добавляли к раствору трифенилфосфина (210,93 мг, 0,804 ммоль) в дихлорметане (10 мл), смесь перемешивали в течение 30 минут, добавляли триэтиламин (203,44 мг, 2,01 ммоль) и раствор (4S,13aS)-13а-этил-N-(1-морфолинил-1-оксопропил-2-ил)-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоксамида (310 мг, 0,67 ммоль) в дихлорметане (8 мл) соответственно, и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 30 минут и поддерживали при 20°С в течение более 12 часов. Смесь разбавляли петролейным эфиром (50 мл) и отфильтровывали осажденный гидробромид триэтиламина. Фильтрат выпаривали до сухого состояния при пониженном давлении и остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии в основных условиях с получением целевого соединения (100 мг, выход: 33,57%).
1
4
[0408] Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δppm 7,45 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 7,11-6,98 (m, 2Н), 6,34 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 5,72 (s, 1Н), 4,28 (s, 1Н), 3,78-3,70 (m, 4Н), 3,37-3,24 (m, 1Н), 3,11-2,98 (m, 5Н), 2,68-2,53 (m, 3Н), 2,21 (s, 3Н), 2,04-1,82 (m, 2Н), 1,79-1,66 (m, 1Н), 1,60 (d, J=13,8 Гц, 1Н), 1,50-1,40 (m, 1H), 1,12-0,99 (m, 4Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 445 (М+1)
[0409] Схема В20
[0410] Пример 68
1
1
(4S,13aS)-12-(4,5-Диметилоксазол-2-ил)-13а-этил-N-метил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-9-сульфонамид
[0411] Пример 68А
1
1
(4S,13aS)-12-(4,5-Диметилоксазол-2-ил)-13а-этил-N-метил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-9-сульфоновая кислота
1
1
1
1
1
1
[0412] Хлорсульфоновую кислоту (2,0 г, 17,21 ммоль) по каплям добавляли к раствору 2-((4S,13aS)-13а-этил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-ил)-4,5-диметилоксазола (1,5 г, 4,02 ммоль) в хлороформе (40 мл) при 0-5°С в течение периода, составляющего 10-15 минут, и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 часа и к ней добавляли 30 мл хлороформа. Смесь выливали в ледяную воду, рН доводили до 8 с помощью триэтиламина. Смесь экстрагировали с помощью 50 мл дихлорметана и органическую фазу промывали водой (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением (4S,13aS)-12-(4,5-диметилоксазол-2-ил)-13а-этил-N-метил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-8-сульфоновой кислоты (желтое твердое вещество, 600 мг, выход: 32,91%) и (4S,13aS)-12-(4,5-диметилоксазол-2-ил)-13а-этил-N-метил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-7-сульфоновой кислоты (210 мг, выход: 11,52%).
1
6
[0413] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δppm 0,97 (t, J=7,28 Гц, 3 Н), 1,06-1,14 (m, 1 Н), 1,57-1,83 (m, 4 Н), 1,87-1,98 (m, 1 Н), 2,13 (s, 3 Н), 2,30 (s, 3 Н), 2,95-3,11 (m, 3 Н), 3,21 (d, J=11,29 Гц, 1 Н), 3,68-3,88 (m, 2 Н), 5,17 (br. s., 1 Н), 5,81 (s, 1 Н), 7,02 (s, 1 Н), 7,41-7,46 (m, 1 Н), 7,48-7,51 (m, 1 Н), 10,49 (br. s., 1 Н).
1
1
(4S,13aS)-12-(4,5-Диметилоксазол-2-ил)-13а-этил-N-метил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-8-сульфоновая кислота
1
6
[0414] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δppm 0,97 (t, J=7,03 Гц, 3 Н), 1,06-1,21 (m, 1 Н), 1,54-1,83 (m, 4 Н), 1,88-1,98 (m, 1 Н), 2,13 (s, 3 Н), 2,30 (s, 3 Н), 3,11 (br. s., 3 Н), 3,22 (d, J=11,54 Гц, 1 Н), 3,72-3,86 (m, 2 Н), 5,17 (br. s., 1 Н), 5,80 (s, 1 Н), 6,47 (d, J=8,78 Гц, 1 Н), 7,39 (d, J=8,78 Гц, 1 Н), 7,82 (s, 1 Н), 10,47 (br. s., 1 Н).
1
1
(4S,13aS)-12-(4,5-Диметилоксазол-2-ил)-13а-этил-N-метил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-7-сульфоновая кислота
1
6
[0415] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δppm 0,98 (t, J=7,28 Гц, 3 H), 1,11-1,21 (m, 1 Н), 1,58-1,85 (m, 4 Н), 1,92 (dq, J=14,37, 7,26 Гц, 1 H), 2,13 (s, 3 Н), 2,28 (s, 3 Н), 2,93-3,04 (m, 1 Н), 3,25 (d, J=11,54 Гц, 1 H), 3,37-3,50 (m, 1 Н), 3,69 (br. s., 3 H), 5,17 (br. s., 1 H), 5,79 (s, 1 H), 6,34 (d, J=8,53 Гц, 1 H), 7,02 (t, J=7,91 Гц, 1 H), 7,48 (d, J=7,28 Гц, 1 H), 10,31 (d, J=7,53 Гц, 1 H).
[0416] Пример 68B
1
1
(4S,13aS)-12-(4,5-Диметилоксазол-2-ил)-13а-этил-N-метил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-9-сульфонилхлорид
1
1
[0417] К раствору (4S,13aS)-12-(4,5-диметилоксазол-2-ил)-13а-этил-N-метил-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-9-сульфоновой кислоты (300 мг, 0,66 ммоль) в хлороформе (10 мл) добавляли тионилхлорид (236 мг, 1,98 ммоль) и N,N-диметилформамид (95 мг, 1,3 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 55°С и перемешивали в течение 2 часов. После концентрирования низкокипящих компонентов до сухого состояния полученное в результате желтое масло непосредственно использовали на следующей стадии.
[0418] Пример 68С
1
1
(4S,13aS)-12-(4,5-Диметилоксазол-2-ил)-13а-этил-N-метил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-9-сульфонамид
1
1
[0419] К раствору (4S,13aS)-12-(4,5-диметилоксазол-2-ил)-13а-этил-N-метил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-9-сульфонилхлорида (100 мг, 0,212 ммоль) в хлороформе соответственно добавляли триэтиламин (60 мг, 0,632 ммоль) и раствор метиламина в тетрагидрофуране (1 М, 0,426 мл, 0,426 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа. К смеси добавляли дихлорметан (30 мл) и воду (20 мл) и отделенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения.
1
4
[0420] H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δppm 1,15 (t, J=7,40 Гц, 3 Н), 1,28-1,38 (m, 1 Н), 1,77-1,88 (m, 2 Н), 1,94-2,13 (m, 3 Н), 2,23 (s, 3 Н), 2,39 (s, 3 Н), 2,48 (s, 3 Н), 3,19-3,30 (m, 2 Н), 3,38 (br. s., 2 Н), 3,83-3,99 (m, 2 Н), 5,22 (br. s., 1 Н), 6,04 (s, 1 Н), 7,29 (s, 1 Н), 7,64 (d, J=8,28 Гц, 1 Н), 7,80 (d, J=8,28 Гц, 1 Н).
[0421] Пример 69
1
1
(4S,13aS)-12-(4,5-Диметилоксазол-2-ил)-13а-этил-N,N-диметил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-9-сульфонамид
[0422] Способ согласно данному примеру был аналогичным таковому из примера 68С.
1
4
[0423] Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δppm 1,15 (t, J=7,40 Гц, 3 Н), 1,34 (td, J=14,18, 4,02 Гц, 1 Н), 1,77-1,88 (m, 2 Н), 1,94-2,13 (m, 3 Н), 2,20 (s, 3 Н), 2,39 (s, 3 Н), 2,65 (s, 6 Н), 3,19-3,31 (m, 2 Н), 3,33-3,41 (m, 2 Н), 3,85-4,00 (m, 2 Н), 5,24 (s, 1 Н), 6,04 (s, 1 Н), 7,20 (s, 1 Н), 7,58 (dd, J=8,28, 1,25 Гц, 1 Н), 7,83 (d, J=8,28 Гц, 1 Н).
[0424] Пример 70
1
1
(4S,13aS)-12-(4,5-Диметилоксазол-2-ил)-13a-этил-N-(3-метоксипропил)-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-9-сульфонамид
[0425] Способ согласно данному примеру был аналогичным таковому из примера 68С.
1
4
[0426] Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δppm 1,15 (t, J=7,28 Гц, 3 Н), 1,28-1,37 (m, 1 Н), 1,65 (quin., J=6,46 Гц, 2 Н), 1,76-1,87 (m, 2 Н), 1,96-2,15 (m, 3 Н), 2,24 (s, 3 Н), 2,40 (s, 3 Н), 2,77-2,94 (m, 2 Н), 3,18-3,32 (m, 6 Н), 3,34-3,40 (m, 3 Н), 3,84-3,99 (m, 2 H), 5,22 (s, 1 H), 6,04 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,65 (dd, J=8,28, 1,25 Гц, 1 H), 7,79 (d, J=8,53 Гц, 1 H).
[0427] Пример 71
1
1
(4S,13aS)-12-(4,5-Диметилоксазол-2-ил)-13а-этил-N,N-диметил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-8-сульфонамид
[0428] Способ согласно данному примеру был аналогичным таковым из примеров 68В, 68С.
1
4
[0429] Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δppm 1,14 (t, J=7,28 Гц, 3 Н), 1,26-1,38 (m, 1 Н), 1,76-1,87 (m, 2 Н), 1,95-2,15 (m, 3 Н), 2,23 (s, 3 Н), 2,39 (s, 3 Н), 2,68 (s, 6 Н), 3,22-3,30 (m, 2 Н), 3,33-3,43 (m, 2 Н), 3,84-4,00 (m, 2 Н), 5,22 (s, 1 Н), 6,04 (s, 1 Н), 6,87 (d, J=8,78 Гц, 1 Н), 7,57 (dd, J=8,91, 1,38 Гц, 1 Н), 8,06 (d, J=1,00 Гц, 1 Н).
[0430] Пример 72
1
1
(4S,13aS)-12-(4,5-Диметилоксазол-2-ил)-13а-этил-N-(3-метоксипропил)-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-9-сульфонамид
[0431] Способ согласно данному примеру был аналогичным таковым из примеров 68В, 68С.
1
4
[0432] Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δppm 1,14 (t, J=7,28 Гц, 3 Н), 1,27-1,37 (m, 1 Н), 1,70 (quin., J=6,40 Гц, 2 Н), 1,75-1,87 (m, 2 Н), 1,94-2,13 (m, 3 Н), 2,22 (s, 3 Н), 2,38 (s, 3 Н), 2,90 (t, J=6,90 Гц, 2 Н), 3,20-3,32 (m, 6 Н), 3,39 (t, J=6,02 Гц, 3 Н), 3,84-4,01 (m, 2 Н), 5,20 (br. s., 1 Н), 6,02 (s, 1 Н), 6,82 (d, J=9,03 Гц, 1 H), 7,64 (dd, J=8,78, 1,25 Гц, 1 H), 8,14 (s, 1 Н).
[0433] Пример 73
1
1
(4S,13aS)-12-(4,5-Диметилоксазол-2-ил)-13а-этил-N-метил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-7-сульфонамид
[0434] Способ согласно данному примеру был аналогичным таковым из примеров 68В, 68С.
1
4
[0435] Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δppm 1,14 (t, J=7,28 Гц, 3 Н), 1,31 (td, J=14,05, 3,51 Гц, 1 Н), 1,75-1,87 (m, 2 Н), 1,93-2,12 (m, 3 Н), 2,22 (s, 3 Н), 2,37 (s, 3 Н), 2,68-2,74 (m, 3 Н), 3,20-3,30 (m, 1 Н), 3,34-3,40 (m, 1 Н), 3,52-3,69 (m, 2 Н), 3,80-3,91 (m, 2 Н), 5,22 (s, 1 Н), 6,04 (s, 1 Н), 6,81 (d, J=8,28 Гц, 1 Н), 7,29 (t, J=8,03 Гц, 1 Н), 7,68 (d, J=7,53 Гц, 1 Н).
[0436] Пример 74
1
1
(4S,13aS)-12-(4,5-Диметилоксазол-2-ил)-13а-этил-N,N-диметил-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-7-сульфонамид
[0437] Способ согласно данному примеру был аналогичным таковым из примеров 68В, 68С.
1
4
[0438] H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δppm 1,14 (t, J=7,28 Гц, 3 Н), 1,31 (td, J=13,99, 3,64 Гц, 1 Н), 1,76-1,86 (m, 2 Н), 1,95-2,11 (m, 3 Н), 2,23 (s, 3 Н), 2,37 (s, 3 Н), 2,92 (s, 6 Н), 3,19-3,29 (m, 1 Н), 3,34-3,40 (m, 1 Н), 3,49-3,61 (m, 2 Н), 3,81-3,92 (m, 2 Н), 5,22 (s, 1 Н), 6,07 (s, 1 Н), 6,87 (d, J=8,53 Гц, 1 Н), 7,31 (t, J=8,16 Гц, 1 Н), 7,64 (d, J=7,53 Гц, 1 Н).
[0439] Пример 75
1
1
(4S,13aS)-12-(4,5-Диметилоксазол-2-ил)-13а-этил-N-(3-метоксипропил)-2,3,4,5,6,13a-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-7-сульфонамид
[0440] Способ согласно данному примеру был аналогичным таковым из примеров 68В, 68С.
1
4
[0441] Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d) δppm 1,14 (t, J=7,28 Гц, 3 Н), 1,31 (td, J=13,93, 3,76 Гц, 1 Н), 1,73-1,87 (m, 4 Н), 1,93-2,09 (m, 3 Н), 2,22 (s, 3 Н), 2,36 (s, 3 Н), 3,11-3,17 (m, 2 Н), 3,22-3,31 (m, 4 Н), 3,36 (br. s., 1 Н), 3,41 (t, J=6,02 Гц, 2 H), 3,54-3,70 (m, 2 H), 3,79-3,93 (m, 2 H), 5,23 (br. s., 1 H), 6,04 (s, 1 H), 6,80 (d, J=8,28 Гц, 1 H), 7,29 (t, J=8,03 Гц, 1 H), 7,70 (d, J=7,53 Гц, 1 H).
[0442] Пример 76
1
1
(4S,13aS)-13а-Этил-N-метил-12-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-9-сульфонамид
[0443] Способ согласно данному примеру был аналогичным таковым из примеров 68А, 68В, 68С.
1
3
[0444] Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δppm 8,10 (s, 1H), 7,62 (dd, J=1,1, 8,9 Гц, 1H), 7,04 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 6,41 (s, 1Н), 5,23 (br. s., 1H), 4,06-3,78 (m, 2Н), 3,32-3,16 (m, 3Н), 2,60-2,42 (m, 7Н), 2,22-1,93 (m, 3Н), 1,87-1,70 (m, 2Н), 1,42-1,25 (m, 1Н), 1,15 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 444 (М+1)
[0445] Пример 77
1
1
(4S,13aS)-13а-Этил-N,N-диметил-12-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-9-сульфонамид
[0446] Способ согласно данному примеру был аналогичным таковым из примеров 68А, 68В, 68С.
1
3
[0447] Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δppm 8,07 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,60 (dd, J=1,5, 9,0 Гц, 1H), 7,11 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,25 (br. s., 1H), 4,07-3,82 (m, 2H), 3,29-3,16 (m, 2H), 2,78-2,65 (m, 7H), 2,54 (s, 3H), 2,21-1,96 (m, 3H), 1,91-1,75 (m, 2H), 1,43-1,30 (m, 3H), 1,16 (t, J=7,3 Гц, 3H).
LCMS (ESI) масса/заряд: 468 (M+1)
[0448] Пример 78
1
1
(4S,13aS)-13а-Этил-N-(3-метоксипропил)-12-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-9-сульфонамид
[0449] Способ согласно данному примеру был аналогичным таковым из примеров 68А, 68В, 68С.
1
3
[0450] Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δppm 8,12 (d, J=1,0 Гц, 1Н), 7,65 (dd, J=1,5, 8,8 Гц, 1Н), 7,05 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 6,42 (s, 1Н), 5,23 (br. s., 1Н), 4,04-3,82 (m, 2Н), 3,41-3,35 (m, 3Н), 3,29-3,19 (m, 5Н), 2,90 (t, J=6,9 Гц, 2Н), 2,53 (s, 3Н), 2,23-1,98 (m, 3Н), 1,90-1,77 (m, 2Н), 1,69 (quin., J=6,5 Гц, 2Н), 1,40-1,26 (m, 2Н), 1,15 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 502 (М+1)
[0451] Пример 79
1
1
(4S,13aS)-13а-Этил-N-метил-12-(3-метил-1,2,4-оксадиазолил-5-ил)-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-8-сульфонамид
[0452] Способ согласно данному примеру был аналогичным таковым из примеров 68А, 68В, 68С.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δppm 7,80 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,67 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,51 (s, 1Н), 6,45 (s, 1Н), 5,25 (s, 1H), 4,08-3,81 (m, 2Н), 3,31-3,17 (m, 3Н), 2,63-2,44 (m, 7Н), 2,20-1,96 (m, 3Н), 1,92-1,73 (m, 2Н), 1,47-1,28 (m, 2Н), 1,16 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 444 (М+1)
[0453] Пример 80
1
1
(4S,13aS)-13а-Этил-N,N-диметил-12-(3-метил-1,2,4-оксадиазолил-5-ил)-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-8-сульфонамид
[0454] Способ согласно данному примеру был аналогичным таковым из примеров 68А, 68В, 68С.
1
3
[0455] Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δppm 7,86 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,44 (s, 1Н), 6,48 (s, 1Н), 5,26 (br. s., 1Н), 4,01-3,86 (m, 2H), 3,32-3,21 (m, 4H), 2,67 (s, 6H), 2,51 (s, 3Н), 2,17-1,92 (m, 3Н), 1,91-1,78 (m, 2H), 1,44-1,32 (m, 1H), 1,16 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
[0456] Пример 81
1
1
(4S,13aS)-13а-Этил-N-(3-метоксипропил)-12-(3-метил-1,2,4-оксадиазолил-5-ил)-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-8-сульфонамид
[0457] Способ согласно данному примеру был аналогичным таковым из примеров 68А, 68В, 68С.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δppm 7,80 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,69 (dd, J=1,0, 8,5 Гц, 1Н), 7,52 (s, 1Н), 6,44 (s, 1Н), 5,25 (s, 1Н), 4,02-3,84 (m, 2Н), 3,37 (t, J=6,0 Гц, 3Н), 3,32-3,19 (m, 6Н), 2,99-2,79 (m, 2Н), 2,53 (s, 3Н), 2,16-1,94 (m, 3Н), 1,90-1,77 (m, 2Н), 1,67 (quin., J=6,5 Гц, 2Н), 1,42-1,29 (m, 1H), 1,16 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 502 (М+1)
[0458] Пример 82
1
1
(4S,13aS)-13а-Этил-N-метил-12-(3-метил-1,2,4-оксадиазолил-5-ил)-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-7-сульфонамид
[0459] Способ согласно данному примеру был аналогичным таковым из примеров 68А, 68В, 68С.
1
3
[0460] Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δppm 7,71 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,32 (t, J=8,2 Гц, 1H), 7,06 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 3,93-3,79 (m, 2H), 3,71-3,49 (m, 2H), 3,33-3,24 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,14-1,94 (m, 3H), 1,90-1,76 (m, 2H), 1,34 (dt, J=3,8, 14,1 Гц, 1H), 1,15 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 444 (M+1)
[0461] Пример 83
1
1
(4S,13aS)-13а-Этил-N,N-диметил-12-(3-метил-1,2,4-оксадиазолил-5-ил)-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-7-сульфонамид
[0462] Способ согласно данному примеру был аналогичным таковым из примеров 68А, 68В, 68С.
1
3
[0463] Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δppm 7,66 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,34 (t, J=8,2 Гц, 1H), 7,10 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 3,93-3,80 (m, 2H), 3,64-3,47 (m, 2H), 3,43-3,35 (m, 1H), 3,30-3,19 (m, 2H), 2,93 (s, 6H), 2,72 (s, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,16-1,94 (m, 3H), 1,90-1,77 (m, 2H), 1,40-1,28 (m, 3H), 1,15 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 468 (M+1)
[0464] Пример 84
1
1
(4S,13aS)-13а-Этил-N-(3-метоксипропил)-12-(3-метил-1,2,4-оксадиазолил-5-ил)-2,3,4,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-7-сульфонамид
[0465] Способ согласно данному примеру был аналогичным таковым из примеров 68А, 68В, 68С.
1
3
[0466] Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δppm 7,72 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,32 (t, J=8,2 Гц, 1H), 7,06 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,26 (s, 1H), 3,97-3,81 (m, 2H), 3,72-3,51 (m, 3H), 3,45-3,36 (m, 4H), 3,30-3,24 (m, 4H), 3,16 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,06 (t, J=6,9 Гц, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,13-1,74 (m, 8H), 1,41-1,27 (m, 1H), 1,15 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
LCMS (ESI) масса/заряд: 502 (M+1)
Тест 1. Выявление фосфодиэстеразы (PDE) in vitro
[0467] Принцип эксперимента.
Ферментативную активность PDE1A определяли посредством выявления продуцирования AMP/GMP с помощью флуоресцентного поляризационного иммуноанализа, при котором использовали меченый AlexaFluor 633 AMP/GMP с целью замены AMP/GMP для связывания с антителом.
[0468] Реагенты для эксперимента.
Рабочий буферный раствор: 10 мМ Tris-HCl, рН 7,5, 5 мМ хлорид магния, 0,01% Brij 35, 1 мМ DTT и 1% DMSO.
2+
Субстрат фермента: 1 М сАМР или cGMP (Са-кальмодулин действует в качестве кофактора PDE1A).
Реагент для выявления: антитело к AMP2/GMP2 Transcreener; метка AlexaFluor 633 для AMP2/GMP2.
[0469] Порядок проведения эксперимента и способ.
1. Подлежащий тестированию фермент, полученный от человека (коммерчески доступный от SignalChem), и субстрат разбавляли свежеприготовленным рабочим буферным раствором.
2. Раствор фермента (с концентрацией, составляющей 3 пМ) добавляли в лунки микропланшетов.
3. Серию растворов соединений в 100% DMSO (с необходимыми концентрациями) добавляли в лунки, содержащие раствор фермента, с помощью Echo550 и затем микропланшеты инкубировали в течение 10 минут при комнатной температуре.
4. Раствор субстрата добавляли в лунки, содержащие фермент и соединения, для инициирования реакции.
5. Микропланшеты инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре и встряхивании.
6. Смесь для выявления (метка и антитело в останавливающем буфере) добавляли для остановки ферментативной реакции, и микропланшеты инкубировали в течение 90 минут при встряхивании.
7. Оборудование EnVision (PerkinElmer), Cy5 FP Ex FP 620, Em S-pol 688/P-pol 688, FP mirror D658fp/D688 использовали для выявления реакционной смеси, и Ex/Em 620/688 использовали для выявления флуоресцентной поляризации.
[0470] Анализ данных.
50
В таблице Excel ферментативную активность, соответствующую сигналу FP, находили с помощью стандартной кривой для AMP/GMP с учетом отрицательного контроля, представляющего собой DMSO, а затем переводили в концентрацию продукта (нМ). GraphPad Prism использовали для анализа и вычисления значений IC.
[0471] Результаты эксперимента показаны в таблице 1.
Примечание: А≤1 мкМ; 1 мкМ<В≤20 мкМ; 20 мкМ<С≤100 мкМ; D>100 мкМ
Тест 2. Сравнение фармакокинетики у собак породы бигль
[0472] В данном исследовании самцам собак породы бигль давали соединения согласно примерам и винпоцетин (в качестве контрольного соединения) посредством внутривенной инъекции или перорального введения соответственно, затем определяли концентрацию лекарственного средства в плазме крови в различные моменты времени с помощью способа LC/MS/MS для того, чтобы исследовать фармакокинетические характеристики двух тестируемых лекарственных средств у собак породы бигль.
2
[0473] Выбирали восемь здоровых взрослых собак породы бигль с весом 7,0-10,83 кг (приобретенных у Beijing Marshall Biotechnology Co., Ltd.). Состав для группы с внутривенной инъекцией представлял собой DMSO: PEG400 : вода = 5:20:75. К тестируемому соединению, которое точно взвешивали, добавляли растворитель, после перемешивания на вортексе и ультразвуковой обработки получали прозрачный раствор с конечной концентрацией, составляющей 1,0 мг/мл. Раствор фильтровали с помощью мембранного фильтра с порами размером 0,22 мкм и хранили при комнатной температуре до использования. Состав для группы с пероральным введением представлял собой PEG 400: Tween 80: HO = 40:10:50. К тестируемому соединению, которое точно взвешивали, добавляли растворитель, после перемешивания на вортексе и ультразвуковой обработки получали прозрачный раствор с конечной концентрацией, составляющей 1,5 мг/мл. Как составы для внутривенной инъекции, так и составы для перорального введения составляли в день введения. Внутривенно вводимая доза составляла 1,0 мг/кг и доза, вводимая пероральным путем, составляла 3,0 мг/кг. Цельную кровь для каждого тестируемого соединения отбирали соответственно через 0,083 (только для внутривенной инъекции), 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 часа после введения. Цельную кровь центрифугировали (3000 g, 15 мин., 4°С) с получением плазмы крови. Концентрацию лекарственного средства в каждом образце плазмы крови определяли с помощью способа LC/MS/MS. Данные относительно концентрации лекарственного средства в плазме крови обрабатывали с помощью программного обеспечения WinNonlin™ версии 6.3 (Pharsight, Маунтин-Вью, Калифорния) с использованием некомпартментной модели, и фармакокинетические параметры вычисляли путем использования линейно-логарифмического метода трапеций.
[0474] Как показано в таблице 2, соединение из примера 29 характеризовалось плазменным клиренсом на приблизительно 85% ниже, чем винпоцетин, периодом полувыведения на 56% ниже, чем винпоцетин, и биодоступностью при пероральном приеме в 3,1 раза больше, чем винпоцетин. У собак породы бигль, являющихся моделью отличной от грызунов, фармакокинетические параметры примера 29 значительно превосходили таковые у винпоцетина.
Тест 3. Ингибирующий эффект на индуцируемой пентилентетразолом киндлинг-модели эпилепсии у макаков-крабоедов
[0475] В данном тесте выбирали шесть самцов макаков-крабоедов и каждой обезьяне осуществляли внутрижелудочное введение посредством кормления через носопищеводный зонд. Помимо пентилентетразола, который вводили посредством подкожной инъекции, соединение из примера 29 и карбамазепин последовательно вводили в течение 8 дней соответственно. Обезьянам соответственно вводили растворитель перед первым введением и сразу же после последнего введения посредством подкожной инъекции вводили пентилентетразол. Интервал введения между двумя тестами составлял приблизительно 10 дней. Пентилентетразол вводили один раз, чтобы индуцировать эпилепсию, перед первым введением соединения из примера 29. Дозировку вычисляли в соответствии с последним наблюдаемым весом животного, и дату первого введения обозначали как день 1.
[0476] Хирургическое вмешательство: обеспечивали адаптацию животных к оборудованию для кормления в течение по меньшей мере одной недели, а затем их анестезировали в ходе предоперационной подготовки в соответствии со стандартами компании. Основные процедуры при проведении операции были следующими: срезание кожи головы, полное обнажение черепа, снятие периоста и очистка поверхности черепа с помощью сухой гигроскопической ваты; просверливание 2 отверстий в черепе макака-крабоеда с использованием сверла для трепанации черепа, имплантирование электрода для головного мозга и его фиксирование с помощью стоматологического цемента; затем введение двух миоэлектрических электродов в толщу мышц шеи макака-крабоеда и введение электрических электродов для глаз в толщу билатеральных глазных мышц, фиксирование тела имплантата в слое мышц брюшной полости. Ведение послеоперационного периода осуществляли в соответствии со стандартами компании.
[0477] Исходные данные собирали с помощью Ponemah системы DSI и анализировали и проверяли с помощью Neuronscore.
[0478] Данные приводили в виде среднего значения ± стандартная ошибка (среднее значение ± SEM), статистический анализ осуществляли с помощью t-критерия и ANOVA. Р<0,05 указывал на значимое различие, Р<0,01 указывал на очень значимое различие, Р<0,001 указывал на максимально значимое различие.
[0479] Определяли и анализировали характеристики электрических разрядов в головном мозге и электрической активности в головном мозге на индуцированной пентилентетразолом киндлинг-модели эпилепсии, а затем проводили сравнение между примером 29 и карбамазепином в отношении латентного периода до первого проявления эпилептического припадка, а также количества эпизодов и продолжительности клонических конвульсий и тонических конвульсий в индуцированной пентилентетразолом киндлинг-модели на макаках-крабоедах с тем, чтобы сравнить ингибирующий фармакодинамический эффект примера 29 и карбамазепина на индуцированной пентилентетразолом киндлинг-модели на макаках-крабоедах.
[0480] После введения макакам-крабоедам посредством подкожной инъекции в спину 40 мг/кг пентилентетразола с индуцированием подобных эпилепсии видов поведения выявляли электрические разряды в головном мозге, электромиографическую активность и локомоторную активность с помощью беспроводной удаленной регистрационной системы распознавания сигнала DSI. У макаков-крабоедов, которым вводили посредством инъекции пентилентетразол, наблюдали характерные подобные эпилепсии электрические разряды в головном мозге и электромиографическую активность. В соответствии с эпилептическим статусом виды поведения подразделяли на пароксизмальную активность, клонические судороги и тонические судороги.
[0481] Изменения электрической активности в головном мозге в виде волн с частотой 4-24 Гц анализировали статистическими методами, когда макаки-крабоеды испытывали эпилептический припадок в течение 24 часов после инъекции пентилентетразола. Результаты продемонстрировали, что электрическая активность в головном мозге в виде волн с частотой 4-24 Гц значительно повышалась при возникновении эпилепсии в результате индуцированного пентилентетразолом киндлинга.
[0482] После инъекции пентилентетразола вычисляли латентный период до первого проявления эпилептического припадка с тем, чтобы сравнить эффект примера 29 и карбамазепина в отношении латентного периода до первого проявления эпилептического припадка в индуцированной пентилентетразолом киндлинг-модели. Результаты продемонстрировали, что пример 29 и карбамазепин значительно продлевали латентный период до первого проявления эпилептического припадка. После непрерывного введения в течение 8 дней латентный период до первого проявления эпилептического припадка в индуцируемой пентилентетразолом киндлинг-модели составлял 24,86±3,97 минут для группы с использованием среды, 45,20±9,11 минут для группы с использованием карбамазепина, 64,10±13,21 минут для группы с использованием примера 29 соответственно. Наблюдали значимое различие (Р<0,05) как для группы с использованием примера 29, так и для группы с использованием карбамазепина в сравнении с контрольной группой с использованием растворителя. В группе с использованием карбамазепина наблюдали продление на 20,34 мин. в сравнении с группой с использованием среды, при этом относительное увеличение составляло 81%; в группе с использованием примера 29 наблюдали продление на 39,24 мин. в сравнении с группой с использованием среды, при этом относительное увеличение составляло 160%; в группе с использованием примера 29 наблюдали продление на 18,9 мин. в сравнении с группой с использованием карбамазепина, при этом относительное увеличение составляло 42%.
[0483] Таким образом, как пример 29, так и карбамазепин, введенные в аналогичных дозах (10 мг/кг), продемонстрировали значимый эффект в отношении продления латентного периода до первого проявления эпилептического припадка, и эффект примера 29 в отношении продления латентного периода до первого проявления эпилептического припадка значительно превосходил (на приблизительно 42%) таковой для карбамазепина.
[0484] Кроме того, как пример 29, так и карбамазепин значительно снижали количество эпизодов клонических судорог и тонических судорог через 24 часа после введения пентилентетразола. Количество эпизодов клонических судорог и тонических судорог составляло 107,50±15,60 для группы с использованием среды, 39,20±14,92 для группы с использованием карбамазепина и 25,7±7,07 для группы с использованием примера 29 соответственно. Наблюдали очень значимое различие (Р<0,01) как для группы с использованием примера 29, так и для группы с использованием карбамазепина в сравнении с контрольной группой с использованием среды. В группе с использованием карбамазепина наблюдали снижение в среднем в приблизительно 68 раз в сравнении с группой с использованием среды, при этом относительное снижение составляло 63%; в группе с использованием примера 29 наблюдали снижение в среднем в приблизительно 82 раза в сравнении с группой с использованием среды, при этом относительное снижение составляло 76%; в группе с использованием примера 29 наблюдали снижение в приблизительно 14 раз в сравнении с группой с использованием карбамазепина, при этом относительное снижение составляло 36%.
[0485] Таким образом, как пример 29, так и карбамазепин, введенные в аналогичных дозах (10 мг/кг), значительно снижали количество эпизодов клонических судорог и тонических судорог, и эффект примера 29 в отношении снижения количества припадков значительно превосходил (на приблизительно 36%) таковой для карбамазепина.
[0486] И наконец, выявляли эффект примера 29 и карбамазепина в отношении продолжительности клонических судорог и тонических судорог. Результаты продемонстрировали, что как пример 29, так и карбамазепин значительно сокращали продолжительность клонических судорог и тонических судорог у макаков-крабоедов с индуцированным пентилентетразолом киндлингом. Продолжительность клонических судорог и тонических судорог составляла 11,68±3,15 мин. для группы с использованием среды, 4,71±2,35 мин. для группы с использованием карбамазепина и 2,61±0,99 мин. для группы с использованием примера 29 соответственно. Наблюдали значимое различие (Р<0,05) как для группы с использованием примера 29, так и для группы с использованием карбамазепина в сравнении с контрольной группой с использованием среды. В группе с использованием карбамазепина наблюдали сокращение в среднем на 6,97 мин. в сравнении с группой с использованием среды, при этом относительное снижение составляло 60%; в группе с использованием примера 29 наблюдали сокращение в среднем на 9,07 мин. в сравнении с группой с использованием среды, при этом относительное снижение составляло 78%; в группе с использованием примера 29 наблюдали сокращение на приблизительно 2,1 мин. в сравнении с группой с использованием карбамазепина, при этом относительное снижение составляло 45%.
[0487] Таким образом, как пример 29, так и карбамазепин, введенные в аналогичных дозах (10 мг/кг), значительно сокращали продолжительность клонических судорог и тонических судорог, и эффект примера 29 в отношении сокращения продолжительности клонических судорог и тонических судорог значительно превосходил (на приблизительно 45%) таковой для карбамазепина.
[0488] В заключение необходимо отметить, что результаты продемонстрировали, что все шесть самцов макаков-крабоедов, которым вводили пентилентетразол посредством подкожной инъекции, характеризовались эпилептиформным паттерном, судорогами и миотоническим разрядом; и соединение из примера 29 и карбамазепин не только значительно продлевали латентный период до первого проявления эпилептического припадка у макаков-крабоедов с индуцированным пентилентетразолом киндлингом, но также значительно снижали количество эпизодов и продолжительность клонических судорог и тонических судорог через 24 часа после введения пентилентетразола. Данные указывают на то, что пример 29 превосходил карбамазепин в отношении всех трех ключевых показателей противоэпилептических эффектов.