ПРЕПАРАТИВНАЯ ФОРМА АРГАТРОБАНА
PREPARATIVE FORM OF ARGATROBAN

Уровень техники
Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической препаративной форме гидрата 1-[5-[(аминоиминометил)амино]-1-оксо-2-[[(1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-8-хинолинил)сульфонил]амино]пентил]-4-метил-2-пиперидинкарбоновой кислоты, общеизвестного под родовым названием “аргатробан”. Аргатробан представляет собой синтетический прямой ингибитор тромбина, который получают из L-аргинина, и является эффективным антикоагулянтом.
Аргатробан рассматривают как плохо или очень плохо растворимый в воде согласно классификации растворимых веществ Фармакопеи США (USP), причем его растворимость составляет порядка 0,8-0,9 мг/мл. Он также чувствителен к свету и воздействию высокой температуры и склонен к разложению, если не стабилизирован. Аргатробан коммерчески доступен в концентрированной форме в асептически заполненном флаконе, содержащем в расчете на 1 мл 100 мг аргатробана, 750 мг D-сорбита и 1000 мг дегидратированного спирта. При введении пациенту данную препаративную форму разводят до концентрации 1,0 мг/мл в смешанном растворе-разбавителе, содержащем осмотический агент, такой как хлорид натрия или декстрозу (см. патент США № 5214052).
Другие препаративные формы аргатробана описаны в патентах США № 5679690 и 6087375, европейских патентных заявках 0565897 A1 и 0621036 A1 и в WO 2005/009361 A2.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение предоставляет водную, стабильную, стерильную фармацевтическую композицию ингибитора тромбина, подходящую для парентерального введения, по существу, не содержащую дегидратированного спирта и имеющую pH от 3,5 до 8,5, причем ее раствор включает от 0,1 до 10 мг/мл гидрата 1-[5-[(аминоиминометил)амино]-1-оксо-2-[[(1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-8-хинолинил)сульфонил]амино]пентил]-4-метил-2-пиперидинкарбоновой кислоты (аргатробан) и кислоту для солюбилизации аргатробана. Данная композиция может необязательно дополнительно содержать буферный агент, способствующий поддержанию pH, и агент, регулирующий осмотические свойства, служащий для улучшения инфузионных свойств. Композиция стабильна при хранении (свето- и термостабильна), может быть асептически приготовлена и термически стерилизована и содержит аргатробан в диапазоне концентраций от концентрации, готовой к применению, до концентрации, которая требует разведения перед введением. В дополнительном аспекте настоящего изобретения предоставлен способ получения вышеупомянутой препаративной формы аргатробана в герметичном контейнере, таком как ампула, флакон, шприц или пакет для инфузии, и стерилизации в автоклаве в течение периода времени, достаточного для обеспечения стерильности композиции.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 представляет собой графическое представление влияния pH на содержание аргатробана как функции времени (недели) хранения при 55°C.
Фиг.2 представляет собой графическое представление стабильности раствора для инъекции с концентрацией 1 мг/мл аргатробана при различных температурных условиях как функции времени.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение предоставляет стерильную, стабильную, парентеральную композицию, содержащую аргатробан с увеличенной растворимостью в воде, и необязательно фармацевтически приемлемый буферный агент и агент, регулирующий осмотические свойства, для регулирования тоничности раствора. Композиция упакована в герметичный контейнер, который может быть либо асептически заполнен либо предпочтительно подвергнут термической стерилизации для уменьшения микробиологического заражения препаративной формы. Препаративная форма по настоящему изобретению устойчива к гидролитическому разложению и другим неблагоприятным химическим реакциям и, когда упакована соответствующим образом, например, с использованием алюминиевого пакета, - к фотолитическому разложению.
in situ
in situ
Увеличенная растворимость аргатробана в водном растворе достигается добавлением кислоты. Кислоты будут разбавленными с концентрацией порядка от 0,01 до 3 н. Не ограничиваясь какой-либо теорией, авторы предполагают, что кислота (которая может быть либо органической либо неорганической) образует “ионную жидкость” или  солевой раствор аргатробана. Это относится к ионной жидкости и противоиону соли, где ионы распределены нерегулярно или произвольно и/или координированы. Ионная жидкость/ солевой раствор могут иметь ионы с зарядом в делокализованном состоянии или резонанс в молекуле лекарства, который стабилизирован ее противоионом. Результат заключается в том, что становятся возможными стабильные растворы аргатробана, имеющие растворимости в диапазоне от 0,1 до 10 мг/мл, конкретнее от 0,8 до 10 мг/мл, несмотря на то, что данные растворы, по существу, не содержат растворителя или дополнительных солюбилизаторов и/или стабилизаторов, таких как этанол, сахариды, поверхностно-активные вещества, длинноцепочечные жирные кислоты, производные циклодекстрина, кофеин. Раствор является термодинамически стабильным при комнатной температуре, по меньшей мере, в течение 24 месяцев, по существу, без значительного разложения и сохраняет подходящий диапазон pH.
В Таблице I приведены результаты по увеличенной растворимости аргатробана в разбавленных кислотах.
Таблица IРастворимость аргатробана в разбавленных кислотах при комнатной температуре
Разбавленные кислоты<sup>1</sup>
Видимое растворение<sup>2</sup>
Количество (мг/мл)<sup>3</sup>
Фосфорная кислота
Легкорастворим
≥ 10,08
Уксусная кислота
Весьма растворим
≥ 11,5
Винная кислота
Легкорастворим
≥ 10,4
Лимонная кислота
Умеренно растворим
≥ 9,79
Муравьиная кислота
Весьма растворим
≥ 10,08
Малеиновая кислота
Умеренно растворим
≥ 9,32
Хлористоводородная кислота
Умеренно растворим
≥ 10,1
<sup>1</sup>Молярность использованных кислот составляла ~1-3 н.
<sup>2</sup>Классификация по Remigton's Pharmaceutical Science, 20<sup>ое</sup> издание
<sup>3</sup>Количество аргатробана определяли методом ВЭЖХ.
“Стабильный”, как использовано в контексте данной заявки, означает сохраняющий состояние или условие, которое подходит для введения пациенту. Найдено, что препаративные формы по настоящему изобретению являются стабильными в случае хранения при комнатной температуре, по меньшей мере, в течение 24 месяцев, и обычно они стабильны при комнатной температуре в течение от 24 до 36 месяцев.
“Стерильная” композиция, как использовано в контексте данной заявки, означает композицию, которая доведена до состояния стерильности и не была впоследствии подвержена микробиологическому заражению, то есть контейнер, содержащий стерильную композицию, не был подвергнут опасности. Стерильные композиции обычно получают производители фармацевтических препаратов в соответствии с существующими нормами Добросовестной производственной практики (“cGMP”) Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Продукт может иметь форму стерильного, стабильного, готового к применению препаративной формы для инфузии. Это позволяет избежать неудобства, связанного с разбавлением концентрированной парентеральной препаративной формы аргатробана малого объема в разбавителях для инфузии перед инфузией, а также устраняет риск микробиологического заражения при манипулировании в асептических условиях и риск любой потенциальной ошибки при расчетах или осуществлении разбавления. Такие препаративные формы, поскольку их не получают из концентрата, по существу, не будут содержать сахарного компонента, например D-сорбита, и дегидратированного спиртового компонента, например дегидратированного этанола. Продукт может также иметь форму концентрированной препаративной формы, которая может быть разбавлена перед введением.
Водная, стерильная, стабильная фармацевтическая композиция настоящего изобретения пригодна для парентерального введения пациенту. Например, композиция может быть введена в форме болюсной инъекции или внутривенной инфузии. Подходящие пути парентерального введения включают внутривенный, подкожный, внутрикожный, внутримышечный, внутрисуставный и внутриоболочечный. Готовую к применению препаративную форму согласно настоящему изобретению предпочтительно вводят внутривенной инфузией.
Контейнеры, подходящие согласно настоящему изобретению, известны в данной области. Они включают флаконы, шприцы, пакеты для инфузии, бутыли и ампулы. Контейнеры могут быть изготовлены из стекла или из полимерных материалов. Готовые к применению препаративные формы обычно упаковывают во флаконы, шприцы, пакеты для инфузии и бутыли, тогда как концентрированные препаративные формы типично упаковывают в ампулы.
Композиция настоящего изобретения может быть лиофилизирована известными методиками и впоследствии восстановлена перед введением. Некоторые кислоты в композиции, такие как уксусная кислота, могут быть летучими и частично утраченными в ходе лиофилизации. В данных случаях они могут быть восполнены в восстановленном растворе.
Влияние pH на разложение аргатробана исследовано в пяти водных буферах при 55°C. Все буферные растворы получены в воде для инъекции с применением стандартных буферных растворов в соответствии с Фармакопеей США (USP). Получали пять буферных растворов с pH 2,01, 5,0, 7,4, 8,02 и 11,05. Для каждого уровня 1 мг/мл аргатробана точно взвешивали и переносили в калиброванную колбу. В колбу добавляли буферный раствор при перемешивании, достаточном для полного растворения, и затем разбавляли до требуемого объема. Образцы всех пяти растворов хранили в емкостях из желтого стекла (для защиты от света) и выдерживали при 55°C. Образцы извлекали в определенные интервалы времени и затем анализировали для определения pH, активности и внешнего физического состояния растворов.
наблюденная
наблюденную
наблюденная
Концентрацию лекарства определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Полученные данные наносили на диаграмму как логарифм концентрации лекарства от времени в предположении, что скорость реакции имеет кажущийся первый порядок (k). Контролировали скорость разложения аргатробана при повышенной температуре 55°C при различных значениях pH, и графическое представление приведено на фиг.1. k рассчитывали из угловых коэффициентов линий линейной регрессии, и максимальные изменения в скорости разложения обнаруживали как при низких, так и при высоких значениях pH (pH 2,0 и 11,05). Наименьшая k в данном исследовании наблюдалась в диапазоне от pH 5,0 до pH примерно 8,0, что указывает на то, что pH композиции необходимо регулиролировать в целях максимальной стабильности. Данные результаты свидетельствуют, что pH должен составлять от 3,5 до 8,5, предпочтительно от 4,5 до 6,5, более предпочтительно от примерно 4,5 до 5,5. pH может быть отрегулирован, как известно в данной области, добавлением гидроксида натрия или уксусной кислоты.
Готовую к применению препаративную форму аргатробана для инъекций подвергали стрессовым исследованиям для прогнозирования срока годности продукта в водных средах. Растворы композиции аргатробана после цикла автоклавирования при 121°C в течение 20 минут с минимальным разложением хранили при 25°C, 40°C и 55°C (защищенные от света) в течение шестимесячного периода. Определяли pH, активность, наличие твердых частиц и внешнее физическое состояние растворов. Концентрацию лекарства определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Данные, полученные в данном исследовании, демонстрируют, что эффект стабилизации максимален при pH 5,0±0,5 и суммарное изменение в содержании продуктов разложения в течение исследованного периода при 40°C составляет менее чем 1%. Регрессия и экстраполяция полученных данных по стабильности указывает на то, что срок хранения водной композиции составляет не менее чем 24 месяца при комнатной температуре (25°C). На фиг.2 представлена диаграмма стабильности раствора аргатробана для инъекции с концентрацией 1 мг/мл при различных температурных условиях как функции времени.
Более того, определено, что не требуется буферный агент, когда композиция аргатробана согласно настоящему изобретению хранится в контейнерах определенных типов, поскольку композиция аргатробана по своему существу является стабильной. Такими подходящими контейнерами являются такие контейнеры, поверхность которых, контактирующая с композицией аргатробана, не содержит выщелачиваемых веществ, которые типично являются щелочными. Один такой подходящий контейнер представляет собой гибкий пластиковый контейнер IntraVia фирмы Baxter Healthcare Corporation. Значения pH композиций в случае, где не использовали буферный агент, будет обычно изменяться в диапазоне от примерно 4,5 до 5,5.
Аргатробан присутствует в настоящей композиции в количестве, изменяющемся в диапазоне от 0,1 до 10 мг/мл. Готовые к использованию препараты могут содержать от 0,5 до 10 мг/мл, конкретнее примерно 1 мг/мл аргатробана.
Кислоты, использованные для солюбилизации аргатробана, могут быть органическими или неорганическими. Такие подходящие кислоты включают фосфорную кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, муравьиную кислоту, яблочную кислоту, хлористоводородную кислоту и их смеси. Их типично применяют в растворе с концентрациями, изменяющимися в диапазоне от 0,01 до 3 н. в зависимости от степени ионизации и с учетом стабильности противоиона в водной среде. Предпочтительной кислотой является уксусная кислота и она будет присутствовать в количестве в диапазоне от 0,5 до 6 мг/мл.
Подходящие физиологически приемлемые буферные агенты включают ацетат, глутамат, цитрат, тартрат, бензоат, лактат, малат, глюконат, фосфат и глицин, причем ацетат является предпочтительным. Предпочтительная буферная система включает сочетание ацетата натрия и уксусной кислоты. Буферные агенты присутствуют в композиции в концентрации, которая зависит от концентрации аргатробана. Концентрация будет типично изменяться в диапазоне от 0,05 до 200 мМ и от 10 до 100 мМ для препаратов, содержащих от 0,5 до 10 мг/мл аргатробана.
Подходящие агенты, регулирующие осмотические свойства, при их использовании совместимы с требованиями к pH настоящей препаративной формы и включают один или более из хлорида натрия, хлорида кальция, хлорида калия, декстрозы и лактата натрия. Предпочтительными являются хлорид натрия и декстроза. Препараты настоящего изобретения могут содержать от 1 до 100 мг/мл агентов, регулирующих осмотические свойства; предпочтительно хлорид натрия в количестве от 4 до 60 мг/мл, более предпочтительно хлорид натрия в количестве от 4 до 10 мг/мл; или декстрозу на уровне не более чем 5% (масса к массе), типично в количестве в диапазоне от 25 до 60 мг/мл.
Композиции по настоящему изобретению могут быть изготовлены в виде лекарственных форм малого объема для парентерального введения (SVP) или большого объема для парентерального введения (LVP). Лекарственные формы могут содержаться в любом подходящем контейнере. Подходящие контейнеры включают, например, стеклянные или полимерные флаконы, ампулы, шприцы или пакеты для инфузий с размерами в диапазоне от 1 мл до 500 мл. Готовые к использованию растворы SVP обычно наливают в ампулы и флаконы объемом от 1 до 100 мл. Кроме того, в качестве контейнера для готовых к использованию SVP могут быть использованы шприцы, которые поступают в продажу как “предварительно заполненные шприцы”. Лекарственные формы LVP могут содержаться в пакетах для инфузий или в бутылях.
Полимерные контейнеры предпочтительно являются эластичными и могут содержать или не содержать поливинилхлорид (PVC). Предпочтительные контейнеры не содержат PVC, например, такие, которые раскрыты в патентах США №№ 5849843 и 5998019. Полимерные контейнеры далее могут быть обеспечены барьером для влаги в качестве вторичной упаковочной системы для предотвращения потери воды во время хранения и, кроме того, чтобы обеспечить стабильность препарата. Предпочтительный барьер для влаги представляет собой алюминиевый пакет, который также будет защищать препарат от фотолитического разложения.
Способы заполнения контейнеров композицией настоящего изобретения и их последующая обработка известны в данной области. Данные способы использованы для получения стерильных фармацевтических лекарственных продуктов, часто необходимых для медицинской помощи. Такие способы обработки предпочтительно используют стерилизацию для уничтожения или устранения любых микроорганизмов, которые могут присутствовать в препаратах аргатробана после их получения. Например, окончательная термическая стерилизация может быть использована для уничтожения всех живых микроорганизмов внутри последнего герметично закрытого контейнера с препаративной формой аргатробана. Обычно используют автоклав для осуществления окончательной термической стерилизации лекарственных продуктов в их окончательной упаковке.
Типичные автоклавные циклы в фармацевтической промышленности для достижения окончательной стерилизации конечного продукта представляют собой 121°C в течение 15 минут. Композиция аргатробана по настоящему изобретению может быть автоклавирована при температуре в диапазоне от 115 до 130°C в течение периода времени в диапазоне от 5 до 40 минут с сохранением приемлемой стабильности. Автоклавирование предпочтительно осуществляют в диапазоне температур от 119 до 122°C в течение периода времени в диапазоне от 10 до 36 минут.
Альтернативно стерильные фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены с использованием технологических приемов асептической обработки. Асептическое заполнение обычно используют для получения лекарственных продуктов, которые не выдержат термической стерилизации, но в которых все ингредиенты являются стерильными. Стерильность поддерживают использованием стерильных материалов и контролируя производственную среду. Перед заполнением все контейнеры и аппаратуру стерилизуют предпочтительно термической стерилизацией. Затем контейнер (например, флакон, ампула, пакет для инфузии, бутыль или шприц) заполняют в асептических условиях.
Следующие примеры далее иллюстрируют изобретение, однако они не должны никоим образом истолковываться как ограничивающие его объем. В каждом случае получали препарат с концентрацией 1 мг/мл.
Пример 1
Аргатробан
1 мг
Уксусная кислота, USP
0,546 мг
Тригидрат ацетата натрия, USP
2,8 мг
NaCl, агент, регулирующий осмотические свойства, по USP
5,9 мг
Уксусная кислота или NaOH
для регулирования необходимого pH
Вода для инъекций, USP
сколько требуется
Цикл автоклавирования = 121°C от 2 до 20 минут.
Пример 2
Аргатробан
5 мг
Уксусная кислота, USP
0,546 мг
NaCl, агент, регулирующий осмотические свойства, по USP
5,9 мг
Уксусная кислота или NaOH
для регулирования необходимого pH
Вода для инъекций, USP
сколько требуется
Цикл автоклавирования = 121°C от 2 до 20 минут.
Пример 3
Аргатробан
5 мг
Фосфорная кислота, USP
8,5 мг
Фосфат натрия
1,8 г
NaCl, агент, регулирующий осмотические свойства, по USP
5,9 мг
Уксусная кислота или NaOH
для регулирования необходимого pH
Вода для инъекций, USP
сколько требуется
Цикл автоклавирования = 121°C от 2 до 20 минут.
Пример 4
Аргатробан
10 мг
Хлористоводородная кислота, USP
0,146 мг
NaCl, агент, регулирующий осмотические свойства, по USP
5,9 мг
HCl или NaOH
для регулирования необходимого pH
Вода для инъекций, USP
сколько требуется
Цикл автоклавирования = 121°C от 2 до 20 минут.
Пример 5
Аргатробан
1 мг
Винная кислота, USP
12,3 мг
NaCl, агент, регулирующий осмотические свойства, по USP
5,9 мг
Винная кислота или NaOH
для регулирования необходимого pH
Вода для инъекций, USP
сколько требуется
Цикл автоклавирования = 121°C от 2 до 20 минут.
Пример 6
Аргатробан
5 мг
Лимонная кислота, USP
15 мг
Цитрат натрия
1,2 мг
NaCl, агент, регулирующий осмотические свойства, по USP
5,9 мг
Лимонная кислота или NaOH
для регулирования необходимого pH
Вода для инъекций, USP
сколько требуется
Цикл автоклавирования = 121°C от 2 до 20 минут.
Пример 7
Аргатробан
1 мг
Уксусная кислота, USP
0,546 мг
Тригидрат ацетата натрия, USP
2,8 мг
Декстроза, агент, регулирующий осмотические свойства, по USP
50 мг
Уксусная кислота или NaOH
для регулирования необходимого pH
Вода для инъекций, USP
сколько требуется
Цикл автоклавирования = 121°C от 2 до 20 минут.
Пример 8
Аргатробан
5 мг
Уксусная кислота, USP
0,546 мг
Тригидрат ацетата натрия, USP(Без агента, регулирующего осмотические свойства)
2,8 мг
Уксусная кислота или NaOH
для регулирования необходимого pH
Вода для инъекций, USP
сколько требуется
Цикл автоклавирования = 121°C от 2 до 20 минут.
Пример 9
Аргатробан
5 мг
Муравьиная кислота, USP
3,6 мг
NaCl, агент, регулирующий осмотические свойства, по USP
5,9 мг
Муравьиная кислота или NaOH
для регулирования необходимого pH
Вода для инъекций, USP
сколько требуется
Цикл автоклавирования = 121°C от 2 до 20 минут.
Методика
Оборудование и стеклянную посуду для приготовления рецептуры, фильтрования и наполнения надлежащим образом промывали и депирогенировали. Фильтровальную установку, заполняющую трубчатую установку, и другие детали и оборудование стерилизовали.
Охлажденную воду для инъекций в количестве восемьдесят процентов (80%) окончательного объема помещали в калиброванный резервуар для приготовления рецептуры. В резервуар добавляли хлорид натрия, и раствор перемешивали до растворения хлорида натрия. Затем в резервуар добавляли ацетат натрия, перемешивали до растворения всех эксципиентов. Резервуар доводили до 90% окончательного объема водой для инъекций и перемешивали. Приблизительно 1,08 г уксусной кислоты добавляли к 2 л воды для получения суспензионного раствора аргатробана. Аргатробан взвешивали в 2 л подкисленной воды для получения суспензионного раствора. Данную суспензию затем добавляли в резервуар для приготовления рецептуры, и раствор перемешивали. Затем регулировали pH раствора до 5,5, используя 1 н. гидроксид натрия или уксусную кислоту, если необходимо. Раствор доводили до окончательного объема водой до инъекций и перемешивали.
Затем раствор помещали в не содержащие PVC гибкие пакеты объемом 250 мл (IntraVia гибкий пластиковый контейнер (PL 2408-3 не содержащая PVC многослойная пластиковая пленка)) с одной стандартной PVC-мембранной трубкой PL 146.RTM, одной соэкструдированной трубкой инъекционного порта из многослойного пластика PL 2409-3, одним PVC-затвором с голубым наконечником PL 141 (протектор порта для введения), доступный от Baxter Healthcare Corporation). Данные пакеты запечатывали в алюминиевую фольгу. Затем продукты загружали в автоклавный стерилизатор и стерилизовали при 121°C в течение 20 минут.