Клинико-патогенетические особенности синдрома печеночно-клеточной недостаточности при цитостатической болезни

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СИНДРОМА ПЕЧЕНОЧНОКЛЕТОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ ЦИТОСТАТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

Микуляк Н.И., Микуляк А.И., Дементьева Р.Е., Гольдхаур С.А.

Пензенский государственный университет, кафедра физиологии человека, г.Пенза

Изучены особенности печеночно-клеточной недостаточности у животных в условиях экспериментальной лучевой и цитостатической (циклофосфан и доксорубицин) болезни. Показано, что в результате действия на организм цитостатических факторов повышается активность индикаторных цитолитических ферментов аспартат- и аланинаминотрансферазы (АсАТ), (АлАТ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), активируется ПОЛ, повышается уровень МДА, снижается активность ферментов антиоксидантной защиты. Последнее предопределяет целесообразность контроля маркеров цитолиза гепатоцитов и ПОЛ при химио- и лучевой терапии и адекватной своевременной коррекции процессов липопероксидации при их активации.

Ключевые слова: маркеры цитолиза, циклофосфан, доксорубицин, лучевая терапия, перекисное окисление липидов, антиоксидантная активность плазмы.

Цитостатическая болезнь - своеобразное полисиндромное заболевание, возникающее в связи с действием на организм цитостатических факторов и обусловленное гибелью делящихся клеток; нередкое проявление цитостатической болезни - поражение печени (Воробьев А.И., 1965). Причиной болезни могут быть цитостатические препараты для лечения опухоли или подавления иммунитета, ионизирующая радиация и некоторые химиопрепараты и антибиотики с цитостатическим действием. Исследование с циклофосфаном, доксорубицином и облучением было выполнено на 40 кроликах-самцах породы «шиншилла», массой 2,5-3,0 кг. Циклофосфан животным вводили внутривенно, в дозе 20 мг/кг, в течение 5 дней. Доксорубицин -внутривенно в разовой дозе 30мг/м2, трехкратно на 7 сутки (1-е, 8-е,15-е сутки). Лучевое облучение проводилось с помощью аппарата АГАТ-«С» разовой дозой 5 Гр в течение 960 с при мощности дозы 0,0055 Гр/с. Контрольной группе животных (n=10) препараты не вводились.

Определяли следующие показатели: в сыворотке крови активность ферментов - АЛТ и АСТ

колориметрическим динитрофенилгидразиновым методом (Reitman S., Frankel S., 1957), активность ЛДГ кинетическим методом (Weisshaar H., 1975), активность щелочной фосфатазы (ЩФ) унифицированным методом по «конечной точке» (Bessey O., 1946), в плазме крови содержание промежуточного продукта ПОЛ - МДА по реакции с тиобарбиуровой кислотой, активность ферментов АОЗ - каталазы, СОД, глутатионпероксидазы. Статистическую обработку результатов экспериментальных исследований проводили с помощью t-критерия Стьюдента (Гельман В.Я., 2002). Явление считали достоверным при Р менее 0,05 (0,01; 0,001).

Наши исследования показали гепатотоксическое действие доксорубицина, циклофосфана и лучевой терапии о чем свидетельствует повышение активности индикаторных цитолитических ферментов (маркеров цитолиза гепатоцитов, к которым относятся, находящиеся в цитоплазме аспартат- и аланинаминотрансферазы АсАТ, АлАТ, лактатдегидрогеназа ЛДГ). Активность АЛТ в среднем возрастала на 30,3% (p<0,05) и в 1/3 случаев на 57,6% (p<0,001). Таким же образом изменялась АСТ, ее активность возрастала на 36,3% (p<0,001). ЛДГ резко возрастала как в период введения антибиотиков, так и в отдаленном периоде (22-е и 29-е сутки) в среднем в 2,3 и 1,7 раз. При лучевом поражении активность ЛДГ также увеличивалась в 2 раза на 29-е сутки. Параллельное повышение активности мембрано-связанного экскреторного фермента, количество которого повышается в крови при холестазе - щелочной фосфатазы, подтверждает гепатотоксическое действие изучаемой терапии. При лучевом повреждении в плазме крови экспериментальных животных отмечался рост уровня МДА на восьмые сутки в 2,0 раза (p<0,001), к 29-му дню опыта его превышение составляло 145% (p<0,001). Активность СОД после воздействия ионизирующей радиации снижалась на протяжении всего периода наблюдения. Лучевое воздействие вызывало снижение активности каталазы плазмы

крови на восьмые сутки опыта на 28,63 % (p<0,05). Уровень МДА при инъекциях доксорубицина повышался на 17,1% (p<0,001) и 8,2% (p<0,05) на 8-е и 15-е сутки соответственно. Активность каталазы, СОД и глутатионпероксидазы при введении антибиотика имели тенденцию к снижению, но достоверные различия регистрировались только после проведенного курса антибиотика. На 29-е сутки активность ферментов снижалась на 10,4%. В плазме крови экспериментальных животных на фоне циклофосфана в курсовой также выявлено увеличение конечных продуктов процесса перекисного окисления липидов, что проявлялось ростом уровня МДА на 22-е сутки на 54,8%, на 29е сутки на 70,8%. Активность каталазы постепенно снижалась на 7,7%, 13,4%, 19,82%, 22,1% соответственно на 8-е, 15-е, 22-е, 29-е сутки относительно контроля. Циклофосфан инактивировал СОД. Со второй недели эксперимента уровень СОД снижался на 22,3%, с третьей недели на 33,72%, на 38,2% к концу исследования относительно контроля.

Таким образом, все исследуемые цитостатические факторы оказывали гепатотоксическое действие, вызывали синдром печеночно-клеточной недостаточности, активировали механизмы свободнорадикальных процессов с параллельным угнетением активности антиоксидантных ферментов СОД, каталазы и глутатионпероксидазы.

CLINICOPATHOGENETIC FEATURES OF SYNDROME OF HEPATOCELLULAR INSUFFICIENT IN CYTOSTATIC DISEASE

N.I. Mikulyak, A.I. Mikulyak, R.E. Dement’yeva, S.A. Goldhaur

Penza State Universiti, Physiology Department. Penza. 4400026. Krasnaya st 40. Medical Institute.

Features of hepatocellular insufficiency in animals in experimental radiotherapy and cytostatic (cyclophosphamide and doxorubicin) disease were studied. It is shown that the effect on the body of cytostatic factor increases cytolytic activity of the indicator enzymes AST, ALT, LDH, activated LPO, increased levels of MDA, decreased antioxidant enzyme activity. Last determines the feasibility of control of markers of cytolysis of hepatocytes and lipid peroxidation during chemo- and radiotherapy and adequate timely correction of lipid peroxidation during their activation.

Key words: markers of cytolysis, cyclophosphamide, doxorubicin, radiation therapy, lipid peroxidation, antioxidant activity of plasma.