Способ лечения хронического тонзиллита с использованием ультразвуковой кавитации
METHOD FOR TREATING CHRONIC TONSILLITIS USING ULTRASONIC CAVITATION

Изобретение относится к медицине, оториноларингологии, иммунологии, в частности, повышению эффективности лечения хронического тонзиллита с использованием ультразвуковой кавитации, включающий орошение небной миндалины ультраозвученным 0,01% раствора Мирамистина с помощью аппарата «Кавитар» на протяжении 10 дней, отличающийся тем, что орошение небной миндалины проводят путем направления, проводящего ультраозвученный раствор насадки на слизистые оболочки небной миндалины, при этом общее время воздействия составляет 30 секунд по 10 секунд с перерывом в 3 секунды, орошение проводят ежедневно, однократно в сутки, отличающийся тем, что ультраозвучивание раствора Мирамистина проводят амплитудой акустических колебаний низкочастотного ультразвука - 25,0 мкм, частотой акустических колебаний - 29,0 кГц
Из уровня науки и техники известно, что терапия хронического тонзиллита (XT) складывается из нескольких направлений. Одно из направлений - хирургическое лечение, имеющее осложнения, связанные с недостаточной эффективностью хирургических схем, возникновением постхирургических осложнений [Михайлова И.В., Михайлов Ю.X., Орлова Ю.Ю. Проблемные вопросы лечения хронического тонзиллита //Антибактериальная терапия в оториноларингологии. - 2019. - С. 81-85]. Хирургическое вмешательство сопровождается нарушениями биохимической реактивности и антимикробной защиты небной миндалины (НМ), способствует развитию ишемии слизистых оболочек, что приводит к осложнениям и снижает качество жизни больных в ранний послеоперационный период [Гюсан А.О. Ошибки и осложнения хирургической коррекции перегородки // Рос. ринология. 2009. - № 3. - С. 40-45; Юрганова В.А. Хронический тонзиллит и его осложнения. - 2019].
Опыт консервативного лечения XT показывает оправданность органосберегающей терапии миндалин [Лавренова Г.В. Обоснование консервативного лечения хронического тонзиллита у лиц старших возрастных групп методами «мягкой» терапии //Вестник оториноларингологии. -2016. - Т. 81. -№. 4. - С. 22-26].
Анализ данных науки и техники показывает, что и консервативная терапия в ряде случаев оказывается неэффективной, хотя в литературе и представлены многочисленные, но несистематизированные сведения о преимуществах консервативных методов лечения, таких как фитотерапия [Карпищенко С.А. и др. Возможности коррекции халитоза при хроническом тонзиллите растительными средствами и физиотерапией // Folia Otorhinolaryngologiae et Pathologiae Respiratoriae. - 2017. - Т. 23. - № 3. - С. 35-40], коррекция иммунных нарушений с использованием иммуномодулирующих препаратов-иммуномодуляторов и иммуностимуляторов. Использование фармакологической модуляции иммунных реакций при лечении XT не входит в стандарты и клинические рекомендации по лечению данной патологии в связи с недостаточной изученностью их действия на организм в целом и иммунную систему пациента с XT [Косяков С.Я., Анготоева И.Б., Мулдашева А.А. Противоречивость современных представлений о проблеме хронического тонзиллита // Медицинский совет. - 2015. - № 3. - С. 35-39]. Ряд публикаций подтверждает успешное применение иммуномодулирующих и стимулирующих препаратовдля лечения XT как в виде монотерапии, так и в комплексе с физиотерапевтическими методами Н.В. Терсковой предложен «Способ лечения хронического аденоидита и тонзиллита у детей» Патент RU №2391108, Способ лечения хронического аденоидита и тонзиллита у детей Рос. Федерация. - заявл. 03.02.2009; опубл. 10.06.2010. Терскова Наталья Викторовна, Вахрушев Сергей Геннадьевич], Недостатками метода, предложенного Н.В. Терсковой с соавторами, являются противопоказания к проведению светотерапии, часто встречающиеся в популяции; недостаточность лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция; возраст до 3 лет, гипертиреоз.
Представленные сведения об использовании гомеопатических препаратов при лечении XT также крайне противоречивы. Имеются данные о противоречивости мнений по использованию гомеопатических препаратов в лечении XT [Противоречивость современных представлений о проблеме хронического тонзиллита // Медицинский совет. - 2015. - № 3. - С. 35-39]. Опыт местного наложения глицерол-содержащего лекарственного препарата с раствором антисептика, либо антибиотика, предложенный Вертаковой О.В., в связи с продолжительностью процедуры (1 час) не представляется возможным к внедрению в как в педиатрическую практику так и в практику лечения взрослых пациентов из за длительности процедуры, затрат времени врача и медицинской сестры на проведение процедуры, малокомфортного состояния больного при ее проведении [Заявка на патент № 2016122820, дата приоритета 08.06.2016 г. Вертакова О.В. и др. Временная лечебная повязка на небную миндалину как метод консервативного лечения хронического тонзиллита //Российская оториноларингология. -2016. - № 6. - С. 107-109].
Активно используют для лечения XT используют препараты, влияющие на микробном слизистой оболочки НМ, но эффективность таких препаратов как правило не очень высокая, в связи с наличием у микробионтов, колонизирующих НМ факторов патогенности и изменчивости, не всегда поддающихся коррекции препаратами содержащими пре или пробиотичекие субстанции [Андамова О.В. и др. Новые возможности лечения хронических очагов инфекции ротоглотки при сопутствующей соматической патологии //Материалы межрегиональной научно-практической конференции оториноларингологов Сибири и Дальнего Востока с международным участием «Актуальные вопросы оториноларингологии» - 2017. - С. 20]. Из уровня техники известно использование методов физиотерапии, в частности лазера низкой интенсивности на этапах профилактики и лечения обострений заболеваний верхних дыхательных путей [Гизингер О.А. Клиническая и микробиологическая эффективность комплексной терапии на этапах профилактики и лечения обострений хронического аденоидита у детей с использованием лазера низкой интенсивности // Педиатрический вестник Южного Урала. - 2018. - № 1; Бекетова В.В. Лазерная терапия хронического тонзиллита у детей //Вестник восстановительной медицины. -2019. - № 4. - С. 54-58]. О.А. Свистуненко предложен способ лечения аденоидов и хронических тонзиллитов у детей: «Методика применения инфракрасного лазерного излучения при лечении аденоидов и хронических тонзиллитов у детей и ее эффективность» [Патент RU 2307686, МПК A61N 5/067, А61К 31/14, Методика применения инфракрасного лазерного излучения при лечении аденоидов и хронических тонзиллитов у детей и ее эффективность заявл. - 20.11.2004. CN 1739666 А, опубликован: 01.03.2006, О.А. Свистуненко]. Недостатками вышеперечисленных методов является длительность процедуры, противопоказания для использования локальной лазеротерапии, малоизученность иммунотропных эффектов лазера низкой интенсивности. Недостатками способа О.А. Свистуненко являются: травматичность проведения лечения из-за дискомфорта введения одновременно и жесткого эндоскопа и электроотсоса, а затем и световода в носоглотку ребенка в течение 5-7 минут; влияние длительного (более 30 сек) воздействия катионного детергента-мирамистина, который при длительных аппликациях влияет на цитолиз эпителиоцитов, повышает гиперчувствительность слизистых оболочек, угнетает мукоцилиарный клиренс. Отсутствие постоянной интенсивности воздействия, свойственное монохроматичным лазерным системам, не дает возможности влиять (например, снизить) интенсивность излучения, а обоснованность использования стимулирующих эффектов монохроматического когерентного света в педиатрии требует дополнительных исследований и следования критериям исключения при лечении детей. Представлены доказательства клинической эффективности применения модифицированных форм кислорода (МФК) в составе масляных смесей [Bocci V. A reasonable approach for the treatment of HIV infection in the early phase with ozonetherapy (autohaemotherapy). How inflammatorycytokines may have a therapeutic role // Mediators of inflammation. - 1994. - T. 3. - № 5. - P. 315-321]. Недостатками метода являются едкий и резкий запах озонированного масла, неприятный для пациентови особенно для детей, часто провоцирующий рвоту; нестабильность озонидов в его составе при длительном контакте с воздушной средой при неправильном хранении у пациентов (часто пациенты приходят на процедуру со своим препаратом); недостаточная изученность влияния озонидов на систему про/антиоксидантной защиты. Вариантом использования масляных смесей в терапии XT является [«Способ лечения хронического тонзиллита», Патент РФ 2240132, М. кл. А61К 35/78, 2003 г.]. Недостатками способа лечения XT являются использование биологически активных добавок на основе различных форм озонированных растительных масел с нестабильным перекисным числом, что требует в случае использования метода в педиатрии дополнительных исследований и сертификации.
Воздействие ультраозвученным раствором на поверхность НМ является перспективным методом лечения XT. Эффективность применения метода основана на биологических эффектах ультразвука низкой интенсивности в растворах. Методы терапии с использованием ультразвука низкой частоты представлены в работах М.Ю. Коркмазова с соавторами [Коркмазов М.Ю., Поклонский В.И. Об ультразвуковой кавитационной терапии аппаратом «Кавитар» заболеваний ЛОР-органов // Вестник Челябинской областной клинической больницы. - 2014. - № 3. - С. 19-22; Патент Гизингер Оксана Анатольевна, Коркмазов М.Ю., Коркмазов А. Мусосович, Карандашов В.К, Дубинец И.Д., Корнова Н.В., Смирнов А.А., Перминов С.В. «Способ профилактики нарушений антимикробной защиты у больных, прооперированных по поводу искривления носовой перегородки с использованием ультразвуковой кавитациии фотохромотерапии» RU(11)2 715 456(13)С1]. Кавитированные растворы активно используются при лечении воспалительных заболеваний дыхательных путей [Архандеев А.В. Эффективность ультразвуковой терапии аппаратом УЗОЛ-1 в комплексном лечении хронических аденоидитов //Головная боль. -2000. - Т. 16. - № 16. -С. 11-11].
Близким по способу техническим решением, является заявка на изобретение «Способ лечения хронического аденоидита у детей» № 2013151040/15, 15.11.2013. Способ включает «определение состава микроорганизмов, терапию и ультразвуковое воздействие на носоглотку, отличающийся тем, что в биологическом материале носоглотки сначала определяют количество грибов и/или бактерий, и при обнаружении у пациента с хроническим аденоидитом аэробной инфекции Streptococcus, и/или Staphylococcus, и/или Nocardia 14:1d1, и/или Actinomycets 10Ме14, и/или Pseudonocardia, и/или Streptomyces, и/или Rhodococcus проводят ультразвуковое струйно-кавитационное орошение полости носоглотки в течение 3-5 минут 0,9% раствором натрия хлорида в количестве 30-50 мл 1 раз в день до 5 дней, в каждый носовой ход вводят по турунде с гелем «Фаголор» по 1 мл в течение 20-30 минут 2 раза в день 7-10 дней. При обнаружении у пациента с хроническим аденоидитом грибковой инфекции Aspergillus, и/или Candida, и/или Мucor проводят ультразвуковое струйно-кавитационное орошение полости носоглотки в течение 3-5 минут 0,9% раствором натрия хлорида в количестве 30-50 мл 1 раз в день до 5 дней, в каждый носовой ход вводят по турунде с гелем «Фаголор» по 1 мл в течение 20-30 минут 3 раза в день 7-10 дней с приемом пробиотика «Витафлор» по 3-5 таблеток в день 8-10 дней, а при обнаружении у пациентов с хроническим аденоидитом анаэробной инфекции Clostridium ramosum, и/или Clostridim propionicum, и/или Enterobacteriaceae, и/или Prevotella, и/или E.Lentum проводят ультразвуковое струйно-кавитационное орошение полости носоглотки раствором флуимуцила по 3 мл в течение 3-5 минут 1 раз в день до 4 дней, и в каждый носовой ход вводят по турунде с гелем «Фаголор» по 1 мл на 20-30 минут 3 раза в день 7-10 дней с последующим приемом пробиотика «Витафлор» по 3-5 таблеток в день в течение 8-10 дней». Метод имеет недостатки. Недостатками метода являются: не всегда доступный метод проведения культурального исследования; скорость проведения - 24-48 часов; отсутствие роста представленных микроорганизмов на питательных средах; рост микроорганизмов, не представленных в заявке на патент; отсутствие возможности определения их серотипов, особенно в отношении Actinomycets; длительность процедуры типирования; необходимость срочного снятия боли в горле уже на приеме у врача, что часто приводит к снижению приверженности терапии. Кроме того, отсутствие в предлагаемой схеме лечения этиотропного препарата с прямым бактерицидным действием. Далее - стоимость курса лечения, складывающаяся из необходимости приобретения препарата «Фаголор», особенностей его хранения и транспортировки, принципиально влияющие на качество препарата «Фаголор», содержащего фаги.
В качестве прототипа использован источник информации, раскрывающий способ лечения хронического тонзиллита с использованием ультразвуковой кавитации [Коленова И.Е., Инновационная методика сочетанного воздействия низкочастотного ультразвука и струйного орошения слизистых оболочек, Поликлиника, 2008, № 4, с 18, столбец 1, абзацы 1, 3].

Сопоставительный анализ заявляемого решения с прототипом показывает, что впервые использован новый курс лечения в виде орошения поверхности НМ ультраозвученным (кавитированным) 0,01% раствором Мирамистина(бензилдиметил[3 (миристоиламино)пропил]аммоний хлорида моногидрат), температурой 37,0°С путем направления, проводящей ультраозвученный раствор насадки, на слизистые оболочки небной миндалины, общее время воздействия 30 секунд по 10 секунд с перерывом в 3 секунды, орошение проводят ежедневно, однократно в сутки на протяжении 10 дней.
Выбор в пользу раствора Мирамистина бензилдиметил [3-(миристоиламино)пропил] аммоний хлорида моногидрата) связан с его экономической доступностью, уже готовой фармацевтической концентрацией 0,01% (отсутствие необходимости готовить рабочие терапевтические разведения препарата), доказанной стабильностью при действии ультразвука низкой частоты, производством в РФ(импортозамещение), высоким комплаенсом со стороны пациентов и родителей детей, находящихся на лечении, редкой резистентностью [Инструкция; Последняя актуализация описания производителем 28.06.2019; https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_4800.htm], санирующими свойствами [Крюков А.И. и др. Применение препарата Мирамистин в комплексной терапии бактериальных риносинуситов у детей // Лечебное дело. - 2019. - № 3; Руженцова Т., Плоскирева А., Мешкова Н. Современная терапия острого тонзиллита: результаты рандомизированного исследования // Врач. - 2019. - Т. 30. - № 7. - С. 81-87].
Сущность нового технического решения совпадает с указанной в заявке на патент задачей - разработке нового способа лечения XT, основанная на ранее изученных возможностях ультразвуковой кавитационной терапии. Техническим результатом является повышения локальной антимикробной, антиоксидантной защиты на поверхности слизистых оболочек НМ, улучшения клинической картины у пациентов с XT.

Для подтверждения эффективности заявляемого метода проведен анализ применения кавитированного (ультраозвученного) 0,01% (промышленная концентрация) раствора Мирамистина в лечении XT. Исследование проводили на основании получения письменного добровольного информированного согласия в соответствии с приказами: МЗ РФ от 19.07.03 г. № 266; Росздравнадзора от 17.10.06 г. № 2325-Пр/06. Для проведения исследования были сформированы группы: группа 1 (п=50, контрольная) - пациенты без патологии небной и глоточной миндалин, не имеющие хронических и системных заболеваний в возрасте 5,28±2,29 лет; группа 2 (п=50) - пациенты с XT в возрасте 5,23±3,11 лет, пролеченные методами системной антимикробной терапии; группа 3 (п=50) - пациенты с XT в возрасте 5,11±2,16, которым в процессе терапии было использовано воздействие ультраозвученным 0,01% раствором Мирамистина; группа 4 (п=50) использовано воздействие 0,01% раствором Мирамистина без озвучивания; группа 5 (п=50) пациенты в возрасте 5,08±2,22 - использован ультраозвученный физиологический раствор.
Для ультраозвучивания раствора Мирамистина использовали аппарат «Кавитар» (Челябинск, Россия). Температура рабочего раствора Мирамистина 37,0°С. Данные температурные значения использованы в связи с тем, что температура во время проведения процедуры может снижаться на 0,4°С без изменения активности рабочего раствора, а повышение температуры рабочего раствора Мирамистина выше 37°С была бы некомфортной для пациента, влияла бы на состояние эпителиоцитов слизистой оболочки дыхательных путей, снижая эффективность терапии [Амелин В.Г., Большаков Д.С. Идентификация и одновременное определение четвертичных аммониевых соединений с другими действующими веществами в лекарственных препаратах методом жидкостной хроматомасс-спектрометрии // Химико-фармацевтический журнал. - 2020. - Т. 54. - № 1. - С. 54-60]. Лечение осуществлялось путем направления, проводящей ультраозвученный раствор насадки, причем, раствор предварительно ультраозвученный с амплитудой акустических колебаний - 25,0 мкм, частотой акустических колебаний 29,0 кГц 30 секунд по 10 секунд с перерывом в 3 секунды, ежедневно, однократно в сутки на протяжении 10 дней.
Иммунологические исследования включали оценку функционально-метаболического статуса нейтрофильных гранулоцитов (НГ) поверхности НМ, подсчет относительного содержания НГ, анализ лизосомальной, фагоцитарной и НСТ-редуцирующей активности НГ в НСТ-тесте (тест восстановления нитросинего тетразолия). Биохимические исследования включали анализ содержания диеновых конъюгатов, кетодиенов и сопряженных триенов, первичных и вторичных продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), содержание конечных продуктов ПОЛ - шиффовых оснований. Микробиологическое исследование, включающее посев микроорганизмов на питательные среды с выявлением чувствительности к Мирамистину, проведено через 10 дней, 1 месяц и 3 месяца после лечения. Для номинальных признаков указывали абсолютное значение и относительную частоту в процентах, проверку статистических гипотез проводили при помощи критерия хи-квадрат Пирсона (χ2). Проверка статистических гипотез проводилась при критическом уровне значимости 0,05
Амплитуда акустических колебаний - 25,0 мкм и частота акустических колебаний 29,0 кГц предлагаются производителем физиотерапевтического аппарата при проведении лечебных мероприятий, поэтому на первом этапе была проанализирована эффективность лечения при указанных параметрах воздействия при кавитировании раствора Мирамистина и физиологического раствора. Кроме того, при проведении исследования нами не выявлено достоверных клинико-иммунологических различий по эффективности различных параметров действия ультраозвученного раствора Мирамистина: амплитуда акустических колебаний-25,0±5,0 мкм-26,0 мкм, 27,0 мкм, 28 мкм, 30,0 мкм частота акустических колебаний 29,0±5,0 кГц: 30,0 кГц, 31,0 кГц, 32,0 кГц 33,0 кГц по 30 секунд по 10 секунд с перерывом в 3 секунды, ежедневно, однократно в сутки на протяжении 10 дней.
Учитывая отсутствие различий при проведении лечения нами были выбраны минимальные из возможных параметров воздействия для приготовления кавитированного раствора, а именно - амплитуда акустических колебаний- 25,0 мкм, частота акустических колебаний 29,0 кГц.
Выявлена следующая частота предъявления жалоб: до начала лечения: 100% пациентов отмечали затруднение носового дыхания, кашель, боль в горле, преимущественно в утренние часы; у 90 (90%) - храп, у 78 (78%) - закрытая гнусавость, у 19 (19%) - выделения из носа. Микробный пейзаж поверхности небной миндалины представлен Грам (+) и Грам (-) микроорганизмами. Культуральное исследование поверхности НМ с выявлением чувствительности к Мирамистину полностью совпал со спектром его чувствительности, прописанном в инструкции к препарату. [Инструкция; Последняя актуализация описания производителем 28.06.2019; https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_4800.htm], Через 10 дней от начала лечения, на фоне значительного улучшения клинической картины во всех сравниваемых группах, произошли позитивные иммунологические изменения. До начала лечения в группах 2, 4 и 5 количество НГ превышало показатели пациентов, и в процессе лечения незначительно снижалось (р≥0,05). У пациентов, пролеченных с использованием кавитированного раствора Мирамистина количество НГ достоверно снижалось (р<0,05), а содержание макрофагов и эпителиальных клеток увеличивалось (р<0,05), что свидетельствует об активации репаративных процессов на поверхности небной миндалины (табл. 1). При изучении функционально-метаболического статуса НГ НМ при различных схемах терапии, до лечения, у всех пациентов с XT выявлены нарушения дегрануляционной, поглотительной способности и функции переваривания НГ, проявляющиеся в снижении лизосомальной активности, активности и интенсивности фагоцитоза (р<0,05). Исследование биоцидных возможностей НГ у больных с XT в НСТ-тесте выявило снижение показателей спонтанного НСТ-теста НГ в абсолютных и относительных величинах, по сравнению с показателями здоровых, что говорит о депрессии кислородзависимых возможностей НГ при XT. После использования кавитированного раствора Мирамистина восстанавливался функционально-метаболический статус НГ небной миндалины (табл. 2). Данный процесс связан с тем, что по мере снижения количества патогенных микроорганизмов на поверхности НМ восстанавливаются функции фагоцитов, что позволяет говорить об опосредованном действии сочетанного воздействия кавитации и раствора Мирамистина на клетки иммунной системы, в частности, клетки и факторы врожденного иммунитета.
Для изучения роли процессов свободно-радикального окисления поверхности НМ была исследована концентрация продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и активность ферментов антиокислительной защиты (табл. 3-4) Выявлено повышение концентрации продуктов ПОЛ в смывах с небной миндалины до начала лечения. Накопление продуктов ПОЛ является ответом на хронический стресс, связанный с присутствием патогенов на поверхности НМ. До начала лечения в изопропанольной фазе липидного экстракта смывов с поверхности НМ, содержащей преимущественно мембранные фосфолипиды, выявлено увеличение концентрации первичных и вторичных продуктов их перекисного окисления. Выявленные нарушения ликвидированы только у пациентов, пролеченных с использованием кавитированного раствора Мирамистина. По результатам микробиологического исследования, проведенного через 10 дней, 1 месяц и 3 месяца после лечения, отмечено достоверное уменьшение выделения штаммов S. aureus, S. pneumoniae, Н. influenzae K. pneumoniae М. catarrhalis, S. pyogenes на 87,6±5,99%, что свидетельствует о высокой антимикробной активности метода лечения с использованием кавитированных растворов, содержащих Мирамистин, таблица 5.
Таким образом, представленный «Способ лечения хронического тонзиллита с использованием ультразвуковой кавитации» обеспечивает полноценный технический результат: нормализацию показателей функционального и метаболического статуса нейтрофильных гранулоцитов НМ, нормализацию процессов свободнорадикального окисления и восстановления микробного пейзажа поверхности НБ при снижении количества патобионтов, устраняет активность воспалительного процесса, уменьшает кашель и боль в горле на 95,5% и 98,99% соответственно, снижает храп и закрытую гнусавость на 67%, уменьшает количество патологического отделяемого на 98,5%.
Предлагаемый способ лечения отличается от существующих тем, что, используя комплексное, сочетанное действие ультразвуковой кавитации и раствора Мирамистина, обладающего бактерицидными, фунгицидными, противовирусными свойствами, предоставляется возможность проводить лечение XT с применением более качественного комплекса мероприятий без использования дорогостоящих препаратов, имеющих побочные эффекты. Получаемый технический результат свидетельствует о больших потенциальных возможностях метода в условиях стационара и поликлиники, что свидетельствует о соответствии критерию "промышленная применимость".