НОВЫЕ АНТИ-DPEP3 АНТИТЕЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Антитело, которое связывается с опухоль-инициирующими клетками, экспрессирующими DPEP3.
2. Выделенное антитело по п.1, которое представляет собой интернализирующееся антитело.
3. Выделенное антитело, которое связывается с эпитопом в белке DPEP3, где этот эпитоп содержит три или более остатков, выбранных из группы, состоящей из E217, R242, Q248, Q372, K375, и E379 последовательности SEQ ID NO: 3.
4. Выделенное антитело по п.3, где эпитоп содержит (1) R242, Q248, Q372; (2) R242, Q248, K375 (3) R242, Q248, E379; (4) R242, Q372, K375; (5) R242, Q372, E379; (6) R242, K375, E379; (7) Q248, Q372, K375; (8) Q248, Q372, E379; (9) Q248, K375, E379; (10) Q372, K375, E379; (11) R242, Q248, Q372, K375; (12) R242, Q248, Q372, E379; (13) R242, Q248, K375, E379; (14) R242, Q372, K375, E379; (15) Q248, Q372, K375, E379; (16) R242, Q248, Q372, K375, E379; (17) E217, R242, Q248; (18) E217, R242, Q372; (19) E217, R242, K375; (20) E217, R242, E379; (21) E217, Q248, Q372; (22) E217, Q248, K375; (23) E217, Q248, E379; (24) E217, Q372, K375; (25) E217, K375, E379; (26) E217, Q372, E379; (27) E217, R242, Q248, Q372; (28) E217, R242, Q248, E379; (29) E217, Q248, Q372, K375; (30) E217, R242, Q372, K375; (31) E217, R242, Q248, K375; (32) E217, Q372, K375, E379; (33) E217, Q248, K375, E379, (34) E217, Q248, Q372, E379; (35) E217, R242, K375, E379; (36) E217, R242, Q372, E379; (37) E217, Q248, Q372, K375, E379; (38) E217, R242, Q372, K375, E379; (39) E217, R242, Q248, K375, E379; (40) E217, R242, Q248, Q372, E379; или (41) E217, R242, Q248, Q372, K375.
5. Выделенное антитело по п.3, где эпитоп содержит E217, R242, Q248, Q372, K375, E379.
6. Выделенное антитело, которое связывается с эпитопом в белке DPEP3, где этот эпитоп содержит три или более остатков, выбранных из группы, состоящей из R46, R48, R54 и S55 последовательности SEQ ID NO: 3.
7. Выделенное антитело по п.6, где эпитоп содержит (1) R46, R48, R54; (2) R46, R48, S55; (3) R46, R54, S55; или (4) R48, R54, S55.
8. Выделенное антитело по п.6, где эпитоп содержит R46, R48, R54, S55.
9. Выделенное антитело, которое связывается с эпитопом в белке DPEP3, где этот эпитоп содержит три или более остатков, выбранных из группы, состоящей из Q248, S380, S384 и V386 последовательности SEQ ID NO: 3.
10. Выделенное антитело по п.9, где эпитоп содержит (1) S380, S384, V386; (2) S380, S384, Q248; (3) S380, V386, Q248; или (4) S384, V386, Q248.
11. Выделенное антитело по п.9, где эпитоп содержит S380, S384, V386, Q248.
12. Выделенное антитело по любому из пп. 3-11, которое связывается с опухоль-инициирующими клетками.
13. Выделенное антитело по любому из пп. 3-11, которое представляет собой интернализирующееся антитело.
14. Выделенное антитело, которое специфично связывается с DPEP3 и конкурирует за связывание с антителом, содержащим:
вариабельную область легкой цепи (VL) с последовательностью SEQ ID NO: 21 и вариабельную область тяжелой цепи (VH) с последовательностью SEQ ID NO: 23; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 25 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 27; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 29 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 31; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 33 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 35; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 37 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 39; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 41 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 43; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 45 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 47; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 49 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 51; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 53 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 55; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 57 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 59; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 61 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 63; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 65 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 67; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 69 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 71; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 73 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 75; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 77 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 79; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 81 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 83; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 85 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 87; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 89 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 91; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 93 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 95; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 97 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 99; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 101 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 103; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 105 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 107; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 109 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 111; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 113 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 115; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 117 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 119; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 121 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 123; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 125 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 127; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 129 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 131; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 133 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 135; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 137 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 139; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 141 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 143; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 145 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 147; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 149 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 151; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 153 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 155; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 157 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 159; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 161 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 163; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 165 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 167; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 169 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 171; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 173 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 175; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 177 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 179; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 181 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 183; или
VL с последовательностью SEQ ID NO: 185 и VH с последовательностью SEQ ID NO: 187.
15. Выделенное антитело по п.14, где это выделенное антитело представляет собой гибридное, CDR-привитое, гуманизированное или рекомбинантное антитело или его фрагмент.
16. Выделенное антитело по п.14, которое представляет собой интернализирующееся антитело.
17. Выделенное антитело по п.14, где это выделенное антитело представляет собой гуманизированное антитело, содержащее VH и VL, где VL имеет три CDRLs, включающие в себя CDRL1 с последовательностью SEQ ID NO: 232, CDRL2 с последовательностью SEQ ID NO: 233 и CDRL3 с последовательностью SEQ ID NO: 234; или VL имеет три CDRLs включающие в себя CDRL1 с последовательностью SEQ ID NO: 238, CDRL2 с последовательностью SEQ ID NO: 239 и CDRL3 с последовательностью SEQ ID NO: 240; или VL имеет три CDRLs включающие в себя CDRL1 с последовательностью SEQ ID NO: 244, CDRL2 с последовательностью SEQ ID NO: 245 и CDRL3 с последовательностью SEQ ID NO: 246; или VL имеет три CDRLs включающие в себя CDRL1 с последовательностью SEQ ID NO: 250, CDRL2 с последовательностью SEQ ID NO: 251 и CDRL3 с последовательностью SEQ ID NO: 252; или VL имеет три CDRLs включающие в себя CDRL1 с последовательностью SEQ ID NO: 256, CDRL2 с последовательностью SEQ ID NO: 257 и CDRL3 с последовательностью SEQ ID NO: 258; или VL имеет три CDRLs включающие в себя CDRL1 с последовательностью SEQ ID NO: 262, CDRL2 с последовательностью SEQ ID NO: 263 и CDRL3 с последовательностью SEQ ID NO: 264; или VL имеет три CDRLs включающие в себя CDRL1 с последовательностью SEQ ID NO: 268, CDRL2 с последовательностью SEQ ID NO: 269 и CDRL3 с последовательностью SEQ ID NO: 270.
18. Выделенное антитело по п.14, где это выделенное антитело представляет собой гуманизированное антитело, содержащее VL и VH, где VH имеет три CDRs (CDRH), включающие в себя CDRH1 с последовательностью SEQ ID NO: 235, CDRH2 с последовательностью SEQ ID NO: 236 и CDRH3 с последовательностью SEQ ID NO: 237; или VH имеет три CDRHs включающие в себя CDRH1 с последовательностью SEQ ID NO: 241, CDRH2 с последовательностью SEQ ID NO: 242 и CDRH3 с последовательностью SEQ ID NO: 243; или VH имеет три CDRHs включающие в себя CDRH1 с последовательностью SEQ ID NO: 247, CDRH2 с последовательностью SEQ ID NO: 248 и CDRH3 с последовательностью SEQ ID NO: 249; или VH имеет три CDRHs включающие в себя CDRH1 с последовательностью SEQ ID NO: 253, CDRH2 с последовательностью SEQ ID NO: 254 и CDRH3 с последовательностью SEQ ID NO: 255; или VH имеет три CDRHs включающие в себя CDRH1 с последовательностью SEQ ID NO: 259, CDRH2 с последовательностью SEQ ID NO: 260 и CDRH3 с последовательностью SEQ ID NO: 261; или VH имеет три CDRHs включающие в себя CDRH1 с последовательностью SEQ ID NO: 265, CDRH2 с последовательностью SEQ ID NO: 266 и CDRH3 с последовательностью SEQ ID NO: 267; или VH имеет три CDRHs включающие в себя CDRH1 с последовательностью SEQ ID NO: 271, CDRH2 с последовательностью SEQ ID NO: 272 и CDRH3 с последовательностью SEQ ID NO: 273.
19. Выделенное антитело по п.14, где это выделенное антитело представляет собой гуманизированное антитело, содержащее VL и VH, где VL имеет три CDRLs, включающие в себя CDRL1 с последовательностью SEQ ID NO: 232, CDRL2 с последовательностью SEQ ID NO: 233 и CDRL3 с последовательностью SEQ ID NO: 234 и VH имеет три CDRHs, включающие в себя CDRH1 с последовательностью SEQ ID NO: 235, CDRH2 с последовательностью SEQ ID NO: 236 и CDRH3 с последовательностью SEQ ID NO: 237; или антитело, содержащее VL и VH где VL имеет три CDRLs включающие в себя CDRL1 с последовательностью SEQ ID NO: 238, CDRL2 с последовательностью SEQ ID NO: 239 и CDRL3 с последовательностью SEQ ID NO: 240 и VH имеет три CDRHs включающие в себя CDRH1 с последовательностью SEQ ID NO: 241, CDRH2 с последовательностью SEQ ID NO: 242 и CDRH3 с последовательностью SEQ ID NO: 243; или антитело, содержащее VL и VH где VL имеет три CDRLs включающие в себя CDRL1 с последовательностью SEQ ID NO: 244, CDRL2 с последовательностью SEQ ID NO: 245 и CDRL3 с последовательностью SEQ ID NO: 246 и VH имеет три CDRHs включающие в себя CDRH1 с последовательностью SEQ ID NO: 247, CDRH2 с последовательностью SEQ ID NO: 248 и CDRH3 с последовательностью SEQ ID NO: 249; или антитело, содержащее VL и VH где VL имеет три CDRLs включающие в себя CDRL1 с последовательностью SEQ ID NO: 250, CDRL2 с последовательностью SEQ ID NO: 251 и CDRL3 с последовательностью SEQ ID NO: 252 и VH имеет три CDRHs включающие в себя CDRH1 с последовательностью SEQ ID NO: 253, CDRH2 с последовательностью SEQ ID NO: 254 и CDRH3 с последовательностью SEQ ID NO: 255; или антитело, содержащее VL и VH где VL имеет три CDRLs включающие в себя CDRL1 с последовательностью SEQ ID NO: 256, CDRL2 с последовательностью SEQ ID NO: 257 и CDRL3 с последовательностью SEQ ID NO: 258 и VH имеет три CDRHs включающие в себя CDRH1 с последовательностью SEQ ID NO: 259, CDRH2 с последовательностью SEQ ID NO: 260 и CDRH3 с последовательностью SEQ ID NO: 261; или антитело, содержащее VL и VH где VL имеет три CDRLs включающие в себя CDRL1 с последовательностью SEQ ID NO: 262, CDRL2 с последовательностью SEQ ID NO: 263 и CDRL3 с последовательностью SEQ ID NO: 264 и VH имеет три CDRHs включающие в себя CDRH1 с последовательностью SEQ ID NO: 265, CDRH2 с последовательностью SEQ ID NO: 266 и CDRH3 с последовательностью SEQ ID NO: 267; или антитело, содержащее VL и VH где VL имеет три CDRLs включающие в себя CDRL1 с последовательностью SEQ ID NO: 268, CDRL2 с последовательностью SEQ ID NO: 269 и CDRL3 с последовательностью SEQ ID NO: 270 и VH имеет три CDRHs включающие в себя CDRH1 с последовательностью SEQ ID NO: 271, CDRH2 с последовательностью SEQ ID NO: 272 и CDRH3 с последовательностью SEQ ID NO: 273.
20. Гуманизированное антитело, которое связывается с DPEP3, содержащее полноразмерную легкую цепь, представленную в SEQ ID NO: 216 и полноразмерную тяжелую цепь, представленную в SEQ ID NO: 217; или полноразмерную легкую цепь, представленную в SEQ ID NO: 218 и полноразмерную тяжелую цепь, представленную в SEQ ID NO: 219; или полноразмерную легкую цепь, представленную в SEQ ID NO: 220 и полноразмерную тяжелую цепь, представленную в SEQ ID NO: 221; или полноразмерную легкую цепь, представленную в SEQ ID NO: 222 и полноразмерную тяжелую цепь, представленную в SEQ ID NO: 223; или полноразмерную легкую цепь, представленную в SEQ ID NO: 224 и полноразмерную тяжелую цепь, представленную в SEQ ID NO: 225; или полноразмерную легкую цепь, представленную в SEQ ID NO: 224 и полноразмерную тяжелую цепь, представленную в SEQ ID NO: 226; или полноразмерную легкую цепь, представленную в SEQ ID NO: 227 и полноразмерную тяжелую цепь, представленную в SEQ ID NO: 228; или полноразмерную легкую цепь, представленную в SEQ ID NO: 229 и полноразмерную тяжелую цепь, представленную в SEQ ID NO: 230.
21. Антитело по любому из пп. 1-20, где это антитело конъюгировано с полезной нагрузкой.
22. Нуклеиновая кислота, кодирующая антитело по любому из пп. 1-20.
23. Вектор, содержащий нуклеиновую кислоту по п.22.
24. Клетка-хозяин, содержащая нуклеиновую кислоту по п.22 или вектор по п.23.
25. КАЛС формулы Ab-[L-D]n или его фармацевтически приемлемая соль, где:
a) Ab содержит анти-DPEP3 антитело;
b) L содержит необязательный линкер;
c) D содержит лекарственное средство; и
d) n представляет собой целое число от примерно 1 до примерно 20.
26. КАЛС по п.25, где D представляет собой пирролобензодиазепин (PBD).
27. КАЛС по п.25, где Ab представляет собой антитело по любому из пп. 1-20.
28. Способ доставки цитотоксина в клетку, включающий в себя приведение этой клетки в контакт с КАЛС по лююбому из пп. 25-27.
29. Фармацевтическая композиция, содержащая КАЛС по любому из пп. 25-27.
30. Способ лечения рака, включающий в себя введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции по п.29.
31. Способ по п.30, где рак выбран из рака яичника, рака легкого, рака молочной железы и рака эндометрия.
32. Способ по п.31, где рак представляет собой рак яичника.
33. Способ по п.32, где рак представляет собой серозную карциному яичника.
34. Способ по п.32, где рак представляет собой папиллярную серозную карциному яичника.
35. Способ по п.34, дополнительно включающий в себя введение субъекту, по меньшей мере, одного дополнительного терапевтического вещества.
36. Способ уменьшения количества опухоль-инициирующих клеток в популяции опухолевых клеток, где этот способ включает в себя приведение популяции опухолевых клеток, содержащей опухоль-инициирующие клетки и опухолевые клетки, отличные от опухоль-инициирующих клеток, в контакт с анти-DPEP3 КАЛС, в результате чего происходит уменьшение частоты опухоль-инициирующих клеток.
in vivo
37. Способ по п.36, где приведение в контакт осуществляется .
in vitro
38. Способ по п.36, где приведение в контакт осуществляется .