Способ диагностики метаболического синдрома у больных шизофренией, получающих нейролептическую терапию
DIAGNOSTIC TECHNIQUE FOR METABOLIC SYNDROME IN SCHIZOPHRENIC PATIENTS RECEIVING NEUROLEPTIC THERAPY

Изобретение относится к медицине, конкретно к психиатрии, и может быть использовано для диагностики метаболического синдрома (МС) у больных шизофренией, принимающих нейролептическую терапию нейролептиков.
Распространенность МС при шизофрении является высокой [1], хотя результаты различных исследований по данному вопросу весьма различаются. В частности, частота встречаемости метаболического синдрома у больных шизофренией по данным S. Eskelinen et al. (2015) в два раза выше, чем в общей популяции и наблюдается у 58,7% больных [2]. Согласно другим исследованиям, при шизофрении МС выявляется у каждого четвертого мужчины и каждой второй женщины [3, 4]. Рост распространенности метаболических нарушений наиболее заметен при длительном течении заболевания (после 10 или более лет с момента установления диагноза шизофрения) [5]. Его прогрессирование сопряжено с риском развития большого количества социально значимых заболеваний - основных причин высокой инвалидизации и смертности населения [6, 7]. Известно, что пациенты с расстройствами шизофренического спектра на 25-30 лет в среднем живут меньше от ожидаемой продолжительности жизни из-за метаболического синдрома и кардиоваскулярной патологии [8].
Кроме общих причин развития МС, характерных для здоровых лиц или пациентов с различными соматическими заболеваниями, у больных шизофренией, метаболический синдром может развиваться как побочный эффект терапии. Антипсихотическая терапия является основой оказания медицинской помощи, а лечение направлено не только на купирование острых состояний, но и на предупреждение рецидивов, улучшение качества жизни и обеспечения психосоциальной реабилитации, поэтому является продолжительным. В исследованиях последних лет показана высокая частота встречаемости метаболического синдрома, как побочного эффекта терапии, у больных шизофренией [9; 10], развитие которого осложняет течение основного заболевания, приводит к дополнительной социальной стигматизации пациентов, ухудшает качество их жизни и является причиной отказа пациентов от проводимой терапии, вызывает необходимость привлечения к ведению больных специалистов соматического профиля и назначению дополнительного лечения [11]. Метаболический синдром возникает у 39% пациентов, получающих галоперидол, 44% - клозапин, 22.0% - арипразол, 33.3% - амисульпирид, 34.0% - оланзапин, 35% - рисперидон [12].
В настоящее время отсутствуют унифицированные критерии для постановки диагноза МС. Первые критерии были утверждены экспертами ВОЗ в 1999 году, в соответствии с которыми основным показателем МС стало наличие инсулинорезистентности (WHO, 1999). После были разработаны и утверждены критерии Европейской группы по изучению инсулинорезистентности (EGIR, 1999), Национальной образовательной программа по холестерину (NCEP-ATP III, 2001 г.), Американской ассоциации клинических эндокринологов (ААСЕ, 2003), Международной Федерации сахарного диабета (IDF, 2005), Американской ассоциации Кардиологов совместно с Национальным институтом сердца, легких и крови (AHA/NHLBI, 2005), Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК, 2009). Вышеперечисленные критерии отличаются друг от друга по компонентам и их сочетаниям, а также целевым значениям показателей, в связи, с чем возникает неоднозначность в определении распространенности и оценки МС [13-15]. Кроме того, прогностических данных, касающихся преимуществ различных критериев в постановке диагноза МС, практически не существует, а в литературе встречаются лишь единичные работы, посвященные распространенности МС в России. В этой связи очевидна необходимость адаптации существующих диагностических критериев для Российской Федерации.
Известны способы диагностики метаболического синдрома путем определения комплекса антропометрических, биохимических показателей и инструментального обследования [16, 17].
Основными недостатками данных методов является высокая трудоемкость за счет количества проводимых исследований и неоднозначность включения различных компонентов метаболического синдрома в диагностику.
Приведенные выше способы диагностики разработаны для пациентов с кардиологической или иной патологией. В отношении больных шизофренией существует способ прогнозирования развития висцерального ожирения у больных шизофренией, получающих терапию кветиапином [18] или способы коррекции метаболического синдрома [19], в то время как способы диагностики МС в проанализированной литературе - отсутствуют.
Учитывая высокие экономические затраты в связи с длительностью применения нейролептиков и факты, что метаболический синдром существенно ухудшает качество жизни пациентов и зачастую является причиной отказа от приема нейролептиков, необходим поиск способов диагностики у больных шизофренией.
В качестве прототипа изобретения выбран способ диагностики метаболического синдрома согласно критериям Международной Федерации сахарного диабета (IDF, 2005), включающий определение абдоминального ожирения (обхват талии (ОТ) более 94 см у мужчин, более 80 см у женщин) и наличие любых двух из четырех ниже перечисленных признаков [20]:
1. Концентрация триглицеридов (ТГ) выше 1,7 ммоль/л или проведение гиполипидемической терапии.
2. Концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) менее 1,03 ммоль/л у мужчин и 1,29 ммоль/л у женщин.
3. Уровень артериального давления (АД) выше или равно 130/85 мм рт.ст.
4. Концентрация глюкозы в плазме крови выше или равно 5,6 ммоль/л.
Использование способа диагностики метаболического синдрома согласно критериям Международной Федерации сахарного диабета в ряде случаев может приводить к некорректному выявлению распространенности МС при использовании данных критериев [13, 21].
Критерии Международной Федерации сахарного диабета применяются в первую очередь у больных с эндокринными и другими соматическими заболеваниями. Метаболический синдром у больных шизофренией характеризуются определенными особенностями, в частности характерна высокая частота абдоминального ожирения, инсулинорезистентность, триглицеридемия и снижение липопротеидов высокой плотности на фоне малой распространенности общего ожирения, и глюкозы [9, 22]. Наиболее прогностически значимыми признаками, отвечающими за развитие МС у больных шизофренией являются снижение концентрации ХС-ЛПВП и повышение концентрации ТГ, а наименьшая роль в диагностике метаболического синдрома у данной когорты пациентов отведена гипергликемии [23]. Эти особенности диктуют необходимость модифицировать критерии IDF для популяции пациентов с шизофренией, уделяя особое внимание нарушениям липидного обмена в связи с недооценкой вклада этих нарушений в метаболический синдром.
Целью предлагаемого изобретения является повышение точности диагностики МС у больных шизофренией, получающих нейролептическую терапию.
Поставленная цель решается путем определения ОТ, ТГ, ХС-ЛПВП, АД и глюкозы у больных шизофренией (критерии IDF, 2005) и дополнительного определения апо-липопротеина С2 (АроС2) и аполипопротеина С3 (АроС3) у пациентов при поступлении в клинику. При удовлетворении пациента критериям IDF, 2005 и высоких значениях АроС2, (более 25 мкг/дл) и АроС3 (более 45 мкг/дл) диагностируют МС у больных шизофренией.
Новым в предлагаемом способе является использование количества аполипопротеинов в сыворотке крови для диагностики метаболического синдрома у больных шизофренией, под влиянием терапии нейролептиками.
Исследование количества аполипопротеинов для диагностики развития МС было выбрано в связи с тем, что по данным литературы в патогенезе МС важная роль принадлежит нарушению липидного обмена [24, 25]. Аполипопротеины (Apos) играют важную роль в транспорте липидов, являясь белковым компонентом липопротеинов. Потенциальная роль Apos как в дислипидемии, так и в церебральном нейрональном функционировании при шизофрении делает эти белки хорошими кандидатами для изучения их потенциала в качестве диагностического маркера МС у пациентов с этим расстройством.
Отличительные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и неочевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков не обнаружено в патентной и научно-медицинской литературе.
Предлагаемый в качестве изобретения способ может быть использован в практическом здравоохранении для повышения точности диагностики МС у больных шизофренией и дальнейшего применения индивидуальной терапевтической тактики.
Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентноспособности: «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».
Изобретение будет понятно из следующего описания.
Предлагаемые критерии (высокие значения Аполипопротеинов С2 и С3) диагностики метаболического синдрома были получены в результате клинико-биологического обследования пациентов с установленным диагнозом шизофрения, поступивших на лечение в отделение эндогенных расстройств клиник НИИ психического здоровья Томского НИМЦ.
Было обследовано 53 больных с диагнозом параноидная шизофрения. Психопатологическая симптоматика описывалась согласно руководству «Оценочный перечень симптомов и глоссарий для психических расстройств» для МКБ - 10. Пациенты до госпитализации в клинику получали поддерживающую нейролептическую терапию препаратами различных классов в рекомендуемых для поддерживающей противорецидивной терапии дозировках.
У обследуемых лиц при поступлении в клинику было проведено измерение ОТ и АД, а также лабораторное обследование. Взятие крови для лабораторного обследования осуществлялось утром натощак с использованием пробирок типа Vacuette. Венозную кровь для получения сыворотки и плазмы центрифугировали при 1500 об/мин 20 мин. Сыворотку и плазму крови делили на аликвоты и хранили в морозильной камере при -70°С до проведения анализа.
Определение глюкозы в плазме крови выполнялось энзиматическим, колориметрическим методом с оксидазой глюкозы с использованием набора Liquick Cor-GLUCOSE (Cormay, Польша)".
Концентрацию ТГ в сыворотке крови определяли с использованием набора Liquick Cor-TG (Cormay, Польша), используя колориметрический, энзиматический метод с глицерофосфорной оксидазой.
Концентрацию ХС-ЛПВП в сыворотке крови определяли ферментативным методом в супернатанте, полученном после осаждения холестерина липопротеинов низкой и очень низкой плотности путем добавления фосфорновольфрамовой кислоты в присутствии ионов магния с использованием набора CORMAY HDL (Cormay, Польша).
На основании критериев IDF, 2005 было сформировано две группы: пациенты, не соответствующие критериям МС (N=27, мужчин 12 (44%), средний возраст пациентов 32±7) и пациенты, подходящие под критерии МС (N=26, мужчин 14 (54%), средний возраст пациентов 42±11).
Дополнительно у пациентов с шизофренией была определена концентрация аполипопротеинов в сыворотке крови.
Концентрация аполипопротеинов определялась на мультиплексном анализаторе MAGPIX (Luminex, USA) с применением хМАР Technology с использованием панели APOMAG-62K производства MILLIPLEX MAP (Merck, Darmstadt, Germany) согласно инструкции к набору. Результаты представляются в мкг/дл.
По результатам оценки у больных шизофренией между группой больных с МС и больных без МС были получены достоверные различия с р<0.001 (табл. 1).
Примечание: МС - метаболический синдром, АроС2 - аполипопротеин С2, АроС3-аполипопротеин С3, p-value - уровень статистической значимости различий.
При значении концентрации АроС2 более 25 мкг/дл и АроС3 более 45 мкг/дл у больных с шизофренией диагностируют метаболический синдром. Приводим клинические примеры:
Пример 1. Пациентка В., 52 года. Находилась на лечении во 2-ом отделении НИИ Психического здоровья ТНИМЦ. В школу пошла с 7 лет. С рождения страдает врожденным поликистозом обеих почек, удвоение мочеточников. В детстве была веселой, общительной по характеру, любила быть в центре внимания. Окончила 10 классов школы, после чего некоторое время работала почтальоном. С 30 лет страдает параноидной шизофренией, эпизодического типа течения (F 20.01). Регулярно наблюдается у участкового психиатра, получает противорецидивное лечение. Имеет II группу инвалидности. Страдает гипертонической болезнью 2 ст., риск 3. Настоящее ухудшение на фоне самостоятельного снижения дозировки кветиапина до 50 мг. В связи с плохим психическим самочувствием стала опасаться возобновления психотических переживаний (бояться, что «снова вернутся голоса, начнется слежка, постановка»). В психическом состоянии была очень ипохондричной, предъявляла массу жалоб соматического характера, была напряженной, раздражительной. Обвиняла родственников в том, что они якобы хотят ее выселить из квартиры, в связи с чем неоднократно вызывала милицию. В лечении получала кветиапин 300 мг/ сут, бисопролол 10 мг утром. Антропометрическое обследование: ОТ составил 134 см. АД на фоне гипотензивной терапии 138/85 мм. рт.ст. В биохимическом анализе крови: глюкоза 5,3 ммоль/л., ТГ 1,9 ммоль/л, ХС-ЛПВП 1,1 ммоль/л. На основании критериев IDF, 2005 поставлен диагноз сопутствующего метаболического синдрома: основной критерий - ОТ более 80 см (у пациентки он составил 134 см), три дополнительных критерия: повышенный уровень АД (более или равный 135/85 мм.рт.ст на фоне гипотензивной терапии), повышение ТГ более 1,7 ммоль/л (у пациентки 1,9 ммоль/л), снижение ХС-ЛПВП менее 1,29 ммоль/л (у пациентки 1,1 ммоль/л). Дополнительно была определена концентрация аполипопротеинов в сыворотке крови, концентрация АроС2 оказалась выше 25 мкг/дл (у пациентки 76, 3 мкг/дл) и АроС3 оказалась выше 45 мкг/дл (у пациентки 115,2 мкг/дл). Таким образом, предложенный способ диагностики метаболического синдрома в отношении данной пациентки подтвердился.
Таким образом, использование определения количества АроС2 и АроС3 в качестве дополнительных параклинических методов обследования на фоне приема антипсихотической терапии позволяет диагностировать МС и применять у пациентов дальнейшую индивидуальную терапевтическую тактику, назначая препараты не вызывающие дополнительно ухудшение показателей.
Список использованной литературы:
1. Koponen Н.J. et al. The prevalence and predictive value of individual criteria for metabolic syndrome in schizophrenia: a Northern Finland 1966 Birth Cohort Study // The World Journal of Biological Psychiatry. - 2010. - Т. 11. - №. 2-2. - C. 262-267.
2. Eskelinen S. et al. Clozapine use and sedentary lifestyle as determinants of metabolic syndrome in outpatients with schizophrenia // Nordic journal of psychiatry. - 2015. - T. 69. - №. 5. - C. 339-345.
3. Мартынихин И.А. Метаболический синдром и факторы риска его развития среди госпитализированных больных параноидной формой шизофрении // Социальная и клиническая психиатрия. - 2009. - Т. 19. - №. 1 - С. 24-28.
4. Алфимов П.В. и др. Метаболический синдром у больных шизофренией (обзор литературы) // Современная терапия психических расстройств. - 2014. - №. 3. - С. 8-14.
5. De Hert М.A. et al. Prevalence of the metabolic syndrome in patients with schizophrenia treated with antipsychotic medication // Schizophrenia research. - 2006. - T. 83. - №. 1. - C. 87-93.
6. Маколкин В.И. Метаболический синдром. - М.: Медицинское информационное агентство, 2010.
7. Смирнова Л.Е. и др. Современные представления о метаболическом синдроме с позиции кардиолога и гастроэнтеролога // Тверской медицинский журнал. - 2014. - №. 2. - С. 14-24.
8.  et al. Metabolic syndrome and inflammation markers in patients with schizophrenia and recurrent depressive disorder // Psychiatria Danubina. - 2014. - T. 26. - №. 3. - C. 214-219.
9. Незнанов H.Г. и др. Шизофрения-фактор, увеличивающий риск развития метаболического синдрома. Результаты исследования с использованием метода подбора пар // Медицинский академический журнал. - 2013. - Т. 13. - №. 3. - С. 90-96.
10. Полякова О. М. и др. Распространенность метаболического синдрома среди больных с первым эпизодом шизофрении // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2014. - Т. 13. - №. S2. - C. 88-89.
11. Saatcioglu О. et al. Relationship between metabolic syndrome and clinical features, and its personal-social performance in patients with schizophrenia // Psychiatric quarterly. - 2016. - Т. 87. - №. 2. - C. 265-280.
12. Lee J.S. et al. Prevalence of metabolic syndrome in patients with schizophrenia in Korea: a multicenter nationwide cross-sectional study // Psychiatry investigation. - 2017. - T. 14. - №. l. - C. 44-50.
13. Шляхто E.В. и др. К вопросу о критериях метаболического синдрома. Как выбор критерия влияет на распространенность // Артериальная гипертензия. - 2009. - Т. 15. - №. 4. - С. 409-412.
14. Ротарь О.П. и др. Распространенность метаболического синдрома в разных городах РФ // Российский кардиологический журнал. - 2012. - №. 2. - С. 55-62
15. Kwasny С. et al. Systematic review of the epidemiology and natural history of the metabolic vascular syndrome and its coincidence with type 2 diabetes mellitus and cardiovascular diseases in different European countries // Hormone and Metabolic Research. - 2018. - T. 50. - №. 03. - C. 201-208.
16. Патент РФ 2336807. Способ диагностики метаболического синдрома. Опубликовано 27.10.2008. МПК А61В 5/02, А61В 5/107, А61В 5/085, G01N 33/92, G01N 33/66.
17. Патент РФ 2444298. Способ диагностики метаболического синдрома. Опубликовано 10.03.2012. МПК А61В 10/00, А61В 8/00, А61В 5/02, А61В 5/107.
18. Патент РФ 2659638. Способ прогнозирования развития висцерального ожирения у больных шизофренией, получающих терапию кветиапином. Опубликовано 03.07.2018. МПК А61В 5/107, А61В 5/05.
19. Патент РФ 2432162. Способ коррекции метаболического синдрома у больных шизофренией. Опубликовано 27.10.2011. МПК А61K 31/4515, А61K 31/5513, А61Р 25/18, А61Н 1/00.
20. Alberti K.G. М. М., Zimmet P., Shaw J. The metabolic syndrome-a new worldwide definition // The Lancet. - 2005. - T. 366. - №. 9491. - C. 1059-1062
21. Lorenzo C. et al. The National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III, International Diabetes Federation, and World Health Organization definitions of the metabolic syndrome as predictors of incident cardiovascular disease and diabetes // Diabetes care. - 2007. - T. 30. - №. 1. - C. 8-13.
22. Мартынихин И.А. Метаболический синдром у больных шизофренией: распространенность, факторы риска, меры профилактики: автореф. дис.… канд. мед. наук. СПб., 2009. - 25 с.
23. Anjum S.. et al. Metabolic syndrome in drug naive schizophrenic patients. // Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews. - 2018 - T. 12 - №. 2 - C. 135-140.
24. Samson S. L., Garber A. J. Metabolic syndrome // Endocrinology and Metabolism Clinics. - 2014. - T. 43. - №. l. - C. 1-23.
25. Mitchell A. J. et al. Prevalence of metabolic syndrome and metabolic abnormalities in schizophrenia and related disorders-a systematic review and meta-analysis // Schizophrenia bulletin. - 2011. - T. 39. - №. 2. - C. 306-318.