Селективный забор крови из нижних каменистых синусов в дифференциальной диагностике АКТГ-зависимого гиперкортицизма (собственный клинический опыт)

Селективный забор крови из нижних каменистых синусов в дифференциальной диагностике АКТГ-зависимого гиперкортицизма

Проф. А.В. ДРЕВАЛЬ*, к.м.н. И.В. КОМЕРДУС, А.В. МУРЗИНА, к.м.н. О.А. НЕЧАЕВА, И.Н. ДЕМИДОВ, проф. Т.А. БРИТВИН, проф. Р.С. ТИШЕНИНА, Б.Б. ГЕГЕНАВА, проф. М.В. ВИШНЯКОВА, Л.Б. ДЕНИСОВА

Selective blood sampling from the inferior petrosal sinuses for differential diagnostics of ACTH-dependent hypercortisolism

A.V. DREVAL, I.V. KOMERDUS, A.V. MURZINA, O.A. NECHAEVA, I.N. DEMIDOV, T.A. BRITVIN, R.S. TISHENINA,

B.B. GEGENAVA, M.V. VISHNYAKOVA, L.B. DENISOVA

ГУ «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

У 8 больных с АКТГ-зависимой формой гиперкортицизма оценивали современные возможности дифференциальной диагностики. Проводили большую дексаметазоновую пробу, МРТ гипофиза и селективный забор крови из нижних каменистых синусов с определением градиента концентрации АКТГ центр/периферия. Результаты большой дексаметазоновой пробы и МРТ гипофиза не позволяли сделать однозначный вывод об источнике гиперсекреции АКТГ. Селективный забор крови (СЗК) позволил подтвердить первоначальный диагноз у 4 больных и изменить его у 2. Во всех случаях диагноз БИК, установленный с помощью СЗК, был подтвержден результатами транссфеноидальной аденомэктомии. Вместе с тем диагноз АКТГ-эктопированного синдрома (АЭС) был подтвержден иммуногистохимически только у 1 из 2 больных. Таким образом, СЗК обладает несомненной диагностической ценностью и должен шире использоваться в эндокринологической практике. В то же время в нашем исследовании СЗК не позволял определить латерализацию опухоли ни в одном случае.

Ключевые слова: АКТГ-зависимый гиперкортицизм, селективный забор крови, большая дексаметазоновая проба, болезнь Иценко—Кушинга, АКТГ-эктопированный синдром.

This paper summarizes the original clinical experience of the authors concerning differential diagnostics of ACTH-dependent hypercortisolism. A total of 8 patients were available for the estimation of the potential of such diagnostics with the use of the high-dose dexamethasone suppression test, pituitary MRI, and selective blood sampling from the inferior petrosal sinuses for the determination of the ACTH concentration gradient between central and peripheral compartments. It turned out that neither the high-dose dexamethasone suppression test nor pituitary MRI provided unambiguous information about the source of ACTH hypersecretion whereas the use of selective blood sampling allowed to confirm the primary diagnosis of Cushing's disease in 4 patients and revise it in 2 others. In all the patients having the diagnosis established based on the results of selective blood sampling, it was confirmed after transsphenoidal adenomectomy. At the same time, the diagnosis of ACTH-ectopic syndrome was confirmed by an immunohistochemical method only in 1 of the 2 patients. Thus, the results of the present study indicate that selective blood sampling from the inferior petrosal sinuses is a valuable diagnostic tool which should be recommended for a wider application in endocrinological practice. However, this method failed to reveal lateralization of the tumours in all the examined patients.

Key words: ACTH-dependent hypercortisolism, selective blood sampling, high-dose dexamethasone suppression test, ACTH-ectopic syndrome.

К АКТГ-зависимым формам гиперкортицизма относят гиперкортицизм центрального генеза (болезнь Иценко—Кушинга, БИК) и обусловленный внегипофизарным (эктопическим) синтезом и секрецией АКТГ (АКТГ-эктопированный синдром, АЭС). Дифференциальная диагностика этих форм включает как лабораторные (исследование ритма секреции АКТГ, большая дексаметазоновая проба), так и инструментальные методы (КТ, МРТ). Однако эти методы не исключают диагностических ошибок. В 1984 г. для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимых форм гиперкортицизма было предложено использовать селективный забор крови (СЗК) из нижних каменистых синусов

и периферической вены с определением градиента концентрации АКТГ [1]. В настоящее время СЗК признан «золотым стандартом» в дифференциальной диагностике этих форм гиперкортицизма [2]. В нашей работе проведена оценка преимуществ СЗК в дифференциальной диагностике АКТГ-зависимых форм гиперкортицизма у больных, находившихся на лечении в отделении эндокринологии МОНИКИ.

Материал и методы

Обследовали 8 больных (2 мужчин и 6 женщин) с подтвержденным АКТГ-зависимым гиперкорти-

© Коллектив авторов, 2012 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2012

*e-mail: endocrinolog-cab@yandex.ru

цизмом. Возраст больных на момент диагностики гиперкортицизма составлял 38,5 года (в среднем 22,0—57,0 лет), а длительность заболевания (оцененная ретроспективно с учетом жалоб) — 34,5 мес (в среднем 21,0—90 мес).

Результаты большой дексаметазоновой пробы (БДП) (с однократным приемом 8 мг дексаметазона в 23:00 ч) оценивали следующим образом: снижение уровня кортизола в крови более чем на 50% от исходного указывало на БИК, менее 50% — на АЭС. МРТ гипофиза проводили до и после в/в контрастного усиления на магниторезонансном томографе Шега Achieva-3. Всем больным проведен СЗК с определением градиента концентрации (ГК) АКТГ центр/периферия.

До проведения СЗК блокаторы стероидогенеза не назначали.

СЗК проводили на васкулярной рентгеновской системе визуализации для инвазивных и диагностических процедур Allura Xper FD20. После стандартной подготовки больного и премедикации катетеры

Селективный забор крови из нижних каменистых синусов.

1 — катетер установлен в левом нижнем каменистом синусе;

2 — катетеризация правого нижнего каменистого синуса.

Схема. Распределение больных в зависимости от результатов большой дексаметазоновой пробы и МРТ, а также после проведения селективного забора крови

поочередно проводили через бедренные вены и устанавливали в нижних каменистых синусах. Положение катетеров оценивали с помощью венографии (см. рисунок). Забор крови для определения АКТГ и пролактина проводили одномоментно из нижних каменистых синусов и периферической вены. Пробы крови немедленно доставляли в лабораторию. Все гормональные исследования проводились им-муноферментным методом на анализаторе Immulite 2000 фирмы «Diagnostic Products Corporation», Лос-Анджелес, США.

СЗК считали успешным при ГК пролактина центр/периферия >1 [2, 4]. Центральный генез гиперпродукции АКТГ подтверждался при ГК АКТГ центр/периферия >2 без стимуляции [1, 3]. Для диагностики вариантов развития синусов перед проведением СЗК больным проводили МРТ в ан-гиорежиме.

Результаты

БДП оказалась положительной у 6 больных (1-я группа ) и отрицательной — у 2 (2-я группа) (схема). При МРТ аденома гипофиза была выявлена только у 4 больных 1-й группы и 1 больного 2-й группы.

Для уточнения диагноза всем 8 больным проведен СЗК (метод внедрен в МОНИКИ в 2010 г.). Из них 2 по техническим причинам забор был осуществлен только из правого сигмовидного синуса. У этих больных ГК АКТГ был <2, однако по результатам транссфеноидальной аденомэктомии в дальнейшем была диагностирована БИК. Таким образом, результаты СЗК у этих 2 больных нельзя использовать для дифференциальной диагностики БИК.

В ходе СЗК у 1 больного (ЛЗ) выявлено значительное сужение правого нижнего каменистого синуса, что несколько затруднило проведение процедуры, однако не повлияло на ее результаты. ГК >2 получен у 4 из 6 больных и <2 — у 2 (см. таблицу).

Как и любой инвазивный метод, СЗК может быть сопряжен с различными осложнениями [1, 4]. Наши больные отмечали неприятные ощущения в месте пункции и при прохождении катетера через яремные вены, кровоподтеки в месте пункции, а также шум в ушах. В целом процедура переносилась удовлетворительно. Серьезных осложнений не было.

Обсуждение

По данным малой дексаметазоновой пробы (МДП) и уровню АКТГ, были отобраны 8 больных с АКТГ-зависимым гиперкортицизмом. Современная дифференциальная диагностика этого синдрома начинается с проведения БДП. У 6 из 8 больных данные БДП указывали на БИК. Вместе с тем только у 4 из них визуализировалась аденома гипофиза на

<

3

о ю

о ю (в т о

U

о

X в s

:

а

S

Q.

2

ю о

о в о х

о т (в

Ё S

(в

S

а <

s о э

о ю

§ S

о g

В к

а -в

о, S

о а

м о

о И

31

3 К 2 В § 8 а о

а

О

4 S

н

Рн

W

со О

Я g ^

К о

О К

is

3

К

л и

£

.Qi

о 5

§ £

о g =в а х

& й •©

S а

к Ч

с« Н

о rt

М о

Ч §

Э

ч §

И

о

К

с« Л с« Й

И О Ц И о Ц И о Ц ей

О О О % О а

с« а с« а с« а с« а

я а я а я а я а

к к к к

О О О О

о и

www

S S S www

W W m

Рн я Ч

О

3

к к

W W W о о S S S ffl ffl w w w < <

w w о о w S S ffl ffl s w w < < w

w о s w

момент проведения БДП. Ранее комбинации этих признаков (БДП + аденома гипофиза) было достаточно для верификации диагноза БИК и назначения соответствующего лечения [5—7]. Однако даже отсутствие аденомы гипофиза не исключает БИК [8], и больные с положительной БДП практически в 100% случаев ранее лечились как больные с БИК.

Отсутствие подавления при БДП у 2 больных свидетельствовало об эктопической продукции АКТГ. Но у одной из них была выявлена микроаденома гипофиза, при которой, как известно, не всегда происходит подавление секреции АКТГ [9, 10]. С другой стороны, не исключается и гормонально неактивная аденома гипофиза на фоне АЭС. Следовательно, у этой больной диагноз АЭС нельзя считать верифицированным по данным БДП. Таким образом, результаты БДП в комбинации с данными МРТ гипофиза часто не позволяют высказать определенное суждение об источнике гиперпродукции АКТГ и соответственно назначить лечение с гарантированным результатом.

Для указанных ситуаций и было предложено проводить СЗК. У 2 из 8 больных была нарушена техника забора крови из каменистых синусов и потому эти больные исключены из анализа.

У 4 из 6 больных была обнаружена повышенная концентрация АКТГ в крови, оттекающей от гипофиза (ГК >2), что указывает на БИК. Вместе с тем эти результаты у одной из больных противоречили данным БДП, при которой не отмечалось подавления секреции кортизола. Однако при МРТ у этой больной была выявлена микроаденома гипофиза. Так как результаты БДП менее надежны, чем СЗК, и, с учетом выявленной микроаденомы гипофиза, у данной больной был установлен диагноз БИК, который был подтвержден после транссфеноидальной аденомэктомии (выполненной в ФГУ ЭНЦ РАМН); у всех 4 больных после операции развилась вторичная надпочечниковая недостаточность.

У остальных 2 из 6 больных концентрация АКТГ в крови, оттекающей от гипофиза, не была повышенной (ГК <2), что указывает на эктопическую продукцию АКТГ. Однако у 1 из этих больных БДП была положительной, что противоречило данным СЗК. Несмотря на это, у него был установлен диагноз АЭС и проведен диагностический поиск источника эктопической продукции АКТГ. В результате в легких обнаружена нейроэндокринная опухоль, которая была удалена; при иммуногистохимическом исследовании подтверждена гиперсекреция АКТГ опухолью. Симптомы гиперкортицизма после операции исчезли.

У второго больного, несмотря на то что данные СЗК и БДП не противоречили друг другу, источника эктопической продукции АКТГ найдено не было. Это, к сожалению, не является эксклюзивной диагностической ситуацией, так как при

нейроэндокринных опухолях источником высокой гиперпродукции АКТГ может быть опухоль небольших размеров, не визуализируемая современными методами. Ввиду выраженных проявлений гипер-кортицизма больному проведена односторонняя адреналэкомия (по техническим причинам в тот момент больному невозможно было провести двустороннюю адреналэктомию). После операции был назначен кетоконазол, и в настоящее время достигнута медикаментозная ремиссия. Источник эктопической продукции АКТГ до сих пор не обнаружен.

У 2 больных, у которых не удалось правильно провести СЗК (проведен только с одной стороны), БДП была положительной (снижение кортизола крови более чем на 85% в обоих случаях) и на МРТ выявлена микроаденома гипофиза. На этом основании и с учетом нетяжелого клинического проявления гиперкортицизма у них был поставлен диагноз БИК и проведена транссфеноидальная аденомэк-томия. После операции развилась вторичная над-почечниковая недостаточность, что косвенно подтвердило диагноз БИК.

Утверждается, что с помощью СЗК можно ла-терализовать аденому гипофиза [11, 12]. Однако в нашем исследовании латерализация аденомы гипофиза по данным МРТ ни в одном из 4 случаев не совпала с латерализацией по данным СЗК. Также высказывается мнение, что если при БДП наблюдается снижение уровня кортизола в крови на 90% и более, то диагноз БИК можно считать подтвержденным, особенно, если при этом визуализируется аденома гипофиза [13, 14]. По нашим данным, пороговое значение можно было бы даже снизить до 85%, так как во всех этих случаях диагноз БИК был подтвержден.

Выводы

1. У больных с АКТГ-зависимым гиперкорти-цизмом результаты БДП, даже в комбинации с данными МРТ гипофиза, часто не позволяют однозначное заключить об источнике гиперпродукции АКТГ и соответственно назначить лечение с гарантированным положительным эффектом.

2. СЗК позволил установить точный диагноз у всех больных с АКТГ-зависимым гиперкортициз-мом, что указывает на его несомненную диагностическую ценность, этот метод должен шире использоваться в эндокринологической практике. Вместе с тем СЗК оказался непригоден для установления латерализации опухоли.

3. Верифицированный по результатам СЗК АКТГ-зависимый эктопический гиперкортицизм требует обычно дополнительного сложного обследования, направленного на установление локализации эктопической опухоли. В нашем случае она была установлена только у 1 из 2 больных.

4. При невозможности СЗК надежность БДП может быть увеличена, если ориентироваться на более «жесткий», чем традиционный, диагностический критерий — снижение уровня кортизола в кро-

ви более чем на 85%. Этот критерий в комбинации с визуализацией аденомы гипофиза при МРТ практически однозначно указывает на БИК.

ЛИТЕРАТУРА

1. Doppman J.L., OldfieldE.H., Krudy A.G. et al. Petrosal sinus sampling for cushing syndrome: anatomical and technical considerations. Radiology 19S4; Ш: 1: 99—103.

2. Дедов И.И., Белая Ж.Е., Ситкин И.И. и др. Значение метода селективного забора крови из нижних каменистых синусов в дифференциальной диагностике АКТГ-зависимого гиперкортицизма. Пробл эндокринол 2009; SS: б: 3S—40.

3. Oldfield O.H., Doppman J.L., Nieman L.K. et al. Petrosal sinus sampling with and without corticotopin-releasing hormone for the differential diagnosis of Cushing's syndrome. N Engl J Med 1991; 32S: 13: S97—90S.

4. Utz & Biller. BIPSS in the Diagnosis of Cushing's Syndrome. Ar-quivos Brasil Endocrinol Metab 2007; S1: Б: 1329—133S.

5. Findling J.W., Doppman J.L. Biochemical and radiological diagnosis of Cushing's syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am 1994; 23: 3: S11—S37.

6. Vilar L., Naves L.A., Freitas M.C., Moura E., Canadas V., LealE. et al. Endogenous Cushing's syndrome: Clinical and laboratorial features in 73 cases. Arquivos Brasil Endocrinol Metab 2007; S1: 4: S66—S74.

7. FindlingJ.W., RaffH. Cushing's syndrome: Important issues in diagnosis and management. J Clin Endocrinol Metab 200б; 91: 10: 374б—37S3.

S. Hall W.A., Luciano M.G., Doppman J.L., Patronas N.J., Oldfield E.H. Pituitary magnetic resonance imaging in normal human volunteers: occult adenomas in the general population. Ann Int Med 1994; 120: 10: S17—S20.

9. Vilar et al. Cushing's Syndrome: Pitfalls in Diagnosis. Arquivos Brasil Endocrinol Metab 2007; S1: S: 1207—121б.

10. Aron D.C., RaffH., Findling J.W. Effectiveness versus efficacy: The limited value in clinical practice of high dose dexamethasone suppression testing in the differential diagnosis of ACTH-dependent Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 6: 1780— 1785.

11. de Herder W.W., Uitterlinden P., Pieterman H., Tanghe H.L., Kwek-keboom D.J., Pols H.A., Singh R., van de Berge J.H., Lamberts S.W. Pituitary tumour localization in patients with Cushing's disease by magnetic resonance imaging. Is there a place for petrosal sinus sampling. Clin Endocrinol (Oxf) 1994; 40: 1: 87—92.

12. Lefournier V., Martinie M., Vasdev A., Bessou P., Passagia J., La-bat-Moleur F., Sturm N., Bosson J., Bachelot I., Chabre O. Accuracy of Bilateral Inferior Petrosal or Cavernous Sinuses Sampling in Predicting the Lateralization of Cushing's Disease Pituitary Microadenoma: Influence of Catheter Position and Anatomy of Venous Drainage. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 1: 196—203.

13. Invitti C., Pecori Giraldi F., de Martin M., Cavagnini F. Diagnosis and management of Cushing's syndrome: results of an Italian multicentre study. Study Group of the Italian Society of Endocrinology on the Pathophysiology of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 2: 440—448.

14. Wiggam M.I., Heaney A.P., McIlrath E.M., McCance D.R., Sheridan B., Hadden D.R., Atkinson A.B. Bilateral Inferior Petrosal Sinus Sampling in the Differential Diagnosis of Adrenocorticotro-pin-Dependent Cushing's Syndrome: A Comparison with Other Diagnostic Tests. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 4: 1525— 1532.