ПРОЛОНГИРОВАННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА И СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ (ВАРИАНТЫ)
PROLONGED PHARMACEUTICAL COMPOSITION DRUG FORM AND METHOD OF ITS PRODUCTION (VERSIONS)

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармации, может быть использовано в производстве твердых лекарственных форм препаратов, оказывающих антиангинальное действие.
Уровень техники
При разработке технологии производства таблетированных лекарственных форм пролонгированного действия одной из главнейших задач является обеспечение надлежащего времени высвобождения. Достижение оптимальных значений данного параметра очень важно, так как способствует возникновению ряда преимуществ в применении: дает возможность уменьшить курсовую дозу и снизить стоимость лечения, способствует сохранению системы гомеостаза вследствие отсутствия быстрого нарастания концентрации лекарственного вещества в плазме крови, снижает вероятность возникновения побочных эффектов благодаря поддержанию концентрации на терапевтическом уровне. Очевидно, что для достижения требуемых характеристик высвобождения необходима тщательно разработанная технология производства, включающая в себя анализ возможности применения различных способов пролонгации для конкретного лекарственного средства, в частности, использование матричных систем.
Патент США 4814176 описывает препарат поддерживающего высвобождения, содержащий хитин, хитозан, или их смесь, анионный полимер, содержащий карбоксильные группы, сульфогруппы или группы, обуславливающие сходные свойства, и в качестве фармакологически активного вещества препарат содержит триметазидина дигидрохлорид. Технология изготовления заключается в измельчении каждого из вспомогательных компонентов до частиц размером 5-500 мкм, с последующим смешиванием полимеров с фармакологически активным ингредиентом, приготовлении дозированных форм в виде таблеток, гранул, крупинок, зубных конусов, пленок или таблеток в твердых желатиновых капсулах. Этот патент не содержит никакой информации относительно характеристик высвобождения триметазидина дигидрохлорида.
Европейский патент №0673649 описывает фармацевтическую композицию для пролонгированного высвобождения триметазидина или его соли, содержащую не растворимый в воде полимер и пластификатор для контроля за высвобождением. Технология процесса включает изготовление таблеток или мини-гранул с суточной дозировкой 80 мг с последующим их покрытием этилцеллюлозой или производным акриловой кислоты и специфическими пластификаторами для пролонгированного высвобождения. Описывается высвобождение in vitro только немногим более 75% вещества после 16 часов.
ЕР №1195160 А1 содержит описание матричной фармацевтической таблеточной композиции с поддерживающим высвобождением, включающей 60 мг триметазидина дигидрохлорида и гидроколлоидные формообразующие материалы или гидрофобные полимеры или другие гидрофобные материалы в качестве пролонгаторов, которые высвобождают триметазидина дигидрохлорид в поддерживающем и увеличивающем режиме, пролонгируя время достижения поддерживающего эффекта триметазидина до 24 часов после перорального приема. Процесс производства матричной фармацевтической таблеточной композиции является многостадийным, включающим большое количество оборудования.
ЕР 1108424 описывает матричные таблетки для поддерживающего высвобождения триметазидина, регуляция высвобождения из которых осуществляется путем применения полимерного производного целлюлозы. Патент содержит описание таблеток, содержащих 35 мг триметазидина дигидрохлорида для двухразового суточного приема. Процесс производства матричной фармацевтической таблеточной композиции является многостадийным, включающим большое количество оборудования.
В Патенте WO 03/043610 А2 представлен состав и технология лекарственных форм, содержащих триметазидина дигидрохлорид в виде пеллет, на которые распыляется раствор триметазидина дигидрохлорида в водной или водно-спиртовой среде. Затем пеллеты покрывают полимерами для контролируемого высвобождения триметазидина дигидрохлорида и помещают в твердые желатиновые капсулы с целью получения стабильной, удобной для приема пациентами лекарственной формы.
В качестве прототипа выбрана известная лекарственная форма (Пат. РФ №2281772 от 2005.02.14.), обладающая антиангинальным действием, представляющая собой таблетку, состоящую из ядра, содержащего в качестве лекарственного вещества триметазидин, а также вспомогательные вещества, мас.%:
Триметазидина дигидрохлорид
9,0-32,0
Гидроксипропилцеллюлоза
3,0-10,5
Гидроксиэтилцеллюлоза
18,5-67,2
Натрия альгинат
0,1-0,6
Кальций фосфат дигидрат
19,0-28,5
Магний стеариновокислый
0,5-2,0
Тальк
0,5-2,0,
и
из оболочки, содержащей следующие компоненты, мас.%:
по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу водорастворимую или гидроксипропилцеллюлозу 0,6-2,7, Твин-80 0,3-1,2, двуокись титана пигментную 0,1-1,0, железа оксид красный 0,1-0,8.
Способ изготовления известной лекарственной формы осуществляется влажным гранулированием, таблетированием полученных гранул и нанесением оболочки из водной суспензии, предпочтительно, распылением.
Высвобождение триметазидина дигидрохлорида в организме из лекарственной формы осуществляется за 8 часов, что обеспечивает постоянный уровень препарата в крови.
К недостаткам описанной лекарственной формы, а также к способу ее изготовления относится то, что описанный препарат не обеспечивает защиту высвобождения триметазидина в кислой среде желудочного сока, что приводит к недостаточной пролонгации высвобождения триметазидина, не обеспечивает поддержание в организме терапевтической концентрации триметазидина в течение суток.
Раскрытие изобретения
Задачей изобретения является получение фармацевтических композиций триметазидина на основе новой матричной системы, создание отечественного антиангинального препарата, пригодного к приему два раза в сутки, как базового препарата «Предуктал», так что перед каждым приемом уровень действующего вещества в крови находится на фармацевтически значимом уровне, обеспечивая защиту миокарда в течение всего времени суток, особенно в ночные и утренние часы; обеспечение технологичности изготовления таблетированной формы препарата: получение таблеток с высокой механической прочностью при небольшом усилии прессования.
Поставленная задача достигается тем, что разработана пролонгированная фармацевтическая композиция, обладающая антиангинальным действием, содержащая триметазидина дигидрохлорид в эффективном количестве, пролонгирующий полимер и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, пригодные для использования в пролонгированных композициях, характеризующаяся тем, что в качестве пролонгирующего полимера она содержит ионные или донорно-акцепторные интерполимерные комплексы комплементарных макромолекул (КПН).
В качестве интерполимерных комплексов применяют продукты межмолекулярных взаимодействий химически комплементарных макромолекул (полианионов и поликатионов либо доноров и акцепторов протонов).
Предпочтительным представителем данного класса является композиционный полимерный носитель (КПН) - интерполимерный комплекс полиметакриловой (полиакриловой) кислоты и полиэтиленгликоля.
К другим представителям КПН могут быть отнесены комплексы сополимеров гидроксиакриловых эфиров с полиакриловыми кислотами.
В основе стабилизирующих связей макромолекул могут лежать гидрофобные взаимодействия, образование полимер-полимерных солей, полиэлектролитных комплексов.
Пролонгированная фармацевтическая композиция в качестве вспомогательных веществ, обеспечивающих достаточную массу таблетки (наполнителя), может содержать, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы: кальция фосфат, кальция дигидрофосфат, кальция гидрофосфат дигидрат, кальция сульфат дигидрат, микрокристаллическая целлюлоза, кальция карбонат основной; в качестве вспомогательных веществ, предотвращающих налипание и обеспечивающих выталкивание из матрицы (скользящее), она может содержать, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы: стеариновая кислота и/или ее соли.
Предпочтительно пролонгированная фармацевтическая композиция содержит триметазидин дигидрохлорид и вспомогательные вещества при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Триметазидин дигидрохлорид
10,0-25,0
КПН
5,0-50,0
Скользящее
0,5-1,5
Наполнитель
5,0-75,0,
при этом в качестве КПН она предпочтительно содержит комплекс полиметакриловой кислоты с полиэтиленгликолем.
Пролонгированная фармацевтическая композиция предпочтительно может быть выполнена в виде покрытых оболочкой твердых лекарственных форм, предпочтительно в виде таблеток.
Предложены также варианты способов изготовления твердых лекарственных форм на основе предлагаемой композиции.
Один из вариантов из способов заключается в изготовлении пролонгированной твердой лекарственной формы, обладающей антиангинальным действием, заключающийся в том, что получают первый гранулят, для чего смешивают триметазидин дигидрохлорид, кальций фосфат дигидрат, увлажняют полученную смесь щелочным раствором КПН, гранулируют ее, влажный гранулят сушат, осуществляют сухую грануляцию; для получения второго гранулята смешивают кальция фосфата дигидрат, КПН, полученную смесь увлажняют водой, гранулируют ее, влажный гранулят сушат, осуществляют сухую грануляцию, после чего оба полученных гранулята смешивают, опудривают стеариновой кислотой и/или ее солями и таблетируют, после чего наносят полимерную защитную оболочку из водной суспензии.
Второй вариант способа изготовления пролонгированной лекарственной формы заключается в том, что смешивают триметазидин дигидрохлорид, один компонент из группы, включающей кальция гидрофосфат, микрокристаллическую целлюлозу, кальция карбонат основной и композиционный полимерный носитель, полученную смесь брикетируют, а затем гранулируют, полученный гранулят опудривают стеариновой кислотой и/или ее солями и таблетируют, после чего наносят защитную полимерную оболочку из водной суспензии.
Еще один вариант из способов изготовления пролонгированной лекарственной формы заключается в том, что смешивают триметазидин дигидрохлорид, один компонент из группы, включающей кальция дигидрофосфат, микрокристаллическую целлюлозу, кальция карбонат основной, и композиционный полимерный носитель, полученную смесь увлажняют спиртовым раствором композиционного полимерного носителя, гранулируют ее, влажный гранулят сушат, осуществляют сухую грануляцию, после чего полученные гранулы смешивают, опудривают стеариновой кислотой и/или ее солями и таблетируют, после чего наносят защитную полимерную оболочку из водной суспензии.
Краткое описание чертежей
На Фиг.1 представлено высвобождение триметазидина (ТМЗ) из модельных таблеток по изобретению.
На Фиг.2 представлено высвобождение ТМЗ из таблеток Предуктала MB, фирмы Сервье, Франция.
Осуществление изобретения
В качестве наполнителя в лекарственной форме данного изобретения может применяться вспомогательное вещество, способное обеспечить получение таблетки нужной массы, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, включающей: целлюлозу или производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактозу, карбонат кальция, гидрокарбонат кальция, кальция фосфат, кальция дигидрофосфат, кальция гидрофосфат дигидрат, кальция сульфат дигидрат. Желательно применять наполнитель в количестве, близком к нижнему пределу интервала массы наполнителя. Предпочтительными наполнителями являются неорганические фосфаты, такие как двухосновный фосфат кальция.
В качестве скользящего вещества в композиции данного изобретения может применяться одно или более соединений, способных устранить проблемы, связанные с формованием таблеток, такие как стеариновая кислота и/или ее соли.
Фармацевтическая композиция выполнена в твердой дозированной форме, преимущественно в виде таблетки, содержащей 15 мг - 80 мг действующего вещества. Масса полученной таблетки предпочтительно составляет от приблизительно 100 мг до приблизительно 300 мг.
Наиболее предпочтительным вариантом является композиция для лекарственной формы, обладающей антиангинальным действием, состоящей из ядра и оболочки, в которой ядро содержит в качестве вспомогательных веществ кальция фосфат дигидрат, магний стеариновокислый и дополнительно в качестве пролонгирующего компонента композиционный полимерный носитель, при следующем соотношении компонентов, г:
Триметазидин
0, 035
Кальций фосфат дигидрат
0,1425
КПН
0,07
Магния стеарата
0,0025
Масса
0,25
Преимущественно, в качестве КПН использовался полимерный комплекс полиакриловой (полиметакриловой) кислоты и полиэтиленгликоля.
Использование пленкообразующих полимеров позволяет получить прочную защитную оболочку для достижения следующих целей: для пролонгации фармакодинамических показателей за счет нанесения пленочного покрытия, для защиты лекарственной формы от действия факторов окружающей среды в процессе хранения, для придания таблеткам красивого внешнего вида.
Следующие примеры иллюстрируют варианты получения фармацевтической композиции без ограничения объема притязаний по изобретению.
Пример 1. Получение гранулята влажным гранулированием. Смешивают просеянные триметазидина дигидрохлорид (175,0 г), кальция фосфат дигидрат (514,5 г) и добавляют 5% спиртовый раствор КПН (420,0 мл), снова перемешивают. Влажную массу гранулируют и сушат при температуре 40-50°С до остаточной влаги 2,0-3,0%. Высушенные гранулы охлаждают до комнатной температуры и проводят сухую грануляцию. Сухой гранулят опудривают добавлением просеянного магния стеариновокислого. Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы. Затем массу таблетируют. Полученные таблетки ядра передают на стадию покрытия пленочной оболочкой.
Пример 2. Получение гранулята раздельным гранулированием. В качестве увлажнителя используют 0,1-5% раствор КПН, который получают путем растворения соответствующего количества предварительно просеянного КПП в растворе едкого натра. С целью получения гранулята 1 смешивают просеянные триметазидин дигидрохлорид (140,0 г), кальций гидрофосфат дигидрат (70,0 г), добавляют 5% раствор КПП, снова перемешивают. Увлажненная масса не должна иметь вкраплений от плохого распределения увлажнителя и должна хорошо комковаться. Увлажненную массу подвергают влажной грануляции. Влажную массу гранулируют и сушат при температуре 40-60°С до остаточной влажности 2,0-3,0%.
При приготовлении гранулята 2 смешивают просеянные кальция фосфат дигидрат (500,0 г), КПН (278,5 г), добавляют воду очищенную и перемешивают до получения однородной массы. Полученную влажную массу гранулируют и сушат при температуре 40-60°С до остаточной влажности 2,0-3,0%.
Высушенные гранулы 1 и 2 охлаждают до комнатной температуры, смешивают и проводят сухую грануляцию. Сухой гранулят опудривают добавлением просеянного магния стеариновокислого (10,0 г). Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы. Затем массу таблетируют. Устанавливают требуемую массу ядра таблетки и необходимое давление прессования. Для успешного нанесения пленочной оболочки в псевдоожиженном слое показатель прочности на давление должен быть не менее 80 Н, а истираемости не более 3%. Таким образом, полученные значения данного показателя позволяют сделать вывод о возможности нанесения на данные ядра пленочного покрытия в условиях псевдоожижения. Полученные таблетки ядра передают на стадию покрытия пленочной оболочкой.
Пример 3. Способ получения фармацевтической композиции методом сухого гранулирования (брикетирования). В сухой чистый смеситель загружают предварительно просеянные сухие порошки триметазидина дигидрохлорида (140,0 г), КПН (280,0 г), кальция дигидрофосфата (570,0 г) и перемешивают 10-15 мин. Полученную массу брикетируют на подходящем для этих целей оборудовании. Брикеты размалывают, пропускают через гранулятор и калибруют. К полученному грануляту добавляют просеянный стеарат магния (10,0 г), перемешивают в течение 10-15 мин. Полученную массу таблетируют на ротационном прессе. Таблетки должны иметь выпуклую форму, ровные края, гладкую однородную поверхность, без риски. Однородность дозирования, посторонние примеси, микробиологическая чистота соответствует требованиям ГФ XI.
Полученные разными технологическими приемами таблетки ядра передают на стадию покрытия пленочной оболочкой. Для нанесения покрытия на таблетки-ядра в качестве пленкообразователя, устойчивого к воздействию желудочного сока, можно применять водную суспензию, например, Акрил-из, или Колликут МАЕ 100 П, или Колликут МАЕ 30 D.
Акрил-из имеет состав: сополимер метакриловой кислоты с этилакрилатом 1:1 (Европ.Ф.IV) 40,0%, титана диоксид (Европ.Ф.IV) 15,0%, тальк (Европ.Ф.IV) 37,25%, триэтилцитрат (Европ.Ф.IV) 4,8%, кремния оксид коллоидный безводный (Европ.Ф.IV) 1,25%, натрия гидрокарбонат (Европ.Ф.IV) 1,2%, натрия лаурилсульфат (Европ.Ф.IV) 0,5%.
Колликут МАЕ 100 П и Колликут МАЕ 30 D представляет собой сополимер (1:1) метакриловой кислоты и этилакрилата в виде 30%-ной водной дисперсии.
Пленкообразующие растворы могут дополнительно содержать красители и пигменты.
В качестве пленкообразователя при производстве таблеток триметазидина можно применять Опадрай II (гипромеллоза (ГПМЦ), лактозы моногидрат, полидекстроза, макрогол, титана диоксид, железа оксид желтый, железа оксид красный).
Нанесение оболочки проводят известным способом (псевдоожижение или в установках барабанного типа) и прекращают по достижении необходимой массы таблетки. Прирост массы таблетки, покрытой оболочкой, может находиться в интервале от 1 до 15%.
Таблица 1
Состав гранулируемых смесей с КПП
Компоненты смеси, г
№ смеси
1
2
3
Триметазидин
0,035
0,035
0,035
КПН
0,0175
0,035
0,07
Кальция фосфат дигидрат
0,0437
0,07
0,122
Кальция стеарат
0,0009
0,0014
0,0023
Таблица 2
Технологические и физико-химические характеристики гранулятов с КПН
№
Показатель
Размерность
Состав 1
Состав 2
Состав 3
1
Сыпучесть
г/с
5,31±,04
9,95±0,13
10,87±0,06
2
Плотность
г/см<sup>3</sup>
1,12±0,02
1,57±0,06
1,б1±0,02
3
Пористость
%
81,02±0,98
80,37±1,05
78,20±1,06
4
Прессуемость
Н
0,20±0,04
0,29±0,01
0,35±0,02
5
Остаточная влажность
%
3,52±0,06
4,21±0,02
4,35±0,03
6
Насыпная плотность
г/см<sup>3</sup>
0,22±0,04
0,32±002
0,36±0,02
Высокий уровень реологических показателей в целом и оптимальная дисперсность гранулята в частности позволили сделать вывод о целесообразности использования данного гранулята для получения таблеток триметазидина. Составы подходят для таблетирования, так как обладают достаточно высокими значениями сыпучести и насыпной массы и не показывают вероятности возникновения таких нежелательных эффектов, как налипание вещества на стенки матрицы, уменьшение степени ее заполнения и т.д.
Таблица 3
Показатели качества ядер таблеток триметазидина пролонгированного действия с КПП
№
Показатель
Размерность
Ядра состава 2
Ядра состава 3
1
Прочность на давление
Н
93,85±0,98
95,55±0,64
2
Прочность на истирание
%
98,67±0,50
98,86±0,43
Таблица 4
Состав полученной лекарственной формы
Компоненты
Состав 1
Состав 2
Состав 3
мг
мас.%
мг
мас.%
мг
мас.%
Ядро
Триметазидин дигидрохлорид
70,0
35
35
17,5
20
17,5
КПН
64,0
32
35
17,5
40
35
Кальций фосфат дигидрат
64,0
32
128
64
138
16,5
Магний стеариновокислый
2,0
1
2
1
2
1
Масса ядра
200
100
200
100
200
100
Оболочка
Масса оболочки
5
2.44
0,005
2,44
0,005
2,44
Масса таблетки
0,205
100
0,205
100
0,205
100
Компоненты
Состав 4
Состав 5
Состав 6
мг
мас.%
мг
мас.%
мг
мас.%
Ядро
Триметазидин дигидрохлорид
35
17,5
35
17,5
35
17,5
КПН
70
35
17
8,5
16
8
Кальций фосфат дигидрат
93
46,5
146
73
148
74
Магний стеариновокислый
2
1
2
1
1
0,5
Масса ядра
200
100
200
100
200
100
Оболочка
Масса оболочки
5
2.44
0,005
2,44
0,005
2,44
Масса таблетки
0,205
100
0,205
100
0,205
100
Полученная в соответствии с приведенными примерами лекарственная форма отвечает всем необходимым показателям качества, включенным в нормативную документацию.
Тест «Растворение» таблеток триметазидина пролонгированного действия проводили в соответствии ОФС 42-0003-04 с использованием прибора типа «лопастная мешалка». Методика Среда: I стадия - желудочная (кислая) среда рН 1,1; II стадия - кишечная среда (фосфатный буфер) рН 7,2. Объем среды - 1000 мл ± 5 мл, скорость вращения - 50 об/мин. Методика анализа: ВЭЖХ, спектрофотометрический анализ.
Проведенное исследование позволило сделать заключение о том, что таблетки с оболочкой обеспечивают должное замедление выделения триметазидина в среду растворения. В течение 2 часов растворения в кислой среде в среднем высвободилось 8,65% лекарственного вещества, за 8 часов растворения - более 80% вещества.
Профиль высвобождения триметазидина из прототипа характеризуется значительным (около 40%) переходом триметазидина из таблетированной лекарственной формы в раствор уже в течение первых двух часов растворения в кислой среде, за 6 часов растворения в среде фосфатного буфера растворилось уже 100% лекарственного вещества.
Сравнительный анализ кинетики выделения триметазидина в среду растворения показал, что высвобождение триметазидина из таблеток происходит медленнее, чем из таблеток прототипа. В частности, таблетки, покрытые Акрил-ИЗ, высвобождают порядка 8,15% лекарственного вещества, а таблетки, покрытые Колликут, высвобождают около 9% в кислую среду, в то время как прототип - 35% в течение уже первого часа растворения. Таким образом, можно сделать вывод, что таблетки, покрытые кишечнорастворимыми оболочками, будут обеспечивать более выраженную, чем прототип, пролонгацию высвобождения триметазидина, поддерживая в организме терапевтическую концентрацию более длительное время.
Кроме того, проводили определение теста «Растворения» в соответствии с методикой, принятой для таблеток Предуктал MB (базовый препарат сравнения).
Таблица 5
Условия проведения теста «Растворение» для таблеток триметазидина дигидрохлорида и нормы высвобождения
Условия проведения испытания по высвобождению триметазидина дигидрохлорида
Требования по высвобождению триметазидина дигидрохлорида из таблетки Предуктал MB
Аппарат: лопастная мешалка (USP)
1 ч - 25-45%
Среда: фосфатный буферный раствор с рН 6,8;
2 ч - 43-63%
5 ч - не менее 70%
объем - 500 мл;
скорость вращения мешалки - 50 об/мин.
В ходе проведения теста растворения нами получены следующие количественные показатели процесса для Предуктала MB и заявляемого состава таблеток триметазидина пролонгированного действия:
Таблица 6
Сравнительные результаты высвобождения триметазидина из Предуктала MB и заявляемого состава таблеток триметазидина пролонгированного действия
Таблетки
Время, ч
1
2
5
Предуктал MB
35,24±0,11
53,62±0,23
81,03±0,18
Заявляемый состав таблеток триметазидина пролонгированного действия
34,94±0,08
56,23±0,10
95,38±0,21
1 - Предуктал MB
2 - таблетки триметазидина пролонгированного действия
Для решения вопроса о биоэквивалентности таблеток триметазидина пролонгированного действия и Предуктала MB измеряли концентрации триметазидина в плазме крови собак в моменты времени, определенные протоколом исследования, и рассчитывали фармакокинетические параметры по полученным фармакокинетическим кривым.
Результаты проведенного исследования сравнительной фармакокинетики и относительной биодоступности лекарственных форм триметазидина (таблетки, покрытые оболочкой, с модифицированным высвобождением по 35 мг) позволили сделать вывод, что процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения триметазидина при применении таблеток триметазидина пролонгированного действия и таблеток Предуктал MB («Сервье», Франция) одинаковы и лекарственные формы являются биоэквивалентными.