Современный подход к действию макроциклических антибиотиков в борьбе с грибковыми, вирусными и онкологическими заболеваниями

Современный подход к действию макроциклических антибиотиков в борьбе с грибковыми, вирусными и онкологическими заболеваниями

А.А.Багирова

Институт ботаники Национальной Академии Наук Азербайджана, г.Баку

Полиеновые антибиотики (ПА) относятся к классу макроциклических соединений, проявляющих антигрибковую активность, вследствие чего они используются в практической медицине в качестве лекарственных препаратов. ПА составляют большую группу фунгицидных препаратов, охватывающих более 200 представителей. Широкое применение в медицине нашли нистатин, амфоте-рицин В, леворин, кандицидин, трихомицин, пима-рицин. Изучение и применение полиеновых антибиотиков (ПА) нашло свое отражениев двух аспектах: биологическом и медицинском. На протяжении многих десятилетий они использовались в клинике в качестве антимикотиков при лечении ин-вазивных микозов. С другой стороны, они представляют собой мембраноактивные соединения, которые взаимодействуют со стеринсодержащими плазматическими мембранами живых клеток, что, в свою очередь, позволяет изучать их спектр биологической активности на основании биохимических и биофизических свойств в различных условиях. Все они в той или иной степени действуют против грибковых инфекций. Однако, было показано, что кроме антимикотической активности, они проявляют и антивирусные, и антибактериальные свойства [1]. Имеются также данные, что они подавляют и рост некоторых злокачественных образований [2].

Надо отметить, что грибковые инфекции резко ослабляют иммунную систему человека и, как оказалось, приводят к росту иммунодефицитных больных, а также увеличивают восприимчивость организма к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) [3, 4]. Было также обнаружено токсическое действие некоторых представителей ПА, поэтому на практике они применяются только местно и не используются для внутривенного введения [5]. В клинике появление инвазивных микозов очень часто является сопутствующим фактором многих инфекционных заболеваний и следствием лечения СПИДа, противоопухолевой химиотерапии и трансплантации органов и тканей.

Таким образом, применение антигрибковых препаратов в медицинской практике в наши дни имеет все больший спектр и требует разработки новых препаратов с модифицированной химической структурой. В этом смысле наиболее актуальным является использование полиеновых антибиотиков, поскольку их модификация представляется более доступной. Кроме того, необходимо учитывать такой важный фактор как токсичность ПА. Многие ПА (особенно при внутривенном введении) вызывают серьезные повреждения почечных канальцев, гемолиз эритроцитов и образование тромбов [6].

Суммируя эти свойства ПА и учитывая эти факторы, нужно отметить, что полиеновые антибиотики тем не менее остаются основным и незаменимым инструментом в борьбе с системными микозами и параллельно в течение многих лет ведется поиск более усовершенствованных лекарственных средств на основе модификации химической структуры с целью получения антибиотиков, обладающих более целенаправленным действием и имеющих низкую степень токсичности [4].

Тот факт, что некоторые ПА обладают способностью подавлять грибковые и ВИЧ-инфекции, усиливать иммунную систему организма, препятствовать развитию гнойных, бактериальных и вирусных инфекций, а также подавлять рост опухолевых клеток, указывает на необходимость использования ПА в терапевтических целях [7]. Все это расширяет фронт исследований ПА в области биофизики мембран. В настоящее время результаты научных экспериментов доказывают их функциональную активность, направленную на лечение некоторых вирусных и бактериальных патогенных заболеваний. Также в свете разработки и исследований антибиотиков нового поколения, сформированных на основе химической модификации и генной инженерии, новые препараты, обладающие большей эффективностью, являются менее токсичными и нерезистентными по отношению ко многим заболеваниям, в том числе и к онкологическим

болезням и СПИДу.

Так, например, показано, что под действием ПА, в частности, амфотерицина В, усиливается фагоцитарная активность и повышается устойчивость организма к некоторым инфекциям [8]. При этом авторы обнаружили, что действие амфотерицина В на лимфоциты носит избирательный характер и он способен активировать Т-супрессоры на определенных этапах иммунного ответа.

В опытах in vitro показана активация В-клеток амфотерицином В, сопровождающаяся увеличением их пролиферации. Вместе с тем, было обнаружено, что амфотерицин В при концентрацияях 5х10-7 М заметно усиливает активность макрофагов, однако при концентрациях больше 2х10-6 М наблюдается лизис макрофагов [9].

Вероятно, эти результаты являются следствием взаимодействия амфотерицина В с холестерином, так как при увеличении холестерина в плазматической мембране увеличивается противоопухолевое действие. Механизм стимулирующего действия полиеновых антибиотиков на клетки иммунной системы еще недостаточно ясен. Некоторые авторы считают, что нельзя ассоциировать физиологическое действие антибиотиков только с ли-пидами клеточных мембран.

Другие исследователи предполагают, что мутагенная и антимитотическая активность ароматического ПА-леворинаА2 - это результат взаимодействия со специфическими рецепторами на поверхности клетки [5]. Также неясно, является ли иммуностимулирующий эффект ПА следствием инги-бирующего действия антибиотиков на регулятор-ные лимфоциты с необычной чувствительностью к ПА или их прямым стимулирующим действием на иммунокомпетентные клетки.

Как оказалось, амфотерицин В, леворин и некоторые другие ПА увеличивают эффективность действия большого числа соединений, обладающих различным механизмом противоопухолевой активности [10, 11]. Противоопухолевое действие ПА может быть результатом их стимулирующего воздействия на иммунную систему организма или усиления цитоксического действия используемых вместе сними фармакологических препаратов.

Цитотоксическое действие может быть результатом индуцированного полиенами облегченного транспорта веществ внутрь клеток, либо путем совместного действия ПА с химическим агентом на молекулярные мишени в клетках. Результаты экспериментов показали, что ПА усиливают транспорт различных веществ в клетки. Причем наблюдалась проницаемость не только для малых, но и для больших молекул (например, ДНК) [10, 12].

Такие молекулы, как ДНК, проникают внутрь клеток через поры в цитоплазматической мембране, образованные полиеновыми антибиотиками.

Возможно, что эти антибиотики создают в мембранах разные участки транспорта для тех или иных агентов.Определенную роль в активирующем влиянии ПА на транспорт фармакологических препаратов может играть изменение величины трансмембранного потенциала [11]. Размер молекул ПА ответственен за селективность взаимодействия со стериновым рецептором мембран. Например, пентаены более эффективно взаимодействуют с холестеринсодержащими мембранами, а гептае-ны с эргостеринсодержащими [13].

Использование полиенов в практической медицине основано на изучении молекулярно-биоло-гических механизмов взаимодействия антибиотиков с клеткой. ПА обладают мембранотропным действием и взаимодействуют со стеринами, связанными с цитоплазматическими мембранами клеток, образуя в них поры (каналы), через которые клетки начинают терять метаболиты , что приводит их к гибели. Более того, ПА взаимодействуют со свободными стеринами, нахолящимися в крови, биологических жидкостях и тканях, образуя гидрофильные высокомолекулярные комплексы, быстро выводящие холестерин из организма. Физико-химические свойства ПА ( в данном случае леворина А) нашли практическое применение при лечении аденомы предстательной железы первой-второй стадии.

Предполагается, что уменьшение размеров простаты и состояния больных происходит в результате связывания леворина с холестерином в желудочно-кишечном тракте. Известно, что нарушения липидного обмена играют огромную роль в патогенезе атеросклероза и жировой дистрофии печени. Эксперименты на животных доказали, что в зависимости от дозы и длительности введения препарата полиеновые антибиотики существенно ингибировали рост и развитие этих заболеваний. При этом необходимо отметить, что ароматический ПА-леворин А2 обладает способностью воздействовать на перекисное окисление липидов -физиологичекий процесс, биологическое значение которого состоит в обновлении липидного бислоя клеточных мембран [14].

Существует особая антиоксидантная система соединений (ферменты и низкомолекулярные вещества), которые препятствуют интенсивному развитию свободнорадикальных процессов в организме [14]. При значительной инактивации в организме перекисных процессов антиоксидантная защита оказывается малоэффективной и свободные ради-

калы оказывают повреждающее воздействие на биологические мембраны, изменяя их проницаемость, нарушая функционирование мембраносвя-занных ферментов и рецепторов, инициируя в организме патологические процессы [14]. Подавление свободнорадикального процесса связано с рядом веществ, обладающих антиоксидантными свойствами.

Показано, что исходный леворин А2 в растворах диметилсульфоксида (ДМСО) подавляет сво-боднорадикальное окисление в мембранах. [14]. По мере возрастания концентрации леворина в растворе ДМСО, введенного в ткани печени крыс, концентрация свободных радикалов уменьшается. Таким образом, леворин А2 ингибирует процесс перекисного окисления липидов благодаря своей антиоксидантной активности [15]. Что касается холестерина в организме животных и человека, то у онкологических больных стероидный гомеостаз резко меняется. Так как в мембранах опухолевых клеток содержится больше холестерина, чем в нормальных, представляется целесообразным воздействовать на развитие опухолевого процесса с помощью ПА.

При исследовании ПА выяснилось, что они обладают способностью тормозить развитие метастазов у экспериментальных животных. На лабораторных животных и большом количестве моделей перевиваемых новообразований (саркомы, лейкозы, асцитные опухоли) обнаружено, что ПА способны снижать токсическое действие некоторых цитостатиков и усиливать их противоопухолевый эффект [15, 16]. Вероятно, это связано со способностью ПА избирательно увеличивать проницаемость опухолевых клеток, которые становятся чувствительны к действию химиотерапевтических агентов [15].

В последние годы обнаружилось, что ПА обладают еще одним важным свойством - инактиви-ровать некоторые инфекционные и онкогенные вирусы, препятствовать проникновению их в клетку и ингибировать процесс их репродукции. Кроме того, водорастворимые производные амфотерици-на В, леворина и микогептина при совместном введении с инактивированными противовирусными вакцинами способны стимулировать специфический иммуногенез [4, 17].

Принимая во внимание токсичность ПА, которая ограничивает их применение и требует создания новых лекарственных форм, в настоящее время проводятся разработки синтеза антибиотиков нового поколения. Они должны быть прежде всего нетоксичны, высокоэффективны, толерантны в отношении антибиотиков других групп, применяю-

щихся совместно с ними. Кроме того представители патогенной флоры не должны проявлять резистентности по отношению к этим ПА. Исследуя свойства одиночных каналов на бислойных липид-ных мембранах в присутствии ПА, можно установить связь между структурой и функцией молекул антибиотиков и разработать пути целенаправленного синтеза лекарственных препаратов.

При использовании ПА в медицине необходимо решить проблему уменьшения токсичности ПА, предотвращения развития резистентности клеток грибов к действию ПА, а также проблему повышения эффективности и специфичности взаимодействия антибиотиков со стериновым компонентом клеток грибов. Как показывают исследования, одним из путей решения этой задачи, является модификация молекулы полиенового антибиотика в области полярных групп. Например, метиловые эфиры амфотерицина и нистатина в 250 раз менее токсичны, чем исходные антибиотики. Степень повреждения клеток зависит не только от уровня индицированной проводимости, но и от времени нахождения антибиотика в мембране.

Это время в экспериментах с бислойными ли-пидными мембранами (БЛМ) определяется как постоянная времени релаксации проводимости мембраны при удалении антибиотика из примемб-ранного раствора. Таким образом, исследуя на БЛМ антибиотики различной структуры, можно оценить их токсичность для клеток данного стери-нового состава по величине постоянной времени релаксации. Степень связывания ПА с мембраной может служить характеристикой токсичности данного антибиотика. Удлинение цепи в молекуле ам-фотерицина на одну СН2-группу уменьшает постоянную времени релаксации примерно в 4 раза [18]. К тому же амфотерицин В и его аналоги взаимодействуют с эргостеринсодержащими мембранами эффективнее, чем с холестеринсодержащи-ми.

Таким образом, эти антибиотики высокоэффективны на клетках грибов, у которых в составе мембран эргостерин, но не токсичны для животных клеток, то есть клеток хозяина. Вероятно, токсичность антибиотика для клеток хозяина уменьшается с ростом длины алкильной цепи. Производные леворина также влияют на время нахождения антибиотика в мембране. Проблема резистентности грибковых клеток к полиеновым антибиотикам связана с появлением мутантных штаммов микроорганизмов, у которых изменен стериновый компонент липидов.

Как показали эксперименты на культуре Candida albicans, резистентный штамм микроорга-

низмов вместо эргостерина содержит другой сте-рин, не взаимодействующий с ПА. Таким образом, ПА влияют на популяцию микробных клеток, обуславливая отбор мутантов с измененным синтезом стеринов в клеточных мембранах [19]. Метилирование полярных групп в молекулах ароматических гептаенов (леворин А) резко повышает ионную проницаемость при введении антибиотиков с одной стороны мембраны, то есть повышение эффективности ПА может происходить вследствие метилирования полярных групп с одновременным увеличением размера макролидного кольца за счет повышения числа двойных связей в молекуле геп-таеновых ароматических антибиотиков. Метилированные гептаеновые антибиотики в комплексе с эргостерином образуют каналы с высокими показателями времени жизни и практически не удаляются из мембраны при промывке.

С другой стороны, связываясь с холестерином клеток хозяина, антибиотики формируют менее стабильные комплексы и легко удаляются из мембраны. Быстрое удаление метилированных антибиотиков из холестеринсодержащих мембран и относительно медленная отмывка антибиотиков из эр-гостеринсодержащих мембран, позволило повысить коэффициент специфичности эргостерин:хо-лестерин до 100-150 (вместо 10 для исходного ам-фотерицина В). Следовательно, применение метилированных производных ПА резко увеличивает специфичность действия антибиотиков на клетки грибов по сравнению с клетками хозяина.

Известно, что ионизирующее излучение в первую очередь действует на клеточные мембраны. Вероятность попадания частицы ионизирующей радиации в молекулу ДНК на 5-7 порядков меньше вероятности попадания в мембрану клетки[20], из чего следует, что максимум энергии ионизирующего излучения приходится на мембраны клеток. Это было показано на примере инактивации нистатиновых и амфотерициновых каналов в БЛМ под действием ионизирующей радиации [21].

Основываясь на структурной модели полиено-вых антибиотиков, можно предположить, что система двойных связей в молекулах ПА служит своего рода хелатором (внутрикомплексное соединение из циклических группировок, включающих комплексообразователь) энергии ионизирующей радиации, попадающей в мембрану. В связи с этим, становится целесообразным изучение роли мемб-раноактивных ПА в предохранении клеточных мембран от поражения ионизирующей радиацией и возможности использования в качестве радиозащитных веществ [7].

При изучении радиопротекторных свойств ПА

был получен ряд противоречащих друг другу данных. Так, например, показано, что под действием амфотерицина В усиливается перекисное окисление липидов в клеточных мембранах [22]. При парентеральном введении амфотерицина В крысам в дозе 1,5 мг/кг веса животного было обнаружено увеличение содержания малонового диальдегида (МДА) [23]. Предварительное введение фруктозо-1,6-дифосфата крысам в дозе 0,35 гр/кг веса животных предохраняло животных от последущего введения амфотерицина В и уменьшало количество МДА [23]. В работах Осака и др., а также Ибрагимовой и др. показано, что амфотерицин В и ле-ворин могут играть роль радиопротектора [7, 24].

Будучи самыми эффективными лекарственными соединениями в течение последних десятилетий, антибиотики продолжают и сегодня играть ведущую роль в резком сокращении смертности, благодаря своим антипатогенным свойствам [4, 25]. Грибковые инфекции представляют большую угрозу для жизни человека и прежде всего потому, что они ослабляют иммунную систему организма и приводит к резкому росту иммуннодефицитных больных и увеличивает восприимчивость организма к ВИЧ [3, 4].

Такие факторы, как ВИЧ-инфекция, противоопухолевая химиотерапия, использование иммун-нодепрессивных препаратов после пересадки органов и тканей, приводят к появлению у этой группы больных инвазивных микозов, что представляет большую угрозу для жизни. Перечень высокоэффективных противогрибковых препаратов, способные разрешить эту проблему, очень ограничен.

К таким препаратам относятся прежде всего флуцитозин, азоли и ПА [4]. На стадии разработки находятся и другие новые препараты, такие как эхинокандины [26]. Флуцитозин препятствует синтезу ДНК и его использование ограничено тем, что он обладает очень узким спектром действия и приводит к быстрому возникновению резистентности патогенных грибов к этому препарату [27]. Это относится и к противогрибковым препаратам, приготовленных на азольной основе, которые способны-подавлять синтез эргостерина, как основного компонента мембран грибковых клеток, путем инги-бирования ферментативной активности ланосте-риндиметилазы [28].

Противогрибковые препараты, приготовленные на азольной основе, обладают высокой фун-гистатической активностью, однако на конечном этапе лечения они приводят к частым рецидивам. К тому же следует отметить, что указанные выше препараты взаимодействуют с большим числом других фармакологических препаратов и в конеч-

ном итоге приводят к интоксикации печени [29]. Будучи в какой-то степени токсичными препаратами, ПА повреждают печеночные канальцы, вызывают гемолиз эритроцитов и тромбофлебию [6].

Учитывая факторы токсичности и антибиоти-корезистентности, ПА с одной стороны и высокую биологическую активность с другой, ведется поиск новых препаратов, основанный на химической модификации молекул и методах генной инженерии с целью получения антибиотиков, обладающих целенаправленным действием и имеющих низкую степень токсичности [4, 30]. Тот факт, что некоторые ПА обладают способностью подавлять грибковые и ВИЧ-инфекции, усиливать иммунный статус организма, препятствовать развитию гнойных инфекций, подавлять рост опухолевых клеток, снимать стрессовое состояние, указывает на необходимость использования ПА как биологически активных фармакологических препаратов в терапевтических целях [7, 15,16].

В связи с этим необходим поиск и синтез новых производных ПА для увеличения биологической активности и уменьшения степени их токсичности [31]. Для ПА возникает проблема быстрого выведения антибиотика из организма, ввиду их относительной токсичности при высоких концентрациях. Так, например, некоторые ПА, в том числе и амфотерицин В, обладают нефротоксичностью [32] и гемолитической активностью [33]. Отмывка ПА из мышечных клеток идет с большей скоростью, чем из липидных мембран [34]. Процесс выведения антибиотика из организма резко усиливается при введении ПА в комплексе с ДМСО [15, 16, 35]. Это приводит к уменьшению коэффициента распределения антибиотика между мембраной и водой.

Использование ПА в комплексе с ДМСО повышает эффективность действия полиенов, увеличивает степень резорбции и избирательного воздействия на патогенные микроорганизмы [15, 16]. Важным параметром, определяющим токсичность антибиотика, является время нахождения антибиотика в мембране [25, 36]. Основная цель использования производных леворина (№-соли, алкильных аналогов) состоит в регулировании времени нахождения антибиотика в мембране. Модифицируя мембраны алкильными производными ПА с разной длиной углеводородной цепи - R=CH3 - метил; R = С2Н5 - этил; R = С3Н7 - пропил; R = С4Н9 - бутил; R = С5Н11- амил можно точно контролировать время нахождения антибиотика в мембране [25]. Время пребывания антибиотика в мембране определялось по постоянной времени релаксации проводимости мембран после отмывки

антибиотика. Используя алкильные производные леворина, можно резко уменьшить время пребывания антибиотика в мембране и тем самым уменьшить степень его токсичности. Необходимо отметить еще одну важную особенность. Леворин, как и другие ПА, являются самыми эффективными соединениями, используемыми в медицинской практике для лечения грибковых инфекций [37].

Степень избирательного воздействия левори-на, амфотерицина В и других ПА на патогенные микроорганизмы связана с различным стериновым составом грибковых клеток и клеток хозяина [36, 38]. Клетки патогенных грибов, содержащие эргос-терин, в 10-100 раз более чувствительны к действию ПА, чем клетки хозяина, содержащие холестерин [25, 36, 39]. Более того, показано что ле-ворин, как и другие ПА, прочно связываются с эр-гостеринсодержащими мембранами микробных клеток и практически не отмываются из них [25, 36].

Учитывая то, что основным стериновым компонентом мембран патогенных микроорганизмов является эргостерин, можно, варьируя концентрацию леворина и его алкильных производных, резко увеличить активность и избирательность действия антибиотиков в отношении патогенных микроорганизмов. Некоторые представители ароматических гептаеновых антибиотиков обладают способностью воздействовать не только на грибковые, но и с высокой эффективностью и избирательностью подавлять гнойные и вирусные инфекции [18, 40].

Было показано, что среди испытанных на ци-тотоксичность некоторых ПА (леворин и его производные, амфотерицин В) ингибирующим противоопухолевым действием характеризуется исходный леворин А2 в дозе 40 мкг при воздействии на опухолевые клетки шейки матки линии HeLa и метилированный леворин А2 в дозах 20 и 40 мкг для опухолевых клеток линии С6 (глиома мозга крыс) и HeLa [41].

Что касается амфотерицина В, то в дозе 40мкг/мл он в определенной степени снижает выживаемость опухолевых клеток линии HeLa по сравнению с дозой 20 мкг Усиление радиопротекторных свойств диметилсульфоксида в комплексе с полиеновыми антибиотиками обусловлено наличием в молекулах этих соединений сопряженной системы двойных связей, приводящими к поглощению большей части энергии ионизирующего излучения.

Из полученных экспериментальных данных видно, что степень торможения роста различных опухолевых клеток зависит от молекулярной

структуры антибиотика, от строения и состава мембран, используемых штаммов опухолевых клеток. Эффект торможения роста штаммов опухолей можно связать с повышением проницаемости мембран опухолевых клеток для ионов [42]. Можно предположить, что процесс размножения и усиление или торможение роста опухоли связан с величиной мембранного потенциала, который управляется электрическим полем изнутри клеток. Исследования противоопухолевых свойств полиено-вых антибиотиков показало, что биологическая активность антибиотиков находится в резкой зависимости от химической структуры молекул этих соединений [42].

Увеличить срок действия антибиотиков в организме длительно, поддерживать нужную их концентрацию, упростить методы введения, устранить возможные осложнения - такие задачи в последнее время встали перед учеными. Чтобы защитить вводимые антибиотики от действия ферментов и других органических молекул, их химически сшивают между собой, затем заключают их в полимерные капсулы, погружают в студень-гель, связывают с поверностно-активными веществами, иммобили-зовывают на различных носителях. Лучший эффект достигается при иммобилизации антибиотиков с водорастворимыми полимерами-носителями (полисахаридная матрица). При этом значительно повышается активность и стабильность антибиотика, в десятки раз снижается аллергическое действие. Все это создает хорошие предпосылки для успешного использования в ближайшем будущем ПА по новому назначению.Доступность молекул антибиотиков к химической модификации по функциональным аминной и карбоксильной группам создает реальную возможность получения новых лекарственных препаратов с улучшенными физико-химическими свойствами для более целесообразного использования в клинике против грибковых, вирусных и онкологических заболеваний.

ЛИТЕРАТУРА

1. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология (под ред. Белоу-сова и др.) М.: ГЭОТАР, 2009.

2. Tevyashova A.N., Olsufyeva E.N., Preobrazhenskaya M.N. et al. New conjugates of antitumor antibiotic doxorubicin with water-soluble galactomannan: Synthesis and biological activity // Russian Journal of Bioorganic Chemistry.2007, v. 33, №1, p. 139-145.

3. Antifungals: From Genomics to Resistance and the development of Novel Agents, Coste A.T., Vandeputte P. (Eds.). Norfolk (UK): Caister Academic Press. 2015.334 p.

4. Zotchev S.B. Polyene Macrolide Antibiotics and their Application in Human Therapy. // Cur.Med.Chem., 2003, vol.10, №3, p. 211213.

5. Агабейли Р.А., Мамедова Н.Р. Генотоксиканты среды: риск,

оценка и управление. Баку: Изд. "Элм", 2006, с. 1-172.

6. Баранцевич Е.П. Проблемы эмпирической терапии инвазив-ного кандидоза у онкогематологических больных // Успехи медицинской микологии, 2017, т.16, с.283-286

7. Ibragimova V, Alieva I., Kasumov Kh. Radioprotective properties and antitumoral activity of the polyene antibiotics in complex with dimethyl sulfoxide // J. Qafqaz University (Azerbaijan), 2008, № 23, p. 109-120.

8. Тевяшова А.Н., Олсуфьева Е.Н., Тренин А.С. и др. Гибридные антибиотики на основе бензоксабородов и амфотерицина В: синтез, изучение биологической активности и особенностей механизма действия // Успехи современной микологии в России, 2017, т. 7, с. 282-284.

9. Тренин А.С., Зотчев С.Б., Олсуфьева Е.Н. и др. Иммунопатология, аллергология, инфектология / Раздел "Песпективные ан-тимикотики и фунгициды" Труды междисциплинарного микологического форума), 2009, №»2, с. 155

10. Antillon A., De Vries A.H., Espinosa-Caballero M., Falcon-Gonzalez J.M., Flores Romero D., Gonzalez-Damian J. et al. An amphotericin B derivative equally potent to amphotericin B and with increased safety // PLoS One, 2016, vol. 11

11. Hamill R.J. Amphotericin B formulations: a comparative review of efficacy and toxicity // Drugs, 2013, vol. 73, №9, p. 919-934.

12. Efimova S.S.,Tevyashova A.N., Olsufyeva E.N. et al. Pore-forming activity of new conjugate antibiotics based on amphotericin B // PLoS ONE, 2017, v.ol 12, №11.

13. Torrado J.J., Espada R., Ballesteros M.P., Torrado-Santiago S. Amphotericin B formulations and drug targeting. // J. Pharm. Sci. 2008, v.97, №7: 2405-2425.

14. Azzi et al. Vitamin E mediates cell signaling and regulation of gene expression. // Ann. NY Acad Sci. 2004, T.1031, p.86-95.

15. Ибрагимова В.Х., Алиев Д.И. Радиорезистентность и противоопухолевые свойства полиеновых антибиотиков в сочетании с диметилсульфоксидом. // Антибиотики и химиотерапия, 2002, т. 47, № 9, с. 3 -8.

16. Козлов С.Н., Страчунский Л.С. Современная антимикробная химиотерапия. М.: ООО "Медицинское информационное агентство", 2009, с. 1992-1997.

17. Obeid S, Printsevskaya S.S., Olsufyeva E.N. et al. Inhibition of hepatitis C virus replication by semi-synthetic derivatives of gly-copeptide antibiotics. // J.Antimicrob Chemother., 2011, v.66, №6, 1287-1294.

18. Croatt M.P., Carreira E.M. Probing the role of the mycosamine C2-OH on the activity of amphotericin B // Org. Lett., 2011, vol. 13, p. 1390-1393.

19. Solovyeva S.E., Olsufyeva E.N., Preobrajenskaya M.N. Chemical modification of antifungal polyene macrolide antibiotics. // Russ.Chem.Rev.,2011, vol.80, № 2, p.103-126.

20. Маргулис М.А., Маргулис И.М. О механизме биологического действия ионизирующей радиации // Журнал физической химии. 2005, т. 79, №6, с. 1142-1151.

21. Barth C., Stark G., Wilhelm M. Inactivation by ionizing radiation of ion channels formed by polyene antibiotics amphotericin B and nystatin in lipid membranes. An inverse dose-rate behavior. // Biophys. J., 1993, v. 64, р.92-97.

22. Braitburg J., Elberg S., Kobayashi G.S., Medoff G. Toxicity and induction of resistance to Listeria monocytogenes infection by amphotericin B in unbred strains of mice. Infect. Immun., 1986, vol.54, p.303-307.

23. Rao, M.R., Olinde, K.D., Markov, A.K. Protection from amphotericin B-induced lipid peroxidation in rats by fructose-1,6-diphos-phate. // Research Communications in Molecular Pathology and Pharmacology, 1997, vol. 95, p. 217-220.

24. Osaka, K., Ritov, VB., Bernardo, J.F., Branch, R.A., Kagan, VE. Amphotericin B protects cis-parinaric acid against peroxyl radical-induced oxidation: amphotericin B as an antioxidant. // Antimicrob.

Agents Chemother., 1997, vol. 41, p. 743-747.

25. Касумов Х.М. Структура и мембранная функция полиено-вых антибиотиков. Монография. Баку: Элм, 2009, c.1-513.

26. Arathoon E.G. Clinical efficacy of echinocandin antifungals. // Curr. Opin. Infect. Dis., 2001, v.14, p.685-691.

27. Ablordeppey S.Y, Fan P., Ablordeppey J.H., Mardenborough L. Systemic antifungal agents against AIDS-related opportunistic infections: current status and emerging drugs in development. // Curr. Med. Chem., 1999, vol.6, №12, p.1151-1195.

28. Lupetti A., Danesi R., Campa M., Del Tacca M., Kelly S. Molecular basis of resistance to azole antifungals. // Trends Mol. Med., 2002, vol. 8, p. 76-81.

29. Bays H.E., Dujovne C.A.Drug interactions of lipid-altering drugs. // Drug Saf., 1998, vol. 19, p.355-371.

30. Preobrazhenskaya M.N., Olsufyeva E.N., Tevyashova A.N. et al. Synthesis and study of the antufungal activity of new mono- and dis-ubstited derivatives of a genetically engineered polyene antibiotic 28-29-didehydronystatin A1 (S44HP). // J. Antibiot. (Tokyo), 2010, vol.63, p.55.

31. Tevyashova A.N., Olsufyeva E.N., Preobrashenskaya M.N. Design of dual action antibiotics as an approach to search for new promising drugs. Russ Chem. Rev. 2015, vol.84 (1), p.61-97.

32. Shell et al., 1989 Shell R., Tran N., Bamhall J. Amphotericin B induced changes in renal membrane permation: A model of nephro-toxicity // Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, v.159, №3, p.1165 - 1170.

33. Halperin A., Shadkchan Y, Pisarevsky E., Szpilman A.M., Sandovsky H., Osherov N. et al. Novel water-soluble amphotericin B-PEG conjugates with low toxicity and potent in vivo efficacy // J. Med. Chem., 2016, vol.59, № 3, p.1197-1206.

34. Швинка Н.Э., Кафнер Г. 1991. Исследование кинетики взаимодействия амфотерицина В с мембраной мышечного волокна. // Биологические мембраны, 1991, т. 8. с.1292-1303.

35. Ибрагимова В.Х., Алиева И.Н., Касумов X.M.Физико-хими-ческие свойства и биологическая роль диметилсульфоксида в комплексе с полиеновыми антибиотиками. // Изв. НАН Азерб. (серия биол. наук), 2006, № 1-2, с.130-151.

36. Brajtburg J., Bolard J. Carrier effects on biological activity of amphotericin B. // Clinical Microbiology Review, 1996,v.9, p.512-531

37. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Грибковые инфекции. Руководство для врачей. М.: БИНOM, 2008, 155-158

38. Иванова Л.В., Баранцевич Е.П., Шляхто Е.В. Резистентность грибов -патогенов к антимикотикам (обзор). // Проблемы

медицинской микологии, 2011, т.13, №1, с.14-17.

39. Borowski E. Novel approaches in the rational design of antifungal agents of low toxicity. // Farmaco., 2000, v. 55, p. 206-208.

40. Касумов Х.М., Алиев Н.Н. Изучение эффективности влияния сверхмалых доз мембраноактивного препарата "РЕЗОР-БИН" на возбудителей ряда инфекционных заболеваний. // Сб. IV Международного симпозиума "Механизмы действия сверхмалых доз". Институт биохимической физики РАН. М., 2008, с. 49-50.

41. Sultanova G.H., Samedova A.A., Qasimova VKh., Qasimov Kh.M., Nikolayevich L.N. The action of some antineoplastic medicines on growth and metabolism of tumor cells in vitro. // SYLWAN Journal (Poland), 2017, vol.161, №1б р.161-169.

42. Quirit J.G., Lavrenov S.N., Poindexter K. et al. Indole-3-carbinol (I3C) analogues are potent small molecule inhibitors of NEDD4-1 ubiquitin ligase activity that disrupt proliferation of human melanoma cells. // Biochem Pharmacol. 2017, v.27, p.3-27.

SUMMARY

Modern approach to the action of macrocyclic antibiotics against fungous, viral and oncological diseases A.Baghirova

Institute of Botany, Azerbaijan National Academy of Sciences, Baku

This review is dedicated to the properties of polyene macrocyclic antibiotics and their derivatives that were used as antifungal substances against fungous infections for many years. However their efficiency is lower now and this factor leads to the search of new generation of antibiotics - results of chemical modification and genetic engineering. Research of last years showed that these preparations act against viruses and tumor cells in vitro. There are comparative analysis of experimental data of these medicines for the potential application in clinics in future.

Поступила 19.12.2017