Морфологические проявления системного воспалительного ответа в печени и легких крыс Вистар в разные фазы эстрального цикла

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ИММУНОЛОГИЯ

месте обитания и популяция просто мигрирует в другое место. При этом экспозиция клещевых Ал может быть значительной, поскольку часть Ал представляет собой продукты жизнедеятельности клещей [10]. Более того, ранее показано, что высокий уровень Ал в пыли может сохраняться в течение нескольких месяцев после резкого снижения численности клещей [7]. Миграция клещей домашней пыли, разные фазы жизненного цикла, изменение внешних условий (воздействие различных методов элиминации клещей и дезактивации клещевых Ал), вероятно, и демонстрируют такое резкое различие между численностью клещей и концентрацией клещевых Ал. Это лишний раз подтверждает то, что при определении степени аллергенности помещений целесообразно учитывать количественную характеристику аллергенной нагрузки, а не величину популяции клещей домашней пыли.

Результаты проведенного исследования позволяют сделать следующие выводы:

- в течение последних 20 лет произошло количественное изменение видового состава клещевого сообщества в городских квартирах Московского региона;

- в настоящее время как численность, так и частота встречаемости D. farinae превышают эти показатели для D. pteronyssinus в жилых помещениях Москвы;

- численность популяции клещей домашней пыли в помещении не соответствует клещевой аллергенной нагрузке;

- использование ПА реально для проведения мониторинговых обследований и характеристики помещений при создании гипоаллергенных помещений.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ахапкина И.Г., Краханенкова С.Н., Мамленкова Е.А. и др. Частота встречаемости гиперчувствительности к грибным и клещевым аллергенам // Клин. лаб. диагн. - 2009. - № 7. - С. 33-35.

2. Желтикова ТМ.Синантропные клещи (Acariformes: Pyroglyphidae, Acaridae, Glycyphagidae) - источник бытовых аллергенов: Дис. ... д-ра биол. наук. - Москва, 1998.

3. Bessot J.C., Pauli G. Mete allergens: an overview // Eur. Ann. Allergy Clin. Immunol. - 2011. - Vol. 43, N 5. - P. 141-156.

4. Blythe M.E. Some acpects of the ecological study of the house dust mites // Br. J. Dis. Chest. - 1976. - Vol. 70. - P.3-31.

5. Fain A., Guerin B., Hart B.J. Mites and Allergic Disease. - , 1990.

6. Global initiative for Asthma (GINA). Перевод с английского. - М., 2002.

7. Platts-Mills T.A.E., Hayben M.L., Chapman M.D. et al. Seasonal variation in dust mite and grass pollen allergens in dust from houses of patients with asthma // J. Clin. Immunol. - 1986. - Vol. 79. - P. 781-791.

8. Platts-Mills T.A.E., Sporik R.B., Chapman M.D., et. al. The role of indoor allergens in asthma // Allergy. - 1995. - Vol. 50, suppl. 22. - P. 5-12.

9. Platts-Mills T.A.E., Vorvloet D, Thomas W. et al. Indoor allergens and asthma: report of thrird international workshop // J. Allergy Clin. Immunol. - 1997. - Vol. 100. - P. 1-24.

10. Tovey E.R., ChapmanM.D., Platts-Mills T.A.E. Mite feces are a major source of house dust allergens // Nature. - 1981. - Vol. 289. - P. 592-593.

11. Wharton G.W. Hause dust mites // J. Med. Entomol. - 1976. - Vol. 12, N 6. - P. 577-621.

Поступила 01.02.12

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ИММУНОЛОГИЯ

© А. М. КОСЫРЕВА, М. Е. ДИАТРОПТОВ, 2013 УДК 616.24+616.36]-002-092:612.621.5]-078.33-091.8

А. М. Косырева, М. Е. Диатроптов

морфологические проявления системного воспалительного ответа в печени и легких крыс вистар в разные фазы эстрального цикла

ФГБУ НИИ морфологии человека РАМН

Циклические изменения содержания половых гормонов в течение менструального/эстрального цикла у особей женского пола могут оказывать влияние на устойчивость и восприимчивость к инфекционно-воспалительным заболеваниям. Цель работы - морфологическая оценка проявлений системного воспалительного ответа в печени и легких крыс Вистар в разные фазы эстрального цикла. Исследования проведены на половозрелых самках крыс Вистар, которым с целью моделирования системного воспалительного ответа внутрибрюшинно вводили липополисахарид (ЛПС) E. coli (1,5 мг/кг) в фазу проэструса и диэструса. По сравнению с крысами Вистар в фазу проэстру-са у самок в фазу диэструса развитие системного воспалительного ответа характеризуется более выраженными альтеративными и воспалительными изменениями в печени и легких, увеличением активности ферментов печени АлАТ и АсАТ и уровня эндотоксина в крови. На 1-е сутки после введения ЛПС самкам в фазу диэструса реактивные изменения тимуса, характеризующиеся расширением коркового вещества и субкапсулярной зоны, менее выражены, чем у крыс в фазу проэструса. Развитие системного воспалительного ответа в фазу диэструса сопровождается активацией Т- и B-зоны селезенки, а у крыс в фазу проэструса опустошается преимущественно Т-зависимая ПАЛМ-зона. Полученные данные необходимо учитывать при выполнении экспериментальных работ на особях женского пола, а также при разработке подходов к прогнозированию тяжести течения и терапии инфекционновоспалительных заболеваний у женщин репродуктивного возраста.

Ключевые слова: синдром системного воспалительного ответа, эстральный цикл, половые гормоны, липополисахарид, печень, легкие, иммунная система

Диатроптов Михаил Евгеньевич - канд. мед. наук, ст. науч. сотр., e-mail: diatrom@inbox.ru

- 111 -

ИММУНОЛОГИЯ № 2, 2013

Kosyreva A.M., Diatroptov M.E.

MORPHOLOGICAL DEVELOPMENT OF SYSTEMIC INFLAMMATORY RESPONSE SYNDROME IN THE LIVER AND LUNG OF WISTAR RATS IN THE DIFFERENT STAGES OF ESTROUS CYCLE

Cyclic changes of sex steroids during menstrual or estrus cycle of female can influence resistance and susceptibility to infection and inflammatory diseases. The aim of our study was the morphological estimation of systemic inflammatory response syndrome (SIRS) in the liver and lung of Wistar rats in the proestrus and diestrus phases of estrus cycle. Sirs was modeled by intraperitoneal injection of 1,5 mg/kg E.coly lipopolisaccharide to pubertal female Wistar rats in the proestrus and diestrus stages. Development of SIRS at the diestrus stage resulted in more evident alterative and inflammatory changes in the liver and lung, increase of ALT and AST activity and high endotoxin level in the serum. In compare with proestrus stage, reactive changes in the thymus of diestrus female were less ivident. Development of SIRS in the diestrus stage correlated with T- and B-zone activation of the spleen, when in the proestrus stage mainly T-dependent PALM-zone was emply. The revealed data should be taken into accound in experimental work with female, so as developing of clinic course prognosis and therapy of infectious and inflammatory diseases at woman of reproductive age

Keywords: SIRS, estrus cycle, sex steroids, lipopolysaccharide, liver, lung, immune system

Циклические изменения содержания половых гормонов в течение менструального/эстрального цикла у особей женского пола могут оказывать влияние на устойчивость и восприимчивость к инфекционно-воспалительным заболеваниям [13]. В эксперименте показано, что показатели смертности от сепсиса ниже, а активация иммунных реакций на антигены выше у крыс в фазу проэструса, характеризующуюся высоким уровнем эстрогенов и низким уровнем прогестерона по сравнению с аналогичными показателями у животных в фазу диэструса, в которую наблюдают более низкое содержание эстрадиола и высокий уровень прогестерона [4, 6, 14]. Более часто развитие воспалительного заболевания матки - пиоме-тры - у собак наблюдается в фазу диэструса [12]. Инфицирование генитального тракта мышей вирусом герпеса 2-го типа в фазу эструса сопровождается поляризацией иммунного ответа по Тх2-типу и снижением продукции IgG-антител (АТ), а в фазу диэструса, напротив, повышается содержание IgG на фоне снижения концентрации IgA [8].

Однако морфологические и иммунологические различия системного воспалительного ответа и особенности его течения в разные фазы эстрального цикла изучены недостаточно хорошо. В связи с этим целью работы стала морфологическая оценка проявлений системного воспалительного ответа в печени и легких крыс Вистар в разные фазы эстрального цикла.

Исследования проводили на 28 половозрелых самках крыс Вистар массой тела 220-250 г (питомник «Столбовая»). При работе с экспериментальными животными руководствовались приказом Минздрава СССР № 755 от 12.08.1977 г. Животных содержали по 7 особей в клетке при естественном освещении, температуре 20-22°C. Доступ к воде и пище был свободным.

Фазу цикла определяли по кольпоцитограмме. Отбирали самок с устойчивым 4-дневным эстральным циклом. Исследовали животных в фазу проэструса, характеризующуюся высоким уровнем эстрадиола и низким уровнем прогестерона, и в фазу диэструса, в которую отмечают низкий уровень эстрадиола и высокую концентрацию прогестерона [5].

С целью моделирования системного воспалительного ответа самкам в фазу проэструса (n = 7) и фазу диэструса (n = 5) внутрибрюшинно (в/б) вводили липополисахарид (ЛПС) E. coli штамма O26:B6 ("Sigma", США) в высокой дозе 1,5 мг/кг. Животных выводили из эксперимента передозировкой диэтилового эфира в 1-е сутки после введения ЛПС. Выбор сроков забоя определялся тем, что на 1-е сутки после введения ЛПС развиваются выраженные патологические изменения органов-мишеней - печени и легких [3]. Животным контрольной группы (самки в фазе проэструса - n = 11; самки в фазе диэструса - n = 5) в/б вводили физиологический раствор.

Кровь забирали из шейных вен, центрифугировали при 200 g в течение 20 мин, отбирали сыворотку, замораживали ее при температуре -70°C и хранили в течение 2 мес. В сы-

воротке крови определяли уровень эндотоксина с помощью хромогенного LAL-теста (HBT, США). С целью оценки тяжести поражения печени в сыворотке крови изучали активность индикаторных ферментов АсАТ и АлАТ (КФ 2.6.1.1). Использовали наборы реактивов "DiaSys" ("Diagnostic Systems Gmbh", Германия).

Проводили забор тимуса, селезенки, печени и легких. Органы иммунной системы и печень фиксировали в растворе Буэна в течение 24 ч, легкие - в жидкости Карнуа в течение 2 ч, заливали в парафин, изготовляли гистологические срезы, окрашивали их гематоксилином и эозином. В гистологических срезах оценивали объемную плотность функциональных зон тимуса и селезенки под световым микроскопом с помощью сетки Г Г Автандилова [1]. Ширину субкапсулярного слоя тимуса измеряли в микрометрах при ув. 640. На гистологических препаратах легких проводили подсчет количества нейтрофилов в межальвеолярных перегородках на стандартной площади 25 тыс. мкм2. Выраженность патологических изменений в печени оценивали слепым методом полуколичественно в баллах по шкале: 0 баллов - дистрофических изменений нет; 0,5 балла - дистрофические изменения менее 30% гепатоци-тов; 1 балл - дистрофические изменения 30-60% гепатоцитов;

2 балла - дистрофические изменения более 60% гепатоцитов;

3 балла - дистрофия 100% гепатоцитов; 4 балла - единичные в препарате очаговые некрозы; 5 баллов - обширные некрозы.

Полученные данные подвергали статистической обработке. Нормальность распределений и статистическую значимость различий определяли в программах Statistica 7.0 и SigmaStat. В случае нормального распределения данные выражали в виде среднего значения ± ошибка среднего (M ± m), а при анализе статистической значимости различий использовали t-критерий Стьюдента. При ненормальном распределении данные выражали в виде медианы и интерквартильного размаха (Med (Low-High)) и использовали непараметрический критерий Манна-Уитни и факториальный анализ ANOVA. Различия считали статистически значимыми приp < 0,05.

Результаты. По данным морфометрического исследования органов иммунной системы у животных контрольной группы по сравнению с самками крыс Вистар в фазу про-эструса, у крыс в фазу диэструса показатель объемной доли коркового вещества тимуса был выше, а ширина субкапсулярной зоны ниже. В селезенке у крыс в фазу диэструса был выше показатель объемной доли белой пульпы и ниже маргинальной зоны лимфоидных узелков (табл. 1). Выявленные морфофункциональные различия тимуса и селезенки в норме в фазу диэструса и проэструса у крыс Вистар, по-видимому, определяются циклическими изменениями содержания половых стероидов, в частности эстрадиола и прогестерона, в сыворотке крови в течение эстрального цикла [5, 12]. По содержанию нейтрофилов в межальвеолярных перегородках легких и уровню эндотоксина в сыворотке крови у самок в исследуемые фазы цикла статистически значимых различий не выявили (табл. 2).

- 112 -

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ИММУНОЛОГИЯ

Таблица 1

Морфометрические показатели органов иммунной системы в контрольной группе и на 1-е сутки после введения ЛПС самкам крыс Вистар в фазу проэструса и диэструса

Фаза эстрально-го цикла Группа наблюдения Тимус Селезенка Лимфоидные узелки

корковое вещество, % субкапсулярная зона, мкм ПАЛМ, % лимфоидные узелки, % белая пульпа, % маргинальная зона, % светлые центры, %

Проэструс Контрольная 49,64 ± 0,97 34,55 ± 0,59 28,24 ± 0,69 15,45 ± 0,43 43,69 ± 0,81 44,86 ± 1,02 22,40 ± 0,84

ЛПС в 1-е сутки 57,03 ± 1,37* 44,99 ± 1,60* 20,94 ± 1,71* 14,74 ± 1,51 35,71 ± 3,12* 31,91 ± 2,78* 46,02 ± 6,27*

Диэструс Контрольная 64,96 ± 1,57# 24,02 ± 0,55# 40,05 ± 2,31# 29,20 ± 2,53# 69,25 ± 3,38# 31,40 ± 1,71# 20,74 ± 1,42

ЛПС в 1-е сутки 59,19 ± 2,96 36,85 ± 1,32*“ 16,28 ± 0,98* 12,12 ± 2,63* 28,40 ± 3,07* 22,15 ± 3,86* 62,86 ± 5,51*

Примечание. # - различия статистически значимы между показателями в контрольных группах крыс в фазу проэструса и диэструса. Здесь и в табл. 2 достоверность различий: * - между показателями в группах крыс на 1-е сутки после введения ЛПС и соответствующей контрольной группе; “ - между показателями в группах крыс в фазу проэструса и диэструса на 1-е сутки после введения ЛПС.

Развитие системного воспалительного ответа у самок крыс Вистар в фазы проэструса и диэструса характеризовалось увеличением количества нейтрофилов в межальвеолярных перегородках легких (см. табл. 2). Однако на 1-е сутки после введения ЛПС, вызывающего развитие системного воспалительного ответа, по сравнению с самками в фазу проэструса в легких самок в фазу диэструса количество нейтрофилов оказалось статистически значимо выше.

В фазу проэструса на 1-е сутки после введения самкам ЛПС в печени выявляли выраженные и умеренно выраженные дистрофические изменения гепатоцитов, у 1 крысы из 7 - единичные очаговые некрозы. В фазу диэструса обнаруживали выраженную вакуольную дистрофию гепатоцитов и ландшафтообразные некрозы (у 4 крыс из 5). При полуколичественной оценке патологических изменений в печени на 1-е сутки после введения ЛПС отметили более выраженные дистрофические и некротические изменения гепатоцитов у самок крыс Вистар в фазе диэструса (см. табл. 2). Активность индикаторных ферментов печени (АлАТ и АсАТ) в сыворотке крови у крыс в фазу диэструса по сравнению с таковой у самок в фазу проэструса была статистически значимо выше (см. табл. 2).

Более выраженные воспалительные и дистрофические изменения в органах-мишенях - печени и легких - у крыс, которым вводили ЛПС в фазу диэструса, коррелировали с двукратным повышением уровня эндотоксина в сыворотке крови на 1-е сутки развития системного воспалительного ответа (см. табл. 2).

Развитие системного воспалительного ответа у самок в фазу проэструса сопровождалось акцидентальной инволюцией тимуса I—II стадий [2], характеризующейся расширением коркового слоя тимуса (см. табл. 1). По данным морфометрической оценки тимуса у крыс, которым вводили ЛПС в фазу диэструса, показатель объемной доли коркового вещества не изменялся. Выявили увеличение ширины субкапсулярной зоны тимуса, представленной лимфобластами, на 1-е сутки после введения ЛПС как в фазу проэструса, так и в фазу диэструса (см. табл. 1). Однако тимус самок в фазу проэструса по сравнению с таковым у крыс в фазу диэструса характеризовался более широкой субкапсулярной зоной.

В селезенке самок с системным воспалительным ответом как в фазу проэструса, так и в фазу диэструса наблюдали «опустошение» белой пульпы, представленной периарте-риолярными муфтами (ПАЛМ) и лимфоидными узелками. При морфометрическом исследовании функциональных зон селезенки установили более выраженное снижение показателей объемной доли ПАЛМ-зоны и лимфоидных узелков у тех самок, у которых развитие системного воспалительного ответа пришлось на фазу диэструса (см. табл. 1). У самок, которым вводили ЛПС в фазу проэструса, статистически значимо уменьшалась только T-зависимая зона (ПАЛМ), а показатель объемной плотности лимфоидных узелков (B-зона) не изменялся (см. табл. 1). При морфометрической оценке B-зоны селезенки, представленной лимфоидными узелками, констатировали, что развитие системного воспалительного ответа у самок в фазы проэструса и диэструса сопровождается уменьшением маргинальной зоны и расширением герминативных центров лимфоидных узелков селезенки (см. табл. 1). Однако эти изменения оказались более выраженными у самок крыс Вистар, которым вводили ЛПС в фазу диэструса (см. табл. 1).

Таким образом, введение ЛПС самкам крыс Вистар в разные фазы эстрального цикла, характеризующиеся различным уровнем половых стероидов в крови, приводит к развитию системного воспалительного ответа разной степени выраженности. Так, по сравнению с фазой проэструса введение ЛПС самкам в фазу диэструса приводит к более выраженным повреждениям органов-мишеней - печени и легких, о чем свидетельствуют высокое количество нейтрофилов в межальвеолярных перегородках легких, более выраженные некротические и дистрофические изменения гепатоцитов, увеличение активности ферментов печени - АлАт и АсАт, что, по-видимому, обусловлено более высоким содержанием эндотоксина в сыворотке крови в этой группе крыс. В органах иммунной системы самок крыс Вистар, которым вводили ЛПС в фазу диэстру-са, через сутки наблюдали минимальные изменения ширины коркового вещества в тимусе и выраженные изменения T- и B-зоны селезенки, характеризующиеся опустошением ПАЛМ-зоны, сужением лимфоидных узелков и расширением их герминативных центров.

Таблица 2

Морфометрические показатели органов-мишеней для лпс и активность ферментов печени в контрольной группе и на 1-е сутки после введения лпс самкам крыс вистар в фазу проэструса и диэструса

Фаза эстрально-го цикла Группа наблюдения Легкие - количество нейтрофилов Печень - выраженность дистрофических и некротических изменений, баллы Ферменты печени, ЕД/л Эндотоксин, МЕ/мл

АлАТ АсАТ

Проэструс Контрольная 1,57

ЛПС в 1-е сутки 19,55

Диэструс Контрольная 1,00

ЛПС в 1-е сутки 27,5 (26,5-35,3)*“ 4,00 (3,75-4,50)“ 161 (40-410)“ 215(42-593)“ 8,01 (5,13-9,65)*“

- 113 -

ИММУНОЛОГИЯ № 2, 2013

Развитие системного воспалительного ответа в фазу про-эструса приводит к менее выраженным альтеративным и воспалительным изменениям в печени и легких, что может быть связано с низким уровнем эндотоксина, не отличающимся от контрольного значения. На 1-е сутки после введения ЛПС в этой группе крыс наблюдали специфическую реакцию в тимусе - расширение коркового вещества и его субкапсулярной зоны, а также менее выраженное опустошение белой пульпы селезенки, затрагивающей только T-зависимую ПАЛМ-зону, на фоне расширения герминативных центров лимфоидных узелков (B-зона).

Обсуждение. Таким образом, системный воспалительный ответ, развивающийся в фазу диэструса, на фоне низкого содержания эстрадиола и высокого уровня прогестерона протекает тяжелее, чем при его развитии в фазу проэструса, когда уровень эстрадиола высокий. По данным литературы, на модели острой постгеморрагической анемии, приводящей к повреждениям печени и легких, показано, что эстрогены инактивируют толл-подобные рецепторы 4-го типа (Toll-like receptors - TLRs) и тем самым их сигнальный путь, снижая продукцию провоспалительных цитокинов в легких и печени [7]. По-видимому, ингибирование эстрадиолом внутриклеточного каскада синтеза провоспалительных цитокинов в органах-мишенях вызывает менее выраженные альтеративные и воспалительные изменения в печени и легких у крыс, которым вводили ЛПС в фазу проэструса на фоне более высокого уровня эстрадиола.

Полученные нами данные о более выраженных воспалительных и дистрофических изменениях в органах-мишенях у крыс Вистар, которым вводили ЛПС в фазу диэструса, согласуются с данными литературы. По данным D. Jarrar и со-авт. [9], при воспалительных процессах функция сердечнососудистой системы и печени самок в фазе проэструса не нарушается, в то время как у самок в фазе эструса наблюдается снижение их функциональной активности.

Одним из возможных механизмов более тяжелого течения системного воспалительного ответа у крыс в фазу диэ-струса является эндотоксинемия, характеризующаяся более высоким уровнем эндогенного эндотоксина в сыворотке крови. На моделях экспериментального колита у мышей выявлено повышение проницаемости кишечного эпителия, что нивелируется при введении 17р-эстрадиола [11]. Возможно, низкий уровень эстрогенов у крыс в фазу диэструса способствует повышению проницаемости эпителия для эндотоксина, что приводит к более выраженной эндотоксине-мии.

В работе показано, что реактивные изменения тимуса у крыс, которым вводили ЛПС в фазу проэструса, более выражены. По данным литературы, эстрогены активируют T-клеточный ответ с его преимущественной поляризацией по Тх1-типу [10], что характеризуется повышением активности T-клеточной пролиферации и соответственно содержания СВ4+-лимфоцитов как в тимусе, так и в периферической крови. В селезенке крыс, у которых системный воспалительный ответ моделировали в фазу диэструса, наблюдали активацию преимущественно B-зоны, представленной лимфоидными узелками, а у самок в фазу проэструса выявили расширение только T-зависимой зоны селезенки. По-видимому, это связано с иммунорегуляторными свойствами прогестерона, уровень которого повышается в фазу диэструса. Показано, что высокое содержание прогестерона сыворотки крови коррелирует с активацией B-клеточного иммунного ответа и увеличением продукции IgG [8].

Таким образом, особенности развития и течения системного воспалительного ответа при инфицировании в разные фазы эстрального цикла необходимо учитывать при выполнении экспериментальных работ на особях женского пола, а также при разработке подходов к прогнозированию тяжести течения и терапии инфекционно-воспалительных заболеваний у женщин репродуктивного возраста.

Выводы

1. Колебания уровня половых стероидов в течение эстрального цикла коррелируют с морфофункциональными изменениями органов иммунной системы в норме. По сравнению с самками в фазу проэструса у крыс Вистар в фазу диэструса показатель объемной доли коркового вещества тимуса выше и ниже ширина субкапсулярной зоны. В селезенке крыс в фазу диэструса наблюдаются более высокие значения объемной доли белой пульпы селезенки и более низкие маргинальной зоны лимфоидных узелков.

2. По сравнению с крысами Вистар в фазу проэструса у самок в фазу диэструса развитие системного воспалительного ответа характеризуется более выраженными альтератив-ными и воспалительными изменениями в печени и легких, увеличением активности ферментов печени АлАТ и АсАТ и уровня эндотоксина в сыворотке крови.

3. На 1-е сутки после введения ЛПС самкам в фазу диэстру-са реактивные изменения тимуса, характеризующиеся расширением коркового вещества и субкапсулярной зоны, менее выражены, чем у крыс в фазу проэструса. Развитие системного воспалительного ответа в фазу диэструса сопровождается активацией T- и B-зоны селезенки, а у крыс в фазу проэструса опустошается преимущественно T-зависимая ПАЛМ-зона.

ЛИТЕРАТУРА

1. Автандилов Г. Г. Медицинская морфометрия. - М., 1990.

2. Зайратьянц О. В., Берщанская А. М. Строение и развитие вилочковой железы // Болезни вилочковой железы / Харченко В. П., Саркисов Д. С., Ветшев П. С. и др. - М., 1998. - С. 6-46.

3. Писарев В. Б., Богомолова Н. В., НовочадовВ. В. Бактериальный эндотоксикоз: взгляд патолога. - Волгоград, 2008.

4. Angele M. K., Frantz M. C., Chaudry I. H. Gender and sex hormones influence the response to trauma and sepsis: potential therapeutic approaches // Clinics. - 2006. - Vol. 61, N 5. - P. 479-488.

5. Baravalle C., Salvetti N. R., Mira G. A. et al. The role of ACTH in the pathogenesis of polycystic ovarian syndrome in rats: hormonal profiles and ovarian morphology // Physiol. Res. - 2007.

- Vol. 56, N 1. - P. 67-78.

6. Choudhry M. A., Bland K. I., Chaudry I. H. Trauma and immune response - effect of gender differences // Injury. - 2007. - Vol. 38, N 12. - P. 1382-1391.

7. FrinkM., Hsieh Y. C., Thobe B. M. et al. TLR4 regulates Kupffer cell chemokine production, systemic inflammation and lung neutrophil infiltration following trauma-hemorrhage // Mol. Immunol. - 2007. - Vol. 44, N 10. - P. 2625-2630.

8. Gallichan W. S., Rosenthal K. L. Effects of the estrous cycle on local humoral immune responses and protection of intranasally immunized female mice against herpes simplex virus type 2 infection in the genital tract // Virology. - 1996. - Vol. 224, N 2. - P. 487-497.

9. Jarrar D., Wang P., Cioffi W. G. et al. The female reproductive cycle is an important variable in the response to trauma-hemorrhage // Am. J. Physiol. - 2000. - Vol. 279. - P. 1015-1021.

10. Karpuzoglu E., Phillips R. A., Gogal R. M. Jr, Ansar Ahmed S. IFN-gamma-inducing transcription factor, T-bet is upregulated by estrogen in murine splenocytes: role of IL-27 but not IL-12 // Mol. Immunol. - 2007. - Vol. 44, N 7. - P. 1808-1814.

11. Looijer-van Langen M., HotteN., Dieleman L. A. et al. Estrogen receptor-P signaling modulates epithelial barrier function // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2011. - Vol. 300, N 4. -P. G621-G626.

12. Sugiura K., Nishikawa M., Ishiguro K. et al. Effect of ovarian hormones on periodical changes in immune resistance associated with estrous cycle in the beagle bitch // Immunobiology. - 2004.

- Vol. 209, N 8. - P. 619-627.

13. Vishwanathan S. A., Guenthner P. C., Lin C. Y. et al. High susceptibility to repeated, low-dose, vaginal SHIV exposure late in the luteal phase of the menstrual cycle of pigtail macaques // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. - 2011. - Vol. 57, N 4. - P. 261-264.

14. Wichmann M. W., Muller C., Meyer G. et al. Different immune responses to abdominal surgery in men and women // Langen-becks Arch. Surg. - 2003. - Vol. 387. - P. 397-401.

Поступила 27.06.12

- 114 -