3-(4-Хлорфенил)спиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраон, обладающий противовоспалительной активностью и способ его получения
3-(4-CHLOROPHENYL)SPIRO[FURO[3',4':2,3]PYRROLO[1,2-A]QUINOXALINE-5,3'-INDOLINE]-1,2,2',6(7H)-TETRAONE HAVING ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY AND A METHOD FOR PRODUCTION THEREOF

Группа изобретений относится к области органической химии, а именно к структуре, противовоспалительной активности и способу синтеза новых индивидуальных соединений класса 3-арилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраонов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.
1
1
1
1
1
Известен способ получения структурных аналогов заявляемых соединений: метил (1R,3S,4aR,4aS,10aS,11aR)-1,3,11а-тригидрокси-4,4,9-триметил-2,10-диоксо-1,2,3,4а,5,9,10,11а-октагидро-4H,4aH-пирролизино[7',1',2':2,3,4]бензофуро[7а,7,6-cd]индол-4a-карбоксилата [М.С. Nakhla, J.L. Wood, JACS, 2017, 139, p.18504-18507], синтезируемого по следующей схеме:
К недостаткам данного способа относится невозможность получения 3-(4-хлорбензол)спиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраона, обладающего противовоспалительной активностью, а также использование бис(трифтороацетокси)иодбензола в качестве дополнительного окислителя.
Задачей создания изобретения является разработка простого способа синтеза 3-(4-хлорфенил)спиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраона и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.
Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 3-(4-хлорбензоил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона с 3-диазоиндолин-2-оном в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:
Процесс ведут при температуре 83°С, а в качестве растворителя используют безводный ацетонитрил.
Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 3-(4-хлорбензол)спиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраона, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1
3-(4-хлорбензол)спиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраон (4а).
26
14
3
5
К раствору 1.00 ммоль 3-(4-хлоробензоил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (3а) в 5 мл ацетонитрила приливали раствор 1.00 ммоль тиогликолевой кислоты в 5 мл ацетонитрила, кипятили в течение 10 часов при температуре 83°С, охлаждали, дожидались выпадения осадка, отфильтровывали, промывали 2 мл безводного ацетонитрила. Выход 76%, т.пл. 220-222°С с разложением. Соединение (4а) CHClNO. Найдено, %: С 64.63; Н 2.95; N 8.69. Вычислено, %: С 64.54; Н 2.92; N 8.68.
Соединение (4а) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое при нагревании в 1,4-диоксане, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
-1
-1
В ИК спектре соединения (4а), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний амидных группы NH в виде широких пиков при 3247 и 3194 см, трех лактамных и одной карбонильной группы при 1751, 1703, 1695, 1619 см.
1
6
6
4
6
4
В спектре ЯМР Н соединения (4а), записанном в растворе в ДМСО-d, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют, смещенные в сторону слабого поля, дублеты протонов п-хлорбензильного заместителя при 7.80 м.д. (д, 2Н, CHCl, J 8.7 Гц) и 8.24 м.д. (д, 2Н, CHCl, J 8.7 Гц), синглеты лактамных протонов в пирролоновом цикле при 10.65 м.д. и при 11.06 м.д.
Пример 2
Фармакологическое исследование соединения (4а) на наличие противовоспалительной активности.
Исследование проводилось на крысах-самцах массой 180-220 г (каждая группа включала по 6 животных) на модели острого воспалительного отека, вызванного субплантарным введением в заднюю лапу крысы 0,1 мл 1%-ного водного раствора каррагенина. Объем стопы оценивали онкометрически до введения и через 1, 3 и 5 часов после введения каррагенина. Определяли увеличение объема стопы в процентах к исходному уровню (Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. Миронова А.Н. - М.: Гриф и К, 2012). Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 1% растворе крахмала в дозе 50 мг/кг за 30 мин до индукции воспаления. Контролем служили животные, которым аналогичным образом вводили 1% раствор крахмала. В качестве препаратов сравнения использовались нимесулид (Нимесил, Лабораторное Менарини С.А., Испания) в дозе 50 мг/кг и диклофенак (Велфарм, Россия) в дозе 10 мг/кг, вводимые аналогичным образом. Статистическую обработку проводили с вычислением критерия Стъюдента. Противовоспалительный эффект оценивали по показателю торможения отека, который выражали в процентах к показателям контрольной группы.
Проведенные исследования показали (Таблица), что у исследованного соединения в дозе 50 мг/кг обнаружена противовоспалительная активность, сопоставимая с действием препаратов сравнения нимесулида в дозе 50 мг/кг и диклофенака в дозе 10 мг/кг.
Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить 3-(4-хлорбензол)спиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7R)-тетраон (4а) с хорошими выходами, который может найти применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.