КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ АНЕВРИЗМАТИЧЕСКОГО СУБАРАХНОИДАЛЬНОГО КРОВОИЗЛИЯНИЯ

1. Способ лечения по меньшей мере одной мозговой артерии, подверженной риску разрыва вследствие субарахноидального кровоизлияния (САК), у субъекта, представляющего собой человека, включающий:
a) обеспечение текучей дисперсной композиции, содержащей:
(i) микродисперсный состав, который содержит множество частиц с равномерным распределением по размеру и терапевтическое количество терапевтического средства;
(ii) и фармацевтический носитель;
причем указанная текучая дисперсная фармацевтическая композиция характеризуется:
диспергированием указанного терапевтического средства по всему объему каждой частицы; адсорбцией указанного терапевтического средства на каждой частице или присутствием указанного терапевтического средства в ядре каждой частицы, окруженном покрытием;
замедленным высвобождением указанного терапевтического средства из указанной композиции;
текучестью указанной композиции, находящейся в виде дисперсии, вокруг указанной по меньшей мере одной мозговой артерии, подверженной риску отсроченного осложнения, ассоциированного с повреждением головного мозга, после местной доставки посредством инъекции;
следующими характеристиками высвобождения:
(1) приблизительно 50-100% указанного первого терапевтического средства высвобождается в течение от 6 дней до 14 дней;
ср.
(2) концентрация указанного первого терапевтического средства в плазме (ПЛАЗМА-C) после высвобождения составляет менее приблизительно 30-40 нг/мл; и
ср.
(3) концентрация указанного первого терапевтического средства в спинномозговой жидкости (СМЖ) (СМЖ-C) после высвобождения составляет по меньшей мере от приблизительно 5 нг/мл до приблизительно 5000 нг/мл; и
местным терапевтическим действием, эффективным для уменьшения признаков или симптомов указанного отсроченного осложнения, без поступления в системный кровоток в количестве, вызывающем нежелательные побочные эффекты,
и
b) введение указанной текучей дисперсной композиции местно с помощью инъекционного устройства, или
интрацистернальным путем в субарахноидальное пространство в цистерну, ближайшую к указанной мозговой артерии, подверженной риску разрыва;
интравентрикулярным путем или
интратекальным путем;
с обеспечением контакта с указанной по меньшей мере одной артерией субарахноидального пространства, подверженной риску разрыва вследствие субарахноидального кровоизлияния,
причем разрыв указанной мозговой артерии ассоциирован с по меньшей мере одним отсроченным осложнением.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное отсроченное осложнение, ассоциированное с разрывом указанной мозговой артерии, представляет собой по меньшей мере одно из ангиографического вазоспазма, множества микротромбозов, кортикальной генерализованной ишемии или отсроченной ишемии головного мозга (ОИГМ).
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная мозговая артерия представляет собой переднюю мозговую артерию, среднюю мозговую артерию, внутреннюю сонную артерию, основную мозговую артерию, внутричерепной сегмент позвоночной артерии или комбинацию указанных артерий.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что размер каждой микрочастицы составляет от приблизительно 40 мкм до приблизительно 100 мкм.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что среднее распределение частиц по размеру составляет приблизительно 70 мкм.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что каждая микрочастица содержит по меньшей мере 65% (мас./мас.) по меньшей мере одного указанного первого терапевтического средства, причем указанное терапевтическое средство представляет собой антагонист кальциевого канала, антагонист эндотелина, антагонист белка с транзиторным рецепторным потенциалом (ТРП) или комбинацию указанных антагонистов.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что указанный антагонист кальциевого канала выбран из группы, состоящей из ингибитора потенциал-зависимого кальциевого канала L-типа, ингибитора потенциал-зависимого кальциевого канала R-типа, ингибитора потенциал-зависимого кальциевого канала N-типа, ингибитора потенциал-зависимого кальциевого канала P/Q-типа, ингибитора потенциал-зависимого кальциевого канала T-типа или комбинации указанных ингибиторов.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что указанный ингибитор потенциал-зависимого кальциевого канала L-типа представляет собой дигидропиридин, который выбран из группы, состоящей из амлодипина, аранидипина, азелнидипина, бамидипина, бенидипина, циналдипина, эфонидипина, фелодипина, исрадипина, лацидипина, лемилдипина, лерканидипина, никардипина, нифедипина, нилвадипина, нимодипина, нисолдипина, нитрендипина, манидипина, пранидипина или комбинации указанных ингибиторов.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что указанный дигидропиридин представляет собой нимодипин.
10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный фармацевтический носитель содержит от 0% до 5% по массе гиалуроновой кислоты или ее производного, причем средняя молекулярная масса указанной гиалуроновой кислоты составляет приблизительно 500 кДа.
11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное инъекционное устройство представляет собой иглу, канюлю, катетер или комбинацию указанных устройств.
12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вязкость указанной текучей фармацевтической композиции при 20°C при интрацистернальном введении составляет от приблизительно 100 сП до приблизительно 1000 сП.
13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вязкость указанной текучей фармацевтической композиции при 20°C при интравентрикулярном введении составляет от приблизительно 0,5 сП до приблизительно 50 сП.
14. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вязкость указанной текучей фармацевтической композиции при 20°C при интратекальном введении в субарахноидальное пространство спинного мозга составляет от приблизительно 0,5 сП до приблизительно 50 сП.
15. Способ по п. 1, отличающийся тем, что максимальная переносимая доза указанного терапевтического средства при интрацистернальном введении составляет от 40 мг до приблизительно 1000 мг.
16. Способ по п. 1, отличающийся тем, что максимальная переносимая доза указанного терапевтического средства при интравентрикулярном введении составляет от 40 мг до приблизительно 1000 мг.
17. Способ по п. 1, отличающийся тем, что максимальная переносимая доза терапевтического средства при интратекальном введении составляет от 40 мг до приблизительно 1000 мг.
18. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный желудочек мозга представляет собой боковой желудочек, третий желудочек, четвертый желудочек или комбинацию указанных желудочков.
19. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная цистерна мозга представляет собой цистерну сонной артерии, цистерну перекреста, сильвиеву цистерну, межполушарную цистерну, обводную цистерну, ножковую цистерну, межножковую цистерну, предмостовую цистерну, боковую мозжечково-мозговую цистерну, мозжечково-мозговую цистерну или комбинацию указанных цистерн.
20 Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный дисперсный состав содержит фемточастицу, пикочастицу, микрочастицу или наночастицу.
21. Способ по п. 1, отличающийся тем, что каждая частица указанного микродисперсного состава представляет собой микрочастицу.
22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что каждая микрочастица содержит матрицу.
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что указанная матрица содержит биоразлагаемый полимер.
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что указанный биоразлагаемый полимер представляет собой полимер поли(лактид-ко-гликолид) (ПЛГА), в котором соотношение лактида к гликолиду составляет 65:35 или 50:50.
25 Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный фармацевтически приемлемый носитель содержит матрицу.
26. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный фармацевтически приемлемый носитель содержит наночастицы.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что указанное терапевтическое средство диспергировано по всему объему указанных наночастиц, адсорбировано на указанных наночастицах или находится в ядре указанных наночастиц, окруженном покрытием, либо имеет место комбинация указанных вариантов.
28. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный фармацевтически приемлемый носитель представляет собой носитель с медленным высвобождением.
29. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный фармацевтически приемлемый носитель представляет собой носитель с локализованным высвобождением.
30. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный фармацевтически приемлемый носитель представляет собой носитель с высвобождением из депо.
31. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный фармацевтически приемлемый носитель представляет собой носитель с отсроченным высвобождением.
32. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный фармацевтически приемлемый носитель представляет собой носитель с длительным высвобождением.
33. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный фармацевтически приемлемый носитель содержит водные каналы.
34. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный фармацевтически приемлемый носитель представляет собой носитель с двухфазным высвобождением.
35. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный фармацевтически приемлемый носитель представляет собой носитель с пролонгированным высвобождением.
ср.
36. Способ по п. 1, отличающийся тем, что концентрация указанного терапевтического средства в плазме (ПЛАЗМА-C) составляет от 0,200 нг/мл/день до 30 мг/мл/день в течение по меньшей мере 4 дней после введения.
ср.
37. Способ по п. 1, отличающийся тем, что концентрация указанного терапевтического средства в плазме (ПЛАЗМА-C) составляет менее чем 5 нг/мл/день в течение по меньшей мере 14 дней после введения.
ср.
38. Способ по п. 1, отличающийся тем, что концентрация указанного терапевтического средства в спинномозговой жидкости (СМЖ) (СМЖ-C) составляет от 5 нг/мл/день до 30 мг/мл/день в течение по меньшей мере 14 дней после введения.
39. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное терапевтическое количество указанного терапевтического средства является эффективным для уменьшения ангиографического диаметра указанной мозговой артерии, подверженной риску разрыва, вследствие чего процент изменения ангиографического диаметра по меньшей мере одной мозговой артерии составляет менее 50% по сравнению с исходным уровнем.
40. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное терапевтическое количество указанного терапевтического средства является эффективным для уменьшения возникновения отсроченной ишемии головного мозга (ОИГМ) в течение 14 дней с момента манифестации симптомов субарахноидального кровоизлияния (САК).
41. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное терапевтическое количество указанного терапевтического средства является эффективным для уменьшения возникновения отсроченного инфаркта мозга по данным КТ в течение 30 дней после появления симптомов субарахноидального кровоизлияния (САК).
42. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное терапевтическое количество указанного терапевтического средства является эффективным для уменьшения возникновения отсроченной ишемии головного мозга.
43. Способ по п. 42, отличающийся тем, что возникновение отсроченной ишемии головного мозга может оцениваться как уменьшение по меньшей мере на 2 пункта результата по модифицированной шкале комы Глазго или увеличение по меньшей мере на 2 пункта результата по сокращенной шкале тяжести инсульта Национального института здоровья США, которое длится в течение по меньшей мере 2 часов.
44. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное терапевтическое количество терапевтического средства является эффективным для уменьшения потребности в резервной терапии.
45. Применение текучей дисперсной композиции для получения лекарственного препарата для лечения по меньшей мере одной мозговой артерии, подверженной риску разрыва вследствие субарахноидального кровоизлияния (САК), у субъекта, представляющего собой человека, причем разрыв указанной мозговой артерии ассоциирован с по меньшей мере одним отсроченным осложнением, при этом указанная текучая дисперсная композиция содержит:
микродисперсный состав для местной доставки в участок введения посредством инъекционного устройства, содержащий множество частиц с равномерным распределением по размеру и терапевтическое количество терапевтического средства;
(ii) и фармацевтический носитель;
причем указанная фармацевтическая композиция характеризуется:
диспергированием указанного терапевтического средства по всему объему каждой частицы; адсорбцией указанного терапевтического средства на каждой частице или присутствием указанного терапевтического средства в ядре каждой частицы, окруженном покрытием;
замедленным высвобождением терапевтического средства из указанной композиции;
текучестью указанной композиции, находящейся в виде дисперсии, вокруг указанной по меньшей мере одной мозговой артерии, подверженной риску отсроченного осложнения, ассоциированного с повреждением головного мозга, после местной доставки посредством инъекции;
следующими характеристиками высвобождения указанной текучей дисперсной композиции с замедленным высвобождением:
(1) приблизительно 50-100% указанного первого терапевтического средства высвобождается в течение от 6 дней до 14 дней;
ср.
(2) концентрация указанного первого терапевтического средства в плазме (ПЛАЗМА-C) после высвобождения составляет менее приблизительно 30-40 нг/мл; и
ср.
(3) концентрация указанного первого терапевтического средства в спинномозговой жидкости (СМЖ) (СМЖ-C) после высвобождения составляет по меньшей мере от приблизительно 5 нг/мл до приблизительно 5000 нг/мл;
и
местным терапевтическим действием, эффективным для уменьшения признаков или симптомов указанного отсроченного осложнения, без поступления в системный кровоток в количестве, вызывающем нежелательные побочные эффекты.
46. Применение по п. 45, отличающееся тем, что указанное отсроченное осложнение, ассоциированное с разрывом мозговой артерии, представляет собой по меньшей мере одно из ангиографического вазоспазма, множества микротромбозов, кортикальной генерализованной ишемии или отсроченной ишемии головного мозга (ОИГМ).
47. Применение по п. 45, отличающееся тем, что указанная мозговая артерия представляет собой переднюю мозговую артерию, среднюю мозговую артерию, внутреннюю сонную артерию, основную мозговую артерию, внутричерепной сегмент позвоночной артерии или комбинацию указанных артерий.
48. Применение по п. 45, отличающееся тем, что размер каждой микрочастицы составляет от приблизительно 40 мкм до приблизительно 100 мкм.
49. Применение по п. 48, отличающееся тем, что среднее распределение частиц по размерам составляет приблизительно 70 мкм.
50. Применение по п. 45, отличающееся тем, что каждая микрочастица содержит по меньшей мере 65% (мас./мас.) указанного терапевтического средства, причем указанное терапевтическое средство представляет собой антагонист кальциевого канала, антагонист эндотелина, антагонист белка с транзиторным рецепторным потенциалом (ТРП) или комбинацию указанных антагонистов.
51. Применение по п. 50, отличающееся тем, что указанный антагонист кальциевого канала выбран из группы, состоящей из ингибитора потенциал-зависимого кальциевого канала L-типа, ингибитора потенциал-зависимого кальциевого канала R-типа, ингибитора потенциал-зависимого кальциевого канала N-типа, ингибитора потенциал-зависимого кальциевого канала P/Q-типа, ингибитора потенциал-зависимого кальциевого канала T-типа или комбинации указанных ингибиторов.
52. Применение по п. 51, отличающееся тем, что указанный ингибитор потенциал-зависимого кальциевого канала L-типа представляет собой дигидропиридин, который выбран из группы, состоящей из амлодипина, аранидипина, азелнидипина, бамидипина, бенидипина, циналдипина, эфонидипина, фелодипина, исрадипина, лацидипина, лемилдипина, лерканидипина, никардипина, нифедипина, нилвадипина, нимодипина, нисолдипина, нитрендипина, манидипина, пранидипина или комбинации указанных ингибиторов.
53. Применение по п. 52, отличающееся тем, что указанный дигидропиридин представляет собой нимодипин.
54. Применение по п. 45, отличающееся тем, что указанный фармацевтический носитель содержит от 0% до 5% по массе гиалуроновой кислоты или ее производного, причем средняя молекулярная масса указанной гиалуроновой кислоты составляет приблизительно 500 кДа.
55. Применение по п. 45, отличающееся тем, что указанное инъекционное устройство представляет собой иглу, канюлю, катетер или комбинацию указанных устройств.
56. Применение по п. 45, отличающееся тем, что вязкость указанной текучей фармацевтической композиции при 20°C при интрацистернальном введении составляет от приблизительно 100 сП до приблизительно 1000 сП.
57. Применение по п. 45, отличающееся тем, что вязкость указанной текучей фармацевтической композиции при 20°C при интравентрикулярном введении составляет от приблизительно 0,5 сП до приблизительно 50 сП.
58. Применение по п. 45, отличающееся тем, что вязкость указанной текучей фармацевтической композиции при 20°C при интратекальном введении в субарахноидальное пространство спинного мозга составляет от приблизительно 0,5 сП до приблизительно 50 сП.
59. Применение по п. 45, отличающееся тем, что максимальная переносимая доза указанного терапевтического средства при интрацистернальном введении составляет от 40 мг до приблизительно 1000 мг.
60. Применение по п. 45, отличающееся тем, что максимальная переносимая доза указанного терапевтического средства при интравентрикулярном введении составляет от 40 мг до приблизительно 1000 мг.
61. Применение по п. 45, отличающееся тем, что максимальная переносимая доза указанного терапевтического средства при интратекальном введении составляет от 40 мг до приблизительно 1000 мг.
62. Применение по п. 45, отличающееся тем, что указанный участок введения представляет собой боковой желудочек, третий желудочек, четвертый желудочек или комбинацию указанных желудочков.
63. Применение по п. 45, отличающееся тем, что указанный участок введения представляет собой цистерну мозга, которая выбрана из группы, состоящей из цистерны сонной артерии, цистерны перекреста, сильвиевой цистерны, межполушарной цистерны, обводной цистерны, ножковой цистерны, межножковой цистерны, предмостовой цистерны, боковой мозжечково-мозговой цистернуы, мозжечково-мозговой цистерны или комбинации указанных цистерн.
64 Применение по п. 45, отличающееся тем, что указанный дисперсный состав содержит фемточастицу, пикочастицу, микрочастицу или наночастицу.
65. Применение по п. 45, отличающееся тем, что каждая частица указанного микродисперсного состава представляет собой микрочастицу.
66. Применение по п. 65, отличающееся тем, что каждая микрочастица содержит матрицу.
67. Применение по п. 66, отличающееся тем, что указанная матрица содержит биоразлагаемый полимер.
68. Применение по п. 67, отличающееся тем, что указанный биоразлагаемый полимер представляет собой полимер поли(лактид-ко-гликолид) (ПЛГА), в котором соотношение лактида к гликолиду составляет 65:35 или 50:50.
69 Применение по п. 45, отличающееся тем, что указанный фармацевтически приемлемый носитель содержит матрицу.
70. Применение по п. 45, отличающееся тем, что указанный фармацевтически приемлемый носитель содержит наночастицы.
71. Применение по п. 70, отличающееся тем, что указанное терапевтическое средство диспергировано по всему объему наночастиц, адсорбировано на наночастицах или находится в ядре наночастиц, окруженном покрытием, либо имеет место комбинация указанных вариантов.
72. Применение по п. 45, отличающееся тем, что указанный фармацевтически приемлемый носитель представляет собой носитель с медленным высвобождением.
73. Применение по п. 45, отличающееся тем, что указанный фармацевтически приемлемый носитель представляет собой носитель с локализованным высвобождением.
74. Применение по п. 45, отличающееся тем, что указанный фармацевтически приемлемый носитель представляет собой носитель с высвобождением из депо.
75. Применение по п. 45, отличающееся тем, что указанный фармацевтически приемлемый носитель представляет собой носитель с отсроченным высвобождением.
76. Применение по п. 45, отличающееся тем, что указанный фармацевтически приемлемый носитель представляет собой носитель с длительным высвобождением.
77. Применение по п. 45, отличающееся тем, что указанный фармацевтически приемлемый носитель содержит водные каналы.
78. Применение по п. 45, отличающееся тем, что указанный фармацевтически приемлемый носитель представляет собой носитель с двухфазным высвобождением.
79. Применение по п. 45, отличающееся тем, что указанный фармацевтически приемлемый носитель представляет собой носитель с пролонгированным высвобождением.
ср.
80. Применение по п. 45, отличающееся тем, что концентрация указанного терапевтического средства в плазме (ПЛАЗМА-C) составляет от 0,200 нг/мл/день до 30 мг/мл/день в течение по меньшей мере 4 дней после введения.
ср.
81. Применение по п. 45, отличающееся тем, что концентрация указанного терапевтического средства в плазме (ПЛАЗМА-C) составляет менее 5 нг/мл/день в течение по меньшей мере 14 дней после введения.
ср.
82. Применение по п. 45, отличающееся тем, что концентрация указанного терапевтического средства в спинномозговой жидкости (СМЖ) (СМЖ-C) составляет от 5 нг/мл/день до 30 мг/мл/день в течение по меньшей мере 14 дней после введения.
83. Применение по п. 45, отличающееся тем, что терапевтическое количество указанного терапевтического средства является эффективным для уменьшения ангиографического диаметра указанной мозговой артерии, подверженной риску разрыва, вследствие чего процент изменения ангиографического диаметра по меньшей мере одной мозговой артерии составляет менее 50% по сравнению с исходным уровнем.
84. Применение по п. 45, отличающееся тем, что указанное терапевтическое количество указанного терапевтического средства является эффективным для уменьшения возникновения отсроченной ишемии головного мозга (ОИГМ) в течение 14 дней с момента манифестации симптомов субарахноидального кровоизлияния (САК).
85. Применение по п. 45, отличающееся тем, что указанное терапевтическое количество терапевтического средства является эффективным для уменьшения возникновения отсроченного инфаркта мозга по данным КТ в течение 30 дней после появления симптомов субарахноидального кровоизлияния (САК).
86. Применение по п. 45, отличающееся тем, что терапевтическое количество указанного терапевтического средства является эффективным для уменьшения возникновения отсроченной ишемии головного мозга.
87. Применение по п. 86, отличающееся тем, что возникновение отсроченной ишемии головного мозга может оцениваться как уменьшение по меньшей мере на 2 пункта результата по модифицированной шкале комы Глазго или увеличение по меньшей мере на 2 пункта результата по сокращенной шкале тяжести инсульта Национального института здоровья США, которое длится в течение по меньшей мере 2 часов.
88. Применение по п. 45, отличающееся тем, что терапевтическое количество указанного терапевтического средства является эффективным для уменьшения потребности в резервной терапии.