Влияние диагностики внутриклеточных микроорганизмов на показатели заболеваемости рецидивирующим обструктивным бронхитом и бронхиальной астмой в популяции детей Нижегородской области

ВЛИЯНИЕ ДИАГНОСТИКИ ВНУТРИКЛЕТОЧНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ НА ПОКАЗАТЕЛИ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ РЕЦИДИВИРУЮЩИМ ОБСТРУКТИВНЫМ БРОНХИТОМ И БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ В ПОПУЛЯЦИИ ДЕТЕЙ НИЖЕГОРОДСКОЙ ОБЛАСТИ

О.В. Жукова1, С.В. Кононова, Т.М. Конышкина

Нижегородская государственная медицинская академия

Изучена эпидемиология внутриклеточных инфекций (хлами-диоз, микоплазмоз) среди пациентов с острым и рецидивирующим обструктивным бронхитом. Определены вероятности переходов острого обструктивного бронхита в рецидивирующий обструктивный бронхит и бронхиальную астму. Представлена методология математического моделирования случаев рецидивирования обструктивного бронхита и формирования бронхиальной астмы среди пациентов, перенесших острый обструктивный бронхит, на определенный временной горизонт.

Ключевые слова: внутриклеточные возбудители, обструктивный бронхит, бронхиальная астма, математическое моделирование, модель Маркова

Бронхообструктивный синдром (БОС) у детей раннего возраста уже на протяжении полувека приковывает внимание многих исследователей и практических врачей, что связано с гетерогенностью его генеза, трудностями дифференциальной диагностики и высокой частотой встречаемости. Возникая, как правило, на фоне острой респираторной инфекции (ОРИ), БОС может быть проявлением многих патологических состояний, самыми распространенными из которых являются острый обструктивный бронхит (ООБ), рецидивирующий обструктивный бронхит (РОБ) и бронхиальная астма (БА) [1].

Дифференциальная диагностика РОБ и БА в раннем детском возрасте обычно вызывает наибольшие затруднения у практических врачей, что

1 Жукова Ольга Вячеславовна — ассистент кафедры управления и экономики фармации и фармацевтической технологии; 603104, г. Нижний Новгород, ул. Медицинская, 5а; тел. (831) 465-09-27; e-mail: ov-zhukova@mail.ru.

связано с однотипной клинической картиной, сходными рентгенологическими, функциональными и лабораторными (в том числе иммунологическими) изменениями.

Длительное время, скрываясь под маской ОРИ с обструктивным бронхитом, БА своевременно не распознается, и больные не лечатся. Лишь спустя годы у части детей обнаруживается переход так называемого обструктивного бронхита в типичную БА. По результатам отдаленных наблюдений (Ю.Л. Мизерницкий, 2006), спустя 4—8 лет после госпитализации в связи с выраженным БОС при ОРИ, более половины из числа наблюдаемых детей страдали типичной БА, не распознанной в раннем возрасте. В то же время ранняя диагностика и своевременное начало соответствующей терапии во многом определяют прогноз заболевания.

По многочисленным данным как зарубежной, так и отечественной литературы последних лет, наиболее актуальным у больных с БОС рециди-

вирующего течения (в том числе БА) представляется изучение роли микробно-вирусных ассоциаций, где одним из инфекционных агентов являются внутриклеточные возбудители (Chla-midya pneumonia, Mycoplasma pneumoniae и др.) [2,3].

В последние годы проводятся многочисленные исследования по изучению роли «атипичных» возбудителей респираторных инфекций в формировании рецидивирующей бронхообструк-ции [4—7].

Установлено, что хламидии и микоплазмы могут активно влиять на иммунный ответ ребенка, способствуя, с одной стороны, вторичному инфицированию дыхательных путей, а с другой — увеличению бронхиальной гиперреактивности и развитию бронхоспазма. Так, частота развития обструктивного бронхита при респираторной инфекции хламидийной этиологии составляет от 18 до 58%. Кроме того, больные с атопическими заболеваниями или из группы высокого риска их развития генетически предрасположены к пер-систирующему течению «атипичных» (внутриклеточных) инфекций [8].

Вследствие нерациональной фармакотерапии в дыхательных путях могут возникать необратимые изменения, приводящие к хроническим бронхитам и БА, симптомы которых имеют тенденцию к неуклонному прогрессированию.

При этом в каждом регионе имеется сложившаяся тенденция по возникновению БОС и формированию БА среди детей, связанная с климатическими особенностями региона, экологической обстановкой, наличием промышленных предприятий. Показатели заболеваемости подчиняются законам сохранения популяции, т. е. находятся на одинаковом уровне в течение длительного времени, что обеспечивается вхождением в популяцию новой когорты заболевших и выходом из нее выздоровевших, умерших, перешедших в качественно другое состояние (например, для детей переход во взрослое состояние). Скачки в популяционных кривых заболеваемости могут быть связаны, например, с возникновением эпидемий, пандемий (рост заболевших неуклонно растет) либо с внедрением новых технологий лечения (в этом случае на кривых будет наблюдаться спад).

Цель исследования — моделирование показателей заболеваемости рецидивирующим обструк-

тивным бронхитом и бронхиальной астмой в условиях реальной клинической практики, а также при проведении необходимых диагностических мероприятий и назначении рациональной фармакотерапии на их основе.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Всего в исследование было включено 796 пациентов. Ретроспективное исследование проводилось в детских клинических больницах г. Нижнего Новгорода с 2008 по 2011 гг. путем выкопировки данных из 472 историй болезни больных с острым обструк-тивным бронхитом и 324 историй болезни больных с рецидивирующим обструктивным бронхитом, госпитализируемых в анализируемый период в специально разработанные карты. Внутри групп больные были разделены на две группы в зависимости от наличия титра антител к «атипичным» возбудителям (табл. 1). Возраст пациентов составил от 0 лет до 18 лет.

Материалом для исследования также была статистическая отчетность о состоянии здоровья населения по бронхолегочным заболеваниям.

Объект исследования — данные историй болезни больных ООБ и РОБ (врачебные назначения, проводимая терапия и ее эффективность).

В ходе исследования использовалось вероятностное моделирование, которое заключалось в использовании когортной симуляции на основе матричного подхода (модели Маркова). Марковские модели были разработаны с применением MS Excel 2003. В основу модели легли данные, полученные нами в ретроспективном исследовании терапии ООБ, РОБ, о частоте развития ООБ, РОБ в зависимости от присутствия «атипичной» инфекции и при оптимальном варианте диагностики и соответственно рационально подобранной антибиотикотерапии «атипичных» инфекций при ООБ, РОБ.

Таблица 1

Распределение больных в зависимости от наличия титра антител к «атипичным» возбудителям

Характеристика Острый об-структивный бронхит, абс. число больных

Без антител к «атипичной» микрофлоре С наличием антител к «атипичной» микрофлоре Итого 407

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

За анализируемый период при госпитализации в одном из стационаров г. Нижнего Новгорода, имеющем собственную диагностическую лабораторию, иммуноферментный анализ (ИФА) по определению антител к «атипичной» микрофлоре (Chlamydia pneumonia, Micoplasma pneumonia, Micoplasma hominis) был выполнен у 793 (99,6%) пациентов.

Антитела класса Ig А к хламидиям и/или ми-коплазмам были обнаружены у 256 (32,2%) обследованных пациентов.

Диагноз ООБ впервые зафиксирован у 472 (59,3%) госпитализированных больных, рецидив обструктивного бронхита — у 324 (40,7%). Угроза развития БА была отмечена у 47 (5,9%) пациентов, из них при ООБ с наличием антител к «атипичным» возбудителям — у 4,6%, без антител к «атипичным» возбудителям — у 0,7%; при РОБ с наличием антител к «атипичным» возбудителям — у 18,3%, без антител к «атипичным» возбудителям — у 4,5% . Среди пациентов с наличием антител к «атипичной» микрофлоре отмечается увеличение риска развития БА (табл. 2).

Наибольшее количество случаев, когда фиксировалась угроза развития БА, приходится на пациентов, госпитализированных с повторными приступами обструкции.

Количество «атипичных» инфекций у пациентов с РОБ в 3 раза выше по сравнению с пациентами, страдающими ООБ. Угроза развития БА у пациентов с РОБ на фоне «атипичной» инфекции в 11,5 раза больше относительно пациентов с ООБ.

Рис. 1. Граф состояний бронхообструктивного синдрома на сегодняшний день

Гиподиагностика «атипичной» микрофлоры, нерациональная фармакотерапия при ООБ приводят к рецидивированию заболевания, а в некоторых случаях и к формированию БА. Знание частоты возникновения РОБ, формирования БА в течение года у пациентов, госпитализированных по поводу ООБ, позволяет сделать прогноз развития заболевания на определенный период на основании когортной симуляции и построения Марковских моделей.

Данные о частоте рецидивирования ООБ и формировании БА, полученные в ходе ретроспективного исследования, а также литературные данные распространения ООБ среди детей на сегодняшний день, легли в основу матрицы перехода вероятностей (табл. 3).

На основании данной матрицы получили Марковскую модель развития ООБ, РОБ и БА — граф состояний (рис. 1).

Таблица 2

Распространенность «атипичных» инфекций среди пациентов с острым обструктивным бронхитом, рецидивирующим обструктивным бронхитом и угрозой развития бронхиальной астмы, абс.

Острый обструктивный бронхит 472

без антител к «атипичной» микрофлоре с наличием антител к «атипичной» микрофлоре без антител к «атипичной» микрофлоре с наличием антител к «атипичной» микрофлоре

407

без угрозы развития БА угроза развития БА без угрозы развития БА угроза развития БА без угрозы развития БА угроза развития БА без угрозы развития БА угроза развития БА

404

Вероятность развития ООБ среди детей составляет 0,1. Из них вероятность перехода в РОБ составляет 0,407; а в БА — 0,013. 0,58 — вероятность выздоровления без дальнейших осложнений и прогрессирования заболевания. Среди детей, у которых рецидивировал ООБ вероятность перехода в Б А составляет 0,127; вероятность перехода в состояние здоровья без последующих осложнений — 0,873.

Переход из одного состояния в другое по Марковской модели описывается следующими уравнениями (1), (2), (3), (4).

А N

зеВ = -в . ы + р • N +

А г /здор/ООБ 1 здор * ООБ/здор 1 ООБ

+ РРОБ/здор ' ЫРОБ

А N

-ОО5 = в ы ,Р

А I "здор/ООБ здор ^ООБ/РОБ

+ РООБ/ястмя + РООБ/здор) ЫООБ

А N

РОБ

Аг

- (Р

А N.

Аг

N_„_ - (р

ООБ/астма  РООБ/здор

N — О

РОБ/здор + РРОБ/астма) ' ЫРОБ

N +

1 ' 1

+

ЫРОБ + РООБ/РОБ ы ООБ

астма = N + Р ы

астма "ООБ/астма ООБ

+ РРОБ/астма ' NРОБ

(4),

АМ

где — — количество пациентов в г состоянии в А г

определенном Марковском цикле I, N. — коли-

чество пациентов в г состоянии, соответствующем Марковской модели, в предыдущем анализируемому Марковскому циклу, р/.. — вероятность перехода из состояния г в состояние соответствующие Марковской модели, А^ = 1.

Используя матричный подход и когортную симуляцию, а также Марковское моделирование мы провели расчет заболеваемости ООБ, РОБ и развитие БА в популяции детей Нижегородской области на определенный временной горизонт с учетом коэффициента рождаемости, коэффициента младенческой смертности в Нижегородской области, а также зная тенденцию изменения коэффициента рождаемости.

На входе Марковской модели в 0 цикле использовали 10 000 новорожденных детей в состоянии здоровья. В 1-м цикле количество детей в состоянии здоровья увеличивали на значение естественного прироста населения (коэффициент рождаемости в Нижегородской области за 2011 г. составил 10,8 на 1000 населения). В настоящее время отмечается увеличение коэффициента рождаемости в среднем на 1,5%. Поэтому на последующих циклах в Марковской модели к значению в начальном состоянии модели (в нашем случае это состояние здоровья) прибавляли количество детей с учетом коэффициента рождаемости, а также учитывали тенденцию к увеличению данного коэффициента. В ходе проведения

Таблица 3

Матрица перехода вероятностей формирования бронхиальной астмы

Состояние Здоровье Острый обструк-тивный бронхит Рецидивирующий об-структивный бронхит Бронхиальная астма

Здоровье 0,9 0,1 0 0

Острый обструктивный бронхит 0,58 0 0,407 0,013

Рецидивирующий обструктивный бронхит 0,873 0 0 0,127

Бронхиальная астма 0 0 0 1

Таблица 4

Матрица перехода вероятностей формирования бронхиальной астмы при отсутствии антител

к «атипичной» микрофлоре

Состояние Здоровье Острый обструк-тивный бронхит Рецидивирующий об-структивный бронхит Бронхиальная астма

Здоровье 0,95 0,05 0 0

Острый обструктивный бронхит 0,747 0 0,246 0,007

Рецидивирующий обструктивный бронхит 0,955 0 0 0,045

Бронхиальная астма 0 0 0 1

о и> ет so ню 120 1*э

Рис. 2. Развитие ООБ, РОБ, БА в популяции детей Нижегородской области в условиях реальной клинической практики

расчетов был также учтен коэффициент младенческой смертности (7,1 на 1000 родившихся).

Через 18 циклов на каждом последующем цикле вычитали из общего количества детей 1/18, что соответствовало переходу части детей во взрослое состояние. Таким образом, через 18 циклов система выходит на плато со средним уровнем заболеваемости ООБ — 7,71% от общей численности детей, РОБ — 2,97%, БА — 7,96% в условиях реальной клинической практики (рис. 2).

В условиях когда «атипичные» инфекции своевременно выявляются и проводимое лечение приводит к эрадикации возбудителя, число об-структивных бронхитов снижается соответственно, значительно снижается и количество рецидивов БОС и формирования БА, обусловленных «атипичными» возбудителями (табл. 4).

Без учета инфицированности «атипичными» микроорганизмами структура переходов ООБ в РОБ и БА выглядит следующим образом (рис. 3).

Рис. 3. Граф состояний бронхообструктивного синдрома при отсутствии «атипичных» инфекций

Вероятность перехода ООБ в РОБ при отсутствии «атипичных» возбудителей, полученная на основании ретроспективного исследования, составляет 0,246; а вероятность перехода в БА — 0,007. При этом вероятность перехода пациентов, перенесших ООБ или РОБ, в состояние здоровья без хронизации заболевания составляет 0,747 и 0,955 соответственно. Зачастую для ООБ характерны повторные случаи возникновения и поэтому значение вероятности перехода из ООБ в состояние здоровья ниже, т. к. часть пациентов переходит в РОБ, однако без последующего развития БА.

При выходе системы на плато получаем, формирование РОБ в среднем у 1,03% детей в популяции, что в 3 раза ниже показателя, имеющегося на сегодняшний день (рис. 4).

При оптимальном варианте диагностики и лечения наблюдается снижение показателей формирования БА с 7,96 до 1,28% (рис. 5).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате математического моделирования данных о развитии бронхообструктивных заболеваний среди детей с наличием и отсутствием антител к «атипичным» возбудителям, полученных в ходе ретроспективного исследования, было установлено, что при своевременной диагностике «атипичных» инфекций и оптимальной фармакотерапии в случае их выявления в популяции, наблюдается снижение случаев распространения рецидивов бронхитов с бронхообструк-цией и, как следствие, снижение случаев фор-

Рис. 4. Развитие РОБ в популяции детей Нижегородской области в условиях реальной клинической практики и при оптимальном варианте диагностики и лечения

Рис. 5. Развитие БА в популяции детей Нижегородской области в условиях реальной клинической практики и при оптимальном варианте диагностики и лечения

мирования БА, обусловленных «атипичными» возбудителями. При проведении анализа по определению титра антител к внутриклеточным возбудителям в связи с их широким распространением всем пациентам, госпитализированным с ООБ, РОБ, наблюдается снижение прогрессиро-вания ООБ, снижение случаев формирования РОБ в 3 раза, а также БА в 6 раз по сравнению с показателями в условиях реальной клинической практики.

ЛИТЕРАТУРА

1. Мизерницкий Ю.Л. Стандарты терапии острых респираторных инфекций у детей // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. М., 2006. № 6. С. 60—65.

2. Dietzsch H.J., Rupprecht E., Wunderlich P. Epidemiologic and bronchologic aspects of chronic bronchitis in childhood (author's transl) // Padiatr Padol. 1975. V. 10 (2). P. 176—183.

3. Hahn, D. Antichlamydial antimicrobial therapy for asthma // Arch Pediater Adolesc Med. 1995. V. 149 (2). P. 219—221.

4. Зайцева О.В., Скирда Т.А., Самсыгина Г.А. Бронхиальная астма у детей, ассоциированная с Chlamydiae pneumoniae В сб. «Проблемы инфекционных болезней (клиника, диагностика, лечение)». М., 2000. № 2. С. 130—134.

5. Зайцева, О.В. Бронхообструктивный синдром у детей с острыми респираторными заболеваниями: современные аспекты терапии // Consilium Medicum. Педиатрия. 2003. № 2. С. 18—22.

6. Cooc P.J., Honeybourne D. Clinical aspects of Chlamydia pneumoniae infection // Presse Med. 1995. V. 4 (24). P. 278—282.

7. Woodcock A., Lowe L.A., Murray C.S. Early life environmental control: effect on symptoms, sensitization, and lung function at age 3 years // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. V. 170. P. 433—439.

8. Зайцева О.В., Лаврентьев А.В., Самсыгина Г.А. Мико-плазменная инфекция у детей с бронхиальной астмой. Научно-практическая конференция педиатров России «Болезни органов дыхания у детей: диагностика, лечение, профилактика». Москва, 1999.