Современные взгляды на распространенность, факторы риска и причины формирования язвенного колита

я

СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, ФАКТОРЫ РИСКА И ПРИЧИНЫ ФОРМИРОВАНИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА

Совалкин В. И., Ахмедов В. А., Бикбавова Г. Р., Емельянова Ю. А. Омский государственный медицинский университет

MODERN VIEWS ON PREVALENCE, RISK FACTORS AND CAUSES OF ULCERATIVE COLITIS

Sovalkin V. I., Akhmedov V. A., Bikbavova G. R., Emeliyanova U. A. Omsk State Medical University

Резюме

Язвенный колит (ЯК) — идиопатическое хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание толстой кишки. В последние годы появляются новые данные о факторах возникновения и механизмах развития ЯК. В представленной обзорной статье освящены влияние таких факторов как возраст пациентов, пол, влияние наследственности, факторов окружающей среды, поведенческих факторов. Также рассмотрено возможное протективное действие микроорганизма Helicobacter pylori в отношении формирования воспалительных заболеваний кишечника. В статье также рассмотрено возможное участие вирусов, медикаментов, факторов питания, а также психоэмоциональных факторов в отношении риска формирования неспецифического язвенного колита.

Ключевые слова: язвенный колит, распространенность, факторы риска Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2017; 146 (10): 110-115

Summary

Ulcerative colitis (UC) is idiopathic chronic relapsing inflammational disorder of the colon. In recent years, there are new details appeared about the prevalence and development of UC. In the present review article sanctified influence of factors such as patient age, sex, influence of heredity, environmental factors, behavioral factors. Also considered a possible protective effect of the microorganism Helicobacter pylori against inflammatory bowel disease. The article also discussed the possible involvement of viruses, medications, nutritional factors, as well as psycho-emotional factors on the risk of formation of ulcerative colitis.

Keywords: ulcerative colitis, prevalence, risk factors Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2017; 146 (10): 110-115

Ахмедов Вадим Адильевич

Akhmedov Vadim A. v_akhmedov@mail.ru

Основная часть

Распространенность ЯК составляет от 21 до 268 случаев на 100 тыс. населения [1]. Наиболее высокие показатели распространенности ВЗК отмечаются в экономически развитых странах Северной Америки [2, 3], Западной Европы [4, 5, 6], в Восточной Европе они остаются на более низком уровне [7, 8]. Таким образом, распространенность ЯК в развивающихся странах ниже, чем в экономически развитых странах. В азиатской популяции распространённость ЯК варьирует от 5,3 до 63,6 на 100 тыс. человек [9, 10], в то время как в Северной Америке колеблется от 37,5 до 238 на 100 тыс. человек [11]. На

сегодняшний день исследования демонстрируют, что число случаев ЯК увеличивается и в развивающихся странах [12, 13, 14]. Такую разницу можно объяснить доступностью проведения эндоскопического исследования, профессиональной подготовкой специалистов, несомненно имеет значение генетическая предрасположенность, особенности питания, образ жизни и методология проведения эпидемиологического исследования.

Начиная с середины 50-х годов ХХ века, несмотря на продолжающийся рост заболеваемости ВЗК, наблюдается снижение смертности больных ЯК,

что связывают с применением кортикостероидов, сульфасалазина и оптимизацией хирургических методов лечения [15]. Данные, опубликованные в 1980-х годах наглядно показали, что смертность в популяции больных ЯК в те годы была выше, чем в общей популяции [16]. Исследования последних лет демонстрируют, что больные ЯК имеют показатели смертности, аналогичные или лишь немногим выше, чем уровень смертности в общей популяции [17], что, вероятнее всего, следствие расширения использования иммуносупрессивной

Возраст

В последние десятилетия наблюдается рост заболеваемости ЯК во всех возрастных группах, однако большинство больных на момент установления диагноза находятся в возрастной группе 30-40 лет [11].

Пол

Большинство исследований указывают на одинаковую распространенность ВЗК среди женщин и мужчин [11, 19]. Но существует ряд работ, которые демонстрируют более высокую заболеваемость ЯК

терапии. Наиболее высокие показатели смертности выявляются у пациентов с впервые диагностированным ЯК и в подгруппе с тотальным поражением толстой кишки [18].

Причина ЯК и БК до сих пор точно не установлена. Факторы, влияющие на возникновение этих заболеваний, многообразны: демографические, генетические, поведенческие, физиологические и факторы риска, связанные с окружающей средой. Остановимся на наиболее изученных и имеющих практическое значение в работе врача.

Исследования демонстрируют, что средний возраст на момент постановки диагноза выше в азиатских странах по сравнению со странами Запада [19]. Второй пик заболеваемости приходится на возраст 50-70 лет [3, 20].

у женщин [21]. Подтверждает эти сведения и крупное исследование, проведенное в США, включающее 35404 случаев ВЗК [22], в котором достоверно указывается на преобладание женщин больных ЯК.

Наследственность и генетическая предрасположенность

Генетическую предрасположенность подтверждают семейные случаи ЯК и доказанная связь его с антигенами комплекса гистосовместимости ША. Исследования демонстрируют, что родственники больных ЯК имеют высокий шанс заболевания язвенным колитом и, в меньшей степени, болезнью Крона (БК) [23]. Анализ двадцати одного исследования, включающий 86824 больных ЯК [24], проведенный группой авторов в университете Джона Хопкинса (США), указывает, на то, что 12 % пациентов с диагнозом ЯК имеют отягощенный наследственный анамнез по ВЗК. В проспективном

Факторы окружающей среды

Одной из теорий, объясняющих увеличение заболеваемости ВЗК в экономически развитых странах, является «гигиеническая гипотеза», суть которой состоит в следующем: во-первых, повышенное потребление пищевых химических веществ, таких как сахарозаменители (сахарин, сукралоза) приводит к уменьшению количества кишечных бактерий и недостаточному их восполнению. Во-вторых, улучшение санитарных условий в детском возрасте может приводить к нежелательным иммунологическим реакциям во взрослой жизни [27]. Российские и зарубежные исследователи считают [28, 29] «гигиеническую теорию» противоречивой и её подтверждение требует хорошо спланированных проспективных исследований. В рамках этой теории рассматривается влияние размера семьи в детском возрасте, посещение детских дошкольных учреждений и присутствие домашних животных в детстве. Проживание в детстве с братьями

исследовании Хенриксен М. с соавторами [25] выявил, что у 10,1 % из 454 больных ЯК отмечается семейная предрасположенность.

Однако генетическая предрасположенность без воздействия факторов окружающей среды не является достаточным стимулом для дебюта ЯК. В настоящее время существует теория, что у генетически предрасположенных лиц к ВЗК при контакте с рядом факторов окружающей среды инициируется неадекватный иммунный ответ, который в свою очередь приводит к воспалительным изменениям желудочно-кишечной тракта [26].

и сестрами, предполагает больший контакт с различными микроорганизмами, что может снизить риск возникновения ВЗК во взрослом возрасте [30].

Существуют разные точки зрение на преобладание, характер течения и фенотип ВЗК среди жителей городов и сёл. В исследование, проведенном в республике Татарстан, включено 502 больных ВЗК, соотношение город/село составило 1,8:1. Таким образом, выявлено преобладание среди пациентов жителей индустриально развитых населенных пунктов [31]. Недавнее исследование проведенное в Испании демонстрирует, что ЯК преобладает среди населения внутренней части страны, а БК более распространена в крупных городах страны и в прибрежных районах [32]. С другой стороны, существует исследование в формате «случай-контроль» [33], которое не продемонстрировало влияния городского образа жизни на частоту возникновения ВЗК.

Поведенческие и физиологические факторы

Не подвергаются сомнению такие факторы риска развития ЯК как курение и аппендэктомия.

Курение предотвращает появление ЯК, но способствует возникновению БК. Существует мнение, что отказ от курения может привести к развитию

ремиссии БК, и, напротив, к обострению ЯК [34]. Мета-анализ, проведенный еще в 1989 году [35] выявил, что риск появления ЯК у некурящих примерно в 3 раза выше, чем у курящих. Кроме того, некурящие больные ЯК имеют менее благоприятный

прогноз [36]. Исследования демонстрируют, что через 5 лет после установления диагноза ЯК, снижение степени тяжести атак было чаще у курильщиков, чем в группах бросивших курить и некурящих [37].

Доказана протективная роль аппендэктомии, проведенной в молодом возрасте по поводу истинного аппендицита, в отношении развития ЯК

Helicobacter pylori

Несколько исследований доказало, что инфекция Helicobacter Pylori (НР) предположительно снижает риск возникновения ВЗК [42, 43]. Предполагается, что определенное защитное действие HP инфекция

Вирусы

Роль вирусов в патогенезе ВЗК до настоящего времени не совсем ясна. Изучена роль вируса кори в патогенезе ВЗК [29]. Установлена связь вируса паротита, цитомегаловируса и вируса Эпштейна-Барр

Медикаменты

Согласно результатам многочисленных исследований, лекарственные средства, преимущественно нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), оральные контрацептивы и антибактериальные препараты, также ассоциированы с риском возникновения ВЗК. Нарушение кишечного барьера под влиянием таких медикаментов как НПВС, а также изменение комменсальной флоры кишечника под воздействием антибиотиков связано с повышенным риском развития ВЗК.

Исследование (60 больных ВЗК, 62 - синдромом раздраженного кишечника), проведенное в США Felder J. B. с соавт. [47], выявило связь между приемом НПВС и возникновением ВЗК у 31 % больных и лишь у 2 % пациентов с синдромом раздраженного кишечника. По мнению ряда авторов, прием НПВС может вызвать у 20 % больных рецидив ВЗК. При этом селективные ЦОГ-2 НПВС относительно безопасны у больных ЯК и БК [48]. Неселективные НПВС снижают синтез простагландинов, что в свою очередь приводит к уменьшению уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-10, а следовательно вероятность возникновения ВЗК увеличивается [49].

В мета-анализе 14 исследований (n = 75815 пациентов) выявлена положительная ассоциация приема оральных контрацептивов с риском

Факторы питания

На протяжении многих лет обсуждается влияние факторов питания на риск возникновения ВЗК. Выяснено, что до установления диагноза ЯК в рационе больных чаще преобладал «фаст-фуд» и в недостаточном количестве белковая пища [55]. Доказано, что преобладание жирной пищи имеет значимую роль в возникновении ВЗК [56]. Низкое потребление омега-3 полиненасыщенных жирных кислот повышает риск ЯК. Насыщенные жиры модулируют Toll-подобные рецепторы в макрофагах и инициируют воспаление [57].

Ряд исследований показывает, что высокое потребление пищевых волокон, в частности, фруктов и овощей, защищают от БК и ЯК [55, 58]. На это

[38]. В мета-анализе 2002 года [39] исследователи пришли к выводу, что аппендэктомия снижает вероятность развития ЯК на 69 %. Ряд работ демонстрирует, что аппендэктомия, выполненная по показаниям, влияет на клиническое течение ЯК, уменьшая частоту рецидивов заболевания, тяжесть атак и необходимость в иммуносупрессии и колэктомии [40, 41].

в отношении развития ВЗК может быть связано с увеличением экспрессии белка БОХР3, участвующего в функции Т-регуляторных клеток.

с ВЗК [44, 45, 46]. Вероятнее всего, воздействие различных вирусов можно рассматривать в качестве триггера извращенного иммунного ответа организма.

возникновения ЯК и БК [50]. Механизм, объясняющий связь приема оральных контрацептивов и возникновения ВЗК, в настоящее время не достаточно изучен.

В ряде публикаций утверждается, что применение антибиотиков связано с патогенезом ВЗК [51]. Хильдербранд и соавт. [52] доказали, что прием антибиотиков в детстве повлиял на развитие ВЗК нарушая кишечный микробиоциноз вызывая развитие толерантности к энтеробактериям.

С 2010 года [53] стали появляться сведения об увеличении риска возникновения ЯК, связанного с приемом изотретиноина. Изотретиноин - синтетический аналог витамина А, назначается для лечения тяжелых форм акне с 1982 года. Чем выше доза указанного препарата, тем выше вероятность возникновения ЯК. Несмотря на то, что абсолютный риск, как сообщается в исследованиях, относительно невелик, потенциальные пациенты должны быть осведомлены о возможности возникновения ЯК на фоне приема этого изотретиноина [54].

Таким образом, суммируя результаты приведенных выше исследований, очевидно, что некоторые группы лекарственных препаратов оказывают влияние на возможность возникновения ЯК у предрасположенных лиц.

же указывает проведенный в Китае мета-анализ 14 случай-контроль исследований, опубликованных в PubMed, Embase, Web of Science, который продемонстрировал, что потребление фруктов и овощей имеет отрицательную связь с риском ВЗК [59]. Это объясняется тем, что пищевые волокна метаболизируют-ся кишечной микробиотой в короткоцепочечные жирные кислоты, которые способны ингибировать экспрессию провоспалительных цитокинов [60].

Также установлено, что употребление водопроводной воды является защитным фактором от ЯК; прием острой пищи, чрезмерное употребление сахара и стресс являются факторами риска развития ЯК у китайского населения [61].

Стресс и сон

Стресс также играет важную роль в патогенезе ВЗК. Было высказано предположение, что стресс может инициировать или вызывать новую атаку ВЗК и является потенциальным триггером ЯК [62, 63]. Показано, что стресс запускает рецидивы ЯК у животных, вероятно, посредством уменьшения выработки муцина и повышения проницаемости кишечника [64].

Сокращение продолжительности сна, по мнению ряда исследователей, связано с повышенным риском развития ЯК [56], в то время как беспокойный сон и регулярное не высыпание связано с высокой эндоскопической и гистологической активностью заболевания [65].

Заключение

Резюмируя данные исследований, проводимых по всему миру, можно прийти к выводу, что ВЗК - это заболевания, возникающие на стыке генетической предрасположенности, воздействия определенных факторов окружающей среды и изменения микрофлоры кишечника. Ни один из этих факторов сам не является достаточным для развития заболевания. Необходимо учитывать, что заболеваемость и распространенность ВЗК быстро увеличивается не только в экономически развитых, но и в развивающихся странах. Не подвергаются сомнению факторы уменьшающие риск развития ЯК как курение и аппендэктомия. На сегодняшний день наиболее изучены влияние антибиотиков, НПВС, факторы гигиены, стресс, современный пищевой рацион с низким содержанием пищевых волокон

и высоким содержанием насыщенных жиров, генетическая предрасположенность. Изменения происходящие в окружающей среде в последние десятилетия, связанные с индустриализацией и ускорением ритма жизни привели к изменению рациона питания ("западный стиль диеты"), что вызвало изменение микрофлоры кишечника и, как следствие, привело к росту заболеваемости ВЗК. Иммуноподавляющая и противовоспалительная терапия в совокупности с модификацией и коррекцией образа жизни приводит к улучшению качества жизни больных ЯК и положительным результатам лечения. Учитывая актуальность этой проблемы, врач должен знать и использовать эти данные в своей ежедневной практической деятельности.

Литература

1. Клинические рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных язвенным колитом. Разработаны экспертной комиссией «Российской гастроэнтерологической ассоциации». 2013.

2. Bernstein C. N., Wajda A, Svenson L.W, et al. The epidemiology of inflammatory bowel disease in Canada: a population-based study. // Am J Gastroenterol. - 2006. -Vol. 101. - P. 1559-1568.

3. Loftus C. G., Loftus E. V., Harmsen W. S., et al. Update on the incidence and prevalence of Crohn's disease and ulcerative colitis in Olmsted County, Minnesota, 19402000.// Inflamm Bowel Dis. - 2007. - Vol.13. - P. 254-261.

4. Jacobsen B. a, Fallingborg J., Rasmussen H. H., et al. Increase in incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in northern Denmark: a population-based study, 1978-2002. // Eur J Gastroenterol Hepatol. -2006. - Vol. 18. - P. 601-606.

5. Ronnblom A., Samuelsson S.-M., Ekbom A. Ulcerative colitis in the county of Uppsala 1945-2007: incidence and clinical characteristics. // J Crohns Colitis. - 2010. -Vol. 4. - P. 532-536.

6. Rubin G. P., Hungin a P., Kelly P. J., et al. Inflammatory bowel disease: epidemiology and management in an English general practice population. // Aliment Pharmacol Ther. - 2000. - Vol. 14. - P. 1553-1559.

7. Gheorghe C., Pascu O., Gheorghe L., et al. Epidemiology of inflammatory bowel disease in adults who refer to gastroenterology care in Romania: a multicentre study. // Eur J Gastroenterol Hepatol. - 2004. - Vol. 16. - P. 1153-1159.

8. Salupere R. Inflammatory bowel disease in Estonia: a prospective epidemiologic study 1993-1998. // World J Gastroenterol. - 2001. - Vol. 7. - P. 387-388.

9. Asakura K, Nishiwaki Y, Inoue N, Hibi T, Watanabe M, Takebayashi T. Prevalence of ulcerative colitis and

Crohn's disease in Japan. // J Gastroenterol. - 2009. -Vol. 44. - P. 659-665.

10. Niriella MA, De Silva AP, Dayaratne AH, Ariyasing-he MH, Navarathne MM, Peiris RS, Samarasekara DN, Satharasinghe RL, Rajindrajith S, Dassanayake AS, et al. Prevalence of inflammatory bowel disease in two districts of Sri Lanka: a hospital based survey. // BMC Gastroenterol. - 2010. - Vol.10. - P. 32.

11. Cosnes J, Gower-Rousseau C, Seksik P, Cortot A. Epidemiology and natural history of inflammatory bowel diseases. // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 140. - P. 1785-1794.

12. Appleyard CB, Hernández G, Rios-Bedoya CF. Basic epidemiology of inflammatory bowel disease in Puerto Rico. // Inflamm Bowel Dis. - 2004. - Vol. 10. - P. 106-111.

13. Lakatos L, Mester G, Erdelyi Z, Balogh M, Szipocs I, Ka-maras G, Lakatos PL. Striking elevation in incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in a province of western Hungary between 1977-2001. // World J Gastroenterol. - 2004. - Vol. 10. - P. 404-409.

14. Yang SK, Hong WS, Min YI, Kim HY, Yoo JY, Rhee PL, Rhee JC, Chang DK, Song IS, Jung SA, et al. Incidence and prevalence of ulcerative colitis in the Songpa-Kangdong District, Seoul, Korea, 1986-1997. // J Gastroenterol Hepatol. - 2000. - Vol. 15. - P. 1037-1042.

15. Evans JG. Trends in mortality from ulcerative colitis in England and Wales. // Gut. - 1971. - Vol. 12. - P. 119-122.

16. Gyde S, Prior P, Dew MJ, Saunders V, Waterhouse JA, Allan RN. Mortality in ulcerative colitis. // Gastroenter-ology. - 1982. - Vol. 83. - P. 36-43.

17. Manninen P, Karvonen AL, Huhtala H, Rasmussen M, Salo M, Mustaniemi L, Pirttiniemi I, Collin P. Mortality in ulcerative colitis and Crohn's disease. A population-based study in Finland. // J Crohns Colitis. - 2012. Vol.6. - P. 524-528.

18. Jess T, Gamborg M, Munkholm P, S0rensen TI. Overall and cause-specific mortality in ulcerative colitis: me-ta-analysis of population-based inception cohort studies. // Am J Gastroenterol. - 2007. - Vol.102. - P. 609-617.

19. Prideaux L, Kamm MA, De CruzPP, Chan FK, NgSC. Inflammatory bowel disease in Asia: a systematic review. // J Gastroenterol Hepatol. - 2012. - Vol. 27. - P. 1266-1280.

20. Bernstein CN, Rawsthorne P, Cheang M, et al. A population-based case control study of potential risk factors for IBD. // Am J Gastroenterol. - 2006. - Vol. 101. -P. 993-100.

21. Barreiro-de Acosta M, Magro F, Carpio D, Lago P, Echar-ri A, Cotter J, Pereira S, Gongalves R, Lorenzo A, Carval-ho L, et al. Ulcerative colitis in northern Portugal and Galicia in Spain. // Inflamm Bowel Dis. - 2010. - Vol. 16. -P. 1227-1238.

22. Betteridge JD, Armbruster SP, Maydonovitch C, Veerappan GR. Inflammatory bowel disease prevalence by age, gender, race, and geographic location in the U.S. military health care population. // Inflamm Bowel Dis. - 2013. -Vol. 19. - P. 1421-1427.

23. Orholm M., Munkholm P., Langholtz E.et al. Familial occurrence of inflammatory bowel disease. // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 334. - P. 84-88.

24. Childers RE, Eluri S, Vazquez C, Weise RM, Bayless TM, Hutfless S. J. Family history of inflammatory bowel disease among patients with ulcerative colitis: a systematic review and meta-analysis. // Crohns Colitis. - 2014 Nov. -Vol. 8(11). - P. 1480-97. doi: 10.1016/j.crohns.2014.05.008. Epub 2014 Jun 26.

25. Henriksen M, Jahnsen J, Lygren I, Vatn MH, Moum B. Are there any differences in phenotype or disease course between familial and sporadic cases of inflammatory bowel disease? Results of a population-based follow-up study. // Am J Gastroenterol. - 2007. - Vol. 102. - P. 1955-1963.

26. Wallace KL, Zheng LB, Kanazawa Y, Shih DQ. Immu-nopathology of inflammatory bowel disease. // World J Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20. - P. 6-21.

27. Gent AE, Hellier MD, Grace RH, Swarbrick ET, Coggon D. Inflammatory bowel disease and domestic hygiene in infancy. // Lancet. - 1994. - Vol. 343. - P. 766-767.

28. Главнов П. В., Лебедева Н. Н., Кащенко В. А., Вар-зин С. А. Язвенный колит и болезнь Крона. Современное состояние проблемы этиологии, ранней диагностики и лечения (обзор литературы). Вестник СПбГУ. 2015; 4: 48-72

29. Koloski NA, BretL, Radford-Smith G. Hygiene hypothesis in inflammatory bowel disease: a critical review of the literature. // World J Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14. -P. 165-173.

30. Baron S, Turck D, Leplat C, Merle V, Gower-Rousseau C, Marti R, Yzet T, Lerebours E, Dupas JL, Debeugny S, Salomez JL, Cortot A, Colombel JF. Environmental risk factors in paediatric inflammatory bowel diseases: a population based case control study. // Gut. - 2005. -Vol. 54. - P. 357-363.

31. Бодрягина Е. С., Абдулганиева Д. И., Одинцова А. Х. Клинико-эпидемиологические показатели воспалительных заболеваний кишечника по Республике Татарстан. Лечащий врач. 2013.

32. Carpio D, Barreiro-de Acosta M, Echarri A, Pereira S, Castro J, Ferreiro R, Lorenzo A, Group E. Influence of urban/rural and coastal/inland environment on the prevalence, phenotype, and clinical course of inflammatory bowel disease patients from northwest of Spain: a cross-sectional study. // Eur J Gastroenterol Hepatol. - 2015. -Vol.27. - P. 1030-7.

33. Malekzadeh F, Alberti C, Nouraei M, Vahedi H, Zaccaria I, Meinzer U, Nasseri-Moghaddam S, Sotoudeh-manesh R, Momenzadeh S, Khaleghnejad R, Rashtak S,

Olfati G, Malekzadeh R, Hugot JP. Crohn's disease and early exposure to domestic refrigeration. // PLoS One. -2009. - Vol.4. - P. e4288.

34. Shepherd, B, Schwartz D. A. Inflammatory bowel disease: diagnostic and treatment options. // Hosp. Physician. -2005. - Vol. 41(10). - P. 11-19.

35. Calkins BM. A meta-analysis of the role of smoking in inflammatory bowel disease. // Dig Dis Sci. - 1989. -Vol. 34. - P. 1841-1854.

36. Odes HS, Fich A, Reif S, Halak A, Lavy A, Keter D, Eliakim R, Paz J, Broide E, Niv Y, et al. Effects of current cigarette smoking on clinical course of Crohn's disease and ulcerative colitis. // Dig Dis Sci. - 2001. - Vol. 46. -P. 1717-1721.

37. Aldhous MC, Drummond HE, Anderson N, Baneshi MR, Smith LA, Arnott ID, Satsangi J. Smoking habit and load influence age at diagnosis and disease extent in ulcerative colitis. // Am J Gastroenterol. - 2007. - Vol. 102. -P. 589-597.

38. Rutgeerts P, D'Haens G, HieleM, Geboes K, Vantrappen G. Appendectomy protects against ulcerative colitis. // Gas-troenterology. - 1994. - Vol. 106. - P. 1251-1253.

39. Koutroubakis IE, Vlachonikolis IG, Kouroumalis EA. Role of appendicitis and appendectomy in the pathogenesis of ulcerative colitis: a critical review. // Inflamm Bowel Dis. - 2002. - Vol. 8. - P. 277-286.

40. Florin TH, Pandeya N, Radford-Smith GL. Epidemiology of appendicectomy in primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis: its influence on the clinical behaviour of these diseases. // Gut. - 2004. - Vol. 53. - P. 973-979.

41. Radford-Smith GL, Edwards JE, Purdie DM, Pandeya N, Watson M, Martin NG, Green A, Newman B, Florin TH. Protective role of appendicectomy on onset and severity of ulcerative colitis and Crohn's disease. // Gut. - 2002. -Vol. 51. - P. 808-813.

42. Luther J, Dave M, Higgins PD, Kao JY. Association between Helicobacter pylori infection and inflammatory bowel disease: a meta-analysis and systematic review of the literature. // Inflamm Bowel Dis. - 2010. - Vol. 16. -P. 1077-1084.

43. Wu XW, Ji HZ, Yang MF, Wu L, Wang FY. Helicobacter pylori infection and inflammatory bowel disease in Asians: a meta-analysis. // World J Gastroenterol. - 2015. -Vol. 21. - P. 4750-4756.

44. Linton MS, Kroeker K, Fedorak D, Dieleman L, Fedor-akRN. Prevalence of Epstein-Barr Virus in a population of patients with inflammatory bowel disease: a prospective cohort study. // Aliment Pharmacol Ther. - 2013. -Vol. 38. - P. 1248-1254.

45. Ng SC, Woodrow S, Patel N, Subhani J, Harbord M. Role of genetic and environmental factors in British twins with inflammatory bowel disease. // Inflamm Bowel Dis. - 2012. - Vol. 18. - P. 725-736.

46. Sipponen T, Turunen U, Lautenschlager I, Nieminen U, Arola J, Halme L. Human herpesvirus 6 and cytomegalovirus in ileocolonic mucosa in inflammatory bowel disease. // Scand J Gastroenterol. - 2011 - Vol. 46. -P. 1324-1333.

47. Felder JB, Korelitz BI, Rajapakse R, Schwarz S, Horata-gis AP, Gleim G. Effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs on inflammatory bowel disease: a case-control study. // Am J Gastroenterol. - 2000. - Vol. 95. - P. 19491954.

48. Kvasnovsky CL, Aujla U, Bjarnason I. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and exacerbations of inflammatory bowel disease. // Scand J Gastroenterol. - 2015. -Vol. 50. - P. 255-263.

49. Berg DJ, Zhang J, Weinstock JV, Ismail HF, Earle KA, Alila H, Pamukcu R, Moore S, Lynch RG. Rapid development

of colitis in NSAID treated IL-10-deficient mice. // Gastroenterology. - 2002. - Vol. 123. - P. 1527-1542.

50. Cornish JA, Tan E, Simillis C, Clark SK, Teare J, Tek-kis PP. The risk of oral contraceptives in the etiology of inflammatory bowel disease: a meta-analysis. // Am J Gastroenterol. - 2008. - Vol. 103. - P. 2394-2400.

51. Hviid A, Svanstrom H, Frisch M. Antibiotic use and inflammatory bowel diseases in childhood. // Gut. -2011. - Vol. 60. - P. 49-54.

52. Hildebrand H, Malmborg P, Askling J, Ekbom A, Montgomery SM. Early-life exposures associated with antibiotic use and risk of subsequent Crohn's disease. // Scand J Gastroenterol. - 2008. - Vol. 43. - P. 961-966.

53. Seth D. Crockett, MD, Carol Q. Porter, BS, Christopher F. Martin, MSPH, Robert S. Sandler, MD, MPH, and Michael D. Kappelman, MD, MPH. Isotretinoin Use and the Risk of Inflammatory Bowel Disease: A Case Control Study. // Am J Gastroenterol. - 2010 Sep. - Vol. 105(9). - P. 1986-1993.

54. Alhusayen RO, Juurlink DN, Mamdani MM, Morrow RL, Shear NH, Dormuth CR, Canadian Drug Safety and Effectiveness Research Network. Isotretinoin use and the risk of inflammatory bowel disease: a population-based cohort study. // J Invest Dermatol. - 2013 Apr. - Vol. 133(4). - P. 907-12.

55. Geerling BJ, Dagnelie PC, Badart-Smook A, Russel MG, Stockbrugger RW, Brummer RJ. Diet as a risk factor for the development of ulcerative colitis. // Am J Gastroen-terol. - 2000. - Vol. 95. - P. 1008-1013.

56. Ananthakrishnan AN, Khalili H, Konijeti GG, Higu-chi LM, de Silva P, Fuchs CS, Willett WC, Richter JM, Chan AT. Long-term intake of dietary fat and risk of ulcerative colitis and Crohn's disease. // Gut. - 2014. -Vol. 63. - P. 776-784.

57. Lee JY, Zhao L, Youn HS, Weatherill AR, Tapping R, Feng L, Lee WH, Fitzgerald KA, Hwang DH. Saturated

fatty acid activates but polyunsaturated fatty acid inhibits Toll-like receptor 2 dimerized with Toll-like receptor 6 or 1. // J Biol Chem. - 2004. - Vol. 279. - P. 16971-16979.

58. Sakamoto N, Kono S, Wakai K, Fukuda Y, Satomi M, Shimoyama T, Inaba Y, Miyake Y, Sasaki S, Okamoto K, Kobashi G, Washio M, Yokoyama T, Date C, Tanaka H. Epidemiology Group of the Research Committee on Inflammatory Bowel Disease in Japan. Dietary risk factors for inflammatory bowel disease: a multicenter case-control study in Japan. // Inflamm Bowel Dis. -2005. - Vol. 11. - P. 154-163.

59. Li F, Liu X, Wang W, Zhang D. Consumption of vegetables and fruit and the risk of inflammatory bowel disease: a meta-analysis. // Eur J Gastroenterol Hepatol. - 2015. -Vol. 27. - P. 623-633.

60. Galvez J, Rodriguez-Cabezas ME, Zarzuelo A. Effects of dietary fiber on inflammatory bowel disease. // Mol Nutr Food Res. - 2005. - Vol. 49. - P. 601-608.

61. Maiko Sasaki, Jan-Michael A. Klapproth. The Role of Bacteria in the Pathogenesis of Ulcerative Colitis. // J. Signal. Transduct. - 2012. - Vol, 2012. - P. 704953. Published online 2012 April 24

62. Maunder RG, Levenstein S. The role of stress in the development and clinical course of inflammatory bowel disease: epidemiological evidence. // Curr Mol Med. -2008. - Vol. 8. - P. 247-252.

63. Mawdsley JE, Rampton DS. Psychological stress in IBD: new insights into pathogenic and therapeutic implications. // Gut. - 2005. - Vol. 54. - P. 1481-1491.

64. Bonaz BL, Bernstein CN. Brain-gut interactions in inflammatory bowel disease. // Gastroenterology. - 2013. -Vol. 144. - P. 36-49.

65. Ali, T. et al. Assessment of the relationship between quality of sleep and disease activity in inflammatory bowel disease patients.// Inflamm. Bowel Dis. - 2013. -Vol. 19. - P. 2440-2443.