Способ оценки микроциркуляторных нарушений у больных с нарушениями углеводного обмена
METHOD FOR ESTIMATING MICROCIRCULATORY DISORDERS IN PATIENTS WITH DISORDERS OF CARBOHYDRATE METABOLISM

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и предназначено для выявления микроциркуляторных нарушений у больных с нарушениями углеводного обмена. Оценку микроциркуляции проводят неинвазивным методом оценки микроциркуляции с использованием тепловой функциональной пробы на руке.
Нарушения углеводного обмена, в частности сахарный диабет, в силу высокого темпа распространения занимают особое место в ряду пандемий хронических заболеваний. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 422 миллиона человек во всем мире страдают от СД, это заболевание является одной из основных причин слепоты, почечной недостаточности, инфарктов, инсультов и ампутаций нижних конечностей. По прогнозам ВОЗ к 2030 году диабет станет 7-й причиной смерти во всем мире (http://www.who.int). Широкое распространение, рост заболеваемости, частое развитие серьезных осложнений делают диабет одной из наиболее актуальных проблем современной медицины.
Нарушения микроциркуляции являются основным звеном патогенеза развития сосудистых осложнений СД, которые являются одной из лидирующих причин смертности и инвалидизации в мире. В большинстве случаев, для оценки эффективности лечения и определения тактики дальнейшей терапии врачи ориентируются на уровень гликемии, однако, очевидно, что наибольший ущерб здоровью приносит не гипергликемия как таковая, а ее осложнения, в частности сосудистые. Таким образом, при выборе и оценке терапии необходимо обращать внимание не только на показатели гликемии и имеющиеся на данный момент осложнения, но и на дополнительные объективные параметры, позволяющие дать оценку развития и прогрессирования осложнений.
Рутинной процедурой, позволяющей косвенно судить о состоянии микроциркуляции, является осмотр глазного дна офтальмологом. Метод субъективен и выявляет микроциркуляторные изменения уже после манифестации осложнений, не позволяя проводить их раннюю диагностику (Verma A. et al., Does neuronal damage precede vascular damage in subjects with type 2 diabetes mellitus and having no clinical diabetic retinopathy? Ophthalmic research. 2012;47(4):202-7. doi: 10.1159/000333220.) что, в итоге, не дает в полной мере реализовать возможности оценки микроциркуляторных нарушений у пациентов для более эффективного контроля заболевания.
Альтернативной локализацией для оценки состояния микроциркуляторной сети может быть наиболее доступный для этого орган - кожа (Nilsson G.E. et al., Laser-Doppler methods for the assessment of microcirculatory blood flow. Transactions of the Institute of Measurement and Control. 1982;4(2):109-12. doi: 10.1177/014233128200400206.; Holowatz L.A. et al., The human cutaneous circulation as a model of generalized microvascular function. Journal of Applied Physiology). Существует множество методов оценки кожного кровотока. Известно, что исследование базовой микроциркуляции имеет очень большую вариабельность даже у одного индивидуума и не может быть использовано для объективной оценки микроциркуляции, однако применение функциональных проб, которые позволяют оценить изменение микроциркуляции при воздействии внешних стимулов, существенно повышает информативность исследования.
2
Так, из уровня техники известен способ оценки микроангиопатии при помощи капилляроскопии ногтевого валика в покое и после функциональных проб (Патент РФ №2559640). Метод заключается в проведении капилляроскопии в покое с последующей оценкой структурных изменений состояния капилляров, дополнительно проводят капилляроскопию и оксигенометрию с четырьмя функциональными пробами с воздействием физических факторов на исследуемую конечность - окклюзия манжетой, проба с Холодовым воздействием, проба с тепловым воздействием, проба с поднятием конечности вверх, и после каждой из проб определяют показатель оксигенации SaCO и время восстановления показателей капилляроскопии t до исходных значений. Полученные данные позволяют диагностировать стадию микроангиопатии.
Недостатком данного способа является большое время проведение исследования (30-45 минут), что делает способ тяжелореализуемым в рутинной клинической практике. Также в патенте авторы указывают в качестве обследуемых только пациентов с диабетом 1 типа, тогда как большая часть больных сахарным диабетом - это пациенты с диабетом 2 типа. Остается непонятным, возможно ли применять этот способ для пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Другим перспективным подходом является использование метода лазерной допплеровской флоуметрии для выявления микроциркуляторных нарушений кожи. Данный метод основан на зондировании ткани лазерным излучением, регистрации отраженного сигнала и анализе происходящего допплеровского сдвига частоты излучения, рассеянного при взаимодействии с исследуемой тканью. Анализируемая глубина ткани составляет в среднем около 1 мм (для диапазона от зеленой до инфракрасной длины волны толщина зондируемого слоя может составлять от 0,5 до 2 мм).
Наиболее близким по назначению и по технической сущности к заявляемому является способ выявления микроциркуляторных нарушений у больных с нарушениями углеводного обмена (Патент РФ №2547800, опубл. 10.04.2015 г.), принятый нами за прототип. В данном способе оценку микроциркуляции проводят методом лазерной допплеровской флоуметрии с использованием комбинированных функциональных проб - постурально-тепловой на ноге и постурально-тепловой на руке. В ходе исследования производят нагрев датчика до 42±1°С и изменение положения тела обследуемого. Далее производится математический обсчет полученных показателей микроциркуляции. Способ позволяет выявить микроциркуляторные нарушения у пациентов с нарушениями углеводного обмена. Способ отличается простотой, точностью, неинвазивностью, является относительно недорогим и простым в использовании.
Недостатком данного способа является длительность проведения исследования - без учета времени адаптации к температурным условиям помещения время проведения проб составляет 26 минут, что делает данный способ малоперспективным для широкого клинического применения. Кроме того, исследование микроциркуляции предпочтительно проводить на фоне отмены гиполипидемических и некоторых антигипертензивных препаратов, что также является трудноосуществимыми и может повлечь за собой риск ухудшения состояния пациентов. Также в указанном способе измерение микроциркуляции проводят на тыльной поверхности кисти руки на 4 см дистальнее лучезапястного сустава, а данная область отличается большой индивидуальной вариабельностью толщины рогового слоя кожи, что может снизить точность измерения.
Таким образом, существует потребность в разработке новых методик, позволяющих выявлять системные микроциркуляторные нарушения у пациентов с нарушениями углеводного обмена на основании несложных и доступных диагностических проб и приборов. Эта потребность является крайне актуальным вопросом современной диабетологии.
Техническим результатом способа является повышение точности, информативности, простоты осуществления, доступности для широкого применения в поликлинических условиях врачами общей практики, в том числе в качестве скринингового метода оценки микроцирокуляторных нарушений. Данный способ позволяет дать количественную объективную экспресс-оценку состояния кожной микроциркуляции у пациентов с сахарным диабетом.
Этот технический результат достигается тем, что в предлагаемом способе оценки микроциркуляторных нарушений у больных с нарушениями углеводного обмена, включающем в себя оценку уровня кожной микроциркуляции крови с функциональной пробой с помощью метода лазерной допплеровской флоуметрии на руке, и математический расчет показателей оценки микроциркуляции на основании полученных данных, отличие состоит в том, что фунциональная проба представляет собой тепловую пробу, при этом обследуемый принимает сидячее положение, руки кладет на горизонтальную поверхность перед собой ладонями вниз таким образом, что предплечья располагаются на уровне сердца; на тыльной поверхности предплечья одной из рук на 4 см проксимальнее лучезапястного сустава по срединной линии фиксируют датчик для измерения кожной микроциркуляции с нагревательным элементом, в течение одной минуты проводят регистрацию базового уровня микроциркуляции при температуре нагревательного элемента в 32-32,4°С, на 61-ой секунде исследования включают нагрев до 41,8-42,2°С со скоростью нагрева 2°С в секунду, при этом температуру нагревательного элемента 41,8-42,2°С поддерживают постоянной до конца пробы, останавливают регистрацию через 120 секунд после включения нагрева, в результате получают значения показателя микроциркуляции за период регистрации уровня кожной микроциркуляции крови, после чего рассчитывают наклон функции линейной регрессии показателя микроциркуляции, умноженного на 10, за 120 секунд проведения нагревания:
,
где  - наклон функции линейной регрессии;
t - конкретный момент времени;
I - значение показателя микроциркуляции в конкретный момент времени;
- среднее арифметическое значение времени за оцениваемый период;
- среднее арифметическое значение показателя микроциркуляции за оцениваемый период;
61
180
t
n, n - числовые значения, отражающие количество измерений, произведенных по 61-ю и 180-ю секунды регистрации соответственно, которые вычисляют по формуле n=t*ν, где t - время от начала исследования в секундах, a ν - количество измерений в секунду,
полученное значение параметра  подставляют в формулу
,
где Р - вероятность наличия у пациента микроциркуляторных нарушений, и по величине параметра Р, значение которого составляет от минимального - 0 до максимального - 1, оценивают у пациента вероятность наличия нарушений микроциркуляции.
Способ осуществляют следующим образом.
Обследование проводят в помещении при температуре 21-24°С. Если обследуемый подвергся смене температурного режима (приход из улицы в помещение), в течение 15 минут до исследования ожидают адаптацию пациента к температурным условиям помещения, в это время обследуемый должен находиться в спокойном состоянии. Если пациент курит, необходимо отказаться от курения за 5 часов до исследования.
Для исследования по предлагаемому способу мы использовали прибор ЛАКК-02, однако измерения могут быть проведены на любом приборе, действие которого основано на оптических методах изучения микроциркуляции, при наличии нагревательного элемента с возможностью регулировки уровня температуры и скорости нагрева. Исследование может быть выполнено как на правой, так и на левой руке при условии отсутствия поражения магистральных сосудов и нервов исследуемой конечности, но предпочтительным является выбор рабочей руки (правой для правшей и левой для левшей, соответственно). В разделе описания, касающемся осуществления способа, приведено описание пробы на правой руке, пробу на левой руке выполняют аналогично.
Обследуемый принимает сидячее положение, руки кладет на горизонтальную поверхность перед собой ладонями вниз таким образом, что предплечья располагаются на уровне сердца. На тыльной поверхности предплечья правой руки на 4 см проксимальнее лучезапястного сустава по срединной линии фиксируют датчик для измерения кожной микроциркуляции с нагревательным элементом. В течение одной минуты проводят регистрацию базового уровня микроциркуляции при температуре нагревательного элемента в 32-32,4°С. На 61-й секунде исследования включают нагрев до 41,8-42,2°С со скоростью 2°С в секунду. Температуру нагревательного элемента в 41,8-42,2°С поддерживают до конца пробы, останавливают регистрацию через 120 секунд после включения нагрева. В результате получают ряд значений показателя микроциркуляции за весь период регистрации уровня кожной микроциркуляции крови, с 1-й по 60-ю секунду исследования (базовая микроциркуляция), с 61-й секунды по 180-ю - до конца регистрации (тепловая проба).
После чего рассчитывают наклон функции линейной регрессии показателя микроциркуляции, умноженного на 10, за две минуты проведения нагревания:
,
где  - наклон функции линейной регрессии;
t - конкретный момент времени;
I - значение показателя микроциркуляции в конкретный момент времени;
- среднее арифметическое значение времени за оцениваемый период;
- среднее арифметическое значение перфузии показателя микроциркуляции за оцениваемый период;
61
180
t
n, n - числовые значения, отражающие количество измерений, произведенных по 61-ю и 180-ю секунды исследования соответственно, которые вычисляют по формуле n=t*ν, где t - время от начала исследования в секундах, a ν - количество измерений в секунду (для комплекса ЛАКК-02 ν=20 изм./с),
Полученное значение параметра  подставляют в формулу
,
где Р - вероятность наличия у пациента микроциркуляторных нарушений. По величине параметра Р, значение которого составляет от минимального - 0 до максимального - 1, оценивают у пациента вероятность наличия нарушений микроциркуляции.
Локализация исследования обусловлена особенностью иннервации волосистой части кожи: наличие медленных С-волокон, которые, по мнению многих авторов, могут поражаться на самых ранних стадиях СД. Также исследования участка кожи, расположенного именно на предплечье позволяет минимизировать индивидуальную вариабельность толщины рогового слоя кожи и добиться максимальной точности исследования.
Выбор режима «сверхбыстрый нагрев» - со скоростью 2°С в секунду - обусловлен данными наших предыдущих исследований, демонстрирующих, что при увеличении скорости нагрева информативность пробы не уменьшается, что позволило существенно сократить общее время исследования.
Датчик нагревают именно до 41,8-42,2°С, поскольку известно, что это воздействие, субъективно не являясь сильно болезненным для обследуемого, в норме вызывает активацию ноцицептивных волокон. Таким образом, лишь нагрев до 41,8-42,2°С позволяет оценить дисфункцию этого типа нервных волокон, которые, как известно, поражаются при СД в рамках развития диабетической нейропатии.
Такой параметр, как наклон функции линейной регрессии перфузии в зависимости от времени позволяет оценивать скорость и силу реакции сосудистого русла на нагрев до 41,8-42,2°С.
Проведение исследования на группе из 15 здоровых добровольцев, со средним возрастом 22,4±2,4 года и 14 пациентов с СД 2 типа возрастом 62,1±10 лет показало, что предлагаемый способ обладает чувствительностью 92,8% и специфичностью 93,3%.
∧
Пример 1. Пациент А, 69 лет, сахарный диабет 2 типа, пролиферативная диабетическая ретинопатия, диабетическая нейропатия дистальный тип сенсомоторная форма, диабетическая нефропатия ХБП (С3А2), стаж заболевания 12 лет. Пациент обследован предлагаемым способом. По результатам проведения тепловой пробы на правой руке значение параметра Sl, характеризующего наклон функции линейной регрессии перфузии в зависимости от времени, составило 0,31. Вероятность наличия нарушений микроциркуляции, согласно формуле P=1/(1+e(7.97*Sl-5.24)), составила 0,94 (94%).
Дополнительное обследование с проведением постурально-тепловых проб на нижних и верхних конечностях способом выявления микроциркуляторных нарушений у больных с нарушениями углеводного обмена (Патент РФ №2547800, опубл. 10.04.2015 г.) подтвердило наличие микроциркуляторных нарушений у пациента (Irel1=1,6 для ноги, Irel2=2,7 для руки (нормы Irel1>3,7 для ноги; Irel2>3,5 для руки).
∧
Пример 2. Пациентка Б., 25 лет, сахарный диабет 1 типа, гастродуоденит, стаж заболевания 3 года. Пациент обследован вышеописанным способом. По результатам проведения тепловой пробы на руке значение параметра Sl, характеризующего наклон функции линейной регрессии перфузии в зависимости от времени, составило 1,2. Согласно формуле P=1/(1+e(7.97*Sl-5.24) ), составила 0,013 (1,3%).
Дополнительное обследование с проведением постурально-тепловых проб на нижних и верхних конечностях способом выявления микроциркуляторных нарушений у больных с нарушениями углеводного обмена (Патент РФ №2547800, опубл. 10.04.2015 г.) подтвердило отсутствие микроциркуляторных нарушений у пациентки Irel1=4,1 для ноги, Irel2=3,7 для руки (нормы Irel1>3,7 для ноги; Irel2>3,5 для руки).
Таким образом, заявленный способ прост в осуществлении, позволяет объективно и количественно выявлять микроциркуляторные нарушения у пациентов с сахарным диабетом. Исследование проводится менее, чем за 2 5 минуты, что делает данный способ крайне перспективным для клинического применения, как в условиях стационара, так и на уровне поликлинического звена. Использование сверхбыстрого нагрева задействует регуляторные механизмы, что позволяет получать достоверную информацию о микроциркуляции у пациентов данной категории. Предлагаемый способ легковоспризводим и не вызывает выраженного дискомфорта у пациентов.