Фармакологическая коррекция мексидолом свободнорадикальных процессов у больных дисциркуляторной энцефалопатией

УДК 615.72 Н.В. Верлан, Т.В. Бараховская, Л.С. Колесниченко

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ МЕКСИДОЛОМ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ У БОЛЬНЫХ ДИСЦИРКУЛЯТОРНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИЕЙ

Проведено клинико-фармакологическое исследование влияния мексидола на эндогенную антиоксидантную защиту у больных старших возрастных групп, страдающих дисциркуляторной энцефалопатией средней степени тяжести. Фармакотерапевтическая коррекция мексидолом свободнорадикальных процессов проявляется в повышении концентрации глутатиона в эритроцитах и индукции активности глутатионпероксидазы в эритроцитах и плазме крови, а также уменьшении у больных клинических проявлений хронической церебральной ишемии.

Ключевые слова: фармакологическая коррекция, дисциркуляторная энцефалопатия, глутатион, антиоксиданты, мексидол.

N.v. verlan, T.v. Barakhovskaya, L.S. Kolesnichenko

pharmacological correction of free radical processes in patiens with discirculatory encephalopathy

Clinic pharmacological investigation of mexidolum influence on the endogenic antioxidant protection of patiens of older age groups suffering from discirculatory encephalopathy of overage degree of severity has been performed. Phar-macotherapentic correction of free radical processes by mexidolum is manifested by increasing of glutathione concentration in erythrocytes, induction of glutationperoxidase activity in erythrocytes and blood plasma, and also by decreasing of clinical manifestations of chronic cerebral ischemia.

Key words: pharmacological correction, discirculatory encephalopathy, glutathione, antioxidant, mexidolum.

Введение

Актуальность поиска методов повышения эффективности фармакотерапии церебральных сосудистых расстройств определяется их большой распространенностью, высокой летальностью и социальноэкономической значимостью лечения тяжелых последствий данной патологии [1, 6]. В формировании ишемического поражения головного мозга огромную роль играет сложный комплекс биохимических изменений с активизацией свободнорадикальных процессов (СРП) и дестабилизацией мембран нейронов. Защиту от СРП в первую очередь обеспечивают специальные антиоксидантные ферменты: су-пероксиддисмутаза, каталаза, ферменты системы глутатиона [3, 4]. Поддержка их функционирования возможна медикаментозным путем.

Целью настоящей работы явилась оптимизация фармакотерапии на основе возможностей фармакологической коррекции 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинатом (мексидолом) системы глутатиона при хронической церебральной ишемии (синоним - дисциркуляторная энцефалопатия) у пациентов старших возрастных групп.

Методы исследования

Проведено обследование 78 человек, из них у 19 с дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ) средней степени тяжести в качестве средств фармакологической коррекции использовали мексидол в таблети-рованном виде в дозе 125 мг 3 раза в день до трех недель. У 38 пациентов с ДЭ фармакологическая коррекция не проводилась. Для проведения базисной терапии всем больным с ДЭ были назначены гипотензивные (ИАПФ, диуретики) и гиполипидемические препараты. 21 человек входил в группу клинического сравнения без признаков хронической церебральной ишемии (ХЦИ). Средний возраст пациентов составил 72,4 ± 6,3 года, возрастно-половой состав в группах имел однотипный характер. При выполнении клинического раздела работы анализировались анамнез заболевания, медицинская документация, подтверждающая ДЭ средней степени тяжести.

Мексидол (Mexidolum) - этилметилгидроксипиридина сукцинат (химическое название: 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат), является отечественным оригинальным препаратом, механизм действия которого определяется антиоксидантными и мембранопротекторными свойствами. Препарат оказывает анксиолитическое, антистрессорное, противосудорожное, ноотропное, противогипоксиче-ское, противопаркинсоническое, вегетотропное действие [2].

Антиоксидантные свойства мексидола оценивали по их влиянию на показатели системы глутатио-

на. Концентрацию восстановленного глутатиона определяли по методу M.E. Anderson [7] с реактивом Элмана, активность ферментов метаболизма глутатиона: глутатионпероксидазы (ГПО), глутати-онтрансферазы (ГТ), глутатионредуктазы (ГР) - стандартными спектрофотометрическими методами. Исследование изучаемых параметров проводили в эритроцитах и плазме крови больных. При оценке эффективности фармакотерапевтического влияния мексидола анализировалась динамика субъективной и объективной клинической симптоматики с использованием скрининговой нейропсихологической методики MMSE и изменения показателей уровня глутатиона и активности ферментов его метаболизма.

Для статистической обработки полученных данных использовались современные пакеты прикладных математических программ. Значимость различий между сравниваемыми группами количественных признаков рассчитывалась по t-критерию Стьюдента. Различия считались статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты

У пациентов с ДЭ отмечается снижение концентрации восстановленного глутатиона (GSH) в эритроцитах по сравнению с контролем на і7%, в плазме значимых изменений не было (табл. і).

Таблица і

Влияние мексидола на концентрацию глутатиона и активность ферментов глутатиона в эритроцитах и плазме у больных дисциркуляторной энцефалопатией

Показатель Контрольная группа Больные ДЭ до лечения Больные ДЭ после лечения %

Концентрация GSH в эритроцитах (ммоль/л) 2,57±0,і9 (п=і5) 2,і4±0,07* (n=38) 2,49±0,20а (п=і9) іб|

Концентрация GSH в плазме (мкмоль/л) 20,30±2,53 (n=!8) 27,і0±2,59 (n=38) 2б,05±і,9і (п=і9) 44

Ферменты Активность в нмоль/мин/ на і мг белка

ГПО эр-ты і7,42±і,92 (п=і4) 22,34±і,08* (n=38) 44 44±5 07*** ааа ’ (П=і9) 99|

плазма 2,і8±0,24 (п=і5) і,89±0,07 (n=38) 2,74±0,і4 ааа (п=і9) 45|

ГТ эр-ты 3,02±0,20 (п=і3) і0,50±0,53*** (n=38) і0,33±0,83*** (п=і9) 24

плазма і,20±0,іі (п=і3) і,77±0,іі** (n=38) і,бі±0,і2* (п=і9) 94

ГР эр-ты 2,і9±0,і9 (п=і7) і,95±0,2і (n=38) і,78±0,і0 (п=і9) 94

плазма 0,34±0,02 (п=і2) 0,34±0,0і3 (n=38) 0,39±0,03 а (п=і9) і5|

Примечание: ДЭ - дисциркуляторная энцефалопатия; значимость различий с группой контроля: * - р < 0,05; ** - р < 0,0і; *** - р < 0,00і; значимость различий между группами больных: а - р < 0,05; ааа - р<0,00і; % - процент изменений между группами до и после лечения мексидолом

Установлено повышение активности ГПО в эритроцитах у больных с ДЭ относительно контрольной группы на 28%. В то же время нами не выявлено существенных изменений показателя активности гПО в плазме этой группы больных в сравнении с контролем. Активность ГТ в эритроцитах у больных ДЭ была повышена в 3 раза по сравнению с аналогичным показателем контрольной группы. В свою очередь, у больных ДЭ отмечалась активация ГТ в плазме только на 48% относительно контроля. Мощ-

ная активация ГТ в эритроцитах при ДЭ, скорее всего, связана с накоплением продуктов пероксидации и оксидативным стрессом на фоне гипоксии. Вполне закономерно в связи с этим изолированное повышение глутатионпероксидазной активности в эритроцитах, которая может рассматриваться в качестве второй линии защиты. Кроме того, возможно участие глутатионтрансферазы в процессах инактивации токсических субстратов при ДЭ, что согласуется с параллельным повышением активности ГТ в плазме. Обращает на себя внимание стабильность активности ГР, как в эритроцитах, так и плазме у больных ДЭ, при сравнении с контрольной группой. Следует отметить, что отсутствие активации ГР при ДЭ наблюдалось на фоне снижения содержания восстановленного глутатиона в эритроцитах, который как известно, выполняет многочисленные протективные функции. Это может оказывать неблагоприятное влияние на характер течения заболевания и способствовать его прогрессированию.

Использование мексидола сопровождалось значимыми изменениями концентрации GSH в эритроцитах крови на 16% относительно больных с ДЭ до лечения, а в плазме крови значимых изменений не было. При сопоставлении результатов фармакотерапии со значениями показателей группы контроля не было выявлено существенных изменений уровня глутатиона в изучаемых средах.

Таким образом, фармакологическая поддержка мексидолом привела к восстановлению GSH в эритроцитах крови у больных дисциркуляторной энцефалопатией. Необходимо отметить наличие у больных положительной клинической динамики на фоне использования мексидола.

При сопоставлении показателей активности ферментов метаболизма глутатиона у больных ДЭ при использовании мексидола установлены следующие проявления фармакологического влияния данного препарата: увеличение активности ГПО в эритроцитах на 99%, в плазме - на 45%. Активность ГТ и ГР в эритроцитах и плазме не изменялась. При соотнесении результатов действия мексидола с показателями лиц группы контроля наблюдались значимые отличия в параметрах активности ГПО и ГТ; у ГПО - в эритроцитах крови; у ГТ - как в эритроцитах, так и в плазме крови. Активность ГПО в эритроцитах у пациентов после лечения изменилась на 155%, в плазме крови - на 26% относительно группы контроля. Активность метаболизма ГТ в крови изменилась на 242% относительно группы контроля, в плазме крови - 34%. Активность ГР в эритроцитах и плазме значимо не изменялась относительно группы контроля (рис. 1).

ЕЭв эритроцитах

В в плазме

ИГ ПО

ИГ Т

ИГР

Рис. 1. Изменение концентрации глутатиона и активности ферментов метаболизма глутатиона при дисциркуляторной энцефалопатии до и после фармакологической коррекции мексидолом относительно группы контроля в %.

А - концентрация глутатиона (ОБН) до лечения; В - активность ферментов в эритроцитах до лечения; С - активность ферментов в плазме до лечения; D - концентрация глутатиона (ОБН) после лечения; Е - активность ферментов в эритроцитах после лечения; F - активность ферментов в плазме после лечения; * - значимость различий с группой контроля;  - значимость различий в группах до и после лечения.

Обсуждение. Таким образом, у больных ДЭ наблюдался выраженный дисбаланс метаболизма глу-татиона и глутатионзависимых ферментов. В патогенетических механизмах развития и прогрессирования хронической церебральной ишемии важная роль отводится метаболическим нарушениям на фоне гипоксии. Следует отметить, что установленное снижение глутатиона в эритроцитах у больных с ДЭ

* *

1

в э н * в э н

* =  *

1Ш1 * А В С Р Е и_ 1

может косвенно отражать нарастающую потребность в нем при хронической церебральной ишемии на клеточном уровне или может быть связано с высокой активностью ГПО и ГТ, которые интенсивно используют GSH. В связи с этим повышение защитных возможностей с использованием препаратов с антиоксидантными свойствами на фоне глутатионовой цитопротекции будет способствовать не только процессам адаптации, но и репарации. Полученные результаты отчасти согласуются с данными, представленными в научной литературе. Так, известно, что ГПО играет значительную роль в защите клеток от СРО, входя в состав АОС, являясь одной из ее важных составляющих [8]. Факт положительного влияния ГПО при ишемии головного мозга подтверждают экспериментальные работы со сверхэкспрессией ГПО, в которых отмечена повышенная устойчивость мозга к ишемии [9].

Выводы

В результате фармакологического воздействия мексидола нормализовалась концентрация GSH в эритроцитах, активность ГПО в эритроцитах возросла, а функционирование ГТ в этой среде сохранилось на высоком уровне. Следует отметить, что ГТ является многофункциональным ферментом, а ГПО защищает в основном от активных форм кислорода. Выявленные метаболические закономерности свидетельствуют о способности мексидола уменьшать дестабилизирующее состояние показателей системы глутатиона при хронической церебральной ишемии у больных дисциркуляторной энцефалопатией.

Литература

1. Волженин В.Е., Шоломов И.И., Волженин Ж.Е. и др. Неврол. вестн. XXXIX. 2007. № 1. - С. 17-21.

2. Воронина Т.А. Методические рекомендации. М., 2005. - С. 54-60.

3. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Биохимия. Т. 55. 2009. № 3. - С. 225-240.

4. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Биохимия. Т. 55. 2009. № 4. - С. 365-379.

5. Ляхович В.В., Вавилин В.А., Зенков Н.К. и др. Биохимия. Т. 71. 2006. - С. 1183-1197.

6. Скворцова В.И. Качество жизни. 2006. № 1. С. 32-34.

7. Anderson M.E. FASEB J.3. 1989.№ 13. - С. 2527-2531.

8. Comhair S.A., Erzurum S.C., Antioxid. Redox Signal. 2005. № 7. - С. 72-79.

9. Crack P.J., Taylor J.M., Flentjar N.J., et al., Neurochem J. Т. 78. 2003. № 6. - С. 1389-1399.

Верлан Надежда Вадимовна - доктор медицинских наук, доцент, зав. кафедрой клинической фармакологии Иркутского государственного медицинского института усовершенствования врачей, e-mail: nadverlan@mail.ru

Бараховская Татьяна Васильевна - ассистент кафедры факультетской терапии Иркутского государственного университета. E-mail: tvbar@bk.ru телефон: 8(3952)62-76-41.

Колесниченко Лариса Станиславовна - доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой бионеоргани-ческой и биоорганической химии Иркутского государственного медицинского университета.

E-mail: rolesnichenko@mail.ru телефон: 8(3952)24-42-61.

verlan Nadezhda vadimovna - dr of medical sci., associate, head of department of clinical pharmacology of Irkutsk State Institute of Postgraduate Education of Physicians, e-mail: nadverlan@mail.ru.

Barakhovskaya Tatyana vasilievna - assistant of department of faculty therapy of Irkutsk State Medical University. E-mail: tvbar@bk.ru, ph: 8(3952)62-76-41.

Kolesnichenko Larisa Stanislavovna - dr of medical sci., professor, head of department of bioorganical and organi-cal chemistry of Irkutsk State Medical University. E-mail: rolesnichenko@mail.ru

УДК 615.322 С.М. Николаев, З.Г. Самбуева,

Я.Г. Разуваева, А.О. Занданов, Л.Э. Мархаева

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАСТИТЕЛЬНОГО СРЕДСТВА «ГЕПАТОФИТ» ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ГЕПАТИТЕ

В настоящей работе приведены результаты исследования гепатопротекторного влияния «Гепатофита» при экспериментальном тетрациклиновом гепатите.

Ключевые слова: лекарственный гепатит, гепатофит.