3-АМИНО-6-АРОИЛМЕТИЛ-5-ГИДРОКСИ-1,2,4-ТРИАЗИНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
3-AMINO-6-AROYLMETHYL-5-HYDROXY-1,2,4-TRIAZINES AND METHODS OF OBTAINING THEM

Изобретение относится к области химии гетероциклических соединений, а именно, к способу синтеза неизвестных ранее соединений: 3-амино-6-ароилметилен-5-гидрокси-1,2,4-триазинов.
Известные производные 3-амино-1,2,4-триазина получают взаимодействием алифатических дикарбонильных соединений с аминогуанидином в присутствии натриевой щелочи (Merck & Co. Inc., Brit. Pat. 755036; Chem. Abstr 51,8151, 1957). Из доступных заявителю источников известен способ получения 3-амино-6-фенил-1,2,4-триазина взаимодействием водного раствора гидрохлорида аминогуанидина с фенилглиоксальгидратом в присутствии калиевой щелочи (J.B.Ekeley, R.E.Carlson, A.R.Ronzio. Recueil Trav. Chim. Pays-Bas. 59, 496, 1940)
Сведения о биологической активности структурных аналогов не известны.
Недостатком указанных способов является невозможность получения 3-амино-6-ароилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазинов в отсутствие экологически опасной щелочи.
Задачей настоящего изобретения является разработка простого способа получения не описанных в литературе 3-амино-6-ароилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазинов.
3
3
2
5
Указанная задача достигается тем, что гидрокарбонат аминогуанидина вводят в реакцию с 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионами или ароилпировиноградными кислотами (R=СН, ОСН, ОСН, Cl) при кипячении в безводном диоксане в течение 20-30 минут.
3
3
2
5
R=СН, ОСН, ОСН, Cl
Ниже приведены примеры осуществления предлагаемого способа.
12
13
4
2
Пример 1. Получение 3-амино-6-п-толуоилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазина. К раствору 0.94 г (0.005 М) 5-п-толил-2,3-дигидрофуран-2,3-диона или 1.03 г (0.005 М) п-толуоилпировиноградной кислоты в 20 мл безводного диоксана добавляют 0.61 г (0.005 М) гидрокарбоната аминогуанидина и кипятят 20 мин. Раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ДМФА. Получают 1.36 г (83%) вещества. CHNO. Т.пл. 298-300°С (ДМФА).
Вычислено, %: С = 58.7; Н = 5.3; N = 22.9;
Найдено, %: 058.8; Н = 5.4; N = 22.8.
12
13
4
3
Пример 2. Получение 3-амино-6-п-метоксибензоилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазина. К раствору 1.02 г (0.005 М) 5-п-метоксифенил-2,3-дигидрофуран-2,3-диона или 1.11 г (0.005 М) п-метоксибензоилпировиноградной кислоты в 30 мл безводного диоксана добавляют 0.61 г (0.005 М) гидрокарбоната аминогуанидина и кипятят 30 мин. Раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ДМФА. Получают 1.37 г (80%) вещества. CHNO. Т.пл. 293-295°С (ДМФА).
Вычислено, %: С = 55.1; Н = 5.0; N=21.5;
Найдено, %: С = 55.2; Н = 5.1; N = 21.6.
13
15
4
3
Пример 3. Получение 3-амино-6-п-этоксибензоилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазина. К раствору 1.09 г (0.005 М) 5-п-этоксифенил-2,3-дигидрофуран-2,3-диона или 1.18 г (0.005 М) п-этоксибензоилпировиноградной кислоты в 30 мл безводного диоксана добавляют 0.61 г (0.005 М) гидрокарбоната аминогуанидина и кипятят 30 мин. Раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ДМФА. Получают 1.70 г (90%) вещества. СНNO. Т.пл. 296-297°С (ДМФА).
Вычислено, %: С = 56.7; Н = 5.4; N = 20.3;
Найдено, %: С = 55.4; Н = 5.2; N = 19.6.
11
10
4
2
Пример 4. Получение 3-амино-6-п-хлорбензоилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазина. К раствору 1.04 г (0.005 М) 5-п-хлорфенил-2,3-дигидрофуран-2,3-диона или 1.13 г (0.005 М) п-метоксибензоилпировиноградной кислоты в 30 мл безводного диоксана добавляют 0.61 г (0.005 М) гидрокарбоната аминогуанидина и кипятят 30 мин. Раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ДМФА. Получают 1.48 г (85%) вещества. СНClNO. Т.пл. 300-302°С (ДМФА).
Вычислено, %: С = 49.7; Н = 3.8; N = 21.2; Cl = 13.3;
Найдено, %: С = 49.8; Н = 3.9; N = 21.4; Cl = 13.4.
6
Спектральные характеристики, подтверждающие структуру 3-амино-6-ароилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазинов приведены в таблице 1. ИК спектры соединений сняты на приборе UR-20 в виде пасты в вазелиновом масле, а спектры ПМР на спектрометре РС-60 в растворе ДМСО-d, внутренний стандарт ГМДС.
Таблица 1
Спектральные характеристики 3-амино-6-п-R-ароилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазинов
№ соед.
R
ИК спектр, ν, см<sup>-1</sup>, ваз. м.
Спектр ПМР, δ, м.д.
C=O
NH<sub>2</sub>
ОН
СН<sub>2</sub> (с, 2Н)
ОН(с, 1Н)
Ar, NH<sub>2</sub>
Другие протоны
1
СН<sub>3</sub>
1680
3260-3400
3475
4.21
4.42
7.12-8.03
2.34 с (3Н, СН<sub>3</sub>)
2
СН<sub>3</sub>O
1670
3250-3383
3467
3.92
4.17
6.90-8.05
3.8 с (3Н, СН<sub>3</sub>O)
3
C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>O
1670
3250-3390
3470
4.00, 4.40
4.50
7.00-8.00
1.39 т (3Н, СН<sub>3</sub>)
4
Cl
1680
3200-3330
3400
4.30
4.40
7.15-8.05
Промышленная применимость новых соединений и эффективность предлагаемого способа получения 3-амино-6-ароилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазинов подтверждается скринингом на анальгетическую активность по методу «горячей пластинки» (Н.В.Эдди, Д.Леймбах. Фармакология и токсикология. 311, 1960) и противовоспалительной активности на модели «каррагенинового отека» (Методические рекомендации по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществю. Фармкомитет, Москва, 1982). Результаты биологической активности приведены в таблице 2.
Таблица 2
Противовоспалительная и анальгетическая ативность 3-амино-6-ароилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазинов
Соединение и препарат сравнения
Токсичность ЛД<sub>50</sub>, мг/кг
Доза, мг/кг
Вид активности
Противовоспалительная
Анальгетическая
Ингибирование отека стопы крыс через 4 ч, %
Величина оборонительного рефлекса, сек.
123
150015001500
5050255025
2543,220,338,418,7
23,014,820,8
Контроль (2% крахмальная слизь
0
11,2
Вольтарен
380
8
64,1
20,2
Соединения 1-3 в 4,2 раза менее токсичны по сравнению с эталоном сравнения (медицинским препаратом вольтарен). По анальгетической активности они сопоставимы и несколько уступают по противовоспалительному действию. За счет низкой токсичности исследованные соединения превосходят вольтарен по широте терапевтического действия.