НОВЫЕ КОНЪЮГАТЫ МОНТЕЛУКАСТА И ПЕПТИДОВ

1. Пептидсодержащее соединение, которое содержит пептидный компонент, представляющий собой аминокислотную последовательность из 2-45 аминокислот, причем указанный пептидный компонент ковалентно связан с одним или более соединениями формулы I:
где
1
3
2
3
3
2
3
2
R выбран из группы, состоящей из -С(СН)OH, -СОСН, -С(СН)=СН и -С(СН)Н; и
n равен 0, 1 или 2,
его региоизомеры, стереоизомеры и фармацевтически или косметически приемлемые соли.
2. Пептидсодержащее соединение по п. 1, отличающееся тем, что пептидный компонент содержит последовательность из 6-12 аминокислот.
3. Пептидсодержащее соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что пептидный компонент связан с по меньшей мере одним соединением формулы I через первичную амидную связь, образованную на N-конце указанного пептидного компонента.
2
4. Пептидсодержащее соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что пептидный компонент связан с по меньшей мере одним соединением формулы I через первичную амидную связь, образованную по меньшей мере одной свободной группой -NH в одной или более аминокислотах в указанной последовательности, которые не являются N-концевой аминокислотой.
5. Пептидсодержащее соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что по меньшей мере одна из аминокислот в пептидном компоненте выбрана из группы лизина и/или аргинина.
6. Пептидсодержащее соединение по п. 5, отличающееся тем, что по меньшей мере около 5% аминокислот представляют собой лизин и/или аргинин, и/или по меньшей мере около 20% аминокислот представляют собой лизин и/или аргинин.
7. Пептидсодержащее соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что пептидный компонент представляет собой противомикробный и/или противовоспалительный пептид или его фрагмент и/или незначительную модификацию такого пептида.
8. Пептидсодержащее соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что по меньшей мере около 5% аминокислот пептидного компонента содержат ароматическую группу.
9. Пептидсодержащее соединение по п. 8, отличающееся тем, что по меньшей мере около 10% аминокислот содержат ароматическую группу.
10. Пептидсодержащее соединение по п. 8 или 9, отличающееся тем, что аминокислоты, которые содержат ароматическую группу, выбраны из группы, состоящей из тирозина и 3,4-дигидроксифенилаланина.
11. Пептидсодержащее соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что пептидный компонент содержит один или более аминокислотных фрагментов/последовательностей адгезивного белка мидий.
12. Пептидсодержащее соединение по п. 11, отличающееся тем, что адгезивный белок мидий представляет собой mefp-1.
13. Пептидсодержащее соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что пептидный компонент содержит или состоит из аминокислотной последовательности:
X представляет собой цепь из 1-2 аминокислотных остатков, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей Ala и Lys;
Y выбран из группы, состоящей из Ser и pSer;
Z представляет собой цепь, содержащую от 1 до 7 аминокислотных остатков, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Туг, pTyr, 3Нур или 4Нур, Thr, pThr, DOPA и Lys; и
по меньшей мере один из остатков Ala и/или Lys связан с одним или более соединениями формулы I.
14. Пептидсодержащее соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что пептидный компонент содержит или состоит из аминокислотной последовательности:
где
1
G отсутствует или представляет собой Ala;
2
G выбран из группы, состоящей из Ser и pSer;
Т выбран из группы, состоящей из DOPA, Туг и pTyr;
Hyp выбран из группы, состоящей из 3Нур и 4Нур;
3
G представляет собой цепь из 1-3 или 1-4 аминокислотных остатков, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Туг, рТуr, 3Нур, 4Нур, Thr, pThr и DOPA; и по меньшей мере один из остатков Lys и/или, при его наличии, остаток Ala связан с по меньшей мере одним соединением формулы I, как определено в п. 1.
15. Пептидсодержащее соединение по п. 14, отличающееся тем, что пептидный компонент содержит или состоит из аминокислотной последовательности:
2
3
где G, Т, Hyp и G определены в п. 14.
1
16. Пептидсодержащее соединение по п. 14, отличающееся тем, что G представляет собой Ala.
17. Пептидсодержащее соединение по любому из пп. 14 или 16, отличающееся тем, что пептидный компонент содержит или состоит из аминокислотной последовательности:
2
4
где G, Т и Hyp являются такими, как определено в п. 14, и G выбран из группы, состоящей из Tyr, pTyr, 3Нур, 4Нур, Thr, pThr и DOPA.
2
18. Пептидсодержащее соединение по любому из пп. 14-17, отличающееся тем, что G представляет собой Ser.
19. Пептидсодержащее соединение по любому из пп. 14-18, отличающееся тем, что Т представляет собой Tyr.
3
4
20. Пептидсодержащее соединение по любому из пп. 14-19, отличающееся тем, что G или G при необходимости представляет собой Туг или DOPA.
21. Пептидсодержащее соединение по п. 20, отличающееся тем, что пептидный компонент содержит или состоит из аминокислотной последовательности:
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys (SEQ ID №: 4);
Ala-Lys-Pro-pSer-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys (SEQ ID №: 11);
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys (SEQ ID №: 12);
Ala-Lys-Pro-pSer-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys (SEQ ID №: 13);
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-DOPA-Lys (SEQ ID №: 14); и
Lys-Pro-Ser-pTyr-Hyp-DOPA-Lys (SEQ ID №: 15).
22. Пептидсодержащее соединение по п. 21, отличающееся тем, что пептидный компонент содержит или состоит из аминокислотной последовательности:
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys (SEQ ID №: 12).
3
4
1
2
1
2
1
2
23. Пептидсодержащее соединение по любому из пп. 14-19, отличающееся тем, что Gили G при необходимости представляет собой -V-Thr-Tyr-V-, причем V связан с Hyp, и V связан с Lys, и V и V независимо либо отсутствуют, либо представляют собой одну или две группы Hyp.
1
2
24. Пептидсодержащее соединение по п. 23, отличающееся тем, что -V-Thr-Tyr-V-представляет собой -Hyp-Thr-Tyr-, -Hyp-Thr-Tyr-Hyp- или -Thr-Tyr-Hyp-.
25. Пептидсодержащее соединение по п. 23, отличающееся тем, что пептидный компонент содержит или состоит из аминокислотной последовательности:
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys (SEQ ID №: 18);
Ala-Lys-Pro-pSer-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys (SEQ ID №: 19);
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys (SEQ ID №: 20);
Ala-Lys-Pro-pSer-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys (SEQ ID№: 21);
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys (SEQ ID №: 22),
Ala-Lys-Pro-pSer-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys (SEQ ID №: 23);
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys (SEQ ID №: 24); и
Ala-Lys-Pro-pSer-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys (SEQ ID №: 25).
26. Пептидсодержащее соединение по п. 25, отличающееся тем, что пептидный компонент содержит или состоит из аминокислотной последовательности:
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys (SEQ ID№: 24)
27. Пептидсодержащее соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что одно или более соединений формулы I связаны с пептидным компонентом через один или более фрагментов Ala или Lys.
28. Пептидсодержащее соединение по п. 27, отличающееся тем, что одно или более соединений формулы I связано(ы) через N-концевой фрагмент Ala или Lys и/или через С-концевой фрагмент Lys.
29. Пептидсодержащее соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что с пептидным компонентом связаны одно или два соединения формулы I.
30. Пептидсодержащее соединение по п. 29, отличающееся тем, что с пептидным компонентом связано одно соединение формулы I.
31. Пептидсодержащее соединение по п. 7, отличающееся тем, что пептидный компонент представляет собой цекропин или LL-37.
32. Пептидсодержащее соединение по п. 31, отличающееся тем, что пептидный компонент представляет собой цекропин А или цекропин В.
1
3
2
3
2
3
2
33. Пептидсодержащее соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что в одном или более соединениях формулы I R выбран из группы, состоящей из -С(СН)ОН, -С(СН)=СН и -С(СН)Н; и/или n равен 0.
34. Пептидсодержащее соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что одно или более соединений формулы I представляют собой монтелукаст, монтелукаст-стирол или гидрированный монтелукаст-стирол.
35. Пептидсодержащее соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически или косметически приемлемая соль представляющее собой фармацевтическое средство.
36. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-34 или его фармацевтически или косметически приемлемую соль и фармацевтически или косметически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель.
37. Фармацевтическая композиция по п. 36, пригодная для упаковки и представленная для местного введения, отличающаяся тем, что фармацевтически или косметически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель представляет собой адъювант, разбавитель или носитель для местного применения.
38. Фармацевтическая композиция по п. 36 или 37, представленная в форме геля, спрея, крема, мази или сухого порошка.
39. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 36-38, дополнительно содержащая иной противовоспалительный агент.
40. Набор компонентов, содержащий:
(A) фармацевтическую композицию по любому из пп. 36-38; и
(B) фармацевтическую композицию, содержащую иной противовоспалительный агент в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, причем каждый компонент (А) и (В) представлен в такой форме, которая подходит для введения в сочетании с другим компонентом.
41. Применение соединения как оно определено в любом из пп. 1-34 или его фармацевтически или косметически приемлемой соли, композиции как она определена в любом из пп. 36-39 или набора компонентов как он определен в п. 40 для производства лекарственного средства для лечения воспаления, воспалительного расстройства и/или расстройства, характеризующегося воспалением.
42. Способ лечения воспаления, воспалительного расстройства и/или расстройства, характеризующегося воспалением, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения как оно определено в любом из пп. 1-34 или его фармацевтически или косметически приемлемой соли, композиции как она определена в любом из пп. 36-39 или набора компонентов как он определен в п. 40.
43. Применение по п. 41, отличающееся тем, что воспалительное расстройство включает воспаление одного или более из мягких тканей, суставов, нервов, сосудистой системы, одного или более внутренних органов, одной или более поверхностей слизистой оболочки или кожи.
44. Применение по п. 41, отличающееся тем, что указанное расстройство представляет собой воспаление одной или более поверхностей слизистых оболочек и выбрано из ротового мукозита, афтозных язв, отита среднего уха, ларингита, трахеита, эзофагита, гастрита, энтерита и энтероколита (включая бактериальную дизентерию, хроническую амебную дизентерию, шистостомоз, неспецифический язвенный колит и региональный энтерит), цервицита и эндоцервицита, эндометрита, воспаления, вызванного повреждением при вдыхании, воспаления слизистой оболочки, связанного с раком, и воспаления слизистой оболочки, связанного с инфекцией.
45. Применение по п. 41, отличающееся тем, что расстройство выбрано из псориаза, угрей, экземы, дерматита, ринита, геморроя, хронической обструктивной болезни легких и воспалительной болезни кишечника.
46. Применение по п. 41, отличающееся тем, что расстройство представляет собой обструктивную болезнь легких, эмфизему или хронический бронхит.
47. Применение по п. 45, отличающееся тем, что воспалительная болезнь кишечника представляет собой язвенный колит.
48. Применение по п. 45, отличающееся тем, что расстройство представляет собой астму, аллергический ринит или аллергический/атопический дерматит.
49. Применение по п. 41, отличающееся тем, что расстройство включает воспаление глаз и области вокруг глаз.
50. Применение по п. 49, отличающееся тем, что расстройство представляет собой конъюнктивит, кератит или неврит зрительного нерва.
51. Применение по п. 50, отличающееся тем, что расстройство выбрано из аллергического конъюнктивита, острого эпителиального кератита, монетовидного кератита, интерстициального кератита, дисковидного кератита, нейротрофного кератита, кератита с образованием слизистой бляшки, простого герпетического кератита, кератита с опоясывающим герпесом, бактериального кератита, кератита, вызванного грибковой инфекцией, акантомебного кератита, онхоцеркозного кератита, точечного поверхностного кератита, язвенного кератита, кератита, развивающегося при несмыкании глазной щели, фотокератита и острого покраснения глаз при ношении контактных линз.
52. Применение по п. 41, отличающееся тем, что расстройство, характеризующееся воспалением, представляет собой или приводит к ране или ожогу.
53. Применение по п. 52, отличающееся тем, что рана представляет собой ссадину, царапину, порез, резаную рану, прокол кожи, разрыв, ушиб, рубец или нарыв.
54. Применение по п. 52 или 53, отличающееся тем, что расстройство, приводящее к ране, представляет собой геморрой или язвенный колит.
55. Применение соединения как оно определено в любом из пп. 1-34 или его фармацевтически или косметически приемлемой соли, или фармацевтической композиции как она определена в любом из пп. 36-38 для производства лекарственного средства для лечения патологического состояния и/или фиброзного состояния легких.
56. Способ лечения патологического состояния и/или фиброзного состояния легких, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения как оно определено в любом из пп. 1-34 или его фармацевтически или косметически приемлемой соли, или фармацевтической композиции как она определена в любом из пп. 36-38.
57. Применение по п. 55, отличающееся тем, что указанное патологическое состояние выбрано из фиброза легких, фиброза почек, фиброза печени, силикоза, острого бронхита, хронического бронхита, трахеобронхита, бронхиальной астмы, астматического статуса, бронхоэктаза, инфекции верхних дыхательных путей (включая обычную простуду и грипп), аллергического воспаления дыхательных путей, бактериальной пневмонии, вирусной пневмонии, микоплазматической пневмонии, риккетсии, лучевой пневмонии, пневмококковой (в том числе стафилококковой, стрептококковой и вызванной грамотрицательными бациллами) пневмонии, кандидоза легких (включая аспергиллез, мукормикоз, гистоплазмоз, актиномикоз и нокардиоз), микоза легких, криптококкоза, абсцесса легких, анафилактической пневмонии (синдрома Леффлера), экзогенно-аллергического альвеолита, легочной эозинофилии (эозинофилоза), обструктивной эмфиземы легких, отека легких, туберкулеза легких, алкалоза (ацидоза) дыхательных путей, острого повреждения легких, интерстициальной болезни легких, эмпиемы, фибромы легких и легочного сердца.
58. Применение по п. 55, отличающееся тем, что указанное патологическое состояние выбрано из идиопатического фиброза легких или острого поражения легких.
59. Применение соединения как оно определено в любом из пп. 1-34 или его фармацевтически или косметически приемлемой соли, фармацевтической композиции как она определена в любом из пп. 36-39 или набора компонентов как он определен в п. 40 для производства лекарственного средства для лечения вирусной инфекции.
60. Способ лечения вирусной инфекции, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения как оно определено в любом из пп. 1-34 или его фармацевтически или косметически приемлемой соли, фармацевтической композиции как она определена в любом из пп. 36-39 или набора компонентов как он определен в п. 40.
61. Применение по п. 59, отличающееся тем, что вирусная инфекция вызвана одним или более вирусами, выбранными из аденовируса, папилломавируса человека, вируса ВК, вируса JC, вируса простого герпеса 1 типа, вируса простого герпеса 2 типа, вируса ветряной оспы, вируса Эпштейна-Барра, цитомегаловируса человека, вируса простого герпеса человека 8 типа, натуральной оспы, вируса гепатита В, парвовируса В19, астровируса человека, норовируса, вируса Норуолка, коксакивируса, вируса гепатита А, полиовируса, риновируса, коронавируса, вируса гепатита С, вируса желтой лихорадки, вируса денге, вируса Западного Нила, вируса клещевого энцефилита, вируса иммунодефицита человека, вируса краснухи, вируса Ласса, хантавируса, вируса конго-крымской геморрагической лихорадки, вируса Хантаан, вируса Эбола, маргбургского вируса, вируса Равн, вируса гриппа, вируса кори, вируса паротита, вируса парагриппа, респираторно-синтцитиального вируса, вируса бешенства, вируса гепатита Е, ротавируса, орбивируса, колтивируса, вируса Банна и вируса гепатита D.
62. Применение по п. 61, отличающееся тем, что вирус выбран из аденовируса, папилломавируса человека, вируса простого герпеса 1 типа, вируса простого герпеса 2 типа, риновируса, коронавируса, включая вирус гриппа А (например, вирусы H1N1 и H3N2), вирус гриппа В или вирус гриппа С, вируса парагриппа и респираторно-синцитиального вируса.
63. Применение по п. 62, отличающееся тем, что вирус выбран из вируса, вызывающего инфекцию дыхательных путей.
64. Применение по п. 61, отличающееся тем, что вирус представляет собой вирус иммунодефицита человека.
65. Применение по любому из пп. 41, 43-55, 57-59, 61-64 или способ по любому из пп. 42, 56, 60, отличающиеся тем, что указанные соединения или их соли вводят местно в форме композиции для местного применения.
66. Применение или способ по п. 65, отличающиеся тем, что соответствующее состояние лечат непосредственным местным нанесением на кожу.
67. Применение или способ по п. 65, отличающиеся тем, что соответствующее состояние лечат непосредственным местным нанесением на поверхность слизистой оболочки.
68. Применение по любому из пп. 41, 43-55, 57-59, 61-64 или способ по любому из пп. 42, 56, 60, отличающиеся тем, что указанные соединения вводят пероральным, внутривенным, внутриартериальным, внутрисосудистым, периваскулярным, внутримышечным, кожным, подкожным, трансмукозальным, сублингвальным, буккальным, ректальным, внутривагинальным, трансдермальным, назальным, пульмональным, трахеальным, бронхиальным, интраперитонеальным, аноректальным или другим способом парентеральной доставки.
69. Применение или способ по п. 68, отличающиеся тем, что введение осуществляют пульмонально в форме спрея, содержащего порошкообразный аэрозоль или водный аэрозоль, посредством распыления.
70. Применение или способ по п. 69, отличающиеся тем, что спрей представляет собой жидкий спрей, содержащий воду (аэрозоль), и вспомогательные вещества, которые могут содержать один или более модификаторов вязкости, сахара, эмульгатора, буферного агента, спирта и консерванта.
71. Применение или способ по п. 69 или 70, отличающиеся тем, что введение осуществляют из устройства для ингаляции, выбранного из аэрозольного дозирующего ингалятора, ингалятора сухого порошка, жидкостного ингалятора или небулайзера.
72. Способ получения пептидсодержащего соединения как оно определено в любом из пп. 1-34, включающий приведение во взаимодействие соединения формулы I как оно определено в любом из пп. 1, 33 или 34 с пептидным компонентом как он определен в любом из пп. 1-26, 31 или 32.
73. Способ получения фармацевтической композиции как она определена в любом из пп. 36-39, включающий приведение в контакт пептидсодержащего соединения как оно определено в любом из пп. 1-34 с одним или более фармацевтически приемлемыми адъювантами, разбавителями или носителями.
74. Способ получения набора компонентов как он определен в п. 40, включающий приведение в контакт компонента (А) указанного набора компонентов с компонентом (В) указанного набора компонентов.