Значение иммуногенетических hla-mapkepob в развитии язвенного колита (обзор литературы)

и последующую скрытую прогрессию заболевания. При II и III типах ЗТ при подозрении на тяжелые эпителиальные повреждения ограниченной биопсии следует предпочесть петлевую эксцизию ЗТ (LLETZ) или конизацию.

ЛИТЕРАТУРА

1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 году. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2011; 22 (3, прил. 1).

2. Jemal A., Bray F., Center М.М., Ferlay J., Ward E. et al. Global cancer statistics. CA Cancer J. Clin. 2011; 61 (2): 69-90.

3. Bosch F.X. Epidemiology and natural history of human papillomavirus infections and type-specific implications in cervical neoplasia. Burchel A.N., Schiffman М., Giuliano A.R., de Sanjose S., Bruni L., Tortolero-Luna G. et al. Vaccine. 2008; 26 (Suppl. 10): K1-16.

4. McCredie M.R., Sharples K.J., Paul C. et al. Natural history of cervical neoplasia and risk of invasive cancer in women with cervical intraepithelial neoplasia 3: a retrospective cohort study. Lancet Oncol. 2008; 9: 425-34.

5. Stern P.L., Kitchener H.C. Vaccines for the prevention of cervical cancer. Oxford university press; 2008: 176 p.

6. Walboomers J.M., Jacobs M.V., Manos M.M., Bosch F.X., Kummer J.A., Shah K.V. et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. 1999; 189 (1): 12-9.

7. Zur Hausen H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application. Nat. Rev. Cancer. 2002; 2 (5): 342-50.

8. Arbyn M., Castellsague X., de Sanjose S., Bruni L., Saraiya M., Bray F., Ferlay J. Worldwide burden of cervical cancer. 2008. Ann. Oncol. 2011; 22 (12): 2675-86.

9. Короленкова Л.И., Ермилова В.Д. Зона трансформации шейки матки как объект канцерогенного действия вирусов папилломы человека при возникновении CIN и инвазивного рака — отражение в клинике. Архив патологии. 2011; 73 (6): 33-7.

10. Короленкова Л.И. Сочетание цервикальных эпителиальных нео-плазий разной степени в процессе канцерогенеза - объективная причина диагностических ошибок при CIN и микроинвазивном раке шейки матки. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2011; 22 (1): 50-4.

11. Bentley J. Colposcopic management of abnormal cervical cytology and histology. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2012; 34 (12): 1188-202.

REFERENCES

1. Davydov M.I., Aksel' E.M. Cancer statistics in Russia and CIS in 2009. Vestnik RONTs im. N.N. Blokhina RAMN. 2011; 22

2. Jemal A., Bray F., Center M.M., Ferlay J., Ward E. et al. Global cancer statistics. CA Cancer J. Clin. 2011; 61 (2): 69-90.

3. Bosch F.X. Epidemiology and natural history of human papilloma-virus infections and type-specific implications in cervical neoplasia. Burchel A.N., Schiffman M., Giuliano A.R., de Sanjose S., Bruni L., Tortolero-Luna G. et al. Vaccine. 2008; 26 (Suppl. 10): K1-16.

4. McCredie M.R., Sharples K.J., Paul C. et al. Natural history of cervical neoplasia and risk of invasive cancer in women with cervical in-traepithelial neoplasia 3: a retrospective cohort study. Lancet Oncol. 2008; 9: 425-34.

5. Stern P.L., Kitchener H.C. Vaccines for the prevention of cervical cancer. Oxford university press; 2008: 176 p.

6. Walboomers J.M., Jacobs M.V., Manos M.M., Bosch F.X., Kummer J.A., Shah K.V. et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. 1999; 189 (1): 12-9.

7. Zur Hausen H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application. Nat. Rev. Cancer. 2002; 2 (5): 342-50.

8. Arbyn M., Castellsague X., de Sanjose S., Bruni L., Saraiya M., Bray F., Ferlay J. Worldwide burden of cervical cancer. 2008. Ann. Oncol. 2011; 22 (12): 2675-86.

9. Korolenkova L.I., Ermilova V.D. Transformation zone as target zone for HPV in CIN and cervical cancer development - clinical considerations. Arkhiv patologii. 2011; 73

10. Korolenkova L.I. S CIN polymorphism by cancerogenesis as objective cause for underdiagnostics of CIN and microinvasive cervical cancer. Vestnik RONTs im. N.N. Blokhina RAMN. 2011; 22

11. Bentley J. Colposcopic management of abnormal cervical cytology and histology. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2012; 34 (12): 1188-202.

Поступила 22.10.13

ИММУНОЛОГИЯ

© коллектив авторов, 2014

УДК 616.348-002.44-092:612.6.05.017.1

1 Д.С. Ставцев, 1Т.А. Астрелина, 2О.в. Князев, 1Т.в. Пухликова

ЗНАЧЕНИЕ ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИХ HLA-MAPKEPOB В РАЗВИТИИ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА

ТБУЗ «Банк стволовых клеток Департамента здравоохранения Москвы», 115541, Москва; 2ГБУЗ Московский клинический научно-практический центр Департамента здравоохранения Москвы, ЦНИИ гастроэнтерологии, 111123, Москва

Проведено множество популяционных исследований, результаты которых подтверждают ассоциацию антигенов HLA с заболеваниями человека. Язвенный колит (ЯК) относится к группе хронических воспалительных заболеваний кишечника. Этиология и патогенез ЯК остаются достаточно противоречивыми. Рассмотрен современный подход к патогенезу развития ЯК, показано влияние индивидуальных иммуногенетических факторов на возникновение и развитие заболевания, в частности взаимосвязь с определенным профилем Н1А-системы.

Ключевые слова: антигены HLA-системы; язвенный колит; патогенез.

Для корреспонденции:

Ставцев Дмитрий Сергеевич, врач КЛД Адрес: 115541, Москва, ул. Бакинская, 31 E-mail: cripv@mail.ru

D.S. Stavtsev1, T.A. Astrelina1, O.V. Kniyazev2, T.V. Pukhlikova1

THE VALUE OF IMMUNOGENOTYPIC HLA-MARKERS IN DEVELOPMENT OF ULCERATIVE COLITIS

1The Bank of stem cells of Moscow health department, 115541, Moscow, Russia; 2The Moscow clinical R&D production center of Moscow health department of the central research institute of gastroenterology, 111123, Moscow, Russia

The multitude of carried out population studies resulted in confirmation of association ofHLA-antigens with human diseases. The ulcerative colitis is belongs to the group of chronic inflammatory diseases of intestine. The etiology and pathogenesis of ulcerative colitis is still quite contradictory. The article considers actual approach to pathogenesis of development of ulcerative colitis. The material demonstrates impact of individual immunogenotypic factors on origin and development of disease and specifically relationship with particular profile of HLA-system.

Keywords: antigen; HLA-system; ulcerative colitis; pathogenesis.

Язвенный колит (ЯК) - это хроническое заболевание слизистой толстой кишки, характеризующееся иммунным воспалением и относящееся к группе хронических неспецифических воспалительных заболеваний кишечника [1].

Показатели распространенности ЯК в разных регионах различны - от 20 до 270 на 100 000 населения [2]. Показатели заболеваемости и распространенности в экономически развитых странах, особенно в Северной Европе, Северной Америке, Израиле, выше, чем в южных (Африка, Азия и Латинская Америка) [3-6, 17]. Распространенность ЯК выше у городского населения, чем у сельского. Возникновение ЯК среди городского населения отмечается чаще, чем среди сельских жителей. Среди мужчин и женщин нет значительной разницы в распространенности и заболеваемости ЯК.

В России эпидемиологические показатели ЯК малоизуче-ны. Так, по данным проведенных исследований, распространенность ЯК составляет от 5 до 20 на 100 000 населения, а пик заболеваемости приходится на возраст от 20 до 40 лет [1-16]. В последнее время во многих странах отмечается тенденция к росту заболеваемости ЯК [3, 4, 16, 17].

В 2013 г. экспертная комиссия, в которую вошли представители из Российской гастроэнтерологической ассоциации, Ассоциации колопроктологов России, Общества по изучению воспалительных заболеваний кишечника при Ассоциации колопроктологов России, а также из Европейского доказательного консенсуса по диагностике и лечению ЯК, разработала рекомендации по диагностике и лечению взрослых пациентов с ЯК [1]. При ЯК поражается только толстая кишка, где происходит воспаление только слизистой оболочки, за исключением фульминантного колита.

Согласно классификации [1], по протяженности поражения выделяют проктит, левосторонний колит, тотальный колит. По течению ЯК выделяют острое, хроническое непрерывное и хроническое рецидивирующее. Для определения тактики лечения заболевания учитывают тяжесть текущей атаки, которую определяют по критериям Truelove-Witts, индексу активности ЯК (индекс Мейо, DAI), отражающих клинические, лабораторные и эндоскопические показатели [1]. Существует классификация эндоскопической активности ЯК по Schroeder [1]. При постановке диагноза и определении тяжести течения учитывают ответ на стероидную терапию: стероидозависимость и стероидорезистентность [1, 6, 18].

На сегодняшний день четких и достоверных клинических, лучевых, эндоскопических и морфологических критериев диагностики ЯК не существует. Диагноз может быть поставлен на основании сочетания полученных данных, а также проведения дифференциального диагноза с другими заболеваниями [1]. Все эти факторы приводят к длительной, от 6 мес до 3-5 лет и более, диагностике ЯК, а значит, к преобладанию тяжелых и среднетяжелых форм, часто рецидивирующему течению ЯК, большому количеству осложнений и высокому уровню летальности [3, 7, 11, 15, 19].

Этиология и патогенез развития ЯК. Этиология и факторы, предрасполагающие к ЯК, являются объектом многих исследований и обсуждений. Среди них известны следующие: психологический стресс, прием нестероидных противовоспалительных препаратов и контрацептивов, избыточное по-

требление легкоусвояемых углеводов, кока-колы, фастфуда, недостаток пищевых волокон и полиненасыщенных жирных кислот. Достаточно интересны наблюдения, выделяющие курение и аппендэктомию в анамнезе как защитные факторы к возникновению ЯК [3, 5, 18, 20, 21].

Отмечена роль клеточной гипоксии и снижения антиок-сидантной защиты тканей в возникновении и прогрессиро-вании ЯК, что характеризуется повышением концентрации малонового диальдегида и гидроперекисей липидов в био-птате слизистой оболочки кишечника у пациентов с данной патологией [22].

Существует много данных о связи ЯК с микробными агентами. Высказывались предположения о том, что такие микроорганизмы, как Cl. difficile, некоторые штаммы Е. coli, сальмонеллы, иерсинии, шигеллы, кампилобактерии, микобактерии и другие, а также некоторые вирусы (герпес-вирусы, цитомега-ловирусы, аденовирусы, ротавирусы, энтеровирусы) являются причиной возникновения ЯК, но в настоящее время этиологическая роль каких-либо микроорганизмов как возбудителей ЯК не доказана [4-6, 14, 16, 18, 20]. Тем не менее считается, что именно с нарушения проницаемости слизистой оболочки кишечника для микроорганизмов и изменения взаимодействия микрофлоры и стенки кишечника начинается патологический процесс [5, 6, 15, 18, 20, 23-25].

На участие микроорганизмов в патогенезе ЯК указывают эксперименты на трансгенных животных, у которых развитие и прогрессирование ЯК происходит только при наличии микрофлоры в кишечнике [5, 6, 20, 25-27].

В исследованиях у больных ЯК выявляются изменения в составе микрофлоры (вид и количество), снижение концентрации облигатных видов, повышение содержания и частоты встречаемости условно-патогенных и транзиторных видов, приводящих к дисбиозу II и III стадий. Многие авторы подчеркивают нестабильность и неустойчивость микробиоценоза при ЯК [6, 18, 22, 23, 25].

На роль нарушения взаимодействия микроорганизмов в просвете кишечника указывают результаты исследований, в которых отмечается ускорение наступления ремиссии заболевания при включении в схему лечения пробиотиков [18, 22].

Выявляемые изменения в составе кишечной микрофлоры у больных ЯК приводят к нарушению функций слизистой кишечника, в частности могут индуцировать выработку про-воспалительных цитокинов. Указанные механизмы могут вызвать повреждение слизистой, запуск и поддержание воспалительных реакций в кишечнике [25, 28].

Обнаружение в крови у больных ЯК антител к некоторым микроорганизмам (Chl. trachomatis, Candida albicans) и компонентам бактериальных клеток (порину внешней мембраны Е. coli - Omp С (outermembraneporin С), I2 - антигену Pseudomonas fluorescenc), антител к гликанам бактериальной стенки (АККА (АССА - anti-chitobisosidecarbohydrateantibodi es), АЛКА (ALCA - anti-laminaribiosidecarbohydrateantibodies) и АМКА (АМСА - anti-mannobiosidecarbohydrateantibodies)) свидетельствует о вовлеченности микроорганизмов в патологический процесс [5, 6, 15, 29, 30].

При изучении иммунной системы отмечают нарушения в разных ее звеньях.

В исследованиях фагоцитарной активности нейтрофилов выявлено снижение метаболического потенциала фагоцитов, активности и интенсивности фагоцитоза, что говорит о нарушении в этом звене иммунитета и его недостаточной эффективности [6, 31].

Отмечены изменения в системе комплемента, такие как увеличение уровня некоторых компонентов комплемента в крови, отложение компонентов системы комплемента и иммунных комплексов в стенке кишечника [6].

У больных ЯК наблюдают увеличение общего количества Т-лимфоцитов (T3+), активных Т-лимфоцитов, а также субпопуляций Т4+ и в меньшей степени Т8+, изменение соотношения Т4/Т8 в сторону его повышения, колебания других субпопуляций Т-лимфоцитов, повышение концентрации В- и активных В-лимфоцитов, на основании чего можно сделать заключение о повышении активности адаптивного иммунитета. В стенке кишечника увеличивается количество антигенпредставляющих клеток - макрофагов и дендритных клеток [6, 22, 32].

Указанные изменения в клеточном звене иммунитета обусловливают изменения соотношения про- и противовоспалительных цитокинов, в свою очередь цитокины изменяют активность и пролиферационные свойства иммунокомпе-тентных клеток [4, 15, 18, 22, 26, 33].

В различных исследованиях обнаружены изменения уровня цитокинов при ЯК, такие как повышение уровня ин-терлейкина (ИЛ)-1, 1а, 1Ra, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-13, фактора некроза опухоли a (TNFa), снижение уровня ИЛ-2 [5, 22, 23, 26, 28, 33, 34].

Изменение соотношения классов иммуноглобулинов в слизистой оболочке кишечника проявляется увеличением продукции IgG и IgM посредством увеличения IgG-продуцирующих клеток и снижением количества продукции секреторного IgA и характеризует нарушения на уровне местного иммунитета в кишечнике [4, 6, 15, 23].

У 50-80% больных ЯК обнаруживают перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела (рАЙСА, perinuclearantineutrophilcytoplasmicantibodies), которые вырабатываются, вероятно, на компоненты бактериальной стенки, имеющие схожее строение с компонентами цитоплазмы ней-трофилов. Отмечена связь pANCA с распространенностью и активностью ЯК. Определяемые примерно у 60% больных ЯК антитела к Saccharomyces cerevisiae (пекарским и пивным дрожжам) - ASCA (anti-saccharomycescerevisiaeantibodies), выявляют у пациентов с ЯК гораздо реже (около 10%). Определение уровня рАМСА и ASCA может быть использовано для дифференциальной диагностике ЯК [6, 15, 18, 22, 35].

Значительное место в возникновении ЯК занимает генетическая предрасположенность. У 10-20% больных встречаются семейные случаи заболевания. В некоторых этнических группах, в частности у евреев ашкенази, наблюдается повышенная заболеваемость и распространенность по сравнению с таковыми в общей популяции. Конкордантность у монозиготных близнецов при ЯК составляет 14-19% [2-4, 6, 18, 20, 23].

Выделены несколько десятков генов и локус, ответственных за иммунные функции, полиморфизм в которых может быть связан с развитием ЯК [36, 37]. К ним относятся ген TNFa, расположенный на 6-й хромосоме [3, 22, 23, 28, 38]; ген рецепторов моноцитов CD14, расположенный на 5-й хромосоме, продукт которого участвует в связывании липоса-харидов клеточной стенки бактерий [15, 16]; гены ИЛ-23Я (ген рецептора к ИЛ-23) [37, 38-45], TLR4, OCTN [23, 45]; ИЛ-1КА, ИЛ-2, ИЛ-10, ИЛ-12В, ИЛ-18КАР, ИЛ-26 [37, 44, 46]; TNFSF15, MST1, JAK2 [37, 40-42, 44, 46] и др. [3, 36, 37, 40-42, 46].

Взаимосвязь антигенов HLA-системы с развитием ЯК. Большое внимание в патогенезе ЯК уделяют НЬА-генам (Human leukocyte antigen, человеческий лейкоцитарный антиген), расположенным на 6-й хромосоме в пределах главного комплекса гистосовместимости (МНС). Связь с МНС-системой показана для многих заболеваний, среди которых

аутоиммунные, аллергические, инфекционные, воспалительные, в том числе и хронические воспалительные заболевания кишечника [2, 5, 20, 40-42, 47-53].

Механизм участия HLA-системы в возникновении ЯК не совсем ясен. Считается, что в составе молекул МНС могут презентироваться как аутоантигены, так и антигены нормальной микрофлоры, к которой утрачивается толерантность иммунной системы. Указанные явления могут быть следствием наличия перекрестно реагирующих микробных антигенов либо появления аутоантигенов под воздействием микробных агентов, в том числе вирусных и внутриклеточных. Данный механизм может лежать в основе запуска и поддержания аутоиммунного процесса. От уникальной аминокислотной последовательности молекул МНС могут зависеть характер иммунного ответа, а также возможность развития аутоиммунных заболеваний [3, 47, 48, 50, 51].

В эксперименте на трансгенных мышах показано, что при провоцировании воспаления с помощью Т-лимфоцитов с наличием микроорганизмов при экспрессии молекулы МНС II класса на профессиональных антигенпредставляющих клетках (дендритные клетки) наблюдается выраженный колит, а на клетках эпителия кишечника возникает лишь легкое воспаление [27].

Во многих странах мира проведены исследования с целью выявления взаимосвязи различных аллельных вариантов HLA-генов с ЯК.

Так, в Финляндии ЯК ассоциировался с HLA-DRB 1*0103 [54].

При исследовании в Великобритании аллели DRB1*103 и DRB1*12 были связаны с развитием неспецифического ЯК, отмечены снижение частоты встречаемости DRB 1*0303/ DQB*0201 (DR3/DQ2) у женщин и сочетание гаплотипа DR3/ DQ2 с тотальным колитом [55].

В Голландии выявлено повышение частоты встречаемости HLA-DRB1*15 у пациентов с ЯК, особенно у женщин, а также у пациентов с семейными случаями заболевания [56].

При исследовании в Канаде у пациентов из Европы ЯК был ассоциирован с HLA-DRB1*0103 [43].

В крупномасштабном исследовании в Европе подтверждена связь ЯК с аллелями HLA-DRB 1*1502 и HLA-DRB 1*0103 [44].

В другом исследовании в Европе на большом количестве образцов (свыше 10 000) выявлена связь аллеля HLA-DRB 1*110 с предрасположенностью к ЯК [48].

В китайской популяции с ЯК отмечено увеличение встречаемости групп аллелей HLA-DRB1*07 и генотипов DRB1*16/DRB1*09 и DRB1*07/DRB1*12 при ЯК. Также отмечена ассоциация аллеля HLA-DQa1c с наличием ANCA при ЯК [3].

В другом исследовании в Китае показана ассоциация HLA-Cw*07 с ЯК [57].

При исследовании корейской популяции выявлено, что HLA-DR2 и DRB 1*1502 встречаются чаще у пациентов с ЯК, чем в контрольной группе [49].

Результаты объединенного анализа данных литературы подтверждают связь ЯК с HLA-DRB1*0103, HLA-DRB 1*1502, HLA-DR5 (и его субспецифичностей HLA-DR11 и HLA-DR12), HLA-A19 и HLA-A24 [47].

У пациентов с ЯК отмечена связь HLA-B27 с поражением опорно-двигательного аппарата [57, 58].

В различных исследованиях отмечена ассоциация ЯК с геном BTNL2 (butyrophilin-like 2), который расположен в регионе МНС [37, 42, 43].

В то же время проведены исследования, в которых показано, что ассоциация ЯК с геном BTNL2 обусловлена неравновесным сцеплением c DRB 1*1502, который и ассоциирован с этим заболеванием [44, 59].

В России также проводились исследования, направленные на выявление связи ЯК с HLA-системой. В частности, в Московском регионе в одном исследовании, проведенном с применением серологических методов типирования, выявле-

ны положительные ассоциации ЯК с группами аллелей Cw4, DR3, DR5, отрицательные ассоциации с группами аллелей А19, DR4 [60].

По результатам другого исследования также с применением серологических методов ЯК положительно был ассоциирован с наличием В13 и Cw4, отрицательно - с А9, DR4 [61].

В еще одном исследовании НЬА-маркерами резистентности к ЯК среди антигенов I класса являются антигены А19, В8, В51 и В62. При анализе HLA-генов II класса маркером предрасположенности к ЯК выявлен аллель DRB1*01. С возникновением заболевания в 30-50-летнем возрасте ЯК был ассоциирован с DRB1*08 и гомозиготным вариантом DRB 1*11, устойчивость к ЯК в этом возрасте была связана с DRB 1*04. Дебют ЯК в возрасте 51-70 лет был ассоциирован с гомозиготным вариантом DRB1*15. При дистальном поражении чаще выявляли аллель DRB1*08, при левостороннем 04 встречался реже DRB1*, чем в контрольной группе. ЯК с хроническим непрерывным течением был ассоциирован с DRB 1*01, маркером протекции был DRB 1*11. Устойчивость к хроническому рецидивирующему течению ЯК связана с DRB 1*04 [62].

В исследовании, проведенном в Ростове-на-Дону, у пациентов с ЯК выявлены положительные ассоциации заболевания с группами аллелей А29, В13, DR3. ЯК был отрицательно ассоциирован с А2, В12, DR4. Также установлено, что при наличии генотипа A1, В8, DR3 отмечался плохой ответ на терапию, а при наличии генотипа A3, В7, DR2 - хороший [33].

Как видно из представленных данных литературы, результаты исследований различаются в зависимости от этнической группы, региона проживания, что связано с различной распространенностью аллелей HLA в разных популяциях, наличием неравновесного сцепления при наследовании HLA-генов. Поэтому не исключено существование различных механизмов возникновения ЯК при сочетании различных факторов, в том числе генетических и популяционных. Таким образом, целесообразно проводить исследования с целью выявления дополнительных генетических маркеров предрасположенности, прогноза течения и ответа на терапию при ЯК в конкретных популяциях и регионах проживания пациентов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых пациентов язвенным колитом. Колопроктология. 2013; 45 (3): 39-72.

2. Белоусова Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона. Тверь: Триада-Х; 2002.

3. Jun Yun, Chang-Tai Xu, Bo-Rong Pan. Epidemiology and gene markers of ulcerative colitis in the Chinese. World J. Gastroenterol. 2009; 15 (7): 788-803.

4. Голованчиков В.М., Шифрин О.С., Ивашкин В.Т. Современные подходы к лечению хронических воспалительных заболеваний кишечника. Российские медицинские вести. 2009; 14 (3): 29-37.

5. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит. М.: ГЕОТАР-Мед.; 2001.

6. Воробьев Г.И., Халиф И.Л. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника. М.: Миклош; 2008.

7. Никулина И.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика воспалительных заболеваний кишечника в Московской области: Дис. ... канд. мед. наук. М.; 1997.

8. Belousova E.A. Epidemiology of inflammatory bowel disease in Russia. In: Inflammatory Bowel Disease Diagnostic and Therapeutic Strategies: Falk Symposium. Moscow; 2006: 31.

9. Николаева Н.Н., Чечеткина И.Д., Николаева Л.В. Эпидемиология язвенного колита и болезни Крона в Красноярском крае. Российский журнал гастроэнтерологов, гепатологов, колопрокто-логов. 2004; 5: 133.

10. Ткачев А.В., Девликамова Т.А., Розенберг Т.Г. Оценка распространенности воспалительных заболеваний кишечника в Ростовской области. В кн.: Симпозиум гастроэнтерология Юга России. Ростов-на-Дону; 2009; 103-4.

11. Бодрягина Е.С., Абдулганиева Д.И., Одинцова А.Х. Клинико-эпидемиологические показатели воспалительных заболеваний кишечника по Республике Татарстан. Лечащий врач. Гастроэнтерология. 2013; 7: 25-32.

12. De Dombal F.T. Epidemiology of inflammatory bowel disease. Oxford Medical Publications; 1993.

13. Ekbom A. The epidemiology of IBD: a lot of data but little knowledge. How shall we proceed? Inflamm. Bowel Dis. 2004; 10 (1): S32-4.

14. Ливзан М.А., Макейкина М.А. Неспецифический язвенный колит: генетика иммунного ответа. Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. 2012; 1: 28-33.

15. Ткачев А.В., Мкртчян Л.С., Никитина К.Е., Волынская Е.И. Воспалительные заболевания кишечника: на перекрестке проблем. Практическая медицина. Гастроэнтерология. 2012; 58: 17-22.

16. Валуйских Е. Ю., Светлова И.О., Курилович С.А., Осипенко М.Ф., Максимов В.Н., Воевода М.И. Клинико-генетические аспекты воспалительных заболеваний кишечника. Российский журнал гастроэнтерологов, гепатологов, колопроктологов. 2008; 18 (6): 68-74.

17. Хавкин А.И., Рачкова Н.С. Воспалительные заболевания кишечника. Проблема дифференциальной диагностики и лечения. Русский медицинский журнал. Детская гастроэнтерология и нутрициология. 2006; 3: 154.

18. Загорский С.Э., Беляева Л.М. Хронические воспалительные заболевания кишечника у детей и подростков: Учебно-методическое пособие. Минск: БелМАПО; 2007.

19. Хурцилава О.Г., Сегаль А.М., Щукина О.Б., Кондрашина Э.А., Барановский А.Ю. Организационные вопросы оказания больным с воспалительными заболеваниями кишечника специализированной гастроэнтерологической помощи в Санкт-Петербурге. Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. 2012; 4 (1): 84-91.

20. Farrell R.J., Peppercorn M.A. Ulcerative colitis. Lancet. 2002; 359 (9303): 331-40.

21. Koutroubakis I.E., Vlachonikolis I.G., Kouroumalis E.A. Role of appendicitis and appendectomy in the pathogenesis of ulcerative colitis: a critical review. Inflamm. Bowel Dis. 2002; 8 (4): 277-86.

22. Барановский А.Ю., Симаненков В.И. Достижения и перспективы изучения функциональных и воспалительных заболеваний кишечника в СПбМАПО. Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. 2010; 2 (2): 121-34.

23. Шумилов П.В. Патогенетические факторы развития и течения болезни Крона и неспецифического язвенного колита у детей: Дис. ... д-ра мед. наук. М.; 2010.

24. Бурковская В.А., Белобородова Э.И., Акимова Л.А. Нарушение микробиоценоза кишечника при хронических воспалительных заболеваниях и абсорбционная функция тонкой кишки. Сибирский медицинский журнал. 2009; 24 (4): 40-5.

25. Лягина И.А., Корнева Т.К., Головенко О.В., Веселов А.В. Характеристика кишечной микрофлоры у больных язвенным колитом. Российский журнал гастроэнтерологов, гепатологов, колопрок-тологов. 2008; 18 (2): 48-54.

26. Конович Е.А., Халиф И.Л., Шапина М.В. Иммунопатогенез воспалительных заболеваний кишечника. Российский журнал гастроэнтерологов, гепатологов, колопроктологов. 2013; 23 (4): 69-78.

27. Maggio-Price L., Seamons A., Bielefeldt-Ohmann H., Zeng W., Brabb T., Ware C. et al. Lineage targeted MHC-II transgenic mice demonstrate the role of dendritic cells in bacterial-driven colitis. Inflamm. Bowel Dis. 2013; 19 (1): 174-84.

28. Макейкина М.А., Ливзан М.А. Генетические прогностические факторы течения неспецифического язвенного колита. Практическая медицина. Акушерство. Гинекология. Эндокринология. Дерматовенерология. 2012; 65: 133-6.

29. Marcelletti J., Moskowitz D., Stempak J. Anti-microbial antibody markers as prognostic indicators of Inflammatory bowel disease course. Gastroenterology. 2005; 128 (Suppl. 4): A-305.

30. Altstock R., Shtevi A., Karban A. Improved IBD diagnosis via Elisa detecting novel antibodies: ACCA, ALCA and AMCA. Gastroenterology. 2005; 128 (Suppl. 4): A-303.

31. Ильяшенко М.Г., Тарасова Г.Н., Федотова Е.Н., Чумакова Е.А. Фагоцитарная активность нейтрофильных гранулоцитов у больных с воспалительными заболеваниями кишечника в зависимо-

сти от клинических характеристик заболевания. Практическая медицина. Педиатрия. 2012; 62: 170-3.

32. Денисов Н.Л., Ивашкин В.Т. Адаптивный иммунитет у больных с хроническими заболеваниями желудка и кишечника. Российский журнал гастроэнтерологов, гепатологов, колопроктоло-гов. 2009; 19 (5): 30-3.

33. Павленко В.В. Клинико-патогенетические аспекты и прогностические аспекты язвенного колита: Дис. ... д-ра мед. наук. Ставрополь; 2003.

34. Бельмер С.В., Симбирцев А.С., Головенко О.В., Бубнова Л.В., Карпина Л.М., Щиголева Н.Е., Михайлова Т.Л. Значение цито-кинов в патогенезе воспалительных заболеваний толстой кишки у детей. Русский медицинский журнал. 2003; 11 (3): 116.

35. Конович Е.А., Халиф И.Л. Перинуклеарные антинейтрофиль-ные цитоплазматические антитела у больных язвенным колитом и болезнью Крона. Российский журнал гастроэнтерологов, гепатологов, колопроктологов. 2009; 19 (5): 72-7.

36. Thompson A.I., Lees C.W. Genetics of ulcerative colitis. Inflamm. Bowel Dis. 2011; 17 (3): 831-48.

37. McGovern D.P., Gardet A., Torkvist L., Goyette P. et al. Genome-wide association identifies multiple ulcerative colitis susceptibility loci. Nat. Genet. 2010; 42 (4): 332-7.

38. Барановский А.Ю., Кондрашина Э.А., Харитонов А.Г., Насыхо-ва Ю.А., Иващенко Т.Э. Полиморфизм гена TNFa у пациентов с язвенным колитом. Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. 2011; 3 (3): 41-5.

39. Naser S.A., Arce M., Khaja A., Fernandez M., Naser N., Elwasila S., Thanigachalam S. Role of ATG16L, NOD2 and IL23R in Crohn's disease pathogenesis. World J. Gastroenterol. 2012; 18 (5): 412-24.

40. Skieceviciene J., Kiudelis G., Ellinghaus E. et al. Replication study of ulcerative colitis risk loci in a lithuanian-latvian case-control sample. Inflamm. Bowel Dis. 2013; 19 (11): 2349-55.

41. Waterman M., Xu W., Stempak J.M., Milgrom R., Bernstein C.N., Griffiths A.M. et al. Distinct and overlapping genetic loci in Crohn's disease and ulcerative colitis: correlations with pathogenesis. Inflamm. Bowel Dis. 2011; 17 (9): 1936-42.

42. Latiano A., Palmieri O., Latiano T., Corritore G., Bossa F., Martino G. et al. Investigation of multiple susceptibility loci for inflammatory bowel disease in an Italian cohort of patients. PLoS One. 2011; 6 (7): e22688.

43. Silverberg M.S., Cho J.H., Rioux J.D., McGovern D.P. Ulcerative colitis-risk loci on chromosomes 1p36 and 12q15 found by genome-wide association study. Nat. Genet. 2009; 41 (2): 216-20.

44. Fisher S.A., Tremelling M, Anderson C.A., Gwilliam R., Bumpstead S. Genetic determinants of ulcerative colitis include the ECM1 locus and five loci implicated in Crohn's disease. Nat. Genet. 2008; 40 (6): 710-2.

45. Малахинова Н.А. Клинико-генетические ассоциации полиморфизма генов иммунорецепторного аппарата и воспалительных заболеваний кишечника у детей: Дис. ... канд. мед. наук. М.; 2010.

46. Насыхова Ю.А. Молекулярно-генетические аспекты развития воспалительных заболеваний кишечника: болезни Крона и язвенного колита: Дис. ... канд. биол. наук. СПб; 2012.

47. Fernando M.M.A., Stevens C.R., Walsh E.C., De Jager P.L., Goyette P., Plenge R.M. et al. Defining the role of the MHC in autoimmunity: a review and pooled analysis. PLoS Genet. 2008; 4 (4): e1000024.

48. Rioux J.D., Goyette P., Vyse T.J., Hammarstr@om L., Fernando M.M.A. Mapping of multiple susceptibility variants within the MHC region for 7 immune-mediated diseases. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2009; 106 (44): 18680-5.

49. Stephen A., Hee-Back Choi, Tai-Gyu Kim. HLA and disease associations in Koreans. Immune Network. 2011; 11 (6): 324-35.

50. Хаитов Р.М., Иммунология. М.: ГЕОТАР-Мед.; 2006.

51. Ярилин А.А. Иммунология. М.: ГЕОТАР-Мед.; 2010.

52. Барановский А.Ю., Мительглик У.А., Райхельсон К.Л., Марченко Н.В., Зубарева А.С. и др. HLA-антигены I и II класса при аутоиммунных заболеваниях печени в северо-западном регионе России. Вестник Санкт-Петербургской академии последипломного образования. 2010; 2 (4): 55-8.

53. Achkar J.P., Klei L., de Bakker P.I., Bellone G., Rebert N., Scott R. et al. Amino acid position 11 of HLA-DRP1 is a major determinant of chromosome 6p association with ulcerative colitis. Genes Immun. 2012; 13 (3): 245-52.

54. Lappalainen M., Halme L., Turunen U., Saavalainen P., Einarsdottir E., Farkkila M. et al. Association of IL23R, TNFRSF1A, and HLA-DRB1*0103 allele variants with inflammatory bowel disease pheno-types in the Finnish population. Inflamm. Bowel Dis. 2008; 14 (8): 1118-24.

55. Satsangi J., Welsh K.I., Bunce M., Julier C., Farrant J.M., Bell J.I., Jewell D.P. Contribution of genes of the major histocompatibility complex to susceptibility and disease phenotype in inflammatory bowel disease. Lancet. 1996; 347 (9010): 1212-7.

56. Bouma G., Oudkerk Pool M., Crusius J.B., Shreuder G.M. et al. Evidence for genetic heterogeneity in inflammatory bowel disease (IBD); HLA genes in the predisposition to suffer from ulcerative colitis (UC) and Crohn's diseases. Clin. Exp. Immunol. 1997; 109: 175-9.

57. Zhang H.X., Li J.C., Xu G., Liu Z.J. Association between HLA-Cw polymorphism and inflammatory bowel disease. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2011; 50 (10): 856-8.

58. Mallas E.G., Mackintosh P., Asquith P., Cooke W.T. Histocompat-ibility antigens in inflammatory bowel disease. Their clinical significance and their association with arthropathy with special reference to HLA-B27 (W27). Gut. 1976; 17: 906-10.

59. Mochida A., Kinouchi Y., Negoro K., Takahashi S., Takagi S., Nomura E. et al. Butyrophilin-like 2 gene is associated with ulcerative colitis in the Japanese under strong linkage disequilibrium with HLA-DRB1*1502. Tissue Antigens. 2007; 70 (2): 128-35.

60. Морозова Н.А. Клинико-генетические взаимосвязи при воспалительных заболеваниях толстой кишки (язвенном колите и болезни Крона): Дис. ... канд. мед. наук. М.; 1997.

61. Белоусова Е.А. Резистентные формы воспалительных заболеваний кишечника: Дис. ... д-ра мед. наук. М.; 1998.

62. Лоранская И.Д., Халиф И.Л., Долбин А.Г., Яздовский В.В. Генетические HLA-маркеры при неспецифических воспалительных и функциональных заболеваниях толстой кишки. Российские медицинские вести. 2001; 2: 43-6.

REFERENCES

1. Recommendations for the diagnosis and treatment of adult patients with ulcerative colitis. Koloproktologiya. 2013; 45

2. Belousova E.A. Ulcerative colitis and Crohn's disease. Tver: Triada-X; 2002.

3. Jun Yun, Chang-Tai Xu, Bo-Rong Pan. Epidemiology and gene markers of ulcerative colitis in the Chinese. World J. Gastroenterol. 2009; 15 (7): 788-803.

4. Golovanchikov V.M., Shifrin O.S., Ivashkin V.T. Current approaches to the treatment of chronic inflammatory bowel diseases. Rossiyskie meditsinskie vesti. 2009; 14

5. Adler G. Crohn's disease and ulcerative colitis. M.: GEOTAR-Med.; 2001.

6. Vorobiev G.I., Calif I.L. Nonspecific inflammatory bowel disease. Moscow: Miklosh; 2008.

7. Nikulina I.V. Clinical and epidemiological characteristics of inflammatory bowel disease in the Moscow region: Diss. Moscow; 1997.

8. Belousova E.A. Epidemiology of inflammatory bowel disease in Russia. In: Inflammatory Bowel Disease Diagnostic and Therapeutic Strategies: Falk Symposium. Moscow; 2006: 31.

9. Nikolaeva N.N., Chechetkina I.D., Nikolayeva L.V. Epidemiology of ulcerative colitis and Crohn's disease in the Krasnoyarsk Territory. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologov, gepatologov, koloproktologov. 2004; 5: 133.

10. Tkachev A.V., Devlikamova T.A., Rosenberg T.G. Assessing the prevalence of inflammatory bowel disease

11. Bodryagina E.S., Abdulganieva D.I., Odintsova A.H. Clinical and epidemiological indicators of inflammatory bowel disease in the Republic of Tatarstan. Lechaschiy vrach. Gastroenterologiya. 2013; 7: 25-32.

12. De Dombal F.T. Epidemiology of inflammatory bowel disease. Oxford Medical Publications; 1993.

Продолжение статьи на 39 стр.