АДГЕЗИВНЫЙ ПРЕПАРАТ, СОДЕРЖАЩИЙ БИСОПРОЛОЛ
ADHESIVE PREPARATION CONTAINING BISOPROLOL

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001]
Один аспект настоящего изобретения относится к адгезивному  препарату, содержащему бисопролол.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002]
Адгезивный препарат, который должен быть прикреплен к коже, содержит чувствительный к давлению адгезивный слой, сформированный с одной стороны или с обеих сторон его подложки, и предназначен для введения лекарственного средства через кожу к телу через чувствительный к давлению  адгезивный  слой для предотвращения или лечения болезни локально или во всем теле.
Такой адгезивный препарат должен обладать достаточной адгезией при прикреплении к коже и должен быть очищен и удален с кожи, не вызывая загрязнения поверхности кожи после использования (например, появления осадка клея, липкости или т.п). Кроме того, желательно, чтобы адгезивный  препарат обладал очень низким раздражением кожи.
[0003]
В PTL 1 раскрыт адгезивный препарат, который использует акриловый клей, чувствительный к давлению, полученный путем полимеризации алкил (мет)акрилата и мономера, сополимеризующегося с алкил (мет) акрилатом и не содержащего ни карбоксильной группы, ни сульфогруппы. Кроме того, в литературе в адгезивном препарате адгезивный слой, чувствительный к давлению, содержит органический жидкий компонент и является сшиваемым. Считается, что адгезивный препарат обладает достаточной когезионной силой, чтобы не вызвать осаждения клея при отлипании, проявлять слабое раздражение кожи и проявлять мягкое ощущение. Однако чувствительный к давлению клей, не имеющий ни карбоксильной группы, ни сульфогруппы, описанной в PTL 1, возможно, отслаивается от кожи, когда он прикреплен к поверхности кожи в течение длительного периода времени или когда он прикреплен к сильно движущейся поверхности кожи, и требуется дальнейшее улучшение адгезионных свойств.
[0004]
PTL 2 раскрывает клейкий препарат, который содержит в своем чувствительном к давлению  адгезивном слое сшитый продукт сополимера, образованного алкил(мет)акрилатом или смесью сложного эфира и алкоксиалкил(мет)акрилата и мономера, содержащего карбоксильную группу и/или гидроксильную группу. Когда чувствительный к давлению клейкий слой в клейком препарате содержит сополимер, содержащий карбоксильную группу, и бисопролол в качестве лекарственного средства, существует опасение, что карбоксильная группа подвергается действию бисопролола, нарушая высвобождение лекарственного средства из клейкого препарата, тем самым снижая скорость использования лекарственного средства.
[0005]
Когда имеется сополимер, содержащий гидроксильную группу, проявляется хорошая адгезивность к коже, и не было бы никакого беспокойства о том, что нарушается высвобождение бисопролола из клейкого препарата. Однако гидроксильная группа может быть подвергнута действию бисопролола, чтобы вызвать отклонение чувствительных к давлению адгезионных свойств, например, увеличение его удерживающей способности во время сохранения и т.д.
СПИСОК ПРОТИВОПОСТАВЛЕННЫХ МАТЕРИАЛОВ
ПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА
[0006]
PTL 1: JP-A-2003-313122
PTL 2: JP-A-H04-150865
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА
[0007]
Настоящее изобретение было сделано с учетом вышеупомянутой ситуации, и в одном аспекте настоящего изобретения техническая проблема заключается в том, чтобы создать препарат, содержащий бисопролол, который способен поддерживать хорошие адгезионные свойства, чувствительные к давлению, и иметь высокую дермальную проницаемость бисопролола.
РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ
[0008]
Авторы настоящего изобретения провели тщательные исследования с целью решения вышеупомянутых проблем, и в результате они обнаружили, что когда бисопрололсодержащий клейкий слой, чувствительный к давлению, содержит полимер, полученный путем сополимеризации мономерных компонентов, включая мономер содержащую гидроксильную группу и мономер алкил(мет)акрилата, и полимер, полученный путем сополимеризации мономерных компонентов, включая мономер метилметакрилата и мономер бутилметакрилата, могут сохраняться хорошие адгезивные свойства, чувствительные к давлению (особенно хорошие адгезивные свойства, чувствительные к давлению могут поддерживаться даже тогда, когда содержится большое количество органического жидкого компонента), и настоящее изобретение было завершено.
[0009]
То есть, один из аспектов настоящего изобретения заключается в следующем.
[1] Клейкий препарат, содержащий бисопролол, включающий в себя подложку и чувствительный к давлению клейкий слой, сформированный на одной стороне подложки, причем чувствительный к давлению клейкий слой содержит следующий компонент (А) к компоненту (С):
компонент (А): полимер, полученный путем сополимеризации мономерных компонентов, включая мономер, содержащий гидроксильную группу, и мономер алкил(мет)акрилата;
компонент (B): полимер, подготовленный путем сополимеризации компонентов мономеров, включая мономер метилметакрилата и мономер бутилметакрилата ; и
компонент (C): бисопролол.
[2] Клейкий препарат, содержащий бисопролол в соответствии с [1], где чувствительный к давлению клейкий слой дополнительно содержит органический жидкий компонент.
[3] Клейкий препарат, содержащий бисопролол в соответствии с [1] или [2], где отношение содержания компонента (А) к компоненту (В) (компонент (А)/компонент (В)) составляет от 1/0,05 до 1/1 по весу.
ВЫГОДА, ПОЛУЧАЕМАЯ ОТ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0010]
Бисопрололсодержащий клейкий препарат в одном аспекте настоящего изобретения может поддерживать хорошие адгезионные свойства, чувствительные к давлению (особенно может поддерживать хорошие чувствительные к давлению адгезионные свойства даже при большом количестве органического жидкого компонента) и может иметь высокую дермальную проницаемость бисопролола.
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ СПОСОБОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ПО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ
[0011]
Один аспект настоящего изобретения описан более подробно ниже со ссылкой на его предпочтительные варианты осуществления.
Бисопрололсодержащий клейкий препарат в одном аспекте настоящего изобретения предоставляется в виде трансдермального препарата, в частности, в качестве клейкого препарата матричного типа, адгезивного препарата типа резервуара и т.д.
[0012]
Подложка в бисопрололсодержащем клейком препарате в одном аспекте настоящего изобретения (далее также называемом «клейким препаратом» в одном аспекте настоящего изобретения) конкретно не ограничена, и любая подложка может использоваться до тех пор, пока чувствительный к давлению клейкий слой может быть образован и удерживаться на одной его поверхности. Конкретные примеры включают однослойные материалы или ламинированные материалы различных пластиковых пленок, таких как сложные полиэфиры (например, полиэтилентерефталат и т. д.), полиамиды (например, нейлон и т.д.), полиэтилен, полипропилен, поливинилхлорид, поливинилиденхлорид (торговое название SARAN и т. д.), иономерные смолы (торговое название: SYRLYN и т.д.), политетрафторэтилен, сополимеры этилен-акрилата, сополимеры этилен-винилового спирта (торговое наименование: EVAL и т.д.) и тому подобное, различную металлическую фольгу и тому подобное. Для усиления закрепляющей силы при помощи чувствительного к давлению клейкого слоя, который должен быть сформирован на подложке, поверхность подложки может быть обработана для формирования слоя грунтовки на ней или для обработки коронным разрядом, обработки плазменным облучением, обработки праймером или тому подобным и, кроме того, предпочтительно использовать подложку, на которой ламинируется пористый лист со стороны поверхности, образующей клейкий слой подложки. Практически, примеры пористого листа в этом случае включают бумагу, нетканые материалы, тканые материалы, трикотажные материалы, перфорированные пластиковые листы и т. д. Среди них, с точки зрения ощущения при использовании во время адгезии и пригодности к адгезии, предпочтительно использовать бумагу, нетканые материалы или тканые материалы.
[0013]
2
2
2
Толщина подложки в бисопрололсодержащем клейком препарате предпочтительно составляет от 10 до 200 мкм с точки зрения улучшения закрепления, и гибкости, и пригодности к адгезии всего трансдермального препарата, а в случае тонкого клейкого препарата, применяется подложка имеющая толщину в диапазоне от 10 до 100 мкм. Когда нетканый материал или тканый материал используют в качестве пористого листа, его плотность может составлять от 5 до 30 г/м, предпочтительно от 6 до 15 г/м. Наиболее предпочтительной подложкой в одном аспекте настоящего изобретения является ламинированная пленка из полиэфирной пленки толщиной 1,5-6 мкм и нетканый полиэфирный материал, имеющей плотность 6-12 г/м или пленка на основе сополимера этилен-винилового спирта, имеющая толщину от 10 мкм до 80 мкм.
[0014]
Когда грунтовочный слой сформирован на поверхности подложки, грунтовочный слой предпочтительно содержит пористые неорганические частицы. Кроме того, слой грунтовки предпочтительно содержит связующую смолу для присоединения пористых неорганических частиц к подложке.
Примеры пористых неорганических частиц включают частицы пористого диоксида кремния, частицы пористого оксида алюминия, частицы пористого оксида титана и т. д. Среди них предпочтительно использовать частицы пористого диоксида кремния, поскольку его частицы практически не разрушаются в процессе производства или в дисперсионной жидкости. Один вид одного или двух или более видов пористых неорганических частиц может использоваться как по отдельности, так и в сочетании.
[0015]
Любая подходящая смола применима в качестве связующей смолы, поскольку она используется для приклеивания пористых неорганических частиц к подложке. Например, ее примеры включают уретановую смолу, этилениминовую смолу, аминоэтильную смолу, полиэфирную смолу, полиолефиновую смолу, смолу сополимера этилен-винилового спирта и т. д.
[0016]
Пористые неорганические частицы и связующая смола диспергируются или растворяются в подходящем растворителе для получения раствора для слоя грунтовки. В качестве растворителя могут быть адекватно выбраны те, которые обладают превосходной способность диспергировать пористые неорганические частицы и обладают превосходной смешиваемостью со связующей смолой. Конкретные примеры растворителя включают воду, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, этилацетат, метилэтилкетон, толуол и т.д. Один вид одного или двух или более его видов могут использоваться как по отдельности, так и в сочетании. Концентрация твердых частиц в растворе слоя грунтовки может быть установлена на любое подходящее значение с учетом удобства в манипулировании и т.д.
Нанося грунтовочный раствор на поверхность подложки, и путем его сушки и/или отверждения, может быть сформирован грунтовочный слой.
[0017]
2
2
2
Плотность грунтовки может быть надлежащим образом установлена в зависимости от вида, использования или цели подложки или чувствительного к давлению клейкого слоя. Плотность предпочтительно составляет от 0,1 до 10 г/м, более предпочтительно от 0,1 до 8 г/м, еще более предпочтительно от 0,2 до 5 г/м. Имея такую плотность, может быть сформирован однородный слой грунтовки и может быть обеспечено хорошее закрепление.
[0018]
Для защиты чувствительной к давлению адгезионной поверхности чувствительного к давлению  адгезивного слоя, в адгезивном препарате в одном аспекте настоящего изобретения до использования предпочтительно ламинируется высвобождающая подложка с чувствительной к давлению адгезивной поверхности. Высвобождающая подложка специально не ограничена, до тех пор, пока она может обеспечить достаточно легкую отслаиваемость. Ее конкретные примеры включают пластиковые пленки, такие как сложные полиэфиры, поливинилхлорид, поливинилиденхлорид, полиэтилентерефталат или тому подобное, бумагу, такую как бумага высокого качества, пергамин или тому подобное, а также ламинированные пленки (сторона, где контактирует чувствительный к давлению клейкий слой является бумагой) бумаги, такой как бумага высокого качества, пергамин или тому подобное, с полиолефином, для которой высвобождающая обработка была сделана нанесением на ее поверхность силиконовой смолы, фторполимера или тому подобного. Толщина высвобождающей подложки обычно составляет от 10 до 200 мкм, предпочтительно от 25 до 100 мкм.
[0019]
Полимер, полученный путем сополимеризации мономерных компонентов, включая мономер, содержащий гидроксильную группу, и мономер алкил(мет)акрилата, который является компонентом (А), содержащимся в чувствительном к давлению клейком слое, конкретно не ограничен, до тех пор пока мономеры сополимеризуются таким образом, что доля алкил(мет)акрилата может составлять 40 мас.% или более, предпочтительно от 40 до 99 мас.%, более предпочтительно от 40 до 90 мас.%, еще более предпочтительно от 50 до 90 мас.% на весь полимер компонента (А), и что полимер может содержать гидроксильную группу в своей молекуле.
[0020]
В этом описании «(мет)акрил» означает как «акрил», так и «метакрил».
[0021]
Конкретно не ограничиваясь этим, мономер алкил(мет)акрилата предпочтительно представляет собой алкил(мет)акрилатный мономер, имеющий алкильную группу, имеющую 4 или более атомов углерода, с точки зрения адгезивности, и их конкретные примеры включают алкил(мет)акрилатный мономер, в котором алкильная группа представляет собой линейную алкильную группу или разветвленную алкильную группу, имеющую от 4 до 13 атомов углерода, такую как н-бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа, изопентильная группа, неопентильная группа, гексильная группа, гептильная группа, октильная группа, 2-этилгексильная группа, нонильная группа, децильная группа, ундецильная группа, додецильная группа, тридецильная группа и т.д. Среди них предпочтительным является 2-этилгексилакрилат. Можно использовать один вид или два или более видов алкил(мет)акрилатных мономеров.
[0022]
1-4
2-4
Мономер, содержащий гидроксильную группу, конкретно не ограничен, и может быть использован любой мономер, содержащий гидроксильную группу, имеющий, по меньшей мере, одну ненасыщенную двойную связь, участвующую в реакции сополимеризации в молекуле. Их примеры включают N-гидроксиалкил(мет)акриламиды, гидроксиэтил(мет)акрилат, гидроксипропил(мет)акрилат и т. д., а предпочтительные примеры включают N-гидроксиалкилакриламиды, гидроксиэтилакрилат и гидроксипропилакрилат. Здесь N-гидроксиалкил(мет)акриламиды предпочтительно представляют собой N-гидроксиалкил(C)(мет) акриламиды, в которых алкильная группа имеет от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно N-гидроксиалкил (C)акриламиды, в которых алкильная группа имеет от 2 до 4 атомов углерода. Алкильная группа в гидроксиалкильной группе может быть линейной или разветвленной. В качестве N-гидроксиалкильных (мет)акриламидов их примеры включают N-(2-гидроксиэтил) акриламид, N-(2-гидроксиэтил) метакриламид, N-(2-гидроксипропил) акриламид, N-(2-гидроксипропил) метакриламид, N-(1-гидроксипропил) акриламид, N-(1-гидроксипропил) метакриламид, N-(3-гидроксипропил) акриламид, N-(3-гидроксипропил) метакриламид, N-(2-гидроксибутил) акриламид, N-(2-гидроксибутил) метакриламид, N-(3-гидроксибутил) акриламид, N-(3-гидроксибутил) метакриламид, N-(4-гидроксибутил) акриламид, N-(4-гидроксибутил) метакриламид и т.д.
В качестве мономера, содержащего гидроксильную группу, его предпочтительные примеры включают N-(2-гидроксиэтил) акриламид и N-(2-гидроксиэтил) метакриламид, а наиболее предпочтительным является N-(2-гидроксиэтилакрил) амид.
Могут быть использованы один или два или более видов мономеров, содержащих гидроксильную группу.
[0023]
Мономер, содержащий гидроксильную группу, содержится в диапазоне предпочтительно от 1 до 20 мас.%, более предпочтительно от 1 до 15 мас.%, еще более предпочтительно от 5 до 10 мас.% на весь полимер компонента (А). Когда содержание оказывается ниже нижнего предела, совместимость с добавками, такими как органический жидкий компонент или тому подобное, может быть плохой, так что такие добавки, возможно, не могут удерживаться,  когда содержимое больше, чем верхний предел, полимер будет легко подвергнут действию бисопролола, что вызовет значительное колебание физических свойств во времени.
[0024]
Полимер в качестве компонента (А) может быть полимером, дополнительно сополимеризованным с любым мономером (ами), отличным от мономера алкил(мет)акрилата и мономера, содержащего гидроксильную группу (в дальнейшем его также можно назвать «третьим мономером»). Когда третий мономер содержится в качестве мономерного компонента для образования полимера в качестве компонента (А), его содержание предпочтительно составляет 50 мас.% или менее, более предпочтительно от 1 до 50 мас.%, еще более предпочтительно от 5 до 45 мас.%, особенно предпочтительно от 10 до 45 мас.%, и наиболее предпочтительно от 20 до 45 мас.% в полимере в качестве компонента (А). Сополимеризация с третьим мономером позволяет контролировать чувствительность к давлению адгезивности и когезионную способность  адгезивного препарата и позволяет контролировать растворимость и способность к высвобождению лекарственного средства. Когда содержание третьего мономера в полимере составляет более 50 мас.%, липкость или чувствительность к давлению полученного клейкого препарата может снижаться.
[0025]
В качестве третьего мономера можно использовать мономер, содержащий азот (N) в качестве составляющего атома (но исключая мономер, содержащий азот (N) в качестве составляющего атома вышеупомянутого мономера, содержащего гидроксильную группу). Примеры мономера, содержащего атом азота, включают N-винилциклические амиды, такие как N-винил-2-пирролидон, N-винил-2-пиперидон, N-винил-3-морфолинон, N-винил-2-капролактам, N -винил-1,3-оксазин-2-он, N-винил-3,5-морфолиндион и т.д. Среди них N-винил-2-пирролидон является наиболее предпочтительным.
[0026]
Предпочтительно полимер в качестве компонента (А) имеет средневесовую молекулярную массу (Mw), находящуюся в диапазоне от 1400000 до 2400000, более предпочтительно от 1600000 до 2200000. Имея средневесовую молекулярную массу (Mw), попадающую в предпочтительный диапазон, полимер может иметь повышенную   способность для  удержания  органического жидкого компонента в чувствительном к давлению  адгезивном слое и может обеспечить повышенную когезионную  способность, чувствительного к давлению  адгезивного слоя, и, таким образом, может проявлять хорошие адгезионные свойства, чувствительные к давлению.
[0027]
В одном аспекте настоящего изобретения средневесовая молекулярная масса (Mw) измеряется в соответствии с методом многоуглового светорассеяния (MALS). В частности, средневзвешенная молекулярная масса может быть определена с помощью MALS следующим образом. В качестве измерительного устройства DAWN DSP, изготовленного Wyatt Technology, используется в качестве детектора, полимер, растворенный в тетрагидрофуране и этаноле, непрерывно вводится в устройство с помощью поршневого насоса, и средневесовая молекулярная масса вычисляется с использованием калибровочной кривой стандартного полиэтилена.
[0028]
Компонент (B), содержащийся в чувствительном к давлению адгезивном слое, представляет собой полимер, полученный путем сополимеризации мономерных компонентов, включая мономер метилметакрилата и мономер бутилметакрилата. Соотношение содержания мономера метилметакрилата и мономера бутилметакрилата в полимере предпочтительно составляет от 1/1 до 1/4 по массе, более предпочтительно 1/3 по массе. Боковая цепь полимера представляет собой нейтральную группу. Следовательно, по сравнению с полимером, содержащим основную группу или кислотную группу в боковой цепи, можно получить хорошую стабильность содержания бисопролола в чувствительном к давлению клейком слое.
[0029]
Средневесовая молекулярная масса (Mw) полимера компонента (В) предпочтительно находится в диапазоне от 100000 до 200000, более предпочтительно от 130000 до 170000. Имея средневесовую молекулярную массу (Mw), попадающую в предпочтительный диапазон, получается хорошая совместимость с компонентом (А), и могут быть получены хорошие адгезионные свойства, чувствительные к давлению.
[0030]
Соотношение содержания компонента (А) и компонента (В), содержащихся в чувствительном к давлению клейком слое (компонент (А)/компонент (В)), предпочтительно составляет от 1/0,05 до 1/1 по массе, более предпочтительно от 1/0,05 до 1/0,8 по массе. Когда соотношение содержания компонента (B) к компоненту (A) (компонент (B)/компонент (A)) составляет менее 0,05, не могут быть получены хорошие адгезионные свойства, чувствительные к давлению, а когда соотношение содержания (компонент (В)/компонент (А)) составляет более 1, компонент (А) и компонент (В) будут смешиваться неравномерно при получении клейкого препарата, или будет осуществляться тенденция разделения фаз со временем.
[0031]
«Бисопролол» в качестве компонента (С), содержащегося в чувствительном к давлению адгезивном слое, включает не только свободную форму бисопролола, но также гидрохлорид или его органическую кислотную соль. При желании можно использовать две или более солей бисопролола в сочетании. Содержание бисопролола в чувствительном к давлению адгезивном слое может находиться в пределах диапазона, способного удовлетворять лекарственному эффекту бисопролола и не снижать адгезивность чувствительных к давлению клеев. С точки зрения взаимодействия с полимером, содержащим мономер, содержащим гидроксильную группу и (мет)акрилат, и эффекта лекарственного средства, бисопролол содержится предпочтительно в количестве от 0,1 до 40 мас.%, более предпочтительно от 1 до 30 мас.% в расчете на общую массу чувствительного к давлению клейкого слоя.
[0032]
Чувствительный к давлению адгезивный слой может содержать любой компонент, имеющий эффект для улучшения ощущения адгезии без каких-либо конкретных ограничений, и, например, может содержаться органический жидкий компонент. Примеры органического жидкого компонента включают гликоли, такие как этиленгликоль, диэтиленгликоль, пропиленгликоль, триэтиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль и т.д.; масла и жиры, такие как оливковое масло, касторовое масло, сквалан, ланолин и т.д.; углеводороды, такие как жидкий парафин и т.д; различные поверхностно-активные вещества; этоксилированный стеариловый спирт; сложные эфиры глицерина (моноглицериды, диглицериды, триглицериды или их смеси) длинноцепочечных или среднецепочечных жирных кислот, таких как олеиновая кислота, каприловая кислота, лауриновая кислота и т.д.; сложные эфиры одноатомных жирных кислот (предпочтительно сложные эфиры одноатомных жирных кислот жирной кислоты, имеющие от 6 до 22 атомов углерода, более предпочтительно от 12 до 16 атомов углерода и спирты, содержащие от 1 до 20 атомов углерода), такие как этилаурат, изопропилмиристат, изотридецилмиристат, октилпальмитат, изопропилпальмитат, этилолеат, диизопропиладипат и т.д.; высшие жирные кислоты (предпочтительно высшие жирные кислоты с 8-22 атомами углерода), такие как олеиновая кислота, каприловая кислота и т.д.; высшие спирты (предпочтительно высшие спирты с 6-22 атомами углерода), такие как олеиловый спирт и т.д.; сложные эфиры многоатомных жирных кислот, такие как монолаурат пропиленгликоля, моноолеат пропиленгликоля, моностеарат пропиленгликоля и т.д.; цитраты, такие как триэтилцитрат, триэтилацетилцитрат, трибутилцитрат, трибутилацетилцитрат и т.д.; N-метилпирролидон; 1,3-бутандиол и т.д. Среди них предпочтительными являются высшие спирты, сложные эфиры одноатомных жирных кислот, сложные эфиры глицерина (предпочтительно моноглицериды) длинноцепочечных или среднецепочечных жирных кислот и цитраты; и высшие спирты, одноатомные жирные кислоты являются более предпочтительными; а изопропилмиристат, диизопропиладипат и олеиловый спирт являются наиболее предпочтительными.
[0033]
Содержание органического жидкого компонента в чувствительном к давлению  адгезивном слое предпочтительно составляет от 0,1 до 2,5 массовых частей, более предпочтительно от 0,2 до 2,0 массовых частей, еще более предпочтительно от 0,3 до 1,5 массовых частей относительно 1 массовой части общего содержания компонента (A) и компонента (B). Когда содержание компонентов органической жидкости удовлетворяет вышеуказанному диапазону, можно получить еще лучшую адгезию к коже и свойства, мало раздражающие кожу, и ощущение адгезии может быть улучшено.
[0034]
Чувствительный к давлению адгезивный слой может дополнительно содержать не только вышеупомянутый жидкий компонент, но также и любой другой компонент в пределах диапазона, не умаляя выгодных эффектов настоящего изобретения. Примеры опционального компонента включают антиоксиданты такие как аскорбиновая кислота, токоферолацетат, натуральный витамин Е, дибутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол и т. д.; амин-кетоновые противовоспалительные реагенты, такие как 2,6-трет-бутил-4-метилфенол и т.д.; ароматические вторичные аминные противовоспалительные агенты, такие как N,N'-ди-2-нафтил-п-фенилендиамин и т.д.; монофенольные антиадгезионные реагенты, такие как 2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолиновый полимер и т.д.; бисфенольные противовоспалительные реагенты, такие как 2,2'-метиленбис(4-этил-6-трет-бутилфенол) и т.д.; полифенольные противовоспалительные реагенты, такие как 2,5-трет-бутилгидрохинон и т.д.; наполнители, такие как каолин, водный диоксид кремния, оксид цинка, крахмальный акрилат 1000 и т. д.; смягчители, такие как полибутен, макрогол 1500 и т.д.; консерванты, такие как бензойная кислота, бензоат натрия, гидрохлорид хлоргексидина, сорбиновая кислота, метилпараоксибензоат, бутилпараоксибензоат и т.д.; красители, такие как желтый оксид железа, желтый полуторный оксид железа, полуторный оксид железа, черный оксид железа, сажа, кармин, β-каротин, медь хлорофилл, пищевой синий № 1, пищевой желтый № 4, пищевой красный № 2, экстракт солодки и т.д.; освежающие агенты, такие как масло фенхеля, d-камфора, dl-камфора, масло перечной мяты, d-борнеол, l-ментол и т.д.; ароматизаторы, такие как масло мяты курчавой, масло гвоздики, ванилин, масло бергамота, масло лаванды и т. д.
[0035]
Толщина чувствительного к давлению адгезивного слой в одном аспекте настоящего изобретения специально не ограничена. Например, толщина чувствительного к давлению адгезивного слоя, предпочтительно составляет от 5 до 400 мкм, более предпочтительно 7 до 200 мкм, еще более предпочтительно от 10 до 100 мкм. При наличии вышеупомянутой толщины могут быть достигнуты хорошие адгезионные свойства, чувствительные к давлению (например, адгезионная прочность).
[0036]
Чувствительный к давлению  адгезивный слой может быть образован путем нанесения покрывающей жидкости для формирования чувствительного к давлению клейкого слоя на подложке или высвобождающей подложке (обычно путем покрытия жидкостью) и ее сушки для удаления растворителя. Покрывающая жидкость для формирования чувствительного к давлению адгезивного слоя содержит чувствительный к давлению  адгезивный слой в одном аспекте настоящего изобретения и подходящий растворитель, способный растворять композицию.
Примеры
[0037]
В соответствии с этим один аспект настоящего изобретения описан более конкретно, показывая его примеры. Настоящее изобретение не должно ограничиваться описанием примеров.
[0038]
Получение компонента (А)
Получение полимера (А1)
В реакторе, оборудованном охлаждающей трубкой, трубкой для ввода азота, термометром, капельной воронкой и мешалкой, были помещены 70 частей по массе 2-этилгексилакрилата (в дальнейшем может быть выражен как «2-EHA»), 5 частей по массе N- (2-гидроксиэтил) акриламида (в дальнейшем он может быть выражен как «HEAA»), 25 массовых частей N-винил-2-пирролидона (в дальнейшем могут быть выражен как «N-VP») и 333,3 части по весу этилацетата в качестве растворителя, и их перемешивали в течение 1 часа при барботировании газообразного азота (100 мл/мин) при комнатной температуре. Затем содержимое в реакторе нагревали и, когда оно достигало 60°С, к нему добавляли 0,2 части 2,2'-азобисизобутиронитрила (AIBN) в качестве инициатора полимеризации. При контроле температуры содержимого при 60°C полимеризацию проводили в течение 6 часов в атмосфере потока газообразного азота с последующим поддержанием ее при 76°C в течение 15 часов. Путем полимеризации раствора способом, описанным выше, была получена чувствительная к давлению клеевая композиция, которая представляет собой раствор акрилового сополимера (2-EHA/HEAA/N-VP=70/5/25 (по массе), Mw: 2200000) (практически, покрывающая жидкость для формирования чувствительного к давлению адгезивного слоя, то же самое относится к примерам 2-3 и сравнительным примерам 1-3).
[0039]
Получение полимера (А2)
Его получали так же, как и полимер (А1), за исключением того, что 2-EHA составлял 55 массовых частей, HEAA составлял 5 массовых частей и N-VP составлял 40 массовых частей. Mw составляла 2000000.
[0040]
В качестве компонента (А) использовали полимер (А1) или полимер (А2).
В качестве компонента (В) использовали сополимер мономера метилметакрилата и мономера бутилметакрилата в соотношении содержания 1:3 по весу (Plastoid B (торговое название), изготовленный Rohm Pharma, средневзвешенная молекулярная масса 150000) (полимер (B1)).
В качестве органического жидкого компонента использовали изопропилмиристат (IPM), диизопропиладипат (DIPA) или олеиловый спирт (ОА).
В качестве компонента (C) использовали бисопролол в свободной форме.
[0041]
Пример 1
2
55 массовых частей (в виде твердого вещества) полимера (А1) в качестве компонента (А), 10 массовых частей полимера (В1) в качестве компонента (В), 5 массовых частей бисопролола в свободной форме в качестве компонента (С) и 30 массовых частей изопропилмиристата в качестве органического жидкого компонента смешивали и перемешивали вместе с соответствующим количеством этилацетата, добавленного к нему для контроля концентрации, тем самым получая равномерный чувствительный к давлению адгезивный раствор. Полученный чувствительный к давлению клеевой раствор наносили на антиадгезионно обработанную поверхность антиадгезионной пленки из полиэфира, имеющей толщину 75 мкм, таким образом, что ее сухая толщина может быть 45 мкм, с последующей сушкой при температуре 80°C в течение 5 минут, чтобы сформировать чувствительный к давлению адгезивный слой. Затем в качестве подложки использовали ламинат из полиэфирной пленки толщиной 4 мкм и полиэфирного нетканого материала, имеющего плотность 12 г/м, а поверхность нетканого материала ламината ограничивалась чувствительным к давлению клейким слоем под давлением, в результате чего в одном аспекте настоящего изобретения получают бисопрололсодержащий  адгезивный препарат.
[0042]
Примеры 2 и 3 и сравнительный пример 1.
Бисопрололсодержащие адгезивные препараты примеров 2 и 3 и сравнительного примера 1, каждый из которых имеет состав, показанный в таблице 1, получали тем же способом, что и в примере 1.
[0043]
Пример 4.
52 массовых части (в виде твердого вещества) полимера (А2) в качестве компонента (А), 5 массовых частей полимера (В1) в качестве компонента (В), 13 массовых частей бисопролола в качестве компонента ( C) и 30 массовых частей изопропилмиристата в качестве органического жидкого компонента смешивали и перемешивали вместе с соответствующим количеством этилацетата, добавленного к нему для контроля концентрации, тем самым получая равномерный чувствительный к давлению клеевой раствор. Полученный чувствительный к давлению клеевой раствор наносили на антиадгезионно обработанную поверхность антиадгезионной пленки из полиэфира, имеющей толщину 75 мкм, таким образом, что ее сухая толщина может быть 17 мкм, с последующей сушкой при температуре 80°C в течение 5 минут, чтобы сформировать чувствительный к давлению клейкий слой.
2
С другой стороны, смолу сополимера этилена и винилового спирта и пористые частицы диоксида кремния (Sylysia 350 производства Fuji Silysia Chemical) растворяли и диспергировали в соотношении (по массе) 1:1 в смешанном растворителе н-пропанола и воды (н-пропанол/вода=7/3 по объему) для получения грунтовочного реагента. Полученный грунтовочный реагент наносили на одну сторону пленки сополимера этилена и винилового спирта, имеющей толщину 15 мкм в качестве подложки, таким образом, чтобы после сушки плотность покрывающей пленки (слоя грунтовки) была равна 0,7 г/м, затем сушили с образованием грунтовочного слоя, тем самым получая подложку.
Чувствительный к давлению адгезивный слой был ламинирован под давлением к грунтовочной поверхности подложки для получения бисопрололсодержащего адгезивного препарата в одном аспекте настоящего изобретения.
[0044]
Примеры с 5 по 13, сравнительные примеры с 2 по 5.
Бисопрололсодержащие адгезивные препараты примеров 5-13 и сравнительных примеров 2-5, каждый из которых имеет состав, показанный в таблице 1, получали тем же способом, что и в примере 1.
[0045]
Таблица 1
[Массовых частей]
Компонент (A)
Компонент (B)
Компонент (C)
Жидкий компонент
А1
A2
B1
IPM
DIPA
ОА
Пример 1
55
-
10
5
30
-
-
Пример 2
55
-
12
5
28
-
-
Пример 3
55
-
15
5
25
-
-
Пример 4
-
52
5
13
30
-
-
Пример 5
-
47
10
13
30
-
-
Пример 6
-
47
10
13
-
30
-
Пример 7
-
44
13
13
30
-
-
Пример 8
-
44
18
13
25
-
-
Пример 9
-
42
21
13
24
-
-
Пример 10
-
42
21
13
-
-
24
Пример 11
-
39
23
13
25
-
-
Пример 12
-
37
26
13
24
-
-
Пример 13
-
35
28
13
24
-
-
Сравнительный пример 1
65
-
-
5
30
-
-
Сравнительный пример 2
-
52
-
13
35
-
-
Сравнительный пример 3
-
47
-
13
40
-
-
Сравнительный пример 4
-
44
-
13
43
-
-
Сравнительный пример 5
-
42
-
13
45
-
-
[0046]
1. Свойство когезии (органолептическая оценка)
Высвобождающую подложку отслаивали от адгезивного препарата, а к открытой поверхности чувствительного к давлению адгезивного слоя прикасались пальцами, чтобы визуально оценить свойство когезии чувствительного к давлению адгезивного слоя в соответствии со следующими показателями.
A: Ни волокнистости и ни осадка клея не остается на пальцах.
B: Много волокнистости и осадка клея остается слева на пальцах.
[0047]
2. Адгезивная сила
Каждый  адгезивный препарат для использования в качестве испытуемого образца разрезали на образцы  шириной размером 12 мм или более и  длиной  х 40 мм или более. Высвобождающую подложку удалили из испытательного образца и в соответствии с JIS Z0237: 2009 испытуемый образец приклеивали под давлением к испытательной пластине (бакелитовой пластине с помощью 2-килограммового резинового валика для его прохода на один круг, а затем оставляли в атмосфере при 23°С в течение 30 минут. Впоследствии его фиксировали на приборе для испытания прочности на разрыв, и образец испытуемого образца складывали на 180 градусов и отслаивали, вытягивая со скоростью 300 мм/мин. Нагрузка в трех точках почти с одинаковыми интервалами считывалась, а среднее значение данных называлось адгезивной силой (ширина N/12 мм). После испытания бакелитовую пластину визуально проверяли на наличие или отсутствие осаждения клея на ней, из чего оценивалось свойство когезии испытуемого образца.
[0048]
3. Удерживающая способность
Каждый  адгезивный препарат для использования в качестве испытуемого образца разрезали  на образцы  шириной  10 мм  и   х длиной 50 мм . Высвобождающую подложку удаляли из испытуемого образца, и в соответствии с JIS Z0237: 2009 испытательный образец приклеивали под давлением к одному концу (10 мм в ширину и 20 мм в длину) испытательной пластины (бакелитовой пластины) с помощью 2-килограммового резинового валика для его прохода на один круг, а другой конец был усилен армирующей бумагой. Его фиксировали на крючке в аппарате, стабилизированном при температуре 40±5°С, и оставляли в таком виде в течение 30 минут. Впоследствии к нему прилагали нагрузку 100 г, а время, затраченное до падения, считалось удерживающей способностью (в минутах). Количество тестов было n=3, и данные в трех тестах были усреднены.
[0049]
4. Испытание на  проницаемость в кожу
Клейкие препараты, полученные в примерах 5 и 9 и сравнительных примерах 3 и 5, индивидуально разрезали на почти круглую форму, имеющую диаметр 8 мм. Высвобождающую подложку удалили, и испытуемый образец, вырезанный в почти круглой форме, имеющей диаметр 20 мм, прикрепляли к поверхности кутикулы обнаженной кожи безволосой мыши.
Подверженная воздействию кожа безволосой мыши была размещена в испытательной ячейке на проницаемость кожи (область применения: 6 мм диаметром) таким образом, что сторона слоя кутикулы могла быть донорной фазой, а сторона дермы могла быть рецепторной фазой, а в рецепторной фазе помещался физиологический раствор. При этом условии испытание на проницаемость было проведено при 32°C в течение 12 часов. Рецепторную жидкость через 24 часа собирали и концентрацию лекарственного средства в ней измеряли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC). Количество тестов было n=3, и данные в трех тестах были усреднены.
[0050]
Условия HPLC
Колонка: YMC-Pack С8 (диаметр частиц 5 мкм, внутренний диаметр 4,6 мм • длина 150 мм), изготовленная YMC, подвижная фаза: рН 2,5 буфер фосфорной кислоты/ацетонитрил=7/3
Длина волны обнаружения: 225 нм
Скорость потока: 0,75 мл/мин
Температура колонки: 40°C
[0051]
Как показано в таблице 2, бисопрололсодержащие клейкие препараты примеров 1-3 в одном аспекте настоящего изобретения получили ранг А для свойства когезии. В противоположность им, свойству когезии в сравнительном примере 1 был присвоен ранг B, т. е. было оценено, что оно дает больше осаждение клея на пальцы по сравнению со случаями примеров 1-3.
[0052]
Как показано в таблице 2, бисопрололсодержащие  адгезивные препараты  примеров 4-13 в одном аспекте настоящего изобретения получили   категорию  А за свойства когезии, из чего было установлено, что эти образцы имеют хорошие адгезионные свойства, чувствительные к давлению, как с точки зрения чувствительной к давлению адгезионной силы, так и удерживающей способности. Кроме того, случаи примеров 5 и 9 также дали хорошие результаты в испытании на  проникновение в кожу.
В противоположность им свойствам когезии в сравнительных примерах с 2 по 5 была присвоена  категория B, то есть было обнаружено, что в сравнительных образцах произошел когезионный сбой, и было оценено, что сравнительные образцы дают больше осаждение клея на пальцы по сравнению со случаями Примеров. Сравнительные примеры 3 и 5 дали хорошие результаты в испытании на проникновение в кожу, но в отношении чувствительных к давлению адгезионных свойств в этих сравнительных образцах произошел когезионный сбой, и сравнительные образцы не подходят для практического использования в качестве клейких препаратов.
[0053]
Таблица 2
Когезионное  свойство
адгезивная сила(Ширина N/12 мм)
Удерживающая способность(мин)
Тест на проницаемость в кожу(мкг/см<sup>2</sup>•12 час)
Пример 1
А
-
-
-
Пример 2
А
-
-
-
Пример 3
А
-
-
-
Пример 4
А
1,1
92,1
-
Пример 5
А
1,1
41,4
175,3
Пример 6
А
1,3
81,6
-
Пример 7
А
1,2
24,7
-
Пример 8
А
1,2
73,4
-
Пример 9
А
1,2
77,8
179,9
Пример 10
А
1,4
40
-
Пример 11
А
1,3
59,3
-
Пример 12
А
1,6
71,2
-
Пример 13
А
1,6
80,6
-
Сравнительный пример 1
B
-
-
-
Сравнительный пример 2
B
-
-
-
Сравнительный пример 3
B
2,7*
9,1
182,6
Сравнительный пример 4
B
2,6*
9,1
-
Сравнительный пример 5
B
2,3*
6,7
207,2
* Произошел когезионный сбой.
В таблице «-» означает неизмеренный.
[0054]
В то время как изобретение было подробно описано со ссылкой на конкретные варианты способа осуществления настоящего изобретения, для специалиста в данной области техники будет очевидно, что различные изменения и модификации могут быть сделаны без отступления от его сущности и объема.
Настоящая заявка основана на японской патентной заявке № 2015-122405, поданной 17 июня 2015 года, содержание которой включено сюда путем ссылки.
ПРИМЕНИМОСТЬ В ПРОМЫШЛЕННОСТИ
[0055]
Этот бисопрололсодержащий клейкий препарат в одном аспекте настоящего изобретения может поддерживать хорошие адгезионные свойства, чувствительные к давлению (особенно хорошие адгезионные свойства, чувствительные к давлению, могут поддерживаться даже при большом количестве органического жидкого компонента) и клейкий препарат может иметь высокую дермальную проницаемость бисопролола.