Клиническая значимость непрерывного мониторинга глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, находящихся на инсулинотерапии

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Клиническая значимость непрерывного мониторинга глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, находящихся на инсулинотерапии

Пашкова Е.Ю.1, Аметов А.С.2, Демидов Н.А.3

1 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы

2 ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва

3 ГБУЗ «Больница г. Московский» Департамента здравоохранения г. Москвы

Статья посвящена современным возможностям базальной инсулинотерапии, позволяющей максимально точно воссоздать физиологический контроль сахара крови в ночное время и в периоды между приемами пищи. Приведены новые данные, касающиеся возможностей интерпретации и практического использования непрерывного мониторирования гликемии, а также основные постулаты Консенсуса по использованию непрерывного мониторирования гликемии, принятого группой экспертов в феврале 2017 г. Помимо этого, приведены результаты трех сравнительных исследований инсулинов Гларгин 300 ЕД/мл и Гларгин 100 ЕД/мл, демонстрирующих, что инсулин Гларгин 300 ЕД/мл обеспечивает более продолжительный и ровный профиль действия, более низкую вариабельность и высокую воспроизводимость действия по сравнению с инсулином Гларгин 100 ЕД/мл. В заключение приведены 3 собственных клинических наблюдения успешного перевода пациентов с других базальных инсулинов на инсулин Гларгин 300 ЕД/мл. На примере непрерывного мониторирования гликемии в течение нескольких суток показано достижение стабильных показателей гликемии в ночное время, исчезновение гипогликемии, сопровождающееся существенным улучшением самочувствия пациентов. Сделан вывод, что инсулин Гларгин 300 ЕД/мл позволяет максимально точно воспроизвести физиологический контроль глюкозы крови в ночное время и является оптимальным вариантом базальной инсулинотерапии.

Ключевые слова:

сахарный диабет, непрерывное мониторирование гликемии, вариабельность гликемии, базаль-ный инсулин, инсулин Гларгин, контроль гликемии, параметры углеводного обмена

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7. № 1. С. 50-57.

Статья поступила в редакцию: 01.02.2018. Принята в печать: 14.02.2018.

Clinical significance of continuous glucose monitoring in diabetic patients on insulin therapy

Pashkova E.Yu.1, AmetovA.S.2, Demidov N.A.3

1 City Clinical Hospital named after S.P. Botkin, Moscow

2 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow

3 Hospital Moscow City

The article is devoted to modern possibilities of basal insulin promoting physiological control of blood sugar during nighttime and mid-meal intervals. New data concerning interpretation and practical use of continuous glucose monitoring together with main postulates of International Consensus on Use of continuous

glucose monitoring convened in February 2017 are discussed. Also the results of three comparative trials of insulin Glargine 300 and insulin Glargine 100 demonstrating a more prolonged and stable profile of action and lower glycemic variability in patients getting insulin Glargine 300 are presented. In conclusion three clinical observations of successful transfer from different basal insulins to Glargine 300 are described. The continuous glucose monitoring showed stable flat glucose profile at nighttime with no hypoglycemic episodes and the overall sense of wellbeing that patients reported. So we can confirm that insulin Glargin 300 can provide optimal glucose level during nighttime and can be considered as optimal basal insulin.

Keywords:

diabetes mellitus, continuous glucose monitoring, glucose variability, basal insulin, insulin glargine, glucose control, carbohydrate metabolism

Endocrinology: News, Opinions, Training. 2018; 7 (1): 50-7.

Received: 01.02.2018. Accepted: 14.02.2018.

Время от времени в диабетологии появляются новые идея, метод или инструмент, которые становятся переломным моментом в управлении диабетом. К таким прогрессивным инновациям относится методика непрерывного мониторирования гликемии. Получая графики колебаний глюкозы крови в дневное и в ночное время, можно индивидуализировать лечение прежде всего пациентов, находящихся на инсулинотерапии. Получаемые профили дают существенно больше информации, чем дневник самоконтроля и показатель гликированного гемоглобина. Графики дают возможность оценить вариабельность гликемии, а также такой важнейший показатель, как time in range, т.е. время нахождения гликемии в пределах целевых значений (обычно этот интервал составляет 3,9-10,0 ммоль/л).

На сегодняшний день доступно 2 вида непрерывного мониторирования гликемии: в режиме реального времени, с возможностью оповещения пользователя о быстром повышении или снижении глюкозы крови, и слепое, позволяющее лишь ретроспективно, после снятия монитора и расшифровки его показаний, оценить колебания уровня глюкозы крови [1].

В феврале 2017 г. на Конгрессе ATTD (Advanced Technologies and Treatment for Diabetes) группой экспертов был принят Международный консенсус по использованию непрерывного мониторирования гликемии.

Приведем некоторые важные постулаты консенсуса.

1. Непрерывное мониторирование гликемии следует рассматривать как дополнение к оценке уровня гликирован-ного гемоглобина для определения состояния углеводного обмена у всех пациентов с сахарным диабетом (СД) типа 1 и типа 2, получающих инсулинотерапию в базис-болюсном режиме.

2. Поскольку высокая вариабельность гликемии является предиктором развития гипогликемии, а также сопровождается повышенным риском гибели пациентов в отделениях интенсивной терапии, рекомендовано оценивать стандартное отклонение, коэффициент вариации (КВ) и среднюю амплитуду колебаний глюкозы как показатели вариабельности гликемии. КВ является предпочтительным методом и рассчитывается как отношение стандартного

отклонения к среднему значению величины, измеряемое в процентах. Гликемия считается стабильной при КВ менее 36%, нестабильной - более 36%.

3. Рекомендовано использовать термин time in range -период нахождения в диапазоне целевых значений (3,910,0 ммоль/л, реже 3,9-7,8 ммоль/л) - параметр, дающий более достоверную информацию о текущем состоянии гли-кемического контроля по сравнению с гликированным гемоглобином. Однако нельзя не признать, что необходимо учитывать, насколько и в какую сторону от нормы отклоняются значения.

4. Следует рассчитывать в процентах периоды пребывания в следующих диапазонах: 2-й уровень гипогликемии (менее 3,0 ммоль/л), 1-й уровень гипогликемии (3,93,0 ммоль/л); целевые значения (3,9-10,0 или 3,97,8 ммоль/л), 1-й уровень гипергликемии (10,0-13,9) ммоль/л, 2-й уровень гипергликемии (более 13,9 ммоль/л). Этот показатель очень удобен для оценки эффективности лечения, а также помогает пациентам увидеть, как изменяются частота и выраженность гипо- и гипергликемии на фоне лечения.

5. Стоит также выделять блоки времени: период сна (00.00-06.00), пробуждения (06.00-12.00), весь день (00.00-24.00), что позволяет более направленно проводить коррекцию терапии.

Для получения достоверного результата мониторирование нужно проводить не менее 14 дней [2].

Несмотря на достижения в базальной инсулинотерапии, у многих пациентов, находящихся на базис-болюс-ной схеме лечения, отмечаются существенные колебания уровня гликемии как в течение дня, так и изо дня в день. Эти зачастую непредсказуемые колебания затрудняют титра-цию дозы и достижение целевых показателей гликемии. Помимо этого, ограничивающим фактором интенсификации инсулинотерапии является риск гипогликемии. Именно поэтому базальный инсулин, обеспечивающий более стабильный профиль гликемии и соответственно низкий риск гипогликемии, может иметь существенное клиническое преимущество.

Фармакокинетический/фармакодинамический эуглике-мический клэмп у пациентов с СД типа 1 показал, что аналог базального инсулина Гларгин 300 ЕД/мл (Гла-300) обеспечи-

вает более ровный и продолжительный профиль действия по сравнению с инсулином Гларгин 100 ЕД/мл (Гла-100), обеспечивая более чем 24-часовой контроль глюкозы крови [3].

Другое исследование с использованием эугликемиче-ского клэмпа показало низкую вариабельность гликемии и высокую воспроизводимость действия инсулина изо дня в день за счет стабильного 24-часового действия [4].

Непрерывное мониторирование гликемии позволяет подтвердить, являются ли различия в фармакодинамических и фармакокинетических свойствах инсулина, выявленные в условиях эугликемического клэмпа, клинически значимыми в отношении различных параметров гликемического контроля, включая гипогликемию. В одном из исследований 59 взрослым пациентам с СД типа 1 проводили мониторирование гликемии в течение 2 последовательных 8-недель-ных периодов, оценивали безопасность, переносимость, гликемический контроль инсулина Гла-300 по сравнению с инсулином Гла-100 при применении 1 раз в день утром или вечером. При этом период пребывания в пределах целевых значений (time in range) был сопоставим между группами. Отмечено существенно меньшее повышение глюкозы крови в последние 4 ч 24-часового интервала между инъекциями у пациентов на инсулине Гла-300 [наименьшее среднее квадратическое отклонение - 14,7 мг/дл (95% ДИ от -26,9 до -2,5), р=0,0192].

При анализе 24-часовых графиков гликемии пациентов, получавших Гла-300, отмечены меньшие экскурсии глюкозы независимо от времени инъекции. Количество подтвержденных ночных (менее 54 мг/дл по глюкометру) и тяжелых гипогликемий было ниже у пациентов, получавших Гла-300, по сравнению с пациентами на Гла-100 [(4,0 против 9,0 событий на пациента в год, RR 0,45 (95% ДИ 0,24-0,82)] [5].

Сегодня, чтобы оценить эффективность и безопасность новых лекарственных препаратов, можно опираться не только на результаты многоцентровых рандомизированных клинических исследований (РКИ), но и на рандомизированные исследования, проводимые в условиях реальной клинической практики (РКП). Последние обладают рядом преимуществ: исследования имеют широкие критерии включения/ исключения, проводятся в условиях реальной клинической практики, где нет дополнительных визитов и исследований и препараты назначаются в рутинном режиме. Помимо этого, можно оценить дополнительные конечные точки, такие как приверженность лечению, частота обращения за медицинской помощью и результаты лечения [6]. Известно, что когорта пациентов в рандомизированных клинических исследованиях представляет собой смещенную выборку, обусловленную целями и задачами конкретного исследования. Если рассматривать крупные клинические исследования, на которые мы ссылаемся при принятии решений о безопасности того или иного варианта терапии, то оказывается, что только 11,4% пациентов РКП соответствуют критериям включения в исследование ACCORD, 3,5% -в PROactive, 9,2% - в RECORD, 18,3% - в VADT [6].

В 2016 г. в журнале «New English Medical Journal» была опубликована статья коллектива авторов, основным выводом которой стало то, что реальные данные могут быть

использованы в широком спектре исследований, начиная от наблюдательных и заканчивая исследованиями, которые включают запланированные вмешательства, независимо от того, проводилась рандомизация в месте оказания помощи или нет [7].

С появлением нового инсулина Гла-300 возникла необходимость оценить его эффективность, безопасность в отношении развития гипогликемии, эффективность при назначении инсулин-наивным пациентам или при переключении с другого инсулина продленного действия. С этой целью был проведен ряд РКИ, объединенных общим названием EDITION, а также ряд исследований РКП. Некоторые исследования РКП, на наш взгляд, стоит обсудить подробнее.

Первое исследование оценивало динамику гликиро-ванного гемоглобина, суточной дозы инсулина и частоту гипогликемии при переводе пациента с какого-либо инсулина продленного действия на Гла-300. Данные о пациентах были получены от врачей-эндокринологов, консультирующих более 10 пациентов с СД в месяц, из них хотя бы 4 получают инсулин Гла-300. Врачи в режиме онлайн заполняли анкеты-опросники. В исследование включены 184 пациента, средний возраст которых составил 56,2 года, исходный уровень гликированного гемоглобина 8,57%. Ранее пациенты получали инсулины Гла-100 (65,9%), НПХ (7,8%), Детемир (25,1%), оставшиеся пациенты - другие инсулины продленного действия. Интересно, что основанием для смены препарата послужили данные о большей эффективности, лучшей приверженности лечению, а также ожидание снижения количества гипогликемий.

В результате оказалось, что у пациентов значимо снизился уровень гликированного гемоглобина - до 7,61% (р<0,0001). Значимый результат получен по снижению частоты гипогликемий - с 0,75 до 0,17 на пациенто-год (р<0,0001). При этом не было отмечено увеличения дозы препарата.

Таким образом, по результатам исследования основными преимуществами инсулина Гла-300 являются обеспечение адекватного гликемического контроля и снижение частоты гипогликемий [8].

Еще одно крайне важное исследование сравнивает результаты инициации терапии инсулинами Гла-300 и Гла-100. Это исследование также относится к категории РКП. Собраны ретроспективные данные о 390 пациентах, средний возраст которых составил 53,7 года, длительность СД 10,9 года, со средним уровнем гликированного гемоглобина 8,6%. С целью улучшения показателей гликемического контроля пациентам был назначен инсулин Гла-300 или Гла-100. Оказалось, что в обеих группах было достигнуто одинаковое снижение гликированного гемоглобина - до 7,4% в группе инсулина Гла-300 и до 7,3% в группе инсулина Гла-100, при этом не отмечено разницы в суточной дозе, необходимой для достижения цели лечения. Существенная разница выявлена в частоте гипогликемий: в группе инсулина Гла-300 частота гипогликемий снизилась с 0,01 до 0,003 эпизода в месяц, при этом в группе инсулина Гла-100 динамики данного показателя не было. Результаты исследования отвечают на вопросы практических врачей о различиях в дозировке, параметрах эффективности и безопасности нового препарата [9].

В заключение приведем несколько клинических случаев из нашей практики.

Клинические случаи

Первый пациент, женщина, 54 лет, обратилась в клинику с жалобами на ночную потливость, ночные кошмарные сновидения, ощущение слабости и разбитости по утрам. Пациентка ведет подвижный образ жизни, работает, помогает воспитывать внучку, и имеющиеся жалобы ограничивают

привычную активность. Из анамнеза известно, что она страдает СД типа 2 в течение 8 лет, гликемия при постановке диагноза 15 ммоль/л. В дебюте заболевания был назначен метформин по 850 мг 2 раза в день после еды, через 2 года в связи с недостаточной эффективностью к терапии добавлен гликлазид МВ в дозе 60 мг утром, который через 1,5 года заменен на глибенкламид 3,5 мг по 1 таблетке 2 раза в день перед едой. Год назад к терапии добавлен инсулин НПХ в 22.00 с постепенной титрацией дозы до 28 ЕД. С момента добавления инсулина появились вышеуказанные жалобы.

Совмещение ежедневных графиков

13.02-15.02.2017

(3 дней)_Записывающее устройство

Данные сенсора

Пн 13.02 Вт 14.02

Ср 15.02 Среднее

20 15 10

5

2,2 0

' \ Ч / ^^н — /J

........

----

8,3

3,9

0:00 2:00 4:00 6:00 8:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 0:00 Рис. 1. Результат непрерывного мониторирования гликемии у пациентки на момент обращения

Совмещение ежедневных графиков

20.02-22.02.2017

(3 дней) Записывающее устройство

Данные сенсора

Пн 20.02 Вт 21.02 Ср 22.02 Среднее

20

15

10

2,2 0

„И"-

8,3

3,9

0:00 2:00 4:00 6:00 8:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 0:00 Рис. 2. Результат непрерывного мониторирования гликемии у пациентки после коррекции терапии

5

Совмещение ежедневных графиков

31.01-03.02.2017

(3 дней) Записывающее устройство

Данные сенсора

Вт 31.01 Ср 01.02 Чт 02.02 Пт 03.02 Среднее

Рис. 3. Результат непрерывного мониторирования гликемии 2-го пациента на момент обращения

Совмещение ежедневных графиков

17.02-20.02.2017

(3 дней) Записывающее устройство

Данные сенсора

Пт 17.02 Сб 18.02 Вс 19.02 Пн 20.02 Среднее

Рис. 4. Результат непрерывного мониторирования гликемии 2-го пациента после коррекции терапии

С целью оценки адекватности гликемического контроля было проведено непрерывное мониторирование гликемии в течение 3 сут при помощи прибора I-PRO 2. Результат представлен на рис.1.

На графике отчетливо виден длительный период ночной гипогликемии, который объясняет имеющиеся жалобы. Проведена коррекция терапии, инсулин НПХ заменен на инсулин Гла-300, доза которого снижена до 20 ЕД в день. Доза пероральных сахароснижающих препаратов не менялась.

При повторном мониторировании после коррекции терапии (рис. 2) заметно, что ночные гипогликемии исчезли, отмечается ровный физиологический профиль глюкозы крови в течение ночи, эпизоды гипергликемии, которые в течение дня отмечаются в постпрандиальный период, могут быть скорректированы при помощи пероральных сахароснижающих препаратов. Самое главное, что на фоне коррекции терапии все имеющиеся на момент обращения жалобы исчезли. Этот клинический пример подтверждает результаты исследо-

ваний, согласно которым инсулин Гла-300 достоверно снижает частоту ночных гипогликемий и может быть рекомендован пациентам с этой проблемой как альтернатива другим инсулинам продленного действия.

Вторым клиническим примером продемонстрируем эффективность инсулина Гла-300 в составе базис-болюсной терапии.

В клинику обратился пациент, 70 лет, с жалобами на периодически возникающие эпизоды гипогликемии, боли

в ногах, слабость. Из анамнеза известно, что СД типа 2 выявлен более 20 лет назад, за период болезни получал различные сахароснижающие препараты, последние 8 лет находится на инсулинотерапии, получает инсулин Детемир по 46 ЕД на ночь и инсулин Аспарт по 6-10 ЕД перед основными приемами пищи. Пациент обучен правильному подсчету углеводов по системе ХЕ, использует рассчитанный несколько лет назад углеводный коэффициент, осуществляет регулярный самоконтроль, ведет дневник, тем не менее в течение дня

Совмещение ежедневных графиков

06.02-08.02.2017

(3 дней) Записывающее устройство

Данные сенсора

Пн 06.02 Вт 07.02 Ср 08.02 Среднее

20 15 10

5

2,2 0

✓— / / N \ /"X \ /

\ч__ /AS ***» > / / v. ......

\ / \

ЧУ

8,3

3,9

0:00 2:00 4:00 6:00 8:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 0:00 Рис. 5. Результат непрерывного мониторирования уровня глюкозы 3-го пациента на момент поступления

Совмещение ежедневных графиков

20.02-22.02.2017

(3 дней) Записывающее устройство

Данные сенсора

Пн 20.02 Вт 21.02 Ср 22.02 Среднее

20

15

10

2,2 0

3,9

0:00 2:00 4:00 6:00 8:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 0:00 Рис. 6. Результат непрерывного мониторирования гликемии после коррекции терапии у 3-го пациента

5

фиксируются эпизоды гипогликемии. Для оценки состояния гликемического контроля также было проведено непрерывное мониторирование гликемии в течение 4 дней (рис. 3).

На представленном на рис. 3 графике можно увидеть множественные эпизоды гипогликемии, наиболее продолжительные ночью, но заметные в течение дня между приемами пищи, а также подъемы глюкозы крови постпрандиально, обусловленные недостаточной дозой инсулина ультракороткого действия. Проведена коррекция инсулинотерапии, инсулин Детемир заменен на инсулин Гла-300 с уменьшением дозы до 34 ЕД, уточнен углеводный коэффициент. При повторном мониторировании отмечены существенная положительная динамика в виде стабилизации показателей ночной гликемии в пределах физиологического коридора нормы, уменьшение постпрандиальных пиков, отсутствие эпизодов гипогликемии.

Третий клинический случай, возможно, не относится к категории часто встречающихся клинических ситуаций. Тем не менее он демонстрирует возможность подбора базаль-ного инсулина, отвечающего современным запросам врачей и пациентов.

Пациент, 45 лет, на амбулаторном приеме обратился к эндокринологу с жалобами на слабость, жажду, учащенное мочеиспускание, снижение за последнее время массы тела на 7 кг. Гликемия при измерении по глюкоме-тру составила 21 ммоль/л, в связи с чем мужчина госпитализирован в отделение эндокринологии. При поступлении пациенту была назначена инсулинотерапия, от которой он категорически отказывался. Кроме того, пациент отказался

от какой-либо сахароснижающей терапии, настаивая, что подъем сахара крови происходит только в период взятия крови из пальца. Для оценки динамики суточной гликемии было проведено непрерывное мониторирование глюкозы (рис. 5).

После получения результата мониторирования пациент согласился на лечение, тем более что к этому моменту был получен результат анализа гликированного гемоглобина, который составил 15,4%. Назначена инсулинотерапия в базис-болюсном режиме: инсулин Гла-300 и инсулин Аспарт. Обращало на себя внимание, что для достижения нормогликемии было достаточно относительно небольших доз инсулинов: Гла-300 14 ЕД и Аспарт 4-8 ЕД перед основными приемами пищи. При обследовании выявлен высокий уровень С-пептида 5 ЕД/л (норма до 4,0 ЕД/л), инсулин Аспарт отменен, добавлен вилдаглиптин 100 мг в день в сочетании с метформином 2000 мг в день. После выписки из стационара на амбулаторном этапе проведено повторное мониторирование (рис. 6).

Мы привели 3 клинических примера пациентов, различающихся по возрасту, длительности течения заболевания, спектру проблем, требующих коррекции. Тем не менее для решения, казалось бы, таких разных вопросов подошел один и тот же препарат - инсулин Гла-300. Нам представляется, что преимущества этого инсулина, в первую очередь снижение частоты ночных гипогликемий и физиологический профиль действия, будут способствовать его широкому использованию у пациентов старше 18 лет с СД типа 1 и 2.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Пашкова Евгения Юрьевна - кандидат медицинских наук, заведующая отделением эндокринологии ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы E-mail: parlodel@mail.ru

Аметов Александр Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва E-mail: alexander.ametov@gmail.com

Демидов Николай Александрович - кандидат медицинских наук, врач-эндокринолог ГБУЗ «Больница г. Московский» Департамента здравоохранения г. Москвы E-mail: Nicolay13@mail.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Riddle M.C., Gerstein H.C., Cefalu W.T. Maturation of CGM and gly-cemic measurements beyond HbAlc - a turning point in research and clinical decisions // Diabetes Care. 2017. Vol. 40. P. 1611-1613.

2. Danne T. et al. International Consensus on Use of Continuous Glucose Monitoring // Diabetes Care. 2017. Vol. 40. P. 1631-1640.

3. Becker R.H. et al. New insulin glargine 300 units/mL provides a more even activity profile and prolonged glycemic control at steady state compared with insulin glargine 100 units/ mL // Diabetes Care. 2015. Vol. 38. P. 637-643.

4. Becker R.H. et al. Low within- and between-day variability in exposure to new insulin glargine 300 U/ml // Diabetes Obes. Metab. 2015. Vol. 17. P. 261-267.

5. Richard M. et al. Comparison of insulin Glargine 300 units/ml and 100 units/ml in adults with type 1 diabetes: continuous glucose moni-

toring profiles and variability using morning or evening injections // Diabetes Care. 2017. Vol. 40. P. 554-560.

6. Мелихов О.Г. Клинические исследования. 2-е изд. М. : Атмосфера, 2007. С. 13-24.

7. Sherman R.E. et al. Real-world evidence - what is it and what can it tell us? // N. Engl. J. Med. 2016. Vol. 375, N 23. P. 2293-2297.

8. Tong L. et al. Effect of switching to insulin glargine 300 u/ml on clinical outcomes in patients with type 2 diabetes: a medical chart-review study in the US. URL: http://www.kantarhea1th.com/docs/pub1ications-citations/tong-wang-gupta-et-al-switching-basal-insulin-to-toujeo-in-t2d---amcp-nexus-2016.pdf?sfvrsn=0

9. Wang H. et al. Effect of insulin insulin glargine 300 units/ml and glargine 100 units/ml on clinical outcomes among insulin-

naive patients with type 2 diabetes: a medical chart-review study tions/wang-gupta-tong-et-a1-g1a-300-vs-g1a-100-among-insu1in-naive-in the US. URL: http://www.kantarhealth.com/docs/publications-cita- t2dm---2016-wcirdc-(1).pdf?sfvrsn=0

REFERENCES

1. Riddle M.C., Gerstein H.C., Cefalu W.T. Maturation of CGM and gly-cemic measurements beyond HbAlc - a turning point in research and clinical decisions. Diabetes Care. 2017; 40: 1611-3.

2. Danne T. et al. International Consensus on Use of Continuous Glucose Monitoring. Diabetes Care. 2017; 40: 1631-40.

3. Becker R.H., et al. New insulin glargine 300 units/mL provides a more even activity profile and prolonged glycemic control at steady state compared with insulin glargine 100 units/ ml. Diabetes Care. 2015; 38: 637-43.

4. Becker R.H., et al. Low within- and between-day variability in exposure to new insulin glargine 300 U/ml. Diabetes Obes Metab. 2015; 17: 261-7.

5. Richard M., et al. Comparison of insulin Glargine 300 units/ml and 100 units/ml in adults with type 1 diabetes: continuous glucose monitoring profiles and variability using morning or evening injections. Diabetes Care. 2017; 40: 554-60.

6. Melikhov O.G. Clinical researches. 2nd ed. Moscow: Atmosfera; 2007: 13-24.

7. Sherman R.E., et a1. Real-world evidence - what is it and what can it tell us? N Engl J Med. 2016; 375 (23): 2293-7.

8. Tong L., et a1. Effect of switching to insulin glargine 300 u/m1 on clinical outcomes in patients with type 2 diabetes: a medical chart-review study in the US. URL: http://www.kantarhea1th.com/docs/pub1ications-citations/tong-wang-gupta-et-a1-switching-basa1-insu1in-to-toujeo-in-t2d---amcp-nexus-2016.pdf?sfvrsn=0

9. Wang H., et al. Effect of insulin insulin glargine 300 units/ml and glargine 100 units/ml on clinical outcomes among insulin-naive patients with type 2 diabetes: a medical chart-review study in the US. URL: http://www.kantarhea1th.com/docs/pub1ications-citations/wang-gupta-tong-et-a1-g1a-300-vs-g1a-100-among-insu1in-naive-t2dm---2016-wcirdc-(1).pdf?sfvrsn=0