Hgv-инфекция у детей с острым лимфобластным лейкозом

И. А. Соловьева и др. Клинико-эпидемиологическая характеристика хронических гепатитов B и C у подростков

ской активности (ИГА) по шкале METAVIR [7] позволил выявить А1 стадию у большей части пациентов с ХГВ (61,1%) и ХГС (71,4%). А2 стадия имела место у 33,3% больных ХГВ и 14,2% с ХГС. A3 стадия встречалась реже: у 5,5% больных ХГВ и 14,2% ХГС. Во второй возрастной группе увеличилось количество детей с умеренной и высокой степенью гистологической активности. При этом было установлено, что ХГВ протекает с более выраженной гистологической активностью, по сравнению с ХГС (р < 0,05). Так, у детей с ХГВ старше 15 лет А2 и А3 стадии выявлялись одинаково часто и составили 36,3%, а у детей с ХГС А2 (28,5%) преобладала над A3 стадией (14,3%).

При микроскопическом исследовании гепатобиоптатов были выявлены некоторые различия, позволяющие морфологически дифференцировать два заболевания. Так, у больных с ХГВ независимо от возраста чаще определялись мелкие группы матово-стекловидных гепатоцитов, расположенных преимущественно центролобулярно, что, по мнению В.В.Серова (2005 г.), является прямым маркером хронической HBV-ин-фекции [6]. Кроме того, среди «непрямых» маркеров ХГВ имели место гидропическая, реже баллонная дистрофия гепатоцитов, очаги некроза от единичных фокальных внутридолько-вых до ступенчатых в зависимости от степени активности процесса. Для больных ХГС было характерно более частое сочетание жировой и гидропической дистрофии. Печеночный стеатоз — отличительная патогенетическая черта ХГС выявлена нами у 19,5% больных 10—15 лет и у 38% детей старшего возраста. Некроз гепатоцитов у пациентов с ХГС был выражен слабее, с преобладанием ступенчатых некрозов. Гиперплазия синусовых клеток и скопление в синусоидах лимфоцитов и гистиоцитов встречались чаще среди больных старшего возраста (46,3%). По мнению ряда авторов, образование лимфоидных фолликулов, как и обилие лимфоидных клеток в синусоидах, указывает на наличие «лимфоидной агрессии» в повреждении клеток при ХГС [1, 6].

При сравнении показателей выраженности фиброза по шкале METAVIR у больных 10—15 лет чаще имела место F II стадия, которая встречалась у 47,1% больных ХГВ (8 чел.) и 87,5% ХГС (7 чел.). FIII была обнаружена у 35,3% пациентов с ХГВ, у больных ХГС F III стадия не встречалась. При обследовании больных старше 15 лет было установлено, что у подростков с ХГВ, по сравнению с ХГС достоверно чаще встречались не только F II, но и F III стадии (р < 0,01).

Так, у детей с ХГВ доля F III в старшей возрастной группе увеличилась почти в 2 раза и составила 63,6%, а FI не встречалась вообще. Для детей с ХГС с возрастом также характерно было прогрессирование фиброза ткани печени: доля F I стадии фиброза резко сократилась до 8,3%, а F III составил 33,3%.

Выводы

1. Среди путей передачи инфекции у больных ХГВ преобладающим является длительный контакт в семье с больным хроническим вирусным гепатитом, тогда как у пациентов с HCV-инфекцией ведущее место принадлежит гемотрансфу-зиям и внутривенному введению наркотических средств.

2. Клинические проявления моноинфекций ХГС и ХГВ у подростков существенно не различаются и носят слабовыра-женный характер с незначительными отклонениями от нормы биохимических показателей функций печени. При этом выявлены значительные морфологические изменения, достоверно чаще встречаемые среди пациентов старшей возрастной группы и характеризующиеся развитием не только умеренного, но и тяжелого фиброза печени, чаще — при ХГВ.

Литература:

1. Аксенова Н.А. Особенности порто-печеночной гемодинамики у детей с хроническим гепатитом и циррозом печени: Автореф. дис. ... к.м.н. — Красноярск, 2002. — 24 с.

2. Прогностическая модель неинвазивной диагностики фиброза печени у больных хроническими вирусными гепатитами / А.А. Останин и др. // Мед. иммунология. — 2008. — № 4—5. — С. 405—414.

3. Майер К.-П. Естественное течение и диагностика вирусного гепатита С // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колоп-роктологии. — 2000. — № 4. — С. 21—23.

4. Лучшев В.И. Особенности клинического течения и антителоге-неза у больных HCV-инфекцией / В.И. Лучшев, Т.Я. Черно-бровкина, С.Н. Жаров // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2005. — № 1. — С. 34—38.

5. Учайкин В.Ф., Чуелов С.Б. Вирусные гепатиты у детей: от прошлого к настоящему // Детские инфекции. — 2006. — № 4. — С. 4—8.

6. Серов В.В., Севергина Л.О. Морфологические критерии оценки этиологии, степени активности и стадии процесса при вирусных хронических гепатитах В и С // Архив патологии. — 1996. — № 4. — С. 61—64.

7. Bedossa P., Poynard Т. The METAVIR cooperative study group. An algorithm for the granding of activity in chronic hepatitis С // Hepa-tology. — 1996. — V. 23. — P. 1334—1340.

HGV-инфекция у детей с острым лимфобластным лейкозом

А. Б. Алексеев1, Н. Е. Сенягина2, Л. Ю. Послова1, А. В. Шамардина1, В. В. Краснов2

ГУ Нижегородская областная детская клиническая больница1, ГОУ ВПО Нижегородская государственная медицинская академия2

Для изучения влияния HGV-инфекции на развитие печеночной токсичности химиотерапии определена частота выявления РНК HGV в крови у детей с острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ) на различных этапах лечения. Установлено, что каждый 2-й ребенок с ОЛЛ на фоне проводимой терапии инфицируется HGV, при этом в половине случаев заражение происходит на ранних этапах лечения, в 100% случаев HGV-инфекция принимает хроническое течение. У детей с ОЛЛ, инфицированных HGV, печеночная токсичность 4 степени на 15 день индукции ремиссии, 3 степени на 36 день терапии отмечаются значительно чаще, чем у неинфицировапнных пациентов; заражение HGV коррелирует с наличием печеночной токсичности 3—4 степени. Ключевые слова: HGV-инфекция, лимфобластный лейкоз, печеночная токсичность, дети

HGV-infection in Children with Acute Lymphoblastic Leucosis

A. B. Alexeyev1, N. E. Senyagina2, L. Yu. Poslova1, A. V. Shamardina1, V. V. Krasnov2

Nizhniy Novgorod Regional Clinical Children Hospital1, Nizhniy Novgorod State Medical Academy2

The frequency of RNA HGV detection in blood of children with acute lymphoblastic leucosis at various stages of treatment is determined for the purposes of studying of HGV-infection influence on the development of hepatic toxicity of chemotherapy. It is established that every 2nd child with acute lymphoblastic leucosis is infected with HGV on the background of the therapy. In 50% of the cases infection occurs at early stages of treatment, in 100 % of cases the HGV-infection becomes chronic. In children with acute lymphoblastic leucosis, infected with HGV, hepatic toxicity of the 4 th degree on the15th day induction of remission, of the 3rd degree on the 36th day of therapy is much more frequently observed, than in uninfected patients; HGV infection correlates with 3—4 degree of hepatic toxicity presence. Key words: HGV-infection, lymphoblastic leucosis, hepatic toxicity, children

Контактная информация: Алексеев Александр Борисович —

Новгород, ул. Ванеева, 211; (831) 467-14-21; gemalex@yandex.ru

УДК 616.36-022:578.891

Современная терапия онкогематологических заболеваний (ОГЗ) достигла больших успехов. В настоящее время пятилетняя выживаемость при лечении ОЛЛ по современным программам у детей достигает 75 —80% [1]. Одной из наиболее передовых программ современной химиотерапии ОЛЛ, применяемой в большинстве детских гематологических клиник России и СНГ, является протокол ALL-МВ , с 2008 года используется последняя версия ALL-MB-2008. В то же время химиотерапия часто сопровождается побочными эффектами и осложнениями, ухудшающими качество жизни и нередко угрожающими ей. Высокозначимой для лечения является проблема печеночной токсичности (ПТ). У детей с ОЛЛ поражение печени на различных этапах лечения развивается часто [2—4] и ограничивает возможности продолжения химиотерапевтического лечения, ухудшая прогноз заболевания [5]. У данной категории детей в поражении печени наряду с непосредственным гепатотоксичным действием химиопрепаратов играют роль лейкемическая инфильтрация печени, повреждение органа на фоне лизиса опухолевой массы на начальном этапе химиотерапии. Несмотря на существенное снижение заболеваемости гепатитами В, С, D проблема парентеральных вирусных гепатитов остается актуальной [2, 6, 7]. По данным многочисленных литературных источников, в современном списке потенциальных возбудителей гепатитов вирусы — HGV, TTV, SEN, для которых трансфузионный путь передачи является ведущим. Практически все больные с ОГЗ в процессе лечения становятся реципиентами компонентов крови, в то же время тестирование доноров на указанные инфекции не проводится [8].

Особый интерес исследователей в последнее время привлекает вирус HGV как возможный этиологический фактор развития поражения печени. Литературные данные относительно патогенности вируса HGV и его способности вызывать гепатит разноречивы, но большинство исследователей решает этот вопрос положительно [9—12]. Обнаружение при патогистологическом и иммуногистохимическом исследовании вирусных частиц HGV в цитоплазме гепатоцитов у пациентов с острым и хроническим гепатитом свидетельствует о гепатотропности HGV [13, 14]. Существует мнение, что патогенность HGV в большей степени проявляется в условиях иммуносупрессии [15, 16]. В то же время, многие авторы не считают вирус HGV гепатотропным [17, 18]; работы по изучению данной инфекции у пациентов с тяжелыми гематологическими заболеваниями малочисленны [19]. Таким образом, вопрос о роли HGV в этиологической структуре поражения печени у детей с ОЛЛ, взаимосвязь данной инфекции с развитием ПТ на фоне проводимой терапии в настоящее время представляет особый интерес.

врач-ординатор гематологического отд. Нижегородской ДКБ; 603136, Нижний

Целью настоящего исследования явилось изучение частоты выявления HGV-инфекции у детей с острым лимфобластным лейкозом и ее влияния на печеночную токсичность терапии по протоколам ALL-MB-2002 и ALL-MB-2008.

Материалы и методы исследования

Обследован 51 ребенок в возрасте от 1 года до 16 лет, находившийся в гематологическом отделении Нижегородской детской областной больницы в период с 2005 по 2010 годы с впервые установленным ОЛЛ и получавший лечение по протоколам ALL-MB-2002 и ALL-MB-2008. Всем детям проводилось определение общего билирубина, активности АлАТ, АсАТ, HBsAg, анти-HCV методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) c использованием тест-систем ДС-ИФА-HBsAg, ИФА-АНТИ-HCV (производство НПО «Диагностические системы» г. Н.Новгород), РНК HGV в крови методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), сопряженной с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР), с использованием тест-системы «АмплиСенс-200» (производство ФГУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора г. Москва).

Первичное обследование пациентов проводилось при поступлении в стационар до начала программной терапии основного заболевания и первого переливания компонентов крови, в динамике на этапах лечения ОЛЛ по протоколу ALL-MB-2002 и 2008: на 15 и 36 дни лечения (фаза индукции ремиссии), 2—4 мес. (этап консолидации I), 5—6 мес. (этап консолидации II), 7—8 мес. (этап консолидации III), 8—24 мес. лечения (этап поддерживающей терапии).

Обработка полученных результатов проводилась с помощью программы «STATISTIKA 6.0». Для сравнения показателей между группами использовали t-критерий Стью-дента. Различия считались достоверными при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

Среди наблюдаемых пациентов с ОЛЛ количество мальчиков и девочек было одинаковым, соответственно 53% (27 из 51) и 47% (24 из 51); при этом преобладали пациенты в возрасте до 2-х и 2-4-х лет, соответственно 33% (17 из 51) и 27,5% (14 детей). Дети 5—9 лет составили 15,7% (8), 10—13 лет — 9,8% (5), старше 14 лет — 13,7% (7).

В ходе исследования определено, что на момент поступления в стационар РНК HGV в крови не выявлена ни у одного пациента с ОЛЛ. При этом количество детей с ОЛЛ, инфицированных HGV, в процессе лечения неуклонно нарастало. Так, на 15 день лечения РНК HGV выявлена у 5 пациентов из 51 (9,8%), что достоверно чаще, чем при первичном обследовании (р = 0,025). На 36 день РНК обнаружена у 11 пациентов из 51 (21,6 %), что также досто-

ДБТСКИЕ ИНФЕКЦИИ 2012 • № 4

23

Таблица 1. Печеночная токсичность терапии онкогематологических заболеваний

Лабораторный показатель Степень токсичности

0 1 2 3 4

АлАТ, АсАТ N 1,1—1,9 X N1 * 2—4,9 X N1 5-19,9 X N1 > 20 N1

Билирубин N 1,1—1,4 X N2** 1,5-1,9 X N2 2—4,9 X N2 > 5 N2

N1 — нормальные значения показателя АлАТ, АсАТ (0,1—0,67 мккат/л); N2 — нормальные значения показателя общего билирубина

Таблица 2. Печеночная токсичность у детей с ОЛЛ

Этапы терапии ОЛЛ Степень печеночной токсичности

0 1 2 3 4

абс. отн.

Индукция ремиссии 15 день 8 15,7 8 15,7 8 15,7 8 15,7 19 37,2

Индукция ремиссии 36 день 11 21,5 12 23,5 11 21,5 8 15,7 9 17,6

Консолидация I 8 15,7 17 33,3 12 23,5 8 15,7 6 11,8

Консолидация II 7 13,7 19 37,2 14 27,4 5 23,8 5 7,8

Консолидация III 11 21,5 21 41,2 12 23,5 4 7,8 3 5,9

Поддерживающая терапия 13 25,5 19 37,2 12 23,5 4 7,8 3 5,9

терапии инфицированными HGV оказались 45,1% (23 из 51) пациентов.

Обращает внимание, что у 1/2 детей с ОЛЛ заражение HGV произошло в первый месяц лечения (период индукции ремиссии), когда данная группа пациентов получает максимальную парентеральную, в том числе гемотранс-фузионную терапию.

При динамическом мониторинге наличия HGV-виремии у наблюдаемых детей установлено, что РНК HGV в крови после первичного выявления продолжала стойко выявляться у всех инфицированных пациентов.

С целью выявления и определения степени печеночной токсичности (ПТ) у детей с ОЛЛ на фоне проводимой терапии оценивалось наличие цитолитического синдрома, экс-креторно-билиарного синдрома. Оценка ПТ проводилась по шкале CTC-NCIC (Clinical Toxicity Criteria National Cancer Institut Canada) [20] (табл. 1).

В ходе исследования установлено, что до начала химиотерапии признаков ПТ не выявлено ни у одного наблюдаемого ребенка: показатели билирубинового обмена, активности АлАТ, АсАТ отмечались в пределах нормальных значений. При динамическом мониторинге ПТ у детей с ОЛЛ на различных этапах лечения установлено, что ПТ 1—4 степени имела место у 74,5—86,3% пациентов, при этом преимущественно имел место цитолитический синдром. Частота развития ПТ у пациентов с ОЛЛ на различных этапах лечения представлена в табл. 2.

При сравнении показателей ПТ у детей, инфицированных HGV и пациентов, не имеющих РНК HGV в крови, на различных этапах лечения ОЛЛ установлено, что на 15 день индукции ремиссии ПТ 1, 2, 3 степени с одинаковой частотой выявлялась у пациентов обеих групп. При этом 4 степень ПТ достоверно чаще отмечалась у пациентов, имеющих HGV-инфекцию: 80% против 32,6% (4 из 5 и 15 из 46 соответственно, р = 0,042) (табл. 3).

верно чаще, чем при предыдущем обследовании (р = 0,006). На этапе консолидации I РНК HGV выявлена у 25,5% детей (13 из 51), консолидации II — у 37,2% (19 из 51), консолидации III — у 43,1% (22 из 51). На этапе поддерживающей

Таблица 3. Частота развития печеночной токсичности у детей с ОЛЛ, инфицированных и неинфицированных Нв^ на 15 день лечения

Степень печеночной токсичности Дети с ОЛЛ

РНК HGV (-) в крови (1), п = 46 РНК HGV (+) в крови (2), п = 5

абс. отн.,

0 степень 8 17,4 1 20

1 степень 7 15,2 0 0

2 степень 8 17,4 0 0

3 степень 8 17,4 0 0

4 степень 15 32,6 4 80*

* — достоверность различий между группами, р (1)—(2) = 0,042

Таблица 4. Частота развития печеночной токсичности у детей с ОЛЛ, инфицированных и неинфицированных Нв^ на 36 день лечения

Степень печеночной токсичности Дети с ОЛЛ

РНК HGV (-) в крови (1), п = 40 РНК HGV (+) в крови (2), п = 11

абс. отн.,

0 степень 8 20 1 9

1 степень 10 25 2 18,2

2 степень 11 27,5 1 9

3 степень 4 10 5 45,4*

4 степень 7 17,5 2 18,2

* — достоверность различий между группами, Р(1)—(2) = 0,0088

Как видно из табл. 4, на 36 день индукции ремиссии у пациентов, инфицированных HGV, значительно чаще отмечалась 3 степень ПТ: 45,4% (5 из 11) против 10 % (4 из 40) (р = 0,0088).

Обращает внимание, что на 15 день индукции ремиссии ПТ 4 степени в 80% (4 из 5), на 36 день - ПТ 3 степени также в 80% (4 из 5) случаев имела место у детей с впервые выявленной HGV-инфекцией.

У детей с ОЛЛ на этапе индукции ремиссии (15, 36 дни) выявлена взаимосвязь между наличием ПТ 3—4 степени и первичным инфицированием HGV (R = 0,78, p = 0,0001).

На этапах консолидации ремиссии и поддерживающей терапии статистически достоверных различий степени ПТ у детей с ОЛЛ, инфицированных HGV, в сыворотке которых РНК HGV не выявлена, не получено (р > 0,05).

Таким образом, каждый 2-й ребенок с ОЛЛ на фоне проводимой терапии инфицируется HGV, при этом в 2/3 случаев заражение происходит на ранних этапах лечения и совпадает с максимальной гемотрансфузионной нагрузкой, в 100% случаев HGV-инфекция принимает хроническое течение. У детей с ОЛЛ, инфицированных HGV, ПТ 4 степени на 15 день индукции ремиссии, 3 степени на 36 день терапии отмечается значительно чаще, чем у неинфи-цированных пациентов; выявление HGV-инфекции коррелирует с наличием печеночной токсичности 3—4 степени, что не исключает причастности этого вируса к развитию поражения печени у данной категории детей.

Литература:

1. Румянцева Ю.В. Оптимизация терапии острого лимфобластно-го лейкоза у детей в России / Ю.В. Румянцева, А.И. Карачун-ский, А.Г. Румянцев // Педиатрия. — 2009. — №4. — С. 20—27.

2. Особенности поражения печени у больных гемобластозами в отдалённом периоде клинико-гематологической ремиссии. Вирусные гепатиты: достижения и перспективы: Информационный бюллетень / Т.И. Поспелова, М.И. Лосева, Т.А. Агеева, Г.С. Солдатова // Конференция «Гепатит С — Российский консенсус». — 2000. — №2 (9).

3. Komatsu H. GBV-C/HGV infection in children with chronic hepatitis C. Underlying malignant disease is a risk factor for GBV-C/HGV viremia // J.Med.Virol. — 1999, Oct. — 59 (2):154—159.

4. Posttransfusion hepatitis after induction chemotherapy in acute non-lymphoblastic leukemia: emplications for long-term management

and outcome / J. Lopez-Jimenez et a.l // Transfusion. — 1995. — 35 94):313—318.

5. Городецкий В.М. Осложнения противоопухолевой терапии // Гематология и трансфузиология. —1998. — № 1. — С. 11—15.

6. Рейзис A.P. Вирусные гепатиты у детей с онкогематологически-ми заболеваниями. — М.:Медицина для всех, 1996. — С.24—27.

7. Этиологическая роль вирусов гепатита В и С в поражении печени у детей с онкогематологическими заболеваниями / Е.В. Са-мочатова и др. // Гематол. и трансфузиол. —1996. — Т. 41, №3. — С. 9—13.

8. Голосова Т.В. Организация и стратегия профилактики вирусных инфекций в учреждениях службы крови / Т.В. Голосова, А.В. Сомова, Е.П. Ковалева // Проблемы гематологии и переливания крови. — 1996. — № 1. — С. 5—10.

9. Чуелов С.Б. HGV-гепатит у детей // Педиатрия. — 2001.— № 7. — С. 38—44.

10. HGV-инфекция у детей / В.Ф. Учайкин, А.Н. Степанов, С.Б. Чуелов, О.В. Молочкова // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2001. — № 2. — С. 24—28.

11. Макашова В.В. Гепатит G / В.В. Макашова, Р.Ф. Максимова, Л.В. Новикова // Инфекционные болезни. — 2003. — № 1. — С. 86—88.

12.Sheng L. Hepatitis G virus infection in acute fulminant hepatitis: prevalence of HGV infection and sequence analysis of a specific viral strain // J.Viral. Hepat. — 1998 Sep. — 5 (5):301—306.

13.Поздеев О.К. Медицинская микробиология. — Москва: ГЭОТАР- Мед., 2001. — С. 459 — 465.

14. Liao S. Preliminary study on pathogenicity of hepatitis G virus // Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. — 2000 Dec. —14(4):358—360.

15. Михайлов М.И. Вирусы гепатита // Клиническая гепатология. — 2009. — №1. — С. 15—25.

16. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и жёлчных путей / Пер. с английского. — М.: ГЭОТАР-Медицина, 2002. — С. 61—62.

17. Wan-Fu Zhu. Pathogenicity of GB virus C on virus hepatitis and hemodialysis patients // World J. Gastroenterol. — 2003 Aug. — 9(8):1739—1742.

18. Alter H.J. The incidence of transfusion-associated hepatitis G virus infection and its relation to liver disease // N. Engl. J. Med. — 1997 Mar. — 13;336(11):747—754.

19. Heuft H.G. Epidemiological and clinical aspects of hepatitis G virus infection in blood donors and immunocompromised recipients of HGV-contaminated blood // Vox Sang. — 1998. — 74(3):161 — 167.

20. National Cancer Institute of Canada ClinicalTrial Group: NCIC common toxicity criteria (CTC) grading system / in Cassidy J., Bis-sett D., Spence R(eds): Oxford Handbook of Oncology. — London, United Kingdom, Oxford University Press, 2002.

Нарушения психического статуса у больных хроническим гепатитом В

Ф. И. Иноятова, З. Г. Гарипова, Г. З. Иногамова, А. Х. Ахмедова, В. И. Сабитова

Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр педиатрии МЗ РУз, Узбекистан, Ташкент

При обследовании больных хроническим гепатитом В в 74,6% случаев (против 22,2% здоровых детей) выявлены психологические изменения, которые характеризовались нарушениями в интеллектуальной (66,9%), эмоциональной (66,1%) и поведенческой (71,6%) сферах. При этом, уровень и направленность психологических проявлений обуславливались возрастными особенностями развития больных детей.

Ключевые слова: хронический вирусный гепатит, психический статус, дети