О ВОЗМОЖНОСТИ УСТАНОВЛЕНИЯ ПРЕДЕЛЬНО ДОПУСТИМЫХ ДОЗ И КОНЦЕНТРАЦИЙ (ПДД и ПДК) КАНЦЕРОГЕННЫХ ВЕЩЕСТВ 

ДИСКУССИИ И ОТКЛИКИ ЧИТАТЕЛЕЙ

УДК 613.63.615.277.4

О ВОЗМОЖНОСТИ УСТАНОВЛЕНИЯ ПРЕДЕЛЬНО ДОПУСТИМЫХ ДОЗ И КОНЦЕНТРАЦИЙ (ПДД и ПДК) КАНЦЕРОГЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Институт экспериментальной и клинической онкологии АМН СССР, Москва

Вопрос о возможности гигиенического нормирования канцерогенных веществ имеет уже свою историю. Неоднократное его обсуждение на национальном и международном уровне на протяжении 10 лет (1956—1965) неизменно приводило к категорическому отказу от установления каких бы то ни было ПДД и ПДК для канцерогенных веществ. Так, например, международная постоянная комиссия по профессиональным вредностям созвала в 1959 и 1965 гг. два симпозиума Специального комитета по максимально допустимым концентрациям, на которых канцерогенные вещества были выделены в особую группу, для которых ПДД невозможны: канцерогенные вещества из производственной средыдолжны быть исключены. Состоявшийся в Риме в 1956 г. первый крупный международный симпозиум по возможным канцерогенным примесям к пище постановил, что ПДК для канцерогенов в пищевых продуктах должна быть равна нулю. Объединенный экспертный комитет ФАО/ВОЗ по пищевым добавкам (1960) в резюме своего доклада отмечает, что «всякая попытка установить безопасную дозу для канцерогенных веществ в пищевом рационе человека в настоящее время была бы нереальной» (ВОЗ, русское издание, 1961, № 220, стр. 28). Комитет ВОЗ по профилактике рака (1963) в своем отчете пишет: «... для канцерогенных веществ не существует такого понятия, как допустимый уровень концентрации, то есть ПДД» (ВОЗ, 1965, № 276, стр. 47). Та же точка зрения отражена в рекомендациях созванного Международным противораковым союзом в 1965 г. в Париже симпозиума по возможной канцерогенностн некоторых медицинских препаратов.

Рассматриваемая проблема многократно подвергалась дискуссии в СССР. После обсуждения ее на пленумах Комитета по канцерогенным веществам и мерам профилактики при Главном санитарно-эпидемиологическом управлении Министерства здравоохранения СССР в журнале «Гигиена и санитария» были опубликованы в дискуссионном порядке статьи Л. М. Шабада, Г. X. Шахбазяна, С. В. Миллера и соавт. В марте 1971 г. для обсуждения возможности установления ПДД для канцерогенных веществ был созван специальный симпозиум, организованный Московским обществом патофизиологов и Комитетом по канцерогенным веществам и мерам профилактики при Главном санитарно- ] эпидемиологическом управлении Министерства здравоохранения СССР. Столь обширные' дискуссии объясняются тем, что обсуждаемая проблема представляет действительно очень большие трудности. Они уже были отмечены в нашей статье в 1966^г. и в ряде других работ. Здесь мы должны подчеркнуть лишь основные из них. —

Концерогенные, или, вернее бластомогенные, вещества встречаются среди химических соединений самых различных классов и характеризуются не только разным химическим строением, но и самыми разными свойствами. Канцерогенный эффект часто осуществляется не самим веществом, считающимся бластомогенным, а его метаболитами, которые образуются в организме и могут остаться неиззестными. В механизмах канцерогенеза весьма существенную роль играет прочная связь вводимого канцерогенного вещества с белками. В ряде случаев доказана их связь и с нуклеиновыми кислотами.

До сих пор не решен столь важный принципиальный вопрос, как отсутствие или наличие определенного порога в действии бластомогенных веществ. Между тем в ряде \ случаев твердо установлена ^кумуляция канцерогенных веществ в организме. Так, наши работы по созданию экспериментальной модели рака легких (Л. М. Шабад и соавт.) показали значение и условия депонирования канцерогенных веществ в легочной ткани, от которых зависит фактически доза канцерогена и бластомогенный эффект. Нельзя не указать также на возможность усиления бластомогенного эффекта в результате прнменення ' неспецифического раздражителя после контакта с канцерогенным веществом и на возмож-( ность комбинированного действия нескольких канцерогенных агентов. Наконец, весьма существенную роль играет чувствительность той или иной ткани или иного животного к действию бластомогенных веществ, которая может значительно варьировать в разные периоды жизни.

Несмотря на все перечисленные трудности, в механизмах бластомогенеза имеется одна очень существенная черта, которая вновь и вновь указывает на возможности профи-.

Акад. АМН СССР проф. Л. М. Шабад

_дактнки рака. Мы имеем в виду твердо установленную зависимость эффекта от дозы канцерогенного вещества. Это основано на чрезвычайно многочисленных экспериментах, начиная с опытов по смазыванию кожи мышей каменноугольной смолой (Л. М. Георгиевская и Л. М. Шабад, и др.) и кончая опытами с введением разными путями различных химически чистых канцерогенных веществ различным животным (Л. А. Андрианов; Л. А. Грицюте; Т. С. Колесниченко; Л. Н. Пылев; Н. Я. Янышева и др.). Зависимость для человека бластомогенного эффекта от дозы доказана и многочисленными наблюдениями над различными видами профессионального рака, над частотой рака легких у заядлых курильщиков сигарет,некоторыми эпидемиологическими исследованиями дру-< гих видов рака и т. д. Зависимость бластомогенного эффекта от дозы вещества заставляет; возвращаться к вопросу о возможности установления ПДД и ПДК для канцерогенных веществ.

В последнее время можно отметить начало смены взглядов на эту проблему. Так, например, в 1967 г. Weisburger в одной из глав коллективной монографии о методах экспериментальной онкологии (под редакцией Busch) пишет, что снижение доз в эксперименте позволяет установить неканцерогенные дозы, но они имеют значение лишь в пределах данного эксперимента. Аналогичные результаты были получены в свое время в нашей 'лаборатории Л. А. Андриановым для рака кожи у мышей, Л. Н. Пылевым для рака легких у крыс, Л. А. Грыцюте, а также Т. С. Колесниченко для аденом легких, вызываемых уретаном у мышей как in vivo, так и in vitro, и т. д.

В 1969 г. в послесловии к брошюре об испытаниях на канцерогенность, выпущенной Международным противораковым союзом, Berenblum, бывший ярым противником установления ПДД для канцерогенных веществ, пишет, что в настоящее время к такой воз-

Íмoжнocти нельзя относиться столь отрицательно, как раньше. В докладе пяти научных групп ВОЗ «Загрязнение внешней среды» (1970, № 406, раздел «Канцерогенность», русское издание, стр. 84—85) сказано буквально следующее: «С одной стороны, процедура установления безопасных уровней довольно затруднительна при отсутствии общих принципов тйкой экстраполяции, с другой — подход к решению этой проблемы, основанный на представлении об отсутствии порога, возможно, слишком консервативен». Наконец, во 2-м издании «Европейских стандартов по питьевой воде», опубликованных в 1970 г. ВОЗ, прямо предлагаются нормы для полициклических углеводородов, включая канцеро-{генный бенз(а)пирен.

За последние годы мы с сотрудниками изучали канцерогенные углеводороды, в частности наиболее яркий их представитель — бенз (а) пирен (БП), в загрязнениях окружающей человека среды (Л. М. Шабад и П. П. Дикун; Л. М. Шабад и Г. А. Смирнов; А. П. Ильницкий и Л. Г. Рожкова; Н. П. Щербак, и др.). Была установлена циркуляция этих веществ, которые попадают в атмосферный воздух из различных источников, а затем оседают на землю, водоемы и растительность, перераспределяются в почве, могут переходить из нее в растения, в корма для животных и в пищу человека. На путях этой циркуляции канцерогенные вещества могут, с одной стороны, накапливаться, а с другой— разрушаться, например ультрафиолетовыми лучами, озоном и в результате жизнедеятельности почвенных микроорганизмов. В почве создается низкий, по-видимому, постоянный уровень загрязнения БП. Такого рода «фоновый» уровень БП мы обнаружили в самых разнообразных промышленных и сельскохозяйственных районах СССР. Загрязнение . БП окружающей человека среды, объясняющееся дальностью распространения выбросов из различных источников и, вероятно, главным образом выбросом авиационных двигате-'лей (Л. М. Шабад и Г. А. Смирнов), и наличие определенного фона БП позволяют, как нам кажется, применить к данному случаю не ту часть рекомендации Объединенного экспертного комитета ФАО/ВОЗ (доклад № 220,) которую мы цитировали выше, а вторую часть (русское издание, 1961, стр. 28): «Тем не менее Комитет указывает, что допустимые уровни для некоторых канцерогенных веществ совершенно необходимы, например для кан- | церогенных веществ, встречающихся в природе или имеющих повсеместное распростране- • ние (подчер кнуто нами.—Л.Ш.).

Наконец, следует высказать наше главное соображение. Нам кажется, что многие недоразумения при обсуждении рассматриваемой проблемы зависят от неправильной постановки вопроса. Нельзя говорить о ПДД или ПДК для канцерогенных веществ вообще, для совокупности самых разных химических соединений. Это так же неправильно, как если бы кто-либо вздумал устанавливать ПДД и ПДК «для кислот», невзирая на то, что среди них может быть и крепкая соляная или крепкая азотная, контакт с которыми опасен, и лимонная, широко применяемая в пищевых продуктах. По нашему твердому) убеждению, нормировать следует каждое канцерогенное вещество отдельно. При этом надо начать с наиболее изученных полициклических ароматических углеводородов (ПАУ) и в первую очередь с БП. Кстати сказать, БП можно считать своеобразным индикатором загрязнения среды и другими ПАУ, которые либо вообще неканцерогенны, либо значительно менее канцерогенны, чем БП. Для качественного и количественного определения БП , и других ПАУ в настоящее время имеются быстрые и точные спектрально-флюоресцент- / ные методы, разработанные на основе эффекта Шпольского (А. Я. Хесина и Г. Е. Да- i нильцева). W 1

В настоящее время уже начато накопление ряда экспериментальных материалов, которые могут быть использованы для установления ПДД и ПДК БП. Так, при помощи

1 Докторская диссертация. Автореферат. М., 1970

Э

разработанной нами методики интратрахеального интубационного введения канцерогенного углеводорода с адсорбентами в легкие крыс Н. Я. Янышева с сотрудниками испытали ряд постепенно снижаемых доз этих веществ при получении экспериментального рака легких. Оказалось, что в таких опытах можно установить «неканцерогенные» дозы, которые при данных условиях опыта и данных сроках наблюдения не привели к возникновению рака. Такой дозой для БП оказалось однократное введение 0,1 мг или десятикратное введение суммарной дозы 0,02 мг БП. На основании этих данных, приняв во внимание общую площадь легких и вес тела крысы и человека, Н. Я. Янышева и Н. В. Ба-ленко рассчитали, что безопасной дозой БП для человека за всю жизнь для легких будет 4,3 мг; отсюда концентрация БП в воздухе должна быть не выше 0,012 мг/100 м3. Аналогичные опыты были поставлены с введением БП в желудок мышам. Соответствующие расчеты показали, что ПДК БП в воде должна быть не выше 0,0003 мкг/л. По поводу последней величины следует заметить, что она на грани чувствительности метода определения, то есть фактически равна нулю. Конечно, такой подход к решению интересующей нас проблемы является спорным и во всяком случае далеко не совершенным. В этом направлении нужны еще многочисленные экспериментальные исследования, в частности с учетом трансплантарного влияния на последующие поколения.

Вместе с тем возможно и необходимо подойти к проблеме ПДД и ПДК БП еще и с другой стороны — путем наблюдения над опухолями у человека, в первую очередь над профессиональными новообразованиями. В ряде случаев можно установить зависимость таких новообразований от определенных количеств канцерогенных веществ, с которыми [ имели контакт больные, например, работавшие в анилинокрасочной промышленности. Аналогичные данные следует собирать о канцерогенных вредностях в нефтеперерабатывающей и коксохимической промышленности, так как именно здесь можно оценить значение БП. При этом следует иметь в виду не только опухоли кожи, но и рак легких, как это показал в последнее время М. М. Гимадеев.

Опыты Л. А. Андрианова, посвященные минимально эффективным дозам БП и роли фактора времени при их введении, указали на значение суммарной длительности контакта: если она не превышает 0,1 жизни животного, то рака не возникает. Следовательно, при нормировании канцерогенного вещества следует учитывать не только дозу и концентрацию, но и период контакта.

Важным мероприятием может быть технологическое нормирование источников выбросов канцерогенов. Так, например, в результате применения ряда усовершенствований в конструкции и эксплуатации автомобилей можно значительно снизить количество БП в выхлопных газах. Временное установление определенного минимально возможного сегодня уровня БП в отработанных газах определенных типов автомобилей явится важным этапом в борьбе с загрязнением атмосферы, вызываемым этим источником.

Выше мы коснулись лишь одного вещества — БП, гигиеническое нормирование которого стоит, как нам кажется, на первой очереди. Однако весьма актуальной проблемой является также решение ряда вопросов о некоторых веществах, которые уже нормированы по своим токсическим свойствам, но вместе с тем могут оказать и канцерогенное действие. Сюда относится, например, сажа, представляющая собой малотоксичный продукт, ПДК которого сравнительно высока. Между тем в различных видах сажи может содержаться разное количество БП, который высвобождается из частиц сажи в разных количествах в зависимости от величины этих частиц.

Специального рассмотрения требует вопрос (на котором мы здесь не можем подробно остановиться) о природных канцерогенных веществах, т. е. таких, которые являются продуктом растений и грибов или в качестве микроэлементов постоянно присутствуют в сфере обитания человека. К этим веществам относится группа открытых в последнее время природных бластомогенных веществ, например, пиролизидиновые алкалоиды крестовника, циказин — глюкозид из плодов пальмы (Spatz и Laqueur), продукты некоторых видов плесневых грибов (Butler; Miyake). Борьба с канцерогенной опасностью затрудняется отсутствием достаточно точных и доступных методов определения как упомянутых природных веществ, так и нитрозаминов. Проблема их гигиенического нормирования принадлежит будущему.

Приведенные факты, ссылки и соображения позволяют нам придти к следующему заключению. В настоящее время следует расширять как экспериментальные, так и проф-патологическне работы с целью создания основ нормирования канцерогенных веществ. Не дожидаясь полного изучения механизмов бластомогенеза и даже решения проблемы «порога» действия канцерогенных веществ, уже в настоящее время следует делать все, что можно, чтобы установить ПДД и ПДК для отдельных канцерогенных веществ с учетом сферы и длительности контакта с ними. На первой очереди стоят ПАУ, в частности БП. Примером такой направленности могут служить проблемы нормирования радиации. Сю-вом, надо идти не по пути категорического отрицания возможности ПДД и ПДК для канцерогенных веществ, а по пути разработки основ для их установления путем глубокого и всестороннего изучения природы и механизмов действия различных бластомогенных веществ.

ЛИТЕРАТУРА

Андрианов Л. А. Бюлл. экспер. биол., 1967, № 1, с. 100. — ВОЗ, серия технических докладов, 1961, № 220, с. 28. — ВОЗ, серия технических докладов, 1965, № 276, с. 47. — (Загрязнение внешней среды. Докл. 5-и научных групп ВОЗ. М., 1970, № 406,

с. 84. — Г е о р г и е в с к а я Л. М., Ш а б а д Л. М. Вестн. рентгенол., 1930, № 3, с. 223. — Гимадеев М. М. В кн.: Некоторые итоги изучения загрязнения внешней среды канцерогенными веществами. М., 1971, с. 125. — Голубь Н. И. Б юл л. экспер. бнол., 1969, № 11, с. 83. — Г р и ц ю т е Л. А. Вопр. онкол., 1965, № 8, с. 18. - Иль-н и ц к и й А. П., Р о ж к о в а Л. Г. Там же, 1970, № 7, с. 78. — Колесничен-ко Т. С. Там же, 1966, № 12, с. 39. — К о л е с н и ч е и к о Т. С. Там же, 1969, № 3, с. 106.—Миллер С. В., Кацнельсон Б. А., В е л и ч к о в с к и й Б. Т. Гнг. и сан., 1969, № 3, с. 84. — П о г л а з о в а М. Н., Федосеева Г. Е., X е -с и н а А. Я. и др. Докл. АН СССР, 1966, т. 169, № 6, с. 1174; 1967, т. 176, № 5, с. 1165;

1968, т. 179, № 6, с. 1461. — П ы л е в Л. Н. Вопр. онкол., 1962, № 10, с. 35. — X е -с и н а А. Я-, Данил ьцева Г. Е. Ж. прикладной спектроскопии, 1966, № 5, с. 2. — Ш а б а д Л. М. Гиг. и сан., 1966, № И, с. 18. — Ш а б а д Л. М. Пат. физиол., 1970, № 2, с. 28. — Ш а б а д Л. М., П ы л е в Л. Н., К о л е с н и ч е н к о Т. С. Вопр. онкол., 1964, № 6, с. 65. — Ш а б а д Л. М., Дик у н П. П. Загрязнение атмосферного воздуха канцерогенным веществом—3,4-бензпиреном. Л., 1959.—Ша-бад Л. М., Смирнов Г. А. Гиг. и сан., 1969, № 2, с. 98. — Ш а х б а з я н Г. X. Там же, 1968, № 2, с. 89. — Ш е р б а к Н. П. Вопр. онкол., 1967, № 1, с. 77. — Ш е р -бак Н. П. Гиг. и сан., 1968, № 7, с. 93. — Я н ы ш е в а Н. Я-, Б а л е и к о Н. В. Гиг. и сан., 1966, № 7, с. 12. — G о о d а 1 I С. М., Butler W. Н. В кн.: 9th International Cancer Congress Abstracts of Papers. Tokyo, 1966, p. 110. — M i у a k e M. et al. В кн.: 9th International Cancer Congress Abstracts of Papers. Tokyo, 1966, p. 119.— S p a t z M., Laqueur G. L., J. Nat Cancer Inst., 1967, 38, 233. — Truhaut R. (Ed). Potential carcinogenic hazards from drugs. Berlin, 1967, v. 7. — Principles for the testing and evoluation of drugs for carcinogenicity (WHO techn. Rep. Ser Л"° 426). Geneva,

1969.

Поступила 3/V 1971 r.

УДК 615.9.092:54-162.2

СТРОЕНИЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ РЕШЕТКИ ПРОСТЫХ ВЕЩЕСТВ И СОЕДИНЕНИЙ КАК ПОКАЗАТЕЛЬ ИХ ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

Канд. мед. наук И. Т. Брахнова, JI. Н. Баженова

Институт гигиены труда и профзаболеваний и политехнический институт, Киев

В связи с успехами современной химии и внедрением в промышленность большого количества новых химических веществ возникла необходимость в быстрой гигиенической оценке их токсического действия. Корреляцию между токсичностью и физико-химическими свойствами различных органических соединений с целью определения расчетным путем их предельно допустимых концентраций устанавливали Н. В. Лазарев, Е. И. Люблина, А. А. Голубев и Е. И. Люблина и др. Сделана попытка показать связь токсичности с отдельными физико-химическими свойствами элементов, их положением в периодической системе Менделеева (Bienvenu и соавт., Е. И. Люблина, 1967).

Предыдущими исследованиями одной из нас (И. Т. Брахнова) выявлена корреляционная зависимость между токсичностью простых веществ, их соединений и электронным строением. Такая зависимость рассматривалась в плане модели конфигурационной локализации электронов (Г. В. Самсонов), сущность которой состоит в том, что при образовании конденсированного состояния из изолированных атомов часть валентных электронов локализуется у остов атомов, а другая часть приходит в нелокализованное состояние (коллективизированные электроны) и осуществляет связь между атомами. При этом всегда, даже у металлов, большая часть электронов находится в локализованном состоянии. Локализованная часть валентных электронов образует спектр конфигураций, отличающихся энергетической устойчивостью. У переходных металлов наибольшей стабильностью обладают полузаполненные конфигурации d5, затем d10 и d°. У неметаллов наиболее стабильное состояние достигается в случае образования электронных конфигураций sp3 и s2pe. Физико-химические свойства различных простых веществ и соединений зависят от статического веса атомов со стабильными электронными конфигурациями и доли нелокализованных электронов (рис. 1 и 2).

Учитывая, что симметрия кристаллической решетки определяется энергетическим состоянием локализованных электронов и соотношением доли локализованных и нелокализованных электронов, повышаясь с ростом статического веса энергетически наиболее устойчивых стабильных конфигураций (Samsonov, 1968), можно полагать, что токсические свойства различных веществ будут также коррелировать и с симметрией кристаллической решетки. Руководствуясь этим, мы сопоставляли биологическую активность ряда металлов и их соединений с кристалло-химическими характеристиками, поскольку установление такой зависимости может быть использовано для предварительной оценки токсического действия новых веществ.

Из 56 металлов и полуметаллов главных и побочных подгрупп периодической системы Менделеева (рис. 3) при обычной температуре 15 образуют кристаллическую решетку