Система HLA: строение, функции, очевидная и возможная связь с аутоиммунными и атопическими заболеваниями

Система HLA: строение, функции, очевидная и возможная связь с аутоиммунными и атопическими заболеваниями

^ Е.В. Семин1, Б.М. Блохин1, К.Г. Каграманова1, О.А. Майорова2

1 Кафедра поликлинической и неотложной педиатрии, скорой медицинской помощи

Педиатрического факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова 2 Кафедра поликлинической педиатрии Московского факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова

В статье рассматривается строение главного комплекса гистосовместимости, системы НЬЛ, на основании современных данных физиологии, генетики и молекулярной медицины, изложены основные этапы открытия новых антигенов и аллелей, результаты изучения различных функций системы НЬЛ. Обсуждается очевидная и возможная связь некоторых заболеваний, в том числе атопических и аутоиммунных, с конкретным НЬЛ-генотипом, а также необходимость дальнейшего изучения системы НЬЛ и главного комплекса гистосовместимости в целом.

Ключевые слова: главный комплекс гистосовместимости, система НЬЛ, аутоиммунные заболевания, атопические заболевания.

Ведущая роль в регуляции иммунного ответа принадлежит генам главного комплекса гистосовместимости (major histocompatibility complex — MHC), к которому относится и система HLA (human leukocyte antigen). Эти гены расположены на участке короткого плеча 6-й аутосомной хромосомы. MHC занимает более 4000 kb (kb — тысяча пар оснований) и содержит более 220 генов. Гены, кодирующие полиморфные продукты МНС I и II классов, располагаются в 3'- и 5'-участках комплекса соответственно. В средней части комплекса находятся гены, детерминирующие продукты МНС III класса (рис. 1) [1].

Гены HLA обозначаются так же, как антигены HLA. Названия генов и антигенов HLA состоят из одной или нескольких букв и цифр, например, A3, B45, DRB1*15, DQ4 и т.д. Буква обозначает ген, а цифра — ал-

Контактная информация: Семин Евгений Владимирович, johnsemin@mail.ru

лель этого гена. Цифровые обозначения присваиваются по мере открытия новых аллелей. Обеспечивая регуляцию иммунного ответа, система НЬЛ отвечает за генетический контроль взаимодействия всех иммунокомпетентных клеток организма, распознавание своих и чужеродных клеток, запуск и реализацию иммунного ответа и выживание человечества как вида в условиях экзогенной и эндогенной агрессии [2].

Представления о строении и функциях системы НЬЛ развивались в течение всего периода ее изучения (табл. 1), однако за последние годы произошел качественно новый скачок в исследовании этой системы. Принципиальным отличием нового подхода является переход от исследования белковых молекул НЬЛ, экспрессированных на мембранах клеток, к исследованию непосредственно генетического материала — участков ДНК, определяющих аллельный полиморфизм системы НЬЛ, что стало возможным после открытия и внедрения по-

Строение и функции системы НА

Хромосома 6

НІА

БР БО БЯ 21—ОН С4 В С2 ТОР В С А

БРВ2 БРВ1 DNADOB Б(5В2 Б(2В1

БРА2 БРА1 ЭдА2 БОА!

НІА-БРІ-

ніл-од

БІШІ БЯВЗ БИЛІ

БЯВ2 БЯВ4

-------НІА-БЯ----------

Рис. 1. Генетическая структура НЬЛ-области.

лимеразной цепной реакции. В результате произошло более чем трехкратное увеличение числа выявляемых НЬА-специфичнос-тей, причем не только за счет открытия их новых аллельных вариантов, но и за счет установления наличия в некоторых из ло-кусов системы НЬА нескольких экспрессирующих генов (табл. 2) [3].

Типирование генов комплекса НЬЛ еще не закончено — ежегодно открываются новые аллели (рис. 2).

Первые сведения о роли системы НЬЛ в развитии заболеваний были получены еще в 1960-х годах. Однако начало новому направлению в иммуногенетике, получившему название “НЬЛ и болезни”, было поло-

Таблица 1. Основные этапы и результаты изучения МНС

Открытия Авторы, год

Открыт первый антиген гистосовместимости человека Мае (НЬЛ-Л2) Дж. Дассэ, 1958

Доказана ведущая роль антигенов НЬЛ в развитии реакции отторжения трансплантата Дж. ван Рууд и др., 1966

Установлена корреляция между аллельными вариантами антигенов НЬЛ и определенными заболеваниями З. Фалчук и др., 1972

Установлена структура антигенов НЬЛ класса I К. Накамура и др., 1973

Показана роль антигенов гистосовместимости в ограничении иммунного ответа (двойное распознавание) Р. Цинкернагель, П. Доэрти, 1974

Определена и выделена аминокислотная последовательность антигенов НЬЛ класса II Г. Кратцин и др., 1981

Продемонстрирован биохимический полиморфизм антигенов НЬЛ Р. Василов и др., 1983

Определена пространственная структура антигена НЬЛ-Л2 П. Беркман и др., 1987

Установлен характер распределения антигенов НЬЛ в большинстве этнических групп планеты 1991-1993

Лекции

4400

4000

3600

« 3200

и

5 2800

Є 2400

| 2000 * 1600 1200 800 400 0

очо^нгчт'^-шчо1>ооачо^нг^тт1-1пчог>ооо\о Ооа’чоа’чстчстчстчстчо’ча’ча’чоооооооооо’—<

Годы

Аллели I класса Аллели II класса

Рис. 2. Динамика открытия новых аллелей НЬЛ (2010 г.).

жено в 1973 г., когда у пациентов с анкило-зирующим спондилоартритом была обнаружена высокая частота встречаемости антигена В27. В настоящее время установлено 9 аллельных вариантов этой специфичности. Оказалось, что только часть этих аллелей ассоциирована с заболеванием, а частоты ассоциированных аллелей значительно варьируют в разных этнических группах [2]. В дальнейшем были получены данные, сви-

детельствующие о том, что целый ряд тяжелых заболеваний человека ассоциирован с наличием в геноме тех или иных аллельных вариантов генов НЬЛ. Для обозначения предрасположенности к тому или иному заболеванию используют показатель относительного риска (ОР), указывающий, во сколько раз вероятность заболевания у человека, имеющего в генотипе конкретный аллель, выше, чем у человека, у которого

Таблица 2. Количество специфичностей, идентифицированных при НЬЛ-типировании

Класс I Класс II

Метод идентификации ю и п п с* П Он о ю Он П Всего

К 3 к 3 к з к з к з к з к з к

Серологический 30 53 10 16 - 9 - - 118

Молекулярно-генетический 738 1116 393 601 34 95 27 132 3136

Строение и функции системы HLA

этого аллеля нет. Значимой считается величина ОР, равная 2,0 и более [4].

В настоящее время известны следующие ЫЬЛ-ассоциированные заболевания: анки-лозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева), синдром Рейтера, ревматоидный артрит, острый передний увеит, целиакия, болезнь Аддисона, диффузный токсический зоб, инсулинозависимый сахарный диабет (СД), миастения, системная красная волчанка, идиопатический гемохроматоз, рассеянный склероз, обыкновенный псориаз, болезнь Хасимото, хронический гепатит, болезнь Бехчета, синдром Шегрена, синдром Гудпасчера, гранулематоз Вегенера (табл. 3). Кроме этого, при некоторых заболеваниях наблюдается зависимость течения болезни от ЫЬЛ-генотипа [5].

В исследовании А.Т. Исхакова, проведенном при участии узбекской этнической группы, выявлено, что при невынашивании беременности ЫЬЛ-фенотип характеризуется наибольшим представительством антигена В8. Также установлена положи -тельная корреляция между антигенами В27, С2 и постэнтероколитическим реактивным артритом [6]. В исследовании А.Н. Нуриахметовой, проведенном при участии славянской и тюркской этнических групп, выявлена взаимосвязь хронической пневмонии с антигеном В4, гаплоти-пами Л2, В12 и Л2, В4 [7].

Популяционные исследования полиморфизма системы ЫЬЛ позволили установить, что взаимосвязь заболеваний с различными аллельными вариантами генов ЫЬЛ напрямую зависит от этнического состава изучаемой группы [8]. Так, инсулинозависимый СД у европеоидов ассоциирован с аллелями БЯВ1*03 и БЯВ1*04. Однако у монголоидов (буряты) ассоциации с БЯВ1*03 не выявлено, а у бразильцев с аллельным вариантом БИВ 1*04 предрасположенность к СД отсутствовала. С другой стороны, у хорватов с СД обнаружена увеличенная частота гена БЯВ1*16 [9]. Результаты дальнейших исследований свидетельствуют о том, что полиморфизм системы ЫЬЛ помимо меж-

Таблица 3. НЬА-зависимые заболевания

Заболевание Ген HLA ОР

Анкилозирующий В27 98-90

спондилоартрит

Синдром Рейтера В27 40-36

Инфекционный артрит В27 24-18

Ревматоидный артрит В27, БЯ4 11; 4

Острый передний увеит В27 30-10

Целиакия В8, БЯ3 8; 10

Болезнь Аддисона В8, БЯ3 -

Диффузный В8, БЯ3 3; 4

токсический зоб

СД ый м си и ави з о ин ул с н И В8, БЯ3, БЯ4 2; 3; 6-5

Миастения В8, БЯ3 4-3; 3

Системная красная БЯ3 6-5

волчанка

Идиопатический А3, В14 9; 5

гемохроматоз

Рассеянный склероз БЯ2 4

Обыкновенный псориаз В13, В17, С6 5; 5; 13-7

Болезнь Хасимото БЯ5 3

Хронический гепатит В8, БЯ3 3-4; 7

Болезнь Бехчета В5 16

Синдром Шегрена В8, БЯ3 3; 9-10

Синдром Гудпасчера БЯ2, БЯ4 16-15; 2,5

расового и межэтнического различий имеет и внутриэтнические различия [10].

Проведение исследований на новом молекулярно-генетическом уровне позволяет оценить генетически обусловленную резистентность человека к определенным заболеваниям на популяционном уровне. Так, при анализе частоты встречаемости аллельных вариантов гена БЯВ1*04 в семи популяционных группах России (русские, поморы, саамы, татары, мари, тувинцы, ненцы) было выявлено, что во всех популяциях, за исключением ненцев, высока частота аллеля БИВ 1*0401, ассоциированного с инсулинозависимым СД. Однако у саамов, тувинцев и ненцев в отличие от других популяций высока частота и аллеля-протектора БЯВ1*0403: именно в этих трех популяциях практически отсутствует инсулинозависимый СД. Таким образом, протектив-

Лекции

ный эффект является превалирующим по отношению к предрасполагающему [11].

Периодическая болезнь, или семейная средиземноморская лихорадка, — редкое заболевание, имеющее аутоиммунную природу и характерное для представителей древних народов (армяне, евреи). В литературе есть сообщения о том, что маркерным антигеном у армян с периодической болезнью является DR*4. Генотипирование армянской популяции позволило определить, что специфичность DRB1*04 и соответствующий гаплотип DRB1*04—DQB1*0302 встречались у армян в 2 раза чаще, чем у русских [12, 13]. Известно, что данный гап-лотип является маркерным для некоторых аутоиммунных заболеваний, в том числе для ревматоидного артрита [14, 15].

Первые работы по изучению возможной роли антигенов HLA I и II класса в развитии атопических заболеваний были проведены в 1970-х годах [16]. В этих работах исследовалась связь определенных, в основном пыльцевых, аллергенов с системой HLA. Данные методы имели ряд ограничений, таких как трудоемкость и недостаточная достоверность. Например, серологические методы позволяли различать аллели лишь на уровне групп [17, 18].

В проведенных в последние годы исследованиях для определения HLA-генотипа использовалось молекулярно-генетическое ДНК-типирование, в основе которого лежит полимеразная цепная реакция, что позволило установить связь различных проявлений атопии с некоторыми аллелями генов A, B, C, DR, DQ, DP [19—23].

В 1990-е годы во Франции Y. Aron et al. провели исследования, направленные на изучение связи бронхиальной астмы (БА) или атопии с различными аллелями HLA

II класса. Результаты первого семейного исследования, включавшего пациентов трех поколений с различными проявлениями атопии и/или БА, свидетельствовали о повышенной частоте встречаемости аллелей DR*4 и/или DR*7 [19].

Позднее аналогичные данные были получены в исследованиях, включавших па-

циентов с различными проявлениями БА или атопии, не имеющих родственных связей. У пациентов (европейцев) с различными проявлениями атопии и БА также была установлена статистически достоверно повышенная частота встречаемости аллелей БЯ*7 и БЯ*4 по сравнению с контрольной группой. Таким образом, эти аллели не связаны с развитием БА или повышенной чувствительностью к определенным аллергенам, а определяют общую предрасположенность к атопии [20].

Исследование, проведенное Ы. Senechal е! а1., включало пациентов из Франции, в основном страдающих поллинозом с сенсибилизацией к пыльце деревьев. При проведении аллергологического обследования у большинства пациентов была обнаружена сенсибилизация к другим аллергенам (пыльца трав, домашняя пыль, эпидермальные и пищевые аллергены), а клинические проявления варьировали от симптомов сезонного риноконъюнктивита до БА. Контрольная группа состояла из добровольцев, не имевших наследственного анамнеза и симптомов аллергии в течение жизни, что подтверждалось отрицательными кожными пробами и отсутствием повышения уровня ^Е. Частота встречаемости аллеля БЯ*7 в исследуемой группе была значительно выше, чем в контрольной. Учитывая наличие поливалентной сенсибилизации у большинства обследованных пациентов, а также отсутствие различий в распределении этого аллеля у пациентов с БА и без нее, было сделано заключение, что аллель БЯ*7 определяет общую предрасположенность к развитию атопии, а не развитие иммунного ответа на определенный аллерген или развитие конкретного фенотипа [21].

В исследовании Л.Е Ка1рак1^1и е! а1., проведенном в Турции и включавшем пациентов с сенсибилизацией к аллергену тараканов, также установлена повышенная частота встречаемости аллеля БИВ 1*07. Однако, учитывая тот факт, что у большинства пациентов имелась поливалентная сенсибилизация, было выдвинуто предположение, что ассоциация данного аллеля

Строение и функции системы HA

влияет в целом на развитие атопических болезней и не связана с развитием сенсибилизации к конкретному аллергену [22].

В Испании, где широко распространен поллиноз, обусловленный сенсибилизацией к пыльце оливкового дерева, В. Cardaba et al. показали, что наличие аллеля DRB1*07 и повышенный уровень общего IgE к главному аллергену пыльцы оливы имелись у большинства обследованных пациентов [23].

H. Jeal et al. также обнаружили связь между сенсибилизацией к аллергенам, которые содержатся в слюне, моче, шерсти лабораторных животных (крыс), и наличием симптомов БА у работников лабораторий, имеющих повышенную частоту встречаемости специфичности DRB1*07 [24].

Y.K. Kim et al. сравнили распределение аллелей DRB1 в группе пациентов с сенсибилизацией к клещам домашней пыли и в контрольной группе. Полученные результаты свидетельствуют о том, что частота встречаемости аллеля DRB1*07 в исследуемой группе значительно выше, а аллель DRB1*04 достоверно чаще обнаруживался у здоровых людей. На основании полученных данных сделан вывод о том, что аллель DRB1*07 определяет развитие повышенной чувствительности, a DRB1*04 имеет протективный эффект в отношении сенсибилизации к клещам домашней пыли в корейской популяции [25].

Были получены и другие данные о связи аллелей HLA II класса с различными проявлениями атопии. J. Donfack et al. установили взаимосвязь аллелей DRB1*01 с сенсибилизацией к аллергенам тараканов в двух независимых популяциях — афроамерикан-

цев и гуттеритов, проживающих в Америке. Частота встречаемости аллеля ВИВ 1*0101 была повышена в популяции гуттеритов, а аллель БЯВ1*0102 был выявлен у большинства афроамериканцев, сенсибилизированных к аллергену тараканов. Данные аллели имеют значительное сходство в структуре и отличаются друг от друга только по положению двух аминокислот [26].

В то же время в крупномасштабном испанском исследовании, включавшем пациентов с атопической и неатопической БА, достоверной связи между этими заболеваниями и системой ЫЬЛ не выявлено [27].

Таким образом, результаты большого числа исследований, целью которых было изучение взаимосвязи между БА или сенсибилизацией к конкретным аллергенам и определенными аллелями или антигенами ЫЬЛ II класса в различных популяциях, свидетельствуют о наличии множества положительных и отрицательных связей. На основании этих результатов было выдвинуто предположение о том, что определенные аллели генов ЫЬЛ II класса связаны с наличием общей предрасположенности к развитию атопических заболеваний. Однако они не влияют на формирование конкретного клинического фенотипа (атопической БА, аллергического ринита или атопического дерматита) или развитие реакций на определенный аллерген, поскольку установить вклад какого-либо аллергена у пациентов с поливалентной сенсибилизацией весьма затруднительно.

Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru

The HLA System: Structure, Functions, Obvious and Possible Role in Autoimmune and Atopic Diseases E.V. Syomin, B.M. Blokhin, K.G. Kagramanova, and O.A. Mayorova

The article deals with the structure of the major histocompatibility complex, the HLA system, based on modern data in the field of physiology, genetics, and molecular medicine. The authors provide the main steps of discovery of new antigens and alleles and the results of investigation of different functions of the HLA system. The article focuses on obvious and possible role of the HLA system in some diseases, including atopic and autoimmune. Further investigations of the HLA system and the major histocompatibility complex are required.

Key words: major histocompatibility complex, HLA system, autoimmune diseases, atopic diseases.