КОМПОЗИЦИЯ АЦЕТАМИНОФЕНА
ACETAMINOPHEN COMPOSITION

Изобретение относится к жидкой композиции для инъекций, содержащей ацетаминофен, гидроксиэтилированный крахмал и по меньшей мере одно средство регуляции осмоляльности. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики и лечения боли и лихорадки, содержащей указанную выше композицию для инъекций. Дополнительно изобретение относится к способу получения композиции, а также к контейнеру, содержащему указанную выше жидкую композицию для инъекций.
На протяжении многих лет известно, что ацетаминофен (парацетамол) в присутствии влаги и конкретно в водном растворе может подвергаться гидролизу до н-аминофенола, который впоследствии сам может конвертироваться в хинонимин. Удельное значение распада парацетамола увеличивается при увеличении температуры и под действием света.
Кроме того, подробно описана нестабильность парацетамола в водном растворе в зависимости от pH раствора. Таким образом, согласно публикации "Stability of aqueous solution of N-acetyl-p-aminophenol" (Koshy K.T. and Lach J.I.J. Pharm. Sci., 50 (1961), c. 113-118) парацетамол в водном растворе является нестабильным, факт, который главным образом находится в соответствии с гидролизом в кислой и основной среде. Этот способ разрушения минимален при pH, близком к 6.
Кроме гидролиза молекула парацетамола отдельно подвергается другому виду распада, что приводит к образованию хинонимина, который может легко полимеризоваться с генерацией содержащих азот полимеров.
Эти полимеры и, в частности, те, которые происходят от N-ацетил-н-бензохинонимина (NAPBQI), также описаны как токсичный метаболит парацетамола, который обладает, в частности, цитотоксическим и гемолитическим действием.
При существующем уровне техники и ввиду требований контроля качества, конкретных для норм фармацевтической практики, стабильность парацетамола в водном растворе, таким образом, является недостаточной и не позволяет получение жидких фармацевтических композиций для инъекций. Таким образом, успешное получение жидких фармацевтических составов на основе парацетамола для парентерального введения не обеспечено.
Был проведен ряд испытаний для замедления распада парацетамола в водном растворе. В некоторых работах применяли добавление ЭДТА для замедления распада парацетамола.
В документе US-6028222 описан жидкий состав, состоящий в основном из ацетаминофена, диспергированного в водной среде, содержащей буферное средство и по меньшей мере один член из группы, состоящей из ловушки свободных радикалов и антагониста радикалов. Для предупреждения разложения растворы ацетаминофена дезоксигенируют посредством барботажа водного состава нерастворимым в воде инертным газом, таким как азот.
В документе WO-A1-2004/071502 описан жидкий фармацевтический состав парацетамола для инъекций, который содержит парацетамол, водный растворитель, буфер с pKa в диапазоне от 4,5 до 6,5, средство придания изотоничности, а также димер парацетамола. Димер парацетамола применяют в качестве стабилизатора для содержащего парацетамол водного состава.
В документе WO-A2-2009/047634 описан водный состав ацетаминофена, содержащий от 200 до 1400 мг ацетаминофена и от 200 до 10000 мг маннитола. Для стабилизации состава в отношении разложения применяют повидон, а также одноосновный фосфат натрия.
В документе EP-A1-1992334 описан жидкий, стабильный к окислению состав, содержащий парацетамол и водный растворитель, где состав характеризуется pH в диапазоне от 5,0 до 6,0 и концентрацией кислорода ниже 2 ч./млн. Таким образом, для описанного состава обязательно необходим этап дезоксигенирования для стабилизации состава парацетамола.
В документе EP-A1-1752139 описан жидкий водный состав, содержащий парацетамол и антиоксиданты, выбранные из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, N-ацетил-L-цистеина и группы SH, содержащей стабилизаторы. Дополнительно необходимо сохранять содержание кислорода ниже 1 мг/л.
В документе EP-A1-1465663 описан готовый к применению фармакологический инъекционный раствор парацетамола, получаемый смешиванием парацетамола с водой, пропиленгликолем в качестве единственного сорастворителя и цитратным буфером, нагреванием указанного выше раствора от 70°C до 130°C. Для составов парацетамола обязательно необходимы органические растворители, такие как пропиленгликоль. Кроме того, в документе EP-A1-1094802 описана фармацевтическая композиция, содержащая парацетамол, а также этанол и полиэтиленгликоль.
В документе EP-A1-1889607 описан жидкий состав парацетамола для инъекций. Для предупреждения разложения парацетамола в водном составе предлагают антиоксиданты, такие как формальдегид сульфоксида натрия. Однако формальдегид сульфоксилата натрия вызывает высвобождение определенного количества сульфида натрия, который в действительности является органически связанным метасульфидом. Известно, что сульфиды вызывают проблемы, и хорошо известно, что многие люди испытывают анафилактические и/или реакции гиперчувствительности, обусловленные присутствием производных сульфидов.
Целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, содержащей ацетаминофен, которая обладает улучшенной долговременной стабильностью в отношении устойчивости к окислению и стабильности гидролиза. Дополнительно предоставлен способ получения состава парацетамола, который можно легко получать после того, как не требуется этап дезоксигенирования, и ацетаминофен можно легко растворять в воде при комнатной температуре.
Неожиданно обнаружено, что указанные выше проблемы можно решать посредством жидкой композиции для инъекций, содержащей:
a) ацетаминофен,
b) гидроксиэтилированный крахмал и
c) по меньшей мере одно средство регуляции осмоляльности.
Парацетамол (ацетаминофен) представляет собой широко применяемый безрецептурный анальгетик (обезболивающее) и антипиретик (жаропонижающее). Его широко используют для облегчения лихорадки, головных болей и других минорных болей и болей, и он является основным ингредиентом в многочисленных лекарствах от простуды и гриппа. В комбинации с нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (NSAID) и опиоидными анальгетиками парацетамол также применяют в терапии более тяжелой боли (такой, как рак или послеоперационная боль).
Систематическим названием ацетаминофена по ИЮПАК является N-(4-гидроксифинил)этанамид.
Жидкая композиция для инъекций по настоящему изобретению предпочтительно содержит ацетаминофен в концентрации в диапазоне от 0,05 до 5,0 массовых процентов, более предпочтительно от 0,5 до 3,0 массовых процентов и, в частности, от 0,8 до 1,8 массового процента, где указанные количества указаны на основе от общей массы композиции.
Дополнительный основной компонент жидкой композиции для инъекций по настоящему изобретению представляет собой гидроксиэтилированный крахмал. Неожиданно обнаружено, что гидроксиэтилированный крахмал значительно повышает скорость растворения ацетаминофена в растворе, в частности в водном растворе. Таким образом, присутствие гидроксиэтилированного крахмала в составе ацетаминофена повышает растворимость ацетаминофена, и, как следствие, возможно быстро растворять ацетаминофен в водном составе при более низких температурах, т.е. при температуре в диапазоне от 5 до 50°C, предпочтительно от 15 до 40°C и более предпочтительно от 18 до 30°C. Поскольку возможно растворять ацетаминофен в водном составе при низких температурах, можно значительно понижать степень гидролизации и степень окисления продуктов при способе получения. Дополнительно присутствие гидроксиэтилированного крахмала значительно понижает разложение водного состава, содержащего ацетаминофен, который хранят на воздухе или в контейнере, который является полупроницаемым для кислорода. Таким образом, нет необходимости дезоксигенировать жидкие композиции для инъекций по настоящему изобретению и, главным образом, нет необходимости хранить в атмосфере азота.
Гидроксиэтилированный крахмал (HES) представляет собой хорошо известное синтетическое коллоидное вещество. Распространенные во всем мире различные составы HES в настоящее время применяют в качестве коллоидных наполнителей, которые различают главным образом по их молекулярным массам и дополнительно по их степени этерификации с гидроксиэтиленовыми группами и по другим параметрам. Наиболее известными представителями этого класса веществ являются так называемые гидроксиэтилкрахмал (HES 450/0,7) и пентакрахмал (HES 200/0,5). Последний является в настоящее время наиболее распространенным "стандартным HES". Кроме того, HES 200/0,62 и HES 70/0,5 играют незначительную роль. Приведенная информация, относящаяся к молекулярной массе, а также относящаяся к другим параметрам, представляет собой средние величины, где определение молекулярной массы основано на средневзвешенной молекулярной массе (Mw), выраженной в Дальтонах (например, для HES 200000) или преимущественно сокращенно в килодальтонах (например, для HES 200). Степень этерификации с гидроксиэтиленовыми группами характеризуется молярным замещением MS (например, так 0,5 как в HES 200/0,5; MS=среднему молярному отношению гидроксиэтиленовых групп к ангидроглюкозным остаткам) или степенью замещения (DS=отношению моно- или полигидроксиэтилированной глюкозы к общим ангидроглюкозным остаткам). Растворы HES в клиническом применении классифицируют по их молекулярным массам на высокомолекулярные (450 кДа), среднемолекулярные (200-250 кДа) и низкомолекулярные (70-130 кДа) составы.
На гидроксиэтилированный крахмал по изобретению оказывает влияние молярное замещение MS. Молярное замещение MS определяют как среднее количество гидроксиэтиленовых групп на ангидроглюкозный остаток (Sommermeyer et al., Krankenhauspharmazie (1987), pp. 271-278). Молярное замещение можно определять согласно работам Ying-Che Lee et al., Anal. Chem. (1983) 55, 334 и K.L. Hodges et al., Anal. Chem. (1979) 51, 2171. В этом способе известное количество HES подвергают эфирному расщеплению посредством добавления адипиновой кислоты и йодистоводородной кислоты (HI). Затем освобожденный йодистый этил количественно определяют посредством газовой хроматографии с применением внутреннего стандарта (толуола) и внешних стандартов (калибровочные растворы йодистого этила). Молярное замещение MS влияет на эффект гидроксиэтилированного крахмала по изобретению. Если MS выбирают избыточным, это может вызывать эффект аккумуляции при циркуляции, когда применяют гидроксиэтилированный крахмал. С другой стороны, если MS выбирают недостаточным, это может вызывать слишком быстрое разложение гидроксиэтилированного крахмала при циркуляции и, таким образом, понижать желаемую продолжительность периода полувыведения из плазмы. Молярное замещение от 0,3 до 0,7, предпочтительно от 0,35 до 0,5 (0,35<MS<0,50), более предпочтительно от 0,39 до менее или равно 0,45 (0,39<MS<0,45) и, в частности, MS от более 0,4 до 0,44 (0,4<MS<0,44) доказано предпочтительным.
Применяемые по изобретению гидроксиэтилированные крахмалы предпочтительно принадлежат к высокомолекулярным гидроксиэтилированным крахмалам и более предпочтительно обладают средней молекулярной массой (Mw) в диапазоне от 10000 до 500000, даже более предпочтительно от 20000 до 150000. Вследствие условий получения гидроксиэтилированные крахмалы не являются в виде вещества с одинаковой определяемой молекулярной массой, но являются в виде смеси молекул различного размера, которые также различным образом замещены гидроксиэтиленовыми группами. Таким образом, для характеристики такой смеси необходимо прибегать к статистически усредненным величинам. Таким образом, средневзвешенная молекулярная масса (Mw) служит для характеристики средней молекулярной массы, общее определение этого среднего значения сформулировано в работах Sommermeyer et al., Krankenhauspharmazie (1987), с. 271-278.
Определение молекулярной массы можно проводить посредством GPC-MALLS с применением колонок GPC TSKgel G 6000 PW, G 5000 PW, G 3000 PW и G 2000 PW (7,5×30 см), детектора MALLS (DAWN-EOS, Wyatt Deutschland GmbH, Woldert) и детектора RI (Optilab DSP, Wyatt Deutschland GmbH, Woldert) при скорости потока 1,0 мл/минута в 50 мМ фосфатном буфере pH 7,0. Вычисление можно проводить посредством программного обеспечения ASTRA (Wyatt Deutschland GmbH, Woldert).
Предпочтительными являются те гидроксиэтилированные крахмалы, которые получают из природных или частично гидролизованных злаковых или картофельных крахмалов. Применение крахмалов из восковых сортов соответствующих зерновых, если они существуют (например, восковая кукуруза, восковый рис), является особенно предпочтительным вследствие их высокого содержания амилопектина.
2
6
Гидроксиэтилированный крахмал по изобретению можно дополнительно описать отношением замещения при атоме углерода C к замещению при атоме углерода C ангидроглюкозными остатками. Это отношение, которое также сокращенно обозначают как отношение C2/C6 в объем настоящего изобретения, означает отношение количества ангидроглюкозных остатков, замещенных в положении 2, к количеству ангидроглюкозных остатков, замещенных в положении 6, гидроксиэтилированного крахмала. Отношение C2/C6 HES может широко варьировать по количеству водного гидроксида натрия, используемого при гидроксиэтилировании. Чем большее количество NaOH применяют, тем больше гидроксигрупп в положении 6 ангидроглюкозы крахмала активированы для гидроксиэтилирования. Таким образом, с увеличением концентрации NaOH отношение C2/C6 при гидроксиэтилировании понижается. Определение проводят, как установлено в работе Sommermeyer et al., Krankenhauspharmazie (1987), с. 271-278. С увеличивающимся предпочтением в данном порядке являются предпочтительными отношения C2/C6 от 3 до ниже 8, от 2 до 7, от 3 до 7, от 2,5 до менее или равно 7, от 2,5 до 6 или от 4 до 6.
В основном все известные крахмалы являются подходящими для получения гидроксиэтилированных крахмалов, главным образом природные или частично гидролизованные крахмалы, предпочтительно злаковые или картофельные крахмалы, в частности крахмалы с высоким содержанием амилопектина. В конкретном варианте осуществления применяют крахмалы из восковых сортов, в частности восковой кукурузы и/или воскового риса. В конкретном варианте осуществления получение HES проводят посредством реакции суспендированного в воде злакового и/или картофельного крахмала, предпочтительно воскового кукурузного крахмала жидкой варки, с этиленоксидом. Предпочтительно реакцию катализируют добавлением подщелачивающих средств, предпочтительно гидроксидов щелочных металлов, например, гидроксида натрия или гидроксида калия. Предпочтительно подщелачивающее средство, предпочтительно гидроксид натрия, дополнительно добавляют к суспендированному в воде крахмалу. Подщелачивающее средство добавляют к суспендированному крахмалу предпочтительно в таком количестве, что молярное отношение подщелачивающего средства к крахмалу больше 0,2, предпочтительно от 0,25 до 1, в частности от 0,3 до 0,8. По отношению этиленоксида к крахмалу на этапе гидроксиэтилирования молярное замещение, т.е. молярное отношение гидроксиэтиленовых групп к ангидроглюкозным остаткам, можно достаточно контролировать до желаемого диапазона MS. Предпочтительно реакцию между этиленоксидом и суспендированным крахмалом проводят при температуре в диапазоне от 30 до 70°C, предпочтительно от 35 до 45°C. Как правило, после реакции удаляют любые остатки этиленоксида. На втором этапе, следующем после реакции, проводят частичный кислотный гидролиз дериватизированного крахмала. "Частичный гидролиз" означает гидролиз альфа-гликозидносвязанных глюкозных остатков крахмала. В основном все известные специалисту кислоты можно применять для кислотного гидролиза, но предпочтительными являются неорганические кислоты, в частности соляная кислота. Гидролиз также можно проводить ферментативным путем с применением коммерчески доступных амилаз.
Жидкая композиция для инъекций по настоящему изобретению содержит гидроксиэтилированный крахмал в количестве предпочтительно в диапазоне от 0,05 до 4 массовых процентов, более предпочтительно от 0,08 до 2 массовых процентов и, в частности, от 0,1 до 1,5 массовых процентов, где количество является от общей массы композиции.
Дополнительный основной компонент жидкой композиции для инъекций по настоящему изобретению представляет собой средство регуляции осмоляльности. Композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере одно средство регуляции осмоляльности. Предпочтительно средство регуляции осмоляльности представляет собой средство регуляции изоосмоляльности или средство придания изотоничности, предпочтительно неионное средство придания изотоничности.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления средство регуляции осмоляльности представляет собой алифатический полигидрокси алканол, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из маннитола, фруктозы, глюкозы, глюконолактона, глюконата и их смесей.
Особенно предпочтительным является маннитол.
Дополнительные предпочтительные средства регуляции осмоляльности выбраны из группы, состоящей из глюкозы, левулозы, глюконоглюкогептоната кальция, хлорида калия, хлорида кальция, хлорида натрия и их смесей.
Предпочтительно средство регуляции осмоляльности содержится в количестве в диапазоне от 0,5 до 10 массовых процентов, более предпочтительно от 1 до 7 массовых процентов и наиболее предпочтительно от 1,5 до 5 массовых процентов и особенно предпочтительно от 2 до 4 массовых процентов. Указанные количества являются от общей массы композиции.
Предпочтительно осмоляльность композиции по изобретению находится в диапазоне от 250 мОсмоль/кг до 400 мОсмоль/кг, более предпочтительно в диапазоне от 290 мОсмоль/кг до 340 мОсмоль/кг.
Предпочтительно жидкая композиция для инъекций по настоящему изобретению дополнительно содержит буферное средство. Буфер, который можно использовать, представляет собой совместимый с парентеральным введением человеку буфер, pH которого можно доводить от 4 до 8. Предпочтительными являются буферы на основе ацетатов или фосфатов щелочных металлов или щелочноземельных металлов. Более предпочтительный буфер представляет собой ацетат натрия/гидрофосфат, доведенный до необходимого pH соляной кислотой или гидроксидом натрия. Более предпочтительное буферное средство выбрано из группы, состоящей из буфера на основе ацетата, цитрата и фосфата, а также их смесей. Особенно предпочтительным является буферное средство на основе ацетата/цитрата. В частности, получены хорошие результаты, где буфер представляет собой ацетат натрия/цитрат натрия, где необходимый pH доводят уксусной кислотой.
Дополнительная предпочтительная буферная система содержит фосфат, предпочтительно двузамещенный фосфат натрия и фосфорную кислоту.
Для дополнительного улучшения гидролитической устойчивости ацетаминофен содержится в жидкой композиции для инъекций по настоящему изобретению, где pH композиции желательно доведен до значения pH в диапазоне от 4 до 8, предпочтительно от 4,5 до 6,5 и более предпочтительно от 5,0 до 6,0.
Жидкая композиция для инъекций по настоящему изобретению предпочтительно является водной. Вследствие улучшенной растворимости ацетаминофена в жидкой композиции для инъекций по настоящему изобретению органические растворители, такие как спирты и/или гликоли, не являются необходимыми. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления по настоящему изобретению жидкая композиция в основном не содержит органические растворители, в частности в основном не содержит гликоли и/или спирты. «В основном не содержит» в значении по настоящему изобретению обозначает, что жидкая композиция содержит менее чем 10% по массе, предпочтительно менее чем 5% по массе, более предпочтительно менее чем 2% по массе и, в частности, 0% по массе соответствующих компонентов, где указанные количества являются от общей массы композиции.
В особенно предпочтительном варианте осуществления жидкая композиция для инъекций является водной и содержит:
a) от 9 до 11 ммоль/л цитрата,
b) от 20 до 36 ммоль/л ацетата и
c) от 29 до 33 г/л маннитола.
Композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать добавки или активные ингредиенты, которые являются совместимыми с парентеральным введением человеку.
Жидкая композиция для инъекций по настоящему изобретению является подходящей для применения в качестве фармацевтической композиции. Таким образом, дополнительный вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую жидкую композицию для инъекций по настоящему изобретению.
В частности, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению применяют для профилактики и лечения боли и/или лихорадки. Предпочтительно фармацевтическую композицию вводят человеку посредством инъекции или инфузии.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ получения композиции по настоящему изобретению, содержащий этап растворения ацетаминофена в растворителе в присутствии гидроксиэтилированного крахмала.
Гидроксиэтилированный крахмал, применяемый в способе по настоящему изобретению, уже определен выше. Предпочтительно растворитель представляет собой водный растворитель, предпочтительно воду. Поскольку в композициях по настоящему изобретению нет обязательной необходимости в органических растворителях, в частности нет необходимости в органических спиртах и/или гликолях, способ по настоящему изобретению можно проводить в водном растворителе, который предпочтительно в основном не содержит органических растворителей, в частности в основном не содержит спиртов и/или органических гликолей.
Предпочтительно ацетаминофен растворяют в присутствии гидроксиэтилированного крахмала при температуре в диапазоне от 5 до 50°C, предпочтительно от 15 до 40°C, более предпочтительно от 18 до 30°C.
Дополнительное преимущество настоящего способа по изобретению представляет собой то, что в способе нет необходимости в этапе дезоксигенирования, т.к. полученные составы являются стабильными в отношении оксигенирования и могут храниться на воздухе. Таким образом, предпочтительный вариант осуществления способа по настоящему изобретению не включает этап дезоксигенирования.
Дополнительный вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой контейнер, содержащий композицию по настоящему изобретению. Контейнер можно изготовлять из органического полимера.
Поскольку композиции по настоящему изобретению являются нечувствительными к окислению, вызванному атмосферным кислородом, можно использовать контейнер, изготовленный из органического полимера, который может являться проницаемым для кислорода. Контейнеры, такие как изготовленные из органических полимеров ампулы, являются предпочтительными, т.к. они не ломаются и более удобны в эксплуатации.
Предпочтительно органический полимер является полупроницаемым для кислорода, предпочтительно выбранным из полиэтилена или полипропилена.
В дополнительном варианте осуществления контейнер, содержащий композицию по настоящему изобретению, представляет собой контейнер, изготовленный из непроницаемого для кислорода материала, предпочтительно материала из стекла.
Дополнительный вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой применение гидроксиэтилированного крахмала, предпочтительно гидроксиэтилированного крахмала, как определено выше, для повышения скорости растворения ацетаминофена в водном растворе. Предпочтительно гидроксиэтилированный крахмал применяют для растворения ацетаминофена, предпочтительно при температурах в диапазоне от 5 до 50°C, более предпочтительно при от 15 до 40°C и, в частности, при от 18 до 30°C.
ПРИМЕРЫ
I. Композиции с F1 по F4
Получали 4 различные композиции по изобретению (с F1 по F4) и определяли эффект гидроксиэтилированного крахмала (HES), относящийся к скорости растворения порошка ацетаминофена (одинаково в каждой с F1 по F4). Скорость растворения определяли при 22°C.
Количества компонентов, указанные в таблице 1, представляют собой массовый процент (% масс.).
Таблица 1
Композиция с F1 по F4 по изобретению
Компоненты
F1
F2
F3
F4
Ацетаминофен
1,00
1,00
1,00
1,00
Маннитол
3,10
3,10
3,10
3,10
HES<sup>1)</sup>
0,10
0,2
0,5
1,0
Тригидрат ацетата натрия
0,30
0,30
0,30
0,30
Дигидрат цитрат натрия
0,30
0,30
0,30
0,30
Уксусная кислота в количестве для доведения pH 5,5
pH 5,5
pH 5,5
pH 5,5
pH 5,5
Вода для инъекций
до 100
до 100
до 100
до 100
Растворимость 22°C
+
+
++
+++
1) гидроксиэтилированный крахмал со средней молекулярной массой 70000 и молярным замещением (MS) 0,4
Скорость растворения композиций определяли визуально, учитывая время, необходимое для полного растворения ацетаминофена. Наблюдения классифицировали в следующем порядке, где "+++" обозначает самую высокую скорость растворения, которая означает самое короткое время полного растворения ацетаминофена, и "+" обозначает самую низкую скорость растворения, которая означает самое долгое время, необходимое для полного растворения ацетаминофена.
II. Композиции с C1 по C10 и E1
Получали 11 различных композиций (с C1 по C10 соответствуют сравнительным примерам, и E1 представляет собой пример по изобретению) для определения эффекта выбранных компонентов и стабильности ацетаминофена в водном растворе.
Количества, указанные в таблице 2, представляют собой массовый процент.
Таблица 2
Композиции с C1 по C10 и E1
Активные ингредиенты
C1
C2
C3
C4
C5
C6
C7
E1
C8
C9
C10
Парацетамол
1,000
1,000
1,000
1,000
1,000
1,000
1,000
1,000
1,000
1,000
1,000
HES<sup>1)</sup>
0,100
Декстран<sup>2)</sup>
0,100
Solutol<sup>3)</sup>
0,100
0,100
0,100
Kollindon<sup>4)</sup>
0,100
0,100
0,100
Буферное средство
Двузамещенный фосфат натрия 12H<sub>2</sub>O
0,120
0,120
0,120
0,120
0,120
0,120
0,120
0,120
0,120
0,120
0,120
Средство регуляции осмоляльности
Глюкоза
4,000
4,000
4,000
4,000
Маннитол
4,000
3,500
3,500
Пентагидрат глицерофосфата натрия
3,000
3,000
3,000
Глюконолактон
4,000
Регулятор pH
Фосфорная кислота в количестве для доведения pH 5,5
Вода
до 100
до 100
до 100
до 100
до 100
до 100
до 100
до 100
до 100
до 100
до 100
Стабильность после 15 суток при
40°C
Проз-рачный
Проз-рачный
Проз-рачный
Розо-вый
Проз-рачный
Проз-рачный
Розо-вый
Проз-рач-ный
Розо-вый
Проз-рачный
Желтый
55°C
Прак-тичес-ки проз-рачный
Прак-тичес-ки проз-рачный
Светло-желтый
Розо-во-корич-невый
Прак-тичес-ки проз-рачный
Свет-ло-жел-тый
Розо-вато-корич-невый
Проз-рач-ный
Розо-вато-корич-невый
Свет-ло-жел-тый
Желто-вато-корич-невый
70°C
Желтый
Желтый
Желто-вато-корич-невый
Корич-невый
Желтый
Желто-вато-корич-невый
Корич-невый
Жел-тый
Корич-невый
Желто-вато-корич-невый
Корич-невый
1) гидроксиэтилированный крахмал со средней молекулярной массой 70000 и молярным замещением (MS) 0,42) Декстран со средней молекулярной массой 700003) Solutol HS-15 ex BASF (полиэтиленгликоль-15-гидроксистеарат)4) Kollindon12 PF ex BASF (поливинилпирролидон)
Стабильность композиции определяли, наблюдая степень окраски (которая отражает стабильность продукта) каждого состава после 15 суток хранения при 40, 55 и 70°C в 50 мл стеклянной ампуле-контейнере (с резиновой пробкой и металлической крышкой). Эти образцы стерилизовали в автоклаве при 121°C/15 минут до тестового испытания.
Стабильность композиций определяли визуально и классифицировали в следующем порядке, где "прозрачный" обозначает самую высокую стабильность и "темный, заметные частицы" обозначает самую низкую стабильность:
прозрачный>практически прозрачный>практически непрозрачный>светло-коричневый>светло-желтый>коричневатый>желтоватый>розовый>розовато-коричневый>желтый>желтовато-коричневый>коричневый>темно-коричневый>темно-желтовато-коричневый>темно-желтый>темно-коричневый, заметные частицы>темный, заметные частицы.
По результатам, представленным в таблице 2, понятно, что гидроксиэтилированный крахмал (HES) играет важную роль в стабилизации парацетамола в водном растворе при комнатной температуре и установлении положительного взаимодействия с парацетамолом в водном растворе.
III. Композиции с E2 по E6 и с C11 по C15
Композиции с E2 по E6 по изобретению сравнивают с композициями с C11 по C15 не по изобретению (см. таблицу 3).
Количества, указанные в таблице 3, представляют собой массовый процент.
Таблица 3
Примеры с E2 по E6 и с C11 по C15
Компоненты
E2
E3
E4
E5
C11
C12
E6
C13
C14
C15
Активные ингредиенты
Парацетамол
1,000
1,000
1,000
1,000
1,000
1,000
1,000
1,000
1,000
1,000
HES<sup>1)</sup>
0,100
1,000
0,100
1,000
1,000
Solutol<sup>2)</sup>
0,100
1,000
L-цистеин HCl
0,025
Буферное и средство регуляции осмоляльности
Двузамещенный фосфат натрия 12H<sub>2</sub>0
0,120
0,120
0,120
0,120
0,120
0,120
0,120
0,013
Ацетат натрия 3H<sub>2</sub>O
0,300
0,300
Цитрат натрия 2H<sub>2</sub>O
0,300
0,300
Глюкоза
4,000
4,000
4,000
3,300
3,300
Маннитол
3,600
3,600
3,600
3,500
Хлорид натрия
0,800
HCl/NaOH в количестве для доведения pH 5,5
Формальдегид сульфоксилата натрия
0,020
Вода
до 100
до 100
до 100
до 100
до 100
до 100
до 100
до 100
до 100
до 100
Стабильность после 15 суток при
55°C
Практи-чески проз-рачный
Практи-чески проз-рачный
Светло-корич-невый
Светло-корич-невый
Светло-корич-невый
Светло-корич-невый
Розовый
Корич-невый
Светло-корич-невый
Светло-корич-невый
70°C
Корич-невый
Корич-невый
Темно-корич-невый
Темно-корич-невый
Темно-корич-невый
Темно-корич-невый
Темно-корич-невый
Темно-корич-невый, замет-ные частицы
Темно-желто-вато-корич-невый
Темно-желто-вато-корич-невый
1) гидроксиэтилированный крахмал со средней молекулярной массой 70000 и молярным замещением (MS) 0,42) Solutol HS-15 ex BASF (полиэтиленгликоль-15-гидроксистеарат)
Стабильность композиции определяли, наблюдая за степенью окраски (которая отражает стабильность продукта) каждого состава после 15 суток хранения при 55 и 70°C в 50 мл стеклянной ампуле-контейнере (с резиновой пробкой и металлической крышкой). Эти образцы стерилизовали в автоклаве при 121°C/15 минут до тестового испытания.
Стабильность композиций определяли визуально и классифицировали в следующем порядке, где "прозрачный" обозначает самую высокую стабильность и "темный, заметные частицы" обозначает самую низкую стабильность:
прозрачный>практически прозрачный>слегка прозрачный>светло-коричневый>светло-желтый>коричневатый>желтоватый>розовый>розовато-коричневый>желтый>желтовато-коричневый>коричневый>темно-коричневый>темно-желтовато-коричневый>темно-желтый>темно-коричневый, заметные частицы>темный, заметные частицы.
Композиция по изобретению (с E2 по E5) является значительно более стабильной в отношении гидролиза парацетамола, а также окислительного разложения парацетамола.
Дополнительно маннитол оказывается наиболее подходящим неионным средством регуляции осмоляльности для придания подходящей изоосмоляльности составу и в то же время для контроля регулирования ионной силы композиции.
IV. Композиции с E7 по E10 и с C16 по C22
Сравнение композиций по изобретению (с E7 по E10) и композиций не по изобретению (с C16 по C22) в пластиковом полупроницаемом контейнере (полиэтилене).
Композиции с E7 по E10 и с C16 по C22 хранили в полупроницаемом контейнере (полиэтилене), который герметично закрывали в атмосферном воздухе (21% кислорода).
Количества компонентов, указанные в таблице 4, представляют собой массовый процент.
Таблица 4
Композиции с E7 по E10 и с C16 по C22
Активные ингредиенты
E10
E7
E8
E9
C16
C17
C18
C19
C20
C21
C22
Парацетамол
1,000
1,000
1,000
1,000
1,000
1,000
1,000
1,000
1,000
1,000
1,000
HES<sup>1)</sup>
0,100
1,000
0,100
1,000
Solutol<sup>2)</sup>
0,100
0,100
Kollindon<sup>3)</sup>
0,100
0,100
L-цистеин HCl
0,025
Буферные и эксципиенты регуляции осмоляльности
Двузамещенный фосфат натрия 12H<sub>2</sub>O
0,120
0,120
0,120
0,120
0,013
Однозамещенный фосфат натрия 2H<sub>2</sub>O
Ацетат натрия 3H<sub>2</sub>O
0,300
0,300
0,300
0,300
0,300
0,300
Цитрат натрия 2H<sub>2</sub>O
0,300
0,300
0,300
0,300
0,300
0,300
Ледяная уксусная кислота в количестве для подведения pH 5,5
X мл
X мл
X мл
X мл
X мл
X мл
Глюкоза
3,300
3,300
Маннитол
3,600
3,600
3,600
3,600
3,600
3,600
3,300
3,300
3,500
HCl/NaOH в количестве для подведения pH 5,5
X мл
Формальдегид сульфоксилата натрия
0,020
Фосфорная кислота
X мл
X мл
X мл
X мл
Вода
до 100
до 100
до 100
до 100
до 100
до 100
до 100
до 100
до 100
до 100
до 100
Стабильность после 15 суток при
55°C
Светло-корич-невый
Светло-корич-невый
Светло-корич-невый
Светло-корич-невый
Светло-корич-невый
Светло-корич-невый
Желто-ватый
Желто-ватый
Корич-невый
Желто-ватый
Светло-желтый
70°C
Корич-невый
Корич-невый
Корич-неватый
Корич-неватый
Темно-корич-невый
Темно-корич-невый
Темно-желтый
Темно-желтый
Темный, замет-ные частицы
Темно-корич-невый
Темно-корич-невый
1) гидроксиэтилированный крахмал со средней молекулярной массой 70000 и молярным замещением (MS) 0,42) Solutol HS-15 ex BASF (полиэтиленгликоль-15-гидроксистеарат)3) Kollindon12 PF ex BASF (поливинилпирролидон)
Стабильность композиции определяли, наблюдая за степенью окраски (которая отражает стабильность продукта) каждого состава после 15 суток хранения при 55 и 70°C в 100 мл запечатанных полупроницаемых полиэтиленовых контейнерах, которые стерилизовали в начале тестового испытания посредством автоклавирования при 112°C/70 минут.
Стабильность композиций определяли визуально и классифицировали в следующем порядке, где "прозрачный" обозначает самую высокую стабильность и "темный, заметные частицы" обозначает самую низкую стабильность:
прозрачный>практически прозрачный>слегка прозрачный>светло-коричневый>светло-желтый>коричневатый>желтоватый>розовый>розовато-коричневый>желтый>желтовато-коричневый>коричневый>темно-коричневый>темно-желтовато-коричневый>темно-желтый>темно-коричневый, заметные частицы>темный, заметные частицы.
2
В сравнительных примерах продемонстрировано, что если они получены без этапа дезоксигенирования (барботаж N), то являются даже менее стабильными в полупроницаемом пластиковом контейнере (темно-коричневая окраска появляется после стерилизации в автоклаве). Наиболее стабильные составы представляют собой композиции с маннитолом, HES и ацетатом/цитратом в качестве буферного средства (E8 и E9).
2
Дополнительно продемонстрировано, что композиции по изобретению являются стабильными без дезоксигенирования (барботаж N).
V. Демонстрация независимости от содержания кислорода
Для демонстрации, что композиция по изобретению не зависит от содержания кислорода, указанную в таблице 5 композицию E11 получали в следующих условиях:
2
2
G1: При растворении ацетаминофена с другими компонентами композиции E11 не проводили этап дезоксигенирования. Дополнительно при заливке композиции в стеклянную ампулу не проводят этап дезоксигенирования. Содержание кислорода (O) в жидкой композиции составляет 8,7 ч./млн, и содержание Oв воздухе в свободном пространстве над жидкостью ампулы составляет 21%.
2
2
G2: При растворении ацетаминофена с другими компонентами композиции E11 не проводили этап дезоксигенирования. Дополнительно при заливке композиции в стеклянную ампулу использовали струю азота для понижения содержания кислорода в свободном пространстве над жидкостью стеклянной ампулы. Содержание O в жидкой композиции составляет 8,7 ч./млн, и содержание O в воздухе в свободном пространстве над жидкостью ампулы составляет 3%.
2
2
2
G3: При растворении ацетаминофена с другими компонентами композиции E11 азотом (N) барботировали водную смесь. Однако при заливке стеклянных ампул не проводят этап дезоксигенирования. Содержание кислорода (O) в жидкой композиции составляет 0,1 ч./млн, и содержание Oв свободном пространстве над жидкостью ампулы составляет 21%.
2
G4: При растворении, а также при заливке композицию дезоксигенировали N.
2
2
Содержание O в жидкой композиции составляет 0,1 ч./млн, и содержание O в воздухе в свободном пространстве над жидкостью стеклянной ампулы составляет 3%.
В таблице 6 продемонстрированы результаты в отношении стабильности композиции E11, полученной в условиях с G1 по G4.
Таблица 5
Композиция E11
Жидкая композиция для инъекций по изобретению
Парацетамол
1,00
Маннитол
3,10
HES 70000<sup>1)</sup>
1,00
Тригидрат ацетата натрия
0,30
Дигидрат цитрата натрия
0,30
Уксусная кислота 50% (об./об.)
для доведения pH до 5,5
Вода для инъекций
до 100
1) гидроксиэтилированный крахмал со средней молекулярной массой 70000 и молярным замещением (MS) 0,4
Таблица 6
Стабильность E11 в условиях с G1 по G4
Стабильность после 22 суток при
G1
G2
G3
G4
25°C
прозрачный
прозрачный
прозрачный
прозрачный
30°C
прозрачный
прозрачный
прозрачный
прозрачный
40°C
практически прозрачный
практически прозрачный
практически прозрачный
практически прозрачный
55°C
светло-коричневый
светло-коричневый
светло-коричневый
светло-коричневый
70°C
коричневатый
коричневатый
коричневатый
коричневатый
Стабильность композиции определяли, наблюдая за степенью окраски (которая отражает стабильность продукта) каждого состава после 22 суток хранения при 25, 30, 40, 55 и 70°C в 100 мл запечатанном полупроницаемом полиэтиленовом контейнере, который стерилизовали до тестового испытания посредством автоклавирования при 112°C/70 минут.
Стабильность композиций определяли визуально и классифицировали в следующем порядке, где "прозрачный" обозначает самую высокую стабильность и "темный, заметные частицы" обозначает самую низкую стабильность:
прозрачный>практически прозрачный>слегка прозрачный>светло-коричневый>светло-желтый>коричневатый>желтоватый>розовый>розовато-коричневый>желтый>желтовато-коричневый>коричневый>темно-коричневый>темно-желтовато-коричневый>темно-желтый>темно-коричневый, заметные частицы>темный, заметные частицы.
Представленные результаты в таблице 6 демонстрируют, что композиции по изобретению являются стабильно независимыми от присутствия кислорода, содержащегося в окружающей среде, т.е. содержания кислорода в композиции или окружающей композицию атмосфере.