Воспаление жировой ткани (часть 7). Немедикаментозное лечение

Воспаление жировой ткани (часть 7). Немедикаментозное лечение

Д.м.н., проф. В.Я. ШВАРЦ

Inflammation of the adipose tissue (part 7). Non-medicamental treatment

V.Ya. SHVARTS

Клиника реабилитации «Бад Колберг», Германия

В обзоре представлены экспериментальные и клинические данные об угнетении воспаления жировой ткани (ВЖТ) регулярной физической активностью и ограничением калорийности питания (ОКП). В ослаблении ВЖТ имеет значение уменьшение ожирения, стимуляция секреции глюкокортикоидов, улучшение толерантности к глюкозе, активация горме-зиса. Обсуждены благоприятные эффекты миметиков ОКП: омега-3-жирных кислот, расвератрола, нарингенина, геспе-ридина, куркумина, а также средиземноморской диеты.

Ключевые слова: жировая ткань, воспаление, цитокины, средиземноморская диета, омега-3-жирные кислоты, расвератрол.

This review contains experimental and clinical data on the suppression of inflammatory processes in the adipose tissue under effect of regular physical activity and low-calorie diet. An important role in the suppression of the inflammatory processes is played by the reduction of the degree of obesity, stimulation of glucocorticoid secretion, improvement of glucose tolerance, and activation of hormesis. The beneficial effects of low-calorie fat mimetics, such as omega-3-fatty acids and resveratol, naringenin, hesperidin, curcumin, and Mediterranian diet, are discussed.

Key words: adipose tissue, inflammation, cytokines, Mediterranian diet, omega-3-fatty acids, resveratol.

Открытие феномена воспаления жировой ткани (ВЖТ) и его значения как связующего звена между ожирением и его последствиями определяет интерес врачей и исследователей к проблеме терапевтического воздействия на воспалительный процесс в жировой ткани (ЖТ). В современной медицинской практике отсутствуют специфические методы лечения ВЖТ. Однако накопилось довольно много данных о влиянии на ВЖТ методов и средств, использующихся для лечения ожирения и его осложнений. В предыдущем обзоре были представлены данные о действии на ВЖТ различных медикаментозных средств [1]. Здесь же мы рассмотрим немедикаментозные методы — изменение образа жизни, физическую активность и спорт, диетические ограничения.

ВЖТ проявляется клеточной инфильтрацией, фиброзом, изменениями микроциркуляции, сдвигом секреции адипокинов и метаболизма ЖТ, а также накоплением в крови таких неспецифических маркеров воспаления, как С-реактивный белок (СРБ), фибриноген, лейкоциты, фактор некроза опухоли-а (ФНО-а), интерлейкины (ИЛ), MCP-1 (monocyte chemotactic protein-1), ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1), уровень которых отражает выраженность процесса. Рост концентрации провоспалительных регуляторных субстанций при ожирении выявляется не только в крови, но также локально: в ЖТ повышается экспрессия мРНК ФНО-а и ИЛ-1 [2], растет концентрация этих цито-кинов [3]. Перечисленные морфологические и био-

химические параметры используются для оценки выраженности ВЖТ и воздействия на него лечебных факторов.

Влияние различных факторов на ВЖТ, в первую очередь, определяется динамикой ожирения. Повышение степени ожирения сопровождается усиленным ростом уровня маркеров воспаления на локальном и системном уровне. Уменьшение количества жира, особенно висцерального, протекает с уменьшением уровня маркеров воспаления как в крови, так и в ЖТ. Снижение параметров ВЖТ наблюдалось при уменьшении ожирении независимо от применявшегося метода лечения. Особенно наглядно значение снижения ожирения демонстрируется результатами хирургического лечения — желудочно-кишечного шунтирования или бандажиро-вания желудка, при которых масса тела снижалась на 30%. Спустя 6 мес после желудочно-кишечного шунтирования уровень ИЛ-6 снижается на 59% [4]. Через 1 год после бандажирования желудка уровень СРБ снизился на 70% [5]. Указанные хирургические вмешательства уменьшают преимущественно массу висцерального жира. Примечательно, что липидо-сакция подкожного жира не влияла на уровни СРБ, ФНО-а, ИЛ-6, адипонектина и инсулинорезистент-ность (ИР) [6].

В большинстве клинических работ противовоспалительное действие терапевтических факторов определяли преимущественно косвенным путем — по уменьшению содержания в крови маркеров вос-

© В.Я. Шварц, 2012 62

e-mail: viktor-schwarz@j-cell.de

паления, улучшению функционального состояния ЖТ, а также уменьшению проявлений последствий ожирения — сахарного диабета 2-го типа (СД2) и атеросклероза. Это осложняет интерпретацию полученных данных. Снижение концентрации маркеров воспаления свидетельствует об уменьшении воспалительной реакции, но не дает указаний на ее локализацию. Наиболее наглядным показателем уменьшения ВЖТ является снижение инфильтрации ЖТ воспалительными клетками. Необходимые для этого морфологические и гистохимические исследования у людей имеют понятные ограничения.

Изменение образа жизни

В лечении ожирения и ВЖТ изменение образа жизни имеет основополагающее значение. Успех лечения ожирения и ВЖТ определяется тем, насколько удается преодолеть малоподвижный образ жизни и переедание, характерные для современного общества развитых стран. Снижение массы тела при изменении образа жизни закономерно приводило к уменьшению ВЖТ. Исследование 316 взрослых людей в течение 18 мес, которые с помощью диетических ограничений и регулярной физической деятельности снизили массу тела в среднем на 5,1 кг, показало снижение СРБ на 3% и уровня ИЛ-6 на 11% [7]. При наблюдении в течение 1 года за 406 больными ожирением в рамках исследования DPS (Diabetes Prevention Study) уменьшение калорийности пищи за счет увеличения продуктов с высоким содержанием растительных волокон в сочетании с регулярной умеренной физической активностью (ФА) приводило к снижению индекса массы тела (ИМТ) и риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а также уменьшению содержания в крови СРБ и ИЛ-6 [8]. В другом исследовании у 120 женщин с ожирением при снижении исходной массы тела на 14,7% обнаружено уменьшение уровня СРБ в крови на 34%, ИЛ-6 — на 33% [9]. У лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и метаболическим синдромом снижение массы тела приводило к уменьшению уровня ИЛ-1 и ФНО-а, повышению уровня ИЛ-6 и ИЛ-8 [10]. У подростков с ожирением 6-месячное лечение диетой в сочетании с ежедневной спортивной деятельностью привело к уменьшению ИМТ на 4%, содержания жира в организме на 8,8%, повышению тренированности (выражавшемся в значительном увеличении потребления кислорода в условиях стандартизированной велоэргометрии), а также к снижению высокочувствительного СРБ, ИЛ-6, гликемии и инсулинемии, повышению чувствительности к инсулину [11]. Эти данные доказывают уменьшение параметров воспаления при изменении образа жизни, сопровождающемся уменьшением ожирения. Возврат к привычному образу жизни ведет не только к восстановлению исходной массы тела, но и к возврату прежних параметров воспаления [12].

Физическая активность

Положительное влияние ФА на СД2, ожирение, ССЗ, дислипидемию, гликемию, чувствительность к глюкозе подчеркивается всеми исследователями и врачами и убедительно продемонстрировано в многочисленных исследованиях. Различные виды спорта и регулярная физическая тренировка уменьшают параметры ВЖТ. Отсутствие мышечной деятельности, наоборот, способствует воспалительному процессу. Эпидемиологические исследования показывают, что физическая бездеятельность у здоровых людей сопровождается субклиническим системным воспалением, проявляющимся повышением уровня СРБ и ФНО-а

[13]. Систематическая ФА снижает уровень воспалительных цитокинов [14, 15]. У женщин с ожирением ФА в течение 5 мес приводила к снижению уровня ФНО-а [16]. Снижение уровня СРБ при регулярной ФА наблюдалось как у здоровых людей, так и при ожирении, СД2, ИР, различных ССЗ [14]. Физическая тренировка 3 раза в неделю в течение 1 года была связана с уменьшением уровня СРБ и ФНО-а, и увеличением уровня таких противовоспалительных цитокинов, как ИЛ-4 и ИЛ-10 [14], что подчеркивает противовоспалительный характер ФА [17, 18]. Особый интерес представляют данные о влиянии ФА на адипонектин, который практически синтезируется лишь адипоцитами и уровень которого отражает функциональное состояние ЖТ [19]. С другой стороны, адипонектин известен как фактор, угнетающий воспалительный процесс в ЖТ [19]. Оказалось, что регулярные тренировки повышают уровень адипонектина у людей [20] и животных [21].

Таким образом, регулярная ФА подавляет ВЖТ, что, вероятно, оказывает положительное профилактическое и лечебное действие при ожирении и связанных с ним заболеваниях. Сложнее интерпретировать эффекты разовой тренировки. Установлено, что сеанс тренировки (велоэргометрия, плавание, бег) приводит к увеличению образования провоспа-лительных цитокинов, а также лейкоцитозу и росту уровня СРБ [22]. Эта провоспалительная реакция на физическую нагрузку сопровождается увеличением окислительного стресса и последующей активацией адаптивных противовоспалительных механизмов

[14].

Особый интерес представляют изменения ИЛ-6, который наряду с провоспалительным эффектом в определенных условиях обладает противовоспалительным действием и улучшает чувствительность к инсулину скелетных мышц при физической нагрузке [23]. При ФА секреция ИЛ-6 существенно возрастает [24], достигая максимума спустя 1—3 ч после нагрузки. Секреция ИЛ-6 определяется интенсивностью нагрузки. У велосипедистов при умеренной нагрузке (40% максимального потребления кисло-

рода) уровень ИЛ-6 в крови практически не менялся [25], а при большей нагрузке (60% максимального потребления кислорода) спустя 3 ч езды на велосипеде он достигал 25 пг/мл [26]. При экстремальной нагрузке (марафонский бег) концентрация ИЛ-6 в крови повышалась до 80 пг/мл [27]. Прирост ИЛ-6 при ФА обеспечивается секрецией этого цитокина мышечными клетками [28]. Важно отметить, что повышение секреции ИЛ-6 при ФА зависит от содержания гликогена в мышечных клетках: чем оно меньше, тем выше секреция цитокина [25]. С этими данными согласуется уменьшение секреции ИЛ-6 при введении глюкозы в период физических упражнений [29]. Следовательно, секреция цитокина при сократительной деятельности скелетных мышц связана с доступностью энергоносителей; дефицит энергетического субстрата в мышечных клетках стимулирует секрецию ИЛ-6. В ранее опубликованном обзоре [30], приведены данные, свидетельствующие о том, что ИЛ-6 повышает чувствительность к инсулину мышечных клеток и угнетает действие инсулина в печени и жировой ткани. В результате глюкоза и СЖК потребляются преимущественно мышечными клетками. Повышение образования цитокина при физической нагрузке способствует высвобождению в печени и ЖТ энергетических субстанций и их усвоению мышцами. Следовательно, ИЛ-6 регулирует энергетические потоки и обеспечивает возросшие потребности мышечных клеток при ФА. ИЛ-6 также способствует долгосрочной адаптации к физическим нагрузкам, которая заключается в новообразовании митохондрий и изменении состава мышечных волокон. Эти данные позволили предполагать, что именно ИЛ-6 является давно искомым «фактором тренировки» скелетных мышц.

Разнонаправленность сдвигов ИЛ-6 демонстрирует сложность трактовки изменений маркеров воспаления, имеющих весьма обширный спектр регу-ляторных влияний. В зависимости от функциональной деятельности органов и систем, степени энергетического и пластического обеспечения продукция отдельных цитокинов и адипокинов меняется порой в противоположных направлениях. С нашей точки зрения, острые сдвиги концентрации маркеров ВЖТ не могут быть использованы в качестве показателей воспалительного процесса при разовой физической нагрузке. Сдвиги уровня маркеров воспаления при систематической тренировке можно интерпретировать, по крайней мере частично, как отражение изменения выраженности воспалительного процесса. К сожалению, пока не исследовалось действие ФА на морфологические проявления ВЖТ. Тем не менее, основываясь на уменьшении уровня в крови общепринятых маркеров воспаления, росте секреции адипонектина, следует признать, что регулярная ФА способствует улучшению функционального состояния ЖТ и снижению выраженности ВЖТ.

Диетические ограничения

A. Влияние переедания на ВЖТ

Переедание, особенно при малоподвижном образе жизни, закономерно ведет к ожирению, сопровождающемуся ВЖТ. Высококалорийная диета — признанный метод моделирования ВЖТ у животных. Важное значение в генезе ВЖТ имеет скорость развития ожирения. У крыс с нормальной исходной массой тела быстрое ее нарастание приводило к существенно большему повышению уровня СРБ и провоспалительных цитокинов, чем тучных животных, лишь мало менявшими свой вес на фоне аналогичной высококалорийной пищи [31].

Повышение уровня метаболитов жирных кислот и глюкозы вследствие избыточного их поступления и накопления рассматривается как одна из ведущих причин развития ВЖТ [32, 33]. Метаболиты жирных кислот и глюкозы включают диаглицериды, цера-миды и реактивные формы кислорода. Они реализуют свое провоспалительное действие несколькими путями [34, 35]: 1) взаимодействуя непосредственно с внутриклеточными киназами, такими как про-теинкиназа С (ПКС), JNK, IKK (Inhibitor of kappa B kinase), 2) активируя рецепторы клеток (TLR4, CD36, GPR), 3) вызывая оксидативный стресс и стресс эндоплазматического ретикулума. Окисление глюкозы и липидов в митохондриях приводит к образованию реактивных форм кислорода, активирующих воспалительные киназы (JNK и IKK). Ли-пиды индуцируют стресс эндоплазматического ре-тикулума, что также активирует JNK и IKK [35, 36].

Другой причиной воспалительной реакции может быть изменение секреции адипокинов, цитоки-нов, хемокинов в ЖТ. Адипоциты и макрофаги ЖТ продуцируют воспалительные цитокины, включая ФНО-а, ИЛ, MCP-1, ИАП-1. Адипокины, в первую очередь лептин и адипонектин, также участвуют в регуляции воспалительного процесса. Адипоциты и макрофаги ЖТ особенно активируются при интенсивном накоплении жиров и увеличении массы ЖТ, что является одной из причин выраженности ВЖТ в этот период.

Рост ЖТ сопровождается локальной гипоксией, определяющей развитие окислительного стресса, стресса эндоплазматического ретикулума и воспалительного стресса, известных как индукторы ВЖТ [37, 38]. Кроме того, гипоксия непосредственно участвует в патогенезе ВЖТ за счет активации факторов транскрипции (NF-kB) и HIF-1 как в адипоци-тах, так и в макрофагах [39, 40].

Локальные и системные расстройства, сопровождающие ВЖТ, обусловлены в первую очередь внутриклеточными воспалительными изменениями. Среди последних в клетках ЖТ наиболее значимы активация IKK, JNK, ферментов эндоплазматиче-ского ретикулума, ПКС, нарушение соотношения между реактивными формами кислорода и анти-

окислительными защитными факторами (окислительный стресс). Активация IKK, JNK, ПКС приводит в цитозоле к высвобождению ядерного фактора транскрипции NF-kB, который стимулирует гены многочисленных регуляторных субстанций, в том числе адипокинов, ФНО-а, интерлейкинов, хемокинов, молекул адгезивных комплексов, ингибиторов и активаторов апоптоза и др. Цитокины в первую очередь ФНО-а индуцируют в адипоцитах гамму воспалительных сдвигов, что обусловливает продукцию в них цитокинов (в том числе, ФНО-а). Это послужило основой представления, согласно которому ВЖТ — процесс самоподдерживающийся; однажды инициированный, он прогрессирует без наличия дополнительных факторов.

Особый интерес для понимания патогенеза ВЖТ при переедании представляют недавние данные о присутствии в жировых клетках компонентов иммунитета и их физиологической роли [41]. В составе мембран жировых клеток установлено наличие рецепторов врожденного иммунитета — Toll-подобных рецепторов (TLRs), в первую очередь TLR4. TLRs распознают молекулярные компоненты бактерий, вирусов, грибов и других патогенов и активируют провоспалительные сигнальные пути в ответ на микробные патогены. Специфичным лигандом TLR4 является липополисахарид (ЛПС) из стенки грамотрицательных бактерий. У здорового человека источником ЛПС являются микроорганизмы, населяющие кишечник. Активация TLR4 стимулирует внутриклеточные киназы, что в итоге обеспечивает транслокацию NF-kB в ядро клетки с последующей стимуляцией транскрипции многих провоспалитель-ных генов, кодирующих синтез воспалительных ре-гуляторных субстанций, включая цитокины, хемоки-ны, адипокины. В частности, стимуляция TLR4 изолированных адипоцитов повышала секрецию ИЛ-6, ФНО-а, резистина и снижала уровень адипонектина. Совокупность этих реакций обусловливает развитие ИР, причем не только в адипоцитах, но и гепатоцитах и мышечных клетках. Активация TLRs усиливает и липолиз. В исследованиях на грызунах установлено, что наличие TLR4 является необходимым условием инфильтрации ЖТ макрофагами, т.е. развития ВЖТ.

Прием пищи с высоким содержанием жира повышает уровень ЛПС в крови в 2—3 раза. Высокожировая диета, ведущая к ожирению, активирует внутриклеточную провоспалительную реакцию, вызывает изменение секреции адипокинов и цитоки-нов, т.е. сдвиги, аналогичные тем, которые инициируются стимуляцией TLR4. О ведущей роли ЛПС косвенно свидетельствует тот факт, что у грызунов, выращенных в стерильных условиях и не имеющих кишечной флоры, при кормлении высококалорийной пищей ожирение не развивается.

Принципиально важным для понимания патогенеза ВЖТ является стимуляция TLR4 насыщен-

ными жирными кислотами как экзогенными, так и эндогенными, высвобождающимися из гепатоци-тов и адипоцитов. Ненасыщенные жирные кислоты этим свойством не обладают. Значение стимуляции адипоцитов лигандами ^^ (ЛПС и насыщенными жирными кислотами) описано нами ранее [41] и сводится к следующему. Прием пищи с высоким содержанием животных жиров (т.е. насыщенных жирных кислот) стимулирует TLRs и вызывает каскад вышеописанных внутриклеточных реакций, в итоге — ИР и липолиз. В результате повышаются уровень гликемии и липидемии, в том числе концентрация в крови насыщенных жирных кислот. Последние оказывают дополнительное стимулирующее действие на TLRs, обеспечивая тем самым дальнейшее усиление ВЖТ. По-видимому, это также объясняет самоподдерживающийся характер ВЖТ.

Таким образом, избыточное поступление энергетических субстратов с пищей следует признать ведущим патогенетическим механизмом ВЖТ. Решающим звеном, возможно, является активация рецепторов врожденного иммунитета адипоцитов экзо- и эндогенными насыщенными жирными кислотами, что инициирует каскад внутриклеточных воспалительных реакций, секрецию провоспали-тельных цитокинов и адипокинов.

Б. Влияние ограничения калорийности пищи на воспаление жировой ткани

Ограничение калорийности пищи (ОКП) и поступления энергии является единственным известным методом продления жизни различных организмов — от одноклеточных до приматов [42]. У людей показано значительное снижение заболеваемости при ОКП [43].

Уменьшение ВЖТ при ОКП подтвердилось в многочисленных экспериментальных и клинических работах. Морфологические исследования показали при ОКП уменьшение инфильтрации ЖТ как у животных [44], так и у людей [45]. Снижение в крови маркеров воспаления при ОКП многократно продемонстрировано в эксперименте [44, 46, 47] и клинике [43, 45].

Под ОКП в лечебных целях понимают снижение количества калорий на 30—40% от обычного уровня без проявлений истощения или недостаточности микроэлементов и витаминов. Установлено, что 28-дневное ОКП уменьшало количество жира в организме, сопровождаясь снижением провоспали-тельных факторов в ЖТ и увеличением концентрации противовоспалительных цитокинов [48]. 10-не-дельное снижение количества калорий у 25 больных с ожирением приводило в ЖТ к снижению экспрессии генов, регулирующих секрецию лептина, остео-нектина, фосфодиэстеразы, гормончувствительной липазы, липопротеиновой липазы, PPAR-Y, коррелировавшему с уменьшением выраженности ВЖТ [49]. ОКП у лиц с метаболическим синдромом об-

условливало снижение экспрессии генов в ЖТ, регулирующих продукцию экстрацеллюлярного ма-трикса и апоптоз клеток [50].

ОКП на 20% в течение 1 года у лиц без ожирения привело к снижению массы висцерального жира и уровня воспалительных цитокинов в крови, повышению чувствительности к инсулину и секреции адипонектина [51]. Имеется лишь одно сообщение о долгосрочных последствиях ОКП. Члены общества ограничения калорий в США практикуют добровольное ОКП, считая, что оно продлит их жизнь. Наблюдение длилось 7 лет. Калорийность пищи была снижена примерно на 30% (1770±350 ккал/сут); пища содержала все макроэлементы в дозах, рекомендованных здоровым людям, и была обогащена микроэлементами. Пища лиц контрольной группы соответствовала типичной западной диете и содержала 2490±479 ккал/сут. ОКП привело к снижению содержания жира в теле (общего и висцерального), повышению чувствительности к инсулину, снижению артериального давления и резкому снижению уровня СРБ (0,3 мг/л против 1,5—2 мг/л у лиц контрольной группы) и уровня ФНО-а (примерно на 50%) [52]. Эти данные показывают, что ОКП угнетает воспалительный процесс, причем этот эффект регистрируется в течение многих лет при сохраняющихся диетических ограничениях.

Уменьшение ВЖТ при ОКП в первую очередь объясняется уменьшением ожирения, и соответственно, уменьшением степени гипертрофии ади-поцитов и инфильтрации ЖТ макрофагами с последующим снижением секреции провоспалительных цитокинов и адипокинов. Наряду с этим обсуждается возможная роль повышения образования кор-тизола, противовоспалительное действие которого общеизвестно. Установлено, что при ОКП как у животных, так и у людей уровень кортизола в крови умеренно повышается [53]. У людей после 2—6 мес ОКП уровень кортизола определяется на границе нормальных и повышенных показателей [52]. Так как секреция АКТГ при ОКП снижалась, повышенная секреция глюкокортикоидов обусловлена реакцией надпочечников на стимулирующие сигналы, а не активацией гипоталамо-гипофизарно-надпо-чечниковой системы [54]. Противовоспалительное действие ОКП может быть также обусловлено снижением гликемии. Как известно, гипергликемия активирует воспалительный процесс, стимулируя экспрессию провоспалительных генов и секрецию ИЛ-6, ФНО-а и ИЛ-18 [55].

А. №пп и соавт. [56] привлекают теорию гор-мезиса и цитируют работы, демонстрирующие развитие хронического бессимптомного системного воспаления, включая ВЖТ, при отсутствии слабых раздражителей внешней среды. ОКП является таким раздражителем и вызывает состояние гормези-са (повышение устойчивости организма к разного

рода стрессовым воздействиям), которое, помимо прочего, характеризуется противовоспалительным статусом. Причем гормезис реализует свое противовоспалительное действие путем угнетения окислительного стресса и повышения функциональной активности митохондрий в клетках ЖТ.

Важно отметить, что уменьшение выраженности ВЖТ на фоне ОКП наблюдается как при ожирении, так и при нормальной массе тела. Следовательно, положительное действие ОКП реализуется не только через снижение ожирения. В механизме действия ОКП участвуют, вероятно, много факторов. Можно полагать, что угнетающее действия ОКП на ВЖТ является одним из путей реализации известных эффектов ОКП при СД2, атеросклерозе, метаболическом синдроме и других заболеваниях, а также в отношении продолжительности жизни.

В. Противовоспалительное действие некоторых компонентов питания

В последние десятилетия опубликовано множество работ, посвященных различным аспектам влияния витаминов, антиоксидантов, полифенолов, микро- и макрокомпонентов пищи при самых разных заболеваниях. Особое внимание уделяется жирам — наиболее энергоемкому продукту. Выше показано, что насыщенные жирные кислоты (НЖК), являясь лигандными TLR4, способствуют развитию ВЖТ. Вероятно, именно это свойство лежит в основе неблагоприятного влияния НЖК на липидный обмен и атеросклероз. Растительные масла, не содержащие НЖК, рекомендуются как основной источник жиров при ожирении, ССЗ, СД2 и т.п. Клинические исследования, сравнивавшие различные растительные масла, показали преимущество нерафинированного оливкового масла [57]. Большинство пищевых рафинированных растительных масел богаты омега-6-жирной кислотой (О-6ЖК) — линолевой кислотой. Так, подсолнечное, кукурузное, соевое масла содержат 50—75% линолевой кислоты. Линолевая кислота в организме превращается в арахидоновую, которая является предшественником омега-6-эйкозаноидов, обладающих выраженным провоспалительным эффектом. Превращение линолевой кислоты в арахи-доновую ускоряется под влиянием инсулина, т.е. при потреблении рафинированных углеводов. Следовательно, сочетание рафинированных углеводов и растительных жиров способствует образованию ара-хидоновой кислоты. Ответной реакцией организма является увеличение количества адипоцитов, накапливающих эту кислоту, что ведет к снижению ли-потоксичности. Однако повышение уровня провос-палительных омега-6-эйкозаноидов, гипертрофия адипоцитов с последующей секрецией цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-18 и др.) обусловливают развитие ВЖТ [58]. Следует отметить, что провоспалитель-ное действие ненасыщенных жирных кислот, включая линолевую, существенно меньше, чем НЖК.

Обзор 223 проспективных когортных и 66 рандомизированных контролируемых клинических исследований влияния питания на ССЗ, проведенных с 1950 по 2008 г. [59], показал, что лишь средиземноморская диета (высокое потребление растительной пищи, мононенасыщенных жиров, преимущественно нерафинированного оливкового масла, рыбы, при низком потреблении продуктов животного происхождения и насыщенных жиров) уменьшает заболеваемость и смертность. Хотя многими авторами подчеркивается значение оливкового масла как компонента средиземноморской диеты, убедительные доказательства его преимущества в сравнении с другими растительными маслами отсутствуют. Экспериментальные исследования демонстрируют угнетение эндоплазматического стресса и выраженности воспалительной реакции под влиянием ненасыщенных жирных кислот оливкового масла [60]. Благоприятное влияние на ожирение, СД2, атеросклероз и его последствия оказывает увеличение содержания в пище растительной клетчатки, особенно растворимой. Она приводит к снижению уровня СРБ и ИЛ-6 в крови, улучшению чувствительности к инсулину, уменьшению гликемии и инсулинемии натощак, причем независимо от снижения массы тела [61].

Положительное действие средиземноморской диеты прежде всего связывают с высоким содержанием в ней рыбы. Рандомизированные контролируемые клинические исследования показали положительную роль потребления рыбы (2 раза в неделю или добавки рыбьего жира в дозе 0,85—5,4 г/день) при первичной и вторичной профилактике ССЗ [62]. Рыба и рыбий жир содержат длинноцепочные полиненасыщенные омега-3-жирные кислоты: эйко-запентаеновую (ЭПК) и докозагексаеновую кислоты (ДГК). Эти кислоты снижают уровень ЛПОНП, риск тромбообразования за счет уменьшения адгезии тромбоцитов, а также частоту сердечных сокращений, артериальное давление и уменьшают сосудосуживающую реакцию на ангиотензин. Наконец, ЭПК и ДГК оказывают противовоспалительное действие, угнетая синтез эйкозаноидов из омега-6-жирных кислот и образование арахидоновой кислоты за счет ингибирования фосфолипазы А2. Они также конкурируют с липоксигеназой и циклокси-геназой, уменьшая тем самым уровень провоспали-тельных эйкозаноидов и лейкотриенов и увеличивая образование простагландина Е3, простациклина 13 и тромбоксана А2. ЭПК и ДГК могут ингибиро-вать TLR-2 и -4, индуцирующие воспаление путем активации NF-кB [63]. Оксигенированные метаболиты ЭПК и ДГК (резолвин Э и Д) тормозят продукцию воспалительных простагландинов. Кроме того, омега-3-жирные кислоты улучшают метаболический статус и оказывают противовоспалительное действие, влияя на макрофаги и адипоциты. Пока-

зано, что ЭПК и ДГК уменьшают инфильтрацию ЖТ макрофагами [64, 65]. У мышей с СД и ожирением включение омега-3-жирных кислот в пищу предупреждало экспрессию воспалительных генов в макрофагах ЖТ [65]. Несмотря на увеличение массы тела, омега-3-жирные кислоты предотвращали индуцированную диетой воспалительную реакцию в ЖТ, включая экспрессию поверхностного маркера СD68 в макрофагах, снижали уровень МСР-1 и липополисахаридного рецептора СD14 [65]. В этих исследованиях продемонстрировано также повышение секреции адипонектина и уменьшение три-глицеридемии под влиянием омега-3-жирных кислот. Примечательно, что противовоспалительное действие омега-3-жирных кислот проявляется не только при ВЖТ, но и при таких хронических воспалительных заболеваниях, как ревматоидный артрит и болезнь Крона.

Описанные благоприятные эффекты обосновали не только рекомендацию увеличения потребления с пищей рыбы, но и привели к созданию препарата омега-3-жирной кислоты, назначаемого при вторичной профилактике ишемической болезни сердца.

Однако положительные эффекты омега-3-жирных кислот отмечаются не во всех исследованиях. На конгрессе Европейского общества кардиологов в 2010 г. были доложены результаты самого большого исследования, посвященного влиянию различных ненасыщенных жирных кислот после острого инфаркта миокарда. Более 4000 больных с высоким риском ССЗ были рандомизированы на четыре группы: 1-я группа — пациенты, получавшие комбинацию ЭПК и ДГК, 2-я — линоленовую кислоту, 3-я — комбинацию ЭПК, ДГК и линоленовой кислоты, 4-я — плацебо. Оказалось, что применение насыщенных жирных кислот в любом варианте уменьшало число обострений и осложнений ССЗ. Так как базисная терапия, включавшая бета-бло-каторы, статины, ингибиторы агрегации тромбоцитов и ангиотензинпревращающего фермента, была очень эффективной и обусловливала низкое число обострений и осложнений ССЗ, это обстоятельство обсуждалось как причина отсутствия эффекта омега-3-жирных кислот.

Противовоспалительными свойствами обладают также флавоноиды и полифенолы. В частности, нарингенин и гесперидин, которых много в апельсинах и грейпфрутах, угнетают образование свободных радикалов кислорода, предупреждают пост-прандиальный окислительный и воспалительный стресс [66]. Аналогичными свойствами обладает расвератрол, содержащийся в красном вине. Расве-ратрол, кроме того, активирует сиртуины, обладающие противовоспалительными свойствами и увеличивающие продолжительность жизни грызунов. Расвератрол также подавляет активность провос-

палительных внутриклеточных киназ, повышая тем самым чувствительность тканей к инсулину [67]. Имеются данные и об уменьшении воспалительного процесса в ЖТ человека под влиянием расвератро-ла [68]. Следует указать, что умеренное количество чистого алкоголя (не содержащего полифенолы) также оказывает противовоспалительный эффект, угнетая активность РРАК-у и увеличивая секрецию адипонектина [69]. Наконец, установлено противовоспалительное влияние куркумина, способного подавлять влияние факторов транскрипции АР-1 и ОТ-кВ [70].

Заключение

Приведенные данные демонстрируют противовоспалительные эффекты ФА и ОКП. Однако не ясно, являются ли изменения ВЖТ причиной положительных эффектов ФА и ОКП при ожирении, метаболическом синдроме, СД2 и атеросклерозе или это обусловлено уменьшением массы жира. Учитывая патогенетическую роль ВЖТ, можно признать уменьшение воспалительного процесса на системном и локальном (ВЖТ) уровнях одним из механизмов лечебного действия ФА и ОКП. Изменение образа жизни, подразумевающее регулярную физическую деятельность и спорт в сочетании со снижением калорийности пищи до величин,

рекомендованных ГУ НИИ питания РАМН, является физиологическим методом лечения ВЖТ, т.е. лучшим методом профилактики и лечения обусловленных им заболеваний. Род ФА при этом имеет лишь относительное значение. Критически следует оценивать многочисленные «модные» диеты. Обоснованное современной наукой о питании оптимальное соотношение белков, жиров и углеводов, достаточное количество микроэлементов и витаминов, обязательное включение рыбы и растительных продуктов при калорийности пищи, соответствующей возрасту, полу, ИМТ и роду деятельности, следует признать достаточным для предупреждения и лечения ВЖТ и его последствий. Исходя из преимуществ средиземноморской диеты можно рекомендовать питание соответственно ее принципам.

Трудности претворения ОКП в повседневную жизнь определяют интерес к действию отдельных компонентов пищи и пищевых добавок, так называемых миметиков ОКП. Их противовоспалительное действие продемонстрировано в эксперименте на животных. Рандомизированные клинические исследования пищевых добавок, за исключением омега-3-жирных кислот и расвератрола, практически отсутствуют. Расширение исследований в этом направлении с целью создания противовоспалительной диеты несомненно актуально.

ЛИТЕРАТУРА

1. Шварц В. Воспаление жировой ткани. Часть 6. Действие медикаментозных средств. Пробл эндокринол 2012; 1: 67—73.

2. Tisdale M.J. Biology of cachexia. J Natl Cancer Inst 1997; 89: 1763—1773.

3. ZhangX., Zhang G., ZhangH, Karin M, Bai H, CaiD. Hypothalamic IKK[beta]/NF-[kappa]B and ER Stress Link Overnutrition to Energy Imbalance and Obesity. Cell 2008; 135: 61—73.

4. Vendrell J., Broch M., Vilarassa N., Aylwin S.J., Batterham R.L., Borg C.M., Coyle F. Resistin, adiponectin, ghrelin, leptin, and proinflammatory cytokines: relationship in obesity. Obes Res 2004; 12: 962—971.

5. LamerM., Ebenbichler C.F., KaserS., Sandhofer A., WeissH., Ne-hoda H. Markers of chronic inflammation and obesity: a prospective study on the reversibility of this association in middle-aged women undergoing weight loss by surgical intervention. Int J Obes Relat Metab Dis 2002; 26: 659—662.

6. Klein S., Fontana L., Young V.L., Coggan A.R., Kilo C., Patterson B.W. Absence of an effect of liposuction on insulin action and risk factors for coronary heart disease. N Engl J Med 2004; 350: 2549—2557.

7. Nicklas B.J., Ambrosius W., Messier S.P., Miller G.D. Diet-induced weight loss, exercise, and chronic inflammation in older, obese adults: a randomized controlled clinical trial. Am J Clin Nutr 2004; 79: 544—551.

8. Herder C., Peltonen M., Koenig W., Antikainen R.L., Kastarinen M.J., Jousilahti P. Antiinflammatory effect of lifestyle changes in the Finnish Diabetes Prevention Study. Diabetologia 2009; 52: 3: 423—430.

9. Esposito K., Pontillo A., Di Palo C., Giugliano G., Masella M., Marfella R, Giugliano D. Effect of weight loss and lifestyle changes on vascular inflammatory markers in obese women: a randomized trial. JAMA 2003; 289: 1799—1804.

10. De Mello V.D., Kolehmainen M., Schwab U., Mager U., Laaksonen D.E., Pulkkinen L. Effect of weight loss on cytokine messenger RNA expression in peripheral blood mononuclear cells of obese subjects with the metabolic syndrome. Metabolism 2008; 57: 2: 192—199.

11. Rynders C., Weltman A., Delgiorno C., Balagopal P., Damaso L., Killen K., Mauras N. Lifestyle Intervention Improves Fitness Independent of Metformin in Obese Adolescents. Med Sci Sports Exerc 2011; 10: 235—247.

12. Simpson R.W., Shaw J.E., Zimmer P.Z. The prevention of type diabetes — lifestyle change or pharmacotherapy? A challenge for the 21st century. Diabetes Res Clin Pract 2003; 59: 3: 165—180.

13. Abramson J.L., Vaccarino V. Relationship between physikal activity and inflammation among apparently healthy middle-aged older US adults. Arch Intern Med 2002; 162: 1286—1292.

14. Fallon K.E., Fallon S.K., Boston T. The acute phase response and exercise: court and field sports. Br J Sports Med 2001; 35: 170— 173.

15. Anton S.D., Manini T.M., Milsom V.A., Dubyak P., Cesari M., Cheng J. Effects of a weight loss plus exercise program on physical function in overweight, older women: a randomized controlled trial. Clin Int Aging 2011; 6: 141—149.

16. Tsukui S., Kanda T., Nara M., Tanko L.B., Bruun J.M., Alexandersen P. Moderate-intensity regular exercise decrease serum tumor

necrose factor-alpha and HdFlc levels in healthy women. Int J Obes Relat Metab Dis 2000; 24: 1207—1211.

17. Ahmadi N., Eshaghian S., Huizenga R., Sosnin K., Ebrahimi R., Siegel R. Effects of intense exercise and moderate caloric restriction on cardiovascular risk factors and inflammation. Am J Med 2011; 124: 10: 978—982.

18. Petersen A.M., Pedersen B.K. The anti-inflammatory effect of exercise. J Appl Physiol 2005; 98: 4: 1154—1162.

19. Шварц В. Адипонектин: патофизиологические аспекты. Пат физиол и экспер тер 2009; 3: 34—38.

20. Simpson K.A., Singh M.A. Effects of exercise on adiponectin: a systematic review. Obesity: Silver Spring 2008; 16: 2: 241—256.

21. Teixeira de Lemos E., Reis F., Baptista S., Pinto R., Sepodes B., Vala H., Rocha-Pereira, da Silva G.C., Teixeira N., Silva A.S., Car-valho L., Teixeira F., Das U.N. Exercise training decreases proinflammatory profile in Zucker diabetic (type 2) fatty rats. Nutrition 2009; 25: 3: 330—339.

22. Kasapis C., Thompson P.D. The effects of physical activity on serum C-reactive protein and inflammatory markers: a systematic review. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 10: 1563—1569.

23. Fisman E.Z., Tenenbaum A. The ubiquitous interleukin-6: a time for Reappraisal. Cardiovasc Diabetol 2010; 9: 62—75.

24. Pedersen B.K. IL-6 signaling in exercise and disease. Biochem Soc Trans 2007; 35: 1295—1297.

25. Febbraio M.A., Hiscock N., Sacchetti M., Fischer C.P., Pedersen B.K. Interleukin-6 is a novel factor mediating glucose homeostasis during skeletal muscle contraction. Diabetes 2004; 53: 1643— 1648.

26. Penkowa M., Keller C., Keller P., Jauffred S., Pedersen B.K. Im-munohistochemical detection of interleukin-6 in human skeletal muscle fibers following exercise. FASEB J 2003; 17: 2166—2168.

27. Ostrowski K., Rohde T., Asp S., Schjerling P., Pedersen B.K. Pro-and anti-inflammatory cytokine balance in strenuous exercise in humans. J. Physiol 1999; 515: Pt 1: 287—291.

28. Pedersen B.K., Febbraio M.A. Muscle as an endocrine organ: focus on muscle-derived interleukin-6. Physiol Rev 2008; 88: 1379— 1406.

29. Febbraio M.A., Steensberg A., Keller C., Starkie R.L., Nielsen H.B., Krustrup P. Glucose ingestion attenuates interleukin-6 release from contracting skeletal muscle in humans. J. Physiol 2003; 549: 607—612.

30. Шварц В. Двойственная роль интерлейкина-6 в развитии инсулинорезистентности. Пат физиол и экспер тер 2010; 1: 40—47.

31. Nishimura S., Manabe I., Nagasaki M., Hosoya Y., Yamashita H., Fujita Y. In vivo imaging in mice reveals local cell dynamics and inflammation in obese adipose tissue. J Clin Invest 2008; 118: 710—721.

32. Kershaw E.E., Flier J.S. Adipose tissue as an endocrine organ. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2548—2556.

33. Halberg N., Wernstedt-Asterholm I., Scherer P.E. The adipocyte as an endocrine cell. Endocrinol Metab Clin North Am 2008; 37: 753—768.

34. Weigert C., Brodbeck K., Staiger H., Kausch C., Machicao F., Har-ingH.U., SchleicherE.D. Palmitate, but not unsaturated fatty acids, induces the expression of interleukin-6 in human myotubes through proteasome-dependent activation of nuclear factor kappa B. J Biol Chem 2004; 279: 23942—23952.

35. Gao Z., ZhangX., Zuberi A., HwangD., Quon M.J., Lefevre M., Ye J. Inhibition of Insulin Sensitivity by Free Fatty Acids Requires Activation of Multiple Serine Kinases in 3T3-L1 Adipocytes. Mol Endocrinol 2004; 18: 2024—2034.

36. Costanzi S., Neumann S., Gershengorn M.C. Seven Transmem-brane-spanning Receptors for Free Fatty Acids as Therapeutic Targets for Diabetes Mellitus: Pharmacological, Phylogenetic,

and Drug Discovery Aspects. J Biol Chem 2008; 283: 16269— 16273.

37. Nakamura T., Furuhashi M., Li P., Cao H., Tuncman G., Sonen-berg N, Gorgun C.Z., Hotamisligil G.S. Double-Stranded RNA-Dependent Protein Kinase Links Pathogen Sensing with Stress and Metabolic Homeostasis. Cell 2010; 140: 338—348.

38. HosogaiN., Fukuhara A., Oshima K., Miyata Y., Tanaka S., Segawa K., Furukawa S., Tochino Y., Komuro R., Matsuda M., Shimomura I. Adipose tissue hypoxia in obesity and its impact on adipocyto-kine dysregulation. Diabetes 2007; 56: 901—911.

39. Halberg N., Khan T., Trujillo M.E., Wernstedt-Asterholm I., Attie A.D., Sherwani S., Wang Z.V., Landskroner-Eiger S., Dineen S., Magalang U.J., Brekken R.A., Scherer P.E. HIF 1 alpha Induces Fibrosis and Insulin Resistance in White Adipose Tissue. Mol Cell Biol 2009; 29: 4467—4483.

40. Ye J., Gao Z., Yin J., He H. Hypoxia is a potential risk factor for chronic inflammation and adiponectin reduction in adipose tissue of ob/ob and dietary obese mice. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 293: E1118—E1128.

41. Шварц В. Жировая ткань как орган иммунной системы. Цитокины и воспаление 2009; 8: 4: 3—10.

42. Weiss E.P., Fontana L. Caloric restriction: powerful protection for the aging heart and vasculature. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2011; 301: 4: H1205—H1219.

43. González O., Tobia C., Ebersole J., Novak M. Caloric restriction and chronic inflammatory diseases. Oral Dis 2011; 6: 429—438.

44. Higami Y., Pugh T.D., Page G.P., Allison D.B., Prolla T.A., Wein-druch R. Adipose tissue energy metabolism: altered gene expression profile of mice subjected to long-term caloric restriction. FASEB J 2003; 17: 415—428.

45. Capel F., Klimcáková E., Viguerie N., Roussel., B., Vítková M., Kováciková M., Polák J., Kovácová Z., Galitzky V., Langin D. Macrophages and adipocytes in human obesity: adipose tissue gene expression and insulin sensitivity during calorie restriction and weight stabilization. Diabetes 2009; 58: 7: 1558—1567.

46. Ortega Martinez de Victoria E., Xu X., Koska J., Francisco A.M., Scalise M., Ferrante A.W., KrakoffJ. Macrophage content in subcutaneous adipose tissue: associations with adiposity, age, inflammatory markers, and whole-body insulin action in healthy pima Indians. Diabetes 2009; 58: 2: 385—393.

47. Tsuchiya T., Higami Y., Komatsu T., Tanaka K., Honda S., Yamaza H., Chiba T., Ayabe H., Shimokawa I. Acute stress response in calorie-restricted rats to lipopolysaccharide-induced inflammation. Mech Ageing Dev 2005; 126: 568—579.

48. Clément K., Viguerie N., Poitou C., Carette C., Pelloux V., Curat C.A. Weight loss regulates inflammation-related genes in white adipose tissue of obese subjects. FASEB J 2004; 18: 14: 1657—1669.

49. Viguerie N., Vidal H., Arner P., Holst C., Verdich C., Avizou S., Astrup A. Adipose tissue gene expression in obese subjects during low-fat and high-fat hypocaloric diets. Diabetologia 2005; 48: 1: 123—131.

50. Kolehmainen M., Salopuro T., Schwab U.S., Kekâlâinen J., Kallio P. Weight reduction modulates expression of genes involved in extracellular matrix and cell death: the GENOBIN study. Int J Obes 2008; 32: 2: 292—303.

51. Fontana L., VillarealD.T., WeissE.P., Racette S.B., Steger-May K., Klein S., Holloszy J.O. Calorie restriction or exercise: effects on coronary heart disease risk factors. A randomized, controlled trial. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 293: E197—E202.

52. Fontana L. Neuroendocrine Factors in the Regulation of Inflammation: Excessive Adiposity and Calorie Restriction. Experimental gerontology 2009; 44: 1—2: 41—45.

53. Sabatino F., Masoro E.J., Mcmahan C.A., Kuhn R.W. Assessment of the Role of the Glucocorticoid System in Aging Processes and in the Action of Food Restriction. Journals of Gerontology 1991; 46: B171—B179.

54. Han E.S., Evans T.R., Shu J.H., Lee S., Nelson J.F. Food restriction enhances endogenous and corticotropin-induced plasma elevations of free but not total corticosterone throughout life in rats. J Gerontol Series A-Biological. Sci Med Sci 2001; 56: B391—B397.

55. Nareika A., Im Y.B., Game B.A., Slate E.H., Sanders J.J., London S.D., Lopes-Virella M.F., Huang Y. High glucose markedly enhances lipopolysaccharide-induced CD14 expression in U937 histiocytes. Diabetes 2006; 55: A171-A184.

56. Nunn Alistair V., Guy Geoffrey E., Brodie James S., Bell Jimmy D. Inflammatory modulation of exercise salience: using hormesis to return to a healthy lifestyle. Nutr Metabol (London) 2010; 7: 87-97.

57. Willett W.C. The role of dietary n-6 fatty acids in the prevention of cardiovascular disease. J Cardiovasc Med 2007; 8: Suppl 1: S42— S45.

58. Chakrabarti S.K., Cole B.K., Wen Y., Keller S.R., Nadler J.L. 12/15-lipoxygenase products induce inflammation and impair insulin signaling in 3T3-L1 adipocytes. Obesity 2009; 17: 9: 1657— 1663.

59. Mente A., de Koning L., Shannon H.S., Anand S.S. A systematic review of the evidence supporting a causal link between dietary factors and coronary heart disease. Arch Intern Med 2009; 169: 659—669.

60.

61.

62.

nosis, secondary prevention and ventricular arrhythmias. J Am Coll Nutr 2008; 27: 367—378.

63. Lee J.Y., ZhaoL., YounH.S., WeatherillA.R., TappingR., FengL., Lee W.H., Fitzgerald K.A., Hwang D.H. Saturated fatty acid activates but polyunsaturated fatty acid inhibits Toll-like receptor 2 dimerized with Toll-like receptor 6 or 1. J Biol Chem 2004; 279: 16971—16979.

64. Perez-Martinez P., Perez-Jimenez F., Lopez-Miranda J. n-3 PUFA and lipotoxicity. Biochim Biophys Acta 2010; 1801: 3: 362—366.

65. Todoric J., Loffler M, Huber J., Weatherill A.R., Kenney R.D. Adipose tissue inflammation induced by high-fat diet in obese diabetic moce is prevented by n-3 polyunsaturated fatty acids. Diabe-tologia 2006; 112: 239—254.

66. Ghanim H., Mohanty P., Pathak R., Chaudhuri A., Sia C.L., Dandona P. Orange juice or fructose intake does not induce oxidative and inflammatory response. Diabetes Care 2007; 30: 1406—1411.

67. Milne J.C., Lambert P.D., Schenk S., Smith J.J., Kenney R.D., Gagne D.J. Small molecule activators of SIRT1 as therapeutics for the treatment of type 2 diabetes. Nature 2007; 450: 712—716.

68. Olholm J., Paulsen S.K., CullbergK.B., Richelsen B., Pedersen S.B. Anti-inflammatory effect of resveratrol on adipokine expression and secretion in human adipose tissue explants. Int J Obes (Lond) 2010; 34: 1546—1553.

69. Englund Ogge L., Brohall G., Behre C.J., Schmidt C., Fagerberg B. Alcohol consumption in relation to metabolic regulation, inflammation, and adiponectin in 64-year-old Caucasian women: a population-based study with a focus on impaired glucose regulation. Diabetes Care 2006; 29: 908—913.

70. Aggarwal B.B., Harikumar K.B. Potential therapeutic effects of curcumin, the anti-inflammatory agent, against neurodegen-erative, cardiovascular, pulmonary, metabolic, autoimmune and neoplastic diseases. Int J Biochem Cell Biol 2009; 41: 40—59.

Ishiyama J., Taguchi R., Akasaka Y., Shibata S., Ito M., Nagasawa M., Murakami K. Unsaturated FAs prevent palmitate-induced LOX-1 induction via inhibition of ER stress in macrophages. J Lipid Res 2011; 52: 2: 299—307.

Dandona P., Ghanim H., Chaudhuri A., Dhindsa S., Kim S.S. Mac-ronutrient intake induces oxidative and inflammatory stress: potential relevance to atherosclerosis and insulin resistanc. Exp Mol Med 2010; 42: 4: 245—253.

Jenkins D.J., Josse A.R., Dorian P., Burr M.L., LaBelle Trangmar R., Kendall C.W., Cunnane S.C. Heterogeneity in randomized controlled trials of long chain (fish) omega-3 fatty acids in reste-