ПРОДУКТ АКТИВНОГО СОЕДИНЕНИЯ Метил { 4,6-диамино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил} карбамата, имеющий улучшенные свойства, его получение и состав

1. Способ получения продукта активного соединения соединения формулы (I) в кристаллической форме модификации I
где
a) соединение формулы (I) в твердой форме растворяют при температуре 30-100°C в одном или нескольких полярных и/или апротонных растворителях или в одном или нескольких полярных и/или апротонных растворителях в комбинации с по меньшей мере одним смачивающим агентом, выбранным из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, ацетона, метилэтилкетона, 1,4-диоксана и метил-THF,
b) растворенное соединение формулы (I) затем кристаллизуют из раствора путем добавления воды в качестве антирастворителя или воды в комбинации с по меньшей мере одним смачивающим агентом, выбранным из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, ацетона, метилэтилкетона, 1,4-диоксана и метил-THF, где соотношение воды и по меньшей мере одного смачивающего агента, добавленных на стадии a) или b), составляет 1:0 - 20:1 мас./мас., и добавление воды или комбинации воды с по меньшей мере одним смачивающим агентом проводят при температуре 30-100°C и в течение 0,1-1200 мин,
или
воду в качестве антирастворителя или воду в комбинации с по меньшей мере одним смачивающим агентом первоначально загружают, и соединение формулы (I), растворенное согласно стадии a), добавляют, где по меньшей мере один смачивающий агент, соотношение воды и по меньшей мере одного смачивающего агента, добавленных на стадии a) и/или b), температура и продолжительность, при которых проводят добавление растворенного соединения, являются такими, как указано выше;
c) образованную суспензию затем охлаждают до температуры 5-50°C при скорости охлаждения 1-60 K/ч,
d) образованные кристаллы на стадии b) затем агломерируют с получением продукта активного соединения путем добавления жидкости для агломерации, где в случае, когда смачивающий агент добавляют на стадии a) и/или b), соотношение массы жидкости для агломерации и суммы массы соединения формулы (I) плюс массы по меньшей мере одного смачивающего агента, добавленных на стадии a) и/или b), составляет от 0,3 до 2,0.
2. Способ по п. 1, где по меньшей мере один полярный и/или апротонный растворитель на стадии a) выбирают из группы, состоящей из DMSO, N-метил-2-пирролидона (NMP), диметилацетамида (DMAc) и диметилформамида (DMF) или их комбинаций с по меньшей мере одним смачивающим агентом, выбранным из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, ацетона, метилэтилкетона, 1,4-диоксана и метил-THF.
3. Способ по п. 1, где на стадии a) применяют DMSO в качестве растворителя в комбинации с этанолом в качестве смачивающего агента, где соотношение DMSO и этанола составляет от 1:0 до 5:1 мас./мас.
4. Способ по п.1, где после стадии a) следует фильтрация.
5. Способ по п.1, где на стадии b) растворенное соединение формулы (I) кристаллизуют из раствора путем добавления воды в качестве антирастворителя или воды в комбинации с по меньшей мере одним смачивающим агентом, выбранным из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола и изопропанола, где соотношение воды и по меньшей мере одного смачивающего агента, добавленных на стадии a) или b), составляет 1:0-12:1 мас./мас., и добавление воды или комбинации воды с по меньшей мере одним смачивающим агентом проводят при температуре 50-90°C и в течение периода 0,1-360 мин,
или
воду в качестве антирастворителя или воду в комбинации с по меньшей мере одним смачивающим агентом первоначально загружают, и соединение формулы (I), растворенное согласно стадии a), добавляют, где по меньшей мере один смачивающий агент, соотношение воды и по меньшей мере одного смачивающего агента, добавленных на стадии a) и/или b), температура и продолжительность, при которых проводят добавление растворенного соединения, являются такими, как указано выше.
6. Способ по п.1, где на стадии c) образованную суспензию охлаждают до температуры 10-30°C при скорости охлаждения 5-45 K/ч.
4
3
2
2
3
2
4
2
7. Способ по п.1, где жидкость для агломерации, применяемую на стадии d), выбирают из группы, состоящей из сложных эфиров, выбранных из метилацетата, этилацетата, н-пропилацетата, изопропилацетата, н-бутилацетата, изобутилацетата, метилпропаноата, этилпропаноата, н-пропилпропаноата, изопропилпропаноата, н-бутилпропаноата, изобутилпропаноата, метилбутаноата, этилбутаноата, н-пропилбутаноата, изопропилбутаноата, н-бутилбутаноата и изобутилбутаноата, простых эфиров, выбранных из диметилового простого эфира, диэтилового простого эфира, этилметилового простого эфира, ди-н-пропилового простого эфира, этил-н-пропилового простого эфира, метил-трет-бутилового простого эфира и тетрагидрофурана, кетонов, выбранных из метилэтилкетона и 2-пентанона, хлорорганических соединений, выбранных из CCl, CHCl, CHCl, CHCl, и CHCl и толуола.
1
4
8. Способ по любому из пп. 1 - 7, где продукт активного соединения, образованный на стадии d), выделяют и сушат на стадии e), где после выделения продукт активного соединения изначально промывают C-C спиртом и затем ацетатом, выбранным из метилацетата, этилацетата, н-пропилацетата, изопропилацетата, н-бутилацетата и изобутилацетата, и затем сушат при пониженном давлении с потоком азота при температуре 15-750°C.
9. Способ по п. 8, где после выделения и сушки продукт активного соединения измельчают на стадии f).
10. Продукт активного соединения соединения формулы (I) в кристаллической форме модификации I, полученный способом по любому из пп. 1-9, где продукт активного соединения имеет одно или несколько из следующих свойств: улучшенная способность к выделению продукта активного соединения, улучшенная способность к выгрузке продукта активного соединения после выделения и сушки, а также улучшенная способность к транспортировке, просеиванию и микронизации.
11. Продукт активного соединения по п. 10, где продукт активного соединения проявляет по меньшей мере свойства улучшенной способности к выделению, измеренной как повышенная средняя пропускная способность по площади для выделения с применением центрифуги, и улучшенной способности к просеиванию, измеренной как повышенная пропускная способность сита.
12. Продукт активного соединения, полученный способом по п. 8, где после выделения и сушки на стадии e) продукт активного соединения не содержит DMSO.
13. Твердая лекарственная форма, содержащая продукт активного соединения формулы (I), полученный способом по любому из пп. 1-9, и дополнительно содержащая микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы, гидроксипропилметилцеллюлозу 3 сП и/или 5 сП, лаурилсульфат натрия или полисорбат 20, кроскармелозу натрия, стеарат магния, тальк, оксиды железа и диоксид титана.