СИНТЕЗ МЕЗИЛАТА 1-АМИНО-1,3,3,5,5-ПЕНТАМЕТИЛЦИКЛОГЕКСАНА
SYNTHESIS OF 1-AMINO-1,3,3,5,5-PENTAMETHYLCYCLOHEXANE MESYLATE

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способу получения мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана (нерамексана), включающему стадию (i) взаимодействия 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана с метансульфоновой кислотой в растворителе или смеси двух или более растворителей.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Нерамексан и его соли являются ценными средствами для постоянной терапии пациентов, страдающих заболеваниями и состояниями, такими как шум в ушах, деменция при болезни Альцгеймера и невропатическая боль.
В WO 99/01416 описано получение нерамексана, гидрохлорида нерамексана или промежуточных продуктов, начиная с изофорона.
Следующая схема взаимодействия для получения нерамексана и гидрохлорида нерамексана, также начиная с изофорона, известна из Danysz et al ("Amino-alkyl-cyclohexanes as a novel class of uncompetitive NMDA receptor antagonist", Current Pharmaceutical Design, 2002, 8, 835-843). На фигуре 1 указанной публикации описаны следующие последовательности взаимодействия:
Другой путь получения нерамексана и гидрохлорида нерамексана, начиная с изофорона, описан Jirgensons et. al., European J. Med. Chem. 35 (2000), 555-565 (Synthesis and structure-affinity relationships of 1,3,5-alkylsubstituted cyclohexylamines binding at NMDA receptor PCP site).
Также известно, что соединение соли нерамексана с метансульфоновой кислотой (мезилатом) является сильнодействующим лекарственным средством от указанных выше заболеваний (WO 2007/062815).
В WO 99/01416 предложено получение мезилата из аминосоединения путем присоединения кислоты согласно общепринятому способу или нейтрализации гидрохлорида с получением свободного основания, а затем повторного окисления свободного основания метансульфоновой кислотой.
Schweizer (Erstellung eines Praformulierungskonzeptes für mittelstandische Pharmaunternehmen unter besonderer Berücksichtigung des physikalisch-chemischen Eigenschaften neuer Arzneistoffe, dargestellt am Beispiel der NMDA-Antagonisten MRZ 2/579 und MRZ 2/576, Dissertation, Johann-Wolfgang-Goethe-University in Frankfurt/Main, 2001) предлагает различные растворители, в которых можно перекристаллизовывать мезилат нерамексана. Пригодными растворителями являются этилацетат, ацетон, дихлорметан, вода, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, 70% этанол, 96% этанол, изопропанол и толуол. Перекристаллизация из ацетона и дихлорметана может приводить к сольватам. Растворитель можно удалять при повышенной температуре, что приводит к разрушению сольватов.
ЗАДАЧИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачей настоящего изобретения является выявление способа производства нерамексана мезилата (1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана мезилата), который можно проводить в экономичном промышленном масштабе, с получением продукта, который можно надежным образом использовать в медицинских применениях. Этот способ должен обеспечить высокие выходы и чистоту нерамексана мезилата, и размер его частиц и распределение размера частиц, которые могут варьировать, в зависимости от потребности, путем коррекции параметров процесса, таких как выбор растворителя и способ выделения мезилата нерамексана из реакционной смеси, полученной на стадии (i).
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к способу получения мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, включающему стадию (i):
(i) взаимодействие 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана с метансульфоновой кислотой в растворителе или смеси двух или более растворителей, выбранных из анизола, кумола; пентана, гексана, гептана, изооктана; метилацетата, пропилацетата, изопропилацетата, н-бутилацетата, изобутилацетата; метилэтилкетона, метилизопропилкетона, метилизобутилкетона; диметилсульфоксида; тетрагидрофурана, метилтетрагидрофурана, 1,1-диэтоксипропана, 1,1-диметоксиметана и 2,2-диметоксипропана.
В одном варианте осуществления растворитель на стадии (i) представляет собой анизол или смесь анизола по меньшей мере с одним из других растворителей, определенных выше.
В другом варианте осуществления растворитель на стадии (i) содержит воду.
В одном варианте осуществления растворитель содержит от 0,1 до 10% по массе воды, в расчете на общее количество воды и растворителя, или от 0,1 до 8% по массе, или от 0,1 до 5% по массе, или от 0,1 до 4% по массе, или от 0,1 до 2% по массе, или от 0,1 до 1% по массе.
В другом варианте осуществления растворитель на стадии (i) выбран из группы, состоящей из тетрагидрофурана, 1,1-диэтоксипропана, 1,1-диметоксиметана, 2,2-диметоксипропана; метилэтилкетона, метилизопропилкетона и метилизобутилкетона; необязательно вместе с водой.
В одном варианте осуществления растворитель на стадии (i) выбран из группы, состоящей из тетрагидрофурана, 1,1-диэтоксипропана, 1,1-диметоксиметана, 2,2-диметоксипропана; метилэтилкетона, метилизопропилкетона и метилизобутилкетона; и содержит от 0,1 до 10% по массе воды, в расчете на общее количество воды и растворителя, или от 0,1 до 8% по массе, или от 0,1 до 5% по массе, или от 0,1 до 4% по массе, или от 0,1 до 2% по массе, или от 0,1 до 1% по массе.
В одном варианте осуществления на указанной стадии (i) соотношение объема растворителя и объема 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана составляет от 5:1 до 50:1 (мл/г).
В одном варианте осуществления температура на стадии (i) составляет от -20°С до 120°С.
В одном варианте осуществления температура на стадии (i) составляет от 0°С до 60°С.
В одном варианте осуществления температура на стадии (i) составляет от 0°С до 60°С и растворитель выбран из группы, состоящей из анизола, кумола; пентана, гексана, гептана, изооктана; метилэтилкетона, метилизопропилкетона; метилизобутилкетона; тетрагидрофурана и их смесей; необязательно вместе с водой.
В одном варианте осуществления способ по изобретению включает стадию (ii):
(ii) выделение мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана из реакционной смеси стадии (i) кристаллизацией.
В одном варианте осуществления кристаллизацию на стадии (ii) проводят путем снижения температуры реакционной смеси стадии (i), добавления антирастворителей, или частичной отгонки растворителя, использованного на стадии (i), или комбинации двух или более из этих мер.
В одном варианте осуществления на стадии (ii) температуру снижают до температуры в диапазоне от -20°С до 50°С.
В одном варианте осуществления способ, кроме того, включает по меньшей мере одну из стадий (iii)-(v) после стадии (i) или стадии (ii):
(iii) перекристаллизация продукта, образованного на стадии (i) или стадии (ii) из одного или нескольких растворителей, как определено выше;
(iv) добавление мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана на любой из предшествующих стадий (i)-(iii);
(v) деагломерация и/или измельчение продукта, образованного на любой из предшествующих стадий (i)-(iv).
В одном варианте осуществления на стадии (i) и/или стадии (iii) указанный растворитель выбран из группы из анизола, кумола; метилэтилкетона, метилизопропилкетона, метилизобутилкетона; тетрагидрофурана; н-бутилацетата и их смесей; необязательно вместе с водой; и где на стадии (i) и/или стадии (iii) температура составляет от 60°С до 120°С.
В одном варианте осуществления способ по изобретению, кроме того, включает стадии (a)-(c) перед стадией (i):
(a) превращение изофорона в 3,3,5,5-тетраметилциклогексанон;
(b) превращение 3,3,5,5-тетраметилциклогексанона в 1,3,3,5,5-пентаметилциклогексанол;
(c) превращение 1,3,3,5,5-пентаметилциклогексанола в 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан.
В одном варианте осуществления способ по изобретению, кроме того, включает стадию (vii):
(vii) превращение мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, полученного способом по изобретению, в 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан.
В следующем варианте осуществления способ по изобретению, кроме того, включает стадию (viii):
(viii) превращение 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, полученного на стадии (vii), в фармацевтически приемлемую соль или производное 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, причем указанная соль отличается от мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана.
В одном аспекте изобретение относится к 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, который свободен от 1-амино-1,3,3-транс-5-тетраметилциклогексана.
В другом аспекте изобретение относится к применению анизола или смеси анизола и по меньшей мере одного из растворителей, как определено на стадии (i), для кристаллизации и/или перекристаллизации мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана.
В одном аспекте изобретение относится к кристаллам мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где кристаллы являются звездообразными.
В одном аспекте изобретение относится к частицам мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где менее 20% по массе всех частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 15% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 10% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее.
В одном аспекте изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, содержащей кристаллы мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где кристаллы являются звездообразными; или частицы мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где менее чем 20% по массе всех частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 15% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 10% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее; или 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан, который свободен от 1-амино-1,3,3-транс-5-тетраметилциклогексана; и необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
В следующем аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллы мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где кристаллы являются звездообразными; или частицы мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где менее чем 20% по массе всех частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 15% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 10% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее; или 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан, который свободен от 1-амино-1,3,3-транс-5-тетраметилциклогексана; и необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
В следующем аспекте изобретение относится к кристаллам мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где кристаллы являются звездообразными, или частицам мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где менее чем 20% по массе всех частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 15% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 10% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, который свободен от 1-амино-1,3,3-транс-5-тетраметилциклогексана, для применения в качестве лекарственного средства.
В следующем аспекте изобретение относится к кристаллам мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где кристаллы являются звездообразными, или частицам мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где менее чем 20% по массе всех частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 15% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 10% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или к 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, который свободен от 1-амино-1,3,3-транс-5-тетраметилциклогексана, для применения при лечении шума в ушах.
В следующем аспекте изобретение относится к применению кристаллов мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где кристаллы являются звездообразными, или частиц мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где менее чем 20% по массе всех частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 15% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 10% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, который свободен от 1-амино-1,3,3-транс-5-тетраметилциклогексана, для изготовления фармацевтической композиции для лечения шума в ушах.
В следующем аспекте изобретение относится к способу лечения шума в ушах у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту эффективного количества кристаллов мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где кристаллы являются звездообразными, или частиц мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где менее чем 20% по массе всех частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 15% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 10% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, который свободен от 1-амино-1,3,3-транс-5-тетраметилциклогексана.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли, которую можно получать согласно стадии (viii).
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли, которую можно получать согласно стадии и (viii), для применения в качестве лекарственного средства.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли, которую можно получать согласно стадии (viii), для применения в лечении шума в ушах.
В другом аспекте изобретение относится к применению фармацевтически приемлемой соли, которую можно получать согласно стадии (viii), для изготовления фармацевтической композиции для лечения шума в ушах.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения шума в ушах у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтически приемлемой соли, которую можно получать согласно стадии (viii).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способу получения мезилата нерамексана.
Термин "мезилат нерамексана" относится к мезилату 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана. Также термин охватывает его сольваты, конъюгаты, пролекарства, полиморфные формы и производные.
Термин "сольват" охватывает продукт, где мезилат 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана ассоциирован с молекулами растворителя, или притягивает такие молекулы. Если растворителем является вода, то сольват также называют "гидратом".
В одном варианте осуществления термин "сольват" включает мезилат нерамексана, в котором растворитель включен в узлы кристаллической решетки мезилата нерамексана.
В другом варианте осуществления термин "сольват" охватывает продукт, в котором растворитель присоединяется к мезилату нерамексана без включения в узлы решетки.
В одном варианте осуществления растворитель можно удалять из сольвата общепринятыми способами, такими как применение повышенной температуры и/или вакуума.
Термин "конъюгат" охватывает продукт, где мезилат нерамексана ковалентно или нековалентно связан с носителем.
Термин "пролекарство" охватывает фармакологическое вещество, происходящее из мезилата нерамексана, или вещество, из которого получают мезилат нерамексана и которое вводят в неактивной или значительно менее активной форме по сравнению с самим нерамексаном.
Термин "полиморфная форма" охватывает мезилат нерамексана, кристаллизующийся в различные кристаллические структуры.
Термин "его производное" охватывает мезилат нерамексана, где аминогруппа преобразована одной или двумя алкильными группами.
Конкретно, настоящее изобретение относится к способу получения мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, включающему взаимодействие 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана с метансульфоновой кислотой.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу получения мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, включающему по меньшей мере стадию (i) и необязательно стадии (ii)-(v):
(i) взаимодействие 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана с метансульфоновой кислотой в растворителе;
(ii) выделение мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана из реакционной смеси стадии (i) кристаллизацией;
(iii) перекристаллизация продукта, образованного на стадии (i) или стадии (ii);
(iv) добавление мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана на любой из предшествующих стадий (i)-(iii);
(v) деагломерация и/или измельчение продукта, образованного на любой из предшествующих стадий (i)-(iv).
Стадия (i)
В одном варианте осуществления растворитель, используемый на стадии (i), выбран так, чтобы обеспечивалось одно или несколько из следующих: обеспечение образования мезилатом 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана кристаллов; обеспечение контроля распределения размера частиц образованного мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана; обеспечение образования мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана с высокой чистотой и с высоким выходом; обеспечение хорошей способности растворителя к удалению из образованного мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана; обеспечение хорошей стабильности растворителя и мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана в определенных условиях взаимодействия; обеспечение действия растворителя в относительно небольшом количестве; обеспечение безопасной применимости растворителя с точки зрения технической реализации способа согласно стадии (i); обеспечение фармацевтической приемлемости растворителя.
Термин "фармацевтически приемлемый" применительно к растворителю, означает, что указанный растворитель не влияет на здоровье человека и/или хорошо переносится человеком.
В одном варианте осуществления растворитель или смесь двух или более растворителей, используемая на стадии (i), выбраны из анизола, кумола; метилацетата, пропилацетата, изопропилацетата, н-бутилацетата, изобутилацетата; диметилсульфоксида; пентана, гексана, гептана, изооктана; метилэтилкетона, метилизобутилкетона, метилизопропилкетона; тетрагидрофурана, 1,1-диэтоксипропана, 1,1-диметоксиметана, 2,2-диметоксипропана и метилтетрагидрофурана. Некоторые из растворителей, приведенные выше, классифицируются как "растворители 3 класса" согласно руководствам ICH "Guidance for Industry", выпущенным US Department of Health and Human Services et al, November 2003 Revision 1 "Q3C-Tables and List".
В одном варианте осуществления растворитель на стадии (i) выбран из анизола и кумола.
В другом варианте осуществления растворитель на стадии (i) выбран из пентана, гексана, гептана и изооктана.
В другом варианте осуществления растворитель на стадии (i) представляет собой диметилсульфоксид.
В другом варианте осуществления растворитель на стадии (i) выбран из метилэтилкетона, метилизопропилкетона и метилизобутилкетона.
В другом варианте осуществления растворитель на стадии (i) выбран из тетрагидрофурана, метилтетрагидрофурана, 1,1-диметоксиметана, 1,1-диэтоксипропана и 2,2-диметоксипропана.
В другом варианте осуществления растворитель на стадии (i) выбран из группы, состоящей из метилацетата, пропилацетата, изопропилацетата, н-бутилацетата и изобутилацетата. В другом варианте осуществления указанные ацетаты не используют в качестве растворителя, вследствие их возможной нестабильности в кислых условиях, например, если взаимодействие согласно стадии (i) проводят при повышенной температуре.
Если заданное соединение, образующееся на стадии (i), выделяют, например общеизвестными способами, такими как фильтрация или центрифугирование, и необязательно сушат, оно может содержать остаточный растворитель.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к мезилату 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, продуцируемому способом, заявленным в настоящем документе, который содержит 5% по массе или менее, или 4% по массе или менее, или 3% по массе или менее, или 2% по массе или менее, или 1,5% по массе или менее, или 1% по массе или менее остаточного растворителя в расчете на общее количество мезилата и растворителя.
В одном варианте осуществления мезилат 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана содержит 0,50% по массе или менее остаточного растворителя в расчете на общее количество мезилата и растворителя. В следующем варианте осуществления мезилат 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана содержит 0,05% по массе или менее остаточного растворителя в расчете на общее количество мезилата и растворителя.
Стадию (i) можно проводить путем контроля не только растворителя, но по меньшей мере одного или нескольких из следующих: температуры, качества растворителя в отношении используемого 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, содержания воды в выбранном растворителе.
В одном варианте осуществления температура на стадии (i) составляет от -20°С до 120°С.
В одном варианте осуществления температура на стадии (i) составляет от 50°С до 100°C, или от 50°С до 90°С, или от 50°С до 80°C, или от 70°С до 80°С, или равна 80°С.
В одном варианте осуществления температура на стадии (i) составляет от 0°С до 60°С. В одном варианте осуществления температура на стадии (i) представляет собой температуру окружающей среды.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу, приведенному выше, где на указанной стадии (i) соотношение между объемом растворителя и массой 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана составляет от 5:1 до 50:1 (мл/г).
В одном варианте осуществления соотношение объема растворителя и массы 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана составляет от 5:1 до 20:1 (мл/г).
В другом варианте осуществления соотношение объема растворителя и массы 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана составляет от 5:1 до 10:1 (мл/г).
В другом варианте осуществления соотношение объема растворителя и массы 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана составляет от 5:1 до 8:1 (мл/г).
В одном варианте осуществления указанный растворитель, используемый на стадии (i), выбран из по меньшей мере одного из анизола, кумола, диметилсульфоксида, гептана, метилэтилкетона, метилэтилкетона в смеси с водой, например воды в количестве от 0,01 до 5% по массе, метилизобутилкетона, пентана, тетрагидрофурана и их смесей.
Анизол в качестве растворителя
Авторы изобретения открыли, что анизол можно преимущественно использовать в качестве растворителя в указанных диапазонах температур и соотношениях объема и массы, поскольку он хорошо удовлетворяет указанным выше требованиям. Он позволяет мезилату 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана образовывать кристаллы, обеспечивает распределение частиц образованного мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, и обеспечивает образование мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана с высоким качеством и с высоким выходом. Несмотря на относительно высокую температуру кипения, составляющую 154°С, его можно относительно легко удалять из мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана сушкой, если необходимо, при повышенной температуре и/или с использованием вакуума. Анизол является стабильным в кислых условиях взаимодействия и действует уже в относительно небольших количествах. Он безопасен для применения с точки зрения технической реализации способа. Более того, анизол классифицируют как растворитель 3 класса.
Согласно одному аспекту изобретения, растворитель на стадии (i) представляет собой анизол, или смесь анизола по меньшей мере с одним из других растворителей, как определено выше.
В одном варианте осуществления согласно указанному аспекту, указанный растворитель представляет собой анизол или смесь анизола и по меньшей мере одного из н-бутилацетата, кумола, диметилсульфоксида, гептана, изобутилацетата, изопропилацетата, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, пентана, пропилацетата, тетрагидрофурана, 1,1-диэтоксипропана, 1,1-диметоксиметана, 2,2-диметоксипропана, изооктана, изопропилового эфира, метилизопропилкетона и метилтетрагидрофурана, необязательно вместе с водой.
В одном варианте осуществления указанная смесь представляет собой смесь анизола и гептана.
В одном варианте осуществления растворитель представляет собой анизол и стадию (i) проводят при температуре от 50°С до 100°С, или от 50°С до 90°С, или от 50°С до 80°C, или от 70°С до 80°С, или она равна 80°С.
В одном варианте осуществления количество анизола выбирают так, чтобы мезилат, образующийся на стадии (i) при указанном диапазоне температур, оставался растворенным в растворителе и осаждался при охлаждении. Как правило, мезилат 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана получают в форме кристаллов, которые можно непосредственно выделять, например, согласно стадии (ii), как определено ниже, например, его можно выделять фильтрацией или центрифугированием.
В одном варианте осуществления используют от 5 до 15 мл анизола, или от 8 до 12 мл анизола, или 10 мл анизола на грамм 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана или мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана на стадии (i) (и/или стадии (iii)).
Если необходимо, смесь, полученную на стадии (i) (и/или стадии (ii), и/или стадии (iii), если эти стадии используют, как определено ниже), перед выделением можно охлаждать до комнатной температуры или даже ниже комнатной температуры или температуры окружающей среды с использованием заданной скорости охлаждения, например скорости охлаждения от 0,05°C/мин до 2°C/мин, или от 0,5°С до 2°С, или от 0,8°С до 2°С.
Заданное соединение мезилата нерамексана можно получать с высоким выходом и высокого качества, которое без дальнейшей очистки, например, согласно стадии перекристаллизации (iii), как определено ниже, уже пригодно для дальнейшей переработки, например переработки в фармацевтическую композицию.
Пентан, гексан, гептан, изооктан; метилэтилкетон, метилизобутилкетон, метилизопропилкетон; тетрагидрофуран в качестве растворителя; необязательно вместе с водой
Согласно другому аспекту изобретения растворитель выбран из группы, состоящей из пентана, гексана, гептана, изооктана; метилэтилкетона, метилизобутилкетона, метилизопропилкетона; тетрагидрофурана; необязательно вместе с водой; и их смесей.
Термин "пентан, гексан, гептан" также охватывает соответствующие изомеры.
Если стадию (i) проводят с использованием одного или нескольких из указанных выше растворителей, в зависимости от проведения взаимодействия, заданное соединение можно получать с высоким выходом и высокого качества, которое без дальнейшей очистки заданного соединения, например, согласно стадии перекристаллизации (iii), как определено ниже, пригодно для дальнейшей переработки, например переработки в фармацевтическую композицию.
В одном варианте осуществления мезилат 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана получают добавлением метансульфоновой кислоты к смеси 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана в одном или нескольких из определенных выше растворителей, т.е. пентане, гексане, гептане, изооктане; метилэтилкетоне, метилизобутилкетоне, метилизопропилкетоне; тетрагидрофуране; необязательно вместе с водой; и их смесях.
В одном варианте осуществления взаимодействие согласно стадии (i) проводят при диапазоне температур от 0°С до 60°С. В одном варианте осуществления температура на стадии (i) представляет собой температуру окружающей среды, например комнатную температуру.
Обычно мезилат 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана является нерастворимым или практически нерастворимым в указанных выше растворителях и при использовании указанных выше диапазонов объема растворителя на массу 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана используют в пределах указанного диапазона температур. Затем при добавлении метансульфоновой кислоты к 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану происходит выпадение мезилата нерамексана в осадок.
Как правило, мезилат 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана получают в форме кристаллов, которые можно непосредственно выделять, например, согласно стадии (ii), как определено ниже, например, его можно выделять фильтрацией или центрифугированием. В зависимости от растворителя, также можно получать небольшие количества аморфного материала. Однако степень кристалличности обычно является достаточной для обеспечения проведения рентгенодифракционного анализа.
Если необходимо, смесь, полученную на стадии (i) (и/или стадии (ii), и/или стадии (iii), если используют эти стадии, как определено ниже), можно охлаждать до комнатной температуры или даже ниже комнатной температуры или температуры окружающей среды с использованием скорости охлаждения перед выделением, например скорости охлаждения от 0,05°C/мин до 2°C/мин, или от 0,5°С/мин до 2°С/мин, или от 0,8°С/мин до 2°С/мин. Заданное соединение обычно имеет чистоту, которая делает его пригодным для дальнейшей переработки, например в фармацевтическую композицию.
В одном варианте осуществления размер кристаллов можно контролировать с помощью температуры взаимодействия на стадии (i).
Как правило, кристаллы, которые образуются при верхнем диапазоне рассматриваемого диапазона температур от 0°С до 60°С, как, например, от 50°С до 55°С, существенно крупнее кристаллов, которые образуются при более низкой температуре, например при приблизительно 0°С, или от 0°С до 20°С. Это можно определять известными способами микроскопии.
Главным образом, продукт, образованный при более низком диапазоне температур, является порошковым, имеющим объемную плотность от низкой до умеренной, в то время как продукт, образованный при более высоком диапазоне температур, т.е. в диапазоне от 50°С до 60°С или от 50°С до 55°С, является в основном кристаллическим, имеющим высокую объемную плотность.
В конкретном варианте осуществления для проведения стадии (i) 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан растворяют в метилэтилкетоне.
В одном варианте осуществления 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан растворяют в метилэтилкетоне и смесь нагревают при температуре от 50°С до 55°С. Затем в смесь добавляют метансульфоновую кислоту, где соли начинают выпадать в осадок в форме кристаллического материала. Смесь можно перемешивать и охлаждать до температур от 20°С до 25°С, или от 0°С до 5°С. Осажденные кристаллы можно выделять фильтрацией или центрифугированием.
В другом варианте осуществления 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан растворяют в метилэтилкетоне и к смеси добавляют метансульфоновую кислоту, где соли начинают оседать в форме кристаллического материала. Осажденные кристаллы можно выделять фильтрацией или центрифугированием, например фильтрацией или центрифугированием при температуре окружающей среды.
В другом варианте осуществления также можно использовать растворитель, такой как анизол или кумол, в условиях, аналогичных указанным выше, т.е. в диапазоне температур от 0°С до 60°С. В одном варианте осуществления температура представляет собой температуру окружающей среды.
Содержащие воду растворители
Согласно другому аспекту изобретения растворитель на стадии (i) содержит воду.
В одном варианте осуществления используемый растворитель содержит воду, растворенную в нем.
В одном варианте осуществления растворитель и вода являются смешивающимися.
Термин "смешивающийся" охватывает смесь указанного растворителя и воды, где растворитель и вода не образуют отдельных слоев, а образуют гомогенную фазу.
Авторы изобретения неожиданно открыли, что такая смесь, содержащая воду, может способствовать образованию кристаллов в способе по изобретению, таким образом, она может способствовать стадии выделения (ii), как рассмотрено ниже, которую проводят путем кристаллизации.
Образование кристаллов можно количественно определять способами микроскопии или рентгенодифракционным анализом полученного материала.
В одном варианте осуществления указанная смесь выбрана из растворителя, используемого в способе по изобретению, в котором растворимость мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана является низкой, но который является смешивающимся с водой.
В одном варианте осуществления растворитель на стадии (i) выбран из группы, состоящей из тетрагидрофурана, 1,1-диэтоксипропана, 1,1-диметоксиметана, 2,2-диметоксипропана; метилэтилкетона, метилизопропилкетона и метилизобутилкетона; и содержит воду, растворенную в нем.
В другом варианте осуществления растворитель выбран из группы, состоящей из тетрагидрофурана, метилэтилкетона, метилизопропилкетона и метилизобутилкетона; и содержит воду, растворенную в нем.
В другом варианте осуществления растворитель выбран из группы, состоящей из тетрагидрофурана и метилэтилкетона; и содержит воду, растворенную в нем.
В одном варианте осуществления количество воды в смеси растворителя и воды составляет от 0,1 до 5% по массе, или от 0,1 до 3% по массе, или от 0,5 до 3% по массе, или от 0,5 до 2,5% по массе, или от 1 до 2% по массе в расчете на общее количество воды и растворителя.
В одном варианте осуществления растворитель содержит от 0,1 до 10% по массе воды в расчете на общее количество воды и растворитель, или от 0,1 до 8% по массе, или от 0,1 до 5% по массе, или от 0,1 до 4% по массе, или от 0,1 до 2% по массе, или от 0,1 до 1% по массе в расчете на общее количество воды и растворителя.
В конкретном варианте осуществления растворитель представляет собой метилэтилкетон в смеси с водой в количестве от 0,01 до 5% по массе, где взаимодействие согласно стадии (i) проводят необязательно в присутствии затравок мезилата нерамексана согласно стадии (iv), как подробно рассмотрено ниже. Эти затравки можно добавлять до, вместе или после добавления метансульфоновой кислоты в смесь нерамексана и растворителя. Если необходимо, образованный мезилат можно подвергать стадии измельчения или деагломерации согласно стадии (v), как определено ниже.
Добавление метансульфоновой кислоты на стадии (i)
В одном варианте осуществления способа по изобретению метансульфоновую кислоту добавляют к растворителю стадии (i).
В одном варианте осуществления 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан растворяют или диспергируют или суспендируют или эмульгируют в растворителе или смеси двух или более из указанных растворителей, как определено выше. После растворения, или диспергирования, или суспендирования, или эмульгирования добавляют метансульфоновую кислоту для обеспечения образования мезилата.
В одном варианте осуществления метансульфоновую кислоту добавляют в форме раствора указанной кислоты в указанном растворителе или смеси двух или более из указанных растворителей, где растворитель, или смесь двух или более из указанных растворителей для указанного 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана и растворитель, или смесь двух или более из указанных растворителей для указанной метансульфоновой кислоты могут быть независимо выбраны друг от друга.
В одном варианте осуществления растворитель для 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана и растворитель для метансульфоновой кислоты представляет собой или содержит анизол.
В одном варианте осуществления метансульфоновую кислоту добавляют к 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану и растворителю в чистой форме, т.е. без растворения или эмульгации кислоты в растворителе.
В другом варианте осуществления 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан, необязательно растворенный, или диспергированный, или суспендированный, или эмульгированный в растворителе, добавляют к метансульфоновой кислоте, которая необязательно может быть растворена или эмульгирована в растворителе.
В другом варианте осуществления 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан, необязательно растворенный, или диспергированный, или суспендированный, или эмульгированный в растворителе, и метансульфоновую кислоту, необязательно растворенную или эмульгированную в растворителе, одновременно, но по отдельности друг от друга, добавляют к растворителю, используемому на стадии (i).
Стадия (ii)
Согласно одному варианту осуществления изобретение относится к способу, где мезилат 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана выделяют из реакционной смеси стадии (i) с помощью стадии (ii), состоящей в кристаллизации.
Термин "выделенный из реакционной смеси стадии (i) с помощью стадии (ii) кристаллизации" охватывает стадию, где образованные кристаллы выделяют фильтрацией или центрифугированием.
Кристаллизацию согласно стадии (ii) можно проводить снижением температуры реакционной смеси стадии (i), добавлением антирастворителей или частичной отгонкой растворителя, использованного на стадии (i), или комбинацией двух или более из этих мер.
Термин "антирастворитель" охватывает любой растворитель, который, при добавлении к аддитивной соли, образованной на стадии (i), приводит к выпадению в осадок или кристаллизации мезилата.
Для достижения кристаллизации в одном варианте осуществления температуру можно снижать до конечной температуры в диапазоне от -20°С до 50°С. В одном варианте осуществления конечная температура кристаллизации составляет от 5°С до 15°С. В одном следующем варианте осуществления конечная температура кристаллизации составляет 20°С. В другом варианте осуществления конечная температура кристаллизации составляет 10°С.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения время перемешивания при конечной температуре кристаллизации составляет 3 часа или менее, например от 10 минут до 2 часов.
Стадия (iii)
Согласно другому варианту осуществления изобретения используют растворитель или смесь растворителей, в которых можно проводить не только стадию взаимодействия (i) и/или стадию кристаллизации (ii), но которые позволяют перекристаллизацию, как, например, стадия перекристаллизации (iii):
(iii) перекристаллизация продукта, образованного на стадии (i) или стадии (ii), из одного или нескольких растворителей, использованных на стадии (i).
Термин "перекристаллизация" определяет процесс, где по меньшей мере большинство, т.е. более 50% по массе продуцированного мезилата, находится в растворенном состоянии в растворителе и выпадает в осадок, если, например, температура снижается или если добавляют антирастворитель.
Особый интерес представляет стадия перекристаллизации согласно стадии (iii), в которой необходимо только относительно небольшое количество растворителя, однако, которая, тем не менее, пригодна для очистки в высокой степени продукта и в то же время приводит к высокому выходу перекристаллизованного и очищенного продукта, т.е. в маточном растворе остаются относительно небольшие количества продукта. Такой растворитель представляет особый интерес для технической реализации способа, вследствие экономических причин и для свойств продукта, вследствие качества и пригодности в качестве фармацевтически приемлемой соли.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" применительно к мезилату нерамексана означает, что указанная соль не влияет на здоровье человека и/или хорошо переносится человеком после введения.
В одном варианте осуществления растворители, используемые на стадии взаимодействия (i) и стадии перекристаллизации (iii), являются одинаковыми.
В одном варианте осуществления не является необходимым выделение мезилата, образованного на стадии взаимодействия (i), например выделение мезилата согласно стадии кристаллизации (ii). В одном варианте осуществления сначала проводят стадию взаимодействия (i), а затем стадию перекристаллизации (iii), например путем увеличения первоначальной температуры взаимодействия, использованной на стадии (i). В другом варианте осуществления стадию перекристаллизации (iii) можно проводить вместе со стадией взаимодействия (i), т.е. обе стадии проводят одновременно, т.е. стадию (i) проводят при температуре, при которой происходит перекристаллизация.
В другом варианте осуществления мезилат, образованный на стадии взаимодействия (i), выделяют, например, его выделяют согласно стадии кристаллизации (ii). После выделения мезилат подвергают стадии перекристаллизации (iii) с использованием того же растворителя, который использовали на стадии (i).
В другом варианте осуществления растворители, использованные на стадии взаимодействия (i) и стадии перекристаллизации (iii), отличаются друг от друга. Это означает, что мезилат, образованный на стадии (i), выделяют, например, согласно стадии (ii). После выделения его подвергают стадии (iii) с использованием растворителя, который отличается от растворителя, использованного на стадии (i).
Анизол в качестве растворителя
Авторы изобретения открыли, что анизол удовлетворяет указанным выше требованиям.
Таким образом, в одном варианте осуществления изобретение относится к способу получения мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, включающему стадию (i):
(i) взаимодействие 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана с метансульфоновой кислотой в растворителе, где растворитель представляет собой анизол.
В одном варианте осуществления способ включает, помимо упомянутой выше стадии (ii), следующую стадию (iii):
(iii) перекристаллизация продукта, образованного на стадии (i) или стадии (ii), в анизоле.
В одном варианте осуществления для стадии (i) и/или стадии (iii) используют от 5 до 15 мл анизола, или от 8 до 12 мл анизола, или 10 мл на грамм 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана или мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана.
В одном варианте осуществления стадию (i) и/или стадию (iii) проводят в диапазоне температур от 60°С до 120°С, или от 60°С до 100°С, или от 70°С до 100°С, или от 80°С до 100°С.
В одном варианте осуществления для стадии (i) и/или стадии (iii) используют от 5 до 15 мл анизола, или от 8 до 12 мл анизола, или 10 мл анизола на грамм 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана или его мезилата, и стадию (i) и/или стадию (ii) проводят в диапазоне температур от 60°С до 100°С или от 80°С до 100°С.
В одном варианте осуществления для стадии (i) и/или стадии (iii) используют от 8 до 12 мл анизола или 10 мл анизола на грамм 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана или его мезилата и стадию (i) и/или стадию (iii) проводят в диапазоне температур от 80°С до 100°C.
В одном варианте осуществления стадии (i) и (iii) проводят одновременно.
В одном варианте осуществления требуемые количества анизола и 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана нагревают до температуры приблизительно от 80°С до 90°С. Затем добавляют метансульфоновую кислоту, необязательно разбавленную анизолом. В одном варианте осуществления требуемые количества анизола и 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана выбирают так, чтобы образованный мезилат оставался растворенным в указанном диапазоне температур. Обычно образованный мезилат начинает выпадать в осадок при температуре ниже 80°С.
В одном варианте осуществления, как определено выше, для охлаждения смеси, полученной на стадии (iii), можно использовать скорость охлаждения, т.е. скорость охлаждения от 0,05°C/мин до 2°C/мин, или от 0,5°С до 2°С, или от 0,8°С до 2°С.
В одном варианте осуществления стадию (i) и стадию (iii) проводят независимо друг от друга. В одном варианте осуществления стадию (i) и стадию (iii) проводят последовательно. Здесь стадию (i) проводят, как определено выше. Продукт можно выделять согласно стадии (ii). Затем выделенный таким образом продукт подвергают стадии (iii).
В одном варианте осуществления продукт, образованный на стадии (i), выделяют, например, фильтрацией или центрифугированием. После этого выделенный продукт подвергают стадии (iii) так, как описано выше. В одном варианте осуществления его смешивают с анизолом в количестве, достаточном для растворения продукта, образовавшегося на стадии (i) при температуре от 80°С до 100°С или от 90°С до 100°С. При охлаждении раствора, где можно использовать скорость охлаждения, как определено выше, продукт начинает выпадать в осадок в форме кристаллов.
Стадию (iii) можно проводить один раз или несколько раз для получения высокоочищенного продукта, если необходимо.
Обычно на указанных стадиях кристаллизации и/или перекристаллизации (ii) и/или (iii) получают кристаллы, которые являются столбчатыми. Термин "плосковытянутый" используют в качестве синонима для столбчатого.
В одном варианте осуществления, если начальную температуру, используемую на стадии (i), снижают до указанной выше конечной температуры, например, для проведения кристаллизации согласно стадии (ii) или перекристаллизации согласно стадии (iii), время снижения температуры, т.е. скорость охлаждения, можно контролировать. Путем такого контроля можно контролировать и корректировать размер образовавшихся частиц и распределение размера частиц.
В одном варианте осуществления используют реакционную смесь, полученную на стадии (i) и/или стадии (iii), которая содержит растворенный, или выпадающий в осадок или выпавший в осадок мезилат, охлаждают до конечной температуры от 40°С до -10°С, или от 30°C до -10°С, или от 20°С до 0°С, где скорость охлаждения составляет от 0,05°C/мин до 2°C/мин, или от 0,5°С до 2°С, или от 0,8°С до 2°С.
В одном варианте осуществления путем применения такой определенной скорости охлаждения можно контролировать и адаптировать распределение размера частиц.
В другом варианте осуществления реакционную смесь, полученную на стадии (i), перемешивают при ее охлаждении.
В одном варианте осуществления согласно широко используемым реакторам для промышленного производства, используют скорость перемешивания от 5 до 75 об/мин. В одном варианте осуществления используют скорость перемешивания от 70 до 75 об/мин или от 45 до 55 об/мин.
В одном варианте осуществления можно контролировать или корректировать распределение размера частиц посредством скорости перемешивания.
В другом варианте осуществления можно контролировать и корректировать распределение размера частиц посредством скорости перемешивания и скорости охлаждения.
Согласно другому аспекту для перекристаллизации (iii) можно использовать некоторые другие растворители, как определено выше. Указанные растворители могут проявлять свойства растворения в отношении мезилата нерамексана, которые отличаются от свойств растворения анизола. Это, например, может быть интересно в отношении перекристаллизации на стадии (iii). Для некоторых из указанных растворителей требуются относительно большие количества для проведения перекристаллизации, в то время как другие могут действовать уже в относительно низких количествах. Последнее может быть преимущественным ввиду экономичного выхода продукта за один проход в единицу времени. В частности, анизол представляет собой растворитель, который преимущественно удовлетворяет экономичному выходу продукта за один проход в единицу времени.
Тетрагидрофуран; кумол; метилэтилкетон, метилизопропилкетон, метилизобутилкетон: или н-бутилацетат в качестве растворителя; необязательно вместе с водой
В другом варианте осуществления растворитель для перекристаллизации согласно стадии (iii) выбран из группы, состоящей из тетрагидрофурана; кумола; метилэтилкетона, метилизопропилкетона и метилизобутилкетона; и н-бутилацетата; необязательно вместе с водой.
Обычно, по сравнению с анизолом, для проведения стадии (iii) требуется большее количество растворителя.
В одном варианте осуществления растворитель для перекристаллизации согласно стадии (iii) выбран из группы, состоящей из кумола; метилэтилкетона, метилизопропилкетона и метилизобутилкетона; необязательно вместе с водой.
В одном варианте осуществления для растворения мезилата нерамексана используют приблизительно 20 мл тетрагидрофурана на грамм мезилата нерамексана при температуре приблизительно 60°С.
В одном варианте осуществления для растворения мезилата нерамексана используют приблизительно 20 мл кумола на грамм мезилата нерамексана при температуре приблизительно 104°С.
В одном варианте осуществления для растворения мезилата нерамексана используют приблизительно 20 мл метилэтилкетона на грамм мезилата нерамексана при температуре приблизительно 80°С.
В одном варианте осуществления для растворения мезилата нерамексана используют приблизительно 20 мл метилизобутилкетона на грамм мезилата нерамексана при температуре приблизительно 104°С.
В одном варианте осуществления для растворения мезилата нерамексана используют приблизительно 23 мл н-бутилацетата на грамм мезилата нерамексана при температуре приблизительно 100°С.
В одном варианте осуществления указанный растворитель, используемый для стадии перекристаллизации (iii), выбран из группы, состоящей из анизола, кумола; метилэтилкетона, метилизопропилкетона, метилизобутилкетона; тетрагидрофурана; и их смесей; необязательно вместе с водой; и где на стадии (i) и/или стадии (iii) температура составляет от 60°С до 120°С.
В одном варианте осуществления указанный растворитель выбран из группы, состоящей из анизола, кумола; метилэтилкетона, метилизопропилкетона; метилизобутилкетона; тетрагидрофурана; и их смесей; необязательно вместе с водой; и где на стадии (i) и/или стадии (iii) температура составляет от 60°С до 120°С; где на стадии (i) и/или стадии (iii) используют от 5 до 30 мл растворителя, или от 8 до 25 мл растворителя, на грамм 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана или мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана.
В одном варианте осуществления реакционную смесь, образованную на стадии (i) и/или на стадии перекристаллизации (iii), только временно держат при температуре от 60°С до 120°С. Термин "временно" означает, что реакционную смесь держат при определенной температуре или определенном диапазоне температур в течение определенного периода, такого как от 5 мин до 120 мин, или от 10 мин до 90 мин, или от 20 мин до 60 мин.
При охлаждении растворов, например охлаждении до температуры окружающей среды, например до комнатной температуры, получают кристаллизованный и/или перекристаллизованный мезилат нерамексана.
Стадия (iv)
Согласно другому варианту осуществления изобретения, для способствования кристаллизации согласно стадии (ii) или перекристаллизации согласно стадии (iii), т.е. чтобы избежать образования аморфного материала, насколько это возможно, который может отрицательно повлиять на свойства материала из мезилата нерамексана, на стадии (i), и/или стадии (ii), и/или стадии (iii) добавляют уже синтезированный мезилат нерамексана в форме затравок мезилата нерамексана. Таким образом, в этом варианте осуществления добавляют затравки мезилата нерамексана.
Термин "затравки мезилата нерамексана" охватывает мезилат нерамексана в форме порошка или кристаллов.
В одном варианте осуществления указанные затравки имеют распределение размера частиц d(90) в диапазоне от 100 мкм до 500 мкм, или от 100 мкм до 400 мкм, или от 100 мкм до 300 мкм, или от 150 мкм до 300 мкм, или от 200 мкм до 275 мкм, или от 200 мкм до 250 мкм при измерении способом лазерной дифракции, как известно в данной области.
В одном варианте осуществления количество затравок составляет от 0,1% по массе до 10% по массе, или от 1% до 8% по массе в расчете на теоретическое количество мезилата нерамексана, подлежащего образованию на любой из стадий (i)-(iii) (масс./масс.).
Согласно одному варианту осуществления изобретения затравки добавляют к мезилату 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, который растворен в анизоле при температуре от 80°С до 100°С.
Авторы изобретения неожиданно открыли, что при охлаждении такого раствора с затравкой, где растворитель представляет собой анизол, мезилат 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана получают в кристаллической форме, которая отличается от кристаллической формы, описанной на уровне техники, или от кристаллической формы, получаемой без добавления затравки в смесь на стадии (i), и/или стадии (ii), и/или стадии (iii).
В противоположность кристаллам, описанным на уровне техники, например кристаллам в форме столбчатых, или плоских,  или изометрических кристаллов, кристаллы, полученные согласно указанному аспекту изобретения, являются звездообразными. Эта кристаллическая форма, полученная в анизоле с использованием затравок, является неожиданной.
Термины "форма звезды" или "звездообразный" определяют кристалл, имеющий центральную часть или внутреннюю часть, из которой выступает кристаллический материал. Кристалл имеет по меньшей мере три выступа, или четыре выступа, или еще больше выступов. Кристалл может иметь множество выступов.
Термин "полученные кристаллы имеют форму звезд" охватывает кристаллы, полученные на стадии (iii), где большинство кристаллов, т.е. более чем 50%, имеют указанную форму кристалла. Оценку формы и количества образованных кристаллов можно проводить, например, способами микроскопии, которые известны в данной области.
Полагают, что указанные кристаллы могут обеспечить хорошую сыпучесть и способность к преобразованию в обычные галеновые формы фармацевтических композиций.
Таким образом, в одном варианте осуществления способ включает стадию (iv):
(iv) добавление мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана на стадии (i), и/или стадии (ii), и/или стадии (iii), где растворитель представляет собой анизол.
Как описано выше, образованные кристаллы можно выделять фильтрацией или центрифугированием.
Полученные кристаллы, образованные на стадии (i), и/или стадии (ii), и/или стадии (iii), и/или стадии (iv), можно сушить известными способами, например в вакууме и/или при повышенной температуре.
Некоторые другие растворители, используемые в способе по изобретению, также обеспечивают звездообразные кристаллы, если их используют на стадии (iii). Пригодными растворителями являются, например, кумол, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, н-бутилацетат; необязательно вместе с водой.
В одном варианте осуществления затравки добавляют при температуре от 60°С до 120°С согласно стадии (iv) с использованием растворителей, таких как кумол, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, н-бутилацетат; необязательно вместе с водой.
На уровне техники (Schweizer) описана перекристаллизация из толуола кристаллов в форме игл, или столбчатых кристаллов, или плоских кристаллов. Неожиданно было открыто, что звездообразные кристаллы образуются, если толуол используют в качестве растворителя по меньшей мере на стадии (iii) и стадии (iv) согласно способу по изобретению.
В одном варианте осуществления полученные кристаллы имеют распределение размера частиц, как определено ниже, который позволяет таблетирование без использования дополнительной стадии измельчения. Это является преимущественным с точки зрения промышленного процесса.
Распределение размера частиц (PSD) мезилата нерамексана
Согласно другому аспекту мезилат 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, образующийся в способе по изобретению, получают в форме кристаллов, имеющих распределение размера частиц d(90) в диапазоне от 100 мкм до 500 мкм, или от 100 мкм до 400 мкм, или от 100 мкм до 300 мкм, или от 150 мкм до 300 мкм, или от 200 мкм до 275 мкм, или от 200 мкм до 250 мкм при измерении способом лазерной дифракции, как известно в данной области.
В одном варианте осуществления распределение размера частиц является одномодальным.
В другом варианте осуществления распределение размера частиц является одномодальным, имеющим плечо в области частиц низкого размера.
В одном варианте осуществления мезилат 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана в форме кристалла имеет распределение размера частиц d(90) в диапазоне от 200 мкм до 300 мкм и 10% или менее частиц имеют размер частиц 55 мкм или менее, например 5 мкм или менее.
В одном варианте осуществления мезилат 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана в форме кристаллов имеет распределение размера частиц d(90) в диапазоне от 200 мкм до 300 мкм и 10% или менее частиц имеют размер частиц 5 мкм или менее; или мезилат 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана в форме кристаллов имеет распределение размера частиц d(90) в диапазоне от 200 мкм до 400 мкм и 10% или менее частиц имеют размер частиц 5 мкм или менее.
Диапазон размера частиц полученных кристаллов является или может быть достаточным, чтобы дополнительное измельчение кристаллов перед их переработкой в таблетку не было необходимым. Однако в объем настоящего изобретения входит измельчение или просеивание частиц, полученных в способе, заявленном в настоящем документе.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения в качестве растворителя используют анизол и кристаллизацию согласно стадии (ii) и/или перекристаллизацию согласно стадии (iii) проводят так, чтобы получить мезилат нерамексана с размером частиц, который позволяет прямое таблетирование, т.е. его получают так, чтобы не было необходимости в измельчении или просеивании.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения в качестве растворителя используют анизол и стадию добавления затравки согласно стадии (iv) проводят в дополнение к стадии кристаллизации (ii) и/или стадии перекристаллизации (iii) для получения мезилата нерамексана с размером частиц, определенно выше, который позволяет прямое таблетирование, т.е. его получают так, чтобы не было необходимости в измельчении или просеивании.
В этом отношении, следует отметить, что кристаллы, имеющие размеры частиц более 500 мкм, часто с трудом поддаются прямому прессованию в фармацевтическую композицию, такую как форма таблетки, поскольку они являются относительно крупными и жесткими и делают таблетку негомогенной. Перед прессованием такие крупные и жесткие кристаллы может быть необходимо разрушить подходящими способами, известными в данной области.
Как известно из уровня техники (Schweizer, Dissertation, стр. 200), приблизительно 20% по массе совокупности частиц мезилата, описанных в указанном документе, имеют диаметр менее 10 мкм. Schweizer описывает, что указанное вещество в форме частиц обладает лучшим поглощением водяного пара, вследствие относительно крупной поверхности частиц, чем более крупные частицы. Однако указанное поглощение водяного пара является недостатком и его следует избегать для фармацевтических композиций.
Авторы изобретения неожиданно открыли, что мезилат 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, полученный способом по изобретению, обычно имеет более низкое количество вещества в виде частиц по сравнению с мезилатом уровня техники.
Термин "вещество в форме частиц" охватывает частицы мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, имеющие диаметр 10 мкм и менее.
В одном варианте осуществления менее чем 20% по массе всех частиц или совокупности частиц имеют диаметр 10 мкм и менее, или менее чем 15% по массе имеют диаметр 10 мкм и менее, или даже менее чем 10% по массе имеют диаметр 10 мкм и менее.
Размер частиц определяют известными способами с использованием лазерной дифракции, уже упомянутой выше, и определения распределения модальных размеров.
Таким образом, мезилат 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, полученный согласно способу по настоящему изобретению с использованием растворителей, определенных в настоящем документе, имеет, вследствие его значительно более низкого количества вещества в виде частиц, преимущественно сниженное поглощение водяного пара по сравнению с мезилатом 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, известным из уровня техники.
Таким образом, в одном аспекте изобретение относится к частицам мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где менее чем 20% по массе всех частиц имеют диаметр 10 мкм и менее, или менее 15% по массе имеют диаметр 10 мкм и менее, или менее 10% по массе имеют диаметр 10 мкм и менее.
С точки зрения экономичного промышленного процесса, например, в отношении выхода заданного соединения, который должен быть настолько высоким, насколько это возможно, продукт, полученный согласно стадии взаимодействия (i), и/или стадии кристаллизации (ii), и/или стадии перекристаллизации (iii), и/или стадии просеивания (iv) не подвергают стадии удаления вещества в форме частиц из продукта, например удаления вещества в форме частиц посредством стадии просеивания.
Таким образом, в одном аспекте изобретение относится к частицам мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где менее чем 20% по массе всех частиц или совокупности частиц имеют диаметр 10 мкм и менее, или менее 15% по массе имеют диаметр 10 мкм и менее, или менее 10% по массе имеют диаметр 10 мкм и менее; и где частицы мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана или совокупность частиц не подвергают стадии удаления вещества в форме частиц.
В одном варианте осуществления указанного распределения модального размера достигают с использованием анизола в качестве растворителя.
В одном варианте осуществления при использовании анизола в качестве растворителя распределение размера частиц d(90) находится в диапазоне от 100 мкм до 500 мкм или от 200 мкм до 400 мкм.
В другом варианте осуществления распределение размера частиц d(90) находится в диапазоне от 100 мкм до 500 мкм, и менее чем 20% по массе всех частиц имеют диаметр 10 мкм и менее, или менее 15% по массе имеют диаметр 10 мкм и менее, или менее 10% по массе имеют диаметр 10 мкм и менее.
В другом варианте осуществления распределение размера частиц d(90) находится в диапазоне от 200 мкм до 400 мкм, и менее 20% по массе всех частиц имеют диаметр 10 мкм и менее, или менее 15% по массе имеют диаметр 10 мкм и менее, или менее 10% по массе имеют диаметр 10 мкм и менее.
Авторы изобретения, кроме того, открыли, что на распределение размера частиц можно далее преимущественно влиять путем образования звездообразных кристаллов, как описано на стадии (iv), выше.
Таким образом, проводя стадию взаимодействия (i), и/или стадию кристаллизации (ii), и/или стадию перекристаллизации (iii) в комбинации со стадией добавления затравки (iv), где растворитель выбран из группы, состоящей из анизола, кумола; метилэтилкетона, метилизобутилкетона; и н-бутилацетата, распределение размера частиц d(90) можно преимущественно сдвигать до диапазонов меньших размеров частиц по сравнению со способом, где добавление затравки не проводят. В таком способе дополнительная стадия измельчения не является необходимой.
В одном варианте осуществления полученное распределение размера частиц d(90) составляет от 100 мкм до 300 мкм или от 100 мкм до 250 мкм, если проводят по меньшей мере стадии (iii) и (iv).
В одном варианте осуществления звездообразные кристаллы получают, проводя по меньшей мере стадии (iii) и (iv), где в качестве растворителя используют анизол.
В одном варианте осуществления звездообразные кристаллы получают, проводя по меньшей мере стадии (iii) и (iv), где в качестве растворителя используют метилэтилкетон.
В одном варианте осуществления звездообразные кристаллы получают, проводя по меньшей мере стадии (iii) и (iv), где в качестве растворителя используют кумол.
В одном варианте осуществления звездообразные кристаллы получают, проводя по меньшей мере стадии (iii) и (iv), где в качестве растворителя используют н-бутилацетат.
В одном варианте осуществления звездообразные кристаллы получают, проводя по меньшей мере стадии (iii) и (iv), где в качестве растворителя используют метилизобутилкетон.
В одном варианте осуществления затравки добавляют при температуре, при которой мезилат растворяется в соответствующем растворителе.
В другом варианте осуществления затравки добавляют при температуре, которая приблизительно на 5°С ниже температуры, при которой мезилат растворяется в соответствующем растворителе.
Диапазоны распределения размера частиц, как определяют лазерной дифракцией, для мезилатов, полученных в анизоле, кумоле, метилэтилкетоне, метилизобутилкетоне и н-бутилацетате путем проведения по меньшей мере стадии перекристаллизации (iii) и стадии добавления затравки (iv), представлены в следующей таблице:
<b>PSD [мкм]</b>
<b>Анизол</b>
<b>Кумол</b>
<b>Метилэтил-кетон</b>
<b>Метилизо-бутилкетон</b>
<b>n-Бутилацетат</b>
d(90)
184
152
210
137
136
d(50)
74
62
79
57
58
d(10)
15
12
5
11
12
Если способ проводят без проведения стадии добавления затравки (iv), полученный размер частиц d(90) является более высоким приблизительно на коэффициент 1,5, или 2, или более, в зависимости от используемого растворителя и условий взаимодействия. D(50) и d(10) возрастают соответствующим образом.
В одном варианте осуществления при использовании по меньшей мере стадии перекристаллизации (iii) в комбинации со стадией добавления затравки (iv) и с использованием растворителя, выбранного из группы, состоящей из анизола, кумола; метилэтилкетона, метилизобутилкетона; и н-бутилацетата; распределение размера частиц d(90) находится в диапазоне от 100 мкм до 300 мкм, и менее чем 20% по массе всех частиц имеют диаметр 10 мкм и менее, или менее 15% по массе имеют диаметр 10 мкм и менее, или менее 10% по массе имеют диаметр 10 мкм и менее.
В другом варианте осуществления при использовании по меньшей мере стадии перекристаллизации (iii) в комбинации со стадией добавления затравки (iv) и с использованием растворителя, выбранного из группы, состоящей из анизола, кумола; метилэтилкетона, метилизобутилкетона; и н-бутилацетата; распределение размера частиц d(90) находится в диапазоне от 100 мкм до 250 мкм, и менее чем 20% по массе всех частиц имеют диаметр 10 мкм и менее, или менее 15% по массе имеют диаметр 10 мкм и менее, или даже менее 10% по массе имеют диаметр 10 мкм и менее.
Стадия (v)
Согласно другому аспекту в случае, если кристаллы со стадии взаимодействия (i), и/или стадии кристаллизации (ii), и/или стадии перекристаллизации (iii), и/или стадии добавления затравки (iv) образуют агломераты, указанные агломераты можно подвергать деагломерации.
Термин "агломерат" охватывает кристаллы, которые сцеплены друг с другом.
Таким образом, в одном варианте осуществления распределение размера частиц агломерированных кристаллов, выраженное в d(90), превышает 500 мкм.
Пригодные способы деагломерации известны в данной области, например, путем колебательного движения в подходящем устройстве или путем измельчения, такого как мягкое измельчение.
Термин "мягкое измельчение" охватывает измельчение, которое не приводит к образованию вещества в форме частиц, насколько это возможно.
Таким образом, в одном варианте осуществления способ также может включать стадию (v):
(v) деагломерация и/или измельчение продукта, образованного на стадии (i), и/или стадии (ii), и/или стадии (iii), и/или стадии (iv).
Последовательность взаимодействий для получения мезилата нерамексана
Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу, где 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан получают путем последовательности стадий взаимодействия, начиная с изофорона, способами согласно схемам взаимодействия, упоминаемым в разделе "Уровень техники" настоящей заявки, например последовательности взаимодействий, описанной Danysz.
Таким образом, один вариант осуществления относится к способу, включающему стадии (a)-(c) перед стадией взаимодействия (i):
(a) превращение изофорона в 3,3,5,5-тетраметилциклогексанон;
(b) превращение 3,3,5,5-тетраметилциклогексанона в 1,3,3,5,5-пентаметилциклогексанол;
(c) превращение 1,3,3,5,5-пентаметилциклогексанола в 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан.
Отделение побочных продуктов взаимодействия
Вследствие возможного побочного взаимодействия, которое может протекать в указанной выше последовательности взаимодействий для получения мезилата нерамексана, начиная с изофорона через путь Гриньяра, получают 1-амино-1,3,3-транс-5-тетраметилциклогексан в качестве побочного продукта, например в количестве, превышающем 0,5% по массе или более. Указанный амин также образует мезилат при взаимодействии с метансульфоновой кислотой. Вследствие сходных физических свойств попытки удалить указанный амин, содержащийся в 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексане перед образованием мезилата с использованием основных способов очистки, таких как дистилляция, не являются удовлетворительными.
В одном варианте осуществления неочищенный 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан, содержащий 1-амино-1,3,3-транс-5-тетраметилциклогексан, превращают в мезилат согласно способу изобретения, в котором образуется мезилат 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, содержащий мезилат 1-амино-1,3,3-транс-5-тетраметилциклогексана.
Если проводят какую-либо из стадий (i)-(v) способа по изобретению и заданный продукт мезилат нерамексана выделяют, например, согласно стадии (ii), например, фильтрацией или центрифугированием образованных кристаллов, то заданное соединение получают с высокой чистотой относительно побочного продукта, поскольку мезилат 1-амино-1,3,3-транс-5-тетраметилциклогексана остается в маточной жидкости, т.е. в растворителе, вследствие его более высокой растворимости.
Таким образом, в одном варианте осуществления мезилат 1-амино-1,3,3-транс-5-тетраметилциклогексана отделяют от мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана с использованием способа по изобретению, где чистота заданного продукта возрастает относительно указанного побочного продукта.
Таким образом, не смотря на то, что заданное соединение выпадает в осадок на стадии (i), и/или стадии (ii), и/или стадии (iii), и/или стадии (iv), побочный продукт мезилат 1-амино-1,3,3-транс-5-тетраметилциклогексана остается по меньшей мере частично растворенным в указанных растворителях. Если заданное соединение мезилат нерамексана отделяют, например, фильтрацией или центрифугированием, указанный побочный продукт накапливается в маточной жидкости и, таким образом, удаляется из мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана.
Другим побочным продуктом, который может присутствовать в реакционной смеси, образованной на стадии (i), является 1-нитро-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан. Этот продукт может образовываться путем окисления 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, например, в процессе обработки и получения 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана в последовательности действий при производстве, или если 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан не хранится в инертном газе. Это соединение также можно эффективно удалять из заданного соединения с использованием анизола или метилэтилкетона, необязательно в смеси с водой, в качестве растворителя в способе по изобретению.
В одном варианте осуществления способ включает стадию (vi):
(vi) отделение мезилата 1-амино-1,3,3-транс-5-тетраметилциклогексана от мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана; и/или отделение 1-нитро-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана от мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана.
Также на стадии взаимодействия (i) могут присутствовать другие вещества, которые используют или которые образуются на любой из стадий (a)-(c), вследствие возможных примесей в полученном 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексане. Эти вещества представляют собой соединения, которые используют или, соответственно, образуются в последовательности взаимодействий согласно стадиям (a)-(c), например изофорон, 3,3,5,5-тетраметилциклогексанон, 1-гидрокси-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексанол и/или 1-N-хлорацетамидо-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан. Указанные соединения также эффективно удаляют из заданного соединения с использованием анизола или метилэтилкетона, необязательно в смеси с водой.
Как указано выше, анизол, метилэтилкетон и метилэтилкетон в смеси с водой позволяют получение мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, имеющего высокую степень чистоты, высокую степень кристалличности и низкое содержание вещества в форме частиц, которые делают заданное соединение особенно пригодным для изготовления фармацевтических композиций.
Получение 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, имеющего высокую чистоту относительно 1-амино-1,3,3-транс-5-тетраметилциклогексана
В одном аспекте мезилат 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, получаемый согласно стадии отделения (vi), превращают в свободный амин, подвергая мезилат обработке основанием, таким как гидроксид натрия или гидроксид калия.
Таким образом, способ по изобретению, кроме того, включает:
(vii) превращение мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, полученного, согласно стадии (vi), в 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан.
Поскольку нежелательный побочный продукт 1-амино-1,3,3-транс-5-тетраметилциклогексан удаляется уже на стадии отделения (vi), 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан, полученный согласно стадии превращения (vii), свободен от 1-амино-1,3,3-транс-5-тетраметилциклогексана. Таким образом, описанная последовательность позволяет изготовление 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, имеющего повышенную чистоту относительно примесей 1-амино-1,3,3-транс-5-тетраметилциклогексана, по сравнению со способом, где 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан подвергают дистилляции без проведения стадии (vi).
Термин "1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан, свободный от 1-амино-1,3,3-транс-5-тетраметилциклогексана", определяет 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан, который содержит менее 0,05% по массе, или менее 0,01% по массе, или менее 0,005% по массе, или менее 0,001% по массе 1-амино-1,3,3-транс-5-тетраметилциклогексана в расчете на общее количество 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана и 1-амино-1,3,3-транс-5-тетраметилциклогексана, например, как определяют в анализе посредством газовой хроматографии.
Таким образом, способ по изобретению позволяет образование 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана с высокой чистотой относительно примесей 1-амино-1,3,3-транс-5-тетраметилциклогексана.
Таким образом, способ по изобретению, кроме того, может включать стадию (viii):
(viii) превращение 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, полученного на стадии (vii), в фармацевтически приемлемую соль или производное 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, причем указанная соль отличается от мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана.
Другие аспекты
Растворители, как определено выше, можно использовать для кристаллизации мезилата нерамексана. Указанные растворители могут приводить к продуктам, обладающим различными свойствами, например различными свойствами в отношении выхода, кристаллических форм, объемной плотности, текучести, пригодности для изготовления фармацевтических композиций.
Кристаллические формы могут, например, влиять на текучесть образованного мезилата или на его объемную плотность. Оба свойства могут представлять интерес с технической точки зрения. Часто требуется, чтобы продукт проявлял хорошую текучесть для возможности его преобразования в фармацевтические композиции, а также относительно высокую объемную плотность вследствие требований для хранения.
Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к применению анизола для кристаллизации и/или перекристаллизации мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению кумола; метилэтилкетона, метилизобутилкетона; н-бутилацетата; необязательно вместе с водой; для кристаллизации и/или перекристаллизации мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана.
В одном аспекте изобретение относится к кристаллам мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где кристаллы являются звездообразными.
В одном аспекте изобретение относится к кристаллам мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где кристаллы являются звездообразными, которые можно получать способом, включающим стадию (i) и/или стадии (iii) и (iv), и необязательно стадию (v):
(i) взаимодействие 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана с метансульфоновой кислотой в растворителе, где растворитель представляет собой анизол, кумол, метилэтилкетон, метилизобутилкетон или н-бутилацетат; необязательно вместе с водой; и/или
(iii) перекристаллизация продукта, образовавшегося на стадии (i) и/или стадии (iii), в анизоле, кумоле, метилэтилкетоне, метилизобутилкетоне или н-бутилацетате; необязательно вместе с водой;
(iv) добавление мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана на стадии (i) и/или стадии (iii);
(v) деагломерация и/или измельчение продукта, образовавшегося на стадии (iii).
В одном варианте осуществления растворителем является анизол.
В другом варианте осуществления растворитель выбран из группы, состоящей из кумола, метилэтилкетона и метилизобутилкетона.
В другом варианте осуществления растворитель представляет собой метилэтилкетон или метилизобутилкетон вместе с водой.
В другом аспекте изобретение относится к частицам мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где менее чем 20% по массе всех частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 15% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 10% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, которые можно получать способом, включающим по меньшей мере стадию (i) и/или стадию (iii):
(i) взаимодействие 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана с метансульфоновой кислотой в растворителе, где растворитель представляет собой анизол, кумол, метилэтилкетон, метилизобутилкетон или н-бутилацетат; необязательно вместе с водой; и /или
(iii) перекристаллизация продукта, образовавшегося на стадии (i).
В одном варианте осуществления растворитель представляет собой анизол.
В другом варианте осуществления растворитель выбран из группы кумола, метилэтилкетона и метилизобутилкетона.
В другом варианте осуществления растворитель представляет собой метилэтилкетон или метилизобутилкетон вместе с водой.
В одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллы мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где кристаллы являются звездообразными, и фармацевтически приемлемый эксципиент.
В другом аспекте изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, содержащей частицы мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где менее чем 20% по массе всех частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 15% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 10% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, и фармацевтически приемлемый эксципиент.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллы мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где кристаллы являются звездообразными, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
В одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей частицы мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где менее чем 20% по массе всех частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 15% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 10% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее; и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан, который свободен от 1-амино-1,3,3-транс-5-тетраметилциклогексана, или его соль, причем указанная соль отличается от мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, и необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
В следующем аспекте изобретение относится к кристаллам мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где кристаллы являются звездообразными; или частицам мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где менее чем 20% по массе всех частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 15% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 10% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее; или к 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, который свободен от 1-амино-1,3,3-транс-5-тетраметилциклогексана; для применения в качестве лекарственного средства.
В следующем аспекте изобретение относится к кристаллам мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где кристаллы являются звездообразными; или частицам мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где менее чем 20% по массе всех частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 15% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 10% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее; или к 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, который свободен от 1-амино-1,3,3-транс-5-тетраметилциклогексана; для применения в лечении шума в ушах.
Как используют в настоящем документе, термин "шум в ушах" включает все проявления субъективного и объективного шума в ушах, а также острую, подострую и хроническую формы.
В следующем аспекте изобретение относится к применению кристаллов мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где кристаллы являются звездообразными; или частиц мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где менее чем 20% по массе всех частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 15% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 10% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее; или 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, который свободен от 1-амино-1,3,3-транс-5-тетраметилциклогексана; для изготовления фармацевтической композиции для лечения шума в ушах.
В следующем аспекте изобретение относится к способу лечения шума в ушах у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту эффективного количества кристаллов мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где кристаллы являются звездообразными; или частиц мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где менее чем 20% по массе всех частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 15% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 10% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее; или 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, который свободен от 1-амино-1,3,3-транс-5-тетраметилциклогексана.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли, которую можно получать согласно стадии (viii).
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли, которую можно получать согласно стадии (viii) для применения в качестве лекарственного средства.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли, которую можно получать согласно стадии (viii), для применения в лечении шума в ушах.
В другом аспекте изобретение относится к применению фармацевтически приемлемой соли, которую можно получать согласно стадии (viii), для изготовления фармацевтической композиции для лечения шума в ушах.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения шума в ушах у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтически приемлемой соли, которую можно получать согласно стадии (viii).
Дополнительные аспекты изобретения
Кроме того, описывается способ получения мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, включающий стадию (i) взаимодействия 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана с метансульфоновой кислотой в растворителе, или смеси двух или более растворителей, выбранных из ацетона, анизола, бутилацетата, трет-бутилметилового простого эфира, кумола, диметилсульфоксида, этилацетата, этилового простого эфира, этилформиата, гептана, изо-бутилацетата, изопропилацетата, метилацетата, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, пентана, пропилацетата, тетрагидрофурана, 1,1-диэтоксипропана, 1,1-диметоксиметана, 2,2-диметоксипропана, изооктана, изопропилового простого эфира, метилизопропилкетона и метилтетрагидрофурана.
В одном варианте осуществления указанный растворитель выбран из группы, состоящей из анизола, трет-бутилметилового простого эфира, кумола, диметилсульфоксида, гептана, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, пентана, тетрагидрофурана и их смесей.
В другом варианте осуществления указанный растворитель представляет собой анизол или смесь анизола и по меньшей мере одного другого растворителя, как определено выше.
В другом варианте осуществления соотношение объема растворителя и массы 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана составляет от 5:1 до 50:1 (мл/г).
В другом варианте осуществления температура на стадии (i) составляет от -20°C до 120°C.
В другом варианте осуществления указанный способ включает стадии (a)-(c) перед стадией (i):
(a) превращение изофорона в 3,3,5,5-тетраметилциклогексанон;
(b) превращение 3,3,5,5-тетраметилциклогексанона в 1,3,3,5,5-пентаметилциклогексанол;
(c) превращение 1,3,3,5,5-пентаметилциклогексанола в 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан.
В другом варианте осуществления мезилат 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана выделяют из реакционной смеси, полученной на стадии (i), с помощью стадии (ii) кристаллизации.
В другом варианте осуществления кристаллизации достигают путем снижения температуры реакционной смеси стадии (i), добавления антирастворителей или частичной отгонки растворителя, использованного на стадии (i).
В другом варианте осуществления температуру смеси на стадии (i) снижают до температуры в диапазоне от -20°С до 50°С.
В другом варианте осуществления изобретение относится к применению анизола или смеси анизола и по меньшей мере одного другого растворителя, как определено выше, для кристаллизации мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана.
Способ по изобретению позволяет получение мезилата нерамексана с высокими выходами, имеющего распределение размера частиц, который прямо пригоден для таблетирования, т.е. без измельчения перед таблетированием. Это является особенно преимущественным для экономичного промышленного процесса.
Более того, мезилат нерамексана получают с высокой чистотой, в частности, в отношении примесей, содержащих алкилмезилаты. Такие примеси должны быть настолько низкими, чтобы соединения были удовлетворительно применимыми, вследствие предполагаемых токсических эффектов этих примесей.
В одном варианте осуществления изобретение относится к мезилату 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, содержащему 100 м.д. или менее алкилового эфира метансульфоновой кислоты.
Также описан способ получения мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, включающий стадию (i) взаимодействия 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана с метансульфоновой кислотой в растворителе, или смеси двух или более растворителей, выбранных из ацетона, анизола, бутилацетата, третбутилметилового эфира, кумола, диметилсульфоксида, этилацетата, этилового простого эфира, этилформиата, гептана, изобутилацетата, изопропилацетата, метилацетата, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, пентана, пропилацетата, тетрагидрофурана, 1,1-диэтоксипропана, 1,1-диметоксиметана, 2,2-диметоксипропана, изооктана, изопропилового простого эфира, метилизопропилкетона и метилтетрагидрофурана. Некоторые из растворителей, приведенных выше, классифицируют как "растворители 3 класса" согласно руководствам ICH "Guidance for Industry", выпущенным US Department of Health and Human Services et al, November 2003 Revision 1 "Q3C - Tables and List".
В одном варианте осуществления указанный растворитель выбран по меньшей мере из одного из ацетона, анизола, трет-бутилметилового эфира, кумола, диметилсульфоксида, гептана, метилэтилкетона, метилэтилкетона в смеси с водой, например в количестве воды от 0,01 до 5% по массе, метилизобутилкетона, пентана, тетрагидрофурана и их смесей.
В одном следующем варианте осуществления указанный растворитель представляет собой анизол или смесь анизола и по меньшей мере одного из ацетона, бутилацетата, трет-бутилметилового эфира, кумола, диметилсульфоксида, этилацетата, этилового простого эфира, этилформиата, гептана, изобутилацетата, изопропилацетата, метилацетата, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, пентана, пропилацетата, тетрагидрофурана, 1,1-диэтоксипропана, 1,1-диметоксиметана, 2,2-диметоксипропана, изооктана, изопропилового простого эфира, метилизопропилкетона и метилтетрагидрофурана.
В одном варианте осуществления указанная смесь представляет собой смесь анизола и гептана.
В одном следующем варианте осуществления растворитель представляет собой метилэтилкетон в смеси с количеством воды от 0,01 до 5% по массе, где взаимодействие согласно стадии (i) проводят необязательно в присутствии затравок мезилата нерамексана. Эти затравки можно добавлять до, одновременно или после добавления метансульфоновой кислоты к смеси нерамексана и растворителя.
В другом варианте осуществления количество воды составляет от 0,1 до 5% по массе, или от 0,1 до 3% по массе или от 0,5 до 3% по массе, или от 0,5 до 2,5% по массе, или от 1 до 2% по массе.
Один аспект настоящего изобретения относится к способу, описанному выше, где на указанной стадии (i) соотношение объема растворителя и массы 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана составляет от 5:1 до 50:1 (мл/г).
В одном варианте осуществления соотношение объема растворителя и массы 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана составляет от 5:1 до 20:1 (мл/г).
В другом варианте осуществления соотношение объема растворителя и массы 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана составляет от 5:1 до 10:1 (мл/г).
В другом варианте осуществления соотношение объема растворителя и массы 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана составляет от 5:1 до 8:1 (мл/г).
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу, где температура на стадии (i) составляет от -20°С до 120°С.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения температура на стадии (i) составляет от 50°С до 80°C, от 70°С до 80°С или равна 80°С.
Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу, где 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан получают посредством последовательности стадий взаимодействия, начиная с изофорона, способами согласно схемам взаимодействия, представленным в разделе "Уровень техники" настоящей заявки.
Таким образом, один вариант осуществления относится к способу, включающему стадии (a)-(c) перед стадией (i):
(a) превращение изофорона в 3,3,5,5-тетраметилциклогексанон;
(b) превращение 3,3,5,5-тетраметилциклогексанона в 1,3,3,5,5-пентаметилциклогексанол;
(c) превращение 1,3,3,5,5-пентаметилциклогексанола в 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу, где мезилат 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана выделяют из реакционной смеси стадии (i) с помощью стадии (ii) кристаллизации.
Кристаллизацию можно достигать снижением температуры реакционной смеси стадии (i), добавлением антирастворителей или частичной отгонкой растворителя, использованного на стадии (i), или комбинацией двух или более из этих мер.
Термин "антирастворитель" охватывает любой растворитель, который, при добавлении к аддитивной соли, образованной на стадии (i), приводит к выпадению в осадок или кристаллизации мезилата.
Для достижения кристаллизации в одном варианте осуществления температуру можно снижать до конечной температуры в диапазоне от -20°С до 50°С. В одном варианте осуществления конечная температура кристаллизации составляет от 5°С до 15°С. В следующем варианте осуществления конечная температура кристаллизации составляет 20°С. В другом варианте осуществления конечная температура кристаллизации составляет 10°С.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения время перемешивания при конечной температуре кристаллизации составляет 3 часа или менее, например от 10 минут до 2 часов.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения метансульфоновую кислоту добавляют к растворителю на стадии (i).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к мезилату 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана в форме кристаллов, имеющих распределение размера частиц d(90) в диапазоне от 100 мкм до 500 мкм, или от 100 мкм до 300 мкм, или от 150 мкм до 300 мкм, или от 200 мкм до 275 мкм, или от 200 мкм до 250 мкм при измерении с помощью лазерной дифракции.
В следующем варианте осуществления мезилат 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана имеет форму кристаллов, имеющих распределение размера частиц d(90) в диапазоне от 200 мкм до 300 мкм и 10% или менее, имеющих размер частиц 55 мкм или менее, например 5 мкм или менее.
Диапазон размера частиц полученных кристаллов является достаточным, чтобы дальнейшее измельчение кристаллов перед преобразованием их в таблетку не было необходимым. Однако в объем настоящего изобретения входит измельчение или просеивание частиц, полученных способом, заявленным в настоящем документе.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения в качестве растворителя используют анизол и кристаллизацию проводят таким образом, чтобы получить мезилат нерамексана с размером частиц, который позволяет прямое таблетирование, т.е. получают так, чтобы измельчение или просеивание не были необходимыми.
В этом отношении, следует отметить, что кристаллы, имеющие размеры частиц более 500 мкм, часто с трудом поддаются прямому прессованию в фармацевтическую композицию, такую как форма таблетки, поскольку они являются относительно крупными и жесткими и делают таблетку негомогенной. Перед прессованием такие крупные и жесткие кристаллы может быть необходимо разрушить подходящими способами, известными в данной области.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению анизола для кристаллизации мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана.
В одном варианте осуществления мезилат 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана также можно получать с использованием смеси анизола и гептана.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к мезилату 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, получаемому способом, заявленным в настоящем документе, который содержит 1% по массе или менее остаточного растворителя.
В одном варианте осуществления мезилат 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана содержит 0,50% по массе или менее остаточного растворителя. В следующем варианте осуществления мезилат 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана содержит 0,05% по массе или менее остаточного растворителя.
В одном варианте осуществления способа по изобретению 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан растворяют, или диспергируют, или суспендируют в растворителе или смеси двух или более из указанных растворителей, как определено выше. После растворения, или диспергирования, или суспендирования добавляют метансульфоновую кислоту для обеспечения образования мезилата.
В одном варианте осуществления метансульфоновую кислоту добавляют в форме раствора указанной кислоты в указанном растворителе или смеси двух или более из указанных растворителей, где растворитель, или смесь двух или более указанных растворителей для указанного 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана и растворитель, или смесь двух или более из указанных растворителей для указанной метансульфоновой кислоты могут быть выбраны независимо друг от друга.
В одном варианте осуществления растворитель для 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана и растворитель для метансульфоновой кислоты представляет собой или содержит анизол.
Выпавший в осадок и/или кристаллизованный мезилат можно отделять от реакционной смеси путем фильтрации.
Фигуры
На фигуре 1 представлены выделенные звездообразные кристаллы, когда 1% (масс./масс.), 2,5%, 5% и 7,5% затравок мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана добавляют на стадии добавления затравки (iv) способа по изобретению после стадии взаимодействия (i) или стадии перекристаллизации (iii), где растворитель представляет собой анизол (см. пример 3).
На фигуре 2 представлены столбчатые кристаллы, если в способе по изобретению на стадии взаимодействия (i) и/или стадии перекристаллизации (iii), где растворитель представляет собой анизол (см. пример 1), не добавляют затравок мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана.
На фигуре 3 представлен анализ XRD мезилата нерамексана, полученного согласно примеру 6. На оси x представлены 2Ө [град]/d [Ǻ], на оси y представлена интенсивность в произвольных единицах (трансмиссионный дифрактометр, U=40 кВ, I=35 мА, Cu, λ=1,54186 Ǻ).
На фигуре 4 представлено распределение размера частиц мезилата нерамексана, полученных согласно примеру 6. На оси x представлен размер частиц в мкм, на оси y представлено распределение плотности. Определение проводили с использованием лазерно-дифракционного сенсора HELOS (Sympatec GmbH).
На фигуре 5 представлено соответствующее модальное распределение размера. На оси x представлен размер частиц в мкм, на оси y представлено суммарное распределение в %.
На фигуре 6 представлена диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) мезилата нерамексана, полученного согласно примеру 6. Скорость нагревания составляет 5°C/мин.
Далее изобретение описано с помощью следующих примеров. Эти примеры предоставлены только для целей иллюстрации, и изобретение не следует истолковывать как ограниченное этими примерами, вместо этого его следует истолковывать как охватывающее любые и все отклонения, которые станут очевидными благодаря указаниям, предоставленным в настоящем документе. Представленные ниже материалы и способы предоставлены в отношении следующих примеров, но не ограничивают многообразия материалов и методик, охватываемых настоящим изобретением.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Применение анизола в качестве растворителя на стадии взаимодействия (i)
В заключенный в рубашку трехгорлый лабораторный стеклянный реактор объемом 250 мл, оборудованный подвесной мешалкой, термометром и затвором донного спуска, добавляют 15,0 г (1 экв., 88,59 ммоль) 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана и 75,0 мл анизола. Смесь нагревают до 80°С. К смеси (между 80°С-85°С в течение 30-40 минут) добавляют 5,76 мл (1,0 экв., 88,59 ммоль) метансульфоновой кислоты в 22,5 мл анизола. После добавления метансульфоновой кислоты реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение одного часа. Реакционную смесь охлаждают до 10°С в течение 4 часов с использованием программируемого термостата Huber. Смесь перемешивают в течение следующих 2 часов при 10°С. Осажденный и кристаллизованный продукт отфильтровывают и дважды промывают анизолом. Продукт (мезилат 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана) сушат при 60°С до постоянной массы в течение ночи. Температура плавления мезилатной соли составляет 175°С (капиллярный способ). Выход продукта составляет 91%.
Пример 2
Распределение размера частиц мезилата нерамексана, полученного в примере 1
Кристаллы, полученные в способе примера 1, анализируют в отношении размера кристаллов и распределения размера кристаллов. Используют коммерческое устройство Malvern Mastersizer 2000. Образцы диспергируют в рапсовом масле. Результаты являются следующими:
<b>Распределение размера частиц</b>
<b>Размер в мкм</b>
d(90)
264,5
d(50)
129,4
d(10)
52,3
Общее количество частиц, имеющих размер частиц 10 мкм и менее, составляет менее 1% по массе. Распределение размера частиц и размеры частиц подходят для применения продукта непосредственно без измельчения для формования таблеток общепринятыми способами.
Пример 3
Применение анизола в качестве растворителя на стадии взаимодействия (i) и стадии добавления затравки (iv)
В заключенный в рубашку трехгорлый лабораторный стеклянный реактор объемом 250 мл, оборудованный подвесной мешалкой, термометром и затвором донного спуска, добавляют 15,0 г (1 экв., 88,59 ммоль) 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана и 75,0 мл анизола. Смесь нагревают до 80°С. К смеси (между 80-85°С, в течение 30-40 минут) добавляют 5,76 мл (1,0 экв., 88,59 ммоль) метансульфоновой кислоты в 22,5 мл анизола. После добавления метансульфоновой кислоты добавляют мезилат 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана. Реакционную смесь охлаждают до 20°С в течение 4 часов с использованием программируемого термостата Huber. Смесь перемешивают в течение следующих 2 часов при 20°С. Осажденный и кристаллизованный продукт отфильтровывают и дважды промывают анизолом. Продукт мезилат 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана сушат при 60°С до постоянной массы в течение ночи.
На фигуре 1 представлены выделенные звездообразные кристаллы, когда добавляют 1% (масс./масс.), 2,5%, 5% и 7,5% затравок мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана.
Распределение размера частиц является следующим (добавляли 5% по массе затравок):
<b>Распределение размера частиц</b>
<b>Размер в мкм</b>
d(90)
184
d(50)
74
d(10)
15
Распределение размера частиц и размеры частиц являются подходящими для применения продукта непосредственно без измельчения для формования таблеток согласно общепринятым способам.
Пример 4
Применение метилэтилкетона в качестве растворителя на стадии взаимодействия (i) и стадии кристаллизации (ii)
В 50-л стальной реактор, оборудованный подвесной мешалкой, термометром и затвором донного спуска, добавляют 3,33 кг 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана и 30,0 л метилэтилкетона. Смесь нагревают до 50°С-55°С. К смеси добавляют 1,99 кг метансульфоновой кислоты в течение 60 мин, поддерживая температуру при 50°С-55°С. После добавления метансульфоновой кислоты реакционную смесь перемешивают при 50°С-55°С в течение одного часа. Реакционную смесь охлаждают до 20-25°С в течение 3 часов. Смесь перемешивают в течение еще часа при 20°С-25°С. Осажденный и кристаллизованный продукт отфильтровывают и дважды промывают метилэтилкетоном. Выделенный мезилат 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана сушат при 50°С до постоянной массы в вакууме при 50°C с получением 5 кг бесцветных кристаллов.
Пример 5
Применение метилэтилкетона в качестве растворителя на стадии взаимодействия (i) и стадии перекристаллизации (iii)
В заключенный в рубашку трехгорлый лабораторный стеклянный реактор объемом 1000 мл, оборудованный подвесной мешалкой, термометром и затвором донного спуска, добавляют 15,0 г (1 экв., 88,59 ммоль) 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана и 330 мл метилэтилкетона. Смесь нагревают до 80°С. К смеси (между 80-85°С, в течение 30-40 минут) добавляют 5,76 мл (1,0 экв., 88,59 ммоль) метансульфоновой кислоты. После добавления метансульфоновой кислоты реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение одного часа. Реакционную смесь охлаждают до 10°С в течение 4 часов с использованием программируемого термостата Huber, в котором мезилат нерамексана начинает осаждение в кристаллической форме. Смесь перемешивают в течение следующих 2 часов при 10°С. Осажденный и кристаллизованный продукт отфильтровывают и дважды промывают метилэтилкетоном. Полученный мезилат 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана сушат при 60°С до постоянной массы в течение ночи. Температура плавления мезилатной соли составляет 175°С (капиллярный способ). Выход продукта составляет 95%.
Пример 6
Применение анизола на стадии взаимодействия (i), стадии кристаллизации (ii) и стадии перекристаллизации (iii)
Взаимодействие согласно стадии (i) и кристаллизация согласно стадии (ii)
В 2500 л реактор, оборудованный мешалкой, контролем температуры и затвором донного спуска, добавляют 762 кг анизола и 110 кг дистиллированного 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана. Смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре от 20°С до 30°С. После перемешивания смесь выгружают из реактора и фильтруют через кассетный фильтр, имеющий размер ячеек 0,65 мкм. Отфильтрованный раствор разбавляют 218 кг анизола и повторно фильтруют через кассетный фильтр, имеющий размер ячеек 0,65 мкм. Реактор повторно загружают отфильтрованной смесью. Смесь перемешивают при от 45 до 55 об/мин и нагревают до температуры от 80°С до 82°C. К перемешанной и нагретой смеси нерамексана в анизоле добавляют 62,5 кг метансульфоновой кислоты и 54 кг анизола в течение от 60 до 70 мин, затем смесь кислоты и анизола фильтруют через кассетный фильтр, имеющий размер ячеек 0,65 мкм. После загрузки кислоты фильтр промывают дополнительными 54 кг анизола. Смесь в реакторе перемешивают при температуре от 80°С до 82°С при 45-55 об/мин в течение 50-70 мин. После этого смесь охлаждают до температуры от 28°С до 32°С в течение от 2,5 до 3,5 ч. Смесь перемешивают дополнительно в течение 2 ч. После перемешивания смесь центрифугируют тремя порциями. Каждую из центрифугированных порций промывают три раза 50 кг анизола, соответственно.
Перекристаллизация согласно стадии (iii)
В реактор повторно загружают 170 кг мезилата, полученного указанным выше центрифугированием, и 1683 кг анизола. Смесь нагревают до температуры от 88°С до 90°С с использованием скорости перемешивания от 70 до 75 об/мин. После достижения требуемой температуры смесь перемешивают дополнительно в течение 60 мин. После этого смесь охлаждают до температуры от 28°С до 32°С в течение от 1,5 ч до 2 ч с использованием скорости перемешивания от 70 до 75 об/мин. Смесь перемешивают при от 28°С до 32°С дополнительно в течение 2 ч с использованием скорости перемешивания от 70 до 75 об/мин. Продукт центрифугируют, как описано выше.
После первой стадии перекристаллизации 160 кг перекристаллизованного продукта в 1584 кг анизола подвергают второй стадии перекристаллизации аналогично тому, как описано для первой стадии перекристаллизации. Смесь нагревают до температуры от 88°С до 90°С с использованием скорости перемешивания от 70 до 75 об/мин. После достижения требуемой температуры смесь перемешивают дополнительно в течение 60 мин. Затем смесь охлаждают до температуры от 28°С до 32°С в течение от 1,5 ч до 2 ч с использованием скорости перемешивания от 70 до 75 об./мин. Смесь перемешивают при от 28°С до 32°С в течение 2 ч с использованием скорости перемешивания от 70 до 75 об/мин. Продукт центрифугируют и промывают, как описано выше.
Продукт сушат при от 55°С до 65°С в вакууме приблизительно 10 мбар. Белые плосковытянутые кристаллы имеют температуру плавления 175,08°С (способ DSC; фигура 6).
Продукт превращают в свободное основание и проводят тест чистоты в анализе посредством газовой хроматографии:
1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан
>98,5%
1-гидрокси-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан
≤0,10%
1-N-хлорацетамидо-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан
≤0,10%
1-нитро-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан
≤100 м.д.
1-амино-1,3,3-транс-5-тетраметилциклогексан: не выявлен
Пример 7
Применение смесей метилэтилкетон/вода на стадии взаимодействия (i) и стадии кристаллизации (ii)
В реактор загружают 168 кг 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, 1680 кг метилэтилкетона и 6 л воды. К перемешанной смеси добавляют 1,5 кг мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана. После этого к перемешанной смеси добавляют 101 кг метансульфоновой кислоты. Сразу после добавления кислоты начинается кристаллизация 1,5 кг мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана. Выпадающий и выпавший в осадок продукт постоянно удаляют в ходе добавления кислоты и подвергают влажному измельчению. Измельченный продукт повторно загружают в реактор. После завершения осаждения продукт центрифугируют и промывают метилэтилкетоном. Продукт сушат при 60°С в вакууме. Получают 248 кг продукта в форме кристаллов от белых до бесцветных. Кристаллы являются столбчатыми. Продукт плавится при температуре от 173°С до 175°С (капиллярный способ).
Пример 8
Перекристаллизация мезилата нерамексана согласно стадии (iii) с использованием кумола в качестве растворителя
Для растворения 1 г мезилата нерамексана при 104°C требуется 20 мл кумола. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Перекристаллизованный продукт выделяют центрифугированием. Полученные кристаллы являются столбчатыми.
Пример 9
Перекристаллизация мезилата нерамексана согласно стадии (iii) и добавление затравки согласно стадии (iv) с использованием кумола в качестве растворителя
1 г мезилата нерамексана растворяют в 20 мл кумола при 104°С. Смесь охлаждают до 90°С, после чего добавляют 5% по массе мезилата нерамексана. Затем смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Перекристаллизованный продукт выделяют центрифугированием с выходом 95%. Полученные кристаллы являются звездообразными.
Пример 10
Перекристаллизация мезилата нерамексана согласно стадии (iii) с использованием метилэтилкетона в качестве растворителя
Для растворения 1 г мезилата нерамексана при 80°С требуется 22 мл метилэтилкетона. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Перекристаллизованный продукт выделяют центрифугированием. Полученные кристаллы имеют форму пластинок в смеси со столбчатыми кристаллами.
Пример 11
Перекристаллизация мезилата нерамексана согласно стадии (iii) и добавление затравки согласно стадии (iv) с использованием метилэтилкетона в качестве растворителя
1 г мезилата нерамексана растворяют в 22 мл метилэтилкетона при 80°С. Смесь охлаждают до 79°С, после чего добавляют 5% по массе мезилата нерамексана. Затем смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Перекристаллизованный продукт выделяют центрифугированием с выходом 95%. Полученные кристаллы являются звездообразными.
Пример 12
Перекристаллизация мезилата нерамексана согласно стадии (iii) с использованием метилизобутилкетона в качестве растворителя
Для растворения 1 г мезилата нерамексана при 100°С требуется 20 мл метилизобутилкетона. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Перекристаллизованный продукт выделяют центрифугированием. Полученные кристаллы являются столбчатыми.
Пример 13
Перекристаллизация мезилата нерамексана согласно стадии (iii) и добавление затравки согласно стадии (iv) с использованием метилизобутилкетона в качестве растворителя
1 г мезилата нерамексана растворяют в 20 мл метилизобутилкетона при 100°C. Смесь охлаждают до 95°С, после чего добавляют 5% по массе мезилата нерамексана. Затем смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Перекристаллизованный продукт выделяют центрифугированием с выходом 95%. Полученные кристаллы являются звездообразными.
Пример 14
Перекристаллизация мезилата нерамексана согласно стадии (iii) с использованием н-бутилацетата в качестве растворителя
Для растворения 1 г мезилата нерамексана при 100°С требуется 23 мл н-бутилацетата. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Перекристаллизованный продукт выделяют центрифугированием. Полученные кристаллы являются столбчатыми.
Пример 15
Перекристаллизация мезилата нерамексана согласно стадии (iii) и внесение затравки согласно стадии (iv) с использованием н-бутилацетата в качестве растворителя
1 г мезилата нерамексана растворяют в 23 мл н-бутилацетата при 100°С. Смесь охлаждают до 95°С, после чего добавляют 5% по массе мезилата нерамексана. Затем смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Перекристаллизованный продукт выделяют центрифугированием с выходом 96%. Полученные кристаллы являются звездообразными.
Пример 16
Перекристаллизация мезилата нерамексана согласно стадии (iii) с использованием анизола в качестве растворителя
Для растворения 1 г мезилата нерамексана при 87°С требуется 10 мл анизола. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Перекристаллизованный продукт выделяют центрифугированием. Полученные кристаллы являются столбчатыми.
Пример 17
Перекристаллизация мезилата нерамексана согласно стадии (iii) и внесение затравки согласно стадии (iv) с использованием анизола в качестве растворителя
1 г мезилата нерамексана растворяют в 10 мл анизола при 90°С. Смесь охлаждают до 85°С, после чего добавляют измельченный мезилат. Затем смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Перекристаллизованный продукт выделяют вакуумной фильтрацией и сушат в вакууме при 60°С до постоянной массы (выход приблизительно 95%). Полученные кристаллы являются звездообразными.
В таблице ниже представлено распределение размера частиц в зависимости от количества затравок:
<b>1% затравок</b>
<b>2,5% затравок</b>
<b>5% затравок</b>
<b>7,5% затравок</b>
d(10) [мкм]
69
36
24
21
d(50) [мкм]
181
119
86
76
d(90) [мкм]
377
330
215
243
Количество вещества в виде частиц составляет менее 5% по массе, соответственно.
Пример 18
Перекристаллизация мезилата нерамексана согласно стадии (iii) и добавление затравок согласно стадии (iv) с использованием тетрагидрофурана в качестве растворителя
Для растворения 1 г мезилата нерамексана при 60°С требуется 20 мл тетрагидрофурана. Смесь охлаждают до 57°С, после чего добавляют 5% по массе мезилата нерамексана. Затем смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Перекристаллизованный продукт выделяют центрифугированием с выходом 89%. Полученные кристаллы имеют форму пластинок.
Пример 19 (сравнение)
Перекристаллизация мезилата нерамексана согласно стадии (iii) с использованием толуола в качестве растворителя
Для растворения 1 г мезилата нерамексана при 80°С требуется 20 мл толуола. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Перекристаллизованный продукт выделяют центрифугированием.
Пример 20
Перекристаллизация мезилата нерамексана согласно стадии (iii) и добавление затравки согласно стадии (iv) с использованием толуола в качестве растворителя
1 г мезилата нерамексана растворяют в 20 мл толуола при 80°С. Смесь охлаждают до 79°С, после чего добавляют 5% по массе мезилата нерамексана. Затем смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Перекристаллизованный продукт выделяют центрифугированием. Полученные кристаллы являются звездообразными.
Пример 21 (сравнение)
Перекристаллизация мезилата нерамексана согласно стадии (iii) с использованием смеси ацетон/вода (99/1 (об./об.) в качестве растворителя
Для растворения 1 г мезилата нерамексана при 40°С требуется 100 мл смеси ацетона и воды. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Перекристаллизованный продукт выделяют центрифугированием с выходом 66%.
Пример 22 (сравнение)
Перекристаллизация мезилата нерамексана согласно стадии (iii) с использованием дихлорметана в качестве растворителя
Для растворения 1 г мезилата нерамексана при 40°С требуется 55 мл дихлорметана. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Перекристаллизованный продукт выделяют центрифугированием с выходом 87%.