Нестероидные противовоспалительные препараты: этодолак - старый препарат, новые возможности

Итраконазол, будучи высоко липо-фильным, распределяется преимущественно в органы и ткани с высоким содержанием жира: печень, почки, большой сальник. Способен накапливаться в тканях, которые особо предрасположены к грибковому поражению, таких как кожа (включая эпидермис), ногтевые пластинки, легочная ткань, гениталии, где его концентрации почти в 7 раз выше, чем в плазме. В воспалительных экссудатах уровни итраконазола в 3,5 раза превышают плазменные.

Флуконазол обладает высокой специфичностью по отношению к зависимым от цитохрома Р450 ферментам грибов. Он обладает исключительно благоприятным профилем безопасности, что позволяет увеличить дозы препарата и длительность лечения при хроническом рецидивирующем вагинальном кандидо-зе. Флуконазол хорошо переносится, побочные реакции встречаются в основном со стороны желудочно-кишечного тракта (боль в животе, тошнота, метеоризм), реже наблюдается головная боль, кожные высыпания.

Одним из препаратов флуконазола, хорошо зарекомендовавшим себя, является препарат «Дифлокс» (Diflox, Pharma-care Int Co). Препарат на рынке с 2004 г., прошел биоэквивалентные исследования с оригинальным флуконазолом.

Показания для назначения препарата «Дифлокс»:

- системный кандидоз, включая дис-семинированный кандидоз (в том числе хронический) и другие формы прогрессирующей кандидозной инфекции;

- кандидоз слизистых оболочек (оро-фарингеальный, эзофагеальный, неин-вазивные инфекции легких, кандидурия, поверхностный и хронический атрофи-ческий кандидоз полости рта, включая пациентов с иммунидефицитом);

- вагинальный кандидоз (острый и рецидивирующий).

Для профилактики кандидоза при проведении антибиотикотерапии доза Дифлокса составляет от 150 до 300 мг в сутки однократно, в зависимости от риска развития грибковой инфекции. Если указанный риск оценивается как высокий (длительная антибиотикотерапия: 7-10 дней и более), а также у лиц, имевших эпизоды кандидозной инфекции, целесообразно назначение повторной дозы препарата в конце курса антибиотикотерапии либо через 2 недели от его начала.

Обычно при первичном эпизоде острого вагинального кандидоза Дифлокс принимают однократно внутрь в дозе 150 мг. При хроническом рецидивирующем вагинальном кандидозе для снижения частоты рецидивов заболевания препарат применяют в дозе 150 мг один раз в месяц в первый день менструального цикла в течение 4-12 месяцев.

Дифлокс является препаратом выбора при кандидозной инфекции моче-выводящих путей. При урогенитальном кандидозе его назначают в дозе от 50 до 200 мг в сутки в течение 7-28 дней. При кандидозном эзофагите рекомендуется доза 400 мг с последующим снижением до 200 мг.

Дифлокс считается средством выбора в системной терапии кандидоза

полости рта. При орофарингеальном кандидозе взрослым его назначают в дозе 100 мг один раз в сутки в течение 7-14 дней. При атрофическом кандидозе полости рта предпочтительно назначать препарат в дозе 50 мг в сутки в течение 14 дней.

При кандидозе кожи эффективная доза Дифлокса колеблется от 50 до 100 мг в сутки в течение 14-28 дней. При кандидозе кожи стоп рекомендуется доза 150 мг в сутки в течение 14-28 дней.

Выводы

1. Кандидоз является широко распространённым грибковым заболеванием, чаще всего свидетельствующим о наличии в организме первичного или вторичного иммунодефицитного состояния, дисгормонального нарушения и т.д. Параллельно с антимикотической терапией целесообразно проводить коррекцию сопутствующих состояний, ведущих к возникновению и развитию заболевания.

2. Выбор лекарственных средств для лечения кандидоза зависит от тяжести клинического течения заболевания, а также от эффективности и безопасности лекарственного препарата. Своевременное назначение противогрибкового препарата группы азолов (флуконазола) позволит повысить эффективность профилактики и лечения данной патологии и снизить частоту хронических, рецидивирующих форм.

3. Препарат флуконазола Дифлокс обладает доказанными клиническими возможностями в лечении различных форм канди-доза (И.Г. Шиманская, Е.А. Левончук).

Поступила 06.07.2011 г.

Тябут Т.Д., Буглова А.Е., Тябут Г.Д.

Белорусская медицинская академия последипломного образования Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет

Нестероидные противовоспалительные препараты: этодолак - старый препарат, новые возможности

Не найдется ни одной сферы медицинской деятельности, врачи которой не использовали бы для лечения боли, воспаления, лихорадки нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Известные со времен Гиппократа эффекты отвара коры ивы - анальгетический, противовоспа-

лительный, жаропонижающий - сегодня реализуются при применении огромного количества лекарственных средств, относящихся к группе НПВП.

Уникальные неспецифические свойства препаратов данной группы являются причиной их широкого использования в клинической практике. Из года в год уве-

личивается количество НПВП. Постоянно ведется поиск новых препаратов с высокой эффективностью и безопасностью, хорошей переносимостью. Однако наряду с новыми препаратами существует большая группа хорошо известных лекарственных средств, которые ранее не присутствовали на белорусском фарма-

цевтическом рынке. К таким препаратам относится этодолак, появившийся в Республике Беларусь под названием Этодин Форт (этодолак 400 мг).

Этодолак наряду с индометацином и сулиндаком относится к производным индолуксусной кислоты, обладающим выраженной противовоспалительной активностью. Более точно этодолак -производное пирано-индолуксусной кислоты, рацемат право- и левовраща-ющих энантиомеров (R- и S-этодолак). Биологически активен только S-этодо-лак. S-этодолак обладает способностью блокировать ЦОГ-2, что приводит к формированию противовоспалительного эффекта. В работе Inoue N. с со-авт. показано, что антиаллодинические эффекты этодолака, доказанные при моделировании нейропатической боли на животных, также связаны с активностью S-изомера. Гастропротективным эффектом обладает также R-этодолак, который может обеспечивать низкую гастротоксичность препарата в целом. Авторы считают, что каждый энантиомер выполняет свою индивидуальную функцию, обеспечивающую эффективность и желудочно-кишечную безопасность этодолака [1].

В соответствии с классификацией НПВС по селективности в отношении различных форм циклооксигеназы [2], этодолак обладает умеренной селективностью в отношении ЦОГ-2, сходной с мелоксикамом, нимесулидом, набу-метоном.

При оценке обезболивающего действия этодолака относительно ацетилсалициловой кислоты (аспирина) установлено, что анальгетический эффект 200 мг этодолака сопоставим с эффектом, получаемым при приеме аспирина в дозе 650 мг а 400 мг этодолака - с эффектом аспирина, в дозе, превышающей 650 мг [3].

Этодин Форт (этодолак, производимый фирмой (АО Nobel Ilac Sanayii ve Ti-caret Anonim Sirketi, Турция) выпускается в таблетках, содержащих 400 мг этодо-лака. К особенностям фармакокинети-ки этодолака следует отнести хорошую всасываемость в желудочно-кишечном тракте, позволяющую достигнуть максимальной концентрации в плазме крови в течение часа, высокое связывание с белками плазмы крови - свободная фракция составляет 1,2-4,7%, период полувыведения - 7 часов. Суточную дозу препарата, колеблющуюся в зависимости от выраженности боли и воспаления от 400 до 1200 мг можно принимать в два приема.

В показаниях для назначения этодолака есть ревматические заболевания, болевые синдромы различной этиологии, поэтому особый интерес представляет анализ литературных публикаций, посвященных результатам применения препарата в различных клинических ситуациях. Увеличивается количество публикаций о применении этодолака в онкологической практике, есть единичные публикации о возможности применения препарата в трансплантологии.

Наиболее часто этодолак применяется у пациентов с остеоартрозом(итом) (ОА) для купирования болевого синдрома и снижения активности воспаления. Особенностью действия этого препарата следует считать хондропротективнвй эффект, связанный со стимуляцией синтеза протеогликанов, коллагена II типа, ДНК

[4], сходного с эффектами нимесулида

[5]. Один из обзоров Кокрановской базы данных посвящен сравнительной оценке эффективности различных НПВП, применяемых для лечения ОА. Были проанализированы публикации на английском языке, размещенные в Medline (1966-1995) и Embase (январь-декабрь 1980-1995), включавшие результаты двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований, сравнивающих эффективность двух НПВП в лечении остеоартро-за коленных суставов. Дизайн каждого исследования оценивали в соответствии с тремя основными критериями: оценка боли, физической функции и общей оценки пациента. В обзоре представлены результаты шестнадцати исследований, соответствовавших критериям включения. Оценивалась эффективность восьми НПВП. Этодолак был представлен в 11 исследованиях. Сравнивалась его эффективность относительно пи-роксикама (3 исследования), напрок-сена (3 исследования), диклофенака (3 исследования), индометацина (1 исследование) и набуметона (1 исследование). При сравнении результатов, полученных при назначении этодолака, с эффектами традиционно используемых в ревматологии диклофенаком и напроксеном, достоверных различий получено не было. В двух исследованиях общая оценка пациентов была в пользу этодолака, и в двух исследованиях был показан его более выраженный обезболивающий эффект. В обоих случаях это-долак использовался в дозах, примерно на 25-44% больше, чем у эталонного НПВП [6].

Результаты рандомизированного многоцентрового двойного слепого срав-

нительного исследования этодолака в дозе 400 г в день и диклофенака в дозе 100 мг в день у 64 пациентов с ОА коленного сустава, проводившегося в течение 4 недель, показали сопоставимое уменьшение боли по ВАШ. Количество всех побочных эффектов в группе пациентов, получавших этодолак, было меньше, чем в группе диклофенака, в том числе зарегистрирована и более низкая частота желудочно-кишечных симптомов. В общей сложности 82,1% пациентов, принимавших этодолак, оценили его переносимость как «очень хорошую» и «хорошую». Подобную оценку выставили только 56,7% пациентов, получавших диклофенак [7].

В 2010 году были опубликованы результаты многоцентрового рандомизи-рованоого исследования по изучению эффективности этодолака у пациентов с ОА в Индии. 108 пациентов с ОА получали S-этодолак ER в дозе 300 мг или это-долак ER в дозе 600 мг один раз в день. Эффективность оценивалась по шкале WOMAC, уровень боли - по ВАШ каждые 2 из 4 недель приема препарата. В обеих группах получено достоверное снижение показателей по шкале WOMAC и уровня боли по ВАШ относительно исходных показателей [8].

Опубликованы результаты украинских исследователей по применению этодола-ка в лечении болевого синдрома при ОА (Коваленко В.Н., Проценко Г.А., Национальный научный центр «Институт кардиологии им. академика Н.Д. Стражеско» АМН Украины http://rheumatology. org.ua/ blog/articl). Открытое клиническое исследование включало 30 пациентов (23 женщины и 7 мужчин) в возрасте 34-68 лет с ОА коленных суставов (R-стадия II-III) со средней продолжительностью болезни 4,5±0,2 года. Причиной госпитализации пациентов было усиление или появление болевого синдрома. Уровень боли по ВАШ в момент включения пациентов в исследование был в пределах 40-80. Для купирования болевого синдрома всем больным назначали этодолак (Этол Форт) в дозе 800 мг в сутки в два приема. За период лечения (2 недели) у всех пациентов отмечался обезболивающий эффект, начиная с 3-х суток от начала приема препарата. На 5-6-е сутки у 74% пациентов наблюдалось уменьшение припухлости суставов, выраженность боли по ВАШ уменьшилась на 23±10 мм (р<0,05), ограничение подвижности по ВАШ снизилось на 22±9 мм (р<0,05). Проведенный курс лечения способствовал также увеличению возможности пациентов пройти

максимальную дистанцию при ходьбе без боли, оцененную по индексу Лекена. При оценке эффективности лечения врачом и пациентом были получены положительные сходные результаты. Значимое улучшение состояния позволило 53% пациентов через неделю от начала лечения снизить дозу препарата до 400 мг в сутки. К концу 2-й недели количество таких пациентов увеличилось до 80%. Остальные 20% (6 пациентов) продолжали принимать препарат в исходно назначенной дозе. Учитывая полученные данные, необходимо акцентировать внимание лечащих врачей на проблеме динамического лечения боли при ОА и целесообразности коррекции дозы, а также обучению пациентов принципам купирования болевого синдрома - подбор дозы препарата и длительность его приема должен быть индивидуальным с учетом эффективности и переносимости. Побочные эффекты в представленном исследовании были зарегистрированы у 3,8% пациентов (они были оценены как легкие и не потребовали отмены препарата): изжога - 2 пациента, тошнота - 1 пациент, боль в эпигастрии - 1 пациент. Авторы делают выводы о положительном влиянии этодо-лака на артрологический статус больных ОА, хорошем обезболивающем эффекте в период обострения ОА и хорошем профиле безопасности препарата [9].

В белорусском исследовании, выполненном в клинике профессора Сороки Н.Ф., проведено наблюдение за 23 пациентами с первичным ОА и 4 пациентами с ревматоидным артритом. Половина пациентов имела сопутствующую патологию, которая могла повлиять на переносимость и эффективность НПВП. Полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности Этодина Форт, проявившейся достижением максимального обезболивающего действия к 6-му дню приема препарата, наличием противовоспалительного эффекта, подтвержденного уменьшением уровней СОЭ на 24% и СРБ на 29%. По мнению 21 из 27 пациентов, Этодин Форт оказался лучше ранее принимавшихся НПВП [10].

Schnitzer TJ. с соавт. представили результаты 4-недельного рандомизированного двойного слепого плацебо-контроли-руемого исследования по сравнительной оценке эффективности и безопасности этодолака и набуметона у пациентов с активным остеоартритом коленных суставов. 91 пациент получал этодолак в дозе 800 мг в сутки в два приема, 89 - набу-метон 1500 мг в сутки, 90 - плацебо. Авторы указывают, что этодолак был так же эффективен, как набуметон и одинаково

хорошо переносился пациентами. Преимущество этодолака сводилось к более раннему началу действия и большей эффективности по общей оценке врачей и пациентов [11].

В рекомендациях ASAS по применению НПВП у пациентов с анкилозирую-щим спондилоартритом указывается на целесообразность применения этодо-лака в дозе 600 мг для лечения данной категории пациентов наряду с ранее применяемыми препаратами данной группы. Рекомендуемая доза эквивалентна следующим дозам наиболее часто применяемых препаратов: 150 мг дик-лофенака, 1000 мг напроксена, 200 мг ацеклофенака, 400 мг целекоксиба, 90 мг эторикоксиба, 200 мг флурбипро-фена, 2400 мг ибупрофена, 150 мг ин-дометацина, 200 мг кетопрофена, 15 мг мелоксикама [12].

Синдром боли в нижней части спины вертеброгенной природы относится к частой патологии, негативно влияющей на качество жизни пациентов молодого и среднего возраста [13, 14]. Эффективность и безопасность препарата Этодин Форт (этодолак) в дозе 800-1200 мг в сутки изучалась у пациентов с болевым синдромом, обусловленным грыжами межпозвонковых дисков поясничного отдела позвоночника. 200 пациентов принимали препарат в течение 14-21 дня. Было установлено, что полноценный аналь-гетический эффект наступает через 30-45 минут после приема исследуемых доз Этодина Форт и сохраняется до 12 часов. Авторами отмечена высокая анальгетическая активность препарата, сочетающаяся с хорошим профилем безопасности, позволившая рекомендовать препарат для купирования болевых синдромов в неврологии и нейрохирургии [15].

Бурное развитие трансплантологии привлекло внимание к препаратам, обладающим противоспалительной активностью, связанной с блокадой одного из основных ферментов, участвующих в развитии системного воспалительного ответа - ЦОГ-2. ЦОГ-2 является ключевым фактором прогрессирования воспаления. В то же время роль ЦОГ-2 в формировании отторжения трансплантата остается неясной. Matsuyama M. с соавт. попытались уточнить роль ЦОГ-2 в формировании реакции отторжения трансплантата сердца. Целью исследования было изучение экспрессии ЦОГ и влияния это-долака на аллотрансплантат у экспериментальных животных - мышей. Функция

сердца оценивалась в день трансплантации. Активность ЦОГ-2 анализировалась иммуногистохимически. Выживаемость сердечного аллаграфта, обработанного этодолаком (10 мг/кг в сутки подкожно), была продлена до 18,53±2,1 дней (n=7). Площадь некроза и степень иммуно-окрашивания ЦОГ-2 на 14-й день после операции были менее выражены в алло-трансплантатах, обработанных этодола-ком, в сравнении с необработанными. Полученные результаты показывают, что этодолак в эксперименте уменьшает риск отторжения после трансплантации сердца благодаря его противовоспалительным свойствам и может быть использован для подавления реакций отторжения наряду с другими лекарственными средствами [16].

Неоднозначны данные о возможности применения этодолака у пациентов с опухолями прямой кишки и колоректаль-ными полипами, что требует проведения дополнительных исследований. Экспериментальные работы Takuya Inoue с соавт. показывают, что применение R-этодола-ка оказывает подавляющее действие на развитие опухоли в мышиной модели индуцированного колита без обострения колита. Высказывается предположение, что R-этодолак может быть полезен для предотвращения развития опухолей, возникающих на фоне хронических колитов [17].

Завершая анализ данных литературы, результатов работ, посвященных применению препарата «Этодолак» (Этодин Форт) в различных отраслях медицины, необходимо отметить однозначное позитивное мнение о его эффективности при различных болевых синдромах, наличии противовоспалительного, антипролифе-ративного, иммуномодулируещего эффектов, сочетающихся с высокой безопасностью, что позволяет рекомендовать препарат для широкого клинического использования.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Inoue N, Nogawa M, Ito S. et al. // Biol. Pharm. Bull. 2011. - Vol. 34(5). - P. 655-659.

2. Drugs Therapy Perspectives, 2000.

3. Drugs of choice from the Medical Letter. - New York. Revised ed., 1995.

4. Bacon P.A. // Eur. J. Rheumatol. Inflamm. - 1990. -Vol. 10 (1). - P. 22-34.

5. Hentrotin Bacon P.A. // Eur. J. Rheumatol. Inflamm. -1990. - Vol. 10 (1). - P. 22-34.

6. Watson M, Brookes SI, Faulkner A. et al. Withdrawn: Non-aspirin, Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs for Treating Osteoarthritis of the Knee. - 2006. CD000142

7. Рандомизированное многоцентровое двойное-слепое сравнительное исследование этодолака и

диклофенака в лечении остеоартроза коленного сустава. Taipei Medical University. - Municipal Wan Fang Hospital, Taipei, Current medical research and opinion. - http://rheumatology. org.ua /blog/articles/ 906/?print=1

8. SanchetiP., HardikarM, KarneN. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. - 2010. - Vol. 48(7). - P. 429-434.

9. Коваленко В.Н., Проценко Г.А. // Нац. науч. центр «Институт кардиологии им. a^. Н.Д. Стра-жеско» АМН Украины. - http:// rheumatology. org. ua/blog/articl.

10. Сорока Н.Ф. // Мед. новости. - 2011. - № 6. -С. 41-44.

11. Schnitzer T.J., Ballard I.M, Constantine G, McDonald P. // Clin Ther. - 1995. - Vol. 17 (4). - P. 602612.

12. ASAS recommendations for collecting, analysing and reporting NSAID intake in clinical trials/epidemio-logical studies in axial spondyloarthritis // Ann. Rheum. Dis. - 2011. - Vol. 70

13. Богачева Л.А., Снеткова Е.П. // Боль. - 2005. -№ 4. - С. 26-30.

14. Bogduk N, McGuirk B. Medical management of acute at chronic low back pain. - Amsterdam: Elsevier, 2002.

15. Ырысов К.Б. Этодин-форте в лечении больных с грыжами поясничных межпозвонковых дисков. -http://www.osteohondroz.nm.ru/aetodin-forte.html

16. Matsuyama M, Yoshimura R, Hase T// Mol. Med. Report. - 2010. - Vol. 3

17. Takuya Inoue, Mitsuyuki Murano, Yukiko Yoda et al. // R-etodolac induces Ecadherin and suppresses colitis-related mouse colon tumorigen-esis. - http://www.spandidos-publications. com/ or/24/6/1487.

Поступила 28.07.2011 г.

Фомин А.М., к.м.н. Ворслов Л.О., д.м.н. Калинченко С.Ю.

Российский университет дружбы народов, Москва

Индивидуальный подход к выбору ингибитора фермента фосфодиэстеразы 5-го типа в отношении сердечно-сосудистой безопасности

С увеличением продолжительности жизни и формированием социально активного стереотипа поведения даже в пожилом возрасте эректильная дисфункция (ЭД) у мужчин приобретает важное значение. Важное значение ЭД имеет и для врача, поскольку эрекция является сосудистой реакцией и ее нарушения бывают отражением наличия у пациента сердечно-сосудистой патологии.

Сформирован достаточный доказательный базис для восприятия ЭД как общетерапевтической проблемы.

Выявление ЭД может свидетельствовать о наличии у пациента в скрытой форме одного или нескольких заболеваний (диабета, гипертензии, ишемической болезни сердца (ИБС)).

Тесная корреляция с микро- и макро-ангиопатиями - безусловное доказательство того, что ЭД является облигатным фактором риска кардиоваскулярных заболеваний.

Результаты специальных проспективных наблюдений (Duke longitudinal study, Swedish study, Caerphilly cohort study) свидетельствуют о том, что у мужчин с относительно низкой частотой половых актов и оргазмов, а также у рано утративших сексуальную активность повышен риск смерти.

Причины эректильной дисфункции. Если раньше основной причиной ЭД считали различные психологические проблемы, то сейчас это мнение изменилось. ЭД в 80% случаев имеет органическую природу и возникает как

осложнение различных соматических заболеваний [6].

Основные органические причины ЭД: нейропатии, ангиопатии, дисгормональ-ные состояния (гипогонадизм).

Распространенность ЭД: при артериальной гипертензии (АГ) - 68%; при гиперлипидемии - 60%; при ИБС - 56%; у пациентов, перенесших аортокоронар-ное шунтирование, - 57%; после инфаркта миокарда - 64%.

Как видно из приведенных данных, распространенность ЭД при сердечнососудистой патологии крайне высока, более 50% мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями имеют ЭД, однако далеко не каждый второй пациент получает ингибиторы ФДЭ-5 - «золотой стандарт» в лечении нарушений половой функции. С чем это связано? К сожалению, до сих пор существует крайне настороженное отношение к ингибиторам ФДЭ-5, причины которого разнообразны, но к основным из них относятся:

- боязнь сердечно-сосудистых осложнений на фоне возросшей сексуальной активности;

- недооценка терапевтического эффекта в лечении эндотелиальной дисфункции;

- синергизм ингибиторов ФДЭ-5 с гипотензивными препаратами;

- невозможность одновременного приема ингибиторов ФДЭ-5 с нитратами.

На каждой причине настороженного отношения к ингибиторам ФДЭ-5 и, следовательно, ограниченного их назначения стоит остановиться отдельно.

Секс и сердечно-сосудистые заболевания

Риск развития инфаркта миокарда (ИМ) в течение года у здорового 50-летнего мужчины составляет 1%. В результате сексуальной активности он возрастает до 1,01% у здорового мужчины и до 1,1% у мужчины с установленным диагнозом ИБС, т.е. секс сам по себе не увеличивает риск развития ИМ.

Риск развития сердечно-сосудистых осложнений

Абсолютный риск развития сердечнососудистых осложнений для здорового мужчины при половом акте составляет один шанс на миллион. Он возрастает до двух шансов на миллион в течение двух часов после полового акта для здорового мужчины и до 20 шансов на миллион для мужчины, страдающего ИБС.

Во время полового акта максимальная частота сердечных сокращений (ЧСС) мужчины в среднем достигает 120-130 уд/мин, при этом систолическое артериальное давление (САД) повышается до 150-180 мм рт. ст. Однако эти показатели имеют место в течение лишь 3-5 минут при средней длительности полового акта 5-15 минут.

Физическая нагрузка мужчины во время полового акта сравнима с нагрузками, получаемыми при повседневной физической активности. Для оценки степени риска сексуальной активности для мужчин, страдающих сердечно-сосудистой патологией, созданы специальные рекомендации, наиболее широко известными среди которых являются Принстонские.