Корреляция инфекционных осложнений с общей выживаемостью после органосохранного лечения у собак с остеосаркомой

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ♦ Онкология ♦

Для цитирования: Корнюшенков, Е.А. Корреляция инфекционных осложнений с общей выживаемостью после органосохранного лечения у УДК 619: 616-006

собак с остеосаркомой / Е.А. Корнюшенков, Д.В. Гаранин, А.Л. Кузнецова, К.В. Лисицкая, Д.Е. Митрушкин, М.В. Родионов, Е.А.Фатеева, О.С. Елизарова, К.А. Тихонова // Российский ветеринарный журнал. — 2017. — № 10. — С. 17-20.

For citation: Kornyushenkov E.A., Garanin D.V., Kuznetsova A.L., Lisitskaya K.V., Mitrushkin D.E., Rodionov M.V., Fateeva E.A., Elizarova O.S., Tikhonova K.A., Correlation of Postoperative Infectious Complications with Overall Survival after Limb-Sparing Treatment of Canine Osteosarcoma Rossijskij veterinarnyj zhurnal (Russian veterinary journal), 2017, No. 10, pp. 17-20.

Корреляция инфекционных осложнений с общей выживаемостью после органосохранного лечения у собак с остеосаркомой

Е.А. Корнюшенков12, кандидат биологических наук, заведующий Клиникой экспериментальной терапии, главный врач ветеринарной клиники «Биоконтроль» (evg-kornyushenkov@yandex.ru), Д.В. Гаранин2, кандидат биологических наук, ведущий хирург ветеринарной клиники «Биоконтроль», А.Л. Кузнецова1,2, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник Клиники экспериментальной терапии, врач-онколог ветеринарной клиники «Биоконтроль», К.В. Лисицкая2, кандидат биологических наук, врач-онколог-морфолог ветеринарной клиники «Биоконтроль», Д.Е. Митрушкин1,2, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник Клиники экспериментальной терапии, врач-патоморфолог ветеринарной клиники «Биоконтроль», М.В. Родионов1,2, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Клиники экспериментальной терапии, врач-радиолог ветеринарной клиники «Биоконтроль», Е.А. Фатеева1,2, кандидат ветеринарных наук, старший научный сотрудник Клиники экспериментальной терапии, руководитель отделения реабилитации ветеринарной клиники «Биоконтроль», О.С. Елизарова2, ассистент ветеринарного врача ветеринарной клиники «Биоконтроль», К.А. Тихонова2, ассистент ветеринарного врача ветеринарной клиники «Биоконтроль».

1 Клиника экспериментальной терапии НИИ клинической онкологии Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (115478 Москва, Каширское шоссе, д. 23).

2 Ветеринарная клиника «Биоконтроль» (115478 Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 10).

Остеосаркома собак — агрессивная злокачественная опухоль. В исследовании на 21 пациенте показана связь между наличием инфекционных осложнений и общей выживаемостью после проведения органосохранных операций по поводу опухоли. Лечение включало в себя широкую сегментарную резекцию пораженного участка кости с замещением дефекта аутогенным или аллогенным имплантатом, а также химиотерапию препаратом цисплатин. Оценивали инфекционные осложнения в послеоперационном периоде: критериями их наличия были выбраны характерная клиническая картина (флегмона, длительно существующие свищи в послеоперационной области), данные микробиологического исследования посева и гистологического исследования операционного или секционного материала. Были сформированы следующие группы пациентов: без признаков инфекционных осложнений — 7 случаев, с сомнительными проявлениями инфекции (положителен только один критерий) — 6 случаев, с явными проявлениями инфекции (положительны 2 или 3 критерия) — 8 случаев. Проанализирована общая выживаемость в трех группах по методу Каплана-Майера. Скорректированная медиана общей выживаемости для пациентов без проявлений инфекционных осложнений, с сомнительными и явными проявлениями инфекции составила соответственно 207, 226 и 408 дней. Таким образом, продемонстрировано значительное увеличение сроков жизни пациентов после органосохранного лечения остеосаркомы при наличии у них явных признаков инфекционных осложнений в послеоперационном периоде.

Ключевые слова: остеосаркома собак, органосохран-ное лечение, инфекционные осложнения, онкология, химиотерапия.

Сокращения: ОС — остеосаркома, ХТ—химиотерапия

Введение

Остеосаркома собак представляет собой агрессивную злокачественную опухоль, склонную к метастазиро-ванию; до недавнего времени основной способ ее лечения заключался в ампутации пораженной конечности. В последние десятилетия благодаря успехам, достигнутым в применении новых схем ХТ, удалось существенно увеличить продолжительность жизни как человека, так и животных.

Например, в медицине человека, по результатам исследования Н.Н. Трапезникова и соавт. [3], пятилетняя

безрецидивная выживаемость у 47 пациентов с ОС конечности, прошедших комплексное лечение, составила 66,8 %. В ветеринарии, по данным J. Berg и соавт. [4], однолетняя общая выживаемость у 35 собак при ХТ доксорубицином достигла 50,5 %. Согласно P.J. Bergman и соавт. [5], медиана общей выживаемости у 48 собак, которым было назначено хирургическое лечение и ХТ карбоплатином, составила 321 день.

Современные методики органосохранных операций дают возможность не утратить функцию пораженной конечности и значительно улучшить качество жизни пациента. Так, исследование Д.В. Гаранина [1], в которое было включено 45 собак с ОС, показало хороший функциональный эффект при использовании экстракорпорально облученных реплантатов для замены костного дефекта. Данные Е.А. Корнюшенкова и соавт. [2] продемонстриро-

вали хорошую опороспособность у собак при замещении костного дефекта биоимплантатом после резекции по поводу опухоли кости. В этих условиях актуальными представляются такие направления исследований, как оценка отдаленных результатов лечения ОС после орга-носохранных операций, выявление новых прогностических факторов и поиск новых средств лечения ОС.

В ряде научных работ по онкологии человека упоминается зависимость между наличием послеоперационных инфекционных осложнений и сроками общей и безрецидивной выживаемости пациента. Парадоксальным является тот факт, что наличие осложнений может значительно увеличивать продолжительность жизни пациента. Так, в исследовании Y.U. Chen и соавт. [6], в которое было включено 97 пациентов, доказано повышение пятилетней общей выживаемости у людей с инфекционными осложнениями при лечении ОС до 100 % (по сравнению с 54 % в контрольной группе с тем же лечением). L.M. Jeys и соавт. [8] при исследовании 547 пациентов отметили повышение 10-летней общей выживаемости, ассоциированное с инфекционными осложнениями, с 62,3 % до 84,5 %.

В настоящее время механизм этого явления остается неизвестным, и наличие этого феномена служит предметом дискуссии. Установлен факт такой зависимости у собак, о чем упоминают W.T.N. Culp и соавт. (на примере 90 животных) [7].

Цель исследования

Наше исследование представляет собой попытку подтвердить или опровергнуть зависимость увеличения продолжительности жизни у собак с ОС после органо-сохранной операции от наличия у них послеоперационных инфекционных осложнений.

Материалы и методы

С 2013 по 2017 год в Клинике экспериментальной терапии НИИКО ФГБУ «НМИЦО им Н.Н. Блохина» Минздрава России с ветеринарной клиникой «Биоконтроль» на лечении находилась 21 собака с диагнозом ОС костей конечностей. Возраст животных составлял от 2 до 13 лет: 2...5 лет — 4 пациента, 6...8 лет — 8 собак, 9...12 лет — 9 пациентов; 13 самцов, 8 самок. Распределение по породам было следующим: ротвейлер (n=4), метис (n=4), боксер (n=2), среднеазиатская овчарка (n=2), американский бульдог (n=1), бернский зенненхунд (n=1), бульмастиф (n=1), ирландский волкодав (n=1), доберман (n=1), кане корсо (n=1), немецкий дог (n=1), ризеншнауцер (n=1), черный терьер (n=1).

Во всех случаях была установлена и морфологически верифицирована ОС: у одного животного стадия заболевания 11а, у остальных 20 — стадия IIb. У 11 животных опухоль поражала лучевую кость, у 7 — больше-берцовую, у 3 животных — бедренную.

Всем животным на первом этапе лечения назначили неоадъювантную ХТ цисплатином в дозе 50.70 мг/м2 внутривенно капельно с интервалом 14.21 день, всего один-два цикла. В дальнейшем всем пациентам выполнили органосохранную хирургическую операцию в объеме широкой сегментарной резекции пораженной кости с замещением дефекта имплантатом. У 15 животных с этой целью использовали аллогенный биоимплантат, заселенный клеточной культурой аутогенного костно-

го мозга, у 5 животных — аутореплантат, девитали-зированный инстилляцией в пары жидкого азота и облучением в дозе 60.80 Гр однократно, у одного пациента — аутореплантат, девитализированный алкоголизацией и инстилляцией в пары жидкого азота.

В послеоперационном периоде проводили адъювант-ную ХТ цисплатином в дозе 50.70 мг/м2 внутривенно капельно с интервалом 14.21 день, суммарно до 4 циклов с учетом неоадъювантного этапа лечения. При необходимости назначали сопроводительную терапию препаратами железа, эритропоэтина, колониестимули-рующих факторов, симптоматическую терапию.

Всем животным в послеоперационном периоде назначали антибактериальную терапию левофлоксацином (10 мг/кг 1 раз в сутки внутривенно на 5 суток) и амок-сициллина клавулонатом (12,5 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно на 5 суток, далее перорально на постоянный прием 12,5 мг/кг 2 раза в сутки). В случае возникновения клинической картины инфекционных осложнений корректировали антибиотикотерапию в соответствии с результатами микробиологического исследования посевов отделяемого из свищей или подкожного гноя. Использовали препараты цефепим, клиндамицин, энрофлоксацин, ванкомицин и другие в обычных дозировках. После окончания лечения пациентов выписывали с рекомендациями по динамическому наблюдению.

В настоящем исследовании было выделено три группы пациентов по наличию у них послеоперационных инфекционных осложнений; при этом использовали следующие критерии:

• клиническая картина в виде длительно существующих свищей в послеоперационной области либо скопление гноя под кожей в ранний послеоперационный период;

• микробиологическое исследование посева, полученного из послеоперационных сером или свищей;

• выявление скоплений микроорганизмов в операционном или секционном материале (гистологическая картина остеомиелита) при проведении повторных операций или патолого-анатомическом исследовании погибшего животного.

При наличии двух или трех указанных критериев пациента относили к группе с явными проявлениями инфекционных осложнений (8 животных), при наличии одного критерия — к группе с сомнительными проявлениями инфекционных осложнений (6 животных), а при отсутствии какого-либо из критериев — к группе без инфекционных осложнений (7 животных).

Потенциальный интерес в качестве критерия наличия инфекционных осложнений представляли также данные гематологического анализа (лейкоцитоз), но в связи с проведением ХТ и симптоматической терапии препаратами колониестимулирующих факторов содержание лейкоцитов периферической крови было слишком нестабильно для точной оценки.

Результаты

На время написания работы 6 пациентов живы и 15 умерли, из них 7 животным выполнена аутопсия. По результатам патолого-анатомического исследования установлено, что у 4 животных гибель наступила по причинам, не связанным с основным заболеванием, при этом у 2 из них признаков рецидива и метастазов ОС не обнаружено.

Корреляция инфекционных осложнений с общей выживаемостью после органосохранного лечения у собак с остеосаркомой

Статистические показатели общей выживаемости пациентов с ОС в зависимости от наличия послеоперационных инфекционных осложнений Overall survival statistics in patients with osteosarcoma grouped according to the presence of postoperative infectious complications

Группа Медиана общей выживаемости, дни Квантиль 25 общей выживаемости, дни Квантиль 75 общей выживаемости, дни

Признаки инфекционных осложнений отсутствуют 207 38 410

Сомнительные признаки инфекционных осложнений 226 119 569

Явные признаки инфекционных осложнений 408 157 Не определён

Диаграмма. Общая выживаемость в группах пациентов с ОС в зависимости от наличия послеоперационных инфекционных осложнений Chart. Overall survival in patients with osteosarcoma grouped according to the presence of postoperative infectious complications

Оценили опороспособность у животных в послеоперационном периоде: пациентов без клинических и лабораторных признаков инфекционных осложнений оценивали на момент первого контрольного обследования после выписки из стационара; у животных с выявленными признаками инфекционных осложнений опоро-способность оценивали с привязкой ко времени проведения микробиологического исследования и развития клинической симптоматики. У 8 животных хромота на момент оценки отсутствовала, у 4 зафиксирована аритмия движения конечности (первая степень хромоты), у 9 — хромота по типу опирающейся (вторая степень), и у одного животного — по типу висячей конечности (третья степень). Для сравнения опорос-пособности по группам каждой степени хромоты было присвоено соответствующие баллы (от 1 до 4, по возрастанию опороспособности) и вычислен средний балл для групп; для животных с явными признаками инфекционных осложнений этот балл составил 2,71, для групп с сомнительными признаками и без инфекционных осложнений он оказался одинаковым — 2,86.

Были проанализированы показатели общей выживаемости в трех группах по методу Каплана-Майера; в качестве критерия цензурирования данных использовали случаи, в которых животное было живо на момент исследования, а также случаи гибели животного от причин, не связанных с основным заболеванием, если на аутопсии не было обнаружено ни рецидивной опухоли, ни метастазов ОС.

Результаты анализа общей выживаемости пациентов по группам представлены в виде диаграммы.

Скорректированные по методу Каплана-Майера показатели медианы, 25-го и 75-го процентилей общей выживаемости в группах приведены в таблице.

Обсуждение и выводы

Из-за ограниченного числа пациентов в группах можно сделать только ориентировочные выводы, но результаты исследования подтверждают значимое увеличение продолжительности жизни у собак с инфекционными осложнениями после хирургического лечения ОС. Природа этого явления остается неясной и может представлять собой иммунологический механизм или быть связана с особенностями лечения (противоопухолевый эффект антибактериальных и противовоспалительных лекарственных препаратов), а также с ограничением подвижности больных животных.

Библиография

1. Гаранин, Д.В. Использование экстракорпорально облученных реп-лантатов для сохранных операций при спонтанных злокачественных опухолях костей у собак / Д.В. Гаранин: дис. ... канд. биол. наук (дата защиты 22.06.2007). М., 2007, 145 с.

2. Корнюшенков, Е.А. Новые пути решения проблемы замещения дефектов при обширной резекции у животных с опухолями костей / Е.А. Корнюшенков, Л.В. Голуб, Н.Ю. Аниси-мова, М.В. Киселевский, Н.А. Глазов, А.В. Максимкин, А.Л. Кузнецова, А.А. Шимширт, Д.Е. Митрушкин, Э.Р. Мусаев, Е.А. Су-шенцов // Российский ветеринарный журнал. МДЖ. — 2013. — №3. — С. 12-16.

3. Трапезников, Н.Н. Прогресс и перспективы развития методов лечения злокачественных опухолей костей / Н.Н. Трапезников, М.Д. Алиев, П.А. Синюков, С.Д. Щербаков, В.А. Соколовский, В.В. Тепляков, Г.Н. Мачак, Т.К. Харатишвили // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. — 1998. — Т. 9. — №1. — С. 7-13.

4. Berg, J. Results of surgery and doxorubicin chemotherapy in dogs with osteosarcoma / J. Berg et al. // Journal of the American Veterinary Medical Association. — 1995. — Vol. 206. — No. 10. — pp. 1555-1560.

5. Bergman, P.J. Amputation and carboplatin for treatment of dogs with osteosarcoma: 48 cases (1991 to 1993) / Bergman P.J. et al // Journal of Veterinary Internal Medicine. — 1996. — Vol. 10. — No. 2. — pp. 76-81.

6. Chen, Y.U. Postoperative infection and survival in osteosarcoma patients: Reconsideration of immunotherapy for osteosarcoma / Y.U. Chen et al. // Molecular and clinical oncology. — 2015. — Vol. 3. — No. 3. — pp. 495-500.

7. Culp, W.T.N. Evaluation of outcome and prognostic factors for dogs living greater than one year after diagnosis of osteosarcoma: 90 cases (1997-2008) / W.T.N. Culp et al. // Journal of the American Veterinary Medical Association. — 2014. — Vol. 245. — No. 10. — pp. 1141-1146.

8. Jeys, L.M. Post operative infection and increased survival in osteosarcoma patients: are they associated? / L.M. Jeys et al. // Annals of surgical oncology. — 2007. — Vol. 14. — No. 10. — pp. 2887-2895.

9. Lee, J.A. Postoperative infection and survival in osteosarcoma patients / J.A. Lee et al. // Annals of surgical oncology. — 2009. — Vol. 16. — No. 1. — pp. 147-151.

References

1. Garanin, D.V. Ispol'zovanie jekstrakorporal'no obluchennyh replanta-tov dlja sohrannyh operacij pri spontannyh zlokachestvennyh opuhol-jah kostej u sobak (Use of extracorporeal irradiated replantats for the safe operations with the spontaneous malignant tumors of the bones in the dogs), extended abstract of candidate's thesis in biol. sci. (it is protected 22.06.2007). Moscow, 2007, 145 p.

2. Kornjushenkov E.A., Golub L.V., Anisimova N.Ju., Kiselevskij M.V., Glazov N.A., Maximkin A.V., Kuznecova A.L., Shimshirt A.A., Mitrushkin D.E., Musaev Je.R., Sushencov E.A., Novye puti reshenija problemy zamesh-henija defektov pri obshirnoj rezekcii u zhivotnyh s opuholjami kostej, Rossijskij veterinarnyj zhurnal. MDZh, 2013, No. 3, pp. 12-16.

3. Trapeznikov N.N., Aliev M.D., Sinjukov P.A., Shherbakov S.D., Sokolovskij V.A., Tepljakov V.V., Machak G.N., Haratishvili T.K., Progress i per-spektivy razvitija metodov lechenija zlokachestvennyh opuholej kostej, Vestnik RONC im. N. N. Blohina RAMN, 1998, Vol. 9, No. 1, pp. 7-13.

4. Berg J. et al., Results of surgery and doxorubicin chemotherapy in dogs with osteosarcoma, Journal of the American Veterinary Medical Association, 1995, Vol. 206, No. 10, pp. 1555-1560.

5. Bergman P.J. et al., Amputation and carboplatin for treatment of dogs with osteosarcoma: 48 cases (1991 to 1993), Journal of Veterinary Internal Medicine, 1996, Vol. 10, No. 2, pp. 76-81.

6. Chen Y.U. et al., Postoperative infection and survival in osteosarcoma patients: Reconsideration of immunotherapy for osteosarcoma, Molecular and clinical oncology, 2015, Vol. 3, No. 3, pp. 495-500.

7. Culp W.T.N. et al., Evaluation of outcome and prognostic factors for dogs living greater than one year after diagnosis of osteosarcoma: 90 cases (1997-2008), Journal of the American Veterinary Medical Association, 2014, Vol. 245, No. 10, pp. 1141-1146.

8. Jeys L.M. et al., Post operative infection and increased survival in osteosarcoma patients: are they associated?, Annals of surgical oncology, 2007, Vol. 14, No. 10, pp. 2887-2895.

9. Lee J.A. et al., Postoperative infection and survival in osteosarcoma patients, Annals of surgical oncology, 2009, Vol. 16, No. 1, pp. 147-151.

ABSTRACT

E.A. Kornyushenkov1,2, D.V. Garanin2, A.L. Kuznetsova1,2, K.V. Lisitskaya2, D.E. Mitrushkin12, M.V. Rodionov12, E.A. Fateeva12, O.S. Elizarova2, K.A.Tikhonova2.

1 Clinic of Experimental Therapy by SRI of Clinical Oncology FBSI «N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology» under the Ministry of Health of the Russian Federation (24, Kashirskoye sh., Moscow, RF, 115478).

2 Veterinary Clinic «Biocontrol» (24/10, Kashirskoye sh., Moscow, RF, 115478).

Correlation of Postoperative Infectious Complications with Overall Survival after Limb-Sparing Treatment of Canine Osteosarcoma. Canine osteosarcoma is an aggressive malignant tumor. In this study, 21 dog with appendicular osteosarcoma received treatment which included a segmental resection of affected portion of the bone with autologous or allogenic implants used for replacement of the defect, along with cis-platin chemotherapy. Infectious complications in the postoperative period were evaluated with following criteria: a typical clinical presentation (phlegmon or long-existing fistula in the postoperative area), microbiological examination of fistula excretion, and histological examination of operational and sectional materials. Three following patient groups were formed: without evidence of infectious complications — 7 cases; with questionable evidence of infectious complications (only one positive criterion) — 6 cases; with clear manifestations of infection (2 or 3 positive criteria) — 8 cases. Overall survival rates in three groups were analyzed using Kaplan-Mayer method. Adjusted overall survival median in patients with no evidence of infectious complications, with questionable and clear manifestations of infection were, respectively, 207 days, 226 days, and 408 days. Thus, the study demonstrates a significant increase in overall survival of patients with osteosarcoma and evident signs of postoperative infection after limb-sparing treatment. Keywords: canine osteosarcoma, limb-sparing treatment, infectious complications, oncology, chemotherapy.

Правила для авторов РВЖ

Правила составлены с учетом Единых требований к рукописям, представляемым в биомедицинские журналы,

а также требований БД ДОШБ ФАО ООН

В РВЖ публикуются актуальные проблемные и оригинальные статьи, лекции, обзоры, краткие сообщения, письма в редакцию.

Все материалы рецензируются редакционной коллегией или привлекаемыми для этих целей специалистами. Рецензирование анонимное. Полученные рецензии редакция направляет авторам статьи, которые вносят те изменения по замечаниям рецензента, с которыми они согласны; в случае несогласия с мнением рецензента авторы дают обоснованный письменный отказ на внесение изменений.

В случае положительного заключения материалы передаются для предпе-чатной подготовки. Редакция оставляет за собой право сокращать и редактировать статьи и берет на себя обязанность согласовывать окончательный вариант публикации с автором.

Объем оригинальных статей должен быть достаточным для полного изложения хода и результатов исследования и не может быть менее 6 машинописных страниц, напечатанных 14-м шрифтом через 2 интервала (если имеется иллюстративный материал, то объем текста должен быть меньше), объем обзоров и лекций не должен превышать 15 страниц, кратких сообщений — 4 страниц.

Требования к структуре оригинальной статьи — введение, цель исследования, материалы и методы, результаты, обсуждение; таблицы, иллюстрации, подписи к рисункам (заголовки таблиц, рисунков и их экспликация должны быть на русском и английском языках). Число таблиц не должно превышать 4, число иллюстраций не ограничено. Библиография оригинальных статей и

кратких сообщений должна содержать до 10 источников литературы (не следует включать ссылки на учебные пособия!), обзоров — не менее 30.

Обязательные элементы рукописи — заголовок, ФИО авторов с указанием их места работы или учреждения, в котором работа была выполнена (на русском и английском языках), ключевые слова (от 3 до 10 на русском и английском языках), библиография (на русском языке и транслитерация латинскими буквами), реферат к статье (рекомендуемый объем реферата — 1000.. .2000 знаков, то есть 200.250 слов на русском и английском языках), отражающий суть публикуемых материалов. Недопустимо использование машинного перевода! Реферат оригинальной статьи должен быть структурирован: в нем должны быть указаны цели работы, материалы и методы, объем выборки, за сколько лет данные и т. п. Изложение результатов должно представлять собой конкретные сведения (выводы, рекомендации и т. п.). Желательно приводить больше цифр, подтверждающих достоверность выводов. При указании процентов разницы с контролем нужно приводить также или абсолютные значения разницы, или значение в контроле, чтобы было, с чем сравнивать.

Авторам необходимо также приложить контактную информацию (номера телефонов, почтовый адрес и e-mail), а также заверенное подписями письменное подтверждение того, что переданные в РВЖ материалы (включая иллюстрации) ранее нигде не публиковались. Отдельно нужно указать, согласны ли авторы на перепечатку своей статьи информационными партнерами РВЖ без выплаты гонорара.