НЕЙРОПРОТЕКТОРНОЕ И РЕТИНОПРОТЕКТОРНОЕ СРЕДСТВО N-АЦЕТИЛ-DL-ЛЕЙЦИН
NEUROPROTECTIVE AND RETINOPROTECTIVE AGENT N-ACETYL-DL-LEUCINE

Область и уровень техники
Настоящее изобретение относится к получению лекарственных средств, в частности, нейропротекторных и ретинопротекторных лекарственных средств (или лекарств) для предотвращения и/или лечения офтальмологических состояний, вызывающих повреждение сетчатки и зрительного нерва, приводящего к потере зрения (в частности, дальней и ближней остроты зрения, контрастного зрения, цветового зрения и/или поля зрения). Указанные лекарственные средства содержат по меньшей мере одно действующее вещество, представляющее собой лейцин, например, N-ацетил-DL-лейцин. Указанный лейцин может быть объединен с другими действующими веществами, в частности с Рамиприлом или Рамиприлатом.
В частности, настоящее изобретение направлено на обеспечение лекарственных средств, предназначенных для предотвращения и/или лечения офтальмологических заболеваний или нарушений, способных улучшить зрительную функцию, в частности, дальнюю и ближнюю остроту зрения, контрастное зрение, цветовое зрение и/или поле зрения у пациентов, страдающих от хориоретинальных заболеваний и/или заболеваний зрительного нерва. Примерами таких заболеваний и нарушений, которые можно упомянуть, являются:
- наследственная дистрофия сетчатки, например, пигментный ретинит или болезнь Штаргардта;
- глаукоматозная нейропатия и глаукома в целом;
- возрастная макулодистрофия (ВМД) и миопическая макулодистрофия.
Настоящее изобретение также направлено на обеспечение лекарственных средств, предназначенных для предотвращения и/или лечения рефракционных зрительных нарушений, в частности, миопии, гиперметропии, пресбиопии, астигматизма, а также для стабилизации и улучшения зрения у пациентов, имеющих указанные рефракционные зрительные нарушения.
Лекарственные средства согласно настоящему изобретению не ограничены приведенными выше применениями. Они могут быть эффективно использованы для предотвращения или замедления, или даже для остановки возрастного «естественного» снижения остроты зрения или поля зрения, или обоих одновременно.
Действительно, средняя чувствительность сетчатки с возрастом линейно уменьшается. Это ухудшение начинается очень рано, с 20-летнего возраста, и ускоряется после 60 лет.
В частности, средняя чувствительность (СЧ), выраженная в децибелах (дБ) описывается следующим уравнением согласно Джаффе (Jaffe): СЧ (дБ)=28.8-0.074× возраст.
Как показано в примерах, введение N-ацетил-DL-лейцина пациентам посредством системного способа введения (в частности, в пероральной или инъецируемой форме) или топического способа введения (в частности, в форме глазных капель, мази или крема) улучшало остроту зрения, контрастное зрение, цветовое зрение, а также поле зрения.
8
15
3
6
13
2
N-ацетил-DL-лейцин (CHNO) представляет собой небольшую молекулу с относительно простой химической структурой. Этот оптически неактивный продукт представляет собой результат N-ацетилирования α-амино-изокапроновой кислоты (CHNO), L-изомер которой лейцин является широко распространенной природной α-аминокислотой.
Лейцин:
N-ацетил-DL-лейцин имеет следующую формулу:
Действие N-ацетил-DL-лейцин на экспериментальной модели головокружения у мышей было обнаружено в 1957 г. С того времени указанное соединение успешно применяли в клинической медицине у людей в качестве симптоматического лекарственного средства при головокружениях.
N-ацетил-DL-лейцин часто назначается врачами, хорошо известен фармацевтам под названием Танганил (Tanganil)(R) (PierreFabre Лекарственное средство), и его эффективность оценена множеством пациентов, страдающих от головокружения. Однако механизм действия указанного лекарственного средства до сир пор является предметом дискуссий.
N-ацетил-DL-лейцин впервые был обнаружен Эмилем Фишером, очень известным профессором химии из Берлинского университета, чья работа в области биохимии и биологической органической химии была удостоена Нобелевской премии по химии в 1902 году. Годом ранее, в 1901 году, он опубликовал способ получения рацемического ацетилового производного лейцина, полученного путем взаимодействия раствора уксусного ангидрида в уксусной кислоте со сложным эфиром указанной аминокислоты.
Хотя N-ацетил-DL-лейцин обладает благоприятным действие против головокружения, его потенциал при офтальмологических применениях до создания настоящего изобретения не был известен.
Как указано в настоящем документе, в примерах представлены результаты наблюдений на основе реальных исследований пациентов, имеющих глаукоматозную нейропатию или глаукому, наследственную дистрофию сетчатки (например, пигментный ретинит или болезнь Штаргардта), макулодистрофию, миопию, гиперметропию, пресбиопию или астигматизм, гемералопию или возрастную физиологическую потерю зрения.
Таким образом, настоящее изобретение относится к применению лейцина, в частности N-ацетил-DL-лейцина, для получения лекарственного средства, предназначенного для улучшения остроты зрения и/или поля зрения у пациентов, подвергающихся лечению.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к лейцину для применения в нейропротекторном и ретинопротекторном офтальмологическом лекарственном средстве. Указанный лейцин может представлять собой, в частности, N-ацетил-DL-лейцин, одну из его фармацевтически приемлемых солей или их производное.
Указанный лейцин можно применять для предотвращения и/или лечения потери зрения, которое может представлять собой «естественную» потерю зрения или ухудшение зрения в результате офтальмологического состояния.
Настоящее изобретение также относится к композиции, содержащей лейцин, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, фармацевтически приемлемый носитель и, возможно, дополнительное действующее вещество, выбранное из фолиевой кислоты, магния, калия, L-аргинина, тетрагидробиоптерина (H4b), витамина B6, витамина B12, витамина C, омега-3 жирных кислот, глюкозы и их смесей. Указанную композицию можно применять в качестве нейропротекторного и ретинопротекторного офтальмологического лекарственного средства.
Настоящее изобретение также направлено на способ предотвращения и/или лечения одного или нескольких заболеваний (-ия) или нарушений (-ия) у животного, нуждающегося в этом, и на способ поддержания или улучшения зрения у животного, нуждающегося в этом. Указанные способы включают введение указанному животному лейцина, описанного в настоящем документе, композиции согласно настоящему изобретению или действующих веществ набора согласно настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также относится к набору, подходящему для осуществления способа согласно настоящему изобретению, в частности набору, содержащему лейцин или композицию согласно настоящему изобретению и, возможно, инструкции по применению указанного набора.
Лейцин, композицию или набор согласно настоящему изобретению можно также применять для предотвращения или лечения нейродегенеративных заболеваний, в частности болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, рассеянного склероза или бокового амиотрофического склероза.
Подробное описание предпочтительных вариантов реализации настоящего изобретения
Если не указано иное, каждый вариант реализации, описанный в настоящей заявке, может применяться независимо от и/или в комбинации с любым или несколькими другими описанными вариантами реализации.
В настоящей заявке термин "зрение" или "зрительная функция" охватывает остроту зрения (более конкретно, дальнюю и ближнюю остроту зрения), а также контрастное зрение, цветовое зрение и поле зрения (или зрительное поле).
В настоящей заявке термин "потеря зрения" или "деградация зрительной функции" включает частичную или полную потерю зрения, в частности частичную или полную потерю остроты зрения (дальней и ближней остроты зрения) и/или контрастного зрения и/или цветового зрения и/или поля зрения. Это может происходить в результате «естественного» ухудшения зрения (т.е., проявляется при отсутствии какого-либо видимого глазного заболевания или нарушения), например, у стареющего животного и/или в результате одного или нескольких офтальмологических состояний(-ия) (в частности, глазного заболевания и/или глазного нарушения), описанных в настоящей заявке.
Термины "лечить" и "лечение" означают, что офтальмологическое состояние (в частности, глазное нарушение и/или глазное заболевание) улучшают (по меньшей мере частично) и, в частности, что остроту зрения и/или контрастное зрение и/или цветовое зрение и/или поле зрения животного, подвергавшегося лечению, улучшают, или, что процесс деградации зрительной функции останавливают.
В настоящей заявке термин "офтальмологические состояния" (или глазные состояния) охватывают офтальмологические нарушения или офтальмологические заболевания, затрагивающие хориоретинальный и/или зрительный нерв, приводящие к прогрессирующей потере зрения.
В настоящей заявке термин "офтальмологическое нарушение" (или глазное нарушение) охватывает изменение зрения, внешних признаков глаза или ненормальные ощущения в глазу. Он включает нарушения зрительного нерва и хориоретинальные нарушения, а также травмы, такие как повреждение глаза, в частности нарушения, приводящие к прогрессирующему ухудшению или потере зрения.
В настоящей заявке термин "офтальмологическое заболевание" (или глазное заболевание) означает любое заболевание глаза, в частности любое заболевание глаза, приводящее к прогрессирующей потере зрения. Указанная терминология охватывает офтальмологические заболевания, включающие повреждение сетчатки и/или зрительного нерва, в частности, следующие глазные заболевания:
- диабетическая ретинопатия;
- наследственная дистрофия сетчатки, в частности, пигментный ретинит и болезнь Штаргардта;
- глаукоматозная нейропатия и глаукома в целом; макулодистрофия, в частности, возрастная макулодистрофия (ВМД) и миопическая макулодистрофия;
- миопия, гиперметропия, астигматизм;
- пресбиопия;
- возрастная деградация зрения;
- ухудшение ночного зрения, в частности гемералопия; и
- естественная потеря зрения, в частности физиологическое ухудшение зрения, например, возрастное физиологическое ухудшение зрения.
В настоящей заявке термин "животное" включает, в частности, людей и млекопитающих, не принадлежащих к человеческому роду, и птиц.
В настоящей заявке термин "млекопитающий" или "млекопитающее" охватывает любые виды теплокровных позвоночных животных класса млекопитающих, включая людей и млекопитающих, не принадлежащих к человеческому роду, характеризующихся волосяным покровом кожи и, в случае женской особи, молочными железами, производящими молоко для питания потомства.
В настоящей заявке под "топическим введением" понимают введение с локальным действием. Указанный термин включает, в частности, субтеноновое введение, или введение в глаз (в частности, интраокулярное введение или экстраокулярное введение).
Введение в глаз может быть осуществлено, например, путем нанесения действующего(-их) вещества(-в), описанного в настоящей заявке (которое может быть, например, в форме офтальмологического раствора, мази или глазных капель), на внешнюю поверхность глаза, т.е. путем приведения в контакт глаза и, в частности, роговицы с указанным действующим(-ими) веществом(-вами).
Альтернативно или в совокупности, введение в глаз можно осуществить путем инъецирования действующего(-их) вещества(-в) в глаз и, в частности, в стекловидное тело (то есть, посредством интравитреальной инъекции), например, в форме офтальмологического раствора.
Действующие вещества можно вводить в глаз (например, путем нанесения на внешнюю поверхность глаза и/или посредством интравитреальной инъекции) с помощью устройства доставки, которое обеспечивает контролируемое высвобождение действующего(-их) вещества(-в) на поверхность глаза или внутрь глаза. Указанное устройство может быть, например, помещено в нижнее пространство или свод конъюнктивы, снизу роговицы, или инъецировано в глаз, в частности, в стекловидное тело.
В настоящей заявке под "топической формой" понимают форму, подходящую для топического введения и, в частности, раствор (в частности, офтальмологический раствор), лосьон, капли (в частности, глазные капли), крем или мазь.
В настоящей заявке термин "фармацевтически приемлемый носитель" охватывает офтальмологически приемлемый носитель (или несущую основу).
В настоящей заявке термин "офтальмологически приемлемый носитель" означает любой носитель, который, по существу, не обладает длительным или постоянным неблагоприятным воздействием на глаз, в который его вводят, в частности, любой носитель, который может быть помещен в глаз и который не вызывает раздражение глаза. Офтальмологически приемлемые носители включают воду (дистиллированную или деионизированную воду), солевой раствор, солевой раствор с фосфатным буфером, физиологический раствор и другие водные среды.
В настоящей заявке под "состоящий, по существу, из" понимают, что незначительные ингредиенты могут быть добавлены без оказания значительного эффекта на действующие вещества, используемые в композиции, лекарственном средстве, наборе или способе, описанные в настоящей заявке.
В настоящей заявке под "несколько" понимают по меньшей мере два (то есть, два или более двух) и, например, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять или более десяти.
В настоящей заявке термины "магний" и "калий" охватывают соответственно любые формы магния и калия, и, в частности, фармацевтически приемлемую соль магния и калия, например, хлорид магния и хлорид калия.
Согласно первому аспекту, настоящее изобретение относится к лейцину или его фармацевтической приемлемой соли или его производному для применения в лекарственном средстве и, в частности, для применения в нейропротекторном и/или ретинопротекторном офтальмологическом лекарственном средстве, на животном (в частности, человеке или млекопитающем, не принадлежащем к человеческому роду), нуждающемся в этом.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения, лейцин представляет собой ацетиллейцин, например, N-ацетиллейцин, одну из его фармацевтически приемлемых солей или его производное.
N-ацетиллейцин может быть выбран из N-ацетил-DL-лейцина, N-ацетил-L-лейцина и N-ацетил-D-лейцина, одной из его фармацевтически приемлемых солей или его производного. В частности, N-ацетиллейцин может представлять собой N-ацетил-DL-лейцин, одну из его фармацевтически приемлемых солей или его производное. Например, он может представлять собой Танганил(R).
Согласно другому варианту реализации изобретения, лейцин представляет собой DL-лейцин, одну из его фармацевтически приемлемых солей или его производное.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения, нейропротекторное и/или ретинопротекторное офтальмологическое лекарственное средство предназначено для применения для предотвращения или замедления, или даже остановки потери зрения и, в частности, для применения для поддержания или улучшения остроты зрения и/или контрастного зрения и/или цветового зрения и/или зрительного поля. Указанная потеря зрения может представлять собой естественную потерю зрения, в частности, у стареющего животного (в частности, стареющего человека или млекопитающего, не принадлежащего к человеческому роду). Альтернативно или в совокупности, указанная потеря зрения может представлять собой ухудшение зрения в результате офтальмологического состояния.
Таким образом, согласно одному из вариантов реализации изобретения, лейцин применяют в лекарственном средстве, композиции, наборе, или способе согласно настоящему изобретению, описанных в настоящей заявке, для предотвращения и/или лечения одного или нескольких офтальмологических(-ого) состояний(-ия), включающих ухудшение (или потерю) зрения и, в частности, одного или нескольких офтальмологических(-ого) состояний(-ия), описанных в настоящей заявке, у животного (в частности, человека или млекопитающего, не принадлежащего к человеческому роду), нуждающегося в этом.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения, офтальмологическое(-ие) состояние(-ия), которое предотвращают или лечат согласно настоящему изобретению, выбрано из:
- диабетической ретинопатии;
- наследственной дистрофии сетчатки, например, пигментный ретинит или болезни Штаргардта;
- глаукоматознойнейропатии;
- глаукомы;
- макулодистрофии, например, ВМД или миопической макулодистрофиия.
В совокупности или альтернативно, указанное офтальмологическое(-ие) состояние(-ия) может быть выбрано из рефракционных зрительных нарушений, в частности из миопии, гиперметропии, пресбиопии и астигматизма.
В совокупности или альтернативно, указанное офтальмологическое(-ие) состояние(-ия) может представлять собой естественную потерю зрения, в частности возрастное физиологическое ухудшение зрения и/или снижение ночного зрения, в частности гемералопию.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения, указанное лекарственное средство содержит фармацевтически приемлемый носитель, обеспечивающий введение указанного лекарственного средства в пероральной, парентеральной, внутривенной, внутримышечной, трансдермальной или топической форме (в частности, в форме глазных капель) в животное, нуждающееся в этом. В качестве примера, указанное лекарственное средство согласно настоящему изобретению может находиться в форме таблетки, раствора (в частности, офтальмологического раствора), лосьона, капель (в частности, глазных капель), крема или мази.
Согласно другому варианту реализации изобретения, лекарственное средство согласно настоящему изобретению находится в форме, подходящей для топического введения, в частности, топического введения в глаз, включая топическую форму, подходящую для нанесения на внешнюю поверхность глаза, для внутриглазной или интравитреальный инъекции и/или для субтенонового введения в животное, нуждающееся в этом. Например, лекарственное средство может находится в форме глазных капель. Лекарственное средство можно вводить топически, как описано в настоящей заявке.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению лейцина, описанного в настоящей заявке, и, в частности, N-ацетил-DL-лейцина, для предотвращения или лечения нейродегенеративного заболевания, в частности болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, рассеянного склероза или бокового амиотрофического склероза.
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, в которых указанное выше действующее вещество объединено с одним или несколькими фармацевтически приемлемым(-ыми) носителем(-ями), который обеспечивает их введение в различных формах, в частности: в пероральной, парентеральной, внутривенной, внутримышечной и локальной или топической форме, в частности в топической форме, подходящей для введения в глаз. Формы, подходящие для топического введения в глаз включают формы, которые подходят для нанесения на внешнюю поверхность глаза (в частности, глазные капли или офтальмологические растворы), для интраокулярного введения (или инъекции) и, в частности, для интравитреальной инъекции (в частности, офтальмологические растворы), и/или для субтенонового введения.
Таким образом, изобретение относится к композиции, в частности, к фармацевтической композиции (или лекарству или лекарственному средству), характеризующейся тем, что она содержит, состоит, по существу.из или состоит из:
a) одного или нескольких лейцинов, описанных в настоящей заявке, например, N-ацетил-DL- лейцина; и
b) одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей, например, офтальмологически приемлемого носителя, описанного в настоящей заявке; и
c) возможно, одного или нескольких дополнительных действующих веществ, выбранных из: ингибитора ангиотензин-превращающего фермента(также называемого ИАПФ), фолиевой кислоты, магния, калия, L-аргинина, H4b (или тетрагидробиоптерина), витамина B6, витамина B12, витамина C, омега-3 жирных кислот и глюкозы.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения, композиция содержит, состоит, по существу, из или состоит из:
a) одного или нескольких лейцинов, описанных в настоящей заявке, например, N-ацетил-DL-лейцина;
b) ИАПФ; и
c) фармацевтически приемлемого носителя, например, офтальмологически приемлемого носителя, описанного в настоящей заявке; и
d) возможно, одного или нескольких дополнительных действующих веществ, выбранных из: фолиевой кислоты, магния, калия, L-аргинина, H4b, витамина B6, витамина B12, витамина C, омега-3 жирных кислот, глюкозы и их смеси.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения, композиция согласно настоящему изобретению представляет собой композицию с защитными свойствами в отношении клеток, нейропротекторную и/или ретинопротекторную композицию.
Таким образом, согласно одному из аспектов, изобретение относится к нейропротекторной и/или ретинопротекторной офтальмологической композиции или лекарственному средству, подходящему для предотвращения, замедления или прерывания (или остановки) процесса потери зрения или даже для смены его направления у животного (в частности, человека или млекопитающего, не принадлежащего к человеческому роду), в частности, у стареющего животного и/или животного с одним или несколькимиглазным офтальмологическими состояниями. Указанная композиция или лекарственное средство характеризуется тем, что ее действующийингредиент или один из действующих ингредиентов представляет собой лейцин, описанный в настоящей заявке, например, N-ацетил-DL-лейцин.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения, композиция или лекарственное средство подходят для и/или используются дляподдержания или улучшения зрения у животного и, в частности, у стареющего животного и/или у животного с глазным заболеванием или нарушением.
Альтернативно или в совокупности, указанная композиция или лекарственное средство может также подходить для и/или применяться для нормально субъекта, то есть, для животного у которого нет какого-либо видимого глазного заболевания или нарушения, для поддержания глазного зрения (то есть, для предотвращения потери зрения) или даже для улучшения зрения.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения, ИАПФ более липофильный по природе, чем Эналаприлат. В частности, ИАПФ может содержать, состоять, по существу, из или состоять из Рамиприла, Рамиприлата (который получается в результате деэтерификации Рамиприла), одной из их фармацевтически приемлемых солей, или любых других производных Рамиприла или Рамиприлата, которые могут высвободить Рамиприл или Рамиприлат в животное, которому вводят действующее вещество, или их смеси. Например, ИАПФ может содержать, состоять, по существу, из или состоять из Рамиприла, который продается, в частности, как Тритаце(R), Алтаце(R), Триатек(R) или Деликс(R), имеющего следующую формулу:
Согласно одному из вариантов реализации изобретения, дополнительное действующее вещество представляет собой фолиевую кислоту, магний, калий, L-аргинин, H4b, витамин B6, витамин B12, витамин C, омега-3 жирные кислоты или глюкозу.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения, композиция, лекарственное средство или набор согласно настоящему изобретению содержит, состоит, по существу, из или состоит из лейцина (описанного в настоящей заявке) и действующего(-их) вещества(-в), приведенного в Таблице 1.
Можно применять любые омега-3 жирные кислоты согласно настоящему изобретению и, в частности, α-линоленовую кислоту (ALA), эйкозапентаеновую кислоту (EPA) или докозагексаеновую кислоту (DHA).
Примеры действующих веществ, которые можно объединять с лейцином в композиции, лекарственном средстве, способах и наборе согласно настоящему изобретению.
Присутствие действующего вещества обозначено "x".
Под "ИАПФ и/или Фолиевая кислота" понимают ИАПФ (например, Рамиприл) или фолиевую кислоту или ИАПФ (например, Рамиприл) и фолиевую кислоту.
Под "Mg и/или K" понимают магний или калий или как магний, так и калий.
Под "B6 и/или B12 и/или C" понимают витамин B6 или витамин B12 или витамин C или витамин B6 и витамин B12 или витамин B6 витамин C или витамин B12 и витамин C или витамин B6 и витамин B12 и витамин C.
Под "H4b и/или омега-3 жирная кислота(-ы)" понимают H4b или омега-3 жирную кислоту(-ы) или H4b и омега-3 жирную кислоту(-ы).
ИАПФ, магний и калий такие как описано в настоящей заявке.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения, фармацевтически приемлемый носитель подходит для энтерального (например, перорального), парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного), трансдермального или топического введения (например, топическое введение в глаз и, в частности, нанесения на внешнюю поверхность глаза, интраокулярной или интравитреальной инъекции и/или субтенонового введения) животному, нуждающемуя в этом.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения, композиция или лекарственное средство согласно настоящему изобретению находится в форме таблетки, раствора, лосьона, каплей, крема или мази.
Согласно другому варианту реализации изобретения, композиция или лекарственное средство согласно настоящему изобретению находится в форме глазного раствора или глазных капель, причем такая композицию может быть получена, например, путем разбавления действующих веществ в офтальмологически приемлемом носителе, например, в физиологическом растворе.
Согласно другому аспекту, изобретение относится к композиции, описанной в настоящей заявке, для применения в качестве лекарственного средства. В частности, указанную композицию можно применять в качестве лекарственного средства с защитными свойствами в отношении клеток, нейропротекторного и/или ретинопротекторного лекарственного средства и, в частности, в качестве нейропротекторного и/или ретинопротекторного лекарственного средства.
Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения, композиция, лекарственное средство, набор или способ согласно настоящему изобретению подходят для и/или применяют для предотвращения или лечения любого одного или нескольких заболеваний(-я) или нарушений(-я), выбранных их: офтальмологических состояний (описанных в настоящей заявке), нейродегенеративных состояний (например, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза и/или рассеянного склероза), рака (например, карциномы и, в частности, аденокарциномы), артериальной гипертензии, гиперлипемии, ишемической болезни сердца, атеросклероза, диабета, ревматизма, общего воспаления и иммунных состояний и инфекций (например, вирусной и, в частности, инфекции ВИЧ, бактериальной инфекции и/или паразитарной инфекции).
Согласно другому варианту реализации изобретения, композиция, лекарственное средство, набор или способ согласно настоящему изобретению предназначены для применения для предотвращения или лечения офтальмологических состояний (в частности, офтальмологического заболевания(-ий) или нарушения(-ий), описанных в настоящей заявке) и/или нейродегенеративных состояний (например, Болезни Альцгеймера, Болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза и/или рассеянного склероза).
Согласно одному из вариантов реализации изобретения, композицию, лекарственное средство, набор или способ согласно настоящему изобретению применяют для предотвращения, замедления, остановки или даже восстановления (по меньшей мере частично) потери зрения, указанной потери зрения в результате, например, естественного ухудшения зрения и/или одного или нескольких офтальмологических состояний(-ия) или заболевания, описанного настоящей заявке.
Таким образом, согласно одному из вариантов реализации изобретения, композиция, лекарственное средство, набор или способ согласно настоящему изобретению предназначены для применения и/или применяют для поддержания или улучшения (то есть, усиления) глазного зрения, например, у нормального животного и/или у стареющего животного (в частности, стареющего человека или млекопитающего, не принадлежащего к человеческому роду) и/или у животного, обладающего одним или несколькими офтальмологическими состояниями(-ем), описанными в настоящей заявке.
Композицию, лекарственное средство, набор или способ согласно настоящему изобретению можно, в частности, применять для поддержания или улучшения зрения одного или обоих глаз, в частности, у нормального животного и/или у стареющего животного (в частности, стареющего человека или млекопитающего, не принадлежащего к человеческому роду) и/или у животного, обладающего офтальмологическим состоянием, описанным настоящей заявке.
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к применению лейцина, описанного в настоящей заявке, и, возможно, других действующих веществ, описанных в настоящей заявке, для получения (или изготовления) композиции, лекарственного средства или набора (описанных ниже в настоящей заявке), причем композиция, лекарственное средство или набор могут быть предназначены для применения, описанного в настоящей заявке.
Настоящее изобретение также относится к композиции или набору, описанному в настоящей заявке, для получения лекарственного средства и, в частности, нейропротекторного и/или ретинопротекторного лекарственного средства, причем указанное лекарственное средство предназначено для применения, как описано в настоящей заявке.
Композиция, лекарственное средство и набор согласно настоящему изобретению подходят для осуществления способа, описанного в настоящей заявке.
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к набору, содержащему или состоящему из:
- лейцина, описанного в настоящей заявке, или композиции согласно настоящему изобретению; и
- возможно, инструкции по применению указанного набора (например, в способе согласно настоящему изобретению).
Согласно другому варианту реализации изобретения, набор содержит или состоит
из:
- (i) лейцина, описанного в настоящей заявке; и
- одного или нескольких соединений, выбранных из (ii) ИАПФ, описанного в настоящей заявке и/или (iii) дополнительного действующего вещества, выбранного из: фолиевой кислоты, магния, калия, L-аргинина, H4b, витамина B6, витамина B12, витамина C, омега-3 жирных кислот, глюкозы, и их смеси; и
возможно, (iv) инструкций по применению указанного набора (например, в способе согласно настоящему изобретению).
Примеры действующих веществ, которые можно объединять с лейцином в наборе согласно настоящему изобретению раскрыты в таблице 1.
Действующие вещества (i) и (ii) и/или (iii) могут присутствовать в одной композиции (то есть, композиции согласно настоящему изобретению). Альтернативно, по меньшей мере два из указанных действующих веществ могут присутствовать в отдельных композициях.
Термин "присутствует в одной композиции" (или "объединенные в одной композиции") означает, что a) лейцин и b) ИАПФ и/или дополнительное действующее вещество находятся в форме одной единичной композиции, то есть, набор содержит композицию согласно настоящему изобретению.
Альтернативно, когда "по меньшей мере два из указанных действующих веществ находятся в отдельных композициях", это означает, что набор согласно настоящему изобретению содержит по меньшей мере две или три отдельных композиции, причем каждая из указанных композиций содержит, состоит, по существу, из или состоит из по меньшей мере одного или двух указанных действующих веществ (и фармацевтически приемлемого носителя, в частности, офтальмологически приемлемого носителя):
- указанный набор может содержать только две отдельные композиции
-когда одно из действующих веществ (ii) или (iii) не присутствует в наборе (в этом случае, одна композиция содержит лейцин и другая композиция содержит действующее вещество (ii) или (iii), которое присутствует); или
- когда действующие вещества (ii) и (iii) оба присутствуют в наборе, но или (i), (ii) или (iii) отделено от двух других действующих веществ в отдельную композицию, два других действующих вещества присутствуют в одной композиции; и
- указанный набор может содержать по меньшей мере три отдельных композиции, когда оба (ii) и (iii) присутствуют в наборе и каждый из трех действующих веществ (i), (ii) и (iii) присутствует в отдельной композиции (то есть, каждая из указанных трех композиций содержит, состоит, по существу, из или состоит из одного из трех действующих веществ (i), (ii) или (iii), и фармацевтически приемлемого носителя, в частности, офтальмологически приемлемого носителя).
Конечно, когда действующее вещество (i) или действующее вещество (ii), применяемое в наборе или способах согласно настоящему изобретению, содержит смесь нескольких действующих веществ, указанные действующие вещества могут присутствовать в одной композиции или альтернативно, по меньшей мере два из указанных действующих веществ могут быть отдельных композициях.
По меньшей мере две или три отдельные композиции, которые могут присутствовать в наборе согласно настоящему изобретению, можно вводить в животное (в частности, человека или млекопитающему, не принадлежащему к человеческому роду) как одновременно так и нет (в любом порядке), например, для осуществления способа согласно настоящему изобретению.
Согласно варианту реализации изобретения, композиция(-ии), содержащая действующее вещество (i) и/или действующее вещество (ii) и/или действующее вещество (iii) представляет(-ют) собой нейропротерторную и/или ретинопротекторную композицию(-ии).
Согласно варианту реализации изобретения, действующие вещества (i), (ii) и (iii) (если присутствуют в наборе согласно настоящему изобретению) объединены с фармацевтически приемлемым(-ыми) носителем(-ями), делающим возможным их введение в формах для введения, описанных в настоящем описании.
Согласно варианту реализации изобретения, по меньшей мере два из действующих веществ (i), (ii) и (iii) набора находятся в отдельных композициях, и по меньшей мере одна из указанных отдельных композиций выполнена в топической форме (в частности, форме для топической форме, подходящей для введения в глаз и, в частности, форме, подходящей для нанесения на внешнюю поверхность глаза, для интраокулярной или интравитреальной инъекции и/или субтенонового введения), например, в форме офтальмологического раствора или глазных капель. В этом случае, другую отдельную композицию(-ии) можно выполнить как в топической форме (в частности, топической форме, подходящей для введения в глаз и/или субтенонового введения) или в другой форме для введения, например, в пероральной форме.
Когда композиция, лекарственное средство или набор согласно настоящему изобретению предназначены для лечения других типов заболеваний, и в частности, нейродегенеративного заболевания, можно применять любую форме для введения, например, любую форму, подходящую для перорального или парентерального.
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к способу предотвращения и/или лечения одного или нескольких заболеваний или нарушений (в частности, одного или нескольких глазных состояний, описанных в настоящей заявке) у животного (в частности, человека или млекопитающего, не принадлежащего к человеческому роду) нуждающегося в этом, указанный способ включает (или состоит в) введение указанному животному лейцина, описанного в настоящей заявке, или композиции согласно настоящему изобретению, или действующих веществ в наборе согласно настоящему изобретению. Действующие вещества можно вводить по отдельности (то есть, в отдельных композициях) или не по отдельности (например, в композиции согласно настоящему изобретению). Заболевание(-ия) или нарушение(-ия) может быть таким, как описано в настоящей заявке.
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к способу поддержания или улучшения зрения у животного (в частности, человека или млекопитающего, не принадлежащего к человеческому роду), нуждающегося в этом, указанный способ включает (или состоит в) введение указанному животному лейцина, описанного в настоящей заявке, или композиции согласно настоящему изобретению, или действующих веществ в наборе согласно настоящему изобретению, причем указанные действующие вещества можно вводить по отдельности (то есть, в отдельных композициях) или не по отдельности.
Под "вводить по отдельности или не по отдельности " понимают, что действующие вещества вводят или не вводят в форме отдельных композиций. Таким образом, когда действующие вещества вводят "по отдельности ", это означает, что применяют по меньшей мере две или три отдельных композиции: по меньшей мере две отдельные композиции, когда не применяют действующее вещество (ii) или (iii), и по меньшей мере три отдельные композиции, когда применяют по меньшей мере три действующих вещества (i), (ii) и (iii). Под "не вводят по отдельности" понимают, что по меньшей мере два из указанных действующих веществ вводят в отдельных композициях (как описано в настоящей заявке для набора согласно настоящему изобретению). Указанные отдельные композиции можно вводить животному одновременно или не одновременно (в любом порядке).
Способы согласно настоящему изобретению можно осуществлять с применением набора согласно настоящему изобретению.
В совокупности или альтернативно, способы согласно настоящему изобретению могут включать или состоять во введении животному, нуждающемуся в этом, композиции согласно настоящему изобретению.
Действующее вещество(-ва) можно вводить в соответствии со способом согласно настоящему изобретению посредством одного или нескольких способов введения, описанных в настоящей заявке, и, в частности, путем топического введения, например, топического введения в глаз, включая нанесение на внешнюю поверхность глаза, интраокулярное введение (или инъекцию) и, в частности, интравитреальной инъекции, и/или субтенонового введения.
Согласно варианту реализации изобретения, под "введением" понимают нанесение действующих веществ (например, лейцина, и возможно действующих веществ (ii) и/или (iii), описанных в настоящей заявке) и, в частности, композиции согласно настоящему изобретению, на внешнюю поверхность глаза или обоих глаз животного (в частности, человека или млекопитающего, не принадлежащего к человеческому роду) и, в частности, приведение в контакт поверхности одного или обоих глаз животного с указанными действующими веществами или с композицией согласно настоящему изобретению. Вводимые действующие вещества или композиция могут находится, например, в форме офтальмологического раствора, глазных капель или мази.
Альтернативно или в совокупности, согласно варианту реализации настоящего изобретения, под "введением" понимают инъекцию в один глаз или оба глаза, в частности, инъекцию в стекловидное тело одного глаза или обоих глаз животного (в частности, человека или млекопитающего, не принадлежащего к человеческому роду) действующего вещества (веществ) (в частности, лейцина, и, возможно, действующих веществ (ii) и/или (iii), описанных в настоящей заявке), причем действующее вещество(-а) может находится, например, в форме офтальмологического раствора.
Лейцин и действующее вещество(-а) (ii) и/или (iii) (или содержащую их композицию(-ии)) можно вводить одним способом (например, топическим способом, описанным в настоящей заявке) или посредством различных способов, которые могут быть независимо выбраны, например, из способов введения, описанных в настоящей заявке. Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения, по меньшей мере одно из указанных действующих веществ вводят путем топического введения, в частности, путем топического введения в глаз, включая нанесение на внешнюю поверхность глаза, интраокуляное введение (или инъекцию) и, в частности, интравитреальную инъекцию, и/или субтеноновое введение, например, в форме офтальмологического раствора или глазных капель.
Согласно одному аспекту изобретения, животное, подвергаемое лечению в соответствии со способом согласно настоящему изобретению (в частности, в соответствии со способом поддержания или улучшения зрения согласно настоящему изобретению) имеет одно или несколько офтальмологических состояний, описанных в настоящей заявке и/или является пожилым.
Согласно варианту реализации изобретения, лейцин, композиция, лекарственное средство, набор и/или способ согласно настоящему изобретению предназначены для или применяют на человеке (или пациенте). Согласно указанному варианту реализации, под "пожилой" или "стареющий" понимают, например, возраст более 50, возраст более 60 или возраст более 70 лет.
Когда офтальмологическое состояние или одно офтальмологических состояний, предотвращаемых или подвергаемых лечению с применением лейцина, лекарственного средства, композиции, набора или способа согласно настоящему изобретению, представляет собой наследственную дистрофию сетчатки (например, пигментный ретинит или болезнь Штаргардта), возраст животного, подвергаемого лечению, и в частности, человека, подвергаемого лечению, может составлять, например, до сорока, предпочтительно до тридцати, и более предпочтительно до двадцати, например, от 6 до 30, или от 6 до 20 лет.
Согласно настоящему изобретению, применяют эффективные количества и/или фармацевтически приемлемые количества (в частности, физиологически или офтальмологически приемлемые количества) действующего вещества (веществ).
В качестве примера, действующее вещество обычно вводят человеку или животному для предотвращения или лечения глазного состояния в концентрации от 0.001 до 15% (м/о), предпочтительно от 0.05 до 10% (м/о), и более предпочтительно от 0.1 до 3% (м/о). В частности, действующее вещество в форме глазных капель можно применять, например, в концентрации от 0.1 до 5% и более предпочтительно от 0.5 до 3%, например, в концентрации 0.5%, 1% или 2%.
В качестве примера, человеку можно вводить следующие количества действующего вещества (в частности, для предотвращения или лечения потери зрения):
-лейцин (в частности, N-ацетил-DL-лейцин):
- топическое введение (например, глазные капли): от 0.5 до 5% или от 0.5 до 3%, например, 0.5, 1 или 2%;
- пероральное введение: от 0.5 до 5 г/сут, предпочтительно от 1 до 3 г/сут, например, 2 г/сут.
- Рамиприл или Рамиприлат:
- топическое введение (например, глазные капли): от 0.5 до 5% или от 0.5 до 3%, например, 0.5, 1 или 2%;
- пероральное введение: от 0.5 до 5 мг/сут, предпочтительно 1 до 2 мг/сут, например, 1.25 мг/сут.
- фолиевая кислота:
- топическое введение (например, глазные капли): от 0.5 до 5% или от 0.5 до 3%, например, 0.5, 1 или 2%;
- пероральное введение: 2 до 8 мг/сут, предпочтительно 4 до 6 мг/сут, например, 5 мг/сут.
Композиции или лекарственные средства, содержащие действующее вещество (вещества), описанные в настоящей заявке, можно вводить в глаз млекопитающего (в частности, в глаз человека) в необходимом количестве для достижения улучшения нарушения(-ий) и/или заболевания(-ий) (и, в частности, офтальмологического состояния(-ий)). Специалистам в данной области техники будет понятно, что частота введения и продолжительность лечения зависит от определенной природы действующих веществ и их концентрации в композиции, а также различных факторов, таких как тип и тяжесть нарушения или заболевания, возраст и вес животного, общее физическое состояние животного и причина нарушения или заболевания. Учитывая указанные рекомендации, полагают, что офтальмологическую композицию (предпочтительно, офтальмологические растворы или глазные капли) согласно настоящему изобретению следует вводить топически в глаз млекопитающего приблизительно один, два или три раза в день.
Продолжительность лечения введением согласно настоящему изобретению можно варьировать, например, от нескольких недель (по меньшей мере от одной недели) до нескольких месяцев (по меньшей мере одного месяца), в частности, от 1 недели до 6 месяцев, предпочтительно по меньшей мере 2 недели и менее 4 месяцев и более предпочтительно по меньшей мере 3 недели и менее 3 месяцев. Однако может потребоваться продолжительное лечение. В частности, лечение можно продолжать один или несколько лет или даже всю жизнь, например, в случае рецидива нарушения(-ий) или заболевания(-ий) и, в частности, офтальмологического состояния.
Конечно, одно из нескольких дополнительных действующих веществ, и в частности, одно из нескольких дополнительных соединений для лечения глазных нарушений и/или заболеваний можно применять в способах согласно настоящему изобретению или может присутствовать в композиции, лекарственном средстве или наборе согласно настоящему изобретению, при условии, что они не взаимодействуют с действующими веществами, описанными в настоящей заявке, с получением нежелательных побочных эффектов.
Настоящее изобретение будет далее проиллюстрировано путем описания клинических примеров, которые, разумеется, не являются ограничивающими по своей природе.
ПРИМЕРЫ
В то время как числовые значения, приведенные ниже, не должны рассматриваться как ограничивающие по своей природе, поскольку они остаются на усмотрение врача и его или ее пациента, следующие суточные дозы активного ингредиента (например, N-ацетил-DL-лейцина) являются эффективными, в количестве 2 г/сут при пероральном введении, или в концентрации 2% при введении в форме глазных капель. Очевидно, что дозу можно изменять от одного пациента к другому и, что она, в конечном счете, является делом врача.
Формы для топического введения являются очевидно предпочтительными, в частности, формы глазных капель. Была доказана их высокая эффективность.
Другими словами, активный ингредиент (например, N-ацетил-DL-лейцин) комбинируют с одним или несколькими фармацевтическими носителями, позволяющими клинически применять его в форме глазных капель.
Далее изобретение будет проиллюстрировано путем описания последующих клинических примеров, которые конечно не ограничены по природе. В указанных примерах, активный ингредиент, N-ацетил-DL-лейцин, вводили непрерывно (то есть, по меньшей мере раз в сутки) перорально или в топической форме, в количестве 2 г в сутки в случае пероральной формы и 2% в случае глазных капель.
Следует отметить, что эквивалентные исследования выполняли на "нормальных" пациентах, которые не имели каких-либо глазных патологий (в частности, стареющих индивидуумах), которым вводили лекарственное средство; указанные пациенты отмечали улучшение зрения, в частности, стареющие индивидуумы восстановили среднюю чувствительность, которая была у них в более молодом возрасте.
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
I) НАСЛЕДСТВЕННАЯ ДИСТРОФИЯ СЕТЧАТКИ И ПИГМЕНТНОГО ЭПИТЕЛИЯ:
1 - Пигментный ретинит:
Указанное нарушение соответствует дистрофии в фоторецепторах (колбочках и палочках). Оно характеризуется проявлением ночной (куриной) слепоты в раннем детском или подростковом возрасте, прогрессивными сокращениями экваториального кольцеобразного периферического поля зрения и приводит к существенной потере остроты зрения или даже к слепоте во взрослом возрасте.
Развитие и прогноз:
Прогноз неблагоприятный. Он характеризуется постоянной прогрессией нарушения, приводящей к слепоте.
Применяли N-ацетил-DL-лейцин, который вызвал улучшение зрительной функции. Лечили семь пациентов: трое из них получали 1 г 2 раза в сутки посредством перорального введения; и четверо из них подвергали топическому введению (2% глазные капли), 3 раза в сутки. Все они отметили улучшение остроты их зрения и поля зрения.
2 - Болезнь Штаргардта:
Двое пациентов-близнецов, подвергнутых лечению N-ацетил-DL-лейцином в форме глазных капель, отметили улучшение остроты их зрения на 1/10 для одного из них, и от 2/10 до 3/10 для брата.
II) ВОЗРАСТНАЯ ИЛИ МАКУЛОДИСТРОФИЯ, СВЯЗАННАЯ С МИОПИЕЙ.
Одиннадцать пациентов с макулодистрофией, подвергнутых лечению N-ацетил-DL-лейцином (глазные капли или таблетки), отметили улучшение остроты их зрения.
III) ГЛАУКОМАТОЗНАЯ НЕЙРОПАТИЯ ИЛИ ГЛАУКОМА:
Пациенты с глаукомой испытали понижение их глазного давления и улучшение остроты их зрения, а также поля зрения в течение очень короткого периода времени, сразу после начала лечения. Среди полученных эффектов были:
- острота зрения: отмечено улучшение при лечении N-ацетил-DL-лейцином, как посредством перорального способа введения, так и посредством топического способа введения (глазных капель);
- поле зрения: регрессия дефекта после приема N-ацетил-DL-лейцина (посредством перорального способа введения или в форме глазных капель).
IV) АМЕТРОПИЯ.
Настоящее изобретение относится получению ретинопротекторного лекарственного средства, а именно N-ацетил-DL-лейцина, для общего (системного) способа введения или топического способа введения (глазные капли) для улучшения зрения.
В частности, но не исключая, оно относится к глазным каплям, состоящим из N-ацетил-DL-лейцина, предназначенным для улучшения зрения (то есть, в данном случае, уменьшению) эффектов пресбиопии, миопии, гиперметропии и астигматизма, для их стабилизации или даже изменения направления из развития.
Миопия: Семь пациентов были оценены и получили N-ацетил-DL-лейцин в форме глазных капель.
Результат: помимо улучшения остроты из зрения, поля зрения, было уменьшено значение рефракции. Отсюда можно сделать вывод, что N-ацетил-DL-лейцин не только улучшает зрение, но также лечит миопию.
Пресбиопия: четырнадцать пациентов получали N-ацетил-DL-лейцин в форме глазных капель и испытали улучшение их ближнего зрения и уменьшение пресбиопии. Некоторые из них не нуждались в коррекции ближнего зрения. Было доказано, что N-ацетил-DL-лейцин эффективен для лечения пресбиопии.
Гиперметропия: аналогичные наблюдения, как и для пресбиопии, были получены и для гиперметропии.
Астигматизм: субъекты с астигматизмом отметили улучшение остроты их зрения при лечении N-ацетил-DL-лейцином в форме глазных капель.
V) НОЧНОЕ ЗРЕНИЕ:
Ночное зрение всех пациентов с ночными зрительными трудностями (гемералопия) было значительно улучшено при лечении N-ацетил-DL-лейцином.
VI) ВОЗРАСТНОЕ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ УХУДШЕНИЕ ЗРЕНИЯ:
Во многих случаях, N-ацетил-DL-лейцин улучшал зрительную функцию (остроту зрения, контрастное зрение и поле зрения) в отсутствие какой-либо зрительной патологии.
Хотя это всего лишь гипотеза, которая должна быть дополнительно изучена, по-видимому, механизм(ы) действия N-ацетил-DL-лейцина могут быть связаны с некоторыми физико-химическими аспектами:
- N-ацетил-DL-лейцин легко связывается различными ионами металлов, в частности, с медью.
- гамма углерод указанного молекулярного агента, представляющего собой третичный углерод изобутиловой части углеродной цепи, чувствителен к действию рентгеновского излучения гамма-излучения или гидроксильного фрагмента; ацетиловый фрагмент позволяет лейцину преодолеть мозговой барьер и нервный барьер.
Два указанных свойства определяют сильное антиоксидантное действие N-ацетил-DL-лейцин. Известно, что любое антиоксидантное действие связано с увеличением выработки монооксида азота(NO). Таким образом, N-ацетил-DL-лейцин может быть не только антиоксидантным продуктом, но также продуктом, повышающим выработку NO, что таким образом объясняет две фундаментальных роли:
- ПРОФИЛАКТИЧЕСКУЮ и ЛЕЧЕБНУЮ РОЛЬ в некоторых заболеваниях (наследственная дистрофия сетчатки; глаукомная нейропатия; макулодистрофия; аметропия; и т.д.).
- РОЛЬ В ФИЗИОЛОГИИ и, в частности:
1 - ЭНЕРГИЯ: НЕ повышает митохондриальный кальций. Митохондриальный кальций участвует в регулировании митохондриального метаболизма. Действительно, указанные ионы кальция активируют некоторые ферменты цикла трикарбоновых кислот и регулируют синтез АТФ. Повышение концентрации ионов кальция связано увеличением синтеза митохондриальной АТФ.
N-ацетил-DL-лейцин может увеличивать энергию, доступную в форме АТФ.
2 - МЕХАНИЗМ ЗРЕНИЯ: передача зрительного сигнала:
2/aВ темноте, постоянный ток, который называют "темновой ток", проходит через фоторецепторные клетки, ток которых возникает от натриевого ионного потока, который входит в цитоплазму внешнего сегмента через трансмембранные катионные каналы, которые являются зависимыми от циклического гуанозин-5'-монофосфата (циклический ГМФ, цГМФ).
2/bHa свету, поглощение фотонов фотохромным веществом приводит к изомеризации хромофора, который изменяется от 11-цис формы до полностью транс формы и обеспечивает опсин способностью активировать трансдуцин (T). Затем T стимулирует эффектор фермента, который представляет собой фосфодиэстеразу (ФДЭ). Активированная ФДЭ способствует гидролизу цитозольногоцГМФ в 5'ГМФ. Уменьшение концентрации цГМФ вызывает закрытие катионных каналов, которые зависимы от указанного нуклеозида (CNCG). Это закрытие прерывает поступление потока ионов натрия, изменяет положительно, и как следствие вызывает гиперполяризационную волну в клеточной мембране внешнего сегмента. Указанная волна постепенно проходит и достигает синаптическую терминаль, где передается к нейронным клеткам следующего слоя.
Все указанные события продолжаются 100 миллисекунд, и активация молекулы родопсина вызывает закрытие 1000 катионных каналов.
Деактивация передачи зрительного сигнала, или "возвращение в темноту":
Деактивация пути зрительного преобразования является непременным условием правильного функционирования сетчатки. Любое препятствие к указанной деактивации, иными словами, любое продолжительное или постоянное освещение сетчатки, не зависимо от того, случилось ли оно вследствие продолжительного облучения светом или мутаций в генах, участвующих в возвращение в темное состояние, приводит к патологическим явлениям. Возвращение в темноту вызывает огромный приток ионов натрия во внешний сегмент фоторецепторов и деполяризацию клеточной мембраны. Только повторное открытие катионных каналов, повторное открытие которых зависит от значительного повышения уровня цитозольного цГМФ, позволит достичь цели.
Для выработки цГМФ требуется хорошая биодоступность монооксида азота (NO). N-ацетил-DL-лейцин, за счет уменьшения свободных радикалов и, таким образом, повышения выработки NO, вовлечен в деактивацию передачи зрительного сигнала, или "возвращение в темноту", что является непременным условием правильной физиологии сетчатки, и таким образом гарантирует хорошее зрение и защиту против вредного воздействия продолжительного облучения светом, фактора хронических хориоретинальных патологий и патологий зрительного нерва.
С молекулярной точки зрения, при открытии катионных каналов за счет NO и затем цГМФ N-ацетил-DL-лейцин может привести к притоку натрия и кальция и уменьшению гиперполяризации фоторецептора, и привести их обратно к их нормальному потенциалу покоя ("темновое состояние").
Первые эксперименты, направленные на понимание действия указанной молекулы на головокружение, показали, что она действует непосредственно на центральные вестибулярные нейроны, находящиеся в аномальном деполяризационном или гиперполяризационном состоянии.
Важное действие N-ацетил-DL-лейцина на нейроны, находящиеся в экстремально гиперполяризационном состоянии, было подтверждено путем внутриклеточной регистрации.
Приток натрия и кальция в клетку, приводящий к уменьшению гиперполяризации и возвращению нейрорецептора к нормальному потенциалу покоя, обеспечивает клеточную биодоступность кальция, ион которого важен для выработки энергии (АТФ) и для правильного функционирования нейрорецептора.