КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ИНГИБИТОРЫ SGLT И ИНГИБИТОРЫ DPP4

1. Способ лечения или профилактики диабета или состояния, связанного с диабетом, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора SGLT и ингибитора DPP4.
2. Способ по п.1, где ингибитор SGLT и ингибитор DPP4 вводят в количестве, достаточном для снижения уровня глюкозы в крови пациента.
3. Способ профилактики или лечения заболевания, которое связано с уровнем в плазме крови активного GLP-1, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора SGLT и ингибитора DPP4.
4. Способ по п.3, где ингибитор SGLT и ингибитор DPP4 вводят в количестве, достаточном для повышения уровня активного GLP-1 в плазме крови пациента.
5. Способ повышения уровня в плазме крови активного GLP-1, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора SGLT и ингибитора DPP4.
6. Способ по п.1, где диабет представляет собой диабет типа 2.
7. Способ по п.3, где заболевание, которое связано с уровнем в плазме крови активного GLP-1, выбирают из диабета, состояния, связанного с диабетом, инфаркта миокарда, нарушения обучаемости, нарушения памяти, удара и нейродегенеративного нарушения.
8. Способ по п.1 или 7, где состояние, связанное с диабетом, выбирают из гипергликемии, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения уровня глюкозы натощак, резистентности к инсулину, недостаточности бета-клеток поджелудочной железы, недостаточности энтероэндокринных клеток, гликурии, метаболического ацидоза, катаракты, диабетической нефропатии, диабетической нейропатии, диабетической ретинопатии, диабетического заболевания коронарной артерии, диабетического цереброваскулярного заболевания, диабетического заболевания периферических сосудов, метаболического синдрома, гиперлипидемии, атеросклероза, гипертензии и ожирения.
9. Способ по п.7, где нейродегенеративное нарушение выбирают из усиливающего токсическую деятельность повреждения мозга, вызванного тяжелыми эпилептическими припадками, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, прион-связанного заболевания, заболевания двигательного нейрона, травматического повреждения мозга, повреждения спинного мозга и периферической нейропатии.
10. Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор SGLT, ингибитор DPP4 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, где ингибитор SGLT и ингибитор DPP4 присутствуют в количествах, достаточных для повышения уровня активного GLP-1 в плазме крови пациента.
11. Способ профилактики или лечения диабета или связанного с ним состояния, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.10.
12. Способ профилактики или лечения заболевания, которое связано с уровнем в плазме крови активного GLP-1, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.10.
13. Способ повышения уровня в плазме крови активного GLP-1, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.10.
14. Способ по п.1, где ингибитор SGLT представляет собой соединение формулы (23):
,
где кольцо A и кольцо В представляют собой одно из следующего:
(1) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол, (2) кольцо А представляет собой необязательно замещенный бензол, и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо или необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где Y связан с гетероциклическим кольцом указанного конденсированного гетеробициклического кольца, или (3) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где фрагмент сахара Х-(сахар) и фрагмент -Y-(кольцо В) оба находятся в одном и том же гетероциклическом кольце указанного конденсированного гетеробициклического кольца, и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол,
Х представляет собой углерод или азот, и
2
n
Y представляет собой -(CH)- (где n представляет собой 1 или 2); или его фармацевтически приемлемую соль.
15. Способ по п.1, где ингибитор SGLT представляет собой соединение формулы (24):
,
A
где R представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу; кольцо С представляет собой фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, галоген-низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы, галоген-низшей алкоксильной группы, метилендиоксигруппы, этиленоксигруппы, моно- или ди-низшей алкиламиногруппы, карбамоильной группы и моно- или ди-низшей алкилкарбамоильной группы, или гетероциклическую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, галоген-низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы, галоген-низшей алкоксильной группы, моно- или ди-низшей алкиламиногруппы, карбамоильной группы и моно- или ди-низшей алкилкарбамоильной группы;
или его фармацевтически приемлемую соль.
16. Способ по п.1, где ингибитор SGLT представляет собой соединение формулы (25):
,
1
где R представляет собой галоген или алкил,
2
R представляет собой водород или галоген, и
Ar представляет собой одну из следующих групп:
и
3
4
3
4
в которой R и R независимо представляют собой водород, галоген, алкил, циклоалкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилтио, гидрокси, фенил, галогенфенил, цианофенил, пиридил, галогенпиридил, тиенил или галогентиенил, или R и Rвместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированное бензольное, фурановое или дигидрофурановое кольцо,
или его фармацевтически приемлемую соль.
17. Способ по п.1, где ингибитор SGLT представляет собой соединение формулы (26):
,
1
2
где R представляет собой фтор или хлор, и R представляет собой водород или фтор, или его фармацевтически приемлемую соль.
18. Способ по п.1, где ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (29):
,
2
1
2
где A представляет собой -CH- или -S-, R представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, гидрокси-низшую алкильную группу или низший алкокси-низшую алкильную группу, и Rпредставляет собой (1) циклическую группу, которая может быть замещенной, где часть циклической группы может представлять собой (i) моноциклическую, бициклическую или трициклическую углеводородную группу или (ii) моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, или (2) аминогруппу, которая может быть замещенной, или его фармацевтически приемлемую соль.
19. Способ по п.1, где ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (30):
,
2
1
2
где A представляет собой -CH-, R представляет собой H, низшую алкильную группу, гидрокси-низшую алкильную группу или низший алкокси-низшую алкильную группу, и R представляет собой пиперазинильную группу, которая может быть замещенной, или его фармацевтически приемлемую соль.
20. Способ по п.1, где ингибитор SGLT представляет собой серглифлозин, ремоглифозин или дапаглифлозин, и ингибитор DPP4 представляет собой ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин или алоглиптин.
21. Способ по п.1, где ингибитор SGLT представляет собой соединение формулы (23):
,
где кольцо A и кольцо В представляют собой одно из следующего:
(1) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол, (2) кольцо А представляет собой необязательно замещенный бензол, и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо или необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где Y связан с гетероциклическим кольцом указанного конденсированного гетеробициклического кольца, или (3) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где фрагмент сахара Х-(сахар) и фрагмент -Y-(кольцо В) оба находятся в одном и том же гетероциклическом кольце указанного конденсированного гетеробициклического кольца, и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол,
Х представляет собой углерод или азот, и
2
n
Y представляет собой -(CH)- (где n представляет собой 1 или 2); или его фармацевтически приемлемую соль; и
ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (29):
,
2
1
где A представляет собой -CH- или -S-, R представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, гидрокси-низшую алкильную группу или низший алкокси-низшую алкильную группу, и
2
R представляет собой (1) циклическую группу, которая может быть замещенной, где часть циклической группы представляет собой (i) моноциклическую, бициклическую или трициклическую углеводородную группу или (ii) моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, или (2) аминогруппу, которая может быть замещенной, или его фармацевтически приемлемую соль; или
соединение формулы (31):
,
1
2
1
2
где X представляет собой -NRR, где R и R могут быть одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или они могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители, и гетероцикл необязательно представляет собой спироциклическое кольцо,
3
4
3
4
-NRCOR, где R и R являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, гетероарил или гетероарилалкил,
5
6
7
5
6
7
5
6
7
6
7
2
2
-NRCONRRили -NRCHCHNRR, где R, R и R являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, ацил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или R и R могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители,
8
9
8
9
2
-NRSOR, где R и R являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или
10
11
10
11
-OR или -OCOR, где каждый из R и Rпредставляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил,
2
2
Y представляет собой CH, CH-OH, S, S=O или SO,
Z представляет собой атом водорода или циано, и
среди вышеуказанных групп каждый из алкила, арила, арилалкила, арилалкенила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и гетероцикла необязательно имеет заместители,
или его фармацевтически приемлемую соль; или
ситаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль.
22. Способ по п.1, где ингибитор SGLT представляет собой соединение формулы (24):
,
A
где R представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу; кольцо С представляет собой фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, галоген-низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы, галоген-низшей алкоксильной группы, метилендиоксигруппы, этиленоксигруппы, моно- или ди-низшей алкиламиногруппы, карбамоильной группы и моно- или ди-низшей алкилкарбамоильной группы, или гетероциклическую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, галоген-низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы, галоген-низшей алкоксильной группы, моно- или ди-низшей алкиламиногруппы, карбамоильной группы и моно- или ди-низшей алкилкарбамоильной группы;
или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство; и
ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (29):
,
2
1
2
где A представляет собой -CH- или -S-, R представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, гидрокси-низшую алкильную группу или низший алкокси-низшую алкильную группу, и Rпредставляет собой (1) циклическую группу, которая может быть замещенной, где часть циклической группы может представлять собой (i) моноциклическую, бициклическую или трициклическую углеводородную группу или (ii) моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, или (2) аминогруппу, которая может быть замещенной, или его фармацевтически приемлемую соль, или
соединение формулы (31):
,
1
2
1
2
где X представляет собой -NRR, где R и R могут быть одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или они могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители, и гетероцикл необязательно представляет собой спироциклическое кольцо,
3
4
3
4
-NRCOR, где R и R являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, гетероарил или гетероарилалкил,
5
6
7
5
6
7
5
6
7
6
7
2
2
-NRCONRRили -NRCHCHNRR, где R, R и R являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, ацил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или R и R могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители,
8
9
8
9
2
-NRSOR, где R и R являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или
10
11
10
11
-OR или -OCOR, где каждый из R и Rпредставляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил,
2
2
Y представляет собой CH, CH-OH, S, S=O или SO,
Z представляет собой атом водорода или циано, и
среди вышеуказанных групп каждый из алкила, арила, арилалкила, арилалкенила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и гетероцикла необязательно имеет заместители,
или его фармацевтически приемлемую соль; или
ситаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль.
23. Способ по п.1, где ингибитор SGLT представляет собой соединение формулы (26):
,
1
2
где R представляет собой фтор или хлор, и R представляет собой водород или фтор, или его фармацевтически приемлемую соль; и
ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (29):
,
2
1
2
где A представляет собой -CH- или -S-, R представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, гидрокси-низшую алкильную группу или низший алкокси-низшую алкильную группу, и Rпредставляет собой (1) циклическую группу, которая может быть замещенной, где часть циклической группы может представлять собой (i) моноциклическую, бициклическую или трициклическую углеводородную группу или (ii) моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, или (2) аминогруппу, которая может быть замещенной, или его фармацевтически приемлемую соль; или
соединение формулы (31):
,
1
2
1
2
где X представляет собой -NRR, где R и R могут быть одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или они могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители, и гетероцикл необязательно представляет собой спироциклическое кольцо,
3
4
3
4
-NRCOR, где R и R являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, гетероарил или гетероарилалкил,
5
6
7
5
6
7
5
6
7
6
7
2
2
-NRCONRRили -NRCHCHNRR, где R, R и R являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, ацил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или R и R могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители,
8
9
8
9
2
-NRSOR, где R и R являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или
10
11
10
11
-OR или -OCOR, где каждый из R и Rпредставляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил,
2
2
Y представляет собой CH, CH-OH, S, S=O или SO,
Z представляет собой атом водорода или циано, и
среди вышеуказанных групп каждый из алкила, арила, арилалкила, арилалкенила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и гетероцикла необязательно имеет заместители,
или его фармацевтически приемлемую соль; или
ситаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль.
24. Способ по п.1, где ингибитор SGLT выбирают из:
1-(β-D-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-тиенилметил]бензола или его фармацевтически приемлемой соли;
3-(5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил)-1-(β-D-глюкопиранозил)-4-метилбензола или его фармацевтически приемлемой соли;
1-(β-D-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-3-пиридил)-2-тиенилметил]бензола или его фармацевтически приемлемой соли;
3-(4-циклопропилфенилметил)-4-фтор-1-(β-D-глюкопиранозил)индола или его фармацевтически приемлемой соли; и
3-(4-циклопропилфенилметил)-4,6-дифтор-1-(β-D-глюкопиранозил)индола или его фармацевтически приемлемой соли; и
ингибитор DPP4 выбирают из:
3-[(2S,4S)-4-[4-(3-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)пиперазин-1-ил]пирролидин-2-илкарбонил]тиазолидина или его фармацевтически приемлемой соли;
ситаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли; и
(2S)-2-циано-1-[транс-4-(диметиламинокарбонил)циклогексиламино]ацетилпирролидина или его фармацевтически приемлемой соли.
25. Фармацевтическая композиция по п.10, где ингибитор SGLT представляет собой соединение формулы (23):
,
где кольцо A и кольцо В представляют собой одно из следующего: (1) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол, (2) кольцо А представляет собой небязательно замещенный бензол, и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо или необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где Y связан с гетероциклическим кольцом указанного конденсированного гетеробициклического кольца, или (3) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где фрагмент сахара Х-(сахар) и фрагмент -Y-(кольцо В) оба находятся в одном и том же гетероциклическом кольце указанного конденсированного гетеробициклического кольца, и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол,
Х представляет собой углерод или азот, и
2
n
Y представляет собой -(CH)- (где n представляет собой 1 или 2); или его фармацевтически приемлемую соль; и
ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (29):
,
2
1
2
где A представляет собой -CH- или -S-, R представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, гидрокси-низшую алкильную группу или низший алкокси-низшую алкильную группу, и Rпредставляет собой (1) циклическую группу, которая может быть замещенной, где часть циклической группы может представлять собой (i) моноциклическую, бициклическую или трициклическую углеводородную группу или (ii) моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, или (2) аминогруппу, которая может быть замещенной, или его фармацевтически приемлемую соль, или
ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (31):
,
1
2
1
2
где X представляет собой -NRR, где R и R могут быть одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или они могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, где гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители, и гетероцикл необязательно представляет собой спироциклическое кольцо,
3
4
3
4
-NRCOR, где R и R являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, гетероарил или гетероарилалкил,
5
6
7
5
6
7
5
6
7
6
7
2
2
-NRCONRRили -NRCHCHNRR, где R, R и R являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, ацил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или R и R могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители,
8
9
8
9
2
-NRSOR, где R и R являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или
10
11
10
11
-OR или -OCOR, где каждый из R и Rпредставляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил,
2
2
Y представляет собой CH, CH-OH, S, S=O или SO,
Z представляет собой атом водорода или циано, и
среди вышеуказанных групп каждый из алкила, арила, арилалкила, арилалкенила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и гетероцикла необязательно имеет заместители,
или его фармацевтически приемлемую соль; или
ингибитор DPP4 представляет собой ситаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль.
26. Фармацевтическая композиция по п.10, где ингибитор SGLT представляет собой соединение формулы (24):
,
A
где R представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу; кольцо С представляет собой фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, галоген-низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы, галоген-низшей алкоксильной группы, метилендиоксигруппы, этиленоксигруппы, моно- или ди-низшей алкиламиногруппы, карбамоильной группы и моно- или ди-низшей алкилкарбамоильной группы, или гетероциклическую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, галоген-низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы, галоген-низшей алкоксильной группы, моно- или ди-низшей алкиламиногруппы, карбамоильной группы и моно- или ди-низшей алкилкарбамоильной группы;
или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство; и
ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (29):
,
2
1
2
где A представляет собой -CH- или -S-, R представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, гидрокси-низшую алкильную группу или низший алкокси-низшую алкильную группу, и Rпредставляет собой (1) циклическую группу, которая может быть замещенной, где часть циклической группы может представлять собой (i) моноциклическую, бициклическую или трициклическую углеводородную группу или (ii) моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, или (2) аминогруппу, которая может быть замещенной, или его фармацевтически приемлемую соль; или
ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (31):
,
1
2
1
2
где X представляет собой -NRR, где R и R могут быть одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или они могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители, и гетероцикл необязательно представляет собой спироциклическое кольцо,
3
4
3
4
-NRCOR, где R и R являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, гетероарил или гетероарилалкил,
5
6
7
5
6
7
5
6
7
6
7
2
2
-NRCONRRили -NRCHCHNRR, где R, R и R являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, ацил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или R и R могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители,
8
9
8
9
2
-NRSOR, где R и R являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или
10
11
10
11
-OR или -OCOR, где каждый из R и Rпредставляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил,
2
2
Y представляет собой CH, CH-OH, S, S=O или SO,
Z представляет собой атом водорода или циано, и
среди вышеуказанных групп каждый из алкила, арила, арилалкила, арилалкенила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и гетероцикла необязательно имеет заместители,
или его фармацевтически приемлемую соль; или
ингибитор DPP4 представляет собой ситаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль.
27. Фармацевтическая композиция по п.10, где ингибитор SGLT представляет собой соединение формулы (26):
,
1
2
где R представляет собой фтор или хлор, и R представляет собой водород или фтор, или его фармацевтически приемлемую соль; и ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (29):
,
2
1
2
где A представляет собой -CH- или -S-, R представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, гидрокси-низшую алкильную группу или низший алкокси-низшую алкильную группу, и R представляет собой (1) циклическую группу, которая может быть замещенной, где часть циклической группы представляет собой (i) моноциклическую, бициклическую или трициклическую углеводородную группу или (ii) моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, или (2) аминогруппу, которая может быть замещенной, или его фармацевтически приемлемую соль, или
ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (31):
,
1
2
1
2
где X представляет собой -NRR, где R и R могут быть одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или они могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители, и гетероцикл необязательно представляет собой спироциклическое кольцо,
3
4
3
4
-NRCOR, где R и R являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, гетероарил или гетероарилалкил,
5
6
7
5
6
7
5
6
7
6
7
2
2
-NRCONRRили -NRCHCHNRR, где R, R и R являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, ацил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или R и R могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители,
8
9
8
9
2
-NRSOR, где R и R являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или
10
11
10
11
-OR или -OCOR, где каждый из R и Rпредставляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил,
2
2
Y представляет собой CH, CH-OH, S, S=O или SO,
Z представляет собой атом водорода или циано, и
среди вышеуказанных групп каждый из алкила, арила, арилалкила, арилалкенила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и гетероцикла необязательно имеет заместители,
или его фармацевтически приемлемую соль; или
ингибитор DPP4 представляет собой ситаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль.
28. Фармацевтическая композиция по п.10, где ингибитор SGLT выбирают из:
1-(β-D-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-тиенилметил]бензола или его фармацевтически приемлемой соли;
3-(5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил)-1-(β-D-глюкопиранозил)-4-метилбензола или его фармацевтически приемлемой соли;
1-(β-D-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-3-пиридил)-2-тиенилметил]бензола или его фармацевтически приемлемой соли;
3-(4-циклопропилфенилметил)-4-фтор-1-(β-D-глюкопиранозил)индола или его фармацевтически приемлемой соли; и
3-(4-циклопропилфенилметил)-4,6-дифтор-1-(β-D-глюкопиранозил)индола или его фармацевтически приемлемой соли; и
ингибитор DPP4 выбирают из:
3-[(2S,4S)-4-[4-(3-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)пиперазин-1-ил]пирролидин-2-илкарбонил]тиазолидина или его фармацевтически приемлемой соли;
ситаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли; и
(2S)-2-циано-1-[транс-4-(диметиламинокарбонил)циклогексиламино]ацетилпирролидина или его фармацевтически приемлемой соли.
29. Применение ингибитора SGLT в комбинации с ингибитором DPP4 в качестве активных ингредиентов для получения фармацевтического препарата для лечения или профилактики заболевания, связанного с уровнями активного GLP-1 в плазме крови.
30. Продукт, содержащий ингибитор SGLT и ингибитор DPP4 в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного введения для профилактики или лечения заболевания, связанного с уровнями активного GLP-1 в плазме крови.