Влияние различных путей введения кровезаменителей и мексидола на показатели эндотоксемии при экспериментальной комбинированной травме

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ПУТЕЙ ВВЕДЕНИЯ КРОВЕЗАМЕНИТЕЛЕЙ И МЕКСИДОЛА НА ПОКАЗАТЕЛИ ЭНДОТОКСЕМИИ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ КОМБИНИРОВАННОЙ ТРАВМЕ

А.Н. Беляев, С.А. Козлов

ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П.Огарёва», Саранск

Abstract

The aim of the work was to study the effect of infusion therapy in combination with antihypoxants on endotoxemia in the near post-resuscitation period in the experiment. Experimental studies were conducted on 80 dogs on the model of combined injury (blood loss + burn) to study the effectiveness of various infusion media. The animals were removed from the preagonal state by intravenous or intraosseous injection of fluids 20 minutes after the end of blood loss. The injection was started with blood substitutes followed by the introduction of autologous blood in a ratio of 1: 1. In animals after injury the level of substances of low and medium molecular weight, malonic dialdehyde, lactate, pyruvate, urea and creatinine, the activity of catalase and lactate dehydrogenase, the leukocyte intoxication index, the coefficient of stability of the protein and the index of intoxication were studied. It was found that mexidol has a corrective effect on the indicators of endotoxicosis in combined injury. Its detoxification effect is largely due to the significant weakening of free radical oxidation due to the growth of catalase activity and the elimination of toxic metabolites from the animal body in the post-infusion period.

Key words: thermal trauma, burn shock, detoxication, mexidol, antihypoxants, antioxidants

Целью работы явилось исследование влияния инфузионной терапии в сочетании с антигипоксантами на показатели эндотоксемии в ближайшем постреанимационном периоде в эксперименте. Экспериментальные исследования проведены на 80 собаках на модели комбинированной травмы (кровопотеря + ожог) с целью изучения эффективности различных инфузионных сред. Выведение животных из преагонального состояния осуществляли с помощью методов внутривенного или внутрикостного нагнетания жидкостей через 20 мин после окончания кровопотери. Нагнетание начинали с кровезаменителей с последующим введением аутокрови в соотношении 1 : 1. У животных после нанесения травмы в динамике изучали уровень веществ низкой и средней молекулярной массы, малонового диальдегида, лактата, пирувата, мочевины и креатинина, активность каталазы и лактатдегидрогеназы, определяли лейкоцитарный индекс интоксикации, коэффициент устойчивости белка и индекс

интоксикации. Установлено, что мексидол оказывает корригирующее влияние на показатели эндотоксикоза при комбинированной травме. Его дезинтоксикационный эффект в большей степени обусловлен значительным ослаблением свободнорадикального окисления вследствие роста каталазной активности и элиминацией токсических метаболитов из организма животных в постинфузионном периоде.

Ключевые слова: термическая травма, ожоговый шок, детоксикация, мексидол, антигипоксанты, антиоксиданты

Из-за несвоевременности оказания первой медицинской помощи летальность тяжелообожженых на догоспитальном этапе в России в 5 раз выше, чем в других странах и составляет 25-30% [1, 2]. Среди пораженных с тяжелой термотоксической и комбинированной травмой спасти удается лишь тех, кому в первые 3-5 ч в полном объеме оказана первая медицинская помощь [3], причем, каждый час отсрочки противошоковой терапии увеличивает летальность на 10% [4]. Особенностью комбинированных повреждений является синдром взаимного отягощения, обусловленный синергическим взаимодействием патогенетических механизмов, связанных с повреждением органов и систем [5] и приводящий к развитию ПОН [6, 7], коррекция которой представляет одну из наиболее сложных и нерешенных задач медицины на современном этапе. Наиболее опасным для жизни пострадавшего является развитие острой дыхательной, сердечно-сосудистой и почечно-печеночной недостаточности [8, 9].

Одним из универсальных патологических процессов на уровне клетки при всех критических состояниях является гипоксический синдром; нарушение энергетического гомеостаза клетки, как ключевое звено его формирования, ставит задачу разработки средств, нормализующих энергетический обмен [1014]. Инфузия кровезаменителей и компонентов крови не снижает, а подчас увеличивает содержание липоперекисей и активность лизосомальных ферментов в крови [15]. Реперфузионный синдром, возникающий вследствие вымывания продуктов метаболизма из ишемизированных в период шока тканей [16, 17], уменьшается при включении в схему лечения средств метаболической коррекции [18, 19]. Поэтому сейчас широко исследуются препараты из классов антиоксидантов [20], антигипоксантов [11, 12, 21] и актопротекторов [22].

В терапии гипоксии большое внимание уделяется антиоксидантному лечению, так как патофизиологические механизмы гипоксии обусловлены накоплением в организме АФК. В плане лечения перспективно и патогенетически обосновано сочетание антиоксидантов и антигипоксантов [18, 19, 22].

Перспективным направлением в трансфузионной терапии критических состояний является использование искусственных переносчиков кислорода и кровезаменителей, содержащих антигипоксанты.

Коррекция расстройств гомеостаза при комбинированной травме (ожог на фоне кровопотери) с включением антигипоксантов относится к наименее разработанной проблеме современной реаниматологии. Наше внимание привлекли препараты антигипоксического действия - димефосфон и мексидол.

Целью работы явилось исследование влияния инфузионной терапии в сочетании с антигипоксантами на показатели эндотоксемии в ближайшем постреанимационном периоде в эксперименте.

Материал и методы исследования

Экспериментальные исследования проведены на 80 собаках на модели комбинированной травмы (кровопотеря+ожог) с целью изучения эффективности различных инфузионных сред гемодинамической направленности. Глубокий ожог III степени на площади 5% поверхности тела наносили на передне-боковую поверхность грудной клетки справа с помощью аппарата Н. И. Кочетыгова (1964) с экспозицией 40-45 с и температурой прогрева подкожно-жировой клетчатки до 58-60оС. Глубина поражения тканей и температура контролировалась методом тканевой термометрии. После окончания катетеризации центральных (артерия, вена, грудной лимфатический проток) и периферических сосудов осуществляли взятие исходных проб крови, регистрировались параметры гемо- и лимфодинамики. Затем проводилась срединная микролапаратомия для последующего выведения петли тонкой кишки с брыжейкой и проведения биомикроскопии.

Через 4-5 мин после нанесения ожога осуществляли свободное кровопускание из правой бедренной артерии в объеме 25-30 мл/кг (27,17 ± 3,8 мл/кг) до уровня гипотензии 40-45 мм рт. ст. (5,32-6 кПа). Продолжительность кровопускания составляла 6,97 ± 0,45 мин. Данный объем кровопотери на фоне ожога приводит к снижению АД до 40-45 мм.рт.ст. с развитием преагонального состояния и является стандартной для изучения эффективности введения крови и кровезаменителей [19]. Увеличение площади ожога или объема кровопотери быстро приводили к гибели животных.

Манипуляции с животными произволии под тиопентал-натриевым наркозом (45 мг/кг внутриплеврально).

После комбинированной травмы без лечения развивался тяжелый необратимый шок с последующей гибелью животных в течение двух часов после травмы.

Животным контрольных серий наносили травму под общим обезболиванием без дальнейшего лечения.

Выведение животных из преагонального состояния осуществляли с помощью методов внутривенного (в/в) или внутрикостного (в/к) нагнетания жидкостей через 20 мин после окончания кровопотери. Нагнетание начинали с кровезаменителей с последующим введением аутокрови в соотношении 1 : 1 (Бегоулов И. В., 1986).

Внутривенное (в/в) нагнетание осуществляли в бедренную вену под давлением 80-120 мм рт. ст. с объемной скоростью восполнения кровопотери 26,37 ± 2,3 мл/кг/мин.

Внутрикостные (в/к) нагнетание осуществляли одним или двумя шприцами непрерывного действия в венозное русло эпифизов длинных трубчатых костей с объемной скоростью восполнения 14,67±2,4 мл/кг/мин до стабилизации АД на цифрах 80-90 мм рт. ст., оставшийся объем кровезаменителя и кровь вводили медленно под контролем ЦВД.

В качестве маркеров эндотоксикоза исследовали следующие показатели:

- вещества низкой и средней молекулярной массы (ВНиСММ);

- содержание вторичного продукта перекисного окисления липидов (ПОЛ) малонового диальдегида (МДА);

- сктивность каталазы;

- лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ);

- коэффициент устойчивости белка (КУБ) определяли как отношение МСМ280/МСМ254 (Карклиня М. Н., Жукова Ю. В., 1993; Бякин С. П., 1999).

- индекс интоксикации (ИИ), как интегральную оценку эндогенной интоксикации;

- содержание мочевины и креатинина в плазме крови;

- активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ, Е/л) находили с помощью набора реактивов фирмы «La Chema» (Чехия).

- уровень лактата и пирувата в плазме крови.

Статистическую обработку результатов осуществляли стандартными алгоритмами вариационной статистики в программном пакете Statistica 6.0.

Результаты исследования

После в/в введения кровезаменителей и мексидола (50 мг/кг) общий и катаболический пулы ВНиСММ возросли на 23,84% и 47,72%, что не наблюдалось при использовании других антигипоксантов. Этот факт связан, видимо, с разблокированием микроциркуляторного русла под влиянием этого препарата и поступлением различных веществ токсической природы в общий кровоток.

800

400 -

300 -

200 -

100 -0

О К

Я

о

х

о

К

я «

о н о о о

й S м й а Н

м й а н <и

5

о с

«

S X <и ÍT <и

Щ

ч о о

с

<и ч о о с

<и ч о о с

<и ч о о с

—о -Кровезаменители

• Мексидол

Рис. 1. Активность лактатдегидрогеназы при в/в введении кровезаменителей и

мексидола

Рис. 2. Отношение «лактат/пируват» при в/в введении кровезаменителей и мексидола

В раннем постинфузионном периоде содержание ВНиСММ оставалось высоким и к 3 ч превышало норму на 43,34 %, а катаболический пул - на 47,34 % (р<0,001). Одновременно с этим КУБ возрастал на 51,76 % относительно 1 ч посттравматического периода и превышал контрольную величину на 38,71 %, к 1 ч после лечения равнялся 123,66 % от нормы, затем постепенно снижался. К 1 суткам содержание ВНиСММ становилось максимальным: их общий пул превышал нормальную величину на 61,79 %, катаболический - на 50,99%.

Устойчивость белка снижалась до 81,72 % от исходной, что было значительно выше, чем при использовании НОБ и недостоверно отличалось от КУБ после введения димефосфона. После лечения ИИ возрастал в 1,49 раза преимущественно вследствие увеличения в 3 раза ЛИИ.

В постинфузионном периоде ИИ продолжал увеличиваться и к 3 ч после терапии превышал исходное значение в 52,7 раза, что было, однако, в 5,3 и 3,92 раза меньше, чем после введения НОБ и димефосфона. Через 24 ч после лечения ЛИИ и ИИ были больше контрольных значений в 23,5 и 138,79 раз. В постинфузионном периоде содержание мочевины плазмы снижалось и к 3 ч недостоверно отличалось от нормы. Затем вследствие усиления белкового катаболизма и нарушения функции почек концентрация мочевины повышалась и к 1 суткам составляла 167,29% от контрольного уровня.

Таблица 1. Содержание малонового диальдегида

Этапы Стат. Внутривенно Внутрикостно

исследов показате МДА Каталаза МДА Каталаза

ания ли

Исходны п 133 133 133 133

е данные М±т 8,90+0,55 2,10+0,12 8,90+0,55 2,10+0,12

п 133 133 133 133

Травма М±т 15,92+0,8 1,26+0,10 15,92+0,86 1,26+0,10

Р 6 <0,001 <0,01 <0,001 <0,01

п 133 133 133 133

1 ч после М±т 18,56+0,9 1,12+0,10 18,56+0,96 1,12+0,10

травмы Р 6 <0,001 <0,01 <0,001 <0,001

п 9 9 9 9

После М±т 12,77+0,9 1,82+0,15 12,71+1,32 1,57+0,09

лечения Р 1 >0,05 <0,01 <0,01

Р1 <0,001 <0,01 <0,001 <0,001

Р2 <0,001 >0,05 >0,05

п 9 9 9 9

1 ч после М±т 13,01+0,9 1,85+0,17 13,41+1,08 1,52+0,11

лечения Р 6 >0,05 <0,001 <0,01

Р1 <0,001 <0,01 <0,001 <0,01

Р2 <0,001 >0,05 >0,05

п 9 9 9 9

3 ч после М±т 13,77+0,8 1,92+0,23 13,06+1,06 1,60+0,14

лечения Р 7 >0,05 <0,01 <0,05

Р1 <0,001 <0,01 <0,001 <0,01

Р2 <0,01 >0,05 >0,05

п 9 9 9 9

5 ч после М±т 12,94+1,0 1,88+0,23 13,18+1,32 1,58+0,14

лечения Р 1 >0,05 <0,01 <0,05

Р1 <0,001 <0,05 <0,001 <0,01

Р2 <0,001 >0,05 >0,05

п 4 4 8 8

24 ч М±т 11,67+2,6 2,71+0,24 10,88+1,83 2,19+0,12

после Р 1 >0,05 >0,05 >0,05

лечения Р1 >0,05 <0,001 <0,001 <0,001

Р2 <0,05 >0,05 >0,05

Примечание: Р - достоверность отличий относительно исходных данных; Р1 -достоверность отличий относительно 1 ч после травмы; Р2 - достоверность отличий при использовании в/к инфузий относительно в/в введения

Рис. 3. Содержание малонового диальдегида при в/в введении кровезаменителей

и мексидола

Известно, что в состав ВНиСММ входят конечные продукты обмена, в том числе и органические кислоты. После вливания кровезаменителей и мексидола увеличение молочной кислоты происходило более интенсивно, чем пировиноградной, вследствие активизации анаэробного гликолиза. Поэтому отношение лактат/пируват сразу после лечения возрастало на 57,26 % относительно 1 ч посттравматического периода, затем постепенно снижалось и к 3 ч на 42,86 % превышало исходное значение (рис. 2). С 5 ч постинфузионного периода накопление лактата увеличивалось и к 1 суткам отношение лактат/пируват равнялось 208,57 % от нормы. Одновременно с этим после лечения активность ЛДГ снижалась на 19,95 %, хотя и превышала начальную величину в 4,3 раза. К 1 ч постинфузионного периода концентрация фермента была минимальной и составляла 311,62 % от исходной, затем ее активность вновь возрастала и к 1 суткам после повреждения в 7 раз была больше начальной (рис. 1), обусловливая восстановление пирувата в лактат и рост соотношения лактат/пируват. Подобная динамика метаболитов углеводного обмена связана, видимо, с интенсификацией гликолиза и вымыванием недоокисленных продуктов обмена в кровоток при реперфузии. Однако, эти метаболические нарушения при в/в введении мексидола были менее выражены, чем после вливания одних кровезаменителей.

Ослабление свободнорадикальных реакций под влиянием мексидола проявлялось снижением МДА на 31,2% относительно 1 ч посттравматического периода, что было обусловлено ростом каталазной активности плазмы на 62,50 % (табл. 1). В постинфузионном периоде содержание МДА оставалось на относительно низких значениях, превышающих исходные на 45-54 %. Подобная

динамика реакций ПОЛ объяснялась достаточно высоким уровнем АОЗ: активность КА составляла 88-91 % от нормы. Особенностью данного лечения было прогрессирующее снижение концентрации МДА, чего не наблюдалось после введения НОБ или димефосфона (рис. 3). К 1 суткам содержание МДА было минимальным и составляло 131,12% от начального значения. О сохранении резервных возможностей АОС свидетельствовал больше нормы на 29,05% уровень каталазной активности через 24 ч после травмы, что отсутствовало после введения НОБ и димефосфона (рис. 3).

Использование в/к инфузий уменьшало явления ПОЛ: содержание МДА падало на 31,52% вследствие роста каталазной активности плазмы на 40,18% (при в/в способе она повышалась на 62,50 %, Р>0,05). В постинфузионном периоде концентрация МДА, как и после в/в вливаний, сохранялась на низких значениях, хотя при этом активность КА была меньше, чем при использовании в/в способа (табл. 1). К 1 суткам после травмы содержание МДА превышало норму всего на 22,25 % и составляло 93,23% от аналогичного показателя после в/в инфузии мексидола (Р>0,05). Подобное угнетение реакций ПОЛ в посттравматическом периоде обусловливалось оптимизацией каталазной активности, составляющей 104,29% от нормы.

Таким образом, в/к введение мексидола корригировало оба звена эндотоксикоза в посттравматическом периоде: уменьшало содержание ВНиСММ в плазме крови и оптимизировало реакцию АОЗ. Известно, что при гипоксии наблюдается разобщение тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования из-за выключения из цепи ферментов тканевого дыхания. Возможно, мексидол в определенной мере предупреждает повреждение этой цепи, оказывает антигипоксическое действие, что оптимизирует деятельность ферментов АОЗ и лимитирует ПОЛ при комбинированной травме.

В/в введение кровезаменителей оказывало определенное дезинтоксикационное действие вследствие улучшения микроциркуляции, регионарного и органного кровообращения, адсорбции токсинов и выведения их почками. Однако, этот эффект был кратковременным: общий пул ВНиСММ возрастал до 132,88% от нормы к 5 ч постинфузионного периода. Вливание гемокорректоров ограничивало реакции ПОЛ - содержание МДА падало на 21,82 % с последующим ростом к 5 ч до 190,22 % от контрольной величины. Подобное угнетение свободнорадикальных реакций обусловливалось выраженным напряжением АОС и расходованием каталазы на ингибирование реакций ПОЛ - к 5 ч после инфузии активность фермента составляла всего 63,81 % от нормы. О значительной ЭИ в постинфузионном периоде свидетельствовало выше нормы в 103,45 раза значение ИИ. Выраженная эндотоксемия пагубно влияла на органы детоксикации с развитием олигоурии к 5 ч (диурез составлял всего 7,99 % от исходного).

Мексидол обладал мощным дезинтоксикационным действием. Хотя после его введения общий пул ВНиСММ возрастал и превышал аналогичные показатели при использовании других антигипоксантов к 5 ч на 28,91 и 17,06 %, это связано, видимо, с разблокированием микроциркуляторного русла и поступлением токсических веществ в общий кровоток. Мексидол, обладал

выраженной антиоксидантной активностью, что проявлялось значительным угнетением ПОЛ. Содержание МДА после его применения падало на 31,20%, к 5 ч. Подобное ограничение реакций ПОЛ обусловливалось высокой каталазной активностью плазмы, свидетельствующей о повышении АОС в постинфузионном периоде. Другой отличительной особенностью дезинтоксикационного эффекта мексидола являлось повышение КУБ на 38,71 % по сравнению с нормой и сохранение его в пределах нормальных величин до 24 ч постинфузионного периода. Относительно низкие величины ИИ, а также рост диуреза на 136,81 % по сравнению с данными 1 ч посттравматического периода и сохранение его в пределах 84 % от нормы к 5 ч после лечения также подтверждали выраженное дезинтоксикационное действие мексидола.

Дезинтоксикационное действие у мексидола было обусловлено в большей степени выраженным ослаблением СРО, чем элиминацией из организма ВНиСММ. Однако, учитывая значительное диуретическое действие препарата, возможен рост выведения различных метаболитов обмена веществ и продуктов распада обожженных тканей из организма почками в постинфузионном периоде.

Особенностью дезинтоксикационного действия мексидола был рост содержания ВНиСММ в плазме, связанный, видимо, с разблокированием микроциркуляторного русла и поступлением различных метаболитов в общий кровоток. Другим отличительным свойством препарата являлось значительное антирадикальное действие, проявляющееся угнетением реакций ПОЛ. Падение содержания МДА на 31,20% после инфузии мексидола обусловливалось ростом каталазной активности плазмы, свидетельствуя о повышении АОС организма. Третьей отличительной особенностью дезинтоксикационного действия антиоксиданта было повышение устойчивости белка на 38,71% и сохранение его в пределах нормы в течение 24 ч посттравматического периода. Из трех использованных антиоксидантов мексидол в большей степени оптимизировал функционирование механизмов детоксикации. Высокое содержание ВНиСММ после его применения не достигало критических значений, поскольку вследствие улучшения деятельности печени и почек за счет гепато- и ренопротекторного эффекта препарата происходила элиминация метаболитов обмена и других токсических веществ из организма животных.

Применение в/к способа введения кровезаменителей и антиоксиданта также снижало проявление ЭИ в посттравматическом периоде. После в/к инфузии мексидола уровень ВНиСММ был ниже аналогичного показателя при в/в введении и к 5 ч эта разница возрастала до 13,77%. Антирадикальный эффект мексидола мало зависел от способа его инфузии. Внутрикостные вливания гемокорректоров и антиоксидантов в большей степени, чем использование в/в способа, улучшали функцию почек.

Включение аутокрови в состав лечения в большей мере, чем терапия без нее, уменьшало явления ЭИ. Торможение реакций ПОЛ после в/к введения мексидола и аутокрови было выраженнее, чем при использовании в/в способа, что обусловливалось ростом каталазной активности. После гемотрансфузий ИИ уменьшался, что отсутствовало при других способах лечения. Однако, к 1 суткам после повреждения нарушения гомеостаза у животных после гемотрансфузии

усугублялись более быстрыми темпами, возможно, вследствие развивающейся гемоконцентрации и ухудшения микроциркуляции.

Применение мексидола (50 мг/кг) способствовало более длительной (до 5 ч) стабилизации основных гемодинамических показателей и оптимальному распределению жидкости в организме животных в постинфузионном периоде. Отек клетки при этом не развивался, поскольку внутриклеточный объем жидкости было нормальным; жидкость медленно покидала сосудистое русло, однако значения ИЖ при этом были меньше, чем при введении кровезаменителей, НОБ или димефосфона. Корригирующий эффект мексидола на ионный баланс сохранялся также длительнее - до 5 ч, а гиперкалиемия и другие признаки трансминерализации проявлялись лишь к 1 суткам после повреждения. За счет сохранения на высоком уровне диуреза электролитвыделительная функция почек нарушалась в меньшей степени, чем при использовании других антиоксидантов. Установлено, что в/к инфузии мексидола были эффективнее в/в и повышали продолжительность жизни животных до 83,86 +_ 12,01 ч.

Заключение

Таким образом, антиоксидант мексидол оказывает корригирующее влияние на показатели эндотоксикоза при комбинированной травме. Его дезинтоксикационный эффект в большей степени обусловлен значительным ослаблением свободнорадикального окисления вследствие роста каталазной активности и элиминацией токсических метаболитов из организма животных в постинфузионном периоде.

Список литературы

1. Байлов В.В., Гореев И.С., Федоткин О.В. Опыт работы трассового пункта медицины катастроф // Актуальные вопросы медицины катастроф: Материалы Всерос. науч.-практ. конф. М.: ВЦМК «Защита», 2000. С. 88-90.

2. Сахно И.И. Проблемы подготовки населения к оказанию первой медицинской помощи в чрезвычайных ситуациях // Актуальные вопросы медицины катастроф: Материалы Всерос. науч.-практ. конф. М.: ВЦМК «Защита», 2000. С. 58-62.

3. Галеев И.К., Рудаев В.И. Опыт организации управления службой медицины катастроф при ликвидации медико-санитарных последствий чрезвычайных ситуаций в шахтах Кузбасса // Актуальные вопросы медицины катастроф: Материалы Всеросс. науч.-практ. конф. М.: ВЦМК «Защита». 2000. С. 29-32.

4. Нечаев Э.А., Фаршатов М.И. Военная медицина и катастрофы мирного времени / под ред. Э.А. Нечаева. М.:НИО«Квартет», 1994. 320 с.

5. Атясов Н.И. Вливание в венозное русло костей как метод выбора в экстремальной медицине // Новое в трансфузиологии. 1997. Вып. 17. С. 13-19.

6. Ерюхин И.А. «Синдром полиорганной недостаточности». Сущность понятия и корректность обозначения // Вестник хирургии. 2000. Т. 159. № 4. С. 12-19.

7. Gosling P. The cellular, immune, and metabolic response to trauma // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 1998. Vol. 35. № 1. P. 59-112.

8. Беляев А.Н. Морфологические основы «шокового легкого» при комбинированной травме // Актуальные проблемы комбустиологии, реаниматологии и экстремальной медицины: Мат. Всеросс. симп. Саранск: Тип. «Красный Октябрь», 2001. С. 19-21.

9. Зильбер А.П., Шифман Е.М. Этюды критической медицины. Петрозаводск. 1997. Т. 3. С. 253-287.

10. Бояринов Г.А., Соколов В.В. Озонированное искусственное кровообращение (экспериментальное обоснование и результаты клинического применения). Н. Новгород: Покровка, 1999. 318 с.

11. Лукьянова Л.Д. Новые подходы к созданию антигипоксантов метаболического действия // Вестник РАМН. 1999. № 3. С. 18-25.

12. Смирнов А.В., Криворучко Б.И. Антигипоксанты в неотложной медицине // Анестезиология и реаниматология. 1998. № 2. С. 50-55.

13. Goode H.F., Cowlei H.C., Walker B.E. et al. Decreased antioxidant status and increased lipid piroxides in patients with septic shock and secondary organ dysfunction // Crit. Care Med. 1995. Vol. 23. P. 646-651.

14. Tanaka H., Matsuda T., Miyagantani Y. et al. Reduction of resuscitation fluid volumes in severely burned patients using ascorbic acid administration: a randomized, prospective study // Arch. Surg. 2000. Vol. 135, № 3. P. 326-331.

15. Ремизова М.И., Кочетыгов Н.И., Макеев А.Б. Экспериментальное обоснование применения антигипоксических средств для повышения эффективности инфузионной терапии шока // Актуальные вопросы службы крови и трансфузиологии: Тезисы докладов Рос. конф. СПб. 1995. С 251-252.

16. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения). М.: Медицина, 1989. 368 с.

17 Климов А.Г., Кошиль Ю.Е., Тарасенко М.Ю. Поддержка гемодинамического статуса при проведении интенсивной терапии ожогового шока // Комбустиология на рубеже веков: Материалы Междунар. конгресса. М., 2000. С. 101-102.

18 Виноградов В.М., Смирнов А.В. Антигипоксанты - важный шаг на пути разработки фармакологии энергетического обмена // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы: Материалы конф. СПб,1994. Вып. 1 С. 23.

19 Кочетыгов Н.И., Ремизова М.И. Роль антиоксидантов и антигипоксантов в уменьшении явлений реперфузии при инфузионной терапии шока и кровопотери // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Материалы науч.-практ. конф. СПб., 2000. С. 294.

20 Kanter M. M. Free radicals, exercise and antioxidant supplementation // Int. J. Sport Nutz. 1994. Vol. 4, № 3. P. 205-220.

21 Кочетыгов Н.И., Макеев А.Б., Ремизова М.И. Применение новых солевых растворов при ожоговом шоке в эксперименте // Гематология и трансфузиология. 1997. № 4. С. 39-42.

22 Назаров И.П., Винник Ю.С. Интенсивная терапия критических состояний (Лекционный курс). Т. 1. Красноярск, 2002. 249 с.