СИНЕРГИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ИНГИБИТОРОВ PI3K И МЕК

1. Фармацевтическая комбинация содержащая:
(a) ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), представляющий собой 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)-пиридин-4-ил]-тиазол-2-ил}-амид)-2-амид (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, и
(b) по меньшей мере одно соединение, представляющее собой ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы (MEK), выбранное из (2-гидроксиэтокси)-амида 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты, (S)-5-фтор-2-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида, PD0325901, PD-184352, RDEA119, GSK1120212, XL518, AS-701255, AS-701173, AS703026, RDEA436, E6201, R04987655, JTP-74057, RG7167 или RG7420 или их фармацевтически приемлемой соли,
и, необязательно, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, для одновременного, раздельного или последовательного введения.
2. Фармацевтическая комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что ингибитор MEK представляет собой соединение (2-гидроксиэтокси)-амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты, (S)-5-фтор-2-(2-фтор-4- (метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
3. Фармацевтическая комбинация по п. 1, предназначенная для лечения или предупреждения пролиферативного заболевания у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
4. Фармацевтическая комбинация по п. 3, где пролиферативное заболевание представляет собой солидную опухоль.
5. Фармацевтическая комбинация по п. 3, где пролиферативное заболевание представляет собой меланому, рак легкого, колоректальный рак (CRC), рак молочной железы, рак почки, такой как, например почечноклеточная карцинома (RCC), рак печени или печеночноклеточную карциному, острую миелогенную лейкемию (AML), синдромы миелодисплазии (MDS), немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), рак щитовидной железы, рак поджелудочной железы, рак пищевода и нейрофиброматоз.
6. Применение комбинации по п. 1 для получения лекарственного препарата для лечения или предупреждение пролиферативного заболевания.
7. Применение по п. 6, отличающееся тем, что ингибитор MEK представляет собой соединение (2-гидроксиэтокси)-амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты, (S)-5-фтор-2-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
8. Способ лечения или предупреждения пролиферативного заболевания, включающий одновременное, раздельное или последовательное введение терапевтически эффективного количества соединения ингибитора PI3K 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)-пиридин-4-ил]-тиазол-2-ил}-амид)-2-амид (S)- пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации по меньшей мере с одним ингибитором MEK, соединением, выбранным из (2-гидроксиэтокси)-амида 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты, (S)-5-фтор-2-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида, PD0325901, PD-184352, RDEA119, GSK1120212, XL518, AS-701255, AS-701173, AS703026, RDEA436, E6201, R04987655, JTP-74057, RG7167 или RG7420 или их фармацевтически приемлемой соли, пациенту с пролиферативным заболеванием, нуждающемуся в таком лечении.
9. Способ по п. 8, где пролиферативное заболевание представляет собой меланому, рак легкого, колоректальный рак (CRC), рак молочной железы, рак почек, такой как, например, почечноклеточная карцинома (RCC), рак печени или печеночноклеточную карциному, острую миелогенную лейкемию (AML), синдромы миелодисплазии (MDS), немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), рак щитовидной железы, рак поджелудочной железы, рак пищевода и нейрофиброматоз.
10. Способ по п. 8, где ингибитор MEK представляет собой соединение (2-гидроксиэтокси)-амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты, (S)-5-фтор-2-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
11. Комбинированный препарат, содержащий (a) одну или несколько стандартных лекарственных форм соединения ингибитора PI3K 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)-пиридин-4-ил]-тиазол-2-ил}-амид)-2-амид (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли, и (b) одну или несколько стандартных лекарственных форм по меньшей мере одного соединения ингибитора MEK или его фармацевтически приемлемой соли.
12. Фармацевтическая композиция содержащая:
(a) соединение ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), представляющий собой 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)-пиридин-4-ил]-тиазол-2-ил}-амид)-2-амид (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль,
(b) по меньшей мере одно соединение, представляющее собой ингибитор MEK, выбранное из (2-гидроксиэтокси)-амида 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты, (S)-5-фтор-2-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида, PD0325901, PD-184352, RDEA119, GSK1120212, XL518, AS-701255, AS-701173, AS703026, RDEA436, E6201, R04987655, JTP-74057, RG7167 или RG7420 или их фармацевтически приемлемой соли, для одновременного, раздельного или последовательного введения.
13. Фармацевтическая композиция по п. 12, отличающаяся тем, что ингибитор PI3K и ингибитор MEK представлены в синергически эффективных количествах для лечения пролиферативного заболевания.
14. Коммерческая упаковка, содержащая в качестве терапевтических средств фармацевтическую комбинацию по п. 1 или 2 вместе с инструкциями по его одновременному, раздельному или последовательному введению для применения для задержки прогрессирования или для лечения пролиферативного заболевания.