Хиральные комплексы цинка с терпеновыми производными этилендиамина
CHIRAL ZINC COMPLEXES WITH ETHYLENEDIAMINE TERPENE DERIVATIVES

Изобретение относится к синтезу новых химических соединений - хиральных комплексов цинка с терпеновыми производными этилендиамина, обладающих потенциальной противоопухолевой активностью.
Metallomics
Archives of Biochemistry and Biophysics
,
.
,
2014
2016
2020
I, II, III
Микроэлемент цинк играет важную роль в функционировании многих систем организма, в том числе дыхательной и иммунной. Дефицит этого элемента сопровождается нарушением иммунитета и повышением риска различных заболеваний, в том числе онкологических [H. Haase, L. Rink. Multiple impacts of zinc on immune function. , 6, 1175-1180. https://doi.org/10.1039/c3mt00353a; M.Maares, H. Haase. Zinc and immunity: An essential interrelation.611,58-65https://doi.org/10.1016/j.abb.2016.03.022]. Комплексы цинка с органическими лигандами имеют большие перспективы в качестве источников терапевтических препаратов. По сравнению с другими лекарственными средствами на основе металлов, комплексы цинка обычно обладают меньшей токсичностью и меньшим количеством побочных эффектов [Porchia, M.; Pellei, M.; Del Bello, F.; Santini, C. Zinc Complexes with Nitrogen Donor Ligands as Anticancer Agents. Molecules , 25 5814. https://doi.org/10.3390/molecules25245814]. Структурными аналогами полученных новых соединений являются комплексы цинка , противоопухолевая активность которых установлена экспериментально.
Изобретение направлено на расширение арсенала и получение новых цинксодержащих терпеновых производных этилендиамина, которые могут быть использованы в качестве фармакологических препаратов, обладающих противоопухолевой активностью. Особенностью новых соединений является тот факт, что они сочетают в своем составе два важных биоактивных фрагмента - ион цинка и хиральный терпеновый лиганд. Представленные соединения одни из первых металлсодержащих веществ среди соединений подобной структуры. В этом состоит технический результат.
1-5
Технический результат достигается тем, что новые хиральные комплексы цинка с терпеновыми производными получены в виде индивидуальных стереоизомеров :
E
R
R
R
Russ. J. Org. Chem
E
R
R
R
Russ. J. Org. Chem
E
S
S
Russ. J. Org. Chem
E
S
S
Russ. J. Org. Chem
R
S
R
S
Inorg. Chim. Acta
1
1
1
2
1
1
1
2
1
1
2
2011
2016,
2018,
2016
2021
Для синтеза комплексов цинка в качестве лигандов использовали пинановые и борнановые производные этилендиамина, синтез и физико-химические характеристики которых описаны нами ранее: ()-N-[(1,2,5)-2-окси-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-илиден]этан-1,2-диамин (L1) [I.A. Dvornikova, E.V. Buravlev, L.L. Frolova, Yu.V. Nelyubina, I.Yu. Chukicheva, A.V. Kuchin, Synthesis of 1,2-diamine ligands based on natural monoterpenoids, . , 47, 1130-1138. https://doi.org/10.1134/S1070428011080021], ()-N,N-диметил-N-[(1,2,5)-2-окси-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-илиден]этан-1,2-диамин (L2) [Gur’eva Y.A., Alekseev I.N., Kutchin A.V., Zalevskaya O.A., Slepukhin P.A. Synthesis of new bidentate ligands-terpene derivatives of ethylenediamine and their palladium complexes // .  52, 781-784. https://doi.10.1134/S107042801606004X], ()-N-[(1,4)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден]этан-1,2-диамин (L3) [Gur’eva Y.A., Zalevskaya O.A., Alekseev I.N., Slepukhin P.A., Kutchin A.V. Synthesis of new chiral palladium complexes with multidentate camphor Schiff bases // .  54, 1285-1289. https://doi.10.1134/S1070428018090026], ()-N,N-диметил-N-[(1,4)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден]этан-1,2-диамин (L4) [Gur’eva Y.A., Alekseev I.N., Kutchin A.V., Zalevskaya O.A., Slepukhin P.A. Synthesis of new bidentate ligands-terpene derivatives of ethylenediamine and their palladium complexes // . , 52, 781-784. https://doi.10.1134/S107042801606004X], N,N-диметил-N-[(1,2,3,4)-2-окси-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-3-ил]этан-1,2-диамин (L5) [O. A. Zalevskaya, Y.A. Gur'eva, A.V. Kutchin, Yu.R. Aleksandrova, E.Yu. Yandulova, N.S. Nikolaeva, M.E. Neganova. Palladium complexes with terpene derivatives of ethylenediamine and benzylamine: synthesis and study of antitumor properties // , 527, 120593 https://doi.org/10.1016/j.ica.2021.120593].
Общая методика синтеза комплексов цинка 1-5
2
2
Раствор ZnCl×2HO (0.5 ммоль) и соответствующего лиганда L1-L5 (0.5 ммоль) в 10 мл EtOH перемешивали 8 часов при комнатной температуре. После удаления растворителя и перекристаллизации из смеси хлороформ - гексан получали комплексы цинка(II) в виде порошков.
Физико-химические и спектральные характеристики комплексов 1-5
E
R
R
R
endo
exo
endo
exo
,
1
1
2
-1
1
8
9
7
'
'
10
1
5
7
'
4
'
4
'
'
12
'
12
'
'
11
'
11
'
'
13
8
9
10
7
4
1
12
6
11
5
2
3
1
D
2
2
12
22
2
2
3
3
3
3
2
3
Дихлоро{()-N-[(1,2,5)-2-окси-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-илиден]этан-1,2-диамин-N,N}цинк(II) ():белый порошок. Выход 96 %; т. пл.: 113 °C (с разл.); [α]-32.9 (с 0.8, ацетон); ИК-спектр, ν, см: 3497 (OH), 3443 (OH), 3371 (NH), 3234 (NH), 1666 (C=N). Вычислено, %: C 41.58; H 6.40; N 8.08.CHNOClZn. Найдено, %: C 40.88; H 6.44; N 7.37. H-ЯMР (300 МГц, CDCl, δ, ppm): 0.95 (с, 3Н, CH), 1.34 (с, 3Н, CH), 1.49 (м, 1Н, -Н), 1.76 (с, 3Н, CH), 2.12 (м, 2Н, Н, Н), 2.49 (м, 1Н, -Н), 2.74 (м, 2Н, -Н, -Н), 3.21 (м, 4Н, Н HNH), 3.62 (м, 2Н, Н, H). C-ЯМР (75 МГц, CDCl, δ, ppm): 23.12 (С), 27.15 (С), 27.73 (С), 28.25 (С), 36.00 (С), 38.40 (С), 39.30 (С), 39.68 (С), 49.57 (С), 51.92 (С), 76.61 (С), 188.36 (С).
E
R
R
R
c
endo
exo
endo
exo
1
1
2
1
2
-1
1
8
9
7
'
'
10
1
5
7
'
13
14
4
'
4
'
'
12
'
1
2
'
'
11
'
11
'
'
13
8
9
10
7
4
1
6
13,14
11
5
12
2
3
2
D
3
14
26
2
2
3
3
3
3
3
3
3
Дихлоро{()-N,N-диметил-N-[(1,2,5)-2-окси-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-илиден]этан-1,2-диамин-N,N}цинк(II) ():желтый порошок. Выход 92 %; т.пл.: 98 °C (с разл.); [α] +17.3 ( 0.1, CHCl); ИК-спектр, ν, см: 3439 (OH), 1624 (C=N). Вычислено, %: C 44.88; H 6.99; N 7.48.CHNOClZn. Найдено, %: C 43.36; H 6.93; N 7.26. H-ЯMР (300 МГц, CDCl, δ, ppm): 0.93 (с, 3Н, CH), 1.37 (с, 3Н, CH), 1.55 (м, 1Н, -Н), 1.82 (с, 3Н, CH), 2.13 (м, 2Н, Н, Н), 2.42 (м, 1Н, -Н), 2.58 (с, 3Н, CH), 2.67 (с, 3Н, CH), 2.76 (м, 2Н, -Н, -Н), 2.84 (м, 1Н, Н), 3.13 (м, 1Н, H), 3.62 (m, 2Н, Н, H), 4.31 (с, 1Н, ОН). C-ЯМР (75 МГц, CDCl, δ, ppm): 23.05 (С), 26.94 (С), 27.91 (С), 27.96 (С), 36.66 (С), 38.24 (С), 39.08 (С), 45.23 (С), 46.79 (С), 52.16 (С), 57.14 (С), 76.63 (С), 190.75 (С).
E
S
S
c
endo
endo
exo
exo
endo
exo
1
1
2
-1
1
9
8
10
5
'
'
6
'
'
6
'
5
'
4
3
'
'
3
'
12
'
12
'
'
11
13
10
8
9
5
6
3
12
4
7
11
1
2
3
D
3
2
12
22
2
2
3
3
3
2
Дихлоро{()-N-[(1,4)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден]этан-1,2-диамин-N,N}цинк(II) ():желтый порошок. Выход 70 %; т. пл.: 156 °C (с разл.); [α] +43.0 ( 0.2, CHCl); ИК-спектр, ν, см: 3252, 3159 (NH), 1670 (C=N). Вычислено, %: C 43.59; H 6.71; N 8.47. CHNClZn. Найдено, %: C 42.30; H 6.61; N 8.08. H-ЯМР (300 МГц, DMSO, δ, ppm): 0.73 (с, 3Н, CH), 0.82 (с, 3Н, CH), 1.22 (с, 3Н, CH), 1.23 (м, 1H, -Н), 1.46 (м, 1Н, -Н), 1.69 (м, 1Н, -Н), 1.81 (м, 1Н, -Н), 2.02 (м,1Н, Н), 2.11 (м, 1Н, -Н), 2.66 (м, 1Н, -Н), 2.79 (м, 2Н, H,Н), 3.33 (м, 2Н, Н), 4.12 (уш.м., 2Н, NH). C-ЯМР (75 МГц, DMSO, δ, ppm): 12.39 (С), 19.14 (С), 19.84 (С), 26.76 (С), 31.45 (С), 38.30 (С), 40.89 (С), 43.22 (С), 48.90 (С), 51.58 (С), 55.94 (С), 194.63 (С).
E
S
S
c
endo
endo
exo
exo
endo
exo
1
1
2
1
2
-1
1
9
8
10
5
'
'
6
'
'
6
'
5
'
4
3
'
'
13,14
3
'
12
'
12
'
'
11
'
11
'
'
13
10
8
9
5
6
3
4
13,14
11
7
1
12
2
4
D
14
26
2
2
3
3
3
Дихлоро{()-N,N-диметил-N-[(1,4)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден]этан-1,2-диамин-N,N}цинк(II) ():желтый порошок. Выход 87 %; т.пл.: 106 °C (с разл.); [α] +15.2 ( 0.6, ацетон); ИК-спектр, ν, см: 1664 (C=N). Вычислено, %: C 46.88; H 7.31; N 7.81. CHNClZn. Найдено, %: C 45.97; H 7.13; N 7.25. H-ЯМР (300 МГц, DMSO, δ, ppm): 0.73 (с, 3Н, CH), 0.89 (с, 3Н, CH), 1.21 (с, 3Н, CH), 1.22 (m, 1H, -Н), 1.42 (m, 1Н, -Н), 1.68 (m, 1Н, -Н), 1.77 (m, 1Н, -Н), 2.02 (м,1Н, Н), 2.16 (м, 1Н, -Н), 2.31 (с, 6Н, H), 2.64 (м, 1Н, -Н), 2.74 (м, 2Н, H, Н), 3.52 (м, 2Н, H, Н). C-ЯМР (75 МГц, DMSO, δ, ppm): 12.33 (С), 19.10 (С), 19.83 (С), 26.63 (С), 31.40 (С), 38.79 (С), 43.21 (С), 46.55 (2С), 47.86 (С), 49.24 (С), 56.15 (С), 57.54 (С), 196.93 (С).
1
1
2
1
2
-1
1
9
8
5
'
'
6
'
'
10
5
'
6
'
4
13,14
12
'
12
'
'
3
11
'
11
'
'
2
13
8
10
9
6
5
7
11
13
,
14
4
1
12
3
2
R
S
R
S
c
, endo
endo
exo
exo
5
D
14
28
2
2
3
3
3
Дихлоро{N,N-диметил-N-[(1,2,3,4)-2-окси-1,7,7- триметилбицикло[2.2.1]гептан-3-ил]этан-1,2-диамин-N,N,O}цинк(II) ():белый порошок. Выход 91 %. т.пл: 138 °C (с разл.); [α] +33.7 (0.2, ацетон). ИК-спектр, ν, см: 3364 (NH), 3304, 3277 (OH). Вычислено, % C 44.64; H 7.49; N 7.44. CHNOClZn. Найдено, %: C 44.02; H 7.45; N 7.36. H-ЯМР (300 МГц, DMSO, δ, ppm): 0.72 (с, 3Н, CH), 0.80 (с, 3Н, CH), 0.96 (м, 1Н-Н), 1.00 (м, 1H, -Н), 1.11 (с, 3Н, CH), 1.37 (м, 1Н, -Н), 1.65 (м, 1Н, -Н), 1.88 (м, 1Н, Н), 2.33 (с, 6Н, H), 2.58 (м, 2Н, Н, H), 2.86 (м, 1Н, Н), 2.88 (м, 2Н, Н,Н), 3.41 (уш.с, 1Н, NH), 3.65 (д, 1Н, Н, 7.7 Гц), 6.32 (уш.с, 1Н, ОН). C-ЯМР (75 МГц, DMSO, δ, ppm): 11.99 (С), 21.58 (С), 22.14 (С), 27.03 (С), 32.72 (С), 46.03 (С), 46.58 (С), 46.85 (2С), 49.09 (С), 49.18 (С), 58.08 (С), 66.84 (С), 78.31 (С).
Областью применения хиральных комплексов цинка с терпеновыми производными этилендиамина является их использование в качестве фармакологических препаратов, обладающих противоопухолевой активностью, что подтверждается следующими примерами:
in vitro
J. Fluoresc
,
I
2018
I
50
1. Противораковая активность () комплекса цинка и исходного лиганда в отношении линий раковых клеток (A549, HepG2, HeLa) и нормальной клеточной линии (NHDF) оценивали с помощью анализа MTT [Sankarganesh M., Dhaveethu Raja J., Adwin Jose, P.R.; Vinoth Kumar, G.G.; Rajesh, J.; Rajasekaran, R. Spectroscopic, Computational, Antimicrobial, DNA Interaction, In Vitro Anticancer and Molecular Docking Properties of Biochemically Active Cu(II) and Zn(II) Complexes of Pyrimidine-Ligand. . , 28 975-985. https://doi.org/10.1007/s10895-018-2261-0]. Результаты показывают, что комплекс имеет умеренную цитотоксическую активность в отношении выбранных линий опухолевых клеток, показывая более высокие IC значения (A549 = 79,42 μM; HepG2 = 85,39 μM и HeLa = 82,39 μM) по сравнению с лигандом (A549 = 105,15 μM; HepG2 = 106,8 μM и HeLa = 108,8 μM).
II
2018
50
New J. Chem
2. Комплекс  оказался токсичным по отношению раковых клеток саркомы человека (MES-SA и MESSA/DX5), IC 47,0 μM и 71,2 μM соответственно. Порядок цитотоксичности антипролиферативного действия металлокомплексов хорошо коррелирует с поглощением металлов клеткой, вероятно, зависит от способности комплексов проникать в клетки [Vieira, A.P.; Wegermann, C.A.; Da Costa Ferreira, A.M. Comparative studies of Schi_ base-copper(ii) and zinc(ii) complexes regarding their DNA binding ability and cytotoxicity against sarcoma cells. . , 42, 13169-13179. https://doi.org/10.1039/C7NJ04799A].
III
34
2018
50
Int. J. Mol. Sci
3. Цитотоксичность лиганда и комплекса цинка была исследована на панели выбранных раковых клеток человека (HepG2, SK-MEL-1, HT018, HeLa и MDA-MB-231), показав IC значения в интервале 18-27 μM. Для изучения механизма цитотоксического действия комплекса цинка  была проанализирована нуклеазная активность на ДНК pBR322 и подтверждена его способность расщеплять ДНК [AlAjmi, M.F.; Hussain, A.; Rehman, M.T.; Khan, A.A.; Shaikh, P.A.; Khan, R.A. Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Benzimidazole-Derived Biocompatible Copper(II) and Zinc(II) Complexes as Anticancer Chemotherapeutics. . , 19, 1492. https://doi.org/10.3390/ijms19051492].
1-5
Таким образом, полученные новые хиральные комплексы цинка () с терпеновыми производными этилендиамина могут обладать выраженными противоопухолевыми свойствами и найти применение в химиотерапии онкологических заболеваний.