Диффузионная кинетика и гидролиз биоразлагаемых полимеров. Потеря массы и контроль высвобождения низкомолекулярных веществ

УДК 541.6:542.9

Юбилею проф. Г.Е. Заикова посвящается

А. Л. Иорданский, Г. Е. Заиков, А. А. Берлин

ДИФФУЗИОННАЯ КИНЕТИКА И ГИДРОЛИЗ БИОРАЗЛАГАЕМЫХ ПОЛИМЕРОВ. ПОТЕРЯ МАССЫ И КОНТРОЛЬ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ ВЕЩЕСТВ

Ключевые слова: кинетика, диффузия, гидролиз, биодеструкция, высокомолекулярные соединения, масса, контроль, низкомолекулярные соединения, высвобождение.

Биоразлагаемые полимерные композиции находят широкое применение, как в материаловедении, так и в биомедицине. Особый интерес представляет разработка композиционных материалов для адресной и пролонгированной доставки низкомолекулярных компонентов, таких как лекарственные вещества, антикоррозионные агенты и т.п. Представлены основные уравнения, отражающие потерю массы и изменение геометрических размеров композиций. На примере поли(З-гидроксибутирата) (ПГБ) и его композитов с хитозаном дан анализ кинетики высвобождения лекарственного вещества как комбинации диффузии и гидролитической реакции разложения сложноэфирных связей.

Keywords: kinetics, diffusion, hydrolysis, biodégradation, macromolecular compounds, weight, control, low molecular weight compounds, release.

Biodegradable polymeric compositions find the wide application both in material science and in biomedicine. The particular interest is the development of composite materials for targeted and prolonged delivery of low molecular weight components, such as drugs, anti-corrosion agents etc. The basic equations, reflecting the weight loss and changes in the geometric dimensions of the compositions have been presented. The analyses of the drug substance release kinetics as a combination of diffusion and hydrolytic reaction of the ester bonds decomposition has been given on the example of a poly (3-hydroxybutyrate) (PHB) and its composites with chitosan.

Введение

Повышение стабильности полимерных материалов и изделий является одной из важнейших традиционных задач полимерного материаловедения. Достаточно отметить, что продление срока службы полимерного изделия, допустим в два раза, эквивалентно двукратному возрастанию его производства. Основные задачи химической стабилизации полимеров были сформулированы Г.Е.Заиковым и сотрудниками еще в конце 70х годов прошлого столетия [1]. Вместе с тем, сегодня все более актуальным становится решение противоположной по цели проблемы, включающей создание биодеградируе-мых пластиков, способных контролируемо распадаться в биологических средах или ландшафтном окружении [2].

В данной работе поставлена задача приоритетного рассмотрения биомедицинских материалов и изделий, когда сочетание биосовместимости и резорбции в организме определяет их основные функциональные характеристики. В качестве примеров таких полимерных медицинских изделий можно привести искусственные клапаны сердца импрегнированные поли(З-гидроксибутиратом) (ПГБ) [3], металлические стенты с полимерным покрытием, содержащими лекарственные вещества "drug-eluting stents" [4] или стенты, целиком состоящие из биодеградируемого полимерного материала (в данной ссылке из ПГБ [5]), матрицы [6,7] или микро- [8] и наночастицы [9] для контролируемой локальной доставки лекарственных препаратов, протезы опорных органов, способные по мере рассасывания замещаться костной тканью [10], подложки и матрицы для выращивания клеточного материала для органов и тканей, в частности, стволовых клеток. По этой проблеме сегодня существует

ряд исчерпывающих обзоров: Чена и Ву [11],Т. Фрейера [12], А. Берлина и др. [13].

Как ферментативный гидролиз полимеров [14], так и их гидролитическая деструкция [15] определяют химическую (биохимическую) составляющую общего процесса деградации полимеров в биологически активных и агрессивных водных средах. Оба эти процесса описываются стехиометриче-скими каталитическими реакциями в гетерогенной среде, приводящими к распаду полимера до простых, низкомолекулярных продуктов гидролиза в случае собственно биодеструкции [16,17] или до макроскопических фрагментов полимерного тела в случае биоэрозии [18,19]. Если бы подобные процессы протекали в гомогенной среде, то кинетика распада полимера, преимущественно, определялась только химическими или ферментативными процессами. Однако фазовая и структурная организация гетерогенных полимерных матриц, т.е. структурная неоднородность, требует рассмотрения диффузионных процессов [20,21], которые непосредственно сопряжены с вышеуказанными химическими процессами [22,23].

Два механизма гидролитической деструкции биоразлагаемых полимеров

Среди возможных механизмов деградации полимеров в водных средах, гидролиз - наиболее распространенный процесс, типичный для синтетических полимеров, таких как сложные полиэфиры, полиуретаны, полиамиды, полиацетали и т.п. Следует подчеркнуть, что в этом процессе основополагающую роль играют молекулы воды, непосредственно участвующие в разрыве связей молекулярной цепи. В отличие от энзиматических реакций, протекающих, как правило, только в поверхностной зоне полимера, водный гидролиз может затрагивать его

объемные области. Происходит это в результате транспорта малых по размеру и высоко подвижных молекул воды, которые способны атаковать функциональные группы макромолекул не только на поверхности, но и в объеме твердого полимерного тела. Соотношение диффузионных и кинетических констант определяет глубину реакционной зоны полимерного образца, размер которой может меняться от нескольких десятков ангстрем на поверхности до макроскопических размеров, включая весь объем полимера [24].

Из сказанного выше с очевидностью следует, что при объемном гидролизе падение молекулярной массы и изменение физико-механических характеристик полимера происходит в каждой точке образца и соответствует У-типу деградации, которая лимитируется скоростью химического процесса. Часто в таких системах физико-химические и структурные характеристики как функции времени меняются монотонно. Процесс гидролитического разложения микрочастиц поли(3-гидроксибутирата) (ПГБ) в фосфатном буфере, затрагивающий весь ее объем, представлен на рис.1.

Рис. 1 - Гидролитическая деструкция микрочастицы ПГБ в 0,1н фосфатном буфере при 37оС. Исходный диаметр 19 мкм, цифры на рисунке соответствуют числу дней экспозиции микрочастиц в водной среде буфера от 1 дня до 25 дней

Напротив, гидролиз полимерной поверхности на начальных временах практически не меняет исходные характеристики полимера, но по мере продвижения фронта гидролиза от границы к центру образца, что эквивалентно последовательному уменьшению толщины пленки, создается ситуация, когда образец резко меняет свои свойства, например, резко снижается его прочность на разрыв. Процесс, когда преобладает поверхностный гидролиз, соответствует S-типу деградации и, в отличие от предыдущего случая, здесь лимитирующей стадией является диффузия гидролитического агента (воды).

Предполагая простое, но вполне реалистичное, т. е. достаточно часто встречающееся в экспериментах представление скорости поверхностной деструкции

где 2Lo - исходная толщина пленки.

Далее считая, что скорость деструкции (поверхностной эрозии), vh, в образце остается посто-

янной вплоть до момента встречи двух противоположно движущихся фронтов, т.е. до полного разложения образца

и уравнение 1 преобразуется к несколько иному виду

= -о[1 - Мое]

Переходя от линейных размеров образца к массовым единицам при постоянных площади

ДМ1 = Б

Рис. 2 - Уменьшение массы волоконной матрицы ПГБ в условиях усиленного гидролиза при 700С и рН = 10. [25]

Выражения для эродирующих образцов различной геометрии представлены в работе [26]. Для сферы с начальным (Р0) и переменным радиусом

Rt = Л о - vi = Д0

К]

и массой ЛВ (Mt), выходящей из образца в момент времени t

1 3

L ^ J

Для цилиндра радиуса Р и длиной 2Н аналогичное уравнение имеет вид

М:

= 1

МЙН}

где 1г - время полного разложения цилиндра 1г = Н/V.

Для параллелепипеда с неравными сторонами 2а < 2Ь < 2с время полной эрозии рассчитывается по наименьшей стороне (а): 1г = а^ и кинетическое уравнение потери массы пластины в форме прямоугольного параллелепипеда имеет вид

М,

Ж

- 1 -

1 - -и

При равенстве сторон, т.е. при геометрии куба это уравнение принимает более простой вид

М, г г I3

м, „

1 -

1 - -

Процесс деструкции может происходить в смешанной диффузионно-кинетической области, когда скорости химических и транспортных процессов сопоставимы, а гидролиз затрагивает достаточно протяженную пограничную зону полимера. В этой

зоне возникают концентрационные градиенты гидролитического агента, продуктов гидролиза и не прореагировавших функциональных групп полимера [1,27].

В качестве оценочного критерия механизма деградации по объемному или поверхностному типу в ряде специальных исследований [28-30] предлагается использовать отношение скорости диффузии воды в полимере к скорости деструкции полимерной цепи. При условии, когда диффузия происходит относительно быстро по сравнению с химической реакцией, реализуется объемный механизм деградации [30], при котором наблюдаются изменения физико-механических характеристик и потеря массы образца, происходящие в каждой точке образца. Примерами таких биодеградируемых систем являются полимеры, содержащие сложноэфирные амид-ные, эфирные и гликозидные группы, такие как по-лилактиды, полигликолиды, белки, полиамиды, хи-тозан и т.п. Напротив, если скорость разрыва полимерной цепи существенно превосходит скорость диффузионного транспорта воды, деградация ограничена поверхностью полимера. Как уже было отмечено выше, достаточно часто фронт деструкции макромолекул на поверхности движется к центру образца с постоянной скоростью, например, это типично для таких биодеградируемых полимеров как полиортоэфиры, полиангидриды, и некоторые поликарбонаты. [31-33].

Факторы, ответственные за снижение коэффициентов диффузии воды, в частности, такие как гидрофобная химическая структура полимера, его высокая кристалличность, стеклообразное состояние полимерной матрицы переводят механизм деградации в 8-тип, тогда как аморфизация и гидрофилизация полимера повышают вероятность протекания гидролиза по У-типу. С другой стороны, для сополимеров глико-левой и молочной кислот (50:50) наблюдается переход от объемного к поверхностному механизму гидролиза в результате изменения рН в водной среде и, как следствие, возрастание скорости химического процесса по отношению к диффузии [34].

В работе [30] дан количественный анализ деградации (эрозии) полимеров. Время, необходимое для заполнения образца растворителем (водой) с характеристическим размером _ по диффузионному механизму оценивается как

ъ = Х2Ю\л/ ,

где - коэффициент диффузии воды, 1о - эффективное время диффузии.

Выражение для эффективного времени деструкции

здесь - концентрация воды в полимере, Ор -концентрация химических связей, способных гидро-лизоваться, кн - константа гидролиза полимера, протекающего в соответствии с уравнением 1-го порядка, с-1; Из и И0 - число мономерных звеньев полимерного фрагмента, образованного в результате серии разрывов цепи и способного перейти в окружающий водный раствор, т.е. стать растворимым и

исходное число мономерных звеньев одной макромолекулы [31].

Как было рассмотрено выше, при условии 10<<1Е наблюдается объемная деградация

Здесь обозначения всех параметров приняты такими же как и в уравнениях 5 и 6, а значение С*с соответствует концентрации воды, отнесенной к одному молю потенциально гидролизуемых химических связей полимера (Си/СР). При Оот>>СиО должен наблюдаться У-тип деградации, тогда как при выполнении условия Ои<<С*с механизм деградации преимущественно поверхностный (8-тип).

При сопоставлении скоростей диффузионного и кинетического процессов следует особое внимание обращать на размерность диффузионно-кинетических параметров (коэффициентов диффузии и кинетических констант гидролиза). Уравнение 1-го порядка для гидролиза, достаточно часто используемое в литературе (см., например, [27]), описывает частный случай механизма деградации полимера. Константа химической реакции в этом случае имеет размерность с-1 и при ее сравнении с диффузионной константой размерности см2/сек появляется необходимость сохранения размерности всех членов диффузионно-кинетического уравнения. Для этого вводится линейный размер диффузионно-реакционной зоны, где протекают сопряженные процессы диффузии и реакции. В цитируемой выше работе [30] дан анализ критического размера такой зоны (1_с) и этот размер может совпадать с толщиной всего образца для предельного У-типа деградации:

_О = Р

где Р(О) - обобщенная функция концентрации, которая включает содержание воды в полимере и концентрации функциональных групп, подвергаемых гидролизу, параметры и кн, как и ранее, соответствуют коэффициенту диффузии воды и константе гидролиза, см. уравнения 11 и 12.

Запись уравнения гидролитической реакции для сложноэфирной группы ПГБ включает несколько последовательных стадий. При кислотном катализе разрыва полимерной цепи по закону случая эта последовательность имеет следующий вид:

Г

\

п о  ?

Н,0

Л"

СII в—с о

"л

о—н  | о. . я—с -о—я

Л

о—н

I

я-с=о-я

О-рН Я—С—О—№

I ^ и—о%

I э

V. Н

о II

я—с—он

1=ГОН

где К и К - макромолекулярные фрагменты полимерной цепи.

Исходя из записи химического процесса, более реалистично аппроксимировать процесс гидролиза макромолекулы слагаемым в уравнении (15), отражающим химическое уравнение 2-го порядка, где участвуют сложноэфирные связи полимера и молекулы воды. В достаточно строгой форме диффузионное уравнение деградации принимает следующий вид Л Л ( 2 А

— Cw \д t

= Dw

J

dx"

;Cw

- kHCwCR

здесь кН - константа химической реакции по уравнению 2-го порядка, моль/см3сек; Си и СР - концентрации воды и реакционно-способных групп (связей) полимера, соответственно, см3/с, 1 - время диффузии.

- скорость изменения концентрации воды в любой точке образца (первая производная концентрации воды по времени),

- вторая частная производная концентрации по координате диффузии, х.

at

d2

-CW

:CW

ах

По мере продвижения химического реагента (воды), в реакционной зоне полимера формируется градиент реакционно-способных групп, т.е. величина СР является функцией координаты диффузии. Поэтому уравнение 15 не имеет строгого аналитического решения и может быть решено только численно. Однако, при определенных условиях, корректно допустить, что концентрация реакционно-способных групп постоянна (справедливость подобного допущения анализируется в [30]). В результате условия Ср=сопБ1=Сро уравнение (15) упрощается и принимает вид стационарного диффузионно-кинетического уравнения, имеющего аналитическое решение [36]: Л Л Г 2 Л "

— Cw

.St

= Dw

J

d2

—2cw

V dx

- khCw

при ки=кНСр и всех остальных уже известных обозначениях.

В отличие от гидролитической деструкции, процесс ферментативного разложения биодегради-руемых полимеров включает очень важную стадию транспорта фермента к неподвижному полимерному субстрату (точнее к его доступным функциональным группам) и последующую конверсию полимерных молекул в продукты биодеградации. В этом случае также как и при гидролитической деструкции возникают реакционные зоны, размер которых определяется коэффициентами диффузии фермента и реакционной способностью функциональных групп цепи. Последней стадией этого процесса является десорбция продуктов ферментативной деструкции из реакционной зоны. Здесь следует отметить, что в большинстве случаев размеры ферментов белкового происхождения достаточно велики (их диффузионные коэффициенты в непористом полимере достаточно малы), и поэтому из-за стерических затруднений они не могут проникать в объем биополимера и,

следовательно, его ферментативный гидролиз затрагивает только доступную поверхность полимера, по механизму S-типа. При такой ситуации уравнение 15 упрощается, что будет рассмотрено ниже, т.к. при движении фронта постоянной концентрации воды по координате диффузии Cw(x)= const.

Диффузионная кинетика и гидролиз -факторы, определяющие профиль контролируемого высвобождения низкомолекулярных соединений

Представленные в предыдущем разделе кинетические уравнения, отражающие потери массы и изменения линейных размеров полимерных образцов, представляют определенный интерес при рассмотрении кинетики контролируемого высвобождения низкомолекулярных компонентов. Цель такого высвобождения - дозированная и пролонгированная доставка лекарственных веществ, антикоррозионных агентов и контрастных соединений, осуществляемая по определенному кинетическому профилю, т.е. в определенном интервале времени и с определенной скоростью.

Характер инкапсуляция низкомолекулярного компонента (НК) в двухфазной полимерной системе, где макромолекулярные компоненты существенно различаются по степени гидрофильности, определяется полярностью его молекулы, т. е. соотношением гидрофильных и гидрофобных фрагментов химической структуры [37]. Поэтому естественно предположить, что, варьируя соотношение двух различных по химической структуре полимеров, например ПГБ и хитозана, можно изменять не только на сорбционную емкость НК но и механизм его высвобождения.

Кинетические профили высвобождения ри-фампицина - антибиотика, как модельного соединения, для двух серий композиций представлены на рис.3: (с преобладающим содержанием хитозана (ХТ) - (рис. 3а) или с преобладающим содержанием ПГБ - (рис. 3б). При разном соотношении компонентов ПГБ/ХТ в смеси наблюдается различный характер высвобождения антибиотика. Из образцов, где основным компонентом является гидрофильный полисахарид, лекарственное вещество десорбирует-ся монотонно, и кинетические кривые высвобождения имеют хорошо наблюдаемый предел. Ниже будет показано, что в этом случае высвобождение из смесевых пленок ЛВ протекает преимущественно по диффузионному механизму. При тех же условиях, для образцов с большим содержанием ПГБ характер кинетических кривых меняется, а именно наблюдается линейный участок, который четко проявляется при больших временах экспозиции этих образцов в фосфатном буферном растворе, и отсутствует у кривых на рис. 3а. При этом тангенс угла наклона линейных участков возрастает с увеличением содержания хитозана.

Сравнение кинетических кривых выхода исследуемого антибиотика с аналогичными данными для фурацилина [38], дипиридамола [39] и индо-метацина [39] показывает, что кинетика высвобождения ЛВ из пленок и микросфер ПГБ также опре-

деляется суперпозицией двух процессов: собственно десорбцией рифампицина по диффузионному механизму (нелинейный участок) и гидролитической деструкцией ПГБ (протяженный линейный участок), который наиболее отчетливо проявляется после завершения начального диффузионного этапа.

- * А 12,5%РФП

_   10%РФП

V1  7,5%РФП

А Т

*п Вр&ыя, час

Г

X

I с.ЕН

к

в

и

* м

X I-

но-

Г

7,5«

5%

—I—

101

—I—

Время, час

б

Рис. 3 - Кинетические профили высвобождения рифампицина из композитов на основе поли(3-гидроксибутирата) и хитозана. Соотношение полимерных компонентов ПГБ/ХТ: 20/80 вес % (а); 80/20 вес % (б). Цифры на кривых соответствуют процентному содержанию рифампицина

Система диффузионно-кинетических уравнений, описывающих нелинейную и линейную стадии поступления НК в окружающий раствор представлена в виде суперпозиции двух вкладов: а) десорбции НК по диффузионному механизму и б) его высвобождения по реакции нулевого порядка (см. рис.ЗБ):

ЯС °

ЯС рфм

ы

ЯС рфм

Ян

= Б

я 2с 0

Я Срфм

рфм

Ях2

= к

ЯСр

Ян

здесь Срфм

гидр

ЯС°ф рфм ЯСкф 1 рфм

Ян Ян

С0 ,

рфм

общая концентрация антибиотика, Ск - концентрации антибиотика в свобод-

рфм

ной и связанной форме, соответственно; йрфм - коэффициент диффузии его свободной подвижной формы, кгидр - константа гидролиза, определяющая

скорость движения фронта (см. выше), х и 1 - координата и время одномерной диффузии, поток которой направлен перпендикулярно плоскости пленки.

Используя решение диффузионного уравнения, справедливое для начальных времен процесса, а именно при условии Кранка С(/С«,<0,5 [36], суммарное количество НК в окружающей среде, как результат двух параллельных процессов диффузии и деструкции (17а и 176) описывается уравнением

М,

м

= кпг

V 2

где и М« - масса НК, высвободившегося из полимера к моменту времени t и за бесконечный момент времени, соответственно, кь=кгидр/К - эффективная константа гидролиза ко - диффузионная константа, ко=[16йРфМ/п1 ] ' , I - толщина пленки, К -коэффициент распределения иммобилизованной формы антибиотика в полимере.

С целью разделения диффузионного и кинетического вклада в общий процесс высвобождения на основании уравнения 18 была проведена компьютерная обработка кинетических кривых (рис.3 б) и моделирование процесса высвобождения ЛВ из полимерной смеси в окружающую среду. В результате обработки кинетических кривых, относящихся к транспорта НК, путем отображения в характеристических диффузионных координатах М/М„-Г° [36], эти зависимости имеют вид прямых линий, показанных на рис. 4а. Тангенсы наклона прямых на рис. 4а (tда=ко) позволяют рассчитать эффективные коэффициенты диффузии рифампицина в композите по уравнению

Срфм = п12

Это же уравнение было использовано при обработке кинетических кривых высвобождения, не имеющих линейного участка (рис.За), в области составов смесей 90 - 40 мас.% хитозана. Как и в предыдущем случае, их преобразование в диффузионных координатах (М/М» - f'5) позволяет получить семейство прямых с различным тангенсом наклона, зависящим от соотношения полимерных компонентов хитозан-ПГБ. Совокупность эффективных диффузионных коэффициентов (0РфМ), полученных экспериментально и рассчитанных по уравнению 19 при различных соотношениях полимерных компонентов, представлена на рис. 5 в полулогарифмической шкале координат.

Данная зависимость в концентрационной области 10 - 60% характеризуется падением диффузионных коэффициентов, близким к экспоненциальной, а затем характеризуется минимумом в точке близкой к 70 - 75 %. Следует отметить, что на этом же участке состава композиционных пленок наблюдается заметный сдвиг эндотермических максимумов плавления на ДСК термограммах в область низких температур. В дальнейшем, при возрастании содержания хитозана положение пика плавления ПГБ на оси температур возвращается практически к исходному положению, соответствующему плавлению чистого ПГБ [40]. Эти результаты свидетельствуют о взаимодействии полимерных компонентов в аморфной фазе и в расплаве. Весьма вероятно, что в

а

области умеренных температур такое взаимодействие происходит путем образования межмолекулярных водородных связей между атомом кислорода сложноэфирных групп ПГБ и подвижными атомами водорода, принадлежащими аминным или гидро-ксильным группам хитозана.

ВрииУ1

а

Содеркэике ПГБ.Ч

б

Рис. 4 - Линейный вид кинетических кривых высвобождения рифампицина из пленок смесевых композиций хитозан-ПГБ с содержанием ПГБ: 1-90%,2-50%,3-60%,4-80%,5-70%

На основании термофизических и кинетических характеристик смесей различного состава можно сделать вывод, что наблюдаемый минимум диффузионных коэффициентов рифампицина связан с образованием сетки водородных связей, замедляющей сегментальную подвижность полимерных компонентов, с одной стороны, и создающей пространственные затруднения транспорту низкомолекулярного НК, с другой. Аналогичный эффект (появление экстремума) на кривой зависимости коэффициентов диффузии от состава смеси в системе ПГБ-полиамид-фурациллин, был описан нами ранее в работах [38,41] и также был связан с изменением плотности сетки водородных связей.

1(1 _i_I_i_I_i_I_i_I_i_I_i_I_i_I_i_I_i_I_i_l_

a Hi 3(1 3il -Id 3d й<| 7(1 *а 9(1 ](KI NI1J в с жен с ллтшын,

Рис. 5 - Полулогарифмическая зависимость коэффициентов диффузии антибиотика (рифампицина) от состава композиционной смеси ПГБ -хитозан

Таким образом, общий кинетический профиль выхода ЛВ из полимерной пленки представляет суперпозицию двух более простых процессов: десорбции ЛВ из полимерной матрицы по диффузионному механизму и его высвобождения по кинетическому уравнению нулевого порядка в результате начальной стадии поверхностной деструкции ПГБ. Если вклад диффузии ЛВ в наибольшей степени проявляется при малых временах, то кинетический (деструктивный) вклад в скорость высвобождения наиболее наглядно заметен при больших временах экспозиции образцов в буферном растворе. Приведенные кинетические параметры (kh и йрфм) необходимы для полного описания системы ПГБ-хитозан-рифампицин, что будет представлено в дальнейшей работе по компьютерному моделированию системы неоднородных диффузионно-кинетических уравнений. Кроме того, важно отметить, что существование на кинетических кривых протяженного линейного участка позволит использовать данную композицию в качестве современной биосовместимой терапевтической системы для локальной контролируемой доставки ЛВ.

Литература

1. Моисеев Ю.В., Заиков Г.Е. Химическая стойкость полимеров в агрессивных средах. М. Химия 1979г. 288с.

2. Билибин А.Ю., Зорин И.М. Успехи химии. 72, №2, 151 -165 (2006). Деструкция полимеров, ее роль в природе и современных медицинских технологиях.

3. Stamm C., Khosravi A, Grabow N et al. The Annals of Thoracic Surgery . 78, Issue 6 , 2084-2093 (2004). Biomatrix Polymer Composite Material for Heart Valve Tissue Engineering.

4. Wang X., Venkatraman S.S., Boey F.Y.C., Loo J.S.C. and Tan L. P. Biomaterials, 27, Issue 32, 5588-5595 (2006), Controlled release of sirolimus from a multilayered PLGA stent matrix.

5. Lootz D., Behrend D., Kramer S. et al., Biomaterials, 22, Issue 18, , Pages 2447-2452 2001 Laser cutting: influence on morphological and physicochemical properties of polyhydroxybutyrate.

6. Bonartsev A.P., Postnikov A.B., Myshkina V.L., Artemieva M.M., Medvedeva N.A., Bonartseva G.A. and Iordanskii A.L. American Journal of Hypertension, 18, Issue 5, Supplement 1, A51 (2005). A new system of nitric oxide

donor prolonged delivery on basis of controlled-release polymer, polyhydroxybutyrate

7. Colin W. Pouton and Saghir Akhtar Advanced Drug Delivery Reviews, 18, P 133-162 (1996) Biosynthetic polyhydroxyalkanoates and their potential in drug delivery.

8. Sendil D., Gürsel I., Wise D. L. and Hasirci V. Journal of Controlled Release, 59, Issue 2, 207-217 (1999) Antibiotic release from biodegradable PHBV microparticles

9. Dalpiaz A., E. Leo, Vitali F. et al. Biomaterials, 26, Issue 11, 1299-1306 (2005) Development and characterization of biodegradable nanospheres as delivery systems of anti-ischemic adenosine derivatives

10. Chen L. J. and Wang. M. Biomaterials, 23, Issue 13, 26312639 (2002). Production and evaluation of biodegradable composites based on PHB-PHV copolymer

11. Chen G.Q.,Wu Q. Biomaterials 26, Issue 33, 6565 - 6578 (2005) The application of polyhydroxyalkanoates a tissue engineering materials

12. Freier T. Advances in Polymer Sci. 203, 1 - 61 (2006). Biopolyesters in tissue engineering applications polymers for regenerative medicine.

13. Иорданский А. Л., Роговина С. З., Берлин А. А. 2013. Обзорный журнал по химии. Т. 3, С. 129 - 146. Обзор. Современное состояние и перспективы развития нано-имплантатов, содержащих лекарственные вещества.

14. Marten E., Müller R-J. and Deckwer W-D. Polymer Degradation and Stability, Volume 88, Issue 3, 371-381

(2005). Studies on the enzymatic hydrolysis of polyesters. II. Aliphatic-aromatic copolyesters

15. Ding T., Liu Q., Shi R., Tian M., Yang J. and Zhang L. Polymer Degradation and Stability, 91, Issue 4, 733-739

(2006). Synthesis, characterization and in vitro degradation study of a novel and rapidly degradable elastomer

16. Savenkova L., Gercberga Z.,. Nikolaeva V, Dzene A., Bibers I. and M. Kalnin Process Biochemistry, 35, Issue 6, 573-579(2000). Mechanical properties and biodegradation characteristics of PHB-based films

17. Araujo M.A., Cunha A.M. and Mota M. Biomaterials, 25, Issue 13, 2687-2693 (2004). Enzymatic degradation of starch-based thermoplastic compounds used in protheses: identification of the degradation products in solution

18. Göpferich A. and Tessmar J. Advanced Drug Delivery Reviews, 54, Issue 7, 911-931 (2002). Polyanhydride degradation and erosion

19. Siepmann J., Göpferich A. Advanced Drug Delivery Reviews, 48, Issues 2-3, 229-247 (2001). Mathematical modeling of bioerodible, polymeric drug delivery systems

20. Iordanskii A.L., T.E.Rudakova, and G.E.Zaikov. Interaction of Polymers with Bioactive and Corrosive Media. . Ser. New Concepts in Polymer Science. VSP Science Press. Utrecht -Tokyo Japan. 1994., 298p.

21. Чалых А.Е. Диффузия в полимерных системах. М., Химия, 1987, 311 с.

22. Siegel S.J., Kahn J.B., Metzger K., Winey K.I., Werner K. and Dan N. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 64, Issue 3, Pages 287-293 (2006). Effect of drug type on the degradation rate of PLGA matrices

23. Siepmann J, Siepmann F. and Florence A.T. International Journal of Pharmaceutics, 314, Issue 2, Pages 101-119 (2006). Local controlled drug delivery to the brain: Mathematical modeling of the underlying mass transport mechanisms

24. Zhang T.C., Fu Y.C., Bishop P.L. et al. Journal of Hazardous Materials, 41, Issues 2-3, 267-285 (1995). Transport and biodegradation of toxic organics in biofilms

25. Foster, L.J.R. B.J.Tighe. Centrifugally spun PHB fibers: accelerated hydrolytic degradation studies. Polymer Degradation and Stability. 2005, 87, 1-10.

26. Ainaoui A., Vergnaud J.M. Computational and Theoretical Polymer Science. 2000, 10, 383-390. Effect of the nature of the polymer and of the process of drug release (diffusion or erosion) for oral dosage forms

27. Chiellini E. Ottenbritte R.M. Polymers in Medicine. Biomedical and Pharmaceutical Applications. Technomic Publishing Co. Lancaster Pe. 1992.

28. Heller J., Gurny R. In: Encyclopedia of Controlled Drug Delivery (Ed.: Mathiovitz E.) Wiley, NY, 1999; Vol. 2, pp 872-874.

29. Gopferich A., Tessmar J. Adv. Drug Delivery Rev. 54, 911 - 931

30. Lyu S., Sparer R. and Untereker D. J.Polym. Sci. Part B., 43, 383 - 397 (2005). Analytical solutions to mathematical models of the surface and bulk erosion of solid polymers.

31. Pitt C.G. In: Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems. (Eds. : Chasin M. and Langer R.) Marcel Dekker, NY, 1990 pp 71 - 120.

32. Witt C., Mader K., Kissel T. Biomaterials, Volume 21, Issue 9, May 2000, Pages 931-938. The degradation, swelling and erosion properties of biodegradable implants prepared by extrusion or compression moulding of poly(lactide-co-glycolide) and ABA triblock copolymers.

33. Heller J., Sparer R.V., Zentner G.M. In: Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems. (Eds. : Chasin M. and Langer R.) Marcel Dekker, NY, 1990 pp, pp.180 - 210.

34. Rothen-Weinhold A., Schwach-Abdellaouci K., Barr J., et al. J.Controlled Release 71, 31 - 37

35. Von Burkersrod F., Schedl L., Gopferich A. Biomaterials 23, 4221-4231

36. Crank J. The mathematics of Diffusion. Claradon Press. Oxford. 1975.

37. De Robertis S., Bonferoni M.C., Elviri L., Sandri G., Caramella C., Bettini R. Expert Opin. Drug Deliv. (2014) 12(3), 1. Advances in oral controlled drug delivery: the role of drug-polymer and interpolymer non-covalent interactions.

38. Косенко Р.Ю., Иорданский А.Л., Маркин В.С., Бонар-цев А.П., Бонарцева Г.А. Хим.Фарм. Журнал. 2007. Т. 41. №.12. С. 27.

39. Bonartsev A.P., Bonartseva G.A., Iordanskii A.L. et al. //Applied Biochem. and microbilogy 2006. V. 42. P. 625.

40. Е.Л. Иванцова, А.Л. Иорданский, Р.Ю. Косенко, С.З. Роговина, А.В. Грачев, Э.В. Прут. Хим-фарм журнал 2010, 44, 12, 75-80.

41. Bonartsev A.P., Bonartseva G.A., Iordanskii A.L. et al. //Applied Biochem. and microbilogy 2006. V. 42. P. 625.

© А. Л. Иорданский - д-р хим. наук, зав. лаб. Диффузионных явлений в полимерных системах, Институт химической физики им. Н. Н. Семенова РАН, Москва, Россия, aljordan08@gmail.com, Г. Е. Заиков - д-р хим. наук, проф. каф. технологии пластических масс КНИТУ, Казань, Россия, ov_stoyanov@mail.ru, А. А. Берлин - академик РАН, д-р хим. наук, директор Института химической физики им. Н. Н. Семенова РАН, Москва, Россия.

© A. L. Iordanskii - Doctor of Chemistry, Head of Diffusion Phenomena in Polymer Systems Laboratory, Semenov Institute of Chemical Physics, Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia, G. E. Zaikov - Doctor of Chemistry, Full Professor of Plastics Technology Department, Kazan National Research Technological University, Kazan, Russia, ov_stoyanov@mail.ru, A. A. Berlin - Full Member of the Russian Academy of Sciences, Doctor of Chemistry, Director of Semenov Institute of Chemical Physics, Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia.