Леводопа: поиски стандартов для «Золотого стандарта»

h

Леводопа: поиски стандартов для «золотого стандарта»

М.Р. Нодель

Кафедра нервных болезней ММА им. И.М. Сеченова

Препараты, содержащие леводопу, являются наиболее эффективными средствами для симптоматического лечения болезни Паркинсона (БП). Наряду с этим, оптимальные сроки назначения леводопы неоднократно пересматривались и являлись предметом дискуссий. В статье приведены современные данные о влиянии леводопы на течение БП. Обсуждаются результаты сравнительных клинических исследований, в ходе которых сопоставлялась эффективность и частота осложнений при различных подходах к терапии начальных стадий БП.

Ключевые слова: болезнь Паркинсона, препараты леводопы, оптимальные сроки назначения.

Первое описание синдрома паркинсонизма было опубликовано английским врачом Джеймсом Паркинсоном в 1817 г. [43]. Однако возможности для разработки эффективной терапии заболевания открылись лишь в 1960 году, когда Н. ЕЬгт§ег и О. Hornykiewicz выявили биохимический субстрат развития основных двигательных симптомов заболевания - дефицит дофамина в базальных ганглиях головного мозга при БП [12]. Дофамин не мог быть использован в качестве лекарственного средства, поскольку не проникает через гема-тоэнцефалический барьер (ГЭБ). Новая эра в лечении пациентов с болезнью Паркинсона (БП) началась с публикаций сообщений '. Вккшауег и О. Hornykiewicz, а также А. ВагЬеаи в 1961-62 годах о терапевтическом эффекте метаболического предшественника дофамина - леводопы [9, 11].

Леводопа уменьшает дефицит дофамина в базальных ганглиях в результате преобразования в дофамин под действием ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) в пресинаптических окончаниях нигростри-арных дофаминовых нейронов. Однако леводопа метаболизируется ДДК не только в мозге, но и на периферии - в печени и слизистой кишечника. Дальнейшее совершенствование препарата было связано с созданием в 70-е годы прошлого века комбинированных препаратов, содержащих лево-допу и ингибитор ДДК - бенсеразид или карбидо-пу. Ингибиторы ДДК тормозят преобразование ле-водопы в дофамин только на периферии, поскольку в обычно используемых дозах (до 150 мг в день), не проникают через ГЭБ. Ингибиторы ДДК значительно повышают биодоступность леводопы и способствуют меньшему риску возникновения побочных эффектов, связанных со стимуляцией периферических дофаминовых рецепторов (ортостатической гипотензии, тошноты, рвоты).

Сорокалетний опыт применения леводопы свидетельствует о том, что содержащие её препараты являются наиболее эффективными средствами для

симптоматического лечения БП, так называемым, «золотым стандартом» терапии заболевания [27, 30]. Высокая эффективность леводопы настолько специфична для БП, что считается одним из поддерживающих критериев диагностики заболевания [23]. Внедрение этой группы препаратов в клиническую практику способствовало увеличению продолжительности жизни пациентов за счёт улучшения двигательной активности и уменьшения риска возникновения осложнений обездвиженности [16].

Несмотря на общепризнанную эффективность леводопы, оптимальные сроки её назначения неоднократно пересматривались и являлись предметом активных дискуссий. В клинической практике ещё довольно распространена «леводопофобия» - ошибочная тактика терапии БП, при которой применение препаратов леводопы неоправданно откладывается или осуществляется в необоснованно малых дозах. Результатом такого «осторожного» ведения пациентов является прогрессирующее ухудшение их повседневной активности и качества жизни вследствие недостаточной коррекции симптомов болезни.

Важным аргументом популярной ранее и пересмотренной ныне концепции о необходимости максимальной отсрочки начала терапии леводопой при БП, сформировавшей «леводопофобию», являлась предполагаемая токсичность препарата. Теоретически, леводопа может приводить к генерации свободных радикалов (образующихся при окислительном дезаминировании дофамина), тем самым, способствуя апоптозу («программированной смерти клеток») и усугублению дегенеративного процесса [56]. Токсичность леводопы для дофаминер-гических нейронов была выявлена экспериментально при изучении воздействия леводопы на изолированную культуру клеток [34]. Последующие исследовательские работы, воспроизводящие более физиологичные условия эксперимента, свидетельствовали в большей степени о возможных ней-ропротекторных свойствах леводопы в отношении дофаминергических нейронов [34, 35, 37, 45].

Результаты клинических исследований также не выявили негативного воздействия леводопы на течение БП. Так, ретроспективный детальный анализ данных о взаимосвязи времени начала терапии и скорости прогрессирования БП показал, что темпы прогрессирования заболевания не меняются на фоне лечения леводопой, а быстрое нарастание тяжести болезни в ряде случаев при раннем назначении леводопы обусловлено высокими темпами прогрессирования болезни до инициации терапии [15].

Для уточнения влияния леводопы на темпы прогрессирования заболевания Международной группой по изучению БП было проведено мультицент-ровое двойное-слепое рандомизированное контролируемое исследование ELLDOPA (Earlier versus Later Levodopa Therapy - раннее против позднего начала терапии леводопой) [18, 42]. Пациенты с длительностью БП не более двух лет были случайным образом отнесены к подгруппам, получавшим различные дозы леводопы или плацебо. Динамика симптомов БП оценивалась путём сопоставления показателей двигательных функций до начала терапии и через девять месяцев наблюдения. Для исключения симптоматического эффекта леводопы конечная оценка результатов проводилась спустя две недели после отмены леводопы или плацебо. В подгруппе, получавшей плацебо, была отмечена большая степень ухудшения двигательных функций (косвенно свидетельствующая о более значительном прогрессировании БП), чем у пациентов, принимавших 150 или 300 мг леводопы в сутки. В подгруппе, получавшей 600 мг леводопы в сутки, вовсе не было зафиксировано достоверного

о

о

го

I ТЕРАПИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

т

ухудшения симптомов через две недели после отмены препарата. Полученные результаты трактуются либо как нейропротекторное действие лево-допы, либо объясняются возможным пролонгированным симптоматическим эффектом препарата. Наряду с этим, были получены неоднозначные результаты однофотонной эмиссионной томографии (ОФЭКТ). У пациентов, принимавших леводопу, отмечалась большая степень снижения поглощения радиоактивного аналога дофамина пресинаптиче-скими нигростриарными окончаниями, что может расцениваться как результат сокращения их количества и, следовательно, нейротоксического эффекта леводопы. С другой стороны, изменение показателей поглощения аналога дофамина, возможно, обусловлено не нейротоксическим, а фармакологическим действием леводопы на дофаминовые транспортеры (белки, контролирующие пресинап-тический захват дофамина).

Приём небольших доз леводопы - 150 и 300 мг в сутки не сопровождался возникновением нежелательных явлений терапии. Однако у пациентов, получавших 600 мг леводопы в сутки, отмечалась большая частота возникновения дискинезий (16 против 3 % в группах приёма плацебо и низких доз леводопы).

Таким образом, результаты экспериментальных и клинических исследований не свидетельствуют об отрицательном влиянии леводопы на темпы прогрессирования БП. Следовательно, препараты леводопы могут являться препаратом выбора для лечения БП на разных стадиях заболевания. С целью минимизации риска возникновения дискине-зий в качестве начальной терапии заболевания целесообразно назначать небольшие дозы леводопы (300-400 мг в сутки) [18, 42].

Анализ данных ELLDOPA и ряда других клинических исследований, свидетельствующих о лучших отдалённых результатах при ранее назначаемой дофаминергической терапии, а также экспериментальных работ, изучающих процессы компенсации в базальных ганглиях при БП, легли в основу концепции А.Н. Schapira и 1. ОЬево о возможном патогенетическом воздействии дофами-нергической терапии. Поскольку интактные до-фаминергические нейроны в условиях дефицита дофамина начинают активно вырабатывать его в большем количестве, происходит усиление окислительного стресса и ускоренная гибель этих клеток. По мнению исследователей, ранняя коррекция дофаминергического дефицита в базальных ганглиях путём назначения адекватной противо-паркинсонической терапии позволяет предотвратить развитие опасных компенсаторных механиз-

мов в дофаминергических нейронах, ускоряющих дегенеративный процесс [50].

Однако ключевым вопросом, лежащим в основе дискуссии о целесообразности раннего назначения препаратов леводопы, является связь терапии с появлением флуктуаций и дискинезий. Напомним, что признаком флуктуаций является смена первоначального стабильного эффекта препаратов лево-допы колебаниями выраженности симптомов заболевания в течение суток. Самой распространённой формой флуктуаций является феномен «истощения» действия однократной дозы, проявляющийся сокращением периода действия леводопы и возобновлением двигательных и недвигательных симптомов паркинсонизма перед приёмом очередной её дозы [1, 3, 5-7, 21, 54]. Первыми признаками «истощения» эффекта дозы леводопы являются усиление симптомов заболевания в ночные часы и по утрам - после перерыва в приёме лекарства, либо при пропуске приёма очередной дозы днём. В дальнейшем ухудшение состояния пациентов проявляется закономерно перед приёмом каждой последующей дозы леводопы и нивелируется после начала действия препарата. С прогрессированием болезни феномен «изнашивания» может смениться синдромом «включения-выключения», который отличается внезапными и быстрыми чередованиями периодов удовлетворительной двигательной активности («включения») и обездвиженности («выключения»). Параллельно с развитием двигательных флуктуаций течение БП осложняют дискине-зии. Традиционно дискинезии разделяются на три основные категории в соответствии с периодом их возникновения после приёма очередной дозы лево-допы (дискинезии периода «включения», дистония периода «выключения», двухфазные дискинезии) [1, 3, 6, 7, 14, 24]. Далее в статье под дискинезиями будут подразумеваться непроизвольные движения периода «включения».

Наряду с флуктуацией двигательных симптомов (брадикинезии, ригидности, тремора) со сменой периодов «включения-выключения», наблюдаются колебания выраженности и недвигательных нарушений БП - чувствительных, вегетативных симптомов, когнитивных, иногда эмоциональных и психотических расстройств. Чувствительные расстройства (не связанные с болезненными дискинезиями) чаще проявляются парестезиями, иногда напоминают невропатические или невралгические боли, имеют различную локализацию, преимущественно возникают в период «выключения». Достаточно широк спектр вегетативных нарушений, отмечаемых в фазе «выключения» - повышение артериального давления, тахикардия, потливость, учащённое мочеис-

Информация о препарате

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

Одна капсула содержит леводопы 100 или 200 мг и бенсеразида гидрохлорида 25 или 50 мг соответственно; во флаконах по 30 и 100 шт.

ФАРМАКОДИНАМИКА

Противопаркинсоническое средство. Повышает содержание дофамина в ЦНС (леводопа), ингибирует периферическую дофа-декар-боксилазу (бенсеразид).

ПОКАЗАНИЯ

Все формы паркинсонизма, кроме медикаментозной.

Синдром беспокойных ног.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Тяжёлые декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой и

МАДОПАР (Хоффман-Ля Рош Лтд, Швейцария) Капсулы 125 мг и 125 ГСС; Таблетки 250 мг, диспергируемые 125 мг

эндокринной систем, печени, почек; психозы, тяжёлые психоневрозы, закрытоугольная глаукома, беременность, возраст (до полного завершения периода роста - 25 лет).

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Анорексия, тошнота, рвота, сердечно-сосудистые нарушения (аритмии, ортостатическая гипотензия), психические расстройства (бессонница, ажитация, депрессия), самопроизвольные движения (хореического или атетозного типа), повышение активности амино-трансфераз и щелочной фосфатазы, гемолитическая анемия, умеренная лейкопения и тромбоцитопения.

Разделы: Взаимодействие, Способ применения и дозы, Меры предосторожности - см. в инструкции по применению препарата.

т

<К>

пускание. Флуктуации двигательных симптомов могут сопровождаться эмоционально-аффективными и психотическими расстройствами. В период «выключения» нередко наблюдаются эпизоды депрессии, тревоги (иногда в форме панической атаки); галлюцинации. В ряде случаев периоды «включения» сопровождаются эйфорией [5, 54].

Двигательные флуктуации и дискинезии отмечаются в среднем у 40-50 % больных через 4-6 лет терапии леводопой [8]. Следует отметить, что появление флуктуаций и дискинезий специфично не только для терапии препаратами леводопы. Данные осложнения выявляются и у пациентов, принимающих другие противопаркинсонические препараты, главным образом, короткодействующие агонисты дофаминовых рецепторов (АДР). Однако в силу большей частоты возникновения и степени тяжести данных расстройств на фоне терапии леводо-пы, обсуждение патофизиологических механизмов, лежащих в основе дискинезий и флуктуаций, традиционно тесно связано с анализом особенностей воздействия леводопосодержащих препаратов.

Флуктуации симптомов и дискинезии при БП традиционно рассматриваются как осложнения терапии препаратами леводопы. Однако вопрос о том, в какой степени данные осложнения являются результатом лечения, а в какой - следствием прогрессирования болезни, к настоящему времени окончательно не ясен. Согласно современной концепции, основанной на данных экспериментальных и клинических исследований, общим патогенетическим фактором для развития дискинезий и флуктуаций является прерывистая кратковременная стимуляция дофаминовых рецепторов стриатума, обусловленная коротким периодом действия стандартных препаратов леводопы [13, 14, 46, 53]. Прерывистая (пульсирующая) стимуляция дофаминовых рецепторов реализуется в условиях значительного сокращения количества пресинаптических окончаний дофаминовых нейронов, в везикулах которых накапливается дофамин и поддерживается его резерв. Как известно, леводопа имеет короткий период по-лужизни в плазме крови - около 60-90 минут. После прохождения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) леводопа под действием ДОФА-декарбоксила-зы метаболизируется в дофамин, который накапливается в везикулах пресинаптических окончаний дофаминовых нейронов [29]. Именно наличие резерва дофамина в пресинаптических окончаниях дофаминовых нейронов, обеспечивающего постоянный режим активации постсинаптических дофаминовых рецепторов, полагают, играет ведущую роль в поддержании продолжительного эффекта ле-водопы на ранних этапах заболевания [46]. Однако постепенное сокращение количества пресинапти-ческих окончаний дофаминовых нейронов по мере прогрессирования заболевания приводит к нарушению поддержания запаса дофамина и тесной зависимости его уровня в стриатуме от поступления ле-водопы, т. е. от колебаний концентрации препарата в плазме крови. В результате нерегулярного поступления леводопы в стриатум дофаминовые рецепторы подвергаются кратковременной и интенсивной стимуляции дофамином, преобразованным из лево-допы. В экспериментальных работах было показано, что следствием данного пульсирующего режима стимуляции рецепторов являются изменения паттерна импульсации нейронов базальных ганглиев, способствующие формированию флуктуаций и дискинезий [13, 14]. В противоположность стандартным короткодействующим препаратам, длительные внутривенные инфузии или внутрикишечные введения леводопы, минимизирующие колебания концентрации препарата в плазме крови, значительно уменьшают флуктуации и дискинезии [35, 52].

Г пг

гт:

жШШ

ЛТгж

Сохрани точность движений

-А н а леводопа + оенсеразид = 4:1

Мадопар

а Г^7? Золотой стандарт лечения болезни ««I- Паркинсона

ЗАО «Рош-Москва»

Официальный дистрибьютор «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.» (Швейцария) 107031 Москва, Трубная площадь, дом 2 Бизнес-центр «Неглинная Плаза»

Тел.: +7(495)229-29-99

Факс: +7 (495) 229-79-99

www.roche.ru

I ТЕРАПИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

Представления о патогенезе двигательных осложнений расширяются по мере развития нейрогенетики. Так, в отдельных работах показано, что частота возникновения двигательных флуктуаций и диски-незий может зависеть от полиморфизма генов -транспортёров дофамина (контролирующих преси-наптический захват дофамина), а также полиморфизма генов, кодирующих нуклеотидные последовательности D2-рецепторов [25, 55]. Об участии генетических факторов в развитии двигательных флуктуаций и дискинезий могут косвенно свидетельствовать большая частота и более раннее возникновение данных осложнений в случаях БП с ранним началом заболевания (до 40 лет), в патогенезе которых преобладают генетические механизмы.

Ретроспективный анализ клинических исследований показывает, что основными факторами риска развития флуктуаций и дискинезий является молодой возраст начала заболевания, тяжесть заболевания, длительность лечения и более высокие дозы леводопы [2, 15, 40, 47, 55]. По нашим данным, для появления флуктуаций более значимым фактором является тяжесть заболевания, а вероятность дискинезий возрастает в первую очередь при приёме более высоких доз леводопы [4]. Вопрос о степени влияния прогрессирования болезни и терапии леводопой на темпы развития осложнений, безусловно, труден для разрешения, поскольку эти факторы тесно взаимосвязаны между собой и сроки начала терапии и дозы препаратов леводопы в большинстве случаев определяются именно степенью тяжести заболевания.

Достаточно неоднозначны данные о степени влияния флуктуаций и дискинезий на повседневную активность. Так, наблюдение пациентов в течение первых четырёх лет дофаминергической терапии показало отсутствие значимого влияния двигательных осложнений на параметры качества жизни. При этом у пациентов с дискинезиями, за исключением больных с ранним началом БП, отмечалась тенденция к лучшим показателям качества жизни [32]. Согласно восьмилетнему наблюдению пациентов, получающих препараты, содержащие леводопу, феномен «изнашивания» дозы развивается на фоне более выраженного симптоматического эффекта терапии. Таким образом, раннее развитие флуктуаций ассоциировано с лучшими отдалёнными показателями двигательной активности пациентов в связи с большей эффективностью фармакотерапии [33]. Однако данные о влиянии двигательных осложнений на качество жизни пациентов на развёрнутых этапах болезни (через 6-10 лет терапии леводопой) достаточно противоречивы. Приводятся свидетельства как наличия, так и отсутствия негативного влияния флуктуаций и дискинезий на показатели качества жизни [17, 26]. Вариабельность данных, возможно, обусловлена различием методологических подходов к оценке результатов исследований и популяций больных. Что касается поздних стадий БП, то по материалам часто цитируемого продолжительного сиднейского мультицентрового исследования, флуктуации и дискинезии через пятнадцать лет течения болезни наблюдаются у 95 % пациентов. Однако эти расстройства оказывают меньшее дезадаптирующее влияние на пациентов, чем недвигательные проявления - когнитивные, психотические и вегетативные симптомы БП [20].

Следовательно, флуктуации и дискинезии являются клинически значимыми, но в большинстве случаев по-видимому, не основными нарушениями БП, ухудшающими повседневную активность и качество жизни пациентов. Наряду с этим, требуется уточнение влияния двигательных осложнений на параметры качества жизни у пациентов молодо-

го и среднего возраста. Возникновение дискинезий у пациентов именно этой возрастной категории, в силу большей значимости социальных контактов, может оказывать более инвалидизирующее воздействие, чем у больных старшего возраста.

Для решения вопроса о влиянии сроков назначения леводопы на частоту возникновения двигательных осложнений и определения наиболее оптимальной начальной дофаминергической терапии было проведено несколько контролируемых клинических исследований. В ходе данных работ сопоставлялась эффективность лечения и частота осложнений у пациентов БП, получавших в качестве начальной терапии либо стандартные препараты леводо-пы, либо АДР. Результаты трёх непродолжительных исследований (длительностью 3-4 года), сравнивающих результаты терапии леводопой и АДР (прами-пексолом, ропиниролом, карбеголином), выявили в группе пациентов, изначально получавших леводо-пу, более высокую частоту флуктуаций и дискине-зий наряду с лучшим противопаркинсоническим эффектом лечения. Помимо этого, у пациентов, получавших АДР, отмечалась большая частота дофа-минергических побочных эффектов терапии [41, 48, 49]. Таким образом, меньший риск возникновения двигательных осложнений на фоне откладывания назначения леводопы достигался ценой более низкой эффективности и худшей переносимости лечения.

Для уточнения оптимальной начальной тактики терапии БП, безусловно, требуются результаты более длительного наблюдения пациентов с оценкой клинической значимости двигательных осложнений - учётом их влияния на общую двигательную активность и показатели качества жизни. Представления об отдалённых результатах лечения при различных подходах к ведению пациентов на начальных стадиях БП - назначении препаратов леводопы или АДР, значительно расширяют недавно опубликованные результаты исследования CALM (Comparison of the Agonist Pramipexole With Levodopa on Motor Complications) Cohort - группы сравнения агониста прамипексола с леводопой в отношении двигательных флуктуаций. Данное исследование являлось продолжением четырёхлетнего клинического испытания, сравнивающего частоту двигательных осложнений при назначении в качестве начальной терапии леводопы или прамипексола.

В исследование были включены 222 пациента, средняя длительность наблюдения составила шесть лет. Более чем 90 % пациентов, независимо от первоначальной терапии, к концу периода наблюдения принимали препараты, содержащие леводопу. Вероятно в результате этого, различия между показателями двигательных функций по УШОБП и повседневной активности в группах леводопы и пра-мипексола не достигали степени статистической значимости. При оценке итоговых результатов лечения двигательные осложнения отмечались чаще у пациентов, изначально получавших леводопу, чем прамипексол (феномен «изнашивания»: 58 против 44 %, дискинезии: 36 против 20 % в подгруппах соответственно). Однако количество пациентов, у которых выявлялись дезадаптирующие дискинезии, по крайне мере, в умеренной степени нарушающие повседневную активность, было небольшим и примерно одинаковым в группах прамипексола и ле-водопы. Наряду с этим, частота дневной сонливости и периферических отёков были значительно выше в группе, получавшей в начале прамипексол. Результаты оценки когнитивных, эмоциональных нарушений, показателей качества жизни в группах значимо не различались [43].

Таким образом, через шесть лет наблюдения, независимо от выбора первого средства лекарст-

h

венной терапии - прамипексола или препарата, содержащего леводопу, у пациентов отмечались сопоставимые показатели двигательной, повседневной активности и качества жизни. Преимуществом прамипексола как препарата первого выбора являлась меньшая частота двигательных осложнений. Однако флуктуации и дискинезии не оказывали значимого влияния на степень дезадаптации пациентов, а представленность инвалидизи-рующих дискинезий была одинаковой в группах с различной первоначальной терапией. Отличием терапии препаратами леводопы являлась лучшая переносимость. Основные результаты этого исследования дополняют сходные данные двух долгосрочных сравнительных наблюдений эффективности в качестве начальной терапии препаратов, содержащих леводопу и АДР - ропинирола и бро-мокриптина, полученных, однако, на меньших группах пациентов [19, 28].

Следовательно, итоги краткосрочных и более долговременных сравнительных наблюдений пациентов с различной тактикой терапии на начальных стадиях БП не позволяют сделать однозначный вывод о приоритете того или иного терапевтического подхода к ведению пациентов. Общепризнанно, что для пациентов пожилого возраста (старше 65-70 лет) и/или имеющих выраженные когнитивные расстройства предпочтительна терапия препаратами леводопы в силу большей эффективности и меньшего риска провокации или усиления уже имеющихся нервно-психических нарушений, ортостатической гипотензии, отёков. Учитывая приведённые результаты долгосрочных сравнительных исследований, препараты, содержащие леводопу, могут рекомендоваться как средство первого выбора в лечении БП для пациентов всех возрастных категорий.

Наряду с этим, у пациентов с дебютом заболевания в молодом или среднем возрасте (до 40-45 лет), у которых флуктуации и дискинезии возникают чаще и протекают нередко тяжелее, в качестве начальной терапии предпочтение может быть отдано АДР. Аргументом в пользу выбора АДР может являться также наличие у пациента депрессии. Ан-тидепрессивный эффект прамипексола и ропини-рола при БП был продемонстрирован в ходе недавних контролируемых исследований [10, 38]. Очевидно, что выбор терапии не может определяться лишь возрастом пациента. При определении тактики лечения решающими факторами являются степень тяжести болезни и выраженность нарушений повседневной активности пациента. Ретроспективный анализ результатов терапии пациентов на разных стадиях БП, проведённый М. £сЬоеп£еЫ и со-авт., показал, что на 3-й стадии по шкале Хен-Яра (при появлении у пациентов постуральных нарушений) эффективность АДР в качестве монотерапии или в сочетании с другими противопаркинсониче-скими препаратами (амантадином, селегилином) в большинстве случаев недостаточна. Более адекватная коррекция симптомов заболевания на данном этапе БП может быть достигнута лишь при комбинированной с препаратами леводопы терапии [51]. В случаях, когда у пациента симптомы болезни ограничивают повседневную (профессиональную и/или бытовую) активность, целесообразно назначение препаратов, содержащих леводопу (в качестве монотерапии или в дополнение к уже принимаемым дофаминергическим препаратам), независимо от стадии заболевания.

Таким образом, при определении тактики терапии БП остаётся актуальным традиционный дифференцированный подход. В свете представленных данных при выборе наиболее оптимального препарата для лечения начальных стадий заболевания у

большинства пациентов более целесообразно учитывать, в первую очередь, тяжесть болезни и степень её влияния на повседневную активность пациентов, а не потенциальный риск возникновения флуктуаций и дискинезий.

Литература

1. Голубев В.Л. Лечение болезни Паркинсона: решенные и нерешенные вопросы. В кн. Избранные лекции по неврологии / Под ред. В.Л. Голубева. M.: Эйдос Медиа, 2006; 395-421.

2. ЛевинО.С. Развитие моторных флюктуаций у больных с различными стадиями болезни Паркинсона //Атмосфера. Нервные болезни. 2005; 1: 10-16.

3. Нодель М.Р. Двигательные флюктуации и дискинезии при болезни Паркинсона. // Неврол. журн. 2000; 1: 49-56.

4. Нодель М.Р. Клинические особенности и эффективность дофаминер-гической терапии поздних стадий болезни Паркинсона. Автореф. дисс. на соиск. уч. ст. к. м. н. 2000.

5. Смоленцева И.Г., Левин О.С., Иванов А.Ю. Немоторные флюктуации при болезни Паркинсона. // Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Руководство для врачей по материалам 1 Национального конгресса. Москва, 22-23 сентября 2008; 108-111.

6. Федорова Н.В., Грачев И.С. Леводопаиндуцированные дискинезии при болезни Паркинсона: эффективность амантадина сульфата // Неврол. журн. 2009; 1: 43-48.

7. ШтокВ.Н., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. В кн.: «Экстрапира-мидные расстройства» / Под ред. В.Н. Штока и соавт. М.: МЕДпресс-ин-форм, 2002; 94-122.

8. Ahlskog J., Muenter M. Frequency of Irvodopa-related dyskinesias and motor fluctuations as estimated from the cumulative literature //Mov.Dis. 2001; 16: 448-458.

9. Barbeau A., Murphy G., Sourkes T. Excretion of dopamine in diseases of basal ganglia // Science. 1961; 133: 1706-7.

10. Barone P., Poewe W., Tolosa E., et.al. Efficacy of double-blind, placebo-controlled pramipexole against depression in Parkinsons disease. Abstracts of the Movement Disorders Societys Thirteenth International Congress of Parkinson's disease and movement disorders. June 7-11, 2009; Suppl. 1: 291.

11. Birkmayer W., Hornykeiewicz O. Der L-3,4 Dioxyphenylalanin (Dopa) effects bei der Parkinson-Akinese // Wien klin Wschr.1961; 73: 787-788.

12. Ehringer H., Hornykeiewicz O. Verteilung von noradrenalin und Dopamine im Gehirn des Menschen und ihr Verhalten bei Erkrankungen des extrapyramidalen Systems // Wien Klin Wschr. 1960; 38: 1236-1239.

13. Brotchie J. The neuronal mechanism underlying levodopa-induced dyskinesias in Parkinson’s disease //Ann. Neurol. 2000; .47: Suppl.: 193-202.

14. Brotchie J., Lee J., Venderova K. Levodopa-induced dyskinesia in Parkinson’s disease // J. Neural.Transm. 2004; 22: 601-605.

15. Cedarbaum J.M., Gandy S.E., McDowell F.H. Early initiation of levodopa treatment does not promote the development of motor response fluctuations, dyskinesias, or dementia in Parkinson’s disease // Neurology. 1991; 41: 622-629.

16. Clarke C.E. Does levodopa delay death in Parkinsons disease? A review of the evidence // Mov. Dis. 1995; 10: 250-256.

17. Damiano A.M., McGrath M.M., Willian M.K. et al. Evaluation of a measurement strategy for Parkinson’s disease: patient health-related quality of life // Qual Life Res. 2000; 9: 87-100.

18. Fahn S. et Parkinson Study Group. Does levodopa slow or hasten the rate of progress of Parkinson’s disease? // J.Neurol. 2005; 252: Suppl. 4: 37-42.

19. Hauser R.A., Rascol O., Korczyn A.D. et al. Ten-year follow-up of Parkinson’s disease patients randomized to initial therapy with ropinirole or levodopa // Mov Disord. 2007; 22: 16: 2409-2417.

20. Hely M.A., Morris J.G.L., Reid W. G.J., et.al. Non-L-Dopa-Responsive Problems Dominate at 15 Years // Mov. Dis. 2005; 20: 2: 190-199.

21. Hillen M.E., Sage J.I. Nonmotor fluctuations in patients with Parkinson’s disease // Neurol. 1996; 47: 1180-1183.

22. Horstink M., Tolosa E., Bonuccelli U. et al. Review of the therapeutic management of Parkinson’s disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Movement Disorder Society-Euro-pean Section. Part I: early (uncomplicated) Parkinson’s disease // Eur. Journ. of Neurol. 2006; 13: 1170-1185.

23. Hughes A.J., Daniel S.E., Kilford L. et al. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinsons disease // J. Neurol. Neurosurg. Psych. 1992; 55: 181-184.

24. Jankovic J. Motor fluctuations and dyskinesias in Parkinson’s disease // Mov.Dis. 2005; 20: Suppl. 11: 11-6.

25. Kaiser R., Hofer A, Grapengiesser A. et. al. L-dopa-induced adverse effects in PD and dopamine transporter gene polymorphism // Neurol. 2003; 60: 1750-1755.

26. Karlsen K.H., Tandberg E., AarslandD., Larsen J.P. Health related quality of life in Parkinson’s disease: a prospective longitudinal study // J Neurol Neu-

ro

I ТЕРАПИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

rosurg Psychiatry. 2000; 69: 584-589.

27. Katzenschlager R, Lees A. Treatment of Parkinsons disease: levodopa as the first choice // J. Neurol. 2002; 249: Suppl. 2: 19-24.

28. Katzenschlager R, Head J., Schrag A. et al. Parkinson’s Disease Research Group of the United Kingdom. Fourteen-year final report of the randomized PDRG-UK trial comparing three initial treatments in PD // Neurology 2008; 71: 7: 474-480.

29. Leenders K.L., Palmer A.J., Quinn N. Brain dopamine metabolism in patients with Parkinson disease measured with positron emission tomography // J. Neurol., Neurosurg., Psych. 1986; 49: 853-860.

30. Lees A.J. Levodopa substitution: the gold standard // Clinical Neu-ropharmacol. 1994; 17: Suppl. 3: 1-6.

31. Lees A.J. Katzenschlager R., Head J. et al. Ten-year follow-up of three different initial treatments in de - novo PD // Neurol. 2001; 57: 1687-1694.

32. Marras C., Lang A, Krahn M. et al. Quality of Life in Early Parkinson’s Disease: Impact of Dyskinesias and Motor Fluctuations // Mov. Dis. 2004; 19: 1: 22-28.

33. McColl C.D., Reardon K.A., Shiff M. et al. Motor Response to Levodopa and the Evolution of Motor Fluctuations in the First Decade of Treatment of Parkinson’s Disease // Mov.Dis. 2002; 17: 6: 1227-34.

34. Melamed E., Offen D., Djaldetti et al. Is the evidence for levodopa toxicity? // Mov. Dis. 1998; 13: Suppl. 2: 13 (M 30).

35. Mena M., Casarejos M., Yebenes J. Neurotoxic and neurotrophic effects of L-dopa on dopamine neurons // Recent Res.Devel Neurochem. 1999; 2: 91-97.

36. NuttJ.G., CarterJ.H., LeaE.S. Motor fluctuations during continuous levodopa infusions in patients with Parkinson’s disease // Mov. Dis. 1997; 12: 3: 285-92.

37. Olanow C.W., Jenner P., Tatton N. A. et al. Role of levodopa in producing oxidative stress in Parkinson’s disease. // Parkinson’s disease and movement disorders / Ed. by Jancovic J., Tolosa E. 1998; 77-78.

38. OlanowC.W, Schapria A., RascolO. Continious dopamine-receptor stimulation in early Parkinson’s disease // Trends.Neurosci. 2000; 23: Suppl.: 117-126.

39. Onofri M., Paci C., Thomas A. Sudden appearance of invalidating dyski-nesia-dystonia and off fluctuations after the introduction of levodopa in two dopaminomimetic drug naive patients with stage IV Parkinson’s disease // J. Neurol., Neurosurg.,Psychiatry. 1998; 65: 4: 605-606.

40. Pahwa R., Stacy M.A., Factor S.A. et al. Ropinirole 24-hour prolonged release : a randomized, controlled study in advanced Parkinsons disease // Neurology. 2007;68:1108-6.

41. The Parkinson Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease // JAMA. 2000; 284: 231-238.

42. The Parkinson Study Group. Levodopa and the progress of Parkinsons disease // The N. Engl. J. Med. 2004; 351: 2498-2508.

43. The Parkinson Study Group. Long-term effect of initiating pramipexole vs levodopa in early Parkinson disease // Arch.Neurol. 2009; 66: 5.

44. Parkinson J. An Essay on the Shaking Palsy. London: Wittingham, Rowland. 1817; 12.

45. Pardo B., Mena M.A., Casarejos M.J. et al. Toxic effects of L-Dopa on mesencephalic cell cultures: protection with antioxidants // Brain Res. 1995; 682: 133-143.

46. Poewe W.H., Wenning G. Levodopa in Parkinson’s disease: mechanisms of action and patophysiology of late failure. Parkinson’s disease and movement disorders / Ed. Jancovic J., Tolosa E. 1998;177-190.

47. Rajput A.H., Stern W., Laverty W.H. Chronic low-dose levodopa therapy in Parkinson’s disease: an argument for delaying levodopa therapy // Neurol. 1984; 34: 991-996.

48. Rascol O., Brooks D., Korczyn A. et al. A five year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson’s disease who were treated with ropinirol or levodopa // N. Engl. J. Med. 2000; 341: 1284-91.

49. Rinne U., Bracco F., Chouza C. et al Early treatment of Parkinson’s disease with cabergoline delays the onset of motor complications. Results of double-blind study. Drugs. 1998; 55: Suppl. 1: 72-81.

50. Schapira A.H., Obeso J. Timing of treatment initiation in Parkinson’s disease: a need for reappraisal? // Ann. Neurol. 2006; 59: 559-562.

51. Schoenfeld M.A., Pantelie C.M., Schwartz B. Clinical criteria for the switch of treatment strategies in Parkinson’s disease // Clinical Neurol. and Neurosurg. 2003; 105: 241-244.

52. Stocchi F., Vacca L., Ruggieri S. et al. Intermittent vs continuous levodopa administration in patient with advanced Parkinson’s disease //Arch. Neurol. 2005; 62: 4: 905-910.

53. WidnellK. Pathophysiology of motor fluctuations in Parkinson’s disease // Mov. Dis. 2005; 20: Suppl. 11: 17-22.

54. WitjasT., Kaphan E., Azulay J.P. et al. Nonmotor fluctuations in patients with Parkinson’s disease: frequent and disabling. // Neurol. 2002; 59: 408-413.

55. Zappia M., Annesi G.,Nicoletti G. et al. Sex differences in clinical and genetic determinants of levodopa peak-dose dyskinesias in Parkinson’s disease: an exploratory study // Arch. Neurol. 2005; 62: 4: 601-605.

56. Ziv I., Zilkha-Falb R., Offen D. et al. Levodopa induces apoptosis in cultured neuronal cells- a possible accelerator of nigrostriatal degeneration in Parkinson’s disease? // Mov. Dis. 1997; 12: 17-23.