Антибактериальная терапия в комплексном лечении больных с синдромом диабетической стопы

© ЗЕНЬКОВ А.А., КОСИНЕЦ А.Н., 2003

АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ

ЗЕНЬКОВ А.А., КОСИНЕЦ А.Н.

Витебский государственный медицинский университет, кафедра хирургии факультета повышения квалификации специалистов

Резюме. У 191 больного с синдромом диабетической стопы изучен характер микрофлоры и чувствительность ее к антибиотикам, а также особенности фармакокинетики и фармакодинамики антимикробных препаратов при различных способах введения их к патологическому очагу. Установлено, что гнойно-некротические процессы нижних конечностей на фоне сахарного диабета представляют собой полимикробную аэробно-анаэробную инфекцию с множественной лекарственной устойчивостью основных возбудителей к антимикробным препаратам. С учетом полученных результатов нами разработана эффективная схема комбинированной антибактериальной терапии больных с синдромом диабетической стопы. Методом выбора является внутриартериальный путь введения антибиотиков с учетом их дозо- и времязависимого эффекта. До получения результатов бакпосева целесообразно использовать разработанные эмпирические схемы антибактериальной терапии.

Ключевые слова: синдром диабетической стопы (СДС), анаэробная неклостридиальная инфекция, эмпирическая антибиотикотерапия, фармакокинетика и фармакодинамика, внутриартериальная антимикробная терапия.

Abstract. We studied the sensitivity to antibiotics of the strains received from 191 patients with diabetic foot. The peculiarities of pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters of antibiotics depending on their administration ways and dosage regimens were also studied. Pyonecrotic damage of lower limbs in diabetic patients was found to be on aerobic-anaerobic polyinfection process with polyresistant strains to antibiotics. We worked out and put into practice the effective method of rational antimicrobial therapy in complex treatment of diabetic foot. This method included combined antibiotic therapy with empiric schemes and regional intra-arterial infusions of antimicrobial medicines, their dosage- and time-dependent effect being on into consideration.

Синдром диабетической стопы (СДС) является одним из поздних осложнений сахарного диабета. Он обусловлен сложным комплексом анатомо-функциональных изменений и приводит к развитию различных вариантов гнойно-некротических процессов нижних конечностей. При глубоком гнойно-некротическом поражении тканей вероятность выполнения высокой ампутации достигает 30-70 % [10]. Гнойно-деструктивные процессы у больных сахарным диабетом являются причиной ампу-

Адрес для корреспонденции: 210023, г.Витебск, пр.Фрунзе, 27, Витебский государственный медицинский университет, кафедра хирургии факультета повышения квалификации специалистов - Зеньков А.А.

тации нижних конечностей в 15-40 раз чаще, чем при других заболеваниях [2, 10]. Своевременно начатое адекватное комплексное лечение позволяет у 80-85% больных перевести влажную гангрену в сухую и избежать высокой ампутации [3]. Одной из наиболее сложных задач хирурга при лечении больных с хирургической инфекцией на фоне сахарного диабета является проведение адекватной антимикробной терапии [5, 11]. Многие авторы показали, что результат лечения больных с СДС во многом определяется инфицирующей микрофлорой и тяжестью течения инфекционного процесса [1, 3]. В связи с этим исследования были направлены: 1) на изучение характера микрофлоры гной-

но-некротического очага и её чувствительности к антибактериальным препаратам с целью составления рациональных схем эмпирической антибиотикотерапии; 2) на изучение динамики концентраций антибиотиков в сыворотке крови и тканях гнойно-некротического очага для определения оптимальных путей введения и режимов дозирования антимикробных препаратов у больных с синдромом диабетической стопы.

Методы

Идентификацию аэробных, факультативно-анаэробных и микроаэрофильных микроорганизмов проводили с помощью тест-систем на биохимическом анализаторе АТВ Expression фирмы «bioMerieux». Выделение и идентификацию анаэробов осуществляли с помощью наборов «Generbox anaer + indicator», а также по методу А.П. Колесова и соавт. [4], с использованием тест-систем производства фирмы «bioMerieux» на автоматизированном, биохимическом анализаторе АТВ Expression [7, 17]. Оценку чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам проводили на биохимическом анализаторе АТВ Expression фирмы «bioMerieux» и методами стандартных бумажных дисков и серийных разведений на плотной питательной среде согласно рекомендациям С.М. Навашина и И.П. Фоминой (1982) [8]. Определение чувствительности к наиболее часто используемым антисептикам проводили методом разведений антисептика в плотной питательной среде [6]. Определяли микробную обсемененность раневой поверхности по В.Е. Радоману (1991). Определение минимальных подавляющих концентраций (МПК) антибактериальных препаратов для основных видов возбудителей выполняли методом стандартных

микроразведений в жидкой питательной среде. Определение концентрации антибиотиков в сыворотке крови и тканях гнойно-некротического очага осуществляли при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) по методикам Эрлича и Джехла [14, 16].

Оценка статистической значимости показателей и различий рассматриваемых выборок производилась по критерию Стьюдента при уровне значимости не ниже Р<0,05.

Результаты и обсуждение

Для изучения роли аэробной и неклост-ридиальной анаэробной микрофлоры в возникновении и развитии синдрома диабетической стопы были проведены микробиологические исследования у 191 больного с гнойно-некротическими процессами нижних конечностей на фоне сахарного диабета, в том числе у 58 больных с использованием строгой анаэробной техники. Однократно обследовано 99 человек, двукратно - 49, трехкратно - 16, четырехкратно -14, пять и шесть раз - по четыре человека, один пациент обследован 8 раз. При микробиологическом исследовании материала из гнойно-некротического очага на наличие аэробной и анаэробной инфекции положительные ответы получены у 55 обследованных (94,8%), 3 диагностических посева (5,2%) оказались стерильными, что может быть связано с длительной антибактериальной терапией в предыдущих лечебных учреждениях.

При поступлении больных выявлена высокая микробная обсемененность тканей гнойно-некротического очага. Как видно из таблицы 1, она составила 5х105 и более у 88,4% пациентов.

Характер микрофлоры у больных с синдромом диабетической стопы представлен в таб-

Таблица 1

Микробная обсемененность тканей гнойно-некротического очага

Микробная обсемененность Количество больных

Абс. %

104 -5х105 5 11,6

5х105 -5х106 17 39,5

5х106 -5х107 14 32,6

5х107 -5х108 7 16,3

Всего 43 100

Таблица 2

Характер микрофлоры у больных с синдромом диабетической стопы

Заболевание Характер микрофлоры

Синдром диабетической Aнаэ робы Аэробы Aнаэробы и аэробы

абс. % абс. % абс. %

стопы 2 3,б 7 12,7 4б В3,б

лице 2. В результате проведенных исследований установлено, что в 83,6% случаев гнойнонекротический процесс протекал с участием смешанной аэробно-анаэробной микрофлоры, в 12,7% - с участием только аэробов и в 3,6% случаев - только анаэробов. Ассоциации микроорганизмов в гнойном очаге включали от 2 до 7 видов аэробных, анаэробных и микроаэ-рофильных бактерий и встречались в 89,1% случаев.

Среди стафилококков в 21,8% (100 штаммов) выделен S. aureus и в 14,6 % (67 штаммов) коагулазо-отрицательные стафилококки (КОС). КОС в основном были представлены S. xylosus

- 15 штаммов (3,27%), S. sciuri - 18 штаммов (3,92%), по 9 штаммов (1,96%) S. lentus и S. simulans, S. epidermidis - 6 штаммов (1,3%), S. capitis - 5 штаммов, S. hominis - 4 штамма, S. varneri - 1 штамм. В 10 случаях (2,18%) вид стафилококка был не определен (S. spp). В одном случае выделен представитель рода Micrococcus

(Micrococcus lylae). Среди стрептококков выделено 2 штамма Str. pyogenes, 2 штамма Str. haemoliticus, 4 штамма Aerococcus viridans и 1 штамм Gemella morbillorum. В 2 случаях вид стрептококка не определен (Streptococcus spp.).

Среди семейства Enterobacteriaceae (энтеробактерий) представители рода Proteus выделены в 17,9% случаев (82 штамма), Enterobacter

- в 6,1% (28 штаммов), Klebsiella - в 5,45% (25 штаммов), Escherichia (E. Coli) - в 4,58% (21 штамм), Serratia - в 1,31% случаев (6 штаммов).

Среди неферментирующих грамотрица-тельных бацилл выделено 87 штаммов микроорганизмов рода Pseudomonas. Из них P. Aeruginosa выделена в 81 случае (17,7%), в 2 случаях - P. putida, в 4 случаях вид псевдомонады не уточнен (P spp ). Из прочих неферментирующих микроорганизмов в двух случаях выделили представителей рода Vibrio (V. alginolyticus и V. parahaemolyticus), было выделено 7 штаммов Acinetobacter spp. и по од-

Неферментирующие палочки

(кроме Другие

Стрептококк псевдомонад) Г 6% 2%

Кишечная палочка 5%

Клебсиелла 6%

Энтеробактер 6%

Протей

18%

Золотистый

стафилококк

21%

Коагулазоотрица-

тельные

стафилококки

15%

Псевдомонады

19%

Рис. 1. Состав аэробных микроорганизмов, выделенных у больных с синдромом диабетической стопы (п =191).

ному штамму Plesio. shigelloides и Ochrobact. anthropi.

Состав аэробных микроорганизмов, выделенных у больных с синдромом диабетической стопы, представлен на рисунке 1.

Среди анаэробных грамположительных кокков представители рода Peptococcus (Я niger) выделены в 21,7% (31 штамм), рода Peptostreptococcus - в 24,5% (35 штаммов). Среди анаэробных грамотрицательных бацилл выделено 37 штаммов (25,9%) микроорганизмов рода Bacteroides, 30 штаммов (20,9%) - рода Prevotella и 7 штаммов (4,9%) - рода Fusobacterium. Недифференцированные неспорообразующие грамположительные анаэробные палочки выделены в 3 случаях (2,1%). Состав анаэробных микроорганизмов, выделенных у больных с синдромом диабетической стопы, представлен на рисунке 2.

При изучении чувствительности основных возбудителей гнойно-некротического очага к антибактериальным препаратам было установлено, что большинство штаммов обладало множественной лекарственной устойчивостью. Из антибиотиков наиболее эффективно действовали на аэробные микроорганизмы цип-рофлоксацин, амикацин, цефотаксим, имипе-нем, меропенем, нетилмицин. Анаэробная мик-

рофлора наиболее чувствительна была к мет-ронидазолу, ципрофлоксацину, клиндамицину, карбенициллину, имипенему и меропенему. Из антисептиков наибольшую чувствительность возбудители гнойно-некротических процессов проявляли к 1% иодопирону, 1% диоксид ину и их комбинации (иодопирон + диоксидин 1:1).

Как показали проведенные нами микробиологические исследования биоптатов из гнойно-некротического очага нижней конечности, у больных с синдромом диабетической стопы наиболее часто выявляется полимикробная, смешанная аэробно-анаэробная инфекция. Мо-ноантибактериальная терапия в большинстве случаев является тактической ошибкой, поскольку из гнойно-некротического очага у каждого больного выделялось от 2 до 7 видов микроорганизмов. В связи с этим целесообразно применять комбинированную антибактериальную терапию, воздействующую как на аэробные, так и на анаэробные микроорганизмы. С учетом результатов полученных антибиотиког-рамм нами были разработаны и применены комбинированные схемы лечения синдрома диабетической стопы антибактериальными препаратами.

До получения данных о характере микрофлоры и ее чувствительности к антибиотикам

Недифференцированные палочки Фузобактерии 2%

5% “

Превотеллы

21%

Пептококки

22%

Бактероиды

25%

Пептострепто-

кокки

25%

Рис. 2. Состав анаэробных микроорганизмов, выделенных у больных с синдромом диабетической стопы (п=55).

больным назначались антибактериальные препараты широкого спектра действия в соответствии с предложенным протоколом эмпирической терапии (таблица 3).

В качестве препаратов выбора применяли ципрофлоксацин, амикацин и цефотаксим. Наряду с данными антибиотиками использовался препарат, высоко активный в отношении облигатно-анаэробных микроорганизмов -клиндамицин. В качестве препаратов второго

минируют микробы более быстро, когда концентрация их значительно выше МПК для возбудителя. [18]. Более того, этим препаратам свойственен длительный постантибиотичес-кий эффект, связанный с ингибированием синтеза нуклеиновых кислот и белков на уровне рибосом [15].

К антибиотикам с зависимостью эффективности от времени экспозиции с возбудителем относятся беталактамы, макролиды и лин-

Таблица 3

Схема эмпирической терапии гнойно-некротических поражений нижних конечностей

у больных сахарным диабетом

Состав микрофлоры неизвестен Препараты I ряда Препараты II ряда

I. ципрофлоксацин, цефотаксим II. амикацин, клиндамицин III. ципрофлоксацин, амикацин Имипенем Меропенем Нетилмицин

В каждом случае с обязательным применением местно антисептика

ряда использовали имипенем, меропенем, не-тилмицин. Указанные препараты хорошо переносятся больными, обладают низкой токсичностью, что немаловажно для такой тяжелой группы пациентов. Местно в обязательном порядке применялся антисептик (йодопирон + диок-сидин 1:1).

В результате бактериологических исследований установлено, что большинство микроорганизмов оказались чувствительны к эмпирически назначенным антибактериальным препаратам. При необходимости, после выделения микрофлоры и получения данных о ее чувствительности к антибиотикам, производили коррекцию антимикробной терапии.

Важным является вопрос выбора рационального пути введения антибактериального препарата в организм больного и режима его дозирования. Согласно современным взглядам [12], большинство антибиотиков подразделяются на две группы: 1 - антибиотики с эффективностью, зависящей от их концентрации, 2 -антибиотики, эффективность которых зависит от времени, в течение которого их концентрация превышает МПК.

Бактерицидное действие, зависимое от концентрации антибиотика в крови и тканях, характерно для фторхинолонов и аминоглико-зидов (дозозависимые антибиотики). Они эли-

козамиды (времязависимые антибиотики). Здесь значительное превышение МПК не коррелирует с усилением клинического эффекта [13]. Беталактамы и гликопептиды имеют короткий постантибиотический эффект, так как гибель бактерий в данном случае связана с нарушением синтеза клеточной стенки [9].

С помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) изучена динамика концентраций ципрофлоксацина (дозозависимый антибиотик) и цефотаксима (вре-мязависимый антибиотик) в тканях гнойно-некротического очага и периферической крови при различных путях введения и режимах дозирования у больных с синдромом диабетической стопы. Также с помощью метода стандартных разведений на жидкой питательной среде исследованы минимальные подавляющие концентрации (МПК) вышеуказанных антибиотиков для основных аэробных и факультативно-анаэробных возбудителей (рис. 3).

Выявлено, что наиболее высокая концентрация антибактериальных препаратов в тканях гнойно-некротического очага достигается при внутриартериальном их введении. Длительные внутриартериальные инфузии осуществлялись, главным образом, путём катетеризации нижней надчревной артерии и глубокой артерии, огибающей подвздошную кость. Уста-

А

♦ 200 мг внутрь

Д 100 мг в/арт за 1,5 часа

.....S. aureus

Enterobact.

время, ч

200 мг в/вен 1100 мг в/арт за 24 часа

-----Р8еи<10Ш0П.

Б

♦ 2,0 г в/м

Д 2,0 г в/арт за 1,5 часа

.....S. Aureus, Enterobact.

время, ч

2,0 г в/вен

— 2,0 г в/арт за 24 часа

• CNS

Рис. 3. Динамика концентраций ципрофлоксацина (А) и цефотаксима (Б) в тканях гнойно-некротического очага при различных путях введения и режимах дозирования в соотношении с МПК (М) клинически

значимых микроорганизмов.

новлено, чем быстрее скорость введения антибиотика в артериальное русло, тем выше пиковая концентрация антибактериального препарата в ткани гнойно-некротического очага. Так, через 0,5 часа после введения 100 мг ципроф-локсацина внутриартериально в течение 1,5 часа пиковая концентрация антибиотика в ткани гнойно-некротического очага составила 168,9±18,5мкг/мл. При внутривенном введении и пероральном приеме 200 мг препарата пиковая концентрация последнего в ткани была значительно ниже (14,3±1,0 и 8,5±0,6 соответственно). При длительном круглосуточном введении

ципрофлоксацина (100 мг в течение 24 часов) средняя концентрация препарата в тканях пораженной стопы была 11,5±1,0 мкг/мл. Аналогично, при внутриартериальном введении 2,0 г цефотаксима пиковая концентрация в ткани через 0,5 часа составила 339,2±41,6 мкг/мл, что было значительно выше, чем при внутривенном и внутримышечном введении (64,6±9,2 и 18,8±3,7 соответственно). При длительном круглосуточном введении 2,0 г цефотаксима концентрация препарата в тканях составила 26,0±1,7 мкг/мл. Также видно, что внутриарте-риальный путь введения антимикробных пре-

паратов позволяет поддерживать концентрацию последних в системном кровотоке на более низком уровне по сравнению с данными при прочих способах введения. Необходимо отметить, что при увеличении скорости внут-риартериального введения препаратов выше некоторых значений (например, 30,0 мл/час для

0,2% раствора ципрофлоксацина или 4,5% раствора цефотаксима), значительно возрастает вероятность возникновения признаков артериита катетеризированной артерии.

Учитывая полученные данные, а также особенности фармакодинамики антимикробных препаратов, дозозависимые антибиотики мы считаем целесообразным вводить внутри-артериально болюсно с учетом создания высокой пиковой концентрации препарата в ткани и наличия длительного постантибиотичес-кого эффекта. Ежедневно однократно вводилась 1/2 часть суточной дозы антибактериального препарата, что позволяло создавать в тканях гнойно-некротического очага концентрацию, в 30-80 раз превышающую МПК для основных видов возбудителей. При этом в ткани гнойнонекротического очага бактерицидные концентрации антимикробного препарата сохранялись до следующего введения (рис. 3 А).

Времязависимые антибиотики нами вводились внутриартериально круглосуточно 1/2 суточной дозы, что было оптимальным режимом для постоянного поддержания концентрации антибактериального препарата в тканях гнойного очага, в 2-3 раза превышающей МПК для основных видов возбудителей (рис. 3Б).

Из данных, представленных в таблице 4, видно, что в результате проведения в основной группе антимикробной терапии по разработанной схеме, микробная обсемененность тканей гнойно-некротического очага через 10-14 дней

после начала лечения была значительно ниже по сравнению с данными в контроле.

Антимикробную терапию мы проводили при всех типах синдрома диабетической стопы. При этом надо отметить, что она продолжалась до полного заживления гнойно-некротического очага нижней конечности, что, по нашему мнению, снижает вероятность рецидива заболевания.

Выводы

1. Гнойно-некротические процессы нижних конечностей на фоне сахарного диабета представляют собой полимикробную аэробноанаэробную инфекцию. В 83,6% случаев выделялась смешанная аэробно-анаэробная микрофлора, в 12,7% - только аэробы и в 3,6% случаев - только анаэробы. Ассоциации микроорганизмов в гнойном очаге включали от 2 до 7 видов аэробных, анаэробных и микроаэрофиль-ных бактерий и встречались в 89,1% случаев.

2. Аэробно-анаэробная инфекция у больных с синдромом диабетической стопы обладает множественной лекарственной устойчивостью к антимикробным препаратам.

3. Комбинированная антибактериальная терапия, воздействующая на аэробную и анаэробную микрофлору, - необходимый компонент эффективного лечения больных с СДС. До получения бакпосева целесообразно использовать разработанные эмпирические схемы антибактериальных препаратов.

4. Выбор пути введения и режима дозирования антимикробного препарата должен осуществляться в соответствии с особенностями его фармакокинетики и фармакодинамики, с учетом дозо- и времязависимого эффекта антибиотика.

Таблица 4

Микробная обсемененность тканей гнойно-некротического очага в контрольной и основной группах до лечения и через 10-14 дней после начала лечения

Микробная обсемененность Контрольная группа

До лечения После лечения До лечения После лечения

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

о 1 о 2 10,5 5 26,3 3 12,5 14 58,3

5х105-5х106 7 36,8 8 42,1 10 41,7 8 33,3

5х106-5х107 6 31,6 4 21,1 8 33,3 2 8,3

5х107 -5х108 4 21,1 2 10,5 3 12,5 - 0,0

5. Методом выбора является внутриарте-риальный путь введения антимикробных средств через катетеризированные ветви магистральных артерий нижних конечностей (нижняя надчревная артерия, глубокая артерия, огибающая подвздошную кость).

Литература

1. Булавкин В.П., Шиленок Д.В., Косинец А.Н. и др. Хирургическое лечение больных с гнойными осложнениями диабетической стопы. // Ангиология и сосудистая хирургия. - 1998. - №2. - С.46-47.

2. Дедов И.И., Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Токмакова

A.Ю. Синдром диабетической стопы (клиника, диагностика, лечение и профилактика). - М.: Универсиум Паблишинг, 1998. - 138с.

3. Земляной А.Б., Светухин А.М. Стандарты диагностики и комплексного хирургического лечения гнойнонекротических форм диабетической стопы // Стандарты диагностики и лечения в гнойной хирургии: Тез. докл. Нац. Конгр. - М., 2001. - С. 133139.

4. Колесов А.П. Столбовой А.В., Кочеровец В.И. Анаэробные инфекции в хирургии. - Ленинград, 1989.

- 160с.

5. Косинец А.Н., Окулич В.К., Булавкин В.П. Антибактериальная терапия в гнойной хирургии: Руководство. - Витебск: ВГМУ, 2002. - 600 с.

6. Красильников А.П. Справочник по антисептике. -Минск, 1995. - 367с.

7. Медицинская микробиология. // под ред. Покровского

B.И., Поздеева О.К. - М., 1998. - 184с.

8. Навашин П.С., Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия. - М., 1982. - 496с.

9. Страчунский Л.С., Муконин А.А. Влияние фармакодинамики различных классов антибактериальных препаратов на режимы их дозирования // Антибиотики и химиотерапия. - 2000. - №4. - С. 40-44.

10. Холодова Е.А., Мохорт Т.В. Современные принципы лечения инсулиннезависимого сахарного диабета // Медицинские новости. - 1995. - №4. - С. 2-10.

11. Чур Н.Н. Современный подход к лечению влажной диабетической гагрены нижних конечностей // Прогресс и проблемы в лечении заболеваний сердца и сосудов: Материалы юбилейной конф., Санкт-Петербург, дек. 1997г. - СПб., 1997. - С. 300-301.

12. Craig W., Ebert S. Killing and regrowth of bacteria in vitro: a review // Scand. J. Infect. Dis. - 1991. - Suppl 74.

- P. 63-71.

13. Drusano G., Craig W. Revalense of pharmacokinetics and pharmacodynamics in selection of antibiotics for respiratory tract infections // J. Antimicrob. Chemother.

- 1997. - Vol. 9. - F. 38-44.

14. Ehrlich M., Daschner F.D., Kummerer K. Rapid antibiotic drag monitoring // J. Chromatogr. - 2001. - Vol. 751, № 2.

- F. 357-363.

15. Forrest A., Nix D., Ballow C. et al. Pharmacodynamics of intravenous ciprofloxacin in seriously ill patients // Antimicrob. Agents Chemother. - 1993. - Vol. 37. - 10731081.

16. Jehl F., Gallon C., Monteil H. High-performanse liquid chromatography of antibiotics // J. Chromatogr. - 1990 -Vol. 531. - F. 509-548.

17. Manual of Clinical Microbiology: Fifth Edition (Editor in Chief Albert Balows). - Washington, D.C. - 1991. - 136р.

18.Quintiliani R., Nicolau D.P., Nightingale C.N. Pharmacokinetic and pharmacodynamic principles in antibiotic usage. Infectious Diseases and antimicrobial Therapy of Ears, Nose and Throat // Johnson J. T., ed. -1997. - Ist. Ed. - F. 48-55.

Поступила 01.09.2003 г. Принята в печать 11.09.2003 г.