Хроническая сердечная недостаточность: новое определение, новые подходы к лечению

Система координат doi: 10.24412/2076-4189-2020-12316

Хроническая сердечная недостаточность: новое определение, новые подходы к лечению

Ю.А. Карпов

В статье приводятся новые определение и классификация сердечной недостаточности, предложенные в совместном отчете экспертов Американского общества по сердечной недостаточности, Ассоциации по сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов, Японского общества по сердечной недостаточности и Комитета по написанию универсального определения сердечной недостаточности. Анализируются данные клинических исследований по изучению влияния сахароснижающих препаратов из группы ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2) дапаглифлозина и эмпаглифлозина на лечение пациентов с хронической сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса (ХСНнФВ) на фоне сахарного диабета 2-го типа и без него. Сделан вывод о необходимости обновления клинических рекомендаций и внедрения нового подхода к базовой терапии сердечной недостаточности, при котором увеличивается использование иНГЛТ-2 у пациентов с ХСНнФВ.

Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, дапаглифлозин.

Сердечная недостаточность (СН) является заключительным этапом многих сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемическую болезнь сердца, артериальную гипертонию, кардиомиопатии, пороки сердца и др. [1]. Она характеризуется структурными и/или функциональными нарушениями наполнения желудочков или выброса крови из сердца [2]. По некоторым оценкам, в мире насчитывается более 37,7 млн. случаев СН, причем ее распространенность значительно возросла в последнее десятилетие [3]. По данным российских эпидемиологических исследований, частота встречаемости хронической СН (ХСН) в общей популяции составила 7%, в том числе клинически выраженной - 4,5%, с увеличением от 0,3% в возрастной группе 20-29 лет до 70% у лиц старше 90 лет [1, 4, 5].

В последние годы СН традиционно разделяли на 2 подтипа: ХСН с низкой фракцией выброса (ХСНнФВ) (фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) <40%) и ХСН с сохраненной ФВ (ХСНсФВ) (ФВ ЛЖ >50%), причем те случаи, которые попадают между этими диапазонами (ФВ ЛЖ от 40 до 49%), с 2016 г. считаются ХСН с промежуточной ФВ [1, 6, 7].

Новое определение и классификация СН

Недавно был опубликован совместный отчет экспертов Американского общества по сердечной недостаточности, Ассоциации по сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов, Японского общества по сердечной недостаточности и Комитета по написанию универсального определения сердечной недостаточности, одобренный Канадским обществом по сердечной недостаточности, Ассоциацией по сердечной недостаточности Индии, Кардиологическим обществом Австралии и Новой Зеландии

Юрий Александрович Карпов - докт. мед. наук, профессор, рук. отдела ангиологии ФГБУ "НМИЦ кардиологии" МЗ РФ, Москва.

Контактная информация: yuri_karpov@inbox.ru

и Китайской ассоциацией сердечной недостаточности и получивший название "Универсальное определение и классификация сердечной недостаточности" [8]. Всего в подготовке документа принимали участие 38 экспертов из 14 стран мира.

В этом документе эксперты предлагают универсальное определение СН как клинического синдрома с симптомами и/или признаками, вызванными структурными и/или функциональными изменениями сердца (ФВ <50%, аномальное увеличение камер сердца, E/E' >15, умеренная/тяжелая гипертрофия миокарда желудочков или умеренная/тяжелая обструкция клапанов сердца или регургитация на них), и, по крайней мере, с одним из таких признаков, как повышенный уровень натрийуретических пептидов (НУП) и/или объективные признаки кардиогенного легочного или системного застоя, подтвержденные с помощью диагностических методов, таких как визуализация (например, рентгенография органов грудной клетки или выявление повышенного давления наполнения с помощью эхокардиографии) или измерение параметров гемодинамики (например, катетеризация правого сердца или легочной артерии) в покое или при провокации (например, физические упражнения) [8].

Также предлагается новое определение (пересмотр) стадий СН: риск развития СН (стадия А), доклиническая (досимптоматическая) СН (стадия В), симптоматическая СН (стадия С) и выраженная (продвинутая) СН (стадия D) (рис. 1).

И наконец, предлагается новая классификация СН по величине ФВ ЛЖ, согласно которой выделяют:

• СН с низкой ФВ (СНнФВ): симптоматическая СН с ФВ ЛЖ

<40%;

• СН с умеренно сниженной ФВ (СНусФВ): симптоматическая СН с ФВ ЛЖ 41-49%;

• СН с сохраненной ФВ: симптоматическая СН с ФВ ЛЖ

>50%;

Рис. 1. Стадии развития и прогрессирования СН [8].

• СН с улучшившейся ФВ: симптоматическая СН с исходной ФВ ЛЖ <40%, с увеличением на >10 процентных пунктов по сравнению с исходным значением и ФВ ЛЖ >40% при повторном измерении [8].

Основанием для пересмотра классификации СН стало увеличение количества доказательств того, что стандартная терапия СНнФВ может быть эффективной и у пациентов с СНусФВ [9-12]. Вместе с тем экспертами признается неоднородность этой категории пациентов, что подчеркивается различными результатами метаанализов исследований нейрогормональных блокаторов, указывающими на их применение в определенных подгруппах пациентов [12-15].

Наряду с появлением нового определения и классификации СН изменяется и алгоритм медикаментозной терапии этой группы пациентов. Следует напомнить, что с 2016 г лечение симптомных пациентов с ХСНнФВ начиналось с назначения и титрования до целевых доз ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

и сердечной ресинхронизирующей терапии (инвазивное лечение у симптомных пациентов с синусовым ритмом, длительностью комплекса QRS >150 мс, морфологией комплексов QRS, соответствующей блокаде левой ножки пучка Гиса, и ФВ ЛЖ <35%) [7].

Такая схема лечения базировалась на результатах крупномасштабных клинических исследований, в которых была продемонстрирована эффективность ИАПФ (АРА), а затем заменивших их валсартана/сакубитрила, БАБ и АМКР в качестве болезньмодифицирующих препаратов. Однако в последние несколько лет стало понятно, что в число базовых, или модифицирующих течение СН, препаратов должен быть включен новый класс препаратов, который пришел из схем лечения сахарного диабета (СД) 2-го типа.

Клиническое исследование DAPA-HF

DAPA-HF было первым клиническим исследованием по изучению влияния сахароснижающего препарата из группы иНГЛТ-2 дапаглифлозина на лечение пациентов с ХСНнФВ на фоне СД 2-го типа и без него [16]. Это международное многоцентровое плацебоконтролируемое клиническое исследование фазы 3, включавшее 4744 пациентов с ХСН II-IV функционального класса по NYHA

с

26%

снижение относительного риска

Количество пациентов

без оцениваемого события, абс.

6 9 12 15 18

Срок после рандомизации, мес

Дапаглифлозин 2373 2305 2221 2147 2002 1560 1146 612 210 Плацебо 2371 2258 2163 2075 1917 1478 1096 593 210

Рис. 2. Влияние дапаглифлозина на риск развития событий первичной конечной точки в исследовании DAPA-HF [16].

>600 пг/мл (>400 пг/мл, если они были госпитализированы по поводу СН в предыдущие 12 мес, и >900 пг/мл, если у них отмечалась фибрилляция предсердий или трепетание предсердий на базовой электрокардиограмме).

Критериями исключения были недавнее лечение иНГЛТ-2 или его непереносимость, СД 1-го типа, систолическое артериальное давление (САД) <95 мм рт. ст., расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73 м2 или быстрое снижение функции почек. Пациенты получали дапаглифлозин в дозе 10 мг 1 раз в день или плацебо на фоне стандартной терапии СН, включая ИАПФ или АРА или валсартан/сакубитрил плюс БАБ, если это не было противопоказано [16]. При включении в исследование у 45% пациентов имел место СД 2-го типа, а у 55% - нет. Исходная терапия была одинаковой в группах дапаглифлозина и плацебо: соответственно, 93,4 и 93,5% пациентов получали диуретик, 71,5 и 70,6% - АМКР, по 56,1% в обеих группах - ИАПФ, 28,4 и 26,7% - АРА, 10,5 и 10,9% - валсартан/сакубитрил и 96,0 и 96,2% - БАБ. В обеих группах большинство составляли мужчины (76,2% в группе дапаглифлозина и 77% в группе плацебо). Исходно средняя рСКФ составляла 66,0 мл/мин/1,73 м2 в группе дапаглифлозина и 65,5 мл/мин/1,73 м2 в группе плацебо [16].

Первичная конечная точка включала ухудшение течения СН (госпитализация или срочное посещение врача с назначением внутривенной терапии) или смерть от сердечно-сосудистых причин. В среднем за 18,2 мес первичный исход наступил у 386 (16,3%) из 2373 пациентов в группе дапаглифлозина и у 502 (21,2%) из 2371 пациента в группе плацебо (отношение рисков (ОР) 0,74; 95% доверительный

интервал (ДИ) 0,65-0,85; р < 0,001) (рис. 2). Смерть от сердечно-сосудистых причин наступила у 9,6% пациентов из группы дапаглифлозина и у 11,5% из группы плацебо (ОР 0,82; 95% ДИ 0,69-0,98). Количество пациентов, которых необходимо было пролечить в течение периода наблюдения для предотвращения 1 события первичной конечной точки, составило 21 (95% ДИ 15-38). Госпитализация в связи с декомпенсацией СН имела место у 9,7% пациентов из группы дапаглифлозина и у 13,4% пациентов из группы плацебо (ОР 0,70; 95% ДИ 0,59-0,83; р < 0,001). Частота как первых, так и повторных госпитализаций по поводу СН была значительно ниже в группе дапаглифлозина в сравнении с группой плацебо. Кроме того, наблюдалось снижение смертности от всех причин на 17% (ОР 0,83; 95% ДИ 0,71-0,97) в группе дапаглифлозина в сравнении с группой плацебо [16]. Снижение на 29% частоты ухудшения функции почек, которое не являлось статистически значимым (ОР 0,71; 95% ДИ 0,44-1,16), также было отмечено в группе дапаглифлози-на. Общее число случаев прогрессирования почечной недостаточности в исследовании DAPA-HF, в котором у 40,6% пациентов имелось нарушение функции почек (рСКФ >30 и <60 мл/мин/1,73 м2), было низким, а относительное его снижение, наблюдаемое в группе дапаглифлозина, было аналогично данным по влиянию этого препарата на риск почечных осложнений у пациентов с СД 2-го типа в клиническом исследовании DECLARE-TIMI 58 [17]. При анализе подгрупп в исследовании DAPA-HF, как заранее определенных, так и в рамках post hoc анализа, были отмечены благоприятные эффекты дапаглифлозина по сравнению с плацебо независимо от применения диуретиков, АМКР или валсар-

Л

тана/сакубитрила у пациентов, получавших >50% целевой дозы ИАПФ/АРА и БАБ, по сравнению с не получавшими, это позволяет сделать вывод о том, что лечение дапаглифлози-ном дает преимущества, независимые от базовой терапии ХСНнФВ [18]. Также наблюдались аналогичные преимущества лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо независимо от основной причины развития СН, исходной функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <60 против >60 мл/мин/1,73 м2), САД, индекса массы тела или концентрации NT-proBNP [16, 19, 20]. Было также установлено, что дапаглифлозин снижает риск смерти и ухудшения СН и улучшает симптомы в широком возрастном диапазоне - от 22 до 94 лет (средний возраст 66,3 года) [21].

Помимо изучения влияния дапаглифлозина на основные клинические события в исследовании проводилась оценка качества жизни с помощью KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire - Канзасский опросник для пациентов с кардиомиопатией). Клинически значимое улучшение (>5 баллов по сравнению с исходным показателем) через 8 мес было зарегистрировано у 58,3% пациентов, получавших дапаглифлозин, по сравнению с 50,9% пациентов, получавших плацебо (ОР 1,15; 95% ДИ 1,08-1,23; р < 0,001). Число пациентов, которых необходимо было пролечить, чтобы получить у 1 пациента улучшение показателя по KCCQ >5 баллов, составило 14. Умеренное (>10 баллов) и значительное (>15 баллов) улучшение также было более вероятным в группе дапаглифлозина в сравнении с группой плацебо (ОР 1,15; 95% ДИ 1,08-1,22 и ОР 1,14; 95% ДИ 1,08-1,22 соответственно) [22]. Также наблюдалось меньшее количество случаев ухудшения показателя по KCCQ к 8-му месяцу исследования в группе дапаглифлозина, чем в группе плацебо, - 25,3 и 32,9% соответственно (ОР 0,84; 95% ДИ 0,78-0,90; р < 0,001) [16].

Лечение дапаглифлозином хорошо переносилось, частота отмены препарата была низкой. Частота неблагоприятных явлений, связанных с обезвоживанием, была несколько ниже у получавших дапаглифлозин по сравнению с получавшими плацебо (1,2 и 1,7% соответственно; p = 0,23); риск развития выраженных почечных событий в группе дапаглифлозина оказался значительно ниже, чем в группе плацебо (1,6 и 2,7% соответственно; p = 0,009) [16]. Высказывались опасения, что применение дапаглифло-зина может привести к гипогликемии у пациентов без СД 2-го типа, однако эпизоды гипогликемии были крайне редкими и одинаковыми по частоте (0,2%) в группе дапаглифлозина и в группе плацебо [16]. Не было никаких проблем с кетоацидозом; в отличие от других иНГЛТ-2 дапаглифлозин не увеличивал риск переломов или ампутаций.

Влияние дапаглифлозина на течение ХСН у пациентов с СД 2-го типа и без него

При включении в исследование DAPA-HF у 42% пациентов был СД 2-го типа, еще у 3% в ходе исследования СД 2-го типа был диагностирован впервые, таким образом, в общей сложности СД 2-го типа имел место у 2139 па-

циентов (45%) [16]. Снижение частоты развития событий первичной конечной точки было одинаковым у пациентов с СД при включении (ОР 0,75; 95% ДИ 0,63-0,90) и у пациентов без СД при включении (ОР 0,73; 95% ДИ 0,60-0,88), хотя, как и ожидалось, риск развития событий был выше в группе СД 2-го типа [16, 23]. Подобные результаты были получены и при анализе риска развития событий вторичной конечной точки: в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо риск госпитализаций в связи с СН и смерти от всех причин снизился на 23% (ОР 0,77; 95% ДИ 0,63-0,94) у пациентов с СД 2-го типа и на 27% (ОР 0,73; 95% ДИ 0,59-0,91) у пациентов без СД 2-го типа при включении [23].

Результаты субанализа исследования DAPA-HF

Госпитализация в связи с ухудшением СН имеет существенные последствия для качества жизни пациентов и выявляет пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания, смерти от сердечно-сосудистых причин и тех, кто нуждается в интенсивной терапии [24, 25]. В исследовании DAPA-HF почти половина пациентов ранее были госпитализированы в связи с ухудшением течения СН [16]. В субанализе исследования DAPA-HF изучалось, изменяются ли риск клинических событий и эффект дапаглифлозина в зависимости от сроков последней госпитализации по поводу СН [26].

Как было указано выше, в исследование DAPA-HF вошло 4744 пациента с ХСНнФВ, которые были рандомизи-рованы в группы дапаглифлозина или плацебо. Медиана наблюдения составила 18,2 мес. Пациенты, госпитализированные по поводу острой декомпенсированной СН в момент скрининга или в первые 4 нед после рандомизации, из исследования исключались. Для этого анализа пациенты были классифицированы в соответствии со сроками, прошедшими с момента последней госпитализации в связи с СН до рандомизации: в течение последних 12 мес, более 12 мес или никогда. Первичной конечной точкой эффективности считали сочетание эпизода ухудшения течения СН или смерти от сердечно-сосудистых причин.

В этом субанализе было отмечено, что статистически и клинически значимая польза от назначения дапагли-флозина наблюдалась уже через 28 дней после рандомизации (ОР 0,51; 95% ДИ 0,28-0,94; р = 0,03). У пациентов без предшествующей госпитализации по поводу СН в анамнезе прием препарата снижал риск развития событий первичной конечной точки на 16%, у пациентов с госпитализацией по поводу СН >12 мес до включения в исследование - на 27% и у пациентов с госпитализацией по поводу СН <12 мес - на 36% (рис. 3).

Таким образом, преимущество дапаглифлозина у пациентов с ХСНнФВ в исследовании DAPA-HF достигалось быстро, устойчивое статистически значимое преимущество отмечалось уже через 28 дней после рандомизации. Риск развития событий первичной конечной точки был выше при меньшем сроке, прошедшем с момента послед-

Госпитализация по поводу СН в анамнезе р для взаимодействия

нет

Снижение относительного риска, % 16 (ОР 0,84; 95% ДИ 0,69-1,01) 27 (ОР 0,73; 95% ДИ 0,54-0,99) 36 (ОР 0,64; 95% ДИ 0,51-0,80) 0,07

Снижение 2,1 4,1 9,9 0,05

абсолютного

риска, %

2 о

к &

5 £

24 0 6 12 18 24 О Срок наблюдения, мес Плацебо — Дапаглифлозин 10 мг

Рис. 3. Результаты субанализа исследования DAPA-HF: среди пациентов с госпитализацией по поводу СН в течение последних 12 мес более выраженное снижение риска событий первичной конечной точки отмечено в группе дапаглифлозина [26].

ней госпитализации в связи с СН, а относительное (и абсолютное) снижение риска при приеме дапаглифлозина у этих пациентов было более значительным.

Клиническое исследование EMPEROR-Reduced

Недавно были опубликованы результаты плацебокон-тролируемого международного клинического исследования фазы 3 EMPEROR-Reduced, включавшего 3730 пациентов со II, III или IV классом СН, с ФВ <40%, которых рандомизировали в группы плацебо или еще одного представителя класса иНГЛТ-2, эмпаглифлозина 10 мг/сут, добавленных к медикаментозной терапии, основанной на рекомендациях (ИАПФ или АРА или валсартан/сакубитрил, БАБ и АМКР) [27].

Первичной конечной точкой был срок до первого события - смерти от сердечно-сосудистых причин или госпитализации по поводу СН. В период наблюдения (в среднем 16 мес) события первичной конечной точки произошли у 361 (19,4%) из 1863 пациентов в группе эмпаглифлозина и у 462 (24,7%) из 1867 пациентов в группе плацебо (ОР

0,75; 95% ДИ 0,65-0,86; р < 0,001) [27]. Такие результаты были достигнуты главным образом за счет снижения частоты госпитализаций в связи с СН в группе эмпаглифлозина на 30% (ОР 0,70; 95% ДИ 0,58-0,85; р < 0,001) по сравнению с группой плацебо, в то время как снижения риска смерти от сердечно-сосудистых причин отмечено не было (ОР 0,92; 95% ДИ 0,75-1,12). В группе эмпагли-флозина в сравнении с группой плацебо также наблюдалось значительное снижение скорости прогрессирования почечной недостаточности, оцениваемое по динамике СКФ (-0,55 против -2,28 мл/мин/1,73 м2 в год; абсолютная разница 1,73 мл/мин/1,73 м2 в год; 95% ДИ 1,10-2,37; р < 0,001) [27]. В отличие от дапаглифлозина в исследовании ЭАРА^ эмпаглифлозин не продемонстрировал достоверного влияния на риск смерти от всех причин (ОР 0,92; 95% ДИ 0,77-1,10). Прием эмпаглифлозина не оказал влияния на качество жизни пациентов с ХСН, оцениваемое с помощью KCCQ [27].

При анализе подгрупп было выявлено схожее влияние эмпаглифлозина на риск событий первичной конечной точки независимо от исходного статуса СД - снижение риска

34

4*2020

составило 28% (ОР 0,72; 95% ДИ 0,60-0,87) у пациентов с СД и 36% (ОР 0,78; 95% ДИ 0,64-0,97) у пациентов без СД. Сопоставимые преимущества лечения эмпаглифлозином по сравнению с плацебо также наблюдались независимо от применения АМКР или валсартана/сакубитрила, основной причины СН или исходной функции почек [27]. Профиль нежелательных явлений для эмпаглифлозина был аналогичен тому, о котором сообщалось в предыдущих исследованиях этого препарата [27, 28]. Общее количество нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений было ниже в группе эмпаглифлозина в сравнении с группой плацебо; в группе эмпаглифлозина значительно чаще регистрировались только генитальные инфекции (1,7 и 0,6% соответственно). Как и в исследовании DAPA-HF, эпизоды гипогликемии любой степени тяжести были нечастыми и без достоверных различий между группами лечения (1,4 и 1,5% соответственно) [27]. Случаев кетоацидоза зарегистрировано не было. Хотя частота переломов и ампутаций была несколько выше в группе эмпаглифлозина (2,4 против 2,3% и 0,7 против 0,5% соответственно), различия не были статистически значимыми [27].

Обновление клинических рекомендаций

Общепринятый подход к достижению оптимального эффекта от лечения 4 классами препаратов с доказанной эффективностью в отношении ХСН заключается в назначении их в той последовательности, в которой они изучались в клинических исследованиях за последние 40 лет. Врачам рекомендуют начинать лечение с назначения ИАПФ или АРА, затем назначать БАБ, затем АМКР (в российских рекомендациях 2020 г. - антагонисты альдостерона), затем валсартан/сакубитрил и, наконец, присоединять иНГЛТ-2. Так, согласно новым рекомендациям Российского кардиологического общества, пациентам с ХСНнФВ с сохраняющимися симптомами СН, несмотря на терапию ИАПФ/АРА/валсартаном/сакубитрилом, БАБ и антагонистами альдостерона, рекомендован препарат дапагли-флозин для снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализаций по поводу СН [1].

Предложенное новое определение СН, классификация СН и новые возможности эффективной медикаментозной терапии с помощью иНГЛТ-2 являются предпосылками для обновления клинических рекомендаций. Наряду с этим в новом руководящем документе должна быть отражена важность профилактики развития симптоматической СН. Должна быть признана потребность в болезньмодифици-рующих (базисных) методах лечения, которые оказывают более быстрое (немедленное) влияние на самочувствие пациентов без нежелательных эффектов, ограничивающих назначение целевых доз, как при ХСНнФВ, так и при ХСНсФВ. Накопленные данные свидетельствуют о том, что иНГЛТ-2 оказывают благоприятные кардиальные и почечные эффекты у пациентов с ХСНнФВ и потенциально могут оказать их и у пациентов с ХСНсФВ [16, 27, 29-34]. Это позволяет утвердить иНГЛТ-2 в качестве нового класса препа-

ратов, модифицирующих течение СН, а также для профилактики развития СН.

В недавно опубликованном документе с изложением позиции Ассоциации по сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов о роли иНГЛТ-2 в лечении СН было четко указано, что эти препараты должны использоваться у всех пациентов с ХСНнФВ как можно скорее, дополнительно или вместе с рекомендуемыми препаратами класса Ia (БАБ, ИАПФ/АРА и АМКР), а также дополнительно к валсартану/сакубитрилу [35]. Явное и значительное влияние дапаглифлозина на сердечно-сосудистую и общую смертность в дополнение к значительному снижению риска госпитализации по поводу СН позволяет предположить, что этот препарат является препаратом выбора в классе иНГЛТ-2 и у пациентов с ХСНнФВ. Поэтому дапаглифлозин следует назначать всем пациентам с ХСНнФВ независимо от их базовой терапии на любой стадии заболевания (рис. 4) [35].

Результаты исследований DAPA-HF и EMPEROR-Reduced представляют собой совершенно новый подход к лечению СН, усиливающий обоснование использования иНГЛТ-2 у пациентов с ХСНнФВ, что должно изменить клиническую практику. Эти результаты устанавливают новый стандарт оказания медицинской помощи пациентам с ХСНнФВ, состоящий из 4 направлений: 1) ИАПФ/АРА/вал-сартан/сакубитрил; 2) БАБ; 3) АМКР; 4) иНГЛТ-2, - причем эти 4 направления используются вместе для снижения смертности и заболеваемости и замедления прогрессиро-вания заболевания.

Как уже отмечено выше, российские эксперты одни из первых в мире, уже в 2020 г., сразу после регистрации нового показания для назначения дапаглифлозина в Российской Федерации, внесли этот препарат в клинические рекомендации по СН. Согласно новым рекомендациям Российского кардиологического общества, пациентам с ХСНнФВ с сохраняющимися симптомами СН, несмотря на терапию ИАПФ/АРА/валсартаном/сакубитрилом, БАБ и антагонистами альдостерона, рекомендован препарат дапаглифлозин для снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализаций по поводу СН [1].

В 2021 г. был опубликован документ по обновлению рекомендаций ACC (American College of Cardiology - Американская коллегия кардиологов) 2017 г. - экспертный консенсус путей оптимизации лечения СН: ответы на 10 ключевых вопросов о СНнФВ [36]. На рис. 5 представлен алгоритм медикаментозного лечения СН в соответствии с рекомендациями, включая новые методы лечения. Эксперты АСС рекомендуют в качестве стартовой терапии у пациентов с СН стадии С назначение валсартана/сакубитрила (предпочтительно) или ИАПФ или АРА с присоединением БАБ с доказательной базой и диуретиков (при необходимости) с последующим присоединением, в зависимости от СКФ, калия плазмы, ЧСС, перегрузки объемом и расы, антагонистов альдостерона, иНГЛТ-2, диуретиков, ивабрадина и комбинации гидралазина с изосорбида динитратом. При назначении иНГЛТ-2 следует убедиться, что СКФ состав-

с

о ^ к щ

§1

ИАПФ (или БРА) и БАБ

Добавить АМКР

Способен переносить ИАПФ или БРА

Заменить ИАПФ на АРНИ

Пациенты с симптоматической ХСНнФВ

---------> ,

С сохраняющимися симптомами и ФВ <35%

---------> , г

С сохраняющимися си мптомами и ФВ <35%

Синусовый ритм, продолжительность QRS >130 мс

Оценить необходимость СРТ

Класс рекомендаций

Класс I

Класс 11а

Обновление по результатам DAPA-HF и EMPEROR-Reduced

Синусовый ритм, 70 уд/мин

Ивабрадин

Если симптомы резистентны, рассмотрите дигоксин, или гидралазин и изосорбида динитрат, или вспомогательное устройство ЛЖ, или трансплантацию сердца

б

о Д

Рис. 4. Новый взгляд на лечение ХСНнФВ: предлагаемая модификация терапевтического алгоритма для симптомных пациентов [35]. СРТ - сердечная ресинхронизирующая терапия. Здесь и на рис. 5, 6: АРНИ - ангиотензиновых рецепторов и непри-лизина ингибиторы. Здесь и на рис. 5: БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Терапия СНнФВ стадии С

АРНИ/ИАПФ/БРА (преимущественно АРНИ) и БАБ с доказательной базой и диуретиком ^^^^ по мере надобности

Рис. 5. Алгоритм ориентированной на рекомендации медикаментозной терапии, включая новые методы лечения (АСС 2021) [36].

ляет >30 мл/мин/1,73 м2 при назначении дапаглифлозина и >20 мл/мин/1,73 м2 при назначении эмпаглифлозина. Таким образом, американские эксперты внесли изменения в порядок назначения препаратов при симптомной СН с

приоритетом валсартана/сакубитрила, а также включили в число базовых препаратов новый класс - иНГЛТ-2, который рекомендуется всем пациентам при определенной величине СКФ [36].

Предложение нового алгоритма последовательности назначения базовых классов препаратов при ХСНнФВ

По мнению ведущих экспертов в области СН, важный вопрос, на который должны дать ответ новые клинические рекомендации по лечению СН, это последовательность назначения лекарственных препаратов, так как сама необходимость включения иНГЛТ-2 ни у кого не вызывает сомнения [37]. Авторы нового алгоритма последовательности назначения препаратов для лечения СН отметили, что основой для его создания стали несколько базовых принципов [37]. Во-первых, величина лечебного эффекта каждого класса лекарств не зависит от эффекта, производимого другими препаратами. В частности, применение АМКР не изменяет эффективность валсартана/сакубитри-ла, а применение последнего не влияет на эффективность иНГЛТ-2. Во-вторых, низкие стартовые дозы основных препаратов эффективны в отношении снижения заболеваемости и смертности. Низкие дозы эналаприла, карведилола и эплеренона оказывают значимое влияние на риск смерти или госпитализации по поводу СН, о чем свидетельствуют данные, полученные в крупномасштабных исследованиях до предписанного протоколом увеличения дозы [38-40]. Для иНГЛТ-2 начальная доза идентична целевой дозе, например, стартовая доза дапаглифлозина 10 мг является и целевой дозой. В-третьих, добавление нового класса лекарств дает более выраженные преимущества, чем дальнейшее титрование дозы ранее назначенных классов препаратов. Действительно, 3-7-кратное увеличение дозы ИАПФ или АРА не приводит к более выраженному снижению смертности, чем добавление БАБ, валсартана/саку-битрила или иНГЛТ-2 [41]. В-четвертых, правильная последовательность назначения классов препаратов может улучшить безопасность и переносимость терапии. В частности, применение ингибитора неприлизина (сакубитри-ла) может снизить риск почечных осложнений, связанных с назначением ИАПФ или АРА, а ингибитор неприлизина и иНГЛТ-2 минимизируют риск развития гиперкалиемии при использовании АМКР [42]. В-пятых, и это главное, большая часть эффекта от базового лечения достигается в первые 30 дней терапии, поэтому алгоритм предполагает применение всех 4 классов препаратов в течение 4 нед.

Предлагаемый новый алгоритм (рис. 6) включает в себя 3 этапа (шага), которые должны быть инициированы у пациента, у которого с помощью диуретической терапии была достигнута клиническая эуволемия.

Шаг 1: одновременное начало лечения БАБ и иНГЛТ-2. Р-адреноблокаторы являются одним из наиболее эффективных классов препаратов для лечения ХСНнФВ, особенно в отношении снижения риска внезапной смерти. Ингибиторы НГЛТ-2 обладают значительным потенциалом для снижения риска госпитализаций по поводу СН, и это преимущество, связанное с их мочегонным действием, может снизить краткосрочный риск ухудшения течения СН, который может возрастать после начала приема БАБ.

Шаг 1

Шаг 2

Шаг 3

БАБ

иНГЛТ-2

АРНИ

АМКР

Рис. 6. Новая схема лечения ХСНнФВ, предложенная J.J.V. McMurray, M. Packer [37]. Все 3 шага выполняются в течение 4 нед. Титрование до целевых доз проводится позднее.

Шаг 2: добавление валсартана/сакубитрила в течение 1-2 нед после шага 1. Если у пациента САД <100 мм рт. ст., перед назначением валсартана/сакубитрила будет разумно оценить переносимость препарата и риск развития артериальной гипотонии при применении АРА. Выраженность гипотензивной реакции, как правило, уменьшается при повторном приеме, либо для ее уменьшения возможна корректировка дозы одновременно вводимых диуретиков.

Шаг 3: добавление АМКР в течение 1-2 нед после шага 2, если уровень калия в сыворотке крови нормальный и функция почек сохранна. Благоприятное влияние ингибиторов неприлизина и иНГЛТ-2 на почечную функцию и уровень калия может улучшить переносимость АМКР, которые могут быть назначены уже на шаге 2 у пациентов с вызывающей беспокойство артериальной гипотонией [37].

Предложенный алгоритм достаточно гибок и может быть индивидуализирован для конкретных обстоятельств. Он в наибольшей степени подходит для амбулаторных пациентов; в отношении пациентов, госпитализированных по поводу декомпенсированной СН, требуется большая осторожность. Терапию БАБ следует начинать только в стационаре после прекращения внутривенной терапии, проводимой в течение нескольких дней, и достижения клинического эуволемического состояния пациента, определяемого как отсутствие хрипов и асцита и минимальная выраженность периферических отеков.

Большим преимуществом данного подхода можно считать возможность начала терапии всеми 4 базовыми классами препаратов в течение 4 нед, после чего следует продолжить титрование их доз до целевых. Указанная последовательность назначения позволяет максимально повысить вероятность того, что высокоэффективные методы лечения будут применены таким образом, чтобы быстро предотвратить смерть и госпитализацию и одновременно повысить переносимость методов лечения, назначаемых впоследствии [37].

В ближайшее время ожидается представление новых клинических рекомендаций Ассоциации по сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов, в которых в число базовых препаратов, модифицирующих течение СН, впервые будут включены иНГЛТ-2 (дапагли-флозин, эмпаглифлозин) для всех пациентов с ХСНнФВ различной этиологии, в том числе без СД.

Предполагаемые механизмы благоприятного сердечно-сосудистого действия иНГЛТ-2

Хотя первоначально иНГЛТ-2 были детально исследованы в качестве препаратов для регулирования уровня глюкозы крови, в настоящее время признается их влияние на

+

с

более широкий круг систем, в первую очередь кардиоре-нальной оси, многие из которых не зависят от гликемиче-ского контроля [30, 31]. Натрий-глюкозный котранспортер 2-го типа в основном находится в клетках проксимальных канальцев почки, где происходит большая часть реабсорб-ции глюкозы [34]. Предполагается, что механизмы, лежащие в основе благоприятных сердечно-сосудистых эффектов, связанных с ингибированием НГЛТ-2, могут включать уменьшение преднагрузки на желудочки за счет увеличения натрийуреза и осмотического диуреза [30-33]. Ингибиторы НГЛТ-2 оказывают выраженное влияние на гемодинамику. В отличие от диуретиков они не влияют на внутрисосуди-стый объем, но существенно уменьшают объем интерсти-циальной жидкости [34]. Оптимизированные условия работы желудочков за счет уменьшения пред- и постнагрузки приводят к снижению артериального давления, улучшению функции эндотелия и снижению жесткости сосудов [34].

Также предполагается, что иНГЛТ-2 могут улучшать сердечный метаболизм и биоэнергетику. Считается, что миокардиальный метаболизм как глюкозы, так и жирных кислот у пациентов с СН и СД 2-го типа неэффективен. Ингибиторы НГЛТ-2 переключают метаболизм в сторону окисления кетоновых тел, что, как было выявлено, связано с преимуществами для миокарда [42]. В исследованиях in vitro также изучалась роль иНГЛТ-2 в ионном обмене, ре-моделировании сердца, их влияние на экспрессию адипо-кинов, продукцию цитокинов и массу эпикардиальной ади-позной ткани [34]. Было установлено, что ингибирование Na+/H+-обмена в миокарде приводит к снижению уровня натрия и, следовательно, к снижению уровня кальция в кар-диомиоцитах, что улучшает сократительную способность и функцию митохондрий [34, 43].

Заключение

Результаты недавно проведенных рандомизированных клинических исследований продемонстрировали, что иНГЛТ-2 значительно улучшают клинические исходы у пациентов с ХСНнФВ [1-3]. По данным клинического исследования DAPA-HF, у пациентов с ХСНнФВ дапаглифлозин значительно снижает риск развития комбинированной конечной точки - госпитализации в связи с СН (срочного обращения по поводу СН) или сердечно-сосудистой смертности. Клинические преимущества были одинаковыми и не зависели от наличия или отсутствия СД 2-го типа и любой базовой медикаментозной терапии. Эти знаковые данные клинических исследований убедительно обосновывают включение в схему базовой терапии ХСНнФВ нового компонента - иНГЛТ-2. Тем не менее, хотя рандомизированные клинические исследования позволили установить преимущества и безопасность иНГЛТ-2 при ХСНнФВ, остаются вопросы по поводу оптимальных сроков начала этой новой терапии относительно назначения других рекомендуемых препаратов для лечения ХСН.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Список литературы

1. Терещенко С.Н., Галявич А.С., Ускач Т.М., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Беграмбекова Ю.Л., Беленков Ю.Н., Бойцов С.А., Ва-сюк Ю.А., Гарганеева А.А., Гендлин Г.Е., Гиляревский С.Р., Глезер М.Г., Готье С.В., Гупало Е.М., Довженко Т. В., Драпкина О.М., Дупляков Д.В., Жиров И.В., Затейщиков Д.А., Кобалава Ж.Д., Козиолова Н.А., Коротеев А.В., Либис Р.А., Лопатин Ю.М., Ма-реев В.Ю., Мареев Ю.В., Мацкеплишвили С.Т., Насонова С.Н., Нарусов О.Ю., Недошивин А.О., Овчинников А.Г., Орлова Я.А., Перепеч Н.Б., Самко А.Н., Саидова М.А., Сафиуллина А.А., Сит-никова М.Ю., Скворцов А.А., Скибицкий В.В., Стукалова О.В., Тарловская Е.И., Терещенко А.С., Чесникова А.И., Фомин И.В., Шевченко А.О., Шапошник И.И., Шария М.А., Шляхто Е.В., Явелов И.С., Якушин С.С. Хроническая сердечная недостаточность. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал 2020;25(11):311-74.

2. Ziaeian B, Fonarow GC. Epidemiology and aetiology of heart failure. Nature Reviews. Cardiology 2016 Jun;13(6):368-78.

3. Vos T, Flaxman AD, Naghavi M, Lozano R, Michaud C, Ezzati M, Shibuya K, Salomon JA, Abdalla S, Aboyans V, Abraham J, Acker-man I, Aggarwal R, Ahn SY, Ali MK, Alvarado M, Anderson HR, Anderson LM, Andrews KG, Atkinson C, Baddour LM, Bahalim AN, Bark-er-Collo S, Barrero LH, Bartels DH, Basáñez MG, Baxter A, Bell ML, Benjamin EJ, Bennett D, Bernabé E, Bhalla K, Bhandari B, Bikbov B, Bin Abdulhak A, Birbeck G, Black JA, Blencowe H, Blore JD, Blyth F Bolliger I, Bonaventure A, Boufous S, Bourne R, Boussinesq M, Braithwaite T, Brayne C, Bridgett L, Brooker S, Brooks P, Brugha TS, Bryan-Hancock C, Bucello C, Buchbinder R, Buckle G, Budke CM, Burch M, Burney P, Burstein R, Calabria B, Campbell B, Canter CE, Carabin H, Carapetis J, Carmona L, Cella C, Charlson F, Chen H, Cheng AT, Chou D, Chugh SS, Coffeng LE, Colan SD, Colquhoun S, Colson KE, Condon J, Connor MD, Cooper LT, Corriere M, Corti-novis M, de Vaccaro KC, Couser W, Cowie BC, Criqui MH, Cross M, Dabhadkar KC, Dahiya M, Dahodwala N, Damsere-Derry J, Danaei G, Davis A, De Leo D, Degenhardt L, Dellavalle R, Delossan-tos A, Denenberg J, Derrett S, Des Jarlais DC, Dharmaratne SD, Dherani M, Diaz-Torne C, Dolk H, Dorsey ER, Driscoll T, Duber H, Ebel B, Edmond K, Elbaz A, Ali SE, Erskine H, Erwin PJ, Espindo-la P, Ewoigbokhan SE, Farzadfar F, Feigin V, Felson DT, Ferrari A, Ferri CP, Févre EM, Finucane MM, Flaxman S, Flood L, Foreman K, Forouzanfar MH, Fowkes FG, Franklin R, Fransen M, Freeman MK, Gabbe BJ, Gabriel SE, Gakidou E, Ganatra HA, Garcia B, Gaspari F, Gillum RF, Gmel G, Gosselin R, Grainger R, Groeger J, Guillemin F Gunnell D, Gupta R, Haagsma J, Hagan H, Halasa YA, Hall W, Har-ing D, Haro JM, Harrison JE, Havmoeller R, Hay RJ, Higashi H, Hill C, Hoen B, Hoffman H, Hotez PJ, Hoy D, Huang JJ, Ibeanusi SE, Jacob-sen KH, James SL, Jarvis D, Jasrasaria R, Jayaraman S, Johns N, Jonas JB, Karthikeyan G, Kassebaum N, Kawakami N, Keren A, Khoo JP, King CH, Knowlton LM, Kobusingye O, Koranteng A, Krish-namurthi R, Lalloo R, Laslett LL, Lathlean T, Leasher JL, Lee YY Leigh J, Lim SS, Limb E, Lin JK, Lipnick M, Lipshultz SE, Liu W, Loane M, Ohno SL, Lyons R, Ma J, Mabweijano J, MacIntyre MF Malekzadeh R, Mallinger L, Manivannan S, Marcenes W, March L, Margolis DJ, Marks GB, Marks R, Matsumori A, Matzopoulos R, Mayosi BM, McAnulty JH, McDermott MM, McGill N, McGrath J, Medina-Mora ME, Meltzer M, Mensah GA, Merriman TR, Meyer AC, Miglioli V, Miller M, Miller TR, Mitchell PB, Mocumbi AO, Moffitt TE, Mokdad AA, Monasta L, Montico M, Moradi-Lakeh M, Moran A, Morawska L, Mori R, Murdoch ME, Mwaniki MK, Naidoo K, Nair MN, Naldi L, Narayan KM, Nelson PK, Nelson RG, Nevitt MC, Newton CR, Nolte S, Norman P, Norman R, O'Donnell M, O'Hanlon S, Olives C, Omer SB, Ortblad K, Osborne R, Ozgediz D, Page A, Pahari B, Pan-dian JD, Rivero AP, Patten SB, Pearce N, Padilla RP, Perez-Ruiz F, Perico N, Pesudovs K, Phillips D, Phillips MR, Pierce K, Pion S, Po-lanczyk GV, Polinder S, Pope CA 3rd, Popova S, Porrini E, Pourmal-ek F, Prince M, Pullan RL, Ramaiah KD, Ranganathan D, Razavi H, Regan M, Rehm JT, Rein DB, Remuzzi G, Richardson K, Rivara FP Roberts T, Robinson C, De Leon FR, Ronfani L, Room R, Rosenfeld LC, Rushton L, Sacco RL, Saha S, Sampson U, Sanchez-Riera L, Sanman E, Schwebel DC, Scott JG, Segui-Gomez M, Shahraz S, Shepard DS, Shin H, Shivakoti R, Singh D, Singh GM, Singh JA, Singleton J, Sleet DA, Sliwa K, Smith E, Smith JL, Stapelberg NJ, Steer A, Steiner T, Stolk WA, Stovner LJ, Sudfeld C, Syed S, Tam-burlini G, Tavakkoli M, Taylor HR, Taylor JA, Taylor WJ, Thomas B,

Thomson WM, Thurston GD, Tleyjeh IM, Tonelli M, Towbin JA, Tru-elsen T, Tsilimbaris MK, Ubeda C, Undurraga EA, van der Werf MJ, van Os J, Vavilala MS, Venketasubramanian N, Wang M, Wang W, Watt K, Weatherall DJ, Weinstock MA, Weintraub R, Weisskopf MG, Weissman MM, White RA, Whiteford H, Wiersma ST, Wilkinson JD, Williams HC, Williams SR, Witt E, Wolfe F, Woolf AD, Wulf S, Yeh PH, Zaidi AK, Zheng ZJ, Zonies D, Lopez AD, Murray CJ, AlMazroa MA, Memish ZA. Years lived with disability (YLDs) for 1160 sequelae of 289 diseases and injuries 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. The Lancet 2012 Dec;380(9859):2163-96.

4. Фомин И.В., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Ба-дин Ю.М., Галявич А.С., Даниелян М.О., Камалов Г.М., Кол-бин А.А., Кечеджиева С.Г., Макарова В.Г., Макарова Н.В., Маленкова В.Ю., Сайфутдинов Р.И., Тарловская Е.И., Хохлов Р.А., Щербинина Е.В., Якушин С.С. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации. Данные ЭПОХА-ХСН. Журнал Сердечная недостаточность 2006;7(3):112-5.

5. Поляков Д.С., Фомин И.В., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Артемьева Е.Г., Бадин Ю.В., Бакулина Е.В., Виноградова Н.Г., Галявич А.С., Ионова Т.С., Камалов Г.М., Кечеджиева С.Г., Козиолова Н.А., Маленкова В.Ю., Мальчикова С.В., Мареев Ю.В., Смирнова Е.А., Тарловская Е.И., Щербинина Е.В., Якушин С.С. Хроническая сердечная недостаточность в Российской Федерации: что изменилось за 20 лет наблюдения? Результаты исследования ЭПОХА-ХСН. Кардиология 2021;61(4):4-14.

6. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey DE Jr, Colvin MM, Drazner MH, Filippatos GS, Fonarow GC, Givertz MM, Hollenberg SM, Lindenfeld JA, Masoudi FA, McBride PE, Peterson PN, Stevenson LW, Westlake C. 2017 ACC/AHA/HFSA focused update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America. Circulation 2017 Aug;136(6):e137-61.

7. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JG, Coats AJ, Falk V, Gonzalez-Juanatey JR, Harjola VP, Jankowska EA, Jessup M, Linde C, Nihoyannopoulos P, Parissis JT, Pieske B, Riley JP, Rosa-no GM, Ruilope LM, Ruschitzka F, Rutten FH, van der Meer P; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Journal of Heart Failure 2016 Aug;18(8):891-975.

8. Bozkurt B, Coats AJS, Tsutsui H, Abdelhamid CM, Adamopoulos S, Albert N, Anker SD, Atherton J, Böhm M, Butler J, Drazner MH, Felker GM, Filippatos G, Fiuzat M, Fonarow GC, Gomez-Mesa JE, Heidenreich P, Imamura T, Jankowska EA, Januzzi J, Khazanie P, Kinugawa K, Lam CSP, Matsue Y, Metra M, Ohtani T, Piepoli MF, Ponikowski P, Rosano GMC, Sakata Y Seferovic P, Starling RC, Teerlink JR, Vardeny O, Kamamoto K, Yancy C, Zhang J, Zieroth S. Universal definition and classification of heart failure: a report of the Heart Failure Society of America, Heart Failure Association of the European Society of Cardiology, Japanese Heart Failure Society and Writing Committee of the Universal Definition of Heart Failure: Endorsed by the Canadian Heart Failure Society, Heart Failure Association of India, Cardiac Society of Australia and New Zealand, and Chinese Heart Failure Association. European Journal of Heart Failure 2021 Mar;23(3):352-80.

9. Solomon SD, Claggett B, Lewis EF, Desai A, Anand I, Sweitzer NK, O'Meara E, Shah SJ, McKinlay S, Fleg JL, Sopko G, Pitt B, Pfeffer MA; TOPCAT Investigators. Influence of ejection fraction on outcomes and efficacy of spironolactone in patients with heart failure with preserved ejection fraction. European Heart Journal 2016 Feb;37(5):455-62.

10. Solomon SD, Vaduganathan M, Claggett BL, Packer M, Zile M, Swed-berg K, Rouleau JA, Pfeffer M, Desai A, Lund LH, Kober L, Anand I, Sweitzer N, Linssen G, Merkely B, Luis Arango J, Vinereanu D, Chen CH, Senni M, Sibulo A, Boytsov S, Shi V, Rizkala A, Lefkowitz M, McMurray JJ. Sacubitril/valsartan across the spectrum of ejection fraction in heart failure. Circulation 2020 Feb;141(5):352-61.

11. Lund LH, Claggett B, Liu J, Lam CS, Jhund PS, Rosano GM, Swed-berg K, Yusuf S, Granger CB, Pfeffer MA, McMurray JJ, Solo-

mon SD. Heart failure with mid-range ejection fraction in CHARM: characteristics, outcomes and effect of candesartan across the entire ejection fraction spectrum. European Journal of Heart Failure 2018 Aug;20(8):1230-9.

12. Cleland JG, Bunting KV, Flather MD, Altman DG, Holmes J, Coats AJ, Manzano L, McMurray JJ, Ruschitzka F, van Veldhuisen DJ, von Lueder TG, Bohm M, Andersson B, Kjekshus J, Packer M, Rig-by AS, Rosano G, Wedel H, Hjalmarson A, Wikstrand J, Kotecha D; Beta-blockers in Heart Failure Collaborative Group. Beta-blockers for heart failure with reduced, mid-range, and preserved ejection fraction: an individual patient-level analysis of double-blind randomized trials. European Heart Journal 2018 Jan;39(1):26-35.

13. Zheng SL, Chan FT, Nabeebaccus AA, Shah AM, McDonagh T Okonko DO, Ayis S. Drug treatment effects on outcomes in heart failure with preserved ejection fraction: a systematic review and meta-analysis. Heart 2018 Mar;104(15):407-15.

14. Tsuji K, Sakata Y, Nochioka K, Miura M, Yamauchi T, Onose T, Abe R, Oikawa T, Kasahara S, Sato M, Shiroto T, Takahashi J, Miyata S, Shimokawa H; CHART-2 Investigators. Characterization of heart failure patients with mid-range left ventricular ejection fraction - a report from the CHART-2 study. European Journal of Heart Failure 2017 Oct;19(10):1258-69.

15. Bozkurt B, Ezekowitz J. Substance and substrate: LVEF and sex subgroup analyses of PARAGON-HF and PARADIGM-HF trials. Circulation 2020 Feb;141(5):362-6.

16. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, K0ber L, Kosiborod MN, Martinez FA, Ponikowski P, Sabatine MS, Anand IS, Belohlavek J, Böhm M, Chiang CE, Chopra VK, de Boer RA, Desai AS, Diez M, Drozdz J, Dukat A, Ge J, Howlett JG, Katova T, Kitakaze M, Ljun-gman CEA, Merkely B, Nicolau JC, O'Meara E, Petrie MC, Vinh PN, Schou M, Tereshchenko S, Verma S, Held C, DeMets DL, Do-cherty KF, Jhund PS, Bengtsson O, Sjöstrand M, Langkilde AM; DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. The New England Journal of Medicine 2019 Nov;381(21):1995-2008.

17. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato E, Cahn A, Silverman MG, Zelniker TA, Kuder JF, Murphy SA, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH, Ruff CT, Gause-Nilsson IAM, Fredriksson M, Johansson PA, Langkilde AM, Sabatine MS; DECLARE-TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. The New England Journal of Medicine 2019 Jan;380(4):347-57.

18. Docherty KF, Jhund PS, Inzucchi SE, K0ber L, Kosiborod MN, Martinez FA, Ponikowski P, DeMets DL, Sabatine MS, Bengtsson O, Sjöstrand M, Langkilde AM, Desai AS, Diez M, Howlett JG, Katova T Ljungman CEA, O'Meara E, Petrie MC, Schou M, Verma S, Vinh PN, Solomon SD, McMurray JJV. Effects of dapagliflozin in DAPA-HF according to background heart failure therapy. European Heart Journal 2020 Jul;41(25):2379-92.

19. Jhund P, Adamson C, Inzucchi SE, Kosiborod M, Langkilde AM, Martinez F, Bengtsson O, Ponikowski P, Sabatine M, Sjöstrand M, Solomon SD, McMurray J. Effect of treatment with dapagliflozin is consistent across the range of body mass index in patients with HFrEF: an analysis of the DAPA-HF trial. Journal of the American College of Cardiology 2020 Mar;75(11 Suppl 1):673.

20. K0ber L, Docherty K, Inzucchi SE, Jhund P, Kosiborod M, Langkilde AM, Martinez F, Bengtsson O, Ponikowski P, Sabatine M, Sjöstrand M, Solomon SD, McMurray J. Dapagliflozin improves outcomes irrespective of NT-proBNP concentration in patients with HFrEF: an analysis of the DAPA-HF trial. Journal of the American College of Cardiology 2020 Mar;75(11 Suppl 1):675.

21. Martinez FA, Serenelli M, Nicolau JC, Petrie MC, Chiang CE, Tereshchenko S, Solomon SD, Inzucchi SE, K0ber L, Kosibo-rod MN, Ponikowski P, Sabatine MS, DeMets DL, Dutkiewicz-Pias-ecka M, Bengtsson O, Sjöstrand M, Langkilde AM, Jhund PS, McMurray JJV. Efficacy and safety of dapagliflozin in heart failure with reduced ejection fraction according to age: insights from DAPA-HF. Circulation 2020 Jan;141(2):100-11.

22. Kosiborod MN, Jhund PS, Docherty KF, Diez M, Petrie MC, Verma S, Nicolau JC, Merkely B, Kitakaze M, DeMets DL, Inzucchi SE, K0ber L, Martinez FA, Ponikowski P, Sabatine MS, Solomon SD, Bengtsson O, Lindholm D, Niklasson A, Sjöstrand M, Langkilde AM, McMurray JJV Effects of dapagliflozin on symptoms, function, and quality of life in

с

patients with heart failure and reduced ejection fraction: results from the DAPA-HF trial. Circulation 2020 Jan;141(2):90-9.

23. McMurray JJV, DeMets DL, Inzucchi SE, K0ber L, Kosiborod MN, Langkilde AM, Martinez FA, Bengtsson O, Ponikowski P, Saba-tine MS, Sjöstrand M, Solomon SD; DAPA-HF Committees and Investigators. Dapagliflozin and prevention of adverse-outcomes in heart failure trial (DAPAHF): results in nondiabetic patients. Presented at AHA Scientific Session; Philadelphia, PA; 2019 Nov 16. Available from: https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/7891/ presentation/35181 Accessed 2021 May 27.

24. Solomon SD, Dobson J, Pocock S, Skali H, McMurray JJV, Granger CB, Yusuf S, Swedberg K, Young JB, Michelson EL, Pfeffer MA; Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) Investigators. Influence of nonfatal hospitalization for heart failure on subsequent mortality in patients with chronic heart failure. Circulation 2007 Sep;116(13):1482-7.

25. Bello NA, Claggett B, Desai AS, McMurray JJV, Granger CB, Yusuf S, Swedberg K, Pfeffer MA, Solomon Sd. Influence of previous heart failure hospitalization on cardiovascular events in patients with reduced and preserved ejection fraction. Circulation. Heart Failure 2014 Jul;7(4):590-5.

26. Berg DD, Jhund PS, Docherty KF, Murphy SA, Verma S, Inzuc-chi SE, K0ber L, Kosiborod MN, Langkilde AM, Martinez FA, Bengtsson O, Ponikowski P, Sjöstrand M, Solomon SD, McMurray JJV, Sabatine MS. Time to clinical benefit of dapagliflozin and significance of prior heart failure hospitalization in patients with heart failure with reduced ejection fraction. JAMA Cardiology 2021 May;6(5):499-507.

27. Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P, Januzzi J, Verma S, Tsutsui H, Brueckmann M, Jamal W, Kimura K, Schnee J, Zeller C, Cotton D, Bocchi E, Böhm M, Choi DJ, Chopra V, Chuquiure E, Giannetti N, Janssens S, Zhang J, Juanatey JRG, Kaul S, Brunner-La Rocca HP, Merkely B, Nicholls SJ, Perrone S, Pina I, Ponikowski P, Sattar N, Senni M, Seronde MF, Spinar J, Squire I, Taddei S, Wanner C, Zannad F; EMPEROR-Reduced Trial Investigators. Cardiovascular and renal outcomes with empagli-flozin in heart failure. The New England Journal of Medicine 2020 Oct;383(15):1413-24.

28. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. The New England Journal of Medicine 2015 Nov;373(22):2117-28.

29. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, Im K, Goodrich EL, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Furtado RHM, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH, Sabatine MS. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. The Lancet 2019 Jan;393(101666):31-9.

30. Verma S, McMurray JJV, Cherney DZI. The metabolodiuretic promise of sodium-dependent glucose cotransporter 2 inhibition: the search for the sweet spot in heart failure. JAMA Cardiology 2017 Sep;2(9):939-40.

31. Sattar N, McLaren J, Kristensen SL, Preiss D, McMurray JJ. SGLT2 Inhibition and cardiovascular events: why did EMPA-REG Outcomes surprise and what were the likely mechanisms? Diabetolo-gia 2016 Jul;59(7):1333-9.

32. Striepe K, Jumar A, Ott C, Karg MV, Schneider MP, Kannenkeril D, Schmieder RE. Effects of the selective sodium-glucose cotrans-porter 2 inhibitor empagliflozin on vascular function and central hemodynamics in patients with type 2 diabetes mellitus. Circulation 2017 Sep;136(12):1167-9.

33. Verma S, McMurray JJV. SGLT2 inhibitors and mechanisms of cardiovascular benefit: a state-of-the-art review. Diabetologia 2018 0ct;61(10):2108-17.

34. Verma S, Rawat S, Ho KL, Wagg CS, Zhang L, Teoh H, Dyck JE, Ud-din CU, Oudit GY, Mayoux E, Lehrke M, Marx N, Lopaschuk GD. Empagliflozin increases cardiac energy production in diabetes: novel translational insights into the heart failure benefits of SGLT2 Inhibitors. JACC Basic to Translational Sciences 2018 Aug;3(5):575-87.

35. Seferovic PM, Fragasso G, Petrie M, Mullens W, Ferrari R, Thum T Bauersachs J, Anker SD, Ray R, Qavu§oglu Y, Polovina M, Metra M, Ambrosio G, Prasad K, Jeferovic J, Jhund PS, Dattilo G, Celutkiene J, Piepoli M, Moura B, Chioncel O, Gal TB, Heymans S, de Boer RA, Jaarsma T, Hill L, Lopatin Y, Lyon AR, Ponikowski P Lainscak M, Jankowska E, Mueller C, Cosentino F, Lund L, Filippa-tos GS, Ruschitzka F, Coats AJS, Rosano GMC. Sodium glucose co-transporter-2 inhibitors in heart failure: beyond glycaemic control. A position paper of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. European Journal of Heart Failure 2020 Sep;2(9):1495-503.

36. Writing Committee; Maddox TM, Januzzi JL Jr, Allen LA, Breathett F, Butler J, Davis LL, Fonarow GC, Ibrahim NE, Lindenfeld JA, Masou-di FA, Motiwala SR, Oliveros E, Patterson JH, Walsh MN, Wasser-man A, Yancy CW, Youmans QR. 2021 Update to the 2017 ACC Expert Consensus decision pathway for optimization of heart failure treatment: answers to 10 pivotal issues about heart failure with reduced ejection fraction: a report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. Journal of the American College of Cardiology 2021 Feb;77(6):772-810.

37. McMurray JJV, Packer M. How should we sequence the treatments for heart failure and a reduced ejection fraction? A redefinition of evidence-based medicine. Circulation 2021 Mar;143(9):875-7.

38. Lam PH, Packer M, Fonarow GC, Faselis C, Allman RM, Morgan CJ, Singh SN, Pitt B, Ahmed A. Early effects of starting doses of enal-april in patients with chronic heart failure in the SOLVD treatment trial. The American Journal of Medicine 2020 Feb;133(2):e25-31.

39. Krum H, Roecker EB, Mohacsi P, Rouleau JL, Tendera M, Coats AJ, Katus HA, Fowler MB, Packer M; Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) Study Group. Effects of initiating carvedilol in patients with severe chronic heart failure: results from the COPERNICUS study. JAMA 2003 Feb;289(6):712-8.

40. Pitt B, White H, Nicolau J, Martinez F, Gheorghiade M, Aschermann M, van Veldhuisen DJ, Zannad F, Krum H, Mukherjee R, Vincent J; EPHESUS Investigators. Eplerenone reduces mortality 30 days after randomization following acute myocardial infarction in patients with left ventricular systolic dysfunction and heart failure. Journal of the American College of Cardiology 2005 Aug;46(3):425-31.

41. Packer M, Poole-Wilson PA, Armstrong PW, Cleland JG, Horowitz JD, Massie BM, Ryden L, Thygesen K, Uretsky BF. Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. ATLAS study group. Circulation 1999 Dec;100(23):2312-8.

42. Desai AS, Vardeny O, Claggett B, McMurray JJ, Packer M, Swed-berg K, Rouleau JL, Zile MR, Lefkowitz M, Shi V, Solomon SD. Reduced risk of hyperkalemia during treatment of heart failure with mineralocorticoid receptor antagonists by use of sacubi-tril/valsartan compared with enalapril: a secondary analysis of the PARADIGM HF trial. JAMA Cardiology 2017 Jan;2(1):79-85.

43. Packer M. Activation and inhibition of sodium-hydrogen exchanger is a mechanism that links the pathophysiology and treatment of diabetes mellitus with that of heart failure. Circulation 2017 Oct; 136(16): 1548-59.

Chronic Heart Failure: a New Definition and Novel Treatment Approaches

Yu.A. Karpov

The paper provides a new definition and classification of heart failure which have been proposed in a joint report of the Heart Failure Society of America, Heart Failure Association of the European Society of Cardiology, Japanese Heart Failure Society and Writing Committee of the Universal Definition of Heart Failure. Data obtained from clinical trials that studied the effects of hypoglycemic agents, sodium-glucose cotransporter type 2 inhibitors (SGLT2is) dapagliflozin and empagliflozin, in treatment of patients with chronic heart failure with reduced ejection fraction (HHFrEF) with and without type 2 diabetes mellitus have been analyzed. We conclude that updating clinical practice guidelines and introducing a new approach to baseline therapy of heart failure which implements the use of SGLT2is in patients with HHFrEF, are required. Key words: chronic heart failure, sodium-glucose cotransporter type 2 inhibitors, dapagliflozin.

Л