Сравнительная оценка профилактического использования внутриаортальной баллонной контрпульсации и левосимендана у больных ишемической болезнью сердца с низкой фракцией выброса левого желудочка

В.В. Ломиворотов, В.А. Бобошко, А.М. Чернявский, И.А. Корнилов, Л.Г. Князькова

Сравнительная оценка профилактического использования внутриаортальной баллонной контрпульсации и левосимендана у больных ишемической болезнью сердца с низкой фракцией выброса левого желудочка

Целью нашего исследования было проведение сравнительной оценки использования внутриаортальной баллонной контрпульсации и левосимендана у пациентов с низкой фракцией выброса левого желудочка (<35%), оперированных в условиях искусственного кровообращения. В исследование включено 54 пациента, которые были рандомизированы на две группы. Первой группе за сутки до операции в условиях палаты интенсивной терапии устанавливался внутриаортальный баллонный контрпульсатор. Вторая группа пациентов получала интраоперационную инфузию левосимендана с нагрузочной дозой 12 мкг/(кг •мин) и дальнейшей инфузией 0,1 мкг/(кг • мин) в течение 24 ч. Оценивались показатели гемодинамики, маркеры сердечного повреждения, послеоперационные осложнения и длительность госпитализации. Сердечный индекс был достоверно больше в группе пациентов, получавших левосимендан начиная с этапа перед началом искусственного кровообращения и до 6 ч после искусственного кровообращения. Индекс общего периферического сопротивления был достоверно ниже в группе с применением левосимендана на смежных этапах исследования. Уровень тропонина I был достоверно ниже через 6 ч после окончания искусственного кровообращения по сравнению с группой с использованием внутриаортальной баллонной контрпульсации. Продолжительность пребывания в палате интенсивной терапии достоверно меньше у пациентов, получавших левосимендан. Полученные данные говорят о том, что применение левосимендана у пациентов с низкой фракцией выброса левого желудочка является эффективным и демонстрирует результаты, сопоставимые с использованием внутриаортальной баллонной контрпульсации. Ключевые слова: внутриаортальная баллонная контрпульсация; левосимендан; низкая фракция выброса; аорто-коронарное шунтирование.

ФГУ «ННИИПК

им. акад. Е.Н. Мешалкина»

Минздравсоцразвития

России, 630055,

Новосибирск,

ул. Речкуновская, 15,

cpsc@meshalkin.ru

УДК 616.127-005.4-089 ВАК 14.01.20

Поступила в редакцию 6 мая 2011 г.

© В.В. Ломиворотов, В.А. Бобошко, А.М. Чернявский, И.А. Корнилов, Л.Г. Князькова, 2011

В связи со значимым прогрессом коронарной хирургии в лечении ишемической болезни сердца (ИБС), сопровождающимся увеличением операций у больных с данной патологией, неуклонно растет количество пациентов с осложненными формами ИБС, число которых составляет более 75% всех пациентов, по данным разных источников [11]. Низкая фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) является одним из основных факторов неблагоприятного исхода при операциях реваскуляризации миокарда [14]. Согласно данным литературы, превентивная внутриаортальная баллонная контрпульсация (ВАБК) у пациентов с дисфункцией ЛЖ позволяет снизить частоту периоперационных осложнений, сроки госпитализации и летальность [13]. Тем не менее всегда существует риск ассоциированных осложнений в связи с применением данной процедуры [4]. Поэтому остается актуальным вопрос о поиске альтернатив-

ного способа поддержания гемодинамики. Среди инотропных агентов наибольший интерес представляет препарат левосимендан (ЛС), хорошо зарекомендовавший себя в лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Учитывая уникальный механизм действия, ЛС имеет мощный потенциал для использования в кардиохирургии в качестве инотропного средства. В отличие от классических кардиотропных препаратов ЛС увеличивает контрактиль-ность миокарда без повышения концентрации внутриклеточного кальция [16].

Опыт применения ЛС в кардиохирургии свидетельствует о высокой эффективности не только у пациентов с нормальной предоперационной фракцией выброса [9], но и у категории больных с выраженной дисфункцией миокарда левого желудочка [8]. С момента первого клинического применения ЛС прошло около 10 лет. Однако опыт

использования в кардиохирургии имеет гораздо меньшую историю, особенно в отношении пациентов с низкой ФВЛЖ. Важным является также отсутствие в мировой литературе сравнительных данных об оценке превентивной ВАБК и интраоперационного использования ЛС. Исходя из этого целью нашего исследования было проведение сравнительной оценки использования превентивной ВАБК и интраоперационного применения ЛС у пациентов ИБС с низкой ФВЛЖ, оперированных в условиях ИК.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование было включено 54 пациента с ишеми-ческой болезнью сердца с низкой ФВЛЖ (<35%), которым выполнялась операция реваскуляризации миокарда в условиях ИК. Все пациенты были рандомизированы на две группы. Одной группе больных за сутки до операции в условиях ОРиИТ устанавливался ВАБК (Arrow International, USA). С целью достижения и поддержания необходимого активированного времени свертывания (140-160 с) использовалась инфузия гепарина в дозе 5-10 ед/(кг • ч). Вторая группа больных получала интраоперационную инфузию ЛС в нагрузочной дозе 12 мкг/(кг • мин) с дальнейшей поддерживающей инфузией 0,1 мкг/(кг • мин) в течение 24 ч (табл. 1).

Критериями исключения пациентов из исследования были: экстренная операция, острый инфаркт миокарда в последние 6 месяцев и атеросклеротическое поражение сосудов нижних конечностей, не позволяющее рандо-мизировать пациентов для использования ВАБК. Хирургическое вмешательство проводилось у всех пациентов с применением стандартного анестезиологического про-

токола. Всем пациентам накануне операции и утром за 45 мин до операции с целью премедикации назначались бензодиазепины, опиоиды. Вводная анестезия проводилась подачей 8 об% севофлурана через маску нар-козно-дыхательного аппарата. Поддержание наркоза до и после искусственного кровообращения (ИК) осуществлялось ингаляцией севофлурана 1-2 об% и болюсными введениями фентанила 2-3 мкг/(кг • мин). Во время ИК проводилась инфузия пропофола 2-5 мг/(кг • ч) и фентанила. Все операции были выполнены в условиях нормотермичес-кого ИК. Объемная скорость перфузии поддерживалась на уровне 2,5 л/(мин • м2). Артериальное давление поддерживалось в пределах 60-80 мм рт. ст. С целью кардиоплегии однократно вводился раствор кустодиола в дозе 20 мл/кг.

Основные параметры гемодинамики - АД, ЧСС, ЦВД, ДЛА, ДЗЛА, СИ, иОПСС, УИ (монитор Philips, Germany) - оценивались после установки катетера Swan-Ganz на следующих этапах: 1 - после индукции до кожного разреза, 2 - перед введением гепарина и наложения кисетных швов на магистральные сосуды, 3 - непосредственно после остановки ИК и вытеснения остаточного объема АИК, 4 - через 30 мин после прекращения ИК, 5 - после перевода пациента в послеоперационную палату, 6 - через 2 ч после прекращения ИК, 7 - через 4 ч, 8 - через 6 ч, 9 - через 24 ч после прекращения ИК.

Определение в крови активности миокардиальной фракции креатинфосфокиназы (КК-МВ) выполняли с помощью наборов реагентов фирмы «Biocon» (Германия). Уровень тропонина I и мозгового натрийуретического пептида BNP определяли методом иммунно-хемилюминесцент-ного исследования с помощью набора реагентов фирмы Abbot (США), содержание NTproBNP методом иммуно-

Таблица 1

Характеристика пациентов

Параметры Группы пациентов

ВАБК Левосимендан ............Р

Кол-во пациентов 28 26 >0,05

Возраст, лет 56,5±9,47 56,7±8,71 >0,05

ИМТ, кг/м2 29,2±3,95 27,9±5,2 >0,05

ФВ,% 29,8±3,98 30,4±3,67 >0,05

Стенокардия напряжения:

I ФК 2/28 0/26 >0,05

II ФК 6/28 5/26 >0,05

III ФК 17/28 19/26 >0,05

IV ФК 3/28 2/26 >0,05

ПИКС 27/28 26/26 >0,05

ХСН (NYHA):

I ФК 0/28 1/26 >0,05

II ФК 4/28 4/26 >0,05

III ФК 24/28 21/26 >0,05

EuroScore, баллы 5,85±1,95 5,24±2,39 >0,05

Predict death rate, % 8,03±3,6 7,89±5,9 >0,05

ферментного анализа (ELISA). Забор крови для биохимических анализов проводился перед операцией, в конце операции, через 6 ч после прекращения ИК, в 1-е и 2-е сутки после операции. В послеоперационном периоде оценивались следующие параметры: потребность в инотропной поддержке, продолжительность ИВЛ, частота развития аритмий, дыхательной недостаточности, диализ-зависимой почечной недостаточности, объем отделяемого по дренажам в первые сутки после операции, сроки нахождения в ПИТ и длительность госпитализации.

Статистический анализ полученных результатов проводился при помощи таблиц EXCEL, программы STATISTICA 6.1. Для оценки характера распределения в совокупности по выборочным данным использовали тест Колмогорова -Смирнова. Результаты представлены как среднее и стандартное отклонение (M±SD); медиана, 25-й и 75-й процентили.

Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Данные из совокупностей с нормальным распределением сравнивались с помощью t- критерия Стьюдента для независимых выборок. Сравнение данных из совокупностей с распределением, отличающимся от нормального, проводилось с применением критерия Манна - Уитни.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Исходные значения показателей гемодинамики достоверно между группами не отличались. Сердечный индекс (СИ) в обеих группах был значительно ниже нормальных значений. Пациенты, получавшие ЛС, имели достоверно больший СИ перед началом перфузии и вплоть до 6 ч после ИК.

Таблица 2

Общая динамика показателей гемодинамики *p<0,05; **p<0,01; *** p<0,001 достоверные отличия между группами

Параметры СИ, л/мин/м2

иОПСС, дин • с/см-5/м2

ЧСС, сокр./мин САД, мм рт. ст. ЦВД, мм рт. ст. ДЗЛА, мм рт. ст. ДЛА, мм рт. ст. УИ, мл/м2

Группа Вводная анестезия Перед ИК 5 мин после ИК 30 мин после ИК

ВАБК 1,61 ±0,38 1,91 ±0,45 2,66±0,52 2,35±0,49

ЛС 1,6±0,41 2,31±0,55 ** 3,2±0,84** 2,8±0,83*

ВАБК 3574±906,4 3194±693,6 2231±476,7 2545±578,4

ЛС 3722±1252,2 2362±627,1*** 1727±580,3** 1931±680,8***

ВАБК 67±15,3 70±12,5 81 ±11,1 82±10,4

ЛС 66±14,2 78±21 84±15,6 86±15,3

ВАБК 79,2±12,3 80,5±17,8 80,3±8,6 80,5±7,56

ЛС 79,5±13,8 74,6±13,4 74,1±8,9* 71,3±10,5***

ВАБК 8,8±3,6 8,8±2,7 10,1 ±2,8 8,9±2,4

ЛС 9,5±3,7 8±2,5 10,3±3,1 9,9±2,84

ВАБК 15±5,9 16±6,1 17,7±5,6 14,2±5,3

ЛС 16±7,9 13±5,1 20,2±8,4 14,7±5,7

ВАБК 21,4±6,7 23,2±8,1 24,9±7,3 22,3±6,5

ЛС 22±10,4 19,5±5,3 27,3±11,2 23,1 ±9,1

ВАБК 25±6,2 27,7±5,7 32,6±7,6 28,4±5,6

ЛС 24±8,0 29,8±9,6 38,1±9,9* 31,7±9,0

Параметры Группа Конец операции 120 мин после ИК 240 мин после ИК 360 мин после ИК 1-е сутки

СИ, л/мин/м2 ВАБК 2,24±0,44 2,26±0,51 2,38±0,54 2,47±0,64 2,25±0,58

ЛС 2,75±0,79** 2,86±0,69*** 2,95±0,66** 3,1±0,78** 2,56±0,67

иОПСС, ВАБК 2655±560,2 2605±780,1 2355±585 2387±798,8 2752±788

дин • с/см-5/м2 ЛС 2010±665,3*** 1961 ±712,5** 1790±619** 1710±680** 2467±754,8

ЧСС, сокр./мин ВАБК 84±12,6 82±12,9* 79±14,4* 79±19,4* 79±18*

ЛС 89±15,1 91 ±17,9* 90±17,7* 90±17,8* 88±13,1*

САД, мм рт. ст. ВАБК ЛС 80,8±8,6 71,8±7,9*** 79,3±12 72,9±10,3* 74,3±8,18 70,2±9,51 75,8±9,7 70,3±10,3* 79,6±10,9 81,7± 11,1

ЦВД, мм рт. ст. ВАБК 9,2±2,92 7,7±2,9 7,9±2,6 8,3±3,0 9,14±2,7

ЛС 10±3,3 9,0±3,5 9,2±4,3 9,3±3,9 9,9±2,7

ДЗЛА, мм рт. ст. ВАБК ЛС 13,6±5,3 14,1±6,1 11,8±5,04 12,8±6,1 12±3,6 12,7±6,4 12,8±3,6 13,4±5,7 13,9±3,9 14,6±5,6

ДЛА, мм рт. ст. ВАБК 22,5±5,7 20,5±6,2 20,5±4,6 20,6±4,3 22,6±4,53

ЛС 22,6±7,6 21,2±7,2 21,7±7,9 21,6±6,5 23,8±6,1

УИ, мл/м2 ВАБК ЛС 26,7±4,7 29,2±8,4 27,4±3,2 31,2±9,6 28,8±7,8 32,2±8,2 29,9±6,3 33,9±9,5 27,5±7,6 29,3±8,1

Рис. 1.

Динамика тропонина. р<0,05 достоверные отличия между группами

о

ШСР

Исход

Конец операции

6 ч после ИК

1-е сутки п/о 2-е сутки п/о

6

3

2

0

Рис. 2.

Динамика NtproBNP. р>0,05

сС

СП

о

200

150

100

50

184,6

122,3

ВАБК

Левосимендан

Таблица 3

Характеристика

послеоперационного

периода

*p<0,05 достоверные отличия между группами

Группы пациентов

Параметры ВАБК (п = 28) Левосимендан (п = 26) Р

Частота применения инотропных препаратов, % 42 50 >0,05

Адреналин, мкг 26,8 (20,8;51,6) 23,3 (20;28,8) >0,05

Норадреналин, мкг 50,8 (27,8; 61,9) 93,2 (42,6; 189)* <0,05

Допамин, мкг

2758

3952 (3200;4794) >0,05

0

Объем дренажных потерь в первые сутки, мл/кг 5,4±3,29 4,24±1,48* <0,05

Объем инфузионной терапии, мл/кг 33,7±15,4 36,5±13,1 >0,05

Потребность во временной ЭКС 1/28 1/26 >0,05

Фибрилляция предсердий, после операции 9/28 10/26 >0,05

Длительность ИВЛ, ч 7,7±3,66 7,5±4,47 >0,05

Продолжительность нахождения в ПИТ, дн. 3,62±1,85 2,48±1,58* <0,05

Продолжительность госпитализации, дней 18,7±6,03 22,6±11,3 >0,05

Реоперация в связи с кровотечением 0/28 0/26 >0,05

Медиастинит 1/28 2/26 >0,05

Почечно-заместительная терапия 3/28 1/26 >0,05

Летальность 1/28 1/26 >0,05

Индекс общего периферического сопротивления (иОПСС) достоверно ниже в группе с использованием ЛС в сравнении с группой ВАБК на этапах исследования: перед началом перфузии; через 5, 30 мин после окончания ИК; в конце операции; через 2, 4, 6 ч после ИК. Ударный индекс достоверно выше в группе с применением ЛС на 5-й минуте после ИК - 38,1±9,9 и 32,6±7,6 мл/м2. Через 2, 4, 6 ч после ИК

и в первые сутки после операции ЧСС достоверно больше в группе пациентов, получавших ЛС. Среднее артериальное давление (САД) достоверно меньше в группе с применением ЛС на 5-й, 30-й минуте после ИК; в конце операции; и через 2, 6 ч после ИК. Величины ЦВД, ДЛА, ДЗЛА достоверно между группами не различались на этапах операции и в течение первых 24 ч после операции (табл. 2).

С целью оценить влияние ВАБК и ЛС на повреждение миокарда нами была изучена динамика кардиоспецифичес-ких маркеров. Уровень тропонина I у пациентов, получавших ЛС, был достоверно ниже через 6 ч после ИК - 2,06 (1,45; 4,17) и 4,84 нг/мл (2,42; 11,25), по сравнению с группой ВАБК (рис. 1). В первые сутки послеоперационного периода миокардиальная фракция креатинфосфокиназы достоверно ниже в группе с применением ЛС - 57 (44; 74) и 83 ед/л (45; 119). Концентрация маркера сердечной недостаточности №ргс>В№ достоверно не отличалась между группами. Однако исходные значения были выше нормальных в обеих группах (рис. 2).

Частота спонтанного восстановления синусового ритма после снятия зажима с аорты достоверно между группами не различалась. Инфузия симпатомиметиков потребовалась в 12 случаях в группе ВАБК и в 13 случаях в группе ЛС. Суммарная доза норадреналина достоверно больше в группе ЛС - 93,2 (42,6; 189) и 50, 8 (27,8; 61,9) мкг/кг. Объем дренажных потерь в первые сутки п/о периода достоверно меньше в группе с применением ЛС 4,24±1,48 и 5,4±3,29 мл/кг. Продолжительность нахождения в ОРиИТ достоверно больше в группе с использованием ВАБК 3,62±1,85 и 2,48±1,58 дней (табл. 3).

ОБСУЖДЕНИЕ

Низкая ФВЛЖ и высокий функциональный класс по классификации сердечной недостаточности независимо друг от друга резко увеличивают риск операции АКШ. Ранние попытки реваскуляризации у пациентов с дисфункцией левого желудочка продемонстрировали высокий уровень летальности (11-16%) [1, 2]. В течение 30 последних лет ВАБК широко используется с целью периопера-ционной поддержки при выполнении операций прямой реваскуляризации миокарда [2, 3]. Несмотря на значительный опыт применения, показания для превентивной установки контрпульсатора зачастую варьируют, что говорит об отсутствии четких критериев для использования ВАБК [2]. ^^е^оп и коллеги сообщили о лучших показателях выживаемости у пациентов со скомпрометированной функцией ЛЖ при применении превентивной ВАБК [3]. Однако эффективность методики сочетается с наличием ассоциированных осложнений. В первую очередь это касается сосудистых осложнений, особенно ишемии нижних конечностей, частота которых достигает 11-33%. Диссекция аорты и подвздошных артерий описывается в 1-5% случаев и зачастую приводит к летальному исходу. Остальные осложнения включают в себя: кровотечение, инфекции, гемолиз, параплегию и инсульт [2].

Задачей нашего исследования было проведение сравнительной оценки использования ВАБК и ЛС у пациентов высокого риска с ФВЛЖ <35%. Полученные результаты свидетельствуют о высокой гемодинамической эффективности препарата, что подтверждается достоверным увеличением сердечного индекса перед началом ИК и вплоть

до 6 ч после ИК. УИ в группе ЛС имел более высокие значения на всех этапах, однако достоверная разница была только на пятой минуте после ИК. Наряду с приростом СИ, УИ нами обнаружены достоверно более низкие показатели иОПСС в группе ЛС на смежных этапах. Данные эффекты обусловлены двойным механизмом действия препарата, обеспечивающим как усиление сократительной способности миокарда, так и его гемодинамическую разгрузку. В начале систолы ЛС избирательно связывается с насыщенным кальцием сердечным тропонином С, что приводит к стабилизации конформации этого белка, запускающей сокращение миофибрилл. В результате продлевается связь поперечных миозиновых мостиков с актином, что приводит к увеличению количества связей в единицу времени и усилению силы мышечного сокращения [10, 15]. Другой, не менее важный механизм действия ЛС, состоит в его способности открывать АТФ-зави-симые калиевые каналы в гладких мышцах сосудистой стенки. В результате происходит расширение вен и артерий, включая коронарные, что является основой снижения пред- и постнагрузки, уменьшения давления в малом круге кровообращения, а также антиишемичес-кого действия [10, 15, 16]. Этим также объясняются более низкие значения САД, полученные нами в группе ЛС на этапах: 5, 30 мин после ИК, в конце операции и 6 ч после ИК. В нашем исследовании мы подтвердили данные о том, что ЛС не обладает проаритмогенным эффектом [5]. Это в первую очередь обусловлено отсутствием повышения концентрации внутриклеточного кальция [12]. Однако по сравнению с группой ВАБК, ЧСС была достоверно больше через 2 ч после ИК вплоть до первых суток после операции. Более высокие значения ЧСС в группе ЛС могут быть результатом выраженной вазо-дилатации. Наиболее крупные сравнительные исследования по введению рекомендуемых доз ЛС сопровождались также увеличением ЧСС и снижением АД [15].

Сердечный тропонин I является общепризнанным маркером повреждения миокарда [1]. Исследования в кардиохирургии подтверждают данные о том, что тропонин I также может использоваться как ранний предиктор развития ишемии миокарда и инфаркта. В нашем исследовании пациенты, получавшие ЛС, имели достоверно более низкие концентрации тропонина I через 6 ч после ИК. Кардиопротективные свойства препарата обусловлены в первую очередь благодаря открытию аденозин-трифосфат-чувствительных калиевых каналов, ответственных за дилатацию коронарных артерий. Не менее важным является тот факт, что инотроп-ный эффект ЛС достигается на фоне более низких концентраций внутриклеточного кальция [12, 16].

Частота применения инотропных препаратов в послеоперационном периоде не отличалась между группами, однако суммарная кумулятивная доза норадреналина у пациентов, получавших ЛС, была значительно больше, что обусловлено выраженным вазодилатиру-

ющим эффектом препарата. Время искусственной вентиляции легких, количество случаев острой почечной недостаточности и общий срок госпитализации не отличались между группами. Необходимость гепариниза-ции больных при использовании ВАБК сопровождается достоверно более высоким объемом дренажных потерь в первые сутки после операции по сравнению с группой ЛС. Этим можно объяснить более длительное время нахождения пациентов с ВАБК в ОРиИТ. Таким образом, результаты нашего исследования указывают на то, что использование ЛС у пациентов с исходно низкой фракцией выброса левого желудочка является безопасным, эффективным и позволяет получать сопоставимые с использованием ВАБК результаты.

выводы

1. Использование левосимендана у пациентов с низкой фракцией выброса левого желудочка обеспечивает более стабильный гемодинамический профиль на этапах операционного и раннего послеоперационного периодов по сравнению с внутриаортальной баллонной контрпульсацией.

2. Более низкие концентрации тропонина I и мио-кардиальной фракции креатинфосфокиназы в плазме свидетельствуют об определенных кардиопротектив-ных свойствах левосимендана.

3. Применение левосимендана у пациентов с низкой фракцией выброса левого желудочка является безопасным и демонстрирует результаты, сопоставимые с использованием ВАБК.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Adams J.E., Bodor G.S., Dávila-Román V.G. et al. // Circulation. 1993 Jul; 88 (1). P. 101-106.

2. Baskett R.J., Ghali W.A., Maitland A. et al. // Ann. Thorac. Surg. 2002, Oct. 74 (4). P. 1276-1287. Review.

3. Christenson J.T., Badel P., Simonet F. et al. //Ann. Thorac. Surg. 1997. Nov. 64 (5). P. 1237-1244.

4. Cohen M., Urban P., Christenson J.T. et al. // Eur. Heart J. 2003 Oct. 24 (19). P. 1763-1770.

5. Figgitt D.P., Gillies P.S., Goa K.L. // Drugs. 2001. V. 61 (5). P. 613-627.

6. Kantrowitz A., Cardona R.R., Freed P.S. // Crit. Care. Clin. 1992, Oct; 8 (4). P. 819-837.

7. Kawaguchi O., Pae W.E., Daily B.B. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1999, Jan. V. 117 (1). P. 164-171.

8. Labriola C., Siro-Brigiani M., Carrata F. et al. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2004, Apr. 42 (4). P. 204-211.

9. Lilleberg J., Nieminen M.S., Akkila J. et al. // Eur. Heart. J. 1998. V. 19. P. 660-668

10. Lilleberg J., Sundberg S., Nieminen M.S. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995. V. 26 (Suppl 1). S63- S69.

11. Luciani G.B., Faggian G., Razzolini R. et al. //Ann. Thorac. Surg. 1993, Mar; 55 (3). P. 719-723.

12. McBride B.F., White C.M. // J. Clin. Pharmacol. 2003, Oct. 43 (10). P. 1071-1081. Review.

13. Miceli A., Fiorani B., Danesi T.H. et al. // Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg. 2009 Aug. 9 (2). P. 291-294. Epub. 2009, Apr. 9.

14. Milano C.A., White W.D., Smith L.R. et al. // Ann. Thorac. Surg. 1993 Sep; V. 56 (3). P. 487-493.

15. Slawsky M.T., Colucci W.S., Gottlieb S.S. et al. // Circulation. 2000 Oct 31.V. 102 (18). P. 2222-2227.

16. Yokoshiki H., Katsube Y., Sunagawa M. et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997 Oct. V. 283 (1). P. 375-383.

Ломиворотов Владимир Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией анестезиологии-реаниматологии ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск).

Бобошко Владимир Александрович - врач-анестезиолог-реаниматолог отделения анестезиологии и реаниматологии ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск).

Чернявский Александр Михайлович - доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель науки Российской Федерации, заместитель директора по научной работе, руководитель центра хирургии аорты, коронарных и периферических артерий ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск).

Корнилов Игорь Анатольевич - кандидат медицинских наук, заведующий лабораторией искусственного кровообращения ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск).

Князькова Любовь Георгиевна - кандидат биологических наук, заведующая лабораторией клинико-биохимических исследований ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск).