КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ ОЛИГОНУКЛЕОТИДОВ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Композиция на основе олигонуклеотида, содержащая множество олигонуклеотидов, относящихся к конкретному типу олигонуклеотидов, который определен
1) последовательностью оснований;
2) конфигурацией связей остова;
3) конфигурацией хиральных центров остова и
4) конфигурацией модификаций по атому фосфора в остове,
где олигонуклеотиды из множества содержат по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 межнуклеотидных связей с контролируемой хиральностью; и
олигонуклеотиды из множества содержат по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 межнуклеотидных связей, не являющихся отрицательно заряженными.
2. Композиция на основе олигонуклеотида, содержащая множество олигонуклеотидов, относящихся к конкретному типу олигонуклеотидов, который определен
1) последовательностью оснований;
2) конфигурацией связей остова;
3) конфигурацией хиральных центров остова и
4) конфигурацией модификаций по атому фосфора в остове,
где олигонуклеотиды из множества содержат по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 межнуклеотидных связей с контролируемой хиральностью; и
при этом композиция на основе олигонуклеотида характеризуется тем, что при приведении ее в контакт с транскриптом в системе сплайсинга транскрипта сплайсинг транскрипта изменяется по сравнению с наблюдаемым при эталонном условии, выбранном из группы, состоящей из отсутствия композиции, присутствия эталонной композиции и их комбинаций.
3. Композиция на основе олигонуклеотида по п. 2, где конфигурация связей остова предусматривает по меньшей мере одну межнуклеотидную связь, не являющуюся отрицательно заряженной.
4. Композиция на основе олигонуклеотида по п. 1, где при приведении композиции на основе олигонуклеотида в контакт с транскриптом в системе сплайсинга транскрипта сплайсинг транскрипта изменяется по сравнению с наблюдаемым при эталонном условии, выбранном из группы, состоящей из отсутствия композиции, присутствия эталонной композиции и их комбинаций.
5. Композиция на основе олигонуклеотида по любому из пп. 1-4, где одна или несколько межнуклеотидных связей, не являющихся отрицательно заряженными, независимо характеризуются контролируемой хиральностью.
6. Композиция на основе олигонуклеотида по п. 5, где межнуклеотидная связь, не являющаяся отрицательно заряженной, или ее солевая форма имеет структуру формулы I
L
3
где P представляет собой P(=W), Р или Р→B(R');
5
W представляет собой О, N(-L-R), S или Se;
1
5
2
3
2
каждый из R и R независимо представляет собой Н, -L-R', галоген, -CN, -NO, -L-Si(R'), -OR', -SR' или -N(R');
5
X представляет собой -N(-L-R)-;
5
каждый из Y и Z независимо представляет собой -О-, -S-, -N(-L-R)- или L;
1-30
1-30
1-6
1-6
1
6
2
2
2
3
3
L
каждый L независимо представляет собой ковалентную связь или двухвалентную необязательно замещенную линейную или разветвленную группу, выбранную из Cалифатической группы и Cгетероалифатической группы, содержащей 1-10 гетероатомов, где одно или несколько метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены Cалкиленом, Cалкениленом,  двухвалентной С-Сгетероалифатической группой, содержащей 1-5 гетероатомов, -C(R')-, -Су-, -О-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -С(О)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)N(R')-, -C(O)S-, -C(O)O-, -P(O)(OR')-, -P(O)(SR')-, -P(O)(R')-, -P(O)(NR')-, -P(S)(OR')-, -P(S)(SR')-, -P(S)(R')-, -P(S)(NR')-, -P(R')-, -P(OR')-, -P(SR')-, -P(NR')-, -P(OR')[B(R')]-, -OP(O)(OR')О-, -OP(O)(SR')О-, -OP(O)(R')О-, -OP(O)(NR')О-, -OP(OR')О-, -OP(SR')О-, -OP(NR')О-, -OP(R')О- или OP(OR')[B(R')]О-, и один или несколько СН или атомов углерода необязательно и независимо заменены Cy;
3-20
6-20
каждый -Су- независимо представляет собой необязательно замещенную двухвалентную группу, выбранную из Сциклоалифатического кольца, Сарильного кольца, 5-20-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-10 гетероатомов, и 3-20-членного гетероциклильного кольца, содержащего 1-10 гетероатомов;
L
3-20
6-20
каждый Cy независимо представляет собой необязательно замещенную трехвалентную или четырехвалентную группу, выбранную из Сциклоалифатического кольца, Сарильного кольца, 5-20-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-10 гетероатомов, и 3-20-членного гетероциклильного кольца, содержащего 1-10 гетероатомов;
2
каждый R' независимо представляет собой -R, -C(O)R, -C(O)OR или -S(O)R;
1-30
1-30
6-30
6-30
6-30
каждая R независимо представляет собой -Н или необязательно замещенную группу, выбранную из Cалифатической группы, Cгетероалифатической группы, содержащей 1-10 гетероатомов, Сарила, Сарилалифатической группы, Сарилгетероалифатической группы, содержащей 1-10 гетероатомов, 5-30-членного гетероарила, содержащего 1-10 гетероатомов, и 3-30-членного гетероциклила, содержащего 1-10 гетероатомов, или
две группы R необязательно и независимо взяты вместе с образованием ковалентной связи, или
две или более группы R при одном и том же атоме необязательно и независимо взяты вместе с данным атомом с образованием необязательно замещенного 3-30-членного моноциклического, бициклического или полициклического кольца, содержащего в дополнение к данному атому 0-10 гетероатомов, или
две или более группы R при двух или более атомах необязательно и независимо взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием необязательно замещенного 3-30-членного моноциклического, бициклического или полициклического кольца, содержащего в дополнение к промежуточным атомам 0-10 гетероатомов.
7. Композиция на основе олигонуклеотида по п. 5, где межнуклеотидная связь, не являющаяся отрицательно заряженной, или ее солевая форма имеет структуру формулы I-n-3
L
3
где P представляет собой P(=W), Р или Р→B(R');
5
W представляет собой О, N(-L-R), S или Se;
1
5
2
3
2
каждый из R и R независимо представляет собой -Н, -L-R', галоген, -CN, -NO, -L-Si(R'), -OR', -SR' или -N(R');
5
каждый из Y и Z независимо представляет собой -О-, -S-, -N(-L-R)- или L;
1-30
1-30
1-6
1-6
1-6
2
2
2
3
3
L
каждый L независимо представляет собой ковалентную связь или двухвалентную необязательно замещенную линейную или разветвленную группу, выбранную из Cалифатической группы и Cгетероалифатической группы, содержащей 1-10 гетероатомов, где одно или несколько метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены Салкиленом, Cалкениленом,  двухвалентной Сгетероалифатической группой, содержащей 1-5 гетероатомов, -C(R')-, -Су-, -О-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -С(О)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)N(R')-, -C(O)S-, -C(O)O-, -P(O)(OR')-, -P(O)(SR')-, -P(O)(R')-, -P(O)(NR')-, -P(S)(OR')-, -P(S)(SR')-, -P(S)(R')-, -P(S)(NR')-, -P(R')-, -P(OR')-, -P(SR')-, -P(NR')-, -P(OR')[B(R')]-, OP(O)(OR')О-, -OP(O)(SR')О-, -OP(O)(R')О-, OP(O)(NR')О-, -OP(OR')О-, -OP(SR')О-, -OP(NR')О-, -OP(R')О- или -OP(OR')[B(R')]О-, и один или несколько СН или атомов углерода необязательно и независимо заменены Cy;
3-20
6-20
каждый -Су- независимо представляет собой необязательно замещенную двухвалентную группу, выбранную из Сциклоалифатического кольца, Сарильного кольца, 5-20-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-10 гетероатомов, и 3-20-членного гетероциклильного кольца, содержащего 1-10 гетероатомов;
L
3-20
6-20
каждый Cy независимо представляет собой необязательно замещенную трехвалентную или четырехвалентную группу, выбранную из Сциклоалифатического кольца, Сарильного кольца, 5-20-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-10 гетероатомов, и 3-20-членного гетероциклильного кольца, содержащего 1-10 гетероатомов;
2
каждый R' независимо представляет собой -R, -C(O)R, -C(O)OR или -S(O)R;
1-30
1-30
6-30
6-30
6-30
каждая R независимо представляет собой -Н или необязательно замещенную группу, выбранную из Cалифатической группы, Cгетероалифатической группы, содержащей 1-10 гетероатомов, Сарила, Сарилалифатической группы, Сарилгетероалифатической группы, содержащей 1-10 гетероатомов, 5-30-членного гетероарила, содержащего 1-10 гетероатомов, и 3-30-членного гетероциклила, содержащего 1-10 гетероатомов, или
две группы R необязательно и независимо взяты вместе с образованием ковалентной связи, или
две или более группы R при одном и том же атоме необязательно и независимо взяты вместе с данным атомом с образованием необязательно замещенного 3-30-членного моноциклического, бициклического или полициклического кольца, содержащего в дополнение к данному атому 0-10 гетероатомов, или
две или более группы R при двух или более атомах необязательно и независимо взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием необязательно замещенного 3-30-членного моноциклического, бициклического или полициклического кольца, содержащего в дополнение к промежуточным атомам 0-10 гетероатомов.
8. Композиция на основе олигонуклеотида по п. 5, где межнуклеотидная связь, не являющаяся отрицательно заряженной, имеет структуру .
9. Композиция на основе олигонуклеотида по п. 8, где межнуклеотидная связь, не являющаяся отрицательно заряженной,  характеризуется контролируемой хиральностью и представляет собой Rp.
10. Композиция на основе олигонуклеотида по п. 8, где транскрипт представляет собой транскрипт гена дистрофина.
11. Композиция на основе олигонуклеотида по п. 10, где сплайсинг транскрипта изменяется так, что уровень пропуска экзона 45, 51 или 53 или нескольких экзонов повышается.
12. Композиция на основе олигонуклеотида по п. 8, где каждая хиральная межнуклеотидная связь в олигонуклеотидах из множества независимо представляет собой межнуклеотидную связь с контролируемой хиральностью.
13. Композиция на основе олигонуклеотида по п. 8, где последовательность оснований представляет собой, или предусматривает, или содержит 15 смежных оснований из последовательности оснований любого олигонуклеотида из таблицы А1.
14. Композиция на основе олигонуклеотида по п. 11, где олигонуклеотид, относящийся к определенному типу, содержит любое из холестерина; L-карнитина (амидной и карбаматной связей); фолиевой кислоты; гуммигутовой кислоты; отщепляемого липида (1,2-дилаурина и сложноэфирной связи); лиганда инсулинового рецептора; СРР; глюкозы (трех- и шестиантенной цепи) или маннозы (трех- и шестиантенной цепи, альфа и бета).
15. Композиция на основе олигонуклеотида по п. 11, где каждая межнуклеотидная связь, не являющаяся отрицательно заряженной, независимо представляет собой межнуклеотидную связь, по меньшей мере 50% которой существует в ее форме, не являющейся отрицательно заряженной, при рН 7,4.
16. Композиция на основе олигонуклеотида по п. 11, где каждый из олигонуклеотидов из множества содержит одну или несколько модификаций сахара.
17. Композиция на основе олигонуклеотида по п. 16, где одна или несколько модификаций сахара представляют собой 2'-F-модификации.
18. Композиция на основе олигонуклеотида по любому из предыдущих пунктов, где каждый гетероатом независимо представляет собой бор, азот, кислород, кремний, серу или фосфор.
19. Фармацевтическая композиция, содержащая композицию на основе олигонуклеотида по любому из предыдущих пунктов и фармацевтически приемлемый носитель.
20. Способ изменения сплайсинга транскрипта-мишени, предусматривающий введение композиции на основе олигонуклеотида по любому из пп. 1-18 или фармацевтической композиции по п. 19.
21. Способ по п. 20, где транскрипт-мишень представляет собой пре-мРНК дистрофина.
22. Способ по п. 21, где пропуск экзона 45 гена дистрофина осуществляется на повышенном уровне по сравнению с отсутствием композиции.
23. Способ по п. 21, где пропуск экзона 51 гена дистрофина осуществляется на повышенном уровне по сравнению с отсутствием композиции.
24. Способ по п. 21, где пропуск экзона 53 гена дистрофина осуществляется на повышенном уровне по сравнению с отсутствием композиции.
25. Способ лечения мышечной дистрофии, мышечной дистрофии Дюшенна (DMD) или мышечной дистрофии Беккера (BMD), предусматривающий введение субъекту, восприимчивому к ним или страдающему ими, композиции на основе олигонуклеотида по любому из пп. 1-18 или фармацевтической композиции по п. 19.
26. Способ получения олигонуклеотида или композиции на основе данного олигонуклеотида, где олигонуклеотид содержит одну или несколько межнуклеотидных связей, не являющихся отрицательно заряженными, предусматривающий получение фосфорамидитного соединения, имеющего структуру
или его соли,
5s
где R независимо представляет собой R' или -OR';
3-30
6-30
5-30
3-30
каждый ВА независимо представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из Сциклоалифатической группы, Сарила, Сгетероарила, содержащего 1-10 гетероатомов, Сгетероциклила, содержащего 1-10 гетероатомов, фрагмента, являющегося природным нуклеиновым основанием, и фрагмента, являющегося модифицированным нуклеиновым основанием;
s
3
2
3
2
3
2
каждый R независимо представляет собой Н, галоген, -CN, -N, -NO, -NO, -L-R', -L-Si(R), -L-OR', -L-SR', -L-N(R'), -О-L-R', -О-L-Si(R), -О-L-OR', -O-L-SR' или -O-L-N(R');
каждый s независимо составляет 0-20;
s
5s
2
каждый L независимо представляет собой -C(R)- или L;
1-30
1-30
1-6
1-6
1-6
2
2
2
3
3
L
каждый L независимо представляет собой ковалентную связь или двухвалентную необязательно замещенную линейную или разветвленную группу, выбранную из Салифатической группы и Сгетероалифатической группы, содержащей 1-10 гетероатомов, где одно или несколько метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены Салкиленом, Cалкениленом,  двухвалентной Сгетероалифатической группой, содержащей 1-5 гетероатомов, -C(R')-, -Су-, -О-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -С(О)-, -C(S)- -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)N(R')-, -C(O)S-, -C(O)O-, -P(O)(OR')-, -P(O)(SR')-, -P(O)(R')-, -P(O)(NR')-, -P(S)(OR')-, -P(S)(SR')-, -P(S)(R')-, -P(S)(NR')-, -P(R')-, -P(OR')-, -P(SR')-, -P(NR')-, -P(OR')[B(R')]-, -OP(O)(OR')О-, -OP(O)(SR')О-, -OP(O)(R')О-, -OP(O)(NR')О-, -OP(OR')О-, -OP(SR')О-, -OP(NR')О-, -OP(R')О- или -OP(OR')[B(R')]О-, и один или несколько СН или атомов углерода необязательно и независимо заменены Cy;
3-20
6-20
каждый -Су- независимо представляет собой необязательно замещенную двухвалентную группу, выбранную из Сциклоалифатического кольца, Сарильного кольца, 5-20-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-10 гетероатомов, и 3-20-членного гетероциклильного кольца, содержащего 1-10 гетероатомов;
L
3-20
6-20
каждый Cy независимо представляет собой необязательно замещенную трехвалентную или четырехвалентную группу, выбранную из Сциклоалифатического кольца, Сарильного кольца, 5-20-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-10 гетероатомов, и 3-20-членного гетероциклильного кольца, содержащего 1-10 гетероатомов;
каждое кольцо А независимо представляет собой необязательно замещенное 3-20-членное моноциклическое, бициклическое или полициклическое кольцо, содержащее 0-10 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота, серы, фосфора и кремния;
1
2
3
4
5
8
1
каждый из G, G, G, G, G и G независимо представляет собой R;
1
2
3
2
каждый R независимо представляет собой -Н, -L-R', галоген, -CN, -NO, -L-Si(R'), -OR', -SR' или N(R');
2
каждый R' независимо представляет собой -R, -C(O)R, -C(O)OR или -S(O)R;
1-30
1-30
6-30
6-30
6-30
каждая R независимо представляет собой -Н или необязательно замещенную группу, выбранную из Cалифатической группы, Cгетероалифатической группы, содержащей 1-10 гетероатомов, Сарила, Сарилалифатической группы, Сарилгетероалифатической группы, содержащей 1-10 гетероатомов, 5-30-членного гетероарила, содержащего 1-10 гетероатомов, и 3-30-членного гетероциклила, содержащего 1-10 гетероатомов, или
две группы R необязательно и независимо взяты вместе с образованием ковалентной связи, или
две или более группы R при одном и том же атоме необязательно и независимо взяты вместе с данным атомом с образованием необязательно замещенного 3-30-членного моноциклического, бициклического или полициклического кольца, содержащего в дополнение к данному атому 0-10 гетероатомов, или
две или более группы R при двух или более атомах необязательно и независимо взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием необязательно замещенного 3-30-членного моноциклического, бициклического или полициклического кольца, содержащего в дополнение к промежуточным атомам 0-10 гетероатомов; и
2
где G содержит электроноакцепторную группу.
5
3
4
5
27. Способ по п. 26, где G и один из G и G взяты вместе с образованием необязательно замещенного 3-8-членного насыщенного кольца, содержащего 0-3 гетероатома в дополнение к атому азота в -NG-.
28. Способ по п. 26, где олигонуклеотид содержит межнуклеотидную связь, имеющую структуру .
2
29. Способ по любому из пп. 26-28, где G содержит электроноакцепторную группу.
2
2
2
30. Способ по п. 29, где G представляет собой -L'-S(O)R', где L' представляет собой необязательно замещенный -СН.
1-6
31. Способ по п. 30, где R' представляет собой необязательно замещенную Салифатическую группу.
32. Способ по п. 30, где R' представляет собой трет-бутил.
33. Способ по п. 30, где R' представляет собой необязательно замещенный фенил.
34. Способ по п. 30, где R' представляет собой фенил.
35. Способ по п. 29, предусматривающий один или несколько циклов, каждый из которых независимо предусматривает:
1) деблокирование;
2) сочетание;
3) необязательно первое кэппирование;
4) модифицирование и
5) необязательно второе кэппирование, или состоит из них.
36. Олигонуклеотид, содержащий межнуклеотидную связь, имеющую структуру формулы III
где PN представляет собой P(=N-L-R5),
-
Q представляет собой анион;
1
5
2
3
2
каждый из R и R независимо представляет собой -Н, -L-R', галоген, -CN, -NO, -L-Si(R'), -OR', -SR' или -N(R');
5
каждый из Y и Z независимо представляет собой -О-, -S-, -N(-L-R)- или L;
1-30
1-30
1-6
1-6
1-6
2
2
2
3
3
L
каждый L независимо представляет собой ковалентную связь или двухвалентную необязательно замещенную линейную или разветвленную группу, выбранную из Cалифатической группы и Cгетероалифатической группы, содержащей 1-10 гетероатомов, где одно или несколько метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены Салкиленом, Cалкениленом, , двухвалентной Сгетероалифатической группой, содержащей 1-5 гетероатомов, -C(R')-, -Су-, -О-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -С(О)-, -C(S)-, -C(NR)-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)N(R')-, -C(O)S-, -C(O)O-, -P(O)(OR')- -P(O)(SR')-, -P(O)(R')-, -P(O)(NR')-, -P(S)(OR')-, -P(S)(SR')-, -P(S)(R')-, -P(S)(NR')-, -P(R')-, -P(OR')-, -P(SR')-, -P(NR')-, -P(OR')[B(R')]-, -OP(O)(OR')О-, -OP(O)(SR')О-, -OP(O)(R')О-, -OP(O)(NR')О-, -OP(OR')О-, -OP(SR')О-, -OP(NR')О-, -OP(R')О- или -OP(OR')[B(R')]О- и один или несколько СН или атомов углерода необязательно и независимо заменены Cy;
3-20
6-20
каждый -Су- независимо представляет собой необязательно замещенную двухвалентную группу, выбранную из Сциклоалифатического кольца, Сарильного кольца, 5-20-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-10 гетероатомов, и 3-20-членного гетероциклильного кольца, содержащего 1-10 гетероатомов;
L
3-20
6-20
каждый Cy независимо представляет собой необязательно замещенную трехвалентную или четырехвалентную группу, выбранную из Сциклоалифатического кольца, Сарильного кольца, 5-20-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-10 гетероатомов, и 3-20-членного гетероциклильного кольца, содержащего 1-10 гетероатомов;
2
каждый R' независимо представляет собой -R, -C(O)R, -C(O)OR или -S(O)R;
1-30
1-30
6-30
6-30
6-30
каждая R независимо представляет собой -Н или необязательно замещенную группу, выбранную из Салифатической группы, Сгетероалифатической группы, содержащей 1-10 гетероатомов, Сарила, Сарилалифатической группы, Сарилгетероалифатической группы, содержащей 1-10 гетероатомов, 5-30-членного гетероарила, содержащего 1-10 гетероатомов, и 3-30-членного гетеро циклила, содержащего 1-10 гетероатомов, или
две группы R необязательно и независимо взяты вместе с образованием ковалентной связи, или
две или более группы R при одном и том же атоме необязательно и независимо взяты вместе с данным атомом с образованием необязательно замещенного 3-30-членного моноциклического, бициклического или полициклического кольца, содержащего в дополнение к данному атому 0-10 гетероатомов, или
две или более группы R при двух или более атомах необязательно и независимо взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием необязательно замещенного 3-30-членного моноциклического, бициклического или полициклического кольца, содержащего в дополнение к промежуточным атомам 0-10 гетероатомов; и
1
-X-L-R представляет собой
2
где G содержит электроноакцепторную группу.
2
2
2
37. Олигонуклеотид по п. 36, где G представляет собой -L'-S(O)R', где L' представляет собой необязательно замещенный -СН-.
1-6
38. Олигонуклеотид по п. 37, где R' представляет собой необязательно замещенную Салифатическую группу.
39. Олигонуклеотид по п. 38, где R' представляет собой трет-бутил.
40. Олигонуклеотид по п. 37, где R' представляет собой необязательно замещенный фенил.
41. Олигонуклеотид по п. 40, где R' представляет собой фенил.
1
42. Олигонуклеотид по любому из пп. 36-41, где R представляет собой -C(O)R'.
3
43. Олигонуклеотид по п. 42, где R' представляет собой -СН.
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
4
6
2
6
4
6
44. Олигонуклеотид по любому из пп. 36-41, где Q представляет собой F, Cl, Br, BF, PF, TfO, TfN, AsF, ClO или SbF.
45. Олигонуклеотид по любому из пп. 36-44, где олигонуклеотид прикреплен к твердой подложке.
46. Олигонуклеотид по п. 45, где твердая подложка представляет собой CPG.
47. Способ получения олигонуклеотида, предусматривающий приведение олигонуклеотида по любому из пп. 36-46 в контакт с основанием.
48. Способ по п. 47, где приведение в контакт осуществляют при по сути отсутствии воды.
49. Способ по п. 47 или п. 48, где приведение в контакт осуществляют после достижения определенной длины олигонуклеотида перед удалением защитной группы и отщеплением олигонуклеотида.
3
50. Способ по любому из пп. 47-49, где основание представляет собой аминное основание, имеющее структуру NR.
51. Способ по п. 50, где основание представляет собой N,N-диэтиламин.
52. Олигонуклеотид, где олигонуклеотид представляет собой WV-20104, WV-20103, WV-20102, WV-20101, WV-20100, WV-20099, WV-20098, WV-20097, WV-20096, WV-20095, WV-20094, WV-20106, WV-20119, WV-20118, WV-13739, WV-13740, WV-9079, WV-9082, WV-9100, WV-9096, WV-9097, WV-9106, WV-9133, WV-9148, WV-9154, WV-9898, WV-9899, WV-9900, WV-9906, WV-9907, WV-9908, WV-9909, WV-9756, WV-9757, WV-9517, WV-9714, WV-9715, WV-9519, WV-9521, WV-9747, WV-9748, WV-9749, WV-9897, WV-9898, WV-9900, WV-9899, WV-9906, WV-9912, WV-9524, WV-9912, WV-9906, WV-9900, WV-9899, WV-9899, WV-9898, WV-9898, WV-9898, WV-9898, WV-9898, WV-9897, WV-9897, WV-9897, WV-9897, WV-9897, WV-9747, WV-9714, WV-9699, WV-9517, WV-9517, WV-13409, WV-13408, WV-12887, WV-12882, WV-12881, WV-12880, WV-12880, WV-WV12880, WV-12878, WV-12877, WV-12877, WV-12876, WV-12873, WV-12872, WV-12559, WV-12559, WV-12558, WV-12558, WV-12557, WV-12556, WV-12556, WV-12555, WV-12555, WV-12554, WV-12553, WV-12129, WV-12127, WV-12125, WV-12123, WV-11342, WV-11342, WV-11341, WV-11341, WV-11340, WV-10672, WV-10671, WV-10670, WV-10461, WV-10455, WV-9897, WV-9898, WV-13826, WV-13827, WV-13835, WV-12880, WV-14344, WV-13864, WV-13835, WV-14791, WV-14344, WV-13754, WV-13766, WV-11086, WV-11089, WV-17859, WV-17860, WV-20070, WV-20073, WV-20076, WV-20052, WV-20099, WV-20049, WV-20085, WV-20087, WV-20034, WV-20046, WV-20052, WV-20061, WV-20064, WV-20067, WV-20092, WV-20091, WV-20093, WV-20084, WV-9738, WV-9739, WV-9740, WV-9741, WV-15860, WV-15862, WV-11084, WV-11086, WV-11088, WV-11089, WV-14522, WV-14523, WV-17861, WV-17862, WV-13815, WV-13816, WV-13817, WV-13780, WV-17862, WV-17863, WV-17864, WV-17865, WV-17866, WV-20082, WV-20081, WV-20080, WV-20079, WV-20076, WV-20075, WV-20074, WV-20073, WV-20072, WV-20071, WV-20064, WV-20059, WV-20058, WV-20057, WV-20056, WV-20053, WV-20052, WV-20051, WV-20050, WV-20049, WV-20094, WV-20095 или их солевую форму.