ТЕРАПИЯ НА ОСНОВЕ ИНГИБИТОРА ГЛУТАМИНАЗЫ

1. Способ лечения рака у субъекта, чьи раковые клетки экспрессируют низкие уровни аспарагинсинтетазы (ASNS), как определено посредством гистопатологического показателя (Н-показатель), который меньше или равняется 100, определенного с помощью иммуногистохимического окрашивания, включающий введение средства, снижающего уровни глутатиона, указанному субъекту.
2. Способ лечения субъекта, имеющего рак или опухоль, нуждающегося в лечении, включающий:
(a) определение концентрации или экспрессии ASNS при указанном виде рака или опухоли указанного субъекта и
(b) введение средства, снижающего уровни глутатиона, указанному субъекту, если уровень ASNS количественно определяют как Η-показатель, который меньше или равняется 100, с помощью иммуногистохимического окрашивания.
3. Способ по п. 2, где опухоль является раковой.
4. Способ лечения рака в субпопуляции субъектов, отличающийся тем, что уровень ASNS у субъектов в субпопуляции количественно определяют как Η-показатель, который меньше или равняется 100, с помощью иммуногистохимического окрашивания, включающий введение средства, снижающего уровни глутатиона, указанному субъекту.
5. Способ по любому из пп. 1, 3 или 4, где средство, снижающее уровни глутатиона, представляет собой ингибитор глутаминазы (GLS).
6. Способ по п. 5, где ингибитор GLS является селективным в отношении глутаминазы-1 (GLS-1).
7. Способ по п. 6, где рак выбран из рака мочевого пузыря, рака костного мозга, рака молочной железы, рака центральной нервной системы, рака шейки матки, рака толстой кишки, рака эндометрия, рака желудочной системы, рака головы и шеи, рака почки, лейкоза, рака печени, рака легкого, лимфомы, рака мышцы, рака яичника, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака кожи, рака щитовидной железы или их вариантов.
8. Способ по п. 7, где рак выбран из видов рака яичника, кожи, печени, предстательной железы, молочной железы, толстой кишки, легкого, головы и шеи или лимфомы.
9. Способ по п. 8, где рак представляет собой рак яичника.
10. Способ по п. 9, где рак яичника представляет собой серозный рак яичника высокой степени злокачественности (HGSOC).
11. Способ по п. 10, где рак яичника является неоперабельным или рецидивирующим HGSOC.
12. Способ по п. 9, дополнительно включающий введение другого фармацевтически активного соединения.
13. Способ по п. 12, где указанное другое фармацевтически активное соединение выбрано из карбоплатина, цисплатина, паклитаксела и доцетаксела.
14. Способ по п. 13, где указанное другое фармацевтически активное соединение выбрано из карбоплатина и цисплатина.
15. Способ по п. 13, где указанное другое фармацевтически активное соединение выбрано из паклитаксела и доцетаксела.
16. Способ по п. 15, где указанное другое фармацевтически активное соединение представляет собой паклитаксел.
17. Способ по п. 6, где ингибитор GLS-1 связывает аллостерический карман в области, доступной для воздействия растворителя, димера GLS-1 в связывающем кармане, присутствующем вблизи Leu321, Phe322, Leu323 и Tyr394 от обоих мономеров.
18. Способ по п. 6, где ингибитор GLS-1 представлен формулой I:
или его солью, где:
n выбран из 3, 4 и 5;
x
y
x
каждый R и R независимо выбран из алкила, циано, Η и галогена, при этом две группы R вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют циклоалкильное кольцо;
1
2
А и А независимо выбраны из С-Н, C-F и N;
1
4
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
1
4
z
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R и R независимо выбраны из алкенила, алкокси, алкила, арила, арилалкила, циано, циклоалкила, циклоалкилалкила, Н, галогена, галогеналкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, гидроксила, C(R)C(O)R, C(R)C(O)N(R), C(R)N(R), C(R)NRC(O)R, C(R)NRC(O)OR, C(R)NRC(O)N(R), C(R)NRS(O)R, C(R)NRS(O)R, N(R), NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)N(R), NRS(O)R, NRS(O)R, C(O)N(R), S(O)N(R), S(O)N(R), C(O)R, SR, S(O)R и S(O)R, где каждый R и R может быть необязательно замещен 0-3 группами R;
2
1
2
R выбран из алкила, гетероциклоалкила, циано, циклоалкила, Н, галогена и галогеналкила, при этом R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют арильное, циклоалкильное, гетероарильное или гетероциклоалкильное кольцо, которое может быть необязательно замещено 0-3 группами
z
R;
3
3
z
3
z
каждый R независимо выбран из алкенила, алкокси, алкила, арила, арилалкила, циано, циклоалкила, циклоалкилалкила, Н, галогена, галогеналкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила и гидроксила, где каждый R может быть необязательно замещен 0-3 группами R, при этом две группы R вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют арильное, циклоалкильное, гетероарильное или гетероциклоалкильное кольцо, которое может быть необязательно замещено 0-3 группами R;
z
каждая группа R независимо выбрана из алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксиарила, алкоксиарилалкила, алкоксициклоалкила, алкоксициклоалкилалкила, алкоксигалогеналкила, алкоксигетероарила, алкоксигетероарилалкила, алкоксигетероциклоалкила, алкоксигетероциклоалкилалкила, алкила, алкиларила, алкиларилалкила, алкилциклоалкила, алкилциклоалкилалкила, алкилгетероарила, алкилгетероарилалкила, алкилгетероциклоалкила, алкилгетероциклоалкилалкила, арила, арилалкила, арилалкилокси, арилгалогеналкила, арилокси, циано, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкилокси, циклоалкилгалогеналкила, циклоалкилокси, Н, галогена, галогеналкокси, галогеналкоксиалкила, галогеналкоксиарила, галогеналкоксиарилалкила, галогеналкоксициклоалкила, галогеналкоксициклоалкилалкила, галогеналкоксигетероарила, галогеналкоксигетероарилалкила, галогеналкоксигетероциклоалкила, галогеналкоксигетероциклоалкилалкила, галогеналкила, галогеналкиларила, галогеналкиларилалкила, галогеналкилциклоалкила, галогеналкилциклоалкилалкила, галогеналкилгетероарила, галогеналкилгетероарилалкила,
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
3
3
2
3
2
3
2
2
2
2
3
3
3
2
3
галогеналкилгетероциклоалкила, галогеналкилгетероциклоалкилалкила, галогенарила, галогенарилалкила, галогенарилалкилокси, галогенарилокси, галогенциклоалкила, галогенциклоалкилалкила, галогенциклоалкилалкилокси, галогенциклоалкилокси, галогенгетероарила, галогенгетероарилалкила, галогенгетероарилалкилокси, галогенгетероарилокси, галогенгетероциклоалкила, галогенгетероциклоалкилалкила, галогенгетероциклоалкилалкилокси, галогенгетероциклоалкилокси, гетероарила, гетероарилалкила, гетероарилалкилокси, гетероарилгалогеналкила, гетероарилокси, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкилокси, гетероциклоалкилгалогеналкила, гетероциклоалкилокси, гидроксила, оксо, N(R)2, NRC(O)C(R), NRC(O)OC(R), NRC(O)N(R), NRS(O)C(R), NRS(O)C(R), C(O)N(R), S(O)N(R), S(O)N(R), C(O)C(R), SC(R), S(O)C(R) и S(O)C(R);
6
6
x
каждый R независимо выбран из алкенила, алкокси, алкила, арила, арилалкила, циано, циклоалкила, циклоалкилалкила, Н, галогена, галогеналкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила и гидроксила, при этом две группы R вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют арильное, циклоалкильное, гетероарильное или гетероциклоалкильное кольцо, которое может быть необязательно замещено 0-3 группами R; и
Ζ является гетероарилом, который может быть необязательно замещен.
19. Способ по п. 6, где ингибитор GLS-1 представлен формулой II:
или его солью, где:
n выбран из 3, 4 и 5;
x
y
x
каждый R и R независимо выбран из алкила, циано, Η и галогена, при этом две группы R вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют циклоалкильное кольцо;
1
2
А и А независимо выбраны из N и СН;
3
2
А выбран из N и CR;
1
3
3
1
z
2
3
;
R выбран из алкенила, алкила, арила, арилалкила, циано, циклоалкила, циклоалкилалкила, Н, галогена, галогеналкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, C(O)N(R) и C(O)C(R), при этом R может быть необязательно замещен 0-3 группами R
2
3
3
3
1
2
2
3
3
R выбран из алкенила, алкокси, алкила, арила, арилалкила, циано, циклоалкила, циклоалкилалкила, Н, галогена, галогеналкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, гидроксила, C(O)N(R), C(O)C(R), С(O)ОН, C(O)OC(R), при этом R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют арильное, циклоалкильное, гетероарильное или гетероциклоалкильное кольцо, которое может быть необязательно замещено 0-3 группами
z
R;
3
3
z
3
z
каждый R независимо выбран из алкенила, алкокси, алкила, арила, арилалкила, циано, циклоалкила, циклоалкилалкила, Н, галогена, галогеналкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила и гидроксила, где каждый R может быть необязательно замещен 0-3 группами R, при этом две группы R вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют арильное, циклоалкильное, гетероарильное или гетероциклоалкильное кольцо, которое может быть необязательно замещено 0-3 группами R;
4
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
4
z
2
3
3
2
3
2
3
2
2
2
2
3
3
3
2
3
;
R выбран из алкенила, алкокси, алкила, арила, арилалкила, циано, циклоалкила, циклоалкилалкила, Н, галогена, галогеналкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, гидроксила, N(R), NRC(O)C(R), NRC(O)OC(R), NRC(O)N(R), NRS(O)C(R), NRS(O)C(R), C(O)N(R), S(O)N(R), S(O)N(R), C(O)C(R), SC(R), S(O)C(R) и S(O)C(R), при этом R может быть необязательно замещен 0-3 группами R
z
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
2
3
3
2
3
2
3
2
2
2
2
3
3
3
2
3
каждая группа R независимо выбрана из алкенила, алкокси, алкила, арила, арилалкила, циано, циклоалкила, циклоалкилалкила, галогена, галогеналкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, гидроксила, оксо, N(R), NRC(O)C(R), NRC(O)OC(R), NRC(O)N(R), NRS(O)C(R), NRS(O)C(R), C(O)N(R), S(O)N(R), S(O)N(R), C(O)C(R), SC(R), S(O)C(R) и S(O)C(R);
6
6
x
каждый R независимо выбран из алкенила, алкокси, алкила, арила, арилалкила, циано, циклоалкила, циклоалкилалкила, Н, галогена, галогеналкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила и гидроксила, при этом две группы R вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют арильное, циклоалкильное, гетероарильное или гетероциклоалкильное кольцо, которое может быть необязательно замещено 0-3 группами R; и
Ζ является гетероарилом, который может быть необязательно замещен.
20. Способ по п. 6, где ингибитор GLS-1 представлен формулой IIIc:
или его солью, где:
x
R выбран из фтора и Н;
1
1
z
R выбран из алкенила, алкила, арила, арилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, Н, галогена, галогеналкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и гетероциклоалкилалкила, где R может быть необязательно замещен одной - тремя группами R;
4
4
z
каждый R независимо выбран из алкенила, алкокси, алкила, арила, арилалкила, циано, циклоалкила, циклоалкилалкила, Н, галогена, галогеналкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила и гидроксила, где Rможет быть необязательно замещен одной - тремя группами R;
z
каждая группа R независимо выбрана из алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксиарила, алкоксиарилалкила, алкоксициклоалкила, алкоксициклоалкилалкила, алкоксигалогеналкила, алкоксигетероарила, алкоксигетероарилалкила, алкоксигетероциклоалкила, алкоксигетероциклоалкилалкила, алкила, алкиларила, алкиларилалкила, алкилциклоалкила, алкилциклоалкилалкила, алкилгетероарила, алкилгетероарилалкила, алкилгетероциклоалкила, алкилгетероциклоалкилалкила, арила, арилалкила, арилалкилокси, арилгалогеналкила, арилокси, циано, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкилокси, циклоалкилгалогеналкила, циклоалкилокси, Н, галогена, галогеналкокси, галогеналкоксиалкила, галогеналкоксиарила, галогеналкоксиарилалкила, галогеналкоксициклоалкила, галогеналкоксициклоалкилалкила, галогеналкоксигетероарила, галогеналкоксигетероарилалкила, галогеналкоксигетероциклоалкила, галогеналкоксигетероциклоалкилалкила, галогеналкила, галогеналкиларила, галогеналкиларилалкила, галогеналкилциклоалкила, галогеналкилциклоалкилалкила, галогеналкилгетероарила, галогеналкилгетероарилалкила,
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
2
2
2
2
2
2
2
галогеналкилгетероциклоалкила, галогеналкилгетероциклоалкилалкила, галогенарила, галогенарилалкила, галогенарилалкилокси, галогенарилокси, галогенциклоалкила, галогенциклоалкилалкила, галогенциклоалкилалкилокси, галогенциклоалкилокси, галогенгетероарила, галогенгетероарилалкила, галогенгетероарилалкилокси, галогенгетероарилокси, галогенгетероциклоалкила, галогенгетероциклоалкилалкила, галогенгетероциклоалкилалкилокси, галогенгетероциклоалкилокси, гетероарила, гетероарилалкила, гетероарилалкилокси, гетероарилгалогеналкила, гетероарилокси, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкилокси, гетероциклоалкилгалогеналкила, гетероциклоалкилокси, гидроксила, оксо, N(R)2, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)N(R), NRS(O)R, NRS(O)R, C(O)N(R), S(O)N(R), S(O)N(R),C(O)R,C(O)OR,SR, S(O)R и S(O)R; и
5
5
x
каждый R независимо выбран из алкенила, алкокси, алкила, арила, арилалкила, циано, циклоалкила, циклоалкилалкила, Н, галогеналкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и гетероциклоалкилалкила, при этом две группы R вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют арильное, циклоалкильное, гетероарильное или гетероциклоалкильное кольцо, которое может быть необязательно замещено одной - тремя группами R.
21. Способ по п. 6, где ингибитор GLS-1 выбран из:
или их соли.
22. Способ по п. 6, где ингибитор GLS-1 выбран из:
v) (S)-2-гидрокси-2-фенил-N-(5-(4-(6-(2-(3-
(трифторметокси)фенил)ацетамидо)пиридазин-3-ил)бутил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида,
w) N,N'-(5,5' -(2,2' -тиобис(этан-2,1-диил))бис(1,3,4-тиадиазол-5,2-диил))бис(2-
фенилацетамида), также известного как BPTES,
х) 2-(пиридин-2-ил)-N-{5-[4-(6-{2-[3-(трифторметокси)фенил]ацетамидо}пиридазин-
3-ил)бутил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}ацетамида, также известного как СВ-839,
у) N,N'-(5,5'-(2,2' -сульфонилбис(этан-2,1-диил))бис(1,3,4-тиадиазол-5,2-диил))бис(2-
(пиридин-2-ил)ацетамида),
z) N-метил-1-{4-[6-(2-{4-[3-(трифторметокси)фенил]пиридин-2-
ил}ацетамидо)пиридазин-3-ил] бутил}-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида,
аа) 1-(2-фтор-4-(5-(2-(пиридин-2-ил)ацетамидо)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бутил)-N-((4-
(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида,
bb) 1-(2-фтор-4-(6-(2-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамидо)пиридазин-3-
ил)бутил)-N-метил-1Η-1,2,3-триазол-4-карбоксамида,
сс) N-(пиридин-2-илметил)-5-(3-(6-(2-(3-
(трифторметокси)фенил)ацетамидо)пиридазин-3-ил)пирролидин-1-ил)-1,3,4-
тиадиазол-2-карбоксамида,
dd) (R)-1-(2-фтор-4-(6-(2-(4-(3-(трифторметокси)фенил)пиридин-2-
ил)ацетамидо)пиридазин-3-ил)бутил)-N-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида,
ее) (R)-1-(2-фтор-4-(6-(2-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамидо)пиридазин-3-
ил)бутил)-N-метил-1Η-1,2,3-триазол-4-карбоксамида,
ff) (R)-1-(2-фтор-4-(6-(2-(6-метил-4-(трифторметил)пиридин-2-
ил)ацетамидо)пиридазин-3-ил)бутил)-N-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида,
gg) (R)-1-(4-(6-(2-(4-(циклопропилдифторметил)пиридин-2-ил)ацетамидо)пиридазин-3-
ил)-2-фторбутил)-N-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида,
hh) (R)-1-(4-(6-(2-(4-(3,3-дифторциклобутокси)пиридин-2-ил)ацетамидо)пиридазин-3-
ил)-2-фторбутил)-N-метил-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамида,
ii) (R)-1-(2-фтор-4-(6-(2-(1-(3-(трифторметокси)фенил)-1Н-имидазол-4-
ил)ацетамидо)пиридазин-3-ил)бутил)-N-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида,
jj) 1-(4-(6-(2-(4-циклобутоксипиридин-2-ил)ацетамидо)пиридазин-3-ил)бутил)-N-
метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида,
kk) 1-(4-(6-(2-(4-циклобутоксипиридин-2-ил)ацетамидо)пиридазин-3-ил)-2-фторбутил)-
N-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида,
ll) 1-(4-(6-(2-(4-(3,3-дифторциклобутокси)пиридин-2-ил)ацетамидо)пиридазин-3-
ил)бутил)-N-метил-1Η-1,2,3-триазол-4-карбоксамида,
mm) 1-(4-(6-(2-(4-(3,3-дифторциклобутокси)пиридин-2-ил)ацетамидо)пиридазин-
3-ил)-2-фторбутил)-N-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида,
nn) (R)-1-(4-(6-(2-(4-циклопропилпиридин-2-ил)ацетамидо)пиридазин-3-ил)-2-
фторбутил)-N-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида,
oo) 5-(3-(6-(2-(пиридин-2-ил)ацетамидо)пиридазин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-((4-
(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксамида, и
рр)N,N'-(5,5'-(циклогексан-1,3-диил)бис(1,3,4-тиадиазол-5,2-диил))бис(2
-фенилацетамид) (оба или любой из энантиомеров 1S,3S и 1R,2R),
или их солей и полиморфов.
23. Способ по п. 6, где ингибитор GLS-1 является соединением 1 или соединением 2.
24. Способ по п. 6, где субъект представляет собой человека.
25. Способ по п. 6, дополнительно включающий введение другого фармацевтически активного соединения.
26. Способ по п. 25, где другое фармацевтически активное соединение представляет собой противораковое средство.
27. Способ по п. 26, где противораковое средство выбрано из средства на основе платины, средства на основе таксана, средства иммунотерапии, средства иммуноонкотерапии и средства таргетной терапии.
28. Способ по п. 27, где средство таргетной терапии представляет собой ингибитор киназы MEK, HSP90, CDK4 или пути mTOR.
29. Способ по п. 28, где способ дополнительно включает применение нехимических способов лечения рака.
30. Способ по п. 29, где способ дополнительно включает применение лучевой терапии.
31. Способ по п. 29, где способ дополнительно включает применение хирургического вмешательства, термоабляции, терапии фокусированным ультразвуком, криотерапии или любой их комбинации.