УЛУЧШЕННЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕРОПЕНЕМА С ПРИМЕНЕНИЕМ ЦИНКОВОГО ПОРОШКА

1. Способ получения тригидрата меропенема формулы (1)
включающий
реакции ПНБ-меропенема формулы (2)
с цинковым порошком в растворителе, представляющем собой смесь органического растворителя и водного раствора фосфата, для удаления п-нитробензильной группы,
удаление фосфата из полученной смеси и
кристаллизацию тригидрата меропенема из смеси растворителей, для кристаллизации.
2. Способ по п.1, где цинковый порошок добавляют в количестве, превышающем в 4-8 раз по массе ПНБ-меропенем.
2
4
2
4
3
4
2
4
2
4
3. Способ по п.1, где фосфат представляет собой одно или несколько соединений, выбранных из KHPO, KHPO, HPO, NaHPO и NaHPO.
4. Способ по п.1, где органический растворитель выбирают из тетрагидрофурана, ацетонитрила, ацетона, этилацетата, метиленхлорида и хлороформа.
5. Способ по п.1, где реакцию проводят при температуре 20-50°С в течение 0,5-5 ч.
6. Способ по п.1, где после удаления п-нитробензильной группы полученную смесь очищают с помощью колонки со смолой, и концентрируют, а затем кристаллизуют из растворителя, представляющего собой смесь для кристаллизации, содержащую растворяющий меропенем растворитель и растворитель, не растворяющий меропенем.
7. Способ по п.6, где не растворяющий меропенем растворитель выбирают из ацетона, изопропилового спирта и тетрагидрофурана, а в качестве растворяющего меропенем растворителя для кристаллизации используют воду.
8. Способ по п.6, где для очистки применяют колонку с адсорбционной смолой.
9. Способ по п.8, где при очистке с помощью смолы для элюирования меропенема используют растворитель, представляющий собой смесь воды и полярного растворителя, выбранного из метанола, этанола, изопропилового спирта, ацетона, ацетонитрила и тетрагидрофурана.
10. Способ по п.6, где элюат с колонки концентрируют до объема, превышающего массу ПНБ-меропенема в 3-20 раз, и для кристаллизации добавляют туда не растворяющий меропенем растворитель в объеме в 10-110 раз превышающем массу ПНБ-меропенема.
11. Способ по п.1, где ПНБ-меропенем формулы (2) получают путем реакции сочетания MAP формулы (3) с несущим боковую цепь соединением формулы (4)
in situ
12. Способ по п.11, где продукт реакции сочетания в виде экстракта используют  в реакции удаления защитных групп без кристаллизации.
13. Способ по п.1, где удаление фосфата проводят путем кристаллизации в растворителе, который растворяет меропенем, но не фосфат.
14. Способ по п.13, где растворитель, который растворяет меропенем, но не фосфат, представляет собой метанол, этанол, изопропиловый спирт, тетрагидрофуран, ацетон, ацетонитрил или их комбинацию.
15. Способ по п.13, где продукт, полученный путем фильтрования закристаллизованного фосфата, пропускают через катионную смолу для дополнительного удаления фосфата.
16. Способ по п.13, где тригидрата меропенема сначала кристаллизуют из продукта, который получен путем фильтрования закристаллизованного фосфата и содержит фосфат.
17. Способ по п.16, где первую кристаллизацию тригидрата меропенема проводят, используя растворитель, не растворяющий меропенем, выбранный из ацетона, изопропилового спирта и тетрагидрофурана, и воду в качестве растворяющего меропенем растворителя.
18. Способ по п.16, где кристаллы меропенема после первой кристаллизации суспендируют в растворителе, плохо растворяющем меропенем, для дополнительного удаления фосфата.
19. Способ по п.18, где растворитель, плохо растворяющий меропенем, представляет собой воду.