СВЯЗАННЫЕ С ПЕПТИДОМ МОРФОЛИНОВЫЕ АНТИСМЫСЛОВЫЕ ОЛИГОНУКЛЕОТИДЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИОТОНИЧЕСКОЙ ДИСТРОФИИ

1. Способ лечения или предотвращения миотонической дистрофии типа 1 (DM1) у индивидуума, нуждающегося в этом, содержащий: систематическое введение индивидууму терапевтически эффективного количества связанного с катионным пептидом морфолинового антисмыслового олигонуклеотида, содержащего последовательность, комплементарную по меньшей мере 3 последовательностям повтора поли-CUG в 3’-нетранслируемой области (UTR) протеинкиназы миотонической дистрофии (DMPK) целевого РНК транскрипта, в котором введение связанного с катионным пептидом морфолинового антисмыслового олигонуклеотида облегчает по меньшей мере один симптом DM1 в по меньшей мере двух мышцах.
1
1
1
n
2. Способ по п.1, в котором катионный пептид имеет 8-30 аминокислотных остатков в длину и содержит одну или более субпоследовательностей, выбранных из группы, состоящей из RXR, RX, RB и RBR, где R представляет собой аргинин, Β представляет собой β-аланин, и каждый X представляет собой независимо -NH-(CHR)-C(O)-, где n составляет 4-6, и каждый R представляет собой независимо H или метил так, что самое большее два R являются метилом.
2
3. Способ по п.2, в котором катионный пептид содержит аминокислотную последовательность Ac(RXRRBR)XB-.
4
4. Способ по п.2, в котором катионный пептид содержит аминокислотную последовательность Ac(RXR)XB-.
n
n
n
5. Способ по любому из пп.1-4, в котором связанный с катионным пептидом морфолиновый антисмысловой олигонуклеотид содержит последовательность 5’-(AGC)-3’, 5’-(GCA)-3’ или 5’-(CAG)-3’, где n составляет любое из приблизительно 5-25.
6. Способ по п.5, в котором связанный с катионным пептидом морфолиновый антисмысловой олигонуклеотид дополнительно содержит от 1 до 2 добавочных морфолиновых нуклеотидов на 5’- и/или 3’-конце олигонуклеотида.
7. Способ по п.5, в котором связанный с катионным пептидом морфолиновый антисмысловой олигонуклеотид содержит последовательность: 5’-AGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCA-3’.
8. Способ по п.7, в котором связанный с катионным пептидом морфолиновый антисмысловой олигонуклеотид дополнительно содержит 5’-аминомодификацию.
9. Способ по любому из пп.1-8, в котором связанный с катионным пептидом морфолиновый антисмысловой олигонуклеотид представляет собой фосфородиамидатный связанный с катионным пептидом морфолиновый антисмысловой олигонуклеотид.
10. Способ по любому из пп.1-9, в котором катионный пептид отделен от морфолинового антисмыслового олигонуклеотида спейсерной группой, присоединенной к 5’-концу морфолинового антисмыслового олигонуклеотида.
11. Способ по п.10, в котором спейсерная группа содержит:
.
12. Способ по любому из пп.1-11, в котором мышцы представляют собой скелетные мышцы, гладкие мышцы и/или сердечную мышцу.
13. Способ по любому из пп.1-12, в котором связанный с катионным пептидом морфолиновый антисмысловой олигонуклеотид проникает в клетки передней большеберцовой мышцы, четырехглавой мышцы и/или икроножной мышцы.
14. Способ по любому из пп.1-13, в котором упомянутый по меньшей мере один симптом DM1 представляет собой миотонию.
15. Способ по любому из пп.1-14, в котором упомянутый по меньшей мере один симптом DM1 представляет собой агрегирование белка musclebind-like-1 (MBNL-1) в рибонуклеарных очагах внутри миоядер.
16. Способ по любому из пп.1-15, в котором упомянутый по меньшей мере один симптом DM1 представляет собой неправильный сплайсинг по меньшей мере одного РНК транскрипта в мышечных клетках.
17. Способ по п.16, в котором упомянутый по меньшей мере один транскрипт РНК выбран из группы, состоящей из: Serca-1, m-Titin, Zasp и CIC-1.
18. Способ по любому из пп.1-17, в котором систематическое введение связанного с катионным пептидом морфолинового антисмыслового олигонуклеотида выполняют внутривенно, внутрибрюшинно или подкожно.
19. Способ по любому из пп.1-18, в котором связанный с катионным пептидом морфолиновый антисмысловой олигонуклеотид вводят индивидууму раз в неделю.
20. Способ по любому из пп.1-19, в котором связанный с катионным пептидом морфолиновый антисмысловой олигонуклеотид вводят индивидууму в течение по меньшей мере одной недели.
21. Способ по любому из пп.1-20, в котором связанный с катионным пептидом морфолиновый антисмысловой олигонуклеотид вводят с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
22. Способ по любому из пп.1-21, в котором индивидуум является человеком.