5-(4-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-4-(4-МЕТОКСИБЕНЗОИЛ)-3-ГИДРОКСИ-1-(2,2-ДИМЕТОКСИЭТИЛ)-3-ПИРРОЛИН-2-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЕ И ЖАРОПОНИЖАЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЯ
5-(4-HYDROXYPHENYL)-4-(4-METHOXYBENZOYL)-3-HYDROXY-1-(2,2-DIMETHOXYETHYL)-3-PYRROLIN-2-ONE, EXHIBITING ANALGESIC AND ANTIPYRETIC PROPERTIES

Изобретение относится к области органической химии, производным 3-гидрокси-3-пирролин-2-онам, а именно новому биологически активному 5-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-ону (1) формулы
обладающему анальгетическим и жаропонижающим действиями, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве анальгетического и жаропонижающего препарата.
Ближайшим структурным аналогом к заявляемому соединению является соединение 4-бензоил-5-фенил-3-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)-3-пирролин-2-он общей формулы 2, которое не обладает анальгетическим действием. Исследования на жаропонижающую активность не проводились [Гейн В.Л., Михалев В.А., Касимова Н.Н. [и др.] / Синтез и противомикробная активность 1-алкоксиалкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов // Хим.-фармац. журн. - 2007. - Т.41., №4. - С.30-32].
Целью предлагаемого изобретения является поиск среди производных 1-алкоксиалкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов соединений, обладающих анальгетическим и жаропонижающим действиями. Поставленная цель достигается получением 5-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-она (1), который синтезируют реакцией метилового эфира 4-метоксибензоилпировиноградной кислоты со смесью 4-гидроксибензальдегида и диметилацеталя аминоацетальдегида в эквимолярном соотношении в среде диоксана при комнатной температуре.
Методика получения 5-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-она
К смеси 0,02 моль 4-гидроксибензальдегида и 0,02 моль диметилацеталя аминоацетальдегида в 10 мл диоксана приливают раствор 0,02 моль метилового эфира 4-метоксибензоилпировиноградной кислоты в 10 мл диоксана. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение суток. Выпавший осадок отфильтровывают, полученные кристаллы перекристаллизовывают из этанола. Выход 3-пирролин-2-она (1) составляет 5,29 г (64%).
пл.
22
23
7
Заявляемое соединение представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в этиловом и изопропиловом спиртах, ацетоне, диметилсульфоксиде, диметилформамиде, не растворимое в воде. Т 221-223°C. Вычислено, %: C 63.89; H 5.59; N 3.35. CHNO. Найдено, %: C 63.91; H 5.61; N 3.39.
1
2
5
6
3
3
α
6
4
В спектре ЯМР H (Bruker DRX 500 (500,13 МГц) в ДМСО-d, внутренний стандарт - ТМС) 3-пирролин-2-она (1) имеются: 2,60  3,15 (с, 3H, CHO), 3,21 (с, 3H, CHO), 3,60  3,76 4,38 (м, 1H, CH), 5,35 (с, 1Н, CH), 6,58-7,66 (м, 8Н, 2CH), 9,32
-1
-1
-1
В ИК-спектре соединения 1, снятом в вазелиновом масле, наблюдаются следующие полосы поглощения: 1624 см (C=O), 1688 см (CON), 3135 см (OH).
Соединение 1 исследовали на наличие анальгетической активности [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р.У.Хабриева. - М., 2005. - С.701-703]. Анальгетическая активность изучалась на беспородных белых мышах массой 16-22 г по методике «уксусные корчи».
Специфическую болевую реакцию «корчи» (характерные движения животных, включающие сокращения брюшных мышц, чередующиеся с их расслаблением, вытягиванием задних конечностей и прогибанием спины) вызывали внутрибрюшинным введением 0,75% уксусной кислоты (0,1 мл/10 г массы тела). Исследуемые соединения и эталон сравнения (метамизол натрия) вводили в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно в виде взвеси в 2% крахмальной слизи. Через 30 мин тем же мышам внутрибрюшинно вводили 0,75% уксусную кислоту. В течение последующих 15 мин после инъекции подсчитывали количество корчей для каждого животного. Анальгетический эффект оценивали по уменьшению количества корчей в процентах к контролю. Результаты обработаны статистически с использованием критерия Стьюдента; эффект считали достоверным при P<0,05.
Таблица 1
Анальгетическая активность 5-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-она
Исследуемое вещество
Количество корчей
% уменьшения корчей к контролю
5-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-он
1,2±0,75 P<0,001
95,2
Метамизол натрия
10,5±1,41 P<0,001
58,0
Контроль
25,0±2,29
-
P - в сравнении с контролем
Проведенные исследования показали, что исследуемое соединение уменьшает количество корчей на 95,2% и по активности значительно превосходит эталон сравнения - метамизол натрия.
Жаропонижающее действие изучали на беспородных белых крысах обоего пола, массой 220-280 г, лихорадочную реакцию вызывали внутримышечным введением пирогенала в дозе 400 мг/кг [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р.У.Хабриева. - М., 2005. - С.703-704]. Ректальную температуру измеряли цифровым электротермометром OMRON Есо Temp (МС-203-Е) до введения пирогенала (исходная температура) и через 3 ч после него. Исследуемое вещество и препарат сравнения (ацетилсалициловую кислоту) вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг через 3 часа после введения пирогенала, т.е. на пике гипертермии. Жаропонижающее действие оценивали по уменьшению гипертермии через 30 мин и 1 ч после введения исследуемого вещества.
Таблица 2
Жаропонижающее действие 5-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-она
Исследуемое вещество
Исходная температура, °C
Температура на пике лихорадочной реакции, °C
Изменение температуры под влиянием изучаемых веществ, °C
0,5 ч
1 ч
5-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-он
36,5±0,23
37,5±0,15 (+1,0)
36,3±0,32 (-1,2) Р<0,01
36,7±0,31 (-0,8) P<0,05
Ацетилсалициловая кислота
38,0±0,18
39,0±0,15 (+1,0)
38,9±0,09 (-0,1)
38,6±0,10 (-0,4)
Контроль
37,9±0,13
38,8±0,10 (+0,9)
39,3±0,17 (+0,5)
39,4±0,19 (+0,6)
P - в сравнении с контролем
Проведенные исследования показали, что под влиянием исследуемого соединения через 0,5 ч температура снизилась на 1,2°C, через 1 ч - на 0,8°C, в то время как ацетилсалициловая кислота изменила температуру на 0,1 и 0,4°C соответственно.
50
Острую токсичность определяли при внутрибрюшинном введении на нелинейных белых мышах массой 20-25 г. Исследуемое вещество вводили внутрибрюшинно в взвеси 2% крахмальной слизи из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД) при P=0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т.41. - №4. - С.497-502].
50
Острая токсичность (ЛД) заявляемого соединения составила 3250 (1716-5020) мг/кг.
Таким образом, заявляемое соединение 1 - 5-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-он проявляет анальгетическое и жаропонижающее действия.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Гейн В.Л., Михалев В.А., Касимова Н.Н. [и др.] / Синтез и противомикробная активность 1-алкоксиалкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов // Хим.-фармац. журн. - 2007. - Т.41., №4. - С.30-32.
2. Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т.41. - №4. - С.497-502.
3. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р.У.Хабриева. - М., 2005. - С.701-704.