НОВЫЕ СТАБИЛЬНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ КЛОПИДОГРЕЛЬ БИСУЛЬФАТА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

1. Стабильная фармацевтическая композиция, включающая клопидогрель бисульфат и гидрофильный полимер, в которой активный ингредиент клопидогрель бисульфат покрыт гидрофильным полимером.
2. Композиция по п.1, в которой гидрофильный полимер представляет собой производное целлюлозы, которое выбирают из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы и гидроксиэтилцеллюлозы.
3. Композиция по п.1, в которой клопидогрель бисульфат представляет собой кристаллическую форму I.
4. Композиция по п.2, в которой гидрофильный полимер имеет вязкость в диапазоне 3-100 cps.
5. Композиция по п.1, в которой клопидогрель бисульфат присутствует в количестве от примерно 20,0 от примерно 70,0 мас.% композиции, и гидрофильный полимер присутствует в количестве от примерно 2,0 от примерно 50,0 мас.% композиции.
6. Композиция по п.1, дополнительно включающая один или несколько хелатирующих соединений и антиоксидантов.
7. Композиция по п.6, в которой хелатирующее соединение представляет собой соединение, которое выбирают из группы, состоящей из натриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, бета-гидроксиэтилендиаминтриуксусной кислоты, диэтилентриаминпентауксусной кислоты и нитрилотриацетата или их смесей.
8. Композиция по п.6, в которой антиоксидант представляет собой водорастворимый или жирорастворимый антиоксидант.
9. Композиция по п.8, в которой водорастворимый антиоксидант представляет собой антиоксидант, который выбирают из группы, состоящей из натриевой соли бисульфита, сульфита, метабисульфита или тиосульфата, формальдегид сульфоксилата, l- и d-аскорбиновой кислоты, цистеина, ацетилцистеина, тиоглицерина, тиогликолевой кислоты, тиомолочной кислоты, тиомочевины, дитиотреитола, глутатиона или их смесей, и жирорастворимый антиоксидант представляет собой антиоксидант, который выбирают из группы, состоящей из пропилгаллата, бутилированного гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуола, аскорбилпальмитата, нордигидрогваяретовой кислоты и альфа-токоферола или их смеси.
10. Композиция по п.6, в которой хелатирующее соединение присутствует в количестве от примерно 0,01 от примерно 1,00 мас.% композиции, и антиоксидант присутствует в количестве, равном от примерно 0,01 от примерно 1,00 мас.% композиции.
11. Композиция по п.6, в которой хелатирующее соединение представляет собой натриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, и антиоксидант представляет собой натрия метабисульфит.
12. Композиция по п.1, дополнительно включающая фармацевтически приемлемые эксипиенты, которые выбирают из разбавителей, связующих веществ, дезинтегрирующие вещества, смазывающих веществ и веществ, способствующих формированию покрытия.
13. Композиция по п.6, в которой композиция включает от примерно 30,0 от примерно 50,0 мас.% клопидогрель бисульфата, от примерно 5,0 от примерно 25,0 мас.% гидрофильного полимера, от примерно 0,01 от примерно 1,0 мас.% антиоксиданта и от примерно 0,01 от примерно 1,0 мас.% хелатирующего соединения совместно с фармацевтически приемлемыми эксипиентами.
14. Композиция по п.12, в которой разбавитель выбирают из группы, состоящей из моногидрата лактозы, ангидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы, маннитола и сахаров или их смесей.
15. Композиция по п.12, в которой разбавитель имеет содержание влаги менее 3%.
16. Композиция по п.15, в которой композиция имеет содержание влаги менее 3%.
17. Композиция по п.1, изготовленная в форме таблетки.
18. Способ получения стабильной фармацевтической композиции, включающей форму I клопидогрель бисульфата, включающий следующие стадии:
a. обеспечения формы 1 клопидогрель бисульфата;
b. получения раствора гидрофильного полимера для формирования покрытия, который представляет собой производное целлюлозы, которое выбирают из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы и гидроксиэтилцеллюлозы.
c. покрытия формы I клопидогрель бисульфата раствором для формирования покрытия стадии (b) для формирования гранул, покрытых полимером;
d. прессования гранул, покрытых полимером, в таблетки.
19. Способ по п.18, дополнительно включающий смешивание указанной формы I клопидогрель бисульфата с одним или несколькими хелатирующими соединениями и/или одним или несколькими антиоксидантами перед формированием покрытия с помощью раствора стадии (b).
20. Способ по п.18, дополнительно включающий смешивание указанной формы I клопидогрель бисульфата, по меньшей мере, с одним разбавителем перед формированием покрытия с помощью раствора стадии (b).
21. Способ по п.20, в котором разбавитель выбирают из группы, состоящей из моногидрата лактозы, ангидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы, маннитола и сахаров или их смесей.
22. Способ по п.21, в котором разбавитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.
23. Способ по п.21, в котором разбавитель имеет содержание влаги менее 3%.
24. Способ по п.18, в котором раствор для формирования покрытия получают путем растворения полимера в смеси изопропилового спирта и метилендихлорида.
25. Способ по п.24, в котором раствор для формирования покрытия дополнительно включает один или несколько антиоксидантов.
26. Способ по п.18, в котором таблетки необязательно могут быть покрыты оболочкой.
27. Способ по п.18, дополнительно включающий смешивание перед прессованием указанных покрытых полимером гранул, по меньшей мере, с одним смазывающим веществом, которое выбирают из группы, состоящей из гидрогенизированного растительного масла, силиконизированного талька, полоксамера 407 или их смесей.
28. Способ лечения пациента, страдающего от тромботических явлений, таких как заболевание коронарной артерии, заболевание периферических сосудов или цереброваскулярное заболевание, включающий введение пациенту композиции по п.1.