КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ

1. Способ лечения, контроля или профилактики рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора PI3K в комбинации со вторым терапевтическим агентом, где второй терапевтический агент выбирают из: 1) модулятора контрольной точки, 2) ингибитора XPO1, 3) анти-CD19 антитела, 4) агониста TLR, 5) агониста STING или 6) лиганда Flt3, или их комбинации.
2. Способ по п. 1, где ингибитор PI3K представляет собой двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма.
3. Способ по п. 1, где ингибитор PI3K представляет собой соединение 1 следующей структуры:
соединение 1
или его фармацевтически приемлемую форму.
4. Способ по п. 1, где ингибитор PI3K представляет собой ингибитор PI3K-дельта.
5. Способ по п. 1, где ингибитор PI3K представляет собой иделалисиб следующей структуры:
GS1101
или его фармацевтически приемлемую форму.
6. Способ по любому из пп. 1-5, в котором второй терапевтический агент представляет собой модулятор контрольной точки.
7. Способ по п. 6, где модулятор контрольной точки представляет собой модулятор CTLA-4, CD80, CD86, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, Галектин-3, BTLA, TIM3, GAL9, B7-H1, B7-H3, B7-H4, TIGIT/Vstm3/WUCAM/VSIG9, VISTA, GITR, HVEM, OX40, CD27, CD28, CD137, CGEN-15001T, CGEN-15022, CGEN-15027, CGEN-15049, CGEN-15052 или CGEN-15092.
8. Способ по п. 6, где модулятор контрольной точки представляет собой ингибитор PD-1.
9. Способ по п. 6, где модулятор контрольной точки представляет собой анти-PD-1 антитело.
10. Способ по п. 9, где анти-PD-1 антитело представляет собой ниволумаб, пембролизумаб, пидилизумаб, AMP-9 или AMP-224, или их комбинацию.
11. Способ по п. 10, где анти-PD-1 антитело представляет собой ниволумаб.
12. Способ по п. 10, где анти-PD-1 антитело представляет собой пембролизумаб.
13. Способ по п. 6, где модулятор контрольной точки представляет собой анти-PD-L1 антитело.
14. Способ по п. 13, где анти-PD-L1 антитело представляет собой MDX-1105, YW243.55.S70, MDPL3280A, MSB0010718C или дурвалумаб, или их комбинацию.
15. Способ по п. 6, где модулятор контрольной точки представляет собой анти-CTLA-4 антитело.
16. Способ по п. 15, где анти-CTLA-4 антитело представляет собой тремелимумаб или ипилимумаб, или их комбинацию.
17. Способ по п. 16, где анти-CTLA-4 антитело представляет собой тремелимумаб.
18. Способ по п. 16, где анти-CTLA-4 антитело представляет собой ипилимумаб.
19. Способ по п. 6, где модулятор контрольной точки представляет собой ингибитор LAG-3.
20. Способ по п. 6, где модулятор контрольной точки представляет собой ингибитор TIM3.
21. Способ по п. 6, где модулятор контрольной точки представляет собой ингибитор В7.
22. Способ по п. 6, где модулятор контрольной точки представляет собой ингибитор IDO.
23. Способ по п. 6, где модулятор контрольной точки представляет собой агонист ОХ40.
24. Способ по любому из пп. 1-5, где второй терапевтический агент представляет собой ингибитор ХРО1
25. Способ по п. 24, где ингибитор XPO1 представляет собой селинексор, KPT-251, KPT-276 или SL-801, или их комбинацию.
26. Способ по п. 25, где ингибитор XPO1 представляет собой селинексор.
27. Способ по любому из пп. 1-5, где второй терапевтический агент представляет собой анти-CD19 антитело.
28. Способ по п. 27, где анти-CD19 антитело представляет собой блинатумомаб.
29. Способ по любому из пп. 1-5, где второй терапевтический агент представляет собой агонист TLR.
30. Способ по любому из пп. 1-5, где второй терапевтический агент представляет собой агонист STING.
31. Способ по любому из пп. 1-5, где второй терапевтический агент представляет собой лиганд Flt3.
32. Способ по любому из пп. 1-31, где ингибитор PI3K и второй терапевтический агент являются единственными терапевтически активными ингредиентами.
33. Способ по любому из пп. 1-32, где ингибитор PI3K и второй терапевтический агент находятся в одной лекарственной форме.
34. Способ по любому из пп. 1-32, где ингибитор PI3K и второй терапевтический агент находятся в отдельных лекарственных формах.
35. Способ по любому из пп. 1-34, где комбинация ингибитора PI3K и второго терапевтического агента является синергетической.
36. Способ по любому из пп. 1-35, где концентрация ингибитора PI3K, которая требуется для достижения уровня ингибирования, по меньшей мере на 20% ниже при введении ингибитора PI3K в комбинации со вторым терапевтическим агентом, чем при введении только одного ингибитора PI3K.
37. Способ по любому из пп. 1-36, где концентрация второго терапевтического агента, которая требуется для достижения уровня ингибирования, по меньшей мере на 20% ниже при введении второго терапевтического агента в комбинации с ингибитором PI3K, чем при введении только одного второго терапевтического агента.
38. Способ по любому из пп. 1-37, где доза ингибитора PI3K, при которой достигается терапевтический эффект, по меньшей мере на 20% ниже при введении ингибитора PI3K в комбинации со вторым терапевтическим агентом, чем при введении только одного ингибитора PI3K.
39. Способ по любому из пп. 1-38, где доза второго терапевтического агента, при которой достигается терапевтический эффект, по меньшей мере на 20% ниже при введении второго терапевтического агента в комбинации с ингибитором PI3K, чем при введении только одного второго терапевтического агента.
40. Способ по любому из пп. 1-39, где противораковый эффект, обеспечиваемый комбинацией ингибитора PI3K и второго терапевтического агента, выше чем противораковый эффект, обеспечиваемый монотерапией такой же дозой ингибитора PI3K.
41. Способ по п. 40, где противораковый эффект, обеспечиваемый комбинацией ингибитора PI3K и второго терапевтического агента по меньшей мере в 2 раза выше, по меньшей мере в 3 раза выше, по меньшей мере в 5 раз выше или по меньшей мере в 10 раз выше, чем противораковый эффект, обеспечиваемый монотерапией ингибитором PI3K или его фармацевтически приемлемой формой.
42. Способ по любому из пп. 1-41, где противораковый эффект, обеспечиваемый комбинацией ингибитора PI3K и второго терапевтического агента, выше чем противораковый эффект, обеспечиваемый монотерапией такой же дозой второго терапевтического агента.
43. Способ по п. 42, где противораковый эффект, обеспечиваемый комбинацией ингибитора PI3K и второго терапевтического агента по меньшей мере в 2 раза выше, по меньшей мере в 3 раза выше, по меньшей мере в 5 раз выше или по меньшей мере в 10 раз выше, чем противораковый эффект, обеспечиваемый монотерапией вторым терапевтическим агентом.
44. Способ по любому из пп. 1-43, где ингибитор PI3K вводят одновременно со вторым терапевтическим агентом.
45. Способ по любому из пп. 1-43, где ингибитор PI3K вводят после второго терапевтического агента.
46. Способ по любому из пп. 1-43, где ингибитор PI3K вводят перед вторым терапевтическим агентом.
47. Способ по любому из пп. 1-46, где развитие резистентности рака к ингибитору PI3K задерживается.
48. Способ по любому из пп. 1-46, где риск того, что рак станет резистентным к ингибитору PI3K, уменьшается.
49. Способ по любому из пп. 1-46, где рак не становится резистентным к ингибитору PI3K в течение по меньшей мере 12 месяцев.
50. Способ по любому из пп. 1-46, где ремиссия рака у субъекта продлевается.
51. Способ по любому из пп. 1-46, где у субъекта наблюдается ремиссия рака в течение по меньшей мере 12, 18 или 24 месяцев.
52. Способ по любому из пп. 1-46, где вероятность того, что у субъекта наступит полная ремиссия рака, возрастает.
53. Способ по любому из пп. 1-46, где у субъекта наблюдается полная ремиссия рака.
54. Способ по любому из пп. 1-46, где уровень минимальной остаточной болезни (MRD) снижается.
55. Способ по любому из пп. 1-46, где у субъекта по существу не детектируется MRD после лечения.
56. Способ по любому из пп. 1-55, где комбинация ингибитора PI3K и второго терапевтического агента является синергетической согласно показатлю аддитивности, который ниже 1.
57. Способ по п. 56, где комбинация ингибитора PI3K и второго терапевтического агента является синергетической согласно показатлю аддитивности, который ниже 0,7.
58. Способ по п. 56, где комбинация ингибитора PI3K и второго терапевтического агента является синергетической согласно показатлю аддитивности, который ниже 0,5.
59. Способ по любому из пп. 56-58, где показатель аддитивности оценивают при 50% ингибировании.
60. Способ по любому из пп. 56-58, где индекс аддитивности оценивают при 50% ингибировании роста.
61. Способ по любому из пп. 1-55, где комбинация ингибитора PI3K и второго терапевтического агента является синергетической согласно баллу синергизма, который выше 3.
62. Способ по п. 61, где где комбинация ингибитора PI3K и второго терапевтического агента является синергетической согласно баллу синергизма, который выше 3 для ингибирования или ингибирования роста.
63. Способ уменьшения вероятности развития у субъекта резистентности к лечению ингибитором PI3K, включающий:
(а) введение субъекту терапевтически эффективного количества монотерапии, содержащей ингибитор PI3K, в течение первого периода времени;
(b) после первого периода времени введение субъекту терапевтически эффективного количества комбинированной терапии, содержащей ингибитор PI3K в комбинации с 1) модулятором контрольной точки, 2) ингибитором XPO1, 3) анти-CD19 антителом, 4) агонистом TLR, 5) агонистом STING или 6) лигандом Flt3, или их комбинации, в течение второго периода времени; и
(c) необязательно, повторение этапов (a) и (b) один или более раз.
64. Способ задержки развития или уменьшения резистентности у страдающего раком субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора PI3K в комбинации со вторым терапевтическим агентом, где второй терапевтический агент представляет собой 1) модулятор контрольной точки, 2) ингибитор XPO1, 3) анти-CD19 антитело, 4) агонист TLR, 5) агонист STING или 6) лиганд Flt3, или их комбинацию, таким образом приводя к задержке развития или уменьшению резистентности.
65. Способ по п. 64, где резистентность представляет собой резистентность к ингибитору PI3K.
66. Способ по п. 64 или п. 65, где ингибитор PI3K вводят перед вторым терапевтическим агентом.
67. Способ уменьшения уровня минимальной остаточной болезни (MRD) у страдающего раком субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора PI3K в комбинации со вторым терапевтическим агентом, где второй терапевтический агент представляет собой 1) модулятор контрольной точки, 2) ингибитор XPO1, 3) анти-CD19 антитело, 4) агонист TLR, 5) агонист STING или 6) лиганд Flt3, или их комбинацию, таким образом уменьшая уровень MRD у субъекта.
68. Способ по любому из пп. 63-67, где ингибитор PI3K представляет собой соединение 1 следующей формулы:
соединение 1
или его фармацевтически приемлемую форму.
69. Способ по любому из пп. 1-68, где рак имеет гемопоэтическое происхождение.
70. Способ по п. 69, где рак представляет собой лимфому или лейкоз.
71. Способ по п. 69, где рак представляет собой B-клеточную лимфому, лимфому клеток мантийной зоны, неходжкинскую B-клеточную лимфому, неходжкинскую T-клеточную лимфому, кожную лимфому, анапластическую крупноклеточную лимфому, множественную миелому, миелому или плазмоцитому.
72. Способ по п. 69, где рак представляет собой множественную миелому.
73. Способ по п. 69, где рак представляет собой неходжкинскую лимфому.
74. Способ по п. 73, где неходжкинская лимфома представляет собой неходжкинскую B-клеточную лимфому.
75. Способ по п. 73, где неходжкинская B-клеточная лимфома представляет собой диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому.
76. Способ по п. 75, где диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома представляет собой диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому из клеток подобных активированным В-клеткам или диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому из клеток, подобных В-клеткам зародышевых центров.
77. Способ по п. 69, где рак представляет собой индолентную неходжкинскую лимфому.
78. Способ по п. 69, где рак представляет собой фолликулярную лимфому.
79. Способ по п. 69, где рак представляет собой лимфому клеток мантийной зоны.
80. Способ по п. 69, где рак представляет собой Т-клеточную лимфому.
81. Способ по любому из пп. 1-80, где субъект представляет собой человека.
82. Композиция, содержащая комбинацию ингибитора PI3K и второго терапевтического агента, где второй терапевтический агент представляет собой 1) модулятор контрольной точки, 2) ингибитор XPO1, 3) анти-CD19 антитело, 4) агонист TLR, 5) агонист STING или 6) лиганд Flt3, или их комбинацию.