Редкие формы рака предстательной железы

Редкие формы рака предстательной железы

Онкология

Николай Кешишев

Онкоуролог, к.м.н., заведующий инновационным отделом НИИ урологии и интервенционной радиологии имени Н.А. Лопаткина

Дмитрий Рощин: Добрый вечер, с вами передача «Разговор с онкоурологом». И сегодня у нас в гостях опытный врач, онкоуролог, заведующий отделом инновации института урологии Кешишев Николай Георгиевич. Николай Георгиевич долго занимается проблемами рака предстательной железы. Cегодня мы поговорим об онкоурологических редкостях, о редких формах рака простаты, которые встречаются довольно не часто. Здравствуйте, Николай Георгиевич.

Николай Кешишев: Здравствуйте.

Дмитрий Рощин: Каковы лабораторные, клинические признаки классической формы рака простаты? На что Вы опираетесь прежде всего?

Николай Кешишев: В настоящее время, если говорить о России, то это анализ крови на ПСА. Если ПСА 4,4 и выше, то мы делаем биопсию предстательной железы. Есть другие тесты: ПСА 3, сейчас активно за рубежом используется система 4К и другие маркеры. В нашей стране стандартом является определение ПСА в крови.

Дмитрий Рощин: Что касается лабораторной диагностики. Где та диагностическая триада, которую Вы используете повседневно для того, чтобы выявлять таких больных? Я говорю про ультразвук, МРТ.

Николай Кешишев: Первым выступает анализ крови на ПСА. Если ПСА высокий, то мы делаем больному томографию с контрастом. Речь идет о мультипрометрическом МРТ. Конечно же, не надо забывать о ректальном исследовании. Это триада, которая обязательно должна быть. И основываясь на этих данных, мы обязательно выполняем ультразвуковое исследование. Если есть подозрительные очаги, то в этом случае мы делаем биопсию предстательной железы. Сейчас еще активно внедряется фьюжн-биопсия, которая тоже имеет определенные преимущества.

Первым идет анализ крови на ПСА. Если ПСА высокий, то мы делаем больному томографию с контрастом. И не надо забывать о ректальном исследовании. Это триада, которая обязательно должна быть

Дмитрий Рощин: Наверняка были какие-то ситуации с Вашими пациентами, когда не все укладывалось в классическую картину рака простаты и что-то Вас сбивало. Каковы самые сложные случаи, когда еще до этапа биопсии Вы видите, что опухоль, даже если она есть, развивается не типично. Я имею в виду и возраст пациента, и динамику ПСА, и рентгенологическую картину.

Николай Кешишев: Дальше мы будем говорить об этих формах рака. Очень характерно в моей практике, когда вроде бы анализ крови и нормальный, меньше 3 даже, ПСА нормальный, тогда и смотреть больного не стоит. Но при выполнении обычного трансректального ультразвука мы видим, что в предстательной железе огромная опухоль. Не всегда ПСА является показателем онкологического процесса, поэтому обязательно больного надо смотреть и пальцем, надо делать трансректальный ультразвук. Поэтому говорим об этой триаде, об этом не надо забывать.

Дмитрий Рощин: По поводу ПСА. Что это такое?

Николай Кешишев: Это, по сути, белок, который состоит из аминокислот, там их более 200. Он вырабатывается преимущественно в предстательной железе. Но большая часть попадает в секрет простаты и выходит со спермой. Некоторая часть попадает в кровь. В крови обычно этот белок циркулировать не может, он связывается тоже с белком-переносчиком. И мы его там регистрируем в количестве меньше 4 мг на мл – это норма.

Дмитрий Рощин: Ведь, по сути, нормальный уровень ПСА, возрастная норма этого белка говорит о некой степени нормальной или патологической, чуть более высокой степени активности ткани предстательной железы. И на сегодняшний день мы имеем те формы опухолей, те формы клеток, в которых представлена опухоль у некоторых больных, которые теряют свойства нормальной клетки и не обладают даже вот такими свойствами, как продукция ПСА, да?

Николай Кешишев: Вы абсолютно правы.

Дмитрий Рощин: Какие формы рака простаты наиболее часто встречаются?

Николай Кешишев: Чаще всего встречается аденокарцинома предстательной железы, в 80% случаев. Реже встречаются другие формы: это и уретральная форма рака простаты, и протоковая, и плоскоклеточная. Они встречаются реже. Если опухоль первичная, истинный нейроэндокринный рак встречается в 1-2% случаев. На фоне лечения рака предстательной железы, прежде всего на фоне гормонального лечения идет его изменение и активность самой раковой ткани.

Дмитрий Рощин: Многие могут подумать, зачем же мы вообще говорим о редких формах рака. Ведь эти редкие раки, мутанты среди опухолей не обладают никакими свойствами. И, соответственно, не имеют никаких механизмов управления этой опухолью. Поэтому наше лечение опирается, если это локализованная форма, на хирургию. Если это не локализованная форма, то в таких случаях мы уповаем на классическую гормональную терапию, терапевтические схемы специального лечения лекарствами. Но при этом они не очень эффективны. И тогда возникает вопрос, зачем нам это надо. Потому что среди этих опухолей есть форма нейроэндокринного рака, которая благодаря тому, что это редкое строение опухоли, но при этом нами уже читаемо, мы можем воздействовать. Этих больных мало, но они есть. Мы можем как-то воздействовать другой терапией.

Николай Кешишев: Абсолютно правильно говорите. Поэтому знание этих форм важно любому онкоурологу.

Дмитрий Рощин: У Вас опубликовано довольно большое количество статей, работ, исследований. Какой процент популяции среди первичных больных нейроэндокринного рака? И вообще, что это такое – эндокринный рак?

Николай Кешишев: Классический рак предстательной железы – аденокарцинома. Но есть случаи, когда аденокарцинома сочетается с нейроэндокринными клетками. По сути, это как нейроны, которые между собой связываются и в которых есть секреторные гранулы, их отличительные особенность. Секреторные гранулы, по которым можно определить, что это эндокринная клетка. Есть типичная форма аденокарциномы. Но бывает форма, когда есть аденокарцинома, и патеморфолог видит эндокринные клетки. Он пишет «аденокарцинома с нейроэндокринной дифференцировкой». И есть аденокарцинома, и все очень заменено нейроэндокринными клетками. Это называется нейроэндокринный рак, который встречается очень редко. Такой случай пока у нас был один раз.

Дмитрий Рощин: Но это негативные больные?

Николай Кешишев: Однозначно, ПСА-негативные больные. Но если совмещение аденокарцинома и нейроэндокринная дифференцировка, все-таки ПСА пока еще работает. Но на фоне гормонального лечения пул аденокарциномы уменьшается. И идет замещение, увеличение пула именно эндокринных клеток. Это особенность, которую отметили не только мы, а все авторы. Это такой известный факт, есть определенный генетический механизм, который это все указывает.

Дмитрий Рощин: Если мы говорим про первичный эндокринный рак, то таких больных мало. А вот если мы говорим про другие формы и про ту стадию заболевания, к которой подходят практически все пациенты в разное время с метастатическим раком простаты, то возникновение, усиление этого эндокринного ростка может теоретически и практически изменить подход к лечению. Как эти больные вписываются в общую схему, в руководство по лечению рефрактерного рака? Как их лечат в мире?

Николай Кешишев: Вы спросили про процент нейроэндокринной дифференцировки. По нашим данным и по мировым данным, у около 50% больных с резистентным раком предстательной железы есть нейроэндокринная дифференцировка.

У нас появляется резистентный рак предстательной железы. Идеально взять этому больному анализ крови на хромогранин А.

Дмитрий Рощин: Кстати, какие маркеры?

Николай Кешишев: Самый известный маркер хромогранин А, сывороточная форма его является маркером нейроэндокринной дифференцировки. Есть еще другой маркер – синаптофизин, но по нашему мнению, он работает не очень хорошо.

Дмитрий Рощин: У него низкая чувствительность, низкая специфичность?

Николай Кешишев: Да, нам не очень понравилось. Хромогранин А работает хорошо. Но идеально, чтобы определить, действительно ли у больного есть нейроэндокринная дифференцировка, больному с резистентным раком надо сделать биопсию предстательной железы. Пару кусочков отправить на гистологию. Но это больные очень тяжелые, и не каждому это возможно сделать, потому что они обычно передвигаются с трудом.

Дмитрий Рощин: Если мы берем такую этапную биопсию, то не надо ли еще раз брать потом биопсию, смотреть патоморфоз или изменение на клеточном уровне после проведения специального лечения?

Николай Кешишев: Я думаю, в том случае, если мы берем биопсию, у 50% больных мы не выявим нейроэндокринную дифференцировку. Этих больных надо лечить стандартно по известным российским и западным схемам. Химиотерапия или другие препараты. Если мы выявляем нейроэндокринную дифференцировку, никаких алгоритмов пока еще не существует, надо задуматься о том, чтобы применять другое лечение. Это аналоги соматостатина.

Если мы берем биопсию, у 50% больных мы не выявим нейроэндокринную дифференцировку

Дмитрий Рощин: Другое лечение полностью или оно должно дублировать стандартную схему?

Николай Кешишев: Тут все зависит от того, какое состояние самого больного. Если есть метастазы не только костные, есть болевой синдром, то надо использовать комбинированное лечение. Плюс использовать аналоги соматостатина, которые мы обычно используем. Идеально выполнить биопсию предстательной железы, посмотреть еще в материале соматостатиновые рецепторы. Доказано, что пул этих рецепторов увеличивается. Посмотреть их наличие, и если они уже есть, тогда абсолютно будет обусловлено назначение аналогов.

Дмитрий Рощин: Получается, что заболевание и так очень редкое, но на этом пути к назначению адресного лечения этим больным стоит много всяких «но», которые должны будут сойтись. У нас должна быть нейроэндокринная дифференцировка, рецепторы соматостатина, биопсия должна показать, что в клетках опухоли есть то, на что мы собираемся воздействовать. А если у нас есть пациент, и он хорошо отвечает на классическую схему гормональной терапии. Сейчас есть различные изменения в дедлайнах, и пациенты с высокой группой риска рака простаты сразу начинают лечиться таксанами. Если пациент идет по стандартной схеме, возможно ли эту терапию отложить, расценивать ее как терапию запаса?

Николай Кешишев: Вы правильно говорите – терапия запаса. Не всю жизнь же пациент будет реагировать, наступит время, через 6-8 месяцев он не будет реагировать. Надо приберечь препараты для того случая, когда будет уже рак рефратергинный.

Дмитрий Рощин: То есть Ваша концепция заключается в том, что когда подходит по критериям рефрактерности, части больных, у которых ранее был положительный хромогранин А, нужно делать повторную биопсию?

Николай Кешишев: Я рассказал о той модели, которая является идеальной. Но я не говорю о том, что всем надо делать биопсию. Модель состоит в следующем: если хромогранин А ниже 3, действуем абсолютно стандартно, как мы привыкли работать. Но если выше 3, надо учитывать, что у больного есть нейроэндокринная дифференцировка. Поэтому как мы можем эту информацию использовать? Во-первых, если у больного резко выраженный болевой синдром, есть метастазы в органы, надо использовать золотой стандарт – это химиотерапия или таргетные препараты. Либо параллельно с этим, либо оставить там, как терапию запаса эти препараты для лечения нейроэндокринного рака.

Если у больного резко выраженный болевой синдром, есть метастазы в органы, надо использовать золотой стандарт – это химиотерапия или таргетные препараты

Дмитрий Рощин: А сколько больных в Вашей группе наблюдения с нейроэндокринной дифференцировкой?

Николай Кешишев: Суммарно у нас в базе 56 больных.

Дмитрий Рощин: Но это очень много, считая, что это такая редкая патология. А можно ли по величине, по динамике хромогранина А в процессе лечения отслеживать успешность лечения?

Николай Кешишев: Безусловно, можно. В нашей работе мы показали, что динамика отслеживается. Но мы, онкологи, больше привыкли оценивать онкологический ответ по критериям RECIST. Это является объективными критериями ответа. А хромогранин мы учитываем, есть какая-то динамика по уменьшению. Но если размышлять логически, то базируясь на изменении динамики хромогранина, можем говорить, что какой-то ответ получим. Но это все очень сложно.

Дмитрий Рощин: Допустим, у нас есть пациент с определенными костными поражениями, ПСА у него невысокий, динамику ПСА отследить мы не можем. Зная, что это эндокринная форма рака, само по себе колебание хромогранина может ответить на некоторые вопросы? Или экстремально высоких цифр мы не видим?

Николай Кешишев: Он высокий, выше 3. Бывает 50 и 40.

Дмитрий Рощин: То есть бывают такие аномалии?

Николай Кешишев: Да, бывают. Опять-таки использовать хромогранин А, как критерий ответа, по нашим данным, можно, но насколько его можно рекомендовать в широкие массы, я боюсь немножко рекомендовать. Требуется больше исследований.

Дмитрий Рощин: Где должны лечиться такие больные? Их могут лечить в обычных центрах или это должен быть крупный центр, где есть серьезная лаборатория? Уролог сам должен думать, постоянно подозревать нейроэндокринный рак у пациента в типичных случаях, или это редкость?

Николай Кешишев: 50% больных с резистентным раком имеют нейроэндокринную дифференцировку. Это уже, наверное, не редкость. Поэтому обязательно онкоуролог должен знать и понимать, что это такое. Но другой вопрос, должен ли он этим заниматься. Если нет оснащения, нет той лаборатории, в которой можно определить хромогранин, нет тех патоморфологов, которые понимают, что такое нейроэндокринная дифференцировка, тут очень сложно заниматься. Поэтому пока четких алгоритмов, которые бы говорили, что хромогранин повышен, то делайте так, – такого нет. Если выявляется нейроэндокринная дифференцировка, следует отсылать в большие крупные центры, чтобы там более пристально этим занимались.

Дмитрий Рощин: Вы сотрудничали с онкологами, которые не работают в сфере онкоурологии, но занимаются нейроэндокринными опухолями других локализаций?

Николай Кешишев: Да, однозначно. Институт Блохина активно занимается этими вопросами. Даже были конференции по нейроэндокринным опухолям.

Дмитрий Рощин: Вы делитесь опытом с ними?

Николай Кешишев: Делимся. Хромогранин А стоит в нескольких центрах для определения нейроэндокринной дифференцировки. Широкого применения он на сегодняшний день не имеет. Таких центров мало, наверное, 2-3.

Дмитрий Рощин: Какие схемы существуют и какова стоимость лечения для пациентов? У 50% пациентов есть нейроэндокринная дифференцировка, но мы знаем, что большая часть довольно успешно лечатся. Если мы говорим про таксаны, то большая часть этих больных ответит на эту терапию. Куда тогда девать патогенетическую терапию нейроэндокринного рака? Из чего она состоит, сколько она длится и как она проводится?

Николай Кешишев: Мы использовали российский препарат, аналог соматостатиновых рецепторов, который по своему механизму блокирует соматостатиновые рецепторы. И может оказывать еще непрямое действие за счет ингибирования активности инсулиноподобного фактора роста. Вот такое двойное действие этого лекарства. Этот препарат вводится внутримышечно один раз в месяц. Вместе с ним мы давали поддерживающую дозу таксанов, причем по определенной схеме. И, конечно же, продолжали медикаментозную кастрацию.

Дмитрий Рощин: И каковы результаты?

Николай Кешишев: У 50% больных на фоне лечения этим препаратом отмечено снижение уровня ПСА. Это, на самом деле, хорошо. Но я говорю о первичных больных с резистентным раком. Мы занимались еще больными с резистентностью на фоне таргетных препаратов и отметили такую вещь. После этих препаратов аналоги соматостатина работают хуже, эффективность намного ниже. С чем это связано — очень сложно сказать, но этот факт есть.

Дмитрий Рощин: Видимо, задействованы другие сигнальные пути.

Николай Кешишев: Да. Если есть резистентность на эти препараты, то уже работает плохо.

Дмитрий Рощин: Если говорить про другие параметры, которые нас беспокоят, когда мы говорим про этих больных. Это уровень болевого синдрома, соматический статус, индекс Карновского. Как эти пациенты реагировали на это лечение?

Николай Кешишев: По нашим данным, от 30% больных уходит боль. Индекс Карновского уменьшался. У 30% мы отметили такое общее улучшение.

Дмитрий Рощин: У Вас была контрольная группа, которая не получала такой терапии?

Николай Кешишев: Да. Мы получили такие данные. Особо побочных эффектов нет, просто у больных с сахарным диабетом очень осторожно нужно назначать этот препарат. Обязательно нужна консультация эндокринолога, потому что мы отметили, что идет повышение глюкозы в крови.

Дмитрий Рощин: А какой механизм повышения глюкозы?

Николай Кешишев: Мне кажется, через инсулиноподобный фактор роста.

Дмитрий Рощин: Это такой принцип обратной связи?

Николай Кешишев: Скорее всего, то есть этот факт есть. Других побочных эффектов мы не отметили.

Дмитрий Рощин: Болевой синдром и нейрологический дефицит у таких больных, особенно с костными метастазами — это серьезная проблема, которая иногда беспокоит больше, чем другие вещи. По Вашему опыту, костные модифицирующие агенты в сочетании с этой тропной терапией — меньше уходило на пациента таких препаратов или разницы не было?

Николай Кешишев: Мы в нашем исследовании не использовали такие препараты вообще. Мы хотели оценить истинный эффект этих препаратов. Но я предполагаю, что, наверное, было потенцирование этих эффектов.

Дмитрий Рощин: Скажите, не было таких мыслей или работ, когда исследовалась уже не только первичная эндокринная опухоль, а исследовались костные метастазы? Какая там дифференцировка?

Николай Кешишев: Таких работ я не встречал, если только единичную публикацию. Какие-то выводы особо делать не приходиться.

Дмитрий Рощин: С Вшей точки зрения, нужно в процессе лечения брать эти сигнальные точки ткани для того, чтобы отслеживать? Наверное, это можно назвать лечебный патоморфоз или отсутствие лечебного патоморфоза на фоне лечения препаратами, не отменяя классической, уже вошедшей в рекомендации новой схемы.

Николай Кешишев: Сейчас мы вошли в такой период, где появляется куча лекарств. И тут надо обязательно правильно лечить пациентов. Можно назначить не все лекарства. Надо постепенно лечить, иметь запас лекарств. Получив до начала лечения информацию о том, что у больного есть нейроэндокринные клетки, мы уже понимаем, что на этот механизм тоже можно будет подействовать. Когда на него воздействовать? Сразу? Не знаю, не могу ответить. Но надо помнить такой факт, что по нашим данным, все-таки значение этих препаратов после таргетных препаратов хуже. Поэтому если клиника не сильно выраженная, я говорю о болевом синдроме, когда человеку нужно сразу помочь, то можно начать с этих препаратов без побочных эффектов. И если пациент реагирует, это можно сразу понять. 2-3 инъекции, и сразу понятно, снижается ли хромогранин или нет. Падает — хорошо, не падает – переходим.

Дмитрий Рощин: А если мы говорим о цене за этот шаг? Дорого стоят эти препараты?

Николай Кешишев: Насколько я знаю, одно время пациенты получали их бесплатно, потому что они была в онкологических диспансерах. Как сейчас, я не знаю. Стоят они порядка 30-40 тысяч рублей. Это упаковка 30 мг.

Дмитрий Рощин: Спасибо Вам большое за то, что нам сегодня рассказали про редкую проблему. Про нее вообще мало кто что-то знает в нашей стране. Есть единичные центры, где занимаются такими больными. Я думаю, что со временем даже процент первичных больных – это капля в море, но те механизмы, которые в своей работе затронули и увидели в своих пациентах, важны будут для лечения именно рефрактерного рака с нейроэндокринной дифференцировкой. Потому что препараты эти просты в использовании, стоимость их не так велика, как тех современных линий, которые сейчас мы видим. И возможно, для части наших больных это будет приемлемым решением на какое-то время, чтобы отодвинуть еще одну драгоценную линию терапии, сохранить ее время. Спасибо большое.