НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
NEW BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USE AS MEDICINAL AGENTS

Настоящее изобретение относится к новым производным бензимидазола и имидазопиридина. Указанные продукты обладают хорошей аффинностью в отношении некоторых подтипов рецепторов меланокортина, в частности, МС4 рецептора. Они в особенности полезны при лечении патологических состояний и заболеваний, в которые вовлекается один или несколько рецепторов меланокортина. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные продукты, и к их применению при изготовлении лекарственного средства.
Endocr. Rev
Pharmacol. Res
Cell Mol. Life. Sci
Меланокортины представляют собой группу пептидов, предшественником которых является проопиомеланокортин (РОМС), и обладают структурным сходством: адренокортикотропный гормон (АКТГ), α-меланоцитстимулирующий гормон (α-MSH), β-MSH и γ-MSH (Eipper B.A. and Mains R.E. . 1980, 1, 1-27). Меланокортины выполняют множество физиологических функций. Они стимулируют синтез стероидов коркового вещества надпочечника и синтез эумеланина меланоцитами. Они регулируют механизмы поступления питательных веществ из пищи, энергетический метаболизм, половую функцию, регенерацию нейронов, давление крови и частоту сердечных сокращений, а также восприятие боли, обучаемость, внимание и память. Меланокортины также обладают противовоспалительными и антипиретическими свойствами и контролируют секрецию нескольких эндокринных или экзокринных желез, таких как сальные, слезные и молочные железы, предстательная железа и поджелудочная железа (Wikberg, J.E. et al., . 2000, 42, 393-420; Abdel-Malek Z.A., . 2001, 58, 434-441).
Эффекты меланокортинов вовлекают участие семейства мембранных рецепторов, специфичных для семи трансмембранных доменов и связанных с G-белком. К настоящему времени клонированы и охарактеризованы пять подтипов рецепторов, обозначенных MC1-MC5. Указанные рецепторы различаются по своему распределению по тканям и по аффинности к различным меланокортинам, при этом МС2 рецепторы распознают только АКТГ. Стимуляция рецепторов меланокортина активирует аденилатциклазу с сопутствующей продукцией циклического АМФ. Хотя функциональные роли, специфичные для каждого из рецепторов, полностью не изучены, есть основания полагать, что лечение патологических расстройств или заболеваний может быть ассоциировано с аффинностью к определенным подтипам рецепторов. Так, активация МС1 рецепторов ассоциирована с лечением воспалений, тогда как блокирование их ассоциировано с лечением рака кожи. Лечение нарушений механизмов поступления питательных веществ из пищи ассоциировано с рецепторами МС3 и МС4, лечение ожирения - с агонистами, а лечение кахексии и анорексии - с их антагонистами. Другие показания, ассоциированные с активацией МС3 и МС4 рецепторов, включают расстройства половой функции, невропатическую боль, беспокойство, депрессию и привыкание к лекарственному препарату. Активация МС5 рецепторов ассоциирована с лечением акне и дерматита.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что новые соединения общей формулы (I), описанные далее, обладают хорошей аффинностью к рецепторам меланокортина. Они действуют преимущественно на МС4 рецепторы. Указанные соединения, агонисты или антагонисты рецептора меланокортина, могут использоваться для лечения патологических состояний или метаболических заболеваний, расстройств нервной системы или кожи, в развитие которых вовлекается один или несколько рецепторов меланокортина, таких как приведенные ниже в качестве примеров: воспалительные состояния, расстройства энергетического гомеостаза, расстройства механизмов поступления питательных веществ, нарушение веса (ожирение, кахексия, анорексия), расстройство половой активности (нарушение эрекции), невропатическая боль. Могут быть также отмечены психические расстройства (беспокойство, депрессия), привыкание к лекарственному препарату, кожные болезни (акне, дерматит, рак кожи, меланомы). Указанные соединения могут также использоваться для стимуляции регенерации нервов.
В этой связи объектом настоящего изобретения является соединение общей формулы (I):
в рацемической, энантиомерной форме или в любых сочетаниях указанных форм, в которой:
2
a
b
А обозначает -CH-, -C(O)-, -C(O)-C(R)(R)-;
X обозначает -CH-радикал или атом азота;
a
b
1
6
R и R обозначают, независимо, атом водорода или (C-C)алкильный радикал;
1
1
8
R обозначает атом водорода или (C-C)алкильный радикал;
2
1
8
R обозначает (C-C)алкильный радикал;
1
2
1
6
или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют гетеробициклоалкил или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими идентичными или разными (C-C)алкильными заместителями;
3
2
p
3
3
3
3
R обозначает -(CH)-Z, -C(O)-Z', -CH(OH)-Z' или -C(O)-NH-Z”;
3
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
N
3
7
3
Z обозначает (С-C)алкильный, (С-C)алкенильный, (С-C)алкокси, (С-C)алкилкарбонильный, (С-C)алкоксикарбонильный, (С-C)алкил-N(R)карбонильный, (С-C)циклоалкильный, гетероциклоалкильный, арильный, арилтио или гетероарильный радикал, где Z присоединен к радикалу
2
p
-(CH)- через атом углерода,
3
7
1
6
(C-C)циклоалкильный и гетероциклоалкильный радикалы могут быть замещены одним или несколькими идентичными или разными радикалами, выбранными из (C-C)алкила и окси;
2
p
30
3
гетероарильный радикал может быть необязательно замещен одним или несколькими идентичными или разными заместителями, выбранными из галогена, нитрогруппы или -(CH)-V-Y;
2
6
2
p
31
3
арильный радикал может быть необязательно замещен одним или несколькими идентичными или разными заместителями, выбранными из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, (С-C)алкенила, гетероциклоалкила, арила, арилокси, аралкилокси, гетероарила и -(CH)-V-Y;
30
V обозначает -O-, -C(O)-, -C(O)-O- или ковалентную связь;
31
2
N
3
3
V обозначает -O-, -S-, -SO-, -C(O)-, -C(O)-O-, -N(R)-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'-, -NH-C(O)-NR' или ковалентную связь;
3
1
6
Y обозначает атом водорода или (С-C)алкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими идентичными или разными галогеновыми радикалами;
N
1
6
R обозначает атом водорода или (С-C)алкильный радикал;
3
Z обозначает радикал формулы
3
2
p”
3
3
Z' обозначает арильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими идентичными или разными заместителями, выбранными из галогена, нитрогруппы и -(CH)-V'-Y';
3
3
V' обозначает -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'- или ковалентную связь;
3
1
6
Y' обозначает атом водорода или (С-C)алкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими идентичными или разными галогеновыми радикалами;
3
1
6
1
6
R' обозначает атом водорода, (С-C)алкильный или (С-C)алкокси радикал;
3
1
6
А” обозначает (С-C)алкильный, арильный или гетероарильный радикал;
алкильный и арильный радикалы могут быть необязательно замещены одним или несколькими идентичными или разными заместителями, выбранными из галогена и
3
3
-V”-Y”;
3
V” обозначает -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -С(O)-NH- или ковалентную связь;
3
1
6
Y” обозначает атом водорода или (С-C)алкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими идентичными или разными галогеновыми радикалами;
p равно целому числу от 0 до 6; p' и p” обозначают, независимо, целое число от 0 до 4; q равно целому числу от 0 до 2;
4
2
s
4
R обозначает радикал формулы -(CH)-R';
4
1
6
1
6
4
4
R' обозначает гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере один атом азота и необязательно замещенный (С-C)алкилом; гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота и необязательно замещенный (С-C)алкилом; или радикал формулы -NWW';
4
1
8
W обозначает атом водорода или (С-C)алкил;
4
2
s'
4
4
1
8
3
7
W' обозначает радикал формулы -(CH)-Z, в котором Z обозначает атом водорода, (С-C)алкильный или (С-C)циклоалкильный радикал;
s и s' обозначают, независимо, целое число от 0 до 6;
или его фармацевтически приемлемая соль.
1
8
N
В указанных выше определениях выражение «галоген» обозначает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно хлор, фтор или бром. Выражение «алкил» (если особо не указано иное) предпочтительно обозначает линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, такой как метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, втор-бутильный, и трет-бутильный, пентильный или амильный, изопентильный, неопентильный, 2,2-диметилпропильный, гексильный, изогексильный или 1,2,2-триметилпропильный радикалы. Термин «(С-C)алкил» обозначает линейные или разветвленные алкильные радикалы, содержащие 1-8 атомов углерода, такие как радикалы, содержащие 1-6 атомов углерода, как было указано выше, но также гептил, октил, 1,1,2,2-тетраметилпропил и 1,1,3,3-тетраметилбутил. Термин «алкилкарбонил» обозначает радикалы, в которых алкильный радикал определен выше и представляет собой, например, метилкарбонил, этилкарбонил. Термин «алкил-N(R)карбонил» обозначает радикалы, в которых алкильный радикал соответствует данному выше определению, и представляет собой, например, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, N-пропил-N-метиламинокарбонил, N,N-диэтиламинокарбонил.
Алкенил, если особо не указано иное, обозначает линейный или разветвленный радикал, содержащий 2-6 атомов углерода и включающий по меньшей мере один сайт ненасыщенности (двойную связь), такой как, например, винил, аллил, бутенил или пентенил.
Термин «алкокси» обозначает радикалы, в которых алкильный радикал соответствует данному выше определению, и представляет собой, например, метокси-, этокси-, пропилокси- или изопропилоксирадикалы, а также включает линейный, вторичный или третичный бутокси- и пентилоксирадикалы. Термин «алкоксикарбонил» предпочтительно обозначает радикалы, в которых алкоксирадикал соответствует данному выше определению, и представляет собой, например, метоксикарбонил и этоксикарбонил.
3
7
Термин «(С-C)циклоалкил» обозначает насыщенную углеродсодержащую моноциклическую систему, включающую 3-7 атомов углерода, и представляет собой предпочтительно циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное, циклогексильное или циклогептильное кольца. Выражение «гетероциклоалкил» обозначает конденсированную насыщенную моноциклическую или бициклическую систему, содержащую 2-7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом. Указанный радикал может содержать несколько идентичных или разных гетероатомов. Предпочтительно гетероатомы выбирают из атома кислорода, серы или азота. В качестве примеров гетероциклоалкила можно отметить кольца, содержащие по меньшей мере один атом азота, такие как пирролидин, имидазолидин, пирразолидин, изотиазолидин, тиазолидин, изоксазолидин, оксазолидин, пиперидин, пиперазин, азепан (азациклогептан), азациклооктан, диазепан, морфолин, декагидроизохинолин (или декагидрохинолин), а также кольца, не содержащие атом азота, такие как тетрагидрофуран или тетрагидротиофен. В качестве примеров гетероциклоалкила, необязательно замещенного оксигруппой или алкилом, можно отметить лактоны и лактамы.
Термин «гетеробициклоалкил» обозначает неконденсированную насыщенную углеводородную бициклическую систему, содержащую 5-8 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атома азота, кислорода и серы. В качестве примеров гетеробициклоалкилов можно отметить азабициклогептан и азабициклооктан, такие как 7-азабицикло[2,2,1]гептан, 2-азабицикло[2,2,2]октан или 6-азабицикло[3,2,1]октан.
Выражение «арил» обозначает ароматический радикал, состоящий из конденсированных одного или нескольких колец, такой как, например, фенильный, нафтильный или флуоренильный радикал. Выражение «арилтио» обозначает радикал, в котором арильный радикал соответствует данному выше определению, и представляет собой, например, фенилтио. Выражение «арилокси» обозначает радикалы, в которых арильный радикал соответствует данному выше определению, и представляют собой, например, фенилокси и нафтилокси.
Выражение «аралкил» (арилалкил) предпочтительно обозначает радикалы, в которых арильный и алкильный радикалы соответствуют данному выше определению, и представляют собой, например, бензил или фенетил. Выражение «аралкилокси» обозначает радикалы, в которых аралкильные радикалы соответствуют данному выше определению, и представляют собой, например, бензилокси, фенетилокси.
Выражение «гетероарил» обозначает ароматический радикал, состоящий из одного или нескольких конденсированных колец, в которых имеется по меньшей мере одно кольцо, содержащее один или несколько идентичных или разных гетероатомов, выбранных из атома серы, азота или кислорода. В качестве примеров гетероарильного радикала можно отметить радикалы, содержащие по меньшей мере один атом азота, такие как пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, индолил, бензоксадиазолил, бензотиазолил, карбазолил, а также радикалы, не содержащие атом азота, такие как тиенил, бензотиенил, фурил, бензофурил или пиранил.
2
i
2
3
2
2
2
3
2
2
3
3
2
Кроме того, в объеме настоящей заявки радикал (CH) (i равно целому числу, которое может соответствовать p, p', p”, s и s', определенным выше) обозначает линейную или разветвленную углеводородную цепь с одним атомом углерода. Радикал -(CH)- может обозначать -CH-CH-CH-, а также -CH(CH)-CH-, -CH-CH(CH)- или -C(CH)-.
Изобретение предпочтительно относится к соединениям формулы I, которые определены выше и характеризуются тем, что Х обозначает -CH- радикал; или к их фармацевтически приемлемой соли.
1
Предпочтительно также изобретение относится к соединениям формулы I, определенным выше и отличающимся тем, что R обозначает атом водорода или
1
8
2
1
8
1
1
6
2
1
8
(C-C)алкильный радикал, а R обозначает (C-C)алкильный радикал; и наиболее предпочтительно R обозначает (C-C)алкильный радикал и R обозначает (C-C)алкильный радикал; или к их фармацевтически приемлемой соли.
2
Предпочтительно также настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, определенным выше и отличающимся тем, что А обозначает -CH-; или к их фармацевтически приемлемой соли.
a
b
a
b
Предпочтительно также настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, определенным выше и отличающимся тем, что А обозначает -C(O)-C(R)(R)- и R и R обозначают независимо метильный радикал; или к их фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительно также настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, определенным выше и отличающимся тем, что А обозначает -CО-; или к их фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительно также настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, определенным выше и отличающимся тем, что
4
2
s
4;
R обозначает радикал формулы -(CH)-R'
4
1
6
4
4
R' обозначает гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере один атом азота и необязательно замещенный (С-C)алкилом; или радикал формулы -NWW';
4
1
8
W обозначает атом водорода или (С-C)алкил;
4
2
s'
4
4
1
8
W' обозначает радикал формулы -(CH)-Z, в котором Z обозначает атом водорода или (С-C)алкильный радикал;
s и s' обозначают, независимо, целое число от 1 до 6;
или их фармацевтически приемлемую соль.
4
2
s
4
4
4
4
Наиболее предпочтительно настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, определенным выше и отличающимся тем, что R обозначает радикал формулы -(CH)-R', где R' обозначает радикал формулы -NWW';
4
1
8
W обозначает (С-C)алкильный радикал;
4
2
s'
4
4
1
8
W' обозначает радикал формулы -(CH)-Z, в котором Z обозначает атом водорода или (С-C)алкильный радикал;
s и s' обозначают, независимо, целое число от 2 до 6; или к их фармацевтически приемлемой соли.
4
2
s
4
Наиболее предпочтительно также настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, определенным выше и отличающимся тем, что R обозначает радикал формулы -(CH)-R';
4
1
6
R' обозначает гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере один атом азота и необязательно замещенный (C-C)алкилом и s равно целому числу от 2 до 6;
4
и в особенности R' обозначает пиперидиновое или пирролидиновое кольцо; s равно целому числу от 1 до 4; или к их фармацевтически приемлемой соли.
3
2
p
3
Предпочтительно также настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, определенным выше и отличающимся тем, что R обозначает -(CH)-Z и
3
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
N
3
7
Z обозначает (С-C)алкильный, (С-C)алкенильный, (С-C)алкокси, (С-C)алкилкарбонильный, (С-C)алкоксикарбонильный, (С-C)алкил-N(R)карбонильный, (С-C)циклоалкильный, гетероциклоалкильный, арильный, арилтио или гетероарильный радикал,
3
7
1
6
(C-C)циклоалкильный и гетероциклоалкильный радикалы могут быть замещены одним или несколькими идентичными или разными радикалами, выбранными из (C-C)алкила и окси;
2
p'
30
3
гетероарильный радикал может быть необязательно замещен одним или несколькими идентичными или разными заместителями, выбранными из галогена, нитрогруппы или -(CH)-V-Y;
2
6
2
p'
31
3
арильный радикал может быть необязательно замещен одним или несколькими идентичными или разными заместителями, выбранными из галогена, нитрогруппы, (С-C)алкенила, гетероциклоалкила, арила, арилокси, аралкилокси, гетероарила и -(CH)-V-Y;
30
V обозначает -O-, -C(O)-, -C(O)-O- или ковалентную связь;
31
2
N
3
V обозначает -O-, -S-, -SO-, -C(O)-, -C(O)-O-, -N(R)-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR' или ковалентную связь;
3
1
6
Y обозначает атом водорода или (С-C)алкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими идентичными или разными галогеновыми радикалами;
N
1
6
R обозначает атом водорода или (С-C)алкильный радикал; или
3
Z обозначает радикал формулы
или к их фармацевтически приемлемой соли.
3
1
6
1
6
1
6
1
6
N
3
7
Предпочтительно также настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, определенным выше и отличающимся тем, что Z обозначает (С-C)алкильный, (С-C)алкилкарбонильный, (С-C)алкоксикарбонильный, (С-C)алкил-N(R)карбонильный, (С-C)циклоалкильный, арильный или гетероарильный радикал, где арильный и гетероарильный радикалы могут быть необязательно замещены;
2
p'
30
3
и наиболее предпочтительно гетероарильный радикал может быть необязательно замещен одним или несколькими идентичными или разными заместителями, выбранными из галогена и (CH)-V-Y;
2
p'
31
3
арильный радикал может быть необязательно замещен одним или несколькими идентичными или разными заместителями, выбранными из нитрогруппы и (CH)-V-Y;
30
V обозначает -O-, -C(O)-, -C(O)-O- или ковалентную связь;
31
2
V обозначает -O-, -C(O)-, -C(O)-O- или -SO-;
3
1
6
Y обозначает (С-C)алкильный радикал;
p и p' обозначают, независимо, целое число от 0 до 4; или к их фармацевтически приемлемой соли.
3
1
6
Наиболее предпочтительно также настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, определенным выше и отличающимся тем, что Z обозначает (С-C)алкильный радикал; или к их фармацевтически приемлемой соли.
3
1
6
1
6
1
6
N
Наиболее предпочтительно также настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, определенным выше и отличающимся тем, что Z обозначает (С-C)алкилкарбонильный, (С-C)алкоксикарбонильный или (С-C)алкил-N(R)карбонильный радикалы; или к их фармацевтически приемлемой соли.
3
2
p'
30
3
Наиболее предпочтительно также настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, определенным выше и отличающимся тем, что Z обозначает гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими идентичными или разными заместителями, выбранными из галогена и (CH)-V-Y;
30
V обозначает -O-, -C(O)-, -C(O)-O- или ковалентную связь;
3
1
6
Y обозначает (С-C)алкильный радикал;
p' равно целому числу от 0 до 4;
3
и в особенности Z обозначает тиенильный, фурильный, бензофурильный, бензотиенильный, тиазолильный, пиразолильный, имидазолильный, пиридинильный, индолильный радикал; или к их фармацевтически приемлемой соли.
3
3
7
2
p'
31
3
Наиболее предпочтительно также настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, определенным выше и отличающимся тем, что Z обозначает (С-C)циклоалкильный или арильный радикал, где арильный радикал может быть необязательно замещен одним или несколькими идентичными или разными заместителями, выбранными из нитрогруппы или -(CH)-V-Y;
31
2
V обозначает -O-, -C(O)-, -C(O)-O-или -SO-;
3
1
6
Y обозначает (С-C)алкильный радикал;
p' равно целому числу от 0 до 4;
3
7
и в особенности (С-C)циклоалкильный радикал выбирают из циклопентила и циклогексила; арильный радикал обозначает фенильный радикал; или к их фармацевтически приемлемой соли.
3
3
Наиболее предпочтительно также настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, определенным выше и отличающимся тем, что R обозначает -C(O)-Z'; или к их фармацевтически приемлемой соли.
3
2
p”
3
3
Наиболее предпочтительно также настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, определенным выше и отличающимся тем, что Z' обозначает фенильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими, идентичными или разными заместителями формулы -(CH)-V'-Y';
3
V' обозначает -O-;
3
1
6
Y' обозначает (С-C)алкильный радикал;
p” равно целому числу от 0 до 4; или к их фармацевтически приемлемой соли.
3
3
Наиболее предпочтительно также настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, определенным выше и отличающимся тем, что R обозначает -C(O)-NH-Z”,
3
2
q
3
Z” обозначает -(CH)-A” радикал;
3
1
6
A” обозначает (С-C)алкильный, фенильный или тиенильный радикал;
3
3
алкильный и арильный радикалы могут быть замещены одним или несколькими идентичными или разными заместителями формулы -V”-Y”;
3
V” обозначает -O-, -C(O)-, -C(O)-O-или ковалентную связь;
3
1
6
Y” обозначает атом водорода или (С-C)алкильный радикал;
q равно целому числу от 0 до 1; или к их фармацевтически приемлемой соли.
В настоящей заявке символ ->* обозначает точку присоединения радикала. В том случае, когда сайт присоединения не указывается в радикале, это означает, что присоединение проводится по одному из сайтов, доступных на данном радикале для такого присоединения.
1
2
3
4
В соответствии с определениями переменных групп A, X, R, R, R и R соединения по настоящему изобретению могут быть получены жидкофазным синтезом в соответствии с процедурами A-D, описанными ниже.
А. Получение в соответствии со схемой реакции А
Соединения формулы I по настоящему изобретению, в которых A обозначает -C(O)-, могут быть получены в соответствии с показанной ниже схемой А:
Схема А
et al., J. Am. Chem. Soс
et al., J. Am. Chem. Soc
et al., European J. Med. Chem
Как показано на схеме А, метилированное производное (1) (для X = CH, коммерческое соединение; X = N, соединение, полученное по процедуре Baumgarten ., 1952, 74, 3828-3831, из 6-метил-3-нитропиридинамина) может быть окислено до карбоновой кислоты (2) водным раствором перманганата калия при температуре 100°С в течение 3-6 часов (по процедуре Schmelkes ., 1944, 1631) или водным раствором дихромата натрия в присутствии серной кислоты при температуре 20-90°C в течение 1-3 часов (по процедуре Howes , 1999, 34, 225-234). Карбоновая кислота (2) может быть связана с первичным или вторичным амином в присутствии связывающего агента, такого как диизопропилкарбодиимид (DIC), дициклогексилкарбодиимид (DCC), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC) или карбонилдиимидазол (CDI), в присутствии или в отсутствие 1-гидроксибензотриазола (HOBt), в инертном органическом растворителе, таком как метиленхлорид, тетрагидрофуран или диметилформамид, при температуре окружающей среды в течение 3-24 часов с получением соответствующего амида (3). Обработка фторированного или хлорированного производного (3) первичным амином в присутствии неорганического основания, такого как карбонат цезия или калия, в инертном органическом растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил, при температуре 20-100°С в течение 2-48 часов дает производное (4). Нитрогруппу в соединении (4) восстанавливают обработкой дигидратом хлорида олова в инертном растворителе, таком как этилацетат или диметилформамид, при температуре 60-80°С в течение 3-15 часов или путем каталитического гидрирования в присутствии 10% палладия-на-угле в инертном растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат или их смесь, при температуре 18-25°С в течение 2-8 часов с получением дианилина (5). Производное (5) может быть затем обработано альдегидом в присутствии окислителя, такого как нитробензол, DDQ, в апротонном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре 60-180°С в течение 2-24 часов или в микроволновой печи при температуре 150-200°С в течение 5-30 минут с получением бензимидазола (6). Альтернативно, производное (5) может быть подвергнуто реакции с хлорангидридом кислоты или с карбоновой кислотой в присутствии связывающего агента, такого как диизопропилкарбодиимид (DIC), дициклогексилкарбодиимид (DCC), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC), карбонилдиимидазол (CDI), гексафторфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HBTU), тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (TBTU) или гексафторфосфат О-(7-азобензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HATU), в инертном органическом растворителе, таком как метиленхлорид, тетрагидрофуран или диметилформамид, при температуре окружающей среды в течение 3-24 часов с получением соответствующего амида. Полученный таким образом амид дает бензимидазол (6) при обработке кислотой, такой как уксусная кислота, хлористоводородная кислота, полифосфорная кислота, при температуре 20-100°С в течение 2-24 часов или в микроволновой печи при температуре 80-150°С в течение 5-30 минут. Производное (5) может быть также подвергнуто реакции со сложным имидатным эфиром или хлорацетамидным производным в органическом растворителе, таком как диметилформамид, метанол или этанол, в присутствии или в отсутствие третичного основания, серы, при температуре 20-100°С в течение 3-24 часов или в микроволновой печи при температуре 80-150°С в течение 5-30 минут с получением бензимидазольного производного (6').
Пример А1
Гидрохлорид 2-(4-метоксифенил)-N,N-бис(3-метилбутил)-1-(3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-бензимидазол-6-карбоксамида
Стадия 1
3-фтор-4-нитробензойная кислота
:
Смесь 3-фтор-4-нитротолуола (10 г, 1 экв.) и перманганата калия (25,5 г, 2,5 экв.) в воде (1 л) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 часов и затем охлаждают до температуры окружающей среды. Смесь фильтруют через целит и водную фазу промывают два раза диэтиловым эфиром (2·300 мл). Водную фазу подкисляют водным раствором концентрированной хлористоводородной кислоты (12н) и затем концентрируют при пониженном давлении при температуре 40°С до объема примерно 300 мл. Образованный осадок фильтруют и далее промывают петролейным эфиром и сушат с получением ожидаемого соединения в виде белого твердого вещества (6,9 г, выход 58%).
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7,93 (м, 2H), 8,25 (м, 1H), 13,95 (м, 1H).
Стадия 2
3-фтор-N,N-бис(3-метилбутил)-4-нитробензамид
:
2
4
Гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC) (4,4 г, 1,1 экв.) в растворе хлороформа (25 мл) и 1-гидроксибензотриазол (HOBt) (3,05 г, 1,1 экв.) в растворе ТГФ (40 мл) последовательно добавляют к 3-фтор-4-нитробензойной кислоте (3,8 г, 1 экв.) в растворе водного ТГФ (30 мл). Смесь перемешивают в течение 1 часа при температуре примерно 20°С и затем добавляют диизоамиламин (3,6 г, 1,1 экв.) в растворе в ТГФ (30 мл). После перемешивания в течение 16 часов при температуре примерно 20°С реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении при 40°С. Остаток отбирают дихлорметаном (200 мл) и водой (70 мл). После декантации и экстракции объединенные органические фазы промывают солевой водой, сушат над NaSO и затем концентрируют при пониженном давлении при 40°С. Очистка соединения флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат, 9:1) дает ожидаемое соединение в виде желтого масла (4,3 г, выход 65%).
MC/LC: Расчет ММ = 324,4; m/z = 325,2 (MH+)
1
6
H ЯМР 400 МГц, ДМСО-d): δ 0,69 (м, 6H), 0,93 (м, 6H), 1,35-1,60 (м, 6H), 3,09 (м, 2H), 3,41 (м, 2H), 7,38 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 8,21 (т, 1H).
Стадия 3
N,N-бис(3-метилбутил)-4-нитро-3-[(3-пиперидин-1-илпропил)амино]бензамид
:
Смесь 3-фтор-N,N-бис(3-метилбутил)-4-нитробензамида (430 мг, 1 экв.), 3-пиперидинопропиламина (212 мг, 1,1 экв.) и карбоната калия (365 мг, 2 экв.) в ацетонитриле (10 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 часов и затем концентрируют при пониженном давлении при 40°С. Остаток отбирают дихлорметаном (50 мл) и водой (20 мл). После декантации и экстракции объединенные органические фазы промывают солевой водой, сушат над
2
4
NaSO и затем концентрируют при пониженном давлении при 40°С. Очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат, 1:1 - 100% этилацетат) дает ожидаемое соединение в виде желтого масла (460 мг, выход 78%).
MC/LC: Расчет ММ = 466,6; m/z = 447,3 (MH+)
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 0,68 (д, 6H), 0,92 (д, 6H), 1,31-1,69 (м, 12H), 1,74 (м, 2H), 2,32 (м, 6H), 3,10 (м, 2H), 3,38 (м, 4H), 6,53 (д, 1H), 6,91 (м, 1H), 8,09 (д, 1H), 8,44 (т, 1H).
Стадия 4
4-амино-N,N-бис(3-метилбутил)-3-[(3-пиперидин-1-илпропил)амино]бензамид
:
N,N-бис(3-метилбутил)-4-нитро-3-[(3-пиперидин-1-илпропил)амино]бензамид (1 г) в растворе смеси этилацетат/этанол 2:1 (100 мл) и 10% палладия-на-угле (100 мг) вводят в автоклав. После перемешивания в течение 3 часов в атмосфере водорода (3 бара) при температуре примерно 20°С катализатор удаляют фильтрованием через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении при 40°С с получением ожидаемого соединения в виде масла (910 мг, выход 97%).
+
MC/LC: Расчет ММ = 416,6; m/z = 417,3 (MH)
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 0,81 (д, 12H), 1,39-1,69 (м, 12H), 1,73 (м, 2H), 2,32 (м, 6H), 3,03 (м, 2H), 3,38 (м, 4H), 4,62 (c, 1H), 4,76 (c, 2H), 6,36 (c, 1H), 6,42 (AB, 1H), 6,50 (AB, 1H).
Стадия 5
Гидрохлорид 2-(4-метоксифенил)-N,N-бис(3-метилбутил)-1-(3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-бензимидазол-6-карбоксамида
:
p-Анисальдегид (27 мг, 1,3 экв.) добавляют к раствору 4-амино-N,N-бис(3-метилбутил)-3-[(3-пиперидин-1-илпропил)амино]бензамида (62 мг) в нитробензоле (2 мл). Смесь нагревают при температуре 130°С в течение 6 часов. Очистка смеси флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 100% дихлорметана - смесь дихлорметан/метанол, 9:1) дает ожидаемое соединение в форме свободного основания. При добавлении 1н раствора хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире образуется соответствующая гидрохлоридная соль. Образовавшийся осадок фильтруют и сушат с получением ожидаемого моногидрохлоридного соединения (58 мг, выход 68%).
MС/LC: Расчет ММ = 532,8; m/z = 533,5 (MH+)
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 0,68 (д, 6H), 0,95 (д, 6H), 1,26-1,69 (м, 12H), 2,27 (м, 2H), 2,72 (м, 2H), 3,03 (м, 2H), 3,25 (м, 4H), 3,45 (м, 2H), 3,91 (c, 3H), 4,56 (т, 2H), 7,27 (AB, 2H), 7,50 (AB, 1H), 7,87 (AB, 1H), 7,92 (AB, 1H), 8,15 (c, 1H), 10,89 (c, 1H).
Пример А2
Гидрохлорид 2-(4-метоксибензил)-N,N-бис(3-метилбутил)-1-(3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-бензимидазол-6-карбоксамида
2
4
4-Метоксифенилацетилхлорид (32 мг, 1,1 экв.) добавляют к раствору 4-амино-N,N-бис(3-метилбутил)-3-[(3-пиперидин-1-илпропил)амино]бензамида (66 мг) в уксусной кислоте (2 мл). Смесь нагревают при 100°С в течение 18 часов, затем охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия к полученному остатку, растворенному в дихлорметане. После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают солевой водой, сушат над NaSO и концентрируют при пониженном давлении. Очистка полученного остатка флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 100% дихлорметана - смесь дихлорметан/метанол, 9:1) дает ожидаемое соединение в форме свободного основания. При добавлении 1н раствора хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире образуется соответствующая гидрохлоридная соль. Образовавшийся осадок фильтруют и сушат с получением ожидаемого моногидрохлоридного соединения (51 мг, выход 59%).
MС/LC: Расчет ММ = 546,8; m/z = 547,5 (MH+)
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 0,63 (д, 6H), 0,94 (д, 6H), 1,24-1,92 (м, 12H), 2,11 (м, 2H), 2,73 (м, 2H), 3,03-3,29 (м, 6H), 3,40 (м, 2H), 3,74 (c, 3H), 4,56 (т, 2H), 4,62 (c, 2H), 6,96 (AB, 2H), 7,43 (м, 3H), 7,79 (AB, 1H), 8,03 (c, 1H), 11,02 (c, 1H).
Пример А3
Гидрохлорид 2-[3-(метиламино)-3-оксопропил]-N,N-бис(3-метилбутил)-1-(3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-бензимидазол-6-карбоксамида
2
4
2
4
TBTU (67 мг, 1 экв.) и диизопропилэтиламин (70 мкл, 2 экв.) последовательно добавляют к раствору N-метилянтарной кислоты (26 мг, 1 экв.) в ДМФ (1 мл). После перемешивания в течение 30 минут при температуре окружающей среды к смеси добавляют раствор 4-амино-N,N-бис(3-метилбутил)-3-[(3-пиперидин-1-илпропил)амино]бензамида (66 мг) в ДМФ (1 мл). Смесь перемешивают в течение 15 часов при температуре примерно 20°С, затем разбавляют этилацетатом (10 мл) и добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (4 мл). После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают солевой водой, сушат над NaSO и концентрируют при пониженном давлении при 40°С. Полученное таким образом масло солюбилизируют в уксусной кислоте (2 мл). Смесь нагревают при температуре 100°С в течение 18 часов и затем охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют при пониженном давлении при 40°С. Добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия к полученному остатку, растворенному в дихлорметане. После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают солевой водой, сушат над NaSO и концентрируют при пониженном давлении. Очистка полученного остатка флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 100% дихлорметан - смесь дихлорметан/метанол, 85:15) дает ожидаемое соединение в форме свободного основания. При добавлении 1н раствора хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире образуется соответствующая гидрохлоридная соль. Образовавшийся осадок фильтруют и сушат с получением ожидаемого моногидрохлоридного соединения (64 мг, выход 54%).
MС/LC: Расчет ММ = 511,8; m/z = 512,4 (MH+)
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 0,65 (д, 6H), 0,94 (д, 6H), 1,24-1,90 (м, 12H), 2,29 (м, 2H), 2,56 (д, 3H), 2,82 (м, 2H), 2,93 (т, 2H), 3,16 (м, 4H), 3,33-3,52 (м, 6H), 4,63 (т, 2H), 7,46 (AB, 1H), 7,43 (м, 3H), 7,82 (AB, 1H), 8,10 (c, 1H), 8,20 (м, 1H), 10,86 (c, 1H).
Пример А4
Гидрохлорид 2-(1-бензофуран-2-ил)-N,N-дибутил-1-(3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-бензимидазол-6-карбоксамида
1-Бензофуран-2-карбальдегид (450 мг) добавляют к раствору 4-амино-N,N-дибутил-3-[(3-пиперидин-1-илпропил)амино]бензамида (1 г) в нитробензоле (5 мл), внесенному в реакционную пробирку «Personal Chemistry». Пробирку закрывают крышкой, помещают в микроволновую печь «Personal Chemistry» и нагревают при перемешивании с магнитной мешалкой при 200°С в течение 20 минут. Очистка полученной смеси флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 100% дихлорметан - смесь дихлорметан/метанол, 95:5) приводит к получению ожидаемого соединения в форме свободного основания. При добавлении 1н раствора хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире образуется соответствующая гидрохлоридная соль. Образовавшийся осадок фильтруют и сушат с получением ожидаемого моногидрохлоридного соединения (780 мг, выход 54%).
MС/LC: Расчет ММ = 514,7; m/z = 515,5 (MH+)
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 0,70 (ушир.c, 3H), 0,95 (ушир.c, 3H), 1,28-1,88 (м, 12H), 2,36 (м, 2H), 2,83 (м, 2H), 2,93 (т, 2H), 3,22 (м, 4H), 3,36 (д, 2H), 3,42 (м, 2H), 4,78 (т, 2H), 7,33 (AB, 1H), 7,42 (т, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,79 (AB, 1H), 7,87 (AB, 1H), 7,91 (c, 1H), 7,96 (c, 1H).
Пример А5
Гидрохлорид этил 4-({[6-{[бис(3-метилбутил)амино]карбонил}-1-(3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}амино)бензоата
2
4
Триэтиламин (100 мкл), этил 4-[(хлорацетил)амино]бензоат (173 мг) и серу (12 мг) последовательно добавляют к раствору 4-амино-N,N-бис(3-метилбутил)-3-[(3-пиперидин-1-илпропил)амино]бензамида (100 мг) в этаноле (3 мл), помещенному в реакционную пробирку «Personal Chemistry». Пробирку закрывают крышкой, помещают в микроволновую печь «Personal Chemistry» и нагревают при перемешивании с магнитной мешалкой при 130°С в течение 20 минут. Этанол затем выпаривают и к остатку добавляют воду и дихлорметан. После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают солевой водой, сушат над NaSO и концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Очистка полученного соединения флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 100% дихлорметан - смесь дихлорметан/метанол, 85:15) приводит к получению ожидаемого соединения в форме свободного основания. При добавлении 1н раствора хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире образуется соответствующая гидрохлоридная соль. Образовавшийся осадок фильтруют и сушат с получением ожидаемого моногидрохлоридного соединения (80 мг, выход 51%).
MС/LC: Расчет ММ = 617,8; m/z = 618,5 (MH+)
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 0,62 (ушир.c, 6H), 0,95 (ушир.c, 6H), 1,32 (т, 3H), 1,37-1,75 (м, 12H), 2,30 (м, 2H), 2,83 (м, 2H), 2,93 (т, 2H), 3,17 (м, 4H), 3,37-3,48 (м, 4H), 4,30 (кв, 2H), 4,77 (т, 2H), 7,30 (AB, 1H), 7,87 (AB, 1H), 7,88 (c, 1H), 7,97 (AB, 1H), 8,06 (AB, 1H), 10,14 (c, 1H), 11,25 (c, 1H).
В соответствии со схемой реакции А и по способу, аналогичному процедурам, описанным применительно к синтезу гидрохлорида 2-(4-метоксифенил)-N,N-бис(3-метилбутил)-1-(3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-бензимидазол-6-карбоксамида, 2-(4-метоксибензил)-N,N-бис(3-метилбутил)-1-(3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-бензимидазол-6-карбоксамида, 2-[3-(метиламино)-3-оксопропил]-N,N-бис(3-метилбутил)-1-(3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-бензимидазол-6-карбоксамида, 2-(1-бензофуран-2-ил)-N,N-дибутил-1-(3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-бензимидазол-6-карбоксамида или этил-4-({[6-{[бис(3-метилбутил)амино]карбонил}-1-(3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}амино)бензоата, получают следующее соединение:
1
2
где RRN обозначает один из радикалов, указанных ниже:
3
R обозначает один из радикалов, указанных ниже:
<img file="00000013.tif" he="11" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
один или более заместителей, выбранных изU = H, F, Cl, Br, I, NO<sub>2</sub>, OMe, OEt, OPh, SMe, SEt, SCF<sub>3</sub>, Me, Et, iPr, tBu, CN, CF<sub>3</sub>, OCF<sub>3</sub>, C(O)OMe, C(O)OEt, C(O)Me, C(O)Et, C(O)NHMe, C(O)NH<sub>2</sub>, NMe<sub>2</sub>, NEt<sub>2</sub>, NHCOMe, Phe, OCH<sub>2</sub>Ph, SO<sub>2</sub>Me
<img file="00000014.tif" he="11" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
V = H, F, Cl, Br, I, NO<sub>2</sub>, OMe, Me, Et, iPr, CF<sub>3</sub>, OCF<sub>3</sub>, C(O)OMe, C(O)Me, C(O)NHMe, SO<sub>2</sub>Me
4
и R обозначает один из указанных ниже радикалов:
B. Получение в соответствии со схемой реакции B
3
3
3
Соединения формулы I по настоящему изобретению, в которых А обозначает-(CO)- и R обозначает -C(O)-Z' (Z' обозначает арильный радикал, показанный символом Ar), могут быть получены в соответствии со схемой реакции B:
Как показано на схеме B, производное (7) может быть окислено диоксидом марганца в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан или триоксид хрома, в кислоте, такой как уксусная кислота, при температуре 20-80°С в течение 10-96 часов с получением производного (8).
Пример B1
Гидрохлорид 2-(4-метоксибензоил)-N,N-бис(3-метилбутил)-1-(3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-бензимидазол-6-карбоксамида
Диоксид марганца (500 мг) добавляют к раствору 2-(4-метоксибензил)-N,N-бис(3-метилбутил)-1-(3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-бензимидазол-6-карбоксамида (171 мг, получен по процедуре примера А2) в 1,4-диоксане (5 мл). Смесь нагревают при температуре 70°С в течение 24 часов и затем добавляют новую порцию диоксида марганца (500 мг). После перемешивания при температуре 70°С еще в течение 24 часов снова добавляют порцию диоксида марганца (500 мг) и перемешивают при температуре 70°С в течение 24 часов, после чего смесь охлаждают до температуры окружающей среды, концентрируют при пониженном давлении и фильтруют на целите. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении при температуре 40°С с получением ожидаемого соединения в форме свободного основания. При добавлении 1н раствора хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире образуется соответствующая гидрохлоридная соль. Образовавшийся осадок фильтруют, промывают диэтиловым эфиром, далее рекристаллизуют из смеси дихлорметан/диэтиловый эфир и сушат с получением ожидаемого гидрохлоридного соединения (50 мг, выход 26%).
MС/LC: Расчет ММ = 560,8; m/z = 561,4 (MH+)
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 0,65 (д, 6H), 0,95 (д, 6H), 1,25-1,79 (м, 12H), 2,28 (м, 2H), 2,82 (м, 2H), 3,16 (м, 4H), 3,32-3,48 (м, 4H), 3,89 (c, 3H), 4,61 (т, 2H), 7,13 (AB, 2H), 7,30 (AB, 1H), 7,89 (AB, 1H), 8,33 (AB, 2H), 10,48 (c, 1H).
В соответствии со схемой реакции B и по способу, аналогичному процедуре, описанной применительно к синтезу гидрохлорида 2-(4-метоксибензоил)-N,N-бис(3-метилбутил)-1-(3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-бензимидазол-6-карбоксамида, получают следующее соединение:
1
2
где RRN обозначает один из указанных ниже радикалов:
3
R обозначает один из указанных ниже радикалов:
4
и R обозначает один из указанных ниже радикалов:
С. Получение в соответствии со схемой реакции С
2
Соединения формулы I по настоящему изобретению, в которых А обозначает -CH-, могут быть получены в соответствии со схемой реакции С, приведенной ниже:
Как показано на схеме С, производное (4), полученное в соответствии с процедурой, приведенной на схеме реакции А, может быть восстановлено до соединения (9) с использованием борана или алюмогидрида лития в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре 0-70°С в течение 3-24 часов. Дианилин (9) может быть затем обработан альдегидом в присутствии окислителя, такого как нитробензол, при температуре в диапазоне 60-140°С в течение 2-24 часов в апротонном растворителе, таком как диметилформамид, с получением бензимидазола (10). Альтернативно, производное (9) может быть подвергнуто реакции с хлорангидридом кислоты или с карбоновой кислотой в присутствии связывающего агента, такого как диизопропилкарбодиимид (DIC), дициклогексилкарбодиимид (DCC), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC), карбонилдиимидазол (CDI), гексафторфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HBTU), тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (TBTU) или гексафторфосфат О-(7-азобензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HATU), в инертном органическом растворителе, таком как метиленхлорид, тетрагидрофуран или диметилформамид, при температуре окружающей среды в течение 3-24 часов с образованием соответствующего амида. Полученный таким образом амид дает бензимидазол (10) при обработке кислотой, такой как уксусная кислота, хлористоводородная кислота, полифосфорная кислота, при температуре 20-100°С в течение 2-24 часов. Производное (9) может быть также подвергнуто реакции со сложным имидатным эфиром или хлорацетамидным производным в инертном органическом растворителе, таком как диметилформамид, при температуре 20-100°С в течение 3-24 часов с образованием бензимидазольного производного (10).
Получение в соответствии с процедурой реакционной схемы C'
Соединения (10) могут быть также получены в соответствии со схемой C':
Как показано на схеме C', амид (6), полученный в соответствии с реакционной схемой А, может быть восстановлен до соответствующего амина (10) с использованием борана или алюмогидрида лития в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре 0-70°С в течение 1-6 часов.
Пример С1
Дигидрохлорид метил 4-[6-{[бис(3-метилбутил)амино]метил}-1-(3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-бензимидазол-2-ил]бензоата
Стадия 1
4-{[бис(3-метилбутил)амино]метил}-N
-(3-пиперидин-1-илпропил)бензол-1,2-диамин
2
:
2
4
Раствор алюмогидрида лития (36 мл, 1н в ТГФ) добавляют по каплям к раствору N,N-бис(3-метилбутил)-4-нитро-3-[(3-пиперидин-1-илпропил)амино]бензамида (1,6 г), охлажденному до 0°С. Смесь отбирают и вносят в условия с температурой 20°С и затем нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 6 часов и гидролизуют водой, охлажденной до 0°С, после чего обрабатывают 1н раствором соды. После добавления дихлорметана смесь фильтруют через целит. После декантации фильтрата и экстракций объединенные органические фазы промывают 1н содой и затем солевой водой, сушат над NaSO и затем концентрируют при пониженном давлении при температуре 40°С с получением ожидаемого соединения в виде масла (1,23 г, выход 85%).
MС/LC: Расчет ММ = 402,7; m/z = 403,3 (MH+)
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 0,81 (д, 12H), 1,28 (м, 4H), 1,38 (м, 2H), 1,48 (м 6H), 1,71 (м, 2H), 2,31 (м, 10H), 3,01 (м, 2H), 3,29 (м, 2H), 4,28 (м, 2H), 4,6 (м 1H), 6,30 (AB, 1H), 6,38 (c, 1H), 6,43 (AB, 1H).
Стадия 2
Дигидрохлорид метил 4-[6-{[бис(3-метилбутил)амино]метил}-1-(3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-бензимидазол-2-ил]бензоата
:
2
Метил-4-формилбензоат (33 мг, 1 экв.) добавляют к раствору 4-{[бис(3-метилбутил)амино]метил}-N-(3-пиперидин-1-илпропил)бензол-1,2-диамина (80 мг) в нитробензоле (2 мл). Смесь нагревают при температуре 130°С в течение 18 часов. Очистка смеси флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 100% дихлорметан - смесь дихлорметан/метанол, 7:3) приводит к получению ожидаемого соединения в форме свободного основания. При добавлении 1н раствора хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире образуется соответствующая гидрохлоридная соль. Образовавшийся осадок фильтруют и сушат с получением ожидаемого моногидрохлоридного соединения (47 мг, выход 41%).
MС/LC: Расчет ММ = 546,8; m/z = 547,3 (MH+)
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 0,86 (м, 12H), 1,21-1,75 (м, 12H), 2,36 (м, 2H), 2,81 (м, 2H), 3,05 (м, 6H), 3,91(c, 3H), 4,33 (м, 2H), 4,47 (д, 2H), 7,46 (AB, 1H), 7,79 (AB, 1H), 7,98 (AB, 1H), 8,16 (AB, 1H), 8,36 (c, 1H), 10,18 (c, 1H), 10,73 (c, 1H).
В соответствии с процедурой, показанной на реакционной схеме С, и по способу, аналогичному методике, описанной для синтеза дигидрохлорида метил 4-[6-{[бис(3-метилбутил)амино]метил}-1-(3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-бензимидазол-2-ил]бензоата, получают следующие соединения:
1
2
где RRN обозначает один из приведенных ниже радикалов:
3
R обозначает один из указанных ниже радикалов:
<img file="00000033.tif" he="12" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
один или более заместителей, выбранных изU = H, F, Cl, Br, I, NO<sub>2</sub>, OMe, SMe, Me, Et, iPr, tBu, CF<sub>3</sub>, OCF<sub>3</sub>, C(O)OMe, C(O)OEt, C(O)Me, C(O)Et, C(O)NHMe, C(O)NH<sub>2</sub>
<img file="00000034.tif" he="12" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
V = H, F, Cl, Br, I, NO<sub>2</sub>, OMe, Me, Et, iPr, CF<sub>3</sub>, OCF<sub>3</sub>
4
и R обозначает указанный ниже радикал:
D. Получение в соответствии с реакционной схемой D
a
b
Соединения формулы (I), в которых А обозначает -C(O)-C(R)(R)-, могут быть получены в соответствии с приведенной ниже схемой D:
Как показано на схеме D, производное (11) может быть подвергнуто алкилированию в присутствии сильного основания, такого как трет-бутилат калия, α-хлорэфирным производным в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре 0-20°С в течение 0,5-2 часов с образованием соединения (12). Производное (13) может быть далее необязательно подвергнуто алкилированию в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия, и алкилирующего агента, такого как алкилиодид, в апротонном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре 0-20°С в течение 1-4 часов с образованием соединения (13). Сложный эфир (13) может быть далее подвергнут омылению в присутствии неорганического основания, такого как гидроксид лития или калия, в смеси полярных растворителей, такой как вода и метанол, при температуре 20-80°С в течение 1-6 часов. Полученная карбоновая кислота (14) может быть далее связана с первичным или вторичным амином в присутствии связывающего агента, такого как диизопропилкарбодиимид (DIC), дициклогексилкарбодиимид (DCC), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC) или карбонилдиимидазол (CDI), при наличии или в отсутствие 1-гидроксибензотриазола (HOBt), в инертном органическом растворителе, таком как метиленхлорид, тетрагидрофуран или диметилформамид, при температуре примерно 20°С в течение 3-24 часов. Альтернативно, кислота (14) может быть обработана тионил- или оксалилхлоридом в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или толуол, при температуре 40-60°С в течение 2-16 часов и затем полученный таким образом хлорангидрид кислоты может быть подвергнут реакции с первичным или вторичным амином в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, при температуре 0-20°С в течение 0,5-4 часов с образованием амида (15). Обработка фторированного или хлорированного производного (15) первичным амином в присутствии неорганического основания, такого как карбонат цезия или калия, в инертном органическом растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил, при температуре 20-100°С в течение 2-48 часов приводит к образованию производного (16). Нитрогруппу в соединении (16) восстанавливают дигидратированным хлоридом олова в инертном растворителе, таком как этилацетат или диметилформамид, при температуре 60-80°С в течение 3-15 часов, или путем каталитического гидрирования в присутствии 10% палладия-на-угле в инертном растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат или смесь указанных растворителей, при температуре 18-25°С в течение 2-8 часов с образованием дианилина (17). Дианилин (17) может быть затем подвергнут обработке альдегидом в присутствии окислителя, такого как нитробензол или DDQ, в апротонном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре 60-140°С в течение 2-24 часов с образованием бензимидазола (18). Альтернативно, производное (17) может быть подвергнуто реакции с хлорангидридом кислоты или с карбоновой кислотой в присутствии связывающего агента, такого как диизопропилкарбодиимид (DIC), дициклогексилкарбодиимид (DCC), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC), карбонилдиимидазол (CDI), гексафторфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HBTU), тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (TBTU) или гексафторфосфат О-(7-азобензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HATU), в инертном органическом растворителе, таком как метиленхлорид, тетрагидрофуран или диметилформамид, при температуре окружающей среды в течение 3-24 часов с образованием соответствующего амида. Полученный таким образом амид приводит к образованию бензимидазола (18) при обработке кислотой, такой как уксусная кислота, хлористоводородная кислота, полифосфорная кислота, при температуре 20-100°С в течение 2-24 часов. Производное (17) может быть также подвергнуто реакции со сложным имидатным эфиром или хлорацетамидным производным в инертном органическом растворителе, таком как диметилформамид, при температуре 20-100°С в течение 3-24 часов с образованием бензимидазольного производного (18).
Пример D1
N,N-диизобутил-2-[2-(4-метоксифенил)-1-(3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-бензимидазол-6-ил]-2-метилпропанамид
Стадия 1
этил 2-(3-хлор-4-нитрофенил)пропаноат
:
2
4
К раствору ДМФ (80 мл), охлажденному до 0°С, добавляют трет-бутилат калия (11,22 г, 2 экв.). Добавляют по каплям раствор 1-хлор-2-нитробензола (7,87 г, 1 экв.) и этил 2-хлорпропаноата (7 мл, 1,1 экв.) в течение 45 минут к смеси, поддерживаемой при температуре ниже 5°С. После окончания добавления перемешивание продолжают еще в течение 2 часов при 0°С и затем смесь подвергают гидролизу при данной температуре 1н раствором хлористоводородной кислоты и добавляют этилацетат. После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают солевой водой, сушат над NaSO и концентрируют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: гептан/дихлорметан, 8:2 - 6:4) приводит к образованию ожидаемого соединения в виде желтого масла (8,28 мг, выход 64%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 1,14 (т, 3H), 1,42 (д, 3H), 3,99 (кв, 1H), 4,08 (м, 2H), 7,52 (AB, 1H), 7,71 (c, 1H), 8,05 (AB, 1H).
Стадия 2
этил 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-метилпропаноат
:
2
4
Раствор этил 2-(3-хлор-4-нитрофенил)пропаноата (14,1 г) добавляют по каплям к суспензии гидрида натрия (60% в масле, 2,4 г, 1,1 экв.) в ДМФ (15 мл), охлажденной до 0°С. После перемешивания в течение 1 часа при данной температуре к смеси добавляют по каплям раствор метилиодида (3,72 мл, 1,1 экв.) в ДМФ (40 мл). Перемешивание продолжают в течение 3 часов при температуре окружающей среды. Реакционную среду охлаждают до температуры ниже 0°С и затем добавляют по каплям этилацетат, воду, насыщенную гидрокарбонатом натрия, и затем снова воду. После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают солевой водой, сушат над NaSO и концентрируют при пониженном давлении с образованием ожидаемого соединения в форме масла, которое кристаллизуется. Кристаллы промывают гептаном и сушат (13,8 г, выход 94%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 1,12 (т, 3H), 1,54 (c, 6H), 4,09 (кв, 1H), 7,50 (AB, 1H), 7,66 (c, 1H), 8,04 (AB, 1H).
Стадия 3
2-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-метилпропановая кислота
:
2
4
2н раствор гидроксида калия (18 мл) добавляют к раствору этил 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-метилпропаноата (1 г) в метаноле (20 мл) при температуре приблизительно 20°С. Затем смесь нагревают при 80°С в течение 1,5 часа, после чего охлаждают до температуры окружающей среды. Метанол выпаривают путем концентрирования смеси при пониженном давлении. Оставшуюся водную фазу промывают дихлорметаном, охлаждают до 0°С и подкисляют уксусной кислотой. После добавления дихлорметана, декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают солевой водой, сушат над NaSO и концентрируют при пониженном давлении с образованием ожидаемого соединения в виде масла, которое кристаллизуется (852 мг, 95%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 1,52 (c, 6H), 7,53 (AB, 1H), 7,66 (c, 1H), 8,04 (AB, 1H), 12,72 (c, 1H).
Стадия 4
2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диизобутил-2-метилпропанамид
:
2
4
Тионилхлорид (0,54 мл, 4 экв.) добавляют к раствору 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-метилпропановой кислоты (500 мг) в дихлорметане (1 мл). Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 часов и затем охлаждают до температуры окружающей среды. Растворитель выпаривают при пониженном давлении при температуре 40°С (при совместном выпаривании с толуолом). К раствору полученного таким образом хлорангидрида кислоты в дихлорметане (1 мл), охлажденному до 0°С, последовательно добавляют диизопропилэтиламин (0,42 мл, 1,2 экв.) и диизобутиламин (0,36 мл, 1 экв.). После окончания добавления перемешивание продолжают в течение 3 часов при температуре окружающей среды, после чего смесь концентрируют при пониженном давлении при 40°С. Остаток растворяют в этиловом эфире и органическую фазу последовательно промывают 1н содой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, солевой водой, затем сушат над NaSO и концентрируют при пониженном давлении при температуре 40°С. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат, 8:2 - 7:3) приводит к образованию ожидаемого соединения в виде масла, которое кристаллизуется (0,585 г, выход 82%).
MС/LC: Расчет ММ = 354,9; m/z = 355,2 (MH+)
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,58 (д, 6H), 0,90 (д, 6H), 1,58 (м, 6H), 1,74 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 2,65 (д, 2H), 3,27 (д, 2H), 7,30 (AB, 1H), 7,44 (c, 1H), 7,91 (AB, 1H).
Стадия 5
N,N-диизобутил-2-метил-2-{4-нитро-3-[(3-пиперидин-1-илпропил)амино]фенил}пропанамид
:
2
4
Смесь 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диизобутил-2-метилпропанамида (2,39 г), 3-пиперидинпропиламина (1,9 г, 2 экв.) и карбоната калия (1,8 г, 2 экв.) в ДМФ (40 мл) нагревают при температуре 100°С в течение 24 часов и затем охлаждают до температуры окружающей среды. К среде добавляют воду и этилацетат. После декантации и экстракций полученные органические фазы промывают солевой водой, сушат над NaSO и концентрируют при пониженном давлении. Очистка полученного остатка флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан 100% - смесь дихлорметан/этанол, 6:4) приводит к образованию ожидаемого соединения в виде желтого масла (1,6 г, выход 51%).
MС/LC: Расчет ММ = 460,7; m/z = 461,4 (MH+)
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,57 (д, 6H), 0,89 (д, 6H), 1,50 (м, 2H), 1,56 (м, 6H), 1,63 (м, 4H), 1,77 (м, 1H), 1,89 (м, 3H), 2,43 (м, 6H), 2,75 (д, 2H), 3,29 (д, 2H), 3,32 (м, 2H), 6,58 (AB, 1H), 6,67 (c, 1H), 8,15 (AB, 1H), 8,29 (т, 1H).
Стадия 6
2-{4-амино-3-[(3-пиперидин-1-илпропил)амино]фенил}-N,N-диизобутил-2-метилпропанамид
:
N,N-диизобутил-2-метил-2-{4-нитро-3-[(3-пиперидин-1-илпропил)амино]фенил}пропанамид (1,6 г) в растворе смеси этилацетат/этанол, 2:1 (100 мл) и 10% палладия-на-угле (160 мг) вводят в автоклав. После перемешивания в течение 4 часов в атмосфере водорода (3 бара) при температуре примерно 20°С катализатор удаляют фильтрованием через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении при температуре 40°С с образованием ожидаемого соединения в виде масла (1,4 г, выход 94%).
MС/LC: Расчет ММ = 430,7; m/z = 431,4 (MH+)
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,45 (д, 6H), 0,79 (д, 6H), 1,35 (м, 8H), 1,49 (м, 4H), 1,70 (м, 3H), 1,85 (м, 1H), 1,89 (м, 3H), 2,33 (м, 6H), 2,79 (д, 2H), 2,97 (т, 2H), 3,11 (м, 2H), 4,45 (м, 2H), 6,18 (c, 1H), 6,30 (AB, 1H), 6,48 (AB, 1H).
Стадия 7
гидрохлорид N,N-диизобутил-2-[2-(4-метоксифенил)-1-(3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-бензимидазол-6-ил]-2-метилпропанамида
:
Смесь 2-{4-амино-3-[(3-пиперидин-1-илпропил)амино]фенил}-N,N-диизобутил-2-метилпропанамида (34 мг) и п-анизальдегида (13 мг) в нитробензоле (1 мл) нагревают при температуре 120°С в течение 24 часов и затем охлаждают до температуры окружающей среды. Очистка смеси флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан 100% - смесь дихлорметан/метанол, 85:15) приводит к образованию ожидаемого соединения в форме свободного основания. При добавлении 1н раствора хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире образуется соответствующая гидрохлоридная соль. Образовавшийся осадок фильтруют и сушат с получением ожидаемого моногидрохлоридного соединения (12 мг, выход 60%).
MС/LC: Расчет ММ = 546,8; m/z = 547,4 (MH+)
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,44 (д, 6H), 0,83 (д, 6H), 1,30 (м, 2H), 1,58 (c, 6H), 1,71 (м, 6H), 2,18 (м, 2H), 2,72 (м, 4H), 3,01 (м, 2H), 3,21 (м, 4H), 3,89 (c, 3H), 4,54 (т, 2H), 7,23 (AB, 2H), 7,28 (м, 1H), 7,76 (AB,1H), 7,86 (м, 3H), 10,41 (c, 1H).
В соответствии с реакционной схемой D и по способу, аналогичному процедуре, описанной применительно к синтезу гидрохлорида N,N-диизобутил-2-[2-(4-метоксифенил)-1-(3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-бензимидазол-6-ил]-2-метилпропанамида, получают следующие соединения:
1
2
где RRN обозначает один из указанных ниже радикалов:
3
R обозначает один из указанных ниже радикалов:
<img file="00000042.tif" he="13" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
один или несколько заместителей, выбранных изU = H, F, Cl, Br, I, NO<sub>2</sub>, OMe, Me, iPr, tBu, CF<sub>3</sub>, OCF<sub>3</sub>, C(O)OMe,
<img file="00000043.tif" he="12" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
V = H, NO<sub>2</sub>, OМe
4
и R обозначает один из указанных ниже радикалов:
Объектом настоящего изобретения является также способ получения соединения формулы (I), определенной выше, в соответствии с которым соединение общей формулы
1
2
4
где A, X, R, R, R имеют указанные выше значения, обрабатывают
3
3
i) или альдегидом общей формулы RCHO, в которой R имеет значение, указанное выше, в присутствии окислителя;
3
3
ii) или хлорангидридом кислоты общей формулы RCOCl, в которой R имеет значение, указанное выше, в присутствии кислоты;
3
3
iii) или карбоновой кислотой общей формулы RC(O)ОH, в которой R имеет значение, указанное выше, в присутствии связывающего агента, с последующей обработкой полученного таким образом амида кислотой;
3
2
3
iv) или хлорацетамидным производным общей формулы Z”-NH-C(O)CHCl, где Z” имеет значение, указанное выше, в присутствии третичного основания и серы.
3
В процессе обработки альдегидом RCHO используемый окислитель может представлять, например, нитробензол. В случае обработки хлорангидридом кислоты
3
3
RCOCl используемая при этом кислота может представлять уксусную кислоту. Аналогично, в случае обработки карбоновой кислотой RC(O)OН последующая кислотная обработка полученного амида может проводиться с использованием уксусной кислоты.
Объектом настоящего изобретения является также соединение общей формулы (I):
в рацемической, энантиомерной форме или в виде любых сочетаний, указанных форм, где
2
a
b
А обозначает -CH-, -C(O)-, -C(O)-C(R)(R)-,
X обозначает -CH- или атом азота;
a
b
1
6
R и R обозначают, независимо, атом водорода или (C-C)алкильный радикал;
1
1
8
R обозначает атом водорода или (C-C)алкильный радикал;
2
1
8
R обозначает (C-C)алкильный радикал;
1
2
1
6
или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют гетеробициклоалкил или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими идентичными или разными (C-C)алкильными заместителями;
3
2
p
3
3
3
3
R обозначает -(CH)-Z, -C(O)-Z', -CH(OH)-Z' или -C(O)-NH-Z”;
3
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
Z обозначает (С-C)алкильный, (С-C)алкокси, (С-C)алкилкарбонильный, (С-C)алкоксикарбонильный, (С-C)алкиламинокарбонильный, (С-C)циклоалкильный, гетероциклоалкильный, арильный или гетероарильный радикал,
3
7
1
6
(C-C)циклоалкильный и гетероциклоалкильный радикалы могут быть замещены одним или несколькими идентичными или разными радикалами, выбранными из (C-C)алкила и окси;
2
p'
3
3
арильный радикал может быть необязательно замещен одним или несколькими идентичными или разными заместителями, выбранными из галогена, нитрогруппы или -(CH)-V-Y;
3
3
3
V обозначает -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'-, -NH-C(O)-NR' или ковалентную связь;
3
1
6
Y обозначает атом водорода или (С-C)алкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими идентичными или разными галогеновыми радикалами;
3
или Z обозначает радикал формулы
3
2
p”
3
3
Z' обозначает арильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими идентичными или разными заместителями, выбранными из галогена, нитрогруппы и -(CH)-V'-Y';
3
3
V' обозначает -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'- или ковалентную связь;
3
1
6
Y' обозначает атом водорода или (С-C)алкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими идентичными или разными галогеновыми радикалами;
3
1
6
1
6
R' обозначает атом водорода, (С-C)алкильный или (С-C)алкоксирадикал;
3
3
1
6
Z” обозначает атом водорода или -A-C(O)-O-(С-C)алкильный,
3
1
6
3
1
6
-А-С(O)-NH-(С-C)алкильный или -A-O-(С-C)алкильный радикал;
3
А обозначает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 1-6 атомов углерода, или ариленовый радикал;
p, p' и p” равны целому числу от 0 до 4;
4
2
s
4
R обозначает радикал формулы -(CH)-R';
4
1
6
1
6
4
4
R' обозначает гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере один атом азота и необязательно замещенный (С-C)алкилом; гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота и необязательно замещенный (С-C)алкилом; или радикал формулы -NWW';
4
1
8
W обозначает атом водорода или (С-C)алкил;
4
2
s'
4
4
1
8
3
7
W' обозначает радикал формулы -(CH)-Z, в котором Z обозначает атом водорода, (С-C)алкильный или (С-C)циклоалкильный радикал;
s и s' обозначают, независимо, целое число от 0 до 6; или их фармацевтически приемлемая соль.
1
1
8
2
1
8
Предпочтительно настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, определенной выше, и отличающимся тем, что R обозначает атом водорода или (С-C)алкильный радикал и R обозначает (С-C)алкильный радикал, или к их фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также предпочтительно относится к соединениям формулы I, определенной выше, и отличающимся тем, что X обозначает -CH-, или к их фармацевтически приемлемой соли.
2
Предпочтительно, настоящее изобретение также относится к соединениям формулы I, определенной выше, и отличающимся тем, что А обозначает -CH-, или к их фармацевтически приемлемой соли.
a
b
a
b
Предпочтительно, настоящее изобретение также относится к соединениям формулы I, определенной выше, и отличающимся тем, что А обозначает -C(O)-C(R)(R)- и R и R обозначают, независимо, метильный радикал; или к их фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительно, настоящее изобретение также относится к соединениям формулы I, определенной выше, и отличающимся тем, что А обозначает -C(O)-; или к их фармацевтически приемлемой соли.
Наиболее предпочтительно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, определенной выше, и отличающимся тем, что
4
2
s
4
R обозначает радикал формулы -(CH)-R';
4
R' обозначает гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере один атом азота, выбранный из пиперидина и пирролидина, гетероцикла, необязательно замещенного
1
6
4
4
(С-C)алкилом; или радикал формулы -NWW';
4
1
8
W обозначает атом водорода или (С-C)алкил;
4
2
s'
4
4
1
8
W' обозначает радикал формулы -(CH)-Z, в которой Z обозначает атом водорода или (С-C)алкильный радикал;
s и s' обозначают, независимо, целое число от 0 до 6; или к их фармацевтически приемлемой соли.
3
2
p
3
3
Наиболее предпочтительно также настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, определенной выше, и отличающимся тем, что R обозначает -(СH)-Z или -C(O)-Z';
3
1
6
1
6
1
6
1
6
Z обозначает (С-C)алкокси, (С-C)алкилкарбонильный, (С-C)алкоксикарбонильный, (С-C)алкиламинокарбонильный, арильный или гетероарильный радикал,
2
p'
3
3
арильный радикал может быть необязательно замещен одним или несколькими идентичными или разными заместителями формулы -(CH)-V-Y;
3
V обозначает -O-, -C(O)-, -C(O)-O- или -C(O)-NH-;
3
1
6
Y обозначает (С-C)алкильный радикал;
3
2
p”
3
3
Z' обозначает арильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими идентичными или разными заместителями формулы -(CH)-V'-Y';
3
V' обозначает -O-;
3
1
6
Y' обозначает (С-C)алкильный радикал;
p, p' и p” обозначают целое число от 0 до 4; или к их фармацевтически приемлемой соли;
и в особенности арильный радикал представляет собой фенильный радикал, а гетероарильный радикал выбирают из тиенила и фурила.
Соединения I по настоящему изобретению обладают полезными фармакологическими свойствами. Как было показано, соединения I по настоящему изобретению обладают хорошей аффинностью для некоторых подтипов рецепторов меланокортина, в частности, МС4 рецепторов.
Соединения по настоящему изобретению могут быть, таким образом, использованы в различных терапевтических приложениях. Они могут с успехом использоваться для лечения патологических состояний или метаболических нарушений в нервной или кожной системе, в развитие которых вовлекается один или несколько рецепторов меланокортина, таких как воспалительные состояния, нарушения энергетического гомеостаза, расстройства механизмов поступления питательных веществ из пищи, нарушения механизмов поддержания веса (ожирение, кахексия, анорексия), расстройства половой активности (нарушение эрекции), невропатическая боль, а также психические расстройства (беспокойство, депрессия), привыкание к лекарственному препарату, кожные заболевания (акне, дерматит, рак кожи, меланомы). Они могут также использоваться для стимуляции регенерации нервов. Далее в экспериментальной части настоящей заявки приводится иллюстрация фармакологических свойств соединений по настоящему изобретению.
Объектом настоящего изобретения также являются фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента по меньшей мере один продукт формулы I, определенной выше, а также фармацевтически приемлемые соли указанного продукта формулы I в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Int. J. Pharm
Фармацевтически приемлемая соль включает, в частности, аддитивные соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, фосфат, дифосфат или нитрат, или органических кислот, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, памоат и стеарат. Аддитивные соли оснований, таких как гидроксид натрия или калия, также включены в объем настоящего изобретения, в том случае, когда они могут использоваться. Другие примеры фармацевтически приемлемых солей приведены в соответствующем руководстве («Salt selection for basic drugs», . (1986), 33, 201-217).
Объектом настоящей заявки также является применение соединений по настоящему изобретению в получении лекарственного средства для лечения нарушений веса, таких как ожирение, кахексия и анорексия, психических расстройств, таких как беспокойство и депрессия, невропатической боли, расстройств половых функций, таких как нарушение эрекции.
Фармацевтические композиции могут находиться в форме твердого вещества, например, могут представлять собой порошки, гранулы, таблетки, желатиновые капсулы или суппозитории. Соответствующие твердые носители могут включать, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, метилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и воск.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, могут быть также получены в жидкой форме, например, в виде растворов, эмульсий, суспензий или сиропов. Соответствующие жидкие носители могут представлять собой, например, воду, органические растворители, такие как глицерин или гликоли, а также их смеси в варьирующих пропорциях в воде, добавляемой к фармацевтически приемлемым маслам или жирам. Стерильные жидкие композиции могут использоваться для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций, и стерильные композиции могут также вводиться внутривенно.
Все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют общепринятые и известные специалистам в данной области значения. Кроме того, все патенты (или заявки на патент), а также другие библиографические ссылки включены в настоящее описание в качестве ссылок.
Экспериментальная часть
Соединения по настоящему изобретению, полученные в соответствии с описанными ранее процедурами примеров A, B, C, C' и D, представлены в таблице ниже.
Соединения охарактеризованы по их времени удерживания (rt) и по молекулярному пику, определяемому масс-спектрометрическим методом (MH+).
Для масс-спектроскопии используют квадрупольный масс-спектрометр с одинарной фокусировкой (Micromass, Platform model), снабженный источником для электронапыления со значением разрешения 0,8 Да в 50% поле. Калибровку проводят ежемесячно с использованием веществ с массами в диапазоне 80 и 1000 Да, а также калибровочной смеси иодида натрия и иодида рубидия в растворе смеси изопропанол/вода (1/1 объемн.).
Для проведения жидкостной хроматографии используют систему Waters, включающую встроенный дегазатор, четырехтактный насос Waters 600, инжектор для введения образцов Gilson 233 и УФ детектор Waters PAD 996 UV.
Ниже показаны условия элюции:
Элюент: A - вода + 0,04% трифторуксусная кислота; B -ацетонитрил
Т (мин.)
А%
B%
1
95
5
8,5
5
95
10,5
5
95
10,6
95
5
14,9
95
5
15,0
95
5
Скорость течения: 1 мл/мин.; инъекцируемый объем: 10 мкл; колонка: Uptisphere ODS 3 мкм 75·4,6 мм, в.д.
Приведенные ниже примеры даны для иллюстрации описанных процедур и ни в коем случае не могут рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.
В нижеследующей таблице rt (min) означает время удерживания в минутах
Фармакологическое исследование
Аффинность соединений по настоящему изобретению по отношению к разным подтипам рецепторов меланокортина измеряют в соответствии с процедурами, аналогичными таковым, описанным для МС4 рецепторов.
Исследования аффинности соединений в отношении МС4 рецепторов меланокортинов
125
4
7
Аффинность соединений по настоящему изобретению для МС4 рецепторов определяют при измерении ингибирования связывания [I]-[Nle, D-Phe]-α-MSH c препаратами мембран из трансфицированных СHO-K1 клеток.
Клетки СHO-K1, стабильно экспрессирующие человеческие МС4 рецепторы, культивируют в среде RPMI 1640, содержащей 10% фетальной сыворотки теленка, 2 мМ глутамина, 100 Ед/мл пенициллина, 0,1 мг/мл стрептомицина и 0,5 мг/мл G418. Клетки собирают с использованием 0,5 мМ ЭДТА и центрифугируют при 500 g в течение 5 минут при температуре 4°С. Осадок ресуспендируют в фосфатном буферном растворе (PBS) и центрифугируют при 500 g в течение 5 минут при 4°С. Осадок ресуспендируют в среде, содержащей 50 мМ Трис-буфера, pH 7,4, и затем центрифугируют при 500 g в течение 5 минут при температуре 4°С. Клетки лизируют путем обработки ультразвуком и центрифугируют при 39000 g в течение 10 минут при температуре 4°С. Осадок ресуспендируют в среде, содержащей 50 мМ Трис-буфера, pH 7,4, и центрифугируют при 50000 g в течение 10 минут при температуре 4°С. Мембраны, полученные в последнем осадке, хранят при температуре -80°С.
125
4
7
125
4
7
2
Измерение конкурентного ингибирования связывания [I]-[Nle, D-Phe]-α-MSH (Amersham Biosciences) с МC4 рецепторами проводят в двойном повторе с использованием полипропиленовых 96-ячеечных планшетов. Клеточные мембраны (50 мкг белка/ячейку) инкубируют с [I]-[Nle, D-Phe]-α-MSH (0,5 нМ) в течение 90 минут при температуре 37°С в 50 мМ Трис-HCl буфере, pH 7,4, с содержанием 0,2% бычьего сывороточного альбумина (БСА), 5 мМ MgCl и 0,1 мг/мл бацитрацина.
125
4
7
125
4
7
Связанный [I]-[Nle, D-Phe]-α-MSH отделяют от свободного [I]-[Nle, D-Phe]-α-MSH фильтрованием через стекловолокнистые фильтры GF/C (Unifilter, PerkinElmer), предварительно пропитанные 0,1% полиэтиленимином (ПЭИ), с использованием Filtermate 196 (PerkinElmer). Фильтры промывают 50 мМ Трис-HCl буфером, pH 7,4 при температуре 0-4°С и имеющуюся радиоактивность определяют с использованием счетчика (Top Count, PerkinElmer).
4
7
Специфическое связывание определяют при вычитании неспецифического связывания (определяемого в присутствии 0,1 мкМ Nle, D-Phe-α-MSH) из показателя общего связывания. Данные анализируют с использованием компьютерной программы методом нелинейной регрессии (МDL) и определяют значения констант ингибирования (Ki).
Агонистическую или антагонистическую активность соединений по настоящему изобретению для МС4 рецепторов определяют путем измерения продукции циклического АМФ клетками СHO-K1, трансфицированными рецептором МС4.
Измерение продукции внутриклеточного циклического АМФ
с использованием МС4 рецепторов
СHO-K1 клетки, экспрессирующие МС4 рецепторы меланокортинов, культивируют в 384-ячеечных планшетах в среде RPMI 1640, содержащей 10% фетальной сыворотки теленка, 0,5 мг/мл G418. Клетки промывают дважды 50 мкл среды RPMI 1640, включающей 0,2% BSA и 0,5 мМ 3-изобутил-1-метилксантина (IBMX).
4
7
Для измерения агонистического эффекта соединения клетки инкубируют в течение 5 минут при температуре 37°С в присутствии 0,5 мМ IBMX и затем стимулируют продукцию циклического АМФ путем добавления данного соединения в концентрациях от 1 нМ до 10 мкМ, при проведении измерений в двойном повторе в течение 20 минут при температуре 37°С. Антагонистический эффект соединения определяют путем ингибирования стимуляции продукции циклического АМФ, индуцируемой Nle, D-Phe-α-MSH в концентрациях от 1 нМ до 10 мкМ, в присутствии исследуемого соединения, в концентрациях от 1 нМ до 10 мкМ, при проведении измерений в двойном повторе в течение 20 минут при температуре 37°С.
Реакционную среду удаляют и добавляют 80 мкл лизирующего буфера. Уровень внутриклеточного циклического АМФ измеряют в конкурентном тесте с флуоресцентным циклическим АМФ (CatchPoint, Molecular Devices).
i
Тесты, проведенные по описанным выше процедурам, позволили показать, что продукты по настоящему изобретению обладают хорошей аффинностью к МС4 рецепторам, так что константа ингибирования K на указанных рецепторах меньше микромолярных значений для большинства соединений, использованных в качестве примеров.