Количественные соотношения «Структура - свойство» замещенных адамантанов

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Mach E. Die Prinzipien der Wärmelehre, Leipzig, 1900. С. 461-471.

2. Матвеев А.Н. Молекулярная физика, Высшая школа, М., 1987. С. 360.

3. Варгафтик Н.Б. Справочник по теплофизическим свойствам газов и жидкостей. ГИФМЛ. М., 1963. С. 708.

4. Сивухин Д.В. Общий курс физики. Термодинамика и молекулярная физика. ФМЛ. М., 1979. С. 551.

5. Potter J. The Gay-Lussac Free Expansion Experement Journal Am. Soc. Naval Eng. 1959. v. 71. P. 643

6. Варгафтик Н.Б. Справочник по теплофизическим свойствам газов и жидкостей. ФМЛ. М., 1972. С. 720.

7. Нереверзев В.И. Описание равновесных процессов и циклов при рассмотрении температуры в уравнении состояния вещества независимой переменной // материалы Междунар. науч.-техн. конф. Таганрог, 2008. C. 201-208.

Д.В. Пивоваров, П.П. Исаев

КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ СООТНОШЕНИЯ «СТРУКТУРА - СВОЙСТВО» ЗАМЕЩЕННЫХ АДАМАНТАНОВ

Во многих областях науки математическое описание некоторых свойств, зависимостей давно и прочно заняло свое место. Сейчас этот процесс развивается не менее стремительно, так как по мере возникновения физической теории, описывающей исследуемый процесс, возникает потребность связать исследуемое явление с конкретными физическими характеристиками соединения: объемом молекулы, геометрическими характеристиками, распределением электронной плотности и т.д. Не стал исключением из этого и раздел, посвященный изучению зависимостей свойств, таких, к примеру, как биологическая активность препаратов фармакологии или же токсичность подобных веществ, от вариаций в структуре, составе радикалов и заместителей (QSAR - Quantitativ Structure Property Relationships). Будучи основанным на описании структуры химического соединения с помощью набора числовых характеристик - дескрипторов [5] и построении корреляций между величиной свойства (активности) и значениями дескрипторов, зависит от выбора дескрипторов, отражающих все особенности молекулярной структуры, определяющие соответствующее свойство.

Нашему вниманию подвергся ряд аминоадамантанов, которые ранее уже были синтезированы и изучены [8] на некоторых биологических моделях, таких как трифтазиновая модель каталепсии на параллельных пластинках для мышей. В результате проведенных исследований были установлены и опубликованы материалы, содержащие данные по биологической активности (lgA) и токсичности препаратов данной группы. Уже давно замечено рядом специалистов, как отечественных [6], так и зарубежных, что при внесении некоторых функциональных группировок в состав молекулы, та наделяется предсказуемыми свойствами. Введение алкильных радикалов в положение 1 и 3 уменьшает длительность действия соединений и наделяет их возбуждающим действием. На основании опубликованных данных и нашего модельного изучения установлена интересная зависимость, заключающаяся в том, что при добавлении функциональной группы С=О [9], на порядок изменяется уровень энергии нижней заполненной молекулярной орбитали, соответствующий глобальному минимуму свободной энергии наиболее вероятно существующей конформации изучаемой молекулы. Структурная формула, традиционно записываемая в соответствии с номенклатурными правилами в химии, отражает атомный состав и взаимное расположение атомов в молекуле. Однако реально вещество представляет собой смесь компонент различного характера: молекулы и ионы в разных конформационных и электронных состояниях, таутомеры, комплексы молекул разного вида и степени устойчивости, и т.д. Эта смесь находится в динамическом квазиравновесии и ее состав существенно зависит от внешних условий. Структурная же формула характеризует лишь одну компоненту, условно принимаемую за основную. Но, с другой стороны, все состояния молекулы однозначно связаны между собой, хотя эти зависимости могут быть и довольно сложными. Поэтому, в принципе, любое состояние молекулы может быть использовано

для описания ее структуры. В таких неидеализированных условиях, при учете взаимодействия с другими молекулами - мишенями, рецепторами, ферментами, - вместо координат атомов надо рассматривать функцию распределения координат атомов, которую не сразу ясно не только, как вычислять, но и в каком виде представить. В такой ситуации более удобным для практического использования описанием структуры является выборка из соответствующей генеральной совокупности достаточно большого набора координат атомов, характеризующая разнообразие конформа-ционных состояний молекулы. Однако при использовании такого способа описания структуры молекул требуются значительные вычислительные ресурсы для проведения соответствующих квантовохимических расчетов, и возникает непростая и еще не решенная проблема инвариантного к преобразованиям координат полного описания. Но вместе с тем в основе таких расчетов всегда лежит традиционная структурная формула. И в этом смысле можно сказать, что структурная формула однозначно определяет свойства молекулы [12].

Полную совокупность изучаемых нами веществ можно условно рассматривать с двух точек зрения: разделения на аминоадамантаны, содержащие алкильные или ацильные заместители, либо разбиения по структуре - а) 1-аминоадамантаны, б) 2-аминоадамантаны и в) диаминоадамантаны.

а) б) в)

Рис. 1. Структурные формулы молекул ряда замещенных аминоадамантанов Я1, К2 - алкильные или ацильные радикалы

Среди видов активности, рассматриваемых при поиске эффективных лекарств и других биологически активных соединений, особый интерес представляет специфическая, «рецепторная» активность, определяемая взаимодействием молекулы - лиганда с биологической мишенью. Очевидно, что такая активность должна быть непосредственно связана с молекулярными характеристиками структуры, в частности, со свойствами ее атомов и связей. Следовательно, анализ количественной связи «структура-активность» может быть осуществлен путем корректного сопоставления активности и молекулярных характеристик, причем как в пределах структуры, так и между разными структурами родственных соединений, с последующим построением прогностических моделей, связывающих показатели биологической активности с такими параметрами и позволяющих осуществлять конструирование новых перспективных структур. Взаимодействие органических соединений (лигандов) с биологическими мишенями обычно является нековалентным и существенно зависит от формы молекул, а учет ван-дер-ваальсовых и кулоновских сил, как правило, позволяет адекватно описать некова-лентные взаимодействия в рамках методов молекулярной механики. Было высказано предположение, что для понимания наблюдаемого биологического действия лигандов достаточно информации о форме и электростатическом поле их молекул, а также об их характеристиках, сопутствующих транспортировке к мишени, повсеместно используемых в р8ЛЯ. Таким образом, было решено остановить свой выбор на двух дескрипторах: коэффициенте распределения ^Р вещества в системе октанол-вода и е°(НСМО), значении энергии нижней свободной молекулярной орбитали. Уравнение для интерпретации физиологической активности замещенных адамантанов принимает вид:

&А = К1 *^

где активность - А = ЕБ5° - трифтазиновая модель каталепсии на мышах, К1, К2, К3, - некоторые параметры.

Из всего количества соединений было решено взять пятнадцать, что обосновано путем выборки элементов, у которых разница между экспериментальными и расчетными значениями (полученными из некоторых промежуточных уравнений) логарифма биологической активности не

превышала величину 3 s, утроенного среднего квадратичного отклонения, другими словами, вероятность того, что абсолютная величина отклонения превысит утроенное среднее квадратичное отклонение можно считать практически невозможным (правило трех сигм) [2].

Методом наименьших квадратов (МНК) получено корреляционное уравнение для замещенных адамантанов (табл. 1):

lgA =-0,054(±0,021)*lg(p)+0,0199(±0,0069)* s0+1,3189(±0,1433).

2)

Дальнейший математический расчет показал наличие таких параметров, как среднее квадратичное отклонение s=0,0186; коэффициент корреляции r=0,937; коэффициент детерминации r2=0,878; критерий Фишера F=43,175; объясненная дисперсия и=0,9898. Графически эта корреляция представлена на рис. 2. Распределение lgP (J.Chem. Inf. Comput. Sci., 27, 21 (1987)) вещества в системе октанол-вода и е0(НСМО) (привлечен метод квантовой химии Extended Huckel МО, что обеспечивает довольно точное воспроизведение относительного порядка и строения МО молекул), рассчитывались в рамках пакета Chem3D Ultra 10.0 [7]. Само уравнение обладает предсказательной способностью, так как представляет собой подобие фильтра, позволяющего уже на ранних стадиях исследования химические соединения отсеять те, вероятность которых стать лекарством сравнительно невелика.

Таблица 1

Физико-химические параметры производных адамантанов и логарифм эффект ивных доз А (ЕБ50), полученных на скрининговых тестах трифтазиновой модели каталепсии у мышей

№ NRR lg(p) s0НСМО, (эВ) lgA

а). 1-аминоадамантан

I NH2 ,мидантан 1,17 26,60 1,70

II NHCH3 1,69 26,41 1,82

III NHCH2CH3 2,03 26,37 1,70

IV N(CH3 )2 2,07 26,13 1,87

V NHCOCH3 1,11 3,55 1,18

VI NHCOCH2Cl 1,63 3,42 1,24

VII NHCO(CH2)2Cl 1,92 3,46 1,15

VIII NHCOCH2N(CH3)2 0,92 3,40 1,51

IX NHCO(CH2)2N(CH3)2 1,21 3,34 1,32

X NHCO(CH2)2N(C2H5)2 1,89 3,29 1,30

б). Диаминоадамантан

XI nh2 1,95 23,56 1,6

XII NHCOCH3 1,82 3,19 1,46

XIII nhcoc17h35 16,49 3,29 0,48

в). 2-аминоадамантан

V N(CH3)2 2,25 26,27 1,54

XV H2 H2 N-C—C^CH2 H2 H2 2,98 26,32 1,88

Экспериментальный Рис. 2

Математическое исследование реализовано программой (рис. 3), осуществляющей пошаговый регрессионный анализ данных, в рамках которой были определены статистические характеристики полученного уравнения и выявлена значимость регрессионных коэффициентов.

Рис. 3. Программа реализующая пошаговый регрессионный анализ

В основе расчета лежит решение систем линейных уравнений методом наименьших квадратов, с использованием алгоритма А.Я. Крылова: «Для получения первого нормального уравнения умножим каждое условное уравнение на коэффициент п1 первой неизвестной (на а11 - первое уравнение, на а21 - второе уравнение, на а11- 1-уравнение) и сложим все полученные уравнения». Система нормальных уравнений в общем виде для произвольного числа условных уравнений п:

Е ю2

к=1

X +

Е К2аи)

к=1

Х2 =Е Вкак1

к=1

Е

к=1

X +

Е а 2 )2

к=1

Х2 =Е Вкак2

к=1

решается с помощью правил Крамера. При этом задача нахождения неизвестных параметров зависимости полностью решена.

п

Статистические характеристики эксперимента [2]: среднее отклонение

п

а

й = —; п

среднее абсолютное отклонение

п

квадрат эмпирического стандарта

п

2

й2 =

п -1

эмпирический стандарт

— = 4¥;

среднее квадратичное отклонение

а- — -л[п

множественный корреляционный коэффициент

I (у'- у )2

г2 = ,=1

1

(

4)

(

5)

(

6)

(

7)

(

8)

(

9)

для проверки значимости отличия параметров регрессии от нуля используется Б-критерий. Б-статистика рассчитывается следующим образом

„ К У- У )2/ ( к -1) ; (

1

объясненная дисперсия характеризует ту долю суммарной дисперсии, которая учитывается уравнением регрессии

, 1( У'-У )2/(п - к). (

V = 1-----; (

1

ширина доверительного интервала, определяется условием

п

,=1

Р{|0 - <9>|<е}=Р, (

12)

где е - положительное число, а <9> - оценка некоторого параметра 9. Если величина Х распределена по нормальному закону, а X и 8 оцениваются по выборке, то интервал с доверительной вероятностью Р=1-д определяется следующим образом:

s - _ S

—= ; X. +t p,n—1= ,

4n yjn

Коэффициенты t Рп называются коэффициентами Стьюдента. Они зависят от доверительной вероятности Р и числа измерений п. Значения коэффициентов Стьюдента внедрены нами непосредственно в расчетный алгоритм:

коэффициенты Стьюдента t на 95 % уровне значимости для степеней свободы DF = n - к - 1

> T:=vector(36,[12.706, 4.303, 3.182, 2.776, 2.571, 2.447, 2.365, 2.306, 2.262, 2.228, 2.201, 2.179, 2.160, 2.145, 2.131, 2.120, 2.110, 2.101, 2.093, 2.086, 2.080, 2.074, 2.069, 2.064, 2.060, 2.056, 2.052, 2.048, 2.045, 2.042, 2.0399, 2.0378, 2.0357, 2.0336, 2.0315, 2.0294]);

> T[10]; T[20]; T[30]; #проверка ввода таблицы коэффициентов Стьюдента

2,228; 2,086; 2,042

> DF:=n-k-1; for i from 1 to n do if i=DF then t:=T[i] end if; end do: t;

DF:=12; 2,179

> for i from 1 to k+1 do A1[i]:=s*t*sqrt(abs(C[i,i])) end do;

Al1:=0,02105837504; Al2: =0,006918610710; Al3: =0,143268905.

Следующей задачей для решения стала необходимость оценить вклад, вносимый каждым соединением в значимость полученного уравнения [10], т.н. процедура скользящего контроля, когда каждое из химических соединений, поочередно попадает в контрольную выборку [1].

Плавающая корреляция и соответствующее уравнение для 14 элементов без первого:

lgA =-0,055*lg

Статистический анализ данных, полученных из уравнения, показал, что при объеме выборки n=14; среднее квадратичное отклонение s=0,137; коэффициент корреляции r=0,9398; коэффициент детерминации r2=0,883; критерий Фишера F=41,625; объясненная дисперсия и=0,989 (здесь активность - A=ED50 - трифтазиновая модель каталепсии на мышах).

Соответственно без второго:

lgA=-0,054*lg(p)+0,019 * е0 +1,32, (

13)

при объеме выборки n=14; среднее квадратичное отклонение s=0,14; коэффициент корреляции r=0,9329; коэффициент детерминации r2=0,87; критерий Фишера F=36,92; объясненная дисперсия и=0,988. Проведя данную процедуру необходимое количество раз, было выявлено отсутствие сколько-нибудь значимого изменения статистических данных. Вычисления проводились в рамках программного пакета MAPLE 10, для которого был разработан алгоритм, осуществляющий скользящий контроль и регрессионный анализ:

> AA:=delrows(matrix(n,k+1,[[1.17, 26.598, 1.0], [1.69, 26.405, 1.0], [2.03, 26.371, 1.0], [2.07, 26.131, 1.0], [1.11, 3.545, 1.0], [1.63, 3.422, 1.0], [1.92, 3.456, 1.0], [0.92, 3.395, 1.0], [1.21, 3.339,1.0], [1.89, 3.292, 1.0], [1.95, 23.56, 1.0], [1.82, 3.19, 1.0], [16.49, 3.29, 1.0], [2.25, 26.27, 1.0], [2.98, 26.32, 1.0]]), 1..1);

> BB:=delrows(matrix(n,1,[1.669, 1.82, 1.699, 1.869, 1.176, 1.243, 1.146, 1.505, 1.322, 1.301, 1.6, 1.46, 0.48, 1.54, 1.88]), 1..1);

> п:=14; к=2;

> A:=array(l..k+l,l..k+1,[]) и т.д. с изменение номера элемента контроля.

Графическое изображение распределения экспериментальных точек согласно уравнению (2) представляет собой плоскость, показанную на рис. 4. Однако выражение для энергии должно содержать множество расчетных интегралов и учитывать все электроны молекул [4]. В полуэмпирических расчетах частью интегралов пренебрегают, часть не вычисляют, заменяя их эмпирическими параметрами, учитывают не все электроны молекулы и т.п., что оставляет открытым вопрос о нахождении экстремумов данной регрессионной зависимости.

Рис. 4

Исходный набор данных охватывает достаточное число соединений во избежание корреляций, которые носят нестатистический характер. Статистическая значимость модели определяется набором исходных данных, содержащим пять-шесть соединений на одну степень свободы в уравнении регрессии. Каждый из физико-химических параметров, включенных в уравнение регрессии, изменяется в достаточно широком интервале значений. Не включены в выборку соединения, которые сильно отличаются от других соединений по какому-либо параметру, если значения других параметров близки со средним выборочным. Каждая введенная в модель переменная проверена на статистическую значимость. Физико-химические параметры получены простыми, но достаточно точными способами вычисления, опираясь на которые можно в дальнейшем определить устойчивую локализацию максимума корреляционного уравнения [11].

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Todeschini, R.; Consonni, V. Handbook of Molecular Descriptors (Methods and Principles in Medicinal Chemistry, vol. 11; Mannhold, R.; Kubinyi, H.; Timmerman, H., Eds.); Wiley-VCH. New York, 2000.

2. Гмурман В.Е. Теория вероятностей и математическая статистика: учеб. пособие для вузов. 9-е изд., доп. М.: Высшая школа, 2003.

3. Иванов А.С., Веселовский А.В., Дубанов А.В., Скворцов В.С., Арчаков А.И. Интегральная платформа «От гена до прототипа лекарства» in silico и in vitro // Рос. хим. ж. 2006. Т. L. № 2.

4. Краснов К.С., Воробьев Н.К., Годнев И.Н. и др. Физическая химия: учебник для. Вузов: в 2 кн. Строение вещества. Термодинамика / под. ред. К.С. Краснова. 3-е изд., испр. М.: Высш. шк., 2001. Кн. 1. 512 с., ил.

5. Кубиньи Г. В поисках новых соединений-лидеров для создания лекарств // Рос. хим. ж. 2006. Т. L. № 2.

6. Машковский М. Д. Лекарственные средства: в 2 т. М.: Медицина, 2000.

7. Минкин В.И., Симкин Б.Я., Миняев Р.М. Теория строения молекул // Серия «Учебники и учебные пособия». Ростов н/Д.: Феникс, 1997. 560 с.

8. Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева С.А. Фармакология адамантанов. Волгоград: Волгоградская мед академия, 2001. 320 с.

9. Пивоваров Д.В., Исаева Г.А., Исаев П.П. Значимость уравнения количественного соотношения «структура-активность» замещенных аминоадамантанов // Математические модели и алгоритмы для имитации физических процессов: мат-лы Междунар. науч.-техн. конф. (8-12 сентября. 2008. Таганрог. Россия) Таганрог: Изд-во НП «ЦРЛ», 2008. С. 393-397.

10. Потемкин В.А, Гришина М.А. «Башмачок Золушки» для моделирования биологического действия лекарственных средств // Сборник тезисов, материалы XIV Симпозиума по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул. Челябинск. М.: Изд-во Москов. гос. ун-та, 2008. 156 с.

11. Ромм Я.Е., Веселая А.А. Программная идентификация экстремумов функций при вариации параметров. // Математические модели и алгоритмы для имитации физических процессов: мат-лы Междунар. науч.-техн. конф. (8-12 сентября, 2008, Таганрог, Россия). Таганрог: Изд-во НП «ЦРЛ», 2008.

12. Филимонов Д.А., Поройков В.В. Прогноз спектра биологической активности органических соединений // Рос. хим. ж. 2006. Т. L. № 2.

В.Д. Сытенький

ОПРЕДЕЛЕНИЕ РАБОЧЕЙ ЗОНЫ РАДИАЛЬНО-БАЗОВОГО МЕТОДА ПАССИВНОЙ ЛОКАЦИИ

Точность измерения координат, а также параметров движения источника излучения (ИИ), является важнейшей характеристикой пассивных радионавигационных систем. Она в значительной мере зависит как от физики метода, положенного в основу системы, так и от внешних помех в радиоканале. Так в известных дальномерных и разностно-дальномерных системах измеряемым параметром является временной, частотный или фазовый сдвиг колебаний принимаемого сигнала относительно опорного колебания. В угломерных системах информационным параметром является угол между направлением на ИИ и опорным направлением, а доплеровское смещение частоты принимаемых колебаний относительно частоты опорных используется в системах измерения скорости движущегося объекта [1].

В основе радиально-базового метода лежит закономерное затухание колебаний ИИ в пространстве и измеряемым параметром является напряженность поля или плотность потока энергии на приемном пункте, с которыми связаны косвенным путем оцениваемые параметры местоположения ИИ [4].

Для обработки результатов косвенных измерений существенную роль играет априорная информация об исследуемых зависимостях (закономерностях). Во многих случаях функциональные зависимости имеют гиперболический вид - это изменение плотности потока энергии источника электромагнитного излучения, потенциала поля тяготения, мощности дозы облучения и т.д. [7], что позволяет применить определенную методику обработки результатов и оценить погрешность таких косвенных измерений.

Метод нахождения неизвестного параметра местоположения ИИ (названный радиально-базовым) вытекает из следующего утверждения [8]:

Если измеренное значение функции У связано обратно пропорциональной зависимостью с искомой величиной Х, находящейся в степени п Ф 0 (значение п любое), при постоянном значении

1

I У"

числителя 2, т.е. У = ——, то величина X находится из выражения X = АХ —^-— , где

У" - У"

АХ - известное приращение X ; У1 - значение функции до введения АХ; У2 - значение функции после введения АХ.

I

Для доказательства утверждения представим выражение У =- в виде У • X" = I.

X

Далее введем известное приращение АX, являющееся частью искомой величины X . При этом