КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ ИСТОЩЕНИЯ Т-КЛЕТОК

1. Композиция, содержащая выделенные T-клетки, модифицированные, чтобы избыточно экспрессировать и/или содержать повышенные содержания одного или нескольких факторов транскрипции AP-1.
2. Композиция по п. 1, в которой выделенные T-клетки являются дополнительно модифицированными для экспрессии рекомбинантного рецептора.
3, Композиция по п. 2, в которой рекомбинантный рецептор представляет собой T-клеточный рецептор (TCR).
4. Композиция по п. 2, в которой рекомбинантный рецептор представляет собой химерный антигенный рецептор (CAR).
5. Композиция по п. 2, в которой рекомбинантный рецептор является специфическим для опухолевого антигена.
6. Композиция по п. 5, в которой опухолевый антиген выбран из группы, состоящей из следующего: CD19, CD20, CD22, ROR1, GD2, белок или антиген EBV, рецептор фолата, мезотелин, карциноэмбриональный антиген человека, CD33/IL3Ra, c-Met, PSMA, гликолипид F77, EGFRvIII, NY-ESO-1, MAGE-A3, MART-1, GP1000 и p53.
7. Композиция по п. 1, в которой выделенные T-клетки представляют собой нативные, встречающиеся в природе T-клетки.
8. Композиция по п. 7, в которой нативные, встречающиеся в природе T-клетки получают из резецированных опухолей.
9. Композиция по п. 7, в которой нативные, встречающиеся в природе T-клетки получают с помощью лейкафереза образца крови.
10. Композиция по п. 9, в которой экспансию T-клеток осуществляют ex vivo.
11. Композиция по п. 1, в которой T-клетки выбраны из группы, состоящей из следующего: CD3+ T-клетки, CD8+ T-клетки, CD4+ T-клетки, Т-клетки - естественные киллеры, гамма-дельта T-клетки, комбинация CD4+ и CD8+ Т-клеток, T-клетки памяти, индуцированные цитокинами клетки-киллеры и их комбинации.
12. Композиция по п. 1, в которой один или несколько факторов транскрипции AP-1 выбраны из группы, состоящей из следующего: c-Fos, c-Jun, активирующий фактор транскрипции (ATF) и белок димеризации Jun (JDP).
13. Композиция по п. 1, в которой фактор транскрипции AP-1 представляет собой c-Jun.
14. Композиция по п. 1, в которой фактор транскрипции AP-1 представляет собой мутированный/усеченный фактор транскрипции AP-1.
15. Композиция по п. 1, в которой мутированный/усеченный фактор транскрипции AP-1 содержит N-концевую делецию.
16. Композиция по п. 1, в которой мутированный/усеченный фактор транскрипции AP-1 (i) не содержит трансактивирующий домен или (ii) содержит неактивный трансактивирующий домен.
17. Композиция по п. 1, в которой выделенные T-клетки коэкспрессируют c-Jun и сконструированный рецептор.
18. Композиция по п. 17, в которой c-Jun и сконструированный рецептор экспрессируются из отдельных экспрессионных векторных конструктов.
19. Композиция по п. 17, в которой c-Jun и сконструированный рецептор коэкспрессируются из одного экспрессионного векторного конструкта.
20. Композиция по п. 1, в которой выделенные T-клетки представляют собой T-клетки со специфичностью в отношении опухоли и активностью против нее.
21. Композиция по п. 20, в которой T-клетки представляют собой T-клетки периферической крови, генетически модифицированные для экспрессии рецептора, который распознает и отвечает на опухоль.
22. Композиция по п. 1, в которой T-клетки являются дополнительно модифицированными для снижения и/или устранения экспрессии и/или активности одного или нескольких представителей ингибирующего AP-1 комплекса.
23. Композиция по п. 22, в которой представитель ингибирующего AP-1 комплекса выбран из группы, состоящей из JunB, представителя семейства BATF, IRF4, представителя семейства ATF или их комбинации.
24. Композиция по п. 22, в которой представитель ингибирующего AP-1 комплекса представляет собой JunB и/или BATF3.
25. Способ лечения заболевания или патологического состояния у субъекта, предусматривающий введение субъекту, характеризующемуся наличием заболевания или патологического состояния, эффективного количества композиции, содержащей T-клетки, модифицированные, чтобы экспрессировать и/или содержать повышенные содержания одного или нескольких факторов транскрипции AP-1.
26. Способ по п. 25, при котором фактор транскрипции AP-1 представляет собой c-Jun.
27. Способ по п. 26, при котором фактор транскрипции AP-1 представляет собой мутированный/усеченный фактор транскрипции.
28. Способ по п. 26, при котором T-клетки являются дополнительно модифицированными для экспрессии рекомбинантного рецептора.
29. Способ по п. 28, при котором c-Jun и рекомбинантный рецептор экспрессируются из отдельных экспрессионных векторных конструктов, или
при котором c-Jun и рекомбинантный рецептор коэкспрессируются из одного экспрессионного векторного конструкта.
30. Способ по п. 25, при котором T-клетки, модифицированные, чтобы экспрессировать и/или содержать повышенные содержания одного или нескольких факторов транскрипции AP-1, являются менее подверженными истощению Т-клеток.
31. Способ по п. 25, при котором T-клетки, модифицированные, чтобы экспрессировать и/или содержать повышенные содержания одного или нескольких факторов транскрипции AP-1, характеризуются повышенной реактивностью в отношении антигена с низкой плотностью на клетках-мишенях Т-клеток.
32. Способ по п. 25, при котором T-клетки, модифицированные, чтобы экспрессировать и/или содержать повышенные содержания одного или нескольких факторов транскрипции AP-1, являются менее подверженными снижению формирования памяти.
33. Способ по п. 25, при котором T-клетки, модифицированные, чтобы экспрессировать и/или содержать повышенные содержания одного или нескольких факторов транскрипции AP-1, являются менее подверженными снижению пролиферативного потенциала.
34. Способ по п. 25, при котором заболевание или состояние представляет собой опухоль или рак.
35. Способ по п. 34, при котором T-клетки являются модифицированными для экспрессии рекомбинантного рецептора, специфического для опухоли или рака.
36. Способ по п. 35, при котором рекомбинантный рецептор представляет собой химерный антигенный рецептор (CAR).
37. Способ по п. 36, при котором CAR является специфическим в отношении опухолевого антигена, выбранного из группы, состоящей из следующего: CD19, CD20, CD22, ROR1, GD2, белок или антиген EBV, рецептор фолата, мезотелин, карциноэмбриональный антиген человека, CD33/IL3Ra, c-Met, PSMA, гликолипид F77, EGFRvIII, NY-ESO-1, MAGE-A3, MART-1, GP1000 и p53.
38. Способ по п. 25, при котором заболевание или состояние представляет собой вирусную, бактериальную и/или паразитарную инфекцию.
39.  Способ по п. 25, при котором T-клетки являются дополнительно модифицированными для снижения и/или устранения экспрессии и/или активности одного или нескольких представителей ингибирующего AP-1 комплекса.
40. Способ по п. 39, при котором представитель ингибирующего AP-1 комплекса выбран из группы, состоящей из JunB, представителя семейства BATF, IRF4, представителя семейства ATF или их комбинации.
41. Способ по п. 40, при котором представитель ингибирующего AP-1 комплекса представляет собой JunB и/или BATF3.
42. Способ лечения или отсрочки прогрессирования рака у пациента, предусматривающий введение пациенту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей T-клетки, модифицированные, чтобы экспрессировать и/или содержать повышенные содержания одного или нескольких факторов транскрипции AP-1 и экспрессировать химерный антигенный рецептор (CAR), специфический в отношении опухолевого антигена.
43. Способ по п. 42, при котором введение снижает количество раковых клеток у пациента.
44. Способ по п. 42, при котором введение снижает и/или устраняет опухолевую нагрузку у пациента.
45 Способ по п. 42, дополнительно предусматривающий введение пациенту одного или нескольких противораковых средств и/или одного или нескольких химиотерапевтических средств.
46. Способ по п. 42, при котором введение происходит до, одновременно и/или после получения пациентом лучевой терапии.
47. Способ по п. 42, при котором T-клетки, модифицированные, чтобы экспрессировать и/или содержать повышенные содержания одного или нескольких факторов транскрипции AP-1 и экспрессировать химерный антигенный рецептор (CAR), специфический в отношении опухолевого антигена, являются менее подверженными истощению Т-клеток.
48. Способ по п. 42, при котором T-клетки, модифицированные, чтобы экспрессировать и/или содержать повышенные содержания одного или нескольких факторов транскрипции AP-1 и экспрессировать химерный антигенный рецептор (CAR), специфический в отношении опухолевого антигена, характеризуются повышенной реактивностью в отношении антигена с низкой плотностью на клетках-мишенях Т-клеток.
49. Способ по п. 42, при котором T-клетки, модифицированные, чтобы экспрессировать и/или содержать повышенные содержания одного или нескольких факторов транскрипции AP-1 и экспрессировать химерный антигенный рецептор (CAR), специфический в отношении опухолевого антигена, являются менее подверженными снижению формирования памяти.
50. Способ по п. 42, при котором T-клетки, модифицированные, чтобы экспрессировать и/или содержать повышенные содержания одного или нескольких факторов транскрипции AP-1 и экспрессировать химерный антигенный рецептор (CAR), специфический в отношении опухолевого антигена, являются менее подверженными снижению пролиферативного потенциала.
51. Терапевтически эффективное количество композиции, содержащей T-клетки, модифицированные, чтобы экспрессировать и/или содержать повышенные содержания одного или нескольких факторов транскрипции AP-1 и экспрессировать химерный антигенный рецептор (CAR), специфический в отношении опухолевого антигена, для применения при лечении или отсрочке прогрессирования рака у субъекта.
52. Композиция для применения по п. 51, дополнительно содержащая одно или несколько противораковых средств и/или одно или несколько химиотерапевтических средств.
53. Композиция для применения по п. 51, причем композиция снижает количество раковых клеток у пациента и снижает или устраняет опухолевую нагрузку у пациента.
54. Способ по п. 51, при котором T-клетки, модифицированные, чтобы экспрессировать и/или содержать повышенные содержания одного или нескольких факторов транскрипции AP-1 и экспрессировать химерный антигенный рецептор (CAR), специфический в отношении опухолевого антигена, являются менее подверженными истощению Т-клеток.
55. Способ по п. 51, при котором T-клетки, модифицированные, чтобы экспрессировать и/или содержать повышенные содержания одного или нескольких факторов транскрипции AP-1 и экспрессировать химерный антигенный рецептор (CAR), специфический в отношении опухолевого антигена, характеризуются повышенной реактивностью в отношении антигена с низкой плотностью на клетках-мишенях Т-клеток.
56. Способ по п. 51, при котором T-клетки, модифицированные, чтобы экспрессировать и/или содержать повышенные содержания одного или нескольких факторов транскрипции AP-1 и экспрессировать химерный антигенный рецептор (CAR), специфический в отношении опухолевого антигена, являются менее подверженными снижению формирования памяти.
57. Способ по п. 51, при котором T-клетки, модифицированные, чтобы экспрессировать и/или содержать повышенные содержания одного или нескольких факторов транскрипции AP-1 и экспрессировать химерный антигенный рецептор (CAR), специфический в отношении опухолевого антигена, являются менее подверженными снижению пролиферативного потенциала.
58. Способ лечения заболевания или состояния у пациента, предусматривающий введение пациенту, характеризующемуся наличием заболевания или состояния, эффективного количества композиции, содержащей T-клетки, модифицированные для снижения и/или устранения экспрессии и/или активности одного или нескольких представителей ингибирующего AP-1 комплекса.
59. Способ по п. 58, при котором заболевание или состояние представляют собой рак.
60. Способ по п. 59, при котором представитель ингибирующего AP-1 комплекса выбирают из группы, состоящей из JunB, BATF3, представителя семейства BATF, IRF4, представителя семейства IRF, представителя семейства ATF или их комбинации.
61. Способ по п. 58, при котором представитель ингибирующего AP-1 комплекса представляет собой JunB, BATF3 и/или IRF4.
62. Способ по п. 58, при котором T-клетки модифицируют с помощью CRISPR-Cas9, кшРНК, миРНК, РНК-интерференции, микроРНК, дегрона, регулируемого промотора или фармакологического ингибирования.
63. Композиция, содержащая выделенные T-клетки, модифицированные для снижения и/или устранения экспрессии и/или активности одного или нескольких представителей ингибирующего AP-1 комплекса.
64. Композиция по п. 63, в которой представитель ингибирующего AP-1 комплекса выбран из группы, состоящей из JunB, BATF3, представителя семейства BATF, IRF4, представителя семейства IRF, представителя семейства ATF или их комбинации.
65. Композиция по п. 63, в которой представитель ингибирующего AP-1 комплекса представляет собой JunB, BATF3 и/или IRF4.
66. Композиция по п. 1, в которой выделенные T-клетки, модифицированные, чтобы избыточно экспрессировать и/или содержать повышенные содержания одного или нескольких факторов транскрипции AP-1, являются менее подверженными истощению Т-клеток.
67. Композиция по п. 1, в которой выделенные T-клетки, модифицированные, чтобы избыточно экспрессировать и/или содержать повышенные содержания одного или нескольких факторов транскрипции AP-1, характеризуются повышенной реактивностью в отношении антигена с низкой плотностью на клетках-мишенях Т-клеток.
68. Композиция по п. 1, в которой выделенные T-клетки, модифицированные, чтобы избыточно экспрессировать и/или содержать повышенные содержания одного или нескольких факторов транскрипции AP-1, являются менее подверженными снижению формирования памяти.
69. Композиция по п. 1, в которой выделенные T-клетки, модифицированные, чтобы избыточно экспрессировать и/или содержать повышенные содержания одного или нескольких факторов транскрипции AP-1, являются менее подверженными снижению пролиферативного потенциала.