ТЕРАПИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ CTLA4-АНТИТЕЛАМИ И ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИЕЙ

1. Способ лечения рака предстательной железы у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту (а) определенного количества гормонального терапевтического агента и (б) определенного количества антитела или его антигенсвязывающего участка, которое связывает человеческий CTLA4, причем указанное антитело или его участок первый раз вводят более чем через одни сутки и менее чем через двадцать восемь суток после введения указанного гормонального терапевтического агента, и указанные количества эффективны в комбинации для указанного лечения.
2. Способ по п.1, где указанное антитело или его участок вводят более чем через двое суток после введения указанного гормонального терапевтического агента.
3. Способ по п.1, где указанное антитело или его участок вводят менее чем через двадцать одни сутки после введения указанного гормонального терапевтического агента.
4. Способ по п.1, где введение указанного гормонального терапевтического агента прекращают до указанного первого введения указанного антитела или его участка.
5. Способ по п.1, где указанный гормональный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из антиандрогена, антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH) и агониста рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (LH-RH).
6. Способ по п.1, где указанный рак выбран из гормонозависимого рака и гормононезависимого рака.
7. Способ по п.1, где указанный рак представляет собой гормононезависимый рак и указанное введение гормонального терапевтического агента прекращают до указанного первого введения указанного антитела или его части.
8. Способ по п.1, где указанное антитело вводят согласно режиму, выбранному из введения приблизительно 10 мг/кг каждые двадцать восемь суток и введения приблизительно 15 мг/кг каждые три месяца.
9. Способ по п.1, где указанное анти-CTLA4-антитело или его антигенсвязывающий участок представляет собой по меньшей мере одно антитело, выбранное из группы, состоящей из:
-8
(а) человеческого антитела с аффинностью связывания с CTLA4 приблизительно 10 или выше, которое ингибирует связывание между CTLA4 и В7-1 и связывание между CTLA4 и В7-2;
(б) человеческого антитела, имеющего аминокислотную последовательность, содержащую по меньшей мере одну последовательность человеческой CDR (области, определяющей комплементарность), которая соответствует CDR-последовательности антитела, выбранного из группы, состоящей из 4.1.1, 4.8.1, 4.10.2, 4.13.1, 4.14.3, 6.1.1, тицилимумаба, 11.6.1, 11.7.1, 12.3.1.1, 12.9.1.1 и ипилимумаба;
(в) человеческого антитела, имеющего аминокислотные последовательности тяжелой и легкой цепей антитела, выбранного из группы, состоящей из 4.1.1, 4.8.1, 4.10.2, 4.13.1, 4.14.3, 6.1.1, тицилимумаба, 11.6.1, 11.7.1, 12.3.1.1 и 12.9.1.1;
(г) человеческого антитела, имеющего аминокислотные последовательности вариабельной области тяжелой цепи и вариабельной области легкой цепи антитела, выбранного из группы, состоящей из 4.1.1, 4.8.1, 4.10.2, 4.13.1, 4.14.3, 6.1.1, тицилимумаба, 11.6.1, 11.7.1, 12.3.1.1, 12.9.1.1 и ипилимумаба;
(д) антитела или его антигенсвязывающего участка, которое конкурирует за связывание с CTLA4 с по меньшей мере одним антителом, имеющим аминокислотные последовательности тяжелой и легкой цепей антитела, выбранного из группы, состоящей из 4.1.1, 4.8.1, 4.10.2, 4.13.1, 4.14.3, 6.1.1, тицилимумаба, 11.6.1, 11.7.1, 12.3.1.1, 12.9.1.1 и ипилимумаба; и
(е) антитела или его антигенсвязывающего участка, которое перекрестно конкурирует за связывание с CTLA4 с по меньшей мере одним антителом, имеющим аминокислотные последовательности тяжелой и легкой цепей антитела, выбранного из группы, состоящей из 4.1.1, 4.8.1, 4.10.2, 4.13.1, 4.14.3, 6.1.1, тицилимумаба, 11.6.1, 11.7.1, 12.3.1.1, 12.9.1.1 и ипилимумаба.
10. Способ по п.1, где указанное антитело представляет собой человеческое антитело, имеющее аминокислотные последовательности тяжелой и легкой цепей тицилимумаба.
11. Способ по п.1, где указанное антитело содержит тяжелую цепь и легкую цепь, причем аминокислотные последовательности вариабельной области тяжелой цепи указанной тяжелой цепи и вариабельной области легкой цепи указанной легкой цепи выбраны из группы, состоящей из:
(а) аминокислотной последовательности SEQ ID NO:3 и аминокислотной последовательности SEQ ID NO:9;
(б) аминокислотной последовательности SEQ ID NO:15 и аминокислотной последовательности SEQ ID NO:21;
(в) аминокислотной последовательности SEQ ID NO:27 и аминокислотной последовательности SEQ ID NO:33;
(г) аминокислотной последовательности, кодируемой нуклеиново-кислотной последовательностью SEQ ID NO:1, и аминокислотной последовательности, кодируемой нуклеиново-кислотной последовательностью SEQ ID NO:7;
(д) аминокислотной последовательности, кодируемой нуклеиново-кислотной последовательностью SEQ ID NO:13, и аминокислотной последовательности, кодируемой нуклеиново-кислотной последовательностью SEQ ID NO:19;
(е) аминокислотной последовательности, кодируемой нуклеиново-кислотной последовательностью SEQ ID NO:25, и аминокислотной последовательности, кодируемой нуклеиново-кислотной последовательностью SEQ ID NO:31;
(ж) аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи и вариабельной области легкой цепи ипилимумаба.
12. Способ по п.1, где указанное антитело или его антигенсвязывающий участок представляет собой антитело, выбранное из группы, состоящей из:
(а) антитела, имеющего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 и SEQ ID NO:6, и дополнительно имеющего вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11 и SEQ ID NO:12;
(б) антитела, имеющего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17 и SEQ ID NO:18, и дополнительно имеющего вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23 и SEQ ID NO:24;
(в) антитела, имеющего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29 и SEQ ID NO:30, и дополнительно имеющего вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35 и SEQ ID NO:36; и
(г) антитела, имеющего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотные последовательности тяжелой цепи CDR1, CDR2 и CDR3 антитела ипилимумаб, дополнительно имеющего вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотные последовательности легкой цепи CDR1, CDR2 и CDR3 антитела ипилимумаб.
13. Способ лечения гормононезависимого рака предстательной железы у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту определенного количества антитела, которое связывается с человеческим CTLA4, или его антигенсвязывающего участка и определенного количества гормонального терапевтического агента, причем указанный гормональный терапевтический агент вводят многократными дозами в течение периода времени более одного месяца, а указанное антитело или его участок вводят во время периода введения указанного гормонального терапевтического агента, и указанные количества эффективны в комбинации для указанного лечения.
14. Способ по п.13, где указанный гормональный терапевтический агент вводят в течение периода времени более двух месяцев.
15. Способ по п.14, дополнительно включающий введение многократных доз указанного антитела или его участка в течение периода времени более одного месяца, который перекрывается с указанным периодом введения указанного гормонального терапевтического агента.
16. Способ по п.15, где указанный период введения указанного антитела или его участка и указанный период введения указанного гормонального терапевтического агента перекрываются в течение более двух месяцев.
17. Способ по п.15, где указанные многократные дозы указанного антитела или его участка и указанный период введения указанного гормонального терапевтического агента перекрываются в течение более шести месяцев.
18. Способ лечения гормонозависимого рака предстательной железы у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий совместное введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества анти-CTLA4-антитела или его антигенсвязывающего участка и терапевтически эффективного количества по меньшей мере двух гормональных терапевтических агентов, причем указанный агент выбран из группы, состоящей из антиандрогена, антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH) и агониста рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (LH-RH).
19. Способ по п.18, где указанный антиандроген представляет собой бикалутамид и указанный агонист представляет собой лейпролид.
20. Фармацевтическая композиция для лечения рака предстательной железы, содержащая терапевтически эффективное количество анти-CTLA4-антитела или его антигенсвязывающего участка и терапевтически эффективное количество по меньшей мере двух гормональных терапевтических агентов, причем указанный гормональный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из антиандрогена, антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH) и агониста рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (LH-RH).