КОНЪЮГАТЫ АНТИ-CD22 АНТИТЕЛО - ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Соединение формулы (I):
(I)
или его соль или сольват или стереоизомер;
где:
D представляет собой группу лекарственного средства;
T представляет собой таргетирующую группу, которая представляет собой антитело, которое специфически связывается с человеческим CD22;
X представляет собой гидрофильный саморазрушающийся линкер;
1
L представляет собой связь, второй саморазрушающийся линкер или самоэлиминирующий при циклизации линкер;
2
L представляет собой связь или второй саморазрушающийся линкер;
1
2
где, когда L представляет собой второй саморазрушающийся линкер или самоэлиминирующий при циклизации линкер, тогда L представляет собой связь;
2
1
где, когда L представляет собой второй саморазрушающийся линкер, тогда L представляет собой связь;
3
L представляет собой пептидный линкер;
L
представляет собой связь или спейсер; и
4
A представляет собой ацильное звено.
2. Соединение формулы (II):
(II)
или его соль или сольват или стереоизомер;
где:
D представляет собой группу лекарственного средства;
T представляет собой таргетирующую группу, которая представляет собой антитело, которое специфически связывается с человеческим CD22;
1
1-3
R представляет собой водород, незамещенный или замещенный C алкил, или незамещенный или замещенный гетероциклил;
1
L представляет собой связь, второй саморазрушающийся линкер или самоэлиминирующий при циклизации линкер;
2
L представляет собой связь или второй саморазрушающийся линкер;
1
2
где, когда L представляет собой второй саморазрушающийся линкер или самоэлиминирующий при циклизации линкер, тогда L представляет собой связь;
2
1
где, когда L представляет собой второй саморазрушающийся линкер, тогда L представляет собой связь;
3
L представляет собой пептидный линкер;
L
представляет собой связь или спейсер; и
4
A представляет собой ацильное звено.
3. Соединение формулы (Ia):
(Ia)
или его соль или сольват или стереоизомер;
где:
p имеет значение от 1 до 20;
D представляет собой группу лекарственного средства;
T представляет собой таргетирующую группу, которая представляет собой антитело, которое специфически связывается с человеческим CD22;
X представляет собой гидрофильный саморазрушающийся линкер;
1
L представляет собой связь, второй саморазрушающийся линкер или самоэлиминирующий при циклизации линкер;
2
L представляет собой связь или второй саморазрушающийся линкер;
1
2
где, когда L представляет собой второй саморазрушающийся линкер или самоэлиминирующий при циклизации линкер, тогда L представляет собой связь;
2
1
где, когда L представляет собой второй саморазрушающийся линкер, тогда L представляет собой связь;
3
L представляет собой пептидный линкер;
L
представляет собой связь или спейсер; и
4
A представляет собой ацильное звено.
4. Соединение формулы (IIa):
(IIa)
или его соль или сольват или стереоизомер;
где:
p имеет значение от 1 до 20;
D представляет собой группу лекарственного средства;
T представляет собой таргетирующую группу, которая представляет собой антитело, которое специфически связывается с человеческим CD22;
1
1-3
R представляет собой водород, незамещенный или замещенный C алкил, или незамещенный или замещенный гетероциклил;
1
L представляет собой связь, второй саморазрушающийся линкер или самоэлиминирующий при циклизации линкер;
2
L представляет собой связь или второй саморазрушающийся линкер;
1
2
где, когда L представляет собой второй саморазрушающийся линкер или самоэлиминирующий при циклизации линкер, тогда L представляет собой связь;
2
1
где, когда L представляет собой второй саморазрушающийся линкер, тогда L представляет собой связь;
3
L представляет собой пептидный линкер;
L
представляет собой связь или спейсер; и
4
A представляет собой ацильное звено.
5. Соединение по п. 3 или 4, где p имеет значение от 1 до 4.
1
6. Соединение по любому из пп. 1-5, где L представляет собой связь.
1
7. Соединение по любому из пп. 1-5, где L представляет собой второй саморазрушающийся линкер или самоэлиминирующий при циклизации линкер.
1
8. Соединение по п. 7, где L представляет собой аминобензилоксикарбонильный линкер.
1
9. Соединение по п. 7, где L выбран из группы, состоящей из
, , и
, где n имеет значение 1 или 2.
1
10. Соединение по п. 7, где L выбран из группы, состоящей из
,  и .
2
11. Соединение по любому из пп. 1-10, где L представляет собой связь.
2
12. Соединение по п. 6, где L представляет собой второй саморазрушающийся линкер.
2
13. Соединение по п. 12, где L представляет собой аминобензилоксикарбонильный линкер.
2
14. Соединение по п. 12, где L выбран из
, , и
, где n имеет значение 1 или 2.
3
15. Соединение по любому из пп. 1-14, где L представляет собой пептидный линкер, состоящий из 1-10 аминокислотных остатков.
3
16. Соединение по п. 15, где L представляет собой пептидный линкер, состоящий из 2-4 аминокислотных остатков.
3
17. Соединение по любому из пп. 1-14, где L представляет собой пептидный линкер, включающий по меньшей мере один лизиновый или аргининовый остаток.
3
18. Соединение по любому из пп. 1-16, где L представляет собой пептидный линкер, включающий аминокислотный остаток, выбранный из лизина, D-лизина, цитруллина, аргинина, пролина, гистидина, орнитина и глутамина.
3
19. Соединение по любому из пп. 1-16, где L представляет собой пептидный линкер, включающий аминокислотный остаток, выбранный из валина, изолейцина, фенилаланина, метионина, аспарагина, пролина, аланина, лейцина, триптофана и тирозина.
3
20. Соединение по п. 15, где L представляет собой дипептидное звено, выбранное из валина-цитруллина, пролина-лизина, метионина-D-лизина, аспарагина-D-лизина, изолейцина-пролина, фенилаланина-лизина и валина-лизина.
3
21. Соединение по п. 20, где L представляет собой валин-цитруллин.
4
22. Соединение по любому из пп. 1-21, где L представляет собой связь.
4
23. Соединение по любому из пп. 1-21, где L представляет собой спейсер.
24. Соединение по п. 23, где спейсер представляет собой полиалкиленгликоль, алкилен, алкенилен, алкинилен или полиамин.
4
4a
4a
4a
4a
4a
2
2
25. Соединение по п. 23, где L представляет собой L-C(O), L-C(O)-NH, L-S(O), или L-S(O)-NH, где каждый L независимо представляет собой полиалкиленгликоль, алкилен, алкенилен, алкинилен или полиамин.
4
4a
4a
26. Соединение по п. 23, где L представляет собой L-C(O), где L представляет собой полиалкиленгликоль, алкилен, алкенилен, алкинилен или полиамин.
4
4a
4a
27. Соединение по п. 23, где L представляет собой L-C(O), где L представляет собой полиалкиленгликоль.
4
4a
4a
28. Соединение по п. 23, где L представляет собой L-C(O), где L представляет собой полиэтиленгликоль.
2
2
2
m
2
29. Соединение по п. 23, где спейсер имеет формулу -CH-(CH-O-CH)-CH-C(O)-, где m представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 30.
4
4a
4a
30. Соединение по п. 23, где L представляет собой L-C(O), где L представляет собой алкилен.
31. Соединение по любому из пп. 1-30, где A выбран из группы, состоящей из
, , , ,
, ,
и
;
2
1
где каждый Q представляет собой NH или O, каждый q независимо представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10, и каждый q независимо представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10.
32. Соединение по п. 31, где A выбран из группы, состоящей из
и ;
2
где каждый Q независимо представляет собой NH или O, и каждый q независимо представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10.
33. Соединение по п. 32, где q имеет значение 2, 3, 4 или 5.
34. Соединение по любому из пп. 1-30, где A выбран из группы, состоящей из
, , ,
,  и
;
2
где каждый Q независимо представляет собой NH или O.
35. Соединение по любому из пп. 1-34, где один или несколько аминокислотных остатков тяжелой цепи антитела заменены цистеиновым остатком.
36. Соединение по п. 35, где антитело включает константную область тяжелой цепи, и где один или несколько аминокислотных остатков в константной области тяжелой цепи заменены цистеиновым остатком.
37. Соединение по п. 36, где антитело включает константную область тяжелой цепи, где один или несколько аминокислотных остатков в положениях 155, 157, 165, 169, 197 и 442 в константной области тяжелой цепи заменены цистеиновым остатком, где нумерация указана в соответствии с EU индексом Кэбота.
38. Соединение по любому из пп. 1-37, где один или несколько аминокислотных остатков легкой цепи антитела заменены цистеиновым остатком.
39. Соединение по п. 38, где антитело включает константную область легкой цепи, и где один или несколько аминокислотных остатков в константной области легкой цепи антитела заменены цистеиновым остатком.
40. Соединение по любому из пп. 35-39, где D связан с T через добавленный цистеиновый остаток.
1
41. Соединение по любому из пп. 1-40, где D представляет собой амино-содержащую группу лекарственного средства, где лекарственное средство связано с L или X через амино группу.
42. Соединение по п. 41, где D представляет собой дуокармицин, доластатин, тубулизин, доксорубицин (DOX), паклитаксел или митомицин C (MMC), или его амино-производное.
43. Соединение по п. 41, где D выбран из группы, состоящей из
и .
44. Соединение по п. 41, где D представляет собой:
.
4
3
2
45. Соединение по любому из пп. 1-5, где -A-L-L-L- представляет собой
,
,
,
или
.
4
3
2
1
46. Соединение по любому из пп. 1-5, где -A-L-L-L-X-L-D представляет собой:
.
4
3
2
1
47. Соединение по любому из пп. 1-5, где -A-L-L-L-X-L-D представляет собой:
.
4
3
2
1
48. Соединение по любому из пп. 1-5, где -A-L-L-L-X-L-D представляет собой:
49. Соединение по любому из пп. 1-48, где анти-CD22 антитело представляет собой гуманизированное антитело, химерное антитело или человеческое антитело.
50. Соединение по любому из пп. 1-48, где анти-CD22 антитело включает вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, где:
(1) вариабельная область тяжелой цепи включает три HVRs тяжелой цепи аминокислотной последовательности SEQ ID NO:2, и/или вариабельная область легкой цепи включает три HVRs легкой цепи аминокислотной последовательности SEQ ID NO:1;
(2) вариабельная область тяжелой цепи включает три HVRs тяжелой цепи аминокислотной последовательности SEQ ID NO:4, и/или вариабельная область легкой цепи включает три HVRs легкой цепи аминокислотной последовательности SEQ ID NO:3;
(3) вариабельная область тяжелой цепи включает три HVRs тяжелой цепи аминокислотной последовательности SEQ ID NO:6, и/или вариабельная область легкой цепи включает три HVRs легкой цепи аминокислотной последовательности SEQ ID NO:5;
(4) вариабельная область тяжелой цепи включает три HVRs тяжелой цепи аминокислотной последовательности SEQ ID NO:8, и/или вариабельная область легкой цепи включает три HVRs легкой цепи аминокислотной последовательности SEQ ID NO:7; или
(5) вариабельная область тяжелой цепи включает три HVRs тяжелой цепи аминокислотной последовательности SEQ ID NO:10, и/или вариабельная область легкой цепи включает три HVRs легкой цепи аминокислотной последовательности SEQ ID NO:9.
51. Соединение по любому из пп. 1-48, где анти-CD22 антитело включает вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, где
(1) вариабельная область тяжелой цепи включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2, и/или вариабельная область легкой цепи включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1;
(2) вариабельная область тяжелой цепи включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4, и/или вариабельная область легкой цепи включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3;
(3) вариабельная область тяжелой цепи включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6, и/или вариабельная область легкой цепи включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5;
(4) вариабельная область тяжелой цепи включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8, и/или вариабельная область легкой цепи включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:7; или
(5) вариабельная область тяжелой цепи включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10, и/или вариабельная область легкой цепи включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9.
52. Соединение по любому из пп. 1-51, где антитело включает константную область тяжелой цепи человека, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:12 или SEQ ID NO:13, и константную область легкой цепи человека, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:11, где один или несколько аминокислотных остатков в положениях T155, S157, S165, T169, T197 и S442 в константной области тяжелой цепи заменены цистеиновым остатком, где нумерация указана в соответствии с EU индексом Кэбота.
2
53. Соединение по любому из пп. 1-51, где антитело представляет собой антиген-связывающий фрагмент, выбранный из группы, состоящей из Fab, Fabʹ, F(abʹ), Fv и ScFv.
54. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп. 1-53 или его соль или сольват или стереоизомер; и фармацевтически приемлемый носитель.
55. Способ уничтожения клетки, которая экспрессирует человеческий CD22, включающий введение в клетку эффективного количества соединения по любому из пп. 1-53 или его соли или сольвата или стереоизомера.
56. Способ по п. 55, где клетка представляет собой раковую клетку.
57. Способ по п. 56, где раковая клетка представляет собой лимфомную или лейкозную клетку.
58. Способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-53 или его соли или сольвата или стереоизомера.
59. Способ по п. 58, где рак представляет собой CD22-положительную гематологическую злокачественную опухоль.
60. Способ по п. 59, где CD22-положительная гематологическая злокачественная опухоль представляет собой B-клеточную лимфому или острый лимфобластный лейкоз.
61. Набор, включающий соединение по любому из пп. 1-53 или его соль или сольват или стереоизомер.
62. Набор по п. 61, дополнительно включающий инструкции по применению в лечении рака.
63. Способ получения соединения формулы (II):
(II)
или его соли или сольвата или стереоизомера;
где:
D представляет собой группу лекарственного средства;
T представляет собой таргетирующую группу, которая представляет собой антитело, которое специфически связывается с человеческим CD22;
1
1-3
R представляет собой водород, незамещенный или замещенный C алкил, или незамещенный или замещенный гетероциклил;
1
L представляет собой связь, второй саморазрушающийся линкер или самоэлиминирующий при циклизации линкер;
2
L представляет собой связь или второй саморазрушающийся линкер;
1
2
где, когда L представляет собой второй саморазрушающийся линкер или самоэлиминирующий при циклизации линкер, тогда L представляет собой связь;
2
1
где, когда L представляет собой второй саморазрушающийся линкер, тогда L представляет собой связь;
3
L представляет собой пептидный линкер;
L
представляет собой связь или спейсер; и
4
A представляет собой ацильное звено;
включающий взаимодействие антитела с Соединением Z:
(Соединение Z),
или его солью или сольватом или стереоизомером.
64. Способ получения соединения формулы (IIa):
(IIa)
или его соли или сольвата или стереоизомера;
где:
p имеет значение от 1 до 20;
D представляет собой группу лекарственного средства;
T представляет собой таргетирующую группу, которая представляет собой антитело, которое специфически связывается с человеческим CD22;
1
1-3
R представляет собой водород, незамещенный или замещенный C алкил, или незамещенный или замещенный гетероциклил;
1
L представляет собой связь, второй саморазрушающийся линкер или самоэлиминирующий при циклизации линкер;
2
L представляет собой связь или второй саморазрушающийся линкер;
1
2
где, когда L представляет собой второй саморазрушающийся линкер или самоэлиминирующий при циклизации линкер, тогда L представляет собой связь;
2
1
где, когда L представляет собой второй саморазрушающийся линкер, тогда L представляет собой связь;
3
L представляет собой пептидный линкер;
L
представляет собой связь или спейсер; и
4
A представляет собой ацильное звено;
включающий взаимодействие антитела с Соединением Z:
(Соединение Z),
или его солью или сольватом или стереоизомером.
65. Способ по п. 63 или 64, где антитело включает одну или несколько сульфгидрильных групп.
66. Способ по любому из пп. 63-65, где один или несколько аминокислотных остатков тяжелой цепи антитела заменены цистеиновым остатком.
67. Способ по п. 66, где антитело включает константную область тяжелой цепи, и где один или несколько аминокислотных остатков в константной области тяжелой цепи заменены цистеиновым остатком.
68. Способ по п. 67, где антитело включает константную область тяжелой цепи человека, где один или несколько аминокислотных остатков в положениях 155, 157, 165, 169, 197 и 442 в константной области тяжелой цепи заменены цистеиновым остатком, где нумерация указана в соответствии с EU индексом Кэбота.
69. Способ по любому из пп. 63-68, где один или несколько аминокислотных остатков легкой цепи антитела заменены цистеиновым остатком.
70. Способ по п. 69, где антитело включает константную область легкой цепи, и где один или несколько аминокислотных остатков в константной области легкой цепи антитела заменены цистеиновым остатком.
71. Способ по любому из пп. 66-70, где D связан с T через добавленный цистеиновый остаток.
72. Способ по любому из пп. 63-71, где анти-CD22 антитело представляет собой гуманизированное антитело, химерное антитело или человеческое антитело.
73. Способ по любому из пп. 63-71, где анти-CD22 антитело включает вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, где:
(1) вариабельная область тяжелой цепи включает три HVRs тяжелой цепи аминокислотной последовательности SEQ ID NO:2, и/или вариабельная область легкой цепи включает три HVRs легкой цепи аминокислотной последовательности SEQ ID NO:1;
(2) вариабельная область тяжелой цепи включает три HVRs тяжелой цепи аминокислотной последовательности SEQ ID NO:4, и/или вариабельная область легкой цепи включает три HVRs легкой цепи аминокислотной последовательности SEQ ID NO:3;
(3) вариабельная область тяжелой цепи включает три HVRs тяжелой цепи аминокислотной последовательности SEQ ID NO:6, и/или вариабельная область легкой цепи включает три HVRs легкой цепи аминокислотной последовательности SEQ ID NO:5;
(4) вариабельная область тяжелой цепи включает три HVRs тяжелой цепи аминокислотной последовательности SEQ ID NO:8, и/или вариабельная область легкой цепи включает три HVRs легкой цепи аминокислотной последовательности SEQ ID NO:7; или
(5) вариабельная область тяжелой цепи включает три HVRs тяжелой цепи аминокислотной последовательности SEQ ID NO:10, и/или вариабельная область легкой цепи включает три HVRs легкой цепи аминокислотной последовательности SEQ ID NO:9.
74. Способ по любому из пп. 63-71, где анти-CD22 антитело включает вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, где
(1) вариабельная область тяжелой цепи включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2, и/или вариабельная область легкой цепи включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1;
(2) вариабельная область тяжелой цепи включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4, и/или вариабельная область легкой цепи включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3;
(3) вариабельная область тяжелой цепи включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6, и/или вариабельная область легкой цепи включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5;
(4) вариабельная область тяжелой цепи включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8, и/или вариабельная область легкой цепи включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:7; или
(5) вариабельная область тяжелой цепи включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10, и/или вариабельная область легкой цепи включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9.
75. Способ по любому из пп. 63-74, где антитело включает константную область тяжелой цепи человека, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:12 или SEQ ID NO:13, и константную область легкой цепи каппа человека, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:11, где один или несколько аминокислотных остатков в положениях T155, S157, S165, T169, T197 и S442 в константной области тяжелой цепи заменены цистеиновым остатком, где нумерация указана в соответствии с EU индексом Кэбота.
76. Соединение или его соль или сольват или стереоизомер, где соединение получают способом по любому из пп. 63-75, где антитело включает одну или несколько сульфгидрильных групп.
77. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п. 76 или его соль или сольват или стереоизомер и фармацевтически приемлемый носитель.