Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий после стентирования коронарных артерий

ТРОМБОЗ. АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

ПРОФИЛАКТИКА ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ ПОСЛЕ СТЕНТИРОВАНИЯ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ

Е.П. Панченко, д.м.н., проф.

Институт кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ РФ, Москва

Фибрилляция предсердий — одно из наиболее распространенных сердечнососудистых заболеваний. При фибрилляции предсердий частота системных тромбоэмболий и инсульта возрастает пятикратно. Стентирование коронарных артерий при ишемической болезни сердца является дополнительным фактором риска тромбообразования. В приведенной статье обсуждается проблема антикоагулянтной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий с установленным коронарным стентом.

Прежде всего следует остановиться на актуальности обсуждаемой проблемы. Насколько часто фибрилляция предсердий сочетается с ишемической болезнью сердца? Анализ результатов корона-роангиографии (КАГ) у 261 пациента с фибрилляцией предсердий (ФП), проведенный Kralev и соавт. [Kralev et al., PLoSOne, 2011, 6: e24964], обнаружил признаки коронарного атеросклероза у 34% больных c ФП, а необходимость в процедуре реваскуляризации (ЧКВ/АКШ) - по результатам КАГ у 21% пациентов. Мета-анализ, объединивший 10 исследований [Lopes et al. Heart, 2008, 94: 867-873] и в общей сложности 120 566 больных острым коронарным синдромом (ОКС), обнаружил ФП у 8% больных с ИМ с подъемом ST на ЭКГ и у 6,4% больных c ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ. Schmitt [Schmitt et al., EHJ, 2009, 30: 1038-104] и соавт. сообщали о наличии ФП у 2—21% больных ОКС (иллюстрация 1).

Иллюстрация 2. И острый коронарный синдром, и фибрилляция предсердий в соответствии с современными рекомендациями требуют антитромботической терапии: ОКС — назначения двух антиагрегантов, а подавляющее большинство пациентов с ФП — антикоагулянтной терапии. Таким образом, тройная анти-тромботическая терапия подразумевает аспирин, ингибитор Р2У12 рецепторов и перораль-ный антикоагулянт. Необходимость тройной антитромботической терапии должна быть рассмотрена у пациентов с показаниями к длительному приему пероральных антикоагулянтов (фибрилляция предсердий, ТГВ/ТЭЛА, искусственные клапаны сердца, тромбоз левого желудочка) в случае возникновения у них ОКС или при необходимости проведения планового ЧКВ в связи со стенокардией.

Основной проблемой у больных, получающих многокомпонентную антитромботичес-кую терапию, являются кровотечения. Крупные кровотечения ухудшают исходы больных,

а мелкие (рецидивирующие) снижают приверженность больных к лечению. Что же известно о частоте кровотечений на фоне антитромботической терапии? Частота больших кровотечений у больных ФП, получающих антитромботичес-кую терапию:

о Ацетилсалициловая кислота: 1,3% (ACTIVE-A), 1,2% (AVERROES). о Ацетилсалициловая кислота + клопидогрел: 2,0% (ACTIVE-W). о Варфарин: 1,5—3,0%.

Иллюстрация 3. Сочетание антикоагулянтов и антитромбо-цитарных препаратов увеличи-

ИЛЛЮСТРАЦИЯ 1

Острый коронарный синдром Аспирин (навсегда) Ингибитор Р2У12 рецептора: клопидогрел, празугрел, тикаг-релор (на 12 мес.) Фибрилляция предсердий Варфарин Дабигатран Ривароксабан Апиксабан Аспирин Аспирин + клопидогрел

ДВА АНТИАГРЕГАНТА АНТИКОАГУЛЯНТ

ИЛЛЮСТРАЦИЯ 2

КРОВОТЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С ФП НА ДВОЙНОЙ И ТРОЙНОЙ АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

о 11 480 больных ФП, перенесшие ИМ или ЧКВ

о 2000—2009 гг.

о Средний возраст — 75,6 года

ОР кровотечений

АВК + АСП + КЛОПИ 1 VS АСП + КЛОПИ , .

Аспирин

— АВК+АСП+КЛОПИ

___-А.___АВК

— И — АСП или КЛОПИ

---0

1 0-29 1 1 30-89 1 90-179 180-360

Morten Lamberts. Circulation, 2012, 126: 1185-1193.

вает риск кровотечений, об этом свидетельствуют результаты многочисленных регистров. В качестве примера можно привести очередной анализ Датского регистра, в который за период с 2000 по 2009 год было включено 11 480 больных с ФП, перенесших инфаркт миокарда или ЧКВ. Тройная антитромботическая терапия, состоящая из аспирина, клопидогрела и антагониста витамина К (АВК), в первые 3 мес. лечения в 1,47 раза увеличивала относительный риск (ОР) кровотечений по сравнению с двойной антитромбоцитарной терапией, включавшей аспирин и клопидогрел. Очевидно, что одной из возможностей снижения риска кровотечения является уменьшение количества принимаемых антитромботических препаратов. Может быть, двойной антитромбоцитарной терапии будет достаточно для профилактики инсульта у больных с фибрилляцией предсердий?

Иллюстрация 4. Хорошо известно, что монотерапия аспирином на 19% эффективнее плацебо в отношении снижения риска инсульта и тромбоэмболий у больных с ФП, это убедительно продемонстрировал мета-анализ Hart и соавт., объединивший 8 исследований и опубликованный в 2007 г. [Hart et al., Ann Intern Med, 2007, 146: 857-867]. Комбинация аспирина и клопидогрела, изученная в исследовании ACTIVE (ветвь-A) [Connolly et al., N Engl J Med, 2009, 360: 2066-2078] в сравнении с монотерапией аспирином, оказалась эффективнее в отношении снижения риска инсульта и первичной конечной точки, включавшей сумму инсультов, инфарктов, ТЭ и ССС, но повысила в 1,57 раза ОР крупных кровотечений, также имелась очевидная тенденция к повышению ОР фатальных кровотечений.

ИЛЛЮСТРАЦИЯ 3

ПРОФИЛАКТИКА ИНСУЛЬТА У БОЛЬНЫХ С ФП. (ИССЛЕДОВАНИЕ ACTIVE-A). АСП + КЛОПИ ЛУЧШЕ АСП, НО БОЛЬШЕ КРОВОТЕЧЕНИЙ

7554 больных с ФП, которые не могли/не хотели принимать варфарин, 580 центров, 33 страны, наблюдение — 3,6 года

Клопи + АСП Плац + АСП

ИИ + ИМ +

СЭ + ССС

ИИ

ИМ

Крупные кровотечения

большие

фатальные

Connolly et al. N Engl J Med, 2009, 360: 2066-2078.

ИЛЛЮСТРАЦИЯ 4

ПРОФИЛАКТИКА ИНСУЛЬТА У БОЛЬНЫХ С ФП

0,08

Варфарин лучше АСП + КЛОПИ. ИНСУЛЬТ + ТЭ + ИМ + ССС

Клопи + АСП

Варфарин

40Р 50*

С опытом приема варфарина

Клопи + АСП

Варфарин

J0P 73*

Без опыта приема варфарина

The ACTIVE Writing Group Lancet, 2006, 367: 1903-1912.

ИЛЛЮСТРАЦИЯ 5

НОВЫЕ ПЕРОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ

I. Прямой ингибитор тромбина — Дабигатран

II. Прямые ингибиторы Ха- фактора:

о Ривароксабан о Апиксабан о Эдоксабан*

* Эдоксабан не зарегистрирован для применения на территории Российской Федерации.

Адаптировано из J Am Coll Cardiol., 2012, 59(16): 1413-1425.

ИЛЛЮСТРАЦИЯ 6

АПИКСАБАН ЭФФЕКТИВНЕЕ АСПИРИНА ПРИ ПРОФИЛАКТИКЕ ИНСУЛЬТА У БОЛЬНЫХ С ФП. ИССЛЕДОВАНИЕ AVERROES

Первичная конечная точка: 1: ИНСУЛЬТ + СТЭ Большие кровотечения

болизм Отношение рисков для апиксабана 0,45

0,05 Аспирин _ 0,20 Апиксабан

0,04 0,15 Аспирин

0,03 Р < 0,001 У _г 0,10 Р =0,57 Гr-f

0,02 0,00 _ггг~^ Апиксабан 0,05 0,00

3 6 9 12 18 3 6 9 18

N Engl J Med, 2011, 364: 806-817.

Иллюстрация 5. Сравнительный мета-анализ 7 исследований с варфарином и 9 исследований с аспирином, опубликованный Hart и соавт. в 2007 г. [Hart et al., Ann Intern Med, 2007, 146: 857-867], показал, что варфарин на 39% эффективнее аспирина снижает риск инсульта и ТЭ у больных с ФП, а при отдельном анализе больных ФП с высоким риском инсульта (>6% в год) снижение ОР инсульта на варфарине против аспирина составило 50%.

Следует подчеркнуть, что варфарин у больных с ФП оказался эффективнее не только аспирина, но и двойной антитромбоцитарной терапии. Это убедительно продемонстрировали результаты исследования ACTIVE (ветвь-W) [Connolly et al., Lancet, 2006, 367: 1903-1912], в котором двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТТ) сравнивалась с терапией варфари-

ном у больных с ФП. У больных с ФП варфарин на 50% снижал ОР инсульта, ТЭ, ИМ и сердечно-сосудистой смерти по сравнению с ДАТТ.

Анализ подгруппы больных, не имевших опыта приема АВК, также показал существенные преимущества варфарина перед ДАТТ, тем не менее у этой категории пациентов кривые, характеризующие накопительный риск первичной конечной точки (сумма инсультов, ТЭ, ИМ и ССС), в сравниваемых подгруппах начинали расходиться спустя 6 мес. от начала лечения варфарином, что свидетельствует о медленном наступлении клинического эффекта у больных с ФП, впервые получивших варфарин.

Иллюстрация 6. Новые пероральные антикоагулянты (НПАКГ) потеснили варфарин на пьедестале препаратов, эффективно снижающих риск инсульта у больных с ФП. Механизм

действия НПАКГ принципиально отличается от механизма действия варфарина. В то время как варфарин снижает образование в печени 4 витамин К-зависимых факторов свертывания крови и это, в свою очередь, приводит к уменьшению образования в печени ключевого фермента свертывания крови — тромбина, НПАКГ являются селективными ингибиторами Ха-фактора (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан (эдоксабан не зарегистрирован для применения на территории Российской Федерации)) и тромбина (даби-гатрана этакселат, далее для краткости даби-гатран).

Иллюстрация 7. НПАКГ — апиксабан оказался последней каплей в доказательстве преимуществ антикоагулянтов перед аспирином у больных с ФП. В исследовании AVERROES

[Connoly et al N Engl J Med, 2011, 364: 806-817] апиксабан сравнили с аспирином у больных с ФП, которые в силу разных обстоятельств не могли принимать варфарин. При 55%-ном преимуществе апиксабана по сравнению с аспирином в отношении снижения риска инсульта и ТЭ его безопасность (риск крупных кровотечений) оказалась одинаковой с аспирином.

Иллюстрация 8. НПАКГ оказались как минимум не хуже варфарина в профилактике инсульта и ТЭ у больных с ФП, а дабигатран 150 мг и апиксабан даже лучше варфарина. Все НПАКГ безопаснее варфарина в отношении риска внутричерепных кровотечений, поэтому НПАКГ предпочтительнее АВК у большинства больных с ФП без поражения клапанов сердца.

ИЛЛЮСТРАЦИЯ 7

ВСЕ НПАКГ КАК МИНИМУМ НЕ ХУЖЕ ВАРФАРИНА В ПРОФИЛАКТИКЕ ИНСУЛЬТА И БОЛЕЕ БЕЗОПАСНЫ В ОТНОШЕНИИ РИСКА ВНУТРИЧЕРЕПНЫХ КРОВОТЕЧЕНИЙ

RE-LY:

Дабигратран 110 мг 2 раза в день1 RE-LY:

Дабигратран 150 мг 2 раза в день1 R0CKET-AF:

Ривароксабан 20 мг 1 раз в день ARISTOTLE:

Апиксабан 5 мг 2 раза в день3

ENGAGE AF-TIMI48: Эдоксабан 30 мг 1 раз в день"

ENGAGE AF-TTMI48: Эдоксабан 60 мг 1 раз в день4

Инсульт/ТЭ р 0,34

<0,001

0,50 0,75 1,00 1,25 1,50 ОР, 95% ДИ

Внутричерепные кровотечения

Дабигатран 110 мг1  Дабигатран 150 мг1 Ривароксабан 20 мг2 Апиксабан 5 мг3 Эдоксабан 30 мг4 + Эдоксабан 60 мг4

"Г

0,31 0,20-0,47

0Л0 0,27-0,60

0,67 0Л7-0.93

0,42 0,30-0,58

0,30 0,21-0,43

0Л7 0,34-0,63

"Г

н

НПАКГ лучше

0,5 1,0 1,5 2,0 0Р, 95% ДИ

Варфарин лучше

Эдоксабан не зарегистрирован для применения на территории Российской Федерации.

1 Connoly SJ, et al. N Engl J Med, 2009, 361(12): 1139-1151.

2 Patel MR, et al. N Engl J Med, 2011, 365(10): 883-891.

3 Granger C et al. N Eng J Med, 2011, 365(11): 981-992.

4 Giugliano RP et al. N Eng J Med, 2013, 369(22): 2093-2104.

ИЛЛЮСТРАЦИЯ 8

ВАРФАРИН У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ОКС КОНСЕРВАТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ В «ДОКЛОПИДОГРЕЛОВУЮ ЭРУ»

Добавление варфарина (МНО 2,0-2,5) к аспирину 80 мг

4 частоту сердечно-сосудистых эпизодов

(ASPECT-21, OASIS-22, WARIS-II3),

" I риск реокклюзий ИСА у больных ИМ после тромболизиса

неt частоты «больших» геморрагий

Варфарин (МНО 2,8-3,2) в большей степени, чем аспирин 80 мг

i частоту сердечно-сосудистых эпизодов

Большие кровотечения WARISII WARIS II WARIS II CURE

Аспирин Аспирин + варфарин (МНО 2,2) Варфарин (МНО г») Аспирин + клопидогрел

0,15% в год 0,52% в год 0,58% в год 3,6% за 9 мес.

1 Van Es et al. Lancet 2002; 360:109-13. 3 Hurlen et al N Engl J Med 2002;347:969-974.

2 Lancet 199;353:429-438. 4 Brouver et al. Circulation 2002;106:659-665.

ИЛЛЮСТРАЦИЯ 9

WOEST. КЛОПИДОГРЕЛ + АВК vs. КЛОПИДОГРЕЛ + АСПИРИН + АВК У БОЛЬНЫХ ПОСЛЕ ЧКВ

о Открытое, рандомизированное, контролируемое

о 573 больных, получающих АВК

о ОКС 25-30%; исходная ср. ФВ — 13 -15%; радиальный доступ — 25-27%

Смерть, ИМ, ИИ, ЧКВ/АКШ

100- Все кровотечения 100- на ССА, тромбоз стента

90 80- 90

70 80" 70

60 60

50 Тройная ил% 50-

40 40

30 ^ Двойная 19Л% 30 Тройная 176%

20 20

10 ОР 0,36 (95% ДИ, 0,26-0,50) р < 0,0001 10- _.__—----

0 0. г —- " ' Двойная

30 60 90 120 180 270 365 30 60 90 120 180 270 365

Dr Willem JM Dewilde et al. for the WOEST study investigators.

www.thelancet.com Published Online: 13 February 2013 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)62177-1.

ИЛЛЮСТРАЦИЯ 10

WOEST. ПЕРВИЧНАЯ КОНЕЧНАЯ ТОЧКА. АНАЛИЗ ПОДГРУПП

Показатель Подгруппа Тройная Двойная Р

Возраст < 75 лет 79 82 —е-

> 75 лет 200 194 —е— 0,9157

Пол Женщины 50 65 —е-

Мужчины 234 214 —е— 0,8217

ОКС Нет 195 207 —е—

Да 86 69 -е- 0,7210

Показания ФП/ТП 162 164 —в—

АВК Иск. клапан 25 24 -в- 0,1116

Другие 47 48 —е- 0,7761

Тип сгента Г/мет 90 94 —в-

Покр 194 184 —в— 0,7894

Все 284 279 ч-

ОД 0,4 0

Двойная терапия лучше <= => Тройная терапия лучше

Dr Willem JM Dewilde et al. for the WOEST study investigators. www.thelancet.com Published Online: 13 February 2013 http://dx.doi.org/ 10.1016/S0140-6736(12)62177-1.

Иллюстрация 9. Что же нам известно об эффективности пероральных антикоагулянтов у больных, переживших ОКС? Исследования по изучению с варфарином у больных, переживших ОКС, были в основном проведены до появления клопидогрела и в целом продемонстрировали, что добавление варфарина (МНО 2,0-2,5) к аспирину снижает частоту сердечно-сосудистых эпизодов и риск реокклюзий инфаркт-связанной артерии без драматического увеличения частоты крупных кровотечений, но при условии обеспечения надлежащего контроля за МНО. Патогенез ОКС, связанный с одновременной активацией тромбоцитов и каскада коагуляции, которая сохраняется до нескольких месяцев после стабилизации клинической картины, указывает на необходимость продления терапии антикоагулянтами, однако совершенно очевидно, что добавление антикоагулянта к ДАТТ повысит риск кровотечений. Выходом из данной ситуации могла бы стать замена одного из антиагрегантов на ан-

тикоагулянт. Данная гипотеза была проверена в небольшом исследовании WOEST, в котором тройная терапия аспирином, клопидогрелом и варфарином была сравнена с двойной, включавшей клопидогрел и варфарин.

Иллюстрация 10. В исследование WOEST включали больных с показаниями к длительному приему варфарина, нуждавшихся в проведении ЧКВ. Терапия варфарином и клопидо-грелом оказалась безопаснее тройной и сравнимой по частоте суррогатной конечной точки, включавшей сумму всех смертей, ИМ, инсультов, потребности в реваскуляризации на симптом связанной артерии и тромбозов стента.

Иллюстрация 11. Удивительно, но даже анализ подгрупп этого небольшого исследования продемонстрировал преимущества двойной антитромботической терапии. Преимущества отмечались у пациентов как с наличием, так и

отсутствием ОКС. Следует отметить, что и частота смерти от всех причин оказалась ниже у пациентов, получавших варфарин с клопидог-релом по сравнению с группой тройной терапии соответственно: 2,6 и 6,4%, ОР = 0,39 95% ДИ [0,16-0,93], р = 0,027.

Иллюстрация 12. Таким образом, у больных, переживших ОКС, к настоящему моменту изучены две комбинации варфарина с анти-агрегантами: при консервативной стратегии лечения варфарин + аспирин, а при инвазив-ной стратегии варфарин + клопидогрел. Следует учитывать, что последняя комбинация изучена у ограниченного количества больных в единственном исследовании, но в сложных клинических ситуациях даже такая информация может быть полезна практическому врачу.

Иллюстрация 13. Что известно о результатах использования НПАКГ у больных, переживших ОКС, в дополнение к ДАТТ? Добавление апиксабана в дозе 5 мг дважды в день у больных, переживших ОКС, не улучшило исходов (ССС + ИМ + ИИ), но увеличило риск крупных кровотечений, ОР 2,59 95/ ДИ 1,5—4,46), р = 0,001. Исследование 2-й фазы с дабигатра-ном, в котором была попытка найти оптимальную дозу препарата, не имело продолжения из-за увеличения риска кровотечений при использовании практически всех доз да-бигатрана.

Судьба ривароксабана у больных, переживших ОКС, оказалась счастливее. В исследовании ATLAS ACS 2-TIMI 51 [Mega et al. New Engl J Med, 2012, 366: 9—19] ривароксабан был изучен у больных, переживших ОКС, в дозе 2,5 мг х 2 раза в день в добавление к ДАТТ.

ИЛЛЮСТРАЦИЯ 11

ВАРФАРИН И АНТИАГРЕГАНТ У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕЖИВШИХ ОКС

ВАРФ + АСП лучше аспирина в профилактике повторных эпизодов

У больных с низким и средним риском кровотечений польза превышает риск кровотечений

КОНСЕРВАТИВНАЯ СТРАТЕГИЯ

УУОЕСТ

ВАРФ+ КЛ0ПИ лучше, чем ВАРФ + Ю10ПИ + АСП в отношении частоты кровотечений и не хуже в отношении тромботических эпизодов

ИНВАЗИВНАЯ СТРАТЕГИЯ

WARIS-2 - Hurlen M et al. N Engl J Med, 2002, 347: 969-9. WOEST- Dr Willem JM Dewilde et al. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)62177-1.

ИЛЛЮСТРАЦИЯ 12

У больных, недавно переживших ОКС, РИВАРОКСАБАН ¿риск ССС/ИИ/ИИ при этом Î риск больших и внутричерепных кровотечений, но не фатальных ATLAS ACS 2-TIMI 51

Отношение рисков, 0,84

О--1-1-1-1-1-1-1-1- Дни

90 180 270 360 450 540 630 720

2,5 иг х 2 раза в день N - 5114 Плацебо

Б. кров

М. кров.

Внутричерепн. 14

Фатальные 6

98,7% -получали аспирин 92,6% - получали клопидогрел

N Engl J Med, 2012, 366: 9-19.

ИЛЛЮСТРАЦИЯ 13

ОБЩИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

класс Уровень

1. У больных ФП оценивать риск ИИ по шкале CHA2DS2VASC, а риск кровотечения — по шкале HAS-BLED. Оценка рисков должна регулярно пересматриваться a) HAS-BLED использовать для выявления и коррекции ФР b) GRACE использовать для оценки риска ОКС I С

2. При использовании АВК антикоагуляция считается адекватной при TTR > 70% I А

3. При комбинации АВК с клопи и/или асп целевое МН0 2,0 -2,5 Па С

4. При комбинации НПАКГ с клопи и/или асп использовать их минимальные изученные дозы (Даби -110 мг х 2 р., Рива -15 мг xlp., Апи - 2,5 мг х 2 р.) ПЬ С

5. У больных ФП и стабильным течением ССЗ (без ишемических эпизодов и реваскул. >1 года) можно назначить один АКГ (НПАКГ или АВК) Па В

6. Для снижения риска из места пункции артерии при КАГ/ЧКВ использовать радиальный доступ Па С

7. У больных с низким риском кровотечения (HAS-BLED 0-2) стенты сЛП нового поколения предпочтительнее ГМС ПЬ С

8. Новые ингибиторы P2Y12 рецепторов (Празу и Тика) не использовать в составе тройной ATT у больных ФП III С

EHJ doi:10.1093/eurheartj/ehu278.

ИЛЛЮСТРАЦИЯ 14

ВЫБОР АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ C ФП

* Двойная терапия с НОАК + клопидогрел может рассматриваться у отдельных пациентов.

** АСК может рассматриваться у пациентов на двойной терапии.

*** Двойная терапия (НОАК + АСК/клопидо-грел) может рассматриваться у пациентов очень высокого риска коронарных событий.

Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M et al. Europace, 2013, 15(5): 625-651.

Неклапанная ФП

1 - риск инсульта CHA2DS2-VASC-1 CHA2DS2-VASc>2

2 - риск кровотечений Низкий-средний

i_ _ i_ _ i_ _; i_г

( i f 1 t 1 f

3 - показание Стаб. ИБС ♦ Стаб. ИБС * Стаб. ИБС * Стаб. ИБС ЧКВ

ЧКВ ЧКВ ЧКВ

о  4 нед.- кЛИ^ЮЙНМ вЪв *ии агтитриЛлнчеоал ""и Цидии in ¡ШНПЙШ! В

4 - АТТ 6 мес  "Ъв ^ойштериш** ИГО ДюИюятсрпи** гаумз

12иес] крип пптап

Неопределенно долго Монотерапия *** 0 Монотерапия *** И

Время после 4KB 4 нед

И АВК/НПАКГ н Спирин 75-100 мг Q Клопидогрел 75 мг

* Двойная терапия с НОАК + клопидог-рел может рассматриваться у отдельных пациентов.

** АСК может рассматриваться у пациентов на двойной терапии.

*** Двойная терапия (НОАК + АСК/клопидогрел) может рассматриваться у пациентов очень высокого риска коронарных событий

Lip GY, Windecker S, Huber K. et al. Eur Heart J, 2014, 1, 35(45): 3155-3179.

ИЛЛЮСТРАЦИЯ 15

ВЫБОР АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С ФП

Неклапанная ФП

1 - риск инсульта CHA2DS2- VASc = l CHA2DS2- VASc > 2

2 - риск кровотечений Низкий-средний Высокий Низкий-средний Высокий I

3 - показание

4 - АТТ

Неопределенно долго Время после ЧКВ ^ HfiC

1 J

ИГН ДВОЙНИ

В

в

иш

ЕШЗ

Монотерапия *** И

4 нед

J

Тройни ми давни

в

Гро«м» шш

В

Монотерапия *** Б]

И АВК/НПАКГ п Спирин 75-100мг Q Клопидогрел 75 м

Следует обратить внимание на дозу препарата, которая была существенно меньше дозы, используемой при ФП. У больных, недавно переживших ОКС, добавление ривароксабана к ДАТТ по сравнению с ДАТТ снижало ОР ССС/ИМ/ИИ на 16%, но при этом увеличивало ОР больших и внутричерепных кровотечений, но не фатальных. Кроме этого в группе тройной терапии по сравнению с ДАТТ снижалась частота определенного/вероятного тромбоза стента - ОР 0,61 95% ДИ (0,39-0,93), р = 0,022.

Следует особо подчеркнуть, что ДАТТ в этом исследовании состояла из аспирина и клопи-догрела, новые ингибиторы Р2У12 рецепторов тромбоцитов (тикагрелор и празугрел) в данной комбинации не изучены и не могут быть использованы. Результаты исследования ATLAS ACS 2-TIMI 51 послужили основанием для одобрения ривароксабана в рекомендациях ЕОК по лечению ИМ от 2012 г. [EHJ, 2012, 33: 2569-2619] и рекомендациях по реваскуляриза-ции миокарда от 2014 г [EHJ doi:10.1093/ eur-heartj/ ehu278]: «Назначение ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза может быть рассмотрено у отдельных больных с низким риском кровотечения, получающих аспирин и клопидогрел (IIb B)».

Иллюстрация 14 и 15. О возможности использования НПАКГ у больных с ФП в составе двойной и тройной антитромботической терапии известно мало. Опубликован субанализ 6952 больных с ФП из исследования RELY, среди которых 5789 человек помимо антикоагулянта получали аспирин, 351 пациент — клопидогрел и 812 больных с ФП принимали антикоагулянт и ДАТТ, состоящую из аспирина и клопидогрела. Как показали результаты субанализа, сопутствующая терапия анти-тромбоцитарными препаратами увеличивала риск крупных кровотечений и не влияла на преимущества дабигатрана перед варфа-рином.

Тем не менее в связи со все более широким использованием НПАКГ вопрос об эффективности и безопасности НПАКГ в составе двойной и тройной антитромботической терапии имеет большое практическое значение. За последние два года группами экспертов ЕОК опубликованы две рекомендации по данной проблеме, которые основаны в основном на мнении экспертов и результатах небольших исследований, анализах подгрупп крупных исследований, мета-анализах: о Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M. et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace, 2013, 15(5): 625-651.

о Lip GY, Windecker S, Huber K et al. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions: a joint consensus document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, European Heart Rhythm Association (EHRA), European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) and European Association of Acute Cardiac Care (ACCA) endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS) and Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS). Eur Heart J, 2014, 1, 35(45): 3155-3179.

Основные положения этих рекомендаций отражены в иллюстрациях 14 и 15.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В заключение следует подчеркнуть основные положения, сформулированные экспертами:

1) длительность тройной АТТ должна быть как можно более короткой;

2) длительность тройной АТТ определяется множеством факторов: острое или плановое ЧКВ, риском кровотечения (HAS-BLED), типом

стента (отдавать предпочтение стентам с ЛП нового поколения и ГМС);

3) в составе тройной терапии следует использовать малые дозы аспирина (75—100 мг в день);

4) в качестве ингибитора Р^12 рецепторов использовать только клопидогрел вместо менее безопасных тикагрелора и празугрела;

5) эксперты сочли возможным использовать любой пероральный антикоагулянт в составе тройной терапии, а в случае использования АВК целевое МНО должно быть в диапазоне 2,0—2,5; а показатель Г№, характеризующий процент измерений МНО, попавших в терапевтический диапазон за период наблюдения, должен быть не менее 70%;

6) целесообразно использовать голометалли-ческие стенты (ГМС) для сокращения длительности тройной АТТ, при этом остается неясным, должна ли быть длительность двойной

антитромбоцитарной терапии при установке ГМС короче, чем при использовании стентов с лекарственным покрытием (ЛПС) нового поколения. Новые исследования по раннему прекращению двойной АТТ не показывают различий между ГМС и ЛПС нового поколения; 7) использовать радиальный доступ для снижения риска кровотечений из места пункции артерии.

Упомянутые рекомендации созданы для помощи практическому врачу в принятии решения в сложных клинических ситуациях, тем не менее следует помнить, что НПАКГ у больных с ФП в сочетании с острыми коронарными синдромами и чрескожными коронарными вмешательствами пока не изучены в специально спланированных рандомизированных контролируемых исследованиях.