Синтез и исследование цитотоксической активности новых пептидных аналогов соматостатина

МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»

81

Материалы и методы. В исследование были включены 20 пациенток с РМЖ, которым проводилась лучевая терапия (ЛТ) с вовлечением надключичных и подключичных лимфатических узлов. Больные были разделены на 2 группы по 10 пациенток. Все больные получали многокомпонентный гель на основе альгината натрия с актовегином, гидрокортизоном, димексидом и мексидолом. В 1-й группе в целях профилактики использовали «Колегель» — салфетку гидрогелевую «Колетекс-Д», в которую предварительно дополнительно вводили гидрокортизон (0,4 % (масс.)), мексидол (0,9 % (масс.)) и актовегин (2,5 % (масс.)) (далее — гель). Больные получали гель с 1-го дня ЛТ весь курс и 7 дней после окончания ЛТ Во 2-й группе пациентки получали гель после появления болевого синдрома при глотании, прием геля продолжался до окончания ЛТ и 7 дней после ЛТ При плоскоклеточном раке анального канала с целью профилактики возникновения, а затем и лечения ранних лучевых повреждений слизистой оболочки прямой кишки всем больным было рекомендовано введение вышеуказанного геля в прямую кишку и во влагалище. Обработка слизистых оболочек проводилась с середины курса лечения в течение 2,5—3 мес (окончание через 1,5—2 мес после завершения курса ЛТ).

Результаты. При лечении РМЖ в 1-й группе болевой синдром возник в среднем на дозе 24 Гр (8-й сеанс) у 5 пациенток, интенсивность боли не превышала 2—3 балла. Во 2-й группе болевой синдром в виде болей в горле появлялся на дозе 18 Гр (после 6-го сеанса), интенсивность боли в среднем составляла 6—8 баллов. Во 2-й группе после начала приема многокомпонентного геля через 2 сут боль уменьшалась до 4—5 баллов, а к 5-м суткам у 6 пациенток снизилась до 2 баллов и у 4 больных — до 0. При лечении рака анального канала отмечено достоверное снижение выраженности постлучевых повреждений у 92 % больных, полное отсутствие ранних лучевых повреждений слизистых оболочек прямой кишки и влагалища — у 70 % пациентов.

Заключение. Салфетка гидрогелевая «Колетекс-Д», в которую предварительно дополнительно вводились гидрокортизон (0,4 % (масс.)), мексидол (0,9 % (масс.)) и актовегин (2,5 % (масс.)), может использоваться для профилактики и лечения постлучевых реакций, индуцированных ЛТ

О.А. Омельчук1,2, А. С. Тихомиров12,

Л. Г. Деженкова1, А.Е. Щекотихин1' 2

ВЛИЯНИЕ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ В ПЕРИ-ПОЛОЖЕНИЯХ

НА АНТИПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ СВОЙСТВА

АНТРАФУРАНКАРБОКСАМИДОВ

ФГБНУ«НИИНА им. Г.Ф. Гаузе», Москва;

2ФГБОУВО «РХТУ им. Д. И. Менделеева», Москва

Введение. Производные 4,11-дигидроксиантра[2,3-6]-фуран-5,10-дион-3-карбоксамида проявляют высокую противоопухолевую активность и способны преодолевать множественную лекарственную устойчивость в опухолевых клетках, а соединение-лидер этого ряда — антрафуран ЛХТА-2034 (Щекотихин А.Е. и др. Патент РФ № 2554939, 2015) - рекомендовано для клинических испытаний.

Цель исследования — изучение роли гидроксигрупп в пери-положениях антрафурандиона ЛХТА-2034 на анти-пролиферативную активность соединений этого химотипа.

Материалы и методы. Новые 4- и 11-хлорзамещенные аналоги 2-метилантра[2,3-6]фуран-5,10-дион-3-карбокса-мида ЛХТА-2034, а также 4,11-дихлорпроизводное получены хлорированием этилового эфира 4,11-дигидрокси-5,10-диоксо-2-метилантра[2,3-6]фуран-3-карбоновой кислоты (Щекотихин и др. Патент РФ № 2554937, 2015), а также последующими реакциями кислотного гидролиза и конденсацией соответствующей кислоты с 3-аминопир-ролидином. Цитотоксичность хлорзамещенных антрафу-рандион-3-карбоксамидов определяли на линиях клеток карциномы шейки матки человека НеЬа, Т-лимфоцитах человека СЕМ, лейкемии мыши Ь1210 путем окрашивания клеток трипановым синим и подсчетом их количества в счетчике Коултера, а также МТТ-тестом на линиях клеток миелоидного лейкоза человека К562 и карциномы кишечника НСТ-116.

Результаты. Замена одной гидроксильной группы на атом хлора в положении 4 или 11 антрафурандион-3-карбокса-мида ЛХТА-2034 вызывает снижение антипролифератив-ной активности соединений в 2—5 раз в отношении линий клеток НеЬа и СЕМ. Последующая модификация второй гидроксигруппы в пери-положении приводит к значительному (в 3—30 раз) снижению способности 4,11-дихлорана-логов препарата ЛХТА-2034 блокировать рост всех тестируемых линий опухолевых клеток.

Заключение. Последовательная замена гидроксигрупп в пери-положениях антрафуранкарбоксамида ЛХТА-2034 на атомы хлора приводит к пропорциональному снижению антипролиферативной активности производных, что говорит о критической роли заместителей в этих позициях.

Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 16-33-00908мол_а

B.Н. Осипов1,2, А. В. Колотаев1, А.Н. Балаев2,

К.А. Охманович2, Л. И. Смирнова3, М.А. Барышникова3,

C.Ю. Фролова1, Е.А. Ручко2, Д. С. Хачатрян1

СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ ЦИТОТОКСИЧЕСКОЙ

АКТИВНОСТИ НОВЫХ ПЕПТИДНЫХ АНАЛОГОВ

СОМАТОСТАТИНА

1ФГУП ИРЕА, Москва;

2ЗАО «Фарм-Синтез», Москва;

3ФГБУ«РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Цель исследования — синтез и определение цитотокси-ческой активности новых линейных пептидов, аналогов соматостатина.

Материалы и методы. Короткий период полужизни соматостатина в организме ставит задачу разработки аналогов, имеющих более высокую устойчивость к ферментативному расщеплению. Одним из перспективных направлений является поиск активных соединений в области коротких линейных пептидов с различными функциональными заместителями. Объектами наших исследований являются модифицированные линейные пентапептиды, аналоги соматостатина.

Результаты. Синтезированы и очищены с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (содержание основного вещества более 98 %) различные модифицированные пентапептиды с объемными амидными заместителями на С-конце. В частности, получены такие

82

МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»

амиды, как бензиламид, 1-нафтиламид, 1-адамантиламид, М-1-(1-адамантил)этиламид. Исследована цитотоксиче-ская активность полученных соединений на линиях клеток рака молочной железы MCF-7, аденокарциномы предстательной железы PC-3, колоректального рака НСТ-116. Синтезированные пептиды проявили существенную цито-токсическую активность, со значениями концентрации полумаксимального ингибирования в микромолярном диапазоне.

Заключение. Найдены новые активные модифицированные пентапептиды — аналоги соматостатина, определены направления дальнейшей оптимизации структуры пептидов.

Работа выполнена при финансовой поддержке Минобрнауки России в рамках соглашения № 14.576.21.0044 от 05.08.2014 (RFMEFI57614X0044).

Л. А. Островская1, Д. Б. Корман1, Н.В. Блюхтерова1, М.М. Фомина1, А.К. Грехова1, В.А. Рыкова1, А.Н. Осипов2, К.А. Абзаева3, Л. В. Жилицкая3 ПОЛИАКРИЛАТ ЗОЛОТА - ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ ФГБУН «ИБХФ им. Н.М. Эмануэля» РАН, Москва; 2ФГБУН «ИХФ им. Н.Н. Семёнова» РАН, Москва; 3ФГБУН «ИрИХ им. А.Е. Фаворского» СО РАН, Иркутск

Введение. Ранее нами была обнаружена противоопухолевая активность в ряду металлополиакрилатов (МПА), относящихся к новому для онкологии классу соединений. МПА представляют собой группу потенциальных локальных гемостатиков нового поколения, разработанных под руководством акад. М.Г. Воронкова. Препараты наряду с кровоостанавливающим действием обладают высокой антимикробной активностью в отношении основных штаммов возбудителей инфекций. Фармакологический механизм действия препаратов предположительно связан с образованием интерполимеров с белками плазмы крови. При исследовании зависимости противоопухолевого эффекта от структуры соединения нами была выявлена значительная ростингибирующая активность полиакрилатов благородных металлов.

Цель исследования — расширенное изучение противоопухолевой активности наиболее эффективного из изученных препаратов — полиакрилата золота (ауракрил) на моделях солидных опухолей мышей in vivo и в отношении клеточной линии опухоли человека MCF7 in vitro.

Материалы и методы. Опухолевыми тест-системами in vivo служили аденокарцинома АКАТОЛ (мыши BALB/c), аденокарцинома Са755, карцинома легких Льюис (мыши BDFj), перевиваемые подкожно в соответствии со стандартной методикой. Эксперименты in vitro проведены с использованием культуры клеток карциномы молочной железы человека MCF7. Противоопухолевый эффект ауракрила (20 мг/кг внутрибрюшинно, ежедневно, пятикратно, начиная со следующих суток после перевивки опухоли), оцениваемый при сопоставлении кинетики развития опухолей в группах леченых и контрольных животных, характеризовался с помощью коэффициента торможения роста опухоли. Цитотоксический эффект препарата в культуре определяли в диапазоне концентраций от 0,001 до 1 мг/мл

путем оценки жизнеспособности клеток в тесте с трипано-вым синим.

Результаты. Установлено, что ауракрил ингибирует развитие изученных солидных опухолей на 80—90 % на протяжении 16—20 сут после окончания введения препарата, увеличивая среднюю продолжительность жизни мышей на 30 % по сравнению с контролем. Обнаружен дозозави-симый цитотоксический эффект ауракрила. Показано, что препарат вызывает гибель до 90 % клеток в культуре MCF7 при воздействии в концентрации 1 мг/мл в течение 24 ч.

Заключение. Значительная ростингибирующая активность ауракрила на моделях солидных опухолей животных in vivo и высокий цитотоксический эффект препарата в отношении клеток опухоли человека in vitro свидетельствуют о целесообразности углубленного доклинического изучения противоопухолевых свойств и механизма действия полиакрилата золота.

И.Н. Павлова1, О.М. Конопацкова2, Д.А. Екатеринушкин1 ИММУНОКОРРЕКЦИЯ У БОЛЬНЫХ МЕЛАНОМОЙ

1НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Саратов-II ОАО «РЖД», Саратов; 2ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, Саратов

Введение. Известно, что клиническое течение мелано-мы находится в прямой зависимости от исходных показателей иммунитета, а одним из факторов, влияющих на иммунитет, является вид лечения пациентов.

Цель исследования — оценить эффективность иммуно-коррекции нуклеинатом натрия и деринатом у больных меланомой при различных вариантах лечения.

Материалы и методы. Оценка иммунологического статуса и эффективность коррекции проведена у 117 больных меланомой. Преобладали женщины — 76 %; средний возраст пациентов — старше 50 лет (63 %). Толщина опухоли (по Breslow) в 54 % наблюдений была более 1,5 мм, а уровень инвазии (по Clark) в 51 % был III степени. Во всех случаях метастазов в лимфатические узлы не было. Больных разделили на 2 группы: выполнено только хирургическое лечение— 96 пациентов (1-я группа), добавлена предоперационная лучевая терапия (5 дней, суммарная очаговая доза 50 Гр) — 21 пациент (2-я группа). Иммунотерапия проводилась нуклеинатом натрия (1—3 раза в день в течение 10 дней), деринатом (1,5 % — 5 мл внутримышечно в течение 1 сут, 5—7 инъекций) 2—4 раза в год в зависимости от состояния больного и лабораторных показателей.

Результаты. При исходном исследовании иммунологического статуса у 76 % больных констатирована тенденция к снижению абсолютного и относительного содержания CD3+-лимфоцитов, а также значительное снижение процентного содержания CD4+-лимфоцитов. Улучшение показателей иммунитета при коррекции указанными препаратами отмечено через 3 мес. Восстановление до нормы абсолютного количества CD3+-лимфоцитов зарегистрировано у 88 % по сравнению с исходными данными, что является благоприятным прогностическим признаком. У пациентов 2-й группы при аналогичных исходных показателях иммунитета улучшение отмечено только у 51 %. Больные наблюдались более 2 лет. Иммуномониторинг показал,