СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ РЕАКЦИИ ПЕРЕНОСА ВОДОРОДА

1. Способ получения соединения согласно следующей общей формуле (I):
,
в которой
1
1
20
2
20
2
20
2
20
R представляет собой (С-С)алкил, (С-С)алкенил, (С-С)алкинил, (С-С)галоидорганический остаток, арил, аминогруппу или амидную группу, а
n принимает значения от 1 до 5,
где указанный способ включает:
(а) осуществление асимметрического каталитического восстановления гидроксифенона согласно следующей общей формуле (II):
в которой
1
1
20
2
20
2
20
2
20
R представляет собой (С-С)алкил, (С-С)алкенил, (С-С)алкинил, (С-С)галоидорганический остаток, арил, аминогруппу или амидную группу, а
n принимает значения от 1 до 5,
в котором указанное асимметрическое каталитическое восстановление осуществляют с помощью реакции переноса водорода и в котором указанное асимметрическое каталитическое восстановление осуществляют с использованием хирального металлического катализатора, причем указанный способ дополнительно включает стадию или стадии образования ривастигмина в форме свободного основания, или соли, или его пролекарства.
2. Способ получения соединения по п.1, в котором количество образующегося оптически активного соединения (III)
выше, чем количество оптически активного соединения (IV)
3. Способ получения соединения по любому из пп.1 или 2, в котором асимметрическое каталитическое восстановление приводит к энантиомерному избытку соединения (III) по отношению к соединению (IV) от около 96%: 4% или выше, около 98%: 2% или выше или около 99%: 1% или выше.
4. Способ получения соединения по п.1, в котором после стадии кристаллизации энантиомерный избыток соединения (III) по отношению к соединению (IV) составляет от около 97%:3% или выше, около 98%:2% или выше, около 99%:1% или выше, или же примерно более 99,5%: примерно менее 0.5% или примерно более 99,7%: примерно менее 0,3%.
1
5. Способ получения соединения по п.1, в котором R представляет собой метил, n принимает значение 1, а получаемое соединение представляет собой (R)-3-(1-гидроксиэтил)фенол, как он представлен ниже формулой (VI):
6. Способ получения соединения по п.1, в котором реакция переноса водорода осуществляется с использованием хирального катализатора на основе комплекса переходного металла, содержащего нескоько арильных, моно-, би- или полидентатных лигандов.
1
1
20
2
20
2
20
7. Способ по п.1, в котором R представляет собой (С-С)алкил, (С-С)алкенил, (С-С)алкинил, а ривастигмин находится в форме свободного основания или соли.
8. Способ получения соединения по п.1, в котором реакция переноса водорода осуществляется с использованием хирального металлического катализатора, представленного структурой (VII):
или
в которых
М представляет собой переходный металл,
1
2
20
2
20
L представляет собой группу, имеющую в своей основе арил, карбонил, (С-С)алкенил или (С-С)алкинил, а
2
L представляет собой галоид, галоидорганический остаток, боргалоидный остаток, сульфонат, нитрилы, карбены, монооксид углерода, фосфины, карбонил, амин- или амидсодержащую группу.
9. Способ получения соединения по п.1, в котором переходный металл М представляет собой рутений, родий или иридий.
10. Способ получения соединения по п.8 или 9, в котором
1
L представляет n-цимен, бензол, циклооктадиен, трифенилфосфин или норборнадиен и/или
2
L представляет собой хлорид, бромид, йодид, тетрафторборат, трипентафторфенилборан (т.е. BARF), мезилат, трифторацетат, трифлат, метилаллил или ацетилацетонатную группу.
11. Способ получения соединения по п.1, в котором реакция переноса водорода осуществляется с использованием хирального металлического катализатора, выбранного из любого из перечисленных или их комбинации:
(1R,2R)-(-)-хлор-N-(4-толуолсульфонил-1,2-дифенилэтилендиамин)(n-цимен)рутения или (1R,2R)-(-)-N-4-толуолсульфонил-1,2-дифениилэтилендиамина в сочетании с димером дихлор(n-цимен)рутения.
12. Способ получения соединения по п.1, в котором реакция переноса водорода осуществляется с использованием хирального металлического катализатора, и катализатор присутствует в количестве от примерно 0,005 мол.% до примерно 5,0 мол.%, от примерно 0,01 мол.% до примерно 1,0 мол.% или от примерно 0,05 мол.% до примерно 0,5 мол.%.
13. Способ получения соединения по п.1, в котором восстановленный гидроксифенон образует хиральный спирт, который преобразуют через ряд стадий в хиральный аминоспирт следующим образом:
(а) осуществляют стадию активации гидроксигрупп получаемого хирального спирта, с целью получения активированных спиртовых гидроксигрупп и активированных фенольных гидроксигрупп в хиральном спирте,
(б) осуществляют нуклеофильное замещение активированных спиртовых гидроксигрупп и
(в) осуществляют расщепление активированных фенольных гидроксигрупп с целью получения хирального аминоспирта.
14. Способ получения соединения по п.13, в котором восстановленный гидроксифенон (R)-3-(гидроксиэтил)фенол (соединение VI) преобразуют в (S)-3-(1-диметиламиноэтил)фенол, представленный ниже структурой (IX):
15. Способ получения (S)-3-(1-диметиламиноэтил)фенола формулы (IX), включающий:
(а) осуществление асимметрического каталитического восстановления 1-(3-гидроксифенил)этанона (соединение V) с использованием реакции переноса водорода с образованием (R)-3-(1-гидроксиэтил)фенола (соединение VI), как это показано ниже:
(б) осуществление стадии активации гидроксигрупп получаемого (R)-3-(1-гидроксиэтил)фенола с образованием активированных спиртовых гидроксигрупп и активированных фенольных гидроксигрупп в (R)-3-(1-гидроксиэтил)феноле,
(в) осуществление нуклеофильного замещения активированных спиртовых гидроксигрупп и
(г) расщепление активированных фенольных гидроксигрупп, в котором образуется (S)-3-(1-диметиламиноэтил)фенол.
16. Способ получения (S)-3-(1-диметиламиноэтил)фенола (соединение IX), включающий:
(а) восстановление 1-(3-гидроксифенил)этанона формулы (V) с целью получения (R)-3-(гидроксиэтил)фенола формулы (VI),
(б) преобразование (R)-3-(гидроксиэтил)фенола (соединение VI) с целью получения 3-(1-метансульфонилоксиэтил)фенилового эфира (R)-метансульфокислоты,
(в) осуществление нуклеофильного замещения активированных спиртовых гидроксигрупп с использованием диметиламина и
(г) преобразование 3-(1-диметиламиноэтил)фенилового эфира (S)-метансульфокислоты с целью получения хирального (S)-3-(1-диметиламиноэтил)фенола.
17. Способ получения по любому из пп.14-16, в котором получаемый хиральный (S)-3-(1-диметиламиноэтил)фенол (соединение IX) дополнительно очищают с помощью кристаллизации.
18. Способ получения по п.17, в котором кристаллизация представляет собой кинетическую кристаллизацию.
19. Способ получения соединения по любому из пп.13, 15 или 16, в котором восстановленный гидроксифенон (R)-3-(гидроксиэтил)фенол (соединение VI) преобразуют в (S)-3-(1-диметиламиноэтил)фенол (соединение IX), в котором энантиомерное отношение (S):(R) составляет 90:10 или выше, например 95:5 или выше, например 99:1 или выше, например 99,5:0,5 или выше, например 99,9:0,1 или выше.
20. Способ получения ривастигмина, включающий:
(1) осуществление способов по п.15 или 16,
2
5
3
(2) дальнейшее ацилирование (S)-3-(1-диметиламиноэтил)фенола (соединение IX) с целью получения ривастигмина, в котором фенольная гидроксигруппа получаемого продукта ацилируется ацилирующим реагентом формулы CH(CH)NC(O)X, где Х представляет собой ОН или активирующую группу, например, галоид, с образованием [3-[(1S)-1-диметиламиноэтил]фенил]-N-этил-N-метилкарбамат, причем указанный способ также необязательно включает разделение конечного продукта стадии (2) с целью отделения [3-[(1S)-1-диметиламиноэтил]фенил]-N-этил-N-метилкарбамата от его (1R)-изомера.
21. Способ по п.20, который дополнительно включает:
(1) введение ривастигмина во взаимодействие с фармацевтически приемлемой кислотой для образования его кислотно-аддитивной соли, или
(2) внедрение ривастигмина в состав средства доставки лекарственного средства, или
(3) введение ривастигмина во взаимодействие с фармацевтически приемлемой кислотой, с целью получения его кислотно-аддитивной соли и введение ривастигмина в состав средства доставки лекарственного средства.
22. Применение хирального спирта, получаемого по любому из пп.1-12, в получении исходного вещества для получения активного фармацевтическго ингредиента для изготовления фармацевтических композиций.
23. Применение соединения по п.22, в котором исходное вещество для получения активного фрамацевтического ингредиента представляет собой (S)-3-(1-диметиламиноэтил)фенол.
24. Применение соединения по п.23, в котором полученный (S)-3-(1-диметиламиноэтил)фенол используется для изготовления фармацевтической композиции, включающей ривасигмин или ривастигмина гидротартрат.
25. (R)-3-(1-метансульфонилоксиэтил)фениловый эфир метансульфокислоты, или (S)-3-(1-метансульфонилоксиэтил)фениловый эфир метансульфокислоты, или их смесь.
26. (R)-3-(1-диметиламиноэтил)фениловый эфир метансульфокислоты, или (S)-3-(1-диметиламиноэтил)фениловый эфир метансульфокислоты, или их смесь.
27. (R)-3-(1-гидроксиэтил)фениловый эфир метансульфокислоты, или (S)-3-(1-гидроксиэтил)фениловый эфир метансульфокислоты, или их смесь.
28. (R)-1-(3-гидроксифенил)этиловый эфир метансульфокислоты, или (S)-1-(3-гидроксифенил)этиловый эфир метансульфокислоты, или их смесь.