13
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБАМИДА, МЕЧЕННОГО СТАБИЛЬНЫМ ИЗОТОПОМ C
13
METHOD OF OBTAINING CARBAMIDE LABELLED BY STABLE ISOTOPE C

13
Изобретение относится к тонкому органическому синтезу, синтезу медицинских препаратов и касается способа получения карбамида со стабильным изотопом углерода C для использования в медицинской диагностике заболеваний желудочно-кишечного тракта.
К настоящему времени известно несколько практически реализованных способов синтеза карбамида с меченым атомом углерода.
Многостадийный способ синтеза меченого карбамида через цианамид бария (пат. США 2571926, 1951, СА 1952, 46, 3561).
2
3
2
2
2
*CO→Ba*CO→BaN*CN→NH*CN→NH*CONH
Выход карбамида в расчете на исходный меченый диоксид углерода составляет 60%. На стадиях образования цианамида бария используется довольно специфический реагент - амид бария и серная кислота, соответственно. Технически метод довольно сложен, обладает невысокой производительностью (синтезы очень продолжительны) и крайне неудобен для масштабирования.
Известен способ синтеза меченого карбамида через цианат аммония, который получают из цианистого калия с меченым атомом углерода (Haley E.E., Lambooy J.P., J. Amer. Chem. Soc., 1954, 76, 2926).
4
2
2
K*CN→KO*CN→NHO*CN→NH*CONH
Выход карбамида в расчете на цианистый калий составляет 70%. Метод ограничен доступностью и токсичностью меченого цианистого калия.
Меченый карбамид с количественным выходом получают также из меченого фосгена (Calvin M. et al., Isotopic Carbon, N.Y., Wiley, 1949, p.157). Однако синтез фосгена из доступного меченого сырья представляет собой двухстадийный и довольно сложный процесс, поэтому потери изотопной метки все равно неизбежны.
2
2
2
2
3
2
2
4
*CO→*CO; *Co+Cl→*COCl; *COCl+4NH→NH*CONH+2NHCl
13
13
13
2
Известен двухстадийный способ получения C-карбамида из CO, заключающийся в обработке раствора бис(диметилсилил)амида лития в органическом растворителе меченым диоксидом углерода с последующим гидролизом образовавшегося C-бис(триметилсилил)карбодиимида водой (Евразийский патент 004471, 2004)
3
2
2
3
2
3
13
13
13
2(MeSi)NLi+CO→MeSiN=С=NSiMe3+Li CO
3
3
2
2
2
13
13
MeSiN=C=NSiMe+HO→NH CONH
13
13
13
2
2
2
3
Суммарный выход меченого карбамида в расчете на бис(диметилсилил)амид лития довольно умеренный - 60-72%. Выход по СО не приводится, но 50% исходного СО расходуется на образование (Li СО). Следует иметь в виду, что подобный способ предполагает использование достаточно дорогостоящих кремнийорганических амидов щелочных металлов.
13
13
2
Таким образом, описанные способы получения меченого карбамида имеют существенные недостатки. Они характеризуются невысоким выходом продукта по меченому сырью, экстремальными условиями синтезов или включают токсичные реагенты (цианистый калий, цианаты, цианамид и фосген), что представляется недопустимым при синтезе фармакологического препарата. Кроме того, большинство методов в силу технической сложности, многостадийности, использования специфического меченого сырья или дорогостоящих реагентов малопригодны для масштабирования на сколь-либо существенные количества продукта, суммарная потребность которого как диагностического препарата может достигать нескольких сотен килограмм. Учитывая такие объемы производства, следует иметь ввиду, что единственным экономически приемлемым источником изотопной метки для получения карбамида, меченного изотопом С, является СО.
Наиболее близким к предлагаемому способу является способ синтеза меченого карбамида из меченого диоксида углерода и аммиака по реакции Базарова:
2
3
2
2
2
*СO+2NH→NH*CONH+HO
Синтез проводят при 135°С в запаянной ампуле с выходом продукта 40% (Myerson, A.L., J. Amer. Chem. Soc., 1952, 74, 2436).
К недостаткам метода следует отнести как невысокий выход в расчете на дорогостоящее меченое сырье, так и промежуточное образование токсичного цианата аммония:
2
3
2
4
4
2
2
*CO+2NH→NH*COONH→N*CONH→NH*CONH.
th
Выход удается повысить до 80%, если проводить реакцию при 200°С и давлении 196 атм (Мэррей А., Уильямс Д.Л. Синтезы органических соединений с изотопами углерода, Изд-во ИЛ, М., 1961). В этих условиях образование токсичного цианата аммония не происходит (Kirk-Othmer, Encyclopedy of Chem. Technology, 4 ed., v.11, p.297). Однако очень высокое давление, необходимое для достижения приемлемого выхода, требует применения специальной аппаратуры, что снижает привлекательность метода. Особенно негативно с экономической точки зрения это может сказаться при масштабировании с целью наработки укрупненных партий продукта. К тому же реакция равновесна, а рецикл исходных реагентов без технологических потерь дорогостоящего меченого диоксида углерода при высоких давлениях представляется довольно сложной технической задачей.
13
13
2
Задача, решаемая изобретением, состоит в создании малостадийного, малоотходного и экологически безопасного метода синтеза карбамида, меченного стабильным изотопом C, обеспечивающего при этом фармакопейное качество продукта. Наиболее близким к предлагаемому способу по используемому сырью является взаимодействие меченого диоксида углерода (СО) с аммиаком по реакции Базарова, которое можно рассматривать в качестве прототипа предлагаемого способа.
Технический результат от заявляемого способа состоит в смягчении реакционных условий, в повышении производительности единицы объема аппаратов, в повышении технологичности метода выделения продукта, в снижении потерь изотопной метки за счет повышения выхода продукта, а также в исключении из процесса высокотоксичных и взрывоопасных веществ, таких как цианаты, которые могут повлиять на фармакопейное качество продукта и безопасность производства.
2
Технический результат достигается использованием оксида пропилена в двухстадийном методе синтеза, включающем предварительное взаимодействие меченого CO и оксида пропилена с образованием пропиленкарбоната по реакции
в присутствии катализатора при давлениях 1.3-1.5 МПа и температуре 120°-130°С с практически количественным выходом пропиленкарбоната (стадия 1) с последующим выделением пропиленкарбоната и аммонолизом выделенного пропиленкарбоната по реакции
при давлении 5.0-7.0 МПа и температуре 130°-150°С с выходом не менее 95% на взятый пропиленкарбонат (стадия 2). Реакционное давление на первой стадии может лишь незначительно превышать давление насыщенных паров оксида пропилена (около 1 МПа при 120°С) на 0.3-0.5 МПа, т.е. составлять 1.3-1.5 МПа. Скорость реакции при температуре менее 120°С заметно снижается, увеличение температуры выше 130°С не вызывает существенного прироста выхода продукта.
2
В качестве катализатора 1 стадии использовали комплексы ZnBr с третичным органофосфином или хлоридом 1-бутил-3-метилимидазолия ([ВМIМ]Сl) как приготовленный заранее, так и образующийся in citu, при мольном отношении оксида пропилена к катализатору 500-2000:1 с последующим выделением меченного пропиленкарбоната.
При осуществлении стадии 2 технический результат в отношении увеличения выхода, смягчения реакционных условий, повышения чистоты конечного продукта и улучшения технологичности метода достигается использованием пропиленкарбоната в качестве исходной реакционной среды, в которой аммиак хорошо растворим, а по мере протекания процесса пропиленкарбонат превращается в пропиленгликоль, из которого основное количество целевого карбамида высаживается после завершения реакции растворителем эфирного типа, в частности тетрагидрофураном. Аммонолиз пропиленкарбоната проводят при давлении 5.0-7.0 МПа и температуре 130°-150°С.
Снижение температуры ниже 130°С нецелесообразно, так как приводит к значительному увеличению продолжительности процесса, а повышение выше 150°С приводит к уменьшению селективности процесса. Уменьшение давления ниже 5 МПа снижает конверсию пропиленкарбоната в целевой карбамид и вызывает необходимость увеличения времени контакта, что приводит к повышению содержания примеси гидроксипропилмочевины, а увеличение давления выше 7 МПа также приводит к снижению селективности процесса из-за этой примеси. Кроме того, чрезмерное увеличение давления требует большего расхода аммиака и удорожает оборудование.
13
Выделение карбамида, меченного стабильным изотопом С, осуществляют обработкой циклическим или ациклическим эфиром.
Осуществление настоящего изобретения иллюстрируют приведенные ниже примеры.
Пример 1
2
2
2
2
25
Синтез меченого пропиленкарбоната проводили на установке, включающей реактор-автоклав объемом 300 мл, мерную емкость для дозирования оксида пропилена, емкость для временного хранения рециклизованного меченого СО и насос-компрессор для перемещения СO из автоклава в емкость временного хранения. В автоклав помещают заданное количество безводного бромида цинка и трифенилфосфина в соотношении 1:2 (каталитический комплекс образуется in situ), далее автоклав вакуумируют и с помощью дозирующего устройства вводят 30 мл (d=0.825; 24.9 г, 0.429 моль) оксида пропилена (мольное соотношение оксид пропилена/бромид цинка - 1000). Затем в автоклаве создают избыточное давление 1.5 МПа посредством подачи меченого СО и нагревают до реакционной температуры 120°С. Момент выхода на температурный режим принимают за начало реакции. В результате нагрева реакционное давление кратковременно повышается до 3.5-4.0 МПа и затем начинает снижаться. Далее давление поддерживают в интервале 1.3-1.5 МПа посредством периодической подачи СО. После заданного времени выдержки автоклав охлаждают до комнатной температуры и определяют конверсию оксида пропилена методом ГЖХ. Время реакции 4 часа, конверсия оксида пропилена 91.3%.
Пример 2
Синтез меченого пропиленкарбоната проводят согласно примеру 1, за исключением того, что мольное соотношение оксид пропилена/бромид цинка равно  500. Конверсия оксида пропилена составила 96.4%.
Пример 3
Синтез меченого пропиленкарбоната проводят согласно примеру 1, за исключением того, что вместо трифенилфосфина используют BMIMCl (BMIMCl - хлорид 1-бутил-3-метилимидазолия), а мольное соотношение оксид пропилена/бромид цинка равно 2000. Конверсия оксида пропилена за 3 часа составила 99.7%.
Пример 4
Синтез меченого пропиленкарбоната проводят согласно примеру 3, за исключением того, что мольное соотношение оксид пропилена/бромид цинка равно 1500. Конверсия оксида пропилена за 3 часа составила 99.9%.
Пример 5
2
2
2
2
Синтез меченого пропиленкарбоната проводят согласно примеру 4, за исключением того, что качестве катализатора вместо отдельных компонентов (ZnBr и BMIMCl) используют заранее приготовленный комплекс ZnBr(BMIM)Cl; мольное соотношение оксид пропилена/бромид цинка равно 1500, а температура проведения процесса - 130°С. Конверсия оксида пропилена за 3 часа составила 99.9%.
Пример 6
13
13
13
13
13
2
2
2
2
2
Взаимодействие оксида пропилена с СО осуществляют как в примере 4 за исключением загрузки оксида пропилена (150 мл, 123.750 г, 2.131 моль) и с использованием рецикла непрореагировавшего СО. Для предотвращения потерь дорогостоящего меченого сырья после завершения реакции непрореагировавший СO практически количественно извлекают из автоклава в емкость временного хранения и возвращают в процесс на следующем технологическим цикле - осуществляют рецикл СО. По завершении извлечения непрореагировавшего СО автоклав вскрывают, выгружают реакционную смесь. Отделение продуктового пропиленкарбоната от катализатора проводят путем перегонки в высоком вакууме.
13
13
13
2
2
2
Технологический цикл повторяют еще два раза, направляя в автоклав сначала рециклизованный CO из емкости временного хранения, а затем свежий из баллона. После отделения продукта от катализатора получают выход пропиленкарбоната на загруженный оксид пропилена 97.6%, выход по израсходованному CO - 98.8% (технологические потери в расчете на CO - 1.2%). Посторонние примеси по ГЖХ не обнаружены.
Пример 7
13
20
В автоклав объемом 300 мл помещают 30.330 г (0.2942 моль) C-пропиленкарбоната. Автоклав продувают аргоном (3×1.0 МПа) и с помощью насоса-дозатора вводят 60 мл (d0.61, 36.6 г, 2.15 моль) жидкого аммиака. Автоклав нагревают до 150°С и устанавливают необходимое начальное давление 7.0 МПа подачей аммиака насосом, периодически фиксируют давление. После того как давление достигает значения 5,8 МПа реакционную смесь выдерживают еще как минимум 30 мин (суммарно 120 мин), затем отключают обогрев автоклава, дают температуре самопроизвольно снизиться до 100°С и термостатируют автоклав при 30°С. Избыток газообразного аммиака стравливают, растворенный аммиак удаляют при пониженном давлении.
После вскрытия автоклава к реакционной смеси добавляют осадитель - тетрагидрофуран (ТГФ) (80-100 мл). Осадок карбамида отфильтровывают, несколько раз последовательно промывают на фильтре ТГФ (2×20 мл) и эфиром (2×40 мл), после чего основную порцию карбамида высушивают в вакууме 0,05 мм Hg при 80°С. Дополнительное количество карбамида выделяют из растворов. Для этого все фильтраты и экстракты объединяют, легколетучие растворители отгоняют на роторном испарителе, пропиленгликоль нацело отгоняют в вакууме масляного насоса (0.05-0.1 мм Hg) при нагревании на водяной бане. К кубовому остатку добавляют 10 мл ТГФ, осадок карбамида отфильтровывают, промывают на фильтре ТГФ и эфиром и очищают перекристаллизацией из ацетонитрила.
Суммарный выход карбамида составил 84.4% (табл.1).
Пример 8
Аммонолиз пропиленкарбоната проводят согласно примеру 7, за исключением температуры (130°С), давления (5.9-5,0 МПа) и времени реакции (180 мин). Суммарный выход карбамида составил 93% (табл.1).
Пример 9
Реакцию аммонолиза проводят аналогично примеру 7, за исключением времени реакции (200 мин), температуры (130°С) и способа выделения карбамида. При выделении основной порции продукт после промывки на фильтре переносят в экстрактор Сокслета и обрабатывают эфиром для удаления следов 1,2-пропиленгликоля и ТГФ, после чего высушивают в вакууме 0,05 мм Hg при 80°С. Для получения дополнительной порции карбамида пропиленгликоль из остатка, полученного после удаления легколетучих растворителей, отгоняют, оставляя 10-15% от первоначального объема (при полной отгонке пропиленгликоля), побочная гидроксипропилмочевина в значительной степени осаждается и дополнительная порция становится более грязной. Затем к кубовому остатку добавляют 15 мл ТГФ и тщательно перемешивают. Осадок карбамида отфильтровывают, промывают на фильтре ТГФ (4×10 мл), эфиром (4×10 мл) и высушивают в вакууме 0,05 мм Hg при 80°С. Выход основной порции карбамида - 84.4%, дополнительной - 8.9%. Суммарный выход - 93.3% (см. табл.1).
Таблица 1.
Аммонолиз пропиленкарбоната при варьировании реакционной температуры, давления и длительности процедуры
Пример
Давление, МПа*
T, °С
Время, мин**
Выход, %
Основная порция (примеси, вес.%)
Дополнительная порция (примеси, вес.%)
Суммарно
7
7.0-5.8
150
120
80,2
4,2 (не идентифидир. окрашенные)
84,4
(25-35)
(ТГФ 0,08)
8
5.9-5.0
130
180
86,7
6,3 (2-гидроксипропилмочевина, 0,53; ацетонитрил, 0,07)
93.0
(140-150)
(ТГФ, 0,05)
9
5.9-5.0
130
200
84.4
8,9 (2-гидроксипропилмочевина, 0,25)
93,3
(150-160)
(нет)
*Указано давление в начале и конце процесса
**В скобках указан период завершения интенсивного падения давления (от момента выхода на температурный режим).
Примеры 10-13
13
Эти примеры иллюстрируют проведение процесса при увеличенных загрузках пропиленкарбоната, что позволяет сократить относительные механические потери дорогостоящего С-карбамида при выделении. Варьировали время реакции (160-190 мин) и величины загрузок (таблица 2).
13
20
13
В автоклав объемом 300 мл помещают соответствующую загрузку C-пропиленкарбоната (таблица 2). Автоклав продувают аргоном (3×1.0 МПа) и с помощью насоса вводят 60 мл (d 0.61, 36.6 г, 2.15 моль) жидкого аммиака, что составляет ~90% от стехиометрии. Автоклав нагревают до 130°С и вводят аммиак насосом до общего давления 5.5 МПа, поддерживая его в интервале 5.0-5.5 МПа. После прекращения падения давления реакционную смесь выдерживают еще как минимум 30 мин, затем отключают обогрев автоклава, дают температуре самопроизвольно снизиться до 100°С и термостатируют автоклав при 30°С. Избыток газообразного аммиака стравливают, растворенный аммиак удаляют при пониженном давлении. После вскрытия автоклава реакционную смесь переносят в прибор для промывки от пропиленгликоля, оснащенный мешалкой и донным стеклянным фильтром с краном, добавляют 400 мл ТГФ и смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем ТГФ сливают через фильтр и операцию повторяют дважды (сначала еще 400 мл ТГФ, а затем 400 мл эфира). Продукт после промывки переносят в экстрактор Сокслета и обрабатывают эфиром для удаления следов 1,2-пропиленгликоля, после чего высушивают в вакууме 0,05 мм Hg при 80°С. Суммарный выход основной порции С-карбамида, полученной в примерах 10-13, составил 87.07% (см. таблицу 2).
Пример 14
Этот пример иллюстрирует выделение дополнительного количества карбамида после извлечения основной порции в примерах 10-13.
13
Дополнительная порция 1. Для получения дополнительного количества карбамида фильтраты и экстракты из примеров 10-13 объединяют, легколетучие растворители отгоняют на роторном испарителе, из полученного остатка отгоняют ~80% пропиленгликоля в вакууме масляного насоса (0.05-0.1 мм Hg) при нагревании на водяной бане. К кубовому остатку добавляют 100 мл ТГФ, осадок карбамида отфильтровывают, промывают на фильтре ТГФ и эфиром и очищают перекристаллизацией из ацетонитрила с горячим фильтрованием, сушат, промывают на фильтре эфиром 4×40 мл, после чего высушивают в вакууме 0,05 мм Hg при 80°С. Выход 4.3% в расчете на загруженный в примерах 10-13 C-пропиленкарбонат (см. таблицу 2).
13
Дополнительная порция 2. Все фильтраты, полученные при выделении Дополнительной порции 1, упарили, от полученного остатка отогнали пропиленгликоль в вакууме 0,03 мм Hg при нагревании на водяной бане. Кубовый остаток 20,03 г смешивают с 70 мл ТГФ и подвергают аммонолизу при температуре 150°С и давлении 7 МПа в течение 3 часов. После удаления аммиака и вскрытия автоклава продукт отфильтровывают, промывают на фильтре ТГФ (2×50 мл), эфиром (1×50 мл) и перекристаллизовывают из ацетонитрила с горячим фильтрованием; сушат, промывают на фильтре эфиром 4×40 мл. Окончательную осушку проводят в вакууме 0,05 мм Hg при 80°С. Выход 3.83% в расчете на загруженный в примерах 10-13 C-пропиленкарбонат (см. таблицу 2).
13
13
13
13
13
13
2
2
Суммарный выход С-карбамида в примерах 10-14 95.2%. С учетом выхода C-пропиленкарбоната по СО 98.8% (пример 6), общий выход С-карбамида по СО в двухстадийном процессе 94.05%. Таким образом, предложенный способ получения карбамида, меченного изотопом С, обеспечивает высокий выход продуктов на обеих стадиях процесса, высокую производительность единицы объема аппарата, повышение безопасности первой стадии и достижение фармакопейных требований к карбамиду.
Таблица 2.
Аммонолиз <sup>13</sup>C-пропиленкарбоната при увеличенных загрузках
Пример
Время, мин
Загрузка пропиленкарбоната-<sup>13</sup>С, г (моль)
Получено <sup>13</sup>С-карбамида, г (моль)
Выход, %
Т пл.,°С
Примеси, вес.%
10
160
120.280 (1.1669)
61.240 (1.0032)
85.97
134-135
Диэтиловый эфир 0,15
11
180
121.050 (1.1744)
61.54 (1.0081)
85.84
134-135
Диэтиловый эфир 0,15
12
180
121.707 (1.1807)
63.440 (1.0392)
88.02
134-135
Диэтиловый эфир 0,14
13
190
58.670 (0.5692)
31.240 (0.5118)
89.91
135-135.5
Диэтиловый эфир 0,14
Итого: суммарная загрузка/выход основной порции
421.707 (4.0912)
217.46 (3.5623)
87.07
14
Дополнительная порция 1
421.707 (4.0912)
10.75 (0.1761)
4.30
134.5-135
Ацетонитрил 0,13
Дополнительная порция 2
421.707 (4.0912)
9.567 (0,1567)
3,83
133.5-135
Ацетонитрил 0,17 Гидроксипропилмочевина 0,14
ВСЕГО
421.707 (4.0912)
237.78 (3,895)
95,2