Аналитическая достоверность клинической лабораторной информации и роль эталонов в ее обеспечении

© B. B. мЕНьшИКОв, 2012 удк 616-074/-078.614.2

Б. Б. меньшиков

аналитическая достоверность клинической лабораторной информации и роль эталонов в ее обеспечении

НИИ общественного здоровья и управления здравоохранением ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва

Рассмотрены факторы, влияющие на достоверность клинической лабораторной информации. Обсуждены различия свойств средств лабораторного анализа, производимых различными изготовителями, которые являются причинами расхождения результатов лабораторных исследований одного и того же аналита. Показана роль референтной системы в обеспечении сопоставимости лабораторных результатов. Представлен проект национального стандарта, регламентирующего требования к эталонам и калибраторам для исследований количественных и неразмерных свойств компонентов биоматериалов.

Ключевые слова: достоверность лабораторной информации, расхождения результатов исследований, референтная система, эталоны и калибраторы

V.V. Menshikov

THE ANALYTICAL RELIABILITY OF CLINICAL LABORATORY INFORMATION AND ROLE OF THE

STANDARDS IN ITS SUPPORT

The article deals with the factors impacting the reliability of clinical laboratory information. The differences of qualities of laboratory analysis tools produced by various manufacturers are discussed. The.se characteristics are the causes of discrepancy of the results of laboratory analyses of the same analite. The role of the reference system in supporting the comparability of laboratory analysis results is demonstrated. The project of national standard is presented to regulate the requirements to standards and calibrators for analysis of qualitative and non-metrical characteristics of components of biomaterials.

Key words: laboratory information reliability, discrepancy of analysis results, reference system, standards and calibrators

Достоверность лабораторной информации о состоянии определенного компонента внутренней среды пациента, которую клиническая лаборатория предоставляет лечащему врачу (или непосредственно пациенту), зависит от влияний ряда факторов, которые должны быть либо сведены на нет, либо учтены при оценке полученного результата исследования. Так, ранее нами обсуждались влияния факторов биологического характера - внутрииндивидуальной и межиндивидуальной биологической вариации [2], несоблюдения правил преаналитического этапа исследования [4], ятрогенных факторов, в том числе лекарственных средств [3], необходимость более глубокого учета влияний собственно патологической вариации, выявление которой не только является целью самого клинического лабораторного исследования, но иногда радикально изменяет свойства изучаемых компонентов биоматериалов [5]. В данной публикации в центре внимания -факторы аналитического характера, а именно свойства применяемых средств анализа.

Казалось бы, это давно понятная проблема, повседневно решаемая опытными лабораторными специалистами. Однако на стыке двух тысячелетий она приобрела форму и содержание проблемы сопоставимости результатов лабораторных измерений, выполненных разными вариантами методов с применением неодинаковых средств анализа (особенно это относится к вариантам тест-систем реагентов). В этом отношении трудности лабораторной медицины XXI века возникли как следствие того прорыва в биологических науках, которым ознаменовалась вторая половина предшествующего столетия, и активного восприятия соответствующих идей производством средств лабораторного анализа. Определен-

Для корреспонденции:

Меьшиков Вадим Владимирович, д-р мед. наук, проф., зав. лаб. проблем клин.-лаб. диагностики Адрес: 119991, Москва, ул. М. Трубецкая, 8 Телефон: 8-499-245-65-88 E-mail: menshikov@mma.ra

ный вклад вносят и закономерности рыночной экономики, обусловливая стремление производителей обеспечить свою долю на лабораторном рынке теми или иными индивидуальными особенностями поставляемого продукта. Без решения этой проблемы расхождений в результатах исследований лабораторная медицина оказывается в должниках у клиницистов, поскольку, следуя новым веяниям в аналитике, она в то же время рискует предоставлять клинике несопоставимую информацию об одном и том же компоненте внутренней среды одного и того же пациента, что делает не только бессмысленным, но и опасным сам анализ, так как он чреват медицинскими ошибками. Результаты внешней оценки качества в российских лабораториях на протяжении ряда лет свидетельствуют о довольно широком распространении расхождений результатов при применении тест-систем, поставляемых разными изготовителями.

Мировая практика уже довольно давно выработала определенные способы создания атмосферы уверенности в средствах лабораторного анализа, основанные на метрологических подходах к их оценке и функционировании референтной системы: стандартных образцов, референтных методик, референтных лабораторий. Метрология - наука, развивающаяся как на собственной основе, так и с учетом все расширяющегося фронта практических измерений во всех сферах человеческой деятельности и порой в совершенно различающихся условиях. Поэтому международные метрологические центры все теснее сотрудничают с наиболее активными профессиональными организациями специалистов, в числе которых Международный союз теоретической и прикладной химии, Международная федерация клинической химии и лабораторной медицины. Так, метрологи наряду с физическими и химическими величинами теперь отмечают и наличие биологических величин. Более того, помимо величин, т. е. таких свойств явлений, тел и веществ, которые могут быть измерены и выражены количественно в виде числа с указанием основы для сравнения, признается существование другого характера свойств явления, тела или вещества, которые не могут быть выражены размером. Этим свойствам дано

наименование номинальные или качественные, неразмерные свойства. Их оценка не является измерением, но может быть названа исследованием. Такой подход вытекает из понимания особенностей работы клинических лабораторных специалистов, которые в одних случаях определяют число эритроцитов, концентрации натрия, липидов, молекул иных веществ в отмеренном объеме крови, т. е. производят измерения, в других случаях, определяя последовательность аминокислот в полипептиде или нуклеотидов в сегменте ДНК, выполняют исследование, которое дает неразмерную информацию, не менее важную, чем приведенные выше примеры измерений. Порой такая информация с клинической точки зрения даже значительно важнее, поскольку она позволяет не только увидеть отражение патологического процесса в количественных изменениях того или иного химического или клеточного компонента биожидкости, но и дает представление о причинах, механизмах и возможных перспективах расстройств деятельности организма человека.

Сотрудничество метрологов и специалистов других дисциплин не ограничивается согласованием тех или иных положений документов. На основе соглашения между Международным бюро мер и весов, Международной федерацией клинической химии и лабораторной медицины и Международной кооперацией аккредитации лабораторий был создан Объединенный комитет по прослеживаемости в лабораторной медицине, рабочие группы которого согласовывают референтные методы исследования, апробируют референтные материалы для калибровки методик и соответствующих тест-систем. Международные метрологические организации признают также референтные препараты и референтные методы исследования ряда биологических аналитов, установленные Всемирной организацией здравоохранения.

Однако внушает беспокойство то, что у работников российских клинико-диагностических лабораторий (КДЛ) установились несколько напряженные отношения с метрологией и метрологической службой. Пожалуй, причинами этой напряженности является комплекс условий, в которых работают российские КДЛ. В стране не сложилась реальная референтная система для клинико-диагностических лабораторных исследований: отсутствуют эталоны для подавляющего большинства применяемых исследований клинически важных аналитов и нет признанных референтных методик, не создана сеть референтных лабораторий (хотя соответствующие национальные стандарты, регламентирующие эту сферу, действуют с 2007-2008 гг.). Государственное здравоохранение не имеет даже планов на формирование этих необходимых элементов обеспечения надежности и достоверности

клинико-диагностической лабораторной информации. Более того, бытует утверждение, что клинические лабораторные исследования не имеют отношения к измерениям и, следовательно, использовать метрологические подходы для формулирования требований к средствам анализа не обязательно.

С нашей точки зрения, такая позиция - проигрышная для медицины и здравоохранения, потому что она игнорирует как факты повседневной работы лабораторий, в которых до 85% рабочего времени занимают измерения различных клинически важных показателей биоматериалов пациентов, так и те возможности, которые следует использовать для решения проблемы достоверности и сопоставимости результатов и количественных, и качественных лабораторных диагностических исследований.

В этом отношении внимание читателей заслуживает проект нового издания ГОСТ Р ИСО 15194, который основан на существенно модернизированном международном стандарте [б] по сравнению с первым изданием данного документа, утвержденного Росстандартом в 2007 г. [1]. Применение предлагаемого стандарта, регламентирующего требования к стандартным образцам - эталонам количественных и качественных свойств компонентов биологических материалов, будет способствовать обеспечению метрологической прослеживаемости, а, значит, и достоверности большей части исследований, повседневно выполняемых в лабораториях медицинских организаций нашей страны.

ЛИТЕРАТУРА

1. ГОСТ Р ИСО 15194-2007. Изделия медицинские для диагностики in vitro. Измерение величин в пробах биологического происхождения. Описание стандартных образцов // Стандартинформ, 2008.

2. Лукичева Т. И., Меньшиков В. В., Пименова Л. М. // Биологическая вариация: единая мера точности для лабораторной аналитики и диагностики. - М., 2004.

3. Меньшиков В. В., Макарова Н. А., Еланцева Е. В. Влияние принимаемых пациентом лекарств на результаты клинических лабораторных тестов. Пособие для врачей. - М., 2003.

4. Обеспечение качества лабораторных тестов. Преаналитический этап. Справочное пособие / Под ред. В. В. Меньшикова. - М., 2003.

5. Buettner J. Klinische chemie, 1994, Sonder nummer. - p. 20-22.

6. ISO 15194 Second edition 2009-05-01. In vitro diagnostic medical devices -Measurement of quantities in samples of biological origin - Requirements for certified reference materials and the content of supporting documentation.

Проект

национальный стандарт российской федерации

изделия медицинские для диагностики in vitro измерение величин в пробах биологического происхождения требования к аттестованным стандартным образцам и содержанию поддерживающей их документации

In vitro diagnostic medical devices

Measurement of quantities in samples of biological origin

Requirements for certified reference materials and the content of supporting documentation

1. область применения

Настоящий стандарт устанавливает требования к аттестованным стандартным образцам и содержанию поддерживающей их документации для того, чтобы они отвечали высокому метрологическому порядку в соответствии с ГОСТ Р ИСО 17511. Они применимы к аттестованным стандартным образцам, классифицируемым как первичные эталоны, вторичные эталоны и международные согласованные калибраторы и применяемым как калибраторы либо как контрольные материалы правиль-

ности. Настоящий стандарт также устанавливает требования к сбору данных для определения значения и представления приписанного значения и неопределенности измерения.

Настоящий стандарт применяется к аттестованным стандартным образцам с приписанными значениями дифференциальных или рациональных величин. Настоящий стандарт не применяется к стандартным образцам, входящим в состав измерительных систем для диагностики in vitro, хотя многие элементы могут быть использованы.

2. Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использованы ссылки на следующие международные стандарты:

ИСО 31 (все части)1. Величины и единицы.

ИСО 5725-2. Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений - Часть 2. Основной метод для определения повторяемости и воспроизводимости стандартного метода измерения.

ИСО 17511:2003. Изделия медицинские для диагностики in vitro - Измерение величин в биологических пробах - Метрологическая прослеживаемость значений, приписанных калибраторам и контрольным материалам.

ИСО 18153. Изделия медицинские для диагностики in vitro - Измерение величин в биологических пробах - Метрологическая прослеживаемость значений каталитической концентрации ферментов, приписанных калибраторам и контрольным материалам.

ИСО Руководство 31. Референтные материалы - Содержание сертификатов и маркировки.

ИСО Руководство 34. Общие требования к компетентности производителей референтных материалов.

ИСО Руководство 35. Референтные материалы - Общие и статистические принципы для сертификации.

ИСО/МЭК Руководство 98-3:2008. Руководство по выражению неопределенности измерения (GUM 1995).

ИСО Руководство 99:2007. Международный словарь по метрологии - Основные и общие понятия и соответствующие термины (VIM).

3. термины и определения

В настоящем стандарте применены термины, приведенные в ИСО/МЭК.

Руководство 99, а также следующие термины с соответствующими определениями:

3.1. Первичный эталон (образец) измерения (primary measurement standard): Эталон измерения, значение величины которого и неопределенность измерения установлены с применением первичной методики измерения.

Пример. Первичный эталон измерения концентрации количества вещества, подготовленный путем растворения известного количества вещества химического компонента в известном объеме раствора.

Примечание 1. Адаптировано из ИСО/МЭК Руководство 99:2007, 5.4.

Примечание 2. Понятие первичного эталона измерения применимо как для основных, так и для производных величин.

Примечание 3. Объяснение роли первичного эталона измерения в иерархии калибровки приведено в ИСО 17511 и ИСО 18153.

3.2. Вторичный эталон (образец) измерения (secondary measurement standard): Эталон измерения, значение величины которого и неопределенность измерения приписаны путем калибровки по отношению к первичному эталону измерения для величины того же рода (значение величины которого устанавливается в результате сличения с первичным эталоном той же величины).

Примечание 1. Отношение может быть получено непосредственно сличением первичного эталона измерения и вторичного эталона измерения или с применением промежуточной измерительной системы, откалиброванной по первичному эталону и приписывающей результат измерения вторичному эталону (образцу).

Примечание 2. Адаптировано из ИСО/МЭК Руководство 99:2007, 5.5.

Пример. Стандарт NIST Референтный материал 1951b,

'В настоящее время серия ИСО 31 постепенно заменяется ИСО 80000 и МЭК 80000.

Липиды в замороженной сыворотке человека является вторичным эталоном (образцом) измерения, который откали-брован с использованием Стандарта NIST Референтного материала 1911с, Холестерин известной чистоты.

Примечание 3. «Эталон измерения» включает «стандартный образец».

Примечание 4. Объяснение роли вторичного эталона измерения в иерархии калибровки приведено в ИСО 17511 и ИСО 18153.

3.3. международный согласованный калибратор, международный согласованный калибровочный материал

(international conventional calibrator, international conventional calibration material): Калибратор, значение величины которого не прослежено метрологически до Международной системы единиц, а приписано на основе международного соглашения.

Примечание 1. Величина определена применительно к предназначенному применению.

Примечание 2. Адаптировано из ИСО 17511:2003, 3.11.

3.4. стандартный образец (reference material, RM): Материал, достаточно гомогенный и стабильный в отношении одного или нескольких свойств, используемый при калибровке, приписывании значения другому материалу или обеспечении качества.

Примечание 1. Понятие «стандартный образец» включает материалы, представляющие величины, а также номинальные свойства.

Примечание 2. Адаптировано из ИСО/МЭК Руководство 99:2007, 5.13.

Пример 1. Сыворотка человека с приписанным значением величины для концентрации количества вещества холестерина, используемая только как калибратор, представляет величину.

Пример 2. Состав ДНК, содержащий специфическую последовательность нуклеиновой кислоты, представляет номинальное свойство.

Примечание 3. В данном определении «значение» охватывает и «значение величины» и «значение номинального свойства».

Примечание 4. Некоторые стандартные образцы имеют величины, которые метрологически прослеживаются до единиц измерения, не входящих в систему единиц. Такие материалы могут содержать антитела, для которых Международные единицы (ME) приписаны Всемирной организацией здравоохранения.

Примечание 5. Стандартный образец иногда включен в специально изготовленное изделие, например:

- стекло с известной оптической плотностью в держателе фильтра пропускания;

- шарики одинакового размера частиц, нанесенные на слайд для микроскопии;

- калибровочная плашка для ридера плашек для микротитрования.

3.5. Аттестованный стандартный образец (certified reference material, CRM): Стандартный образец, сопровождаемый документацией, изданной уполномоченным органом и основанной на подтвержденных процедурах, использованных для получения значения специфического свойства с неопределенностью и прослеживаемостью.

Примечание 1. Адаптировано из ИСО/МЭК Руководство 99:2007, 5.14.

Пример. Сыворотка человека, содержащая холестерин с приписанным значением величины и неопределенностью измерения, утвержденной приложенным сертификатом, предназначенная для использования как калибратор или контрольный материал правильности.

Примечание 2. В этом определении «неопределенность» охватывает и «неопределенность измерения» и «неопределенность номинального значения» так же, как для идентичности и последствий, выраженных как вероятности. «Прослежи-

ваемость» означает «метрологическую прослеживаемость» значения величины и прослеживаемость номинального значения.

Примечание 3. «Аттестованный стандартный образец» является специфическим понятием в рамках понятия «стандартный образец».

3.6. матрица (материальной системы) [matrix (of a material system)]: Все компоненты материальной системы за исключением аналита.

3.7. матричный эффект (matrix effect): Влияние свойства пробы, независимое от присутствия аналита, на измерение и тем самым на значение измеряемой величины.

Примечание 1. Заданной причиной матричного эффекта является влияющая величина.

Примечание 2. Матричный эффект зависит от детальных стадий измерения, описанных в процедуре измерения.

Пример. На измерение концентрации количества вещества натрия в плазме пламенной эмиссионной спектрометрией может повлиять вязкость пробы.

3.8. коммутативность стандартного образца (com-mutability of а reference material): Свойство данного стандартного образца проявить близость совпадения отношения между результатами измерения установленной величины в данном образце, полученными двумя методиками измерения, с отношением между результатами измерения других соответствующих материалов.

Примечание 1. Оцениваемым образцом обычно является калибратор, а другими соответствующими материалами обычно служат пробы биоматериалов.

Примечание 2. Методиками измерения, упомянутыми в данном определении, являются методика, предшествующая стандартному образцу (калибратору) и следующая за ним в иерархии калибровки.

Примечание 3. Адаптировано из ИСО/МЭК Руководство 99:2007, 5.15.

3.9. отчет (report): Документ, содержащий детальную информацию о стандартном образце, дополняющую содержащуюся в сертификате.

4. систематическое описание свойств в поддерживающей документации аттестованного стандартного образца

4.1. описание свойств

4.1.1. система

Системой является материал или специфическая часть материала.

Примеры. Восстановленная лиофилизированная плазма (как система), для которой имеется аттестованная концентрация количества вещества и неопределенность измерения 17р-эстрадиола (как компонента); восстановленный лиофи-лизированный гемолизат (как материал), содержащий р-цепи гемоглобина (как система), для которых имеется аттестованная доля количества вещества и неопределенность измерения №(1-дезоксифруктоз-1-ила) р-цепей гемоглобина (как компонента).

4.1.2. компонент

Компонент (компоненты) системы, именуемые также аналитом (аналитами), должен (ны) быть назван (ны) в соответствии с принятой международной номенклатурой, включая, например, любые необходимые указания элементарных частиц, относительной молекулярной массы или молярной массы, состояния окисления, множественных форм; для ферментов - номер в Классификации ферментов.

Примеры. Алифатический карбоксилат (С10 до С26, не-эстерифицированный), фибриноген (340000), железо (II+III), изофермент 1 лактатдегидрогеназы (ЕС. 1.1.1.27), основной фактор роста фибробластов (человеческий, рекомбинирован-ная ДНК).

4.1.3. род величины

Род величины, например, масса, количество вещества, числовая доля, концентрация количества вещества, должен быть установлен во всех случаях. Если не может быть вы-

ражено простое отношение между компонентом и системой, должна быть приведена ссылка на методику измерения.

Примечание. Соответствующие наименования и символы для родов величины приведены в ИСО 31 и публикациях Международной федерации клинической химии и лабораторной медицины (IFCC) и Международного союза теоретической и прикладной химии (ШРАС).

4.1.4. значение величины

4.1.4.1. Если свойство является дифференциальной величиной (например, температура по Цельсию) или рациональной величиной (например, термодинамическая температура), оно должно иметь значение, состоящее из числового значения и единицы измерения, а также неопределенность измерения.

4.1.4.2. Число значащих цифр в значении величины выбирают так, чтобы неопределенность измерения располагалась на последней или, если первой значащей цифрой меры неопределенности является 1 или 2, на двух последних цифрах. Числовые значения более чем с четырьмя цифрами по ту или другую сторону от десятичной отметки должны быть отделены расстоянием и расположены группами по три цифры слева или справа от нее.

4.1.4.3. Избранной единицей измерения должна быть единица СИ, если это возможно, или другая международно-признанная единица измерения.

4.1.4.4. Неопределенность измерения должна быть рассчитана и выражена в соответствии с ИСО/МЭК Руководство 98-3.

4.2. Построение систематического обозначения

Систематическое наименование и значение должны состоять из элементов, указанных в 4.1.

Пример 1. Систематическое наименование калибратора для гематологического анализатора может быть «вторичный стандартный образец для калибровки» (ответственный орган NN; продукт № 4132), например:

Эритроциты; числовая концентрация = (4,71± 0,09)1012/л; средняя и расширенная неопределенность (К = 2, с уровнем доверительной вероятности 0,95).

Лейкоциты; числовая концентрация = (6,52± 0,25)109/л; средняя и расширенная неопределенность (К = 2, с уровнем доверительной вероятности 0,95).

Тромбоциты; числовая концентрация = (240±12)109/л; средняя и расширенная неопределенность (К = 2, с уровнем доверительной вероятности 0,95).

Пример 2. Аттестованный стандартный образец (Человеческая сыворотка; BCR; CRM 303) - Кальций (II); концентрация количества вещества (восстановленный) с = 2,472 ммоль/л, (U = 0,19 ммоль/л, k = 2), где U является расширенной неопределенностью измерения с использованием коэффициента охвата k.

4.3 рабочие наименования

Рабочее (тривиальное) наименование должно быть сконструировано исключением из общепринятого наименования элементов, не являющихся необходимыми для понимания функции аттестованного стандартного образца при измерении.

Пример. Рабочее наименование в общей форме для материала, приведенного в 4.2, пример 1, может выглядеть следующим образом:

- «Калибратор (ответственный орган NN; продукт № 4132) - эритроциты, лейкоциты, тромбоциты»; или:

- «Калибратор (ответственный орган NN; продукт № 4132) - клетки крови».

Рабочее наименование для соответствующего промышленного продукта может быть представлено следующим образом:

- «Калибратор (компания NN; продукт № 4132; серия № 4132-2) - клетки крови».

5. свойства, продукция и характеристика аттестованного стандартного образца

5.1. иерархическое положение

Стандартный образец рассматривается как тип «эталона», и стандартные образцы высшего порядка должны быть классифицированы как эталоны в соответствии с их положением в системе референтного измерения для конкретной величины таким образом, как установлено в ИСО 17511:

a) первичный эталон (см. 3.1);

b) вторичный эталон (см. 3.2);

c) международный согласованный калибратор (см. 3.3).

5.2. Свойства

Аттестованный стандартный образец должен обладать метрологическими и коммутативными свойствами, позволяющими ему выполнять функции стандартного образца высшего порядка в рамках иерархии калибровки или как контрольный материал правильности высшего метрологического порядка, как определено в ИСО 17511 и ИСО 18153.

5.3. Производство и характеристика

Аттестованный стандартный образец должен быть произведен в соответствии с требованиями системы качества, установленными в ИСО Руководство 34, и охарактеризован в соответствии с требованиями, установленными в ИСО Руководство 35.

Пригодность аттестованного стандартного образца для выполнения калибровки или контроля правильности должна быть подтверждена путем оценки его коммутативности и соответствия предназначенному применению, как установлено в 6.4.4 и 6.4.9. Информация об этом должна быть приведена в сертификате или поддерживающей документации.

6. Содержание поддерживающей документации

6.1. Поддерживающая документация

Аттестованный стандартный образец должен иметь этикетку, надежно закрепленную на упаковке продукта - индивидуальной единицы аттестованного стандартного образца.

К аттестованному стандартному образцу должен быть приложен сертификат. Кроме того, к аттестованному стандартному образцу может быть приложен или отчет о сертификации (аттестации), или вся информация, относящаяся к полному отчету о сертификации (аттестации), которая должна быть получена от изготовителя аттестованного стандартного образца.

6.2 Этикетка

Представленная на этикетке информация предназначена только для идентификации аттестованного стандартного образца и должна ограничиваться наименованием изготовителя, наименованием материала, идентификационным кодом материала, установленным изготовителем, номером серии (партии), если код изготовителя не относится однозначно к определенной серии, и соответствующими предостережениями относительно безопасности и вреда для здоровья. См. ИСО Руководство 31, ИСО 18113-2 и действующее законодательство о маркировке опасных товаров.

Примечание 1. Желательно не включать данные о значении (значениях) аттестованного свойства, чтобы предотвратить использование материала без учета информации, которая представлена в сертификате.

Примечание 2. Этикетка может содержать графический символ, как указано в ЕН 980.

6.3. Сертификат

Сертификат должен содержать разделы, установленные в ИСО Руководство 31. По меньшей мере в него должны быть включены следующие существенные разделы:

a) наименование материала (образца);

b) изготовитель и код идентификации изготовителя аттестованного стандартного образца с кодом серии в случае, если это требуется;

c) общее описание материала;

d) предназначенное применение, включая информацию о коммутативности образца, существенное для применения по предназначению;

e) информация относительно транспортирования и инструкции для соответствующих условий хранения, правильного обращения и стабильности;

Г инструкции по безопасности; g) инструкции по правильному применению; К) аттестованное значение свойства (свойств) с прилагаемым к каждому значению заявлением о неопределенности измерения (в случае применимости);

^ любые показательные или рекомендованные значения; j) методика (методики) измерения, используемые для получения значений свойства (со всеми деталями в случае, если значения зависят от методики измерения);

к) данные о сертификации и периоде подтверждения, если это применимо;

1) ссылка на любой сертификационный отчет. 6.4. Сертификационный отчет 6.4.1. Общие положения

Информация, относящаяся к сертификационному отчету, должна включать по меньшей мере элементы, обозначенные как обязательные в таблице.

Основные элементы (разделы) отчета о сертификации аттестованного стандартного образца

Элемент Тип Подраздел настоящего стандарта

Титульный лист Обязательный --

Содержание Дополнительный --

Предисловие Обязательный --

Предостережения о рисках и Обязательный 6.4.2

меры безопасности

Введение Дополнительный 6.4.3

Наименование отчета Обязательный --

Область применения аттесто- Обязательный 6.4.4

ванного стандартного образца

Термины и определения Обязательный --

Символы и сокращения Обязательный --

Терминология Дополнительный 6.4.5

Основные свойства Обязательный 4.1; 6.4.6

Специфические свойства Обязательный 4.1; 6.4.7

Характеристика Обязательный 6.4.8

Предназначенное применение Обязательный 6.4.9

Инструкция по применению Обязательный 6.4.10

Орган сертификации Обязательный 6.4.11

Библиография Дополнительный 6.4.12

Приложения Обязательный 6.4.13

Данные об авторизации и Обязательный 6.4.14

пересмотре

Примечание. Порядок элементов, перечисленных в таблице, может быть изменен и пополнен дополнительными разделами, например резюме, если это требуется.

6.4.2. Предостережения о рисках и меры безопасности

6.4.2.1. Должно быть привлечено внимание к любой опасности, связанной с аттестованным стандартным образцом и его применением. Должны быть описаны все необходимые меры безопасности (см. ИСО 14971, ИСО/МЭК Руководство 51 и ИСО/МЭК Руководство 63). Могут применяться национальные, региональные и местные нормы и правила безопасности.

6.4.2.2 Информация о рисках и мерах безопасности, которые приведены в международном стандарте, должна быть напечатана жирным шрифтом в следующем порядке:

а) непосредственно после наименования международного стандарта, если опасность связана с самим аттестованным

стандартным образцом, например если стандартный образец представляет собой нативный материал человеческого происхождения, возможно, наличием инфекционного агента (но с отрицательными результатами тестов на антитела к ВИЧ, поверхностный антиген вируса гепатита В и антитела к вирусу гепатита С), радиоактивный материал или канцероген;

b) в качестве предупреждения в инструкции по применению, например для измерения, при котором используется уравновешивание газов (образование аэрозоля CAVE).

Предостережения об опасности и меры безопасности не нумеруют.

Тексты источников, информирующих об опасности для здоровья, должны цитироваться, если это приемлемо.

6.4.3. Введение

Введение должно содержать расположенные в любом порядке следующие сведения:

a) систематическое описание аттестованного стандартного образца в соответствии с 4.1;

b) наименования величин, для измерения которых предназначено использование аттестованного стандартного образца, с указанием системы, компонента и рода величины.

6.4.4. область применения аттестованного стандартного образца

Данный раздел должен содержать определение предмета документа и затронутых в нем аспектов с указанием пределов применимости.

Примечание. Пункты раздела включают:

a) используемую методику (методики) референтного измерения или используемый общепринятый метод (методы) измерения или методику (методики) измерения, для которых аттестованный стандартный образец изготовлен;

b) метод (методы) измерения или методику (методики) измерения, для которых аттестованный стандартный образец заведомо непригоден;

c) влияющие на аттестованный стандартный образец величины, например лекарства, метаболиты, добавки, микробный рост;

d) информацию о важных требуемых процедурах предварительной обработки аттестованного стандартного образца, которые не выполняются в отношении биологических проб в соответствии с заданной методикой измерения (например, восстановление лиофилизированного материала).

6.4.5. терминология

6.4.5.1. Общие требования

Данный раздел должен содержать описание сущности и применения понятий и терминов, приведенных в описании и не знакомых возможному читателю или избранных из ряда возможных по указанным соображениям.

Примечание. Подраздел «Терминология» является дополнением к разделу «Термины и определения» и иногда также к разделу «Символы и сокращения» (см. таблицу), а термины могут быть включены в любой из них или распределены по обоим разделам.

6.4.5.2. Номенклатура

Наименования измеряемых величин, а также их произнесение и структуру приводят в соответствии с последними рекомендациями авторитетных источников, предпочтительно соответствующих международных организаций.

Наименования родов величин, их символы и единицы измерения должны соответствовать международным стандартам, особенно ИСО 31.

6.4.5.3. Рабочие наименования

В случае употребления рабочих наименований их приводят в скобках после первого упоминания в тексте общепринятого наименования.

6.4.6. общие свойства

6.4.6.1. Должны быть указаны происхождение и природа исходного материала.

6.4.6.2. Должны быть указаны существенные исторические детали относительно исходного материала, постольку-

поскольку их влияние сказывается на свойствах конечного материала, например возраст и пол доноров, температура и длительность совместного хранения сыворотки крови и сгустка перед разделением, время хранения и температура. Должны быть учтены аспекты безопасности, например исследования материала человеческого происхождения на антиген вируса гепатита В, антитела к вирусу гепатита С, антитела к ВИЧ и другие маркеры инфекционного заражения, таким образом, как это обусловлено правилами применительно к каждой данной порции.

6.4.6.3. Должны быть описаны детали процедуры приготовления исходного материала, поскольку это необходимо для применения материала. Должна быть указана процедура очистки исходного материала с контролем на загрязнения.

6.4.6.4. В описании стандартного образца должны быть заданы вещества и концентрации или содержание любых добавок.

Пример. Добавки к аттестованным стандартным образцам, используемым в клинической лаборатории, включают антикоагулянты, антиоксиданты, антимикробные средства, стабилизаторы, смачивающие средства, вещества, покрывающие поверхность шариков.

Примечание. Права на интеллектуальную собственность и патентные ограничения могут позволить изготовителю аттестованного стандартного образца не приводить все детали его приготовления или данные идентификации добавок.

6.4.6.5.8. Физическое состояние и фазы аттестованного стандартного образца должны быть указаны, например лио-филизированная сыворотка.

6.4.6.6. Должна быть заявлена оценка гомогенности внутри пробы и между пробами по отношению к минимальной аналитической порции (см. 6.4.8.3). Размер пробы, в которой была установлена гомогенность аттестованного стандартного образца, должен быть указан, как и минимальный размер применяемой пробы.

Пример. Аттестованный стандартный образец представляет собой порошок лиофилизированной ткани, помещенный во флаконы. Его гомогенность внутри флакона была исследована в трех дублированных пробах, каждая массой 200 мг, взятых из материала в каждом из 20 флаконов. Межфлаконная вариация была исследована в одной пробе массой 200 мг из каждого из 60 флаконов, выбранных из различных мест на лиофилизационной площадке. Инструкции по применению устанавливают, что «рекомендуемая минимальная аналитическая порция должна иметь массу 200 мг».

6.4.6.7. Если возможно, должна быть описана физическая форма стандартного образца, например форма, размеры, число и количество.

Пример. Аттестованный стандартный образец, стеклянный фильтр для световой спектрометрии, предназначены в качестве эталонного источника для калибровки шкалы абсорбции спектрометров. Он состоит из трех индивидуальных фильтров и одного пустого держателя фильтра, размером (10 х 10 х 50) мм. Каждый фильтр имеет идентификационный номер. Верхний левый угол фильтра спилен, что указывает на его правильное положение в металлическом держателе.

6.4.6.8. В описании должна быть приведена любая примененная процедура стерилизации.

6.4.6.9. В описании должны быть заданы тип, материал, способ запирания, атмосфера контейнера и/или упаковки.

6.4.6.10. Должна быть указана стабильность аттестованного стандартного образца. Должны быть приведены условия хранения закрытого контейнера, например температура, влажность, освещенность. Должна быть установлена степень нестабильности в предписанных условиях. Должны быть указаны любые проверки стабильности материала. Должно быть указано, имеет ли аттестованный стандартный образец ограниченную стабильность после открытия контейнера.

Должен быть указан срок годности при закрытой упаков-

Примечание. Такие аттестованные стандартные образцы обычно поставляются в запечатанных блоках.

6.4.6.11. В описании стандартного образца должны быть идентифицированы системы качества, которым следовали в процессе производства, обработки, хранения, распространения стандартного образца, например в соответствии с ИСО Руководство 34, ИСО 13485, ИСО 15195 или ИСО/МЭК 17025.

6.4.6.12, Должен быть указан любой риск, связанный с аттестованным стандартным образцом или его применением, и детализированы меры безопасности (см. 6.4.2).

6.4.7. Специфические свойства

6.4.7.1. Специфические свойства аттестованного стандартного образца, влияющие на любую величину, для которой приведено значение, должны быть описаны по меньшей мере информацией, которая задана в соответствии с 6.4.7.26.4.7.11.

6.4.7.2. При возможности молекулярный состав или биологическая или биохимическая функциональная активность каждого существенного компонента должны быть установлены в соответствии с 4.2.

6.4.7.3. Должна быть установлена величина, которой приписано значение.

6.4.7.4. Чистота основного компонента в «чистом» аттестованном стандартном образце должна быть установлена как массовая доля, объемная доля, доля количества вещества или числовая доля. В отношении нестабильного биологического компонента должны быть указаны данные первоначального измерения и скорость распада.

6.4.7.5. Матрица материала должна быть описана. Для сухих и лиофилизированных материалов должна быть указана пропорция остатка растворителя.

6.4.7.6. Величина, для которой приведено значение, должна быть четко заявлена с указанием системы, компонента, рода величины и соответствующих спецификаций для каждого из них (см. 4.1).

6.4.7.7. Должны быть приведены данные относительно степени изученной коммутативности, например для концентрации определенного белка.

6.4.7.8 Должен быть задан тип шкалы, на которой исследовано значение конкретной величины, например качественная, порядковая, дифференциальная (так называемая интервальная) или шкала отношений.

При необходимости должен быть приведен ряд возможных значений.

Пример. Проба стабилизированной крови может быть использована как стандартный образец для измерения разницы концентраций количества вещества связанных с основаниями групп («избыток оснований») в крови и, если требуется, в дифференциальной шкале (... -4.2 -4.1 ... -0,1 0,0 0,1 ... 4,1 4,2 ...) ммоль/л; концентрация количества вещества иона карбоната водорода, измеренная в шкале отношений (0,0 0,1 0,2 ...) ммоль/л.

6.4.7.9. Должны использоваться единицы системы СИ во всех случаях, когда это возможно. При применении произвольных единиц должны быть приведены их международно-согласованные определения или определения, описанные данной методикой измерения.

6.4.7.10. Неопределенность измерения должна быть выражена как комбинированная стандартная неопределенность или как интервал, рассчитанный из расширенной неопределенности с установленным уровнем доверительной вероятности. Подтвержденная методика оценки неопределенности измерения должна соответствовать описанию, приведенному в ИСО/МЭК Руководство 98-3.

Примечание. Компоненты неопределенности измерения вызваны негомогенностью материала и его определения, нестабильностью материала и его определения в процессе приписывания значения. Последнее часто отражает аналитическую вариацию между различными лабораториями, опера-

торами, калибраторами измерительных систем, методиками измерений и аналитическими сериями. Неопределенность включает как систематические, так и случайные компоненты.

Пример 1. Аттестованная образцовая сыворотка (ВСЯ 348 ЫЫ, восстановленная) - прогестерон, концентрация количества вещества с = (40,3±1,0) нмоль/л; невзвешенное среднее значение и расширенная неопределенность (к = 2), приведенная в интервале с уровнем доверительной вероятности 0,95.

Пример 2. Аттестованная чистота определенного материала установлена как относительное содержание количества вещества (актуальное/теоретическое) = 0,996 3 (0,993 6; 0,997 5); медиана (0,25- и 0,75-фрактиль).

6.4.7.11. Должна быть описана метрологическая просле-живаемость приписанного значения аттестованного стандартного образца.

6.4. Характеристика

6.4.8.1. Общие положения

Для того чтобы охарактеризовать и подтвердить пригодность для предназначенного применения аттестованного стандартного образца, должны быть использованы технически подтвержденные методики.

6.4.8.2. Планирование экспериментального дизайна

Должно быть описано аттестационное испытание.

Примечание. Испытание будет зависеть от природы аттестованного стандартного образца и способа его применения. Обычно рекомендуется, чтобы гомогенность и стабильность были испытаны до приписывания значений. Необходимо также установить максимально допустимую неопределенность измерения приписанного значения, поскольку это оказывает влияние на план испытания.

6.4.8.3. Оценка гомогенности

Испытание гомогенности аттестованного стандартного образца, включая гомогенность в пробе и между пробами, должно быть проведено, оценено и документировано в соответствии с ИСО Руководство 35.

6.4.8.4. Статистическая оценка результатов

Должна быть проведена статистическая оценка данных, полученных при выполнении испытания. Метод оценки должен быть описан и должен соответствовать подходам, описанным в ИСО Руководство 35 и ИСО 5725-2.

6.4.8.5. Оценка стабильности

Методика оценки стабильности должна быть проведена, оценена и документирована в соответствии с ИСО Руководство 34 и ИСО Руководство 35.

Примечание. Для аттестованных стандартных образцов желательной целью является стабильность, позволяющая их хранить в течение 8-10 лет.

Эффект, оказываемый на стабильность имеющимися влияющими свойствами, должен быть оценен количественно и документирован. Должна быть описана методика измерения, включая ее калибровку и контроль точности.

Примечание 2. Методики мониторинга стабильности аттестованного стандартного образца на протяжении срока его годности включают измерения наиболее важных свойств через запланированные интервалы в течение времени применения аттестованного стандартного образца, например, измерение концентрации гемоглобина в плазме референтного препарата стабилизированной крови.

Пример. Флаконы с образцами хранили при 20, 37, 45 и 560С и измеряли в параллельных двойных пробах после хранения в течение 110, 244 и 604 дней. Статистически достоверные изменения соответствующих значений по отношению к значениям пробы, хранившейся при температуре 200С, при которой образец оказался стабильным в сравнении с пробой, хранившейся при 700С, не обнаружены (р > 0,05).

Примечание 3. Способность обнаружить возможную нестабильность образца требует достаточно низкого коэффициента вариации повторяемости методики измерения.

6.4.8.6. Приписывание значения

Должны быть описаны план эксперимента и методики измерения, применяемые для приписывания значений.

Примечание 1. См. также ИСО Руководство 34 и ИСО Руководство 35.

Примечание 2. Значение данной величине может быть приписано на основе одной хорошо документированной методики измерения в одной лаборатории. Во многих случаях, однако, лучшие основания могут быть получены, когда многие лаборатории участвуют в межлабораторных сличениях на высоком метрологическом уровне и, если возможно, с использованием разных методов измерения или даже разных принципов измерения.

6.4.8.7. Значение величины и неопределенность измерения Значение величины и его неопределенность измерения (основанная на бюджете неопределенности) для каждой примененной методики должны быть приведены.

Примечание Должен вестись рабочий журнал, в котором фиксируют своевременно внесенные поправки, записи об обслуживании оборудования, отчеты о подтверждении методики измерения и данные контроля.

В отчете также должны быть отражены следующие элементы эксперимента:

a) число повторных анализов в серии;

b) число серий;

c) число калибровок;

d) число различных измерительных систем, примененных для одной и той же задачи.

Примечание 2. Дополнительные детали см. в ИСО Руководство 35 и ИСО 5725-2.

6.4.8.8. Региональное признание

Должны быть перечислены регионы, в которых аттестованный стандартный образец признан.

6.4.9. Предназначенное применение

Должно быть заявлено предназначенное применение аттестованного стандартного образца.

Аттестованный стандартный образец может выполнять функции:

a) калибровочного материала (калибратора) - определять калибровочную функцию конкретной методики измерения (которая может быть также использована для калибровки другого стандартного образца) или

b) контрольного материала - оценивать смещение измерения или неопределенность измерения установленной или новой методики измерения в конкретной лаборатории или в группе лабораторий.

В рамках конкретной измерительной системы в конкретной лаборатории аттестованный стандартный образец может выполнять только одну из указанных выше функций, заданных терминами "калибровочный материал (калибратор)" либо "контрольный материал правильности".

Должны быть документированы известные ограничения пригодности, например если калибратор или контрольный материал, предназначенные для использования с конкретной рабочей методикой измерения, дают значения измерения, которые требуют коррекции отличий от значений, полученных при применении к нативному материалу (оценка коммутабельности). В инструкции по применению должно содержаться заявление о предназначенном применении, основанное на подтвержденных данных о пригодности аттестованного стандартного образца. Применение аттестованного стандартного образца вне области его предназначенного применения предполагает валидацию аттестованного стандартного образца пользователем для данной частной цели. Рекомендованная в описании стандартного образца статистическая обработка значений, полученных пользователем, должна быть указана для каждой предполагаемой функции стандартного образца по крайней мере в форме ссылки на источники в методической литературе.

Пример 1. Неопределенность измерения калибровки может быть рассчитана из неопределенности калибровки, по-

лученной с приписанным значением калибровочного материала, и среднеквадратического отклонения повторяемости методики измерения, с учетом числа измерений, полученных на калибраторе. Формула для расчета представлена в ИСО Руководство 35.

Пример 2. Для того чтобы проверить прецизионность процедуры измерения, выполняемой в лаборатории, число повторных измерений аттестованного стандартного образца избирается соответственно приемлемой вероятности ошибочного принятия или ложного отбрасывания серии. Оценка правильности проводится сравнением среднего значения полученных данных с приписанным значением с учетом неопределенностей измерения обоих значений. Может потребоваться исключение выпадающих значений. Формула для расчета представлена в ИСО Руководство 33.

Пример 3. При использовании аттестованного стандартного образца для контроля правильности в каждой аналитической серии, включая четыре определения аттестованного стандартного образца, может быть применено следующее контрольное правило: ни один результат не должен выходить за предел приемлемости ±3в. В этом случае систематическая погрешность 2s определяется с вероятностью 0,55 и вероятностью ложного отбрасывания 0, 01 (среднеквадратическое отклонение повторяемости процедуры измерения выражается символом s ).

г7

6.4.10, инструкция по применению

6.4.10.1. Безопасность

Первый параграф инструкции по применению должен содержать предупреждение о необходимости соблюдать осторожность (см. 6.4.2). В инструкцию по применению должны быть включены соответствующие меры безопасности, касающиеся оборудования, материалов, проб и отходов.

6.4.10.2. Общие положения

Должна быть представлена детальная инструкция по применению, включающая по меньшей мере следующую информацию:

a) требуемые условия хранения и стабильность аттестованного стандартного образца при его получении;

b) процедура открывания внутренней упаковки;

c) требуемое обращение с аттестованным стандартным образцом после открывания внутренней упаковки;

d) подготовка пробы;

e) технология оттаивания и восстановления с последующим смешиванием;

Г процедура получения минимальной аналитической пробы и аналитической порции;

g) процедура измерения (рекомендуемая или обязательная);

^ удаление оставшегося материала после использования.

6.4.10.3. Реагенты

Указанные в инструкции по применению реагенты должны быть идентифицированы.

6.4.10.4. Принадлежности

Должны быть перечислены заданные принадлежности, необходимые для применения аттестованного стандартного образца

6.4.10.5. Приборы

Должны быть перечислены приборы, необходимые для использования аттестованного стандартного образца.

6.4.10.6. Среда

Если применение аттестованного стандартного образца требует специальных условий окружающей среды, они должны быть указаны.

6.4.10.7. Измеряемые объемы

При необходимости должна быть указана температура (для газов - давление), при которой (при котором) измеряется объем.

Разбавления, приготовленные путем добавления одного объема жидкости к другому, должны быть указаны следующим

образом: а) «разбавление V1 ^ V2», если объем V1 заданного раствора разбавлен таким образом, чтобы получить общий объем V2 конечной смеси, например развести 25 мл ^ 1 л; или Ь) «разбавление V1+V2», если объем V1 заданного раствора добавлен к объему V2 растворителя, например 25+975 мл.

Такие обозначения разбавления, как : V2» или V2», применяться не должны, поскольку они используются с разными значениями.

6.4.10.8. Восстановление лиофилизированного аттестованного стандартного образца.

Должны быть приведены детали восстановления.

6.4.10.9. Ссылки на патентованные изделия

Если в порядке исключения технические соображения оправдывают подготовку инструкции по применению в терминах, включающих использование терминов, защищенных авторскими правами, может оказаться необходимым привлечь внимание к тому, что инструкция по применению стандартного образца включает использование патента.

6.4.11. Орган сертификации

Наименование органа сертификации (аттестации), т. е.

органа или организации, которые принимают ответственность за информацию, содержащуюся в поддерживающей документации, должно быть указано с приведением полного почтового адреса, номеров телефона и факса, и, если возможно, электронного адреса.

6.4.12. Библиография

Документы, содержащие дополнительную информацию, но не являющиеся необходимыми для использования аттестованного стандартного образца по его предназначению, должны быть перечислены в библиографии.

Примечание 1. Библиография может быть представлена в форме приложения (см. 6.4.13, d). Для описания аттестованного стандартного образца в международном стандарте библиография может содержать ссылки на документы, которые только цитированы как источники информации, которые служат основным материалом и которые доступны только по запросу. См. также ИСО/МЭК Директивы, часть 2.

Примечание 2. Публикации могут быть различного типа, например региональные и национальные стандарты, правовые акты, рекомендации международных или региональных научных организаций, статьи из научных журналов, руководства, стандарты производителей или информация о продукции, отчеты о межлабораторных испытаниях.

6.4.13. Приложения

Данные и информация, не включенные в основную часть отчета, должны быть приведены в приложениях.

Примечание. Допускается вносить в приложения:

a) данные о гомогенности (см. 6.4.8.3);

b) данные о стабильности (см. 6.4.8.5);

c) данные о приписывании значения (см. 6.4.8.6 и 6.4.8.7);

d) библиографию (см. 6.4.12).

6.4.14. Данные о разрешении и пересмотре

Должны быть приведены данные относительно данной публикации и о любом предшествующем издании (изданиях).

Приложение А (справочное) Аттестованные стандартные образцы номинальных

(качественных) свойств или порядковых величин

А.1. Общие положения

А.1.1. Настоящий стандарт устанавливает требования к аттестованным стандартным образцам высшего метрологического порядка. Каждое значение величины, приписанное такому образцу, предназначенное для применения с методиками измерений, находится в шкале различий или шкале отношений и выражается числовым значением, умноженным на единицу измерения (см. 4.1.4), и сопровождается неопределенностью измерения.

А.1.2. Свойства, отличные от рациональных величин, также могут быть определены или воспроизведены образцами, но приписанные им значения не могут быть выражены

числовым значением, умноженным на единицу измерения. Такие значения могут быть в ординальной (порядковой) или номинальной (квалификационной) шкале.

А.2. Порядковые величины и номинальные (качественные) свойства

А.2.1. Для порядковой величины значения могут быть представлены словами или числами, выражающими размер соответствующих свойств. Эти значения могут быть использованы для ранжирования свойств по размеру, однако различия и отношения по шкале не имеют значения для сравнения, например значение «3» или «повышенное», приписанное контрольному раствору для диагностических тест-полосок, предназначенных для оценки концентрации альбумина в моче в 5-значной шкале (0, 1, 2, 3, 4 или «не повышенная», «сомнительно повышенная», «слегка повышенная», «повышенная», «сильно повышенная»). А.2.2. Для номинального (качественного) свойства значения могут быть выражены словами или терминами (наименованиями) без связи с любым размером. Значения могут быть представлены в любом удобном или согласованном порядке, например ряд наименований типов лейкоцитов в контрольном мазке крови или ряд значений для групп крови.

А.2.3. Описание аттестованных стандартных образцов для качественных свойств или порядковых величин должно полностью, насколько это возможно, соответствовать требованиям к аттестованным стандартным образцам для дифференциальных и рациональных величин, приведенным в настоящем стандарте. Исключения касаются следующего:

a) изменений терминов:

1) величина на номинальное (качественное) свойство, а также соответственно в комплексных терминах;

2) измерение на исследование качественного свойства, а также в комплексных терминах;

b) технических изменений:

1) использования значений, например описанных в А.2.1 и А.2.2;

2) неопределенностей исследования, выраженных числом неправильно классифицированных фракций;

3) невозможности калибровать номинальную шкалу. Гомогенность и стабильность образца должна быть продемонстрирована способом, соответствующим свойствам и величинам.

ЛИТЕРАТУРА

1. ISO 13485. Medical devices - Quality management systems - Requirements for regulatory purposes (Изделия медицинские. Системы менеджмента качества. Требования для целей регулирования).

2. ISO 14971. Medical devices - Application of risk management to medical devices (Изделия медицинские. Применение менеджмента риска к медицинским изделиям).

3. ISO 15193. In vitro diagnostic medical devices - Measurement of quantities of biological origin - Requirements for content and presentation of reference measurement procedures (Изделия медицинские для диагностики in vitro. Измерение величин в пробах биологического происхождения. Требования к содержанию и представлению методик референтного измерения).

4. ISO 15195. Laboratory medicine - Requirements for reference measurement laboratories (Лабораторная медицина. Требования к лабораториям референтных измерений).

5. ISO/IEC 17025. General requirements for the competence of testing and calibration laboratories (Общие требования к компетентности испытательных и калибровочных лабораторий).

6. ISO 18113-2. Clinical laboratory testing and in vitro diagnostic medical systems - Information supplied by the manufacturer (labeling) - Part 2: In vitro diagnostic reagents for professional use (Клинические лабораторные исследования и медицинские системы для диагностики in vitro. Информация, предоставляемая изготовителем (маркировка). Ч. 2. Регенты для диагностики in vitro для профессионального применения).

7. ISO/IEC Guide 15, ISO/IEC code of principles on «reference to standards» (ИСО/МЭК Руководство 15. Свод принципов ИСО/МЭК

по "ссылкам на стандарты").

8. ISO Guide 30. Terms and definitions used in connection with reference materials (ИСО Руководство 30 - Термины и определения в связи с стандартными образцами).

9. ISO Guide 32. Calibration in analytical chemistry and use of certified reference materials (ИСО Руководство 32. Калибровка в аналитической химии и применение аттестованных стандартных образцов).

10. ISO Guide 33. Uses of reference materials (ИСО/МЭК Руководство 33. Использование аттестованных стандартных образцов).

11. ISO/IEC Guide 51. Safety aspects - Guidelines for their inclusion in standards (ИСО/МЭК Руководство 51. Аспекты безопасности. Правила по их включению в стандарты).

12. ISO/IEC Guide 63. Guide to the development and inclusion of safety aspects in International standards for medical devices (ИСО/МЭК Руководство 63. Руководство по разработке и включению аспек-

тов безопасности в международные стандарты для медицинских изделий).

13. ISO/IEC Directives, Part 1, 2008. Procedures for the technical work (ИСО/МЭК Директивы, ч. 1, 2008. Методики для технических работ).

14. ISO/IEC Directives, Part 2, 2004. Rules for the structure and drafting of International standards (ИСО/МЭК Директивы, ч. 2, 2004. Правила по структуре и составлению международных стандартов).

15. EN980. Graphical symbols for use in the labeling of medical devices (EH 980. Графические символы для применения при маркировке медицинских изделий).

16. ЕА-04/14. The selection and use of reference materials, European cooperation for Accreditation, 2003 (ЕА-04/14. Выбор и применение стандартных образцов, Европейская кооперация по аккредитации, 2003).

Поступила 05.04.12

указатель статей, опубликованных в журнале В 2012 г.

Биохимия

Агапитов Л. И., Белозеров Ю. М., Мизерницкий Ю. Л. Эндотелин-1 и фактор Виллебранда в развитии легочной гипертензии у детей с хронической бронхолегочной патологией 1, 11 Амелюшкина В. А., Уразалина С. Ж., Коткина Т. П., Каба С. П., Титов В. Н. Секреторная фосфолипаза А2 и перенос липопротеинами у пациентов с риском сердечно-сосудистой патологии (система Score) низкой и средней степени . Диагностическое значение теста 3, 4 Анохова Л. И., Патеюк А. В., Загородняя Э. Д. Прогностическое значение содержания белков острой фазы в развитии послеродового эндометрита 7, 13

Ариповский А. В., Колесник П. О., Веждел М. И., Титов В. Н. Метод подготовки проб для газохроматографического определения жирных кислот без предварительной экстракции липидов 1, 3 Базарный В. В., Тихонина Е. Н., Кондрашов К. В. Определение миелопе-роксидазы нейтрофилов при хирургическом лечении ишемической болезни сердца 7,8 Барабаш Л. В. Анализ результатов лабораторных исследований с учетом

цирканнуальных ритмов 12, 14 Берестовская В. С., Ларичева Е. С., Хлехлина Ю. В. Внесезонная недостаточность витамина D3 у детей и подростков Москвы 12, 5 Ботвиньева И. А., Ренге Л. В., Зорина Р. М., Баженова Л. Г., Зорина В. Н. Белки острой фазы воспаления в прогнозе состояния новорожденного при беременности, осложненной многоводием, и при риске внутриутробной инфекции 6, 22 Булыгин В. Г., Тихонова Е. П., Булыгин Г. В. Активность ферментов в лимфоцитах детей и взрослых, больных хроническими вирусными гепатитами В и С 10, 20 Волкова M. В., Кундер E. В. Критерии дифференциальной диагностики ранних артритов на основе оценки сывороточной гиалуронидазной и дезоксирибонуклеазной активности 10, 22 Волчегорский И. А., Рассохина Л. М., Колядич М. И., Алексеев М. Н. Метаболические предикторы депрессии при сахарном диабете 5, 28 Ганцев Ш. X., Султанбаев А. В., Ишмуратова Р. Ш., Фролова В.Ю. Динамика изменения белков жидкостей при злокачественных новообразованиях 10, 26

Дутов А. А., Лукьянова Ю. Л., Беленькова Е. В., Сверкунова А. В., Коновалова О. Н., Федорова Е. Н., Ермолина А. В. ВЭЖХ-анализ ванилил-миндальной, 5-гидроксииндолуксусной, гомованилиновой и гомо-гентизиновой кислот в биологических жидкостях в клинической лаборатории 2, 28

Егорова Е. Н., Кузьмина М. И., Мазур В. В., Калинкин М. Н., Мазур Е. С, Горшкова М. А. Активность компонентов системы матриксных ме-таллопротеиназ и тканевых ингибиторов металлопротеиназ в разных стадиях хронической сердечной недостаточности 12, 13 Еликов А. В., Караваев С. А., Цапок П. И. Особенности метаболизма у больных с переломом костей голени и бедра в зависимости от срока иммобилизации 1, 6 Ермакова И. П., Бузулина В. П., Пронченко И. А., Шмерко Н. П. Динамика биохимических маркеров ремоделирования костной ткани после пересадки печени 5, 25 Желтухина А. Н., Веровский В. Е., Островский О. В. Особенности интерпретации результатов измерения содержания белка в моче беременных женщин 3, 14

Золотарев К. В. Аналитический подбор частоты вращения ротора центрифуги и времени центрифугирования в химической, биохимической и микробиологической практике 8,18 Кадыров З. А., Сулейманов С. И., Истратов В. Н., Рамишвили В. Ш. Клинико-лабораторная оценка влияния ударной волны на активность пептидогидролаз в моче больных уролитиазом 1, 8 Кириенкова E. В., Литвинова Л. С., Селедцов В. И., Затолокин П. А., Аксенова Н. Н. Влияние хирургической коррекции ожирения (лапароскопическое гастрошунтирование) при метаболическом синдроме на биохимические показатели крови 12, 3 Клычникова Е. В., Матвеев С. Б., Рябинин В. А., Годков М. А., Голиков А. П., Ахметов В. В., Михайлов И. П. Окислительный стресс, липидный обмен и их взаимосвязь у больных с тяжелым течением гипертонической болезни в сочетании со стенозом сонных артерий 5, 20 Колесникова Л. И., Даренская М. А., Долгих В. В., Шолохов Л. Ф., Шенин В. А., Гребенкина Л. А., Долгих М. И. Особенности изменений показателей гипофизарно-тиреоидной системы и липидного обмена у подростков разных этнических групп 2, 19 Колесникова Л. И., Даренская М. А., Бардымова Т. П., Гребенкина Л. А., Долгих М. И., Осипова Е. В. Оценка системы липопероксидации у больных сахарным диабетом 1-го типа в разных этнических группах 4, 19

Колесникова Л. И., Гребенкина Л. А., Долгих В. В., Натяганова Л. В., Оси-пова Е. В., Старостенко О. В. Оценка процессов липопероксидации у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией с помощью интегрального показателя 6, 29 Кондаков А. В., Кобылянский А. Г., Тищенков В. Г., Титов В. Н. Функциональные тесты в клинико-диагностической лаборатории; определение дефицита магния в тесте с нагрузкой 6, 16 Кореновский Ю. В., Ельчанинова С. А. Биохимические маркеры гипокси-ческих перинатальных поражений центральной нервной системы у новорожденных (обзор литературы) 2, 3 Корецкая Н. А., Вавилова Т. П., Ткачев Г. А. Исследование количества проММП, ТИМП и цистатина С в бронхоальвеолярном секрете пациентов с неспецифическими заболеваниями легких 3, 10 Коршунов Г. В., Бычков Е. Н., Арсентьева Л. А., Серкова С. А., Бородулин В. Б. Биохимические показатели крови у больных наркоманией с ВИЧ-инфекцией и вирусными гепатитами 7, 17 Кратнов A. E. Внутриклеточный метаболизм нейтрофилов при различных формах ишемической болезни сердца 12, 10 Кушнаренко Н. Н., Говорин А. В. Изменение состава жирных кислот мембран эритроцитов и синдром инсулинорезистентности при первичной подагре 5, 17

Ларева Н. В., Говорин А. В., Лузина Е. В. Дисбаланс жирных кислот и формирование дисфункции эндотелия у женщин в постменопаузе 8, 11 Литвиненко С. Г., Ладейщиков В. М., Попов А. В. Лабораторная диагностика жировой эмболии 2, 22 Лукичева Т. И., Меньшиков В. В. Преаналитический этап при измерении концентрации каталитической активности ферментов: особенности и задачи стандартизации 6, 9 Мамедов И. С, Смолина Ю. А., Сухоруков В. С, Новиков П. В. Диагностика

пероксисомных болезней у детей 3, 16 Макаров В. К., Левенцова А. Е. Липидный состав сыворотки крови больных сальмонеллезом, злоупотребляющих алкоголем 10, 14 Микашинович З. И., Чепурненко С. А. Окислительная модификация ли-