БЕНЗОТИОФЕНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ
BENZOTHIOPHENE COMPOUND

Область техники
[0001] Настоящее изобретение относится к бензотиофеновому соединению, пригодному в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, в частности, фармацевтической композиции, предназначенной для лечения висцеральной боли, воспалительной боли, остеоартритной боли, невропатической боли или фибромиалгии. Кроме того, изобретение относится к средству для предотвращения и/или лечения воспалительной боли, невропатической боли или фибромиалгии, представляющему собой активатор кальций-активируемого калиевого канала с промежуточной проводимостью (в дальнейшем назван как активатор IK1-канала).
Уровень техники
[0002] Калиевый канал, активируемый кальцием, экспрессирован в различных клетках животных, и играет важную роль в регуляции клеточных функций. Это означает, что активируемый кальцием калиевый канал осуществляет выброс калия в результате открытия канала в ответ на увеличение уровня внутриклеточного кальция в возбудимых и не возбудимых клетках, и регулирует мембранные потенциалы путем индуцирования следовой гиперполяризации. Активируемый кальцием калиевый канал подразделяется на канал большой проводимости (BK), канал маленькой проводимости (SK) и канал промежуточной проводимости (IK). Относительно этих каналов было показано, что IK-канал экспрессирован в лимфоцитах, эритроцитах, фибробластах, эндотелиоцитах сосудистой стенки, эпителии дыхательных путей, желудочно-кишечном тракте, периферических нервах, ганглиях задних корешков спинного мозга и тому подобное, и было предположено, что IK-канал участвует в заболеваниях, которые поражают эти клетки (Current Medicinal Chemistry, 2007, vol. 14, p. 1437-1457). Кроме того, исходя из того факта, что открыватель двойного действия IK1/SK улучшает висцеральную гиперчувствительность и атипичную перистальтику кишечника (Gastroenterology, 2008, vol. 134, Issue 4, Supplement 1, p. A-544, T1386), было выдвинуто предположение о возможном лечении синдрома раздраженного кишечника (IBS).
[0003] С другой стороны, имеется сообщение о том, что IK1-канал экспрессирован в сенсорной нервной системе, однако никаких изменений не происходит в уровне экспрессии, наблюдаемой в модели невропатической боли и модели воспалительной боли (Neuroscience, 2005, Vol. 131, стр. 161-175), и что IK1-канал участвует в обезболивающем действии агониста PPAR (The Journal of Pharmacology and Пр.perimental Therapeutics, 2006. vol. 319, p. 1051-1061). Однако достоверный факт не был получен относительно взаимосвязи между каналом IK1 и болевым расстройством. Кроме того, не было сообщения о том, что активатор IK1-канала является эффективным в воспалительной боли, остеоартритной боли, невропатической боли или фибромиалгии при использовании модели болезни животных.
Раскрытие сущности изобретения
Проблемы, которые следует решить с помощью изобретения
[0004] Изобретение предоставляет новое соединение, которое пригодно в качестве активного ингредиента лекарственного средства, в частности, фармацевтической композиции, предназначенной для предотвращения и/или лечения висцеральной боли, воспалительной боли, остеоартритной боли, невропатической боли или фибромиалгии.
Кроме того, изобретение относится к средству для предотвращения или лечения воспалительной боли, остеоартритной боли, невропатической боли или фибромиалгии, представляющему собой активатор IK1-канала.
Средства для решения проблем
[0005] Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования активаторов IK1-канала, и в результате они обнаружили, что бензотиофеновое соединение согласно настоящему изобретению проявляет превосходные эффекты, тем самым завершили изобретение.
А именно, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или к его соли, и фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его соль и фармацевтически приемлемый эксипиент.
[Химическая формула 1]
(В формуле,
2
X представляет собой -O-, -CH-, -NH- или -N(низший алкил)-,
n равно целому числу от 1 до 3,
1
R представляет собой -H, галоген или низший алкил,
2
3
R и R являются каждый одинаковыми или отличными друг от друга и означают -H, галоген, низший алкил или галоген-низший алкил,
4
0
R представляет собой -H или -Lk-NH-R,
Lk представляет собой низший алкилен или связь,
0
R представляет собой низший алкил, -низший алкилен-OH или циклоалкил,
4
при условии, что в случае, когда R представляет собой -H, X представляет собой -N(низший алкил)-, и
5
R представляет собой -H или низший алкил.)
[0006] Кроме того, если не указано иное, когда символы в определенной химической формуле в описании настоящего изобретения также использованы в другой химической формуле, тот же символ имеет то же значение.
[0007] Также, с помощью фармакологических тестов при использовании моделей болезни животных было обнаружено, что активатор канала IK1 является эффективным при воспалительной боли, остеоартритной боли, невропатической боли или фибромиалгии, тем самым завершая изобретение.
А именно, настоящее изобретение относится к средству для предотвращения и/или лечения воспалительной боли, остеоартритной боли, невропатической боли или фибромиалгии, представляющему собой активатор IK-канала в качестве активного ингредиента.
[0008] Также, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для лечения висцеральной боли, воспалительной боли, остеоартритной боли, невропатической боли или фибромиалгии, содержащей соединение формулы (I) или его соль.
Между тем, фармацевтическая композиция содержит средство для лечения висцеральной боли, воспалительной боли, остеоартритной боли, невропатической боли или фибромиалгии, представляющее собой соединение формулы (I) или его соль.
Кроме того, настоящее изобретение относится к:
(1) применению соединения формулы (I) или его соли для производства фармацевтической композиции, предназначенной для лечения висцеральной боли, воспалительной боли, остеоартритной боли, невропатической боли или фибромиалгии;
(2) применению соединения формулы (I) или его соли для лечения висцеральной боли, воспалительной боли, остеоартритной боли, невропатической боли или фибромиалгии;
(3) соединению формулы (I) или его соли, предназначенному для лечения висцеральной боли, воспалительной боли, остеоартритной боли, невропатической боли или фибромиалгии; и
(4) способу лечения висцеральной боли, воспалительной боли, остеоартритной боли, невропатической боли или фибромиалгии, включающему в себя введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его соли.
Между тем, термин “субъект” представляет собой человека или другого животного, нуждающегося в профилактике или лечении указанным средством, и в соответствии с определенным вариантом осуществления изобретения, человека, нуждающегося в профилактике или лечении указанным средством.
Эффекты изобретения
[0009] Соединение формулы (I) или его соль проявляет активирующее действие на IK1-канал, и может быть использовано в качестве средства, предназначенного для предотвращения и/или лечения висцеральной боли, воспалительной боли, остеоартритной боли, невропатической боли или фибромиалгии.
Варианты для осуществления изобретения
[0010] Далее, настоящее изобретение будет описано более подробно.
1-6
1-4
4
В описании настоящего изобретения, “низший алкил” представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (также названный как С алкил; далее, число атомов углерода указано таким же образом), и его примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, сек-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и тому подобное. В другом варианте осуществления изобретения, низший алкил представляет собой С алкил, в еще другом варианте осуществления изобретения, низший алкил представляет собой метил, этил, н-пропил или трет-бутил, в еще одном варианте осуществления изобретения, низший алкил представляет собой метил, в еще другом варианте осуществления изобретения, низший алкил представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий 4 атома углерода (C алкил), и в еще одном варианте осуществления изобретения, низший алкил представляет собой трет-бутил.
3
[0011] В описании, “галоген-низший алкил” представляет собой низший алкил, замещенный от 1 до 5 атомами галогена. В другом варианте осуществления изобретения, галоген-низший алкил представляет собой низший алкил, замещенный от 1 до 3 атомами галогена, и другом варианте осуществления изобретения, галоген-низший алкил представляет собой -CF.
1-6
1-4
4
[0012] В описании, “низший алкилен” представляет собой линейный или разветвленный C алкилен, и его примеры включают метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, пропилен, метилметилен, этилэтилен, 1,2-диметилэтилен, 1,1,2,2-тетраметилэтилен и тому подобное. В другом варианте осуществления изобретения, низший алкилен представляет собой C алкилен, в другом варианте осуществления изобретения, низший алкилен представляет собой C алкилен, и в еще одном варианте осуществления изобретения, низший алкилен представляет собой метилен.
[0013] В описании, “галоген” означает F, Cl, Br или I.
3-10
3-8
[0014] В описании, “циклоалкил” представляет собой насыщенную углеводородную кольцевую группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода(С), и которая может содержать мостиковую связь. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, адамантил и тому подобное. В другом варианте осуществления изобретения, циклоалкил представляет собой циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода (C циклоалкил), и в другом варианте осуществления изобретения, циклоалкил представляет собой циклобутил.
[0015] Варианты осуществления изобретения представлены ниже.
1
1
1
1
1
1
1
1
3
3
3
(1) Соединение формулы (I) и его соль, в которой R представляет собой -H, -F или -CH, в другом варианте осуществления изобретения, R представляет собой -H или низший алкил, в еще другом варианте осуществления изобретения, R представляет собой -H или -CH, в еще одном варианте осуществления изобретения, R представляет собой -H, в еще одном варианте осуществления изобретения, R представляет собой галоген, в еще одном варианте осуществления изобретения, R представляет собой -F, в еще одном варианте осуществления изобретения, R представляет собой низший алкил, и в еще одном варианте осуществления изобретения, R представляет собой -CH.
2
2
2
2
2
(2) Соединение формулы (I) и его соль, в которой R представляет собой -H или галоген, в другом варианте осуществления изобретения, R представляет собой -H, -F или -Cl, в еще другом варианте осуществления изобретения, R представляет собой -H, в еще одном варианте осуществления изобретения, R представляет собой галоген, и в еще одном варианте осуществления изобретения, R представляет собой -F или -Cl.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
(3) Соединение формулы (I) и его соль, в которой R представляет собой галоген или галоген-низший алкил, в другом варианте осуществления изобретения, R представляет собой -F, -Cl или -CF, в другом варианте осуществления изобретения, R представляет собой галоген, в еще одном варианте осуществления изобретения, R представляет собой -F или -Cl, в еще одном варианте осуществления изобретения, R представляет собой -Cl, в еще одном варианте осуществления изобретения, R представляет собой галоген-низший алкил, и в еще одном варианте осуществления изобретения, R представляет собой -CF.
4
0
(4) Соединение формулы (I) и его соль, в которой R представляет собой -Lk-NH-R.
1-4
2
(5) Соединение формулы (I) и его соль, в которой Lk представляет собой низший алкилен, в другом варианте осуществления изобретения, Lk представляет собой C алкилен, и в еще одном варианте осуществления изобретения, Lk представляет собой -CH-.
0
0
0
0
0
4
4
3-8
3-8
4
(6) Соединение формулы (I) и его соль, в которой R представляет собой C алкил, -C алкилен-OH или C циклоалкил, в другом варианте осуществления изобретения, R представляет собой C циклоалкил, в еще одном варианте осуществления изобретения, R представляет собой циклобутил, в еще одном варианте осуществления изобретения, R представляет собой C алкил, и в еще одном варианте осуществления изобретения, R представляет собой трет-бутил.
5
5
3
(7) Соединение формулы (I) и его соль, в которой R представляет собой -H или -CH, и в другом варианте осуществления изобретения, R представляет собой -H.
2
2
(8) Соединение формулы (I) и его соль, в которой X представляет собой -O- или -CH-, в другом варианте осуществления изобретения, X представляет собой -O-, и в еще одном варианте осуществления изобретения, X представляет собой -CH-.
(9) Соединение формулы (I) и его соль, в которой n имеет значение 2.
(10) Соединение формулы (I) и его соль, которое представляет собой комбинацию двух или более из вариантов осуществления изобретения, как описано в пунктах от (1) до (9).
[0016] Кроме того, конкретные примеры комбинации в пункте (10) включают следующие варианты осуществления изобретения.
1
2
3
4
0
0
5
2
3-8
(11) Соединение формулы (I) и его соль, в которой R представляет собой низший алкил, R представляет собой -H, R представляет собой галоген, R представляет собой -Lk-NH-R, Lk представляет собой -CH-, R представляет собой C циклоалкил, R представляет собой -H, X представляет собой -O-, и n имеет значение 2.
1
2
3
4
0
0
5
2
3-8
(12) Соединение формулы (I) и его соль, в которой R представляет собой -H, R представляет собой галоген, R представляет собой галоген-низший алкил, R представляет собой -Lk-NH-R, Lk представляет собой -CH-, R представляет собой C циклоалкил, R представляет собой -H, X представляет собой -O-, и n имеет значение 2.
1
2
3
4
0
0
5
2
3-8
(13) Соединение формулы (I) и его соль, в которой R представляет собой низший алкил, R представляет собой галоген, R представляет собой галоген, R представляет собой -Lk-NH-R, Lk представляет собой -CH-, R представляет собой C циклоалкил, R представляет собой -H, X представляет собой -O-, и n имеет значение 2.
[0017] В дополнение, примеры других конкретных вариантов комбинации в пункте (10) включают следующие подпункты от (a) до (f).
4
0
(a) Соединение формулы (I) и его соль, в которой R представляет собой -Lk-NH-R.
2
(b) Соединение (a) и его соль, в формуле которого X представляет собой -O- или -CH-.
(c) Соединение (b) и его соль, в формуле которого n имеет значение 2.
2
(d) Соединение (c) и его соль, в формуле которого Lk представляет собой -CH-.
5
(e) Соединение (d) и его соль, в формуле которого R представляет собой -H.
0
4
4
3-8
(f) Соединение (e) и его соль, в формуле которого R представляет собой C алкил, -C алкилен-OH, или C циклоалкил.
[0018] Примеры вариантов конкретных соединений, представленных в изобретении, включают следующие соединения и их соли:
5-(6-хлор-2-метил-1-бензотиофен-3-ил)-2-{(2R)-2-[(циклобутиламино)метил]морфолин-4-ил}бензойную кислоту,
5-(6-хлор-2-фтор-1-бензотиофен-3-ил)-2-{(2R)-2-[(циклобутиламино)метил]морфолин-4-ил}бензойную кислоту,
2-{(3R)-3-[(трет-бутиламино)метил)пиперидин-1-ил}-5-[6-(трифторметил)-1-бензотиофен-3-ил]бензойную кислоту,
5-[5-хлор-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-3-ил]-2-{(2R)-2-[(циклобутиламино)метил]морфолин-4-ил}бензойную кислоту или
5-(6-хлор-5-(фтор-2-метил-1-бензотиофен-3-ил)-2-{(2R)-2-[(циклобутиламино)метил]морфолин-4-ил}бензойную кислоту.
[0019] Примеры других вариантов конкретных соединений, представленных в изобретении, включают следующие соединения и их соли:
5-(6-хлор-2-метил-1-бензотиофен-3-ил)-2-{(2R)-2-[(циклобутиламино)метил]морфолин-4-ил}бензойной кислоты гидробромид,
5-(6-хлор-2-фтор-1-бензотиофен-3-ил)-2-{(2R)-2-[(циклобутиламино)метил]морфолин-4-ил}бензойной кислоты гидрохлорид,
2-{(3R)-3-[(трет-бутиламино)метил]пиперидин-1-ил}-5-[6-(трифторметил)-1-бензотиофен-3-ил]бензойной кислоты гидрохлорид,
5-[5-хлор-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-3-ил]-2-{(2R)-2-[(циклобутиламино)метил]морфолин-4-ил}бензойной кислоты гидрохлорид или
5-(6-хлор-5-фтор-2-метил-1-бензотиофен-3-ил)-2-{(2R)-2-[(циклобутиламино)метил]морфолин-4-ил}бензойной кислоты гидрохлорид.
[0020] Соединения формулы (I) могут быть представлены в виде геометрических изомеров в зависимости от типов их заместителей. В описании настоящего изобретения, даже в случаях соединений формулы (I), появляющихся только в одной изомерной форме, изобретение охватывает другие изомеры и также охватывает отдельные изомеры или их смеси.
Кроме того, соединение формулы (I) может иметь асимметричные атомы углерода или аксиальную асимметрию, и в результате этого могут присутствовать оптические изомеры. Изобретение также включает отдельный оптический изомер соединения формулы (I) или его смесь.
[0021] Кроме того, изобретение также охватывает фармацевтически приемлемое пролекарство соединения, представленного формулой (I). Фармацевтически приемлемое пролекарство представляет собой соединение, содержащее группу, которая может быть превращена в аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу или тому подобное путем сольволиза или при физиологических условиях. В качестве группы, образующей пролекарство, группы, описанные в публикациях Prog. Med., 1985, vol. 5, p. 2157-2161, и "Pharmaceutical Research and Development, Drug Design" (Hirokawa Publishing Company), 1990, vol. 7, p. 163-198, могут быть представлены в качестве примера.
[0022] В дополнение, соль соединения формулы (I) является фармацевтически приемлемой солью соединения формулы (I), и соединение формулы (I) может образовывать кислотно-аддитивную соль или соль с основанием в зависимости от типов их заместителей. Конкретные примеры соли включают кислотно-аддитивные соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, и органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота, лимонная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и тому подобное, соли неорганических оснований, такие как натриевые, калиевые, магниевые, кальциевые, алюминиевые и тому подобное, и органических оснований, таких как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин, орнитин и тому подобное, соли различных аминокислот, таких как ацетиллейцин, и тому подобное и производные аминокислот, соли аммония и тому подобное.
[0023] Кроме того, изобретение также охватывает различные гидраты или сольваты соединения формулы (I) или его соли, и кристаллические вещества с полиморфизмом. В дополнение, изобретение также охватывает соединения, меченные различными радиоактивными или нерадиоактивными изотопами.
(Способ получения)
[0024] Соединение формулы (I) и его соль могут быть получены при применении различных известных методов синтеза, используя характеристики, основанные на его основной структуре или типах заместителей. При этом, в способе получения может оказаться эффективным, чтобы функциональная группа была замещена подходящей защитной группой (группой, которую можно легко превратить в функциональную группу) на стадии от исходного материала до образования промежуточного в зависимости от типов функциональных групп. В качестве такой защитной группы, защитные группы, описанные в публикации "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006)", написанной P. G. M. Wuts и T. W. Greene, могут быть представлены, и они могут быть выбраны подходящим образом и использованы в зависимости от условий реакции. В таком способе, сначала вводят защитную группу, реакцию осуществляют, и затем защитную группу удаляют, при необходимости. Осуществляя это, можно получить желаемое соединение.
В дополнение, пролекарство соединения формулы (I) может быть получено путем дополнительного проведения реакции введением конкретной группы на стадии, осуществляемой от исходного материала до образования промежуточного, таким же образом, как и для описанной выше защитной группы, или с использованием полученного соединения формулы (I). Реакция может быть осуществлена способами, известными специалистам в данной области техники, такими как общая этерификация, амидирование, дегидратация или тому подобное.
Далее, характерные способы получения соединения формулы (I) будут описаны. Каждый из способов получения может также быть осуществлен со ссылкой на ссылки, представленные в описании. Кроме того, способ получения согласно изобретению не ограничивается примерами, описанными ниже.
[Химические формулы 2]
(В формуле, Hal представляет собой Cl, Br или I)
5
5
[0025] Соединение формулы (I) включает (i) соединение формулы (I), в которой R представляет собой низший алкил (далее названо как соединение формулы (I-1)), и (ii) соединение формулы (I), в которой R представляет собой -H (далее названо как соединение формулы (I-2)). Каждый общий способ получения будет описан ниже.
2
3
3
4
2
2
3
3
3
2
3
2
3
2
3
3
4
t
t
[0026] (i) Соединение формулы (I-1) может быть получено из соединений (A) и (B). Реакция представляет собой так называемую реакцию сочетания Сузуки, в которой соединение (I) получают путем взаимодействия соединения (A), содержащего бороновую кислоту, и соединения (B). Реакция может быть осуществлена в отсутствие растворителя, или в растворителе, инертном по отношению к реакции, таком как ароматические углеводороды, включающие толуол, ксилол и тому подобное, простые эфиры, включающие EtO, ТГФ, DME, диоксан и тому подобное, галогенированные углеводороды, включающие DCM, DCE, хлороформ и тому подобное, и апротонные растворители, включающие ДМФА, ДМСО, EtOAc, CHCN и тому подобное, и при нагревании с обратным холодильником в диапазоне от комнатной температуры. Реакцию осуществляют в присутствии палладия, фосфинового лиганда и металлосодержащего основания. В качестве палладия, Pd(PPh), Pd(OAc), Pddba и тому подобное могут быть использованы. В качестве фосфинового лиганда, BINAP, DPPF, PPh, P(Bu) и тому подобное могут быть использованы. В качестве металлосодержащего основания, NaCO, KCO, CsCO, NaOBu, KPO и тому подобное могут быть использованы.
5
2
3
2
3
[0027] (ii) Соединение формулы (I-2) может быть получено деалкилированием R соединения формулы (I-1). Например, деалкилирование представляет собой гидролиз и тому подобное. В случае щелочного гидролиза, металлосодержащие основания, такие как NaOH, KOH, NaCO, CsCO и тому подобное, могут быть использованы. В случае гидролиза в кислой среде, хлористоводородная кислота и тому подобное может быть использована. В обоих случаях, температура реакции составляет от температуры при охлаждении льдом до температуры кипячения с обратным холодильником, и можно проводить реакцию в условиях, в которых субстрат не разлагается. В качестве растворителя, спирты, такие как MeOH, EtOH и тому подобное, апротонные растворители, такие как ДМФА, ДМСО и тому подобное, вода или смешанные растворители могут быть использованы.
[0028] (Синтез исходного материала 1)
[Химические формулы 3]
[0029] Исходное соединение (A) может быть получено путем взаимодействия соединения (1) и соединений, содержащих борную кислоту, таких как триизопропилборат и тому подобное.
2
В реакции, соединение (1) и соединение, содержащее борную кислоту, такое как триизопропилборат и тому подобное, смешивают в эквивалентных количествах, или любое из них в избыточном количестве, литийорганический реагент, такой как nBuLi и тому подобное, добавляют к смеси при охлаждении, предпочтительно в диапазоне от -78°С до 0°С, и образованный продукт перемешивают в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, или в отсутствие растворителя, обычно от низкой температуры до комнатной температуры, предпочтительно от 0°С до 30°С, в течение от 0,1 часа до 5 дней. Примеры используемого в изобретении растворителя включают, но не ограничиваются ими, углеводороды, такие как гексан и тому подобное, и простые эфиры, такие как EtO, ТГФ и тому подобное, лишь бы растворитель не препятствовал реакции.
[0030] (Синтез исходного материала 2)
[Химические формулы 4]
[0031] Исходное соединение (B) может быть получено взаимодействием соединения (2) и соединения (3).
3
2
3
2
3
В реакции, соединение (2) и соединение (3) смешивают в эквивалентных количествах, или любое из них в избыточном количестве, и смесь перемешивают в растворителе, инертном по отношению к реакции, или в отсутствие растворителя, обычно в течение от 0,1 часа до 5 дней, при температуре от охлаждения до нагревания с обратным холодильником, предпочтительно от 0°С до 80°С. Примеры используемого в изобретении растворителя включают, но не ограничиваются ими, ароматические углеводороды, простые эфиры, галогенированные углеводороды, ДМФА, ДМСО, EtOAc, CHCN и смеси этих растворителей. Когда реакцию осуществляют в присутствии органического основания, такого как TEA, DIPEA и тому подобное, или в присутствии неорганического основания, такого как KCO, NaCO, KOH и тому подобное, этот случай может быть предпочтительным с точки зрения плавности хода реакции.
[References] S. R. Sandler and W. Karo, "Organic Functional Group Preparations", 2nd edition, vol. 1, Academic Press Inc., 1991
"Courses in Пр.perimental Chemistry" (5th edition) edited by The Chemical Society of Japan, vol. 14 (2005) (Maruzen Co., Ltd.)
[0032] (Синтез исходного материала 3)
[Химические формулы 5]
(В формуле, Lv представляет собой галоген, -OMs, -OTs или тому подобное)
Соединение (B-1), которое представляет собой вариант исходного соединения (B), получают путем превращения соединения (4), которое получают взаимодействием соединения (2) и соединения (3-1), в соединение (5), и затем реакцией с соединением (6). Соединение (4) получают из соединения (2) и соединения (3-1) таким же способом, который представлен в описанном выше синтезе исходного материала 2. Соединение (5) получают путем превращения OH-группы соединения (4) в уходящую группу, такую как галоген, -OMs, -OTs или тому подобное, обычными способами ("Courses in Пр.perimental Chemistry" (5th edition) edited by The Chemical Society of Japan, vol. 14 (2005) (Maruzen Co., Ltd.)). На конечной стадии, соединение (B-1) получают путем взаимодействия соединения (5) и соединения (6) с использованием таких же условий, как в описанном выше синтезе исходного материала 2.
[0033] Соединение формулы (I) выделяют и очищают в виде свободного соединения, его соли, гидрата, сольвата или кристаллического вещества с полиморфизмом. Соль соединения формулы (I) может быть получена обычной реакцией образования соли.
Выделение и очистку осуществляют путем применения обычных манипуляций, используемых в области химии, таких как экстракция, фракционная кристаллизация, различные типы фракционной хроматографии и тому подобное.
Различные изомеры могут быть получены путем выбора подходящего исходного соединения, или они могут быть разделены на основе различия в физико-химических свойствах среди изомеров. Например, оптические изомеры получают общими методами разделения на оптические изомеры (например, фракционной кристаллизацией, приводящей к получению диастереомерной соли с оптически активным основанием или кислотой, или хроматографией с использованием хиральной колонки или тому подобное) рацемической смеси, и могут также быть получены из подходящего оптически активного исходного соединения.
[0034] Фармакологическая активность соединения формулы (I) была подтверждена следующими испытаниями.
Кроме того, в примерах испытаний 2-6, 0,5% суспензия метилцеллюлозы была использована в качестве испытуемого лекарственного средства.
[0035] Пример испытаний 1: Испытание по измерению активности, направленной на открывание IK1-канала
50
Клетки ((1) T84 клетки (которые известны как клетки, экспрессирующие IK1-канал) или (2) человеческие клетки, экспрессирующие IK1-канал (трансген: NM_002250.2, использовали клетки: CHO dhfr-)) высевали в 384-луночном микропланшете так, чтобы было 12000 клеток/лунку. После инкубации в течение ночи, среду удаляли отсасыванием, и 20 мл реактива для анализа трансмембранного потенциала FLIPR (FLIPR набор для анализа трансмембранного потенциала, произведенный компанией Molecular Devices LLC) добавляли к среде с последующей инкубацией при комнатной температуре в течение 1 часа. Интенсивность флуоресценции измеряли при 530 нм/590 нм, которая была установлена в качестве предварительного значения. Затем, 20 мл буферного раствора, содержащего испытуемое лекарственное средство (которое содержит 0,01% плюрониловой кислоты и 20 мМ Hepes-NaOH (pH 7,4); 0,2% CHAPS в HBSS), добавляли с последующей инкубацией при комнатной температуре в течение 1 часа, и конечное значение измеряли. Активность испытуемого лекарственного средства определяли, исходя из относительных значений, где обработка NS-309 (6,7-дихлор-1H-индол-2,3-дион-3-оксим, произведенный компанией Sigma-Aldrich Co., LLC; 0,2 мкМ; раствор ДМСО) была принята за 0%. Значение активности (%) при каждой концентрации откладывали на графике против концентрации испытуемого лекарственного средства, и значение EC рассчитывали с помощью метода логистической регрессии.
50
[0036] Значения EC открытия IK1-канала для некоторых характерных примеров соединений согласно изобретению представлены в следующей таблице (в таблице, No. означает номер, и Пр. означает номер примера соединения. То же обозначение будет применяться в дальнейшем). В таблице 1 представлены результаты, полученные при использовании клеток T84, и в таблице 2 представлены результаты, полученные при использовании человеческих клеток, экспрессирующих IK1-канал (трансген: NM_002250.2, использовали клетки: CHO dhfr-). С учетом Р<0,05 в каждом анализе, было установлено, что существует достоверная разница.
[0037] [Таблица 1]
№
EC<sub>50</sub>
№
EC<sub>50</sub>
Пр.10
3,89 мкМ
Пр.14
3,17 мкМ
Пр.11
3,07 мкМ
Пр.16
8,04 мкМ
Пр.12
1,75 мкМ
Пр.18
0,920 мкМ
Пр.13
3,76 мкМ
Пр.19
1,50 мкМ
[0038] [Таблица 2]
No.
EC<sub>50</sub>
No.
EC<sub>50</sub>
Пр.10
0,093 мкМ
Пр.14
0,028 мкМ
Пр.11
0,011 мкМ
Пр.16
0,033 мкМ
Пр.12
0,024 мкМ
Пр.18
0,048 мкМ
Пр.13
0,052 мкМ
Пр.19
0,0055 мкМ
[0039] Пример испытаний 2: Влияние на абдоминальную боль, вызванную растяжением толстой кишки у крыс
После того, как самцов крыс линии Wistar (CLEA Japan, Inc.) анестезировали изофлураном, в толстую кишку вводили баллон. После пробуждения, испытуемое лекарственное средство вводили перорально, и через 1 час, абдоминальную боль, вызванную введением баллона, измеряли в качестве показателя характера изменения брюшной полости при сгибании. Каждое раздражение (15, 30, 45, 60 мм Hg) неоднократно выполняли в течение 5 минут при 5-минутных интервалах. Исследование достоверной разницы в группе, обработанной растворителем, и группе, обработанной испытуемым лекарственным средством, осуществляли в сравнении между группами, используя параметрический t-критерий Стьюдента или критерий множественного сравнения Даннетта. С учетом Р<0,05 в каждом анализе, было установлено, что существует достоверная разница.
[0040] Эффективность некоторых характерных примеров соединений согласно изобретению при испытании абдоминальной боли, вызываемой растяжением толстой кишки у крыс, представлена в следующей таблице (в таблице, MED означает минимальную эффективную дозу. То же обозначение будет применяться в дальнейшем). Результаты для каждого примера соединения 10 (Пр.10) или 18 (Пр.18), проявляющего значительную активность в каждой дозе, представлены в следующей таблице.
[0041] [Таблица 3]
№
MED
No.
МЭД
Пр.10
0,3 мг/кг
Пр.18
0,3 мг/кг
[0042] Пример испытаний 3: Ингибирующее действие на распределение массы задней конечности в модели артрита у крыс, вызванного адъювантом
Эта модель представляет собой модель, предоставленную для изучения воспалительной боли. 50 мл убитых микобактерий Mycobacterium tuberculosis H37Ra (производитель Difco Laboratories), суспендированных в жидком парафине, вводили подкожно в подушечку стопы правой задней конечности самки крысы линии Lewis (предоставлена Charles River Laboratories, Japan) так, чтобы концентрация была 10 мг/мл. На следующий день, вводили перорально растворитель или испытуемое лекарственное средство. Через 1 или 2 часа, распределение массы между левой и правой задними конечностями измеряли с помощью тестера Incapacitance (изготовленного Linton Instrumentation). Исследование достоверной разницы в группе, обработанной растворителем, и группе, обработанной испытуемым лекарственным средством, осуществляли в сравнении между группами, используя параметрический t-критерий Стьюдента или критерий множественного сравнения Даннетта. С учетом Р<0,05 в каждом анализе, было установлено, что существует достоверная разница.
[0043] Эффективность некоторых характерных примеров соединений согласно изобретению в модели артрита у крыс, вызванного адъювантом, представлена в следующей таблице. Результаты для каждого примера соединения Пр.10, Пр.11, Пр.14 или Пр.18, проявившего значительную активность в каждой дозе, представлены в следующей таблице.
[0044] [Таблица 4]
№
MED
№
MED
Пр.10
3 мг/кг
Пр.14
1 мг/кг
Пр.11
3 мг/кг
Пр.18
3 мг/кг
[0045] Пример испытаний 4: Ингибирующее действие на распределение массы задней конечности крыс в модели остеоартрита, вызванного введением монойодацетата
Эта модель представляет собой модель остеоартрита, и действие на остеоартритную боль могли оценивать, используя эту модель. Указанное испытание осуществляли на основе публикации в The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2010, vol. 334, p. 955-963. Под анестезией изофлураном, 1 мг/участок раствора монойодацетата (далее назван как MIA) (произведен компанией Sigma-Aldrich Co., LLC) однократно вводили в полость правого коленного сустава самцов крыс SD (предоставлены Charles River Laboratories, Japan). MIA растворяли в физиологическом растворе, и 50 мл этого раствора вводили с помощью иглы 27 калибра ×0,5 дюйма. Через 3 недели после введения MIA, перорально вводили растворитель или испытуемое лекарственное средство. Через 1 или 2 часа, распределение массы между левой и правой задней конечностями измеряли, используя тестер Incapacitance (изготовленный Linton Instrumentation). Исследование достоверной разницы в группе, обработанной растворителем, и группе, обработанной испытуемым лекарственным средством, осуществляли в сравнении между группами, используя параметрический t-критерий Стьюдента или критерий множественного сравнения Даннетта. С учетом Р<0,05 в каждом анализе, было установлено, что существует достоверная разница.
[0046] Эффективность некоторых характерных примеров соединений согласно изобретению в модели остеоартрита, вызванного монойодацетатом, представлена в следующей таблице. Результаты для каждого примера соединения Пр.10, Пр.11, Пр.14 или Пр.18, проявившего значительную активность в каждой дозе, представлены в следующей таблице.
[0047] [Таблица 5]
№
Степень улучшения
№
Степень улучшения
Пр.10
>50% (1 мг/кг)
Пр.14
42% (1 мг/кг)
Пр.11
>50% (1 мг/кг)
Пр.18
>50% (1 мг/кг)
[0048] Пример испытаний 5: Влияние на пороговое значение болевой чувствительности в резерпином индуцированной модели миалгии
Эта модель представляет собой модель, которая имитирует болезнь фибромиалгию. Указанное испытание осуществляли, исходя из публикации Pain, 2009, vol. 146, p 26-33. Резерпин (1 мг/кг) подкожно вводили самцам крыс линии SD (предоставленным Japan SLC,Inc, Japan) один раз в день в течение 3 дней. Через 5 дней, перорально вводили растворитель или испытуемое лекарственное средство. Через 2 часа, пороговое значение болевой чувствительности измеряли, используя оборудование Randall-Selitto (произведенное компанией Muromachi Kikai Co., Ltd.), в икроножной мышце. Исследование достоверной разницы в группе, обработанной растворителем, и группе, обработанной испытуемым лекарственным средством, осуществляли в сравнении между группами, используя параметрический t-критерий Стьюдента или критерий множественного сравнения Даннетта. При этом, значение, полученное при введении растворителя нормальной крысе, которой резерпин не вводили, было принято за 100%, и значение в группе с резерпином, которой вводили растворитель, было установлено как 0%. С учетом Р<0,05 в каждом анализе, было установлено, что существует достоверная разница.
[0049] В результате, характерный пример соединения 10 (Пр.10) согласно изобретению продемонстрировал степень улучшения, составляющую выше, чем 50% при дозе 1 мг/кг. Этот результат свидетельствует о значительной активности.
Пример испытаний 6: Действие на пороговое значение болевой чувствительности у ваготомизированной крысы
[0050] Было показано, что эта модель представляет собой модель, которая проявляет симптомы, такие как фибромиалгия. Модель была создана на основе публикации в Neuroscience, 2009, vol. 164, p. 1252-1262. Самцов крыс линии SD (предоставленных Japan SLC, Inc, Japan) анестезировали сомнопентилом с последующим бритьем около мечевидного отростка. Разрез был выполнен по средней линии в направлении от мечевидного отростка к хвостовой части. Желудок и пищевод под диафрагмой были обнажены, и блуждающие нервы с обеих сторон пищевода были перерезаны. Мышцу и кожу зашивали по порядку. Через 1-3 недели после операции, уменьшение порогового значения болевой чувствительности было подтверждено. Растворитель или испытуемое лекарственное средство перорально вводили, и через 2 часа, пороговое значение болевой чувствительности измеряли, используя оборудование Randall-Selitto (произведенное компанией Muromachi Kikai Co., Ltd.), в икроножной мышце. Исследование достоверной разницы в группе, обработанной растворителем, и группе, обработанной испытуемым лекарственным средством, осуществляли в сравнении между группами, используя параметрический t-критерий Стьюдента или критерий множественного сравнения Даннетта. С учетом Р<0,05 в каждом анализе, было установлено, что существует достоверная разница.
[0051] Эффективность некоторых характерных примеров соединений согласно изобретению представлена в следующей таблице в виде степени улучшения, когда значение в группе, в которой растворитель вводили ложнооперированной группе животных, принято за 100%, и значение в группе, в которой растворитель вводили оперированной группе животных, составило 0%. Результаты для каждого примера соединения Пр.10, Пр.14, Пр.15 или Пр.18, проявлявшего значительную активность, представлены в следующей таблице.
[0052] [Таблица 6]
№
Степень улучшения
№
Степень улучшения
Пр.10
>50% (3 мг/кг)
Пр.15
42% (3 мг/кг)
Пр.14
>50% (3 мг/кг)
Пр.18
>50% (3 мг/кг)
[0053] Из описанных выше результатов испытаний было подтверждено, что некоторые соединения представленной формулы (I) или их соли демонстрируют активность, направленную на открытие IK1-канала. Таким образом, было показано, что соединения согласно настоящему изобретению обладают активностью, направленной на открытие канала IK1, то есть проявляют эффект активации IK1-канала.
В дополнение, описанные выше результаты испытаний показали, что соединение формулы (I) или его соль демонстрирует эффективность исходя из влияния на абдоминальную боль, вызванную растяжением толстой кишки, ингибирующее действие на распределение массы задних конечностей у крыс с вызванным адъювантом артритом, ингибирующее действие на распределение массы задних конечностей в модели остеоартрита у крыс, индуцированного монойодацетатом, влияние на пороговое значение болевой чувствительности в резерпином индуцированной модели миалгии и на пороговое значение болевой чувствительности у ваготомизированной крысы. Таким образом, соединение формулы (I) или его соль может быть применено в предотвращении и/или лечении висцеральной боли, воспалительной боли, остеоартритной боли, невропатической боли или фибромиалгии. В данном случае, висцеральная боль, в качестве определенных вариантов осуществления изобретения, представляет собой симптом IBS (абдоминальны боль). В дополнение, остеоартритная боль представляет собой боль, возникающую в результате остеоартрита.
Кроме того, исходя из описанных выше результатов испытаний было обнаружено, что активатор IK1-канала может также быть использован для предотвращения и/или лечения воспалительной боли, остеоартритной боли, невропатической боли или фибромиалгии.
[0054] Фармацевтическая композиция, содержащая один или два или более типов соединения формулы (I) или его соли в качестве активного ингредиента, может быть получена при использовании эксипиентов, которые обычно применяют в данной области техники, а именно, эксипиентов для фармацевтического препарата, носителей для фармацевтического препарата и тому подобное соответственно обычно применяемым способам. Введение можно осуществлять либо путем перорального введения таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, растворов и тому подобное, или путем парентерального введения через инъекции, такие как внутрисуставные, внутривенные или внутримышечные инъекции и тому подобное, посредством суппозиториев, офтальмологических растворов, глазных мазей, трансдермальных жидких препаратов, мазей, трансдермальных пластырей, чресслизистых жидких препаратов, чресслизистых пластырей, ингаляторов и тому подобное.
[0055] Твердую композицию, используемую для перорального введения согласно настоящему изобретению, применяют в виде таблеток, порошков, гранул или тому подобное. В такой твердой композиции, один или более активный ингредиент(ы) смешивают, по крайней мере, с одним неактивным эксипиентом. В обычном способе, композиция может содержать неактивные добавки, такие как смазывающее средство, дезинтегрирующее средство, стабилизирующее средство или средство, способствующее солюбилизации. При необходимости, таблетки или пилюли могут быть покрыты сахаром или пленочным покрытием из вещества, способствующего растворению в желудке или кишечнике.
Жидкая композиция для перорального введения включает фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры или тому подобное, и также содержит обычно используемые инертные разбавители, например, очищенную воду или EtOH. В добавление к инертному разбавителю, жидкая композиция может также содержать вспомогательные средства, такие как средство, способствующее солюбилизации, увлажняющее средство и суспендирующее средство, подсластители, вкусовые добавки, ароматические добавки и антисептики.
[0056] Инъекции для парентерального введения включают стерильные водные или неводные растворы препаратов, суспензии и эмульсии. Водный раствор в качестве растворителя включает, например, дистиллированную воду для инъекции и физиологический раствор. Примеры неводных растворов в качестве растворителя включают спирты, такие как EtOH. Такая композиция может дополнительно содержать вещество, регулирующее тоничность, антисептик, увлажняющее средство, эмульгирующее средство, диспергирующее средство, стабилизирующее средство или способствующее солюбилизации средство. Они стерилизованы, например, фильтрованием через фильтр, задерживающий бактерии, смешиванием с бактерицидными средствами или облучением. Кроме того, они также могут быть использованы путем приготовления стерильной твердой композиции и растворения или суспендирования ее в стерильной воде или стерильном растворителе перед использованием.
[0057] Средство для наружного применения включает мази, пластыри, кремы, желе, повязки, спреи, лосьоны, глазные капли, глазные мази и тому подобное. Средства содержат обычно применяемые основы для мази, основы для лосьона, водные или неводные жидкие препараты, суспензии, эмульсии и тому подобное.
[0058] Как чресслизистые средства, такие как ингалятор, трансназальное средство и тому подобное, они используются в твердом, жидком или полутвердом состоянии, и могут быть получены в соответствии с общеизвестным способом. Например, известный эксипиент и также регулирующее рН средство, антисептик, поверхностно-активное вещество, смазывающее средство, стабилизирующее средство, загуститель или тому подобное может быть добавлен к ним соответствующим образом. Для их введения, соответствующее устройство для ингаляции или продувки может быть использовано. Например, соединение может быть введено само по себе или в виде порошка составленной смеси или в виде раствора или суспензии в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, используя хорошо известное устройство или разбрызгиватель, такой как ингаляционное устройство для введения измеренного количества и тому подобное. Ингалятор сухого порошка или тому подобное может быть предназначен для однократного или множественного введения, и сухой порошок или содержащая порошок капсула может быть использована. Альтернативно, средства могут быть в такой форме, как спрей-аэрозоль под давлением, в котором применяют соответствующий выталкиваемый агент, например, подходящий газ, такой как хлорфторалкан, двуокись углерода и тому подобное, или другие формы.
[0059] При пероральном введении, суточная доза обычно составляет приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,01 до 30 мг/кг, и более предпочтительно от 0,01 до 10 мг/кг на массу тела, введенная в виде одной порции или в виде 2-4 раздельных порций. В случае внутривенного введения, суточную дозу обычно вводят приблизительно от 0,0001 до 10 мг/кг на массу тела, один раз в день или два или более раз в день. В добавление, чресслизистое средство вводят в дозе от приблизительно 0,001 до 100 мг/кг на массу тела, один раз в день или два или более раз в день. Доза соответственным образом определяется в ответ на отдельный случай, принимая во внимание симптомы, возраст, пол и тому подобное.
[0060] Несмотря на изменения, зависящие от пути введения, дозированных форм, участков введения или типов эксипиентов и добавок, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит от 0,01 до 100% масс., и в определенном варианте осуществления изобретения, от 0,01 до 50% масс. одного или более типов соединения формулы (I) или его соли, которое является активным ингредиентом.
[0061] Соединение формулы (I) может быть использовано в комбинации с различными средствами для лечения или предотвращения заболеваний, относительно которых соединение формулы (I) рассматривается как эффективное. При комбинированном использовании, совместное введение или раздельное введение последовательно может быть выполнено, или введение может быть осуществлено в желательном интервале времени. Препараты, которые должны быть введены совместно, могут представлять собой смесь или могут быть получены по-отдельности.
Примеры
[0062] Далее, способы получения соединения формулы (I) будут описаны более подробно со ссылкой на Примеры. Также, настоящее изобретение не ограничивается соединениями, описанными в Примерах, представленных ниже. Кроме того, способы получения исходных соединений представлены в Примерах получения, и способы получения соединения формулы (I) описаны в Примерах. В дополнение, способы получения соединения формулы (I) не ограничиваются способами получения конкретных Примеров, представленных ниже, но соединение формулы (I) может быть получено любой комбинацией способов получения или способов, которые очевидны специалистам в данной области.
[0063] В дополнение, следующие сокращения использованы в Примерах, Примерах получения, таблицах ниже и описании.
2
4
2
4
2
2
3
3
4
3
3
t
AIBN: 2,2'-азобисизобутиронитрил, солевой раствор: насыщенный раствор соли, BINAP: 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, CHAPS: 3-[(3-холамидопропил)диметиламмонио]-1-пропансульфонат, DCE: дихлорэтан, DCM: дихлорметан, DIPEA: диизопропилэтиламин, DME: 1,2-диметоксиэтан, ДМФА: N,N-диметилформамид, ДМСО: диметилсульфоксид, DPPF: 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, EtO: диэтиловый эфир, EtOAc: этилацетат, EtOH: этанол, HBSS: сбалансированный солевой раствор Хенкса, Hepes: 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазина этансульфокислота, Hepes-NaOH (pH 7,4): водный раствор Hepes, рН которого доводят до pH 7,4 посредством NaOH, KOBut: трет-бутилат калия, МЭД: минимальная эффективная доза; MeOH: метанол, MgSO: безводный сульфат магния, NaSO: безводный сульфат натрия, NaOBut: трет-бутилат натрия, Pd(OAc): ацетат палладия(II), Pddba: трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), Pd(PPh): тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), P(Bu): три-трет-бутилфосфин, PPh: трифенилфосфин, nBuLi: н-бутиллитий, TEA: триэтиламин, ТГФ: тетрагидрофуран, и колонка с силикагелем: колоночная хроматография на силикагеле.
-OMs: метансульфонилокси, и -OTs: п-толуолсульфонилокси.
№: номер, Pr: номер Примера получения соединения, Пр.: номер Примера соединения, Ссылочные (Ref): Примеры или Примеры получения, на которые ссылаются (например, в случае, когда Пр.10 указан в колонке Ref Пр.15 в следующей таблице, это свидетельствует о том, что Пример соединения 15 (Пр.15) может быть получен таким же образом, как описанные в тексте примеры Примера соединения 10 (Пр.10)), Dat: физико-химические характеристики, Str: химическая структурная формула, и Inf: информация об оптической активности соединения и соли соединения. (Хиральное соединение представляет собой оптически активное вещество. В случае, когда не имеется конкретного описания в отношении соли, соединение представляет собой свободную форму. В дополнение, например, в случае, когда HCl упоминается в таблицах, соединение представляет собой моногидрохлорид.).
3
3
6
6
6
2
2
6
1
1
1
ЯМР (CDCl): значение химического сдвига в спектрах H-ЯМР, измеренное в растворителе CDCl, ЯМР (ДМСО-d): значение химического сдвига в спектрах H-ЯМР, измеренное в растворителе ДМСО-d, и ЯМР (ДМСО-d + DO): значение химического сдвига в спектрах H-ЯМР, измеренное путем добавления DO в ДМСО-d.
EI: m/z значения, измеренные посредством EI-МС, ESI: m/z значения, измеренные посредством ESI-МС, APCI: m/z значения, измеренные посредством APCI-МС, и APCI/ESI: m/z значения, измеренные посредством APCI и ESI в одно и то же время. Кроме того, в случае, когда есть + или - при суффиксе ESI, + означает значение MS, измеренное в режиме детекции положительно заряженных ионов, и - означает величину MS, измеренную в режиме детекции отрицательно заряженных ионов.
[0064] В дополнение, для удобства, концентрация моль/л выражена как M. Например, 1 M водный раствор NaOH означает 1 моль/л водного раствора NaOH.
[0065] Порошковая рентгеновская дифракция, измеренная с использованием структурного анализатора RINT-TTR II, произведенного Rigaku Corporation, при следующих условиях, а именно, трубка: Cu, ток рентгеновской трубки: 300 мА, напряжение на трубке: 50 кВ, ширина выборки: 0,020°, скорость сканирования: 4°/мин, длина волны: 1,54056 ангстрем, и измерение диапазона угла дифракции (2θ): от 2,5° до 40°.
Каждый кристалл соответственно характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой и в порошковой рентгеновской дифракции, расстояние кристаллической решетки или общий рисунок играет важную роль в идентификации кристалла благодаря характеру данных. Поскольку относительная интенсивность может немного изменяться в зависимости от направления роста кристаллов, размера частиц или условий измерения, нет необходимости в строгой интерпретации.
[0066] Пример получения 1
4
Раствор nBuLi в гексане (1,59 M, 33,6 мл) добавляли по каплям к смеси 6-хлор-1-бензотиофена (6,00 г) и TГФ (180 мл) при -78°C, с последующим перемешиванием при -78°C в течение 30 минут. Температуру реакционной смеси повышали до -40°C с последующим перемешиванием в течение 5 минут, и затем йодметан (10,1 г) добавляли к смеси при -40°C. Температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры с последующим перемешиванием в течение 12 часов. Воду добавляли к реакционной смеси при комнатной температуре с последующей экстракцией EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO, и затем концентрировали при пониженном давлении, тем самым получали 6-хлор-2-метил-1-бензотиофен (6,41 г).
[0067] Пример получения 2
2
2
3
2
4
Смесь 6-хлор-2-метил-1-бензотиофена (6,40 г), хлороформа (100 мл) и брома (5,88 г) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOAc, и органический слой промывали водой, 10%-ным водным раствором NaSO, и насыщенным раствором соли в таком порядке. Органический слой сушили над NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (растворитель: гексан), тем самым получали 3-бром-6-хлор-2-метил-1-бензотиофен (8,50 г).
[0068] Пример получения 3
2
2
3
2
3
4
Смесь 6-(трифторметил)-1-бензотиофена (1,57 г), уксусной кислоты (8 мл) и N-бромсукцинимида (1,58 г) перемешивали при 60°С в течение 18 часов. Реакционную смесь, охлажденную до комнатной температуры, разбавляли хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaSO, насыщенным водным раствором NaCO, водой и насыщенным раствором соли в таком порядке, сушили над MgSO, и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (растворитель: гексан), тем самым получали 3-бром-6-(трифторметил)-1-бензотиофен (1,94 г).
[0069] Пример получения 4
4
Комплекс боран-диметилсульфид (12,4 мл) добавляли к смеси 6-хлор-5-фтор-1-бензотиофен-2-карбоновой кислоты (10,0 г) и ТГФ (100 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем, реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 4 часов, и диоксан (50 мл) добавляли к смеси с последующим перемешиванием при 80°C в течение 2 часов. Воду добавляли к охлажденной льдом реакционной смеси с последующей экстракцией EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (растворитель: гексан/EtOAc), тем самым получали (6-хлор-5-фтор-1-бензотиофен-2-ил)метанол (3,83 г).
[0070] Пример получения 5
4
(6-Хлор-5-фтор-1-бензотиофен-2-ил)метанол (5,94 г) растворяли в DCM (59 мл), и тионилхлорид (4,89 г) добавляли к раствору при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Тионилхлорид (1,63 г) добавляли дополнительно к реакционной смеси с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. EtOAc добавляли к остатку, и органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли в таком порядке, сушили над MgSO, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (растворитель: гексан), тем самым получали 6-хлор-2-(хлорметил)-5-фтор-1-бензотиофен (4,93 г).
[0071] Пример получения 6
Смесь 6-хлор-2-(хлорметил)-5-фтор-1-бензотиофена (4,93 г) и ТГФ (47 мл) добавляли к смеси литийалюминийгидрида (1,19 г) и ТГФ (30 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием в течение 30 минут при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, и воду (1,2 мл), 15%-ный водный раствор NaOH (1,2 мл) и воду (3,6 мл) добавляли к смеси в таком порядке при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. Нерастворимый материал отделяли фильтрацией, используя целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (растворитель: гексан), тем самым получали 6-хлор-5-фтор-2-метил-1-бензотиофен (4,02 г).
[0072] Пример получения 7
t
Смесь 4-хлор-2,5-дифторбензальдегида (21,1 г), роданина (16,7 г), ацетата натрия (39,2 г) и уксусной кислоты (68 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Воду (300 мл) добавляли к реакционной смеси, охлажденной до комнатной температуры, с последующим перемешиванием в течение 3 часов. Осадок собирали фильтрацией и сушили при пониженном давлении (34.1 г). Раствор NaOH (31,7 г) в воде (284 мл) добавляли к полученному продукту (34,1 г) с последующим перемешиванием при 80°C в течение 3 часов. Концентрированную хлористоводородную кислоту (66 мл) добавляли к реакционной смеси, охлажденной до комнатной температуры с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. Осадок собирали фильтрацией (29,3 г). Смесь полученного продукта (29,3 г), ДМСО (293 мл) и KOBu (26,2 г) перемешивали при 80°С в течение ночи. Насыщенный водный раствор лимонной кислоты (450 мл) добавляли к реакционной смеси, охлажденной до комнатной температуры с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. Осадок собирали фильтрацией, промывали водой и сушили при пониженном давлении, тем самым получали 6-хлор-5-фтор-1-бензотиофен-2-карбоновую кислоту (21,9 г).
[0073] Пример получения 8
2
4
Смесь 6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-карбоновой кислоты (2,17 г), меди (0,25 г) и хинолина (8 мл) перемешивали при 200°С в течение 5 часов. Реакционную смесь, охлажденную до комнатной температуры, разбавляли EtOAc. Органический слой промывали 1 M хлористоводородной кислотой и насыщенным раствором соли в таком порядке, сушили над NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (растворитель: гексан), тем самым получали 6-(трифторметил)-1-бензотиофен (1,62 г).
[0074] Пример получения 9
2
4
Раствор nBuLi в гексане (2,76 M; 18,6 мл) добавляли по каплям к смеси 6-хлор-1-бензотиофена (7,20 г) и ТГФ (216 мл) при -78°C с последующим перемешиванием при -78°C в течение 30 минут. Температуру реакционной смеси повышали до -40°C с последующим перемешиванием в течение 5 минут, и затем N-фторбензолсульфонимид (21,5 г) добавляли к смеси при -40°C. Температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры с последующим перемешиванием в течение 12 часов. Воду добавляли к реакционной смеси при комнатной температуре с последующей экстракцией EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (растворитель: гексан), тем самым получали 6-хлор-2-фтор-1-бензотиофен (3,12 г).
[0075] Пример получения 10
2
4
Раствор nBuLi в гексане (1,59 M; 36,7 мл) добавляли по каплям к смеси 3-бром-6-хлор-2-метил-1-бензотиофена (8,48 г), триизопропилбората (11,0 г) и ТГФ (148 мл) при -78°C в атмосфере аргона с последующим перемешиванием при -78°C в течение 30 минут. После повышения температуры реакционной смеси до комнатной температуры, реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. 1 M хлористоводородную кислоту добавляли к смеси с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Гексан добавляли к остатку, и осадок собирали фильтрацией. Отфильтрованный продукт сушили при пониженном давлении, тем самым получали (6-хлор-2-метил-1-бензотиофен-3-ил)бороновую кислоту (1,47 г).
[0076] Пример получения 11
2
4
Раствор nBuLi в гексане (2,76 M; 9,1 мл) добавляли по каплям к смеси 6-хлор-2-фтор-1-бензотиофена (3,11 г) и ТГФ (62 мл) при -78°C в атмосфере аргона. После повышения температуры реакционной смеси до -50°C в течение 40 минут, триизопропилборат (6,27 г) добавляли к смеси, и температуру повышали до комнатной температуры с последующим перемешиванием в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли 1 M хлористоводородную кислоту при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 15 минут и экстрагированием EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Смесь растворителей EtOAc и гексана добавляли к остатку, и образованный осадок собирали фильтрацией. Продукт, собранный фильтрацией, сушили при пониженном давлении, тем самым получали (6-хлор-2-фтор-1-бензотиофен-3-ил)бороновую кислоту (2,81 г).
[0077] Пример получения 12
2
2
3
2
4
Раствор изопропилмагнийхлорида в ТГФ (2,0 M; 27,2 мл) добавляли по каплям к смеси 1-бром-2-хлор-5-фтор-4-метилбензола (8,10 г) и ТГФ (55 мл) при -10°C в атмосфере аргона с последующим перемешиванием при -10°C в течение 45 минут. Смесь йода (18,4 г) и ТГФ (26 мл) добавляли по каплям к реакционной смеси при -75°C с последующим перемешиванием при -75°C в течение 3 часов. Насыщенный водный раствор NaSO добавляли к реакционной смеси при -75°C с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 минут. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционной смеси при комнатной температуре с последующей экстракцией EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над NaSO и затем концентрировали при пониженном давлении, тем самым получали 1-хлор-4-фтор-2-йод-5-метилбензол (9,71 г).
[0078] Пример получения 13
2
4
Метилдифтор(фторсульфонил)ацетат (18,2 мл) и йодид меди (2,74 г) добавляли к смеси 1-хлор-4-фтор-2-йод-5-метилбензола (9,71 г) и ДМФА (120 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием при 95°C в течение 3,5 часов в атмосфере аргона. К реакционной смеси, охлажденной до комнатной температуры, добавляли EtOAc с последующим перемешиванием, и нерастворимый материал отделяли фильтрацией, используя целит. Воду добавляли к фильтрату, с последующей экстракцией EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (растворитель: гексан), тем самым получали 1-хлор-4-фтор-5-метил-2-(трифторметил)бензол (5,64 г).
[0079] Пример получения 14
2
2
3
2
4
N-бромсукцинимид (5,19 г) и AIBN (218 мг) добавляли к смеси 1-хлор-4-фтор-5-метил-2-(трифторметил)бензола (5,64 г) и четыреххлористого углерода (85 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием при 80°C в течение 12 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, N-бромсукцинимид (5,19 г) и AIBN (218 мг) дополнительно добавляли к смеси с последующим перемешиванием в течение 1 дня при 80°C. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и насыщенный водный раствор NaSO добавляли к реакционной смеси, охлажденной до комнатной температуры, с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (растворитель: гексан), тем самым получали 1-(бромметил)-5-хлор-2-фтор-4-(трифторметил)бензол (3,08 г).
[0080] Пример получения 15
2
4
4-Метилморфолин-4-оксид (2,47 г) добавляли к смеси 1-(бромметил)-5-хлор-2-фтор-4-(трифторметил)бензола (3,08 г) и ацетонитрила (31 мл) с последующим перемешиванием в течение 1 часа на водяной бане и далее при комнатной температуре в течение 1 часа. Насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляли к реакционной смеси при охлаждении льдом с последующей экстракцией EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (растворитель: гексан/EtOAc), тем самым получали 5-хлор-2-фтор-4-(трифторметил)бензальдегид (1,32 г).
[0081] Пример получения 16
2
2
4
Смесь метил-5-бром-2-фторбензоата (5,00 г), ((2S)-морфолин-2-ил)метанол (3,39 г), DIPEA (4,16 г) и ДМСО (25 мл) перемешивали при 80°C в течение 36 часов. Воду добавляли к реакционной смеси, охлажденной до комнатной температуры, с последующей экстракцией смесью растворителей EtOAc и EtO. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли в таком порядке, сушили над NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (растворитель: гексан/EtOAc), тем самым получали метил-5-бром-2-[(2S)-2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]бензоат (4,69 г).
[0082] Пример получения 17
2
4
2
2
4
Метансульфонилхлорид (2,35 г) добавляли к смеси метил-5-бром-2-[(2S)-2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]бензоата (3,08 г), DCM (46 мл) и TEA (2,83 г) при комнатной температуре с последующим перемешиванием при комнатной температуры в течение 2 часов. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционной смеси при комнатной температуре с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над NaSOи концентрировали при пониженном давлении. Смесь остатка, ДМСО (15 мл) и циклобутиламина (6,63 г) перемешивали при 60°C в течение 18 часов. Воду добавляли к реакционной смеси, охлажденной до комнатной температуры, с последующей экстракцией смесью растворителей EtOAc и EtO. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли в таком порядке, сушили над NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с основными свойствами (растворитель: гексан/EtOAc), тем самым получали метил-5-бром-2-{(2R)-2-[(циклобутиламино)метил]морфолин-4-ил}бензоат (1,96 г).
[0083] Пример получения 18
2
4
Смесь трет-бутил-(4-[4-бром-2-(метоксикарбонил)фенил]-1,4-диазепан-1-карбоксилата) (3,00 г), MeOH (10 мл) и раствора хлористого водорода в диоксанe (4 M; 10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и концентрировали при пониженном давлении. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к остатку с последующей экстракцией EtOAc. Органический слой сушили над NaSO и затем концентрировали при пониженном давлении, тем самым получали метил-5-бром-2-(1,4-диазепан-1-ил)бензоат (1,96 г).
[0084] Пример получения 19
2
4
DCE (19 мл), уксусную кислоту (364 мг) и триацетоксиборогидрид натрия (1,93 г) смешивали с метил-5-бром-2-(1,4-диазепан-1-ил)бензоатом (950 мг) в таком порядке, к смеси добавляли ацетальдегид (401 мг), и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционной смеси с последующим энергичным перемешиванием в течение 10 минут и экстрагированием хлороформом. Органический слой сушили над NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с основными свойствами (растворитель: гексан/EtOAc), тем самым получали метил-5-бром-2-(4-этил-1,4-диазепан-1-ил)бензоат (624 мг).
[0085] Пример получения 21
3
4
2
3
2
Смесь (6-хлор-5-фтор-2-метил-1-бензотиофен-3-ил)бороновой кислоты (598 мг), метил-5-бром-2-[(2S)-2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]бензоата (577 мг), Pd(PPh) (202 мг), DME (11,5 мл) и 2 M водного раствора NaCO (2,6 мл) перемешивали при 80°C в течение 5 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь, охлажденную до комнатной температуры, экстрагировали смесью растворителей EtOAc и EtO. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (растворитель: гексан/EtOAc), тем самым получали метил-5-(6-хлор-5-фтор-2-метил-1-бензотиофен-3-ил)-2-[(2S)-2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]бензоат (750 мг).
[0086] Пример получения 21-1
3
4
2
3
Смесь (6-хлор-2-метил-1-бензотиофен-3-ил)бороновой кислоты (2,40 г), метил-5-бром-2-[(2S)-2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]бензоата (2,50 г), Pd(PPh) (875 мг), DME (50 мл) и 2 M водного раствора NaCO (11,4 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи в атмосфере аргона. После того, как реакционную смесь, охлажденную до комнатной температуры, разбавляли EtOAc, нерастворенный материал удаляли путем фильтрации через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем (растворитель: гексан/EtOAc), тем самым получали метил-5-(6-хлор-2-метил-1-бензотиофен-3-ил)-2-[(2S)-2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]бензоат (3,18 г).
[0087] Пример получения 22
2
4
Метансульфонилхлорид (0,28 мл) добавляли к смеси метил-5-(6-хлор-5-фтор-2-метил-1-бензотиофен-3-ил)-2-[(2S)-2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]бензоата (740 мг), DCM (14,8 мл) и TEA (0,69 мл) при охлаждении льдом и в атмосфере аргона, и температуру повышали до комнатной температуры с последующим перемешиванием в течение 2 часов. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционной смеси с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над NaSO и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (растворитель: гексан/EtOAc), тем самым получали метил-5-(6-хлор-5-фтор-2-метил-1-бензотиофен-3-ил)-2-[(2S)-2-{[(метилсульфонил)окси]метил}морфолин-4-ил]бензоат (791 мг).
[0088] Пример получения 22-1
2
4
Метансульфонилхлорид (1,86 г) добавляли к смеси метил-5-(6-хлор-2-метил-1-бензотиофен-3-ил)-2-[(2S)-2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]бензоата (3,18 г), DCM (32 мл) и TEA (2,24 г) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1,5 часов. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционной смеси при охлаждении льдом с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой сушили над NaSO, и затем концентрировали при пониженном давлении, тем самым получали метил-5-(6-хлор-2-метил-1-бензотиофен-3-ил)-2-[(2S)-2-{[(метилсульфонил)окси]метил}морфолин-4-ил]бензоат (3,58 г).
[0089] Пример 1
3
4
2
3
4
Смесь (6-хлор-2-метил-1-бензотиофен-3-ил)бороновой кислоты (1,02 г), метил-5-бром-2-{(2R)-2-[(циклобутиламино)метил]морфолин-4-ил}бензоата (898 мг), Pd(PPh) (271 мг), DME (29 мл) и 2 M водного раствора NaCO (4,7 мл) перемешивали при 100°C в течение 18 часов в атмосфере аргона. Воду добавляли к реакционной смеси, охлажденной до комнатной температуры, с последующей экстракцией EtOAc. Органический слой сушили над MgSO и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с основными свойствами (растворитель: гексан/EtOAc), тем самым получали метил-5-(6-хлор-2-метил-1-бензотиофен-3-ил)-2-{(2R)-2-[(циклобутиламино)метил]морфолин-4-ил}бензоат (970 мг).
[0090] Пример 10
Смесь метил-5-(6-хлор-2-метил-1-бензотиофен-3-ил)-2-{(2R)-2-[(циклобутиламино)метил]морфолин-4-ил}бензоата (950 мг), 1 M водного раствора NaOH (9,5 мл) и EtOH (10 мл) перемешивали при 50°C в течение 12 часов. Реакционную смесь, охлажденную до комнатной температуры, нейтрализовали 1 M хлористоводородной кислотой и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с октадецил-привитым силикагелем (растворитель: 0,001 M хлористоводородная кислота/диоксан). Извлеченную фракцию концентрировали при пониженном давлении и смешивали с EtOH. К смеси добавляли 1 M хлористоводородную кислоту (1,8 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали EtOH, тем самым получали моногидрохлорид 5-(6-хлор-2-метил-1-бензотиофен-3-ил)-2-{(2R)-2-[(циклобутиламино)метил]морфолин-4-ил}бензойной кислоты (830 мг).
[0091] Пример 25
2
4
Смесь метил-5-(6-хлор-5-фтор-2-метил-1-бензотиофен-3-ил)-2-[(2S)-2-{[(метилсульфонил)окси]метил}морфолин-4-ил]бензоата (1,00 г), ДМСО (10 мл) и циклобутиламина (1,35 г) перемешивали при 60°C в течение 12 часов и затем перемешивали при 80°C в течение 12 часов. Воду добавляли к реакционной смеси, охлажденной до комнатной температуры, с последующей экстракцией EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с основными свойствами (растворитель: гексан/EtOAc), тем самым получали метил-5-(6-хлор-5-фтор-2-метил-1-бензотиофен-3-ил)-2-{(2R)-2-[(циклобутиламино)метил]морфолин-4-ил}бензоат (845 мг).
[0092] Пример 30
2
4
2
4
Метансульфонилхлорид (178 мг) добавляли к смеси метил-5-(6-хлор-2-метил-1-бензотиофен-3-ил)-2-[(3S)-3-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]бензоата (293 мг), DCM (5 мл) и TEA (207 мг) при комнатной температуре с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционной смеси при комнатной температуре с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Смесь остатка и ДМСО (4 мл) и 1-амино-2-метил-2-пропанола (610 мг) перемешивали при 60°C в течение 18 часов и затем перемешивали при 80°C в течение 6 часов. Воду добавляли к реакционной смеси, охлажденной до комнатной температуры, с последующей экстракцией EtOAc. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли в таком порядке, сушили над NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с основными свойствами (растворитель: гексан/EtOAc), тем самым получали метил-5-(6-хлор-2-метил-1-бензотиофен-3-ил)-2-[(3R)-3-{[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]метил}пиперидин-1-ил]бензоат (114 мг).
Пример 31
2
Смесь метил-5-(6-хлор-2-метил-1-бензотиофен-3-ил)-2-{(2R)-2-[(циклобутиламино)метил]морфолин-4-ил}бензоата (2,05 г), 1 M водного раствора NaOH (6,0 мл) и MeOH (15 мл) перемешивали при 50°C в течение 19 часов в атмосфере аргона. 1 M хлористоводородную кислоту (6,0 мл) добавляли к реакционной смеси, охлажденной до комнатной температуры, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (растворитель: хлороформ/MeOH). Очищенный продукт смешивали с диоксаном/HO (40 мл/2 мл), и 47%-ный водный раствор бромистоводородной кислоты (0,70 мл) добавляли к смеси с последующим перемешиванием при 60°C в течение 13 часов. Полученный продукт охлаждали до комнатной температуры, и осадок собирали фильтрацией, тем самым получали моногидробромид 5-(6-хлор-2-метил-1-бензотиофен-3-ил)-2-{(2R)-2-[(циклобутиламино)метил]морфолин-4-ил}бензойной кислоты (1,65 г).
[0093] Таким же образом, как способы описанных выше Примеров получения или Примеров, соединения Примеров получения и Примеров, представленные в следующих таблицах, были получены.
[0107] [Таблица 20]
№
Ref
Данные ЯМР
Pr1
Pr1
ЯМР(CDCl<sub>3</sub>):2,57(3H, д, J=1,2 Гц), 6,91-6,94 (1H, м), 7,25 (1H, дд, J=2,0, 8,5 Гц), 7,54 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,71 (1H, д, J=2,0 Гц)
Pr1-1
Pr1
ЯМР(CDCl<sub>3</sub>):2,55 (3H, с), 6,91 (1H, с), 7,03 (1H, дт, J=24,8, 8 Гц), 7,41 (1H, дд, J=2,2, 8,8 Гц),7,55 (1H, дд, J=5,1, 8,7 Гц)
Pr2
Pr2
ЯМР(CDCl<sub>3</sub>):2,53 (3H, с), 7,32-7,37 (1H, м), 7,56-7,62 (1H, м), 7,67-7,71 (1H, м)
Pr2-1
Pr2
ЯМР(CDCl<sub>3</sub>):2,55 (3H, с), 7,46 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,75 (1H, д, J=6,4 Гц)
Pr3
Pr3
EI:280, 282
Pr3-1
Pr3
ЯМР(CDCl<sub>3</sub>):2,53 (3H, с), 7,15 (1H, дт, J=2,4, 8,8 Гц) 7,42 (1H, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 7,64 (1H, дд, J=5,0, 8,8 Гц
Pr3-2
Pr3
EI:314, 316
Pr4
Pr4
ЯМР(CDCl<sub>3</sub>):1,92 (1H, т, J=6,1 Гц), 4,92 (2H, дд, J=0,8, 6,1 Гц), 7,13-7,17 (1H, м), 7,46 (1H, д, J=9,4 Гц), 7,82 (1H, д, J=6,6 Гц)
Pr5
Pr5
ЯМР(CDCl<sub>3</sub>):4,82(2H, д, J=0,8 Гц), 7,22-7,24 (1H, м), 7,47 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,81 (1H, д, J=6,6 Гц
Pr6
Pr6
ЯМР(CDCl<sub>3</sub>):2,57(3H, д, J=1,2 Гц), 6,90 (1H, ушир.с), 7,37 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,72 (1H, д, J=6,6 Гц)
Pr7
Pr7
ESI-: 229
Pr7-1
Pr7
APCI/ESI-: 279
Pr8
Pr8
EI:202
Pr8-1
Pr8
EI:236
Pr9
Pr9
ЯМР(CDCl<sub>3</sub>):6,67 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,31 (1H, дд, J=1,9, 8,6 Гц), 7,52 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,61 7,65 (1H, м)
Pr10
Pr10
ЯМР (ДМСО-d<sub>6</sub>+D<sub>2</sub>O):2,66 (3H, с), 7,34 (1H, дд, J=2,0, 8,7 Гц), 7,91-7,97 (2H, м)
Pr10-1
Pr10
ЯМР (ДМСО-d<sub>6</sub>+D<sub>2</sub>O):7,71 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,42 (1H, с), 8,46 (1H, с), 8,55 (1H, д, J=8,5 Гц)
Pr10-2
Pr10
ESI-: 209
Pr10-3
Pr10
APCI/ESI-: 279
Pr10-4
Pr10
ESI-: 243
[0108] [Таблица 21]
№
Ref
Данные ЯМР
Pr11
Pr11
ЯМР (ДМСО-d<sub>6</sub>+D<sub>2</sub>O): 7,37-7,49 (1H, м), 7,93-8,07 (2H, м)
Pr12
Pr12
EI:270
Pr13
Pr13
EI:212
Pr14
Pr14
EI:290, 292
Pr15
Pr15
EI:226
Pr16
Pr16
APCI/ESI+: 330, 332
Pr16-1
Pr16
ESI+: 399, 401
Pr16-2
Pr16
ESI+: 328, 330
Pr16-3
Pr16
ЯМР (CDCl<sub>3</sub>):1,35-1,50 (9H, м), 1,84-2,00 (2H, м), 3,20-3,36 (4H, м), 3,41-3,63 (4H, м), 3,88 (3H, с), 6,89 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,36-7,43 (1H, м), 7,68 (1H, д, J=2,6Гц)
Pr17
Pr17
APCI/ESI+: 383,385
Pr17-1
Pr17
APCI/ESI+: 371,373
Pr18
Pr18
APCI/ESI+: 313,315
Pr18-1
Pr18
ЯМР (CDCl<sub>3</sub>):1,72-1,83 (1H, м), 2,11-2,21 (1H, м), 2,91 (1H, дд, J=5,2, 9,9 Гц), 3,24-3,32 (1H, м), 3,34-3,43 (2H, м), 3,60-3,68 (1H, м), 3,88 (3H, с), 6,65 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,37 (1H, дд, J=2,6, 9,0 Гц), 7,69 (1H, д, J=2,6 Гц)
Pr19
Pr19
APCI/ESI+: 341,343
Pr19-1
Pr19
ESI+: 353, 355
Pr20
Пр.25
APCI/ESI+: 383, 385
Pr20-1
Пр.25
APCI/ESI+: 383, 385
Pr21
Pr21
APCI/ESI+: 450
Pr21-1
Pr21-1
APCI/ESI+: 432
Pr21-2
Pr21
APCI/ESI+: 452
Pr21-3
Pr21
APCI/ESI+: 450
Pr21-4
Pr21
APCI/ESI+: 430
Pr22
Pr22
APCI/ESI+: 528
Pr22-1
Pr22-1
APCI/ESI+: 510
Pr22-2
Pr22
ESI+: 406, 408
Pr22-3
Pr22
APCI/ESI+: 530
Pr22-4
Pr22
APCI/ESI+: 528
[109] [Таблица 22]
№
Ref
Данные ЯМР
Пр.1
Пр.1
APCI+:485ЯМР (ДМСО-d<sub>6</sub>):1,50-1,69 (4H, м), 2,06-2,13 (2H, м), 2,40-2,48 (4H, м), 2,55-2,65 (2H, м), 2,85-2,93 (1H, м), 3,11-3,18 (2H, м), 3,25-3,32 (1H, м), 3,55-3,68 (2H, м), 3,82 (3H, с), 3,88-3,93 (1H, м), 7,23 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,36-7,38 (2H, м), 7,50 (1H, дд, J=2,3, 8,5 Гц), 7,59 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,10 (1H, с)ЯМР (CDCl<sub>3</sub>):1,59-1,79 (4H, м), 2,17-2,30 (2H, м), 2,46 (3H, с), 2,60 (1H, дд, J=4,0, 12,2 Гц) 2,67-2,81 (2H, м), 3,00 (1H, дт, J=3,1, 11,4 Гц), 3,17-3,32 (3H, м), 3,80-3,94 (5H, м), 3,97-4,04 (1H, м), 7,14 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,24 (1H, дд, J=1,98, 6 Гц), 7,35 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,41 (1H, дд, J=2,2, 8,4 Гц), 7,73 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,75 (1H, д, J=1,9 Гц)
Пр.2
Пр.1
APCI+:469 ЯМР (ДМСО-d<sub>6</sub>):1,46-1,68 (4H, м), 2,04-2,15 (2H, м), 2,41-2,52 (4H, м), 2,56-2,66 (2H, м), 2,86-2,94 (1H, м), 3,11-3,18 (2H, м), 3,27-3,33 (1H, м), 3,56-3,69 (2H, м), 3,82 (3H, с), 3,88-3,94 (1H, м), 7,18-7,24 (2H, м), 7,38 (1H, дд, J=5,2, 8,8 Гц), 7,50 (1H, дд, J=2,1, 8,4 Гц), 7,59 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,87 (1H, дд, J=2,4, 9,2 Гц)
Пр.3
Пр.1
APCI/ESI+:539 ЯМР (CDCl<sub>3</sub>):1,59-1,79 (4H, м), 2,16-2,29 (2H, м), 2,56-2,82 (3H, м), 3,00 (1H, дт, J=3,1, 11,3 Гц), 3,16-3,32 (3H, м), 3,77-3,95 (5H, м), 3,96-4,05 (1H, м), 7,16 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,58 (1H, дд, J=2,28, 4 Гц), 7,60 (1H, с), 7,90 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,93 (1H, с8, 24 (1H, с)
Пр.4
Пр.1
APCI+:491
Пр.5
Пр.1
APCI/ESI+: 489
Пр.6
Пр.1
APCI/ESI+: 455
Пр.7
Пр.1
APCI/ESI+: 489ЯМР (CDCl<sub>3</sub>):1,57-1,79 (4H, м), 2,13-2,29 (2H, м), 2,53-2,80 (3H, м), 2,99 (1H, дт, J=3,1, 11,4 Гц), 3,17-3,31 (3H, м), 3,79-3,94 (5H, м), 3,97-4,04 (1H, м), 7,14 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,34 (1H, дд, J=2,0, 8,6 Гц), 7,54-7,59 (2H, м), 7,70 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,90 (1H, д, J=2,2 Гц)
Пр.8
Пр.1
APCI/ESI+: 443
[0110] [Таблица 23]
№
Ref
Данные ЯМР
Пр.9
Пр.1
APCI/ESI+: 489
Пр.10
Пр.10
ESI+: 471ЯМР (ДМСО-d<sub>6</sub>):1,68-1,88 (2H, м), 2,11-2,35 (4H, м), 2,47 (3H, с), 2,85-3,15 (4H, м), 3,16-3,33 (2H, м), 3,64-3,84 (2H, м), 3,98-4.14 (2H, м), 7,35-7,43 (2H, м), 7,55 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,65 (1H, дд, J=2,2, 8,4 Гц), 7,83 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,11-8,16 (1H, м), 9,10 (1H, ушир.с), 9,33 (1H, ушир.с)
Пр.11
Пр.10
APCI/ESI+: 475ЯМР (ДМСО-d<sub>6</sub>):1,68-1,88 (2H, м), 2,10-2,30 (4H, м), 2,80-3,14 (4H, м), 3,17-3,25 (1H, м), 3,25-3,40 (1H, м), 3,64-3,81 (2H, м), 3,94-4,12 (2H, м), 7,48-7,55 (2H, м), 7,63 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,77 (1H, дд, J=2,1, 8,3 Гц), 7,96 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,22 (1H, д, J=2,1 Гц), 9,03 (1H, ушир.с), 9,20 (1H, ушир.с)
Пр.12
Пр.10
APCI/ESI+: 491ЯМР (ДМСО-d<sub>6</sub>):1,67-1,88 (2H, М), 2,07-2,31 (4H, м), 2,86-3,14 (4H, м), 3,20 (1H, д,J=11,7Гц), 3,25-3,32 (1H, м), 3,64-3,82 (2H, м), 3,96-4,13 (2H, м), 7,56 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,78 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,83-7,89 (1H, м), 8,00-8,08 (2H, м), 8,19 (1H, с), 8,63 (1H, с), 9,11 (1H, ушир.), 9,40 (1H, ушир.)
Пр.13
Пр.10
ESI+: 455ЯМР (ДМСО-d<sub>6</sub>):1,69-1,86 (2H, м), 2,12-2,35 (4H, м), 2,46 (3H, с), 2,86-3,14 (4H, м), 3,17-3,24 (1H, м), 3,26-3,33 (1H, м), 3,65-3,80 (2H, м), 4,01-4,11 (2H, м), 7,23 (1H, дт,J=2,5,9,0Гц), 7,39 (1H, дд, J=5,2, 8,8 Гц)7,56 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,65 (1H, дд, J=2,1, 8,4 Гц), 7,83 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,89 (1H, дд, J=2,4, 9,1 Гц), 9,20 (1H, ушир.с), 9,52 (1H, ушир.)
Пр.14
Пр.10
APCI/ESI+: 491ЯМР (ДМСО-d<sub>6</sub>):1,21-1,41 (10H, м), 1,63-1,76 (1H, м), 1,90-2,03 (2H, м), 2,11-2,22 (1H, м), 2,82-2,99 (3H, м), 3,01-3,10 (1H, м), 3,13-3,21 (1H, м), 3,35-3,42 (1H, м), 7,77-7,84 (2H, м), 7,95 (1H, дд, J=2,2, 8,2 Гц), 8,02 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,21 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,24 (1H, с), 8,47 (1H, ушир.с), 8,58-8,74 (2H, м)
[0111] [Таблица 24]
№
Ref
Данные ЯМР
Пр.15
Пр.10
APCI/ESI+: 525ЯМР (ДМСО-d<sub>6</sub>):1,68-1,87 (2H, м), 2,11-2,30 (4H, м), 2,84-3,15 (4H, м), 3,16-3,34 (2H, м), 3,66-3,83 (2H, м), 3,97-4,13 (2H, м), 7,54 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,86 (1H, дд, J=2,3, 8,5 Гц), 7,99 (1H, с), 8,02 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,28 (1H, с), 8,80 (1H, с), 9,07 (1H, ушир.) 9,28 (1H, ушир.)
Пр.16
Пр.10
APCI/ESI+: 473ЯМР (ДМСО-d<sub>6</sub>):1,31 (9H, с), 2,47 (3H, с), 2,87-3,04 (2H, м), 3,07-3,37 (4H, м), 3,72-3,82 (1H, м), 3,98-4,13 (2H, м), 7,34-7,42 (2H, м), 7,54 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,65 (1H, дд, J=2,2, 8,3 Гц), 7,83 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,11-8,14 (1H, м), 8,54 (1H, ушир.), 8,80 (1H, ушир.)
Пр.17
Пр.10
ESI+: 477
Пр.18
Пр.10
APCI/ESI+: 489ЯМР (ДМСО-d<sub>6</sub>):1,68-1,87 (2H, м), 2,11-2,35 (4H, м), 2,48 (3H, с), 2,84-3,15 (4H, м), 3,16-3,24 (1H, м), 3,25-3,34 (1H, м), 3,65-3,81 (2H, м), 3,99-4,11 (2H, м), 7,27 (1H, д, J=10,2 Гц), 7,53 (1H, д, J=8,3Гц), 7,64 (1H, дд, J=1,8, 8,3 Гц), 7,81 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,30 (1H, д, J=6,9 Гц), 9,14 (1H, ушир.), 9,42 (1H, ушир.)
Пр.19
Пр.10
APCI/ESI+: 491ЯМР (ДМСО-d<sub>6</sub>):1,31 (9H, с), 2,48 (3H, с), 2,88-3,04 (2H, м), 3,06-3,27 (4H, м), 3,71-3,82 (1H, м), 3,99-4,14 (2H, м), 7,28 (1H, д, J=10,2 Гц), 7,53 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,66 (1H, дд, J=2,2, 8,3 Гц), 7,82 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,31 (1H, д, J=7,0 Гц), 8,48-8,65 (1H, м), 8,89-9,03 (1H, м)
Пр.20
Пр.10
ESI+: 475
Пр.21
Пр.10
ESI+: 441
Пр.22
Пр.10
ESI+: 487
Пр.23
Пр.10
APCI/ESI+: 429
Пр.24
Пр.10
APCI/ESI+: 475
[0112] [Таблица 25]
№
Ref
Данные ЯМР
Пр.25
Пр.25
APCI/ESI+: 503ЯМР (CDCl<sub>3</sub>):1,61-1,79 (4H, м), 2,17-2,28 (2H, м), 2,46 (3H, с), 2,60 (1H, дд, J=4,1, 12,2 Гц), 2,68-2,81 (2H, м), 3,00 (1H, дт, J=3,1, 11,5 Гц), 3,18-3,31 (3H, м), 3,80-3,93 (5H, м), 3,97-4,04 (1H, м), 7,14 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,17 (1H, д, J=9,9 Гц), 7,38 (1H, дд, J=2,2, 8,4 Гц), 7,71 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,77 (1H, д, J=6,6 Гц)
Пр.26
Пр.25
APCI/ESI+: 505ЯМР (CDCl<sub>3</sub>):1,59-1,81 (4H, м), 2,17-2,31 (2H, м), 2,61 (1H, дд, J=4,0, 12,3 Гц), 2,68-2,81 (2H, м), 3,00 (1H, дт, J=3,0, 11,4 Гц), 3,17-3,33 (3H, м), 3,80-3,95 (5H, м), 3,98-4,04 (1H, м), 7,15 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,55 (1H, с), 7,59-7,64 (2H, м), 7,91-8,00 (2H, м), 8,20 (1H, ушир)
Пр.27
Пр.25
APCI/ESI+: 505ЯМР (CDCl<sub>3</sub>):0,95-1,20 (10H, м), 1,68-1,95 (4H, м), 2,39-2,63 (3H, м), 2,76-2,87 (1H, м), 3,30-3,39 (1H, м), 3,43-3,55 (1H, м), 3,92 (3H, с), 7,14 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,53 (1H, с), 7,56 (1H, дд, J=2,2, 8,4 Гц), 7,61 (1H, д, J=1,4, 8,6), 7,86 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,96 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,17-8,20 (1H, м)
Пр.28
Пр.25
APCI/ESI+: 487ЯМР (CDCl<sub>3</sub>):1,11 (9H, с), 2,45 (3H, с), 2,61 (1H, дд, J=4,3, 11,5 Гц), 2,71-2,84 (2H, м), 3,02 (1H, дт, J=3,1, 11,5 Гц), 3,17-3,25 (1H, м), 3,27-3,35 (1H, м), 3,78-3,93 (5H, м), 3,97-4,04 (1H, м), 7,14 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,24 (1H, дд, J=1,8, 8,6 Гц), 7,35 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,40 (1H, дд, J=2,1, 8,3 Гц), 7,71 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,75 (1H, д, J=1,8 Гц)
Пр.29
Пр.25
APCI/ESI+: 505ЯМР (CDCl<sub>3</sub>):1,12 (9H, с), 2,46 (3H, с), 2,61 (1H, дд, J=4,4, 11,5 Гц), 2,72-2,83 (2H, м), 3,02 (1H, дт, J=3,1, 11,4 Гц), 3,17-3,25 (1H, м), 3,28-3,34 (1H, м), 3,78-3,94 (5H, м), 3,97-4,04 (1H, м), 7,14 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,18 (1H, д, J=10,0 Гц), 7,39 (1H, дд, J=2,3, 8,4 Гц), 7,69 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,77 (1H, д, J=6,6 Гц)
Пр.30
Пр.30
APCI/ESI+: 501
[0113] [Таблица 26]
№
Ref
Данные ЯМР
Пр.31
Пр.31
ESI+: 471ЯМР (ДМСО-d<sub>6</sub>):1,72-1,88 (2H, м), 2,07-2,26 (4H, м), 2,47 (3H, с), 2,83-3,16 (4H, м), 3,18-3,32 (2H, м), 3,68-3,82 (2H, м), 3,91-4,01 (1H, м), 4,04-4,14 (1H, м), 7,34-7,42 (2H, м), 7,54 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,65 (1H, дд, J=2,2, 8,4 Гц), 7,83 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,14 (1H, дд, J=0,6, 1,8 Гц), 8,72-8,94 (2H, м) 2Θ (°)=8,3, 16,3, 16,9, 17,2, 24,0
Промышленное применение
[0114] Соединение согласно настоящему изобретению проявляет эффект активации IK1-канала и может быть применено в качестве средства для предотвращения и/или лечения висцеральной боли, воспалительной боли, остеоартритной боли, невропатической боли или фибромиалгии.
В дополнение, согласно результатам, полученным в настоящем изобретении, активатор IK1-канала может также быть использован в качестве средства для предотвращения и/или лечения воспалительной боли, остеоартритной боли, невропатической боли или фибромиалгии.